【手続補正書】
【提出日】平成15年4月4日(2003.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(IA)又は(IB)：
【化１】
2004505953.tif 000001
(式中、
R1は：
環炭素原子を介して結合され、その結合炭素に隣接した環炭素上にハロ、R7O-、R7S-もしくはR8R9N-から選択される置換基を含む、5もしくは6員芳香環又はヘテロ芳香環、好ましくはピリジル；
環炭素原子を介して結合され、1個の酸素原子又は1もしくは2個の窒素原子を含み、フェニル、1もしくは2個の窒素原子を含む5もしくは6員へテロアリール環、又は硫黄、酸素もしくは窒素原子を含む5もしくは6員へテロシクリル環と縮合していてもよく、さらに、結合炭素に隣接した環炭素上にオキソもしくはチオキソから選択される置換基を含む、5もしくは6員ジヒドロへテロ芳香環；
環炭素原子を介して結合され、1もしくは2個の窒素原子を含み、さらに、オキソもしくはチオキソから独立に選択される2個の置換基を含み、ここで該置換基のうちの1個は結合炭素に隣接した環炭素上にある、6員テトラヒドロヘテロ芳香環；又は
環炭素原子を介して結合され、9もしくは10個の環原子及び1〜4個の窒素原子を含む、二環式へテロアリール環であり；
ここで、R1の環はさらに置換されていてもよく；
R2はビニル又はエチルであり；
R3はH、OHもしくはFかつR4はHであるか、又はR3はHかつR4はFであり、R5及びR6は一緒になってオキソ基を形成し；又はR3及びR4は各々Hであり、R5はHもしくはOHかつR6はHであるか、又はR5はHかつR6はHもしくはOHであり；
R7は置換されていてもよいC(1-6)アルキルであり；かつ、
R8及びR9は、水素又は置換されていてもよいC(1-6)アルキルから独立に選択される)
で表される化合物。
【請求項２】
R1中の環が、最大2個の窒素原子を含んでもよい6員芳香環又は非芳香環と縮合していてもよいピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン、及びピラン（例えばキノリン、アザキノロン、ジアザキニロン、ピリミド[4,5-c]-ピリダジン、クロマン）から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1中の環が、
【化２】
2004505953.tif 000002
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R1のための環が、
【化３】
2004505953.tif 000003
2004505953.tif 000004
から選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R1の環が、
【化４】
2004505953.tif 000005
から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R1中の環の炭素原子に関する置換基が、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキルチオ、アミノ、モノ-及びジ-N-(C1-6)アルキルアミノ、R10(C1-6)アルキルアミノ、イミダゾリニル、ピペリジニル、N上に置換基R11を有していてもよいピペラジニル、ピリジル、ヒドラジノ、N-(C1-3)アルキルヒドラジノ、アミノメチルカルボニルヒドラジノ、及びヘテロシクリル(C1-3)アルキル（ここで該ヘテロシクリルは1個の窒素原子及び場合によっては1個の酸素原子又は第2の窒素原子を有する6員環を含む）から選択され、ここで、
R10はヒドロキシ、アミノ、１もしくは２個の窒素原子を有する５もしくは６員環を含むヘテロアリール、1個の窒素原子及び場合によっては1個の酸素原子もしくは第2の窒素原子を有する6員環を含むヘテロシクリル、又はR11-アミノであり、ここで、
R11は(C1-3)アルキル、ヒドロキシ(C1-3)アルキル、カルバモイル、メチルスルホニル、アミノ(C1-3)アルキルカルボニル（例えばグリシル）、又は、アミノカルボニル(C1-3)アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R1中の環の窒素原子に関する置換基が、R12(C1-6)アルキル（好ましくはR12(C1-3)アルキル）、アミノ、モノ-もしくはジ-(C1-6)アルキルアミノ、N-(ピリジル(C1-3)アルキル)-N-(C1-3)アルキルアミノ（ここで該ピリジルは例えば(C1-6)アルコキシ及び／又はアミノ、モノ-もしくはジ-(C1-6)アルキルアミノにより置換されていてもよい）、アシル-もしくはスルホニルアミノ、アシル-もしくはスルホニル-モノ(C1-6)アルキルアミノ、置換されていてもよいフェニル、R13C=N-、R14(C1-4)アルキルN(H/Me)-、R15CON(H/Me)-及びR16N(CHO)-から選択され、ここで、
R12は水素、ハロ、ニトリロ、アミノ、(C1-6)アルコキシ、(C1-3)アルコキシ(C1-6)アルコキシ、(C1-6)アルキルカルボキシ、(C1-6)アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、イミダゾリルチオ、ヘテロシクリル、置換されていてもよいフェニルであり；
R13は、(C0-4)アルキルヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール環は5もしくは6員であり、1もしくは2個の窒素原子を有する、例えば、ピリジン、ピラジン又はイミダゾールであり、該(C0-4)アルキルヘテロアリールは、1もしくは2個の置換基、例えば、(C1-6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ-(C1-6)アルキルアミノ、オキソにより置換されていてもよく；
R14は、(C1-4)アルキルヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール環は5もしくは6員であり、1もしくは2個の窒素原子を有する、例えば、ピリジンであり、該(C1-4)アルキルヘテロアリールは、1もしくは2個の置換基、例えば、(C1-6)アルコキシ、ニトロ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ジ-(C1-6)アルキルアミノ、オキソにより置換されていてもよく；
R15は、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、アミノメチル、モノもしくはジアルキル(C1-6)アミノメチル、または、NH及びNMeから選択されるヘテロ原子を含む4、5もしくは6員ヘテロ環、ピロリジン（ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい）、ジオキソチエタン、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンであり；
R16は、水素、(C1-6)アルキル、ベンジル又はピリジニルメチルである、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、
【化５】
2004505953.tif 000006
(式中、
R15は、(C1-6)アルキル、(C1-6)アルコキシ、アミノメチル、モノもしくはジアルキル(C1-6)アミノメチル、又は、NH及びNMeから選択されるヘテロ原子を含む4、5もしくは6員ヘテロ環、ピロリジン（ヒドロキシもしくはメトキシで置換されていてもよい）、ジオキソチエタン、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンであり、
R17は、水素又は(C1-6)アルキル、好ましくはメチルであり、
R18は、R10(C1-6)アルキルであり、R19は水素であり、又は
R18R19N-はN上に置換基R11を有していてもよいピペラジニル環を形成し、ここで、
R10は、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアリール(C1-3)アルキル（ここで該ヘテロアリールは1もしくは2個の窒素原子を有する5もしくは6員環を含む）、ヘテロシクリル(C1-3)アルキル（ここで該ヘテロシクリルは1個の窒素原子を有し、場合によっては1個の酸素原子又は第2の窒素原子を有する6員環を含む）、又は、R11-アミノであり、ここで、
R11は、(C1-3)アルキル、ヒドロキシ(C1-3)アルキル、カルバモイル、メチルスルホニル、アミノ(C1-3)アルキルカルボニル（例えばグリシル）、又は、アミノカルボニル(C1-3)アルキルである)
から選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
部分R15NCOが(D)-又は(L)-プロリン、より好ましくは(L)-プロリンから誘導される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
R3及びR4が共に水素であり、R5及びR6が一緒になってオキソ基を形成する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
(4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン-3-カルボン酸)ムチリン14-エステル；[2-(3-モルホリノ-プロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-5-カルボン酸)ムチリン14-エステル；(8-エチル-2-ピペラジン-1-イル-5-オキソ-5,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸)ムチリン14-エステル；｛1,6-ジヒドロ-1-[N-メチル-N-(D)-プロリルアミノ]-6-オキソ-ピリダジン-5-カルボン酸｝ムチリン14-エステル；｛1,2-ジヒドロ-1-[N-メチル-N-(D)-プロリルアミノ]-2-オキソ-ピリジン-3-カルボン酸｝ムチリン14-エステル；｛1,6-ジヒドロ-1-[N-メチル-N-(L)-プロリルアミノ]-6-オキソ-ピリダジン-5-カルボン酸｝ムチリン14-エステル；及び｛1,6-ジヒドロ-1-[N-メチル-N-(L)-トランス-メトキシ-プロリルアミノ]-6-オキソ-ピリダジン-5-カルボン酸｝ムチリン14-エステルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(IA)又は(IB) で表される化合物の製造方法であって、式(IIA)又は(IIB)：
【化６】
2004505953.tif 000007
(式中、
Pは、水素又はヒドロキシ保護基であり；
R2A、R3A、R4A、R5A及びR6Aは、式(IA)及び(IB)について定義されたR2、R3、R4、R5及びR6であるか、又はそれぞれR2、R3、R4、R5及びR6に転化可能な基であり；かつ上記に定義されたものである)
で表される化合物と、式(III)：
【化７】
2004505953.tif 000008
(式中、
R1Aは、式(IA)及び(IB)について定義されたR1であるか、又はR1に転化可能な基である)
で表される化合物とを、エステル化反応において反応させた後、必要に応じて、Pを水素に転化し、さらに必要に応じて、R2A、R3A、R4A、R5A及びR6A基をR2、R3、R4、R5及びR6基に転化することを含む、前記方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、及び製薬上許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療における使用のための請求項１で定義した式(I)で表される化合物。
【請求項１５】
動物、特にヒト及び家畜哺乳動物における微生物感染症の治療に使用するための医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ヒトにおける再発性中耳炎又は再発性急性細菌性副鼻腔炎の治療又は予防に使用するための医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ヒトにおける皮膚組織及び柔組織の感染症の治療並びに挫瘡の治療に使用するための医薬品の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
式(IA)又は(IB)：
【化８】
2004505953.tif 000009
(式中、
R1は、
環炭素原子を介して結合され、その結合炭素に隣接した環炭素上にR7O-、R7S-もしくはR8R9N-から選択される置換基を含む、5もしくは6員芳香環又はヘテロ芳香環；
環炭素原子を介して結合され、結合炭素に隣接した環炭素上にオキソもしくはチオキソから選択される置換基を含む、5もしくは6員ジヒドロへテロ芳香環；又は
環炭素原子を介して結合され、オキソもしくはチオキソから独立に選択される2個の置換基を含み、ここで該置換基のうちの1個は結合炭素に隣接した環炭素上にある、6員テトラヒドロヘテロ芳香環であり；
ここで、R1の環はさらに置換されていてもよく、及び／又は第2の置換されていてもよい5、6、もしくは7員芳香環又は非芳香環と縮合していてもよく、該芳香環又は非芳香環は、各々酸素、窒素及び硫黄から選択される最大4個のヘテロ原子を含んでもよく；
R2はビニル又はエチルであり；
R3はH、OHもしくはFかつR4はHであり；又はR3はHかつR4はFであり；R5はOHもしくはHかつR6はHであり；又はR5はHかつR6はOHもしくはHであり；又はR5及びR6は一緒になってオキソ基を形成し；
R7は置換されていてもよいアルキルであり；
R8及びR9は、水素又は置換されていてもよいアルキルから独立に選択され；又はR7、R8もしくはR9は、それらが結合した原子と一緒になって、R1と縮合した第2の芳香環もしくは非芳香環を形成してもよい)
で表される化合物。
【請求項１９】
R1が4置換キノリン-3-イル、2置換ピリジン-3-イル、キノリン-8-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル、4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-イル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-3-イル、4-オキソ-4-H-クロメン-3-イル、6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-5-イル、2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル、4-オキソ-3,4-ジヒドロ-ピリミジン-5-イル、4-オキソ-1,4-ジヒドロ-[1,8]ナフチリジン-3-イル、又は5-オキソ-2,3-ジヒドロ-5-H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-6-イルであり、これらの基は全て置換されていてもよい、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２０】
R1が結合原子に隣接したオキソ置換基を有する6員ジヒドロ又はテトラヒドロへテロ芳香環であり、該環はさらに置換されていてもよい、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
R1が置換されていてもよい2-ピリドン又は4-ピリドンである、請求項１９又は２０に記載の化合物。