【手続補正書】
【提出日】平成17年3月16日(2005.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  ２型糖尿病、高脂血症、および耐糖機能障害、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性に関連する代謝症候群Ｘより成る群から選ばれる代謝疾患を患うヒトの治療及び( 又は) 予防用医薬の調製に、オレオイル−エステロンを使用する方法。
【請求項２】  代謝疾患が２型糖尿病（非インスリン依存性）である、請求項１記載の使用する方法。
【請求項３】  代謝疾患が高脂血症である、請求項１記載の使用する方法。
【請求項４】  高脂血症が高トリアシルグリセリド血症である、請求項３記載の使用する方法。
【請求項５】  高脂血症が高コレステロール血症である、請求項３記載の使用する方法。
【請求項６】  高脂血症が高リポタンパク質血症である、請求項３記載の使用する方法。
【請求項７】  代謝疾患が耐糖機能障害、高脂血症、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性に関連する代謝症候群Ｘである、請求項１記載の使用する方法。
【請求項８】  医薬が経口投与用である、請求項1 〜７のいずれか 1つに記載の使用する方法。
【請求項９】  ２型糖尿病、高脂血症、および耐糖機能障害、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性に関連する代謝症候群Ｘより成る群から選ばれる代謝疾患を患うヒトの治療及び( 又は) 予防用オレオイル−エステロン。
【請求項１０】  代謝疾患が２型糖尿病（非インスリン依存性）である、請求項９記載のオレオイル−エステロン。
【請求項１１】  代謝疾患が高脂血症である、請求項９記載のオレオイル−エステロン。
【請求項１２】  高脂血症が高トリアシルグリセリド血症である、請求項１１記載のオレオイル−エステロン。
【請求項１３】  高脂血症が高コレステロール血症である、請求項１１記載のオレオイル−エステロン。
【請求項１４】  高脂血症が高リポタンパク質血症である、請求項１１記載のオレオイル−エステロン。
【請求項１５】  代謝疾患が耐糖機能障害、高脂血症、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性に関連する代謝症候群Ｘである、請求項９記載のオレオイル−エステロン。
【請求項１６】  経口投与用の、請求項９〜１５のいずれか 1つに記載のオレオイル−エステロン。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、ヒトの代謝障害と戦うための、既知の化学化合物の新たな用途に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
糖尿病は広範に広がった病理である；糖尿病は２つの主な形態：１型糖尿病および２型糖尿病が見られる。１型糖尿病、すなわち若年性糖尿病、すなわちインスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）では、インスリン生成の深刻な欠乏および血流中への放出がある。インスリンの欠乏は、ホルモンの定期的注射により治療される；そうしないと、血糖の劇的な上昇が発現し、尿中のグルコースの存在およびこの尿の大量の通過につながる。２型  糖尿病、すなわち成人発症型糖尿病、すなわち非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は、ホルモンの欠乏というより、循環グルコースレベルを調節する血液中に存在するインスリンの不能の結果である。ＮＩＤＤＭでは、「インスリン抵抗性」があり、その影響はＩＤＤＭほど劇的ではなく、この糖尿病は、他の生理学的変化としばしば組み合わされて、いわゆる「代謝症候群Ｘ」（場合により単に「Ｘ症候群」または「代謝症候群」と呼ばれる）を構成し、そこで患者は糖尿病（高血糖症および高インスリン血症）に加えて、動脈性高血圧および顕著な血中脂質上昇などの他の症状を示す。２型糖尿病は１型よりも一般的であり、食事制限および経口低血糖症薬の少なくとも一方による代替治療をより受けやすい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
欧州特許第７７１．８１７−Ａ号は、肥満及び( 又は) 過体重の治療にエストロゲンの実質的に純粋な脂肪酸モノエステルの使用を教示し、脂肪酸はオレイン酸、リノレン酸、ステアリル酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸およびアラキドン酸から選択され；エストロゲンはエストロン、ジエチルスチルベストロール、エストリオールおよびエチニルエストラジオールから選択される。さらに本文書は静脈輸液による脂肪酸モノエステルの使用のみを教示している。
発明の要旨
本発明は、２型糖尿病、高脂血症、および耐糖機能障害、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性に関連する代謝症候群Ｘより成る群から選ばれる代謝疾患を患うヒトの、新しい治療及び( 又は) 予防方法を提供し、該方法は特異的エストロゲンの特異的脂肪酸である、オレオイル−エステロンの使用を含む。オレオイル−エステロンまたはエステロンモノオレアート（ＣＡＳ  ＲＮ  １８０００３−１７−２）の調製は、上述の欧州特許第７７１．８１７−Ａ号文書で初めて述べられた。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
添付の実施例で説明するように、オレオイル−エステロンは、特に経口投与されるときにラットでの血糖レベルの低下と、血中脂質レベルの低下の両方に寄与することが今やわかっている。それゆえ本発明は、２型糖尿病、高脂血症、および耐糖機能障害、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性に関連する代謝症候群Ｘより成る群から選ばれる代謝疾患を患うヒトの治療および予防用医薬の調製に、オレオイル−エステロンを使用する方法に関する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
なお他の詳細な形態において、代謝疾患は、耐糖機能障害、高脂血症、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性に関連する代謝症候群Ｘである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
添付の実施例で説明するように、ラットへのオレオイル−エステロンの経口投与は：血漿脂質の（正常レベルに向かう）顕著な低下、血糖の正常化、およびこれらの効果を発現するのに必要なインスリン濃度の低下を、この動物モデルにおいて２型糖尿病を特徴付けた変化の全体的消滅という結果とともに引き起こした。オレオイル−エステロンの経口抗糖尿病薬としての有効性は、単なる低血糖症薬として作用しないため顕著であるが、インスリン抵抗性を低下させる問題の本質に及んでいる。別の低脂血効果は、その利用を異脂肪血症の治療にまで広げることを可能にする。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
添付の実施例は、経口抗糖尿病薬としてのオレオイル−エステロンの最終使用が卓越したレベルの安全性を持つと考えられることを示している。容易な投与および望ましくない二次効果の欠如は、安全性とインスリン抵抗性異脂肪血症および高脂血症の低下での有効性を備えた経口抗糖尿病薬（２型）として使用する候補薬としてのオレオイル−エステロンを支持する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
実施例
実施例１
グルコース、トリアシルグリセロールおよび総コレステロールに対するオレオイル−エステロンの効果
研究は、２型糖尿病の実験動物モデルとしてズッカー  ｆａ／ｆａラットを用いて実施した。これらのラットでは、顕著なインスリン抵抗性が既知である；それらの循環グルコースレベルは正常ラットよりもやや高いが、そのインスリンレベルははるかに高く、顕著は高トリアシルグリセロール血症および高コレステロール血症を示す。成熟ズッカー  ｆａ／ｆａラットの４グループ、雄ラット各６匹の２グループおよび雌ラット各６匹の２グループを使用した。それぞれの性別につき、第一のグループを対照として使用し、もう一方のグループを薬剤で処置した。すべてのラットは標準居住条件下で飼育し、水およびペレットフードには自由に摂取させた。動物は胃管によって、ヒマワリ油０．２ｍｌの日常胃管栄養を受けた。処置ラットグループでは、ラット体重ｋｇ当たり１０マイクロモルの日常用量を与えるために、油は溶解された十分なオレオイル−エステロンを含んでいた。日常胃管栄養の１０日後、ラットを殺し、その血液を回収して、遠心分離によって血漿を得るために使用した。血漿サンプルは、乾式片手順（スポットケム、メナリーニ、フィレンツェ、イタリア）によりグルコース、総コレステロールおよびトリアシルグリセロールの分析に使用し、３−ヒドロキシブチラートはベーリンガーマンハイム（マンハイム、ドイツ）によるキット９０７９７９によって、非エステル化脂肪酸は同社によるキット１３８３１７５によって測定した。インスリンレベルは放射免疫測定によって測定した（ラットインスリンキット、アマーシャム、アマーシャム、英国）。結果を表１に示す。