【手続補正書】
【提出日】平成16年2月3日(2004.2.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４６】
さらに、式ＸＩＸａで示される化合物を閉環条件に付して、式Ｉａ：
【化２９】
2001515064.tif 000001
[式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は請求項４５記載の定義に同じである]
で示される置換オキサゾリン化合物を形成させることを含む請求項４５記載の製法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４９】
式ＶＩまたはＶＩＩ：
【化３３】
2001515064.tif 000002
[式中、
Ｒ１はＣ１−１２アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１０アラ（Ｃ１−６)ルキル、またはＣ１−６アルカ(Ｃ６−１０)リルであり；
Ｒ２はＣ２−６アルキルであって；
Ｒ７はアルキル、アリール、アラルキル、またはアルカリルである（ここに、該アルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれも所望により置換されていてもよい）]
で示される化合物から選択される化合物、またはそれらの塩。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６３】
式ＸＶＩＩａまたはＸＶＩＩｂ：
【化３７】
2001515064.tif 000003
[式中、
Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）；
Ｒ２はＣｌ、ＢｒまたはＩであり；
Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはアルカリルであって（これらのいずれも所望により置換されていてもよい）；
Ｒ４は所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールである]
で示される化合物から選択される化合物、またはそれらの塩。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明の第三の態様は、式ＩａまたはＩｂ：
【化４９】
2001515064.tif 000004
[式中、Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルカリル、またはアラルキルであり（ここに、該アリール、アラルキルまたはアルカリルのいずれの環部分も所望により置換されていてもよい）、Ｒ３はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはアルカリルであって（それらのいずれも所望により置換されていてもよい）；Ｒ４はアリールまたはヘテロアリールである（それらのいずれも所望により置換されていてもよい）]
で示される三置換オキサゾリンを形成することに関する。式ＩａおよびＩｂで示される三置換オキサゾリンは、本明細書に記載する製法を介するラクタシスチン、クラスト−ラクタシスチン  β−ラクトン、またはそれらのアナログを形成する出発物質として有用である。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明の第六の態様は、プロテアソームを阻害することにおいて意外な高い活性を有する式ＶＩまたは式ＶＩＩで示される化合物を含む、プロテアソーム機能を阻害することに使用するための、またはプロテアソームの機能によって直接的または間接的に仲介される症状を治療するための医薬組成物に関する。好ましい具体例は、式ＶＩまたはＶＩＩで示される化合物を含む、例えば、発作後のニューロン損失を治療するために、脈管系閉塞後の梗塞を予防するか、またはそのサイズを低下させることに使用するための医薬組成物に指向される。さらなる好ましい具体例は、喘息を治療するための該化合物を含む医薬組成物に指向される。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明の第七の態様は、式ＸＩＶで示される エナンチオマーリッチな（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ）ホルミルアミドに関する。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
式Ｖで示されるカルボン酸中間体は、環化試薬で処理することによって環化させて、式ＶＩＩで示されるクラスト−ラクタシスチン  β−ラクトンまたはそのアナログを形成させ、さらに所望により、これと、Ｎ−アセチルシステインのごときチオール（Ｒ７ＳＨ）[式中、Ｒ７は前記定義に同じである]とを反応させて、式ＶＩを有するラクタシスチンまたはそのアナログを形成させることができる。


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
別法として、式Ｖで示されるカルボン酸中間体は、Ｎ−アセチルシステインのごときチオール（Ｒ７ＳＨ）[式中、Ｒ７は前記定義に同じである]に直接的にカップリングさせて、式ＶＩを有するラクタシスチンまたはそのアナログを形成させることもできる。


【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
本発明の第二の態様は、
（ａ）式ＶＩＩＩ：
【化５９】
2001515064.tif 000005
[式中、Ｒ８はイソプロピルまたはベンジルである]
で示される化合物を脱プロトン化させてアニオンを形成させ、その後、該アニオンをＲ２ＣＨ２ＣＯＣｌを用いてアシル化させて、式ＩＸ：
【化６０】
2001515064.tif 000006
[式中、Ｒ２およびＲ８は前記定義に同じである]
で示されるアシルオキサゾリジノンを形成させ；
（ｂ）式ＩＸで示されるアシルオキサゾリジノンと塩化ベンジルオキシメチルとを立体配置選択的に反応させて、式Ｘ：
【化６１】
2001515064.tif 000007
[式中、Ｒ２およびＲ８は前記定義に同じである]
で示される保護アルコールを形成させ；
（ｃ）式Ｘで示される保護アルコールを加水分解させて、式ＸＩ：
【化６２】
2001515064.tif 000008
[式中、Ｒ２は前記定義に同じである]
で示されるカルボン酸を形成させ；
（ｄ）式ＸＩで示される該酸とアミンＲ５Ｒ６ＮＨ とをカップリングさせて、式ＸＩＩ：
【化６３】
2001515064.tif 000009
[式中、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は前記定義に同じである]
で示されるアミドを得；
（ｅ）式ＸＩＩで示されるアミドを接触水素化させて、式ＸＩＩＩ：
【化６４】
2001515064.tif 000010
[式中、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は前記定義に同じである]
で示されるアルコールを形成させ；ついで
（ｆ）式ＸＩＩＩで示される得られたアルコールを酸化させて、式ＸＩＶ：
【化６５】
2001515064.tif 000011
[式中、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は前記定義に同じである]
で示されるホルミルアミドを得ることを含む、式ＸＩＶで示されるエナンチオマーリッチなホルミルアミドの形成に関する。


【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
プロテアソーム・インヒビターは、１９９８年２月１７日に出願されたＢｒａｎｄによる米国特許出願番号０９／２８５,１７０（現在、米国特許第６,２７１,１９９号）、１９９７年１２月３日に出願された米国特許出願番号０８／９８８,３３９、および１９９８年２月１５日に出願された米国特許出願番号０８／８０１,９３６に記載されているごとく、虚血または再灌流障害の治療、詳細には発作または心臓発作の間に起こるごとき脈管閉塞後の梗塞を予防するかまたはそのサイズを縮小させるのにも有用である。プロテアソーム・インヒビターは、原生動物寄生虫のプロテアソーム−依存性の変態をもブロックする（ＧｏｎｚａｌｅｚらによるＪ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８４：１９０９（１９９６））。したがって、本発明のさらなる具体例には、本明細書中に開示する式で示される化合物を投与することを含む、梗塞または原生動物寄生疾患を治療する方法を包含する。本発明の好ましい態様において、式ＶＩまたは式ＶＩＩで示される化合物を投与して、脈管系閉塞後の梗塞を予防するかまたはそのサイズを縮小させる。該化合物は、虚血事象後の神経損失を治療または低下させるために、発作発生から約０〜約１０時間後に投与することができる。化合物３ｂは本発明のこの態様において最も好ましい化合物である。