(57)【要約】  強力なＲａｆ阻害活性を示す複素環化合物を提供すること。式2009025358.tif 000139〔式中、各記号は本文と同意義である。〕で表される化合物またはその塩。
2009025358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009025358.tif 000133
〔式中、
Ｒ１ａは、炭素原子を介する基；
Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ３ａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基；
Ｒ４ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ５ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｘａは、−ＣＯ−、−ＣＲ６ａＲ７ａ−（Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ８ａ−（Ｒ８ａは、水素原子または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−；
Ｙａは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−；および
環Ａａは、さらに置換基を有していてもよい単環を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１ａが、
置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、または
置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２ａが、水素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３ａが、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４ａが、水素原子またはハロゲン原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５ａが、水素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｘａが、−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｙａが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
環Ａａが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミド；
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド；または
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド；
あるいはそれらの塩。
【請求項１１】
式
【化２】
2009025358.tif 000134
〔式中、
Ｒ１ｂは、アシルまたは置換基を有していてもよい環状基；
Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ３ｂは、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基；
Ｒ４ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｘｂは、−ＣＯ−、−ＣＲ６ｂＲ７ｂ−（Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ８ｂ−（Ｒ８ｂは、水素原子または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−；
Ｙｂは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−；および
環Ａｂは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。〕で表される化合物（但し、下記化合物を除く
【化３】
2009025358.tif 000135
）またはその塩。
【請求項１２】
Ｒ１ｂが、アシルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２ｂが、水素原子である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３ｂが、置換基を有していてもよい炭化水素基である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４ｂが、水素原子である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５ｂが、水素原子である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘｂが、−Ｏ−である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙｂが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１９】
環Ａｂが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である、請求項１１記載の化合物。
【請求項２０】
式
【化４】
2009025358.tif 000136
〔式中、
Ｒ１ｃは、炭素原子を介する基；
Ｒ２ｃは、水素原子または炭素原子を介する基；
Ｒ３ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ４ｃは、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基；
Ｒ５ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ６ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｘｃは、−ＣＯ−、−ＣＲ７ｃＲ８ｃ−（Ｒ７ｃおよびＲ８ｃは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ９ｃ−（Ｒ９ｃは、水素原子または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−；
Ｙｃは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；および
環Ａｃは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。〕で表される化合物（但し、下記化合物を除く
【化５】
2009025358.tif 000137
）またはその塩。
【請求項２１】
式
【化６】
2009025358.tif 000138
〔式中、各記号は請求項３と同意義である。〕で表される請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１ｃが、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２ｃが、水素原子またはＣ１−６アルキルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３ｃが、水素原子である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４ｃが、置換基を有していてもよい炭化水素基である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５ｃが、水素原子である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６ｃが、水素原子である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘｃが、−Ｏ−である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙｃが、−ＮＨＣＯ−である、請求項２０記載の化合物。
【請求項３０】
環Ａｃが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である、請求項２０記載の化合物。
【請求項３１】
請求項１、１１および２０のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項３２】
請求項１、１１および２０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項３３】
Ｒａｆ阻害薬である請求項３２記載の医薬。
【請求項３４】
癌の予防・治療薬である請求項３２記載の医薬。
【請求項３５】
哺乳動物に対して、請求項１、１１および２０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするｒａｆ阻害方法。
【請求項３６】
哺乳動物に対して、請求項１、１１および２０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項３７】
Ｒａｆ阻害薬を製造するための、請求項１、１１および２０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項３８】
癌の予防・治療薬を製造するための、請求項１、１１および２０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環化合物およびその用途に関し、より詳細には、強力なＲａｆ阻害活性を有し、癌の予防・治療等に有用なベンゾチアゾール誘導体、ベンゾオキサゾール誘導体およびベンゾイミダゾール誘導体ならびにその用途に関する。【０００２】
（発明の背景）
増殖、転移、浸潤など多くの癌細胞の活動は、増殖因子による刺激および変異により活性化されるＲＴＫ：レセプターチロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２など）からの細胞内シグナル伝達を介して引き起こされており、その活性化シグナルはＲＡＳタンパク質を介して下流へと伝達されている。Ｒａｓを介する細胞内のシグナル伝達経路としては、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路がもっとも良く知られており、細胞増殖、細胞運動、形質変異、およびアポトーシス（細胞死）抵抗性など、種々の細胞機能の制御に深く関与している。
この経路の遮断を狙い、近年、増殖因子受容体に対する阻害薬、たとえば上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、エルロチニブ（商品名：タルセバ）やヒト上皮増殖因子受容体タイプ２（ＨＥＲ２）阻害抗体トラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）が上市され、臨床において、肺癌、乳癌など、既に幾つかの癌腫に対する治療に有効である事が報告されている。また、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の阻害抗体ベバシズマブ（商品名：アバスチン）も、腫瘍内新生血管内皮細胞においてＶＥＧＦＲの活性化を阻害し、抗腫瘍作用を示す事が示されている。これらの薬剤は腫瘍増殖抑制作用を示す際、標的細胞である癌、および血管内皮細胞内で、受容体酵素活性の阻害、受容体活性化の阻害を通じて、下流のシグナル伝達系を抑制している。
一方、このＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、癌において、高頻度の変異を起こす事も良く知られている。Ｒａｓ遺伝子は膵臓癌では全体の約９０％、非小細胞肺癌では約３５％、肝臓癌の約３０％などを始め様々な癌でコドン１２，１３または６１において活性化型変異が生じていることが報告されており、Ｒａｓの変異と癌の悪性化との相関について多くの報告がなされている。
Ｒａｆ遺伝子では、Ｂ−Ｒａｆに、癌でキナーゼドメインに活性化の変異を生じている例が報告されている。悪性黒色皮腫（メラノーマ）では全体の約６０％、甲状腺癌では約３０％、結腸癌においては約１５％など、様々な癌でＢ−Ｒａｆ変異、特にＶ６００Ｅが生じていることが知られている。特にＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼは、野生型Ｂ−Ｒａｆキナーゼの約１３倍のＭＥＫリン酸化活性を有し、Ｂ−Ｒａｆに変異を有する癌の増殖に、Ｂ−Ｒａｆの活性が深く関与している。
これらの癌では、上流の増殖因子受容体活性およびＲａｓを阻害したとしても、恒常活性化しているＲａｆキナーゼ以降のシグナル伝達系を抑制はできない。この場合、下流シグナル（Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達系）の抑制は期待できないことから、腫瘍増殖抑制活性も期待できない。例えばＢ−Ｒａｆ変異の頻度が高いメラノーマは高転移性で５年後生存率が６％程度であり、現在有望な治療薬は存在しない。
Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の中で、変異により活性化される最も下流の分子にあたり、Ｒａｆ活性を阻害する化合物は、増殖因子受容体の変異やリガンド刺激による過剰活性化によって引き起こされる癌、またＲａｓの活性化型変異によって引き起こされる癌、何れの治療薬としても有効と考えられる。
Ｒａｆはセリン／スレオニンキナーゼであり、３つのアイソフォームＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆ（あるいはＲａｆ−１）の存在が知られている。ＲａｆはＲａｓによって活性化を受け、下流分子ＭＥＫをリン酸化する。それにより活性化されたＭＥＫは、さらにＥＲＫをリン酸化することでさらに下流へとシグナルが伝達される。３つのアイソフォームのうち、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、基底状態においてＭＥＫをリン酸化する活性が、Ａ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆキナーゼ活性の約１５〜２０倍であり非常に強い。また、活性化を受ける過程についても、ｃ−Ｒａｆは最大活性を得るためにはアクチベーションループ内のセリン３３８位についてリン酸化を受けなければならないが（Ａ−Ｒａｆでも同様）、Ｂ−Ｒａｆについては相当する配列が常にリン酸化された状態となっており、Ａ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆと比較して活性化されやすいことが知られている。
Ｂ−Ｒａｆキナーゼ活性、変異型Ｂ−Ｒａｆキナーゼを阻害する化合物であれば、特に予後不良の癌で細胞増殖を抑制すると考えられ、従って、増殖因子受容体酵素活性の阻害薬が無効である癌に対しても有効な癌治療薬となる。
Ｒａｆ阻害薬としては、ソラフェニブ関連誘導体（例えば、特許文献１〜３、非特許文献１）、ベンジリデン誘導体（例えば、特許文献４）、イミダゾール誘導体（例えば、特許文献５〜８）、ピリジルフラン誘導体（例えば、特許文献９〜１２）、ベンズアゾール誘導体（特許文献１３〜１５）等が知られている。【０００３】
本出願明細書記載化合物の構造類似化合物として、特許文献１６に癌の治療薬として用いられる化合物が、特許文献１７に癌の治療薬として用いられる化合物が、特許文献１８に癌の治療薬として用いられる化合物が、特許文献１９に癌の治療薬として用いられる化合物が、特許文献２０に癌の治療薬として用いられる化合物が記載されている。また、特許文献２１および非特許文献２〜２１にも構造類似化合物が記載されている。
【特許文献１】国際公開第２０００／４２０１２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０００／４１６９８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００２／６２７６３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／１０３２５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／９４８０８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００２／２４６８０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００１／６６５４０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００１／６６５３９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００３／２２８３８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００３／２２８３７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００３／２２８３６号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００３／２２８３３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００３／０８２２７２号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／０３２５４８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００２／０４４１５６号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００６／０７６３７６号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第２００５／１１２９３２号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２００３／０８２２７２号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００５／０３２５４８号パンフレット
【特許文献２１】米国特許第２３９９０２６号
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２０００，８，２２６９−２２７８
【非特許文献２】Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  （１９９６），  ８（２），  ３０７−３１４
【非特許文献３】Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９１），  ３０Ｂ（５），  ４９４−８
【非特許文献４】薬学雑誌  １９５８，  ７８，  ４８２−５
【非特許文献５】ＲＮ  ５５０２９９−７９−１
【非特許文献６】ＲＮ  ５１９０１６−９３−４
【非特許文献７】ＲＮ  ５１９０１６−９０−１
【非特許文献８】ＲＮ  ５１８９９２−３３−１
【非特許文献９】ＲＮ  ５１８９９２−３２−０
【非特許文献１０】ＲＮ  ５１８９９２−３１−９
【非特許文献１１】ＲＮ  ３５１５２０−４９−５
【非特許文献１２】ＲＮ  ３５１５２０−４６−２
【非特許文献１３】ＲＮ  ３３２０２２−９６−５
【非特許文献１４】ＲＮ  ３３１４２４−７２−７
【非特許文献１５】ＲＮ  ３２８１１１−１０−０
【非特許文献１６】ＲＮ  ３２７０３２−５２−０
【非特許文献１７】ＲＮ  ３１３２３８−８４−５
【非特許文献１８】ＲＮ  ３１３２３８−８２−３
【非特許文献１９】Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９３），  ３２Ｂ（１０），  １０３５−４４
【非特許文献２０】Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｅｒ  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，  Ｃ：  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９９０），  ４５（１１−１２），  １２１０−１４
【非特許文献２１】Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９０），  ２９Ｂ（５），  ４６４−７０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で優れたＲａｆ阻害薬は、治療上優れた効果を期待することができる。しかしながら、現状では、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点で十分満足できるものが見いだされていない。そこで、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。従って、本発明の目的は、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が優れたＲａｆ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕式【０００６】
【化１】
2009025358.tif 000003
【０００７】
〔式中、
Ｒ１ａは、炭素原子を介する基；
Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ３ａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基；
Ｒ４ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ５ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｘａは、−ＣＯ−、−ＣＲ６ａＲ７ａ−（Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ８ａ−（Ｒ８ａは、水素原子または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−；
Ｙａは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−；および
環Ａａは、さらに置換基を有していてもよい単環を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）またはその塩、
〔２〕Ｒ１ａが、
置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、または
置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）
である、上記〔１〕記載の化合物、
〔３〕Ｒ２ａが、水素原子である、上記〔１〕記載の化合物、
〔４〕Ｒ３ａが、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールである、上記〔１〕記載の化合物、
〔５〕Ｒ４ａが、水素原子またはハロゲン原子である、上記〔１〕記載の化合物、
〔６〕Ｒ５ａが、水素原子である、上記〔１〕記載の化合物、
〔７〕Ｘａが、−Ｏ−である、上記〔１〕記載の化合物、
〔８〕Ｙａが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、上記〔１〕の化合物、
〔９〕環Ａａが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である、上記〔１〕記載の化合物、
〔１０〕３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミド（実施例Ａ１２）；
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（実施例Ａ１６）；
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（実施例Ａ４１）；または
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（実施例Ａ４７）；
あるいはそれらの塩、
〔１１〕式【０００８】
【化２】
2009025358.tif 000004
【０００９】
〔式中、
Ｒ１ｂは、アシルまたは置換基を有していてもよい環状基；
Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ３ｂは、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基；
Ｒ４ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｘｂは、−ＣＯ−、−ＣＲ６ｂＲ７ｂ−（Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ８ｂ−（Ｒ８ｂは、水素原子または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−；
Ｙｂは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−；および
環Ａｂは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。〕で表される化合物（但し、下記化合物を除く【００１０】
【化３】
2009025358.tif 000005
【００１１】
）（以下、化合物（ＩＩ）と略記することがある。）またはその塩、
〔１２〕Ｒ１ｂが、アシルである、上記〔１１〕記載の化合物、
〔１３〕Ｒ２ｂが、水素原子である、上記〔１１〕記載の化合物、
〔１４〕Ｒ３ｂが、置換基を有していてもよい炭化水素基である、上記〔１１〕記載の化合物、
〔１５〕Ｒ４ｂが、水素原子である、上記〔１１〕記載の化合物、
〔１６〕Ｒ５ｂが、水素原子である、上記〔１１〕記載の化合物、
〔１７〕Ｘｂが、−Ｏ−である、上記〔１１〕記載の化合物、
〔１８〕Ｙｂが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−である、上記〔１１〕記載の化合物、
〔１９〕環Ａｂが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である、上記〔１１〕記載の化合物、
〔２０〕式【００１２】
【化４】
2009025358.tif 000006
【００１３】
〔式中、
Ｒ１ｃは、炭素原子を介する基；
Ｒ２ｃは、水素原子または炭素原子を介する基；
Ｒ３ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ４ｃは、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基；
Ｒ５ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｒ６ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基；
Ｘｃは、−ＣＯ−、−ＣＲ７ｃＲ８ｃ−（Ｒ７ｃおよびＲ８ｃは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ９ｃ−（Ｒ９ｃは、水素原子または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−；
Ｙｃは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−；および
環Ａｃは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。〕で表される化合物（但し、下記化合物を除く【００１４】
【化５】
2009025358.tif 000007
【００１５】
）（以下、化合物（ＩＩＩ）と略記することがある。）またはその塩、
〔２１〕式【００１６】
【化６】
2009025358.tif 000008
【００１７】
〔式中、各記号は上記〔２０〕と同意義である。〕で表される上記〔２０〕記載の化合物（以下、化合物（ＩＩＩ’）と略記することがある。）、
〔２２〕Ｒ１ｃが、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルである、上記〔２０〕記載の化合物、
〔２３〕Ｒ２ｃが、水素原子またはＣ１−６アルキルである、上記〔２０〕記載の化合物、
〔２４〕Ｒ３ｃが、水素原子である、上記〔２０〕記載の化合物、
〔２５〕Ｒ４ｃが、置換基を有していてもよい炭化水素基である、上記〔２０〕記載の化合物、
〔２６〕Ｒ５ｃが、水素原子である、上記〔２０〕記載の化合物、
〔２７〕Ｒ６ｃが、水素原子である、上記〔２０〕記載の化合物、
〔２８〕Ｘｃが、−Ｏ−である、上記〔２０〕記載の化合物、
〔２９〕Ｙｃが、−ＮＨＣＯ−である、上記〔２０〕記載の化合物、
〔３０〕環Ａｃが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である、上記〔２０〕記載の化合物、
〔３１〕上記〔１〕、〔１１〕および〔２０〕のいずれか１項に記載の化合物のプロドラッグ、
〔３２〕上記〔１〕、〔１１〕および〔２０〕のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔３３〕Ｒａｆ阻害薬である上記〔３２〕記載の医薬、
〔３４〕癌の予防・治療薬である上記〔３２〕記載の医薬、
〔３５〕哺乳動物に対して、上記〔１〕、〔１１〕および〔２０〕のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＲａｆ阻害方法、
〔３６〕哺乳動物に対して、上記〔１〕、〔１１〕および〔２０〕のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法、
〔３７〕Ｒａｆ阻害薬を製造するための、上記〔１〕、〔１１〕および〔２０〕のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、
〔３８〕癌の予防・治療薬を製造するための、上記〔１〕、〔１１〕および〔２０〕のいずれか１項に記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、Ｒａｆ阻害作用（特に、Ｂ−Ｒａｆ阻害作用）が強いため、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。【００１９】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アシル」とは、
（１）ホルミル、
（２）置換基を有していてもよいアルキル−カルボニル（例、Ｃ１−６アルキル−カルボニル）、
（３）置換基を有していてもよいアルケニル−カルボニル（例、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル）、
（４）置換基を有していてもよいアルキニル−カルボニル（例、Ｃ２−６アルキニル−カルボニル）、
（５）置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル（例、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル）、
（６）置換基を有していてもよいシクロアルケニル−カルボニル（例、Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル）、
（７）置換基を有していてもよいアリール−カルボニル（例、Ｃ６−１０アリール−カルボニル）、
（８）置換基を有していてもよい複素環−カルボニル、
（９）カルボキシル、
（１０）置換基を有していてもよいアルキルオキシ−カルボニル（例、Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル）、
（１１）置換基を有していてもよいアルケニルオキシ−カルボニル（例、Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル）、
（１２）置換基を有していてもよいアルキニルオキシ−カルボニル（例、Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル）、
（１３）置換基を有していてもよいシクロアルキルオキシ−カルボニル（例、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル）、
（１４）置換基を有していてもよいシクロアルケニルオキシ−カルボニル（例、Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル）、
（１５）置換基を有していてもよいシクロアルキニルオキシ−カルボニル（例、Ｃ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル）、
（１６）置換基を有していてもよいアリールオキシ−カルボニル（例、Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル）、
（１７）置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル、または
（１８）置換基を有していてもよいカルバモイル
等を示す。【００２０】
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル」の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル」とは、例えば、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
置換基Ａ群：
(1)ハロゲン原子；
(2)シアノ；
(3)ニトロ；
(4)ヒドロキシ；
(5)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）；
(6)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）；
(7)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−オキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert-ブトキシ等）；
(8)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ等）；
(9)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等）；
(10)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−オキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等）；
(11)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ等）；
(12)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等）；
(13)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−オキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ等）；
(14)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−オキシ（例、シクロペンテニルメチルオキシ、シクロヘキセニルメチルオキシ、シクロヘキセニルエチルオキシ、シクロヘキセニルプロピルオキシ等）；
(15)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−オキシ（例、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ等）；
(16)Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル（例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル等）；
(17)ジＣ１−６アルキル−アミノスルホニル（例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル等）；
(18)Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル等）；
(19)ジＣ１−６アルキル−アミノカルボニル（例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル等）；
(20)ホルミル；
(21)Ｃ１−６アルキル−カルボニル(例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル等)；
(22)Ｃ２−６アルケニル−カルボニル（例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル等）；
(23)Ｃ２−６アルキニル−カルボニル（例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル等）；
(24)Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）；
(25)Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル等）；
(26)Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル等）；
(27)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル等）；
(28)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル等）；
(29)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル等）；
(30)５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル等）；
(31)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−カルボニル（例、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、１Ｈ−インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル等）；
(32)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−カルボニル基（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル等）；【００２１】
(33)Ｃ１−６アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等)；
(34)Ｃ２−６アルケニルスルホニル（例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル等）；
(35)Ｃ２−６アルキニルスルホニル（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル等）；
(36)Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル等）；
(37) Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル等）；
(38)Ｃ６−１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル等）；
(39)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、シクロプロピルメチルスルホニル等）；
(40)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、シクロペンテニルメチルスルホニル等）；
(41)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、ベンジルスルホニル等）；
(42)５または６員の単環式芳香族複素環−スルホニル（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル等）；
(43)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−スルホニル（例、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニル等）；
(44)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−スルホニル（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル等）；
(45)アミノ；
(46)モノＣ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ等）；
(47)ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert-ブチルアミノ等）；
(48)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、tert-ブチルカルボニルアミノ等）；
(49)モノ（Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル）アミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等）；
(50)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ６−１０アリール−カルボニル）アミノ基（例、ベンゾイルアミノ等）；
(51)モノ（５または６員の単環式芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ等）；
(52)モノ（８ないし１２員の縮合芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ等）；
(53)モノ（３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−カルボニル）アミノ（例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ等）；
(54)チオール；
(55)Ｃ１−６アルキルスルファニル(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル等)；
(56)Ｃ２−６アルケニルスルファニル（例、エテニルスルファニル、プロペニルスルファニル等）；
(57)Ｃ２−６アルキニルスルファニル（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル、ペンチニルスルファニル、ヘキシニルスルファニル等）；
(58)Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル等）；
(59)Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル等）；
(60)Ｃ６−１０アリールスルファニル（例、フェニルスルファニル等）；
(61)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルファニル（例、シクロプロピルメチルスルファニル等）；
(62)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−スルファニル（例、シクロペンテニルメチルスルファニル等）；【００２２】
(63)５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル等）；
(64)８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等）；
(65)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル等）；
(66)５または６員の単環式芳香族複素環−オキシ（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ等）；
(67)８ないし１２員の縮合芳香族複素環−オキシ（例、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、１Ｈ−インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ等）；
(68)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環−オキシ（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ等）；
(69)オキソ；
(70)Ｃ１−６アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等)；
(71)Ｃ２−６アルケニルスルフィニル（例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等）；
(72)Ｃ２−６アルキニルスルフィニル（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル等）；
(73)Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル等）；
(74)Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル等）；
(75)Ｃ６−１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル等）；
(76)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルフィニル（例、シクロプロピルメチルスルフィニル等）；
(77)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−スルフィニル（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル等）；
(78)Ｃ１−６アルキル−アミノチオカルボニル（例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル等）；
(79)ジＣ１−６アルキル−アミノチオカルボニル（例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル等）；
(80)カルボキシ；
(81)Ｃ１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）；
(82)Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル等）；
(83)Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等）；
(84)Ｃ３−８シクロアルキル−オキシ−カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル等）；
(85)Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル等）；
(86)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル等）；
(87)Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル等）；
(88)Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル等）；および
(89)Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−オキシ−カルボニル（例、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル等）
からなる置換基群【００２３】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル」の「Ｃ２−６アルケニル−カルボニル」とは、例えば、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、ヘキセニルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２４】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル」の「Ｃ２−６アルキニル−カルボニル」とは、例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２５】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル」とは、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル、シクロオクチルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２６】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル」とは、例えば、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル、シクロヘプテニルカルボニル、シクロオクテニルカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２７】
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリール−カルボニル」とは、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２８】
上記「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル」の「複素環」とは、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール等）、(2)８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール等）、(3)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン等）等を示す。
上記「置換基を有していてもよい複素環−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２９】
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル」の「Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３０】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３１】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３２】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」とは、例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニル、シクロオクチルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３３】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル、シクロヘプテニルオキシカルボニル、シクロオクテニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３４】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」とは、例えば、シクロプロピニルオキシカルボニル、シクロブチニルオキシカルボニル、シクロペンチニルオキシカルボニル、シクロヘキシニルオキシカルボニル、シクロヘプチニルオキシカルボニル、シクロオクチニルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキニルオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３５】
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル」とは、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３６】
上記「置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル」の「複素環」とは、例えば、(1)５または６員の単環式芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラゾール等）、(2)８ないし１２員の縮合芳香族複素環（例、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール等）、(3)３ないし８員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン等）等を示す。
上記「置換基を有していてもよい複素環−オキシ−カルボニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００３７】
上記「置換基を有していてもよいカルバモイル」とは、後述の「置換基を有していてもよい炭化水素基」を１または２個有していてもよいカルバモイルを示す。【００３８】
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」の「環状基」とは、例えば、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）、非芳香族環状炭化水素基、非芳香族複素環基、これらの縮合環基等が挙げられる。
芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６−１０アリール等が挙げられる。具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。【００３９】
単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
単環式芳香族複素環基としては、具体的には、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，３，５−トリアジン−２−イル）等が挙げられる。【００４０】
縮合芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等と、Ｃ６−１０アリール等が縮合した基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基等が挙げられる。
縮合芳香族複素環基としては、具体的には、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ベンズイソオキサゾリル（例、３−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００４１】
非芳香族環状炭化水素基としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等が挙げられる。
非芳香族環状炭化水素基としては、具体的には、Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、Ｃ３−８シクロアルケニル（例、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル（例、シクロブタジエニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、シクロデカジエニル）、これらの基とベンゼン環とが縮合した縮合環基（例、インダニル（例、１−インダニル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）、フルオレニル（例、９−フルオレニル）等）等が挙げられる。【００４２】
非芳香族複素環基としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、具体的には、オキシラニル（例、２−オキシラニル）、アゼチジニル（例、２−アゼチジニル）、オキセタニル（例、２−オキセタニル）、チエタニル（例、２−チエタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、テトラヒドロフリル（例、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル）、チオラニル（例、２−チオラニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チアニル（例、２−チアニル）、モルホリニル（例、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、アゼパニル（例、２−アゼパニル）、オキセパニル（例、２−オキセパニル）、チエパニル（例、２−チエパニル）、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパン−５−イル）、チアゼパニル（例、１，４−チアゼパン−５−イル）、アゾカニル（例、２−アゾカニル）、オキソカニル（例、２−オキソカニル）、チオカニル（例、２−チオカニル）、オキサゾカニル（例、１，４−オキサゾカン−５−イル）、チアゾカニル（例、１，４−チアゾカン−５−イル）、ジオキシニル（例、２−ジオキシニル）等が挙げられる。【００４３】
本明細書中、「置換基を有していてもよい環状基」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４４】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。【００４５】
本明細書中、「炭素原子を介する基」とは、
（１）シアノ、
（２）置換基を有していてもよいアルキル（例、Ｃ１−６アルキル）、
（３）置換基を有していてもよいアルケニル（例、Ｃ２−６アルケニル）、
（４）置換基を有していてもよいアルキニル（例、Ｃ２−６アルキニル）、
（５）置換基を有していてもよいシクロアルキル（例、Ｃ３−８シクロアルキル）、
（６）置換基を有していてもよいシクロアルケニル（例、Ｃ３−８シクロアルケニル）、
（７）置換基を有していてもよいアリール（例、Ｃ６−１０アリール）、
（８）アシル、
（９）置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）
等を示す。【００４６】
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「Ｃ１−６アルキル」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基（但し、オキソを除く）が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４７】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル」の「Ｃ２−６アルケニル」とは、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基（但し、オキソを除く）が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４８】
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル」の「Ｃ２−６アルキニル」とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル」の「置換基」としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基（但し、オキソを除く）が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４９】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル」の「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００５０】
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル」の「Ｃ３−８シクロアルケニル」とは、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００５１】
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール」の「Ｃ６−１０アリール」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。
上記「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００５２】
上記「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」としては、芳香族複素環基（例、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族複素環基）、非芳香族複素環基等が挙げられる。【００５３】
単環式芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等が挙げられる。
単環式芳香族複素環基としては、具体的には、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，３，５−トリアジン−２−イル）等が挙げられる。【００５４】
縮合芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環基等と、Ｃ６−１０アリール等が縮合した基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基等が挙げられる。
縮合芳香族複素環基としては、具体的には、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ベンズイソオキサゾリル（例、３−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００５５】
非芳香族複素環基としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、具体的には、オキシラニル（例、２−オキシラニル）、アゼチジニル（例、２−アゼチジニル）、オキセタニル（例、２−オキセタニル）、チエタニル（例、２−チエタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、テトラヒドロフリル（例、２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル）、チオラニル（例、２−チオラニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チアニル（例、２−チアニル）、モルホリニル（例、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、アゼパニル（例、２−アゼパニル）、オキセパニル（例、２−オキセパニル）、チエパニル（例、２−チエパニル）、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパン−５−イル）、チアゼパニル（例、１，４−チアゼパン−５−イル）、アゾカニル（例、２−アゾカニル）、オキソカニル（例、２−オキソカニル）、チオカニル（例、２−チオカニル）、オキサゾカニル（例、１，４−オキサゾカン−５−イル）、チアゾカニル（例、１，４−チアゾカン−５−イル）、ジオキシニル（例、２−ジオキシニル）等が挙げられる。【００５６】
上記「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００５７】
本明細書中、「窒素原子を介する基」とは、例えば、（１）ニトロ、（２）上記の「炭素原子を介する基」を１または２個有していてもよいアミノが挙げられる。【００５８】
本明細書中、「酸素原子を介する基」とは、例えば、上記の「炭素原子を介する基」を１個有していてもよいヒドロキシが挙げられる。【００５９】
本明細書中、「硫黄原子を介する基」とは、例えば、上記の「炭素原子を介する基」または「窒素原子を介する基」を１個有していてもよいチオールが挙げられ、該基は酸化されていてもよい。【００６０】
本明細書中、「置換基を有していてもよい炭化水素基」とは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールおよびアシルを示し、該「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールおよびアシル」とは、上記「炭素原子を介する基」で説明した「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールおよびアシル」と同様のものが挙げられる。【００６１】
本明細書中、「置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基」とは、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールを示し、該「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール」とは、上記「炭素原子を介する基」で説明した「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール」と同様のものが挙げられる。【００６２】
本明細書中、Ｒ３ｂおよびＲ４ｃで表される「置換基を有していてもよい複素環基」とは、上記「炭素原子を介する基」で説明した「置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）」と同様のものが挙げられるが、結合手の位置は炭素原子に限定されない。【００６３】
本明細書中、環Ａａで表される「さらに置換基を有していてもよい単環」とは、式中に示される置換基以外の置換基を有していてもよい単環を示す。
該「単環」とは、（１）ベンゼン環、（２）単環式芳香族複素環、（３）単環式非芳香族環状炭化水素環、（４）単環式非芳香族複素環が挙げられる。【００６４】
該「単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環等が挙げられる。
具体的には、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアゾール等が挙げられる。【００６５】
該「単環式非芳香族環状炭化水素環」としては、例えば、シクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエン等が挙げられる。具体的には、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、Ｃ３−８シクロアルケン（例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン）、Ｃ４−１０シクロアルカジエン（例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン）等が挙げられる。【００６６】
該「単環式非芳香族複素環」としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環等が挙げられる。
該「単環式非芳香族複素環」として具体的には、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、オキサゼパン、チアゼパン等が挙げられる。【００６７】
環Ａａで表される「さらに置換基を有していてもよい単環」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００６８】
本明細書中、環Ａｂおよび環Ａｃで表される「さらに置換基を有していてもよい環」とは、式中に示される置換基以外の置換基を有していてもよい環を示す。
該「環」とは、（１）芳香族炭化水素環、（２）単環式芳香族複素環、（３）縮合芳香族複素環、（４）非芳香族環状炭化水素環、（５）非芳香族複素環、（６）これらの縮合環等が挙げられる。【００６９】
該「芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等が挙げられる。【００７０】
該「単環式芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環等が挙げられる。
具体的には、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアゾール等が挙げられる。【００７１】
該「縮合芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員の単環式芳香族複素環等と、芳香族炭化水素環等が縮合した縮合芳香族複素環；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環同士が縮合した縮合芳香族複素環等が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環」としては、具体的には、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ベンズイソオキサゾール、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、ピラゾロチオフェン、ピラゾロトリアジン等が挙げられる。【００７２】
該「非芳香族環状炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、シクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエン等が挙げられる。
該「非芳香族環状炭化水素環」として具体的には、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、Ｃ３−８シクロアルケン（例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン）、Ｃ４−１０シクロアルカジエン（例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン）、これらの環とベンゼン環とが縮合した縮合環（例、インダン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等）等が挙げられる。【００７３】
該「非芳香族複素環」としては、例えば、３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環等が挙げられる。
該「非芳香族複素環」として具体的には、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、オキサゼパン、チアゼパン等が挙げられる。【００７４】
環Ａｂおよび環Ａｃで表される「さらに置換基を有していてもよい環」の「置換基」としては、(1)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル等）、および、(2)置換基Ａ群（但し、オキソを除く）から選ばれる置換基が挙げられ、置換基数は置換可能な数であれば特に限定されないが、好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個である。複数の置換基が存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００７５】
以下、化合物（Ｉ）〜化合物（ＩＩＩ）について詳説する。【００７６】
１．化合物（Ｉ）
Ｒ１ａは炭素原子を介する基を示す。
Ｒ１ａとしては、
（１）置換基を有していてもよいアルキル（例、Ｃ１−６アルキル）、
（２）置換基を有していてもよいシクロアルキル（例、Ｃ３−８シクロアルキル）、
（３）置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）
等が好ましい。とりわけ、
（１）(i)ヒドロキシ、および
(ii)Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）を１個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（特に、ピペラジニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル）、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、
（３）５または６員の単環式芳香族複素環基（特に、オキサゾリル）
等が好ましい。【００７７】
Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ２ａとしては、水素原子が好ましい。【００７８】
Ｒ３ａは、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。
Ｒ３ａとしては、置換基を有していてもよいアリール（例、Ｃ６−１０アリール）が好ましい。
とりわけ、
（１）シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、イソプロピル）、
（３）シアノを有していてもよいＣ１−６アルキル−オキシ（例、イソプロポキシ）、
（４）ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
（５）シアノ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６−１０アリール（特に、フェニル）が好ましい。【００７９】
Ｒ４ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ４ａとしては、水素原子およびハロゲン原子（例、フッ素原子）が好ましい。【００８０】
Ｒ５ａは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ５ａとしては、水素原子が好ましい。【００８１】
Ｘａは、−ＣＯ−、−ＣＲ６ａＲ７ａ−（Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ８ａ−（Ｒ８ａは、水素原子または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を示す。
Ｘａとしては、−Ｏ−が好ましい。【００８２】
Ｙａは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を示す。
Ｙａとしては、−ＮＨＣＯ−および−ＣＯＮＨ−が好ましい。【００８３】
環Ａａは、さらに置換基を有していてもよい単環を示す。環Ａａとしては、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましい。
とりわけ、
（１）Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、
（２）Ｃ１−６アルキル−オキシ（特に、メトキシ）、および
（３）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいベンゼン環が好ましい。【００８４】
化合物（Ｉ）としては、実施例Ａ１〜Ａ３１記載の化合物等が好ましい。
化合物（Ｉ）としてはまた、実施例Ａ３２〜Ａ４９記載の化合物等も好ましい。【００８５】
化合物（Ｉ）またはその塩の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
（化合物Ｉ−ａ）
Ｒ１ａが、
（１）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル、
（２）置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、または
（３）置換基を有していてもよい複素環基（但し、炭素原子に結合手を有する）
であり；
Ｒ２ａが、水素原子であり；
Ｒ３ａが、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールであり；
Ｒ４ａが、水素原子またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）であり；
Ｒ５ａが、水素原子であり；
Ｘａが、−Ｏ−であり；
Ｙａが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；および
環Ａａが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である；
化合物（Ｉ）またはその塩。【００８６】
（化合物Ｉ−ｂ）
Ｒ１ａが、
（１）(i)ヒドロキシ、および
(ii)Ｃ１−６アルキル（好ましくは、メチル）を１個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピペラジニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル）、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）、または
（３）５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、オキサゾリル）
であり；
Ｒ２ａが、水素原子であり；
Ｒ３ａが、
（１）シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）、および
（２）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル、イソプロピル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（好ましくは、フェニル）であり；
Ｒ４ａが、水素原子またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）であり；
Ｒ５ａが、水素原子であり；
Ｘａが、−Ｏ−であり；
Ｙａが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；および
環Ａａが、
（１）Ｃ１−６アルキル（好ましくは、メチル）、および
（２）Ｃ１−６アルキル−オキシ（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいベンゼン環である；
化合物（Ｉ）またはその塩。【００８７】
（化合物Ｉ−ｃ）
Ｒ１ａが、
（１）(i)ヒドロキシ、および
(ii)Ｃ１−６アルキル（好ましくは、メチル）を１個有していてもよい５または６員の非芳香族複素環基（好ましくは、ピペラジニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル）、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）、または
（３）５または６員の単環式芳香族複素環基（好ましくは、オキサゾリル）
であり；
Ｒ２ａが、水素原子であり；
Ｒ３ａが、
（１）シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）、
（２）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル、イソプロピル）、
（３）シアノを有していてもよいＣ１−６アルキル−オキシ（好ましくは、イソプロポキシ）、
（４）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、および
（５）シアノ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ６−１０アリール（好ましくは、フェニル）であり；
Ｒ４ａが、水素原子またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）であり；
Ｒ５ａが、水素原子であり；
Ｘａが、−Ｏ−であり；
Ｙａが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；および
環Ａａが、
（１）Ｃ１−６アルキル（好ましくは、メチル）、
（２）Ｃ１−６アルキル−オキシ（好ましくは、メトキシ）、および
（３）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいベンゼン環である；
化合物（Ｉ）またはその塩。【００８８】
（化合物Ｉ−ｄ）
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミド（実施例Ａ１２）；
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド（実施例Ａ１６）；
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（実施例Ａ４１）；または
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（実施例Ａ４７）；
あるいはそれらの塩。【００８９】
２．化合物（ＩＩ）
Ｒ１ｂはアシルまたは置換基を有していてもよい環状基を示す。
Ｒ１ｂとしては、アシルが好ましく、なかでも、置換基を有していてもよいシクロアルキル−カルボニル（例、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル）が好ましい。とりわけ、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（特に、シクロプロピルカルボニル）が好ましい。【００９０】
Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ２ｂとしては、水素原子が好ましい。【００９１】
Ｒ３ｂは、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ３ｂとしては置換基を有していてもよい炭化水素基が好ましく、なかでも、置換基を有していてもよいアリール（例、Ｃ６−１０アリール）が好ましい。とりわけ、(1)シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）および(2)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、イソプロピル）から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（特に、フェニル）が好ましい。【００９２】
Ｒ４ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ４ｂとしては、水素原子が好ましい。【００９３】
Ｒ５ｂは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ５ｂとしては、水素原子が好ましい。【００９４】
Ｘｂは、−ＣＯ−、−ＣＲ６ｂＲ７ｂ−（Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ８ｂ−（Ｒ８ｂは、水素原子または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を示す。
Ｘｂとしては、−Ｏ−が好ましい。【００９５】
Ｙｂは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を示す。
Ｙｂとしては、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−が好ましい。【００９６】
環Ａｂは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。環Ａｂとしては、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましく、とりわけ、さらなる置換基を有さないベンゼン環が好ましい。【００９７】
化合物（ＩＩ）としては、実施例Ｂ１〜Ｂ４記載の化合物等が好ましい。【００９８】
化合物（ＩＩ）またはその塩の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
（化合物ＩＩ−ａ）
Ｒ１ｂが、アシル（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル）であり；
Ｒ２ｂが、水素原子であり；
Ｒ３ｂが、置換基を有していてもよい炭化水素基（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール）であり；
Ｒ４ｂが、水素原子であり；
Ｒ５ｂが、水素原子であり；
Ｘｂが、−Ｏ−であり；
Ｙｂが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；および
環Ａｂが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である；
化合物（ＩＩ）またはその塩。【００９９】
（化合物ＩＩ−ｂ）
Ｒ１ｂが、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（好ましくは、シクロプロピルカルボニル）であり；
Ｒ２ｂが、水素原子であり；
Ｒ３ｂが、
（１）シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）、および
（２）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル、イソプロピル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（好ましくは、フェニル）であり；
Ｒ４ｂが、水素原子であり；
Ｒ５ｂが、水素原子であり；
Ｘｂが、−Ｏ−であり；
Ｙｂが、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；および
環Ａｂが、ベンゼン環である；
化合物（ＩＩ）またはその塩。【０１００】
３．化合物（ＩＩＩ）
化合物（ＩＩＩ）において、置換基Ｒ２ｃの位置はベンゾイミダゾール環を構成する窒素原子上であれば位置は限定されない。なかでも、式【０１０１】
【化７】
2009025358.tif 000009
【０１０２】
〔式中、各置換基は前記と同意義である。〕で表される構造を有する化合物が好ましい。【０１０３】
Ｒ１ｃは炭素原子を介する基を示す。
Ｒ１ｃとしては、置換基を有していてもよいシクロアルキル（例、Ｃ３−８シクロアルキル）が好ましい。とりわけ、Ｃ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）が好ましい。【０１０４】
Ｒ２ｃは、水素原子、または炭素原子を介する基を示す。
Ｒ２ｃとしては、水素原子またはＣ１−６アルキル（特に、メチル）が好ましい。【０１０５】
Ｒ３ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ３ｃとしては、水素原子が好ましい。【０１０６】
Ｒ４ｃは、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ４ｃとしては置換基を有していてもよい炭化水素基が好ましく、なかでも、置換基を有していてもよいアリール（例、Ｃ６−１０アリール）が好ましい。とりわけ、(1)シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（特に、シクロプロピル）および(2)ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、イソプロピル）から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（特に、フェニル）が好ましい。【０１０７】
Ｒ５ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ５ｃとしては、水素原子が好ましい。【０１０８】
Ｒ６ｃは、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す。
Ｒ６ｃとしては、水素原子が好ましい。【０１０９】
Ｘｃは、−ＣＯ−、−ＣＲ７ｃＲ８ｃ−（Ｒ７ｃおよびＲ８ｃは、同一または異なって、水素原子、炭素原子を介する基、窒素原子を介する基、酸素原子を介する基または硫黄原子を介する基を示す）、−ＮＲ９ｃ−（Ｒ９ｃは、水素原子または炭素原子を介する基を示す）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を示す。
Ｘｃとしては、−Ｏ−が好ましい。【０１１０】
Ｙｃは、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯＮＨ−を示す。
Ｙｃとしては、−ＮＨＣＯ−が好ましい。【０１１１】
環Ａｃは、さらに置換基を有していてもよい環を示す。環Ａｃとしては、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましく、とりわけ、さらなる置換基を有さないベンゼン環が好ましい。【０１１２】
化合物（ＩＩＩ）またはその塩の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
（化合物ＩＩＩ−ａ）
Ｒ１ｃが、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２ｃが、水素原子またはＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ３ｃが、水素原子であり；
Ｒ４ｃが、置換基を有していてもよい炭化水素基（好ましくは、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール）であり；
Ｒ５ｃが、水素原子であり；
Ｒ６ｃが、水素原子であり；
Ｘｃが、−Ｏ−であり；
Ｙｃが、−ＮＨＣＯ−であり；および
環Ａｃが、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環である；
化合物（ＩＩＩ）（好ましくは、化合物（ＩＩＩ’））またはその塩。【０１１３】
（化合物ＩＩＩ−ｂ）
Ｒ１ｃが、Ｃ３−８シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）であり；
Ｒ２ｃが、水素原子またはＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ３ｃが、水素原子であり；
Ｒ４ｃが、
（１）シアノを有していてもよいＣ３−８シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピル）、および
（２）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（好ましくは、メチル、イソプロピル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（好ましくは、フェニル）であり；
Ｒ５ｃが、水素原子であり；
Ｒ６ｃが、水素原子であり；
Ｘｃが、−Ｏ−であり；
Ｙｃが、−ＮＨＣＯ−であり；および
環Ａｃが、ベンゼン環である；
化合物（ＩＩＩ）（好ましくは、化合物（ＩＩＩ’））またはその塩。【０１１４】
化合物（ＩＩＩ）としては、実施例Ｃ１〜Ｃ９記載の化合物等が好ましい。【０１１５】
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）（明細書中、本発明の化合物と略記することがある。）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０１１６】
次に、本発明の化合物の製造方法について述べる。
本製造法において、溶媒としてのハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類およびエタノール類としては、下記の溶媒が例示される。
ハロゲン化炭化水素類：
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
芳香族炭化水素類：
ベンゼン、トルエン、キシレン等
アルコール類：
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等
エーテル類：
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等【０１１７】
本製造法において、アンモニウム塩としては、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが用いられる。
本製造法において、塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）等が用いられる。
本製造法において、パラジウム錯体としては、例えば、J. Am. Chem. Soc.1994, 116, 5969-5970、J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7901-7902、Pure Appl. Chem., 71(8), 1417-1423, 1999等に記載のパラジウム錯体などが用いられる。 
本製造法において、アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどが用いられる。
本製造法において、アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウムなどが用いられる。
本製造法において、メルカプトの保護基としては、例えば、トリチル、４−メトキシベンジル、アセトアミドメチル、tert-ブチル等が挙げられる。
本製造方法において、原料化合物や製造中間体は、塩であってもよい。このような塩としては、前述の本発明の化合物の塩と同様のものが挙げられる。【０１１８】
１．化合物（Ｉ）の製造法
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す（Ｉ−Ａ）から（Ｉ）への変換反応またはこれに準じた方法などにより得られる。以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示し、化合物（Ｉ−Ａ）は化合物（Ｉ）を包含する。【０１１９】
【化８】
2009025358.tif 000010
【０１２０】
［式中、ＱａはＹａ−Ｒ３ａへ変換可能な任意の官能基を示し、それ自体Ｙａ−Ｒ３ａの場合もありうる。その他の各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ−Ａ）に対してＱａを必要に応じて適当な官能基に変換することにより導くことができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ａ）［Ｑａ＝ＣＯＯＨ］の場合には、公知の一般的アミド化反応を行い（Ｉ）［Ｙａ＝ＣＯＮＨ］へ導くことができるほか、クルチウス転移反応およびそれに続く公知の一般的官能基変換反応を行った後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物（Ｉ）［Ｙａ＝ＮＨＣＯ］、あるいは化合物（Ｉ）［Ｙａ＝ＮＨＣＯＮＨ］へと導くことができる。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ａ）［Ｑａ＝ＮＯ２］の場合には、公知の一般的還元反応を行い化合物（Ｉ−Ａ）［Ｑａ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物（Ｉ）［Ｙａ＝ＮＨＣＯ］、あるいは化合物（Ｉ）［Ｙａ＝ＮＨＣＯＮＨ］へと導くことができる。また、化合物（Ｉ−Ａ）［Ｑａ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物（Ｉ）［Ｙａ＝ＮＨ］へと導くことができる。【０１２１】
上式の（Ｉ−Ａ）は、以下に示すＡ法、Ｂ法、あるいはＣ法、またはこれに準じた方法などによって得られる。【０１２２】
Ａ法：【０１２３】
【化９】
2009025358.tif 000011
【０１２４】
［式中、ＷａはＳＲ９ａ、ＳＣＮまたは水素原子を、Ｒ９ａは水素原子または保護基を、Ｌ１ａは脱離基を、Ｇは水素原子または金属原子を示す。その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０１２５】
本製造法の原料化合物（Ｉ−Ａ）は、例えば式：【０１２６】
【化１０】
2009025358.tif 000012
【０１２７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、Ｒ１ａ−ＣＯＯＨ（Ｒ１ａは前記と同意義を示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。
原料化合物（Ｉ−Ｂ）は、例えば式：【０１２８】
【化１１】
2009025358.tif 000013
【０１２９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物から製造することができる。例えば、化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｗａ＝ＳＲ９ａ］の場合には、必要に応じて公知の一般的脱保護反応を行い化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｗａ＝ＳＨ］へと導いた後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて化合物（Ｉ−Ｂ）へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｗａ＝ＳＨ］に対してシアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｗａ＝ＳＨ］に対して０ないし１０当量、好ましくは０ないし２当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］の場合には、化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］に対して１〜１０当量、場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量の酸を作用させることによっても化合物（Ｉ−Ｂ）へと導くことができる。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｗａ＝Ｈ］の場合には、化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｗａ＝Ｈ］に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムおよび臭素を作用させることによっても化合物（Ｉ−Ｂ）へと導くことができる。この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｗａ＝Ｈ］に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、また、臭素を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し溶媒中で行うのが好ましい。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。【０１３０】
原料化合物（Ｉ−Ｃ）は、例えば式：【０１３１】
【化１２】
2009025358.tif 000014
【０１３２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造可能である。
また、化合物（Ｉ−Ｄ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］の場合には、本還元反応により化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］を経由することなく直接、化合物（Ｉ−Ｂ）へと導くことも可能である。
例えば、化合物（Ｉ−Ｄ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］に対して酸存在下で還元鉄を作用させることにより化合物（Ｉ−Ｃ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］を経由することなく直接、化合物（Ｉ−Ｂ）を得ることが可能である。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｄ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］に対して還元鉄を１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、酸を１〜２０当量、場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。【０１３３】
原料化合物（Ｉ−Ｄ）は、例えば式：【０１３４】
【化１３】
2009025358.tif 000015
【０１３５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と式：【０１３６】
【化１４】
2009025358.tif 000016
【０１３７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｅ）においてＸａが−ＮＲ８ａ−［Ｒ８ａは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
化合物（Ｉ−Ｆ）において、Ｌ１ａで表される脱離基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１０ａ［式中、ｋは０、１または２を示し、Ｒ１０ａはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、ベンジル、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、トリル）を示す。］で表される基または式−ＯＲ１０ａ［式中、Ｒ１０ａは前記と同意義を示す。］で表される基が用いられる。
反応は、化合物（Ｉ−Ｆ）に対して化合物（Ｉ−Ｅ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（Ｉ−Ｆ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（Ｉ−Ｆ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物（Ｉ−Ｅ）および化合物（Ｉ−Ｆ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０１３８】
Ｂ法：【０１３９】
【化１５】
2009025358.tif 000017
【０１４０】
［式中、ＷａはＳＲ９ａ、ＳＣＮまたは水素原子を、Ｒ９ａは水素原子または保護基を、ＺａはＸａ−Ｇへ変換可能な任意の官能基を示し、Ｘａ−Ｇそのものの場合もあり、Ｌ２ａは脱離基を、Ｇは水素原子または金属原子を示す。その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０１４１】
本製造法の原料化合物（Ｉ−Ａ）は、例えば式：【０１４２】
【化１６】
2009025358.tif 000018
【０１４３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０１４４】
【化１７】
2009025358.tif 000019
【０１４５】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。【０１４６】
化合物（Ｉ−Ｇ）において、Ｌ２ａで表される脱離基としては、前記のＬ１ａで表される脱離基と同様のものが挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｈ）においてＸａが−ＮＲ８ａ−［Ｒ８ａは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
反応は、化合物（Ｉ−Ｇ）に対して化合物（Ｉ−Ｈ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（Ｉ−Ｇ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（Ｉ−Ｇ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物（Ｉ−Ｇ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０１４７】
原料化合物（Ｉ−Ｈ）は、例えば式：【０１４８】
【化１８】
2009025358.tif 000020
【０１４９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、必要に応じてＺａを公知一般の適当な官能基に変換することにより導くことができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｉ）［Ｚａ＝ＮＯ２］の場合には、公知の一般的還元反応により化合物（Ｉ−Ｈ）［Ｘａ−Ｇ＝ＮＨ−Ｈ］に導くことができるほか、その後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物（Ｉ−Ｈ）［Ｘａ−Ｇ＝ＮＲ８ａ−Ｈ、Ｒ８ａは前記と同意義を示す。］へと導くことができる。また、例えば、化合物（Ｉ−Ｉ）［Ｚａ＝ＳＲ９ａ、ＯＲ９ａ；Ｒ９ａは前記と同意義を示す。］の場合には、必要に応じて公知一般の脱保護反応によって化合物（Ｉ−Ｈ）［Ｘａ−Ｇ＝Ｓ−Ｈ、Ｏ−Ｈ］へと導くことができる。【０１５０】
原料化合物（Ｉ−Ｉ）は、例えば式：【０１５１】
【化１９】
2009025358.tif 000021
【０１５２】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、Ｒ１ａ−ＣＯＯＨ（Ｒ１ａは前記と同意義を示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。【０１５３】
原料化合物（Ｉ−Ｊ）は、例えば式：【０１５４】
【化２０】
2009025358.tif 000022
【０１５５】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物から製造することができる。例えば、化合物（Ｉ−Ｋ）［Ｗａ＝ＳＲ９ａ；Ｒ９ａは前記と同意義を示す。］の場合には、必要に応じて公知の一般的脱保護反応を行い化合物（Ｉ−Ｋ）［Ｗａ＝ＳＨ］へと導いた後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて化合物（Ｉ−Ｊ）を製造することができる。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｋ）［Ｗａ＝ＳＨ］に対してシアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（Ｉ−Ｋ）［Ｗａ＝ＳＨ］に対して０〜１０当量、好ましくは０〜２当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｋ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］の場合には、化合物（Ｉ−Ｋ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］に対して１〜１０当量、場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量の酸を作用させることによっても化合物（Ｉ−Ｊ）へと導くことができる。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。また、例えば、化合物（Ｉ−Ｋ）［Ｗａ＝Ｈ］の場合には、化合物（Ｉ−Ｋ）［Ｗａ＝Ｈ］に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムおよび臭素を作用させることによっても化合物（Ｉ−Ｊ）へと導くことができる。この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｋ）［Ｗａ＝Ｈ］に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、また、臭素を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し溶媒中で行うのが好ましい。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。【０１５６】
原料化合物（Ｉ−Ｋ）は、市販のものを使用するか、式：【０１５７】
【化２１】
2009025358.tif 000023
【０１５８】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造可能である。
また、化合物（Ｉ−Ｌ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］の場合には、本還元反応により化合物（Ｉ−Ｋ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］を経由することなく直接、化合物（Ｉ−Ｊ）へと導くことも可能である。
例えば、化合物（Ｉ−Ｌ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］に対して酸存在下で還元鉄を作用させることにより化合物（Ｉ−Ｋ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］を経由することなく直接、化合物（Ｉ−Ｊ）を得ることが可能である。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｌ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］に対して還元鉄を１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、酸を１〜２０当量、場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
原料化合物（Ｉ−Ｌ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０１５９】
Ｃ法【０１６０】
【化２２】
2009025358.tif 000024
【０１６１】
［式中、ＷａはＳＲ９ａ、ＳＣＮまたは水素原子を、Ｒ９ａは水素原子または保護基を、Ｌ３ａは脱離基を、Ｇは水素原子または金属原子を示す。その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０１６２】
原料化合物（Ｉ−Ａ）は、例えば式：【０１６３】
【化２３】
2009025358.tif 000025
【０１６４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０１６５】
【化２４】
2009025358.tif 000026
【０１６６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。【０１６７】
化合物（Ｉ−Ｍ）においてＸａが−ＮＲ８ａ−［Ｒ８ａは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
化合物（Ｉ−Ｎ）において、Ｌ３ａで表される脱離基としては、前記のＬ１ａで表される脱離基と同様のものが用いられる。
反応は、化合物（Ｉ−Ｎ）に対して化合物（Ｉ−Ｍ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（Ｉ−Ｎ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（Ｉ−Ｎ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。【０１６８】
原料化合物（Ｉ−Ｍ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
原料化合物（Ｉ−Ｎ）は、例えば式：【０１６９】
【化２５】
2009025358.tif 000027
【０１７０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、Ｒ１ａ−ＣＯＯＨ（Ｒ１ａは前記と同意義を示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。
原料化合物（Ｉ−Ｏ）は、例えば式：【０１７１】
【化２６】
2009025358.tif 000028
【０１７２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物から製造することができる。例えば、化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝ＳＲ９ａ；Ｒ９ａは前記と同意義を示す。］の場合には、必要に応じて公知の一般的脱保護反応を行い化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝ＳＨ］へと導いた後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて化合物（Ｉ−Ｏ）を製造することができる。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝ＳＨ］に対してシアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝ＳＨ］に対して０〜１０当量、好ましくは０〜２当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］の場合には、化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］に対して１〜１０当量、場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量の酸を作用させることによっても化合物（Ｉ−Ｏ）へと導くことができる。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、例えば、化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝Ｈ］の場合には、化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝Ｈ］に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムおよび臭素を作用させることによっても化合物（Ｉ−Ｏ）へと導くことができる。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝Ｈ］に対してチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムあるいはチオシアン酸アンモニウムを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、また、臭素を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し溶媒中で行うのが好ましい。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。【０１７３】
原料化合物（Ｉ−Ｐ）は、式：【０１７４】
【化２７】
2009025358.tif 000029
【０１７５】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造可能である。
また、化合物（Ｉ−Ｑ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］の場合には、本還元反応により化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］を経由することなく直接、化合物（Ｉ−Ｏ）へと導くことも可能である。
例えば、化合物（Ｉ−Ｑ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］に対して酸存在下で還元鉄を作用させることにより化合物（Ｉ−Ｐ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］を経由することなく直接、化合物（Ｉ−Ｏ）を得ることが可能である。
この場合の反応は、化合物（Ｉ−Ｑ）［Ｗａ＝ＳＣＮ］に対して還元鉄を１〜１０当量、好ましくは１〜５当量、酸を１〜２０当量、場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。
本反応における酸としては、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
Ｃ法の原料化合物（Ｉ−Ｑ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０１７６】
２．化合物（ＩＩ）の製造法
以下に本発明の化合物（ＩＩ）の製造法について述べる。
本発明の化合物（ＩＩ）は、例えば、以下に示す化合物（ＩＩ−Ａ）から化合物（ＩＩ）への変換反応またはこれに準じた方法などにより得られる。
以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示し、化合物（ＩＩ−Ａ）は化合物（ＩＩ）を包含する。【０１７７】
【化２８】
2009025358.tif 000030
【０１７８】
［式中、ＱｂはＹｂ−Ｒ３ｂへ変換可能な任意の官能基を示し、それ自体Ｙｂ−Ｒ３ｂの場合もありうる。その他の各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩ−Ａ）に対してＱｂを必要に応じて適当な官能基に変換することにより導くことができる。
例えば、化合物（ＩＩ−Ａ）［Ｑｂ＝ＣＯＯＨ］の場合には、公知の一般的アミド化反応を行い化合物（ＩＩ）［Ｙｂ＝ＣＯＮＨ］へ導くことができるほか、クルチウス転移反応およびそれに続く公知の一般的官能基変換反応を行った後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物（ＩＩ）［Ｙｂ＝ＮＨＣＯ］、あるいは化合物（ＩＩ）［Ｙｂ＝ＮＨＣＯＮＨ］へと導くことができる。
また、例えば、化合物（ＩＩ−Ａ）［Ｑｂ＝ＮＯ２］の場合には、公知の一般的還元反応を行い化合物（ＩＩ−Ａ）［Ｑｂ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的アミド化反応あるいはウレア化反応を行い化合物（ＩＩ）［Ｙｂ＝ＮＨＣＯ］、あるいは化合物（ＩＩ）［Ｙｂ＝ＮＨＣＯＮＨ］へと導くことができる。また、化合物（ＩＩ−Ａ）［Ｑｂ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物（ＩＩ）［Ｙｂ＝ＮＨ］へと導くことができる。
化合物（ＩＩ−Ａ）は、以下に示すＡ法、Ｂ法あるいはＣ法、またはこれに準じた方法などによって得られる。【０１７９】
Ａ法：【０１８０】
【化２９】
2009025358.tif 000031
【０１８１】
［式中、Ｒ９ｂは水素原子あるいは保護基を、Ｇは水素原子または金属原子を、Ｌ１ｂは脱離基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０１８２】
本製造法の原料化合物（ＩＩ−Ａ）（Ｒ１ｂがアシルの場合）は、例えば式：【０１８３】
【化３０】
2009025358.tif 000032
【０１８４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、Ｒ１ｂ−ＯＨ（Ｒ１ｂはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。
原料化合物（ＩＩ−Ｂ）は、例えば式：【０１８５】
【化３１】
2009025358.tif 000033
【０１８６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される２−アミノフェノール誘導体に対してシアン酸ブロミド、シアナミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて製造することができる。
反応は、化合物（ＩＩ−Ｃ）に対してシアン酸ブロミド、シアナミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩ−Ｃ）に対して０〜１０当量、好ましくは０〜２当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。【０１８７】
原料化合物（ＩＩ−Ｃ）は、例えば式：【０１８８】
【化３２】
2009025358.tif 000034
【０１８９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される２−ニトロフェノール誘導体に対して必要に応じて公知の一般的脱保護反応を行ない化合物（ＩＩ−Ｄ）［Ｒ９ｂ＝Ｈ］とした後に公知一般の還元反応を行なうことによりニトロをアミノに変換することによって製造可能である。また、特に、化合物（ＩＩ−Ｄ）［Ｒ９ｂ＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５］である場合には、公知の一般的接触水素添加反応により直接、化合物（ＩＩ−Ｃ）へ導くことも可能である。
原料化合物（ＩＩ−Ｄ）は、例えば式：【０１９０】
【化３３】
2009025358.tif 000035
【０１９１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と式：【０１９２】
【化３４】
2009025358.tif 000036
【０１９３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。【０１９４】
化合物（ＩＩ−Ｅ）においてＸｂが−ＮＲ８ｂ−［Ｒ８ｂは水素原子あるいは任意のアルキルあるいはアリールを示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。【０１９５】
化合物（ＩＩ−Ｆ）において、Ｌ１ｂで表される脱離基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１０ｂ［式中、ｋは０、１または２を示し、Ｒ１０ｂはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、ベンジル、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、トリル）を示す。］で表される基または式−ＯＲ１０ｂ［式中、Ｒ１０ｂは前記と同意義を示す。］で表される基が用いられる。
反応は、化合物（ＩＩ−Ｆ）に対して化合物（ＩＩ−Ｅ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（ＩＩ−Ｆ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（ＩＩ−Ｆ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。【０１９６】
原料化合物（ＩＩ−Ｅ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
原料化合物（ＩＩ−Ｆ）は、例えば式：【０１９７】
【化３５】
2009025358.tif 000037
【０１９８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して公知の一般的反応により保護基Ｒ９ｂを導入することにより製造することができる。
原料化合物（ＩＩ−Ｇ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０１９９】
Ｂ法：【０２００】
【化３６】
2009025358.tif 000038
【０２０１】
［式中、ＺｂはＸｂ−Ｇへ変換可能な任意の官能基を示し、Ｘｂ−Ｇそのものの場合もあり、Ｌ２ｂは脱離基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０２０２】
本製造法の原料化合物（ＩＩ−Ａ）は、例えば式：【０２０３】
【化３７】
2009025358.tif 000039
【０２０４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０２０５】
【化３８】
2009025358.tif 000040
【０２０６】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。【０２０７】
化合物（ＩＩ−Ｈ）において、Ｌ２ｂで表される脱離基としては、前記のＬ１ｂで表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物（ＩＩ−Ｉ）においてＸｂが−ＮＲ８ｂ−［Ｒ８ｂは水素原子あるいは任意のアルキルあるいはアリールを示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
反応は、化合物（ＩＩ−Ｈ）に対して化合物（ＩＩ−Ｉ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（ＩＩ−Ｈ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（ＩＩ−Ｈ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。【０２０８】
原料化合物（ＩＩ−Ｈ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
原料化合物（ＩＩ−Ｉ）は、例えば式：【０２０９】
【化３９】
2009025358.tif 000041
【０２１０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、必要に応じてＺｂを公知一般の適当な官能基に変換することにより導くことができる。例えば、化合物（ＩＩ−Ｊ）［Ｚｂ＝ＮＯ２］の場合には、公知の一般的還元反応により化合物（ＩＩ−Ｉ）［Ｘｂ−Ｇ＝ＮＨ−Ｈ］に導くことができるほか、その後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物（ＩＩ−Ｉ）［Ｘｂ−Ｇ＝ＮＲ８ｂ−Ｈ、Ｒ８ｂは前記と同意義を示す。］へと導くことができる。また、例えば、化合物（ＩＩ−Ｊ）［Ｚｂ＝ＳＲ１１ｂ、ＯＲ１１ｂ；Ｒ１１ｂは保護基を示す。］の場合には、公知一般の脱保護反応によって化合物（ＩＩ−Ｉ）［Ｘｂ−Ｇ＝Ｓ−Ｈ、Ｏ−Ｈ］へと導くことができる。【０２１１】
原料化合物（ＩＩ−Ｊ）（Ｒ１ｂがアシルの場合）は、例えば式：【０２１２】
【化４０】
2009025358.tif 000042
【０２１３】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、Ｒ１ｂ−ＯＨ（Ｒ１ｂはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。【０２１４】
原料化合物（ＩＩ−Ｋ）は、例えば式：【０２１５】
【化４１】
2009025358.tif 000043
【０２１６】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される２−アミノフェノール誘導体に対してシアン酸ブロミド、シアナミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて製造することができる。
反応は、化合物（ＩＩ−Ｌ）に対してシアン酸ブロミド、シアナミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩ−Ｌ）に対して０〜１０当量、好ましくは０〜２当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
原料化合物（ＩＩ−Ｌ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２１７】
Ｃ法【０２１８】
【化４２】
2009025358.tif 000044
【０２１９】
［式中、Ｌ３ｂは脱離基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０２２０】
原料化合物（ＩＩ−Ａ）は、例えば式：【０２２１】
【化４３】
2009025358.tif 000045
【０２２２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０２２３】
【化４４】
2009025358.tif 000046
【０２２４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。【０２２５】
化合物（ＩＩ−Ｍ）においてＸｂが−ＮＲ８ｂ−［Ｒ８ｂは水素原子あるいは任意のアルキルあるいはアリールを示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
化合物（ＩＩ−Ｎ）において、Ｌ３ｂで表される脱離基としては、前記のＬ１ｂで表される脱離基が用いられる。
反応は、化合物（ＩＩ−Ｎ）に対して化合物（ＩＩ−Ｍ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（ＩＩ−Ｎ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（ＩＩ−Ｎ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。
原料化合物（ＩＩ−Ｍ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２２６】
原料化合物（ＩＩ−Ｎ）（Ｒ１ｂがアシルの場合）は、例えば式：【０２２７】
【化４５】
2009025358.tif 000047
【０２２８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、Ｒ１ｂ−ＯＨ（Ｒ１ｂはアシルを示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。【０２２９】
化合物（ＩＩ−Ｏ）において、Ｌ３ｂで表される脱離基としては、前記のＬ１ｂで表される脱離基と同様のものが用いられる。
原料化合物（ＩＩ−Ｏ）は、例えば式：【０２３０】
【化４６】
2009025358.tif 000048
【０２３１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される２−アミノフェノール誘導体に対してシアン酸ブロミド、シアナミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて製造することができる。
化合物（ＩＩ−Ｐ）において、Ｌ３ｂで表される脱離基としては、前記のＬ１ｂで表される脱離基と同様のものが用いられる。
反応は、化合物（ＩＩ−Ｐ）に対してシアン酸ブロミド、シアナミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩ−Ｐ）に対して０〜１０当量、好ましくは０〜２当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
原料化合物（ＩＩ−Ｐ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２３２】
３．化合物（ＩＩＩ）の製造法
本発明の化合物（ＩＩＩ）は、例えば以下に示す化合物（ＩＩＩ−Ａ）から化合物（ＩＩＩ）への変換反応またはこれに準じた方法などにより得られる。
以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示し、化合物（ＩＩＩ−Ａ）は化合物（ＩＩＩ）を包含する。【０２３３】
【化４７】
2009025358.tif 000049
【０２３４】
［式中、ＱｃはＹｃ−Ｒ４ｃへ変換可能な任意の官能基を示し、それ自体Ｙｃ−Ｒ４ｃの場合もありうる。その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０２３５】
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ−Ａ）に対してＱｃを適当な官能基に変換することにより導くことができる。
例えば、化合物（ＩＩＩ−Ａ）［Ｑｃ＝ＣＯＯＨ］の場合には、公知の一般的アミド化反応を行い化合物（ＩＩＩ）［Ｙｃ＝ＣＯＮＨ］へ導くことができるほか、クルチウス転移反応およびそれに続く公知な一般的官能基変換反応を行った後、公知の一般的アミド化反応を行い化合物（ＩＩＩ）［Ｙｃ＝ＮＨＣＯ］へと導くことができる。
また、例えば、化合物（ＩＩＩ−Ａ）［Ｑｃ＝ＮＯ２］の場合には、公知の一般的還元反応を行い化合物（ＩＩＩ−Ａ）［Ｑｃ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的アミド化反応を行い化合物（ＩＩＩ）［Ｙｃ＝ＮＨＣＯ］へと導くことができる。また、化合物（ＩＩＩ−Ａ）［Ｑｃ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物（ＩＩＩ）［Ｙｃ＝ＮＨ］へと導くことができる。また、例えば、化合物（ＩＩＩ−Ａ）［Ｑｃ＝ＮＨＲ１０ｃ；Ｒ１０ｃは保護基］の場合には、公知の一般的脱保護反応を行い化合物（ＩＩＩ−Ａ）［Ｑｃ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的アミド化反応を行い化合物（ＩＩＩ）［Ｙｃ＝ＮＨＣＯ］へと導くことができる。また、化合物（ＩＩＩ−Ａ）［Ｑｃ＝ＮＨ２］とした後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物（ＩＩＩ）［Ｙｃ＝ＮＨ］へと導くことができる。【０２３６】
上式の化合物（ＩＩＩ−Ａ）は、以下に示すＡ法、Ｂ法あるいはＣ法、またはこれに準じた方法などによって得られる。【０２３７】
Ａ法：【０２３８】
【化４８】
2009025358.tif 000050
【０２３９】
［式中、Ｌ１ｃおよびＬ２ｃは脱離基を、Ｇは水素原子または金属原子を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０２４０】
本製造法の原料化合物（ＩＩＩ−Ａ）は、例えば式：【０２４１】
【化４９】
2009025358.tif 000051
【０２４２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、Ｒ１ｃ−ＣＯＯＨ（Ｒ１ｃは前記と同意義を示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。【０２４３】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｂ）は、例えば式：【０２４４】
【化５０】
2009025358.tif 000052
【０２４５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表されるｏ−フェニレンジアミン誘導体に対してシアン酸ブロミド、シアナミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて製造することができる。
反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｃ）に対してシアン酸ブロミド、シアナミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩＩ−Ｃ）に対して０〜１０当量、好ましくは０〜２当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
原料化合物（ＩＩＩ−Ｃ）は、例えば式：【０２４６】
【化５１】
2009025358.tif 000053
【０２４７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される２−ニトロアニリン誘導体に対して公知の一般的還元反応を行うことによりニトロをアミノに変換することによって製造可能である。【０２４８】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｄ）は、例えば式：【０２４９】
【化５２】
2009025358.tif 000054
【０２５０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と式：【０２５１】
【化５３】
2009025358.tif 000055
【０２５２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表されるｏ−ニトロアニリン誘導体とを反応させることにより製造することができる。
化合物（ＩＩＩ−Ｅ）においてＸｃが−ＮＲ９ｃ−［Ｒ９ｃは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
化合物（ＩＩＩ−Ｆ）において、Ｌ２ｃで表される脱離基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−Ｓ（Ｏ）ｋＲ１１ｃ［式中、ｋは０、１または２を示し、Ｒ１１ｃはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、ベンジル、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、トリル）を示す。］で表される基または式−ＯＲ１１ｃ［式中、Ｒ１１ｃは前記と同意義を示す。］で表される基が用いられる。
反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｆ）に対して化合物（ＩＩＩ−Ｅ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（ＩＩＩ−Ｆ）に対して約０〜１０当量、好ましくは０〜２当量使用してもよい。
また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（ＩＩＩ−Ｆ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。【０２５３】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｅ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
原料化合物（ＩＩＩ−Ｆ）は、自体市販のものを使用するか、例えば式：【０２５４】
【化５４】
2009025358.tif 000056
【０２５５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対してＲ２ｃＮＨ２（Ｒ２ｃは前記と同意義を示す）で表されるアミノ化合物を公知の一般的反応条件で作用させて製造することができる。
化合物（ＩＩＩ−Ｇ）において、Ｌ１ｃで表される脱離基としては、前記のＬ２ｃで表される脱離基と同様のものが用いられる。
原料化合物（ＩＩＩ−Ｇ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２５６】
Ｂ法：【０２５７】
【化５５】
2009025358.tif 000057
【０２５８】
［式中、ＺｃはＸｃ−Ｇへ変換可能な任意の官能基を示し、Ｘｃ−Ｇそのものの場合もあり、Ｌ４ｃは脱離基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］【０２５９】
原料化合物（ＩＩＩ−Ａ）は、例えば式：【０２６０】
【化５６】
2009025358.tif 000058
【０２６１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０２６２】
【化５７】
2009025358.tif 000059
【０２６３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。
化合物（ＩＩＩ−Ｈ）において、Ｌ４ｃで表される脱離基としては、前記のＬ２ｃで表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物（ＩＩＩ−Ｉ）においてＸｃが−ＮＲ９ｃ−［Ｒ９ｃは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｈ）に対して化合物（ＩＩＩ−Ｉ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（ＩＩＩ−Ｈ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（ＩＩＩ−Ｈ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。【０２６４】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｈ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
Ｂ法の原料化合物（ＩＩＩ−Ｉ）は、例えば式：【０２６５】
【化５８】
2009025358.tif 000060
【０２６６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対してＺｃを必要に応じて公知一般の適当な官能基に変換することにより導くことができる。例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｊ）［Ｚｃ＝ＮＯ２］の場合には、公知の一般的還元反応により化合物（ＩＩＩ−Ｉ）［Ｘｃ−Ｇ＝ＮＨ−Ｈ］に導くことができるほか、その後、公知の一般的還元的アミノ化反応あるいはパラジウム触媒を用いた公知の一般的カップリング反応などにより化合物（ＩＩＩ−Ｉ）［Ｘｃ−Ｇ＝ＮＲ９ｃ−Ｈ、Ｒ９ｃは前記と同意義を示す。］へと導くことができる。また、例えば、化合物（ＩＩＩ−Ｊ）［Ｚｃ＝ＳＲ１２ｃ、ＯＲ１２ｃ；Ｒ１２ｃは水素原子あるいは保護基を示す。］の場合には、必要に応じて公知一般の脱保護反応によって化合物（ＩＩＩ−Ｉ）［Ｘｃ−Ｇ＝Ｓ−Ｈ、Ｏ−Ｈ］へと導くことができる。【０２６７】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｊ）は、例えば式：【０２６８】
【化５９】
2009025358.tif 000061
【０２６９】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、Ｒ１ｃ−ＣＯＯＨ（Ｒ１ｃは前記と同意義を示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。【０２７０】
Ｂ法の原料化合物（ＩＩＩ−Ｋ）は、例えば式：【０２７１】
【化６０】
2009025358.tif 000062
【０２７２】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表されるｏ−フェニレンジアミン誘導体に対してシアン酸ブロミド、シアナミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて製造することができる。
反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｌ）に対してシアン酸ブロミド、シアナミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩＩ−Ｌ）に対して０〜１０当量、好ましくは０〜２当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
Ｂ法の原料化合物（ＩＩＩ−Ｌ）は、市販のものを使用するか、または式：【０２７３】
【化６１】
2009025358.tif 000063
【０２７４】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表されるｏ−ニトロアニリン誘導体に対して公知一般の還元反応を行いニトロをアミノに変換することによって製造することができる。
原料化合物（ＩＩＩ−Ｍ）は、市販のものを使用するか、または式：【０２７５】
【化６２】
2009025358.tif 000064
【０２７６】
［式中、Ｌ３ｃは脱離基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物に対してＲ２ｃＮＨ２（Ｒ２ｃは前記と同意義を示す）で表されるアミノ化合物を公知の一般的反応条件で作用させて製造することができる。
化合物（ＩＩＩ−Ｎ）において、Ｌ３ｃで表される脱離基としては、前記のＬ２ｃで表される脱離基と同様のものが用いられる。
原料化合物（ＩＩＩ−Ｎ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。【０２７７】
Ｃ法【０２７８】
【化６３】
2009025358.tif 000065
【０２７９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］【０２８０】
原料化合物（ＩＩＩ−Ａ）は、例えば式：【０２８１】
【化６４】
2009025358.tif 000066
【０２８２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物と式：【０２８３】
【化６５】
2009025358.tif 000067
【０２８４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることによっても製造することができる。
化合物（ＩＩＩ−Ｏ）においてＸｃが−ＮＲ９ｃ−［Ｒ９ｃは前記と同意義を示す。］、−Ｏ−、−Ｓ−のときは、Ｇは主に水素原子が用いられるが、アルカリ金属、あるいはアルカリ土類金属でもよい。
反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｐ）に対して化合物（ＩＩＩ−Ｏ）またはその塩を１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を化合物（ＩＩＩ−Ｐ）に対して約１〜１０当量、好ましくは１〜２当量使用してもよい。また、触媒としてパラジウム錯体を化合物（ＩＩＩ−Ｐ）に対して０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量使用しても良い。
前記反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、反応はマイクロウェーブ照射下で行っても良い。【０２８５】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｏ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
原料化合物（ＩＩＩ−Ｐ）は、例えば式：【０２８６】
【化６６】
2009025358.tif 000068
【０２８７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物に対して、Ｒ１ｃ−ＣＯＯＨ（Ｒ１ｃは前記と同意義を示す）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を用いて、公知の一般的アシル化反応を行い製造することができる。【０２８８】
原料化合物（ＩＩＩ−Ｑ）は、例えば式：【０２８９】
【化６７】
2009025358.tif 000069
【０２９０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表されるｏ−フェニレンジアミン誘導体に対してシアン酸ブロミド、シアナミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて製造することができる。
反応は、化合物（ＩＩＩ−Ｒ）に対してシアン酸ブロミド、シアナミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを１〜１０当量、好ましくは１〜５当量使用し、溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基を化合物（ＩＩＩ−Ｒ）に対して０〜１０当量、好ましくは０〜２当量用いても良い。
上記の反応における溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
前記反応は、冷却下（約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
原料化合物（ＩＩＩ−Ｒ）は、市販のものを使用するか、または前述の式：【０２９１】
【化６８】
2009025358.tif 000070
【０２９２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表されるｏ−ニトロアニリン誘導体に対して公知の一般的還元反応を行いニトロをアミノに変換することによって製造することができる。【０２９３】
本発明の化合物は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。本発明の化合物が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。【０２９４】
本発明の化合物はプロドラッグとして用いてもよい。本発明の化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう。【０２９５】
本発明の化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合物のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、本発明の化合物のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；本発明の化合物のヒドロキシルがアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の化合物のヒドロキシルがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって本発明の化合物から製造することができる。【０２９６】
また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。【０２９７】
本発明の化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。例えば、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。【０２９８】
本発明の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明の化合物に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、本発明の化合物に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、本発明の化合物に包含される。【０２９９】
本発明の化合物、その塩、そのプロドラッグ（明細書中、本発明化合物と略記することがある）は、Ｒａｆ、特にＢ−Ｒａｆ阻害活性を有し、癌の臨床上有用な予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。また、哺乳動物におけるＢ−Ｒａｆ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。【０３００】
本発明化合物は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ；特に、ＶＥＧＦＲ２）に対する阻害活性も有する。【０３０１】
本発明化合物は、特にＲａｆに対し強い阻害活性を示し、なかでもＢ−Ｒａｆに対する選択性を示す。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、溶解性（水溶性等）、他の医薬品との相互作用、安全性（急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等）、安定性（化学的安定性、酵素に対する安定性等）の点でも優れているので、医薬として有用である。【０３０２】
従って、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、Ｒａｆ（特にＢ−Ｒａｆ）阻害剤として有用である。本発明の化合物は、Ｒａｆ関連疾患、例えば、癌（例えば、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵臓癌（例えば、膵管癌など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌等）、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、カポジ肉腫、ＣＯＰＤ、痛み、喘息、子宮内膜症、腎炎、変形性関節症等の炎症、高血圧の予防・治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。なかでも、本発明化合物は、大腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、膀胱癌、血液癌に対して有効であり、特に、本発明化合物は、黒色腫（メラノーマ）、甲状腺癌、肺癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌の患者に対して有効である。【０３０３】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。【０３０４】
本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例えば、日本薬局方に記載の方法）を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。【０３０５】
例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。【０３０６】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。【０３０７】
更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。【０３０８】
注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。【０３０９】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。【０３１０】
本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。【０３１１】
本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。【０３１２】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。【０３１３】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。【０３１４】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。【０３１５】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられる。【０３１６】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。【０３１７】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０３１８】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン等）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０３１９】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０３２０】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０３２１】
「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。【０３２２】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン等〕が用いられる。【０３２３】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（ＨＥＲ３等）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（Ｔｉｅ２等）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。【０３２４】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（Bevacizumab等）、抗ＨＥＲ２抗体（Trastuzumab、Pertuzumab等）、抗ＥＧＦＲ抗体（Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、Imatinib、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸  2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチル  エステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシン  ナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸  2-ヒドロキシエチルエステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）等が用いられる。【０３２５】
上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、他の血管新生阻害薬（例えば、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）、ビスホスホン酸（パミドロネート、ゾレドロネート等）、サリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、ボルテゾミブ、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も用いることができる。【０３２６】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【０３２７】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０３２８】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。【０３２９】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。【０３３０】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。【０３３１】
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０３３２】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。【０３３３】
また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。【０３３４】
さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。【０３３５】
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。【０３３６】
本発明化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。【０３３７】
以下に、〔１〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。【０３３８】
〔１〕注射剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。【０３３９】
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。【０３４０】
注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。【０３４１】
また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。【０３４２】
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。【０３４３】
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。【０３４４】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。【０３４５】
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（フロイント産業）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。【０３４６】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。【０３４７】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。【０３４８】
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。【０３４９】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。【０３５０】
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。【０３５１】
核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。【０３５２】
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。【０３５３】
核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。【０３５４】
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。【０３５５】
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。【０３５６】
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びpＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。【０３５７】
被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。【０３５８】
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。【０３５９】
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。【０３６０】
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。【０３６１】
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。【０３６２】
速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。【０３６３】
速放性製剤が経口固形製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル））)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。【０３６４】
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。【０３６５】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合し、その後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。【０３６６】
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。【０３６７】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるために、β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。【０３６８】
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。【０３６９】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。【０３７０】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。【０３７１】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と、本発明化合物または併用薬物に対して不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液から構成されている組成物から溶媒を昇華することによって得られる。【０３７２】
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。【０３７３】
該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白等の動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。【０３７４】
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。【０３７５】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。【０３７６】
製剤は、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明化合物または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。【０３７７】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて含有していてもよい。【０３７８】
本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。【０３７９】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、例えば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。【０３８０】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。【０３８１】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０.００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明化合物約０.００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。【０３８２】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。【０３８３】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。【０３８４】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系等）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。【０３８５】
前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、包接体を含む）、皮下および筋注（ボーラス(bolus)、輸液(infusion)、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。【０３８６】
手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。【０３８７】
手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。【０３８８】
以下に、実施例、製剤例、実験例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【実施例】
【０３８９】
実施例Ａ１
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０３９０】
【化６９】
2009025358.tif 000071
【０３９１】
（ｉ）３−（シアノメチル）安息香酸メチルの製造
３−ブロモ安息香酸メチル（１０．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（５．７ｇ，８７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．０ｇ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→３０／７０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、表題化合物（７．０ｇ，９１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.69 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 7.97 (1H, br s).
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチルの製造
３−（シアノメチル）安息香酸メチル（１．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液へ、２５℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％油性，１．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（２．４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、表題化合物（１．３ｇ，７６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38 - 1.56 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 3.93 (3H, s), 7.40 - 7.49 (1H, m), 7.55 - 7.62 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz).
（ｉｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸の製造
３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（１．３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．４４ｇ，１１ｍｍｏｌ）、メタノール（４．０ｍＬ）、水（６．０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ５に調整した。析出した白色沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物（０．７３ｇ，６１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.62 (2 H, m), 1.76 - 1.86 (2 H, m), 7.41 - 7.59 (2 H, m), 7.82 - 7.97 (2 H, m), 13.19 (1 H, br s).
（ｉｖ）２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−オールの製造
６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１０．４ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）を２５％臭化水素酢酸溶液（８０ｍＬ）に溶解し、水（４０ｍＬ）を加え１６時間加熱還流した。反応溶液へヨウ化ナトリウム（１０．４ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）を加え１２時間加熱還流した後、さらにヨウ化ナトリウム（１５．２ｇ，１０１ｍｍｏｌ）を加え１６時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、激しく攪拌した８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）に加えた。反応溶液へ６Ｎ塩酸を加え中和した後、０℃で放置した。生じた暗灰色の結晶を濾取し母液は保存した。得られた結晶をメタノール（３５ｍＬ）および酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別し濾液を濃縮し標題化合物（６．９０ｇ，７２％）を灰色固体として得た。
先に保存した母液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し不溶物を濾別後、濾液を濃縮し標題化合物（３．４ｇ，３５％）の二次収穫物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.65 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.07 (2H, br s), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.08 (1H, br s).
（ｖ）Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−オール（３．４３ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（４ｍＬ，４４．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２２０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間攪拌した。反応溶液へ水酸化リチウム・一水和物（２．０６ｇ，４９．１ｍｍｏｌ）を溶かした水（５０ｍＬ）を加え同温で１時間攪拌した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え室温で２日間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を希塩酸（３００ｍＬ，ｐＨ２．０）に溶解し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。先の水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（３．６７ｇ，７６％）を淡灰色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91-0.94 (4H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.49 (1H, br s), 12.39 (1H, br s).
（ｖｉ）Ｎ−［６−（３−ニトロフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−（６−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．５３ｇ，６．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．７２ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）懸濁液へ１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１．０８ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（１．０７ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を加え１５０℃で１４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒（１：１，３００ｍＬ）に加え、水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別した後、残渣を酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）を溶出溶媒に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し標題化合物（８４０ｍｇ，３６％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.95-1.01 (4H, m), 1.97-2.09 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 8.4 Hz), 7.65-7.71 (2H, m), 7.79-7.83 (2H, m), 7.98 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 8.4 Hz), 12.65 (1H, br s).
（ｖｉｉ）Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−［６−（３−ニトロフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（８４０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液へ鉄粉（１１．９ｇ，２１２ｍｍｏｌ）を加熱還流条件下で加えた。得られた懸濁液を激しく攪拌し、６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）をゆっくりと滴下した。反応溶液を２時間激しく攪拌しながら還流した後、過剰の鉄粉をセライト濾過した。濾液を約５０ｍＬまで濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し標題化合物（８３３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93-1.19 (4H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 5.18 (2H, br s), 6.12-6.16 (2H, m), 6.30 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 8.1 Hz), 6.98 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 12.55 (1H, br s).
（ｖｉｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（１５６．５ｍｇ，０．８３６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液へ塩化チオニル（０．２ｍＬ，２．７４ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで放冷後、減圧下で濃縮し、得られた残渣を３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルクロリドとして用いた。上記で調製した３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルクロリドをピリジン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１１４．８ｍｇ，３５２．８μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２３．９ｍｇ，１９５．６μｍｏｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、希塩酸（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→８０／２０）に供し標題化合物（１１７ｍｇ，６７％）を淡褐色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.95-0.97 (4H, m), 1.58-1.62 (2H, m), 1.78-1.82 (2H, m), 1.99-2.03 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.48-7.58 (4H, m), 7.72-7.86 (4H, m), 10.33 (1H, br s), 12.62 (1H, br s).【０３９２】
実施例Ａ２
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０３９３】
【化７０】
2009025358.tif 000072
【０３９４】
３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１８２ｍｇ，９５９μｍｏｌ）、塩化チオニル（０．４ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、実施例Ａ１（ｖｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１２９ｍｇ，３９５μｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２１．３ｍｇ，１７６．０μｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ａ１（ｖｉｉｉ）と同様にして、標題化合物（１５０ｍｇ，７６％）を無色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90-1.10 (4H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73-7.78 (3H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.21-8.24 (2H, m), 10.49 (1H, br s), 12.62 (1H, br s).【０３９５】
実施例Ａ３  
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０３９６】
【化７１】
2009025358.tif 000073
【０３９７】
（ｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンズアミドの製造
実施例Ａ１（ｉｉｉ）で製造した３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（１０．０ｇ，５３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）溶液へオキザリルクロリド（５．４７ｍＬ，６４．１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルを無色油状物質として得た。
３−アミノ−４−メチルフェノール（５．９２ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）／１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（５４ｍＬ）の二層系溶液へ、上記で合成した塩化  ３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物のｐＨが４〜５を示していたので、炭酸水素ナトリウム（９００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えｐＨを８〜９に調整し、反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた懸濁液に酢酸エチル（２５ｍＬ）／ヘキサン（５０ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。沈殿物を濾取し、ジイソプロピルエーテル／ヘキサン（１：１）でくりかえし洗浄後、風乾し、標題化合物（１２．２ｇ，８７％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 - 1.67 (2H, m), 1.76 - 1.89 (2H, m), 2.10 (3H, s), 6.59 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.45 - 7.64 (2H, m), 7.80 - 8.00 (2H, m), 9.26 (1H, s), 9.81 (1H, br s).
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［２−メチル−５−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．１９ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）および３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（６．００ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（４．２５ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）を加え８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→４０／６０）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（９．０８ｇ，定量的）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.53 - 1.68 (2H, m), 1.77 - 1.87 (2H, m), 2.28 (3H, s), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.10 - 7.19 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.50 - 7.61 (2H, m), 7.81 - 7.95 (2H, m), 8.23 - 8.32 (2H, m), 10.02 (1H, s).
（ｉｉｉ）Ｎ−［５−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［２−メチル−５−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド（３．１９ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（５．５５ｇ，５０ｍｍｏｌ）および還元鉄（１４．５ｇ，２６０ｍｍｏｌ）のエタノール（５４０ｍＬ）／水（６０ｍＬ）の懸濁液を８０℃で１２時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、エタノールで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、５％塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ×２）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（７．０ｇ，８４％）を淡黄色アモルファス状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.86 (2H, m), 2.16 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.49 - 6.64 (2H, m), 6.68 - 6.81 (3H, m), 6.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 - 7.62 (2H, m), 7.77 - 7.95 (2H, m), 9.90 (1H, s).
（ｉｖ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（７．００ｇ，７２ｍｍｏｌ）を酢酸（１２０ｍＬ）に懸濁し室温で１０分間攪拌した。得られた溶液にＮ−［５−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（６．９０ｇ，１８ｍｍｏｌ）の酢酸（１２０ｍＬ）溶液を加え、更に室温で３０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（３．６０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）の酢酸（８０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後１２時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（６．２７ｇ，７９％）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.72 (2H, m), 1.77 - 1.91 (2H, m), 2.19 (3H, s), 6.82 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.89 - 7.01 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 - 7.47 (3H, m), 7.47 - 7.62 (2H, m), 7.69 - 7.94 (2H, m), 9.93 (1H, s).
（ｖ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（３００ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）溶液にシクロプロパンカルボニルクロリド（６５μＬ，０．７１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物にシクロプロパンカルボニルクロリド（３０μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物（１４０ｍｇ，４０％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.00 (4H, m), 1.54 - 1.63 (2H, m), 1.76 - 1.85 (2H, m), 1.92 - 2.06 (1H, m), 2.21 (3H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 - 7.61 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, s), 7.87 (1H, dt, J = 6.6, 1.8 Hz), 9.94 (1H, s), 12.61 (1H, s).【０３９８】
実施例Ａ４
Ｎ−［６−（３−｛［３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイル］アミノ｝−４−メチルフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造【０３９９】
【化７２】
2009025358.tif 000074
【０４００】
１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（８１ｍｇ，０．７１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液へオキザリルクロリド（７０μＬ，０．８１７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化１，３−オキサゾール−４−カルボニルを黄色油状物質として得た。
上記で合成した塩化１，３−オキサゾール−４−カルボニルのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）溶液に、実施例Ａ３（ｉｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（３００ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物へ１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）、オキザリルクロリド（２７μＬ，０．３１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）から上記と同様にして合成した塩化１，３−オキサゾール−４−カルボニルのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）溶液を加え、室温でさらに３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、標題化合物（３．８４ｇ，７５％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.88 (2H, m), 2.22 (3H, s), 6.90 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 - 7.62 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.76 - 7.85 (2H, m), 7.85 - 7.92 (1H, m), 8.65 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9.95 (1H, s), 12.63 (1H, s).【０４０１】
実施例Ａ５
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛２−メチル−５−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０４０２】
【化７３】
2009025358.tif 000075
【０４０３】
実施例Ａ３（ｉｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（３００ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）溶液へブロモ酢酸ブロミド（６２μＬ，０．７１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物へブロモ酢酸ブロミド（２０μＬ，０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、Ｎ−［５−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドを無色固体として得た。
上記で合成したＮ−［５−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドをテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１８８μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１５２μＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、標題化合物（１４１ｍｇ，３６％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.54 - 1.65 (2H, m), 1.74 - 1.84 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.34 (4H, br s), 2.45 - 2.59 (6 H, m), 6.88 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 - 7.60 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, s), 7.84 - 7.91 (1H, m), 9.94 (1H, s), 12.03 (1H, br s).【０４０４】
実施例Ａ６
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（５−｛［２−（グリコロイルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−２−メチルフェニル）ベンズアミドの製造【０４０５】
【化７４】
2009025358.tif 000076
【０４０６】
実施例Ａ３（ｉｖ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（３００ｍｇ，０．６８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）溶液へ２−クロロ−２−オキソエチル  アセタート（７７μＬ，０．７１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（１４１μＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に２−クロロ−２−オキソエチル  アセタート（１５４μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２９０μＬ，２．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１．５時間攪拌した。反応混合物へ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、１Ｎ塩酸を加え中和した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物（２２０ｍｇ，６５％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.54 - 1.64 (2H, m), 1.76 - 1.84 (2H, m), 2.22 (3H, s), 4.19 (2H, s), 5.54 (1H, br s), 6.89 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 - 7.61 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, s), 7.85 - 7.92 (1H, m), 9.94 (1H, s), 12.02 (1H, br s).【０４０７】
実施例Ａ７
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０４０８】
【化７５】
2009025358.tif 000077
【０４０９】
（ｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルの製造
実施例Ａ１（ｉ）で製造した３−（シアノメチル）安息香酸メチル（７．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）溶液に、２５℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％油性，４．８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（７．５ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（８００ｍＬ）を用いて抽出後、有機層を水（４００ｍＬ）、飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（６．４ｇ，７９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 3.89 (3H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.82-7.85 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz).
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸の製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（２．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．９８ｇ，２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ３に調整した。析出した白色沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物（２．５ｇ，９８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 13.19 (1H, s).
（ｉｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（５．００ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液へオキザリルクロリド（２．７０ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを淡黄色油状物質として得た。
３−アミノ−４−メチルフェノール（３．２５ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（３９ｍＬ）の二層系溶液へ、上記で合成した塩化３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（４５ｍＬ）／ヘキサン（４５ｍＬ）から再結晶し、標題化合物（５．９５ｇ，７７％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.11 (3H, s), 6.59 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 - 7.85 (1H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, s), 9.27 (1H, s), 9.84 (1H, s).
（ｉｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［２−メチル−５−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．２６ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）および３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（２．５０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１．８５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加え６０℃で４時間攪拌した後、７０℃でさらに１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．４１ｇ，９７％）を黄色アモルファス状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.29 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.10 - 7.19 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 - 7.80 (1H, m), 7.93 - 7.99 (1H, m), 8.07 (1H, s), 8.23 - 8.31 (2H, m), 10.05 (1H, s).
（ｖ）Ｎ−［５−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［２−メチル−５−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド（３．５０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（２．３６ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）および還元鉄（４．７５ｇ，８５ｍｍｏｌ）のエタノール（１８０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）の懸濁液を８０℃で１０時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、エタノールで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、５％塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（２．８９ｇ，９４％）を無色のアモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 2.17 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.51 - 6.64 (2H, m), 6.68 - 6.83 (3H, m), 6.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 - 7.78 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, s), 9.93 (1H, s).
（ｖｉ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（４．８０ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）を酢酸（８０ｍＬ）に懸濁し室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へＮ−［５−（４−アミノフェノキシ）−２−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（５．００ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の酢酸（８０ｍＬ）溶液を加え、更に室温で２０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（２．４６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後６時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。活性炭を加え、しばらく静置し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．５７ｇ，６６％）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.20 (3H, s), 6.83 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 - 7.47 (3H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 - 7.78 (1H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.04 (1H, s), 9.95 (1H, s).
（ｖｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）溶液へシクロプロパンカルボニルクロリド（９０μＬ，０．９９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール（２．０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）／水（２．０ｍＬ）に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物（１２９ｍｇ，５６％）を無色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.00 (4H, m), 1.73 (6 H, s), 1.93 - 2.06 (1H, m), 2.22 (3H, s), 6.89 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.71 - 7.78 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.04 (1H, s), 9.97 (1H, s), 12.62 (1H, s).【０４１０】
実施例Ａ８
Ｎ−［６−（３−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−４−メチルフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造【０４１１】
【化７６】
2009025358.tif 000078
【０４１２】
１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１１２ｍｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液へオキザリルクロリド（１２７μＬ，１．４９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、塩化１，３−オキサゾール−４−カルボニルを黄色油状物質として得た。
上記で合成した塩化１，３−オキサゾール−４−カルボニルを０℃でピリジン（４．０ｍＬ）に懸濁させ、実施例Ａ７（ｖｉ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール（４．０ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物（７０ｍｇ，２９％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.23 (3H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 - 7.85 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, s), 8.65 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9.98 (1H, s), 12.65 (1H, br s).【０４１３】
実施例Ａ９
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛２−メチル−５−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０４１４】
【化７７】
2009025358.tif 000079
【０４１５】
実施例Ａ７（ｖｉ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液へ、クロロ酢酸クロリド（７９μＬ，０．９９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、Ｎ−［５−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドを無色固体として得た。
上記で合成したＮ−［５−（｛２−［（クロロアセチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−２−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドをテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１５５μＬ，１．１３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１００μＬ，０．９０２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×２）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、標題化合物（１０６ｍｇ，４０％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.35 (4H, br s), 2.42 - 2.61 (6H, m), 6.89 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 - 7.79 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.04 (1H, s), 9.97 (1H, s), 12.04 (1H, s).【０４１６】
実施例Ａ１０
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（５−｛［２−（グリコロイルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−２−メチルフェニル）ベンズアミドの製造【０４１７】
【化７８】
2009025358.tif 000080
【０４１８】
実施例Ａ７（ｖｉ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−２−オキソエチルアセタート（１０７μＬ，０．９９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール（４．０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物（１２０ｍｇ，５３％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.22 (3H, s), 4.18 (2H, br s), 5.54 (1H, br s), 6.89 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.05 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 - 7.64 (1H, m), 7.67 - 7.79 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.04 (1H, s), 9.97 (1H, s), 12.03 (1H, br s).【０４１９】
実施例Ａ１１
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０４２０】
【化７９】
2009025358.tif 000081
【０４２１】
（ｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドの製造
実施例Ａ７（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（１０ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４滴）と塩化オキサリル（６．２８ｍＬ，７２．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間攪拌し、減圧下溶媒を留去して残渣を得た。３−アミノフェノール（５．２４ｇ，４８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液へ炭酸水素ナトリウム（６．０５ｇ，７２．０ｍｍｏｌ）を懸濁させた水（６０ｍＬ）を加え室温で激しく攪拌した。この混合液に上記で得た残渣のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を氷冷下滴下し、室温で５時間攪拌した。反応混合液の水層を分離後、有機層を酢酸エチルで希釈し飽和食塩水で洗浄した。該有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で脱色した。不溶物をシリカゲル及びセライトを２層に敷き詰めたパッドを通して濾過した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル−ヘキサン混合液を用いて洗浄し、表題化合物（１３．０３ｇ，９６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 6.49 - 6.55 (1H, m), 7.08 - 7.18 (2H, m), 7.30 - 7.34 (1H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.72 - 7.77 (1H, m), 7.88 - 7.93 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 1.7 Hz), 9.43 (1H, s), 10.18 (1H, s).
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１９ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）および３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ベンズアミド（２．０ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１．４７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→７０／３０）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（２．０９ｇ，７０％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 6.97 (1H, dd, J = 2.1, 7.8 Hz), 7.18 - 7.32 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 - 7.73 (2H, m), 7.73 - 7.80 (1H, m), 7.87 - 7.96 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.09 - 8.19 (1H, m), 8.37 (1H, dd, J = 2.7, 10.8 Hz), 10.49 (1H, s).
（ｉｉｉ）Ｎ−［３−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド（２．０３ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（１．４１ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）および還元鉄（２．９７ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）／水（３０ｍＬ）の懸濁液を８０℃で１２時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを敷き詰めたパッドを通して不溶物を濾別し、エタノールで洗浄した。あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、水（２００ｍＬ×２）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、標題化合物（１．９４ｇ，定量的）を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 5.34 (2H, s), 6.35 - 6.44 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J = 2.4, 13.2 Hz), 6.61 - 6.73 (1H, m), 6.80 - 7.03 (1H, m), 7.28 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.41 - 7.50 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 - 7.79 (1H, m), 7.83 - 7.94 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.31 (1H, s).
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（５００ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に懸濁し室温で１０分間攪拌した。得られた溶液に、Ｎ−［３−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（５００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を加え、更に室温で１５分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（０．２２５ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）の酢酸（７．０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後１４時間室温で攪拌した。生じた黄色不溶物を濾別し酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）、水（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（０．３２ｇ，５７％）を黄色アモルファス状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 6.74 (1H, dd, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.25 - 7.37 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.49 - 7.55 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 - 7.69 (3H, m), 7.70 - 7.78 (1H, m), 7.85 - 7.92 (1H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.6 Hz), 10.32 (1H, s).
（ｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）溶液へシクロプロパンカルボニルクロリド（６１μＬ，０．６７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル／ヘキサンで粉末化し、標題化合物（１１８ｍｇ，５１％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.01 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.91 - 2.06 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 2.1, 7.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.51 - 7.62 (2H, m), 7.69 - 7.76 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.84 - 7.91 (1H, m), 7.91 - 8.04 (2H, m), 10.34 (1H, s), 12.74 (1H, s).【０４２２】
実施例Ａ１２
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０４２３】
【化８０】
2009025358.tif 000082
【０４２４】
（ｉ）３−（４−ニトロフェノキシ）アニリンの製造
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１４．１ｇ，１００ｍｍｏｌ）および３−アミノフェノール（１１．２ｇ，１０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２６．５ｇ，１９１ｍｍｏｌ）を加え８０℃で８時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，２５０ｍＬ）で希釈し水（２５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。集めた水層を酢酸エチル-ヘキサン（１：１，２５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、活性炭で脱色した。不溶物をシリカゲルおよびセライトを２層に敷き詰めたパッドを通して濾別し、濾液を濃縮した。得られた黄色シロップ状物質を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、標題化合物（２１．８ｇ，９５％）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ5.39 (2H, br s), 6.26 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 7.8 Hz), 6.31 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.48 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 8.1 Hz), 7.07-7.14 (3H, m), 8.24 (2H, dt, J = 7.2, 3.6 Hz). 
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（４−ニトロフェノキシ）アニリン（４．６９ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）および実施例Ａ７（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（３．９８ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液へ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．６９ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１５１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。反応溶液へメタノール（５０ｍＬ）を加え更に同温で３０分攪拌した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し希塩酸（１５０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（８．１０ｇ，９９％）を黄色アモルファス状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.75 (6H, s), 6.97 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.20 (2H, dt, J = 10.5, 3.3 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.67-7.71 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.29 (2H, dt, J = 10.5, 3.3 Hz), 10.49 (1H, br s).
（ｉｉｉ）Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド（８．１０ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム−炭素（５５５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（２．５気圧）、室温で１４時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（７．３４ｇ，９８％）を淡灰色アモルファス状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 5.00 (2H, br s), 6.58-6.67 (3H, m), 6.77-6.81 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.43-7.46 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 7.8 Hz), 7.90 (1H, dt, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.99 (1H, t, J = 1.5 Hz), 10.30 (1H, br s).
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（８．０９ｇ，８３．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液へＮ−［３−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（７．３４ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液を加え室温で１５分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（４．０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液を室温で３０分以上かけて滴下し、滴下終了後４時間室温で攪拌した。生じた黄色固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理して液性を塩基性とした。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（７．４ｇ，８７％）を黄色アモルファス状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 6.73-6.76 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.31-7.36 (2H, m), 7.42-7.60 (6H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.33 (1H, br s).
（ｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（５．１３ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（２．５ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（８９．３ｍｇ，７３１μｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応溶液をメタノール（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に懸濁させ、水（１５０ｍＬ）、希塩酸（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→５０／５０）で精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで再結晶し、標題化合物（４．４ｇ，８８％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.94-0.97 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.93-2.01 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.55-7.61 (2H, m), 7.72-7.78 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.35 (1H, br s), 12.63 (1H, br s).【０４２５】
実施例Ａ１３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０４２６】
【化８１】
2009025358.tif 000083
【０４２７】
実施例Ａ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（４５２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液へ室温で、（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩（２７３ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（８９．１ｍｇ，７２９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４９２ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え１４時間攪拌した。反応溶液へ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４８３ｍｇ，２．５２  ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２９２ｍｇ，２．３９  ｍｍｏｌ）を加えさらに４時間攪拌した。反応溶液にメタノール（１０ｍＬ）を加え３０分間室温で攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ×２）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→２０／８０）で精製した後、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから粉末化を行い標題化合物（１７１ｍｇ，２９％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.35 (4H, br s), 2.54 (4H, br s), 3.33 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 7.73-7.82 (3H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, br s), 10.36 (1H, s), 12.04 (1H, br s).【０４２８】
実施例Ａ１４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−｛［２−（グリコロイルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）ベンズアミドの製造【０４２９】
【化８２】
2009025358.tif 000084
【０４３０】
実施例Ａ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（３４７ｍｇ，８１０μｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−２−オキソエチルアセタート（２５４ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５８ｍｇ，４７５μｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応溶液へメタノール（１０ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、１０％アンモニア水（２ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。この希釈液を水（５０ｍＬ）、希塩酸（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→８０／２０）に供し精製した後、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから粉末化を行い標題化合物（２６４ｍｇ，６７％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 4.19 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.55 (1H, br s), 6.79-6.82 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.55-7.60 (2H, m), 7.73-7.79 (3H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 7.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 10.36 (1H, br s), 12.04 (1H, br s).【０４３１】
実施例Ａ１５
Ｎ−［６−（３−｛［３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造【０４３２】
【化８３】
2009025358.tif 000085
【０４３３】
（ｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
実施例Ａ１２（ｉ）で製造した３−（４−ニトロフェノキシ）アニリン（３．２１ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１（ｉｉｉ）で製造した３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（２．７０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１００ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．２０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１２２ｍｇ，９９７μｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ａ１２（ｉｉ）と同様にして、標題化合物（５．１ｇ，９１％）を黄色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.59-1.64 (2H, m), 1.80-1.84 (2H, m), 7.96 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 8.1 Hz), 7.20 (2H, dt, J = 7.2, 3.3 Hz), 7.49 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.55-7.57 (2H, m), 7.66-7.71 (2H, m), 7.81-7.82 (1H, m), 7.85-7.89 (1H, m), 8.28 (2H, dt, J = 6.9, 3.6 Hz), 10.48 (1H, br s). 
（ｉｉ）Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド（５．１ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）および１０％パラジウム−炭素（４５５．９ｍｇ）を原料として用い、実施例Ａ１２（ｉｉｉ）と同様にして、標題化合物（５．２５ｇ）を無色アモルファス状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.59-1.63 (2H, m), 1.79-1.83 (2H, m), 5.00 (2H, br s), 6.58-6.66 (3H, m), 6.76-6.80 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.43-7.46 (1H, m), 7.53-7.56 (2H, m), 7.77 (1H, br s), 7.84 (1H, dt, J = 6.6, 2.1 Hz), 10.28 (1H, br s).
（ｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（５．５２ｇ，５６．８ｍｍｏｌ）、酢酸（３８０ｍＬ）、Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（５．２５ｇ）、および臭素（３．１５ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ａ１２（ｉｖ）と同様にして、標題化合物（４．２ｇ，２工程通算７８％）を黄色アモルファス状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60 (2H, dd, J = 5.1, 8.1 Hz), 1.80 (2H, dd, J = 5.1, 8.1 Hz), 6.74 (1H, ddd, J = 0.6, 2.4, 8.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 7.41-7.46 (4H, m), 7.51-7.57 (3H, m), 7.77 (1H, br s), 7.84 (1H, dt, J = 6.6, 2.1 Hz), 10.30 (1H, br s).
（ｉｖ）Ｎ−［６−（３−｛［３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（３３０ｍｇ，７７４μｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液へ１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１２０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５２．３ｍｇ，４２８μｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え室温で１２時間攪拌した。反応溶液へ１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１２６ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６５２ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を加え更に室温で１６時間攪拌した。反応溶液に、メタノール（１０ｍＬ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え３時間同温で攪拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、水（５０ｍＬ）、０．１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し残渣を逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸含有、水／アセトニトリル＝９５／５→５／９５）に供し精製後、濃縮した。得られたトリフルオロ酢酸塩を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に懸濁後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し標題化合物（１５６ｍｇ，３４％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60 (2H, dd, J = 5.4, 8.4 Hz), 1.80 (2H, dd, J = 5.4, 8.4 Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 0.9, 2.7, 8.1 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.48-7.59 (4H, m), 7.74-7.86 (4H, m), 8.65 (1H, s), 9.03 (1H, s), 10.34 (1H, br s), 12.65 (1H, br s).【０４３４】
実施例Ａ１６
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０４３５】
【化８４】
2009025358.tif 000086
【０４３６】
実施例Ａ１５（ｉｉｉ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（４３６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液へ室温で、（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩（２７８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（７９．３ｍｇ，６４９μｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４７０ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応溶液へ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４５４ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）、（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸二塩酸塩（２８１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）を加えさらに４時間攪拌した。反応溶液にメタノール（１０ｍＬ）を加え３０分間室温で攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ×２）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製した後、酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化を行い標題化合物（１３６ｍｇ，２４％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60 (2H, dd, J = 5.4, 8.4 Hz), 1.80 (2H, dd, J = 5.4, 8.4 Hz), 2.15 (3H, s), 2.35 (4H, br s), 2.54 (4H, br s), 3.33 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 1.8, 11.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49-7.57 (4H, m), 7.74-7.78 (3H, m), 7.83-7.85 (1H, m), 10.34 (1H, s), 12.05 (1H, br s).【０４３７】
実施例Ａ１７
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−｛［２−（グリコロイルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）ベンズアミドの製造【０４３８】
【化８５】
2009025358.tif 000087
【０４３９】
実施例Ａ１５（ｉｉｉ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（３１０ｍｇ，７２６μｍｏｌ）、ピリジン（１０ｍＬ）、２−クロロ−２−オキソエチルアセタート（２６９ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６２．１ｍｇ，５０８μｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ａ１４と同様にして、標題化合物（９３ｍｇ，２６％）を無色結晶として得た。本実施例では、精製操作はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／９５→２０／８０）を用いて行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60 (2H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 1.80 (2H, dd, J = 5.4, 8.1 Hz), 4.20 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.48-7.57 (4H, m), 7.75-7.86 (4H, m), 10.35 (1H, br s), 12.05 (1H, br s).【０４４０】
実施例Ａ１８
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］ベンズアミドの製造【０４４１】
【化８６】
2009025358.tif 000088
【０４４２】
（ｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンズアミドの製造
実施例Ａ１（ｉｉｉ）で製造した３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（９．４０ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（４８．９ｇ，４１１ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。得られた溶液を室温に冷却した後、塩化ナトリウム（１．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加え更に１．５時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、不溶物を除き溶媒を減圧下で留去した。得られた茶褐色固体を３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルクロリドとして引き続き次の反応に用いた。
５−アミノ−２−メトキシフェノール（７．２０ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へ炭酸水素ナトリウム（５．００ｇ，５９．５ｍｍｏｌ）を溶解した水（２５０ｍＬ）を加え室温で激しく攪拌した。得られた２層に分離した反応溶液を激しく攪拌しながら上記で合成した３−（１−シアノシクロプロピル）ベンゾイルクロリドのテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を室温でゆっくり加え１時間攪拌した。反応溶液へ炭酸水素ナトリウムを二酸化炭素が発生しなくなるまで加えた後、反応溶液を更に１２時間攪拌した。水層を分離後、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。集めた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で脱色した。不溶物をシリカゲルおよびセライトを２層に敷き詰めたパッドを通して濾別し、濾液を濃縮した。得られた褐色固体を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物（１４．２ｇ，９３％）を茶褐色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60-1.64 (2H, m), 1.80-1.84 (2H, m), 3.75 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.53-7.55 (2H, m), 7.79-7.80 (1H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 9.08 (1H, s), 10.06 (1H, br s). 
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ベンズアミド（１．５４ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．７８ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１８時間攪拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（１．９０ｇ，８９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 - 1.52 (2H, m), 1.75 - 1.82 (2H, m), 3.82 (3H, s), 6.97 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.44 - 7.56 (4H, m), 7.72 - 7.76 (2H, m), 7.88 (1H, br s), 8.28 - 8.32 (2H, m).
（ｉｉｉ）Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド（２．１０ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）、還元鉄（０．５６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（１．１１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）溶液を８０℃で１８時間攪拌した。反応溶液を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）にあけて酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて攪拌し、不溶物をセライトで濾去した後に有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（１．７４ｇ，８２％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 - 1.52 (2H, m), 1.75 - 1.80 (2H, m), 3.60 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 6.67 (2H, d, J = 3.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 3.6 Hz), 6.97 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.48 - 7.80 (6H, m).
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（１．７４ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１０ｍＬ）にチオシアン酸カリウム（１．４６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた透明な溶液に臭素（１．２０ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下し、反応溶液を室温で１８時間撹拌した。析出した黄色粉末をセライトで濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（１．０８ｇ，５４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.40 - 1.55 (2H, m), 1.70 - 1.85 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.25 (2H, br s), 6.99 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.10 - 7.30 (2H, m), 7.36 - 7.52 (4H, m), 7.66 - 7.78 (2H, m), 7.96 (1H, br s).
（ｖ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（９１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（１０５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（５８ｍｇ，５５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.90 - 1.02 (2H, m), 1.08 - 1.18 (2H, m), 1.48 - 1.58 (2H, m), 1.70 - 1.82 (2H, m), 1.90 - 2.00 (1H, m), 3.87 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.33 - 7.46 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 6.0, 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.2 Hz), 9.58 (1H, br s), 11.94 (1H, br s).【０４４３】
実施例Ａ１９
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−｛［２−（グリコロイルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）ベンズアミドの製造【０４４４】
【化８７】
2009025358.tif 000089
【０４４５】
実施例Ａ１８（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（９１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−２−オキソエチル  アセタート（１３７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をメタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、アセトンで粉末化して標題化合物（２２ｍｇ，２１％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.48 - 1.55 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.28 (2H, d, 5.7 Hz), 5.52 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 5.7 Hz), 7.35 - 7.50 (2H, m), 7.55 - 7.80 (4H, m), 7.88 (1H, br s), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.57 (1H, br s), 10.54 (1H, br s).【０４４６】
実施例Ａ２０
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０４４７】
【化８８】
2009025358.tif 000090
【０４４８】
実施例Ａ１８（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（９１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ））とクロロアセチルクロリド（１１３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製して無色油状物を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（１００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（４７ｍｇ，３９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 - 1.50 (2H, m), 1.75 - 1.80 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.40 - 2.60 (4H, m), 2.60 - 2.80 (4H, m), 3.27 (2H, s), 3.88 (3H, s), 7.03 (1H, d, 8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 6.0 Hz), 7.35 - 7.57 (5H, m), 7.65 - 7.78 (4H, m), 10.36 (1H, br s).【０４４９】
実施例Ａ２１
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］ベンズアミドの製造【０４５０】
【化８９】
2009025358.tif 000091
【０４５１】
（ｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（４．９２ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）のオキザリルクロリド溶液（２０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。過剰の試薬を減圧下で留去後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、５−アミノ−２−メトキシフェノール（４．１７ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．４６ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で順次滴下した。反応溶液を室温で１８時間撹拌後、水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をメタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（４．７０ｇ，５８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.77 (6H, s), 3.90 (3H, s), 5.71 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 - 7.22 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.68 - 7.78 (3H, m), 7.96 (1H, br s).
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ベンズアミド（１．５５ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．７８ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ａ１８（ｉｉ）と同様にして、標題化合物（１．８０ｇ，８３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.78 (6H, s), 3.81 (3H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 - 7.56 (3H, m), 7.65 - 7.80 (3H, m), 7.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (2H, d, J = 9.3 Hz).
（ｉｉｉ）Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド（１．８０ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１０％−パラジウム炭素（１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１８時間激しく撹拌した。触媒をセライトで濾別し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物（１．１０ｇ，６６％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 3.57 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 6.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 - 7.75 (3H, m), 7.91 (1H, br s).
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）−４−メトキシフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１．１０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（０．９７ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、臭素（０．６０ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ａ１８（ｉｖ）と同様にして標題化合物（１．００ｇ，８０％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.74 (6H, s), 3.88 (3H, s), 5.16 (2H, br s), 6.98 - 7.03 (2H, m), 7.07 (1H, br s), 7.21 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.43 - 7.49 (3H, m), 7.64 - 7.72 (2H, m), 7.84 (1H, br s), 7.91 (1H, br s).
（ｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−４−メトキシフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１１５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（１０５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ピリジン（２ｍＬ）を用い、実施例Ａ１８（ｖ）と同様にして標題化合物（５９ｍｇ，４５％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.95 (2H, m), 1.14 (2H, m), 1.93 (1H, m), 1.67 (6H, s), 3.87 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.35 (2H, m), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 - 7.68 (3H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.00 (1H, s), 9.43 (1H, br s), 11.84 (1H, br s).【０４５２】
実施例Ａ２２
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−｛［２−（グリコロイルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−４−メトキシフェニル）ベンズアミドの製造【０４５３】
【化９０】
2009025358.tif 000092
【０４５４】
実施例Ａ２１（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２−オキソエチルアセタート（２７３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を用い、実施例Ａ１９と同様にして標題化合物（１２６ｍｇ，４９％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 3.24 (1H, br s), 3.88 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.44 - 7.51 (2H, m), 7.64 - 7.75 (5H, m), 7.92 (1H, br s), 9.88 (1H, br s).【０４５５】
実施例Ａ２３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メトキシ−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０４５６】
【化９１】
2009025358.tif 000093
【０４５７】
実施例Ａ２１（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、クロロアセチルクロリド（２２５ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（２００ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い、実施例Ａ２０と同様にして標題化合物（１２０ｍｇ，４０％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.33 (3H, s), 2.45 - 2.60 (4H, m), 2.60-2.75 (4H, m), 3.28 (2H, s), 3.88 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.27 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 - 7.52 (2H, m), 7.67 - 7.75 (4H, m), 7.92 (1H, br s), 10.36 (1H, br s).【０４５８】
実施例Ａ２４
Ｎ−［６−（５−｛［３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイル］アミノ｝−２−メトキシフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造【０４５９】
【化９２】
2009025358.tif 000094
【０４６０】
実施例Ａ２１（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２３０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１１３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２６０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（１８３ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 3.88 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.27 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.45 - 7.52 (2H, m), 7.66 - 7.78 (4H, m), 7.93 (1H, br s), 7.95 (1H, s), 8.42 (1H, s), 10.07 (1H, br s).【０４６１】
実施例Ａ２５
３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造【０４６２】
【化９３】
2009025358.tif 000095
【０４６３】
（ｉ）３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル  アセタートの製造
３−（アセチルオキシ）安息香酸（１８．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液（２０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。過剰の試薬を減圧下で留去後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、４−（トリフルオロメチル）アニリン（２４．２ｇ，１５０ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１９．４ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を氷冷下で順次滴下した。反応溶液を室温で１時間撹拌後、水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（２７．７ｇ，８６％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.34 (3H, s), 7.30 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59 -7.64 (3H, m), 7.70 - 7.78 (3H, m), 7.98 (1H, br s).
（ｉｉ）３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニルアセタート（２７．７ｇ，８５．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で３時間撹拌後、減圧下で乾固した。残渣を希塩酸（ｐＨ＝２）にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（２１．７ｇ，９０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.02 -7.06 (1H, m), 7.25 - 7.44 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 9.08 (1H, br s) 9.45 (1H, br s).
（ｉｉｉ）３−（４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（５．６２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．１０ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１８時間攪拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（６．７５ｇ，８４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.58 -7.65 (4H, m), 7.71 - 7.79 (3H, m), 7.95 (1H, br s), 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz).
（ｉｖ）３−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（６．７５ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１０％−パラジウム炭素（２ｇ）と濃塩酸（１ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間激しく撹拌した。触媒をセライトで濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（５．３７ｇ，８６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.66 (2H, br s), 6.73 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.12 - 7.17 (1H, m), 7.39 - 7.52 (3H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.89 (1H, br s).
（ｖ）３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（３．７２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５０ｍＬ）にチオシアン酸カリウム（３．８９ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた透明な溶液に臭素（２．４０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下し、反応溶液を室温で１８時間撹拌した。析出した黄色粉末をセライトで濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（２．９３ｇ，６８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.68 (2H, br s), 6.99 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 0.9, 2.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.51 - 7.65 (4H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.22 (1H, br s).
（ｖｉ）３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
実施例Ａ２５（ｖ）で製造した３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（２１５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（２１０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５１８ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（２２０ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.98 (2H, m), 1.18 (2H, m), 1.49 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.57 - 7.73 (5H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.28 (1H, br s), 11.53 (1H, br s).【０４６４】
実施例Ａ２６
３−｛［２−（グリコロイルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造【０４６５】
【化９４】
2009025358.tif 000096
【０４６６】
実施例Ａ２５（ｖ）で製造した３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（２１５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２−オキソエチルアセタート（２７３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５１８ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をメタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（１４０ｍｇ，５７％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.31 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.32 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.14 - 7.24 (2H, m), 7.43 - 7.49 (2H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 - 7.71 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.30 (1H, br s), 10.41 (1H, br s).【０４６７】
実施例Ａ２７
３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造【０４６８】
【化９５】
2009025358.tif 000097
【０４６９】
実施例Ａ２５（ｖ）で製造した３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（２１５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、クロロアセチルクロリド（２２５ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５１８ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し無色油状物を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（４００ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（１８０ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.34 (3H, s), 2.40-2.60 (4H, m), 2.60-2.75 (4H, m), 3.30 (2H, s), 7.15 - 7.25 (2H, m), 7.46 - 7.52 (3H, m), 7.52 - 7.64 (3H, m), 7.74 - 7.81 (3H, m), 7.87 (1H, br s), 10.41 (1H, br s).【０４７０】
実施例Ａ２８
Ｎ−｛６−［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェノキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドの製造【０４７１】
【化９６】
2009025358.tif 000098
【０４７２】
実施例Ａ２５（ｖ）で製造した３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（２１５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（１１３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（９０ｍｇ，３４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.16 - 7.22 (2H, m), 7.41 - 7.50 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 - 7.76 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.74 (1H, br s), 10.61 (1H, br s).【０４７３】
実施例Ａ２９
３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造【０４７４】
【化９７】
2009025358.tif 000099
【０４７５】
（ｉ）３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル  アセタートの製造
３−（アセチルオキシ）安息香酸（９．０１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０ｍＬ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（１２．１ｇ，７５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２．９ｇ，１００ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ａ２５（ｉ）と同様にして、標題化合物（１６．２ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.33 (3H, s), 7.26 -7.31 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.45 -7.52 (2H, m), 7.69 - 7.73 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, s), 8.03 (1H, br s).
（ｉｉ）３−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル  アセタート（１６．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）と８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を用い、実施例Ａ２５（ｉｉ）と同様にして、標題化合物（１３．９ｇ，９９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.00 -7.05 (1H, m), 7.25 -7.47 (5H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, s), 9.10 (1H, br s), 9.62 (1H, br s).
（ｉｉｉ）３−（４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
３−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（２．８１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．５５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ａ２５（ｉｉｉ）と同様にして、標題化合物（３．８５ｇ，９６％）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.03 -7.08 (2H, m), 7.28 -7.32 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.71 - 7.75 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (1H, s), 8.01 (1H, br s), 8.19 - 8.25 (2H, m).
（ｉｖ）３−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（２．８１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、１０％−パラジウム炭素（１ｇ）を用い、実施例Ａ２５（ｉｖ）と同様にして、標題化合物（２．４５ｇ，６９％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.63 (2H, br s), 6.66 -6.72 (2H, m), 6.87 -6.91 (2H, m), 7.10 -7.16 (1H, m), 7.36 - 7.50 (5H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88-8.00 (2H, m).
（ｖ）３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（４−アミノフェノキシ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（２．４５ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（１．９４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）および臭素（１．２０ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ａ２５（ｖ）と同様にして、標題化合物（２．２４ｇ，７９％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ5.15 (2H, br s), 7.05 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.16 -7.21 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.39 -7.57 (6H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 (1H, br s), 7.92 (1H, br s).
（ｖｉ）３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造
３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（４２９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（５２５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６１０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（３４０ｍｇ，６８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.94 (2H, m), 1.15 (2H, m), 1.95 (1H, m), 7.10 -7.20 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.43 - 7.47 (3H, m), 7.69 - 7.76 (3H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, s), 9.82 (1H, br s), 11.94 (1H, br s).【０４７６】
実施例Ａ３０
３−｛［２−（グリコロイルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造【０４７７】
【化９８】
2009025358.tif 000100
【０４７８】
実施例Ａ２９（ｖ）で製造した３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（４２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−２−オキソエチルアセタート（５４６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を室温で６時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をメタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（３００ｍｇ，６２％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ4.31 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.34 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.14 -7.21 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 -7.49 (3H, m), 7.65 - 7.78 (3H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 9.39 (1H, br s), 10.43 (1H, br s).【０４７９】
実施例Ａ３１
３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造【０４８０】
【化９９】
2009025358.tif 000101
【０４８１】
実施例Ａ２９（ｖ）で製造した３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド（４２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とクロロアセチルクロリド（２２５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で６時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し無色油状物を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（４００ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０：１）で精製し、ジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（３４０ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 2.34 (3H, s), 2.42-2.62 (4H, m), 2.62-2.78 (4H, m), 3.30 (2H, s), 7.19 -7.26 (2H, m), 7.39 -7.61 (6H, m), 7.77 - 7.88 (3H, m), 7.93 (1H, s), 10.40 (1H, br s).【０４８２】
実施例Ａ３２
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０４８３】
【化１００】
2009025358.tif 000102
【０４８４】
（ｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ベンズアミドの製造
実施例Ａ７（ｉｉ）で製造した３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（５．００ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）と塩化オキサリル（３．２０ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化  ３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルを得た。
５−アミノ−２−メチルフェノール（３．００ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ炭酸水素ナトリウム（３．００ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）を懸濁させた水（３０ｍＬ）を加え室温で激しく攪拌した。この混合液に上記で製造した塩化  ３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゾイルのテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を氷冷下滴下し、室温で５時間攪拌した。反応混合液の水層を分離後、有機層を酢酸エチルで希釈し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭で脱色した。不溶物をシリカゲル及びセライトを２層に敷き詰めたパッドを通して濾過した。減圧下溶媒を留去し、得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄し、標題化合物（６．７５ｇ，９４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.75 (6H, s), 2.09 (3H, s), 6.97 - 7.06 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.58 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.00 (1H, t, J = 1.6 Hz), 9.36 (1H, s), 10.13 (1H, s).【０４８５】
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ベンズアミド（１．４７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．７７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ａ２５（ｉｉｉ）と同様にして、標題化合物（２．０８ｇ，定量的）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.86 (6H, s), 2.17 (3H, s), 6.97 (2H, dt, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.66 - 7.70 (1H, m), 7.77 (1H, td, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.60 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.01 (1H, br s), 8.19 (2H, dt, J = 9.3, 2.7 Hz).【０４８６】
（ｉｉｉ）Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド（２．０８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、１０％−パラジウム炭素（０．５ｇ）を用い、実施例Ａ２５（ｉｖ）と同様にして、標題化合物（１．９３ｇ，定量的）を桃色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.54 (2H, br s), 6.64 (2H, dt, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.97 (2H, dt, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 - 7.71 (2H, m), 7.81 (1H, br s), 7.91 (1H, t, J = 1.5 Hz).【０４８７】
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１．９３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（１．９４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と臭素（１．２０ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ａ２５（ｖ）と同様にして、標題化合物（１．００ｇ，４５％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 2.27 (3H, s), 5.16 (2H, br s), 6.97 -7.05 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.1, 9.9 Hz), 7.45 - 7.53 (2H, m), 7.66 - 7.73 (2H, m), 7.79 (1H, br s), 7.92 (1H, br s).【０４８８】
（ｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（０．３１ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．４２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．４９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ａ２９（ｖi）と同様にして、標題化合物（１．００ｇ，４５％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.90 - 0.98 (2H, m), 1.10 -1.18 (2H, m), 1.75 (6H, s), 1.83 - 1.94 (1H, m), 2.26 (3H, s), 7.06 - 7.12 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27 - 7.34 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.49 - 7.55 (1H, m), 7.63 - 7.70 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 - 8.00 (1H, m), 9.16 (1H, br s), 11.67 (1H, br s).【０４８９】
実施例Ａ３３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０４９０】
【化１０１】
2009025358.tif 000103
【０４９１】
実施例Ａ３２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（０．３１ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（０．４５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、および１−メチルピペラジン（０．４０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ａ３１と同様にして、標題化合物（０．３４ｇ，４９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.75 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.47 - 2.61 (4H, m), 2.61 - 2.75 (4H, m), 3.28 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.24 - 7.29 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 - 7.78 (4H, m), 7.92 (1H, br s), 10.37 (1H, br s).【０４９２】
実施例Ａ３４
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０４９３】
【化１０２】
2009025358.tif 000104
【０４９４】
実施例Ａ３２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（０．３１ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２−オキソエチルアセタート（０．５５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を用い、実施例Ａ３０と同様にして、標題化合物（３７ｍｇ，１１％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.74 (6H, s), 2.27 (3H, s), 3.40 (1H, br s), 4.40 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.24 - 7.29 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.1, 7.8 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 - 7.69 (1H, m), 7.70 - 7.74 (2H, m), 7.83 (1H, br s), 7.91 (1H, br s), 9.98 (1H, br s).【０４９５】
実施例Ａ３５
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０４９６】
【化１０３】
2009025358.tif 000105
【０４９７】
（ｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ベンズアミドの製造
５−アミノ−２−メチルフェノール（６．００ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）、実施例Ａ１（ｉｉｉ）で製造した３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（６．００ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（６．４０ｍＬ，７３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（６．２０ｇ，７３．０ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）を原料として用い実施例Ａ３２（ｉ）と同様にして標題化合物（１２．４ｇ，８７％）を白色粉末として得た。標題化合物は酢酸エチル及びヘキサンの混合溶媒を用いて洗浄した。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.77 - 1.84 (2H, m), 2.08 (3H, s), 6.96 - 7.05 (2H, m), 7.35 - 7.40 (1H, m), 7.49 - 7.58 (2H, m), 7.77 - 7.81 (1H, m), 7.82 - 7.88 (1H, m), 9.34 (1H, s), 10.10 (1H, s).【０４９８】
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）ベンズアミド（１．４６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．７７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ａ２５（ｉｉｉ）と同様にして、標題化合物（２．０７ｇ，定量的）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.47 (2H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 1.78 (2H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 2.17 (3H, s), 6.97 (2H, dt, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.43 - 7.55 (3H, m), 7.73 (1H, td, J = 1.5, 5.4 Hz), 7.74 (1H, s), 7.98 (1H, br s), 8.20 (2H, dt, J = 9.3, 2.7 Hz).【０４９９】
（ｉｉｉ）Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド（２．０７ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、１０％−パラジウム炭素（０．５ｇ）を用い、実施例Ａ２５（ｉｖ）と同様にして、標題化合物（１．９２ｇ，定量的）を桃色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.45 (2H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 1.76 (2H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 2.29 (3H, s), 3.59 (2H, br s), 6.66 (2H, dt, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.83 (2H, dt, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, td, J = 1.5, 5.1 Hz), 7.65 - 7.74 (3H, m).【０５００】
（ｉｖ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）−４−メチルフェニル］−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（１．９２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（１．９４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と臭素（１．２０ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ａ２５（ｖ）と同様にして、標題化合物（０．４４ｇ，２０％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.50 (2H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 1.76 (2H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 2.25 (3H, s), 6.50 (2H, br s), 6.98 - 7.04 (2H, m), 7.21 - 7.25 (2H, m), 7.41 - 7.65 (4H, m), 7.71 - 7.85 (3H, m).【０５０１】
（ｖ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（０．１１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、塩化シクロプロパンカルボニル（０．２１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ａ２９（ｖｉ）と同様にして、標題化合物（４２ｍｇ，３３％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.92 - 1.00 (2H, m), 1.13 - 1.20 (2H, m), 1.44 - 1.51 (2H, m), 1.71 - 1.78 (2H, m), 1.78 - 1.86 (1H, m), 2.26 (3H, s), 7.06 - 7.13 (1H, m), 7.22 - 7.28 (2H, m), 7.30 - 7.34 (1H, m), 7.40 - 7.48 (2H, m), 7.53 - 7.58 (1H, m), 7.62 - 7.72 (2H, m), 7.73 - 7.79 (1H, m), 8.56 (1H, br s), 10.95 (1H, br s).【０５０２】
実施例Ａ３６
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］ベンズアミドの製造【０５０３】
【化１０４】
2009025358.tif 000106
【０５０４】
実施例Ａ３５（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（０．１１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２−オキソエチルアセタート（０．２７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を用い、実施例Ａ３０と同様にして、標題化合物（１７ｍｇ，１４％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.50 (2H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 1.75 (2H, dd, J = 5.1, 7.8 Hz), 2.26 (3H, s), 4.28 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.45 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.32 - 7.36 (2H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.55 - 7.60 (1H, m), 7.69 - 7.74 (2H, m), 7.81 - 7.88 (1H, m), 9.33 (1H, br s), 10.46 (1H, br s).【０５０５】
実施例Ａ３７
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−｛４−メチル−３−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミドの製造【０５０６】
【化１０５】
2009025358.tif 000107
【０５０７】
実施例Ａ３５（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（０．１１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、塩化クロロアセチル（０．２３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、および１−メチルピペラジン（０．４０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を用い、実施例Ａ３１と同様にして、標題化合物（２４ｍｇ，１７％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.46 (2H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 1.77 (2H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.48 - 2.62 (4H, m), 2.62 - 2.75 (4H, m), 3.28 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.24 - 7.29 (2H, m), 7.33 - 7.38 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 - 7.57 (1H, m), 7.67 - 7.72 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.38 (1H, br s).【０５０８】
実施例Ａ３８
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造【０５０９】
【化１０６】
2009025358.tif 000108
【０５１０】
実施例Ａ１５（ｉｉｉ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．３ｍＬ，４．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌した。反応溶液へ水（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０→０／１００）で精製し、酢酸エチル／へキサンで粉末化し、標題化合物（１５１ｍｇ，６９％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.52 - 1.66 (2H, m), 1.73 - 1.86 (2H, m), 2.19 (3H, s), 6.69 - 6.86 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.42 - 7.61 (4H, m), 7.65 - 7.91 (4H, m), 10.33 (1H, s), 12.33 (1H, br s).【０５１１】
実施例Ａ３９
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０５１２】
【化１０７】
2009025358.tif 000109
【０５１３】
実施例Ａ１２（ｉｖ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、塩化アセチル（０．１２ｍＬ，１．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ａ３８と同様にして、標題化合物（５０ｍｇ，４６％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.73 (6H, s), 2.19 (3H, s), 6.72 - 6.85 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 2.5 Hz), 7.53 - 7.63 (2H, m), 7.64 - 7.82 (3H, m), 7.85 - 7.93 (1H, br s), 7.98 (1H, t, J = 1.5 Hz), 10.35 (1H, s), 12.33 (1H, br s).【０５１４】
実施例Ａ４０
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造【０５１５】
【化１０８】
2009025358.tif 000110
【０５１６】
（ｉ）２−クロロ−３−メチル安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−メチル安息香酸（２５．０ｇ，０．１４６ｍｏｌ）、濃硫酸（２ｍＬ）、メタノール（１６０ｍＬ）の混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルで希釈し８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシム上で乾燥後、塩基性シリカゲルを敷き詰めたパッドを通して濾過した。減圧下溶媒を濃縮し、標題化合物（１８．０ｇ，６６％）を淡橙色油状物として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ2.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.19 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 - 7.38 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz).【０５１７】
（ｉｉ）３−（ブロモメチル）−２−クロロ安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−メチル安息香酸メチル（３．６０ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１１．４６ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）、２，２’−（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（２−メチルプロパンニトリル）（９６０ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２６時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、不溶物をろ別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９５／５）を用いて精製し、標題化合物（３．４２ｇ，６６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.94 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).【０５１８】
（ｉｉｉ）２−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチルの製造
３−（ブロモメチル）−２−クロロ安息香酸メチル（７４８ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（４１２ｍｇ，８．４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）の混合溶媒で希釈した。この溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２→８０／２０）を用いて精製し、酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し標題化合物（４７０ｍｇ，７９％）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ3.91 (2H, s), 3.95 (3H, s), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.66 - 7.72 (1H, m), 7.76 - 7.81 (1H, m).【０５１９】
（ｉｖ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチルの製造
２−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチル（２．００ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％油性，１．１４ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（１．１８ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）を原料として用い、実施例Ａ１（ｉｉ）と同様にして標題化合物（７８７ｍｇ，３５％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.33 - 1.39 (2H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 3.95 (3H, s), 7.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).【０５２０】
（ｖ）２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸の製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（６８４ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム・一水和物（２０７ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）を原料として用い、実施例Ａ１（ｉｉｉ）と同様にして標題化合物（４５７ｍｇ，７１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.32 - 1.42 (2H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 4.47 (1H, br s), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1.7, 7.7 Hz).【０５２１】
（ｖｉ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］アセトアミドの製造
実施例Ａ１２（ｉ）で製造した３−（４−ニトロフェノキシ）アニリン（１１．３ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１１．３ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）を加え室温で1時間攪拌した。反応溶液へ水（２００ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、標題化合物（１３．０ｇ，８１％）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.01 - 7.11 (1H, m), 7.14 - 7.25 (2H, m), 7.49 - 7.57 (2H, m), 7.58 - 7.66 (1H, m), 8.21 - 8.33 (2H, m), 11.41 (1H, s).【０５２２】
（ｖｉｉ）Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］アセトアミド（１３．０ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（４００ｍＬ）溶液へ１０％パラジウム−炭素（１０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（１１．７ｇ，９９％）を淡灰色アモルファス状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.02 (2H, s), 6.55 - 6.65 (2H, m), 6.70 - 6.85 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.25 - 7.47 (2H, m), 11.21 (1H, br s).【０５２３】
（ｖｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
チオシアン酸カリウム（１７．５ｇ，１８０．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１３０ｍＬ）溶液へＮ−［３−（４−アミノフェノキシ）フェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１３．０ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を加え室温で１５分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（７．７１ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液を室温で３０分以上かけて滴下し、滴下終了後１３時間室温で攪拌した。生じた黄色固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理して液性を塩基性とした。水層を分離した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（１０．３ｇ，６６％）を黄色アモルファス状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.81 - 6.87 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 2.5, 8.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 2.5 Hz), 7.33 - 7.41 (2H, m), 7.42 - 7.51 (4H, m), 11.23 (1H, s).【０５２４】
（ｉｘ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１０．０ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．３６ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に塩化アセチル（２．４４ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液へ水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物（１０．６ｇ，９５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.20 (3H, s), 6.86 - 6.91 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.30 (1H, t, J = 2.5 Hz), 7.33 - 7.52 (2H, m), 7.73 - 7.79 (2H, m), 11.26 (1H, br s), 12.33 (1H, br s).【０５２５】
（ｘ）Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミドの製造
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１０．０ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、メタノール（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（１．５０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応溶液に水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０→０／１００）で精製し、酢酸エチル／へキサンで粉末化し、標題化合物（３．１０ｇ，４１％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.19 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.07 - 6.20 (2H, m), 6.25 - 6.38 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 12.29 (1H, br s).【０５２６】
（ｘｉ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（２３７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１７０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）を加え１時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１６０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで粉末化し、標題化合物（２１５ｍｇ，８０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.39 - 1.47 (2H, m), 1.76 - 1.83 (2H, m), 2.19 (3H, s), 6.74 - 6.82 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.29 - 7.42 (2H, m), 7.42 - 7.53 (2H, m), 7.54 - 7.61 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 7.70 - 7.80 (2H, m), 10.61 (1H, s), 12.33 (1H, br s).【０５２７】
実施例Ａ４１
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０５２８】
【化１０９】
2009025358.tif 000111
【０５２９】
（ｉ）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルの製造
実施例Ａ４０（ｉｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチル（３０．０ｇ，１４３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）溶液を１５℃に冷却し、６０％水素化ナトリウム（１７．３ｇ，４３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温で３０分間攪拌した。この懸濁液にヨウ化メチル（２７ｍＬ，４３４ｍｍｏｌ）を１５℃で１５分間かけて滴下し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、ジエチルエーテル／酢酸エチル混合液（１：１，３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→５０／５０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（２７．１ｇ，８０％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.90 (6H, s), 3.95 (3H, s), 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 8.1 Hz), 7.56 - 7.67 (2H, m).
（ｉｉ）２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸の製造
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（１．６７ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）／メタノール（８ｍＬ）／水（８ｍＬ）溶液へ、水酸化リチウム・一水和物（５０１ｍｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に６Ｎ塩酸（２．８ｍＬ）を滴下した。析出物を濾取後、水で洗浄し、標題化合物（１．４３ｇ，９１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.92 (6H, s), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 1.6, 7.8 Hz).【０５３０】
（ｉｉｉ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（２４０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１７０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）を加え１時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解し、実施例Ａ４０（ｘ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１６０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで再結晶し、標題化合物（２０１ｍｇ，７５％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.82 (6H, s), 2.17 (3H, s), 6.78 (1H, br s), 7.07 - 7.19 (1H, m), 7.27 - 7.40 (2H, m), 7.43 - 7.59 (3H, m), 7.60 - 7.78 (3H, m), 10.62 (1H, s), 12.34 (1H, s).【０５３１】
実施例Ａ４２
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの製造【０５３２】
【化１１０】
2009025358.tif 000112
【０５３３】
（ｉ）３−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）安息香酸の製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（８．６０ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液へ、ジイソブチルアルミニウムヒドリドの１．０Ｍヘキサン溶液（１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を−７８℃で１時間かけて滴下し、滴下終了後−７８℃で１時間および０℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍＬ）および３Ｎ塩酸（３００ｍＬ）の混合液中に注ぎ込み、有機層と水層を分離後、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（６．３９ｇ，７３％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (6H, s), 7.53 (1H, dt, J = 0.6, 7.5 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.83 - 7.85 (1H, m), 7.88 (1H, dt, J = 7.5, 1.6 Hz), 9.54 (1H, s), 13.06 (1H, br s).【０５３４】
（ｉｉ）３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）安息香酸メチルの製造
３−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）安息香酸のアセトン（６０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．７８ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．４０ｍＬ，５４．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ，３０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、３−（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）安息香酸メチルを黄色油状物質として得た。
アジ化  ｐ−アセトアミドベンゼンスルホニル（５．２５ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．５５ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）懸濁液へ、（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（３．００ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後反応液へ、上記で合成した（１，１−ジメチル−２−オキソエチル）安息香酸メチルのメタノール（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９０／１０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（２．２６ｇ，６１％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.56 (6H, s), 3.34 (1H, s), 3.86 (3H, s), 7.51 (1H, dt, J = 0.6, 7.8 Hz), 7.80 - 7.88 (2H, m), 8.17 (1H, dt, J = 0.6, 1.8 Hz).【０５３５】
（ｉｉｉ）３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）安息香酸の製造
３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）安息香酸メチル（２．２６ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１．２ｍＬ，２２．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応液を６Ｎ塩酸（５ｍＬ）で中和後、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ，２０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（１．９４ｇ，９２％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.56 (6H, s), 3.33 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.72 - 7.88 (2H, m), 8.16 (1H, t, J = 1.6 Hz), 13.01 (1H, br s).【０５３６】
（ｉｖ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）ベンズアミドの製造
実施例Ａ４０（ｘ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１６０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）、３−（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）安息香酸（２０１ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）、塩化オキサリル（１７０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を用い、実施例Ａ４０（ｘｉ）と同様にして、標題化合物（５６ｍｇ，２２％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.57 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.35 (1H, s), 6.73 - 6.83 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 - 7.59 (3H, m), 7.69 - 7.84 (4H, m), 8.03 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.29 (1H, s), 12.33 (1H, br s).【０５３７】
実施例Ａ４３
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）ベンズアミドの製造【０５３８】
【化１１１】
2009025358.tif 000113
【０５３９】
（ｉ）３−（シアノメトキシ）安息香酸メチルの製造
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．００ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）溶液へブロモアセトニトリル（２．６３ｍＬ，３９．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．８１ｇ，４９．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ，３０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→８０／２０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（５．４３ｇ，８６％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.87 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.37 (1H, ddd, J = 7.8, 2.6, 1.3 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.6, 1.3 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 1.3 Hz).【０５４０】
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸メチルの製造
３−（シアノメトキシ）安息香酸メチル（６．００ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液へ、ヨウ化メチル（１５．６ｍＬ，２５１ｍｍｏｌ）を加えた後、リチウム ヘキサメチルジシラジドの１．１Ｍテトラヒドロフラン溶液（６２．８ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で１．５時間かけて滴下し、滴下終了後−７８℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）の混合液中に注ぎ込み、有機層と水層を分離後、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９０／１０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（２．０７ｇ，３０％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.71 (6H, s), 3.86 (3H, s), 7.46 (1H, ddd, J = 7.8, 2.4, 1.2 Hz), 7.56 (1H, dt, J = 7.8, 0.3 Hz), 7.69 - 7.72 (1H, m), 7.79 (1H, ddd, J = 7.8, 1.5, 1.2 Hz).【０５４１】
（ｉｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸の製造
３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸メチル（２．０７ｇ，９．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）／テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液へ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．４４ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を６Ｎ塩酸（５ｍＬ）で中和後、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ，２０ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→５０／５０）で精製し、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（１．０１ｇ，５１％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.42 (1H, ddd, J = 7.9, 2.5, 1.2 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 - 7.73 (1H, m), 7.78 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 13.18 (1H, br s).【０５４２】
（ｉｖ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）ベンズアミドの製造
実施例Ａ４０（ｘ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１６０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）、３−（１−シアノ−１−メチルエトキシ）安息香酸（２１９ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に氷冷下でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（４０７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→０／１００）で精製し、酢酸エチルで結晶化し標題化合物（１４１ｍｇ，５４％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 2.18 (3H, s), 6.71 - 6.85 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 1.9, 8.9 Hz), 7.28 - 7.42 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.50 - 7.60 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.67 - 7.79 (3H, m), 10.31 (1H, s), 12.30 (1H, br s).【０５４３】
実施例Ａ４４
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−３−［（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］ベンズアミドの製造【０５４４】
【化１１２】
2009025358.tif 000114
【０５４５】
（ｉ）３−［（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］安息香酸メチルの製造
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０．０ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に氷冷下で３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（２０．０ｇ，１９５ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）（８８ｍｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で１５分間攪拌した。氷冷下で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１０ｍＬ，７０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→０／１００）で精製し、標題化合物（４．０ｇ，２８％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.66 (6H, s), 2.60 (1H, s), 3.91 (3H, s), 7.34 - 7.45 (2H, m), 7.73 - 7.88 (2H, m).【０５４６】
（ｉｉ）３−［（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］安息香酸の製造
３−［（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］安息香酸メチル（４．０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（８６５ｍｇ，２０．６ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ３に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．８ｇ，９９％）を無色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.60 (6H, s), 3.71 (1H, s), 7.37 - 7.46 (2H, m), 7.63 - 7.65 (1H, m), 7.75 - 7.76 (1H, m), 12.92 (1H, br s).【０５４７】
（ｉｉｉ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−３−［（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］ベンズアミドの製造
実施例Ａ４０（ｘ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１６０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）、３−［（１，１−ジメチルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ］安息香酸（２１５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に氷冷下でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（４０７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製し、酢酸エチルで結晶化し標題化合物（１８１ｍｇ，７０％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.61 (6H, s), 2.19 (3H, s), 3.70 (1H, s), 6.77 (1H, dd, J = 2.5, 8.0 Hz), 7.12 - 7.19 (1H, m), 7.31 - 7.47 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.55 - 7.66 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.26 (1H, s), 12.32 (1H, br s).【０５４８】
実施例Ａ４５
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０５４９】
【化１１３】
2009025358.tif 000115
【０５５０】
（ｉ）４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルの製造
４−クロロ−３−（シアノメチル）安息香酸メチル（１４．０ｇ，６７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油性，９．６ｇ，２４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１５ｍＬ，２４０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１５時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（８００ｍＬ）を用いて抽出後、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５→５０／５０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（８．４０ｇ，５３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.81 (6H, s), 3.91 (3H, s), 7.64 - 8.01 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０５５１】
（ｉｉ）４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸の製造
４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（８．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（２．１３ｇ，５１ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ３に調整した。析出した白色沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、標題化合物（７．４０ｇ，９９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.85 (6H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.70 (1H, br s).【０５５２】
（ｉｉｉ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ａ４０（ｘ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１６０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（２４０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）、塩化オキサリル（１７０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を用い、実施例Ａ４０（ｘｉ）と同様にして、標題化合物（１１２ｍｇ，４２％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.85 (6H, s), 2.20 (3H, s), 6.69 - 6.86 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.49 - 7.56 (1H, m), 7.60 - 7.82 (3H, m), 7.86 - 8.05 (2H, m), 10.41 (1H, s), 12.33 (1H, br s).【０５５３】
実施例Ａ４６
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−３−シアノベンズアミドの製造【０５５４】
【化１１４】
2009025358.tif 000116
【０５５５】
実施例Ａ４０（ｘ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アセトアミド（１６０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）、３−シアノ安息香酸（１５７ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）、塩化オキサリル（１７０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を用い、実施例Ａ４０（ｘｉ）と同様にして、標題化合物（１２７ｍｇ，５５％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.20 (3H, s), 6.70 - 6.88 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.52 - 7.62 (1H, m), 7.66 - 7.83 (3H, m), 8.01 - 8.08 (1H, m), 8.15 - 8.23 (1H, m), 8.35 (1H, t, J = 1.4 Hz), 10.44 (1H, s), 12.34 (1H, s).【０５５６】
実施例Ａ４７
Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０５５７】
【化１１５】
2009025358.tif 000117
【０５５８】
（ｉ）Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）−４−フルオロフェニル］−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
実施例Ａ４１（ｉｉ）で製造した２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（１．９８ｇ，８．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１．４１ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μＬ）を加え１時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）に溶解し、４−フルオロ−３−（４−ニトロフェノキシ）アニリン（４．６９ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間攪拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド（２．０１ｇ，９９％）を得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
上記で得た２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ベンズアミド（２．００ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液へ、還元鉄（５．００ｇ，８９．５ｍｍｏｌ）および１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加えて攪拌し、不溶物をセライトで濾別した。濾液から酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（１．７６ｇ，９４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.82 (6H, s), 6.97 (1H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.31 - 7.36 (2H, m), 7.36 - 7.39 (1H, m), 7.43 (2H, s), 7.46 - 7.54 (4H, m), 7.54 - 7.59 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J = 2.0, 7.7 Hz), 10.60 (1H, s).【０５５９】
（ｉｉ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
チオシアン酸カリウム（１．６５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液へ、Ｎ−［３−（４−アミノフェノキシ）−４−フルオロフェニル］−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（１．７５ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を加え室温で１５分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（７２６ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液を室温で３０分以上かけて滴下し、滴下終了後４時間室温で攪拌した。生じた黄色固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理して液性を塩基性とした。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（８５４ｍｇ，４３％）を黄色アモルファス状物質として得た。得られた化合物はこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.82 (6H, s), 5.00 (2H, s), 6.59 (2H, d, J = 8.1 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 - 7.34 (2H, m), 7.39 - 7.56 (2H, m), 7.57 - 7.68 (1H, m), 10.56 (1H, s).【０５６０】
（ｉｉｉ）Ｎ−（３−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−４−フルオロフェニル）−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（３５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（６３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（８６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌した。反応溶液へ水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え３０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０→０／１００）で精製し、酢酸エチル／へキサンで粉末化し、標題化合物（１０５ｍｇ，２８％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.82 (6H, s), 2.18 (3H, s), 7.18 (1H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.7, 10.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.5, 7.6 Hz), 7.48 - 7.58 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.0, 7.6 Hz), 7.70 - 7.77 (2H, m), 10.64 (1H, s), 12.33 (1H, br s).【０５６１】
実施例Ａ４８
２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル｝オキシ）−４−フルオロフェニル］ベンズアミドの製造【０５６２】
【化１１６】
2009025358.tif 000118
【０５６３】
実施例Ａ４７（ｉｉ）で製造したＮ−｛３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−４−フルオロフェニル｝−２−クロロ−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（３５０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（１１４ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（８６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。反応溶液へ水（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０→０／１００）で精製し、酢酸エチル／へキサンで粉末化し、標題化合物（１６２ｍｇ，４０％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 0.98 (4H, m), 1.82 (6H, s), 1.91 - 2.07 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 10.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.5, 7.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.54 - 7.58 (1H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.5, 7.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.64 (1H, s), 12.62 (1H, br s).【０５６４】
実施例Ａ４９
Ｎ−（５−｛［２−（アセチルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］オキシ｝−２−メチルフェニル）−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミドの製造【０５６５】
【化１１７】
2009025358.tif 000119
【０５６６】
実施例Ａ７（ｖｉｉ）で製造したＮ−｛５−［（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルフェニル｝−３−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンズアミド（２００ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液へ、ピリジン（１８０μＬ，２．２５ｍｍｏｌ）と塩化アセチル（５１μＬ，０．７２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を２−ブタノン／ヘキサンで再結晶し、標題化合物（１３８ｍｇ，６３％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.73 (6H, s), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 6.88 (1H, dd, J = 2.5, 8.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.70 - 7.80 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, s), 9.96 (1H, s), 12.32 (1H, s).【０５６７】
製剤例Ａ１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例Ａ１２で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                             ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                   ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム           １ｍｇ
１カプセル                               １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。【０５６８】
２．錠剤
（１）実施例Ａ１２で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                             ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                     １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース                   ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム           ０．５ｍｇ
１錠                                       １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。【０５６９】
製剤例Ａ２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例Ａ１２で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下で濾過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。【０５７０】
実施例Ｂ１
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０５７１】
【化１１８】
2009025358.tif 000120
【０５７２】
（ｉ）２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンの製造
５−フルオロ−２−ニトロフェノール（８．０５ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液へ、室温で臭化ベンジル（８．９０ｇ，５２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．５１ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え２．５時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、無機塩を濾別し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（１５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（１３．２ｇ）を茶褐色オイル状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 5.22 (2H, s), 6.73 (1H, ddd, J = 2.4, 7.2, 9.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.4, 10.2 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.96 (1H, dd, J = 6.0, 9.0 Hz).
（ｉｉ）メチル  ３−［３−（ベンジルオキシ）−４−ニトロフェノキシ］ベンゾアートの製造
２−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１２．０ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）およびメチル  ３−ヒドロキシベンゾアート（７．５２ｇ，４９．４  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液へ室温で炭酸カリウム（１５．４ｇ，１１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、無機塩を濾別し該無機塩を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒（１：１，２００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（１９．１ｇ）を黄色シロップ状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.93 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 2.7, 9.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 9.0 Hz), 7.28-7.42 (5H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.5, 2.1 Hz), 7.90-7.98 (2H, m).
（ｉｉｉ）メチル  ３−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾアートの製造
メチル  ３−［３−（ベンジルオキシ）−４−ニトロフェノキシ］ベンゾアート（１９．１ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液へメタノール（８０ｍＬ）および１０％パラジウム−炭素（２．３１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２０時間激しく攪拌した。１０％パラジウム−炭素を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１３．１ｇ）を茶褐色シロップ状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.48 (3H, s), 3.88 (2H, br s), 3.89 (1H, br s), 6.42-6.51 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.13 (1H, ddd, 1.2, 2.7, 8.1 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.5, 2.1 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 0.9 Hz).
（ｉｖ）メチル  ３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］ベンゾアートの製造
メチル  ３−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェノキシ）ベンゾアート（１３．１ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、シアン酸ブロミド（９．７６ｇ，９２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応溶液にシアン酸ブロミド（１．７８ｇ，１６．８ｇ）を加え、室温で更に３日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し標題化合物（１３．６ｇ，換算収率４工程通算９５％）を褐色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.91 (3H, s), 5.07 (2H, br s), 6.94 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.20 (1H, ddd, J = 1.2, 2.7, 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.6, 2.4 Hz), 7.77 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz).
（ｖ）メチル  ３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）ベンゾアートの製造
メチル  ３−［（２−アミノ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）オキシ］ベンゾアート（６．８４ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１００ｍＬ）へＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１２９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（２．５ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液にシクロプロパンカルボニルクロリド（２．５ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１．５時間攪拌した。さらに反応溶液にシクロプロパンカルボニルクロリド（１．５ｍＬ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で引き続き２時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液を０．１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。希塩酸層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を濃縮し褐色アモルファス状物質（８．２ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85-0.95 (4H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 3.81 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.32 (1H, ddd, 0.9, 2.4, 8.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 7.8, 0.9 Hz), 11.94 (1H, br s).
（ｖｉ）３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）安息香酸の製造
メチル  ３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）ベンゾアート（８．２ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液へ８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応溶液へ６Ｎ塩酸を加えｐＨ約６．０とした後、反応溶液を約１００ｍＬまで減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。集めた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し褐色アモルファス状物質を得た。得られた粗生成物をトルエン（１５０ｍＬ）および２−メチルプロパン−２−オール（１００ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧下留去した。トルエン、２−メチルプロパン−２−オールによる共沸操作をさらに２回繰り返し、粗生成物中の水を除いた。得られた褐色アモルファス状物質（８．６ｇ）はこれ以上の精製操作を行うことなく標題化合物として次の操作に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87-0.97 (4H, m), 2.05-2.08 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.23-7.42 (2H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 9.73 (1H, br s), 11.93 (1H, br s).
M+H = 339.05
（ｖｉｉ）Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）安息香酸（８．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および２−メチルプロパン−２−オール（５０ｍＬ）溶液へＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２０Ｌ，１１５ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２２ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→８０／２０）で精製し目的とするｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］カルバマートを褐色アモルファス状物質（３．２５ｇ）として得た。得られた化合物はこれ以上の精製を行うことなく次の反応に用いた。
上記で製造したｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］カルバマート（３．２５ｇ）を室温中、トリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、１．５時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、トリフルオロ酢酸を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→８０／２０）で精製し標題化合物（１．１ｇ，４工程通算１４％）を褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.01-1.08 (2H, m), 1.22-1.27 (2H, m), 2.10-2.40 (1H, m), 3.73 (2H, br s), 6.34 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.40 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 8.1 Hz), 6.45 (1H, ddd, J = 0.9, 2.1, 8.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.49 (1H, br d, J = 9.4 Hz), 9.60 (1H, br s).
（ｖｉｉｉ）Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３２９ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液へ塩化チオニル（１ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。得られた無色溶液を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた褐色オイル状物質を３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドとして次の反応に用いた。
Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１２８ｍｇ，４１５μｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液へ上記で調製した３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドのピリジン（２ｍＬ）溶液およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５８．９ｍｇ，４８２μｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を０．１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→８０／２０）に供し、標題化合物（１０１ｍｇ，５０％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90-0.95 (4H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 6.80-6.83 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.56-7.60 (2H, m), 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.21-8.24 (2H, m), 10.49 (1H, br s), 11.92 (1H, br s).【０５７３】
実施例Ｂ２
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０５７４】
【化１１９】
2009025358.tif 000121
【０５７５】
（ｉ）３−（シアノメチル）安息香酸メチルの製造
３−ブロモ安息香酸メチル（１０．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（５．７ｇ，８７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．０ｇ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→３０／７０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、表題化合物（７．０ｇ，９１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.69 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 7.97 (1H, br s).
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチルの製造
３−（シアノメチル）安息香酸メチル（１．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液へ、２５℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％油性，１．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（２．４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、表題化合物（１．３ｇ，７６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38 - 1.56 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 3.93 (3H, s), 7.40 - 7.49 (1H, m), 7.55 - 7.62 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz).
（ｉｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸の製造
３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（１．３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．４４ｇ，１１ｍｍｏｌ）、メタノール（４．０ｍＬ）、水（６．０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ５に調整した。析出した白色沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物（０．７３ｇ，６１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.62 (2 H, m), 1.76 - 1.86 (2 H, m), 7.41 - 7.59 (2 H, m), 7.82 - 7.97 (2 H, m), 13.19 (1 H, br s).
（ｉｖ）３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（２２４ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、実施例Ｂ１（ｖｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１３１ｍｇ，４２４μｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２８．１ｍｇ，２３０μｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｂ１（ｖｉｉｉ）と同様にして、標題化合物（１３５ｍｇ，６６％）を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90-0.95 (4H, m), 1.58-1.62 (2H, m), 1.79-1.83 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 6.77-6.81 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.48 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.53-7.61 (4H, m), 7.78-7.79 (1H, m), 7.84 (1H, dt, J = 6.6, 2.4 Hz), 10.33 (1H, br s), 11.91 (1H, br s).【０５７６】
実施例Ｂ３
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０５７７】
【化１２０】
2009025358.tif 000122
【０５７８】
（ｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルの製造
実施例Ｂ２（ｉ）で製造した３−（シアノメチル）安息香酸メチル（７．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）溶液に、２５℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％油性，４．８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（７．５ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（８００ｍＬ）を用いて抽出後、有機層を水（４００ｍＬ）、飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（６．４ｇ，７９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 3.89 (3H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.82-7.85 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz).
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸の製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（２．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．９８ｇ，２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ３に調整した。析出した白色沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物（２．５ｇ，９８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 13.19 (1H, s).
（ｉｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（２２２ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、実施例Ｂ１（ｖｉｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１２６ｍｇ，４０７μｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６８．５ｍｇ，５６１μｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｂ１（ｖｉｉｉ）と同様にして、標題化合物（１４５ｍｇ，７４％）を無色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90-0.94 (4H, m), 1.74 (6H, s), 2.00-2.10 (1H, m), 6.78-6.81 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.55-7.61 (3H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.99-8.00 (1H, m), 10.35 (1H, br s), 11.92 (1H, br s).【０５７９】
実施例Ｂ４
３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの製造【０５８０】
【化１２１】
2009025358.tif 000123
【０５８１】
実施例Ｂ１（ｖｉ）で製造した３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝オキシ）安息香酸（２２１ｍｇ，６５３μｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液へ、３−（トリフルオロメチル）アニリン（２９８ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２１．６ｍｍｏｌ，１７７μｍｏｌ）を加え室温で１４時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をメタノール（１ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０．１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→８０／２０）で精製後、ジイソプロピルエーテルを用いて粉末化し標題化合物（５７．３ｍｇ，１８％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90-0.93 (4H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.45-7.47 (2H, m), 7.52-7.65 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 (1H, s), 10.56 (1H, br s), 11.93 (1H, br s).【０５８２】
製剤例Ｂ１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例Ｂ１で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                           ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル                             １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。【０５８３】
２．錠剤
（１）実施例Ｂ１で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                           ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                   １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース                 ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム         ０．５ｍｇ
１錠                                     １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。【０５８４】
製剤例Ｂ２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例Ｂ１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下で濾過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。【０５８５】
実施例Ｃ１
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０５８６】
【化１２２】
2009025358.tif 000124
【０５８７】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ヒドロキシフェニル）カルバマートの製造
３−アミノフェノール（２５．６ｇ，２３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（５９．８ｇ，２７４ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１４時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル（７５ｍＬ）およびヘキサン（１５０ｍＬ）から再結晶し標題化合物（３６ｇ，７３％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.53 (9H, s), 5.79 (1H, br s), 6.53-6.57 (2H, m), 6.75 (1H, ddd, J = 0.6, 1.8, 8.1 Hz), 7.10-7.16 (2H, m).
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（３−アミノ−４−ニトロフェノキシ）フェニル］カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−ヒドロキシフェニル）カルバマート（６．８９ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−ニトロアニリン（５．０９ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１１．２ｇ，８０．９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１４時間激しく攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、酢酸エチル（１２５ｍＬ）およびヘキサン（１２５ｍＬ）で希釈し水（１５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→３０／７０）に供し、標題化合物（７．７ｇ，６９％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.54 (9H, s), 6.13 (2H, br s), 6.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 2.4, 6.3 Hz), 6.57 (1H, br s), 6.74-6.78 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.6 Hz).
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（３，４−ジアミノフェノキシ）フェニル］カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（３−アミノ−４−ニトロフェノキシ）フェニル］カルバマート（５．５１ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム−炭素（８７５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気下（３気圧）、室温で１８時間攪拌した。パラジウム−炭素を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（５．１７ｇ）を紫色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.49 (9H, s), 3.24 (2H, br s), 3.49 (2H, br s), 6.37-6.43 (3H, m), 6.61 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 8.1 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.90 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.07-7.11 (1H, m), 7.17 (1H, t, J = 8.1 Hz).
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（３，４−ジアミノフェノキシ）フェニル］カルバマート（３．００ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、シアン酸ブロミド（２．９３ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し標題化合物（４．３７ｇ，）を褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (9H, s), 4.16 (2H, br s), 6.59-6.69 (2H, m), 6.77-6.90 (2H, m), 6.96-6.98 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.1 Hz).
（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝カルバマート（１．３０ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２１．３ｍｇ，１７４μｍｏｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。反応溶液にメタノール（３０ｍＬ）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え同温度で２時間半攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を０．１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（１．５３ｇ，９８％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90-0.92 (4H, m), 1.42 (9H, s), 1.92-1.99 (1H, m), 6.51-6.55 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.02-7.21 (3H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 9.36 (1H, br s), 11.83 (1H, br s), 12.01 (1H, br s).
（ｖｉ）Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］カルバマート（１．５８ｇ，３．８８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を１時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。集めた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、不溶物を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから再結晶し標題化合物（１．０６ｇ，８８％）を淡褐色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90-0.92 (4H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 5.13 (2H, br s), 6.07-6.10 (2H, m), 6.22-6.26 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.91-7.12 (2H, m), 7.40 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 11.81 (1H, br s), 11.99 (1H, br s).
（ｖｉｉ）Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５９ｍｇ，５１６μｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１９１ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３７５ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１８．５ｍｇ，１５１μｍｏｌ）を加え室温で１２時間攪拌した。反応溶液にメタノール（５ｍＬ）を加え室温でさらに２時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→８０／２０）に供した後、得られた粗結晶をアセトンおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し標題化合物（１３５ｍｇ，５４％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91-0.93 (4H, m), 1.96-2.00 (1H, m), 6.74-6.77 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.19-8.23 (2H, m), 10.45 (1H, br s), 11.84 (1H, br s), 12.03 (1H, br s).【０５８８】
実施例Ｃ２
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０５８９】
【化１２３】
2009025358.tif 000125
【０５９０】
（ｉ）３−（シアノメチル）安息香酸メチルの製造
３−ブロモ安息香酸メチル（１０．０ｇ，４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（５．７ｇ，８７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（１．０ｇ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→３０／７０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、表題化合物（７．０ｇ，９１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.69 (1H, m), 7.88 - 7.95 (1H, m), 7.97 (1H, br s).
（ｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチルの製造
３−（シアノメチル）安息香酸メチル（７．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）溶液に、２５℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％油性，４．８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（７．５ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（８００ｍＬ）を用いて抽出後、有機層を水（４００ｍＬ）、飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、標題化合物（６．４ｇ，７９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 3.89 (3H, s), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.84 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.95 (1H, dt, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz).
（ｉｉｉ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸の製造
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（２．８ｇ，１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．９８ｇ，２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ３に調整した。析出した白色沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物（２．５ｇ，９８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.72 (6H, s), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 1.2, 2.1, 7.8 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz), 8.08 (1H, t, J = 1.5 Hz), 13.19 (1H, s).
（ｉｖ）３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
実施例Ｃ１（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５６ｍｇ，５０６μｍｏｌ）、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（１９５ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４０７ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５８．２ｍｇ，４７６μｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉ）と同様の方法で標題化合物（１６８ｍｇ，６９％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91-0.93 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.94-2.00 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.05-7.18 (1H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.41-7.59 (4H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97-7.98 (1H, m), 10.31 (1H, br s), 11.84 (1H, br s), 12.03 (1H, br s).【０５９１】
実施例Ｃ３
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０５９２】
【化１２４】
2009025358.tif 000126
【０５９３】
（ｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチルの製造
実施例Ｃ２（ｉ）で製造した３−（シアノメチル）安息香酸メチル（１．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）溶液へ、２５℃以下で凝固しない程度に冷却しながら、水素化ナトリウム（６０％油性，１．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン（２．４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１０時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物を濾過した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）で精製後、目的物を含むフラクションを減圧下で濃縮し、表題化合物（１．３ｇ，７６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.38 - 1.56 (2H, m), 1.74 - 1.82 (2H, m), 3.93 (3H, s), 7.40 - 7.49 (1H, m), 7.55 - 7.62 (1H, m), 7.88 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, dt, J = 7.8, 1.5 Hz).
（ｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸の製造
３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸メチル（１．３ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム・一水和物（０．４４ｇ，１１ｍｍｏｌ）、メタノール（４．０ｍＬ）、水（６．０ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を水（５．０ｍＬ）で希釈した。混合物に１Ｎ塩酸をゆるやかに加え、ｐＨ５に調整した。析出した白色沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥し、表題化合物（０．７３ｇ，６１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 - 1.62 (2 H, m), 1.76 - 1.86 (2 H, m), 7.41 - 7.59 (2 H, m), 7.82 - 7.97 (2 H, m), 13.19 (1 H, br s).
（ｉｉｉ）３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造
実施例Ｃ１（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５９ｍｇ，５１５μｍｏｌ）、３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（２１０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０７ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５８．１ｍｇ，４７６μｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉｉ）と同様の方法で標題化合物（１０７ｍｇ，４３％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91-0.93 (4H, m), 1.57-1.62 (2H, m), 1.78-1.82 (2H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08-7.57 (7H, m), 7.76 (1H, s), 7.83 (1H, dt, J = 1.8, 6.6 Hz), 10.29 (1H, br s), 11.84 (1H, br d, J = 9.9 Hz), 12.05 (1H, br d, J = 11.7 Hz).【０５９４】
実施例Ｃ４
Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造【０５９５】
【化１２５】
2009025358.tif 000127
【０５９６】
（ｉ）５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリンの製造
攪拌した２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（２５．０ｇ，１５７ｍｍｏｌ）に０℃で４０％メチルアミン水溶液（３８．４ｇ）を１５分以上かけて滴下し、滴下終了後、同温度で１．５時間攪拌を続けた。反応混合物へ水（５００ｍＬ）を加え、生じた固体を濾取し、標題化合物（２６．４ｇ，９９％）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.94 (3H, d, J = 4.8 Hz), 6.53 (1H, ddd, J = 2.7, 7.8, 10.2 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.7, 12.3 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 6.3, 9.6 Hz), 8.32 (1H, br s).
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（メチルアミノ）−４−ニトロフェノキシ］フェニル｝カルバマートの製造
実施例Ｃ１（ｉ）で製造したｔｅｒｔ−ブチル  （３−ヒドロキシフェニル）カルバマート（１１．０ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（８．５８ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）および炭酸カリウム（２８．６ｇ，２０７ｍｍｏｌ）を原料として用い、反応温度を８０℃にし、他の条件は実施例Ｃ１（ｉｉ）と同様の方法で標題化合物（２１．８ｇ）を燈色シロップ状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 2.92 (3H, d, J = 5.1 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 2.7, 9.6 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.64 (1H, br s), 6.75 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 8.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.19 (1H, br d, J = 4.8 Hz).
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［４−アミノ−３−（メチルアミノ）フェノキシ］フェニル｝カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［３−（メチルアミノ）−４−ニトロフェノキシ］フェニル｝カルバマート（１０．９ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム−炭素（１．８ｇ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、エタノール（１００ｍＬ）および水素（３気圧）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｉｉｉ）と同様の方法で標題化合物（１０．１ｇ）を黒色タール状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.49 (9H, s), 2.81 (4H, s), 2.88 (1H, s), 2.95 (1H, s), 6.31 (1H, dd, J = 2.7, 8.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.47 (1H, br s), 6.60-6.67 (2H, m), 6.89 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.11-7.20 (2H, m).
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝カルバマートの製造
実施例Ｃ４（ｉｉｉ）で製造したｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［４−アミノ−３−（メチルアミノ）フェノキシ］フェニル｝カルバマート（１０．１ｇ，３０．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、シアン酸ブロミド（４．３３ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｉｖ）と同様にして標題化合物（７．４６ｇ，２工程通算収率６９％）を黒色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.43 (9H, s), 3.33 (2H, br s), 3.46 (3H, s), 6.47-6.50 (2H, m), 6.65 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10-7.19 (3H, m), 9.34 (1H, br s).
（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝カルバマート（２．４５ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１００ｍＬ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（３．０ｍＬ，３３．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２５８ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖ）と同様にして標題化合物（１．８９ｇ，６５％）を淡褐色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.85-0.90 (2H, m), 1.06-1.11 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 3.60 (3H, m), 6.56 (1H, br s), 6.64-6.68 (1H, m), 6.90-6.94 (2H, m), 7.08-7.11 (2H, m), 7.20-7.33 (2H, m), 8.63-8.65 (1H, m).
（ｖｉ）Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］カルバマート（１．５２ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を原料として用い、実施例Ｃ１（ｖｉ）と同様にして標題化合物（１．０２ｇ，８８％）を桃色アモルファス状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.93-0.98 (2H, m), 1.11-1.13 (2H, m), 1.94-1.99 (1H, m), 3.68 (3H, s), 6.34 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.38-6.41 (1H, m), 6.46-6.49 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.28-7.37 (1H, m).
（ｖｉｉ）Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
Ｎ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ，６２０μｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液へ３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２４１ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４７９ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２８．３ｍｇ，２３２μｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応溶液へメタノール（２ｍＬ）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で更に３０分間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解した。この溶液を水（５０ｍＬ）、０．１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／９８→８０／２０）に供した後、さらに逆層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸含有、水／アセトニトリル＝９５／５→０／１００）により精製を行った。目的物を含んだフラクションを濃縮後、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、得られた残渣をアセトンおよびジイソプロピルエーテルから再結晶し標題化合物（１３９ｍｇ，４５％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87-0.90 (4H, m), 1.91-1.96 (1H, m), 3.33 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.43 (3H, m), 7.56-7.59 (2H, m), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, J = 7.8 Hz), 8.20-8.23 (2H, m), 10.45 (1H, br s), 10.87 (1H, br s).【０５９７】
実施例Ｃ５
３−（１−シアノ−１−メチルエチル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０５９８】
【化１２６】
2009025358.tif 000128
【０５９９】
実施例Ｃ４（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１６６ｍｇ，５１４．３μｍｏｌ）、３−（１−シアノ−１−メチルエチル）安息香酸（３１６ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４５６ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３８．９ｍｇ，３１８μｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ４（ｖｉｉ）と同様の方法で標題化合物（９７．３ｍｇ，３８％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.82 - 0.92 (4H, m), 1.73 (6H, s), 1.90 - 2.05 (1H, m), 3.54 (3H, s), 6.76 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 - 7.37 (2H, m), 7.41 - 7.60 (4H, m), 7.72-7.75 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.98 - 8.00 (1H, m), 10.35 (1H, br s), 10.89 (1H, br s).【０６００】
実施例Ｃ６
３−（１−シアノシクロプロピル）−Ｎ−［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］ベンズアミドの製造【０６０１】
【化１２７】
2009025358.tif 000129
【０６０２】
実施例Ｃ４（ｖｉ）で製造したＮ−［６−（３−アミノフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１６８ｍｇ，５２２μｍｏｌ）、３−（１−シアノシクロプロピル）安息香酸（３０３ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、ピリジン（５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８２ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３９．１ｍｇ，３２０μｍｏｌ）を原料として用い、実施例Ｃ４（ｖｉｉ）と同様の方法で標題化合物（６７．４ｍｇ，２６％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 0.90 (4H, m), 1.57 - 1.62 (2H, m), 1.78 - 1.82 (2H, m), 1.90 - 2.02 (1H, m), 3.53 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.59 (7H, m), 7.77 (1H, s), 7.82-7.85 (1H, m), 10.29 (1H, br s), 10.87 (1H, br s).【０６０３】
製剤例Ｃ１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例Ｃ１で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                           ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                 ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム         １ｍｇ
１カプセル                             １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。【０６０４】
２．錠剤
（１）実施例Ｃ１で得られた化合物   ４０ｍｇ
（２）ラクトース                           ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                     １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース                 ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム         ０．５ｍｇ
１錠                                     １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。【０６０５】
製剤例Ｃ２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例Ｃ１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下で濾過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。【０６０６】
実験例１  ヒトＢＲＡＦ遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＢＲＡＦ遺伝子のクローニングは、ｈｕｍａｎ  Ｔｅｓｔｉｓ  ｃＤＮＡ  ｌｉｂｒａｒｙ（クロンテック社）を鋳型としたＰＣＲを行って実施した。ＰＣＲに使用したプライマーは、ＢＲＡＦ遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．：  ＮＭ＿００４３３３）情報より、ＢＲＡＦキナーゼドメイン部分をコードする領域に、タンパクのＮ末にＦｌａｇが付加するように、Ｆｌａｇペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマーの塩基配列を以下に示す。
ＢＲＡＦ−Ｕ：５’−ＡＡＡＧＡＡＴＴＣＡＣＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＣＣＣＴＧＣＣＴＣＡＴＴＡＣＣＴＧＧＣＴ−３’（配列番号：１）および
ＢＲＡＦ−Ｌ：５’−ＡＡＡＡＧＴＣＧＡＣＴＣＡＧＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＡＣＧＣＡＣＣＡＴＡＴ−３’（配列番号：２）
ＰＣＲ反応はＰｙｒｏｂｅｓｔ（宝酒造）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収した。回収したＤＮＡ断片を、制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションして発現プラスミドｐＦＢ−ＢＲＡＦを作製し、挿入断片の塩基配列を確認した。さらに、Ｑｕｉｃｋ  ｃｈａｎｇｅ  Ｓｉｔｅ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｋｉｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いてＶ６００Ｅへの変異を導入した。用いたプライマーの塩基配列を以下に示す。
Ｖ６００Ｅ−Ｕ：５’−ＧＧＴＣＴＡＧＣＴＡＣＡＧＡＧＡＡＡＴＣＴＣＧＡＴＧＧＡＧ−３’（配列番号：３）および
Ｖ６００Ｅ−Ｌ：５’−ＣＴＣＣＡＴＣＧＡＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＴＡＧＣＴＡＧＡＣＣ−３’（配列番号：４）
得られたプラスミドのシーケンスを実施し、Ｖ６００Ｅへの変異導入を確認した。ＤＮＡを制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化し、制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収した。回収したＤＮＡ断片を、制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−Ｖ６００Ｅを作製した。
ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−Ｖ６００Ｅを調製した。【０６０７】
実験例２  ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）タンパクの調製
ＳＦ−２１細胞を１０％ウシ胎児血清（トレース）、５０ｍｇ／Ｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン）、０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍｌで播種し、２Ｌ容エルレンマイヤーフラスコを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−Ｖ６００Ｅを１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ベーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（２０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ、３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ、３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いた濾過を行った。濾過液をＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（シグマ）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチドを含む緩衝液Ａで溶出した。緩衝液Ａで平衡化したＮＡＰ２５カラム（アマシャムバイオサイエンス）により緩衝液交換を行い、−８０℃で凍結保存した。【０６０８】
試験例１  ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼ阻害活性の測定
ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）酵素３０ｎｇと組換え型蛋白質ＧＳＴ−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）２５０ｎｇを含む３７．５μｌ反応溶液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトール）に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を２．５μｌ添加した後、室温で１０分間保温した。得られた混合液にＡＴＰ溶液（２．５μＭ  ＡＴＰ、０．１μＣｉ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ）を１０μｌ添加し、室温で２０分間反応させた。反応溶液に氷冷した２０％トリクロロ酢酸（和光純薬）を５０μｌ添加して反応を停止させた。４℃で３０分間静置させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー）を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート（ミリポア）へ酸不溶画分をトランスファーさせた。プレートを４５℃で６０分間乾燥させ、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を４０μＬ添加し、トップカウント（パーキンエルマー）を用いて放射活性を測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物と酵素を添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
得られた結果を表１に示す。これより、本発明の化合物は、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼの活性を強く阻害することが示された。【０６０９】
【表１】
2009025358.tif 000130
【０６１０】
試験例２
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結腸癌細胞ＨＴ−２９細胞内ＭＥＫリン酸化阻害作用
ヒト結腸癌細胞ＨＴ−２９の細胞懸濁液５００μｌ（１００，０００細胞／穴）を４８穴プレートに播き、これを５％ＣＯ２存在下で３７℃にて一晩培養を行った後、各種濃度の３倍濃度に調製した被検化合物を２５０μｌ／穴ずつ処理しさらに２時間培養した。２時間後に被検化合物を含む培養液を除去し、ＳＤＳサンプルバッファー１００μｌ／穴にて細胞を溶解し９５℃にて５分間加熱した。その後ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、ウェスタンブロット法にてタンパク質をＳｅｑｕｉ−ＢｌｏｔＴＭ  ＰＶＤＦ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ（バイオラッド）に転写した。５％Ｗ／Ｖとなるようリン酸バッファーに溶解したブロックエース溶液（雪印）を用いてブロッキングを行い、０．４％ブロックエースを含むリン酸バッファーにて１０００倍に希釈した抗リン酸化ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社＃９１２１）にて１晩反応させた。Ｔｗｅｅｎ２０（和光純薬）を０．１％含むリン酸バッファーにてメンブレンを洗浄後、０．４％ブロックエースを含むリン酸バッファーにて１０００倍に希釈したＨＲＰ標識ラビットＩｇＧポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社＃７０７４）にて１時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化ＭＥＫ１／２タンパク質をＥＣＬ−ｐｌｕｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（アマシャムバイオサイエンス）を用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーＬＡＳ−１０００（富士フィルム）にて検出した。被検化合物を加えていない対照群の発光量を１００％とし、残存発光量を対照群の５０％まで阻害するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。結果を表２に示す。【０６１１】
【表２】
2009025358.tif 000131
【０６１２】
試験例３
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結腸癌細胞ＨＴ−２９増殖抑制作用
ヒト結腸癌細胞ＨＴ−２９（ＡＴＣＣより購入）の細胞懸濁液１００μｌ（３，０００細胞／穴）を９６穴プレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈をした各被検化合物溶液（最大濃度２０μＭから希釈）１００μｌを添加し、培養を３日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）を用いて細胞を洗浄した後、５０％トリクロロ酢酸溶液を終濃度１０％（ｖ／ｖ）となるよう加え、４℃で１晩静置することにより細胞をプレートに固定した。その後、色素ＳＲＢ０．４％（Ｗ／Ｖ）溶液（１％酢酸で溶解）を５０μｌ／穴加え、細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナル  オブ  ナショナル  キャンサー  インスティチュート、８２巻、１１０７−１１１２頁、１９９０年）。１％酢酸溶液２００μｌ／穴にて３回洗浄した後、１００μｌの抽出液（１０ｍＭトリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５５０ｎＭの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対象の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０）値を算出した。結果を表３に示す。【０６１３】
【表３】
2009025358.tif 000132
【産業上の利用可能性】
【０６１４】
本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、Ｒａｆに対して優れた阻害作用を示すので、Ｒａｆ関連疾患（例えば、癌等）の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグは、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。【０６１５】
本出願は、日本で出願された特願2007-217633を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【配列表】
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【国際調査報告】
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