(57)【要約】本発明は、口腔内乾燥症を緩和または予防することのできる、より安全でかつ効能にすぐれた組成物を提供することを目的とする。本発明は酸化型補酵素Ｑおよび／または還元型補酵素Ｑを有効成分して含有することを特徴とする、口腔内乾燥症の緩和または予防剤、該緩和または予防剤を含有する、食品、健康食品、栄養補助食品、サプリメント、口腔内ヘルスケア製品、医薬品、医薬部外品、ペットフード、または飼料等の組成物、並びに、該組成物を投与することを特徴とする口腔内乾燥症の処置方法及び口腔内乾燥症のリスクを軽減する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される酸化型補酵素Ｑおよび／または下記式（２）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とすることを特徴とする口腔内乾燥症の緩和または予防剤。
【化１】
2008093793.tif 000007
【化２】
2008093793.tif 000008
（上記各式中、ｎは１〜１２の整数を表す）
【請求項２】
前記酸化型補酵素Ｑが、前記式（１）中、ｎが１０である酸化型補酵素Ｑ１０であり、前記還元型補酵素Ｑが、前記式（２）中、ｎが１０である還元型補酵素Ｑ１０である、請求項１記載の口腔内乾燥症の緩和または予防剤。
【請求項３】
さらに栄養補助成分および／または健康食品素材を含有する請求項１または２記載の口腔内乾燥症の緩和または予防剤。
【請求項４】
前記栄養補助成分が、アミノ酸、金属イオン、糖類、蛋白質類、脂肪酸類、テアニン、γ−アミノ酪酸、アンセリン、大豆ペプチド、チオレドキシン、小麦グルテン加水分解物、グルタミン、ミルクペプチド、ω−３系脂肪酸、ホスファチジルセリン、アスタキサンチン、ポリフェノール類、緑茶カテキン、サポニン、イチョウ葉エキス、セントジョーンズワート、羅布麻エキス、エゾウコギ、ワサビ、およびリグナン類からなる群より選択される１種以上の成分である、請求項３記載の口腔内乾燥症の緩和または予防剤。
【請求項５】
前記健康食品素材が、ハーブ類、生薬類、きのこ類およびそれらからの抽出物からなる群より選択される１種以上の素材である、請求項３記載の口腔内乾燥症の緩和または予防剤。
【請求項６】
さらに抗酸化物質または／および抗酸化酵素を含有する請求項１〜５いずれか１項記載の口腔内乾燥症の緩和または予防剤。
【請求項７】
前記抗酸化物質が、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、リコペン、ビタミンＡ、カロテノイド類、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、フラボノイド類、グルタチオン、α−リポ酸およびセレンからなる群より選択される１種以上の物質である、請求項６記載の口腔内乾燥症の緩和または予防剤。
【請求項８】
抗酸化酵素が、スーパーオキサイドディスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラーゼおよびアスコルビン酸ペルオキシダーゼからなる群より選択される１種以上の酵素である、請求項６記載の口腔内乾燥症の緩和または予防剤。
【請求項９】
請求項１〜８いずれか１項記載の口腔内乾燥症状の緩和または予防剤を含有する、口腔内乾燥症状の緩和または予防用組成物。
【請求項１０】
前記組成物が食品、健康食品、栄養補助食品、サプリメント、ペットフード、及び飼料からなる群から選択される少なくとも１種の口腔内乾燥症の緩和または予防用製品である請求項９記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、口腔内乾燥症の緩和または予防用医薬品または医薬部外品である、請求項９記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、口腔内乾燥症の緩和または予防用口腔内ヘルスケア製品である、請求項９記載の組成物。
【請求項１３】
下記式（１）で表される酸化型補酵素Ｑおよび／または下記式（２）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とする組成物を、投与対象に投与することを特徴とする、口腔内乾燥症の処置方法。
【化３】
2008093793.tif 000009
【化４】
2008093793.tif 000010
（上記各式中、ｎは１〜１２の整数を表す。）
【請求項１４】
投与対象が、口腔内乾燥症患者又はその予備軍である請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
下記式（１）で表される酸化型補酵素Ｑおよび／または下記式（２）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とする組成物を投与対象に投与することを特徴とする、口腔内乾燥症のリスクを軽減する方法。
【化５】
2008093793.tif 000011
【化６】
2008093793.tif 000012
（上記各式中、ｎは１〜１２の整数を表す。）
【請求項１６】
投与対象が、口腔内乾燥症患者又はその予備軍である請求項１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内乾燥症（ドライマウス）の緩和または予防剤に関する。詳細には、様々な原因により唾液分泌量が減少することによって引き起こされる、口腔内乾燥症に関連する様々な症状の緩和、あるいはその予防に適した、補酵素Ｑを有効成分として含有することを特徴とする口腔内乾燥症（ドライマウス）の緩和または予防剤を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
口腔内乾燥症は一般的に、Ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａあるいはドライマウスと呼ばれ、多くの原因によって、唾液分泌量が減少または欠乏することを特徴とする一般に経験される病気である。唾液分泌には極めて多くの因子が関連するため、口腔内乾燥症の原因の探究は極めて難しい。その原因として挙げられるのは、唾液腺の器質的変化を起こす各種疾患、全身性疾患に伴う唾液腺の病変、放射線治療による唾液腺の破壊、ＨＩＶ感染（エイズ）、加齢による分泌機能の低下、各種薬剤の服用による影響、更には複雑な社会生活条件に対する精神的な疲労やストレスによってもこの症状を呈することが知られている。【０００３】
特に高齢者では、口腔内乾燥は日常的に見られる徴候であり、７０歳以上の年齢層では男性の約１６％、女性の約２５％に口腔内乾燥の症状が認められる。この原因は加齢による唾液腺の退行性変化と、それに伴う唾液分泌量の低下と考えられている。また、口腔内乾燥症の原因として種々の薬剤による影響も指摘されている。例えば、トリクロルメチアザイドやフロセミド等の利尿剤、レセルピンや塩酸クロニジン等の降圧剤、硫酸アトロピン等の抗コリン剤、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、また各種の鎮咳去痰剤、抗パーキンソン剤、向精神剤、抗うつ剤、トランキナイザー、筋弛緩剤等が口腔内乾燥症を引き起こす薬剤として挙げられる。さらに口腔外科、耳鼻咽喉科領域における悪性腫瘍に対しては、放射線療法が重要性を増しているが、照射範囲の関係で放射線による唾液腺の多大な損傷は避けがたく、その結果として特に重度の口腔内乾燥症を発症しやすい。放射線療法の普及に伴い、今後も口腔内乾燥症の患者数が増加することが予測されている。【０００４】
口腔内乾燥症に罹ると、単に口腔内の乾燥感を覚えるだけでなく、口腔内の灼熱感、疼痛、舌痛、味覚異常、舌乳頭萎縮、口腔粘膜の炎症、びらん、潰瘍形成、舌や口角の亀裂、その他咀嚼、嚥下及び発声・会話の困難、睡眠の中断、摂食障害を引き起こし、経管栄養や点滴に体内への栄養の補給を頼らざるを得なくなる場合もある。さらに口腔内乾燥症は口腔粘膜の潰瘍、齲食、歯周病を含めた歯科疾患、口腔内や呼吸器感染症の頻度の増加、口臭の原因となり、これらに対する適切な対応が強く要求されている。【０００５】
現在、口腔内乾燥症の緩和を目的とする成分等として、人工唾液、含嗽剤、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸配合保湿洗口剤等があるが、これは一時的な口腔内の湿潤をもたらすに過ぎない。唾液分泌促進剤（例えば塩酸セビメリン）や各種の漢方薬による口腔内乾燥症の改善も試みられているが、好ましくない副作用が認められる場合があり、また口腔内乾燥症の緩和や予防に関する十分な効果が得られているとはいえない。【０００６】
補酵素Ｑは、その側鎖の繰り返し構造により、補酵素Ｑ１から補酵素Ｑ１３までが知られているが、哺乳動物においては、補酵素Ｑ１０が主要な補酵素Ｑであり、ヒトでは補酵素Ｑ１０が用いられている。補酵素Ｑは、ミトコンドリア、リソゾーム、ゴルジ体、ミクロソーム、ペルオキシソーム、或いは細胞膜などに局在し、ミトコンドリアでは電子伝達系の構成成分としてＡＴＰ産生賦活、生体内での抗酸化作用、膜安定化に関与している事が知られている生体の機能維持に必要不可欠な物質である。電子伝達系では、補酵素Ｑは酸化還元を繰り返すことで、電子を伝達することが知られている。【０００７】
補酵素Ｑとしては、酸化型と還元型が知られており、酸化型は「ユビキノン」、還元型は「ユビキノール」と命名されている。また生体内の補酵素Ｑはそのほとんどが還元型として存在しており、生体内に吸収された酸化型補酵素Ｑは細胞内において還元酵素により還元型に変換される。また、抗酸化作用は還元型補酵素Ｑが体内の活性酸素と反応することにより発揮されるものであることから、還元型補酵素Ｑが抗酸化活性を示す。このように生体内においては、補酵素Ｑの多くが還元型として存在していることや、還元型のみが抗酸化活性を示すことなどから、還元型補酵素Ｑが生体内での主要な有効成分であると考えられる。【０００８】
しかしながら、還元型補酵素Ｑは空気中で酸化されて酸化型補酵素Ｑに変換されやすく、空気中での安定性に問題がある。従って、これまで産業上は空気中での安定性に優れる酸化型補酵素Ｑのみが用いられてきた。そのような背景から、従来の報告において補酵素Ｑと記載がある場合は特に断りのない限り酸化型補酵素Ｑのことを示すのが一般的であり、還元型を指す場合は、単に「補酵素Ｑ」とは表記せず、「ユビキノール」あるいは「還元型補酵素Ｑ」と記載されている。【０００９】
酸化型補酵素Ｑは、従来うっ血性心不全のための補助薬として用いられてきたものである。近年では、健康食品として全世界で広く用いられている。その生理活性は幅広く研究されており、抗糖尿病、抗疲労、抗動脈硬化など多くの生理活性が知られている（特許文献１〜３）。また副作用の報告の非常に少ない化合物でもある。また、動物を用いた安全性試験でも、ラットを用いて１．２ｇ／ｋｇ／ｄａｙという高い投与量で５２週間連投した場合でも、全く毒性所見は認められず、高い安全性が証明されている化合物である（非特許文献１）。【００１０】
また代表的な神経変性疾患であるパーキンソン病モデルマウスにおいて酸化型補酵素Ｑがその症状の改善効果を示すことが報告されている（非特許文献２）。さらにｉｎ  ｖｉｔｒｏの系において神経細胞に過酸化水素を曝露し細胞死を誘発する系においても同様に酸化型補酵素Ｑの併用により抑制されることが報告されている（非特許文献３、４）。【００１１】
しかしながら、補酵素Ｑの口腔内乾燥症に対する有効性についてこれまでに報告された例はない。
【特許文献１】特開平７−３３０５８４号公報
【特許文献２】特開平７−３３０５９３号公報
【特許文献３】特開平７−２８７５６０号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．１９９９．Ｖｏｌ．４７  ３７５６−３７６３
【非特許文献２】Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００２．Ｖｏｌ．３６  ４５５−４６０
【非特許文献３】Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ２００４．Ｖｏｌ．４２１  ５４−６０
【非特許文献４】Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ２００５．Ｖｏｌ．１８  ６１８−６２７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、口腔内乾燥症（ドライマウス）患者の口腔内の乾燥および乾燥感の緩和または予防剤を提供することを目的とする。また該緩和または予防剤を含有する食品、健康食品、栄養補助食品、サプリメント、医薬品、医薬部外品、ペットフード、または飼料等の安全な組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、酸化型補酵素Ｑおよび／または還元型補酵素Ｑを有効成分として含有する組成物が、唾液分泌量を増やす効果を有することを発見した。即ち本発明の第一の態様は、酸化型補酵素Ｑおよび／または還元型補酵素Ｑを有効成分として含有することを特徴とする、口腔内乾燥症（ドライマウス）の緩和または予防剤に関する。
また本発明の第二の態様は、上記緩和または予防剤を含有する、食品、健康食品、栄養補助食品、サプリメント、口腔内ヘルスケア製品、医薬品、医薬部外品、ペットフード、または飼料に関する。
本発明の第三の態様は、酸化型補酵素Ｑおよび／または還元型補酵素Ｑを有効成分とする組成物を、投与対象に投与することを特徴とする口腔内乾燥症の処置方法に関する。
本発明の第四の態様は、酸化型補酵素Ｑおよび／または還元型補酵素Ｑを有効成分とする組成物を、投与対象に投与することを特徴とする口腔内乾燥症のリスクを軽減する方法に関する。【００１４】
以下に本発明を詳述する。【００１５】
本発明において、「口腔内乾燥症（Ｘｅｒｏｓｔｏｍｉａ）」とは、唾液分泌の阻害、減少又は無唾液症による口の乾燥を伴う状態をいう。【００１６】
本発明において、「口腔内乾燥症患者」とは、サクソン（Ｓａｘｏｎ）テスト法によって測定される唾液分泌量が２．０ｇ／２ｍｉｎ．以下の者をいう。
また、「口腔内乾燥症患者の予備軍」とは、唾液腺の器質的変化を起こす各種疾患、全身性疾患に伴う唾液腺の病変、放射線治療による唾液腺の破壊、ＨＩＶ感染（エイズ）などをわずらう者や、加齢により分泌機能が低下した者、トリクロルメチアザイドやフロセミド等の利尿剤、レセルピンや塩酸クロニジン等の降圧剤、硫酸アトロピン等の抗コリン剤、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、また各種の鎮咳去痰剤、抗パーキンソン剤、向精神剤、抗うつ剤、トランキナイザー、筋弛緩剤等の各種薬剤を服用する者、放射線療法を受ける者、さらには精神的な疲労やストレスに晒されている者の他、唾液分泌量が正常範囲ではあるが少なめである者、例えばサクソンテスト法によって測定される唾液分泌量が３．０ｇ／２ｍｉｎ．以下の者をいう。【００１７】
ここで、上記サクソンテスト法は次のように行う。
あらかじめ重量を測定しておいたガーゼを被験者に２分間噛ませ、２分間噛んだ後のガーゼの重量を測定する。２分間噛んだ後のガーゼの重量と噛む前のガーゼの重量との差を唾液分泌量として算出する。【００１８】
本発明の第一の態様の口腔内乾燥症の緩和または予防剤は、下記式（１）で表される酸化型補酵素Ｑおよび／または下記式（２）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分として含有することを特徴とする。
一般式（１）：【００１９】
【化１】
2008093793.tif 000002
【００２０】
一般式（２）：【００２１】
【化２】
2008093793.tif 000003
【００２２】
（上記各式中、ｎは１〜１２の整数を表す。）【００２３】
本発明の口腔内乾燥症の緩和または予防剤は、上述した口腔内乾燥症に関連する症状を緩和する、あるいはそのような症状が発生することを予防する作用を有する。口腔内乾燥症に関連する症状としては、口腔内の乾燥感だけでなく、口腔内の灼熱感、疼痛、舌痛、味覚異常、舌乳頭萎縮、口腔粘膜の炎症、びらん、潰瘍形成、舌や口角の亀裂、その他咀嚼、嚥下及び発声・会話の困難、睡眠の中断、摂食障害などがある。また、本発明の緩和または予防剤は、口腔内乾燥症に起因する口腔粘膜の潰瘍、齲食、歯周病を含めた歯科疾患、口腔内や呼吸器感染症の頻度の増加、口臭の発生などの症状を緩和し、または症状の発生を予防する作用も有する。【００２４】
本発明の口腔内乾燥症の緩和または予防剤の有効成分である酸化型補酵素Ｑは、従来からの公知の方法、例えば、発酵法、合成法、動植物からの抽出法によって得られるものを利用することが可能である。このうち、発酵法などの合成法以外によって得られるオールトランス構造であるものが、安全性の観点から好ましい。発酵法で得られるものとしては、カネカ・コエンザイムＱ１０（登録商標）（株式会社カネカ製）が例示できる。【００２５】
本発明の口腔内乾燥症の緩和または予防剤の有効成分である還元型補酵素Ｑを得る方法としては特に限定されず、以下のような方法が挙げられる。例えば、従来の方法で補酵素Ｑを得た後、液体クロマトグラフィーを行い、還元型補酵素Ｑ画分を濃縮する方法などが挙げられる。また必要に応じて上記補酵素Ｑに対し、水素化ほう素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム（ハイドロサルファイトナトリウム）等の一般的な還元剤を添加し、常法により上記補酵素Ｑ中に含まれる酸化型補酵素Ｑを還元して還元型補酵素Ｑとした後に液体クロマトグラフィーを行っても良い。また、既存の酸化型を主成分とする高純度補酵素Ｑに上記還元剤を作用させる方法によっても還元型補酵素Ｑを得ることが出来る。あるいは、還元型補酵素Ｑを含有する菌体等を使用することも可能である。あるいは、酸化型補酵素Ｑをビタミン類などの還元力を持つ物質と共に製剤化することにより、酸化型補酵素Ｑを還元型補酵素Ｑに還元することも可能である。また最近販売が開始された、高純度の還元型補酵素Ｑ１０である、ＫＡＮＥＫＡ  ＱＨ（登録商標）（株式会社カネカ製）も好ましく使用できる。また、公知の方法によって得られた酸化型と還元型の混合物である補酵素Ｑをそのまま使用してもよい。【００２６】
本発明の口腔内乾燥症の緩和または予防剤においては、酸化型補酵素Ｑ、還元型補酵素Ｑのいずれもその有効成分として使用できる。また酸化型補酵素Ｑおよび還元型補酵素Ｑの混合物である補酵素Ｑを有効成分として含有してもよい。混合物の場合、補酵素Ｑ中の酸化型と還元型の割合は適宜決定できる。補酵素Ｑ中の還元型補酵素Ｑの割合を極端に高める事は、その安定化対策などでコストが高まる可能性があるが、より高い緩和または予防効果が期待できる。補酵素Ｑ全体の中での還元型補酵素Ｑの割合は、好ましくは２０重量％以上であり、更に好ましくは４０重量％以上、最も好ましくは８０重量％以上である。本願明細書中で単に「補酵素Ｑ」と記載した場合は、酸化型補酵素Ｑ単独、還元型補酵素Ｑ単独、酸化型と還元型の混合物のいずれをも意味するものである。【００２７】
補酵素Ｑ中の酸化型と還元型の割合を決定する方法としては、通常、ＵＶ検出器を用いたＨＰＬＣシステムにより、試料中の酸化型補酵素Ｑと還元型補酵素Ｑを定量し、その量比をもって算出する方法と、ＨＰＬＣに電気化学的検出器を組み込んだシステムにより酸化型補酵素Ｑと還元型補酵素Ｑの割合をピーク面積から算出する方法とがある。電気化学的検出器を組み込んだシステムでは、酸化還元物質を特異的に測れることと感度が高いことから、生体あるいは試料に微量に存在する還元型の割合を測定する場合は、有用性が高い。本発明で示す酸化型補酵素Ｑと還元型補酵素Ｑの割合は全て、電気化学的検出器を組み込んだＨＰＬＣシステムによって定量したものであるが、もちろん上記割合の測定方法はこのシステムによる測定方法に限定されない。【００２８】
本発明の口腔内乾燥症の緩和または予防剤においては、ヒトを含む多くの哺乳動物では補酵素Ｑ１０が主要な補酵素Ｑであることから、補酵素Ｑとして、ｎが１０である補酵素Ｑ１０を使用するのが好ましい。【００２９】
本発明の口腔内乾燥症の緩和または予防剤は、補酵素Ｑのみをそのまま単体として含有しても良いが、補酵素Ｑが脂溶性であることから、一般の食用油脂を補酵素Ｑと共に含有するのが好ましい。具体的には、一般の食用油脂中に補酵素Ｑを分散、溶解させて調製するのが好ましい。上記食用油脂としては、例えばヤシ油、パーム油、パーム核油、アマニ油、つばき油、玄米胚芽油、アボガド油、菜種油、米油、落花生油、コーン油、小麦胚芽油、大豆油、エゴマ油、綿実油、ヒマワリ種子油、カポック油、月見草油、シア脂、サル脂、カカオ脂、ゴマ油、サフラワー油、オリーブ油、豚脂、乳脂、魚油、牛脂、及びこれらを加工した油脂、中鎖脂肪酸トリグリセリド、並びに脂肪酸の部分グリセリドなどが挙げられる。【００３０】
或いは、公知の形態、例えばシクロデキストリンによる包接体、水中油型乳化物等の形態に加工することも可能である。【００３１】
本発明の口腔内乾燥症の緩和または予防剤は、補酵素Ｑの他、さらに栄養補助成分や健康食品素材を共に含む事が出来る。【００３２】
上記栄養補助成分としては、特に限定はされないが、アミノ酸、金属イオン、糖類、蛋白質類、脂肪酸類、テアニン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、アンセリン、大豆ペプチド、チオレドキシン、小麦グルテン加水分解物、グルタミン、ミルクペプチド、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸などのω−３脂肪酸、ホスファチジルセリン、アスタキサンチン、ポリフェノール類、緑茶カテキン、サポニン、イチョウ葉エキス、セントジョーンズワート、羅布麻エキス、エゾウコギ、ワサビ、セサミンなどのリグナン類などが挙げられる。【００３３】
上記健康食品素材としては、特に限定されないが、ハーブ類、生薬類、キノコ類などやそれらからの抽出物が挙げられる。ハーブ類としては例えばイタリアンパセリ、エリキャンペーン、オリーブ、オレガノ、カールドン、カモミール、カレープラント、キャットニップ、キャラウェイ、クリスマスローズ、クリムソンクローバ、コーンフラワー、コモンマロウ、サラダバーネット、サントリナ、シナモン、ジャスミン、ステビア、セージ、セイヨウボダイジュ、センテッドゼラニウム、ソープワート、ソロモンズシール、タイム、タンジー、チャービル、チャイブ、ナスタチウム、ナツメ、バジル、ハニーサックル、ヒソップ、フラックス、フェンネル、フォックスグローブ、ブラックリーホーリーホック、フレンチマリーゴールド、ベトニー、ヘリオトロープ、ベルガモット、ヘンプアグリモニー、ヘンルーダ、ポットマリーゴールド、ボリジ、ホワイトホアハウンド、マートル、マーレイン、マジョラム、ミント、ヤロウ、ラベンダー、レディースベッドストロー、レモングラス、レモンバーベナ、レモンバーム、ローズ、ローズマリー、ロケット、ワイルドストロベリー、ワイルドパンジー、わすれな草などが挙げられるが、これに限定されるものではない。生薬類としては例えばアカネコン、アキョウ、アケビ、アセンヤク、イカリソウ、イスイ、イチョウ、イレイセン、インチンコウ、ウイキョウ、ウコン、ウゾッコツ、ウズ、ウバイ、ウヤク、ウヨリョウ、エンゴサク、オウギ、オウゴン、オウセイ、オウバク、オウレン、オオツヅラフジ、オオバコ、オンジ、カイカ、カイキンシャ、カイゴシツ、カイトウヒ、ガイハク、ガイヨウ、カゴソウ、カシ、カシュウ、ガジュツ、カッコウ、カッコン、カッセキ、カヤ、カロコン、カロニン、カンキョウ、カンゾウ、カンレンソウ、キキョウ、キクカ、キコク、キジツ、キハダ、キバン、ギュウカク、キョウカツ、キョウニン、ギョクチク、キンオウシ、ギンギョウ、キンギンカ、キンセンソウ、キンミズヒキ、クコシ、クジン、クセキ、ケイガイ、ケイケットウ、ケイシ、ケイヒ、ケツジツ、ケツメイシ、ケンゴシ、ゲンジン、コウイ、コウカ、ゴウカンヒ、コウコウ、コウシ、コウジュ、コウブシ、コウボク、ゴオウ、ゴカヒ、ゴシツ、ゴシュウ、コショウ、コツサイホ、コトウニク、ゴバイシ、コハク、ゴボウシ、ゴマ、ゴミシ、コロハ、サイコ、サイシン、サフラン、サヨウ、サンザシ、サンジコ、サンシシ、サンシャ、サンシュユ、サンショウ、サンズコン、サンソニン、サンヤク、サンリョウ、ジオウ、シオン、シカジチョウ、シカラク、ジコッピ、シコン、ジセキ、シセキエイ、シソ、シソシ、シソヨウ、シツリシ、ジフシ、シャクセキシ、シャクヤク、ジャショウシ、シャジン、シャゼンシ、シャゼンソウ、シャチュウ、ジュウイシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウブコン、ショウマ、ショウモク、ジョテイシ、ジリュウ、シンイ、シンギク、ジンギョウ、ジンコウ、スイテツ、セイソウコン、セイソウシ、セイタイ、セイヒ、セキイ、セキシャク、セキショウコン、セキリュウヒ、セッケツメイ、セッコウ、センカクソウ、センキュウ、ゼンコ、センタイ、センプクカ、センレンシ、ソウカ、ソカクシ、ソウシ、ソウジシ、ソウジュツ、ソウズク、ソウハクヒ、ソウヒョウショウ、ソボク、ソヨウ、ダイオウ、タイセキシャ、ダイセイヨウ、タイソウ、ダイフクヒ、タクシャ、タクラン、タンジン、チクジョ、チクモウ、チモ、チョウトウコウ、チョレイ、チンピ、テイレキシ、テンカフン、テンジクオウ、テンナンショウ、テンマ、テンモンドウ、トウガシ、トウキ、トウシン、トウチュウカソウ、ドッカツ、トウニン、トシシ、トチュウ、ニクジュヨウ、ニクズク、ニュウコウ、ニンジン、ニンドウ、ネズミモチ、ハクガイシ、バクガ、ハクニシン、ハクズク、ハクセンピ、ハクトウオウ、ハクヘンズ、バクモントウ、ハゲキテン、ハッカ、ハマボウフウ、ハンゲ、バンコウカ、ヒカイ、ヒシ、ビャクゴウ、ビョクシ、ビャクジュツ、ビョクシ、ビャクジュツ、ビャクダン、ビャクビ、ビャクブコン、ビャッカジャゼッソウ、ビャッキュウ、ビャッキョウサン、ビンロウジ、フクボンシ、ブクリョウ、ブシ、ベッコウ、ベニバナ、ヘンチク、ボウイ、ボウコン、ボウフウ、ホオウ、ホコウエイ、ホコツシ、ボタンピ、ボレイ、マイカイカ、マオウ、マオウコン、マシニン、マンケイシ、ミツモウカ、ミロバラン、モクツウ、モクゾク、モッカ、モッコウ、ヤカン、ヤクチ、ヤクモソウ、ヤコウトウ、ユウタン、ヨクイニン、ヨモギ、ライガン、ライフクシ、ラカンカ、リュウガンニク、リュウキド、リュウコツ、リュウタン、リョウキョウ、リョクズ、レンギョウ、レンセンソウ、レンニク、ロクジョウ、ロホウボウなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。きのこ類としては、マツタケ、マイタケ、シイタケ、エノキ、シメジ、エリンギ、ブナハリタケなどが挙げられる。【００３４】
本発明の口腔内乾燥症の緩和または予防剤には、補酵素Ｑの他、さらに抗酸化物質や抗酸化酵素を共に含有する事もできる。上記抗酸化物質としては特に限定はされないが、例えば、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、リコペン、ビタミンＡ、カロテノイド類、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、フラボノイド類、グルタチオン、α−リポ酸、セレンなどが挙げられる。また、上記抗酸化酵素としては、特に限定はされないが、例えば、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼなどが挙げられる。【００３５】
本発明の口腔内乾燥症の緩和または予防剤には、以上例示したような抗酸化物質、抗酸化酵素、栄養補助成分、健康食品素材を１種単独で、または２種類以上適宜組み合わせて、用いることが出来る。【００３６】
本発明の緩和または予防剤中の抗酸化物質、抗酸化酵素、栄養補助成分、健康食品素材の配合量については特に限定されないが、総補酵素Ｑ量（酸化型補酵素Ｑと還元型補酵素Ｑの合計量）１００重量％に対して、１〜１００００重量％であるのが好ましく、１０〜１０００重量％であるのがより好ましい。上記配合量が総補酵素Ｑ量１００重量％に対して１重量％未満の場合、これら成分を併用する効果があまりなく、１００００重量％を超えると、相対的に補酵素Ｑの配合量が低下するために、本発明の効果があまり得られない場合がある。【００３７】
本発明の緩和または予防剤中の総補酵素Ｑ量は、特に限定されないが、緩和または予防剤の総重量１００重量％に対し通常１〜１００重量％、好ましくは５〜８０重量％、より好ましくは１０〜６０重量％である。【００３８】
本発明の口腔内乾燥症の緩和または予防剤には、更に、上記成分の他に薬剤学的に、あるいは食品として許容される他の素材を、常法により適宜添加混合してもよい。このようなものとしては特に限定されず、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、酸化防止剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤、滋養強壮成分などが挙げられる。【００３９】
上記賦形剤としては特に限定されず、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニト−ル、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、などが挙げられる。上記崩壊剤としては特に限定されず、例えば、澱粉、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント等が挙げられる。上記滑沢剤としては特に限定されず、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。上記結合剤としては特に限定されず、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ソルビトール等が挙げられる。上記酸化防止剤としては特に限定されず、例えば、アスコルビン酸、トコフェロール、ビタミンＡ、β−カロチン、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸などが挙げられる。上記着色剤としては特に限定されず、例えば、医薬品に添加することが許可されているものなどを使用することができる。上記凝集防止剤としては特に限定されず、例えばステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸などが挙げられる。上記吸収促進剤としては特に限定されず、例えば高級アルコール類、高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステルなどの界面活性剤などが挙げられる。上記溶解補助剤としては特に限定されず、例えばフマル酸、コハク酸、りんご酸などの有機酸などが挙げられる。上記安定化剤としては特に限定されず、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチルなどが挙げられる。滋養強壮成分としては、特に限定はされないが、例えば、クレアチン、タウリン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ誘導体、アミノ酸およびこれらの物質の混合物が挙げられる。【００４０】
本発明の口腔内乾燥症の緩和または予防剤はそのままでも投与することができるが、緩和または予防剤を含有する組成物として、食品、健康食品、栄養補助食品、サプリメント、口腔内ヘルスケア製品、医薬品、医薬部外品、ペットフード、または飼料に加工することもできる。ここでいう「健康食品」とは、いわゆる健康食品の他、健康補助食品、特定保健用食品、栄養機能食品など、医薬品以外で健康維持のために摂取出来る食品形態の全てを指している。これらの組成物は本願発明の第二の態様である。【００４１】
本発明の緩和または予防剤の剤型は特には限定されないが、カプセル剤、マイクロカプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤、散剤、チュアブル製剤、シロップ、液剤などの、経口的に摂取出来る形態；食用油脂組成物、調理油類、スプレー油類、バター類、マーガリン類、ショートニング類、ホイップクリーム類、濃縮乳類、ホワイトナー類、ドレッシング類、ピックル液類、パン類、ケーキ類、パイ類、クッキー類、和菓子類、スナック菓子類、油菓子類、チョコレート及びチョコレート菓子類、米菓類、ルウ類、ソース類、たれ類、トッピング類、氷菓類、麺類、ベーカリーミックス類、フライ食品類、加工肉製品類、水産練り製品類、冷凍アントレ類、畜産冷凍食品、農産冷凍食品などの冷凍食品類、米飯類、ジャム類、チーズ、チーズフード、チーズ様食品、ガム類、キャンデイー類、発酵乳類、缶詰類、飲料類などの一般食品としての形態；貼付剤、ローション、スプレーなど外皮を通じて、有用成分を体内に送り込む形態；などが挙げられる。特に、口腔内ヘルスケア製品としては、歯磨き剤、マウスウォッシュ、口腔用スプレーなどが挙げられる。【００４２】
本発明の第三の態様は、酸化型補酵素Ｑおよび／または還元型補酵素Ｑを有効成分とする組成物を、投与対象に投与することを特徴とする口腔内乾燥症の処置方法に関する。【００４３】
上記組成物を投与する方法は特に限定されず、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、髄腔内投与、皮下投与、舌下投与、経直腸投、経腟投与、点眼、経鼻投与、吸入、経皮投与、経皮的吸収投与などが挙げられる。中でも、最も便利でかつ最も安全であることから、経口投与が好ましい。【００４４】
上記投与対象は、口腔内乾燥症患者またはその予備軍が好ましい。【００４５】
上記組成物を投与する際の剤型は、特には限定されないが、カプセル剤、マイクロカプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤、散剤、チュアブル製剤、シロップ、液剤などの、経口的に摂取出来る形態；食用油脂組成物、調理油類、スプレー油類、バター類、マーガリン類、ショートニング類、ホイップクリーム類、濃縮乳類、ホワイトナー類、ドレッシング類、ピックル液類、パン類、ケーキ類、パイ類、クッキー類、和菓子類、スナック菓子類、油菓子類、チョコレート及びチョコレート菓子類、米菓類、ルウ類、ソース類、たれ類、トッピング類、氷菓類、麺類、ベーカリーミックス類、フライ食品類、加工肉製品類、水産練り製品類、冷凍アントレ類、畜産冷凍食品、農産冷凍食品などの冷凍食品類、米飯類、ジャム類、チーズ、チーズフード、チーズ様食品、ガム類、キャンデイー類、発酵乳類、缶詰類、飲料類などの一般食品としての形態；貼付剤、ローション、スプレーなど外皮を通じて、有用成分を体内に送り込む形態；などが挙げられる。特に、口腔内ヘルスケア製品としては、歯磨き剤、マウスウォッシュ、口腔用スプレーなどが挙げられる。【００４６】
本発明の上記組成物が、補酵素Ｑのうち酸化型補酵素Ｑのみを有効成分として含有する場合（すなわち還元型を含まない場合）、酸化型補酵素Ｑの一日あたりの有効投与量は、成人の場合５０〜１０００ｍｇ、好ましくは、１００〜６００ｍｇ、更に好ましくは２００〜３５０ｍｇである。投与量が５０ｍｇ未満では十分に口腔内乾燥症を緩和、予防作用が得られない場合がある。但し、これらの投与量は、製剤の剤型によって異なることも知られており、高吸収性製剤であれば、更に低い投与量で、所定の目的を達することも期待できる。上記組成物が、補酵素Ｑのうち還元型補酵素Ｑのみを有効成分として含有するものである場合（すなわち酸化型を含まない場合）、還元型補酵素Ｑの一日あたりの有効投与量は、成人の場合１０〜５００ｍｇ、好ましくは、３０〜３００ｍｇ、更に好ましくは５０〜１５０ｍｇである。また酸化型補酵素Ｑと還元型補酵素Ｑの混合物を有効成分として含有する場合、酸化型補酵素Ｑと還元型補酵素Ｑを合わせた全補酵素Ｑの一日あたりの有効投与量は、酸化型補酵素Ｑと還元型補酵素Ｑの存在割合によっても違うため、一概に規定できないが、成人の場合１０〜４５０ｍｇ、好ましくは、２０〜３００ｍｇ、更に好ましくは３０〜２００ｍｇである。還元型補酵素Ｑは酸化型補酵素Ｑに比較して経口吸収性、粘膜吸収性が高いことが知られていることから、酸化型補酵素Ｑに比較して、低用量で同程度の効果が得られる。【００４７】
本発明の第四の態様は、酸化型補酵素Ｑおよび／または還元型補酵素Ｑを有効成分とする組成物を、投与対象に投与することを特徴とする口腔内乾燥症のリスク（発症や再発のリスク）を軽減する方法に関する。【００４８】
上記組成物を投与する方法は特に限定されず、上記口腔内乾燥症の処置方法と同様の方法で投与することができる。投与対象、剤形、投与量についても同様である。
【発明の効果】
【００４９】
本発明の口腔内乾燥症の緩和または予防剤は、唾液分泌量を増加させることにより、様々な原因による口腔内乾燥症に伴う症状を緩和および予防することに優れた作用を有する。また、副作用を伴わず、日常的に摂取が可能である。本発明の口腔内乾燥症の緩和または予防剤を含有する組成物は、食品、健康食品、栄養補助食品、サプリメント、口腔内ヘルスケア製品、医薬品、医薬部外品、ペットフード、または飼料として有用である。また口腔内乾燥症の処置方法及び口腔内乾燥症のリスクを軽減する方法においては、酸化型補酵素Ｑおよび／または還元型補酵素Ｑを有効成分とする組成物を、投与対象に投与することで、唾液分泌量を効果的に増加させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００５１】
（実施例１）口腔内乾燥症患者における補酵素Ｑ１０摂取による唾液分泌量の増加効果
口腔内乾燥症（ドライマウス）外来患者２３名（女性２３名、うちシェーグレン症候群患者２１名）を三群に分け、このうち、９名に表１記載の組成の酸化型補酵素Ｑ１０含有カプセル（被験食１、一粒当たりの量：２４０ｍｇ）を、別の９名に表１記載の組成の還元型補酵素Ｑ１０含有カプセル（被験食２、一粒当たりの量：２４０ｍｇ）をそれぞれ、一ケ月、毎日１粒摂取させ、摂取前後の唾液分泌量を定量した。また、残りの５名にプラセボカプセル（対照食、一粒当たりの量：２４０ｍｇ）を一ケ月、毎日１粒摂取させ、同様に摂取前後の唾液分泌量を定量した。【００５２】
唾液分泌量はサクソンテスト法によって測定した。すなわち、あらかじめ重量を測定しておいたガーゼを、被験者に２分間噛ませ、２分間噛んだ後のガーゼの重量を測定し、噛む前のガーゼの重量との差を唾液分泌量として算出した。本実施例においては、上記サクソンテスト法における唾液分泌量が２．０ｇ／２ｍｉｎ．以下の者を口腔内乾燥症患者とし、それを超える者を健常者とした。なお表２および３には投与者全員の平均値を記載した。【００５３】
【表１】
2008093793.tif 000004
【００５４】
【表２】
2008093793.tif 000005
【００５５】
結果を表２に示す。本試験での唾液分泌量は、酸化型補酵素Ｑ１０摂取前で０．６９ｇ／２ｍｉｎ．であったのに対し、摂取後は１．２８ｇ／２ｍｉｎ．と０．５９ｇ／２ｍｉｎ．の唾液分泌量の有意な増加が認められた。また、還元型補酵素Ｑ１０摂取では、摂取前で０．８２ｇ／２ｍｉｎ．であったのに対し、摂取後は１．５２ｇ／２ｍｉｎ．と０．７ｇ／２ｍｉｎ．の有意差のある唾液分泌量の増加が認められ、酸化型補酵素Ｑ１０摂取よりも高い効果が認められた。【００５６】
（参考例１）健常者における補酵素Ｑ１０摂取による唾液分泌量の増加効果
健常者５７名（男性１２名、女性４５名）をボランティアとして募った。このうち、２２名（男性５名、女性１７名）に表１記載の組成の酸化型補酵素Ｑ１０含有カプセル（被験食１、一粒当たりの量：２４０ｍｇ）を別の２２名（男性５名、女性１７名）に表１記載の組成の還元型補酵素Ｑ１０含有カプセル（被験食２、一粒当たりの量：２４０ｍｇ）をそれぞれ、一ケ月、毎日１粒摂取させ、摂取前後の唾液分泌量を実施例１と同様の方法で定量した。また、残りの１３名（男性２名、女性１１名）にプラセボカプセル（対照食、一粒当たりの量：２４０ｍｇ）を一ケ月、毎日１粒摂取させ、摂取前後の唾液分泌量を定量した。【００５７】
【表３】
2008093793.tif 000006
【００５８】
結果を表３に示す。本試験での唾液分泌量は、酸化型補酵素Ｑ１０カプセル投与群、還元型補酵素Ｑ１０カプセル投与群、プラセボカプセル投与群いずれにおいても、摂取前の唾液分泌量に対して、摂取後の唾液量の有意差のある過剰な増加は認められなかった。【００５９】
（実施例２）口腔内乾燥症患者における酸化型補酵素Ｑ１０含有ガム摂取による唾液分泌量と唾液中補酵素Ｑ１０濃度の増加効果
口腔内乾燥症（ドライマウス）外来患者１２名に、酸化型補酵素Ｑ１０含有ガム（１０粒中１２０ｍｇの酸化型補酵素Ｑ１０を含有）を、１日に１０粒（１回に２粒、合計５回）飲食直後に最低５分間、２週間で咬んで頂き、摂取前、及び摂取を２週間継続した後の唾液分泌量を実施例１と同様の方法で測定した。酸化型補酵素Ｑ１０ガム摂取量の唾液分泌量が０．７８ｇ／２ｍｉｎ．であったのに対し、摂取を２週間継続した後には唾液分泌量が１．１８ｇ／２ｍｉｎ．となり、０．４０ｇ／２ｍｉｎ．の唾液分泌量の増加が認められた。さらに、上記改善効果はＳｔｕｄｅｎｔ  ｔ−ｔｅｓｔ統計処理の結果有意差のあるものであった。【００６０】
(製剤例１)（散剤）
酸化型補酵素Ｑ１０をプロパノールに溶解し、次いでこれを微結晶セルロースに吸着させた後、減圧下で乾燥した。これをコーンスターチと混合し、散剤とした。
酸化型補酵素Ｑ１０                      ２０重量部
微結晶セルロース                      ４０重量部
コーンスターチ                        ５５重量部【００６１】
(製剤例２)（カプセル剤）
製剤例１と同様に下記処方で散剤を作成した後、常法によりゼラチンカプセルに充填した。
酸化型補酵素Ｑ１０                      ２０重量部
微結晶セルロース                      ４０重量部
コーンスターチ                        ２０重量部
乳糖                                      ６５重量部
ステアリン酸マグネシウム                ３重量部
ポリビニルピロリドン                      ２重量部【００６２】
(製剤例３)（ソフトカプセル剤）
コーン油を５０℃に加温し、同温度で溶融した酸化型補酵素Ｑ１０を加えて溶解した。これを常法によりソフトカプセル化した。
酸化型補酵素Ｑ１０                      ５０重量部
コーン油                              ３５０重量部【００６３】
（製剤例４）（錠剤）
酸化型補酵素Ｑ１０をプロパノールに溶解し、これを微結晶セルロースに吸着させた後、減圧下で乾燥した。これに窒素雰囲気下でコーンスターチ、乳糖、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した。これに滑沢剤としてタルクを加えて混合した後、錠剤に打錠した。
酸化型補酵素Ｑ１０                          ２０重量部
コーンスターチ                            ２０重量部
乳糖                                          １５重量部
カルボキシメチルセルロースカルシウム  １０重量部
微結晶セルロース                            ４０重量部
ポリビニルピロリドン                          ５重量部
ステアリン酸マグネシウム                    ３重量部
タルク                                          １０重量部【００６４】
（製剤例５）（カプセル剤）
製剤例１と同様に下記処方で散剤を作製した後、常法によりゼラチンカプセルに充填した。充填したカプセルはシールをした後、窒素雰囲気下でパッキングし、冷蔵保存した。
還元型補酵素Ｑ１０                      ２０重量部
酸化型補酵素Ｑ１０                    ０．４重量部
微結晶セルロース                      ４０重量部
コーンスターチ                        ２０重量部
乳糖                                    ６５重量部
ステアリン酸マグネシウム                ３重量部
ポリビニルピロリドン                    ２重量部【００６５】
(製剤例６)（ソフトカプセル剤）
コーン油を５０℃に加温し、同温度で溶融した還元型補酵素Ｑ１０（但し、２％の酸化型補酵素Ｑ１０を含む）加えて溶解した。これを常法によりソフトカプセル化した。
還元型補酵素Ｑ１０                      ４９重量部
酸化型補酵素Ｑ１０                        １重量部
コーン油                              ３５０重量部【００６６】
（製剤例７）（カプセル剤）
製剤例１と同様に下記処方で散剤を作製した後、常法によりゼラチンカプセルに充填した。充填したカプセルはシールをした後、窒素雰囲気下でパッキングし、冷蔵保存した。
酸化型補酵素Ｑ１０                      ２０重量部
ビタミンＢ                                ２０重量部
ビタミンＣ                                ４０重量部
ビタミンＥ                                ２０重量部
微結晶セルロース                      ４０重量部
コーンスターチ                        ２０重量部
乳糖                                      ６５重量部
ステアリン酸マグネシウム                ３重量部
ポリビニルピロリドン                      ２重量部【００６７】
（製剤例８）（カプセル剤）
製剤例１と同様に下記処方で散剤を作製した後、常法によりゼラチンカプセルに充填した。充填したカプセルはシールをした後、窒素雰囲気下でパッキングし、冷蔵保存した。
還元型補酵素Ｑ１０                      ２０重量部
酸化型補酵素Ｑ１０                        １重量部
ビタミンＢ                                ２０重量部
ビタミンＣ                                ４０重量部
ビタミンＥ                                ２０重量部
微結晶セルロース                      ４０重量部
コーンスターチ                        ２０重量部
乳糖                                    ６５重量部
ステアリン酸マグネシウム                ３重量部
ポリビニルピロリドン                      ２重量部
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明の酸化型補酵素Ｑおよび／または還元型補酵素Ｑを含有する組成物は唾液分泌量を増加させることにより、口腔内乾燥症を緩和および予防できる。
また該組成物を含有する医薬品、医薬部外品、食品、栄養サプリメント、口腔内ヘルスケア用組成物、動物医薬用組成物、ペットフード、飼料または餌料が提供できる。
【国際調査報告】
2008093793.tif 000013
2008093793.tif 000014
2008093793.tif 000015
2008093793.tif 000016
2008093793.tif 000017
2008093793.tif 000018