【手続補正書】
【提出日】平成14年11月22日(2002.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチシリン耐性菌の活動を抑制する医薬の製造における下記式の化合物：
【化１】
2004501865.tif 000001
下記式の化合物：
【化２】
2004501865.tif 000002
または下記式の化合物の使用。
【化３】
2004501865.tif 000003
［上記式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ３〜Ｃ１２アルキニルからなる群から選択される炭化水素からなる群から選択され；前記炭化水素の１〜３個の炭素は、Ｏ、ＳもしくはＮヘテロ原子または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ５）−から選択される基によって置き換わっていても良く；前記炭化水素は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび複素環アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；ｎは１または２であり；
Ｒ２は
ａ．水素、
ｂ．Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ３〜Ｃ１２アルキニルからなる群から選択される炭化水素であって、前記炭化水素の１〜３個の炭素が、Ｏ、ＳもしくはＮヘテロ原子または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ５）−から選択される基によって置き換わっていても良く、前記炭化水素が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび複素環アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いもの、
ｃ．置換されていても良いアリール；および
ｄ．置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
ａ．−Ｈ、
ｂ．−ＯＨ、
ｃ．−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、
ｄ．−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９および
ｅ．−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９
からなる群から選択され；
Ｒ４は、
ａ．−Ｈ、
ｂ．−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
ｃ．−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９および
ｄ．−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９
からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されていても良いアリールもしくは置換されていても良いヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、アリールもしくはヘテロアリール置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールであり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７とＲ８がそれらが結合している原子と一体となってＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を形成しており；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ３〜Ｃ１２アルキニルからなる群から選択される炭化水素であり；前記炭化水素の１〜３個の炭素は、Ｏ、ＳもしくはＮヘテロ原子または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ５）−から選択される基によって置き換わっていても良く；前記炭化水素は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび複素環アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。］
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ；−ＣＨ２（３−ヨードフェニル）；−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）；および−ＣＨ２（４−フェニルフェニル）からなる群から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ２が水素；−ＣＨ２−フェニル；−ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；−ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；−ＣＨ２（４−ニトロフェニル）；および−ＣＨ２ＣＯ（ピペリジン−Ｎ−フェニル）からなる群から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物が、
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２−フェニルである式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２（４−ニトロフェニル）である式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３が−ＯＨである式Ｉの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ２−フェニルである式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２（３−インドフェニル）であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ＯＨである式Ｉの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ２が−Ｈである式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＯ（ピペリジン−Ｎ−フェニル）である式ＩＩＩの化合物；ならびに
Ｒ１が−ＣＨ２（４−フェニルフェニル）であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ＯＨである式Ｉの化合物
からなる群から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項５】
前記細菌が黄色ブドウ球菌のメチシリン耐性株である請求項１に記載の使用。
【請求項６】
メチシリン耐性菌株によって生じる細菌感染の治療または予防のための医薬の製造における下記式の化合物：
【化４】
2004501865.tif 000004
下記式の化合物：
【化５】
2004501865.tif 000005
または下記式の化合物の使用。
【化６】
2004501865.tif 000006
［上記式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ３〜Ｃ１２アルキニルからなる群から選択される炭化水素からなる群から選択され；前記炭化水素の１〜３個の炭素は、Ｏ、ＳもしくはＮヘテロ原子または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ５）−から選択される基によって置き換わっていても良く；前記炭化水素は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび複素環アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；ｎは１または２であり；
Ｒ２は
ａ．水素、
ｂ．Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ３〜Ｃ１２アルキニルからなる群から選択される炭化水素であって、前記炭化水素の１〜３個の炭素が、Ｏ、ＳもしくはＮヘテロ原子または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ５）−から選択される基によって置き換わっていても良く、前記炭化水素が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび複素環アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いもの、
ｃ．置換されていても良いアリール；および
ｄ．置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
ａ．−Ｈ、
ｂ．−ＯＨ、
ｃ．−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、
ｄ．−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９および
ｅ．−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９
からなる群から選択され；
Ｒ４は、
ａ．−Ｈ、
ｂ．−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
ｃ．−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、
ｄ．−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９
からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されていても良いアリールもしくは置換されていても良いヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、アリールもしくはヘテロアリール置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、または置換されていても良いヘテロアリールであり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７とＲ８がそれらが結合している原子と一体となってＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を形成しており；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ３〜Ｃ１２アルキニルからなる群から選択される炭化水素であり；前記炭化水素の１〜３個の炭素は、Ｏ、ＳもしくはＮヘテロ原子または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ５）−から選択される基によって置き換わっていても良く；前記炭化水素は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび複素環アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。］
【請求項７】
前記化合物が、
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ３である式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２−フェニルである式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２（４−ニトロフェニル）である式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ３が−ＯＨである式Ｉの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ２−フェニルである式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２（３−インドフェニル）であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ＯＨである式Ｉの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２であり、Ｒ２が−Ｈである式ＩＩＩの化合物；
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＯ（ピペリジン−Ｎ−フェニル）である式ＩＩＩの化合物；ならびに
Ｒ１が−ＣＨ２（４−フェニルフェニル）であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ＯＨである式Ｉの化合物
からなる群から選択される請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記細菌が黄色ブドウ球菌である請求項６に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬を経口投与、非経口投与、腹腔内投与、大槽内投与、直腸投与、経膣投与、局所投与または口腔内投与する請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬を、カプセル、糖衣剤、エリキシル剤、乳濁液、顆粒剤、微細乳濁液、錠剤、丸薬、粉剤、液剤、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐剤または貼付剤として投与する請求項６に記載の使用。
【請求項１１】
前記医薬をヒトまたは動物に投与する請求項６に記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物を、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与するように前記医薬を製剤化する請求項６に記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物を、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与する請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物を単回投与で投与する請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
前記化合物を分割投与で投与して、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量の総１日用量とする請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物を、約１ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与する請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
下記式の構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩、エステル、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【化７】
2004501865.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ３〜Ｃ１２アルキニルからなる群から選択される炭化水素からなる群から選択され；前記炭化水素の１〜３個の炭素は、Ｏ、ＳもしくはＮヘテロ原子または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ５）−から選択される基によって置き換わっていても良く；前記炭化水素は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび複素環アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く；ｎは１または２であり；
Ｒ２は
ａ．Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであって、前記アルキル基の１〜３個の炭素が、Ｏ、ＳもしくはＮヘテロ原子または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ５）−から選択される基によって置き換わっていても良く、あるいは前記アルキル基が独立にまたはさらに、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８およびハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されているもの、
ｂ．Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ３〜Ｃ１２アルキニルから選択される炭化水素であって、前記炭化水素の１〜３個の炭素が、Ｏ、ＳもしくはＮヘテロ原子または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ５）−から選択される基によって置き換わっていても良く、前記炭化水素が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび複素環アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良く、ただし式ＩＩＩの化合物でＲ１がＣ１〜Ｃ１２−アルキルの場合に、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ１２−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ１２−アルキニル、またはＮヘテロ原子もしくは−Ｎ（Ｒ５）−から選択される基によって１〜３個の炭素が置き換わったＣ３〜Ｃ１２−アルケニルもしくはＣ３〜Ｃ１２−アルキニルではないもの；
ｃ．置換されていても良いアリール；および
ｄ．置換されていても良いヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ３は、
ａ．−Ｈ、
ｂ．−ＯＨ、
ｃ．−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、
ｄ．−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ９および
ｅ．−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ９
からなる群から選択され；
Ｒ４は、
ａ．−Ｈ、
ｂ．−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、
ｃ．−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９および
ｄ．−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９
からなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されていても良いアリールもしくは置換されていても良いヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、アリールもしくはヘテロアリール置換されていても良いアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールであり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ７とＲ８がそれらが結合している原子と一体となってＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル基を形成しており；
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ３〜Ｃ１２アルキニルからなる群から選択される炭化水素であり；前記炭化水素の１〜３個の炭素は、Ｏ、ＳもしくはＮヘテロ原子または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ＝Ｎ−、−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−および−Ｎ（Ｒ５）−から選択される基によって置き換わっていても良く；前記炭化水素は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび複素環アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていても良い。］
【請求項１８】
Ｒ１が−ＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ；−ＣＨ２（３−ヨードフェニル）；−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（３−キノリル）；および−ＣＨ２（４−フェニルフェニル）からなる群から選択される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＯ（ピペリジン−Ｎ−フェニル）である請求項１７に記載の化合物。