(57)【要約】本発明のピラゾール化合物は下記一般式（Ｉ）で表される。本発明のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物は、肝グリコーゲンホスホリラーゼを強力に阻害する。したがって  糖尿病の治療剤又は予防剤として有用である。2008062739.tif 000311（式中、各記号は明細書に記載のとおりである。）
2008062739.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物。
2008062739.tif 000304
［式中、
環Ｑ１は、
（１）アリール基、又は
（２）単環式芳香族複素環基
であり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ同一又は異なって、
（１）ハロゲン原子、又は
（２）Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ４は、
（１）水素原子、又は
（２）Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ５は、下記一般式（ＩＩ）で表される置換基であり；
2008062739.tif 000305
｛式中、
ｎは、１乃至４の整数であり；
ｒは、０又は１若しくは２の整数であり；
環Ｑ２は、単環式芳香族複素環基であり；
Ｒ６は、ｒが１の場合は、
（１）Ｃ１−６アルキル基、又は
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ６は、ｒが２の場合は、それぞれ同一又は異なって、
（１）Ｃ１−６アルキル基、又は
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ７は、下記（１）乃至（１１）から選ばれる置換基である。
（１）−ＣＯＯＲ８
（Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はアラルキル基である。）、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＲ９ａＲ９ｂ
（ｌは１又は２の整数であり、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である。）、
（３）−Ｏ−Ｒ１０
（Ｒ１０は、アラルキル基である。）、
（４）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換された単環式芳香族複素環基、
［グループＡ］
ａ．同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、及び
ｂ．ハロゲン原子。
（５）下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されたアリール基、
［グループＢ］
ａ．同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
ｂ．ハロゲン原子、
ｃ．シアノ基、
ｄ．−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ
（Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である。）、
ｅ．−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１２
（ｍは、１又は２の整数であり、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基である。）、
ｆ．−Ｏ−Ｒ１３
（Ｒ１３は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である。）、
ｇ．ニトロ基、及び
ｈ．アリール基。
（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（７）アダマンチル基、
（８）−Ｓ−Ｒ１４
（Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル基、又はアリール基である。）、
（９）−ＣＯＮＲ１５ａＲ１５ｂ
（Ｒ１５ａは、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１５ｂは、アラルキル基であり、或いは、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、隣接する窒素原子と一緒になって単環式非芳香族複素環を形成してもよい。）、
（１０）下記グループＣから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、及び
［グループＣ］
ａ．−ＣＯＯＲ１６
（Ｒ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はアラルキル基である。）、
ｂ．−ＣＯＮＲ１７ａＲ１７ｂ
（Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はアラルキル基であり、或いは、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、隣接する窒素原子と一緒になって単環式非芳香族複素環を形成してもよい。）、
ｃ．上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよい単環式芳香族複素環基、
ｄ．上記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいアリール基、
ｅ．−Ｓ−Ｒ１８
（Ｒ１８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はアリール基である。）、及び
ｆ．−Ｏ−Ｒ１９
（Ｒ１９は、水素原子、アリール基、アラルキル基、Ｃ１−６アルキル基、又は下記グループＤから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である。）、
［グループＤ］
ａ’．ハロゲン原子、
ｂ’．−ＣＯＯＲ２０
（Ｒ２０は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である。）、及び
ｃ’．−ＣＯＮＲ２１ａＲ２１ｂ
（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はアラルキル基であり、或いは、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、隣接する窒素原子と一緒になって単環式非芳香族複素環を形成してもよい。）。
ｇ．−Ｏ−ＣＯ−Ｒ２２
（Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又は単環式芳香族複素環基である。）、
ｈ．−ＮＲ２３−ＣＯ−Ｒ２４
（Ｒ２３は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル基、又はアリール基である（該アリール基は、同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよい。）。）、及び
ｉ．−ＮＲ２５−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２６
（Ｒ２５は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、ｐは、１又は２の整数であり、Ｒ２６は、同一又は異なった１乃至５個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアリール基である。）。
（１１）多環式芳香族複素環基。｝
或いは、Ｒ５とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒になって、下記一般式（ＩＩＩ）で表される置換基を形成してもよい。
2008062739.tif 000306
（式中、
環Ｑ３は、単環式非芳香族複素環であり；
環Ｑ２、ｎ、ｒ及びＲ６は、上記と同義である。）］
【請求項２】
下記一般式（ＩＶ）で表される、請求の範囲１に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物。
2008062739.tif 000307
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子、又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４及びＲ５は、請求項１と同義である。］
【請求項３】
下記一般式（Ｖ）で表される、請求の範囲２に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物。
2008062739.tif 000308
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子、又はＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子であり；
ｎは、１の整数であり；
ｒは、０又は１若しくは２の整数であり；
環Ｑ２は、単環式芳香族複素環基であり；
Ｒ６は、ｒが１の場合は、
（１）Ｃ１−４アルキル基、又は
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ６は、ｒが２の場合は、それぞれ同一又は異なって、
（１）Ｃ１−４アルキル基
であり；
Ｒ７は、下記（１）乃至（１１）から選ばれる置換基であり；
（１）−ＣＯＯＲ８
（Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はアラルキル基である。）、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＲ９ａＲ９ｂ
（ｌは１又は２の整数であり、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキル基である。）、
（３）−Ｏ−Ｒ１０
（Ｒ１０は、アラルキル基である。）、
（４）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換された単環式芳香族複素環基、
［グループＡ］
ａ．同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基、及び
ｂ．ハロゲン原子。
（５）下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されたアリール基、
［グループＢ］
ａ．同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基、
ｂ．ハロゲン原子、
ｃ．シアノ基、
ｄ．−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ
（Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキル基である。）、
ｅ．−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１２
（ｍは、１又は２の整数であり、Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
ｆ．−Ｏ−Ｒ１３
（Ｒ１３は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。）、
ｇ．ニトロ基、及び
ｈ．アリール基。
（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（７）アダマンチル基、
（８）−Ｓ−Ｒ１４
（Ｒ１４は、アリール基である。）、
（９）−ＣＯＮＲ１５ａＲ１５ｂ
（Ｒ１５ａは、水素原子であり、Ｒ１５ｂは、アラルキル基であり、或いは、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、隣接する窒素原子と一緒になって単環式非芳香族飽和複素環を形成してもよい。）、
（１０）下記グループＣから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル基、及び
［グループＣ］
ａ．−ＣＯＯＲ１６
（Ｒ１６は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。）、
ｂ．−ＣＯＮＲ１７ａＲ１７ｂ
（Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、水素原子である。）、
ｃ．上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよい単環式芳香族複素環基、
ｄ．上記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいアリール基、
ｅ．−Ｓ−Ｒ１８
（Ｒ１８は、Ｃ１−４アルキル基である。）、及び
ｆ．−Ｏ−Ｒ１９
（Ｒ１９は、水素原子、アリール基、アラルキル基、Ｃ１−４アルキル基、又は下記グループＤから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル基である。）、
［グループＤ］
ａ’．ハロゲン原子、
ｂ’．−ＣＯＯＲ２０
（Ｒ２０は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。）、及び
ｃ’．−ＣＯＮＲ２１ａＲ２１ｂ
（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はアラルキル基であり、或いは、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、隣接する窒素原子と一緒になって単環式非芳香族飽和複素環を形成してもよい。）。
ｇ．−Ｏ−ＣＯ−Ｒ２２
（Ｒ２２は、Ｃ１−４アルキル基、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又は単環式芳香族複素環基である。）、
ｈ．−ＮＲ２３−ＣＯ−Ｒ２４
（Ｒ２３は、水素原子であり、Ｒ２４は、Ｃ１−４アルキル基又はアリール基である（該アリール基は、同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよい。）。）、及び
ｉ．−ＮＲ２５−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２６
（Ｒ２５は、水素原子であり、ｐは、１又は２の整数であり、Ｒ２６は、同一又は異なった１乃至５個のＣ１−４アルキル基で置換されてもよいアリール基である。）。
（１１）５又は６員の単環式芳香族複素環と１又は２個のベンゼン環とが縮合した多環式芳香族複素環基。
或いは、Ｒ４及びＲ７が、隣接する窒素原子及び環Ｑ２と一緒になって、下記一般式（ＶＩ）で表される置換基を形成してもよい。
2008062739.tif 000309
（式中、
環Ｑ３、は単環式非芳香族複素環であり；
環Ｑ２、ｎ、ｒ及びＲ６は、上記と同義である。）］
【請求項４】
一般式（Ｖ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、ｒ及び環Ｑ２がそれぞれ下記のとおりである請求の範囲３に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物。
Ｒ１及びＲ２は、フッ素原子であり；
Ｒ３は、塩素原子、又はメチル基であり；
Ｒ４は、水素原子であり；
ｎは、１の整数であり；
ｒは、０又は１若しくは２の整数であり；
環Ｑ２は、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、又はピリミジニル基であり；
Ｒ６は、ｒが１の場合は、
（１）Ｃ１−４アルキル基、又は
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ６は、ｒが２の場合は、それぞれ同一又は異なって、
（１）Ｃ１−４アルキル基
であり；
Ｒ７は、下記（１）乃至（１１）から選ばれる置換基であり；
（１）−ＣＯＯＲ８
（Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はベンジル基である。）、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＲ９ａＲ９ｂ
（ｌは、２の整数であり、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキル基である。）
（３）−Ｏ−Ｒ１０
（Ｒ１０は、ベンジル基である。）、
（４）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換された単環式芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、チアゾリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、又はピリジル基である。）、
［グループＡ］
ａ．同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基、及び
ｂ．ハロゲン原子。
（５）下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されたフェニル基、
［グループＢ］
ａ．同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基、
ｂ．ハロゲン原子、
ｃ．シアノ基、
ｄ．−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ
（Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキル基である。）、
ｅ．−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１２
（ｍは、２の整数であり、Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
ｆ．−Ｏ−Ｒ１３
（Ｒ１３は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。）、
ｇ．ニトロ基、及び
ｈ．フェニル基。
（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（７）アダマンチル基、
（８）−Ｓ−Ｒ１４
（Ｒ１４は、フェニル基である。）、
（９）−ＣＯＮＲ１５ａＲ１５ｂ
（Ｒ１５ａは、水素原子であり、Ｒ１５ｂは、ベンジル基であり、或いは、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、隣接する窒素原子と一緒になってピペリジン環を形成してもよい。）
（１０）下記グループＣから選ばれる同一又は異なった１個乃至３個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル基：
［グループＣ］
ａ．−ＣＯＯＲ１６、
（Ｒ１６は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。）、
ｂ．−ＣＯＮＲ１７ａＲ１７ｂ
（Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、水素原子でる。）、
ｃ．同一又は異なった１又は２個のＣ１−４アルキル基で置換されてもよいチアゾリル基、
ｄ．ハロゲン原子及びＣ１−４アルキル基から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいフェニル基、
ｅ．−Ｓ−Ｒ１８
（Ｒ１８は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
ｆ．−Ｏ−Ｒ１９
（Ｒ１９は、水素原子、フェニル基、ベンジル基、Ｃ１−４アルキル基、又は下記グループＤから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル基である。）、
［グループＤ］
ａ’．ハロゲン原子、
ｂ’．−ＣＯＯＲ２０
（Ｒ２０は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。）、
ｃ’．−ＣＯＮＲ２１ａＲ２１ｂ
（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はベンジル基であり、或いは、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、隣接する窒素原子と一緒になってモルホリン環を形成してもよい。）、
ｇ．−Ｏ−ＣＯ−Ｒ２２
（Ｒ２２は、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又はチエニル基である。）、
ｈ．−ＮＲ２３−ＣＯ−Ｒ２４
（Ｒ２３は、水素原子であり、Ｒ２４は、Ｃ１−４アルキル基、又はフェニル基である（該フェニル基は、同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよい。）。）、及び
ｉ．−ＮＲ２５−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２６
（Ｒ２５は、水素原子であり、ｐは、２の整数であり、Ｒ２６は、同一又は異なった１乃至５個のＣ１−４アルキル基で置換されてもよいフェニル基である。）。
（１１）５又は６員の単環式芳香族複素環と１個のベンゼン環とが縮合した多環式芳香族複素環基。
或いは、Ｒ４及びＲ７が、隣接する窒素原子及び環Ｑ２と一緒になって、下記一般式（ＶＩＩ）で表される置換基を形成してもよい、
2008062739.tif 000310
（式中、
環Ｑ２、ｒ及びＲ６は、上記と同義である。）
【請求項５】
下記（１−１）乃至（１−８８）、（２−１）及び（３−１）乃至（３−２５）からなる群より選ばれる請求の範囲１に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（１−１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−エトキシカルボニル−フラン−２−イルメチル）−アミド：
（１−２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （３−ジエチルスルファモイル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド：
（１−３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （３−ベンジルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド：
（１−４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミド：
（１−５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−１０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−１１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−アダマンタン−１−イル−２−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−１２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−アミド：
（１−１３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−エトキシカルボニル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミド：
（１−１４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−１５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−１６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−１７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−１８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５，３’−ジメチル−［３，５’］ビイソオキサゾリル−４’−イルメチル）−アミド：
（１−１９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−２０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−２１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−２２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−２３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （３−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−２４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−エチル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−２５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−２６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−２７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−２８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−２９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（４−メチル−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−３０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（３−メチル−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−３１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−３２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−ビフェニル−４−イル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−３３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−メチル−４−フェネチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−３４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−３５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−ヒドロキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−３６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−ベンジル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩：
（１−３７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−シクロプロピル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−３８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−シクロヘキシル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−３９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−シクロプロピル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ベンジル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−メチル−２−トリチルオキシメチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−メチル−２−フェノキシメチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−メトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−５−イルメチル）］−アミド：
（１−４７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ベンジルオキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−エトキシカルボニルメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−メチル−２−フェニルスルファニル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−５０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−メトキシカルボニル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−５１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−エトキシカルボニル−４−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−アミド：
（１−５２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−６０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−６１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−６２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−エトキシカルボニルメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド：
（１−６３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−６４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−６５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−メチル−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−６６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３，５−ジメチル−１−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−６７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−６８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−シクロプロピル−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド：
（１−６９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−７０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−７１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−メチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−７２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−７３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−７４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド：
（１−７５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−７６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−７７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド：
（１−７８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−７９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル］−アミド：
（１−８０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−シクロプロピル−４−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド：
（１−８１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−シクロプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド：
（１−８２）
５−〔２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２，４−ジシクロプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド  塩酸塩：
（１−８３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル］−アミド：
（１−８４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−８５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−８６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド  塩酸塩：
（１−８７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル］−アミド：
（１−８８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル］−アミド：
（２−１）
５−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−カルボキシ−フラン−２−イルメチル）−アミド：
（３−２）
５−（｛［５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−メチル−チアゾール−２−カルボン酸  ナトリウム塩：
（３−３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （３−カルボキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−アセトキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−ベンゾイルオキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−カルボキシ−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−カルボキシメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ジエチルカルバモイルメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（ベンジルカルバモイル−メトキシメチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（３−１０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシメチル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（３−１１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ｛４−メチル−２−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−オキサゾール−５−イルメチル｝−アミド：
（３−１２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（アセチルアミノ−メチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド  ２塩酸塩：
（３−１３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ｛２−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル｝−アミド：
（３−１４）
５−（｛［５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−メチル−オキサゾール−２−カルボン酸  ナトリウム塩：
（３−１５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−メチル−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（３−１６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ベンジルカルバモイル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−１７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−１８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−カルボキシ−４−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−アミド：
（３−１９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−カルボキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド：
（３−２０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−カルバモイルメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド：
（３−２１）
５−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−カルボキシ−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−２２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−メチル−４−（チオフェン−２−カルボニルオキシメチル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（３−２３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−シクロヘキサンカルボニルオキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−２４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド  塩酸塩：
（３−２５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
【請求項６】
請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項７】
請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を含む肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤。
【請求項８】
請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を含む血糖値低下剤。
【請求項９】
請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を含む糖尿病の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
医薬上有効量の請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を投与することを含む肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害方法。
【請求項１１】
医薬上有効量の請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を投与することを含む血糖値の低下方法。
【請求項１２】
医薬上有効量の請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を投与することを含む糖尿病の治療方法又は予防方法。
【請求項１３】
肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を製造するための請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物の使用。
【請求項１４】
血糖値低下剤を製造するための請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物の使用。
【請求項１５】
糖尿病の治療剤又は予防剤を製造するための請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝グリコーゲンホスホリラーゼ（ｌｉｖｅｒ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ）阻害活性を有するピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物、並びにそれらを含む医薬組成物及び糖尿病治療剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、インスリン作用の不足によって、糖（グルコース）、脂質、アミノ酸代謝異常からもたらされる慢性的な疾患である。無治療の状態で持続すると高血糖や尿糖を示す。
糖尿病は、主に膵島に対する自己抗体産生によって引き起こされる膵島細胞破壊に起因するインスリン分泌不全を特徴とするＩ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病；ＩＤＤＭ）と、膵臓からのインスリン分泌機能障害や筋肉組織等の抹消組織及び肝臓におけるインスリン抵抗性に起因するＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病；ＮＩＤＤＭ）に大別される。インスリン依存型糖尿病は、インスリン分泌能が消失しているため、ケトン血症、アシドーシスに傾きやすく、放置すれば糖尿病性昏睡に陥る。食事や経口血糖降下剤では治療効果はなく、インスリンによってのみ治療可能である。一方、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、インスリン作用が正常よりも低下しているものの、ケトン血症、アシドーシス傾向は乏しく治療上必ずしもインスリンを必要としない。糖尿病患者の約９０乃至９５％はインスリン非依存型の糖尿病である。
糖尿病は、高血糖状態が長期的に続くことにより、神経障害、網膜症、腎臓等における微小血管障害等の合併症を引き起こし、さらには、冠動脈疾患や脳卒中のような致命的な合併症をもたらす疾患である。
現在、高血糖を治療する目的で使用されている血糖降下薬としては、インスリン製剤、スルホニルウレア剤（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド）、ビグアナイド薬（例えば、メトホルミン）、インスリン抵抗性改善薬（例えば、ピオグリタゾン）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボース）が用いられている。
インスリン製剤は、インスリン依存性糖尿病に用いる薬剤であり、確実に血糖を低下させるが、注射により投与しなければならない上、低血糖になるおそれもある。
スルホニルウレア剤は、膵β細胞を刺激し、膵β細胞からの内因性インスリン分泌を促進するが、インスリン分泌のタイミング及び分泌量は、血糖値とは関係なく、薬物の投与タイミング、投与量によって決まる。このため副作用として、しばしば薬剤の作用持続に起因する低血糖を呈する。また、食欲不振等の消化器症状が現れる。重症ケトーシス又は肝若しくは腎機能障害のある患者には禁忌である。
ビグアナイド系薬物は、膵β細胞刺激はなく、単独投与によっては健常人及び糖尿病患者のいずれも低血糖を生じない。作用機序として嫌気的解糖作用による糖利用の増大、糖新生の抑制、糖の腸管吸収抑制等が考えられる。副作用として比較的重篤な乳酸性アシドーシスを起こしやすい。
インスリン抵抗性を改善する薬剤（インスリンセンシタイザー）は、チアゾリジン誘導体があるが、チアゾリジン誘導体化合物は、インスリン分泌促進作用を及ぼさず、インスリン作用の増強を有し、インスリン受容体キナーゼ活性化、抹消組織の糖取り込み促進作用、肝糖産生亢進状態の改善等がみられるが、副作用として消化器症状及び浮腫等が起こり、また、赤血球数、ヘマトクリット、ヘモグロビンの低下とＬＤＨの上昇が起こる事が知られている。
α−グルコシダーゼ阻害薬は、消化管における炭水化物の消化・吸収を遅延させ食後の血糖上昇を抑制するが、膨満感、腹鳴、下痢等の副作用が問題となっている（例えば、非特許文献１参照。）。
このように、これらの薬剤は、何らかの副作用が発生することや無効患者がいることから使用が制限されており、新しい作用メカニズムの血糖降下薬が望まれていた。
近年、ＮＩＤＤＭ患者では、健常者に比べ絶食時に、肝臓からの糖放出量が増加していることが報告された。この肝臓から糖が放出される現象は、ＮＩＤＤＭに対する薬剤治療のターゲットとしての可能性が有ることを示唆している。
近年の糖尿病態の解明によると、膵臓β細胞の機能異常や肝臓からの糖放出亢進が、糖尿病の発症やその進展に大きく関与しているとされている（例えば、非特許文献２参照。）。肝臓からの糖放出は、肝グリコーゲンの分解と糖新生の２経路の和として表される。糖尿病態においては、肝のグリコーゲン分解系が亢進していることが報告されている（例えば、非特許文献３、４参照。）。また、肝グリコーゲン分解を抑制することにより、糖尿病動物あるいはグルカゴン刺激時の健常人の血糖値が降下することが報告されている（例えば、非特許文献５参照。）。これらのことから、肝グリコーゲン分解の亢進が、糖尿病態に関与していると考えられている。
一方、このグリコーゲン分解は、肝グリコーゲンホスホリラーゼにより触媒され、グリコーゲン（ｎ個のグルコース単位）を加リン酸分解することにより、グルコース  １−リン酸（Ｇ−１−Ｐ）とグリコーゲン（ｎ−１個のグルコース単位）を生じさせることが知られている。
そこで、このグリコーゲン分解に大きく関与する肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を有する新たなメカニズムの糖尿病治療薬の開発が進められてきた。しかしながら、未だ活性面で満足できるものは見出されていないのが現状である。また、肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が、糖尿病の治療薬または予防薬として有効であることはよく知られているが、その他にも様々な作用効果があることが報告されている。
例えば、肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する化合物が、「糖尿病、インスリン抵抗性疾患、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高血糖、高コレステロール血症、高血圧症、高インスリン血症、高脂血症、アテローム動脈硬化症、組織虚血症、心筋虚血症の治療に有用である」ことが報告されている（例えば、特許文献１参照。）。
また、肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する化合物が、食欲調節治療剤及び肥満に対する治療剤として有効であること、更に、血中の脂質含有量を低下させることが有効な、例えば、脂血症異常（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高トリグリセリド血症、高脂血症、高リポプロテイン血症、心臓血管疾患及び高血圧症等の病気の治療又は予防に有益であることが報告されている（例えば、特許文献２参照。）。
また、肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が、グルコース代謝に関する疾患、例えば、糖尿病、とりわけ長期的な合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、およびミクロ血管症、マクロ血管症）を含めたインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療及び予防に有効であると報告している（例えば、特許文献３参照。）。
また、ヒトにおいて、グリコーゲンホスホリラーゼは３つのイソフォーム（ｉｓｏｆｏｒｍｓ）、すなわち、肝臓イソフォーム、筋肉イソフォームおよび脳イソフォームが同定されており、これらイソフォームは３つの別個の遺伝子産物であって、８０−８３％のアミノ酸配列の相同性を有すること、また、グリコーゲンホスホリラーゼは細菌中にも存在すること、及び、肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する化合物が、感染症、例えば、細菌性、真菌性、寄生生物性またはウイルス性感染症を治療または予防する方法であって、前記感染症の治療および予防に有効であることも報告されている（例えば、特許文献４参照。）。
したがって、肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は糖尿病の治療剤及びその予防剤の他にも、インスリン抵抗性疾患、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高コレステロール血症、高血圧症、高インスリン血症、高脂血症、アテローム動脈硬化症、組織虚血症、心筋虚血症の治療剤；食欲調節治療剤及び肥満に対する治療剤；細菌性、真菌性、寄生生物性またはウイルス性感染症等の感染症治療剤として有効性が期待される。
ところで、ピラゾール化合物として下記のような化合物が知られている。
例えば、ＷＯ２００４／０９８５８９  Ａ１（特許文献５参照）には４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体が記載され、また、ＷＯ２００４／０９８５９０  Ａ１（特許文献６参照）、及びＷＯ２００４／０９９１５５  Ａ２（特許文献７参照）にも、これと類似の１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体が記載されている。しかし、これら化合物は、いずれも炎症性疾患を治療するためのブラジキニンＢ１（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ  Ｂ１）受容体アンタゴニストであって、本発明の肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤とは異なる。
【非特許文献１】ＪＯＳＬＩＮ’Ｓ  ＤＩＡＢＥＴＥＳ  ＭＥＬＬＩＴＵＳ  １３Ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．５２１−５２２
【非特許文献２】Ｗｉｔｈｅｒｓ  Ｄ．Ｊ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１；ｐｐ．１９１７−１９２１，２０００，
【非特許文献３】Ｔａｙｅｋ  Ｊ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７０；ｐｐ．Ｅ７０９−Ｅ７１７，１９９６，
【非特許文献４】Ｄｉｒａｉｓｏｎ  Ｆ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇａ，４１；ｐｐ．２１２−２２０，１９９８，
【非特許文献５】Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｈ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，ｐｐ．１７７６−１７８１，１９９８；Ｊｕｄｉｔｈ  Ｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ＡＤＡ  ６１ｓｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｓｓｉｏｎ
【特許文献１】特開２００４−００２３１１号公報
【特許文献２】特表２００２−５３６４１０号公報
【特許文献３】特表２００２−５１５０６４号公報
【特許文献４】特開２００１−２４７５６５号公報
【特許文献５】ＷＯ２００４／０９８５８９  Ａ１
【特許文献６】ＷＯ２００４／０９８５９０  Ａ１
【特許文献７】ＷＯ２００４／０９９１５５  Ａ２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
現在使用されている多くの糖尿病治療薬のターゲットは、膵臓（インスリン分泌の促進）、末梢（インスリン抵抗性の改善）、小腸（糖吸収の阻害）及びインスリンそのものの４種類である。しかし、近年、新たな作用機序に基づく糖尿病治療薬の開発が望まれ、肝グリコーゲンホスホリラーゼを阻害することによる糖尿病治療剤の開発が注目されている。しかし、肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性、血糖低下作用、経口吸収性、代謝安定性等の点について未だ満足できるものは見出されていない。
従って、従来の糖尿病治療剤とは化学構造の異なる有効成分であって、より活性が強く、副作用がなく、併せて経口吸収性や代謝安定性に優れた肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の開発が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は上記課題に鑑み、優れた肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する有用な糖尿病治療薬を探索すべく鋭意検討を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール化合物が強力な肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
より詳しくは、下記１乃至１５に示す通りである。
１．下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物。
2008062739.tif 000003
［式中、
環Ｑ１は、
（１）アリール基、又は
（２）単環式芳香族複素環基
であり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ同一又は異なって、
（１）ハロゲン原子、又は
（２）Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ４は、
（１）水素原子、又は
（２）Ｃ１−６アルキル基
であり；
Ｒ５は、下記一般式（ＩＩ）で表される置換基であり；
2008062739.tif 000004
｛式中、
ｎは、１乃至４の整数であり；
ｒは、０又は１若しくは２の整数であり；
環Ｑ２は、単環式芳香族複素環基であり；
Ｒ６は、ｒが１の場合は、
（１）Ｃ１−６アルキル基、又は
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ６は、ｒが２の場合は、それぞれ同一又は異なって、
（１）Ｃ１−６アルキル基、又は
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ７は、下記（１）乃至（１１）から選ばれる置換基である。
（１）−ＣＯＯＲ８
（Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はアラルキル基である。）、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＲ９ａＲ９ｂ
（ｌは１又は２の整数であり、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である。）、
（３）−Ｏ−Ｒ１０
（Ｒ１０は、アラルキル基である。）、
（４）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換された単環式芳香族複素環基、
［グループＡ］
ａ．同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、及び
ｂ．ハロゲン原子。
（５）下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されたアリール基、
［グループＢ］
ａ．同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、
ｂ．ハロゲン原子、
ｃ．シアノ基、
ｄ．−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ
（Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である。）、
ｅ．−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１２
（ｍは、１又は２の整数であり、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基である。）、
ｆ．−Ｏ−Ｒ１３
（Ｒ１３は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である。）、
ｇ．ニトロ基、及び
ｈ．アリール基。
（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（７）アダマンチル基、
（８）−Ｓ−Ｒ１４
（Ｒ１４は、Ｃ１−６アルキル基、又はアリール基である。）、
（９）−ＣＯＮＲ１５ａＲ１５ｂ
（Ｒ１５ａは、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ１５ｂは、アラルキル基であり、或いは、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、隣接する窒素原子と一緒になって単環式非芳香族複素環を形成してもよい。）、
（１０）下記グループＣから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基、及び
［グループＣ］
ａ．−ＣＯＯＲ１６
（Ｒ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はアラルキル基である。）、
ｂ．−ＣＯＮＲ１７ａＲ１７ｂ
（Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はアラルキル基であり、或いは、Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、隣接する窒素原子と一緒になって単環式非芳香族複素環を形成してもよい。）、
ｃ．上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよい単環式芳香族複素環基、
ｄ．上記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいアリール基、
ｅ．−Ｓ−Ｒ１８
（Ｒ１８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はアリール基である。）、及び
ｆ．−Ｏ−Ｒ１９
（Ｒ１９は、水素原子、アリール基、アラルキル基、Ｃ１−６アルキル基、又は下記グループＤから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である。）、
［グループＤ］
ａ’．ハロゲン原子、
ｂ’．−ＣＯＯＲ２０
（Ｒ２０は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基である。）、及び
ｃ’．−ＣＯＮＲ２１ａＲ２１ｂ
（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、又はアラルキル基であり、或いは、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、隣接する窒素原子と一緒になって単環式非芳香族複素環を形成してもよい。）。
ｇ．−Ｏ−ＣＯ−Ｒ２２
（Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又は単環式芳香族複素環基である。）、
ｈ．−ＮＲ２３−ＣＯ−Ｒ２４
（Ｒ２３は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、Ｒ２４は、Ｃ１−６アルキル基、又はアリール基である（該アリール基は、同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよい。）。）、及び
ｉ．−ＮＲ２５−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２６
（Ｒ２５は、水素原子、又はＣ１−６アルキル基であり、ｐは、１又は２の整数であり、Ｒ２６は、同一又は異なった１乃至５個のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアリール基である。）。
（１１）多環式芳香族複素環基。｝
或いは、Ｒ５とＲ４は、隣接する窒素原子と一緒になって、下記一般式（ＩＩＩ）で表される置換基を形成してもよい。
2008062739.tif 000005
（式中、
環Ｑ３は、単環式非芳香族複素環であり；
環Ｑ２、ｎ、ｒ及びＲ６は、上記と同義である。）］
２．下記一般式（ＩＶ）で表される、上記１に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物。
2008062739.tif 000006
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子、又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４及びＲ５は、請求項１と同義である。］
３．下記一般式（Ｖ）で表される、上記２に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物。
2008062739.tif 000007
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子、又はＣ１−４アルキル基であり；
Ｒ４は、水素原子であり；
ｎは、１の整数であり；
ｒは、０又は１若しくは２の整数であり；
環Ｑ２は、単環式芳香族複素環基であり；
Ｒ６は、ｒが１の場合は、
（１）Ｃ１−４アルキル基、又は
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ６は、ｒが２の場合は、それぞれ同一又は異なって、
（１）Ｃ１−４アルキル基
であり；
Ｒ７は、下記（１）乃至（１１）から選ばれる置換基であり；
（１）−ＣＯＯＲ８
（Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はアラルキル基である。）、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＲ９ａＲ９ｂ
（ｌは１又は２の整数であり、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキル基である。）、
（３）−Ｏ−Ｒ１０
（Ｒ１０は、アラルキル基である。）、
（４）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換された単環式芳香族複素環基、
［グループＡ］
ａ．同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基、及び
ｂ．ハロゲン原子。
（５）下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されたアリール基、
［グループＢ］
ａ．同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基、
ｂ．ハロゲン原子、
ｃ．シアノ基、
ｄ．−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ
（Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキル基である。）、
ｅ．−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１２
（ｍは、１又は２の整数であり、Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
ｆ．−Ｏ−Ｒ１３
（Ｒ１３は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。）、
ｇ．ニトロ基、及び
ｈ．アリール基。
（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（７）アダマンチル基、
（８）−Ｓ−Ｒ１４
（Ｒ１４は、アリール基である。）、
（９）−ＣＯＮＲ１５ａＲ１５ｂ
（Ｒ１５ａは、水素原子であり、Ｒ１５ｂは、アラルキル基であり、或いは、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、隣接する窒素原子と一緒になって単環式非芳香族飽和複素環を形成してもよい。）、
（１０）下記グループＣから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル基、及び
［グループＣ］
ａ．−ＣＯＯＲ１６
（Ｒ１６は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。）、
ｂ．−ＣＯＮＲ１７ａＲ１７ｂ
（Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、水素原子である。）、
ｃ．上記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよい単環式芳香族複素環基、
ｄ．上記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいアリール基、
ｅ．−Ｓ−Ｒ１８
（Ｒ１８は、Ｃ１−４アルキル基である。）、及び
ｆ．−Ｏ−Ｒ１９
（Ｒ１９は、水素原子、アリール基、アラルキル基、Ｃ１−４アルキル基、又は下記グループＤから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル基である。）、
［グループＤ］
ａ’．ハロゲン原子、
ｂ’．−ＣＯＯＲ２０
（Ｒ２０は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。）、及び
ｃ’．−ＣＯＮＲ２１ａＲ２１ｂ
（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はアラルキル基であり、或いは、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、隣接する窒素原子と一緒になって単環式非芳香族飽和複素環を形成してもよい。）。
ｇ．−Ｏ−ＣＯ−Ｒ２２
（Ｒ２２は、Ｃ１−４アルキル基、アリール基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又は単環式芳香族複素環基である。）、
ｈ．−ＮＲ２３−ＣＯ−Ｒ２４
（Ｒ２３は、水素原子であり、Ｒ２４は、Ｃ１−４アルキル基又はアリール基である（該アリール基は、同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよい。）。）、及び
ｉ．−ＮＲ２５−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２６
（Ｒ２５は、水素原子であり、ｐは、１又は２の整数であり、Ｒ２６は、同一又は異なった１乃至５個のＣ１−４アルキル基で置換されてもよいアリール基である。）。
（１１）５又は６員の単環式芳香族複素環と１又は２個のベンゼン環とが縮合した多環式芳香族複素環基。
或いは、Ｒ４及びＲ７が、隣接する窒素原子及び環Ｑ２と一緒になって、下記一般式（ＶＩ）で表される置換基を形成してもよい。
2008062739.tif 000008
（式中、
環Ｑ３、は単環式非芳香族複素環であり；
環Ｑ２、ｎ、ｒ及びＲ６は、上記と同義である。）］
４．一般式（Ｖ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、ｒ及び環Ｑ２がそれぞれ下記のとおりである上記３に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物。
Ｒ１及びＲ２は、フッ素原子であり；
Ｒ３は、塩素原子、又はメチル基であり；
Ｒ４は、水素原子であり；
ｎは、１の整数であり；
ｒは、０又は１若しくは２の整数であり；
環Ｑ２は、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、又はピリミジニル基であり；
Ｒ６は、ｒが１の場合は、
（１）Ｃ１−４アルキル基、又は
（２）Ｃ３−８シクロアルキル基
であり；
Ｒ６は、ｒが２の場合は、それぞれ同一又は異なって、
（１）Ｃ１−４アルキル基
であり；
Ｒ７は、下記（１）乃至（１１）から選ばれる置換基であり；
（１）−ＣＯＯＲ８
（Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はベンジル基である。）、
（２）−Ｓ（Ｏ）ｌ−ＮＲ９ａＲ９ｂ
（ｌは、２の整数であり、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキル基である。）
（３）−Ｏ−Ｒ１０
（Ｒ１０は、ベンジル基である。）、
（４）下記グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換された単環式芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、チアゾリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、又はピリジル基である。）、
［グループＡ］
ａ．同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基、及び
ｂ．ハロゲン原子。
（５）下記グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されたフェニル基、
［グループＢ］
ａ．同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基、
ｂ．ハロゲン原子、
ｃ．シアノ基、
ｄ．−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ
（Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキル基である。）、
ｅ．−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１２
（ｍは、２の整数であり、Ｒ１２は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
ｆ．−Ｏ−Ｒ１３
（Ｒ１３は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。）、
ｇ．ニトロ基、及び
ｈ．フェニル基。
（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、
（７）アダマンチル基、
（８）−Ｓ−Ｒ１４
（Ｒ１４は、フェニル基である。）、
（９）−ＣＯＮＲ１５ａＲ１５ｂ
（Ｒ１５ａは、水素原子であり、Ｒ１５ｂは、ベンジル基であり、或いは、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、隣接する窒素原子と一緒になってピペリジン環を形成してもよい。）
（１０）下記グループＣから選ばれる同一又は異なった１個乃至３個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル基：
［グループＣ］
ａ．−ＣＯＯＲ１６、
（Ｒ１６は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。）、
ｂ．−ＣＯＮＲ１７ａＲ１７ｂ
（Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、水素原子でる。）、
ｃ．同一又は異なった１又は２個のＣ１−４アルキル基で置換されてもよいチアゾリル基、
ｄ．ハロゲン原子及びＣ１−４アルキル基から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいフェニル基、
ｅ．−Ｓ−Ｒ１８
（Ｒ１８は、Ｃ１−４アルキル基である。）、
ｆ．−Ｏ−Ｒ１９
（Ｒ１９は、水素原子、フェニル基、ベンジル基、Ｃ１−４アルキル基、又は下記グループＤから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル基である。）、
［グループＤ］
ａ’．ハロゲン原子、
ｂ’．−ＣＯＯＲ２０
（Ｒ２０は、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。）、
ｃ’．−ＣＯＮＲ２１ａＲ２１ｂ
（Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はベンジル基であり、或いは、Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、隣接する窒素原子と一緒になってモルホリン環を形成してもよい。）、
ｇ．−Ｏ−ＣＯ−Ｒ２２
（Ｒ２２は、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又はチエニル基である。）、
ｈ．−ＮＲ２３−ＣＯ−Ｒ２４
（Ｒ２３は、水素原子であり、Ｒ２４は、Ｃ１−４アルキル基、又はフェニル基である（該フェニル基は、同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよい。）。）、及び
ｉ．−ＮＲ２５−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２６
（Ｒ２５は、水素原子であり、ｐは、２の整数であり、Ｒ２６は、同一又は異なった１乃至５個のＣ１−４アルキル基で置換されてもよいフェニル基である。）。
（１１）５又は６員の単環式芳香族複素環と１個のベンゼン環とが縮合した多環式芳香族複素環基。
或いは、Ｒ４及びＲ７が、隣接する窒素原子及び環Ｑ２と一緒になって、下記一般式（ＶＩＩ）で表される置換基を形成してもよい。
2008062739.tif 000009
（式中、
環Ｑ２、ｒ及びＲ６は、上記と同義である。）
５．下記（１−１）乃至（１−８８）、（２−１）及び（３−１）乃至（３−２５）からなる群より選ばれる上記１に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
（１−１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−エトキシカルボニル−フラン−２−イルメチル）−アミド：
（１−２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （３−ジエチルスルファモイル−チオフェン−２−イルメチル）−アミド：
（１−３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （３−ベンジルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）−アミド：
（１−４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミド：
（１−５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−１０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−１１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−アダマンタン−１−イル−２−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−１２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−アミド：
（１−１３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−エトキシカルボニル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミド：
（１−１４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−１５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−１６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−１７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−１８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５，３’−ジメチル−［３，５’］ビイソオキサゾリル−４’−イルメチル）−アミド：
（１−１９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−２０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−２１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−２２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−２３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （３−エトキシカルボニル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−２４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−エチル）−オキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−２５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−２６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−２７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−２８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−２９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（４−メチル−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−３０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（３−メチル−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−３１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンンイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−３２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−ビフェニル−４−イル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−３３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−メチル−４−フェネチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−３４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−３５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−ヒドロキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−３６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−ベンジル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩：
（１−３７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−シクロプロピル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−３８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−シクロヘキシル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−３９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−シクロプロピル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ベンジル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−メチル−２−トリチルオキシメチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−メチル−２−フェノキシメチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−メトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール−５−イルメチル）］−アミド：
（１−４７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ベンジルオキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−エトキシカルボニルメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−４９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−メチル−２−フェニルスルファニル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−５０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−メトキシカルボニル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（１−５１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−エトキシカルボニル−４−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−アミド：
（１−５２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−５９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−６０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−６１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−６２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−エトキシカルボニルメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド：
（１−６３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−６４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−６５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−メチル−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−６６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［３，５−ジメチル−１−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−６７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−６８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−シクロプロピル−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド：
（１−６９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（４−メトキシ−フェニル）−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−７０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミド：
（１−７１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−メチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−７２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−７３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（２−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−７４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド：
（１−７５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−７６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−７７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド：
（１−７８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−７９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル］−アミド：
（１−８０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−シクロプロピル−４−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド：
（１−８１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−シクロプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド：
（１−８２）
５−〔２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２，４−ジシクロプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド  塩酸塩：
（１−８３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル］−アミド：
（１−８４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチル］−アミド：
（１−８５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］トリアゾール−２−イルメチル］−アミド：
（１−８６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］チアゾール−３−イルメチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド  塩酸塩：
（１−８７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル］−アミド：
（１−８８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル］−アミド：
（２−１）
５−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−カルボキシ−フラン−２−イルメチル）−アミド：
（３−２）
５−（｛［５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−メチル−チアゾール−２−カルボン酸  ナトリウム塩：
（３−３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （３−カルボキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−アセトキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−ベンゾイルオキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−カルボキシ−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−カルボキシメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ジエチルカルバモイルメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（ベンジルカルバモイル−メトキシメチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（３−１０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシメチル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（３−１１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ｛４−メチル−２−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−オキサゾール−５−イルメチル｝−アミド：
（３−１２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（アセチルアミノ−メチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド  ２塩酸塩：
（３−１３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ｛２−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル｝−アミド：
（３−１４）
５−（｛［５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−メチル−オキサゾール−２−カルボン酸  ナトリウム塩：
（３−１５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−メチル−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（３−１６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ベンジルカルバモイル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−１７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−１８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−カルボキシ−４−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−アミド：
（３−１９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−カルボキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド：
（３−２０）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−カルバモイルメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド：
（３−２１）
５−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−カルボキシ−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−２２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−メチル−４−（チオフェン−２−カルボニルオキシメチル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
（３−２３）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−シクロヘキサンカルボニルオキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド：
（３−２４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド  塩酸塩：
（３−２５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド：
６．上記１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を含む医薬組成物。
７．上記１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を含む肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤。
８．上記１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を含む血糖値低下剤。
９．上記１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を含む糖尿病の治療剤又は予防剤。
１０．医薬上有効量の上記１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を投与することを含む肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害方法。
１１．医薬上有効量の上記１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を投与することを含む血糖値の低下方法。
１２．医薬上有効量の上記１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物を投与することを含む糖尿病の治療方法又は予防方法。
１３．肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤を製造するための上記１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物の使用。
１４．血糖値低下剤を製造するための上記１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物の使用。
１５．糖尿病の治療剤又は予防剤を製造するための上記１乃至５のいずれか１項に記載のピラゾール化合物若しくはその塩又はその溶媒和物の使用。
【発明の効果】
【０００５】
本発明は、強力な、また選択性に優れた肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害効果を有する。従って、本発明は、優れた血糖値低下効果を有し、また副作用の少ない糖尿病の治療剤又は予防剤として、極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明のピラゾール化合物のピラゾール骨格は、下記の構造
2008062739.tif 000010
を意味するだけでなく、下記のような異性体をも包含するものである。
2008062739.tif 000011
従って、本発明のピラゾール化合物は、前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール化合物に限られるものでなく、下記のごときピラゾール化合物（Ｉ’）をも包含するものである。
2008062739.tif 000012
また、本明細書において使用する各置換基及び各部位の定義は、次の通りである。
「アリール基」とは、炭素数６乃至１４個の単環式又は多環式芳香族炭化水素基（該多環式芳香族炭化水素基とは、縮合環基であって、その縮合環中にベンゼン核を有する炭化水素環基を意味する。）を意味し、例えば、フェニル基；ペンタレニル基等の炭素数８個の多環式芳香族炭化水素基；ナフチル基、アズレニル基等の炭素数１０個の多環式芳香族炭化水素基；アントリル基、フェナントリル基等の炭素数１４個の多環式芳香族炭化水素基；インデニル基、インダニル基等の部分的に飽和結合を有する炭素数９個の多環式芳香族炭化水素基；１，４−ジヒドロナフチル基、テトラヒドロナフチル基（例：１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基）等の部分的に飽和結合を有する炭素数１０個の多環式芳香族炭化水素基；フルオレニル基等の部分的に飽和結合を有する炭素数１３個の多環式芳香族炭化水素基等が挙げられる。好ましくは、炭素数６乃至１０個の単環式又は多環式芳香族炭化水素基であり、より好ましくは、フェニル基、ナフチル基である。さらに好ましくは、フェニル基である。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子、塩素原子である。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，２−ジメチル−プロピル基、ヘキシル基、１，３−ジメチル−ブチル基等が挙げられる。好ましくは「Ｃ１−４アルキル基」であり、より好ましくはメチル基、エチル基である。
「Ｃ１−４アルキル基」とは、炭素数１乃至４個の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。好ましくはメチル基、エチル基である。
「−ＣｎＨ２ｎ−」とは、炭素数ｎ個の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素鎖を意味する。ｎは、１乃至４の整数を意味し、好ましくは、１又は２の整数であり、さらに好ましくは１の整数である。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至８個の単環式飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」であり、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロヘキシル基である。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至６個の単環式飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。好ましくは、シクロプロピル基である。
「Ｃ３−８シクロアルケニル基」とは、炭素数３乃至８個のシクロアルケンから構成される基を意味し、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基（例：２，４−シクロヘキサジエニル基、２，５−シクロヘキサジエニル基）、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３乃至６のシクロアルケンから構成される基であるＣ３−６シクロアルケニル基である。より好ましくは、シクロヘキセニル基である。
「アラルキル基」とは、同一又は異なった１乃至３個の「アリール基」で置換された「Ｃ１−６アルキル基」を意味し、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、フェニルヘキシル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ナフチルブチル基、ナフチルペンチル基等が挙げられる。好ましくは、１乃至３個のフェニル基又はナフチル基で置換された「Ｃ１−６アルキル基」であり、より好ましくは、１乃至３個のフェニル基又はナフチル基で置換された「Ｃ１−４アルキル基」であり、さらに好ましくは、ベンジル基である。
「同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基」とは、無置換のＣ１−６アルキル基、又は同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。
「同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基」として、好ましくは、「同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されたＣ１−４アルキル基」であり、より好ましくは、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロメチル基であり、さらに好ましくは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
「同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいアリール基」とは、無置換のアリール基、又は同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されたアリール基を意味する。
「同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されたアリール基」として、好ましくは、「同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されたアリール基」であり、より好ましくは、１個の置換基で置換されたアリール基である。
「複素環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個含有し、且つ環を構成する原子数が５乃至１４個の単環基又は多環基を意味し、例えば、「単環式複素環基」又は「多環式複素環基」、或いは「芳香族複素環基」又は「非芳香族複素環基」が挙げられる。好ましくは、「５又は６員の単環式芳香族複素環基」、「５乃至７員の単環式非芳香族複素環基」、「８乃至１０員の多環式芳香族複素環基」、「８乃至１０員の多環式非芳香族複素環基」である。
「単環式複素環基」とは、環を構成する原子数が５乃至７個の単環である「複素環基」を意味し、例えば、「単環式芳香族複素環基」、「単環式非芳香族複素環基」が挙げられる。
「単環式芳香族複素環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる同一又は異なったヘテロ原子を１乃至４個含有し、且つ環を構成する原子数が５乃至７個の単環である芳香族環基を意味し、例えば、ピロリル（例：１Ｈ−ピロリル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル）、フリル、チエニル、イミダゾリル（例：１Ｈ−イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、４Ｈ−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１Ｈ−ピラゾリル、３Ｈ−ピラゾリル、４Ｈ−ピラゾリル）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル（例：１Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，３］トリアゾリル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、３Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル）、テトラゾリル（例：１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、５Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例：１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，２，４］チアジアゾリル、［１，２，５］チアジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル）基等の「５員の単環式芳香族複素環基」；ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル（例：［１，２，３］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル）基等の「６員の単環式芳香族複素環基」；オキセピニル基等の「７員の単環式芳香族複素環基」等が挙げられる。好ましくは、「５又は６員の単環式芳香族複素環基」であり、より好ましくは、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル基、ピリジル、ピリミジニル基である。
「単環式非芳香族複素環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる同一又は異なったヘテロ原子を１乃至４個含有し、且つ環を構成する原子数が５乃至７個の単環である非芳香族環基を意味し、例えば、「単環式非芳香族飽和複素環基」、「単環式非芳香族不飽和複素環基」が挙げられる。
「単環式非芳香族飽和複素環基」とは、環を構成する結合が飽和結合よりなる「単環式非芳香族複素環基」を意味し、具体的には、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサチオラニル、オキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル基等の「５員の単環式非芳香族飽和複素環基」；ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４−ジオキサニル、１，４−ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル基等の「６員の単環式非芳香族飽和複素環基」；アゼパニル基等の「７員の単環式非芳香族飽和複素環基」等が挙げられる。好ましい「単環式非芳香族飽和複素環基」は、「５又は６員の単環式非芳香族飽和複素環基」であり、より好ましくは、ピペリジル基、モルホリニル基である。
「単環式非芳香族不飽和複素環基」とは、環を構成する結合の少なくとも１個が不飽和結合である「単環式非芳香族複素環基」を意味し、具体的には、イミダゾリニル（例：２−イミダゾリニル、３−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピラゾリニル（例：１−ピラゾリニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル）、オキサゾリニル（例：２−オキサゾリニル、３−オキサゾリニル、４−オキサゾリニル）、イソオキサゾリニル（例：２−イソオキサゾリニル、３−イソオキサゾリニル、４−イソオキサゾリニル）、チアゾリニル（例：２−チアゾリニル、３−チアゾリニル、４−チアゾリニル）、イソチアゾリニル（例：２−イソチアゾリニル、３−イソチアゾリニル、４−イソチアゾリニル）基等の「５員の単環式非芳香族不飽和複素環基」；ピラニル（例：２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル）基等の「６員の単環式非芳香族不飽和複素環基」等が挙げられる。
「隣接する窒素原子と一緒になって形成される単環式非芳香族複素環」とは、環を構成する原子として少なくとも１個の窒素原子を含有する「単環式非芳香族複素環基」を構成する環と同義である。好ましくは、環を構成する原子として少なくとも１個の窒素原子を含有する「単環式非芳香族飽和複素環」であり、より好ましくは、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、２−オキソピロリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン等の「５員の単環式非芳香族飽和複素環」；ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等の「６員の単環式非芳香族飽和複素環」であり、さらに好ましくは、ピペリジンである。
「多環式複素環基」とは、環を構成する原子数が８乃至１４個の縮合環である「複素環基」を意味し、例えば、「多環式芳香族複素環基」、「多環式非芳香族複素環基」が挙げられる。
「多環式芳香族複素環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる同一又は異なったヘテロ原子を１乃至４個含有し、且つ環を構成する原子数が８乃至１４個の縮合環である芳香族環基を意味し、例えば、「単環式芳香族複素環」と、ベンゼン環、「単環式芳香族複素環」、「単環式非芳香族複素環」、「Ｃ３−８シクロアルカン」及び「Ｃ３−８シクロアルケン」から選ばれる同一又は異なった１又は２個の環とが縮合した「多環式芳香族複素環基」、或いは「単環式非芳香族複素環」と、１又は２個のベンゼン環とが縮合した「多環式芳香族複素環基」等が挙げられる。ここで、「単環式芳香族複素環」、「単環式非芳香族複素環」、「Ｃ３−８シクロアルカン」及び「Ｃ３−８シクロアルケン」とは、それぞれ上記の「単環式芳香族複素環基」、「単環式非芳香族複素環基」、「Ｃ３−８シクロアルキル基」及び「Ｃ３−８シクロアルケニル基」を構成する環と同義である。好ましい「多環式芳香族複素環基」は、「単環式芳香族複素環」と、ベンゼン環、「単環式芳香族複素環」、「単環式非芳香族複素環」、「Ｃ３−８シクロアルカン」及び「Ｃ３−８シクロアルケン」から選ばれる同一又は異なった１又は２個の環とが縮合した「多環式芳香族複素環基」、或いは「単環式非芳香族複素環」と、１又は２個のベンゼン環とが縮合した「多環式芳香族複素環基」である。より好ましい「多環式芳香族複素環基」は、「単環式芳香族複素環」と１又は２個の「単環式非芳香族複素環」とが縮合した「多環式芳香族複素環基」、「単環式芳香族複素環」と１又は２個のベンゼン環とが縮合した「多環式芳香族複素環基」である。
「５員の単環式芳香族複素環」と１又は２個のベンゼン環とが縮合した「多環式芳香族複素環基」として、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル（例：１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２Ｈ−ベンゾイミダゾリル）、インダゾリル（例：１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、３Ｈ−インダゾリル）、ベンゾトリアゾリル（例：１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、２Ｈ−ベンゾトリアゾリル）、インドリル（例：１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、３Ｈ−インドリル）、イソインドリル（例：１Ｈ−イソインドリル、２Ｈ−イソインドリル）、ジベンゾフラニル基等が挙げられる。
「６員の単環式芳香族複素環」と１又は２個のベンゼン環とが縮合した「多環式芳香族複素環基」として、例えば、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル基等が挙げられる。
「７員の単環式芳香族複素環」と１又は２個のベンゼン環とが縮合した「多環式芳香族複素環基」として、例えば、７−オキサベンゾシクロヘプタン等の環から構成される基が挙げられる。
「単環式芳香族複素環」と１又は２個の「単環式芳香族複素環」とが縮合した「多環式芳香族複素環基」として、具体的には、インドリジニル、プリニル（例７Ｈ−プリニル、８Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル）、チエノピラゾリル（例：１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、２Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、３Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル）、ナフチリジニル（例：［１，８］ナフチリジニル、［２，７］ナフチリジニル、［２，６］ナフチリジニル）、キノリジニル、プテリジニル基等が挙げられる。
「単環式芳香族複素環」と１又は２個の「単環式非芳香族複素環」とが縮合した「多環式芳香族複素環基」として、例えば、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、１，２，３，４−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジニル基等が挙げられる。好ましくは、「５員の単環式芳香族複素環」と１個の「６員の単環式非芳香族複素環」とが縮合した「多環式芳香族複素環基」であり、さらに好ましくは、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル基である。
「単環式芳香族複素環」と、「Ｃ３−８シクロアルカン」及び「Ｃ３−８シクロアルケン」から選ばれる同一又は異なった１又は２個の環とが縮合した「多環式芳香族複素環基」として、例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリル、５，８−ジヒドロキノリル、４，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル基等が挙げられる。
「単環式非芳香族複素環」と、１又は２個のベンゼン環とが縮合した「多環式芳香族複素環基」として、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、クロマニル、イソクロマニル、クロメニル（例：２Ｈ−クロメニル、４Ｈ−クロメニル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］チエニル、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラニル基等が挙げられる。
「多環式非芳香族複素環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる同一又は異なったヘテロ原子を１乃至４個含有し、且つ環を構成する原子数が８乃至１４個の縮合環である非芳香族環基を意味し、例えば、「５乃至７員の単環式非芳香族複素環」と、「５乃至７員の単環式非芳香族複素環」、「Ｃ３−８シクロアルカン」及び「Ｃ３−８シクロアルケン」から選ばれる同一又は異なった１又は２個の環とが縮合した「多環式非芳香族複素環基」等が挙げられる。具体的には、デカヒドロキノリル、オクタヒドロインドリル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリル基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」とは、芳香族環を有する「複素環基」を意味し、例えば上記の「単環式芳香族複素環基」、「多環式芳香族複素環基」が挙げられる。
「非芳香族複素環基」とは、芳香族環を有しない「複素環基」を意味し、例えば、上記の「単環式非芳香族複素環基」、「多環式非芳香族複素環基」が挙げられる。
次に、各基についての好適な基は以下の通りである。
環Ｑ１は、好ましくは、フェニル基である。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、ハロゲン原子、又はＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、又はメチル基であり、特に好ましくは、Ｒ１及びＲ２がフッ素原子であり、且つＲ３が塩素原子又はメチル基である。
Ｒ４は、好ましくは、水素原子、又はＣ１−４アルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、又はメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
環Ｑ２は、好ましくは、「５員又は６員の単環式芳香族複素環基」であり、具体的には、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、又はオキサゾリル基等である。さらに好ましくは、５員の単環式芳香族複素環基であり、具体的には、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピラゾリル基、チアジアゾリル基、又はオキサゾリル基等である。
ｎは、１乃至４の整数であり、より好ましくは、１又は２の整数であり、さらに好ましくは１の整数である。
環Ｑ２が環を構成する原子としてヘテロ原子数が１個の５員の単環式芳香族複素環基の場合は、ｒは０乃至２が好ましく、ヘテロ原子数が２個の５員の単環式芳香族複素環基の場合は、ｒは０乃至１が好ましく、ヘテロ原子数が３個の５員の単環式芳香族複素環基の場合は、ｒは０が好ましい。また、環Ｑ２が環を構成する原子としてヘテロ原子数が１又は２個の６員の単環式芳香族複素環基の場合は、ｒは０乃至２が好ましく、ヘテロ原子数が３個の６員の単環式芳香族複素環基の場合は、ｒは０又は１が好ましい。
Ｒ６は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、又はＣ３−８シクロアルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、又はシクロプロピル基である。
Ｒ８は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はベンジル基である。
Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、又はエチル基である。
Ｒ１０は、好ましくは、ベンジル基である。
Ｒ７として好ましい「単環式芳香族複素環基」は、「５又は６員の単環式芳香族複素環基」であり、具体的には、チアゾリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基等を挙げることができる。
「グループＡ」における「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原子、又は塩素原子である。
「グループＡ」における「同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基であり、具体的には、無置換のＣ１−４アルキル基の他、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、フルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−ヨ−ドエチル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、２，２−ジブロモエチル基等を挙げることができる。
Ｒ７として好ましい「アリール基」は、フェニル基、又はナフチル基であり、さらに好ましくは、フェニル基である。
「グループＢ」における「同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、同一又は異なった１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−４アルキル基であり、具体的には、無置換のＣ１−４アルキル基の他、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、フルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、２−ヨ−ドエチル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、２，２−ジブロモエチル基等を挙げることができる。
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキル基、さらに好ましくは、メチル基、又はエチル基である。
Ｒ１２は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、又はエチル基である。
Ｒ１３は、好ましくは、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。
Ｒ１４は、好ましくは、フェニル基である。
Ｒ１５ａは、好ましくは、水素原子であり、Ｒ１５ｂは、好ましくは、ベンジル基である。
Ｒ７として好ましい「Ｃ１−６アルキル基」は、Ｃ１−４アルキル基であり、さらに好ましくは、メチル基、又はエチル基である。
Ｒ１６は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はアラルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、又はベンジル基である。
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、好ましくは、水素原子である。
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂが隣接する窒素原子と一緒になって形成する単環式非芳香族複素環は、好ましくは、単環式非芳香族飽和複素環であり、さらに好ましくは、ピペリジンである。
「グループＣ」における「グループＡから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよい単環式芳香族複素環基」として、好ましくは、同一又は異なった１乃至３個のＣ１−４アルキル基で置換されてもよいチアゾリル基である。
「グループＣ」における「グループＢから選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいアリール基」として、好ましくは、ハロゲン原子及びＣ１−４アルキル基から選ばれる同一又は異なった１乃至５個の置換基で置換されてもよいフェニル基である。
Ｒ１８は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基である。
Ｒ１９は、好ましくは、水素原子、フェニル基、ベンジル基、Ｃ１−４アルキル基、又はグループＤから選ばれる同一又は異なった１乃至３個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル基である。
「グループＤ」における「ハロゲン原子」として、好ましくは、フッ素原子である。
Ｒ２０は、好ましくは、水素原子、又はＣ１−４アルキル基である。
Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂは、好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、又はベンジル基である。
Ｒ２１ａ及びＲ２１ｂが隣接する窒素原子と一緒になって形成する単環式非芳香族複素環は、好ましくは、単環式非芳香族飽和複素環であり、さらに好ましくは、モルホリンである。
Ｒ２２は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、又はチエニル基である。
Ｒ２３は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ２４は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基、又はフェニル基である。ここで、該フェニル基は同一又は異なった１乃至５個のハロゲン原子で置換されてもよい。
Ｒ２５は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ２６は、好ましくは、同一又は異なった１乃至５個のＣ１−４アルキル基で置換されてもよいフェニル基である。
ｌ、ｍ及びｐは、それぞれ１又は２の整数を意味し、好ましくは２の整数である。
Ｒ７として好ましい「多環式芳香族複素環基」は、具体的には、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル（例：１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２Ｈ−ベンゾイミダゾリル）、インダゾリル（例：１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、３Ｈ−インダゾリル）、ベンゾトリアゾリル（例：１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、２Ｈ−ベンゾトリアゾリル）、インドリル（例：１Ｈ−インドリル、２Ｈ−インドリル、３Ｈ−インドリル）、イソインドリル（例：１Ｈ−イソインドリル、２Ｈ−イソインドリル）、ジベンゾフラニル基等が挙げられる。好ましくは、「５員の単環式芳香族複素環」と１個のベンゼン環とが縮合した「多環式芳香族複素環基」であり、さらに好ましくは、ベンゾチエニル基である。
環Ｑ３は、好ましくは、５又は６員の単環式非芳香族複素環であり、さらに好ましくは、ピペリジンである。
本発明化合物の塩としては、医薬上許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩として、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩として、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩として、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩として、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。自体公知の方法に従って、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、塩基性又は酸性アミノ酸と反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
また、本発明化合物又はその塩には、種々の溶媒和物（例：半水和物、一水和物、二水和物）が存在し得る。自体公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
また、本発明化合物には、種々の異性体、例えば、光学異性体、立体異性体、幾何異性体、互変異性体等が存在し得る。本発明の範囲にはこれら全ての異性体及びそれらの混合物が包含される。
また、本発明化合物は、同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
本発明化合物、又はその塩、或いはその溶媒和物としては、実質的に精製された、本発明化合物、又はその塩、或いはその溶媒和物が好ましい。ここで「実質的に精製された」とは、本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物を８０重量％以上、好ましくは９０重量％以上、さらに好ましくは９５重量％以上の純度に精製されていることを意味する。
また、本発明化合物には、種々のプロドラッグが存在し得る。本発明化合物のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物である。
本発明化合物のプロドラッグとして、例えば、本発明化合物のアミド誘導体、アルキル誘導体、エステル誘導体等が挙げられる。
具体的には、本発明化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化された化合物（例：アミノ基がドコサノイル化、アラニンによりアミド化、ヘキシルアミノカルボニル化等されたアミド誘導体；アミノ基がテトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化等されたアルキル誘導体等）；本発明化合物の水酸基がアシル化、アルキル化、コハク酸化、リン酸化された化合物（例：水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フタリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、コハク酸化、リン酸化、ベンジル化された誘導体等）；本発明化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例：カルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化等されたエステル誘導体；カルボキシル基がメチルアミド化、フェニルアラニンによりアミド化等されたアミド誘導体等）；等が挙げられる。
これらプロドラッグは、自体公知の方法に従って、本発明化合物から製造し得る。
本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物を含む医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
該医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において自体公知の方法に従って、本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物を、少なくとも１種以上の医薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の本発明化合物又はその塩の含量は、剤形、本発明化合物又はその塩の投与量などにより異なるが、例えば、組成物全体の０．１乃至１００重量％である。
「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、或いは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素（例：食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
本発明の製剤例としては、例えば下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物  ３０ｍｇ
２）微結晶セルロース  １０ｍｇ
３）乳糖  １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム  １ｍｇ
１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物    １０ｇ
２）乳糖                ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン    １５ｇ
４）カルメロースカルシウム  ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム  １ｇ
１）、２）、３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明医薬組成物を、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の哺乳動物（例：マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対しても、経口的又は非経口的（例：局所、直腸、静脈投与等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の糖尿病患者（体重：約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、１日あたり、通常約１ｍｇ乃至１ｇの範囲である。これらの量を１回乃至数回に分けて投与することができる。
本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物は、糖尿病の治療剤又は予防剤の有効成分として、用いることができる。
本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物は、例えば、インスリン抵抗性疾患、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、白内障、高コレステロール血症、高血圧症、高インスリン血症、高脂血症、アテローム動脈硬化症、組織虚血症、心筋虚血症の治療剤；食欲調節治療剤及び肥満に対する治療剤；細菌性、真菌性、寄生生物性またはウイルス性感染症等の感染症治療剤等としても用いることができる。
「肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤」とは、肝グリコーケンホスホリラーゼの酵素としての機能を特異的に阻害してその活性を消失若しくは減弱することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいて、肝クリコーゲンホスホリラーゼの機能を阻害することを意味する。「肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤」として、好ましくは、ヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤である。
本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１剤又は複数の他の薬剤（以下、併用薬剤ともいう）と組み合わせて使用（以下、併用ともいう）することができる。
本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
併用薬剤としては、例えば、
（１）糖尿病治療剤、
（２）糖尿病性合併症治療剤、
（３）抗高脂血症剤、
（４）降圧剤、
（５）抗肥満剤、
（６）利尿剤、又は
（７）抗血栓剤
等が挙げられ、これら１乃至３剤と本発明化合物又はその塩、或いはその溶媒和物とを組み合わせて用いることができる。
製造方法
次に、本発明化合物の製造方法を説明するが、本発明の製造方法はこれに限定されるものではない。各工程で使用する溶媒の種類、使用量等は、反応進行に支障がない限り特に限定はない。また、各工程において、反応は通常用いられる方法で行えばよく、単離、精製は常法、例えば、再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の単離精製に慣用されている方法、例えば、吸着カラムクロマトグラフィー、分配カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルろ過等を適宜組み合わせて行えばよい。
本発明化合物は、下記製造方法Ａ（Ａ−１乃至Ａ−２）又は製造方法Ｂに従って製造してもよいが、後述の実施例に従って、又はこれら製法を参考にして製造してもよい。本発明化合物を製造するに際し、反応順序は適宜変更し得る。また、必要ならば、適宜保護、脱保護を行えばよい。必要ならば、各工程以外の反応を適宜行ってもよい。反応の進行を制御するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。
下記製造工程図は、一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法の一例であるが、本発明化合物の製造は特に下記方法に限られるものではない。各工程で得られる化合物は全て常法で単離および精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
製造方法Ａ（製造方法Ａ−１乃至Ａ−２）：
製造方法Ａを下記に示す。
2008062739.tif 000013
［式中、Ｒ’はカルボキシ保護基（ここでカルボキシ保護基とは、有機合成化学の分野で一般的に使用されるカルボキシ保護基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、パラメトキシベンジル基等が挙げられる。）を表わし、加水分解などによって容易にカルボン酸へ導かれるエステルを形成している。Ｒ’として好ましくはエチル基である。他の各記号は前記と同義である。以下、同様。］
第１工程；化合物（Ａ２）の製造
化合物（Ａ１）のニトロ基を溶媒中、触媒存在下、水素でアミノ基に還元することにより、化合物（Ａ２）を得ることができる。
2008062739.tif 000014
反応に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は混合して用いることができる。
反応に用いる触媒としては、例えば、パラジウム黒、パラジウム−炭素等のパラジウム触媒；ラネーニッケル等のニッケル触媒；酸化白金、酸化白金−炭素等の白金類触媒等が挙げられる。（参考文献  Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４．）
反応温度は通常約０℃乃至１００℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は通常約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
なお、水素に代わる水素供与体としては、例えば、ぎ酸、ぎ酸アンモニウム、シクロヘキセン、ヒドラジン等が挙げられる。（参考文献  Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４．）
また、その他のニトロ基の還元方法として、例えば、亜鉛／塩酸、塩化第一すず、ハイドロサルファイトナトリウム、三塩化チタン等を用いる反応が挙げられる。（参考文献  Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４．）
第２工程；化合物（Ａ５）の製造
化合物（Ａ３）を通常の酸塩化物合成法により化合物（Ａ４）とし、これを用いて化合物（Ａ２）のアミノ基を溶媒中、塩基存在下、アシル化することにより、化合物（Ａ５）を得ることができる。
2008062739.tif 000015
酸塩化物合成反応に使用する試薬としては、例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化りん等が挙げられる。
また、必要に応じて、反応促進のためにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加することができる。
さらに、必要があれば、反応溶媒として、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒等を、単独又は混合して用いることができる。
反応温度は、通常約−２０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至８０℃である。
反応時間は、通常約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
アシル化反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は混合して用いることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類が挙げられる。
反応温度は、通常約０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至９５℃である。
反応時間は、通常約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
また、ここに記載した以外のアミド結合形成反応により、直接化合物（Ａ３）と化合物（Ａ２）を結合させて化合物（Ａ５）を得ることもできる。
使用できる方法としては、例えば、混合酸無水物法、酸アジド法、ＤＣＣ法、ＥＤＣ法、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ法、ＥＤＣ−ＨＯＳｕ法、その他の活性エステル法、ＣＤＩ法等による液相合成法；ペプチド固相合成法等が挙げられる。
（ＤＣＣ；１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）
（ＥＤＣ；１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）
（ＨＯＢｔ；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）
（ＨＯＳｕ；１−ヒドロキシスクシンイミド）
（ＣＤＩ；１，１’−カルボニルジイミダゾール）
第３工程；化合物（Ａ６）の製造
化合物（Ａ５）のエステル基を溶媒中、通常の加水分解条件でカルボン酸とすることにより、化合物（Ａ６）を得ることができる。
2008062739.tif 000016
反応に用いる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は混合して用いることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられる。
反応温度は通常約０℃乃至１００℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。反応時間は通常約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
第４工程乃至第６工程；一般式（Ｉ）で表される化合物の製造
以下に第４工程から第６工程について、その概略を示す。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、化合物（Ａ６）のカルボキシル基を活性化した化合物、例えば、イミダゾリド（化合物（Ａ７））等の活性アミド類等の活性カルボニル化合物として単離した後、アミン類である化合物（Ａ８）とアミド結合を形成させることにより製造することができる。（下記製造方法Ａ−１の第４、第５工程参照）
また、上記の活性カルボニル化合物を単離することなく、化合物（Ａ６）から直接、通常のアミド結合形成反応、例えば、混合酸無水物法、酸アジド法、ＤＣＣ法、ＥＤＣ法、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ法、ＥＤＣ−ＨＯＳｕ法、その他活性エステル法、ＣＤＩ法等による液相合成法；ペプチド固相合成法等を用いて、アミン類である化合物（Ａ８）とアミド結合を形成させることにより製造することもできる（下記製造方法Ａ−２の第６工程参照）。
（参考文献  Ｅ．Ｇｒｏｓｓ，Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８１．）
製造方法Ａ−１；化合物（Ａ７）を経由する一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
第４工程；化合物（Ａ７）の製造
化合物（Ａ６）を溶媒中、ＣＤＩと反応させることにより、化合物（Ａ７）を得ることができる。
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反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は混合して用いることができる。
反応温度は通常約０℃乃至１００℃で、好ましくは室温乃至約８０℃である。
反応時間は通常約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
なお、ＣＤＩの代わりにその類縁化合物、例えば、１，１’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）等を用いれば、対応する活性アミド類を得ることができる。
また、他の活性アミド合成反応を用いても、化合物（Ａ７）あるいは対応する活性アミド類を得ることができる。
第５工程；化合物（Ａ７）から一般式（Ｉ）で表される化合物の製造
化合物（Ａ７）を溶媒中、アミン類である化合物（Ａ８）と反応させることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
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反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独又は混合して用いることができる。
反応温度は通常約０℃乃至１００℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は通常約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
製造方法Ａ−２；化合物（Ａ６）から一般式（Ｉ）で表される化合物を直接製造する方法
第６工程；化合物（Ａ６）から一般式（Ｉ）で表される化合物の製造
一般式（Ｉ）で表される化合物は、化合物（Ａ６）より通常のアミド結合形成反応、例えば、混合酸無水物法、酸アジド法、ＤＣＣ法、ＥＤＣ法、ＥＤＣ−ＨＯＢｔ法、ＥＤＣ−ＨＯＳｕ法、その他の活性エステル法、ＣＤＩ法等の液相合成法；ペプチド固相合成法等を用いて、アミン類である化合物（Ａ８）とアミド結合を形成させることにより製造することができる。
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反応に用いる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は混合して用いることができる。
反応温度は通常約０℃乃至１００℃で、好ましくは約０℃乃至室温である。
反応時間は通常約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
製造方法Ｂ；
製造方法Ｂを下図に示す。式中の各記号は前記と同義である。以下、同様。
2008062739.tif 000020
第１工程；化合物（Ｂ２）の製造
製造方法Ａの第２工程の酸塩化物合成反応と同様にして、化合物（Ｂ１）から化合物（Ｂ２）を得ることができる。
第２工程；化合物（Ｂ３）の製造
化合物（Ｂ２）を溶媒中、必要に応じて塩基存在下、化合物（Ａ８）と反応させることにより、化合物（Ｂ３）を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒；水等が挙げられ、これらは単独又は混合して用いることができる。
用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類等が挙げられる。
反応温度は通常約０℃乃至１２０℃で、好ましくは約０℃乃至６０℃である。
反応時間は通常約１０分乃至４８時間で、好ましくは約３０分乃至２４時間である。
第３工程；化合物（Ｂ４）の製造
製造方法Ａの第１工程と同様にして、化合物（Ｂ３）のニトロ基を溶媒中、触媒存在下、水素で還元することにより化合物（Ｂ４）を得ることができる。
第４工程；化合物（Ｂ４）から一般式（Ｉ）で表される化合物の製造
製造方法Ａの第２工程と同様にして、化合物（Ｂ４）のアミノ基を溶媒中、塩基存在下、化合物（Ａ４）を用いてアシル化することにより一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。
【実施例】
【０００７】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、反応は特に記載のない限り攪拌下で行い、濃縮は記載のない限り減圧下で行った。
参考例１；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  イミダゾリドの製造；
（工程１）
２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロリドの製造；
2008062739.tif 000021
２−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（５０８．２０ｇ）のトルエン（２５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を加え、６５℃に加熱した後、塩化チオニル（２３０ｍＬ）を滴下した。１２０℃で３時間攪拌した後、反応液を濃縮し、得られた残渣を減圧蒸留（ｂｐ  ５１−６４℃（１３０−１４０Ｐａ））して、表題化合物（５３４．４５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
（工程２）
５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000022
５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（３１０．２４ｇ）のエタノール（３Ｌ）溶液に、メタンスルホン酸（１４３ｍＬ）を加えた。９４℃で終夜攪拌した後、反応液を濃縮し、得られた残渣に水（１．５Ｌ）を加え、次いで氷冷下、炭酸カリウム水溶液（炭酸カリウム１５３．０７ｇを水７５０ｍＬに溶解して調製）を加えた。析出した固体を濾取して、表題化合物（３４３．０９ｇ）を白色結晶として得た。
（工程３）
５−アミノ−３−ピラゾールカルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000023
５−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸  エチルエステル（３３１．４８ｇ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）と酢酸エチル（１．５Ｌ）溶液に、７．５％パラジウム−炭素（３０．０３６ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮して得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、表題化合物（２６５．３８ｇ）を白色結晶として得た。
（工程４）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000024
５−アミノ−３−ピラゾールカルボン酸  エチルエステル（２６５．３８ｇ）のテトラヒドロフラン（１．３３Ｌ）溶液にピリジン（１５３ｍＬ）を加えた。この溶液に、参考例１の工程１で製造した２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（３６２．００ｇ）を氷冷下滴下し、その後室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、２−プロパノール−水より再結晶して、表題化合物（５３８．８５ｇ）を白色結晶として得た。
（工程５）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造；
2008062739.tif 000025
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステル（５６８．２２ｇ）のエタノール（１Ｌ）懸濁液に水（１Ｌ）を加え、次いで４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を氷冷下滴下した。室温で３日間攪拌した後、反応混合物を３Ｎ塩酸（１．２Ｌ）に氷冷下滴下した。得られた懸濁液に水（２Ｌ）を加え、室温にて攪拌した後、析出した固体を濾取し、減圧下１１０℃で乾燥して、表題化合物（５０４．７１ｇ）を白色結晶として得た。
（工程６）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  イミダゾリドの製造；
2008062739.tif 000026
１，１’−カルボニルジイミダゾール（６４．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（１．３Ｌ）懸濁液に５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１００．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）溶液を５５℃で滴下した。７３℃で１時間攪拌した後、反応混合物に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、濃縮した。残渣に酢酸エチル（１Ｌ）とヘキサン（２Ｌ）を加えた懸濁液に、冷水（１Ｌ）を氷冷下で加えた。１０分間攪拌した後、析出した固体を濾取して、表題化合物（１１０．４２ｇ）を白色結晶として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：  １３．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．０５−７．８７（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ）．
次に、アミン類である化合物（Ａ８）の製造法を示す。
参考例２；
５−アミノメチル−フラン−２−カルボン酸  エチルエステル  塩酸塩の製造；
（工程１）
５−アジドメチル−フラン−２−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000027
５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸  エチルエステル（１．０２１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（４３３ｍｇ）を加えた。７０℃で７時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（９９８ｍｇ）を褐色油状物として得た。
（工程２）
５−アミノメチル−フラン−２−カルボン酸  エチルエステル  塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000028
５−アジドメチル−フラン−２−カルボン酸  エチルエステル（９８８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４１１ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を５０℃で加えた。２時間攪拌した後、反応液に水（０．２ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、終夜攪拌した後、濃縮した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（９４９ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例３；
２−アミノメチル−３−ジエチルスルファモイル−チオフェン  塩酸塩の製造；
（工程１）
３−ジエチルスルファモイル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造；
2008062739.tif 000029
３−クロロスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（４．６９７ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．７１ｍＬ）を加え、次いでジエチルアミン（１．０２ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（３．９４ｇ）を褐色油状物として得た。
（工程２）
３−ジエチルスルファモイル−チオフェン−２−カルボン酸の製造；
2008062739.tif 000030
３−ジエチルスルファモイル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（９０７ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（８３６ｍｇ）を褐色油状物として得た。
（工程３）
３−ジエチルスルファモイル−２−ヒドロキシメチル−チオフェンの製造；
2008062739.tif 000031
３−ジエチルスルファモイル−チオフェン−２−カルボン酸（８３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４８６ｍＬ）を加え、次いでクロロギ酸エチル（０．３３２ｍＬ）を氷冷下で加えた。氷冷下で１時間攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液を水素化ホウ素ナトリウム（３６０ｍｇ）の水溶液に氷冷下で滴下した。氷冷下で１時間３０分間攪拌した後、反応液にアセトン（２．８ｍＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１→２：１）で精製して、表題化合物（７０５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（工程４）
２−アジドメチル−３−ジエチルスルファモイル−チオフェンの製造；
2008062739.tif 000032
３−ジエチルスルファモイル−２−ヒドロキシメチル−チオフェン（７０５ｍｇ）のクロロホルム（７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４３４ｍＬ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、有機層を分取した後、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、２−クロロメチル−３−ジエチルスルファモイル−チオフェンを得た。
続いて、２−クロロメチル−３−ジエチルスルファモイル−チオフェンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（２２０ｍｇ）を加えた。７０℃で６時間３０分間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（７９２ｍｇ）を褐色油状物として得た。
（工程５）
２−アミノメチル−３−ジエチルスルファモイル−チオフェン  塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000033
２−アジドメチル−３−ジエチルスルファモイル−チオフェン（７９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（８６２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を５０℃で加えた。２時間攪拌した後、反応液に水（０．１ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を室温に冷却し、終夜攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（４８４ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例４；
２−アミノメチル−３−ベンジルオキシ−チオフェン  塩酸塩の製造；
（工程１）
３−ベンジルオキシ−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステルの製造；
2008062739.tif 000034
３−ヒドロキシ−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（４．９０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）溶液に、ベンジルブロミド（４．７９ｍＬ）を加え、次いで水素化ナトリウム（１．４９ｇ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、６：１）で精製して、表題化合物（７．２９ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程２）
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル  チオフェンの製造；
2008062739.tif 000035
水素化リチウムアルミニウム（６２２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）懸濁液に、３−ベンジルオキシ−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（３．６０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を氷冷下で滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応液に水（０．６２２ｍＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．８１ｍＬ）、水（１．８７ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）で精製して、表題化合物（３．０２ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程３）
２−（３−ベンジルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンの製造；
2008062739.tif 000036
３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル  チオフェン（２．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、フタルイミド（１．４８ｇ）及びトリフェニルホスフィン（２．６２ｇ）を加え、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシラート（２．０７ｍＬ）を氷冷下で加えた。１時間攪拌した後、反応液を室温に戻し終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）で精製して、表題化合物（１．８５ｇ）を黄色固体として得た。
（工程４）
２−アミノメチル−３−ベンジルオキシ−チオフェン  塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000037
２−（３−ベンジルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１．８４ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、ヒドラジン１水和物（２．５５ｍＬ）を加えた。８５℃で３時間３０分攪拌した後、室温に冷却し、不溶物を濾去した。濾液を濃縮した後、残渣に２−プロパノールを加え、室温で１０分攪拌した後、析出物を濾去した。濾液を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、約１／２に濃縮し、４Ｎ塩酸−酢酸エチルを氷冷下で加えた。室温で１時間攪拌した後、析出した固体を濾取して、表題化合物（６３１ｍｇ）を褐色固体として得た。
参考例５；
２−アミノメチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェン  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000038
参考例４の工程３乃至工程４と同様にして、２−ヒドロキシメチル−５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−チオフェンから、表題化合物（３９４ｍｇ）を橙色固体として得た。
参考例６；
５−アミノメチル−４−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−チアゾールの製造；
（工程１）
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸アミドの製造；
2008062739.tif 000039
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１５．５ｇ）のジメトキシエタン（６０ｍＬ）溶液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、次いで塩化オキサリル（１１．２ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を２８％アンモニア水（２００ｍＬ）に氷冷下で滴下した。２時間攪拌した後、反応液に水（１００ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（１４．９ｇ）を白色固体として得た。
（工程２）
５−メチル−チオフェン−２−チオカルボン酸アミドの製造；
2008062739.tif 000040
５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸アミド（９．２３ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）懸濁液にローソン試薬（１５．８ｇ）を加えた。７５℃で３時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。不溶物を濾去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１）で精製して、表題化合物（８．３４ｇ）を橙色固体として得た。
（工程３）
４−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000041
５−メチル−チオフェン−２−チオカルボン酸アミド（８．３４ｇ）の１−プロパノール（７０ｍＬ）懸濁液に、２−クロロアセト酢酸エチル（８．７３ｇ）を加えた。１０５℃で４時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１）で精製して、表題化合物（１０．３ｇ）を黄色固体として得た。
（工程４）
５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−チアゾールの製造；
2008062739.tif 000042
水素化リチウムアルミニウム（５１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に、４−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−チアゾール−５−カルボン酸  エチルエステル（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を氷冷下で滴下した。室温で５時間攪拌した後、反応液に水（０．５１０ｍＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４９ｍＬ）、水（１．５３ｍＬ）を順次加え、室温で攪拌した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１）で精製して、表題化合物（２．５２ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程５）
５−クロロメチル−４−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−チアゾール塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000043
５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−チアゾール（１．１０ｇ）のクロロホルム（１２ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．６０５ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。
（工程６）
５−アミノメチル−４−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−チアゾールの製造；
2008062739.tif 000044
５−クロロメチル−４−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−チアゾール塩酸塩のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６７３ｍｇ）及びアジ化ナトリウム（３８１ｍｇ）を加えた。７０℃で６時間３０分間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、５−アジドメチル−４−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−チアゾールを得た。
続いて、５−アジドメチル−４−メチル−２−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−チアゾールの酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を５０℃で滴下した。４時間攪拌した後、反応液に水（０．０９７ｍＬ）を加え、さらに４時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に少量ずつ加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、１０１）で精製して、表題化合物（１７８ｍｇ）を黄色固体として得た。
参考例７；
５−アミノメチル−２−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−４−メチル−チアゾールの製造；
2008062739.tif 000045
参考例６の工程１乃至工程６と同様にして、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸から、表題化合物（１．４１ｇ）を黄色固体として得た。
参考例８；
５−アミノメチル−２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４−メチル−チアゾールの製造；
2008062739.tif 000046
参考例６の工程２乃至工程６と同様にして、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸アミドから、表題化合物（１．４３ｇ）を黄土色固体として得た。
参考例９；
５−アミノメチル−２−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾールの製造；
（工程１）
２−クロロ−アセト酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造；
2008062739.tif 000047
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４６，６２３，２００５．）に従って、アセト酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．０ｇ）から、表題化合物（１５．５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
（工程２）
２−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造；
2008062739.tif 000048
２−クロロ−アセト酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．２８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、チオオキサミド酸エチル（５．０３ｇ）を加えた。９０℃で２１時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、６：１）で精製して、表題化合物（２．７７ｇ）を褐色固体として得た。
（工程３）２−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸の製造；
2008062739.tif 000049
２−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３７ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を濃縮し、得られた残渣に、ヘキサンを加えた。室温で１時間攪拌した後、析出した固体を濾取して、表題化合物（１．７９ｇ）を黄土色固体として得た。
（工程４）
２−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チアゾールの製造；
2008062739.tif 000050
２−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸（１．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体  テトラヒドロフラン溶液（１２．１ｍＬ）を氷冷下で滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：２）で精製して、表題化合物（１．０２ｇ）を黄色固体として得た。
（工程５）
５−クロロメチル−２−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾールの製造；
2008062739.tif 000051
２−エトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−チアゾール（１．０２ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．６２９ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１）で精製して、表題化合物（１．０９ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程６）
５−アミノメチル−２−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾールの製造；
2008062739.tif 000052
５−クロロメチル−２−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール（１．１９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（４２４ｍｇ）を加えた。７０℃で３時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、５−アジドメチル−２−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾールを得た。
続いて、５−アジドメチル−２−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾールの酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を５０℃で滴下した。２時間攪拌した後、反応液に水（０．１０８ｍＬ）を加えた。さらに１時間３０分攪拌した後、反応液を室温に冷却し、４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加えた。析出物を酢酸エチルで洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした後、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、９：１）で精製して、表題化合物（１９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
参考例１０；
４−（１−アダマンチル）−５−アミノメチル−２−メチル−チアゾールの製造；
（工程１）
３−（１−アダマンチル）−２−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000053
参考例９の工程１と同様にして、３−（１−アダマンチル）−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステルから、表題化合物（９．４１ｇ）を無色油状物として得た。
（工程２）
４−（１−アダマンチル）−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000054
３−（１−アダマンチル）−２−クロロ−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル（５．６５ｇ）のエタノール（４５ｍＬ）溶液に、チオアセトアミド（１．６４ｇ）を加えた。９０℃で２時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２０：１）で精製して、表題化合物（３．７９ｇ）を褐色固体として得た。
（工程３）
４−（１−アダマンチル）−５−アミノメチル−２−メチル−チアゾールの製造；
2008062739.tif 000055
参考例６の工程４と同様にして、４−（１−アダマンチル）−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸  エチルエステル（２．０ｇ）から、４−（１−アダマンチル）−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−チアゾールを得た。
続いて、４−（１−アダマンチル）−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−チアゾールのクロロホルム溶液に、ピリジン（１．３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（１．２ｍＬ）を加えた。６０℃で５時間攪拌した後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、４−（１−アダマンチル）−５−クロロメチル−２−メチル−チアゾールを得た。
４−（１−アダマンチル）−５−クロロメチル−２−メチル−チアゾールのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（４９４ｍｇ）を加えた。７０℃で８時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、４−（１−アダマンチル）−５−アジドメチル−２−メチル−チアゾールを得た。
４−（１−アダマンチル）−５−アジドメチル−２−メチル−チアゾールの酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（８３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を５０℃で滴下した。１時間３０分後、反応液に水（０．０５８ｍＬ）を加え、さらに２時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加えた。室温で１時間攪拌した後、析出した固体を濾取して、表題化合物（３０９ｍｇ）を黄土色固体として得た。
参考例１１；
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン臭化水素酸塩の製造；
（工程１）
３−ブロモ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの製造；
2008062739.tif 000056
４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステルの（３．００ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、臭素（０．７ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加えた。有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（３．１６ｇ）を無色油状物として得た。
（工程２）
２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステルの製造；
2008062739.tif 000057
３−ブロモ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸  ベンジルエステル（３．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にチオアセトアミド（２．９５ｇ）を加えた。１００℃で１時間３０分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで５回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、９７：３）で精製して、表題化合物（１．６５ｇ）を無色油状物として得た。
（工程３）
２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン臭化水素酸塩の製造；
2008062739.tif 000058
２−メチル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸  ベンジルエステル（１．６５ｇ）に氷冷下、２５％臭化水素酢酸溶液（５．０ｍＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、析出した固体を濾取し、メタノールで洗浄して、表題化合物（１．０２ｇ）を淡黄色固体として得た。
参考例１２；
２−アミノメチル−５−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル  臭化水素酸塩の製造；
（工程１）
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−５−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000059
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシン（７．７４９ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）懸濁液に、２−クロロアセト酢酸エチル（５．３８ｍＬ）とトリエチルアミン（１５．４ｍＬ）を氷冷下で加えた。７０℃で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、有機層を分取した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセトキシ）−３−オキソ−酪酸  エチルエステル（７．７０９ｇ）を褐色油状物として得た。
２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセトキシ）−３−オキソ−酪酸  エチルエステル（７．７０９ｇ）の酢酸（１４ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（９．４５ｇ）を加えた。１３５℃で終夜攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１→１：３→１：５）で精製して、表題化合物（２．２４５ｇ）を黄土色固体として得た。
（工程２）
２−アミノメチル−５−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル  臭化水素酸塩の製造；
2008062739.tif 000060
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−５−メチル−イミダゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（７２０ｍｇ）に、２５％臭化水素酸−酢酸（７ｍＬ）を氷冷下で加えた。３時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（７５１ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例１３；
４−アミノメチル−３−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾールの製造；
（工程１）
４−シアノベンズアルデヒド  オキシムの製造；
2008062739.tif 000061
４−シアノベンズアルデヒド（１．９７ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１０ｇ）を加え、得られた懸濁液にＮ−メチルモルホリン（１．７５ｍＬ）を氷冷下で滴下した。２時間攪拌した後、反応液に水を加え、有機層を分取した。有機層にヘキサン（２０ｍＬ）を攪拌下で加え、生成した固体を濾取、水洗後乾燥して、表題化合物（２．１０ｇ）を白色固体として得た。
（工程２）
４−シアノベンゾヒドロキシモイル  クロリドの製造；
2008062739.tif 000062
４−シアノベンズアルデヒド  オキシム（２．０８ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液にピリジン（０．５８ｍＬ）、次いでＮ−クロロスクシンイミド（２．００ｇ）を室温で加えた。６０℃で２時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）とヘプタン（２０ｍＬ）を攪拌下加え、生成した固体を濾取した。有機層を分取、水洗後、濃縮して得られた固体と合わせ、表題化合物（２．０３ｇ）を淡黄色固体として得た。
（工程３）
３−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの製造；
2008062739.tif 000063
４−シアノベンゾヒドロキシモイル  クロリド（２．０３ｇ）とアセト酢酸メチル（１．８５ｍＬ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．４０ｇ）を攪拌下室温で加えた。室温で終夜攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水洗後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−クロロホルム、１：１→クロロホルム）で精製して、表題化合物（７６１ｍｇ）を白色固体として得た。
（工程４）
３−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸の製造；
2008062739.tif 000064
３−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸  メチルエステル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）−エタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０５ｍＬ）と水（４ｍＬ）を室温で加えた。３時間攪拌した後、反応液を濃縮し、大部分の有機溶媒を溜去した。得られた残渣をトルエンにて３回洗浄した後、１Ｎ塩酸（２．１０ｍＬ）を攪拌下加えた。生成した固体を濾取した後、水洗、乾燥して表題化合物（４１３ｍｇ）を白色固体として得た。
（工程５）
３−（４−シアノ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−イソオキサゾールの製造；
2008062739.tif 000065
ＣＤＩ（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）懸濁液に、３−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１．００ｇ）を少量ずつ室温で加えた。６５℃で１時間加熱した後、反応液を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）−水（５ｍＬ）溶液に少量ずつ氷冷下で加えた。室温で１時間攪拌した後、６Ｎ塩酸（１．１ｍＬ）を氷冷下で滴下した。６５℃で１時間攪拌した後、反応液を濃縮し、有機溶媒を溜去した。生成した固体を濾取した後、水洗、乾燥して表題化合物（２８７ｍｇ）を白色固体として得た。
（工程６）
４−クロロメチル−３−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾールの製造；
2008062739.tif 000066
３−（４−シアノ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−イソオキサゾール（２８７ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．３７０ｍＬ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．２０７ｍＬ）を氷冷下で加えた。６５℃で１５分攪拌した後、反応液を室温に冷却し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−クロロホルム、１：１→クロロホルム）で精製して、表題化合物（２３１ｍｇ）を白色固体として得た。
（工程７）
４−アミノメチル−３−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾールの製造；
2008062739.tif 000067
４−クロロメチル−３−（４−シアノ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール（２３１ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（１０ｍＬ）を室温で加えた。１８時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）に溶解し、飽和食塩水を加えた後、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、９：１）で精製して、表題化合物（１３７ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例１４；
４−アミノメチル−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾールの製造；
2008062739.tif 000068
参考例１３の工程１乃至工程７と同様にして、４−ジメチルアミノベンズアルデヒドから表題化合物（６６９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
参考例１５；
４−アミノメチル−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾールの製造；
2008062739.tif 000069
参考例１３の工程１乃至工程７と同様にして、４−メタンスルホニルベンズアルデヒドから表題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例１６；
４−アミノメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾールの製造；
（工程１）
２−フルオロ−ベンズアルデヒド  オキシムの製造；
2008062739.tif 000070
参考例１３の工程１と同様にして、２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．００ｇ）から表題化合物（２．１７ｇ）を白色固体として得た。
（工程２）
２−フルオロ−ベンゾヒドロキシモイル  クロリドの製造；
2008062739.tif 000071
２−フルオロ−ベンズアルデヒド  オキシム（２．１７ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液にピリジン（０．６３ｍＬ）、続けてＮ−クロロスクシンイミド（２．１８ｇ）を室温で加えた。２時間攪拌した後、反応液にヘキサン（１０ｍＬ）を加え、水で３回洗浄した。有機層を濃縮した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−クロロホルム、１：２→クロロホルム）で精製して、表題化合物（１．７９ｇ）を淡黄色固体として得た。
（工程３）
３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸の製造；
2008062739.tif 000072
２−フルオロ−ベンゾヒドロキシモイル  クロリド（１．７９ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、アセト酢酸メチル  ナトリウム塩のメタノール溶液（アセト酢酸メチル（１．８５ｍＬ）とナトリウムメトキシドメタノール溶液（約１当量）より調製した）を室温で加えた。６０℃で１時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮して、有機溶媒を除いた。反応液をトルエンで２回洗浄した後、２Ｎ塩酸で酸性にした。生成した固体を濾取し、水洗後乾燥して、表題化合物（１．４７ｇ）を淡褐色固体として得た。
（工程４）
４−アミノメチル−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾールの製造；
2008062739.tif 000073
参考例１３の工程５乃至工程７と同様にして、３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸から表題化合物（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
参考例１７；
４’−アミノメチル−５，３’−ジメチル−［３，５’］ビイソオキサゾリルの製造；
（工程１）
３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000074
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（２．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、ＣＤＩ（３．６０ｇ）を少量ずつ加えた。室温で３０分攪拌した後、反応液を油浴で６０℃に加熱した。１時間後、反応液を室温に冷却し、塩化マグネシウム（２．３０ｇ）、次いでマロン酸エチルカリウム（４．５０ｇ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応液に水（１５ｍＬ）、次いで６Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）を加えた。反応液を濃縮した後、生成した固体を濾取し、水洗、乾燥して表題化合物（３．９９ｇ）を白色固体として得た。
（工程２）
アセトヒドロキシモイル  クロリドの製造；
2008062739.tif 000075
アセトアルドキシム（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−クロロホルム（７．５ｍＬ）の溶液にＮ−クロロスクシンイミドを加え、次いでピリジン（０．７００ｍＬ）を滴下した。この間反応温度を２０℃〜４０℃に保つように制御した。室温で４時間攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。粗生成物は精製することなく、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、次工程に用いた。
（工程３）
５，３’−ジメチル−［３，５’］ビイソオキサゾリル−４’−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000076
工程２で製造したアセトヒドロキシモイル  クロリドのエタノール溶液に、工程１で製造した３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル（１．５０ｇ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（１．１６ｇ）を加え、室温で攪拌した。約３０分ごとに薄層クロマトグラフィーで反応の進行をモニターし、３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステルが消失するまで、適当量のアセトヒドロキシモイル  クロリド溶液及び必要量の炭酸カリウムを加えた。反応完結後、反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え再度濃縮した。生成した固体を濾取した後、クロロホルムに懸濁し、溶液部分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、表題化合物（９４２ｍｇ）を白色固体として得た。
（工程４）
４’−アミノメチル−５，３’−ジメチル−［３，５’］ビイソオキサゾリルの製造；
2008062739.tif 000077
参考例１３の工程４乃至工程７と同様にして、５，３’−ジメチル−［３，５’］ビイソオキサゾリル−４’−カルボン酸  エチルエステルから表題化合物の粗生成物を得た。
参考例１８；
４−アミノメチル−３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾールの製造；
2008062739.tif 000078
参考例１７の工程１乃至工程４と同様にして、６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸から表題化合物の粗生成物を得た。
参考例１９；
４−アミノメチル−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾールの製造；
（工程１）
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000079
参考例１７の工程１乃至工程３と同様にして、２−クロロ−ピリジン−４−カルボン酸から表題化合物（１．１７ｇ）を白色固体として得た。
（工程２）
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸の製造；
2008062739.tif 000080
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（１．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）−エタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．００ｍＬ）と水（３ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を濃縮し、有機溶媒を溜去した。得られた残渣に水を加え、次いで６Ｎ塩酸（１．００ｍＬ）を攪拌下加えた。生成した固体を濾取した後、水洗、乾燥して表題化合物（９９４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（工程３）
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イソオキサゾールの製造；
2008062739.tif 000081
ＣＤＩ（７０７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）懸濁液に、５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１．００ｇ）を少量ずつ室温で加えた。６０℃で１時間加熱した後、反応液を室温に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−水（６ｍＬ）溶液に少量ずつ氷冷下で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液に６Ｎ塩酸（２．５ｍＬ）を氷冷下で滴下した。７０℃で１時間攪拌した後、反応液を濃縮し、有機溶媒を溜去した。残渣に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、濃縮した。粗生成物を２−プロパノール−水（１：２）に懸濁し、濾取した後、水洗、乾燥して表題化合物（７３０ｍｇ）を白色固体として得た。
（工程４）
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−クロロメチル−３−メチル−イソオキサゾールの製造；
2008062739.tif 000082
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イソオキサゾール（２００ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（０．１３７ｍＬ）、次いでピリジン（０．１００ｍＬ）を加えた。室温で２０分攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−クロロホルム、１：１→クロロホルム）で精製して、表題化合物（２１９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（工程５）
４−アミノメチル−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３−メチル−イソオキサゾールの製造；
2008062739.tif 000083
５−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−４−クロロメチル−３−メチル−イソオキサゾール（２３１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−エタノール（３ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（１０ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）を加えた後、濃縮し、大部分の有機溶媒を溜去した。生成した固体を濾取した後、水洗、乾燥して、表題化合物（１４６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
参考例２０；
４−アミノメチル−３−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−イソオキサゾールの製造；
2008062739.tif 000084
参考例１９の工程１乃至工程５と同様にして、６−メチル−ピリジン−３−カルボン酸から表題化合物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例２１；
４−アミノメチル−５−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−３−メチル−イソオキサゾールの製造；
2008062739.tif 000085
参考例１９の工程１乃至工程５と同様にして、２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸から表題化合物（５４ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例２２；
５−アミノ−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸  エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩の製造；
（工程１）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパルギルアミンの製造；
2008062739.tif 000086
プロパルギルアミン（２．５１ｇ）のジエチルエーテル（３５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６．４ｍＬ）を加え、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．４ｇ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）で精製して、表題化合物（７．３２ｇ）を無色油状物として得た。
（工程２）
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−イソキサゾール−３−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000087
２−クロロ−２−ヒドロキシイミノ酢酸  エチル（４．７７ｇ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパルギルアミン（５．６２ｇ）とトリエチルアミン（５．０ｍＬ）のジエチルエーテル（１２０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液に５％塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分取した後、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）で精製して、表題化合物（１．８９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
（工程３）
５−アミノメチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸  エチルエステルのトリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000088
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−イソキサゾール−３−カルボン酸  エチルエステル（１．８６ｇ）に、トリフルオロ酢酸（３．７ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で１時間攪拌した後、濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加えた。１時間後、析出した固体を濾取して、表題化合物（１．５５ｇ）を白色固体として得た。
（参考文献  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９９，２７１３−２７２３）
参考例２３；
４−アミノメチル−２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−エチル）−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
２−アセチルアミノ−２−（４−メチルスルファニル−２−オキソ−ブチル）−マロン酸  ジエチルエステルの製造；
2008062739.tif 000089
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８３４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、アセトアミドマロン酸  ジエチル（５．４８１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で３０分間攪拌した後、３−メチルチオプロピオニルクロリド（２．９２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。４時間３０分後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１→２：１）で精製して、表題化合物（３．５６０ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程２）２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−エチル）−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000090
２−アセチルアミノ−２−（４−メチルスルファニル−２−オキソ−ブチル）−マロン酸  ジエチルエステル（５１０ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）溶液に、水（０．０６４ｍＬ）を加えた。２００℃で２時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１→３：１）で精製して、表題化合物（２４３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（工程３）４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−エチル）−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000091
水素化リチウムアルミニウム（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−エチル）−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（２４３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下した。５０分間攪拌した後、水（０．０６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．０６ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）を順次加えた。４５分間攪拌した後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル、５：１→１：１→１：３）で精製して、表題化合物（１０８ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（工程４）４−アジドメチル−２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−エチル）−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000092
４−ヒドロキシメチル−２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−エチル）−オキサゾール（１０８ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．５ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、濃縮して、４−クロロメチル−２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−エチル）−オキサゾール  塩酸塩を得た。
続いて、参考例２の工程１と同様にして、４−クロロメチル−２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−エチル）−オキサゾール  塩酸塩から表題化合物（８９ｍｇ）を褐色油状物として得た。
（工程５）４−アミノメチル−２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−エチル）−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000093
参考例２の工程２と同様にして、４−アジドメチル−２−メチル−５−（２−メチルスルファニル−エチル）−オキサゾール（８９ｍｇ）から、表題化合物（８４ｍｇ）を黄色固体として得た。
参考例２４；
５−アミノメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
２−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000094
３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル（９．９７ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、塩化スルフリル（３．８５ｍＬ）を氷冷下滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、表題化合物（１１．９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
（工程２）
２−アセトキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000095
２−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル（１１．８ｇ）の酢酸（６０ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（１１．７ｇ）を加えた。アルゴン雰囲気下、１２０℃で終夜攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）で精製して、表題化合物（１１．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
（工程３）
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000096
２−アセトキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル（１１．０ｇ）の酢酸（５５ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（１４．２ｇ）を加えた。１２０℃で４時間３０分間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）で精製して、表題化合物（６．５５ｇ）を淡黄色固体として得た。
（工程４）
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸アミドの製造；
2008062739.tif 000097
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステル（６．５２ｇ）の７Ｎアンモニア−メタノール（６５ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（５．０５ｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（４．３４ｇ）を白色固体として得た。
（工程５）
５−シアノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000098
４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸アミド（４．３４ｇ）の酢酸エチル（３５ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（４．７５ｍＬ）を加え、次いで、トリクロロアセチルクロリド（２．４３ｍＬ）を氷冷下滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、９５：５）で精製して、表題化合物（３．９０ｇ）を淡黄色固体として得た。
（工程６）
５−アミノメチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000099
５−シアノ−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール（９０７ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）−酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、濃塩酸（１．１８ｍＬ）と７．５％パラジウム−炭素（９６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣にエタノールを加え、室温で攪拌した。２時間後、析出した固体を濾取して表題化合物（４６７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
参考例２５；
５−アミノメチル−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000100
参考例２４の工程１乃至工程６と同様にして、３−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステルから表題化合物（６４１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
参考例２６；
５−アミノメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000101
参考例２４の工程１乃至工程６と同様にして、３−（２−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから表題化合物（１．２２ｇ）を白色固体として得た。
参考例２７；
５−アミノメチル−４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000102
参考例２４の工程１乃至工程６と同様にして、３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから表題化合物（８７１ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例２８；
５−アミノメチル−２−メチル−４−（４−メチル−フェニル）−オキサゾール２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000103
参考例２４の工程１乃至工程６と同様にして、３−オキソ−３−（４−メチル−フェニル）−プロピオン酸  エチルエステルから表題化合物（７１３ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例２９；
５−アミノメチル−２−メチル−４−（３−メチル−フェニル）−オキサゾール２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000104
参考例２４の工程１乃至工程６と同様にして、３−オキソ−３−（３−メチル−フェニル）−プロピオン酸  エチルエステルから表題化合物（１．０２ｇ）を白色固体として得た。
参考例３０；
５−アミノメチル−４−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000105
参考例２４の工程１乃至工程６と同様にして、３−オキソ−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸  エチルエステルから表題化合物（１．１４ｇ）を白色固体として得た。
参考例３１；
５−アミノメチル−４−ビフェニル−４−イル−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
３−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの製造；
2008062739.tif 000106
水素化ナトリウム（４．５３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液に、４−アセチルビフェニル（１０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を１５分かけて加えた。室温で３０分間攪拌した後、氷冷し、炭酸ジメチル（２７．０ｍＬ）を滴下した。室温で３時間攪拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にエタノールを加え、７０℃で１時間攪拌した後、析出した固体を濾取して、表題化合物（９．４２ｇ）を黄色固体として得た。
（工程２）
５−アミノメチル−４−ビフェニル−４−イル−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000107
参考例２４の工程１乃至工程６と同様にして、３−ビフェニル−４−イル−３−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルから表題化合物（３７０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
参考例３２；
５−アミノメチル−２−メチル−４−フェネチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
３−オキソ−５−フェニル−吉草酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000108
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，７９３２，１９９３．）に従って、３−フェニルプロピオニルクロリドから、表題化合物（２１．１ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程２）
２−クロロ−３−オキソ−５−フェニル−吉草酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000109
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４６，６２３，２００５．）に従って、３−オキソ−５−フェニル−吉草酸  エチルエステルから、表題化合物（１６．６ｇ）を薄ピンク色油状物として得た。
（工程３）
２−メチル−４−フェネチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000110
２−クロロ−３−オキソ−５−フェニル−吉草酸  エチルエステル（８．０ｇ）にアセトアミド（５．５７ｇ）を加えた。１２０℃で２５時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、９：１→６：１）で精製して、表題化合物（４．９３ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程４）
５−シアノ−２−メチル−４−フェネチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000111
２−メチル−４−フェネチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステル（４．９３ｇ）に７Ｎアンモニア−メタノール溶液（１９０ｍＬ）を加えた。室温で、６日間攪拌した後、反応液を濃縮し、２−メチル−４−フェネチル−オキサゾール−５−カルボン酸アミドを黄色油状と固体の混合物として得た。
次に、２−メチル−４−フェネチル−オキサゾール−５−カルボン酸アミドの酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（５．６４ｍＬ）を加え、次いでトリクロロアセチルクロリド（２．７６ｍＬ）を氷冷下で滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）で精製して、表題化合物（３．１７ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程５）
５−アミノメチル−２−メチル−４−フェネチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000112
５−シアノ−２−メチル−４−フェネチル−オキサゾール（１．６ｇ）のメタノール（３２ｍＬ）溶液に濃塩酸（２ｍＬ）及び１０％パラジウム−炭素（１６０ｍｇ）を加え、３〜４気圧の水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を濃縮し、残渣にエタノールを加え、再度濃縮した。残渣に２−プロパノールを加え、室温で１時間攪拌した後、析出した固体を濾取して、表題化合物（６８５ｍｇ）をベージュ色結晶として得た。
参考例３３；
５−アミノメチル−４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール  ２臭化水素酸塩の製造；
（工程１）
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソ−酪酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000113
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシン（７．７４９ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（３．４１４ｇ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液に塩化マグネシウム（１．８２２ｇ）、次いでマロン酸エチルカリウム（３．２６５ｇ）を加えた。３５℃で終夜攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液に酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、５：１→２：１）で精製して、表題化合物（４．０２１ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程２）
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000114
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソ−酪酸  エチルエステル（４．０２１ｇ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．３１８ｇ）水溶液を滴下した。室温で３時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（４．８２４ｇ）を褐色固体として得た。
（工程３）
２−アセチルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソ−酪酸エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000115
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−酪酸  エチルエステル（４．８２４ｇ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（８．６ｍＬ）を加え、次いで亜鉛（７．９５４ｇ）を少量ずつ加えた。室温で終夜攪拌した後、不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１→１：２）で精製して、表題化合物（３．２９９ｇ）を白色固体として得た。
（工程４）
５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000116
２−アセチルアミノ−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−オキソ−酪酸  エチルエステル（４９７ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液に、塩化チオニル（０．６ｍＬ）を加えた。１００℃で５時間３０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１→１：１）で精製して、表題化合物（２４９ｍｇ）を白色固体として得た。
（工程５）
５−アミノメチル−４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール  ２臭化水素酸塩の製造；
2008062739.tif 000117
５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール（４．０６５ｇ）に、２５％臭化水素酸−酢酸（２５ｍＬ）を氷冷下で加えた。氷冷下で４時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（３．３１４ｇ）を白色固体として得た。
参考例３４；
５−アミノメチル−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000118
参考例３３の工程４で製造した５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール（４．６６ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド  トルエン溶液（５１．６ｍＬ）を−７８℃で滴下した。−７８℃で２時間攪拌した後、０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、不溶物を濾去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、表題化合物（２．０１ｇ）を薄黄色固体として得た。
（工程２）
５−アミノメチル−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000119
５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−オキサゾール（１．０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（０．９６ｍＬ）、７．５％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した後、触媒を濾去した。濾液を濃縮して、表題化合物（７８２ｍｇ）をベージュ色結晶として得た。
参考例３５；
５−アミノメチル−４−ベンジル−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
４−ベンジル−２−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  メチルエステルの製造；
2008062739.tif 000120
参考例３２の工程１乃至工程３と同様の方法でベンジルアセチルクロリドから表題化合物（２４０ｍｇ）を無色油状物として合成した。
（工程２）
５−アミノメチル−４−ベンジル−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000121
参考例３２の工程４及び工程５と同様にして４−ベンジル−２−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  メチルエステルより、表題化合物（２０２ｍｇ）を黄色固体として得た。
参考例３６；
５−アミノメチル−４−シクロプロピル−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000122
参考例２４工程１乃至工程６と同様にして３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルから表題化合物（２．９０ｇ）を白色固体として得た。
参考例３７；
５−アミノメチル−４−シクロヘキシル−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの製造；
2008062739.tif 000123
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，７９３２，１９９３．）に従って、シクロヘキサンカルボニルクロリド（１０．７ｍＬ）とメルドラム酸（１１．８８ｇ）から表題化合物（９．１１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
（工程２）
２−クロロ−３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルの製造；
2008062739.tif 000124
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４６，６２３，２００５．）に従って、３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル（９．１０ｇ）から、表題化合物（１０．３ｇ）を無色油状物として得た。
（工程３）
５−アミノメチル−４−シクロヘキシル−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000125
参考例２４の工程２乃至工程６と同様にして、２−クロロ−３−シクロヘキシル−３−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル（１０．１ｇ）から、表題化合物（６５４ｍｇ）を黄色固体として得た。
参考例３８；
５−アミノメチル−２−シクロプロピル−４−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
２−シクロプロピル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000126
２−クロロアセト酢酸エチル（１０．０ｍＬ）にシクロプロパンカルボン酸アミド（１２．４ｇ）を加え、１２０℃で２０時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液に水を加え、有機層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）で精製して、表題化合物（１２．９ｇ）を無色油状物として得た。
（工程２）
５−アミノメチル−２−シクロプロピル−４−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000127
参考例２４の工程４乃至工程６と同様にして、２−シクロプロピル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステルから表題化合物（１．３９ｇ）を淡黄色固体として得た。
参考例３９；
５−アミノメチル−２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000128
参考例３８の工程１と同様にして、２−クロロアセト酢酸エチル（６．０３ｇ）とシクロヘキサンカルボキサミド（１１．０ｇ）から、表題化合物（２．８４ｇ）を無色油状物として得た。
（工程２）
５−アミノメチル−２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000129
参考例２４の工程４乃至工程６と同様にして、２−シクロヘキシル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステル（２．８４ｇ）から、表題化合物（２．１８ｇ）を淡黄色固体として得た。
参考例４０；
５−アミノメチル−２−ベンジル−４−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
２−ベンジル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000130
参考例３８の工程１と同様にして、フェニルアセトアミドと２−クロロアセト酢酸エチルより表題化合物（２．１０ｇ）を白色固体として得た。
（工程２）
５−アミノメチル−２−ベンジル−４−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000131
参考例３２の工程４乃至工程５と同様にして、２−ベンジル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステルより表題化合物（４８３ｍｇ）を黄色固体として得た。
参考例４１；
５−アミノメチル−４−メチル−２−フェネチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
３−フェニル−プロピオンアミドの製造；
2008062739.tif 000132
２８％アンモニア水（２５０ｍＬ）に、３−フェニル−プロピオニルクロリド（２１．３ｇ）のジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下した。氷冷下で２時間攪拌した後、析出した固体を濾取して、表題化合物（９．１５ｇ）を白色固体として得た。
（工程２）
４−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000133
３−フェニル−プロピオンアミド（９．１３ｇ）に、２−クロロアセト酢酸エチル（５．０４ｇ）を加えた。１２０℃で２４時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）で精製して、表題化合物（５．２３ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程３）
４−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−５−カルボン酸  アミドの製造；
2008062739.tif 000134
４−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステル（５．２２ｇ）の７Ｎアンモニア−メタノール溶液（１００ｍＬ）に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液を加えた。室温で７日間攪拌した後、反応液に塩化アンモニウム（１５０ｍｇ）を加え、濃縮した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した後、水を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（３．１５ｇ）を白色固体として得た。
（工程４）
５−シアノ−４−メチル−２−フェネチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000135
４−メチル−２−フェネチル−オキサゾール−５−カルボン酸  アミド（３．０７ｇ）の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液にＮ−メチルモルホリン（３．９５ｍＬ）を加え、次いでトリクロロアセチルクロリド（１．９３ｍＬ）を氷冷下で滴下した。室温で５時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）で精製して、表題化合物（２．７９ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程５）
５−アミノメチル−４−メチル−２−フェネチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000136
５−シアノ−４−メチル−２−フェネチル−オキサゾール（１．６ｇ）のメタノール（３２ｍＬ）溶液に、濃塩酸（２ｍＬ）及び１０％パラジウム−炭素（１６０ｍｇ）を加えた。３〜４気圧の水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した後、触媒を濾去した。濾液を濃縮した後、残渣にエタノールを加え、再度濃縮した。残渣に２−プロパノールを加え、室温で１時間攪拌した後、析出した固体を濾取して、表題化合物（８９３ｍｇ）をベージュ色固体として得た。
参考例４２；
５−アミノメチル−４−メチル−２−トリチルオキシメチル−オキサゾールの製造；
（工程１）
４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸−エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000137
２−クロロアセト酢酸エチル（１３２．５４５ｇ）にホルムアミド（９０ｍＬ）を加え、１２０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を減圧蒸留（ｂｐ  ６６−６９℃（１００−１５０Ｐａ））して、表題化合物（６８．９７６ｇ）を無色結晶として得た。
（工程２）
５−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000138
水素化リチウムアルミニウム（２３ｇ）のテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）懸濁液に、４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステル（１０１．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−５０℃〜−６０℃で滴下した。１０分間攪拌した後、反応液に水（２３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍＬ）、水（６９ｍＬ）を順次加えた。室温で４０分間攪拌した後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（５４．４８７ｇ）を黄色固体として得た。
（工程３）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000139
５−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール（７．８９ｇ）のクロロホルム（７０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１．６ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（４５１ｍｇ）を加え、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１１．０ｇ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加えた。２時間攪拌した後、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）で精製して、表題化合物（１２．８６２ｇ）を無色油状物として得た。
（工程４）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000140
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−オキサゾール（２．０００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１．５９Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（５．５５ｍＬ）を−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８２ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−オキサゾール−２−カルボアルデヒド（２．１６８ｇ）を得た。
続いて、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−オキサゾール−２−カルボアルデヒド（２．１６８ｇ）のメタノール（２２ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８４ｍｇ）を氷冷下で少量ずつ加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１→１：１）で精製して、表題化合物（１．０６９ｇ）を白色固体として得た。
（工程５）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−２−トリチルオキシメチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000141
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール（１．０６９ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．１５ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３６ｍｇ）を加え、次いでトリチルクロリド（１．５０ｇ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、有機層を分取した後、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、６：１→４：１）で精製して、表題化合物（２．４８ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程６）
５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−トリチルオキシメチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000142
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−２−トリチルオキシメチル−オキサゾール（２．４８ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液（８．５ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１→１：１）で精製して、表題化合物（１．５９ｇ）を無色油状物として得た。
（工程７）
５−クロロメチル−４−メチル−２−トリチルオキシメチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000143
５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−トリチルオキシメチル−オキサゾール（７２７ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２９ｍＬ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（０．１５５ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（７５３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（工程８）
５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−メチル−２−トリチルオキシメチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000144
５−クロロメチル−４−メチル−２−トリチルオキシメチル−オキサゾール（７５３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、カリウム  フタルイミド（３５０ｍｇ）を加えた。７０℃で６時間３０分間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（９４２ｍｇ）を無色油状物として得た。
（工程９）
５−アミノメチル−４−メチル−２−トリチルオキシメチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000145
５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−メチル−２−トリチルオキシメチル−オキサゾール（９４２ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（０．３ｍＬ）を加えた。９０℃で５時間攪拌した後、析出した不溶物を濾去して、濾液を濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、析出した不溶物を濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物（６５４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
参考例４３；
５−アミノメチル−４−メチル−２−フェノキシメチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−２−フェノキシメチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000146
参考例４２の工程４で製造した、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール（１．０９８ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（０．３５ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メタンスルホニルオキシメチル−４−メチル−オキサゾールと５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−クロロメチル−４−メチル−オキサゾールの混合物（１．３２３ｇ）を黄色油状物として得た。
続いて、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メタンスルホニルオキシメチル−４−メチル−オキサゾールと５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−クロロメチル−４−メチル−オキサゾールの混合物（１．３２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、フェノール（４２５ｍｇ）及び炭酸カリウム（６６３ｍｇ）を加えた。７０℃で４時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（１．４３９ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程２）
５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−フェノキシメチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000147
参考例４２の工程６と同様にして、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−２−フェノキシメチル−オキサゾール（１．４３９ｇ）から、表題化合物（８６７ｍｇ）を無色油状物として得た。
（工程３）
５−アミノメチル−４−メチル−２−フェノキシメチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000148
参考例３の工程４乃至工程５と同様にして、５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−フェノキシメチル−オキサゾール（８６７ｍｇ）から、表題化合物（１．０４５ｇ）を白色固体として得た。
参考例４４；
５−アミノメチル−２−メトキシメチル−４−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
５−ヒドロキシメチル−２−メトキシメチル−４−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000149
参考例４２の工程４で製造した５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール（１．１０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液によう化メチル（０．５４ｍＬ）を加え、次いで６０％水素化ナトリウム（２１４ｍｇ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシメチル−４−メチル−オキサゾール（１．２２２ｇ）を黄色油状物として得た。
続いて、参考例４２の工程６と同様にして、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシメチル−４−メチル−オキサゾール（１．２２２ｇ）から、表題化合物（６１９ｍｇ）を無色油状物として得た。
（工程２）
５−アミノメチル−２−メトキシメチル−４−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000150
参考例３の工程４乃至工程５と同様にして、５−ヒドロキシメチル−２−メトキメチル−４−メチル−オキサゾール（６１９ｍｇ）から、表題化合物（８５１ｍｇ）を黄色油状物として得た。
参考例４５；
５−アミノメチル−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾールの製造；
（工程１）
５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000151
参考例４２の工程４で製造した５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール（１．１２７ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６６８ｍＬ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（０．３７２ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−クロロメチル−４−メチル−オキサゾールを黄色油状物として得た。
続いて、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−クロロメチル−４−メチル−オキサゾールのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．４ｍＬ）を加え、次いで６０％水素化ナトリウム（２０２ｍｇ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、８：１→３：１）で精製して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール（６７１ｍｇ）を無色油状物として得た。
次に、参考例４２の工程６と同様にして、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール（６７１ｍｇ）から、表題化合物（４３２ｍｇ）を無色油状物として得た。
（工程２）
５−アミノメチル−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾールの合成；
2008062739.tif 000152
参考例４２の工程７乃至工程９と同様にして、５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−オキサゾール（６４９ｍｇ）から、表題化合物（２５１ｍｇ）を黄色油状物として得た。
参考例４６；
５−アミノメチル−２−ベンジルオキシメチル−４−メチル−オキサゾールの製造；
（工程１）
２−ベンジルオキシメチル−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000153
参考例４４の工程１と同様にして、参考例４２の工程４で製造した５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール（８０１ｍｇ）と臭化ベンジル（０．４０７ｍＬ）から、表題化合物（６４９ｍｇ）を無色油状物として得た。
（工程２）
５−アミノメチル−２−ベンジルオキシメチル−４−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000154
参考例４２の工程７乃至工程９と同様にして、２−ベンジルオキシメチル−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール（６４９ｍｇ）から、表題化合物（６６９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
参考例４７；
５−アミノメチル−２−エトキシカルボニルメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
２−エトキシカルボニルメトキシメチル−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000155
参考例４４の工程１と同様にして、参考例４２の工程４で製造した５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール（１．２８５ｇ）とクロロ酢酸エチル（０．５５８ｍＬ）から、表題化合物（５０４ｍｇ）を無色油状物として得た。
（工程２）
５−アミノメチル−２−エトキシカルボニルメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000156
参考例３の工程４乃至工程５と同様にして、２−エトキシカルボニルメトキシメチル−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール（５０４ｍｇ）から、表題化合物（５３５ｍｇ）を無色油状物として得た。
参考例４８；
５−アミノメチル−４−メチル−２−フェニルスルファニル−オキサゾールの製造；
（工程１）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−２−フェニルスルファニル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000157
参考例４２の工程３で製造した５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−オキサゾール（３．０２０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（９．１ｍＬ）を−７８℃で滴下した。３０分間攪拌した後、反応液にジフェニルジスルフィド（３．５１９ｇ）を加え、室温に昇温した。４時間３０分間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２０：１→１０：１）で精製して、表題化合物（３．９３２ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程２）
５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−フェニルスルファニル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000158
参考例４２の工程６と同様にして、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−２−フェニルスルファニル−オキサゾール（１．３２３ｇ）から、表題化合物（８８５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（工程３）
５−アミノメチル−４−メチル−２−フェニルスルファニル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000159
５−ヒドロキシメチル−４−メチル−２−フェニルスルファニル−オキサゾール（８５５ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（０．３３ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、５−クロロメチル−４−メチル−２−フェニルスルファニル−オキサゾールを黄色油状物として得た。
続いて、５−クロロメチル−４−メチル−２−フェニルスルファニル−オキサゾールのジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（２０ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に８Ｎ水酸化カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（４１０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
参考例４９；
５−アミノメチル−４−メチル−オキサゾール−２−カルボン酸  メチルエステルの製造；
（工程１）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−オキサゾール−２−カルボン酸  メチルエステルの製造；
2008062739.tif 000160
参考例４２の工程３で製造した５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−オキサゾール（１．２１８ｇ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液に、１．５９Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（５．５５ｍＬ）を−７８℃で滴下した。１時間攪拌した後、反応液にドライアイス（２ｇ）を加え、室温に昇温した。１時間後、反応液によう化メチル（０．５ｍＬ）を加え、さらに１時間後、酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。１時間攪拌した後、反応液に酢酸エチル及び氷水を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、５：１）で精製して、表題化合物（１．２０ｇ）を無色油状物として得た。
（工程２）
５−クロロメチル−４−メチル−オキサゾール−２−カルボン酸  メチルエステルの製造；
2008062739.tif 000161
参考例４２の工程６乃至工程７と同様にして、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−オキサゾール−２−カルボン酸メチルエステルから表題化合物（１．２０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
（工程３）
５−アミノメチル−４−メチル−オキサゾール−２−カルボン酸  メチルエステル
2008062739.tif 000162
５−クロロメチル−４−メチル−オキサゾール−２−カルボン酸  メチルエステル（１．２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．５６ｇ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分取した。有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し酸化白金（１００ｍｇ）を加え、水素加圧下（３．５ｋｇｆ／ｃｍ２）室温で２時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を濃縮して、表題化合物（６１４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
参考例５０；
２−アミノメチル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
（工程１）
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000163
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−グリシン（６．９０８ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）懸濁液に、２−クロロアセト酢酸エチル（４．８ｍＬ）とトリエチルアミン（１３．７ｍＬ）を氷冷下で加えた。７０℃で終夜攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸（６５ｍＬ）を加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）で精製して、２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセトキシ）−３−オキソ−酪酸  エチルエステル（５．８０９ｇ）を黄色油状物として得た。
２−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセトキシ）−３−オキソ−酪酸  エチルエステル（４．７２４ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（５．５１９ｇ）を加えた。１４０℃で３時間攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１→２：１）で精製して、表題化合物（１．８０６ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程２）
２−アミノメチル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000164
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステル（４５３ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（７５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて５時間３０分間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮して、表題化合物（２５２ｍｇ）を黄色固体として得た。
参考例５１；
２−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000165
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４７，２００６，４８２７−４８３０）を参考にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（２．０１ｇ）と４−クロロ−安息香酸ヒドラジド（０．９９ｇ）から［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの粗生成物（４．８９ｇ）を淡黄色固体として得た。これにトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌し、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、室温で攪拌し、析出した固体を濾取して表題化合物（１．４１ｇ）を白色固体として得た。
参考例５２；
２−アミノメチル−５−（２−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000166
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシンと２−メチル−安息香酸ヒドラジドから、表題化合物（０．７４ｇ）を白色固体として得た。
参考例５３；
２−アミノメチル−５−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000167
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシンと４−ジメチルアミノ−安息香酸ヒドラジドから、表題化合物（１．６８ｇ）を黄色固体として得た。
参考例５４；
２−アミノメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000168
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシンと４−トリフルオロメチル−安息香酸ヒドラジドから、表題化合物（１．６６ｇ）を淡黄色固体として得た。
参考例５５；
２−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000169
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシンと３−ニトロ安息香酸ヒドラジドから２−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノール）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。これに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣（１．０ｇ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（３．０ｍＬ）を滴下した。室温で１時間攪拌した後、析出した固体を濾取して、表題化合物（１．０８ｇ）を褐色固体として得た。
参考例５６；
２−アミノメチル−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000170
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシンと３−ヒドロキシ−安息香酸ヒドラジドから、表題化合物（１．０５ｇ）を淡褐色固体として得た。
参考例５７；
２−アミノメチル−５−（２−ヒドロキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000171
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシンとサリチルヒドラジドから、表題化合物（９９８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
参考例５８；
２−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000172
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシンと３−クロロ−安息香酸ヒドラジドから、表題化合物（１．２３ｇ）を白色固体として得た。
参考例５９；
２−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000173
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシンと３−メトキシ−安息香酸ヒドラジドから、表題化合物（１．０４ｇ）を白色固体として得た。
参考例６０；
２−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000174
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシンと２−メトキシ−安息香酸ヒドラジドから表題化合物（１．２７ｇ）を淡黄褐色固体として得た。
参考例６１；
２−アミノメチル−５−エトキシカルボニルメチル−［１，３，４］オキサジアゾールの製造；
2008062739.tif 000175
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（１．００ｇ）とヒドラジノカルボニル−酢酸  エチルエステル（０．８５ｇ）から、（５−アミノメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−酢酸  エチルエステル  トリフルオロ酢酸塩を製造した。これに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、９５：５）で精製して、表題化合物（０．４１ｇ）を橙色油状物として得た。
参考例６２；
４−アミノメチル−１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000176
文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２，３０１，１９９１）を参考にして、４−クロロベンジルクロリド（６．６７５ｇ）から、表題化合物（９．８１７ｇ）を無色結晶として得た。
（工程２）
４−アミノメチル−１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール２塩酸塩（００）の製造；
2008062739.tif 000177
参考例３の工程２乃至工程５と同様にして、１−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルから、表題化合物（１．０１３ｇ）を白色固体として得た。
参考例６３；
４−アミノメチル−５−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
５−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000178
文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２，３０１，１９９１）を参考にして、α−クロロ−ｐ−キシレン（３．０１６ｇ）から、表題化合物（３．４５５ｇ）を黄色固体として得た。
（工程２）
４−アミノメチル−５−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000179
参考例３の工程２乃至工程５と同様にして、５−メチル−１−（４−メチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルから、表題化合物（５４２ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例６４；
４−アミノメチル−５−メチル−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
４−クロロメチル−２−メチル−チアゾールの製造；
2008062739.tif 000180
１，３−ジクロロ−２−プロパノン（７．５６１ｇ）のアセトン（７０ｍＬ）溶液に、チオアセトアミド（４．４７３ｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、析出した固体を濾取して、２−（３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−イソチオウレア（１１．３３５ｇ）を白色固体として得た。
続いて、２−（３−クロロ−２−オキソ−プロピル）−イソチオウレア（１１．３３５ｇ）のメタノール（１１０ｍＬ）溶液に塩化亜鉛（２．２９８ｇ）を加えた。８０℃で９時間攪拌した後、反応液を濃縮して、残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）と炭酸カリウム（１０．０３２ｇ）水溶液（１００ｍＬ）を加えた。分取した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（８．１３３ｇ）を褐色油状物として得た。
（工程２）
５−メチル−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000181
文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２，３０１，１９９１）を参考にして、４−クロロメチル−２−メチル−チアゾール（３．５１５ｇ）から、表題化合物（４．９１３ｇ）を無色結晶として得た。
（工程３）
４−アミノメチル−５−メチル−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000182
参考例３の工程２乃至工程５と同様にして、５−メチル−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルから、表題化合物（３８７ｍｇ）を黄色固体として得た。
参考例６５；
４−アミノメチル−３，５−ジメチル−１−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール  塩酸塩の製造；
（工程１）
３−アセチル−４−オキソ−吉草酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000183
２，４−ペンタンジオン（６．００ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液にブロモ酢酸エチル（１０．０ｇ）を加え、次いで炭酸カリウム（７．５０ｇ）及び炭酸セシウム（２．００ｇ）を加えた。６５℃で２７時間加熱した後、反応液を冷却し、不溶物を濾去した。濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−クロロホルム、４：１→２：１→１：１）で精製して、表題化合物（８．８９ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程２）
［３，５−ジメチル−１−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−酢酸の製造；
2008062739.tif 000184
３−アセチル−４−オキソ−吉草酸  エチルエステル（１．５３ｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、ｍ−トリルヒドラジン（１．００ｇ）を加えた。室温で１時間３０分攪拌した後、反応液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応液を濃縮して大部分の有機溶媒を溜去した。残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで３回洗浄した後、６Ｎ塩酸（１．４ｍＬ）を加えた。遊離した油状物を酢酸エチルで抽出、水洗した後、有機層を濃縮して、表題化合物（１．３１ｇ）を褐色油状物として得た。
（工程３）
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル−３，５−ジメチル−１−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造；
2008062739.tif 000185
［３，５−ジメチル−１−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−酢酸（１．３１ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．６２０ｍＬ）を加え、次いでジフェニルホスホリルアジド（１．２０ｍＬ）を氷冷下で滴下した。１０分後氷浴を外し、反応液を室温まで昇温した。１時間後、反応液をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）に１１０℃で滴下した。５時間後、反応液を室温に冷却し、濃縮した。残渣をトルエンで希釈した後、水、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム−酢酸エチル、２０：１）で精製して、表題化合物（２３８ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（工程４）
４−アミノメチル−３，５−ジメチル−１−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール  塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000186
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル−３，５−ジメチル−１−（３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（２２８ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、６Ｎ塩酸（０．５００ｍＬ）を加えた。８時間後、反応液を濃縮し、得られた粗生成物を、アセトニトリルから結晶化して、表題化合物（１２８ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
参考例６６；
４−アミノメチル−５−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール  ２塩酸塩の製造；
（工程１）
５−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  メチルエステルの製造；
2008062739.tif 000187
２−シクロプロパンカルボニル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸  メチルエステル（３．０７９ｇ）と４−フルオロフェニルヒドラジン（２．７４４ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．７５ｍＬ）を加えた。９５℃で終夜攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、８：１→３：１）で精製して、表題化合物（４．７２８ｇ）を褐色油状物として得た。
（工程２）
４−アミノメチル−５−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000188
参考例３の工程２乃至工程５と同様にして、５−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸  エチルエステルから表題化合物（５４２ｍｇ）を黄色固体として得た。
参考例６７；
５−アミノメチル−４−シクロプロピル−２−メチル−ピリミジン  塩酸塩の製造；
（工程１）
４−シクロプロピル−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリミジンの製造；
2008062739.tif 000189
２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（３．４７６ｇ）にエタノール（１０ｍＬ）とアセトアミジン塩酸塩（１．０１ｇ）を加え、次いで２−シクロプロパンカルボニル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸  メチルエステル（２．２ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を加えた。１００℃で４時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、６：１→４：１）で精製して、４−シクロプロピル−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸  メチルエステルと４−シクロプロピル−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステルの混合物（１．８９７ｇ）を黄色油状物として得た。
続いて、水素化リチウムアルミニウム（２３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、４−シクロプロピル−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸  メチルエステルと４−シクロプロピル−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステルの混合物（８９６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下した。１時間３０分間攪拌した後、反応液に水（０．２５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）、水（０．７５ｍＬ）を順次加えた。室温で４５分間攪拌した後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１→０：１）で精製して、表題化合物（２０２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（工程２）
５−アミノメチル−４−シクロプロピル−２−メチル−ピリミジン  塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000190
参考例３の工程４乃至工程５と同様にして、４−シクロプロピル−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリミジン（２０２ｍｇ）から、表題化合物（２４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
参考例６８；
５−アミノメチル−４−（４−メトキシフェニル）−［１，２，３］チアジアゾールの製造；
（工程１）
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−（４−トルエンスルホニル−ヒドラゾノ）−プロピオン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000191
ｐ−メトキシベンゾイル酢酸エチル（２．００ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１．６８ｇ）を加えた。１００℃で３時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、水で洗浄した。有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−クロロホルム、１：１→１：２）で精製して、表題化合物（２．５５ｇ）を黄色固体として得た。
（工程２）
４−（４−メトキシフェニル）−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000192
３−（４−メトキシ−フェニル）−３−（４−トルエンスルホニル−ヒドラゾノ）−プロピオン酸  エチルエステル（６００ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１．０ｍＬ）を滴下した。３時間室温で攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄した後、有機層にモルホリン（０．５００ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を水で洗浄、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、表題化合物（２８４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（工程３）
５−アミノメチル−４−（４−メトキシフェニル）−［１，２，３］チアジアゾールの製造；
2008062739.tif 000193
参考例１９の工程２乃至工程５と同様にして、４−（４−メトキシフェニル）−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸  エ６９チルエステルから表題化合物（３８ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例６９；
４−アミノメチル−５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−イソオキサゾールの製造；
（工程１）
５−メチル−イソオキサゾール−３，４−ジカルボン酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000194
アセト酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．００ｍＬ）とカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（４．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−２−ヒドロキシイミノ酢酸  エチルエステル（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を６０℃で滴下した。６０℃で５時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣にヘプタンを加えた。析出した不溶物を濾別した後、濾液を水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、ヘプタン（２０ｍＬ）及びヒドラジン１水和物（０．６ｍＬ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、反応液を濃縮して、残渣にヘキサンを加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１→１：１）で精製して、表題化合物（４．８８６ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程２）
５−メチル−イソオキサゾール−３，４−ジカルボン酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造；
2008062739.tif 000195
参考例３の工程２と同様にして、５−メチル−イソオキサゾール−３，４−ジカルボン酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル（１．２０ｇ）から表題化合物（０．９３ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程３）
５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造；
2008062739.tif 000196
５−メチル−イソオキサゾール−３，４−ジカルボン酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（７００ｍｇ）を加えた。６０℃で３０分間攪拌した後、アセトアミド  オキシム（６００ｍｇ）を加えた。６０℃で１時間３０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄後、濃縮した。残渣にジオキサン（５ｍＬ）とアセトアミド  オキシム（５００ｍｇ）を加え、１００℃で２時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−（１−ヒドロキシイミノ−エチルカルバモイル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
３−（１−ヒドロキシイミノ−エチルカルバモイル）−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸  ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエタノール（５ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（３３０ｍｇ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。１００℃で１時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−クロロホルム、１：１→クロロホルム）で精製して、表題化合物（５３８ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（工程４）
５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸の製造；
2008062739.tif 000197
５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２５ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。２時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層をトルエンで洗浄した。水層を塩酸で酸性にして、析出した固体を濾取し、表題化合物（１９８ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
（工程５）
４−アミノメチル−５−メチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−イソオキサゾールの製造；
2008062739.tif 000198
参考例１３の工程５乃至工程７と同様にして、５−メチル−３−（３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１９０ｍｇ）から表題化合物の粗生成物を得た。
参考例７０；
５−アミノメチル−２−メチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−オキサゾール  塩酸塩の製造；
（工程１）
５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−カルボニル−２−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000199
参考例３の工程２と同様にして、実施例２−１の工程３で製造した５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール（２．００ｇ）から表題化合物（１．４３５ｇ）を薄橙色固体として得た。
（工程２）
５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−メチル）−２−メチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000200
参考例６９の工程３と同様にして、５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−メチル）−４−カルボニル−２−メチル−オキサゾール（３００ｍｇ）から表題化合物（１７９ｍｇ）を薄黄色油状物として得た。
（工程３）
５−アミノメチル−２−メチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−オキサゾール  塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000201
５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−メチル）−２−メチル−４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−オキサゾール（１７０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサンを加えた後、析出した固体を濾取し、表題化合物（１３９ｍｇ）を白色固体として得た。
参考例７１；
２−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000202
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（１．００４ｇ）と３−フルオロ−安息香酸ヒドラジド（０．９１５ｇ）から、表題化合物（１．３８３ｇ）を白色固体として得た。
参考例７２；
２−アミノメチル−５−（３−メチル−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000203
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（１．０００ｇ）と３−メチル−安息香酸ヒドラジド（０．８８８ｇ）から、表題化合物（１．２０３ｇ）を白色固体として得た。
参考例７３；
２−アミノメチル−５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾールの製造；
2008062739.tif 000204
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（１．００４ｇ）とフェニル酢酸ヒドラジド（０．８７９ｇ）から、２−アミノメチル−５−ベンジル−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩を製造した。これに４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（０．７４０ｇ）を橙色油状物として得た。
参考例７４；
２−アミノメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000205
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（１．００６ｇ）と１−メチルピロール−２−カルボン酸ヒドラジド（０．８００ｇ）から、表題化合物（０．８９３ｇ）を白色固体として得た。
参考例７５；
２−アミノメチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピロール−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000206
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（１．００４ｇ）と３−メチルピラゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（０．８０７ｇ）から、表題化合物（１．０７０ｇ）を白色固体として得た。
参考例７６；
２−アミノメチル−５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000207
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（１．００１ｇ）とベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸ヒドラジド（１．２６３ｇ）から、表題化合物（１．６０５ｇ）を白色固体として得た。
参考例７７；
２−アミノメチル−５−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000208
参考例５１と同様にして、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（１．００３ｇ）と４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（０．９０４ｇ）から、表題化合物（０．７４４ｇ）を白色固体として得た。
参考例７８；
４−アミノメチル−５−メチル−１−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールの製造；
（工程１）
３−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000209
参考例１７の工程１と同様にして、３−フルオロ安息香酸（５．００４ｇ）から表題化合物（７．２５６ｇ）を薄黄色油状物として得た。
（工程２）
４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000210
３−（３−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル（７．２５６ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（９．３ｍＬ）を加えた。１２５℃で１０時間攪拌した後、反応液を濃縮し、３−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−ベンゾイル）−アクリル酸  エチルエステルを得た。
続いて、３−ジメチルアミノ−２−（３−フルオロ−ベンゾイル）−アクリル酸  エチルエステルのエタノール（５０ｍＬ）溶液に、アセトアミジン塩酸塩（３．６６６ｇ）と２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（１３．２５ｇ）を加えた。１００℃で４時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、６：１→３：１）で精製して、表題化合物（６．９５４ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程３）
４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸の製造；
2008062739.tif 000211
参考例３の工程２と同様にして、４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステル（５．６７３ｇ）から表題化合物（４．４９７ｇ）を白色固体として得た。
（工程４）
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリミジンの製造；
2008062739.tif 000212
参考例３の工程３と同様にして、４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（１．０２６ｇ）から表題化合物（６００ｍｇ）を無色結晶として得た。
（工程５）
５−アミノメチル−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジンの製造；
2008062739.tif 000213
４−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピリミジン（５９０ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４１４ｍＬ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．２３ｍＬ）を氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、５−クロロメチル−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジンを得た。
続いて、５−クロロメチル−４−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ピリミジンに、７Ｎアンモニア−メタノール溶液を加えた。室温で３日間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣を８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解した後、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、表題化合物（５５７ｍｇ）を褐色油状物として得た。
参考例７９；
５−アミノメチル−２−シクロプロピル−４−メチル−ピリミジンの製造；
2008062739.tif 000214
参考例７８の工程２乃至工程５と同様にして、アセト酢酸エチル（１．８ｍＬ）及びシクロプロパンカルボキシアミジン塩酸塩（１．７９ｇ）を用いて表題化合物（６０４ｍｇ）を褐色油状物として得た。
参考例８０；
５−アミノメチル−４−シクロプロピル−ピリミジンの製造；
2008062739.tif 000215
参考例７８の工程２乃至工程５と同様にして、３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸  メチルエステルから表題化合物（１０６ｍｇ）を褐色油状物として得た。
参考例８１；
４−アミノメチル−５−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造；
（工程１）
２，４−ジシクロプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸の製造；
2008062739.tif 000216
３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸  メチルエステル（２．２３ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（４，２ｍＬ）を加えた。１２５℃で１０時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、２−シクロプロパンカルボニル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸メチルエステルを得た。
続いて、２−シクロプロパンカルボニル−３−ジメチルアミノ−アクリル酸メチルエステルのエタノール（２０ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキシアミジン塩酸塩（２．０３９ｇ）と２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（５．６０５ｇ）を加えた。９５℃で１０時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、６：１→３：１）で精製して、２，４−ジシクロプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸  メチルエステルと２，４−ジシクロプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステルの混合物（２．８９２ｇ）を黄色油状物として得た。
次に、参考例３の工程２と同様にして、２，４−ジシクロプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸  メチルエステルと２，４−ジシクロプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸  エチルエステルの混合物（２．８９２ｇ）から表題化合物（２．２７６ｇ）を白色固体として得た。
（工程２）
２，４−ジシクロプロピル−５−ヒドロキシメチル−ピリミジンの製造；
2008062739.tif 000217
参考例３の工程３と同様にして、２，４−ジシクロプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸（１．０１７ｇ）から表題化合物（７６０ｍｇ）を無色結晶として得た。
（工程３）
５−アミノメチル−２，４−ジシクロプロピル−ピリミジンの製造；
2008062739.tif 000218
参考例７８の工程５と同様にして、２，４−ジシクロプロピル−５−ヒドロキシメチル−ピリミジン（７６０ｍｇ）から表題化合物（５３６ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
参考例８２；
５−アミノメチル−４−（２，４−ジメチル−オキサゾール−５−イル）−２−メチル−４−ピリミジンの製造；
2008062739.tif 000219
参考例７８の工程１乃至工程５と同様にして、２，４−ジメチル−オキサゾール−５−カルボン酸（３．５０６ｇ）から表題化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。
参考例８３；
５−アミノメチル−４−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−［１，２，３］チアジアゾールの製造；
（工程１）
３−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000220
参考例１７の工程１と同様にして、２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸（２．９０ｇ）から表題化合物（１．５８ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程２）
４−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000221
３−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸  エチルエステル（１．５８ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１．６８ｇ）を加えた。６０℃で１時間、８０℃で７時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−クロロホルム、２：１→１：１→クロロホルム）で精製して、ヒドラゾン中間体（２．３０６ｇ）を黄色油状物として得た。
続いて、塩化チオニル（４．００ｍＬ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラゾン中間体（２．３０６ｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１時間３０分間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層にモルホリン（０．９５ｍＬ）を加えた。１時間３０分間攪拌した後、反応液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−クロロホルム、２：１→１：１→クロロホルム）で精製して、表題化合物（８３５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
（工程３）
４−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸の製造；
2008062739.tif 000222
参考例３の工程２と同様にして、４−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸  エチルエステル（７６５ｍｇ）から表題化合物（６１５ｍｇ）を黄色固体として得た。
（工程４）
５−アミノメチル−４−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−［１，２，３］チアジアゾールの製造；
2008062739.tif 000223
参考例１３の工程５乃至工程７と同様にして、４−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸（６１０ｍｇ）から表題化合物（２０７ｍｇ）を褐色個体として得た。
参考例８４；
２−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
（工程１）
｛２−［Ｎ’−（３−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造；
2008062739.tif 000224
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン（１．００４ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に、ＣＤＩ（０．９７８ｇ）を少量ずつ加えた。１時間３０分間攪拌した後、３−クロロ安息香酸ヒドラジド（０．９９９ｇ）を加えた。８日間攪拌した後、水を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（０．９９２ｇ）を白色固体として得た。
（工程２）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−メチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾールの製造；
2008062739.tif 000225
｛２−［Ｎ’−（３−クロロ−ベンゾイル）−ヒドラジノ］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（１．３６ｇ）を加えた。７０℃で終夜攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１）で精製して、表題化合物（０．８６６ｇ）を白色結晶として得た。
（工程３）
２−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール  トリフルオロ酢酸塩の製造；
2008062739.tif 000226
２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−メチル）−５−（３−クロロ−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール（０．８６６ｇ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で加えた。１時間攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルとジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（０．８６１ｇ）を白色固体として得た。
参考例８５；
Ｃ−［２−（５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イル］−メチルアミン  塩酸塩の製造；
（工程１）
２−メトキシカルボニルメチル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000227
参考例３２、工程３と同様に２−クロロアセト酢酸エチル（１３．６４ｍｌ）とメチルマロン酸モノアミド（１９ｍｌ）より表題化合物（３．６２ｇ）を合成した。
（工程２）
２−ヒドラジノカルボニルメチル−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000228
２−メトキシカルボニルメチル−５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル、（３．２９ｇ）のエチルアルコール（３３ｍｌ）溶液に攪拌下、ヒドラジン１水和物（０．７２ｍｌ）を加えた。この混合物を室温で３日間攪拌した。この溶液を濃縮すると表題化合物（０．７２ｇ）が得られた。
（工程３）
チオプロピオンイミド酸  メチルエステル  ヨウ化水素酸塩の製造；
2008062739.tif 000229
チオプロピオンアミド（０．９６８ｇ）のアセトン溶液（１０ｍｌ）にヨウ化メチル（０．６８ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１日攪拌した。この溶液を濃縮して表題化合物（１．６ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程４）
２−（５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000230
２−ヒドラジノカルボニルメチル−５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３６７ｍｇ）とチオプロピオンイミド酸  メチルエステルヨウ化水素酸塩（７５０ｍｇ）をエチルアルコール（１ｍｌ）に懸濁した。この混合物を８０℃で１時間加温した。この溶液を減圧濃縮し、残渣にジフェニルエーテル  ２ｍｌを加えた。この混合物を１６０℃で６時間加温した。反応混合物を室温に冷却後、残渣を１Ｎ塩酸で抽出した。この水溶液を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とした後、残渣をＴＨＦで抽出した。この溶液を乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；５％メタノール含有クロロホルム）で精製し、表題化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（工程５）
２−（５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−４−メチル−オキサゾール−５−カルボン酸アミドの製造；
2008062739.tif 000231
２−（５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸  エチルエステル（１２０ｍｇ）を７Ｎ  アンモニア・メタノール溶液（１０ｍｌ）に溶解し、１日室温で放置した。反応溶液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；６％メタノール含有クロロホルム）で精製し、表題化合物（９７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（工程６）
２−（５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールｌ−３−イルメチル）−４−メチル−オキサゾール−５−カルボニトリルの製造；
2008062739.tif 000232
参考例２４、工程５に記載された方法に従い、２−（５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸アミド（９６ｍｇ）より表題化合物（８７ｍｇ）を得た。
（工程７）
Ｃ−［２−（５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イル］−メチルアミン−塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000233
参考例２４、工程６に記載された方法に従い２−（５−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールｌ−３−イルメチル）−５−メチル−オキサゾール−４−カルボニトリル（８７ｍｇ）より表題化合物（７７ｍｇ）を褐色固体として得た。
参考例８６；
Ｃ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メチルアミンの製造；
（工程１）
４−クロロチオベンズイミド酸  メチルエステル；  ヨウ化水素酸塩の製造；
2008062739.tif 000234
参考例８５の工程３に記載された方法に準じて４−クロロチオベンズアミドより表題化合物を合成した。
（工程２）
Ｃ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メチルアミンの製造；
2008062739.tif 000235
Ｂｏｃ  グリシンヒドラジド（１９０ｍｇ）、４−クロロチオベンズイミド酸メチルエステル；  ヨウ化水素酸塩（３２０ｍｇ）をエチルアルコール（３ｍｌ）に懸濁した。この混合物を室温で２時間攪拌後、１００℃で１時間、加温した。この混合物にジフェニルエーテル１．５ｍｌを加え、１６０℃で１時間加温した。反応混合物を室温に冷却すると白色固体が析出した。この固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄、減圧乾燥することにより表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
参考例８７；
Ｃ−［５−  （３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルｌ］−メチルアミンの製造；
（工程１）
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−チオアセトイミド酸  メチル  エステルヨウ化水素塩の製造；
2008062739.tif 000236
参考例８５の工程３に記載された方法に従いチオカルボニルメチル−カルバミン酸  ベンジルエステル（０．６７２ｇ）より表題化合物（１．０２ｇ）を黄色固体として得た。
（工程２）
Ｃ−［５−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルｌ］−メチルアミンの製造；
2008062739.tif 000237
２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−チオアセトイミド酸  メチル  エステル  ヨウ化水素塩（２０１ｍｇ）と（３，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸ヒドラジド（１１６ｍｇ）をエタノール（１．５ｍｌ）に研濁した。この混合物を７０℃で１時間、加温した。この反応溶液にジフェニルエーテル（１．０ｍｌ）を加え１６０℃で２時間、加温した。室温に冷却後、反応混合物にｎ−ヘキサンを加え、得られた油状物を分離した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；５％メタノール含有クロロホルム）で精製し、表題化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。この残渣をジオキサン（５ｍｌ）、酢酸（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解した。この溶液に１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を食へ水素加圧下（３．５ＭＰａ）で５時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固して表題化合物（５３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
次に、上記製造方法Ａ−１に従って、以下の化合物を製造した。
実施例１−１；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−エトキシカルボニル−フラン−２−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000238
参考例１で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  イミダゾリド（５０２ｍｇ）と参考例２で製造した５−アミノメチル−フラン−２−カルボン酸エチルエステル  塩酸塩（３０９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（６４３ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例１−３６；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−ベンジル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造；
（工程１）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−ベンジル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000239
実施例１−１と同様にして、参考例３５で製造した５−アミノメチル−４−ベンジル−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩（１６０ｍｇ）から、表題化合物（２６２ｍｇ）を無色固体として得た。
（工程２）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−ベンジル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド  ｐ−トルエンスルホン酸塩の製造；
2008062739.tif 000240
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−ベンジル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド（２６２ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１７０ｍｇ）を加え室温で１日静置した。析出した結晶を濾取、乾燥して表題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
上記実施例１−１と同様にして、実施例１−２乃至実施例１−３５、実施例１−３７乃至実施例１−８８の化合物を製造した。なお、実施例１−５及び実施例１−６の製造に当たっては、上記製造方法Ａ−１における化合物（Ａ８）として、市販のアミン類である４−アミノメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール及び５−アミノメチル−４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾールを用いた。
次に、上記製造方法Ａ−２に従って、以下の化合物を製造した。
実施例２−１；
５−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミドの製造；
（工程１）
５−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステルの製造；
2008062739.tif 000241
４，５−ジフルオロ−２−メチル安息香酸（１．５０５ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（１．１２４ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を濃縮して、４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイル  クロリドを黄色油状物として得た。
続いて、５−アミノ−３−ピラゾールカルボン酸  エチルエステル（１．３３７ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にピリジン（１．３８５ｍＬ）を加え、次いで４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイル  クロリドのテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を氷冷下滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応液にエタノール（５ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（２．２７１ｇ）を白色固体として得た。
（工程２）
５−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造；
2008062739.tif 000242
５−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  エチルエステル（２．２７１ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（２．１２２ｇ）を白色固体として得た。
（工程３）
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000243
参考例３３で製造した５−アミノメチル−４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール  ２臭化水素酸塩（５．１９８ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５．４ｍＬ）を加え、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．３７ｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１→１：１）で精製して、表題化合物（４．４１６ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程４）
５−アミノメチル−４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000244
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール（４．４１６ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（３．０４３ｇ）を淡黄色固体として得た。
（工程５）
５−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000245
５−アミノメチル−４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール  ２塩酸塩（３５７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２２６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２０３ｍＬ）及び５−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３５７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（２８０ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル、１：４）で精製して、表題化合物（４２１ｍｇ）を白色固体として得た。
以下に実施例化合物の構造式及び１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを下記表１乃至１６に示す。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
表中の記号は次のような意味である。
ｓ  ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ  ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ  ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｄｄ  ：ダブル  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄｄ：ダブル  ダブル  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロード  シングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ  ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ  ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
【表１】
2008062739.tif 000246
【表２】
2008062739.tif 000247
【表３】
2008062739.tif 000248
【表４】
2008062739.tif 000249
【表５】
2008062739.tif 000250
【表６】
2008062739.tif 000251
【表７】
2008062739.tif 000252
【表８】
2008062739.tif 000253
【表９】
2008062739.tif 000254
【表１０】
2008062739.tif 000255
【表１１】
2008062739.tif 000256
【表１２】
2008062739.tif 000257
【表１３】
2008062739.tif 000258
【表１４】
2008062739.tif 000259
【表１５】
2008062739.tif 000260
【表１６】
2008062739.tif 000261
次に、以下の化合物を製造した。
実施例３−１；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−カルボキシ−フラン−５−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000262
実施例１−１で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−エトキシカルボニル−フラン−５−イルメチル）−アミド（４７５ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸（６ｍＬ）を加えた。エタノールを減圧下溜去し、析出した固体を濾取して、表題化合物（４６６ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例３−２；
５−（｛［５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−メチル−チアゾール−２−カルボン酸  ナトリウム塩の製造；
2008062739.tif 000263
実施例１−１０で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−エトキシカルボニル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド（７８ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１２０ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ＝４〜５に調整した。析出した固体を濾取し、無色固体（４１ｍｇ）を得た。
得られた固体（３２ｍｇ）を水に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（５．６ｍｇ）及びテトラヒドロフランを加えて溶解させた。反応液を酢酸エチルで洗浄した後、水層を濃縮した。残渣に２−プロパノールを加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（２２ｍｇ）を無色固体として得た。
実施例３−３；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （３−カルボキシ−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000264
実施例１−２３で製造した５−（２−クロロー４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （３−エトキシカルボニル−イソキサゾール−５−イルメチル）−アミド（２５５ｍｇ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５６ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、１Ｎ塩酸を滴下した。得られた懸濁液に水を加え、室温で攪拌した後、析出した固体を濾取し、減圧下６０℃で乾燥して、表題化合物（２２２ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例３−４；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−アセトキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000265
実施例１−３５で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド（１００ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）を加え、次いで無水酢酸（０．０２４３ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：３→１：４）で精製して、表題化合物（９２ｍｇ）を無色固体として得た。
実施例３−５；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−ベンゾイルオキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000266
実施例３−４と同様にして、実施例１−３５で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド（２００ｍｇ）とベンゾイルクロリド（０．０６０ｍＬ）から、表題化合物（８９ｍｇ）を無色固体として得た。
実施例３−６；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−カルボキシ−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000267
実施例３−１と同様にして、実施例１−３４で製造した、５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド（２２１ｍｇ）から、表題化合物（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例３−７；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−カルボキシメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000268
実施例３−１と同様にして、実施例１−４８で製造した、５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−エトキシカルボニルメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド（６９８ｍｇ）からの表題化合物（６８５ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例３−８；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ジエチルカルバモイルメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000269
実施例３−７で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−カルボキシメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド（１１７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（５６ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、ジエチルアミン（０．０２６ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル、８：１）で精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を無色油状物として得た。
実施例３−９；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（ベンジルカルバモイル−メトキシメチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミドの製造；
2008062739.tif 000270
実施例３−７で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−カルボキシメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド（１００ｍｇ）、ベンジルアミン（０．０２５ｍＬ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（４５ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、７：１）で精製して、表題化合物（７７ｍｇ）を無色固体として得た。
実施例３−１０；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシメチル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミドの製造；
2008062739.tif 000271
実施例３−９と同様にして、実施例３−７で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−カルボキシメトキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド（１００ｍｇ）から、表題化合物（６５ｍｇ）を無色固体として得た。
実施例３−１１；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ｛４−メチル−２−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−オキサゾール−５−イルメチル｝−アミドの製造；
（工程１）
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000272
参考例４２の工程４で製造した５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール（２．０８０ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２３ｍＬ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド（０．６６ｍＬ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に水を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルムで抽出した、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−クロロメチル−４−メチル−オキサゾールを得た。
続いて、５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−クロロメチル−４−メチル−オキサゾールのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、カリウム  フタルイミド（１．５７５ｇ）を加えた。７０℃で７時間攪拌した後、反応液に水を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（２．５８３ｇ）を黄土色固体として得た。
（工程２）
２−アミノメチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000273
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−４−メチル−オキサゾール（２．５８３ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（１ｍＬ）を加えた。８５℃で４時間３０分間攪拌した後、析出した固体を濾去し、濾液を濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、析出した固体を濾去し、濾液を濃縮して、表題化合物（１．８９７ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程３）
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000274
２−アミノメチル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−オキサゾール（１．８９７ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．８５ｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、４：１→２：１→１：１）で精製して、表題化合物（１．６４２ｇ）を橙色固体として得た。
（工程４）
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000275
参考例４２のの工程６と同様にして、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４−メチル−オキサゾール（１．６４２ｇ）から、表題化合物（１．０１７ｇ）を黄色油状物として得た。
（工程５）
５−アジドメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000276
参考例３の工程４と同様にして、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−５−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール（１．０１７ｇ）から表題化合物（１．０２６ｇ）を褐色油状物として得た。
（工程６）
５−アミノメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メチル−オキサゾールの製造；
2008062739.tif 000277
５−アジドメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メチル−オキサゾール（１．０２６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１２５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を５０℃で加えた。２時間後、水（０．４ｍＬ）を加え、５０℃でさらに１時間、その後室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−２８％アンモニア水、１０：１：０→１０：１：０．１→１０：１．５：０．２）で精製して、表題化合物（８９８ｍｇ）を褐色油状物として得た。
（工程７）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミドの製造；
2008062739.tif 000278
実施例１−１と同様にして、５−アミノメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メチル−オキサゾール（８９８ｍｇ）から、表題化合物（１．６１１ｇ）を黄色固体として得た。
（工程８）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−アミノメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド  ３塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000279
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド（１．５１ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（７ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（１．２８ｇ）を淡黄色固体として得た。
（工程９）
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ｛４−メチル−２−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）−メチル］−オキサゾール−５−イルメチル｝−アミドの製造；
2008062739.tif 000280
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−アミノメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド  ３塩酸塩（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ）を加え、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（３６ｍｇ）を氷冷下で加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣にメタノールと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（８８ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例３−１２；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（アセチルアミノ−メチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミド  ２塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000281
実施例３−１１の工程８で製造した、５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−アミノメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド  ３塩酸塩（１００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ）及び酢酸（０．０１２ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（４０ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、３０：１→８：１）で精製して、５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（アセチルアミノ−メチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミドを得た。
続いて、５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［２−（アセチルアミノ−メチル）−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル］−アミドのエタノール（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。反応液に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（３７ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例３−１３；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ｛２−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル｝−アミドの製造；
2008062739.tif 000282
実施例３−１２と同様にして、実施例３−１１の工程８で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−アミノメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド  ３塩酸塩（１００ｍｇ）と４−クロロ安息香酸（３３ｍｇ）から、表題化合物（８８ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例３−１４；
５−（｛［５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−メチル−オキサゾール−２−カルボン酸  ナトリウム塩の製造；
2008062739.tif 000283
実施例１−５０で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−メトキシカルボニル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド（４０９ｍｇ）のアセトン（２ｍＬ）懸濁液に、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１５ｍＬ）を加え、室温で１日攪拌した。析出した固体を濾取、アセトンで洗浄、乾燥して表題化合物（２８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
実施例３−１５；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  ［４−メチル−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミドの製造；
2008062739.tif 000284
実施例３−１４で製造した５−（｛［５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−メチル−オキサゾール−２−カルボン酸  ナトリウム塩（６６ｍｇ）、ピペリジン（０．０１４ｍＬ）、４Ｎ塩酸（０．０３６ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（２９ｍｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、１０：１）で精製して、表題化合物（２５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
実施例３−１６；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ベンジルカルバモイル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000285
実施例３−１５と同様にして、実施例３−１４で製造した５−（｛［５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−メチル−オキサゾール−２−カルボン酸  ナトリウム塩（６６ｍｇ）より、表題化合物（６４ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例３−１７；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000286
実施例３−１４で製造した５−（｛［５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−メチル−オキサゾール−２−カルボン酸  ナトリウム塩（６６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．０２１ｍＬ）及びベンジルクロリド（０．０１７ｍＬ）を順次加え室温で１時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え有機層を分取した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、１０：１）で精製した。得られた残渣（８３ｍｇ）を酢酸エチルに溶解して一夜静置した後、析出した固体を濾取、乾燥して表題化合物（３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
実施例３−１８；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−カルボキシ−４−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000287
実施例３−１と同様にして、実施例１−５１で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−エトキシカルボニル−４−メチル−オキサゾール−２−イルメチル）−アミド（４９８ｍｇ）から、表題化合物（３６８ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例３−１９；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−カルボキシメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000288
実施例１−６２で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−エトキシカルボニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド（２００ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４２ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、１Ｎ塩酸を滴下した。反応溶液を濃縮した後、残渣に水を加え、室温で攪拌した。析出した固体を濾取、乾燥して、表題化合物（１５６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
実施例３−２０；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−カルバモイルメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000289
実施例１−６２で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （５−エトキシカルボニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド（２０２ｍｇ）の７Ｎアンモニア−メタノール（２．５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（９１ｍｇ）を氷冷下で加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸、次いで水を加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（１８２ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例３−２１；
５−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−カルボキシ−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000290
実施例３−１と同様にして、実施例２−１で製造した５−（４，５−ジフルオロ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−エトキシカルボニル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド（３４７ｍｇ）から、表題化合物（３０１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
実施例３−２２；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−メチル−４−（チオフェン−２−カルボニルオキシメチル）−オキサゾール−５−イルメチル］−アミドの製造；
2008062739.tif 000291
実施例３−４と同様にして、実施例１−３５で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド（２００ｍｇ）及びチオフェン−２−カルボニルクロリド（０．０５５ｍＬ）から、表題化合物（１２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
実施例３−２３；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−シクロヘキサンカルボニルオキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミドの製造；
2008062739.tif 000292
実施例３−４と同様にして、実施例１−３５で製造した５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−２−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド（２００ｍｇ）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（０．０７０ｍＬ）から、表題化合物（１８２ｍｇ）を白色固体として得た。
実施例３−２４；
５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （２−ヒドロキシメチル−４−メチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド  塩酸塩の製造；
2008062739.tif 000293
実施例１−４３で製造した、５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸  （４−メチル−２−トリチルオキシメチル−オキサゾール−５−イルメチル）−アミド（５６．７ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（０．３ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取して、表題化合物（１．５９ｇ）を淡黄色固体として得た。
実施例３−２５；
５−（｛［５−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチルｌ）−４−メチル−オキサゾール−２−カルボン酸  ベンジル−メチル−アミドの製造；
2008062739.tif 000294
実施例３−１５に記載された方法に準じて、実施例３−１４の化合物（７９ｍｇ）より表題化合物（６１ｍｇ）を得た。
以下に実施例３−１乃至３−２５の化合物の構造式及び１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを下記表１７乃至２１に示す。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３又はＤＭＳＯ−ｄ６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
表中の記号は次のような意味である。
ｓ  ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ  ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ  ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｄｄ  ：ダブル  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄｄ：ダブル  ダブル  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロード  シングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ  ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ  ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
【表１７】
2008062739.tif 000295
【表１８】
2008062739.tif 000296
【表１９】
2008062739.tif 000297
【表２０】
2008062739.tif 000298
【表２１】
2008062739.tif 000299
［試験例］
１．試験例（１）肝グリコーゲンホスホリラーゼ活性の測定方法
グリコーゲンホスホリラーゼ活性の測定は、順反応系を用いた方法で行った。
順反応系を用いたグリコーゲンホスホリラーゼ活性の測定は、以下の方法で行った。グリコーゲンホスホリラーゼにより、グリコーゲンから生成されるグルコース−１−ホスフェート（ｇｌｕｃｏｓｅ−１−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を、ホスホグルコムターゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｕｃｏｍｕｔａｓｅ）及びグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ［ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（Ｇ６ＰＤＨ）］を用いてリン酸転移反応、脱水素反応させ、グルコノ−δ−ラクトン  ６−ホスフェート（ｇｌｕｃｏｎｏ−δ−ｌａｃｔｏｎｅ  ６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）に変換した。このとき、Ｇ６ＰＤＨの脱水素反応に際してＮＡＤＰから生成されるＮＡＤＰＨを検出した。
ヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼの酵素液として、リコンビナントヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼを強制発現させたＳｆ９細胞の細胞破砕液を１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＢＥＳ緩衝液（ｐＨ６．８，２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ含有）にて希釈したものを用いた。基質液として、リン酸緩衝液（１６ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４、２４ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ２ＨＰＯ４含有）を用いた。８Ｕ／ｍＬ  ホスホグルコムターゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｕｃｏｍｕｔａｓｅ）、６０Ｕ／ｍＬ  Ｇ６ＰＤＨ混液はＢＥＳ緩衝液にて調製した。反応用緩衝液（１．４ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰ，３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２，８μｍｏｌ／Ｌ  グルコース−１，６−ジホスフェート（ｇｌｕｃｏｓｅ−１，６−ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ），８ｍｇ／ｍＬグリコーゲン，４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＢＥＳ，０．８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ含有）及び、グルコース溶液（７５ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース，１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＢＥＳ，２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ含有）をそれぞれ調製した。被験物質は１％ＤＭＳＯ水溶液に溶解した。
グルコース溶液２０μＬ、基質液２０μＬ、反応用緩衝液１００μＬ、被験物質２０μＬの混合液に、リコンビナントヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼ溶液２０μＬ及びホスホグルコムターゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｇｌｕｃｏｍｕｔａｓｅ）、Ｇ６ＰＤＨ混液２０μＬを添加することにより酵素反応を開始させた。コントロールとして、被験物質の代わりに１％ＤＭＳＯ水溶液を添加した。基質を加えないものをブランクとした。反応開始後、直ちに３４０ｎｍにおける吸光度を測定した。室温で７５分間反応させた後、３４０ｎｍにおける吸光度を再び測定した。酵素活性は７５分間の吸光度変化量からブランクの７５分間の吸光度変化量を引いた値とした。被験物質の阻害率（％）は、「（１−（被験物質の酵素活性）／（コントロールの酵素活性））×１００」により算出した。ＩＣ５０値は、阻害率５０％を挟む、前後の濃度の点より直線式を算出し、阻害率５０％との交点から得られる濃度より算出した。
２．試験例（２）血漿グルコース濃度の測定方法
肥満型糖尿モデルであるｄｂ／ｄｂマウスを用いて、本発明化合物が血漿中グルコース濃度に与える影響を調べる。ｄｂ／ｄｂマウス（例えば、９〜１８週齢）の血漿中グルコース濃度を測定し、各群の血漿中グルコース濃度の平均値に差がないように、例えば、１群５匹又は８匹に群分けする。４時間絶食後、ｄｂ／ｄｂマウスに実施例化合物あるいは溶媒（０．５％メチルセルロース）を経口投与し、投与１及び３時間後の血漿中グルコース濃度を測定する。実施例化合物の血糖低下作用の評価は、各時間毎に溶媒投与群と実施例化合物投与群との間で有意差検定をすることにより行う（Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）。
実施例化合物の生物活性データを下記表２２乃至２５に示す。
「ＩＣ５０」は、ヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼに対する酵素阻害活性を表したものである。ＩＣ５０が、０．１μｍｏｌ／Ｌ未満のものを＋＋＋で、０．１μｍｏｌ／Ｌ以上０．３μｍｏｌ／Ｌ以下のものを＋＋、０．３μｍｏｌ／Ｌを超えるものを＋で示した。
【表２２】
2008062739.tif 000300
【表２３】
2008062739.tif 000301
【表２４】
2008062739.tif 000302
【表２５】
2008062739.tif 000303
【産業上の利用可能性】
【０００８】
上記試験結果から明らかなとおり、本発明の化合物及びその薬理学上許容される塩は、ヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼを強く抑制した。従って、本発明化合物は、ヒト肝グリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を有する糖尿病治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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