【手続補正書】
【提出日】平成17年1月24日(2005.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
懸濁液がフィブリノーゲンおよびトロンビンの粒子を含み、粒子のFolk Ward平均直径が25〜100μmである、以下の段階を含む方法によって得られる、フィブリノーゲン、トロンビン、およびアルコールを含む懸濁液：
−  フィブリノーゲンとアルコールとのフィブリノーゲン混合物を提供する段階、
−  トロンビンとアルコールのトロンビン混合物を提供する段階、
−  前記の懸濁液を得るために、フィブリノーゲン混合物とトロンビン混合物とを混合する段階。
【請求項２】
粒子のFolk Ward平均直径が35〜80μmである、請求項1記載の懸濁液。
【請求項３】
懸濁液の粘度が、重力のみの影響を受ける場合、懸濁液の容積90〜120 mlが、以下を有する容器の底の開口部の中に25〜75秒間存在するような粘度である、請求項1または2に記載の懸濁液：
−  内径が40〜50mmで高さが55〜65mmの円柱部分、および
−  高さが17〜23mmの円錐形の底の部分であって、それによって底の開口部が直径2〜3mmの環状の開口部として円錐部分の下端に提供される部分。
【請求項４】
懸濁液の前記の容積が底の開口部の中に30〜50秒間存在する、請求項3記載の懸濁液。
【請求項５】
アプロチニンをさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の懸濁液。
【請求項６】
粒子のFolk Ward平均直径が25〜100μmである、フィブリノーゲンおよびトロンビンの粒子を含む懸濁液を得るために、以下の段階を含む、フィブリノーゲンとトロンビンとの懸濁液を調製する方法：
−  フィブリノーゲンとアルコールとのフィブリノーゲン混合物を提供する段階、
−  トロンビンとアルコールとのトロンビン混合物を提供する段階、
−  前記の懸濁液を得るためにフィブリノーゲン混合物とトロンビン混合物とを混合する段階。
【請求項７】
Folk Ward平均直径が25〜100μmである粒子を得るために、フィブリノーゲン混合物を提供する段階において、フィブリノーゲンが予め微小化される、請求項6記載の方法。
【請求項８】
前記のフィブリノーゲン混合物を得るために、予め微小化されたフィブリノーゲンがアルコール中に攪拌される、請求項6または7に記載の方法。
【請求項９】
混合物を提供する段階において、混合物がホモジナイズされる、請求項6〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
混合物が0℃〜12℃の温度でホモジナイズされる、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
混合物が2℃〜8℃の温度でホモジナイズされる、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
温度がホモジナイゼーションの間に低下する、請求項11記載の方法。
【請求項１３】
トロンビンが、ヒトトロンビン、ウシトロンビン、および組換え型トロンビンの少なくとも一つを含む、請求項6〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
フィブリノーゲンが、ヒトフィブリノーゲンおよび組換え型フィブリノーゲンの少なくとも一つを含む、請求項6〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
懸濁液がアプロチニンをさらに含む、請求項6〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
アルコールがエタノールである、請求項6〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
エタノールが無水エタノールである、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
フィブリノーゲン混合物とトロンビン混合物とを混合する段階が、懸濁液を攪拌しながら行われる、請求項6〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
攪拌が0℃〜12℃の温度で行われる、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
攪拌が2℃〜8℃の温度で行われる、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
粒子のFolk Ward平均直径が25〜100μmである、フィブリノーゲンおよびトロンビンの粒子を含む懸濁液を得るために、
−  フィブリノーゲンとアルコールとのフィブリノーゲン混合物を提供する段階、
−  トロンビンとアルコールとのトロンビン混合物を提供する段階、
−  前記の懸濁液を得るために、フィブリノーゲン混合物とトロンビン混合物とを混合する段階、を含む方法に懸濁液が由来し、
コーティング方法が以下の段階を含む、フィブリノーゲンとトロンビンとを含む懸濁液によって担体をコーティングする方法：
−  フィブリノーゲン、トロンビン、およびアルコールの懸濁液を担体の近傍の位置に提供する段階、
−  前記の懸濁液を担体のコーティング表面に適用する段階。
【請求項２２】
担体がコラーゲン担体である、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
コラーゲン担体がコラーゲンスポンジである、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
コラーゲンスポンジが以下の基準の少なくとも一つを満たす、請求項23記載の方法：
−  pH値が5.0〜6.0の間である、
−  乳酸含有量が多くとも5％である、
−  アンモニア含有量が多くとも0.5％である、
−  アルブミン含有量として計算した可溶性タンパク質含有量が多くとも0.5％である、
−  硫酸塩の灰含有量が多くとも1.0％である、
−  重金属含有量が多くとも20ppmである、
−  微生物純度が多くとも103CFU/gである、
−  コラーゲン含有量が75〜100％である、
−  密度が1〜10mg/cm3である、
−  弾性係数が5〜100N/cmの範囲である。
【請求項２５】
担体がコラーゲンスポンジであって、コラーゲンスポンジが以下の段階を含む方法に由来する、請求項23または24に記載の方法：
コラーゲンゲルを調製する段階、
−  コラーゲンフォームを得るためにコラーゲンゲルに空気を混合する段階、
−  その中に小室を有する担体の乾燥ブロックを得るために、コラーゲンフォームを乾燥させる段階、
−  小室の直径が0.75mmより大きく4mm未満であるか、または小室の平均対角線寸法が3mmであるスポンジの一部をコラーゲンスポンジのブロックから単離する段階。
【請求項２６】
懸濁液を担体に適用する段階が室温0℃〜12℃で行われる、請求項21〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
懸濁液を担体に提供する段階が室温1℃〜10℃で行われる、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
懸濁液を担体に提供する段階が室温2℃〜8℃で行われる、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
懸濁液を担体に適用する段階が相対湿度75〜99％の大気中で行われる、請求項21〜28のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
懸濁液を担体に適用する段階が相対湿度85〜95％の大気中で行われる、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
コーティング表面1cm2あたり懸濁液の容積0.08ml〜0.12mlが担体に適用される、請求項21〜30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
コーティング表面の単位面積あたりのフィブリノーゲン量の変化が多くとも25％であるように、懸濁液が、コーティング表面の所定の幅に対して均一に分布する、請求項21〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
懸濁液を担体に適用するために少なくとも一つの噴射口を含むアプリケータが用いられ、それによって担体と噴射口とが互いに対して移動する間、懸濁液が噴射口から噴射される、請求項21〜32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
懸濁液を担体に適用するために、異なる複数の出口を有する容器を含むアプリケータが用いられ、懸濁液が容器から出口を通して担体上に噴射される、請求項21〜32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
懸濁液が担体に適用される間、担体とアプリケータとが輸送方向に互いに対して移動する、請求項34記載の方法。
【請求項３６】
移動速度が0.025m/s〜0.05m/sである、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
移動速度が0.03m/s〜0.04m/sである、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
アプリケータを通って担体に適用される懸濁液の流速が400〜600ml/分である、請求項34〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
流速が470〜550ml/分である、請求項38記載の方法。
【請求項４０】
流速が495〜505ml/分である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
以下の段階を含む、Folk Ward平均直径が25〜100μmのフィブリノーゲンおよびトロンビン粒子を含む懸濁液であって、担体のコーティング表面上に湿潤コーティングとして適用したフィブリノーゲン、トロンビン、およびアルコールの懸濁液を乾燥させる方法：
担体上で乾燥したコーティング表面を得るために、乾燥したコーティングをコーティング表面に固定するために、コーティングした担体に1000mbar未満の圧を適用する段階。
【請求項４２】
懸濁液が、
−  フィブリノーゲンとアルコールとのフィブリノーゲン混合物を提供する段階、
−  トロンビンとアルコールのトロンビン混合物を提供する段階、
−  前記の懸濁液が得られるように、フィブリノーゲン混合物とトロンビン混合物とを混合する段階、によって得られ、
担体が、
−  コラーゲンゲルを調製する段階、
−  コラーゲンフォームを得るためにコラーゲンゲルに空気を混合する段階、
−  その中に小室を有するコラーゲンスポンジの乾燥ブロックを得るために、コラーゲンフォームを乾燥させる段階、
−  小室の直径が0.75mmより大きく4mm未満であるか、または小室の平均対角線寸法が3mmであるスポンジの一部をコラーゲンスポンジのブロックから単離する段階、を含む方法に由来するコラーゲンスポンジであり、
かつコーティングが、
−  コラーゲンスポンジ近傍の位置でフィブリノーゲン、トロンビン、およびアルコールの懸濁液を提供する段階：
−  コラーゲンスポンジのコーティング表面に懸濁液を適用する段階、によってコラーゲンスポンジに適用される、
請求項41記載の方法。
【請求項４３】
コーティングされた担体が0℃〜12℃の温度で前記の圧力に供される、請求項41または42に記載の方法。
【請求項４４】
コーティングされた担体が1℃〜10℃の温度で前記の圧力に供される、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
コーティングされた担体が2℃〜8℃の温度で前記の圧力に供される、請求項44記載の方法。
【請求項４６】
コーティングされた担体が、周囲の大気の相対湿度75〜99％で前記の圧力に供される、請求項41〜45のいずれか一項記載の方法。
【請求項４７】
コーティングされた担体が、周囲の大気の相対湿度85〜95％で前記の圧力に供される、請求項41〜46のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
乾燥時に空気の流れがコーティングされた担体を横切って通過する、請求項41〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
コーティングされた担体が少なくとも1時間前記の温度で維持される、請求項43〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
コーティングされた担体が少なくとも2時間前記の温度で維持される、請求項43〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
コーティングされた担体が少なくとも4時間前記の温度で維持される、請求項43〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
乾燥したコーティング表面積が、湿潤コーティング表面積の大きさの少なくとも75％である、請求項41〜51のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
乾燥したコーティング表面積が、湿潤コーティング表面積の大きさの少なくとも80％である、請求項41〜51のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
担体および乾燥したコーティング表面の水分含有量が重量で12％を超えない、請求項41〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
担体および乾燥したコーティング表面の水分含有量が重量で8％を超えない、請求項41〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
懸濁液がアプロチニンをさらに含む、請求項41〜55のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
コーティングされたコラーゲンスポンジが、
−  以下の段階を含む方法によってコラーゲンスポンジを提供する段階：
−  コラーゲンゲルを調製する段階、
−  コラーゲンフォームを得るためにコラーゲンゲルに空気を混合する段階、
−  その中に小室を有するコラーゲンスポンジの乾燥ブロックを得るために、コラーゲンフォームを乾燥させる段階、
−  小室の直径が0.75mmより大きく4mm未満であるか、または小室の平均対角線寸法が3mmであるスポンジの一部をコラーゲンスポンジのブロックから単離する段階、
−  Folk Ward平均直径が25〜100μmのフィブリノーゲンおよびトロンビン粒子を含む懸濁液である、フィブリノーゲン、トロンビン、およびアルコールの懸濁液をコラーゲンスポンジのコーティング表面に適用する段階、ならびに
−  担体上に乾燥したコーティング表面を得るために、乾燥したコーティングをコーティング表面に固定するために、コーティングした担体に1000mbar未満の圧力を適用する段階、を含む方法によって得られ、
コーティングされたコラーゲンスポンジが、以下の特性の少なくとも一つを有する、フィブリノーゲンおよびトロンビンのコーティングによってコーティングされたコラーゲンスポンジ：
−  コーティング表面の単位面積あたりのフィブリノーゲン量の変化が多くとも25％であるように、懸濁液が、コーティング表面の所定の幅に対して均一に分布される、
−  コーティング材料の1×5cm2の試料を試験管に入れてVibrofixシェーカーにおいて800〜1200rpmの回転数で2分間振とうした場合のコーティングの剥離が2.0mg/cm2未満である。
【請求項５８】
懸濁液の水分含有量が20〜80mg/mlである、請求項57記載のコーティングされたコラーゲンスポンジ。
【請求項５９】
懸濁液の水分含有量が24〜32mg/mlである、請求項57記載のコーティングされたコラーゲンスポンジ。
【請求項６０】
懸濁液のトロンビン含有量が20〜40I.U./mlである、請求項57〜59のいずれか一項記載のコーティングされたコラーゲンスポンジ。
【請求項６１】
前記のトロンビン含有量が24〜33I.U./mlである、請求項57〜59のいずれか一項記載のコーティングされたコラーゲンスポンジ。
【請求項６２】
トロンビン含有量がコーティング表面に対して平均で2〜4I.U./cm2である、請求項57〜61のいずれか一項記載のコーティングされたコラーゲンスポンジ。
【請求項６３】
トロンビン含有量がコーティング表面に対して平均で2.3〜3.3I.U./cm2である、請求項57〜61のいずれか一項記載のコーティングされたコラーゲンスポンジ。
【請求項６４】
トロンビン含有量がコーティング表面の如何なる位置においても5I.U./cm2を超えない、請求項57〜63のいずれか一項記載のコーティングされたコラーゲンスポンジ。
【請求項６５】
トロンビン含有量がコーティング表面の如何なる位置においても3.8I.U./cm2を超えない、請求項57〜63のいずれか一項記載のコーティングされたコラーゲンスポンジ。
【請求項６６】
コーティングされた担体の微生物純度が多くとも4CFU/cm2である、請求項57〜65のいずれか一項記載のコーティングされたコラーゲンスポンジ。
【請求項６７】
コーティングされた担体の微生物純度が多くとも2.25CFU/cm2である、請求項57〜65のいずれか一項記載のコーティングされたコラーゲンスポンジ。
【請求項６８】
組織接着、組織密封、および止血のためにコーティングされたコラーゲンスポンジの使用であって、
該コラーゲンスポンジが、フィブリノーゲンおよびトロンビンのコーティングを有し、
該コーティングされたコラーゲンスポンジが、
−  以下の段階を含む方法によってコラーゲンスポンジを提供する段階：
−  コラーゲンゲルを調製する段階、
−  コラーゲンフォームを得るためにコラーゲンゲルに空気を混合する段階、
−  その中に小室を有するコラーゲンスポンジの乾燥ブロックを得るために、コラーゲンフォームを乾燥させる段階、
−  小室の直径が0.75mmより大きく4mm未満であるか、または小室の平均対角線寸法が3mmであるスポンジの一部をコラーゲンスポンジのブロックから単離する段階、
−  Folk Ward平均直径が25〜100μmのフィブリノーゲンおよびトロンビン粒子を含む懸濁液である、フィブリノーゲン、トロンビン、およびアルコールの懸濁液をコラーゲンスポンジのコーティング表面に適用する段階、ならびに
−  担体上に乾燥したコーティング表面を得るために、乾燥したコーティングをコーティング表面に固定するために、コーティングした担体に1000mbar未満の圧力を適用する段階、を含む方法によって得られ、
該コーティングされたコラーゲンスポンジが、以下の特性の少なくとも一つを有する使用：
−  コーティング表面の単位面積あたりのフィブリノーゲン量の変化が多くとも25％であるように、懸濁液が、コーティング表面の所定の幅に対して均一に分布される、
−  コーティング材料の試料1×5 cm2を試験管に入れてVibrofixシェーカーにおいて800〜1200rpmの回転数で2分間振とうした場合のコーティングの剥離が2.0mg/cm2未満である。