(57)【要約】  本発明は、肌荒れなどの皮膚障害を起こしにくく、かつ殺菌効果の持続する皮膚消毒剤、または肌荒れなどの皮膚障害を起こしにくく、かつ殺菌効果の持続する皮膚消毒方法に関する。  本発明の皮膚消毒剤としては、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩を含有することを特徴とする皮膚消毒剤があげられる。ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩としては、Ｎ−アセチルヒドロキシプロリンが好ましく用いられる。殺菌成分としては、エタノールおよびイソプロピルアルコール等のアルコールが好ましく用いられる。本発明の皮膚消毒方法としては、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩を含有する組成物を皮膚に塗布または噴霧する方法があげられる。該組成物としては、本発明の皮膚消毒剤が好ましく用いられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および殺菌成分を含有することを特徴とする皮膚消毒剤。
【請求項２】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体が、Ｎ−アセチル体、Ｎ−プロピオニル体、Ｎ−ブチリル体またはＮ−イソブチリル体である請求項１記載の皮膚消毒剤。
【請求項３】
殺菌成分としてアルコールを含有する、請求項１または２記載の皮膚消毒剤。
【請求項４】
アルコールがエタノールである、請求項３記載の皮膚消毒剤。
【請求項５】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および殺菌成分を含有する組成物を皮膚に塗布または噴霧することを特徴とする皮膚の消毒方法。
【請求項６】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および殺菌成分を含有する組成物が、請求項１〜４いずれか１項に記載の皮膚消毒剤である、請求項５記載の方法。
【請求項７】
皮膚消毒剤の製造のための、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および殺菌成分の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚消毒剤および皮膚消毒方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚消毒剤は病院、飲食店等で手、指等の皮膚の消毒に多用されている。皮膚消毒剤としては、殺菌のための有効成分、すなわち殺菌成分としてエタノール、イソプロピルアルコール等のアルコールを含有するもの、塩化ベンザルコニウム等の第四級アンモニウム塩を含有するもの、ポピドンヨードを含有するもの等が知られている。【０００３】
皮膚消毒剤としては、化学的に安定である、短時間で強力に消毒できる、蒸発しやすいので残留を無視できる、毒性が低く食品製造現場でも使用できる等の理由から、アルコールを殺菌成分として含有するものが好適に用いられている。
皮膚消毒剤は、多用すると殺菌成分により皮膚障害を誘発しやすいため、グリセリン等の水溶性保湿剤および油溶性エモリエント剤の配合（特許文献１参照）、ヒアルロン酸および脂肪酸モノグリセリドの配合（特許文献２参照）等、皮膚障害を低減させる工夫がなされている。しかし、このような皮膚消毒剤、特にアルコールを殺菌成分とする皮膚消毒剤は使用後、アルコールが蒸発してなくなってしまうため、微生物等の雑菌が再び増殖してしまい、殺菌効果が持続しないことがある。【０００４】
このため、肌荒れなどの皮膚障害を起こしにくく、かつ使用後に雑菌に汚染されにくい、すなわち殺菌効果の持続する皮膚消毒剤の開発が求められている。
【特許文献１】特許第２８９３１７７号公報
【特許文献２】特開２００４−２６９４１０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、肌荒れなどの皮膚障害を起こしにくく、かつ殺菌効果の持続する皮膚消毒剤、または肌荒れなどの皮膚障害を起こしにくく、かつ殺菌効果の持続する皮膚消毒方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の（１）〜（７）に関する。
（１）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および殺菌成分を含有することを特徴とする皮膚消毒剤。
（２）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体が、Ｎ−アセチル体、Ｎ−プロピオニル体、Ｎ−ブチリル体またはＮ−イソブチリル体である上記（１）の皮膚消毒剤。
（３）殺菌成分としてアルコールを含有する、上記（１）または（２）の皮膚消毒剤。
（４）アルコールがエタノールである、上記（３）の皮膚消毒剤。
（５）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および殺菌成分を含有する組成物を皮膚に塗布または噴霧することを特徴とする皮膚の消毒方法。
（６）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および殺菌成分を含有する組成物が、上記（１）〜（４）のいずれか１つの皮膚消毒剤である、上記（５）の方法。
（７）皮膚消毒剤の製造のための、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および殺菌成分の使用。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、肌荒れなどの皮膚障害を起こしにくく、かつ殺菌効果の持続する皮膚消毒剤、または肌荒れなどの皮膚障害を起こしにくく、かつ殺菌効果の持続する皮膚消毒方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体におけるヒドロキシプロリンとしては、いずれのヒドロキシプロリンの立体異性体であってもよい。すなわち、ヒドロキシプロリンのプロリンがＤ体かＬ体か、また水酸基の位置が３位か４位か、およびその立体異性体がシスかトランスかによって８種類の立体異性体があるが、いずれの化合物も本発明に用いることができる。【０００９】
具体的なヒドロキシプロリンとしては、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンおよびトランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンがあげられる。【００１０】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体におけるアシル基としては、直鎖または分岐状の飽和または不飽和のアシル基であればいずれでもよいが、直鎖または分岐状の飽和のアシル基であることが好ましい。アシル基の炭素数としては、炭素数１〜２４が好ましく、炭素数１〜１２がより好ましく、炭素数１〜６が特に好ましい。    
アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル等をあげることができ、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルが好ましい。【００１１】
具体的なヒドロキシプロリンのＮ−アシル体としては、例えば、Ｎ−アセチル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン等をあげることができる。【００１２】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体の塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩、オロット酸等の有機酸塩があげられる。【００１３】
金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。
アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩があげられる。【００１４】
アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩があげられる。
本発明で用いられるヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩は、公知の方法により調製することができる。
まず、ヒドロキシプロリンは、例えばブタやウシ等の動物由来のコラーゲンを酸加水分解し、常法により精製することにより調製することができる。また、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、アミコラトプシス（Amycolatopsis）属またはダクチロスポランジウム（Dactylosporangium）属より単離したプロリン４位水酸化酵素（特開平７−３１３１７９）を用いて製造することができる。さらに、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、ストレプトマイセス（Streptomyces）属より単離したプロリン３位水酸化酵素（特開平７−３２２８８５）を用いて調製することができる（バイオインダストリー,１４巻, ３１号, １９９７年）。【００１５】
次に、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜２４、好ましくは１〜１２、さらに好ましくは炭素数１〜６の飽和または不飽和の脂肪酸を塩化チオニル、ホスゲン等のハロゲン化剤を用いてクロライド、ブロマイド等のハロゲン化物に変換した後、ヒドロキシプロリンと縮合させるか、または脂肪酸を酸無水物に変換した後、ヒドロキシプロリンと反応させることによりヒドロキシプロリンのＮ−アシル体を調製することができる。  【００１６】
脂肪酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸等の脂肪酸を単独または組合せたものが用いられる。
酸ハロゲン化物を経由するヒドロキシプロリンのＮ−アシル体を調製する方法を、以下に例示する。【００１７】
まず、脂肪酸を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン等の溶媒中に分散し、これに１〜５倍当量のハロゲン化剤を添加して反応させ、脂肪酸ハライドを得る。次に、ヒドロキシプロリンを溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液を５〜７０℃に保ちながら、上記の脂肪酸ハライドをヒドロキシプロリンに対して０．３〜３．０倍当量加え、アシル化反応を行うことによりヒドロキシプロリンのＮ−アシル体を調製することができる。【００１８】
ヒドロキシプロリンを溶解または分散させる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独または混合して用いてもよい。ヒドロキシプロリンを溶媒に溶解または分散する際、ヒドロキシプロリンに対して０．８〜２．０倍当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ物質を必要に応じて溶媒に溶解または分散させてもよい。【００１９】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体の塩を取得したいとき、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、塩基を加えて塩を形成させればよい。
精製は、例えば結晶化、クロマトグラフィー等の通常の方法が用いられる。
本発明の皮膚消毒剤に含有される殺菌のための有効成分、すなわち殺菌成分としては、アルコール、塩化ベンザルコニウム等の第四級アンモニウム塩、ポピドンヨード等のいずれであってもよいが、アルコールが好ましく、炭素数が１〜３の一価アルコールであるメタノール、エタノールおよびイソプロピルアルコールが好ましく、エタノールおよびイソプロピルアルコールが特に好ましい。【００２０】
本発明の皮膚消毒剤中のヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩の含有量は、0.01〜10％(w/w)が好ましく、0.1〜5%(w/w)がより好ましい。
本発明の皮膚消毒剤中の殺菌成分の含有量は、皮膚消毒剤における一般的な使用の量の範囲内である。例えば、アルコールを殺菌成分とする場合、アルコール含有量は、10〜99.99%(v/v)が好ましく、30〜90%(v/v)がより好ましく、60〜85%（v/v）がさらに好ましい。【００２１】
本発明の皮膚消毒剤のpHは、通常pH4〜7、好ましくはpH5〜7である。
本発明の皮膚消毒剤は、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩による皮膚障害の程度の軽減、ならびに殺菌効果および殺菌効果の持続の妨げとならない限り、必要に応じてヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および殺菌成分以外に、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等の増粘剤、１，３ブチレングリコール等の多価アルコール、ピロリドンカルボン酸等の保湿剤、着色料、香料等（以下、その他の成分ともいう）を含有してもよい。【００２２】
本発明の皮膚消毒剤の形態は、手、指等の皮膚に塗布、噴霧等できる形態であれば、液状、ペースト状、ムース状等の、どのような剤型であってもよい。
本発明の皮膚消毒剤は、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および殺菌成分、ならびに必要に応じて水、その他の成分を混合する等の通常の皮膚消毒剤の製造方法に準じて製造することができる。【００２３】
本発明の皮膚消毒剤は、通常の皮膚消毒剤と同様に手、指等の皮膚に適量を直接塗布または噴霧して使用することができる。
本発明の皮膚消毒方法としては、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および殺菌成分を含有する組成物を用いる以外は、通常の皮膚の消毒方法があげられる。
すなわち、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および殺菌成分を含有する組成物を通常の皮膚消毒剤と同様に手、指等の皮膚に適量を直接塗布または噴霧すればよい。
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および殺菌成分を含有する組成物は、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル体またはその塩および上記殺菌成分を含有していればどのような組成物であってもよいが、本発明の皮膚消毒剤が好ましく用いられる。
以下に、試験例を示す。
〔試験例１〕【００２４】
アルコールを殺菌成分として含有する皮膚消毒剤の使用後にアルコールが蒸発した状況における微生物の生育を、以下の試験により調べた。
Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（協和発酵工業社製：以下、単にアセチルヒドロキシプロリンという）の2%（w/v）水溶液を調製し、水酸化ナトリウムでpH7.0に調整後、メンブランフィルターでろ過滅菌して溶液１を調製した。【００２５】
また、アセチルヒドロキシプロリンを用いない以外は同様の操作を行って得られた溶液をコントロール溶液とした。
炭素源を含まない最少寒天平板培地（2g/l の塩化アンモニウム、3g/lのリン酸一カリウム、6g/lのリン酸二ナトリウム、0.1g/lの硫酸マグネシウム、0.02g/lの塩化カルシウム、0.001g/lのチアミン、20g/lの寒天を含有し、pH7.2の培地）を調製し、蒸気滅菌した。滅菌後、それぞれの培地に、溶液１およびコントロール溶液をそれぞれ1/10容量となるように混合し、滅菌シャーレに分注して寒天プレートを作製した。
得られた寒天プレートに大腸菌〔エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）W3110株〕を塗布し、37℃で、48時間培養し、大腸菌の生育状態を観察した。【００２６】
結果を第１表に示す。
なお、大腸菌の生育度合いを以下の符号にて示す。
±  ：生育が認められない
＋  ：生育が若干認められる
＋＋：生育が認められる
また、アセチルヒドロキシプロリンの代わりに、アセチル化されていないトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（協和発酵工業社製：以下、ヒドロキシプロリンという）を用いる以外は同様の操作を行って溶液２を調製し、同様に寒天培地における大腸菌の生育を調べた。
結果を第１表にあわせて示す。【００２７】
【表１】
2008126782.tif 000002
【００２８】
第１表に示すとおり、アセチルヒドロキシプロリンを添加した寒天プレートでは、大腸菌の生育は認められなかった。
〔試験例２〕【００２９】
実施例１における皮膚消毒剤の調製において、アセチルヒドロキシプロリンの代わりに5gの精製水を用いる以外は同様の操作を行い、皮膚消毒剤（コントロール）を調製した。
健常な男女６名（男性２名、女性４名）の左手の甲全体に、実施例１で調製した皮膚消毒剤を、また右手の甲全体に皮膚消毒剤（コントロール）を、それぞれ１日4回、１週間、１回につき0.6〜0.7ml噴霧した。【００３０】
７日間被験物質を噴霧した左右の手の甲の肌の状態を、第２表に示す項目について、以下の基準で採点した。
１点：試験開始前より悪化した
２点：試験開始前よりやや悪化した
３点：試験開始前と変らない
４点：試験開始前よりやや改善した
５点：試験開始前より改善した
６名のパネラーの評点の平均値を第２表に示す。【００３１】
【表２】
2008126782.tif 000003
【００３２】
第２表に示すとおり、アセチルヒドロキシプロリンを含有する皮膚消毒剤を用いた場合、悪化した項目はなく、「肌の見た目のきめの細かさ」、「肌のしっとり感」および「肌のなめらかさ」は改善されていた。
以下に本発明の実施例を示す。
【実施例１】
【００３３】
5gのアセチルヒドロキシプロリンを15gの精製水に加え、撹拌して溶解させた。溶解後、約9 mlの10mol/l水酸化ナトリウム溶液を加えてpH5.8 に調整し、80gのエタノールを加えて皮膚消毒剤を調製した。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明により、肌荒れなどの皮膚障害を起こしにくく、かつ殺菌効果の持続する皮膚消毒剤、または肌荒れなどの皮膚障害を起こしにくく、かつ殺菌効果の持続する皮膚消毒方法を提供することができる。
【国際調査報告】
2008126782.tif 000004
2008126782.tif 000005
2008126782.tif 000006
2008126782.tif 000007
2008126782.tif 000008
2008126782.tif 000009
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