(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2008038692.tif 000040［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、同一又は異なって、水素原子等を表し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同一又は異なって、水素原子等を表すか、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−等を形成し、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、水素原子等を表すか、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−等を形成し、Ｙ１及びＹ２は、−Ｃ（Ｒ）２−等を表し、Ｚは、ＯＲ、ＮＲ２等を表し、Ｒは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基等を表し、Ａｒ１は６員環の芳香族炭素環基等を表し、Ａｒ２は６員環の芳香族炭素環基等を表し、Ａ３は６員環の芳香族炭素環等を表す］で表される化合物を提供する。この化合物は、中枢性疾患、循環器系疾患、代謝性疾患用の医薬として有用である。
2008038692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2008038692.tif 000034
［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂが一緒になって、−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｒ５）２−を形成し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ７）２−を形成し、
Ｙ１は、−Ｏ−若しくは−Ｃ（Ｒ８）２−を表し、
Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）−若しくは−Ｃ（Ｒ９）２−を表すか、又はＹ１とＹ２とが一緒になって、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｃ（Ｒ１１）−を形成し、
Ｚは、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１３ａ）（Ｒ１３ｂ）、−ＮＲ１４−ＣＯＯＲ１５、−ＮＲ１６−ＣＯＲ１７、−Ｃ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）（Ｒ１８ｃ）、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ１９又は−ＳＯ２Ｒ２０を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ及びＲ１８ｃは、それぞれ同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ１２は、水素原子、場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又は場合により置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基を表し、該Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれＣ１−６アルキル基又は場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ａｒ１は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい６員環の芳香族炭素環基又は場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい６員環の芳香族含窒素複素環基を表し、
Ａｒ２は、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環から２個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
式
【化２】
2008038692.tif 000035
［以下、Ａ３という］は、以下の群
【化３】
2008038692.tif 000036
［式中、Ｒ５１は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基若しくはＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基を表し、Ｒ６１は、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表す］から選択される基を表す］
で表されるジアリールケチミン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩。
グループαよりなる置換基群
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイルオキシ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、モノＣ１−６アルキルスルファモイル、ジＣ１−６アルキルスルファモイル、スルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ及びジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ。
【請求項２】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項３】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項４】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する、請求項１又は請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項５】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂが、いずれも水素原子である請求項１〜４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項６】
Ａｒ１が、１乃至２個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員環の芳香族炭素環基又は１乃至２個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員環の芳香族含窒素複素環基である、請求項１〜５のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項７】
Ａｒ１が、１乃至２個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されているフェニル基又は１乃至２個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されているピリジニル基である、請求項６に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項８】
Ａｒ２が、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、またはピリドン環から２個の水素原子を除いて形成される基である、請求項１〜７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項９】
Ａｒ２が、１，４−フェニレンジイル基、３−メトキシフェニレン−１，４−ジイル基、３−メタンスルホニルフェニレン−１，４−ジイル基、２−フルオロフェニレン−１，４−ジイル基、３−フルオロフェニレン−１，４−ジイル基、２−メチルフェニレン−１，４−ジイル基、３−メチルフェニレン−１，４−ジイル基、ピリジン−２，５−ジイル基、ピリミジン−２，５−ジイル基、ピラジン−２，５−ジイル基、ピリダジン−３，６−ジイル基、チオフェン−２，５−ジイル基又はピリドンジイル基である、請求項８に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１０】
Ａ３が、以下の群から選択されるものである、請求項１〜９のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【化４】
2008038692.tif 000037
［式中、Ｒ５１及びＲ６１は、請求項１と同義である。］
【請求項１１】
Ａ３が、
【化５】
2008038692.tif 000038
であり、Ｒ５１が、水素原子、フッ素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、メチルカルボニルアミノ基及びエチルカルボニルアミノ基よりなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１２】
Ａ３が
【化６】
2008038692.tif 000039
であり、Ｒ６１が、水素原子、メチル基及びエチル基よりなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１３】
Ｚが、ＯＲ１２である、請求項１〜１２のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１４】
Ｚが、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、２−フルオロエトキシ基、２、２−ジフルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルカルバモイルメトキシ基、ジフルオロメチルオキシ基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ基又はシアノメチルオキシ基である、請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１５】
Ｙ１及びＹ２が、いずれも−ＣＨ２−である請求項１〜１４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１６】
Ｙ１が−Ｏ−であり、且つＹ２が−ＣＨ２−である、請求項１〜１４のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１７】
式（Ｉ）で表される化合物が、
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−メチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−メチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［２−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−５−イル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
Ｎ−｛１’−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミド、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、
１’−（｛６−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
１’−（｛６−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
１’−（｛５−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
１’−（｛６−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
｛［（（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチレン）アミノ］オキシ｝アセトニトリル、
１’−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）イミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−（２−メトキシエチル）オキシム、
メチル｛［（（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチレン）アミノ］オキシ｝アセテート、
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム、
２−｛［（（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチレン）アミノ］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛［（（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチレン）アミノ］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（５−オキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｚ）−（５−クロロピリジン−２−イル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−メチル−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−メチルオキシム、
［（｛（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−ピリジニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］アセトニトリル、
１’−｛［４−（（Ｚ）−（５−クロロ−２−ピリジニル）｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
［（｛（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］アセトニトリル、
［（｛（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］アセトニトリル、
１’−［（４−｛（Ｚ）−（６−クロロ−３−ピリジニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝フェニル）メチル］−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
１’−（｛６−［（Ｅ）−［（シクロピロピルオキシ）イミノ］（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−ピリジニル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−ピリミジニル］メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−２−ピリミジニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−ピリジニル］メタノン  オキシム、
（Ｒ）−（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［１−（１Ｈ，１'Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４'−ピペリジン］−１'−イル）エチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［１−（１Ｈ，１'Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４'−ピペリジン］−１'−イル）エチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、
（Ｓ）−（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［１−（１Ｈ，１'Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４'−ピペリジン］−１'−イル）エチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、及び
１'−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（フルオロメトキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４'−ピペリジン］−６−オン、よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤。
【請求項１９】
医学的に許容される添加剤及び治療的に有効量の請求項１〜１７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分として含有することを特徴とする、過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病又は不安症の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なジアリールケチミン誘導体に関する。該化合物はメラニン凝集ホルモン受容体拮抗物質として作用し、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝系疾患、生殖系疾患、呼吸器疾患、消化管疾患等の予防剤又は治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
メラニン凝集ホルモン（Ｍｅｌａｎｉｎ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｎｇ  Ｈｏｒｍｏｎｅ；以下「ＭＣＨ」と称する）は、１９８３年、川内らにより鮭の下垂体より初めて単離された環状のペプチドホルモン／神経ペプチドである。［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３０５，３２１（１９８３）参照］。魚類では、メラニン細胞刺激ホルモンと機能的に拮抗して、黒色素胞内のメラニン顆粒の凝集を引き起こし、体色の変化に関与することが知られている［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｙｔｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１２６，１（１９９１）；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｖｏｌ．５，１２０（１９９４）参照］。また、哺乳動物においては、ＭＣＨを含有するニューロンの細胞体は視床下部外側野および不確帯に局在するが、その神経線維は脳内の非常に広い範囲に投射しており[Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３１９，２１８（１９９２）参照]、ＭＣＨは生体において種々の中枢機能を司っているものと考えられる。【０００３】
視床下部外側野は、古くより摂食中枢として知られており、さらに近年、ＭＣＨのエネルギー恒常性制御への関与を示唆する分子生物学的・薬理学的知見が多く蓄積されてきている。すなわち、遺伝的肥満モデル動物であるｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、ＫＫＡｙマウス、Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａｔｔｙラットや絶食したマウスの脳内において、ＭＣＨ前駆体のｍＲＮＡの発現が亢進することが報告されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｖｏｌ．４７，２９４（１９９８）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６８，８８（２０００）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．９２，４３（２００１）参照］。【０００４】
ＭＣＨをラットの脳室内に急性投与すると、摂食の亢進が観察され［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３８０，２４３（１９９６）］、慢性投与すると、過食を伴って肥満を呈する［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照］。さらに、ＭＣＨ前駆体遺伝子を欠失したマウスでは、野生型マウスに比べて摂食量の低下や体重当たりの酸素消費量の上昇が見られ、体脂肪の減少による低体重が観察されている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３９６，６７０（１９９８）参照］。【０００５】
反対に、ＭＣＨ前駆体を過剰に発現するトランスジェニックマウスは、過食を伴う肥満とインスリン抵抗性を呈する［Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１０７，３７９（２００１）参照］。その結果、ＭＣＨは、肥満形成における重要な因子であると共に、肥満をもリスク・ファクターとする代謝異常疾患や呼吸器疾患への関与が示唆される。その他、ＭＣＨには、不安惹起作用、癲癇、記憶・学習、利尿作用、ナトリウム・カリウムの排泄作用、オキシトシン分泌作用や、生殖・性機能への関与などが知られている［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１７，１７１（１９９６）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１８，１０９５（１９９７）；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．１５，７５７（１９９４）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，５７（１９９６）；Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．８，２２１（１９９４）参照］。【０００６】
ＭＣＨは、主として中枢神経系に存在するＭＣＨ受容体を介して多様な薬理作用を惹起する。ＭＣＨの受容体としては、１型受容体（ＭＣＨ−１Ｒ又はＳＬＣ−１）及び２型受容体（ＭＣＨ−２Ｒ又はＳＬＴ）の少なくとも２種類の受容体が知られている［Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６１（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４００，２６５（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２６１，６２２（１９９９）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，２６７（１９９９）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４５７，５２２（１９９９）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．２８３，１０１３（２００１）；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，２０１２５（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５６４（２００１）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９８，７５７６（２００１）；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２７６，３４６６４（２００１）；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６０，６３２（２００１）参照］。【０００７】
なかでも齧歯類に観察される薬理作用は、主としてＭＣＨ−１Ｒを介して惹起される[Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，Ｖｏｌ，７９，７８５（２００２）参照］。ＭＣＨ−１Ｒの遺伝子欠損マウスにＭＣＨを慢性投与しても過食及び肥満が観察されないことから、ＭＣＨによるエネルギー代謝制御はＭＣＨ−１Ｒを介して惹起されることが知られている。さらに、ＭＣＨ−１Ｒの欠損は、マウスの活動量を亢進することが知られており[Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．９９，３２４０（２００２）参照]、行動異常を伴う中枢性疾患、例えば、注意欠陥・多動性障害、統合失調症うつ病等への関与も強く示唆される［Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌ．６，４３（２０００）；Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ，２４，５２７（２００１）参照］。【０００８】
また、尋常性白斑患者の血清中にＭＣＨ−１Ｒに対する自己抗体が存在することが報告されている［Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ，１０９，９２３（２００２）参照］。更に、ある種の癌細胞におけるＭＣＨ−１Ｒの発現が報告されており、ＭＣＨ及びＭＣＨ−１Ｒの生体内の発現部位からして、ＭＣＨの癌、睡眠・覚醒、薬物依存症、消化管疾患への関与も示唆されている［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．２８９，４４（２００１）；Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．６１，３４８（１９９５）；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３７，５６１(１９９６)；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４３５，２６（２００１）参照］。【０００９】
ＭＣＨの機能は、ＭＣＨがＭＣＨ受容体に結合することにより発現される。したがって、ＭＣＨの受容体結合を阻害すれば、ＭＣＨの作用発現を阻止することができる。したがって、ＭＣＨの受容体結合に拮抗する物質は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用であると期待される。【００１０】
ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物として、例えばＷＯ０３／００４０２７号（特許文献１）には数多くの４−フェニルピペリジン誘導体が開示されている。しかしながらこの明細書ではイミン骨核を有する化合物は全く開示されていない。【００１１】
またＷＯ９６／２６１９６号（特許文献２）には、ムスカリンアンタゴニストとしてベンジルピペリジン誘導体が開示されている。この明細書中でもイミン骨核を有する化合物の開示がある。しかしながらこの明細書には、本発明のポイントであるピペリジン骨核を有し且つイミン骨核を有する化合物の開示はない。更にこの明細書にはＭＣＨ受容体拮抗作用については記載されていない。
【特許文献１】ＷＯ０３／００４０２７号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ９６／２６１９６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用をもつ化合物につき鋭意検討を行った結果、イミンの炭素原子にアリール基が２つ結合し、一方のアリール基にさらにメチレンを介してピペリジンが結合している化合物が、文献未知の新規化合物であり、且つ、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有しており、ＭＣＨ受容体に関連する各種疾患の予防又は治療のために有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
即ち、本発明は、
（１）  式（Ｉ）【００１４】
【化１】
2008038692.tif 000003
［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂが一緒になって、−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｒ５）２−を形成し、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、又はＲ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ７）２−を形成し、
Ｙ１は、−Ｏ−若しくは−Ｃ（Ｒ８）２−を表し、
Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）−若しくは−Ｃ（Ｒ９）２−を表すか、又はＹ１とＹ２とが一緒になって、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｃ（Ｒ１１）−を形成し、
Ｚは、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１３ａ）（Ｒ１３ｂ）、−ＮＲ１４−ＣＯＯＲ１５、−ＮＲ１６−ＣＯＲ１７、−Ｃ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）（Ｒ１８ｃ）、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ１９又は−ＳＯ２Ｒ２０を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ及びＲ１８ｃは、それぞれ同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ１２は、水素原子、場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又は場合により置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基を表し、該Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれＣ１−６アルキル基又は場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ａｒ１は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい６員環の芳香族炭素環基又は場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい６員環の芳香族含窒素複素環基を表し、
Ａｒ２は、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環から２個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
式【００１５】
【化２】
2008038692.tif 000004
［以下、Ａ３という。尚、式中、Ｙ２は、結合部位を表示するために記載した］は、以下の群【００１６】
【化３】
2008038692.tif 000005
［式中、Ｒ５１は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基若しくはＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基を表し、Ｒ６１は、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表す］から選択される基を表す］
で表されるジアリールケチミン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩、を提供する。【００１７】
グループαよりなる置換基群
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイルオキシ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、モノＣ１−６アルキルスルファモイル、ジＣ１−６アルキルスルファモイル、スルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ及びジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ。【００１８】
更に本発明は、
（２）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を有効成分とするメラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤、
（３）  医学的に許容される添加剤及び治療的に有効量の（１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含む医薬組成物、
（４）  （１）に記載の化合物又は薬学的に許容されうる塩を有効成分として含有することを特徴とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎及び肝硬変に代表される代謝系疾患；狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常に代表される循環器系疾患；過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症及びアルコール依存症に代表される中枢及び末梢神経系疾患；不妊症、早産及び性機能障害に代表される生殖系疾患；消化管疾患；呼吸器疾患；癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤、を提供する。【００１９】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。【００２０】
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素数が６以下、好ましくは４以下であることを意味する。【００２１】
「Ｃ１−６アルキル基」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキル基が包含され、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−アミル基、２−プロピル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。【００２２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ及びＲ６１における「場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基としては、グループβよりなる群から選択される置換基が例示され、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、場合によりフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ等が推奨され、これらの置換基の１乃至３個、好ましくは１乃至２個により置換されていてもよい。【００２３】
グループβよりなる置換基群
ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、場合によりフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、モノＣ１−６アルキルカルバモイル、ジＣ１−６アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイルオキシ、モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ、スルファモイル、モノＣ１−６アルキルスルファモイル、ジＣ１−６アルキルスルファモイル、スルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、ジＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ、モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ及びジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ。【００２４】
上記の置換基の定義において、「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。【００２５】
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。【００２６】
「ハロＣ１−６アルキル基」には、Ｃ１−６アルキル基の水素原子の一部若しくは全部がハロゲンで置換されているＣ１−６アルキル基が包含され、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。【００２７】
「Ｃ１−６アルキルオキシ基」には、酸素原子にＣ１−６アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられる。【００２８】
「ハロＣ１−６アルキルオキシ基」には、酸素原子にハロＣ１−６アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。【００２９】
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」には、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキル基の水素原子の一部若しくは全部がフッ素原子で置換されているＣ１−６アルキル基が包含され、後者のフッ素原子で置換されている低級アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。【００３０】
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ基」には、酸素原子にＣ１−６アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、Ｃ１−６アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、また、フッ素原子で置換されているＣ１−６アルキルオキシ基として、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。【００３１】
「モノＣ１−６アルキルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の1つがＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基等が挙げられる。【００３２】
「ジＣ１−６アルキルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の２つの水素原子がＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。【００３３】
「Ｃ１−６アルキルオキシ低級アルキル基」は、Ｃ１−６アルキルオキシ基で置換されたＣ１−６アルキル基であり、具体的には、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロピルオキシメチル基、イソプロピルオキシメチル基、１−メトキシエチル基、２−メトキシエチル基等が挙げられる。【００３４】
「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）にＣ１−６アルキルオキシ基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基を包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。【００３５】
「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の1つがＣ１−６アルキルオキシカルボニル基と置換した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基を包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。【００３６】
「Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりにＣ１−６アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシカルボニル（メチル）アミノ基、エトキシカルボニル（メチル）アミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニル（メチル）アミノ基等が挙げられる。【００３７】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）にＣ１−６アルキル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基を包含し、具体的には、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。【００３８】
「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子にＣ１−６アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。【００３９】
「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の1つがＣ１−６アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。【００４０】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がＣ１−６アルキルカルボニル基と置換した基であり、例えば、メチルカルボニル（メチル）アミノ基、エチルカルボニル（メチル）アミノ基、ｎ−プロピルカルボニル（メチル）アミノ基等が挙げられる。【００４１】
「モノＣ１−６アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）の水素原子の１つがＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。【００４２】
「ジＣ１−６アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）の２つの水素原子がＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。【００４３】
「モノＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがモノＣ１−６アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。【００４４】
「ジＣ１−６アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがジＣ１−６アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。【００４５】
「モノＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がモノＣ１−６アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルカルバモイル（メチル）アミノ基、モノエチルカルバモイル（メチル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。【００４６】
「ジＣ１−６アルキルカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジＣ１−６アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル（メチル）アミノ基、ジエチルカルバモイル（メチル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。【００４７】
「モノＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にモノＣ１−６アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。【００４８】
「ジＣ１−６アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジＣ１−６アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。【００４９】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」は、スルホニル基（−ＳＯ２−）にＣ１−６アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、ｎ−プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ｎ−ブタンスルホニル基等が挙げられる。【００５０】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の1つがＣ１−６アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、ｎ−プロパンスルホニルアミノ基、イソプロパンスルホニルアミノ基、ｎ−ブタンスルホニルアミノ基等が挙げられる。【００５１】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル（低級アルキル）アミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がＣ１−６アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メタンスルホニル（メチル）アミノ基、エタンスルホニル（メチル）アミノ基、ｎ−プロパンスルホニル（メチル）アミノ基、イソプロパンスルホニル（メチル）アミノ基等が挙げられる。【００５２】
「モノＣ１−６アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）の水素原子の１つがＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。【００５３】
「ジＣ１−６アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）の２つの水素原子がＣ１−６アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。【００５４】
「モノＣ１−６アルキルスルファモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがモノＣ１−６アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル］アミノ基等が挙げられる。【００５５】
「（ジＣ１−６アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがジＣ１−６アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、［メチル（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。【００５６】
「モノＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がモノＣ１−６アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、モノエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。【００５７】
「ジＣ１−６アルキルスルファモイル（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、モノＣ１−６アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がジＣ１−６アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル（メチル）アミノ基、ジエチルスルファモイル（メチル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］（メチル）アミノ基等が挙げられる。【００５８】
式（Ｉ）で示される化合物の「薬学上許容されうる塩」としては、医薬として許容されうる通常の塩が包含され、式（Ｉ）の化合物のアミン部位における酸付加塩若しくは含窒素複素環における酸付加塩、又は式（Ｉ）の化合物が酸性置換基を有する場合の当該基における塩基付加塩などが例示される。【００５９】
該酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イソチオシアン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。【００６０】
また、該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。【００６１】
以下、本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）において用いられる各種記号につき、具体例を挙げて詳細に説明する。【００６２】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂとしては、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表す。【００６３】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂとして具体的には、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が挙げられ、好ましくは、水素原子又はメチル基が推奨される。【００６４】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂとしては、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが一緒になって、−Ｃ（Ｒ４）２−Ｃ（Ｒ５）２−を形成する。【００６５】
Ｒ４及びＲ５としては、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表す。【００６６】
Ｒ４及びＲ５として具体的には、同一又は異なって、水素原子、メチル基等が例示される。【００６７】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂとして具体的には、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔert−ブチル基；Ｒ２ａとＲ２ｂとが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−等が例示され、好ましくは、水素原子若しくはメチル基であるか、又はＲ２ａ及びＲ２ｂが一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−等が推奨される。【００６８】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂとしては、同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表すか、Ｒ３ａ及びＲ３ｂが一緒になって、−Ｃ（Ｒ６）２−Ｃ（Ｒ７）２−を形成する。【００６９】
Ｒ６及びＲ７としては、同一又は異なって、水素原子、メチル基等が例示される。【００７０】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂとして具体的には、同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔert−ブチル基；Ｒ３ａとＲ３ｂとが一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−等が例示され、好ましくはＲ３ａ及びＲ３ｂのいずれも水素原子が推奨される。【００７１】
Ｙ１は、−Ｏ−若しくは−Ｃ（Ｒ８）２−を表し、
Ｙ２は、−Ｃ（Ｏ）−若しくは−Ｃ（Ｒ９）２−を表すか、又はＹ１とＹ２とが一緒になって、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｃ（Ｒ１１）−を形成する。【００７２】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１としては、それぞれ同一又は異なって、水素原子、メチル基等が例示される。【００７３】
Ｙ１及びＹ２として好ましくは、【００７４】
【化４】
2008038692.tif 000006
［式中、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、同一又は異なって、Ｒ８と同義であり、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは、同一又は異なって、Ｒ９と同義である。］等が例示され、より好ましくは、【００７５】
【化５】
2008038692.tif 000007
が推奨される。【００７６】
Ｚは、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１３ａ）（Ｒ１３ｂ）、−ＮＲ１４−ＣＯＯＲ１５、−ＮＲ１６−ＣＯＲ１７、−Ｃ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）（Ｒ１８ｃ）、−Ｏ−ＳＯ２Ｒ１９又は−ＳＯ２Ｒ２０を表す。【００７７】
Ｒ１２は、水素原子、場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又は場合により置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキル基を表し、該Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、カルバモイル、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル及びシアノよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。又、これらの置換基は、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基に対して、同一又は異なって1乃至複数個、好ましくは1乃至３個置換してもよい。【００７８】
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ及びＲ１８ｃは、それぞれ同一又は異なって、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表す。【００７９】
Ｒ１９及びＲ２０は、それぞれＣ１−６アルキル基又は場合によりＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を表す。【００８０】
Ｚとして具体的には、
１）−ＯＲ１２として、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２、２−ジフルオロエトキシ基、２−メトキシエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基、カルバモイルメトキシ基、メチルカルバモイルメトキシ基、ジメチルカルバモイルメトキシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、シアノメチルオキシ基、シアノエチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基が例示され、
２）−Ｎ（Ｒ１３ａ）（Ｒ１３ｂ）として、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が例示され、
３）−ＮＲ１４−ＣＯＯＲ１５として、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基が例示され等が例示され、
４）−ＮＲ１６−ＣＯＲ１７として、メチルカルボキサミノ基、エチルカルボキサミノ基が例示され、
５）−Ｃ（Ｒ１８ａ）（Ｒ１８ｂ）（Ｒ１８ｃ）として、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基等が例示され、
６）−Ｏ−ＳＯ２Ｒ１９として、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンセンスルホニルオキシ基等が例示され、
７）−ＳＯ２Ｒ２０として、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が例示される。【００８１】
Ｚとして好ましくは、−ＯＲ１２が例示され、例えばヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、２−フルオロエトキシ基、２、２−ジフルオロエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、ジメチルアミノ基、ジメチルカルバモイルメトキシ基、ジフルオロメチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルオキシ基、シアノメチルオキシ基等が推奨される。【００８２】
Ａr１は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい６員環の芳香族炭素環基又は場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい６員環の芳香族含窒素複素環基を表す。又、Ａｒ１は、同一または異なった１乃至４個、好ましくは１乃至２個のグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。【００８３】
Ａｒ１における６員環の芳香族炭素環としては、ベンゼン環が例示され、６員環の芳香族含窒素複素環としては、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環等が例示される。【００８４】
Ａｒ１におけるグループαよりなる群から選択される置換基として好ましくは、ハロゲン、特にフッ素原子又は塩素原子が例示される。【００８５】
具体的なＡｒ１としては、６員環の芳香族炭素環基としてフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基等が挙げられ、６員環の芳香族含窒素複素環基として、ピリジル基、５−フルオロピリジン−２−イル基、５−クロロピリジン−２−イル基等が挙げられ、好ましくは、１乃至２個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員環の芳香族炭素環基又は１乃至２個のフッ素原子若しくは塩素原子で置換されている６員環の芳香族含窒素複素環基が挙げられ、特に３，４−ジフルオロフェニル基又は５−クロロピリジン−２−イル基が推奨される。【００８６】
Ａｒ２は、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環から２個の水素原子を除いて形成される基を表し、ここで、６員環の芳香族炭素環、６員環の芳香族含窒素複素環、５員環の芳香族複素環又はピリドン環は、場合によりグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。又、Ａｒ２は、同一または異なった１乃至４個、好ましくは１乃至２個のグループαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。【００８７】
Ａｒ２における６員の芳香族炭素環としてベンゼン環が例示され、６員環の芳香族含窒素複素環基として、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環が例示され、又、５員の芳香族複素環として、チオフェン環、チアゾール環、オキサゾール環、チアジアゾール環、オキサジアゾール環等が例示される。【００８８】
Ａｒ２におけるグループαよりなる群から選択される置換基として好ましくは、フッ素、塩素等のハロゲン、メチル、エチル等のＣ１−６アルキル、メトキシ、エトキシ等のＣ１−６アルキルオキシ、メタンスルホニル、エタンスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル等が例示される。【００８９】
より具体的なＡr２としては、６員環の芳香族炭素環基として１，４−フェニレンジイル基、３−メトキシフェニレン−１，４−ジイル基、３−メタンスルホニルフェニレン−１，４−ジイル基、２−フルオロフェニレン−１，４−ジイル基、３−フルオロフェニレン−１，４−ジイル基、２−メチルフェニレン−１，４−ジイル基等が例示され;６員環の芳香族含窒素複素環基としてピリジン−２，５−ジイル基、ピリミジン−２，５−ジイル基、ピラジン−２，５−ジイル基、ピリダジン−３，６−ジイル基等が例示され；５員環の芳香族複素環基としてチオフェン−２，５−ジイル基が例示され、更にピリドンジイル基が例示される。【００９０】
Ａｒ２として好ましくは、１，４−フェニレンジイル基、３−メトキシフェニレン−１，４−ジイル基、３−メタンスルホニルフェニレン−１，４−ジイル基、２−フルオロフェニレン−１，４−ジイル基、３−フルオロフェニレン−１，４−ジイル基、２−メチルフェニレン−１，４−ジイル基、ピリジン−２，５−ジイル基、ピリミジン−２，５−ジイル基、ピラジン−２，５−ジイル基、ピリダジン−３，６−ジイル基、チオフェン−２，５−ジイル基、ピリドンジイル基等が推奨される。【００９１】
Ａ３としては、以下のグループからなる群より選択されるものが例示される。【００９２】
【化６】
2008038692.tif 000008
［式中、Ｒ５１は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、ハロＣ１−６アルキルオキシ基若しくはＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基を表し、Ｒ６１は、水素原子若しくは場合により置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表す。］【００９３】
Ｒ５１として具体的には、水素原子、ヒドロキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等のＣ１−６アルキル基；クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロエチル基、フルオロエチル基等のハロＣ１−６アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基等のＣ１−６アルキルオキシ基；クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロエトキシ基、フルオロエトキシ基等のハロＣ１−６アルキルオキシ基；メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基等のＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基が例示され、好ましくは、水素原子、フッ素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基等が推奨される。【００９４】
Ｒ６１として具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が例示され、好ましくは、水素原子、メチル基等が推奨される。【００９５】
Ａ３として好ましくは、【００９６】
【化７】
2008038692.tif 000009
等が例示され、ここで、Ｒ５１としては、水素原子、フッ素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基等が推奨される。又、Ｒ６１としては、水素原子、メチル基等が推奨される。【００９７】
本発明の好ましい化合物としては、
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−メチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−メチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［２−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−５−イル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
Ｎ−｛１’−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミド、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、
１’−（｛６−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
１’−（｛６−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
１’−（｛５−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
１’−（｛６−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
｛［（（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチレン）アミノ］オキシ｝アセトニトリル、
１’−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）イミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−（２−メトキシエチル）オキシム、
メチル｛［（（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチレン）アミノ］オキシ｝アセテート、
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム、
２−｛［（（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチレン）アミノ］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛［（（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチレン）アミノ］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（５−オキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｚ）−（５−クロロピリジン−２−イル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−メチル−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−メチルオキシム、
［（｛（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−ピリジニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］アセトニトリル、
１’−｛［４−（（Ｚ）−（５−クロロ−２−ピリジニル）｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
［（｛（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］アセトニトリル、
［（｛（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］アセトニトリル、
１’−［（４−｛（Ｚ）−（６−クロロ−３−ピリジニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝フェニル）メチル］−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
１’−（｛６−［（Ｅ）−［（シクロピロピルオキシ）イミノ］（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−ピリジニル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−ピリミジニル］メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−２−ピリミジニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−ピリジニル］メタノン  オキシム、
（Ｒ）−（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［１−（１Ｈ，１'Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４'−ピペリジン］−１'−イル）エチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、
（Ｓ）−（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［１−（１Ｈ，１'Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４'−ピペリジン］−１'−イル）エチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、又は
１'−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（フルオロメトキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４'−ピペリジン］−６−オン等が例示され、より好ましくは
（Ｅ）又は（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  オキシム、
（Ｅ）又は（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
１’−（｛６−［（Ｅ）又は（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン、
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［１−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム、
｛［（（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチレン）アミノ］オキシ｝アセトニトリル、
２−｛［（（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチレン）アミノ］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（５−オキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム、
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［１−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム、又は
１’−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（フルオロメトキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オンが推奨される。【００９８】
式（Ｉ）で表される化合物の製造方法
式（Ｉ）で表される化合物は、例えば以下の製造方法により調製可能であるが、これらに限定されるものではない。【００９９】
製造方法１−１
製造方法１−１は、式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物を反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を得るものである。【０１００】
【化８】
2008038692.tif 000010
［Ａｒ１、Ａｒ２、Ａ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｚ、Ｙ１及びＹ２は、前記に同じである。］【０１０１】
即ち、式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩＩ）で表される化合物を用いて公知の方法によりオキシム化又はヒドラゾン化することにより、式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。【０１０２】
式（ＩＩＩ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＩ）で表される化合物１モルにつき１．０〜５．０モルが例示され、好ましくは１．０〜１．５モルが推奨される。【０１０３】
１）オキシム化の反応条件
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール又はピリジン等が例示される。【０１０４】
反応温度としては、０〜１００℃が例示され、好ましくは１０〜３０℃が推奨され、通常、０．５〜２４時間で反応が完結する。【０１０５】
式（ＩＩＩ）で表される化合物としては、ヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩等が例示される。【０１０６】
２）ヒドラゾン化の反応条件
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコールと酢酸との混合溶媒が例示される。その際の容量比としては、アルコール１０に対して酢酸を０．１〜２．０程度が推奨される。【０１０７】
反応温度としては、０〜１５０℃が例示され、好ましくは６０〜１２０℃が推奨され、通常、０．５〜２４時間で反応が完結する。【０１０８】
式（ＩＩＩ）で表される化合物としては、アセトヒドラジド、メトキシカルボニルヒドラジン、Ｎ−メチルアセチルヒドラジド等が例示される。【０１０９】
上記方法で得られた式（Ｉ）で表される化合物を含む反応液には残存する試薬、副生成物等を含むため、従来公知の方法により抽出、精製することにより式（Ｉ）で表される化合物を単離することができる。（以下の製造方法において同様である。）【０１１０】
製造方法１−２
製造方法１−２は、式（Ｉ）で表される化合物において、Ｚがヒドロキシ基である化合物、即ち式（ＩＩａ）で表される化合物と式（ＩＩＩａ）で表される化合物を縮合させ、式（Ｉａ）で表される化合物を得るものである。【０１１１】
【化９】
2008038692.tif 000011
［式中、Ｘ１は、ハロゲン原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を表し、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ１２、Ｙ１及びＹ２は、前記に同じである。］【０１１２】
即ち、式（ＩＩａ）で表される化合物と式（ＩＩＩａ）で表される化合物を、反応溶媒中、塩基の存在下で縮合させ、式（Ｉａ）で表される化合物を得る。【０１１３】
式（ＩＩＩａ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＩａ）で表される化合物１モルにつき１．０〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０〜１．５モルが推奨される。【０１１４】
反応溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、１，４−ジオキサン（以下、「ジオキサン」という）、ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）等が例示される。【０１１５】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が例示され、塩基の使用量としては、式（ＩＩａ）で表される化合物1モルに対して１．０〜５．０モルが例示され、好ましくは１．１〜１．５モルが推奨される。【０１１６】
反応温度としては、０〜１００℃が例示され、好ましくは０〜６５℃が推奨され、通常、０．５〜２４時間で反応が完結する。【０１１７】
式（ＩＩＩａ）で表される化合物としては、【０１１８】
【化１０】
2008038692.tif 000012
等が例示される。【０１１９】
製造方法１−３
製造方法１−３は、式（ＩＶｂ）で表される化合物を原料とした式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。【０１２０】
【化１１】
2008038692.tif 000013
［式中、Ｘ２は、Ｘ１と同義であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａ３、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｙ１及びＹ２は、前記に同じである。］【０１２１】
式（IVｂ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物を、反応溶媒中、好ましくは塩基の存在下で反応させ、式（Ｉ）で表される化合物を得る。【０１２２】
式（Ｖ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＶｂ）で表される化合物１モルに対して１．０〜１．５モルが例示され、好ましくは１．０〜１．３モルが推奨される。【０１２３】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が例示され、塩基の使用量としては、式（ＩＶｂ）で表される化合物1モルに対して１．０〜５．０モルが例示され、好ましくは１．１〜１．５モルが推奨される。【０１２４】
反応溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が例示される。【０１２５】
反応温度としては０〜１００℃が例示され、好ましくは１０〜４０℃が推奨され、通常、１〜２４時間で反応が完結する。【０１２６】
式（Ｖ）で表される化合物は、ＷＯ２００４／０６９７９８号、ＷＯ２００４／０６4７６２号に記載の方法で調製可能であるほか、実施例に記載の方法で調製可能であり、具体的には下記のものが例示される。【０１２７】
【化１２】
2008038692.tif 000014
【０１２８】
製造方法２−１
製造方法２−１は、式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法である。【０１２９】
【化１３】
2008038692.tif 000015
［式中、Ｘ３は、Ｘ１と同義であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｙ１及びＹ２は、前記に同じである。］【０１３０】
式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物を反応溶媒中で縮合させ、式（ＩＩ）で表される化合物を得る。【０１３１】
式（Ｖ）で表される化合物の使用量としては、式（ＩＶ）で表される化合物１モルにつき１．０〜２．０モルが例示され、好ましくは１．０〜１．５モルが推奨される。【０１３２】
反応溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が例示される。【０１３３】
反応は塩基の存在下で行なうことが好ましく、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基等が例示される。【０１３４】
塩基を使用する場合の使用量としては、式（Ｖ）で表される化合物１モルに対して１．０〜５．０モルが例示され、好ましくは１．１〜２．０モルが推奨される。【０１３５】
反応温度としては０〜１００℃が例示され、好ましくは１０〜３０℃が推奨され、通常０．５〜２４時間で反応が完結する。【０１３６】
尚、式（ＩＩａ）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物を原料として製造方法１−１に準じて反応を行なうことにより調製可能である。【０１３７】
製造方法２−２
製造方法２−２は、式（ＩＶａ）で表される化合物を原料とした、式（ＩＩ）で表される化合物の製造方法である。【０１３８】
【化１４】
2008038692.tif 000016
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｙ１及びＹ２は、前記に同じである。］【０１３９】
即ち、式（ＩＶａ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物を、反応溶媒中、還元剤の存在下で、還元的アミノ化を行い、式（ＩＩｂ）で表される化合物を得る。続いて式（ＩＩｂ）で表される化合物を酸化し、式（ＩＩ）で表される化合物を得る。【０１４０】
式（Ｖ）で表される化合物と式（ＩＶａ）で表される化合物の反応は、通常、両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用いて行われる。【０１４１】
還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ビスシアノ水素化ホウ素亜鉛、ビスシアノ水素化ホウ素ニッケル等が例示される。【０１４２】
還元剤の使用量としては、式（ＩＶａ）で表される化合物１モルに対して１．０モル〜過剰モルが例示され、好ましくは１．０〜５．０モルが推奨される。【０１４３】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ＤＭＦ、アセトニトリル等の溶媒、又はその混合溶媒等が挙げられる。【０１４４】
反応温度としては、通常、−２０〜１００℃が例示され、好ましくは０℃〜室温が推奨され、通常、5分間〜２４時間、好ましくは1〜6時間で反応が完結する。【０１４５】
尚、還元的アミノ化反応に伴って、式（ＩＶａ）におけるカルボニル基も還元されアルコール（ＩＩｂ）となるので、アルコール部分を二酸化マンガンを用いて酸化反応を行い、式（ＩＩ）で表される化合物を得ることができる。【０１４６】
即ち、式（ＩＩｂ）で表される化合物を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素中で、公知の方法に従って二酸化マンガンを用いて酸化反応を行なえばよい。【０１４７】
二酸化マンガンの使用量としては、式（ＩＩｂ）で表される化合物１モルに対して１．０〜１０モルが例示され、好ましくは３．０〜５．０モルが推奨される。【０１４８】
反応温度としては０〜６０℃が例示され、好ましくは１０〜４０℃が推奨され、通常、１〜２４時間で反応が完結する。【０１４９】
製造方法３−１
製造方法３−１は、式（ＩＶｂ）で表される化合物の製造方法である。【０１５０】
【化１５】
2008038692.tif 000017
［式中、Ｐは、ヒドロキシ基の保護基を表し、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ及びＸ２は、前記に同じである。］【０１５１】
化合物１のヒドロキシ基を公知の方法により保護して化合物２を得る。保護基の種類としては、アセチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が例示される。【０１５２】
続いて化合物２とＯ−アルキルヒドロキシルアミン（例えばメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、エチルヒドロキシルアミン塩酸塩、２−フルオロエチルヒドロキシルアミン塩酸塩、[２−（アミノオキシ）エトキシ]（t−ブチル）ジメチルシラン塩酸塩等）を製造方法1−１に準じて反応させ、化合物３を得る。続いて化合物３をアセトニトリル等の溶媒中、テトラブロモメタン及びトリフェニルホスフィンの存在下で還流下反応を行い、化合物４を得る。【０１５３】
ここで、テトラブロモメタンの使用量としては、１モルの化合物３につき１．５〜３．０モルが例示され、好ましくは１．５モルが推奨され、一方、トリフェニルホスフィンの使用量としては、１モルの化合物３につき１．５〜２．０モルが例示され、好ましくは２．０モルが推奨される。【０１５４】
得られた化合物４と化合物５をトルエン等の溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム及び塩基の存在下で反応させ、式（ＩＶｃ）で表される化合物を得る。ここで、（ＩＶｃ）はイミドイルブロミド４の立体化学を保持して得られるが、Ａｒ１及びＡｒ２の種類により（Ｅ），（Ｚ）表記が一様ではない。従って、ここでは便宜上Ａｒ１とオキシム置換基が二重結合の同じ側にある場合をシン、反対側にある場合をアンチと定義する。【０１５５】
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示される。【０１５６】
化合物５の使用量としては、1モルの化合物４につき、１．５〜２．０モルが例示され、好ましくは２．０モルが推奨される。【０１５７】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び塩基の使用量としては、1モルの化合物４につきテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを０．０５〜０．１０モルが例示され、好ましくは０．０５モルが推奨され、又、塩基を１．５〜２．０モルが例示され、好ましくは２．０モルが推奨される。【０１５８】
反応温度としては、４５〜１００℃が例示され、好ましくは８０℃が推奨され、通常８〜２４時間で反応が完結する。【０１５９】
続いて、式（ＩＶｃ）で表される化合物のヒドロキシ基の保護基Ｐを公知方法で除去し、式（ＩＶｃ’）で表される化合物としたのち、式（ＩＶｃ’）で表される化合物のヒドロキシ基を公知の方法で脱離基Ｘ（例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等）に変換することにより、式（ＩＶｂ）で表される化合物を得る。【０１６０】
ここで、化合物１としては、【０１６１】
【化１６】
2008038692.tif 000018
等が例示され、又、化合物５としては【０１６２】
【化１７】
2008038692.tif 000019
等が例示される。【０１６３】
製造方法３−２
製造方法３−２は、式（ＩＶ）で表される化合物又は式（ＩＶｂ）で表される化合物の製造方法である。【０１６４】
【化１８】
2008038692.tif 000020
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｘ３及びＰは、前記に同じである。］【０１６５】
即ち、化合物６とＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩を例えば２５℃で縮合させ、化合物７を得る。続いて化合物７と化合物８をｎ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド等の塩基の存在下、−７８〜０℃で反応させ、化合物９を得る。化合物９の保護基を公知の方法で除去して化合物１０とした後、化合物１０のヒドロキシ基を脱離基に変換し（例えばメシルクロリド／トリエチルアミンを用いる反応）、式（ＩＶ）で表される化合物を得る。又、化合物１０を製造方法１−１に準じて反応させ、式（ＩＶｃ’’）で表される化合物としたのち、ヒドロキシ基を脱離基に変換し（例えばメシルクロリド／トリエチルアミンを用いる反応）、式（ＩＶｂ）で表される化合物を得ることができる。【０１６６】
尚、化合物６としては【０１６７】
【化１９】
2008038692.tif 000021
等が例示され、化合物８としては、【０１６８】
【化２０】
2008038692.tif 000022
等が例示される。【０１６９】
製造方法３−３
製造方法３−３は、式（ＩＶ）で表される化合物の別途製造方法である。【０１７０】
【化２１】
2008038692.tif 000023
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、前記に同じである。］【０１７１】
化合物１１とＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩を反応させ、化合物１２とした後、化合物１２に対してグリニャール試薬１３を０〜２５℃にて反応させ、化合物１４を得る。【０１７２】
又は、化合物７と化合物８’をｎ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド等の塩基の存在下、−７８〜０℃で反応させ、化合物１４を得る。【０１７３】
得られた化合物１４を、例えば四塩化炭素中、光照射下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（ＮＢＳ）と反応させ、式（ＩＶ）で表される化合物を得る。【０１７４】
又、光照射の代わりに加熱してもよい。その場合の温度としては、３０℃乃至溶媒の還流温度が例示される。更には光照射と加熱を同時に行ってもよい。【０１７５】
化合物１１としては、【０１７６】
【化２２】
2008038692.tif 000024
等が例示され、又、化合物８’としては、【０１７７】
【化２３】
2008038692.tif 000025
等が例示される。【０１７８】
又、化合物１３としては、フェニルマグネシウムブロミド、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド、３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド等が例示される。【０１７９】
製造方法３−４
製造方法３−４は、式（ＩＶａ）で表される化合物の製造方法である。【０１８０】
【化２４】
2008038692.tif 000026
［式中、Ａｒ１及びＡｒ２は、前記に同じである。］【０１８１】
化合物１５をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩と縮合させ、化合物１６とした後、化合物１６に対してグリニャール試薬１３を反応させ、化合物１７を得る。続いて化合物１７とカリウム  ビニルトリフルオロボレートを[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを用いたクロスカップリング反応（ビニル化）に付し、化合物１８を得る。化合物１８を四酸化オスミウム、N−メチルモルホリン−N−オキシドを用いてジオール化し、化合物１９とする。そして、化合物１９のジオール部分を過ヨウ素酸ナトリウムを用いて公知の方法により酸化開裂を行い、式（ＩＶａ）で表される化合物を得る。【０１８２】
化合物１５は、市販の試薬を使用することが可能であり、又、実施例に記載の方法により調製可能である。【０１８３】
上記製造方法において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、イミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基は、適宜、アミノ基の保護基、ヒドロキシ基の保護基、カルボキシル基の保護基又はオキソ基若しくはカルボニル基の保護基で保護した後に上記製造方法の各反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。【０１８４】
保護基の導入及び除去は、保護基の種類や目的化合物の安定性等により異なるが、例えば、文献記載の方法［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば、酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元；パラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。【０１８５】
アミノ基及びイミノ基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；ベンゾイル基；フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特に、アセチル基、ベンゾイル基、tert−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルスルホニル基等が好ましい。【０１８６】
ヒドロキシ基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基；トリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；トリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；ホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特に、メチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。【０１８７】
カルボキシル基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；２−プロペニル基等の低級アルケニル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特に、メチル基、エチル基、tert−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。【０１８８】
カルボニル基の保護基としては、その機能を有するものであれば特に限定されるものではなく、例えば、エチレンケタール、ジメチルケタール、Ｓ，Ｓ’−ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。【０１８９】
かくして得られる式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉａ）で表される化合物は、通常の分離手段、例えば、溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等により容易に単離精製することができる。【０１９０】
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に、塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。【０１９１】
本発明化合物のＭＣＨ受容体拮抗物質としての作用は、例えば以下に述べる薬理試験例により証明される。【０１９２】
薬理試験例：ＭＣＨ結合阻害試験
ヒトＭＣＨ−１ＲをコードするｃＤＮＡ配列［ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３９８，２５３（１９９６）；Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｉｓｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１４０１，２１６（１９９８）］を、プラスミドベクターｐＥＦ／ｍｙｃ／ｃｙｔｏ（インビトロジェン社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをリポフェクトアミン・プラス試薬（ライフ・テクノロジー社製）を用いて宿主細胞ＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ＭＣＨ−１Ｒ発現細胞を得た。【０１９３】
このＭＣＨ−１Ｒを発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び５０ｐＭの［１２５Ｉ］ＭＣＨ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸、０．０１％バシトラシン及び０．２％  ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、１時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃ（ワットマン社製）にて濾過した。グラスフィルターを１０ｍＭ  塩化マグネシウム、２ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸及び０．０４％  Ｔｗｅｅｎ−２０を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１μＭ  ヒトＭＣＨ存在下で測定し、特異的［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた。その結果を表１に示す。【０１９４】
【表１】
2008038692.tif 000027
【０１９５】
上記のとおり、本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒに対するＭＣＨの結合を強力に阻害し、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗剤として優れた作用を示した。【０１９６】
したがって、本発明の化合物は、ＭＣＨが関与する各種疾患、例えば、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患；例えば、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患；例えば、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患；例えば、不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患；その他、消化管疾患；呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着の予防剤又は治療剤として、特に過食症、肥満症、糖尿病、脂肪肝、うつ病、不安症の予防剤又は治療剤として有用である。【０１９７】
式（Ｉ）で表される化合物を含んで成る医薬組成物
本発明の化合物は、経口又は非経口投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、上記の如き疾患の予防又は治療のための医薬組成物として使用することができる。【０１９８】
本発明の化合物は、実際に臨床的に使用する場合、通常、その投与形態に合わせて薬学的に許容されうる添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することができる。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤を使用することができ、具体的には例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。【０１９９】
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤としては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。【０２００】
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物を基準にして１〜９９．９重量％、好ましくは１〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。【０２０１】
本発明の化合物を上記の如き疾患の予防又は治療のために使用する場合の投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、一般には、経口投与の場合、投与量は、通常、１日あたり体重１ｋｇにつき０．００１から５０ｍｇであり、単回または複数回で投与することができる。投与量は、１日あたり約０．０１から約２５ｍｇ／ｋｇであるのが好ましく、１日あたり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇであるのがより好ましい。【０２０２】
本発明の化合物は、コンビネーション療法として、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤(以下、「併用薬剤」という)と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤は、上記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。【０２０３】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。【０２０４】
その投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用薬剤との使用割合は、投与対象、投与ルート、疾患等に応じて適宜選択することができる。【０２０５】
本発明で用いられる併用薬剤としては、例えば、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬等が挙げられる。これらの併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。【０２０６】
上記糖尿病治療薬としては、例えば、1)グリダゾン類（glitazones）［例えばシグリダゾン（ciglitazone）、ダルグリダゾン（darglitazone）、エングリダゾン（englitazone）、イサグリダゾン（isaglitazone）(MCC-555)等］、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ロシグリダゾン（rosiglitazone）、トログリタゾン（troglitazone）、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等のＰＰＡＲγアゴニスト；2)メトホルミン（metformin）、ブホルミン（buformin）、フェンホルミン（phenformin）等のビグアナイド剤；3)プロテインチロシンホスファターゼ-1B阻害剤；4)アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（diabinese）、グリベンクラミド（glibenclamide）、グリピジド（glipizide）、グリブリド（glyburide）、グリメピリド（glimepiride）、グリクラジド（gliclazide）、グリペンジド（glipentide）、グリキドン（gliquidone）、グリソラミド（glisolamide）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；5)レパグリニド（repaglinide）、ナテグリニド（nateglinide）等のメグリチニド（meglitinides）類；6)アカルボース（acarbose）、アジポシン（adiposine）、カミグリボース（camiglibose）、エミグリテート（emiglitate）、ミグリトール（miglitol）、ボグリボース（voglibose）、プラジミシン−Ｑ（pradimicin-Q）、サルボスタチン（salbostatin）、CKD-711、MDL-25,673、MDL-73,945、MOR14等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；7)テンダミスタット（tendamistat）、トレスタチン（trestatin）、Ａｌ3688等のα−アミラーゼ阻害剤；8)リノグリリド（linogliride）、A−4166等のインスリン分泌促進剤；9)クロモキシル（clomoxir）、エトモキシル（etomoxir）等の脂肪酸酸化抑制剤；10)ミダグリゾール（midaglizole）、イサグリドール（isaglidole）、デリグリドール（deriglidole）、イダゾキサン（idazoxan）、エラロキサン（earoxan）、フルパロキサン（fluparoxan）等のA2アンタゴニスト；11)ビオタ（biota）、LP-100、ノバラピド、insulindetemir、insulin lispro、insulin glargine、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、GLP-1（73-7）、GLP1アミド（7-36）等のインスリンまたはインスリンミメティックス；12）ＪＴ−501、ファルグリタゾール（farglitazar）等の非チアゾリジンジオン；13)MK-0767、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90及びSB219994等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。【０２０７】
上記高脂血症治療薬としては、例えば、1)コレステリルアミン、コレセヴェレム（colesevelem）、コレスチポール（colestipol）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Colestid登録商標、LoCholest登録商標、Questran登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；2)アトルバスタチン（atorvastatin）、イタバスタチン（itavastatin）、フルバスタチン（fluvastatin）、ロバスタチン（lovastatin）、プラバスタチン（pravastatin）、リバスタチン（rivastatin）、ロスバスタチン（rosuvastatin）、シンバスタチン（simvastatin）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；3)ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；4)スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ezetimibe）等のコレステロール吸収阻害剤；5)アバシミベ（avasimibe）、エフルシミベ（eflucimibe）、KY-505、SMP-709等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；6)JTT705、トルセトラピブ（torcetrapib）、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等のＣＥＴＰ阻害剤；7)スクワレン合成阻害剤、8)プロブコール等の抗酸化剤、9)ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（gemcabene）、ジェンフィブロジル（gemfibrozil）、GW-7647、BM-170744、LY-518674、フィブリック酸誘導体（例えばAtromid登録商標、Lopid登録商標、Tricor登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；10)GW-4064、SR-103912等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等のＬＸＲレセプターアゴニスト；12）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；13)レニン−アンジオテンシン系阻害剤；14)ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等の胆汁酸再吸収阻害剤；16)GW501516、GW590735等のＰＰＡＲδアゴニスト；17)トリグリセリド合成阻害剤；18)LAB687、CP346086等のＭＴＴＰ阻害剤；19)低密度リポプロテイン受容体インデューサー；20)スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；21)血小板凝集阻害剤；22)MK-591等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤等が挙げられる。【０２０８】
上記高血圧治療薬としては、例えば、1)クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（indapamide）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系;ブメタニド（bumetanide）、エサクリニック酸（ethacrynic acid）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；2)アセブトロール（acebutolol）、アテノロール、ベタゾロール（betaxolol）、ベバントロール（bevantolol）、ビソプロロール（bisoprolol）、ボピンドロール（bopindolol）、カルテオロール（carteolol）、カルベジロール（carvedilol）、セリプロロール（celiprolol）、エスモロール（esmolol）、インデノロール（indenolol）、メタプロロール（metaprolol）、ナドロール（nadolol）、ネビボロール（nebivolol）、ペンブトロール（penbutolol）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（tertatolol）、チリソロール（tilisolol）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；3)アムロジピン（amlodipine）、アラニジピン（aranidipine）、アゼルニジピン（azelnidipine）、バルニジピン（barnidipine）、ベニジピン（benidipine）、ベプリジル（bepridil）、シナルジピン（cinaldipine）、クレビジピン（clevidipine）、ジルチアゼム（diltiazem）、エホニジピン（efonidipine）、フェロジピン（felodipine）、ガロパミル（gallopamil）、イスラジピン（isradipine）、ラシジピン（lacidipine）、レミルジピン（lemildipine）、レルカニジピン（lercanidipine）、ニカルジピン（nicardipine）、ニフェジピン（nifedipine）、ニルヴァジピン（nilvadipine）、ニモデピン（nimodepine）、ニソルジピン（nisoldipine）、ニトレジピン（nitrendipine）、マニジピン（manidipine）、プラニジピン（pranidipine）、バラパミル（verapamil）等のカルシウムチャンネルブロッカー；4)ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（cilazapril）、デラプリル（delapril）、エナラプリル、フォシノプリル（fosinopril）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（moexipril）、キナプリル（quinapril）、キナプリラット（quinapril）、ラミプリル（ramipril）、ペリンドプリル（perindopril）、ペリンドロプリル（perindropri）、カニプリル（quanipril）、スピラプリル（spirapril）、テノカプリル（tenocapril）、トランドラプリル（trandolapril）、ゾフェノプリル（zofenopril）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬;5)オマパトリラット（omapatrilat）、カドキサトリル（cadoxatril）、エカドトリル、フォシドトリル（fosidotril）、サンパトリラット（sampatrilat）、AVE7688、ER4030等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；6)テゾセンタン（tezosentan）、A308165、YM62899等のエンドセリンアンタゴニスト；7)ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；8)カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（pratosartan）、タソサルタン（tasosartan）、テルミサルタン（telmisartan）、バルサルタン、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等のアンジオテンシンII拮抗薬；9)ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；10)テラゾシン、ウラピジル（urapidil）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHIP164、XEN010等のα��ブロッカー；11)ロフェキシジン（lofexidine）、チアメニジン（tiamenidine）、モキソニジン（moxonidine）、リレメニジン（rilmenidine）、グアノベン（guanobenz）等のα２アゴニスト；12)アルドステロン阻害剤等が挙げられる。【０２０９】
上記抗肥満薬としては、例えば、1)パロセチン（paroxetine）、フルオキセチン（fluoxetine）、フェンフルラミン（fenfluramine）、フルボキサミン（fluvoxamine）、セルトラリン（sertraline）、イミプラミン等の５ＨＴ(セロトニン)トランスポーター阻害剤；2)GW320659、デシプラミン、タルスプラム（talsupram）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；3)リモナバント(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY-65-2520(バイエル)、SLV-319(ソルベイ)、その他USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887及びEP-658546に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（CB-1）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；4)WO01/87355、WO02/08250等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；5)チオペラミド、３−（１Hイミダゾール−4−イル）プロピル  Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（clobenpropit）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、GT2395、A331440、WO02/15905に開示化合物、O-[3-(1H-イミダゾ-4-イル)プロパノール]カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト(Lazewska,D. et al., Pharmazie, 56:927-32 (2001)、ベンゾフェノン誘導体(Sasse, A. et al., Arch.Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001))、置換N-フェニルカーバメート(Reidemeister, S. et al., Pharmazie,55:83-6(2000))、プロキシフェン誘導体(Sasse, A. et al., J. Med. Chem..43:3335-43(2000))等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；6)T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)、その他WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027及び特開2001-226269号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト；7)ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；8)３−クロロ-5-(1-(6-[2-(5-エチル-4-メチル-チアゾール-2-イル)-エチル]-4-モルホリニル-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル)フェニル]カルバミン酸イソプロピルエステル、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、その他USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173及びWO01/89528に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22、その他USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789及びNormanet al., J. Med. Chem. 43:4288-4312 (2000)に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；10)ヒト組換えレプチン(PEG-OB,HoffmanLa Roche)、組換えメチオニルレプチン(アムゲン)等のレプチン；11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519及びWO96/23520に開示化合物等のレプチン誘導体；12)ナルメフェン(Revex登録商標)、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、WO00/21509の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；13)SB-334867A、その他WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838及びWO03/023561に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト；14)ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131、その他USP-5739106に開示化合物等のコレシストキニンＡ（CCK-A）アゴニスト；16)GI-181771(Glaxo-Smith Kline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、ブタビンダイド（butabindide）、PD170,292、PD149164(ファイザー)等のCNTF(ciliary neurotrophic factors)；17)axokine(Regeneron)、その他WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813に開示の化合物等のCNTF誘導体;18)NN703、ヘキサレリン（hexarelin）、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255、USP6358951、米国特許出願第2002/049196号、同第2002/022637号、WO01/56592、WO02/32888に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト;19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348、その他USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456及びWO02/40457に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト;20)メラノコルチン３受容体アゴニスト;21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)、その他WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949及びWO03/009847に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト;22)シブトラミン(Meridia登録商標/Reductil登録商標)及びその塩、その他USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、米国特許出願第2002/0006964号、WO01/27068及びWO01/62341に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤;23)デキシフェンフルラミン（dexfenfluramine）、フルオレチン（fluoxetine）、その他USP6,365,633、WO01/27060及びWO01/162341に開示のセロトニン再取り込み阻害剤;24)グルカゴン様ペプチド１(glucagon-likepeptide1)アゴニスト;25）トピラメート（Topiramate）(Topimax登録商標);26)フィトファーム化合物57（phytopharm）(例えば、CP644,673);27)アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ACC2）阻害剤;28)AD9677/TAK677(大日本製薬／武田薬品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、トレカドリン（Trecadrine）、ZenecaD7114、SR59119A、その他USP5705515、USP5451677、WO01/74782及びWO02/32897、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト;29)ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤;30)ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤;31)カルレニン(Cerulenin)、C75等の脂肪酸合成阻害剤;32)テオフィリン、ペントキシフィレン（pentoxifylline）、ザプリナスト（zaprinast）、シルデナフィル（sildenafil）、アミリノン（amrinone）、ミルリノン(milrinone)、シルスタミド（cilostamide）、ロピプラム（rolipram）、及びシロミラスト（cilomilast）等のホスホジエステラーゼ阻害剤;33)KB-2611(KaroBioBMS)、その他WO02/15845、特開2000-256190に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト;34)フィタニン酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸(TTNPB)、レチノイック酸（retinoicacid）、その他WO99/00123に開示の化合物等のUCP(uncoupling protein)-1,2又は3活性化物質; 35)オレオイルエストロン、その他delMar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001)に開示の化合物等のアシルエストロゲン；36)グルココルチコイドアンタゴニスト;37)BVT3498、BVT2733、その他WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092に開示化合物等の11-βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤;38)ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤(stearoyl-CoA desaturase-1);39)イソロイシンチアゾリジド（isoleucine thiazolidide）、バリンピロリジド（valinepyrrolidide）、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444、その他WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180及びWO03/000181に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤;40)テトラヒドロリプタチン(orlistat/Xenical登録商標)、TritonWR1339、RHC80267、リプスタチン、テアサポニン（teasaponin）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（diethylumbelliferyl phosphate）、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、バリラクトン（valilactone）、エステラシン(esteracin)、エベラクトンＡ（ebelactone A）、エベラクトンＢ（ebelactone B）、RHC80267、その他WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438及びUSP4,242,453に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤;41)脂肪酸トランスポーター阻害剤;42)ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤;43)グルコーストランスポーター阻害剤;44)ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。【０２１０】
上記組み合わせ薬剤は、本発明の化合物と上記併用薬剤との１種又は２種以上を組み合わせることにより得られる。また、上記組み合わせ薬剤は、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬よりなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤と組み合わせることにより、代謝性疾患の予防又は治療に有用である。そして特に高血圧治療薬及び抗肥満薬を含有する組み合わせは、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬を加えることにより、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。【０２１１】
一方、本発明化合物は、抗精神病薬と組み合わせて使用することもできる。抗精神病薬、特に非定型抗精神病薬は、体重の増加という副作用が知られており、本発明化合物と抗精神病薬の併用は、当該副作用の抑制に有用である。かかる抗精神病薬としては、例えば、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、パリペリドン（Ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）等が挙げられる。そして、本発明化合物と抗精神病薬と組み合わせて使用することにより、抗精神病薬により誘発される血圧、グルコース及び脂質の上昇等の代謝パラメーターが改善される。尚、投与量、投与対象、投与ルート、投与形態等の条件は前記記載の方法が適用可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２１２】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。なお、カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−２００（和光純薬工業株式会社）を用い、充填済シリカゲルカラムとしては、ＦＬＡＳＨ＋ＴＭ用カートリッジ、ＫＰ−Ｓｉｌ又はＦＰＮＨ、  ＦＬＡＳＨ１２＋Ｍ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｓ、ＦＬＡＳＨ２５＋Ｍ又はＦＬＡＳＨ４０＋Ｍ等（バイオタージ・ジャパン株式会社）を用い、分取用薄層クラマトグラフィーとしてはＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ２５４（メルク社）を用いた。また、マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いて測定した。
【実施例】
【０２１３】
参考例１  ケトアルコール１０の合成
参考例１−１
３，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
３，４−ジフルオロ安息香酸（１０．０ｇ）のクロロホルム溶液（１１５ｍＬ）にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１２．３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１４．５ｇ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボキシイミド塩酸塩（１８．２ｇ）及びトリエチルアミン（４４．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２〜７：３）で精製し、表題化合物（１２．８ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１４】
参考例１−２
４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
４−フルオロ安息香酸（２．００ｇ）を用いて参考例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．０９ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １８４［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１５】
参考例１−３
５−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
５−フルオロピリジン−２−カルボン酸（４．５０ｇ）を用いて参考例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（５．８８ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １８５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１６】
参考例１−４
５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドの合成
５−クロロピリジン−２−カルボン酸（１．００ｇ）を用いて参考例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１．０３ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１７】
参考例１−５
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルオキシ）−３−ピリジンカルボキサミドの合成
６−クロロピリジン−３−カルボン酸（５.００ｇ）を用いて参考例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４.９６ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１８】
参考例１−６
１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノールの合成
２，５−ジブロモピリジン（１５．０ｇ）のジエチルエーテル溶液（２２５ｍＬ）に２．５９Ｍ n−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２９．３ｍＬ）を−７８℃で加え、１時間撹拌した。これにジメチルアセトアミド（７．３０ｍＬ）を加えた後、０℃で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（４．７９ｇ）及びメタノール（５０．０ｍＬ）を０℃で加え、１時間撹拌した。反応液に酢酸水溶液及び２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜５：５）で精製し、表題化合物（７．６２ｇ）を褐色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２１９】
参考例１−７
２−ブロモ−５−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）ピリジンの合成
参考例１−６で得た化合物（６．００ｇ）及びイミダゾール（４．０５ｇ）のＤＭＦ溶液（２０．０ｍＬ）にｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（４．９３ｇ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜９５：５）で精製し、表題化合物（７．９１ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２０】
参考例１−８
［（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの合成
４−ブロモ−３−フルオロフェニルメタノール（１．１２ｇ）を用いて参考例１−７と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１．６８ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２１】
参考例１−９
［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの合成
４−ブロモ−２−フルオロフェニルメタノール（２．０８ｇ）を用いて参考例１−７と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３．１１ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２２】
参考例１−１０
（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル］フェニル｝メタノンの合成
２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６．０４ｇ）のＴＨＦ溶液（５０．０ｍＬ）に１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１９．０ｍＬ）を−７８℃で加え、１時間撹拌した。これに参考例１−１で得たアミド（５．００ｇ）のＴＨＦ溶液（１２．０ｍＬ）を−７８℃で加えて１時間撹拌した後、０℃で１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８：２）で精製し、表題化合物（４．０６ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２３】
参考例１−１１
（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノンの合成
参考例１−１０で得た化合物（４．００ｇ）のメタノール溶液（６０．０ｍＬ）にｐ−トルエンスルホン酸・水和物（２２．９ｍｇ）を室温で加え、５．５時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜６：４）で精製し、表題化合物（２．７５ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２４】
参考例１−１２
上記参考例１で得た各種アミド７及びアリールブロミド８（文献既知化合物を含む）を用いて参考例１−１０、１−１１及び表２−１、表２−２で示した条件で反応を行うことにより、下記のケトアルコール１０を得た。【０２２５】
【表２】
2008038692.tif 000028
【０２２６】
【表３】
2008038692.tif 000029
【０２２７】
参考例２    ブロミド(IV)の合成
参考例２−１
Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
５−メチルピラジン−２−カルボン酸（１０．０ｇ）を用いて参考例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１３．２ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １８２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２８】
参考例２−２
（３，４−ジフルオロフェニル）（５−メチルピラジン−２−イル）メタノンの合成
参考例２−１で得た化合物（３．００ｇ）のＴＨＦ溶液（５０．０ｍＬ）に０．５Ｍ  ３，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（３３．２ｍＬ）を−７８℃で加え、２時間撹拌した。０℃まで昇温した後、塩化アンモニウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製し、表題化合物（１．８５ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２２９】
参考例２−３
［５−（ブロモメチル）ピラジン−２−イル］（３，４−ジフルオロフェニル）メタノンの合成
参考例２−２で得た化合物（５００ｍｇ）の四塩化炭素溶液（２９．０ｍＬ）にＮ−ブロモこはく酸イミド（４９５ｍｇ）を室温で加え、光照射下３．５時間加熱還流した。桐山ロートを用いて濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、表題化合物（２９１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３０】
参考例２−４
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルピリミジン−５−カルボキサミドの合成
２−メチルピリジン−５−カルボン酸（３．００ｇ）を用いて参考例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３．１２ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １８２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３１】
参考例２−５
４−ブロモ−１−メチル−２−（メチルチオ）ベンゼンの合成
４−ブロモ−２−フルオロトルエン（３．００ｍＬ）のＤＭＦ溶液（１５．０ｍＬ）にナトリウムメチルスルフィド（１．８４ｇ）を室温で加えた後、５０℃で１８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエ−テル＝２００：１〜５０：１）で精製し、表題化合物（２．５１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３２】
参考例２−６
上記参考例２で得た各種アミド１２またはアリールブロミド７（文献既知化合物を含む）を用いて参考例１−１０、２−２、２−３及び表３で示した条件で反応を行うことにより、下記のブロミド(ＩＶ)を得た。【０２３３】
【表４】
2008038692.tif 000030
【０２３４】
参考例３    アルデヒド(IVa)の合成
参考例３−１
５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリミジン−２−カルボキサミドの合成
５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（２１．６ｇ）を用いて参考例１−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１９．３ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３５】
参考例３−２
（５−ブロモピリミジン−２−イル）（３，４−ジフルオロフェニル）メタノンの合成
参考例３−１で得た化合物（１０．０ｇ）を用いて参考例２−２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１１．７ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３６】
参考例３−３
（３，４−ジフルオロフェニル）（５−ビニルピリミジン−２−イル）メタノンの合成
カリウムビニルトリフルオロボレート（７．１９ｇ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（II）ジクロリド（６５４ｍｇ）及び参考例３−２で得た化合物（１１．０ｇ）のイソプロピルアルコール溶液（２２３ｍＬ）にトリエチルアミン（６．２８ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜５：５）で精製した。生じた固体をジイソプロピルエーテル/ヘキサン（５：５）混合溶媒で洗浄し、表題化合物（７．８０ｇ）を淡茶色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３７】
参考例３−４
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリミジン−２−イル］メタノンの合成
参考例３−３で得た化合物（７．５１ｇ）及び４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（７．３７ｇ）のアセトニトリル（９０．０ｍＬ）−水（３０．０ｍＬ）混合溶液に０．１Ｍ  四酸化オスミウム水溶液（３．０５ｍＬ）を室温で加え、終夜撹拌した。０℃に冷却した後、反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ 塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５〜９：１）で精製し、表題化合物（６．６２ｇ）を茶色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３８】
参考例３−５
２−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピリミジン−５−カルボアルデヒドの合成
参考例３−４で得た化合物（４．２６ｇ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に過ヨウ素酸ナトリウム（３．９０ｇ）の水溶液（５０．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜撹拌した。０℃に冷却した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、表題化合物の粗生成物（３．７８ｇ）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２３９】
参考例４    アミン(V)の合成
参考例４−１
１’−ベンジル−６−クロロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの合成
２，２，６，６−テトラメチルピペラジン（１６２ｍＬ）のＴＨＦ溶液（９００ｍＬ）に２．５５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５００ｍＬ）を−７８℃で滴下した。１時間撹拌した後、６−クロロニコチン酸（５０．２ｇ）のＴＨＦ溶液（４５０ｍＬ）を−７８℃で１時間かけて滴下した。さらに２時間撹拌した後、１−ベンジル−４−ピペリドン（１７７ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）を−７８℃で滴下した。２時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）を加え、室温まで昇温した。水層を分離した後、有機層を１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層をジエチルエーテルで抽出した後、水層に濃塩酸を加えて酸性（ｐＨ〜１）にした。１時間撹拌した後、析出した赤褐色固体を濾取し、水で洗浄した後、酢酸エチルに溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（６０．１ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４０】
参考例４−２
１’−ベンジル−６−クロロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オールの合成
参考例４−１で得た化合物（５４．８ｇ）のクロロホルム溶液（６００ｍＬ）に１．０Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（３００ｍＬ）を−７８℃で滴下した。１時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物（３００ｇ）を加え、室温で１０時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）混合溶媒で洗浄し、表題化合物（４６．２ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４１】
参考例４−３
１’−ベンジル−６−クロロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］の合成
参考例４−２で得た化合物（４１．２ｇ）のアセトニトリル溶液（８００ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（７．７１ｇ）及び三フッ化ホウ素エーテル錯体（５２．６ｍＬ）を０℃で加えた。６０℃に加熱して１時間撹拌した後、再び０℃に冷却し、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加えた（ｐＨ〜１０）。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣にメタノール（２００ｍＬ）及び１Ｎ 塩酸（４００ｍＬ）を加え、１００℃で１０時間撹拌した。メタノールを減圧下濃縮した後、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加えた（ｐＨ〜１０）。析出した固体を濾取し、水で洗浄した。減圧下乾燥し、表題化合物（４０．０ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４２】
参考例４−４
１’−ベンジル−６−（ベンジルオキシ）−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩の合成
参考例４−３で得た化合物（２０．０ｇ）及びベンジルアルコール（７．５５ｍＬ）のＤＭＦ溶液（１５０ｍＬ）に水素化ナトリウム（３．８１ｇ）を０℃で加えた。６０℃に加熱して１２時間撹拌した後、再び水素化ナトリウム（３．８１ｇ）を０℃で加えた。９０℃に加熱して５時間撹拌した後、０℃に冷却し、２Ｎ 塩酸水溶液（１６０ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄した。減圧下乾燥し、表題化合物（２３．２ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４３】
参考例４−５
ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの合成
参考例４−４で得た化合物（５．００ｇ）及びシクロヘキセン（１１．９ｍＬ）のメタノール溶液（１２５ｍＬ）に２０％水酸化パラジウム−炭素（１．５０ｇ）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。８５ ℃に加熱して２時間撹拌した後、再び０℃に冷却し、トリエチルアミン（４．９３ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．０９ｇ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、固体を濾別した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）混合溶媒で洗浄し、表題化合物（３．３８ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４４】
参考例４−６
ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの合成
参考例４−５で得た化合物（２４．４ｇ）のＤＭＦ溶液（５００ｍＬ）にフッ化セシウム（３７．５ｇ）及びヨードメタン（６．１６ｍＬ）を０℃で加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応液を飽和食塩水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８０：１〜２０：１）で精製し、表題化合物（２１．８ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４５】
参考例４−７
ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート及びｔｅｒｔ−ブチル６−エトキシ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの合成
参考例４−５で得た化合物（５００ｍｇ）及びヨウ化エチルを用いて参考例４−６と同様な操作を行うことにより、表題化合物Ｎ−エチル体（２１０ｍｇ）を白色固体、表題化合物Ｏ−エチル体（１８０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４６】
参考例４−８
６−フルオロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］塩酸塩の合成
７−クロロ−６−フルオロ−１’−（フェニルメチル）−１Ｈ−スピロ[フロ[３，４−ｃ]ピリジン−３，４’−ピペリジン]（２０．０ｇ）のメタノール溶液（３００ｍＬ）に２０％水酸化パラジウム−炭素（２１．１ｇ）を加えた。水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜撹拌した後、反応系を窒素で置換した。セライト濾過をした後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（１４．１ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４７】
参考例４−９
ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの合成
参考例４−８で得た化合物（１４．１ｇ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）混合溶液に０℃でトリエチルアミン（２４．３ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１２．６ｇ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、析出した固体をヘキサンで洗浄し、表題化合物（１５．４ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４８】
参考例４−１０
ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの合成
参考例４−８で得た化合物（１４．９ｇ）に６Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を加え、２時間加熱還流をした。反応液を減圧下濃縮後、残渣の１，４−ジオキサン（６０．０ｍＬ）及び水（６０．０ｍＬ）混合溶液に０℃でトリエチルアミン（２５．４ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１４．４ｇ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物（１８．２ｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４９】
参考例４−１１
ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの合成
参考例４−１０で得た化合物（３．００ｇ）を用いて参考例４−６と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．２６ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５０】
参考例４−１２
１’−ベンジル−４−クロロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの合成
２−クロロニコチン酸（１０．０ｇ）を用いて参考例４−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（７．０１ｇ）淡茶色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５１】
参考例４−１３
１’−ベンジル−４−クロロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オールの合成
参考例４−１２で得た化合物（６．５０ｇ）を用いて参考例４−２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（６．５０ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５２】
参考例４−１４
１’−ベンジル−４−クロロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］の合成
参考例４−１３で得た化合物（６．５０ｇ）を用いて参考例４−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４．６８ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５３】
参考例４−１５
１’−ベンジル−４−［（４−メトキシベンジル）オキシ］−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］の合成
参考例４−１４で得た化合物（３．２９ｇ）及び４−メトキシベンジルアルコールを用いて参考例４−４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３．３７ｇ）を褐色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５４】
参考例４−１６
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの合成
参考例４−１５で得た化合物（１．５１ｇ）及び１，４−シクロヘキサジエン（３．３９ｍＬ）のエタノール溶液（３６．０ｍＬ）に１０％パラジウム−炭素（１．９３ｇ）を加え、４日間加熱還流した。セライト濾過をした後、濾液を減圧濃縮した。残渣の１，４−ジオキサン（９．００ｍＬ）及び水（９．００ｍＬ）混合溶液に０℃でトリエチルアミン（１．０２ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７９２ｍｇ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５〜９：１）で精製し、表題化合物（７５２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５５】
参考例４−１７
ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの合成
参考例４−１６で得た化合物（５００ｍｇ）を用いて参考例４−６と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４６６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５６】
参考例４−１８
１’−ベンジル−７−クロロ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−６−アミンの合成
７−クロロ−６−フルオロ−１’−（フェニルメチル）−１Ｈ−スピロ[フロ[３，４−ｃ]ピリジン−３，４’−ピペリジン]（５０．０ｇ）のイソプロピルアルコール溶液（１２５ｍＬ）に２５％アンモニア水溶液（１２５ｍＬ）を加え、封管中１４０℃で終夜加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮後、０℃に冷却し、１０％リン酸水溶液を加えて酸性（ｐＨ〜３）にした。水層をジエチルエーテルで抽出した後、水層に４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を加えた（ｐＨ〜１０）。これをクロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（３９．７ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５７】
参考例４−１９
１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−６−アミン塩酸塩の合成
参考例４−１８で得た化合物（１０．０ｇ）を用いて参考例４−８と同様な操作を行うことにより、表題化合物（６．５６ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５８】
参考例４−２０
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの合成
参考例４−１９で得た化合物（１０．０ｇ）を用いて参考例４−９と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１０．６ｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５９】
参考例４−２１
ｔｅｒｔ−ブチル６−（アセチルアミノ）−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの合成
参考例４−２０で得た化合物（１０．５ｇ）のピリジン溶液（８６．０ｍＬ）に０℃で無水酢酸（４．８５ｍＬ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９５：５）で精製し、表題化合物（１２．１ｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６０】
参考例４−２２
Ｎ−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−６−イルアセトアミド塩酸塩の合成
参考例４−２１で得た化合物（１．００ｇ）に０℃で４Ｎ塩酸−酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。析出した固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（８０８ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６１】
参考例４−２３
１’−ベンジル−６，７−ジクロロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの合成
５，６−ジクロロニコチン酸（５．００ｇ）を用いて参考例４−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３．１７ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６２】
参考例４−２４
１’−ベンジル−６，７−ジクロロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−３−オールの合成
参考例４−２３で得た化合物（２．００ｇ）を用いて参考例４−２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．０１ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６３】
参考例４−２５
１’−ベンジル−６，７−ジクロロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］の合成
参考例４−２４で得た化合物（１．７４ｇ）を用いて参考例４−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１．４６ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６４】
参考例４−２６
Ｎ−（１’−ベンジル−７−クロロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル）アセトアミドの合成
参考例４−２５で得た化合物（４００ｍｇ）のイソプロピルアルコール溶液（４．００ｍＬ）に２５％アンモニア水溶液（４．００ｍＬ）を加え、封管中１９０℃で３日間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣のピリジン溶液（１０．０ｍＬ）に０℃で無水酢酸（１６５μＬ）を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液に水及び炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（３２５ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６５】
参考例４−２７
Ｎ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−イルアセトアミド塩酸塩の合成
参考例４−２６で得た化合物（１００ｍｇ）及び１，４−シクロヘキサジエン（２５０μＬ）のエタノール溶液（２．５ｍＬ）に１０％パラジウム−炭素（２８７ｍｇ）を加え、３日間加熱還流した。セライト濾過をした後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物（７９．４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６６】
参考例４−２８
１’−ベンジル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オンの合成
Ｎ−フェニル−４−ピリジンカルボキサミド（１３１ｇ）のＴＨＦ溶液（４．００Ｌ）に２．７１Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（５００ｍＬ）を−７８℃で滴下した。２．５時間撹拌した後、１−ベンジル−４−ピペリドン（１２５ｇ）のＴＨＦ溶液（６５０ｍＬ）を−７８℃で滴下し、１時間撹拌した。−２０℃まで昇温した後、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１．００Ｌ）を加えて減圧濃縮した。酢酸エチルで抽出した後、水層に濃塩酸を加えて酸性（ｐＨ〜１）にした。１時間撹拌した後、１２％炭酸カリウム水溶液を加えて中和した（ｐＨ〜８）。析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、クロロホルムに溶解させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、表題化合物（１５２ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６７】
参考例４−２９
１’−ベンジル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１−オールの合成
参考例４−２８で得た化合物（１５０ｇ）を用いて参考例４−２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（１６０ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６８】
参考例４−３０
１−ベンジル−４−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］ピペリジン−４−オールの合成
参考例４−２９で得た化合物（１５５ｇ）のエタノール溶液（２．７０Ｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（１９．８ｇ）を０℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。再び０℃に冷却し、メタノール（２．７０Ｌ）を加えた後、６Ｎ 塩酸水溶液（７７０ｍＬ）を加えた。４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１．１０Ｌ）を加え（ｐＨ〜１０）、減圧濃縮した。残渣にメタノール（５００ｍＬ）及びＴＨＦ（１．５０Ｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、析出した固体を濾取した。ジイソプロピルエーテルで洗浄し、表題化合物（１３４ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６９】
参考例４−３１
１’−ベンジル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］の合成
参考例４−３０で得た化合物（１３２ｇ）及びトリエチルアミン（１８５ｍＬ）のクロロホルム溶液（２．００Ｌ）に０℃で塩化メタンスルホン酸（４１．１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。減圧下濃縮した後、水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に塩化アンモニウム水溶液を加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、酢酸エチル：クロロホルム＝４：１、酢酸エチル：クロロホルム：メタノール＝９：１：１）で精製し、表題化合物（１１０ｇ）を褐色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７０】
参考例４−３２
１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］２塩酸塩の合成
参考例４−３１で得た化合物（８９．６ｇ）のメタノール溶液（１．２０Ｌ）に２０％水酸化パラジウム−炭素（５０．０ｇ）を加えた。水素雰囲気下（１気圧）室温で終夜撹拌した後、反応系を窒素で置換した。セライト濾過をした後、濾液を減圧濃縮することにより、残渣（５６．６ｇ）を淡黄色油状物質として得た。これにメタノール（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、０℃で４Ｎ 塩酸−酢酸エチル（１６０ｍＬ）を加えた。減圧下濃縮した後、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。析出した固体を濾取した後、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物（７０．２ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  １９１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７１】
参考例４−３３
ｔｅｒｔ−ブチル  １Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの合成
参考例４−３２で得た化合物（２．００ｇ）を用いて参考例４−９と同様な操作を行うことにより、表題化合物（２．３１ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７２】
参考例４−３４
ｔｅｒｔ−ブチル  １Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  ５−オキシドの合成
参考例４−３３で得た化合物（５００ｍｇ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）に、ｍ−クロロ過安息香酸（３８７ｍｇ）を室温で加えた後、室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機層を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えた後、生じた固体を濾取し、表題化合物（４０５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７３】
参考例４−３５
ｔｅｒｔ−ブチル  １’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの合成
３−ピリジンカルボン酸を用いて参考例４−２８〜４−３３と同様な操作を行うことにより、表題化合物を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７４】
参考例４−３６
ｔｅｒｔ−ブチル  １’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  ５−オキシドの合成
参考例４−３５で得た化合物（５００ｍｇ）を用いて参考例４−３４と同様な操作を行うことにより、表題化合物（４３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７５】
参考例４−３７
１，１−ジメチルエチル  ６−ブロモ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの合成
参考例４−８で得た化合物（５．００ｇ）に２５％臭化水素−酢酸（２０．０ｍＬ）を加え、１２０℃で終夜加熱還流をした。反応液を減圧下濃縮した後、残渣の１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）及び水（２０．０ｍＬ）混合溶液に０℃でトリエチルアミン（１４．４ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．４６ｇ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し、表題化合物（２．５３ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７６】
参考例５    ケトン（ＩＩ）の合成
参考例５−１
（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノンの合成
参考例１−１１で得た化合物（１．００ｇ）及びトリエチルアミン（１．９８ｍＬ）の酢酸エチル溶液（１３．０ｍＬ）に塩化メタンスルホン酸（７８０μＬ）を０℃で加え、２０分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、４-（３，４−ジフルオロベンゾイル）ベンジルメタンスルフォナートの粗生成物（１．３３ｇ）を白色固体として得た。
参考例４−８で得た化合物（９８６ｍｇ）のクロロホルム溶液（１５．０ｍＬ）にトリエチルアミン（１．７０ｍＬ）を０℃で加えた。これに上記で得たメシラート（１．３３ｇ）のクロロホルム溶液（５．００ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物（１．１６ｇ）を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２７７】
参考例５−１−１
参考例１及び２で得た各種ケトアルコール１０またはブロミド(ＩＶ)と参考例４で得た各種アミン(Ｖ)を用いて参考例５−１と同様な操作を行うことにより、下記ケトン(ＩＩ)を得た。【０２７８】
【表５】
2008038692.tif 000031
【０２７９】
【表６】
2008038692.tif 000032
【０２８０】
参考例５−２
１’−（｛６−［（３，４−ジフルオロフェニル）カルボニル］−３−ピリジニル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オンの合成
参考例１−１２で得た（３，４−ジフルオロフェニル）[５−(ヒドロキシメチル) −２−ピリジニル]メタノン（３９．８ｍｇ）を用いて参考例５−１と同様な操作を行うことにより、対応するメシラートの粗生成物（５２．４ｍｇ）を茶油状物質として得た。参考例４−６で得た化合物（５１．３ｍｇ）に０℃で４Ｎ 塩酸−ジオキサン溶液（５．００ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム（５．００ｍＬ）を加えた後、０℃でトリエチルアミン（１０７μＬ）及び上記メシラート（５２．４ｍｇ）のクロロホルム溶液（３．００ｍＬ）を滴下した。０℃で１時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、表題化合物（５９．８ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８１】
参考例５−３
参考例１で得た各種ケトアルコール１０及び参考例４−６で得たアミン前駆体を用いて参考例５−２と同様の操作を行うことにより、下記のケトン(ＩＩ)を得た。【０２８２】
【表７】
2008038692.tif 000033
【０２８３】
参考例６    ケトン(II)の合成
参考例６−１
（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メタノンの合成
参考例４−３２で得た化合物（４．００ｇ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）にトリエチルアミン（８．５５ｍＬ）を０℃で加え、これを参考例３−５で得た化合物（３．７７ｇ）のＴＨＦ溶液（５０．０ｍＬ）に０℃で滴下した。メタノール（５０．０ｍＬ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。０．３０Ｍ  塩化亜鉛（ＩＩ）−シアノトリヒドロホウ酸ナトリウムのメタノール溶液（１００ｍＬ）を室温で加え、終夜撹拌した。０℃に冷却した後、反応液に水を加え、減圧下濃縮した。残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機層を減圧下濃縮した。得られた（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１Ｈ’−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メタノールの残渣（６．９３ｇ）にクロロホルム（１５２ｍＬ）を加え、これに８５％二酸化マンガン（１５．５ｇ）を室温で加え、終夜攪拌した。セライト濾過をした後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９５：５）で精製し、表題化合物（４．０１ｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８４】
参考例６−２
（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−２−ピリミジニル｝メタノンの合成
参考例４−８で得た化合物（６６．０ｍｇ）と参考例３−５で得た化合物（６７．０ｍｇ）を用いて参考例６−１と同様な操作を行うことにより、表題化合物（３４．８ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８５】
参考例７    オキシム（ＩＶｃ’’）の合成
参考例７−１
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム及び
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシムの合成
参考例１−１２で得た（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］メタノン（１．３６ｇ）のピリジン溶液（２５．０ｍＬ）にＯ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２．４１ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。ピリジンを減圧留去した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製した。高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＣｏｍｂｉＰｒｅｐＴＭ  ｐｒｏ  Ｃ−１８、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）＝９０：１０〜５０：５０）で幾何異性体の分離を行い、表題化合物（Ｚ）−体（４３５ｍｇ）を白色アモルファス、表題化合物（Ｅ）−体（１．１７ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
表題化合物（Ｚ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２１（６Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
表題化合物（Ｅ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８６】
参考例８    オキシム（ＩＶｃ’）の合成
参考例８−１
４−［（アセチルオキシ）メチル］安息香酸の合成
４−（ヒドロキシメチル）安息香酸（１８．３ｇ）のクロロホルム溶液（３００ｍＬ）に無水酢酸（６０．０ｍＬ）及びピリジン（２．００ｍＬ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水（６００ｍＬ）を加え、９０℃で５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、生じた白色固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄し、酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、表題化合物（２１．０ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ＋Ｎａ］＋【０２８７】
参考例８−２
４−｛［（２−フルオロエトキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル  アセタートの合成
参考例８−１で得た化合物（７．７７ｇ）のＤＭＦ溶液（１６０ｍＬ）にＯ−（２−フルオロエチル）ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２．４１ｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３５．０ｍＬ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸（１６．７ｇ）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製し、表題化合物（７．３９ｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８８】
参考例８−３
４−｛（Ｚ）−ブロモ［（２−フルオロエトキシ）イミノ］メチル｝ベンジル  アセタートの合成
参考例８−２で得た化合物（８．４１ｇ）のアセトニトリル溶液（１５０ｍＬ）に四臭化炭素（１４．９ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１１．８ｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、生じた白色固体を濾過した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（８．７６ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２８９】
参考例８−４
４−｛（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（２−フルオロエトキシ）イミノ］メチル｝ベンジル  アセタートの合成
参考例８−３で得た化合物（９．２６ｇ）のトルエン溶液（１１６ｍＬ）に３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（５．５１ｇ）、酢酸パラジウム（６５３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．５３ｇ）及び２Ｍ  炭酸ナトリウム水溶液（２９．０ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）で精製し、表題化合物（８．９７ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２９０】
参考例８−５
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシムの合成
参考例８−４で得た化合物（８．９７ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）及び水（５０．０ｍＬ）混合溶液に炭酸カリウム（６．９１ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。メタノールを減圧留去した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で精製し、表題化合物（７．７１ｇ）を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２９１】
参考例８−６
（Ｚ）−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシムの合成
参考例８−３で得た化合物及び３，４−ジメトキシボロン酸を用いて参考例８−４及び８−５と同様な操作を行うことにより、表題化合物を淡黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋【０２９２】
参考例８−７
｛５−［（Ｚ）−ブロモ（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル  アセタートの合成
６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−カルボン酸を用いて参考例８−１〜８−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物を淡黄白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２９３】
参考例８−８
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］メタノン  Ｏ−エチルオキシムの合成
参考例８−７で得た化合物を用いて参考例８−４及び８−５と同様な操作を行うことにより、表題化合物を無色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２９４】
参考例８−９
｛６−［（Ｚ）−ブロモ（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル  アセタートの合成
５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸を用いて参考例８−１〜８−３と同様な操作を行うことにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋【０２９５】
参考例８−１０
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メタノン  Ｏ−エチルオキシムの合成
参考例８−９で得た化合物を用いて参考例８−４及び８−５と同様な操作を行うことにより、表題化合物を黄色油状物質として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋【０２９６】
実施例１−１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  オキシム及び（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  オキシムの合成
参考例５−１で得た化合物（５２．０ｍｇ）のピリジン溶液（１．２０ｍＬ）にヒドロキシルアミン・塩酸塩（４１．４ｍｇ）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物（Ｅ）−体（１７．５ｍｇ）及び表題化合物（Ｚ）−体（２７．４ｍｇ）をそれぞれ白色アモルファスとして得た。
表題化合物（Ｅ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．６７−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
表題化合物（Ｚ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．６５−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５５（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ），１１．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋【０２９７】
参考例５で得た各種ケトンを用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより、実施例１−１−１〜１−１−５の化合物を得た。【０２９８】
実施例１−１−１
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛６−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メタノン  オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８３−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛６−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メタノン  オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋【０２９９】
実施例１−１−２
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−ピリジニル］メタノン  オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｓ），８．５０−８．５１（３Ｈ，ｍ），１１．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋【０３００】
実施例１−１−３
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．９Ｈｚ），７．５７−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，  ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１０．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋【０３０１】
実施例１−１−４
１’−（｛６−［（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−２．０５（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋
１’−（｛６−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．００（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．８，１．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋【０３０２】
実施例１−１−５
Ｎ−［１’−（｛４−［（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝メチル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］アセトアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．７７−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３０３】
実施例１−２
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−メチルオキシム及び（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−メチルオキシムの合成
参考例５−１で得た化合物（４８．４ｍｇ）のピリジン溶液（１．００ｍＬ）にＯ−メチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（４６．２ｍｇ）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５ｘ２）で精製し、表題化合物（Ｅ）−体（１４．８ｍｇ）を無色油状物質、表題化合物（Ｚ）−体（２０．５ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
表題化合物（Ｅ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８２−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ、ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋
表題化合物（Ｚ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋【０３０４】
参考例５で得た各種ケトンを用いて実施例１−２と同様な操作を行うことにより、実施例１−２−１〜１−２−７の化合物を得た。【０３０５】
実施例１−２−１
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛６−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８３−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．５５−８．５６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛６−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．６１−８．６２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３０６】
実施例１−２−２
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８２−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．６７５−８．６７９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．５３−８．５４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３０７】
実施例１−２−３
（Ｅ）−（４−フルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８１−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３−７．４９（４Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｚ）−（４−フルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ、ｂｒｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ、ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋【０３０８】
実施例１−２−４
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−チエニル］メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８１−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−チエニル］メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ、ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１３−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２０−７．２９（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋【０３０９】
実施例１−２−５
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［２−メチル−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１６（５Ｈ，ｍ），２．４３−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．０１−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．２６−７．４１（２Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［２−メチル−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．２０（５Ｈ，ｍ），２．３８−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．２６（６Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．５４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０３１０】
実施例１−２−６
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−メチル−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．４４−８．５４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−メチル−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３２（６Ｈ，ｍ），８．４３−８．５３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０３１１】
実施例１−２−７
（Ｅ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）［６−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−３−イル］メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８１−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ、ｂｒｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．９４−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．２４−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．４７（１Ｈ，ｍ），８．５２−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｚ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）［６−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−３−イル］メタノン  Ｏ−メチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ、ｂｒｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．０３−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．２７（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．４６（１Ｈ，ｍ），８．５１−８．５２（１Ｈ，ｍ），８．６３−８．６４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋【０３１２】
実施例１−３
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム及び（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシムの合成
参考例５−１で得た化合物（４８．４ｍｇ）及びＯ−エチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（４６．２ｍｇ）を用いて実施例１−２と同様な操作を行った。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝８０：２０：０．０２）で幾何異性体の分離を行い、表題化合物（Ｅ）−体（２２．４ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質、表題化合物（Ｚ）−体（２９．５ｍｇ，ｌａｔｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
表題化合物（Ｅ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８２−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．７７−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
表題化合物（Ｚ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋【０３１３】
参考例５で得た各種ケトンを用いて実施例１−３と同様な操作を行うことにより、実施例１−３−１〜１−３−４の化合物を得た。【０３１４】
実施例１−３−１
（Ｅ）−（５−クロロピリジン−２−イル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７９−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．４７−８．５４（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｚ）−（５−クロロピリジン−２−イル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７６−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．５１（２Ｈ，ｍ），８．６７−８．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３１５】
実施例１−３−２
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８３−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．９０（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−２−イル］メタノン  Ｏ−エチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．７９（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋【０３１６】
実施例１−３−３
１’−（｛６−［（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７４−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１７．４Ｈｚ），７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．１Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
１’−（｛６−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７７（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋【０３１７】
実施例１−３−４
１’−［（４−｛（Ｚ）−（６−クロロ−３−ピリジニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝フェニル）メチル］−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７０−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋【０３１８】
実施例１−４
１’−（｛６−［（Ｚ）−［（シクロプロピルオキシ）イミノ］（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−ピリジニル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン及び１’−（｛６−［（Ｅ）−［（シクロプロピルオキシ）イミノ］（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−ピリジニル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オンの合成
参考例５−２で得た化合物（５０．０ｍｇ）及び（アミノオキシ）シクロプロパン・塩酸塩（４８．２ｍｇ）を用いて実施例１−２と同様な操作を行うことにより、表題化合物（Ｚ）−体（１４．７ｍｇ）、表題化合物（Ｅ）−体（２４．５ｍｇ）をそれぞれ白色アモルファスとして得た。
表題化合物（Ｚ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．６１−０．６６（２Ｈ，ｍ），０．７１−０．７４（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．０６−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１８．１Ｈｚ），７．１３−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．８，１．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
表題化合物（Ｅ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．６４−０．７１（２Ｈ，ｍ），０．７５−０．７７（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），４．１２−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０７［Ｍ＋Ｈ］＋【０３１９】
実施例１−５
Ｎ’−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチレン）アセトヒドラジドの合成
参考例５−１で得た化合物（５０．０ｍｇ）のトルエン溶液（１０．０ｍＬ）に、アセトヒドラジド（７２．０ｍｇ）及びトリフルオロ酢酸（５滴）を加えた後、加熱還流下２日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ−ＰａｃｋＴＭ  ｐｒｏ  Ｃ−１８、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）＝９０：１０〜５０：５０）で精製し、表題化合物（１０．４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：
メジャーアイソマー：１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０７−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
マイナーアイソマー：１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋【０３２０】
実施例１−６
Ｎ’−｛（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチリデン｝−Ｎ−メチルアセトヒドラジド及びＮ’−｛（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチリデン｝−Ｎ−メチルアセトヒドラジドの合成
参考例５−１−１で得た（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン（１００ｍｇ）のエタノール溶液（１．００ｍＬ）に、Ｎ−メチルアセトヒドラジド（０．１２８ｍＬ）及び酢酸（０．１６０ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ（１６０℃、３時間）を照射した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣のＴＨＦ溶液（１．００ｍＬ）にトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ）及びアセチルクロリド（０．０３４ｍＬ）を０℃で加えた後、０℃〜室温で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ  ＦＬＡＳＨ１２＋Ｍ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、幾何異性体混合物を得た。さらに高速クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ、ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝７０：３０：０．０３）で精製し、表題化合物（Ｚ）−体（４７．０ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）を無色油状物質、表題化合物（Ｅ）−体（２４．５ｍｇ，ｌａｔｅｒ）を無色油状物質として得た。
表題化合物（Ｅ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２（３Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋
表題化合物（Ｚ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋【０３２１】
実施例１−７
Ｎ−（（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチレン）メタンスルホンアミドの合成
参考例５−１で得た化合物（１３５ｍｇ）、メタンスルホンアミド（２９．０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ）のジクロロエタン溶液（１０．０ｍＬ）に、四塩化チタン（３０．０ｍｇ）を加えた後、窒素存在下、加熱還流下１３時間攪拌した。０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：エタノール＝５：４：１）で精製し、表題化合物（４９．１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．５２（７Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋【０３２２】
実施例２−１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシムの合成
実施例１−１−２で得た（Ｅ）−体の化合物（４０．１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５００μＬ）に炭酸カリウム（３８．２ｍｇ）及び２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホナート（４０．３ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．５０ｍＬ）を０℃で加え、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物（３５．２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．４３−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．１６−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３２３】
参考例５で得た各種ケトンを用いて実施例１−１及び２−１と同様な操作を行うことにより、実施例２−１−１〜２−１−１３の化合物を得た。【０３２４】
実施例２−１−１
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８２−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６７−８．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３２５】
実施例２−１−２
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２８．５，４．２Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．６，４．２Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］【０３２６】
実施例２−１−３
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［１−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム（（Ｒ）又は（Ｓ），ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン＝５０：５０：０．０５），ｆａｓｔｅｒ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７３−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４３−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１９−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［１−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］ピリジン−２−イル｝メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム（（Ｒ）又は（Ｓ），ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン＝５０：５０：０．０５），ｓｌｏｗｅｒ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７３−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４３−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１９−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋【０３２７】
実施例２−１−４
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［２−フルオロ−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２７．８，４．４Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．６，４．４Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（１Ｈ，ｍ），８．４７−８．５４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋【０３２８】
実施例２−１−５
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［２−フルオロ−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２８．８，４．１Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．８，４．１Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．４５−８．５４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋【０３２９】
実施例２−１−６
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−フルオロ−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２８．５，４．３Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．３，４．３Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．２１（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３０】
実施例２−１−７
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−フルオロ−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２８．３，４．１Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．３，４．１Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３７−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３１】
実施例２−１−８
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピラジン−２−イル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８３−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．４２−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３２】
実施例２−１−９
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピラジン−２−イル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８９（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．４７−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．１７−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６３−８．６４（１Ｈ，ｍ），９．０６５−９．０６７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３３】
実施例２−１−１０
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［２−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−５−イル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８３−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．８０（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３４】
実施例２−１−１１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［２−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリミジン−５−イル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８１−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．４３−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．８０（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３５】
実施例２−１−１２
Ｎ−［１’−（４−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（２−フルオロエトキシ）イミノ］メチル｝ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］アセトアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３６】
実施例２−１−１３
Ｎ−［１’−（４−｛（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（２−フルオロエトキシ）イミノ］メチル｝ベンジル）−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−６−イル］アセトアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．７７−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．３７−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３７】
実施例２−２
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［６−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−３−イル］メタノン  Ｏ−（フルオロメチル）オキシム及び（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［６−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−３−イル］メタノン  Ｏ−（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシムの合成
参考例５−１−１で得た化合物を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより得た（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［６−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−３−ピリジニル］メタノン  オキシム（２０．１ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５００μＬ）に炭酸カリウム（３２．０ｍｇ）及びフルオロメチル４−メチルベンゼンスルホナート（１４．３ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．００ｍＬ）を０℃で加え、１時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物のフルオロメチル体（５．４ｍｇ）を無色油状物質、表題化合物のトシル体（７．５ｍｇ）を赤色油状物質として得た。
フルオロメチル体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．７０（１Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６３５−８．６４０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋
トシル体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５５−８．５６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５９１［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３８】
実施例２−３
実施例１−１で得たオキシム及び２−ブロモエチルメチルエーテルを用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−（２−メトキシエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．６６−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，９．０Ｈｚ），７．２６−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３９】
実施例２−４
実施例１−１で得たオキシム及び（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシランを用いて実施例２−１と同様な操作を行った後、ＴＨＦ中テトラブチルアンモニウムフルオリドを作用させることにより、下記の化合物を得た。
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．３２（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．８０（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋【０３４０】
実施例２−５
実施例１−１で得たオキシム、ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩及び炭酸セシウムを用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより、実施例２−５−１及び２−５−２の化合物を得た。【０３４１】
実施例２−５−１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８０−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．４２−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８３−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６，１１．２Ｈｚ），７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋【０３４２】
実施例２−５−２
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メタノン  Ｏ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．３８−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７８−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，９．０Ｈｚ），７．２６−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋【０３４３】
実施例２−６
実施例１−１で得たオキシム及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより、下記の化合物を得た
２−｛［（（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチレン）アミノ］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．９８（６Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，１０．０Ｈｚ），７．２８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０，２．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３４４】
実施例２−７
実施例１−１で得たオキシム及びメチルブロモアテタートを用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
メチル  ｛［（（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチレン）アミノ］オキシ｝アセタート
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２６［Ｍ＋Ｈ］＋【０３４５】
実施例２−８
２−｛［（（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］フェニル｝メチレン）アミノ］オキシ｝−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
実施例２−７で得た化合物（２２．０ｍｇ）のメタノール溶液（２．００ｍＬ）に、２ＭメチルアミンのＴＨＦ溶液（２１０μＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、表題化合物（１７．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．９０−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．
マススペクトル（ＥＳＩ）：５２５．２（Ｍ＋Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋【０３４６】
実施例２−９
実施例１−１−４で得たオキシム及びジクロロメタンを用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより、下記の化合物を得た。
１’−（｛６−［（Ｅ）−［（２−クロロエトキシ）イミノ］（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７０−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３４７】
実施例２−１０
参考例５−１−１で得た化合物を用いて実施例１−１と同様な操作を行うことにより得た各種オキシム及びブロモアセトニトリルを用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより、実施例２−１０−１〜２−１０−５の化合物を得た。【０３４８】
実施例２−１０−１
｛［（（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチレン）アミノ］オキシ｝アセトニトリル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７４−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．８，２．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０３４９】
実施例２−１０−２
｛［（（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチレン）アミノ］オキシ｝アセトニトリル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７０−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．３７−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（１Ｈ，ｂｒｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５０】
実施例２−１０−３
［（｛（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−ピリジニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］アセトニトリル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），７．２２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８４（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５１】
実施例２−１０−４
［（｛（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］アセトニトリル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１０（２Ｈ，ｂｒｍ），２．５０−２．５７（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８８−２．９３（２Ｈ，ｂｒｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２１（１Ｈ，ｂｒｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．６，１．９Ｈｚ），７．４６−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５２】
実施例２−１０−５
［（｛（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−（メチルオキシ）−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メチリデン｝アミノ）オキシ］アセトニトリル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７４−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（２Ｈ，ｂｒｍ），２．４５−２．５４（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８３−２．８８（２Ｈ，ｂｒｍ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０４−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５３】
実施例２−１１
実施例１−１−４で得たオキシム及びアクリロニトリルを用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより、実施例２−１１−１及び２−１１−２の化合物を得た。【０３５４】
実施例２−１１−１
３−｛［（（１Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチレン）アミノ］オキシ｝プロパンニトリル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７７−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．４３−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８０−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．７，２．１Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４−７．８８（１Ｈ，ｂｒｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５５】
実施例２−１１−２
３−｛［（（１Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（５−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メチレン）アミノ］オキシ｝プロパンニトリル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５６】
実施例２−１２
実施例１−１−４で得たオキシム及びメチルビニルスルホンを用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより、実施例２−１２−１及び２−１２−２の化合物を得た。【０３５７】
実施例２−１２−１
１’−｛［６−（（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛［２−（メチルスルホニル）エトキシ］イミノ｝メチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６７−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５７３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５８】
実施例２−１２−２
１’−｛［６−（（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛［２−（メチルスルホニル）エトキシ］イミノ｝メチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７１−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５７３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５９】
実施例２−１３
１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパノールを用いて参考例５−１と同様な操作を行うことにより得られる（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチルメタンスルホナート及び実施例１−１−４で得たオキシムを用いて実施例２−１と同様な操作を行うことにより、実施例２−１３−１及び２−１３−２の化合物を得た。【０３６０】
実施例２−１３−１
１’−｛［６−（（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］イミノ｝メチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．７５−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋【０３６１】
実施例２−１３−２
１’−｛［６−（（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛［（１−ヒドロキシシクロプロピル）メトキシ］イミノ｝メチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．７０−１．８７（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋【０３６２】
実施例２−１４
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム及び（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）ピリジン−２−イル］メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシムの合成
実施例１−１−２で得た化合物（１．００ｇ）のＤＭＦ溶液（４．５０ｍＬ）に炭酸カリウム（３．１７ｇ）及び１，２−エポキシイソブタン（４．１３ｍＬ）を０℃で加え、室温で２日間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製した。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン＝５０：５０：０．０５）で幾何異性体の分離を行い、表題化合物（Ｚ）−体（１０８ｍｇ，ｆａｓｔｅｒ）、表題化合物（Ｅ）−体（２９．５ｍｇ，ｌａｔｅｒ）を白色アモルファスとして得た。
表題化合物（Ｚ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２１（６Ｈ，ｓ），１．８２−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．６９−８．７０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３６３】
表題化合物（Ｅ）−体
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ，ｓ），１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３６４】
参考例５で得た各種ケトンを用いて実施例１−１及び２−１４と同様な操作を行うことにより、実施例２−１４−１〜２−１４−５の化合物を得た。【０３６５】
実施例２−１４−１
（Ｚ）−（５−クロロ−２−ピリジニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−ピリジニル］メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１８（６Ｈ，ｓ），１．７３−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．４６−８．４８（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋【０３６６】
実施例２−１４−２
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［５−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）−２−ピリミジニル］メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２０（６Ｈ，ｓ），１．７５−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．７，１．７Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．７５（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋【０３６７】
実施例２−１４−３
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−２−ピリミジニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２０（６Ｈ，ｓ），１．７６−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．７４（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋【０３６８】
実施例２−１４−４
１’−［（６−｛（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）イミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｓ），１．７７−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８９−７．９３（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
１’−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）イミノ］メチル｝ピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２１（６Ｈ，ｓ），１．７１−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３６９】
実施例２−１４−５
１’−｛［４−（（Ｚ）−（５−クロロ−２−ピリジニル）｛［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシ］イミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１７（６Ｈ，ｓ），１．６８−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｂｒｍ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｂｒｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ）７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３２（２Ｈ，ｂｒｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５３７［Ｍ＋Ｈ］＋【０３７０】
実施例３−１
（Ｅ）−｛５−［（６−ブロモ−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−２−ピリジニル｝（３，４−ジフルオロフェニル）メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシムの合成
参考例７−１で得た（Ｅ）−体の化合物（１５０ｍｇ）を用いて参考例５−１と同様な操作を行うことにより、対応するメシラートの粗生成物（１９１ｍｇ）を黄色油状物質として得た。参考例４−３７で得た化合物（１６５ｍｇ）に０℃でトリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム（２．００ｍＬ）を加えた後、０℃でジイソプロピルエチルアミン（３８０μＬ）及び上記メシラート（１９０ｍｇ）のクロロホルム溶液（２．５０ｍＬ）を滴下した。０℃で１時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮した後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、表題化合物（２２４ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２４（６Ｈ，ｓ），  １．７８−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．００（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５８７［Ｍ＋Ｈ］【０３７１】
立体選択的合成法により参考例８で得た各種オキシムアルコール（ＩＶｃ’）及び参考例４で得た各種アミン前駆体またはアミン（Ｖ）を用いて、実施例３−１と同様な操作を行うことにより、実施例３−１−１〜３−１−１１の化合物を得た。【０３７２】
実施例３−１−１
１’−｛［４−（（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛［（２−フルオロエチル）オキシ］イミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−６（５Ｈ）−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２８．４，４．１Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．６，４．１Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋【０３７３】
実施例３−１−２
（Ｚ）−［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］［４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−（２−フルオロエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７４−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２８．７，４．１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．７，４．１Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０３７４】
実施例３−１−３
１’−（｛５−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７１−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．４９、２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋【０３７５】
実施例３−１−４
１’−（｛５−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−６（５Ｈ）−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋【０３７６】
実施例３−１−５
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛６−［（５−オキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−３−イル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３−１．３４（３Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．９２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．２３−４．３２（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０７−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］【０３７７】
実施例３−１−６
１’−（｛６−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５９−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１２．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋【０３７８】
実施例３−１−７
１’−（｛６−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−エチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．７０−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．７１−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３７９】
実施例３−１−８
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（６−エトキシ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７０−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３８０】
実施例３−１−９
１’−（｛６−［（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（エトキシイミノ）メチル］ピリジン−３−イル｝メチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−４−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７１−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１３−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋【０３８１】
実施例３−１−１０
Ｎ−｛１’−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（エチルオキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル｝アセトアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７４−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋【０３８２】
実施例３−１−１１
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［（５−オキシド−１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）メチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−エチルオキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７８−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０，１１．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．５Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋【０３８３】
上記の実施例以外にも上記方法と同様の方法により、下記の化合物を調製した。【０３８４】
実施例３−１−１２
（Ｚ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［３−［（２−フルオロエチル）オキシ］−４−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル］メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）オキシム
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．８５（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋【０３８５】
実施例３−１−１３及び実施例３−１−１４
（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）｛５−［１−（１Ｈ，１’Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）エチル］−２−ピリジニル｝メタノン  Ｏ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）オキシム
上記ラセミ化合物を製造後、下記条件で光学分割を行い、両鏡像体をそれぞれ得た。
実施例３−１−１３）（Ｒ）又は（Ｓ），ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン＝２０：８０：０．０８），ｆａｓｔｅｒ
１Ｈ−Ｎ ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２１（６Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６８−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．６，２．０Ｈｚ），７．７２−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．４０  （１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３−１−１４）（Ｒ）又は（Ｓ），ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ヘキサン：イソプロピルアルコール：ジエチルアミン＝２０：８０：０．０８），ｓｌｏｗｅｒ
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２１（６Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６８−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．１３−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，  ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．６，２．０Ｈｚ），７．７２−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３８６】
実施例３−１−１５
１’−［（６−｛（Ｅ）−（３，４−ジフルオロフェニル）［（フルオロメトキシ）イミノ］メチル｝−３−ピリジニル）メチル］−５−メチル−３，５−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピペリジン］−６−オン
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７５−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．７９（２Ｈ，ｄ,Ｊ ＝ ５５．２Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．３４（４Ｈ，ｍ），７．７７−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ,  Ｊ ＝ １．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
【産業上の利用可能性】
【０３８７】
本発明の化合物は、ＭＣＨ−１Ｒ拮抗作用を有し、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝、肝炎、肝硬変等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、例えば不妊症、早産、性機能障害等の生殖系疾患、その他、消化管疾患、呼吸器疾患、癌又は皮膚色素沈着等の予防剤又は治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2008038692.tif 000041
2008038692.tif 000042
2008038692.tif 000043
2008038692.tif 000044
2008038692.tif 000045
2008038692.tif 000046
2008038692.tif 000047