【手続補正書】
【提出日】平成15年3月20日(2003.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2004504297.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は、水素、アルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり、
Ｒ２は、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテルシクリルアルキルであり、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６であり、
ここで、Ｒ３およびＲ４は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキニル、アリールアルキルおよびアリールアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシアルキルまたはアリールアルキルであり、
Ｒ６は、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシアルキル）、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリール（アルキル）アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはカルボキシアルキルであるか、またはＲ６は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）
【化２】
2004504297.tif 000002
からなる群から選択されるか、あるいは
Ａの−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６の−ＮＲ５Ｒ６は、場合により、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、フェニルアルキルまたはフェニルアルコキシカルボニルで置換された、飽和の５または６員環を示し、
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロアリールアルキルであるか、または式（ＩＩＩ）
【化３】
2004504297.tif 000003
で示される化合物であり、
Ｒ７Ａは、水素またはアルキルであり、
Ｒ８は、−ＯＲ９または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ９は、水素、アルキル、アリールアルキルであり、Ｒ１０は、水素またはアルキルであり、Ｒ１１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルであるか、あるいは−ＮＲ１０Ｒ１１基は、場合により、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、フェニルアルキルまたはフェニルアルコキシカルボニルで置換された、５または６員環を示し、
Ｒ１２は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｘは、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３であり、ここで、Ｒ１３は、水素、アルキル、アリールまたはカルボキシアルキルである〕
で示される化合物、ならびに、それらの二量体形および／または薬学的に許容され得るエステルおよび／または薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素またはアルキルカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素またはアセチルである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素である、請求項３〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニルまたはアリール（アルコキシカルボニル）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、アルキル、ナフチルまたはフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ナフチルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、アルキル、フェニル、フェニルアルキニル、フェニルアルキルおよびフェニルアルケニルからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−ＳＯ２−である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが、０、１または２である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが、０である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシアルキルまたはアリールアルキルである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、アルキル、アリールアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ａの−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６の−ＮＲ５Ｒ６が、場合により、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、フェニルアルキルまたはフェニルアルコキシカルボニルで置換された、５または６員環を示す、請求項１０〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
−ＮＲ５Ｒ６が、場合により、アルコキシカルボニルまたはカルボキシで置換されたピペリジニルまたはピロリジニルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
−ＮＲ５Ｒ６が、ピペリジニルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシアルキル）、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリール（アルキル）アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルもしくはカルボキシアルキルであるか、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６基の−ＮＲ５Ｒ６が、場合により、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、フェニルアルキルもしくはフェニルアルコキシカルボニルで置換された、５もしくは６員環を示すか、またはＲ６が、式：
【化４】
2004504297.tif 000004
〔式中、
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、カルボキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキルであり、
Ｒ７Ａは、水素またはアルキルであり、
Ｒ８は、ＯＲ９または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
ここで、Ｒ９は、水素、アルキル、アリールアルキルであり、
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルであるか、または−ＮＲ１０Ｒ１１基は、請求項１７〜１９で−ＮＲ５Ｒ６について定義したとおりの５もしくは６員飽和環を形成し、そして
Ｙは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ１２は、アルキル、アリールアルキル、アリールである〕
で示される基である、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル（ヒドロキシアルキル）、アルコキシカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニルアルキル、アリール（アルキル）アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはカルボキシアルキルである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルボキシアルキルである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、ベンジル、テトラゾリルエチル、フェニルカルボニルメチルまたはオキサジアゾリルメチルである、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６が、式
【化５】
2004504297.tif 000005
〔式中、
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキルチオアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニルアルキルであるか、またはＲ７は、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2004504297.tif 000006
（式中、
Ｙは、−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ１２はアリールである）
で示される基であり、
Ｒ８は、ＯＲ９または−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ９は、水素、アルキル、アリールアルキルであり；Ｒ１０は水素またはアルキルであり、Ｒ１１は、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルである〕
で示される基である、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６が、式：
【化７】
2004504297.tif 000007
（式中、Ｒ７およびＲ８は、請求項１〜２４のいずれかに定義したとおりである）で示される基である、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が、水素である、請求項２４または２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ８が、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０およびＲ１１は請求項２４に定義したとおりである、請求項２４〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１０が、水素またはメチルである、請求項２４〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１１が、アリールである、請求項２４〜２８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１１が、場合により、アルコキシカルボニル、カルボキシまたはヒドロキシアルキルで置換された、フェニルである、請求項２０〜２９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
Ａが、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ４である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３またはＲ４が、アルキル、アリールアルキニル、アリールアルケニルまたはアリールアルキルである、請求項３１または３２記載の化合物。
【請求項３４】
式：
【化８】
2004504297.tif 000008
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＸは、請求項１〜３３のいずれかに定義したとおりである）を有する化合物。
【請求項３５】
ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸；
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド；
ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸メチルエステル；
ｅ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔２−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチルアミノ〕−安息香酸；
ｆ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸；
ｇ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−メチル−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステル；
ｈ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸〔〔（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−メチル−カルバモイル〕−メチル〕−メチル−アミド；
ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−３−｛ベンジル−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ｝−プロピオン酸；ｊ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピル−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル〕−アミド；
ｋ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−イル〕−３−メチル−ブタン−１−オン；
ｌ）（２Ｓ，４Ｒ）−〔〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−（３−メチル−ブチル）−アミノ〕−酢酸；
ｍ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
ｎ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ペンチルエステル；
ｏ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ベンジル−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル〕−アミド；
ｐ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸ヘキシル−メチル−アミド；
ｑ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−アミド；
ｒ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル−（４−メチル−２−オキソ−ペンチル）−アミド；
ｓ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボン酸（３−メチル−ブチル）−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−イルメチル−アミド；
ｔ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｓ）または（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロパ−２−イニル）−４−メルカプト−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｕ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（３−フェニル−プロピオニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｖ）（２Ｓ，４Ｓ）−１−〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；および
ｗ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−〔〔〔〔４−アセチルスルファニル−１−（ナフタレン−２−スルホニル）−ピロリジン−２−カルボニル〕−アミノ〕−アセチル〕−メチル−アミノ〕−安息香酸メチルエステルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項３７】
エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）活性により引き起こされる疾患、特に心筋虚血、うっ血性心不全、不整脈、高血圧、肺性高血圧、喘息、脳血管痙攣、クモ膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安病、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素ショックおよび敗血症を予防および治療するための、ならびに創傷治癒のための、ならびに月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制的、眼科的および脳保護的な適応に関連した疾患の制御のための、ならびに臓器保護のための、医薬の製造における有効成分としての、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３８】
亜鉛ヒドロラーゼ活性を阻害する医薬の製造における、有効成分としての請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３９】
心筋虚血、うっ血性心不全、不整脈、高血圧、肺性高血圧、喘息、脳血管痙攣、クモ膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安病、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素ショックおよび敗血症に関連した疾病を治療または予防するための、ならびに創傷治癒のための、ならびに月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制的、眼科的および脳保護的な適応に関連した疾患、ならびに臓器保護のための、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４０】
心筋虚血、うっ血性心不全、不整脈、高血圧、肺性高血圧、喘息、脳血管痙攣、クモ膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安病、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素ショックおよび敗血症のような亜鉛ヒドロラーゼ活性に関連する疾患に特に関連する、ならびに創傷治癒のための、ならびに月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制的、眼科的および脳保護的な適応に関連した疾患の制御のための、ならびに臓器保護のための、治療有効物質として使用するための、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
心筋虚血、うっ血性心不全、不整脈、高血圧、肺性高血圧、喘息、脳血管痙攣、クモ膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安病、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素ショックおよび敗血症を治療的および／または予防的に処置するための、ならびに創傷治癒のための、ならびに月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制的、眼科的および脳保護的な適応に関連した疾患の制御のための、ならびに臓器保護のための、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、上記方法。
【請求項４２】
式１（スキーム３）
【化９】
2004504297.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｘおよびｍは、上記に定義したとおりであり、ＰＧは硫黄保護基である）
で示される化合物と、アミンＨＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は上記に定義したとおりである）の反応により、式２（スキーム３）：
【化１０】
2004504297.tif 000010
で示される化合物を得ることを含む、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物の調製方法。
【請求項４３】
請求項４２記載の方法により調製した化合物。