【手続補正書】
【提出日】平成16年10月18日(2004.10.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  次式を有する化合物
【化１】
2005500245.tif 000001
［上式中、
Ｘ1及びＸ2は独立に、直接結合あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（＝Ｘ3）−、−Ｃ（＝Ｘ3）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（＝Ｘ3）−及び−Ｃ（＝Ｘ3）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（＝Ｘ3）−からなる群から選択される架橋原子又は基であり；
Ｘ3は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ1は、約７個から約２３個の炭素からなるアシルであり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ3は、直接結合又は１から約１０個の炭素からなるアルキレンであり；
Ｒ4は、約７個から約２３個の炭素からなるアシルであり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は独立に、直接結合又は１から約１０個の炭素からなるアルキレンであり；
Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり；
Ｐは、親水性ポリマーであり；かつ
Ｔは、心筋細胞、内皮細胞、上皮細胞、腫瘍細胞及び糖タンパク質ＧＰＩＩｂＩＩＩａ受容体からなる群から選択される細胞又は受容体をターゲットとするターゲッティングリガンドである］。
【請求項２】  水性キャリヤー中に脂質、タンパク質又はポリマーガス充填ベシクルを含有する、インビボで治療的又は診断的に使用するためのターゲット化ベシクル組成物において、前記のベシクルがさらに請求項１に記載の化合物を含有する、ターゲット化ベシクル組成物。
【請求項３】  患者の局部内の血栓を撮像する方法において、（ｉ）請求項２に記載のターゲット化ベシクル組成物を患者に投与するステップと、（ｉｉ）画像診断により、患者の前記の局部を走査するステップとを包含する方法。
【請求項４】  血管中の血栓を溶解する方法において、（ｉ）静脈内注入により、請求項２に記載のターゲット化ベシクル組成物を患者に投与するステップと、（ｉｉ）画像診断により、前記の患者を走査して、前記の血栓を可視化するステップと、（ｉｉｉ）超音波エネルギーを前記の血栓に適用するステップとを包含する方法。
【請求項５】  患者の体内局部の画像を得る方法において、（ｉ）請求項２に記載のターゲット化ベシクル組成物を患者に投与するステップと、（ｉｉ）超音波を使用して、患者を走査し、局部の可視画像を得るステップとを包含する方法。
【請求項６】  患者の体内にある病的組織の存在を診断する方法において、（ｉ）請求項２に記載のターゲット化ベシクル組成物を患者に投与するステップと、（ｉｉ）超音波を使用して、患者を走査し、局部の可視画像を得るステップとを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４６】
本発明は、次式を有する化合物
2005500245.tif 000002
［上式中、
Ｘ1及びＸ2は独立に、直接結合あるいは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｃ（＝Ｘ3）−、−Ｃ（＝Ｘ3）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（＝Ｘ3）−及び−Ｃ（＝Ｘ3）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（＝Ｘ3）−からなる群から選択される架橋原子又は基であり；
Ｘ3は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ1は、約７個から約２３個の炭素からなるアシルであり；
Ｒ2は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ3は、直接結合又は１から約１０個の炭素からなるアルキレンであり；
Ｒ4は、約７個から約２３個の炭素からなるアシルであり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ6及びＲ7は独立に、直接結合又は１から約１０個の炭素からなるアルキレンであり；
Ｒ8は、水素又は低級アルキルであり；
Ｐは、親水性ポリマーであり；かつ
Ｔは、心筋細胞、内皮細胞、上皮細胞、腫瘍細胞及び糖タンパク質ＧＰＩＩｂＩＩＩａ受容体からなる群から選択される細胞又は受容体をターゲットとするターゲッティングリガンドである］に関する。
本発明は、上記化合物について、式中、
Ｘ1及びＸ2は独立に、−Ｃ（＝Ｘ3）、−Ｃ（＝Ｘ3）−Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（＝Ｘ3）−及び−Ｃ（＝Ｘ3）−Ｎ（Ｒ8）−Ｃ（＝Ｘ3）−からなる群から選択される架橋基であり；
Ｒ1は、約１０個から約２２個の炭素からなるアシルであり；
Ｒ2は、水素であり；
Ｒ3は、１から約１０個の炭素からなるアルキレンであり；
Ｒ4は、約１０個から約２２個の炭素からなるアシルであり；
Ｒ5は、水素であり；
Ｒ6及びＲ7は独立に、直接結合又は低級アルキレンであり；かつ
Ｒ8は、水素である、化合物に関する。
本発明は、上記化合物について、式中、
Ｘ1は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｘ2は、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｒ1は、約１５個から約２０個の炭素からなるアシルであり；
Ｒ3は、１から約３個の炭素からなるアルキレンであり；
Ｒ4は、約１５個から約２０個の炭素からなるアシルであり；かつ
Ｒ6は、直接結合であり；
Ｒ7は、低級アルキレンである、化合物に関する。
本発明は、上記化合物について、式中、
Ｒ1は、約１７個から約１９個の炭素からなるアシルであり；
Ｒ3は、メチレンであり；
Ｒ4は、約１７個から約１９個の炭素からなるアシルであり；かつ
Ｒ7は、エチレンである、化合物に関する。
本発明は、上記化合物について、式中、
Ｒ1及びＲ2は、約１８個の炭素からなるアシルである、化合物に関する。
本発明は、上記化合物について、前記の親水性ポリマーが、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファゼン、ポリ（ヒドロキシアルキルカルボン酸）及びポリオキサゾリジンからなる群から選択されている、化合物に関する。
本発明は、上記化合物について、前記の親水性ポリマーが、ポリアルキレンオキシドを含有する、化合物に関する。
本発明は、上記化合物について、前記の親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールからなる群から選択されている、化合物に関する。
本発明は、上記化合物について、前記の親水性ポリマーが、ポリエチレングリコールである、化合物に関する。
本発明は、上記化合物について、前記の親水性ポリマーが、ＰＥＧ３４００である、化合物に関する。
本発明は、上記化合物について、前記のターゲッティングリガンドが、次式のペプチドを包含する、化合物
（Ｘａａ）n−Ｙａａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｚａａ）m
［上式中、
ｍ及びｎは独立に、１から約１００の整数であり；
Ｘａａ及びＺａａは独立に、天然アミノ酸及び合成アミノ酸からなる群から選択され；
Ｙａａは、アルギニン、ホモアルギニン及びリジン−Ｎ−アセトイミデートであり；
ただし、Ｘａａ及びＺａａが、イオウを含有するアミノ酸である場合には、Ｘａａ及びＺａａは、ジスルフィド結合を介して相互に結合していてよい］に関する。
本発明は、上記化合物について、式中、
Ｘａａは、グリシンであり；
Ｙａａは、アルギニンであり；
Ｚａａは、セリンであり；
ｎは、１、２又は３であり；かつ
ｍは、１である、化合物に関する。
本発明は、上記化合物について、式中、
ｎは、３である、化合物に関する。
本発明は、上記化合物について、式中、
Ｘａａ及びＺａａが、イオウ含有アミノ酸から独立に選択されるアミノ酸を包含する、化合物に関する。
本発明は、上記化合物について、前記のターゲッティングリガンドが、次式のペプチドを包含する、化合物
2005500245.tif 000003
［上式中、
ｘ及びｙはそれぞれ独立に、０から約５０の整数であり；
Ｓａａはそれぞれ、天然及び合成のイオウ含有アミノ酸からなる群から選択され；
Ｘａａ及びＺａａはそれぞれ独立に、中性アミノ酸及び合成アミノ酸からなる群から選択され；かつ
Ｙａａは、アルギニン、ホモアルギニン及びリジン−Ｎ−アセトイミデートから選択される］に関する。
本発明は、上記化合物について、Ｓａａはそれぞれ独立に、Ｄ−システイン、Ｌ−システイン、Ｄ−ペニシラミン及びＬ−ペニシラミンからなる群から選択される、化合物に関する。
本発明は、水性キャリヤー中に脂質、タンパク質又はポリマーガス充填ベシクルを含有する、インビボで治療的又は診断的に使用するためのターゲット化ベシクル組成物において、前記のベシクルがさらに上記化合物を含有する、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のベシクルが、リポソーム及びミセルからなる群から選択されている、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のベシクルが、リポソームを包含する、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のリポソームが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸からなる群から選択されるリン脂質を含有する、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のホスファチジルコリンが、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン及びジステアロイルホスファチジルコリンからなる群から選択されている、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のホスファチジルコリンが、ジパルミトイルホスファチジルコリンを包含する、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のホスファチジルエタノールアミンが、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−スクシニルジオレオイルホスファチジルエタノールアミン及び１−ヘキサデシル−２−パルミトイルグリセロホスホエタノールアミンからなる群から選択されている、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のホスファチジルエタノールアミンが、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンを包含する、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のホスファチジン酸が、ジパルミトイルホスファチジン酸を包含する、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のベシクルが、ペルフルオロ炭化水素及び六フッ化イオウからなる群から選択されるガスを含有する、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のペルフルオロ炭化水素ガスが、ペルフルオロメタン、ペルフルオロエタン、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン及びペルフルオロシクロブタンからなる群から選択されている、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のペルフルオロ炭化水素ガスが、ペルフルオロプロパン及びペルフルオロブタンからなる群から選択されている、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のペルフルオロ炭化水素ガスが、ペルフルオロブタンを包含する、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のガスが、少なくとも部分的にガス前駆体に由来する、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のガス前駆体が、約３７℃を上回る沸点を有する、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のガス前駆体が、ペルフルオロ炭化水素を包含する、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のペルフルオロ炭化水素が、ペルフルオロペンタン及びペルフルオロヘキサンからなる群から選択される、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記のベシクルがさらに、前記のガス及び前記の化合物とは異なる生物活性剤を含有する、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、上記組成物について、前記の生物活性剤が、遺伝物質、ジヒドロエルゴタミン、硫酸ヘパリン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、ヒルジン及びこれらの混合物からなる群から選択される治療薬を包含する、ターゲット化ベシクル組成物に関する。
本発明は、患者の局部内の血栓を撮像する方法において、（ｉ）上記ターゲット化ベシクル組成物を患者に投与するステップと、（ｉｉ）画像診断により、患者の前記の局部を走査するステップとを包含する方法に関する。
本発明は、上記方法について、前記の画像診断が、診断用超音波を包含する、方法に関する。
本発明は、上記方法について、患者の前記の局部が、心臓部を包含する、方法に関する。
本発明は、血管中の血栓を溶解する方法において、（ｉ）静脈内注入により、上記ターゲット化ベシクル組成物を患者に投与するステップと、（ｉｉ）画像診断により、前記の患者を走査して、前記の血栓を可視化するステップと、（ｉｉｉ）超音波エネルギーを前記の血栓に適用するステップとを包含する方法に関する。
本発明は、上記方法について、血管中の血栓を溶解する方法において、（ｉ）静脈内注入により、上記ターゲット化ベシクル組成物を患者に投与するステップと、（ｉｉ）画像診断により、前記の患者を走査して、前記の血栓を可視化するステップと、（ｉｉｉ）超音波エネルギーを前記の血栓に適用するステップとを包含する方法に関する。
本発明は、患者の体内局部の画像を得る方法において、（ｉ）上記ターゲット化ベシクル組成物を患者に投与するステップと、（ｉｉ）超音波を使用して、患者を走査し、局部の可視画像を得るステップとを包含する方法に関する。
本発明は、上記方法について、前記のターゲッティングリガンドが、動脈硬化の局部をターゲットとする、方法に関する。
本発明は、上記方法について、前記の動脈硬化が、アテローム斑を包含する、方法に関する。
本発明は、上記方法について、前記のターゲッティングリガンドが、梗塞している心筋をターゲットとする、方法に関する。
本発明は、上記方法について、前記のターゲッティングリガンドが、ガン細胞をターゲットとする、方法に関する。
本発明は、患者の体内にある病的組織の存在を診断する方法において、（ｉ）上記ターゲット化ベシクル組成物を患者に投与するステップと、（ｉｉ）超音波を使用して、患者を走査し、局部の可視画像を得るステップとを含む方法に関する。
本発明は、上記方法について、前記のターゲッティングリガンドが、動脈硬化の局部をターゲットとする、方法に関する。
本発明は、上記方法について、前記の動脈硬化が、アテローム斑を包含する、方法に関する。
本発明は、上記方法について、前記のターゲッティングリガンドが、梗塞している心筋をターゲットとする、方法に関する。
本発明は、上記方法について、前記のターゲッティングリガンドが、ガン細胞をターゲットとする、方法に関する。
本発明は、生物活性剤をインビボで治療輸送するための方法において、（ｉ）治療的に有効な量の、上記ターゲット化ベシクル組成物を患者に投与するステップと、（ｉｉ）超音波エネルギーを患者に適用して、前記のターゲットベシクルから前記の生物活性剤を放出するステップとを包含する方法に関する。
本発明は、上記方法について、前記の超音波エネルギーにより、前記のベシクルを破裂させる、方法に関する。
本発明は、上記方法について、画像診断により、患者を走査して、ターゲット部位でベシクルを可視化するステップをさらに含む、方法に関する。
本発明をさらに、次の実施例で詳述する。実施例１から８、１３から１５、２０から２２、２７、２８、４２、４３から４５及び４７、４８、６０及び６１は、実際の実施例であり、実施例９から１２、１６から１９、２３から２６、２９から４１及び４９から５９は、推測による実施例である。実施例４６は（部分的に）実際の、及び（部分的に）推測の両方である。実施例は、説明の目的のためのものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。