【手続補正書】
【提出日】平成17年3月2日(2005.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｈ鎖は配列番号２で示すアミノ酸配列またはその断片を含み、Ｌ鎖は配列番号４で示すアミノ酸配列またはその断片を含む、Ｈ鎖およびＬ鎖を含む抗体。
【請求項２】
Ｈ鎖は配列番号１３で示すアミノ酸配列またはその断片を含む可変領域を含み、Ｌ鎖は配列番号１４で示すアミノ酸配列またはその断片を含む可変領域を含む、Ｈ鎖およびＬ鎖を含む抗体。
【請求項３】
Ｈ鎖とＬ鎖とを可撓性リンカーにより接続して一本鎖抗体を形成する、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
一本鎖Ｆｖ抗体である、請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
Ｆａｂ抗体である、請求項２に記載の抗体。
【請求項６】
Ｆａｂ’抗体である、請求項２に記載の抗体。
【請求項７】
（Ｆａｂ’）２抗体である、請求項２に記載の抗体。
【請求項８】
完全ヒト型である、請求項２に記載の抗体。
【請求項９】
ＯＰＧＬの、破骨細胞分化および活性化受容体（ＯＤＡＲ）への結合を阻害する、請求項２に記載の抗体。
【請求項１０】
配列番号２で示すアミノ酸配列またはその断片を含むＨ鎖。
【請求項１１】
配列番号１３で示すアミノ酸配列またはその断片を含むＨ鎖。
【請求項１２】
配列番号４で示すアミノ酸配列またはその断片を含むＬ鎖。
【請求項１３】
配列番号１４で示すアミノ酸配列またはその断片を含むＬ鎖。
【請求項１４】
Ｈ鎖は配列番号２で示すアミノ酸配列またはその断片を含む、Ｈ鎖およびＬ鎖を含む抗体。
【請求項１５】
Ｈ鎖は配列番号１３で示すアミノ酸配列またはその断片を含む可変領域を含む、Ｈ鎖およびＬ鎖を含む抗体。
【請求項１６】
Ｌ鎖は配列番号４で示すアミノ酸配列またはその断片を含む、Ｈ鎖およびＬ鎖を含む抗体。
【請求項１７】
Ｌ鎖は配列番号１４で示すアミノ酸配列またはその断片を含む可変領域を含む、Ｈ鎖およびＬ鎖を含む抗体。
【請求項１８】
（ａ）Ｈ鎖は第１の可変領域を含み、第１の可変領域は、配列番号１３で示すアミノ酸配列に少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、
（ｂ）Ｌ鎖は第２の可変領域を含み、第２の可変領域は、配列番号１４で示すアミノ酸配列に少なくとも９０％の同一性を有する配列を含み、および
（ｃ）抗体が、オステオプロテゲリンリガンド（ＯＰＧＬ）と相互反応する、
Ｈ鎖およびＬ鎖を含む抗体。
【請求項１９】
第１の可変領域が、配列番号１３で示すアミノ酸配列に少なくとも９５％の同一性を有する配列を含み、第２の可変領域が、配列番号１４で示すアミノ酸配列に少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む、請求項１８に記載の抗体。
【請求項２０】
第１の可変領域が、配列番号１３で示すアミノ酸配列に少なくとも９９％の同一性を有する配列を含み、第２の可変領域が、配列番号１４で示すアミノ酸配列に少なくとも９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１８に記載の抗体。
【請求項２１】
請求項１から９または１４から２０のいずれかに記載の抗体を含んでなる医薬組成物。
【請求項２２】
骨形態発生因子、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）阻害因子、ＩＬ−１ｒａ、キネレト（Ｋｉｎｅｒｅｔ）（登録商標）、即ちアナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ＴＮＦα阻害因子、可溶性ＴＮＦα受容体、エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標）、即ちエタナーセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、抗−ＴＮＦα抗体、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標）、即ちインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、Ｄ２Ｅ７抗体、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン類似体、副甲状腺ホルモン関連蛋白、副甲状腺ホルモン関連蛋白類似体、プロスタグランジン、ビスホスホネート、アレンドロネート、フッ化物、カルシウム、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害因子、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（登録商標）、即ちセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ビオックス（Ｖｉｏｘｘ）（登録商標）、即ちロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、免疫抑制薬、メトトレキセート、レフルノミド、セリンプロテアーゼ阻害因子、分泌性白血球プロテアーゼ阻害因子（ＳＬＰＩ）、ＩＬ−６阻害因子、ＩＬ−６への抗体、ＩＬ−８阻害因子、ＩＬ−８への抗体、ＩＬ−１８阻害因子、ＩＬ−１８結合性蛋白、ＩＬ−１８抗体、ＯＸ４０／ＯＸ４０Ｌ調節因子、４−１ＢＢ／４−１ＢＢリガンド調節因子、ＣＤ２８／Ｂ７調節因子、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ調節因子、ＩＣＯＳ／Ｂ７ＲＰ１調節因子、ＡＧＰ−３／ＴＡＣＩ／ＢＡＦＦＲ調節因子、インターロイキン−１転化酵素（ＩＣＥ）調節因子、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、ＦＧＦ調節因子、ＰＡＦ拮抗薬、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、ＫＧＦ−関連分子、ＫＧＦ調節因子、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）調節因子、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）調節因子、グルココルチコイド受容体の調節因子、グメタメート受容体の調節因子、リポ多糖類（ＬＰＳ）水準の調節因子、ノルアドレナリン、ノルアドレナリン模倣体およびノルアドレナリン調節因子から選択される少なくとも一つの治療剤をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
上記少なくとも一つの治療剤が、キネレト（Ｋｉｎｅｒｅｔ）（登録商標）、即ちアナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標）、即ちエタナーセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標）、即ちインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、Ｄ２Ｅ７抗体およびメトトレキセートから選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
サンプルを、請求項２の抗体に接触させることを含んでなる、生物学的サンプル中のＯＰＧＬの水準を検出する方法。
【請求項２５】
請求項２１の医薬組成物を投与することを含んでなる、患者の骨減少疾患を治療する方法。
【請求項２６】
請求項２２の医薬組成物を投与することを含んでなる、患者の骨減少疾患を治療する方法。
【請求項２７】
請求項２２の医薬組成物を投与することを含んでなる、患者の骨損失を伴う炎症性症状を治療する方法。
【請求項２８】
請求項２２の医薬組成物を投与することを含んでなる、患者の骨損失を伴う自己免疫症状を治療する方法。
【請求項２９】
請求項２２の医薬組成物を投与することを含んでなる、患者のリューマチ性関節炎を治療する方法。
【請求項３０】
少なくとも一つの癌治療剤をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
少なくとも一つの癌治療剤が放射線療法剤および化学療法剤から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
少なくとも一つの治療性抗体をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
少なくとも一つの治療性抗体が抗Ｈｅｒ２抗体、抗ＣＤＣ２０抗体および抗ＥＧＦＲ抗体から選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
癌に関わる骨損失を治療するための、請求項２１、３０、３１、３２または３３に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
ある実施形態において、医薬組成物は、骨形態発生因子、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）阻害因子、ＩＬ−１ｒａ、キネレト（Ｋｉｎｅｒｅｔ）（登録商標）、即ちアナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ＴＮＦα阻害因子、可溶性ＴＮＦα受容体、エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標）、即ちエタナーセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、抗−ＴＮＦα抗体、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標）、即ちインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、Ｄ２Ｅ７抗体、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン類似体、副甲状腺ホルモン関連蛋白、副甲状腺ホルモン関連蛋白類似体、プロスタグランジン、ビスホスホネート、アレンドロネート、フッ化物、カルシウム、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害因子、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（登録商標）、即ちセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ビオックス（Ｖｉｏｘｘ）（登録商標）、即ちロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、免疫抑制薬、メトトレキセート、レフルノミド、セリンプロテアーゼ阻害因子、分泌性白血球プロテアーゼ阻害因子（ＳＬＰＩ）、ＩＬ−６阻害因子、ＩＬ−６への抗体、ＩＬ−８阻害因子、ＩＬ−８への抗体、ＩＬ−１８阻害因子、ＩＬ−１８結合性蛋白、ＩＬ−１８抗体、インターロイキン−１転化酵素（ＩＣＥ）調節因子、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、ＦＧＦ調節因子、ＰＡＦ拮抗薬、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、ＫＧＦ−関連分子、ＫＧＦ調節因子、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）調節因子、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）調節因子、グルココルチコイド受容体の調節因子、グルタメート受容体の調節因子、リポ多糖類（ＬＰＳ）水準の調節因子、ノルアドレナリン、ノルアドレナリン模倣体およびノルアドレナリン調節因子から選択される少なくとも一つの治療剤、およびＯＰＧＬへの抗体を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
ある実施形態において、ＯＰＧＬに対する抗体を、骨疾患の治療のために、単独で使用するまたは、少なくとも一種のさらなる治療剤と共に使用することができる。ある実施形態において、ＯＰＧＬに対する抗体を、治療有効量のさらなる治療剤と組み合わせて用いる。ＯＰＧＬに対する抗体と共に投与することができる治療剤の例には、ＢＭＰ−１からＢＭＰ−１２と表される骨形態発生因子；形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）およびＴＧＦ−βファミリー構成員；インターロイキン−１（ＩＬ−１）阻害因子、例えば、ＩＬ−１ｒａおよびその誘導体およびキネレト（Ｋｉｎｅｒｅｔ）（登録商標）、即ちアナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）（これらに限定されない）；ＴＮＦα阻害因子、例えば、可溶性ＴＮＦα受容体、エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標）、即ちエタナーセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、抗−ＴＮＦα抗体、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標）、即ちインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）およびＤ２Ｅ７抗体（これらに限定されない）；副甲状腺ホルモンおよびその類似体；副甲状腺関連蛋白およびその類似体；Ｅ系列プロスタグランジン；ビスホスホネート（アレンドロネート等）；骨向上性鉱物、例えばフッ化物およびカルシウム；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（登録商標）、即ちセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）およびビオックス（Ｖｉｏｘｘ）（登録商標）、即ちロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のようなＣＯＸ−２阻害因子（これらに限定されない）；免疫抑制薬、例えばメトトレキセートまたはレフルノミド；セリンプロテアーゼ阻害因子、例えば、分泌性白血球プロテアーゼ阻害因子（ＳＬＰＩ）（これらに限定されない）；ＩＬ−６阻害因子（限定はされないがＩＬ−６への抗体を含む）；ＩＬ−８阻害因子（限定はされないがＩＬ−８への抗体を含む）；ＩＬ−１８阻害因子（限定はされないがＩＬ−１８結合蛋白およびＩＬ−１８抗体を含む）；インターロイキン−１転化酵素（ＩＣＥ）調節因子；線維芽細胞成長因子ＦＧＦ−１からＦＧＦ−１０およびＦＧＦ調節因子；ＰＡＦ拮抗薬；ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、ＫＧＦ−関連分子、およびＫＧＦ調節因子；マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）調節因子；一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）調節因子、例えば、誘発性ＮＯＳの調節因子（これらに限定されない）；グルココルチコイド受容体の調節因子；グルタメート受容体の調節因子；リポ多糖類（ＬＰＳ）水準の調節因子；およびノルアドレナリン並びにその調節因子および模倣体があるが、これらに限定されない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
特定のインターロイキン−１阻害因子には、ＩＬ−１受容体拮抗薬、例えば限定はされないがキネレト（Ｋｉｎｅｒｅｔ）（登録商標）、即ちアナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ＩＬ−１ｒａ、ＩＬ−１ｒａ変異体およびＩＬ−１ｒａ誘導体（集合的に「ＩＬ−１ｒａ蛋白」と称する）、抗ＩＬ−１受容体モノクローナル抗体（例えば、ここで任意の目的のために参考として取り込まれるＥＰ６２３６７４を参照されたい）；ＩＬ−１結合蛋白、例えば、限定はされないが可溶性ＩＬ−１受容体（例えば米国特許第５，４９２，８８８号、米国特許第５，４８８，０３２号、米国特許第５，４６４，９３７号、米国特許第５，３１９，０７１号および米国特許第５，１８０，８１２号が参照され、ここで任意の目的のために参考として取り込まれる）を含む；抗ＩＬ−１モノクローナル抗体（例えばＷＯ９５０１９９７、ＷＯ９４０２６２７、ＷＯ９００６３７１、米国特許第４，９３５，３４３号、ＥＰ３６４７７８、ＥＰ２６７６１１およびＥＰ２２００６３が参照され、ここで任意の目的のために参考として取り込まれる）；ＩＬ−１受容体付属蛋白およびそれに対する抗体（例えばＷＯ９６／２３０６７およびＷＯ９９／３７７７３が参照され、ここで任意の目的のために参考として取り込まれる）；ＩＬ−１β生成および分泌を阻害するために用いることができる、インターロイキン−１β転化酵素（ＩＣＥ）またはカスパセ（ｃａｓｐａｓｅ）Ｉ（例えばＷＯ９９／４６２４８、ＷＯ９９／４７５４５およびＷＯ９９／４７１５４が参照され、ここで任意の目的のために参考として取り込まれる）；インターロイキン−１βプロテアーゼ阻害因子；およびＩＬ−１の生体内合成または細胞外放出を妨害する他の化合物および蛋白があるが、これらに限定されない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
ある実施形態において、ＴＮＦ阻害因子は、ＴＮＦ生成の下方制御または阻害、遊離ＴＮＦの結合、その受容体に結合するＴＮＦの妨害、およびその受容体への結合後に信号発信するＴＮＦの調節の妨害の少なくとも一つにより作用することができる。「ＴＮＦ阻害因子」という用語は、可溶化ＴＮＦ受容体、例えば、限定はされないが可溶性腫瘍壊死因子受容体Ｉ型（ｓＴＮＦ−ＲＩ；ｐ５５受容体とも呼ばれる）、可溶性腫瘍壊死因子受容体ＩＩ型（ｐ７５受容体とも呼ばれる）およびエンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標）、即ちエタナーセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）がある；ＴＮＦに対する抗体、例えば、限定はされないレミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標）、即ちインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、およびＤ２Ｅ７（例えば、米国特許第６，０９０，３８２号および６，２５８，５６２号を参照）がある；ＴＮＦ受容体への抗体；ｓＴＮＦ−ＲＩ（例えば、ＷＯ９８／２４４６３を参照）、ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、アバカイン（Ａｖａｋｉｎｅ）（登録商標）；ＴＮＦ−α転化酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤；およびＴＮＦ活性化に影響を与える他の分子；を含むが、これらに限定されない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
ある実施形態において、本発明は、治療有効量のＯＰＧＬに対する抗体および治療有効量の少なくとも一つのさらなる治療剤を、医薬適合性の希釈剤、キャリア、可溶化剤、乳化剤、防腐剤および／またはアジュバントと一緒に含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、少なくとも一つのさらなる治療剤は、ＢＭＰ−１からＢＭＰ−１２と表される骨形態発生因子；形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）およびＴＧＦ−β科構成員；インターロイキン−１（ＩＬ−１）阻害因子、例えばＬＩ−１ａおよびその誘導体およびキネレト（Ｋｉｎｅｒｅｔ）（登録商標）、即ちアナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）（これらに限定されない）；ＴＮＦα阻害因子、例えば可溶性ＴＮＦα受容体、エンブレル（Ｅｎｂｒｅｌ）（登録商標）、即ちエタナーセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、抗ＴＮＦα抗体、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（登録商標）、即ちインフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）およびＤ２Ｅ７抗体（これらに限定されない）；副甲状腺ホルモンおよびその類似体、副甲状腺関連蛋白およびその類似体；Ｅ系列プロスタグランジン；ビスホスホネート（例えば、アレンドロネートおよびその他）；フッ化物およびカルシウムのような骨強化鉱物；非ステロイド抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）、セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）（登録商標）、即ちセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）およびビオックス（Ｖｉｏｘｘ）（登録商標）、即ちロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のようなＣＯＸ−２阻害因子；免疫抑制剤、例えばメトトレキセートおよびレフルノミド；セリンプロテアーゼ阻害因子、例えば、分泌性白血球プロテアーゼ阻害因子（ＳＬＰＩ）；ＩＬ−６阻害因子（例えば、ＩＬ−６への抗体）；ＩＬ−８阻害因子（例えば、ＩＬ−８への抗体）；ＩＬ−１８阻害因子（例えば、ＩＬ−１８結合蛋白またはＩＬ−１８抗体）；インターロイキン−１転化酵素（ＩＣＥ）調節因子；線維芽細胞成長因子ＦＧＦ−１からＦＧＦ−１０およびＦＧＦ調節因子；ＰＡＦ拮抗薬；ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、ＫＧＦ−関連分子、またはＫＧＦ調節因子；マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）調節因子；一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）調節因子、例えば、誘発性ＮＯＳの調節因子；グルココルチコイド受容体の調節因子；グルタメート受容体の調節因子；リポ多糖類（ＬＰＳ）水準の調節因子；およびノルアドレナリン並びにその調節因子および模倣体から選択される。