(57)【要約】  水性担体に対する溶解性が高く、かつ、安定性の高い２−ニトロイミダゾール誘導体を含有する医薬組成物を提供。  １−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールと、該化合物１質量部に対し０．００１〜１質量部のクレアチニンとを含有することを特徴とする医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）
【化１】
2008152764.tif 000011
で表される１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールと、該化合物１質量部に対し０．００１〜１質量部のクレアチニンとを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
式（１）で表される化合物が、次式（２）
【化２】
2008152764.tif 000012
で表される立体構造の異性体と次式（３）
【化３】
2008152764.tif 000013
で表される立体構造の異性体とのＲＳ・ＳＲラセミ体であることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
注射剤であることを特徴とする請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（１）で表される化合物の濃度が５〜１０質量％の溶液形態であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物に関し、更に詳細には、放射線増感剤用注射剤として好適な医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ニトロイミダゾール誘導体は放射線抵抗性を有する低酸素性の癌細胞の放射線感受性を高めるため、癌放射線療法において、放射線増感剤として有用な薬剤であることが知られている。
特に、２−ニトロイミダゾール誘導体のうち、次式（１）【０００３】
【化１】
2008152764.tif 000002
【０００４】
で表される１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾール（以下、化合物（１）ともいう。）は、親水性が高く、神経細胞への移行性が殆ど存しないため、中枢毒性のない放射線増感剤として知られている（特許文献２〜３）。
また、化合物（１）は、低酸素性細胞に対する放射線増感作用以外にも、核酸水酸化物消去作用（特許文献４）、アポトーシス・シグナル保持作用（特許文献５）などを有し、癌治療において有用な薬剤である。【０００５】
化合物（１）は、２つの不斉炭素を有し、ＲＲ体、ＳＳ体、ＳＲ体、ＲＳ体の４つの立体異性体が存し、現在臨床応用が考えられているのは、ＳＲ体とＲＳ体のラセミ体である。
これらの化合物（１）は何れも結晶性に優れる、水溶性も脂溶性も有する、腫瘍親和性が高いなどの特性を有しており、これは非環状糖ヌクレオシド類似構造に起因するものであると言われている。【０００６】
しかしながら、化合物（１）は、結晶性が良く、両親媒性であるため、水性担体へ溶解するためには、結晶構造を崩して、溶かす必要があることから、比較的長い時間加温、振とうすることが必要であり、放射線照射の準備などを勘案すると、作業性を損なうという問題があった。また、これらの操作は、製剤の安定性にも悪影響を与え得るという問題があった。
更に、化合物（１）の水性担体溶液の安定性が、室温以上では損なわれやすい為、５℃などの低温保存しなければならず、低温保存条件が更に溶解性を制限するという問題があった。
加えて、凍結乾燥製剤であっても、わずかに含有する水分の安定性への影響は少なくないという問題があった。【０００７】
一方、クレアチニンは医薬組成物の任意成分として知られており、例えば、水に溶けにくい化合物と固溶体を形成せしめ、非晶質化し、水への分散・溶解速度を改良する作用が存することは知られていたが（特許文献６）、化合物の溶解度そのものに影響を与えることは知られていなかった。【０００８】
【特許文献１】特開平３−２２３２５８号公報
【特許文献２】ＷＯ１９９４／０１４７７８
【特許文献３】特開２００３−３２１４５９号公報
【特許文献４】特開２００５−２７５１５号公報
【特許文献５】特開平９−７７６６７号公報
【特許文献６】ＷＯ１９９７／０６７８１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、水性担体に対する溶解性が高く、かつ、安定性の高い化合物（１）を含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、化合物（１）の溶解性と安定性を向上させるべく、鋭意研究努力を重ねた結果、化合物（１）に、該化合物（１）１質量部に対し０．００１〜１質量部のクレアチニンを配合することにより、水性担体に対する溶解性が高く、かつ、安定性の高い医薬組成物が得られること、さらに、当該医薬組成物は、良好な放射線増感効果を有することを見出し、本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は、以下に示す通りである。【００１２】
（１）  次式（１）【００１３】
【化２】
2008152764.tif 000003
【００１４】
で表される１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾールと、該化合物１質量部に対し０．００１〜１質量部のクレアチニンとを含有することを特徴とする医薬組成物。【００１５】
（２）  式（１）で表される化合物が、次式（２）【００１６】
【化３】
2008152764.tif 000004
で表される立体構造の異性体と次式（３）【００１７】
【化４】
2008152764.tif 000005
【００１８】
で表される立体構造の異性体とのＲＳ・ＳＲラセミ体であることを特徴とする（１）に記載の医薬組成物。【００１９】
（３）  注射剤であることを特徴とする（１）又は（２）に記載の医薬組成物。【００２０】
（４）  式（１）で表される化合物の濃度が５〜１０質量％の溶液形態であることを特徴とする（１）〜（３）のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、化合物（１）の注射製剤における溶解性及び安定性を向上させる手段を提供することができる。また、本発明の医薬組成物は、放射線増感剤として特に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明医薬組成物の安定性を示す図である。
【図２】本発明医薬組成物の安定性を示す図である。
【図３】本発明医薬組成物の放射線増感効果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の医薬組成物は、化合物（１）を必須成分として含有する。該化合物（１）にはＲＳ体、ＳＲ体、ＲＲ体、ＳＳ体の４つの立体異性体が存するが、本発明の医薬組成物では、これらの光学活性体を使用することもでき、光学活性体が混合した、ラセミ体などの混合物を使用することもできる。このうち、放射線増感効果の点で、式（２）で表される立体構造の異性体と次式（3）で表される立体構造の異性体とのＲＳ・ＳＲラセミ体が好ましい。【００２４】
かかる化合物は、特許文献１或いは特許文献２に記載された方法に従って製造することが出来、例えば、２−ニトロ−１−トリメチルシリルイミダゾールと２−アセトキシメトキシ−１，３，４−トリアセトキシブタンとをルイス酸の存在下で縮合させ、しかる後に、ナトリウムメトキシドなどを反応させて脱アセチル化することにより、製造することが出来る。この時、２−アセトキシメトキシ−１，３，４−トリアセトキシブタンの立体特性が、最終生成物の化合物（１）にも反映される。【００２５】
本発明の医薬組成物において、化合物（１）の含有量は、医薬組成物全量に対して、３〜１０質量％が好ましく、４〜８質量％がより好ましく、５〜８質量％がさらに好ましい。
これより少ないと、放射線増感効果の点で好ましくなく、また、多いと放射線増感効果及び溶解性の点で好ましくない。【００２６】
本発明の医薬組成物において、化合物（１）の標準的な投与量は、例えば、１回あたり、成人男子１人で１〜１０ｇである。【００２７】
本発明の医薬組成物は、クレアチニンを必須成分として含有することを特徴とする。クレアチニンの含有量は、化合物（１）１質量部に対して、０．００１〜１質量部であり、０．００２〜０．１質量部が好ましく、０．００４〜０．０４質量部がより好ましい。かかる成分は、水や生理食塩水などのベヒクルの存在下、化合物（１）のベヒクルに対する溶解性を向上せしめ、短時間で溶解させる作用を有する。この為、可溶化のための加温時間などを短縮することができ、製剤中の化合物（１）を安定に維持することができる。【００２８】
製剤全量に対しては、クレアチニンは０．００５〜５質量％含有することが好ましく、０．０１〜１質量％であることが特に好ましい。これより少なすぎると安定性向上効果を奏さない場合があり、多すぎると投与に際しての取り扱い性を損なう場合がある。【００２９】
本発明の医薬組成物は、前記必須成分を含有し、癌の治療用、特に、放射線による癌治療における、低酸素性癌細胞の放射線に対する感受性を高める目的で好適に使用される。癌の種類としては、肺ガンや膵癌が好適に例示できる。
製剤としては、経口投与製剤、注射製剤何れもが可能であるが、代謝が早い点で、注射製剤が好ましい。当該注射製剤としては、点滴投与用の製剤が好ましい。これは、有効成分である化合物（１）の投与量が多いため、投与に必要な製剤量が多くなり、一時の投与では危険が生じる場合があるためである。この様な注射用製剤としては、溶液形態でも、凍結乾燥形態でも特に制限はないが、安定した溶解性が得られる点で、溶液形態であることが好ましい。【００３０】
溶液形態に於いてベヒクルとしては、水性担体であればよく、純水でも、生理食塩水でも、等張処理されていても良いグルコース溶液などが好適に例示できる。【００３１】
本発明の医薬組成物には、前記必須成分以外に、必要に応じて、医薬の製剤において通常使用される任意の製剤成分を、本発明の効果を損ねない範囲において、含有することが出来る。
この様な任意成分としては、例えば、マクロゴールの様な多価アルコール類、塩化ナトリウムのような等張化剤、リン酸塩のような緩衝剤、結晶セルロースや澱粉のような賦形剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような非イオン界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムのようなアニオン界面活性剤、アラビアゴムのような増粘多糖類、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、ヒドロキシプロピルセルロースのような結合剤、「オイドラギット」（登録商標）の様な被覆剤等が例示できる。溶液形態の注射用の医薬組成物において、特に好ましい形態は、必須成分とベヒクル以外の成分を含有しない形態である。【００３２】
本発明の医薬組成物は、前記必須成分や任意成分を常法によって処理することにより製造することが出来る。
【実施例】
【００３３】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。【００３４】
実施例１
下記に示す処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤を製造した。即ち、処方成分を３０℃で攪拌しながら溶解させ、同時に溶解に要した時間を計測した。溶解に要した時間は表２に示す。これより、本発明の医薬組成物は、１−（１−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシプロピル）オキシメチル−２−ニトロイミダゾール（化合物１）の溶解性を高める作用を有することがわかる。尚、対照例１はクレアチニンを添加しないものとした。【００３５】
【表１】
2008152764.tif 000006
【００３６】
【表２】
2008152764.tif 000007
【００３７】
これらを２０℃に放置したところ、５時間までは変化は認められなかったが、２２時間後には析出が認められた。析出量は、対照例１＞医薬組成物１＞医薬組成物２＞医薬組成物３の順であった。【００３８】
実施例２
実施例１と同様に、下記に示す処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射剤（医薬組成物４〜６）を製造した。【００３９】
【表３】
2008152764.tif 000008
【００４０】
【表４】
2008152764.tif 000009
【００４１】
実施例３
＜試験例１＞
前記医薬組成物４〜６、対照例２を５５℃の過酷条件で９日間保存し、化合物（１）の含有量をＨＰＬＣで測定し、これを５で除して１００を乗じ、含有率（％）を算出した。結果を図１に示す。本発明の医薬組成物は安定性に優れることがわかる。尚、ＨＰＬＣ条件は、ＯＤＳカラム４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、カラム温度４０℃、流速１ｍｌ／分、移動相１％メタノール水溶液、検知紫外部３２０ｎｍであった。【００４２】
実施例４
下記に示す処方に従って、溶液を作成し、これをバイアル瓶に無菌状態で充填し、これを凍結乾燥させて、微細結晶を含むアモルファスの注射用の凍結乾燥製剤である、本発明の医薬組成物７を得た。【００４３】
【表５】
2008152764.tif 000010
【００４４】
実施例５
＜試験例２＞
医薬組成物６と医薬組成物７と対照例２とを５５℃に５日間保存し、実施例３と同様の含有率を算出した。結果を図２に示す。凍結乾燥製剤においても同様に安定性向上効果が得られた。【００４５】
実施例６
＜試験例３＞
放射線増感効果をマウス扁平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを用いてＭｉｃｒｏｎｕｃｌｅｕｓ法にて検討した。マウス扁平上皮癌細胞ＳＣＣＶＩＩを２０分間  ９５％Ｎ２＋５％ＣＯ２で通気し低酸素状態にした後、ＰＢＳ及び次に示す製剤の存在下で、Ｘ線（０、１、２、３Ｇｙ）を照射した。製剤は実施例２の対照例２、医薬組成物６、医薬組成物６のクレアチニンをサリチル酸ナトリウムに置換した比較例１、安息香酸ナトリウムに置換した比較例２である。照射後、細胞を洗浄し、ｃｙｔｏｃｈａｌａｓｉｎ  Ｂ  存在下にて約２４時間培養し、二核細胞を形成させた。これを固定・蛍光染色して二核細胞数及び微小核数をカウントし微小核発生頻度を求めた。結果を図３に示す。
図３中、クレアチニンは医薬組成物６を、サリチル酸ナトリウムは比較例１を、安息香酸ナトリウムは比較例２を表す。ＰＢＳ及びいずれの製剤についても、非照射群において、微小核発生頻度に変化は認められず、細胞への直接的な影響は認められなかった。すなわちクレアチニンなど添加剤を加える事による細胞への直接的な毒性は認められなかった。また、照射群においては、いずれの製剤でも低酸素放射線増感効果が認められたが、添加剤を加えない対照例２と比べれば、本発明の製剤である医薬組成物６のみ増感効果に変化を与えていないことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、医薬分野、その他医療分野において応用できる。
【図１】
2008152764.tif 000014
【図２】
2008152764.tif 000015
【図３】
2008152764.tif 000016
【国際調査報告】
2008152764.tif 000017
2008152764.tif 000018
2008152764.tif 000019
2008152764.tif 000020