(57)【要約】【課題】放射線分解が抑制された放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物を提供する。【解決手段】糖ラクトンを、放射性フッ素標識アミノ酸化合物に、放射線分解を抑制するための有効量配合させた組成物とする。糖ラクトンとしては、アスコルビン酸及びグルコノ−σ−ラクトンからなる群より選ばれたものを好ましく用いることができる。糖ラクトンは、医薬品添加物として許容される化合物から選択されたものであることが好ましい。該組成物は、糖ラクトンを０．５μｍｏｌ／ｍＬ以上且つ医薬品添加物として許容される量以下の範囲で含有することが好ましい。該組成物は、使用時の放射能濃度が、２５から１２５ＭＢｑ／ｍＬとなるように調製されることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖ラクトンと、
下記式（１）：
【化１】
2008056481.tif 000006
で表される放射性フッ素標識アミノ酸化合物とを含有することを特徴とする、放射性画像診断剤。
【請求項２】
糖ラクトンが、医薬品添加物として許容される化合物から選択されたものである、請求項１に記載の放射性画像診断剤。
【請求項３】
糖ラクトンを、０．５μｍｏｌ／ｍＬ以上且つ医薬品添加物として許容される量以下の範囲で含有する、請求項１または２に記載の放射性画像診断剤。
【請求項４】
糖ラクトンがアスコルビン酸又はグルコノ−σ−ラクトンである、請求項１から３のいずれか１項に記載の放射性画像診断剤。
【請求項５】
使用時の放射能濃度が、２５から１２５ＭＢｑ／ｍＬである、請求項１から４のいずれか１項に記載の放射性画像診断剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物に関する。より詳しくは、陽電子放出型断層撮像にて腫瘍を検出するために有用な放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
核医学検査は、特定の放射性同位元素でラベルされた化合物を有効成分とする製剤（以下、「放射性医薬品」と称す）を人体に静脈内投与することにより、該化合物より放出された放射線を検出し、その放射線により得られた情報を画像化することにより、診断を可能とする。核医学検査は、心臓疾患や癌をはじめとする種々の疾患の診断に有効であり、疾患に対する特異度や感度が高いという優れた性質を有しているばかりでなく、病変部の機能に関する情報を得ることができるという、他の検査方法にはない特徴を有している。【０００３】
そのような核医学検査においては、投与される放射性医薬品の核種により用いられる診断装置が異なる。９９ｍＴｃ、１２３Ｉ、２０１Ｔｌなどのγ線の検出では単光子放出型断層撮像装置（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔｅｄ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、以下、ＳＰＥＣＴと称す）が用いられ、１１Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆなどの陽電子消滅放射線の検出では陽電子放出型断層撮像装置（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、以下、ＰＥＴと称す）が用いられる。ＳＰＥＣＴ検査に用いる製剤（以下、ＳＰＥＣＴ製剤と称す）は、医薬品メーカーから供給されるものがほとんどである。一方、ＰＥＴ検査に用いる製剤（以下、ＰＥＴ製剤と称す）は、ＳＰＥＣＴ製剤と比較して核種の半減期が短いものが多いことから、従来、医薬品メーカーからの提供は行われず、病院内においてサイクロトロンと呼ばれる装置で製造され診断に用いられてきた。しかしながら、製造技術や交通網の発達など周辺環境の変化もあいまって、近年、医薬品メーカーからＰＥＴ製剤のデリバリーが開始され、サイクロトロンを持たない医療機関においてもＰＥＴ検査が行われるようになった。【０００４】
このような周辺環境の変化から、ＳＰＥＣＴ製剤のみならずＰＥＴ製剤においても、デリバリーを視野に入れた研究開発が加速している。例えば、［１８Ｆ］１−ａｍｉｎｏ−３−ｆｌｕｏｒｏｃｙｃｌｏｂｕｔｈａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（以下、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣと称す）をはじめとするアミノ酸化合物や［１８Ｆ］−ｆｌｕｏｒｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅなどの核酸化合物の放射性フッ素標識体が合成され、ＰＥＴ製剤としての研究開発が行われている。そのようなＰＥＴ製剤を含む放射性医薬品では、製剤のデリバリー中に自己の放射線による化合物分解が起き、いわゆる放射線分解による放射化学的純度の低下が問題となる場合がある。特に、ＰＥＴ製剤では、用いる核種の半減期がＳＰＥＣＴ製剤で用いる核種の半減期と比較して短いため、出荷時における放射能をＳＰＥＣＴ製剤と比較してより大きくする必要があり、かつその放射線のエネルギーが高いため、放射線分解はより問題となる場合がある。【０００５】
一般的な医薬品において、その有効成分の最大一日投与量が１ｍｇ以下と微量な場合、製剤中の分解物が１．０％を超えると、該分解物の構造決定をおこなうことがＩＣＨのガイドラインで推奨されている（非特許文献１）。製剤中の分解の一態様ともいえる放射線分解による不純物は、その物理量が１０−１２ｍｏｌ程度と非常に少ない場合が多い。そのため、検出感度に優れた質量分析法によりそのフラグメント推定が可能であるに過ぎず、NMR分析などによる該分解物の構造決定は困難である。そのため、該分解物が腫瘍集積等製剤の有効性に影響するかどうかの検証を行うことは極めて困難である。このことから、放射性画像診断剤における放射線分解は、できるだけ少なく抑えなければならない。【０００６】
前述のａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣをはじめとする放射性フッ素標識された一連のアミノ酸化合物に関しても、その放射線分解を少なく抑えることは必須課題である。実際、ＰＥＴ製剤として保険適用を受け、臨床において広く用いられている［１８Ｆ］−ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ（以下、［１８Ｆ］−ＦＤＧと称す）においては、その放射線分解を防ぐべく、さまざまな方法が開示されている。【０００７】
国際公開第０３／０９０７８９号パンフレットには、［１８Ｆ］−ＦＤＧ溶液に弱酸ベースの緩衝液を添加することにより、［１８Ｆ］−ＦＤＧの放射線分解を抑制する方法及び該方法により調製された注射剤が開示されている（特許文献１）。また、国際公開０４／０４３４９７号パンフレットには、［１８Ｆ］−ＦＤＧ溶液にエタノールを添加することにより、［１８Ｆ］−ＦＤＧの放射線分解を抑制し、安定性を向上させ得る注射剤組成が開示されている（特許文献２）。【０００８】
特開平１０−１４７５４２号公報には、単糖類、ニ糖類、有機酸およびその塩もしくはエステル等の生理的認容性の高い有機化合物を放射線防護剤として利用する技術について開示されている（特許文献３）。さらに本公報では、その生理的認容性の高い有機化合物は、ＯＨラジカル、Ｈラジカルあるいは水和電子との間の反応速度定数が、１×１０８〜５×１０１０ｍｏｌ−１ｓ−１の範囲とされている。
【非特許文献１】医薬審発第０６２４００１号（第１２頁）
【特許文献１】国際公開第０３／０９０７８９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０４３４９７号パンフレット
【特許文献３】特開平１０−１４７５４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述した通り、国際公開第０３／０９０７８９号パンフレット及び国際公開０４／０４３４９７号パンフレットでは、溶液中における［１８Ｆ］−ＦＤＧの放射線分解を防ぐための条件が開示されている。しかし、これらの文献は、［１８Ｆ］−ＦＤＧのみの放射線分解を抑制する技術について開示されているだけであり、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣをはじめとする放射性フッ素標識された一連のアミノ酸化合物における放射線分解を防ぐ技術は開示されていない。
また、特開平１０−１４７５４２号公報には、生理的認容性の高い有機化合物を、放射性医薬品における放射線防護剤として利用する技術について開示されている。しかし、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣをはじめとする放射性フッ素標識された一連のアミノ酸化合物の放射線分解を防ぐために、生理的認容性の高い有機化合物としてどのような化合物を選択すべきか、あるいはどの程度加えればよいかなどは明らかでない。【００１０】
本発明は上記事情を鑑みてなされたものであり、放射線分解が抑制された、放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明者らは鋭意研究を重ねた結果、放射性フッ素標識アミノ酸化合物に、糖ラクトンを添加することにより、放射線分解を抑制し得ることを見出し、さらに、放射性フッ素標識アミノ酸の放射線分解を抑制するために適する条件を見出した。【００１２】
本発明に係る放射性画像診断剤は、糖ラクトンと、下記式（１）：【００１３】
【化２】
2008056481.tif 000002
【００１４】
で表される放射性フッ素標識アミノ酸化合物とを含有することを特徴とする。本発明に用いる糖ラクトンとしては、医薬品添加物として許容される化合物を選択することが好ましい。【００１５】
糖ラクトンとしては、アスコルビン酸及びグルコノ−σ−ラクトンからなる群より選ばれたものを好ましく用いることができる。添加量は、放射線分解抑制効果を奏するために十分な量とする必要があり、好ましくは０．５μｍｏｌ／ｍＬ以上、さらに好ましくは１．０μｍｏｌ／ｍＬ以上、更により好ましくは５．０μｍｏｌ／ｍＬ以上、最も好ましくは１０．０μｍｏｌ／ｍＬ以上である。添加量の上限値は、医薬品添加物として許容される量とする必要があり、例えば、一日に投与される総量として、アスコルビン酸の場合は２．８ｇを上限とする。【００１６】
本発明に係る放射性画像診断剤において、放射能濃度は、使用時において十分な放射能量が確保できる限り、限定する必要はない。より具体的には、放射能濃度は、使用時において、２５〜１２５ＭＢｑ／ｍＬとすることが好ましく、２５〜１００ＭＢｑ／ｍＬとすることがより好ましい。【００１７】
なお本明細書において、医薬品添加物として許容される化合物とは、日本薬局方、アメリカ薬局方、ヨーロッパ薬局方等で医薬品添加物としての許認可を受けている化合物のことをいう。また、糖ラクトンとは、糖の酸化反応により誘導される環状エステル化合物のことをいう。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、放射線分解を抑制し得る、放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明に係る放射性フッ素標識アミノ酸化合物の組成物における最も好ましい実施形態につき説明する。【００２０】
本発明に係る放射性画像診断剤の製造においては、まず、有効成分となる放射性フッ素標識アミノ酸化合物の合成を行う。本発明に用いる放射性フッ素標識アミノ酸化合物すなわち［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣは、Ｇｏｏｄｍａｎらにより開示された方法により合成することができる（Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ），１９９９，４０，ｐ．３３１−３３８）。【００２１】
ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣの合成にあたっては、まず、［１８Ｆ］フッ化物イオン、炭酸カリウム及び相間移動触媒を含有した混合物を得る。この混合物は、公知の方法（例えば、文献（Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓ，５０，（２００１），ｐ．２０５−２２７、Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓ，５０，（２００１），ｐ．２２８−２５６、「ＰＥＴ用放射性製剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法）にて得ることができる。この混合物に、標識前駆体である１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−［（（トリフルオロメチル）スルフォニル）オキシ］−シクロブタン−１−カルボン酸エチルエステルのアセトニトリル溶液を加え、加熱して求核置換反応させることにより［１８Ｆ］標識を行う。この反応溶液を精製して未反応の前駆体を除去し、さらに酸性条件を与えてアミノ基の脱保護を行って得られた溶液を中和・精製することにより、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ水溶液を得ることができる。このときの各工程における条件は、公知の方法（例えば、国際公開第２００４／０５６７２５号パンフレット記載の方法）にて行うことができる。【００２２】
本発明に係る放射性画像診断剤は、上記のようにして得られた放射性ハロゲン標識有機化合物に対し、必要量の糖ラクトンを混合することにより得られる。混合するタイミングは最終剤に必要量の糖ラクトンが配合される限りにおいて特に限定する必要はないが、放射能濃度調整やｐＨ調整などの放射性画像診断剤の最終調整作業の前に行うことが好ましい。
なお、本発明に係る放射性画像診断剤では、使用時にＰＥＴ撮像が可能となる放射能量を有している必要があり、それに合わせて製造時の放射能濃度を調整する。例えば、製造直後において、約２ｍＬ中、１．４ＧＢｑの放射能量を有し、１０μｍｏｌ／ｍＬの割合で上記の糖ラクトンを配合させた製剤とする。このような製剤組成とすることによって、使用時に５０から２２５ＭＢｑの放射能量を有することができるので、成人に対して十分なＰＥＴ撮像が可能となる。また、ｐＨは医薬品として許容されうる値に調整すれば良く、例えば、３から８とすることができる。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明の実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は当該実施例の内容のみに限定されるものではない。【００２４】
（比較例１）添加物非存在下におけるａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液の安定性
文献（Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ），１９９９，４０，ｐ．３３１−３３８）に従って、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液を調製した。得られたａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液につき、製造開始６．５時間後の放射能濃度が９２．５ＭＢｑ／ｍＬとなるように生理食塩液を用いて希釈し、試料溶液とした（希釈倍率４．７〜７．０倍）。本実施例においては、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液の調製が終了し、試料溶液としての調製が終了した時刻（以下、試料溶液調製時刻とする）を０時間として、検討を行った。製造時間にばらつきがあり、試料溶液調製時刻もばらつき、また、製造収率も異なるため、実際の試料溶液調製時刻での放射能濃度は、約４００〜７５０ＭＢｑ／ｍＬとなっていた（詳細は表に示す）。試料溶液は、ＲＡＤＩＯＩＳＯＴＯＰＥ  ＤＯＳＥ  ＣＡＬＩＢＲＡＴＯＲ  ＣＡＰＩＮＴＥＣ  ＭＯＤＥＬ  ＣＲＣ−１５Ｒ（製品名、ＣＡＰＩＮＴＥＣ社製）を用いて放射能量を測定した。【００２５】
得られた試料溶液を容量５ｍＬのバイアルに密閉し、試料溶液調製時刻０時間後と９時間後において、下記条件のＴＬＣ分析法により分析を行い、下記式（１）に従って放射化学的純度の値を計算した。試料溶液調製及び放射化学的純度の測定は５回繰り返し行い、得られた放射化学的純度の値を用いて、安定性を評価した。【００２６】
ＴＬＣ分析条件：
展開相：アセトニトリル／メタノール／水／酢酸＝２０／５／５／１
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（商品名、膜厚：０．２５ｍｍ、メルク社製）
展開長：  １０ｃｍ
ＴＬＣスキャナー：  Ｒｉｔａ  Ｓｔａｒ（Ｒａｙｔｅｓｔ社製）
分析回数：１又は３回
【数１】
2008056481.tif 000003
【００２７】
結果を、表１に示す。全ての試料溶液において、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液の放射化学的純度は低下しており、その放射化学的純度の低下（差）は、平均１．５７％であった。試料溶液調製時刻０時間後及び９時間後のデータを用い、スチューデントのｔ検定を行ったところ、ｐ値は０．００１、ｔ値は４．５８であり、危険率１．０％とした場合であっても、有意に放射化学的純度が低下しているとの結果が得られた。以上より、添加物非存在下において、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液は試料溶液調製から９時間後にかけて有意に放射化学的純度が低下することが確認された。【００２８】
【表１】
2008056481.tif 000004
【００２９】
（実施例１〜実施例３）アスコルビン酸存在下におけるａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液の安定性
比較例１と同様の方法にて、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液を調製し、比較例１と同様の条件にて生理食塩液による希釈を行った。
別に、１０、１００及び２００μｍｏｌ／ｍＬアスコルビン酸含有生理食塩液を調製した。
上記希釈後のａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液１ｍＬに対して各アスコルビン酸含有生理食塩液５０μＬを添加し、アスコルビン酸濃度０．５（実施例１）、５．０（実施例２）及び１０．０（実施例３）μｍｏｌ／ｍＬ含有ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液を調製し、試料溶液とした。【００３０】
各試料溶液につき、比較例１と同様の条件にて試料溶液調製時刻０時間後及び９時間後の放射化学的純度を測定し、得られた放射化学的純度の値を用いて安定性を評価した。なお、試料溶液調製及び測定は、実施例１については３回、実施例２及び３については５回繰り返し行った。【００３１】
結果を、表２に示す。いずれのアスコルビン酸濃度においても、試料溶液調製時刻９時間後の放射化学的純度の低下は、１％以下であった。また、試料溶液調製時刻０時間後及び９時間後のデータを用い、スチューデントのｔ検定を行った結果、いずれのアスコルビン酸濃度においても、危険率１％において、放射化学的純度の変化に有意差無しとの結果が得られた。以上の結果より、０．５から１０．０μｍｏｌ／ｍＬの濃度において、アスコルビン酸はａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ溶液の分解を抑制し得ることが示された。【００３２】
【表２】
2008056481.tif 000005
【００３３】
以上の実施例に示したように、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣをはじめとする放射性フッ素標識アミノ酸化合物に、アスコルビン酸等の糖ラクトンを添加することにより放射線分解を抑制することができる。さらに、その濃度が０．５μｍｏｌ／ｍＬ以上の濃度で放射線分解を有意に抑制する。加えて、最大で７００ＭＢｑ／ｍＬの濃度で放射線分解が抑制されていることから、それ以下の放射能濃度では当然放射線分解は抑制されると解され、使用時の最低放射能濃度１８．５ＭＢｑ／ｍＬにおいても同様の効果が期待できる。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明は、ＰＥＴ製剤として有用な放射性フッ素標識アミノ酸化合物の放射線分解を抑制することができ、放射性医薬品の分野において有用である。
【国際調査報告】
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