【手続補正書】
【提出日】平成17年1月11日(2005.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  プラチナ複合剤、次いでタキサンの投与における毒性を減少させるための保護薬であって、式（Ｉ）の化合物で構成された保護薬。
Ｒ1−Ｓ−Ｘ1−Ｒ2          （Ｉ）
（式中、 Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は−Ｓ−Ｘ2−Ｒ3であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれスルホン酸エステル基又はホスホン酸エステル基であり；そして、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれＣ1−Ｃ6アルキル基であり、状況に応じて、１以上のヒドロキシ基、スルフヒドリル基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい。）
【請求項２】  プラチナ複合剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群より選択された少なくとも一種であり、タキサンが、パクリタクセル及びドセタクセルからなる群より選択された少なくとも一種である請求項１記載の保護薬。
【請求項３】  毒性が、腎毒、神経毒、又は骨髄抑制である請求項１記載の保護薬。
【請求項４】  式（Ｉ）によって表される化合物が、メスナ又はジメスナである請求項１記載の保護薬。
【請求項５】  プラチナ複合剤が、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群より選択された少なくとも一種であり、タキサンがパクリタクセルであり、式（Ｉ）の化合物がジメスナである請求項１記載の保護薬。
【請求項６】  式（Ｉ）の化合物が、プラチナ複合剤を最初に投与し、次いでタキサンを投与する投与順序における抗腫瘍剤の毒性を減少させ、かつ抗腫瘍効果を増大させる請求項１記載の保護薬。
【請求項７】  静注又は注入の形態、あるいは経口投薬形態である請求項１記載の保護薬。
【請求項８】  ２以上の異なる抗腫瘍剤の毒性を減少させるための保護薬であって、式（Ｉ）の化合物で構成された保護薬。
Ｒ1−Ｓ−Ｘ1−Ｒ2          （Ｉ）
（式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は−Ｓ−Ｘ2−Ｒ3であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれスルホン酸エステル基又はホスホン酸エステル基であり；そして
Ｘ1及びＸ2は、それぞれＣ1−Ｃ6アルキル基であり、状況に応じて、１以上のヒドロキシ基、スルフヒドリル基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい。）
【請求項９】  ２以上の異なる抗腫瘍剤が、プラチナ複合剤、タキサン、求電子アルキル化薬剤、ビンカアルカロイド、エポチロン、オキサザホスホリン及びブレオマイシンから選択された請求項８記載の保護薬。
【請求項１０】  抗腫瘍剤が、以下の組み合わせのうち少なくとも一つで構成されている請求項８記載の保護薬：
（１）タキサンとプラチナ複合剤との組み合わせ；
（２）求電子アルキル化薬剤とビンカアルカロイドとの組み合わせ；
（３）ビンカアルカロイドと、タキサン、プラチナ複合剤、エポチロン及びオキサザホスホリンのうち少なくとも一つとの組み合わせ；
（４）抗腫瘍抗生物質を伴った、又は伴わない、プラチナ複合剤とビンカアルカロイドとの組み合わせ；
（５）ステロイド抗腫瘍化合物を伴った、又は伴わない、プラチナ複合剤とビンカアルカロイド又はブレオマイシンとの組み合わせ。
【請求項１１】  毒性が、腎毒、神経毒、又は骨髄抑制である請求項８記載の保護薬。
【請求項１２】  式（Ｉ）によって表される化合物が、メスナ又はジメスナである請求項８記載の保護薬。
【請求項１３】  静注又は注入の形態、あるいは経口投薬形態である請求項８記載の保護薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
また、Ｘ1及びＸ2は、それぞれＣ1−Ｃ6アルキル基であり、状況に応じて、１以上のヒドロキシ基、スルフヒドリル基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい。
本発明の方法は、膨大な数の配合化学療法(combination chemotherapy regimens)のいずれにも有用であると考えられるが、好ましい抗腫瘍剤は、プラチナをベースとした化学療法薬（シスプラチン（cisplatin）、カルポプラチン（carboplatin）、オキサリプラチン（oxaliplatin）等）、及び／又はタキサン（taxanes）（パクリタクセル（paclitaxel）やドセタクセル（docetaxel）を含むが、これらに限定されない）、及び／又はエポチロン（epothilones）、及び／又はビンカアルカロイド（vinca alkaloids）、及び／又はオキサザホスホリン（oxazaphosphorines）、あるいは癌の化学療法に使用される他の薬剤を含んでいる。
本発明の保護薬は、プラチナ複合剤、次いでタキサンの投与における毒性を減少させるための保護薬であって、式（Ｉ）の化合物で構成されている。
Ｒ1−Ｓ−Ｘ1−Ｒ2          （Ｉ）
（式中、 Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は−Ｓ−Ｘ2−Ｒ3であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれスルホン酸エステル基又はホスホン酸エステル基であり；そして、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれＣ1−Ｃ6アルキル基であり、状況に応じて、１以上のヒドロキシ基、スルフヒドリル基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい。）
プラチナ複合剤は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群より選択された少なくとも一種であってもよく、タキサンは、パクリタクセル及びドセタクセルからなる群より選択された少なくとも一種であってもよい。前記毒性は、腎毒、神経毒、又は骨髄抑制であってもよい。また、式（Ｉ）によって表される化合物は、メスナ又はジメスナであってもよい。例えば、プラチナ複合剤は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンからなる群より選択された少なくとも一種であり、タキサンはパクリタクセルであり、式（Ｉ）の化合物はジメスナであってもよい。式（Ｉ）の化合物は、プラチナ複合剤を最初に投与し、次いでタキサンを投与する投与順序における抗腫瘍剤の毒性を減少させ、かつ抗腫瘍効果を増大させる保護薬であってもよい。前記保護薬は、静注又は注入の形態、あるいは経口投薬形態であってもよい。
本発明は、２以上の異なる抗腫瘍剤の毒性を減少させるための保護薬であって、式（Ｉ）の化合物で構成された保護薬を包含する。
Ｒ1−Ｓ−Ｘ1−Ｒ2          （Ｉ）
（式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は−Ｓ−Ｘ2−Ｒ3であり；
Ｒ2及びＲ3は、それぞれスルホン酸エステル基又はホスホン酸エステル基であり；そして
Ｘ1及びＸ2は、それぞれＣ1−Ｃ6アルキル基であり、状況に応じて、１以上のヒドロキシ基、スルフヒドリル基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい。）
前記２以上の異なる抗腫瘍剤は、プラチナ複合剤、タキサン、求電子アルキル化薬剤、ビンカアルカロイド、エポチロン、オキサザホスホリン及びブレオマイシンから選択されしてもよい。また、抗腫瘍剤は、以下の組み合わせのうち少なくとも一つで構成してもよい：
（１）タキサンとプラチナ複合剤との組み合わせ；
（２）求電子アルキル化薬剤とビンカアルカロイドとの組み合わせ；
（３）ビンカアルカロイドと、タキサン、プラチナ複合剤、エポチロン及びオキサザホスホリンのうち少なくとも一つとの組み合わせ；
（４）抗腫瘍抗生物質を伴った、又は伴わない、プラチナ複合剤とビンカアルカロイドとの組み合わせ；
（５）ステロイド抗腫瘍化合物を伴った、又は伴わない、プラチナ複合剤とビンカアルカロイド又はブレオマイシンとの組み合わせ。
前記毒性は、腎毒、神経毒、又は骨髄抑制であってもよく、式（Ｉ）によって表される化合物は、メスナ又はジメスナであってもよい。さらに、保護薬は、静注又は注入の形態、あるいは経口投薬形態であってもよい。
本発明は、癌患者の治療方法であって、前記患者に以下の薬剤の配合又は組合せ（combination）を投与することを有する方法も含む。
ａ）４ｇ／ｍ2−８０ｇ／ｍ2の式Ｉの化合物を投与し；
Ｒ1−Ｓ−Ｘ1−Ｒ2          （Ｉ）
ここで、Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は−Ｓ−Ｘ2−Ｒ3であり、
Ｒ2及びＲ3は、それぞれスルホン酸エステル基又はホスホン酸エステル基であり、そして、
Ｘ1及びＸ2は、それぞれＣ1−Ｃ6アルキル基であり、状況に応じて、１以上のヒドロキシ基、スルフヒドリル基、又はアルコキシ基で置換されていてもよい；
ｂ）１０ｍｇ／ｍ2−３００ｍｇ／ｍ2のプラチナ複合剤を投与し；次に、
ｃ）２０ｍｇ／ｍ2−３００ｍｇ／ｍ2のタキサン抗腫瘍剤を投与する。
前記方法において、前記タキサンはパクリタクセルであってもよく、プラチナ複合剤はシスプラチンであってもよく、前記式Ｉの化合物はジメスナであってもよい。また、前記タキサンはパクリタクセルであってもよく、プラチナ複合剤はカルボプラチンであってもよく、前記式Ｉの化合物はジメスナであってもよい。前記薬剤の配合（combination）は１週間に１度の割合で前記患者に投与してもよい。前記薬剤の配合は前記患者に毎日投与してもよい。前記薬剤の配合は２週間に１度の割合で前記患者に投与してもよい。前記薬剤の配合は２１日毎に１度の割合で前記患者に投与してもよい。前記薬剤の配合は静脈注入により前記患者に投与してもよい。さらに、ステップａ）をステップｂ）の後に繰り返してもよく、ステップａ）をステップｃ）の後に繰り返してもよい。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
抗腫瘍剤の好ましい配合（combinations）は、タキサン（taxanes）及びプラチナ複合剤の配合；求電子アルキル化薬剤（electrophilic alkylating agents）及びビンカアルカロイド（vinca alkaloids）、オキサザホスホリン（oxazaphosphorines）；プラチナ及びビンカアルカロイド又はブレオマイシン（bleomycin）と、これにステロイド抗腫瘍化合物を伴った、又は伴わない配合；プラチナ複合剤及びビンカアルカロイドと、これに抗腫瘍抗生物質を伴った、又は伴わない配合；等を含んでおり、これらの幾つかは以下の表に示されている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
シスプラチンの後にパクリタクセルを投与すると、結果的に、説明できない程の割合で患者に毒性が発生し、その使用ができなくなるということがわかっている。本発明者等は、式Ｉで示される毒性減少剤を正しい順序で使用することで、そのような毒性を減少させ、又は防止することさえも可能であり、それにより、他の毒性を有する方法よりも一層大きな抗腫瘍活性（antitumor activity）を可能にするということを見いだした。