(57)【要約】一般式（Ｉ）2008153207.tif 000300［式中、Ａ１及びＡ２は窒素原子又は置換されていてもよいメチン基を；環Ｂは５員ないし７員の脂肪族環又は該脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環又はビシクロ環を；Ｒ１は水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又は置換されていてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を；Ｒ２は置換されていてもよい、アリール基、アラルキル基又はヘテロアリール基を；そしてＸは＝ＮＨ又は＝Ｏで表される基を意味する］で表される化合物等に関する。  本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用に基づく細胞増殖阻害作用及び他の抗がん剤との相加・相乗作用を有することから医薬の分野において有用である。
2008153207.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2008153207.tif 000281
［式中、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
環Ｂは、式（ａ）
2008153207.tif 000282
で表される環と縮合する５員ないし７員の脂肪族環を意味するか、又は該５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環又はビシクロ環であって、式（ａ）で表される環と縮合する環を意味し、ここで該環Ｂを構成する１又は２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ａ）−で表される基で置き換えられていてよく、また、該環Ｂを構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよく；
Ｃｙはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基に置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環基を意味し；
Ｑ１ａ、Ｑ１ｂ、Ｑ１ｄ及びＱ１ｅは、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくはカルボニル基で置き換えられていてよく；
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ１ａは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味するか、又は−Ｑ１ｂ−Ｃｙ若しくは−Ｑ１ｄ−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｒ１ｇで表される基を意味し；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味するか、又は−Ｑ１ｅ−Ｎ（Ｒ１ｈ）Ｒ１ｉで表される基を意味し；
Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し；
Ｒ１ｈ及びＲ１ｉは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し；そして
Ｘは＝ＮＨ又は＝Ｏで表される基を意味する］で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項２】
Ｘが＝ＮＨである請求項１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子であるか、又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項２記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項４】
Ｒ２がハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基又はピリジル基である請求項２又は３記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項５】
Ａ１及びＡ２がともに無置換のメチン基である請求項２記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項６】
環Ｂの式（ａ）で表される環と縮合する５員ないし７員の脂肪族環が式（ｂ−１）
2008153207.tif 000283
からなる群より選択される環であり、式（ａ）で表される環と縮合するスピロ環が式（ｂ−２）
2008153207.tif 000284
からなる群より選択される環であり、そして、式（ａ）で表される環と縮合するビシクロ環が式（ｂ−３）
2008153207.tif 000285
からなる群より選択される環であって、ここで該環Ｂを構成する１又は２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ａ）−で表される基で置き換えられていてよく、また、該環Ｂを構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項２又は５記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項７】
式（ａｂ−１）
2008153207.tif 000286
で表される基が、式（ｂ−１０）
2008153207.tif 000287
で表される基からなる群より選択される基（ここにおいて、Ｒ２ａは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味するか、又は−Ｑ１ｂ−Ｃｙ若しくは−Ｑ１ｄ−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｒ１ｇで表される基を意味し；Ｃｙ、Ｑ１ｂ、Ｑ１ｄ、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは請求項１における定義と同じ意味を有する）であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項６記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項８】
式（ａｂ−１）
2008153207.tif 000288
で表される基が、式（ｂ−１１）
2008153207.tif 000289
で表される基からなる群より選択される基であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項７記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項９】
式（ａｂ−１）
2008153207.tif 000290
で表される基が、式（ｂ−１２）
2008153207.tif 000291
で表される基からなる群より選択される基であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項８記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項１０】
式（ａｂ−１）
2008153207.tif 000292
で表される基が、式（ｂ−２０）
2008153207.tif 000293
で表される基からなる群より選択される基であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項６記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項１１】
式（ａｂ−１）
2008153207.tif 000294
で表される基が、式（ｂ−２１）
2008153207.tif 000295
で表される基からなる群より選択される基であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項１０記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項１２】
式（ａｂ−１）
2008153207.tif 000296
で表される基が、式（ｂ−２２）
2008153207.tif 000297
で表される基であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項１１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項１３】
式（ａｂ−１）
2008153207.tif 000298
で表される基が、式（ｂ−３０）
2008153207.tif 000299
で表される基からなる群より選択される基であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項６記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項１４】
以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物：
（１）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（３）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（４）  ３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−７−｛［１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（５）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（１，１，２−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（６）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛〔２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル〕アミノ｝−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（７）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［３−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（８）  ３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（９）  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１０）  ３−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１１）  ３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１２）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１３）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１４）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１５）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１６）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛〔２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル〕アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１７）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［７−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１８）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１９）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２０）  ７−［（２−アセチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；又は
その薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項１５】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５記載の医薬組成物を含むことを特徴とする抗がん剤。
【請求項１７】
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、以下の（ａ）及び（ｂ）の２つの別個の製剤を含むことを特徴とする組み合わせ製剤。
（ａ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体を含む製剤、並びに
（ｂ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを含む製剤；
ここで、抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスドジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１７の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容され得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１５記載の医薬組成物を含むことを特徴とする放射線増感剤。
【請求項２０】
請求項１５記載の医薬組成物を含むことを特徴とする、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１７の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容され得る塩の増感剤。
【請求項２１】
抗がん剤を製造するための請求項１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体の使用。
【請求項２２】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体を、投与が必要な対象に投与することを特徴とするがんの治療法。
【請求項２３】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体を、投与が必要な対象に、放射線療法と組み合わせて、及び／又は抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１７の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容され得る塩と組み合わせて投与することを特徴とするがんの治療法。
【請求項２４】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体を、投与が必要な対象に、放射線療法と組み合わせて投与することを特徴とするがんの治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明のビシクロアニリン誘導体は、キナーゼ阻害剤、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害剤として、各種がん治療の分野において有用である。
【背景技術】
【０００２】
細胞は、ＤＮＡに損傷を受けると細胞周期を一時的に停止し、これを修復するチェックポイント機構を持っている［セル・プロリフェレーション（Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、第３３巻、２６１−２７４頁］。ヒトのがんの約半数において、がん抑制遺伝子であるｐ５３が変異あるいは欠損しているためにＧ１チェックポイントの機能が失われている。しかしながら、そのようながん細胞にはまだＧ２チェックポイント機能が残されており、ＤＮＡ作用性の抗がん剤や放射線に対して感受性を低下させる要因の１つとなっていると考えられている。
Ｗｅｅ１キナーゼは細胞周期のＧ２チェックポイントに関与するチロシンキナーゼである。Ｗｅｅ１は、細胞周期のＧ２期からＭ期への進行に関与するＣｄｃ２（Ｃｄｋ１）のチロシン１５をリン酸化することによりＣｄｃ２を不活性化し、細胞周期を一時的にＧ２期に停止させる［ザ・エンボ・ジャーナル（Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、第１２巻、７５−８５頁］。したがって、ｐ５３の機能が欠損したがん細胞では、ＤＮＡ損傷時にこれを修復し細胞死を回避するために、Ｗｅｅ１によるＧ２チェックポイント機能が重要であると考えられる。これまでに、ＲＮＡ干渉によるＷｅｅ１発現の低下や化合物によるＷｅｅ１の阻害は、がん細胞のアドリアマイシンやエックス線、ガンマ線に対する感受性を増加させることが報告された［キャンサー・バイオロジー・アンド・セラピー（Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ）、第３巻、３０５−３１３頁，あるいはキャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６１巻、８２１１−８２１７頁］。以上のことから、Ｗｅｅ１阻害剤は、ｐ５３欠損がん細胞のＧ２チェックポイント機能を阻害することにより、ＤＮＡ作用性の抗がん剤や放射線に対する感受性を高めることが出来ると考えられる。
低分子のＷｅｅ１キナーゼ阻害剤としては、例えば米国特許出願ＵＳ２００５／０２５０８３６号公報（特許文献１）、国際公開第２００３／０９１２５５号パンフレット（特許文献２）、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６１巻、８２１１−８２１７頁（非特許文献１）又はバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、第１５巻、１９３１−１９３５頁（非特許文献２）等に記載の化合物が知られているが、これら文献に記載の化合物は本発明の化合物とは構造が全く異なる。
一方、国際公開第９９／６１４４４号パンフレット（特許文献３）又は国際公開第２００４／０４１８２３号パンフレット（特許文献４）には、本発明の化合物と骨格の一部が比較的類似する化合物が開示されている。しかしながら、それらの文献には本発明化合物について何ら開示も示唆もされていない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、キナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有する新規な抗がん剤、又はがんの化学療法若しくは放射線療法の増感剤を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究の結果、一般式（Ｉ）
2008153207.tif 000003
［式中、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
環Ｂは、式（ａ）
2008153207.tif 000004
で表される環と縮合する５員ないし７員の脂肪族環を意味するか、又は該５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環又はビシクロ環であって、式（ａ）で表される環と縮合する環を意味し、ここで該環Ｂを構成する１又は２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ａ）−で表される基で置き換えられていてよく、また、該環Ｂを構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよく；
Ｃｙはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基に置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環基を意味し；
Ｑ１ａ、Ｑ１ｂ、Ｑ１ｄ及びＱ１ｅは、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくはカルボニル基で置き換えられていてよく；
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ１ａは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味するか、又は−Ｑ１ｂ−Ｃｙ若しくは−Ｑ１ｄ−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｒ１ｇで表される基を意味し；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味するか、又は−Ｑ１ｅ−Ｎ（Ｒ１ｈ）Ｒ１ｉで表される基を意味し；
Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し；
Ｒ１ｈ及びＲ１ｉは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し；そして
Ｘは＝ＮＨ又は＝Ｏで表される基を意味する］で表される化合物が優れたキナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明化合物（Ｉ）は、キナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することにより、例えば脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等、各種がんの治療剤、又はこれらに対する化学療法若しくは放射線療法の増感剤として有用である。
特に、本発明化合物（Ｉ）は、例えば乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等の治療剤、又はこれらに対する化学療法若しくは放射線療法の増感剤として有用である。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体並びにそれらの製造法及び用途に関する。
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
「ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「３員ないし７員、又は５員ないし７員の脂肪族環」とは、３ないし７、又は５ないし７の原子が環状に結合した構造であって、それ自体は単環性の飽和構造であるか、又は不飽和結合を含む芳香環以外の環を意味し、例えばシクロプロパン、シクロプロペン、シクロブタン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテン等が挙げられ、該脂肪族環を構成するメチレン基は後述のとおり、所定の原子又は基によって「置き換え」又は「置換」され得る。
「式（ａ）で表される環と縮合する５員ないし７員の脂肪族環」とは、前記５員ないし７員の脂肪族環と式（ａ）で表される環とがオルト縮合する二環性の縮合環を意味し、例えば以下の式（ａｂ−１０）
2008153207.tif 000005
で表される基を形成する。
「該５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環であって、式（ａ）で表される環と縮合する環」とは、前記「式（ａ）で表される環と縮合する５員ないし７員の脂肪族環」の脂肪族環部と他の前記３員ないし７員の脂肪族環が一緒になって形成するスピロ環であって、式（ａ）で表される環とオルト縮合する環を意味し、例えば以下の式（ａｂ−２０）
2008153207.tif 000006
で表される三環性の縮合環を含む基を形成する。
「該５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるビシクロ環であって、式（ａ）で表される環と縮合する環」とは、前記「式（ａ）で表される環と縮合する５員ないし７員の脂肪族環」の脂肪族環部と他の前記３員ないし７員の脂肪族環が一緒になって形成するビシクロ環であって、式（ａ）で表される環とオルト縮合する環を意味し、例えば以下の式（ａｂ−３０）
2008153207.tif 000007
で表される三環性の縮合環を含む基を形成する。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を有するアルカノイル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール基又は該単環式ヘテロアリール基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリール基が互いに縮合した縮合環式ヘテロアリール基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
「ヘテロ環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３のヘテロ原子を含有する３員ないし７員の単環式ヘテロ環基又は該単環式ヘテロ環基と３員ないし７員の炭素環基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロ環基が互いに縮合した縮合環式ヘテロ環基を意味し、前記ヘテロアリール基を含む。具体例としては、前記ヘテロアリール基として例示した基に加え、例えばピロリジニル基、ジヒドロ−１，２，４−トリアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾリル基、ジヒドロ−１，２，３，５−オキサチアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等が挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキレン基」とは、炭素数１ないし６の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２ないし６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、炭素数２ないし６の直鎖又は分岐状のアルキニル基を意味し、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−エチル−２−プロピニル基、１−メチル−２−ブチニル基、４−ペンチニル基等が挙げられる。
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記アリール基で置換された前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
本発明化合物の「薬学的に許容され得る塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えば水酸基若しくはテトラゾリル基等の酸性のヘテロ環基を有する場合の当該水酸基若しくは酸性ヘテロ環基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性のヘテロ環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性ヘテロ環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明化合物の「Ｎ−オキシド誘導体」とは、当該化合物上に存在するＮ−オキシド形成可能な１又は２以上の任意の窒素原子が酸化されＮ−オキシドを形成した化合物であって、薬学的に許容され得るものを意味し、例えば本発明化合物のジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン骨格における環上の窒素原子が酸化された化合物、又は式（ａｂ−１）
2008153207.tif 000008
で表される基の環上に窒素原子が存在する場合の当該窒素原子が酸化された化合物等が挙げられる。
本発明の化合物を更に具体的に開示するため、本明細書等において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味する。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基」とは、無置換のメチン基、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基で置換されたメチン基を意味する。
メチン基の置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メチル基若しくはエチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基又はヒドロキシメチル基若しくは２−ヒドロキシエチル基等のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基が好適であり、中でもメチル基若しくはエチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基等が好ましい。
Ａ１及びＡ２の好ましい態様としては、その両者が無置換のメチン基であるとき；Ａ１及びＡ２のいずれか一方がハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されたメチン基であり、かつ他方が無置換のメチン基であるとき；又はＡ１又はＡ２のいずれか一方が窒素原子であり、かつ他方がハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基、より好ましくは無置換のメチン基であるとき等が挙げられ、中でもＡ１及びＡ２の両者が無置換のメチン基であるときが特に好ましい。
本発明において、例えば式（ａｂ−１）
2008153207.tif 000009
のように表記した場合は、式（ａｂ−１’）
2008153207.tif 000010
又は式（ａｂ−１”）
2008153207.tif 000011
で表される基を含む。
環Ｂは、式（ａ）
2008153207.tif 000012
で表される環と縮合する５員ないし７員の脂肪族環を意味するか、又は該５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環又はビシクロ環であって、式（ａ）で表される環と縮合する環を意味する。
式（ａ）で表される環と縮合する５員ないし７員の脂肪族環としては、式（ｂ−１）
2008153207.tif 000013
からなる群より選択される環等が挙げられ、当該脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環であって、式（ａ）で表される環と縮合する環としては、式（ｂ−２）
2008153207.tif 000014
からなる群より選択される環等が挙げられ、前記脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるビシクロ環であって、式（ａ）で表される環と縮合する環としては、式（ｂ−３）
2008153207.tif 000015
からなる群より選択される環等が挙げられる。
上記環Ｂを構成する１又は２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ａ）−で表される基で置き換えられていてもよい。ここで「上記環Ｂを構成する１又は２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ａ）−で表される基で置き換えられていてもよい」とは、上記環Ｂを構成する１若しくは２以上のメチレン基が酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基及び−Ｎ（Ｒ１ａ）−で表される基からなる群より、同一若しくは異なって１若しくは２以上、好ましくは１ないし３選択された基又は原子で当該メチレン基それ自体が置き換えられているか、又は置き換えられていないことを意味し、そのような「置き換え」を含む結果、式（ａｂ−１）
2008153207.tif 000016
で表される基は、式（ｂ−１０）
2008153207.tif 000017
で表される基からなる群より選択される基、式（ｂ−２０）
2008153207.tif 000018
で表される基からなる群より選択される基、又は式（ｂ−３０）
2008153207.tif 000019
で表される基からなる群より選択される基等を表す。
本発明の１つの側面としては、Ｘが＝ＮＨで表される基であり、かつ式（ａｂ−１）で表される基が式（ｂ−１０）で表される基からなる群より選択される基である化合物である。
本発明の他の１つの側面としては、Ｘが＝ＮＨで表される基であり、かつ式（ａｂ−１）で表される基が式（ｂ−２０）で表される基からなる群より選択される基である化合物である。
本発明の他の１つの側面としては、Ｘが＝ＮＨで表される基であり、かつ式（ａｂ−１）で表される基が式（ｂ−３０）で表される基からなる群より選択される基である化合物である。
本発明の１つの側面としては、Ｘが＝Ｏで表される基であり、かつ式（ａｂ−１）で表される基が式（ｂ−１０）で表される基からなる群より選択される基である化合物である。
本発明の他の１つの側面としては、Ｘが＝Ｏで表される基であり、かつ式（ａｂ−１）で表される基が式（ｂ−２０）で表される基からなる群より選択される基である化合物である。
本発明の他の１つの側面としては、Ｘが＝Ｏで表される基であり、かつ式（ａｂ−１）で表される基が式（ｂ−３０）で表される基からなる群より選択される基である化合物である。
式（ｂ−１０）で表される基のうち、好ましい態様としては、式（ｂ−１１）
2008153207.tif 000020
で表される基からなる群より選択される基等が挙げられ、更に好ましい態様としては、式（ｂ−１２）
2008153207.tif 000021
で表される基からなる群より選択される基等が挙げられる。
式（ｂ−２０）で表される基のうち、好ましい態様としては、式（ｂ−２１）
2008153207.tif 000022
で表される基からなる群より選択される基等が挙げられ、更に好ましい態様としては、式（ｂ−２２）
2008153207.tif 000023
で表される基等が挙げられる。
上記式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味するか、又は−Ｑ１ｂ−Ｃｙ若しくは−Ｑ１ｄ−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｒ１ｇで表される基を意味する。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基若しくはＣ２−Ｃ７アルカノイル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基若しくはＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基若しくはエトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；シクロプロピル基等のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基；又はアセチル基等のＣ２−Ｃ７アルカノイル基等が好適であり、中でもフッ素原子等のハロゲン原子；水酸基；又はメトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基等がより好ましい。
Ｒ１ａ又はＲ２ａの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」それ自体としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基若しくは２−メチルプロピル基等、より好ましくはメチル基若しくはエチル基等が好適である。
Ｒ１ａ又はＲ２ａの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の好ましい態様としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、２，２−ジフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基若しくは２−メトキシエチル基等が挙げられ、中でもメチル基、エチル基若しくは２−ヒドロキシエチル基等が好ましい。
Ｒ１ａ又はＲ２ａの前記置換基を有していてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基等が好適である。
Ｒ１ａ又はＲ２ａの前記置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、アセチル基等が好適である。
−Ｑ１ｂ−Ｃｙで表される基において、Ｃｙはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基に置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環基を意味し、Ｑ１ｂは単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくはカルボニル基で置き換えられていてよい。
「ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基に置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環基」とは、無置換の前記アリール基若しくはヘテロ環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基又はヘテロ環基を意味し、該置換基はハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；又はメチル基若しくはエチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基等が好ましい。
Ｃｙのアリール基としてはフェニル基等が好ましく、ヘテロ環基としてはピリジル基、テトラヒドロフリル基若しくはピロリジニル基等、より好ましくはピリジル基等が好適である。
Ｑ１ｂのＣ１−Ｃ６アルキレン基としては、メチレン基若しくはエチレン基等が好ましい。
−Ｑ１ｂ−Ｃｙで表される基の好ましい態様としては、アラルキル基、好ましくはベンジル基、２−ピリジル基、テトラヒドロフラン−３−イルメチル基、１−メチル−２−ピロリジニルメチル基又は２−（１−ピロリジニル）エチル基等が挙げられ、２−ピリジル基等がより好適である。
−Ｑ１ｄ−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｒ１ｇで表される基において、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し、Ｑ１ｄは単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくはカルボニル基で置き換えられていてよい。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基若しくはエトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；シクロプロピル基等のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基；アセチル基等のＣ２−Ｃ７アルカノイル基；又はメチルスルホニル基等のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基等が好適であり、中でもフッ素原子等のハロゲン原子又は水酸基等がより好ましい。
Ｒ１ｆ又はＲ１ｇの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」それ自体としては、メチル基若しくはエチル基、プロピル基等、より好ましくはメチル基若しくはエチル基等が好適である。
Ｒ１ｆ又はＲ１ｇの前記置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、アセチル基等が好適である。
Ｒ１ｆ又はＲ１ｇの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基等が好適である。
Ｑ１ｄのＣ１−Ｃ６アルキレン基としては、メチレン基若しくはエチレン基等が好ましい。
−Ｑ１ｄ−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｒ１ｇで表される基の好ましい態様としては、２−（ジメチルアミノ）エチル基、ジメチルアミノカルボニルメチル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］エチル基又は２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル基等が挙げられ、中でも２−（ジメチルアミノ）エチル基、ジメチルアミノカルボニルメチル基又はジメチルアミノメチルカルボニル基等が好適である。
Ｒ１ａ又はＲ２ａの好ましい態様としては、水素原子、前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基若しくはＣ２−Ｃ７アルカノイル基、又は−Ｑ１ｄ−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｒ１ｇで表される基等、より好ましくは前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基が挙げられる。
上記の環Ｂに相当する脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい。
当該置換基であるハロゲン原子としては、塩素原子又はフッ素原子等が好適である。
当該置換基であるＣ１−Ｃ６アルキル基としては、メチル基又はエチル基等が好適である。
当該置換基であるヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、ヒドロキシメチル基又は２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基において、Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味するか、又は−Ｑ１ｅ−Ｎ（Ｒ１ｈ）Ｒ１ｉで表される基を意味し、Ｑ１ａは単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくはカルボニル基で置き換えられていてよい。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基若しくはエトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；シクロプロピル基等のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基；アセチル基等のＣ２−Ｃ７アルカノイル基；又はメチルスルホニル基等のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基等が好適であり、中でも水酸基等がより好ましい。
Ｒ１ｂ又はＲ１ｃの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」それ自体としては、メチル基、エチル基又はプロピル基等、より好ましくはメチル基又はエチル基等が好適である。
Ｒ１ｂ又はＲ１ｃの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基の好ましい態様としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、２，２−ジフルオロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基若しくは２−メトキシエチル基等が挙げられ、中でもメチル基又は２−ヒドロキシエチル基等が好ましい。
Ｒ１ｂ又はＲ１ｃの前記置換基を有していてもよいＣ２−Ｃ７アルカノイル基としては、アセチル基等が好適である。
Ｒ１ｂ又はＲ１ｃの前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基等が好適である。
−Ｑ１ｅ−Ｎ（Ｒ１ｈ）Ｒ１ｉで表される基において、Ｒ１ｈ及びＲ１ｉは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し、Ｑ１ｅは単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくはカルボニル基で置き換えられていてよい。
Ｒ１ｈ又はＲ１ｉの「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、前記Ｒ１ｂ又はＲ１ｃの「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」と同様の意味を有する。
Ｒ１ｈ又はＲ１ｉとしては、水素原子又はメチル基、２，２−ジフルオロエチル基等の前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基が好ましい。
Ｑ１ｅとしては、メチレン基又はエチレン基等が好ましい。
−Ｑ１ｅ−Ｎ（Ｒ１ｈ）Ｒ１ｉで表される基としては、ジメチルアミノメチルカルボニル基等が好適である。
Ｑ１ａとしては、単結合；又はメチレン基等のＣ１−Ｃ６アルキレン基が好適である。
−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基の好ましい態様としては、ジメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ基、ジメチルアミノメチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基又は（ジメチルアミノメチルカルボニル）アミノ基等が挙げられ、中でもジメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチル（メチル）アミノ基又はジメチルアミノメチル基、より好ましくはジメチルアミノ基又はジメチルアミノメチル基等が好適である。
上記の環Ｂに相当する脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基上の当該置換基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基が好適である。
式（ａｂ−１）
2008153207.tif 000024
で表される基の好ましい態様としては、以下の基が挙げられる。
前記置換基で置換されていてもよい、
2008153207.tif 000025
で表される基の好ましい態様としては、２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル基；３−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル基；又は２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル基等が挙げられる。
前記置換基で置換されていてもよい、
2008153207.tif 000026
で表される基の好ましい態様としては、１，１，２−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル基；２，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル基；又は１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル基等が挙げられる。
前記置換基で置換されていてもよい、
2008153207.tif 000027
で表される基の好ましい態様としては、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル基等がが挙げられる。
前記置換基で置換されていてもよい、
2008153207.tif 000028
で表される基の好ましい態様としては、６−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基；７−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基；８−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基；６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基；又は７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基等が挙げられる。
前記置換基で置換されていてもよい、
2008153207.tif 000029
で表される基の好ましい態様としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−エチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−シクロプロピル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；２−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；２−（２−メトキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−アセチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；又は２−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基等が挙げられる。
前記置換基で置換されていてもよい、
2008153207.tif 000030
で表される基の好ましい態様としては、４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル基等が挙げられる。
前記置換基で置換されていてもよい、
2008153207.tif 000031
で表される基の好ましい態様としては、３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル基；３−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル基；３−（２，２−ジフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル基；３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル基；３−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル基；又は３−（ジメチルアミノカルボニルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル基等が挙げられる。
前記置換基で置換されていてもよい、
2008153207.tif 000032
で表される基の好ましい態様としては、２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル基；又は２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−イル基等が挙げられる。
前記置換基で置換されていてもよい、
2008153207.tif 000033
で表される基の好ましい態様としては、２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル基等が挙げられる。
前記置換基で置換されていてもよい、
2008153207.tif 000034
で表される基の好ましい態様としては、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基；又は２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基等が挙げられる。
前記置換基で置換されていてもよい、
2008153207.tif 000035
で表される基の好ましい態様としては、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基；２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基；又は２’−（２−ヒドロキシエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基等が挙げられる。
前記置換基で置換されていてもよい、
2008153207.tif 000036
で表される基の好ましい態様としては、３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基；又は２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル基等が挙げられる。
式（ａｂ−１）
2008153207.tif 000037
で表される基のより好ましい態様としては、２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル基；３−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル基；１，１，２−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル基；７−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基；６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル基；２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；２，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル基；２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；２−アセチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル基；３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル基；又は２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル基等が挙げられ、２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル基等が特に好ましい。
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味する。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、無置換の前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基若しくはエトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；シクロプロピル基等のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基；アセチル基等のＣ２−Ｃ７アルカノイル基；又はメチルスルホニル基等のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基等が好適であり、中でもフッ素原子等のハロゲン原子又は水酸基等がより好ましい。
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基若しくは２−メチルプロピル基等、より好ましくはメチル基等が好適である。
Ｒ１の「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１、２又は３選択することができる。
該置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；シアノ基；メチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基；メトキシ基若しくはエトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；トリフルオロメチル基等のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；又はヒドロキシメチル基等のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基等が好適であり、中でも塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；又はメチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基等が好ましい。
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいアリール基の「アリール基」それ自体としては、フェニル等が好適である。
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいアラルキル基の「アラルキル基」それ自体としては、ベンジル等が好適である。
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいヘテロアリール基の「ヘテロアリール基」それ自体としては、ピリジル等が好適である。
Ｒ１の好ましい態様としては、水素原子又は前記置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基等、より好ましくは水素原子又はメチル基等が挙げられる。
Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味する。
「ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基」とは、無置換の前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し、該置換基はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１、２又は３選択することができる。
該置換基としては、塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；シアノ基；メチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基；メトキシ基若しくはエトキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基；トリフルオロメチル基等のハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基；又はヒドロキシメチル基等のヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基等が好適であり、中でも塩素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子；又はメチル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基等が好ましい。
Ｒ２の前記置換基を有していてもよいアリール基の「アリール基」それ自体としては、フェニル等が好適である。
Ｒ２の前記置換基を有していてもよいアラルキル基の「アラルキル基」それ自体としては、ベンジル等が好適である。
Ｒ２の前記置換基を有していてもよいヘテロアリール基の「ヘテロアリール基」それ自体としては、ピリジル等が好適である。
Ｒ２としては、フェニル基、２−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−３−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−５−フルオロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル基、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２−シアノフェニル基、２−アルコキシフェニル基、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル基、又は２，４−ジクロロ−３−ピリジル基等が好適であり、中でも２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル基、２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル基、２−クロロ−６−メチルフェニル基、又は２，４−ジクロロ−３−ピリジル基等がより好ましい。
Ｘは＝ＮＨ又は＝Ｏで表される基を意味し、本発明においては、Ｘが＝ＮＨで表される基の場合が好適である。
用語「置換可能な任意の位置」とは、炭素、窒素、酸素及び／又は硫黄原子上に置換可能な水素原子を有し、当該水素原子の置換が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす部位を意味する。
本発明化合物において、環Ｂ等を構成するメチレン基の例えば酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ａ）−で表される基等による「置き換え」は、その「置き換え」が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす場合に許容される。また、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成するメチレン基の例えばスルフィニル基、スルホニル基又はカルボニル基による「置き換え」は、その「置き換え」が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす場合に許容される。
本発明の化合物は、その置換基の態様又は塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
本発明は、本発明化合物の種々の結晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和物を含む。
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｅｄ．  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体の具体例としては、例えば実施例記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体等が挙げられるが、中でも
（１）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（３）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（４）  ３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−７−｛［１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（５）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（１，１，２−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（６）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛〔２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル〕アミノ｝−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（７）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［３−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（８）  ３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（９）  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１０）  ３−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１１）  ３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１２）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１３）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１４）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１５）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１６）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛〔２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル〕アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１７）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［７−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１８）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１９）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；又は
（２０）  ７−［（２−アセチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体等がより好適である。
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例・製造例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法１
一般式（ＩＩ）
2008153207.tif 000038
［式中、
Ｒ１ｐは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２ｐはハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、保護されていてもよいアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及び保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｙは脱離基を意味し、Ｘは前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
2008153207.tif 000039
［式中、
Ａ１ｐ及びＡ２ｐは、それぞれ独立して、窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
環Ｂｐは、式（ａｐ）
2008153207.tif 000040
で表される環と縮合する５員ないし７員の脂肪族環を意味するか、又は該５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環又はビシクロ環であって、式（ａｐ）で表される環と縮合する環を意味し、ここで該環Ｂｐを構成する１又は２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ａｐ）−で表される基で置き換えられていてよく、また、該環Ｂｐを構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａｐ−Ｎ（Ｒ１ｂｐ）Ｒ１ｃｐで表される基で置換されていてもよく；
Ｑ１ａｐ、Ｑ１ｂｐ、Ｑ１ｄｐ及びＱ１ｅｐは、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくは保護されていてもよいカルボニル基で置き換えられていてよく；
Ｒ１ａｐは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味するか、又は−Ｑ１ｂｐ−Ｃｙ若しくは−Ｑ１ｄｐ−Ｎ（Ｒ１ｆｐ）Ｒ１ｇｐで表される基を意味し；
Ｒ１ｂｐ及びＲ１ｃｐは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基若しくは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味するか、又は−Ｑ１ｅｐ−Ｎ（Ｒ１ｈｐ）Ｒ１ｉｐで表される基を意味し；
Ｒ１ｆｐ及びＲ１ｇｐは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基若しくは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し；
Ｒ１ｈｐ及びＲ１ｉｐは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基若しくは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し、Ｃｙは前記の意味を有する］で表される化合物又はその塩とを反応させ、一般式（ＩＶ）
2008153207.tif 000041
［式中、Ａ１ｐ、Ａ２ｐ、Ｂｐ、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ及びＸは前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物（ＩＶ）がアミノ基、イミノ基、水酸基又はカルボニル基の保護基を有する場合には、
（１）当該保護基を除去する工程；又は
（２）目的化合物がＮ−オキシド誘導体である場合には化合物中の窒素原子を酸化する工程；
を適宜選択して行うことにより、一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体を製造することができる。
なお、上記一般式（ＩＶ）の化合物がアミノ基、イミノ基、水酸基及びカルボニル基の保護基を有しない場合は、当該化合物（ＩＶ）は一般式（Ｉ）の化合物を表す。
Ｙで示される脱離基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の有機スルホニル基又はメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられ、中でも塩素原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基等が好適である。
本製造法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の一般的な製造法である。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、イミノ基、水酸基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボニル基は、適宜、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水酸基の保護基又はカルボニル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特にアセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルスルホニル基等が好ましい。
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素等の非極性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒又はそれらの混合溶媒等が好適である。
Ｘが＝ＮＨで表されるときの反応は、通常、例えばメタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール等のアルコール類等の極性溶媒中で行うのが好適である。
また、上記反応は塩基又は酸の存在下に行うことが好ましい。
当該酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸等の無機酸；例えばマレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸；例えばメタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等；例えばトリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム等のルイス酸を使用することができ、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム等が好ましい。
当該酸の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、０．０１ないし過剰モル、好ましくは０．０２ないし１．５モルである。
当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは１ないし３モルである。
反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＩＶ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、該化合物（ＩＶ）がアミノ基、イミノ基、水酸基又はカルボニル基の保護基を有する場合には、
（１）当該保護基を除去する工程；又は
（２）目的化合物がＮ−オキシド誘導体である場合には化合物中の窒素原子を酸化する工程；
を適宜選択して行うことにより、一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体を製造することができる。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、アミノ基、水酸基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことができ、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
窒素原子を酸化してＮ−オキシド誘導体を製造する工程は、例えばｍ−クロロ過安息香酸、ジオキシラン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素等の酸化剤を用いて行われる。
当該酸化剤の使用量は、通常、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、０．５モルないし過剰モル、好ましくは１ないし５モルである。
反応は、通常、反応に用いられる酸化剤に応じて適宜選択された溶媒中で行われる。例えば、酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸を用いる場合には、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒が好ましく、酸化剤としてジオキシランを用いる場合にはアセトン、水等の溶媒が好ましい。
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常、１５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
一般式（Ｉ）の化合物又はそのＮ−オキシド誘導体は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
これらの化合物は、常法によりその薬学的に許容され得る塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の「塩」とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、アミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類等を挙げることができる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、公知の方法若しくはこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例・製造例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ａ
2008153207.tif 000042
［式中、Ｚはシアノ基又は−ＣＯＯＲｐ１で表される基を意味し；Ｒｐ１はエステル残基を意味し、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ、Ｘ及びＹは前記の意味を有する］
本製造法は一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造法である。
Ｒｐ１で表されるエステル残基としては、有機化学の分野においていわゆる縮合反応において利用され得るものであり、本反応に悪影響を与えるものでなければ特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；フェニル基、トリル基等のアリール基；ベンジル基等のアラルキル基等が挙げられる。
本製造法によれば、一般式（ＩＩ）で表される化合物は、式（１）で表される化合物と式（２）で表されるアミンとを反応させて式（３）で表される化合物とし、該化合物（３）と式（４）で表されるイソシアナートとを反応させることにより製造することができる。
式（１）で表される化合物と式（２）で表されるアミンとを反応させて式（３）で表される化合物とする工程は、通常、化合物（１）１モルに対して、アミン（２）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし３．０モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基は、通常、化合物（１）１モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
反応温度は、通常、−７８℃ないし１００℃、好ましくは２０℃ないし８０℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（３）と式（４）で表されるイソシアナートとを反応させて一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程は、通常、化合物（３）１モルに対して、イソシアナート（４）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし３．０モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等、より好ましくはジメチルホルムアミド等が好適である。
また、上記反応は、通常、塩基の存在下に行われ、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は例えば水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基は、通常、化合物（３）１モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
反応温度は、通常、−７８℃ないし１００℃、好ましくは２０℃ないし８０℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
なお、一般式（１）、（２）又は（４）で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
（別法）
一般式（Ｉ）で表される化合物は、上記式（３）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて、一般式（Ｖ−１）
2008153207.tif 000043
［式中、Ａ１ｐ、Ａ２ｐ、Ｂｐ、Ｒ１ｐ及びＺは前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物（Ｖ−１）と、上記式（４）で表されるイソシアナートを反応させることにより、一般式（ＩＶ）
2008153207.tif 000044
［式中、Ａ１ｐ、Ａ２ｐ、Ｂｐ、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ及びＸは前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物がアミノ基、イミノ基、水酸基又はカルボニル基の保護基を有する場合には、
（１）当該保護基を除去する工程；又は
（２）目的化合物がＮ−オキシド誘導体である場合には化合物中の窒素原子を酸化する工程；
を適宜選択して行うことにより、一般式（Ｉ）で表される化合物又はそのＮ−オキシド誘導体を製造することができる。
式（３）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて、一般式（Ｖ−１）で表される化合物を製造する工程は、前記製造法１における式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその塩とを反応させて式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程に準じて行うことができる。
本工程で使用し得る式（ＩＩＩ）で表される化合物の塩としては、製造法１において例示した式（ＩＩＩ）で表される化合物の塩を挙げることができる。
化合物（Ｖ−１）と式（４）で表されるイソシアナートを反応させて、一般式（ＩＶ）で表される化合物を製造する工程は、前記製造法Ａにおける化合物（３）と式（４）で表されるイソシアナートとを反応させて一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程に準じて行うことができる。
必要に応じて行われる保護基の除去及び／又はＮ−オキシド誘導体の製造工程は、製造法１に記載した方法と同様に行うことができる。
下記に本発明化合物の薬理試験例を示す。
薬理試験１（Ｗｅｅ１キナーゼ阻害作用）
（１）Ｗｅｅ１キナーゼの精製
アミノ末端にグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を融合したＷｅｅ１キナーゼのｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクタ−に組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製し、昆虫細胞Ｓｆ９株に感染させて高発現させた。感染細胞を回収して可溶化した後、ＧＳＴタグ付加Ｗｅｅ１キナーゼタンパク質をグルタチオンカラムに吸着させ、グルタチオンでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（２）Ｗｅｅ１キナーゼの活性測定
Ｗｅｅ１キナーゼの活性測定において、基質は合成ペプチドであるＰｏｌｙ（Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）Ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ（Ｌｙｓ：Ｔｙｒ（４：１））をシグマ社より購入して用いた。
反応液量は２１．１μＬで、反応緩衝液の組成は５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）／１０ｍＭ塩化マグネシウム／１ｍＭジチオトレイトールで、そこに精製したＷｅｅ１キナーゼと２．５μｇの基質ペプチドと１０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ以上）を添加して、３０℃で３０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸緩衝液を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、１３０ｍＭリン酸緩衝液で数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。
被検化合物の反応系への添加は、まず化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物は、表１に示されるように優れたＷｅｅ１阻害活性作用を示す。
【表１】
2008153207.tif 000045
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の細胞におけるＣｄｃ２−チロシン１５リン酸化阻害作用について以下説明する。
薬理試験２（細胞を用いた薬剤効果判定方法（Ｃｄｃ２（Ｃｄｋ１）チロシン１５−リン酸化阻害作用））
ａ）試薬
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＲＰＭＩ１６４０培地とＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、カンプトテシンはシグマ社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールとプロテアーゼインヒビターカクテルはシグマ社から、ウサギ抗Ｃｄｃ２抗体とマウス抗Ｃｄｃ２抗体はサンタクルズバイオテクノロジー社から、ウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体と西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体はセルシグナリングテクノロジー社から、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質はキルケガードアンドペリーラボラトリーズ社から、それぞれ入手した。
ｂ）細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）及びヒト大腸がん細胞（ＷｉＤｒ）は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；  ＡＴＣＣ）より入手した。
ｃ）効果判定法
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を用いる方法では、細胞を１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、１穴あたり２０００個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した９６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。カンプトテシンをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて溶解し更に１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにカンプトテシンの終濃度が２００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、１６時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈し、更に４０００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した後、カンプトテシンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注した。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を１００マイクロリットルずつ加え、４℃で２時間震盪した後、−８０℃で凍結・融解したものを細胞溶解液とした。この細胞溶解液中のＣｄｃ２及びチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２を酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）で測定し、Ｃｄｃ２に対するチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％リン酸化阻害濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。ここで、細胞溶解緩衝液とは、２０ｍＭ  ヘペス（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  塩化ナトリウム、１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、０．１％  ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル、１％  プロテアーゼインヒビターカクテル、１ｍＭ  ジチオトレイトール、２ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ  フッ化ナトリウム、及び１０ｍＭ  グリセロール２リン酸を含んだ水溶液である。ＥＬＩＳＡ法によるＣｄｃ２測定は下記の通り行った。ヌンク社より購入した９６穴マキシソープイムノプレートに５０ｍＭ  炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２００倍に希釈したウサギ抗Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化した。次に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、５％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ（５％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び１％ＢＳＡ含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水（１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ）で１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を５マイクロリットル添加し４℃で１晩静置した。次に０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び０．１％ＢＳＡ含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水（０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ）で３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１５分間発色反応を行い、１Ｍ  塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。ＥＬＩＳＡ法によるチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２測定は下記の通り行った。９６穴マキシソープイムノプレートに５０ｍＭ  炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で１００倍に希釈したウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化した。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を５マイクロリットル添加し４℃で１晩静置した。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて５分間発色反応を行い、１Ｍ  塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。
ＷｉＤｒ細胞を用いる方法では、細胞を１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり２０００個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。ゲムシタビンをＰＢＳにて溶解し更に１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシタビンの終濃度が１００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈し更に１２００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、ゲムシタビンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注した。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を１００マイクロリットルずつ加え、４℃で２時間震盪した後、−８０℃で凍結・融解したものを細胞溶解液とした。この細胞溶解液中のＣｄｃ２及びチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２をＥＬＩＳＡ法で測定し、Ｃｄｃ２に対するチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％リン酸化阻害濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。ＥＬＩＳＡ法によるＣｄｃ２測定は下記の通り行った。９６穴マキシソーププラスチックプレートに５０ｍＭ  炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２００倍に希釈したウサギ抗Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化した。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を１０マイクロリットル添加し４℃で１晩静置した。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１５分間発色反応を行い、１Ｍ  塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。ＥＬＩＳＡ法によるチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２測定は下記の通り行った。９６穴マキシソーププラスチックプレートに５０ｍＭ  炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で１００倍に希釈したウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化した。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を１０マイクロリットル添加し４℃で１晩静置した。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１０分間発色反応を行い、１Ｍ  塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。
本発明に係わる化合物は、表２及び表３に示されるように、ヒト由来のがん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９及びＷｉＤｒ）に対し、優れたＣｄｃ２−チロシン１５リン酸化阻害作用を示す。
【表２】
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【表３】
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次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の細胞におけるチェックポイント解除作用について以下説明する。
薬理試験３（細胞を用いた薬剤効果判定方法（チェックポイント解除作用））
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールと４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドールはシグマ社から、ウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３抗体はアップステイト社から、蛍光標識（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８）抗ウサギＩｇＧ抗体はモレキュラープローブ社から、それぞれ入手した。
ｂ）細胞
ヒト大腸がん細胞（ＷｉＤｒ）は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；  ＡＴＣＣ）より入手した。
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり２０００個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液をベクトン・ディッキンソン社より購入したポリ−Ｄ−リジンコートの９６穴プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。ゲムシタビンをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）にて溶解し、更に１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシタビンの最終濃度が１００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。被検化合物をジメチルスルホキシドにて段階希釈し更に１２００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、ゲムシタビンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注した。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、−２０℃に冷却しておいたメタノールを１００マイクロリットルずつ加え、プレートを−２０℃に一晩置くことで細胞を固定した。次に、メタノールで固定した細胞をＰＢＳで洗い、１％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を５０マイクロリットルずつ加え３０分間室温で静置し、続いて１％ＢＳＡ／ＰＢＳで２５０倍に希釈したウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３抗体を５０マイクロリットルずつ加え室温で９０分間静置した。次にＰＢＳで洗浄後、１％ＢＳＡ／ＰＢＳで１０μｇ／ｍＬに希釈した４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール及び２５０倍に希釈した蛍光標識（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８）抗ウサギＩｇＧ抗体を含む溶液を５０マイクロリットルずつ加え暗所室温で６０分間反応させた。最後にＰＢＳで洗浄後、蛍光強度を測定することによりリン酸化ヒストンＨ３陽性細胞（チェックポイントを解除することで細胞分裂期へと移行した細胞）の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％チェックポイント解除作用濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。
本発明に係わる化合物は、表４に示されるように、ヒト由来の癌細胞（ＷｉＤｒ）に対し、優れたチェックポイント解除作用を示す。
【表４】
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薬理試験４（腫瘍増殖抑制効果）
ヒト大腸癌株ＷｉＤｒ（ＡＴＣＣより入手）をＦ３４４／Ｎ  Ｊｃｌ−ｒｎｕヌードラットの背部皮下に移植した。移植１２日後にゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）５ｍｇ／ｋｇ（Ｇｅｍｚａｒ注、イーライリリー）を静脈内投与し、その２４時間後に被験化合物を溶媒（０．５％メチルセルロース）に懸濁し、経口投与した。これを１週間に１度、３週間繰り返した。腫瘍体積（０．５ｘ長径ｘ短径２）の測定は初回ゲムシタビン投与日をＤａｙ０とし、Ｄａｙ０，３，６，１０，１３，１７，２０，２４及び２７に行った。腫瘍体積率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ）はＤａｙ０における腫瘍体積を１として算出した。また、腫瘍増殖率（％Ｔ／Ｃ）は次式により求めた。
被験化合物投与群のＤａｙ０からの腫瘍体積変化量が＞０の場合：
％Ｔ／Ｃ＝（Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７における各被験化合物群の腫瘍体積変化量／Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７におけるコントロール群の腫瘍体積変化量）ｘ１００
被験化合物投与群のＤａｙ０からの腫瘍体積変化量が＜０の場合：
％Ｔ／Ｃ＝（Ｄａｙ３，６，１０，１３，１７，２０，２４，２７における各被験化合物群の腫瘍体積変化量／Ｄａｙ０における各被験化合物群の腫瘍体積）ｘ１００
腫瘍増殖抑制効果の結果を表５に示す。
【表５】
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ゲムシタビンはｄａｙ０，７，１４に投与
実施例１の化合物はｄａｙ１，８，１５に投与
ゲムシタビン投与により腫瘍増殖率は減少したが、本発明化合物をゲムシタビンと併用投与することにより腫瘍増殖率は更に減少し、高用量併用群においては腫瘍の退縮が観察された。
以上のとおり、本発明化合物は他の抗がん剤と組み合わせて使用することにより他の抗がん剤の作用を増強させた。
薬理試験５（細胞を用いた薬剤効果判定方法（放射線（Ｘ線）増感作用））
ａ）試薬
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＲＰＭＩ１６４０培地と０．２５％トリプシンＥＤＴＡはインビトロジェン社から、サイクルテストプラスＤＮＡリージェントキットはベクトンディッキンソン社から、ナイロンネットフィルターはミリポア社から、それぞれ入手する。
ｂ）細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）はＡＴＣＣより入手する。
ｃ）効果判定法
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、１穴あたり１０００００個／２ミリリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養する。ソフテックス社のＭ−１５０ＷＥを用いて細胞に５０００ＲのＸ線を照射した後、１６時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養する。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈した後、Ｘ線を処理した細胞を播いてあるプレートに２マイクロリットルずつ添加する。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を各サンプルの一部として取り置き、プレートに残った細胞は０．２５％トリプシンを６００マイクロリットルずつ加えて室温で静置することで単細胞懸濁液とする。この単細胞懸濁液と取り置いた培養液をサンプルごとに混合し、遠心分離した後上清を除くことでサンプリングを完了する。このサンプルをサイクルテストプラスＤＮＡリージェントキットの緩衝液１ミリリットルに懸濁し−８０℃で凍結保存する。保存したサンプルは測定日に融解させ、遠心分離後上清を除き、サイクルテストプラスのＡ溶液２５０マイクロリットルに懸濁し室温にて１０分間静置した後、Ｂ溶液を１５０マイクロリットル加え室温で更に１０分間静置する。その後Ｃ溶液を１５０マイクロリットル加え４℃で１０分間静置し、ナイロンネットフィルターを通過させることでＤＮＡの染色を完了する。ベクトンディッキンソン社のＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒを用いてＦＡＣＳ法により各細胞のＤＮＡ量の定量を行い、ＤＮＡ断片化を起こした細胞の割合を測定する。
以上により、本発明化合物のヒト由来のがん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）に対する優れたＤＮＡ断片化誘導作用を測定することができ、本発明化合物のＸ線増感作用を測定することができる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、医薬組成物、抗がん剤として供することができる。
本明細書で用いる「がん」という用語は、各種肉腫及び癌腫を含み、固形がん及び造血器がんを含む。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫等である。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫等である。
本明細書で用いる「がんの治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。更に好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。
本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適ながんとしては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等が挙げられる。
本発明に係る医薬組成物又は抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕；水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど；  添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
本発明の医薬組成物又は抗がん剤に係る製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；  例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；  例えばステアリン酸等の脂肪酸；  例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩；  例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子；  例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；  例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；  例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；  その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物０．１〜１００重量％、好ましくは５〜９８重量％の有効成分を含んでいてもよい。
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
これら製剤は常法又は慣用技術に従って当業者が容易に製造することができる。例えば経口製剤の場合、例えば本発明化合物の適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、本発明化合物を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、本発明化合物適量を０．９％生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。
本発明化合物は各種がん治療に有用な他剤と組み合わせて、又は放射線療法と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
放射線療法それ自体は、がん治療の分野における一般的な方法を意味する。当該放射線療法にはＸ線、γ線、中性子線、電子線、陽子線等、種々の放射線種、線源が用いられるが、最も一般的な放射線療法は線形加速器を用いる外部放射線によるものでγ線を照射する。
本発明化合物は放射線療法と組み合わせることにより、当該放射線療法の治療効果を高めることができ、がん治療の分野において放射線増感剤としても有用なものとなり得る。
本発明化合物のもう１つの側面は、がん治療の分野において他の抗がん剤の増感剤としても有用なことである。
本発明化合物は、放射線療法と組み合わせ、及び／又は以下に示す他の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。
ここで放射線又は抗がん剤の「増感剤」とは、がん治療の分野において、放射線療法及び／又は抗がん剤を使用した化学療法と組み合わせて使用することにより、それら放射線療法及び／又は化学療法の治療効果を相加的又は相乗的に高める薬剤を意味する。
本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、それぞれ上記製剤と同様に製造することができる。また、本発明化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法又は慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。
本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤が挙げられる。
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムなどであり、好ましくは、シタラビン、ゲムシタビンなどである。
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどであり、好ましくは、ドキソルビシン、マイトマイシンＣなどである。
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物に化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどであり、好ましくは、エトポシドなどである。
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシンなどである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構及び活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田  他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（ＩＩ）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチン又はシスプラチンなどである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。
本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ；ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、又は分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、  ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに；  ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに；  オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に；  ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に；  カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に；  イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に；  トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に；  テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に；  リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード  Ｎ−オキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ウェルファーマから；  シクロホスファミドは、エンドキサン（商品名）として塩野義製薬から；  イホスファサミドは、イフォミド（商品名）として塩野義製薬から；  メルファランは、アルケラン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から；  ミトブロニトールは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から；  カルボコンは、エスキノン（商品名）として三共から；  チオテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から；  ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ウエルファーマから；  及びニムスチンは、ニダラン（商品名）として三共から；  テモゾロミドは、テモダール（商品名）としてシェリングから；  及びカルムスチンは、グリアデル  ウォファー（商品名）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（商品名）として武田薬品から；  ６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（商品名）としてアベンティスから；  メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から；  ５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（商品名）として協和発酵から；  テガフールは、フトラフール（商品名）として大鵬薬品から；  ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから；  カルモフールは、ヤマフール（商品名）として山之内製薬から；  シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から；  シタラビンオクホスファートは、ストラシド（商品名）として日本化薬から；  エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から；  Ｓ−１は、ＴＳ−１（商品名）として大鵬薬品から；  ゲムシタビンは、ゲムザール（商品名）としてリリーから；  フルダラビンは、フルダラ（商品名）として日本シェーリングから；  及びペメトレクスド  ジソディウムは、アリムタ（商品名）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から；  ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から；  ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から；  ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（商品名）として山之内製薬から；  ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から；  ペプロマイシンは、ペプロ（商品名）として日本化薬から；  マイトマイシンＣは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から；  アクラルビシンは、アクラシノン（商品名）として山之内製薬から；  ピラルビシンは、ピノルビン（商品名）として日本化薬から；  エピルビシンは、ファルモルビシン（商品名）としてファルマシアから；  ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（商品名）として山之内製薬から；  イダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてファルマシアから；  及びシロリムスは、ラパムン（商品名）としてワイスから；  バルルビシンは、バルスター（商品名）としてアンスラ  ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（商品名）として塩野義製薬から；  ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名）として杏林製薬から；  ビンデシンは、フィルデシン（商品名）として塩野義製薬から；  エトポシドは、ラステット（商品名）として日本化薬から；  ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から；  ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから；  パクリタキセルは、タキソール（商品名）としてブリストルから；  及びビノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（商品名）として日本化薬から；  カルボプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから；  ネダプラチンは、アクプラ（商品名）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（商品名）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから；  トポテカンは、ハイカムチン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（商品名）としてアストラゼネカから；  イマチニブは、グリベック（商品名）としてノバルティスから；  及びエルロチニブは、タルセバ（商品名）としてオーエスアイ  ファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。
上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（商品名）としてブリストルマイヤーズスクイブから；  ベバシズマブは、アバスチン（商品名）としてジェネンテックから；  リツキシマブは、リツキサン（商品名）としてバイオジェンから；  アレムツズマブは、カンパス（商品名）としてベルレックスから；  及びトラスツズマブは、ハーセプチン（商品名）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（商品名）として住友製薬から；  インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（商品名）として武田薬品から；  インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（商品名）としてシェリングプラウから；  インターフェロンβは、ＩＦＮβ（商品名）として持田製薬から；  インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（商品名）として塩野義製薬から；  及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（商品名）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（商品名）として三共から；  レンチナンは、レンチナン（商品名）としてアベンテイスから；  シゾフィランは、ソニフィラン（商品名）として科研製薬から；  ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から；  及びウベニメクスは、ベスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（商品名）として日本ワイスレダリーから；  Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（商品名）として協和発酵から；プロカルバジンは、ナツラン（商品名）として日本ロシュから；  ダカルバジンは、ダカルバジン（商品名）として協和発酵から；  ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（商品名）としてブリストルから；  ペントスタチンは、コフォリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から；  及びトレチノインは、ベサノイド（商品名）として日本ロシュから；  アレファセプトは、アメビブ（商品名）としてバイオジェンから；  ダルベポエチン  アルファは、アラネスプ（商品名）としてアムジェンから；  アナストロゾールは、アリミデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  エキセメスタンは、アロマシン（商品名）としてファイザーから；  ビカルタミドは、カソデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  リュープロレリンは、リュープリン（商品名）として武田薬品から；  フルタミドは、ユーレキシン（商品名）としてシェリングプラウから；  フルベストラントは、ファスロデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  ペガプタニブ  オクタソディウムは、マクゲン（商品名）としてギリードサイエンスから；  デニリューキン  ジフティトクスは、オンタック（商品名）としてリガンドから；  アルデスリューキンは、プロリューキン（商品名）としてキロンから；  チロトロピン  アルファは、チロゲン（商品名）としてゲンザイムから；  アルセニック  トリオキシドは、トリセノックス（商品名）としてセル  セラピューティクスから；  ボルテゾミブは、ベルケイド（商品名）としてミレニウムから；  カペシタビンは、ゼロダ（商品名）としてロシュから；  及びゴセレリンは、ゾラデックス（商品名）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。
本発明は治療的に有効量の本発明化合物、その薬学的に許容され得る塩又はエステルを、投与が必要な対象に投与することからなるがんの治療法をも包含する。
本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、本発明化合物の投与形態、使用される本発明化合物の種類、使用される本発明化合物の剤型；  併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。
本発明に係る方法において、本発明化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができるが、一応の目安として、例えば、１日当たりの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、１ないし１０００ｍｇの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、更に好ましくは点滴静注の場合、例えば、１日当たり１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、１〜４８時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、１日１回ないし５回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、１〜６週間である。
また、本発明化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日２００〜３００ｍｇを１〜３回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、１日５〜１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静注又は点滴静注し、以後、５〜７．５ｍｇ／ｋｇを隔日に１日１回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい）。
Ｓ−１（テガフール・ギメスタット・オスタットカリウム）の治療単位は、例えば、初回投与量（１回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の１日２回、２８日間連日経口投与し、その後１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、１．２５ｍ２未満：４０ｍｇ／回、１．２５ｍ２以上〜１．５ｍ２未満：５０ｍｇ／回、１．５ｍ２以上：６０ｍｇ／回であり、患者の状態により適宜増減する。
ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして１回１ｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。
ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）で４〜６日間連日静脈内ワンショット投与後、７〜１０日間休薬し、これを１コースとし、２〜３コース繰り返す。ここで、総投与量は、５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。
エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日６０〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）で５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１７５〜２００ｍｇを５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。
パクリタキセルの治療単位は、例えば、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３時間かけて点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。
シスプラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で投与し、３週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
カルボプラチンの治療単位は、例えば、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２を３０分以上かけて点滴静注し、少なくとも４週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
オキザリプラチンの治療単位は、１日１回８５ｍｇ／ｍ２を静注し、２週間休薬し、これを１コースとして繰り返す。
イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、１日１回１００ｍｇ／ｍ２、１週間間隔で３〜４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。
トポテカンの治療単位は、例えば、１日１回１．５ｍｇ／ｍ２を５日間点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。
シクロホスファミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１００ｍｇ連日静注し、患者が耐えられる場合は１日２００ｍｇに増量してもよく、総量で３０００〜８０００ｍｇ投与するが、適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１００〜２００ｍｇで投与する。
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、１日１回２５０ｍｇを経口投与する。
セツキシマブの治療単位は、例えば、第１日目に４００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、その後２５０ｍｇ／ｍ２を毎週点滴静注する。
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週点滴静注する。
トラスツズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブとして初回投与時には４ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて１週間間隔で点滴静注する。
エキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には１日１回２５ｍｇを食後に経口投与する。
リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には１２週に１回として１１．２５ｍｇを皮下に投与する。
イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。
５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第１日目から第５日目に５−ＦＵ  ４２５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン  ２００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、これを４週間間隔で繰り返す。
実施例・製造例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例及び製造例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００又はＣ−２００（和光純薬）又はＮＨ（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。ＭＳスペクトルは、ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ（日本電子（ＪＥＯＬ））又はＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（マイクロマス）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、ＶＸＲ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
製造例・実施例における略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル  トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＢＨ３−ＤＭＳ：ボラン−ジメチルスルフィド錯体
ＢＵ４ＮＨＳＯ４：硫酸水素テトラブチルアンモニウム
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｈｆ（ＯＴｆ）４：トリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチル・メチル・エーテル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ｐＴｓ：ｐ−トルエンスルホニル
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
製造例１
７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000050
４−アミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル３．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム１．１２ｇを加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に２，６−ジクロロフェニルイソシアネート４．３８ｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び１Ｎ塩酸水溶液を加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。析出した固体をメタノール−酢酸エチル混合溶媒で固化させ、ろ取し、表題化合物を白色固体として３．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．３３（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３４２
製造例２
７−クロロ−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000051
製造例１で用いた２，６−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネート２９８ｍｇを用いる以外は製造例１と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として１１０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３２２
製造例３
７−クロロ−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−イミノ−３’４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000052
製造例１で用いた２，６−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロ−６−フルオロアニリンとトリホスゲンから調整した２−クロロ−６−フルオロフェニルイソシアネート５８９ｍｇを用いる以外は製造例１と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として５２０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３２６
製造例４
７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000053
製造例１で用いた２，６−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに２，６−ジクロロ−４−フルオロアニリンとトリホスゲンから調整した２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート５７０ｍｇを用いる以外は製造例１と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として３５０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３５９
製造例５
７−クロロ−３−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000054
製造例１で用いた２，６−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに２−クロロ−４，６−ジフルオロアニリンとトリホスゲンから調整した２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニルイソシアネート６１３ｍｇを用いる以外は製造例１と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として１７０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３４４
製造例６
７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000055
製造例１で用いた２，６−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに３−アミノ−２，４−ジクロロピリジンとトリホスゲンから調整した２，４−ジクロロ−３−イソシアナートピリジン６１１ｍｇを用いる以外は製造例１と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として２３０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３４３
製造例７
７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000056
製造例１で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．００ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に炭酸カリウム４８４ｍｇ、ヨウ化メチル４５６ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸水溶液に攪拌しながら加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をクロロホルム−メタノール−ヘキサンから固化させ、表題化合物を黄色固体として７００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７８（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５６
製造例８
７−クロロ−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000057
製造例７で用いる７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例２で得た７−クロロ−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２００ｍｇを用いる以外は製造例７と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として１５６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２８（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．３５（３Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３６
製造例９
７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000058
製造例７で用いる７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例６で得た７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は製造例７と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として３８ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７
製造例１０
２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミンの製造
１）メチル  １−（２−シアノフェニル）シクロプロパンカルボキシレートの製造
2008153207.tif 000059
２−シアノフェニル酢酸メチル４．０ｇのトルエン（４０ｍＬ）溶液に臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム１．５ｇ、１，２−ジブロモエタン６．５ｇ及び５０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色固体として３．０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．４３−７．３６（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），１．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０２
２）メチル  １−［２−（アミノメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシレート１塩酸塩の製造
2008153207.tif 000060
上記反応１）で得た化合物２．９５ｇのエタノール５０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素１．６ｇを加え、２気圧水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を無色固体として３．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４７（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３８（３Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．１Ｈｚ），７．３６−７．２９（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５４（３Ｈ，ｓ），１．６１−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．２９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０６
３）１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−３’−オンの製造
2008153207.tif 000061
上記反応２）で得た化合物３．２ｇのメタノール５０ｍＬ溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液を加え中和した後、減圧下メタノールを留去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を無色固体として２．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１７４
４）７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−３’−オンの製造
2008153207.tif 000062
上記反応３）で得た化合物２．１ｇの硫酸６０ｍＬ溶液に硝酸カリウム１．３ｇを５分間かけて徐々に加え、更に室温にて１０分間攪拌した。反応液を氷水にあけ析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、表題化合物を黄色固体として２．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２１９
５）７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の製造
2008153207.tif 000063
水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇのテトラヒドロフラン懸濁液に、氷冷下３フッ化ホウ素ジエチルエーテルコンプレックス６．３ｇを加え、１時間攪拌した。反応液に上記反応４）で得た化合物２．４ｇのテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、飽和重曹水で中和した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールに溶解し、５Ｎ塩酸を加え、１時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣を炭酸カリウム水溶液で中和した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０５
６）２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の製造
2008153207.tif 000064
上記反応５）で得た化合物（２．３ｇ）、ホルムアルデヒドの３７％水溶液２．７ｍＬ及び酢酸０．７ｍＬのメタノール５０ｍＬ溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、メタノールを減圧下留去した。残渣を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色固体として１．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．１６−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．０６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２１９
７）２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミンの製造
2008153207.tif 000065
上記反応６）で得た化合物１．７ｇのエタノール２０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素８００ｍｇを加え、１気圧水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色固体として１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５０−６．４８（２Ｈ，ｍ），６．３８−６．３６（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），０．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．６Ｈｚ），０．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１８９
製造例１１
３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンの製造
１）７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン１塩酸塩の製造
2008153207.tif 000066
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン１０ｇの硫酸３０ｍＬ溶液に、氷冷下硝酸カリウム７．２ｇを加え１時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、２０％イソプロパノール−クロロホルム混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加えた。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を黄色固体として９．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４２（２Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．２８−３．１６（８Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１９３
２）３−メチル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの製造
2008153207.tif 000067
製造例１０−６）で用いた７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記反応１）で得た化合物を用いる以外は製造例１０−６）と同様の方法で表題化合物を黄色油状物として１．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０３（８Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０７
３）３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンの製造
2008153207.tif 000068
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記反応２）で得た化合物を用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として８５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４８−６．４４（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），２．８３（４Ｈ，ｓ），２．５９−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１７７
製造例１２
３−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンの製造
１）３−シクロプロピル−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの製造
2008153207.tif 000069
製造例１１−１）で得た化合物１ｇ、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン１．５ｇ及び酢酸０．２５ｍＬのメタノール４０ｍＬ溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．５５ｇを加え、５０℃にて１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、メタノールを減圧下留去した。残渣を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として８６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．９７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．４Ｈｚ），２．８２（４Ｈ，ｓ），１．７９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１０．９，３．０Ｈｚ），０．５４−０．４７（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２３３
２）３−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンの製造
2008153207.tif 000070
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに製造例１２−１）で得た化合物８６０ｍｇを用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として６８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），２．７８（８Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．９，３．１Ｈｚ），０．５１−０．４６（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０３
製造例１３
３−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンの製造
１）３−（２−メトキシエチル）−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの製造
2008153207.tif 000071
製造例１１−１）で得た化合物１ｇ、２−クロロエチルメチルエーテル８３０ｍｇ、トリエチルアミン６６０ｍｇ及び炭酸カリウム１，８ｇの１，４−ジオキサン１０ｍＬ溶液を１００℃にて１５時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として６２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２１（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．０３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．７Ｈｚ），２．７６−２．７１（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２５１
２）３−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンの製造
2008153207.tif 000072
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに製造例６−１）で得た化合物６２０ｍｇを用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４８−６．４３（２Ｈ，ｍ），３．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．６５（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２２１
製造例１４
２−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）エタノールの製造
１）２−（７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）エタノールの製造
2008153207.tif 000073
製造例１１−１）で得た化合物３ｇ、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）アセトアルデヒド４．６ｇのメタノール１００ｍＬ溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム１．６ｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、メタノールを減圧下留去した。残渣を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、塩酸−メタノール溶液を加え、室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として３．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ），２．７６−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．６８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２３７
２）２−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）エタノールの製造
2008153207.tif 000074
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに製造例７−１）で得た化合物１．１ｇを用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として７１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４８−６．４４（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），２．８４−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０７
製造例１５
３−（２，２−ジフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンの製造
１）２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートの製造
2008153207.tif 000075
２，２−ジフルオロエタノール１ｍＬ及びトリエチルアミン２．２ｍＬのクロロホルム１００ｍＬ溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２．７ｍＬを氷冷下加え、３０分間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を得た。
２）３−（２，２−ジフルオロエチル）−７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの製造
2008153207.tif 000076
製造例１１−１）で得た化合物１ｇ、製造例１５−１）で得た化合物３．２ｇ及び炭酸カリウム１，２ｇのアセトニトリル１００ｍＬ溶液を６０℃にて５時間攪拌した。反応液を冷却後、クロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として４３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００−７．９６（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．１，４．３Ｈｚ），３．０７−３．００（４Ｈ，ｍ），２．９７−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８１（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２５７
３）３−（２，２−ジフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンの製造
2008153207.tif 000077
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに製造例１５−２）で得た化合物４３０ｍｇを用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），６．４５−６．４４（１Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．１，４．１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．９，４．４Ｈｚ），２．８０（８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２２７
製造例１６
２−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
１）エチル  （７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）アセテートの製造
2008153207.tif 000078
製造例１１−１）で得た化合物１ｇ、炭酸カリウム１．２ｇ及びトリエチルアミン０．６ｍＬのテトラヒドロフラン４０ｍＬ懸濁液にブロモ酢酸エチル７３０ｍＬ加え、１５時間加熱還流した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．０５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．８１（４Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．１，３．１Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２７９
２）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（７−ニトロ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）アセトアミドの製造
2008153207.tif 000079
上記反応１）で得た化合物１．１ｇのテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）混合溶媒２０ｍＬに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、室温にて２０分間攪拌した。反応液を塩酸水溶液にて中和した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍＬに溶解し、ジメチルアミン塩酸塩７７０ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６３０ｍｇ及びトリエチルアミン２．８ｍＬを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として１．１ｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２７８
３）２−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
2008153207.tif 000080
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに製造例９−２）で得た化合物を用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として６００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４７−６．４３（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．６９−２．６２（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２４８
製造例１７
（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルインダン−２，５−ジアミン、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルインダン−２，５−ジアミンの製造
2008153207.tif 000081
１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロインダン−２−アミンの製造
製造例１０−６）で用いた原料の代わりに、アドバンストシンセシス・アンド・キャタリシス（ＡｄｖａｎｃｅｄＳｙｎｔｈｅｓｉｓ＆Ｃａｔａｌｙｓｉｓ）、第３４３巻、４６１−４７２項に準じる方法により合成した５−ニトロ−２−アミノインダン・１硫酸塩を用いる以外は製造例１０−６）と同様の方法で橙色油状化合物として表題化合物を３．２９ｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０７
２）（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルインダン−２，５−ジアミン、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルインダン−２，５−ジアミンの製造
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記１）で得た化合物を用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で淡黄色固体化合物として表題化合物のラセミ体混合物を１．５８ｇ得た。
ラセミ体混合物化合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫＯＤ−Ｈ（２０ｍｍＸ２５０ｍｍ）（ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝７５：２５：０．１）にて光学分割し、（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルインダン−２，５−ジアミンを白色固体として５８２ｍｇ、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルインダン−２，５−ジアミンを白色固体として５５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．３２（１Ｈ，ｍ），６．９８−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．５０（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０４−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．３４（６Ｈ，ｓ）．
製造例１８
２−［［（２Ｓ＊）−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノール、及び２−［［（２Ｒ＊）−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノールの製造
１）Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−ニトロインダン−２−アミンの製造
2008153207.tif 000082
５−ニトロインダン−２−アミン１硫酸塩２ｇ、（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）アセトアルデヒド１．９ｇのメタノール１００ｍＬ溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．９１ｇを加え、室温にて２日間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、メタノールを減圧下留去した。残渣を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として１．５６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．９Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．４Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．９Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０６（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３３７
２）ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヒドロキシエチル）−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）カルバメートの製造
2008153207.tif 000083
上記反応１）で得た化合物１．５６ｇのクロロホルム１００ｍＬ溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボン酸無水物１．４ｍＬ及びトリエチルアミン１．３ｍＬを加え、室温にて５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフランに溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液７ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、０．５Ｎ塩酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を黄色油状物として１．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７−８．０３（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．３２−３．１５（４Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３２３
３）２−［［（２Ｓ＊）−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノール、及び２−［［（２Ｒ＊）−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノールの製造
2008153207.tif 000084
上記反応２）で得た化合物３００ｍｇのクロロホルム５ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣、ホルムアルデヒドの３７％水溶液０．２ｍＬ及び酢酸０．０５ｍＬのメタノール１０ｍＬ溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．１２ｇを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、メタノールを減圧下留去した。残渣を水で希釈し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣のエタノール１０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加え、１気圧水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物のラセミ体混合物を得た。この混合物をＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２０ｍｍＸ２５０ｍｍ）（ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝８５：１５：０．１）にて光学分割し、２−［［（２Ｓ＊）−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノール、及び２−［［（２Ｒ＊）−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノールをそれぞれ白色固体として３３．６ｍｇ、及び３１．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．４８−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．９，５．９Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．５，８．３Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２３７
製造例１９
Ｔｅｒｔ−ブチル  ６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−２’−カルボキシレートの製造
１）２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−３’（４’Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000085
２−シアノフェニル酢酸メチル１０ｇ及びチタニウムテトライソプロポキシド１７．９ｇのジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液にエチルマグネシウムブロミドの２Ｍジエチルエーテル溶液３８ｍＬを室温にて滴下し、更に１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加え、有機層を分離した。更に水層をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色固体として１．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３９（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．１１（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．７６（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），１．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１７４
２）６’−ニトロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−３’（４’Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000086
上記反応１）で得た化合物１．８ｇの硫酸２０ｍＬ溶液に硝酸カリウム１．１ｇを氷冷下徐々に加え、更に室温にて１５時間攪拌した。反応液を２８％アンモニア水溶液で中和し、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を黄色固体として１．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），１．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２１９
３）６’−ニトロ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］の製造
2008153207.tif 000087
製造例１０−５）で用いた７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−３’−オンの代わりに上記反応２）で得た化合物を用いる以外は製造例１０−５）と同様の方法で表題化合物を黄色油状物として９４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９８−７．９３（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２８−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．１５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０５
４）ｔｅｒｔ−ブチル  ６’−ニトロ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−２’−カルボキシレートの製造
2008153207.tif 000088
上記反応３）で得た化合物３８ｍｇのクロロホルム２ｍＬ溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボン酸無水物０．０６ｍＬ及びトリエチルアミン０．０５ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として３５ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３０５
５）Ｔｅｒｔ−ブチル  ６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−２’−カルボキシレートの製造
2008153207.tif 000089
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記反応４）で得た化合物３５ｍｇを用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として２７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．４３−６．３９（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３１−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．１４−１．１０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２７５
製造例２０
２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−６’−アミンの製造
１）２’−メチル−６’−ニトロ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］の製造
2008153207.tif 000090
製造例１０−６）で用いた７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに製造例１９−３）で得た化合物を用いる以外は製造例１０−６）と同様の方法で表題化合物を無色固体として１００ｍｇ得た。
２）２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−６’−アミンの製造
2008153207.tif 000091
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記反応１）で得た化合物１００ｍｇを用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），０．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１８９
製造例２１
２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−アミンの製造
１）２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オンの製造
2008153207.tif 000092
アルファ−テトラロン５ｍＬの濃塩酸６０ｍｌ溶液に、氷冷下アジ化ナトリウム２．６ｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、炭酸カリウムで中和した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を黄色固体として２．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０６−１．９９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１６２
２）２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンの製造
2008153207.tif 000093
上記反応１）で得た化合物１ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液に氷冷下水素化リチウムアルミニウム７１０ｍｇを加え、５０℃にて１５時間攪拌した。反応液に水０．７ｍＬ及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．７ｍＬを氷冷下加え、２時間攪拌した。セライトろ過により不溶物をろ過して除き、更にジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下留去し、表題化合物を得た。
３）２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンの製造
2008153207.tif 000094
製造例１０−６）で用いた７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記１）で得た化合物を用いる以外は製造例１０−６）と同様の方法で表題化合物を無色固体として６００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１５−７．１０（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．７３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１６２
４）２−メチル−８−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンの製造
2008153207.tif 000095
製造例１９−２）で用いた２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−３’（４’Ｈ）−オンの代わりに上記反応３）で得た化合物を用いる以外は製造例１９−２）と同様の方法で、表題化合物を黄色固体として５１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ），７．２９−７．２６（１Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．７７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０７
５）２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−アミンの製造
2008153207.tif 000096
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記反応４）で得た化合物５２０ｍｇを用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として２８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．５７−１．５１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１７７
製造例２２
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの製造
１）７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１塩酸塩の製造
2008153207.tif 000097
製造例１９−２）で用いた２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−３’（４’Ｈ）−オンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いる以外は製造例１９−２）と同様の方法で７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを得た。これを酢酸エチルに溶解した後、４Ｎ塩酸−酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。更にメタノールから再結晶し、表題化合物を黄色固体として５．６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４８（２Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４２−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．１０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１８０
２）２−メチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
2008153207.tif 000098
上記反応１）で得た化合物１０ｇ、ホルムアルデヒドの３７％水溶液１０．４ｍＬ及び酢酸４ｍＬのメタノール４５０ｍＬ溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム５．９ｇを加え、５０℃にて１５時間攪拌した。析出している固体をろ取し、メタノールで洗浄した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色固体として８．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１９３
３）２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの製造
2008153207.tif 000099
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記反応２）で得た化合物８．７ｇを用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として７．３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１６４
製造例２３
２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの製造
１）２−イソプロピル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
2008153207.tif 000100
製造例１０−６）で用いた７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに製造例２２−１）で得た化合物を、またホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトンを用いる以外は製造例１０−６）と同様の方法で表題化合物を無色固体として８７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９８−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２２１
２）２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの製造
2008153207.tif 000101
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記反応１）で得た化合物８７０ｍｇを用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として５００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．９１−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７１（４Ｈ，ｍ），１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１９１
製造例２５
２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの製造
１）２−（２−メトキシエチル）−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
2008153207.tif 000102
製造例１３−１）で用いた７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンの代わりに製造例２２−１）で得た化合物１ｇを用い、１，４−ジオキサンの代わりにアセトニトリルを用いる以外は製造例１３−１）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として７２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２３７
２）２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの製造
2008153207.tif 000103
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記反応１）で得た化合物を用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として５９０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．６６−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．７１（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２０７
製造例２６
２−（７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノールの製造
１）２−（７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノールの製造
2008153207.tif 000104
製造例２２−１）で得た化合物３ｇ、２−クロロエタノール２．３ｇ及び炭酸カリウム３．９ｇのアセトニトリル溶液３０ｍＬを１００℃にて１５時間攪拌した。反応液を冷却後、クロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色固体として１．５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２８−７．２５（１Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２２３
２）２−（７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノールの製造
2008153207.tif 000105
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記反応１）で得た化合物を用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６３−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），２．７９（４Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１９３
製造例２７
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの製造
2008153207.tif 000106
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに製造例２２−１）で得た化合物１ｇを用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色油状物として５００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］１４９
製造例２８
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドリン−５−アミンの製造
１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチルアミンの製造
2008153207.tif 000107
５−ニトロインドリン１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム７３０ｍｇを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液に２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩１．８ｇを加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応液を冷却後、クロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を黄色油状物として９５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３０（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２５０
２）１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドリン−５−アミンの製造
2008153207.tif 000108
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記反応１）で得た化合物９４０ｍｇを用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を黄色油状物として５９９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３１（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２２０
製造例２９
２−（６−アミノ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノール塩酸塩の製造
１）ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−ニトロフェニル）エチル］カーバメートの製造
2008153207.tif 000109
３−ニトロフェニルアセトニトリル１０ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液にボラン−ジメチルスルフィド錯体６．４４ｍＬを加え還流下２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し５％塩酸−メタノール溶液４０ｍＬを加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去後、ジエチルエーテルを加えた。得られた固体に、テトラヒドロフラン５０ｍＬ、５Ｍ水酸化ナトリウム２７．１ｍＬ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボン酸無水物１６．１５ｇを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に、水、酢酸エチルを加え有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、無色オイル状表題化合物を１５．９５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
２）ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（３−アミノフェニル）エチル］カーバメートの製造
2008153207.tif 000110
上記１）で得られた化合物１５．９５ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ及びメタノール５０ｍＬの溶液に、水酸化パラジウム−炭素４．２１ｇを加え、水素雰囲気下、終夜攪拌した。触媒をろ去後、濃縮し、表題化合物を白色固体として１３．７５ｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］２３７
３）１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
2008153207.tif 000111
上記２）で得られた化合物２．３６ｇにトリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え室温にて３０分間攪拌した。反応液を濃縮した後、８５％リン酸６ｍＬ、２，２−ジメトキシプロパン１．６ｍＬを加え７０℃にて３日間攪拌した。更に２，２−ジメトキシプロパン１ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置を用い１４０℃にて３時間反応した。反応液を水にて希釈した後、炭酸カリウムを加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、無色オイル表題化合物を１．２４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４１（６Ｈ，ｓ）．
４）ｔｅｒｔ−ブチル  （１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カーバメートの製造
2008153207.tif 000112
上記３）で得られた化合物６７３ｍｇのエタノール溶液１０ｍＬに１Ｍ塩酸３．８２ｍＬ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボン酸無水物１．０８ｇを加え７０℃にて終夜攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色オイルとして６６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１６（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｓ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．４２（６Ｈ，ｓ）．
５）ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カーバメートの製造
2008153207.tif 000113
製造例１８−１）で用いた５−ニトロインダン−２−アミン１硫酸塩の代わりに上記４）で得られた化合物を用いる以外は製造例１８−１）と同様の方法で表題化合物を白色固体として４８０ｍｇ得た。
６）２−（６−アミノ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノール塩酸塩の製造
2008153207.tif 000114
上記５）で得られた化合物４８０ｍｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５ｍＬに溶解させ、室温で２時間撹拌し、更に５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、表題化合物を白色固体として３００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．９６−３．７６（３Ｈ，ｍ），３．６３−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．０１−２．８６（２Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２１
製造例３０
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン］−６’−アミンの製造
2008153207.tif 000115
製造例２９−２で得られた化合物３５０ｍｇに８５％リン酸２ｍＬを加え７０℃にて１時間攪拌した。更にシクロブタノン０．１４４ｍＬを加え、マイクロウェーブ反応装置を用い１４０℃にて３時間反応した。反応液を水にて希釈した後、炭酸カリウムを加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、無色オイル状化合物として表題化合物を１５７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．９Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４７−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．０７（３Ｈ，ｍ），２．０２−１．９２（１Ｈ，ｍ）．
製造例３１
３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−イソキノリン］−６’−アミンの製造
2008153207.tif 000116
製造例３０のシクロブタノンの代わりにシクロペンタノンを用いる以外は製造例３０と同様の方法で無色オイル状化合物として表題化合物１０７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．８９−１．８１（８Ｈ，ｍ）．
製造例３２
２−アセチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
2008153207.tif 000117
製造例２９−４）で得られた化合物１００ｍｇのピリジン１ｍＬ溶液に無水酢酸０．０８ｍＬを加え室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を１０％リン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物にトリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、白色固体として表題化合物４４．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．７８（６Ｈ，ｓ）．
製造例３３
１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの製造
１）１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000118
フェニルアセトニトリル１０ｇのポリリン酸２００ｇ溶液を１４０℃に加熱し、アセトン１４．９ｇを１時間かけて滴下した。更に１時間攪拌した後、冷却し反応液に氷水、ジイソプロピルエーテルを加えた。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、褐色固体として表題化合物６．２２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．１４（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
２）１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩の製造
2008153207.tif 000119
上記１）の反応で得られた化合物５．５７ｇのテトラヒドロフラン６０ｍＬの溶液にボラン−ジメチルスルフィド錯体９．０６ｍＬを加え終夜加熱した。反応液を室温まで冷却しメタノール溶液３０ｍＬを加え、３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し濃塩酸３．１３ｍＬを加え、３０分間加熱還流した。溶媒を留去後、エタノール及びジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、白色固体として表題化合物を１．５６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４０−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．１６（３Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６５（６Ｈ，ｓ）．
３）１，１−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
2008153207.tif 000120
上記２）の方法で得られる化合物３．１ｇに氷冷下、濃硫酸２５ｍＬ、発煙硝酸（ｄ１．５２）１ｍＬを加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にした後、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、褐色固体として表題化合物１．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．５１（６Ｈ，ｓ）．
４）１，１，２−トリメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
2008153207.tif 000121
製造例１０−６）で用いた７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記３）の方法で得られる化合物を用いる以外は製造例１０−６）と同様の方法で表題化合物を白色固体として９０．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９７−２．８８（４Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ）．
５）１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの製造
2008153207.tif 000122
上記４）の方法で得られた化合物９０．９ｍｇのエタノール１０ｍＬに水酸化パラジウム−炭素１２０ｍｇを加え、水素雰囲気下、終夜攪拌した。触媒をろ去後、濃縮し、粗生成物として表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｓ）．
製造例３４
２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
2008153207.tif 000123
エチルアミン７．６５ｍＬを、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第６３巻、４１１６−４１１９項に準じる方法により合成した２−｛２−［（メチルスルホニル）オキシエチル｝−４−ニトロベンジルメタンスルホネート１．０８ｇのクロロホルム１５ｍＬ溶液に滴下し、１２時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加えて攪拌した後に水層を分離した。得られた水層に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２−エチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを黄色固体として２１０ｍｇ得た。
得られた化合物２０８ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬ、メタノール１ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素２０８ｍｇを加え、水素雰囲気下にて１２時間撹拌した。反応系を窒素に置換し触媒をろ過して濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し表題化合物を黄色固体として１６４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７７
製造例３５
（２Ｓ）−１−（６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−２−オールの製造
2008153207.tif 000124
製造例３４で用いたエチルアミンの代わりに（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いる以外は製造例３４と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４９．７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．６６−３．５５（５Ｈ），２．４５（１Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０７
製造例３６
２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
製造例３４で用いたエチルアミンの代わりに２−メトキシエタンアミンを用いる以外は製造例３４と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３９．１ｍｇ得た。
2008153207.tif 000125
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．５８−３．５４（４Ｈ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０７
製造例３７
２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノールの製造
2008153207.tif 000126
製造例３４で用いたエチルアミンの代わりに２−アミノエタノールを用いる以外は製造例３４と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３１．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．６２−３．５８（４Ｈ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９３
製造例３８
（７Ｒ＊）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、及び（７Ｓ＊）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、及び（６Ｒ＊）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、及び（６Ｓ＊）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンの製造
１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミドの製造
2008153207.tif 000127
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸３ｇのクロロホルム２０ｍＬ溶液に塩化オキザリル１．９４ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０２６ｍＬを加え室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液２２．１３ｍＬを加えた。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、粗生成物として表題化合物３．５３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１３−７．０８（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．９７−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．０６−１．８６（２Ｈ，ｍ）．
２）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタンアミンの製造
2008153207.tif 000128
水素化リチウムアルミニウム１．３２ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に、氷冷下、上記１）で得られた化合物３．５３ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬを滴下した。反応液を７０℃にて終夜攪拌後、氷冷下、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍＬ及び水１．５ｍＬを加えた。不溶物をろ去し、濃縮後、粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、無色油状物質として表題化合物２．９７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１２−７．０８（４Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，４．９，２．０Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．９Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．２Ｈｚ），２．２８−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．００−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．３５（１Ｈ，ｍ）．
３）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタンアミン及びＮ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタンアミンの製造
2008153207.tif 000129
上記２）で得られた化合物２．９７ｇのトリフルオロ酢酸１５ｍＬ溶液に硝酸（比重１．４１）４ｍＬを加え室温にて終夜攪拌した。反応液を氷水に注ぎ込み、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にした後、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を混合物として２．９５ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３５
４）（７Ｒ＊）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、（７Ｓ＊）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、（６Ｒ＊）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、及び（６Ｓ＊）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンの製造
2008153207.tif 000130
製造例３３−５）で用いた１，１，２−トリメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに上記３）で得られた化合物を用いる以外は製造例３３−５）と同様の方法で６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンとその位置異性体を含む混合物として６５６ｍｇ、及び７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンを６０１ｍｇ得た。
６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンをＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ−Ｈ（２０ｍｍＸ２５０ｍｍ）（ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝７５：２５：０．１）にて光学分割し、（６Ｒ＊）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンを１５６ｍｇ、及び（６Ｓ＊）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンを１５９ｍｇ得た。
また、７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンをＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２０ｍｍＸ２５０ｍｍ）（ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝８５：１５：０．１）にて光学分割し、（７Ｒ＊）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンを２３７ｍｇ、及び（７Ｓ＊）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンを２４３ｍｇ得た。
（６Ｒ＊）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、及び（６Ｓ＊）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．１Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ），２．３４−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．２３−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．３１（１Ｈ，ｍ）．
（７Ｒ＊）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、及び（７Ｓ＊）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，５．４Ｈｚ），２．７３−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），１．９５−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．３０（１Ｈ，ｍ）．
製造例３９
（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミン、（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミン、（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミンの製造
１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンの製造
2008153207.tif 000131
β−テトラロン２．０２ｇのテトラヒロドフラン１０ｍＬ溶液に０．３Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム−１／２塩化亜鉛のメタノール溶液４６ｍＬ、２Ｍジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液６．９ｍＬを加え室温にて終日攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｎ塩酸を加えた。酸性溶液を酢酸エチルにて洗浄した後、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性にし、酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、無色油状物質として表題化合物８５７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１２−７．０７（４Ｈ，ｍ），２．９８−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．９，２．９Ｈｚ），２．３７（６Ｈ，ｓ），２．１５−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．５７（１Ｈ，ｍ）．
２）Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、及びＮ，Ｎ−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンの製造
2008153207.tif 000132
製造例３８−３）で用いたＮ，Ｎ−ジメチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メタンアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−アミンを用いる以外は製造例３８−３）と同様の方法で表題化合物を無色油状の混合物として９４６ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２１
３）（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミン、（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミン、（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミンの製造
2008153207.tif 000133
2008153207.tif 000134
上記２）で得られた化合物９４６ｍｇのエタノール１０ｍＬの溶液に、水酸化パラジウム−炭素（２０％）５００ｍｇを加え、水素雰囲気下、３時間攪拌した。触媒をろ去後、濃縮し、粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、ラセミ体混合物であるＮ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミンを１１９ｍｇ及び、ラセミ体混合物であるＮ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミンを４２０ｍｇ得た。
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミンをＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２０ｍｍＸ２５０ｍｍ）（ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝８０：２０：０．１）にて光学分割し、（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミンを白色固体として５７．４ｍｇ、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミンを白色固体として５２．９ｍｇ得た。
Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミンをＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（２０ｍｍＸ２５０ｍｍ）（ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン＝８０：２０：０．１）にて光学分割し、（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミンを白色固体として１４４ｍｇ、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミンを白色固体として１４６ｍｇ得た。
（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．８６−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１，１０．７Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．６，２．６Ｈｚ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．１０−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５２（１Ｈ，ｍ）．
（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミン、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），２．８５−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．９，２．９Ｈｚ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．１０−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．６１−１．５１（１Ｈ，ｍ）．
製造例４０
２−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
１）６−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000135
６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン５５２ｍｇ、２−ヨードピリジン０．５２１ｍＬ、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン０．０７７ｍＬ、リン酸三カリウム６２２ｍｇに１，４−ジオキサン５ｍＬを加え１００℃にて２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和アンモニア水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固体の６−ヨード−２−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとの１：１の混合物として５８２ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０５
２）ｔｅｒｔ−ブチル  （１−オキソ−２−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カーバメートの製造
2008153207.tif 000136
上記反応で得られた混合物５８２ｍｇのテトラヒドロフラン１４ｍＬの溶液にＸＡＮＴＰＨＯＳ（商品名）２０７ｍｇ、酢酸パラジウム２０ｍｇ、炭酸セシウム１．７５ｇ、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５１ｍｇを加え、７０℃にて終夜攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、白色固体として表題化合物を５９０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝４．９，１．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８，１．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．０６（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），４．３０−４．２６（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５４（９Ｈ，ｓ）．
３）６−アミノ−２−ピリジン−２−イル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000137
上記反応で得られる化合物６８６ｍｇにトリフルオロ酢酸３ｍＬを加え３０分間攪拌した。反応液をテトラヒドロフランで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、白色固体として表題化合物を４２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０，１．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８，１．５Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９，１．０Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
４）２−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
2008153207.tif 000138
水素化リチウムアルミニウム３３．３ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に氷冷下、上記反応で得られた化合物７０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬを加えた。反応液を７０℃にて１時間攪拌後、氷冷下、４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．０５ｍＬ、水０．０５ｍＬを加えた。不溶物をろ去し、濃縮後、粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、無色油状物質として表題化合物５２．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ），７．５０−７．４６（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５９−６．５４（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
製造例４１
２−エチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
１）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−エチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カーバメートの製造
2008153207.tif 000139
製造例１０−６）で用いた７−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに製造例２９−４）で得られた化合物を、また３７％ホルムアルデヒド水溶液の代わりにアセトアルデヒドを用いる以外は製造例１０−６）と同様の方法で表題化合物を白色固体として１０４ｍｇ得た。
２）２−エチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
2008153207.tif 000140
製造例２９−６）で用いたｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カーバメートの代わりに上記１）で得られた化合物を用いる以外は製造例２９−６）と同様の方法で表題化合物を白色固体として６６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．８４（６Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０５
製造例４２
１−（６−アミノ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの製造
１）ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］カーバメートの製造
2008153207.tif 000141
製造例２９−４）で得られた化合物１００ｍｇのエタノール４ｍＬ溶液にイソブチレンオキシド（１１７ｍｇ）を加えた後、終夜加熱還流した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色アモルファスとして４１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１７−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．３５（６Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ）．
２）１−（６−アミノ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの製造
2008153207.tif 000142
製造例２９−６）で用いたｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カーバメートの代わりに上記１）で得られた化合物を用いる以外は製造例２９−６）と同様の方法で表題化合物をを白色アモルファスとして３０ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４９
製造例４３
２−シクロプロピル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
１）ｔｅｒｔ−ブチル  （２−シクロプロピル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カーバメートの製造
2008153207.tif 000143
製造例１２−１）で用いた７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン１塩酸塩の代わりに製造例２９−４）で得られた化合物を用いる以外は製造例１２−１）と同様の方法で表題化合物を無色油状物として３８７ｍｇ得た。
２）１−（６−アミノ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの製造
2008153207.tif 000144
製造例２９−６で用いたｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カーバメートの代わりに上記１で得られた化合物を用いる以外は製造例２９−６と同様の方法で表題化合物をを白色固体として２６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．９７−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．４７（６Ｈ，ｓ），０．６１−０．４８（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１７
製造例４４
２−［（ジメチルアミノ）アセチル］−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
１）１，１−ジメチル−６−ニトロ−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000145
冷却下、硫酸４ｍＬに硝酸カリウム６９２ｍｇを加えた後、製造例３３−１で得た１，１−ジメチル−１，４−ジヒドロイソキノリン−３（２Ｈ）−オン１ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を氷水に処理した後、析出した固体をろ取した。水で洗浄後、５０℃で減圧乾燥し、表題化合物とその位置異性体の混合物を淡黄色固体として９３７ｍｇ得た。
２）ｔｅｒｔ−ブチル  １，１−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸の製造
2008153207.tif 000146
上記１）で得られた化合物６００ｍｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ懸濁液に１．０Ｍボランのテトラヒドロフラン溶液８．１７ｍＬを加えた後、７０℃で１時間攪拌した。５Ｎ塩酸水溶液をゆっくり滴下した後、更に７０℃で３０分間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、１，１−ジメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと１，１−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの混合物を褐色固体として３２１ｍｇ得た。この混合物２７０ｍｇのクロロホルム１ｍＬ溶液にトリエチルアミン０．２ｍＬと二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル３７１ｍｇを加えた後、終夜加熱還流した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、１，１−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色アモルファスとして５１ｍｇ得た。
３）１，１−ジメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造
2008153207.tif 000147
上記２）で得られた化合物５０ｍｇのクロロホルム１ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた後、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して表題化合物を黄白色アモルファスとして３０ｍｇ得た。
４）２−（１，１−ジメチル−６−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン）−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミンの製造
2008153207.tif 000148
上記３）で得られた化合物をクロロアセチルクロリド０．０２４ｍＬのクロロホルム２ｍＬ溶液に加えた後、トリエチルアミン０．０８２ｍＬを加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液で中和した後、水で希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、２−（クロロアセチル）−１，１−ジメチル−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを黄色油状物として４１ｍｇ得た。この化合物４１ｍｇのアセトニトリル２ｍＬ溶液にジメチルアミンの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液０．２２ｍＬを加え、６０℃で２０分間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を白色固体として２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．３０（６Ｈ，ｓ），１．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
５）２−［（ジメチルアミノ）アセチル］−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
2008153207.tif 000149
窒素雰囲気下、上記４）で得られた化合物２０ｍｇのメタノール３ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素２０ｍｇを加えた後、水素置換し、室温で２時間攪拌した。窒素置換後、セライト濾過にて不溶物を除去し、ろ液の溶媒を留去することで、表題化合物をアモルファスとして１６ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６２
製造例４５
Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミンの製造
１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−アミンの製造
2008153207.tif 000150
ＷＯ２００４／０８７１２４に記載の方法により得られた７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール２００ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド０．１６ｍＬとトリエチルアミン０．２９ｍＬを加え、１時間攪拌した。不溶物をセライト濾過にて除去した後、ろ液の溶媒を留去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解させた後、ジメチルアミンの２Ｍテトラヒドロフラン溶液１．５５ｍＬを加え、６０℃で終夜攪拌した。放冷後、反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油状物として１００ｍｇ得た。
２）Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミンの製造
2008153207.tif 000151
上記１）で得られた化合物１００ｍｇのメタノール３ｍＬ溶液に塩化アンモニウム２４ｍｇと鉄５００ｍｇを加えた後、７０℃で２時間攪拌した。不溶物を熱時濾過により除去した後、ろ液の溶媒を留去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物を無色油状物として８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ），３．７４−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６４−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），１．９５−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．５６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９１
製造例４６
２−（２−メトキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
１）ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（２−メトキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］カーバメートの製造
2008153207.tif 000152
製造例１３−１）で用いた７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン１塩酸塩の代わりに製造例２９−４で得られるｔｅｒｔ−ブチル  （１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カーバメートを用いる以外は製造例１３−１）と同様の方法で表題化合物を得た。
２）２−（２−メトキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
2008153207.tif 000153
製造例２９−６）で用いたｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カーバメートの代わりに上記反応１）で得た化合物を用いる以外は製造例２９−６）と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３５
製造例４７
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−アミンの製造
１）７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オンの製造
2008153207.tif 000154
６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン２ｇの濃塩酸３０ｍｌ溶液に、氷冷下アジ化ナトリウム８９０ｍｇを加え、４０℃にて１５時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、炭酸カリウムで中和した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を無色固体として１．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０１−１．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７７
２）２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−アミンの製造
2008153207.tif 000155
製造例２１−２で用いた２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オンの代わりに上記１）で得た化合物を用いる以外は製造例２１−２と同様の方法で表題化合物を無色固体として２５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．７３−１．６６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１６３
製造例４８
５−アミノ−１，１，２，３，３−ペンタメチルイソインドリンの製造
１）１，１，２，３，３−ペンタメチルイソインドリンの製造
2008153207.tif 000156
Ｎ−メチルフタルイミド４８３ｍｇのＴＨＦ溶液６．０ｍＬに氷冷下、塩化ジルコニウム１．４０ｇを加え、氷冷下にて３０分間撹拌した。０．９６Ｍ塩化メチルマグネシウムＴＨＦ溶液１８．７ｍＬを加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に氷冷下、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色固体として１０５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．１３（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．３３（１２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９０
２）５−ニトロ−１，１，２，３，３−ペンタメチルイソインドリンの製造
2008153207.tif 000157
製造例１９−２で用いた２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−３’（４’Ｈ）−オンの代わりに上記１）で得た化合物を用いる以外は製造例１９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として６３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．３７（６Ｈ，ｓ），１．３６（６Ｈ，ｓ）．
３）５−アミノ−１，１，２，３，３−ペンタメチルイソインドリンの製造
2008153207.tif 000158
製造例１０−７）で用いた２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに上記２）で得た化合物を用いる以外は製造例１０−７）と同様の方法で表題化合物を淡黄色油状物として５５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．４５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．３５（１２Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０５
製造例４９
５−アミノ−１，１，２−トリメチルイソインドリンの製造
2008153207.tif 000159
１）５−メトキシ−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造
2008153207.tif 000160
５−メトキシ−３，３−ジメチルイソインドリン−１−オン３８２ｍｇのＤＭＦ溶液８．０ｍＬに氷冷下、６０％水素化ナトリウム９６ｍｇを加え、氷冷下にて３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０．１９ｍＬを加え、室温にて７時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色固体として３８１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｓ）．
２）５−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造
2008153207.tif 000161
上記１）で得た化合物３７６ｍｇのクロロホルム溶液５．５ｍＬに氷冷下、１．０Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液３．６６ｍＬを加え、氷冷下にて８時間撹拌した。反応液に水１０ｍＬを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を無色固体として３３９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９３−６．９０（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），１．４３（６Ｈ，ｓ）．
３）２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造
2008153207.tif 000162
上記２）で得た化合物１８５ｍｇ及び５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール１８７ｍｇのＤＭＦ溶液４．３ｍＬに炭酸カリウム１７９ｍｇを加え、室温にて１３時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、得られた無色油状物をエタノール９．０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、５０ｐｓｉの水素雰囲気下、室温にて３日間震とうした。反応液を濾過し、触媒をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、表題化合物を無色油状物として１３４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０、７．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ），３．０４（３Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｓ）．
４）２，３，３−トリメチル−６−ニトロイソインドリン−１−オンの製造
2008153207.tif 000163
製造例１９−２で用いた２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−３’（４’Ｈ）−オンの代わりに上記３）で得た化合物を用いる以外は製造例１９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１５８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．５Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｓ）．
５）１，１，２−トリメチル−５−ニトロイソインドリンの製造
2008153207.tif 000164
上記４）で得た化合物１５５ｍｇのＴＨＦ溶液３．５ｍＬに１．１７ＭボランＴＨＦ溶液２．４０ｍＬを加え、４０時間加熱還流した。氷冷下、反応液に１Ｍ塩酸４ｍＬを加えた後、１時間加熱還流した。反応液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色固体として６３ｍｇ得た。酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を淡黄色油状物として１２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），８．０７−８．０６（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．２９（６Ｈ，ｓ）．
６）５−アミノ−１，１，２−トリメチルイソインドリンの製造
2008153207.tif 000165
上記５）で得た化合物１２０ｍｇのメタノール溶液３．０ｍＬに１０％パラジウム炭素２４ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応液を濾過し、触媒をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下留去し、表題化合物を黄色油状物として１００ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９２−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．５８−６．５３（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７７
製造例５０
５−アミノ−２，３，３−トリメチルイソインドリンの製造
１）５−（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造
2008153207.tif 000166
製造例４９−２で得た５−ヒドロキシ−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オン１６５ｍｇのクロロホルム溶液４．３ｍＬに氷冷下、トリエチルアミン０．１９２ｍＬ及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物０．１７４ｍＬを加え氷冷下にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍＬを加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、表題化合物を無色固体として２５７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ），７．３７−７．３２（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），１．４９（６Ｈ，ｓ）．
２）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造
2008153207.tif 000167
上記１）で得た化合物２５５ｍｇ、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１１１ｍｇ、酢酸パラジウム９ｍｇ、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（商品名）９１ｍｇ、炭酸セシウム５１４ｍｇ及びＴＨＦ８．０ｍＬの混合物を７０℃にて１３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル３０ｍＬで希釈し混合物を濾過した。濾液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を淡橙色固体として１１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ）．
３）５−アミノ−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オンの製造
2008153207.tif 000168
上記２）で得た化合物１１０ｍｇとトリフルオロ酢酸０．５０ｍＬの混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、表題化合物を淡黄色固体として８９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），１．４１（６Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９１
４）５−アミノ−２，３，３−トリメチルイソインドリンの製造
2008153207.tif 000169
５−アミノ−２，３，３−トリメチルイソインドリン−１−オン８９ｍｇのＴＨＦ溶液３．８ｍＬに水素化アルミニウムリチウム２９ｍｇを加え、混合物を７０℃にて３時間撹拌した。５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．０５ｍＬを加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣に１０％メタノール／クロロホルムを加え、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を淡黄色固体として４５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．５Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．２２（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７７
製造例５１
１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
１）ｔｅｒｔ−ブチル  （１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）カーバメートの製造
2008153207.tif 000170
製造例２９−４）で得た化合物に１／２ＺｎＣｌ２・ＮａＢＨ３ＣＮの０．３Ｍメタノール溶液１０ｍＬを加えた後、３７％ホルムアルデヒド水溶液０．５７ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固体として４３２ｍｇ得た。
２）１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンの製造
2008153207.tif 000171
上記１）で得られた化合物４３２ｍｇのクロロホルム２ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸８ｍＬを加えた後、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調製した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水／１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、表題化合物を黄褐色油状物として２７７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．３６（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９１
製造例５２
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルチオ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
2008153207.tif 000172
エチル  ４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート１．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム３１５ｍｇを加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に２，６−ジクロロフェニルイソシアネート９７０ｍｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル及び１Ｎ塩酸水溶液を加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。析出した固体をメタノールで固化させ、ろ取し、表題化合物を白色固体として１．４３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３５４
製造例５３
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（メチルチオ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
2008153207.tif 000173
製造例５２で得た３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルチオ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン２１１μＬ、ヨウ化メチル１０５μＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸水溶液に攪拌しながら加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をメタノールから固化させ、表題化合物を黄色固体として４２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１１（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，ｓ），２．６５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６８
製造例５４
２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミン２塩酸塩の製造
１）２’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオンの製造
2008153207.tif 000174
Ｎ−メチルホモフタルイミド（４．０５ｋｇ）、１，２−ジブロモエタン（２．３９Ｌ）及びＢｕ４ＮＨＳＯ４（７８５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３２Ｌ）中に、Ｋ２ＣＯ３（６．３９ｋｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．５Ｌ）を室温で加えた。その溶液を７０℃に加熱し、６８〜７０℃で２時間攪拌した。その反応混合物を４０℃に冷却した後、水（８１Ｌ）を加えた。スラリーを４０℃にて１時間攪拌した後、室温まで放冷し、終夜攪拌した。その懸濁液をろ過し、得られた湿った結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水の混合物（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水＝１：１、２０Ｌ）で２回、及び水（２０Ｌ）の順で洗浄した。それを窒素気流下、室温で数時間、続いて減圧下終夜乾燥することにより、表題化合物を淡桃色の結晶として得た（４．６７ｋｇ、４．３０ｋｇ含有、収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ），７．５９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３５（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），２．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．０Ｈｚ）．
２）２’−メチル−７’−ニトロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−１’，３’（２’Ｈ）−ジオンの製造
2008153207.tif 000175
冷却したＨ２ＳＯ４（９．８０Ｌ）及びＨＮＯ３（４．９０Ｌ）の混合物に、工程１）で得た化合物（４．６５ｋｇ）を０〜５℃にて２時間かけて加えた。得られたスラリーを０〜５℃にて１時間攪拌した。その混合物を酢酸（１９Ｌ）で１０℃以下にて希釈した。その後、得られた溶液を冷却した水（９０Ｌ）に１時間かけて注ぎ込み、酢酸（５．５Ｌ）及び水（８Ｌ）で洗い込んだ。得られた黄色の懸濁液を１０℃にて終夜攪拌した。その懸濁液をろ過し、得られた湿った結晶を水（２５Ｌ）で２回洗浄した。それを窒素気流下、室温で３．５時間、その後、減圧下終夜乾燥することにより、粗製の表題化合物を淡黄色の結晶として得た（６．５７ｋｇ、４．９３ｋｇ含有、収率９４％）。その粗結晶をＭＴＢＥ（６２Ｌ）中に懸濁させ、室温にて終夜攪拌した。それをろ過した後、得られた湿った結晶をＭＴＢＥで２回（２４Ｌ、１２Ｌ）洗浄し、窒素気流下、室温で１時間、続いて減圧下終夜乾燥することにより、表題化合物を淡黄色の結晶として得た（４．７６ｋｇ、４．５２ｋｇ含有、回収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ）．
３）２’−メチル−７’−ニトロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］塩酸塩の製造
2008153207.tif 000176
工程２）で得た化合物（４００３ｇ）をテトラヒドロフラン（２８Ｌ）に懸濁し、その混合物を６０℃まで加温した。ＢＨ３−ＤＭＳ（６．３９Ｌ）を同温度にて２時間かけて滴下して加え、反応混合物を、窒素気流下、５７〜６２℃で２４時間、その後、６０〜６５℃で２４時間攪拌した。２０時間後、溶媒量が減少したためテトラヒドロフラン（２．４３Ｌ）を追加した。その溶液を１０℃まで冷却した後、エタノール（２４Ｌ）をゆっくり加え、更に１時間攪拌した。その溶液を、８０〜１００℃に温度調整した浴で加熱してテトラヒドロフランを除去した。その溶液の温度は最終的に７５℃に達した。テトラヒドロフランがほとんど除去された後、３Ｍ  ＨＣｌ（４０Ｌ）を加え、その溶液を７８℃にて２時間加熱した。その溶液を１０℃に冷却した後、５Ｍ  ＮａＯＨ（３２Ｌ）及びジクロロメタン（４０Ｌ）を１５℃以下に冷却しながら加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（６０Ｌ）で抽出した後、不溶物をろ別し、ジクロロメタン（２０Ｌ）で再度抽出した。合わせた有機層を３０Ｌに濃縮した。その溶媒をトルエンに置き換え、その体積を２０Ｌまで減らした。その溶液にトルエン（６０Ｌ）及び活性炭（４００ｇ）を加え、終夜攪拌した。ろ過した後、トルエン（１２Ｌ）で２回洗浄し、そのトルエン溶液の中に残った水層を分離して除き、有機層を硫酸ナトリウム（２ｋｇ）で乾燥した。乾燥剤をろ別後、トルエン（５Ｌ）で２回洗浄した。合わせた溶液に４Ｍ  ＨＣｌ−ジオキサン（３．７５Ｌ）を室温にて徐々に加え、終夜攪拌した。その懸濁液をろ過し、得られた結晶をトルエン（２０Ｌ）で２回洗浄し、減圧下、一日乾燥することにより、表題化合物を得た（３．１９ｋｇ、遊離アニリン換算２．２７ｋｇ、収率６４．０％）。
遊離塩基の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），１．１７−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．０５（２Ｈ，ｍ）．
４）２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミン２塩酸塩の製造
2008153207.tif 000177
工程３）で得た化合物（５．９ｋｇ、遊離体として４．０ｋｇ）のエタノール（２０Ｌ）溶液に、亜鉛粉（４．７９ｋｇ）を７０℃にて１０分間かけて加えた後、１２Ｍ  ＨＣｌ（１０．６９Ｌ）のエタノール溶液（１２Ｌ）を７０〜７８℃にて６０分間かけて加えた。得られた黄色の懸濁液を７０℃にて１時間攪拌した。５℃まで冷却した後、ジクロロメタン（５３．２４ｋｇ）及び５Ｍ  ＮａＯＨ（３７．７４ｋｇ）を加えた。それを室温にて１時間攪拌した後、セライトを通してろ過した。得られた湿った固まりを水及びジクロロメタンの混合物（１：１、２０Ｌ）で２回洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回（５３．０５ｋｇ、２６．６３ｋｇ）抽出した。合わせた有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（２０Ｌ）及び水（２０Ｌ）で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、その溶媒を２−プロパノールに置き換えた。体積を４０Ｌに調節した後、その溶液を室温にて活性炭（４００ｇ）で４０分間処理した。その懸濁液をろ過し、湿った活性炭を２−プロパノール（２０Ｌ）で２回洗浄した。合わせたろ液及び洗浄液に、２Ｍ  ＨＣｌのエタノール（１８．３Ｌ）溶液を室温にて６０分間かけて加え、終夜攪拌した。その懸濁液をろ過し、湿った結晶を２−プロパノール（１２Ｌ）で２回洗浄した。窒素気流下、室温にて数時間、続いて減圧下終夜乾燥することにより、表題化合物を淡黄色結晶として得た（６．３５ｋｇ、遊離アニリン換算３．８３ｋｇ、定量的収率）。
遊離塩基の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．５０−６．４８（２Ｈ，ｍ），６．３８−６．３６（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），０．９１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．６Ｈｚ），０．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：Ｍ／Ｚ［Ｍ＋Ｈ］１８９
【実施例１】
【０００４】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２塩酸塩の製造
2008153207.tif 000178
製造例１で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１．５ｇ、製造例１０で得られた２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミン１ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．８３ｇの１−ブタノール溶液を９０℃にて１５分間攪拌した。反応液を冷却後、クロロホルムで希釈し有機層を飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。これをクロロホルム−メタノール混合溶媒に溶解し、１．５当量の塩酸水溶液を加え、室温にて５分間攪拌した後溶媒を留去し、酢酸エチルで洗浄し表題化合物１．５ｇ（収率６４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），０．９０−０．８１（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９４
【実施例２】
【０００５】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000179
製造例１で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン１０８ｍｇ、国際公開第２００５／０２３８０７号に記載されている方法により合成した２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン６０ｍｇ及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物６０ｍｇの１−ブタノール溶液（１５ｍＬ）を９０℃にて１５分間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として１０２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．３２（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９６
【実施例３】
【０００６】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［３−（２，２−ジフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000180
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例１５により得られた３−（２，２−ジフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として３５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．３Ｈｚ），２．９６−２．６８（１０Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３２
【実施例４】
【０００７】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000181
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例５１により得られた１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として４５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８０（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．３２（４Ｈ，ｓ），１．２９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９６
【実施例５】
【０００８】
３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−７−｛［１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000182
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例５１で得た１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミン、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例６で得た７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として３５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．８９−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．４４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９８
【実施例６】
【０００９】
３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−１−メチル−７−｛［１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000183
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例５１で得られた１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例９で得た７−クロロ−３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として１５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９９（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９３−３．７１（３Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ），２．９４−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．１１−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６６
【実施例７】
【００１０】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（１，１，２−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000184
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例４９により得られた５−アミノ−１，１，２−トリメチルイソインドリンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を淡黄色固体として８５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８７−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．１６（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
【実施例８】
【００１１】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛（２Ｓ＊）−２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及び３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛（２Ｒ＊）−２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000185
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例１８により得られた２−［［（２Ｓ＊）−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノール又は２−［［（２Ｒ＊）−５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］（メチル）アミノ］エタノールを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例７で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物をそれぞれ白色固体として７９ｍｇ、８２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６８−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１６．５，８．０Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２６
【実施例９】
【００１２】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛〔（２Ｓ＊）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル〕アミノ｝−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及び３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛〔（２Ｒ＊）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル〕アミノ｝−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000186
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例１７により得られた（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルインダン−２，５−ジアミン、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルインダン−２，５−ジアミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例７で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物をそれぞれ白色固体として６７ｍｇ、９１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．８２−６．６３（４Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．２６（３Ｈ，ｍ），２．１１−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．５４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９７
【実施例１０】
【００１３】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［３−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000187
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりにＮ１，Ｎ１，３，３−テトラメチルインダン−１，６−ジアミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９７（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｍ），２．３３（６Ｈ，ｓ），１．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１０
【実施例１１】
【００１４】
３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−７−｛［２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000188
実施例２の７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに、製造例２で得た７−クロロ−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として１３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０２（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），２．４８（２Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），１．３２（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６
【実施例１２】
【００１５】
３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−７−｛［１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000189
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例５１で得られた１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例２で得た７−クロロ−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として１３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９０−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．４５（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７６
【実施例１３】
【００１６】
３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−７−｛［２，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000190
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに２，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例２で得られる７−クロロ−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９９（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．５０（６Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），２．８９−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６２
【実施例１４】
【００１７】
３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000191
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例１０で得られた２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例２で得られる７−クロロ−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として２３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．２９（４Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．１３（４Ｈ，ｓ），０．９１−０．８６（２Ｈ，ｍ），０．８４−０．７９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７４
【実施例１５】
【００１８】
３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−１−メチル−７−［（１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000192
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例５１で得られた１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例８により得られる７−クロロ−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として３７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０９（１Ｈ，Ｓ），７．５４−７．２２（６Ｈ，Ｍ），３．６３（３Ｈ，Ｓ），３．００−２．９１（４Ｈ，Ｍ），２．５１（３Ｈ，Ｓ），２．２２（３Ｈ，Ｓ），１．４８（６Ｈ，Ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８９
【実施例１６】
【００１９】
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000193
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例３の方法で得られる７−クロロ−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として３２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９７（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．５４（５Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５２
【実施例１７】
【００２０】
３−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000194
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例５の方法で得られる７−クロロ−３−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として１９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４−７．０９（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７０
【実施例１８】
【００２１】
３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000195
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例４で得られた７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として１５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９６（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８６
【実施例１９】
【００２２】
３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−イミノ−７−｛［１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000196
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例５１により得られた１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例４で得られた７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として１２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９１−２．９６（４Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１５
【実施例２０】
【００２３】
３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−７−｛〔（２Ｒ＊）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル〕アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及び３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−７−｛〔（２Ｓ＊）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル〕アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000197
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例１７で得られた（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルインダン−２，５−ジアミン、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルインダン−２，５−ジアミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例４で得られた７−クロロ−３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物をそれぞれ白色固体として６．０ｍｇ、及び５．０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．３５−２．２５（３Ｈ，ｍ），２．１０−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．５３（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０１
【実施例２１】
【００２４】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000198
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに２，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として３６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ），７．２４（１Ｈ，ｂｒ），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．７８（４Ｈ，ｂｒｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
【実施例２２】
【００２５】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000199
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例２９により得られた２−（６−アミノ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノール塩酸塩を用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例７で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を無色アモルファスとして５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０１（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４０
【実施例２３】
【００２６】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（１，１，２，３，３−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000200
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例４８により得られた５−アミノ−１，１，２，３，３−テトラメチルイソインドリンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を無色固体として７７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），８．０１−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．２９（６Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１０
【実施例２４】
【００２７】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イルアミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000201
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３０により得られた３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン］−６’−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例７で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１９（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．４３（３Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．３５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．０１（３Ｈ，ｍ），１．９４−１．８９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０８
【実施例２５】
【００２８】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000202
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例２９−３）の反応で得られた１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例７で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を黄白色物質として５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０２（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５５（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９６
【実施例２６】
【００２９】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２’−（２−ヒドロキシエチル）−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル］アミノ｝−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000203
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに２−（６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン−２’−イル］エタノールを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例７で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として２３．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２２（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．４５（３Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９９−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．８２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５２
【実施例２７】
【００３０】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000204
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例７で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として１６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９６
【実施例２８】
【００３１】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−６’−イルアミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及び３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000205
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例１９−５）の反応で得られたｔｅｒｔ−ブチル６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−２’−カルボキシレートを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例７で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−６’−イルアミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを白色固体として１４ｍｇ得た。また、副生成物として３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを白色固体として３０ｍｇ得た。
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−６’−イルアミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１９−８．８９（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．４１−７．３２（３Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．０９−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．０３−０．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９３
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２７−９．００（１Ｈ，ｍ），７．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．５Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４，５．３Ｈｚ），３．０１−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．６９（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．６４（１Ｈ，ｍ），０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９５
【実施例２９】
【００３２】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000206
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例７で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として２８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．６２（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８１
【実施例３０】
【００３３】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000207
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３４により得られた２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として１１１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８５（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．５２（５Ｈ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５２（２Ｈ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
【実施例３１】
【００３４】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000208
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例７で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として２８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８１
【実施例３２】
【００３５】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］｝アミノ）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000209
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３５により得られた（２Ｓ）−１−（６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−２−オールを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例７で得た７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として２０．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８４（１Ｈ，ｓ），１０．２３（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．４８（２Ｈ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．５１（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．６Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２６．
【実施例３３】
【００３６】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イルアミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000210
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３１により得られた３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−イソキノリン］−６’−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として７８．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９７（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．８３−１．７０（８Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０８
【実施例３４】
【００３７】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000211
製造例１０−６）で用いた７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに実施例３３で得られた化合物を用いる以外は製造例１０−６）と同様の方法で表題化合物を白色固体として１５．７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．００（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．７０（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２２
【実施例３５】
【００３８】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000212
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を淡黄色固体として１７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．４４（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７０
【実施例３６】
【００３９】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イルアミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000213
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３０により得られた３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン］−６’−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として９５．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．００（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．３５−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．０３（３Ｈ，ｍ），１．９６−１．８８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９４
【実施例３７】
【００４０】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000214
製造例１０−６）で用いた７’−ニトロ−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］の代わりに実施例３６で得られた化合物を用いる以外は製造例１０−６）と同様の方法で表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０３（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．５４（４Ｈ，ｍ），７．５１−７．４１（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．６，９．４Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０８
【実施例３８】
【００４１】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−６’−イルアミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000215
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例１９により得られたｔｅｒｔ−ブチル６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−２’−カルボキシレートを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を淡黄色固体として１８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１８−８．８５（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．２８（５Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１３−０．９９（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７９
【実施例３９】
【００４２】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛〔（２Ｓ＊）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及び３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛（（２Ｒ＊）−２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル〕アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
の製造
2008153207.tif 000216
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例１７により得られた（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルインダン−２，５−ジアミン、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルインダン−２，５−ジアミンをそれぞれ用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物をそれぞれ白色固体として３５０ｍｇ、及び２８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７９（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．００−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．７５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８３
【実施例４０】
【００４３】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000217
実施例２で用いた７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに、製造例７で得られる７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例２で用いた２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに２−（７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノールを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として１７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９９（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１２
【実施例４１】
【００４４】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（２−エチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000218
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例４１により得られた２−エチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を淡黄色固体として５４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８１（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３６−３．２７（２Ｈ，ｍ），２．７２（４Ｈ，ｓ），１．２９（６Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１０
【実施例４２】
【００４５】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000219
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例４２により得られた１−（６−アミノ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−２−オールを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８０（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０５−３．９６（１Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｓ），１．２６（６Ｈ，ｓ），１．１１（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５４
【実施例４３】
【００４６】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［（７Ｓ＊）−７−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及び３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［（７Ｒ＊）−７−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
の製造
2008153207.tif 000220
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３９により得られた（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミン、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジアミンをそれぞれ用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を黄色固体としてそれぞれ５１ｍｇ、及び６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８０（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．３９（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８８−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．７２−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．００−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．４７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９６
【実施例４４】
【００４７】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000221
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例５０により得られた５−アミノ−２，３，３−トリメチルイソインドリンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を淡黄色固体として８３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．９６−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１０
【実施例４５】
【００４８】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［３−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000222
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例１３により得られた３−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を淡黄色固体として４３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２３（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．５４（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２６
【実施例４６】
【００４９】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000223
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに２−（７−アミノ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノールを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｓ），１．３２（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２６
【実施例４７】
【００５０】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000224
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３５により得られた（２Ｓ）−１−（６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパン−２−オールを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として２４．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８４（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．５２（５Ｈ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．２Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．２Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１２
【実施例４８】
【００５１】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000225
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例１１により得られた３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として２４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８７−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．４１（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
【実施例４９】
【００５２】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000226
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例２９−３）により得られた１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を無色アモルファスとして５．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９８（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
【実施例５０】
【００５３】
７−［（３−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アミノ］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000227
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例１２により得られた３−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として２５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．８４−２．６５（８Ｈ，ｍ），１．８３−１．７７（１Ｈ，ｍ），０．４９−０．３４（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０８
【実施例５１】
【００５４】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000228
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例２５により得られた２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を淡黄色固体として２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１２
【実施例５２】
【００５５】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000229
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例２２により得られた２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を淡黄色固体として１５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６８
【実施例５３】
【００５６】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛（６Ｒ＊）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及び３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛（６Ｓ＊）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000230
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３８により得られた（６Ｒ＊）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、及び（６Ｓ＊）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンをそれぞれ用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物をそれぞれ黄色固体として６０ｍｇ、及び４９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．７８（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），７．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８３−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，９．３Ｈｚ），２．１８−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｓ），１．９４−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．２６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１０
【実施例５４】
【００５７】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
１）４−アミノ−２−［（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリルの製造
2008153207.tif 000231
４−アミノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル１．０ｇのトルエン（８０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に３−クロロ過安息香酸１．９ｇを加え、室温にて２０分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．３ｇ及び製造例２３により得られた２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン１．１ｇを加え、８０℃にて２０時間攪拌した。反応液を冷却後、１０％イソプロパノール−クロロホルム混合溶媒で希釈し、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として０．８８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２８（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３９（２Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｓ），２．９６−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０９
２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000232
上記１）で得た化合物８８４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム１７２ｍｇを加え、室温にて５分間攪拌した。反応液に２，６−ジクロロフェニルイソシアネート６８０ｍｇを加え室温にて４０分間撹拌した。反応溶液に水及び５Ｎ塩酸水溶液を加え減圧下濃縮した。有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体として６２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８６−１１．８０（１Ｈ，ｍ），１０．０８−１０．０３（１Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６６−３．６０（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．６３（４Ｈ，ｍ），１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９６
【実施例５５】
【００５８】
７−［（２−シクロプロピル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000233
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例４３により得られた２−シクロプロピル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を黄色固体として４２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８０（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．９６−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．４２（６Ｈ，ｓ），０．６０−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．４１−０．３５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２２
【実施例５６】
【００５９】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000234
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３６により得られた２−（２−メトキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として２５．５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８５（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．５２（５Ｈ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５８−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１２
【実施例５７】
【００６０】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［（６Ｒ＊）−６−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及び３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［（６Ｓ＊）−６−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000235
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３９により得られた（２Ｓ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミン、及び（２Ｒ＊）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジアミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物をそれぞれ黄色固体として７１ｍｇ、及び６２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），７．６１（３Ｈ，ｂｒｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８６−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１０．０Ｈｚ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．０２−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．４８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９６
【実施例５８】
【００６１】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−６’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000236
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例２０により得られた２’−メチル−３’，４’−ジヒドロ−２’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソキノリン］−６’−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として５２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０９（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．２５（５Ｈ，ｍ），６．７３−６．５７（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．０１−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．１７−０．９７（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９４
【実施例５９】
【００６２】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−（２−メトキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000237
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例４６により得られた２−（２−メトキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８０（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４０
【実施例６０】
【００６３】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛（７Ｓ＊）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、及び３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛（７Ｒ＊）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000238
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３８により得られた（７Ｒ＊）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、及び（７Ｓ＊）−７−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物をそれぞれ黄色固体として５９ｍｇ、５８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８５（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．７２−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．０Ｈｚ），２．１８−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．１４（６Ｈ，ｓ），１．９３−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．２４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１０
【実施例６１】
【００６４】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000239
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例２９により得られた２−（６−アミノ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノール塩酸塩を用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として２５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５０−３．４１（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８２−２．６８（４Ｈ，ｂｒｍ），２．５９−２．４６（２Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２６
【実施例６２】
【００６５】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000240
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例１４により得られた２−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）エタノールを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を淡黄色固体として３１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５４−３．４８（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．４６（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１２
【実施例６３】
【００６６】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000241
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例４４により得られた２−［（ジメチルアミノ）アセチル］−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として２７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．３２（６Ｈ，ｓ），１．８０（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６７
【実施例６４】
【００６７】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000242
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３７により得られた２−（６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノールを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として１９．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８４（１Ｈ，ｓ），１０．０７（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．５２（５Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５８（４Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９８
【実施例６５】
【００６８】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000243
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３３により得られた１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を黄色固体として４４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８１（１Ｈ，ｓ），９．９４（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．４２（５Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．７７−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．３３（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９６
【実施例６６】
【００６９】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000244
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに４−（７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルブタン−２−オールを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を淡黄色固体として６２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．５８（５Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），２．８９−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２６
【実施例６７】
【００７０】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000245
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例２７により得られた１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を淡黄色固体として５９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０１（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．４１（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５４
【実施例６８】
【００７１】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000246
１）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例４７により得られた２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を得た。
２）３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
製造例１０−６）で用いたβ−テトラロンの代わりに上記１）で得られた化合物を用いる以外は製造例１０−６）と同様の方法で表題化合物を白色固体として２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），２．９２−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．６１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
【実施例６９】
【００７２】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000247
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例２８により得られた１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］インドリン−５−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．２１（５Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１１
【実施例７０】
【００７３】
３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000248
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例２２により得られた２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用い、また７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに製造例２で得られる７−クロロ−３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として３５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４８
【実施例７１】
【００７４】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000249
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例２６により得られた２−（７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノールを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８４−１１．８０（１Ｈ，ｍ），１０．０８−１０．０３（１Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５２−４．４４（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．５６（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．５９−２．５３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９８
【実施例７２】
【００７５】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000250
製造例７で用いたヨードメチルの代わりに２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いる以外は製造例７と同様の方法で得られる７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−１−〔２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル〕−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを出発原料として用い、実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例２２により得られた２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を淡黄色固体として１１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９９（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１３
【実施例７３】
【００７６】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［８−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000251
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例４５により得られたＮ’，Ｎ’−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジアミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を黄色固体として２１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９４（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７６−３．６５（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），１．９８−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．５１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９６
【実施例７４】
【００７７】
２−（７−｛［６−（２，６−ジクロロフェニル）−５−イミノ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］アミノ｝−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
2008153207.tif 000252
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例１６により得られた２−（７−アミノ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンズアゼピン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を黄色固体として１９．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．７７（７Ｈ，ｍ），２．６７−２．５８（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５３
【実施例７５】
【００７８】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の製造
2008153207.tif 000253
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を黄色固体として１９．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４９（１／２Ｈ，ｓ），１１．０６（１／２Ｈ，ｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ），９．７５−９．６２（３Ｈ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５４
【実施例７６】
【００７９】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000254
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例２１により得られた２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−８−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を淡黄色固体として５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８８−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），２．９３−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．６５−１．５８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２
【実施例７７】
【００８０】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000255
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−７−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を黄色固体として１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９８（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．７０（５Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０５−４．０７（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），２．９８−３．００（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８４
【実施例７８】
【００８１】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000256
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例４０により得られた２−ピリジン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を黄色固体として６１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１２（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．４Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３１
【実施例７９】
【００８２】
７−［（２−アセチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの製造
2008153207.tif 000257
実施例２の２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンの代わりに製造例３２により得られた２−アセチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−アミンを用いる以外は実施例２と同様の方法により表題化合物を白色固体として６１．５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８４（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．７１（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２４
【実施例８０】
【００８３】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
2008153207.tif 000258
製造例５２で得た３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルチオ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５０ｍｇのクロロホルム溶液にメタクロロ過安息香酸４９ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をトルエン１０ｍｌに溶解し、製造例２２で得られた２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン２３ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４８μＬを加え、９０℃にて１２時間攪拌した。溶媒を留去した後、得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物２６ｍｇ（収率３９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５５−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４６８
【実施例８１】
【００８４】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
2008153207.tif 000259
製造例５３で得た３−（２，６−ジクロロフェニル）−１−メチル−７−（メチルチオ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン５０ｍｇのクロロホルム溶液にメタクロロ過安息香酸４７ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をトルエン１０ｍｌに溶解し、製造例２２で得られた２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミン２２ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４７μＬを加え、９０℃にて１２時間攪拌した。溶媒を留去した後、得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１９ｍｇ（収率２３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ６）δ：８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５５−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４８４
【実施例８２】
【００８５】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの製造
2008153207.tif 000260
製造例５２で得た３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（メチルチオ）ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１００ｍｇのクロロホルム溶液にメタクロロ過安息香酸７６ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をトルエン１５ｍｌに溶解し、製造例１０で得られた２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミン６５ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２００μＬを加え、９０℃にて１２時間攪拌した。溶媒を留去した後、得られた粗精製物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物８ｍｇ（収率５．７％）を黄色固体として得た
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ６）δ：８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４−７．４８（５Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），０．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），０．９１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９５
【実施例８３】
【００８６】
３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２塩酸塩３．５水和物の製造
室温にて攪拌した、２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミン２塩酸塩（１．９０ｋｇ、７．２７ｍｏｌ、１．０９当量）のクロロホルム懸濁液（１９Ｌ）に、５Ｎ  ＮａＯＨ（３．８Ｌ）を加え、その混合物を５分間攪拌した。そのクロロホルム層を分離し、水層をクロロホルム（９．５Ｌ）で抽出した。合わせたクロロホルム層を５％ＮａＣｌ水溶液（９．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（３．８ｋｇ）で１時間乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過し、クロロホルム（３．８Ｌ）で洗浄した。ろ液と洗浄液を濃縮し、粗製の油状物を得た。メタノール（４．６Ｌ）を加え、その溶液を濃縮することにより、２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−アミン（１．４０ｋｇ）を粗製の茶色がかった結晶として１０２％の収率で得た。
攪拌した、上記で得た化合物（１．４０ｋｇ、７．２７ｍｏｌ、１．０９当量）のメタノール（１０Ｌ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ−酢酸エチル（１．９２Ｌ）を１５℃以下にて加え、続いてＨｆ（ＯＴｆ）４（１０３ｇ）を加えた。１４℃に冷却した後、７−クロロ−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２．２８ｋｇ、６．６６ｍｏｌ）及びメタノール（１．５Ｌ）を加え、そのスラリーを室温にて５時間攪拌した。メタノール（６．９Ｌ）及び酢酸エチル（９．２Ｌ）を加え、そのスラリーを室温にて１時間攪拌した。酢酸エチル（４．６Ｌ）を加え、そのスラリーを１時間攪拌した。その後、酢酸エチル（４．６Ｌ）を加え、そのスラリーを室温にて終夜攪拌した。そのスラリーをろ過し、メタノール−酢酸エチル（１：１、６．９Ｌ）、続いてメタノール−酢酸エチル（１：２、６．９Ｌ）で洗浄し、室温にて窒素気流下６時間吸引、続いて窒素気流下減圧して終夜乾燥することにより、粗製の３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２塩酸塩を黄色の結晶として得た（３．８８３ｋｇ、遊離塩基換算３．３２４ｋｇ、収率１０１％）。
室温にて攪拌した、上記で得た粗製の化合物（３．８６２ｋｇ、遊離塩基換算３．３０６ｋｇ、６．６８７ｍｏｌ）のクロロホルム懸濁液（７９Ｌ）及びメタノール（３３Ｌ）に５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３３Ｌ）を加え、その混合物を２、３分間攪拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム（６．６２ｋｇ）で乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過して除き、クロロホルム−メタノール（１２：５、１４．１Ｌ）で洗浄した。ろ液及び洗浄液を６Ｌまで濃縮し、エタノール（３３Ｌ）を加え、その溶液を１０Ｌまで濃縮した。そのスラリーにエタノール（１６．５Ｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．６Ｌ）を加え、５５℃に加熱した。５５℃にて２Ｎ  ＨＣｌ−エタノール（３．３４Ｌ）を加え、続いて３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２塩酸塩３．５水和物（１７ｇ）を加え、２Ｎ  ＨＣｌ−エタノール（３．６８Ｌ）を５５℃にて１時間かけて滴下して加え、同温度で１時間熟成させた。その後、スラリーを徐々に室温まで冷却し、室温で終夜熟成させた。そのスラリーをろ過し、エタノール（９．９Ｌで２回）で洗浄し、室温にて窒素気流下数時間、続いて減圧下終夜乾燥した。その乾燥した結晶を湿った窒素気流で処理し、結晶中の水分量を調整することにより、３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン２塩酸塩３．５水和物を淡黄色結晶として得た（３．４０１ｋｇ、遊離塩基換算２．６００ｋｇ、収率７９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．７９−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），０．９０−０．８１（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］４９４
ＸＲＰＤパターン：
（２θ（ｄｅｇｒｅｅｓ），強度（ｃｐｓ））：（８．４°，２６．４），（１２．７°，２０．４），（１５．３°，１８．８），（１６．３°，１８．１），（２２．３２°，３０．９），（２４．５°，２４．５），（２４．９°，３１．２），（２６．５°，２４．６），（２８．６°，１６．６）．
水分量：
結晶中の水分量については、京都電子工業社製のＭＫＣ−５１０を用い、カールフィッシャー法で測定した結果、その結晶中の水分量は理論値１０．０％のところ、１０．３％であった。
適宜対応する原料を用い、上記実施例と同様の方法により、以下の表に示す化合物番号１ａ〜７４ａの化合物を得た（前記又は以下の構造式において、−ＮＨ−又は−ＮＨ２で表される基の水素原子の表記が便宜的に省略され、それぞれ−Ｎ−又は−Ｎと表記されている場合がある）。
2008153207.tif 000261
2008153207.tif 000262
2008153207.tif 000263
2008153207.tif 000264
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2008153207.tif 000269
2008153207.tif 000270
2008153207.tif 000271
下表に上記化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータとＭＳデータを示す。
2008153207.tif 000272
2008153207.tif 000273
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2008153207.tif 000277
2008153207.tif 000278
2008153207.tif 000279
2008153207.tif 000280
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成21年12月2日(2009.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008153207.tif 000301
［式中、
Ａ１及びＡ２は、それぞれ独立して、窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基若しくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
環Ｂは、式（ａ）
【化２】
2008153207.tif 000302
で表される環と縮合する５員ないし７員の脂肪族環を意味するか、又は該５員ないし７員の脂肪族環と他の３員ないし７員の脂肪族環から形成されるスピロ環又はビシクロ環であって、式（ａ）で表される環と縮合する環を意味し、ここで該環Ｂを構成する１又は２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ａ）−で表される基で置き換えられていてよく、また、該環Ｂを構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよく；
Ｃｙはハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基に置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環基を意味し；
Ｑ１ａ、Ｑ１ｂ、Ｑ１ｄ及びＱ１ｅは、それぞれ独立して、単結合又はＣ１−Ｃ６アルキレン基を意味し、ここで該Ｃ１−Ｃ６アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、スルフィニル基、スルホニル基若しくはカルボニル基で置き換えられていてよく；
Ｒ１は水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ２はハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくはヘテロアリール基を意味し；
Ｒ１ａは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味するか、又は−Ｑ１ｂ−Ｃｙ若しくは−Ｑ１ｄ−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｒ１ｇで表される基を意味し；
Ｒ１ｂ及びＲ１ｃは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基若しくはＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味するか、又は−Ｑ１ｅ−Ｎ（Ｒ１ｈ）Ｒ１ｉで表される基を意味し；
Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し；
Ｒ１ｈ及びＲ１ｉは、それぞれ独立して、水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基及びＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基又はＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル基を意味し；そして
Ｘは＝ＮＨ又は＝Ｏで表される基を意味する］で表される化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項２】
Ｘが＝ＮＨである請求項１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子であるか、又はハロゲン原子若しくは水酸基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項２記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項４】
Ｒ２がハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基及びヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基又はピリジル基である請求項２又は３記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項５】
Ａ１及びＡ２がともに無置換のメチン基である請求項２記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項６】
環Ｂの式（ａ）で表される環と縮合する５員ないし７員の脂肪族環が式（ｂ−１）
【化３】
2008153207.tif 000303
からなる群より選択される環であり、式（ａ）で表される環と縮合するスピロ環が式（ｂ−２）
【化４】
2008153207.tif 000304
からなる群より選択される環であり、そして、式（ａ）で表される環と縮合するビシクロ環が式（ｂ−３）
【化５】
2008153207.tif 000305
からなる群より選択される環であって、ここで該環Ｂを構成する１又は２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基又は−Ｎ（Ｒ１ａ）−で表される基で置き換えられていてよく、また、該環Ｂを構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項２又は５記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項７】
式（ａｂ−１）
【化６】
2008153207.tif 000306
で表される基が、式（ｂ−１０）
【化７】
2008153207.tif 000307
で表される基からなる群より選択される基（ここにおいて、Ｒ２ａは水素原子を意味するか、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ２−Ｃ７アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ２−Ｃ７アルカノイル基を意味するか、又は−Ｑ１ｂ−Ｃｙ若しくは−Ｑ１ｄ−Ｎ（Ｒ１ｆ）Ｒ１ｇで表される基を意味し；Ｃｙ、Ｑ１ｂ、Ｑ１ｄ、Ｒ１ｆ及びＲ１ｇは請求項１における定義と同じ意味を有する）であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項６記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項８】
式（ａｂ−１）
【化８】
2008153207.tif 000308
で表される基が、式（ｂ−１１）
【化９】
2008153207.tif 000309
で表される基からなる群より選択される基であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項７記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項９】
式（ａｂ−１）
【化１０】
2008153207.tif 000310
で表される基が、式（ｂ−１２）
【化１１】
2008153207.tif 000311
で表される基からなる群より選択される基であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項８記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項１０】
式（ａｂ−１）
【化１２】
2008153207.tif 000312
で表される基が、式（ｂ−２０）
【化１３】
2008153207.tif 000313
で表される基からなる群より選択される基であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項６記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項１１】
式（ａｂ−１）
【化１４】
2008153207.tif 000314
で表される基が、式（ｂ−２１）
【化１５】
2008153207.tif 000315
で表される基からなる群より選択される基であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項１０記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項１２】
式（ａｂ−１）
【化１６】
2008153207.tif 000316
で表される基が、式（ｂ−２２）
【化１７】
2008153207.tif 000317
で表される基であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項１１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項１３】
式（ａｂ−１）
【化１８】
2008153207.tif 000318
で表される基が、式（ｂ−３０）
【化１９】
2008153207.tif 000319
で表される基からなる群より選択される基であって、該基の脂肪族環を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は−Ｑ１ａ−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｒ１ｃで表される基で置換されていてもよい、請求項６記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体。
【請求項１４】
以下の化合物から選択される請求項１記載の化合物：
（１）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（３）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（４）  ３−（２，４−ジクロロピリジン−３−イル）−４−イミノ−７−｛［１，１，２−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（５）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（１，１，２−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（６）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛〔２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル〕アミノ｝−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（７）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［３−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（８）  ３−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−イミノ−７−［（２’−メチル−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−イソキノリン］−７’−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（９）  ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１０）  ３−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１１）  ３−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１２）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２，５−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１３）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−４−イミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１４）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−｛［２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ｝−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１５）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１６）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛〔２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル〕アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド〔４，５−ｄ〕ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１７）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−｛［７−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１８）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−７−［（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（１９）  ３−（２，６−ジクロロフェニル）−７−（｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝アミノ）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
（２０）  ７−［（２−アセチル−１，１−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−イミノ−３，４−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；又は
その薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体。
【請求項１５】
治療的に有効量の請求項１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５記載の医薬組成物を含むことを特徴とする抗がん剤。
【請求項１７】
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、以下の（ａ）及び（ｂ）の２つの別個の製剤を含むことを特徴とする組み合わせ製剤。
（ａ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくはＮ−オキシド誘導体を含む製剤、並びに
（ｂ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容され得る塩若しくはエステルを含む製剤；
ここで、抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。
【請求項１８】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１７の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容され得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１５記載の医薬組成物を含むことを特徴とする放射線増感剤。
【請求項２０】
請求項１５記載の医薬組成物を含むことを特徴とする、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１７の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容され得る塩の増感剤。
【請求項２１】
抗がん剤を製造するための請求項１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体の使用。
【請求項２２】
抗がん剤を製造するための、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体の使用であって、放射線療法と組み合わせて、及び／又は抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１７の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容され得る塩と組み合わせた、前記使用。
【請求項２３】
抗がん剤を製造するための、請求項１記載の化合物、その薬学的に許容され得る塩又はＮ−オキシド誘導体の使用であって、放射線療法と組み合わせた、前記使用。
【国際調査報告】
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