【手続補正書】
【提出日】平成16年6月30日(2004.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  モノクローナル抗体１Ｄ９の可変軽鎖に由来する少なくとも１つの相補性決定領域とＨＦ２１/２８抗体の可変軽鎖に由来するフレームワーク領域とを含有してなり、ＣＣＲ２に対する結合特異性を有するヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項２】  モノクローナル抗体１Ｄ９の可変重鎖に由来する少なくとも１つの相補性決定領域と４Ｂ４’ＣＬ抗体の可変重鎖に由来するフレームワーク領域とを含有してなり、ＣＣＲ２に対する結合特異性を有するヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項３】  モノクローナル抗体１Ｄ９の可変重鎖に由来する少なくとも１つの相補性決定領域をさらに含有してなる、請求項１記載のヒト化イムノグロブリンまたは抗原結合性断片。
【請求項４】  ４Ｂ４’ＣＬ抗体の可変重鎖に由来するフレームワーク領域をさらに含有してなる、請求項１記載のヒト化イムノグロブリンまたは抗原結合性断片。
【請求項５】  モノクローナル抗体１Ｄ９の可変軽鎖に由来する少なくとも１つの相補性決定領域をさらに含有してなる、請求項２記載のヒト化イムノグロブリンまたは抗原結合性断片。
【請求項６】  ＨＦ２１/２８抗体の可変軽鎖に由来するフレームワーク領域をさらに含有してなる、請求項２記載のヒト化イムノグロブリンまたは抗原結合性断片。
【請求項７】  モノクローナル抗体１Ｄ９の可変軽鎖に由来する少なくとも１つの相補性決定領域と、ＨＦ２１/２８抗体の可変軽鎖に由来するフレームワーク領域と、モノクローナル抗体１Ｄ９の可変重鎖に由来する少なくとも１つの相補性決定領域と４Ｂ４’ＣＬ抗体の可変重鎖に由来するフレームワーク領域とを含有してなり、ＣＣＲ２に対する結合特異性を有するヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項８】  ヒト定常領域またはその一部をさらに含有してなる、請求項１〜７いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたは抗原結合性断片。
【請求項９】  ヒト定常領域またはその一部が、ガンマ型のものである、請求項８記載のヒト化イムノグロブリンまたは抗原結合性断片。
【請求項１０】  ヒト定常領域またはその一部が、Ｆｃレセプターへの結合および／または補体を固定する能力を最小化するように変異させたものである、請求項９記載のヒト化イムノグロブリンまたは抗原結合性断片。
【請求項１１】  ヒト定常領域またはその一部が、カッパ型のものである、請求項８記載のヒト化イムノグロブリンまたは抗原結合性断片。
【請求項１２】  カッパ型のヒト定常領域またはその一部をさらに含有してなる、請求項９記載のヒト化イムノグロブリンまたは抗原結合性断片。
【請求項１３】  相補性決定領域が、a)  配列番号：９のアミノ酸２４−３９；b)  配列番号：９のアミノ酸５５−６１；およびc)  配列番号：９のアミノ酸９４−１０２からなる群より選択されたものである、請求項１記載のヒト化イムノグロブリンまたは抗原結合性断片。
【請求項１４】  相補性決定領域が、a)  配列番号：１０のアミノ酸３１−３５；b)  配列番号：１０のアミノ酸５０−６８；およびc)  配列番号：１０のアミノ酸１０１−１０６からなる群より選択されたものである、請求項２記載のヒト化イムノグロブリンまたは抗原結合性断片。
【請求項１５】  可変軽鎖に由来する相補性決定領域が、配列番号：９のアミノ酸２４−３９；配列番号：９のアミノ酸５５−６１；および配列番号：９のアミノ酸９４−１０２からなる群より選択されたものであり、可変重鎖に由来する相補性決定領域が、配列番号：１０のアミノ酸３１−３５；配列番号：１０のアミノ酸５０−６８；および配列番号：１０のアミノ酸１０１−１０６からなる群より選択されたものである、請求項７記載のヒト化イムノグロブリンまたは抗原結合性断片。
【請求項１６】  ＣＣＲ２への結合についてモノクローナル抗体１Ｄ９と競合しうるものである、請求項１〜７および１３〜１５いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項１７】  軽鎖が、モノクローナル抗体１Ｄ９の軽鎖に由来する３つの相補性決定領域とＨＦ２１/２８のフレームワーク領域とを含有するものである、請求項１、３、４、７および１３〜１５いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項１８】  重鎖が、モノクローナル抗体１Ｄ９の重鎖に由来する３つの相補性決定領域と４Ｂ４’ＣＬのフレームワーク領域とを含有するものである、請求項２、３、５、６、７および１３〜１５いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項１９】  軽鎖が、モノクローナル抗体１Ｄ９の軽鎖に由来する３つの相補性決定領域を含有するものであり、重鎖が、モノクローナル抗体１Ｄ９の重鎖に由来する３つの相補性決定領域を含有するものである、請求項３、５、７および１５いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項２０】  モノクローナル抗体１Ｄ９の軽鎖に由来する相補性決定領域が、配列番号：９のアミノ酸２４−３９、配列番号：９のアミノ酸５５−６１および配列番号：９のアミノ酸９４−１０２であり、モノクローナル抗体１Ｄ９の重鎖に由来する相補性決定領域が、配列番号：１０のアミノ酸３１−３５、配列番号：１０のアミノ酸５０−６８および配列番号：１０のアミノ酸１０１−１０６である、請求項１９記載のヒト化イムノグロブリンまたは抗原結合性断片。
【請求項２１】  可変軽鎖が、配列番号：１２のアミノ酸配列を含有するものである、請求項１、３、４、７、１３および１５いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項２２】  可変重鎖が、配列番号：１７のアミノ酸配列を含有するものである、請求項２、５、６、７、１４および１５いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項２３】  軽鎖が、配列番号：１２のアミノ酸配列を含有するものであり、重鎖が、配列番号：１７のアミノ酸配列を含有するものである、請求項７記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項２４】  ヒト起源のヒト定常領域またはその一部をさらに含有してなる、請求項２３記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項２５】  ヒト定常領域またはその一部が、ガンマ型のものである、請求項２４記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項２６】  ヒト定常領域またはその一部が、Ｆｃレセプターへの結合および／または補体を固定する能力を最小化するように変異させたものである、請求項２５記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項２７】  ヒト定常領域またはその一部が、カッパ型のものである、請求項２４記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項２８】  カッパ型のヒト定常領域またはその一部をさらに含有してなる、請求項２５記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項２９】  モノクローナル抗体１Ｄ９の軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域とＨＦ２１/２８抗体に由来するヒト軽鎖フレームワーク領域とを含有してなる、ヒト化イムノグロブリン軽鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項３０】  相補性決定領域が、配列番号：９のアミノ酸２４−３９；配列番号：９のアミノ酸５５−６１；および配列番号：９のアミノ酸９４−１０２からなる群より選択されたものである、請求項２９記載のヒト化イムノグロブリン軽鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項３１】  モノクローナル抗体１Ｄ９の軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含有してなる、請求項２９記載のヒト化イムノグロブリン軽鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項３２】  相補性決定領域が、配列番号：９のアミノ酸２４−３９、配列番号：９のアミノ酸５５−６１、および配列番号：９のアミノ酸９４−１０２である、請求項３１記載のヒト化イムノグロブリン軽鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項３３】  配列番号：１２、配列番号：１３、配列番号：１４、配列番号：１５および配列番号：１０７からなる群より選択されたアミノ酸配列を有する可変領域を含有してなる、請求項２９記載のヒト化イムノグロブリン軽鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項３４】  配列番号：１２の可変領域を含有してなる、請求項２９記載のヒト化イムノグロブリン軽鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項３５】  ヒト定常領域またはその一部をさらに含有してなる、請求項２９〜３４いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリン軽鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項３６】  定常領域が、カッパ型のものである、請求項３５記載のヒト化イムノグロブリン軽鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項３７】  請求項２９〜３６いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリン軽鎖またはその抗原結合性断片をコードしてなる、単離された核酸分子。
【請求項３８】  配列番号：９８の核酸配列の一部を含有してなる、請求項３７記載の単離された核酸分子。
【請求項３９】  モノクローナル抗体１Ｄ９の重鎖の少なくとも１つの相補性決定領域と４Ｂ４’ＣＬ抗体に由来するヒト重鎖フレームワーク領域とを含有してなる、ヒト化イムノグロブリン重鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項４０】  相補性決定領域が、配列番号：１０のアミノ酸３１−３５；配列番号：１０のアミノ酸５０−６８；および配列番号：１０のアミノ酸１０１−１０６からなる群より選択されたものである、請求項３９記載のヒト化イムノグロブリン重鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項４１】  モノクローナル抗体１Ｄ９の軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含有してなる、請求項３９記載のヒト化イムノグロブリン重鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項４２】  相補性決定領域が、配列番号：１０のアミノ酸３１−３５；配列番号：１０のアミノ酸５０−６８；および配列番号：１０のアミノ酸１０１−１０６である、請求項４１記載のヒト化イムノグロブリン重鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項４３】  配列番号：１７；配列番号：１８；配列番号：１９；および配列番号：２０からなる群より選択されたアミノ酸配列を有する可変領域を含有してなる、請求項３９記載のヒト化イムノグロブリン重鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項４４】  配列番号：１７の可変領域を含有してなる、請求項３９記載のヒト化イムノグロブリン重鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項４５】  ヒト定常領域またはその一部をさらに含有してなる、請求項３９〜４４いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリン重鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項４６】  定常領域が、ガンマ型のものである、請求項４５記載のヒト化イムノグロブリン重鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項４７】  ヒト定常領域またはその一部が、Ｆｃレセプターへの結合および／または補体を固定する能力を最小化するように変異させたものである、請求項４６記載のヒト化イムノグロブリン重鎖またはその抗原結合性断片。
【請求項４８】  請求項３９〜４７いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリン重鎖またはその抗原結合性断片をコードしてなる、単離された核酸分子。
【請求項４９】  配列番号：９７の塩基配列の一部を含有してなる、請求項４８記載の単離された核酸分子。
【請求項５０】  ヒト化イムノグロブリン軽鎖またはその抗原結合部分をコードした融合核酸であり、モノクローナル抗体１Ｄ９の軽鎖に由来する少なくとも１つの相補性決定領域とＨＦ２１／２８抗体に由来するフレームワーク領域とをコードする塩基配列を含有した融合核酸を含有してなる、発現ベクター。
【請求項５１】  塩基配列が、モノクローナル抗体１Ｄ９の軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３をコードする、請求項５０記載の発現ベクター。
【請求項５２】  請求項３７または３８記載の核酸分子を含有してなる、発現ベクター。
【請求項５３】  請求項５０〜５２いずれか１項に記載の発現ベクターを含有してなる、宿主細胞。
【請求項５４】  ヒト化イムノグロブリン重鎖をコードした融合核酸であり、モノクローナル抗体１Ｄ９の重鎖に由来する少なくとも１つの相補性決定領域と４Ｄ４'ＣＬ抗体に由来するフレームワーク領域とをコードする塩基配列を含有した融合核酸を含有してなる、発現ベクター。
【請求項５５】  塩基配列が、モノクローナル抗体１Ｄ９の重鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３をコードする、請求項５４記載の発現ベクター。
【請求項５６】  請求項４８または４９記載の核酸分子を含有してなる、発現ベクター。
【請求項５７】  請求項５４〜５６いずれか１項に記載の発現ベクターを含有してなる、宿主細胞。
【請求項５８】  モノクローナル抗体１Ｄ９の軽鎖に由来する少なくとも１つの相補性決定領域とＨＦ２１／２８抗体の軽鎖に由来するフレームワーク領域とをコードした塩基配列を含有する、ヒト化イムノグロブリン軽鎖をコードした第１の組換え核酸分子と、
モノクローナル抗体１Ｄ９の重鎖に由来する少なくとも１つの相補性決定領域と４Ｄ４'ＣＬ抗体の重鎖に由来するフレームワーク領域とをコードした塩基配列を含有する、ヒト化イムノグロブリン重鎖をコードした第２の組換え核酸分子と
を含有してなる、宿主細胞。
【請求項５９】  該第１の組換え核酸分子が、モノクローナル抗体１Ｄ９の軽鎖に由来する３つの相補性決定領域を含有し、該第２の組換え核酸分子が、モノクローナル抗体１Ｄ９の重鎖に由来する３つの相補性決定領域を含有するものである、請求項５８記載の宿主細胞。
【請求項６０】  該第１の組換え核酸分子が、請求項３７または３８記載の核酸を含有し、該第２の組換え核酸分子が、請求項４８または４９記載の核酸を含有するものである、請求項５８記載の宿主細胞。
【請求項６１】  請求項５８〜６０いずれか１項に記載の宿主細胞を、ヒト化イムノグロブリンの発現に適した条件下に維持し、それにより、ヒト化イムノグロブリン鎖を発現させ、ヒト化イムノグロブリンを製造する工程
を含む、ヒト化イムノグロブリンの製造方法。
【請求項６２】  ヒト化イムノグロブリンを単離する工程をさらに含む、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】  ａ）モノクローナル抗体ｌＤ９に由来する少なくとも１つの相補性決定領域とＨＦ２１／２８抗体に由来するフレームワーク領域とをコードする第１の塩基配列と、
ｂ）ヒト起源のイムノグロブリンの定常領域の少なくとも一部をコードする第２の塩基配列と
を含有してなる、ヒト化イムノグロブリン軽鎖をコードする融合核酸。
【請求項６４】  ａ）モノクローナル抗体ｌＤ９に由来する少なくとも１つの相補性決定領域と４Ｄ４’ＣＬ抗体に由来するフレームワーク領域とをコードする第１の塩基配列と、
ｂ）ヒト起源のイムノグロブリンの定常領域の少なくとも一部をコードする第２の塩基配列と
を含有してなる、ヒト化イムノグロブリン重鎖をコードする融合核酸。
【請求項６５】  モノクローナル抗体１Ｄ９の重鎖に由来する少なくとも１つの相補性決定領域と４Ｂ４’ＣＬ抗体の重鎖に由来するフレームワーク領域とをコードする第３の核酸をさらに含有してなる、請求項６３記載の融合核酸。
【請求項６６】  該第３の核酸が、モノクローナル抗体１Ｄ９の重鎖に由来する少なくとも３つの相補性決定領域を含有する、請求項６５記載の融合核酸。
【請求項６７】  モノクローナル抗体ｌＤ９の軽鎖に由来する少なくとも１つの相補性決定領域とＨＦ２１／２８抗体の軽鎖に由来するフレームワーク領域とをコードする第３の核酸をさらに含有してなる、請求項６４記載の融合核酸。
【請求項６８】  第３の核酸が、モノクローナル抗体１Ｄ９の軽鎖に由来する少なくとも３つの相補性決定領域を含有するものである、請求項６７記載の融合核酸。
【請求項６９】  請求項６３〜６８いずれか１項に記載の融合核酸を含有してなる、発現ベクター。
【請求項７０】  請求項６９記載の発現ベクターを含有してなる、宿主細胞。
【請求項７１】  ＣＣＲ２発現細胞と、有効量の請求項１〜２８いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片とを接触させるステップを含む、ＣＣＲ２発現細胞とＣＣＲ２のリガンドとの相互作用の阻害方法。
【請求項７２】  細胞が、リンパ球、単球、顆粒球、Ｔ細胞、好塩基球およびＣＣＲ２またはその一部をコードする組換え核酸を含有した細胞からなる群より選択されたものである、請求項７１記載の方法。
【請求項７３】  リガンドが、ケモカインである、請求項７１記載の方法。
【請求項７４】  ケモカインが、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４およびそれらの組み合わせからなる群より選択されたものである、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】  リガンドが、ＨＩＶである、請求項７１記載の方法。
【請求項７６】  細胞と、有効量の請求項１〜２８いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片とを接触させるステップを含む、細胞のＨＩＶ感染の阻害方法。
【請求項７７】  ＣＣＲ２と、有効量の請求項１〜２８いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片とを接触させるステップを含む、ケモカインと哺乳動物ＣＣＲ２との結合に関連した機能の阻害方法。
【請求項７８】  ケモカインが、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４およびそれらの組み合わせからなる群より選択されたものである、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】  有効量の請求項１〜２８いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片を含有してなる、患者における白血球輸送の阻害のための薬剤。
【請求項８０】  リガンドが、ケモカインである、請求項７９記載の薬剤。
【請求項８１】  ケモカインが、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４およびそれらの組み合わせからなる群より選択されたものである、請求項８０記載の薬剤。
【請求項８２】  有効量の請求項１〜２８いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片を含有してなる、患者におけるＣＣＲ２媒介疾患の治療のための薬剤。
【請求項８３】  疾患が、炎症性疾患である、請求項８２記載の薬剤。
【請求項８４】  該ＣＣＲ２媒介疾患が、自己免疫疾患である、請求項８２記載の薬剤。
【請求項８５】  自己免疫疾患が、多発性硬化症および慢性関節リウマチからなる群より選択されたものである、請求項８４記載の薬剤。
【請求項８６】  ＣＣＲ２媒介疾患が、アテローム発生およびアテローム性動脈硬化症からなる群より選択されたものである、請求項７６記載の薬剤。
【請求項８７】  有効量の請求項１〜２８いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片を含有してなる、患者における多発性硬化症の治療のための薬剤。
【請求項８８】  有効量の請求項１〜２８いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片を含有してなる、患者における慢性関節リウマチの治療のための薬剤。
【請求項８９】  哺乳動物ＣＣＲ２もしくはその一部に結合する有効量の請求項１〜２８いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片を含有してなる、再狭窄、血管の内腔の狭窄または血管の新生内膜過形成の阻害のための薬剤。
【請求項９０】  生理学的に許容され得る担体をさらに含有してなる、請求項７９〜８９いずれか1項に記載の薬剤。
【請求項９１】  該再狭窄または新生内膜過形成が、該哺乳動物における血管介入に関連するものである、請求項９０記載の薬剤。
【請求項９２】  該血管介入が、血管形成および／またはステント留置を含む、請求項９１記載の薬剤。
【請求項９３】  該イムノグロブリンが、ＣＣＲ２への結合について、モノクローナル抗体１Ｄ９と競合し得るものである、請求項２３記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項９４】  該イムノグロブリンが、リガンドとＣＣＲ２との結合を阻害するものである、請求項２３記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項９５】  リガンドが、ケモカインである、請求項９４記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項９６】  ケモカインが、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４およびそれらの組み合わせからなる群より選択されたものである、請求項９５記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項９７】  治療または診断に用いるための、請求項１〜２８いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項９８】  ＣＣＲ−２媒介疾患の治療に用いるための、請求項１〜２８いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片。
【請求項９９】  ＣＣＲ−２媒介疾患の治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜２８いずれか１項に記載のヒト化イムノグロブリンまたはその抗原結合性断片の使用。