【手続補正書】
【提出日】平成16年10月8日(2004.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
以下の式に示すエセロリン化合物を製造する方法において、
【化１】
2005514459.tif 000001
［ここで、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキルである］
前記方法は、
以下の式；
【化２】
2005514459.tif 000002
［ここで、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキルである］
に示す化合物又はその塩を加水分解する工程を含み、該加水分解工程は、１２乃至１４のｐＨにて前記式１の化合物を水と混和性の溶媒の非存在下で水性反応媒体中にてアルカリ金属水酸化物で処理し、前記エセロリン化合物を形成することにより実施される方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
以下の式に示す精製されたエセロリン化合物を製造する方法において、
【化３】
2005514459.tif 000003
［ここで、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキルである］
前記方法は、
ａ）以下の式；
【化４】
2005514459.tif 000004
［ここで、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキルである］
に示すフィソスチグミン化合物及びその塩をｐＨ１２乃至１４にて、水と混和性の溶媒の非存在下で水性反応媒体中にてアルカリ金属水酸化物で加水分解して、前記水性反応媒体中に前記エセロリン化合物を形成する工程と、
ｂ）前記反応媒体をｐＨ８乃至９．５に調整し、前記調整された反応媒体から純粋な形の前記エセロリン化合物を抽出する工程と、
からなる方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１４】
以下の式に示すフェンセリン化合物又はその塩を製造する方法において、
【化５】
2005514459.tif 000005
［ここで、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキルであり、かつＲ１はシクロアルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、又はシクロアルキル低級アルキルである］
前記方法は、
ａ）以下の式に示す精製されたエセロリン化合物；
【化６】
2005514459.tif 000006
［ここで、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキルである］
を不活性かつ非プロトン性の水と混和性の有機溶媒を含む無水反応媒体中にて有機塩基で処理する工程と、
ｂ）前記反応媒体中において、前記処理されたエセロリン化合物を以下の式に示すイソシアン酸塩と反応させる工程と、
【化７】
2005514459.tif 000007
［ここで、Ｒ２は低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロ低級アルキルである］
前記反応工程は前記フェンセリン化合物を生成するために前記イソシアン酸塩を前記反応媒体と混合することにより実施されることと、
からなる方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１９】
以下の式に示すフェンセリン化合物又はその塩を製造する方法において、
【化８】
2005514459.tif 000008
［ここで、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキルであり、かつＲ１はシクロアルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、又はシクロアルキル低級アルキルである］
前記方法は、
ａ）以下の式に示すフィソスチグミン化合物又はその塩；
【化９】
2005514459.tif 000009
［ここで、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキルである］
を１２乃至１４のｐＨにて水と混和性の溶媒の非存在下で水性反応媒体中にてアルコキシド金属水酸化物で加水分解して、前記水性反応媒体中に以下の式にて示すエセロリン化合物を形成する工程と；
【化１０】
2005514459.tif 000010
［ここで、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキルである］
ｂ）前記エセロリン化合物を含む前記反応媒体を８乃至９．５のｐＨに調整し、かつ前記調整された水性反応媒体から前記エセロリン化合物を純粋な形にて抽出する工程と、
ｃ）前記精製されたエセロリン化合物を不活性かつ非プロトン性の水と混和性の有機溶媒を含む無水反応媒体中にて有機塩基で処理する工程と、
ｄ）前記処理されたエセロリン化合物を以下の式にて示すイソシアン酸塩と反応させる工程と、
【化１１】
2005514459.tif 000011
［ここで、Ｒ２は低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロ低級アルキルである］
該反応工程は前記フェンセリン化合物を生成するために前記イソシアン酸塩を前記無水反応媒体と混合することにより実施されることと、
からなる方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
【化１】
2005514459.tif 000012
［ここで、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキルであり、かつＲ１は低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルである］
にて示されるフェンセリン及びフェンセリン類似体が、以下の式Ｉに示すフィソスチグミン化合物及びその塩から、以下の式ＩＩに示すエセロリン化合物を介して調製され、その際、該式ＩＩの化合物と以下の式ＩＶのイソシアン酸塩との反応により調製され；
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【化２】
2005514459.tif 000013
［ここで、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキルである］
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
【化３】
2005514459.tif 000014
［ここで、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキルである］
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【化４】
2005514459.tif 000015
［ここで、Ｒ２は低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロ低級アルキルである］
前記調製において反応条件、反応溶媒及び工程条件が特定して選択され、それにより、該式ＩＩＩのフェンセリン化合物が高収率、高純度、かつ経済的な方法にて製造される。これは、多くの製造工程を使用する必要もなく達成される。従って、本発明の方法を使用することは、フェンセリン及びその類似体の大量生産を高効率かつ経済的に行うのに理想的である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
【化５】
2005514459.tif 000016
［ここで、Ｒはそれぞれ独立に低級アルキルであり、Ｒ１はシクロアルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり、かつＲ２は低級アルキル、フェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロ低級アルキルである］
本発明の方法に従って、式Ｉのフィソスチグミン化合物又はその塩は、水性反応媒体中にて、式Ｉのフィソスチグミン化合物のアルカリ金属水酸化物での加水分解により式ＩＩのエセロリン化合物を形成するように反応にかけられる。次いで、式ＩＩのエセロリン化合物は水性反応媒体から純粋な形にて単離される。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
次いで、精製されたエセロリンは、水と混和性の有機溶媒を含む無水反応媒体中にて強有機塩基で処理される。次いで、処理されたエセロリン化合物を該反応媒体から単離させることなく、式ＩＶにて示されるイソシアン酸塩と反応させる。この反応は、式ＩＶにて示される該イソシアン酸塩を反応媒体中にてエセロリン化合物と混合することにより実施され、式ＩＩＩに示すフェンセリン化合物が形成される。その後、反応物に水を加えて急冷し、それにより式ＩＩＩのフェンセリン化合物が純粋な形にて容易に単離される。この添加において、水を反応混合物に加えるか、又は反応混合物を水に加えることができる。一般的には、反応混合物を水に加えることが好ましい。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
「製薬的に許容可能な塩」なる用語は、酸付加塩を参照する。「製薬的に許容可能な酸付加塩」なる表現は、式Ｉ及びＩＩＩの化合物の任意の非毒性の有機又は無機酸付加塩に適用されることを意図されている。本発明に従って、式Ｉの化合物の任意の製薬的に許容可能な塩は出発物質として使用され、この場合、好ましい塩はサリチル酸塩である。適切な塩を形成する無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸並びにオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩を含む。適切な塩を形成する有機酸の例としては、例えば、モノ−、ジ−及びトリカルボン酸を含む。そのような酸の例としては、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）、フェニル酢酸（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ）、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸（２−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）並びにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸である。そのような塩は、水和物又はほぼ無水物の状態にて存在する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明の方法の次の工程（工程（ｂ））において、式ＩＩのエセロリン化合物は式ＩＶのイソシアン酸塩との反応により式ＩＩＩのフェンセリン化合物に変換される。この反応は最初に式ＩＩの精製されたエセロリン化合物を、該化合物が形成されている反応媒体から単離した後に、不活性かつ非プロトン性の水と混和性の有機溶媒を含む無水反応媒体中にて強有機塩基で処理することにより実施される。式ＩＩの化合物を不活性かつ非プロトン性の水と混和性の有機溶媒中にて有機塩基にて処理することにより、式ＩＩの化合物は脱プロトン化され、この化合物の反応形を生成する。この方法にて、ヒドロキシ基からの水素が式ＩＩの化合物から取り除かれ、該化合物は式ＩＶのイソシアン酸塩と反応可能な状態となる。式ＩＩの化合物の反応形の形成は、触媒量の有機塩基を含んだ不活性かつ非プロトン性の水と混和性の有機溶媒を用いることにより無水媒体中にて実施される。低級アルキルリチウム、即ち、Ｎ−ブチルリチウムのような任意かつ周知の強有機塩基が使用され得る。ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のような任意の水と混和性の非プロトン性有機溶媒が使用される。該溶媒は、脱プロトン化反応媒体に対して、及びイソシアン酸塩そのものを含む式ＩＶのイソシアン酸塩が使用される反応媒体に対して不活性である必要があることを明記すべきである。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
脱プロトン化が起こった後の本方法の次の工程において、式ＩＩの脱プロトン化された化合物を式ＩＶのイソシアン酸塩と反応させて、式ＩＩＩの化合物を形成する。式ＩＶのイソシアン酸塩は、脱プロトン化が起こった状態の反応混合物と混合され、その際に、式ＩＩの脱プロトン化化合物を含む反応混合物を式ＩＶのイソシアン酸塩に加えるか、又は式ＩＶのイソシアン酸塩をこの反応混合物に加えるかのいずれかにより混合される。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
工程（ｂ）の反応である式ＩＶのイソシアン酸塩との反応を実施する上において、脱プロトン化反応に対して使用した反応媒体と同一のものを使用可能である。脱プロトン化及びその後の式ＩＶのイソシアン酸塩との縮合を実施するにあたり、温度及び圧力は重要ではなく、この反応は室温及び大気圧にて実施される。一方、１５乃至３０℃の温度が通常使用される。式ＩＶのイソシアン酸塩との混合の後に、反応物は水を加えて水冷される。この水の添加により、式ＩＩＩの化合物は得られた反応媒体から沈殿し、該化合物が容易に単離及び精製される。この場合、反応混合物を水に加えるか、又はその逆である。この方法にて、フリーな塩基の形である式ＩＩＩのフェンセリン化合物は、いかなる蒸留又は乾燥工程を実施することなく、反応媒体に水を加えるか、又は水中に反応媒体を加えることにより該媒体から沈殿により固体として単離される。この方法にて、フェンセリン塩基は高純度かつ高収率にて生成され、かつ回収される。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
投与用の塩としてフェンセリンを生成することが望ましい場合は、式ＩＩＩのフェンセリン化合物は、例えば既に述べた酸のような製薬的に許容可能な酸との反応等の任意の手段によりフェンセリンの酸付加塩に変換される。式ＩＩＩのフェンセリン化合物を投与するための好ましい塩は、フェンセリン酒石酸塩又はフェンセリンコハク酸塩である。