【手続補正書】
【提出日】平成17年5月10日(2005.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2004536070.tif 000001
［式中、
ｍは０、１または２であり；ｎ＝０、１または２であり；
ＱはＣまたはＮであり；
Ａは（ＣＨ２）ｘ（ｘは１〜５である）であるか；またはＡは（ＣＨ２）ｘ１（ｘ１は２〜５である）で、アルケニル結合またはアルキニル結合が該鎖に結合しているか；またはＡは−（ＣＨ２）ｘ２−Ｏ−（ＣＨ２）ｘ３−（ｘ２は０〜５で、ｘ３は０〜５である、但し少なくともｘ２およびｘ３の１つは０でない）であり；
Ｘ１はＣＨまたはＮであり；
Ｘ２はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ３はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ４はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但しＸ２、Ｘ３およびＸ４のうち少なくとも１つはＮであり；
Ｘ５はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ６はＣまたはＮであり；
Ｘ７はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但しＸ５、Ｘ６またはＸ７のうち少なくとも１つはＮであり；およびＸ１〜Ｘ７の各々が上記のように定義される場合において、ＣはＣＨを含み得；
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノから選択され；
Ｒ３およびＲ３ａは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（ハロ）アリールオキシカルボニル、アルキルオキシ（ハロ）アリールオキシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキルヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アルキニルオキシカルボニル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキルまたはアミノカルボニルアリールアリールアルキルから独立して選択され；
ＹはＣＯ２Ｒ４（Ｒ４はＨ若しくはアルキル、またはプロドラッグエステルである）であるか、またはＹはＣ−連結した１−テトラゾール、構造Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ａ）Ｒ５（Ｒ４ａはＨまたはプロドラッグエステルであり、Ｒ５はアルキルまたはアリールである）のホスフィン酸または構造Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４ａ）２のホスホン酸であり；
（ＣＨ２）ｘ、（ＣＨ２）ｘ１、（ＣＨ２）ｘ２、（ＣＨ２）ｘ３、（ＣＨ２）ｍ、および（ＣＨ２）ｎは適宜、１、２または３個の置換基で置換され得る］
を有し、そのすべての立体異性体、そのプロドラッグエステル、およびその医薬的に許容される塩を含む化合物。
【請求項２】
構造：
【化２】
2004536070.tif 000002
［式中、
ｍは０、１または２であり；ｎ＝０、１または２であり；
ＱはＣまたはＮであり；
ｘ２は０〜５で、ｘ３は０〜５であるが、但し少なくともｘ２およびｘ３の１つは０でなく；
Ｘ２はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ３はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘ４はＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、但しＸ２、Ｘ３およびＸ４のうち少なくとも１つはＮであり；およびＸ２〜Ｘ４の各々が上記のように定義される場合において、ＣはＣＨを含み得；
Ｒ１はＨまたはアルキルであり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノであり；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノから選択され；
Ｒ３およびＲ３ａは同一または異なって、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アルキル（ハロ）アリールオキシカルボニル、アルキルオキシ（ハロ）アリールオキシカルボニル、シクロアルキルアリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール−ヘテロアリールカルボニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロヘテロアルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロヘテロアルキルヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアリールオキシカルボニル、アリールアルキルオキシカルボニル、アルキルアリールオキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アリールアルキルアリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アルキニルオキシカルボニル、ハロアルコキシアリールオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールオキシアリールオキシカルボニル、アリールスルフィニルアリールカルボニル、アリールチオアリールカルボニル、アルコキシカルボニルアリールオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールオキシアリールカルボニル、アリールオキシアリールアルキルオキシカルボニル、アリールアルケニルオキシカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールオキシアルキルオキシカルボニル、アリールアルキルスルホニル、アリールチオカルボニル、アリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、アリールヘテロアリールアルキル、アルコキシアリールカルボニル、アリールオキシヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシアリールアルキル、アリールアリールアルキル、アリールアルケニルアリールアルキル、アリールアルコキシアリールアルキル、アリールカルボニルアリールアルキル、アルキルアリールオキシアリールアルキル、アリールアルコキシカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、アリールカルボニルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアリールアルキル、アリールアルケニルヘテロアリールアルキル、アリールアミノアリールアルキルまたはアミノカルボニルアリールアリールアルキルから独立して選択され；
（ＣＨ２）ｘ２、（ＣＨ２）ｘ３、（ＣＨ２）ｍ、および（ＣＨ２）ｎは適宜、１、２または３個の置換基で置換され得る］
を有し、そのすべての立体異性体、そのプロドラッグエステル、およびその医薬的に許容される塩を含む化合物。
【請求項３】
構造：
【化３】
2004536070.tif 000003
を有する請求項１の化合物。
【請求項４】
構造：
【化４】
2004536070.tif 000004
を有する請求項１の化合物。
【請求項５】
（ＣＨ２）ｘ、（ＣＨ２）ｘ１、（ＣＨ２）ｘ２、（ＣＨ２）ｘ３が、アルキレン、アルケニレン、アレニル、またはアルキニレンである、請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｘ１がＣＨである請求項１の化合物。
【請求項７】
ＸがＮである請求項１の化合物。
【請求項８】
構造：
【化５】
2004536070.tif 000005
［式中、Ｒ１はアルキルであり、ｘ２は１、２または３であり、ｍは０または１であり、または（ＣＨ２）ｍはＣＨＯＨまたはＣＨ−アルキルであり、ｎは１であり、（ＣＨ２）ｎは結合またはＣＨ２であり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は全部で１、２または３個の窒素を表し、Ｒ３はアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールであり、およびＲ３ａはＨまたはアルキルである］を有する、請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣＨ３、およびＲ３がフェニル、またはアルキル、ポリハロアルキル、ハロまたはアルコキシで置換されるフェニルである、請求項８の化合物。
【請求項１０】
構造：
【化６】
2004536070.tif 000006
【化７】
2004536070.tif 000007
を有する請求項１の化合物。
【請求項１１】
請求項１の化合物およびそのための医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１の化合物からなる、血中ブドウ糖レベルの低下剤または糖尿病の治療剤。
【請求項１３】
請求項１の化合物からなる、前悪性疾患、初期悪性疾患、悪性疾患、または形成異常疾患の治療剤。
【請求項１４】
請求項１の化合物と、脂質低下剤、脂質調節剤、抗糖尿病剤、抗肥満剤、降圧剤、血小板凝集阻害剤、および／または抗骨多孔剤（該抗糖尿病剤は、１、２、３またはそれ以上のビグアナイド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ両アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰ４阻害剤、ａＰ２阻害剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、インスリンおよび／またはメグリチナイドであり；該抗肥満剤は、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ａＰ２ 阻害剤および／または摂食障害剤であり；該脂質低下剤は、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬ受容体活性の上方制御剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、またはＡＣＡＴ阻害剤であり；該降圧剤は、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤、カルシウムチャンネルブロッカーおよび／またはβ−アドレナリン作動性遮断薬である）とからなる組み合わせ医薬。
【請求項１５】
該抗糖尿病剤が、１、２、３またはそれ以上のメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、ＬＹ３１５９０２、Ｐ３２／９８および／またはＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８Ａであり、
該抗肥満剤が、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、および／またはマジンドールであり、
該脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７００、コレスタゲル、ナイアシンおよび／またはＬＹ２９５４２７であり、
該降圧剤が、ＡＣＥ阻害剤（カプトプリル、フォシノプリル、エナラプリル、リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルまたはモエキシプリル）；ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤（オマパトリラット、［Ｓ［（Ｒ＊，Ｒ＊）］−ヘキサヒドロ−６−［（２−メルカプト−１−オキソ−３−フェニルプロピル）アミノ］−２，２−ジメチル−７−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（ゲモパトリラット）またはＣＧＳ ３０４４０）；アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン）；アムロジピン ベスィレート、プラゾシンＨＣｌ、ベラパミル、ニフェジピン、ナドロール、プロプラノロール、カルベジロール、またはクロニジンＨＣｌであり、
該血小板凝集阻害剤が、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモールまたはイフェトロバンである、請求項１４の組み合わせ。
【請求項１６】
請求項１４の組み合わせ医薬からなる、インスリン耐性、高血糖、高インスリン血症、または遊離脂肪酸またはグリセロールの血中レベルの上昇、高脂血症、肥満症、シンドロームＸ、代謝異常症侯群、炎症、糖尿病性合併症、障害性ブドウ糖ホメオスタシス、障害性ブドウ糖耐性、高トリグリセリド血症またはアテローム性動脈硬化症の治療剤。
【請求項１７】
該疾患が、脂肪肉腫または上皮性腫瘍である、請求項１３の治療剤。
【請求項１８】
該上皮性腫瘍が、乳房、前立腺、大腸、卵巣、胃または肺の腫瘍である、請求項１７の治療剤。
【請求項１９】
請求項１の化合物からなる、過敏性大腸症候群、クローン病、胃潰瘍または骨粗鬆症、または乾癬の治療剤、または肥満症、インスリン耐性、異脂肪血症、循環器疾患および肝臓異常の治療剤。
【請求項２０】
両ＰＰＡＲγアンタゴニスト／ＰＰＡＲαアゴニストからなる、ＨＭＧｉｃ、グリセロール−ＰＯ４デヒドロゲナーゼ、脂肪酸輸送タンパク質、Ｇタンパク質共役受容体２６、アジポフィリン、ケラチノサイト 脂肪酸結合タンパク質、アンジオテンシノーゲン、ＰＡＩ−１、およびレニンから選択される遺伝子発現の変動に基づく、肥満症および循環器疾患の治療剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
反応式２に、２−アリール（ヘテロアリール）−４−カルボキシ−トリアゾール化合物ＩＩの一般的合成を記載する。適当に保護されたオキシ安息香酸クロリド体またはオキシフェニル酢酸クロリド体５のメルドラム酸との塩基存在下での処理で、対応するクルードなメルドラム酸付加体６が得られ、アニリンとすぐに反応してβ−ケトアニリド体７が得られる（Synthesis, 1992, 1213-1214）。β−ケトアミド体７は、亜硝酸（塩基／亜硝酸ナトリウムからインシトゥーで産生する）との反応、続く酸処理により、対応するα−オキシム−β−ケトアミド体８を得る（引用文献： Hamanaka， E. S., et al, WO9943663）。β−ケト−アミド体８は次いで、適当に置換されたヒドラジン体９と縮合し、対応するβ−ヒドラゾン−アミド体１０を得る。中間体１０の酸による処理で、目的の２−置換された−４−カルボキサミド−トリアゾール体１１を得る（引用文献： Hamanaka, E. S., et al, WO9943663）。トリアゾール−アニリド体１１のフェノール性保護基の脱保護で、対応するフェノール体１２を得る。フェノール−トリアゾール体１２は次いで、適当なアルコール体１と標準的なミツノブ反応条件下（例えば、Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1）カップリングして、目的のアルキル化したトリアゾール−アミド体１３を得る。あるいは、該フェノール体は塩基性条件下メタンスルホン酸エステル４とカップリングして、アルキル化したトリアゾール−アミド体１３を得ることができる（引用文献：Cheng, P. T. W., et. al., WO0121602）。このアニリド体の続く塩基性による脱保護で、本発明の目的の２−置換された４−カルボキシトリアゾール体ＩＩを得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
反応式３には、２−アリール−４−カルボキシトリアゾール体ＩＩの製造のための、反応式２に示すものの補足的なアプローチを示す。適当に保護されたヒドロキシアリールまたはヒドロキシヘテロアリールカルボン酸１４は、１）塩基の存在下メシレート体４と、または２）標準的なミツノブ条件下アルコール体１とのいずれかで処理して、カルボン酸への脱保護後、鍵となるアルキル化した酸中間体１５を得る。酸化合物１５の対応する酸クロリド体１６への変換は、シュウ酸クロリドを用いて行う。酸クロリド体１６のメルドラム酸との処理で、対応する付加体１７を得て、次いですぐにアニリンと反応してβ−ケトアニリド体１８を得る。次いでβ−ケトアニリド体１８の亜硝酸（塩基／ＮａＮＯ２からインシトゥーで産生する）による処理で、対応するβ−ケト−α−オキシミノ−アニリド体を得て、次いで適当に置換されたヒドラジン体９と反応して、中間体β−ヒドラゾン−アミド体１９を得る。次いでオキシム−ヒドラゾン体１９の酸による環化で、アリールトリアゾールアニリド体２０を得る。最終的に、塩基によるアニリド体の加水分解で、本発明の目的の２−置換された−４−カルボキシトリアゾール体ＩＩＡを得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
反応式４に、１−置換された４−カルボキシトリアゾール体ＩＩＩの合成を示す。β−ケトアニリド体１８のｐ−トルエンスルホニルアジド（Padwa, A., et al, J. Org. Chem., 1997, 62, 6842）との処理で、対応するβ−ケト−α−ジアゾ−アニリド体２１を得る。β−ケト−α−ジアゾ−アニリド体２１の適当に置換されたアミン体２２とのルイス酸で介される反応で、対応する１−置換された−４−アミド トリアゾール体２３を得る（Ohno, M., et al, Synthesis, 1993, 793）。トリアゾール−アニリド体２３のフェノール官能基の脱保護で、フェノール体２４を得る。次いでフェノール−トリアゾール体２４のアルキル化を、標準的なミツノブ反応条件下（例えば、Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1）アルコール体１により実施し、対応するアルキル化したトリアゾール−アミド体を得る。あるいはフェノール−トリアゾール体２４は、塩基性条件下メタンスルホン酸エステル４とカップリングして、同じアルキル化したトリアゾール−アミド体を得ることができる。その後塩基性によるカルボン酸への脱保護で、本発明の目的の１−置換された−４−カルボキシトリアゾール体ＩＩＩを得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
反応式５に、位置異性体の１−置換された−５−カルボキシトリアゾール体ＩＶおよび１−置換された−４−カルボキシトリアゾール体Ｖの合成を記載する。アルデヒド体３は、塩基性／アニオン性条件下適当に保護されたプロパルギル酸(propargylic acid)と反応して（J. Org. Chem., 1980, 45, 28）、対応するアセチレンアルコール付加体２５が得られる。アセチレンアルコール体２５は次いで、標準的な文献の条件下（Czernecki, S., et al, J. Org. Chem., 1989, 54, 610）脱酸素して、アセチレンエステル体２６を得る。熱条件下（Can. J. Chem., 1980, 58, 2550）のアセチレンエステル体２６の適当に置換されたアリールアジド体２７との双極環化付加、その後のカルボン酸官能基への脱保護により、本発明の目的のアリールトリアゾール酸化合物ＩＶおよびＶが得られる。