【手続補正書】
【提出日】平成17年5月11日(2005.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体を少なくとも50mg/mlの濃度で含み、さらに少なくとも1つの酸性成分を含む安定な水溶液。
【請求項２】
少なくとも濃度50mg/mlの抗体および1つの酸性成分から成る、または本質的にそれから成る請求項１に記載の水溶液。
【請求項３】
酸性成分が最終濃度少なくとも0.001%、好ましくは少なくとも0.01%で存在する、請求項１または２に記載の水溶液。
【請求項４】
その酸性成分が酢酸である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の水溶液。
【請求項５】
前記水溶液のpHがpH3を越える、好ましくはpH3〜pH6の間である、請求項１〜４のいずれか1項に記載の水溶液。
【請求項６】
その抗体がpH6〜pH8の間に等電点を有する、請求項１〜５のいずれか1項に記載の水溶液。
【請求項７】
その抗体が抗IgE抗体E25、E26、E27またはその生物学的に活性な断片または誘導体から選択される、請求項１〜６のいずれか1項に記載の水溶液。
【請求項８】
約4℃で少なくとも1年の安定性を有する、請求項１〜７のいずれか1項に記載の水溶液。
【請求項９】
CaCl2をさらに含む、請求項１〜８のいずれか1項に記載の水溶液。
【請求項１０】
MgCl2をさらに含む、請求項１〜９のいずれか1項に記載の水溶液。
【請求項１１】
少なくとも1つの添加物をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の水溶液。
【請求項１２】
添加物がTween 20である、請求項１１に記載の水溶液。
【請求項１３】
添加物が糖である、請求項１１に記載の水溶液。
【請求項１４】
糖が、トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、マルトース、ラクトースまたはデキストランからなる群から選択される、請求項１３に記載の水溶液。
【請求項１５】
添加物が緩衝剤である、請求項１１に記載の水溶液。
【請求項１６】
前記水溶液が等張である、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の水溶液。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか1項に記載の水溶液を含む鼻腔スプレー。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか1項に記載の水溶液を含む徐放性製剤。
【請求項１９】
重合ナノもしくはミクロ粒子からなる群、またはゲルから選択される、請求項１８に記載の徐放性製剤。
【請求項２０】
ゲルがヒアルロン酸ゲルである、請求項１９に記載の徐放性製剤。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか1項に記載の水溶液を含み、一回使用注射器または吸入器からなる群から選択される送達系。
【請求項２２】
疾病の治療に向けた送達系の製造のための、請求項１〜１６のいずれか1項に従う水溶液の使用。
【請求項２３】
少なくとも50mg/mlの濃度を有する抗体を含む水溶液を調製するための酸性成分の使用。 
【請求項２４】
乾燥処理または凍結乾燥処理での請求項１〜１６のいずれか1項に記載の水溶液の使用。
【請求項２５】
抗体を酸性成分と混合することを含む、請求項１〜１６のいずれか1項に記載の水溶液調製方法。
【請求項２６】
抗体を含む治療用液体製剤を調製する方法であって、第1段階において少なくとも濃度50mg/mlの抗体および少なくとも1つの酸性成分を含む水溶液を調製し、さらに第2段階で少なくとも1つの医薬上許容される添加物を前記水溶液に加える、方法。
【請求項２７】
抗体を50mg/mlを越える濃度で含む治療用液体製剤を調製する方法であって、
第1段階において好適なバッファー中の抗体溶液を濃度約10mg/ml〜約50mg/mlの間まで濃縮し; 
第2段階において、第1段階で得られた濃縮溶液を、少なくとも1つの酸性成分からなり、所望によりMgCl2および/またはCaCl2および/またはさらなる好適な添加物を含む水溶液でダイアフィルトレーションし; さらに、
第3段階において、第2段階で得られた溶液をさらに50mg/mlを越える濃度まで濃縮する、方法。
【請求項２８】
抗体を50mg/mlを越える濃度で含む治療用液体製剤を調製する方法であって、
第1段階において好適なバッファー中の抗体溶液を濃度約10mg/ml〜約50mg/mlの間まで濃縮し; 
第2段階において、第1段階で得られた濃縮溶液を少なくとも1つの酸性成分を含む水溶液でダイアフィルトレーションし;
第3段階において、第2段階で得られた溶液をさらに濃縮して中間体濃度を約100〜約200mg/mlの間、好ましくは約100〜約150mg/mlの間とし; 
第4段階において、第3段階で得られた中間体濃縮溶液を少なくとも1つの酸性成分、ならびに、MgCl2および/またはCaCl2および/またはさらなる好適な添加物をさらに含む水溶液でダイアフィルトレーションし;さらに、
第5段階において、第4段階で得られた溶液をさらに150mg/mlを越える濃度まで濃縮する、方法。
【請求項２９】
第3段階と第4段階の間でMgCl2および/またはCaCl2および/またはさらなる好適な添加物からなる溶液を第3段階で得られた中間体濃縮溶液へ直接加える、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
酸性成分が最終濃度少なくとも0.001%、好ましくは少なくとも0.01%で存在する、請求項２５〜２９に記載の方法。
【請求項３１】
酸性成分が酢酸である、請求項２５〜３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記水溶液のpHがpH3を越える、好ましくはpH3〜pH6の間である、請求項２５〜３１に記載の方法。
【請求項３３】
その抗体がpH6〜pH8の間に等電点を有する、請求項２５〜３２に記載の方法。
【請求項３４】
その抗体が抗IgE抗体E25、E26、E27またはその生物学的に活性な断片または誘導体から選択される、請求項２５〜３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の方法により得た治療用液体製剤。
【請求項３６】
請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の方法により得られ得る治療用液体製剤。
【請求項３７】
約4℃で少なくとも1年の安定性を有する、請求項３５または３６に記載の治療用液体製剤。
【請求項３８】
濃度50mM〜200mMの間のCaCl2をさらに含む、請求項３５〜３７に記載の治療用液体製剤。
【請求項３９】
濃度50mM〜200mMの間のMgCl2をさらに含む、請求項３５〜３８に記載の治療用液体製剤。
【請求項４０】
少なくとも1つの添加物をさらに含む、請求項３５〜３９に記載の治療用液体製剤。
【請求項４１】
添加物がTween 20である、請求項４０に記載の治療用液体製剤。
【請求項４２】
添加物が糖である、請求項４０に記載の治療用液体製剤。
【請求項４３】
糖が、トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、マルトース、ラクトースまたはデキストランからなる群から選択される、請求項４２に記載の治療用液体製剤。
【請求項４４】
添加物が緩衝剤である、請求項４０に記載の治療用液体製剤。
【請求項４５】
前記水溶液が等張である、請求項３５〜４４のいずれか1項に記載の治療用液体製剤。
【請求項４６】
抗体を含む治療用液体製剤を調製する方法であって、前記抗体の調製の最終精製段階で酸性成分を加えることを含む、方法。
【請求項４７】
医薬使用のための請求項１〜１６のいずれか1項に記載の水溶液。
【請求項４８】
疾病の治療に向けた薬剤の製造のための請求項１〜１６のいずれか1項に記載の水溶液の使用。
【請求項４９】
アレルギー疾患の治療に向けた薬剤の製造のための請求項１〜１６のいずれか1項に記載の水溶液の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
最新の安定な抗体製剤は液体製剤ではない。例えば、WO97/04801に抗IgE抗体の安定な凍結乾燥製剤が記載されている。水性製剤中のタンパク質の安定性は医薬産業で全般的に重要なものである。この問題は、例えば凍結乾燥法によってタンパク質を乾燥させることによって取り組まれてきた。毎日抗体を注射する必要のある患者にとって、製品が扱いやすく、投与しやすく、注射しやすいことが重要である。乾燥抗体製剤は、分配して乾燥形態で保存されるため、患者や医療専門家は使用前に乾燥粉末を溶媒で再構成しなければならず、これは患者にとっては不便である。従って、使用前に再構成する必要のない液体抗体製剤を提供することが有利である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
用いる酸性溶液の割合および添加物の量は様々であり、使用目的による。例えば、異なる製造段階での酸性溶液の濃度は最終産物の濃度とは異なり得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
これらの製剤を安定なプログラムで処理すると、5℃で6ヶ月保存した後も安定していることが分かった(研究中)。以下のアッセイ:SEC(サイズ排除クロマトグラフィー)、HIC(パパイン消化後の疎水性相互作用クロマトグラフィー)およびバイオアッセイ(IgE受容体結合阻害アッセイ)を行った。
【表７】
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これらの結果に示される通り、3種類の液体製剤は5℃で少なくとも6ヵ月の安定性を持つ。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
酢酸のみを低濃度で含む、高濃度E25水溶液の粘度
約31mlの水溶液[127mg/ml E25、0.1%酢酸]を、実施例７に記載の5段階法の最初から３段階に従うタンジェンシャル・フロー・フィルトレーション系(膜面積:150cm2、膜カットオフ:10kD、系の支持容量:9ml、保持液圧:2〜3bar)での限外濾過によって製造した。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
粘度測定はPaar Physica coneおよびプレート・レオメーターを用いて23℃、剪断速度220 s-1で行った。以下の結果が得られた。
【表８】
2004532262.tif 000002