【手続補正書】
【提出日】平成17年5月10日(2005.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
１）１，２−ヘキサンジオールと２）抗菌性リン脂質とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
一方、１，２−ヘキサンジオールは保湿剤として、抗菌性リン脂質は、保湿剤、なめらかさ付与剤、抗菌剤として化粧料に利用されていたが、これらを組み合わせて使用することは行われていなかったし、この様な組合せにより、微生物汚染抵抗性を有しつつも一過性の刺激を発現しない製剤が得られることも全く知られていなかった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
【課題の解決手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、パラベン類などこれまで汎用されていた防腐剤を使用しなくとも、微生物汚染抵抗性を有しつつも一過性の刺激を発現しない製剤を求めて、鋭意研究を重ねた結果、１）１，２−ヘキサンジオールと２）抗菌性リン脂質とを皮膚外用剤に含有させることにより、この様な製剤が得られることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
（１）１）１，２−ヘキサンジオールと２）抗菌性リン脂質とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
（２）抗菌性リン脂質が、リノールアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェート、ココアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェート及びソジウムココＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェートから選択される１種乃至は２種以上である、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）化粧料であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）敏感肌用であることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（５）乳化組成物であることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
以下、本発明について、詳細に説明を加える。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分である１，２−ヘキサンジオール
本発明の皮膚外用剤は、１，２−ヘキサンジオールを必須成分として含有する。１，２−ヘキサンジオールは、保湿作用を有すると同時に、パラベン類などの従来の防腐剤に見られる一過性の刺激感の発現が極めて少ない。かかる１，２−ヘキサンジオールは既に化粧料用の原料として使用されているものを利用できる。このものは、本発明の皮膚外用剤において、微生物の成育を阻害するとともに、その保湿作用により、皮膚に潤いを与え、皮膚バリア機能を強化し、外部からの刺激に対して抵抗力を高める作用を発揮する。又、かかる成分は原料臭がほとんど無いため、賦香などを行うことなく化粧料などの皮膚外用剤に加工できるため、香料などに敏感な人用の皮膚外用剤の作製にも好適である。本発明の皮膚外用剤に於ける、１，２−ヘキサンジオールの好ましい含有量は、剤形により異なるが、０．１〜２０重量％であり、更に好ましくは、１〜１０重量％である。これは少なすぎると微生物に対する作用や、皮膚の保湿、保護作用を発揮しない場合があり、多すぎると、乳化構造やゲル構造を壊すなどの製剤安定性上好ましくない作用を発現させる場合があるからである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分である抗菌性リン脂質
本発明の皮膚外用剤は抗菌性リン脂質を含有することを特徴とする。本発明に言う、抗菌性リン脂質とは、一般式（１）に示す、ＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェート骨格を有するリン脂質であって、抗菌性を有するものの総称である。具体的な化合物としては、リノールアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェート、ココアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェート及びソジウムココＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェート等が好ましく例示できる。この様なリン脂質の中には、既に化粧料など皮膚外用剤用の原料として市販されているものが存在し、その様なものを購入して使用することができる。この様な市販品としては、ユニケマ社より市販されている、「フォスフォリピッドＥＦＡ」（リノールアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェート）、「フォスフォリピッドＰＴＣ」（ココアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェート）及び「フォスフォリピッドＣＤＭ」（ソジウムココＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェート）などが好適に例示できる。これらの内、特に好ましいものは、微生物に対する作用と刺激の少なさの点で、ソジウムココＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェートである。これらは唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。これらの抗菌性リン脂質は、前記必須成分の１，２−ヘキサンジオールとともに、製剤の微生物に対する安定性を向上させるとともに、皮膚の角層中の構造を強化する。本発明の皮膚外用剤に於ける、これらの抗菌性リン脂質の好ましい含有量は、総量で０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．１〜５重量％である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記に示したごとく１）１，２−ヘキサンジオールと２）リノールアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェート、ココアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェート及びソジウムココＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェートから選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする。ここで、本発明に於いて、皮膚外用剤とは、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用殺菌・消毒剤など皮膚外用に用いるものの総称を意味する。本発明の皮膚外用剤はこれらの何れにも適用できるが、そのマイルドな特性上、化粧料に適用することが好ましく、中でも敏感肌用の化粧料として適用することが特に好ましい。本発明の皮膚外用剤に於いては、上記の必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意の成分を含有することができる。かかる任意の成分としては、例えば、スクワランや流動パラフィン、固形パラフィンなどの炭化水素類、ジメチコンやフェメチコンなどの内、必須成分とはならないシリコーン類、ホホバ油やゲイロウなどのエステル類、ステアリン酸やオレイン酸などの脂肪酸類、ベヘニルアルコールやセタノール、オレイルアルコールなどの高級アルコール類、牛脂やオリーブオイル等のトリグリセライド類、ステアリン酸モノグリセリド、ソルビタンセスキオレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンステアレート等の非イオン界面活性剤、ソジウムラウリルステアレートなどのアニオン界面活性剤、４級アルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、結晶セルロース等の粉体類、カルボキシビニルポリマーの塩、アクリル酸・メタクリル酸（Ｃ１０〜３０）アルキルコポリマーの塩、ポリアクリル酸の塩、ベントナイト、キサンタンガムやヒドロキシプロピルセルロースなどの増粘剤、ビタミンやグリチルリチンなどの有効成分などが好ましく例示できる。これらの内、本発明の皮膚外用剤に特に好ましい成分としては、１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール、マルチトール等の１，２−ヘキサンジオール以外の多価アルコール類が好ましく例示でき、１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ジプロピレングリコールが特に好ましく例示できる。これらは唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。かかる多価アルコールの好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、１〜２０重量％である。本発明の皮膚外用剤は、かかる必須成分と任意の成分を常法に従い処理することにより製造することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
＜実施例１＞以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料を作製した。即ち、イ、ロの成分を８０℃で加熱し、イに徐々にロを加えて中和して、攪拌冷却して、ローションを得た。同時に比較例１として、ココアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェート及びソジウムココＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェートをヒアルロン酸ナトリウムに置換したもの、比較例２としてホスファチジルエタノールアミンに置換したものを作製した。これらのローション０．０１ｍｌを、ハートレー系白色モルモット１群６匹の背部を剃毛し、ガムテープで２回ストリッピングした２ｃｍ×２ｃｍの部位に塗布し、ここに１％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を０．０１ｍｌ含浸させたパッチ絆創膏
を貼付し、２４時間クローズドパッチした。パッチ絆創膏除去１時間に皮膚反応をドレーズの基準（＋＋；浮腫を伴う反応、＋；明らかな紅斑を伴う反応、±；不明瞭な紅斑を伴う反応、−；無反応）で判定を行った。対照例１としては、下記の処方成分中の成分１を水に置換したものを用いた。結果を表１に示す。これより、本発明の皮膚外用剤であるローションは保護被膜により、刺激物質であるラウリル硫酸ナトリウムの肌への侵入を抑制していることが明白である。
イ
カルボキシビニルポリマー１％水溶液                  ６    重量部
カーボポール１３８２の１％水溶液                    ５    重量部
（アクリル酸・メタクリル酸（Ｃ１０−３０）アルキル）
マルメロエキス                                      ０．１重量部
成分１＊                                            ０．１重量部
１，３−ブタンジオール                              ３    重量部
１，２−ヘキサンジオール                            ３    重量部
水                                                ７７．３重量部
ロ
水酸化カリウム１０％水溶液                          ５．５重量部
＊詳細は表１に示す。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
＜実施例４＞実施例１〜３、対照例１、比較例１、２に加えて、実施例１の１，２−ヘキサンジオールを１，２−ペンタンジオールに置換した比較例３、実施例１の１，２−ヘキサンジオールを１，２−ペンタンジオールに置換し、且つ、ココアミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェートを水に置換した対照例２も作製し、これらの防腐効果を調べた。防腐効果は、これらの化粧料２０ｍｌに対し、予備培養後、菌体乃至は分生子をＰＢＳで１×１０６個／ｍｌ（終濃度）になるように菌液を加え、これをトリプトソイ寒天（ＴＳＡ）培地、サブロー寒天（ＳＤＡ）培地に２０μｌ播種して、３５℃で２４〜４８時間培養し、コロニー数をカウントした。結果をコロニー数として表２に示す。これより、本発明の化粧料は防腐力に優れることがわかる。又、本発明の皮膚外用剤である化粧料が優れた防腐効果を有するのも１，２−ヘキサンジオールと抗菌性リン脂質の組合せ効果によるものであることがわかる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
＜実施例５＞実施例１〜３と同様に、次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料を作製した。これらのものについて、同様にモルモット損傷皮膚での評価も行った。
イ
カルボキシビニルポリマー１％水溶液                  ６    重量部
カーボポール１３８２の１％水溶液                    ５    重量部
（アクリル酸・メタクリル酸（Ｃ１０−３０）アルキル）
マルメロエキス                                      ０．１重量部
ソジウムココＰＧ−ジモニウムクロリドフォスフェート  ０．１重量部
多価アルコール＊＊                                  ３    重量部
１，２−ヘキサンジオール                            ３    重量部
水                                                ７７．３重量部
ロ
水酸化カリウム１０％水溶液                          ５．５重量部
＊＊詳細は表３に示す。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
＜実施例１５＞下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、アンダーメークアップ化粧料とこのものの１，２−ヘキサンジオールを１，３−ブタンジオールに置換した比較例４とを作製した。即ち、イ、ロ、ハの成分を８０℃で加熱し、イに徐々にロを加えて乳化し、更に、ハを加えて中和して、これをホモジナイザーで粒子を整えた後、攪拌冷却して、アンダーメークアップ化粧料を得た。このメークアップ化粧料を使用して、ファンデーションで刺激を感じやすい人１４名を対象に、右半顔を本発明の皮膚外用剤である、アンダーメークで処理した後、ファンデーションを塗布し、左半顔を比較例４のアンダーメークアップで処理した後、ファンデーションを塗布してもらった。この様な使用を１週間続けてもらい、ファンデーションの刺激感の出現の程度を右の方が刺激を感じにくい、左右変わらない、左の方が刺激を感じにくいの３者択一の設問について、回答してもらった。結果は１４名全員が右の方が刺激を感じにくい（本発明の皮膚外用剤であるアンダーメークアップ使用の方が刺激を感じにくい）との回答であり、本発明の皮膚外用剤である、アンダーメークアップ化粧料の保護膜としての効果が確かめられた。また、この本発明のアンダーメークアップ化粧料は上記の防腐試験において、何れの菌に対してもコロニー形成を見なかった。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
（本発明のアンダーメークアップ化粧料）
イ
セタノール                                          ０．１重量部
ホホバ油                                            ０．５重量部
ヘーゼルナッツオイル                                ０．１重量部
オリーブ油                                          ０．１重量部
２−エチルヘキサン酸セチル                          ４    重量部
スクワラン                                          ５    重量部
トコフェロール                                      ０．１重量部
パラベン                                            ０．１重量部
フェノキシエタノール                                ０．１重量部
ポリオキシエチレンステアリン酸エステル              ０．６重量部
グリセリルモノステアレート                          ３    重量部
ジグリセリルモノオレート                            ０．５重量部
虹彩箔（赤）                                        １    重量部
球状アクリル樹脂粉体                                ４    重量部
メチルシロキサン網状重合体                          ２    重量部
「シリコーン９０２８Ｊ」                          １２    重量部
（高重合度ジメチルポリシロキサン；信越化学製）
フォスフォリピッドＰＴＣ                            ０．５重量部
フォスフォリピッドＣＤＭ                            ０．５重量部
ロ
カルボキシビニルポリマー１％水溶液                １０    重量部
「ペムレンＴＲ−１」１％水溶液                      １    重量部
（アクリル酸・メタクリル酸（Ｃ１０−３０）アルキル共重合体）
マルメロエキス                                      ０．１重量部
１，２−ヘキサンジオール                            ６    重量部
イソプレングリコール                                ２    重量部
水                                                ５１．２重量部
ハ
水酸化ナトリウム１０％水溶液                        ５．５重量部
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
（比較例４）
イ
セタノール                                          ０．１重量部
ホホバ油                                            ０．５重量部
ヘーゼルナッツオイル                                ０．１重量部
オリーブ油                                          ０．１重量部
２−エチルヘキサン酸セチル                          ４    重量部
スクワラン                                          ５    重量部
トコフェロール                                      ０．１重量部
パラベン                                            ０．１重量部
フェノキシエタノール                                ０．１重量部
ポリオキシエチレンステアリン酸エステル              ０．６重量部
グリセリルモノステアレート                          ３    重量部
ジグリセリルモノオレート                            ０．５重量部
虹彩箔（赤）                                        １    重量部
球状アクリル樹脂粉体                                ４    重量部
メチルシロキサン網状重合体                          ２    重量部
「シリコーン９０２８Ｊ」                          １２    重量部
（高重合度ジメチルポリシロキサン；信越化学製）
フォスフォリピッドＰＴＣ                            ０．５重量部
フォスフォリピッドＣＤＭ                            ０．５重量部
ロ
カルボキシビニルポリマー１％水溶液                １０    重量部
「ペムレンＴＲ−１」１％水溶液                      １    重量部
（アクリル酸・メタクリル酸（Ｃ１０−３０）アルキル共重合体）
マルメロエキス                                      ０．１重量部
１，３−ブタンジオール                              ６    重量部
イソプレングリコール                                ２    重量部
水                                                ５１．２重量部
ハ
水酸化ナトリウム１０％水溶液                        ５．５重量部
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
＜実施例１６＞以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、ステロイド剤（皮膚外用医薬）を作製した。即ち、処方成分イ、ロ、ハをそれぞれ７０℃に加熱し、イに徐々にロを加え、乳化し、これにハを徐々に加え中和して、ステロイド剤を得た。このものは、パラベン類による一過性の刺激がない故に、刺激も少なく、上記の防腐力試験でも全ての菌種でコロニー形成を見なかった。
イ
軽質流動イソパラフィン                              ５    重量部
セタノール                                          ２    重量部
ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル            １    重量部
フォスフォリピッドＰＴＣ                            ０．２重量部
フォスフォリピッドＣＤＭ                            ０．３重量部
ベクロメタゾン                                      １    重量部
ロ
イソプレングリコール                                ３    重量部
１，２−ペンタンジオール                            ４    重量部
１，２−ヘキサンジオール                            １    重量部
１％カルボキシビニルポリマー水溶液                  ５    重量部
１％ペムレンＴＲ−２水溶液                        ２０    重量部
水                                                ３５    重量部
ハ
１０％水酸化カリウム水溶液                          ２．５重量部
水                                                ２０    重量部