(57)【要約】式2008123067.tif 000027〔式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ水素原子、置換基を有してもよい、炭化水素基または複素環基を示すか、或いはＲ１とＲ２は隣接する炭素原子と一緒に置換基を有してもよいスピロ環を形成していてもよく、点線は上記Ｒ１とＲ２が結合して環を形成してもよいことを示し、Ｘは（ＣＨ２）ｎ（ｎは１〜４の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、環Ａ０は置換基を有してもよい不飽和６員環を、環Ｂは置換基を有してもよい５〜７員複素環を示す。〕で表される化合物またはその塩を、ロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体触媒の存在下、不斉水素化反応に付すことを特徴とする式2008123067.tif 000028〔式中、＊は不斉中心を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法。
2008123067.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2008123067.tif 000020
〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ環を形成していてもよく、点線は上記Ｒ１とＲ２が結合して環を形成していてもよいことを示し、Ｘは（ＣＨ２）ｎ（ｎは１ないし４の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、環Ａ０は置換基を有していてもよい不飽和６員環を、環Ｂは置換基を有していてもよい５〜７員複素環を示す。〕で表される化合物またはその塩を、ロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体触媒の存在下に、不斉水素化反応に付すことを特徴とする式
【化２】
2008123067.tif 000021
〔式中、＊は不斉中心を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法。
【請求項２】
環Ａ０が置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
式
【化３】
2008123067.tif 000022
〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ環を形成していてもよく、点線は上記Ｒ１とＲ２が結合して環を形成していてもよいことを示し、Ｘは（ＣＨ２）ｎ（ｎは１ないし４の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、ｍは１ないし３の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩を、ロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体触媒の存在下に、不斉水素化反応に付すことを特徴とする式
【化４】
2008123067.tif 000023
〔式中、＊は不斉中心を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が共に水素原子で、Ｘが（ＣＨ２）ｎ（ｎは１または２を示す）で、ｍが１または２で、環Ａが無置換である請求項３記載の製造法。
【請求項５】
ｎとｍが共に１である請求項４記載の製造法。
【請求項６】
（Ｅ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミンを不斉水素化反応に付し、（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを製造する、請求項１記載の製造法。
【請求項７】
ロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体触媒が、
式［ＲｈＸＹ］２（式中、Ｘは配位結合性の有機もしくは無機配位子を、Ｙは非結合性アニオンを示す。）で表されるロジウム錯体と、
式
【化５】
2008123067.tif 000024
（式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される配位子とから調製される触媒である請求項１記載の製造法。
【請求項８】
ロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体触媒が、
式［ＲｈｊＬｋＸｌＳｑ］Ｙｒ（式中、Ｌは
式
【化６】
2008123067.tif 000025
（式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される配位子を、
Ｘは配位結合性の有機もしくは無機配位子を、
Ｓは配位結合性溶媒分子を、
Ｙは非結合性アニオンを、
ｊは１以上の整数を、
ｋは１以上の整数を、
ｌは０以上の整数を、
ｑは０以上の整数を、
ｒは０以上の整数を
示す。）で表される触媒である請求項１記載の製造法。
【請求項９】
式［ＲｈｊＬｋＸｌＳｑ］Ｙｒで表されるロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体触媒において、
Ｘがシクロオクタジエンまたはノルボルナジエンであり、
Ｙが塩素、臭素またはヨウ素である
請求項７または８記載の製造法。
【請求項１０】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃで表される配位子が、
１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
１−［２−ジ−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
１−［２−（ジ−２−フリルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
１−［２−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、または
１−ジフェニルホスフィノ−２−［α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−ジフェニルホスフィノフェニル］メチル］フェロセン
である請求項７または８記載の製造法。
【請求項１１】
請求項１記載の製造法で製造された式（Ｉ０）の化合物の光学活性体またはその塩と
式Ｒ３ＣＯＯＨ（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を、その他の記号は請求項１記載と同意義を示す。）で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体とを
反応させることを特徴とする式
【化７】
2008123067.tif 000026
〔式中、＊は不斉中心を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法。
【請求項１２】
（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを
Ｒ３ＣＯＯＨ（式中、Ｒ３はエチルである）の反応性誘導体と反応させ、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを製造する、請求項１１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラトニン受容体親和性を有し、医薬または医薬の合成原料として有用な光学活性アミン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラトニン受容体親和性などの生理作用を有するベンゾシクロアルケン誘導体は、例えば特許文献１（特許文献２）に記載され、該公報の実施例６５〜６８および７０にその光学活性化合物が開示されている。該光学活性化合物の製造法については、高速液体クロマトグラフィーを用いる方法が記載されている。
メラトニン様作用特性を有するエチルアミド誘導体は、例えば特許文献３（特許文献４）に記載され、該公報の実施例３６〜３９にＤ−またはＬ−酒石酸を用いる光学分割法が記載されている。
メラトニン受容体親和性を有する三環式アミド化合物は、例えば特許文献５（特許文献６）に記載されているが、該公報には光学活性化合物についての具体的記載はない。
さらに、メラトニン様作用特性を有する化合物は、例えば特許文献７（特許文献８）、特許文献９（特許文献１０）、特許文献１１に記載されているが、光学活性化合物についての具体的記載はない。
一方、ロジウムと光学活性なフェロセン配位子を用いるエナミン類の不斉水素化反応は、例えば特許文献１２および特許文献１３に記載されているが、該公報にはアリルアミンへの適用は記載されていない。
また、遷移金属−光学活性ホスフィン錯体を用いるアリルアミンの不斉水素化反応は、特許文献１４に記載されているが、ロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体についての具体的記載はない。
【特許文献１】特開平８−１３４０３０号公報
【特許文献２】ＷＯ９６／０８４６６号公報
【特許文献３】特開平８−２６８９８７号公報
【特許文献４】ＥＰ−０７２８７３８号公報
【特許文献５】特開平８−２３９３７７号公報
【特許文献６】ＥＰ−０７０８０９９号公報
【特許文献７】特開平８−２３９３５３号公報
【特許文献８】ＥＰ−０７２１９３８号公報
【特許文献９】特開平８−２３１５３０号公報
【特許文献１０】ＥＰ−０７２１４９７号公報
【特許文献１１】ＷＯ９５／２９１７３号公報
【特許文献１２】ＷＯ２００４／０８５３７８号公報
【特許文献１３】ＷＯ２００５／００３１３５号公報
【特許文献１４】特開平１１−１４００７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる光学分割により光学活性体化合物を得る方法では、大量処理は困難であり、製造コストも高く、工業的製造法としては適していない。
また、Ｄ−またはＬ−酒石酸を用いる光学分割法では、理論収率が最大でも５０％止まり、即ち最大でも５０％の原料しか利用できず、また操作も繁雑であるため工業的製造法としては好ましくない。
従って、メラトニン受容体親和性などの生理作用を有する医薬または医薬の合成原料として有用な光学活性アミン誘導体の製造法として、収率、純度、簡便性などの条件を満たす工業的大量規模での生産に適した効率良い製造法の確立が切望されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、ロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体を用いるアリルアミンの不斉水素化反応による光学活性アミン誘導体の不斉合成方法を検討したところ、高再現性で効率的に目的とする光学活性体が得られることを見出し、さらに鋭意努力した結果、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、（１）式
【化１】
2008123067.tif 000003
〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ環を形成していてもよく、点線は上記Ｒ１とＲ２が結合して環を形成していてもよいことを示し、Ｘは（ＣＨ２）ｎ（ｎは１ないし４の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、環Ａ０は置換基を有していてもよい不飽和６員環を、環Ｂは置換基を有していてもよい５〜７員複素環を示す。〕で表される化合物またはその塩を、ロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体触媒の存在下に、不斉水素化反応に付すことを特徴とする式
【化２】
2008123067.tif 000004
〔式中、＊は不斉中心を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法、
（２）環Ａ０が置換基を有していてもよいベンゼン環である前記（１）項記載の製造法、
（３）式
【化３】
2008123067.tif 000005
〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ環を形成していてもよく、点線は上記Ｒ１とＲ２が結合して環を形成していてもよいことを示し、Ｘは（ＣＨ２）ｎ（ｎは１ないし４の整数を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示し、Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、ｍは１ないし３の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩を、ロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体触媒の存在下に、不斉水素化反応に付すことを特徴とする式
【化４】
2008123067.tif 000006
〔式中、＊は不斉中心を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法、
（４）Ｒ１およびＲ２が共に水素原子で、Ｘが（ＣＨ２）ｎ（ｎは１または２を示す）で、ｍが１または２で、環Ａが無置換である前記（３）項記載の製造法、
（５）ｎとｍが共に１である前記（４）項記載の製造法、
（６）（Ｅ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミンを不斉水素化反応に付し、（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを製造する、前記（１）項記載の製造法、
（７）ロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体触媒が、
式［ＲｈＸＹ］２（式中、Ｘは配位結合性の有機もしくは無機配位子を、Ｙは非結合性アニオンを示す。）で表されるロジウム錯体と、
式
【化５】
2008123067.tif 000007
（式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される配位子とから調製される触媒である前記（１）項記載の製造法、
（８）ロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体触媒が、
式［ＲｈｊＬｋＸｌＳｑ］Ｙｒ（式中、Ｌは
式
【化６】
2008123067.tif 000008
（式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される配位子を、
Ｘは配位結合性の有機もしくは無機配位子を、
Ｓは配位結合性溶媒分子を、
Ｙは非結合性アニオンを、
ｊは１以上の整数を、
ｋは１以上の整数を、
ｌは０以上の整数を、
ｑは０以上の整数を、
ｒは０以上の整数を
示す。）で表される触媒である前記（１）項記載の製造法、
（９）Ｘがシクロオクタジエンまたはノルボルナジエンであり、
Ｙが塩素、臭素またはヨウ素である
前記（７）項および（８）項記載の製造法、
（１０）式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃで表される配位子が、
１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
１−［２−ジ−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
１−［２−（ジ−２−フリルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
１−［２−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、または
１−ジフェニルホスフィノ−２−［α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−ジフェニルホスフィノフェニル］メチル］フェロセン
である前記（７）項および（８）項記載の製造法、
（１１）前記（１）項記載の製造法で製造された式（Ｉ０）の化合物の光学活性体またはその塩と
式Ｒ３ＣＯＯＨ（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を、その他の記号は前記（１）項記載と同意義を示す。）で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体とを
反応させることを特徴とする式
【化７】
2008123067.tif 000009
〔式中、＊は不斉中心を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物の光学活性体またはその塩の製造法、
（１２）（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを
Ｒ３ＣＯＯＨ（式中、Ｒ３はエチルである）の反応性誘導体と反応させ、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを製造する、前記（１１）項記載の製造法に関する。【０００５】
本発明において、式（Ｉ０）で表される化合物の光学活性体は、下記の式（Ｉａ０）または（Ｉｂ０）で表される。
【化８】
2008123067.tif 000010
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
本発明において、式（Ｉ）で表される化合物の光学活性体は、下記の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される。
【化９】
2008123067.tif 000011
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
【発明の効果】
【０００６】
本発明製造法によれば、式（Ｉａ０）、（Ｉｂ０）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される光学活性アミン誘導体を高再現性、高純度、高収率かつ簡便な方法で効率よく工業的大量規模で製造することができる。
特に本発明製造法は、１〜１０ｋｇ／ｃｍ２という比較的低い水素気圧下で反応を行うこともできるので、その反応設備が簡便であるとの利点をも併せて有するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本明細書中で用いられる「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などが挙げられ、炭素数１〜１６個のものが好ましい。具体的には、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基などが用いられる。
「アルキル基」は、例えば、低級アルキル基などが好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基などが汎用される。
「アルケニル基」は、例えば、低級アルケニル基などが好ましく、例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ2-6アルケニル基などが汎用される。
「アルキニル基」は、例えば、低級アルキニル基などが好ましく、例えば、エチニル、プロパルギル、１−プロピニルなどのＣ2-6アルキニル基などが汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば、低級シクロアルキル基などが好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのＣ3-6シクロアルキル基などが汎用される。
「アリール基」は、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−アンスリルなどのＣ6-14アリール基などが好ましく、Ｃ6-10アリール基がより好ましく、例えば、フェニル基などが汎用される。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えば
(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)水酸基、
(5)置換基を有していてもよい低級アルキル基（例、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基；例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなど）、
(6)置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基など）、
(7)アミノ基、
(8)置換基を有していてもよいモノ−低級アルキルアミノ基（例、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基；例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など、
(9)置換基を有していてもよいジ−低級アルキルアミノ基（例、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基；例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノなどのジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）
(10)カルボキシ基、
(11)置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル基（例、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基；例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルキル−カルボニル基など）、
(12)置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基（例、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ−カルボニル基；例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ1-6アルコキシ−カルボニル基など）、
(13)カルバモイル基、
(14)置換基を有していてもよいモノ−低級アルキルカルバモイル基（例、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいモノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基；例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基など）、
(15)置換基を有していてもよいジ−低級アルキルカルバモイル基（例、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基；例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなどのジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基など）、
(16)置換基を有していてもよいアリールカルバモイル基（例、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリール−カルバモイル基；例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのＣ6-10アリール−カルバモイル基など）、
(17)置換基を有していてもよいアリール基（例、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基；例えば、フェニル、ナフチルなど）、
(18)置換基を有していてもよいアリールオキシ基（例、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ6-10アリールオキシ基；例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのＣ6-10アリールオキシ基など）、
(19)置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基；例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなどのハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基など）、
(20)オキソ基などが用いられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。【０００８】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種、１〜４個（好ましくは１〜３個）のヘテロ原子を含む５〜１４員（好ましくは５〜１０員）の（単環式、２環式または３環式、好ましくは単環式または２環式）複素環基などが挙げられる。例えば、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、２−または４−イミダゾリニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜４個含む５員環基；例えば、２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、１−または２−ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜４個含む６員環基；例えば、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記の５または６員環が炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜４個含んでいてもよい５または６員環基１または２個と縮合して形成される基）等が用いられる。中でも、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含む５〜７員（好ましくは５または６員）の複素環基が好ましい。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、および該「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。中でも、好ましくは、例えば、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
(2)低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ1-6アルキル基など）、
(3)シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基など）、
(4)低級アルキニル基（例、エチニル、１−プロピニル、プロパルギルなどのＣ2-6アルキニル基など）、
(5)低級アルケニル基（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ2-6アルケニル基など）、
(6)アラルキル基（例、ベンジル、α-メチルベンジル、フェネチルなどのＣ7-12アラルキル基など）、
(7)アリール基（例、フェニル、ナフチルなどのＣ6-10アリール基など、好ましくはフェニル基）、
(8)低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）、
(9)アリールオキシ基（例、フェノキシなどのＣ6-10アリールオキシ基など）、
(10)低級アルカノイル基（例、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのＣ1-6アルキル−カルボニル基など）、
(11)アリールカルボニル基（例、ベンゾイル、ナフトイルなどのＣ6-10アリール−カルボニル基など）、
(12)低級アルカノイルオキシ基（例、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなどのＣ1-6アルキル−カルボニルオキシ基など）、
(13)アリールカルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどのＣ6-10アリール−カルボニルオキシ基など）、
(14)カルボキシ基、
(15)低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどのＣ1-6アルコキシ−カルボニル基など）、
(16)アラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ7-12アラルキルオキシ−カルボニル基など）、
(17)カルバモイル基、(18)ハロゲノ低級アルキル基（例、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどのモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基など）、
(19)オキソ基、
(20)アミジノ基、
(21)イミノ基、
(22)アミノ基、
(23)モノ−低級アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、
(24)ジ−低級アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノなどのジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、
(25)置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜６員の環状アミノ基（例、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール−カルバモイル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル−カルボニルアミノ基、およびオキソ基などから選ばれる１〜５個の置換基を有していてもよい、炭素原子と１個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１〜３個含んでいてもよい３〜６員の環状アミノ基；例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニルなど）、
(26)アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ1-3アルキレンジオキシ基など）、
(27)水酸基、
(28)ニトロ基、
(29)シアノ基、
(30)チオール基（メルカプト基）、
(31)スルホ基、
(32)スルフィノ基、
(33)ホスホノ基、
(34)スルファモイル基、
(35)モノ−低級アルキルスルファモイル基（例、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-ブチルスルファモイルなどのモノ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基など）、
(36)ジ−低級アルキルスルファモイル基（例、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスルファモイルなどのジ−Ｃ1-6アルキルスルファモイル基など）、
(37)低級アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどのＣ1-6アルキルチオ基など）、(38)アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなどのＣ6-10アリールチオ基など）、
(39)低級アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどのＣ1-6アルキルスルフィニル基など）、
(40)アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのＣ6-10アリールスルフィニル基など）、
(41)低級アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどのＣ1-6アルキルスルホニル基など）、
(42)アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのＣ6-10アリールスルホニル基など）などが用いられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。【０００９】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいアミノ基」は、置換基として、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、および該「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した基などから選択される基を、同一または異なって、１または２個有していてもよいアミノ基を示す。この「アミノ基」が有していてもよい置換基として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリール基などが挙げられる。該「Ｃ1-6アルキル基」および「Ｃ6-10アリール基」が有していてもよい置換基としては、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいヒドロキシ（水酸基）」は、(1)水酸基または(2)水酸基の水素原子の代わりに、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」または該「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した基などを１個有する水酸基を示す。「置換基を有していてもよい水酸基」としては、例えば、水酸基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ2-6アルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ2-6アルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ3-6シクロアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ6-14アリールオキシ基などが挙げられる。好ましくは、水酸基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ6-14アリールオキシ基などである。該「Ｃ1-6アルコキシ基」、「Ｃ2-6アルケニルオキシ基」、「Ｃ2-6アルキニルオキシ基」、「Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基」、および「Ｃ6-14アリールオキシ基」が有していてもよい置換基としては、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。【００１０】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいチオール基」は、(1)チオール基または(2)チオール基の水素原子の代わりに、例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」または該「置換基を有していてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基として例示した基などを１個有するチオール基を示す。「置換基を有していてもよいチオール基」としては、例えば、チオール基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ2-6アルケニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ2-6アルキニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ3-6シクロアルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ6-14アリールチオ基などが挙げられる。好ましくは、チオール基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリールチオ基などである。該「Ｃ1-6アルキルチオ基」、「Ｃ2-6アルケニルチオ基」、「Ｃ2-6アルキニルチオ基」、「Ｃ3-6シクロアルキルチオ基」、および「Ｃ6-14アリールチオ基」が有していてもよい置換基としては、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いられる。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい低級アルキル基」の「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルなどのＣ1-6アルキル基などが挙げられ、該「低級アルキル基」は、置換基として、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１〜３個有していてもよい。【００１１】
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいスピロ環」の「スピロ環」は、例えばＲ１とＲ２が隣接する炭素原子と一緒になって該炭素原子をスピロ原子として形成する炭素原子を３〜８個含有する環などを示し、例えば、低級シクロアルカン（例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのＣ３−８シクロアルカンなど）、低級シクロアルケン（例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンなどのＣ３−８シクロアルケンなど）などが挙げられ、好ましくは、Ｃ３−８シクロアルカンなどが挙げられる。
該「スピロ環」が有していてもよい置換基としては、例えば、前記「複素環基」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。該「スピロ環」は、前記の置換基を、スピロ環の置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。
さらに、該「スピロ環」は芳香環（例えば、ベンゼン環、ピリジン環などの６員の芳香環等）と縮合していてもよい。【００１２】
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ１とＲ２は隣接する炭素原子と一緒になって置換基を有していてもよいスピロ環を形成していてもよい。Ｒ１およびＲ２として好ましくは、それぞれ水素原子、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ１−６アルキル基など）またはアリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどのＣ６−１０アリール基など）などが挙げられ、特に水素原子またはＣ１−６アルキル基などである場合が好ましい。またＲ１およびＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、
【化１０】
2008123067.tif 000012
などで表されるスピロ環を形成している場合などが好ましい。
Ｒ１およびＲ２としてさらに好ましくは、ともに水素原子である。【００１３】
環Ａ０は「置換基を有していてもよい不飽和６員環」を示す。
環Ａ０で示される「置換基を有していてもよい不飽和６員環」における「不飽和６員環」としては、例えば、６員の芳香族環、および６員の部分飽和環が挙げられる。
当該「６員の芳香族環」としては、例えば、
（１）ベンゼン環、および
（２）環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する６員の完全不飽和複素環（例、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン）が挙げられる。
当該「６員の部分飽和環」としては、例えば、
（１）６員の部分飽和炭素環（例、シクロへキセン、シクロヘキサジエン）、および
（２）環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する６員の部分飽和複素環が挙げられる。かかる「６員の部分飽和複素環」として、好ましくは、窒素原子を１〜２個含有する６員の部分飽和複素環（例、ジヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン）である。
前記「不飽和６員環」として、特に好ましくはベンゼン環である。
環Ａ０で示される「置換基を有していてもよい不飽和６員環」の「不飽和６員環」は、置換可能な位置に１または２個（好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基、および置換基を有していてもよいチオール基が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましい例としては、例えば、アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ1-6アルキル基など）、アルケニル基（例、ビニルなどのＣ2-6アルケニル基など）、アルキニル基（例、エチニルなどのＣ2-6アルキニル基など）、シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアルキル基など）およびアリール基（例、フェニルなどのＣ6-14アリール基など）などが挙げられる。なかでもアルキル基（例、メチルなどのＣ1-6アルキル基など）およびアルケニル基（例、ビニルなどのＣ2-6アルケニル基など）などが好ましく挙げられる。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。
該「置換基を有していてもよいアミノ基」の好ましい例としては、アミノ基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノ基、置換基を有していてもよいＣ6-10アリールアミノ基などが挙げられる。なかでも、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノなど）、Ｃ6-10アリールアミノ基（例、フェニルアミノ基など）などが挙げられる。該「Ｃ1-6アルキルアミノ基」、「Ｃ6-10アリールアミノ基」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。
該「置換基を有していてもよい水酸基」の好ましい例としては、水酸基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、置換基を有していてもよいＣ2-6アルケニルオキシ基（例、ビニルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ2-6アルキニルオキシ基（例、エチニルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ3-6シクロアルキルオキシ基（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシなど）などが挙げられる。なかでも、水酸基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシなど）、置換基を有していてもよいＣ6-14アリールオキシ基（例、フェノキシなど）などが好ましく挙げられる。該「Ｃ1-6アルコキシ基」、「Ｃ2-6アルケニルオキシ基」、「Ｃ2-6アルキニルオキシ基」、「Ｃ3-6シクロアルキルオキシ基」、「Ｃ6-14アリールオキシ基」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、塩素、フッ素などのハロゲン原子；メトキシ、エトキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）などを１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。
該「置換基を有していてもよいチオール基」の好ましい例としては、チオール基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなど）、置換基を有していてもよいＣ2-6アルケニルチオ基（例、ビニルチオなど）、置換基を有していてもよいＣ2-6アルキニルチオ基（例、エチニルチオなど）、置換基を有していてもよいＣ3-6シクロアルキルチオ基（例、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなど）、置換基を有していてもよいＣ6-14アリールチオ基（例、フェニルチオなど）などが挙げられる。なかでも、チオール基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオなど）、Ｃ6-14アリールチオ基（例、フェニルチオなど）などが好ましく挙げられる。該「Ｃ1-6アルキルチオ基」、「Ｃ2-6アルケニルチオ基」、「Ｃ2-6アルキニルチオ基」、「Ｃ3-6シクロアルキルチオ基」、「Ｃ6-14アリールチオ基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、塩素、フッ素などのハロゲン原子；メトキシ、エトキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）などを１〜５個、好ましくは１〜３個有していてもよい。
環Ａ０として、特に好ましくは、無置換のベンゼン環である。【００１４】
環Ａは「置換基を有していてもよいベンゼン環」を示す。
環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」は、置換可能な位置に１または２個（好ましくは１個）の置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えば、前記「不飽和６員環」が有していてもよい置換基として例示した基が挙げられる。
環Ａとして、特に好ましくは、無置換のベンゼン環である。【００１５】
環Ｂで示される「置換基を有していてもよい５〜７員複素環」の「５〜７員複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１〜４個（好ましくは１または２個）のヘテロ原子を含有する５〜７員（好ましくは５員）複素環が挙げられる。
このような「５〜７員複素環」として、好ましくは、
（１）５〜７員芳香族複素環（例、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンなど）、および
（２）５〜７員非芳香族複素環（例、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロ−１，４−オキサジン、ジヒドロ−１，４−チオキサジン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、ピラン、ジヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、ジヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロ−１，４−ジアゼピン、ジヒドロ−１，４−オキサゼピン、ジヒドロ−１，４−チアゼピンなど）が挙げられる。
また、このような「５〜７員複素環」としては、下記に示す、環Ａ０に隣接する位置ｂにヘテロ原子を有する５〜７員（好ましくは５員）複素環が好ましく、
【化１１】
2008123067.tif 000013
中でも好ましくは、
式
【化１２】
2008123067.tif 000014
［式中、ｍは１ないし３の整数を示す。］
で表される５〜７員複素環（好ましくは５員）である。ｍは、好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。
環Ｂで示される「置換基を有していてもよい５〜７員複素環」の「５〜７員複素環」は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
該「ハロゲン原子」、該「置換基を有していてもよい炭化水素基」、該「置換基を有していてもよいアミノ基」、該「置換基を有していてもよい水酸基」、および該「置換基を有していてもよいチオール基」の好ましい例としては、環Ａ０の置換基の好ましい例として例示したものと同様のものが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましい例としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基などが用いられる。具体的には、例えば、１−、２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリルなどが挙げられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、ピリジルなど）などが用いられる。該「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基の好ましい例としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素など）、Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチルなど）、Ｃ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）、アラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルなどのＣ7-12アラルキルオキシ−カルボニルなど）、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノなど）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）などが用いられる。
環Ｂは、特に好ましくは無置換である。【００１６】
Ｘは、（ＣＨ２）ｎ（ｎは１ないし４の整数を、好ましくは１または２を、より好ましくは１を示す）、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を示す。中でも好ましくは、ＣＨ２である。【００１７】
式（ＩＩ０）、式（Ｉ０）、式（ＩＩ）、および式（Ｉ）において、式
【化１３】
2008123067.tif 000015
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される部分として、
好ましくは、
【化１４】
2008123067.tif 000016
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
である。ｍが１であるものがより好ましい。【００１８】
式（ＩＩ０）で示される化合物として好ましくは式（ＩＩ）で表される化合物が挙げられ、特に好ましくは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ水素原子、ｍが１、Ｘが（ＣＨ２）ｎ（ここに、ｎは１または２、好ましくは１である。）である化合物などが挙げられる。
式（ＩＩ０）で示される化合物として具体的には、（Ｅ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミンなどが挙げられる。【００１９】
本発明で対象とする式（ＩＩ０）、式（Ｉ０）、式（ＩＩ）または式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、該化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩などが挙げられる。【００２０】
本発明製造法における原料化合物である式（ＩＩ０）または式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩は、例えば、特開平８−１３４０３０号公報（ＷＯ９６／０８４６６号公報）、特開平８−２６８９８７号公報（ＥＰ−０７２８７３８号公報）、特開平８−２３９３７７号公報（ＥＰ−０７０８０９９号公報）、特開平８−２３９３５３号公報（ＥＰ−０７２１９３８号公報）、特開平８−２３１５３０号公報（ＥＰ−０７２１４９７号公報）、ＷＯ９５／２９１７３号公報などに記載の方法またはそれに準ずる方法により製造することができる。
本発明製造法において、式（ＩＩ０）または式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩を、触媒としてロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体の存在下に、不斉水素化反応に付すことにより、式（Ｉ０）または式（Ｉ）で表される化合物が製造される。【００２１】
本発明製造法において用いられるロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体は、式［ＲｈＸＹ］２（式中、Ｘは配位結合性の有機または無機配位子を、Ｙは非結合性アニオンを示す。）で表されるロジウム錯体と、式：
【化１５】
2008123067.tif 000017
（式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される配位子とから調製される。【００２２】
好ましくは、ロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体触媒は、
式［ＲｈｊＬｋＸｌＳｑ］Ｙｒ（式中、Ｌは、式：
【化１６】
2008123067.tif 000018
（式中、Ｒａ１、Ｒａ２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ１およびＲｃ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。）で表される配位子を、
Ｘは配位結合性の有機もしくは無機配位子を、
Ｓは配位結合性溶媒分子を、
Ｙは非結合性アニオンを、
ｊは１以上の整数を、
ｋは１以上の整数を、
ｌは０以上の整数を、
ｑは０以上の整数を、
ｒは０以上の整数を
示す。）で表される。
また、該触媒は単離して用いてもよい。【００２３】
Ｘで示される「配位結合性の有機もしくは無機配位子」としては、シクロオクタジエン、ノルボルナジエンなどのジエン、エチレンおよびシクロオクテンなどのオレフィン、塩素、臭素、ヨウ素などのハライド、アセタト、アセチルアセトナト、一酸化炭素などのカルボニル、ヒドリドが挙げられ、好ましくはシクロオクタジエンまたはノルボルナジエンである。
Ｓで示される「配位結合性溶媒分子」としては、トリエチルアミンなどのアミン類、メタノールなどのアルコール類、ベンゼンおよびクメンなどの芳香族化合物が挙げられ、好ましくはメタノールである。
Ｙで示される「非結合性アニオン」としては、塩素、臭素、ヨウ素などのハライド、トリフルオロメタンスルホネート、四フッ化ホウ素、過塩素酸、ヘキサフルオロリン酸が挙げられ、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である。
ｊは１以上の整数を示す。
ｋは１以上の整数を示す。
ｌは０以上の整数を示す。
ｑは０以上の整数を示す。
ｒは０以上の整数を示す。
ｋ、ｌ、ｑの和の上限は、ロジウムの利用可能な配位数を越えない。
ｒは電気的中性を保つために決められる整数である。
例えば、
ｊは１あるいは２を、
ｋは１以上の整数を、
ｌは０以上の整数を、
ｑは０以上の整数を、
ｒは０以上の整数を示し、
ｋ、ｌ、ｑ、ｒはロジウムの配位数および価数に矛盾しない整数である。
通常、
ｊは１あるいは２を、
ｋは１以上の４以下の整数を、
ｌは０以上の４以下の整数を、
ｑは０以上の４以下の整数を、
ｒは０以上の２以下の整数を示す。【００２４】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃで表される好ましい配位子としては、
１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
１−［２−ジ−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
１−［２−（ジ−２−フリルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
１−［２−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、および
１−ジフェニルホスフィノ−２−［α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−ジフェニルホスフィノフェニル］メチル］フェロセン
が挙げられる。【００２５】
本発明で用いられる配位子の光学異性体は、目的化合物の立体配置により適宜選択される。例えば、（Ｓ）配置の式（Ｉ０）の化合物を得る場合の特に好ましい配位子としては、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−２−フリルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、
（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、および
（Ｓ）−１−ジフェニルホスフィノ−２−［（Ｒ）−α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−ジフェニルホスフィノフェニル］メチル］フェロセン
が挙げられる。
本発明で用いられる配位子は付加物を有していてもよく、かかる付加物としては、例えば、メタノール、およびエタノール等が挙げられる。配位子が付加物を有する場合も、本発明の範囲内である。【００２６】
該反応は、オートクレーブ中などで加圧条件下、以下に述べる水素圧の下で、加熱、撹拌することにより行うことができる。
該反応は、有機溶媒中で行うことができる。該有機溶媒としては、芳香族炭化水素類（例えばトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等）、脂肪族エステル類（酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル等）、エーテル類（イソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、ジクロロエタン等）、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）などが挙げられる。これらの溶媒は単独で用いても、また混合溶媒として用いてもよい。好ましくは、（１）アルコール類、（２）アルコール類とエーテル類との混合溶媒、が挙げられ、さらに好ましくは、（ｉ）メタノール、（ｉｉ）メタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒などが挙げられる。
該反応において、有機溶媒の使用量は、原料化合物（基質）である式（ＩＩ０）、（または（ＩＩ）で表される化合物１重量部に対し、通常１〜１００倍容量、好ましくは２〜５０倍容量である。【００２７】
該反応において用いるロジウム−光学活性フェロセン系ホスフィン錯体触媒の量は、原料化合物（基質）である式（ＩＩ０）または（ＩＩ）で表される化合物に対し、０．１〜０．００００１倍モル、好ましくは０．０２〜０．０００１倍モルである。
該反応における反応温度は、通常−３０〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、さらに好ましくは２０〜５０℃である。
該反応における水素気圧は、通常１〜２００ｋｇ／ｃｍ２、好ましくは１〜１０ｋｇ／ｃｍ２である。
該反応における反応時間は、通常０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間である。
該反応においては反応液中に、所望により、ルイス酸、プロトン酸などを添加してもよい。【００２８】
本発明の反応において、式（ＩＩ０）または（ＩＩ）で表される化合物から、式（Ｉａ０）、（Ｉｂ０）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物ヘの変換率は、次に示す方法により求めることができる。即ち、例えば反応後の反応液を適当量サンプリングし、自体公知の適当なキラルカラム（例えば Chiralpak AS（ダイセル化学工業株式会社製），ULTRON ES-OVM（SHINWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD.）など）を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により、式（ＩＩ０）（ＩＩ）で表される鏡像異性体のそれぞれの量を測定することができる。
上記の反応によって得られた反応液から、自体公知の方法（例えば溶媒抽出、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなど）により、光学活性アミン誘導体である式（Ｉａ０）、（Ｉｂ０）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を得ることができる。【００２９】
本発明の不斉水素化法により得られる光学活性アミン誘導体は、医薬の合成原料として有用である。例えば、当該光学活性アミン誘導体（すなわち、式（I０）で表される化合物の光学活性誘導体またはその塩）を原料として合成される式（IV０）で表される化合物の光学活性誘導体またはその塩に包含される（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（一般名：ラメルテオン）などは、優れたメラトニン受容体親和性、特にメラトニン受容体作動活性を示し、また毒性が低く、副作用も少ないため、医薬品として有用である。即ち、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、メラトニンアゴニストまたはアンタゴニストとして作用し、メラトニンにより影響される可能性のある疾患の予防・治療薬として使用できる。「メラトニンにより影響される可能性のある疾患」としては、例えば、睡眠障害〔例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科または精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、不眠症など〕、神経変性疾患（例、老年期痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、多発性硬化症（ＭＳ）など）、精神神経疾患（例、うつ病、不安症、双極性障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、季節的憂鬱病、統合失調症など）、記憶障害（例、老年期痴呆、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、健忘症など）、虚血性の中枢神経障害（例、脳梗塞、脳出血、脳浮腫など）、中枢神経損傷（例、頭部外傷、脊髄損傷、むち打ち症など）、血管性痴呆（例、多発性梗塞性痴呆、ビンスワンガー病など）、癌、高インスリン血症、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病、糖尿病合併症(例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症など)、高TG血症（高脂血症）、高血圧、循環器系疾患〔例、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症など）、脳卒中、動脈硬化症、ＰＴＣＡ後の動脈再狭窄など〕、下部尿路の疾患や障害（例、排尿障害、尿失禁など）、骨粗しょう症、生殖および神経内分泌疾患、痙攣、緑内症、頭痛、過敏性腸症候群などが挙げられる。さらに、免疫調節、向知能、精神安定、ストレスまたは排卵調整（例、避妊など）に対しても有効である。【００３０】
本発明の不斉水素化法により製造された式（Ｉ０）の化合物の光学活性体またはその塩を
式Ｒ３ＣＯＯＨ（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を、その他の記号は前記（１）項記載と同意義を示す。）で表される化合物、その塩またはその反応性誘導体と
反応させて式
【化１７】
2008123067.tif 000019
〔式中、＊は不斉中心を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物の光学活性体またはその塩を製造することができる。
好ましくは、（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンを
Ｒ３ＣＯＯＨ（式中、Ｒ３はエチルである）の反応性誘導体と反応させ、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドを製造する。
式 Ｒ３ＣＯＯＨで表される化合物の反応性誘導体としては、例えば、式 Ｒ３ＣＯＯＨで表される化合物の酸ハロゲン化物（例、酸塩化物、酸臭化物など）、酸アミド（例、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドなど）、酸無水物（例、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸などのＣ１−６脂肪族カルボン酸無水物など）、酸アジド、活性エステル（例、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンとのエステルなど）、活性チオエステル（例、２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステルなど）などが用いられる。中でも、塩化プロピオニルおよび臭化プロピオニル等の、式 Ｒ３ＣＯＯＨで表される化合物の酸ハロゲン化物が好ましい。【００３１】
該反応性誘導体は、化合物（ＩＶ０）１モルに対し通常約１．０〜５．０モル、好ましくは約１．０〜２．０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
化合物（ＩＶ０）が塩を形成している場合は、慣用の方法によりフリー体とした後、当該反応に付すことができる。
反応は溶媒中で行うが、該溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが挙げられ、なかでもテトラヒドロフランが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常３０分〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。
反応温度は通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
【実施例】
【００３２】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃〜約３５℃を示す。収率における％はｍｏｌ／ｍｏｌ％を示す。
また、反応はすべてアルゴンガスまたは窒素ガス等の不活性ガス存在下で行い、溶媒は乾燥、脱気したものを使用した。化学収率は、単離収率または高速液体クロマトグラフィーで得られた収率である。光学活性体の光学純度（不斉収率）は、鏡像体過剰率（％e.e.）で評価した。該鏡像体過剰率は、次式により求めた。
鏡像体過剰率(％e.e.)=100 X [(R)-(S)]/[(R)+(S)] または100 X [(S)-(R)]/[(R)+(S)]
（式中、（Ｒ）および（Ｓ）は鏡像体の絶対配置および各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面積を示す。）
実施例におけるスペクトルの測定には次の機器を用いた。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）：ＪＮＭ−ＡＬ４００型（ＪＥＯＬ社製）
内部標準物質；テトラメチルシラン
溶媒；クロロホルム−ｄ１【００３３】
実施例１
（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの製造
クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１ｍｇ）と（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−２−フリルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２．７ｍｇ）にメタノール（０．５ｍｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。これを（Ｅ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（２０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に加え、０．７ＭＰａの水素雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、鏡像体過剰率は９１．８％で収率は９５．４％であった。
（高速液体クロマトグラフィー条件）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ−ＲＨ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動層：０．１ＭＫＰＦ６（ｐＨ＝２．０、リン酸）／アセトニトリル（容積比：８００／２００）
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
温度：３０℃【００３４】
実施例２
（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの製造
クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１ｍｇ）と（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン・エタノール付加物（３．３ｍｇ）にメタノール（０．５ｍｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。これを（Ｅ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（２０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に加え、０．７ＭＰａの水素雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、鏡像体過剰率は７４．２％で収率は定量的であった。【００３５】
実施例３
（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの製造
クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１ｍｇ）と（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジ−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）−フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン（３．７ｍｇ）にメタノール（０．５ｍｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。これを（Ｅ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（２０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に加え、０．７ＭＰａの水素雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、鏡像体過剰率は７３．０％で収率は９５．１％であった。【００３６】
実施例４
（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの製造
クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１ｍｇ）と（Ｒ）−１−［（Ｒ）−２−（２’−ジフェニルホスフィノフェニル）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン（３．５ｍｇ）にメタノール（０．５ｍｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。これを（Ｅ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（２０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に加え、０．７ＭＰａの水素雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、鏡像体過剰率は８０．４％で収率は９１．６％であった。【００３７】
実施例５
（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンの製造
クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（１ｍｇ）と（Ｓ）−１−ジフェニルホスフィノ−２−［（Ｒ）−α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−ジフェニルホスフィノフェニル）メチル］フェロセン（３．６ｍｇ）にメタノール（０．５ｍｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。これを（Ｅ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン（２０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に加え、０．７ＭＰａの水素雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィーにて定量したところ、鏡像体過剰率は７７．１％で収率は９２．７％であった。【００３８】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミドの製造
実施例１にて得られた（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミンをテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、０℃にて１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍｌ）、塩化プロピオニル（０．０１１ｍｌ）を加えた。室温にて２時間撹拌した。反応液をｐＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄して、淡黄色固体１０ｍｇを得た。収率３８．５％。高速液体クロマトグラフィーにて測定したところ、鏡像体過剰率は９６．１％であった。
（高速液体クロマトグラフィー条件）
カラム：CHIRALPAK AD（ダイセル化学工業株式会社製）
移動層：ｎ−ヘキサン／エタノール（容積比：９００／１００）
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
温度：３０℃
1H-NMR (400 MHz,クロロホルム-d1) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.61-1.64 (2H, m),1.83 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.17(2H, q, J = 7.6 Hz) 2.28 (1H, m), 2.78-2.89 (2H, m), 3.10-3.38 (4H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 5.41 (1H, br s), 6.61(1H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明の製造法によれば、各種の医薬や農薬などまたその合成中間体として有用な光学活性アミン誘導体、とりわけメラトニン受容体親和性を有する医薬またはその合成中間体として用いられる光学活性化合物を実質的に純粋に得ることができる。
【国際調査報告】
2008123067.tif 000029
2008123067.tif 000030
2008123067.tif 000031
2008123067.tif 000032