(57)【要約】  アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドとを含有してなる注射剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドとを含有してなる注射剤。
【請求項２】
前記アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質が塩酸アクラルビシン、塩酸アムルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ピラルビシンおよび塩酸ミトキサントロンからなる群から選択される少なくとも一つの物質である請求項１記載の注射剤。
【請求項３】
前記酸アミドの含有量が、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質１ｍｇ（力価）当たり、０．７５〜１２．５ｍｇである請求項１記載の注射剤。
【請求項４】
アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドと、溶解液とを含有してなる注射液。
【請求項５】
凍結乾燥されたアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の注射剤と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドを含有する溶解液とからなる注射用キット製剤。
【請求項６】
凍結乾燥されたアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の注射剤と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドが充填された容器とからなる注射用キット製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の溶解性を改良させた即溶解性の注射剤、並びにそれを用いた注射液および注射用キット製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質は、強力な抗がん抗生物質であり、悪性リンパ腫、白血病、乳癌などの治療に広く用いられている。通常は注射剤（注射液）として患者へ投与されていることが多い。【０００３】
アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の注射剤は、注射用蒸留水で溶解させることが可能ではあるが、注射用蒸留水は生理食塩液よりも膀胱刺激が強い可能性があるため、患者に起きる注射時の疼痛を和らげる目的で、これらの注射剤は生理食塩液で溶解し、血液や体液と等張にした状態で使用することが多い。しかし、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の注射剤は、生理食塩液などの電荷を持つ物質によってπ電子雲同士が重合し、しばしば塊のようになり、溶解に時間を要することが知られている（文献１：注射薬配合変化Ｑ＆Ａ、じほう、２００６年、ｐ６１〜６２参照）。【０００４】
そのため、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の生理食塩液に対する溶解性を改善する方法が試みられている。例えば、製剤の製造時にエタノールなどの有機溶媒を添加することが開示されている（文献２：特開平７−７６５１５号公報参照）。しかし、ハンドリングの問題から実施されていない状況にある。また、アントラサイクリングリコシドにｐ−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル等（パラベン類）を併用可溶化剤として用いられることが開示されている（文献３：特開昭６１−２４６１２９号公報参照）。【０００５】
薬物を注射液にする場合には、所要の溶媒に溶解する必要がある。しかし、薬物の物理化学的性質はそれぞれの薬物で異なっているため、溶媒の種類によっては完全に溶解できない場合が多い。そこで、個々の薬物について所要の溶媒に速やかに溶解できるように、溶解補助剤を用いて溶解させることが種々試みられている。【０００６】
しかし、薬物を溶解できたとしても、溶解補助剤を添加することによって逆に薬物の安定性を悪くさせたり、注射剤が着色したり、あるいは分解したり、といった、いわゆる配合禁忌を起こすことも知られている。よって、各々の薬物に対して相性のよい特定な溶解補助剤を見出すことは容易なことではない。【０００７】
そのため、各種の注射剤で溶解性の改善を図るために、溶解補助剤の適用が検討されている。例えば、抗菌性を有する抗生物質であるアミチアマイシンでは溶解補助剤として芳香族カルボン酸が用いられている（文献４：特開平９−１２４５０３号公報参照）。また、消炎鎮痛薬のロキソプロフェンナトリウムでは溶解補助剤として水酸化ナトリウムなどの塩基が用いられている（文献５：特表２００４−５１５５２６号公報参照）。
【発明の開示】
【０００８】
アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の注射剤に関しては、それを生理食塩液で完全に溶解するまでの時間が著しく長く掛かり、医療従事者の使用にとって作業上大きな負担となっている。また、誤って生理食塩液を添加したときに実用的な時間内で溶解し得ないことから、高価な注射剤を廃棄することになり、経済的に大きな損失が生じるだけでなく、政府の医療費抑制推進を妨げている。そのため、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質を生理食塩液の存在下でも容易でかつ速やかに溶解でき、しかもその抗生物質に対する配合禁忌といった悪影響を及ぼすことのない注射剤の開発が望まれている。
【０００９】
本発明者らは、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の注射剤の生理食塩液に対する溶解性を改良するため鋭意検討した結果、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドまたはゲンチジン酸エタノールアミドという特定の環状酸アミドを溶解補助剤として添加することによって、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質に対して配合禁忌といった悪影響を及ぼすことなく、その抗生物質を生理食塩液の存在下でも速やかに溶解させることが可能となることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
本発明は、以下の発明に関するものである。
【００１１】
＜１＞  アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドとを含有してなる注射剤。
【００１２】
＜２＞  前記アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質が塩酸アクラルビシン、塩酸アムルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ピラルビシンおよび塩酸ミトキサントロンからなる群から選択される少なくとも一つの物質である＜１＞に記載の注射剤。
【００１３】
＜３＞  前記酸アミドの含有量が、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質１ｍｇ（力価）当たり、０．７５〜１２．５ｍｇである＜１＞に記載の注射剤。
【００１４】
＜４＞  アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドと、溶解液とを含有してなる注射液。
【００１５】
＜５＞  凍結乾燥されたアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の注射剤と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドを含有する溶解液とからなる注射用キット製剤。
【００１６】
＜６＞  凍結乾燥されたアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の注射剤と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドが充填された容器とからなる注射用キット製剤。
【００１７】
本発明によれば、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドまたはゲンチジン酸エタノールアミドという特定の環状酸アミドを溶解補助剤として添加することによって、生理食塩液の存在下でも速やかにアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質を溶解させられることから、治療時間の効率や医療従事者の作業改善を図ることができる。さらに、本発明によれば、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質に対する配合禁忌といった悪影響を及ぼすことなく溶解性を改善させることが可能となることから、注射剤の安定性及び溶解後の注射液の安定性が十分に維持される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
先ず、本発明の注射剤および注射液について説明する。【００１９】
本発明の注射剤は、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドとを含有するものである。【００２０】
また、本発明の注射液は、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドと、溶解液とを含有するものである。【００２１】
本発明の注射剤および注射液においては、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの環状の酸アミドが配合される。このような特定の環状の酸アミドを溶解補助剤として添加することにより、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質に対して配合禁忌といった悪影響を及ぼすことなく、その抗生物質を生理食塩液の存在下でも速やかに溶解させることが可能となる。【００２２】
本発明の注射剤および注射液における前記特定の酸アミドの量としては、特に限定されないが、溶解性改善により医療従事者の作業上の負担を体感的に軽減できるという観点から、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質１ｍｇ（力価）当たり、０．７５ｍｇ以上であることが好ましく、１．００ｍｇ以上であることがより好ましい。一方、前記特定の酸アミドの量に関して特に上限を設定する必要はないが、使用前例も考慮すれば、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質１ｍｇ（力価）当たり、１２．５ｍｇ以下であることが好ましい。【００２３】
本発明において使用されるアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質としては、塩酸アクラルビシン、塩酸アムルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸ミトキサントロンなどが挙げられる。中でも、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ピラルビシンが好ましい。【００２４】
本発明のアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の塩とは、製薬学的に許容されるものであればよく、特に制限されないが、好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、リン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、メタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、グリオキシル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などを用いることができる。【００２５】
本発明の注射剤の製造方法は特に限定されず、常法を採用することができる。一般的な方法としては、例えば、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質、賦形剤および前記特定の酸アミドを注射用蒸留水に溶解させ、ｐＨ調整剤でｐＨを調整して溶解液を得る。次いで、この溶解液をメンブランフィルターで無菌濾過し、その溶解液の所定量をバイアル瓶に分注し、凍結乾燥を行うことにより、本発明の注射剤を製造することができる。【００２６】
賦形剤としては、乳糖、マンニトール、ソルビトール、デキストラン、グルコースなどを加えることができる。また、ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。【００２７】
上記の溶解液を分注する容器は、バイアル瓶に限らず、アンプルやプレフィルドシリンジなどを使用することもできる。【００２８】
本発明の注射剤には、本発明の目的を損なわない範囲内において、薬学的に許容される通常注射剤に使用される添加剤を更に使用することができる。これらの添加剤としては、防腐剤、無痛化剤、抗酸化剤などが挙げられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チメロサール、クロロブタノールなどが挙げられる。無痛化剤としては、ベンジルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸キシロカインなどが挙げられる。抗酸化剤としては、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。【００２９】
本発明の注射剤を用いて本発明の注射液を得る方法も特に限定されず、常法を採用することができる。一般的な方法としては、例えば、前記本発明の注射剤を溶解液により用時に溶解して本発明の注射液を得ることができる。かかる溶解液は、特に限定されないが、注射用蒸留水、食塩液、ブドウ糖液などが好適に使用される。また、溶解液の量は、使用する際の注射液の濃度に応じて適宜調整して使用すればよい。【００３０】
次に、本発明の注射用キット製剤について説明する。【００３１】
本発明の第一の注射用キット製剤は、凍結乾燥されたアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の注射剤と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドを含有する溶解液とからなるものである。【００３２】
また、本発明の第二の注射用キット製剤は、凍結乾燥されたアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の注射剤と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドが充填された容器とからなるものである。【００３３】
本発明の第一および第二の注射用キット製剤において使用される凍結乾燥させたアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の注射剤は、前記特定の酸アミドを含まない以外は前述の本発明の注射剤と同様のものでよく、例えば、前記特定の酸アミドを添加しないこと以外は前述の本発明の注射剤の製造方法と同様の方法により製造することができる。【００３４】
一方、本発明の第一の注射用キット製剤において使用される前記特定の酸アミドを含有する溶解液としては、注射用蒸留水や生理食塩液などで前記特定の酸アミドを溶解した水溶液であることが好ましい。この溶解液はバイアル瓶、アンプル、プレフィルドシリンジなどに充填した形態で用いることができる。【００３５】
また、本発明の第二の注射用キット製剤において使用される前記特定の酸アミドが充填された容器としては、粉末状の前記特定の酸アミドがバイアル瓶、アンプル、プレフィルドシリンジなどの注射剤に使用される容器に充填されたものであることが好ましい。この場合、使用時に注射用蒸留水や生理食塩液などの溶解液で溶解して用いることができる。また、この場合、本発明の目的を損なわない範囲内において、薬学的に許容される通常注射剤に使用される添加剤を加えることもできる。【００３６】
本発明の第一および第二の注射用キット製剤において使用される前記特定の酸アミドの量としては、特に限定されないが、溶解性改善により医療従事者の作業上の負担を体感的に軽減できるという観点から、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質１ｍｇ（力価）当たり、０．４ｍｇ以上であることが好ましく、１．０ｍｇ以上であることがより好ましい。一方、前記特定の酸アミドの量に関して特に上限を設定する必要はないが、使用前例も考慮すれば、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質１ｍｇ（力価）当たり、１２．５ｍｇ以下であることが好ましい。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【００３８】
なお、各化合物としては以下のものを用いた。
・塩酸ピラルビシン：ピラルビシン（明治製菓（株）製）１０ｍｇ（力価）に対し、濃度３５％の塩酸０．００１４ｍＬを加えて調製した。
・テラルビシン注射用：一般名「ピラルビシン」、明治製菓（株）製
・ダウノルビシン：明治製菓（株）製
・イダルビシン：ファイザー社製
・ドキソルビシン：協和発酵工業社製
・エピルビシン：ファイザー社製
・アクラルビシン：メルシャン社製
・ニコチン酸アミド：有機合成薬品工業社製
・イソニコチン酸アミド：和光純薬工業社製
・ゲンチジン酸エタノールアミド：積水メディカル（旧第一化学薬品）社製
・ニコチン酸：和光純薬工業社製
・Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド：和光純薬工業社製
・パラオキシ安息香酸メチル：ナカライテスク社製
・尿素：純正化学社製
・ポリソルベート２０：日光ケミカルズ社製
・マクロゴール４０００：日油社製
・ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール：ＢＡＳＦ社製
・クエン酸：純正化学社製
・エデト酸ナトリウム：同仁化学研究所社製。【００３９】
（製造例１）ニコチン酸アミド２０ｍｇ配合注射剤の製造
塩酸ピラルビシン１．６ｇ（力価）、ニコチン酸アミド１．６ｇ及び乳糖１４．４ｇを注射用蒸留水に溶解し、０．０１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整して全量２４０ｍＬの溶解液を得た。その溶解液を無菌濾過して１０ｍＬ容バイアルに充填後、凍結乾燥を行った。乾燥後、ゴム栓を打栓して本発明の注射剤８０本を得た。【００４０】
（製造例２）ニコチン酸アミド８０ｍｇ配合注射剤の製造
塩酸ピラルビシン１．６ｇ（力価）、ニコチン酸アミド６．４ｇ及び乳糖１４．４ｇを注射用蒸留水に溶解し、０．０１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整して全量２４０ｍＬの溶解液を得た。その溶解液を無菌濾過して１０ｍＬ容バイアルに充填後、凍結乾燥を行った。乾燥後、ゴム栓を打栓して本発明の注射剤８０本を得た。【００４１】
（比較製造例１）前記特定の酸アミドを配合しない注射剤の製造
塩酸ピラルビシン１．６ｇ（力価）及び乳糖１４．４ｇを注射用蒸留水に溶解し、０．０１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整して全量２４０ｍＬの溶解液を得た。その溶解液を無菌濾過して１０ｍＬ容バイアルに充填後、凍結乾燥を行った。乾燥後、ゴム栓を打栓して注射剤８０本を得た。【００４２】
＜試験例１：実施例１〜３および比較例１〜９＞各種溶解補助剤を配合した注射剤の溶解性試験
表１に示す各種の溶解補助剤を同表に示す配合量となるように注射用蒸留水３ｍＬに溶解させ、その液をテラルビシン注射用２０ｍｇに加え、完全に溶解させ、得られた各溶液を製造例１と同様に凍結乾燥させ、注射剤を製造した。そして、得られた各注射剤に生理食塩液１０ｍＬ添加して振とうし、抗生物質の溶解性を確認した。【００４３】
その結果、表１に示す通り、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミド、ゲンチジン酸エタノールアミドを配合した注射剤では生理食塩液に対して抗生物質が短時間で溶解したが、他の溶解補助剤を配合した注射剤では生理食塩液に対して抗生物質が短時間のうちには溶解しなかった。なお、溶解補助剤の配合量は、使用前例の最大量を考慮して配合した。【００４４】
【表１】
2009031577.tif 000002
【００４５】
＜試験例２：実施例４〜８および比較例１０〜１４＞各種アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の溶解性試験
表２に示す各種のアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質を、同表に示す配合量となるように、ニコチン酸アミド１６０ｍｇを配合した注射用蒸留水２ｍＬに溶解させ、得られた各溶液を製造例１と同様に凍結乾燥させ、注射剤を製造した（実施例４〜８）。また、ニコチン酸アミドを配合しないこと以外は実施例４〜８と同様にして注射剤を製造し、対照品とした（比較例１０〜１４）。そして、得られた各注射剤に１０％食塩液３ｍＬを加えて振とうさせながら、３０秒毎に抗生物質の溶解性を確認した。【００４６】
その結果、表２に示す通り、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質にニコチン酸アミドを配合しなかった注射剤では食塩液に対して抗生物質が全く溶解しなかったが、ニコチン酸アミドを配合した注射剤では全て食塩液に対して抗生物質が短時間で溶解した。なお、抗生物質名は一般名で表記した。【００４７】
【表２】
2009031577.tif 000003
【００４８】
＜試験例３：実施例９〜１１および比較例１５＞ニコチン酸アミドの配合量の異なる注射剤での溶解性試験
表３に示すようにニコチン酸アミドの添加量が異なる注射剤（実施例９〜１１および比較例１５）を、それぞれ製造例１と同様の方法で製造した。そして、得られた各注射剤に生理食塩液１０ｍＬ加えて、バイアルを振とうし、経時的に抗生物質の溶解状態を確認し、抗生物質が完全に溶解するまでの時間を測定した。【００４９】
その結果、表３に示す通り、ニコチン酸アミドを添加していない対照品の注射剤では抗生物質が完全に溶解するまで１０分間以上掛かり、途中で測定を止めた。一方、ニコチン酸アミドの添加量が２０ｍｇ以上の注射剤では抗生物質が速やかに溶解した。また、ニコチン酸アミドの添加量を多いほど溶解時間が短くなり、添加量を２０ｍｇ以上にすると溶解性が急激に良くなり、溶解が速やかに進むことが確認された。【００５０】
【表３】
2009031577.tif 000004
【００５１】
＜試験例４：実施例１２および比較例１６＞注射剤の苛酷試験
製造例１で製造した注射剤（ニコチン酸アミド２０ｍｇ含有）を用いて、４０℃の温度条件下に放置し、表４に示す保存期間経過後におけるピラルビシンの残存率を測定した。なお、ニコチン酸アミドを配合していない比較製造例１で製造した注射剤を対照品として用いて、同様にピラルビシンの残存率を測定した。【００５２】
その結果、表４に示す通り、製造例１で製造した注射剤は、ニコチン酸アミドを含有していない対照品と同等の安定性（ピラルビシンの残存率）を示した。すなわち、ニコチン酸アミドを配合しても、主成分のピラルビシンには配合禁忌といった悪影響を与えないことが確認された。【００５３】
【表４】
2009031577.tif 000005
【００５４】
＜試験例５：実施例１３〜１７および比較例１７＞ニコチン酸アミドの溶解液による溶解性試験
テラルビシン注射用２０ｍｇ（力価）に、生理食塩液に溶解したニコチン酸アミドの溶解液１０ｍＬを表５に示す配合量となるように加えて振とうし、３０秒毎に抗生物質の溶解性を確認した。【００５５】
その結果、表５に示す通り、ニコチン酸アミドを添加することによってピラルビシンを生理食塩液に溶解させることができることが確認できた。よって、ニコチン酸アミドをその溶解液として加えることで、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質であるピラルビシンを溶解させられるとともに、生理食塩液が共存していてもピラルビシンを溶解させられることが確認できた。【００５６】
【表５】
2009031577.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明により、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質に対して配合禁忌といった悪影響を及ぼすことなく、その抗生物質を生理食塩液の存在下でも速やかに溶解させることが可能となることから、本発明は、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質を含有する注射剤および注射液を提供する技術として非常に有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成21年10月27日(2009.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシンおよび塩酸ピラルビシンからなる群から選択される少なくとも一つのアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドとを含有してなる注射剤。
【請求項２】
前記酸アミドの含有量が、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質１ｍｇ（力価）当たり、０．７５〜１２．５ｍｇである請求項１記載の注射剤。
【請求項３】
塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシンおよび塩酸ピラルビシンからなる群から選択される少なくとも一つのアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドと、溶解液とを含有してなる注射液。
【請求項４】
凍結乾燥された塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシンおよび塩酸ピラルビシンからなる群から選択される少なくとも一つのアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の注射剤と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドを含有する溶解液とからなる注射用キット製剤。
【請求項５】
凍結乾燥された塩酸アクラルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシンおよび塩酸ピラルビシンからなる群から選択される少なくとも一つのアントラサイクリン系抗悪性腫瘍抗生物質の注射剤と、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミドおよびゲンチジン酸エタノールアミドからなる群から選択される少なくとも一つの酸アミドが充填された容器とからなる注射用キット製剤。
【国際調査報告】
2009031577.tif 000007
2009031577.tif 000008
2009031577.tif 000009