(57)【要約】  抗菌活性および安全性の高いキノロンカルボン酸について、その製造に使用する置換基構築用の光学活性化合物を簡便に工業的に製造することを可能ならしめる。  式（３）で示される化合物を金属触媒及び水素源の存在下で処理し、式（５）で示される中間体化合物を製造する（ｎは２〜５、Ｒ１はアルキル又はアリール、Ｒ６はアルキル、アリール又は水素、Ｒ７１及びＲ７２の一方はアリール、他方はアリール、アルキル、アルケニル、アラルキル又は水素を示す。）。2008117773.tif 000052
2008117773.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2008117773.tif 000039
（式中、ｎは、２から５までの整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または水素原子を示す。）
で示される化合物と式（２）：
【化２】
2008117773.tif 000040
（式中、Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立して、置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲン化アルキル基、炭素数１から６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基からなるアラルキル基、または水素原子を示すが、Ｒ７１およびＲ７２の一方は置換基を有していてもよいアリール基となる。）
で示される化合物を、酸および／または脱水剤の存在下に処理して式（３）：
【化３】
2008117773.tif 000041
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ６、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この式（３）の化合物を金属触媒および水素源の存在下で処理して式（５）：
【化４】
2008117773.tif 000042
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この式（５）の化合物を、光学活性な酸または光学活性なアミノ酸誘導体を使用して光学分割を実施した後、塩基によって処理して式（５−１）：
【化５】
2008117773.tif 000043
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物を金属水素化合物と処理することを特徴とする、式（１５）
【化６】
2008117773.tif 000044
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項２】
式（１）：
【化７】
2008117773.tif 000045
（式中、ｎは、２から５までの整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または水素原子を示す。）
で示される化合物と式（２）：
【化８】
2008117773.tif 000046
（式中、Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立して、置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基、炭素数１から６のハロゲン化アルキル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルケニル基、炭素数１から６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基からなるアラルキル基、または水素原子を示すが、Ｒ７１およびＲ７２の一方は置換基を有していてもよいアリール基となる。）
で示される化合物を、酸および／または脱水剤の存在下に処理して式（３）：
【化９】
2008117773.tif 000047
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ６、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この式（３）の化合物を金属触媒および水素源の存在下で処理することを特徴とする式（５）：
【化１０】
2008117773.tif 000048
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項３】
式（３）：
【化１１】
2008117773.tif 000049
（式中、ｎは、２から５までの整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または水素原子を示し；Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立して、置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基、炭素数１から６のハロゲン化アルキル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルケニル基、炭素数１から６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基からなるアラルキル基、または水素原子を示すが、Ｒ７１およびＲ７２の一方は置換基を有していてもよいアリール基となる。）
で示される化合物を金属触媒および水素源の存在下で処理することを特徴とする式（５）：
【化１２】
2008117773.tif 000050
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｒ1がメチル基である請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
ｎが２である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ７１−Ｃ（＝）−Ｒ７２が、Ｐｈ−Ｃ（＝）−ＨまたはＨ−Ｃ（＝）−Ｐｈである請求項１から５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
式（３）：
【化１３】
2008117773.tif 000051
（式中、ｎは、２から５までの整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または水素原子を示し；Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立して、置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基、炭素数１から６のハロゲン化アルキル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルケニル基、炭素数１から６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基からなるアラルキル基、または水素原子を示すが、Ｒ７１およびＲ７２の一方は置換基を有していてもよいアリール基となる。）
で示される化合物。
【請求項８】
Ｒ1がメチル基である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが２である請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７１−Ｃ（＝）−Ｒ７２が、Ｐｈ−Ｃ（＝）−ＨまたはＨ−Ｃ（＝）Ｐｈである請求項７から９のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性および安全性の高いキノロンカルボン酸の製造方法、その製造方法に使用する製造中間体、およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、臨床の場においてはβ−ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）や肺炎球菌（ＰＲＳＰ）等の耐性グラム陽性球菌が、キノロン系合成抗菌剤に対しても低感受性となったものが確認されている。このため、グラム陽性球菌に対して高い抗菌活性を示すキノロン系合成抗菌剤の開発が望まれている。一方で、上市済のキノロン系合成抗菌剤の一部には、明確なＱＴもしくはＱＴｃ延長作用（心電図異常）が報告され、一部には重篤な症例（致死的不整脈を誘発する心電図異常）も報告される等、安全性が懸念される化合物が多く見いだされている（非特許文献１−３）。
したがって、強力な抗菌活性のみならず、安全性にも優れるキノロン系合成抗菌剤の開発が望まれていた。【０００３】
このような状況において、式（Ｉ）：【０００４】
【化１】
2008117773.tif 000003
【０００５】
（式中、ｎは、２から５までの整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を示し；Ｒ５は、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルコキシ基、水素原子、または水酸基を示す。）
で示されるキノロン化合物、その塩、またはそれらの水和物は、グラム陰性菌だけでなく、従来のキノロン系合成抗菌剤に低感受性となったグラム陽性球菌に対しても強い抗菌活性を有し、優れた安全性と体内動態を示す抗菌薬として期待されている（特許文献１、２）。【０００６】
【特許文献１】国際公開WO２００６／１２３７９２号パンフレット
【特許文献２】国際公開WO２００６／１２３７６７号パンフレット
【非特許文献１】小林  宏行編、ニューキノロン剤の臨床応用、医薬ジャーナル社（２００１年）
【非特許文献２】ドラッグス、第６２巻、１号、１３頁（２００２年）
【非特許文献３】トキシコロジ−・レタ−ズ、第１２７巻、２６９頁（２００２年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
式（Ｉ）で示される化合物は以下の方法によって製造される。すなわち、不斉四置換のスピロアミノピロリジン化合物である式（ＩＩ）：【０００８】
【化２】
2008117773.tif 000004
【０００９】
（式中、ｎは、２から５までの整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ2は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基または水素原子を示す。）
で示される化合物と、例えば式（ＩＩＩ）：【００１０】
【化３】
2008117773.tif 000005
【００１１】
［式中、Ｒ３は水素原子または式：−Ｂ（Ｘ２）２
（式中、Ｘ２は、フッ素原子、炭素数１から６のアルコキシ基、または炭素数２から７のアルキルカルボニルオキシ基を示す。）を示し；Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を示し；Ｒ５は、置換基を有していてもよいアミノ基、炭素数１から４のアルコキシ基、水素原子、または水酸基を示し；Ｘ１は、脱離基を示す。］
で示される化合物とを反応させた後、次の工程：
(1) 脱ホウ素化工程
(2) Ｒ２を除去する工程
の一方または両方を実施する方法である。【００１２】
したがって、式（Ｉ）の化合物の製造においては式（ＩＩ）の化合物が重要である。この式（ＩＩ）の化合物のうち、例えばＲ1がメチル基で、Ｒ２が水素原子、かつｎが２である化合物の製造方法として、ストレッカー反応を含む次に示す方法が提案されている（特許文献２）。【００１３】
【化４】
2008117773.tif 000006
【００１４】
しかしながら、この方法ではストレッカー生成物でのレトロ反応防止のため導入したアミノ基の保護基を後段の光学分割に際して除去しなくてはならず原子効率が低いこと。その光学分割は低温（内温−１０℃）条件での実施を要し、分割効率にも課題があること。さらにその光学分割はアミドカルボニル基の還元後に実施するため還元剤の使用量が増加し、コスト面や廃棄物の問題があった。そして、上記工程の最終化合物である二塩酸塩は吸湿性であることが判明し、使用時や保存時の水分管理に注意を要した。
このように、上記の方法は工業的製法として課題があり改良が必要であった。したがって本発明の目的は、保護基の保護−脱保護操作を省略して原子効率を向上させ、還元前のピロリドン化合物において光学収率を向上させた光学分割を行ない、かつ還元剤の使用量を大幅に低減させ、そして廃棄物量も減少させる等して、地球に優しいプロセスを確立することにある。さらに、吸湿性のない上記工程の最終化合物を得て操作性面での優れた工業的製法を確立することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らが鋭意研究した結果、ストレッカー反応生成物においてアミノ基をイミン構造に変換した後にシアノ基をアミノメチル基に還元することによって、アミノメチル基のアミノ基とエステル基とでの分子内ラクタム化によるピロリドン化合物への環化反応が速やかに進行し、かつイミンの還元も同時に進行して一挙に目的とするアミノピロリドン化合物が生成することを見出した。
そして上記のようにして得たアミノピロリドン化合物であれば、ピロリドンの還元を行うことなく光学分割が可能であり、かつこの分割も低温で実施する必要のない、分割効率の高い（＞４０％）光学分割が可能であることを見出した。
さらに、光学分割後に実施されるピロリドン化合物のアミドカルボニル基の還元反応においては、必要な還元試剤を大幅に低減（約１／４）できることも判明した。
これらによって本発明者らは、光学活性な不斉四置換炭素含有スピロアミノピロリジン化合物を効率的に合成する方法を完成させたのである。
さらに本発明者らは、吸湿性を有しない（Ｓ）−７−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン・２塩酸塩の取得に成功すると共に、この光学活性化合物を利用してキノロン誘導体と効果的に縮合させる方法も併せて開発し、工業的に有利な合成抗菌剤の製法を提供できることも明らかとした。
すなわち本発明は、以下の各々に関するものである。【００１６】
［１］  式（１）：【００１７】
【化５】
2008117773.tif 000007
【００１８】
（式中、ｎは、２から５までの整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または水素原子を示す。）
で示される化合物と式（２）：【００１９】
【化６】
2008117773.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立して、置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲン化アルキル基、炭素数１から６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基からなるアラルキル基、または水素原子を示すが、Ｒ７１およびＲ７２の一方は置換基を有していてもよいアリール基となる。）
で示される化合物を、酸および／または脱水剤の存在下に処理して式（３）：【００２１】
【化７】
2008117773.tif 000009
【００２２】
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ６、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この式（３）の化合物を金属触媒および水素源の存在下で処理して式（５）：【００２３】
【化８】
2008117773.tif 000010
【００２４】
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この式（５）の化合物を、光学活性な酸または光学活性なアミノ酸誘導体を使用して光学分割を実施した後、塩基によって処理して式（５−１）：【００２５】
【化９】
2008117773.tif 000011
【００２６】
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この化合物を金属水素化合物と処理することを特徴とする、式（１５）【００２７】
【化１０】
2008117773.tif 000012
【００２８】
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物、その塩、またはそれらの水和物の製造方法。【００２９】
［２］  式（１）：【００３０】
【化１１】
2008117773.tif 000013
【００３１】
（式中、ｎは、２から５までの整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または水素原子を示す。）
で示される化合物と式（２）：【００３２】
【化１２】
2008117773.tif 000014
【００３３】
（式中、Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立して、置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基、炭素数１から６のハロゲン化アルキル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルケニル基、炭素数１から６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基からなるアラルキル基、または水素原子を示すが、Ｒ７１およびＲ７２の一方は置換基を有していてもよいアリール基となる。）
で示される化合物を、酸および／または脱水剤の存在下に処理して式（３）：【００３４】
【化１３】
2008117773.tif 000015
【００３５】
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ６、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物を得、この式（３）の化合物を金属触媒および水素源の存在下で処理することを特徴とする式（５）：【００３６】
【化１４】
2008117773.tif 000016
【００３７】
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物の製造方法。【００３８】
［３］  式（３）：【００３９】
【化１５】
2008117773.tif 000017
【００４０】
（式中、ｎは、２から５までの整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または水素原子を示し；Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立して、置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基、炭素数１から６のハロゲン化アルキル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルケニル基、炭素数１から６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基、または水素原子からなるアラルキル基を示すが、Ｒ７１およびＲ７２の一方は置換基を有していてもよいアリール基となる。）
で示される化合物を金属触媒および水素源の存在下で処理することを特徴とする式（５）：【００４１】
【化１６】
2008117773.tif 000018
【００４２】
（式中、ｎ、Ｒ1、Ｒ７１およびＲ７２は先の定義に等しい。）
で示される化合物の製造方法。【００４３】
［４］Ｒ1がメチル基である［１］から［３］のいずれかに記載の製造方法。【００４４】
［５］  ｎが２である［１］から［４］のいずれかに記載の製造方法。【００４５】
［６］  Ｒ７１−Ｃ（＝）−Ｒ７２が、Ｐｈ−Ｃ（＝）−ＨまたはＨ−Ｃ（＝）−Ｐｈである［１］から［５］のいずれかに記載の製造方法。【００４６】
［７］  式（３）：【００４７】
【化１７】
2008117773.tif 000019
【００４８】
（式中、ｎは、２から５までの整数を示し；Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または水素原子を示し；Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立して、置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基、炭素数１から６のハロゲン化アルキル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルケニル基、炭素数１から６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基からなるアラルキル基、または水素原子を示すが、Ｒ７１およびＲ７２の一方は置換基を有していてもよいアリール基となる。）
で示される化合物。【００４９】
［８］  Ｒ1がメチル基である［７］に記載の化合物。【００５０】
［９］  ｎが２である［７］または［８］に記載の化合物。【００５１】
［１０］  Ｒ７１−Ｃ（＝）−Ｒ７２が、Ｐｈ−Ｃ（＝）−ＨまたはＨ−Ｃ（＝）Ｐｈである［７］から［９］のいずれかに記載の化合物。
【発明の効果】
【００５２】
本発明によれば、キノロン化合物の製造に使用する置換基構築用の光学活性化合物を得るために、低温を必要としない簡便かつ効率的な光学分割を実施でき；環状アミド化合物の還元前に光学分割が実施できるために、環状アミドの還元に必要となる還元剤の大幅な低減を達成し；置換基導入用の対掌体化合物として、吸湿性を有さない（Ｓ）−７−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン・２塩酸塩が取得でき；さらにこの光学活性体を利用してキノロン誘導体と効果的に縮合させる方法も明らかとした。これらによって、目的とする式（Ｉ）の化合物を高収率にて、簡便に工業的に製造することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
本発明に係る製造方法の工程を下図に示した。次に各工程に関し、詳細に説明する。【００５４】
【化１８】
2008117773.tif 000020
【００５５】
まず、反応工程中の各化合物の置換基について説明する。【００５６】
ｎは、２から５までの整数を表すが、このうちではｎが２である化合物が好ましい。【００５７】
Ｒ1は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。Ｒ1はアルキル基が好ましく、アルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれであってもよい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることが好ましい。これらのうちではメチル基およびエチル基が好ましく、さらにメチル基が好ましい。
このアルキル基は、アミノ基、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１または２以上の基を置換基として有していてもよい。
アミノ基または水酸基の場合は、末端の炭素原子上にあることが好ましく、アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基等、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。
ハロゲン原子が置換基の場合、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を挙げることができる。
アルキルチオ基またはアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基、あるいはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基が好ましい。
Ｒ1が、置換基を有していてもよいアリール基であるときにおいて、アリール基としてはフェニル基またはナフチル基を挙げることができるが、これらのうちではフェニル基が好ましい。アリール基上の置換基としてはＲ1がアルキル基であるときに述べたのと同じ基１または２以上を有していてもよい。【００５８】
Ｒ４はキノロン母核上の置換基であり、水素原子またはハロゲン原子を示すが、ハロゲン原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。【００５９】
Ｒ５も同じくキノロン母核上の置換基を示すが、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルコキシ基、水素原子、または水酸基を示すが、水素原子が好ましい。【００６０】
Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、または水素原子を示す。置換基を有していてもよい炭素数１から４のアルキル基としては、Ｒ1で示したものでよい。置換基を有していてもよいアラルキル基はフェニル基を含むアラルキル基がよく、さらに、アルキル部分としてはメチル基がよい。したがって、アラルキル基としてはベンジル基であることが好ましい。アラルキル基の置換基のうちアリール基上の置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子等を挙げることができる。これらのうちではメチル基、メトキシ基、塩素原子、ニトロ基等がよい。また、アルキル部分の置換基としては、アルキル基を挙げることができ、メチル基が好ましい。置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、パラニトロベンジル基等を挙げることができ、さらにこれらのメチル基がメチル置換となったα−メチルフェネチル型となっていてもよい。Ｒ６としては、直鎖状の短鎖のアルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、またはプロピル基が好ましく、より好ましくはメチル基またはエチル基である。これは、シアノ基の還元工程によってアミノメチル基が生ずると同時に、ピロリジン環への閉環反応も容易に進行するからである。【００６１】
Ｒ７１およびＲ７２は、各々独立して、置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基、炭素数１から６のハロゲン化アルキル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルケニル基、炭素数１から６のアルキル基と置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基からなるアラルキル基、または水素原子を示すが、Ｒ７１およびＲ７２の一方は置換基を有していてもよいアリール基となる。ここで、アリール基が有していてもよい置換基としては、シアノ基、ニトロ基、炭素数１から６のアルコキシ基、炭素数１から６のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、アミド基等を挙げることができる。これらの置換位置には制限はなく、１種以上が１から５個置換していてもよい。Ｒ７１およびＲ７２としては、Ｒ７１およびＲ７２の一方が、水素原子であって、他方が置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基である場合が好ましい。置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基としては、フェニル基が好ましい。【００６２】
Ｘは脱離基を意味し、ハロゲン原子が好ましい。本発明において、Ｘとしては、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。【００６３】
以下に、本発明に係る製造方法における各工程について詳細に述べる。【００６４】
先ず、式（１）：【００６５】
【化１９】
2008117773.tif 000021
【００６６】
で示される化合物（以下、化合物（１）と略すこともある。また他の番号の式の化合物も同様に省略する。）であるが、この化合物はβ−ケトエステルとジブロモエタン、ジクロロエタン等の１，２−ジハロゲノエタン（ｎが２の場合。一般的には、ｎの大きさに対応したジハロゲノアルキレン化合物でよい。）とを塩基性条件下で反応させて環状ケトエステル化合物を得た後、この環状ケトエステル化合物に対してアンモニア、シアノ化剤、およびアンモニウム塩等による、いわゆるストレッカー反応を実施することによって容易に合成できる。これらの２工程はいずれも通常使用される方法に従って製造することができる。
環状ケトエステル化合物の合成に使用されるβ−ケトエステルは、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル等のアセト酢酸の低級エステル類が望ましい。ジハロゲノアルキレン化合物を反応させる際の塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等のβ−ケトエステルのアルキル化に通常使用される塩基であればどの塩基を用いてもよい。溶媒としては反応を阻害しないものであればどの溶媒を用いてもよく、無溶媒でもよい。
上記の如くして得た環状ケトエステル化合物に対して、アンモニアとシアノ化剤とを反応させることによって化合物（１）を得ることができる。シアノ化剤としては青酸ナトリウム、青酸カリウム、テトラブチルアンモニウムシアニド等を挙げることができる。この製造の際に塩化アンモニウムや酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩を添加することで反応は著しく加速される。溶媒としては反応を阻害しないものであればどの溶媒を用いてもよい。【００６７】
＜工程（ａ）＞
工程（ａ）は、上記の化合物（１）から下記式：【００６８】
【化２０】
2008117773.tif 000022
【００６９】
で示される化合物（３）を得る工程である。
すなわち、化合物（１）に対して下記式：【００７０】
【化２１】
2008117773.tif 000023
【００７１】
で示される化合物（２）を、酸および／または脱水剤の存在下、処理することによって得ることができる。
この反応は溶媒存在下で実施してもよく、使用する溶媒としては反応を阻害しないものであればいずれの溶媒も使用することができる。例えば、炭化水素系として、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、キシレン等；エーテル系として、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等；アミド系として、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等；環状ウレア系として、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）等；ハロゲン化炭化水素系として、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）等；を挙げることができる。この他に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、アセトニトリル、酢酸エステル類等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。これらの溶媒のうち、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系；メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系；および酢酸エチルが好ましく、トルエン、酢酸エチルが特に好ましい。使用する溶媒の量は、通常、１から１００重量倍程度でよく、好ましくは２から５０重量倍程度の範囲である。
酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸などのカルボン酸類；ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、スルホン酸型陽イオン交換樹脂等のスルホン酸類；が好ましい。これらのうちではカルボン酸類がより好ましく、酢酸が特に好ましい。使用量は、化合物（１）に対して、通常、０．１から５倍量（モル比）が好ましく、１から２倍量（モル比）が特に好ましい。
脱水剤としては、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブを挙げることができ、硫酸マグネシウムが好ましい。使用量は、化合物（１）に対して、通常、０．１から５倍量（モル比）が好ましく、１から２倍量（モル比）が特に好ましい。
反応温度は使用する溶媒によっても異なるが、−７８℃から溶媒の沸点で、好ましくは室温から１００℃の範囲である。
また、反応時間は、通常、１２から９６時間でよく、好ましくは２４から７２時間である。
本工程において使用する化合物（２）は、Ｒ７１またはＲ７２の一方が水素原子であるアルデヒドを使用するのが好ましい。
式（２）で示される化合物の好ましい具体的例として次の化合物（４）を挙げることができる。【００７２】
【化２２】
2008117773.tif 000024
【００７３】
＜工程（ｂ）＞
工程（ｂ）は、化合物（３）を還元して下記の式（５）：【００７４】
【化２３】
2008117773.tif 000025
【００７５】
で示される化合物を得る工程である。
すなわち、化合物（３）を、溶媒中、金属触媒および水素源の存在下に処理を行なうことによって、シアノ基をアミノメチル基に変換してカルボキシルエステル部分と分子内閉環反応をさせて環状ピロリドン構造を構築するとともに、イミンのＣ＝Ｎ二重結合を還元する工程である。
本工程において使用する溶媒は反応を阻害しないものであれば、いずれの溶媒も使用することができる。例えば、炭化水素系としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、キシレン等；アルコール系としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等；エーテル系としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等；アミド系としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等；環状ウレア系としては、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）等；ハロゲン化炭化水素系としては、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）等；を挙げることができる。この他に、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。これら溶媒のうち、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系；メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系；および酢酸エチルが好ましく、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチルが特に好ましい。使用する溶媒の量は、通常、１から１００重量倍程度、好ましくは２から５０重量倍程度の範囲である。
この工程に用いることのできる金属触媒は、この種の水素化分解にて通常使用する金属触媒でよく、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルト等を挙げることができ、これらのうちではラネーコバルトが好ましい。使用量は、化合物（３）に対して、通常、０．０５から５倍量（重量比）が好ましく、０．１から１．５倍量（重量比）が特に好ましい。
反応温度は、使用する溶媒によって異なるが、通常、−３０から１７０℃の範囲でよく、好ましくは６０から１３０℃の範囲で行われる。
反応は水素源として水素ガス雰囲気下の反応を実施するのがよく、水素圧は、通常、常圧から１００気圧でよいが、２０から５０気圧の範囲が好ましい。
反応時間は、１から７２時間で完了するが、通常、３から２４時間で完了する。
生成する化合物（５）は酸と酸付加塩を形成させてもよい。酸付加塩を形成させる酸としては、無機酸、有機酸のいずれであってもよく、塩酸、硫酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸などの有機カルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸を挙げることができる。これらのうち、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。
酸との塩を形成させるのに使用する溶媒としては、塩形成を阻害しないものであれば各種溶媒を使用することができる。例えば、炭化水素系としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、キシレン等；アルコール系としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等；エーテル系としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等；ハロゲン化炭化水素系としては、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）等；この他に、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等；を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。これら溶媒のうちではイソプロパノールが好ましい。
使用する溶媒の量は、通常、１から１００重量倍程度、好ましくは２から５０重量倍程度の範囲である。
塩を形成させる温度は使用する溶媒によって異なるが、−７８℃から溶媒の沸点で、好ましくは０℃から６０℃の範囲である。
酸は、化合物（５）に対して１から３倍量（モル比）程度の範囲で使用すればよい。【００７６】
＜工程（ｃ）＞
工程（ｃ）は、化合物（５）の光学分割を行なってジアステレオマー塩を得た後、塩基によって処理して下記式：【００７７】
【化２４】
2008117773.tif 000026
【００７８】
で表される遊離体の光学活性化合物である化合物（５−１）を得る工程である。
すなわち、化合物（５）を、光学活性なカルボン酸または光学活性なアミノ酸誘導体によって光学分割すればよい。
光学分割に使用される光学活性なカルボン酸としては、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸等を挙げることができる。これらのうちで特に好ましいのはマンデル酸である。なお、化合物（５）の対掌体のうちの化合物（５−１）を得るために有利な塩形成を行なうことができる光学活性なカルボン酸として、（Ｄ）−マンデル酸を挙げることができる。
さらに、光学活性なアミノ酸誘導体によって光学分割する場合、Ｎ−保護アラニン、Ｎ−保護フェニルアラニン、Ｎ−保護メチオニン、Ｎ−保護バリンおよびピログルタル酸を好適に使用することができる。これらのうちで特に好ましいのは、Ｂｏｃ−アラニン、Ｂｏｃ−フェニルアラニン、Ａｃ−アラニン、Ｂｏｃ−メチオニン、Ｂｏｃ−バリンおよびピログルタル酸である。これらのアミノ酸誘導体のうちで化合物（５−１）を有利に分割できる光学活性なアミノ酸誘導体としては、Ｂｏｃ−Ｄ−アラニン、Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン、Ａｃ−Ｄ−アラニン、Ｂｏｃ−Ｄ−メチオニン、Ｂｏｃ−Ｄ−バリンおよびＤ−ピログルタル酸を挙げることができる。
光学活性なカルボン酸または光学活性なアミノ酸誘導体のうち、好ましくは光学活性なカルボン酸であり、光学活性なカルボン酸の中ではマンデル酸が好ましい。
光学活性塩基の使用量は、酸に対して通常は当量以下を使用すればよい。
化合物（５−１）と光学活性カルボン酸または光学活性アミノ酸誘導体とから形成された塩を晶析または再結晶する際の溶媒として各種の溶媒を使用することができる。例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）等のハロゲン化炭化水素系溶媒；を挙げることができる。これらの他に、水、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。これら溶媒のうち、アセトニトリルまたは含水アセトニトリルが好ましい。使用する溶媒の量は、通常、１から１００重量倍程度、好ましくは２から５０重量倍程度の範囲である。
塩を形成させる温度は使用する溶媒によって異なるが、−７８℃から溶媒の沸点で、好ましくは０℃から６０℃である。
目的の塩を晶析または再結晶する際の温度は一定ではないが、通常用いられている程度の温度条件でよく、具体的には氷冷から使用する溶媒の沸点の間の温度で行なえばよい。
このようにして形成させ、再結晶などによって精製した塩を酸またはアルカリを用いて処理した後に抽出するなどして遊離の化合物（５−１）を得ることができる。この処理に使用する酸としては、塩酸、硫酸等の酸を使用すればよい。アルカリ処理を行なうには、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩などの塩基を使用することができるが、これらの塩基は通常、水溶液として用いられる。
化合物（５−１）および光学活性なカルボン酸または光学活性なアミノ酸誘導体とから形成される塩化合物の具体的例を以下に示した。【００７９】
【化２５】
2008117773.tif 000027
また、式（５−１）で示される化合物の好ましい具体的例として次の化合物を挙げることができる。【００８０】
【化２６】
2008117773.tif 000028
【００８１】
＜工程（ｄ）＞
工程（ｄ）は、下記式：【００８２】
【化２７】
2008117773.tif 000029
【００８３】
で示される化合物を、溶媒存在下に化合物（５−１）を金属水素錯化合物にて処理することによって得る工程である。
この反応に使用される溶媒は反応を阻害しないものであれば、いずれの溶媒も使用することができる。これらのうちで炭化水素系としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、キシレン等；エーテル系としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等；を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。これらの溶媒のうち、炭化水素系溶媒のうちのトルエン、キシレン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系が好ましく、トルエンが特に好ましい。使用する溶媒の量は、通常、１から１００重量倍程度、好ましくは２から５０重量倍程度の範囲である。
この工程において使用される金属水素錯化合物は、水素化アルミニウム錯化合物、水素化ホウ素化合物を挙げることができるが、水素化アルミニウム錯化合物が好ましい。水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム［ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２］が好ましく、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムが特に好ましい。これらの使用量は、化合物（５−１）に対して、通常、２から１０倍量（モル比）が好ましく、２．５から５倍量（モル比）が特に好ましい。
反応時間は、通常、１から７２時間で、好ましくは３から２４時間の範囲である。
反応温度は、使用する溶媒によって異なるが、通常、−３０から１７０℃の範囲でよく、好ましくは６０から１１０℃の範囲で行われる。
化合物（１５）のうち好ましいものはアミノ基がベンジル置換である次のものであり：【００８４】
【化２８】
2008117773.tif 000030
【００８５】
より具体的には次の化合物が好ましい：【００８６】
【化２９】
2008117773.tif 000031
【００８７】
＜工程（ｅ）＞
工程（ｅ）は、下記式：【００８８】
【化３０】
2008117773.tif 000032
【００８９】
で示される化合物（２０）を、化合物（１５）と下記式：【００９０】
【化３１】
2008117773.tif 000033
【００９１】
で示される化合物（１９）を、溶媒中、塩基存在下に反応させることによって得る工程である。
溶媒は反応を阻害しないものであれば、いずれの溶媒を使用することができる。これらのうちで炭化水素系としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、キシレン等；アルコール系としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等；エーテル系としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等；アミド系としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等；環状ウレア系としては、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）等；ハロゲン化炭化水素系としては、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）等；を挙げることができる。この他に、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。これら溶媒のうち、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等のアミド系溶媒、この他アセトニトリルが好ましく、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリルが特に好ましい。使用する溶媒の量は、通常１から１００重量倍程度でよく、好ましくは２から５０重量倍程度の範囲である。
塩基は、有機または無機のいずれであってもよく、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム等の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩およびアルコキサイド等；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の金属水素化物；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等のアルキルリチウム試薬；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類；その他、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，８−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン等の複素環化合物；を用いることができる。これら塩基のうち、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の三級アミン類および１，８―ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、１，８−ジアザビシクロ[４．３．０]ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルフォリン、ピリジン等の複素環化合物が好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。塩基の使用量は、化合物（１９）に対して、通常、１から５倍量（モル比）が好ましく、１．１から３倍量（モル比）が特に好ましい。
反応時間は、通常、１から７２時間で、好ましくは３から２４時間である。
反応温度は、使用する溶媒によって異なるが、通常、−３０から１７０℃の範囲でよく、好ましくは２０から８０℃の範囲で行われる。
化合物（２０）のうち好ましいものはアミノ基がベンジル置換となった次の構造のものである：【００９２】
【化３２】
2008117773.tif 000034
【００９３】
＜工程（ｆ）＞
工程（ｆ）は、下記式：【００９４】
【化３３】
2008117773.tif 000035
【００９５】
で示される化合物（２２）を、溶媒中、化合物（２０）を加熱処理してホウキレート部分を除去することによって得る工程である。
溶媒は反応を阻害しないものであれば、いずれの溶媒も使用することができる。これらのうちで炭化水素系としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、キシレン等；アルコール系としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等；エーテル系としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等；アミド系としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等；環状ウレア系としては、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）等；ハロゲン化炭化水素系としては、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）等；を挙げることができる。この他に、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。なお、非プロトン性溶媒中で反応を実施する場合には、アルコールおよび／または水を存在させることが必要である。これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、水が好ましく、メタノール、水が特に好ましい。使用する溶媒の量は、通常、１から１００重量倍程度、好ましくは２から５０重量倍程度の範囲である。
反応時間は、通常、１から７２時間で、好ましくは３から２４時間である。
反応温度は、使用する溶媒によって異なるが、通常、−３０から１７０℃の範囲でよく、好ましくは５０から１２０℃の範囲で行われる。
化合物（２２）のうち好ましいものはアミノ基がベンジル置換となった次の構造のものである：【００９６】
【化３４】
2008117773.tif 000036
【００９７】
＜工程（ｇ）＞
工程（ｇ）は、下記式：【００９８】
【化３５】
2008117773.tif 000037
【００９９】
で表される化合物（Ｉ）を、溶媒中、化合物（２２）を金属触媒および水素源の存在下、酸の存在下もしくは非存在下、水素化分解を行なうことによって得る工程である。
溶媒は反応を阻害しないものであれば、いずれの溶媒も使用することができる。これらのうちで炭化水素系としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、キシレン等；アルコール系としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等；エーテル系としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等；アミド系としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等；環状ウレア系としては、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）等；ハロゲン化炭化水素系としては、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）等；を挙げることができる。この他に、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒が好ましく、メタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）が特に好ましい。使用する溶媒の量は、通常、１から１００重量倍程度、好ましくは２から５０重量倍程度の範囲である。
酸としては、無機酸、有機酸のいずれであってもよく、塩酸、硫酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸などのカルボン酸化合物；ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸；を挙げることができる。これらのうち、ギ酸、酢酸が好ましい。使用量は、化合物（２２）に対して、通常、１から５倍量（モル比）が好ましく、２．２から４倍量（モル比）が特に好ましい。
この製法に用いることのできる金属触媒は、この種の水素化分解にて通常使用する金属触媒でよく、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどを挙げることができ、パラジウム−炭素が好ましい。使用量は、化合物（２２）に対して、通常、０．００１から１倍量（重量比）が好ましく、０．０１から０．１倍量（重量比）が特に好ましい。
水素圧は、通常、常圧から１００気圧でよく、常圧から１０気圧が好ましい。
反応時間は、通常、１から７２時間で、好ましくは３から２４時間である。
反応温度は、使用する溶媒によって異なるが、通常、−３０から１７０℃の範囲でよく、好ましくは２０から６０℃の範囲で行われる。
＜工程（ｈ）＞
工程（ｈ）は、下記式：【０１００】
【化３６】
2008117773.tif 000038
【０１０１】
で表される化合物（１８）を、溶媒中、化合物（１５）を金属触媒および水素源の存在下、水素化分解を行なうことによって得る工程である。
溶媒は反応を阻害しないものであれば、いずれの溶媒も使用することができる。これらのうちで炭化水素系としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、キシレン等；アルコール系としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等；エーテル系としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等；アミド系としてはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）等；環状ウレア系としては、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）等；ハロゲン化炭化水素系としては、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン（ＥＤＣ）等；を挙げることができる。この他に、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、アセトニトリル、酢酸エステル類、アセトン等を挙げることができる。これらの溶媒は単独でもよいが複数種を組み合わせてもよい。これら溶媒のうち、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒が好ましく、メタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）が特に好ましい。使用する溶媒の量は、通常、１から１００重量倍程度、好ましくは２から５０重量倍程度の範囲である。
この製法に用いることのできる金属触媒は、この種の水素化分解にて通常使用する金属触媒でよく、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどを挙げることができ、パラジウム−炭素が好ましい。使用量は、化合物（２２）に対して、通常、０．００１から１倍量（重量比）が好ましく、０．０１から０．５倍量（重量比）が特に好ましい。
水素圧は、通常、常圧から１００気圧でよく、常圧から１０気圧が好ましい。
反応時間は、通常、１から７２時間で、好ましくは３から２４時間である。
反応温度は、使用する溶媒によって異なるが、通常、−３０から１７０℃の範囲でよく、好ましくは２０から６０℃の範囲で行われる。【０１０２】
［実施例］
以下に実施例をもって本願発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、またこれらは如何なる意味においても限定的に解釈してはならない。
なお、光学分割に関する実施例において、単離した光学活性体の純度は％de（ジアステレオメリック  エクセス）によって示したが、これは得られた光学分割塩を遊離体とした後に市販の光学活性カラムを使用した高速液体クロマトグラムによって得られたピークから算出したものである。【０１０３】
実施例１：エチル  １−（１−ベンジリデンアミノ−１−シアノエチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート
エチル  １−（１−アミノ−１−シアノエチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（１０３８ｇ）のトルエン溶液（１０Ｌ）にベンズアルデヒド（５７８ｍＬ）、酢酸（４９８ｍＬ）および硫酸マグネシウム（６８６ｇ）を加え、室温下、１５時間攪拌した。反応終了後、硫酸マグネシウムを濾去後、溶媒の減圧留去を行い、標題化合物の粗体（１４４５ｇ）を得た。この粗体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８８−０．９１（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３１−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４１−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｓ）【０１０４】
実施例２：７−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン・トシル酸塩
エチル  １−（１−ベンジリデンアミノ−１−シアノエチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート（１５３９ｇ）のトルエン溶液（１２．３Ｌ）へラネーコバルト（３００ｇ）を加え、３．５ＭＰａ、１００℃にて１１時間攪拌した。反応終了後、ラネーコバルトを濾去し、有機層を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。得られた濃縮残渣へアセトニトリル（７．７Ｌ）を加え、加熱溶解後、トシル酸一水和物（１０８４ｇ）を加え、６０℃にて１時間攪拌した後、さらに室温下、１７時間攪拌した。得られた結晶を濾取し、乾燥後、標題化合物（１５５５ｇ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：１．０２−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２１−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．３８（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．１１−４．２１（２Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；６２．６６％、Ｈ；６．５１％、Ｎ；６．９６％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；６２．６２％、Ｈ；６．５４％、Ｎ；６．９４％【０１０５】
実施例３：７−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
７−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン・トシル酸塩（１５５５ｇ）へ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、有機層を減圧し、標題化合物（８９０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８８−０．９９（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．１６（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１２．４Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２４−７．３２（５Ｈ，ｍ）【０１０６】
実施例４：７−Ｓ−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン・Ｄ−マンデル酸塩
７−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（５１７ｇ）の９７．５％アセトニトリル（５．２Ｌ）溶液へ加熱還流下、Ｄ−マンデル酸（１７０ｇ）を加え、３０分間加熱還流した後、４０℃にて２時間攪拌した。結晶を濾取し、標題化合物（３５３ｇ、９９．６％ｄｅ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：１．１５−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．４８（４Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄ，ｄ＝１２．４Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．１７−４．３１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．４６−７．５３（５Ｈ，ｍ）
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；６９．０９％、Ｈ；６．８５％、Ｎ；７．３２％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；６９．１０％、Ｈ；６．８８％、Ｎ；７．３２％【０１０７】
実施例５：７−Ｓ−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン・Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシキカルボニル−Ｄ−アラニン塩
７−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（３００ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液へ室温にて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシキカルボニル−Ｄ−アラニン（１２３．２ｍｇ）を加え、そのままの温度にて３時間攪拌した。結晶を濾取し、標題化合物（１６２．０ｍｇ、９９．０％ｄｅ）を得た。
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；６２．９９％、Ｈ；７．９３％、Ｎ；１０．０２％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；６２．５８％、Ｈ；８．０３％、Ｎ；１０．００％【０１０８】
実施例６：７−Ｓ−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン・Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシキカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン塩
７−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（３００ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液へ室温にて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシキカルボニル−Ｄ−フェニルアラニン（１７２．８ｍｇ）を加え、そのままの温度にて３時間攪拌した。結晶を濾取し、標題化合物（２４４．８ｍｇ、９９．５％ｄｅ）を得た。
元素分析（１／２水和物として）：
Ｃａｌｃ．Ｃ；６６．６４％、Ｈ；７．５９％、Ｎ；８．３３％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；６６．９３％、Ｈ；７．５８％、Ｎ；８．３１％【０１０９】
実施例７：７−Ｓ−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン・Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシキカルボニル−Ｄ−バリン塩
７−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（３００ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液へ室温にて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシキカルボニル−Ｄ−バリン（１４１．５ｍｇ）を加え、そのままの温度にて３時間攪拌した。結晶を濾取し、標題化合物（２５４．５ｍｇ、９８．９％ｄｅ）を得た。
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；６４．４１％、Ｈ；８．３３％、Ｎ；９．３９％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；６４．１９％、Ｈ；８．４３％、Ｎ；９．３３％【０１１０】
実施例８：７−Ｓ−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン・Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシキカルボニル−Ｄ−メチオニン塩
７−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（３００ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液へ室温にて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシキカルボニル−Ｄ−メチオニン（１６２．４ｍｇ）を加え、そのままの温度にて３時間攪拌した。結晶を濾取し、標題化合物（２７１．６ｍｇ、９５．６％ｄｅ）を得た。
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；６０．１０％、Ｈ；７．７８％、Ｎ；８．７６％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；６０．３６％、Ｈ；７．４９％、Ｎ；８．６９％【０１１１】
実施例９：７−Ｓ−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン・Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニン塩
７−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（３００ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液へ室温にて、Ｎ−アセチル−Ｄ−フェニルアラニン（１３５．０ｍｇ）を加え、そのままの温度にて３時間攪拌した。結晶を濾取し、標題化合物（２６３．３ｍｇ、９１．０％ｄｅ）を得た。
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；６８．６３％、Ｈ；７．１４％、Ｎ；９．６０％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；６８．４８％、Ｈ；７．１６％、Ｎ；９．５０％【０１１２】
実施例１０：７−Ｓ−２，４，６−トリメトキシベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン・Ｌ−ピログルタミン酸塩
７−２，４，６−トリメトキシベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（２ｇ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）溶液へ６０℃にて、Ｌ−ピログルタミン酸（４０３．１ｍｇ）を加え、そのままの温度にて２０分間攪拌した後、徐冷した。室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、標題化合物（１．１５ｇ、９８．８％ｄｅ）を得た。
元素分析（１水和物として）：
Ｃａｌｃ．Ｃ；５６．５２％、Ｈ；７．２３％、Ｎ；９．１６％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；５６．２９％、Ｈ；７．１１％、Ｎ；８．９９％【０１１３】
実施例１１：７−Ｓ−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン
７−Ｓ−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン・Ｄ−マンデル酸塩（３５３ｇ）へ２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３Ｌ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（２０７ｇ、９９．６％ｅｅ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは実施例３と一致した。【０１１４】
実施例１２：７−Ｓ−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン・２塩酸塩
窒素気流下、７−Ｓ−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（１９７ｇ）のトルエン溶液（１．７Ｌ）へ６５ｗｔ％水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムトルエン溶液（７０９ｍＬ）を滴下し、１１０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）を加え、洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣へ１Ｎ塩酸−エタノール溶液および酢酸エチルを加え、氷冷下、１時間攪拌した後、析出した結晶を濾取・乾燥することによって、標題化合物（２２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９１−１．２９（４Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１２．２Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．７Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｍ），７．５２（５Ｈ，ｓ）
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；５８．１３％、Ｈ；７．６７％、Ｎ；９．６９％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；５８．０８％、Ｈ；７．７７％、Ｎ；９．６０％【０１１５】
実施例１３：７−Ｓ−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン・２塩酸塩
７−Ｓ−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン・２塩酸塩（５ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）へ５％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１６時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にイソプロパノールを加え、スラリー攪拌し、析出した結晶を濾取・乾燥することによって、標題化合物（３．２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：０．７２−０．７７（１Ｈ，ｍ），０．８８−１．０１（３Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；４２．２２％、Ｈ；８．１０％、Ｎ；１４．０７％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；４１．９２％、Ｈ；８．２７％、Ｎ；１３．８１％【０１１６】
実施例１４：７−（Ｓ−７−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−６−フルオロ−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩
７−Ｓ−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン・２塩酸塩（１．６ｇ）、トリエチルアミン（２．３１ｍｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）へ、室温にて６，７−ジフロオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ジフルオロボロン錯体（２ｇ）を加え、そのままの温度にて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣に３０％含水イソプロパノール（１０ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。氷冷下、５Ｎ塩酸にて反応液をｐＨ１．５に調整し、析出した結晶を濾取・乾燥することによって、標題化合物（２．９２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．６８−０．７６（１Ｈ，ｍ），０．９６−１．１０（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．６１（６Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．６４（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），４．２９−４．３６（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６４．０Ｈｚ），７．３６−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；６１．５９％、Ｈ；５．５４％、Ｎ；７．７０％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；６１．３６％、Ｈ；５．４５％、Ｎ；７．５９％【０１１７】
実施例１５：７−（Ｓ−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−６−フルオロ−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・２水和物
７−（Ｓ−７−ベンジルアミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−６−フルオロ−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・塩酸塩（５ｇ）のメタノール溶液（５１ｍｌ）へ５％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１６時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（５ｍｌ）および水（１２．５ｍｌ）を加え、４０℃にて１時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮後、得られた残渣に８０％含水メタノール（５０ｍｌ）を加え、さらに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．７ｍｌ）を添加し、６０℃にて２時間攪拌した。そのままの温度にて、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ７に調整し、室温まで徐冷後、１時間攪拌した。析出した結晶を濾取・乾燥することによって、標題化合物（３．９６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δｐｐｍ：０．４８−０．５６（２Ｈ，ｍ），０．６６−０．７６（２Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．４２−１．６３（２Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．９８−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．７９−５．０３（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｓ） 
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；５５．３８％、Ｈ；５．９３％、Ｎ；９．０７％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；５５．１９％、Ｈ；５．９８％、Ｎ；９．１９％【０１１８】
実施例１６：７−（Ｓ−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−６−フルオロ−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・１／２水和物
７−（Ｓ−７−アミノ−７−メチル−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル）−６−フルオロ−１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル）−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・２水和物（１１．５ｇ）へメチルエチルケトン（１８０ｍｌ）を加え、７０℃にて１時間攪拌後、そのままの温度にて活性炭（５８０ｍｇ）を添加し、１時間攪拌した。活性炭を濾去後、残液量が５ｍｌ程度になるまで溶媒を留去し、水（０．５ｍｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。析出した結晶を濾取・乾燥することによって、標題化合物（９．９ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲデータは実施例１５と一致した。
元素分析：Ｃａｌｃ．Ｃ；５８．８７％、Ｈ；５．６５％、Ｎ；９．８１％
Ｏｂｓｄ．Ｃ；５８．７３％、Ｈ；５．６５％、Ｎ；９．９４％【０１１９】
参考例１：エチル  １−（１−アミノ−１−シアノエチル）−１−シクロプロパンカルボキシレート
エチル  １−アセチル−１−シクロプロパンカルボキシレート（１０００ｇ）のメタノール溶液（１．５Ｌ）へ塩化アンモニウム（１７１２ｇ）、２８％アンモニア水（３．０Ｌ）およびシアン化ナトリウム（３７７ｇ）を加え、３０℃にて１８時間攪拌した。反応液へ水を加え、トルエンにて抽出した後、有機層を減圧留去し、標題化合物の粗体（１０３８ｇ）を得た。得られた粗体は、そのまま実施例１へ用いた。なお、この粗体はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製できる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．０９−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２２−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５３（３Ｈ，ｓ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【国際調査報告】
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