【手続補正書】
【提出日】平成17年4月4日(2005.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式
2002542170.tif 000001
（式中、BはOH、 NH2、 NHR、 Hまたはハロゲンから選択され、DはOH、 NH2、 NHR、 H、 ハロゲンまたはSCH3から選択され、Rは任意に置換されたアルキル、アラールキルまたはアリール基であり、ZはOH、 水素、ハロゲン、ヒドロキシ、SQまたはOQから選択され、Qは任意に置換されたアルキル、アラールキルまたはアリール基である。ただし、B、D及びZの総てがヒドロキシではない）の化合物、またはそれらの互変異性体、またはそれらの医薬的に許容される塩、またはそれらのエステル、またはそれらのプロドラッグの製造方法において、以下の工程：
（a）式（II）
2002542170.tif 000002
（式中、Z'は水素もしくはハロゲン原子、式SQもしくはOQの基、またはトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシもしくは任意に置換されたトリアリールメトキシ基であり、Qは任意に置換されたアルキル、アラールキルまたはアリール基である）の化合物を、ハロゲン化剤および立体障害のある塩基と逐次反応させてイミンを形成させ、
（b）このようにして製造されたイミンを、式（XIX）:
2002542170.tif 000003
（式中、R5は臭素またはヨウ素原子であり、R6はN-保護基であり、B'およびD'は独立にH、 OR7およびN(R8)2から選択され、R7およびR8はそれぞれO- およびN-保護基である）の化合物から臭素またはヨウ素原子を引き抜いて製造された陰イオンと縮合させて、式（XX）：
2002542170.tif 000004
（式中、R9は水素原子であり、Z'は式（II）の化合物について上に定義した通りであり、R6、 B'およびD'は式（XIX）の化合物について上に定義した通りである）の1-C-(ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3- O-イソプロピリデン-D-リビトール誘導体を産生させ、
（c）任意に、（XX）の化合物を式（XX）においてZ'、 R6、 B'およびD'は上に定義した通りであるがR9はアルコキシカルボニルもしくはアラールコキシカルボニルである化合物を式（XX）の化合物に変換し、または任意に式（XX）中のZ'がトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシもしくは任意に置換されたトリアリールメトキシである式（XX）の化合物を、式（XX）においてR6、 R9、 B'およびD'は上に定義した通りであるが、Z'はOHである化合物に変換し、ついで
（d）工程（b）または（c）から製造された式（XX）の化合物を、使用されたO- およびN-保護基の要求に応じて、酸もしくはアルカリ触媒加水分解もしくは加アルコーリシスまたは接触水素添加分解によって脱N- およびO-保護して上に定義した式（I）の化合物を製造する工程からなる方法。
【請求項２】  上述のようにして製造された式（I）の化合物をさらにそれらの医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに変換する工程を包含する「請求項１」記載の方法。
【請求項３】  ハロゲン化剤はN-クロロスクシンイミドである「請求項1または2」記載の方法。
【請求項４】  工程（a）で用いられる立体障害のある塩基はリチウムテトラメチルピペリジドである「請求項１〜３」のいずれかに記載の方法。
【請求項５】  工程（b）において臭素またはヨウ素原子はブチルリチウムまたはマグネシウムを用いて式（XIX）の化合物から引き抜かれる「請求項1〜4」のいずれかに記載の方法。
【請求項６】  R6はアルコキシメチル基、シリル基およびアリールメチル基からなる群より選択される「請求項1〜5」のいずれかに記載の方法。
【請求項７】  R7はアルキルまたはアリールメチル基である「請求項1〜6」のいずれかに記載の方法。
【請求項８】  それぞれのR8は独立にアリールメチル基であるか、または2個のR8基は両者で2,4-ヘキサジエン-2,5-イル基を形成する「請求項1〜7」のいずれかに記載の方法。
【請求項９】  式（I）の化合物は (1S)-1,4-ジデオキシ-1-C-(4-ヒドロキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-イミノ-D-リビトールであり、式（II）の化合物は5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトールであり、それから臭素原子を引き抜かれる式（XIX）の化合物は5-N-ベンジルオキシメチル-7-ブロモ-4-メトキシピロロ[3,2-d]ピリミジンであり、臭素原子の引き抜きはブチルリチウムを用いて行われる「請求項1〜8」のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】  式（XX）：
2002542170.tif 000005
（式中、R9は水素原子、アルコキシカルボニルまたはアラールキルオキシカルボニルであり、Z'は水素もしくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、式SQもしくはOQの基、トリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシまたは任意に置換されたトリアリールメトキシ基であり、Qは任意に置換されたアルキル、アラールキルまたはアリール基であり、R6はN-保護基であり、B'およびD'は独立にH、 OR7およびN(R8)2から選択され、R7およびR8はそれぞれO- およびN-保護基である。ただし、Z'がtert-ブチルジメチルシリルオキシであり、R6がtert-ブチルジメチルシリルであり、B'およびD'がOR7（R7はベンジルである）である式（ＸＸ）の化合物は除く）。
【請求項１１】  R9は水素原子またはtert-ブトキシカルボニル基であり、Z'はヒドロキシ基、tert-ブチルジメチルシリルオキシまたはメチルチオ基であり、R6はベンジルオキシメチル、アリル、tert-ブチルジメチルシリル、2-(トリメチルシリルエトキシ)メチルまたはベンジル基であり、B'はメトキシ、tert-ブトキシまたはベンジルオキシ基であり、D'は水素もしくはフッ素原子、ジベンジルアミノ基またはビス(4-メトキシベンジル)アミノ基である「請求項10」記載の化合物。
【請求項１２】  以下の化合物：
(1S)-1-C-(5-N-ベンジルオキシメチル-4-メトキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3- O-イソプロピリデン-D-リビトール；
(1S)-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-イソプロピリデン-1-C-{4-メトキシ-5-N-(2-トリメチルシリル)エトキシメチルピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル}-D-リビトール；
(1S)-1-C-(5-N-アリル-4-メトキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール；
(1S)-1-C-(4-ベンジルオキシ-5-N-tert-ブチルジメチルシリル-2-フルオロピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール；
(1S)-1-C-(4-ベンジルオキシ-5-N-ベンジルオキシメチル-2-フルオロピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール；
(1S)-1-C-(4-ベンジルオキシ-5-N-(2-トリメチルシリルエトキシ)メチルピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-N-tert-ブトキシカルボニル-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール；
(1S)-1-C-(4-ベンジルオキシ-5-N-ベンジルオキシメチルピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-N-tert-ブトキシカルボニル-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール；
(1S)-1-C-(5-N-ベンジルオキシメチル-4-tert-ブトキシピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-N-tert-ブトキシカルボニル-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール；
(1S)-1-C-(5-N-ベンジル-4-ベンジルオキシ-2-N,N-ジベンジルアミノピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトール；および
(1S)-1-C-{4-ベンジルオキシ-5-N-ベンジルオキシメチル-2-N,N-ビス-(4-メトキシベンジル)アミノピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル}-N-tert-ブトキシカルボニル-5-O-tert-ブチルジメチルシリル-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リビトールから選択される「請求項10」記載の化合物。
【請求項１３】  「請求項1」において定義された工程（a）および（b）ならびに任意に
（a）R9は水素原子から、アルコキシカルボニル化またはアラールキルオキシカルボニル化試薬との反応によりにアルコキシカルボニルまたはアラールキルオキシカルボニル基に変換し、または
（b）Z'はトリアルキルシリルオキシ、アルキルジアリールシリルオキシまたは任意に置換されたトリアリールメトキシ基からフルオライドまたは酸のソースと反応させることによりヒドロキシ基に変換する工程からなる「請求項10」記載の式（XX）の化合物を製造する方法。
【請求項１４】  「請求項1」に記載の式（I）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを製造する方法において、「請求項10」記載の式（XX）の化合物を、使用されたO- およびN-保護基の要求の応じて、酸もしくはアルカリ触媒加水分解もしくは加アルコーリシスまたは接触水素添加分解によって脱N- およびO-保護して式（I）の化合物を製造する工程からなる方法。
【請求項１５】  「請求項1〜9および14」のいずれかに記載の方法によって製造された式（I）の化合物もしくはそれらの互変異性体またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１６】  化合物2-アミノ-3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを製造する方法において、化合物2-(N-ジメチルアミノメチレン)アミノ-6-(2-ジメチルアミノビニル)-5-ニトロピリミド-4-オンを、ニトロ基を還元できる試薬と反応させて化合物2-アミノ-3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを製造する工程からなる方法。
【請求項１７】  使用される還元剤はナトリウムジチオナイト水溶液である「請求項16」記載の方法。
【請求項１８】  化合物2-アミノ-6-メチル-5-ニトロ-ピリミジン-4-オンを、ジアルキルアミノメチル化を行うことができる試薬と反応させて化合物2-(N-ジメチルアミノメチレン)アミノ-6-(2-ジメチルアミノビニル)-ニトロピリミジン-4-オンを製造する初期工程を包含する「請求項16または17」記載の方法。
【請求項１９】  ジアルキルアミノメチル化を行うために使用する試薬はDMFジメチルアセタールとDMFの組み合わせである「請求項18」記載の方法。
【請求項２０】  「請求項16〜19」のいずれかに記載の方法によって製造された2-アミノ-3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン。
【請求項２１】  式：
2002542170.tif 000006
（式中、Yは炭素原子1〜8個を有する非置換または置換アルキルまたはアリールアルキル基である）の化合物。
【請求項２２】  3-アミノ-2-エトキシカルボニルピロールである「請求項21」記載の化合物。
【請求項２３】  上に定義した式（A）の化合物を、ホルミル均等体を送達できる試薬と反応させる工程よりなる化合物3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンの製造方法。
【請求項２４】  ホルミル均等体を送達できる試薬はホルムアミジンアセテートである「請求項23」記載の方法。
【請求項２５】  式Aの化合物は化合物3-アミノ-2-エトキシカルボニルピロールである「請求項23または24」記載の方法。
【請求項２６】  「請求項21」記載の式（A）の化合物を製造する方法において、以下の工程：
（a）イソキサゾールをアルコールの存在下にアルコキシドイオンと反応させ、
（b）反応を酸で停止させ、
（c）得られた反応混合物をアミノマロン酸ジアルキルエステルと反応させ、
（d）得られた反応混合物の有機相を単離し、それを残留物に減少させ、ついで
（e）有機相からの残留物をプロトン性または非プロトン性溶媒中で塩基と反応させて式（A）の化合物を産生させる工程からなる方法。
【請求項２７】  式（A）の化合物は3-アミノ-2-エトキシカルボニルピロールであり、工程（e）は有機相からの残留物を過剰のエタノールイオン中エトキシドイオンと反応させることからなる「請求項26」記載の方法。
【請求項２８】  化合物3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを製造する方法において、以下の工程：
（a）式（A）の化合物を「請求項26または27」記載の方法によって調製し、ついで
（b）このようにして調製された式（A）の化合物を、ホルミル均等体を送達できる試薬と反応させる工程からなる方法。
【請求項２９】  「請求項23〜25」のいずれかに記載の方法で製造された化合物3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン。
【請求項３０】  式3または4：
2002542170.tif 000007
（式中、Xは式3ではH、式4ではNH2である）の化合物それぞれを製造する方法において、以下の工程：
（1）化合物3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンまたは2-アミノ-3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンにそれぞれN、O-保護を行い、
（2）保護された化合物をC7 でブロム化し、
（3）生成したブロム化化合物をリチオ化し、
（4）得られたリチオ化化合物を、保護イミンとくに2,3,5-トリ-O-保護-1,N-デヒドロ-1,4--ジデオキシ-1,4-イミノ-D-リビトールに付加し、ついで
（5）得られた化合物をN、O-脱保護してそれぞれ上述の化合物3または4を製造する工程からなる方法。
【請求項３１】  「請求項30」記載の式3または4の化合物の製造方法において、以下の工程：
（a）化合物3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンまたは4-アミノ-3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンそれぞれを上述の方法で製造し、
（b）化合物3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンまたは2-アミノ-3H,5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンのそれぞれにN、O-保護を行い、
（c）保護された化合物をC7 でブロム化し、
（d）生成したブロム化化合物をリチオ化し、
（e）得られたリチオ化化合物を、保護イミンとくに2,3,5-トリ-O-保護-1,N-デヒドロ-1,4--ジデオキシ-1,4-イミノ-D-リビトールに付加し、ついで
（f）得られた化合物をN、O-脱保護してそれぞれ上述の化合物3または4を製造する工程からなる方法。
【請求項３２】  「請求項30または31」記載の方法で製造された式3または4の化合物。