【手続補正書】
【提出日】平成15年2月26日(2003.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】シンバスタチンを生成するためのラクトン化法
【特許請求の範囲】
【請求項１】式Ｉのシンバスタチンを生成するためのラクトン化法であって、
2004520445.tif 000001
化合物、
2004520445.tif 000002
即ち、ＺがＨまたはＮＨ４である、式ＩＩの化合物の酸塩またはアンモニウム塩を、有機溶媒中、１３０℃〜１４０℃の温度で熱することを含む、
上記方法。
【請求項２】ラクトン化反応（加熱）が２０〜４０分で完結する請求項１記載の方法。
【請求項３】有機溶媒がキシレン類であってＺがＮＨ４である請求項１記載の方法。
【請求項４】実施例に参照して本明細書に実質的に記載されるシンバスタチンを生成するためのラクトン化法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、シンバスタチンを生成するためのラクトン化法に関する。
【０００２】
ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンおよびメバスタチンは、酵素、ＨＭｇ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することによってコレステロール生合成を制限することによって機能する、良く知られた強力な抗高コレステロール血症剤である。一般にスタチンと呼ばれるこの種の化合物は、天然の発酵過程または半合成および完全合成のいずれかによって生成される。この治療の範疇において最も評判のよい化合物を２つ挙げるとすれば、シンバスタチンとアトルバスタチンである。前者は、初期の高コレステロール血症の治療において最も処方されている薬剤の１つであり、副作用が最小限に抑えられ、安全プロフィールが充分確立されている。高純度シンバスタチンの使用は、長期使用時の不純物の蓄積が回避され、治療時に起こり得る副作用も軽減されるため、医薬品の形成において非常に望ましいことである。
【０００３】
下記のシンバスタチン（式Ｉ）を製造するための、知られている合成法の多くにおいて、
2004520445.tif 000003
下記のヒドロキシ酸アンモニウム塩（式ＩＩＡ）は一般的な中間体であり、
2004520445.tif 000004
これを環化してシンバスタチンを得て、故に、ラクトン化は当該方法の必須のステップとなっている。高純度のシンバスタチンを良好な収率で生成することができる効率的なラクトン化法を採用することは非常に重要である。
【０００４】
米国特許第４，８２０，８５０号に開示されている方法は、ヒドロキシ酸アンモニウム塩のトルエン溶液を、窒素浄化（ｐｕｒｇｅ）下、１００℃で加熱することを含む。ラクトン化の完了には６〜８時間の還流が必要であり、その結果、増加した量の二量体（式ＩＩＩ）が生成することになる。
2004520445.tif 000005
【０００５】
この二量体不純物は、繰り返し結晶化を行っても所望のラクトンから分離することは難しい。二量体の存在はシンバスタチン生成物の純度を低下させる。
【０００６】
米国特許第４，９１６，２３９号は、酢酸と水の混合物中、強酸性触媒の存在下でヒドロキシ酸アンモニウム塩を処理することによって、ラクトン化反応を行う方法を開示している。この方法は、ラクトン化された生成物を反応媒体から結晶化させ、平衡をラクトン側にシフトさせるために、幾つかのロットにおいて水を徐々に加える必要があり、これによってラクトン化を完了させるものである。この方法では、得られるシンバスタチンの二量体含有量が０．２％未満となると報告されてはいるが、シンバスタチン生成物の廃液が生じまたその純度が低いことから、工業規模での生成にはなじまない。
【０００７】
米国特許第５，９１７，０５８号は、無水条件下、酢酸で処理することによってヒドロキシ酸またはその塩をラクトン化する代替法を提示している。当該反応は、実施するのに５〜７時間が必要となり、微量の酢酸を除去するには、生成物の大量の水による洗浄が必要となる。
【０００８】
本発明の目的は、９９％の純度を超えるシンバスタチンを高収量で生成するための高効率のラクトン化法を提供することである。純度が９９．５％を上回るシンバスタチンの生成を達成した例は、ＷＯ９９／４２６０１に引用されているが、そこではアセトン水溶液からと酢酸エチルからの連続結晶化によって生成物が純化されている。
【０００９】
（発明の簡単な記述）
本発明によれば、式１のシンバスタチンを生成するためのラクトン化法が提供され、
2004520445.tif 000006
前記方法は、化合物、
2004520445.tif 000007
即ち、ＺがＨまたはＮＨ４である、式ＩＩの化合物の酸塩またはアンモニウム塩を、キシレン類、エチルベンゼンおよびその混合物から選択される有機溶媒中、１３０℃〜１４０℃の温度で熱することを含む。
ラクトン化反応（加熱）が２０〜４０分で完結する。
有機溶媒がキシレン類であってＺがＮＨ４であることが好ましい。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
最初の取組みとして、ヒドロキシ酸アンモニウム塩のラクトン化はトルエン中で実施され（米国特許第４，８２０，８５０号参照）、二量体不純物が０．６〜１．０％の程度まで形成され、未反応のままの出発原料をＨＰＬＣで２％未満に到達させるための反応の継続は６〜８時間に及ぶことが観察された。さらに、結果における変動は、加熱速度および窒素浄化の流入量に依存することが観察された。文献で報告されている他のラクトン化の手法を精査した結果、トルエン中での環形成は相応に純粋なシンバスタチンを生成し、唯一の不利点は過量の二量体不純物の形成であった。この不純物形成は、トルエン中でのより長い反応時間によるものであって、１００℃の高反応温度の結果ではないと考えられた。
【００１１】
本発明は、ヒドロキシ酸アンモニウム塩をキシレン類中、還流温度でラクトン化する新規の方法に関する。ラクトン化反応は、抗酸化剤の存在において、定常的な窒素浄化の下で、３０分以内で効率的に遂行される。本願の環形成条件下での反応混合物中の二量体不純物レベルは０．４％未満に抑えられ、反応塊からのシンバスタチンラクトンの分離は、そのレベルをさらに、Ｐｈａｒｍａ  Ｅｕｒｏｐａ，Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．３，１９９８年９月において推奨されているように、０．２％未満に減少させる。この種の円滑な反応、および当該生成物の高温での安定性は予想されるものではなく、この観察は本発明の重要部分を構成する。
【００１２】
キシレン類の量は、出発原料１体積部に対して２０〜５０体積部である。しかしながら、好ましくは２５体積部であって、ラクトン化反応を実施するには十分である。当該反応は、エチルベンゼンのような１１０℃以上の沸騰域を有する種々の溶媒中で行うことができる。反応は１１０〜１４０℃で実施されるが、好ましくは１３０〜１４０℃である。使用されるキシレン類は、典型的には約９８％のオルトキシレンからなり、残りがメタ−またはパラ−キシレンである。さらに、抗酸化剤が添加され、窒素が反応塊を通ってバブリングされる。適当な抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールが含まれる。
【００１３】
生成物は、キシレンの蒸留除去、およびシクロヘキサンからの結晶化によって分離され、９９％を超える純度のシンバスタチンを与える。これをさらにメタノールおよび水から再結晶化し、一貫して９９．４％を超える純度に到達させることができる。
【００１４】
典型的には、ラクトン化反応は、シンバスタチンアンモニウム塩をキシレン中、１３５〜１４０℃で３０分間熱することによって行われる。しかしながら、キシレン類中での長時間にわたる加熱が、トルエン中の１．２％に対して０．６５％程度まで二量体を生じさせることが観察された。
【００１５】
従来技術と比較した、本願のラクトン化条件において実現された主な利点は、増大したプロセス生産性および生成物純度である。反応時間は、典型的には、３０分であり、より高い効率性を実証する。キシレンは十分に回収され、プロセス中でリサイクルされ、水性廃液は発生しない。
【００１６】
本発明の方法を、以下の特定の実施例によって詳しく説明する。
【００１７】
実施例１
（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル２，２−ジメチルブタン酸塩の製造
【００１８】
ラクトン化
７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル］−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸アンモニウム（式ＩＩ）（１００ｇ、０．２２０モル）を、１３０〜１３５℃で窒素バブリング下、ブチル化ヒドロキシトルエン（０．０５ｇ）を含有するキシレン類（２５００ｍｌ）に素早く添加した。反応温度を１３５〜１３８℃に３０分間維持した。その後、それを２５〜３０℃に冷却し、カーボンＤＣエノアンチクロモス（ｃａｒｂｏｎ  ＤＣ−ｅｎｏａｎｔｉｃｒｏｍｏｓ）（５ｇ）で３０分間処理した。懸濁液を、セライトを通して濾過し、残渣をキシレン類（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。キシレン類を６０〜６５℃で減圧下、除去し、残渣をシクロヘキサン（２０００ｍｌ）に８０〜８５℃で溶解した。溶液を撹拌しながらゆっくり、１０〜１５℃に冷却し、１時間熟成した。生成物をろ過し、シクロヘキサン（７５ｍｌ）で洗浄し、真空内にて乾燥して、ＨＰＬＣで純度９９．２８％を有するシンバスタチン（８３ｇ、９０％）を生成した。
【００１９】
メタノール／水からの結晶化
シンバスタチン（８３ｇ、０．１９８モル）を１０〜１５℃でメタノール（８３０ｍｌ）に溶解し、ＤＭ水（８３０ｍｌ）を１時間にわたってゆっくり添加した。生成物スラリーを３〜５℃に冷却し、この温度で１時間維持した。その後、生成物をろ過し、冷却したメタノール／水混合物（１：１ｖ／ｖ、５０ｍｌ）で洗浄し、真空内にて５０〜５５℃で乾燥して、医薬的に許容される９９．５５％のＨＰＬＣ純度のシンバスタチン（８０ｇ、９６．４％）を取得した。二量体のレベルは０．２％未満（０．１８％）であった。
【００２０】
実施例２
（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル２，２−ジメチルブタン酸塩の製造
【００２１】
ラクトン化
７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル］−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸アンモニウム（式ＩＩ）（５ｇ、１１ミリモル）を、キシレン類（２５０ｍｌ）に添加し、反応塊を１３８〜１４０℃で定常的窒素浄化の下、還流した。還流を３０分間継続し、反応塊を２５〜３０℃に冷却した。ＨＰＬＣによる反応のモニタリングは、未反応アンモニウム塩（１．９０％）、シンバスタチン形成（９４．８％）および二量体（０．２４％）を示した。キシレン類を６０〜６５℃で減圧下、蒸留除去した。残渣を８０〜８５℃でシクロヘキサン（１００ｍｌ）中に溶解し、その後、１時間にわたって１０〜１２℃に冷却した。生成物をろ過し、冷却したシクロヘキサン（５ｍｌ）で洗浄し、４５〜５０℃の真空内にて乾燥して、表題の化合物をＨＰＬＣ純度９８．９％および二量体含量０．１５％で４．２ｇ（９１．４％）生成した。
【００２２】
この生成物をメタノール（４２ｍｌ）中に室温で溶解し、溶液を５〜１０℃に冷却した。水（４２ｍｌ）を３０分間でゆっくり、５〜１０℃で添加した。このように結晶化した生成物を５〜１０℃で撹拌し、ろ過し、冷メタノール／水混合物（１：１ｖ／ｖ、８ｍｌ）で洗浄した。生成物を４５〜５０℃の真空内にて恒量まで乾燥し、シンバスタチン（４ｇ、９５．２％）を得た。クロマトグラフィーでの純度（ＨＰＬＣ）は９９．５％、二量体は０．１６％であった。
【００２３】
実施例３
ラクトン化において必要とされる式ＩＩのヒドロキシ酸アンモニウム塩は、以下の手順によって製造される。
【００２４】
ステップＩ
Ｎ−ベンジル−７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−［［２（Ｓ）−メチルブタノイル］オキシ］−１（Ｓ）−ナフチル−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸アミド（ロバスタチンベンジルアミド）の製造
【００２５】
ロバスタチン（５０ｇ，０．１２４モル）及びベンジルアミン（４６．３２ｇ，０．４３２モル）の混合物をトルエン（２５ｍｌ）と混合し、窒素雰囲気下で１時間、８０℃まで加熱した。ロバスタチンのないことをＨＰＬＣによってモニターした。過剰のベンジルアミン及びトルエンは、減圧（５〜１０ｍｍＨｇ）下、８５〜９０℃で蒸留除去した。残渣はキシレン類（５０ｍｌ）と混合し、再び減圧（５〜１０ｍｍＨｇ）下、８５〜９０℃で蒸留除去して、生成物、ロバスタチンベンジルアミドを淡褐色の粘性液体として得た。収量：６７．５ｇ。
【００２６】
ステップＩＩ
Ｎ−ベンジル−７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−［［２（Ｓ）−メチルブタノイル］オキシ］−１（Ｓ）−ナフチル−３（Ｒ），５（Ｒ）−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ヘプタン酸アミド（二保護（ｄｉｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）ロバスタチンベンジルアミド）の製造
【００２７】
ロバスタチンベンジルアミド（６３．２６ｇ、０．１２４モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３９ｍｌ）溶液を、イミダゾール（２１ｇ、０．３０９モル）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（５１．４２ｇ、０．３４１モル）と窒素雰囲気下、２５〜３０℃で混合した。反応混合物を６０〜６５℃に加熱して４時間撹拌した。ＨＰＬＣは、ロバスタチンベンジルアミドが完全に二保護誘導体に変換されたことを示した。
【００２８】
反応混合物を１０〜１５℃に冷却し、メタノール（２．８５ｍｌ）を加えて３０分間撹拌した。次に、反応塊を２５〜３０℃で、シクロヘキサン（１５００ｍｌ）と５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７５０ｍｌ）との混合液中に注ぎ、１０分間撹拌した。相を分離し、有機相を順次、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（７５０ｍｌ）および脱ミネラル水（７５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を減圧下、５５〜６０℃で完全に濃縮して、二保護ロバスタチンベンジルアミドを粘性の液体として取得した。収量：９９ｇ。
【００２９】
ステップＩＩＩ
Ｎ−ベンジル−７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−［［２，２−ジメチルブタノイル］オキシ］−１（Ｓ）−ナフチル−３（Ｒ），５（Ｒ）−ビス［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］ヘプタン酸アミド（二保護シンバスタチンベンジルアミド）の製造
【００３０】
テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中のピロリジン（２５．１ｇ、０．３５３モル）溶液は、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１３．５％、２２４ｍｌ、０．３２１モル）に、−２５℃〜−２０℃で３０分間にわたってゆっくり添加した。その後、反応混合物を、さらに３０分間、−２５℃〜−２０℃で撹拌した。その後、反応混合物をテトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）で希釈して、−５０℃に冷却した。その後、ステップＩＩ二保護ロバスタチンベンジルアミド（９１．４ｇ、０．１２３ｍｌ）溶液をテトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）中に、温度を−４０℃より低く維持しながら１０分間で添加した。反応混合物を２時間、−３０℃〜−３５℃で撹拌した。ヨードメチル（２８．０６ｇ、０．１９７ｍｌ）を一部で添加し（発熱反応、温度が−１６℃に上昇）、反応混合物を−３０℃で１．５時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣでモニターした（出発原料０．１％未満）。その後、反応混合物の温度を−１０℃にゆっくり上昇させ、３０分間撹拌した。その後、反応を水（５５０ｍｌ）を添加することによって停止し、内容物を１０分間、１０℃で撹拌した。相を分離し、有機相を１Ｎ塩酸水溶液（５５０ｍｌ）、１０℃で洗浄した。有機相を４０〜４５℃で減圧下、不完全に濃縮して、粗生成物、二保護シンバスタチンベンジルアミドを茶色の液体として得て、これを次のステップで用いた。
【００３１】
ステップＩＶ
７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−［［２，２−ジメチルブタノイル］オキシ−１（Ｓ）−ナフチル］−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸アンモニウム（シンバスタチンアンモニウム塩）の製造
【００３２】
上記濃縮した塊を、メタノール（７５０ｍｌ）中に２５〜３０℃で溶解し、メタンスルホン酸（２．２２ｇ、０．０２３モル）を加えた。反応混合物を３０〜３２℃で３時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ、３７５ｍｌ）を添加して、反応混合物を７８℃に加熱した。テトラヒドロフランとメタノールの混合物（６７５ｍｌ）を蒸留除去して、その後残った反応混合物を３時間、７８〜７９℃で還流した。
【００３３】
その後、反応混合物を６０℃に冷却し、溶媒を真空内にて除去した。残渣を水（２５ｍｌ）で希釈し、１０℃に冷却した。溶液のｐＨを３Ｎ塩酸（２６５ｍｌ）を加えることによって７．０に調整した。酢酸エチル（８００ｍｌ）を添加し、ｐＨを３Ｎ塩酸水溶液でさらに５．０に低下させた。１０分間、１５℃で撹拌したのち、相を分離し、水相を酢酸エチル（１２５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせてメタノール（２５０ｍｌ）で希釈し、２５〜３０℃に暖めた。アンモニア水溶液（〜２５％）とメタノールの混合物（１：３ｖ／ｖ、８３ｍｌ）を３０分間にわたってゆっくり、２５〜３０℃で添加すると、その時間の間に生成物が沈殿する。沈殿した生成物を２５〜３０℃で３０分間撹拌し、１時間で−１０℃に冷却した。生成物をろ過し、メタノールと酢酸エチルの混合物（１：３ｖ／ｖ、５０ｍｌ）を用いて１０℃で洗浄した。最終的に、生成物を減圧下、４０〜４５℃で乾燥した。収量：４０ｇ（ＨＰＬＣ純度は９９％より高かった）。