(57)【要約】  粉末Ｘ線回折において、２θで表される３．７、５．５、７．３、１１．６、１４．５及び１８．０°の回折角度を有するピペラシリンナトリウムの新規な結晶並びに５．６、７．８、１２．３、１５．５、１７．５、２３．３、２４．８及び２８．５°の回折角度を有するピペラシリンナトリウムの新規な結晶は、優れた安定性、溶解性及び低吸湿性を有し、原薬の製造時及び製剤化での充填時の取り扱いが非常に容易であり、それらを充填した注射用製剤は、有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、２θで表される３．７、５．５、７．３、１１．６、１４．５及び１８．０°の回折角度を有する（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウム・１水和物結晶。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．６、７．８、１２．３、１５．５、１７．５、２３．３、２４．８及び２８．５°の回折角度を有する（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ナトリウム・１水和物結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（２Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル）アミノ）−２−フェニルアセチルアミノ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸（以下、ピペラシリンと称する。）ナトリウムの新規な結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピペラシリン又はその塩は、広い抗菌活性、特にグラム陰性微生物、シュードモナスアルギノーサ、尋常変形菌、セラチア種、腸バクテリア及びその他の臨床上重要な嫌気性菌に対し、効果があることが知られている。例えば、肺炎、化膿性髄膜炎及び敗血症等の治療にピペラシリンのナトリウム塩が効果的に使用されている。
一般に薬物の注射剤としては、水をはじめとする液体に溶解、乳化又は分散させて使用する液体注射剤、及び、使用時に液体に溶解、乳化又は分散させて使用する用時溶解型の粉末注射剤が知られている。
しかし、ピペラシリン又はその塩は、溶液中で不安定であり、ピペラシリン又はその塩の液体注射剤を製造することは難しい。
またこれまで、ピペラシリンの粉末充填製剤には、例えば、凍結乾燥末が用いられていた。しかしながら、非晶質の固形物は、吸湿性を有し、用時溶解性に劣っていた。更に、凍結乾燥による製造は、長時間を要し、製造コストを上昇させるだけでなく、精製が困難であるという問題があった。
特開平２−３２０８２号（特許文献１）及び米国特許出願公開第２００３／０２８０１６号（特許文献２）等の公報に、ピペラシリンの塩を結晶として得たとの記載があるが、それらが結晶であることを示唆するデータは一切記載が無い。本発明者らは、上記文献の実施例を追試したが、ピペラシリンの塩の結晶を得ることはできなかった。これまで、本願記載のピペラシリンの塩の結晶は、全く知られていない。【０００３】
【特許文献１】特開平２−３２０８２号公報
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／０２８０１６号明細書
【特許文献３】特開昭５１−２３２８４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医薬として優れた作用を有するピペラシリンナトリウムの新規な結晶及びそれを充填した注射用製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記問題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、ピペラシリンナトリウムに結晶体が存在し、その結晶体に結晶多形が存在することを見出し、本発明を完成した。以下に、本発明を詳細に説明する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のピペラシリンナトリウムの新規な結晶は、優れた溶解性を有し、低吸湿性であることから、原薬の製造時及び製剤化での充填時の取り扱いが非常に容易である。また、これらの結晶は、濾過及び乾燥が容易で類縁物質含量が少なく、高純度であり、医薬の原薬に適している。更に、これらの結晶は、安定性に優れ、非晶質よりも純度低下、外観の着色（白色度、黄色度）が少ない。
これらの点より、本発明のピペラシリンナトリウムの新規な結晶及びそれらを充填した注射用製剤は、有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において、特にことわらない限り、超臨界二酸化炭素とは、二酸化炭素の臨界温度である31.1℃以上及び臨界圧力である7.38MPa以上の超臨界状態の二酸化炭素を；アルキルケトンとは、例えば、アセトン、２−ブタノン及びメチルイソブチルケトンを；アルキルエステルとは、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル及び酢酸ブチルを；アルコールとは、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール及びプロピレングリコールを；エーテルとは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及び１，２−ジメトキシエタンを意味する。【０００８】
本発明は、粉末Ｘ線回折において、２θで表される３．７、５．５、７．３、１１．６、１４．５及び１８．０°の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（以下、V型結晶と称する。）並びに粉末Ｘ線回折において、２θで表される５．６、７．８、１２．３、１５．５、１７．５、２３．３、２４．８及び２８．５°の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（以下、VI型結晶と称する。）に関する。これらは、これまで知られていなかった新規な結晶である。なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークは、厳密に解されるものではない。【０００９】
V型結晶、VI型結晶及びピペラシリンナトリウムの凍結乾燥末（以下、非晶質と称する。）の粉末Ｘ線回折の測定結果を図６〜８に示す。【００１０】
粉末Ｘ線回折測定条件
使用Ｘ線：ＣｕＫα
Ｘ線検出部：２次元検出器
加電圧：４０ｋＶ
加電流：４０ｍＡ
ゴニオメーター： 試料水平型（２軸）
試料ステージ：５軸試料ステージ
コリメーター径：３００μｍφ
走査軸：２θ
走査範囲：２θ＝２．５〜５７°
試料−検出器距離：２５ｃｍ
測定時間：１８０秒【００１１】
本発明のV型結晶及びVI型結晶は、以下の条件において測定した赤外吸収スペクトルにおける吸収波長（ｃｍ−１）によっても特徴付けられる新規な結晶である。V型結晶、VI型結晶及び非晶質の赤外吸収スペクトル測定結果を図１０〜１２に示す。【００１２】
赤外吸収スペクトル測定条件
日本薬局方、一般試験法、赤外吸収スペクトル全反射測定法（ＡＴＲ法）に従って測定した。【００１３】
次に、本発明化合物の有用性を明らかにするため、溶解試験、吸湿性試験、純度試験、純度安定性試験、着色安定性試験及び曝光安定性試験の結果を説明する。【００１４】
（１）溶解試験
被験物質として、V型結晶（実施例１）、VI型結晶（実施例２）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質2.2gを第一硝子（株）製Ｃ２バイアル瓶に入れ、注射用水10mLを添加し、バイアル瓶を横向きに固定し、ＭＲＫインキュバスシェイカーで振とうした（振とう幅4cm、振とう速度48回／分）。完全溶解を肉眼にて判定し、完全溶解に要する時間を計測した。試験は、各々3回行い、それらの平均値を溶解時間とした。
結果を表１に示す。【００１５】
【表１】
2008093650.tif 000002
【００１６】
比較例１の物質の溶解時間は、5分10秒であった。一方、実施例１及び実施例２の物質の溶解時間は、それぞれ43秒、50秒であった。V型結晶及びVI型結晶は、非晶質よりも短時間で溶解した。【００１７】
（２）吸湿性試験
被験物質として、V型結晶（実施例１）、VI型結晶（実施例２）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質を7、11、22、33及び57％相対湿度下、25℃で3日間放置し、日本薬局方、一般試験法、水分測定法（カール・フィッシャー法）に従って水分含量を測定し、重量変化を算出した。結果を表２に示す。【００１８】
【表２】
2008093650.tif 000003
【００１９】
実施例１及び実施例２の物質は、比較例１の物質よりも重量変化率が小さかった。V型結晶及びVI型結晶は、非晶質よりも吸湿安定性に優れていた。【００２０】
（３）純度（類縁物質含量）試験
被験物質として、V型結晶（実施例１）、VI型結晶（実施例２）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質の純度を液体クロマトグラフィー法によって測定した（平成１３年４月４日医薬発第３４０号厚生省医薬安全局長通知）。【００２１】
副成物I及び分解物I測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：254nm
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＨＧ−５、内径4.6×長さ150mm
カラム温度：室温
移動相：21％アセトニトリル緩衝溶液（0.05mol/L酢酸、0.025mol/Lトリエチルアミン）
流量：1mL/分【００２２】
副成物II測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：254nm
カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ−５Ｃ１８、内径4.6×長さ150mm
カラム温度：室温
移動相：30％アセトニトリル緩衝溶液（0.05mol/L酢酸、0.025mol/Lトリエチルアミン）
流量：1mL/分
結果を表３に示す。【００２３】
【表３】
2008093650.tif 000004
【００２４】
実施例１及び実施例２の物質は、比較例１の物質よりも類縁物質含量が少なかった。【００２５】
（４）純度安定性試験
被験物質として、V型結晶（実施例１）、VI型結晶（実施例２）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質2.2gを第一硝子（株）製Ｃ２バイアル瓶に入れ、窒素を充填した後、60℃で保存した。試験開始後、1週間、2週間及び4週間後に、各被験物質の純度を高速液体クロマトグラフィー法によって測定した（平成１３年４月４日医薬発第３４０号厚生省医薬安全局長通知）。
結果を表４に示す。【００２６】
【表４】
2008093650.tif 000005
【００２７】
実施例１及び実施例２の物質は、比較例１の物質よりも副成物I及び分解物I含量の増加が小さく、ピペラシリン含量の低下が小さかった。V型結晶及びVI型結晶は、非晶質よりも純度の低下が小さく、安定であった。【００２８】
（５）着色安定性試験
被験物質として、V型結晶（実施例１）、VI型結晶（実施例２）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質2.2gを第一硝子（株）製Ｃ２バイアル瓶に入れ、窒素を充填した後、60℃で保存した。試験開始後、1週間、2週間及び4週間後に、各被験物質の色差（ΔＥ）、白色度（Ｗ）及び黄色度（ＹＩ）を色差計により測定した。
結果を表５に示す。【００２９】
【表５】
2008093650.tif 000006
【００３０】
実施例１及び実施例２の物質は、比較例１の物質よりも色差が小さく、白色度が大きく、黄色度が小さかった。V型結晶及びVI型結晶は、非晶質よりも外観の色の変化が小さく、安定であった。【００３１】
（６）曝光安定性試験
被験物質として、VI型結晶（実施例２）及び非晶質（比較例１）を用いた。
被験物質2.2gを第一硝子（株）製Ｃ２バイアル瓶に入れ、窒素を充填した後、25℃でＤ６５ランプ（ＦＬＲ２０Ｓ−Ｄ−ＥＤＬ−Ｄ６５／Ｍ）を用いて照射（120万lx・hr）した。
試験開始後及び120万lx・hr照射後に、各被験物質の純度を高速液体クロマトグラフィー法によって測定した（平成１３年４月４日医薬発第３４０号厚生労働省医薬安全局長通知）。
結果を表６に示す。【００３２】
【表６】
2008093650.tif 000007
【００３３】
実施例２の物質は、比較例１の物質よりも副成物I及び総類縁物質の増加が小さく、ピペラシリン含量の低下が小さかった。VI型結晶は、非晶質よりも純度の低下が小さく、安定であった。【００３４】
次に、本発明のV型結晶及びVI型結晶の製造法について説明する。V型結晶及びVI型結晶は、例えば、以下の製造法で製造することができる。【００３５】
［製造法１］V型結晶の製造
粉末Ｘ線回折において、２θで表される６．１、１０．２、１２．４、１５．１、１５．８及び１８．６°の回折角度を有するピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（以下、III型結晶と称する。）を溶媒の存在下で超臨界二酸化炭素に接触させた後、次いで、超臨界二酸化炭素に接触させることにより、V型結晶を製造することができる。
III型結晶は、V型結晶の重要な製造中間体であり、後述の製造法Ａにより製造することができる。
この製造に用いられる溶媒としては、アルキルケトン、アルキルエステル及びアルコールから選ばれる少なくとも１種の溶媒が挙げられる。
アルキルケトンとしては、アセトン、２−ブタノン及びメチルイソブチルケトンが好ましく、アセトン及び２−ブタノンがより好ましい。
アルキルエステルとしては、酢酸メチル及び酢酸エチルが好ましく、酢酸メチルがより好ましい。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール及び２−プロパノールが好ましく、エタノール、プロパノール及び２−プロパノールがより好ましい。
本製造法において溶媒は、超臨界二酸化炭素と混合し、混合流体として使用する。
溶媒及び超臨界二酸化炭素の混合比は、溶媒の含率が0.1〜10（w/w）％が好ましく、1〜5（w/w）％がより好ましい。【００３６】
この製造において、温度は、31.1〜80℃が好ましく、32〜60℃がより好ましい。
この製造において、圧力は、7.38MPa以上が好ましく、7.4〜50MPaがより好ましい。
この製造において、溶媒の存在下での超臨界二酸化炭素との接触時間は、0.5〜20時間が好ましく、1〜5時間がより好ましい。超臨界二酸化炭素との接触時間は、0.1〜1時間が好ましく、0.1〜0.5時間が好ましい。【００３７】
［製造法２］VI型結晶の製造
III型結晶またはV型結晶を超臨界二酸化炭素に接触させることにより、VI型結晶を製造することができる。とりわけ、III型結晶は、VI型結晶の重要な製造中間体である。
この製造において、温度は、31.1〜80℃が好ましく、32〜60℃がより好ましい。
この製造において、圧力は、7.38MPa以上が好ましく、7.4〜50MPaがより好ましい。
この製造において、時間は、0.5〜20時間が好ましく、1〜10時間がより好ましい。【００３８】
本発明のピペラシリンナトリウムの結晶は、常法にしたがって、注射剤にすることができる。更に、本発明のピペラシリンナトリウムの結晶は、公知のβ−ラクタマーゼ阻害剤、例えば、クラブラン酸、スルバクタム及び／又はタゾバクタム等と配合して、配合剤とすることもできる。好ましいβ−ラクタマーゼ阻害剤としては、タゾバクタムが挙げられ、その配合比は、特に限定されないが、タゾバクタム１に対して、ピペラシリンナトリウムの結晶４〜８（重量比）が好ましい。【００３９】
次に、V型結晶及びVI型結晶の重要な製造中間体であるIII型結晶について説明する。III型結晶は、優れた溶解性を有し、低吸湿性であり、かつ、非晶質よりも粉末の嵩が小さく、帯電性が小さいことから、原薬の製造時及び製剤化での充填時の取り扱いが非常に容易である。また、これらの結晶は、濾過及び乾燥が容易で類縁物質含量が少なく、高純度であり、医薬の原薬としても適している。【００４０】
III型結晶の有用性を明らかにするため、溶解試験、吸湿性試験及び純度試験を上記と同様の試験方法で行った。溶解試験において、III型結晶は、非晶質よりも短時間で溶解した。また、吸湿性試験において、III型結晶は、非晶質よりも吸湿安定性に優れていた。さらに、純度試験おいて、III型結晶は、非晶質よりも類縁物質含量が少なかった。【００４１】
次に、III型結晶の製造法について説明する。III型結晶は、例えば、次に示す製造法により製造することができる。【００４２】
［製造法Ａ］III型結晶の製造
ピペラシリン・１水和物又はその塩の溶液に塩基を添加することにより、III型結晶を製造することができる。
この製造に用いられる溶媒としては、アルキルケトン、エーテル及びアルキルエステルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド並びに水の混合溶媒が挙げられる。
アルキルケトンとしては、アセトン、２−ブタノン及びメチルイソブチルケトンが好ましく、アセトン及び２−ブタノンがより好ましい。
エーテルとしては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル及び１，４−ジオキサンが好ましく、テトラヒドロフラン及び１，２−ジメトキシエタンがより好ましい。
アルキルエステルとしては、酢酸メチル及び酢酸エチルが好ましく、酢酸メチルがより好ましい。
混合溶媒としては、アルキルケトン、エーテル及びアルキルエステルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド並びに水の混合溶媒が好ましく、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸メチル及び酢酸エチルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド並びに水の混合溶媒がより好ましく、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラン及び酢酸メチルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド並びに水の混合溶媒が更に好ましい。
有機溶媒及び水の混合比は、特に限定されないが、例えば、有機溶媒の含率が50〜99（v/v）％が好ましく、80〜99（v/v）％がより好ましく、95〜99（v/v）％が更に好ましい。
また、有機溶媒の混合比は、特に限定されないが、例えば、アルキルケトン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒では、アルキルケトンの含率が60〜95（v/v）％が好ましく、70〜95（v/v）％がより好ましく、80〜95（v/v）％が更に好ましい。
エーテル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒では、エーテルの含率が60〜95（v/v）％が好ましく、70〜95（v/v）％がより好ましく、80〜95（v/v）％が更に好ましい。
アルキルエステル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒では、アルキルエステルの含率が60〜95（v/v）％が好ましく、70〜95（v/v）％がより好ましく、80〜95（v/v）％が更に好ましい。【００４３】
ピペラシリン・１水和物又はその塩の溶液は、例えば、ピペラシリン・１水和物又はその塩をアルキルケトン、エーテル及びアルキルエステルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド並びに水の混合溶媒に溶解することによって調製することができる。
ピペラシリン・１水和物は、例えば、特開昭５１−２３２８４号公報（特許文献３）記載の方法で製造することができる。
ピペラシリンの塩としては、例えば、ナトリウム塩及びトリエチルアミン塩が挙げられる。
ピペラシリンナトリウムは、例えば、特開昭５１−２３２８４号公報（特許文献３）記載の方法で製造することができる。
溶液を調製する時の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。【００４４】
また、ピペラシリンの塩の溶液は、例えば、ピペラシリン・１水和物をアルキルケトン、エーテル及びアルキルエステルから選ばれる少なくとも１種の溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド並びに水の混合溶媒に溶解し、この溶液に炭酸水素ナトリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナトリウム及びトリエチルアミンなどの試薬を添加することによっても、調製することができる。
試薬の使用量は、特に限定されないが、ピペラシリン・１水和物に対して、１当量が好ましい。
ピペラシリンの塩の溶液を調製する時の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。【００４５】
このようにして調製したピペラシリン・１水和物又はその塩の溶液に塩基を添加することにより、III型結晶を製造することができる。
塩基としては、酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、酪酸ナトリウム及び２−エチルヘキサン酸ナトリウムが好ましく、プロピオン酸ナトリウム及び２−エチルヘキサン酸ナトリウムがより好ましい。
塩基の添加量は、ピペラシリン・１水和物に対して、１当量が好ましい。
添加及び結晶化の温度は、特に限定されないが、0〜30℃が好ましく、5〜20℃がより好ましい。
結晶化を行う時の溶媒量は、特に限定されないが、ピペラシリン・１水和物又はその塩に対して、5〜20倍量が好ましい。
この製造において、III型結晶の種晶を使用することもでき、その量は、特に限定されない。
【実施例】
【００４６】
以下、代表的な実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明を何ら制限するものではない。
混合流体における混合比は、重量比である。【００４７】
参考例１
ピペラシリンナトリウム2.0gを２−ブタノン2mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド3.8mL及び水0.6mLの混合液に加え、２−ブタノン10mLを滴下した。不溶物を濾去した後、5℃で24時間静置した。結晶を濾取し、２−ブタノン3mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.9mL及び水0.1mLの混合液、２−ブタノン6mL、99％アセトン6mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）1.7gを得た。これをIII型結晶の種晶とした。
含水率：3.2％
ＩＲ（ＡＴＲ）1772,1715cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、参考例２と一致した。【００４８】
参考例２
ピペラシリン・１水和物300gを２−ブタノン600mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド180mL及び水45mLの混合液に加えた。この溶液に10〜20℃でプロピオン酸ナトリウム53.8gを添加した。不溶物を濾去した後、２−ブタノン450mLを滴下し、次いで、III型結晶の種晶を添加し、15〜20℃で2時間撹拌した。次いで、２−ブタノン1050mLを滴下し、15〜20℃で1時間、5〜10℃で2時間撹拌した。結晶を濾取し、２−ブタノン291mL、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド6mL及び水3mLの混合液、２−ブタノン300mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）300gを得た。
含水率：3.3％
ＩＲ（ＡＴＲ）1771,1715cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図１、粉末Ｘ線回折のパターンを図５、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図９に示す。【００４９】
実施例１
フィルター付き圧力容器（内径68mm、長さ180mm）にピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）50gを入れ、40℃、20MPaで混合流体（二酸化炭素：酢酸メチル＝９６：４）を1時間導入（流速2.4kg/h）した。次いで、同温度、同圧力で二酸化炭素を0.5時間導入（流速2.4kg/h）した。脱圧し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（V型結晶）50gを得た。
含水率：2.8％
ＩＲ（ＡＴＲ）1772,1716cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図２、粉末Ｘ線回折のパターンを図６、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１０に示す。【００５０】
実施例２
フィルター付き圧力容器（内径68mm、長さ180mm）にピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）200gを入れ、40℃、40MPaで二酸化炭素を4時間導入（流速2.4kg/h）した。脱圧し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（VI型結晶）200gを得た。
含水率：2.8％
ＩＲ（ＡＴＲ）1764,1721cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図３、粉末Ｘ線回折のパターンを図７、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１１に示す。【００５１】
実施例３
フィルター付き圧力容器（内径68mm、長さ180mm）にピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）100gを入れ、60℃、20MPaで二酸化炭素を3時間導入（流速2.4kg/h）した。脱圧し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（VI型結晶）100gを得た。
含水率：3.1％
ＩＲ（ＡＴＲ）1764,1721cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例２と一致した。【００５２】
実施例４
フィルター付き圧力容器（内径68mm、長さ180mm）にピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（V型結晶）30gを入れ、40℃、20MPaで二酸化炭素を3時間導入（流速2.4kg/h）した。脱圧し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（VI型結晶）30gを得た。
含水率：3.3％
ＩＲ（ＡＴＲ）1764,1721cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、実施例２と一致した。【００５３】
比較例１（凍結乾燥）
ピペラシリン・１水和物90gを水180mLに加えた。炭酸水素ナトリウム14gを6〜10℃で2時間で添加した。不溶物を濾去した後、凍結乾燥し、ピペラシリンナトリウム（非晶質）89gを得た。
含水率：0.5％
ＩＲ（ＡＴＲ）1765,1713cm-1
走査型電子顕微鏡写真を図４、粉末Ｘ線回折のパターンを図８、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図１２に示す。【００５４】
比較例２（特開平２−３２０８２号公報、実施例追試）
ピペラシリン・１水和物1.1gをアセトン30mLに溶解し、２−エチルヘキサン酸ナトリウム0.33gの酢酸エチル10mL溶液を室温下、10分間で滴下した。固体を濾取し、酢酸エチル20mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム（非晶質）1.0gを得た。
含水率：0.5％
ＩＲ（ＡＴＲ）1764,1714cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、比較例１と類似し、明確なピークは認められなかった。【００５５】
比較例３（米国特許出願公開第２００３／０２８０１６号明細書、Example 1追試）
ピペラシリン・１水和物3.0gをアセトン45mL及びメタノール0.45mLの混合液に加えた。水0.06mLを加えた後、２−エチルヘキサン酸ナトリウム0.99gのアセトン11mL及び水0.06mLの混合溶液を室温下、30分間で滴下した。次いで、アセトン21mL及び水0.06mLの混合液を滴下し、0〜3℃で2時間撹拌した。固体を濾取し、アセトン20mLで洗浄し、ピペラシリンナトリウム（非晶質）2.0gを得た。
含水率：0.5％
ＩＲ（ＡＴＲ）1764,1713cm-1
粉末Ｘ線回折のパターンは、比較例１と類似し、明確なピークは認められなかった。【００５６】
製剤例１
実施例１で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（V型結晶）をガラス製バイアルに小分け充填（1g/vial、2g/vial）し、減圧下でゴム栓にて密封し、更にアルミキャップで巻き締めし、ピペラシリンナトリウム・１水和物の注射用製剤を得た。【００５７】
製剤例２
実施例２で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（VI型結晶）をガラス製バイアルに小分け充填（1g/vial、2g/vial）し、減圧下でゴム栓にて密封し、更にアルミキャップで巻き締めし、ピペラシリンナトリウム・１水和物の注射用製剤を得た。【００５８】
製剤例３
実施例１で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（V型結晶）をプラスチック製ダブルバッグ（複室容器）に小分け充填（2g/bag）し、ヒートシール溶着にて密封し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の注射用キット製剤を得た。【００５９】
製剤例４
実施例２で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（VI型結晶）をプラスチック製ダブルバッグ（複室容器）に小分け充填（2g/bag）し、ヒートシール溶着にて密封し、ピペラシリンナトリウム・１水和物の注射用キット製剤を得た。【００６０】
製剤例５
実施例１で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（V型結晶）4g及びタゾバクタムナトリウム0.5gをガラス製バイアルに小分け充填（4.5g/vial）し、減圧下でゴム栓にて密封し、更にアルミキャップで巻き締めし、ピペラシリンナトリウム・１水和物及びタゾバクタムナトリウムの注射用製剤を得た。【００６１】
製剤例６
実施例２で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（VI型結晶）4g及びタゾバクタムナトリウム0.5gをガラス製バイアルに小分け充填（4.5g/vial）し、減圧下でゴム栓にて密封し、更にアルミキャップで巻き締めし、ピペラシリンナトリウム・１水和物及びタゾバクタムナトリウムの注射用製剤を得た。【００６２】
製剤例７
実施例１で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（V型結晶）4g及びタゾバクタムナトリウム0.5gをプラスチック製ダブルバッグ（複室容器）に小分け充填（4.5g/bag）し、ヒートシール溶着にて密封し、ピペラシリンナトリウム・１水和物及びタゾバクタムナトリウムの注射用キット製剤を得た。【００６３】
製剤例８
実施例２で得たピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（VI型結晶）4g及びタゾバクタムナトリウム0.5gをプラスチック製ダブルバッグ（複室容器）に小分け充填（4.5g/bag）し、ヒートシール溶着にて密封し、ピペラシリンナトリウム・１水和物及びタゾバクタムナトリウムの注射用キット製剤を得た。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）の走査型電子顕微鏡写真（倍率１０００倍）である。
【図２】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（V型結晶）の走査型電子顕微鏡写真（倍率１０００倍）である。
【図３】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（VI型結晶）の走査型電子顕微鏡写真（倍率１０００倍）である。
【図４】ピペラシリンナトリウム（非晶質）の走査型電子顕微鏡写真（倍率２００倍）である。
【図５】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（V型結晶）の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（VI型結晶）の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】ピペラシリンナトリウム（非晶質）の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図９】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（III型結晶）の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。
【図１０】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（V型結晶）の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。
【図１１】ピペラシリンナトリウム・１水和物の結晶（VI型結晶）の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。
【図１２】ピペラシリンナトリウム（非晶質）の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）である。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明のピペラシリンナトリウムの新規な結晶は、優れた溶解性を有し、低吸湿性であることから、原薬の製造時及び製剤化での充填時の取り扱いが非常に容易である。また、これらの結晶は、濾過及び乾燥が容易で類縁物質含量が少なく、高純度であり、医薬の原薬に適している。更に、これらの結晶は、安定性に優れ、非晶質よりも純度低下、外観の着色（白色度、黄色度）が少ない。
これらの点より、本発明のピペラシリンナトリウムの新規な結晶及びそれらを充填した注射用製剤は、有用である。
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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