(57)【要約】  泳動波形を用いて特定の物質量や疾患の有無などを正確に予測することができる検査値予測装置、予測方法および予測プログラムである。検査値予測方法は、易動度および該易動度に対応する吸光度で構成される泳動波形データと、検体中の所定物質の量又は検体が採取された生体における疾患の有無の予測式とが、記録部に記録され、予測式が、複数の検体に関する泳動波形データが正規化および面積補正されて生成された修正波形データの易動度に対応する吸光度を説明変数とし、複数の検体に関する所定物質の量又は疾患の有無を目的変数とする回帰式であり、記録部に記録された前記泳動波形データを正規化および面積補正して修正波形データを生成する第１ステップ（Ｓ２）と、記録部に記録された前記予測式の説明変数である易動度に対応する吸光度に、記録部に記録された泳動波形データから生成された修正波形データの吸光度を代入して、所定物質の量の予測値を計算する第２ステップ（Ｓ４）とを含む。
2008111566.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
記録部と処理部とを備え、
易動度および該易動度に対応する吸光度をペアデータとし、複数の前記ペアデータで構成される泳動波形データと、検体中の所定物質の量又は検体が採取された生体における疾患の有無の予測式とが、前記記録部に記録され、
前記予測式が、複数の検体に関する前記泳動波形データが正規化および面積補正されて生成された修正波形データの、易動度に対応する吸光度を説明変数とし、前記所定物質の量又は疾患の有無を目的変数として、最尤推定法によって、予め決定された回帰式であり、
前記処理部が、
前記記録部に記録された前記泳動波形データを読み出し、該泳動波形データを正規化および面積補正して修正波形データを生成し、
前記記録部に記録された前記予測式を読み出し、該予測式の説明変数である易動度に対応する吸光度に、前記記録部に記録された前記泳動波形データから生成された前記修正波形データの吸光度を代入して前記予測式の値を計算し、該計算値を前記所定物質の量又は疾患の有無の予測値とし、
前記面積補正が、前記正規化された泳動波形データの面積、前記検体の総蛋白値を用いて、泳動波形データの吸光度を修正する処理である検査値予測装置。
【請求項２】
前記所定物質が、ヘモグロビンＡ１ｃ、グリコアルブミン、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、総コレステロール、トリグリセライド、ＡＦＰ、ＣＥＡ、ＡＬＢ、Ｃ４、トランスフェリン、ＣＲＰ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＴＰ、ＣＨＥ、ＧＬＢ、ＺＴＴ、血清Ｃａ、尿中Ｎａ、ＲＢＣ、ＨＴ、ＨＢ、血沈、蓄尿糖、蓄尿蛋白、１．５−ＡＧ、抗ＧＡＤＡｂ、糖日内変動、糖負荷検査の血糖（各時間値）、糖負荷検査のインスリン（各時間値）、乳酸、ピルビンサン、シアルサン、ヒアルロンサン、Ｅ−ＣＨＯ、ＮＥＦＡ、Ｈ−ＣＨＯ、ＴＩＢＣ、血清銅、亜鉛、ビタミンＢ１、ＲＢＰ、ＬＣＡＴ、リゾチ−ム、ＣＫＭＢ（ＭＢ％、ＭＭ％）、ＬＨ、ＦＳＨ、プロラクチン、ＡＣＴＨ、Ｔ３、Ｔ４、ＣＰＲ、インスリン、ＢＮＰ−ＦＥＩ、ＦＩＢ、ルプスアンチコアグラント、ＡＳＫ、ＣＨ５０、Ｃ３、ＬＥ、サイロイド、コウ−ＴＧ、コウ−ＴＰＯ、ハプトグロン、ＳＡＡ、ＩＡＰ、Ｂ２−ＭＩＣ、ＮＳＥ、ＨＧＦ、Ｐ−３−Ｐ、コラーゲン７Ｓ、ＣＡ１９−９Ｒ、ＣＡ７２−４、ＢＣＡ２２５、ＳＴＮ、プロＧＲＰ、ＴＰＡ、ＥＬＡＳＴＡ、ＳＰＡＮ１、ＩＣＴＰ、ＰＳＡ、ＩＣＧ、尿中ＡＬＢ、尿中ＮＡＧ、および鼻汁好酸球からなる群の中から選択される１つの物質である請求項１に記載の検査値予測装置。
【請求項３】
前記予測式の決定に使用される前記修正波形データが、複数の検体に関する前記泳動波形データが正規化されて生成された波形データに、ガウス分布を用いてコンボリューション演算を行なって得られる波形データであり、
前記処理部が、前記記録部に記録された前記泳動波形データを正規化した後、正規化された該波形データにガウス分布を用いてコンボリューション演算を行なって、前記予測値の計算に使用する前記修正波形データを生成する請求項１に記載の検査値予測装置。
【請求項４】
前記所定物質がＣＥＡであり、
前記予測式の決定に目的変数として使用される前記所定物質の量が、ＣＥＡの測定値の対数値である請求項１に記載の検査値予測装置。
【請求項５】
前記記録部に、正規化に使用する第１パラメータおよび第２パラメータがさらに記録され、
前記処理部が、前記第１パラメータを傾きとし、前記第２パラメータを切片とする一次関数を用いて前記泳動波形データを正規化し、
前記第１および第２パラメータが、
泳動波形データを複数の参照波形データの各々に変換する複数のワーピング関数、および各ワーピング関数に対応するＤＴＷ距離が求められ、
複数の前記ＤＴＷ距離のうちの最小のＤＴＷ距離に対応する前記ワーピング関数を近似する直線の傾きおよび切片であり、
前記ワーピング関数を近似する前記直線の傾きが、
前記ワーピング関数の任意の屈曲点間の傾きを計算し、
複数の前記屈曲点間の傾きを大きさの順に並べた場合に両端の所定領域に含まれる傾きを除外して、前記屈曲点間の傾きから求められる請求項１に記載の検査値予測装置。
【請求項６】
前記修正波形データが、アルブミンのピーク位置が１４９番目、マーカのピーク位置が３９６番目となるように生成された場合、
ヘモグロビンＡ１ｃの予測式が、前記説明変数として、少なくとも２８番目、１３０番目、１３８番目、１４８番目、２５８番目、２６１番目、３０２番目、３２９番目及び４１９番目の易動度に対応する吸光度を含む、
ＨＤＬコレステロールの予測式が、前記説明変数として、少なくとも１８９番目の易動度に対応する吸光度を含む、又は、
グリコアルブミンの予測式が、前記説明変数として、少なくとも２７番目、２８番目、３１番目、１２８番目、１５０番目、Ｐ３４６番目及び３４７番目の易動度に対応する吸光度を含む請求項１に記載の検査値予測装置。
【請求項７】
記録部と処理部とを備えたコンピュータを用いて検体中の所定物質の量又は検体が採取された生体における疾患の有無を予測する方法であって、
易動度および該易動度に対応する吸光度をペアデータとし、複数の前記ペアデータで構成される泳動波形データと、検体中の所定物質の量又は検体が採取された生体における疾患の有無の予測式とが、前記記録部に記録され、
前記予測式が、複数の検体に関する前記泳動波形データが正規化および面積補正されて生成された修正波形データの、易動度に対応する吸光度を説明変数とし、前記所定物質の量又は疾患の有無を目的変数として、最尤推定法によって、予め決定された回帰式であり、
前記処理部が、前記記録部に記録された前記泳動波形データを読み出し、該泳動波形データを正規化および面積補正して修正波形データを生成する第１ステップと、
前記処理部が、前記記録部に記録された前記予測式を読み出し、該予測式の説明変数である易動度に対応する吸光度に、前記記録部に記録された前記泳動波形データから生成された前記修正波形データの吸光度を代入して前記予測式の値を計算し、該計算値を前記所定物質の量又は疾患の有無の予測値とする第２ステップとを含み、
前記面積補正が、前記正規化された泳動波形データの面積、前記検体の総蛋白値を用いて、泳動波形データの吸光度を修正する処理である検査値予測方法。
【請求項８】
前記所定物質が、ヘモグロビンＡ１ｃ、グリコアルブミン、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、総コレステロール、トリグリセライド、ＡＦＰ、ＣＥＡ、ＡＬＢ、Ｃ４、トランスフェリン、ＣＲＰ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＴＰ、ＣＨＥ、ＧＬＢ、ＺＴＴ、血清Ｃａ、尿中Ｎａ、ＲＢＣ、ＨＴ、ＨＢ、血沈、蓄尿糖、蓄尿蛋白、１．５−ＡＧ、抗ＧＡＤＡｂ、糖日内変動、糖負荷検査の血糖（各時間値）、糖負荷検査のインスリン（各時間値）、乳酸、ピルビンサン、シアルサン、ヒアルロンサン、Ｅ−ＣＨＯ、ＮＥＦＡ、Ｈ−ＣＨＯ、ＴＩＢＣ、血清銅、亜鉛、ビタミンＢ１、ＲＢＰ、ＬＣＡＴ、リゾチ−ム、ＣＫＭＢ（ＭＢ％、ＭＭ％）、ＬＨ、ＦＳＨ、プロラクチン、ＡＣＴＨ、Ｔ３、Ｔ４、ＣＰＲ、インスリン、ＢＮＰ−ＦＥＩ、ＦＩＢ、ルプスアンチコアグラント、ＡＳＫ、ＣＨ５０、Ｃ３、ＬＥ、サイロイド、コウ−ＴＧ、コウ−ＴＰＯ、ハプトグロン、ＳＡＡ、ＩＡＰ、Ｂ２−ＭＩＣ、ＮＳＥ、ＨＧＦ、Ｐ−３−Ｐ、コラーゲン７Ｓ、ＣＡ１９−９Ｒ、ＣＡ７２−４、ＢＣＡ２２５、ＳＴＮ、プロＧＲＰ、ＴＰＡ、ＥＬＡＳＴＡ、ＳＰＡＮ１、ＩＣＴＰ、ＰＳＡ、ＩＣＧ、尿中ＡＬＢ、尿中ＮＡＧ、および鼻汁好酸球からなる群の中から選択される１つの物質である請求項７に記載の検査値予測方法。
【請求項９】
前記予測式の決定に使用される前記修正波形データが、複数の検体に関する前記泳動波形データが正規化されて生成された波形データに、ガウス分布を用いてコンボリューション演算を行なって得られる波形データであり、
前記第２ステップにおいて、前記処理部が、前記記録部に記録された前記泳動波形データを正規化した後、正規化された該波形データにガウス分布を用いてコンボリューション演算を行なって、前記予測値の計算に使用する前記修正波形データを生成する請求項７に記載の検査値予測方法。
【請求項１０】
前記所定物質がＣＥＡであり、
前記予測式の決定に目的変数として使用される前記所定物質の量が、ＣＥＡの測定値の対数値である請求項７に記載の検査値予測方法。
【請求項１１】
前記記録部に、正規化に使用する第１パラメータおよび第２パラメータがさらに記録され、
前記第１ステップにおいて、前記処理部が、前記第１パラメータを傾きとし、前記第２パラメータを切片とする一次関数を用いて前記泳動波形データを正規化し、
前記第１および第２パラメータが、
泳動波形データを複数の参照波形データの各々に変換する複数のワーピング関数、および各ワーピング関数に対応するＤＴＷ距離が求められ、
複数の前記ＤＴＷ距離のうちの最小のＤＴＷ距離に対応する前記ワーピング関数を近似する直線の傾きおよび切片であり、
前記ワーピング関数を近似する前記直線の傾きが、
前記ワーピング関数の任意の屈曲点間の傾きを計算し、
複数の前記屈曲点間の傾きを大きさの順に並べた場合に両端の所定領域に含まれる傾きを除外して、前記屈曲点間の傾きから求められる請求項７に記載の検査値予測方法。
【請求項１２】
前記修正波形データが、アルブミンのピーク位置が１４９番目、マーカのピーク位置が３９６番目となるように生成された場合、
ヘモグロビンＡ１ｃの予測式が、前記説明変数として、少なくとも２８番目、１３０番目、１３８番目、１４８番目、２５８番目、２６１番目、３０２番目、３２９番目及び４１９番目の易動度に対応する吸光度を含む、
ＨＤＬコレステロールの予測式が、前記説明変数として、少なくとも１８９番目の易動度に対応する吸光度を含む、又は、
グリコアルブミンの予測式が、前記説明変数として、少なくとも２７番目、２８番目、３１番目、１２８番目、１５０番目、Ｐ３４６番目及び３４７番目の易動度に対応する吸光度を含む請求項７に記載の検査値予測方法。
【請求項１３】
記録部と処理部とを備えたコンピュータに検体中の所定物質の量又は検体が採取された生体における疾患の有無を予測させるプログラムであって、
易動度および該易動度に対応する吸光度をペアデータとし、複数の前記ペアデータで構成される泳動波形データと、検体中の所定物質の量又は検体が採取された生体における疾患の有無の予測式とが、前記記録部に記録され、
前記予測式が、複数の検体に関する前記泳動波形データが正規化および面積補正されて生成された修正波形データの、易動度に対応する吸光度を説明変数とし、前記所定物質の量又は疾患の有無を目的変数として、最尤推定法によって、予め決定された回帰式であり、
前記処理部に、前記記録部に記録された前記泳動波形データを読み出し、該泳動波形データを正規化および面積補正して修正波形データを生成させる第１の機能と、
前記処理部に、前記記録部に記録された前記予測式を読み出し、該予測式の説明変数である易動度に、前記記録部に記録された前記泳動波形データから生成された前記修正波形データの吸光度を代入して前記予測式の値を計算させ、該計算値を前記所定物質の量の予測値とさせる第２機能とを実現させ、
前記面積補正が、前記正規化された泳動波形データの面積、前記検体の総蛋白値を用いて、泳動波形データの吸光度を修正する処理である検査値予測プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、泳動波形測定、特に電気泳動検査によって得られ、正規化された波形情報を用いて、特定の物質量、特に、生体検査で測定される物質（検査項目に該当）の量や疾患の有無などを正確に予測することができる泳動波形を用いた検査値の予測装置、予測方法および予測プログラムに関する。なお、本発明は、泳動波形を測定した時点における検査値を推定することに限らず、検査値のその後の時間経過を推定することも可能であるので、本明細書においては推定を予測とも記載する。
【背景技術】
【０００２】
医療機関において、臨床検査値を用いた診断は通常、複数の検査項目の検査値を用いて行なわれる。たとえば、メタボリックシンドロームの健診では、中性脂肪、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、ヘモグロビンＡ１ｃなどの、比較的疾患に対して特異度の高い複数の検査項目を同時に検査し、得られた検査値を用いて医師による診断が行なわれる。現在日本では、これらの検査費用は、保険点数の単純合計で１件当たり１８５９点である。また、これら複数の検査項目は分析原理が異なるため、医療機関や検査機関では複数の分析装置を備えて、それらを維持管理している。【０００３】
一方、臨床検査や遺伝子解析などに用いられる泳動法から得られた波形情報を解析する蛋白分画検査が知られている。臨床検査や遺伝子解析などに用いられる泳動法から得られた波形情報を解析する場合、易動度によって分離された物質を特定する方法が用いられている。このとき、易動度は分析の諸条件によって異なるため、易動度を正規化すること、すなわち時間軸を修正することが必要である。易動度を正規化する方法には、基準となるマーカ物質を試料に混入させる方法や、特徴的な波形ピークなどを指標として易動度を補正する方法が用いられている。【０００４】
たとえば、血清蛋白電気泳動分析の場合には、１枚のセルロースアセテート膜に数十本の試料を塗布して同時に複数の試料を分析できるため、本発明者によるシート内易動度補正法（下記非特許文献１参照）では、易動度が検証された管理試料を分析試料に混在させ、管理試料の易動度で、全体の易動度の補正を行なうことができる。また、キャピラリーゾーン電気泳動法に関しては、理論的易動度を使った推定法が知られている（下記特許文献１参照）。【０００５】
さらに、本発明者によって、マーカ物質を試料に混入させずに測定した易動度を正規化する方法が提案されている（下記非特許文献２参照）。
【特許文献１】特開２００１−０７４６９４号公報
【非特許文献１】片岡浩巳，佐々木匡秀，西田政明，武田京子，杉浦哲朗：精度保証の今後の展開，臨床病理，47(9),pp823-829,1999.
【非特許文献２】片岡浩巳，市原清志，高橋香奈子，斎藤邦明，久原太助，小倉克己，杉浦哲朗：パターン発見のための汎用的なクロマトグラフィー易動度正規化アルゴリズムの開発，日本臨床検査自動化学会第３７回大会抄録集，p.548
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記したように、従来の臨床検査値を用いた診断では、個人が負担する検査費用が高額である（約１５，０００円）問題がある。【０００７】
また、医療機関や検査機関では、分析装置の設備投資、試薬代、人件費などの莫大な費用が使われている問題がある。【０００８】
一方、従来の蛋白分画検査では、明瞭に分画された波形の面積や微妙なパターンの違いから、特定の物質を明確に分離することができなかった。また、蛋白分画検査は、波形パターンから、病気の診断に用いられる場合があったが、５種類程度の疾患群しか診断することができない。【０００９】
本発明は、上記した課題を解決すべく、泳動検査によって得られ、正規化された波形情報を用いて、特定の物質量や疾患の有無などを正確に予測することができる検査値予測装置、予測方法および予測プログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記した課題を解決すべく鋭意研究した結果、これまで蛋白分画検査では、糖尿病の診断はできないとされていたが、糖尿病患者のアルブミン付近の波形パターンには健常者と異なる傾向があることを見出し、これに基づき本願発明をするに至った。【００１１】
本発明に係る検査値予測装置（１）は、記録部と処理部とを備え、
易動度および該易動度に対応する吸光度をペアデータとし、複数の前記ペアデータで構成される泳動波形データと、検体中の所定物質の量又は検体が採取された生体における疾患の有無の予測式とが、前記記録部に記録され、
前記予測式が、複数の検体に関する前記泳動波形データが正規化および面積補正されて生成された修正波形データの、易動度に対応する吸光度を説明変数とし、前記所定物質の量又は疾患の有無を目的変数として、最尤推定法によって、予め決定された回帰式であり、
前記処理部が、
前記記録部に記録された前記泳動波形データを読み出し、該泳動波形データを正規化および面積補正して修正波形データを生成し、
前記記録部に記録された前記予測式を読み出し、該予測式の説明変数である易動度に対応する吸光度に、前記記録部に記録された前記泳動波形データから生成された前記修正波形データの吸光度を代入して前記予測式の値を計算し、該計算値を前記所定物質の量又は疾患の有無の予測値とし、
前記面積補正が、前記正規化された泳動波形データの面積、前記検体の総蛋白値を用いて、泳動波形データの吸光度を修正する処理である。【００１２】
また、本発明に係る検査値予測装置（２）は、上記の検査値予測装置（１）において、前記所定物質が、ヘモグロビンＡ１ｃ、グリコアルブミン、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、総コレステロール、トリグリセライド、ＡＦＰ、ＣＥＡ、ＡＬＢ、Ｃ４、トランスフェリン、ＣＲＰ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＴＰ、ＣＨＥ、ＧＬＢ、ＺＴＴ、血清Ｃａ、尿中Ｎａ、ＲＢＣ、ＨＴ、ＨＢ、血沈、蓄尿糖、蓄尿蛋白、１．５−ＡＧ、抗ＧＡＤＡｂ、糖日内変動、糖負荷検査の血糖（各時間値）、糖負荷検査のインスリン（各時間値）、乳酸、ピルビンサン、シアルサン、ヒアルロンサン、Ｅ−ＣＨＯ、ＮＥＦＡ、Ｈ−ＣＨＯ、ＴＩＢＣ、血清銅、亜鉛、ビタミンＢ１、ＲＢＰ、ＬＣＡＴ、リゾチ−ム、ＣＫＭＢ（ＭＢ％、ＭＭ％）、ＬＨ、ＦＳＨ、プロラクチン、ＡＣＴＨ、Ｔ３、Ｔ４、ＣＰＲ、インスリン、ＢＮＰ−ＦＥＩ、ＦＩＢ、ルプスアンチコアグラント、ＡＳＫ、ＣＨ５０、Ｃ３、ＬＥ、サイロイド、コウ−ＴＧ、コウ−ＴＰＯ、ハプトグロン、ＳＡＡ、ＩＡＰ、Ｂ２−ＭＩＣ、ＮＳＥ、ＨＧＦ、Ｐ−３−Ｐ、コラーゲン７Ｓ、ＣＡ１９−９Ｒ、ＣＡ７２−４、ＢＣＡ２２５、ＳＴＮ、プロＧＲＰ、ＴＰＡ、ＥＬＡＳＴＡ、ＳＰＡＮ１、ＩＣＴＰ、ＰＳＡ、ＩＣＧ、尿中ＡＬＢ、尿中ＮＡＧ、および鼻汁好酸球からなる群の中から選択される１つの物質である。【００１３】
また、本発明に係る検査値予測装置（３）は、上記の検査値予測装置（１）において、
前記予測式の決定に使用される前記修正波形データが、複数の検体に関する前記泳動波形データが正規化されて生成された波形データに、ガウス分布を用いてコンボリューション演算を行なって得られる波形データであり、
前記処理部が、前記記録部に記録された前記泳動波形データを正規化した後、正規化された該波形データにガウス分布を用いてコンボリューション演算を行なって、前記予測値の計算に使用する前記修正波形データを生成する。【００１４】
また、本発明に係る検査値予測装置（４）は、上記の検査値予測装置（１）において、
前記所定物質がＣＥＡであり、
前記予測式の決定に目的変数として使用される前記所定物質の量が、ＣＥＡの測定値の対数値である。【００１５】
また、本発明に係る検査値予測装置（５）は、上記の検査値予測装置（１）において、
前記記録部に、正規化に使用する第１パラメータおよび第２パラメータがさらに記録され、
前記処理部が、前記第１パラメータを傾きとし、前記第２パラメータを切片とする一次関数を用いて前記泳動波形データを正規化し、
前記第１および第２パラメータが、
泳動波形データを複数の参照波形データの各々に変換する複数のワーピング関数、および各ワーピング関数に対応するＤＴＷ距離が求められ、
複数の前記ＤＴＷ距離のうちの最小のＤＴＷ距離に対応する前記ワーピング関数を近似する直線の傾きおよび切片であり、
前記ワーピング関数を近似する前記直線の傾きが、
前記ワーピング関数の任意の屈曲点間の傾きを計算し、
複数の前記屈曲点間の傾きを大きさの順に並べた場合に両端の所定領域に含まれる傾きを除外して、前記屈曲点間の傾きから求められる。【００１６】
また、本発明に係る検査値予測装置（６）は、上記の検査値予測装置（１）において、
前記修正波形データが、アルブミンのピーク位置が１４９番目、マーカのピーク位置が３９６番目となるように生成された場合、
ヘモグロビンＡ１ｃの予測式が、前記説明変数として、少なくとも２８番目、１３０番目、１３８番目、１４８番目、２５８番目、２６１番目、３０２番目、３２９番目及び４１９番目の易動度に対応する吸光度を含む、
ＨＤＬコレステロールの予測式が、前記説明変数として、少なくとも１８９番目の易動度に対応する吸光度を含む、又は、
グリコアルブミンの予測式が、前記説明変数として、少なくとも２７番目、２８番目、３１番目、１２８番目、１５０番目、Ｐ３４６番目及び３４７番目の易動度に対応する吸光度を含む。【００１７】
また、本発明に係る検査値予測方法（１）は、記録部と処理部とを備えたコンピュータを用いて検体中の所定物質の量又は検体が採取された生体における疾患の有無を予測する方法であって、
易動度および該易動度に対応する吸光度をペアデータとし、複数の前記ペアデータで構成される泳動波形データと、検体中の所定物質の量又は検体が採取された生体における疾患の有無の予測式とが、前記記録部に記録され、
前記予測式が、複数の検体に関する前記泳動波形データが正規化および面積補正されて生成された修正波形データの、易動度に対応する吸光度を説明変数とし、前記所定物質の量又は疾患の有無を目的変数として、最尤推定法によって、予め決定された回帰式であり、
前記処理部が、前記記録部に記録された前記泳動波形データを読み出し、該泳動波形データを正規化および面積補正して修正波形データを生成する第１ステップと、
前記処理部が、前記記録部に記録された前記予測式を読み出し、該予測式の説明変数である易動度に対応する吸光度に、前記記録部に記録された前記泳動波形データから生成された前記修正波形データの吸光度を代入して前記予測式の値を計算し、該計算値を前記所定物質の量又は疾患の有無の予測値とする第２ステップとを含み、
前記面積補正が、前記正規化された泳動波形データの面積、前記検体の総蛋白値を用いて、泳動波形データの吸光度を修正する処理である。【００１８】
また、本発明に係る検査値予測方法（２）は、上記の検査値予測方法（１）において、
前記所定物質が、ヘモグロビンＡ１ｃ、グリコアルブミン、ＨＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール、総コレステロール、トリグリセライド、ＡＦＰ、ＣＥＡ、ＡＬＢ、Ｃ４、トランスフェリン、ＣＲＰ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＴＰ、ＣＨＥ、ＧＬＢ、ＺＴＴ、血清Ｃａ、尿中Ｎａ、ＲＢＣ、ＨＴ、ＨＢ、血沈、蓄尿糖、蓄尿蛋白、１．５−ＡＧ、抗ＧＡＤＡｂ、糖日内変動、糖負荷検査の血糖（各時間値）、糖負荷検査のインスリン（各時間値）、乳酸、ピルビンサン、シアルサン、ヒアルロンサン、Ｅ−ＣＨＯ、ＮＥＦＡ、Ｈ−ＣＨＯ、ＴＩＢＣ、血清銅、亜鉛、ビタミンＢ１、ＲＢＰ、ＬＣＡＴ、リゾチ−ム、ＣＫＭＢ（ＭＢ％、ＭＭ％）、ＬＨ、ＦＳＨ、プロラクチン、ＡＣＴＨ、Ｔ３、Ｔ４、ＣＰＲ、インスリン、ＢＮＰ−ＦＥＩ、ＦＩＢ、ルプスアンチコアグラント、ＡＳＫ、ＣＨ５０、Ｃ３、ＬＥ、サイロイド、コウ−ＴＧ、コウ−ＴＰＯ、ハプトグロン、ＳＡＡ、ＩＡＰ、Ｂ２−ＭＩＣ、ＮＳＥ、ＨＧＦ、Ｐ−３−Ｐ、コラーゲン７Ｓ、ＣＡ１９−９Ｒ、ＣＡ７２−４、ＢＣＡ２２５、ＳＴＮ、プロＧＲＰ、ＴＰＡ、ＥＬＡＳＴＡ、ＳＰＡＮ１、ＩＣＴＰ、ＰＳＡ、ＩＣＧ、尿中ＡＬＢ、尿中ＮＡＧ、および鼻汁好酸球からなる群の中から選択される１つの物質である。【００１９】
また、本発明に係る検査値予測方法（３）は、上記の検査値予測方法（１）において、
前記予測式の決定に使用される前記修正波形データが、複数の検体に関する前記泳動波形データが正規化されて生成された波形データに、ガウス分布を用いてコンボリューション演算を行なって得られる波形データであり、
前記第２ステップにおいて、前記処理部が、前記記録部に記録された前記泳動波形データを正規化した後、正規化された該波形データにガウス分布を用いてコンボリューション演算を行なって、前記予測値の計算に使用する前記修正波形データを生成する。【００２０】
また、本発明に係る検査値予測方法（４）は、上記の検査値予測方法（１）において、
前記所定物質がＣＥＡであり、
前記予測式の決定に目的変数として使用される前記所定物質の量が、ＣＥＡの測定値の対数値である。【００２１】
また、本発明に係る検査値予測方法（５）は、上記の検査値予測方法（１）において、
前記記録部に、正規化に使用する第１パラメータおよび第２パラメータがさらに記録され、
前記第１ステップにおいて、前記処理部が、前記第１パラメータを傾きとし、前記第２パラメータを切片とする一次関数を用いて前記泳動波形データを正規化し、
前記第１および第２パラメータが、
泳動波形データを複数の参照波形データの各々に変換する複数のワーピング関数、および各ワーピング関数に対応するＤＴＷ距離が求められ、
複数の前記ＤＴＷ距離のうちの最小のＤＴＷ距離に対応する前記ワーピング関数を近似する直線の傾きおよび切片であり、
前記ワーピング関数を近似する前記直線の傾きが、
前記ワーピング関数の任意の屈曲点間の傾きを計算し、
複数の前記屈曲点間の傾きを大きさの順に並べた場合に両端の所定領域に含まれる傾きを除外して、前記屈曲点間の傾きから求められる。【００２２】
また、本発明に係る検査値予測方法（６）は、上記の検査値予測方法（１）において、
前記修正波形データが、アルブミンのピーク位置が１４９番目、マーカのピーク位置が３９６番目となるように生成された場合、
ヘモグロビンＡ１ｃの予測式が、前記説明変数として、少なくとも２８番目、１３０番目、１３８番目、１４８番目、２５８番目、２６１番目、３０２番目、３２９番目及び４１９番目の易動度に対応する吸光度を含む、
ＨＤＬコレステロールの予測式が、前記説明変数として、少なくとも１８９番目の易動度に対応する吸光度を含む、又は、
グリコアルブミンの予測式が、前記説明変数として、少なくとも２７番目、２８番目、３１番目、１２８番目、１５０番目、Ｐ３４６番目及び３４７番目の易動度に対応する吸光度を含む。【００２３】
また、本発明に係る検査値予測プログラムは、記録部と処理部とを備えたコンピュータに検体中の所定物質の量又は検体が採取された生体における疾患の有無を予測させるプログラムであって、
易動度および該易動度に対応する吸光度をペアデータとし、複数の前記ペアデータで構成される泳動波形データと、検体中の所定物質の量又は検体が採取された生体における疾患の有無の予測式とが、前記記録部に記録され、
前記予測式が、複数の検体に関する前記泳動波形データが正規化および面積補正されて生成された修正波形データの、易動度に対応する吸光度を説明変数とし、前記所定物質の量又は疾患の有無を目的変数として、最尤推定法によって、予め決定された回帰式であり、
前記処理部に、前記記録部に記録された前記泳動波形データを読み出し、該泳動波形データを正規化および面積補正して修正波形データを生成させる第１の機能と、
前記処理部に、前記記録部に記録された前記予測式を読み出し、該予測式の説明変数である易動度に、前記記録部に記録された前記泳動波形データから生成された前記修正波形データの吸光度を代入して前記予測式の値を計算させ、該計算値を前記所定物質の量の予測値とさせる第２機能とを実現させ、
前記面積補正が、前記正規化された泳動波形データの面積、前記検体の総蛋白値を用いて、泳動波形データの吸光度を修正する処理である。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、正規化された泳動波形データを説明変数とする最尤推定法（重回帰分析、多重ロジスティック回帰分析など）により得られた回帰式を用いることによって、従来の蛋白分画検査では予測することができなかった物質量（検査値）を精度よく計算することや、疾患の有無（検査値）などを精度よく判定することが可能になる。【００２５】
患者などの被検査者に高額の負担を強いる複数の検査を行なう前に、比較的低額の検査である蛋白分画検査だけを行うことで、各種の検査値を予測することができるので、検査が不要な被検査者の出費を抑制することができる。本発明で利用する蛋白分画検査は、日本では保険点数がわずか１９点である。【００２６】
そして、予測値が基準値（健常な範囲）から逸脱している場合には、必要に応じて実際の検査を行なえばよいので、検査の頻度を低減することができる。従って、医療機関や検査機関においては、検査装置の台数を低減することができ、関連する設備投資、試薬代、人件費などを低減することが可能になる。本発明で利用する蛋白分画検査は、専用の電気泳動装置があれば分析可能な検査である。【００２７】
さらに、本発明の適用対象は蛋白分画検査に限定されず、臨床検査の分析中の反応曲線などのデータに本発明を適用すれば、１回の分析で各種検査項目の予測値を得ることができ、短時間かつ効率的に被検査者に情報を提供することができる診断支援システムを構築することも可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の実施の形態に係る検査値予測装置の概略構成を示すブロック図である。
【図２】本発明の実施の形態に係る検査値予測装置の動作のうち、予測式を用いて予測値を計算する処理を示すフローチャートである。
【図３】本発明の実施の形態に係る検査値予測装置の動作のうち、予測式を決定する処理を示すフローチャートである。
【図４】易動度の波形データの一例を示すグラフである。
【図５】本発明の実施の形態に係る検査値予測装置の動作のうち、易動度を正規化する処理を示すフローチャートである。
【図６】ＤＴＷ処理を示す概念図である。
【図７】易動度の正規化方法におけるＷＦの傾きを求める処理を示す概念図である。
【図８】キャピラリー電気泳動法による測定データを用いて求めたＳＯＭの一例を示す図である。
【図９】ＨｂＡ１ｃに関して、図３のフローチャートに従って決定した回帰係数を表形式で示した図である。
【図１０】ＨｂＡ１ｃの実測値と図９の回帰係数を用いて計算した予測値とをプロットしたグラフである。
【図１１】図９及び１０とは別の検体群に関する結果を示す図である。
【図１２】ＨＤＬに関して、図３のフローチャートに従って決定した回帰係数を表形式で示した図である。
【図１３】ＨＤＬの実測値と図１１の回帰係数を用いて計算した予測値とをプロットしたグラフである。
【図１４】図１２及び１３とは別の検体群に関する結果を示す図である。
【図１５】ＧＡに関する実施例を示す図である。
【図１６】ガウスフィルターを適用した実施例を示す図である。
【図１７】多重ロジスティック回帰分析を用いた実施例を示す図である。
【符号の説明】
【００２９】
１      検査値予測装置
１１    演算処理部
１２    一時記憶部
１３    記録部
１４    操作部
１５    表示部
１６    入出力インタフェース部
１７    通信インタフェース部
１８    内部バス
２      測定装置
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下、本発明に係る実施の形態を、添付した図面に基づいて説明する。【００３１】
図１は、本発明の実施の形態に係る泳動波形を用いた検査値予測装置の概略構成を示すブロック図である。本実施の形態に係る検査値予測装置１は、演算処理部１１と、一時記憶部１２と、記録部１３と、演算処理部１１に対する指示やデータ入力を行う操作部１４と、演算処理部１１による処理結果などを表示する表示部１５と、これらとのインタフェース部（以下、入出力ＩＦ部と記す）１６と、外部の測定装置２とデータ交換を行う通信インタフェース部（以下、通信ＩＦ部と記す）１７と、内部の各部間でデータを交換するための内部バス１８とを備えて構成されている。ここで測定装置２は、たとえばキャピラリーゾーン電気泳動装置である。【００３２】
検査値予測装置１を、たとえばコンピュータを利用して構成する場合、演算処理部１１、一時記憶部１２、および記録部１３には、それぞれＣＰＵ、ＲＡＭ、およびハードディスクを用いることができる。また、操作部１４には、キーボード、マウス、タッチパネルなどを使用することができる。入出力ＩＦ部１６には、操作部１４に応じたシリアル若しくはパラレルインタフェースを採用すればよい。また、入出力ＩＦ部１６は、ビデオメモリおよびＤＡ変換部を備え、表示部１５のビデオ方式に応じたアナログ信号を出力することによって、表示部１５に情報を提示するための画像が表示される。【００３３】
図２および３は、本実施の形態に係る検査値予測装置１の動作を示すフローチャートである。以下、図２および３を参照して、本検査値予測装置１の動作を具体的に説明する。以下においては、特に断らない限り、検査値予測装置１の演算処理部１１が行う処理として説明する。演算処理部１１は、操作部１４が操作されて入力されたデータを取得して記録部１３に記録し、適宜記録部１３からデータを一時記憶部１２に読み出し、所定の処理を行った後、その結果を記録部１３に記録することによって、所定の処理を行う。また、演算処理部１１は、操作部１４の操作を促す画面データや処理結果を表示する画面データを生成し、入出力ＩＦ部１６のビデオＲＡＭを介して、これらの画像を表示部１５に表示する。また、記録部１３には、複数の検体（被測定者から採取した血液などの生体試料）について所定の検査項目（ヘモグロビンＡ１ｃ、ＨＤＬコレステロールなど）の検査を行なった結果（以下、検査値とも記す）が、検体を特定する情報（例えば検体毎のコード番号）および検査項目を特定する情報（例えば検査項目毎のコード番号）と対応させて記録されているとする。すなわち、検体の集合に関して、検体、検査項目および検査結果が、それらの関連性が分かるように記録されている。【００３４】
（予測値の計算）
まず、ステップＳ１において、通信ＩＦ部１７を介して、測定装置（電気泳動装置）２から測定データを取得し、記録部１３に記録する。測定されたデータは、特定の検体に関する易動度の波形データであり、所定の時間間隔で測定された時系列の１次元データである。【００３５】
ステップＳ２において、測定した波形データを正規化および面積補正する。正規化する方法は、上記の背景技術で説明した公知の方法を用いても、後述する方法を用いても良い。正規化および面積補正された波形データの一例を図４に示す。図４において、横軸が正規化された易動度、縦軸が面積補正した後の吸光度であり、易動度は１〜５００の整数値である。なお、図４には、正規化後の波形データを実線で示し、背景のシャドー部分は、正常群の基準値範囲を示している。【００３６】
面積補正は、正規化された波形（易動度が１〜５００）の各点の値についてシンプソンの定積分の方程式を使って計算し、総蛋白値が７．０（ｇ／ｄｌ）の時、面積が１×１０6になるように補正する処理である。即ち、正規化された波形の高さ（面積補正後の吸光度）を、検体の総蛋白値を用いて、
補正ファクター ＝ 総蛋白値 × １×１０6 ／ ７．０ × 面積
正規化された波形の高さ ＝ 面積補正前の吸光度 × 補正ファクター
によって計算する。【００３７】
ここでは、面積を用いて吸光度を補正する補正ファクターを決定する場合を説明したが、この方法に限定されず、測定された吸光度が所定範囲から極端に外れないように吸光度を補正できる補正ファクターであればよい。【００３８】
ステップＳ３において、操作部１４を介して、予測値を計算する検査項目の指定を受け付ける。検査項目の指定方法は、たとえば、表示部１５に予測可能な複数の検査項目をリスト表示し、操作部１４が操作されて、表示された検査項目の中から任意の検査項目を指定するようにすればよい。【００３９】
ステップＳ４において、ステップＳ３で指定された検査項目に対応する予測式を記録部から読み出し、ステップＳ２で正規化および面積補正された後の波形データを用いて、予測式の値を計算する。詳細は後述するが、予測式は、検体の集合に関する易動度の波形データ（より正確には、各易動度に対応する吸光度）を説明変数とし、検査項目を目的変数として、重回帰分析によって予め求められた式であり、式１のように表わされる。
Ｙ＝ａ0＋ａ1×Ｓex＋ａ2×Ａge＋Σｐi×Ｐi・・・（式１）
ここで、Ｙは検査値、Ｓexは性別（男性の場合＋１、女性の場合−１）、Ａgeは年齢（正の整数値）、Ｐiは波形データの易動度ｉに対応する値（吸光度）であり、Σは整数値ｉに関する和を意味する。係数ａ1、ａ2、ｐiは、Ｓex、ＡgeおよびＰiを説明変数として重回帰分析によって、予め決定されている回帰係数であり、定数ａ0は切片である。従って、ステップＳ２で正規化された波形データを式１のＰiに代入し、波形データを測定した検体を採取した被検査者の性別および年齢をＳexおよびＡgeに代入して、Ｙの値を計算する。【００４０】
以上によって、ステップＳ３で指定された検査項目の予測値（Ｙ）を求めることができる。なお、ステップＳ３で、複数の検査項目が指定された場合、検査項目に応じて異なる予測式が予め決定されていれば、指定された検査項目毎に、対応する予測式を読み出して、上記と同様に予測値を計算することができる。【００４１】
後述する実施例では、検査項目としてヘモグロビンＡ１ｃ（以下、ＨｂＡ１ｃとも記す）、ＨＤＬコレステロール（以下、ＨＤＬとも記す）、グリコアルブミン（以下、ＧＡとも記す）を対象とした場合を示すが、これらの検査項目に限定されない。例えば、メタボリックシンドローム関連の検査項目であるＬＤＬコレステロール、総コレステロールおよびトリグリセライドや、腫瘍マーカ関連の検査項目であるＡＦＰ（α-fetoprotein）およびＣＥＡ（carcinoembryonic antigen）や、栄養管理関連の検査項目であるＡＬＢ（アルブミン）、Ｃ４（補体）およびトランスフェリンや、感染症、炎症関連の検査項目であるｈｓ−ＣＲＰ（Ｃ反応性蛋白）、ＩｇＡ（免疫グロブリンＡ）、ＩｇＧ（免疫グロブリンＧ）およびＩｇＭ（免疫グロブリンＭ）などの予測にも本発明を適用することができる。【００４２】
これら以外にも、ＴＰ、ＣＨＥ、ＧＬＢ、ＺＴＴ、血清Ｃａ、尿中Ｎａ、ＲＢＣ、ＨＴ、ＨＢ、血沈、蓄尿糖、蓄尿蛋白、１．５−ＡＧ、抗ＧＡＤＡｂ、糖日内変動、糖負荷検査の血糖（各時間値）、糖負荷検査のインスリン（各時間値）、乳酸、ピルビンサン、シアルサン、ヒアルロンサン、Ｅ−ＣＨＯ、ＮＥＦＡ、Ｈ−ＣＨＯ、ＴＩＢＣ、血清銅、亜鉛、ビタミンＢ１、ＲＢＰ、ＬＣＡＴ、リゾチ−ム、ＣＫＭＢ（ＭＢ％、ＭＭ％）、ＬＨ、ＦＳＨ、プロラクチン、ＡＣＴＨ、Ｔ３、Ｔ４、ＣＰＲ、インスリン、ＢＮＰ−ＦＥＩ、ＦＩＢ、ルプスアンチコアグラント、ＡＳＫ、ＣＨ５０、Ｃ３、ＬＥ、サイロイド、コウ−ＴＧ、コウ−ＴＰＯ、ハプトグロン、ＳＡＡ、ＩＡＰ、Ｂ２−ＭＩＣ、ＮＳＥ、ＨＧＦ、Ｐ−３−Ｐ、コラーゲン７Ｓ、ＣＡ１９−９Ｒ、ＣＡ７２−４、ＢＣＡ２２５、ＳＴＮ、プロＧＲＰ、ＴＰＡ、ＥＬＡＳＴＡ、ＳＰＡＮ１、ＩＣＴＰ、ＰＳＡ、ＩＣＧ、尿中ＡＬＢ、尿中ＮＡＧ、鼻汁好酸球などの予測にも本発明を適用することができる。【００４３】
また、上記においては、予測対象の検査項目によらず同様の処理を行う場合を説明したが、検査項目によっては、所定の関数を用いて正規化後の波形データにコンボリューション演算（畳み込み積分）を実行し、得られた波形データを予測式に代入してもよい。たとえば、検査項目ＣＲＰに関して、ガウス分布を用いて波形データにコンボリューション演算を行って得られた波形データを使用することによって、予測精度をより向上することができる。コンボリューション演算を行うことが望ましい検査項目はＣＲＰに限定されず、例えば、ＡＬＢ、β２リポ蛋白、Ｃ４、トランスフェリン、ＩＡＰ、ＩｇＧなどが挙げられる。【００４４】
コンボリューション演算はディジタル信号処理分野において周知であるので、説明を省略する。なお、この場合、後述する重回帰分析による予測式の決定において、同様のコンボリューション演算が行なわれた波形データが使用されることが前提である。【００４５】
また、図２のフローチャートでは、波形データの測定も含まれているが、本検査値予測装置とは別の装置で測定された波形データを、ネットワークや可搬性の記録媒体を介して本検査値予測装置に伝送し、ステップＳ２の処理から実行するようにしてもよい。【００４６】
また、上記では、易動度が１〜５００の整数値で表される場合を説明したが、易動度の範囲はこれに限定されず、下限値および上限値もこれらに限定されない。所定範囲の易動度をディジタル値で表し、各易動度に対する吸光度が与えられていればよい。【００４７】
（予測式の生成）
次に、予測値の計算に用いる予測式を重回帰分析によって生成する処理に関して説明する。【００４８】
ステップＳ１１において、目的変数のデータを準備するために、複数の検体ｊの集合を対象として、各検体ｊに関して所定の検査を行い、得られた検査値と、検体ｊに対応させて正規化および面積補正した後の多次元データ検査値（波形）Ｖjを記録部１３に記録する。面積補正は、上記した「予測値の計算の説明」において記載した方法であり、正規化に関しては後述する。【００４９】
ステップＳ１２において、説明変数のデータを準備するために、上記と同じ検体ｊの集合を対象として、各検体ｊに関して測定装置（電気泳動装置）２で易動度の波形データを測定し、測定結果の波形データを正規化および面積補正し、検体ｊに対応させて正規化および面積補正した後の波形データを記録部１３に記録する。【００５０】
ステップＳ１３において、ステップＳ１１およびＳ１２で得られた検査値、波形データの集合を用いてステップワイズ重回帰分析によって回帰係数（切片を含む）を求め、記録部１３に記録する。ステップワイズ重回帰分析は、回帰式の適合度が最も良くなるように説明変数を段階的に投入、除去しながら有意な変数の組み合わせを決定する方法であり、当業者には周知であるので説明を省略する。【００５１】
以上によって、特定の検査項目に関する回帰式が得られ、これが上記した予測値の計算において使用される予測式である。同じ検体の集合を用いて、複数の異なる検査項目について回帰係数を求めることができ、その場合には、ステップＳ１２での波形データの正規化処理は１度だけ行えばよいが、ステップＳ１１の処理は検査項目毎に行なう。また、求められた回帰係数は、検査項目と対応させて記録部１３に記録する。【００５２】
予測値の計算に関して説明したように、特定の検査項目に関しては、所定の関数（たとえばガウス分布）を用いて正規化後の波形データにコンボリューション演算を行い、得られた波形データを使用してステップワイズ重回帰分析を行ってもよい。【００５３】
また、ＣＥＡなどの、疾患の悪化に応じて対数的に変化する検査項目では、ステップＳ１１において検査値の対数を計算し、その対数値を用いてステップワイズ重回帰分析を行うことで、より精度が向上した予測式を生成することができる。【００５４】
また、図３のステップＳ１１、Ｓ１２には、検査の実施、波形データの測定も含まれているが、本検査値予測装置とは別の装置で検査および測定されたデータを、ネットワークや可搬性の記録媒体を介して本検査値予測装置に伝送し、ステップＳ１３の処理から実行するようにしてもよい。【００５５】
また、上記ではステップワイズ重回帰分析を使用する場合を説明したが、これに限定されず、関連性のある属性を選択できる重回帰分析であればよい。さらには、最尤推定法に分類される方法を用いて決定された予測式であればよい。例えば、後述するように、検査値（目的変数）が２値をとる場合（例えば、疾患の有無）には、多重ロジスティック回帰分析を用いることができる。【００５６】
（波形データの正規化）
次に、測定装置（電気泳動装置）２によって得られた測定データを正規化する方法の一例を、図５のフローチャートを用いて説明する。本正規化方法では、ＤＴＷ処理によって、測定データを参照波形データに変換するワーピング関数を求める処理を、複数の測定データに関して行い、得られた複数のワーピング関数の傾きおよび切片を用いて正規化対象の測定データを正規化する。【００５７】
ステップＳ２１において、通信ＩＦ部１７を介して、測定装置から測定データを取得し、記録１３部に記録する。測定データは、所定の時間間隔で測定された時系列の１次元データである。【００５８】
ステップＳ２２において、繰り返し処理のカウンタｋに１を設定する。【００５９】
ステップＳ２３において、記録部１３から、予め記録された複数の参照波形データのうちの１つの波形データを読み出す。【００６０】
ステップＳ２４において、ステップＳ２３で読み出した参照波形データと測定データとを用いて、ＤＴＷ処理を行う。すなわち、測定データを参照波形データに変換するワーピング関数（以下ＷＦとも記す）を求め、ＷＦに沿った距離であるＤＴＷ距離を求める。ＤＴＷ処理は周知であるので、図６にＤＴＷ処理の概念を示す図を示し、詳細説明は省略する。図６では、１つの単位時間配列データに、順に正の整数値を付与している。参照波形データに対しては０〜Ｊを、測定データに対しては０〜Ｉを付与している。【００６１】
ステップＳ２５において、ステップＳ２４で求めたＷＦおよびＤＴＷ距離を、参照波形データと対応させて記録部１３に記録する。本実施の形態では、ＷＦは図６に示したように２次元平面上の折れ線になるので、各屈曲点の座標（ｉ，ｊ）（０≦ｉ≦Ｉ、０≦ｊ≦Ｊ）を記録部１３に記録する。【００６２】
ステップＳ２６において、カウンタｋの値が参照波形データの総数ｋmaxよりも小さいか否かを判断することによって、全ての参照波形データに対してステップＳ２３〜Ｓ２５の処理を終了したか否かを判断する。ｋ＜ｋmaxである場合、未処理の参照波形データが残っているので、ステップＳ２７に移行してカウンタｋを１だけ増大させ、ステップＳ２３に戻る。これによって、全ての参照波形データに対してステップＳ２３〜Ｓ２５の処理が行われる。【００６３】
ステップＳ２８において、記録部１３に記録したＤＴＷ距離の中の最小値を決定し、この最小値に対応するＷＦの座標データを記録部１３から読み出し、ＷＦを線形近似するために、一次関数の傾きα（一次係数）および切片β（定数項）を求める。ＷＦは、理論的には直線になるので、直線回帰や、ノンパラメトリックな直線回帰法（たとえば、Passing-Bablock法）を用いることができる。【００６４】
本正規化方法では、記録部１３から読み出したＷＦの屈曲点を表す複数の座標データの中から任意の２つの座標データを選択し、これら２点を通る直線の傾きを求め、それらの傾き全体の中央値を、ＷＦを近似する直線の傾きαとして決定する。切片βに関しても同様に、すべての組み合わせの切片を計算し、それらの値の中央値を、ＷＦを近似する直線の切片βとする。このように、傾きαも切片βも同じノンパラメトリック手法で求めることができる。図７は、この処理を模式的に示す図である。図７の右下の図は、任意の座標データ間の傾きを、左から小さい順に並べたグラフである。このグラフは、中央付近ではほぼ平坦であるが、左右の両端付近で急激に変化している。この領域の傾きは、ＷＦの屈曲点を表す座標データのうち、ＷＦを直線近似した場合に、直線から大きく外れることになる屈曲点の座標データを用いて求められた傾きである。したがって、傾き分布の中央値を使用することによって、外れ値を除外することができる。【００６５】
ステップＳ２９において、ステップＳ２８で求めた傾きαおよび切片βを用いて、正規化対象の測定データを補正する。すなわち、ｉ’＝α×ｉ＋β  （ここで０≦ｉ≦Ｉ）によって求められたｉ’を用いて、測定データである易動度ｍ（ｉ）のグラフ上の位置を、位置ｉから新たな位置ｉ’にシフトする。これは、測定データの時間軸をスケーリング（伸張または収縮）およびオフセットさせることを意味する。【００６６】
ステップＳ３０において、ステップＳ１１で補正した測定データを記録部１３に記録して、測定データの正規化処理を終了する。以上によって、マーカ物質を使用すること無く、易動度の測定データを、予め用意された参照波形データを用いて正規化（時間軸の補正）することができる。【００６７】
本正規化方法を、上記の予測値の計算におけるステップＳ２（図２参照）、および予測式の生成におけるステップＳ１２（図３参照）に適用する場合、上記のステップＳ２８（図５参照）で予め決定された傾きαおよび切片βを記録部１３に記録しておけばよい。【００６８】
なお、以上の説明から分かるように、本正規化方法の精度は、参照波形データの精度に依存する。一部のリファレンス検査室等でマーカを含む分析が可能な場合には、マーカの情報を用いて従来と同様に測定した易動度の正規化を行ない、参照波形データを準備することができる。【００６９】
一方、マーカを混入できない分析法の場合には、自己組織化マップ（ＳＯＭ）によって決定した波形データを参照波形データとして用いることができる。ＳＯＭおよびこれを生成する方法は周知であるので詳細説明を省略するが、易動度の測定データに適用する場合に関して以下に説明する。【００７０】
先ず、マーカを混入できない分析法で測定した複数の波形データの中から、代表的な波形データを選択し、目視でこの波形データを補正し、初期の参照波形データとする。次に、この参照波形データを用いて、ＳＯＭによるクラスタリングを行い、典型的な波形データを抽出する。抽出された波形データが、本実施の形態で使用される参照波形データである。【００７１】
このとき、ＳＯＭによるクラスタリングによって典型的な波形データが抽出されなければ、抽出されるまで、上記の補正操作を繰り返し、精度の高い参照波形データを作成することもできる。図８に、キャピラリー電気泳動法による測定データを用いて求めた参照波形データの一例を示す。図８では、１００個の参照波形データによってＳＯＭが構成されている。参照波形データの数は、対象領域の波形データの種類に応じて変更すると、補正の精度を高めることができる。【００７２】
図５に示したフローチャートは一例であり、これに限定されない。たとえば、図５では参照波形データ毎にＤＴＷ処理を行い、その結果を全て記録部に記録する場合を説明したが、これに限定されず、最も近似する参照波形データに関するＷＦを求めることさえできれば、別の処理であってもよい。１つの参照波形データに対してＤＴＷ処理を行った後、前回の別の参照波形データに対するＤＴＷ処理の結果と比較して、ＤＴＷ距離の小さい方のＷＦ（屈曲点の座標データ）のみを保存するようにしてもよい。【００７３】
また、上記ではステップＳ２８において、傾きおよび切片の中央値を採用し、外れ値を除外してＷＦを直線近似する場合を説明したが、これに限定されない。たとえば、図７における傾きを大きさの順にソートしたグラフにおいて、変動が少ない領域の１つの値を使用してもよく、変動が少ない領域の平均値を使用してもよい。切片に関しても同様である。【００７４】
以上、電気泳動検査（キャピラリーゾーン電気泳動など）による測定データを用いる場合を説明したが、これに限定されず、クロマトグラフィー（液体クロナトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなど）による測定データを用いてもよい。クロマトグラフィーの測定データからも、電気泳動波形と同様の泳動波形を得ることができるので、上記の電気泳動波形データの代わりに、クロマトグラフィーの測定データに対して本発明を適用することができる。なお、液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィーの場合、易動度は通常リテンションタイムと呼ばれる。即ち、本明細書及び特許請求の範囲において、「易動度」とは、液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィーの場合には、「リテンションタイム」を意味する。【００７５】
また、以上では、ある時点で測定された泳動波形データからその時点における検査値を推定することを説明したが、時間経過後の検査値を推定することもできる。例えば、糖尿病の検査に、所定量（例えば、７５ｇ）のグルコースを飲み、その後、血中グルコース値およびインスリン値の時間変化（例えば、３０分後、６０分後、９０分後など）を観察する検査がある。本発明は、この糖尿病検査にも適用可能である。即ち、グルコースを飲んだ直後に採取された検体（血液）の泳動波形を測定して得られた泳動波形データを用いれば、その後の被験者の血中グルコース値およびインスリン値を予測することも可能である。
【実施例１】
【００７６】
以下に実施例を示し、本発明の特徴とするところをより一層明確にする。【００７７】
図９は、ＨｂＡ１ｃに関して、図３のフローチャートに従ってステップワイズ重回帰分析を行って決定した回帰係数を表形式で示した図である。【００７８】
先ず、５００件の異なる検体に関して、ＨｂＡ１ｃの検査と、キャピラリー電気泳動装置（ベックマンコールター社製ＣＺＥ２０００）による蛋白分画検査とを行なった。そして、測定された易動度波形データを、自己組織化マップおよびＤＴＷ処理を用いて、アルブミンのピーク位置が１４９点目（変数名Ｐ１４９に対応）、マーカのピーク位置が３９６点目（変数名Ｐ３９６に対応）になるように正規化し、各波形を５００点のデータ（吸光度）で表わすように変換した。さらに総蛋白値によって波形の面積を補正した。そして、得られた波形データおよびＨｂＡ１ｃ値を用いて、ステップワイズ重回帰分析によって図９に示す回帰係数が得られた。【００７９】
図１０は、ＨｂＡ１ｃの実測値と、図９の回帰係数を用いて（図９以外の係数は０として）計算した予測値とをプロットしたグラフである。縦軸はＨｂＡ１ｃの実測値であり、横軸は予測値、すなわち予測式Ｙの計算結果である。予測値は、回帰係数の計算に使用した５００件の検体と異なる１００件の検体についての計算値である。予測値と実測値との相関係数は０．７であった。図１０からも、予測値が実測値をよく再現できていることが分かる。【００８０】
図１１の（ａ）は、上記と異なる検体の集合を用いて、上記と同様に求められた回帰係数を示す。また、図１１の（ｂ）は、５０件の検体について、図１１の（ａ）の回帰係数から計算された値と実測値とを、同様にプロットした図である。但し、図１０と異なり、縦軸が予測値であり、横軸が実測値である。予測値と実測値との相関係数は０．７８であった。図１１の（ａ）に示された変数名のうち、寄与の大きいものは、正の回帰係数中では、Ｐ２８、Ｐ１３０、Ｐ２６１、Ｐ３０２及びＰ３２９、負の回帰係数中では、Ｐ１３８、Ｐ１４８、Ｐ２５８及びＰ４１９である。即ち、次数０の定数に加えて、これらの変数名に対応する吸光度を説明変数として使用すれば、精度良く検査値を推定することができる。
【実施例２】
【００８１】
図１２は、ＨＤＬに関して、実施例１と同様に図３のフローチャートに従ってステップワイズ重回帰分析を行って決定した回帰係数を表形式で示した図である。【００８２】
図１３は、ＨＤＬの実測値と、図１２の回帰係数を用いて（図１２以外の係数は０として）計算した予測値とをプロットしたグラフである。縦軸はＨＤＬの実測値であり、横軸は予測値、すなわち予測式Ｙの計算結果である。予測値は、回帰係数の計算に使用した５００件の検体と異なる１００件の検体についての計算値である。予測値と実測値との相関係数は０．８７であった。図１３からも、予測値が実測値をよく再現できていることが分かる。【００８３】
図１４の（ａ）は、上記と異なる検体の集合を用いて、上記と同様に求められた回帰係数を示す。また、図１４の（ｂ）は、５０件の検体について、図１４の（ａ）の回帰係数から計算された値と実測値とを、図１３と同様にプロットした図である。縦軸が予測値であり、横軸が実測値である。予測値と実測値との相関係数は０．８２であった。図１４の（ａ）に示された変数名のうち、寄与の大きいものは、正の回帰係数中ではＰ１８９である。即ち、次数０の定数に加えて、この変数名に対応する吸光度を説明変数として使用すれば、精度良く検査値を推定することができる。
【実施例３】
【００８４】
図１５の（ａ）は、グリコアルブミン（ＧＡ）に関して、実施例１及び２と同様に図３のフローチャートに従ってステップワイズ重回帰分析を行って決定した回帰係数を表形式で示した図である。【００８５】
図１５の（ｂ）は、上記と同様に、ＧＡの実測値と、図１５の（ａ）の回帰係数を用いて計算した予測値とをプロットしたグラフである。縦軸が予測値であり、横軸が実測値である。予測値は、回帰係数の計算に使用した５００件の検体と異なる５０件の検体についての計算値である。予測値と実測値との相関係数は０．９６であった。図１５の（ａ）に示された変数名のうち、寄与の大きいものは、正の回帰係数中では、Ｐ２８、Ｐ１２８及びＰ３４７、負の回帰係数中では、Ｐ２７、Ｐ３１、Ｐ１５０及びＰ３４６である。即ち、次数０の定数に加えて、これらの変数名に対応する吸光度を説明変数として使用すれば、精度良く検査値を推定することができる。
【実施例４】
【００８６】
ＡＬＢ（アルブミン）に関して、正規化後の波形データにコンボリューション演算を実行し、得られた波形データを使用して予測式を求めた結果を図１６に示す。ＡＬＢは泳動波形の左寄り（Ｐ１４９付近）に見える一番大きな波形であり、波形の曲線下面積で簡単に求めることが可能であるが、本発明の推定方法を用いる場合には、σ＝７．８のガウス分布曲線を乗じた波形を用いることによって、より正確な推定が可能になる。ガウス分布曲線によるコンボリューション演算を行うことによって、明瞭な分画を示す蛋白では、特定の位置の高さが純粋な蛋白量を示すため、選択された変数名を少なくすることが可能となり精度が向上する。図１６の（ｂ）は、上記と同様に、ＡＬＢの実測値と、図１６の（ａ）の回帰係数を用いて計算した予測値とをプロットしたグラフである。縦軸が予測値であり、横軸が実測値である。予測値と実測値との相関係数は０．９９であった。従って、図１６の（ａ）の回帰係数を用いる予測式は、非常に精度が高いことが分かる。
【実施例５】
【００８７】
糖尿病の診断の有無を学習データとして、多重ロジスティック回帰分析により推定パラメータを求め、実際の診断能力を検証した。即ち、正規化された易動度に対応する吸光度を説明変数とし、目的変数を疾患の有無（疾患と診断された人に対しては“１”、疾患で無いと診断された人に対しては“０”）として、多重ロジスティック回帰分析を行いて予測パラメータを求め、そのパラメータを元に、疾患の診断を行った。【００８８】
具体的には、次の式を用いた。
疾患群（糖尿病）に属する確率＝１／（１＋ｅ−ｘ）
Ｘ＝ｂ0＋ｂ1×Ｍ1＋ｂ2×Ｍ2＋・・・＋ｂn×Ｍn
ここで、ｂ0，ｂ1，・・・，ｂnは回帰係数であり、Ｍ1，・・・，Ｍnは、変数名Ｐ００１，・・・，Ｐｎで示された易動度に対応する吸光度である。【００８９】
結果を図１７に示す。図１７の（ａ）は、上記と同様に求められた回帰係数を示す。図１７の（ｂ）は、図１７の（ａ）の回帰係数から計算された予測結果を示す。図１７の（ｂ）の上側のヒストグラムは、糖尿病である患者の分布を表し、下側のヒストグラムは、糖尿病でない患者の分布を表す。糖尿病の患者群の予測結果は、感度（糖尿病であることを正しく診断できた割合）が９４％、特異度（糖尿病でないことを正しく診断できた割合）が８５．４％と高性能な検査となった。この結果は、一般的に利用されているＨｂＡ１ｃやＧＡの単一検査による評価結果よりも優れている。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
正規化された泳動波形データを説明変数とする最尤推定法により得られた回帰式を用いることによって、従来の蛋白分画検査では予測することができなかった検査値を精度よく計算することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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