【手続補正書】
【提出日】平成16年12月6日(2004.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  （ｉ）配列番号２として示される３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびに（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変枠組み領域［但し、最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６  Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで該枠組み残基は：
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される］を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項２】  （ｉ）配列番号４として示される３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびに（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域［但し、最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６  Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで該枠組み残基は：
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される］を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項３】  ＣＤＲと相互作用する残基が、１ＣＲ９の解明された構造に基づき３Ｄ６  Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項１記載のＬ鎖。
【請求項４】  ＣＤＲと相互作用する残基が、１ＮＬＤの解明された構造に
基づき３Ｄ６  Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項１記載のＬ鎖。
【請求項５】  ＣＤＲと相互作用する残基が、１ＯＰＧの解明された構造に基づき３Ｄ６  Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項２記載のＨ鎖。
【請求項６】  （ｉ）配列番号２として示される３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変枠組み領域［但し、最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６  Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで該枠組み残基は、３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定されるところのＬ鎖可変領域のコンホメーションもしくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である］を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項７】  （ｉ）配列番号４として示される３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域［但し、最低１個の枠組み残基がマウス３Ｄ６Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、
ここで該枠組み残基は、３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定されるところのＨ鎖可変領域のコンホメーションもしくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である］を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項８】  枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近位の残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、希少残基および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、請求項６記載のＬ鎖。
【請求項９】  枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近位の残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、異常な残基および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、請求項７記載のＨ鎖。
【請求項１０】  枠組み残基が、１ＣＲ９の解明された構造に基づき３Ｄ６  Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項６もしくは８記載のＬ鎖。
【請求項１１】  枠組み残基が、１ＮＬＤの解明された構造に基づき３Ｄ６  Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項６もしくは８記載のＬ鎖。
【請求項１２】  枠組み残基が、１ＯＰＧの解明された構造に基づき３Ｄ６  Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項７もしくは９記載のＨ鎖。
【請求項１３】  （ｉ）配列番号２として示される３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびに（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖からの可変枠組み領域［但し、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３６およびＬ４６（Ｋａｂａｔの番号付け協定）よりなる群から選択される最低１個の枠組み残基が、マウス３Ｄ６  Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換される］を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項１４】  （ｉ）配列番号４として示される３Ｄ６  Ｈ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域、ならびに（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域［但し、Ｈ４９、Ｈ９３およびＨ９４（Ｋａｂａｔの番号付け協定）よりなる群から選択される最低１個の枠組み残基が、マウス３Ｄ６  Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換される］を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項１５】  ヒトアクセプターＬ鎖がサブタイプκＩＩ（Ｋａｂａｔ協定）のものである、いずれか１つの請求項１、３、４、６、８、１０、１１および１３記載のＬ鎖。
【請求項１６】  ヒトアクセプターＨ鎖がサブタイプＩＩＩ（Ｋａｂａｔ協定）のものである、いずれか１つの請求項２、５、７、９、１２および１４記載のＨ鎖。
【請求項１７】  ヒトアクセプターＬ鎖が、Ｋａｂａｔ番号０１９２３０、Ｋａｂａｔ番号００５１３１、Ｋａｂａｔ番号００５０５８、Ｋａｂａｔ番号００５０５７、Ｋａｂａｔ番号００５０５９、Ｋａｂａｔ番号Ｕ２１０４０およびＫａｂａｔ番号Ｕ４１６４５よりなる群から選択される、請求項１５記載のＬ鎖。
【請求項１８】  ヒトアクセプターＬ鎖がＫａｂａｔ番号０１９２３０である、請求項１５記載のＬ鎖。
【請求項１９】  ヒトアクセプターＨ鎖が、Ｋａｂａｔ番号０４５９１９、Ｋａｂａｔ番号０００４５９、Ｋａｂａｔ番号０００５５３、Ｋａｂａｔ番号０００３８６およびＫａｂａｔ番号Ｍ２３６９１よりなる群から選択される、請求項１６記載のＨ鎖。
【請求項２０】  ヒトアクセプターＨ鎖がＫａｂａｔ番号０４５９１９である、請求項１６記載のＨ鎖。
【請求項２１】  最低１個の希少ヒト枠組み残基が、その位置のヒト可変Ｌ鎖配列に普遍的であるアミノ酸残基で置換される、請求項１、３、４、６、８、１０、１１、１３、１５、１７および１８のいずれか１つ記載のＬ鎖。
【請求項２２】  最低１個の希少ヒト枠組み残基が、生殖細胞系可変Ｌ鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換される、請求項１、３、４、６、８、１０、１１、１３、１５、１７および１８記載のＬ鎖。
【請求項２３】  生殖細胞系可変Ｌ鎖配列が、Ａ１、Ａ１７、Ａ１８、Ａ２およびＡ１９よりなる群から選択される、請求項２２記載のＬ鎖。
【請求項２４】  最低１個の希少ヒト枠組み残基が、その位置のヒト可変Ｈ鎖配列に普遍的であるアミノ酸残基で置換される、請求項２、５、７、９、１２、１４、１６、１９および２０のいずれか１つ記載のＨ鎖。
【請求項２５】  最低１個の希少ヒト枠組み残基が、生殖細胞系可変Ｈ鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換される、請求項２、５、７、９、１２、１４、１６、１９および２０のいずれか１つ記載のＨ鎖。
【請求項２６】  生殖細胞系可変Ｈ鎖配列が、ＶＨ３−４８、ＶＨ３−２３、ＶＨ３−７、ＶＨ３−２１およびＶＨ３−１１よりなる群から選択される、請求項２５記載のＨ鎖。
【請求項２７】  生殖細胞系可変Ｈ鎖配列がＶＨ３−２３である、請求項２５記載のＨ鎖。
【請求項２８】  希少枠組み残基が、Ｌ鎖可変領域サブグループのヒトＬ鎖可変領域配列の１０％未満でのその位置での存在に基づき選択され、かつ、共通残基が、Ｌ鎖可変領域サブグループの配列の５０％以上でのその位置での存在に基づき選択される、請求項２１−２３のいずれか１つ記載のＬ鎖。
【請求項２９】  希少枠組み残基が、Ｈ鎖可変領域サブグループのヒトＨ鎖可変領域配列の１０％未満でのその位置での存在に基づき選択され、かつ、共通残基が、Ｈ鎖可変領域サブグループの配列の５０％以上でのその位置での存在に基づき選択される、請求項２４−２６のいずれか１つ記載のＨ鎖。
【請求項３０】  モノクローナル抗体３Ｄ６  Ｌ鎖からの相補性決定領域（ＣＤＲ）および可変領域枠組み残基Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３６およびＬ４６（Ｋａｂａｔの番号付け協定）［ここで、該Ｌ鎖の残部がヒト免疫グロブリンからである］
を含んで成るＬ鎖。
【請求項３１】  モノクローナル抗体３Ｄ６  Ｈ鎖からの相補性決定領域（ＣＤＲ）および可変領域枠組み残基Ｈ４９、Ｈ９３およびＨ９４（Ｋａｂａｔの番号付け協定）［ここで、該Ｈ鎖の残部がヒト免疫グロブリンからである］を含んで成るＨ鎖。
【請求項３２】  請求項１、３、４、６、８、１０、１１、１３、１５、１７および１８のいずれか１つ記載のＬ鎖、ならびに請求項２、５、７、９、１２、１４、１６、１９および２０のいずれか１つ記載のＨ鎖、もしくは前記免疫グロブリンの抗原結合フラグメントを含んで成るヒト化免疫グロブリン。
【請求項３３】  最低１０7Ｍ-1の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３２記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項３４】  最低１０8Ｍ-1の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３２記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項３５】  最低１０9Ｍ-1の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項３２記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項３６】  Ｈ鎖のアイソタイプがγ１である、請求項３２記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項３７】  可溶性βアミロイドペプチド（Ａβ）および凝集型Ａβ双方に結合する、請求項３２記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項３８】  可溶性βアミロイドペプチド（Ａβ）が分散型Ａβである、請求項３７記載の免疫グロブリン。
【請求項３９】  βアミロイドペプチド（Ａβ）の食作用を媒介する、請求項３２記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項４０】  被験体の血液脳関門を横断する、請求項３２記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項４１】  被験体のβアミロイドペプチド（Ａβ）負荷および神経炎性ジストロフィー双方を低下させる、請求項３２記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項４２】  （ａ）ヒト化Ｌ鎖が、配列番号２と呼称されるマウス３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＬ鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んで成るが、但し、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３６およびＬ４６（Ｋａｂａｔの番号付け協定）よりなる第一の群から選択される最低１個の位置が、マウス３Ｄ６免疫グロブリンＬ鎖可変領域枠組みの同等の位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され；かつ、
（ｂ）ヒト化Ｈ鎖が、配列番号４と呼称されるマウス３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＨ鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んで成るが、但し、Ｈ４９、Ｈ９３およびＨ９４（Ｋａｂａｔの番号付け協定）よりなる第二の群から選択される最低１個の位置が、マウス３Ｄ６免疫グロブリンＨ鎖可変領域枠組みの同等の位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され；
ここで、ヒト化免疫グロブリンは最低１０7Ｍ-1の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合し、３Ｄ６免疫グロブリンは、配列番号２と呼称される可変ドメインをもつＬ鎖および配列番号４と呼称される可変ドメインをもつＨ鎖を有する、
ヒト化Ｈ鎖およびヒト化Ｌ鎖を含んで成るヒト化免疫グロブリン。
【請求項４３】  ヒトＬ鎖可変領域枠組みがκＬ鎖可変領域からである、請求項４２記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４４】  ヒトＨ鎖可変領域枠組みが、ＩｇＧ１  Ｈ鎖可変領域からである、請求項４２記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４５】  ヒト化Ｌ鎖可変領域枠組みが、Ｋａｂａｔ番号０１９２３０、Ｋａｂａｔ番号００５１３１、Ｋａｂａｔ番号００５０５８、Ｋａｂａｔ番号００５０５７、Ｋａｂａｔ番号００５０５９、Ｋａｂａｔ番号Ｕ２１０４０およびＫａｂａｔ番号Ｕ４１６４５よりなる群から選択されるＬ鎖からである、請求項４２記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４６】  ヒト化Ｈ鎖可変領域枠組みが、Ｋａｂａｔ番号０４５９１９、Ｋａｂａｔ番号０００４５９、Ｋａｂａｔ番号０００５５３、Ｋａｂａｔ番号０００３８６およびＫａｂａｔ番号Ｍ２３６９１よりなる群から選択されるＨ鎖からである、請求項４２記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４７】  ヒト化Ｌ鎖可変領域枠組みが、第一の群からの位置を除いてＫａｂａｔ番号０１９２３０のＬ鎖可変領域枠組み配列に同一であり、かつ、Ｈ鎖可変領域枠組みが、第二の群からの位置を除いてＫａｂａｔ番号０４５９１９のＨ鎖可変領域枠組み配列に同一である、請求項４２記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４８】  ヒト化Ｌ鎖が、マウス３Ｄ６  Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んで成り、かつ、ヒト化Ｈ鎖が、マウス３Ｄ６  Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んで成る、請求項４２記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項４９】  配列番号２として示される３Ｄ６可変Ｌ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んで成るヒト化抗体。
【請求項５０】  配列番号４として示される３Ｄ６可変Ｈ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んで成るヒト化抗体。
【請求項５１】  マウス３Ｄ６抗体からのＣＤＲに対応する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含んで成る可変領域を含んで成る、βアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合するヒト化抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項５２】  （ａ）マウス３Ｄ６相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸残基およびヒトＶＬサブグループＩＩ可変ドメイン枠組み領域（ＦＲ）のアミノ酸残基を含んで成るＬ鎖可変ドメイン；ならびに
（ｂ）マウス３Ｄ６相補性決定領域（ＣＤＲ）のアミノ酸残基およびヒトＶＨサブグループＩＩＩ可変ドメイン枠組み領域（ＦＲ）のアミノ酸残基を含んで成るＨ鎖可変ドメイン
を含んで成る、最低１０7Ｍ-1の親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）を結合するヒト化抗体。
【請求項５３】  配列番号２もしくは配列番号４として示される３Ｄ６免疫グロブリン可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、およびヒトアクセプター免疫グロブリンからの可変枠組み領域を含んで成るキメラ免疫グロブリン。
【請求項５４】  配列番号８に示されるところの可変Ｈ鎖領域および配列番号５に示されるところの可変Ｌ鎖領域を含んで成る免疫グロブリンもしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項５５】  配列番号１２に示されるところの可変Ｈ鎖領域および配列番号１１に示されるところのＬ鎖領域を含んで成る免疫グロブリンもしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項５６】  配列番号８に示されるところの可変Ｈ鎖領域、配列番号５に示されるところの可変Ｌ鎖領域、およびＩｇＧ１からの定常領域を含んで成る免疫グロブリン。
【請求項５７】  配列番号１２に示されるところの可変Ｈ鎖領域、配列番号１１に示されるところのＬ鎖領域、およびＩｇＧ１からの定常領域を含んで成る免疫グロブリン。
【請求項５８】  有効投薬量の請求項３２−５２のいずれか１つ記載のヒト化免疫グロブリンを含んで成る、患者におけるアミロイド原性疾患の予防もしくは治療のための製薬学的組成物。
【請求項５９】  有効投薬量の請求項３２−５２のいずれか１つ記載のヒト化免疫グロブリンを含んで成る、患者におけるアルツハイマー病の予防もしくは治療のための製薬学的組成物。
【請求項６０】  ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が１ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項５９記載の組成物。
【請求項６１】  ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項５９記載の組成物。
【請求項６２】  請求項３２−５２のいずれか１つ記載の免疫グロブリンおよび製薬学的担体を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項６３】  配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２よりなる群から選択される配列番号２のフラグメントを含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項６４】  配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２を含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項６５】  配列番号４のアミノ酸３１−３５、配列番号４のアミノ酸５０−６６および配列番号４のアミノ酸９９−１０７よりなる群から選択される配列番号４のフラグメントを含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項６６】  配列番号４のアミノ酸３１−３５、配列番号４のアミノ酸５０−６６および配列番号４のアミノ酸９９−１０７を含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項６７】  配列番号２のアミノ酸配列を含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項６８】  配列番号４のアミノ酸配列を含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項６９】  最低１個の保存的アミノ酸置換を含んで成り、最低１０7Ｍ-1の結合親和性でのβアミロイドペプチド（Ａβ）への特異的結合を指図する能力を保持する、配列番号２のアミノ酸配列を含んで成るポリペプチドの変異体。
【請求項７０】  最低１個の保存的アミノ酸置換を含んで成り、最低１０7Ｍ-1の結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）を特異的に結合する能力を保持する、配列番号４のアミノ酸配列を含んで成るポリペプチドの変異体。
【請求項７１】  配列番号２のアミノ酸配列の残基１−１１２を含んで成るか、もしくは配列番号４のアミノ酸配列の残基１−１１９を含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項７２】  請求項１、３、４、６、８、１０、１１、１３、１５、１７および１８のいずれか１つ記載のＬ鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項７３】  配列番号２、５、７、９、１２、１４、１６、１９および２０のいずれか１つ記載のＨ鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項７４】  請求項６４−７１のいずれか１つ記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項７５】  請求項３２−５７のいずれか１つ記載の免疫グロブリンをコードする単離された核酸分子。
【請求項７６】  請求項１もしくは３記載のヌクレオチド配列を含んで成る単離された核酸分子。
【請求項７７】  請求項７２−７６のいずれか記載の核酸分子を含んで成るベクター。
【請求項７８】  請求項７２−７６のいずれか記載の核酸分子を含んで成る宿主細胞。
【請求項７９】  抗体もしくはフラグメントが産生されるような条件下で請求項４５記載の宿主細胞を培養すること、および該宿主細胞もしくは培養物から前記抗体を単離することを含んで成る、抗体もしくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項８０】  抗体もしくはフラグメントが産生されるような条件下で前記抗体もしくはフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を培養すること、および前記抗体もしくはフラグメントを該宿主細胞もしくは培養物から単離することを含んで成り、前記抗体もしくはフラグメントは、配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２を含んで成る、抗体もしくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項８１】  抗体もしくはフラグメントが産生されるような条件下で前記抗体もしくはフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を培養すること、および前記抗体を該宿主細胞もしくは培養物から単離することを含んで成り、前記抗体もしくはフラグメントは、配列番号４のアミノ酸３１−３５、配列番号４のアミノ酸５０−６６および配列番号４のアミノ酸９９−１１２を含んで成る、抗体もしくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項８２】  解明された免疫グロブリン構造に基づき３Ｄ６可変領域の三次元構造をモデル化すること、および置換の影響を受けやすい残基が同定されるような３Ｄ６免疫グロブリン可変領域のコンホメーションもしくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基について前記モデルを分析することを含んで成る、ヒト化３Ｄ６免疫グロブリン可変枠組み領域中の置換の影響を受けやすい残基の同定方法。
【請求項８３】  ３Ｄ６免疫グロブリン、３Ｄ６免疫グロブリン鎖もしくはそれらのドメインの三次元像の作製における、配列番号２もしくは配列番号４として示される可変領域配列またはそれらのいずれかの部分の使用。
【請求項８４】  （ｉ）配列番号１４として示される１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびに（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変枠組み領域［但し、最低１個の枠組み残基がマウス１０Ｄ５  Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで該枠組み残基は：
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される］を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項８５】  （ｉ）配列番号１６として示される１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびに（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域［但し、最低１個の枠組み残基がマウス１０Ｄ５  Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで該枠組み残基は：
（ａ）抗原を直接非共有結合する残基；
（ｂ）ＣＤＲに隣接する残基；
（ｃ）ＣＤＲと相互作用する残基；および
（ｄ）ＶＬ−ＶＨ界面に参画する残基
よりなる群から選択される］を含んで成る、ヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項８６】  ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５  Ｌ鎖と最低７０％の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５  Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８４記載のＬ鎖。
【請求項８７】  ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５  Ｌ鎖と最低８０％の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５  Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８４記載のＬ鎖。
【請求項８８】  ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５  Ｌ鎖と最低９０％の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５  Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８４記載のＬ鎖。
【請求項８９】  ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５  Ｈ鎖と最低７０％の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５  Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８５記載のＨ鎖。
【請求項９０】  ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５  Ｈ鎖と最低８０％の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５  Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８５記載のＨ鎖。
【請求項９１】  ＣＤＲと相互作用する残基が、１０Ｄ５  Ｈ鎖と最低９０％の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５  Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項８５記載のＨ鎖。
【請求項９２】  （ｉ）配列番号１４として示される１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＬ鎖配列からの可変枠組み領域［但し、最低１個の枠組み残基がマウス１０Ｄ５  Ｌ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで、該枠組み残基は、１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定されるところのＬ鎖可変領域のコンホメーションもしくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である］を含んで成るヒト化免疫グロブリンＬ鎖。
【請求項９３】  （ｉ）配列番号１６として示される１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変領域配列からの可変領域相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｉｉ）ヒトアクセプター免疫グロブリンＨ鎖からの可変枠組み領域［但し、最低１個の枠組み残基がマウス１０Ｄ５  Ｈ鎖可変領域配列からの対応するアミノ酸残基で置換され、ここで、該枠組み残基は、１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変領域の三次元モデルの分析により同定されるところのＨ鎖可変領域のコンホメーションもしくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基である］を含んで成るヒト化免疫グロブリンＨ鎖。
【請求項９４】  枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近位の残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、希少残基および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、請求項９２記載のＬ鎖。
【請求項９５】  枠組み残基が、抗原と相互作用することが可能な残基、抗原結合部位に近位の残基、ＣＤＲと相互作用することが可能な残基、ＣＤＲに隣接する残基、ＣＤＲ残基の６Å以内の残基、カノニカル残基、バーニア領域残基、鎖間充填残基、異常な残基および構造モデルの表面上のグリコシル化部位残基よりなる群から選択される、請求項９３記載のＨ鎖。
【請求項９６】  枠組み残基が、１０Ｄ５  Ｌ鎖と最低７０％の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５  Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９２もしくは９４記載のＬ鎖。
【請求項９７】  枠組み残基が、１０Ｄ５  Ｌ鎖と最低８０％の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５  Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９２もしくは９４記載のＬ鎖。
【請求項９８】  枠組み残基が、１０Ｄ５  Ｌ鎖と最低９０％の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンＬ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５  Ｌ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９２もしくは９４記載のＬ鎖。
【請求項９９】  枠組み残基が、１０Ｄ５  Ｈ鎖と最低７０％の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５  Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９３もしくは９５記載のＨ鎖。
【請求項１００】  枠組み残基が、１０Ｄ５  Ｈ鎖と最低８０％の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５  Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９３もしくは９５記載のＨ鎖。
【請求項１０１】  枠組み残基が、１０Ｄ５  Ｈ鎖と最低９０％の配列の同一性を共有するマウス免疫グロブリンＨ鎖の解明された構造に基づき１０Ｄ５  Ｈ鎖をモデル化することにより同定される、請求項９３もしくは９５記載のＨ鎖。
【請求項１０２】  最低１個の希少ヒト枠組み残基が、その位置でヒト可変Ｌ鎖配列に共通であるアミノ酸残基で置換される、請求項８４、８６−８８、９２、９４および９６−９８のいずれか１つ記載のＬ鎖。
【請求項１０３】  最低１個の希少ヒト枠組み残基が、生殖細胞系可変Ｌ鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換される、請求項８４、８６−８８、９２、９４および９６−９８のいずれか１つ記載のＬ鎖。
【請求項１０４】  生殖細胞系可変Ｌ鎖配列が、配列の同一性の可変Ｌ鎖配列と最低７０％の同一性を共有する免疫グロブリンのものである、請求項１０３記載のＬ鎖。
【請求項１０５】  生殖細胞系可変Ｌ鎖配列が、配列の同一性の可変Ｌ鎖配列と最低８０％の同一性を共有する免疫グロブリンのものである、請求項１０３記載のＬ鎖。
【請求項１０６】  生殖細胞系可変Ｌ鎖配列が、配列の同一性の可変Ｌ鎖配列と最低９０％の同一性を共有する免疫グロブリンのものである、請求項１０３記載のＬ鎖。
【請求項１０７】  最低１個の希少ヒト枠組み残基が、その位置でヒト可変Ｈ鎖配列に共通であるアミノ酸残基で置換される、請求項８５、８９−９１、９３および９９−１０１のいずれか１つ記載のＨ鎖。
【請求項１０８】  最低１個の希少ヒト枠組み残基が、生殖細胞系可変Ｈ鎖配列からの対応するアミノ酸残基で置換される、請求項８５、８９−９１、９３および９９−１０１のいずれか１つ記載のＨ鎖。
【請求項１０９】  生殖細胞系可変Ｈ鎖配列が、配列番号１６の可変Ｈ鎖配列と最低７０％の同一性のものであるかもしくはそれを共有している、請求項１０８記載のＨ鎖。
【請求項１１０】  生殖細胞系可変Ｈ鎖配列が、配列番号１６の可変Ｈ鎖配列と最低８０％の同一性のものであるかもしくはそれを共有している、請求項１０８記載のＨ鎖。
【請求項１１１】  生殖細胞系可変Ｈ鎖配列が、配列番号１６の可変Ｈ鎖配列と最低９０％の同一性のものであるかもしくはそれを共有している、請求項１０８記載のＨ鎖。
【請求項１１２】  希少枠組み残基が、Ｌ鎖可変領域サブグループのヒトＬ鎖可変領域配列の１０％未満でのその位置での存在に基づき選択され、かつ、共通残基がＬ鎖可変領域サブグループの配列の５０％以上でのその位置での存在に基づき選択される、請求項１０２−１０６のいずれか１つ記載のＬ鎖。
【請求項１１３】  希少枠組み残基が、Ｈ鎖可変領域サブグループのヒトＨ鎖可変領域配列の１０％未満でのその位置での存在に基づき選択され、かつ、共通残基がＨ鎖可変領域サブグループの配列の５０％以上でのその位置での存在に基づき選択される、請求項１０７−１１１のいずれか１つ記載のＨ鎖。
【請求項１１４】  請求項８４、８６−８８、９２、９４および９６−９８のいずれか１つ記載のＬ鎖、ならびに、請求項８５、８９−９１および９３ならびに９９−１０１のいずれか１つ記載のＨ鎖を含んで成るヒト化免疫グロブリン、もしくは前記免疫グロブリンの抗原結合フラグメント。
【請求項１１５】  最低１０-7Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項１１４記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項１１６】  最低１０-8Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項１１４記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項１１７】  最低１０-9Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合する、請求項１１４記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項１１８】  Ｈ鎖のアイソタイプがγ１である、請求項１１４記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項１１９】  凝集型βアミロイドペプチド（Ａβ）に結合する、請求項１１４記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項１２０】  βアミロイドペプチド（Ａβ）の食作用を媒介する、請求項１１４記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項１２１】  被験体の血液脳関門を横断する、請求項１１４記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項１２２】  被験体のβアミロイドペプチド（Ａβ）斑負荷を低下させる、請求項１１４記載の免疫グロブリンもしくは抗原結合フラグメント。
【請求項１２３】  （ａ）ヒト化Ｌ鎖が、配列番号１４と呼称されるマウス１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＬ鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んで成るが、但し、カノニカル残基、バーニア残基、充填残基および希少残基よりなる群から選択される最低１個の枠組み残基が、マウス１０Ｄ５免疫グロブリンＬ鎖可変領域枠組みの同等の位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され；かつ、
（ｂ）ヒト化Ｈ鎖が、配列番号１６と呼称されるマウス１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変ドメインの対応する相補性決定領域からのアミノ酸配列を有する３個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）、ならびにヒトＨ鎖可変領域枠組み配列からの可変領域枠組みを含んで成るが、但し、カノニカル残基、バーニア残基、充填残基および希少残基よりなる第二の群から選択される最低１個の枠組み残基が、マウス１０Ｄ５免疫グロブリンＨ鎖可変領域枠組みの同等の位置に存在する同一のアミノ酸残基により占有され；
ここで、ヒト化免疫グロブリンは最低１０-7Ｍの結合親和性でβアミロイドペプチド（「Ａβ」）に特異的に結合し、１０Ｄ５免疫グロブリンは、配列番号１４と呼称される可変ドメインをもつＬ鎖および配列番号１６で示される可変ドメインをもつＨ鎖を有する、
ヒト化Ｈ鎖およびヒト化Ｌ鎖を含んで成るヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２４】  ヒトＬ鎖可変領域枠組みがκＬ鎖可変領域からである、請求項１２３記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２５】  ヒトＨ鎖可変領域枠組みが、ＩｇＧ１  Ｈ鎖可変領域からである、請求項１２３記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２６】  Ｌ鎖可変領域枠組みが、１０Ｄ５免疫グロブリンのＬ鎖配列と最低７０％の配列の同一性を有するヒト免疫グロブリンＬ鎖からである、請求項１２３記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２７】  Ｈ鎖可変領域枠組みが、１０Ｄ５免疫グロブリンのＨ鎖配列と最低７０％の配列の同一性を有するヒト免疫グロブリンＨ鎖からである、請求項１２３記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２８】  ヒト化Ｌ鎖がマウス１０Ｄ５  Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んで成り、かつ、ヒト化Ｈ鎖がマウス１０Ｄ５  Ｈ鎖の対応する相補性決定領域に同一である相補性決定領域を含んで成る、請求項１２３記載のヒト化免疫グロブリン。
【請求項１２９】  配列番号１４として示される１０Ｄ５可変Ｌ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んで成るヒト化抗体。
【請求項１３０】  配列番号１６として示される１０Ｄ５可変Ｈ鎖配列の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）を含んで成るヒト化抗体。
【請求項１３１】マウス１０Ｄ５抗体からの相補性決定領域（ＣＤＲ）に対応するＣＤＲを含んで成る可変領域を含んで成る、βアミロイドペプチド（Ａβ）に特異的に結合するヒト化抗体もしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項１３２】  実質的に配列番号１４もしくは配列番号１６に示されるところの可変領域配列、およびヒト免疫グロブリンからの定常領域配列を含んで成るキメラ免疫グロブリン。
【請求項１３３】  有効投薬量の請求項１１４−１３１のいずれか１つ記載のヒト化免疫グロブリンを含んで成る、患者でのアミロイド原性疾患の予防もしくは治療のための製薬学的組成物。
【請求項１３４】  有効投薬量の請求項１１４−１３１のいずれか１つ記載のヒト化免疫グロブリンを含んで成る、患者でのアルツハイマー病の予防もしくは治療のための製薬学的組成物。
【請求項１３５】  ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が１ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１３４記載の組成物。
【請求項１３６】  ヒト化免疫グロブリンの有効投薬量が１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１３４記載の組成物。
【請求項１３７】  請求項１１４−１３１のいずれか１つ記載の免疫グロブリンおよび製薬学的担体を含んで成る製薬学的組成物。
【請求項１３８】  配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２よりなる群から選択される配列番号２のフラグメントを含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項１３９】  配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２を含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項１４０】  配列番号４のアミノ酸３１−３７、配列番号４のアミノ酸５２−６７および配列番号４のアミノ酸１００−１１２よりなる群から選択される配列番号４のフラグメントを含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項１４１】  配列番号４のアミノ酸３１−３７、配列番号４のアミノ酸５２−６７および配列番号４のアミノ酸１００−１１２を含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項１４２】  配列番号１４のアミノ酸配列を含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項１４３】  配列番号１６のアミノ酸配列を含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項１４４】  最低１個の保存的アミノ酸置換を含んで成り、最低１０-7Ｍの結合親和性でのβアミロイドペプチド（Ａβ）を特異的に結合する能力を保持する、配列番号１４のアミノ酸配列を含んで成るポリペプチドの変異体。
【請求項１４５】  最低１個の保存的アミノ酸置換を含んで成り、最低１０-7Ｍの結合親和性でのβアミロイドペプチド（Ａβ）への特異的結合を指図する能力を保持する、配列番号１６のアミノ酸配列を含んで成るポリペプチドの変異体。
【請求項１４６】  配列番号１４のアミノ酸配列の残基１−１１２を含んで成るか、もしくは配列番号１６のアミノ酸配列の残基１−１２３を含んで成る単離されたポリペプチド。
【請求項１４７】  請求項８４、８６−８８、９２、９４および９６−９８のいずれか１つ記載のＬ鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項１４８】  請求項８５、８９−９１、９３および９９−１０１のいずれか１つ記載のＨ鎖をコードする単離された核酸分子。
【請求項１４９】  請求項１３９−１４６のいずれか１つ記載のポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
【請求項１５０】  請求項１１４−１３２のいずれか１つ記載の免疫グロブリンをコードする単離された核酸分子。
【請求項１５１】  配列番号１３もしくは１５のヌクレオチド配列を含んで成る単離された核酸分子。
【請求項１５２】  請求項１４７−１５１のいずれか記載の核酸分子を含んで成るベクター。
【請求項１５３】  請求項１４７−１５１のいずれか記載の核酸分子を含んで成る宿主細胞。
【請求項１５４】  抗体もしくはフラグメントが産生されるような条件下で請求項１５３記載の宿主細胞を培養すること、および該宿主細胞もしくは培養物から前記抗体を単離することを含んで成る、抗体もしくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項１５５】  抗体もしくはフラグメントが産生されるような条件下で前記抗体もしくはフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を培養すること、および前記抗体を該宿主細胞もしくは培養物から単離することを含んで成り、前記抗体もしくはフラグメントは、配列番号２のアミノ酸２４−３９、配列番号２のアミノ酸５５−６１および配列番号２のアミノ酸９４−１０２を含んで成る、抗体もしくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項１５６】  抗体もしくはフラグメントが産生されるような条件下で前記抗体もしくはフラグメントをコードする核酸分子を発現する宿主細胞を培養すること、および前記抗体を該宿主細胞もしくは培養物から単離することを含んで成り、前記抗体もしくはフラグメントは、配列番号４のアミノ酸３１−３７、配列番号４のアミノ酸５２−６７および配列番号４のアミノ酸１００−１１２を含んで成る、抗体もしくはそのフラグメントの製造方法。
【請求項１５７】  解明された免疫グロブリン構造に基づき１０Ｄ５可変領域の三次元構造をモデル化すること、および置換の影響を受けやすい残基が同定されるような１０Ｄ５免疫グロブリン可変領域のコンホメーションもしくは機能に影響を及ぼすことが可能な残基について前記モデルを分析することを含んで成る、ヒト化１０Ｄ５免疫グロブリン可変枠組み領域中の置換の影響を受けやすい残基の同定方法。
【請求項１５８】  １０Ｄ５免疫グロブリン、１０Ｄ５免疫グロブリン鎖もしくはそれらのドメインの三次元像の作製における、配列番号１４もしくは配列番号１６として示される可変領域配列またはそれらのいずれかの部分の使用。