【手続補正書】
【提出日】平成16年8月31日(2004.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式(Ｉ)：
【化１】
2004511532.tif 000001
[式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、それぞれの基は、ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、またはアリールもしくは複素アリール(共に、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリフルオロメチルから独立に選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得る)から独立に選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換されており；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、もしくはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、後者の４つの基は、独立に、
(ａ)ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９
(ｂ)Ｏ、Ｓ、ＮＲ８から選択される、１もしくはそれ以上の原子を含む３員環から８員環(それ自身Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンによって任意に置換されている)
(ｃ)それぞれ独立に、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得るアリールもしくは複素アリール
から選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルを表し、後者の２つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１１、および−ＮＲ１２Ｒ１３から独立に選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得；
Ｒ５とＲ６は、独立に、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはフェニルを表し、後者の２つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１４、および−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立に選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得るか、または
Ｒ５とＲ６は、窒素原子と共に結合して４員環から７員環の飽和複素環系を形成し、該環系は、任意に酸素原子および窒素原子から選択される複素原子をさらに含み、かつ フェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、またはＣ１−Ｃ６アルキル(それ自身ハロゲン原子と−ＮＲ１５Ｒ１６と−ＯＲ１７から独立に選択される１もしくはそれ以上の置換基によって任意に置換されている)から独立に選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得；
Ｒ１０は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルを表し、後者の２つの基は、ハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１７、および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立に選択される、１もしくはそれ以上の基によって、任意に置換され得；そして
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、それぞれ独立に、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルを表す]の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】  式中、Ｒ１が任意に置換されたベンジルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  式中、Ｒ２およびＲ３のうちの１つが水素であり、かつ他方がヒドロキシおよび１個もしくはそれ以上のメチルもしくはエチルによって置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】  式中、Ｒ４が水素である、請求項１から３の何れか１つに記載の化合物。
【請求項５】  (２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１,３−プロパンジオール；
２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−２−メチル−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−ブタノール；
２−[[７−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−２−メチル−１,３−プロパンジオール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[(フェニルメチル)チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(３−クロロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール,
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(３−クロロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(５−メチル−２−フラニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[(２−チエニルメチル)チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(２−フルオロ−４−メトキシフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
(２Ｒ)−２−[[７−アミノ−２−[[(３−クロロ−２−フルオロフェニル)メチル]チオ]−４−プテリジニル]アミノ]−１−プロパノール；
およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】  (ａ)式(II)：
【化２】
2004511532.tif 000002
[式中、Ｒ１は、式(Ｉ)で定義された通りである]の化合物を、アミン：Ｒ２Ｒ３ＮＨで処理し、その後任意に薬学的に許容される塩を形成することを含む、請求項１に定義された通りの式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項７】  式中、Ｒ１が式(Ｉ)で定義された通りである、式(II)の化合物。
【請求項８】  薬学的に許容される添加剤、希釈剤、または担体と組み合わせた、請求項１から５の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項９】  請求項１から５の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される添加剤、希釈剤、または担体と、混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項１０】  治療に使用するための、請求項１から５の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】  治療に使用するための医薬の製造における、請求項１から５の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１２】  治療上効果的な量の、請求項１から５の何れか１つに記載の式(Ｉ)の化合物 またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者に投与することを含む、ケモカインが１もしくはそれ以上のケモカイン受容体に結合している、ケモカイン介在疾患を処置する方法。
【請求項１３】  ケモカイン受容体が、ＣＸＣケモカイン受容体サブファミリーに属する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】  ケモカイン受容体が、ＣＸＣＲ２受容体である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】  治療上効果的な量の、請求項１から５の何れか１つに記載の、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者に投与することを含む、炎症性疾患に罹患している もしくは罹患する危険がある患者における、炎症性疾患を処置する方法。
【請求項１６】  該疾患が、乾癬、リウマチ性関節炎、血管新生がＣＸＣＲ２ケモカインレベルの上昇を伴う疾患、またはＣＯＰＤである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】  該疾患が、リウマチ性関節炎である、請求項１５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立に、水素原子またはＣ３−Ｃ７炭素環を表すか、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、後者の４つの基は、
(ａ)ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；
(ｂ)任意にＯ、Ｓ、ＮＲ８から選択される１もしくはそれ以上の原子を含み、かつそれ自身Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＯＲ４によって、任意に置換されている３員環から８員環；
(ｃ)それぞれ独立にハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得るアリールもしくは複素アリール；
から独立に選択される、１もしくはそれ以上の置換基によって、任意に置換され得；
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本明細書の内容において、別記しない限り、アルキル基もしくはアルケニル基、または置換基中のアルキル部分もしくはアルケニル部分は、直鎖もしくは枝分かれであり得る。アリール基はフェニルおよびナフチルを含む。複素アリール基は、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される、１もしくはそれ以上の複素原子を含む、５員環から６員環の芳香環を含む。例は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、およびフランを含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
該状態／疾患の例は、
(１)(呼吸管)慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含む閉塞性気道疾患；
気管支の、アレルギー性、内因性、外因性、および塵埃喘息のような喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発性喘息および気道過敏応答など)；
気管支炎；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、および乾酪性鼻炎(rhinitis caseosa)、肥大性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎(rhinitis sicca)、および薬物性鼻炎(rhinitis medicamentosa)を含む慢性鼻炎；そして
クループ性、フィブリン性、偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、および腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)、および血管運動性鼻炎を含む季節性鼻炎；
サルコイドーシス、農夫肺および関連する疾患、肺線維症、突発性間質性肺炎；
(２)(骨および関節)リウマチ性関節炎、血清反応陰性椎骨関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、および全身性硬化症；
(３)(皮膚)乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、およびその他の湿疹、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬(Lichen planus)、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、春季結膜炎；
(４)(胃腸管)セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、例えば偏頭痛、鼻炎、および湿疹などの腸から離れて起こる食物関連アレルギー；
(５)(他の組織および全身性疾患)多発性硬化症、アテローム性硬化症、後天性免疫欠損症候群(ＡＩＤＳ)、エリテマトーデス、全身性狼瘡、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球増加筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ライ腫性ライ病、セザリー症候群、および突発性血小板減少性紫斑；
手術後接着、および敗血症；
(６)(同種移植片拒絶反応)急性および慢性移植後拒絶反応、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後拒絶反応；そして
慢性移植片対宿主病；
(７)癌、特に非肺小細胞癌(ＮＳＣＬＣ)、悪性黒色腫、前立腺癌、および鱗片状肉腫、および腫瘍転移；
(８)血管新生がＣＸＣＲ２ケモカインレベルの上昇を伴う疾患(例えばＮＳＣＬＣ、糖尿病性網膜症など)；
(９)膀胱繊維症、卒中、および心臓、脳、末梢手足、および他の器官における再灌流損傷；
(１０)火傷、および慢性皮膚潰瘍；
(１１)再生疾患(例えば排卵、月経、および着床の疾患、早産分娩、子宮内膜症など)；
を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
特に本発明の化合物で処置され得る状態は、乾癬、リウマチ性関節炎、血管新生がＣＸＣＲ２ケモカインレベルの上昇を伴う疾患、およびＣＯＰＤである。本発明の化合物は、リウマチ性関節炎を処置するのに用いられることが望ましい。