(57)【要約】  トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な４−フェニルチアゾール誘導体および該化合物を有効成分として含有する医薬組成物を創製し、経口投与可能な血小板産生調節剤を提供する。  式：2009017098.tif 000030（式中、Ｒ１はハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子；Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；＊は付された炭素原子が不斉炭素であることを示す）で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
2009017098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009017098.tif 000027
（式中、Ｒ１はハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子；Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；＊は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示す）で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２】
トロンボポエチン受容体作用薬である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
血小板産生調節剤である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折の主なピークの回折角２θが4.2，6.4，12.3，13.2，23.6，23.8，24.7度である(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸の結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折の主なピークの回折角２θが17.8，21.1，22.5，23.3，24.1，24.4度である(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸の結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折の主なピークの回折角２θが13.6，16.1，21.2，23.4，24.5度である(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸の結晶。
【請求項７】
請求項４〜６のいずれかに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項８】
トロンボポエチン受容体作用薬である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
血小板産生調節剤である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折の主なピークの回折角２θが8.1，16.3，19.2，20.0，24.8，39.0度である3-(4-カルボキシ-2.6-ジクロロフェニル）-2-メチルアクリル酸エチルの結晶。
【請求項１１】
血小板産生を調節するための医薬を製造するための式（Ｉ）：
【化２】
2009017098.tif 000028
（式中、Ｒ１はハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子；Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；＊は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示す）で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１２】
式（Ｉ）：
【化３】
2009017098.tif 000029
（式中、Ｒ１はハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子；Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；＊は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示す）で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の治療上効果を示す量をヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の血小板産生を調節する方法。
【請求項１３】
血小板産生を調節するための医薬を製造するための請求項４〜６のいずれかに記載の結晶の使用。
【請求項１４】
請求項４〜６のいずれかに記載の結晶の治療上効果を示す量をヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の血小板産生を調節する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な４−フェニルチアゾール誘導体を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
トロンボポエチンは、３３２個のアミノ酸からなるポリペプチドサイトカインであり、受容体を介して巨核球細胞の分化、増殖を刺激することにより血小板産生を亢進することから、血小板減少症等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対する薬剤として期待されている。トロンボポエチン受容体をコードする遺伝子の塩基配列は、非特許文献１に記載されている。特許文献１および特許文献２に、トロンボポエチン受容体に親和性を有する低分子ペプチドも知られているが、これらのペプチド誘導体の経口投与は一般的に実用的でない。
トロンボポエチン受容体に親和性を有する低分子化合物としては、特許文献３および特許文献４に１，４−ベンゾチアゼピン誘導体が、特許文献５に１−アゾナフタレン誘導体が、特許文献６〜２２に１、３−チアゾール誘導体が記載されている。
【特許文献１】特開平１０−７２４９２号公報
【特許文献２】国際公開第９６／４０７５０号パンフレット
【特許文献３】特開平１１−１４７７号公報
【特許文献４】特開平１１−１５２２７６号公報
【特許文献５】国際公開第００／３５４４６号パンフレット
【特許文献６】特開平１０−２８７６３４号公報
【特許文献７】国際公開第０１／０７４２３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１／５３２６７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０２／０５９０９９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０２／０５９１００号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第０２／０５９１００号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０２／０６２７７５号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００３／０６２２３３号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００４／０２９０４９号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００５／００７６５１号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００５／０１４５６１号パンフレット
【特許文献１７】特開２００５−４７９０５号公報
【特許文献１８】特開２００６−２１９４８０号公報
【特許文献１９】特開２００６−２１９４８１号公報
【特許文献２０】国際公開第２００７／００４０３８号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００７／０３６７０９号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２００７／０５４７８３号パンフレット
【非特許文献１】プロシーディング オブ ザ ナショナル アカデミィ オブ サイエンス オブ ザ ユナイテッドステイト オブ アメリカ（Proc. Natl. Acad. Sci. USA） １９９２年、第８９巻、p. ５６４０−５６４４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な４−フェニルチアゾール誘導体を有効成分として含有する医薬組成物を創製し、経口投与可能な血小板産生調節剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、優れたトロンボポエチン受容体アゴニスト活性を示し、高い経口吸収性及び／又は高いインビボ活性を示す、以下に示す光学活性な４−フェニルチアゾール誘導体を有効成分として含有する医薬組成物、安定性が高い及び／又は高純度の結晶、および有用な中間体およびその結晶を見出した。【０００５】
すなわち、本発明は、１）式（Ｉ）：
【化１】
2009017098.tif 000003
（式中、Ｒ１はハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子；Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；＊は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示す）で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
さらに、以下に示す２）〜２３）に関する。
２）Ｒ１がメチルオキシである１）記載の医薬組成物。
３）Ｒ４及びＲ５がともに塩素原子である１）又は２）記載の医薬組成物。
４）Ｒ６がメチルである１）〜３）のいずれかに記載の医薬組成物。
５）Ｒ１がメチルオキシであり、Ｒ４及びＲ５がともに塩素原子であり、Ｒ６がメチルである１）記載の医薬組成物。
６）トロンボポエチン受容体作用薬である１）〜５）のいずれかに記載の医薬組成物。
７）血小板産生調節剤である１）〜５）のいずれかに記載の医薬組成物。
８）血小板産生を調節するための医薬を製造するための式（Ｉ）：
【化２】
2009017098.tif 000004
（式中、Ｒ１はハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子；Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；＊は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示す）で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
９）式（Ｉ）：
【化３】
2009017098.tif 000005
（式中、Ｒ１はハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ３はＣ１−Ｃ８アルキル；Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子；Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシ；＊は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示す）で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の治療上効果を示す量をヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の血小板産生を調節する方法。
１０）粉末Ｘ線回折の主なピークの回折角２θが4.2，6.4，12.3，13.2，23.6，23.8，24.7度である(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸の結晶。
１１）粉末Ｘ線回折の主なピークの回折角２θが17.8，21.1，22.5，23.3，24.1，24.4度である(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸の結晶。
１２）粉末Ｘ線回折の主なピークの回折角２θが13.6，16.1，21.2，23.4，24.5度である(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸の結晶。
１３）１０）〜１２）のいずれかに記載の光学活性な化合物の結晶、その製薬上許容される塩の結晶、又はそれらの溶媒和物の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
１４）トロンボポエチン受容体作用薬である１３）記載の医薬組成物。
１５）血小板産生調節剤である１４）記載の医薬組成物。
１６）血小板産生を調節するための医薬を製造するための１０）〜１２）のいずれかに記載の結晶の使用。
１７）１０）〜１２）のいずれかに記載の結晶の治療上効果を示す量をヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物の血小板産生を調節する方法。
１８）粉末Ｘ線回折の主なピークの回折角２θが10.3，17.7，18.2，18.5，23.1度である(S)-4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミンの結晶。
１９）粉末Ｘ線回折の主なピークの回折角２θが12.5，13.0，13.6，16.4，23.0，24.3度である(S)-(-)-4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミンの結晶。
２０）粉末Ｘ線回折の主なピークの回折角２θが8.1，16.3，19.2，20.0，24.8，39.0度である3-(4-カルボキシ-2.6-ジクロロフェニル）-2-メチルアクリル酸エチルの結晶。
２１）血小板産生調節剤としての式（Ｉ）で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
２２）血小板産生を調節するための式（Ｉ）で示される光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
２３）Ｒ１がメチルオキシである２１）又は２２）記載の光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
２４）Ｒ４及びＲ５がともに塩素原子である２１）又は２２）記載の光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
２５）Ｒ６がメチルである１）〜３）のいずれかに記載の光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
２６）Ｒ１がメチルオキシであり、Ｒ４及びＲ５がともに塩素原子であり、Ｒ６がメチルである２１）記載の光学活性な化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。【０００６】
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が好ましい。
本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数１〜８の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルオキシ」を意味する。【０００７】
本明細書中、化学式において、＊が付された炭素原子は不斉炭素であることを示。＊が付された化合物は、＊が付された炭素原子の絶対配置がＲ配置の光学異性体又はＳ配置の光学異性体であることを示す。例えば、式（Ｉ）で示される光学活性な化合物は、Ｒ配置の光学異性体（（Ｒ）−Ｉ））又はＳ配置の光学異性体（（Ｓ）−Ｉ））を包含する。
【化４】
2009017098.tif 000006
【０００８】
本明細書中、「血小板産生調節剤」とは、血小板減少症（（造血幹細胞移植（骨髄移植等）等後の血小板減少、化学療法後の血小板減少、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病等の後天性血小板減少症、トロンボポエチン欠損症等の先天性血小板減少症、ウイルス肺炎（Ｃ型肝炎等）、その他の肝疾患（肝硬変等））等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対する薬剤を包含する。例えば、造血器腫瘍、固形腫瘍等に対する抗癌剤投与による血小板数の異常の治療及び／又は予防に対して使用することができる。抗癌剤の投与により血小板数が減少した場合には治療剤として、抗癌剤投与による血小板数の減少が予測される場合には予防剤として使用することができる。心血管系（心臓血管等）の外科手術時に血小板減少が予測される場合には、治療剤及び／又は予防剤として使用することができる。
本明細書中、「血小板産生を調節する」とは、１）減少した血小板数を増加させる、２）減少するであろう血小板数を維持させる、３）血小板数の減少度を低下させることを包含する。【０００９】
式（Ｉ）で示される化合物のＲ１〜Ｒ６の好ましい置換基群を（Ｉａ）〜（Ｉｎ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１は、（Ｉａ）ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシが好ましく、さらに（Ｉｂ）フッ素原子又はメチルオキシがより好ましく、（Ｉｃ）メチルオキシが最も好ましい。
Ｒ２は、（Ｉｄ）Ｃ１−Ｃ８アルキルが好ましく、さらに（Ｉｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキルがより好ましい。
Ｒ３は、（Ｉｆ）Ｃ１−Ｃ８アルキルが好ましく、さらに（Ｉｇ）Ｃ１−Ｃ６アルキルがより好ましい。
Ｒ４およびＲ５はともに同じで、（Ｉｈ）フッ素原子又塩素原子が好ましく、さらに（Ｉｉ）塩素原子がより好ましい。
Ｒ６は、（Ｉｊ）Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ１−Ｃ３アルキルオキシが好ましく、さらに（Ｉｋ）Ｃ１−Ｃ３アルキルがより好ましく、（Ｉｌ）メチルが最も好ましい。
光学異性体の旋光度は、（Ｉｍ）（＋）又は（−）が好ましく、さらに（Ｉｎ）（−）がより好ましい。【００１０】
また、式（Ｉ）で示される光学活性な化合物として、以下の光学活性な化合物が好ましい。
【化５】
2009017098.tif 000007
（式中、Ｍｅはメチル；＊は、付された炭素原子が不斉炭素であることを示す）
【発明の効果】
【００１１】
強いトロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な４−フェニルチアゾール誘導体は、高い経口吸収性又は／及び高いインビボ活性を示し、安全性も高いことから、光学活性な４−フェニルチアゾール誘導体を有効成分として含有する医薬組成物は、特に血小板産生調節剤として有用である。また、結晶は安定性が高く及び／又は高純度で、ならびに中間体は安定性が高く、４−フェニルチアゾール誘導体の製造及び／又は医薬組成物の製造に有用である。【００１２】
式（Ｉ）の光学活性な化合物は、以下の製造方法Ａ〜Ｆなどで合成することができる。
製造方法Ａ
【化６】
2009017098.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は１）と同意義；Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立して、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子；Ｒ９はフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子；Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル）
出発化合物の式（ＩＩ）で示される化合物は市販品を用いることができる。
製造方法Ａは、式（ＩＩ）で表わされる化合物から、第１工程から第６工程を経て式（Ｉ）で表わされる光学活性な化合物を製造する方法である。
第１工程は、式（ＩＩ）で示される化合物を溶媒中、マグネシウムで処理し、グリニャール試薬を生成後、式：Ｒ２ＣＨＯ（式中、Ｒ２は１）と同意義）で表わされる化合物と反応させることにより、式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
式（ＩＩ）で示される化合物に対して、マグネシウムは０．５〜２モル当量、式：Ｒ２ＣＨＯで表わされる化合物は０．５〜３モル当量用いることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン等を用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては０．５〜１２時間で行うことができる。
第２工程は、式（ＩＶ）で示される化合物を溶媒中、塩基存在下、アルキル化剤を用いてアルキル化させることにより、式（Ｖ）で表わされる化合物を製造する工程である。
式（ＩＶ）で示される化合物に対して、アルキル化剤は０．５〜２モル当量、塩基は０．５〜５モル当量用いることができる。
溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を単独又は混合して用いることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を単独又は混合して用いることができる。
反応温度としては−１０℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては０．５〜１２時間で行うことができる。
第３工程は、式（Ｖ）で示される化合物を溶媒中、塩化イソプロピルマグネシウムで処理し、グリニャール試薬を生成後、式：Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ９で（式中、Ｒ９は前記と同意義；Ｘはハロゲン原子）で表わされる化合物と反応させることにより、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する工程である。
式（Ｖ）で示される化合物に対して、塩化イソプロピルマグネシウムは０．５〜２モル当量、式：Ｒ９−ＣＨ２−Ｃ(＝Ｏ)−Ｘ（式中、Ｒ９及びＸは前記と同意義）又は式：Ｒ９−ＣＨ２−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（式中、Ｒ９は前記と同意義；Ｍｅはメチル）で表わされる化合物は０．５〜３モル当量用いることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン等を用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては０．５〜１２時間で行うことができる。
第４工程は、式（ＶＩ）で示される化合物を溶媒中、チオウレアと反応させることにより、式（ＶＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
式（ＶＩ）で示される化合物に対して、チオウレアは０．５〜２モル当量用いることができる。
溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等を単独又は混合して用いることができる。
反応温度としては２０℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては０．５〜４８時間で行うことができる。
第５工程は、式（ＶＩＩ）で示される化合物を溶媒中、製造方法Ｂで得た式（ＩＸ）で示される化合物と反応させることにより、式（Ｘ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、国際公開第２００５／０１４５６１号パンフレットのＡ法の第４工程に記載の方法と同様の方法を用いて製造することができる。
第６工程は、式（Ｘ）で示される化合物を溶媒中、加水分解させることにより、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
本工程は、国際公開第２００５／０１４５６１号パンフレットのＡ法の第５工程に記載の方法と同様な方法を用いて製造することができる。
なお、各工程で得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、及び／又は蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。各工程で得られた化合物がラセミ体の場合、キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより光学活性な化合物を得、それを用いて各工程を行うこともできる。
製造方法Ｂ
【化７】
2009017098.tif 000009
（式中、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は１）と同意義；Ｒ１０は製造方法Ａと同意義）
出発化合物の式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は市販品を用いることができる。
製造方法Ｂは、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物から、式（ＩＸ）で示される化合物を製造する方法である。式（ＩＸ）で示される化合物を、製造方法Ａの第５工程に付し、さらに第６工程に付すことにより、式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
本工程は、国際公開第２００５／０１４５６１号パンフレットのＡ法の第２工程に記載の方法と同様の方法を用いて製造することができる。
なお、各工程で得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、及び／又は蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。
製造方法Ｃ
【化８】
2009017098.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は１）と同意義；Ｒ１０は製造方法Ａと同意義）
出発化合物の式（ＶＩＩ）で示される化合物は製造方法Ａで製造した化合物を用いることができる。
製造方法Ｃは、式（ＶＩＩ）で示される化合物から、第１工程および第２工程を経て、式（Ｘ）で示される化合物を製造する方法である。式（Ｘ）で示される化合物は製造方法Ａの第６工程に付すことにより、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
第１工程は、製造方法Ａの第５工程と同様の方法を用いて、式（ＶＩＩ）で示される化合物と式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を反応させることにより、式（ＸＩ）で示される化合物を得ることができる。
第２工程は、製造方法Ｂと同様の方法を用いて、式（ＸＩ）で示される化合物から式（Ｘ）で示される化合物を得ることができる。
なお、各工程で得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、及び／又は蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。各工程で得られた化合物がラセミ体の場合、キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより光学活性な化合物を得、それを用いて各工程を行うこともできる。
製造方法Ｄ
【化９】
2009017098.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ２は１）と同意義；Ｒ７及びＲ８は製造方法Ａと同意義）
出発化合物の式（ＩＩ）で示される化合物は市販品を用いることができる。
製造方法Ｄは、式（ＩＩ）で示される化合物から、第１工程、第２工程を経て式（ＩＶ）で示される光学活性な化合物を製造する方法である。式（ＩＶ）で示される光学活性な化合物を製造方法Ａの第２工程から第６工程に付すことにより、式（Ｉ）で示される光学活性な化合物を得ることができる。
第１工程は、式（ＩＩ）で示される化合物を溶媒中、マグネシウムで処理し、グリニャール試薬を生成後、式：Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｒ２は１）と同意義；Ｘは前記と同意義）又は式：Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（式中、Ｒ２は１）と同意義；Ｍｅはメチル）で示される化合物と反応させることにより、式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
式（ＩＩ）で示される化合物に対して、マグネシウムは０．５〜２モル当量、式：Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｒ２は１）と同意義；Ｘは前記と同意義）又は式：Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（式中、Ｒ２は１）と同意義；Ｍｅはメチル）で示される化合物は０．５〜３モル当量用いることができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン等を用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては０．５〜１２時間で行うことができる。
第２工程は、式（ＩＩＩ）で示される化合物を溶媒中、不斉還元試薬で不斉還元させることにより、式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。式（ＩＶ）で示される化合物を製造方法Ａの第３工程〜第６工程に付すことにより、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して、不斉還元試薬０．５〜２モル当量用いることができる。
溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン等を単独又は混合して用いることができる。
不斉還元試薬としては、Ｒ−ＣＢＳ等を用いることができる。
Ｒ−ＣＢＳは式：
【化１０】
2009017098.tif 000012
（式中、Ｍｅはメチル；Ｐｈはフェニル）で示される光学活性な化合物である。
反応温度としては−２０℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては０．５〜１２時間で行うことができる。
なお、各工程で得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、及び／又は蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。
製造方法Ｅ
【化１１】
2009017098.tif 000013
（式中、Ｒ４及びＲ５は１）と同意義；Ｒ１０は製造方法Ａと同意義；Ｒ１１は臭素原子又はヨウ素原子）
出発化合物の式（ＸＩＩ）で示される化合物は市販品を用いることができる。
製造方法Ｅは、式（ＸＩＩ）で示される化合物から、第１工程、第２工程を経て式（ＸＩＶ）で示される化合物を製造する方法である。
第１工程は、式（ＸＩＩ）で示される化合物を溶媒中、酸存在下、亜硝酸ナトリウムでジアゾ化後アクリル酸アルキルと反応させ、得られた化合物をオゾン分解させることにより、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を製造する工程である。
式（ＸＩＩ）で示される化合物に対して、亜硝酸ナトリウムは０．５〜３モル当量、アクリル酸アルキルは０．５〜３モル当量用いることができる。
ジアゾ化における溶媒としてはアセトン等を用いることができる。オゾン分解における溶媒としてはジクロロメタン等を用いることができる。
ジアゾ化およびオゾン分解において、それぞれ独立して、反応温度としては−７８℃〜溶媒の還流温度、反応時間としては０．５〜１２時間で行うことができる。
第２工程は、製造方法Ｂと同様の方法を用いて、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物から式（ＸＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
なお、各工程で得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、及び／又は蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。
製造方法Ｆ
【化１２】
2009017098.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は１）と同意義；Ｒ１０は製造方法Ａと同意義；Ｒ１１は臭素原子又はヨウ素原子）
出発化合物の式（ＶＩＩ）で示される化合物は、製造方法Ａで製造した化合物を用いることができる。
製造方法Ｆは、式（ＶＩＩ）で示される化合物を式（ＸＩＶ）で示される化合物と縮合して式（Ｘ）で示される化合物を製造する方法である。式（Ｘ）で示される化合物を製造方法Ａの第６工程に付すことにより、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。
本工程は、国際公開第２００５／０１４５６１号パンフレットのＣ法の第２工程に記載の方法と同様の方法を用いて製造することができる。
なお、各工程で得られた化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、及び／又は蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。あるいは、キラルカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより光学活性な化合物を得、それを用いて各工程を行うことができる。【００１３】
上記の製造方法で生成される式（Ｉ）で示される光学活性な化合物の結晶、式（ＶＩＩ）で示される光学活性な化合物の結晶、および式（ＩＸ）で示される化合物の結晶は、粉末Ｘ線回折によってＸ線回折パターンを得ることができる。
該結晶は安定で、上記の製造工程を行う上で又は式（Ｉ）で示される光学活性な化合物を有効成分として含有する医薬組成物を製造する上で取り扱い易く、また高純度であることから医薬組成物を製造するために有用な結晶である。
式（Ｉ）で示される光学活性な化合物の結晶、式（ＶＩＩ）で示される光学活性な化合物の結晶、および式（ＩＸ）で示される化合物の結晶については、後記実施例３〜５にＸ線回折パターンを示す（Ｘ線回折測定条件：管球ＣｕＫα線、管電圧４０Ｋｖ、管電流４０ｍＡまたは５０ｍＡ、ｄｓｉｎθ＝ｎλ（ｎは整数、ｄは面間隔（単位：オングストローム）、θは回折角（単位：度）））。
これらの結晶は、各回折角又は面間隔の値によって特徴づけられる。【００１４】
本明細書中、「製薬上許容される塩」とは、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、又は無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。溶媒和物を形成する時は、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。【００１５】
本医薬組成物は後述する実験例の記載の通り、優れたトロンボポエチン受容体アゴニスト活性を示し、血小板減少症（造血幹細胞移植（骨髄移植等）等後の血小板減少、化学療法後、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、特発性血小板減少性紫斑病等の後天性血小板減少症、トロンボポエチン欠損症等の先天性血小板減少症、ウイルス肺炎（Ｃ型肝炎等）、その他の肝疾患（肝硬変等））等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対する薬剤（血小板産生調節剤）、として使用しうる。造血器腫瘍、固形腫瘍等に対する抗癌剤投与による血小板数の異常の治療及び／又は予防に対して使用することができる。心血管系（心臓血管等）等の外科手術時の血小板減少の治療及び／又は予防に対して使用することができる。
本医薬組成物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、又は注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、又は体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．０１〜１００mg／kg／日であり、好ましくは０．０２〜１０mg／kg／日であり、０．０５〜５mg／kg／日が最も好ましい。【００１６】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｒ−ＣＢＳ：式：
【化１３】
2009017098.tif 000015
（式中、Ｍｅはメチル；Ｐｈはフェニル）で表わされる光学活性な化合物
Ｍｅ：メチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
【実施例】
【００１７】
参考例１  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−１）の合成
【化１４】
2009017098.tif 000016
第１工程  (RS)-2-ブロモ-6 -(1-ヒドロキシヘプチル)アニソール（１）の合成
2, 6-ジブロモアニソール（10 g、37.6 mmol）のＴＨＦ溶液にMg（0.90 g、37.6 mmol）を加え４０℃で加熱撹拌した。氷冷下、n- ヘプタナ-ル（47.2 g、41.3 mmol）を滴下した。反応混合物に塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出、溶媒溜去後、化合物（１）8.95 gを得た。
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.45 - 7.48 (m, 1H), 7.35 - 7.38 (m ,1H), 7.01 (t, 1H, 8.1 Hz), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 1.25 - 1.63 (m ,8H), 0.85 - 0.90 (m, 3H)
第２工程  (RS)-1-ブロモ-2-メチルオキシ3-(1-メチルオキシヘプチル)ベンゼン（２）の合成
第１工程で得た(RS)-2-ブロモ-6 -(1-ヒドロキシヘプチル)アニソール（1、5.36 g、17.8 mmol）、ヨードメタン（3.0 g、21.3 mmol）をTHFに溶かし、氷冷下、水素化ナトリウム（0.78 g、19.6 mmol）を加えた。氷冷下、塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒溜去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物（２）４．９２  ｇを得た。
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.46 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.52 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, J = 4.8 Hz), 3.85 ( s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.27 - 1.80 ( m, 10 H), 0.84 - 0.90 ( m, 3H)
第３工程  (RS)-2-クロロ-1-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]エタノン（３）の合成
第２工程で得た(RS)-1-ブロモ-2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)ベンゼン（２、6.3 g、20 mmol）のＴＨＦ溶液に、2M塩化イソプロピルマグネシウム（20 mL）を滴下した。2-クロロ-N-メチルオキシ-N-メチルアセトアミド（5.5 g）を加え室温で撹拌した。反応溶液に塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒溜去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物（３）2.80 gを得た。
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.58 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.54 (m, 1H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 4.72 (dd, 2H, J = 20.8 Hz, 15.9 Hz), 4.54 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 4.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.14 - 1.77 (m, 10H), 0.84 - 0.90 ( m, 3H)
第４工程  (RS)-4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−１）の合成
第３工程で得た(RS)-2-クロロ-1-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]エタノン（３、0.28 g、0.89 mmol）、チオウレア（0.10 g、0.89 mmol）をエタノールに溶解し、加熱撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒溜去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物（Ａ−１）0.23 gを得た。
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.34 (dd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.19 (t, 1H, J = 7.5Hz), 7.08 (s, 1H), 5.41 (brs, 2H), 4.57 - 4.61(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.23(s, 3H), 1.24 - 1.77 (m, 10H), 0.84 - 0.89 (m, 3H)
第５工程  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−１）の合成
第４工程で得た(RS)-4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−１、330 mg）、下記に記載の参考例１８で合成した3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸エチル（４、338 mg）及びジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（42 mg）のDMF（6 mL）溶液に、トリエチルアミン（0.56 mL）を加え、一酸化炭素雰囲気下、85℃で16時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、固体を540 mg得た。この固体をTHF（3 mL）に溶解し、メタノール（3 mL）、２mol/L水酸化ナトリウム水溶液（3 mL）を加え、室温で撹拌した。反応液を塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去後、酢酸エチルで再結晶し、化合物（Ｂ−１）を370 mg得た。
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 12.99 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 7.2 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25 - 1.69 (m, 10H), 0.83 - 0.87 (m, 3H)【００１８】
参考例１に記載の合成法と同様な方法を用いて、化合物（Ａ−２）〜（Ａ−１６）および化合物（Ｂ−２）〜（Ｂ−１６）を合成した。
参考例２  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-ペンチルオキシエチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−２）の合成
(RS)-4-[2-メチルオキシ-3-(1-ペンチルオキシエチル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−２）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.74 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 7.8 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 7.8 Hz,), 7.19 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.49 (brs, 2H), 4.85 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 3.65 (s, 3H), 3.28 - 3.33 (m, 2H), 1.54 - 1.58 (m, 1H), 1.45 (d. 3H, J = 6.6 Hz), 1.24 - 1.30 (m, 4H), 0.85 - 0.90 (m, 3H) 
化合物（Ｂ−２）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 8.32 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.48 - 7.60 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 4.87 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 3.55 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.55 - 1.62 (m, 2H), 1.48 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.26 - 1.38 (m, 4H), 0.86 - 0.90 (m, 3H)
参考例３  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−３）の合成
(RS)-4-[3-(1-ヘキシロキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−３）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz,), 7.20 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.48 (brs, 2H), 4.85 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 3.66 (s, 3H), 3.28 - 3.33 (m, 2H), 1.52 - 1.59 (m, 1H), 1.45 (d, 3H, J = 6.3 Hz,), 1.24 - 1.34 (m, 6H), 0.85 - 0.89 (m, 3H)
化合物（Ｂ−３）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 12.97 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.82 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.16 - 3.37 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.18 - 1.51 (m, 11H), 0.82-0.87 (m, 3H)
参考例４  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘキシル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−４）の合成
(RS)-4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへキシル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−４）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.48 (brs, 2H), 4.57 - 4.61 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.26 - 1.77(m, 8H), 0.85 - 0.90 (m, 3 H)
化合物（Ｂ−４）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 4.56 - 4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25 - 1.69 (m, 8H), 0.83 - 0.88 (m, 3H)
参考例５  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-エチルオキシヘキシル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−５）の合成
(RS)-4-[3-(1-エチルオキシヘキシル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−５）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.73 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.48 (brs, 2H), 4.66 - 4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.31 - 3.42 (m, 2H), 1.16 - 1.78 (m, 11H), 0.85 - 0.90 (m, 3H) 
化合物（Ｂ−５）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 12.97 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.89 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 4H), 4.65-4.69 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.1 7(d, 2H, J = 4.5 Hz), 1.69 (s, 3H), 1.03 - 1.69 (m, 11H), 0.84 - 0.88 (m, 3H)
参考例６  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-エチルオキシペンチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−６）の合成
(RS)-4-[3-(1-エチルオキシペンチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−６）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.67 - 4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.27 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.20 - 1.50 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
化合物（Ｂ−６）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.67 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.26 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.68 (s, 3H), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.20 - 1.50 (m, 4H), 1.10 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
参考例７  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-プロピルオキシペンチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−７）の合成
(RS)-4-[2-メチルオキシ3-(1-プロピルオキシペンチル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−７）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.75 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.67 - 4.70 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.27 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.60 (m, 2H), 1.20 - 1.50 (m, 4H), 0.87 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
化合物（Ｂ−７）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.67 (t, 1H, J = 6.5 Hz), 3.61 (s, 3H), 3.20 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.68 (s, 3H), 1.56 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.60 (m, 2H), 1.20 -1.50 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
参考例８  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(2,2-ジメチルプロピル-1-エチルオキシ)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−８の合成
(RS)-4-[3-(2,2-ジメチルプロピル-1-エチルオキシ)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−８）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.73 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22 - 3.38 (m, 2H), 1.08 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.90 (s, 9H).
化合物（Ｂ−８）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.68 (s,1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.25 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.40 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.30 (q, 2H, J = 7.0Hz), 1.68 (s, 3H), 1.15 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.89 (s, 9H).
参考例９  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−９）の合成
(RS)-4-[3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−９）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.74 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.13 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.22 - 3.38 (m, 2H), 1.56 - 1.66 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.90 (s, 9H).
化合物（Ｂ−９）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 12.98 (brs, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.68 (s,1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 4.40 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.20 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.68 (s, 3H), 1.55-1.65 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 0.87 (s, 9H).
参考例１０  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-プロピルオキシブチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−１０）の合成
(RS)-4-[2-メチルオキシ3-(1-プロピルオキシブチル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−１０）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz,), 7.20 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.67 - 4.74 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.19 - 3.36 (m, 2H), 1.50 - 1.80 (m, 6H), 0.86 - 0.98 (m, 6H)
化合物（Ｂ−１０）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 13.00 (brs, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.24 - 7.43 (m, 3H), 4.65 - 4.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.30 - 1.80 (m, 9H), 0.84 - 0.98 (m, 6H)
参考例１１  (RS)-(E)-3-(4-{4-[3-(1-ブチルオキシブチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}-2,6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−１１）の合成
(RS)-4-[3-(1-ブチルオキシブチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−１１）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.67 - 4.74 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.19 - 3.36 (m, 2H), 1.50 - 1.80 (m, 8H), 0.86 - 0.98 (m, 6H)
化合物（Ｂ−１１）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 13.01 (brs, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.23 - 7.44 (m, 3H), 4.65 - 4.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.30 - 1.78 (m, 11H), 0.83 - 0.98 (m, 6H)
参考例１２  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-エチルオキシ-3-メチルブチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−１２）の合成
(RS)-4-[3-(1-エチルオキシ-3-メチルオキシブチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−１２）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.74 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.76 - 4.84 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.30 - 3.42 (m, 2H), 1.50 - 1.80 (m, 6H), 0.92 - 1.02 (m, 6H)
化合物（Ｂ−１３）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 13.00 (brs, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.23 - 7.44 (m, 3H), 4.65 - 4.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.27 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.78 - 1.90 (m, 1H), 1.60 - 74 (m, 4H), 1.30 - 1.40 (m, 1H), 1.11 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.3 Hz)
参考例１３  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(2-メチル-1-プロピルオキシプロピル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−１３）の合成
(RS)-4-[2-メチルオキシ-3-(2-メチル-1-プロピルオキシプロピル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−１３）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.74 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.08 (s, 1H), 5.20 (brs, 2H), 4.36 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.15 - 3.34 (m, 2H), 1.90 - 2.02 (m, 1H), 1.50 - 1.63 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6.6 Hz)
化合物（Ｂ−１３）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 13.00 (brs, 2H), 8.29 (s, 2H), 7.88 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.20 - 7.42 (m, 3H), 4.38 (dz, 1H, J = 5.1 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.44 - .55 (m, 2H), 0.96 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 5.7 Hz), 0.81 (d, 3H, J = 5.1 Hz)
参考例１４  (RS)-(E)-3-(4-{4-[3-(1-ブチルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}-2,6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−１４）の合成
(RS)-4-[3-(1-ブチルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−１４）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.73 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.39 (brs, 2H), 4.58 - 4.62 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.24 - 3.37 (m, 2H), 1.30 - 1.86 (m, 6H), 0.98 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
化合物（Ｂ−１４）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 13.00 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.89 - 7.92 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 4.57 - 4.61 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.26 - 3.30 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.26 - 1.78 (m, 6H), 0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.86 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
参考例１５  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-ペンチルオキシプロピル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−１５）の合成
(RS)-4-[2-メチルオキシ-3-(1-ペンチルオキシプロピル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルアミン（Ａ−１５）
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.73 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.8 Hz), 7.17 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.33 (brs, 2H), 4.58 - 4.62 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23 - 3.37 (m, 2H), 1.22 - 1.86 (m, 8H), 0.98 (t, 3H, J = 7.2), 0.85 - 0.90 (m, 3H)
化合物（Ｂ−１５）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 13.00 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.89 - 7.92 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 4.56 - 4.61 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.25 - 3.39 (m, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.18 - 1.77 (m, 8H), 0.92 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.85 (t, 3H, J = 7.2 Hz)
参考例１６  (RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシ-5-メチルヘキシル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−１６）の合成
化合物（Ｂ−１６）
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 12.98 (brs, 2H), 9.29 (s, 1H), 7.89 - 7.92 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.24 - 7.37 (m, 3H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 0.87 - 1.72 (m, 16H).
参考例１７  (E)-3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸エチル（４）の合成
【化１５】
2009017098.tif 000017
第１工程  4-ブロモ-2,6-ジクロロベンズアルデヒド（６）の合成
4-ブロモ-2,6-ジクロロアニリン（５，80 g）をアセトン（640 mL）に溶解させ、48％臭化水素水溶液（120 mL）を加えて0℃で撹拌した。そこに亜硝酸ナトリウム（32 g）水溶液（160 mL）を滴下し、30分撹拌後アクリル酸メチル（200 mL）、水（200 mL）を加え1時間撹拌した。室温で酸化第一銅（2 g)を加え2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製して、(E)-3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)アクリル酸メチル（48.5 g）を得た。(E)-3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)アクリル酸メチル（48.5 g）をジクロロメタンに溶解し、-70℃でオゾンガスを導入してオゾン酸化を行った。反応液にジメチルスルフィド（40 mL）を加え、酢酸エチルで抽出し、4-ブロモ-2,6-ジクロロベンズアルデヒド（６、37.2 g）を得た。
NMR（CDCl3）δ ppm: 10.42 (s, 1H), 7.58 (s, 2H)
第２工程  (E)-3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸エチル（４）の合成
トリエチルホスホノプロピオネート（26.3 g）をTHF（150 mL）に溶解させ、水素化ナトリウム（6.3 g）、第１工程で得た4-ブロモ-2,6-ジクロロベンズアルデヒド（６、20 g）のTHF溶液を滴下し、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製後、(E)-3-(4-ブロモ-2,6-ジクロロフェニル)-2-メチルアクリル酸エチル（６、21.2 g）を得た。
融点：32℃
NMR（CDCl3）δ ppm: 7.52 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.28 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.76 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz)【００１９】
実施例１  (R)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｃ−１Ａ）および(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘプチル)フェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｃ−１Ｂ）の合成
参考例１で得た(RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシヘキシル)フェニル]チアゾ-ル-2-イルカルボニル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−１）を、ダイセル社製ＨＰＬＣカラムＯＪ−ＲＨ（登録商標）（溶出溶媒としてアセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸の混合溶媒を用いた）により分取して、光学活性化合物（Ｃ−１Ａ）および光学活性化合物（Ｃ−１Ｂ）を得た。
光学活性化合物（Ｃ−１Ａ）
融点：162-164℃
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 12.99 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 7.2 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25 - 1.69 (m, 10H), 0.83 - 0.87 (m, 3H)
旋光度：+25.6度 （DMSO, c = 1.000, 25℃）
光学活性化合物（Ｃ−１Ｂ）
融点：161-164℃
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 12.99 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 7.2 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 4.55 - 4.60 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.25 - 1.69 (m, 10H), 0.83 - 0.87 (m, 3H)
旋光度：‐25.6度 （DMSO, c = 1.000, 25℃）
実施例２  (R)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｃ−３Ａ）および(S)-(-)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｃ−３Ｂ）の合成
参考例３で得た(RS)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-{4-[3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル]チアゾール-2-イルカルバモイル}フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｂ−３）から実施例１と同様な方法で、光学活性化合物（Ｃ−３Ａ）および光学活性化合物（Ｃ−３Ｂ）を合成した。
光学活性化合物（Ｃ−３Ａ）
融点：139-141℃
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 12.97 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.82 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.16 - 3.37 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.18 - 1.51 (m, 11H), 0.82 - 0.87 (m, 3H)
旋光度  +4.5度 （DMSO, c = 1.001, 25℃）
光学活性化合物（Ｃ−３Ｂ）
融点：142-145℃
NMR（DMSO-d6）δ ppm: 12.97 (brs, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.90 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 2H), 7.26 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.82 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.16 - 3.37 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.18 - 1.51 (m, 11H), 0.82-0.87 (m, 3H)
旋光度  -4.5度 （DMSO, c = 1.001, 25℃）
実施例３  （Ｃ−１Ｂ）の合成
【化１６】
2009017098.tif 000018
第１工程  (S)- 1-(3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル)ヘプタン-1-オール（８）の合成
室温下、Ｒ−ＣＢＳ １Mトルエン溶液（120 mL）に1MボランTHF溶液（48 mL）を加えた。1-(3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル)ヘプタン-1オン（７、13 g）を加え、1時間撹拌した。メタノールを加え、溶媒溜去して残渣をクロマトグラフィーで精製し、(S)- 1-(3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル)ヘプタン-1-オール（８、12.86g、収率75%）を得た。
旋光度：-22.7±0.6度（CHCl3, c = 1.008, 21℃） 
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.6 (8H, m), 1.74 (2H, m), 2.09 (1H, brs), 3.88 (3H, s), 4.97 (1H, m), 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz)
第２工程  (S)-1-ブロモ-2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)ベンゼン（９）の合成
第１工程で得た(S)- 1-(3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル)ヘプタン-1-オール（８、10 g）をDMSO（42.1 mL）に溶解し、50%KOH水溶液（4.21 mL）、ヨウ化メタン（3.1 mL）を加えて4時間撹拌した。反応液はイソプロピルエーテルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して(S)-1-ブロモ-2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)ベンゼン（９、8.77 g、83%）を得た。
旋光度：-70.2±0.9度（CHCl3, c = 1.050, 21℃）
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.5 (8H, m), 1.5 - 1.8 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.51 (1H, m), 7.02 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 1.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz)
第３工程  (S)-2-クロロ-1-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)エタノン（１１）の合成
第２工程で得た(S)-1-ブロモ-2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)ベンゼン（９、12.5 g）ＴＨＦ溶液に、氷冷下2MイソプロピルマグネシウムクロリドTHF溶液（44 mL）を滴下した。反応液を45℃で、3時間撹拌後、氷冷下、N-メチルオキシ-N-メチル-２-クロロアセトアミド（１０、3.5 g）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後にシリカゲルクロマトグラフイーで精製し、(S)-2-クロロ-1-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)エタノン（１１）を得た。
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.82 (10H, m), 3.22 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.53 (1H, m), 4.73 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8Hz)
第４工程  (S)-4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-アミン（１２）の合成
第３工程で得た(S)-2-クロロ-1-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)エタノン（１１）をエタノール（30 mL）に溶解し、チオウレア（1.4 g）を加え100℃で3時間撹拌した。トルエンで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製をして(S)-4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-アミン（１２、４．２２ｇ，収率３２％）を得た。
旋光度：-54.8±0.9度 (DMSO, c = 1.045, 21℃) 
NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.84 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.2 - 1.5 (8H, m), 1.5 - 1.8 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.54 (1H, m), 6.99 (2H, brs), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.4 Hz, J = 2.0 Hz)
粉末Ｘ線回折の結果を図１および表に示す。
【表１】
2009017098.tif 000019
主なピークの回折角：２θ＝10.3，17.7，18.2，18.5，23.1度
第５工程  (S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール−2−イルカルバモイル)フェニル)−2−メチルアクリル酸エチル（１４）の合成
下記第Ａ工程で得た(E)-3,5-ジクロロ-4-(2-エチルオキシカルボニルフェニルプロピル)安息香酸（１３、3.82 g）を酢酸エチル（40 mL）に溶解し、ジフェノキシリン酸クロリド（3 g）、トリエチルアミン（4.2 mL）を加え、さらに第３工程で得た(S)-4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-アミン（１２、4 g）を加え、室温で6時間撹拌した。反応液は酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製の後、(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(2-メチルオキシ3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸エチル（１４、7.0g、収率95%）を得た。
旋光度：-24.1±0.6度 （CHCl3, c = 1.040, 21℃）
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.88 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.2 - 1.8 (10H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77 (3H, d, J = 1.4 Hz), 3.23 (3H, s), 3.59 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.56 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.6Hz, J = 1.7Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.52 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.7 Hz), 7.88 (2H, s), 10.42 (1H, brs)
第６工程  (S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｃ−１Ｂ）の合成
第５工程で得た(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸エチル（１４、6.76 g）をTHF（20 mL）、エタノール（20 mL）に溶解後、４mol/L水酸化ナトリウム水溶液（13.5 mL）を加え室温で2時間撹拌した。反応液を塩酸で中和して酢酸エチルで抽出した。抽出残渣はメタノールで再結晶して、(S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(2-メチルオキシ-3-(1-メチルオキシへプチル)フェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｃ−１Ｂ、5.8 g、収率88％）を得た。
旋光度：-33.3±0.6度 （CHCl3, c = 1.067, 21℃）
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.86 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.22 - 1.82 (10H, m), 1.86 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.27 (3H, s), 3.54 (3H, s), 4.61 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.43 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.32 (2H, s), 13.3 (2H, brs)
粉末Ｘ線回折の結果を図２に示す。
主なピークの回折角：２θ＝4.2，6.4，12.3，13.2，23.6，23.8，24.7度
第Ａ工程  (E)-3,5-ジクロロ-4-(2-エチルオキシカルボニルフェニルプロピル)安息香酸（１３）の合成
トリエチルホスホノプロピオネート（4.5 g）をＴＨＦ（15 mL）に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（1.59 g）を加え30分間撹拌した。その溶液に3,5-ジクロロ-4-ホルミル-安息香酸（3.9 g）をTHF（10 mL）に溶解させた溶液を加え、さらに1時間20分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した後、溶媒込みの重量が１１．７ｇになるまで溶媒を溜去した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−n-へプタン（1:2）の混合溶媒にて洗浄することにより、3(E)-3,5-ジクロロ-4-(2-エチルオキシカルボニルフェニルプロピル)安息香酸（１３、3.98g）を得た。
融点：145℃
NMR（CDCl3）δ ppm: 8.07 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.32 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7.0 Hz)
粉末Ｘ線回折の結果を図３に示す。
【表２】
2009017098.tif 000020
主なピークの回折角：２θ＝8.1，16.3，19.2，20.0，24.8，39.0度
実施例４  （Ｃ−３Ｂ）の合成
【化１７】
2009017098.tif 000021
第１工程  (S)-1-(3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル)エタン-1-オール（１７）の合成
実施例３の第１工程と同様な方法を用い、化合物（１６）から化合物（１７）を収率77%で得た。
旋光度：-23.5±0.6度 （CHCl3, c = 1.050, 21℃）
NMR（CDCl3）δ ppm: 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.33 (1H, brs), 3.88 (3H, s), 5.19 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 1.4 Hz)
第２工程  (S)-1-ブロモ-3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシベンゼン（１８）の合成
実施例３の第２工程と同様な方法を用い、化合物（１７）から化合物（１８）を収率96%で得た。
旋光度：-29.8±0.6度 （CHCl3, c = 1.055, 21℃）
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.4 (6H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.54 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.78 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 1.7 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz)
第３工程および第４工程  (S)-4-(3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル)チアゾール-2-アミン（２０）の合成
実施例３の第４工程と同様な方法を用い、化合物（１８）から化合物（１９）を得て、引き続き第４工程と同様の方法で化合物（２０）を得た。
化合物（１９）
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.2-1.4 (6H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.55 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.73 (2H, m), 4.80 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz)
化合物（２０）
旋光度：-4.2±0.4度 (DMSO, c = 1.025, 21℃)
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.84 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.2 - 1.3 (6H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.78 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.99 (2H, brs), 7.05 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.9 Hz)
粉末Ｘ線回折の結果を図４に示す。
【表３】
2009017098.tif 000022
主なピークの回折角：２θ＝12.5，13.0，13.6，16.4，23.0，24.3度
第５工程  (S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸エチル（２１）の合成
実施例３の第５工程と同様な方法を用い、化合物（２０）から化合物（２１）を収率94%で得た。
旋光度：+4.7±0.4度 （CHCl3, c = 1.07, 21℃）
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.2 - 1.35 (6H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.57 (2H, m), 1.77 (3H, d, J = 1.4 Hz), 3.30 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.83 (1H, q, J = 6.4 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz) , 7.51 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.7 Hz), 7.89 (2H, s), 10.30 (1H, brs)
第６工程  (S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(3-(1-ヘキシルオキシエチル)-2-メチルオキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｃ−３Ｂ）の合成
実施例３の第６工程と同様な方法を用い、化合物（２１）から化合物（Ｃ−３Ｂ）を収率80%で得た。
旋光度：-7.0±0.5度 （CHCl3, c = 1.040, 21℃）
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.4 (6H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.52 - 1.64 (2H, m), 1.86 (3H, d, J = 1.4Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.55 (3H, s), 4.87 (1H, q, J = 6.3 Hz), 7.25 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 7.41 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.33 (2H, s), 13.4 (2H, brs)
粉末Ｘ線回折の結果を図５に示す。
主なピークの回折角：２θ＝17.8，21.1，22.5，23.3，24.1，24.4度
実施例５  （Ｃ−９Ｂ）の合成
【化１８】
2009017098.tif 000023
第１工程  (S)-1-(3-ブロモ-2-メチルオキシフェニル)-2,2-ジメチル-プロピル-1-オール（２３）の合成
実施例３の第１工程と同様な方法を用い、化合物（２２）から化合物（２３）を収率86%で得た。
旋光度：-6.1±0.4度 （CHCl3, c = 1.070, 21℃） 
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.92 (9H, s), 2.06 (1H, brs), 3.83 (3H, s), 4.78 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.7 Hz)
第２工程  (S)-1-ブロモ-3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシベンゼン（２４）の合成
実施例３の第２工程と同様な方法を用い、化合物（２３）から化合物（２４）を収率84%で得た。
：+3.2±0.4度（CHCl3, c = 1.080, 21℃） 
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.89 (9H, s), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.30 (1H, s), 6.98 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9 Hz, J = 1.6 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 1.6 Hz)
第３工程および第４工程  (S)-4-(3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル)チアゾール-2-アミン（２６）の合成
実施例３の第３工程と同様な方法を用い、化合物（２４）から化合物（２５）を得て引き続き第４工程と同様の方法で化合物（２６）を得た。
化合物（２５）
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.90 (9H, s), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.32 (1H, s), 4.71 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.7 Hz)
化合物（２６）
旋光度：-93.6±1.2度 (DMSO, c = 1.070, 21℃)
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.87 (9H, s), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.37 (1H, s), 6.99 (2H, brs), 7.02 (1H, s), 7.14 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 2.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.4 Hz, J = 2.0 Hz)
第５工程  (S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシフェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸エチル（２７）の合成
実施例３の第５工程と同様な方法を用い、化合物（２６）から化合物（２７）を収率94%で得た。
旋光度：-79.5±1.2度 （CHCl3, c = 1.010, 21℃）
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.89 (9H, s), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (2H, m), 1.76 (3H, d, J = 1.5 Hz), 3.18 (2H, m), 3.53 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.51 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 7.6 Hz, J = 1.8 Hz), 7.84 (2H, s), 10.77 (1H, brs)
第６工程  S)-(E)-3-(2,6-ジクロロ-4-(4-(3-(2,2-ジメチル-1-プロピルオキシプロピル)-2-メチルオキシ)フェニル)チアゾール-2-イルカルバモイル)フェニル)-2-メチルアクリル酸（Ｃ−９Ｂ）の合成
実施例３の第６工程と同様な方法を用い、化合物（２７）から化合物（Ｃ−９Ｂ）を収率87%で得た。
旋光度：-61.6±0.9度 （CHCl3, c = 1.018, 21℃）
NMR（CDCl3）δ ppm: 0.90 (9H, s), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.53 (2H, m), 1.69 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.21 (2H, m), 3.57 (3H, s), 4.40 (1H, s), 7.24 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.7 Hz, J = 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.68 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 7.4 Hz, J = 2.1 Hz), 8.28 (2H, s), 12.98 (2H, brs)
粉末Ｘ線回折の結果を図６に示す。
主なピークの回折角：２θ＝13.6，16.1，21.2，23.4，24.5度【００２０】
実施例１〜５と同様な方法を用いて、以下の光学活性化合物を合成することができる。
【表４】
2009017098.tif 000024
【表５】
2009017098.tif 000025
【００２１】
試験例
試験例１  トロンボポエチン（TPO）の単離と精製
ヒトおよびマウスTPOは、R&D Systems社より購入した。
試験例２  TPO受容体応答性
式（Ｉ）で表わされる化合物のTPO受容体応答性を、コリンスらのJ. Cell. Physiol., 137: 293-298 (1988)に記載されている方法に準じてヒトTPO受容体遺伝子をBaF-B03細胞に導入して作成した、TPO依存性細胞株BaF/hTPORを用いて測定した。トロンボポエチン受容体をコードする遺伝子の塩基配列は、ビゴンらのProc. Natl. Acad. Sci. 89:5640-5644 (1992)に記載されている。なお親株であるBaF-B03細胞にはTPOは応答しない。10%WEHI-3培養液を添加したRPMI培地にて増殖させたBAF/hTPOR細胞をPBSで1回洗浄後、WHEHI-3培養液を添加していないRPMI培地に懸濁し、96穴マイクロプレートに細胞を5x104/ウェルになるように播種して、本化合物あるいはTPOを添加した。5%CO2雰囲気下で37℃、20時間培養した後に、細胞増殖判定試薬であるWST-1試薬（宝酒造社製）を添加し、4時間後に450nmの吸収を測定した。ＥＤ５０値をヒトＴＰＯの半最大応答性を示す化合物の濃度とし、それぞれの化合物のＥＤ５０値を表６に示した。【００２２】
【表６】
2009017098.tif 000026
【００２３】
試験例３  マウスTPO受容体遺伝子の膜貫通部位をヒト型に置換したノックインマウスを用いたin vivoでの薬効試験
化合物（Ｃ−１Ａ）、化合物（Ｃ−１Ｂ）、化合物（Ｃ−３Ａ）、化合物（Ｃ−３Ｂ）、または化合物（Ｃ−９Ｂ）を1日2回、2週間連続経口投与し、最初の投与開始後3日目、1週間後、2週間後、3週間後に採血を行いVhicle投与群に比較して、血小板数が上昇することを確認し、薬効の有無を確認することができる。【００２４】
製剤例
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分        式（Ｉ）で示される光学活性な化合物        10 mg
乳糖                                      700 mg
コーンスターチ                            274 mg
HPC-L                                    16 mg
1000 mg
式（Ｉ）で示される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径0.5~1mm）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12/60メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分        式（Ｉ）で示される光学活性な化合物        10 mg
乳糖                                      79 mg
コーンスターチ                            10 mg
ステアリン酸マグネシウム                   1 mg
100 mg
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチは120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分        式（Ｉ）で示される光学活性な化合物        15 mg
乳糖                                      90 mg
コーンスターチ                            42 mg
HPC-L                                     3 mg   
150 mg
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分        式（Ｉ）で示される光学活性な化合物        10 mg
乳糖                                      90 mg
微結晶セルロース                          30 mg
CMC-Na                                    15 mg
ステアリン酸マグネシウム                   5 mg
150 mg
式（Ｉ）で示される化合物、乳糖、微結晶セルロース、CMC-Na（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、150mgの錠剤を得る。
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する：
式（Ｉ）で示される光学活性な化合物    100mg
飽和脂肪酸グリセリド                          1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
光学活性な４−フェニルチアゾール誘導体は、優れたトロンボポエチンアゴニスト作用を有し、高い経口吸収性及び／又は高いインビボ活性を示し、該化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、血小板減少症等の血小板数の異常を伴う血液疾患の治療及び／又は予防剤として有効であることを見出した。また、結晶は安定性が高く及び／又は高純度で、ならびに中間体は安定性が高く、４−フェニルチアゾール誘導体の製造及び／又は医薬組成物の製造に有用であることを見出した。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例３の第４工程で得られた化合物（１２）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図２】実施例３の第６工程で得られた化合物（Ｃ−１Ｂ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図３】実施例３の第７工程で得られた化合物（１３）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図４】実施例４の第４工程で得られた化合物（２０）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図５】実施例４の第６工程で得られた化合物（Ｃ−３Ｂ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図６】実施例５の第６工程で得られた化合物（Ｃ−９Ｂ）結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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