【手続補正書】
【提出日】平成16年4月23日(2004.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉのモルヒネアルカロイド類を投与するための経皮的または経粘膜的組成物であって、以下の物質からなる群から選択される有機酸の酸添加塩類として前記モルヒネアルカロイドを含むことを特徴とする組成物；
炭素数３〜１６のジカルボン酸類と、炭素数１〜４の１価アルコール類とのモノエステル類、
炭素数２〜１６のスルホン酸類、
ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、および／またはアルコキシル基で置換された安息香酸類と、Ｎ原子が任意的にアルキル化されたアミノ置換安息香酸類からなる群から選択される置換安息香酸類、
少なくとも１つのＮ原子またはＳ原子を含み、カルボキシル基官能を置換基として有する、置換または非置換の５員環または６員環の複素環類、
飽和または不飽和の、任意的に置換された、５〜１０個の炭素原子を有するオキソカルボン酸類、
フェニル置換またはフェノキシ置換の、飽和された炭素数２〜４のカルボン酸類および
任意的に置換された炭素数２〜６のアルカノイル基、もしくは任意的に置換されたベンゾイル基で１つのアミノ基が置換された、脂肪族、芳香族または複素環式の炭素数２〜１２のアミノ酸類。
【化１】
2001517669.tif 000001
前記式において、Ｒ1は、Ｈおよび炭素数１〜６のアルキル残基からなる群から選択され；Ｒ2は、１価の残基Ｈ，ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3（ただしこの場合は６位の炭素原子の第４原子価がＨで占められる）、２価の残基＝Ｏならびに＝ＣＨ2からなる群から選択され；Ｒ3は、−ＣＨ3、シクロプロピル基、シクロブチル基、およびアリル基からなる群から選択され；
Ｃ７／Ｃ８の結合は飽和していてもよく、またはＮ17にニトロキシル基が存在していてもよい。
【請求項２】
前記式において、Ｒ1が、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基およびＣ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記有機酸が、炭素数３〜１６のジカルボン酸類と、メタノールとのモノエステル類であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記有機酸が、置換または非置換の５員環または６員環の複素環類であって、前記複素環類が、カルボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、または、任意的に分岐したカルボキシプロピル基もしくはカルボキシブチル基を置換基として有することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記有機酸が、脂肪族モノアミノモノカルボン酸類から選択され、前記アミノ基が炭素数２〜６のアルカノイル基で置換され、そのアルカノイル基がヒドロキシル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、もしくは炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基で単置換または多置換されていてもよく、または、前記アミノ基がベンゾイル残基で置換され、そのベンゾイル残基が炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシル基、炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基、ハロゲン、アミノ基、もしくはヒドロキシル基で単置換または多置換されていてもよいことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記有機酸が、炭素数２〜６の脂肪族モノアミノモノカルボン酸類から選択され、前記アミノ基がアセチル基またはベンゾイル基で置換されたことを特徴とする請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記有機酸が、下記の物質からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物：
ヒドロキシ−(炭素数１〜４)アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ−(炭素数１〜４)アルキル基で置換された、または、ｐ−もしくはｍ−位がヒドロキシル基で置換された安息香酸類、
炭素数５〜１０のジカルボン酸類およびセバシン酸のモノエステル類および、
炭素数４〜８のスルホン酸類。
【請求項８】
前記有機酸が、炭素数１〜４のアルキル基で置換された安息香酸類からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記有機酸が、炭素数１〜４のアルキル基でトリアルキル置換された安息香酸類からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記有機酸が、スベリン酸、アゼライン酸、ヘキサンスルホン酸、アミノ安息香酸、またはトリメチル安息香酸であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記有機酸が、置換または非置換の５員環または６員環の複素環類であって、前記複素環が、ピリジンカルボン酸であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
前記有機酸が、置換または非置換の５員環または６員環の複素環類であって、前記複素環類が、ニコチン酸またはリポ酸であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記有機酸が、飽和または不飽和の、任意的に置換された、５〜１０個の炭素原子を有するオキソカルボン酸類であって、前記オキソカルボン酸類が、任意的に不飽和の、２−、４−、５−、または９−オキソカルボン酸であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記有機酸が、飽和または不飽和の、任意的に置換された、５〜１０個の炭素原子を有するオキソカルボン酸類であって、前記オキソカルボン酸類が、５−オキソピロリジン−２−カルボン酸、レブリン酸、またはオキソ−２−デセン酸（oxodec-2-ene acid）であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記有機酸が、アセチルグリシンまたは馬尿酸であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記モルヒネアルカロイドが、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、エチルモルヒネ、レボルファノール、またはヒドロモルホンであることを特徴とする請求項１から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、前記酸添加塩のグリセリン、エチレングリコール、ジメチルイソソルバイド（dimethyl isosorbide）、オレイン酸、および／またはジメチルスルホキシドの溶液または懸濁液を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物の形状が、ローション、軟膏、クリーム、ジェルもしくはスプレー、イオン導入機構、経粘膜的治療システム、または経皮的治療システム(ＴＴＳ)であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物の形状が、経皮的治療システム(ＴＴＳ)であり、裏当て層と貯蔵層を含み、前記裏当て層が任意的に作用物質不浸透性であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
痛みの制御、または麻薬の離脱治療のための請求項１に記載の組成物を含む薬剤。
【請求項２１】
モルヒネアルカロイドと有機酸との酸添加塩類であり、
前記モルヒネアルカロイドが、下記の式Ｉを有し、前記有機酸が、以下の物質からなる群から選択されることを特徴とする酸添加塩。
炭素数３〜１６のジカルボン酸類と、炭素数１〜４の１価アルコール類とのモノエステル類、
炭素数２〜６および８〜１６のスルホン酸類、
ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、および／またはアルコキシル基で置換された安息香酸類と、Ｎ原子が任意的にアルキル化されたアミノ置換安息香酸類からなる群から選択される置換安息香酸類、
少なくとも１つのＮ原子またはＳ原子を含み、カルボキシル基官能を置換基として有する、置換または非置換の５員環または６員環の複素環類、
飽和または不飽和の、任意的に置換された、５〜１０個の炭素原子を有するオキソカルボン酸類、
フェノキシ置換の、飽和された炭素数２〜４のカルボン酸類および、
任意的に置換された炭素数２〜６のアルカノイル基、もしくは任意的に置換されたベンゾイル基で１つのアミノ基が置換された、脂肪族、芳香族または複素環式の炭素数２〜１２のアミノ酸類。
【化２】
2001517669.tif 000002
前記式において、Ｒ1は、Ｈおよび炭素数１〜６のアルキル残基からなる群から選択され；Ｒ2は、１価の残基Ｈ，ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ3（ただしこの場合は６位の炭素原子の第４原子価がＨで占められる）、または２価の残基＝Ｏ、＝ＣＨ2からなる群から選択され；Ｒ3は、−ＣＨ3、シクロプロピル基、シクロブチル基、およびアリル基からなる群から選択され；
Ｃ７／Ｃ８の結合は飽和していてもよく、またはＮ17にニトロキシル基が存在していてもよい。
【請求項２２】
前記式において、Ｒ1が、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基およびＣ（Ｏ）ＣＨ3からなる群から選択されることを特徴とする請求項２１に記載の酸添加塩類。
【請求項２３】
前記有機酸が、炭素数３〜１６のジカルボン酸類と、メタノールとのモノエステル類であることを特徴とする請求項２１に記載の酸添加塩類。
【請求項２４】
前記有機酸が、置換または非置換の５員環または６員環の複素環類であって、前記複素環類が、カルボキシル基、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、または、任意的に分岐したカルボキシプロピル基もしくはカルボキシブチル基を置換基として有することを特徴とする請求項２１に記載の酸添加塩類。
【請求項２５】
前記モルヒネアルカロイドの溶液を提供する工程、更に、前記溶液を等モル量の前記有機酸の溶液と反応させる工程、および、得られた添加塩を分離する工程を含む、請求項２１に記載の酸添加塩類を製造する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】
４００ＭＨｚにおけるＣＤＣｌ3中でのモルヒネ塩基の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図２】
４００ＭＨｚにおけるＣＤＣｌ3中でのトリメチル安息香酸モルヒネの1Ｈ−ＮＭＲスペクトル。
【図３】
この表は、モルヒネ塩基、およびトリメチル安息香酸モルヒネについて、それらの化学シフトに基づく、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル中の個々のプロトン信号の関連を示す（モルヒネ塩としての特徴の描写）。
ＮＭＲ分光器の使用により、モルヒネ分子のアルカロイド官能のプロトン化をモニターすることが可能である。塩の形成はピペリジン部分の電子分布に影響する。塩基官能領域のプロトン共鳴信号の、低磁場へのシフトが、塩の形成によってその領域のプロトンがデシールドされたことを示している。これは、一方では、トリメチル安息香酸の酸性プロトンが塩基性窒素の非共有電子対によって結合されるためである。また、他方では、トリメチル安息香酸残基の影響のためである。
【図４】
この表は、本発明の種々のモルヒネ塩と比較物質の浸透作用の測定結果を示す。それらの製剤は自己調製した。同定はＩＲ−ＡＴＲおよびＨ−ＮＭＲスペクトルによって行った。
【図５】
この図は、モルヒネ塩基と比較した、モノメチルセバシン酸モルヒネの浸透作用を示す。使用例１に述べた様に、各ケースは１つのＴＴＳによるものである。
塩の浸透速度は塩基の浸透速度よりも約１．８倍高い。
塩の包含量は１０重量％のモルヒネ塩基に相当する量であり、したがって比較用のモルヒネ塩基のＴＴＳと等モルである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2001517669.tif 000003