【手続補正書】
【提出日】平成16年10月14日(2004.10.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
DNAポリメラーゼをコードする遺伝子において該DNAポリメラーゼに少なくとも1つのアミノ酸付加、置換、および／または欠失を生じるヌクレオシド変異を含み、かつETVおよび／またはLMV、ならびに任意で他のヌクレオシドアナログに対する感受性の低下を示す、単離されたHBV変種であって、DNAポリメラーゼにおける変異が、spacerL97I、spacerK115R、spacerH116L、spacerL128F、spacerS137G、spacerR139G、spacerF142S、rtY54H、rtL91I、rtA97V、rtY124H、rtH126R、rtS135Y、rtI169T、rtM250V、rtV173L、rtL180M、rtM204V、rtA21S、rtA38E、rtF122L、rtT128N、rtQ130P、rtT184G、rtS202I、rtH248N、rtY252L、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択され、HBV変種がLMV単独に耐性であるという条件では、変異がrtV173L、rtL180M、またはrtM204Vではない、変種。
【請求項２】
DNAポリメラーゼにおける変異がrtI169T、rtV173L、rtL180M、rtT184G、rtS202I、rtM204V、およびrtM250V、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択される、請求項1記載の単離されたHBV変種。
【請求項３】
表面変異をコードする遺伝子において表面抗原に少なくとも1つのアミノ酸付加、置換、および／または欠失を生じるヌクレオシド変異を含み、かつETVおよび／またはLMV、ならびに任意で他のヌクレオシドアナログに対する感受性の低下を示す、単離されたHBV変種であって、表面抗原における変異が、PreS1 N114D、PreS1 T115S、PreS2 F22L、PreS2 V39A、PreS2 P52L、sL89V、sT118A、s161L、sE164D、sI195M、sI208T PreS1 E86Q、PreS1 N91K、PreS2 P41H、sQ30K、sP120T、sL176V、sV194F、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択される、変種。
【請求項４】
表面抗原における変異が、sF161L、sE164D、およびsI195M、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択される、請求項3記載の単離されたHBV変種。
【請求項５】
ETVに対する感受性の低下を示す、請求項1または2または3または4記載の単離されたHBV変種。
【請求項６】
ETVとLMVの両方に対する感受性の低下を示す、請求項1または2または3または4記載の単離されたHBV変種。
【請求項７】
HBsAgに特異的な免疫学的試薬に対する相互作用の減少を示す、請求項1から6のいずれか一項記載の単離されたHBV変種。
【請求項８】
変化したHBsAgをさらに含む、請求項1または2記載の単離されたHBV変種。
【請求項９】
HBsAgに特異的な免疫学的試薬に対する相互作用の減少を示す、請求項1から8のいずれか一項記載の単離されたHBV変種。
【請求項１０】
HBsAgにおいてアミノ酸付加、置換、および／または欠失を生じる、HBsAgをコードするヌクレオチド配列の変異を含み、かつETVおよび／またはLMV、ならびに任意で他のヌクレオシドアナログに対する感受性の低下を示す、単離されたHBV変種であって、変異が、PreS1 N114D、PreS1 T115S、PreS2 F22L、PreS2 V39A、PreS2 P52L、sL89V、sT118A、s161L、sE164D、sI195M、sI208T PreS1 E86Q、PreS1 N91K、PreS2 P41H、sQ30K、sP120T、sL176V、sV194F、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択される、変種。
【請求項１１】
変異がsF161L、sE164D、およびsI195M、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択される、請求項1記載の単離されたHBV変種。
【請求項１２】
ETVに対する感受性の低下を示す、請求項10または11記載の単離されたHBV変種。
【請求項１３】
ETVとLMVの両方に対する感受性の低下を示す、請求項10または11記載の単離されたHBV変種。
【請求項１４】
請求項10または11記載の単離されたHBV変種であって、野生型HBsAgに特異的な抗体が、HBV変種を中和する能力の減少を示し、かつ該HBV変種が、組み合わせ治療または連続的治療におけるETVおよびLMVへの被験体の露出によって選択される、HBV変種。
【請求項１５】
ETVおよび／もしくはLMV、または任意で他のヌクレオシドアナログに対する感受性の低下を示すHBVについての潜在能力を決定するための方法であって、該方法が、該HBVからDNAまたは対応するmRNAを単離する工程、ならびに、FドメインおよびA〜Eドメインのいずれか1つもしくは複数、またはそれに近接したDNAポリメラーゼの領域に、少なくとも1つのアミノ酸の置換、欠失、および／または付加を生じ、かつETVおよび／またはLMVに対する耐性または低下した感受性と関連する、HBV DNAポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列の変異をスクリーニングする工程を含み、このような変異の存在により、該ETVおよび／またはLMVに対する耐性の可能性が示され、変異が、spacerL97I、spacerK115R、spacerH116L、spacerL128F、spacerS137G、spacerR139G、spacerF142S、rtY54H、rtL91I、rtA97V、rtY124H、rtH126R、rtS135Y、rtI169T、rtM250V、rtV173L、rtL180M、rtM204V、rtA21S、rtA38E、rtF122L、rtT128N、rtQ130P、rtT184G、rtS202I、rtH248N、rtY252L、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択され、HBV変種がLMV単独に耐性であるという条件では、変異がrtV173L、rtL180M、またはrtM204Vではない、方法。
【請求項１６】
変異がrtI169T、rtV173L、rtL180M、rtT184G、rtS202I、rtM204V、およびrtM250V、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択される、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
ETVおよび／もしくはLMV、または任意で他のヌクレオシドアナログに対する感受性の低下を示すHBVについての潜在能力を決定するための方法であって、該方法が、該HBVからDNAまたは対応するmRNAを単離する工程、ならびに、FドメインおよびA〜Eドメインのいずれか1つもしくは複数、またはそれに近接した表面抗原の領域に少なくとも1つのアミノ酸の置換、欠失、および／または付加を生じ、かつETVおよび／またはLMVに対する耐性または低下した感受性と関連する、HBV表面抗原をコードするヌクレオチド配列の変異をスクリーニングする工程を含み、このような変異の存在により、該ETVおよび／またはLMVに対する耐性の可能性が示され、変異が、PreS1 N114D、PreS1 T115S、PreS2 F22L、PreS2 V39A、PreS2 P52L、sL89V、sT118A、s161L、sE164D、sI195M、sI208T PreS1 E86Q、PreS1 N91K、PreS2 P41H、sQ30K、sP120T、sL176V、sV194F、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択される、方法。
【請求項１８】
変異がsF161L、sE164D、およびsI195M、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
ETVおよび／もしくはLMVに対する耐性または低下した感受性を示すHBVに対する阻害活性を示す薬剤を検出するための方法であって、HBV変種が、spacerL97I、spacerK115R、spacerH116L、spacerL128F、spacerS137G、spacerR139G、spacerF142S、rtY54H、rtL91I、rtA97V、rtY124H、rtH126R、rtS135Y、rtI169T、rtM250V、rtV173L、rtL180M、rtM204V、rtA21S、rtA38E、rtF122L、rtT128N、rtQ130P、rtT184G、rtS202I、rtH248N、rtY252L、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択されるDNAポリメラーゼの変異を含み、HBV変種がLMV単独に耐性であるという条件では、変異がrtV173L、rtL180M、またはrtM204Vではなく、該方法が以下の工程を含む、方法：
プラスミドベクター中に含まれる該HBV由来の複製可能な有効量のゲノムを含む遺伝子構築物を生成し、次いで、細胞に該構築物をトランスフェクトする工程；
トランスフェクションの前、その間、および／または後に、該細胞を被験薬剤と接触させる工程；
該薬剤に耐性である場合、HBVが遺伝子配列を複製、発現し、かつ／またはウイルスもしくはウイルス様粒子を組み立て、かつ／もしくは放出するのに十分な時間および条件下で、該細胞を培養する工程；ならびに
細胞、細胞溶解物、または培養上清液を、ウイルスまたはウイルス成分検出手段に供して、該薬剤の存在下で、ウイルスが遺伝子物質を複製、発現したか否か、および／またはウイルスが組み立てられ、かつ／もしくは放出されたか否かを決定する工程。
【請求項２０】
ETVおよび／もしくはLMVに対する耐性または低下した感受性を示すHBVに対する阻害活性を示す薬剤を検出するための方法であって、HBV変種が、spacerL97I、spacerK115R、spacerH116L、spacerL128F、spacerS137G、spacerR139G、spacerF142S、rtY54H、rtL91I、rtA97V、rtY124H、rtH126R、rtS135Y、rtI169T、rtM250V、rtV173L、rtL180M、rtM204V、rtA21S、rtA38E、rtF122L、rtT128N、rtQ130P、rtT184G、rtS202I、rtH248N、rtY252L、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択されるDNAポリメラーゼの変異を含み、HBV変種がLMV単独に耐性であるという条件では、該変異がrtV173L、rtL180M、またはrtM204Vではなく、該方法が以下の工程を含む、方法：
細胞に感染するのに有効な量のバキュロウイルスゲノム中に含まれるか、またはそれに融合された該HBV由来の複製可能な有効量のゲノムを含む遺伝子構築物を生成し、次いで、該細胞に該構築物を感染させる工程；
感染の前、その間、および／または後に、該細胞を被験薬剤と接触させる工程；
該薬剤に耐性である場合、HBVが遺伝子配列を複製、発現し、かつ／またはウイルスもしくはウイルス様粒子を組み立て、かつ／もしくは放出するのに十分な時間および条件下で、該細胞を培養する工程；
細胞、細胞溶解物、または培養上清液を、ウイルスまたはウイルス成分検出手段に供して、該薬剤の存在下で、ウイルスが遺伝子物質を複製、発現したか否か、および／またはウイルスが組み立てられ、かつ／もしくは放出されたか否かを決定する工程。
【請求項２１】
ETVおよび／もしくはLMVに対する耐性または低下した感受性を示すHBVに対する阻害活性を示す薬剤を検出するための方法であって、HBV変種が、spacerL97I、spacerK115R、spacerH116L、spacerL128F、spacerS137G、spacerR139G、spacerF142S、rtY54H、rtL91I、rtA97V、rtY124H、rtH126R、rtS135Y、rtI169T、rtM250V、rtV173L、rtL180M、rtM204V、rtA21S、rtA38E、rtF122L、rtT128N、rtQ130P、rtT184G、rtS202I、rtH248N、rtY252L、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択されるDNAポリメラーゼの変異を含み、HBV変種がLMV単独に耐性であるという条件では、変異がrtV173L、rtL180M、またはrtM204Vではなく、該方法が以下の工程を含む、方法：
細胞に感染するのに有効な量のバキュロウイルスゲノム中に含まれるか、またはそれに融合された該HBV由来の複製可能な有効量のゲノムを含む遺伝子構築物を生成し、次いで、該細胞に該構築物を感染させる工程；
感染の前、その間、および／または後に、該細胞を被験薬剤と接触させる工程；
該薬剤に耐性である場合、HBVが遺伝子配列を複製、発現し、かつ／またはウイルスもしくはウイルス様粒子を組み立て、かつ／もしくは放出するのに十分な時間および条件下で、該細胞を培養する工程；
細胞、細胞溶解物、または培養上清液を、ウイルスまたはウイルス成分検出手段に供して、該薬剤の存在下で、ウイルスが遺伝子物質を複製、発現したか否か、および／またはウイルスが組み立てられ、かつ／もしくは放出されたか否かを決定する工程。
【請求項２２】
HBVゲノムが細胞のゲノムに安定に組み込まれる、請求項19または20または21記載の方法。
【請求項２３】
請求項1から14のいずれか一項記載のHBV変種の抗原性成分、またはそれに対する抗体を含むワクチン。
【請求項２４】
抗原性成分がHBsAgまたはPreS1またはPreS2である、請求項23記載のワクチン。
【請求項２５】
抗原性成分が欠損HBV変種である、請求項23記載のワクチン。
【請求項２６】
HBsAgまたはPreS1またはPreS2に対する抗体を含む、請求項23記載のワクチン。
【請求項２７】
被験体における適切な治療プロトコールを決定するための、ウイルス変種またはウイルス変種を含む生物学的試料の有用性の可能性を評価するためのコンピュータ製品であって、以下を含む製品：
（1）入力Ivsとして以下を受け取るコード：
（a）spacerL97I、spacerK115R、spacerH116L、spacerL128F、spacerS137G、spacerR139G、spacerF142S、rtY54H、rtL91I、rtA97V、rtY124H、rtH126R、rtS135Y、rtI169T、rtM250V、rtV173L、rtL180M、rtM204V、rtA21S、rtA38E、rtF122L、rtT128N、rtQ130P、rtT184G、rtS202I、rtH248N、rtY252L、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異、ならびに、rtI169T、rtV173L、rtL180M、rtT184G、rtS202I、およびrtM204V、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択される、野生型HBV由来の変化したDNAポリメラーゼ；ならびに
（b）PreS1 N114D、PreS1 T115S、PreS2 F22L、PreS2 V39A、PreS2 P52L、sL89V、sT118A、s161L、sE164D、sI195M、sI208T PreS1 E86Q、PreS1 N91K、PreS2 P41H、sQ30K、sP120T、sL176V、sV194F、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異、ならびに、sF161L、sE164D、およびsI195M、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択される、野生型HBV由来の変化した表面抗原；
（2）該Ivsを付加し、該ウイルス変種または生物学的試料に関するPvに対応する合計値を提供するコード；ならびに
（3）コードを保存するコンピュータ読み取り可能な媒体。
【請求項２８】
被験体におけるウイルス変種またはウイルス変種を含む生物学的試料の有用性の可能性を評価するためのコンピュータであって、以下を含むコンピュータ：
（1）機械読み取り可能なデータでコードされたデータ保存材料を含む機械読み取り可能なデータ保存媒体であって、該機械読み取り可能なデータが、該ウイルス変種または生物学的試料と関連する少なくとも2つの特徴についてのIvsを含み；該特徴が以下から選択される、データ保存媒体：
（a）spacerL97I、spacerK115R、spacerH116L、spacerL128F、spacerS137G、spacerR139G、spacerF142S、rtY54H、rtL91I、rtA97V、rtY124H、rtH126R、rtS135Y、rtI169T、rtM250V、rtV173L、rtL180M、rtM204V、rtA21S、rtA38E、rtF122L、rtT128N、rtQ130P、rtT184G、rtS202I、rtH248N、rtY252L、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異、ならびに、rtI169T、rtV173L、rtL180M、rtT184G、rtS202I、およびrtM204V、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択される、野生型HBV由来の変化したDNAポリメラーゼ；ならびに
（b）PreS1 N114D、PreS1 T115S、PreS2 F22L、PreS2 V39A、PreS2 P52L、sL89V、sT118A、s161L、sE164D、sI195M、sI208T PreS1 E86Q、PreS1 N91K、PreS2 P41H、sQ30K、sP120T、sL176V、sV194F、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異、ならびに、sF161L、sE164D、およびsI195M、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な変異から選択される、野生型HBV由来の変化した表面抗原；
（2）該機械読み取り可能なデータを処理するための命令を保存するための作業メモリ；
（3）該機械読み取り可能なデータを処理して、該化合物に関するPvに対応する該Ivsの合計値を提供するために、該作業メモリおよび該機械読み取り可能なデータ保存媒体に連結された中央演算処理装置；ならびに
（4）該Pvを受け取るために、該中央演算処理装置に連結された出力ハードウェア。
【請求項２９】
ETVおよび／またはLMVに対する感受性の低下を示す、HBVに対する選択的活性を有する抗HBV薬剤を含む組成物であって、該抗HBV薬剤が、請求項1から14のいずれか一項に規定されるHBV変種を使用して同定され、1種または複数種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤をさらに含む、組成物。
【請求項３０】
薬剤がHBV変種由来の組換えタンパク質である、請求項29記載の組成物。
【請求項３１】
組換えタンパク質がHBsAgまたはPreS1またはPreS2である、請求項30記載の組成物。
【請求項３２】
薬剤がHBV変種ポリメラーゼを阻害することができる、請求項29記載の組成物。
【請求項３３】
薬剤が、天然物のスクリーニングまたは合理的薬物設計によって同定される、請求項32記載の組成物。
【請求項３４】
薬物が欠損HBV変種である、請求項29記載の組成物。
【請求項３５】
薬剤がHBV化合物に対する抗体である、請求項29記載の組成物。
【請求項３６】
薬剤がリボザイム、HBV遺伝子に対するアンチセンス分子、またはセンス分子である、請求項29記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明はまた、HBVからDNAまたは対応するmRNAを単離すること、およびDNAポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列における変異をスクリーニングすることによって、HBV株がヌクレオシドアナログに対する感受性の低下を示すか否かを決定するための方法を意図し、ここでスペーサー領域およびrt領域における以下の変異（spacerL97I、spacerK115R、spacerH116L、spacerL128F、spacerS137G、spacerR139G、spacerF142S、rtY54H、rtL91I、rtA97V、rtY124H、rtH126R、rtS135Y、rtI169T、rtM250V、rtV173L、rtL180M、rtM204V、rtA21S、rtA38E、rtF122L、rtT128N、rtQ130P、rtT184G、rtS202I、rtH248N、rtY252L、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な1つもしくは複数の他の変異）の存在により、ETVおよび／またはLMVならびに任意で他のヌクレオシドアナログに対する感受性の低下を示す変種であることがを示される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
HBV DNAポリメラーゼにおける好ましい変異は、spacerL97I、spacerK115R、spacerH116L、spacerL128F、spacerS137G、spacerR139G、spacerF142S、rtY54H、rtL91I、rtA97V、rtY124H、rtH126R、rtS135Y、rtI169T、rtM250V、rtV173L、rtL180M、rtM204V、rtA21S、rtA38E、rtF122L、rtT128N、rtQ130P、rtT184G、rtS202I、rtH248N、rtY252Lの1つまたは複数、もしくはそれらの組み合わせ、または等価物を含み、1つまたは複数の他の変異により変種であることが示され、ここで、上記変種はETVおよび／またはLMV、ならびに任意で他のヌクレオシドアナログに対する感受性の低下を示す。アミノ酸の位置についての命名法システムは、コドンrtM204と命名されたYMDDモチーフにおけるメチオニン残基に基づくことに注意するべきである。この番号付けシステムは、豪州特許第734831号におけるそれとは異なっており、ここでは、ポリメラーゼ遺伝子におけるYMDDモチーフ中のメチオニン残基がコドン550と指定されている。この点に関して、rtV173L、rtL180M、およびrtM204Vは、豪州特許第734831号におけるV519L、L526M、およびM550Vにそれぞれ対応する。用語「スペーサー」は、2つの機能的領域、すなわち末端タンパク質および逆転写酵素の間に指定された領域を意味する。これは、機能的領域に対して正確なフォールディングを提供し、この領域について他の特定の機能は示されていない。対応する変異はまた、エンベロープ遺伝子、例えば、PreS1、PreS2、およびHBsAgの1つまたは複数において起こり得る。特定の変異は以下である：PreS1 N114D、PreS1 T115S、PreS2 F22L、PreS2 V39A、PreS2 P52L、sL89V、s T118A、s 161L、sE164D、sI195M、sI208T PreS1 E86Q、PreS1 N91K、PreS2 P41H、sQ30K、sP120T、sL176V、sV194F、もしくはその組み合わせ、または等価物。1つまたは複数の他の変異により変種であることが示され、ここで、上記変種は、ETVおよび／またはLMV、ならびに任意で他のヌクレオシドアナログに対する感受性の低下を示す。HBsAgをコードする遺伝子におけるsF161L、sE164D、またはsI195Mにおける変異もまた、ポリメラーゼ遺伝子におけるrtI169T、rtV173L、またはrtM204Vにおける変異をそれぞれ生じる。他の対応する変異は、rtにおいて生じ得、例えば、spacerL97I、spacerK115R、spacerH116L、spacerL128F、spacerS137G、spacerR139G、spacerF142S、rtY54H、rtL91I、rtA97V、rtY124H、rtH126R、rtS135Y、rtI169T、rtM250V、rtV173L、rtL180M、rtM204V、rtA21S、rtA38E、rtF122L、rtT128N、rtQ130P、rtT184G、rtS202I、rtH248N、rtY252L、もしくはそれらの組み合わせ、または等価物であり、1つもしくは複数の他の変異の存在により変種であることが示され、そして上記変種がETVおよび／またはLMV、および任意で他のヌクレオシドアナログに対する感受性の低下を示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
好ましくは、本発明のアッセイ法は、スペーサー領域およびrt領域における以下の変異：spacerL97I、spacerK115R、spacerH116L、spacerL128F、spacerS137G、spacerR139G、spacerF142S、rtY54H、rtL91I、rtA97V、rtY124H、rtH126R、rtS135Y、rtI169T、rtM250V、rtV173L、rtL180M、rtM204V、rtA21S、rtA38E、rtF122L、rtT128N、rtQ130P、rtT184G、rtS202I、rtH248N、rtY252L、もしくはそれらの組み合わせ、または等価物のうち1つもしくは複数の他の変異を検出し、1つまたは複数の変異により変種であることが示され、ここで、上記変種は、ETVおよび／またはLMV、ならびに任意で他のヌクレオシドアナログに対する感受性の低下を示す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
従って、本発明の別の局面は、HBV株がヌクレオシドアナログに対する感受性の低下を示すか否かを決定するための方法を作成し、上記方法は、上記HBVからDNAまたは対応するmRNAを単離する工程、およびDNAポリメラーゼをコードするヌクレオチド配列における変異をスクリーニングする工程を含み、ここで、スペーサー領域およびrt領域における以下の変異（spacerL97I、spacerK115R、spacerH116L、spacerL128F、spacerS137G、spacerR139G、spacerF142S、rtY54H、rtL91I、rtA97V、rtY124H、rtH126R、rtS135Y、rtI169T、rtM250V、rtV173L、rtL180M、rtM204V、rtA21S、rtA38E、rtF122L、rtT128N、rtQ130P、rtT184G、rtS202I、rtH248N、rtY252L、もしくはそれらの組み合わせ、または等価な1つもしくは複数の他の変異）の存在により変種であることが示され、そして上記変種は、ETVおよび／またはLMV、ならびに任意で他のヌクレオシドアナログに対する感受性の低下を示す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
（表４）ETVおよびLMVで治療された患者AにおけるHBV変異の要約
2005516617.tif 000001
＊Stuyverら、2001、前出に従う命名法
＊＊太字の変異は基準HBV遺伝子型においては検出されなかった。太字以外の変異は基準遺伝子型に存在する以前の試料からの変化である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５】
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【手続補正８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９】
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