【手続補正書】
【提出日】平成17年1月5日(2005.1.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】      
【請求項１】式：
【化１】
2004525936.tif 000001
［式中、
−  Ｒ1はフェニルビニル基；無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているフェニル基；無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているナフチル基；テトラヒドロナフチル基；ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イル基；キノリル、イソキノリル、1-ベンゾフル-2-イル、2,1,3-ベンズオキサジアゾール-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、チエン-2-イル、5イソオキサゾールチエン-2-イル、ベンゾチエン-2-イル、チエノ[3,2-c]ピリド-2-イルから選択される複素環式基を表し；該複素環式基は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されている、
−  Ｒ2は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表し、Ｒ3は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ7で置換されているフェニル基；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル、2,1,3-ベンズオキサジアゾール-5-イル、ベンゾチオフェン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、1,3-チアゾール-2-イル、フリルおよびチエニルから選択される複素環式基を表し、該複素環式基は無置換であるか、または１以上のハロゲン原子もしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基で置換されている；
−  あるいは、Ｒ2は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているフェニル基；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、ピリジルおよびインダニルから選択される複素環式基を表し、Ｒ3は水素を表す、
−  Ｒ4は-ＣＯＲ8Ｒ9基；-ＣＳＮＲ8Ｒ9基；-ＣＯＲ13基；無置換であるか、または１以上のＲ10で置換されているフェニル基；ピリジル、イミダゾリル、フリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾール-2-イルおよびベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルから選択される複素環式基を表し、該基は無置換であるか、または１以上のメチル基もしくはハロゲン原子で置換されており、
−  Ｒ5は-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基または-ＣＨ2Ｎ(Ｏ)ＮＲ11Ｒ12基を表し、
−  Ｒ6はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；2-フルオロエトキシ基；トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシ基を表し、
−  Ｒ7はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；フェニル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；ベンジルオキシ基；トリフルオロメトキシ基を表し、
−  Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-(Ｃ1〜Ｃ4)ジアルキルアミノ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキル基を表すか、
−  あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、アゼピン-1-イル、無置換であるか、または１以上のハロゲン原子または１以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシもしくはトリフルオロメチル基で置換されているピペリジル、3,4-ジヒドロピペリド-1-イル、シクロヘキシル-スピロ-4-ピペリド-1-イル、および無置換であるか、または１以上の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基で置換されているピペラジニルから選択される複素環式基を構成しており、
−  Ｒ10はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ヒドロキシ基；(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を表し；Ｒ5が-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基を表すときは、Ｒ10は-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基を表すことができ、そのときこれらの基は同一であり、
−  Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基；(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-ヒドロキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-メトキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-トリフルオロメチル(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-ハロ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基を表すか、
−  あるいは、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、ピペリド-1-イル、ピペラジン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジニウム、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロ-1H-イソインドリル、(Ｃ4〜Ｃ6)シクロアルキル-スピロ-ピペリジル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシルおよび7アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルから選択される単環式、２環式または複素環式基を構成し、それらの基は無置換であるかあるいは１以上のハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチレンもしくはフェニル基で置換されていてもよい、
−  Ｒ13はフェニル、チアゾール-2-イルまたはピリジル基を表す］
の化合物ならびにそれらの無機もしくは有機酸との塩および/またはそれらの溶媒和物および/またはそれらの水和物。
【請求項２】式：
【化２】
2004525936.tif 000002
［式中、：
−  Ｒ1はフェニルビニル基；無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているフェニル基；無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているナフチル基；テトラヒドロナフチル基；キノリル、1-ベンゾフル-2-イル、2,1,3-ベンズオキサジアゾール-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、チエン-2-イル、5-イソオキサゾールチエン-2-イル、ベンゾチエン-2-イル、チエノ[3,2-c]ピリド-2-イルから選択される複素環式基；ナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イルを表し、該複素環式基は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されており、
−  Ｒ2は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基を表し、Ｒ3は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ7で置換されているフェニル基；無置換であるか、または２位において２つのフッ素原子で置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル； 2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル；2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル；1,3-チアゾール-2-イル；1-ベンゾフル-2-イル；1-ベンゾフル-5-イル；フリル；チエン-2-イル；チエン-3-イルから選択される複素環式基を表すか、
−  あるいは、Ｒ2は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているフェニル基；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；ピリジル；インダニルから選択される複素環式基を表し、Ｒ3は水素を表し、
−  Ｒ4は-ＣＯＮＲ8Ｒ9基；無置換であるか、または１以上のＲ10で置換されているフェニル基；ピリジル、イミダゾリル、フリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾール-2-イルおよびベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルから選択される複素環式基を表し、これらの基は無置換であるか、またはメチルで置換されており、
−  Ｒ5は-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基を表し、
−  Ｒ6はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；2-フルオロエトキシ基；トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシ基を表し、
−  Ｒ7はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；ベンジルオキシ基；トリフルオロメトキシ基を表し、
−  Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-(Ｃ1〜Ｃ4)ジアルキルアミノ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキル基を表すか、
−  あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-メチルピペリド-1-イル、2-メチルピペリド-1-イル、4,4-ジメチルピペリド-1-イル、4,4-ジフルオロピペリド-1-イル、4トリフルオロメチルピペリド-1-イル、3,4-ジヒドロピペリド-1-イル、アゼピン-1-イルおよびシクロヘキシル-スピロ-4-ピペリド-1-イルから選択される複素環式基を構成し、
−  Ｒ10はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ヒドロキシ基；(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を表し；Ｒ10は、Ｒ5が-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基を表すときは-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基を表すこともでき、そのときこれらの基は同一であり、
−  Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基；(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-ヒドロキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-メトキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-トリフルオロメチル(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-ハロ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基を表すか、
−  あるいは、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、ピペリド-1-イル、ピペラジン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、オクタヒドロ-1H-イソインドリル、(Ｃ4〜Ｃ6)シクロアルキル-スピロ-ピペリジルおよび3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシルから選択される単環式、２環式または複素環式基を構成し、これらの基は無置換であるか、あるいは１以上のハロゲン原子または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチレンもしくはフェニル基で置換されていてもよい］
の、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの無機もしくは有機酸との塩および/またはそれらの溶媒和物またはそれらの水和物。
【請求項３】式(Ｉ)(ここで、Ｒ1は2,4-ジクロロ-3-メチルフェニル、ナフチル、6-メトキシナフト-2-イル、3メチルベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-5-クロロベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-5-メトキシベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-6-メトキシベンゾチオフェン-2-イルまたは3メチル-1-ベンゾフル-2-イル基を表す)の、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】式(Ｉ)(ここで、Ｒ2は水素を表し、Ｒ3は無置換であるか、もしくはハロゲンで置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルまたはフェニル基を表す)の、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】式(Ｉ)(ここで、Ｒ4は-ＣＯＮＲ8Ｒ9基を表し、-ＮＲ8Ｒ9基はジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ基、、あるいは無置換であるか、または１以上のメチルもしくはハロゲンで置換されているピロリジニルまたはピペリジル基を表す)の、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項６】式(Ｉ)(ここで、Ｒ5は-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12基(ここで、-ＮＲ11Ｒ12はエチルイソブチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、エチル-tert-ブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、シクロペンチルメチルアミノまたはシクロペンチルエチルアミノ基、あるいは無置換であるか、または１以上のメチルもしくはハロゲンで置換されているピペリジル基を表す)を表す)の、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項７】式：
【化３】
2004525936.tif 000003
［式中、：
−  Ｒ1は2,4-ジクロロ-3-メチルフェニル、ナフチル、6-メトキシナフト-2-イル、3メチルベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-5-クロロベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-5-メトキシベンゾチオフェン-2-イル、3-メチル-6-メトキシベンゾチオフェン-2-イルまたは3-メチル-1-ベンゾフル-2-イル基を表し、
−  Ｒ3は無置換であるか、もしくはハロゲンで置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルまたはフェニル基を表し、
−  Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、無置換であるか、または１以上のメチルもしくはハロゲンで置換されているピロリジニルあるいはピペリジル基を構成し、
−  Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になってエチルイソブチルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、エチル-tert-ブチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、シクロペンチルメチルアミノまたはシクロペンチルエチルアミノ基、あるいは無置換であるか、または１以上のメチルもしくはハロゲンで置換されているピペリジル基を構成している］
の、請求項１または請求項２に記載の化合物、ならびにそれらの無機もしくは有機酸との塩および/またはそれらの溶媒和物またはそれらの水和物。
【請求項８】−  (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
−  (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-((2-ナフチルスルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((シクロペンチル(エチル)アミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
−  (R,R) 3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-2-((3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)-3-フェニルプロパノイル)アミノ)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
−  (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((tert-ブチル(エチル)アミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
−  (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
−  (R,R) 3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-2-((3-(((5-メトキシ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)スルホニル)アミノ)-3-フェニルプロパノイル)アミノ)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
−  (R,R) N-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)ベンジル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)-3-フェニル-N-(1-ピペリジルカルボニル)プロパンアミド；
−  (R,R) 2-((3-(4-クロロフェニル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
−  (R,R) 3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-2-((3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)-3-フェニルプロパノイル)アミノ)-N,N-ジエチルプロパンアミド；
−  (R,R) 2-((3-(3-フルオロフェニル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
−  (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((3-メチル-1-ベンゾフル-2-イル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
−  (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-((2-ナフチルスルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(3-((tert-ブチル(エチル)アミノ)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
−  (R,R) 3-(4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-7-イルメチル)フェニル)-2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((6-メトキシナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド；
−  (R,R) 2-((3-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3-(((6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル)アミノ)プロパノイル)アミノ)-3-(4-((2,6-シス-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル)フェニル)-N-イソプロピル-N-メチルプロパンアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの塩および/またはそれらの溶媒和物および/または水和物。
【請求項９】式：
【化４】
2004525936.tif 000004
［式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１の式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Ｘは水素またはＲ1ＳＯ2-基(ここで、Ｒ1は請求項１の式(Ｉ)の化合物について定義されたか、またはＮ-保護基である)を表す］
の酸またはこの酸の官能性誘導体を、式：
【化５】
2004525936.tif 000005
［式中、Ｙが、基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12で置換されたフェニルを表すＲ4を表すとき、Ｚは基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12を表すＲ5を表し、Ｒ11およびＲ12は請求項１の式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであるという条件で、
Ｙは請求項１の式(Ｉ)の化合物について定義されたＲ4または(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルを表し、Ｚは請求項１の式(Ｉ)の化合物について定義されたＲ5または-ＣＮ基を表す］
の化合物と反応させ、
−  Ｘ=Ｒ1ＳＯ2-、Ｙ=Ｒ4およびＺ=Ｒ5のとき、式(Ｉ)の所期の化合物が得られ；
−  あるいは、Ｘ(Ｒ1ＳＯ2および/またはＹ(Ｒ4および/またはＺ(Ｒ5のとき、すなわち、Ｘ、ＹおよびＺ基の少なくとも一つが、それぞれＸ=ＨまたはＮ-保護基、Ｙ=(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニル、Ｚ=-ＣＮを表すとき、このようにして得られる式：
【化６】
2004525936.tif 000006
の化合物を、次の１以上の工程に付し：
−  ＸがＮ-保護基を表すときこの基は除去され、このようにして得られる式：
【化７】
2004525936.tif 000007
の化合物を、式：
Ｒ1ＳＯ2-Hal (VI)
［式中、Halはハロゲンを表す］
のスルホニルハライドと反応させ、
−  Ｙが(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシカルボニルを表すとき、それを加水分解し、このようにして得られる式：
【化８】
2004525936.tif 000008
の酸またはこの酸の官能性誘導体を、式：
ＨＮＲ8Ｒ9   (ＶＩＩＩ)
［式中、Ｒ8およびＲ9は請求項１で式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである］
の化合物と反応させ、
−  Ｚが-ＣＮ基を表すときは、この基をＲ5に変換する、
ことを特徴とする、式(Ｉ)の化合物、それらの塩および/またはそれらの溶媒和物またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項１０】式：
【化９】
2004525936.tif 000009
［式中、：
−  Ｘは水素またはＮ-保護基を表し、
−  Ｒ3は(2,2-ジフルオロ)ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、3-イソプロピルフェニル、3-トリフルオロメトキシフェニル、2,1,3-ベンズオキサジアゾール-5-イル、ベンゾチオフェン-5-イル、1-ベンゾフル-6-イル、1-ベンゾフル-4-イル、1-ベンゾフル-3-メチル-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフル-4-イルから選択される複素環式基を表す］
の、ラセミの形態または純粋なエナンチオマーの形態にある化合物、ならびにそれらの無機または有機酸との塩。
【請求項１１】式：
【化１０】
2004525936.tif 000010
［式中、：
−  Ｒ1はフェニルビニル；1-ベンゾフル-2-イル、2,1,3-ベンズオキサジアゾール-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、1-ベンゾチオフェン-2-イル、1H-ピラゾール-4-イル、チエン-2-イル、5-イソオキサゾールチエン-2-イル、ベンゾチエン-2-イル、チエノ[3,2-c]ピリド-2-イルおよびナフト[2,3-d][1,3]ジオキソール-6-イルから選択される複素環を表し；該複素環は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されており、
−  Ｒ2は水素または(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し、Ｒ3は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ7で置換されているフェニル；無置換であるか、または２位において２つのフッ素原子で置換されているベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル；2,1,3-ベンズオキサジアゾール-5-イル；ベンゾチオフェン-5-イル；2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル；1-ベンゾフル-2-イル；1-ベンゾフル-5-イル；1-ベンゾフル-6-イル；1-ベンゾフル-4-イル；1-ベンゾフル-3-メチル-5-イル；2,3-ジヒドロベンゾフル-4-イル；1,3-チアゾール-2-イル；フリル；チエン-2-イル；チエン-3-イルから選択される複素環式基；を表すか、
−  あるいは、Ｒ2は無置換であるか、または同一もしくは異なっていてもよい１以上のＲ6で置換されているフェニル；ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル；ピリジル；インダニルを表し、Ｒ3は水素を表し、
−  Ｒ6はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；2-フルオロエトキシ基；トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシ基を表し、
−  Ｒ7はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；フェニル基；トリフルオロメチル基；(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ基；ベンジルオキシ基；トリフルオロメトキシ基を表す、
−  ただし、Ｒ1が2,1,3-ベンゾチアヂアゾール-4-イルを表すとき、Ｒ3はフリル以外である］
のラセミの形態または純粋なエナンチオマーの形態にある化合物、ならびにそれらの無機または有機酸との塩。
【請求項１２】式：
【化１１】
2004525936.tif 000011
［式中、：
−  Ｒ4は基-ＣＯＮＲ8Ｒ9；基-ＣＳＮＲ8Ｒ9；基-ＣＯＲ13；無置換であるか、または１以上のＲ10で置換されたフェニル基；ピリジル、イミダゾリル、フリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾール-2-イルおよびベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルから選択される複素環式基を表し、これらの基は無置換であるか、またはメチルで置換されており、
−  Ｒ5は基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12または-ＣＨ2Ｎ(Ｏ)Ｒ11Ｒ12を表し、
−  Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-(Ｃ1〜Ｃ4)ジアルキルアミノ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキル基を表すか、
−  あるいは、Ｒ8およびＲ9は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-メチルピペリド-1-イル、2-メチルピペリド-1-イル、4,4-ジメチルピペリド-1-イル、4,4-ジフルオロピペリド-1-イル、4-トリフルオロメチルピペリド-1-イル、4-メトキシピペリド-1-イル、3,4-ジヒドロピペリド-1-イル、アゼピン-1-イルおよびシクロヘキシル-スピロ-4-ピペリド-1-イルから選択される複素環式基を構成し、
−  Ｒ10はハロゲン原子；(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ヒドロキシ基；(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を表し；Ｒ5が基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12を表すときは、Ｒ10は基-ＣＨ2ＮＲ11Ｒ12を表すこともでき、そのときこれらの基は同一であり、
−  Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、水素；(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基；(Ｃ2〜Ｃ4)アルケニル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル基；(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基；ω-ヒドロキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-メトキシ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-トリフルオロメチル(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基；ω-ハロ(Ｃ2〜Ｃ4)アルキレン基を表すか、
−  あるいは、Ｒ11およびＲ12は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン4-イル、ピペリド-1-イル、ピペラジン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリド-1-イル、2,3,4,5-テトラヒドロピリジニウム、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロ-1H-イソインドリル、(Ｃ4〜Ｃ6)シクロアルキル-スピロ-ピペリジル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキシルおよび7アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イルから選択される単環式、２環式または複素環式基を構成し、これらの基は無置換であるか、または１以上のハロゲン原子もしくは(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、トリフルオロメチルあるいはジフルオロメチレン基で置換されていてもよい、
−  Ｒ13はフェニル、チアゾール-2-イルまたはピリジル基を表す］
の、ラセミの形態または純粋なエナンチオマーの形態にある化合物、ならびにそれらの無機または有機酸との塩。
【請求項１３】請求項１〜８の一つに記載の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩および/または溶媒和物および/または水和物を有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１４】請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物を構成することを特徴とする医薬品。
【請求項１５】ブラジキニン依存性症状の治療用医薬品を製造するための、請求項１〜８の一つに記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩および/または水和物および/または溶媒和物の使用。
【請求項１６】炎症性病状および持続性または慢性の炎症性疾患の治療用医薬品を製造するための請求項１５に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
製造例 1.13
(R) 3-(N-Boc)アミノ-3-(ベンゾ[1.3]ジオキソール-5-イル)プロピオン酸
【化３８】
2004525936.tif 000012
A)  3-(フェニルアセチル)アミノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル)プロピオン酸
3-アミノ-3-(ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル) プロピオン酸 塩酸塩20 gを、-5℃で
アセトン10 ml、水30 mlおよびTEA 38 mlに加え、アセトン20 ml中のフェニルアセチルクロライド14 mlを滴下し、引き続き-5℃で2時間撹拌する。アセトンを濃縮する。水相をEt2Oで洗浄し、不溶物をろ過により除去する。再び相を沈降により分離し、水相をEt2Oで洗浄し、次いで1N HClでpH 2に酸性化する。得られる相をDCM中に注ぐと析出物が生成する。析出物を吸引ろ取し、DCMですすぐ。所期の化合物24 gを得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
製造例 2.113
(R)2-(N-Boc)アミノ-3-(4-(3,6-ジヒドロ)-1(2H)-ピリジルメチル)フェニル)-1-(1,3-チ
アゾール-2-イル)-1-プロパノン
【化６８】
2004525936.tif 000013
A) (R) 2-(N-Boc)アミノ-3-(4-シアノフェニル)-N-メトキシ-N-メチルプロパンアミド
(R) (N-Boc)-4-シアノフェニルアラニン2 g、TBTU 2.32 g、DIPEA 2.40 mlおよびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン 塩酸塩806 mgをDCM 30 ml中で混合する。RTで24時間撹拌後に反応混合物を濃縮乾固し、次いで残渣をEtOAcで抽出する。有機相をpH 2のバッファー溶液、飽和NaHCO3溶液次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。所期の化合物(1.89 g)がイソプロピルエーテルおよびペンタンの混液から結晶化する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
B) (R) 4-(2-(N-Boc)アミノ-3-オキソ-3-(1,3-チアゾール-2-イル)プロピル)ベンゾニトリル
1,3-チアゾールのTHF (50 ml)溶液を-78℃で調製し、そこへヘキサン中の2.5 Mブチル
リチウム9.57 ml、次いでTHF 25 mlに溶解した先の工程の化合物を滴下する。-78℃で1時間撹拌後にpH 2のバッファー溶液50 mlを加え、さらに混合物をRTで1時間撹拌する。反応媒体をEtOAcで抽出し、次いで有機相をpH 2のバッファー、次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。混合物を蒸発乾固し、次いで残渣をヘプタン/アセトン混液(8/2；v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーに付し、所期の化合物1.65 gを得る。
C) (R) 4-(2-(N-Boc)アミノ)-3-オキソ-3-(1,3-チアゾール-2-イル)プロピル)ベンズアルデヒド
先の工程の化合物1.65 g、ラネーニッケル3 gおよびNa H2P O2・H2O 14 gをピリジン/
酢酸/水混液(2/1/1；v/v/v) 100 mlに加え、混合物を55℃で3時間加熱する。ニッケルを
傾瀉により除去し、次いで媒体を濃縮する。反応媒体をEtOAcで抽出し、次いで有機相をpH 2のバッファー、飽和NaHCO3溶液および飽和NaCl溶液で洗浄する。得られる溶液を蒸発乾固し、次いで残渣をヘプタン/AcOEt混液(6/4；v/v)で溶出するシリカクロマトグラフィーに付し、所期の化合物400 mgを得る。