(57)【要約】  糖尿病合併症治療薬として期待されるラニレスタット等の光学活性なテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン誘導体を、光学分割工程あるいはジアステレオマー分離工程を経由することなく製造可能にする新規な中間体（下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩）を提供する。2008081860.tif 000035〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルオキシ基を意味し、Ｒ５は、水素原子を意味するか、あるいはＲ１と一緒になって単結合を形成し、Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基を意味し、Ｒ３は、水素原子等を意味し、Ｒ４は水素原子等を意味し、ＣＯＲ１が結合する炭素原子の絶対配置、Ｒ２が結合する炭素原子の絶対配置およびＲ３が結合する炭素原子の絶対配置（但し、Ｒ３が結合する炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕
2008081860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。
2008081860.tif 000028
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルオキシ基を意味し、
Ｒ５は、水素原子を意味するか、あるいはＲ１と一緒になって単結合を形成し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基を意味し、
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１−６アルキル基；またはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基を意味し、
Ｒ５が水素原子であるとき、Ｒ４は水素原子を意味し、あるいは
Ｒ５がＲ１と一緒になって単結合を形成するとき、Ｒ４は、水素原子；tert-Ｃ４−６アルキルオキシカルボニル基；ベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジル基；またはベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を意味し、
ＣＯＲ１が結合する炭素原子の絶対配置、Ｒ２が結合する炭素原子の絶対配置およびＲ３が結合する炭素原子の絶対配置（但し、Ｒ３が結合する炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕
【請求項２】
下記式（Ｉａ）で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
2008081860.tif 000029
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義したものと同じであり、
ＣＯＲ１が結合する炭素原子の絶対配置、Ｒ２が結合する炭素原子の絶対配置およびＲ３が結合する炭素原子の絶対配置（但し、Ｒ３が結合する炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルオキシ基であり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立してハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基であり、
ＣＯＲ１が結合する炭素原子の絶対配置、Ｒ２が結合する炭素原子の絶対配置およびＲ３が結合する炭素原子の絶対配置が、それぞれ独立してＲまたはＳである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記式（Ｉｂ）で表される請求項２に記載の化合物。
2008081860.tif 000030
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義したものと同じであり、
くさび形の実線および破線は絶対配置を表し、
Ｒ２が結合する炭素原子の絶対配置およびＲ３が結合する炭素原子の絶対配置（但し、Ｒ３が結合する炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルオキシ基であり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立してハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基であり、
くさび形の実線および破線は絶対配置を表し、
Ｒ２が結合する炭素原子の絶対配置がＳであり、
Ｒ３が結合する炭素原子の絶対配置がＲである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記式（Ｉｃ）で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
2008081860.tif 000031
〔式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義したものと同じであり、
Ｒ４は、水素原子；tert-Ｃ４−６アルキルオキシカルボニル基；ベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジル基；またはベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を意味し、
モルホリン環の３位、５位および６位の炭素原子の絶対配置（但し、６位の炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕
【請求項７】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立してハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基であり、
Ｒ４が、水素原子；またはベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であり、
モルホリン環の３位の炭素原子の絶対配置が、ＲまたはＳであり、
モルホリン環の３位の炭素原子の絶対配置がＲのとき、モルホリン環の５位の炭素原子の絶対配置がＳであり、モルホリン環の６位の炭素原子の絶対配置がＲであり、
モルホリン環の３位の炭素原子の絶対配置がＳのとき、モルホリン環の５位の炭素原子の絶対配置がＲであり、モルホリン環の６位の炭素原子の絶対配置がＳである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
下記式（Ｉｄ）で表される請求項６に記載の化合物。
2008081860.tif 000032
〔式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に定義したものと同じであり、
Ｒ４は、水素原子；tert-Ｃ４−６アルキルオキシカルボニル基；ベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジル基；またはベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であり、
くさび形の実線および破線は絶対配置を表し、
モルホリン環の５位および６位の炭素原子の絶対配置（但し、６位の炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立してハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基であり、
Ｒ４が、水素原子；またはベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であり、
モルホリン環の５位の炭素原子の絶対配置がＳであり、
モルホリン環の６位の炭素原子の絶対配置がＲである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式（Ｉａ）：
2008081860.tif 000033
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルオキシ基を意味し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基を意味し、
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１−６アルキル基；またはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基を意味し、
ＣＯＲ１が結合する炭素原子の絶対配置、Ｒ２が結合する炭素原子の絶対配置およびＲ３が結合する炭素原子の絶対配置（但し、Ｒ３が結合する炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕
で表される化合物の製造方法であって、
下記式（Ｉｅ）：
2008081860.tif 000034
〔式中、Ｒ２およびＲ３は前掲に同じものを意味し、モルホリン環の３位、５位および６位の炭素原子の絶対配置（但し、６位の炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕
で表される化合物とＣ１−６アルコールとを反応させて製造する方法。
【請求項１１】
式（Ｉａ）で表される化合物が請求項４に記載の式（Ｉｂ）で表される化合物であり、式（Ｉｅ）で表される化合物が請求項８に記載の式（Ｉｄ）で表される化合物（但し、Ｒ４が水素原子である化合物）である請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
（３Ｒ）−２'−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４'（１'Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１'，２，３'，５（２'Ｈ）−テトラオンの製造方法であって、請求項４に記載の式（Ｉｂ）で表される化合物または請求項８に記載の式（Ｉｄ）で表される化合物を中間体または出発物質として用いる製造方法。
【請求項１３】
請求項４に記載の式（Ｉｂ）で表される化合物を中間体または出発物質として用いる請求項１２に記載の製造方法であって、該化合物が請求項１１に記載の製造方法によって製造されることを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の（３Ｒ）−２'−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４'（１'Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１'，２，３'，５（２'Ｈ）−テトラオンの製造方法であって、請求項１１に記載の式（Ｉｂ）で表される化合物の製造工程、および該工程で製造された式（Ｉｂ）で表される化合物を（３Ｒ）−２'−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４'（１'Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１'，２，３'，５（２'Ｈ）−テトラオンへ変換する工程を含む製造方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の（３Ｒ）−２'−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４'（１'Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１'，２，３'，５（２'Ｈ）−テトラオンの製造方法であって；
（１）請求項１１に記載の式（Ｉｂ）で表される化合物の製造工程；
（２）式（Ｉｂ）で表される化合物を水素化分解する工程；
（３）前記工程（２）で製造された化合物のアミノ基を１−ピロリル基に変換する工程；
（４）前記工程（３）の生成物のピロリル基を２−トリクロロアセチルピロール−１−イル基に変換する工程；および
（５）前記工程（４）の生成物と４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンとを反応させて（３Ｒ）−２'−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４'（１'Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１'，２，３'，５（２'Ｈ）−テトラオンへ変換する工程を含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、糖尿病合併症治療薬等の原薬製造のための中間体として有用な新規な光学活性コハク酸イミド誘導体およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
強力なアルドース還元酵素阻害作用を有する糖尿病合併症治療薬として期待されるテトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン誘導体（以下、「スピロピロリジン誘導体」と記す）が文献に開示されている（例えば、特許文献１および非特許文献１参照）。そして、当該文献には、このスピロピロリジン誘導体の光学活性体が中間体の光学分割工程を経て製造されること、およびそのようにして製造された光学活性スピロピロリジン誘導体はいずれの鏡像体もアルドース還元酵素阻害作用を有することが記載されている（例えば、非特許文献１参照）。現在では、これらの誘導体の中から選ばれたラニレスタット［Ranirestat；AS-3201；（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオン］が臨床開発されている。【０００３】
前記の文献に記載されている光学分割法による光学活性スピロピロリジン誘導体の製造例を下記スキーム１に示す。【０００４】
スキーム１：
2008081860.tif 000003
【０００５】
中間体をジアステレオマー混合物に誘導し、該混合物を分離する工程を経て光学活性スピロピロリジン誘導体を製造する方法を開示する文献もある（例えば、特許文献２参照）。【０００６】
上記の製法は、いずれもラセミの中間体を光学分割あるいはジアステレオマー分離する工程があるので、中間体の収量がこの工程で確実に半分以下に減る。したがって、これらの製造方法の改良法として、光学分割やジアステレオマー分離の工程が不要な方法、すなわち不斉合成法が望まれる。しかし、光学活性スピロピロリジン誘導体の製造に有用な光学活性中間体の不斉合成法を開示または示唆する文献はほとんど見当たらない。【０００７】
【特許文献１】特開平６−１９２２２２号公報
【特許文献２】特開平５−１８６４７２号公報
【非特許文献１】J. Med. Chem., 1998年, 41, P4118〜4129
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
光学分割工程あるいはジアステレオマー分離工程を経由することなく光学活性スピロピロリジン誘導体の製造を可能にする新規な中間体（光学活性コハク酸イミド誘導体）とその製造方法、並びに該中間体を用いる新規なラニレスタットの製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、容易に製造可能な化合物である後述の光学活性モルホリノン誘導体（III）を出発原料とする新規な光学活性コハク酸イミド誘導体の不斉合成法を見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される新規な光学活性コハク酸イミド誘導体およびその塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。【００１０】
［１］  下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。
2008081860.tif 000004
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルオキシ基を意味し、
Ｒ５は、水素原子を意味するか、あるいはＲ１と一緒になって単結合を形成し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基を意味し、
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１−６アルキル基；またはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基を意味し、
Ｒ５が水素原子であるとき、Ｒ４は水素原子を意味し、あるいは
Ｒ５がＲ１と一緒になって単結合を形成するとき、Ｒ４は、水素原子；tert-Ｃ４−６アルキルオキシカルボニル基；ベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジル基；またはベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を意味し、
ＣＯＲ１が結合する炭素原子の絶対配置、Ｒ２が結合する炭素原子の絶対配置およびＲ３が結合する炭素原子の絶対配置（但し、Ｒ３が結合する炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕【００１１】
［２］  下記式（Ｉａ）で表される［１］に記載の化合物またはその塩。
2008081860.tif 000005
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、［１］に定義したものと同じであり、
ＣＯＲ１が結合する炭素原子の絶対配置、Ｒ２が結合する炭素原子の絶対配置およびＲ３が結合する炭素原子の絶対配置（但し、Ｒ３が結合する炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕【００１２】
［３］  Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルオキシ基であり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立してハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基であり、
ＣＯＲ１が結合する炭素原子の絶対配置、Ｒ２が結合する炭素原子の絶対配置およびＲ３が結合する炭素原子の絶対配置が、それぞれ独立してＲまたはＳである［２］に記載の化合物。【００１３】
［４］  下記式（Ｉｂ）で表される［２］に記載の化合物。
2008081860.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、［１］に定義したものと同じであり、
くさび形の実線および破線は絶対配置を表し、
Ｒ２が結合する炭素原子の絶対配置およびＲ３が結合する炭素原子の絶対配置（但し、Ｒ３が結合する炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕【００１４】
［５］  Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルオキシ基であり、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立してハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基であり、
くさび形の実線および破線は絶対配置を表し、
Ｒ２が結合する炭素原子の絶対配置がＳであり、
Ｒ３が結合する炭素原子の絶対配置がＲである［４］に記載の化合物。【００１５】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して無置換のアリール基である［１］〜［５］いずれかに記載の化合物は好ましく、Ｒ２およびＲ３がいずれもフェニル基である［１］〜［５］いずれかに記載の化合物はさらに好ましい。【００１６】
［６］  下記式（Ｉｃ）で表される［１］に記載の化合物またはその塩。
2008081860.tif 000007
〔式中、Ｒ２およびＲ３は、［１］に定義したものと同じであり、
Ｒ４は、水素原子；tert-Ｃ４−６アルキルオキシカルボニル基；ベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジル基；またはベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を意味し、
モルホリン環の３位、５位および６位の炭素原子の絶対配置（但し、６位の炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕【００１７】
［７］  Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立してハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基であり、
Ｒ４が、水素原子；またはベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であり、
モルホリン環の３位の炭素原子の絶対配置が、ＲまたはＳであり、
モルホリン環の３位の炭素原子の絶対配置がＲのとき、モルホリン環の５位の炭素原子の絶対配置がＳであり、モルホリン環の６位の炭素原子の絶対配置がＲであり、
モルホリン環の３位の炭素原子の絶対配置がＳのとき、モルホリン環の５位の炭素原子の絶対配置がＲであり、モルホリン環の６位の炭素原子の絶対配置がＳである［６］に記載の化合物。【００１８】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して無置換のアリール基であり、Ｒ４が、水素原子またはベンジルオキシカルボニル基である［６］または［７］に記載の化合物は好ましい。さらに、Ｒ２およびＲ３がいずれもフェニル基であり、Ｒ４が、水素原子またはベンジルオキシカルボニル基である［６］または［７］に記載の化合物は一層好ましい。【００１９】
［８］  下記式（Ｉｄ）で表される［６］に記載の化合物。
2008081860.tif 000008
〔式中、Ｒ２およびＲ３は、［１］に定義したものと同じであり、
Ｒ４は、水素原子；tert-Ｃ４−６アルキルオキシカルボニル基；ベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジル基；またはベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であり、
くさび形の実線および破線は絶対配置を表し、
モルホリン環の５位および６位の炭素原子の絶対配置（但し、６位の炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕【００２０】
［９］  Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立してハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基であり、
Ｒ４が、水素原子；またはベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であり、
モルホリン環の５位の炭素原子の絶対配置がＳであり、
モルホリン環の６位の炭素原子の絶対配置がＲである［８］に記載の化合物。【００２１】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して無置換のアリール基であり、Ｒ４が、水素原子またはベンジルオキシカルボニル基である［８］または［９］に記載の化合物は好ましい。さらに、Ｒ２およびＲ３がいずれもフェニル基であり、Ｒ４が、水素原子またはベンジルオキシカルボニル基である［８］または［９］に記載の化合物は一層好ましい。【００２２】
本発明によれば、式（Ｉａ）で表される光学活性コハク酸イミド誘導体の製造方法が提供される。【００２３】
［１０］  下記式（Ｉａ）：
2008081860.tif 000009
〔式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルオキシ基を意味し、
Ｒ２は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基を意味し、
Ｒ３は、水素原子；Ｃ１−６アルキル基；またはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基およびＣ１−６アルキルオキシ基からなる群から選ばれる原子または基で置換されていてもよいアリール基を意味し、
ＣＯＲ１が結合する炭素原子の絶対配置、Ｒ２が結合する炭素原子の絶対配置およびＲ３が結合する炭素原子の絶対配置（但し、Ｒ３が結合する炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕
で表される化合物の製造方法であって、
下記式（Ｉｅ）：
2008081860.tif 000010
〔式中、Ｒ２およびＲ３は前掲に同じものを意味し、モルホリン環の３位、５位および６位の炭素原子の絶対配置（但し、６位の炭素原子の絶対配置はＲ３が水素原子以外の基である場合の絶対配置）は、それぞれ独立してＲまたはＳである。〕
で表される化合物とＣ１−６アルコールとを反応させて製造する方法。【００２４】
［１１］  式（Ｉａ）で表される化合物が［４］に記載の式（Ｉｂ）で表される化合物であり、式（Ｉｅ）で表される化合物が［８］に記載の式（Ｉｄ）で表される化合物（但し、Ｒ４が水素原子である化合物）である［１０］に記載の製造方法。【００２５】
式（Ｉａ）で表される化合物が［５］に記載の化合物であり、式（Ｉｅ）で表される化合物が［９］に記載の化合物（但し、Ｒ４が水素原子である化合物）である［１０］および［１１］に記載の製造方法は好ましい。この製造方法において、［５］に記載の化合物および［９］に記載の化合物（但し、Ｒ４が水素原子である化合物）のＲ２およびＲ３がそれぞれ独立して無置換のアリール基である場合が好ましく、Ｒ２およびＲ３がいずれもフェニル基である場合は一層好ましい。【００２６】
本発明によれば、ラニレスタットの以下の新規な製造方法が提供される。【００２７】
［１２］  （３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの製造方法であって、［４］に記載の式（Ｉｂ）で表される化合物または［８］に記載の式（Ｉｄ）で表される化合物を中間体または出発物質として用いる製造方法。【００２８】
［１３］  ［４］に記載の式（Ｉｂ）で表される化合物を中間体または出発物質として用いる［１２］に記載の製造方法であって、該化合物が［１１］に記載の製造方法によって製造されることを特徴とする［１２］に記載の製造方法。【００２９】
［１４］  ［１３］に記載の（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの製造方法であって、［１１］に記載の式（Ｉｂ）で表される化合物の製造工程、および該工程で製造された式（Ｉｂ）で表される化合物を（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンへ変換する工程を含む製造方法。【００３０】
［１５］  ［１４］に記載の（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの製造方法であって；
（１）［１１］に記載の式（Ｉｂ）で表される化合物の製造工程；
（２）式（Ｉｂ）で表される化合物を水素化分解する工程；
（３）前記工程（２）で製造された化合物のアミノ基を１−ピロリル基に変換する工程；
（４）前記工程（３）の生成物のピロリル基を２−トリクロロアセチルピロール−１−イル基に変換する工程；および
（５）前記工程（４）の生成物と４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンとを反応させて（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンへ変換する工程を含む製造方法。【００３１】
［１２］〜［１５］の製造方法において、式（Ｉｂ）で表される化合物または式（Ｉｄ）で表される化合物のＲ２が結合する炭素原子の絶対配置がＳであり、Ｒ３が結合する炭素原子の絶対配置がＲである場合の製造方法は好ましい。加えて、この製造方法において、式（Ｉｂ）で表される化合物または式（Ｉｄ）で表される化合物のＲ２およびＲ３がそれぞれ独立して無置換のアリール基である場合が好ましく、Ｒ２およびＲ３がいずれもフェニル基である場合は一層好ましい。【００３２】
式（Ｉ)の化合物およびその塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。また、式（Ｉ)の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４の中に不斉炭素原子が存在する場合があるので、数種の立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体およびそれらの混合物は本発明の化合物に包含される。
【発明の効果】
【００３３】
本発明の化合物は、容易に製造可能な出発原料を使って光学分割やジアステレオマー分離を行うことなく製造される、ラニレスタット等の光学活性な中間体である。そして、該中間体を用いれば、ラニレスタット等の製造において光学分割やジアステレオマー分離を行う必要がない。したがって、本発明の化合物、その中間体およびそれらの製造方法は、ラニレスタット等の効率的な製造に極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本願明細書における用語について以下に説明する。【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物の塩とは、塩を形成しうるに十分な酸性度または塩基性度を有する場合の式（Ｉ）の化合物を意味し、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩等の有機塩基塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ショウノウ−１０−スルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。【００３６】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、具体例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。【００３７】
「Ｃ１−６アルキルオキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換されたヒドロキシル基を意味し、具体例としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。【００３８】
「tert-Ｃ４−６アルキル」とは、１若しくは２個のメチル基または1個のエチル基で置換されてもよいtert-ブチルを意味し、具体例としてはtert-ブチル、tert-ペンチル、１，１−ジメチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１，１−ジメチル−２−メチルプロピルが挙げられる。【００３９】
「tert-Ｃ４−６アルキルオキシカルボニル基」とは、tert-Ｃ４−６アルキルで置換されたカルボキシル基を意味し、具体例としてはtert-ブトキシカルボニル基、tert-ペンチルオキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチル−１−メチルプロポキシカルボニル基、１，１−ジメチル−２−メチルプロポキシカルボニル基が挙げられる。【００４０】
「アリール基」とは、フェニル基及びベンゼン環からなる縮合多環式の芳香族炭化水素基を意味し、具体的にはフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、好ましい具体例はフェニル基である。【００４１】
「ベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジル基」の具体例としては、ベンジル基、４−クロロベンジル基、３−ブロモベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−シアノベンジル基、４−ニトロベンジル基などが挙げられる。【００４２】
「ベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基」の具体例としては、ベンジルオキシカルボニル基、４−クロロベンジルオキシカルボニル基、３−ブロモベンジルオキシカルボニル基、３−メチルベンジルオキシカルボニル基、４−メチルベンジルオキシカルボニル基、２−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、４−シアノベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。【００４３】
「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。【００４４】
「Ｃ１−６アルコール」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコールを意味し、具体例としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、ペンタノール、ネオペンタノール、ヘキサノールなどが挙げられる。【００４５】
式（Ｉ）の化合物［式（Ｉａ）、式（Ｉｅ）および式（Ｉｆ）の化合物］の製造方法を下記スキームに示す。
2008081860.tif 000011
（式中、Ｘはハロゲン原子、シアノ基などの脱離基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前掲に同じものを意味し、Ｒ４１は、tert-Ｃ４−６アルキルオキシカルボニル基；ベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジル基；またはベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基を意味し、Ｒ７はＣ１−６アルキル基を意味し、Ｒ４1がtert-Ｃ４−６アルキルオキシカルボニル基であるとき、Ｒ６はベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシ基を意味し、Ｒ４1がベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジル基またはベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基であるとき、Ｒ６はtert-Ｃ４−６アルキルオキシ基を意味する。）【００４６】
各工程について説明する。【００４７】
工程１
式（III）の化合物と式（IV）の化合物との反応は通常、塩基の存在下、適当な溶媒中で行われる。適当な添加剤を加えることで反応収率を向上させることができる。溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン等が挙げられ、それぞれ単独あるいは２種以上を混合して用いることができる。塩基の具体例としては無機塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、ナトリウムアミド等）、有機塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムジメチルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、n-ブチルリチウム、フェニルリチウム、メチルリチウム、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等）が挙げられ、それぞれ単独あるいは２種以上を混合して用いることができる。添加剤の具体例としてはヘキサメチルホスホラミド、クラウンエーテル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタメチルジエチレントリアミン、カリウムtert-ブトキシド等が挙げられ、それぞれ単独あるいは２種以上を混合して用いることができる。反応温度は通常、約−100℃から25℃である。【００４８】
工程２
式（VI）の化合物は、Ｒ６がベンゼン環部分がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、シアノ基およびニトロ基からなる群から選ばれる原子若しくは基で置換されていてもよいベンジルオキシ基である式（V）の化合物を適当な溶媒中、適当な触媒を用いて水素と反応させることにより製造される。触媒の例としてはパラジウム−炭素、パラジウム−炭素−エチレンジアミン複合体が挙げられる。溶媒としてはテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール等が挙げられる。反応温度は通常0℃から80℃である。【００４９】
式（VI）の化合物は、Ｒ６がtert-Ｃ４−６アルキルオキシ基である式（V）の化合物を、無溶媒、あるいはジクロロメタン、クロロホルムのような適当な溶媒中でトリフルオロ酢酸、塩化水素のような適当な酸で処理することからも製造される。反応温度は通常0℃から50℃である。【００５０】
工程３
式（VII）の化合物は、式（VI）の化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とアンモニアまたはその酸付加塩とを通常のアミド化反応条件下に反応させることにより製造される。式（VI）の化合物のカルボキシル基における反応性誘導体としては、酸クロリド、活性エステル（例えばN-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、混合酸無水物）等が挙げられる。式（VI）の化合物自体を反応させる場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンのような縮合剤を用いる。本反応は通常、適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例としてはベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、それぞれ単独あるいは２種以上を混合して用いることができる。反応温度は通常0℃から150℃である。【００５１】
工程４
式（VII）の化合物を適当な溶媒中、塩基で処理すると、式（Ｉｆ）の化合物が製造される。このとき、モルホリン環が開裂した化合物（VIII）が生成することがある。そして、適切な塩基と溶媒を用いて式（VIII）の化合物を処理すると、式（Ｉｆ）の化合物が生成する。塩基の具体例としては無機塩基（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、ナトリウムアミド等）、有機塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムジメチルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、n-ブチルリチウム、フェニルリチウム、メチルリチウム、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等）が挙げられ、それぞれ単独あるいは２種以上を混合して用いることができる。溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、それぞれ単独あるいは２種以上を混合して用いることができる。好ましい塩基と溶媒の組み合わせは実施例１および実施例４に例示される。反応温度は通常0℃から100℃である。【００５２】
工程５
式（Ｉｅ）の化合物は、工程２と同様にして、式（Ｉｆ）の化合物から製造することができる。ここにおいて、好ましい触媒の例としてはパラジウム−炭素−エチレンジアミン複合体が挙げられる。【００５３】
工程６
式（Ｉａ）の化合物は、エステル交換反応に通常使用される触媒の存在下、式（Ｉｅ）の化合物とＣ１−６アルコールとを反応させて製造される。当該触媒の具体例としては塩化水素、臭化水素、硫酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、チタン酸テトラエチル、アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン等が挙げられ、それぞれ単独あるいは２種以上を混合して用いることができる。反応温度は通常0℃から200℃である。【００５４】
式（Ｉａ）の化合物は、適当な溶媒中、適当な触媒を用いて水素と反応（水素化分解）させて、式（II）の化合物へと誘導される。
2008081860.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前掲と同じものを意味する。）【００５５】
触媒の具体例としてはパラジウム−炭素が挙げられる。溶媒の具体例としてはテトラヒドロフラン、エタノール、メタノール等が挙げられ、それぞれ単独あるいは２種以上を混合して用いることができる。反応温度は通常0℃から80℃である。また、式（Ｉａ）の化合物は塩の形で使用してもよい。【００５６】
式（III）の化合物は例えばSyn. Lett., 1998, 1099-1101, Tetrahedron 2001, 57, 6361-6366に記載の方法に従ってあるいは該方法を参考にして製造することができる。
【実施例】
【００５７】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。1H-NMRのケミカルシフトはテトラメチルシランを内部標準として、13C-NMRのケミカルシフトは溶媒の13Cシグナルを標準（DMSO-d6の場合は39.50 ppm、CDCl3の場合は77.00 ppm）として報告した。式中、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を意味する。Phはフェニル基を意味する。Butはtert-ブチル基を意味する。Etはエチル基を意味する。【００５８】
参考例１：
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−tert-ブトキシカルボニルメチル−３−エトキシカルボニル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オンの製造（工程１）：
2008081860.tif 000013
窒素気流下、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−tert-ブトキシカルボニルメチル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オン（100 mg） のテトラヒドロフラン（3.5 mL）溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（36μL）を加え、−78℃に冷却した後、これに1.04mol/L メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（0.23 mL）を滴下した。同温度で１時間撹拌後、反応混合物にシアノギ酸エチル（96μL）を滴下して同温度で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（50 mL）で希釈して水（20 mL）、飽和食塩水（20mL）で順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：酢酸エチル=100:0〜80:20）目的物（70 mg、61%）を固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ: 1.22 (3 H, ｔ, J = 7.1 Hz); 1.23 (9 H, s); 3.63 (1 H, d, J = 16.1 Hz); 3.70 (1 H, d, J = 16.1 Hz); 4.18-4.35 (2 H, m); 5.06 (1 H, d, J = 12.7 Hz); 5.12 (1 H, d, J = 12.5 Hz); 5.57 (1 H, d, J = 3.9 Hz); 6.16 (1 H, d, J = 3.9 Hz); 7.00-7.28 (15 H, m).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ: 12.83, 27.06, 40.20, 60.49, 62.85, 67.03, 67.36, 77.85, 79.93, 125.34, 126.46, 126.65, 126.92, 127.23, 127.28, 127.33, 127.51, 128.69, 133.67, 135.11, 154.13, 163.43, 166.41, 166.71.【００５９】
参考例２：
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−カルボキシルメチル−３−エトキシカルボニル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オンの製造（工程２）：
2008081860.tif 000014
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−tert-ブトキシカルボニルメチル−３−エトキシカルボニル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オン（2.60 g）のジクロロメタン（5.0 mL）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（5.0 mL）を加えて１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にトルエンを加えて再度濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：酢酸エチル=80:20〜30:70）目的物（1.85 g、79%）を固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ: 1.22 (3 H, t, J = 7.1 Hz); 3.65 (1 H, d, J = 16.5 Hz); 3.79 (1 H, d, J = 16.3 Hz); 4.16-4.38 (2 H, m); 5.05 (1 H, d, J = 12.5 Hz); 5.10 (1 H, d, J = 12.5 Hz); 5.56 (1 H, d, J = 3.9 Hz); 6.13 (1 H, d, J = 3.9 Hz); 6.98-7.30 (15 H, m).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ: 12.86, 39.22, 60.66, 62.88, 66.99, 67.45, 77.79, 125.41, 126.49, 126.64, 126.92, 127.22, 127.29, 127.37, 127.53, 128.65, 133.68, 135.16, 135.22, 154.21, 163.56, 166.54, 168.69.【００６０】
参考例３：
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−カルバモイルメチル−３−エトキシカルボニル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オンの製造（工程３）：
2008081860.tif 000015
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−カルボキシルメチル−３−エトキシカルボニル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オン（1.75 g）のクロロホルム （10 mL）溶液に、重炭酸アンモニウム（1.34 g）と２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（1.25 g）を順に加え、室温下２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100 mL）で希釈し、0.5mol/L 塩酸（20 mL）で３回、飽和食塩水（20 mL）で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−により精製して（ヘキサン：酢酸エチル=70:30〜30:70）目的物（1.75 g、100%）を固体として得た。エタノールから再結晶により得られた結晶についてＸ線結晶構造解析（使用機器：BRUKER SMART APEX）を行い、化合物の絶対構造を決定した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ: 1.21 (3 H, t, J = 7.1 Hz); 3.59 (1 H, d, J = 15.6 Hz); 3.71 (1 H, d, J = 15.8 Hz); 4.14-4.34 (2 H, m); 5.05 (1 H, d, J = 12.7 Hz); 5.10 (1 H, d, J = 12.7 Hz); 5.50 (1 H, d, J = 4.0 Hz); 6.11 (1 H, d, J = 4.0 Hz); 6.52, (2 H, br s); 6.92-7.42 (15 H, m).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6, 22℃) δ: 13.69, 39.22, 61.59, 63.37, 67.18, 67.88, 77.56, 126.96, 127.14, 127.44, 127.90, 127.97, 128.21, 128.90, 129.48, 134.34, 135.85, 136.41, 155.08, 164.67, 167.55, 169.50.【００６１】
実施例１：
（５Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−ベンジルオキシカルボニル−７，８−ジフェニル−９−オキサ−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３，１０−トリオンの製造（工程４）：
2008081860.tif 000016
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−カルバモイルメチル−３−エトキシカルボニル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オン（700 mg）のトルエン（7 mL）懸濁液にジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（0.20 mL）とテトラヒドロフラン（7 mL）を順に加え、室温下で１６時間、80℃で２時間反応した。反応液を酢酸エチル（50 mL）で希釈し、0.5mol/L 塩酸（20 mL）で３回、飽和食塩水（20 mL）で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をジクロロメタン（3.5 mL）で懸濁洗浄後、目的物（487 mg、76%）を固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ: 3.37 (1 H, d, J = 18.2 Hz); 3.52 (1 H, d, J = 18.2 Hz); 4.98 (1 H, d, J = 12.8 Hz); 5.08 (1 H, d, J = 12.7 Hz); 5.36 (1 H, d, J = 3.1 Hz); 6.15 (1 H, d, J = 2.9 Hz); 6.83-7.45 (15 H, m); 11.53 (1 H, br s).
核オーバーハウザー効果(ＮＯＥ)を測定した結果、C7メチン水素（δ6.15）と、C4メチレン水素（δ3.35および3.70）との間でＮＯＥが観測された（溶媒 DMSO -d6, 温度40℃）。
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6, 120℃) δ: 41.32, 59.44, 65.02, 66.93, 78.82, 125.70, 126.40, 126.73, 126.95, 127.11, 127.29, 127.35, 127.49, 137.77, 133.39, 134.73, 134.93, 152.81, 166.57, 172.54, 172.97.【００６２】
実施例２：
（５Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−７，８−ジフェニル−９−オキサ−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３，１０−トリオンの製造（工程５）：
2008081860.tif 000017
（５Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−６−ベンジルオキシカルボニル−７，８−ジフェニル−９−オキサ−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３，１０−トリオン（480 mg)をテトラヒドロフラン（9.6 mL）およびエタノール（9.6 mL）の混合溶媒に溶解し、パラジウム−炭素−エチレンジアミン複合体（48 mg）を加えて水素気流下（1気圧）で4時間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を濃縮して目的物の粗生成物（360 mg）を固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 21℃) δ: 2.97 (1 H, d, J = 17.8 Hz); 3.34 (1 H, d, J = 17.6 Hz); 3.83 (1 H, br s); 4.83 (1 H, t, J= 2.9 Hz); 5.77 (1 H, d, J = 3.9 Hz); 6.95-7.25 (10 H, m); 11.85 (1 H, br s).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6, 21℃) δ: 44.62, 55.97, 68.33, 85.55, 127.13, 127.26, 127.58, 127.82, 128.16, 128.53, 134.92, 137.01, 167.87, 176.16, 176.23.【００６３】
実施例３：
（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２−（１’，２’−ジフェニル−２’−ヒドロキシルエチルアミノ）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの製造（工程６）：
2008081860.tif 000018
（５Ｒ，７Ｓ，８Ｒ）−７，８−ジフェニル−９−オキサ−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３，１０−トリオン（360 mg）に30%塩化水素のエタノール溶液（10 mL）を加え室温下で撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣に酢酸エチル（20mL）と水（20mL）を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 7-8に調整後、酢酸エチル（30 mL）で３回抽出し、飽和食塩水（20 mL）で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル=100:0〜30:70）して目的物（250 mg、58%（２工程通算））を固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, 23℃) δ: 1.24 (3 H, t, 7.2 Hz); 2.39, (1 H, d, J = 18.0 Hz); 2.69 (1 H, d, J = 18.0 Hz); 2.77 (1 H, br s); 3.00 (1 H, br s); 3.99 (1 H, d, J = 6.1 Hz); 4.32-4.10 (2 H, m); 4.91 (1 H, t, J = 6.2 Hz); 7.00-7.35 (10 H, m); 8.11-8.22 (1 H, br m).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3, 21℃) δ: 44.6, 56.0, 68.3, 85.6, 127.1, 127.3, 127.6, 127.8, 128.2, 128.5, 134.9, 137.0, 167.9, 176.2, 176.2.【００６４】
参考例４：
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−tert-ブトキシカルボニルメチル−３−エトキシカルボニル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オンの製造（工程１）：
2008081860.tif 000019
窒素気流下、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−tert-ブトキシカルボニルメチル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オン（2.0 g） のテトラヒドロフラン（70 mL）溶液にＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（1.2 mL）を加え、−78℃に冷却した後、これに0.98 mol/L メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（8.1 mL）を滴下した。同温度で２時間撹拌後、反応混合物にシアノギ酸エチル（96μL）を滴下して同温度で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（200 mL）で希釈して水（150 mL）、飽和食塩水（150 mL）で順に洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：酢酸エチル=90:10〜85:15）目的物（1.81 g、79%）を固体として得た。【００６５】
参考例５：
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−カルボキシルメチル−３−エトキシカルボニル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オンの製造（工程２）：
2008081860.tif 000020
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−tert-ブトキシカルボニルメチル−３−エトキシカルボニル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オン（430 mg）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸（2 mL）を加えて１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にトルエンを加えて再度濃縮し、目的物の粗成生物（420 mg）を白色固体として得た。【００６６】
参考例６：
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−カルバモイルメチル−３−エトキシカルボニル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オンの製造（工程３）：
2008081860.tif 000021
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−3−カルボキシルメチル−３−エトキシカルボニル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オン（420 mg）をクロロホルム（4 mL）に溶解し、これに重炭酸アンモニウム（296 mg）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（278 mg）を順に加え、室温下２５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（30 mL）で希釈し、0.5mol/L 塩酸（15 mL）で３回、飽和食塩水（15 mL）で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−により精製して（ヘキサン：酢酸エチル=70:30〜30:70）目的物（375 mg、97%（２工程通算））を固体として得た。【００６７】
実施例４：
（５Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニル−７，８−ジフェニル−９−オキサ−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３，１０−トリオンの製造（工程４）：
2008081860.tif 000022
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−カルバモイルメチル−３−エトキシカルボニル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オン（364 mg）のトルエン（5 mL）懸濁液にジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（105μL）、テトラヒドロフラン（5 mL）を順に加え、室温下で２４時間、60℃で２時間反応した。反応液を酢酸エチル（30 mL）で希釈し、0.5mol/L 塩酸（15 mL）で３回、飽和食塩水（15 mL）で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をジクロロメタン（4 mL）で懸濁洗浄後、目的物（252 mg、76%）を固体として得た。【００６８】
参考例７：
2008081860.tif 000023
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−カルバモイルメチル−３−エトキシカルボニル−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オン（100 mg）のトルエン（2 mL）懸濁液にジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（29μL）を加え、室温下で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（10 mL）で希釈し、1mol/L 塩酸（5 mL）で３回、飽和食塩水（5 mL）で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−により精製して（ジクロロメタン：酢酸エチル=100: 0〜95:5）、開環体（90 mg、90％）を得た。【００６９】
実施例５：
（５Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−７，８−ジフェニル−９−オキサ−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３，１０−トリオンの製造（工程５）：
2008081860.tif 000024
（５Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニル−７，８−ジフェニル−９−オキサ−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３，１０−トリオン（100 mg）をテトラヒドロフラン（5 mL）およびエタノール（5 mL）の混合溶媒に溶解し、パラジウム−炭素−エチレンジアミン複合体（10 mg）を加えて水素気流下（1気圧）で２５時間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を濃縮して目的物の粗生成物（77 mg）を固体として得た。【００７０】
実施例６：
（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２−（１’，２’−ジフェニル−２’−ヒドロキシルエチルアミノ）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド塩酸塩の製造（工程６）：
2008081860.tif 000025
（５Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−７，８−ジフェニル−９−オキサ−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，３，１０−トリオン（73 mg）に30%塩化水素のエタノール溶液（5 mL）を加え、室温下で３０時間撹拌した。反応液を濃縮した後、クロロホルムを加えて過剰の塩化水素を共沸し、目的物の粗生成物（89 mg）を固体として得た。【００７１】
実施例７：
（Ｒ）−２−アミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの製造：
2008081860.tif 000026
実施例３で得た（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２−（１’，２’−ジフェニル−２’−ヒドロキシルエチルアミノ）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド（200 mg)をエタノール（4 mL）に溶解し、10% パラジウム−炭素（20 mg）を加えて、水素気流下（1気圧）で２４時間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル=100:0〜0:100）して目的物（60 mg、62%）を固体として得た。得られた化合物のキラルカラム（CROWNPAK CR(＋), 4.6mm×150mm, Daicel Chemical Industries, Ltd．）による高速液体クロマトグラフ（装置：Agilent 1100、移動相：ｐH 1.0の過塩素酸水溶液）の保持時間は、標準品（Ｒ体）の保持時間と一致し、純度は99.9％だった。
[α]21D -31.8°(MeOH, c = 1.0) (lit. [α]27D -31.8°(MeOH, c = 1.0)).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, 22℃) δ: 1.30 (3 H, t, 7.2 Hz); 1.86 (2 H, br s); 2.75 (1 H, d, J = 18.2 Hz); 3.19 (1 H, d, J = 18.0 Hz); 4.29 (2 H, q, J = 7.2 Hz); 8.17 (1 H, br s).【００７２】
実施例８：
（Ｓ）−２−アミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドの製造：
2008081860.tif 000027
実施例６で得た粗生成物の（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２−（１’，２’−ジフェニル−２’−ヒドロキシルエチルアミノ）−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド塩酸塩（75 mg）をエタノール（3 mL）に溶解し、10% パラジウム−炭素（7 mg）を加えて水素気流下（1気圧）室温で１６時間、30℃で４時間撹拌した。触媒をろ去した後、ろ液を濃縮した。残渣を水（10 ｍL）に溶解し、酢酸エチル（10 ｍL）で洗浄後、水層をｐＨ 7.4の緩衝液で中性とし、酢酸エチル（10 ｍL）で５回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣を分取用薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチル）して目的物（13 mg、41%（３工程通算））を固体として得た。得られた化合物のキラルカラム（CROWNPAK CR(＋), 4.6mm×150mm, Daicel Chemical Industries, Ltd．）による高速液体クロマトグラフ（装置：島津LC-10A、移動相：ｐH 1.0の過塩素酸水溶液）の保持時間は、標準品（Ｓ体）の保持時間と一致し、純度は100％だった。【００７３】
実施例９：
（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオンの製造：
（１）（Ｒ）−２−アミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミド（53.5 mg）の10%酢酸水溶液（3 mL）に２，６−ジメトキシテトラヒドロフラン（0.045 mL）を加え、これを70 ℃で30分撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、これを水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル= 3 : 1）にて精製し、目的物を無色油状物（59.9 mg, 89%）として得た。生成物の1H NMRスペクトルデータは非特許文献１に記載の値と一致した。
（２）エチル  （Ｒ）−２，５−ジオキソ−３−（ピロール−１−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（767 mg）の酢酸エチル（10 ml）溶液にトリクロロアセチルクロリド（1.1 ml）を加え、この溶液を一晩加熱還流した。この反応混合物を室温まで放冷後、トリクロロアセチルクロリド（1.1 ml）を加え、この混合物を3時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで水冷し、残留したトリクロロアセチルクロリドを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深く分解した。水層がアルカリ性であることを確認後、これを酢酸エチル（5 ml）で３回抽出し、合わせた抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し油状の粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 1）で精製し、エチル  （Ｒ）−２，５−ジオキソ−３−（２−トリクロロアセチルピロール−１−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（1.17 g、94%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 22 ℃) δ: 12.4 (br s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 1.2, 4.4 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 1.6, 2.8 Hz), 6.44 (dd, 1H, J = 2.4, 4.4 Hz), 4.25-4.08 (m, 2H), 3.72 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 3.06 (d, 1H, J = 18.0 Hz), 1.11 (t, 3H, 7.2 Hz).
（３）４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン（0.93 g）とトリエチルアミン（1.3 ml）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 ml）溶液に、エチル  （Ｒ）−２，５−ジオキソ−３−（２−トリクロロアセチルピロール−１−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（1.16 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 ml）溶液を室温で滴下した。この混合物を室温で8時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、１mol/L 塩酸（3回）、水（4回）、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、濃縮し黄色油状の粗生成物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル = 2 : 1）で精製し、（３Ｒ）−２’−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）スピロ［ピロリジン−３，４’（１’Ｈ）−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン］−１’，２，３’，５（２’Ｈ）−テトラオン（831 mg、65%）を得た。更に、これをn-ヘキサン−酢酸エチルから結晶化し、目的物の結晶（385 mg）を得た。
Mp: 189−191 ℃.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 22 ℃) δ: 12.2 (br s, 1H), 7.73 (dd, 1H, J = 2.0, 3.2 Hz), 7.55 (dd, 1H, J = 2.0, 9.6 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.53 (dd, 1H, J = 2.8, 4.0 Hz), 5.04 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 3.57 (s, 2H).
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明の化合物は、実施例７、８および実施例９に示すとおり、アルドース還元酵素阻害作用を有する糖尿病合併症治療薬として期待される光学活性スピロピロリジン誘導体の中間体として有用な光学活性な２−アミノ−２−アルコキシカルボニルコハク酸イミドへと容易に誘導される。したがって、本発明の化合物およびその中間体は、ラニレスタット等の効率的な製造に有用な光学活性中間体である。
【国際調査報告】
2008081860.tif 000036
2008081860.tif 000037