(57)【要約】  打錠時における細粒の破損が抑制された口腔内崩壊性固形製剤であって、細粒の最外層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる被覆層で被覆され、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊性固形製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
細粒の最外層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる被覆層で被覆され、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊性固形製剤。
【請求項２】
被覆層におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの重量比が１０：１〜１：１０である請求項１記載の製剤。
【請求項３】
細粒の平均粒径が、約５００μｍ以下である請求項１記載の製剤。
【請求項４】
平均粒径が、約５００μｍ以下の細粒を用いて調製された請求項１記載の製剤。
【請求項５】
細粒が、医薬活性成分を含有する核粒上に放出制御被膜を被覆した細粒である請求項１記載の製剤。
【請求項６】
放出制御被膜が腸溶性被覆層を有する請求項５記載の製剤。
【請求項７】
核粒に、さらに塩基性無機塩を含有する請求項５記載の製剤。
【請求項８】
腸溶性被覆層が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されていることを特徴とする請求項６記載の製剤。
【請求項９】
腸溶性被覆層が、ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する請求項６記載の製剤。
【請求項１０】
腸溶性被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物を含む請求項６記載の製剤。
【請求項１１】
腸溶性被覆層が、異なるｐＨ範囲で溶解する２種類以上の被膜を有し、該被膜が、それぞれヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物である請求項６記載の製剤。
【請求項１２】
放出制御被膜が拡散制御被覆層を有する請求項５記載の製剤。
【請求項１３】
拡散制御被覆層が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体、およびエチルセルロースからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物を含む請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
放出制御被膜が腸溶性被覆層と拡散制御被覆層を組み合わせてなる請求項５記載の製剤。
【請求項１５】
医薬活性成分が酸に不安定な医薬活性成分である請求項１記載の製剤。
【請求項１６】
酸に不安定な医薬活性成分がプロトンポンプインヒビターである請求項１５記載の製剤。
【請求項１７】
プロトンポンプインヒビターが式（Ｉ）：
【化１】
2008081891.tif 000004
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩である請求項１６記載の製剤。
【請求項１８】
プロトンポンプインヒビターが、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾールまたはそれらの光学活性体あるいはそれらの塩である請求項１６記載の製剤。
【請求項１９】
（１）細粒の最外層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる被覆層で被覆され、医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａおよび（２）医薬活性成分の放出速度が（１）の細粒とは異なる細粒Ｂを含有する口腔内崩壊性固形製剤。
【請求項２０】
細粒Ａの医薬活性成分と細粒Ｂの医薬活性成分が同一である請求項１９記載の製剤。
【請求項２１】
細粒Ｂの平均粒径が、約５００μｍ以下である請求項１９記載の製剤。
【請求項２２】
平均粒径が、約５００μｍ以下の細粒Ｂを用いて調製された請求項１９記載の製剤。
【請求項２３】
細粒Ｂが、医薬活性成分を含有する核粒上に腸溶性被覆層を有する請求項１９記載の製剤。
【請求項２４】
細粒Ｂの腸溶性被覆層が、ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する請求項２３記載の製剤。
【請求項２５】
細粒Ｂの腸溶性被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体、カルボキシメチルエチルセルロースおよびシェラックから選ばれる１種または２種以上の水系腸溶性高分子基剤を含有する請求項２３記載の製剤。
【請求項２６】
細粒Ｂの腸溶性被覆層が、メタクリル酸共重合体である徐放性基剤を含有する請求項２３記載の製剤。
【請求項２７】
細粒Ａと細粒Ｂにおける医薬活性成分の重量比が１：１０〜１０：１である請求項１９記載の製剤。
【請求項２８】
細粒以外にさらに添加剤を含有する請求項１９記載の製剤。
【請求項２９】
添加剤が水溶性糖アルコールを含有する請求項２８記載の製剤。
【請求項３０】
添加剤が崩壊剤を含有する請求項２８記載の製剤。
【請求項３１】
製剤全体に対し、細粒Ａを１０〜５０重量％、細粒Ｂを１０〜３０重量％および添加剤を２０〜８０重量％含有する請求項２８記載の製剤。
【請求項３２】
製剤の全重量が約１０００ｍｇ以下である請求項１または１９記載の製剤。
【請求項３３】
口腔内崩壊時間が約９０秒以内である請求項１または１９記載の製剤。
【請求項３４】
投薬後、０．５時間後の胃内平均ｐＨが４以上であり、該ｐＨ以上に１４時間以上保持し得る請求項１６記載の製剤。
【請求項３５】
医薬活性成分の放出が制御された細粒および添加剤を打錠して製造される口腔内崩壊錠であって、細粒の最外層をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる被覆層で被覆することを特徴とする、打錠時における細粒の破損を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細粒の最外層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)を含有してなる被覆層で被覆され、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊性固形製剤、および医薬活性成分の放出が制御された細粒および添加剤を打錠して製造される口腔内崩壊錠であって、細粒の最外層をヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)を含有してなる被覆層で被覆することを特徴とする、打錠時における細粒の破損を抑制する方法等に関する。
【発明の背景】
【０００２】
人口の高齢化・生活環境の変化に伴い、錠剤の特徴である取り扱いの便利さを保ちつつも、容易に服用することができ、また水なしで手軽に何時、何処でも随時服用することのできる口腔内崩壊型固形製剤の開発が要望されている。
一方、生理活性物質が苦味を呈する物質である場合は、服薬遵守性の観点から、これを被覆して苦味をマスキングすることが好ましい。また、生理活性物質が酸によって分解されやすい物質である場合は、これを被覆して、胃酸による分解を防止し、十分に腸に到達させる必要がある。このような課題に対しては通常コーティング錠剤やカプセル剤等が用いられている。
これらの要求を満たすものとして、従来から、被覆された細粒を含有する錠剤が開発されてきている。例えば、特表平６−５０２１９４号公報（ＵＳＰ５，４６４，６３２）には有効物質が被覆された微粒子等の形状で存在することを特徴とする急速崩壊性多粒子状錠剤が開示されている。また、特開２０００−２８１５６４号公報や特開２０００−１０３７３１号公報には被覆された細粒を錠中に含有する口腔内崩壊錠が開示されている。
しかし、被覆された細粒を含有する錠剤などの固形製剤の製造においては、打錠時に細粒の被覆膜の一部が破壊されるなど、細粒が破損することがあり、これにより上記の苦味のマスキングの効果が低減したり、耐酸性が低下するといった問題がある。
【特許文献１】特表平６−５０２１９４号公報
【特許文献２】特開２０００−２８１５６４号公報
【特許文献３】特開２０００−１０３７３１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊性固形製剤（錠剤など）の製造において、打錠時における細粒の破損を抑制することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、医薬活性成分の放出が制御された細粒および添加剤を打錠して製造される錠剤などの口腔内崩壊性固形製剤であって、細粒の最外層をヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣと略称する時もある)および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(Ｌ−ＨＰＣと略称する時もある)を含有してなる被覆層で被覆することにより、打錠時における細粒の破損を低減できることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００５】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
[１]細粒の最外層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる被覆層で被覆され、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する口腔内崩壊性固形製剤。
[２]被覆層におけるヒドロキシプロピルメチルセルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの重量比が１０：１〜１：１０である[１]記載の製剤。
[３]細粒の平均粒径が、約５００μｍ以下である[１]記載の製剤。
[４]平均粒径が、約５００μｍ以下の細粒を用いて調製された[１]記載の製剤。
[５]細粒が、医薬活性成分を含有する核粒上に放出制御被膜を被覆した細粒である[１]記載の製剤。
[６]放出制御被膜が腸溶性被覆層を有する[５]記載の製剤。
[７]核粒に、さらに塩基性無機塩を含有する[５]記載の製剤。
[８]腸溶性被覆層が、核粒上に形成された中間被覆層を介して形成されていることを特徴とする[６]記載の製剤。
[９]腸溶性被覆層が、ｐＨ６．０以上ｐＨ７．５以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する[６]記載の製剤。
[１０]腸溶性被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物を含む[６]記載の製剤。
[１１]腸溶性被覆層が、異なるｐＨ範囲で溶解する２種類以上の被膜を有し、該被膜が、それぞれヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物である[６]記載の製剤。
[１２]放出制御被膜が拡散制御被覆層を有する[５]記載の製剤。
[１３]拡散制御被覆層が、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体、およびエチルセルロースからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物を含む[１２]記載の製剤。
[１４]放出制御被膜が腸溶性被覆層と拡散制御被覆層を組み合わせてなる[５]記載の製剤。
[１５]医薬活性成分が酸に不安定な医薬活性成分である[１]記載の製剤。
[１６]酸に不安定な医薬活性成分がプロトンポンプインヒビターである[１５]記載の製剤。
[１７]プロトンポンプインヒビターが式（Ｉ）：【０００６】
【化１】
2008081891.tif 000002
【０００７】
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩である[１６]記載の製剤。【０００８】
[１８]プロトンポンプインヒビターが、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾールまたはそれらの光学活性体あるいはそれらの塩である[１６]記載の製剤。
[１９]（１）細粒の最外層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる被覆層で被覆され、医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａおよび（２）医薬活性成分の放出速度が（１）の細粒とは異なる細粒Ｂを含有する口腔内崩壊性固形製剤。
[２０]細粒Ａの医薬活性成分と細粒Ｂの医薬活性成分が同一である[１９]記載の製剤。
[２１]細粒Ｂの平均粒径が、約５００μｍ以下である[１９]記載の製剤。
[２２]平均粒径が、約５００μｍ以下の細粒Ｂを用いて調製された[１９]記載の製剤。
[２３]細粒Ｂが、医薬活性成分を含有する核粒上に腸溶性被覆層を有する[１９]記載の製剤。
[２４]細粒Ｂの腸溶性被覆層が、ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する[２３]記載の製剤。
[２５]細粒Ｂの腸溶性被覆層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体、カルボキシメチルエチルセルロースおよびシェラックから選ばれる１種または２種以上の水系腸溶性高分子基剤を含有する[２３]記載の製剤。
[２６]細粒Ｂの腸溶性被覆層が、メタクリル酸共重合体である徐放性基剤を含有する[２３]記載の製剤。
[２７]細粒Ａと細粒Ｂにおける医薬活性成分の重量比が１：１０〜１０：１である[１９]記載の製剤。
[２８]細粒以外にさらに添加剤を含有する[１９]記載の製剤。
[２９]添加剤が水溶性糖アルコールを含有する[２８]記載の製剤。
[３０]添加剤が崩壊剤を含有する[２８]記載の製剤。
[３１]製剤全体に対し、細粒Ａを１０〜５０重量％、細粒Ｂを１０〜３０重量％および添加剤を２０〜８０重量％含有する[２８]記載の製剤。
[３２]製剤の全重量が約１０００ｍｇ以下である[１]または[１９]記載の製剤。
[３３]口腔内崩壊時間が約９０秒以内である[１]または[１９]記載の製剤。
[３４]投薬後、０．５時間後の胃内平均ｐＨが４以上であり、該ｐＨ以上に１４時間以上保持し得る[１６]記載の製剤。
[３５]医薬活性成分の放出が制御された細粒および添加剤を打錠して製造される口腔内崩壊錠であって、細粒の最外層をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有してなる被覆層で被覆することを特徴とする、打錠時における細粒の破損を抑制する方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、打錠時における細粒の破損が減じられている。したがって、医薬活性成分、特に酸に不安定な医薬活性成分を含有する細粒を含む固形製剤にあっては、胃中のような酸の存在下での溶出が改善され、医薬活性成分の放出を所望の溶出プロファイルに制御できる。また、製剤毎、ロット毎での溶出プロファイルのばらつき（溶出変動）も改善できる。
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、医薬活性成分の放出を長時間にわたって制御することができるので治療有効濃度の持続を可能にし、投与回数の低減のみならず、低投与量での治療の有効性および血中濃度の立ち上がりに起因する副作用の軽減などを図ることができる。
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、口腔内での優れた崩壊性あるいは溶解性を有しているため、高齢者、小児がたとえ水なしであっても手軽に服用できる製剤として、種々の疾病の治療、予防に用いられる。さらに、医薬活性成分を含有する細粒が粉っぽさを感じない大きさで配合されるので、口当たりが良い。【００１０】
以下、本発明の口腔内崩壊性固形製剤について詳細に説明する。
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、細粒の最外層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)を含有してなる被覆層で被覆され、医薬活性成分の放出が制御された細粒を含有する製剤である（以下本発明の製剤ということもある）。【００１１】
本発明で用いられる医薬活性成分としては、固形状、粉状、結晶状、油状、溶液状など何れのものでもよく、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー病治療薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。【００１２】
滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ2（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ6（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ12（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミンなど）のビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。【００１３】
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。
抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。
鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリン、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。【００１４】
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾール、テナトプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えばアンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。
利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ＨＣＴＺなどのチアシド剤などが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ロサルタン、バルサルタン、エポサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタンなどが挙げられる。
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウムなどが挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。【００１５】
抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピブメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチル、塩酸セフォチアム、塩酸セファゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシリン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾール、塩酸スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。
糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、塩酸ピオグリタゾン、ボグリボース、グリベンクラミド、トログリダゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。
骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、例えばメトカルバモールなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、例えばメソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、例えばアヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスフファミン、スルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールなどが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
アルツハイマー病治療薬としては、例えばイデベノン、ビンポセチンなどが挙げられる。【００１６】
前記した医薬活性成分の中でも、抗潰瘍剤が好適に用いられる。
好ましい医薬活性成分は、酸に不安定な医薬活性成分である。
「酸に不安定な医薬活性成分」としては、酸性領域で不安定および／または酸により不活性となる化合物が挙げられ、具体的には例えば、ビタミン系化合物（ビタミンＢ１２、フルスルチアミン、葉酸、ビタミンＡ、ビタミンＤなど)、プロトンポンプインヒビター(PPI)等が挙げられる。特に、好ましくはプロトンポンプインヒビター(PPI)であり、式（Ｉ）で示される公知の抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物、その光学活性体またはその塩などが挙げられる。【００１７】
式（Ｉ）【００１８】
【化１】
2008081891.tif 000003
【００１９】
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基を示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはそれらの塩。【００２０】
好ましい化合物としては、式（Ｉ）において、環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ４が水素原子またはＣ１−６アルキル基である化合物である。【００２１】
上記式（Ｉ）で表される化合物において、環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環またはピリジン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、５ないし１０員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環またはピリジン環に１ないし３個程度置換していてもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素が好ましい。【００２２】
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など）が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等）、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。【００２３】
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−アンスリル基等）などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ基等）などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル基などが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル基等）などが挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルフィニルオキシ基（例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ基等）などが挙げられる。【００２４】
「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−または３−チエニル基、２−、３−または４−ピリジル基、２−または３−フリル基、１−、２−または３−ピロリル基、２−、３−、４−、５−または８−キノリル基、１−、３−、４−または５−イソキノリル基、１−、２−または３−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは１−、２−または３−ピロリル基などの５または６員複素環基である。
好ましくは環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環またはピリジン環である。【００２５】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル基等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
Ｒ１で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましいＲ１は水素原子である。【００２６】
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、ジフェニルアミノ等）などが挙げられる。【００２７】
好ましいＲ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である。さらに好ましいＲ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。さらに好ましいＲ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。さらに好ましいＲ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基（特に水素原子）である。【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物の具体例としては、
２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［（３，５−ジメチルー４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、
５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、
２−[（ＲＳ）−[（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル]スルフィニル]−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどが挙げられる。【００２９】
本発明において、プロトンポンプインヒビターである、式（Ｉ）で表される化合物として、より具体的には、ランソプラゾール、オメプラゾール、エスオメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾールなどのベンズイミダゾール系化合物およびイミダゾピリジン化合物が好ましく用いられる。
これらの化合物のうち、ランソプラゾールすなわち２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが特に好ましい。
なお、上記化合物（Ｉ）は、ラセミ体であってもよく、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。例えば、ランソプラゾールの光学活性体、すなわちランソプラゾールのＲ−体、Ｓ−体などであってもよい。特に（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールなどの光学活性体が好ましい。【００３０】
また、本発明において、プロトンポンプインヒビターは式（Ｉ）で表される化合物またはその光学活性体の薬学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。【００３１】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭６１−５０９７８号、米国特許４,６２８,０９８、特開平１０−１９５０６８号、ＷＯ９８／２１２０１等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性な式（Ｉ）で表される化合物は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）、不斉酸化などの方法で得ることができる。例えばランソプラゾール  Ｒ体の場合は、ＷＯ００／７８７４５、ＷＯ０１／８３４７３、ＷＯ０１／８７８７４およびＷＯ０２／４４１６７記載の方法に従って製造することもできる。【００３３】
上記医薬活性成分は、本発明の口腔内崩壊性固形製剤中に２種類以上（好ましくは２〜３種類）配合されていてもよい。
医薬活性成分は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。また医薬活性成分の苦味のマスキングを目的として処理したものを用いてもよい。
上記した医薬活性成分は、例えば固形製剤１００重量部に対して０．０１〜５０重量部、さらに好ましくは０．０５〜３０重量部用いられる。【００３４】
本発明において、「細粒」とは、第十五改正日本薬局方で規定される（散剤のうち、７５μｍのふるいを通過するものが全量の１０％以下のもの）を意味する。本発明の製剤における細粒の平均粒径は、本発明の口腔内崩壊性固形製剤を服用時にザラツキ感や粉っぽさを感じないようにするため、約５００μｍ以下、好ましくは約４００μｍ以下にするのが望ましい。例えば約１００μｍ〜約５００μｍ、好ましくは約１００μｍ〜約４００μｍである。【００３５】
「平均粒径」とは、特に断りのない限り、体積基準メジアン径（メジアン径：累積分布５０％相当粒子径）を示す。その測定方法としては、例えばレーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例として、レーザー回折式粒度分布測定装置ＨＥＲＯＳ ＲＯＤＯＳ（Sympatec社（ドイツ）製）を用いる方法が挙げられる。【００３６】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤における「細粒」の一態様は、医薬活性成分の放出が制御された細粒であって、細粒の最外層は、ＨＰＭＣおよびＬ−ＨＰＣを含有してなる被覆層で被覆される。【００３７】
医薬活性成分の放出が制御された細粒（以下、放出制御細粒と称する場合がある）とは、例えば、医薬活性成分を含む核粒上に、放出制御被膜（腸溶性被覆層、拡散制御被覆層あるいはこれらを組み合わせた被膜など）を被覆した細粒、あるいは医薬活性成分が放出制御性マトリックス中に分散した細粒などが挙げられ、活性成分の放出の制御は、活性成分を含有する細粒を、活性成分の放出を制御する膜で被覆して、または活性成分を放出制御性マトリックス中に分散することによって行う。
なお、活性成分の放出が制御された細粒には、ｐＨが約５．５程度で溶解する通常の腸溶性被膜で被覆された細粒も含む。すなわち、放出制御被膜としては、例えばｐＨ５．５程度で溶解するような通常の腸溶性被膜に加え、より高いｐＨ領域で溶解する、ｐＨに依存して溶解する被膜または膜自体は溶解しないが膜自体を通じてあるいは膜に生じた細孔を通じて活性成分を放出する拡散制御被覆層など、より活性成分の放出遅延乃至持続させる機能を有する膜も挙げられる。
放出制御被膜における被膜は、フィルム状の被覆層のみならず、より大きな厚みを持つ被覆層も含み、さらに、完全に内部の核粒もしくは層を被覆する被覆層のみならず、部分的には被覆しない部分はあるが、内部の核粒もしくは層の大部分を被覆する被覆層をも含む。好ましくは、内部の核粒もしくは層の大部分を被覆する被覆層とは、内部の核粒もしくは層の表面の少なくとも８０％以上、好ましくは全体を被覆する被膜である。【００３８】
医薬活性成分の放出が制御された細粒の好ましい１つの態様として、少なくとも１つの医薬活性成分を含む核粒上に放出制御被膜を被覆した細粒があげられる。【００３９】
このような有核細粒は、不活性担体を核として、その上に医薬活性成分をコーティングすることにより、または医薬活性成分と通常製剤化に用いられる賦形剤を用いて造粒することにより得られる。例えば特開昭６３−３０１８１６号公報に記載の方法によって製造することができる。
該「核」の平均粒子径は、約４０〜３５０μｍ、好ましくは約５０〜２５０μｍ、より好ましくは約１００〜２５０μｍ、特に好ましくは約１００〜２００μｍである。このような平均粒子径を有する核としては、５０号(３００μｍ)の篩を全通し、６０号(２５０μｍ)の篩に残留する粒子が全体の約５ｗ／ｗ％以下であり、かつ２８２号（５３μｍ）の篩を通過する粒子が全体の約１０ｗ／ｗ％以下であるような粒子が含まれる。「核」の比容は５ｍｌ／ｇ以下、好ましくは４ｍｌ／ｇ、より好ましくは３ｍｌ／ｇ以下である。
該「核」として使用される不活性担体としては、例えば、（１）結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品、（２）７５〜３００μｍの球形結晶セルロース（セルフィア、旭化成（株）製）、（３）乳糖（９部）とαデンプン（１部）による５０〜２５０μｍの撹拌造粒品、（４）特開昭６１−２１３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分級した２５０μｍ以下の微粒、（５）スプレーチリングや溶融造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、（６）オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、（７）ケイ酸カルシウム、（８）デンプン、（９）キチン、セルロースおよびキトサンなどの多孔性粒子、（１０）グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロースまたは塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製剤加工品などが挙げられる。さらに、これらの核を、自体公知の粉砕方法あるいは造粒方法により製造し、篩過して所望の粒子径の粒子を調製してもよい。【００４０】
該「結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品」としては、例えば、（i）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（ii）結晶セルロース（３部）と乳糖（７部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−７：３、フロイント社製）、（iii）結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品（例、ノンパレル１０５Ｔ（７０−１４０）（粒子径１００〜２００μｍ）、フロイント社製）、（iv）結晶セルロース（５部）と乳糖（５部）とによる１５０〜２５０μｍの球形造粒品（例、ノンパレルＮＰ−５：５、フロイント社製）などが挙げられる。
適度の強度を保ちつつ溶解性にも優れた製剤を製造するためには、該「核」として、好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品、より好ましくは結晶セルロースと乳糖による球形造粒品で乳糖を約５０重量％以上含有するものが挙げられる。結晶セルロースを約２０〜５０重量％、好ましくは約４０〜５０重量％および乳糖を約５０〜８０重量％、好ましくは約５０〜６０重量％含有するものが好ましい。【００４１】
該「球形結晶セルロース」としては、例えば、セルフィア（ＣＰ−２０３（粒子径１５０〜３００μｍ）、ＣＰ−１０２（粒子径１０６〜２１２μｍ）、ＳＣＰ−１００（粒子径７５〜２１２μｍ）、旭化成(株)製）などが挙げられる。
本発明に用いられる核としては、球形結晶セルロースもしくは結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品が好ましく、さらに好ましくは、１００〜２５０μｍの球形結晶セルロースもしくは結晶セルロース（４．５部）と乳糖（５．５部）とによる１００〜２００μｍの球形造粒品である。
後述の（１）核粒上に、腸溶性被覆層を有する細粒や、（２）核粒上に、拡散制御被覆層を有する細粒、あるいは核粒上に、腸溶性被覆層と拡散制御被覆層とを組み合わせた被膜を有する細粒などのように、不活性担体の核上に活性成分をコーティングすることにより核粒を得る場合には、例えば遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、ＣＦ−３６０、Ｆｒｅｕｎｄ社製）あるいは転動造粒装置（ＭＰ−１０、パウレック社製）などを用い、湿式造粒により活性成分含有核粒を調製することができる。また結合剤等を含む溶液を不活性担体の核上に噴霧等にて添加しながら活性成分を散布してコーティングしてもよい。製造装置は限定されないが、例えば、後者のコーティングにおいては遠心転動造粒装置等を用いて製造するのが好ましい。上記の２種の装置によるコーティングを組み合わせて実施して活性成分を２段階でコーティングしてもよい。不活性担体核を用いない場合には、乳糖、白糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤と活性成分をＨＰＭＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などの結合剤を用い、必要ならばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ-Ｄｉ-Ｓｏｌ、ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）、ポリビニルピロリドン、Ｌ−ＨＰＣなどの崩壊剤を加えて撹拌造粒機、湿式押し出し造粒機、流動層造粒機などで製造することにより得られる。【００４２】
本発明において、医薬活性成分（特に、酸に不安定な医薬活性成分）を製剤中で安定化するために、塩基性無機塩を粒体中、具体的には医薬活性成分を含有する粒核上に配合することが好ましい。塩基性無機塩は、医薬活性成分に接触させることが望ましく、好ましくは活性成分と均一に混合して用いられる。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなど）が挙げられる。
塩基性無機塩の使用量は、塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよく、医薬活性成分に対して、例えば０.３〜２００重量％、好ましくは１〜１００重量％、さらに好ましくは１０〜５０重量％、最も好ましくは２０〜４０重量％である。【００４３】
活性成分含有核粒には後述する放出制御被膜を被覆する前にコーティングを施して中間被覆層を設け、このような粒子を核粒としてもよい。主薬が、例えば、ＰＰＩなど酸に不安定な医薬活性成分である場合など、中間被覆層を設けて活性成分含有核粒と放出制御被膜との直接の接触を遮断することは、薬剤の安定性の向上を図る上で好ましい。このような中間被覆層は複数の層で形成されていてもよい。【００４４】
中間被覆層用のコーティング物質としては、例えば、Ｌ−ＨＰＣ、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ（例えば、ＴＣ-５等）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの高分子基剤に、ショ糖〔精製白糖（粉砕したもの（粉糖）や粉砕しないもの）等〕、コーンスターチなどの澱粉糖、乳糖、蜂蜜および糖アルコール（Ｄ−マンニトール、エリスリトールなど）等の糖類を適宜配合したものなどが挙げられる。好ましくはＬ-ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、Ｄ−マンニトール、またはこれらの混合物である。中間被覆層には、この他にも下記する製剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタン等）、静電気防止剤（酸化チタン、タルク等））を適宜加えてもよい。
中間被覆層の被覆量は、核粒（主薬を含有する粒子）１重量部に対して、通常、約０．０２重量部〜約１．５重量部、好ましくは約０．０５〜約１重量部である。
被覆は常法によって行える。例えば，これらの中間被覆層成分を精製水などで希釈し、液状として散布して被覆するのが好ましい。その際、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を噴霧しながら行うのが好ましい。【００４５】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤が含有する医薬活性成分の放出が制御された細粒としては、このような核粒上に、腸溶性被覆層および／または拡散制御被覆層を有する細粒、あるいは活性成分が放出制御性マトリックス中に分散した細粒であることが望ましい。【００４６】
本発明における放出制御被膜は、腸溶性被覆層および拡散制御被覆層を被覆した形態が挙げられる。また本発明における放出制御被膜は、腸溶性被覆層および拡散制御被覆層を組み合わせてなる被膜の形態も挙げられる。【００４７】
（１）核粒上に、腸溶性被覆層を有する細粒
好ましい細粒の態様としては、前記核粒上に放出制御被膜を被覆した細粒であって、該被膜には腸溶性被覆層を有する細粒が好ましい。本発明における腸溶性被覆層は、ｐＨ依存的に溶解/溶出し、放出を制御するコーティング物質を含む層であり、該物質が腸溶性被覆層を形成する。ここで、「ｐＨ依存的」とは、一定のｐＨ以上の環境で溶解/溶出し、医薬活性成分を放出することをいう。通常の腸溶性被覆層ではｐＨ５．５程度で溶出し、薬物の放出が開始するが、本発明における腸溶性被覆層は、より高いｐＨ、好ましくはｐＨ６．０以上７．５以下、より好ましくはｐＨ６．５以上７．２未満のｐＨで溶解／溶出し、胃での薬物放出をより抑制する高分子物質を含有するものが好ましい。【００４８】
本発明の製剤においては、腸溶性被覆層は、核粒上に形成された上述した中間被覆層を介して形成されていてもよい。
本発明における腸溶性被覆層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５、 ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業(株)製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（メタクリル酸コポリマーＬ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ）、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｒｏｈｍ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ 信越化学(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどのポリマーを医薬活性成分の放出をｐＨ依存的に制御するためのコーティング物質として含み、好ましくはメタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体などである。これらのコーティング物質は、２種以上（好ましくは２〜３種）混合して用いてもよい。
すなわち本発明における腸溶性被覆層は、医薬活性成分の放出条件が異なる２種類以上の被膜を有してもよく、該被膜は、それぞれヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートおよびシェラックからなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物である。好ましくはメタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体からなる群から選ばれる１種または２種以上の混合物である。【００４９】
さらに上記した腸溶性被覆層のコーティング物質としてのポリマーを２種以上（好ましくは２〜３種）組み合わせて、順次コーティングして多層にしてもよい。異なるｐＨ範囲で溶解する２種類以上の被膜を有するように、例えばｐＨ６．０以上で溶解するポリマーとｐＨ７．０以上で溶解するポリマーを組み合わせて用いてもよい。例えば、ｐＨ６．０以上で溶解するポリマーとｐＨ７．０以上で溶解するポリマーを１：０．５〜１：５の割合で組み合わせて用いられる。
さらに本発明における腸溶性被覆層には必要に応じてポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、安定化剤などを用いてもよい。例えば可塑剤がクエン酸トリエチルの場合には、クエン酸トリエチルの量を増やすことにより腸溶性被覆層の被覆量が減少し、それによって細粒の小型化が図れ、製剤全体の小型化を実現できる。放出制御のために用いられるコーティング物質の量は核粒に対して５％〜２００％、好ましくは２０％〜１００％、より好ましくは３０％〜９０％である。このようにして得られた活性成分の放出が制御された細粒からの活性成分の溶出はｐＨ１．２液中での溶出率が２時間で１０％以下、ｐＨ６．８液中での溶出率が１時間で５％以下でかつ８時間で６０％以上であることが望ましい。【００５０】
このようにして得られた放出制御被膜を有する細粒上に、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ、例えばＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０３ (分子量７００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ (分子量５００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ３０１ (分子量４００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ-６０Ｋ (分子量２００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ２０５ (分子量６０００００) ； Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ１００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ５００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ３００００ 、信越化学(株)製)、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ、Ｓａｎｌｏｓｅ Ｆ−１０００ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えばＨＰＣ−Ｈ、日本曹達(株)製）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー(Ｒ)１０３、１０４、１０５、和光純薬(株)製；カーボポール９４３、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなど水と接触することにより粘性を生じる物質を被覆した細粒としてもよい。【００５１】
（２）核粒上に、拡散制御被覆層を有する細粒
医薬活性成分の放出が制御された細粒としては、活性成分を含有する核粒上に、放出制御被膜を被覆した細粒であって、該被膜には拡散制御被覆層を有する細粒が挙げられる。本発明における拡散制御被覆層とは、拡散により活性成分放出を制御する作用を奏する層である。このような拡散制御被覆層は拡散制御膜形成ポリマーを含む。拡散制御膜形成ポリマーとしては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ （アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ）もしくは Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ（アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＬ）、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ、Ｒｏｈｍ社製)、エチルセルロースなどが挙げられる。好ましくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体である。これらの拡散制御膜形成ポリマーは１種または２種以上混合して使用することもできる。
これらの拡散制御被覆層における拡散制御膜形成ポリマーは２種以上を適当な比率で混合してもよく、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール６０００、乳糖、マンニトール、有機酸などの親水性ポア形成物質と一定の比率で混合して用いることもできる。【００５２】
また本発明における放出制御被膜は、腸溶性被覆層および拡散制御被覆層を組み合わせてなる被膜の形態も挙げられる。医薬活性成分の放出が制御された細粒としては、上記拡散制御被覆層と前記（１）の腸溶性被覆層とを組み合わせた放出制御被膜を被覆した形態にしてもよい。このような形態としては、例えば(i)活性成分を含有する核粒上に、腸溶性被覆層を被覆した上に、さらに拡散制御被覆層を被覆した形態、(ii)活性成分を含有する核粒上に、拡散制御被覆層を被覆した上に、さらに腸溶性被覆層を被覆した形態、および(iii)活性成分を含有する核粒上に、前記の腸溶性被覆層を形成させるための医薬活性成分の放出をｐＨ依存的に制御するためのコーティング物質と拡散制御被覆層を形成させるための前記拡散制御膜形成ポリマーとの混合物を被覆した形態などが挙げられる。
前記(i)および(ii)の被覆層は必要に応じ多層にすることもできる。前記(iii)の医薬活性成分の放出をｐＨ依存的に制御するためのコーティング物質と拡散制御膜形成ポリマーは全体に均一に混合されていても良いし、一部不均一であっても良い。医薬活性成分の放出をｐＨ依存的に制御するためのコーティング物質と拡散制御膜形成ポリマーの混合比率は１：１０〜１０：１、より好ましくは１：５〜１０：１、さらに好ましくは１：１〜９：１である。【００５３】
さらに一定のラグタイム後に活性成分が放出されるように制御した細粒を得るには、上記の拡散制御被覆層をコーティングする前に、崩壊剤等の膨潤性物質をあらかじめコーティングして活性成分含有核粒と放出制御被膜との間に崩壊剤層を設けてもよい。例えば、活性成分を含む核粒上にクロスカルメロースナトリウム (Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製)、カルメロースカルシウム（ＥＣＧ５０５、五徳薬品製）、クロスポビドン（ＩＳＰ Ｉｎｃ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-ＨＰＣ、信越化学(株)製)などの膨潤性物質を１次コーティングし、さらにアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ３０Ｄ、Ｒｏｈｍ社製)、エチルセルロースなどを単独もしくは混合して、さらにはＨＰＭＣ、ＨＰＣ、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール６０００、乳糖、マンニトール、有機酸などの親水性ポア形成物質と一定の比率で混合した拡散制御膜を２次コーティングするのが好ましい。【００５４】
このような２次コーティング物質としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ−５５、 ＨＰ−５０、信越化学(株)製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ、フロイント産業(株)製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００（メタクリル酸コポリマーＬ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００（メタクリル酸コポリマーＳ）、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体(Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５（乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ）もしくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ３０Ｄ−５５（メタクリル酸コポリマーＬＤ）、Ｒｏｈｍ社製)、メタクリル酸・アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｒｏｈｍ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ 信越化学(株)製）、ポリビニルアセテートフタレート、シェラックなどのｐＨ依存的に活性成分を放出する腸溶性ポリマーでもよい。
拡散制御による放出制御のために用いられるコーティング物質の量は核粒に対し１％〜２００％、好ましくは２％〜１００％、より好ましくは５％〜６０％が望ましい。【００５５】
さらにコーティングには必要に応じてポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、トリアセチン、クエン酸トリエチルなどの可塑剤、安定化剤などを用いてもよい。このようにして得られた活性成分放出制御細粒上に、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ、例えばＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０３ (分子量７００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ (分子量５００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ３０１ (分子量４００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ-６０Ｋ (分子量２００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ２０５ (分子量６０００００) ； Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ１００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ５００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ３００００ 、信越化学(株)製)、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ、Ｓａｎｌｏｓｅ Ｆ−１０００ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えばＨＰＣ−Ｈ、日本曹達(株)製）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー(Ｒ)１０３、１０４、１０５、和光純薬(株)製；カーボポール９４３、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなど水と接触することにより粘性を生じる物質を被覆した細粒を放出制御細粒としてもよい。【００５６】
前記（１）核粒上に、腸溶性被覆層を有する細粒や、（２）核粒上に、拡散制御被覆層を有する細粒において、活性成分の放出条件が異なる２種類以上の放出制御被膜を有する細粒とする場合、該放出制御被膜間に活性成分を含有する層を設けてもよい。このような放出制御被膜間に活性成分を含む多層構造の態様として、放出制御被膜により活性成分の放出が制御された細粒上に医薬活性成分をコーティングし、その後上述したような放出制御被膜をさらにコーティングした細粒が挙げられる。【００５７】
（３）医薬活性成分が放出制御性マトリックス中に分散した細粒
医薬活性成分の放出が制御された細粒のもう１つの形態としては、活性成分が放出制御性マトリックス中に分散した細粒であってもよい。このような放出制御細粒は、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ステアリン酸、ステアリルアルコールなどのワックス類やポリグリセリン脂肪酸エステルなどの疎水性担体中に活性成分を均一に分散させることによって製造することができる。マトリックスとは担体中に活性成分が均一に分散している組成物のことであり、必要ならば、製剤調製に一般的に用いられる乳糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤を医薬活性成分とともに分散させてもよい。さらにこのマトリックス中に活性成分、賦形剤とともに水と接触することにより粘性のゲルを生じるポリオキシエチレンオキサイド、架橋型アクリル酸ポリマー（ハイビスワコー(R)１０３，１０４，１０５、カーボポール）、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、キトサンなどの粉末を分散させてもよい。
調製方法としては、自体公知のスプレードライ、スプレーチリング、熔融造粒などの方法により調製することができる。【００５８】
このようにして得られた活性成分放出制御細粒上に、ポリエチレンオキサイドポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ、例えばＰｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ３０３ (分子量７００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ (分子量５００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ３０１ (分子量４００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ-６０Ｋ (分子量２００００００)、Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ ２０５ (分子量６０００００) ； Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ１００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ５００００、Ｍｅｔｌｏｓｅ ９０ＳＨ３００００ 、信越化学(株)製)、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ−Ｎａ、Ｓａｎｌｏｓｅ Ｆ−１０００ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えばＨＰＣ−Ｈ、日本曹達(株)製）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシビニルポリマー（ハイビスワコー(Ｒ)１０３、１０４、１０５、和光純薬(株)製；カーボポール９４３、Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製）、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ペクチンなど水と接触することにより粘性を生じる物質を被覆した細粒を放出制御細粒としてもよい。
放出制御細粒は上記したような各種の放出制御性膜や放出制御性マトリックスなどを組み合わせて有する形態にしてもよい。【００５９】
前記したような医薬活性成分の放出が制御された細粒を得た後に、その最外層をヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を含有してなる被覆層で被覆（オーバーコート）することにより、打錠時における細粒の破損を抑制し得る「細粒」を得ることができる。【００６０】
「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」とは、ヒドロキシプロピルセルロースにおけるヒドロキシプロポキシル基含量（以下、ＨＰＣ基含量と略記することもある）が約５.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、なかでも、約５.０〜７.０重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび約７.０〜９.９重量％である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等を意味する。
ＨＰＣ基含量が約７.０〜９.９重量％である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬＨ−２２、ＬＨ−３２およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは市販品〔信越化学（株）〕として入手できる。また、自体公知の方法、例えば特公昭５７−５３１００号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することもできる。
ＨＰＣ基含量が約５.０〜７.０重量％である該低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えばＬＨ−２３、ＬＨ−３３およびこれらの混合物などが挙げられ、これらは自体公知の方法、例えば特公昭５７−５３１００号公報に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。
該「ヒドロキシプロポキシル基含量が５.０〜７.０重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の粒子径は、例えば平均粒子径として、約５〜６０μｍ、好ましくは約７〜５０μｍ、より好ましくは約１０〜４０μｍである。
このような範囲のうち、粒子径の比較的大きいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約２６〜４０μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、崩壊性の優れた製剤を製造することができる。一方、粒子径の比較的小さいＬ−ＨＰＣ（例えば平均粒子径が約１０〜２５μｍのＬ−ＨＰＣ）を用いれば、製剤強度の優れた製剤を製造することができる。従って、Ｌ−ＨＰＣの粒子径は、目的とする製剤の特性に応じて適宜選択することができる。
ＨＰＭＣとしては、例えばヒプメロースＴＣ−５〔信越化学（株）製〕などが挙げられる。【００６１】
本発明において、最外層における被覆層は、医薬活性成分を含む細粒の表面全体を、０．５〜１００μｍ、好ましくは１〜５０μｍ、より好ましくは２〜３０μｍの厚みで覆う層であることが好ましく、細粒全体に対し、ＨＰＭＣおよびＬ−ＨＰＣを含有してなる被覆層の被覆量は１〜２０重量％、好ましくは３〜１０重量％である。最外層における被覆層にはＨＰＭＣおよびＬ−ＨＰＣに加え、製剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタン等）、静電気防止剤（酸化チタン、タルク等））などを含んでいてもよいが、最外層における被覆層においてＨＰＭＣは９〜９１重量％、Ｌ−ＨＰＣは９〜９１重量％含有するのが望ましい。
本発明の製剤において、細粒の最外層の被覆層におけるＨＰＭＣとＬ−ＨＰＣの重量比は１０：１〜１：１０、好ましくは５：１〜１：５である。
ＨＰＭＣおよびＬ−ＨＰＣを含有してなる被覆層は、撹拌造粒機、流動層造粒機などを用いて自体公知の方法でコーティングすることができる。【００６２】
投薬後、より早い血中濃度の立ち上がり、あるいはより早い薬効の発現を得るため、長時間治療有効濃度を持続させるため、投与回数の低減のため、低投与量で有効に治療するため、血中濃度の立ち上がりに起因する副作用を軽減するために本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、医薬活性成分の放出速度が異なる２種以上（好ましくは２〜３種）の細粒を含有してもよい。【００６３】
本発明における細粒の大きさは、約５００μｍ以下、好ましくは約４００μｍ以下（例えば、約１００μｍ〜約５００μｍ、好ましくは約１００μｍ〜約４００μｍ）である。放出速度が異なる２種以上の細粒を用いることによって、細粒からの活性成分の放出が連続的にあるいはパルス的に制御された製剤をデザインすることもできる。医薬活性成分の放出速度が異なるそれぞれの細粒には同一の医薬活性成分を含有してもよいが、他の医薬活性成分を含有させた合剤としてもよい。【００６４】
すなわち、本発明は、（１）細粒の最外層が、ＨＰＭＣおよびＬ−ＨＰＣを含有してなる被覆層で被覆され、医薬活性成分の放出が制御された細粒と（２）医薬活性成分の放出速度が（１）の細粒とは異なる細粒を組み合わせた口腔内崩壊性固形製剤も提供する。【００６５】
例えば、本発明の製剤として、（１）細粒の最外層が、ＨＰＭＣおよびＬ−ＨＰＣを含有してなる被覆層で被覆され、医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａおよび（２）医薬活性成分の放出速度が（１）の細粒とは異なる細粒Ｂを含有する口腔内崩壊性固形製剤が挙げられる。該製剤を一例として詳述するが、これに限定されるものではない。
細粒Ａは、前述の、細粒の最外層がＨＰＭＣおよびＬ−ＨＰＣを含有してなる被覆層で被覆され、医薬活性成分の放出が制御された細粒である。【００６６】
上記本発明の製剤において、細粒Ａの医薬活性成分と細粒Ｂの医薬活性成分が同一であっても異なってもよい。好ましくは該成分が同一の場合である。【００６７】
医薬活性成分の放出速度が細粒Ａとは異なる細粒Ｂの一例を以下に示す。
本発明における細粒Ｂの平均粒径は、本発明の口腔内崩壊性固形製剤を服用時にザラツキ感や粉っぽさを感じないようにするため、約５００μｍ以下、好ましくは約４００μｍ以下（例えば、約１００μｍ〜約５００μｍ、好ましくは約１００μｍ〜約４００μｍ）である。
細粒Ｂにおける医薬活性成分は、例えば細粒Ｂ１００重量部に対して１〜５０重量部、好ましくは２〜２０重量部用いられる。
本発明の製剤における細粒Ａと細粒Ｂにおける医薬活性成分の重量比は１：１０〜１０：１である。【００６８】
医薬活性成分がＰＰＩなどの酸に不安定な医薬活性成分である場合、該医薬活性成分を製剤中で安定化するために塩基性無機塩を配合させることが好ましい。該塩基性無機塩としては、細粒Ａと同様のものが挙げられる。
塩基性無機塩の使用量は、塩基性無機塩の種類により適宜選択すればよく、医薬活性成分に対して、例えば０.３〜２００重量％、好ましくは１〜１００重量％、さらに好ましくは１０〜５０重量％、最も好ましくは２０〜４０重量％である。【００６９】
細粒Ｂは医薬活性成分を含む核または含まない核を含んでいてもよい。このような核としては、細粒Ａが含有していてもよい不活性担体と同様のものが挙げられる。
核は、医薬活性成分などでコーティングされた後、さらに味・臭気のマスキング、腸溶化あるいは徐放化を目的として、自体公知の方法によってコーティングされていてもよい。この場合のコーティング剤としては、腸溶性被覆層を形成する目的で用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット(Eudragit) Ｌ３０Ｄ−５５（商品名;ローム社製）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（商品名;ＢＡＳＦ社製）、ポリキッドＰＡ３０（商品名;三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（商品名）、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（商品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤等が挙げられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。【００７０】
具体例として、本発明における細粒Ｂは、医薬活性成分を含有する核粒上に腸溶性被覆層を有する形態が挙げられる。本発明における細粒Ｂの腸溶性被覆層には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸共重合体、カルボキシメチルエチルセルロースおよびシェラックから選ばれる１種または２種以上の水系腸溶性高分子基剤を含有する。
また腸溶性被覆層は、水系腸溶性高分子基剤および徐放性基剤、必要により可塑剤などを組み合わせて形成するのが好ましい。
水系腸溶性高分子基剤として好ましくは、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロースが挙げられる。
本発明における細粒Ｂの腸溶性被覆層は、通常ｐＨ５．０以上ｐＨ６．０以下の範囲で溶解する高分子物質を含有する。
また本発明における細粒Ｂの腸溶性被覆層には、徐放性基剤が含まれていてもよい。徐放性基剤として好ましくは、メタクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体などのメタクリル酸共重合体、エチルセルロースが挙げられる。
上記徐放性基剤の使用量は、水系腸溶性高分子基剤１００重量％に対して約５〜３０重量％、好ましくは約５〜１５重量％である。【００７１】
細粒Ｂは、公知の造粒法により製造することもできる。
「造粒法」としては、転動造粒法（例、遠心転動造粒法）、流動造粒法（例、転動流動層造粒、流動造粒等）、撹拌造粒法などが挙げられる。このうち、流動造粒法が好ましい。特に好ましくは転動流動層造粒法である。
該転動造粒法の具体例としては、例えばフロイント社製の「ＣＦ装置」などを用いる方法が挙げられる。該転動流動層造粒法の具体例としては、例えば「スパイラフロー」、パウレック社製の「マルチプレックス」、不二パウダル社製の「ニューマルメ」などを用いる方法が挙げられる。混合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などのいずれであってもよい。このうち、タンジェンシャルスプレー方式が好ましい。【００７２】
より具体的には、例えば特開平５−０９２９１８号公報に記載の製造法（コーティング方法）を用いて、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核に、医薬活性成分（例えば、酸に不安定な医薬活性成分）と、必要に応じ、塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤、水溶性高分子などとを被覆する方法により医薬活性成分を含有する核粒が得られる。
塩基性無機塩、結合剤、滑沢剤、賦形剤は前記したものなどが用いられる。
該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムの塩基性無機塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなど）などが挙げられる。
該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ、結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、Ｌ−ＨＰＣ等が挙げられる。
該「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。
該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、でんぷん、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタン等が挙げられる。
該「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ＨＰＭＣ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グアーガム等〕等が挙げられる。【００７３】
核は、医薬活性成分を含んでいてもよいが、医薬活性成分を含む被覆層により、その活性成分の放出性をコントロールできるので、核は活性成分を含んでいなくてもよい。
核は、被覆のバラツキを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが好ましい。
核に対する被覆層の割合は、医薬活性成分の溶出性および組成物の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核１００重量部に対して、通常、５０〜４００重量部である。
被覆層は複数の層で形成されていてもよい。複数の被覆層を構成する、医薬活性成分を有しない被覆層や下掛け用の被覆層、腸溶性被覆層など種々の被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。
核を被覆する場合、例えば、上述の医薬活性成分および水溶性高分子を混合液として使用する。該混合液は、溶液でも分散液であってもよく、水またはエタノールなどの有機溶媒、またはこれらの混液を用いて調製できる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、核に対する医薬活性成分の結合力を保持させるとともに、作業性を低下させない程度に混合液の粘度を維持させるため、医薬活性成分および添加剤の割合により異なるが、通常、０.１〜５０重量％、好ましくは０.５〜１０重量％である。【００７４】
被覆層が複数の層で形成される場合、水溶性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、医薬活性成分や他の添加剤の割合が変化した混合液を用いて順次被覆し、各層の活性成分濃度を連続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場合、被覆層全体が水溶性高分子を０.１〜５０重量％含む限り、０.１〜５０重量％の配合割合を外れた混合液で被覆してもよい。さらには、公知の方法により不活性な被膜を形成し、生理活性物質を含む各層の間を遮断するよう複数からなる被覆層としてもよい。
また、２種以上の配合性の悪い医薬活性成分を配合する場合、それぞれの混合液を同時にまたは別々に使用して、核を被覆してもよい。
上記被覆物を乾燥した後、篩により粒度の揃った核粒組成物が得られる。組成物の形状は、通常、核に対応しているので、略球形の核粒組成物を得ることもできる。篩としては、例えば５０号（３００μｍ）の丸篩が使用でき、この５０号の丸篩を通過するものを選別することにより、核粒組成物が得られる。【００７５】
前記核粒組成物は、上記と同様の造粒法に従い、医薬活性成分の保護あるいは腸溶性の付与を目的として、組成物を腸溶性被覆層で被覆して製造される。必要に応じてさらに、水溶性糖アルコール（好ましくはマンニトール）で被覆（オーバーコート）されてもよい。水溶性糖アルコールで被覆した場合、細粒を含有する口腔内崩壊錠の強度が向上する。
腸溶性被覆層としては、例えば上記したような水系腸溶性高分子基剤、徐放性基剤、可塑剤などを組み合わせて、該医薬活性成分を含む組成物の表面全体を、２０〜７０μｍ、好ましくは３０〜５０μｍの厚みで覆う層であることが好ましい。従って、該組成物の粒径が小さければ小さいほど、腸溶性被覆層が細粒全体に占める重量％が大きくなる。本発明における細粒Ｂにおいては、腸溶性被覆層は細粒全体の３０〜７０重量％、好ましくは５０〜７０重量％である。
腸溶性被覆層は、複数の層（例、２〜３層）で形成されていてもよい。例えば、組成物に、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆し、クエン酸トリエチルを含有する腸溶性被覆層を被覆し、さらに、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層を被覆する方法等が挙げられる。【００７６】
細粒Ｂの最外層もまた、細粒Ａと同様にＨＰＭＣおよびＬ−ＨＰＣを含有してなる被覆層で被覆されていてもよい。このような最外層にＨＰＭＣおよびＬ−ＨＰＣを含有してなる被覆層を被覆する場合の被覆方法は前記した細粒Ａと同様にして実施できる。【００７７】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤（例、錠剤）は、製剤分野における慣用の方法により製造される。
例えば、上記細粒（単一の細粒、あるいは上記細粒Ａおよび細粒Ｂなどの２〜３種の細粒）および添加剤を混合し、成形し、さらに所望により乾燥する方法が挙げられる。具体的には、例えば細粒および添加剤、所望により水と混合し、成形し、さらに所望により乾燥する方法が挙げられる。【００７８】
「混合」は、一般に用いられる混合方法、例えば混合、練合、造粒などにより行われる。該「混合」は、例えばバーチカルグラニュレーターＶＧ１０（パウレック社製）、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ（パウレック社製）、Ｖ型混合機、タンブラー混合機などの装置を用いて行われる。
湿式打錠により製造する方法としては、 特開平５−２７１０５４号公報などに記載の方法を用いることが好ましい。加湿湿潤させた後、乾燥させて製造することもできる。その方法としては、特開平９−４８７２６や特開平８−２９１０５１などに記載の方法を用いることが好ましい。即ち、打錠前あるいは打錠後に加湿し、その後乾燥させることにより硬度を増強させることが有効である。
「成形」は、例えば固形製剤が錠剤である場合、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）などを用い、０．５〜３ｔｏｎ／ｃｍ２、好ましくは１〜２ｔｏｎ／ｃｍ２の圧力で打錠することにより行われる。
「乾燥」は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。【００７９】
細粒以外に配合させる添加剤としては、例えば水溶性糖アルコール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが用いられ、さらに結合剤、酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤などを添加、混合して圧縮成形することにより経口投与用の口腔内崩壊性固形製剤とすることができる。また、医薬活性成分の水分散液を鋳型（例えば、ＰＴＰ成型ポケット）に分注し、凍結乾燥機や通風乾燥機などにより乾燥後、ヒートシールすることによって鋳型錠とすることもできる。【００８０】
該「水溶性糖アルコール」は、糖アルコール１ｇを水に加え、２０℃において５分ごとに強く３０秒間振り混ぜて約３０分以内に溶かす際に、必要な水の量が３０ｍｌ未満である糖アルコールを意味する。
該「水溶性糖アルコール」としては、例えばマンニトール、ソルビトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなどが挙げられ、これらは、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該「水溶性糖アルコール」は、好ましくはマンニトール、キシリトール、エリスリトールが挙げられる。エリスリトールとしては、通常ぶどう糖を原料として酵母等による発酵により生産され、粒度が５０メッシュ以下のものが用いられる。該エリスリトールは、市販品〔日研化学（株）等〕として入手することができる。
水溶性糖アルコールは、全体の製剤１００重量部に対して通常、約３〜５０重量部、好ましくは約５〜３０重量部用いられる。【００８１】
該「結晶セルロース」としては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。該結晶セルロースとして具体的には例えば、セオラスＫＧ ８０１、セオラスＫＧ  ８０２、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。好ましくは高成形アビセルと呼ばれているセオラスＫＧ ８０１またはセオラスＫＧ  ８０２が挙げられる。これら結晶セルロースは単独に使用してもよいが、二種以上併用することもできる。これら結晶セルロースは市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。
該結晶セルロースは、全体の製剤１００重量部に対して約３〜５０重量部、好ましくは約５〜４０重量部、最も好ましくは、約５〜２０重量部程度配合すればよい。
該「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」とは、上述した通りである。【００８２】
細粒以外の添加剤として使用される、ＨＰＣ基含量が５.０〜７.０重量％のＬ−ＨＰＣあるいはＨＰＣ基含量が７.０〜９.９重量％の該Ｌ−ＨＰＣは、十分な口腔内崩壊性および十分な製剤強度を得るために、全体の製剤１００重量部に対して通常、約１〜５０重量部、好ましくは約１〜４０重量部、さらに好ましくは１〜２０重量部用いられる。【００８３】
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ、結晶セルロース、α化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルランなどが挙げられる。これらの結合剤は２種類以上、適宜の割合で混合して用いられてもよい。該結合剤として結晶セルロースを用いる場合、優れた口腔内速崩壊性を保持したままで、製剤強度のさらに大きい固形製剤を得ることができる。ここで、結晶セルロースとしては、α−セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。結晶セルロースの具体例としては、例えばセオラスＫＧ ８０１、セオラスＫＧ  ８０２、アビセルＰＨ １０１、アビセルＰＨ １０２、アビセルＰＨ ３０１、アビセルＰＨ ３０２、アビセルＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）、アビセルＲＣ−５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）等が挙げられる。中でも、高成形性結晶セルロースと呼ばれているセオラスＫＧ ８０１またはセオラスＫＧ  ８０２が好適に用いられる。これら結晶セルロースは、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、これら結晶セルロースは、市販品〔旭化成（株）製〕として入手することができる。該結晶セルロースは、細粒を含まない固形製剤の場合は、全体の製剤１００重量部に対して、例えば１〜５０重量部、好ましくは２〜４０重量部、さらに好ましくは２〜２０重量部用いられる。【００８４】
酸味剤としては、例えばクエン酸（無水クエン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
人口甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。該滑沢剤としてポリエチレングリコールを用いる場合、医薬成分の経日的分解が抑制された安定な固形製剤を得ることができる。この際、ポリエチレングリコールは、全体の製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜１０重量部、好ましくは０．１〜５重量部用いられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。
安定化剤としては、塩基性医薬成分の場合には塩基性物質が、酸性医薬成分の場合には酸性物質が挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール（β−Ｄ−マンニトールなど）、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、酸化チタンなどが挙げられる。【００８５】
崩壊剤としては、例えばクロスポビドン［ＩＳＰ Inc.（米国）、 ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ−旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパー崩壊剤と称される崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ−ＨＰＣ；カルボキシメチルスターチナトリウム（松谷化学（株））；コーンスターチ等が挙げられ、中でも、クロスポビドンが好適に用いられる。これら崩壊剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該クロスポビドンは、ポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、１−エテニル−２−ピロリジノンホモポリマーと称される架橋された重合物であればいずれでもよく、通常分子量 1，000，000以上のクロスポビドンが用いられる。市販品として入手可能なクロスポビドンの具体例としては、例えばクロス−リンクト（架橋）ポビドン、コリドンＣＬ［ＢＡＳＦ（ドイツ）製］、ポリプラスドンＸＬ、ポリプラスドンＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０［ＩＳＰ Inc.（米国）製］、ポリビニルポリピロリドン、ＰＶＰＰ、１−ビニル−２−ピロリジノンホモポリマーなどが挙げられる。
これら崩壊剤は、単独使用のほかに、二種以上併用することもできる。例えばクロスポビドン単独、あるいはクロスポビドンと他の崩壊剤との併用が挙げられる。
このような崩壊剤は、全体の製剤１００重量部に対して、例えば０．１〜２０重量部、好ましくは１〜１０重量部、さらに好ましくは３〜７重量部用いられる。【００８６】
原料粉体や粒体を打錠する場合、室温で実施してもよいが、室温以上の温度（約２５℃〜約４０℃）で加温打錠してもよい。本明細書中、「室温」とは、通常の錠剤の製造において打錠を行う室内の温度をいい、その温度は通常約２０℃〜約２５℃をいう。
本発明の固形製剤は、好ましくは平均粒径が約５００μｍ以下の細粒を含有し、かかる固形製剤は平均粒子径が約５００μｍ以下の細粒を打錠することによって製造することができる。【００８７】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤の剤形としては、例えば錠剤（口腔内崩壊錠、水中崩壊錠）が好ましい。中でも、口腔内急速崩壊錠が好ましい。
口腔内崩壊錠などの錠剤は、その直径を６．５〜２０ｍｍ、好ましくは８〜１４ｍｍにすると、服用の取り扱いが有利である。
医薬活性成分の放出速度が異なる２種以上（好ましくは２〜３種）の細粒を含有する製剤の場合、服用しやすい大きさである限り、それぞれの細粒およびその他の添加剤の含有量は特に限定されない。
本発明の（１）細粒の最外層が、ＨＰＭＣおよびＬ−ＨＰＣを含有してなる被覆層で被覆され、医薬活性成分の放出が制御された細粒Ａおよび（２）医薬活性成分の放出速度が（１）の細粒とは異なる細粒Ｂを含有する口腔内崩壊性固形製剤の場合、さらに添加剤を含有してもよい。その場合は、製剤全体に対し、細粒Ａを１０〜５０重量％、細粒Ｂを１０〜３０重量％および添加剤を２０〜８０重量％含有する製剤が望ましい。
また上記細粒Ａおよび細粒Ｂを含有する口腔内崩壊性固形製剤に使用する添加剤としては、上述したものが挙げられるが、なかでも水溶性糖アルコール、崩壊剤等が好ましく使用される。水溶性糖アルコールおよび崩壊剤の定義、具体例、含有量等は上述した通りである。【００８８】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤の全重量は、約１０００ｍｇ以下、好ましくは５００〜９００ｍｇである。【００８９】
本発明の製剤の口腔内崩壊時間（健康な成人男子及び女子の口腔内の唾液のみで固形製剤が完全に崩壊するまでの時間）は、約９０秒以内、好ましくは１分以内、より好ましくは５〜５０秒、さらに好ましくは５〜４０秒、特に好ましくは５〜３５秒である。
本発明の製剤の水中崩壊時間は、通常９０秒以内、好ましくは１分以内、より好ましくは５〜４０秒、さらに好ましくは５〜３０秒、特に好ましくは５〜２５秒である。
また、本発明の製剤の強度（錠剤硬度計による測定値）は、通常約１０Ｎ〜約１５０Ｎ（約１ｋｇ〜約１５ｋｇ）である。
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、水なしで、または水とともに服用される。服用方法としては、（１）口に含みそのまま飲み込まず少量の水、または水なしで口腔内の唾液で溶解または崩壊させて服用する方法、または（２）水とともにそのまま飲み込んで服用する方法が挙げられる。また、錠剤を水で溶解または崩壊させた後、服用してもよい。【００９０】
また、口腔内崩壊性固形製剤（例、錠剤）の投与量は、医薬成分、投与対象、疾患の種類等により異なるが、医薬活性成分としての投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。
例えば医薬成分がランソプラゾールまたはその光学活性体である場合、本発明の製剤は、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease (symptomatic GERD)）等の治療および予防；Ｈ．ピロリ除菌または除菌の補助；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制；侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制；非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防；麻酔前投与等に有用であり、その投与量は、成人１人（６０ｋｇ体重）あたり、ランソプラゾールまたはその光学活性体として０．５〜１５００mg／日、好ましくは５〜５００mg／日、より好ましくは５〜１５０mg／日である。なお、ランソプラゾールまたはその光学活性体は他の薬剤（抗腫瘍剤、抗菌剤等）と併用してもよい。とりわけ、エリスロマイシン系抗生物質（例、クラリスロマイシン等）、ペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリン等）、イミダゾール系化合物（例、メトロニダゾール等）から選ばれる抗菌剤と併用することによりＨ．ピロリ除菌にすぐれた効果が達成できる。【００９１】
本発明の製剤において、医薬活性成分としてランソプラゾールまたはその光学活性体などのＰＰＩを用いる場合、投薬後、０．５時間後の胃内平均ｐＨが４以上であり、該ｐＨ以上に１４時間以上保持するように放出制御された製剤が望ましい。【００９２】
医薬活性成分がボグリボースである場合、本発明の製剤は、肥満症、脂肪過多症、過脂肪血症、糖尿病等の治療および予防に有用であり、その投与量は、成人１人（６０ｋｇ体重）あたり、ボグリボースとして０．０１〜３０mg／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／日、より好ましくは０．１〜３mg／日である。該錠剤は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。【００９３】
本発明においては、医薬活性成分の放出が制御された細粒および添加剤を打錠して製造される口腔内崩壊錠であって、細粒の最外層をヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)を含有してなる被覆層で被覆することを特徴とする、打錠時における細粒の破損を抑制する方法を提供する。該方法によれば、細粒が破損することによる医薬活性成分の苦味のマスキング効果の低減や耐酸性の低下を防ぐことができる。【００９４】
以下、調製例および実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の製剤の実施例で用いられる成分としては、第十五改正日本薬局方適合品を用いた。なお、特記しない限り、以下の％は重量％を示す。また、以下の調製例および実施例において化合物Ｘは（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールである。
【実施例】
【００９５】
調製例１
核粒の調製
放出制御細粒Ａの核となる核粒の調製を以下のように行った。精製水（６４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＥＷ、５０ｇ）を添加して溶解し、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ、２５ｇ）および炭酸マグネシウム（５０ｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ｘ（１５０ｇ）を均一に分散させコーティング液を得た。この化合物Ｘ含有コーティング液（７９３ｇ）を、乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ、１３０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約６ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１２５μｍ〜５００μｍの核粒を得た。【００９６】
［核粒８５ｍｇ中の組成］
乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ）  ３０ｍｇ
化合物Ｘ                                      ３０ｍｇ
炭酸マグネシウム                              １０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １０ｍｇ
計                                            ８５ｍｇ【００９７】
調製例２
中間層コーティング細粒の調製
調製例１で得られた細粒（核粒）に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（５４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（１６．８ｇ）およびマンニトール（１６．８ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（７．２ｇ）、タルク（７．２ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ、１２ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（５００ｇ）を、調製例１で得られた細粒（１７０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約６０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．５ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１２５μｍ〜５００μｍの中間層コーティング細粒を得た。【００９８】
［中間層コーティング細粒１１０ｍｇ中の組成］
調製例１の細粒                                ８５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０      ７ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            ５ｍｇ
タルク                                          ３ｍｇ
酸化チタン                                      ３ｍｇ
マンニトール                                    ７ｍｇ
計                                          １１０ｍｇ【００９９】
調製例３
腸溶性細粒の調製
精製水（１６５．２ｇ）と無水エタノール（１４８７ｇ）との混液にメタクリル酸コポリマーＳ（１０８ｇ）およびクエン酸トリエチル（２１．６ｇ）を溶解し、得られる溶液にタルク（５４ｇ）を分散させコーティング溶液を製造した。調製例２で得た細粒（１００ｇ）に、上記コーティング溶液（１５３０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３５℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）に溶解する放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの腸溶性細粒を得た。  【０１００】
［腸溶性細粒２７８．３ｍｇ中の組成］
調製例２の細粒                    １１０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ            ９９ｍｇ
タルク                          ４９．５ｍｇ
クエン酸トリエチル              １９．８ｍｇ
計                            ２７８．３ｍｇ【０１０１】
調製例４
最外層被覆細粒の調製
精製水（１８７．２ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（１０．４５ｇ）を溶解し、得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ、５．１５ｇ）を分散させコーティング溶液を製造した。調製例３で得た細粒（１３０ｇ）に、上記コーティング溶液（１６９ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、最外層被覆層をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの最外層被覆細粒を得た。  【０１０２】
［最外層被覆細粒３０６．１３ｍｇ中の組成］
調製例３の細粒                                    ２７８．３ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０        １８．５５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ９．２８ｍｇ
計                                              ３０６．１３ｍｇ  【０１０３】
調製例５
腸溶性細粒の調製
精製水（９１．８ｇ）と無水エタノール（８２６．２ｇ）との混液にメタクリル酸コポリマーＳ（６０ｇ）およびクエン酸トリエチル（１２ｇ）を溶解し、得られる溶液にタルク（３０ｇ）を分散させコーティング溶液１を製造した。また、精製水（９１．８ｇ）と無水エタノール（８２６．２ｇ）との混液にメタクリル酸コポリマーＳ（６０ｇ）およびクエン酸トリエチル（１２ｇ）を溶解し、得られる溶液にステアリン酸マグネシウム（３０ｇ）を分散させコーティング溶液２を製造した。調製例２で得た細粒（１００ｇ）に、上記コーティング溶液１（８５０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングし、引き続き、上記コーティング溶液２（１７０ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３５℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、ｐＨ依存的（一定のｐＨ以上の環境で活性成分を放出する）に溶解する放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの腸溶性細粒を得た。  【０１０４】
［腸溶性細粒２２２．２ｍｇ中の組成］
調製例２の細粒                    １１０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ            ６６ｍｇ
タルク                          ２７．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ５．５ｍｇ
クエン酸トリエチル              １３．２ｍｇ
計                            ２２２．２ｍｇ【０１０５】
調製例６
最外層被覆細粒の調製
精製水（１８７．２ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（１０．４５ｇ）を溶解し、得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ、５．１５ｇ）を分散させコーティング溶液を製造した。調製例５で得た細粒（１３０ｇ）に、上記コーティング溶液（１６９ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、最外層被覆層をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの最外層被覆細粒を得た。  【０１０６】
［最外層被覆細粒２４４．４２ｍｇ中の組成］
調製例５の細粒                                    ２２２．２ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０        １４．８１ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ７．４１ｍｇ
計                                              ２４４．４２ｍｇ  【０１０７】
調製例７
核粒の調製
放出制御細粒Ａの核となる核粒の調製を以下のように行った。精製水（４６０．８ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＥＷ、３６ｇ）を添加して溶解し、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ、１８ｇ）および炭酸マグネシウム（３６ｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ｘ（１０８ｇ）を均一に分散させコーティング液を得た。この化合物Ｘ含有コーティング液（５６５．６ｇ）を、結晶セルロース粒（セルフィアＣＰ２０３、１７０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約６ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１２５μｍ〜５００μｍの核粒を得た。【０１０８】
［核粒１１０ｍｇ中の組成］
結晶セルロース粒（セルフィアＣＰ２０３）      ５５ｍｇ
化合物Ｘ                                      ３０ｍｇ
炭酸マグネシウム                              １０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            １０ｍｇ
計                                          １１０ｍｇ【０１０９】
調製例８
中間層コーティング細粒の調製
調製例７で得られた細粒（核粒）に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（４９６．８ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（１６．８ｇ）およびマンニトール（１２ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（７．２ｇ）、タルク（７．２ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ、１２ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（４６０ｇ）を、調製例７で得られた細粒（１７０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約６０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．５ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１２５μｍ〜５００μｍの中間層コーティング細粒を得た。【０１１０】
［中間層コーティング細粒１３９．７６ｍｇ中の組成］
調製例７の細粒                                    １１０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０      ９．０６ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            ６．４７ｍｇ
タルク                                          ３．８８ｍｇ
酸化チタン                                      ３．８８ｍｇ
マンニトール                                    ６．４７ｍｇ
計                                          １３９．７６ｍｇ【０１１１】
調製例９
放出制御細粒の調製
精製水（９７．２ｇ）と無水エタノール（８７４．８ｇ）との混液にメタクリル酸コポリマーＳ（４２ｇ）、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ（１８ｇ）およびクエン酸トリエチル（１８ｇ）を溶解し、得られる溶液にタルク（３０ｇ）を分散させコーティング溶液を製造した。調製例８で得た細粒（１００ｇ）に、上記コーティング溶液（９００ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３５℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの放出制御細粒を得た。  【０１１２】
［放出制御細粒２１５．２３ｍｇ中の組成］
調製例８の細粒                                  １３９．７６ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＳ                          ２９．３５ｍｇ
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ      １２．５８ｍｇ
タルク                                            ２０．９６ｍｇ
クエン酸トリエチル                                １２．５８ｍｇ
計                                              ２１５．２３ｍｇ【０１１３】
調製例１０
最外層被覆細粒の調製
精製水（１８７．２ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（１０．４５ｇ）を溶解し、得られる溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ、５．１５ｇ）を分散させコーティング溶液を製造した。調製例９で得た細粒（１３０ｇ）に、上記コーティング溶液（１６９ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、最外層被覆層をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの最外層被覆細粒を得た。  【０１１４】
［最外層被覆細粒２３６．７６ｍｇ中の組成］
調製例９の細粒                                  ２１５．２４ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０        １４．３５ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ７．１７ｍｇ
計                                              ２３６．７６ｍｇ  【０１１５】
調製例１１
核粒の調製
放出制御細粒Ｂの核となる核粒の調製を以下のように行った。精製水（６４０ｇ）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ-Ｌ、５０ｇ）およびマンニトール（７５ｇ）を添加して溶解し、この溶液に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ、２５ｇ）および炭酸マグネシウム（５０ｇ）を添加して分散した。得られた分散液に化合物Ｘ（７５ｇ）を均一に分散させコーティング液を得た。この化合物Ｘ含有コーティング液（７９３ｇ）を、乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ、１３０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約６ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１２５μｍ〜５００μｍの核粒を得た。【０１１６】
［核粒８５ｍｇ中の組成］
乳糖・結晶セルロース粒（ノンパレル１０５Ｔ）  ３０ｍｇ
化合物Ｘ                                      １５ｍｇ
マンニトール                                  １５ｍｇ
炭酸マグネシウム                              １０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース            ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                  １０ｍｇ
計                                            ８５ｍｇ【０１１７】
調製例１２
中間層コーティング細粒の調製
調製例１１で得られた細粒（核粒）に中間層コーティング液を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングし、そのまま乾燥し下記組成の細粒を得た。中間層コーティング溶液は、精製水（５４０ｇ）にヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（１６．８ｇ）およびマンニトール（１６．８ｇ）を溶解し、得られる溶液に酸化チタン（７．２ｇ）、タルク（７．２ｇ）および低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３２Ｗ、１２ｇ）を分散させ製造した。この中間層コーティング液（５００ｇ）を、調製例１１で得られた細粒（１７０ｇ）に、転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約６０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約３００ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．５ｇ／分、スプレー位置を下部側方とした。コーティング操作終了後、得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、粒径１２５μｍ〜５００μｍの中間層コーティング細粒を得た。【０１１８】
［中間層コーティング細粒１１０ｍｇ中の組成］
調製例１１の細粒                                ８５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０        ７ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース              ５ｍｇ
タルク                                            ３ｍｇ
酸化チタン                                        ３ｍｇ
マンニトール                                      ７ｍｇ
計                                            １１０ｍｇ【０１１９】
調製例１３
腸溶性細粒の調製
精製水（７３．７ｇ）にモノステアリン酸グリセリン（２．４ｇ）、ポリソルベート８０（０．７２ｇ）、赤色ベンガラ（０．０５ｇ）を添加し、ホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＡＵＴＯＨＯＭＯＭＩＸＥＲ、特殊機化工業製）を用いて７０℃に加温後、室温まで冷却しモノステアリン酸グリセリンエマルションを得た。精製水（５０ｇ）にマクロゴール６０００（４．０８ｇ）、クエン酸（０．０５ｇ）を溶解後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（１２２．０８ｇ）およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（１３．６ｇ）を添加した。得られる溶液にモノステアリン酸グリセリンエマルションを添加しコーティング溶液を製造した。調製例１２で得た細粒（１１０ｇ）に、上記コーティング溶液（１１１．１ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３５℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの腸溶性細粒を得た。  【０１２０】
［腸溶性細粒１３０ｍｇ中の組成］
調製例１２の細粒                                    １１０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬＤ                      １５．２６ｍｇ
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー      １．７ｍｇ
マクロゴール６０００                                １．７ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                          １．０ｍｇ
ポリソルベート８０                                  ０．３ｍｇ
クエン酸                                          ０．０２ｍｇ
赤色ベンガラ                                      ０．０２ｍｇ
計                                                  １３０ｍｇ【０１２１】
調製例１４
腸溶性細粒の調製
精製水（４７０ｇ）にモノステアリン酸グリセリン（１４．４ｇ）、ポリソルベート８０（４．３２ｇ）、赤色ベンガラ（０．２９ｇ）を添加し、ホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＡＵＴＯＨＯＭＯＭＩＸＥＲ、特殊機化工業製）を用いて７０℃に加温後、室温まで冷却しモノステアリン酸グリセリンエマルションを得た。精製水（３１９．４ｇ）にクエン酸トリエチル（４４．８８ｇ）、クエン酸（０．１２ｇ）を溶解後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（６７２ｇ）およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（７４．６４ｇ）を添加した。得られる溶液にモノステアリン酸グリセリンエマルションを添加しコーティング溶液を製造した。調製例１３で得た細粒（１３０ｇ）に、上記コーティング溶液（６６６．７ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３５℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの腸溶性細粒を得た。  【０１２２】
［腸溶性細粒２５０ｍｇ中の組成］
調製例１３の細粒                                      １３０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬＤ                              ８４ｍｇ
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー      ９．３３ｍｇ
クエン酸トリエチル                                  １８．７ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ６．０ｍｇ
ポリソルベート８０                                    １．８ｍｇ
クエン酸                                            ０．０５ｍｇ
赤色ベンガラ                                        ０．１２ｍｇ
計                                                    ２５０ｍｇ【０１２３】
調製例１５
腸溶性細粒の調製
精製水（３６．８ｇ）にモノステアリン酸グリセリン（１．２ｇ）、ポリソルベート８０（０．３６ｇ）、赤色ベンガラ（０．０２ｇ）を添加し、ホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＡＵＴＯＨＯＭＯＭＩＸＥＲ、特殊機化工業製）を用いて７０℃に加温後、室温まで冷却しモノステアリン酸グリセリンエマルションを得た。精製水（２５ｇ）にマクロゴール６０００（２．０４ｇ）、クエン酸（０．０２ｇ）を溶解後、メタクリル酸コポリマーＬＤ（６１．０４ｇ）およびアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（６．８ｇ）を添加した。得られる溶液にモノステアリン酸グリセリンエマルションを添加しコーティング溶液を製造した。調製例１４で得た細粒（２５０ｇ）に、上記コーティング溶液（５５．８ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約３５℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約２．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、放出制御膜をコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの腸溶性細粒を得た。  【０１２４】
［腸溶性細粒２６０ｍｇ中の組成］
調製例１４の細粒                                      ２５０ｍｇ
メタクリル酸コポリマーＬＤ                          ７．６３ｍｇ
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー      ０．８５ｍｇ
マクロゴール６０００                                ０．８５ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン                            ０．５ｍｇ
ポリソルベート８０                                  ０．１５ｍｇ
クエン酸                                            ０．０１ｍｇ
赤色ベンガラ                                        ０．０１ｍｇ
計                                                    ２６０ｍｇ【０１２５】
調製例１６
マンニトールオーバーコート腸溶性細粒の調製
精製水（２１６ｇ）にマンニトール（２４ｇ）を溶解し、コーティング溶液を製造した。調製例１５で得た細粒（２６０ｇ）に、上記コーティング溶液（１００ｇ）を転動流動層コーティング装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ、フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングした。コーティング条件は、ｉｎｌｅｔ温度を約４０℃、スプレー圧を約１ｋｇｆ／ｃｍ２、ｅｘｈａｕｓｔ  ａｉｒ目盛１００、ＢＥＤ圧を約２５０ｍｍＨｇ、ローター回転数を約１５０ｒｐｍ、スプレー注入速度を約３．０ｇ／分、スプレー位置を下部側方とし、マンニトールをオーバーコーティングした。得られた細粒を４０℃で１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過して、１２５μｍ〜５００μｍの最外層被覆細粒を得た。  【０１２６】
［マンニトールオーバーコート腸溶性細粒２７０ｍｇ中の組成］
調製例１５の細粒                ２６０ｍｇ
マンニトール                      １０ｍｇ
計                              ２７０ｍｇ  【０１２７】
調製例１７
外層成分造粒末の調製
マンニトール（４１４ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ−３３、６０ｇ）結晶セルロース（６０ｇ）およびクロスポビドン（３０ｇ）を流動層造粒機（ＬＡＢ−１、パウレック社製）に仕込み、マンニトール（２４ｇ）を精製水（１３６ｇ）に溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して外層成分造粒末（５７３ｇ）を得た。【０１２８】
実施例１
口腔内崩壊性固形製剤の調製
調製例４で得た最外層被覆細粒（４５．９ｇ）、調製例１６で得た腸溶性細粒（２７ｇ）、調製例１７で得た外層成分造粒末（７９．４ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１．６ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（７６９．７ｍｇ）を、１３ｍｍφ隅丸平面の臼に充填し、Ａｕｔｏｇｒａｐｈ（商品名、島津製作所（株）社製、打錠圧：２ｔｏｎ／ｃｍ２）を用いて、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（７６９．７ｍｇ）を調製した。【０１２９】
実施例２
口腔内崩壊性固形製剤の調製
調製例６で得た最外層被覆細粒（３６．７ｇ）、調製例１６で得た腸溶性細粒（２７ｇ）、調製例１７で得た外層成分造粒末（７９．４ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１．６ｇ）を袋混合し、混合末を得た。得られた混合末（７２３．４ｍｇ）を、１３ｍｍφ隅丸平面の臼に充填し、Ａｕｔｏｇｒａｐｈ（商品名、島津製作所（株）社製、打錠圧：２ｔｏｎ／ｃｍ２）を用いて、化合物Ｘ（３０ｍｇ）を含有する本発明の口腔内崩壊性固形製剤（７２３．４ｍｇ）を調製した。
【産業上の利用可能性】
【０１３０】
本発明の口腔内崩壊性固形製剤は、打錠時における細粒の破損が抑制され、医薬活性成分、特に酸に不安定な医薬活性成分を含有する細粒を含む固形製剤にあっては、胃中のような酸の存在下での溶出が改善され、医薬活性成分の放出を所望の溶出プロファイルに制御できる。また、製剤毎、ロット毎での溶出プロファイルのばらつき（溶出変動）も改善できる。また医薬活性成分の放出を長時間にわたって制御することができるので治療有効濃度の持続を可能にし、投与回数の低減のみならず、低投与量での治療の有効性および血中濃度の立ち上がりに起因する副作用の軽減などを図ることができる。さらに、口腔内での優れた崩壊性あるいは溶解性を有しているため、高齢者、小児がたとえ水なしであっても手軽に服用できる製剤として、種々の疾病の治療、予防に用いられる。さらに、医薬活性成分を含有する細粒が粉っぽさを感じない大きさで配合されるので、口当たりが良く服用感の優れた製剤を提供できる。【０１３１】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば、示された特定の態様に、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことが可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。【０１３２】
本出願は、日本で出願された特願２００６−３５６４０５を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
2008081891.tif 000005
2008081891.tif 000006