(57)【要約】  分子間相互作用予測装置の性能を評価する分子間相互作用予測装置の性能評価システム、方法、及びプログラムを提供する。  分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて分子間相互作用予測装置の性能を評価する。
2008062680.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて前記分子間相互作用予測装置の性能を評価することを特徴とする分子間相互作用予測装置の性能評価システム。
【請求項２】
スコアの上位又は下位を目的属性とし、構造因子及び物理化学パラメータを説明属性とする分類モデルを学習する分類モデル構築手段と、構築された前記分類モデルを評価する分類モデル評価手段と、を有する分類装置を有することを特徴とする分子間相互作用予測装置の性能評価システム。
【請求項３】
前記分類モデル構築用化合物に対して前記分子間相互作用予測装置によって算出されたスコアが、上位か下位かを記憶する分類モデル構築用化合物予測スコア順位上位下位リスト記憶手段と、前記分類モデルの構築する分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル構築用化合物の記述子記憶手段と、分類モデル評価用化合物が活性か不活性かを記憶する分類モデル評価用化合物活性不活性リスト記憶手段と、前記分類モデルと比較する分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル評価用化合物の記述子記憶手段と、を有する記憶装置を有し、
前記分類モデル構築手段は、前記分類モデル構築用化合物に対するスコアが上位か下位か、及び前記分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを用いて前記分類モデルを学習し、
前記分類モデル評価手段は、前記分類モデル評価用化合物が活性か不活性か、及び前記分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを用いて、前記分類モデルを評価することを特徴とする請求項２記載の分子間相互作用予測装置の性能評価システム。
【請求項４】
前記分類モデル構築手段は、
予測スコアが上位のとき、前記分類モデル構築用化合物の目的属性を活性とし、
予測スコアが下位のとき、前記分類モデル構築用化合物の目的属性を不活性とすることを特徴とする請求項２又は３記載の分子間相互作用予測装置の性能評価システム。
【請求項５】
前記記憶装置は、
前記レセプターを記憶するレセプター記憶手段と、相互作用を予測する前記分類モデル構築用化合物を記憶する分類モデル構築用化合物記憶手段と、を有し、
前記レセプター記憶手段に記憶された前記レセプターと前記分類モデル構築用化合物記憶手段に記憶された全ての前記分類モデル構築用化合物の結合構造を生成する結合構造生成手段と、
前記結合構造生成手段によって生成された全ての結合構造のスコアを計算するスコア計算手段と、を有する分子間相互作用予測装置を有することを特徴とする請求項２から４のいずれか１項記載の分子間相互作用予測装置の性能評価システム。
【請求項６】
前記記憶装置は、前記分類モデルの評価に用いる前記分類モデル評価用化合物を記憶する分類モデル評価用化合物記憶手段を有し、
前記分類モデル構築用化合物記憶手段に記憶された前記各分類モデル構築用化合物に構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を割り当て、前記分類モデル構築用化合物の記述子記憶手段に記憶させ、かつ前記分類モデル評価用化合物記憶手段に記憶された前記各分類モデル評価用化合物に構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を割り当て、前記分類モデル評価用化合物の記述子記憶手段に記憶させる記述子割り当て装置を有することを特徴とする請求項５記載の分子間相互作用予測装置の性能評価システム。
【請求項７】
前記スコア計算手段は、前記結合構造の結合自由エネルギーを計算することを特徴とする請求項５又は６記載の分子間相互作用予測装置の性能評価システム。
【請求項８】
前記分類モデル構築手段は、機械学習として、
教師あり学習の方法の場合、決定木、アンサンブル学習、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、又は回帰分析を用い、
教師なし学習の方法の場合、クラスタリング、又は主成分解析を用いることを特徴とする請求項２から７のいずれか１項記載の分子間相互作用予測装置の性能評価システム。
【請求項９】
分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて前記分子間相互作用予測装置の性能を評価することを特徴とする分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法。
【請求項１０】
分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて前記分子間相互作用予測装置の性能を評価する分類装置を有する分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法であって、
前記分類装置は、
スコアの上位又は下位を目的属性とし、構造因子及び物理化学パラメータを説明属性とする分類モデルを学習する分類モデル構築工程と、
構築された前記分類モデルを評価する分類モデル評価工程と、を有することを特徴とする性能評価方法。
【請求項１１】
前記分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、
前記分類モデル構築用化合物に対して前記分子間相互作用予測装置によって算出されたスコアが、上位か下位かを記憶する分類モデル構築用化合物予測スコア順位上位下位リスト記憶手段と、前記分類モデルの構築する分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル構築用化合物の記述子記憶手段と、分類モデル評価用化合物が活性か不活性かを記憶する分類モデル評価用化合物活性不活性リスト記憶手段と、前記分類モデルと比較する分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル評価用化合物の記述子記憶手段と、を有する記憶装置を有し、
前記分類モデル構築工程は、前記分類モデル構築用化合物に対するスコアが上位か下位か、及び前記分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを用いて前記分類モデルを学習する工程と、
前記分類モデル評価工程は、前記分類モデル評価用化合物が活性か不活性か、及び前記分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを用いて、前記分類モデルを評価する工程と、を有することを特徴とする請求項１０記載の性能評価方法。
【請求項１２】
前記分類モデル構築工程は、
予測スコアが上位のとき、前記分類モデル構築用化合物の目的属性を活性とし、
予測スコアが下位のとき、前記分類モデル構築用化合物の目的属性を不活性とすることを特徴とする請求項１０又は１１記載の性能評価方法。
【請求項１３】
前記記憶装置は、
前記レセプターを記憶するレセプター記憶手段と、相互作用を予測する前記分類モデル構築用化合物を記憶する分類モデル構築用化合物記憶手段と、を有し、
前記分子間相互作用予測装置は、
前記レセプター記憶手段に記憶された前記レセプターと前記分類モデル構築用化合物記憶手段に記憶された全ての前記分類モデル構築用化合物の結合構造を生成する結合構造生成工程と、
前記結合構造生成工程によって生成された全ての結合構造のスコアを計算するスコア計算工程と、を有することを特徴とする請求項１０から１２のいずれか１項記載の性能評価方法。
【請求項１４】
前記記憶装置は、前記分類モデルの評価に用いる前記分類モデル評価用化合物を記憶する分類モデル評価用化合物記憶手段を有し、
前記分類モデル構築用化合物記憶手段に記憶された前記各分類モデル構築用化合物に構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を割り当て、前記分類モデル構築用化合物の記述子記憶手段に記憶させ、かつ前記分類モデル評価用化合物記憶手段に記憶された前記各分類モデル評価用化合物に構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を割り当て、前記分類モデル評価用化合物の記述子記憶手段に記憶させる記述子割り当て工程を有することを特徴とする請求項１３記載の性能評価方法。
【請求項１５】
前記スコア計算工程は、前記結合構造の結合自由エネルギーを計算することを特徴とする請求項１３又は１４記載の性能評価方法。
【請求項１６】
前記分類モデル構築工程は、機械学習として、
教師あり学習の方法の場合、決定木、アンサンブル学習、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、又は回帰分析を用い、
教師なし学習の方法の場合、クラスタリング、又は主成分解析を用いることを特徴とする請求項１０から１５のいずれか１項記載の性能評価方法。
【請求項１７】
分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて前記分子間相互作用予測装置の性能を評価することを特徴とする分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラム。
【請求項１８】
分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて前記分子間相互作用予測装置の性能を評価する分類装置を有する分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラムであって、
前記分類装置は、
スコアの上位又は下位を目的属性とし、構造因子及び物理化学パラメータを説明属性とする分類モデルを学習する分類モデル構築処理と、
構築された前記分類モデルを評価する分類モデル評価処理と、を有することを特徴とする性能評価プログラム。
【請求項１９】
前記分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、
前記分類モデル構築用化合物に対して前記分子間相互作用予測装置によって算出されたスコアが、上位か下位かを記憶する分類モデル構築用化合物予測スコア順位上位下位リスト記憶手段と、前記分類モデルの構築する分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル構築用化合物の記述子記憶手段と、分類モデル評価用化合物が活性か不活性かを記憶する分類モデル評価用化合物活性不活性リスト記憶手段と、前記分類モデルと比較する分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル評価用化合物の記述子記憶手段と、を有する記憶装置を有し、
前記分類モデル構築処理は、前記分類モデル構築用化合物に対するスコアが上位か下位か、及び前記分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを用いて前記分類モデルを学習する処理と、
前記分類モデル評価処理は、前記分類モデル評価用化合物が活性か不活性か、及び前記分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを用いて、前記分類モデルを評価する処理と、を有することを特徴とする請求項１８記載の性能評価プログラム。
【請求項２０】
前記分類モデル構築処理は、
予測スコアが上位のとき、前記分類モデル構築用化合物の目的属性を活性とし、
予測スコアが下位のとき、前記分類モデル構築用化合物の目的属性を不活性とすることを特徴とする請求項１８又は１９記載の性能評価プログラム。
【請求項２１】
前記記憶装置は、
前記レセプターを記憶するレセプター記憶手段と、相互作用を予測する前記分類モデル構築用化合物を記憶する分類モデル構築用化合物記憶手段と、を有し、
前記分子間相互作用予測装置は、
前記レセプター記憶手段に記憶された前記レセプターと前記分類モデル構築用化合物記憶手段に記憶された全ての前記分類モデル構築用化合物の結合構造を生成する結合構造生成処理と、
前記結合構造生成処理によって生成された全ての結合構造のスコアを計算するスコア計算処理と、を有することを特徴とする請求項１８から２０のいずれか１項記載の性能評価プログラム。
【請求項２２】
前記記憶装置は、前記分類モデルの評価に用いる前記分類モデル評価用化合物を記憶する分類モデル評価用化合物記憶手段を有し、
前記分類モデル構築用化合物記憶手段に記憶された前記各分類モデル構築用化合物に構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を割り当て、前記分類モデル構築用化合物の記述子記憶手段に記憶させ、かつ前記分類モデル評価用化合物記憶手段に記憶された前記各分類モデル評価用化合物に構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を割り当て、前記分類モデル評価用化合物の記述子記憶手段に記憶させる記述子割り当て処理を有することを特徴とする請求項２１記載の性能評価プログラム。
【請求項２３】
前記スコア計算処理は、前記結合構造の結合自由エネルギーを計算することを特徴とする請求項２１又は２２記載の性能評価プログラム。
【請求項２４】
前記分類モデル構築処理は、機械学習として、
教師あり学習の方法の場合、決定木、アンサンブル学習、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、又は回帰分析を用い、
教師なし学習の方法の場合、クラスタリング、又は主成分解析を用いることを特徴とする請求項１８から２３のいずれか１項記載の性能評価プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分子間相互作用予測装置の性能評価システム、方法、及びプログラムに関し、特に、分子間相互作用予測装置による予測スコアが上位及び下位の化合物と、それらの構造因子及び物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて、分子間相互作用予測装置の性能を評価する分子間相互作用予測装置の性能評価システム、方法、及びプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
新薬を効率的に発見する手段として、分子間相互作用予測装置が広く用いられている。分子間相互作用予測装置には、ドッキングシミュレーション、分子動力学法、分子軌道法など、粗視化されたモデルから厳密なモデルまで様々である。厳密さが上がるほど、計算時間が大きく変わるため、目的に応じた使い分けが必要である。【０００３】
新薬開発の初期工程である大規模化合物データベースのスクリーニングでは、高速であることが重要なため、ある程度の厳密さを犠牲したドッキングシミュレーションが行われる。この工程では、個々の化合物の相互作用を正確に求めるというよりは、相互作用を持つ化合物を発見する確率を高める濃縮（エンリッチメント）を行うという意味合いが強い。【０００４】
現在、方法論の異なる様々なドッキングシミュレーションソフトが提案されている。例えば、非特許文献１に記載のFlexX、非特許文献２に記載のGlideなどが挙げられる。また、それらの性能評価も多くの一般ユーザによって報告されている。【０００５】
代表的な性能評価の指標としてエンリッチメントがあり、図１に示すグラフで表される。横軸は、予測スコアに基づいて順位付けされた化合物の上位ｘ％を表す軸である。縦軸は、真に活性のある化合物全体の割合を表す軸である。エンリッチメントは、高ければ高いほど、活性化合物を含む確率が高くなることを意味する。【０００６】
例えば、データベースに１０００個の化合物があり、予測スコア上位１０％を取った場合（１０００個から１００個に濃縮した場合）、真の活性化合物が１００％含まれていたとか、５％しか含まれていなかったという評価ができる。
【非特許文献１】Rarey, M.; Kramer, B.; Lengauer, T.; Klebe, G. A fast flexible docking method using an incremental construction algorithm. J. Mol. Biol.1996, 261, 470-489.
【非特許文献２】Friesner, R. A.; Banks, J. L.; Murphy, R. B.; Halgren, T. A.; Klicic, J. J.; Mainz, D. T.; Repasky, M. P.; Knoll, E. H.; Shelley, M.; Perry, J. K.; Shaw, D. E.; Francis, P.; Shenkin, P. S. Glide: a new approach for rapid, accurate docking and scoring. 1. Method and assessment of docking accuracy. J. Med. Chem. 2004, 47, 1739-1749.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、上記の発明は以下の問題を有している。【０００８】
従来、分子間相互作用予測装置の性能評価は、分子間相互作用予測装置から直接得られる予測スコアのみを性能評価に用いていた。【０００９】
そこで、本発明は、分子間相互作用予測装置による予測スコアが上位及び下位の化合物と、それらの構造因子及び物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて、分子間相互作用予測装置の性能評価を行う分子間相互作用予測装置の性能評価システム、方法、及びプログラムを提案することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明による第１の分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて分子間相互作用予測装置の性能を評価することを特徴とする。【００１１】
本発明による第２の分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、スコアの上位又は下位を目的属性とし、構造因子及び物理化学パラメータを説明属性とする分類モデルを学習する分類モデル構築手段と、構築された分類モデルを評価する分類モデル評価手段と、を有する分類装置を有することを特徴とする。【００１２】
本発明による第１の分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法は、分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて分子間相互作用予測装置の性能を評価することを特徴とする。【００１３】
本発明による第２の分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法は、分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて分子間相互作用予測装置の性能を評価する分類装置を有する分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法であって、分類装置は、スコアの上位又は下位を目的属性とし、構造因子及び物理化学パラメータを説明属性とする分類モデルを学習する分類モデル構築工程と、構築された分類モデルを評価する分類モデル評価工程と、を有することを特徴とする。【００１４】
本発明による第１の分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラムは、分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて分子間相互作用予測装置の性能を評価することを特徴とする。【００１５】
本発明による第２の分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラムは、分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて分子間相互作用予測装置の性能を評価する分類装置を有する分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラムであって、分類装置は、スコアの上位又は下位を目的属性とし、構造因子及び物理化学パラメータを説明属性とする分類モデルを学習する分類モデル構築処理と、構築された分類モデルを評価する分類モデル評価処理と、を有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、分子間相互作用予測装置による予測スコアが上位及び下位の化合物と、それらの構造因子及び物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて、分子間相互作用予測装置の性能評価を行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明に係る分子間相互作用予測装置の性能評価システムの構成及び動作について説明する。【００１８】
まず、図２を用いて、本発明に係る分子間相互作用予測装置の性能評価システムの構成について説明する。【００１９】
本発明に係る分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、入力装置１と、分類装置２と、記憶装置３と、出力装置４とを有して構成される。【００２０】
分類装置２は、活性又は不活性を目的属性、構造因子及び物理化学パラメータを説明属性とする分類モデルを学習する分類モデル構築手段２１と、構築された分類モデルの性能評価を行う分類モデル評価手段２２とを有して構成される。機械学習には、教師あり学習、又は教師なし学習がある。教師あり学習には、決定木、アンサンブル学習、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、又は回帰分析などが適用できる。教師なし学習には、クラスタリング、又は主成分解析などが適用できる。【００２１】
記憶装置３には、分類モデル構築用化合物に対して分子間相互作用予測装置で予測した結果、該化合物の予測スコアの順位が上位か下位かを記す分類モデル構築用化合物予測スコア順位上位下位リスト記憶部３１と、分類モデルの学習に用いる分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル構築用化合物の記述子記憶部３２と、構築された分類モデルの評価に用いる分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル評価用化合物の記述子記憶部３３と、分類モデル評価用化合物が活性か不活性かを記す分類モデル評価用化合物活性不活性リスト記憶部３４とを有して構成される。なお、分類モデル構築用化合物予測スコア順位上位下位リスト記憶部３１において、上位と記されている化合物は活性として、下位と記されている化合物は不活性として、分子モデル構築部の目的属性に用いられる。【００２２】
このような構成を採用し、分子間相互作用予測装置による予測スコアが上位及び下位の化合物と、それらの構造因子及び物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて、分子間相互作用予測装置の性能評価を行うことができる。【００２３】
次に、本発明を実施するための最良の形態に係る分子間相互作用予測装置の性能評価システムについて説明する。【００２４】
まず、本実施形態に係る分子間相互作用予測装置の性能評価システムの具体的な構成について図３を用いて説明する。【００２５】
本実施形態に係る分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、キーボード等の入力装置１と、性能評価される分子間相互作用予測装置５と、分類装置２、記憶装置３と、記述子割り当て装置６と、ディスプレイ装置や印刷装置等の出力装置４とを有して構成される。【００２６】
分子間相互作用予測装置は、レセプターと化合物の結合構造を生成する結合構造生成手段５１と、結合構造生成手段５１で生成された結合構造に対してスコア（結合自由エネルギー）を計算するスコア計算手段５２とを有して構成される。【００２７】
分類装置２は、活性又は不活性を目的属性、構造因子及び物理化学パラメータを説明属性とする分類モデルを学習する分類モデル構築手段２１と、構築された分類モデルの性能評価を行う分類モデル評価手段２２とを有して構成される。機械学習には、教師あり学習、又は教師なし学習がある。教師あり学習には、決定木、アンサンブル学習、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、又は回帰分析などが適用できる。教師なし学習には、クラスタリング、主成分解析などが適用できる。【００２８】
記憶装置３には、標的レセプターを記憶するレセプター記憶部３５と、分類モデルの構築のために、分子間相互作用予測装置でスコアが計算される化合物を記憶する分類モデル構築用化合物記憶部３６と、分類モデルの評価に用いる化合物を記憶する分類モデル評価用化合物記憶部３７と、分類モデル構築用化合物に対して分子間相互作用予測装置で予測した結果、化合物の予測スコア順位が上位か下位かを記す分類モデル構築用化合物予測スコア順位上位下位リスト記憶部３１と、分類モデルの学習に用いる分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータの記述子を記憶する分類モデル構築用化合物の記述子記憶部３２と、構築された分類モデルの評価に用いる分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータの記述子を記憶する分類モデル予測用化合物の記述子記憶部３３と、分類モデル評価用化合物が活性か不活性かを記す分類モデル評価用化合物活性不活性リスト記憶部３４とを有して構成される。分類モデル構築用化合物予測スコア順位上位下位リスト記憶部３１において、上位に記されている化合物は活性として、下位に記されている化合物は不活性として、分子モデル構築手段２１の目的属性に用いられる。【００２９】
次に、図３及び４を参照して本実施形態に係る分子間相互作用予測装置の性能評価システムの動作について具体的に説明する。【００３０】
まず、入力装置１から分子間相互作用予測装置の性能評価の実行指示が与えられると、結合構造生成手段５１は、レセプターと化合物の結合構造を生成する（ステップＡ１）。結合構造が生成されると、スコア計算手段５２は、生成された結合構造のスコアを計算する（ステップＡ２）。スコアの計算は、分類モデル構築用化合物記憶部３６の全ての化合物に対して行われ（ステップＡ３／ＹＥＳ）、スコア順位上位化合物及び下位化合物のリストが分類モデル構築用化合物予測スコア順位上位下位リスト記憶部３１に記憶される。【００３１】
次に、記述子割り当て装置６は、分類モデル構築用化合物記憶部３６に記憶された全ての化合物に対して構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子の割り当てを実行する（ステップＡ４、ステップＡ５）。各化合物に割り当てられた記述子は、分類モデル構築用化合物記述子記憶部３２に記憶される。【００３２】
次に、記述子割り当て装置６は、分類モデル評価用化合物記憶部３７に記憶された全ての化合物に対して構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子の割り当てを実行する（ステップＡ６、ステップＡ７）。各化合物に割り当てられた記述子は、分類モデル評価用化合物記述子記憶部３３に記憶される。【００３３】
次に、活性又は不活性を目的属性、構造因子及び物理化学パラメータを説明属性とする分類モデルを構築するために、分類モデル構築用化合物予測スコア順位上位下位リスト記憶部３１及び分類モデル構築用化合物の記述子記憶部３２のデータが用いられる（ステップＡ８）。その際、分類モデル構築用化合物予測スコア順位上位下位リスト記憶部３１の、上位と記されている化合物は、活性として、下位と記されている化合物は、不活性として、目的属性に用いられる。機械学習には、教師あり学習、又は教師なし学習がある。教師あり学習には、決定木、アンサンブル学習、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、又は回帰分析などが適用できる。教師なし学習には、クラスタリング、又は主成分解析などが適用できる。【００３４】
次に、構築された分類モデルに対して、分類モデル評価用化合物の記述子記憶部３３及び分類モデル評価用化合物の真の活性及び不活性リスト記憶部３４のデータが用いられ、分類モデルの結果と、真の結果を比較により、分類モデルの性能評価が行われる（ステップＡ９）。
【実施例】
【００３５】
次に、本発明の実施例を、図面を参照して説明する。かかる実施例は、上述の実施形態に対応するものである。実施例の目的は、スコアリング関数の性能評価及び複数のスコアリング関数間の性能比較を行うことである。【００３６】
本実施例は、入力装置１としてキーボードを、分子間相互作用予測装置５、分類装置２、及び記述子割り当て装置６を含む処理装置としてパーソナル・コンピュータを、記憶装置３として磁気ディスク記憶装置を、出力装置４としてディスプレイを備えている。パーソナル・コンピュータは、中央演算装置を有しており、磁気ディスク記憶装置には、レセプターと、分類モデル構築用化合物と、分類モデル評価用化合物と、分類モデル構築用記述子と、分類モデル評価用記述子とが記憶されている。【００３７】
【表１】
2008062680.tif 000003
【００３８】
表１に本実施例の条件を示す。標的レセプターには、Estrogen Receptor（ER）を用いた。分類モデル構築用化合物には、化合物データベースZINCのリード様化合物ライブラリからランダムに選抜した１０００化合物を用いた。分類モデル評価用化合物には、ERの既知活性化合物１０個と、化合物データベースZINCのリード様化合物ライブラリからランダムに選抜した９９０化合物と、を用いた（ただし、分類モデル構築用化合物で選抜したものは除く）。【００３９】
結合構造生成手段５１にはFlexXSISを、スコア計算手段５２には５つのスコアリング関数（FlexX、D-score、PMF、G-score、ChemScore）を用いた。FlexXSIS及び５つのスコアリング関数は、Tripos社製SYBYLのモジュールとして利用できる。記述子割り当て装置６には、１０１個の２Ｄ記述子を割り当てることができるJOELibを用いた。分類モデルには、機械学習統合システムWekaのモジュールに含まれる決定木J４８を用いた。分子間相互作用予測装置５で得られた順位に対する活性定義の閾値は、１００とした。つまり、順位１００位以内の化合物を活性とし、その他９００化合物を不活性とおいて、教師付き学習を行うことを意味する。【００４０】
性能は以下の式で表されるEnrichment Factor(EF)によって評価する。
EF=(Asample/Nsample)/(Atotal/Ntotal)
Nsample：分類モデルによって活性ありとされた全化合物数
Asample：分類モデルによって活性ありとされた内の真に活性のある化合物数
Atotal：分類モデル評価用化合物の内の真に活性のある化合物数
Ntotal：分類モデル評価用化合物の全化合物数【００４１】
この指標は、無作為に抽出したときに含まれる活性ありの化合物の割合に対して、活性予測の正解率が何倍優れているかを評価する。つまり、値が大きいほど、高性能な分類モデルである。各スコアリング関数の結果から得られた分類モデルのEFを表２に示す。【００４２】
【表２】
2008062680.tif 000004
【００４３】
CFlexX Score：FlexX scoreの結果を使って学習された分類モデル
CD-Score：D-scoreの結果を使って学習された分類モデル
CPMF：PMFの結果を使って学習された分類モデル
CG-Score：G-scoreの結果を使って学習された分類モデル
CChemScore：ChemScoreの結果を使って学習された分類モデル【００４４】
次に、表２の結果から各分類モデルの性能比較を行うと、
CD-Score > CFlexXScore = CChemScore > CG-Score > CPMF
の関係が得られる。各分類モデルは、各スコアリング関数で予測される化合物の順位付け結果を使って学習したものであるので、スコアリング関数の性能も、
D-Score > FlexXScore = ChemScore > G-Score > PMF
となる。【００４５】
以上のように、分子間相互作用予測装置によって予測スコア上位と下位の化合物の構造因子及び物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて性能評価ができた。【００４６】
このように、本発明が適用される第１の分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて分子間相互作用予測装置の性能を評価することを特徴としている。【００４７】
また、本発明が適用される第２の分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、スコアの上位又は下位を目的属性とし、構造因子及び物理化学パラメータを説明属性とする分類モデルを学習する分類モデル構築手段と、構築された分類モデルを評価する分類モデル評価手段と、を有する分類装置を有することを特徴としている。【００４８】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、上記の性能評価システムにおいて、分類モデル構築用化合物に対して分子間相互作用予測装置によって算出されたスコアが、上位か下位かを記憶する分類モデル構築用化合物予測スコア順位上位下位リスト記憶手段と、分類モデルの構築する分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル構築用化合物の記述子記憶手段と、分類モデル評価用化合物が活性か不活性かを記憶する分類モデル評価用化合物活性不活性リスト記憶手段と、分類モデルと比較する分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル評価用化合物の記述子記憶手段と、を有する記憶装置を有し、分類モデル構築手段は、分類モデル構築用化合物に対するスコアが上位か下位か、及び分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを用いて分類モデルを学習し、分類モデル評価手段は、分類モデル評価用化合物が活性か不活性か、及び分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを用いて、分類モデルを評価することを特徴とするものであってもよい。【００４９】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、上記の性能評価システムにおいて、分類モデル構築手段は、予測スコアが上位のとき、分類モデル構築用化合物の目的属性を活性とし、予測スコアが下位のとき、分類モデル構築用化合物の目的属性を不活性とすることを特徴とするものであってもよい。【００５０】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、上記の性能評価システムにおいて、記憶装置は、レセプターを記憶するレセプター記憶手段と、相互作用を予測する前記分類モデル構築用化合物を記憶する分類モデル構築用化合物記憶手段と、を有し、レセプター記憶手段に記憶されたレセプターと分類モデル構築用化合物記憶手段に記憶された全ての分類モデル構築用化合物の結合構造を生成する結合構造生成手段と、結合構造生成手段によって生成された全ての結合構造のスコアを計算するスコア計算手段と、を有する分子間相互作用予測装置を有することを特徴とするものであってもよい。【００５１】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、上記の性能評価システムにおいて、記憶装置は、分類モデルの評価に用いる分類モデル評価用化合物を記憶する分類モデル評価用化合物記憶手段を有し、分類モデル構築用化合物記憶手段に記憶された各分類モデル構築用化合物に構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を割り当て、分類モデル構築用化合物の記述子記憶手段に記憶させ、かつ分類モデル評価用化合物記憶手段に記憶された各分類モデル評価用化合物に構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を割り当て、分類モデル評価用化合物の記述子記憶手段に記憶させる記述子割り当て装置を有することを特徴とするものであってもよい。【００５２】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、上記の性能評価システムにおいて、スコア計算手段は、結合構造の結合自由エネルギーを計算することを特徴とするものであってもよい。【００５３】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、上記の性能評価システムにおいて、分類モデル構築手段は、機械学習として、教師あり学習の方法の場合、決定木、アンサンブル学習、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、又は回帰分析を用い、教師なし学習の方法の場合、クラスタリング、又は主成分解析を用いることを特徴とするものであってもよい。【００５４】
本発明が適用される第１の分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法は、分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて分子間相互作用予測装置の性能を評価することを特徴としている。【００５５】
また、本発明が適用される第２の分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法は、分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて分子間相互作用予測装置の性能を評価する分類装置を有する分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法であって、分類装置は、スコアの上位又は下位を目的属性とし、構造因子及び物理化学パラメータを説明属性とする分類モデルを学習する分類モデル構築工程と、構築された分類モデルを評価する分類モデル評価工程と、を有することを特徴としている。【００５６】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法は、上記の性能評価方法において、分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、分類モデル構築用化合物に対して分子間相互作用予測装置によって算出されたスコアが、上位か下位かを記憶する分類モデル構築用化合物予測スコア順位上位下位リスト記憶手段と、分類モデルの構築する分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル構築用化合物の記述子記憶手段と、分類モデル評価用化合物が活性か不活性かを記憶する分類モデル評価用化合物活性不活性リスト記憶手段と、分類モデルと比較する分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル評価用化合物の記述子記憶手段と、を有する記憶装置を有し、分類モデル構築工程は、分類モデル構築用化合物に対するスコアが上位か下位か、及び分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを用いて分類モデルを学習する工程と、分類モデル評価工程は、分類モデル評価用化合物が活性か不活性か、及び分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを用いて、分類モデルを評価する工程と、を有することを特徴とするものであってもよい。【００５７】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法は、上記の性能評価方法において、分類モデル構築工程は、予測スコアが上位のとき、分類モデル構築用化合物の目的属性を活性とし、予測スコアが下位のとき、分類モデル構築用化合物の目的属性を不活性とすることを特徴とするものであってもよい。【００５８】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法は、上記の性能評価方法において、記憶装置は、レセプターを記憶するレセプター記憶手段と、相互作用を予測する前記分類モデル構築用化合物を記憶する分類モデル構築用化合物記憶手段と、を有
し、分子間相互作用予測装置は、レセプター記憶手段に記憶されたレセプターと分類モデル構築用化合物記憶手段に記憶された全ての分類モデル構築用化合物の結合構造を生成する結合構造生成工程と、結合構造生成工程によって生成された全ての結合構造のスコアを計算するスコア計算工程と、を有することを特徴とするものであってもよい。【００５９】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法は、上記の性能評価方法において、記憶装置は、分類モデルの評価に用いる分類モデル評価用化合物を記憶する分類モデル評価用化合物記憶手段を有し、分類モデル構築用化合物記憶手段に記憶された各分類モデル構築用化合物に構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を割り当て、分類モデル構築用化合物の記述子記憶手段に記憶させ、かつ分類モデル評価用化合物記憶手段に記憶された各分類モデル評価用化合物に構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を割り当て、分類モデル評価用化合物の記述子記憶手段に記憶させる記述子割り当て工程を有することを特徴とするものであってもよい。【００６０】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法は、上記の性能評価方法において、スコア計算工程は、結合構造の結合自由エネルギーを計算することを特徴とするものであってもよい。【００６１】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価方法は、上記の性能評価方法において、分類モデル構築工程は、機械学習として、教師あり学習の方法の場合、決定木、アンサンブル学習、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、又は回帰分析を用い、教師なし学習の方法の場合、クラスタリング、又は主成分解析を用いることを特徴とするものであってもよい。【００６２】
本発明が適用される第１の分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラムは、分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて分子間相互作用予測装置の性能を評価することを特徴としている。【００６３】
また、本発明が適用される第２の分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラムは、分子間相互作用予測装置によって算出されるスコアが上位及び下位の分類モデル構築用化合物の構造因子と物理化学パラメータとの間に成り立つ相関関係を用いて分子間相互作用予測装置の性能を評価する分類装置を有する分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラムであって、分類装置は、スコアの上位又は下位を目的属性とし、構造因子及び物理化学パラメータを説明属性とする分類モデルを学習する分類モデル構築処理と、構築された分類モデルを評価する分類モデル評価処理と、を有することを特徴としている。【００６４】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラムは、上記のプログラムにおいて、分子間相互作用予測装置の性能評価システムは、分類モデル構築用化合物に対して分子間相互作用予測装置によって算出されたスコアが、上位か下位かを記憶する分類モデル構築用化合物予測スコア順位上位下位リスト記憶手段と、分類モデルの構築する分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル
構築用化合物の記述子記憶手段と、分類モデル評価用化合物が活性か不活性かを記憶する分類モデル評価用化合物活性不活性リスト記憶手段と、分類モデルと比較する分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を記憶する分類モデル評価用化合物の記述子記憶手段と、を有する記憶装置を有し、分類モデル構築処理は、分類モデル構築用化合物に対するスコアが上位か下位か、及び分類モデル構築用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを用いて分類モデルを学習する処理と、分類モデル評価処理は、分類モデル評価用化合物が活性か不活性か、及び分類モデル評価用化合物の構造因子及び物理化学パラメータを用いて、分類モデルを評価する処理と、を有することを特徴とするものであってもよい。【００６５】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラムは、上記のプログラムにおいて、分類モデル構築処理は、予測スコアが上位のとき、分類モデル構築用化合物の目的属性を活性とし、予測スコアが下位のとき、分類モデル構築用化合物の目的属性を不活性とすることを特徴とするものであってもよい。【００６６】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラムは、上記のプログラムにおいて、記憶装置は、レセプターを記憶するレセプター記憶手段と、相互作用を予測する分類モデル構築用化合物を記憶する分類モデル構築用化合物記憶手段と、を有し、分子間相互作用予測装置は、レセプター記憶手段に記憶されたレセプターと分類モデル構築用化合物記憶手段に記憶された全ての分類モデル構築用化合物の結合構造を生成する結合構造生成処理と、結合構造生成処理によって生成された全ての結合構造のスコアを計算するスコア計算処理と、を有することを特徴とするものであってもよい。【００６７】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラムは、上記のプログラムにおいて、記憶装置は、分類モデルの評価に用いる分類モデル評価用化合物を記憶する分類モデル評価用化合物記憶手段を有し、分類モデル構築用化合物記憶手段に記憶された各分類モデル構築用化合物に構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を割り当て、分類モデル構築用化合物の記述子記憶手段に記憶させ、かつ分類モデル評価用化合物記憶手段に記憶された各分類モデル評価用化合物に構造因子及び物理化学パラメータを示す記述子を割り当て、分類モデル評価用化合物の記述子記憶手段に記憶させる記述子割り当て処理を有することを特徴とするものであってもよい。【００６８】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラムは、上記のプログラムにおいて、スコア計算処理は、結合構造の結合自由エネルギーを計算することを特徴とするものであってもよい。【００６９】
また、本発明が適用される分子間相互作用予測装置の性能評価システムの性能評価プログラムは、上記のプログラムにおいて、分類モデル構築処理は、機械学習として、教師あり学習の方法の場合、決定木、アンサンブル学習、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、又は回帰分析を用い、教師なし学習の方法の場合、クラスタリング、又は主成分解析を用いることを特徴とするものであってもよい。【００７０】
以上、実施形態を参照して本願発明を説明したが、本願発明は、上記実施形態に限定されるものではない。本願発明の構成や詳細には、本願発明のスコープ内で当業者が理解し得る様々な変更をすることができる。【００７１】
この出願は、２００６年１１月２４日に出願された日本出願特願２００６−３１７３４８を基礎とする優先権を主張し、その開示を全てここに取り込む。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】エンリッチメントを表すグラフ（J.Med.Chem2001,44,1035）である。
【図２】本発明に係る分子間相互作用予測装置の性能評価システムの構成を示すブロック図である。
【図３】本発明の一実施形態に係る分子間相互作用予測装置の性能評価システムの構成を示すブロック図である。
【図４】本実施形態に係る分子間相互作用予測装置の性能評価システムの動作を示すフローチャートである。
【符号の説明】
【００７３】
１    入力装置
２    分類装置
３    記憶装置
４    出力装置
５    分子間相互作用予測装置
６    記述子割り当て装置
【図１】
2008062680.tif 000005
【図２】
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【図３】
2008062680.tif 000007
【図４】
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【国際調査報告】
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