【手続補正書】
【提出日】平成17年4月22日(2005.4.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)の化合物またはその化合物の塩、溶媒和物または生理機能性誘導体。
【化１】
2005511508.tif 000001
［式中、
mは、2〜8の整数であり;
nは、2〜5の整数であり;
但し、m+nは4〜10であり;
R1は、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-XC(O)NR9R10、-XNR8C(O)R9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、XNR8SO2R9R10、-XNR9R10、XN+R8R9R10、-XNR8C(O)OR9、-XCO2R9、-XNR8C(O)NR8C(O)NR9R10、-XSR9、XSOR9および-XSO2R9から選択され；
あるいはR1は、それぞれが独立に、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキルC1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)から独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良い-X-アリール、-X-ヘタリールおよび-X-(アリールオキシ)、またはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良いヘタリールから選択され；
Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり；
pは、0〜6の整数であり；
R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択され；R8およびR9はそれぞれ独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2H、-CO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリールまたは-NHC(O)ヘタリールから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良く；
R10は、水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され；
R11およびR12は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択されるか、あるいはR11とR12はそれらが結合している窒素と一体となって、５員、６員もしくは７員の含窒素環を形成しており； R11およびR12はそれぞれ、ハロゲン、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良く；
R1が-XNR8C(O)NR9R10である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)N-部分とともに、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良く；
R1が-XNR8C(O)OR9である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)O-部分とともに、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良く；
R1が-XC(O)NR9R10または-XNR8C(O)NR9R10である場合、R9とR10は、それらが結合している窒素と一体となって、５員、６員もしくは７員の含窒素環を形成していても良く；
R2は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択され；
R3は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択され；
R4およびR5は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され；ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は４個以下であり；
R6およびR7は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され；ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は４個以下である。］
【請求項２】
下記式(I)の化合物またはその化合物の塩、溶媒和物または生理機能性誘導体。
【化２】
2005511508.tif 000002
［式中、
mは、2〜8の整数であり;
nは、2〜5の整数であり;
但し、m+nは4〜10であり;
R1は、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-XC(O)NR9R10、-XNR8C(O)R9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、-XNR9R10、-XNR8C(O)OR9から選択され；
あるいはR1は、それぞれが独立に、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-SO2NH(C3-7シクロアルキルC1-6アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)から独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良い-X-アリール、-X-ヘタリールまたは-X-(アリールオキシ)、あるいはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、ハロゲン、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良いヘタリールから選択され；
Xは-(CH2)p-またはC2-6アルケニレンであり；
pは、0〜6、好ましくは0〜4の整数であり；
R8およびR9は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択され；R8およびR9はそれぞれ独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-NHC(O)(C1-6アルキル)、-SO2(C1-6アルキル)、-SO2(アリール)、-CO2Hおよび-CO2(C1-4アルキル)、-NH2、-NH(C1-6アルキル)、アリール(C1-6アルキル)-、アリール(C2-6アルケニル)-、アリール(C2-6アルキニル)-、ヘタリール(C1-6アルキル)-、-NHSO2アリール、-NH(ヘタリールC1-6アルキル)、-NHSO2ヘタリール、-NHSO2(C1-6アルキル)、-NHC(O)アリールまたは-NHC(O)ヘタリールから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良く；
R10は、水素、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルから選択され；
R11およびR12は独立に、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘタリール(C1-6アルキル)-およびアリール(C1-6アルキル)-から選択されるか、あるいはR11とR12がそれらが結合している窒素と一体となって、５員、６員もしくは７員の含窒素環を形成しており；
R11およびR12はそれぞれ、ハロゲン、C1-6アルキルおよびC1-6ハロアルキルから独立に選択される１個もしくは２個の基によって置換されていても良く；
R1が-XNR8C(O)NR9R10である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)N-部分とともに、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良く；
R1が-XNR8C(O)OR9である場合、R8およびR9はそれらが結合している基R1の-NC(O)O-部分とともに、５員、６員もしくは７員の飽和もしくは不飽和環を形成していても良く；
R1が-XC(O)NR9R10または-XNR8C(O)NR9R10である場合、R9とR10は、それらが結合している窒素と一体となって、５員、６員もしくは７員の含窒素環を形成していても良く；
R2は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択され；
R3は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、アリール、アリール(C1-6アルキル)-、C1-6ハロアルコキシおよびC1-6ハロアルキルから選択され；
R4およびR5は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され；ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は４個以下であり；
R6およびR7は独立に、水素およびC1-4アルキルから選択され；ただし、R4およびR5における炭素原子の総数は４個以下である。］
【請求項３】
基R1が、-OCR6R7-連結に関してメタ位に結合している、請求項１または２に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
【請求項４】
基R2およびR3が、それぞれ独立に、-OCR6R7-連結に関してオルト位に結合している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
【請求項５】
R1が、-OCR6R7-連結に関してメタ位に結合している、上記で定義の通りの置換基であり（ただし、水素を除く）、R2およびR3が、それぞれ水素である、請求項３に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
【請求項６】
R1が水素であり、R2およびR3がそれぞれ上記で定義の通りの置換基であり（ただし、そのうちの一方は水素ではない）、R2およびR3が、それぞれ独立に、-OCR6R7-連結に関してオルト位またはメタ位に結合している、請求項１または２に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
【請求項７】
R1が、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-6ハロアルキル、-XNR8(C)OR9、-XNR8C(O)NR9R10、-XNR8SO2R9、-XSO2NR11R12、-XNR9R10、-XNR8C(O)OR9、XSR9、XSOR9、XSO2R9から、あるいは上記で定義のように置換されていても良いX-アリール、X-ヘタリールもしくはX-アリールオキシから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
【請求項８】
Xが(CH2)p(ここでpはゼロである)である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
【請求項９】
R1が、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、-NR8C(O)NR9R10、および-NR8SO2R9(ここで、R8およびR9は上記で定義の通りである)から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
【請求項１０】
R2およびR3が、独立に、水素、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、およびフェニルもしくは置換フェニルから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
【請求項１１】
R4およびR5が、独立に、水素およびメチルから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
【請求項１２】
R6およびR7が、独立に、水素およびメチルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
【請求項１３】
mが4、5または6であり、nが2または3である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式(I)の化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
【請求項１４】
下記式(Ia)で表される請求項１または２に記載の化合物または該化合物の塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
【化３】
2005511508.tif 000003
［式中、
R1、R2、R3、R6およびR7は請求項１で定義の通りであり、mは4または5である。］
【請求項１５】
N-{3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-(3-{[({3-[(2-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}アミノ)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリジン-3-カルボキサミド；
4-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(6-{2-[(3-ヒドロキシベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]エチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(3,5-ジメチルベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール；
N-{3-[(2-{[5-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ペンチル]オキシ}エトキシ)メチル]フェニル}-N'-フェニル尿素；
から選択される請求項１または２に記載の化合物ならびに該化合物の塩、溶媒和物および生理機能性誘導体。
【請求項１６】
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールである式(I)の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
前記塩または溶媒和物が薬学的に許容されるものである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノールトリフェニル酢酸塩。
【請求項１９】
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノールα-フェニル桂皮酸塩。
【請求項２０】
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール1-ナフトエ酸塩。
【請求項２１】
4-((R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール(R)-マンデル酸塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体と、製薬上許容される担体もしくは賦形剤と、場合により１以上の他の治療成分とを含む医薬製剤。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体と、１以上の他の治療成分とを含む組合せ剤。
【請求項２４】
前記他の治療成分がPDE4阻害剤、副腎皮質ステロイドまたは抗コリン剤である請求項２３に記載の組合せ剤。
【請求項２５】
前記別の治療成分が、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである請求項２３に記載の組合せ剤。
【請求項２６】
式(I)または(Ia)の化合物が、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項２５に記載の組合せ剤。
【請求項２７】
前記別の治療成分が、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルである請求項２３に記載の組合せ剤。
【請求項２８】
式(I)または(Ia)の化合物が、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項２７に記載の組合せ剤。
【請求項２９】
選択的β2-アドレナリン受容体作動薬が必要とされる臨床症状の予防もしくは治療のための医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体の使用。
【請求項３０】
医学療法で使用するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式(I)もしくは(Ia)の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは生理機能性誘導体。
【請求項３１】
式(I)または(Ia)の化合物の製造方法であって、
下記式(II)：
【化４】
2005511508.tif 000004
［式中、R4、R5、R6、R7、mおよびnは式(I)もしくは(Ia)の化合物について定義の通りであり；R1a、R2aおよびR3aはそれぞれ独立に、式(I)もしくは(Ia)の化合物について定義のそれぞれR1、R2およびR3と同じであるか、あるいはその基R1、R2もしくはR3の前駆体であり；R13、R14およびR15はそれぞれ独立に水素または保護基であり、ただしR13、R14およびR15のうちの少なくとも一つは保護基であり；R19は水素または保護基である。］
の保護中間体または該中間体の塩もしくは溶媒和物の脱保護を行う工程；
(B)下記式(XIX)：
【化５】
2005511508.tif 000005
［式中、R13、R14、R15およびR19は式(II)について上記で定義の通りである。］
のアミンを、下記式(VI)：
【化６】
2005511508.tif 000006
［式中、R1a、R2a、R3a、R4、R5、R6、R7、mおよびnは、式(II)について上記で定義の通りであり、L1はハロゲンのような脱離基を表す。］
の化合物でアルキル化し、次に通常の方法によって存在する保護基を脱離させる工程；
(C)前記で定義の式(XIX)のアミンと、下記式(XX)：
【化７】
2005511508.tif 000007
［式中、R4、R6、R7、R1a、R2a、R3a、mおよびnは式(II)について上記で定義の通りである。］
の化合物とを、還元的アミノ化を行う上で好適な条件下で反応させる工程；
それに続いて、必要もしくは所望に応じていずれかの順序で下記の工程、すなわち
(i)場合によって、保護基を脱離させる工程；
(ii)場合によって、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物からエナンチオマーまたはジアステレオマーを分離する工程；
(iii)場合によって、生成物を、その対応する塩、溶媒和物または生理機能性誘導体に変換する工程；
(iv)場合によって、基R1a、R2aおよび／またはR3aをそれぞれ基R1、R2および／またはR3に変換する工程
を含む方法。
【請求項３２】
下記式(II)：
【化８】
2005511508.tif 000008
［式中、R4、R5、R6、R7、mおよびnは式(I)もしくは(Ia)の化合物について定義の通りであり；R1a、R2aおよびR3aはそれぞれ独立に、式(I)もしくは(Ia)の化合物について定義のそれぞれR1、R2およびR3と同じであるか、あるいはその基R1、R2もしくはR3の前駆体であり；R13、R14およびR15はそれぞれ独立に水素または保護基であり、ただしR13、R14およびR15のうちの少なくとも一つは保護基であり；R19は水素または保護基である。］
の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物、
式(III)：
【化９】
2005511508.tif 000009
［式中、R4、R5、R6、R7、mおよびnは式(I)または(Ia)の化合物について定義した通りであり、R1a、R2aおよびR3aはそれぞれ独立に、式(I)または(Ia)の化合物について定義のそれぞれR1、R2およびR3と同じであるか、あるいは前記基R1、R2またはR3の前駆体であり；R16およびR17は独立に、水素、C1-6アルキルまたはアリールから選択される。］
の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物、
式(IV)：
【化１０】
2005511508.tif 000010
［式中、R4、R5、R6、R7、R13、R14、mおよびnは、式(II)または(III)の化合物について定義の通りであり；R1a、R2aおよびR3aはそれぞれ独立に、式(II)もしくは(III)の化合物について定義のそれぞれR1、R2およびR3と同じであるか、あるいは前記R1、R2またはR3の前駆体である。］
の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物、ならびに
式(XIII)：
【化１１】
2005511508.tif 000011
［式中、R4、R5、R13、R14、mおよびnは式(IV)の化合物について定義の通りである。］
の化合物または該化合物の塩もしくは溶媒和物から選択される、新規中間体。