【手続補正書】
【提出日】平成16年11月30日(2004.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  生物学的細胞、組織または細胞構造物中の乱れた膜を検出するための薬剤組成物であって、薬学的に許容される担体、および式Ｃeを有し、かつ、ｅは１および２の中から選ばれ、そしてＣは下記の式（Ｉ）で表される基またはその構造の薬学的に許容される塩もしくは水和物の基である、乱れを起こした膜に結合する化合物（ＰＭＢＣ）を有効成分として含んでなる薬剤組成物：
式（Ｉ）
【化１】
2004528275.tif 000001
上式中、
Ｚは、アリールまたはヘテロアリール基または前記基の組み合わせで形成されていて、５から６個の原子で構成されている環系を表し、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳを表し、
ｎ、ｍ、ｒおよびｐは、各々独立して、０または１であり、ここで、ｎ＋ｒ＝１
、ｍ＋ｐ＝１であり、
Ｒ1基は、各々同一もしくは異なっていてもよく、独立して、ＡおよびＬ−Ａから成る群から選択され、ここで、Ｌ基は、各々同一もしくは異なっていてもよく、独立して、Ｄ、Ｕ、Ｕ−Ｄ、Ｄ−Ｕ、およびＤ−Ｕ−Ｄから成る群から選択され、
Ｕは、場合により置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ3−Ｃ6分枝アルキレン、Ｃ3−Ｃ6分枝アルケニレン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレン、アリール、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールおよび前記基の任意組み合わせから選択され、
Ｄは、Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2、ＮＨ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨまたはＤが二価の基の時の前記リストに由来する相当する意味から成る群から選択され、
Ａ基は、各々同一もしくは異なっていてもよく、ｐＨが約７の時に荷電しているアミンおよび／またはカルボン酸から選択される部分であり、かつ、Ａの荷電は負に荷電しているか或は双性イオン形態のいずれかであり、
Ｒ2はＷＲ3bであり、ここで、Ｗは、存在しないか、或は第二級もしくは第三級アミンおよび酸素から成る群から選択され、そして
Ｒ3は、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8分枝アルキルを表し、ここで、Ｒ3部分は同一または異なっていてもよく、
ｂは、１、２または３であり、そして
ｅが２の時には、Ｃ基は互いに直接結合しているか或はＬ部分を通して結合している。
【請求項２】  構造Ｃeで表される前記ＰＭＢＣにおけるｅが２である請求項１記載の薬剤組成物。
【請求項３】  Ｃが下記の式（ＩＩ）を有するか、またはその構造の薬学的に許容される塩もしくは水和物を包含する請求項１記載の薬剤組成物：
【化２】
2004528275.tif 000002
式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、ｍ、ｒおよびｐは、請求項１で定義した意味と同じ意
味を有する。
【請求項４】  式Ｃeで表され、かつ、ｅが１であり、そしてＣが下記式（Ｉ）で表される基またはその構造の薬学的に許容される塩もしくは水和物である化合物：
【化１】
2004528275.tif 000003
上式中、
Ｚは、アリールまたはヘテロアリール基または前記基の組み合わせで形成されていて、５から６個の原子で構成されている環系を表し、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、ＯまたはＳを表し、
ｎ、ｍ、ｒおよびｐは、各々独立して、０または１であり、ここで、ｎ＋ｒ＝１
、ｍ＋ｐ＝１であり、
Ｒ1基は、各々同一もしくは異なっていてもよく、独立して、ＡおよびＬ−Ａから成る群から選択され、ここで、Ｌ基は、各々同一もしくは異なっていてもよく、独立して、Ｄ、Ｕ、Ｕ−Ｄ、Ｄ−Ｕ、およびＤ−Ｕ−Ｄから成る群から選択され、
Ｕは、場合により置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ3−Ｃ6分枝アルキレン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレン、アリール、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールおよび前記基の任意組み合わせから選択され、
Ｄは、Ｏ、ＳＯ2、ＳＯ2ＮＨ、ＮＨＳＯ2、ＮＨ、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨまたはＤが二価の基の時の前記リストに由来する相当する意味から成る群から選択され、
Ａ基は、各々同一もしくは異なっていてもよく、ｐＨが約７の時に荷電しているアミンおよび／またはカルボン酸から選択される部分であり、かつ、Ａの荷電は負に荷電しているか或は双性イオン形態のいずれかであり、
Ｒ2はＷＲ3bであり、ここで、Ｗは、存在しないか、或は第二級もしくは第三級アミンおよび酸素から成る群から選択され、そして
Ｒ3は、水素、またはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8分枝アルキルを表し；Ｒ3部分は同一または異なっていてもよく、
ｂは、１、２または３であり、そして
ｅが２の時には、Ｃ基は互いに直接結合しているか或はＬ部分を通して結合しているが、但し、Ｌが−（ＣＨ2）5−でなく、そしてダンシル−グルタミル−グリシル−アルギニル−クロロメチルケトンおよび２−[４−［２−（Ｎ−５−ジメチルアミノナフタレン−１−スルホニル）アミノエチル］フェノキシ]−２−メチルプロピオン酸を除く。
【請求項５】ｅが２であり、下記の化合物：
Ｎ２，Ｎ６−ビス［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］スルホニル］−Ｌ−リジン；Ｎ，Ｎ'−ビス［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］スルホニル］−Ｌ−シスチン；Ｎ，Ｏ−ビス［［５−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］スルホニル］−Ｌ−チロシン；およびＮ，Ｎ"−ビス［［２−（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホニル）アミノエチル］カルバモイル−エチル］−ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ'，Ｎ"−トリ酢酸を除く、請求項４に記載の構造式Ｃeの化合物。
【請求項６】ｅが１であり、そしてＣが下記式（ＩＩ）で表される、請求項４に記載の構造式Ｃe  の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
【化３】
2004528275.tif 000004
上式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、ｍ、ｒおよびｐは、請求項４で定義した意味と同じ意味を有する。
【請求項７】ｅが２であり、そしてＣが下記式（ＩＩ）で表される、請求項５に記載の構造式Ｃe  の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
【化４】
2004528275.tif 000005
上式中、Ｒ1、Ｒ2、ｎ、ｍ、ｒおよびｐは、請求項４で定義した意味と同じ意味を有する。
【請求項８】  Ｃが下記の式（ＩＩＩ）で表される請求項４または５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
【化５】
2004528275.tif 000006
上式中、Ａは請求項４で定義した意味と同じ意味を有し、Ｒ3基の中の少なくとも１つはＣ1−Ｃ6アルキルであり、そしてＬは−ＳＯ2−ＮＨ−（ＣＨ2）v単位であり、ここで、ｖは１−５の整数を表す。
【請求項９】  下記式（ＩＶ）請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
【化６】
2004528275.tif 000007
。
【請求項１０】  請求項２におけるＰＭＢＣが下記の一般式（Ｖ）で表される請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
【化７】
2004528275.tif 000008
上式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｇ3およびＧ4基は、同一もしくは異なっていてもよく、
独立して、水素、ＣＯＯＨ、ＮＨ2および−Ｎ+（ＣＨ3）3の中から選択され、Ｍは、存在しないか、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＣＨ2、（ＣＨ2）2、ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＨの中から選択され、そしてＱ1、Ｑ2、Ｑ3およびＱ4基は、同一もしくは異なっていてもよく、存在しないかまたは（ＣＨ2）kの中から選択され、ここで、ｋは１−６の整数であり、そしてＲ3は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルを表す。
【請求項１１】  下記の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
【化１０】
2004528275.tif 000009
。
【請求項１２】  下記の式（ＩＸ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
【化１１】
2004528275.tif 000010
上式中、Ｒ3は、水素またはメチルを表す。
【請求項１３】  請求項１０におけるＰＭＢＣが下記式（Ｘ）で表される請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
【化１２】
2004528275.tif 000011
。
【請求項１４】  請求項１０におけるＰＭＢＣが下記式（ＸＩ）で表される請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
【化１３】
2004528275.tif 000012
。
【請求項１５】  請求項２におけるＰＭＢＣが下記式（ＸＩＩ）で表される請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物：
【化１４】
2004528275.tif 000013
上式中、Ｒ3基は、独立して、メチル、ブチルおよびヘキシルの中から選択され
る。
【請求項１６】ＰＭＢＣまたは化合物が画像形成用マーカーおよび薬剤から選択される一員に直接結合しているか或はリンカーＹを通して結合しており、こうして該画像形成用マーカーまたは薬剤を正常な膜組織化に乱れが生じている細胞を標的とする請求項１に記載の組成物または請求項４もしくは５の記載の化合物。
【請求項１７】    前記マーカーがラジオアイソトープスキャン用金属イオン
であるＴｃ−９９ｍおよびＩｎ−１１１、ならびにＭＲＩ用Ｇｄの中から選択される請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】  前記リンカーＹが検出可能標識とキレート化合物を形成す
る金属キレーターを含んで成り、前記キレーターが下記の構造：
【化１５】
2004528275.tif 000014
の中のいずれかから選択され、ここで、前記キレーターがこれのアミノ基の１つを通して前記化合物と結合している請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】  前記リンカーＹが請求項１で定義した如きＬ単位を含んで成る請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】  前記薬剤がアポトーシスの抑制剤、細胞毒性剤、抗血小板剤、抗凝血物質、フィブリン溶解剤、抗炎症薬および免疫調節薬から選択される請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】  前記薬剤がカスパーゼ阻害剤、Ｂｃ１−２系の調節剤、抗酸化剤、抗癌剤、抗凝血剤、抗血小板剤、ヘパリン、低分子量のヘパリン、糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａの拮抗薬、組織プラスミノゲン活性化剤（ｔＰＡ）または凝固因子の阻害剤、例えばトロンビンの阻害剤または因子Ｘａの阻害剤から選択される請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】  生物学的細胞の中の乱れた膜（ＰＭ）を検出する方法であって、
（ｉ）前記細胞を請求項１記載の式（Ｉ）のＰＭＢＣに接触させ、そして
（ｉｉ）前記細胞と結合したＰＭＢＣの存在を検出し、結合したＰＭＢＣが有意な量で存在することをＰＭが前記細胞に存在することの指標とする、ことを含んでなる、方法。
【請求項２３】  死亡過程を経験した細胞、アポトーシスを経験した細胞、凝血前粒子、好ましくは活性化血小板、血小板由来微細粒子およびアポトーシス体、活性化炎症性細胞、好ましくは活性化白血球および活性化組織マクロファージ、過度のアポトーシスが起こることで特徴づけられる疾患および過度の血液凝固により生じる疾患、アテローム性動脈硬化斑、および腫瘍の攻撃性を監視するか或は腫瘍の転移を検出するための腫瘍内のアポトーシスから選ばれる状態を検出するための請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】  正常な細胞に好ましくないアポトーシスが誘導されることによる抗癌治療に対する腫瘍の応答、抗癌治療の悪影響から選ばれる状態、移植した器官の移植後の生存、および過度のアポトーシスが起こることで特徴づけられる疾患における細胞保護治療に対する応答を監視するための請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】  請求項４または５に記載の化合物を有効成分として含有し、か
つ薬学的に許容される担体を含有する薬剤組成物。
【請求項２６】  生物学的細胞の中の乱れた膜により特徴付けられる疾患を検出するための薬剤組成物であって、薬学的に許容される担体と一緒に請求項１に記載のＰＭＢＣを有効成分として含んで成る組成物。