(57)【要約】  本発明は、大量合成にも耐え得る、簡便かつ反応条件が緩和なα−メチル−β−ケトエステルの製造方法の提供を目的とする。本発明によれば、β−ケトエステル化合物に、無機塩基存在下で、少なくとも２種以上のメチル化剤を反応させることを含んでなる方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって：
【化１】
2009020211.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。］、
式（ＩＩ）：
【化２】
2009020211.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義された内容と同義である］で表される化合物に、無機塩基存在下で、少なくとも２種以上のメチル化剤を反応させる工程を含んでなる、方法。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１−４アルキル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも２種以上のメチル化剤のうち、少なくとも１種がハロゲン化メチルであり、少なくとも１種がハロゲン化メチル以外のメチル化剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
少なくとも２種以上のメチル化剤のうち、少なくとも１種がヨウ化メチルであり、少なくとも１種がジメチル硫酸である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
無機塩基が、式（ＩＩ）の化合物と少なくとも２種以上のメチル化剤とを含む溶液に１〜１００ｇ／時間で添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
無機塩基が、反応温度２０〜６０℃で添加される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の化学品の原料として有用なα−メチル−β−ケトエステルの新規製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
β-ケトエステルのα位にメチル基を有するα−メチル−β−ケトエステルは、医薬、農薬、香料等、種々の有用な化学品の原材料として有用であることが知られている。例えば、２−メチルアセト酢酸エチル（ＥＭＡ）は、アセト酢酸エチルのα位にメチル基を有するβ-ケトエステル化合物であるが、香料の合成中間体として利用されている。また、α−メチル−β−ケトエチルエステルは、農園芸用殺菌剤の合成中間体として利用されている。【０００３】
α−メチル−β−ケトエステルに関する製造法の一般的な方法としては、例えば、アセト酢酸エチルなどのβ-ケトエステルを、塩基存在下、臭化メチルまたはヨウ化メチル等のメチルハライドとの反応により製造する方法、あるいは２−ブロモプロピオン酸エチルと亜鉛存在下、無水酢酸と反応させる方法が知られている。【０００４】
特公昭４９−３４６６１号公報には、アセト酢酸エチルをホルムアルデヒドと縮合させ、生成されるアルキリデン化合物をパラジウム触媒存在下、水素添加して目的のα−メチル−β−ケトエステルを製造する方法が開示されている。しかし、収率は４０％程度と低く、塩化亜鉛を使用するため産業廃棄物の問題がある。【０００５】
スイス特許ＣＨ５６０１７６には、アセト酢酸エチルを無水酢酸存在下でホルムアルデヒドと縮合させ、生成される２−アセトキシメチルアセト酢酸エチルをパラジウム触媒存在下、加水素分解することにより、２−メチルアセト酢酸エチルを製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法は５０気圧という高圧下で、８０℃以上に加熱する工程を要し、必ずしも一般的な方法とはいえない。【０００６】
ＷＯ２００４／００７４２０号公報には、β−ケトエステルを出発原料とし、固体のパラホルムアルデヒドをβ−ケトエステルと無水酢酸に溶解させ、低級アルコールの存在下で反応させた後、加水素分解にてα−メチル−β−ケトエステルを得る方法が開示されている。【０００７】
しかしながら、この方法においても加水素分解時にパラジウムを使用していることや、またスイス特許ＣＨ５６０１７６で開示されているような厳しい条件ではないものの、加圧下のもと還元を行うため特殊な装置を要する。【０００８】
このように、α−メチル−β−ケトエステルの製造法には依然として課題が残されており、実験室レベルはもとより大量合成にも耐え得る、簡便かつ反応条件が緩和なα−メチル−β−ケトエステルの製造法が求められている。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、β−ケトエステルを出発原料として、無機塩基存在下、複数種を組み合わせたメチル化剤と反応させることにより、α−メチル−β−ケトエステルを製造する方法を見出した。本発明はこの知見に基づくものである。
【００１０】
本発明は、α−メチル−β−ケトエステルを簡便かつ安価に製造することができる方法の提供を目的としている。
【００１１】
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって：
【化１】
2009020211.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ２は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。］、
式（ＩＩ）：
【化２】
2009020211.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義された内容と同義である］で表される化合物を、無機塩基存在下で、少なくとも２種以上のメチル化剤と反応させる工程、を含んでなる、方法が提供される。
【００１２】
本発明による製造方法は、２種以上のメチル化剤を組み合わせて使用することにより、高価なハロゲン化メチルの使用量を半減させることができる点で有利である。また、本発明による製造方法は特殊な装置を必要とせず、従来法と比較して極めて簡便かつ安価にα−メチル−β−ケトエステルを製造できる点で有利である。
【発明の具体的説明】
【００１３】
本願明細書において、「Ｃ１−６アルキル基」は、基が直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ‐プロピル基、イソプロピル基、ｎ‐ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ‐ブチル基、ｔ‐ブチル基、ｎ‐ペンチル基、ｎ‐ヘキシル基等が挙げられる。Ｃ１−６アルキル基は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−２アルキル基である。
【００１４】
本願明細書において、「により置換されていてもよいアルキル基」とは、アルキル基上の１またはそれ以上の水素原子が１またはそれ以上の置換基（同一または異なっていてもよい）により置換されたアルキル基または非置換アルキル基を意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。
【００１５】
本願明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１６】
本願明細書において、「ハロゲン原子により置換されていてもよいアルキル基」としては、例えば、クロロメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物
本発明による製造方法の目的物であるα−メチル−β−ケトエステルは、式（Ｉ）で表される。
【００１８】
式（Ｉ）において、Ｒ１  は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−２アルキル基であり、最も好ましくは、メチル基である。
【００１９】
式（Ｉ）において、Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−２アルキル基であり、最も好ましくは、エチル基である。
【００２０】
本発明において、式（Ｉ）の化合物の好適な例としては、２−メチルアセト酢酸エチル、２−メチルアセト酢酸メチルが挙げられる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の製造法
本発明によれば、β−ケトエステルに、無機塩基存在下で、少なくとも２種以上のメチル化剤を反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【００２２】
本願発明の製造方法において、中間体として使用されるβ−ケトエステルは、式（ＩＩ）で表される。
【００２３】
式（ＩＩ）において、Ｒ１  は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−２アルキル基であり、最も好ましくは、メチル基である。
【００２４】
式（ＩＩ）において、Ｒ２は、好ましくは、Ｃ１−４アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１−２アルキル基であり、最も好ましくは、エチル基である。
【００２５】
本発明において、式（ＩＩ）の化合物の好適な例としては、アセト酢酸エチル、アセト酢酸メチルが挙げられる。
【００２６】
式（ＩＩ）の化合物は、市販のものを入手することもできるし、公知の方法に従って合成することもできる。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物は、溶媒に溶解して使用することができる。
【００２８】
式（ＩＩ）の化合物を溶解させるのに用いられる溶媒としては、２−ブタノン、アセトン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等の公知の有機溶媒が挙げられるが、好ましくは２−ブタノンである。これらの溶媒は、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２９】
溶媒の量は、式（ＩＩ）の化合物を溶解することができれば特に限定されないが、例えば、式（ＩＩ）の化合物に対して２〜２０ｖ／ｖ量で用いることができる。
【００３０】
本願明細書において、「メチル化剤」は、式（ＩＩ）の化合物のα位をメチル化することができればよく、ハロゲン化メチル（例えば、ヨウ化メチル、臭化メチル、塩化メチル等）、硫酸ジメチル、炭酸ジメチル等が挙げられる。
【００３１】
本願明細書において、「少なくとも２種以上のメチル化剤」の組み合わせは、式（ＩＩ）の化合物のα位を効率よくメチル化することができればよいが、好ましくは、ハロゲン化メチルとそれ以外のメチル化剤との組み合わせであり、より好ましくは、ハロゲン化メチルとジメチル硫酸との組み合わせであり、最も好ましくは、ヨウ化メチルとジメチル硫酸との組み合わせである。
【００３２】
少なくとも２種以上のメチル化剤は、別々に、あるいは、予め混合した状態の混合剤として、式（ＩＩ）の化合物に反応させることができる。好ましくは、混合剤として用いることができる。当業者であれば、使用するメチル化剤に応じて、混合剤を適宜調整することができる。
【００３３】
メチル化剤の量は、式（ＩＩ）の化合物に対して各々０．２〜０．８当量とすることができる。また、少なくとも２種以上のメチル化剤の合計は、式（ＩＩ）の化合物に対して１．０〜２．０当量、好ましくは、１．０〜１．２当量とすることができる。例えば、２種のメチル化剤を用いる場合は、それぞれを０．５当量ずつ用いて合計１．０当量とすることができる。
【００３４】
ハロゲン化メチルの量とハロゲン化メチル以外のメチル化剤の量の割合は、例えば、２０〜８０：８０〜２０であり、より好ましくは、４０〜６０：６０〜４０であり、さらに好ましくは、１００：１００である。
【００３５】
複数のメチル化剤を組み合わせることなく、単独で用いた場合、例えばジメチル硫酸のみを用いた反応では、一定の割合でＯ−メチル体の副生を認め、収率の低下を招いた（データ省略）。これは、エノール化した部位にＯ−メチル化が進行することで、目的とするＣ−メチル化が阻害されることに起因すると考えられる。また、ヨウ化メチル等のハロゲン化メチル化剤のみを用いた反応では、その高い反応性からＣ−メチル化が優先するものの、α−ジメチル体の副生を伴った（データ省略）。
【００３６】
実施例１〜３によれば、安価ではあるが単独で用いると目的のメチル化物の収率が５０％未満であるメチル化剤（例えば、ジメチル硫酸）を使用する場合であっても、ハロゲン化メチルと組み合わせて使用することにより、工業的な生産を可能とする収率で目的のメチル化物を得ることができることが確認された。
【００３７】
本願明細書において、「無機塩基」としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩等が挙げられ、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基が挙げられ、好ましくは、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムであり、より好ましくは、水酸化カリウムである。
【００３８】
無機塩基は、そのまま使用してもよいが、乾燥させて粉末状にしたものを使用することができる。乾燥させて粉末状にした無機塩基を使用することが好ましい。
【００３９】
無機塩基の量は、式（ＩＩ）の化合物に対して１．０〜１．１当量で用いることができる。
【００４０】
予め無機塩基が添加された式（ＩＩ）の化合物を含む溶液にメチル化剤を加えた場合は、反応は進行するが、収率が低下した（データ省略）。また、式（ＩＩ）の化合物と少なくとも２種以上のメチル化剤とを含む溶液に無機塩基を一気に加えた場合も反応は進行するが、収率の低下を招いた（データ省略）。
【００４１】
従って、無機塩基は、式（ＩＩ）の化合物と少なくとも２種以上のメチル化剤とを含む溶液に添加することが好ましい。
【００４２】
無機塩基の添加は、数分〜数時間かけて徐々に行うことが好ましい。無機塩基の添加は、少量ずつを分割して加えても、連続的に加えてもよく、添加にかける時間は反応スケールに応じて適宜決定することができる。例えば、必要量を４〜１０分割し、各分割についてそれぞれ２０〜３０分かけて添加することができる。あるいは、１〜１００ｇ／時間、好ましくは、５〜５０ｇ／時間、より好ましくは１０ｇ／時間となるように調整して添加することもできる。
【００４３】
無機塩基の添加は、好ましくは、２０〜６０℃の範囲で行うことができる。
【００４４】
本願明細書において、式（ＩＩ）の化合物に少なくとも２種以上のメチル化剤を反応させる工程は、式（ＩＩ）の化合物をメチル化する工程を意味する。
【００４５】
式（ＩＩ）の化合物に、少なくとも２種以上のメチル化剤を反応させる工程は、無機塩基の添加時以外は室温で実施することができる。
【００４６】
式（ＩＩ）の化合物に、少なくとも２種以上のメチル化剤を反応させる時間は１時間〜２４時間である。
【００４７】
本発明による製造方法の好ましい態様としては、式（ＩＩ）の化合物に、無機塩基存在下で、ハロゲン化メチルとハロゲン化メチル以外のメチル化剤とを反応させる工程を含んでなる方法であって、該無機塩基が、式（ＩＩ）の化合物と前記メチル化剤とを含む溶液に１〜１００ｇ／時間で添加される、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
【００４８】
本発明による製造方法の好ましい態様としては、式（ＩＩ）の化合物に、無機塩基存在下で、ヨウ化メチルとジメチル硫酸とを反応させる工程を含んでなる方法であって、該無機塩基が、式（ＩＩ）の化合物と前記メチル化剤とを含む溶液に１〜１００ｇ／時間で添加される、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
【００４９】
得られた式（Ｉ）の化合物は、そのまま使用することもできるが、蒸留等により精製されることが好ましい。
【００５０】
得られた式（Ｉ）の化合物は、農園芸用殺菌剤（例えば、ＷＯ０１／９２２３１号公報に記載された化合物）や香料等の合成中間体として使用することができる。
【００５１】
本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）次式（Ｉ’）：
【化３】
2009020211.tif 000004
［式中、Ｒ１’およびＲ２’は、同一または異なって置換基を有していてもよいＣ１−４アルキル基］で表される化合物の製造法であって、
次式（ＩＩ’）
【化４】
2009020211.tif 000005
［式中、Ｒ１’およびＲ２’は、前記で定義したことと同じ意味を表す］で表される化合物を無機塩基存在下、少なくとも２以上の種類のメチル化剤を用いて反応させることによってメチル化する工程を含んでなる、方法。
（２）（１）の式（ＩＩ’）の化合物及びメチル化剤が溶解した反応液中に、無機塩基を徐々に加えることを特徴とする、（１）の方法。
（３）反応温度を２０〜６０℃に保った状態で無機塩基の添加を行うことを特徴とする、（１）または（２）の方法。
（４）２以上の種類のメチル化剤が、ジメチル硫酸及びヨウ化メチルの混合剤であることを特徴とする、（１）〜（３）の方法。
（５）（１）の式（Ｉ’）、式（ＩＩ’）におけるＲ１’が、メチル基であって、Ｒ２’が、Ｃ１−４アルキル基である、（１）の方法。
（６）（１）の式（Ｉ’）、式（ＩＩ’）におけるＲ１’が、メチル基であって、Ｒ２’が、Ｃ１−４アルキル基であり、２以上の種類のメチル化剤が、ジメチル硫酸及びヨウ化メチルの混合剤であることを特徴とする、（１）の方法。
【実施例】
【００５２】
以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【００５３】
実施例１：２−メチルアセト酢酸エチルの合成  
アルゴン気流下、アセト酢酸エチル（３８ｍｌ）を２−ブタノン（１００  ｍｌ）に溶解した後、該溶液にジメチル硫酸（１４．２ｍｌ）とヨウ化メチル（９．３４ｍｌ）との混合試薬を加えた。反応温度を５０〜５５℃に保った状態で、粉末にしたペレット状水酸化カリウム（２１ｇ）を２時間かけて徐々に加えた後、さらに室温で１４時間撹拌した。得られた反応溶液から固形物を濾去した後、溶媒を留去した。得られた粗化合物を常圧蒸留（１８６℃／７６０ｍｍＨｇ）し、標題化合物３６．２ｇ（収率８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲの測定結果は、標題化合物の市販品の数値と一致した。【００５４】
実施例２：２−メチルアセト酢酸エチルの合成
アルゴン気流下、アセト酢酸エチル（１９ｍｌ）を２−ブタノン（５０ｍｌ）に溶解した後、該溶液にジメチル硫酸（９．４７ｍｌ）とヨウ化メチル（３．１１ｍｌ）との混合試薬を加えた。反応温度を５０〜５５℃に保った状態で、粉末にしたペレット状水酸化カリウム（１０．５ｇ）を２時間かけて徐々に加えた後、さらに室温で１２時間撹拌した。得られた反応溶液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄後、溶媒を留去した。得られた粗化合物を減圧蒸留（７０℃／１０ｍｍＨｇ）し、標題化合物１６．３ｇ（収率７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲの測定結果は、標題化合物の市販品の数値と一致した。【００５５】
実施例３：２−メチルアセト酢酸メチルの合成
アルゴン気流下、アセト酢酸メチル（３４．８ｇ）を２−ブタノン（１００ｍｌ）に溶解した後、該溶液にジメチル硫酸（１４．２ｍｌ）とヨウ化メチル（９．３４ｍｌ）との混合試薬を加えた。反応温度を５０〜５５℃に保った状態で、粉末にしたペレット状水酸化カリウム（２１ｇ）を２時間かけて徐々に加えた後、さらに室温で１４時間撹拌した。得られた反応溶液から固形物を濾去した後、溶媒を留去した。得られた粗化合物を減圧蒸留（５２℃／１０．５ｍｍＨｇ）し、標題化合物２７．２ｇ（収率７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲの測定結果は、標題化合物の市販品の数値と一致した。【００５６】
参考例１：２−メチルアセト酢酸エチルの合成
アセト酢酸エチル（１．９ｍｌ）に粉末にしたペレット状水酸化カリウム（１．０５ｇ）を徐々に加えた後、１時間撹拌した。ジメチル硫酸２．１３ｍｌを徐々に加え、室温で２時間撹拌した。得られた反応溶液から固形物を濾去した後、溶媒を留去した。得られた混合物を機器分析解析したところ、標題化合物の生成割合は４８％であった。
【国際調査報告】
2009020211.tif 000008
2009020211.tif 000009
2009020211.tif 000010
2009020211.tif 000011