【手続補正書】
【提出日】平成16年6月15日(2004.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ＨＰＶによって誘導される腫瘍を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、以下の式：
【化１】
2003511477.tif 000001
の少なくとも１つのノルジヒドログアイアレチン酸誘導体および薬学的に受容可能なキャリアを含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはアミノ酸残基、またはアミノ酸残基の置換基、またはそれらの塩を示すが、各々は、同時に−ＯＨではない、組成物。
【請求項２】  前記腫瘍が、頚部の腫瘍、口の癌、ペニスの腫瘍、頭部および首の腫瘍、扁平上皮癌、腺癌、髄芽腫、乳頭腫、奇形腫および腺腫からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】  前記腫瘍が哺乳動物中に存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】  前記腫瘍が、悪性腫瘍および良性腫瘍からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】  前記哺乳動物がヒトである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項６】  前記ＮＤＧＡ誘導体が、テトラ−Ｏ−メチルＮＤＧＡである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】  前記ＮＤＧＡ誘導体が、テトラグリシナルＮＤＧＡである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】  局所適用のために処方される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】  前記ＮＤＧＡ誘導体が、塩酸塩である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】  前記腫瘍が、癌性腫瘍または非癌性腫瘍である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】  前記腫瘍が、固形腫瘍である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】  前記腫瘍への注射のために処方される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】  前記腫瘍への標的化された送達のために処方される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】  前記少なくとも１つのノルジヒドログアイアレチン酸誘導体が約７５ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌの濃度で前記組成物中に存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】  前記誘導体が、テトラ−Ｏ−メチルノルジヒドログアイアレチン酸である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】  前記誘導体が、テトラグリシニルノルジヒドログアイアレチン酸である、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】  前記組成物が、被験体への注射のために処方される、請求項１４〜１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】  前記組成物が、局所適用のために処方される、請求項１４〜１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】  前記組成物が、前記腫瘍部位への標的化された送達のために処方される、請求項１４〜１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】  前記腫瘍が、頚部、口、ペニス、または頭部および首の腫瘍である、請求項１４〜１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】  前記腫瘍が、癌性腫瘍または非癌性腫瘍である、請求項１４〜１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】  前記腫瘍が、固形腫瘍である、請求項１４〜１６に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】  迅速に分裂する細胞の増殖を阻害するための薬学的組成物であって、該組成物は、以下の式：
【化２】
2003511477.tif 000002
の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはアミノ酸残基、またはアミノ酸残基の置換基、またはそれらの塩を示すが、各々は、同時に−ＯＨではない、組成物。
【請求項２４】  腫瘍を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、以下の式：
【化３】
2003511477.tif 000003
の少なくとも１つのノルジヒドログアイアレチン酸誘導体および薬学的に受容可能なキャリアを含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはアミノ酸残基、またはアミノ酸残基の置換基、またはそれらの塩を示すが、各々は、同時に−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３ではなく、該誘導体は、７５ｍｇ／ｍｌまたは２００ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、組成物。
【請求項２５】  細胞分裂またはアポトーシスに関連する遺伝子の発現のアップレギュレーションのための薬学的組成物であって、該組成物は、以下の式：
【化４】
2003511477.tif 000004
の少なくとも１つのノルジヒドログアイアレチン酸誘導体および薬学的に受容可能なキャリアを含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはアミノ酸残基、またはアミノ酸残基の置換基、またはそれらの塩を示し、ここで、該細胞分裂またはアポトーシスに関連する遺伝子は、サイクリン依存性キナーゼインヒビター、アポトーシス（ＡＰＯ−１）抗原、デスドメイン３（ＤＲ３）、Ｒａｓ関連タンパク質ＲＡＰ−１、およびヒトＭＡＰキナーゼからなる群より選択される、組成物。
【請求項２６】  細胞分裂またはアポトーシスに関連する遺伝子の発現のダウンレギュレーションのための薬学的組成物であって、該組成物は、以下の式：
【化５】
2003511477.tif 000005
の少なくとも１つのノルジヒドログアイアレチン酸誘導体および薬学的に受容可能なキャリアを含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはアミノ酸残基、またはアミノ酸残基の置換基、またはそれらの塩を示し、ここで、該細胞分裂またはアポトーシスに関連する遺伝子は、サイクリン依存性キナーゼ７、ヒトサイトカインレセプター、増殖細胞核抗原ＰＣＮＡ、ヒトＴＮＦ関連アポトーシス（ＡＰＯ２）、およびシステインプロテアーゼからなる群より選択される、組成物。
【請求項２７】  Ｇ２期で細胞を停止させるための薬学的組成物であって、該組成物は、以下の式：
【化６】
2003511477.tif 000006
の少なくとも１つのノルジヒドログアイアレチン酸誘導体および薬学的に受容可能なキャリアを含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはアミノ酸残基、またはアミノ酸残基の置換基、またはそれらの塩を示す、組成物。
【請求項２８】  増殖する細胞においてＳｐ１により調節される遺伝子の発現を阻害するための薬学的組成物であって、該組成物は、以下の式：
【化７】
2003511477.tif 000007
の少なくとも１つのノルジヒドログアイアレチン酸誘導体および薬学的に受容可能なキャリアを含み、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３、またはアミノ酸残基、またはアミノ酸残基の置換基、またはそれらの塩を示す、組成物。
【請求項２９】  ＳＰ１結合部位を含むＤＮＡへのＳｐ１タンパク質の結合を阻害するための薬学的組成物であって、テトラグリシナルＮＤＧＡを含む、組成物。
【請求項３０】  前記ＤＮＡがウイルスプロモーターを含む、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】  前記ウイルスプロモーターが、ＨＩＶまたはＨＳＶまたはＨＰＶのウイルスプロモーターである、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】  前記Ｓｐ１タンパク質結合の阻害は、ウイルス複製の阻害を引き起こす、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】  前記アミノ酸残基、またはアミノ酸残基の置換基、またはそれらの塩が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、５−ヒドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、チロキシン、３−メチルヒスチジン、ε−Ｎ−メチルリジン、ε−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリジン、アミノアジピン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、Ｎ−メチルアルギニン、Ｎ−アセチルリジン、およびＮ，Ｎ−ジメチル置換アミノ酸残基からなる群より選択される、請求項１および２３〜２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】  前記キャリアが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、リン酸緩衝化生理食塩水、脂質ベースの処方物、および生理学的生理食塩水からなる群より選択される、請求項１および２３〜２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一であり、かつ−ＯＣＨ３または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ＋Ｈ（ＣＨ３）２Ｃｌ−のいずれかである、請求項１および２３〜２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】  前記細胞がヒト細胞である、請求項２３、２５、２６、２７、および２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】  以下の式：
【化８】
2003511477.tif 000008
の化合物であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であり、そしてアミノ酸残基、またはアミノ酸残基の塩、またはアミノ酸残基の置換基を示す、化合物。
【請求項３８】  請求項３７に記載の化合物の塩化物および少なくとも１つの薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含み、該塩化物が、７５ｍｇ／ｍｌおよび２００ｍｇ／ｍｌからなる群より選択される濃度で存在する、薬学的組成物。
【請求項３９】  前記賦形剤またはキャリアが、生理学的食塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が同一であり、かつ各々、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を示す、請求項３７に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】  腫瘍を処置するための医薬の製造のための、請求項３７に記載の化合物の塩化物の使用。
【請求項４２】  前記アミノ酸残基、またはそれらの塩、またはアミノ酸残基の置換基が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、５−ヒドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、チロキシン、３−メチルヒスチジン、ε−Ｎ−メチルリジン、ε−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルリジン、アミノアジピン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、Ｎ−メチルアルギニン、Ｎ−アセチルリジン、およびＮ，Ｎ−ジメチル置換アミノ酸残基からなる群より選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】  前記アミノ酸残基、またはそれらの塩、またはアミノ酸残基の置換基が、Ｎ，Ｎ−ジメチル置換アミノ酸残基である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】  前記Ｎ，Ｎ−ジメチル置換アミノ酸残基が、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン残基である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】  請求項４３に記載の化合物を含む、ウイルス複製を阻害するための薬学的組成物。
【請求項４６】  前記ウイルスがＡＺＴ耐性ウイルスである、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】  テトラグリシニルノルジヒドログアイアレチン酸。
【請求項４８】  請求項３７、４２、４３、および４４のいずれか１項に記載の化合物の塩化物を合成する方法であって、以下の工程：
（ａ）ＮＤＧＡおよびＮ，Ｎ−ジメチル置換アミノ酸残基を混合する工程；および
（ｂ）ＨＣｌを添加する工程、
を包含し、ここで、これらの工程は、塩化物の生成を可能にする条件下で実施される、方法。
【請求項４９】  前記ＮＤＧＡおよびＮ，Ｎ−ジメチル置換アミノ酸残基を混合する工程が、それらをジクロロメタン溶液中で混合することおよびそれらにＤＣＣおよびＤＭＡＰを添加することを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】  以下の式：
【化９】
2003511477.tif 000009
の化合物を合成する方法であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であり、そしてアミノ酸残基、またはそれらの置換基もしくは塩を示し、該方法は、ＮＤＧＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびジクロロメタンならびに塩化水素を混合して、テトラグリシナルＮＤＧＡの塩化水素塩を生成する工程を包含する、方法。
【請求項５１】  以下の式：
【化１０】
2003511477.tif 000010
の化合物を合成する工程であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一であり、そしてアミノ酸残基、またはそれらの置換基もしくは塩を示し、該方法は、以下の工程：
（ａ）ジクロロメタン溶液中で、ＮＤＧＡおよびアミノ酸または置換基のＮ，Ｎ−ジメチル誘導体を混合する工程；および
（ｂ）ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を該溶液に添加する工程、
を包含する、方法。
【請求項５２】  アセトンを添加する工程および過剰なＨＣｌにより前記溶液を泡立てて前記化合物を得る工程をさらに包含する、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】  以下の工程：
（ａ）ジクロロメタン溶液中で、ＮＤＧＡおよびアミノ酸または置換基のＮ，Ｎ−ジメチル誘導体を混合する工程；および
（ｂ）ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を該溶液に添加する工程、
により生成される、化合物。
【請求項５４】  以下の工程：
（ａ）ジクロロメタン溶液中で、ＮＤＧＡおよびアミノ酸または置換基のＮ，Ｎ−ジメチル誘導体を混合する工程；
（ｂ）ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を該溶液に添加する工程；および
（ｃ）アセトンを添加しそして過剰なＨＣｌにより該溶液を泡立てて前記化合物を得る工程、
により生成される、化合物。
【請求項５５】  ＤＮＡへのＳｐ１の結合を阻害する化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、癌の処置のための薬学的組成物。