【誤訳訂正書】
【提出日】平成16年3月8日(2004.3.8)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の名称】      医薬エアゾール製剤
【特許請求の範囲】
【請求項１】  （ａ）治療的効果量のマレイン酸ロシグリタゾン薬剤；
（ｂ）前記薬剤を封入するための流動担体；および
（ｃ）アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびそれらの混合物より選択される安定剤；
を含んでなる医薬エアゾール製剤。
【請求項２】  前記薬剤が、インシュリン、インシュリンアナログ、アミリン、免疫調整タンパク質、インターロイキン、インターフェロン、エリスロポエチン、ヘパリン、血栓溶解剤、抗トリプシン、抗プロテアーゼ、ホルモン、成長因子、酵素、核酸、免疫グロブリン、抗生物質、抗炎症剤、カルシトニン、造血因子、ワクチン、血管作用ペプチド、アンチセンス薬剤、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡase、シクロスポリン、リバビリン、およびそれら任意の薬剤の混合物よりなる群から選択される第２の薬剤と配合されていることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項３】  前記第２の薬剤が、インシュリン、インシュリンアナログ、アミリン、グルカゴン、オクトレオチド、ソマトスタチン、カルシトニン、インターフェロン、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、インターロイキン、遺伝子、ベクター、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラゼミド、トルブタミド、グリピジド、グリブリド、グルコファージ、フェントラミン、オリゴヌクレオチド、リバビリン、およびそれら任意の薬剤の混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項２記載の製剤。
【請求項４】  前記安定剤が、タンパク質中に存在する２０のアミノ酸、それらアミノ酸の任意の混合物、および前記のものの任意の誘導体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項５】  前記安定剤が、（１）酸化されたおよび酸化されていないＬ−システイニルグリシン、γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン−グリシンの塩およびエステルよりなる群から選択されるジペプチド；（２）Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−ＧｌｕおよびＬ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｔｈｒの共役、非共役または重合形態のいずれか；（３）Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン；（４）ムラミルジペプチド；（５）Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニン、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＣＨおよびそれらの塩またはエステルよりなる群から選択される栄養素；（６）グリシル−グリシン；（７）Ｎ−アセチル−アスパラギン酸−Ｌ−グルタミン酸（ＮＡＡＧ）；（８）酸化されたまたは酸化されていない、γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイニルグリシンおよびムラミルトリペプチドよりなる群から選択されるトリペプチド；ならびに（９）前記のものの任意の混合物；よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項６】  前記流動担体が、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、およびそれらの混合物より成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項７】  前記流動担体が、ｎ−ブタン、プロパン、イソペンタン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される炭化水素高圧ガスであることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項８】  さらに共溶媒を含むことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項９】  前記共溶媒がエタノールを含むことを特徴とする請求項８記載の製剤。
【請求項１０】  前記安定剤が、製剤を攪拌後、薬剤の再現可能な分配をもたらすために十分な時間、製剤の沈降、クリーミングおよび凝集が起こらないようにするのに効果的な量で含まれることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１１】  前記安定剤が、製剤の全重量に対して、約0.001ppmから約200,000ppmの量で存在することを特徴とする請求項１０記載の製剤。
【請求項１２】  前記マレイン酸ロシグリタゾンが、１ｍｇから５００ｍｇの量で含まれるマレイン酸ロシグリタゾンであることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１３】  （ａ）(i)複数回の治療的効果分量を提供するのに十分な量のマレイン酸ロシグリタゾン薬剤と、(ii)複数回の治療的効果分量を押出すのに十分な量の流動担体と、(iii)製剤を安定化させるのに十分な量の安定剤とを混合し；
（ｂ）前記成分(i)、(ii)、および(iii)を分散させる；
各工程を含んでなる、請求項１記載の安定な医薬エアゾール製剤を調製する方法。
【請求項１４】  前記工程（ａ）において共溶媒を混合し、さらに前記工程（ｂ）において該共溶媒と共に前記成分(i)、(ii)および(iii)を分散させる各工程をさらに含むことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】  動物（ヒトを除く）において経口または経鼻吸入によって治療可能な症状を治療する方法であって、経口または経鼻吸入によって前記動物に請求項１記載の製剤を投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１６】  定量噴霧バルブ付きエアゾール密閉容器中に含まれていることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１７】  製剤を攪拌後、薬剤の再現可能な分配をもたらすために十分な時間、製剤の沈降、クリーミングおよび凝集が起こらないようにするのに効果的な量で、適切なアミノ酸、アミノ酸の誘導体、およびそれらの任意の混合物よりなる群から選択される安定剤を製剤中に加える工程を含んで成る、高圧ガスとマレイン酸ロシグリタゾン薬剤とを含む懸濁エアゾール製剤を安定化させる方法。
【請求項１８】  医薬エアゾール製剤を含有する定量噴霧吸入器であって、前記製剤が：
（ａ）治療的効果量のマレイン酸ロシグリタゾン薬剤；
（ｂ）高圧ガス；および
（ｃ）前記製剤を攪拌後、前記薬剤の再現可能な分配をもたらすのに十分な時間、該製剤の沈降、クリーミングおよび凝集を防止するために効果的な量で含まれる、アミノ酸、アミノ酸誘導体、およびそれらの混合物よりなる群から選択される適切な安定剤；
を含むことを特徴とする定量噴霧吸入器。
【請求項１９】  前記安定剤が、タンパク質中に存在する２０のアミノ酸、任意のそれらアミノ酸の混合物、および任意の前記のものの誘導体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１８記載の定量噴霧吸入器。
【発明の詳細な説明】
本出願は、２０００年５月１日出願の米国仮特許出願第60/201,564号（参照によってこの中に組み込まれる）に基づく優先権を主張する。
発明の背景
発明の分野
本発明は、医薬エアゾール製剤、より詳細には、マレイン酸ロシグリタゾンおよび保護コロイド安定剤を含む医薬エアゾール製剤に関する。
関連技術
吸入による肺への薬剤の輸送は、嚢胞性線維症、肺炎、気管支喘息、および慢性閉塞性肺疾患のような一般的な局所的症状、ならびに疼痛処理、免疫不全症、ホルモン補充、赤血球生成、糖尿病等を含むいくつかの全身的症状を含む、様々な症状を治療するための重要な手段である。例えばインシュリン等の抗糖尿病薬が、そのような目的で肺に投与される薬剤に含まれる。そのような薬剤は、通常、吸入に適したサイズ(直径約１０μm未満)の粒子から成るエアゾールの形態で肺に投与される。エアゾ−ル中の適切な粒子サイズを確保するため、吸入に適したサイズで粒子を調製し、その後、加圧定量吸入器（ＭＤＩ）の場合における高圧ガス、あるいは乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の場合における空気の何れかを含むコロイド分散中に加える。あるいは、製剤中における適切な粒子サイズに関する心配を避けるため、溶液またはエマルジョンの形態に製剤を調製しても差し支えない。しかしながら、溶液製剤は、吸入に適したサイズの粒子または滴を作成するように分配されなければならない。
ＭＤＩ調製物に関して、一旦調製したエアゾール製剤を定量噴霧バルブ付きエアゾール密閉容器に詰める。患者の掌中で、バルブから患者へ分量を導くように合わせた駆動部を介して製剤が分配される。
マレイン酸ロシグリタゾンを含む、糖尿病およびそれに関連する症状を治療するための安定なエアゾール製剤が要求されかつ望まれている。
発明の概要
驚くことに、例えばエタノールのような共溶媒、または例えば２成分系エアゾール製剤に通常加えられるソルビタントリオレイン酸エステルのような界面活性剤のいずれも用いることなく、マレイン酸ロシグリタゾンの新規かつ安定な医薬エアゾール製剤を得ることができることを発見した。そのような安定な医薬エアゾール製剤は、保護コロイド安定剤を用いることによって得られる。
発明の詳細な説明
本出願は、１９９８年９月２２日出願の米国特許出願第09/158,369号（参照によってこの中にその全てが組み込まれる）を参照する。
本発明は、（１）マレイン酸ロシグリタゾン、（２）適切な高圧ガス、および（３）適切な安定剤を含む、加圧輸送に適した安定な懸濁エアゾール製剤に関する。
マレイン酸ロシグリタゾンは、吸入によって投与するのに適した適切な薬剤または薬物であり、吸入は経口または経鼻吸入療法に関して用いられる。例えば空気、炭化水素ガス、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）高圧ガス、または例えばテトラフルオロエタン（ＨＦＡ-１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン(ＨＦＡ-２２７)のような非ＣＦＣ高圧ガス等の流体中における薬剤の安定なコロイド状分散が記載されている。
薬剤粒子間の接着結合力の損失を引き起こす不活性構成成分として、例えばアミノ酸および低分子ペプチドのような多イオン種(polyionic species)の安定剤が用いられる。それによって、所定の薬剤のエレクトレットまたはエアロコロイド(aerocolloid)粒子が形成される。エレクトレットは、永久磁石の静電等価物であるが、空気中または気道の周囲湿度条件において存在する湿気の存在下において壊れ易い。従って、本発明は、乾燥粉末エアゾール、携帯用ネブラーザーシステム、ならびに加圧定量吸入製剤に適用する。
得られたエアロコロイドは化学的および物理的に安定であり、マレイン酸ロシグリタゾンの粒子が、例えば治療すべきヒトまた動物等の患者の気道中の肺胞または他の吸収部位に到達するまで、懸濁し続けることができる。吸収部位に到達すると直ぐに、周囲湿度の結果としてマレイン酸ロシグリタゾンの粒子が吸収部位に能率的に捕獲され、上皮の内層液中に迅速に溶解し、さらに患者の生体膜を越えて迅速に吸収され、それによって気道中の代謝酵素による潜在的な非活性化が限定される必要がある。
本発明が志向しているマレイン酸ロシグリタゾンは、例えばヒトまたは動物等の患者に輸送するのに適切な安定な分散を形成するものである。マレイン酸ロシグリタゾン単独で患者に輸送しても、あるいはマレイン酸ロシグリタゾンを、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラゼミド、トルブタミド、グリピジド、グリブリド、グルコファージ、フェントラミン等、ならびに前記の薬剤または他の薬剤の任意の２つまたは３つの混合物から選択される他の適切な抗糖尿病薬と併用しても差し支えない。通常、マレイン酸ロシグリタゾンと併用する追加の薬剤として、０．５ｋダルトンから１５０ｋダルトンの分子サイズのペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質生物薬剤が挙げられる。詳細には、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質生物薬剤は、糖尿病援助物質(diabetic aid)；インシュリンおよびインシュリンアナログ；アミリン；グルカゴン；界面活性剤；例えばタキソール、インターロイキン−１、インターロイキン−２のようなインターロイキン、およびインターフェロン等のサイトカイン、ケモカイン、リンホカインのような免疫調整ペプチド；抗生物質および他の抗感染薬；ホルモンおよび成長因子；酵素；ワクチン；免疫グロブリン；血管作用ペプチド；アンチセンス薬剤；遺伝子、オリゴヌクレオチド、およびヌクレオチドアナログ等が挙げられる。
糖尿病援助物質の用語は、天然の、合成の、反合成の、および組換えの、例えばアクチビン、グルカゴン、インシュリン、ソマトスタチン、プロインシュリン、アミリン等の薬剤を含む。
「インシュリン」の用語は、天然の抽出ヒトインシュリン、組換えヒトインシュリン、ウシおよび／またはブタから抽出されたインシュリン、組換えブタおよびウシインシュリン、ならびにそれら任意のインシュリン製品の混合物を含むと解釈される。その用語は、通常、実質的に精製された形態で糖尿病の治療に用いられるポリペプチドを含むが、追加の賦形剤を含む市販されている医薬品の形態での使用も含むことが意図されている。インシュリンは、好ましくは組換え的に作成されたものであり、乾燥させたものであっても（完全に乾燥させる）または溶液であっても差し支えない。
「インシュリンアナログ」、「インシュリン単量体」の用語は、この中で互換的に用いられており、ポリペプチド鎖内の１つ以上のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されており、および／または１つ以上のアミノ酸が欠失しており、または１つ以上の追加のアミノ酸がポリペプチド鎖またはアミノ酸配列に付加されている上記で定義された「インシュリン」の任意形態であって、血中グルコースレベルの低下においてインシュリンとして作用するものを含むことが意図されている。通常、本発明の「インシュリンアナログ」は、米国特許第5,547,929号（参照によってその全体がこの中に組み込まれる）に記載のような「インシュリンリスプロアナログ(insulin lispro analogs)」；LysProインシュリンおよびヒューマログ (humalog)インシュリンを含むインシュリンアナログ；ならびに他の「スーパーインシュリンアナログ」であって、それらインシュリンアナログが血清グルコースレベルに対して影響を及ぼす能力は従来のインシュリンよりも実質的に増強されているもの；ならびに脂肪組織よりも肝臓においてより活性が高い肝選択的インシュリンアナログ；を含む。好ましいアナログは、例えばインシュリンリスプロのような、インシュリンと同じ一般目的で用いられるインシュリン様化合物（すなわち血液グルコースレベルを低下させるのに用いられる化合物）である単量体のインシュリンアナログである。
「アミリン」の用語は、天然のヒトアミリン、ウシ、ブタ、ラット、ウサギアミリン、ならびに例えばプラムリンタイド(pramlintide)および米国特許第5,686,411号および米国特許第5,854,215号（参照によって両方が完全にこの中に組み込まれる）に開示されている他のアミリンアナログのような合成、反合成、または組換えのアミリンまたはアミリンアゴニストを含む。
「免疫調整タンパク質」の用語は、サイトカイン、ケモカイン、リンホカイン、補体成分、免疫系アクセサリーおよび接着分子、ならびにヒトまたは非ヒト動物特異性を有するそれらの受容体を含む。有用な例として、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ(ｇｐ３４)、リンホタクチン(lymphotactin)、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌが挙げられる。有用な例として、例えばインターロイキン１から１５のようなインターロイキン、インターフェロンα、β、γ、腫瘍壊死因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＦＳ)、マクロファージコロニー刺激因子(Ｍ−ＣＳＦ)、顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)、例えば好中球活性化タンパク質(ＮＡＰ)、マクロファージ走化性因子(ＭＣＡＦ)、ＲＡＮＴＥＳ、マクロファージ炎症ペプチド ＭＩＰ−１ａおよびＭＩＰ−１ｂのようなケモカイン、補体成分、およびそれらの受容体、あるいは例えばＢ７.１、Ｂ７.２、ＩＣＡＭ−１、２または３、およびサイトカイン受容体のようなアクセサリー分子が挙げられる。ＯＸ４０およびＯＸ４０−リガンド(ｇｐ３４)は、免疫調整タンパク質のさらに有用な例である。免疫調整タンパク質は、様々な目的に関してヒトまたは非ヒト動物特異的であって差し支えなく、場合によっておよび都合に合わせて、天然タンパク質およびその変異体の結合活性を有する細胞外ドメインおよび他の断片、ならびに例えば免疫グロブリンの重鎖定常領域のような他のポリペプチド配列との融合タンパク質を、本目的のための代表例とすることができる。1つ以上の免疫調整タンパク質をコードするヌクレオチド配列が挿入される場合、それら免疫調整タンパク質は、例えば、1つ以上のサイトカイン、またはサイトカインとアクセサリー／接着分子との組合せを含んでいて差し支えない。
この中で用いられている「インターフェロン」または「ＩＮＦ」の用語は、ウィルス複製および細胞増殖を阻害し、さらに免疫反応を調節する、高い相同性を有する種特異的タンパク質ファミリーを意味する。インターフェロンは、その細胞起源および抗原性に基づいて、α−インターフェロン（白血球細胞）、β−インターフェロン（繊維芽細胞）、およびγ−インターフェロン（免疫担当細胞）という３つのクラスに分類される。各群の組換え形態およびアナログが開発され、市販されている。各群におけるサブタイプは、抗原特性／構造特性に基づき分類される。異なるアミノ酸配列を有する少なくとも２４のインターフェロンα（サブタイプＡからＨに分類される）が、それらペプチドをコードするＤＮＡを単離および配列決定することによって同定されている(Viscomi, 1996 Biotherapy 10: 59-86（参照によってその全てがこの中に組み込まれる）を参照)。「α-インターフェロン」、「αインターフェロン」、「インターフェロンα」、「ヒト白血球インターフェロン」、および「ＩＦＮ」の用語は、その群のメンバーを記載するのにこの中で互換的に用いられている。例えば米国特許第4,897,471号（参照によってその全てがこの中に組み込まれる）に記載されているようなコンセンサスインターフェロンを含む天然αインターフェロンおよび組換えαインターフェロンの両方を本発明の実施に用いることができる。そのような方法で調製されたヒト白血球インターフェロンは、異なるアミノ酸配列を有するヒト白血球インターフェロンの混合物を含む。本発明の実施において用いることができる精製された天然ヒト白血球インターフェロンおよびその混合物として、限定はされないが、住友（日本）から購入可能であるスミフェロン ＲＴＭインターフェロンα−ｎ１；Glaxo-Wellcome Ltd（ロンドン、英国）から購入可能なWelfferongインターフェロンα−ｎ１(Ins)；およびPurdue Frederick Co., Norwalk, Connから購入可能であるAlferon ＲＴＭインターフェロンα−ｎ３が挙げられる。
「抗プロテアーゼ」および「プロテアーゼ阻害剤」の用語は互換的に用いられており、受容体と反応し、あるいは抗体、酵素、または核酸として作用する、合成の、半合成の、組み換えの、天然の、または非天然の、可溶性のまたは固定化された薬剤に適用される。それらは、体液性免疫反応を調節する受容体、細胞性免疫反応を調節する受容体（例えばＴ細胞受容体）、および神経反応を調節する受容体（例えばグルタミン酸受容体、グリシン受容体、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ受容体）を含む。それらは、サイトカイン受容体（関節炎、敗血症性ショック、移植拒絶反応、自己免疫疾患、および炎症性疾患に関連する）、細胞傷害性Ｔ細胞受容体および／またはＴ−ヘルパー細胞受容体への抗原の提示に関連する主要組織適合複合体（ＭＨＣ）クラスＩおよびII受容体（自己免疫性疾患に関連する）、ならびにトロンビン受容体（凝固、心疾患に関連する）を含む。その一覧は、例えば自己免疫疾患に関連する抗体等の自己抗原を認識する抗体、ならびにウィルス（例えば、ＨＩＶ、単純ヘルペスウィルス）および／または細菌抗原を認識する抗体を含む。
「ホルモン」および「成長因子」の用語は、天然の、ヒトの、ブタの、ウシの、ヒツジの、合成の、半合成の、または組み換えの、例えば成長ホルモン、甲状腺ホルモンのようなホルモン放出ホルモンを含む。そのような薬剤として、例えばオクトレオチド(octreotide)（サンドスタチン）のようなソマトスタチンアナログ、ならびに呼吸器系疾患（例えばスーパーオキシドジスムターゼ）、ＲＤＳ（例えば必要に応じてアポタンパク質を含む界面活性剤）のための薬剤等が挙げられる。
リード分子を合成および選択することができ、さらに本発明に基づいてマレイン酸ロシグリタゾンと併用できる生物分子の例として、限定はされないが、細胞膜受容体のアゴニストならびにアンタゴニスト、神経伝達物質、毒素および毒、ウィルスエピトープ、ホルモン、鎮痛剤、ステロイド、ペプチド、酵素基質および阻害剤、補因子、薬剤、レクチン、糖、オリゴヌクレオチド、核酸、オリゴ糖、脂質、タンパク質、ならびにそれら任意の分子のアナログが挙げられる。
「アナログ」の用語は、そのアナログと思われる分子と共通の機能的活性を有し、さらに通常、共通の構造的特徴を有する分子を称する。
「組換え」の用語は、原核細胞中において発現された任意のタイプのクローン化生物薬剤または遺伝子組換え分子、あるいは別の状態にさらに加工されて第２のコンビナトリアルライブラリーを形成することができる分子（特に、生物薬剤の物理化学的、薬学的、および臨床的安全性を高める保護基を含む分子）のコンビナトリアルライブラリーを称する。
「ワクチン」の用語は、単離された、あるいは例えば活性化樹状細胞のようなＴ細胞を活性化して所定の抗原に対する多様な細胞性免疫反応をもたらすことができる抗原提示細胞由来の、体液性および細胞性免疫反応を刺激する薬剤組成物を称する。強力な抗原提示細胞は、in vitroでポリペプチド複合体に対して細胞を暴露することによって刺激される。ポリペプチド複合体は、樹状細胞結合タンパク質およびポリペプチド抗原を含んでいて差し支えないが、好ましくは、ポリペプチド抗原は組織特異的腫瘍抗原か癌遺伝子産物の何れかである。しかしながら、例えばウィルス抗原のような他の抗原をそのような組合せにおいて使用して、免疫活性化反応をもたらすのも良い。別の好ましい実施形態において、免疫活性化ポリペプチド複合体の一部を形成する樹状細胞結合タンパク質はＧＭ−ＣＳＦである。別の好ましい実施形態において、複合体の一部を形成するポリペプチド抗原は、腫瘍特異的抗原である前立腺酸性ホスファターゼである。さらに別の好ましい実施形態において、ポリペプチド抗原は、任意の癌遺伝子産物ポリペプチド抗原の１つである。樹状細胞結合タンパク質と、リンカーペプチドであるポリペプチド抗原とのポリペプチド複合体が含まれていて差し支えない。ポリペプチド複合体は、ポリペプチド抗原に共有結合した樹状細胞結合タンパク質を含んでいて差し支えなく、そのようなポリペプチド複合体は、好ましくは樹状細胞結合タンパク質（好ましくはＧＭ−ＣＳＦ）とポリペプチド抗原から形成される。ポリペプチド抗原は、好ましくは、例えば前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）のような組織特異的腫瘍抗原、あるいは、例えばＨｅｒ２、ｐ２１ＲＡＳ、およびｐ５３のような癌遺伝子産物である；しかしながら、例えばウィルス抗原のような他の実施形態も本発明の範囲内に含まれる。
「免疫グロブリン」の用語は、例えば１つ以上の遺伝子ベクターによるコーディングまたはエンコーディング、あるいは宿主防御細胞における核酸の様々な結合部分を共役させること、あるいはヒトまたは動物の被験者の治療における援助物質に発現ベクターを結合させることのような、宿主防御機構に関連するポリペプチドを含む。そのクラスのポリペプチドに含まれる薬剤として、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤが挙げられ、単独でも、あるいは別のものと組み合わせても差し支えない。
肺への吸入が意図された本発明のマレイン酸ロシグリタゾン製剤の目的において、薬剤または薬物は好ましくは微粉化され、それによってマレイン酸ロシグリタゾンまたはその配合薬剤の治療的効果量またはその一部（例えば９０％以上）が微粒子となっている。通常、その微粒子を気道および／または肺に吸い込むことができるように、その微粒子は約１０μm未満、好ましくは５μm未満の直径を有する。
マレイン酸ロシグリタゾン薬剤は治療的効果量で本発明の製剤中に含まれており、その治療的効果量とは、経口または経鼻吸入を介して分散またはエアゾールとして薬剤を投与することができ、かつ好ましくは1回の分量または数回の分量で所望の治療的効果を生じさせるような量である。通常、エアゾ−ルアダプター（アクチュエーターとしても知られている）を介して、例えば定量噴霧バルブのような従来のバルブから、エアゾールとして薬剤を投与する。
この中で用いられている「量」の用語は、文脈に則して、量または濃度を称する。治療的効果量を構成する薬剤の量は、例えば特定薬剤の効力、製剤の投与経路、および製剤を投与するのに用いられる機械系のような因子に基づき変化する。そのような因子を当然考慮して、当業者は特定薬剤の治療的効果量を選択することができる。
適切な流体として、空気、例えばｎ−ブタン、プロパン、イソペンタン等の炭化水素、または高圧ガスが挙げられる。適切な高圧ガスは、高圧ガスとして有用となるのに十分な蒸気圧を有する、例えば１−６水素含有フルオロカーボン(CHF2CHF2、CF3CH2F、CH2F2CH3、およびCF3CHFCF3等)のような任意のフルオロカーボン、例えば１−４炭素パーフルオロカーボン（例えばCF3CF3、CF3CF2CF3等）のようなパーフルオロカーボン、あるいはそれらの任意の混合物である。いくつかの一般的な適切な高圧ガスとして、例えば高圧ガス１１、１２、および１１４の混合物のような従来のクロロフルオロカーボン(ＣＦＣ)高圧ガスが挙げられる。1,1,1,2−テトラフルオロエタン（高圧ガス１３４ａ）、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(高圧ガス２２７)、あるいはそれらの混合物のような非ＣＦＣ高圧ガスが好ましい。流体すなわち高圧ガスは、好ましくは、用いられた時に複数の選択された分量の薬剤をエアゾール密閉容器から肺へ送り込むのに十分な量で存在する。
適切な安定剤を選択する。適切な安定剤として、（１）（ａ）化学式H2N−R−COOH(I)のモノアミノカルボン酸、（ｂ）化学式H2N−R−(COOH)2(II)のモノアミノジカルボン酸、および（ｃ）化学式(H2N)2−R−COOH(III)のジアミノモノカルボン酸から選択されるアミノ酸：
ここで、Rは１から２２の炭素原子から成る直鎖または分岐のアルキルラジカルであり、例えばスルフィド(-S-)；オキシド(-O-)；ヒドロキシル(OH)；アミド(-NH)；スルフェート(SO4)；以下の化学式のアリール：
【化１】
2003535825.tif 000001
（ここで、Xは水素、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、１から６炭素原子のアルキル、１から６炭素原子のアルコキシ、ヒドロキシおよびニトロである）；ならびに例えばチエニル、フリル、ピラニル、イミダゾリル、ピロリル、チゾリル、オキサゾリル、ピリジル、およびピリミジニル化合物等の複素環；のような基でモノまたはポリ置換されていて差し支えない、（２）（ａ） 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および過塩素酸のような無機酸、ならびに酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、およびシュウ酸のような有機酸から得られるアミノ基の酸付加塩；（ｂ）例えばグルタミン等の炭酸基のアミド；例えば酸化されたおよび酸化されていないＬ−システイニルグリシン、γ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン−グリシンの塩およびエステル、Ｌ−Ｇｌｙ−Ｌ−ＧｌｕおよびＬ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｔｈｒの共役、非共役または重合形態のいずれか、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン、ムラミルジペプチド、例えばＬ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニン、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＣＨおよびその塩またはエステル等の栄養素、グリシル−グリシン、Ｎ−アセチル−アスパラギン酸−Ｌ−グルタミン酸（ＮＡＡＧ）等のようなジペプチド；ならびに例えば酸化されたおよび酸化されていないγ−Ｌ−グルタミル−Ｌ−システイニルグリシン、ムラミルトリペプチド等のトリペプチド；（ｃ）例えばＬ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（アスパルテーム（登録商標））、のような１から６炭素原子の脂肪族直鎖または分枝鎖アルコールから得られるカルボン酸基のエステル；よりなる群から選択されるアミノ酸の誘導体、（３）前記の任意のエステル、（４）前記の任意の水和物または半水和物、（５）アミノ酸およびアミノ酸誘導体の混合物が挙げられる。
化学式Iの適切なアミノ酸として、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ロイシルアラニン、メチオニン、トレオニン、イソバリン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、および例えばトランス−4−ヒドロキシプロリンのようなヒドロキシプロリンが挙げられる。化学式IIの化合物として、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられ、化学式IIIの化合物としてアルギニン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、オルニチン、アスパラギン、およびシトルリンが挙げられる。
流動またはエアゾール製剤は、好ましくは、安定剤を含まない同一の製剤と比べてその製剤をより安定化させるのに効果的な量で保護コロイド安定剤を含んでおり、その薬剤は、攪拌後、薬剤の再現可能な分配を妨げる程迅速には沈降、クリーミングおよび凝集を生じない。製剤が実質的に攪拌後約１５秒から約５分間均一な薬剤濃度を維持すれば、再現可能な分配を達成できる。
乾燥粉末またはエアゾール懸濁液の何れかとしてのエアロゾール製剤の最適な機能的および治療的パフォーマンスのため、安定剤は粗い担体（例えば２０−９０μm）、あるいは直径１０μm以下の細かく微粉化された粉末の何れかとして存在する。何れの場合にも、患者の吸気操作を制限する必要無しに、再現可能な薬剤服用が可能である。従って、２リットルまでの吸気流量(tidal flows)、あるいは１５リットル／分から９０リットル／分程度の吸気流速において、分量の優れた均一性が得られる。
効果量を構成する安定剤の特定量は、その製剤において用いられる、特定の安定剤、特定の高圧ガス、および特定の薬剤に依存する。従って、本発明の特定製剤と共に用いるための特定の効果量を列挙することは実用的でないが、前記因子を当然考慮して当業者が容易にそのような量を特定できる。しかしながら、通常、安定剤は、その製剤全体に対して、約0.001ppmから約200,000ppmの量、より好ましくは約1ppmから約10,000ppmの量、最も好ましくは、約10ppmから約5,000ppmの量で存在していて差し支えない。
驚くことに、例えばエタノールのような共溶媒、または界面活性剤を用いる必要なく、本発明の製剤が安定であることを発見した。しかしながら、従来の潤滑剤または界面活性剤、共溶媒、エタノール等のような別の成分が、当業者によって容易に特定される適切な量で本発明のエアゾ−ル製剤中に含まれていて差し支えない。これに関して、米国特許第5,225,183号を参照しており、その全てが参照によってこの中に組み込まれる。
通常、(i)複数回の治療的効果量をもたらすのに十分な量の薬剤、すなわちマレイン酸ロシグリタゾン； (ii)各製剤を安定化させるのに十分な量の安定剤；(iii)例えばエアゾール密閉容器から、複数回の分量を押出すのに十分な量の流体すなわち高圧ガス；ならびに(iv)例えば共溶媒としてのエタノールのような、任意の他の随意的成分：を混合し、さらにそれら成分を分散させることによって、本発明の製剤を調製することができる。従来のミキサーまたはホモジナイザーを用いて、攪拌によって、あるいは超音波エネルギーによって成分を分散させることができる。また、ビードミル(bead mill)またはマイクロフリューダイザー(microfluidizer)を用いて成分を分散させることができる。圧送注入であるバルブからバルブへの輸送法またはコールド-フィル(cold-fill)法を用いることによって、大量の製剤をより小さな個々のエアゾール瓶に移すことができる。懸濁エアゾール製剤において用いられる安定剤が高圧ガスに溶ける必要は無い。適切な量の十分溶けない成分を薬剤粒子にコーティングし、さらにその被覆粒子を上記の製剤中に加えても差し支えない。
本発明の製剤を輸送させるために、従来のバルブ、好ましくは定量噴霧バルブを装備したエアゾール密閉容器を用いて差し支えない。しかしながら、エアゾール製剤と共に用いるための適切なバルブ装置の選択は、特定の安定剤および用いられる他のアジュバント（もしあれば）、高圧ガス、ならびに用いられる特定の薬剤に依存することが分かっている。従来のＣＦＳ製剤を輸送させるために定量噴霧バルブにおいて用いられる従来のネオプレンおよびブナのバルブゴムは、ＨＦＣ−１３４ａまたはＨＦＣ−２２７含有製剤と共に用いられる場合には、最適の輸送特性および操作の容易性を有するとは言えない場合が多い。従って、好ましくは、ダイアフラムがＤＢ−２１８（American Gasket and Rubber, Schiller Park, I11）のようなニトリルゴム製またはVistalon（商標）(Exxon)、Royalene（商標）(UniRoyal)、bunaEP(Bayer)のようなＥＰＤＭゴム製であるバルブ装置を介して、本発明の特定の製剤を分配させる。また、FLEXOMER（商標）GERS 1085 NT ポリオレフィン(Union Carbide)のような熱可塑性エラストマー材料から、押出し成形、注入成形、または圧縮成形によって形成されたダイアフラムが適切である。
本発明の製剤を収容するために、被覆されたまたは被覆されていない、陽極酸化されたまたは陽極酸化されていない、例えばアルミニウム、ガラス、ステンレス鋼、ポリエチレンテレフタレートの従来のエアゾ−ル密閉容器、ならびにエポン(epon)またはエポキシ等で被覆された密閉容器または缶を用いることができる。
粉末エアゾールによる方法と同様に、従来のネブラーザーシステムを本発明の製剤と共に用いることができる。
気管支拡張をもたらすため、あるいは例えば気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患のような吸入によって治療し易い症状を治療するために、経口吸入によって本発明の製剤を気道および／または肺に輸送させることができる。また、例えばアレルギー性鼻炎、鼻炎（局所的）、または糖尿病（全身的）を治療するために、経鼻吸入によって本発明の製剤を輸送させて差し支えなく、あるいは例えば狭心症または局所感染症等を治療するために、局所（例えば口腔内）投与を介してそれら製剤を輸送させても差し支えない。