(57)【要約】  抗血管新生抽出物とレシチンを含有する抗血管新生組成物を提供する。また、抗血管新生作用の相乗効果を示す、抗血管新生抽出物とレシチンとの有効な組み合わせを提示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗血管新生抽出物とレシチンを含む抗血管新生組成物。
【請求項２】
抗血管新生抽出物がサメ肉抽出物および／またはイガイ肉抽出物である、請求項１に記載の抗血管新生組成物。
【請求項３】
イガイ肉がニュージーランド産の緑イガイ肉である、請求項２に記載の抗血管新生組成物。
【請求項４】
さらに、食用油が添加されている、請求項１〜３のいずれか1項に記載の抗血管新生組成物。
【請求項５】
食用油がオリーブ油である、請求項４に記載の抗血管新生組成物。
【請求項６】
さらに、ビタミンＥが添加されている、請求項１〜５のいずれか1項に記載の抗血管新生組成物。
【請求項７】
抗血管新生抽出物とレシチンの重量比率が１：１〜１０：１の範囲である、請求項１〜６のいずれか1項に記載の抗血管新生組成物。
【請求項８】
重量比率が、４：１〜５：１である、請求７項に記載の抗血管新生組成物。
【請求項９】
血管新生を抑制することが有益な疾患もしくは障害を治療または予防するための、請求項１〜８のいずれか1項に記載の抗血管新生組成物。
【請求項１０】
疾患もしくは障害が、関節炎、網膜症、黄斑変性症およびがんからなる群の中から選択される、請求９項に記載の抗血管新生組成物。
【請求項１１】
血管新生を抑制することが有益な疾患もしくは障害を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の抗血管新生組成物の使用。
【請求項１２】
疾患もしくは障害が、関節炎、網膜症、黄斑変性症およびがんからなる群の中から選択される、請求１１項に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか1項に記載の抗血管新生組成物を哺乳動物に投与することを含む、血管新生を抑制することが有益な疾患もしくは障害を治療または予防する方法。
【請求項１４】
疾患もしくは障害が、関節炎、網膜症、黄斑変性症およびがんからなる群の中から選択される、請求１３項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗血管新生作用を有する抽出物（抗血管新生抽出物）とレシチンを含有する抗血管新生組成物に関する。特に、サメ肉抽出物および／またはイガイ肉抽出物と、レシチンを含有する抗血管新生組成物に関する。【０００２】
また、本発明の抗血管新生組成物を用いた、血管新生を抑制することが有効な疾患や心身機能障害の治療法または予防法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
血管新生とは、新しい血管の増殖、成長のことを意味する。血管新生は、様々な生理的、病的な状態で重要な役割を果たしている。
健康体においては、創傷治癒における細胞の増殖期に、受傷後の組織への血流回復のために、そして女性の月経期や妊娠期に血管新生が起こる。
健康体では、血管新生の促進や抑制は、「ｏｎ」「ｏｆｆ」の切り替えにより制御されている、「ｏｎ」のスイッチは、血管新生刺激因子であり、「ｏｆｆ」スイッチは、血管新生抑制因子と呼ばれている。
通常の健康体においては、血管新生の促進や抑制を制御するために、血管新生因子と血管新生抑制因子のバランスがとられている。【０００４】
血管新生のコントロールの欠如は、多くの深刻な疾患を引き起こす。いわゆる「血管新生過剰」が引き起こす疾患は数多く知られている。これらの疾患には、関節炎（非特許文献１、２）、網膜症（非特許文献３、４）、黄斑変性症（非特許文献５、６、７）およびがん（非特許文献８、９）などがある。例えば、がんは、正常な成長や臓器と比べて高い代謝効率を有している。従って、がんはより高い栄養供給を得る為に、より多くの血液を必要とするので、血管形成の抑制は、腫瘍の成長を抑制または制御する１つのメカニズムとなりうる。このように、血管新生抑制因子はこれら疾患の進展を遅延させることができる。【０００５】
脂質ベースの製剤を含む、数多くの抗血管新生組成物や製剤（非特許文献１０、１１）が知られている。これらの１つに、様々な種類のサメの筋肉組織由来のものがある（特許文献１）。【０００６】
本発明人は、このサメ肉抽出物とレシチンとの組合せが、サメ肉抽出物の抗血管新生効果を増強することを見出した。このような抗血管新生作用を増強する効果は、抗血管新生作用を有さないレシチンの既知の特性からは、予測されなかったことである。【０００７】
さらに、他の天然物抽出物が有する抗血管新生作用を、レシチンが増強できるかどうか検討し、レシチンがイガイ肉抽出物の抗血管新生作用も増強できることを発見した。【０００８】
レシチンが、幅広い天然物抽出物の抗血管新生作用を増強するという驚くべき事実は、この発見の基礎となっている。【０００９】
【特許文献１】特表2004-516272
【非特許文献１】Giatromanolaki et al., Arthritis Research & Therapy, 5: R193-201.
【非特許文献２】DeBusk et al., Athritis & Rheumatism, 48: 2461-71.
【非特許文献３】Bainbridge et al.,Clinical Science,104:561-75.
【非特許文献４】Umeda et al., Ophthalmic Research,35:217-23.
【非特許文献５】Bainbridge et al.,Clinical Science,104:561-75.
【非特許文献６】Yamaza et al., Journal of Electron Microscopy,51:127-31.
【非特許文献７】Ohno-Matsui et al., Journal of Cellular Physiology,189:323-33.
【非特許文献８】Sivridis et al., Journal of Pathology,201:173-80.
【非特許文献９】Longo et al., Angiogenesis,5:237-56.
【非特許文献１０】Scappaticci,Expert Opinion on Investigational Drugs,12:923-32.
【非特許文献１１】Caceres and Gonzalez,Puerto Rico Health Sciences Journal,22:149-51.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、抗血管新生抽出物とレシチンを含有する抗血管新生組成物を提供すること、また、抗血管新生作用の相乗効果を示す、抗血管新生抽出物とレシチンとの有効な組み合わせを提示することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第一に、本発明では抗血管新生抽出物とレシチンを含有する抗血管新生組成物を提供する。
本発明の１つ目の具体例として、抗血管新生抽出物はサメ肉抽出物および／あるいはイガイ肉抽出物である。イガイ肉抽出物はニュージーランド産の緑イガイ（Perma canaliculus）の肉の抽出物が望ましい。【００１２】
抗血管新生抽出物とレシチンの抗血管新生組成物は、さらにオリーブ油のような食用油を含有することが望ましい。また、その抗血管新生組成物はビタミンＥを含有することが望ましい。
抗血管新生抽出物とレシチンの抗血管新生組成物に含有される抗血管新生抽出物とレシチンの重量に基づく比率は、相乗効果をもたらすならば、どのような重量比率でも良いが、抗血管新生抽出物：レシチンが１：１〜１０：１の範囲での重量比率であることが望ましい。最適なのは４：１〜５：１である。【００１３】
第二に、本発明では、第一に記載の抗血管新生組成物を哺乳動物に投与することを含む、血管新生を抑制することが有益な疾患もしくは障害の治療方法または予防方法を提供する。よって、第一に記載の抗血管新生組成物は、医薬の形態であっても良い。【００１４】
また、本発明では、血管新生を抑制することが有益と考えられる疾患や障害を予防や治療するための、抗血管新生組成物も提供する。【００１５】
本発明の血管新生を抑制することが有益な疾患や障害は、関節炎、網膜症、黄斑部変性、およびがんである。治療や予防の対象は、哺乳動物、例えば、ヒト；犬、猫等の愛玩動物；ウシ、ブタ、ニワトリ等の家畜動物であり、特にヒトであることが望ましい。【００１６】
また、本発明では、血管新生を抑制することが有益と考えられる疾患や障害を予防や治療するための医薬を製造するための、抗血管新生組成物の使用も提供する。
【発明の効果】
【００１７】
驚くべきことに、本発明者はサメ肉抽出物やイガイ肉抽出物のような抗血管新生抽出物とレシチンとの混合物が、レシチン非含有抽出物と比較し、顕著に抗血管新生作用を増強するということを発見した。【００１８】
よって、天然物から得られる、抗血管新生作用を有する抽出物をレシチンと組み合わせることによって、単独で用いた時よりもその抽出物の抗血管新生作用を増強することができる。特に、抗血管新生作用を有するサメ肉抽出物および／もしくはイガイ肉抽出物とレシチンとの組み合わせは、単独で用いた時よりもこれら抽出物の抗血管新生作用を増強することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明では、抗血管新生抽出物とレシチンを含有する抗血管新生組成物を提供する。特に、サメ肉抽出物および／またはイガイ肉抽出物とレシチンを含有する抗血管新生組成物に関するものである。【００２０】
本発明における「抗血管新生抽出物」という用語は、天然物から得られる、抗血管新生作用を有する抽出物を意味し、例えば、サメの肉から得られる抽出物、イガイの肉から得られる抽出物、きのこの菌体から得られる抽出物（例えば、WO/2006/009477で抗血管新生作用を有することが報告されているPhellinus LinteusやGrifola frondosaから得られる抽出物）などが挙げられる。ここで、天然物とは、動物、植物、微生物などの生物を意味し、天然物は、加工されていても、未加工であっても良い。また、抗血管新生作用とは、血管形成抑制作用、すなわち、新しい血管の増殖や成長を阻害または抑制する作用を意味する。【００２１】
本発明における「抽出物」という用語は、固体および／または液体の天然物を特定の溶媒と混合した後の溶媒画分または溶媒画分から溶媒を除去した後の物質を意味する。抽出物は、クロマトグラフィーやろ過などの通常の方法にて分画、単離されてもよい。【００２２】
抽出方法は溶媒抽出法を含むが、必ずしもそれだけではない。適切な溶媒であればどのようなものでもよい。溶媒は、有機溶媒、水性溶媒、またはそれらの混合溶媒も考えられる。エタノールは有機溶媒（または、水性エタノール混合溶媒）としての代表的なものであるが、他の有機溶媒（例えば、メタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、または、これらの混合溶媒）を使用しても差し支えない。さらに、抽出溶媒として超臨界二酸化炭素のような、超臨界流体も使用されうる。【００２３】
本発明における「サメ肉抽出物」という用語は、上記の溶媒を用いてサメの肉から得られた抽出物を意味する。特に、特許文献１において開示されているサメ肉抽出物を意味する。ここで言う「サメ肉」とは、可食部を含めた全ての魚肉部分を指すが、誤解を避けるために、内臓部分は含まないものとする。
本発明のサメ肉抽出物は一般的に、およそ１５℃〜２５℃の範囲を指す環境温度で、一般的に油またはペーストのような油状の物質である。【００２４】
このサメ肉抽出物の主要成分は、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）やホスファチジルコリン（ＰＣ）のようなリン脂質であることが分かっている（特許文献１）。リン脂質含有量は通常２０〜４０重量％の範囲である。さらに、通常ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）等のリン脂質脂肪酸を含んでいる。他の魚類抽出物または製品と比較すると、サメ肉抽出物は総脂肪酸に対して高い濃度（２０〜３５重量％）のＤＨＡを含有している。ＤＨＡサンプルは血管形成の強力な抑制剤であることが知られている（特許文献１）。サメ肉抽出物中のＤＨＡ濃度が高い事から、ＤＨＡはこの抽出物の血管形成抑制能力の一端を担っている成分であるという事が推察される。また、サメ肉抽出物は、トリグリセライド濃度が低い（１０重量％未満）点でも他の魚類からの抽出物や製品と明らかに異なる。【００２５】
代表的な抽出法は、１種またはそれ以上のサメからの肉片を、ブレンダーを使用して細かくし、フリーズドライ（または、風乾でもよい）した後エタノールのような溶媒と混合する。通常、その混合物は室温で１〜２４時間撹拌される。そして濾過によって溶媒が肉片から分離される。肉片と溶媒の混合は任意であるが繰り返される。その後、溶媒は蒸発によって取り除かれ、サメ肉抽出物が油または油状物質として得られる。この油または油状物質は通常各種の遊離型脂肪酸およびグリセロール結合型脂肪酸を含む。【００２６】
本発明における「サメ肉」という用語は、ここに述べるものだけに限定されないが、リグ（rig、lemonfish；学名：Mustelus lenticulatus）、スクールシャーク（school shark；学名：Galeorhinus galeus）、ゴーストシャーク（Ghost Shark；学名：Hydrolagus sp）、アオザメ（mako；学名：Isurus oxyrinchus）、ヨシキリザメ（blue shark；学名：Prionace glauca）、ギンザメ（elephant fish；学名：Callorhynchus milii）、ネズミザメ（salmon shark；学名：Lamna ditropis）、ツマグロ（blacktip reef shark；学名：Carcharhinus melanopterus）、アブラツノザメ（spiny dogfish；学名：Squalus acanthias）を含む、さまざまなサメまたはサメ様生物の肉のことを意味する。好ましくは、ヨシキリザメ（blue shark；学名：Prionace glauca）であり、より好ましくはアブラツノザメ（spiny dogfish；学名：Squalus acanthias）である。【００２７】
本発明における「イガイ肉抽出物」という用語は、上記の溶媒を用いてイガイの肉から得られた抽出物を意味する。ここで言う「イガイ肉」とは、可食部を含めた全ての貝肉部分を指し、内臓部分も含む。本発明のイガイ肉抽出物は一般的に、およそ１５℃〜２５℃の範囲を指す環境温度で、一般的に油またはペーストのような油状の物質である。
このイガイ肉抽出物には、長鎖ω３脂肪酸（特にＥＰＡおよびＤＨＡ）、リン脂質、様々な海洋性ステロールなど脂質が含まれる。【００２８】
代表的な抽出法は、１種またはそれ以上のイガイからの肉片をブレンダーを使用して細かくし、フリーズドライ（または、風乾でもよい）した後エタノールのような溶媒と混合する。通常、その混合物は室温で１〜２４時間撹拌される。そして濾過によって溶媒が肉片から分離される。肉片と溶媒の混合は任意であるが繰り返される。その後、溶媒は蒸発によって取り除かれ、イガイ肉抽出物が油または油状物質として得られる。【００２９】
本発明における「イガイ肉抽出物」という用語は、ここに述べるものだけに限定されないが、緑イガイ（Perna canaliculus）や紫イガイ（Mytilus edulis）を含む、様々なイガイの肉から得られる抽出物を意味する。【００３０】
本発明における「レシチン」という用語は、リン脂質を含む、脂質組成物を意味し、市販の脂質製品または組成物であってもよい。好ましくは、リン脂質としてホスファチジルコリンを、脂質全体に対して１０〜１００重量％、好ましくは２０〜９０重量％、より好ましくは２５〜９０重量％含む。レシチンを構成する脂質の起源は、サメ肉由来およびイガイ肉由来でなければ特に限定されず、植物（例えば、大豆、ヒマワリおよびナタネの種子）、動物（例えば、ニワトリの卵黄）、微生物由来であっても良い。好ましくは、大豆および卵黄由来である。例えば、大豆レシチンとは、大豆から作り出されるホスファチジルコリンを含む、脂質組成物を意味する。また、卵黄レシチンとは、ニワトリの卵黄から作り出されるホスファチジルコリンを含む、脂質組成物を意味する。大豆レシチンおよび卵黄レシチンは、市販品であっても、自分で調製したものであってもよい。【００３１】
本発明における「抗血管新生組成物」とは、天然物から得られる、抗血管新生作用を有する抽出物とレシチンを含むことによって、抗血管新生作用を有する抽出物単独で用いた時よりも抗血管新生作用が増強している、抗血管新生作用を有する組成物を意味する。【００３２】
本発明の抗血管新生組成物は、そのまま用いられても、経口投与の為に、食用油と混合し、カプセル化することもできる。また、抗血管新生組成物をシクロデキストリンのような固形キャリアーと混合し、錠剤、顆粒、粉末などの形状にする事も有り得る。この顆粒や粉末、およびそれに類似した形状のものは、経口投与の為に、食品のような他の物質に包含されたり、混合されたりしてもよい。抗血管新生組成物が注射に対応する溶媒に溶解され得る事も考えられる。さらに、ビタミンＥのような成分の追加も、処方に含まれ得る。【００３３】
食用油には、オリーブ油、ごま油、綿実油、落花生油、パーム油、菜種油、コーン油、亜麻仁油、小麦胚芽油、ダイズ油、ヒマシ油、米油、アーモンド油、カカオ脂、ココナツ油、ケシの実油、ヒマワリ油および茶の実油などが挙げられる。これらは、単独でも用いられても、組み合わされて用いられても良い。これら食用油は、市販のものであっても自分で調製したものであっても良い。好ましくは、オリーブ油である。【００３４】
オリーブ油とは、オリーブの実をすり潰したり圧搾して取り出した油を意味する。同様に、ごま油、綿実油、落花生油、パーム油、菜種油、コーン油、亜麻仁油、小麦胚芽油、ダイズ油、ヒマシ油、米油、アーモンド油、カカオ脂、ココナツ油、ケシの実油、ヒマワリ油および茶の実油は、それぞれの種子や実をすり潰したり圧搾して取り出した油を意味する。【００３５】
ビタミンＥとは、α−、β−、γ−、δ−トコフェロール（tocopherol）とα−、β−、γ−、δ−トコトリエノール（tocotrienol）を意味し、酸化防止のために用いられる。【００３６】
本発明の抗血管新生組成物には、さらに当業者に周知の甘味料、着色料、香料、酸化防止剤、および／または保存剤などを含んでも良い。【００３７】
本発明の抗血管新生組成物中における、抗血管新生作用を有する抽出物とレシチンをあわせた合計量の含有率は、例えば０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９％である。残りの部分は、食用油、甘味料、着色料、香料、酸化防止剤、および／または保存剤等である。【００３８】
血管形成は病気や障害の広範に関わっている。それ故に、本発明の抗血管新生組成物はそういった病気や障害の治療や予防のために有用である。血管形成に関わる疾患や障害は、これらに限るわけではないが、がん、網膜症、黄斑変性症、乾癬および関節炎が含まれる。【００３９】
よって、本発明における「血管新生を抑制することが有益な疾患もしくは障害」とは、血管新生を抑制することにより、疾患もしくは障害の進行が抑制されたり、または症状が改善もしくは軽減されたりする疾患もしくは障害を意味し、例えばがん、網膜症、黄斑変性症、乾癬および関節炎などが挙げられる。【００４０】
本発明における「治療」とは、既に発症している疾患もしくは障害の進行を抑制したり、または症状を改善もしくは軽減することを意味する。また、「予防」とは、疾患もしくは障害の発症を防ぐことまたは遅らせることを意味する。【００４１】
関節炎とは、例えば変形性関節症、顎関節症やリウマチ性関節症を意味する。好ましくは、滑膜炎を伴うリウマチ性関節症を意味する。
網膜症とは、例えば糖尿病網膜症、高血圧網膜症を意味する。
黄斑変性症とは、例えば加齢黄斑変性症を意味する。好ましくは、滲出型の加齢黄斑変性症を意味する。
がんとは、悪性腫瘍を意味し、例えば肺癌、乳癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、卵巣癌、喉頭癌、咽頭癌、舌癌、骨肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、血管肉腫、白血病、悪性リンパ腫、骨髄腫などが挙げられる。好ましくは、メラノーマなどの皮膚がん、乳癌である。【００４２】
本発明の抗血管新生組成物は、これら疾患もしくは障害の治療や予防のための医薬の製造のために用いることができる。抗血管新生組成物を含む医薬は、本発明の抗血管新生組成物を、クリーム、舌下剤、マッサジ油、溶液、懸濁液、ローション、軟膏、ゲル、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、坐剤などにして、経口投与、経皮投与、舌下投与、経腸投与、筋肉内投与、皮下投与、静脈投与、経鼻投与、点眼投与されてもよい。好ましくは、クリーム、舌下剤、マッサジ油である。そのために、抗血管新生組成物を含む医薬は、医薬的に許容されている、当業者に周知なキャリアーやアジュバントまたは添加剤等をさらに含んでいても良い。【００４３】
医薬的に許容されている周知なキャリアー、アジュバント、又は添加剤等には、溶媒、植物油、鉱油、脂肪油、流動パラフィン、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、安定化剤、乳化剤、懸濁化剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、坐剤基剤、浸透促進剤、芳香剤、甘味料、着色料、香料および皮膚保護剤などが挙げられる。【００４４】
溶媒には、水、アルコール、ＢＧ（１，３−ブチレングリコール）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、液体ポリアルキルシロキサンおよびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。【００４５】
植物油には、先に記載した食用油などが挙げられる。
緩衝剤には、クエン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、リン酸水素、ジエチルアミンンおよびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
湿潤剤には、グリセリン、プロピレングリコール、ペンチレングリコール、ソルビトール、乳酸、尿素、ＢＧ（１，３−ブチレングリコール）、ダイズステロールおよびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。【００４６】
キレート剤には、ＥＤＴＡナトリウム、クエン酸およびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。
抗酸化剤には、先に記載したビタミンＥに加え、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸およびその誘導体、およびシステインならびにそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。【００４７】
乳化剤には、天然ゴム（例えば、アカシアゴム）、トラガカントゴム、キサンタンガム；天然ホスファチド（例えば、ダイズレシチン）；モノオレイン酸ソルビタン誘導体；羊毛脂；羊毛アルコール；ソルビタンエステル；モノグリセリド；脂肪アルコール（例えばベヘニルアルコール）；脂肪酸エステル（例えばトリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル、ステアリン酸グリセリル（ＳＥ）のような脂肪酸のトリグリセリド）；およびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。【００４８】
懸濁化剤には、セルロースおよびその誘導体（例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、カラゲナン、アカシアゴム、アラビアゴム、トラガカントおよびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。【００４９】
ゲル基剤および増粘成分には、流動パラフィン、ポリエチレン、脂肪油、コロイドシリカまたはアルミニウム、亜鉛セッケン、グリセロール、プロピレングリコール、トラガカント、カルボキシビニルポリマー、ケイ酸マグネシウム−アルミニウム、親水性ポリマー（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび他のセルロース誘導体などのセルロース誘導体）、水膨潤性親水コロイド、カラゲナン、ヒアルロン酸塩（例えば、塩化ナトリウムを選択的に含むヒアルロン酸ゲル）、アルギン酸エステル（例えば、アルギン酸プロピレングリコール）およびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。【００５０】
軟膏基剤には、蜜蝋、パラフィン、セタノール、パルミチン酸セチル、セテアリルアルコール  ステアリン酸ポリグリセリル−１０、ステアリン酸、ステアリン酸ＰＥＧ−１５０、植物油、脂肪酸のソルビタンエステル、ポリエチレングリコール、脂肪酸のソルビタンエステルと酸化エチレンとの間の縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）およびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。【００５１】
疎水性軟膏基剤には、パラフィン、植物油、動物脂、合成グリセリド、ろう、ラノリン、液体ポリアルキルシロキサンおよびそれらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されることはない。【００５２】
親水性軟膏基剤には、固体マクロゴール（ポリエチレングリコール）などが挙げられるが、これに限定されることはない。
本発明の組成物は、さらに血管新生抑制作用を有する他の薬剤を含んでもよい。【００５３】
本発明の抗血管新生組成物中における、抗血管新生作用を有する抽出物とレシチンをあわせた合計量の含有率は、例えば０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９９％である。残りの部分は、慣用のキャリアー、アジュバント、添加剤または他の薬剤等である。【００５４】
本発明で用いられる、疾患もしくは障害を治療または予防するために有効な投与量は、疾患もしくは障害の程度、投与方法によって異なり、血管新生を抑制するために有効な量であれば限定されないが、抗血管新生抽出物の量が、０．０１mg〜１００mg／体重kg・日、好ましくは０．１mg〜１０mg／体重kg・日、より好ましくは１．０mg〜１０．０mg／体重kg・日である。【００５５】
本発明について、以下の例によって更に説明する。ただし本発明は以下に示す例に限られたものではないことを理解されたい。
【実施例１】
【００５６】
サメ肉抽出物＋レシチンの抗血管新生作用
ヨシキリザメ（Blue Shark）肉抽出物の調製
凍結したヨシキリザメ（blue shark）の肉を２cmの厚さにスライスし、３５℃、２mbar未満にセットされた真空オーブンに入れた。２４時間後に肉片を取り出し、細かく砕いた後再び真空オーブンに３〜４日戻した。サメ肉の重量は通常、凍結乾燥の過程で元の２０％にまで減少する。凍結乾燥された肉片は更に、手で細かくされた後ウォーリングブレンダーで粉砕され、粉と繊維質の混合物にされた。【００５７】
サメ肉パウダー（９００ｇ）と溶媒（９９．５容量％エタノール４．５Ｌ）は一晩撹拌された。効果的に撹拌する為には、溶媒：パウダー比が５：１となる事が必要であった。容器は、アルミホイルで覆う事によって遮光された。その混合物はSchleicher & Schuell 595濾紙を使って濾過された。濾過残渣は新しい溶媒（３Ｌ）と共に一晩撹拌され、濾過された。２回の濾過で得られた濾液は混合され、ロータリーエバポレーションによって溶媒が除去され、ヨシキリザメ（Blue Shark）肉抽出物をオイル状物質として得た（収率１３．７％）。【００５８】
レシチンは、キューピー（株）製の卵黄レシチンＰＬ−３０Ｓを使用した。卵黄レシチンＰＬ−３０Ｓは、鶏卵の卵黄から抽出されたレシチンで、その脂質組成は、ホスファチジルコリン２９．６％、ホスファチジルエタノールアミン４．８％、スフィンゴミエリン０．３％、リゾホスファチジルコリン０．４％、トリグリセライド６２．１％、コレステロール２．８％である。【００５９】
抗血管新生活性の測定
抗血管新生作用は大動脈リングアッセイ法（aortic ring assay）で測定された。実験方法はNicosiaとOttinettiの記述（Lab Invest. 63: 115-122(1990)）およびBrownらの記述（Lab Invest. 75: 539-555(1996)）に基づいている。【００６０】
脂肪および血管周辺の繊維状組織を取り除いたあと、ラット（Lewis rat, Charles River Laboratories、Wilmington, MA、USA）の大動脈を２mm厚の輪状に切った。フィブリノーゲン溶液０．４mL（フィブリノーゲン溶液は、１５０mgのフィブリノーゲン（Sigma Cat No. F-9754, Batch 041K7604）を溶解させた５０mLのＭＣＤＢ１３１培養液（Sigma Cat No. M-8537, Batch 064K8305）３mLに１mg/mLのトロンビン１０μL（Serva Cat No. 36402. Batch 09309）を加えて作成された。）を２４ウェル培養プレート（Costar(登録商標) 24 Well TC-Treated Microplates, Individually Wrapped (Product #3524) Corning Incorporated, USA）中の各ウェルに注ぎ、フィブリンゲルを作成した。大動脈リングは各ウェルの中心部分に配置され、その上から別のフィブリンゲル（フィブリノーゲン溶液０．４mL）がかぶされた。さらに、ゲルはＭＣＤＢ１３１培養液（１．５mL）で覆われ、３７℃、３％ＣＯ２／９７％空気の条件下で培養された。サメ肉抽出物単独またはサメ肉抽出物＋レシチンがサプリメントとして培養液に添加された。サメ肉抽出物単独またはサメ肉抽出物＋レシチンのそれぞれについて３つのサンプルを用意し、分析が行われた。また、培養液のみがコントロールとして分析された。【００６１】
およそ５日後に微小血管がリング周辺（リングの外側、内側の両方）から生長しているのが確認され得るはずである。５日目から１４日目までの間、一定の間隔でそれぞれのウェルの画像が記録された。撮影には、倒立顕微鏡（OLYMPUS CK-12 microscope）に取りつけたデジタルカメラ（Pixera PVC-100C digital camera）が用いられた。リング周辺の微小血管の成長範囲は画像ごとにＮＩＨ Ｉｍａｇｅ １．５９ソフトウェア（http://rsb.info.nih.gov/nih-image/about.html.）を用いて決定された。それぞれの時点で、成長率（検体Ａ／コントロールＡ×100＝成長率、Ａ＝リングの外輪から伸びた新生血管面積＋リングの内輪へ伸びた新生血管面積）÷リングそのものの面積）の平均が決定され、微小血管の成長率が、サメ肉抽出物単独およびサメ肉抽出物＋レシチンについて決定され、血管新生抑制率が計算された。【００６２】
表１は、サメ肉抽出物とレシチンを含む組成物（サメ肉抽出物＋レシチンとして表示している）の抗血管新生作用を示している。レシチンを添加した場合、その抽出物の抗血管新生作用は２倍以上となる。サメ肉抽出物＋レシチンがもたらす５２．３％の抑制率は、サメ肉抽出物にレシチンを混合することによってもたらされた相乗的な抗血管新生効果であることを示している。【００６３】
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【実施例２】
【００６４】
イガイ肉抽出物＋レシチン
緑イガイ（Perna canaliculus）肉抽出物の調製
実施例１のサメ肉抽出物の場合と同様に、凍結乾燥しパウダー化した緑イガイ肉をエタノール抽出し、ろ過、溶媒除去して調製した。
緑イガイ肉抽出物、および緑イガイ肉抽出物＋レシチンについて、抗血管新生作用を実施例１と同様にして評価した。【００６５】
表２は、緑イガイ肉抽出物および緑イガイ肉＋レシチンの抗血管新生活性を示している。緑イガイ肉抽出物単独ではサメ肉抽出物単独より若干低い抗血管新生効果が示された。レシチンを緑イガイ肉抽出物に添加した場合、その抗血管新生作用は有意に（約２倍）増加した。【００６６】
抗血管新生作用を有する抽出物の抗血管新生作用を増強するレシチンの効果は、緑イガイ肉抽出物のデータによって更に裏付けられた。緑イガイ肉抽出物は比較的、抗血管新生作用は弱い（事実、緑イガイ肉抽出物は抗炎症作用を持つことの方が知られている（WO/2006/052150））。しかしながら、レシチンを４：１の比率で添加すると、意外にもその抗血管新生作用は約２倍程度に上昇した。【００６７】
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【００６８】
レシチンがサメ肉抽出物やイガイ肉抽出物の両抗血管新生作用を増強するという事実は、レシチンが抗血管新生作用を持つ他の様々な天然物抽出物においても、相乗（増強）効果を発揮することを示唆している。【００６９】
本発明について例を参考に述べたが、発明の範囲を逸脱しない限り、様々な応用または改善は可能である。さらには、同様の特徴を持つことが知られている物質については、この明細書にて詳述したものと同様に扱われるものとする。
【産業上の利用可能性】
【００７０】
発明した抗血管新生性組成物は幅広い様々な疾患に対する治療、予防に有益である。これらの疾患には、関節炎、網膜症、黄斑変性症、乾癬、およびがんなどの血管新生が関与する疾患が含まれる。
【国際調査報告】
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