(57)【要約】【課題】  フェノール誘導体をヨウ素化して、オルト位がヨウ素置換された２−ヨードフェノール誘導体または２，６−ジヨードフェノール誘導体を製造するに当たり、ヨウ素の回収工程が不要で、安価、高収率、かつ高品質に得る方法を提供する。【解決手段】  フェノール誘導体、ピリジン類および酸化剤として過酸化水素またはヨウ素酸を加え、分子状ヨウ素を用いて反応させることにより、フェノール誘導体に対して理論量に近いヨウ素量で極めて効率良くヨウ素化でき、２−ヨードフェノール誘導体または２，６−ジヨードフェノール誘導体を高収率、かつ高品質に得ることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で示される、水酸基のオルト位の一つまたは二つの置換基が水素原子であるフェノール誘導体を、酸化剤とピリジン類の存在下、分子状ヨウ素を用いてヨウ素化し、一般式（２）で示される２−ヨードフェノール誘導体または２，６−ジヨードフェノール誘導体となすことを特徴とする、オルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
【化１】
2009028608.tif 000005
【化２】
2009028608.tif 000006
（式（１）または式（２）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は相互に独立して、Ｒ１は水素原子、ホルミル基またはシアノ基、Ｒ２は水素原子、ホルミル基、シアノ基、メトキシ基または（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨで示されるｎ＝０〜５の基、Ｒ３は水素原子、ホルミル基またはシアノ基、Ｒ４は水素原子、ヨウ素原子またはメトキシ基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全て水素原子の場合は除く。）
【請求項２】
酸化剤が過酸化水素及びヨウ素酸からなる群より選ばれる一種以上である、請求項１に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
【請求項３】
分子状ヨウ素に対する過酸化水素の使用量比が０．６〜４．５倍モルである、請求項２に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
【請求項４】
分子状ヨウ素に対するヨウ素酸の使用量比が０．０１〜１．５倍モルである、請求項２に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
【請求項５】
ピリジン類がピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン及びキノリンからなる群より選ばれる一種以上である、請求項１〜４の何れか一項に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
【請求項６】
一般式（１）で示されるフェノール誘導体に対するピリジン類の使用量比が０．１〜２０倍モルである、請求項１〜５の何れか一項に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
【請求項７】
３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒドをヨウ素化して２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒドとなす、請求項１〜６の何れか一項に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
【請求項８】
３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリルをヨウ素化して２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリルとなす、請求項１〜６の何れか一項に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
【請求項９】
３-（４-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸をヨウ素化して３-（４-ヒドロキシ-３，５-ジヨードフェニル）プロピオン酸となす、請求項１〜６の何れか一項に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルト位の一つまたは二つの置換基が水素原子であるフェノール誘導体をヨウ素化して、２-ヨードフェノール誘導体または２，６-ジヨードフェノール誘導体を選択的に得る方法に関する。２-ヨードフェノール誘導体または２，６-ジヨードフェノール誘導体は医薬、農薬原料として有用な化合物である。例えば、２-ヨードフェノール誘導体の例としては前立腺肥大治療薬として有用な４-アミノ-６，７-ジメトキシ−２-（５-メタンスルホンアミド-１，２，３，４-テトラヒドロイソキノール-２-イル）-５-（２-ピリジル）キナゾリンの重要な中間体原料である２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリルが挙げられる。２，６-ジヨードフェノール誘導体の例としては循環器官用薬、高脂血症薬として有用な３，５-ジヨードチロプロピオン酸の重要な中間体原料である３-（３，５-ジヨード-４-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸が挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
従来、１）フェノール誘導体のヨウ素化方法としては、アルカリ水溶液にヨウ素や三ヨウ化カリウム水溶液を作用させる方法が一般的に知られている（例えば、非特許文献１参照）。最近では、２）３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒドを一塩化ヨウ素でヨウ素化して２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒドを選択的に製造する方法が報告されている（例えば、非特許文献２参照）。また、３）３-（４-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸をヨウ素、ヨウ化カリウム、メチルアミンと反応させて３-（３，５-ジヨード-４-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸を選択的に製造する方法が開示されている（例えば、特許文献２参照）。【０００３】
１）非特許文献１の方法では、ヨウ素原子がフェノール水酸基のオルト位やパラ位に入り、得られる生成物は４-ヨードフェノール誘導体、２-ヨードフェノール誘導体、２，４-ジヨードフェノール誘導体の混合物となり、一般的に選択性よく単一成分が得られる場合はなかった。
２）非特許文献２の方法では、３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒドと一塩化ヨウ素とをピリジン、ジオキサン中、６日間室温で反応させて、水酸基に対してオルト位が選択的にヨウ素化された２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒドを収率７３％で得ている。しかし一塩化ヨウ素は取り扱いにくく、また充分な収率を得るためには数日間の反応を要し、工業的に行うには問題があった。
３）特許文献１の方法は３-（３，５-ジヨード-４-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の選択的製造法として、３-（４-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸に対して理論量の倍以上のヨウ素を仕込む方法である。その為にヨウ素の半量しか３-（３，５-ジヨード-４-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸に用いられず、残存ヨウ素の回収再使用工程が必要となり、工程が複雑化しコスト高になるという問題があった。また、中間体である３-（３-ヨード-４-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸が著量副生するため精製に負荷がかかった。４）一方、ヨウ素および過酸化水素を用いる芳香族化合物の核ヨウ素化反応は、ビフェニルのヨウ素化反応などの適用例があるものの（例えば、特許文献２参照）、フェノール誘導体に適用された例は開示されていない。
【特許文献１】特表２００４−５２２７４７号公報
【特許文献２】特開昭６３−９１３３６号公報
【非特許文献１】新実験化学講座（丸善株式会社  １９７７年発行）の１４巻  有機化合物の合成と反応（Ｉ）の４２３ページ
【非特許文献２】Ｋ．Ｍ．Ｍａｒｋｏｖｉｃｈ，Ｖ．Ｔａｎｔｉｓｈａｉｙａｋｕｌ，Ａ．Ｈａｍａｄａ，Ｄ．Ｄ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ｋ．Ｊ．Ｒｏｍｓｔｅｄｔ，Ｇ．Ｓｈａｍｓ，Ｙ．Ｓｈｉｎ，Ｐ．Ｆ．Ｆｒａｕｎｄｏｒｆｅｒ，Ｋ．Ｄｏｙｌｅ，ａｎｄＤ．Ｒ．Ｆｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４６６−４７９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、従来技術における上記の課題を解決して、オルト位の一つまたは二つの置換基が水素原子であるあるフェノール誘導体をヨウ素化して、選択的にオルト位がヨウ素置換された、２-ヨードフェノール誘導体または２，６-ジヨードフェノール誘導体を得ると共に、ヨウ素の回収工程が不要で、安価、高収率、かつ高品質に得る方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、一般式（１）で示されるオルト位の一つまたは二つの置換基が水素原子であるフェノール誘導体から、一般式（２）で示される２−ヨードフェノール誘導体または２，６−ジヨードフェノール誘導体を得るに当たって、ピリジン類および酸化剤の存在下、分子状ヨウ素を用いて反応させることにより、原料のフェノール誘導体に対して理論量に近いヨウ素量で極めて効率良くヨウ素化できることを見出した。また、それによって目的とする２−ヨードフェノール誘導体または２，６−ジヨードフェノール誘導体を高収率、高品質で製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下の（１）〜（９）に示す、一般式（１）で示される水酸基のオルト位の一つまたは二つの置換基が水素原子であるフェノール誘導体と分子状ヨウ素を、酸化剤とピリジン類の存在下に反応させることによって、一般式（２）で示される２-ヨードフェノール誘導体または２，６-ジヨードフェノール誘導体を製造する方法に関する。
（１）一般式（１）で示される、水酸基のオルト位の一つまたは二つの置換基が水素原子であるフェノール誘導体を、酸化剤とピリジン類の存在下、分子状ヨウ素を用いてヨウ素化し、一般式（２）で示される２−ヨードフェノール誘導体または２，６−ジヨードフェノール誘導体となすことを特徴とする、オルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
【化１】
2009028608.tif 000002
【化２】
2009028608.tif 000003
（式（１）または式（２）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は相互に独立して、Ｒ１は水素原子、ホルミル基またはシアノ基、Ｒ２は水素原子、ホルミル基、シアノ基、メトキシ基または（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨで示されるｎ＝０〜５の基、Ｒ３は水素原子、ホルミル基またはシアノ基、Ｒ４は水素原子、ヨウ素原子またはメトキシ基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全て水素原子の場合は除く。）
（２）酸化剤が過酸化水素及びヨウ素酸からなる群より選ばれる一種以上である、（１）に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
（３）分子状ヨウ素に対する過酸化水素の使用量比が０．６〜４．５倍モルである、（２）に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
（４）分子状ヨウ素に対するヨウ素酸の使用量比が０．０１〜１．５倍モルである、（２）に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
（５）ピリジン類がピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン及びキノリンからなる群より選ばれる一種以上である、（１）〜（４）の何れか一項に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
（６）一般式（１）で示されるフェノール誘導体に対するピリジン類の使用量比が０．１〜２０倍モルである、（１）〜（５）の何れか一項に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
（７）３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒドをヨウ素化して２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒドとなす、（１）〜（６）の何れか一項に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
（８）３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリルをヨウ素化して２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリルとなす、（１）〜（６）の何れか一項に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
（９）３-（４-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸をヨウ素化して３-（４-ヒドロキシ-３，５-ジヨードフェニル）プロピオン酸となす、（１）〜（６）の何れか一項に記載のオルト位がヨウ素置換されたフェノール誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明により、医薬中間体として有用なオルト位がヨウ素置換された２-ヨードフェノール誘導体または２，６-ジヨードフェノール誘導体を安価、高収率、高品質に製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本反応において原料として使用するフェノール誘導体は、一般式（１）で示される水酸基のオルト位の１つまたは２つが水素原子であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は相互に独立して、Ｒ１は水素原子、ホルミル基またはシアノ基、Ｒ２は水素原子、ホルミル基、シアノ基、メトキシ基または（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨで示されるn=０〜５の基、Ｒ３は水素原子、ホルミル基またはシアノ基、Ｒ４は水素原子、ヨウ素原子またはメトキシ基を示す。但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が全て水素原子の場合は除く。一般式（１）で表される化合物の具体例としては、３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒド、３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリル、４-ヒドロキシ安息香酸、３-メトキシ-４-ヒドロキシ安息香酸、２-（４-ヒドロキシフェニル）酢酸、３-（４-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸が挙げられ、特に、３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒド、３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリル、３-（４-ヒドロキシフェニル）プロピオン酸が、その好適例として挙げられる。【０００８】
本反応で使用するピリジン類はピリジン、クロロピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン、エチルピリジン、エチルメチルピリジン、ビピリジル、キノリン、イソキノリン、キノリンカルボン酸、ジメチルキノリン等が例示される。好ましくはピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン、キノリンである。使用量としては、原料のフェノール誘導体に対して、０．１〜２０倍モルのピリジン類を使用することが好ましく、更に好ましくは０．２〜１０倍モルのピリジン類を使用することが望ましい。ピリジン類が０．１倍モルを下回る場合は対象とする基質によってはヨウ素化物が得られなくなる場合がある。一方、上限は特にないが、２０倍モルを超えると反応後に多量のピリジン類を回収する必要が生じるだけで不経済である。【０００９】
本反応で使用する溶媒としては本反応に不活性であれば良く、反応混合物が常に撹拌され得るに充分な量があれば良い。溶媒としてピリジン類を使用する場合、単独で使用しても良く、アセトニトリル等の有機溶媒、ピリジン類混合溶媒で使用しても良く、また水を含んでいても良い。その混合比は、基質であるフェノール誘導体および分子状ヨウ素が十分溶解する比率であれば良い。【００１０】
反応温度は１０〜１００℃の範囲が好ましく、２０〜７０℃がより好ましい。これより低い場合にも反応は進行するが充分な反応速度が得られず、これより温度が高い場合には高沸物の生成等の副反応が多くなり好ましくない。反応時間は１〜５時間の範囲が適当である。【００１１】
本発明で使用する酸化剤としては過酸化水素とヨウ素酸が好ましい。過酸化水素は、通常の過酸化水素水の形で良い。濃度としては６０％以上の高濃度である必要は特になく、工業的に通常取り扱われている３０〜６０％の濃度で良い。過酸化水素の量は分子状ヨウ素に対して、好ましくは０．６〜４．５倍モル、より好ましくは０．８〜４倍モルの範囲が望ましい。０．６倍モルを下回る場合は、充分な反応速度と収率が得られず、４．５倍モルを上回る場合は、反応速度の面では問題ないが、副反応による選択率の低下が大きくなるため好ましくない。一方、過酸化水素の添加は反応初期から全量反応系に加えても良いし、反応の進行と共に逐次添加しても良いが、反応の効率の点から、逐次添加する方が好ましい。また、過酸化水素以外の、ヨウ素酸、過塩素酸や過塩素酸ナトリウム、過塩素酸カリウムなどの過塩素酸塩類、過ヨウ素酸や過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウムなどの過ヨウ素酸塩類、過硫酸ナトリウムなどの過硫酸塩類等の酸化剤を使用しても良く、本発明の目的を妨げない範囲で適宜組み合わせて使用してもよい。【００１２】
ヨウ素酸の使用量は分子状ヨウ素に対して、重量比が０．０１〜１．５倍モルである。ヨウ素酸は固体であるが、反応に供する際には固体のままで良く、また適当な溶媒を用いてこれらを溶解あるいは懸濁させて使用しても良い。【００１３】
本発明で使用する分子状ヨウ素の量は、基質に対して理論量で良く、２-ヨードフェノール誘導体を合成する場合はフェノール誘導体に対して０．３〜０．７倍モルあれば良く、理論量の０．５倍モルが好ましい。２，６-ジヨードフェノール誘導体を合成する場合はフェノール誘導体に対して０．６〜１．４倍モルあれば良く、理論量の１倍モルが好ましい。分子状ヨウ素使用量がそれらを下回る場合にはフェノール誘導体の転化率が低く、生産性が下がるうえ、未反応のフェノール誘導体が残存することになるため、得られる２−ヨードフェノール誘導体または２，６-ジヨードフェノール誘導体の精製が必要となる。またそれらを上回る場合には、目的物が更にヨウ素化され、更にヨウ素化した高沸物ができるおそれがある。分子状ヨウ素は反応初期から全量反応系に加えても良いし、反応の進行と共に逐次添加しても良い。また分子状ヨウ素は反応初期から完全に溶解している必要はない。【００１４】
本発明の方法では、目的物である２-ヨードフェノール誘導体または２，６-ジヨードフェノール誘導体の選択率が高いため、ヨウ素化反応後の生成液に水を添加し、生成物を析出させるだけで高純度な２-ヨードフェノール誘導体または２，６-ジヨードフェノール誘導体を高収率で得ることができる。加える水の量は、基質の仕込み濃度によるが、通常、反応生成液１重量部に対して１０重量部以下の範囲が適当である。【００１５】
ヨウ素あるいは過酸化水素が反応後の生成液に残存することがあるが、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、またはチオ硫酸ナトリウム等の還元剤を予め反応生成液に添加して、ヨウ素結晶の析出あるいは過酸化水素を無害化することもできる。亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、またはチオ硫酸ナトリウムの添加量は反応終了後に残存するヨウ素あるいは過酸化水素の合計に対して１から５倍モルが好ましく、より好ましくは、１.２から３倍モルである。【００１６】
フェノール誘導体がカルボキシル基を持つヒドロキシフェニルカルボン酸誘導体の場合ピリジン類とピリジニウム塩を形成する場合があるが、この時には塩酸等の無機酸または酢酸等の有機酸水溶液で酸析処理してヒドロキシヨードフェニルカルボン酸誘導体として結晶化できる。析出した結晶は濾過により回収される。また、得られた２−ヨードフェノール誘導体または２，６-ジヨードフェノール誘導体の結晶純度を更に上げるために、再結晶による精製等の処理をすることも可能である。
【実施例】
【００１７】
以下、実施例および比較例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例にのみ限定されるものではない。
実施例１
3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸１．６６ｇ(１０mmol)、ピリジン３ｇ（３８mmol）、分子状ヨウ素２．５４ｇ(１０mmol)の混合物を４０℃に保持し、３０％過酸化水素水２．５ｇ(過酸化水素として２２mmol)を０．４時間かけて滴下した。過酸化水素水の添加終了後、４０℃に保持し、１．６時間攪拌した。その後、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液５ｇを加えた。室温下、撹拌した２Ｎ塩酸水溶液２０ｇに反応液を少しずつ加え、反応液を全量加えた後、水６０ｇを加えた。析出した結晶を濾過により分離し、７０℃で真空乾燥し、結晶３．９ｇを取得した。結晶および母液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸転化率１００％、基質基準およびヨウ素基準共に3-(4-ヒドロキシ-3,5ジヨードフェニル)プロピオン酸選択率９４％、3-(4-ヒドロキシ-3ヨードフェニル)プロピオン酸選択率０．４％、3-(4-ヒドロキシ-3,5ジヨードフェニル)プロピオン酸単離収率９３％、3-(4-ヒドロキシ-3,5ジヨードフェニル)プロピオン酸結晶純度９９％であった。【００１８】
実施例２
3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸１．６６ｇ（１０mmol）、分子状ヨウ素１．５４ｇ（６mmol）、ピリジン３ｇ（３８mmol）の混合液を４０℃で撹拌し、７０％ヨウ素酸水溶液２．９ｇ、（ヨウ素酸として８mmol）を０．５時間かけて滴下した。ヨウ素酸水溶液の添加終了後、１．５時間、４０℃での反応を継続した。反応終了後、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液５ｇ加えた後に、撹拌した２Ｎ塩酸水溶液２０ｇに室温下、少しずつ加え、更に水６０ｇを加えた。析出した結晶を濾過により分離し、７０℃で真空乾燥し、結晶３．９０ｇを取得した。結晶および母液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、基質基準およびヨウ素基準共に3-(4-ヒドロキシ-3,5ジヨードフェニル)プロピオン酸反応収率９０％、3-(4-ヒドロキシ-3ヨードフェニル)プロピオン酸反応収率７％の成績で、3-(4-ヒドロキシ-3,5ジヨードフェニル)プロピオン酸結晶単離収率８９％、3-(4-ヒドロキシ-3,5ジヨードフェニル)プロピオン酸純度９５％の結果であった。【００１９】
比較例１
特表２００４-５２２７４７記載の方法に準じて、追試を行った。3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸０．１６ｇ（１mmol）、分子状ヨウ素０．５３ｇ（２mmol）、４０％メチルアミン水溶液０．９３ｇ（ＣＨ３ＮＨ２として１２mmol）、水１．１ｇの混合液を４０℃で撹拌し、分子状ヨウ素０．５３ｇ（２mmol）、ＫＩ（０．５５ｇ、３mmol）、水１．４ｇ混合液を１０分かけて少しずつ加えて、２３℃で、５時間反応した。反応終了後、２Ｎ塩酸水溶液を反応液に加えて、結晶を析出させた。懸濁液をろ過し、乾燥し、分析した。3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸転化率１００％、基質基準の3-(4-ヒドロキシ-3,5ジヨードフェニル)プロピオン酸選択率は８９％、ヨウ素基準の3-(4-ヒドロキシ-3,5ジヨードフェニル)プロピオン酸選択率は４０％であった。又、3-(4-ヒドロキシ-3,5ジヨードフェニル)プロピオン酸結晶純度９３％で、結晶単離収率は８９％であった。【００２０】
実施例３
4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸０．３４５ｇ（２．１mmol）、分子状ヨウ素０．２７ｇ（１．０５mmol）、ピリジン（０．４５ｇ、５．７mmol）の混合液を４０℃で撹拌し、３０％過酸化水素水溶液０．２６ｇ（過酸化水素として２．３１mmol）を０．４時間かけて滴下した。過酸化水素水の添加終了後、４０℃に保持し、１．６時間攪拌した。合計の反応時間は２時間であった。その後、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液１．０ｇを加えた。室温下、撹拌した２Ｎ塩酸水溶液４ｇに反応液を少しずつ加え、反応液を全量加えた後、水１５ｇを加えた。析出した結晶を濾過により分離し、７０℃で真空乾燥し、結晶０．５２５ｇを取得した。結晶および母液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸転化率１００％、基質基準およびヨウ素基準共4-ヒドロキシ-3メトキシ-5-ヨード安息香酸選択率９３％、4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5ヨード安息香酸単離収率８７％、結晶純度９９．７％であった。【００２１】
実施例４
4-ヒドロキシ安息香酸１．３８ｇ(１０mmol)、ピリジン３．９４ｇ（５０mmol）、分子状ヨウ素２．６７ｇ(１０mmol)の混合物を４０℃に保持し、３０％過酸化水素水２．５ｇ(過酸化水素として２３．６mmol)を０．４時間かけて滴下した。過酸化水素水の添加終了後、４０℃に保持し、１．６時間攪拌した。その後、２０％亜硫酸ナトリウム水溶液５ｇを加えた。室温下、反応液を撹拌した２Ｎ塩酸水溶液２０ｇに少しずつ加え、反応液を全量加えた後、水６０ｇを加えた。析出した結晶を濾過により分離し、７０℃で真空乾燥し、結晶３．２４ｇを取得した。結晶および母液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、4-ヒドロキシ安息香酸転化率８８．７％、4-ヒドロキシ安息香酸基質基準の4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード安息香酸選択率２９．０％、4-ヒドロキシ-3-ヨード安息香酸選択率２７．０％であった。【００２２】
実施例５
純度９８．８％の３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリル ４．５３ｇ(３０mmol)、ピリジン４．３２ｇ（５５mmol）、分子状ヨウ素３．８１ｇ(１５mmol)の混合物を４０℃に保持し、３０％過酸化水素水４．９８ｇ(４３．９mmol)を1時間かけて滴下した。３０％過酸化水素水の添加終了後、４０℃に保持し、1時間攪拌した。その後、１０％亜硫酸ナトリウム水４５ｇを加え、４０℃に０．５時間保持し、室温まで放冷した。析出した結晶を濾過により分離し、７０℃で真空乾燥し、結晶７．９２ｇを取得した。結晶および母液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリル転化率９７．３％、２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリル選択率９５．１％、２、６-ジヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリル選択率３．２％、２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリル単離収率９１．７％、２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリル結晶純度９５．５％であった。なお、３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリル基準およびヨウ素基準の２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンゾニトリル収率は共に９２．５％であった。【００２３】
実施例６
３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒド ４．５６ｇ(３０mmol)、ピリジン４．３６ｇ（５５mmol）、分子状ヨウ素３．８１ｇ(１５mmol)の混合物を３０℃に保持し、３０％過酸化水素水４．９８ｇ(４３．９mmol)を1時間かけて滴下した。３０％過酸化水素水の添加終了後、３０℃に保持し、２時間攪拌した。その後、１０％亜硫酸ナトリウム水４５ｇを加え、４０℃に０．５時間保持し、室温まで放冷した。析出した結晶を濾過により分離し、７０℃で真空乾燥し、結晶６．５４ｇを取得した。結晶および母液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒド転化率９３．０％、２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒド選択率９４．３％、６-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒド選択率１．５％、２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒド単離収率７５．０％、２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒド結晶純度９５．７％であった。なお、３−ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒド基準およびヨウ素基準の２-ヨード-３-ヒドロキシ-４-メトキシベンズアルデヒド収率は共に８７．７％であった。【００２４】
実施例７〜８および比較例２
実施例１において、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸に対するピリジンの比を変えてピリジンの効果を調べた。なお、ピリジンの代わりにアセトニトリルを加えて、3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸濃度、ヨウ素濃度、過酸化水素濃度を実施例１と同一にした。その他は実施例１と同じ条件で行った。結果を表１に示す。【００２５】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明は、医薬、農薬原料として有用な化合物である２-ヨードフェノール誘導体または２，６-ジヨードフェノール誘導体の製造に利用できる。
【国際調査報告】
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