(57)【要約】  本発明により、ヒダントイン環を有する化合物、例えば下記(E,Z)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオン（式（１））を、例えばｔ-ブチルエステル誘導体（式（２））に誘導して、晶析することにより、選択的にシン体−monoBoc体を得、その後t-ブチルオキシカルボニル基を脱離させることにより、光学材料、電子材料、医農薬原体及び中間体、診断薬原体及び中間体として重要なヒダントイン環を有する化合物のシン体の選択的製造方法が開示される。【化１】2009011261.tif 000049
2009011261.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2009011261.tif 000044
（式中、環構成元素に付されている数字は、各環構成元素の位置を表す。Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに異なる炭素数１〜２０の有機基であるか、又はＲ１とＲ２とが互いに連結して１位の炭素に結合する炭素数３〜２０スピロ環を形成する基である。Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかには少なくとも１つの不斉炭素原子が含まれる。）
で示される構造を有する少なくとも一組のジアステレオマーの混合物であって、前記式（Ｉ）における１位の不斉炭素と、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかに含まれる１つの不斉炭素とを含む面をジアステレオ面とする一組のジアステレオマーを含む混合物から前記一組のジアステレオマーの内の一方のジアステレオマーを選択的に分離することにより、異性体含有率の低減された前記式（Ｉ）で示されるヒダントイン環を有する化合物を製造する方法であって、前記混合物から前記一組のジアステレオマーの一方のジアステレオマーを選択的に分離する方法が、
（１）  前記混合物と、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジメチルカーボネート、ジフェニルカーボネート、ｔ−ブチルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブチルオキシカルボニルブロマイド、ｔ−ブチルオキシカルボニルフルオライド、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トシルクロライド及びベンゼンスルホニルクロライドから成る群より選ばれる少なくとも１種の保護剤と、を溶媒中で反応させて、直接又は間接的に下記式（II）
【化２】
2009011261.tif 000045
{式中、環構成元素に付されている数字は、各環構成元素の位置を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ前記式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２と同義である。Ｒ３は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トシル基及びベンゼンスルホニル基からなる群より選ばれる１種の保護基である。}
で示される構造を有する少なくとも一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」の混合物であって前記式（II）における１位の不斉炭素とＲ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかに含まれる１つの不斉炭素とを含む面をジアステレオ面とする一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を含む混合物を生成させる工程と、
（２）  前記の反応中及び／又は反応終了後に、当該反応により生成する前記混合物を含む溶液から、前記一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」の内の、一方の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を選択的に析出させる工程と、
（３）  前記工程で得られる析出物を分離し、異性体含有率の低減された前記式（II）で示される化合物を得る分離工程と、及び
（４）  前記工程で分離された異性体含有率の低減された前記式（II）で示される化合物と酸とを接触させることにより、保護基を脱離させる工程と、
を含むことを特徴とするヒダントイン環を有する化合物の製造方法。
【請求項２】
前記工程（１）が、前記混合物と、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジメチルカーボネート、ジフェニルカーボネート、ｔ−ブチルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブチルオキシカルボニルブロマイド、ｔ−ブチルオキシカルボニルフルオライド、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トシルクロライド及びベンゼンスルホニルクロライドから成る群より選ばれる少なくとも１種の保護剤と、を反応させて下記式（III）
【化３】
2009011261.tif 000046
{式中、環構成元素に付されている数字は、各環構成元素の位置を表す。Ｒ１およびＲ２は、それぞれ前記式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２と同義であり、Ｒ３は、前記式（II）におけるＲ３と同義である。}
で示される構造を有する複数の「保護基を２つ有するジアステレオマー」の混合物であって、
前記式（III）における１位の不斉炭素と、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかに含まれる１つの不斉炭素と、を含む面をジアステレオ面とする一組の「保護基を２つ有するジアステレオマー」を含む混合物を得る工程と、及び
該工程で得られる混合物に含まれる各組の「保護基を２つ有するジアステレオマー」の４位の窒素原子に結合する保護基を選択的に脱離させる工程と、
を含んで成ることを特徴とする請求項１に記載のヒダントイン環を有する化合物の製造方法。
【請求項３】
一組の「保護基を２つ有するジアステレオマー」を含む混合物と極性溶媒とを接触させることにより、該混合物に含まれる各「保護基を２つ有するジアステレオマー」の４位の窒素原子に結合する保護基を選択的に脱離させることを特徴とする請求項２に記載のヒダントイン環を有する化合物の製造方法。
【請求項４】
前記工程（３）で得られる異性体含有率の低減された前記式（II）で示される化合物を精製する工程（３’）を更に含み、該工程（３’）を、前記工程（３）と前記工程（４）との間に行うことを特徴とする請求項1乃至３の何れかに記載のヒダントイン環を有する化合物の製造方法。
【請求項５】
前記精製する工程（３’）が、
（3'-1）前記工程（３）で得られる異性体含有率の低減された前記式（II）で示される化合物と、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジメチルカーボネート、ジフェニルカーボネート、ｔ−ブチルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブチルオキシカルボニルブロマイド、ｔ−ブチルオキシカルボニルフルオライド、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トシルクロライド及びベンゼンスルホニルクロライドから成る群より選ばれる少なくとも１種の保護剤と、を反応させて前記式（III）で示される構造を有する複数の「保護基を２つ有するジアステレオマー」の混合物であって、前記式（III）における１位の不斉炭素と、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかに含まれる１つの不斉炭素と、を含む面をジアステレオ面とする一組の「保護基を２つ有するジアステレオマー」を含む混合物を得る工程、
（3'-2）前記工程（3'-1）で得られる混合物に含まれる各「保護基を２つ有するジアステレオマー」の４位の窒素原子に結合する保護基を選択的に脱離させて、前記式（II）で示される構造を有する少なくとも一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」の混合物であって、前記式（II）における１位の不斉炭素と、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかに含まれる１つの不斉炭素と、を含む面をジアステレオ面とする一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を含む混合物を生成させる工程、及び
（3'-3）前記工程（3'-2）における反応中及び／又は反応終了後に、当該反応により生成した前記混合物を含む溶液から前記一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」の内の一方の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を選択的に析出させる工程を含んでなる、請求項４に記載のヒダントイン環を有する化合物の製造方法。
【請求項６】
下記式（II）
【化４】
2009011261.tif 000047
（式中、環構成元素に付されている数字は、各環構成元素の位置を表す。Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに異なる炭素数１〜２０の有機基であるか、又はＲ１とＲ２とが互いに連結して１位の炭素に結合する炭素数３〜２０スピロ環を形成する基である。Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかには少なくとも１つの不斉炭素原子が含まれる。Ｒ３は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トシル基及びベンゼンスルホニル基からなる群より選ばれる1種の保護基である。）
で示されるヒダントイン環を有する化合物。
【請求項７】
下記式（III）
【化５】
2009011261.tif 000048
{式中、環構成元素に付されている数字は、各環構成元素の位置を表す。Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに異なる炭素数１〜２０の有機基であるか、又はＲ１とＲ２とが互いに連結して１位の炭素に結合する炭素数３〜２０のスピロ環を形成する基である。Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかには少なくとも１つの不斉炭素原子が含まれる。Ｒ３は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トシル基及びベンゼンスルホニル基からなる群より選ばれる１種の保護基である。２つのＲ３は、互いに異なっていてもよい。}
で示されるヒダントイン環を有する化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学材料、電子材料、医農薬原体及び中間体、診断薬原体及び中間体として重要な、ヒダントイン環を有する化合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒダントイン環を有する化合物は光学材料、電子材料、医農薬原体及び中間体、診断薬原体及び中間体の合成中間体として有用な化合物である。【０００３】
ヒダントイン環を有する化合物（以後、ヒダントイン誘導体ともいう）の製造方法としては、水／メタノール混合溶媒中で、３−ベンジルシクロブタノンに、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、シアン化カリウムを反応させる合成方法が知られている。この方法で得られるヒダントイン誘導体は、幾何異性体であるシン体およびアンチ体が共存している。従来、これらの幾何異性体同士をそれぞれに分割するためには、カラムクロマトグラフィーが用いられている（非特許文献１）。
【非特許文献１】Applied  Radiation  and  Isotopes、58巻、P657、2003年  2.2 Chemistry
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
人や動物に使用する医薬品類は、幾何異性体や光学異性体等が存在する場合、その一方の異性体が薬理的に有効である場合が多い。医薬品類の中に、両方の異性体が混在すると、他方の異性体が著しい薬害を発現するケースがある。この問題を回避するため、医薬品として機能する一方の異性体のみを選択的に単離し、医薬品類として使用する必要がある。この様にして、医薬品類の安全性、有効性が確保される。【０００５】
非特許文献１においては、一組の幾何異性体をそれぞれの異性体に分割するために、カラムクロマトグラフィーを採用している。非特許文献１に記載されているカラムクロマトグラフィーによる異性体の分離においては、シリカゲル９５ｇを充填したカラムを用いてヒダントイン誘導体１ｇを展開し、シン体のヒダントイン誘導体５００ｍｇを単離している。【０００６】
しかし、カラムクロマトグラフィーは小規模の化合物の精製に適しており、大規模な設備用に用いることは困難である。更に、カラムクロマトグラフィーは分離に長時間を要するので、作業効率が悪い。また更に、大量の溶離液を使用するため大量の廃液が発生し、経済性に乏しい。更に、シリカゲルを大量に使用するため大量の産業廃棄物が発生し、しかも一回に取得できるシン体の量が極度に少ない問題がある。従って、カラムクロマトグラフィーによる幾何異性体の分割方法は、操作性、作業性、経済性の観点から、工業的な製造方法として通用する方法ではない。【０００７】
従って、汎用設備が使用でき、再結晶法、誘導化法等の簡便な方法で、幾何異性体等の分離、精製をすることのできる技術の確立が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、上記課題を解決するために種々検討した。その結果、ヒダントイン環を有する化合物の異性体の分割方法として、特定の条件下において溶媒中から析出させる晶析法を採用することにより、異性体の含有率を効率よく低減できることを見出した。本発明は、上記発見を基礎として、完成するに至った。【０００９】
従って、本発明の目的とするところは、上記問題を解決し、異性体の含有率を低減した高純度のヒダントイン環を有する化合物、及びその製造方法を提供することにある。【００１０】
上記目的を達成する本発明は、以下に記載するものである。【００１１】
〔１〕下記式（Ｉ）【００１２】
【化１】
2009011261.tif 000003
【００１３】
（式中、環構成元素に付されている数字は、各環構成元素の位置を表す。Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに異なる炭素数１〜２０の有機基であるか、又はＲ１とＲ２とが互いに連結して１位の炭素に結合する炭素数３〜２０のスピロ環を形成する基である。Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかには、少なくとも１つの不斉炭素原子が含まれる。）
で示される構造を有する少なくとも一組のジアステレオマーの混合物であって、前記式（Ｉ）における１位の不斉炭素と、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかに含まれる１つの不斉炭素とを含む面をジアステレオ面とする一組のジアステレオマーを含む混合物から、前記一組のジアステレオマーの内の一方のジアステレオマーを選択的に分離することにより、異性体含有率の低減された前記式（Ｉ）で示されるヒダントイン環を有する化合物を製造する方法であって、前記混合物から前記一組のジアステレオマーの一方のジアステレオマーを選択的に分離する方法が、
（１）  前記混合物と、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジメチルカーボネート、ジフェニルカーボネート、ｔ−ブチルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブチルオキシカルボニルブロマイド、ｔ−ブチルオキシカルボニルフルオライド、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トシルクロライド及びベンゼンスルホニルクロライドから成る群より選ばれる少なくとも１種の保護剤と、を溶媒中で反応させて直接的に又は間接的に下記式（II）【００１４】
【化２】
2009011261.tif 000004
【００１５】
{式中、環構成元素に付されている数字は、各環構成元素の位置を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ前記式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２と同義である。Ｒ３は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トシル基及びベンゼンスルホニル基からなる群より選ばれる１種の保護基である。}
で示される構造を有する少なくとも一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」の混合物であって、前記式（II）における１位の不斉炭素とＲ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかに含まれる１つの不斉炭素とを含む面をジアステレオ面とする一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を含む混合物を生成させる工程と、
（２）  前記の反応中及び／又は反応終了後に、当該反応により生成する前記混合物を含む溶液から、前記一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」の内の、一方の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を選択的に析出させる工程と、
（３）  前記工程で得られる析出物を分離し、異性体含有率の低減された前記式（II）で示される化合物を得る、分離工程と、及び
（４）  前記工程で分離された異性体含有率の低減された前記式（II）で示される化合物と酸とを接触させることにより、保護基を脱離させる工程と、
を含むことを特徴とするヒダントイン環を有する化合物の製造方法である。【００１６】
〔２〕上記ヒダントイン環を有する化合物の製造方法中の、混合物を生成させる工程（１）においては、「保護基を１つ有するジアステレオマー」を含む混合物を直接生成すること、及び、先ず下記式（III）【００１７】
【化３】
2009011261.tif 000005
【００１８】
{Ｒ３は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トシル基及びベンゼンスルホニル基からなる群より選ばれる１種の保護基である。}
で示される「保護基を２つ有するジアステレオマー」の混合物を生成させ、次いで得られた「保護基を２つ有するジアステレオマー」の混合物の、４位の窒素原子に結合する保護基を脱離させることにより、間接的に「保護基を１つ有するジアステレオマー」の混合物を生成させることを含む。【００１９】
〔３〕上記該混合物に含まれる各「保護基を２つ有するジアステレオマー」の４位の窒素原子に結合する保護基を選択的に脱離させる方法には、「保護基を２つ有するジアステレオマー」を含む混合物と、極性溶媒とを接触させることを含む。【００２０】
〔４〕また、前記工程（３）と（４）との間に、工程（３）で得られる異性体含有率の低減された前記式（II）で示される化合物を精製する工程（３’）を含むことを含む。【００２１】
〔５〕また更に、前記〔４〕の精製する工程（３’）が、
（３’−１）前記工程（３）で得られる異性体含有率の低減された前記式（II）で示される化合物と、保護剤とを反応させて、前記式（III）で示される「保護基を２つ有するジアステレオマー」を含む混合物を得る工程、
（３’−２）前記「保護基を２つ有するジアステレオマー」の４位の窒素原子に結合する保護基を脱離させて、「保護基を１つ有するジアステレオマー」を含む混合液を生成させる工程、
（３’−３）前記工程（３’−２）における反応中及び／又は反応後に、当該反応により生成した前記混合物を含む溶液から、前記一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」の内の一方の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を選択的に析出させる工程、
を含むことを含む。【００２２】
また本発明は、下記式（II）【００２３】
【化４】
2009011261.tif 000006
【００２４】
（式中、環構成元素に付されている数字は、各環構成元素の位置を表す。Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに異なる炭素数１〜２０の有機基であるか、又はＲ１とＲ２とが互いに連結して１位の炭素に結合する炭素数３〜２０スピロ環を形成する基である。Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかには少なくとも１つの不斉炭素原子が含まれる。Ｒ３は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トシル基及びベンゼンスルホニル基からなる群より選ばれる1種の保護基である。）
で示されるヒダントイン環を有する化合物である。【００２５】
〔６〕  更に本発明は、下記式（III）【００２６】
【化５】
2009011261.tif 000007
【００２７】
{式中、環構成元素に付されている数字は、各環構成元素の位置を表す。Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに異なる炭素数１〜２０の有機基であるか、又はＲ１とＲ２とが互いに連結して１位の炭素に結合する炭素数３〜２０のスピロ環を形成する基である。Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかには、少なくとも１つの不斉炭素原子が含まれる。Ｒ３は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トシル基及びベンゼンスルホニル基からなる群より選ばれる１種の保護基である。２つのＲ３は、互いに異なっていてもよい。}
で示されるヒダントイン環を有する化合物である。
【発明の効果】
【００２８】
本発明のヒダントイン環を有する化合物の製造方法は、式（Ｉ）の化合物を出発原料とし、これに保護剤を反応させることにより、直接的、又は間接的に式（II）で示される「保護基を１つ有するジアステレオマー」を生成させ、次いでこの「保護基を１つ有するジアステレオマー」の一方の「保護基を１つ有するジアステレオマー」異性体を選択的に析出させる方法である。この製造方法によれば、一方の「保護基を１つ有するジアステレオマー」の保護基を脱離して得られるヒダントイン環を有する化合物は、異性体純度が高い。【００２９】
また、上記方法は、処理量が少なく、煩雑な分離手段であるカラムクロマトグラフィー等の精製手段を使用することなく、簡単な晶析方法で異性体純度を高めることができる。従って、上記方法は工業的に有用な製造方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下本発明を詳細に説明する。【００３１】
本発明のヒダントイン環を有する化合物の製造方法に用いる出発原料は、下記式（Ｉ）で示される化合物である。【００３２】
【化６】
2009011261.tif 000008
【００３３】
式（Ｉ）中、環構成元素に付されている数字は、環を構成する各元素の位置を表す。【００３４】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ互いに異なる、炭素数１〜２０の有機基、又はＲ１とＲ２とが互いに連結して１位の炭素に結合する炭素数３〜２０のスピロ環を形成する基である。【００３５】
Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかには、少なくとも１つの不斉炭素原子が含まれる。上記複数の不斉炭素の存在により、式（Ｉ）の化合物は、一組のジアステレオマーが存在することになる。すなわち、前記式（Ｉ）における１位の不斉炭素とＲ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかに含まれる少なくとも１つの不斉炭素とを含む面をジアステレオ面とする一組のジアステレオマーが存在する。【００３６】
Ｒ１、Ｒ２の有機基であって、不斉炭素原子を含まないものとしては、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシキ、プロプキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、トシルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メシルオキシ基アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルアミノ基、ベンジルオキシカルボニアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、ｔ−ブチルジメチルシリルアミノ基、トシルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、メシルアミノ基、メルカプト基、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、グリシジル基、フェニル基、ナフチル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、カルボキシル基、メチルオキシカルボキシル基、エチルオキシカルボキシル基、プロピルオキシカルボキシル基、イソプロピルオキシカルボキシル基、ブチルオキシカルボキシル基、イソブチルオキシカルボキシル基、ｔ−ブチルオキシカルボキシル基、カルバモイル基、ヒドラジノカルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、イソシアノ基、シアナト基、イソシアナト基、チオシアナト基、イソチオシアナト基、ホルミル基、オキソ基、チオホルミル基、オカルボキシル基、ジチオカルボキシル基、スルホニル基、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トシル基等が例示される。上記有機基は、有機基同士が互いに結合していてもよい。上記有機基は、水素原子が塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等のハロゲン原子で置換されていてもよい。【００３７】
Ｒ１、Ｒ２の有機基であって、不斉炭素原子を含む有機基としては、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシペンチル基、１−ヒドロキシヘキシル基、１−クロロエチル基、１−クロロプロピル基、１−クロロブチル基、１−クロロペンチル基、１−クロロヘキシル基、１−ブロモエチル基、１−ブロモプロピル基、１−ブロモブチル基、１−ブロモペンチル基、１−ブロモヘキシル基、１−ヨードエチル基、１−ヨードプロピル基、１−ヨードブチル基、１−ヨードペンチル基、１−ヨードヘキシル基、１−ニトロエチル基、１−ニトロプロピル基、１−ニトロブチル基、１−ニトロペンチル基、１−ニトロヘキシル基、１−シアノエチル基、１−シアノプロピル基、１−シアノブチル基、１−シアノペンチル基、１−シアノヘキシル基、１−メルカプトエチル基、１−メルカプトプロピル基、１−メルカプトブチル基、１−メルカプトペンチル基、１−メルカプトヘキシル基、１−アミノエチル基、１−アミノプロピル基、１−アミノブチル基、１−アミノペンチル基、１−アミノヘキシル基、１−メトキシエチル基、１−メトキシプロピル基、１−メトキシブチル基、１−メトキシペンチル基、１−メトキシヘキシル基、１−エトキシエチル基、１−エトキシプロピル基、１−エトキシブチル基、１−エトキシペンチル基、１−エトキシヘキシル基、１−プロポキシエチル基、１−プロポキシプロピル基、１−プロポキシブチル基、１−プロポキシペンチル基、１−プロポキシヘキシル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシペンチル基、２−ヒドロキシヘキシル基、２−クロロプロピル基、２−クロロブチル基、２−クロロペンチル基、２−クロロヘキシル基、２−ブロモプロピル基、２−ブロモブチル基、２−ブロモペンチル基、２−ブロモヘキシル基、２−ヨードプロピル基、２−ヨードブチル基、２−ヨードペンチル基、２−ヨードヘキシル基、２−ニトロプロピル基、２−ニトロブチル基、２−ニトロペンチル基、２−ニトロヘキシル基、２−シアノプロピル基、２−シアノブチル基、２−シアノペンチル基、２−シアノヘキシル基、２−メルカプトプロピル基、２−メルカプトブチル基、２−メルカプトペンチル基、２−メルカプトヘキシル基、２−アミノプロピル基、２−アミノブチル基、２−アミノペンチル基、２−アミノヘキシル基、２−メトキシプロピル基、２−メトキシブチル基、２−メトキシペンチル基、２−メトキシヘキシル基、２−エトキシプロピル基、２−エトキシブチル基、２−エトキシペンチル基、２−エトキシヘキシル基、２−プロポキシプロピル基、２−プロポキシブチル基、２−プロポキシペンチル基、２−プロポキシヘキシル基、３−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシペンチル基、３−ヒドロキシヘキシル基、３−クロロブチル基、３−クロロペンチル基、３−クロロヘキシル基、３−ブロモブチル基、３−ブロモペンチル基、３−ブロモヘキシル基、３−ヨードブチル基、３−ヨードペンチル基、３−ヨードヘキシル基、３−ニトロブチル基、３−ニトロペンチル基、３−ニトロヘキシル基、３−シアノブチル基、３−シアノペンチル基、３−シアノヘキシル基、３−メルカプトブチル基、３−メルカプトペンチル基、３−メルカプトヘキシル基、３−アミノブチル基、３−アミノペンチル基、３−アミノヘキシル基、３−メトキシブチル基、３−メトキシペンチル基、３−メトキシヘキシル基、３−エトキシブチル基、３−エトキシペンチル基、３−エトキシヘキシル基、３−プロポキシブチル基、３−プロポキシペンチル基、３−プロポキシヘキシル基、４−ヒドロキシペンチル基、４−ヒドロキシヘキシル基、４−クロロペンチル基、４−クロロヘキシル基、４−ブロモペンチル基、４−ブロモヘキシル基、４−ヨードペンチル基、４−ヨードヘキシル基、４−ニトロブチル基、４−ニトロペンチル基、４−ニトロヘキシル基、４−シアノペンチル基、４−シアノヘキシル基、４−メルカプトペンチル基、４−メルカプトヘキシル基、４−アミノブチル基、４−アミノペンチル基、４−アミノヘキシル基、４−メトキシペンチル基、４−メトキシヘキシル基、４−エトキシペンチル基、４−エトキシヘキシル基、４−プロポキシペンチル基、４−プロポキシヘキシル基、１−グリシジルエチル基、１−グリシジルプロピル基、１−グリシジルブチル基、１−グリシジルペンチル基、１−グリシジルヘキシル基、２−グリシジルプロピル基、２−グリシジルブチル基、２−グリシジルペンチル基、２−グリシジルヘキシル基、３−グリシジルブチル基、３−グリシジルペンチル基、３−グリシジルヘキシル基、４−グリシジルペンチル基、４−グリシジルヘキシル基、５−グリシジルヘキシル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニルブチル基、１−フェニルペンチル基、１−フェニルヘキシル基、１−ベンジルエチル基、１−ベンジルプロピル基、１−ベンジルブチル基、１−ベンジルペンチル基、１−ベンジルヘキシル基、１−フェノキシエチル基、１−フェノキシプロピル基、１−フェノキシブチル基、１−フェノキシペンチル基、１−フェノキシヘキシル基等が例示される。【００３８】
上記有機基は、有機基同士が互いに結合していてもよい。上記有機基は、一つ以上の水素原子がヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシキ、プロプキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、トシルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メシルオキシ基アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルアミノ基、ベンジルオキシカルボニアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、ｔ−ブチルジメチルシリルアミノ基、トシルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、メシルアミノ基等で置換されていてもよい。【００３９】
Ｒ１とＲ２とが結合して形成する環の炭素数は、４〜１０個（１位の炭素を含む）が好ましく、４〜８個がより好ましい。【００４０】
Ｒ１とＲ２とが結合して形成する環の具体例としては、シクロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、好ましくは、シクロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロオクタンが挙げられる。【００４１】
前述のように、上記Ｒ１とＲ２とが結合して形成する環は、不斉炭素原子を有する。不斉炭素原子には、水素原子以外の置換基が結合している。この置換基を具体的に例示すると、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシキ、プロプキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、ｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、トシルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メシルオキシ基アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基、ベンジルアミノ基、ベンジルオキシカルボニアミノ基、トリメチルシリルアミノ基、ｔ−ブチルジメチルシリルアミノ基、トシルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、メシルアミノ基等が挙げられる。【００４２】
これら置換基は、Ｒ１とＲ２とが結合して形成する環の複数の炭素にそれぞれ結合していてもよい。特に好ましい置換基としては、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシカルボニルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、メチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシ基、ヒドロキシ基等が挙げられる。【００４３】
本発明は、上記式（Ｉ）で示される構造を有する少なくとも一組のジアステレオマーの混合物から、一組のジアステレオマーの内の一方のジアステレオマーを選択的に分離し、異性体含有率の低減された前記式（Ｉ）で示されるヒダントイン環を有する化合物を選択的に製造する方法である。【００４４】
前記混合物から前記一組のジアステレオマーの一方のジアステレオマーを選択的に分離する方法は、下記の４工程を基本工程として含む。【００４５】
工程（１） 
この工程（１）は、式（Ｉ）で示される前記ヒダントイン環を有する化合物の混合物と、保護剤と、を溶媒中で反応させて直接又は間接的に下記式（II）【００４６】
【化７】
2009011261.tif 000009
【００４７】
で示される一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を含む混合物を生成させる工程である。ここで、式（II）中、環構成元素に付されている数字は、各環構成元素の位置を表す。Ｒ１およびＲ２は、それぞれ前記式（Ｉ）におけるＲ１およびＲ２と同義である。Ｒ３は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トシル基及びベンゼンスルホニル基からなる群より選ばれる１種の保護基である。【００４８】
上記式（II）で示される構造を有する少なくとも一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」の混合物は、前記式（II）における１位の不斉炭素とＲ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかに含まれる１つの不斉炭素とを含む面をジアステレオ面とする一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を含む混合物である。【００４９】
保護剤としては、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジメチルカーボネート、ジフェニルカーボネート、ｔ−ブチルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブチルオキシカルボニルブロマイド、ｔ−ブチルオキシカルボニルフルオライド、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トシルクロライド及びベンゼンスルホニルクロライドから成る群より選ばれる少なくとも１種を使用することができる。これらの内でも、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートが、保護基の導入または脱離という点で特に好ましい。これらの保護基を導入する反応自体は当業界で周知である。【００５０】
式（Ｉ）で示される前記ヒダントイン環を有する化合物の混合物と、保護剤と、を溶媒中で反応させて前記式（II）で示される「保護基を１つ有するジアステレオマー」を製造する方法としては、直接的に保護基を１つ導入する方法と、間接的に保護基を１つ導入する方法とがある。【００５１】
直接的に保護基を１つ導入する方法においては、一度に大過剰の保護剤を反応させることなく、比較的少量の保護剤を用いて式（Ｉ）の化合物に保護基を１つ導入して反応を完結させる。保護剤の添加量は、化合物や反応条件等に応じて適宜決定すればよい。通常、式（Ｉ）の化合物１モルに対して、保護剤を０．１〜２．０モル添加することが好ましく、０．５〜１．５モルがより好ましく、０．８〜１．２モルが特に好ましい。【００５２】
間接的に保護基を導入する方法においては、先ず式（I）の化合物の１位及び４位の窒素原子に保護基をそれぞれ導入して「保護基を２つ有するジアステレオマー」を得る。次いで、前記「保護基を２つ有するジアステレオマー」の４位の窒素原子に結合している保護基を選択的に脱離させる。上記方法により、「保護基を１つ有するジアステレオマー」を間接的に製造できる。【００５３】
「保護基を２つ有するジアステレオマー」の製造において、保護剤の添加量は、化合物や反応条件等に応じて適宜決定すればよいが、例えば、式（I）の化合物１モルに対して保護剤を好ましくは２モルを超えるモル数、より好ましくは２．１〜５．０モル反応させる。【００５４】
保護基を２つ有するジアステレオマーから、１つの保護基を脱離させる方法は、反応系に極性溶媒を添加することにより行われる。極性溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブチルアルコール、アミルアルコール、ｓ−アミルアルコール、ｔ−アミルアルコール等の炭素数１〜５のアルコールや、水等のプロトン性溶媒が好ましい。これらのプロトン性溶媒は単独で使用してもよく、二つ以上組み合わせて使用してもよい。また、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンの非プロトン性有機溶媒と、上記プロトン性溶媒との混合物も使用できる。【００５５】
極性溶媒の添加量は、特に制限されるものではないが、導入された保護基のモル数を基準として１当量以上あればよい。溶媒を兼ねることを目的として、極性溶媒を大過剰に添加しても良い。１つの保護基を脱離させる際の反応温度は、−７８〜１５０℃が好ましく、−４０〜１００℃がより好ましい。反応時間は、０．０１〜１００時間が好ましい。【００５６】
本発明においては、保護基を確実に導入できるという理由で、間接的に「保護基を１つ有するジアステレオマー」を製造する方法を採用することが好ましい。【００５７】
工程（２）
工程（２）は、上記式（I）の化合物と保護剤とを反応させる工程（１）の反応中、及び／又は反応終了後に、当該反応により生成する前記混合物を含む溶液から、前記一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」の内の一方の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を選択的に析出させる工程である。【００５８】
本発明者は、前記一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を構成する各「保護基を１つ有するジアステレオマー」の特定の溶媒に対する溶解度が異なることを発見した。その結果、これら一組のジアステレオマーの一方を選択的に析出させて、その純度を高める方法に想到した。【００５９】
この「保護基を１つ有するジアステレオマー」を選択的に析出させる工程に使用する好ましい溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブチルアルコール、アミルアルコール、ｓ−アミルアルコール、ｔ−アミルアルコール等のアルコール類、水等の溶媒を例示することができる。これら溶媒は単独または２種類以上を混合して使用しても良い。【００６０】
上記溶媒は、選択的に析出しようとする「保護基を１つ有するジアステレオマー」の種類や、析出条件等に応じて、適宜選択して使用する。【００６１】
反応中に、一方の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を析出させる場合は、式（I）の化合物と保護剤とを反応させて、前記一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」が順次生成するのと同時に生成する一組のうちの一方の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を順次選択的に析出させる場合等がある。【００６２】
反応後に、一方の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を析出させる場合としては、析出開始までに時間を要し、実質的に反応が完了してから析出が始まる場合が例示される。多くの場合は、上記両者の析出が同時に起きると思われる。【００６３】
保護基を導入する反応が進行し、前記一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」の濃度が高くなり、更に飽和濃度を超えることにより、析出は自然に開始する。【００６４】
「保護基を１つ有するジアステレオマー」の一方を選択的に析出させる際には、濃縮する、冷却する等の方法を併用できる。【００６５】
工程（３）
この工程（３）は、前記工程（２）で得られる析出物を反応液から分離し、異性体含有率の低減された前記式（II）で示される化合物を得る分離工程である。分離方法は、濾別、遠心分離、デカンテーション等の方法が例示される。【００６６】
工程（４）
この工程（４）は、前記工程（３）で分離される異性体含有率の低減された前記式（II）で示される化合物と酸とを接触させることにより保護基を脱離させ、式（１）で示されるヒダントイン環を有する化合物の一方のジアステレオマーを選択的に得る工程である。【００６７】
この工程で使用する酸としては、特に制限されるものではなく、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸類、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アミノスルホン酸等の有機酸類、リン酸、臭化水素、フッ酸、塩化水素等の酸を例示できる。塩化水素は、メタノール、エタノール、ジオキサン、酢酸エチル等に溶解させて使用することができる。これらの酸は、単独で使用してもよく、二つ以上組み合わせて使用してもよい。酸の添加量は、脱離する保護基の１モルに対して、１〜５モルが好ましく、２〜４モルがより好ましい。【００６８】
この反応は、有機溶媒または水中で行うことが好ましい。使用する有機溶媒としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチル等のエステル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブチルアルコール、アミルアルコール、ｓ−アミルアルコール、ｔ−アミルアルコール等のアルコール類等を例示できる。これら有機溶媒または水は、単独で使用しても良く、２種類以上のものを混合して使用しても良い。使用する有機溶媒または水は、得ようとするヒダントイン環を有する化合物や、反応条件等に応じて適宜選択すれば良い。【００６９】
保護基を脱離させる際の反応温度は、室温〜有機溶媒（水を含む）の沸点の範囲が好ましく、７８〜１５０℃がより好ましい。反応時間は、０．０１〜１００時間が好ましく、０．１〜５０時間がより好ましい。本発明において、この保護基の脱離反能（脱保護反応）は、定量的に進行し、該反応で異性体比の変化が無いことは確認されている。【００７０】
上記、本発明のヒダントイン環を有する化合物の製造方法においては、前記工程（３）で得られる異性体含有率の低減された前記式（II）で示される化合物を精製する工程（３’）を更に含むことが好ましい。該工程（３’）は、前記工程（３）と前記工程（４）との間に追加されることが好ましい。【００７１】
精製する工程（３’）としては、晶析法、溶媒中に式（II）に示される化合物をスラリー状に懸濁させることにより不純物を前記溶媒に溶解して除去するリスラリー法等が例示できる。精製する工程（３’）として特に好ましい工程は、以下に記載する下記工程（3'-1）、（3'-2）、（3'-3）を含む工程である。【００７２】
工程（3'-1）は、前記工程（３）で得られる異性体含有率の低減された前記式（II）で示される化合物と保護剤とを反応させて、前記式（III）で示される構造を有する少なくとも一組の「保護基を２つ有するジアステレオマー」の混合物を得る工程である。この「保護基を２つ有するジアステレオマー」は、前記式（III）における１位の不斉炭素と、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかに含まれる１つの不斉炭素と、を含む面をジアステレオ面とする化合物である。【００７３】
保護剤としては、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート、ジメチルカーボネート、ジフェニルカーボネート、ｔ−ブチルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブチルオキシカルボニルブロマイド、ｔ−ブチルオキシカルボニルフルオライド、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、トシルクロライド及びベンゼンスルホニルクロライドから成る群より選ばれる少なくとも１種が好ましい。保護基を２つ導入する反応条件等は、前述の通りである。【００７４】
工程（3'-2）においては、上記工程（3'-1）で得られる混合物に含まれる各「保護基を２つ有するジアステレオマー」の４位の窒素原子に結合する保護基を選択的に脱離させる。
この反応により、前記式（II）で示される構造を有する少なくとも一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」の混合物であって、前記式（II）における１位の不斉炭素とＲ１、Ｒ２、又はＲ１とＲ２とが結合して形成する環の何れかに含まれる１つの不斉炭素とを含む面をジアステレオ面とする一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を含む混合物が生成する。脱離反応の反応条件等は、前述の通りである。【００７５】
工程（3'-3）においては、前記工程（3'-2）における反応中及び／又は反応終了後に、当該反応により生成した前記混合物を含む溶液から、前記一組の「保護基を１つ有するジアステレオマー」の内の一方の「保護基を１つ有するジアステレオマー」を選択的に析出させる。選択的に析出させる条件、使用する溶媒等については、前述の通りである。【００７６】
上記工程（３’）を本製造方法に、更に組込むことにより、より異性体純度の高いヒダントイン環を有する化合物を製造できる。
【実施例】
【００７７】
以下、実施例により本発明を更に具体的に説明する。以後、ｔ−ブチルオキシカルボニル基：Ｂｏｃ、ベンジルオキシカルボニル基：Ｃｂｚ、ｔ−ブチルジメチルシリル基：ＴＢＤＭＳ、ｐ−トルエンスルホニル基：Ｔｏｓと略すこともある。【００７８】
参考例１
（(Z)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオンおよび(E)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオンの合成）
反応式を以下に示す。【００７９】
【化８】
2009011261.tif 000010
【００８０】
２０Ｌの四つ口セパラブルフラスコに、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した。このフラスコに、炭酸アンモニウム  １２５０ｇ（１３ｍｏｌ）と塩化アンモニウム  ２７８ｇ（５．２ｍｏｌ）とをイオン交換水９Lに溶解させた溶液を加えた。更に、エタノール  ９Ｌに溶解した３−ベンジルオキシシクロブタノン  ２３６ｇ（１．３ｍｏｌ）をフラスコに加えた。２５℃で３０分攪拌後、さらにシアン化カリウム  ３８０ｇ（５．８ｍｏｌ）をフラスコに加え、６０℃で１２時間攪拌した。【００８１】
反応終了後、溶媒（水を含む）を留去して、反応生成物を乾固させ、黄色固体を得た。これにイオン交換水  １０Ｌを加え１時間攪拌した後、固液分離した。得られた湿体を６０℃で１２時間乾燥し、(Z)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオン（シン体）および(E)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオン（アンチ体）の混合体(以下、混合体（Ａ）とする)１６４ｇ（収率５１％）を得た。高速液体クロマトグラフィー（HPLC）による分析の結果、シン体／アンチ体＝８０／２０であることが確認された。用いたカラムは、ジーエルサイエンス（株）社製、商品名イナートシルＯＤＳ−３（ＯＤＳ系）であった。溶離液は、アセトニトリル／リン酸バッファー＝１／２（ｖ／ｖ）であった。尚、リン酸バッファーは２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液を使用した。【００８２】
実施例１
（diBoc体、及びその製造）
上記参考例１で製造した、(Z)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオン（シン体）および(E)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオン（アンチ体）の混合体（Ａ）を用いて、そのジ−ｔ−ブチルエステル（diBoc体）を製造した。その反応式を以下に示す。【００８３】
【化９】
2009011261.tif 000011
【００８４】
参考例１で得られた混合体（Ａ）  ８．４ｇ（３４ｍｍｏｌ）を温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した１００ｍＬ四つ口フラスコに入れ、酢酸エチル  ４５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン  ０．２５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。その後、フラスコにジ−ｔ−ブチルジカーボネート  ２１．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で７時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して油状物を得た。【００８５】
この油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより２成分に分離し、各成分を分取した。１Ｈ−ＮＭＲ及び元素分析の結果から、得られた２成分は(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5,7-ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステル(シン体−diBoc体)及び(E)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5,7-ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステル(アンチ体−diBoc体)であることが確認された（１Ｈ−ＮＭＲの結果を下記に示し、また、元素分析の結果を表１、表２に示す。）。【００８６】
収量は、(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5,7-ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステル(シン体−diBoc体)が９．２ｇ（収率６０％）、(E)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5,7-ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステル(アンチ体−diBoc体)が２．３ｇ（収率１５％）であり、いずれもその他の不純物は認められなかった。
（シン体−diBoc体）【００８７】
【化１０】
2009011261.tif 000012
【００８８】
＜１Ｈ−ＮＭＲ＞
σ１．５６（１８Ｈ、ｓ）、２．７４（２Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｍ）、４．４９（３Ｈ、ｍ）、７．３８（５Ｈ、ｍ）
【００８９】
【表１】
2009011261.tif 000013
【００９０】
（アンチ体−diBoc体）【００９１】
【化１１】
2009011261.tif 000014
【００９２】
＜１Ｈ−ＮＭＲ＞
σ１．５０（１８Ｈ、ｓ）、２．５４（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｍ）、４．３９（３Ｈ、ｍ）、７．３５（５Ｈ、ｍ）【００９３】
【表２】
2009011261.tif 000015
【００９４】
実施例２
（シン体−monoBoc体及びその製造（間接法））
上記参考例１で製造した、(Z)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオン（シン体）、および(E)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオン（アンチ体）の混合体（Ａ）を用いて、そのジ−ｔ−ブチルエステル（diBoc体）を製造した。更に、モノ−ｔ−ブチルエステル（monoBoc体）に誘導し、反応溶液から析出させることにより、モノ−ｔ−ブチルエステルのシン体−monoBoc体を選択的に得た。【００９５】
その後、更にｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱離させて、(Z)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオン（シン体）を得た。【００９６】
その反応式を以下に示す。【００９７】
【化１２】
2009011261.tif 000016
【００９８】
（diBoc体の製造）
参考例１で得られた混合体（Ａ）  ８４ｇ（０．３４ｍｏｌ）を、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した１Ｌの四つ口フラスコに入れ、更に酢酸エチル  ４５０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン  ２．５ｇ（０．０２２ｍｏｌ）を加えて攪拌した。その後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート  １４８．９ｇ（０．６８２ｍｏｌ）をフラスコに添加し、４０℃で７時間攪拌し、生成したdiBoc体を含む反応液を得た。【００９９】
（シン体−monoBoc体の選択的晶析）
上記反応液にメタノール  ８４ｇを加え４０℃で７時間攪拌後、１０℃に冷却した。析出した結晶を、固液分離し、結晶を酢酸エチル  ９０ｇでリンス後、４０℃で１２時間乾燥した。得られた白色結晶は１Ｈ−ＮＭＲ及び元素分析から、(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体−monoBoc体)であることが確認された（下記に１Ｈ−ＮＭＲの結果を示し、表３に元素分析の結果を示す。）。収量は８８．０ｇ（収率７４．７％）、ＨＰＬＣ分析による純度は９７％であった。【０１００】
【化１３】
2009011261.tif 000017
【０１０１】
＜１Ｈ−ＮＭＲ＞
σ１．６０（９Ｈ、ｓ）、２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．０１（２Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｍ）、４．４８（２Ｈ、ｓ）、７．３６（５Ｈ、ｍ）、１１．５１（１Ｈ、ｓ）【０１０２】
【表３】
2009011261.tif 000018
【０１０３】
得られた(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体−monoBoc体)をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。【０１０４】
溶離した不純物を分取した。この不純物は(E)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(アンチ体−monoBoc体)であった。このアンチ体−monoBoc体の１Ｈ−ＮＭＲの結果を下記に示し、表４に元素分析の結果を示す。【０１０５】
カラムクロマトグラフィーで精製前の(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-dジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体)のシン体／アンチ体＝９７／３であり、その他の不純物は認められなかった。【０１０６】
【化１４】
2009011261.tif 000019
【０１０７】
＜１Ｈ−ＮＭＲ＞
σ１．４８（９Ｈ、ｓ）、２．５３（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｍ）、４．４０（３Ｈ、ｍ）、７．３６（５Ｈ、ｍ）、１１．３８（１Ｈ、ｓ）【０１０８】
【表４】
2009011261.tif 000020
【０１０９】
（シン体の製造）
上記アンチ体−monoBoc体を３％含有する(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体-monoBoc体)  １．０ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）を、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した５０ｍＬ四つ口フラスコに入れた。酢酸エチル５ｍｌ、４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液１ｍｌを加え５０℃で４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去することにより、反応液を乾固させた。得られた白色結晶は(Z)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオン（シン体）であり、この時の収量は０．７ｇ（収率９８．４％）、ＨＰＬＣ分析によりシン体／アンチ体＝９７／３であった。
実施例３
（再Ｂｏｃ化による精製）
この精製方法は、工程（３’−１）、（３’−２）、（３’−３）に対応するものである。【０１１０】
実施例２で得られたアンチ体３％を含有する(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体−monoBoc体)  ８．４ｇ（０．０３４ｍｏｌ）を、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した１００ｍＬの四つ口フラスコに入れた。更に、酢酸エチル  ４５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン  ０．２５ｇ（０．００２２ｍｏｌ）をフラスコに加え攪拌した。その後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート  ７．５ｇ（０．０３４１ｍｏｌ）を添加し４０℃で７時間攪拌した。【０１１１】
反応後、反応液にメタノール  ８．４ｇを加え４０℃で７時間攪拌した。その後、反応液を１０℃に冷却した。析出した結晶を、固液分離した。分離した結晶を、酢酸エチル  ９．０ｇでリンスした後、４０℃で１２時間乾燥した。得られた白色結晶は(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体−monoBoc体)であった。収量は６．９ｇ（収率８２．０％）、ＨＰＬＣ分析結果はシン体／アンチ体＝９９．５／０．５であった。【０１１２】
【化１５】
2009011261.tif 000021
【０１１３】
実施例４
（リスラリーによる精製）
この精製方法は、工程（３’）に対応するものである。【０１１４】
実施例２で得られた、アンチ体３％を含有する(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体−monoBoc体)  ８．４ｇ（０．０３４ｍｏｌ）を、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した１００ｍＬの四つ口フラスコに入れた。更に、酢酸エチル  ４５ｇをフラスコに加え、攪拌しながら、２時間スラリー状態で還流した。その後、１０℃に冷却し、生成した結晶を固液分離した。結晶を酢酸エチル  ９．０ｇでリンス後、結晶を４０℃で１２時間乾燥した。【０１１５】
得られた白色結晶は(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体−monoBoc体)であり、収量は７．６ｇ（収率９０．０％）、ＨＰＬＣ分析結果はシン体／アンチ体＝９９．０／１．０であった。【０１１６】
【化１６】
2009011261.tif 000022
【０１１７】
実施例５
（再結晶による精製）
この精製方法は、工程（３’）に対応するものである。【０１１８】
実施例２で得られた、アンチ体３％を含有する(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体−monoBoc体)  ８．４ｇ（０．０３４ｍｏｌ）を、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した１００ｍＬの四つ口フラスコに入れた。更に酢酸エチル  ３４０ｇをフラスコに加え、攪拌しながら、２時間均一溶液状態で還流した。その後、１０℃に冷却し、結晶を析出させた。析出した結晶を固液分離した。結晶を酢酸エチル  ９．０ｇでリンス後、４０℃で１２時間乾燥した。得られた白色結晶は、(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体)であった。収量は６．９ｇ（収率８２．０％）、ＨＰＬＣ分析結果はシン体／アンチ体＝９９．３／０．７であった。【０１１９】
【化１７】
2009011261.tif 000023
【０１２０】
実施例６
（Ｂｏｃ基の脱離（Boc基の除去反応））
反応式を以下に示す。【０１２１】
【化１８】
2009011261.tif 000024
【０１２２】
実施例３で得られたアンチ体０．５％を含有する(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体−monoBoc体)  １．０ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）を、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した５０ｍＬの四つ口フラスコに入れた。更に、酢酸エチル  ５ｍｌ、４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液  １ｍｌを加え、５０℃で４時間攪拌した。その後、溶媒を減圧留去して、反応生成物を乾固させた。得られた白色結晶は、(Z)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオン（シン体）であった。収量は０．７ｇ（収率９８．４％）、ＨＰＬＣ分析結果はシン体／アンチ体＝９９．５／０．５であった。【０１２３】
実施例７
（直接法）
工程(１)において、ジアステレオマーの混合体（Ａ）と、保護剤と、を溶媒中で反応させて生成するシン体−monoBoc体を直接的に析出させた。反応式を次に記載する。【０１２４】
【化１９】
2009011261.tif 000025
【０１２５】
参考例１で得られた混合体（Ａ）  ８．４ｇ（３４ｍｍｏｌ）を、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した１Ｌの四つ口フラスコに入れ、更に酢酸エチル  ４５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン  ０．２５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。更に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート  １１．９ｇ（５４．４ｍｏｌ）を添加し、２５℃で１０時間攪拌した。析出した結晶を、固液分離した。結晶を酢酸エチル  ９ｇでリンス後、結晶を４０℃で１２時間乾燥した。得られた白色結晶は(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体−monoBoc体)であった。収量は３．５ｇ（収率３０．０％）、ＨＰＬＣによる分析結果は、シン体／アンチ体＝９７／３であった。【０１２６】
得られた、アンチ体３％を含有する(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体−monoBoc体)  １．０ｇ（２．８９ｍｍｏｌ）を、温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した５０ｍＬの四つ口フラスコに入れた。更に、酢酸エチル  ５ｍｌ、４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液  １ｍｌを加えた後、５０℃で４時間攪拌した。その後、反応液を減圧留去して生成物を乾固させた。得られた白色結晶は、(Z)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオン（シン体）であった。収量は０．７ｇ（収率９８．４％）、ＨＰＬＣ分析結果はシン体／アンチ体＝９９．５／０．５であった。
実施例８
（間接法（メタノールを使用しない例））【０１２７】
【化２０】
2009011261.tif 000026
【０１２８】
参考例１で得られた混合体（Ａ）  ８．４ｇ（３４ｍｍｏｌ）を温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した１Ｌの四つ口フラスコに入れた。更に、酢酸エチル  ４５ｇ、４−ジメチルアミノピリジン  ０．２５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート  １４．９ｇ（６８．２ｍｏｌ）を添加した後、４０℃で７時間攪拌すると、均一な溶液状態になった。【０１２９】
更に、５０℃で一週間攪拌し、結晶の析出を確認後、１０℃に冷却した。析出した結晶を、固液分離した。結晶を酢酸エチル  ９ｇでリンス後、４０℃で１２時間乾燥した。得られた白色結晶は(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5-カルボン酸−ｔ−ブチルエステル(シン体−monoBoc体)であった。収量は５８．９ｇ（収率５０％）、ＨＰＬＣによりシン体／アンチ体＝９６／４であった。【０１３０】
実施例９〜１６
表５に記載した以外は、実施例２に記載した操作に従って、シン体−monoBoc体を製造した。ただし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを(Ｂｏｃ)２Ｏと略記した。【０１３１】
【表５】
2009011261.tif 000027
【０１３２】
実施例１７
（ｔ−ブチルオキシカルボニルフルオライドを使用したdiBoc体の製造方法）【０１３３】
【化２１】
2009011261.tif 000028
【０１３４】
参考例１で得られた混合体（Ａ）  ８．４ｇ（３４ｍｍｏｌ）を温度計、コンデンサー、攪拌羽根を装着した１００ｍＬの四つ口フラスコに入れ、テトラヒドロフラン  ４５ｇを加えて、−４０℃に冷却しながら攪拌した。その後、フラスコに１．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液  ４２．５ｍＬ（６８ｍｍｏｌ）を添加し、−２０℃で１時間攪拌した。次いでｔ−ブチルオキシカルボニルフルオライド  ７．７ｇ（６８ｍｍｏｌ）を添加し、１０℃で１時間攪拌した。反応終了後、１５％食塩水３０ｇを加えた。水層を除去後、テトラヒドロフラン層を濃縮して油状物を得た。【０１３５】
この油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより２成分に分離し、各成分を分取した。１Ｈ−ＮＭＲ測定及び元素分析の結果から、得られた２成分は、(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5,7-ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステル(シン体−diBoc体)及び(E)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5,7-ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステル(アンチ体−diBoc体)であることが確認された。収量は(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5,7-ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステル(シン体−diBoc体)  ９．２ｇ（収率６０％）、(E)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5,7-ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステル(アンチ体−diBoc体)  ２．３ｇ（収率１５％）であり、いずれもその他の不純物は認められなかった。尚、１Ｈ−ＮＭＲ及び元素分析の結果は実施例１と同様であった。
実施例１８
（保護剤としてベンジルオキシカルボニルクロライドを使用した例）【０１３６】
【化２２】
2009011261.tif 000029
【０１３７】
実施例１７において、ｔ−ブチルオキシカルボニルフルオライドの代わりにベンジルオキシカルボニルクロライドを使用した以外は、実施例１７に従って操作した。【０１３８】
得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより２成分に分離し、各成分を分取した。ＬＣ−ＭＳ分析及び元素分析の結果から、得られた２成分は(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5,7-ジカルボン酸ジベンジルエステル(シン体−diCbz体)、及び(E)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5,7-ジカルボン酸ジベンジルエステル(アンチ体−diCbz体)であることが確認された。【０１３９】
収量は(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5,7-ジカルボン酸ジベンジルエステル(シン体−diCbz体)が９．６ｇ（収率５５％）、(E)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-5,7-ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルエステル(アンチ体−diCbz体)が１．７ｇ（収率１０％）であり、いずれもその他の不純物は認められなかった。下記にＬＣ−ＭＳの結果を示し、表６、表７に元素分析の結果を示す。
（シン体−diCbz体）【０１４０】
【化２３】
2009011261.tif 000030
【０１４１】
＜ＬＣ−ＭＳ＞
ＬＣ−ＭＳ分析より、分子量５１４を確認した。【０１４２】
【表６】
2009011261.tif 000031
【０１４３】
（アンチ体−diCbz体）【０１４４】
【化２４】
2009011261.tif 000032
【０１４５】
＜ＬＣ−ＭＳ＞
ＬＣ−ＭＳ分析より、分子量５１４を確認した。【０１４６】
【表７】
2009011261.tif 000033
【０１４７】
実施例１９
（保護剤としてｐ−トルエンスルホニルクロライドを使用した例）【０１４８】
【化２５】
2009011261.tif 000034
【０１４９】
実施例１７においてｔ−ブチルオキシカルボニルフルオライドの代わりにｐ−トルエンスルホニルクロライドを使用した以外は実施例１７と同様に操作した。【０１５０】
得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより２成分に分離し、各成分を分取した。ＬＣ−ＭＳ及び元素分析の結果から、得られた２成分は(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-イル-5,7-ジ-p-メチルフェニルスルホン (シン体−diTos体)及び(E)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-イル-5,7-ジ-p-メチルフェニルスルホン(アンチ体−diTos体)であることが確認された。収量は(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-イル-5,7-ジ-p-メチルフェニルスルホン(シン体−diTos体)が１０．９ｇ（収率５８％）、(E)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-イル-5,7-ジ-p-メチルフェニルスルホン(アンチ体−diTos体)が２．４ｇ（収率１３％）であり、いずれもその他の不純物は認められなかった。下記にＬＣ−ＭＳの結果を示し、表８、９に元素分析の結果を示した。
（シン体−diTos体）【０１５１】
【化２６】
2009011261.tif 000035
【０１５２】
＜ＬＣ−ＭＳ＞
ＬＣ−ＭＳ分析より、分子量５５４を確認した。【０１５３】
【表８】
2009011261.tif 000036
【０１５４】
（アンチ体−diTos体）【０１５５】
【化２７】
2009011261.tif 000037
【０１５６】
＜ＬＣ−ＭＳ＞
ＬＣ−ＭＳ分析より、分子量５５４を確認した。【０１５７】
【表９】
2009011261.tif 000038
【０１５８】
実施例２０
（保護剤としてｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを使用した例）【０１５９】
【化２８】
2009011261.tif 000039
【０１６０】
実施例１７においてｔ−ブチルオキシカルボニルフルオライドの代わりにｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを使用した以外は実施例１７と同様に操作した。【０１６１】
得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより２成分に分離し、各成分を分取した。ＬＣ−ＭＳ及び元素分析の結果から、得られた２成分は(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-イル-5,7-ジ-p-メチルフェニルスルホン (シン体−diTos体)及び(E)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-イル-5,7-ジ-p-メチルフェニルスルホン(アンチ体−diTos体)であることが確認された。収量は、(Z)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-イル-5,7-ジ-p-メチルフェニルスルホン(シン体−diTos体)が１０．９ｇ（収率５８％）、(E)-2-ベンジルオキシ-6,8-ジオキソ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-イル-5,7-ジ-p-メチルフェニルスルホン(アンチ体−diTos体)が２．４ｇ（収率１３％）であり、いずれもその他の不純物は認められなかった。下記にＬＣ−ＭＳの結果を示し、表８、９に元素分析の結果を示した。
（シン体−diTos体）【０１６２】
【化２９】
2009011261.tif 000040
【０１６３】
＜ＬＣ−ＭＳ＞
ＬＣ−ＭＳ分析より、分子量４７４を確認した。【０１６４】
【表１０】
2009011261.tif 000041
【０１６５】
（アンチ体−diTBDMS体）【０１６６】
【化３０】
2009011261.tif 000042
【０１６７】
＜ＬＣ−ＭＳ＞
ＬＣ−ＭＳ分析より、分子量４７４を確認した。【０１６８】
【表１１】
2009011261.tif 000043
【０１６９】
比較例１
参考例１で得られた混合体（Ａ）１ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。その結果、(Z)-2-ベンジルオキシ-5,7-ジアザスピロ[3,4]オクタン-6,8-ジオン（シン体）０．５ｇ（収率５０％）を得た。アンチ体の含有率は２％であった。【０１７０】
シリカゲルカラムは、内径１０ｍｍのガラスカラムに、４５〜７５メッシュのシリカゲル（和光純薬工業社製ワコーゲルＣ−３００）を１００ｇ充填したものを用いた。溶離液は、メタノール／アミノホルム＝２／９（ｖ／ｖ）を５Ｌ用いた。
【国際調査報告】
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