(57)【要約】チロシンキナーゼ阻害作用を有する縮合複素環化合物を提供する。式2008072634.tif 000228 〔式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基、Ｒ２は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表すか、あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３は、環Ａの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環；環Ｂは、(ｉ)置換されていてもよい縮合環、または        (ｉｉ)置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はさらに置換されていてもよい）；を表す。〕
2008072634.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2008072634.tif 000227
〔式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基、
Ｒ２は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表すか、
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、
あるいはＲ３は、環Ａの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；
環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環；
環Ｂは、(ｉ)置換されていてもよい縮合環、または
(ｉｉ)置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はさらに置換されていてもよい）；
を表す。〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素原子または置換されていてもよいアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、
(1) 水素原子、または
(2)(a) Ｃ３−６シクロアルキル、
(b) −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(c) −ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(d) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびジＣ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル）、
(e) −ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(f) −ＮＲ５−ＣＯ−（１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５または６員の複素環）、
(g)−ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい６員の複素環）、
(h) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシおよびシアノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル）、
(i) −ＮＲ５−ＣＯ−（１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール）、
(j) −ＮＲ５−ＣＯ−ＮＲ５’−Ｃ３−６シクロアルキル、
(k) −ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(l) Ｃ１−４アルキル−カルボニル、
(m) （ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５または６員の複素環）−カルボニル、
(n) ヒドロキシ、
(o) ハロゲン原子、および
(p) Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし６員環状アミノ、
（式中、ｎは、１から４の整数を表し、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、−（ＣＨ２）ｎ−は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、(1) ハロゲン原子および(2) Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(d) オキソ、
(e) Ｃ２−４アルキレン、
(f) ヒドロキシ、
(g) カルバモイル、
(h) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、および
(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい縮合環、または
(2) Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい）
である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、または
(2)(a) Ｃ３−６シクロアルキル、
(b) −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(c) −ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(d) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびジＣ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル）、
(e) −ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(f) −ＮＲ５−ＣＯ−（１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５または６員の複素環）、
(g)−ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい６員の複素環）、
(h) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシおよびシアノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル）、
(i) −ＮＲ５−ＣＯ−（１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール）、
(j) −ＮＲ５−ＣＯ−ＮＲ５’−Ｃ３−６シクロアルキル、
(k) −ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(l) Ｃ１−４アルキル−カルボニル、
(m) （ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５または６員の複素環）−カルボニル、
(n) ヒドロキシ、
(o) ハロゲン原子、および
(p) Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし６員環状アミノ、
（式中、ｎは、１から４の整数を表し、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、−（ＣＨ２）ｎ−は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ３が、水素原子；
環Ａが、(1) ハロゲン原子および(2) Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(d) オキソ、
(e) Ｃ２−４アルキレン、
(f) ヒドロキシ、
(g) カルバモイル、
(h) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、および
(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい縮合環、または
(2) Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい）；
である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
４−（２−クロロ−４−｛［６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；もしくは
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミド
またはその塩。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグからなる医薬。
【請求項１２】
チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
癌の予防・治療剤である、請求項１１記載の医薬。
【請求項１４】
乳癌、卵巣癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌の予防・治療剤である、請求項１１記載の医薬。
【請求項１５】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防・治療方法。
【請求項１６】
癌の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害活性を有し、癌の予防・治療に有用な縮合ピリミジン化合物、その製造法および用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞増殖因子および増殖因子受容体の遺伝子はプロトオンコジーンと呼ばれ、ヒト腫瘍の病態に重要な役割を果たしている。上皮細胞増殖因子受容体ファミリー（ｅｒｂＢ）はＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４を含み、Ｉ型の受容体型チロシンリン酸化酵素である。これらｅｒｂＢファミリーは多様な細胞群で発現しており、細胞の増殖、分化、細胞死抑制（アポトーシス抑制）の制御に深く関与している。例えばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２の高発現、受容体の恒常的活性化は実験的に細胞を形質転換させることが知られている。【０００３】
また、両受容体各々の高発現、同時発現は様々な癌患者において予後不良因子であることも明らかとなっている。【０００４】
これら受容体にはＥＧＦ、ＴＧＦαなど多くのペプチド性リガンドが結合し、リガンド結合は受容体のホモもしくはヘテロ２量体化を促す。これは受容体の自己リン酸化もしくは相互リン酸化からリン酸化酵素活性の上昇を誘導し、特定リン酸化チロシン残基への結合タンパクを介して下流情報伝達系（ＭＡＰＫ、Ａｋｔ）の活性化を起こす。これが、上記の、細胞増殖、分化、細胞死抑制などの受容体活性の本体であり、癌における受容体高発現、また局所的なリガンド濃度の上昇による癌悪性化の正体と考えられている。【０００５】
数多くの癌において、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２の高発現が知られている。例えば乳癌（２０−３０％）、卵巣癌（２０−４０％）、非小細胞肺癌（３０−６０％）、大腸癌（４０−８０％）、前立腺癌（１０−６０％）、膀胱癌（３０−６０％）、腎癌（２０−４０％）などである。また受容体発現と予後には相関があり、乳癌、非小細胞肺癌などでは受容体発現が予後不良因子である。【０００６】
近年、ヒト化抗ＨＥＲ２抗体（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）のＨＥＲ２高発現乳癌に対する臨床使用、抗ＥＧＦＲ抗体の臨床試験、また幾つかの低分子受容体酵素阻害薬の臨床試験は、これらＨＥＲ２、ＥＧＦＲに対する薬物の癌治療薬としての可能性を表した。これら薬物は臨床、非臨床試験において腫瘍増殖阻害作用を表すが、この時、受容体酵素活性の阻害と下流情報伝達系の抑制を誘導する事が知られている。従って、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２キナーゼを阻害、またはＥＧＦＲまたはＨＥＲ２キナーゼの活性化を阻害する化合物は癌治療薬として有効である。【０００７】
ＨＥＲ２／ＥＧＦＲキナーゼをはじめとする受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物としては、縮合複素環化合物（例えば、特許文献１（WO97/13771）、特許文献２（WO98/02437）、特許文献３（WO00/44728）参照）、キナゾリン誘導体（例えば、特許文献４（WO02/02552）、特許文献５（WO01/98277）、特許文献６（WO03/049740）、特許文献７（WO03/050108）参照）、チエノピリミジン誘導体（例えば、特許文献８（WO03/053446）参照）、芳香族アゾール誘導体（例えば、特許文献９（WO98/03648）、特許文献１０（WO01/77107）、特許文献１１（WO03/031442）参照）、縮合ピリミジン誘導体（例えば、特許文献１２（WO2005/118588）参照）等が知られている。【０００８】
また、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体については、細胞増殖阻害活性を有する化合物として、次の化合物が知られている（非特許文献１（Khim.-Farm. Zh., 1982, 16, 1338-1343）；非特許文献２（Collect. Czech. Chem. Commun., 2003, 68, 779-791）参照）。【０００９】
【化１】
2008072634.tif 000003
【００１０】
受容体型チロシンキナーゼ阻害活性を有する化合物として、次のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体が知られている（特許文献１３（WO96/40142）、特許文献１４（WO98/23613）参照）。【００１１】
【化２】
2008072634.tif 000004
【００１２】
また、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン誘導体については、ＣＤＫ阻害作用、細胞増殖阻害作用および／またはアポトーシス誘導作用を有する化合物として、３，５，７−三置換ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン誘導体が（特許文献１５（欧州特許出願公開第１３４８７０７号）参照）、ＣＤＫ１／サイクリンＢ阻害活性を有する化合物として、３−イソプロピルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン誘導体が知られている（非特許文献３（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 2989-2992）参照）。更に、３−メチルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン誘導体の合成が報告されている（非特許文献４（The Journal of Organic Chemistry, 1956, 21, 833-836）参照）。【００１３】
【特許文献１】国際公開第９７／１３７７１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／０２４３７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／４４７２８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０２５５２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／９８２７７号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０４９７４０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０５０１０８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０３／０５３４４６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９８／０３６４８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０１／７７１０７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０３／０３１４４２号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００５／１１８５８８号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９６／４０１４２号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第９８／２３６１３号パンフレット
【特許文献１５】欧州特許出願公開第１３４８７０７号明細書
【非特許文献１】Khim. -Farm.Zh., 1982, 16, 1338-1343
【非特許文献２】Collect. Czech. Chem. Commun., 2003, 68, 779-791
【非特許文献３】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2003, 13, 2989-2992
【非特許文献４】The Journal of Organic Chemistry, 1956, 21, 833-836
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、安全性が高く、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記の式（Ｉ）で表される化合物およびその塩が、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有することを見出し、さらなる研究により本発明を完成させるに至った。【００１６】
すなわち、本発明は、以下に関する：
〔１〕  式：【００１７】
【化３】
2008072634.tif 000005
【００１８】
〔式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基、
Ｒ２は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表すか、
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、
あるいはＲ３は、環Ａの炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；
環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環；
環Ｂは、(i)置換されていてもよい縮合環、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はさらに置換されていてもよい）；
を表す。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）またはその塩、【００１９】
〔２〕  Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノである、上記〔１〕記載の化合物、
〔３〕  Ｒ２が、水素原子または置換されていてもよいアルキルである、上記〔１〕記載の化合物、
〔４〕  Ｒ２が、
(1) 水素原子、または
(2)(a) Ｃ３−６シクロアルキル、
(b) −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(c) −ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(d) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびジＣ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル）、
(e) −ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(f) −ＮＲ５−ＣＯ−（１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５または６員の複素環）、
(g)−ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい６員の複素環）、
(h) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシおよびシアノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル）、
(i) −ＮＲ５−ＣＯ−（１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール）、
(j) −ＮＲ５−ＣＯ−ＮＲ５’−Ｃ３−６シクロアルキル、
(k) −ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(l) Ｃ１−４アルキル−カルボニル、
(m) （ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５または６員の複素環）−カルボニル、
(n) ヒドロキシ、
(o) ハロゲン原子、および
(p) Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし６員環状アミノ、
（式中、ｎは、１から４の整数を表し、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、−（ＣＨ２）ｎ−は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
である、上記〔１〕記載の化合物、
〔５〕  Ｒ３が、水素原子である、上記〔１〕記載の化合物、
〔６〕  環Ａが、(1) ハロゲン原子および(2) Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である、上記〔１〕記載の化合物、
〔７〕  環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(d) オキソ、
(e) Ｃ２−４アルキレン、
(f) ヒドロキシ、
(g) カルバモイル、
(h) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、および
(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい縮合環、または
(2) Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい）
である、上記〔１〕記載の化合物、
〔８〕  Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、または
(2)(a) Ｃ３−６シクロアルキル、
(b) −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(c) −ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(d) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびジＣ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル）、
(e) −ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(f) −ＮＲ５−ＣＯ−（１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５または６員の複素環）、
(g)−ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい６員の複素環）、
(h) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシおよびシアノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル）、
(i) −ＮＲ５−ＣＯ−（１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール）、
(j) −ＮＲ５−ＣＯ−ＮＲ５’−Ｃ３−６シクロアルキル、
(k) −ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(l) Ｃ１−４アルキル−カルボニル、
(m) （ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５または６員の複素環）−カルボニル、
(n) ヒドロキシ、
(o) ハロゲン原子、および
(p) Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし６員環状アミノ、
（式中、ｎは、１から４の整数を表し、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、−（ＣＨ２）ｎ−は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ３が、水素原子；
環Ａが、(1) ハロゲン原子および(2) Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(d) オキソ、
(e) Ｃ２−４アルキレン、
(f) ヒドロキシ、
(g) カルバモイル、
(h) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、および
(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい縮合環、または
(2) Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい）；
である、上記〔１〕記載の化合物、
〔９〕  Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−（メチルスルホニル）アセトアミド；
２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド；
４−（２−クロロ−４−｛［６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；もしくは
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミド
またはその塩、【００２０】
〔１０〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ、
〔１１〕上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグからなる医薬、
〔１２〕チロシンキナーゼ阻害剤である、上記〔１１〕記載の医薬、
〔１３〕癌の予防・治療剤である、上記〔１１〕記載の医薬、
〔１４〕乳癌、卵巣癌、大腸癌、小腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌の予防・治療剤である、上記〔１１〕記載の医薬、
〔１５〕哺乳動物に対して、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、当該哺乳動物における癌の予防・治療方法、
〔１６〕癌の予防・治療剤を製造するための、上記〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用、
等に関する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分に満足できる縮合ピリミジン化合物、その製造法および用途が提供される。【００２２】
［発明の詳細な説明］
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
Ｒ１で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。【００２３】
Ｒ１で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」とは、シアノ、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１８アリール、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよい複素環−カルボニルまたは置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニルを表す。【００２４】
上記の「置換されていてもよいＣ１−８アルキル」における「Ｃ１−８アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。【００２５】
上記の「置換されていてもよいＣ１−８アルキル」における「Ｃ１−８アルキル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、
（a）ハロゲン原子、
（b）オキソ、
（c）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
（d）Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、
（e）−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ基、
（f）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−（ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびジＣ１−４アルキルアミノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル））、
（g）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−（ヒドロキシおよびシアノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等））、
（h）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−（ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル等））、
（i）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ基、
（j）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
（k）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、
（l）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−（Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する、５ないし８員の複素環基））、
（m）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する、５ないし８員の複素環基））、
（n）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ）、
（o）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）、および
（p）Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選ばれる置換基で置換されていてもよい３ないし６員環状アミノ
からなる群（以下、置換基群Ｘと称する場合がある。）より選ばれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００２６】
上記式において、
ｍは、０から４の整数；
ｎは、１から４の整数；
Ｑは、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２または−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２；
Ｚ１は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１３−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ１３）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１４）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−ＣＯ−、−ＮＲ１３−ＣＯ２−、−ＮＲ１３−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ１３−ＳＯ２−または−ＮＲ１３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；
Ｚ２は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１３−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１３−、−Ｎ（ＣＯＲ１３）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１４）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−ＣＯ−、−ＮＲ１３−ＣＯ２−、−ＮＲ１３−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ１３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲ１３−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ１３−を表す。【００２７】
また、上記式中の−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−は、例えば、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルおよびヒドロキシから選択される１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよく、ｍまたはｎが２以上のとき、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−の一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−と置き換わっていてもよい。【００２８】
上記の式中、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）を表すか、あるいはＲ１１とＲ１２が結合して、窒素原子とともに環を形成してもよい。【００２９】
また、上記式中、Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）を表し、Ｒ１４は、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）を表す。【００３０】
Ｒ１１とＲ１２が結合して、窒素原子とともに環を形成する場合、該含窒素複素環基としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環が挙げられる。【００３１】
上記の「置換されていてもよいＣ２−８アルケニル」における「Ｃ２−８アルケニル」としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。【００３２】
上記の「置換されていてもよいＣ２−８アルケニル」における「Ｃ２−８アルケニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｘから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００３３】
上記の「置換されていてもよいＣ２−８アルキニル」における「Ｃ２−８アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。【００３４】
上記の「置換されていてもよいＣ２−８アルキニル」における「Ｃ２−８アルキニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｘから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００３５】
上記の「置換されていてもよいカルバモイル」における「カルバモイル」は、置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｘから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００３６】
上記の「置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニル」における「Ｃ１−８アルキル−カルボニル」としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、１，１−ジメチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルブチルカルボニル、３，３−ジメチルブチルカルボニル、２−エチルブチルカルボニル、ヘプチルカルボニル、オクチルカルボニル等が挙げられる。【００３７】
上記の「置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニル」における「Ｃ１−８アルキル−カルボニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｘから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００３８】
上記の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」における「Ｃ３−８シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。【００３９】
上記の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」における「Ｃ３−８シクロアルキル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４０】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール」における「Ｃ６−１８アリール」としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。【００４１】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール」における「Ｃ６−１８アリール」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４２】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル」における「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。【００４３】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル」における「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４４】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル」における「Ｃ６−１８アリール−カルボニル」としては、例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル、アセナフチレニルカルボニル、ビフェニリルカルボニル等が挙げられる。【００４５】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル」における「Ｃ６−１８アリール−カルボニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４６】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」における「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」としては、例えば、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニル、ナフチルメチルカルボニル、ビフェニリルメチルカルボニル等が挙げられる。【００４７】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」における「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００４８】
上記の「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。【００４９】
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環、ベンゼン環等とが１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。【００５０】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、ピロロピリミジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。【００５１】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員複素環、１個の硫黄原子を含む５員複素環またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。【００５２】
非芳香族複素環基の好適な例としては、
オキセタニル（例、２−オキセタニル、３−オキセタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。【００５３】
上記の「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００５４】
上記の「置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル」としては、Ｃ１−４アルキル（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ）に上記の「置換されていてもよい複素環基」が置換してなる基が挙げられる。【００５５】
上記の「置換されていてもよい複素環−カルボニル」としては、カルボニルに上記の「置換されていてもよい複素環基」が結合してなる基が挙げられる。【００５６】
上記の「置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」としては、カルボニルに上記の「置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル」が結合してなる基が挙げられる。【００５７】
Ｒ１で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「窒素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、
(i)アミノ、
(ii)上記の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」でモノ置換されたアミノ、および
(iii)上記の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」およびＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、プロピル等）でジ置換されたアミノ
が挙げられる。【００５８】
Ｒ１で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、上記の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」で置換されていてもよいヒドロキシが挙げられる。【００５９】
Ｒ１としては、水素原子、ハロゲン原子またはシアノが好ましく、とりわけ、水素原子またはハロゲン原子（特に塩素原子）が好ましい。【００６０】
Ｒ２は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。【００６１】
Ｒ２で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、Ｒ１で表される「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが挙げられる。【００６２】
Ｒ２で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、上記の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」で置換されていてもよいメルカプトが挙げられ、該硫黄原子は酸化されていてもよい。【００６３】
Ｒ２としては、水素原子または置換されていてもよいアルキルが好ましい。なかでも、
(1) 水素原子、または
(2)(a) Ｃ３−６シクロアルキル、
(b) −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(c) −ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(d) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびジＣ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル）、
(e) −ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(f) −ＮＲ５−ＣＯ−（１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５または６員の複素環）、
(g)−ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい６員の複素環）、
(h) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシおよびシアノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル）、
(i) −ＮＲ５−ＣＯ−（１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール）、
(j) −ＮＲ５−ＣＯ−ＮＲ５’−Ｃ３−６シクロアルキル、
(k) −ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(l) Ｃ１−４アルキル−カルボニル、
(m) （ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５または６員の複素環）−カルボニル、
(n) ヒドロキシ、
(o) ハロゲン原子、および
(p) Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし６員環状アミノ、
（式中、ｎは、１から４の整数を表し、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、−（ＣＨ２）ｎ−は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
が好ましく、特に、メチル、またはヒドロキシで置換されたエチルが好ましい。【００６４】
Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す。【００６５】
Ｒ３で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、Ｒ１における「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」として例示した「置換されていてもよいＣ１−８アルキル」、「置換されていてもよいＣ２−８アルケニル」、「置換されていてもよいＣ２−８アルキニル」および「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」と同様のものが挙げられる。【００６６】
Ｒ３としては、水素原子が好ましい。【００６７】
環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環を表す。
環Ａで表される「置換されていてもよいベンゼン環」における「ベンゼン環」は、
（1）(a) ハロゲン；
(b) ヒドロキシ；
(c) カルボキシル；
(d) スルホ；
(e) シアノ；
(f) アジド；
(g) ニトロ；
(h) ニトロソ；
(i) ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）；
(j) ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルケニル（例、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル）；
(k) ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルキニル（例、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）；
(l) Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）；
(m) Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル）；
(n) Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル）；
(o) ホルミル；
(p) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル）；
(q) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）；
(r) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル）；
(s) カルバモイル；
(t) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）でモノまたはジ置換されたカルバモイル；
(u) モノまたはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、アントリルカルバモイル、フェナントリルカルバモイル、アセナフチレニルカルバモイル、ビフェニリルカルバモイル）；
(v) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル；
(w) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいウレイド；
(x) モノ又はジ−Ｃ６−１４アリール−ウレイド（例、フェニルウレイド、ナフチルウレイド、アントリルウレイド、フェナントリルウレイド、アセナフチレニルウレイド、ビフェニリルウレイド）；
(y) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル；
(z) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）；
(aa) ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ）；
(bb) Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ）；
(cc) Ｃ７−１３アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ビフェニリルメチルオキシ）；
(dd) Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ、アセナフチレニルオキシ、ビフェニリルオキシ）；
(ee) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、sec-ブチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ）；
(ff) Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）−Ｃ１−６アルキルオキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）；
(gg) Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、sec-ブチルスルホニルオキシ、tert-ブチルスルホニルオキシ）；
(hh) メルカプト；
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ）；
(jj) Ｃ７−１３アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、フェニルプロピルチオ、ナフチルメチルチオ、ビフェニリルメチルチオ）；
(kk) Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ、アセナフチレニルチオ、ビフェニリルチオ）；
(ll) Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル）；
(mm) オキソ；
(nn) Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ）；および
(oo) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）で置換されていてもよいヒドロキシイミノ；
からなる群（以下、置換基群Ａと称する場合がある。）より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル）；
（3）置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（該複素環基は、Ｒ１における「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる）；
（4）(a) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル）およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）；
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルケニル（例、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル）；
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルキニル（例、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）；
(d) Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）；
(e) Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル）；
(f) Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル）；
(g) 環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の複素環基（例、モルホリニルなどの非芳香族複素環基）；
(h) ホルミル；
(i) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル）およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル）；
(j) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）；
(k) Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）；
(l) Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；
(m) Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル）；
(o) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）；
(p) Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル）；
(q) Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）；
(r) Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(s) Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）；および
(t) Ｃ７−１３アラルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル）；
からなる群（以下、置換基群Ｂと称する場合がある。）より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ；
（5）アミジノ；
（6）ホルミル化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル）；
（7）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）；
（8）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）；
（9）置換基群Ｂから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル；
（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル；
（11）置換基群Ｂから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいウレイド；
（12）置換基群Ｂから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいスルファモイル；
（13）カルボキシル；
（14）ヒドロキシ；
（15）ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）；
（16）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ）；
（17）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ（例、シクロヘキシルオキシ）；
（18）Ｃ７−１３アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）；
（19）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（21）メルカプト；
（22）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）スルホ；
（26）シアノ；
（27）アジド；
（28）ニトロ；
（29）ニトロソ；
（30）ハロゲン原子；
（31）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル）；
（32）オキソ；
（33）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（34）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；
（35）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシイミノ；
（36）上記(1)〜(35)から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）；
（37）上記(1)〜(35)から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル（例、エテニル、１−プロペニル）、および
（38）上記(1)〜(35)から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル（例、ベンジル）；
からなる群（以下、置換基群Ｖと称する場合がある。）より選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００６８】
環Ａとしては、(1) ハロゲン原子および(2) Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が好ましく、なかでもハロゲン原子およびメチルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が好ましい。特に、ハロゲン原子およびメチルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が好ましい。【００６９】
環Ｂは、
(i)置換されていてもよい縮合環、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環(該ピリジン環はさらに置換されていてもよい)
を表す。【００７０】
環Ｂで表される「置換されていてもよい縮合環」とは、「置換されていてもよい縮合同素環」および「置換されていてもよい縮合複素環」が挙げられる。
該「置換されていてもよい縮合同素環」における「縮合同素環」としては、ベンゼン、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、Ｃ３−８シクロアルケン（例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン）、Ｃ４−８シクロアルカジエン（例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン）、Ｃ７−８シクロアルカトリエン（例、シクロヘプタトリエン、シクロオクタトリエン）およびシクロオクタテトラエンから選ばれる同一または異なった２以上の環が縮合した環が挙げられる。具体的には、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、デカヒドロフナフタレン、ペンタレン、インデン、インダン、アズレン、ヘプタレン等が挙げられる。
該「置換されていてもよい縮合複素環」における「縮合複素環」としては、
キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、インダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロチオフェン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロピリジン
等の縮合芳香族複素環；
ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾジオキセピン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、ベンゾオキサゾリン、ベンズイソオキサゾリン、ベンゾチアゾリン、ベンズイミダゾリン、ベンゾトリアゾリン、インダゾリン、ジヒドロピロロピリジン等の縮合非芳香族複素環；
が挙げられる。【００７１】
環Ｂで表される「置換されていてもよい縮合環」における「縮合環」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｖから選ばれる置換基およびＣ２−４アルキレン（例、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン）が挙げられる。なお、該Ｃ２−４アルキレンは、環Ｂの単一の炭素原子に結合して、スピロ環を形成してもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００７２】
環Ｂで表される「置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環」における「置換されていてもよいカルバモイル」としては、Ｒ１において例示した「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様の基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルが挙げられる。
環Ｂで表される「置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環」はさらに置換されていてもよく、さらに有していてもよい置換基としては、例えば、置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。【００７３】
環Ｂとしては、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(d) オキソ、
(e) Ｃ２−４アルキレン、
(f) ヒドロキシ、
(g) カルバモイル、
(h) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、および
(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい縮合環、
または
(2) Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい）
が好ましい。【００７４】
なかでも、
(1) 置換基として、(a) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(b) ヒドロキシおよび(c) オキソからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい縮合同素環（例えば、インダン、ナフタレン）；
(2) 置換基として、(a) ハロゲン原子、(b) シアノ、(c) ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(d) オキソ、(e) Ｃ２−４アルキレン、(f) カルバモイル、(g) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、および(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルからなる群より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい縮合複素環（例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾオキサゾリン、ベンズイソオキサゾリン、ベンゾチアゾリン、ベンズイミダゾリン、ベンゾトリアゾリン、インドール、インダゾール、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズイソチアゾール、ピロロピリミジン、イミダゾピリダジン、インダゾリン、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロチオフェン、ピラゾロトリアジン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジニン、ジヒドロベンズオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフランなど）；または
(3) Ｃ１−８アルキルで置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい）；
が好ましい。【００７５】
とりわけ、
(1) Ｃ１−４アルキルを１個有していてもよいインドール；
(2) Ｃ１−４アルキルを１個有していてもよいピロロピリミジン；
(3) イミダゾピリジン；
(4)(a) Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、(b) ハロゲン原子、(c) Ｃ２−４アルキレンおよび(d) オキソからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいジヒドロインドール；
(5)(a) Ｃ１−４アルキル、(b) ハロゲン原子および(c) オキソからなる群より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいジヒドロイソインドール；
(6) Ｃ１−４アルキルおよびオキソからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいジヒドロベンズオキサゾール；
(7) ピロロピリジン；
(8)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(b) ヒドロキシおよび(c) オキソから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいインダン；
(9) ベンゾチオフェン；
(10) ハロゲン原子およびＣ１−４アルキルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいインダゾール；
(11) ジヒドロベンゾフラン；
(12)(a) ハロゲン原子および(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいキノリン；
(13) ベンゾオキサゾール；
(14)(a) シアノおよび(b) カルバモイルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいベンゾフラン；
(15)１個のＣ１−４アルキルを有していてもよいベンゾイソオキサゾール；
(16)(a) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよび(b) Ｃ１−６アルキル−カルバモイルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいピラゾロピリジン；
(17) １または２個のＣ１−４アルキルを有していてもよいベンゾイミダゾール；
(18) トリアゾロピリジン；
(19) ナフタレン；または
(20) Ｃ１−８アルキル−カルバモイルで置換され、かつＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよいピリジン；
が好ましい。【００７６】
Ｒ１とＲ２は、互いに結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。当該「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５ないし７員）複素環が挙げられる。【００７７】
Ｒ１とＲ２が互いに結合して構築する「置換されていてもよい環構造」における「環構造」としては、例えば、【００７８】
【化４】
2008072634.tif 000006
【００７９】
［式中、各記号は前記と同意義を表す。］
等が挙げられる。【００８０】
Ｒ２とＲ３は、互いに結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。当該「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５ないし７員）複素環が挙げられる。【００８１】
Ｒ２とＲ３が互いに結合して構築する「置換されていてもよい環構造」における「環構造」としては、例えば、【００８２】
【化５】
2008072634.tif 000007
【００８３】
［式中、各記号は前記と同意義を表す。］
等が挙げられる。【００８４】
Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」における「環構造」は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。当該置換基としては、例えば、置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００８５】
Ｒ３が、隣接するベンゼン環（環Ａ）上の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」における「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５または６員）含窒素複素環が挙げられる。【００８６】
具体的には、例えば、【００８７】
【化６】
2008072634.tif 000008
【００８８】
［式中、各記号は前記と同意義を表す。］
の部分が、【００８９】
【化７】
2008072634.tif 000009
【００９０】
である。【００９１】
当該「環構造」は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。当該置換基としては、例えば、置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【００９２】
化合物（Ｉ）における好適な化合物は、以下の通りである。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ；
Ｒ２が、水素原子または置換されていてもよいアルキル；
Ｒ３が、水素原子；
環Ａが、(1)ハロゲン原子および(2)Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(d) オキソ、
(e) Ｃ２−４アルキレン、
(f) ヒドロキシ、
(g) カルバモイル、
(h) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、および
(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい縮合環、または
(2) Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい）；
である化合物（Ｉ）。【００９３】
［化合物Ｂ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、または
(2)(a) Ｃ３−６シクロアルキル、
(b) −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(c) −ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(d) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびジＣ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル）、
(e) −ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(f) −ＮＲ５−ＣＯ−（１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５または６員の複素環）、
(g)−ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい６員の複素環）、
(h) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシおよびシアノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル）、
(i) −ＮＲ５−ＣＯ−（１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール）、
(j) −ＮＲ５−ＣＯ−ＮＲ５’−Ｃ３−６シクロアルキル、
(k) −ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(l) Ｃ１−４アルキル−カルボニル、
(m) （ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５または６員の複素環）−カルボニル、
(n) ヒドロキシ、
(o) ハロゲン原子、および
(p) Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし６員環状アミノ、
（式中、ｎは、１から４の整数を表し、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、−（ＣＨ２）ｎ−は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ３が、水素原子；
環Ａが、(1)ハロゲン原子および(2)Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；かつ
環Ｂが、
(1) 置換基として、(a) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(b) ヒドロキシおよび(c) オキソからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい縮合同素環；
(2) 置換基として、(a) ハロゲン原子、(b) シアノ、(c) ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(d) オキソ、(e) Ｃ２−４アルキレン、(f) カルバモイル、(g) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、および(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルからなる群より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい縮合複素環；または
(3)Ｃ１−８アルキルで置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい）；
である化合物（Ｉ）。【００９４】
［化合物Ｃ］
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ；
Ｒ２が、
(1) 水素原子、または
(2)(a) Ｃ３−６シクロアルキル、
(b) −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(c) −ＮＲ５−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(d) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびジＣ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル）、
(e) −ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(f) −ＮＲ５−ＣＯ−（１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５または６員の複素環）、
(g)−ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい６員の複素環）、
(h) −ＮＲ５−ＣＯ−（ヒドロキシおよびシアノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル）、
(i) −ＮＲ５−ＣＯ−（１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール）、
(j) −ＮＲ５−ＣＯ−ＮＲ５’−Ｃ３−６シクロアルキル、
(k) −ＮＲ５−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(l) Ｃ１−４アルキル−カルボニル、
(m) （ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５または６員の複素環）−カルボニル、
(n) ヒドロキシ、
(o) ハロゲン原子、および
(p) Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし６員環状アミノ、
（式中、ｎは、１から４の整数を表し、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、−（ＣＨ２）ｎ−は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ３が、水素原子；
環Ａが、(1)ハロゲン原子および(2)Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；かつ
環Ｂが、
(1) Ｃ１−４アルキルを１個有していてもよいインドール；
(2) Ｃ１−４アルキルを１個有していてもよいピロロピリミジン；
(3) イミダゾピリジン；
(4)(a) Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、(b) ハロゲン原子、(c) Ｃ２−４アルキレンおよび(d) オキソからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいジヒドロインドール；
(5)(a) Ｃ１−４アルキル、(b) ハロゲン原子および(c) オキソからなる群より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいジヒドロイソインドール；
(6) Ｃ１−４アルキルおよびオキソからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいジヒドロベンズオキサゾール；
(7) ピロロピリジン；
(8)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(b) ヒドロキシおよび(c) オキソから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいインダン；
(9) ベンゾチオフェン；
(10) ハロゲン原子およびＣ１−４アルキルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいインダゾール；
(11) ジヒドロベンゾフラン；
(12)(a) ハロゲン原子および(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいキノリン；
(13) ベンゾオキサゾール；
(14)(a) シアノおよび(b) カルバモイルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいベンゾフラン；
(15)１個のＣ１−４アルキルを有していてもよいベンゾイソオキサゾール；
(16)(a) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよび(b) Ｃ１−６アルキル−カルバモイルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいピラゾロピリジン；
(17) １または２個のＣ１−４アルキルを有していてもよいベンゾイミダゾール；
(18) トリアゾロピリジン；
(19) ナフタレン；または
(20) Ｃ１−８アルキル−カルバモイルで置換され、かつＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよいピリジン；
である化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ］
Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−２−（メチルスルホニル）アセトアミド（実施例６）；
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例８）；
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（実施例１０）；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例２２）；
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例２８）；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例５３）；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−（メチルスルホニル）アセトアミド（実施例６０）；
２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（実施例８３）；
Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例８６）；
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（実施例９５）；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド（実施例９９）；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例１１４）；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド（実施例１１９）；
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例１２７）；
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（実施例１４８）；
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例１５９）；
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例１６４）；
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例１６６）；
４−（２−クロロ−４−｛［６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（実施例１７０）；もしくは
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミド（実施例２０７）
またはその塩である化合物（Ｉ）。【００９５】
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。【００９６】
金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。【００９７】
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。【００９８】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。【００９９】
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。【０１００】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。【０１０１】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【０１０２】
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０１０３】
以下に、化合物（Ｉ）の製造法について記載する。【０１０４】
なお、製造中間体は塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉ）における塩と同様のものなどが用いられる。【０１０５】
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。【０１０６】
以下にその反応式の略図を表すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を表す。【０１０７】
化合物（Ｉ）は、例えば、式：【０１０８】
【化８】
2008072634.tif 000010
【０１０９】
［式中、Ｌは脱離基を表し、その他の各記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）と略記することがある。）またはその塩と、式：【０１１０】
【化９】
2008072634.tif 000011
【０１１１】
［式中、Ｇは水素原子または金属原子を表し、その他の各記号は前記と同意義を表す。］
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）と略記することがある。）またはその塩とを反応させることにより製造することができる。【０１１２】
Ｇは主に水素原子が用いられるが、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属、あるいはマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属でもよい。【０１１３】
化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、１〜５当量、好ましくは１〜２当量使用し、反応は溶媒中で行うのが好ましい。また、塩基あるいはアンモニウム塩を約０．０１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量使用してもよい。【０１１４】
前記式中、Ｌで表される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、式−Ｓ（Ｏ）ｋＲＺ［式中、ｋは０、１または２の整数を表し、ＲＺはメチル、エチル、プロピルなどの低級（例、Ｃ１−４）アルキル；フェニル、トリルなどのＣ６−１０アリール；ベンジルなどのＣ７−１３アラルキルなどを表す。］で表される基、または式−ＯＲＺ［式中、ＲＺは前記と同意義を表す。］で表される基が用いられる。【０１１５】
前記反応における溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。【０１１６】
前記反応における塩基としては、無機塩基または有機塩基などが用いられるが、具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。【０１１７】
前記反応におけるアンモニウム塩としては、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが用いられる。【０１１８】
前記反応は、冷却下、室温下または加熱下（約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができ、反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。【０１１９】
得られた化合物（Ｉ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えば、エステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化、アミノのアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化などが挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起こる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。【０１２０】
本反応における生成物である化合物（Ｉ）は単一の化合物として、または混合物として製造されてもよい。【０１２１】
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどによって目的物を高純度で反応溶液から単離・精製できる。【０１２２】
本製造法の原料化合物（ＩＩＩ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。【０１２３】
本製造法の原料化合物（ＩＩ）は、例えば、次式に表す方法により製造することができる。ここで、化合物（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩｄ）は、化合物（ＩＩ）に包含される。【０１２４】
【化１０】
2008072634.tif 000012
【０１２５】
［式中、Ｌ１およびＬ２はハロゲン原子を、ｔは１または２の整数を、ＲＺは前記と同意義を表す。］【０１２６】
即ち、Ａ法として、化合物（ＩＩａ）は化合物（ＩＶ）にハロゲン化剤を反応させて製造することができる。Ｂ法として、化合物（ＩＶ）をイオウ化剤と反応させて化合物（Ｖ）とし、次いで塩基存在下、ＲＺＬ２で示される化合物と反応させて化合物（ＩＩｂ）を得、さらに酸化反応に付して化合物（ＩＩｃ）を製造することができる。また、Ｃ法として、化合物（ＩＩａ）を塩基存在下、ＲＺＯＨで示される化合物と反応させて化合物（ＩＩｄ）を製造することができる。【０１２７】
Ａ法におけるハロゲン化剤としては、例えば、約１〜１００当量のオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、三臭化リンなどが用いられる。このときジエチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジンなどの塩基存在下に反応を行ってもよい。無溶媒でもよいが、反応溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトニトリル、酢酸エチルなどを用いてもよい。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。【０１２８】
Ｂ法の化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ）を製造する工程におけるイオウ化剤としては、例えば、約１〜５当量のローソン試薬、五硫化二リンなどが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類などが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。【０１２９】
Ｂ法の化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩｂ）を製造する工程におけるＲＺＬ２としては、例えば、約１〜５当量のヨウ化メチル、塩化ベンジル、臭化ベンジルなどが、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。【０１３０】
Ｂ法の化合物（ＩＩｂ）から化合物（ＩＩｃ）を製造する工程における酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ペルオキシ硫酸カリウム、過マンガン酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、ハロゲン原子などが用いられる。化合物（ＩＩｃ）においてｔ＝１である化合物を製造するときは酸化剤を化合物（ＩＩｂ）に対して約１〜１．５当量使用し、ｔ＝２である化合物を製造するときは約２〜３当量使用する。反応溶媒としては、酸化剤と反応しなければ特に制限はなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；酢酸、トリフルオロ酢酸などのカルボン酸類；アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。【０１３１】
Ｃ法の化合物（ＩＩａ）から化合物（ＩＩｄ）を製造する工程におけるＲＺＯＨとしては、例えば、約１〜１０当量のメタノール、エタノール、フェノールなどが、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は、通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。【０１３２】
また、化合物（ＩＶ）は、例えば、次式に表す方法により製造することができる。【０１３３】
【化１１】
2008072634.tif 000013
【０１３４】
［式中、Ｒ１０はＣ１−４アルキルを表し、その他は前記と同意義を表す。］【０１３５】
即ち、化合物（ＶＩ）を約１〜４当量のホルムアミジンまたはその塩と反応させて化合物（ＩＶ）を製造することができる。反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜２０時間、好ましくは約１〜１０時間である。【０１３６】
また、化合物（ＩＩ）は、例えば、次式に表す方法によっても製造することができる。【０１３７】
【化１２】
2008072634.tif 000014
【０１３８】
［式中、Ｌ３はハロゲン原子を表し、その他は前記と同意義を表す。］【０１３９】
本法の化合物（ＶＩＩ）から化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程では、一般に薗頭反応として知られる反応またはそれに類似した反応を用いることができ、通常、塩基、約０．０１〜１当量のパラジウム触媒、およびヨウ化銅存在下、化合物（ＶＩＩ）を約１〜３当量の式：【０１４０】
【化１３】
2008072634.tif 000015
【０１４１】
で表される化合物と反応させて化合物（ＶＩＩＩ）を製造することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどが用いられる。パラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、パラジウムカーボン、パラジウム（II）ジアセテート、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム（II）などが用いられる。この反応はトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなど３級ホスフィン化合物を配位子として共存下に行っても良い。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。【０１４２】
本法の化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＩ）を製造する工程では、通常、約１〜３当量の塩基あるいは約０．０１〜１当量のヨウ化銅の存在下、環化反応を行って化合物（ＩＩ）を製造することができる。塩基としては、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、セシウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、低温下、室温下または加熱下に行い、反応時間は通常約１〜５０時間、好ましくは約１〜２０時間である。【０１４３】
なお、原料化合物（ＩＩ）の置換基の種類によっては、上記製造法によって製造された化合物を原料として、その置換基変換によって置換基が異なる原料化合物（ＩＩ）を製造することができる。置換基変換は公知の一般的方法が用いられるが、例えば、エステルの加水分解・アミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化、アミノのアルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化などが挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起こる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して原料化合物（ＩＩ）を製造することもできる。【０１４４】
また、原料化合物（ＩＩ）は、例えば、次式に表す化合物（ＩＩ’）を用いる方法によっても製造することができる。【０１４５】
【化１４】
2008072634.tif 000016
【０１４６】
［式中、前記と同意義を表す。］【０１４７】
本法の化合物（ＩＩ’）から化合物（ＩＩ）を製造する工程は、通常、塩基を用いて、プロトンを引き抜き、陰イオンを発生させた後に、Ｒ１を有する陽イオンと反応させることによって、完結する。塩基としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウム−ｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミドなどが用いられる。陽イオンを発生する試薬としては、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルブロミド、ｐ−トルエンスルホニルシアニド、Ｓ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウム  トリフルオロメタンスルホネート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類またはこれらの混合溶媒などが用いられる。該反応は、冷却下、好ましくは−２０℃以下で行い、反応時間は通常約１５分〜５０時間、好ましくは約３０分〜４時間である。【０１４８】
かくして得られた化合物（Ｉ）は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。【０１４９】
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。【０１５０】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も、化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。【０１５１】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。【０１５２】
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、その塩も含めて、化合物（Ｉ）という）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシルがエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１５３】
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。【０１５４】
特に、本発明の化合物は、ＨＥＲ２キナーゼおよび／またはＥＧＦＲキナーゼを阻害するため、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲキナーゼを発現している癌の増殖を抑制する治療剤として有用である。本発明の化合物はまた、ホルモン依存性癌およびホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。本発明の化合物はさらに、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。
従って、本発明の化合物は、種々の癌（なかでも、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、膵癌（例えば、膵管癌など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、小腸癌、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮がんなど）、胆管癌、子宮体癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、膀胱癌、尿道がん、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞がんなど）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病など）等）、アテローム性動脈硬化症、血管新生（例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生等）、ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染等）等の異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として用いることができる。【０１５５】
チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って本発明の化合物は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。【０１５６】
本発明の化合物は、癌、特に乳癌、卵巣癌、大腸癌、胃癌、食道癌、前立腺癌、肺癌、膵癌等の予防・治療のための抗癌剤として有用である。【０１５７】
本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。【０１５８】
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）等を含有させてもよい。【０１５９】
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は、通常、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的にか、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与、あるいは病巣への直接投与を含む。【０１６０】
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば、乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０〜８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。【０１６１】
本発明の化合物は、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。【０１６２】
（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）（ｉ）他の抗癌剤の有効量を投与すること、（ｉｉ）ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および（ｉｉｉ）非薬剤療法から成る群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。【０１６３】
例えば、本発明の化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤（ワクチンを含む）、抗体、遺伝子治療薬、細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤または血管新生を阻害する薬剤）等（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。【０１６４】
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を表すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることができる。【０１６５】
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ＥＲダウンレギュレーター(例、フルベストラント等)、ヒト閉経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨ誘導体（ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられ、なかでも、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）が好ましい。【０１６６】
該「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、その他の化学療法剤が用いられる。【０１６７】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。【０１６８】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。【０１６９】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。【０１７０】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル（タキソール（商標））、ドセタキセル、ビノレルビン、イリノテカン、トポテカン等が用いられる。
「その他の化学療法剤」としては、ソブゾキサン等が用いられる。【０１７１】
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。またワクチンとしてはＢＣＧワクチン、PROVENGE、Onyvax-P、PROSTVAC-VF、 GVAX、DCVax-Prostate、SAPOIMMUNE、VPM-4-001などが用いられる。【０１７２】
該「抗体」としてはEpiCAMに対する抗体、PSCAに対する抗体、PSMAに対する抗体が用いられる。【０１７３】
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン、ＴＧＦ−α、ＨＢ−ＥＧＦ等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（insulin-like growth factor）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin）、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ（nerve growth factor）、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factor β）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor)、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor)等〕等が挙げられる。【０１７４】
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体およびそれと同じファミリーに属する受容体であるＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等が挙げられる。【０１７５】
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）ＨＥＲ２抗体）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９またはＥＧＦＲ抗体（セツキシマブ（エルビタックス(Erbitux)（商標））等）、ＶＥＧＦに対する抗体（例、ベバシツマブ（アバスチン（Avastin）（商標）））、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（イレッサ（商標））、エルロチニブ（タルセバ（Tarceva）（商標））等）が挙げられる。【０１７６】
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬（例、サリドマイド、SU11248等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）、セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬（例、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬（例、ボルテゾミブ等）、Hsp90阻害薬(例、17-AAG等)、スピロノラクトン、ミノキシジル、11α―ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制薬(例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸)等も用いることができる。【０１７７】
前記した中でも、併用薬物としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）））、ＥＧＦＲ抗体（セツキシマブ（エルビタックス(Erbitux)（商標）等）、ＥＧＦＲ阻害剤（エルロチニブ（タルセバ（Tarceva）（商標）、ゲフィチニブ（イレッサ（商標））等）、ＶＥＧＦＲ阻害剤または化学療法剤（パクリタキセル（タキソール（商標名）等）が好ましい。【０１７８】
特に、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標））、セツキシマブ（エルビタックス(Erbitux)（商標））、エルロチニブ（タルセバ（Tarceva）（商標））、ゲフィチニブ（イレッサ（商標））、パクリタキセル（タキソール（商標））等が好ましい。【０１７９】
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０１８０】
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が用いられる。【０１８１】
以下に実施例、製剤例および試験例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１８２】
実施例１【０１８３】
【化１５】
2008072634.tif 000017
【０１８４】
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造【０１８５】
（ｉ）３−クロロ−４−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリンの製造
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３５ｇ）およびメチルメタンスルホナート（０．５５ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。酢酸エチル（８０ｍＬ）／水（８０ｍＬ）で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（９９０ｍｇ）および４−アミノ−２−クロロフェノール（８５７ｍｇ）を加えて、１２０℃で１６時間攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）／水（１００ｍＬ）で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→２０：８０）で分離精製し、表題化合物（５１６ｍｇ）を淡赤色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.75 (2H, br s), 3.88 (3H, s), 6.51 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.63 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 9.0 Hz), 6.80 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.06 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.09 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.46 (1H, s).【０１８６】
（ｉｉ）２−［４−（｛３−クロロ−４−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造
３−クロロ−４−［（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］アニリン（１３７ｍｇ）、２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）に溶解し、１４０℃で２時間攪拌した。酢酸エチル（８０ｍＬ）／炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→０：１００）で分離精製した。得られた油状物残渣をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した後、飽和食塩水（５０ｍＬ）で分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で分離精製して、表題化合物（１１３ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.84 (3H, s), 3.89 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.55 (2H, t, J= 4.5 Hz), 6.31 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.59 (1H, d, J= 3.6 Hz), 7.39 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J= 3.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 9.0 Hz), 7.67 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.94 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.34 (2H, s), 9.88 (1H, br s).【０１８７】
実施例２【０１８８】
【化１６】
2008072634.tif 000018
【０１８９】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造【０１９０】
（ｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドの製造
５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（１．５０ｇ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）の混合液に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．７ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２０ｇ）、トリエチルアミン（４．５ｍＬ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．１０ｇ）を順次加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３３：６７→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で分離精製し、表題化合物（１．０５ｇ）を橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 7.23 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.6 Hz), 7.90-8.01 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.57 (1H, br s).【０１９１】
（ｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４０１ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド（５０１ｍｇ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４８４ｍｇ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６７：３３）で分離精製し、表題化合物（８１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 7.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.5 Hz), 7.83 (1H, br s), 8.13 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０１９２】
（ｉｉｉ）５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（８０７ｍｇ）をエタノール（２２．５ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）の混合液に溶解し、還元鉄（６５３ｍｇ）および塩化カルシウム（１３４ｍｇ）を加え、加熱還流下１４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→３３：６７）で分離精製し、表題化合物（６８１ｍｇ）を橙色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 3.74 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.82 (1H, br s), 8.08 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０１９３】
（ｉｖ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）および５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１１６ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（３ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）を加え、７０℃にて１３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３３：６７→０：１００）で分離精製し、ヘキサン／イソプロピルアルコールから結晶化し、表題化合物（１０７ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 4.17 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.41 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.5 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.0 Hz), 7.80-7.90 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.24-8.31 (2H, m), 9.67 (1H, s).【０１９４】
実施例３【０１９５】
【化１７】
2008072634.tif 000019
【０１９６】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造【０１９７】
（ｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
２−フルオロ−５−ニトロトルエン（３５０ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド（５０１ｍｇ）、炭酸カリウム（４９５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６９１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 2.39 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.5 Hz), 7.83 (1H, br s), 8.05 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.17-8.24 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０１９８】
（ｉｉ）５−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（６８９ｍｇ）、還元鉄（５９９ｍｇ）、塩化カルシウム（１１７ｍｇ）およびエタノール（１８ｍＬ）／水（２ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５８８ｍｇ）を橙色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.06 (3H, s), 3.62 (2H, br s), 6.54 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 8.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.80 (1H, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 8.7 Hz), 7.81 (1H, br s), 8.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 3.0 Hz).【０１９９】
（ｉｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１０１ｍｇ）、５−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１０８ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（１１３ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 2.20 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 4.0 Hz), 4.39 (2H, t, J = 4.0 Hz), 6.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.98-7.02 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.44-7.54 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.21-8.30 (2H, m), 9.40 (1H, s).【０２００】
実施例４【０２０１】
【化１８】
2008072634.tif 000020
【０２０２】
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造【０２０３】
（ｉ）Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミドの製造
５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（１．５０ｇ）、ネオペンチルアミン（１．９ｍＬ）、テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２０ｇ）、トリエチルアミン（４．５ｍＬ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．３３ｇ）を用い、実施例２（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２．１７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (9H, s), 3.22 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.01 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０２０４】
（ｉｉ）Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
２−フルオロ−５−ニトロトルエン（６４１ｍｇ）、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド（１．０５ｇ）、炭酸カリウム（８７１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．０２ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 2.40 (3H, s), 3.29 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 8.02 (1H, br s), 8.08 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０２０５】
（ｉｉｉ）５−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１．０１ｇ）、還元鉄（８５８ｍｇ）、塩化カルシウム（１７５ｍｇ）およびエタノール（２７ｍＬ）／水（３ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８７８ｍｇ）を茶色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.98 (9H, s), 2.08 (3H, s), 3.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.63 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 8.01 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０２０６】
（ｉｖ）Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−５−（４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（９９．４ｍｇ）、５−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド（１１４ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（１０６ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.99 (9H, s), 2.21 (3H, s), 3.26 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.15 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.33-4.44 (2H, m), 6.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.93-7.04 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 8.7 Hz), 7.44-7.55 (2H, m), 8.03 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.42 (1H, br s).【０２０７】
実施例５【０２０８】
【化１９】
2008072634.tif 000021
【０２０９】
５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造【０２１０】
（ｉ）５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７２４ｍｇ）、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド（１．０４ｇ）、炭酸カリウム（８６２ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．１９ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 (9H, s), 3.29 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.5 Hz), 8.02 (1H, br s), 8.16 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０２１１】
（ｉｉ）５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド（１．１８ｇ）、還元鉄（９２１ｍｇ）、塩化カルシウム（１９２ｍｇ）およびエタノール（３６ｍＬ）／水（４ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．０４ｇ）を茶色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (9H, s), 3.26 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.76 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 8.02 (1H, br s), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０２１２】
（ｉｉｉ）５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１０１ｍｇ）、５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−２−カルボキサミド（１２３ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（７０．３ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.99 (9H, s), 3.26 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.41 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.71 (1H, s).【０２１３】
実施例６【０２１４】
【化２０】
2008072634.tif 000022
【０２１５】
Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−２−（メチルスルホニル）アセトアミドの製造【０２１６】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．８０ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．５３ｇ）、炭酸カリウム（１．８４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．０８ｇ）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.42 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20-7.34 (1H, m), 7.88 (1H, br s), 8.09 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０２１７】
（ｉｉ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５０２ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合液に溶解し、５％白金／活性炭素（１４７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、表題化合物（４３４ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.46 (2H, s), 3.69 (2H, br s), 6.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.52-6.60 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, br s).【０２１８】
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（３９８ｍｇ）および４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４１０ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（８ｍＬ）／１−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）の混合液に溶解し、８０℃にて８．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（７１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.43-3.55 (2H, m), 3.50 (2H, s), 4.42-4.53 (2H, m), 5.12 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.57-6.65 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.73 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.50 (1H, s), 8.60 (1H, br s).【０２１９】
（ｉｖ）４−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝カルバマート（７０５ｍｇ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩酸（１．１ｍＬ）を加え、５０℃にて１３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノールに溶解した。再び減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、表題化合物（５１５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.20-3.34 (2H, m), 3.36 (2H, s), 5.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14-7.27 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.29 (3H, br s), 8.72 (1H, s), 10.04 (1H, br s), 10.58 (1H, s).【０２２０】
（ｖ）Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−２−（メチルスルホニル）アセトアミドの製造
４−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン二塩酸塩（１４９ｍｇ）およびメチルスルホニル酢酸（７４ｍｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）の混合液に溶解し、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．７ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２６ｍｇ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）で分離精製し、表題化合物（１３６ｍｇ）を淡橙色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.09 (3H, s), 3.38 (2H, s), 3.41-3.53 (2H, m), 4.04 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.22 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, s), 8.58-8.74 (2H, m), 10.51 (1H, br s).【０２２１】
実施例７【０２２２】
【化２１】
2008072634.tif 000023
【０２２３】
Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの製造
４−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン二塩酸塩（１５０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（５９．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８７．４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２３ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）を用い、実施例６（ｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（８９．５ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.34-3.47 (2H, m), 3.37 (2H, s), 4.51 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.65 (1H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09-7.21 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.24 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.32 (1H, s), 8.84 (1H, s), 10.51 (1H, s).【０２２４】
実施例８【０２２５】
【化２２】
2008072634.tif 000024
【０２２６】
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造【０２２７】
（ｉ）４−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（８０１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、ヨードメタン（０．４６ｍＬ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１０１ｍｇ）および細かく砕いた水酸化カリウム（４２０ｍｇ）を加え、室温にて２１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３３：６７）で分離精製し、表題化合物（４５８ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.86 (3H, s), 6.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20-7.30 (1H, m).【０２２８】
（ｉｉ）４−ヒドロキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−メトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６００ｍｇ）および４８％臭化水素酸（６ｍＬ）の混合物を、加熱還流下６０時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、表題化合物（５１５ｍｇ）を橙色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 3.48 (2H, s), 5.21 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０２２９】
（ｉｉｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−ヒドロキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５０２ｍｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（８１２ｍｇ）、炭酸カリウム（５０２ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（９７．０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.25 (3H, s), 3.40 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０２３０】
（ｉｖ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（９２．５ｍｇ）、５％白金／活性炭素（１６．７ｍｇ）およびメタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を用い、実施例６（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５６．４ｍｇ）を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.21 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.68 (2H, br s), 6.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.50-6.61 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.5 Hz).【０２３１】
（ｖ）４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（５５．５ｍｇ）および４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５５．４ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）を加え、７０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６７：３３→０：１００）で分離精製し、２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル  ベンゾアートを得た。得られた化合物をテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）／イソプロピルアルコール（０．６ｍＬ）の混合液に溶解し、炭酸カリウム（２６．１ｍｇ）およびメタノール（０．２ｍＬ）を加え、室温にて５．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製し、表題化合物（２０．１ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.14 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.87 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.31 (1H, br s), 6.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.16-7.32 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.33 (1H, s), 9.85 (1H, br s).【０２３２】
実施例９【０２３３】
【化２３】
2008072634.tif 000025
【０２３４】
４’−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの製造【０２３５】
（ｉ）４’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの製造
４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．８ｍＬ）および１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１０ｍＬ）を加え、−７８℃にて１時間攪拌した。反応混合物に１，２−ジブロモエタン（２．８ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３３：６７）で分離精製し、表題化合物（２８７ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.57 (2H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 3.77 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.01-7.20 (1H, m), 7.95 (1H, br s).【０２３６】
（ｉｉ）４’−ヒドロキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの製造
４’−メトキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（２８３ｍｇ）をベンゾトリフルオリド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、１Ｎ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（６ｍＬ）を加え、０℃にて６時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３３：６７）で分離精製し、表題化合物（１４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19-1.28 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 6.34-6.43 (2H, m), 6.92 (1H, t, J = 8.0 Hz), 9.45 (1H, s), 10.37 (1H, s).【０２３７】
（ｉｉｉ）４’−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの製造
４’−ヒドロキシスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（１３５ｍｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２３３ｍｇ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１７５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.70 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83 (1H, br s), 8.08 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０２３８】
（ｉｖ）４’−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの製造
４’−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（１７２ｍｇ）、５％白金／活性炭素（２２．１ｍｇ）およびメタノール（６ｍＬ）／テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を用い、実施例６（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１５６ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.70 (2H, m), 2.10-2.24 (2H, m), 3.68 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (1H, m), 7.64 (1H, br s).【０２３９】
（ｖ）４’−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１３６ｍｇ）、４’−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−２’（１’Ｈ）−オン（１５４ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（１７２ｍｇ）を淡橙色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (2H, q, J = 3.5 Hz), 1.93 (2H, q, J = 3.5 Hz), 3.87 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.30 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.33 (1H, s), 9.84 (1H, br s), 10.70 (1H, br s).【０２４０】
実施例１０【０２４１】
【化２４】
2008072634.tif 000026
【０２４２】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０２４３】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドールの製造
１Ｈ−インドール−４−オール（１０．０ｇ）と２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１３．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１５．０ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応系に氷冷下、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→１：１）で分離精製し、表題化合物（１２．５ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.21-6.41 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 7.7 Hz), 7.13-7.29 (2H, m), 7.31-7.39 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.30-8.44 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０２４４】
（ｉｉ）３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（１．００ｇ）を１５％含水エタノール（２０ｍＬ）に溶解し、還元鉄（７５０ｍｇ）および塩化カルシウム（１２０ｍｇ）を加え、８０℃で８時間撹拌した。濾過によって固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）により分離精製し、表題化合物（６２０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (2H, br s), 6.40 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 7.4 Hz), 6.50-6.64 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7.19 (3H, m), 8.20 (1H, br s).【０２４５】
（ｉｉｉ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）と３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アニリン（８６ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）を加え、８０℃にて８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１２０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.86 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.54 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.31 (1H, br s), 6.34-6.49 (2H, m), 6.92-7.08 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.42-7.64 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, s), 9.83 (1H, br s), 11.28 (1H, br s).【０２４６】
実施例１１【０２４７】
【化２５】
2008072634.tif 000027
【０２４８】
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造【０２４９】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドールの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（３．００ｇ）、ヨードメタン（５ｍL）、炭酸カリウム（３．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）を用いて、実施例１０（ｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（２．５７ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.84 (3H, s), 6.23 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 6.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.19-7.30 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０２５０】
（ｉｉ）３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］アニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール（１．５０ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）／メタノール（２ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、５％白金／活性炭素（０．５７ｇ）を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で３．５時間攪拌後、５％白金／活性炭素を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝６０：４０→１００：０）で分離精製し、表題化合物（１．１０ｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (2H, br s), 3.79 (3H, s), 6.40 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 7.1 Hz), 6.47-6.60 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.95-7.13 (3H, m).【０２５１】
（ｉｉｉ）２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］アニリン（９０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を用いて、実施例１０（ｉｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（１３４ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 3.2 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.93-7.13 (2H, m), 7.16-7.25 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.32 (1H, s), 9.80 (1H, br s).【０２５２】
実施例１２【０２５３】
【化２６】
2008072634.tif 000028
【０２５４】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０２５５】
（ｉ）３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）アニリンの製造
１Ｈ−インドール−５−オール（１．００ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．３２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（１．５０ｇ）、１５％含水エタノール（１５ｍＬ）、還元鉄（７５０ｍｇ）および塩化カルシウム（１２０ｍｇ）用いて、実施例１０（ｉ）、（ｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（７４０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (2H, br s), 6.48-6.58 (2H, m), 6.77-6.91 (3H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.01 (1H, br s).【０２５６】
（ｉｉ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］アニリン（９１ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を用いて、実施例１０（ｉｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（１１０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.04-6.35 (1H, m), 6.40 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.28 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.44-7.57 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.33 (1H, s), 9.78 (1H, br s), 10.95 (1H, br s).【０２５７】
実施例１３【０２５８】
【化２７】
2008072634.tif 000029
【０２５９】
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造【０２６０】
（ｉ）３−クロロ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］アニリンの製造
２−メチル−１Ｈ−インドール−４−オール（１．００ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．４０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（１．６０ｇ）、１５％含水エタノール（１５ｍＬ）、還元鉄（７５０ｍｇ）および塩化カルシウム（１００ｍｇ）を用いて、実施例１０（ｉ）、（ｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（１．２０ｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.42 (3H, s), 3.61 (2H, br s), 6.22 (1H, s), 6.38-6.43 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 8.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.92-7.06 (2H, m), 7.90 (1H, br s).【０２６１】
（ｉｉ）２−［４−（｛３−クロロ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−［（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］アニリン（９０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を用いて、実施例１０（ｉｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（７５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.35 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.5 Hz), 5.97 (1H, s), 6.39 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.84-7.00 (2H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, s), 9.72 (1H, br s), 11.09 (1H, s).【０２６２】
実施例１４【０２６３】
【化２８】
2008072634.tif 000030
【０２６４】
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造【０２６５】
（ｉ）３−クロロ−４−［（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］アニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（１．００ｇ）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（３ｍＬ）、炭酸カリウム（１．５１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、１５％含水エタノール（１５ｍＬ）、還元鉄（７５０ｍｇ）および塩化カルシウム（１００ｍｇ）を用いて、実施例１０（ｉ）、（ｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（０．６３ｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.26 (1H, m), 3.64 (2H, br s), 3.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.33-6.41 (1H, m), 6.49-6.57 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97-7.07 (3H, m).【０２６６】
（ｉｉ）２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］アニリン（９９ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を用いて、実施例１０（ｉｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（１０４ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.07-2.21 (1H, m), 3.87 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.29-6.39 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.99-7.15 (2H, m), 7.25 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.33 (1H, s), 9.79 (1H, br s).【０２６７】
実施例１５【０２６８】
【化２９】
2008072634.tif 000031
【０２６９】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０２７０】
（ｉ）３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）アニリンの製造
１Ｈ−インドール−７−オール（１．００ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．３４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（１．７０ｇ）、１５％含水エタノール（１５ｍＬ）、還元鉄（７５０ｍｇ）および塩化カルシウム（１００ｍｇ）を用いて、実施例１０（ｉ）、（ｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（１．１１ｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.75 (2H, br s), 6.40-6.60 (3H, m), 6.81-6.99 (4H, m), 7.29-7.32 (1H, m).【０２７１】
（ｉｉ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）アニリン（９２ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を用いて、実施例１０（ｉｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（８２ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.43-6.56 (2H, m), 6.89 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.39 (2H, m), 7.47-7.62 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33 (1H, s), 9.80 (1H, br s), 11.49 (1H, br s).【０２７２】
実施例１６【０２７３】
【化３０】
2008072634.tif 000032
【０２７４】
２−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エトキシ］エタノールの製造
２−［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エトキシ］エチル  ベンゾアート（１２０ｍｇ）と３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アニリン（９０ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）を加え、８０℃にて８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（９６ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.42-3.55 (4H, m), 3.83 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.54-4.75 (3H, m), 6.32 (1H, br s), 6.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.89-7.11 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.32 (1H, s), 8.88 (1H, s), 11.28 (1H, br s).【０２７５】
実施例１７【０２７６】
【化３１】
2008072634.tif 000033
【０２７７】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−（メチルスルホニル）アセトアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アニリン（８７ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合液を８０℃で１２時間攪拌した。反応系に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝６０：４０→１００：０）で分離精製し、粗精製物（１５０ｍｇ）を得た。得られた粗精製物（１４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、７０℃で２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、エタノールを加え、さらに濃縮した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した粉末を濾取した。得られた粉末、メチルスルホニル酢酸（７０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製した。ジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物（７６ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.09 (3H, s), 3.46 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.04 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.32 (1H, br s), 6.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.95-7.06 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.60 (2H, br s), 7.93 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.52-8.75 (2H, m), 11.28 (1H, br s).【０２７８】
実施例１８【０２７９】
【化３２】
2008072634.tif 000034
【０２８０】
Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−２−（メチルスルホニル）アセトアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］アニリン（９０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合液を８０℃で１２時間攪拌した。反応系に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝６０：４０→１００：０）で分離精製し、粗精製物（１６０ｍｇ）を得た。得られた粗精製物（１２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、７０℃で２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、エタノールを加え、さらに濃縮した。ジイソプロピルエーテルを加え、析出した粉末を濾取した。得られた粉末、メチルスルホニル酢酸（６０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応系に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製した。ジイソプロピルエーテルから結晶化して、表題化合物（６２ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.09 (3H, s), 3.46 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.81 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.56 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.40-6.52 (2H, m), 6.98-7.14 (2H, m), 7.19-7.27 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.53-7.66 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.32 (1H, s), 8.57-8.74 (2H, m).【０２８１】
実施例１９【０２８２】
【化３３】
2008072634.tif 000035
【０２８３】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０２８４】
（ｉ）３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）アニリンの製造
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール（１．００ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．４０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（１．８０ｇ）、１５％含水エタノール（１５ｍＬ）、還元鉄（７５０ｍｇ）および塩化カルシウム（１００ｍｇ）を用いて、実施例１０（ｉ）、（ｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（７２０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73 (2H, br s), 6.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.53-6.66 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 6.8 Hz).【０２８５】
（ｉｉ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルオキシ）アニリン（１００ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を用いて、実施例１０（ｉｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（９０ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.54 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 7.5 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.72-6.85 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.51-7.62 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.25-8.38 (2H, m), 9.84 (1H, br s).【０２８６】
実施例２０【０２８７】
【化３４】
2008072634.tif 000036
【０２８８】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール  メタンスルホン酸塩の製造
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（７６ｍｇ）をイソプロピルアルコール（１ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（１７ｍｇ）を加え、この混合液を５０℃で１０分間攪拌した。ジイソプロピルエーテル（５ｍL）を加え、室温で３時間静置し、析出した結晶を濾取、乾燥し、表題化合物（６０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34 (3H, s), 3.85-3.95 (2H, m), 4.68 (2H, br s), 6.19-6.29 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.98-7.12 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.77 (1H, s), 10.75 (1H, s), 11.34 (1H, br s).【０２８９】
実施例２１【０２９０】
【化３５】
2008072634.tif 000037
【０２９１】
４−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造【０２９２】
（ｉ）４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４．００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸メチル（２．５ｍＬ）、炭酸カリウム（６．０３ｇ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）で分離精製し、表題化合物（３．００ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.16 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.69 (1H, s).【０２９３】
（ｉｉ）４−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（６６．５ｍｇ）および４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１２２ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（３ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）を加え７０℃にて１３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１２８ｍｇ）を淡橙色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.37 (2H, s), 4.15 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.57 (1H, s), 10.52 (1H, br s).【０２９４】
実施例２２【０２９５】
【化３６】
2008072634.tif 000038
【０２９６】
Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）と３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アニリン（１６３ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）を加え、８０℃にて８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１７３ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.15 (3H, s), 6.31 (1H, br s), 6.35-6.49 (2H, m), 6.92-7.08 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.42-7.64 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, s), 8.52 (1H, s), 11.28 (1H, br s).【０２９７】
実施例２３【０２９８】
【化３７】
2008072634.tif 000039
【０２９９】
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造【０３００】
（ｉ）３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ］アニリンの製造
７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ）、ヨードメタン（１ｍＬ）、炭酸カリウム（７００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、１５％含水エタノール（１０ｍＬ）、還元鉄（５５０ｍｇ）および塩化カルシウム（７０ｍｇ）用いて、実施例１０（ｉ）、（ｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（２０４ｍｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (2H, br s), 4.05 (3H, s), 6.44-6.60 (3H, m), 6.84-6.98 (4H, m), 7.29-7.32 (1H, m).【０３０１】
（ｉｉ）２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ］アニリン（９５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を用いて、実施例１０（ｉｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（１０２ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.87 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.00 (3H, s), 4.53 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.32-6.54 (3H, m), 6.92 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 2.3 Hz, 5.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, s), 9.54 - 9.97 (1H, m).【０３０２】
実施例２４【０３０３】
【化３８】
2008072634.tif 000040
【０３０４】
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造【０３０５】
（ｉ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
４−ヒドロキシ−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２０８ｍｇ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）、酢酸エチル（８ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および５％白金／活性炭素（０．２２ｇ）を用いて、実施例１１（ｉ）、（ｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（６１ｍｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.67 (3H, s), 3.73 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 6.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.7 Hz) 6.88-6.96 (3H, m).【０３０６】
（ｉｉ）４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（５０ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−３−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を用いて、実施例１０（ｉｉｉ）と同様の方法を行い、表題化合物（４１ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.52 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 4.2 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.2 Hz), 6.29 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 8.4 Hz), 7.00-7.19 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.33 (1H, s), 9.85 (1H, s).【０３０７】
実施例２５【０３０８】
【化３９】
2008072634.tif 000041
【０３０９】
Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）と３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アニリン（２７７ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）を加え、８０℃にて８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）で分離精製、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１２５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.30 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.41 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 2.7 Hz), 6.93-7.10 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 2.7 Hz), 8.32-8.44 (2H, m), 9.41 (1H, s), 11.12 (1H, br s), 11.28 (1H, br s).【０３１０】
実施例２６【０３１１】
【化４０】
2008072634.tif 000042
【０３１２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ニコチンアミドの製造【０３１３】
（ｉ）メチル  ５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ニコチナートの製造
メチル  ５−ヒドロキシニコチナート（２．００ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．０３ｇ）、炭酸カリウム（２．７１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５→３０：７０）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（２．４０ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.97 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 3.0 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 9.10 (1H, d, J = 1.5 Hz).【０３１４】
（ｉｉ）５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ニコチン酸の製造
メチル  ５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ニコチナート（２．２７ｇ）にイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．８ｍＬ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、１Ｎ塩酸（８．８ｍＬ）および水を加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄して、表題化合物（２．０９ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.32 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 2.8 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.8 Hz).【０３１５】
（ｉｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ニコチンアミドの製造
５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ニコチン酸（５８９ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．３１５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で７時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝２０：８０→４０：６０）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（６７５ｍｇ）を白色アモルファス状粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 5.97 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 2.6 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.8 Hz).【０３１６】
（ｉｖ）５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニコチンアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ニコチンアミド（６７５ｍｇ）、還元鉄（３７２ｍｇ）、塩化カルシウム（１２３ｍｇ）および１０％含水エタノール（２０ｍＬ）の混合物を加熱還流下、終夜攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０→６０：４０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（３１９ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 3.74 (2H, br s), 5.92 (1H, br s), 6.57 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 2.9 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.9 Hz).【０３１７】
（ｖ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ニコチンアミドの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１２１ｍｇ）、５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニコチンアミド（１２８ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝６０：４０→１００：０→メタノール：酢酸エチル＝１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をエタノール／酢酸エチルから結晶化させて、表題化合物（１４６ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 3.87 (2H, q, J = 4.3 Hz), 4.54 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.30 (1H, t, J = 4.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 2.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.06 (1H, br s), 8.34 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.91 (1H, br s).【０３１８】
実施例２７【０３１９】
【化４１】
2008072634.tif 000043
【０３２０】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造【０３２１】
（ｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（１．３９ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．１５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で４時間攪拌した。トリエチルアミン（１．３９ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．１５ｍＬ）を追加して、４０℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加えて、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．７６ｇ）および炭酸カリウム（２．７６ｇ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（１．７９ｇ）を淡黄色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 7.07 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 5.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.97 (1H, br s), 8.21 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.7 Hz).【０３２２】
（ｉｉ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（１．７７ｇ）、還元鉄（９４２ｍｇ）、塩化カルシウム（３１２ｍｇ）および１０％含水エタノール（５０ｍＬ）を用いて、実施例２６（ｉｖ）と同様の方法によって、表題化合物（９９６ｍｇ）を淡橙色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 3.76 (2H, br s), 6.58 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.92-6.97 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.99 (1H, br s), 8.35 (1H, d, J = 5.7 Hz).【０３２３】
（ｉｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１２１ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１２８ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）を用いて、実施例２６（ｖ）と同様の方法によって、表題化合物（１５１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 4.13 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.39 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.14 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 5.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.01 (1H, br s), 8.23 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.76 (1H, br s).【０３２４】
実施例２８【０３２５】
【化４２】
2008072634.tif 000044
【０３２６】
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造【０３２７】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（７４６ｍｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（８７８ｍｇ）、炭酸カリウム（１．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を用いて、実施例２６（ｉ）と同様の方法によって、表題化合物（４６０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.42 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.09 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０３２８】
（ｉｉ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１２２ｍｇ）、還元鉄（９９ｍｇ）、塩化カルシウム（２５ｍｇ）および１０％含水エタノール（１０ｍＬ）を用いて、実施例２６（ｉｖ）と同様の方法によって、表題化合物（６７ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.46 (2H, s), 3.69 (2H, br s), 6.36 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.52-6.59 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.65 (1H, br s).【０３２９】
（ｉｉｉ）４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（９１ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６７ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（４１ｍｇ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）、および塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて濾取して、表題化合物（２９ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.37 (2H, s), 3.87 (2H, q, J = 4.4 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.26-6.34 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.32 (1H, s), 9.84 (1H, br s), 10.51 (1H, br s).【０３３０】
実施例２９【０３３１】
【化４３】
2008072634.tif 000045
【０３３２】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造【０３３３】
（ｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
６−ヒドロキシピコリン酸（１．３９ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．１５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６２ｇ）、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加えて、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．４０ｇ）および炭酸カリウム（２．２１ｇ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（２．２５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (9H, s), 7.19 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 7.1 Hz), 7.20 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.90-7.99 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.9 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０３３４】
（ｉｉ）６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミド（２．２４ｇ）、還元鉄（１．１９ｇ）、塩化カルシウム（３９５ｍｇ）および１０％含水エタノール（５０ｍＬ）を用いて、実施例２６（ｉｖ）と同様の方法によって、表題化合物（１．５９ｇ）を黄橙色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.37 (9H, s), 3.73 (2H, br s), 6.62 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.7 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 7.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, br s), 7.76-7.86 (2H, m).【０３３５】
（ｉｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキサミドの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１２１ｍｇ）、６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピリジン−２−カルボキサミド（１２８ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）を用いて、実施例２６（ｖ）と同様の方法によって、表題化合物（１３８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (9H, s), 4.18 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.39 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.14 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.42 (1H, br s), 6.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53-7.62 (2H, m), 7.78-7.90 (3H, m), 8.25 (1H, s), 9.65 (1H, br s).【０３３６】
実施例３０【０３３７】
【化４４】
2008072634.tif 000046
【０３３８】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）イソニコチンアミドの製造【０３３９】
（ｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イソニコチンアミドの製造
２−ヒドロキシイソニコチン酸（１．３９ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３．１５ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．３０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６２ｇ）、トリエチルアミン（１．６７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．２３ｇ）、炭酸カリウム（１．９３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を用いて、実施例２９（ｉ）と同様の方法によって、表題化合物（５０３ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 6.30 (1H, br s), 6.73 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 7.2 Hz), 6.95 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０３４０】
（ｉｉ）２−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソニコチンアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イソニコチンアミド（５００ｍｇ）、還元鉄（４４４ｍｇ）、塩化カルシウム（８８ｍｇ）および１０％含水エタノール（２０ｍＬ）を用いて、実施例２６（ｉｖ）と同様の方法によって、表題化合物（３００ｍｇ）を橙色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 3.95 (2H, br s), 6.23 (1H, br s), 6.57-6.64 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.1 Hz).【０３４１】
（ｉｉｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）イソニコチンアミドの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１２１ｍｇ）、２−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソニコチンアミド（１２８ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）を用いて、実施例２６（ｖ）と同様の方法によって、表題化合物（８０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (9H, s), 3.83-3.92 (2H, m), 4.54 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.32 (1H, t, J = 3.8 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 7.1 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.60-7.71 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.04 (1H, br s), 8.37 (1H, s), 10.03 (1H, br s).【０３４２】
実施例３１【０３４３】
【化４５】
2008072634.tif 000047
【０３４４】
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造【０３４５】
（ｉ）メチル  ３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾアートの製造
３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（５．０５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、濃硫酸（２ｍＬ）を加えて終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にヘキサンを加えて濾取して、表題化合物（４．１８ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.45 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.11 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 7.8 Hz).【０３４６】
（ｉｉ）メチル  ３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルベンゾアートの製造
メチル  ３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾアート（４．１５ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４．３９ｇ）、炭酸カリウム（６．９１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を用いて、実施例２６（ｉ）と同様の方法によって、表題化合物（７．７２ｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.40 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 8.0 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 8.0 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０３４７】
（ｉｉｉ）メチル  ２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ベンゾアートの製造
メチル  ３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルベンゾアート（４．８２ｇ）のベンゾトリフルオリド（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（３．２０ｇ）および２、２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（１２３ｍｇ）を加えて１００℃で終夜攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５→２５：７５）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、表題化合物（４．２１ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.98 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 8.1 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.6 Hz).【０３４８】
（ｉｖ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
メチル  ２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ベンゾアート（６０１ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０→６０：４０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて濾取して、表題化合物（２７８ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０３４９】
（ｖ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オン（２５５ｍｇ）、還元鉄（１９９ｍｇ）、塩化カルシウム（４９ｍｇ）および１０％含水エタノール（１０ｍＬ）を用いて、実施例２６（ｉｖ）と同様の方法によって、表題化合物（１６８ｍｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 3.73 (2H, br s), 4.37 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.75-6.81 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.7 Hz).【０３５０】
（ｖｉ）４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オン（１４４ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝５：９５→３５：６５）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をエタノール／酢酸エチルから結晶化させて、表題化合物（１０１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.09 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.48 (2H, s), 4.54 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.31 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 1.9 Hz, 7.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40-7.49 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.35 (1H, s), 9.89 (1H, br s).【０３５１】
実施例３２【０３５２】
【化４６】
2008072634.tif 000048
【０３５３】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛２−クロロ−４−［（５−｛２−［（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）アミノ］エチル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ニコチンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１２１ｍｇ）、５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ニコチンアミド（１１９ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にエタノール（２ｍＬ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２ｍＬ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（７１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２２３ｍＬ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから結晶化させて、表題化合物（１３７ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, s), 1.36 (9H, s), 2.20 (2H, s), 3.41 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.52 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.66 (1H, s), 6.49 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.7 Hz, 2.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 8.03-8.09 (2H, m), 8.24 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.33 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.90 (1H, brs).【０３５４】
実施例３３【０３５５】
【化４７】
2008072634.tif 000049
【０３５６】
（４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造【０３５７】
(ｉ)４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
メチル  ２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ベンゾアート（６０１ｍｇ）、２８％アンモニア水（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２７ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水、酢酸エチル、ジエチルエーテルを加えた。析出した固体を濾取し、水、ジエチルエーテルで順次洗浄して、表題化合物（５００ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.28 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 1.4 Hz, 7.1 Hz), 7.54-7.65 (2H, m), 8.17 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.74 (1H, br s).【０３５８】
（ｉｉ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１−オン（９４８ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／メタノール（２０ｍＬ）溶液に５％白金／活性炭素（２５ｍｇ）を加えて水素気流下、室温で終夜攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝８０：２０→１００：０→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にエタノール／酢酸エチルを加えて濾取して、表題化合物（３９０ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73 (2H, br s), 4.45 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.75-6.84 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz).【０３５９】
（ｉｉｉ）４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）イソインドリン−１−オン（１３７ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取し、水、酢酸エチルで洗浄した。得られた固体にメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水、酢酸エチルを加えた。析出した固体を濾取し、水、酢酸エチルで順次洗浄して、表題化合物（２１３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.35 (2H, s), 4.53 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.32 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 7.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.39-7.48 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.34 (1H, s), 8.68 (1H, br s), 9.88 (1H, br s).【０３６０】
実施例３４【０３６１】
【化４８】
2008072634.tif 000050
【０３６２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造【０３６３】
（ｉ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
メチル  ２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ベンゾアート（８０１ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．３１５ｍＬ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、１００℃で６時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５→３５：６５）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（４９２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 4.41 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０３６４】
（ｉｉ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１−オンの製造
２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１−オン（４５１ｍｇ）、酢酸エチル（５ｍＬ）および５％白金／活性炭素（２２ｍｇ）を用いて、実施例３３（ｉｉ）と同様の方法によって、表題化合物（３１３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58 (9H, s), 3.74 (2H, br s), 4.49 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 7.4 Hz).【０３６５】
（ｉｉｉ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルイソインドリン−１−オン（１６５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を用いて、実施例３１（ｖｉ）と同様の方法によって、表題化合物（２１５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52 (9H, s), 3.88 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.63 (2H, s), 6.30 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, s), 9.88 (1H, br s).【０３６６】
実施例３５【０３６７】
【化４９】
2008072634.tif 000051
【０３６８】
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２−（２，２−ジメチルプロピル）イソインドリン−１−オンの製造【０３６９】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（２，２−ジメチルプロピル）イソインドリン−１−オンの製造
メチル  ２−（ブロモメチル）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ベンゾアート（６０１ｍｇ）、ネオペンチルアミン（２６１ｍｇ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５→３０：７０）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（４６７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.02 (9H, s), 3.38 (2H, s), 4.46 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 7.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０３７０】
（ｉｉ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−（２，２−ジメチルプロピル）イソインドリン−１−オンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（２，２−ジメチルプロピル）イソインドリン−１−オン（４６７ｍｇ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）および５％白金／活性炭素（３０ｍｇ）を用いて、実施例３３（ｉｉ）と同様の方法によって、表題化合物（３１３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (9H, s), 3.39 (2H, s), 3.74 (2H, br s), 4.53 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.5 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０３７１】
（ｉｉｉ）４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２−（２，２−ジメチルプロピル）イソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−（２，２−ジメチルプロピル）イソインドリン−１−オン（１７２ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を用いて、実施例３１（ｖｉ）と同様の方法によって、表題化合物（２０３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (9H, s), 3.34 (2H, s), 3.83-3.93 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.59 (2H, s), 6.31 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 6.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.40-7.49 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.34 (1H, s), 9.88 (1H, br s).【０３７２】
実施例３６【０３７３】
【化５０】
2008072634.tif 000052
【０３７４】
５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンの製造【０３７５】
（ｉ）５−ヒドロキシ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンの製造
５−メトキシ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（１．２０ｇ）と４８％臭化水素酸（１２ｍＬ）の混合液を９０℃で１７時間、１００℃で５０時間攪拌した。室温に戻し、酢酸エチルと飽和食塩水を加え、酢酸エチルで６回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝８０：２０→１００：０）で分離精製し、表題化合物（１．３６ｇ）を橙色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (6H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.85 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.26 (1H, s), 10.08 (1H, br s).【０３７６】
（ｉｉ）５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．２８ｇ）と５−ヒドロキシ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（１．１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に氷冷下、炭酸カリウム（１．０４ｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応系に氷冷下、飽和食塩水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランで２回抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、酢酸エチル／テトラヒドロフランから再結晶し、表題化合物（８７７ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (6H, s), 6.20 (1H, br s), 7.02 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０３７７】
（ｉｉｉ）５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンの製造
５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（３３３ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）／メタノール（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、５％白金／活性炭素（５５ｍｇ）を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で１時間攪拌後、５％白金／活性炭素をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（３０１ｍｇ）を淡桃色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (6H, s), 3.74 (2H, br s), 6.07 (1H, br s), 6.60 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.85-6.90 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０３７８】
（ｉｖ）５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（２７２ｍｇ）、５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（３０１ｍｇ）、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）の混合液を８０℃で１６時間、さらに９０℃で２時間攪拌した。氷冷下、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝８０：２０→１００：０→酢酸エチル：メタノール＝９８：２）で分離精製し、得られた化合物に対し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応系に１Ｎ塩酸を加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加えた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、酢酸エチル／メタノールから再結晶し、表題化合物（１８４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (6H, s), 3.80-3.90 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 6.32 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55-7.70 (2H, m), 7.99 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.90 (1H, br s).【０３７９】
実施例３７【０３８０】
【化５１】
2008072634.tif 000053
【０３８１】
７−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンの製造【０３８２】
（ｉ）７−ヒドロキシ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンの製造
７−メトキシ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（１．８５ｇ）および４８％臭化水素酸（２０ｍＬ）を用いて、実施例３６（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（０．３４ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (6H, s), 6.22 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.50 (1H, br s).【０３８３】
（ｉｉ）７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３９０ｍｇ）、７−ヒドロキシ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（０．３４ｇ）、炭酸カリウム（３１８ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）を用いて、実施例３６（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４７３ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (6H, s), 5.99 (1H, br s), 6.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０３８４】
（ｉｉｉ）７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンの製造
７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（１８３ｍｇ）、５％白金／活性炭素（３１ｍｇ）および酢酸エチル（５ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）を用いて、実施例３６（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１７６ｍｇ）を淡桃色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (6H, s), 3.69 (2H, br s), 5.92 (1H, br s), 6.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０３８５】
（ｉｖ）７−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（１６７ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）を用いて、実施例３６（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（１１２ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (6H, s), 3.80-3.90 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 6.30 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.45-7.60 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.80 (1H, br s).【０３８６】
実施例３８【０３８７】
【化５２】
2008072634.tif 000054
【０３８８】
５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造【０３８９】
（ｉ）５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造
５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（３３３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）溶液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（４４ｍｇ）を加えた。室温で２０分間攪拌後、氷冷下、ヨウ化メチル（０．２５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。氷冷下、水（１２ｍＬ）を加え、析出物をろ取した。水、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（３２２ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (6H, s), 3.04 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.05-7.10 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０３９０】
（ｉｉ）５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造
５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オン（１７３ｍｇ）、５％白金／活性炭素（２９ｍｇ）および酢酸エチル（５ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）を用いて、実施例３６（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１７０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (6H, s), 3.00 (3H, s), 3.72 (2H, br s), 6.59 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 8.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.85-6.90 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz).【０３９１】
（ｉｉｉ）５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オン（１５８ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）の混合液を８０℃で１５時間攪拌後、ピリジン塩酸塩（５８ｍｇ）を加え、さらに８０℃で６時間攪拌した。氷冷下、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９８：２→９５：５）で分離精製し、得られた化合物に対し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）を加え、室温で９．５時間攪拌した。反応系に１Ｎ塩酸を加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加えた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物（１１９ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (6H, s), 2.90 (3H, s), 3.85-3.90 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 6.32 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.55-7.70 (3H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.34 (1H, s), 9.89 (1H, br s).【０３９２】
実施例３９【０３９３】
【化５３】
2008072634.tif 000055
【０３９４】
７−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造【０３９５】
（ｉ）７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造
７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（２８４ｍｇ）、６０％油性水素化ナトリウム（３８ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．２１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を用いて、実施例３８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２４６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (6H, s), 2.93 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０３９６】
（ｉｉ）７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造
７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オン（１７３ｍｇ）、５％白金／活性炭素（２９ｍｇ）および酢酸エチル（５ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）を用いて、実施例３６（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１７５ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.67 (2H, br s), 6.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.5 Hz).【０３９７】
（ｉｉｉ）７−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オン（１５８ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５．４ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）を用いて、実施例３８（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（９４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (6H, s), 2.89 (3H, s), 3.85-3.90 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 6.30 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, s), 9.80 (1H, br s).【０３９８】
実施例４０【０３９９】
【化５４】
2008072634.tif 000056
【０４００】
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造【０４０１】
（ｉ）４−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（７９９ｍｇ）、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３ｍＬ）、ヨードメタン（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を用い、実施例９（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６２９ｍｇ）を橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (6H, s), 3.19 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17-7.24 (1H, m).【０４０２】
（ｉｉ）４−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−メトキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６２５ｍｇ）および４８％臭化水素酸（７ｍＬ）を用い、実施例８（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４３７ｍｇ）を淡橙色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (6H, s), 3.20 (3H, s), 5.09 (1H, s), 6.43-6.51 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０４０３】
（ｉｉｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−ヒドロキシ−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４３３ｍｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６００ｍｇ）、炭酸カリウム（６００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７８４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (6H, s), 3.25 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０４０４】
（ｉｖ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（７８１ｍｇ）、５％白金／活性炭素（７７．０ｍｇ）およびメタノール（１５ｍＬ）／酢酸エチル（１５ｍＬ）を用い、実施例６（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５５６ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (6H, s), 3.14 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.7 Hz), 6.68-6.76 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.06-7.23 (1H, m).【０４０５】
（ｖ）４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１２０ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３，３−トリメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１３８ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（４ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（９５．１ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (6H, s), 3.15 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.26 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, s), 9.84 (1H, br s).【０４０６】
実施例４１【０４０７】
【化５５】
2008072634.tif 000057
【０４０８】
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン  メタンスルホン酸塩の製造
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３６ｍｇ）をイソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（１０ｍｇ）を加え、この混合液を５０℃で１０分間攪拌した。ジイソプロピルエーテル（３ｍL）を加え、室温で３時間静置し、析出した結晶を濾取、乾燥し、表題化合物（３１ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.32 (3H, s), 3.35 (2H, s), 3.91 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.69 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.56-6.76 (2H, m), 7.10-7.32 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.79 (1H, s), 10.56 (1H, s), 10.80 (1H, s), 15.01 (1H, br s).【０４０９】
実施例４２【０４１０】
【化５６】
2008072634.tif 000058
【０４１１】
４−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２７．１ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４７．８ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（２ｍＬ）を用い、実施例２１（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４４．０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.14 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.15 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.45 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.31 (1H, s), 8.57 (1H, s).【０４１２】
実施例４３【０４１３】
【化５７】
2008072634.tif 000059
【０４１４】
６−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造【０４１５】
（ｉ）４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
ジイソプロピルアミン（０．９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した後、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（３．６ｍＬ）を滴下し、０℃にて１時間攪拌した。反応液を−７８℃に冷却した後、４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８０１ｍｇ）を加え、−７８℃にて１時間攪拌した。反応混合物に塩化ｐ−トルエンスルホニル（９９９ｍｇ）を加え、−７８℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）で分離精製し、表題化合物（６４２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.13 (3H, s), 6.72 (1H, s), 8.67 (1H, s).【０４１６】
（ｉｉ）６−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８１．４ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アニリン（１１２ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（４ｍＬ）に溶解し、７０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→２０：８０）で分離精製し、表題化合物（１４４ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.05 (3H, s), 6.27-6.34 (1H, m), 6.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.67 (1H, s), 6.96-7.07 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.70 (1H, br s), 11.28 (1H, br s).【０４１７】
実施例４４【０４１８】
【化５８】
2008072634.tif 000060
【０４１９】
４−｛２−クロロ−４−［（６−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（６５．６ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（９４．８ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（３ｍＬ）を用い、実施例２１（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８２．０ｍｇ）を淡橙色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.36 (2H, s), 4.05 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.68 (1H, s), 7.11-7.22 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.7 Hz), 7.88 (1H, br s), 8.33 (1H, s), 8.75 (1H, br s), 10.52 (1H, br s).【０４２０】
実施例４５【０４２１】
【化５９】
2008072634.tif 000061
【０４２２】
４−｛２−クロロ−４−［（６−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３０．４ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４５．０ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（２ｍＬ）を用い、実施例２１（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３６．８ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:3.14 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.05 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.68 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.75 (1H, s).【０４２３】
実施例４６【０４２４】
【化６０】
2008072634.tif 000062
【０４２５】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２−メチルニコチンアミドの製造【０４２６】
（ｉ）メチル  ２−メチルニコチナート  １−オキシドの製造
メチル  ２−メチルニコチナート（９．０７ｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（１４．８ｇ）、トルエン（１００ｍＬ）の混合物を氷冷下で１時間、室温で終夜攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（９．６８ｇ）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.79 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 6.0 Hz).【０４２７】
（ｉｉ）メチル  ５−（アセチルオキシ）−２−メチルニコチナートの製造
メチル  ２−メチルニコチナート  １−オキシド（９．０７ｇ）、無水酢酸（５０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝２５：７５→５０：５０）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（２．０３ｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 2.83 (3H, s), 3.92 (3H, s), 8.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０４２８】
（ｉｉｉ）メチル  ５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルニコチナートの製造
メチル  ５−（アセチルオキシ）−２−メチルニコチナート（５０２ｍｇ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物に２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５０６ｍｇ）、炭酸カリウム（３３２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５→２５：７５）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルを加えて濾取して、表題化合物（６３０ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０４２９】
（ｉｖ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルニコチンアミドの製造
メチル  ５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルニコチナート（５８１ｍｇ）にイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．９８ｍＬ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、１Ｎ塩酸（１．９８ｍＬ）及び水を加えた。析出した固体を濾取し、水で洗浄して、５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルニコチン酸（５７６ｍｇ）を白色粉末として得た。５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルニコチン酸（５２５ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．２６８ｍＬ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３９１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝２５：７５→５０：５０）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（６１４ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.68 (3H, s), 5.56 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.1 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.6 Hz).【０４３０】
（ｖ）５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルニコチンアミドの製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルニコチンアミド（６１４ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に５％白金／活性炭素（３０ｍｇ）を加えて水素気流下、室温で終夜攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝２５：７５→５０：５０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（４９３ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 2.58 (3H, s), 3.72 (2H, br s), 5.52 (1H, br s), 6.57 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.9 Hz).【０４３１】
（ｖｉ）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２−メチルニコチンアミドの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１２１ｍｇ）、５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メチルニコチンアミド（１３４ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０→メタノール：酢酸エチル＝１５：８５）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝１：９９→１５：８５）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（１１６ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (9H, s), 2.45 (3H, s), 3.87 (2H, q, J = 4.3 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.29 (1H, t, J = 4.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.07 (1H, br s), 8.22 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.34 (1H, s), 9.87 (1H, br s).【０４３２】
実施例４７【０４３３】
【化６１】
2008072634.tif 000063
【０４３４】
６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造【０４３５】
（ｉ）５−アミノ−２−メチル安息香酸の製造
２−メチル−５−ニトロ安息香酸（９．９５ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／活性炭素（５０％含水品、１．０ｇ）を加えて水素気流下、室温で終夜攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して得られる残留物に酢酸エチル／ヘキサンを加えて濾取して、表題化合物（８．１７ｇ）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.32 (3H, s), 5.05 (2H, br s), 6.63 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０４３６】
（ｉｉ）メチル  ５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾアートの製造
５−アミノ−２−メチル安息香酸（９０７ｍｇ）を５０％硫酸（５０ｇ）に加熱して溶解し、−１０℃に冷却した。水（６５ｍＬ）を加えた後、亜硝酸ナトリウム（４５５ｍｇ）の水（５ｍＬ）溶液を滴下した。水（５ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した後、０℃で１時間、１００℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（０．２ｍＬ）を加えて、終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にヘキサンを加えて濾取して、表題化合物（８２０ｍｇ）を橙色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.75 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０４３７】
（ｉｉｉ）メチル  ５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルベンゾアートの製造
メチル  ５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾアート（４．９９ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５．２７ｇ）、炭酸カリウム（６．２２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させて、表題化合物（８．８７ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.3 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０４３８】
（ｉｖ）メチル  ２−（ブロモメチル）−５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ベンゾアートの製造
メチル  ５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルベンゾアート（４．８２ｇ）のベンゾトリフルオリド（８０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（３．２０ｇ）、２、２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（１２３ｍｇ）を加えて１００℃で終夜攪拌した。反応混合物にＮ−ブロモこはく酸イミド（１．０７ｇ）を追加して、１００℃で終夜攪拌した。反応混合物に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテルを加えて濾過した。濾液を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（２．２４ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０４３９】
（ｖ）６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
メチル  ２−（ブロモメチル）−５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ベンゾアート（６０１ｍｇ）、２８％アンモニア水（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２７ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水を加えた。析出した固体を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、表題化合物（４４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.50 (2H, s), 6.90 (1H, br s), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.3 Hz) ,7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０４４０】
（ｖｉ）６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１−オン（３９６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）溶液に５％白金／活性炭素（４０ｍｇ）を加えて水素気流下、室温で２日間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して得られる残留物にエタノール／酢酸エチルを加えて濾取して、表題化合物（２５０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.70 (2H, br s), 4.40 (2H, s), 6.30 (1H, br s), 6.58 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).【０４４１】
（ｖｉｉ）６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）イソインドリン−１−オン（１３７ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物にピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、１−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）を加えて、８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→３０：７０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物にエタノール／酢酸エチルを加えて濾取して、表題化合物（１５５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.82-3.95 (2H, m), 4.34 (2H, s), 4.55 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.30 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.23-7.35 (2H, m), 7.53-7.71 (3H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, s), 8.64 (1H, br s), 9.89 (1H, br s).【０４４２】
実施例４８【０４４３】
【化６２】
2008072634.tif 000064
【０４４４】
６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造【０４４５】
（ｉ）６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
メチル  ２−（ブロモメチル）−５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ベンゾアート（６０１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、水、ジイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄して、表題化合物（４３４ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.22 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.4 Hz) ,7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０４４６】
（ｉｉ）６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オン（３８２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）溶液に５％白金／活性炭素（３８ｍｇ）を加えて水素気流下、室温で２日間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルを加えて濾取して、表題化合物（３０２ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, s), 3.71 (2H, br s), 4.31 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 9.0 Hz).【０４４７】
（ｉｉｉ）６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オン（１４４ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→３０：７０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にエタノール／酢酸エチルを加えて濾取して、表題化合物（１９４ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.06 (3H, s), 3.83-3.93 (2H, m), 4.43 (2H, s), 4.55 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.30 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.60-7.65 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.35 (1H, s), 9.89 (1H, br s).【０４４８】
実施例４９【０４４９】
【化６３】
2008072634.tif 000065
【０４５０】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０４５１】
（ｉ）４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．２５ｇ）、ｍ−クロロ過安息香酸（１８．９ｇ）、トルエン（８０ｍＬ）、酢酸エチル（１２０ｍＬ）の混合物を氷冷下で１時間、室温で終夜攪拌した。反応混合物に２Ｎ塩酸を加えて、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧濃縮して、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシド塩酸塩の粗生成物（１１．７ｇ）を橙色固体として得た。この粗生成物（１．７１ｇ）、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．７４ｍＬ）の混合物に氷冷下、塩化メタンスルホニル（２．３２ｍＬ）を加えて、氷冷下で６時間攪拌した。これとは別に、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン  ７−オキシド塩酸塩の粗生成物（９．３８ｇ）、トリエチルアミン（８．４３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２．６ｍＬ）の混合物に氷冷下、塩化メタンスルホニル（１２．８ｍＬ）を加えて、氷冷下で６時間攪拌した。反応混合物を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル／ヘキサンを加えて濾取して、表題化合物（５．３６ｇ）を淡赤色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.39-7.44 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.97 (1H, br s).【０４５２】
（ｉｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの製造
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５３ｇ）、２−クロロ−４−ニトロフェノール（４．３１ｇ）、ジフェニルエーテル（５ｍＬ）の混合物を１５０℃で終夜攪拌した。反応混合物に１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０→６０：４０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて濾取して、表題化合物（１．３８ｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.31-6.35 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 8.13 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.80 (1H, br s).【０４５３】
（ｉｉｉ）３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５８０ｍｇ）、還元鉄（６２１ｍｇ）、塩化カルシウム（１２３ｍｇ）、１０％含水エタノール（３０ｍＬ）の混合物を加熱還流下、２日間攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝６０：４０→１００：０→メタノール：酢酸エチル＝２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて濾取して、表題化合物（２４３ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (2H, br s), 6.35 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.43 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.5 Hz), 10.47 (1H, br s).【０４５４】
（ｉｖ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（１３０ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を用いて、実施例２６（ｖ）と同様の方法によって、表題化合物（８２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.55 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.25-6.42 (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34-7.41 (2H, m), 7.61-7.71 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.36 (1H, s), 9.94 (1H, br s), 11.76 (1H, br s).【０４５５】
実施例５０【０４５６】
【化６４】
2008072634.tif 000066
【０４５７】
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールの製造【０４５８】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）インダン−１−オンの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１８ｇ）、４−ヒドロキシ−１−インダノン（１．０ｇ）および炭酸カリウム（０．９４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応系に水および６Ｎ塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（１．９３ｇ）を淡黄色の結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.71-2.75 (2H, m), 2.99-3.03 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 0.9, 7.8 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 -7.70 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０４５９】
（ｉｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）インダン−１−オン（９１１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン（０．８９ｍＬ）、１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフラン溶液（０．１５ｍＬ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物に濃塩酸（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加えて、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５→２５：７５）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（１．０５ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.20-2.34 (1H, m), 2.60 (1H, s), 2.63-3.06 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.3Hz, 7.5 Hz), 7.35 -7.51 (2H, m), 8.06 (1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.6 Hz).【０４６０】
（ｉｉｉ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（１．０５ｇ）、還元鉄（７４５ｍｇ）、塩化カルシウム（１８５ｍｇ）、１０％含水エタノール（２０ｍＬ）の混合物を加熱還流下、終夜攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０→４０：６０）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（２４３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.21-2.35 (1H, m), 2.51 (1H, s), 2.64-2.75 (1H, m), 2.94-3.21 (2H, m), 3.67 (2H, br s), 6.56 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.6 Hz), 6.59-6.68 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.20 (2H, m).【０４６１】
（ｉｖ）４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（１７２ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にエタノール／酢酸エチルを加えて濾取して、表題化合物（１７２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15-2.31 (1H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.77-3.10 (2H, m), 3.82-3.93 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 4.3 Hz), 6.30 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.66-6.75 (2H, m), 7.12-7.33 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.34 (1H, s), 9.85 (1H, br s).【０４６２】
実施例５１【０４６３】
【化６５】
2008072634.tif 000067
【０４６４】
２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０４６５】
（ｉ）１−ベンゾチオフェン−６−オールの製造
３−メトキシベンゼンチオール（１４．９ｍＬ）、炭酸カリウム（１６．６ｇ）、アセトン（１５０ｍＬ）の混合物に２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１６．５ｍＬ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物（２９．３ｇ）をクロロベンゼン（１５０ｍＬ）に溶解し、１５０℃に加熱した五酸化二リン（４５ｇ）、ポリリン酸（１５０ｇ）の混合物に加えた。この混合物を１５０℃で30分間攪拌した。放冷後、上澄みを分離し、さらに酢酸エチルで洗浄した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９９→５：９５）に付し、目的画分を減圧濃縮して、６−メトキシ−１−ベンゾチオフェンの粗生成物（１０．９８ｇ）を黄色油状物として得た。この粗生成物（４．９３ｇ）、三臭化ほう素−メチルスルフィド錯体（１１．３ｇ）、クロロベンゼン（１００ｍＬ）の混合物を１３０℃で７時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５→１５：８５）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物にジイソプロピルエーテル／ヘキサンを加えて濾取して、表題化合物（２．６０ｇ）を淡灰色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.79 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.6 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０４６６】
（ｉｉ）６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾチオフェンの製造
１−ベンゾチオフェン−６−オール（２．５５ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．９８ｇ）、炭酸カリウム（３．５２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１：９９→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（５．１８ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.6 Hz).【０４６７】
（ｉｉｉ）４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロアニリンの製造
６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾチオフェン（５．１８ｇ）、還元鉄（４．２２ｇ）、塩化カルシウム（１．０５ｇ）、１０％含水エタノール（１００ｍＬ）の混合物を加熱還流下、終夜攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→３０：７０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル／ヘキサンから結晶化させて、表題化合物（２．９３ｇ）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.68 (2H, br s), 6.58 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.5 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.7 Hz).【０４６８】
（ｉｖ）２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロアニリン（１１０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）を用いて、実施例５０（ｉｖ）と同様の方法によって、表題化合物（１６４ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.54 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.30 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, s), 9.85 (1H, br s).【０４６９】
実施例５２【０４７０】
【化６６】
2008072634.tif 000068
【０４７１】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド塩酸塩の製造【０４７２】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（３．２６ｇ）、４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロアニリン（２．９２ｇ）、イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて析出物を濾取して、表題化合物（８２０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.26 (9H, s), 3.33 (2H, q, J = 5.9 Hz), 4.69 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.09-7.18 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.59-7.67 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.87-7.97 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.73 (1H, s), 9.98 (1H, br s).【０４７３】
（ｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート塩酸塩（２２９ｍｇ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（３ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に酢酸エチル（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて激しく攪拌した。この混合物に、無水酢酸（０．０４８ｍＬ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を加えて、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、イソプロピルアルコール／酢酸エチルから結晶化させて、表題化合物（１７９ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80 (3H, s), 3.44 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.65 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 0.7 Hz, 5.4 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.45 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.72 (1H, s), 10.24 (1H, br s).【０４７４】
実施例５３【０４７５】
【化６７】
2008072634.tif 000069
【０４７６】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート塩酸塩（２２９ｍｇ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（３ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（７１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（１７６ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 3.33 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.41 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.51 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.81-7.91 (3H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.34 (1H, s), 8.88 (1H, br s).【０４７７】
実施例５４【０４７８】
【化６８】
2008072634.tif 000070
【０４７９】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０４８０】
（ｉ）１Ｈ−インダゾール−６−オールの製造
１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１０ｇ）を４７％硫酸（４０ｇ）、水（４０ｍＬ）に加熱して溶解し、−１０℃に冷却した。４７％硫酸（４０ｇ）、水（４０ｍＬ）を加えた後、亜硝酸ナトリウム（５．６９ｇ）の水（１６ｍＬ）溶液を滴下した。水（５ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。ホウ酸（６．９６ｇ）を加えて、１１０℃で１時間攪拌した。反応混合物にアンモニア水を加えて、析出物を濾取した。この析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて濾取して、表題化合物（２．５６ｇ）を朱色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.63 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.6 Hz), 6.74-6.78 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83-7.87 (1H, m), 9.52 (1H, s), 12.55 (1H, br s).【０４８１】
（ｉｉ）６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾールの製造
１Ｈ−インダゾール−６−オール（１．３４ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．７６ｇ）、炭酸カリウム（２．０７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０→５０：５０）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（１．１９ｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.97 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.12-8.20 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 2.6 Hz), 13.18 (1H, br s).【０４８２】
（ｉｉｉ）３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）アニリンの製造
６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（１．１６ｇ）、還元鉄（９９２ｍｇ）、塩化カルシウム（２４７ｍｇ）、１０％含水エタノール（３０ｍＬ）の混合物を加熱還流下、５時間攪拌した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を濃縮した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝４０：６０→７０：３０）に付し、目的画分を減圧濃縮して、表題化合物（９１９ｍｇ）を黄橙色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73 (2H, br s), 6.57 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.6 Hz), 6.72-6.76 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 0.5 Hz, 8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.56 (1H, br s).【０４８３】
（ｉｖ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）アニリン（１０４ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）を用いて、実施例５０（ｉｖ）と同様の方法によって、表題化合物（１０７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84-3.93 (2H, m), 4.55 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.30 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.75-6.78 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.01-8.03 (1H, m), 8.35 (1H, s), 9.87 (1H, br s), 12.80 (1H, br s).【０４８４】
実施例５５【０４８５】
【化６９】
2008072634.tif 000071
【０４８６】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造【０４８７】
（ｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（５９４ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）アニリン（５１９ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物（９１５ｍｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）を加えて、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて析出物を濾取して、表題化合物（８７４ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.23-3.38 (2H, m), 5.07 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.88-6.95 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.37 (3H, br s), 8.77 (1H, s), 10.26 (1H, br s).【０４８８】
（ｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１９７ｍｇ）に酢酸エチル（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて激しく攪拌した。この混合物に、無水酢酸（０．０５７ｍＬ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液を加えて、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をイソプロピルアルコール／酢酸エチルから結晶化させて、表題化合物（１４２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81 (3H, s), 3.37 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.52 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.77-6.80 (1H, m), 6.92 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01-8.05 (2H, m), 8.28 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.34 (1H, s), 8.81 (1H, br s), 12.82 (1H, br s).【０４８９】
実施例５６【０４９０】
【化７０】
2008072634.tif 000072
【０４９１】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−６−イルオキシ）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１９７ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（７１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（１３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 3.31-3.36 (2H, m), 3.41 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.77-6.81 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.82-7.90 (2H, m), 8.01-8.04 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.35 (1H, s), 8.91 (1H, br s), 12.81 (1H, br s).【０４９２】
実施例５７【０４９３】
【化７１】
2008072634.tif 000073
【０４９４】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド塩酸塩の製造【０４９５】
（ｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート塩酸塩（５．０４ｇ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５０ｍＬ）、エタノール（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて析出物を濾取して、表題化合物（４．３４ｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.24-3.37 (2H, m), 5.06 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 0.7 Hz, 5.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.38 (3H, br s), 8.73 (1H, s), 10.20 (1H, br s).【０４９６】
（ｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド塩酸塩
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０４ｍｇ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（７１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（２ｍＬ）／エタノール（２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、エタノール／酢酸エチルから結晶化させて、表題化合物（２２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.43-3.56 (2H, m), 4.65 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.62-7.68 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.90-7.95 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.38 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.72 (1H, s), 10.25 (1H, br s).【０４９７】
実施例５８【０４９８】
【化７２】
2008072634.tif 000074
【０４９９】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０４ｍｇ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（６２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）／エタノール（２ｍＬ）、１Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を用いて、実施例５７（ｉｉ）と同様の方法によって、表題化合物（１９１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (6H, s), 3.46-3.56 (2H, m), 4.70 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 5.4 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.89-7.96 (3H, m), 8.05 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.71 (1H, s), 10.04 (1H, br s).【０５００】
実施例５９【０５０１】
【化７３】
2008072634.tif 000075
【０５０２】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０４ｍｇ）、２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸（１００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１５：８５）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、表題化合物（２１１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (6H, s), 2.96 (3H, s), 3.47 (2H, q, J = 5.6 Hz), 4.58 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.20 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.34 (1H, s), 8.66 (1H, br s).【０５０３】
実施例６０【０５０４】
【化７４】
2008072634.tif 000076
【０５０５】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−（メチルスルホニル）アセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０４ｍｇ）、メチルスルホニル酢酸（８３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を用いて、実施例５９と同様の方法によって、表題化合物（１９８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (3H, s), 3.46 (2H, q, J = 6.2 Hz), 4.05 (2H, s), 4.57 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 5.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.34 (1H, s), 8.63-8.71 (1H, m), 8.67 (1H, br s).【０５０６】
実施例６１【０５０７】
【化７５】
2008072634.tif 000077
【０５０８】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０４ｍｇ）、ヒドロキシ酢酸（４６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を用いて、実施例５９と同様の方法によって、表題化合物（１４６ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.47 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.79 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.55 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.13 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.32 (1H, s), 8.71 (1H, br s).【０５０９】
実施例６２【０５１０】
【化７６】
2008072634.tif 000078
【０５１１】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］テトラヒドロフラン−３−カルボキサミド塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０４ｍｇ）、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（７０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）／エタノール（２ｍＬ）、１Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を用いて、実施例５７（ｉｉ）と同様の方法によって、表題化合物（２０７ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.76-1.96 (2H, m), 2.79-2.92 (1H, m), 3.39-3.78 (6H, m), 4.72 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 5.4 Hz), 7.62-7.68 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.90-7.98 (3H, m), 8.38 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.74 (1H, s), 10.16 (1H, br s).【０５１２】
実施例６３【０５１３】
【化７７】
2008072634.tif 000079
【０５１４】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］プロリンアミド二塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（４０７ｍｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロリン（２５８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３３５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０→メタノール：酢酸エチル＝１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（｛［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４９３ｍｇ）を白色粉末として得た。ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（｛［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４１２ｍｇ）に濃塩酸（３ｍＬ）、エタノール（９ｍＬ）を加えて、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残留物をエタノール／酢酸エチルから結晶化させて、表題化合物（３６８ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.92 (3H, m), 2.08-2.24 (1H, m), 3.06-3.19 (2H, m), 3.35-3.79 (2H, m), 3.98-4.13 (1H, m), 4.70-5.00 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 5.5 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.37-8.53 (1H, m), 8.73 (1H, s), 8.92 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.87-10.03 (1H, m), 10.15 (1H, br s). 【０５１５】
実施例６４【０５１６】
【化７８】
2008072634.tif 000080
【０５１７】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（４０７ｍｇ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２７５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３３５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→１０：９０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物に濃塩酸（３ｍＬ）、エタノール（９ｍＬ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残留物をエタノール／酢酸エチルから結晶化させて、表題化合物（４３２ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52-1.81 (4H, m), 2.24-2.42 (1H, m), 2.71-2.92 (2H, m), 3.13-3.27 (2H, m), 3.32-3.62 (2H, m), 4.71 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.90-7.96 (3H, m), 8.36 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.55-8.76 (1H, m), 8.72 (1H, s), 8.87-9.05 (1H, m), 10.11 (1H, br s).【０５１８】
実施例６５【０５１９】
【化７９】
2008072634.tif 000081
【０５２０】
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１，１−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−６−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造【０５２１】
（ｉ）６−メトキシ−１，１−ジメチルイソインドリンの製造
５−メトキシ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン（７５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（２２３ｍｇ）を加え、２１時間還流した。氷冷下、水（０．２５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）、水（０．７５ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、表題化合物（６５４ｍｇ）を淡赤色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (6H, s), 3.81 (3H, s), 4.11 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.1Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０５２２】
（ｉｉ）６−メトキシ−１，１−ジメチル−１Ｈ−イソインドールの製造
６−メトキシ−１，１−ジメチルイソインドリン（６５４ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（３．２１ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。二酸化マンガンをろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝７０：３０→１００：０）で分離精製し、表題化合物（４７４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (6H, s), 3.87 (3H, s), 6.86 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.28 (1H, s).【０５２３】
（ｉｉｉ）１，１−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−６−オールの製造
６−メトキシ−１，１−ジメチル−１Ｈ−イソインドール（４５２ｍｇ）と４８％臭化水素酸（８ｍＬ）の混合液を１００℃で２日間攪拌した。室温に戻し、酢酸エチルと飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（２６５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (6H, s), 6.83 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 7.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.31 (1H, s).【０５２４】
（ｉｖ）６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，１−ジメチル−１Ｈ−イソインドールの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３１５ｍｇ）と１，１−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−６−オール（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に氷冷下、炭酸カリウム（２５７ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応系に氷冷下、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→８５：１５）で分離精製し、さらにヘキサン／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物（３７２ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (6H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 8.35-8.40 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz).【０５２５】
（ｖ）３−クロロ−４−［（１，１−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−６−イル）オキシ］アニリンの製造
６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，１−ジメチル−１Ｈ−イソインドール（１２５ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）溶液に、塩化カルシウム（２２ｍｇ）を加え、９０℃で攪拌下、還元鉄（１３２ｍｇ）を加えた。反応液を９０℃で２時間攪拌後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、酢酸エチル、飽和食塩水を加え、有機層を抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝８０：２０→１００：０）で分離精製し、表題化合物（８８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (6H, s), 3.70 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 6.80-6.85 (2H, m), 6.90-6.95 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.29 (1H, s).【０５２６】
（ｖｉ）２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１，１−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−６−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾエート（９１ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１，１−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−６−イル）オキシ］アニリン（８７ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）のイソプロピルアルコール（８ｍＬ）の混合液を８０℃で２日間攪拌した。氷冷下、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９５：５→９０：１０）で分離精製し、得られた化合物に対し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応系に１Ｎ塩酸を加えて中和後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加えた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物（７３ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (6H, s), 4.15-4.20 (2H, m), 4.40-4.45 (2H, m), 6.28 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.90-7.00 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.32 (1H, s), 9.66 (1H, s).【０５２７】
実施例６６【０５２８】
【化８０】
2008072634.tif 000082
【０５２９】
５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造【０５３０】
（ｉ）５−メトキシイソインドリン−１−オンの製造
メチル  ４−メトキシ−２−メチルベンゾアート（２．７１ｇ）のベンゾトリフルオリド（５０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２．６７ｇ）と２，２−アゾビス（イソブチロニトリル）（２４６ｍｇ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応系に氷冷下、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル：ヘキサン＝２０：８０→５０：５０）で分離精製し、得られた化合物をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、２８％アンモニア水（５．０ｍＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、さらに酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（０．９５ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.88 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.39 (1H, br s), 6.90-7.05 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz).【０５３１】
（ｉｉ）５−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの製造
５−メトキシイソインドリン−１−オン（０．９５ｇ）と４８％臭化水素酸（１５ｍＬ）を用いて、実施例６５（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３８５ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (95%CDCl3+5%DMSO-d6) δ: 4.32 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.30-7.45 (1H, br s), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz).【０５３２】
（ｉｉｉ）５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
５−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（３８５ｍｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５２５ｍｇ）、炭酸カリウム（４２８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を用いて、実施例６５（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（５７８ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.46 (2H, s), 6.47 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０５３３】
（ｉｖ）５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１−オン（１５２ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、５％白金／活性炭素（２５ｍｇ）を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で１時間攪拌後、５％白金／活性炭素をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（１４１ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73 (2H, br s), 4.37 (2H, s), 6.16 (1H, br s), 6.60 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz).【０５３４】
（ｖ）５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾエート（１５１ｍｇ）、５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）イソインドリン−１−オン（１３７ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、メタノール（１．０ｍＬ）を用いて、実施例６５（ｖｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１１８ｍｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.85-3.90 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.50-4.60 (2H, m), 6.32 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.60-7.70 (3H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.41 (1H, s), 9.89 (1H, br s).【０５３５】
実施例６７【０５３６】
【化８１】
2008072634.tif 000083
【０５３７】
７−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造【０５３８】
（ｉ）４−ブロモ−７−メトキシイソインドリン−１−オンの製造
エチル  ２−メトキシ−６−メチルベンゾアート（５．０８ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．７９ｇ）、２，２−アゾビス（イソブチロニトリル）（４３０ｍｇ）、ベンゾトリフルオリド（１００ｍＬ）、２８％アンモニア水（４．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）を用いて、実施例６６（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２．５３ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.97 (3H, s), 4.29 (2H, s), 6.47 (1H, br s), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz).【０５３９】
（ｉｉ）４−ブロモ−７−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの製造
４−ブロモ−７−メトキシイソインドリン−１−オン（１．４４ｇ）と４８％臭化水素酸（２５ｍＬ）を用いて、実施例６５（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（０．９６ｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (95%CDCl3+5%DMSO-d6) δ: 4.28 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.13 (1H, br s).【０５４０】
（ｉｉｉ）７−ヒドロキシイソインドリン−１−オンの製造
４−ブロモ−７−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（２２８ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、１０％パラジウム／活性炭素（３８ｍｇ）を加えた。反応液を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌後、１０％パラジウム／活性炭素をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（１４９ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (95%CDCl3+5%DMSO-d6) δ: 4.37 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.30-7.45 (1H, m), 8.20 (1H, br s).【０５４１】
（ｉｖ）７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
７−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（１４９ｍｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２０３ｍｇ）、炭酸カリウム（１６６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）を用いて、実施例６５（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（１７７ｍｇ）を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR (95%CDCl3+5%DMSO-d6) δ: 4.43 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55-7.70 (1H, m), 7.95-8.10 (2H, m), 8.34 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０５４２】
（ｖ）７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１−オン（１２２ｍｇ）、５％白金／活性炭素（２０ｍｇ）、酢酸エチル（５ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）を用いて、実施例６６（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（１２０ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.70 (2H, br s), 4.43 (2H, s), 6.37 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.55-6.60 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz).【０５４３】
（ｖｉ）７−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）イソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾエート（１２１ｍｇ）、７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）イソインドリン−１−オン（１１０ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）／メタノール（１．０ｍＬ）を用いて、実施例６５（ｖｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６３ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.80-3.90 (2H, m), 4.37 (2H, s), 4.50-4.60 (2H, m), 6.30 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.95-8.00 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.42 (1H, s), 9.84 (1H, br s).【０５４４】
実施例６８【０５４５】
【化８２】
2008072634.tif 000084
【０５４６】
５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造【０５４７】
（ｉ）５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イソインドリン−１−オン（２２９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）懸濁液に氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム（３３ｍｇ）を加えた。室温で１５分間攪拌後、氷冷下、ヨウ化メチル（０．１９ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷下、水（８ｍＬ）を加え、析出物をろ取した。水、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（２０８ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.21 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０５４８】
（ｉｉ）５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オン（１５９ｍｇ）、５％白金／活性炭素（２７ｍｇ）、酢酸エチル（５ｍＬ）／メタノール（１０ｍＬ）を用いて、実施例６６（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（１４３ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.16 (3H, s), 3.72 (2H, br s), 4.28 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.1 Hz).【０５４９】
（ｉｉｉ）５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾエート（１５１ｍｇ）、５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オン（１４３ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）／メタノール（１．０ｍＬ）を用いて、実施例６５（ｖｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１１１ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.03 (3H, s), 3.80-3.90 (2H, m), 4.39 (2H, s), 4.50-4.60 (2H, m), 6.30 (1H, br s), 6.45-6.55 (1H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.55-7.70 (3H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.33 (1H, s), 9.90 (1H, br s).【０５５０】
実施例６９【０５５１】
【化８３】
2008072634.tif 000085
【０５５２】
５−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝イソインドリン−１−オンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ）、５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）イソインドリン−１−オン（１３２ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）の混合液を８０℃で２２時間攪拌した。氷冷下、反応系に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、酢酸エチル／テトラヒドロフラン／メタノールから再結晶し、表題化合物（１１２ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.15 (3H, s), 4.32 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55-7.65 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.70-7.75 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.63 (1H, s).【０５５３】
実施例７０【０５５４】
【化８４】
2008072634.tif 000086
【０５５５】
７−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ）、７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オン（１４４ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、実施例６９と同様の反応を行い、表題化合物（１７０ｍｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.03 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.30 (1H, s), 8.56 (1H, s).【０５５６】
実施例７１【０５５７】
【化８５】
2008072634.tif 000087
【０５５８】
７−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝イソインドリン−１−オンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ）、７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）イソインドリン−１−オン（１３７ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、実施例６９と同様の反応を行い、表題化合物（１１０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.15 (3H, s), 4.37 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.56 (1H, s).【０５５９】
実施例７２【０５６０】
【化８６】
2008072634.tif 000088
【０５６１】
７−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造【０５６２】
（ｉ）４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
４−ブロモ−７−メトキシイソインドリン−１−オン（９６８ｍｇ）、６０％油性水素化ナトリウム（１７６ｍｇ）、ヨウ化メチル（１．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を用いて、実施例６８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．５４ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz).【０５６３】
（ｉｉ）４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
４−ブロモ−７−メトキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン（１．２８ｇ）と４８％臭化水素酸（１７ｍＬ）を用いて、実施例６５（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（０．５３ｇ）を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, s), 4.28 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.45 (1H, br s).【０５６４】
（ｉｉｉ）７−ヒドロキシ−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
４−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン（５２５ｍｇ）、１０％パラジウム／活性炭素（８８ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）を用いて、実施例６７（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５６１ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (95%CDCl3+5%DMSO-d6) δ: 3.15 (3H, s), 4.39 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz).【０５６５】
（ｉｖ）７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
７−ヒドロキシ−２−メチルイソインドリン−１−オン（３５４ｍｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４４１ｍｇ）、炭酸カリウム（４８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）を用いて、実施例６５（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（５３９ｍｇ）を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.96 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 3.0 Hz).【０５６６】
（ｖ）７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オン（３１９ｍｇ）、５％白金／活性炭素（５３ｍｇ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）／メタノール（２０ｍＬ）を用いて、実施例６６（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（２９１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, s), 3.68 (2H, br s), 4.35 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz).【０５６７】
（ｖｉ）７−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾエート（１５１ｍｇ）、７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−メチルイソインドリン−１−オン（１４４ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）／メタノール（２．０ｍＬ）を用いて、実施例６５（ｖｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１３４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.03 (3H, s), 3.80-3.90 (2H, m), 4.46 (2H, s), 4.50-4.60 (2H, m), 6.29 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.32 (1H, s), 9.84 (1H, s).【０５６８】
実施例７３【０５６９】
【化８７】
2008072634.tif 000089
【０５７０】
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）インダン−１−オンの製造【０５７１】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）インダン−１−オンの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１８ｇ）、４−ヒドロキシ−１−インダノン（１．０ｇ）および炭酸カリウム（０．９４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応系に水および６Ｎ塩酸を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（１．９３ｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.71-2.75 (2H, m), 2.99-3.03 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 7.8 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 -7.70 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０５７２】
（ｉｉ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）インダン−１−オンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）インダン−１−オン（１．９３ｇ）、還元鉄（１．７７ｇ）および塩化カルシウム（０．３５ｇ）の１５％含水エタノール（６０ｍＬ）混合物を６時間加熱還流した。不溶物をろ過によって除去した後、ろ液の減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：３）で分離精製し、表題化合物（１．３４ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.71-2.75 (2H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 3.71 (2H, br s), 6.59 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.79-6.82 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.42-7.45 (1H, m).【０５７３】
（ｉｉｉ）４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）インダン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（２００ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）インダン−１−オン（２１７ｍｇ）のイソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）溶液を、８０℃で４日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）で分離精製し、表題化合物（２１１ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.66-2.73 (2H, m), 3.03-3.11 (2H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 4.46-4.55 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.95 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.33 (1H, s).【０５７４】
実施例７４【０５７５】
【化８８】
2008072634.tif 000090
【０５７６】
７−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）インダン−１−オンの製造【０５７７】
（ｉ）７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）インダン−１−オンの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１３ｇ）、７−ヒドロキシ−１−インダノン（０．９５ｇ）、炭酸カリウム（０．９７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を用いて、実施例７３（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．９０ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.65-2.70 (2H, m), 3.17-3.21 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 7.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 7.8 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０５７８】
（ｉｉ）７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）インダン−１−オンの製造
７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）インダン−１−オン（１．９０ｇ）、還元鉄（１．８０ｇ）、塩化カルシウム（０．３６ｇ）および１５％含水エタノール（６０ｍＬ）を用いて、実施例７３（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．３１ｇ）を黄土色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.72-2.76 (2H, m), 3.11-3.15 (2H, m), 3.70 (2H, br s), 6.38-6.41 (1H, m), 6.58 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.04-7.07 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m).【０５７９】
（ｉｉｉ）７−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）インダン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）、７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）インダン−１−オン（１０９ｍｇ）、イソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を用いて実施例７３（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.16-6.43 (1H, m), 6.46-6.50 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51-7.65 (3H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.33 (1H, s), 9.71-10.05 (1H, m).【０５８０】
実施例７５【０５８１】
【化８９】
2008072634.tif 000091
【０５８２】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０５８３】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフランの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０５ｇ）、４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（９７７ｍｇ）、炭酸カリウム（０．９８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を用いて、実施例７３（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．０７ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.06 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.60 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０５８４】
（ｉｉ）３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）アニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン（１．２０ｇ）、還元鉄（１．１５ｇ）、塩化カルシウム（０．２３ｇ）および１５％含水エタノール（４０ｍＬ）を用いて、実施例７３（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（９２０．２ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.16 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.65 (2H, br s), 4.59 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.19 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 8.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.39 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.95-7.01 (1H, m).【０５８５】
（ｉｉｉ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）アニリン（１０４ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３．０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を用いて実施例７３（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１２０ｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (2H, t, J = 9.0 Hz), 3.83-3.90 (2H, m), 4.47-4.60 (4H, m), 6.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53-7.57 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.92-7.98 (1H, m), 8.32 (1H, s), 9.65-10.08 (1H, m).【０５８６】
実施例７６【０５８７】
【化９０】
2008072634.tif 000092
【０５８８】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（キノリン−５−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０５８９】
（ｉ）５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）キノリンの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３ｇ）およびキノリン−５−オール（２．４８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（３．５４ｇ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）／水（１００ｍＬ）で分液し、有機層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテルで粉末化、濾取して、減圧下で乾燥し、表題化合物（４．７５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.06 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J= 8.0 Hz),  7.61 (1H, dd, J= 4.0 Hz, 9.0 Hz), 7.82 (1H, t, J= 9.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J= 1.0 Hz, 9.0 Hz), 8.13 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 9.0 Hz), 8.34 (1H, m), 8.54 (1H, d, J= 3.0 Hz), 9.01 (1H, m).【０５９０】
（ｉｉ）３−クロロ−４−（キノリン−５−イルオキシ）アニリンの製造
５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）キノリン（４．５ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）／水（１７ｍＬ）に懸濁し、塩化カルシウム（１．１ｇ）を加えて、９０℃で５分間加熱攪拌した。還元鉄（５．５７ｇ）を加え、９０℃で、１６時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１：１、２００ｍＬ）に希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテルで粉末化、濾取して、減圧下で乾燥し、表題化合物（２．８８ｇ）を薄茶色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.73 (2H, br s), 6.50-6.70 (2H, m), 6.83 (1H, d, J= 3.0 Hz),  6.97 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.40-7.60 (2H, m), 7.77 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.73 (1H, m), 8.94 (1H, dd, J= 2.0 Hz, 4.5 Hz).【０５９１】
（ｉｉｉ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（キノリン−５−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
３−クロロ−４−（キノリン−５−イルオキシ）アニリン（１３６ｍｇ）、２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）をイソプロピルアルコール（１．５ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（５．８ｍｇ）を加え、８０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）で分離精製し、減圧下で濃縮した。得られた油状物残渣をメタノール（２．１８ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（４０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）で希釈した後、飽和食塩水（５０ｍＬ）で分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８５：１５）で分離精製して、表題化合物（１１２ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.89 (2H, m), 4.54 (2H, m), 6.33 (1H, m), 6.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.75 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.33 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.60-7.70 (4H, m), 7.76 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.03 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.35 (1H, s), 8.68 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.98 (1H, d, J= 4.0 Hz), 9.91 (1H, br s).【０５９２】
実施例７７【０５９３】
【化９１】
2008072634.tif 000093
【０５９４】
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（８−フルオロキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造【０５９５】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−８−フルオロキノリンの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．１５ｇ）および８−フルオロキノリン−４−オール（２．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２．５４ｇ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）／水（８０ｍＬ）で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→２０：８０）で分離精製し、表題化合物（３．２７ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.96 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.60-7.80 (3H, m), 8.00-8.10 (1H, m), 8.30-8.40 (1H, m), 8.61 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.83 (1H, d, J= 5.0 Hz).【０５９６】
（ｉｉ）３−クロロ−４−［（８−フルオロキノリン−４−イル）オキシ］アニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−８−フルオロキノリン（３．０ｇ）をエタノール（９４ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に懸濁し、塩化カルシウム（６９０ｍｇ）を加えて、９０℃で５分間加熱攪拌した。還元鉄（３．４９ｇ）を加え、９０℃で、１６時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に希釈し、水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→２０：８０）で分離精製し、表題化合物（２．３０ｇ）を薄橙色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.85 (2H, br s), 6.47 (1H, d, J= 5.0 Hz), 6.64 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 9.0 Hz), 6.83 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.40-7.60 (2H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.69 (1H, d, J= 5.0 Hz).  【０５９７】
（ｉｉｉ）２−［４−（｛３−クロロ−４−［（８−フルオロキノリン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造
３−クロロ−４−［（８−フルオロキノリン−４−イル）オキシ］アニリン（１９８ｍｇ）、２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（２０７ｍｇ）をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（７．９ｍｇ）を加え、８０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）で分離精製し、減圧下で濃縮した。得られた油状物残渣をメタノール（８．９９ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６８６ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸（０．６８６ｍＬ）を加えて、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）で希釈した後、飽和食塩水（３０ｍＬ）で分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８５：１５）で分離精製して、表題化合物（９８ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.90 (2H, q, J= 5.0 Hz), 4.56 (2H, t, J= 5.0 Hz), 6.36 (1H, m), 6.53 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.66 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.52 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.60-7.80 (4H, m), 8.08 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.10-8.30 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.75 (1H, d, J= 5.0 Hz), 10.01 (1H, br s).【０５９８】
実施例７８【０５９９】
【化９２】
2008072634.tif 000094
【０６００】
２−｛４−［（３−クロロ−４−｛［８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エタノールの製造【０６０１】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−８−（トリフルオロメチル）キノリンの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．４７ｇ）および８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（３．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２．９２ｇ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチル（１８０ｍＬ）／水（８０ｍＬ）で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で分離精製し、表題化合物（４．２０ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.65 (1H, d, J= 5.0 Hz), 7.35 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.69 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.18 (1H, d, J= 7.0 Hz), 8.25 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 9.0 Hz), 8.49 (1H, d, J= 2.5 Hz), 8.53 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.92 (1H, d, J= 5.0 Hz).【０６０２】
（ｉｉ）３−クロロ−４−｛［８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］オキシ｝アニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−８−（トリフルオロメチル）キノリンをエタノール（１１４ｍＬ）／水（１３ｍＬ）に懸濁し、塩化カルシウム（８４０ｍｇ）を加えて、９０℃で５分間加熱攪拌した。還元鉄（４．２３ｇ）を加え、９０℃で、１６時間加熱攪拌した。室温まで冷却した後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に希釈し、水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→２０：８０）で分離精製し、表題化合物（３．３４ｇ）を暗赤色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.87 (2H, br s), 6.52 (1H, d, J= 5.0 Hz), 6.64 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 9.0 Hz), 6.82 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.62 (1H, t, J= 8.0 Hz), 8.11 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.64 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.80 (1H, d, J= 5.0 Hz).  【０６０３】
（ｉｉｉ）２−｛４−［（３−クロロ−４−｛［８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エタノールの製造
３−クロロ−４−｛［８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］オキシ｝アニリン（２５０ｍｇ）、２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（２２３ｍｇ）をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（８．５ｍｇ）を加え、８０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチル（４０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）で分離精製し、減圧下で濃縮した。得られた油状物残渣をメタノール（３．２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７３８ｍＬ）を加えて、室温で２時間攪拌した。１Ｎ塩酸（０．７３８ｍＬ）を加えて、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）で希釈した後、飽和食塩水（５０ｍＬ）で分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８５：１５）で分離精製して、表題化合物（２６１ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.90 (2H, t, J= 4.5 Hz), 4.56 (2H, t, J= 4.5 Hz), 6.36 (1H, m), 6.53 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.71 (1H, d, J= 4.5 Hz), 7.53 (1H, d, J= 7.5 Hz), 7.60-7.80 (2H, m), 7.83 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.09 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.28 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.37 (1H, s), 8.70 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.84 (1H, d, J= 4.5 Hz), 10.01 (1H, br s).【０６０４】
実施例７９【０６０５】
【化９３】
2008072634.tif 000095
【０６０６】
Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アニリン（８０ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（５.０ｍＬ）に溶解し、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１１０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.50-5.65 (2H, m), 6.31 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.90-7.09 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20-7.38 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.30 (1H, s), 8.49 (1H, s), 11.27 (1H, br s).【０６０７】
実施例８０【０６０８】
【化９４】
2008072634.tif 000096
【０６０９】
Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］−５−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アニリン（２４０ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（２２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (6H, d, J = 6.6 Hz), 5.18 (1H, br s), 6.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.90-7.09 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.35 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz), 7.74-7.93 (2H, m), 8.31 (1H, s), 8.61 (1H, s), 11.28 (1H, br s).【０６１０】
実施例８１【０６１１】
【化９５】
2008072634.tif 000097
【０６１２】
Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］−５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０８ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）アニリン（１５４ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１６２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.32 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.41 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.90-7.08 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.36 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.31 (1H, s), 8.52 (1H, s), 11.29 (1H, br s).【０６１３】
実施例８２【０６１４】
【化９６】
2008072634.tif 000098
【０６１５】
Ｎ−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造【０６１６】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ベンゾオキサゾールの製造
１，３−ベンゾオキサゾール−４−オール（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２９６ｍｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．３ｇ）を加えて、１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝０：１００→１００：０）で分離精製し、表題化合物（６２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.12 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.49-6.51 (2H, m), 6.59-6.76 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.02-7.25 (1H, m).【０６１７】
（ｉｉ）Ｎ−［４−（１，３−ベンゾオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ベンゾオキサゾール（５０２ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合液に溶解し、５％白金／活性炭素（２５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、残渣と４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２５７ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（１５ｍＬ）に溶解し、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１６２ｍｇ）を薄紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.16 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.54 (2H, s), 6.73-6.79 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.49-7.57 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.74 (1H, s).【０６１８】
実施例８３【０６１９】
【化９７】
2008072634.tif 000099
【０６２０】
２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０６２１】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾチオフェンの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５．８ｇ）と１−ベンゾチオフェン−４−オール（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．１ｇ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）により分離精製し、表題化合物（７．８ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 5.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０６２２】
（ｉｉ）４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾチオフェン（５．２ｇ）をエタノール（８０ｍＬ）／１−メチル−２−ピロリドン（１５ｍＬ）に溶解し、還元鉄（５．０ｇ）、１Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を加えて１１０℃で加熱還流下、１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を加え、反応液をセライト濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１：１）により分離精製し、表題化合物（４．１ｇ）を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.37 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 5.5 Hz).【０６２３】
（ｉｉｉ）２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）、４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（１１５ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（９０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (2H, br s), 4.54 (2H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48-7.84 (5H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.34 (1H, s), 9.85 (1H, br s).【０６２４】
実施例８４【０６２５】
【化９８】
2008072634.tif 000100
【０６２６】
Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］アニリン（９０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、４Ｎ塩酸（５ｍＬ）、エタノール（３０ｍＬ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（６０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）を用い、実施例５５と同様の反応を行い、表題化合物（８５ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.38-3.48 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.44-4.59 (2H, m), 4.67 (1H, s), 6.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.38-6.53 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.56-7.77 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.14-8.40 (2H, m), 8.82 (1H, s).【０６２７】
実施例８５【０６２８】
【化９９】
2008072634.tif 000101
【０６２９】
Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］アニリン（９０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、４Ｎ塩酸（５ｍＬ）、エタノール（３０ｍＬ）、２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸（８０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２００ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．０ｍＬ）を用い、実施例１８と同様の反応を行い、表題化合物（９３ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (6H, s), 2.96 (3H, s), 3.41-3.54 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.47-4.64 (2H, m), 6.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.37-6.51 (2H, m), 6.98-7.16 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.13-8.28 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.61 (1H, s).【０６３０】
実施例８６【０６３１】
【化１００】
2008072634.tif 000102
【０６３２】
Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造【０６３３】
（ｉ）３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）アニリンの製造
１Ｈ−インダゾール−４−オール（１．０ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．３ｇ）、炭酸カリウム（２．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を用い、実施例６（ｉ）と同様の反応を行った。得られた化合物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、５％白金／活性炭素（１５０ｍｇ）を用い、実施例６（ｉｉ）と同様の反応を行って、表題化合物（１９０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.39 (2H, s), 6.19 (1H, dd, J = 2.0, 6.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13-7.28 (2H, m), 7.86 (1H, s), 13.16 (1H, br s).【０６３４】
（ｉｉ）Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）アニリン（１５６ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１３５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.16 (3H, s), 6.29-6.38 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.16-7.38 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, s), 8.62 (1H, br s), 13.24 (1H, br s).【０６３５】
実施例８７【０６３６】
【化１０１】
2008072634.tif 000103
【０６３７】
４−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの製造【０６３８】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．８ｇ）と４−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．１ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）により分離精製し、表題化合物（２．０ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11-7.16 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61-7.67 (1H, m), 7.71 (1H, br s), 8.12 (1H, br s), 8.17 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０６３９】
（ｉｉ）４−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合液に溶解し、５％白金／活性炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した後、残渣と４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解し、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（８５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.16 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60-6.68 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37-7.43 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.68 (2H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.14 (1H, br s), 8.33 (1H, s), 8.62 (1H, s).【０６４０】
実施例８８【０６４１】
【化１０２】
2008072634.tif 000104
【０６４２】
４−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリルの製造【０６４３】
（ｉ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリルの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（１．５ｇ）をオキシ塩化リン（８．０ｍＬ）に溶解し、加熱還流下、１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、還元鉄（１．０ｇ）、塩化カルシウム（５００ｍｇ）、水（１．０ｍＬ）を加えて、１１０℃で加熱還流下、１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応液をセライト濾過し、得られた濾液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→１：１）により分離精製し、表題化合物（７２０ｍｇ）を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.45 (2H, br s), 6.43-6.50 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31-7.53 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 0.9 Hz).【０６４４】
（ｉｉ）４−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリルの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（１７０ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１４５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.16 (3H, s), 6.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 1.1 Hz, 7.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43-7.57 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.33 (1H, s), 8.65 (1H, s).【０６４５】
実施例８９【０６４６】
【化１０３】
2008072634.tif 000105
【０６４７】
４−｛２−クロロ−４−［（６−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリルの製造
４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（１５５ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１０５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (3H, s), 6.60 (1H, dd, J = 1.1 Hz, 7.3 Hz), 6.70 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.43-7.58 (2H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 7.95 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.36 (1H, s), 8.84 (1H, s).【０６４８】
実施例９０【０６４９】
【化１０４】
2008072634.tif 000106
【０６５０】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの製造【０６５１】
（ｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（４００ｍｇ）、４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（４２０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、４Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）を用い、実施例５５（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４１０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.21-3.36 (2H, m), 5.05 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.71-6.82 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.34-8.42 (3H, m), 8.73 (1H, s), 10.19 (1H, br s).【０６５２】
（ｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１２０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（８０ｍｇ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５０ｍｇ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：８０→０：１００→酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）で分離精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.37-3.49 (2H, m), 4.44-4.58 (2H, m), 4.67 (1H, s), 6.49 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.7 Hz, 5.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.70-7.86 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19-8.36 (2H, m), 8.87 (1H, s).【０６５３】
実施例９１【０６５４】
【化１０５】
2008072634.tif 000107
【０６５５】
Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）、４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（９０ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（７ｍＬ）を用いて、実施例８８（ｉｉ）と同様の方法によって、表題化合物（９１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 0.7 Hz, 5.4 Hz), 7.61-7.71 (2H, m), 7.73-7.83 (2H, m), 8.38-8.45 (2H, m), 9.50 (1H, s), 11.19 (1H, d, J = 1.8 Hz).【０６５６】
実施例９２【０６５７】
【化１０６】
2008072634.tif 000108
【０６５８】
Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）、４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（９０ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）を用いて、実施例８８（ｉｉ）と同様の方法によって、表題化合物（４８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.16 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61-6.67 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 7.73-7.82 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.31 (1H, s), 8.59 (1H, s).【０６５９】
実施例９３【０６６０】
【化１０７】
2008072634.tif 000109
【０６６１】
Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−６−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）、４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（８５ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）を用いて、実施例８８（ｉｉ）と同様の方法によって、表題化合物（６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (3H, s), 6.62-6.71 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 0.7 Hz, 5.4 Hz), 7.57-7.64 (1H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 7.93 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.77 (1H, s).【０６６２】
実施例９４【０６６３】
【化１０８】
2008072634.tif 000110
【０６６４】
６−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）アニリン（９０ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（７ｍＬ）を用いて、実施例８８（ｉｉ）と同様の方法によって、表題化合物（３１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.07 (3H, s), 6.27-6.39 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.19-7.35 (3H, m), 7.52-7.71 (1H, m), 7.93 (2H, s), 8.34 (1H, s), 8.80 (1H, s), 13.25 (1H, s).【０６６５】
実施例９５【０６６６】
【化１０９】
2008072634.tif 000111
【０６６７】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（５０ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）アニリン（４５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（２７ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89 (2H, br s), 4.55 (2H, br s), 6.25-6.40 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.15-7.35 (3H, m), 7.50-7.74 (1H, m), 7.92 (2H, s), 8.33 (1H, s), 8.79 (1H, s), 13.26 (1H, s).【０６６８】
実施例９６【０６６９】
【化１１０】
2008072634.tif 000112
【０６７０】
６−クロロ−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７４ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）を用いて、実施例８８（ｉｉ）と同様の方法によって、表題化合物（１３１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.36 (1H, dd, J = 1.1, 6.9 Hz), 6.72 (1H, s), 7.25-7.39 (3H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.88-7.97 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.94 (1H, s).【０６７１】
実施例９７【０６７２】
【化１１１】
2008072634.tif 000113
【０６７３】
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１１０ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］アニリン（１００ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を用い、実施例２（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89 (2H, br s), 4.06 (3H, s), 4.55 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.33 (2H, dd, J = 0.7, 7.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.24-7.38 (3H, m), 7.57-7.70 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.36 (1H, s), 9.92 (1H, s).【０６７４】
実施例９８【０６７５】
【化１１２】
2008072634.tif 000114
【０６７６】
Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの製造【０６７７】
（ｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（３５７ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］アニリン（３３０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）、４Ｎ塩酸（５．０ｍＬ）を用い、実施例５５（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５４０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.32 (2H, br s), 4.07 (3H, s), 5.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.35-6.50 (1H, m), 6.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.24-7.47 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.85-7.98 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.40 (3H, br s), 8.75 (1H, s), 10.26 (1H, br s).【０６７８】
（ｉｉ）Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２００ｍｇ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（２４０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．８３ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３３０ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１５５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.37-3.47 (2H, m), 4.06 (3H, s), 4.49-4.58 (2H, m), 4.67 (1H, s), 6.34 (1H, dd, J = 1.0, 7.0 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.23-7.38 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.20-8.28 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.89 (1H, s).【０６７９】
実施例９９【０６８０】
【化１１３】
2008072634.tif 000115
【０６８１】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（９０ｍｇ）、酢酸（０．１５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２０ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.79 (3H, s), 3.34-3.42 (2H, m), 4.44-4.57 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.7, 5.4 Hz), 7.62-7.84 (4H, m), 8.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21-8.29 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.78 (1H, s).【０６８２】
実施例１００【０６８３】
【化１１４】
2008072634.tif 000116
【０６８４】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］アニリン（９５ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、実施例８８（ｉｉ）と同様の方法によって、表題化合物（６３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (3H, s), 4.16 (3H, s), 6.34 (1H, dd, J = 1.1, 6.9 Hz), 6.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.55 (1H, s), 7.26-7.37 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.33 (1H, s), 8.62 (1H, s).【０６８５】
実施例１０１【０６８６】
【化１１５】
2008072634.tif 000117
【０６８７】
７−クロロ−４−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の製造【０６８８】
（ｉ）７−クロロ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０６ｇ）と７−クロロ−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（７２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５４２ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→４：１）により分離精製し、表題化合物（１７０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.25 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 2.6, 9.1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.6 Hz).【０６８９】
（ｉｉ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−７−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
７−クロロ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１５０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、５％白金／活性炭素（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１１５ｍｇ）を褐色油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.45 (2H, br s), 5.36 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.1 Hz), 10.84 (1H, br s).【０６９０】
（ｉｉｉ）７−クロロ−４−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７０ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−７−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１３０ｍｇ）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）を用いて、実施例８８（ｉｉ）と同様の方法によって、表題化合物（４７ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.50 (2H, s), 4.24 (3H, s), 6.42 ( 1H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.10-7.30 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.89 (2H, t, J = 2.6 Hz), 8.63 (1H, s), 9.50 (1H, br s), 10.95 (1H, s).【０６９１】
実施例１０２【０６９２】
【化１１６】
2008072634.tif 000118
【０６９３】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１５０ｍｇ）、シクロプロパンカルボン酸（７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３５０ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１ｍＬ）で処理し、表題化合物（１１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.52-0.70 (4H, m), 1.44-1.60 (1H, m), 3.43-3.50 (2H, m), 4.68 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz), 7.78-7.90 (2H, m), 7.97 (2H, dd, J = 2.7, 8.8 Hz), 8.60 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.72 (1H, s), 10.20 (1H, br s).【０６９４】
実施例１０３【０６９５】
【化１１７】
2008072634.tif 000119
【０６９６】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１５０ｍｇ）、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４００ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１ｍＬ）で処理し、表題化合物（１００ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (3H, s), 2.45 (2H, s), 3.47-3.55 (2H, m), 4.67 (2H, br s), 6.55 (1H, s), 6.63-6.80 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32-7.51 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.78-7.86 (2H, m), 7.92-8.01 (2H, m), 8.47-8.60 (1H, m), 8.73 (1H, s), 10.10 (1H, br s).【０６９７】
実施例１０４【０６９８】
【化１１８】
2008072634.tif 000120
【０６９９】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１５０ｍｇ）、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４００ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（１ｍＬ）で処理し、表題化合物（１００ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (2H, br s), 3.50 (2H, br s), 4.66-4.78 (2H, m), 6.06 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.74-6.81 (1H, m), 7.11-7.26 (1H, m), 7.31-7.50 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.8, 8.7 Hz), 7.77-7.87 (2H, m), 7.93 (2H, d, J = 2.8 Hz), 8.59 (1H, s), 8.74 (1H, s), 9.93 (1H, s).【０７００】
実施例１０５【０７０１】
【化１１９】
2008072634.tif 000121
【０７０２】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ’−シクロプロピル尿素塩酸塩の製造
シクロプロパンアミン（５１ｍｇ）、４−ニトロフェニル  クロロカーボネート（１８１ｍｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９１ｍｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応混合物に５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（３００ｍｇ）、トリエチルアミン（３００ｍｇ）を加え、加熱還流下、１時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で分離精製し、得られた残渣を塩酸（５ｍＬ）で処理し、表題化合物（５２ｍｇ）を淡橙色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.32 (2H, br s), 0.56 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.23-2.41 (1H, m), 3.42-3.57 (2H, m), 4.60 (2H, br s), 6.04 (1H, br s), 6.56-6.82 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.49 (2H, m), 7.59-7.71 (1H, m), 7.79-7.85 (2H, m), 7.99 (2H, d, J = 2.0 Hz), 8.72 (1H, s), 10.59 (1H, s).【０７０３】
実施例１０６【０７０４】
【化１２０】
2008072634.tif 000122
【０７０５】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２．０ｇ）、ジフルオロ酢酸（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（７．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．５ｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．５ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.50 (2H, br s), 4.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.12 (1H, t, J = 57.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49-7.69 (3H, m), 7.73-7.84 (2H, m), 7.94 (1H, br s), 8.34 (1H, s), 8.60 (1H, br s), 8.91 (1H, br s).【０７０６】
実施例１０７【０７０７】
【化１２１】
2008072634.tif 000123
【０７０８】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メトキシアセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１００ｍｇ）、メトキシ酢酸（０．２５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２０ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５４ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (3H, s), 3.42-3.51 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.57 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.8, 5.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.65-7.82 (3H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.10 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 8.67 (1H, s).【０７０９】
実施例１０８【０７１０】
【化１２２】
2008072634.tif 000124
【０７１１】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］プロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２００ｍｇ）、プロピオン酸（０．３２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５６０ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.90-1.00 (3H, m), 2.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.36-3.46 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.71-7.83 (3H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.17 (1H, br s), 8.33 (1H, s), 8.81 (1H, s).【０７１２】
実施例１０９【０７１３】
【化１２３】
2008072634.tif 000125
【０７１４】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１２０ｍｇ）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（９２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４００ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１２５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.11 (3H, s), 3.52 (2H, br s), 3.84 (3H, s), 4.65 (2H, br s), 6.43 (1H, s), 6.47-6.55 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.27-7.40 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.61-7.83 (4H, m), 7.94 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.59 (1H, br s), 8.70 (1H, s).【０７１５】
実施例１１０【０７１６】
【化１２４】
2008072634.tif 000126
【０７１７】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１２０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（６０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３３０ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.12 (6H, s), 2.81 (2H, s), 3.47 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.56 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.8, 5.7 Hz), 7.57-7.85 (4H, m), 7.95-8.16 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.72 (1H, s).【０７１８】
実施例１１１【０７１９】
【化１２５】
2008072634.tif 000127
【０７２０】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１２０ｍｇ）、ヒドロキシ酢酸（７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３００ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.41-3.53 (2H, m), 3.78 (2H, br s), 4.49-4.59 (2H, m), 5.57 (1H, br s), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.51-7.82 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.14 (1H, br s), 8.32 (1H, s), 8.72 (1H, s).【０７２１】
実施例１１２【０７２２】
【化１２６】
2008072634.tif 000128
【０７２３】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１２０ｍｇ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３００ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１０１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (6H, s), 3.42-3.51 (2H, m), 4.54 (2H, br s), 5.39 (1H, br s), 6.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46-7.60 (2H, m), 7.68-7.85 (3H, m), 8.03 (2H, d, J = 2.5 Hz), 8.32 (1H, s), 8.75 (1H, s).【０７２４】
実施例１１３【０７２５】
【化１２７】
2008072634.tif 000129
【０７２６】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジフルオロプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２００ｍｇ）、２，２−ジフルオロプロパン酸（７５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３５０ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (3H, t, J = 21.0 Hz), 3.44-3.53 (2H, m), 4.64 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.46-7.69 (3H, m), 7.72-7.84 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.34 (1H, s), 8.60 (1H, br s), 8.75 (1H, br s).【０７２７】
実施例１１４【０７２８】
【化１２８】
2008072634.tif 000130
【０７２９】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（５．０ｇ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（１．９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（１０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１ｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３．２ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 3.30-3.33 (2H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 4.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.84 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 0.7, 5.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.72-7.92 (4H, m), 8.11 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.33 (1H, s), 8.89 (1H, s).【０７３０】
実施例１１５【０７３１】
【化１２９】
2008072634.tif 000131
【０７３２】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１５０ｍｇ）、２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２００ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１０６ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (6H, s), 2.96 (3H, s), 3.42-3.55 (2H, m), 4.58 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48-7.61 (2H, m), 7.68-7.85 (3H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.67 (1H, s).【０７３３】
実施例１１６【０７３４】
【化１３０】
2008072634.tif 000132
【０７３５】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−β−アラニンアミド二塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニン（１．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）、トリエチルアミン（４．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．０ｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５ｍＬ）で処理し、表題化合物（１．１ｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.57-2.62 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.68 (3H, s), 2.93-3.06 (2H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.48-3.63 (2H, m), 4.69-4.83 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30-7.51 (2H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.77-7.88 (2H, m), 8.00 (2H, dd, J = 2.8, 4.3 Hz), 8.58-8.77 (2H, m), 10.23 (2H, br s), 10.56 (1H, br s).【０７３６】
実施例１１７【０７３７】
【化１３１】
2008072634.tif 000133
【０７３８】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル  クロリド（０．２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（３９ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.71 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.8, 5.5 Hz), 7.59-7.84 (5H, m), 7.86-8.07 (4H, m), 8.33 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.92 (1H, t, J = 5.6 Hz).【０７３９】
実施例１１８【０７４０】
【化１３２】
2008072634.tif 000134
【０７４１】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドメタンスルホン酸塩の製造
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジフルオロアセトアミド（１５０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（３０ｍｇ）を加えた。ジエチルエーテル（１ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物（１６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34 (3H, s), 3.54-3.60 (2H, m), 4.67-4.84 (2H, m), 6.14 (1H, t, J = 53.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.32-7.62 (3H, m), 7.79-7.98 (4H, m), 8.69-8.78 (1H, m), 8.93 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.78 (1H, br s).【０７４２】
実施例１１９【０７４３】
【化１３３】
2008072634.tif 000135
【０７４４】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドメタンスルホン酸塩の製造
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド（５０ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（１０ｍｇ）を加えた。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物（４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.38-3.46 (2H, m), 4.61 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.71-6.83 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.28-7.51 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.8, 8.9 Hz), 7.75-7.88 (2H, m), 7.95 (2H, dd, J = 2.8, 13.2 Hz), 8.39 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.72 (1H, s), 10.10 (1H, br s).【０７４５】
実施例１２０【０７４６】
【化１３４】
2008072634.tif 000136
【０７４７】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドメタンスルホン酸塩の製造
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド（７００ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（１３０ｍｇ）を加えた。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物（７５０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (6H, s), 2.31 (3H, s), 3.47-3.57 (2H, m), 4.66 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.64 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33-7.51 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.72-8.00 (4H, m), 8.06 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.71 (1H, s), 9.90 (1H, br s).【０７４８】
実施例１２１【０７４９】
【化１３５】
2008072634.tif 000137
【０７５０】
ｃｉｓ−Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１４０ｍｇ）、ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（７０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４００ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.21-1.46 (4H, m), 1.51-1.78 (4H, m), 1.95-2.13 (1H, m), 3.33-3.46 (2H, m), 3.65-3.74 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.41-4.61 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51-7.58 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70-7.85 (3H, m), 7.95-8.10 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.83 (1H, s).【０７５１】
実施例１２２【０７５２】
【化１３６】
2008072634.tif 000138
【０７５３】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］グリシンアミド二塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２００ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４００ｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５ｍＬ）で処理し、表題化合物（１１８ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.43-3.48 (2H, m), 3.49-3.60 (2H, m), 4.76-4.86 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.28-7.53 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.76-7.88 (2H, m), 7.98 (2H, dd, J = 2.5, 9.3 Hz), 8.14 (3H, br s), 8.72 (1H, s), 8.83 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.10 (1H, br s).【０７５４】
実施例１２３【０７５５】
【化１３７】
2008072634.tif 000139
【０７５６】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２００ｍｇ）、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（１５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４００ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１０５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.75-0.89 (2H, m), 0.92-1.05 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 4.55 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.27 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 0.8, 5.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.69-7.85 (3H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.25-8.41 (2H, m), 8.78 (1H, s).【０７５７】
実施例１２４【０７５８】
【化１３８】
2008072634.tif 000140
【０７５９】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−Ｌ−セリンアミド二塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１５０ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）セリン（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３５０ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５ｍＬ）で処理し、表題化合物（７２ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.42-3.58 (2H, m), 3.58-3.84 (3H, m), 4.75 (2H, br s), 5.50 (1H, br s), 6.64 (1H, br s), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.42 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.51-7.65 (1H, m), 7.73-7.98 (4H, m), 8.13 (3H, br s), 8.72 (2H, br s), 9.86 (1H, br s).【０７６０】
実施例１２５【０７６１】
【化１３９】
2008072634.tif 000141
【０７６２】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−（メチルスルホニル）アセトアミドメタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１００ｍｇ）、（メチルスルホニル）酢酸（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（４．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５ｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、メタンスルホン酸（１５０ｍｇ）で処理し、表題化合物（７５０ｍｇ）を淡緑色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.31 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.51-3.60 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.68 (2H, br s), 6.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29-7.52 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.76-7.88 (2H, m), 7.94 (2H, dd, J = 2.5, 6.1 Hz), 8.64-8.72 (1H, m), 8.75 (1H, s), 9.89 (1H, s).【０７６３】
実施例１２６【０７６４】
【化１４０】
2008072634.tif 000142
【０７６５】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−シアノアセトアミドメタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（３００ｍｇ）、シアノ酢酸（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５００ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、メタンスルホン酸（５０ｍｇ）で処理し、表題化合物（２２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 3.47-3.55 (2H, m), 3.57 (2H, s), 4.70 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 0.8, 5.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.76-7.88 (2H, m), 7.89-8.01 (2H, m), 8.48 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.75 (1H, s), 9.80 (1H, br s).【０７６６】
実施例１２７【０７６７】
【化１４１】
2008072634.tif 000143
【０７６８】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドトシル酸塩の製造
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（７５０ｍｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、トシル酸一水和物（２８０ｍｇ）を加えた。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物（８１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 2.28 (3H, s), 3.30 (2H, s), 3.43-3.55 (2H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.45-7.54 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 7.73-8.07 (5H, m), 8.74 (1H, s), 10.11 (1H, br s).【０７６９】
実施例１２８【０７７０】
【化１４２】
2008072634.tif 000144
【０７７１】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の製造
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（５００ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物（４９５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.95 (6H, s), 3.29 (2H, s), 3.44-3.54 (2H, m), 4.66 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.73-7.95 (4H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.72 (1H, s), 10.18 (1H, br s).【０７７２】
実施例１２９【０７７３】
【化１４３】
2008072634.tif 000145
【０７７４】
１−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３，３−ジメチルアゼチジン−２−オンの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２００ｍｇ）、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン酸（１５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４００ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、得られた化合物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ナトリウム  メタンチオラート（５０ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（８１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 2.70 (2H, s), 3.42-3.53 (2H, m), 4.65 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.47-6.58 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47-7.65 (2H, m), 7.65-7.82 (3H, m), 7.91 (1H, br s), 8.34 (1H, s), 8.70 (1H, s).【０７７５】
実施例１３０【０７７６】
【化１４４】
2008072634.tif 000146
【０７７７】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］メタンスルホンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ）、ピリジン（１．０ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80 (3H, s), 3.34-3.40 (2H, m), 4.60 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47-7.71 (3H, m), 7.71-7.85 (2H, m), 7.92 (1H, br s), 8.34 (1H, br s), 8.56 (1H, br s).【０７７８】
実施例１３１【０７７９】
【化１４５】
2008072634.tif 000147
【０７８０】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−シアノ−２−メチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（９００ｍｇ）、２−シアノ−２−メチルプロパン酸（２．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）、トリエチルアミン（４．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５ｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５６２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.38 (6H, s), 3.40-3.52 (2H, m), 4.61 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.49-7.60 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.9 Hz), 7.73-7.84 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.27 (1H, br s), 8.35 (1H, s), 8.62 (1H, s).【０７８１】
実施例１３２【０７８２】
【化１４６】
2008072634.tif 000148
【０７８３】
２−｛［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アミノ｝エタノール二塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した。反応混合物にヒドロキシアセトアルデヒド（６０ｍｇ）、酢酸（４．０ｍＬ）、モレキュラーシーブス４Ａ（５００ｍｇ）を加えて、１時間攪拌した。反応混合物に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、残渣を４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５ｍＬ）で処理し、表題化合物（１１５ｍｇ）を褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.96-3.22 (4H, m), 3.39-3.71 (4H, m), 5.01-5.12 (1H, m), 6.69-6.81 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.50-7.63 (1H, m), 7.70-7.94 (3H, m), 7.95 (1H, s), 8.63-8.75 (1H, m), 9.07 (1H, br s), 9.88 (1H, br s).【０７８４】
実施例１３３【０７８５】
【化１４７】
2008072634.tif 000149
【０７８６】
４−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジンの製造【０７８７】
（ｉ）４−クロロ−５−（２−クロロエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（９３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．５ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応系に氷冷下、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→１：１）で分離精製し、表題化合物（８０６ｍｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.97-4.06 (2H, m), 4.65-4.76 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.74 (1H, s).【０７８８】
（ｉｉ）４−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジンの製造
４−クロロ−５−（２−クロロエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ）、４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（２７０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応混合物に１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加えて、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）に付し、目的画分を減圧濃縮し、表題化合物（４６ｍｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.22-4.29 (2H, m), 4.37-4.49 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.46-7.53 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.78-7.85 (2H, m), 7.88 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.29 (1H, s).【０７８９】
実施例１３４【０７９０】
【化１４８】
2008072634.tif 000150
【０７９１】
１−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトンの製造【０７９２】
（ｉ）１−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトンの製造
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）、１−ブロモアセトン（８９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．５ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応系に氷冷下、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：０→１：１）で分離精製し、表題化合物（４０６ｍｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.15 (3H, s), 5.30 (2H, br s), 6.51-6.68 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.72 (1H, s).【０７９３】
（ｉｉ）１−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトンの製造
１−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトン（１００ｍｇ）、４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（１３２ｍｇ）の混合物をイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で分離精製し、表題化合物（６５ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.14 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.55 (1H, br s), 6.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44-7.60 (3H, m), 7.70-7.86 (3H, m), 8.36 (1H, s), 8.50 (1H, s).【０７９４】
実施例１３５【０７９５】
【化１４９】
2008072634.tif 000151
【０７９６】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（１００ｍｇ）、２−フルオロ−２−メチルプロパン酸（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２００ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.29 (3H, s), 1.37 (3H, s), 3.42-3.53 (2H, m), 4.60 (2H, br s), 6.48 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.48-7.59 (2H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 7.71-7.84 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.18-8.28 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.63 (1H, s).【０７９７】
実施例１３６【０７９８】
【化１５０】
2008072634.tif 000152
【０７９９】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドメタンスルホン酸塩の製造
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド（１．０ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（１８５ｍｇ）を加えた。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、表題化合物（９２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 2.32 (3H, s), 3.30 (2H, s), 3.42-3.54 (2H, m), 4.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.78-8.04 (5H, m), 8.75 (1H, s), 10.14 (1H, s).【０８００】
実施例１３７【０８０１】
【化１５１】
2008072634.tif 000153
【０８０２】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０８０３】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの製造
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール（５５７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５７４ｍｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７２８ｍｇ）を加えて、室温で６時間攪拌した後、５０℃に加温した。二時間後、酢酸エチル（８０ｍＬ）／水（８０ｍＬ）で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４０：６０）で分離精製し、表題化合物（９９５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.46 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.72-6.79 (2H, m), 6.99 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.96 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.08 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.3 Hz), 8.41-8.44 (2H, m).【０８０４】
（ｉｉ）３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９９５ｍｇ）、還元鉄（５５９ｍｇ）、塩化カルシウム（２２２ｍｇ）、水（５ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合物を９０℃に加温し２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトを用いてろ過し、セライトをエタノール（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル／水で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→３０：７０）で分離精製し、表題化合物（９９５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.73 (2H, br s), 6.17 (1H, dd, J= 0.6 Hz, 7.5 Hz), 6.55-6.62 (2H, m), 6.72 (1H, dd, J= 0.9 Hz, 2.4 Hz), 6.81 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.99 (1H, d, J= 8.7 Hz).【０８０５】
（ｉｉｉ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルオキシ）アニリン（１３０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）の混合物を８０℃にて終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→０：１００）で分離精製し、カップリング体を得た（２２９ｍｇ）。得られたカップリング体にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え１５分間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１５７ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (1H, br s), 4.17-4.19 (2H, m), 4.43 (2H, t, J= 4.5 Hz), 6.24 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.32 (1H, d, J= 7.2 Hz), 6.62 (1H, t, J= 7.2 Hz), 6.74 (1H, dd, J= 0.9 Hz, 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.16 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.53 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.96 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.24 (1H, d, J= 7.2 Hz), 8.31 (1H, s), 9.51 (1H, s).【０８０６】
実施例１３８【０８０７】
【化１５２】
2008072634.tif 000154
【０８０８】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０８０９】
（ｉ）６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの製造
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール（８４０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）、炭酸カリウム（８６５ｍｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．１ｇ）を用いて実施例１３７（ｉ）と同様の操作を行い、表題化合物（１．５５ｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.62-6.64 (1H, m), 6.95-7.00 (2H, m), 7.63 (1H, d, J= 9.0 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.08 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.3 Hz), 8.41-8.45 (2H, m).【０８１０】
（ｉｉ）３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）アニリンの製造
６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．５３ｇ）、還元鉄（８８６ｍｇ）、塩化カルシウム（３５３ｍｇ）、水（７．５ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）を用いて実施例１３７（ｉｉ）と同様の操作を行い、表題化合物（１．２ｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.70 (2H, br s), 6.49 (1H, d, J= 2.1 Hz), 6.57 (1H, dd, J= 3.0 Hz, J= 8.7 Hz), 6.80 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.93 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.04 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 9.9 Hz), 7.48 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.86 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.00-8.01 (1H, m).【０８１１】
（ｉｉｉ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）アニリン（１３０ｍｇ）、２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）とピリジン塩酸塩（５ｍｇ）を用いて実施例１３７（ｉｉｉ）と同様の方法で表題化合物（１５６ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (1H, br s), 4.16-4.18 (2H, m), 4.41 (2H, t, J= 4.8 Hz), 6.21 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.53-6.64 (1H, m), 7.02-7.11 (3H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.81 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.13-8.14 (1H, m), 8.29 (1H, s), 9.50 (1H, br s).【０８１２】
実施例１３９【０８１３】
【化１５３】
2008072634.tif 000155
【０８１４】
６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）インダン−１−オンの製造【０８１５】
（ｉ）６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）インダン−１−オンの製造
６−ヒドロキシインダン−１−オン（５．０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）、炭酸カリウム（４．６６ｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５．９２ｇ）の混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄し、表題化合物（８．４５ｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.76-2.80 (2H, m), 3.16-3.20 (2H, m), 6.94 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.35-7.38 (2H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.3 Hz), 8.40 (1H, d, J= 2.4 Hz).【０８１６】
（ｉｉ）６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）インダン−１−オンの製造
６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）インダン−１−オン（８．４４ｇ）、還元鉄（４．６６ｇ）、塩化カルシウム（１．８５ｇ）、水（３７．５ｍＬ）とエタノール（７５ｍＬ）の混合物を９０℃に加温し、５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノール（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）で順に洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して、表題化合物（５．２７ｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.68-2.72 (2H, m), 3.07-3.11 (2H, m), 3.70 (2H, br s), 6.58 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.91 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.03 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.40-7.43 (1H, m).【０８１７】
（ｉｉｉ）６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）インダン−１−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（３０２ｍｇ）、６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）インダン−１−オン（２７４ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）の混合物を８０℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え１５分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（２６７ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.72 (2H, t, J= 5.4 Hz), 3.12 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.16-4.18 (2H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 6.22 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.35-7.50 (3H, m), 7.80 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.29 (1H, s), 9.51 (1H, s).【０８１８】
実施例１４０【０８１９】
【化１５４】
2008072634.tif 000156
【０８２０】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０８２１】
（ｉ）３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）アニリンの製造
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−オール（３．６９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、炭酸カリウム（３．８０ｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（４．８３ｇ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に還元鉄（４．６６ｇ）、塩化カルシウム（１．８５ｇ）、水（３７．５ｍＬ）とエタノール（７５ｍＬ）を加え、８０℃に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールとメタノールで順に洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル−水を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→２５：７５）で分離精製し、表題化合物（４．８０ｇ）を橙色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.58 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.68-6.79 (3H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.77 (1H, s), 8.32 (1H, d, J= 7.2 Hz).【０８２２】
（ｉｉ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）アニリン（１３０ｍｇ）、２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）とピリジン塩酸塩（５ｍｇ）を用いて実施例１３９（ｉｉｉ）と同様の操作を行い、表題化合物（１８４ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.09-4.16 (2H, m), 4.35-4.38 (2H, m), 6.15 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.75 (1H, t, J= 6.6 Hz), 6.87 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.96 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.06-7.09 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.43-7.46 (1H, m), 7.76 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.85 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.36 (1H, d, J= 7.2 Hz), 9.36 (1H, s).【０８２３】
実施例１４１【０８２４】
【化１５５】
2008072634.tif 000157
【０８２５】
２−（４−｛［４−（１−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０８２６】
（ｉ）５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾフランの製造
１−ベンゾフラン−５−オール（７６６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７８９ｍｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ）を加えて、室温で６０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→８０：２０）で分離精製し、表題化合物（１．５６ｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.78-6.82 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.33 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.72 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.01 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.39 (1H, d, J= 3.0 Hz).【０８２７】
（ｉｉ）４−（１−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−３−クロロアニリンの製造
５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾフラン（１．６４ｇ）、還元鉄（９４９ｍｇ）、塩化カルシウム（３７７ｍｇ）、水（７．５ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合物を８０℃に加温し終夜撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトろ過し、セライトをエタノールと酢酸エチルを用いて順に洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル／水で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→６０：４０）で分離精製し、表題化合物（１．０５ｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.64 (2H, br s), 6.55 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J= 0.9 Hz, 2.1 Hz), 6.80 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.86 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.02 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.60 (1H, d, J= 2.4 Hz).【０８２８】
（ｉｉｉ）２−（４−｛［４−（１−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、４−（１−ベンゾフラン−５−イルオキシ）−３−クロロアニリン（１３０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）の混合物を８０℃にて終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をトルエンから結晶化し、トルエン−ヘキサンで洗浄して得られたカップリング体にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え２０分間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１５４ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.85-3.89 (2H, m), 4.52-4.55 (2H, m), 6.29 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.92-6.93 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.13-7.16 (2H, m), 7.53-7.66 (3H, m), 7.97-8.01 (2H, m), 8.33 (1H, s), 9.81 (1H, br s).【０８２９】
実施例１４２【０８３０】
【化１５６】
2008072634.tif 000158
【０８３１】
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造【０８３２】
（ｉ）３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）オキシ］アニリンの製造
１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール（６．８４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）、炭酸カリウム（６．３９ｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（８．１１ｇ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をトルエン−ヘキサン（１：１）で洗浄してカップリング体（９．７８ｇ）を得た。得られたカップリング体に還元鉄（５．４０ｇ）、塩化カルシウム（２．１４ｇ）、水（５０ｍＬ）とエタノール（１００ｍＬ）を加え、８０℃に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールと酢酸エチルで順に洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル−水を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→７５：２５）で分離精製し、表題化合物（５．７２ｇ）を茶色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.83 (3H, s), 5.28 (2H, br s), 6.31 (1H, d, J= 6.9 Hz), 6.53 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.73 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.86 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.10 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J= 6.9 Hz) 8.12 (1H, s).【０８３３】
（ｉｉ）２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造
３−クロロ−４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）オキシ］アニリン（１３７ｍｇ）、２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）とピリジン塩酸塩（２５ｍｇ）を用いて実施例１３９（ｉｉｉ）と同様の操作を行い、表題化合物（１０７ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.86 (5H, m), 4.51-4.54 (2H, m), 6.27 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.59 (1H, t, J= 6.9 Hz), 7.03 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.34 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.65 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.93 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.16 (1H, s), 8.32 (1H, s), 9.77 (1H, br s).【０８３４】
実施例１４３【０８３５】
【化１５７】
2008072634.tif 000159
【０８３６】
６−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン塩酸塩の製造
４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０１ｍｇ）、３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）アニリン（１３０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を減圧下濃縮した後、残渣をイソプロピルアルコールから粉末化し、表題化合物（１７５ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.17 (3H, s), 6.69 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.15-7.23 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.88 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.60 (1H, m), 8.67 (1H, s), 9.96 (1H, br s).【０８３７】
実施例１４４【０８３８】
【化１５８】
2008072634.tif 000160
【０８３９】
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ）、３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）アニリン（１３０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、酢酸エチルから結晶化して表題化合物（１１６ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.15 (3H, s), 6.45 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.66 (1H, m), 7.13-7.22 (2H, m), 7.59-7.64 (2H, m), 7.77 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.95-7.98 (2H, m), 8.31 (1H, s), 8.43 (1H, m), 8.58 (1H, br s).【０８４０】
実施例１４５【０８４１】
【化１５９】
2008072634.tif 000161
【０８４２】
６−クロロ−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１０１ｍｇ）、３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）アニリン（１３０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→０：１００）で分離精製し、イソプロピルアルコールから結晶化し、表題化合物（１７０ｍｇ）を灰色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.03 (3H, s), 6.66 (1H, s), 6.89-6.96 (2H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.42-7.46 (2H, m), 7.85 (1H, m), 8.07 (1H, s), 8.29 (1H, m), 8.63-8.66 (2H, m).【０８４３】
実施例１４６【０８４４】
【化１６０】
2008072634.tif 000162
【０８４５】
Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ）、３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）アニリン（１３０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で分離精製し、メタノール／イソプロピルアルコールから結晶化して表題化合物（１６４ｍｇ）を淡桃色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.13 (3H, s), 6.43 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.88-6.97 (2H, m), 7.17-7.23 (1H, m), 7.43-7.50 (2H, m), 7.57 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.90 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.07 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.47 (1H, br s), 8.64 (1H, d, J= 7.2 Hz).【０８４６】
実施例１４７【０８４７】
【化１６１】
2008072634.tif 000163
【０８４８】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１４８ｍｇ）、３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）アニリン（１３０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を６０℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（６５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０５ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で分離精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。残渣をイソプロピルアルコール／酢酸エチルから結晶化して表題化合物（１４５ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.47-3.51 (2H, m), 4.63-4.67 (2H, m), 6.67-6.70 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.92 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.97-8.02 (2H, m), 8.39 (1H, m), 8.60 (1H, m), 8.73 (1H, s), 10.32 (1H, br s).【０８４９】
実施例１４８【０８５０】
【化１６２】
2008072634.tif 000164
【０８５１】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド塩酸塩の製造
３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルオキシ）アニリン（１３０ｍｇ）、２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）とピリジン塩酸塩（５ｍｇ）を用いて実施例１４７と同様の方法で表題化合物（１２７ｍｇ）を固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (6H, s), 2.19 (2H, s), 3.45-3.48 (2H, m), 4.60-4.65 (2H, m), 6.65 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.91-6.99 (2H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.87 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.96 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.14 (1H, s), 8.36 (1H, m), 8.66-8.68 (2H, m), 10.23 (1H, br s).【０８５２】
実施例１４９【０８５３】
【化１６３】
2008072634.tif 000165
【０８５４】
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造【０８５５】
（ｉ）３−クロロ−４−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］アニリンの製造
１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−オール（８１１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（６９１ｍｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（８７８ｍｇ）の混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で分離精製し、カップリング体（９９８ｍｇ）を得た。得られたカップリング体に還元鉄（５２６ｍｇ）、塩化カルシウム（２０９ｍｇ）、水（６ｍＬ）とエタノール（１２ｍＬ）を加え、８０℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル、水と少量のメタノールを加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で分離精製し、表題化合物（５．７２ｇ）を灰色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.57 (3H, s), 3.61 (2H, br s), 3.70 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 8.7 Hz), 6.78-6.85 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.16-7.19 (2H, m).【０８５６】
（ｉｉ）２−［４−（｛３−クロロ−４−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、３−クロロ−４−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）オキシ］アニリン（１４４ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ）の混合物を８０℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で分離精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、メタノール／イソプロピルアルコールから結晶化し、表題化合物（１３５ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.50 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.85-3.88 (2H, m), 4.51-4.54 (2H, m), 6.26 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.64 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.93 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.31 (1H, s), 9.74 (1H, br s).【０８５７】
実施例１５０【０８５８】
【化１６４】
2008072634.tif 000166
【０８５９】
ニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０８６０】
（ｉ）３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）アニリンの製造
１Ｈ−インドール−６−オール（５００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（５２０ｍｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６６０ｍｇ）の混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７０：３０）で分離精製し、カップリング体（１．０５ｇ）を得た。得られたカップリング体に還元鉄（６０９ｍｇ）、塩化カルシウム（２４２ｍｇ）、水（７．５ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）を加え、８０℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル、水と少量のメタノールを加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→７０：３０）で分離精製し、表題化合物（４２２ｍｇ）を橙色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.63 (2H, br s), 6.49-6.57 (2H, m), 6.80-6.89 (4H, m), 7.12-7.14 (1H, m), 7.53 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.01 (1H, br s).【０８６１】
（ｉｉ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）アニリン（１２９ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）の混合物を８０℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９０：１０→０：１００）で分離精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１３５ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.86-3.89 (2H, m), 4.52-4.55 (2H, m), 6.27 (1H, br s), 6.40-6.41 (1H, m), 6.50 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.76 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 8.4 Hz), 6.84-6.85 (1H, m), 7.12 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.28 (1H, t, J= 3.0 Hz), 7.51-7.55 (2H, m), 7.65 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.94 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.33 (1H, s), 9.79 (1H, br s), 10.95 (1H, br s).【０８６２】
実施例１５１【０８６３】
【化１６５】
2008072634.tif 000167
【０８６４】
６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールの製造【０８６５】
（ｉ）６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールの製造
６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）インダン−１−オン（３．０４ｇ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．７１ｇ）とテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）の混合物を氷浴下０℃に冷却し、撹拌を開始した。１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた後、反応混合物を室温まで緩やかに戻し、終夜撹拌を続けた。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．７１ｇ）を追加し、さらに３時間撹拌した後、６Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を加えた。１時間後、酢酸エチルを加えて分液操作を行い、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→７５：１５）で分離精製し、表題化合物（２．９５ｇ）を淡茶色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.29-2.34 (1H, m), 2.50 (1H, s), 2.70-2.79 (1H, m), 2.98-3.17 (2H, m), 6.87 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.4 Hz), 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.06 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.39 (1H, d, J= 2.7 Hz).【０８６６】
（ｉｉ）６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールの製造
６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（２．９３ｇ）、還元鉄（１．３１ｇ）、塩化カルシウム（５２２ｍｇ）、水（１２．５ｍＬ）とエタノール（２５ｍＬ）を加え、８０℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル、水と少量のメタノールを加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→７０：３０）で分離精製し、表題化合物（１．７１ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.22-2.30 (1H, m), 2.42 (1H, br s), 2.63-2.72 (1H, m), 2.88-3.07 (2H, m), 3.67 (2H, br s), 6.57 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 8.7 Hz), 6.79 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.87-6.92 (2H, m), 7.00 (1H, m), 7.18 (1H, d, J= 8.4 Hz).【０８６７】
（ｉｉｉ）６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１５１ｍｇ）、６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オール（１７２ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）の混合物を８０℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、イソプロピルアルコールから結晶化し、表題化合物（１３６ｍｇ）を淡桃色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.12-2.25 (1H, m), 2.50-2.58 (1H, m), 2.76-3.03 (2H, m), 3.86-3.89 (2H, m), 4.52-4.54 (2H, m), 6.29 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.68 (1H, s), 6.92-6.98 (2H, m), 7.19 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.30 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.97 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.34 (1H, s), 9.85 (1H, br s).【０８６８】
実施例１５２【０８６９】
【化１６６】
2008072634.tif 000168
【０８７０】
メチル  ６−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートの製造【０８７１】
（ｉ）メチル  ６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートの製造
メチル  ６−（ベンジルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１．３９ｇ）、１０％パラジウム／活性炭素（１４０ｍｇ）とメタノール（３０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（〜１気圧）、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、セライトをメタノールと酢酸エチルで順に洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（９２８ｍｇ）を灰色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.80 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 9.3 Hz), 7.94 (1H, d, J= 9.3 Hz), 8.25-8.29 (2H, m), 10.13 (1H, br s).【０８７２】
（ｉｉ）メチル  ６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートの製造
メチル  ６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（９２８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６６８ｍｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（８４８ｍｇ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／水で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．３３ｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 7.00 (1H, d, J= 6.3 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 8.12 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.26 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.43-8.45 (3H, m).【０８７３】
（ｉｉｉ）メチル  ６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートの製造
メチル  ６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（６９５ｍｇ）、還元鉄（５５９ｍｇ）、塩化カルシウム（２２２ｍｇ）、水（２ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合物を７０℃に加温し１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトを用いてろ過し、セライトをメタノールと酢酸エチルを用いて順に洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル／水で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、表題化合物（４９５ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 3.82 (3H, s), 5.42 (2H, br s), 6.57 (1H, dd, J= 2.7 Hz, J= 8.7 Hz), 6.75 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J= 1.8 Hz, 9.3 Hz), 8.06 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.31 (1H, m), 8.41 (1H, s).【０８７４】
（ｉｖ）メチル  ６−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ）、メチル  ６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（１５９ｍｇ）、１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、酢酸エチル／ヘキサンから粉末化して表題化合物（１３２ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84 (3H, s), 4.15 (3H, s), 6.46 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.27 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.51-7.67 (3H, m), 7.98 (1H, m), 8.12 (1H, d, J= 6.6 Hz), 8.32 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.67 (1H, m).【０８７５】
実施例１５３【０８７６】
【化１６７】
2008072634.tif 000169
【０８７７】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造【０８７８】
（ｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（７４２ｍｇ）、３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）アニリン（６５０ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（２０ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、メタノール（６ｍＬ）と４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（６ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に加温し、２時間撹拌した。室温まで冷却後、析出物をろ取することにより表題化合物（１．２３ｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.27-3.32 (2H, m), 5.04 (2H, m), 6.69 (1H, m), 6.75 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.81 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.88 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J= 3.6 Hz), 8.33 (3H, br s), 8.60 (1H, m), 8.74 (1H, s), 10.20 (1H, br s).【０８７９】
（ｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１４８ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を混合し、室温で撹拌を開始した。２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸（６０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）を順に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で分離精製し、ヘキサン／酢酸エチルから粉末化して表題化合物（６０ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (6H, s), 2.96 (3H, s), 3.47 (2H, m), 4.57 (2H, m), 6.48 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.66 (1H, dd, J= 0.9 Hz, 2.4 Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 7.57 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.98 (2H, m), 8.21 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.44 (1H, m), 8.66 (1H, br s).【０８８０】
実施例１５４【０８８１】
【化１６８】
2008072634.tif 000170
【０８８２】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２，２−ジフルオロアセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１４８ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）とジフルオロ酢酸（３５ｍｇ）を用いて、実施例１５３（ｉｉ）と同様の操作により表題化合物（９３ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.48 (2H, m), 4.62 (2H, t, J= 6.0 Hz), 6.12 (1H, t, J= 53.7 Hz), 6.48 (1H, m), 6.66 (1H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.57 (2H, m), 7.77 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.91 (1H, m), 7.98 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.32 (1H, m), 8.43 (1H, m), 8.59 (1H, br s), 8.91 (1H, br s).【０８８３】
実施例１５５【０８８４】
【化１６９】
2008072634.tif 000171
【０８８５】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０８８６】
（ｉ）３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルオキシ）アニリンの製造
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−オール（２２４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、炭酸カリウム（２３１ｍｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２９３ｍｇ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）で分離精製し、カップリング体（４０１ｍｇ）を得た。得られたカップリング体に還元鉄（３８６ｍｇ）、塩化カルシウム（１５４ｍｇ）、水（２ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）を加え、８０℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールと酢酸エチルで順に洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル、水と少量のメタノールを加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）と塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→６０：４０）で順に分離精製し、表題化合物（２５４ｍｇ）を茶褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.74 (2H, br s), 6.26 (1H, m), 6.57-6.63 (3H, m), 6.81 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.98 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.86 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.37 (1H, d, J= 7.5 Hz).【０８８７】
（ｉｉ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（２９５ｍｇ）、３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルオキシ）アニリン（２５４ｍｇ）、イソプロピルアルコール（９ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（１０ｍｇ）の混合物を８０℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、カップリング体を得た。得られたカップリング体にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え１時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（ＯＤＳ，０．１％トリフルオロ酢酸含有水：アセトニトリル＝９２：８→０：１００）で精製後、目的物を含む分画を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（９６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.89 (2H, t, J= 4.8 Hz), 4.54 (2H, m), 6.33 (1H, br s), 6.43 (1H, d, J= 1.5 Hz), 6.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.75-6.78 (2H, m), 7.38 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 7.92 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.36 (1H, s), 8.68 (1H, d, J= 6.9 Hz), 9.93 (1H, br s).【０８８８】
実施例１５６【０８８９】
【化１７０】
2008072634.tif 000172
【０８９０】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１４８ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）と２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（３７ｍｇ）を用いて実施例１５３（ｉｉ）と同様の操作により表題化合物（７０ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (6H, s), 3.43 (2H, m), 4.53 (2H, m), 5.38 (1H, s), 6.47 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.66 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.70-7.79 (2H, m), 7.97-8.05 (3H, m), 8.31 (1H, s), 8.45 (1H, br s), 8.74 (1H, br s).【０８９１】
実施例１５７【０８９２】
【化１７１】
2008072634.tif 000173
【０８９３】
６−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの製造
メチル  ６−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（９３ｍｇ）、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）の混合物を７０℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、６Ｎ塩酸（０．３３３ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（２：１、２００ｍＬ）を加え、分液操作を行った。水層から酢酸エチル／テトラヒドロフラン（２：１、２００ｍＬ）を用いて２回抽出操作を行い、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にメチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（４３μＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を混合し、室温で撹拌を開始した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）を順に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→６６：３４）で分離精製し、表題化合物（４０ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.79 (3H, d, J= 4.5 Hz), 4.15 (3H, s), 6.46 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.24 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.38 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 9.6 Hz), 7.60-7.66 (2H, m), 7.97 (1H, m), 8.18-8.31 (3H, m), 8.47-8.59 (3H, m).【０８９４】
実施例１５８【０８９５】
【化１７２】
2008072634.tif 000174
【０８９６】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３，３，３−トリフルオロアラニンアミド  二塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１４８ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を混合し、室温で撹拌を開始した。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，３，３−トリフルオロアラニン（７５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）を順に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、メタノール（５ｍＬ）に溶解した。４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、エタノール／酢酸エチルから粉末化して表題化合物（１１３ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.40-3.85 (2H, m), 4.69-4.95 (5H, m), 6.65-6.70 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.55 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.82 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.89 (1H, m), 8.01 (2H, m), 8.60 (1H, m), 8.73 (1H, s), 9.18 (1H, br s), 10.69 (1H, br s).【０８９７】
実施例１５９【０８９８】
【化１７３】
2008072634.tif 000175
【０８９９】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド  メタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１４８ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を混合し、室温で撹拌を開始した。３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（４３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）を順に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で分離精製し、カップリング化合物（１１３ｍｇ）を得た。得られたカップリング化合物をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、メタンスルホン酸（１５．５μＬ）を加え、減圧下濃縮し、エタノール／酢酸エチルから粉末化して表題化合物（１２５ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 2.30 (3H, s), 3.29 (2H, s), 3.41-3.50 (3H, m), 4.59-4.63 (2H, m), 6.65 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.70 (1H, dd, J= 0.6 Hz, 2.4 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.80-7.95 (4H, m), 8.01 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.61 (1H, m), 8.72 (1H, s), 10.09 (1H, br s).【０９００】
実施例１６０【０９０１】
【化１７４】
2008072634.tif 000176
【０９０２】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド  メタンスルホン酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１４８ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）と３，３，３−トリフルオロプロパン酸（４６ｍｇ）を用いて実施例１５９と同様の操作を行い、表題化合物（１２９ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 3.15-3.27 (2H, m), 3.51 (2H, m), 4.68 (2H, m), 6.66-6.70 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.82 (1H, d, J= 9.9 Hz), 7.88 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.93 (1H, m),
8.01 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.52 (1H, m), 8.61 (1H, m), 8.73 (1H, m), 9.85 (1H, br s).【０９０３】
実施例１６１【０９０４】
【化１７５】
2008072634.tif 000177
【０９０５】
４−［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｄｅ］プテリジン−５（６Ｈ）−オンの製造
エチル  （４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセタート（２０１ｍｇ）、３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）アニリン（２１８ｍｇ）、１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、精製物（３９０ｍｇ）を得た。得られた精製物にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え室温で４時間攪拌した。１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧濃縮した。残渣にトリエチルアミン（１４１μＬ）、（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−アジドピペリジン−４−オール  塩酸塩（１５３ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７０ｍｇ）を順に追加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、表題化合物（８５ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.32 (2H, s), 6.67-6.72 (2H, m), 7.18 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.24 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 9.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.79-7.85 (2H, m), 8.04 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.43 (1H, s), 8.79 (1H, m).【０９０６】
実施例１６２【０９０７】
【化１７６】
2008072634.tif 000178
【０９０８】
Ｎ−［３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造【０９０９】
（ｉ）７−（ベンジルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの製造
４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン（１．０１ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．６８ｇ）、水（４０ｍＬ）と１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）の混合物を室温で激しく撹拌しているところに４０％クロロアセトアルデヒド水溶液（２．３１ｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、有機層を分け取った。水層から酢酸エチルを用いて２回抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、表題化合物（９１３ｍｇ）を淡茶色固形物として得た。これ以上の精製はせずに次の工程に用いた。【０９１０】
（ｉｉ）７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの製造
７−（ベンジルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（９１３ｍｇ）、１０％パラジウム／活性炭素とメタノール（１５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（〜１気圧）室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、セライトをメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、炭酸カリウム（５６３ｍｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７１４ｍｇ）を加えて、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１．３３ｇ）を黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.69 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 7.5 Hz), 7.10-7.16 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.63 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.12-8.19 (2H, m), 8.43 (1H, d, J= 2.7 Hz).【０９１１】
（ｉｉｉ）３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリンの製造
７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７５４ｍｇ）、還元鉄（７２６ｍｇ）、２Ｎ塩酸（５．２ｍＬ）とエタノール（２６ｍＬ）を加え、８０℃に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を５０℃まで冷却後、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと水を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で分離精製し、表題化合物（５５８ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.74 (2H, br s), 6.61 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 8.7 Hz), 6.68-6.71 (2H, m), 6.80 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.98 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.46-7.50 (2H, m), 8.02 (1H, d, J= 8.1 Hz).【０９１２】
（ｉｖ）Ｎ−［３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ）、３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（１３０ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（１１６ｍｇ）とイソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８５：１５）で順に分離精製し、酢酸エチル／ヘキサンから粉末化して表題化合物（８３ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.16 (3H, s), 6.47 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.61 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 7.5 Hz), 7.34 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.46 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.61 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 8.7 Hz), 7.86 (1H, m), 8.00 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.34 (1H, s), 8.56 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.65 (1H, br s).【０９１３】
実施例１６３【０９１４】
【化１７７】
2008072634.tif 000179
【０９１５】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（４８９ｍｇ）、３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（４２８ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（２３１ｍｇ）の混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、精製物（３２６ｍｇ）を得た。精製物にメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、析出物（２９６ｍｇ）をろ取した。ろ取物、トリエチルアミン（３１５μＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で５分間撹拌した。酢酸（５０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１４ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６１ｍｇ）を順追加し、室温で５日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→７０：３０）で分離精製し、酢酸エチルから結晶化して表題化合物（１１１ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80 (3H, s), 3.32-3.37 (2H, m), 4.49-4.54 (2H, m), 6.52 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.62 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 7.5 Hz), 7.34 (1H, d, J= 11.7 Hz), 7.46 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.65 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.79 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 9.0 Hz), 7.86 (1H, s), 8.06 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.27 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.57 (1H, d, J= 7.8 Hz), 8.84 (1H, br s).【０９１６】
実施例１６４【０９１７】
【化１７８】
2008072634.tif 000180
【０９１８】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１６２ｍｇ）、３−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（１４２ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（１１５ｍｇ）の混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、精製物を得た。精製物にメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、析出物（１２９ｍｇ）をろ取した。ろ取物、トリエチルアミン（１４２μＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で５分間撹拌した。３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（３５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ）を順に追加し、室温で５日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→７０：３０）で分離精製し、酢酸エチルから結晶化して表題化合物（４７ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (6H, s), 3.30 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 4.50-4.52 (2H, m), 4.84 (1H, t, J= 5.4 Hz), 6.49 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.62 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.83 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 7.5 Hz), 7.34 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.46 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.61 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.86-7.92 (3H, m), 8.12 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.35 (1H, s), 8.57 (1H, d, J= 7.5 Hz), 8.94 (1H, br s).【０９１９】
実施例１６５【０９２０】
【化１７９】
2008072634.tif 000181
【０９２１】
Ｎ−［３−クロロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造【０９２２】
（ｉ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−オールの製造
４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン（１．０１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６７ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）の混合物を８０℃に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃に氷冷した。ピリジン（０．８１ｍＬ）とヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（６２２ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチル／テトラヒドロフラン（２：１）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧濃縮した。残渣に１０％パラジウム／活性炭素（２００ｍｇ）とメタノール（１０ｍＬ）を加え、水素雰囲気下（〜１気圧）室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、セライトをメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１５５ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.73 (1H, dd, J= 2.1 Hz, 7.2 Hz), 6.89 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.70 (1H, dd, J= 0.6 Hz, 7.2 Hz), 10.83 (1H, br s).【０９２３】
（ｉｉ）３−クロロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリンの製造
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−オール（１５５ｍｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（１５９ｍｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２０２ｍｇ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣に還元鉄（３２１ｍｇ）、１Ｎ塩酸（３．０ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）を加え、７５℃に加温し、５時間撹拌した。反応混合物を５０℃まで冷却後、８Ｎ水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）を加え、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１８６ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.50 (2H, br s), 6.62 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 6.71 (1H, d, J= 1.8 Hz), 6.78 (1H, d, J= 2.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 7.5 Hz), 7.07 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.37 (1H, s), 8.89 (1H, d, J= 8.4 Hz).【０９２４】
（ｉｉｉ）Ｎ−［３−クロロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ）、３−クロロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（７４ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（３８ｍｇ）とイソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル／メタノールから粉末化して表題化合物（７９ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.17 (3H, s), 6.48 (1H, d, J= 3.3 Hz), 6.90 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J= 3.0 Hz, 7.5 Hz), 7.42 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J= 3.0 Hz), 7.76 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 8.7 Hz), 8.03 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.35 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.69 (1H, br s), 8.96 (1H, d, J= 6.3 Hz).【０９２５】
実施例１６６【０９２６】
【化１８０】
2008072634.tif 000182
【０９２７】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１２２ｍｇ）、３−クロロ−４−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）アニリン（１０８ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５１ｍｇ）の混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、精製物を得た。精製物にメタノール（５ｍＬ）と４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、酢酸エチルを加え、析出物（１３９ｍｇ）をろ取した。ろ取物、トリエチルアミン（１６９μＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で５分間撹拌した。３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（４７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ）を順に追加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で分離精製し、酢酸エチルから結晶化して表題化合物（１０９ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 3.31-3.44 (4H, m), 4.50-4.54 (2H, m), 4.84 (1H, t, J= 5.1 Hz), 6.50 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.90 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J= 2.7 Hz, 7.2 Hz), 7.42 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.62 (1H, d, J= 3.3 Hz), 7.85-7.88 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J= 2.4 Hz, 9.0 Hz), 8.16 (1H, d, J= 2.7 Hz), 8.39 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.95-8.97 (2H, m).【０９２８】
実施例１６７【０９２９】
【化１８１】
2008072634.tif 000183
【０９３０】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［３−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）フェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１４８ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）と酢酸（２２ｍｇ）を用いて、実施例１５３（ｉｉ）と同様の操作により表題化合物（２９ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.79 (3H, s), 3.32-3.39 (2H, m), 4.50 (2H, m), 6.50 (1H, t, J= 3.3 Hz), 6.66-6.67 (1H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.63-7.71 (2H, m), 7.77 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.97-8.01 (2H, m), 8.25-8.32 (2H, m), 8.44 (1H, m), 8.78 (1H, br s).【０９３１】
実施例１６８【０９３２】
【化１８２】
2008072634.tif 000184
【０９３３】
２−（４−｛［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【０９３４】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾフランの製造
１−ベンゾフラン−４−オール（１０．５ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１６．５ｇ）、炭酸カリウム（１６．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で分離精製し、ヘキサン／ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物（１６．９ｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.60 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 2.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.41-7.51 (1H, m), 7.58-7.65 (1H, m), 8.02 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０９３５】
（ｉｉ）４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−ベンゾフラン（２．０１ｇ）、還元鉄（２．００ｇ）、エタノール（７０ｍＬ）の混合物に１Ｎ塩酸（７ｍＬ）を加え、加熱還流下、１５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）を加え、セライト濾過した。濾液を減圧下で濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。この溶液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→１：２）で分離精製し、表題化合物（１．７５ｇ）を紫色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.68 (2H, br s), 6.53 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 2.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, td, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz).【０９３６】
（ｉｉｉ）２−（４−｛［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１３０ｍｇ）、４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（１２４ｍｇ）、イソプロピルアルコール（２ｍＬ）の混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製した後、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１２０ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.54 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.31 (1H, br s), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 2.3 Hz), 7.21-7.30 (2H, m), 7.33-7.40 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.92-8.09 (2H, m), 8.34 (1H, s), 9.87 (1H, br s).【０９３７】
実施例１６９【０９３８】
【化１８３】
2008072634.tif 000185
【０９３９】
４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造【０９４０】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドールの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（８０５ｍｇ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．４ｍＬ）、炭酸カリウム（６９１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を、室温で３日間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→４：１）で分離精製し、表題化合物（７４８ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.34-0.44 (2H, m), 0.61-0.73 (2H, m), 1.22-1.38 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.25 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.82-6.88 (1H, m), 7.16-7.35 (3H, m), 7.96 (1H, dd, J = 2.7Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０９４１】
（ｉｉ）３−ブロモ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドールの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール（７４２ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４３９ｍｇ）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で分離精製し、表題化合物（６１１ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.31-0.38 (2H, m), 0.62-0.80 (2H, m), 1.18-1.39 (1H, m), 3.98 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.80-6.93 (1H, m), 7.17-7.41 (3H, m), 7.97 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.6 Hz).【０９４２】
（ｉｉｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
３−ブロモ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール（２９８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、６Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、７０℃で２３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、表題化合物（２１５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.37-0.46 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.09-1.31 (1H, m), 3.41 (2H, s), 3.62 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.5 Hz).【０９４３】
（ｉｖ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２１３ｍｇ）のメタノール（７ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に５％白金／活性炭素（２１．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、表題化合物（１６２ｍｇ）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.34-0.44 (2H, m), 0.48-0.59 (2H, m), 1.08-1.29 (1H, m), 3.45 (2H, s), 3.59 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.68 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.7 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz).【０９４４】
（ｖ）４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１２９ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−（シクロプロピルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１５９ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（３ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物を７０℃で２２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で分離精製し、２−｛４−［（３−クロロ−４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝フェニル）アミノ］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝エチル  ベンゾアート（２３６ｍｇ）を得た。得られた化合物をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６１．６ｍｇ）を加えた。反応混合物にメタノール（０．４ｍＬ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：９→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で分離精製し、表題化合物（６２．８ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.30-0.39 (2H, m), 0.42-0.53 (2H, m), 1.06-1.24 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.87 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.30 (1H, br s), 6.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.30 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.33 (1H, s), 9.86 (1H, br s).【０９４５】
実施例１７０【０９４６】
【化１８４】
2008072634.tif 000186
【０９４７】
４−（２−クロロ−４−｛［６−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４，６−ジクロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１２９ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１１４ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（３ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物を７０℃で２３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：４）で分離精製し、４−（４−｛［５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。得られた化合物をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した後、１Ｎテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（０．３８ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（６８．８ｍｇ）を橙色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.14 (3H, s), 3.46 (2H, s), 3.84-3.94 (2H, m), 4.54 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.48 (1H, t, J = 4.4 Hz), 6.73 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14-7.32 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.37 (1H, s), 9.93 (1H, s).【０９４８】
実施例１７１【０９４９】
【化１８５】
2008072634.tif 000187
【０９５０】
４−（｛３−クロロ−４−［（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（５９．７ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（９３．３ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（３ｍｇ）、イソプロピルアルコール（４ｍＬ）、１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）の混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１０８ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.23 (3H, s), 3.45 (2H, s), 4.30 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.28 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.57 (1H, s).【０９５１】
実施例１７２【０９５２】
【化１８６】
2008072634.tif 000188
【０９５３】
４−｛２−クロロ−４−［（６−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン  メタンスルホン酸塩の製造
４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１２０ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（３ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）を用いて実施例１７１と同様の反応を行い、４−｛２−クロロ−４−［（６−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンを得た。得られた化合物をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）に７０℃で溶解し、メタンスルホン酸（３０μＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、析出物を濾取し、表題化合物（１２５ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.30 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.44 (2H, s), 4.13 (3H, s), 6.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.65 (1H, s), 9.70 (1H, br s).【０９５４】
実施例１７３【０９５５】
【化１８７】
2008072634.tif 000189
【０９５６】
４−（２−クロロ−４−｛［５−（シクロプロピルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造【０９５７】
（ｉ）４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンの製造
４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．５４ｇ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（２ｍＬ）、炭酸セシウム（８．１１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（２．５０ｇ）を橙色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.33-0.50 (2H, m), 0.59-0.77 (2H, m), 1.23-1.47 (1H, m), 4.37 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.69 (1H, s).【０９５８】
（ｉｉ）４−（２−クロロ−４−｛［５−（シクロプロピルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−クロロ−５−（シクロプロピルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（６０．０ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（８８．３ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（２ｍｇ）、イソプロピルアルコール（４ｍＬ）を用い、実施例１７１と同様の反応を行い、表題化合物（９４．６ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.28-0.40 (2H, m), 0.41-0.53 (2H, m), 1.09-1.26 (1H, m), 3.14 (3H, s), 3.47 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.33 (1H, s), 8.65 (1H, s).【０９５９】
実施例１７４【０９６０】
【化１８８】
2008072634.tif 000190
【０９６１】
４−｛２−クロロ−４−［（６−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン  メタンスルホン酸塩の製造
４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（８０．５ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１１３ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（３ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、メタンスルホン酸（３０μＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）を用いて、実施例１７２と同様の反応を行い、表題化合物（１４２ｍｇ）を淡橙色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.31 (3H, s), 3.35 (2H, s), 4.14 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (1H, s), 7.20 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.67 (1H, s), 9.73 (1H, br s), 10.56 (1H, s).【０９６２】
実施例１７５【０９６３】
【化１８９】
2008072634.tif 000191
【０９６４】
７−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造【０９６５】
（ｉ）７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドールの製造
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．６０ｇ）、７−ヒドロキシインドール（２．０５ｇ）、炭酸カリウム（３．０５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を用いて、実施例１６８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３．０８ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.62-6.66 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.25 (1H, br s), 8.41 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０９６６】
（ｉｉ）７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドールの製造
７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（１．００ｇ）、ヨードメタン（０．３５ｍＬ）、炭酸カリウム（８１４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．００ｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.78-6.87 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０９６７】
（ｉｉｉ）３−ブロモ−７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドールの製造
７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール（９９５ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６４７ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６７１ｍｇ）を茶色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０９６８】
（ｉｖ）７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
３−ブロモ−７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール（６６８ｍｇ）、６Ｎ塩酸（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３０８ｍｇ）を橙色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.28 (3H, s), 3.61 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.91-6.96 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 8.08 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.6 Hz).【０９６９】
（ｖ）７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３０３ｍｇ）、５％白金／活性炭素（３１．４ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（２４５ｍｇ）を紫色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.51 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.67 (2H, br s), 6.56 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.7 Hz), 6.60-6.67 (1H, m), 6.77-6.87 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93-6.99 (1H, m).【０９７０】
（ｖｉ）７−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４１．７ｍｇ）、７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（８０．０ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（２ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）を用いて、実施例１７１と同様の反応を行い、表題化合物（７３．１ｍｇ）を淡橙色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.32 (3H, s), 3.64 (2H, s), 4.14 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 8.1 Hz), 6.94-7.16 (3H, m), 7.54-7.64 (2H, m), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, s), 8.54 (1H, s).【０９７１】
実施例１７６【０９７２】
【化１９０】
2008072634.tif 000192
【０９７３】
７−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造【０９７４】
（ｉ）３−ブロモ−７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドールの製造
７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（７０１ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４７９ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５３０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.88-6.96 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.1 Hz), 8.35 (1H, br s), 8.42 (1H, d, J = 2.6 Hz).【０９７５】
（ｉｉ）７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
３−ブロモ−７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（５２６ｍｇ）、６Ｎ塩酸（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３３４ｍｇ）を橙色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (2H, s), 6.88-6.98 (2H, m), 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.12-7.20 (1H, m), 7.60 (1H, br s), 8.08 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０９７６】
（ｉｉｉ）７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
７−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３３２ｍｇ）、５％白金／活性炭素（３１．３ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（２７６ｍｇ）を灰色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.58 (2H, s), 3.69 (2H, br s), 6.49-6.64 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.83-6.97 (3H, m), 7.61 (1H, br s).【０９７７】
（ｉｖ）７−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４３．７ｍｇ）、７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（７９．８ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（２ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）を用いて、実施例１７１と同様の反応を行い、表題化合物（２０．０ｍｇ）を橙色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.57 (2H, s), 4.15 (3H, s), 6.45 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.96-7.04 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.49-7.71 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.30 (1H, s), 8.55 (1H, s), 10.77 (1H, s).【０９７８】
実施例１７７【０９７９】
【化１９１】
2008072634.tif 000193
【０９８０】
４−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造【０９８１】
（ｉ）７−フルオロ−４−メトキシ−３−（メチルチオ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
（メチルチオ）酢酸エチル（１．１ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した後、塩化スルフリル（０．７５ｍＬ）を滴下し、−７８℃で２０分間攪拌した。この溶液に２−フルオロ−５−メトキシアニリン（１．１８ｇ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（１．６０ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で２０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）を加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、終夜静置した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えた。この溶液を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１：２）で分離精製し、表題化合物（７７４ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.15 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.32 (1H, s), 6.51 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 9.1 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.67 (1H, br s).【０９８２】
（ｉｉ）７−フルオロ−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
７−フルオロ−４−メトキシ−３−（メチルチオ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（７７１ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．０５ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物（７７２ｍｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１：２）で分離精製し、表題化合物（４６１ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.50 (2H, s), 3.82 (3H, s), 6.46 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 9.4 Hz), 6.95 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.87 (1H, br s).【０９８３】
（ｉｉｉ）７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
７−フルオロ−４−メトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（４５７ｍｇ）及び４８％臭化水素酸（５ｍＬ）の混合物を加熱還流下、２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル／テトラヒドロフランの混合液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：４）で分離精製し、表題化合物（２０５ｍｇ）を灰色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.36 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 9.0 Hz), 6.89 (1H, t, J = 9.0 Hz), 9.47 (1H, s), 10.72 (1H, s).【０９８４】
（ｉｖ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（２０３ｍｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３１７ｍｇ）、炭酸カリウム（１８１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を用いて、実施例１６８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（９７．８ｍｇ）を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.45 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 9.1 Hz), 6.91 (1H, d,J = 9.1 Hz), 7.07 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.70 (1H, br s), 8.09 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.8 Hz).【０９８５】
（ｖ）４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（９５．０ｍｇ）、５％白金／活性炭素（１０．２ｍｇ）、メタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を用い、実施例１６９（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（５５．７ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.40 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.15 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 9.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.1 Hz), 10.93 (1H, s).【０９８６】
（ｖｉ）４−｛２−クロロ−４−［（５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
４−クロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２８．１ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５２．０ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（２ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）を用いて、実施例１７１と同様の反応を行い、表題化合物（３８．７ｍｇ）を橙色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.46 (2H, s), 4.14 (3H, s), 6.34 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 9.1 Hz), 6.44 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.08 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 -7.66 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.29 (1H, s), 8.55 (1H, s), 11.01 (1H, br s).【０９８７】
実施例１７８【０９８８】
【化１９２】
2008072634.tif 000194
【０９８９】
７−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１０１ｍｇ）、７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１０１ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（３ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、炭酸カリウム（５０．３ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、イソプロピルアルコール（１．５ｍＬ）、メタノール（０．３ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（７２．８ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.57 (2H, s), 3.87 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.29 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 6.82-6.93 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.32 (1H, s), 9.82 (1H, br s), 10.77 (1H, s).【０９９０】
実施例１７９【０９９１】
【化１９３】
2008072634.tif 000195
【０９９２】
７−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）、７−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１０２ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（３ｍｇ）、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）、炭酸カリウム（６１．８ｍｇ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、イソプロピルアルコール（１．５ｍＬ）、メタノール（０．３ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（７０．６ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.33 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.86 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.26 (1H, br s), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.69-6.77 (1H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.30 (1H, s), 9.77 (1H, br s).【０９９３】
実施例１８０【０９９４】
【化１９４】
2008072634.tif 000196
【０９９５】
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造【０９９６】
（ｉ）７−クロロ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾールの製造
３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（２．７ｍＬ）を加え、１００℃で１３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸及び、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（７５８ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, d, 8.0 Hz), 8.17 (1H, s), 10.14 (1H, br s).【０９９７】
（ｉｉ）７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−オールの製造
７−クロロ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（６５７ｍｇ）及び、４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）の混合物を加熱還流下、1日攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、表題化合物（５６１ｍｇ）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, d, 7.9 Hz), 8.13 (1H, s), 10.35 (1H, br s), 13.35 (1H, br s).【０９９８】
（ｉｉｉ）７−クロロ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾールの製造
７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール（６２０ｍｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６７０ｍｇ）、炭酸カリウム（６０３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を用いて、実施例１６８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４８６ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.99 (1H, d, 9.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.1 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.38 (1H, br s).【０９９９】
（ｉｖ）３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］アニリンの製造
７−クロロ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール（４８０ｍｇ）、エタノール（１５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）の混合物に、塩化カルシウム（８３．８ｍｇ）、還元鉄（４１７ｍｇ）を加え、９０℃で１３時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１：１）で分離精製し、表題化合物（３１０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (1H, s), 10.19 (1H, br s).【１０００】
（ｖ）２−［４−（｛３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１２１ｍｇ）、３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］アニリン（１３１ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（６ｍＬ）の混合物を８０℃で１７．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で分離精製した後、酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１５９ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.88 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.55 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.36 (1H, br s), 6.52 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.28-7.40 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.11 (1H, s), 8.35 (1H, s), 9.92 (1H, br s), 13.77 (1H, br s).【１００１】
実施例１８１【１００２】
【化１９５】
2008072634.tif 000197
【１００３】
Ｎ−｛３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
４，６−ジクロロ−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４０．８ｍｇ）、３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］アニリン（７７．７ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（１ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）を用いて、実施例１７１と同様の反応を行い、表題化合物（６９．４ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.16 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.27-7.39 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.11 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.63 (1H, br s), 13.77 (1H, br s).【１００４】
実施例１８２【１００５】
【化１９６】
2008072634.tif 000198
【１００６】
Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド  塩酸塩の製造【１００７】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（９７．５ｍｇ）、３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］アニリン（９９．１ｍｇ）及び、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物を８０℃で５日間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル）で分離精製し、表題化合物（１５４ｍｇ）を淡橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.43-3.58 (2H, m), 4.42-4.55 (2H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.11-7.29 (3H, m), 7.93 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.13 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.64 (1H, s), 10.22 (1H, br s).【１００８】
（ｉｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝カルバマート（１５２ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、６Ｎ塩酸（０．３ｍＬ）を加え、５０℃で３８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣にエタノールを加え、再び減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、表題化合物（１２１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.22-3.36 (2H, m), 5.02 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.0), 7.32-7.47 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.89-8.15 (3H, m), 8.28 (3H, br s), 8.75 (1H, s), 10.12 (1H, br s), 13.84 (1H, br s).【１００９】
（ｉｉｉ）Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド  塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１１１ｍｇ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（３０．８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３．４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７０．９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：９→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で分離精製し、Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドを得た。得られた化合物の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．３ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、酢酸エチル／エタノールから結晶化し、表題化合物（７４．０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.44-3.56 (2H, m), 4.65 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.38 (1H, d,J = 8.1 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33-7.44 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.93-8.03 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, t, J = 5.3 Hz), 8.73 (1H, s), 10.20 (1H, br s), 13.82 (1H, br s).【１０１０】
実施例１８３【１０１１】
【化１９７】
2008072634.tif 000199
【１０１２】
５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造【１０１３】
（ｉ）５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドールの製造
５−ヒドロキシインドール（２．４９ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３．５０ｇ）、炭酸カリウム（３．８８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を用いて、実施例１６８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４．６８ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.53-6.61 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 7.32 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.30 (1H, br s), 8.38 (1H, d, J = 2.7 Hz).【１０１４】
（ｉｉ）３−ブロモ−５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドールの製造
５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（１．２０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８１５ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．２３ｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 7.29-7.37 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 8.38 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 2.7 Hz).【１０１５】
（ｉｉｉ）５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
３−ブロモ−５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（１．２２ｇ）、６Ｎ塩酸（６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を用い、実施例１６９（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７５５ｍｇ）を橙色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.53 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 10.50 (1H, s).【１０１６】
（ｉｖ）５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
５−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（７５２ｍｇ）、５％白金／活性炭素（７２．６ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（６４３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.50 (2H, s), 3.66 (2H, br s), 6.56 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.72-6.84 (4H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (1H, br s).【１０１７】
（ｖ）５−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１４９ｍｇ）、５−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１５０ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（４ｍｇ）、イソプロピルアルコール（８ｍＬ）、炭酸カリウム（８５．９ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、イソプロピルアルコール（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（９０．４ｍｇ）を淡橙色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.47 (2H, s), 3.86 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.27 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.75-6.80 (2H, m), 6.88 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.31 (1H, s), 9.77 (1H, br s), 10.32 (1H, s).【１０１８】
実施例１８４【１０１９】
【化１９８】
2008072634.tif 000200
【１０２０】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【１０２１】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）インドリン−１−カルボキシラートの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（８００ｍｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム（５２６ｍｇ）をゆっくり加え、室温で２１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１ｍＬ）、トリエチルアミン（３．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で分離精製し、表題化合物（６２６ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 2.93 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.00 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18-7.28 (1H, m), 7.74 (1H, br s), 8.04 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 2.6 Hz).【１０２２】
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）インドリン−１−カルボキシラートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）インドリン−１−カルボキシラート（６２４ｍｇ）、５％白金／活性炭素（６２．６ｍｇ）、酢酸エチル（１５ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（４０３ｍｇ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (9H, s), 3.08 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.64 (2H, br s), 4.02 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.26 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7.55 (1H, br s).【１０２３】
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）インドリン−１−カルボキシラートの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（２０１ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）インドリン−１−カルボキシラート（２７９ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を用い、実施例１６８（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２４４ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57 (9H, s), 3.10 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.03 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.15 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4.32-4.43 (2H, m), 6.16 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.91-7.02 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 7.60 (1H, br s), 7.78 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.25 (1H, s), 9.43 (1H, s).【１０２４】
（ｉｖ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）インドリン−１−カルボキシラート（１２９ｍｇ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液に６Ｎ塩酸（０．２ｍＬ）を加え、５０℃で１９時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で分離精製し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（７０．３ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.83 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.45 (2H, td, J = 1.9 Hz, 8.5 Hz), 3.86 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.5 ), 5.67 (1H, br s), 5.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.19-6.34 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.88 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.31 (1H, s), 9.76 (1H, br s).【１０２５】
実施例１８５【１０２６】
【化１９９】
2008072634.tif 000201
【１０２７】
６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造【１０２８】
（ｉ）６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドールの製造
６−ヒドロキシインドール（１．１７ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．６０ｇ）、炭酸カリウム（１．４５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を用いて、実施例１６８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．３７ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.57-6.62 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz), 7.13-7.17 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 3.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.25 (1H, br s), 8.37 (1H, d, J = 2.8 Hz).【１０２９】
（ｉｉ）３−ブロモ−６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドールの製造
６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（８０３ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５４８ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１６ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７２１ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.81 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 8.30 (1H, br s), 8.38 (1H, d, J = 2.8 Hz).【１０３０】
（ｉｉｉ）６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
３−ブロモ−６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（７１６ｍｇ）、６Ｎ塩酸（４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３８３ｍｇ）を茶色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.56 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.37 (1H, m), 7.78 (1H, br s), 8.07 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.8 Hz).【１０３１】
（ｉｖ）６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３８０ｍｇ）、５％白金／活性炭素（３６．４ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（２０８ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.47 (2H, s), 3.69 (2H, s), 6.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.0 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, br s).【１０３２】
（ｖ）６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１２０ｍｇ）、６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１１３ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（３ｍｇ）、イソプロピルアルコール（６ｍＬ）、炭酸カリウム（８６．２ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、イソプロピルアルコール（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（９０．２ｍｇ）を淡橙色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.42 (2H, s), 3.87 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.53 (2H, t, J = 4.5 Hz), 6.29 (1H, br s), 6.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.46-6.56 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.34 (1H, s), 9.85 (1H, br s), 10.29 (1H, br s).【１０３３】
実施例１８６【１０３４】
【化２００】
2008072634.tif 000202
【１０３５】
２−（４−｛［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【１０３６】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）インドリン−１−カルボキシラートの製造
６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−インドール（５３１ｍｇ）、酢酸（１３ｍＬ）、水素化シアノホウ素ナトリウム（３８５ｍｇ）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（０．６５ｍＬ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）を用いて、実施例１８４（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（４４４ｍｇ）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 3.11 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.04 (2H, t, J = 9.0 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.0 Hz), 6.88 (1H, br s), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, br s), 8.02 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.8 Hz).【１０３７】
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）インドリン−１−カルボキシラートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）インドリン−１−カルボキシラート（４４２ｍｇ）、５％白金／活性炭素（４４．３ｍｇ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）を用いて、実施例１６９（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（４０６ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 3.02 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.63 (2H, br s), 3.98 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.49 (1H, br s), 6.55 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.7 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.84-6.95 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, br s).【１０３８】
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）インドリン−１−カルボキシラートの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１９２ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）インドリン−１−カルボキシラート（２５６ｍｇ）、ジイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を用いて、実施例１６８（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（２３７ｍｇ）を桃色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (9H, br s), 2.94-3.07 (2H, m), 3.79-3.98 (4H, m), 4.53 (2H, t, J = 4.8 Hz), 6.25-6.31 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.51-6.60 (1H, m), 7.09-7.25 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.32 (1H, s), 9.82 (1H, s).【１０３９】
（ｉｖ）２−（４−｛［３−クロロ−４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−クロロ−４−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）インドリン−１−カルボキシラート（１２９ｍｇ）、６Ｎ塩酸（０．２ｍＬ）、エタノール（２．５ｍＬ）を用いて、実施例１８４（ｉｖ）と同様の反応を行い、表題化合物（７９．６ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.42 (2H, td, J = 1.6 Hz, 8.4 Hz), 3.87 (2H, t, J = 4.5 Hz), 4.52 (2H, t, J = 4.5 Hz), 5.61 (1H, s), 6.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 7.9 Hz), 6.27 (1H, br s), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.32 (1H, s), 9.77 (1H, br s).【１０４０】
実施例１８７【１０４１】
【化２０１】
2008072634.tif 000203
【１０４２】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造【１０４３】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−｛［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１．００ｇ）、４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（９６３ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１５ｍＬ）を用いて、実施例１８２（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．０１ｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 3.42-3.57 (2H, m), 4.42-4.53 (2H, m), 5.06 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 7.7 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 2.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.14-7.32 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.51 (1H, s), 8.58 (1H, br s).【１０４４】
（ｉｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−｛［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１．００ｇ）、６Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を用いて、実施例１８２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８５５ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.21-3.36 (2H, m), 5.02 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.64-6.79 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 9.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.92 (1H, s), 7.98-8.12 (2H, m), 8.31 (3H, br s), 8.73 (1H, s), 10.08 (1H, br s).【１０４５】
（ｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１１０ｍｇ）、酢酸（２０μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１．３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７１．６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で分離精製した後、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルで結晶化し、表題化合物（８３．３ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.79 (3H, s), 3.23-3.46 (2H, m), 4.51 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 2.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.33 (1H, s), 8.78 (1H, s).【１０４６】
実施例１８８【１０４７】
【化２０２】
2008072634.tif 000204
【１０４８】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１１０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（３９．９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７．７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６９．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１８７（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８７．６ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.13 (6H, s), 2.20 (2H, s), 3.36-3.48 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.67 (1H, s), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J =0.9 Hz, 8.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 2.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.26 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.33 (1H, s), 8.87 (1H, s).【１０４９】
実施例１８９【１０５０】
【化２０３】
2008072634.tif 000205
【１０５１】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１１１ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（４０．９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４．４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７０．８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１８７（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１００ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (6H, s), 3.28-3.36 (2H, m), 3.36-3.46 (2H, m), 4.51 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.84 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.78-7.91 (2H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.34 (1H, s), 8.89 (1H, s).【１０５２】
実施例１９０【１０５３】
【化２０４】
2008072634.tif 000206
【１０５４】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１１１ｍｇ）、２−メチル−２−（メチルスルホニル）プロパン酸（５６．２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９．４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７４．２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１８７（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１０４ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.41 (6H, s), 2.96 (3H, s), 3.48 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.58 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 2.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34-7.43 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.9 Hz), 7.96-8.05 (2H, m), 8.22 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.34 (1H, s), 8.68 (1H, s).【１０５５】
実施例１９１【１０５６】
【化２０５】
2008072634.tif 000207
【１０５７】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１１０ｍｇ）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（３９．７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９．５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７４．３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１８７（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（７３．９ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (6H, s), 3.45 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.55 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.38 (1H, s), 6.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 2.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01-8.09 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.75 (1H, s).【１０５８】
実施例１９２【１０５９】
【化２０６】
2008072634.tif 000208
【１０６０】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシプロパンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾフラン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１１１ｍｇ）、３−ヒドロキシプロパン酸（１０６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４．８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（７３．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）を用いて、実施例１８７（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３９．４ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.23 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.34-3.44 (2H, m), 3.53-3.64 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.59 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.25 (1H, t, J = 5.3 Hz), 8.34 (1H, s), 8.82 (1H, s).【１０６１】
実施例１９３【１０６２】
【化２０７】
2008072634.tif 000209
【１０６３】
２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造【１０６４】
（ｉ）２−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシベンズアルデヒドの製造
２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズアルデヒド（６．５０ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７．９１ｇ）、炭酸カリウム（７．８９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を用いて、実施例１６８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１１．２ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.99 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.77 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.43 (1H, s).【１０６５】
（ｉｉ）２−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの製造
２−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−６−メトキシベンズアルデヒド（１０．８ｇ）のクロロベンゼン（１５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、１Ｎ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）を滴下し、０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル／酢酸エチルの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→２：１）で分離精製し、表題化合物（８．６２ｇ）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.29 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 8.0 Hz), 6.79-6.85 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.43 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.37 (1H, s), 11.80 (1H, s).【１０６６】
（ｉｉｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
２−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．５０）、アセトニトリル（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）の混合物にヒドロキシルアミン  Ｏ−スルホン酸（３．６５ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム（６．０３ｇ）をゆっくり加え、室温まで昇温させながら１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４９：１→２：１）で分離精製し、表題化合物（５．５６ｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.78 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 7.5 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45-7.61 (2H, m), 8.15 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.0 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.68 (1H, d, J = 0.9 Hz).【１０６７】
（ｉｖ）４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール（１．００ｇ）、還元鉄（１．１６ｇ）、１Ｎ塩酸（４ｍＬ）エタノール（２０ｍＬ）を用いて、実施例１６８（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３５６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77 (2H, br s), 6.51 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 7.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 8.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 8.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.0 Hz).【１０６８】
（ｖ）２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノールの製造
５−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１２６ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（１１７ｍｇ）、イソプロピルアルコール（２ｍＬ）の混合物を８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物に６Ｎ塩酸（０．２ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で分離精製した後、酢酸エチル／エタノールから結晶化し、表題化合物（７１．１ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84-3.94 (2H, m), 4.55 (2H, t, J = 4.4 Hz), 6.33 (1H, br s), 6.49-6.58 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.46-7.52 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.63-7.74 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.36 (1H, s), 9.28 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.96 (1H, s).【１０６９】
実施例１９４【１０７０】
【化２０８】
2008072634.tif 000210
【１０７１】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド  塩酸塩の製造【１０７２】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（４２４ｍｇ）、４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（５３５ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、実施例１８２（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５７９ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 3.44-3.58 (2H, m), 4.43-4.56 (2H, m), 5.10 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 8.0 Hz), 7.14-7.23 (2H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.44 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.53 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.67 (1H, br s).【１０７３】
（ｉｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（５７５ｍｇ）、６Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を用いて、実施例１８２（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（５０９ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.24-3.36 (2H, m), 5.02 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 1.0 Hz, 7.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.52-7.57 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.27 (3H, br s), 8.74 (1H, s), 9.28 (1H, d, J = 1.0 Hz), 10.10 (1H, br s).【１０７４】
（ｉｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド  塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１２１ｍｇ）、酢酸エチル（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物に、無水酢酸（３０μＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で分離精製し、目的画分に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（８０μＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル／エタノールから結晶化し、表題化合物（８３．１ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81 (3H, s), 3.39-3.52 (2H, m), 4.64 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.52-7.58 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.40 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.74 (1H, s), 9.28 (1H, d, J = 1.1 Hz), 10.13 (1H, br s).【１０７５】
実施例１９５【１０７６】
【化２０９】
2008072634.tif 000211
【１０７７】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミド  塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン  二塩酸塩（１００ｍｇ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（２９．７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４．７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６６．５ｍｇ）、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（２８．４μＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で分離精製し、目的画分に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（８０μＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル／エタノールから結晶化し、表題化合物（２１．１ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.96 (6H, s), 3.30 (2H, s), 3.44-3.55 (2H, m), 4.66 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 7.7 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52-7.57 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.89 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.74 (1H, s), 9.27 (1H, d, J = 0.9 Hz), 10.17 (1H, br s).【１０７８】
実施例１９６【１０７９】
【化２１０】
2008072634.tif 000212
【１０８０】
２−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造【１０８１】
（ｉ）４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾールの製造
３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−オール（１．９３ｇ）、２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２．４９ｇ）、炭酸カリウム（２．４８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を用いて、実施例１６８（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（３．２６ｇ）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.56 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 0.7 Hz, 7.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 0.7 Hz, 8.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.6, 8.4 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 9.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.6 Hz).【１０８２】
（ｉｉ）３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］アニリンの製造
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール（３．２５ｇ）、還元鉄（３．５７ｇ）、１Ｎ塩酸（１１ｍＬ）エタノール（１００ｍＬ）を用いて、実施例１６８（ｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（１．２７ｇ）を淡橙色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.74 (3H, s), 3.74 (2H, br s), 6.32 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 8.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 8.0 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.0 Hz).【１０８３】
（ｉｉｉ）２−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エタノールの製造
２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル  ベンゾアート（１００ｍｇ）、３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］アニリン（１０１ｍｇ）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を用い、実施例１６８（ｉｉｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（６５．５ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.68 (3H, s), 3.89 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.54 (2H, t, J = 4.6 Hz), 6.34 (1H, br s), 6.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.61-7.71 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.35 (1H, s), 9.91 (1H, br s).【１０８４】
実施例１９７【１０８５】
【化２１１】
2008072634.tif 000213
【１０８６】
Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝アセトアミドの製造【１０８７】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝カルバマートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（７８１ｍｇ）、３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］アニリン（６０８ｍｇ）、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を用いて、実施例１８２（ｉ）と同様の反応を行い、表題化合物（８８２ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 2.75 (3H, s), 3.44-3.56 (2H, m), 4.42-4.55 (2H, m), 5.09 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13-7.24 (3H, m), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.52 (1H, s), 8.63 (1H, s).【１０８８】
（ｉｉ）５−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝カルバマート（８７６ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）の混合物に４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で分離精製し、表題化合物（１７７ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.69 (3H, s), 2.99-3.14 (2H, m), 4.30-4.43 (2H, m), 6.03 (2H, br s), 6.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.33-7.43 (2H, m), 7.52 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.33 (1H, s).【１０８９】
（ｉｉｉ）Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝アセトアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−４−イル）オキシ］フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３１ｍｇ）、酢酸エチル（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物に、無水酢酸（３４μＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で分離精製し、ジイソプロピルエーテル／酢酸エチルから結晶化し、表題化合物（１０３ｍｇ）を白色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.80 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.34-3.43 (2H, m), 4.52 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.34-7.44 (2H, m), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.21-8.32 (1H, m), 8.35 (1H, s), 8.84 (1H, s).【１０９０】
実施例１９８【１０９１】
【化２１２】
2008072634.tif 000214
【１０９２】
（トランス）−３−アミノ−１−［（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］ピペリジン−４−オール  二塩酸塩の製造【１０９３】
（ｉ）（トランス）−３−アジドピペリジン−４−オール  塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  （トランス）−３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（３．５８ｇ、ＵＳ２００６／５２６５２３）、酢酸エチル（３０ｍＬ）と４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２５ｍＬ）の混合物を室温で６時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して表題化合物（２．２６ｇ）を白色固形物として得た。これ以上の精製をせずに、次の工程に使用した。【１０９４】
（ｉｉ）（トランス）−３−アジド−１−［（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］ピペリジン−４−オールの製造
（トランス）−３−アジドピペリジン−４−オール  塩酸塩（３０５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。塩化クロロアセチル（０．１６ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、氷冷下１０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（３０７ｍｇ）、６０％水素化ナトリウム（８０ｍｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を氷冷下２０分間撹拌した後に加えた。氷冷下１時間撹拌したのち、室温まで昇温させた。１時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１００）で分離精製し、表題化合物（１６３ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.71 (1H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.88-3.98 (6H, m), 4.48 (1H, m), 5.28-5.43 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.72 (1H, s).【１０９５】
（ｉｉｉ）（トランス）−３−アミノ−１−［（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］ピペリジン−４−オールの製造
（トランス）−３−アジド−１−［（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセチル］ピペリジン−４−オール（１６０ｍｇ）、４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロアニリン（１３２ｍｇ）、ピリジン塩酸塩（１０ｍｇ）と１−メチル−２−ピロリドン（５ｍＬ）の混合物を７５℃に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９０：１０）で分離精製した。得られた縮合体（３０１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８９ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）の混合物を７０℃に加温し、３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）で分離精製した。得られたアミンをエタノール（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加えた。減圧下溶媒を留去し、残渣をイソプロピルアルコール／エタノールで処理して析出した個固体をろ取し、表題化合物（１４３ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.18-4.30 (8H, m), 5.77-6.09 (2H, m), 6.70-6.76 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.45-7.56 (2H, m), 7.81-8.01 (4H, m), 8.26-8.45 (3H, m), 9.74 (1H, s), 10.38 (1H, m). 【１０９６】
実施例１９９【１０９７】
【化２１３】
2008072634.tif 000215
【１０９８】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（１−ナフチルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造【１０９９】
（ｉ）３−クロロ−４−（１−ナフチルオキシ）アニリンの製造
１−ナフトール（５．７７ｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）、炭酸カリウム（５．５３ｇ）および２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７．０２ｇ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣に還元鉄（８．９４ｇ）、６Ｎ塩酸（６．７ｍＬ）とエタノール（１６０ｍＬ）を加え、７０℃に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を５０℃まで冷却後、８Ｎ水酸化ナトリウム（０．４ｍＬ）を加え、セライトを用いてろ過し、セライトをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）で分離精製し、表題化合物（１０．８ｇ）を赤色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.68 (2H, s), 6.56-6.63 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.51-7.56 (3H, m), 7.83-7.86 (1H, m), 8.37-8.40 (1H, m).【１１００】
（ｉｉ）Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（１−ナフチルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１６２ｍｇ）、３−クロロ−４−（１−ナフチルオキシ）アニリン（１７８ｍｇ）、イソプロピルアルコール（２ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（４ｍＬ）、トリエチルアミン（２８１μＬ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパン酸（８９ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０１ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４３ｍｇ）を用いて、実施例１６６と同様の手法により表題化合物（１９１ｍｇ）を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.99 (6H, s), 3.32-3.44 (4H, m), 4.49-4.53 (2H, m), 4.84 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.59-7.70 (4H, m), 7.82-7.88 (2H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 8.11-8.12 (1H, m), 8.22-8.26 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.90 (1H, br s).【１１０１】
実施例２００【１１０２】
【化２１４】
2008072634.tif 000216
【１１０３】
Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（１−ナフチルオキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］アセトアミド  トシル酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］カルバマート（１６２ｍｇ）、３−クロロ−４−（１−ナフチルオキシ）アニリン（１７８ｍｇ）、イソプロピルアルコール（２ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５ｍｇ）、メタノール（１０ｍＬ）、４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（４ｍＬ）、トリエチルアミン（２８１μＬ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、酢酸（４５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０１ｍｇ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４３ｍｇ）を用いて、実施例１６６と同様の手法により表題化合物のフリー体（２３４ｍｇ）を得た。得られたフリー体に酢酸エチル（５ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）およびトシル酸一水和物（９０ｍｇ）を加え、超音波を当てた。析出物をろ取し、表題化合物（１５８ｍｇ）を白色固形物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.81 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.45 (2H, m), 4.58-4.62 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.09-7.17 (3H, m), 7.46-7.66 (6H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94-8.03 (3H, m), 8.14-8.17 (1H, m), 8.39 (1H, m), 8.71 (1H, s), 10.08 (1H, br s).【１１０４】
実施例２０１【１１０５】
【化２１５】
2008072634.tif 000217
【１１０６】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−１−メチルピペリジン−４−カルボキサミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩（１８６ｍｇ）、酢酸ナトリウム（４９ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物にテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加えた。続いてホルマリン（３７％、４９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７６ｍｇ）を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られる残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）に付し、目的画分を減圧濃縮した。残留物をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、イソプロピルアルコール／酢酸エチルから結晶化させて、表題化合物（１６８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.62-1.96 (4H, m), 2.20-2.36 (1H, m), 2.61-2.71 (3H, m), 2.75-3.05 (2H, m), 3.12-3.57 (4H, m), 4.64-4.82 (2H, m), 6.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.61-7.69 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.88-8.01 (3H, m), 8.34-8.59 (1H, m), 8.72 (1H, s), 10.00-10.50 (1H, m), 10.15 (1H, br s).【１１０７】
実施例２０２【１１０８】
【化２１６】
2008072634.tif 000218
【１１０９】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−１−メチルプロリンアミド  二塩酸塩の製造
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］プロリンアミド二塩酸塩（１８２ｍｇ）、酢酸ナトリウム（４９ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、ホルマリン（３７％、４９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７６ｍｇ）、エタノール（３ｍＬ）、１Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．６ｍＬ）を用いて、実施例２０１と同様の方法によって、表題化合物（１６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.52-1.87 (2H, m), 1.89-2.11 (1H, m), 2.24-2.44 (1H, m), 2.67 (3H, br s), 2.99-3.77 (4H, m), 3.88-4.01 (1H, m), 4.78-5.00 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.72 (1H, s), 9.16 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.62 (1H, br s), 10.21 (1H, br s).【１１１０】
実施例２０３【１１１１】
【化２１７】
2008072634.tif 000219
【１１１２】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−(モルホリン−４−イル)アセトアミド  二塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（２０４ｍｇ）、(モルホリン−４−イル)酢酸塩酸塩（１０９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２２３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、酢酸エチル（２ｍＬ）／エタノール（２ｍＬ）、１Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．５ｍＬ）を用いて、実施例５７（ｉｉ）と同様の方法によって、表題化合物（２３４ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.08-3.25 (4H, m), 3.52-3.64 (2H, m), 3.74-3.94 (4H, m), 3.87 (2H, s), 4.87 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 5.4 Hz), 7.62-7.69 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.73 (1H, s), 9.13 (1H, t, J = 5.7 Hz), 10.31 (1H, br s).【１１１３】
実施例２０４【１１１４】
【化２１８】
2008072634.tif 000220
【１１１５】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−(ピペリジン−４−イル)アセトアミド  二塩酸塩の製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（４０７ｍｇ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］酢酸（２９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３３５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、濃塩酸（３ｍＬ）、エタノール（９ｍＬ）を用いて、実施例６４と同様の方法によって、表題化合物（４５８ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19-1.39 (2H, m), 1.58-1.73 (2H, m), 1.76-1.94 (1H, m), 2.02 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.70-2.88 (2H, m), 3.12-3.25 (2H, m), 3.32-3.60 (2H, m), 4.67 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 0.8 Hz, 5.5 Hz), 7.61-7.68 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.90-7.98 (3H, m), 8.44 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.52-8.87 (2H, m), 8.71 (1H, s), 10.13 (1H, br s).【１１１６】
実施例２０５【１１１７】
【化２１９】
2008072634.tif 000221
【１１１８】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド二塩酸塩の製造
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−６−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−(ピペリジン−４−イル)アセトアミド二塩酸塩（１９０ｍｇ）、酢酸ナトリウム（４９ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、ホルマリン（３７％、４９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（７６ｍｇ）、エタノール（３ｍＬ）、１Ｎ塩酸／酢酸エチル（０．６ｍＬ）を用いて、実施例２０１と同様の方法によって、表題化合物（１８１ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33-1.57 (2H, m), 1.59-1.88 (3H, m), 2.01 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.65 (3H, d, J = 4.7 Hz), 2.76-2.94 (2H, m), 3.20-3.60 (4H, m), 4.71 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 0.6 Hz, 5.5 Hz), 7.62-7.69 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.91-7.96 (2H, m), 7.97 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.48 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.72 (1H, s), 10.24 (1H, br s), 10.50 (1H, br s).【１１１９】
実施例２０６【１１２０】
【化２２０】
2008072634.tif 000222
【１１２１】
Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−２，２−ジメチルプロパンアミドの製造
４−（４−｛［５−（２−アミノエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−２−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン二塩酸塩（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、０℃で２，２−ジメチルプロパン酸  無水物（０．７ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→２０：８０）で分離精製し、表題化合物（３７ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (9H, s), 3.67-3.78 (2H, m), 4.50 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.93-7.26 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70-7.87 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.30 (1H, s), 8.82 (1H, s), 10.55 (1H, s).【１１２２】
実施例２０７【１１２３】
【化２２１】
2008072634.tif 000223
【１１２４】
Ｎ−［２−（４−｛［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−メチルアラニンアミドの製造
５−（２−アミノエチル）−Ｎ−［４−（１−ベンゾチオフェン−４−イルオキシ）−３−クロロフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン二塩酸塩（３００ｍｇ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニン（１５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４５０ｍｇ）を用いて、実施例９０（ｉｉ）と同様の反応を行い、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（５ｍＬ）で処理し、表題化合物（２１３ｍｇ）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (6H, s), 1.70-1.94 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.53 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.48 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.08-7.24 (1H, m), 7.32 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48-7.63 (2H, m), 7.68-7.89 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.32 (1H, s), 8.83 (1H, s).【１１２５】
製剤例１（一錠当たりの用量）
（１）実施例２２で得られた化合物      １０．０ｍｇ
（２）乳糖                            ６０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ                  ３５．０ｍｇ
（４）ゼラチン                          ３．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム          ２．０ｍｇ
実施例２２で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液０．０３ｍＬ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化したのち、４０℃で乾燥し再び濾過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し圧縮する。得られる中心錠をしょ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーテイングを施し、ミツロウで艶出して糖衣錠を得る。【１１２６】
製剤例２（一錠当たりの用量）
（１）実施例２２で得られた化合物      １０．０ｍｇ
（２）乳糖                            ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ                  ５０．０ｍｇ
（４）可溶化デンプン                    ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム          ３．０ｍｇ
実施例２２で得られた化合物１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶化デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶化デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇを混合する。混合物を圧縮し錠剤を得る。【１１２７】
試験例１Ａ  ヒトＨＥＲ２遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＨＥＲ２遺伝子のクローニングは、ＭＣＦ７細胞から調製したｔｏｔａｌ  ＲＮＡを鋳型としたＲＴ−ＰＣＲを行って実施した。ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーは、ＨＥＲ２遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  Ｍ１１７３０）情報より、ＨＥＲ２細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（塩基としてＧｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  Ｍ１１７３０における２１７６−３９１８、タンパクとしてＧｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００４４３９の６７６−１２５５アミノ酸に相当）に、タンパクのＮ末にＤＹＫＤＤＤＤペプチドタグが付加するように、当該ペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に表す。
ＨＥＲ２−Ｕ：５’−ＡＡＴＴＡＡＧＴＣＧＡＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＧＡＴＧＡＣＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＧＧＣＡＧＣＡＧＡＡＧＡＴＣＣＧＧＡＡＧＴＡＣ−３’（配列番号：１）
および
ＨＥＲ２−Ｌ：
５’−ＡＡＴＴＡＡＧＣＡＴＧＣＴＣＡＣＡＣＴＧＧＣＡＣＧＴＣＣＡＧＡＣＣＣＡＧＧＴＡＣＴＣ−３’（配列番号：２）
ＲＴ反応はＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＲＴ−ＰＣＲ（インビトロジェン）を、ＰＣＲ反応はＫＯＤ−ｐｌｕｓキット（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、  制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収し、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−ＨＥＲ２を作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、ＨＥＲ２細胞内ドメインの塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｍ１１７３０における２１７６−３９１８）と一致した。さらに、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＨＥＲ２を調製した。【１１２８】
試験例１Ｂ  ＨＥＲ２細胞内ドメインタンパクの調製
ＳＦ−２１細胞を１０％ウシ胎児血清（トレース），５０ｍｇ／Ｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン），０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍＬで播種し、２Ｌ容エルレンマイヤーフラスコを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＨＥＲ２を１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウイルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（べーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（２０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  トリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ，３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ，３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（シグマアルドリッチ社）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチドを含む緩衝液Ａで溶出した。溶出液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Ａで平衡化したＨｉ−Ｌｏａｄ  １６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ｐｇ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）によりゲルろ過精製を行った。ＨＥＲ２細胞内ドメインを含むフラクションを集め、−８０℃で凍結保存した。【１１２９】
試験例１Ｃ  ＨＥＲ２キナーゼ阻害活性の測定
ＨＥＲ２キナーゼ反応は９６穴プレートを使用して実施した。キナーゼ反応用緩衝液として５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０の組成の緩衝液を使用した。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、キナーゼ反応時にＤＭＳＯ濃度が０．１％となるようにキナーゼ反応用緩衝液で希釈した。この化合物溶液１０μＬに、試験例１Ｂで得られたＨＥＲ２細胞内ドメイン０．６２５μｇ／ｍＬとポリペプチド基質ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（シグマ）１２．５μｇ／ｍＬを含むキナーゼ反応用緩衝液２０μＬを添加し混合した後、５分間、室温で静置した。次に、１２５μＭ  ＡＴＰ、４５μＣｉ／ｍＬ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを含むキナーゼ反応用緩衝液を２０μＬ添加し、最終反応液量５０μＬでキナーゼ反応を開始した。室温で１０分間のキナーゼ反応を行った後に、２０％ＴＣＡ溶液を５０μＬ添加してキナーゼ反応を停止させた。この反応終了液を室温で３０分間放置した後、セルハーベスター（パーキンエルマー）を用いて、９６穴のＧＦ／Ｃ  フィルタープレート（パーキンエルマー）に反応終了液内の酸不溶画分を集め、その後、酸不溶画分を含むフィルターを３％リン酸溶液で洗浄した。洗浄後のフィルタープレートを４５℃で６０分間乾燥した後、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を２５μＬ添加し、トップカウント（パーキンエルマー）を用いて放射活性を測定した。試験化合物のＨＥＲ２キナーゼに対する阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＨＥＲ２細胞内ドメインを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。化合物の阻害率の結果を表１に表す。
これより、本発明の化合物は、ＨＥＲ２キナーゼの活性を強く阻害することが示された。【１１３０】
【表１】
2008072634.tif 000224
【１１３１】
試験例２Ａ  ヒトＥＧＦＲ遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＥＧＦＲ遺伝子のクローニングは、Ａ４３１細胞から調製したｔｏｔａｌ  ＲＮＡを鋳型としたＲＴ−ＰＣＲを行って実施した。ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーは、ＥＧＦＲ遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  Ｘ００５８８）情報より、ＥＧＦＲ細胞内ドメイン部分をコードする塩基配列（塩基としてＧｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  Ｘ００５８８における２１９１−３８１９、タンパクとしてＧｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＰ＿００５２１９の６６９−１２１０アミノ酸に相当）に、タンパクのＮ末にＤＹＫＤＤＤＤペプチドタグが付加するように、当該ペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマー塩基配列を以下に表す。
ＥＧＦＲ−Ｕ：５’−ＡＡＴＴＡＡＧＴＣＧＡＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＡＧＡＣＧＡＴＧＡＣＧＡＣＣＧＡＡＧＧＣＧＣＣＡＣＡＴＣＧＴＴＣＧＧＡＡＧＣＧＣＡＣＧ−３’（配列番号：３）
および
ＥＧＦＲ−Ｌ：５’−ＡＡＴＴＡＡＧＣＡＴＧＣＴＣＡＴＧＣＴＣＣＡＡＴＡＡＡＴＴＣＡＣＴＧＣＴＴＴＧＴＧＧ−３’（配列番号：４）
ＲＴ反応はＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＲＴ−ＰＣＲ（インビトロジェン）を、ＰＣＲ反応はＫＯＤ−ｐｌｕｓキット（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、  制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収し、制限酵素Ｓａｌ  ＩおよびＳｐｈ  Ｉで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−ＥＧＦＲを作製した。挿入断片の塩基配列を確認したところ、ＥＧＦＲ細胞内ドメインの塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｘ００５８８における２１９１−３８１９）と一致した。さらに、ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＥＧＦＲを調製した。【１１３２】
試験例２Ｂ  ヒトＥＧＦＲ細胞内ドメインタンパクの調製
ＳＦ−２１細胞を１０％ウシ胎児血清（トレース），５０ｍｇ／Ｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン），０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍＬで播種し、２Ｌ容エルレンマイヤーフラスコを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−ＥＧＦＲを１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウイルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（べーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（２０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭ  トリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ，３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ，３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（シグマアルドリッチ社）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチドを含む緩衝液Ａで溶出した。溶出液を分画分子量３０Ｋのビバスピン２０（ビバサイエンス）で濃縮した。この濃縮液を緩衝液Ａで平衡化したＨｉ−Ｌｏａｄ  １６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ｐｇ（ＧＥヘルスケアバイオサイエンス）によりゲルろ過精製を行った。ＥＧＦＲ細胞内ドメインを含むフラクションを集め、−８０℃で凍結保存した。【１１３３】
試験例２Ｃ  ＥＧＦＲキナーゼ阻害活性の測定
ＥＧＦＲキナーゼ反応は９６穴プレートを使用して実施した。キナーゼ反応用緩衝液として５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭジチオスレイトール（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０の組成の緩衝液を使用した。本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、キナーゼ反応時にＤＭＳＯ濃度が０．１％となるようにキナーゼ反応用緩衝液で希釈した。この化合物溶液１０μＬに、試験例２Ｂで得られたＥＧＦＲ細胞内ドメイン０．６２５μｇ／ｍＬとポリペプチド基質ｐｏｌｙ−Ｇｌｕ：Ｔｙｒ（４：１）（シグマ）１２．５μｇ／ｍＬを含むキナーゼ反応用緩衝液２０μＬを添加し混合した後、５分間、室温で静置した。次に、１２５μＭ  ＡＴＰ、４５μＣｉ／ｍＬ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰを含むキナーゼ反応用緩衝液を２０μＬ添加し、最終反応液量５０μＬでキナーゼ反応を開始した。室温で１０分間のキナーゼ反応を行った後に、２０％ＴＣＡ溶液を５０μＬ添加してキナーゼ反応を停止させた。この反応終了液を室温で３０分間放置した後、セルハーベスター（パーキンエルマー）を用いて、９６穴のＧＦ／Ｃ  フィルタープレート（パーキンエルマー）に反応終了液内の酸不溶画分を集め、その後、酸不溶画分を含むフィルターを３％リン酸溶液で洗浄した。洗浄後のフィルタープレートを４５℃で６０分間乾燥した後、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を２５μＬ添加し、トップカウント（パーキンエルマー）を用いて放射活性を測定した。試験化合物のＥＧＦＲキナーゼに対する阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物とＥＧＦＲ細胞内ドメインを添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。化合物の阻害率の結果を表２に表す。
これより、本発明の化合物は、ＥＧＦＲキナーゼの活性を強く阻害することが示された【１１３４】
【表２】
2008072634.tif 000225
【１１３５】
試験例３  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  での乳癌細胞ＢＴ−４７４増殖抑制作用
ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液１００μＬ（６，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈した各被検化合物溶液１００μＬを添加し、培養を５日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、５０％トリクロロ酢酸溶液で固定後、色素ＳＲＢ０．４％（Ｗ／Ｖ）溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナル  オブ  ナショナル  キャンサー  インスティチュート、８２巻、１１０７−１１１２頁、１９９０年）。１％酢酸溶液にて洗浄した後、１００μＬの抽出液（１０ｍＭ  トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５５０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０）値を算出した。結果を表３に表す。【１１３６】
【表３】
2008072634.tif 000226
【産業上の利用可能性】
【１１３７】
本発明によれば、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、その製造法および用途が提供される。この縮合ピリミジン化合物は、優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、安全性が高く、かつ医薬品として十分満足できる。【１１３８】
本出願は、日本で出願された特願２００６−３３５１５８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【配列表】
2008072634000001.app
【国際調査報告】
2008072634.tif 000229
2008072634.tif 000230
2008072634.tif 000231
2008072634.tif 000232
2008072634.tif 000233
2008072634.tif 000234
2008072634.tif 000235