【手続補正書】
【提出日】平成16年5月14日(2004.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】光学活性シスピペリジン誘導体の製造法
【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式（１）および一般式（２）
【化１】
2003342259.tif 000001
（ここで、Ｒ１，Ｒ２は、水素、または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ３は、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、またはハロゲンを示し、ｎは０〜３の整数を意味する。）で表されるシスピペリジン誘導体の混合物であるラセミシスピペリジン誘導体を、一般式（３）
【化２】
2003342259.tif 000002
（ここで、Ｒ４は、芳香環が置換または無置換のフェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、またはフェニルエチルアミノ基を示す。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性酒石酸アミド誘導体、光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジ（メタトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（オルソトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（４−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（３−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（２−メトキシベンゾイル）酒石酸および光学活性アミノ酸誘導体からなる郡から選ばれた１種で光学分割することを特徴とする光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項２】光学活性アミノ酸誘導体が一般式（４）
【化３】
2003342259.tif 000003
（ここで、Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基、または置換もしくは無置換のフェニル基、ベンジル基、もしくはフェニルエチル基を示し、Ｒ７は、炭素数１〜５のアシル基、または芳香環が置換もしくは無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、もしくはベンジルスルホニル基を示す。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性中性アミノ酸誘導体、一般式（５）
【化４】
2003342259.tif 000004
（ここで、Ｒ８は、炭素数１〜５のアシル基、または芳香環が置換もしくは無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、もしくはベンジルスルホニル基を示す。ｍは１〜３の整数。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性酸性アミノ酸誘導体、または一般式（６）
【化５】
2003342259.tif 000005
（ここで、Ｒ９は、炭素数１〜５のアシル基、または芳香環が置換もしくは無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、もしくはベンジルスルホニル基を示す。ｌは１〜５の整数。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性塩基性アミノ酸誘導体であることを特徴とする請求項１記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項３】一般式（４）において、Ｒ６がフェニル基またはベンジル基であり、Ｒ７が芳香環が置換または無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、またはベンジルスルホニル基であることを特徴とする請求項２記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項４】一般式（５）において、Ｒ８が芳香環が置換または無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、またはベンジルスルホニル基であることを特徴とする請求項２記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項５】光学活性アミノ酸誘導体が、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルグルタミン酸からなる群から選ばれた１種であることを特徴とする請求項３または４記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項６】光学活性アミノ酸誘導体が、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニンであることを特徴とする請求項５記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項７】光学分割溶媒が、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルまたはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の光学活性シスピペリジン誘導体の製造法。
【請求項８】ラセミシスピペリジン誘導体が、３−アミノ−２−フェニルピリジンを水素化触媒存在下で水素化して得られたラセミシス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンであり、光学活性シスピぺリジン誘導体が光学活性シス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の光学活性シスピぺリジン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬またはその中間体として有用な光学活性シスピペリジン誘導体の製造法である。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性シス３−アミノ−２−フェニルピペリジンを製造する方法として、光学活性マンデル酸で光学分割する方法が知られている（特許文献１）。その方法は優れた分割法であるが、分割溶液の濃度が薄く、生産効率が悪い。また、高い化学純度で高い光学純度の目的物を得るためには、さらに２回以上の再結晶精製工程が必要であり、工業的製造法としては課題がある。
【０００３】
【特許文献１】
特表平８−５０７２９７号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、高い化学純度で高い光学純度の光学活性シスピペリジン誘導体を、効率的に生産できる工業的製造法が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは課題解決に向けて鋭意検討した結果、本発明を完成させた。すなわち、ラセミシスピペリジン誘導体を、光学活性酒石酸誘導体または光学活性アミノ酸誘導体で光学分割することで、高い化学純度で高い光学純度の光学活性シスピペリジン誘導体を効率的に生産できる工業的製造法を見いだした。
【０００６】
本発明は、一般式（１）および一般式（２）
【０００７】
【化６】
2003342259.tif 000006
【０００８】
（ここで、Ｒ１，Ｒ２は、水素、または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ３は、水素、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、またはハロゲンを示し、ｎは０〜３の整数を意味する。）で表されるシスピペリジン誘導体の混合物であるラセミシスピペリジン誘導体を、一般式（３）
【０００９】
【化７】
2003342259.tif 000007
【００１０】
（ここで、Ｒ４は、芳香環が置換または無置換のフェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、またはフェニルエチルアミノ基を示す。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性酒石酸アミド誘導体、光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジ（メタトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（オルソトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（４−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（３−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（２−メトキシベンゾイル）酒石酸および光学活性アミノ酸誘導体からなる郡から選ばれた１種で光学分割することを特徴とする光学活性シスピペリジン誘導体の製造法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明において出発原料として用いられるラセミシスピペリジン誘導体とは前記一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物の混合物である。ここで、一般式（１）または一般式（２）で表されるピペリジン誘導体には４種の光学異性体が存在する。
【００１２】
【化８】
2003342259.tif 000008
【００１３】
本発明のラセミシスピペリジン誘導体とは、一般式（１）で表されるアミノ基とフェニル基がシス配座である（２Ｓ，３Ｓ）体と、一般式（２）で表される（２Ｒ，３Ｒ）体の混合物を意味し、それらのいずれか一方の存在量が他方より多くても２０％以下である混合物、すなわち光学純度が２０％ｄ.ｅ.以下の混合物を意味する。また、光学活性シスピペリジン誘導体とは、いずれか一方の存在量が他方より８０％以上多い混合物、すなわち光学純度が８０％ｄ.ｅ.以上の混合物を意味する。シスピペリジン誘導体の具体例としては、シス３−アミノ−２−フェニルピペリジン、シス３−メチルアミノ−２−フェニルピペリジン、シス３−エチルアミノ−２−フェニルピペリジン、シス３−アミノ−２−（４−メチルフェニル）ピペリジン、シス３−アミノ−２−（４−クロロフェニル）ピペリジン、シス３−ジメチルアミノ−２−フェニルピペリジン、シス３−アミノ−２−（２，４−ジメチルフェニル）ピペリジン、シス３−アミノ−２−（２−メチル−３−エチルフェニル）ピペリジン等が好ましく使用できるが、シス３−アミノ−２−フェニルピペリジンが特に好ましい。これらシスピペリジン誘導体のラセミ体を光学分割剤を使用して分割する。
【００１４】
ここで、原料のシスピペリジン誘導体はいかなる方法で製造した物でも使用できるが、例えば下記反応式に従って製造することができる。
【００１５】
【化９】
2003342259.tif 000009
【００１６】
すなわち、３−アミノ−２−クロルピリジンとフェニルホウ酸を反応させて得た３−アミノ−２−フェニルピリジンを、水素化触媒存在下で水素化することによって、ラセミシス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンが得られる。ここで、中間体である３−アミノ−２−フェニルピリジンを水素化触媒存在下で水素化すると、得られる反応液中には２−フェニルピペリジン、３−アミノ−２−シクロヘキシルピペリジン、あるいは３−アミノ−２−シクロヘキシルピリジン等の塩基性成分が多く含まれる。このような塩基性成分はシス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンと同じように挙動する。例えば、反応液を塩基性にして有機溶媒を用いて抽出したのち、有機溶媒層を濃縮すると、２−フェニルピペリジン等の塩基性成分を多く含む化学純度の低いシス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンが得られる。また、この化学純度の低いシス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンを原料に用いて、光学活性酸性化合物で光学分割すると、得られる光学活性シス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンと光学活性酸性化合物との塩には２−フェニルピペリジン等の塩基性成分が混入してくるので、この塩を更に精製処理しない限り、解塩して得られる目的とする光学活性シス３−アミノ−２−フェニルピぺリジンは通常２−フェニルピペリジン等を多く含む低純度品である。
【００１７】
本発明で使用する光学分割剤とは、Ｒ体、またはＳ体の光学活性酒石酸誘導体や光学活性アミノ酸誘導体を意味し、いずれか一方が９５％以上過剰の光学活性体、すなわち光学純度が９５％ｅ．ｅ．以上であることが好ましい。また、Ｒ体を使用するか、Ｓ体を使用するかは、目的とする光学活性シスピペリジン誘導体の立体配座によって異なるので、目的に応じて選択すればよい。
【００１８】
光学分割剤として使用する光学活性酒石酸誘導体とは一般式（３）
【００１９】
【化１０】
2003342259.tif 000010
【００２０】
（ここで、Ｒ４は、芳香環が置換または無置換のフェニルアミノ基、ベンジルアミノ基、またはフェニルエチルアミノ基を示す。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性酒石酸アミド誘導体、光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジ（メタトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（オルソトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（４−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（３−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（２−メトキシベンゾイル）酒石酸が使用できるが、光学活性ジベンゾイル酒石酸、光学活性ジ（メタトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（オルソトルオイル）酒石酸、光学活性ジ（４−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（３−メトキシベンゾイル）酒石酸、光学活性ジ（２−メトキシベンゾイル）酒石酸等が特に好ましい。
【００２１】
また、光学活性アミノ酸誘導体としては、一般式（４）
【００２２】
【化１１】
2003342259.tif 000011
【００２３】
（ここで、Ｒ６は、炭素数１〜６のアルキル基、または置換もしくは無置換のフェニル基、ベンジル基、もしくはフェニルエチル基を示し、Ｒ７は、炭素数１〜５のアシル基、または芳香環が置換もしくは無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、もしくはベンジルスルホニル基を示す。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性中性アミノ酸誘導体、一般式（５）
【００２４】
【化１２】
2003342259.tif 000012
【００２５】
（ここで、Ｒ８は、炭素数１〜５のアシル基、または芳香環が置換もしくは無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、もしくはベンジルスルホニル基を示す。ｍは１〜３の整数。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性酸性アミノ酸誘導体、または一般式（６）
【００２６】
【化１３】
2003342259.tif 000013
【００２７】
（ここで、Ｒ９は、炭素数１〜５のアシル基、または芳香環が置換もしくは無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、もしくはベンジルスルホニル基を示す。ｌは１〜５の整数。また、＊のついている炭素原子が不斉中心であることを意味する。）で表される光学活性塩基性アミノ酸誘導体等が好ましく使用できる。
【００２８】
ここで、一般式（４）において、Ｒ６がフェニル基、またはベンジル基であり、Ｒ７が芳香環が置換または無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、またはベンジルスルホニル基である光学活性中性アミノ酸誘導体、または、一般式（５）において、Ｒ８が芳香環が置換または無置換のベンゾイル基、ベンジルカルボニル基、ベンゼンスルホニル基、またはベンジルスルホニル基である光学活性酸性アミノ酸誘導体が好ましく使用できる。
【００２９】
例えば、光学活性Ｎ−ホルミルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−アセチルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ホルミルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−アセチルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ホルミルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−アセチルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゾイルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ホルミルグルタミン酸、光学活性Ｎ−アセチルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゾイルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−ベンジルスルホニルグルタミン酸等が好ましく、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルグリシン、光学活性Ｎ−ホルミルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルフェニルアラニン、光学活性Ｎ−ベンゾイルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルアスパラギン酸、光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルグルタミン酸、光学活性Ｎ−トルエンスルホニルグルタミン酸が特に好ましい。
【００３０】
２−フェニルピペリジン、３−アミノ−２−シクロヘキシルピペリジン、あるいは３−アミノ−２−シクロヘキシルピリジン等の不純物を含む化学純度が低いラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンを光学分割する際には、上記の一般式（３）で表される光学活性酒石酸誘導体や一般式（４）、一般式（５）、または一般式（６）で表される光学活性アミノ酸誘導体のなかでも特に光学活性Ｎ−ベンゼンスルホニルフェニルアラニンを光学分割剤として用いると、高い化学純度で高い光学純度の光学活性シス３−アミノ−２−フェニルピペリジンが得られるので特に好ましい。
【００３１】
光学分割剤の使用量は、ラセミシスピペリジン誘導体に対して０．８〜２．５倍モルが好ましく、さらに好ましくは０．９〜２．０倍モルである。また、分割剤に加えて、塩酸、硫酸等の無機酸類や光学不活性体である酢酸やプロピオン酸を併用することもできる。その場合には、光学分割剤の使用量を低減することができる。
【００３２】
光学分割する際に使用する溶媒（以下「光学分割溶媒」ともいう。）は、基質と反応しないことが必要があり、原料のラセミシスピペリジン誘導体や分割剤の種類によって異なるが、例えば水、炭素数１〜８のアルコール類、アセトニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類、クロロホルム等のハロゲン化物等が好ましく使用できる。これらは、単独でも、あるいは混合溶媒としても使用できるが、特に好ましくは水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、またはこれらの混合物である。
【００３３】
光学分割する際の温度は、原料のラセミシスピペリジン誘導体、分割剤、溶媒の種類によって異なるが、通常は０℃から沸点以下の温度である。
【００３４】
光学分割の方法は、原料のラセミシスピペリジン誘導体、分割剤、および溶媒を仕込み、析出した塩を濾過する方法が採用できる。この場合、一括仕込みする方法、原料のラセミシスピペリジン誘導体と溶媒を仕込んだ後に、攪拌しながら分割剤を入れる方法、逆に溶媒と分割剤を仕込んだ後に、攪拌しながら原料のラセミシスピペリジン誘導体を仕込む方法等があるが、原料のラセミシスピペリジン誘導体、分割剤、溶媒の種類によって異なるので、最も適した方法を採用すればよい。これらを仕込んだ後、昇温して溶解させるか、あるいはスラリー状態で充分に平衡に到達させてから、徐々に降温して、析出した結晶を濾過して単離する。母液の付着による影響が大きい場合や、特に高い光学純度の製品を生産する場合には、再度、溶媒を加えて溶解、あるいはスラリー洗浄し、析出結晶を濾過することで、容易に光学純度を高くすることができる。
【００３５】
光学活性シスピペリジン誘導体を単離するのは常法に従って実施できる。例えば、光学活性シスピペリジン誘導体と分割剤の塩を水とトルエン中で攪拌しながらアルカリを添加して塩基性とすれば、トルエン層に光学活性シスピペリジン誘導体が移行するので、トルエン層を濃縮してから蒸留することで、高純度の光学活性シスピペリジン誘導体を製造することができる。また、塩基性水溶液中にある分割剤は回収・リサイクル使用することもできる。本法によれば、高い光学純度の光学活性シスピペリジン誘導体を効率よく生産できるだけでなく、分割剤を回収・リサイクルすることができるので、省資源的な製造法と云える。また、回収した不要の光学異性体であるシスピペリジン誘導体をラセミ化・再使用すれば、更に省資源的な製造法となる。
【００３６】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３７】
なお、実施例において光学活性シスピペリジン誘導体の光学純度分析は、対象物によって異なるが、下記の反応式により光学活性酒石酸誘導体無水物（東レ（株）製品）と反応させて、光学活性酒石酸誘導体に誘導してからＯＤＳカラムを装着したＨＰＬＣで実施した。
【００３８】
【化１４】
2003342259.tif 000014
【００３９】
光学純度計算法
(R,R)＞(S,S)の場合
【００４０】
【数１】
2003342259.tif 000015
【００４１】
実施例１
温度計、コンデンサー、攪拌機を装着した容量３０００ｍｌの反応容器に、トリフェニルフォスフィン１．０５ｇ（４ミリモル）と酢酸パラジウム０．２２４ｇ（１ミリモル）、トルエン７５０ｍｌを仕込み、２０℃で１５分間攪拌した。次いで、トリフェニルボロキシン９６．８ｇ（０．９３３モル）、３−アミノ−２−クロロピリジン１００．０ｇ（０．７７８モル）、２１％炭酸ナトリウム水溶液９５０．０ｇ（１．９モル）を仕込んだ。この混合スラリーを加温し、沸点下に４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、分液して水層を除去した。トルエン層を水２００ｇで洗浄したのち減圧下に濃縮して３−アミノ−２−フェニルピリジンを得た。（純度９７．０％）
【００４２】
得られた３−アミノ−２−フェニルピリジン２０ｇ、３５％塩酸１００ｍｌ、水３００ｍｌ、および５％Ｐｔ／Ｃ（５０％含水品）２０ｇを容量１０００ｍｌのガラス製オートクレーブに仕込み、約３０℃で圧力０．３〜０．４ＭＰａの水素雰囲気下に１３時間撹拌した。反応終了後、濾過して触媒を除去した。濾液に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２に調製したのち、クロロホルム３００ｍｌを加えて抽出した。分液して水層を除去したのち、クロロホルム層を濃縮して、油状のラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン１９．４ｇを得た。化学純度は８２．４％であった。
【００４３】
得られたラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン５．７１ｇ（２６．７ミリモル）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン８．１６ｇ（２６．７ミリモル）、およびメタノール２２．６ｇを、攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに仕込んだ。５０〜５５℃に加温し、同温度下で１時間撹拌したのち、約２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して５．３６ｇの塩を得た。塩中の３−アミノ−２−フェニルピペリジンの含有率は３３．９％であり、（２Ｒ，３Ｒ）体の光学純度は９３％ｄ．ｅ．であった。次いで、この塩０．３ｇに、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｇ、水１ｍｌ、およびクロロホルム５ｍｌを加えて、室温下に撹拌して３−アミノ−２−フェニルピペリジンを抽出した。分液後、クロロホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、溶媒ピークを除いた３−アミノ−２−フェニルピペリジンの純度は９９．４％であった。
【００４４】
実施例２
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、実施例１で取得したラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン５．７１ｇ（２６．７ミリモル）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン８．１６ｇ（２６．７ミリモル）、およびメタノール２２．６ｇを仕込んだ。５０〜５５℃に加温し、同温度下で１時間撹拌したのち、約２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して５．３６ｇの塩を得た。塩中の３−アミノ−２−フェニルピペリジンの含有率は３４．１％であり、（２Ｓ，３Ｓ）体の光学純度は９２％ｄ．ｅ．であった。次いで、この塩０．３ｇに、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｇ、水１ｍｌ、およびクロロホルム５ｍｌを加えて、室温下に撹拌して３−アミノ−２−フェニルピペリジンを抽出した。分液後、クロロホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、溶媒ピークを除いた３−アミノ−２−フェニルピペリジンの純度は９９．３％であった。
【００４５】
実施例３
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、実施例１で取得したラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン５．７１ｇ（２６．７ミリモル）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン５．７１ｇ（１８．７ミリモル）、およびメタノール１４．１ｇを仕込んだ。５０〜５５℃に加温し、同温度下で１時間撹拌したのち、約２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して４．８９ｇの塩を得た。塩中の３−アミノ−２−フェニルピペリジンの含有率は３４．３％であり、（２Ｓ，３Ｓ）体の光学純度は９４％ｄ．ｅ．であった。次いで、この塩０．３ｇに、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｇ、水１ｍｌ、およびクロロホルム５ｍｌを加えて、室温下に撹拌して３−アミノ−２−フェニルピペリジンを抽出した。分液後、クロロホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、溶媒ピークを除いた３−アミノ−２−フェニルピペリジンの純度は９９．４％であった。
【００４６】
実施例４
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、実施例１と同じ方法で取得した純度８１．１％のラセミシス３−アミノ−２フェニル−ピペリジン５．８０ｇ（２６．７ミリモル）、Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン５．７１ｇ（１８．７ミリモル）、酢酸０．４８ｇ（８．０ミリモル）、およびメタノール１４．１ｇを仕込んだ。５０〜５５℃に加温し、同温度下で１時間撹拌したのち、約２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して５．５１ｇの塩を得た。塩中の３−アミノ−２−フェニルピペリジンの含有率は３５．７％であり、（２Ｓ，３Ｓ）体の光学純度は９３％ｄ．ｅ．であった。次いで、この塩０．３ｇに、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｇ、水１ｍｌ、およびクロロホルム５ｍｌを加えて、室温下に撹拌して３−アミノ−２−フェニルピペリジンを抽出した。分液後、クロロホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、溶媒ピークを除いた３−アミノ−２−フェニルピペリジンの純度は９９．２％であった。
【００４７】
実施例５
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、実施例１と同じ方法で取得した純度８１．１％のラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン５．８０ｇ（２６．７ミリモル）、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン８．５３ｇ（２６．７ミリモル）、およびメタノール２２．６ｇを仕込んだ。５０〜５５℃に加温し、同温度下で１時間撹拌したのち、約２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して４．７２ｇの塩を得た。塩中の３−アミノ−２−フェニルピペリジンの含有率は３１．４％であり、（２Ｓ，３Ｓ）体の光学純度は８０％ｄ．ｅ．であった。次いで、この塩０．３ｇに、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｇ、水１ｍｌ、およびクロロホルム５ｍｌを加えて、室温下に撹拌して３−アミノ−２−フェニルピペリジンを抽出した。分液後、クロロホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、溶媒ピークを除いた３−アミノ−２−フェニルピペリジンの純度は９２．３％であった。
【００４８】
実施例６
攪拌機、コンデンサー、温度計を装着した５０ｍｌの３口フラスコに、メタノール１０ｍｌ、ラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン１．８ｇ（１０ミリモル）、ジ（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−酒石酸（東レ（株）製品）４．２ｇ（１０ミリモル）を仕込み、６０℃で攪拌して溶解させた。次いで攪拌しながら約１時間で室温まで冷却し、更に２時間攪拌した。析出結晶を濾過・乾燥して２．７ｇの塩を得た。塩としての収率は４５％、光学純度は（２Ｓ，３Ｓ）体が５０．４％ｄ．ｅ．であった。析出結晶を２０ｍｌのメタノールで再結晶し、析出結晶を濾過・乾燥して１．８ｇの塩を得た。塩としての収率は６５％、塩に含まれているシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度は、（２Ｓ，３Ｓ）体が９８．６％ｄ．ｅ．であった。
【００４９】
実施例７〜１０
２０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、攪拌子、メタノール７ｍｌ、下記の光学活性Ｌ−アスパラギン酸誘導体（５ミリモル）、ラセミシス−３−アミノ−２−フェニルピペリジン０．９ｇ（５ミリモル）を仕込み、５０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却して、更に２時間攪拌した。析出した結晶を濾過・乾燥して、塩に含まれているシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度を求めた。結果を表１に示す。
【００５０】
【化１６】
2003342259.tif 000016
【００５１】
【表１】
2003342259.tif 000017
【００５２】
これらの析出結晶をメタノールで再結晶することで、塩に含まれているシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度が９８％ｄ．ｅ．以上の光学活性３−アミノ−２−フェニルピペリジンを得た。
【００５３】
実施例１１
攪拌機、コンデンサー、温度計を装着した５０ｍｌの３口フラスコに、メタノール１０ｍｌ、ラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン１．８ｇ（１０ミリモル）、ジ（パラトルオイル）−Ｌ−酒石酸３．９ｇ（１０ミリモル）を仕込み、６０℃で攪拌して溶解させた。次いで攪拌しながら約１時間で室温まで冷却し、更に２時間攪拌した。析出結晶を濾過・乾燥して２．５ｇの塩を得た。塩としての収率は４５％、塩に含まれているシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度は、（２Ｓ，３Ｓ）体が８８．７％ｄ．ｅ．であった。析出結晶を１０ｍｌのメタノールで再結晶し、析出結晶を濾過・乾燥して２．３ｇの塩を得た。塩としての収率は９１％、塩に含まれているシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度は（２Ｓ，３Ｓ）体が９９．３％ｄ．ｅ．であった。
【００５４】
５０ｍｌの分液ロートに、析出結晶２．３ｇとトルエン２０ｍｌを仕込み、更に５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えて良く震とうした。トルエン層を分液し、水層を更に２０ｍｌのトルエンで抽出した。両トルエン層を合わせてエバポレータで濃縮し、０．７ｇの濃縮物を得た。濃縮物中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジンの化学純度は９８．１％（溶媒ピークを除いたＧＣ分析純度）、光学純度は９９．３％ｄ．ｅ．であった。
【００５５】
実施例１２
ラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジンをラセミシス−３−メチルアミノ−２−フェニルピペリジンに変えた以外は実施例７と同様にして光学分割し、析出結晶を濾過・乾燥して２．７ｇの塩を得た。塩としての収率は４５％、塩に含まれているシス３−メチルアミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度は、（２Ｓ，３Ｓ）体が５０．４％ｄ．ｅ．であった。析出結晶を２０ｍｌのメタノールで再結晶し、析出結晶を濾過・乾燥して１．８ｇの塩を得た。塩としての収率は６５％、塩に含まれているシス３−メチルアミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度は、（２Ｓ，３Ｓ）体が９８．１％ｄ．ｅ．であった。再度１０ｍｌのメタノールで再結晶し、塩に含まれているシス３−メチルアミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度が（２Ｓ，３Ｓ）体９９．７％ｄ．ｅ．の結晶を得た。
【００５６】
実施例１３
２０ｍｌの栓付きサンプル瓶に、攪拌子、水７ｍｌ、光学活性パラトルエンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸１．４ｇ（５ミリモル）、ラセミシス−３−アミノ−２−フェニルピペリジン０．９ｇ（５ミリモル）を仕込み、５０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却して、更に２時間攪拌した。析出した結晶を濾過・乾燥して１．０ｇの塩を得た。塩としての収率は４０．１％、塩中の（２Ｓ，３Ｓ）体の光学純度は４５．２％ｄ．ｅ．であった。析出した結晶を水中で２回再結晶を行い、塩に含まれている（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−フェニルピペリジンの光学純度が９９．１％ｄ．ｅ．の結晶を得た。
【００５７】
比較例１
攪拌機、温度計、コンデンサーを装着した容量１００ｍｌのフラスコに、実施例１と同じ方法で取得した純度８１．１％のラセミシス３−アミノ−２−フェニルピペリジン５．８０ｇ（２６．７ミリモル）、Ｌ−マンデル酸４．０６ｇ（２６．７ミリモル）、およびアセトニトリル１４８．９を仕込んだ。５０〜５５℃に加温し、同温度下で１時間撹拌したのち、約２時間かけて２０℃まで冷却した。析出した結晶を濾過したのち、乾燥して３．２１ｇの塩を得た。塩中の３−アミノ−２−フェニルピペリジンの含有率は３４．９％であり、（２Ｓ，３Ｓ）体の光学純度は５２％ｄ．ｅ．であった。次いで、この塩０．３ｇに、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｇ、水１ｍｌ、およびクロロホルム５ｍｌを加えて、室温下に撹拌して３−アミノ−２−フェニルピペリジンを抽出した。分液後、クロロホルム層をガスクロマトグラフィーに注入して分析したところ、溶媒ピークを除いた３−アミノ−２−フェニルピペリジンの純度は９０．４％であった。
【００５８】
【発明の効果】
本発明によれば、容易に高い光学純度の光学活性シスピペリジン誘導体を製造することができる。