【手続補正書】
【提出日】平成16年2月18日(2004.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化メチレン、アセトン、アニソール、テトラヒドロフラン、テルブチル（ｔｅｒｂｕｔｙｌ）メチルエーテル、イソプロパノール、２−ブタノール、ヘプタン、メチルエチルケトン、酢酸エチルからなる群から選択される有機溶媒を有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物において：
−溶媒和物が塩化メチレンを有す時、塩酸レルカニジピン−塩化メチレン含有量が１：１であり、そして前記溶媒和物が波長ＫαでのＸ線回折で以下の表３に示された像を示し： 
【表１】
2005502648.tif 000001
−溶媒和物がアニソールを有す時、以下の２つの形状の一方から選ばれ、
□形状（Ａ）を有する塩酸レルカニジピン−アニソール含有量が１：０．４（モル／モル）で、そして波長ＫαでのＸ線回折で以下の表４に示された像を示し：
【表２】
2005502648.tif 000002
□形状（Ｂ）を有する塩酸レルカニジピン−アニソール含有量が１：０．４（モル／モル）で、そして波長ＫαでのＸ線回折で以下の表５に示された像を示し：
【表３】
2005502648.tif 000003
−溶媒和物がアセトンを有す時、塩酸レルカニジピン−アセトン含有量が１：１．２（モル）であり、そしてそれが波長ＫαでのＸ線回折で以下の表６に示された像を示し：
【表４】
2005502648.tif 000004
−溶媒和物が酢酸エチルを有す時、塩酸レルカニジピン−酢酸エチル含有量が１：１（モル／モル）であり、そしてそれが波長ＫαでのＸ線回折で以下の表７に示された像を示し：
【表５】
2005502648.tif 000005
−溶媒和物がテルブチルメチルエーテルを有す時、塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテル含有量が１：０．８（モル／モル）であり、そしてそれが波長ＫαでのＸ線回折で以下の表８に示された像を示し：
【表６】
2005502648.tif 000006
−溶媒和物がイソプロパノールを有す時、塩酸レルカニジピン−イソプロパノール含有量が１：１（モル／モル）であり、そしてそれが波長ＫαでのＸ線回折で以下の表９に示された像を示し：
【表７】
2005502648.tif 000007
−溶媒和物が２−ブタノールを有す時、塩酸レルカニジピン−２−ブタノール含有量が１：０．８（モル／モル）であり、そしてそれが波長ＫαでのＸ線回折で以下の表１０に示された像を示し：
【表８】
2005502648.tif 000008
−溶媒和物がヘプタンを有す時、塩酸レルカニジピン−ヘプタン含有量が１：０．９（モル／モル）であり、そしてそれが波長ＫαでのＸ線回折で以下の表１１に示された像を示し：
【表９】
2005502648.tif 000009
−溶媒和物がメチルエチルケトンを有す時、塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトン含有量が１：０．７であり、そしてそれが波長ＫαでのＸ線回折で以下の表１３に示された像を示し：
【表１０】
2005502648.tif 000010
−溶媒和物がテトラヒドロフランを有す時、塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフラン含有量が１：０．９であり、そしてそれが波長ＫαでのＸ線回折で以下の表１２に示された像を示す。
【表１１】
2005502648.tif 000011
【請求項２】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表１に示された像を示す、１３７〜１５０℃の融点を有する、結晶性形状（ＩＩＩ）の塩酸レルカニジピン。
【表１２】
2005502648.tif 000012
【請求項３】
波長ＫαでのＸ線回折で以下の表２に示された像を示す、１１６〜１３５℃の融点を有する、結晶性形状（ＩＶ）の塩酸レルカニジピン。
【表１３】
2005502648.tif 000013
【請求項４】
それが微粉化形状であることを特徴とする、請求項２又は請求項３に記載された塩酸レルカニジピン。
【請求項５】
前記微粉化形状の平均粒径がＤ（５０％）２〜８μｍ、Ｄ（９０％）＜１５μｍであることを特徴とする、請求項４に記載の塩酸レルカニジピン。
【請求項６】
適切な賦形剤及び／又は希釈剤と化合された請求項２に記載された塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩＩ）を活性剤として含む医薬組成物。
【請求項７】
０．１〜４００ｍｇの活性剤を含有する、経口投与に適した、請求項６に記載された医薬組成物。
【請求項８】
１〜２００ｍｇ、好ましくは５〜４０ｍｇの活性剤を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
水溶液又は懸濁液の総重量に基づき０．１重量％以上の濃度で活性剤を含有する、水溶液又は懸濁液の形状で非経口投与に適した、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記活性剤の濃度が、水溶液又は懸濁液の総重量に基づき０．５〜３０重量％である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
適切な賦形剤及び／又は希釈剤といっしょに請求項３に記載の塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＶ）を活性剤として含む医薬組成物。
【請求項１２】
０．１〜４００ｍｇの活性剤を含有する、経口投与に適した、請求項１１に記載された医薬組成物。
【請求項１３】
１〜２００ｍｇ、好ましくは５〜４０ｍｇの活性剤を含有する、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
水溶液又は懸濁液の総重量に基づき０．１重量％以上の濃度で活性剤を含有する、水溶液又は懸濁液の形状で非経口投与に適した、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記活性剤の濃度が、水溶液又は懸濁液の総重量に基づき０．５〜３０重量％である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
適切な賦形剤及び／又は希釈剤と混合された、塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＩＩ）と塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＶ）の混合物を活性剤として含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の塩酸レルカニジピンの溶媒和物を調製するための方法あって、
□塩酸レルカニジピンの結晶性形状（Ｉ）を塩化メチレン中に懸濁するステップと、
□こうして得られた混合物を２０〜５０℃の温度下に弱く攪拌するステップ、
□こうして形成された沈降物をろ過し、それによって塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物を得るステップ、
□前のステップにおいて得られた塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物を、アセトン、アニソール、テトラヒドロフラン、テルブチルメチルエーテル、イソプロパノール、２−ブタノール、ヘプタン、酢酸エチルからなる群から選択される溶媒中に必要に応じて懸濁するステップ、
□この懸濁液を２０〜５０℃の温度下、１１４〜４２０時間の時間、弱く攪拌するステップ、
□懸濁生成物をろ過し、所望の溶媒和物を分離するステップ、
を含む方法。
【請求項１８】
攪拌が室温下に行われることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
攪拌が、約３時間の冷却と加熱のステップとともに２５℃〜３５℃〜２５℃の一連の光熱サイクルを含む温度下に行われることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
サイクルの数が１０〜２０であり、その後に試料が２５℃の最終温度で攪拌されることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の溶媒和物塩酸レルカニジピン−アニソール形状（Ｂ）を調製するための、請求項１８〜２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２２】
塩酸レルカニジピン−塩化メチレン、塩酸レルカニジピン−アニソール形状Ａ、塩酸レルカニジピン−酢酸エチル、塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテル、塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフラン、塩酸レルカニジピン−アセトンからなる群から選択される請求項１に記載の溶媒和物を調製するための方法であって、以下の
□塩酸レルカニジピン原形Ａ又はＢを、塩化メチレン、アニソール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テルブチルメチルエーテル、アセトンからなる群から選択される溶媒中に懸濁するステップ、
□得られた懸濁液を、２０〜５０℃の温度下、密閉容器中で弱く攪拌するステップ、
を含む方法。
【請求項２３】
攪拌が、約３時間の冷却と加熱のステップとともに２５℃〜３５℃〜２５℃の一連の光熱サイクルを含む温度下に行われることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
サイクルの数が１０〜２０であり、その後に試料が２５℃の最終温度で攪拌されることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、アニソール、酢酸エチル、２−ブタノール、２−プロパノール、テルブチルメチルエーテルからなる群から選択される溶媒化溶媒を、請求項１に記載の対応する溶媒和物から真空下、又は窒素流下の蒸発によって除去するステップを含む、請求項２に記載の結晶性形状（ＩＩＩ）の塩酸レルカニジピンを調製するための方法。
【請求項２６】
前記溶媒の蒸発が、０．０１〜１ｍｂａｒの残留圧力を用いることによって真空下、及び５０〜９０℃の温度下に行われることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
塩酸レルカニジピン−塩化メチレン、塩酸レルカニジピン−アニソール（形状Ａ）、塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフラン、塩酸レルカニジピン−アセトン、塩酸レルカニジピン−酢酸エチル、塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテルからなる群から選択される請求項１に記載の塩酸レルカニジピンの溶媒和物を調製するための方法であって、
□塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）を、塩化メチレン、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸エチル、テルブチルメチルエーテルからなる群から選択される溶媒中に懸濁するステップ、
□この懸濁液を、２０〜５０℃の温度下、密閉容器中で弱く攪拌するステップ、
を含む方法。
【請求項２８】
攪拌が室温下に行われることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
攪拌が、約３時間の冷却と加熱のステップとともに２５℃〜３５℃〜２５℃の一連の光熱サイクルを含む温度下に行われることを特徴とする、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
サイクルの数が１０〜２０であり、その後に試料が２５℃の最終温度で攪拌されることを特徴とする、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
請求項１に記載のアセトンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物から真空下又はアセトンの窒素流下の蒸発によって除去するステップを含む、結晶性形状（ＩＶ）の塩酸レルカニジピンを調製するための方法。
【請求項３２】
前記溶媒の蒸発が、０．０１〜１ｍｂａｒの残留圧力を用いることによって真空下、及び５０〜９０℃の温度下に行われることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
溶媒和物塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトンを調製するための方法であって、
□塩酸レルカニジピン結晶性形状（Ｉ）を８０℃下、５％までの水を含有する溶媒中に溶解するステップと、
□こうして得られた溶液を、電磁攪拌下室温に冷却するステップ、
□沈降固体を２日間、前記温度下に維持するステップ、
□形成沈降物をろ過するステップ、
□及びこれを２４時間、６０℃下のオーブン中で乾燥させるステップ、
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
したがって、前記方法により、よりよい収量、及び無水、非吸湿性の結晶性形状の塩酸レルカニジピンを得ることが可能であり；更に、望ましくない副生成物の形成を回避することが可能であり、その結果、カラムクロマトグラフィーによるその後の精製を回避することも可能である。しかし、結晶性形状の塩酸レルカニジピンの分離もまた極めて複雑であり、特に分離及び精製段階が複雑である。反応混合物からの溶媒を蒸発させ、こうして得られた残留物を酢酸エチル中で溶解した後、溶液は最初に塩水で洗浄され、次いで更にカルボン酸ナトリウムの１０％溶液で５回洗浄され、１ＮＨＣｌで５回洗浄され、必要に応じてもう１回塩水で洗浄される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
【図面の簡単な説明】
【図１】  １：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−塩化メチレン含有量を有する塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物の波長ＫαでのＸ線回折スペクトルを示す図である。縦座標は毎秒のカウント数を示す、横座標は２θ角の値を示す。
【図２】  塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）の波長ＫαでのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図３】  １：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−塩化メチレン含有量を有する塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物、及び塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）の溶媒和物を指し、実施例３６に記載された操作様式により行われる熱重量分析分析に関するプロットを示す図である。縦座標は％質量変動を示し、横座標は温度を示す。
【図４】  １：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−塩化メチレン含有量を有する塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物、及び塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）の溶媒和物を指し、実施例３６に記載された操作様式により行われる熱重量分析分析に関するプロットを示す図である。縦座標は％質量変動を示し、横座標は温度を示す。
【図５】  １：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−塩化メチレン含有量を有する塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物、及び塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）の溶媒和物を指すラマンスペクトルをそれぞれ示す図であり、縦座標はラマン単位を示し、横座標はｃｍ−１での数を示す。
【図６】  １：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−塩化メチレン含有量を有する塩化メチレンを有する塩酸レルカニジピンの溶媒和物、及び塩酸レルカニジピンの結晶性形状（ＩＩＩ）の溶媒和物を指すラマンスペクトルをそれぞれ示す図であり、縦座標はラマン単位を示し、横座標はｃｍ−１での数を示す。
【図７】  塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＶ）のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図８】  １：１．２（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アセトン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−アセトンのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図９】  １：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−酢酸エチル含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−酢酸エチルのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１０】  １：０．９（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフラン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフランのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１１】  １：０．８（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテル含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテルのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１２】  １：０．４（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アニソール含有量を有する溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ａ）のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１３】  １：０．４（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アニソール含有量を有する溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ｂ）のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１４】  １：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−イソプロパノール含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソプロパノールのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１５】  １：０．８（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−イソブタノール含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソブタノールのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１６】  １：０．９（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−ヘプタンを有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−ヘプタンのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図１７】  塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＶ）のラマンスペクトルを示す図である。
【図１８】  １：１．２（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アセトン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−アセトンのラマンスペクトルを示す図である。
【図１９】  １：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−酢酸エチルを有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−酢酸エチルのラマンスペクトルを示す図である。
【図２０】  １：０．９（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフラン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフランのラマンスペクトルを示す図である。
【図２１】  １：０．８（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテルを有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテルのラマンスペクトルを示す図である。
【図２２】  １：０．４（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アニソール含有量を有する溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ａ）のラマンスペクトルを示す図である。
【図２３】  １：０．４（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アニソール含有量を有する溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ｂ）のラマンスペクトルを示す図である。
【図２４】  １：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−イソプロパノール含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソプロパノールのラマンスペクトルを示す図である。
【図２５】  １：０．８（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−イソブタノール含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソブタノールのラマンスペクトルを示す図である。
【図２６】  １：０．９（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−ヘプタン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−ヘプタンのラマンスペクトルを示す図である。
【図２７】  １：０．４（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アニソール含有量を有する溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ｂ）で行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図２８】  １：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−酢酸エチル含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−酢酸エチルで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図２９】  １：１．２（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アセトン含有量を有する溶媒塩酸レルカニジピン−アセトンで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３０】  １：０．９（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフラン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−テトラヒドロフランで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３１】  １：０．４（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−アニソール含有量を有する溶媒和物アニソール−塩酸レルカニジピン形状（Ａ）で行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３２】  １：０．８（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテル含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−テルブチルメチルエーテルで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３３】  １：１（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−イソプロパノール含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソプロパノールで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３４】  １：０．８（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−イソブタノール含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−イソブタノールで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３５】  １：０．９（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−ヘプタン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−ヘプタンで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３６】  塩酸レルカニジピン結晶性形状（ＩＶ）で行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３７】  １：０．７（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトンで行われた熱重量分析の結果を示す図である。
【図３８】  １：０．７（モル／モル）の塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−メチルケトンのＸ線回折スペクトルを示す図である。
【図３９】  １：０．７（モル／モル）塩酸レルカニジピン−メチルケトン含有量を有する溶媒和物塩酸レルカニジピン−メチルエチルケトンのラマンスペクトルを示す図である。