【手続補正書】
【提出日】平成16年5月14日(2004.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド、
(b)N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−シクロプロピルアミノ−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド、
(c)1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−4−(フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド及びその医薬的に許容可能な塩類、
(d)1−(2−(2',4'−ジクロロフェニル)−2−オキソエチル)−3−(2−(メトキシ)エチルオキシカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
(e)1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−((ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル)ピリジニウム  クロライド及びその医薬的に許容可能な塩類、
(f)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
(g)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−(アセトキシ)エチルアミノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
(h)1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−(フェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド及びその医薬的に許容可能な塩類、
(i)1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−((4−メチルフェニル)スルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド及びその医薬的に許容可能な塩類、
(j)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−(ベンゾイルオキシ)エチルオキシカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
(k)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(フェニルカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
(l)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−((フェニルメチル)スルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
(m)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−((フェニルメチル)スルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド及びその医薬的に許容可能な塩類、
(n)N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−フラン−2'−イル−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジブロマイド、
(o)1−(2',4'−ジクロロ−フェニル−2−オキソエチル)−3−(2−メトキシエチルアミノカルボニル)−ピリジニウム  ブロマイド、
(p)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−((2−メトキシエチル)アミノカルボニル)−5−ブロモピリジニウム  クロライド、
(q)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド、
(r)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(2−(2−クロロ−3−ピリドイルヒドラジノカルボニル)−ピリジニウム  クロライド、
(s)1−(2−シクロプロピルアミノ−2−オキソエチル)−3−(2−メトキシエチルアミノカルボニル)ピリジニウム  クロライド、
(t)1−(2−イソプロピルアミノ−2−オキソエチル)−3−(2−メチルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド、
(u)1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−({2−(1−オキソ−3−シクロヘキシル)−プロピル｝−ヒドラジノ−カルボニル)−ピリジニウム  ブロマイド、
(v)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−[2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル]−ピリジニウム  ブロマイド、
(w)1−(4−エトキシ−2,4−ジオキソブチル)−3−(2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル)−ピリジニウム  クロライド、
(x)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−[1−オキソ−1−(2−メトキシカルボニル)ピリジル]ヒドラジノピリジニウム  クロライド、
(y)1−[1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−5−アミノカルボニル−3−カルボニルピリジニウム]−2−[1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−カルボニルピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド、
(z)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(トリフルオロメタンスルホニルヒドラジノカルボニル)−ピリジニウム  ブロマイド、
(aa)1−[1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−6−メチル−3−カルボニルピリジニウム]−2−[1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−カルボニルピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド、
(ab)N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(5−メチル−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド、
(ac)N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(5−クロロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド、
(ad)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)−6−メチルピリジニウム  ブロマイド、
(ae)N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(4−ニトロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド、
(af)1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−(フェニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド、
(ag)1−(2−(4−ニトロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド、
(ah)1−(2−(5−ニトロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド、
(ai)1−(2−(5−クロロ−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド、
(aj)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(エトキシカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド、
(ak)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(イソプロピルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド、
(al)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)−5−ブロモピリジニウム  ブロマイド、
(am)1−(2−(2−エトキシカルボニルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド、
(an)1−(2−(5−メチル−チエン−2−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド、
(ao)1−(2−(4−カルボエトキシ−チアゾリジン−3−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド、
(ap)1−(2−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド、
(aq)N,N'−ビス[3−カルボニル−1−(2−(2−エトキシカルボニルピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)ピリジニウム]ヒドラジン  ジクロライド、
(ar)1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−4−[2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル]ピリジニウム  クロライド、
(as)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(フェニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド、
(at)1−(2−チエン−2'−イル−2−オキソエチル)−3−(p−メトキシフェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド、
(au)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド、
(av)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(p−トルエンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド、
(aw)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(フェニルアミノカルボニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド、
(ax)1−(2−フェニルアミノ−2−オキソエチル)−3−(ベンジルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  クロライド、
(ay)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−4−(メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド、
(az)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(フェニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド、
(ba)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−[2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル]ピリジニウム  ブロマイド、
(bb)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−3−(フェニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド、
(bc)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−3−(p−メトキシフェニルスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド、
(bd)1−(2−フェニル−2−オキソエチル)−4−[2−(ベンゾイルオキシ)エチルアミノカルボニル]ピリジニウム  ブロマイド及び
(be)1−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4−(p−メタンスルホニルヒドラジノカルボニル)ピリジニウム  ブロマイド
からなる群から選択されるピリジニウム誘導体。
【請求項２】
所望の最終生成物に従って置換ピリジンを製造し、次いで、適当な試薬と共に、アルコール性溶媒及び／又は高沸点溶媒中で6〜48時間還流することによって該置換ピリジンを4級化し、所望の化合物を得ることを含む請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物(a)〜(be)からなる群から選択されるピリジニウム誘導体若しくはその医薬的に許容可能な塩を有効成分とする、腎疾患、神経損傷、網膜症、アテローム性動脈硬化症、微小血管障害、内皮機能障害、皮膚科学的症状、歯の着色及び他の臓器機能障害を含む糖尿病合併症及び老化関連疾患の治療剤。
【請求項４】
医薬的に許容可能なキャリア、希釈剤、溶媒又は賦形剤と混合された、医薬的有効量の1種以上の、請求項1に記載された化合物(a)〜(be)からなる群から選択されるピリジニウム誘導体若しくはその医薬的に許容可能な塩（類）を含む糖尿病合併症及び老化関連疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項５】
経口製剤の形態であることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬的に許容可能なキャリアが、澱粉、乳糖、ポリビニルピロリドン（K-30）、タルク及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
非経口投与製剤の形態であることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項1に記載の化合物(a)〜(be)からなる群から選択されるピリジニウム誘導体若しくはその医薬的に許容可能な塩の１種以上をポリエチレングリコール400に溶解し、得られた溶液を等張溶液又は水で希釈して所望の濃度とすることを含む、請求項７に記載の非経口製剤の製造方法。
【請求項９】
ローション、口内リンス及び歯磨き剤の形態であることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項1に記載の化合物(a)〜(be)からなる群から選択されるピリジニウム誘導体若しくはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、単独又は他の抗糖尿病治療薬との組み合わせで含む糖尿病患者にすでに形成されている（preformed）AGEを分解することによる該糖尿病治療剤。
【請求項１１】
請求項1に記載の化合物(a)〜(be)からなる群から選択されるピリジニウム誘導体若しくはその医薬的に許容可能な塩の有効量を、単独又は医薬的に許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤との組み合わせで含む、糖尿病及び老化関連合併症によって引き起こされる疾患の予防又は治療剤。
【請求項１２】
予防又は治療される疾患が、腎臓障害、神経学的障害、アテローム性動脈硬化症、網膜障害、皮膚科学的障害、口腔の非酵素的褐変、上皮若しくは他の臓器の機能障害及び成長障害（growth impairment）であることを特徴とする、請求項11に記載の予防又は治療剤。