【手続補正書】
【提出日】平成16年5月27日(2004.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005508923.tif 000001
〔式中、Ｒ1は、−Ｏ−Ｒ4または−ＮＲ5Ｒ6であり；
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはアミノであり；
Ｒ3は、水素、アルキル、アミノまたはハロゲンであり；
Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ5およびＲ6は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルおよびヘテロシクリルから独立して選ばれるか、またはＲ5およびＲ6は、それらが結合しているＮ原子とともに、窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれる第二のヘテロ原子を場合により含み、場合により、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置換された、五ないし十員の複素環を形成し；
Ａ1は、キノリン環に結合した窒素原子と、場合により、酸素、硫黄または窒素から選ばれる第二のヘテロ原子とを含み、場合により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、テトラヒドロピラニルオキシアルキルおよびシクロアルキルアルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換された、五ないし七員の飽和複素環であり；
Ａ2は、−ＣＨ2−または−Ｃ（Ｏ）−である〕
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその塩およびエステル。
【請求項２】
Ａ1が、キノリン環に結合した窒素原子と、場合により、酸素、硫黄または窒素から選ばれる第二のヘテロ原子とを含み、場合により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ、アセチルアミノおよびシアノから独立して選ばれる１〜３個の置換基で置換された、五ないし七員の飽和複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素またはメチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が−Ｏ−Ｒ4である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が−ＮＲ5Ｒ6である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がメチルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、フェニル；またはアルキル、シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロゲン、ピロリジニルカルボニルおよびニトロから独立して選ばれる、１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5およびＲ6の一方が水素、アリールもしくはアルコキシアルキルであり、他方が水素もしくはアルキルであるか；またはＲ5およびＲ6が、それらが結合しているＮ原子とともに、ピロリジン環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ1が、キノリン環に結合した窒素原子を含む五ないし七員の飽和複素環であって、第二の窒素原子が場合により環内に存在し、該環がアルキルまたはアミノで場合により置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ1が、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ピロリジンまたは〔１，４〕ジアゼパン環（これらは、アルキルまたはアミノで場合により置換されている）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ2が−ＣＨ2−である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イル）−メタノール；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−（４−アゼパン−１−イル−２−メチル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル；
２−メチル−７−（ピリジン−４−イルオキシメチル）−４−ピロリジン−１−イル−キノリン；
２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−カルボン酸ブチルアミド；
２−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−フタロニトリル；
（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イル）−メタノール；
４−（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメトキシ）−ベンゾニトリル；
４−〔（２−メチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（Ｓ）−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イル〕−メタノール；
（Ｓ）−４−〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメトキシ〕−ベンゾニトリル；
４−〔（２，６−ジメチル−４−ピロリジン−１−イル−キノリン−７−イルメチル）−アミノ〕−ベンゾニトリル；及び
（Ｓ）−４−｛〔４−（３−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−２，６−ジメチル−キノリン−７−イルメチル〕−アミノ｝−ベンゾニトリル
から選ばれる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、下記の反応：
（ａ）式Ｑ１で示される化合物を、式Ｑ２で示されるアミンの存在下で反応させて、式Ｑ３で示される化合物を得る：
【化２】
2005508923.tif 000002
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1およびＡ2は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、Ｙは、クロロ、ブロモまたはヨードである〕；
（ｂ）式Ｈで示される化合物を、過酸化水素の存在下で反応させて、式ＩＤで示される化合物を得る：
【化３】
2005508923.tif 000003
〔式中、Ｒ2およびＡ1は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンである〕；
（ｃ）式ＩＥで示される化合物を、水素化物の存在下で反応させて、式ＩＦで示される化合物を得る：
【化４】
2005508923.tif 000004
〔式中、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびＡ1は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ30は、水素、アルキルまたはハロゲンである〕；
（ｄ）式ＩＪで示される化合物を、対応するアミンＨＮＲ′Ｒ″の存在下で反応させて、式ＩＫで示される化合物を得る：
【化５】
2005508923.tif 000005
〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ1およびＡ2は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒ′およびＲ″は、水素、アルキルおよびシクロアルキルから独立して選ばれるか、またはＲ′およびＲ″は、それらが結合しているＮ原子とともに、アルキルおよびアルコキシから独立して選ばれる１個またはそれ以上の置換基で場合により置換された、五ないし十員の複素環を形成し、Ｙは、クロロ、ブロモまたはヨードである〕
の一つを含む方法。
【請求項１５】
治療活性物質として用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＮＰＹ受容体に関連する障害によって生じる疾病の予防および治療向けの医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性である担体とを含む製剤組成物。
【請求項１８】
関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害および肥満症の治療および予防向けの医薬を製造するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１３に従って製造される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害および肥満症を治療および予防するための製薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、およびリパーゼ阻害剤を含む、ヒトの肥満症の処置のための製薬組成物。
【請求項２２】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２１記載の製薬組成物。
【請求項２３】
同時に、別個に、または逐次的に投与するための、請求項２１または２２に記載の製薬組成物。
【請求項２４】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者の肥満症の治療および予防のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２５】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
治療有効量のリパーゼ阻害剤を更に含む、請求項１７記載の製剤組成物。
【請求項２７】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項２６記載の製剤組成物。