(57)【要約】  アミノ基を保護することなく、医薬品の合成中間体として有用な３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン誘導体を効率的に製造する方法であって、下記の反応式で表される３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン誘導体の製造方法。2008143342.tif 000011
2008143342.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008143342.tif 000008
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）で表される２−アミノマロン酸ジエステルまたはその塩と、一般式（ＩＩ）
【化２】
2008143342.tif 000009
（式中、Ｘはハロゲンを表す）で表される２−置換酢酸アミドとを、塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2008143342.tif 000010
（式中、Ｒ3は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）で表される３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2がともにメチル、またはともにエチルである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｘがクロロ、ブロモ、またはヨードである請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
反応時に塩を存在させる請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
塩が臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化アンモニウム、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである請求項４記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の合成中間体として有用な、３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（ＩＩＩ）
【化１】
2008143342.tif 000003
（式中、Ｒ3は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）で表される化合物は医薬品の合成中間体として有用な化合物である［特開平６−１９２２２２号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９８年、第４１巻、ｐ．４１１８］。これらの化合物を製造する方法としては、アミノ基を保護した２−アミノマロン酸ジエステル、またはアミノ基を保護した２−アミノ−２−シアノ酢酸エステルを出発物質として、数工程を経て一般式（ＩＶ）
【化２】
2008143342.tif 000004
（式中、Ｒ4は、カルボキシル基の保護基を表し、Ｒ5は、加水素分解により脱離しうる基で保護されたアミノ基、またはｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ基を表す）で表される化合物を得、続いて脱保護することにより、製造する方法（特許文献１および２、非特許文献１参照）が知られている。【０００３】
しかしながら、これらの方法は、アミノ基の保護、脱保護反応を必要とするなど工程数が多く煩雑である。アミノ基の保護にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートやクロロギ酸ベンジルなどの高価な試薬を用いているなど、必ずしも工業化には適さないと考えられる。
【特許文献１】特許第２５１６１４７号
【特許文献２】特許第３１５８１２８号
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９８年、第４１巻、ｐ．４１１８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、アミノ基を保護することなく、医薬品の合成中間体として有用な３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン誘導体を、効率的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下の（１）〜（５）に関する。
（１）一般式（Ｉ）
【化３】
2008143342.tif 000005
（式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）で表される２−アミノマロン酸ジエステルまたはその塩と、一般式（ＩＩ）
【化４】
2008143342.tif 000006
（式中、Ｘはハロゲンを表す）で表される２−置換酢酸アミドとを、塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2008143342.tif 000007
（式中、Ｒ3は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）で表される３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン誘導体の製造方法。【０００６】
（２）Ｒ1およびＲ2がともにメチル、またはともにエチルである（１）記載の製造方法。
（３）Ｘがクロロ、ブロモ、またはヨードである（１）または（２）記載の製造方法。
（４）反応時に塩を存在させる（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）塩が臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化アンモニウム、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ化カリウムである（４）記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、医薬品の合成中間体として有用な３−アミノ−２，５−ジオキソピロリジン誘導体を、アミノ基を保護することなく効率的に製造する方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の各基の定義において：
低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。【０００９】
置換基を有していてもよい低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-14アリールオキシ、Ｃ7-16アラルキルオキシ、Ｃ2-11アルカノイルオキシ、Ｃ7-15アロイルオキシ、
Ｃ1-10アルキルスルファニル、
−ＮＲXＲY（式中、ＲXおよびＲYは同一または異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-14アリール、芳香族複素環基、Ｃ7-16アラルキル、Ｃ2-11アルカノイル、Ｃ7-15アロイル、Ｃ1-10アルコキシカルボニルまたはＣ7-16アラルキルオキシカルボニルを表す）、
Ｃ2-11アルカノイル、Ｃ7-15アロイル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル、Ｃ1-10アルキルカルバモイルおよびジＣ1-10アルキルカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基があげられる。【００１０】
ここで示したハロゲンは前記と同義であり、Ｃ1-10アルキルならびにＣ1-10アルコキシ、Ｃ2-11アルカノイルオキシ、Ｃ1-10アルキルスルファニル、Ｃ2-11アルカノイル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、Ｃ1-10アルキルカルバモイルおよびジＣ1-10アルキルカルバモイルのＣ1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジＣ1-10アルキルカルバモイルにおける２つのＣ1-10アルキルは同一でも異なっていてもよい。【００１１】
Ｃ3-8シクロアルキルおよびＣ3-8シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。【００１２】
Ｃ6-14アリールならびにＣ6-14アリールオキシ、Ｃ7-15アロイル、Ｃ7-15アロイルオキシおよびＣ6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。【００１３】
Ｃ7-16アラルキルオキシ、Ｃ7-16アラルキルおよびＣ7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示され、アルキル部分としては、例えばＣ1-10のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどがあげられる。【００１４】
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。【００１５】
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。【００１６】
化合物（Ｉ）の塩は、例えば酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、アンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、アミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。【００１７】
次に、化合物（ＩＩＩ）の製造方法について具体的に説明する。
化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を、塩基の存在下、好ましくは溶媒中反応させることで化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）に対して好ましくは０．５から３当量、より好ましくは０．９から１．５当量用いられる。
化合物（Ｉ）としては、例えば、２−アミノマロン酸ジエチル、２−アミノマロン酸ジメチルなどがあげられる。
化合物（ＩＩ）としては、例えば、２−クロロ酢酸アミド、２−ブロモ酢酸アミド、２−ヨード酢酸アミドなどがあげられる。【００１８】
化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）の反応は、塩の存在下に行うこともできる。塩は、化合物（ＩＩ）に対して好ましくは０．５から３．５当量、より好ましくは１．５から２．５当量用いられる。塩としては、例えば、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化アンモニウムなどの臭化塩類、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのヨウ化塩類、好ましくはヨウ化カリウムが例示される。【００１９】
塩基の使用量は、化合物（Ｉ）に対して好ましくは０．５から３．５当量であり、より好ましくは１．５から２．５当量である。塩基の種類に特に制限はないが、好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどの炭酸塩などがあげられる。また、化合物（Ｉ）が酸性塩であるときには、酸を中和するための塩基が別途必要となるが、当業者であれば、容易に必要な塩基量を設定することができる。【００２０】
本発明で用いる溶媒の種類に特に制限はないが、好ましくは、高極性の水溶性溶媒があげられ、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが好ましい。溶媒の使用量にも特に制限はないが、化合物（Ｉ）に対して３から２０重量倍の範囲が好ましい。【００２１】
反応は、通常−５０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃から６０℃の間の温度で行われ、５分間から７２時間で終了する。
上記製造方法において目的の化合物（ＩＩＩ）は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーに付して単離精製することができる。【００２２】
化合物（ＩＩＩ）には光学異性体などの立体異性体が存在するが、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物も本発明により得られる化合物に包含される。
また、化合物（ＩＩＩ）は、塩として、または水や各種溶媒との付加物の形で取得されることもあるが、これらの塩および付加物も本発明により得られる化合物に包含される。
以下に、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００２３】
［実施例１］
２−アミノマロン酸ジエチル塩酸塩５２．９ｇと、２−ブロモ酢酸アミド３４．５ｇをエタノール１５０ｍＬに溶解させ、氷冷下ナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液２９４ｍＬを添加して、そのまま１時間撹拌した。ここで、反応液の一部をHPLCで分析した結果、３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２，５−ジオキソピロリジンの生成率は７０％であった。反応液に塩酸を加えて酸性にした後に、溶媒を留去し、濃縮残渣を酢酸エチルで抽出後、２−プロパノールで結晶化することで、３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２，５−ジオキソピロリジン（２１．１ｇ、収率４５．４％）を得た。
融点 105〜110℃.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz , 3H), 2.21 (br s, 2H), 2.75 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 8.42 (br s, 1H).【００２４】
HPLC条件
機器：日立製作所製
カラム：YMC-Pack ODS AM-313, 250×6.0 mm（ワイエムシイ株式会社製）
移動相：メタノール／リン酸緩衝液＝7／23（リン酸緩衝液は、K2HPO4 1.87 gとKH2PO4 3.74 gを水2.3 Lに溶解して調製した）
温度：40℃
流速：1.3 mL/分
検出：UV（218 nm）
測定時間：30 分
定量法：絶対定量法【００２５】
［実施例２］
２−クロロ酢酸アミド１１．２ｇとヨウ化カリウム１９．９ｇをエタノール６０ｍＬに溶解させ、６０℃で４時間撹拌後、室温まで放冷し、２−アミノマロン酸ジエチル塩酸塩２１．２ｇを添加した。得られた懸濁液に、氷冷下ナトリウムエトキシドの２０％エタノール溶液１１８ｍＬを添加して、そのまま１時間撹拌した。ここで、反応液の一部を実施例１と同様にHPLCで分析した結果、３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２，５−ジオキソピロリジンの生成率は８５％であった。反応液に塩酸を加えて酸性にした後に、溶媒を留去し、濃縮残渣を酢酸エチルで抽出後、２−プロパノールで結晶化することで、３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２，５−ジオキソピロリジン（１１．７ｇ、収率６３．０％）を得た。
【国際調査報告】
2008143342.tif 000012
2008143342.tif 000013
2008143342.tif 000014
2008143342.tif 000015