【手続補正書】
【提出日】平成15年10月30日(2003.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004529878.tif 000001
〔式中：
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、またはＣＦ3であり；
Ｅは、独立して、ＯまたはＳであり；
ＡおよびＢは、独立して、ＯＲ4またはＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキル、(ＣＨ2)nヘテロアリール、またはＲ4およびＲ5は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、炭素原子を含み、場合によってＯ、Ｓ、またはＮＨから選択されるヘテロ原子を含み、場合によって置換または未置換である３〜８員環を形成し；
ｎは、０〜６の整数である〕
の化合物またはその薬学的に受容できる塩を含有する、哺乳類におけるマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素阻害剤。
【請求項２】
前記化合物またはその薬学的に受容できる塩が、
式II：
【化２】
2004529878.tif 000002
〔式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、またはＣＦ3であり；および、各Ｒ4は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキル、(ＣＨ2)nヘテロアリールである〕
の化合物またはその薬学的に受容できる塩；
式III：
【化３】
2004529878.tif 000003
〔式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、またはＣＦ3であり；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、(ＣＨ2)nアリール、(ＣＨ2)nシクロアルキル、(ＣＨ2)nヘテロアリール、ここで各ＣＨ2は、場合によって、１またはそれ以上のＣ1〜Ｃ6アルキルで置換され、または、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素と一緒になった場合、炭素原子を含み、場合によってＯ、Ｓ、またはＮＨから選択されるヘテロ原子を含み、また場合によって置換または未置換である３〜８員環を形成する〕
の化合物またはその薬学的に受容できる塩；
式IV：
【化４】
2004529878.tif 000004
〔式中、ｎは、０〜６であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、またはＣＦ3であり；そして、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、またはＮＨ2である〕
の化合物またはその薬学的に受容できる塩；または、
式Ｖ：
【化５】
2004529878.tif 000005
〔式中、ｎは、０〜６であり；
Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ＮＯ2、ＮＲ4Ｒ5、ＣＮ、またはＣＦ3であり；
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
各Ａｒは、独立して、アリールまたはＨｅｔであり、ここでアリールはフェニルまたは置換フェニルであり；
Ｈｅｔは未置換または置換ヘテロアリール基である〕
の化合物またはその薬学的に受容できる塩
である請求項１記載のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素阻害剤。
【請求項３】
下記の群：
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(４−クロロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(３−クロロ−ベンジルアミド)；
２−メトキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)エステル；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(４−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(４−フルオロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−クロロ−ベンジルアミド),[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),(４−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),(３−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボメトキシ−ベンジルアミド),(３−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),(３−ピリジルメチルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(４−カルボキシ−ベンジルアミド),(３−チオフェンメチルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル)アミド,[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルメチル)アミド,[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル)アミド,(４−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸,(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル)アミド,(３−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)エステル；
２−メトキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
２−エトキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
２−オキソ−１,２−ジヒドロ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミド；
２−メトキシ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミド；(３,５−ビス−ベンジルカルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(３,５−ビス−ベンジルカルバモイル−ピリジン−２−イルオキシ)−酢酸；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−クロロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−ベンジルアミド；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ナフタレン−１−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ｐ−トリル−エチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−フルオロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(ベンジル−エチル−アミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２−フェノキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(４−フェニル−ブチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２,４−ジメチル−フェニル)−エチル]−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ｏ−トリル−エチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−エチル−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−フェニル−プロピル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１,２−ジフェニル−エチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジクロロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ビフェニル−２−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４,５−トリメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ジメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４−ジメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(エチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ピリジン−４−イル−エチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ピリジン−３−イル−エチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−クロロ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ピリジン−４−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,３−ジメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−メトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−クロロ−４−フルオロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２,４−ジフルオロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−アミノ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−メチル−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[ビス−(４−メトキシ−フェニル)−メチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(３,３−ジフェニル−プロピル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−メチル−３−フェニル−プロピル)−アミド]、
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(３,４−ジメトキシ−フェニル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−フルオロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(３−イミダゾール−１−イル−プロピル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−クロロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−フェニル−エチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(ピリジン−３−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(４−エトキシ−フェニル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(フェネチル−アミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(チオフェン−２−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(５−メチル−フラン−２−イルメチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[１−(４−フルオロ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(２−アミノ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−ナフタレン−１−イル−エチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[１−(３−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(１−フェニル−プロピル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(２−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−インダン−１−イルアミド；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−インダン−１−イルアミド；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,４−ジクロロ−ベンジルアミド)；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−エトキシ−エチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−[(２−チオフェン−２−イル−エチル)−アミド]；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−｛[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミド｝；
ピリジン−２,４−ジカルボン酸ビス−(３,５−ジクロロ−ベンジルアミド)；および
２−アミノ−ピリジン−３,５−ジカルボン酸ビス−[(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル)−アミド]
より選択される化合物。
【請求項４】
薬学的に受容できるキャリアー、希釈剤、もしくは添加物を共に含む請求項３に記載の化合物またはその薬学的に受容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩を含有する、動物におけるＭＭＰ−１３酵素阻害剤。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩の有効量を含有する、癌、変形性関節症、リウマチ様関節炎、炎症または心不全の治療剤。
【請求項７】
ＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患を治療するための医薬製造における、請求項１または２に記載の式Ｉ〜Ｖのいずれかの化合物またはその薬学的に受容できる塩の使用。