【手続補正書】
【提出日】平成16年2月18日(2004.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。
【請求項２】
0.5％未満のプラバスタチンラクトンを含む、請求項１に記載のプラバスタチンナトリウム。
【請求項３】
0.2％未満のエピプラバを含む、請求項１に記載のプラバスタチンナトリウム。
【請求項４】
0.5％未満のプラバスタチンラクトン及び0.2％未満のエピプラバを含む、請求項１に記載のプラバスタチンナトリウム。
【請求項５】
0.2％未満のプラバスタチンラクトンを含む、請求項１に記載のプラバスタチンナトリウム。
【請求項６】
0.1％未満のエピプラバを含む、請求項１に記載のプラバスタチンナトリウム。
【請求項７】
0.2％未満のプラバスタチンラクトン及び0.1％未満のエピプラバを含む、請求項１に記載のプラバスタチンナトリウム。
【請求項８】
次の段階：
ａ）プラバスタチンの濃縮有機溶液を形成し、
ｂ）そのアンモニウム塩としてプラバスタチンを沈殿し、
ｃ）再結晶化によって当該アンモニウム塩を精製し、
ｄ）当該アンモニウム塩をプラバスタチンナトリウムに置き換え、そして
ｅ）プラバスタチンラクトン及びエピプラバを実質的に含まないプラバスタチンナトリウム単離すること、
を含んで成る方法によって製造される、実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。
【請求項９】
プラバスタチンの濃縮有機溶液が水性の培養液を第一の有機溶媒で抽出し、プラバスタチンを約8.0〜約9.5のpHの水溶液でプラバスタチンを逆抽出し、塩基性溶液を約2.0〜約3.7のpHに酸性化し、そして酸性化した水溶液を第二の有機溶媒で抽出してプラバスタチンの濃縮有機溶液を形成する、請求項８に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。
【請求項１０】
第一と第二の有機溶媒が酢酸イソブチルである、請求項９に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。
【請求項１１】
アンモニウム塩が少なくとも１回の結晶化によって、水と逆溶媒の混合物から精製される、請求項８に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。
【請求項１２】
逆溶媒が酢酸イソブチル及びアセトンから成る群から選択される、請求項１１に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。
【請求項１３】
塩化アンモニウム塩が水と逆溶媒の混合物に添加され、アンモニウム塩の結晶化を誘導する、請求項11に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。
【請求項１４】
アンモニウム塩が、酸性又はキレート型のイオン交換樹脂を用いて置き換えられる、請求項８に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。
【請求項１５】
プラバスタチンナトリウムが再結晶化によって単離される、請求項８に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。
【請求項１６】
プラバスタチンナトリウムが凍結乾燥によって単離される、請求項８に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウム。
【請求項１７】
プラバスタチンナトリウム及び約0.5％未満のプラバスタチンラクトンを含んで成る製剤。
【請求項１８】
請求項１に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る医薬組成物。
【請求項１９】
請求項18に記載の医薬組成物を含んで成る医薬剤形。
【請求項２０】
請求項１に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る医薬製剤。
【請求項２１】
微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出する工程を含む、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法であって、前記抽出工程において、式：CH3CO2R（式中、Rは３〜４個の炭素を有するアルキル基である）を有する有機溶剤を使用することを特徴とする方法。
【請求項２２】
微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出する工程を含む、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法であって、前記抽出工程において、式：CH3CO2R（式中、Rは３〜４個の炭素を有するアルキル基である）を有する有機溶剤を使用し、そして酸を用いて不純物を減少させる工程を実施する、ことを特徴とする方法。
【請求項２３】
微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出する工程を含む、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法であって、前記抽出工程において、式：CH3CO2R（式中、Rは３〜４個の炭素を有するアルキル基である）を有する有機溶剤を使用し、そして塩基を用いて不純物を減少させる工程を実施する、ことを特徴とする方法。
【請求項２４】
微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出する工程を含む、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法であって、前記抽出工程において、式：CH3CO2R（式中、Rは３〜４個の炭素を有するアルキル基である）を有する有機溶剤を使用し、そして酸を用いて不純物を減少させる工程及び塩基を用いて不純物を減少させる工程を実施する、ことを特徴とする方法。
【請求項２５】
前記酸として無機酸を使用し、前記不純物の減少を不純物の分解により行い、その際のpHが２〜５である、請求項22又は24に記載の方法。
【請求項２６】
Rがｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基である、請求項21〜24のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記不純物を分解により減少させる、請求項21〜24のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
アンモニウム塩を用いる塩析による、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法。
【請求項２９】
前記塩析に用いる塩が塩化アンモニウムである、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
塩基により不純物を減少させる工程を更に実施する、請求項28又は29に記載の方法。
【請求項３１】
酸により不純物を減少させる工程を更に実施する、請求項28〜30のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記酸が硫酸である、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
酸により不純物を減少させるための工程におけるpHが２〜５である、請求項31又は32に記載の方法。
【請求項３４】
不純物を分解により減少させる、請求項30に記載の方法。
【請求項３５】
不純物を分解により減少させる、請求項31に記載の方法。
【請求項３６】
発酵液からプラバスタチン又はそのナトリウム塩を単離する方法であって、
発酵液中にプラバスタチンを生成せしめ；そして
プラバスタチン又はそのナトリウム塩を発酵液から、ギ酸C2−C4アルキル又はC2−C4カルボン酸のC1−C4アルキルエステルの少なくとも１種類から本質的に成る溶剤を使用して、プラバスタチン又はそのナトリウム塩を抽出する、ことを含んで成る方法。
【請求項３７】
前記溶剤が、酢酸C3又はC4アルキルである、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量を、酸を用いて減少させることを更に含んで成る、請求項36又は37に記載の方法。
【請求項３９】
抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量を、塩基を用いて減少させることを更に含んで成る、請求項36〜38のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量を、酸及び塩基を用いて減少させることを更に含んで成る、請求項36又は37に記載の方法。
【請求項４１】
前記抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩にプラバスタチンラクトンが実質的に含まれない、請求項36〜40のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量が、0.5重量％未満である、請求項40又は41に記載の方法。
【請求項４３】
抽出されたプラバスタチン又はそのナトリウム塩中の不純物の量が、0.2重量％未満である、請求項40又は41に記載の方法。
【請求項４４】
不純物を分解により減少させる、請求項40〜43のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
プラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物であって、
当該組成物は、前記プラバスタチンナトリウムに対して、0.1％以下のエピプラバを含んで成り、そして
当該組成物は、
微生物により生産されたプラバスタチンを含有する発酵液から有機溶剤を用いてプラバスタチンを抽出し、ここで前記抽出工程において、式：CH3CO2R（式中、Rは３〜４個の炭素を有するアルキル基である）を有する有機溶剤を使用し；
酸を用いて不純物を減少せしめ；
塩基を用いて不純物を減少せしめ；そして
結晶化せしめる；
工程の組合わせにより得られうる、
ことを特徴とする組成物。
【請求項４６】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項45に記載の組成物。
【請求項４７】
Rがｎ−プロピル基またはｎ−ブチル基である、請求項45又は46に記載の組成物。
【請求項４８】
前記酸が硫酸である、請求項45〜47のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４９】
前記酸を用いて不純物を減少させるためのpH値が２〜５である、請求項45〜48のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５０】
塩基を用いて不純物エピプラバを減少させる工程を実施することを特徴とする、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法。
【請求項５１】
前記塩基が水酸化ナトリウムである、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
酸を用いて不純物エピプラバを減少させる工程を実施することを特徴とする、プラバスタチン又はその医薬として許容される塩の単離及び精製方法。
【請求項５３】
前記酸が硫酸である、請求項52に記載の方法。
【請求項５４】
前記酸を用いて不純物を減少させるためのpH値が２〜５である、請求項52又は53のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
不純物を分解により減少せしめる、請求項45〜54のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
0.5％未満のプラバスタチンラクトンを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項５７】
0.2％未満のエピプラバを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項５８】
0.5％未満のプラバスタチンラクトン及び0.2％未満のエピプラバを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項５９】
0.2％未満のプラバスタチンラクトンを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項６０】
0.1％未満のエピプラバを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項６１】
0.2％未満のプラバスタチンラクトン及び0.1％未満のエピプラバを伴うプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項６２】
次の段階：
ａ）プラバスタチンの濃縮有機溶液を形成し、
ｂ）そのアンモニウム塩としてプラバスタチンを沈殿し、
ｃ）再結晶化によって当該アンモニウム塩を精製し、
ｄ）当該アンモニウム塩をプラバスタチンナトリウムに置き換え、そして
ｅ）プラバスタチンラクトン及びエピプラバを実質的に含まないプラバスタチンナトリウム単離すること、
を含んで成る方法によって製造される、実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項６３】
プラバスタチンの濃縮有機溶液が水性の培養液を第一の有機溶媒で抽出し、プラバスタチンを約8.0〜約9.5のpHの水溶液でプラバスタチンを逆抽出し、塩基性溶液を約2.0〜約3.7のpHに酸性化し、そして酸性化した水溶液を第二の有機溶媒で抽出してプラバスタチンの濃縮有機溶液を形成する、請求項62に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項６４】
第一と第二の有機溶媒が酢酸イソブチルである、請求項63に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項６５】
アンモニウム塩が少なくとも１回の結晶化によって、水と逆溶媒の混合物から精製される、請求項62に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項６６】
逆溶媒が酢酸イソブチル及びアセトンから成る群から選択される、請求項65に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項６７】
塩化アンモニウム塩が水と逆溶媒の混合物に添加され、アンモニウム塩の結晶化を誘導する、請求項65に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項６８】
アンモニウム塩が、酸性又はキレート型のイオン交換樹脂を用いて置き換えられる、請求項62に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項６９】
プラバスタチンナトリウムが再結晶化によって単離される、請求項62に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項７０】
プラバスタチンナトリウムが凍結乾燥によって単離される、請求項62に記載の実質的に純粋なプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。
【請求項７１】
前記組成物が工業的に製造される、請求項45に記載のプラバスタチンナトリウムを含んで成る組成物。