【手続補正書】
【提出日】平成17年2月15日(2005.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)ＰＤＧＦ(血小板誘導増殖因子)レセプター・チロシンキナーゼ阻害剤および表皮増殖因子(ＥＧＦ)の活性を低下させる有効成分から選択されるシグナル変換阻害剤；ならびに、
(ｂ)式(Ｉ)：
【化１】
2004527493.tif 000001
(ただし、当該化合物におけるＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、ＺはＯまたは結合である。)
で示されるエポチロン誘導体
を含有してなる組合せ剤であって、有効成分(ａ)および(ｂ)それぞれが遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含んでいてもよく、同時的に、個別的に、または連続的に使用するためのものであることを特徴とする組合せ剤。
【請求項２】
(ａ)式(ＩＩ)：
【化２】
2004527493.tif 000002
(ただし、式中、
Ｒ１は４−ピラジニル；１−メチル−１Ｈ−ピロリル；アミノ−またはアミノ低級アルキル置換−フェニル(ただし、それぞれの場合のアミノ基は遊離であるか、アルキル化されているか、またはアシル化されている)；５員環炭素原子に結合した１Ｈ−インドリルまたは１Ｈ−イミダゾリル；または環状炭素原子に結合し、窒素原子位置が酸素により置換されていてもよい非置換もしくは低級アルキル置換ピリジル；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ互いに独立して水素または低級アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示される１つまたは２つの基はそれぞれニトロ、フッ素置換低級アルコキシまたは式(ＩＩＩ)：
【化３】
2004527493.tif 000003
(ただし、式中、
Ｒ９は水素または低級アルキルであり；
Ｘはオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキルイミノ、ヒドロキシイミノまたはＯ−低級アルキルヒドロキシイミノであり；
Ｙは酸素または基ＮＨであり；
ｎは０または１であり；そして
Ｒ１０は少なくとも５個の炭素原子を有する脂肪族基、または芳香族、芳香族脂肪族、環状脂肪族、環状脂肪族−脂肪族、ヘテロ環状またはヘテロ環状−脂肪族基である。)
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８で示される残りの基はそれぞれ互いに独立して水素、遊離のもしくはアルキル化されたアミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルによりもしくはモルホリニルにより置換されていてもよい低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離のもしくはエーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ、遊離のもしくはアルキル化もしくはアシル化されたアミノ、または遊離のもしくはエステル化されたカルボキシである。)
で示されるＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤としてのＮ−フェニル−２−ピリミジンアミン誘導体；および
(ｂ)式(Ｉ)(式中のＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、ＺはＯまたは結合である。)で示されるエポチロン誘導体；
とを含有してなり、有効成分のそれぞれが遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含んでいてもよいことを特徴とする請求項１記載の組合せ剤。
【請求項３】
(ａ)式(ＩＩ)(ただし、式中、
Ｒ１はそれぞれ炭素原子に結合したピリジルまたはＮ−オキシド−ピリジルであり；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水素であり；
Ｒ４は水素または低級アルキルであり；
Ｒ５は水素、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７はニトロ、フッ素置換低級アルコキシまたは式(ＩＩ)で示される基である(ただし、式中、
Ｒ９は水素であり；
Ｘはオキソであり；
ｎは０であり；そして
Ｒ１０は炭素原子に結合したピリジル、ハロゲン、シアノ、低級アルコキシ、カルボキシもしくは４−メチルピペラジニルメチルにより置換されていてもよいフェニル、またはＣ５〜Ｃ７アルキル、チエニル、２−ナフチルまたはシクロヘキシルである)；そして
Ｒ８は水素である。)
で示されるＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤；および
(ｂ)式(Ｉ)(式中のＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、ＺはＯまたは結合である。)で示されるエポチロン誘導体；
を含有してなり、有効成分のそれぞれが遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含んでいてもよいことを特徴とする請求項１または２記載の組合せ剤。
【請求項４】
(ａ)式(ＩＩ)(ただし、式中、
Ｒ１は炭素原子に結合したピリジルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ水素であり；
Ｒ４は低級アルキルであり；
Ｒ７は式(ＩＩ)で示される基である(ただし、式中、
Ｒ９は水素であり；
Ｘはオキソであり；
ｎは０であり；そして
Ｒ１０は４−メチルピペラジニルメチルである。)。)
で示されるＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤；および
(ｂ)式(Ｉ)(式中のＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、ＺはＯまたは結合である。)で示されるエポチロン誘導体；
を含有してなり、有効成分のそれぞれが遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含んでいてもよいことを特徴とする請求項１ないし３のいずれか一つに記載の組合せ剤。
【請求項５】
(ａ)式(ＩＩ)で示されるＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤、すなわち、Ｎ−{５−[４−(４−メチルピペラジノメチル)ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジンアミン、および(ｂ)式(Ｉ)(式中のＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、ＺはＯまたは結合である。)で示されるエポチロン誘導体を含有してなり、有効成分のそれぞれが遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含んでいてもよいことを特徴とする請求項１ないし４のいずれか一つに記載の組合せ剤。
【請求項６】
(ａ)式(ＩＩ)で示されるＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤、すなわち、Ｎ−{５−[４−(４−メチルピペラジノメチル)ベンゾイルアミド]−２−メチルフェニル}−４−(３−ピリジル)−２−ピリミジンアミン(ただし、該化合物はモノメシル酸塩の形態で使用する。)、および(ｂ)式(Ｉ)(式中のＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、ＺはＯまたは結合である。)で示されるエポチロン誘導体を含有してなり、有効成分のそれぞれが遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態で存在し、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含んでいてもよいことを特徴とする請求項１ないし５のいずれか一つに記載の組合せ剤。
【請求項７】
表皮増殖因子(ＥＧＦ)活性を低下させる有効成分を含有してなる請求項１記載の組合せ剤。
【請求項８】
ＰＫＩ１６６を含有してなる請求項７記載の組合せ剤。
【請求項９】
式(Ｉ)で示される化合物において、ＡがＯを表し、Ｒが低級アルキル、およびＺがＯである請求項１〜８のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１０】
組合せ製剤または医薬組成物である請求項１〜９のいずれかに記載の組合せ剤。
【請求項１１】
増殖性疾患に対して共同で治療有効性を示す量の請求項１〜１０のいずれかに記載の組合せ剤と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項１２】
増殖性疾患の進行遅延または治療のための請求項１〜１０のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
【請求項１３】
増殖性疾患の進行遅延または治療のための医薬製造における請求項１〜１０のいずれかに記載の組合せ剤の使用。
【請求項１４】
増殖性疾患の進行遅延または治療のための医薬製造において、式(Ｉ)(式中のＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、ＺはＯまたは結合である。)で示されるエポチロン誘導体を組合せするＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ活性を低下させる化合物の使用。
【請求項１５】
増殖性疾患が固形腫瘍疾患である請求項１２〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
(ａ)ＰＤＧＦレセプター・チロシンキナーゼ阻害剤およびＥＧＦの活性を低下させる有効成分から選択されるシグナル変換阻害剤；および、(ｂ)式(Ｉ)(式中のＡはＯまたはＮＲＮを表し、ＲＮは水素または低級アルキルであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、ＺはＯまたは結合である。)で示されるエポチロン誘導体を、増殖性疾患の進行遅延または治療においてそれらを同時的に、個別的にまたは連続的に使用することについての指示書と共に含有してなる商業用パッケージ。