【手続補正書】
【提出日】平成16年2月17日(2004.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｒ１は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、あるいは１種または複数の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルコキシ基、またはハロゲン原子により場合によっては置換されたフェニル基、チエニル基、またはフリル基を表し、あるいは１種または複数の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルコキシ基、またはハロゲン原子により場合によっては置換された、１、２もしくは３個の窒素原子または１個の窒素原子と１個の酸素原子または１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含む芳香族複素５員環または６員環を表し、
Ｒ４およびＲ５は、一緒になってメチレンジオキシ基、１種または複数の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子により場合によっては置換された１，３−ブタジエニル基を形成し、
Ｒ６は、水素原子、またはシアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、またはカルボキシ基を表し、
Ｒ７は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、あるいはメチレンジオキシ基、１種または複数の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されたフェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基を表し、あるいは１種または複数の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルコキシ基、またはハロゲン原子により場合によっては置換された、１、２もしくは３個の窒素原子または１個の窒素原子と１個の酸素原子または１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含む芳香族複素５員環または６員環を表し、
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ８−基（式中、Ｒ８は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表す）、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し、
ｎは、０、１または２を表す。）、
ならびにその塩および溶媒和物、異性体ならびにその塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、あるいは１種または複数の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルコキシ基、またはハロゲン原子により場合によっては置換されたフェニル基、チエニル基、またはフリル基を表し、あるいは１種または複数の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルコキシ基、またはハロゲン原子により場合によっては置換された、１、２もしくは３個の窒素原子または１個の窒素原子と１個の酸素原子または１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含む芳香族複素５員環または６員環を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２は互いにそれぞれ独立に、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し、あるいは
Ｒ９およびＲ１２は水素原子を表し、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ６は、水素原子、またはシアノ基、アミノカルボニル基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、またはカルボキシ基を表し、
Ｒ７は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、あるいはメチレンジオキシ基、１種または複数の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはハロゲン原子により場合によっては置換されたフェニル基、ベンジル基、チエニル基またはフリル基を表し、あるいは１種または複数の直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルコキシ基、またはハロゲン原子により場合によっては置換された、１、２もしくは３個の窒素原子または１個の窒素原子と１個の酸素原子または１個の窒素原子と１個の硫黄原子を含む芳香族複素５員環または６員環を表し、
Ｘは、−ＣＨ２−基、−ＮＨ−基、−ＮＲ８−基（式中、Ｒ８は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表す）、または硫黄原子または酸素原子またはスルホ基またはスルホキシ基を表し、
ｎは、０、１または２を表す、
一般式（ＩＡ）の、請求項１に記載の化合物ならびにその塩および溶媒和物、異性体ならびにその塩および溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１は、水素原子、またはメチル基を表し、
Ｒ２は、水素原子、またはメチル基を表し、
Ｒ３は、フェニル基、チエニル基またはフリル基を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２は互いにそれぞれ独立に、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルコキシ基、ヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し、あるいは
Ｒ９およびＲ１２は水素原子を表し、Ｒ１０およびＲ１１は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ６は、水素原子またはシアノ基を表し、
Ｒ７は、４−メトキシフェニル基、３−メチルフェニル基、３−チエニル基または３−フリル基を表し、
Ｘは、−ＮＨ−基または酸素原子を表し、また
ｎは１を表す、
一般式（ＩＡ）の、請求項２に記載の化合物ならびにその塩、溶媒和物および異性体ならびにその塩および溶媒和物。
【請求項４】
３−メチル−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−３−シアノ−キノリン−２−イル）ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−３−シアノ−キノリン−２−イル）ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−３−シアノ−キノリン−２−イル）ベンズアミド、
３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−（４−ベンジルアミノ−３−シアノ−キノリン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ベンジルアミノ−３−シアノ−キノリン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−［２−チエニルメチルアミノ］−３−シアノ−キノリン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
４−メトキシ−Ｎ−（４−［２−チエニルメチルアミノ］−３−シアノ−キノリン−２−イル）ベンズアミド、
３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−（４−［２−チエニルメチルアミノ］−３−シアノ−キノリン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−［２−フリルメチルアミノ］−３−シアノ−キノリン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−［２−フリルメチルアミノ］−３−シアノ−キノリン−２−イル）チオフェン−３−カルボキサミド、
である請求項１から３のいずれかに記載の下記の化合物ならびにその塩、溶媒和物、異性体ならびにその塩および溶媒和物。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）のビス酸アミド（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは請求項１で定義したものと同じ意味である）を選択的加水分解すること、また望むなら、このようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物の置換基を、それ自体知られている方法によって互いに変換し、および／またはこのようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物を、その塩、もしくは溶媒和物に変換し、またはその塩もしくは溶媒和物から遊離させ、および／またはその異性体に分離しまたは光学活性体をラセミ体に変換することを特徴とする、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは請求項１で定義したものと同じ意味である）、その塩、溶媒和物、異性体ならびにその塩および溶媒和物の調製方法。
【請求項６】
アルコール性媒体中で、水酸化アルカリ、好ましくは水酸化カリウムまたはナトリウムの存在下で選択的加水分解を行うことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
活性成分として、一般式（Ｉ）の１種または複数の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは請求項１で定義したものと同じ意味である）、またはその塩、溶媒和物、または異性体、その塩、溶媒和物を、製薬業界で使用されている１種または複数の賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項８】
活性成分として、一般式（ＩＡ）の１種または複数の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘおよびｎは請求項２で定義したものと同じ意味である）、またはその塩、溶媒和物、または光学活性な異性体、その塩、溶媒和物を、製薬業界で使用されている１種または複数の賦形剤と混合して含む請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
活性成分として、請求項４に記載の１種または複数の化合物を含む請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ａ３受容体が疾患の進展においてある役割を果たす疾患の治療における一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは請求項１で定義したものと同じ意味である）の、医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１１】
心臓、腎臓、呼吸器系および中枢神経系の疾患の治療のための、および増殖する腫瘍細胞中におけるアデノシン保護を阻害し、肥満細胞の脱顆粒を防止し、サイトカイン産生を抑制し、眼内圧を低下させ、ＴＮＦα放出を抑制し、好酸球、好中球および他の免疫細胞の遊走を阻止し、気管支収縮および血漿浸出を抑制するためのＡ３リガンドとしての請求項１０に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは請求項１で定義したものと同じ意味である）の、医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１２】
抗炎症、抗喘息、抗虚血、抗うつ、抗不整脈、腎保護、抗腫瘍、抗パーキンソン病および向知性薬剤組成物、ならびに心筋再潅流障害、（慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸困難を含む）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギー反応（たとえば、鼻炎、ツタ毒誘発反応、じんま疹、強皮症、関節炎）、他の自己免疫疾患、炎症腸疾患、アジソン病、クローン病、乾癬、リウマチ、高血圧、神経機能障害、緑内障および糖尿病の治療または予防のための組成物におけるＡ３受容体拮抗薬としての請求項１０および１１に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは請求項１で定義したものと同じ意味である）の、医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１３】
喘息、ＣＯＰＤおよびＡＲＤＳ、緑内障、腫瘍、アレルギーおよび炎症疾患、虚血、低酸素症、不整脈および腎疾患などの疾患を治療するためのＡ３受容体拮抗薬としての請求項１０、１１および１２に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは請求項１で定義したものと同じ意味である）の、医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１４】
Ａ３受容体が疾患の進展においてある役割を果たす疾患の治療における一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘおよびｎは請求項２で定義したものと同じ意味である）の、医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１５】
心臓、腎臓、呼吸器系および中枢神経系の疾患の治療のための、および増殖する腫瘍細胞中におけるアデノシン保護を阻害し、肥満細胞の脱顆粒を防止し、サイトカイン産生を抑制し、眼内圧を低下させ、ＴＮＦα放出を抑制し、好酸球、好中球および他の免疫細胞の遊走を阻止し、気管支収縮および血漿浸出を抑制するためのＡ３リガンドとしての請求項１３に記載の一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘおよびｎは請求項２で定義したものと同じ意味である）の、医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１６】
抗炎症、抗喘息、抗虚血、抗うつ、抗不整脈、腎保護、抗腫瘍、抗パーキンソン病および向知性薬剤組成物、ならびに心筋再潅流障害、（慢性気管支炎、肺気腫もしくは呼吸困難を含む）慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、アレルギー反応（たとえば、鼻炎、ツタ毒誘発反応、じんま疹、強皮症、関節炎）、他の自己免疫疾患、炎症腸疾患、アジソン病、クローン病、乾癬、リウマチ、高血圧、神経機能障害、緑内障および糖尿病の治療または予防のための組成物におけるＡ３受容体拮抗薬としての請求項１３および１４に記載の一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘおよびｎは請求項２で定義したものと同じ意味である）の、医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１７】
喘息、ＣＯＰＤおよびＡＲＤＳ、緑内障、腫瘍、アレルギー反応および炎症疾患、虚血、低酸素症、不整脈および腎疾患などの疾患を治療するためのＡ３受容体拮抗薬としての請求項１４、１５および１６に記載の一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは請求項２で定義したものと同じ意味である）の、医薬組成物の製造のための使用。
【請求項１８】
実施例１から９７のいずれかで製造された、一般式（ＩＡ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは請求項１で定義したものと同じである）ならびにその塩、その溶媒和物、異性体ならびにその塩およびその溶媒和物。
【請求項１９】
一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは請求項１で定義したものと同じ意味である）。
【請求項２０】
一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘおよびｎは請求項１で定義したものと同じ意味であり、ただし、Ｒ１およびＲ２が水素原子を表し、ｎ＝１であり、Ｘが−ＮＨ−基を表し、Ｒ４およびＲ５が一緒になって１，３−ブタジエニル基を形成し、Ｒ６がシアノ基を表す場合、Ｒ３はフェニル基を表すことができず、さらに、ｎ＝０であり、Ｘが−ＮＨまたは−ＮＲ８−基を表し、Ｒ８が請求項１に定義された意味を有し、Ｒ４およびＲ５が一緒になって１，３−ブタジエニル基を形成し、Ｒ６がシアノ基を表す場合、Ｒ３は直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルキル基、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１−４アルコキシ基により置換されたフェニル基を表すことができず、またさらに、ｎ＝０であり、Ｘが−ＣＨ２−基を表し、Ｒ４およびＲ５が一緒になって１，３−ブタジエニル基を形成し、Ｒ６がシアノまたはアミノ−カルボニル基を表す場合、Ｒ３は水素原子を表すことができない。）。
【請求項２１】
一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は請求項１で定義したものと同じ意味であり、ただし、Ｒ４およびＲ４が水素原子を表す場合、Ｒ６は水素原子を表すことができない。）。