【手続補正書】
【提出日】平成15年2月19日(2003.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
チタン金属またはチタンをベースとした合金で作製された骨形成性インプラントであって、少なくとも一部が粗面化された表面を有し、ヒドロキシル化された状態の該表面が、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基および／または水酸基を、各々独立に少なくとも２個の基として分子中に含む化合物、または該化合物の混合物に、少なくとも部分的に被覆されていることにより特徴づけられる、前記骨形成性インプラント。
【請求項２】
チタン金属またはチタンをベースとした合金で作製された骨形成性インプラントであって、少なくとも一部が粗面化された表面を有し、ヒドロキシル化された状態の該表面が、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基を、各々独立に少なくとも２個の基として分子中に含む化合物、または該化合物の混合物に被覆されており、該表面は、単分子層による金属表面の最大被覆に対して５％〜７０％が該化合物によって被覆されていることにより特徴づけられる、前記骨形成性インプラント。
【請求項３】
前記金属表面が、単分子層による金属表面の最大被覆に対して５％〜７０％を前記化合物によって被覆されていることにより特徴づけられる、請求項１に記載のインプラント。
【請求項４】
前記金属表面が、単分子層による金属表面の最大被覆に対して１０％〜５０％を前記化合物によって被覆されていることにより特徴づけられる、請求項２または３のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項５】
前記金属表面が、単分子層による金属表面の最大被覆に対して約２０％を前記化合物によって被覆されていることにより特徴づけられる、請求項４に記載のインプラント。
【請求項６】
前記金属表面が、前記金属表面が少なくとも部分的に遊離の水酸基を有していることにより特徴づけられる、請求項１〜５のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項７】
前記インプラントが、場合によってはさらにニオブ、タンタルまたは組織適合性の金属添加物を含んでいてもよい、チタン／ジルコニウム合金からなることにより特徴づけられる、請求項１〜６のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項８】
前記インプラントがマクロな粗面を有し、ミクロな粗面がマクロな粗面に重なり合っており、ここで該ミクロな粗面は表面の化学的なエッチングおよび／または電解処理の手段により作製され、好ましくは無機酸又は無機酸の混合物、好ましくはフッ化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸またはそれらの酸の混合物を用いてのエッチング、あるいは重量比が約１：１：５の塩酸、過酸化水素および水を用いての表面の処理によるものであることにより特徴づけられる、請求項１〜７のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項９】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、以下の化合物の群：
エチレンジアミン、トリメチレンジアミン、式Ｈ２Ｎ［（ＣＨ２）１−３ＮＨ］１−４（ＣＨ２）１−３ＮＨ２の化合物で好ましくはＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、および関連するまたはホモローグの化合物；エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンおよび関連するもしくはホモローグの化合物、
から選択されることにより特徴づけられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１０】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、以下の化合物の群：
１〜１２個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸で好ましくはグリコール酸、ベータ−ヒドロキシプロピオン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、ガンマ−ヒドロキシ酪酸、６−ヒドロキシカプロン酸；既知のアミノ酸で好ましくはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン、システイン、シスチン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リシン、ヒスチジン、ガンマ−アミノ酪酸および／またはアミノサリチル酸、
から選択されることにより特徴づけられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１１】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、好ましくは２〜１０のアミノ酸、好ましくは３、５または７個のアミノ酸、によって構成される低分子量のポリアミノ酸の群、好ましくはＬｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ、Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ、Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ、Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ、Ｔｙｒ−Ｉｌｅ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ、Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｌｓｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ、Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａ、
から選択されることにより特徴づけられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１２】
前記ポリアミノ酸が、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ、またはＬｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ、またはＡｒｇ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ、またはＰｈｅ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ａｌａのシークエンスを有することにより特徴づけられる、請求項１１に記載のインプラント。
【請求項１３】
前記ポリアミノ酸が、植物または動物性のゼラチンの生成の結果物のような低分子量のタンパク質のフラクションを表すことにより特徴づけられる、請求項１１に記載のインプラント。
【請求項１４】
前記ポリアミノ酸が、環状ポリアミノ酸で好ましくはシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−［Ｄ−フェニルアラニン］−Ｌｙｓ）、またはシクロ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−［Ｄ−バリン］−Ｌｙｓ）、またはシクロ［Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ（−εＡｈｘ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−ＮＨ２−）］であり、好ましくは該環状ポリアミノ酸がアンカー基を有する直鎖ポリペプチド基に接続しており、または該環状ポリアミノ酸が好ましくはイプシロン−アミノヘキサン酸または好ましくは２量体または３量体であるこの酸のポリマーを用いた反応により、もしくは３−メルカプト酪酸を用いた反応によって、スペーサーに連結しており、または末端基として式（−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ）の基を有することにより特徴づけられる、請求項１１または１２のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１５】
前記ポリアミノ酸が、少なくとも約３．５ｎｍのインプラントの表面と反応性の末端基との間の最小距離を有することにより特徴づけられる、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１６】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、以下の化合物の群：
１〜１２の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸で好ましくは式Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ（式中、Ｒは、［ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−４（ＣＨ２）１−４］−である）であり、好ましくはＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ；ホスホノ基を有する化合物で好ましくは式Ｒ１−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（式中、Ｒ１は、［ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−４（ＣＨ２）１−４］−である）であり、好ましくはＨＯＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、
から選択されることにより特徴づけられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１７】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、２０００を超えない、好ましくは６０〜１５００の範囲内にある、好ましくは２００〜１１００の範囲内にある分子量を有することにより特徴づけられる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１８】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、一般式（Ｉ）：
（Ａ）ｐ（ＣｎＨ２ｎ＋２−ｐ−ｒ）（Ｂ）ｒ            （Ｉ）、
（式中、同一分子中の独立の置換基Ａは、各々独立に、カルボキシル、ホスホノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、フェニル、ヒドロキシフェニル、４−イミダゾリル、グアニジノおよび／または３−インドリルであり；好ましくは、カルボキシル、ホスホノ、フェニル、ヒドロキシフェニル、４−イミダゾリル、グアニジノおよび／または３−インドリルであり；
同一分子中の独立の置換基Ｂは、各々独立に、ヒドロキシル、アミノ（−ＮＨ−／ＮＨ２）、アミド（−Ｃ［Ｏ］ＮＨ−）、ヒドロキシメチレン（−ＣＨ２ＯＨ）および／またはヒドロスルヒド（−ＳＨ−）であり；好ましくは、ヒドロキシル、アミノおよび／またはアミドであり、
ｎは、１〜１２の整数であり、好ましくは、１〜８であり、好ましくは、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１、２、または３であり、
ｒは、０、１、２、または３であり、
［ｐ＋ｒ］の合計は、２〜６の整数であり、好ましくは、２、３または４であり；
２ｎ＋２−ｐ−ｒは、少なくとも１であり、好ましくは少なくとも２である）  の化合物であることにより特徴づけられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１９】
分子中に少なくとも２個の基を含む前記化合物が、一般式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）：
（Ｄ−Ｌ）（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（Ｑ−Ｇ）    （ＩＩ）、
（Ｄ−Ｌ）（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（Ｑ−Ｇ）
（ＩＩａ）、
（式中、同一分子中の独立の置換基Ｄは、各々独立に、カルボキシル、ホスホノ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨまたはＧの意味する置換基であり；好ましくは、カルボキシル、ホスホノ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨであり；好ましくは、カルボキシルまたはホスホノであり；
同一分子中の独立の置換基Ｇは、各々独立に、水素原子、アミノ（−ＮＨ２）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、ヒドロキシメチレン（−ＣＨ２ＯＨ）、ヒドロスルヒド（−ＳＨ−）またはＤの意味する置換基であり；好ましくは、水素原子、アミノ、アミド、ヒドロキシメチレン、ヒドロスルヒドであり；好ましくは、水素原子、アミノまたはアミドであり；
ＬおよびＱは、各々独立に、直接結合、または置換基Ｄおよび／もしくはＧを連結するための連結基であり、好ましくは−（ＣｎＨ２ｎ）−であり、ここで式中のｎは、１〜８の整数であり、好ましくは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ｍは、０または１〜８の整数であり、好ましくは０、１、２、３、４または５であり、好ましくは、０または１であり、好ましくは０である）
の化合物であることにより特徴づけられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２０】
前記インプラントの少なくとも被覆された表面が、該インプラントの表面に対して不活性である気体、好ましくは窒素、酸素または希ガス、および／または少なくとも部分的に、場合によっては添加物を含む純水が充填されている、気体および液体に密閉性の包装材料に封入されていることにより特徴づけられる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２１】
前記包装材料中の純水が、分子中に、各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基の少なくとも２個の基を有する化合物、またはこれらの化合物の混合物、好ましくは前記インプラントの表面を被覆している化合物または化合物の混合物と同じ化合物または混合物を含むことにより特徴づけられる、請求項２０に記載のインプラント。
【請求項２２】
前記純水が、分子中に少なくとも２個の基を有する前記化合物、または前記化合物の混合物を０．０１μｍｏｌ／ｌ〜１００μｍｏｌ／ｌの範囲内の濃度、好ましくは０．１μｍｏｌ／ｌ〜１０μｍｏｌ／ｌの範囲、好ましくは約１μｍｏｌ／ｌの濃度で含むことにより特徴づけられる、請求項２１に記載のインプラント。
【請求項２３】
前記純水が、適切なアニオンとともに１価のアルカリ金属カチオンの形態の無機塩、好ましくはＮａ＋またはＫ＋、またはＮａ＋およびＫ＋の混合物を、および／または水溶性の無機塩の形態の２価のカチオン、好ましくは塩化物、塩素酸塩、硝酸塩、リン酸塩および／またはホスホン酸塩の形態のＭｇ＋２、Ｃａ＋２、Ｓｒ＋２および／またはＭｎ＋２を含むことにより特徴づけられる、請求項２０に記載のインプラント。
【請求項２４】
前記純水が、各々の場合において前記カチオンおよびアニオンの総量で、５０ｍＥｑ／ｌ〜２５０ｍＥｑ／ｌの範囲で、好ましくは１００ｍＥｑ／ｌ〜２００ｍＥｑ／ｌ、好ましくは約１５０ｍＥｑ／ｌの量で、無機塩を含むことにより特徴づけられる、請求項２０または２３のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項２５】
インプラントの表面を、ショットピーン、サンドブラストおよび／またはプラズマ技術の使用により粗面化することによる、請求項１〜１９のいずれか１項に記載のインプラントを製造するための方法であって、
（ｉ）  機械的にまたはプラズマ技術により粗面化された表面が、ヒドロキシル化された表面が形成されるまで、電解的または化学的エッチングの工程、好ましくは無機酸または無機酸の混合物、好ましくはフッ化水素酸、塩酸、リン酸、硝酸、またはこれらの酸の混合物、または重量比が約１：１：５である塩化水素、過酸化水素および水、により処理されること、および、
（ｉｉ）  少なくとも、１個の第１級および／または第２級アミノ基および／または１個のカルボキシル基および／または１個のアミド基および／またはホスホノ基を含む化合物により、表面が、分子層による金属表面の最大被覆に対して５％〜７０％被覆されていること、
により特徴づけられる、前記方法。
【請求項２６】
分子中に、各々独立に、第１級アミノ基、第２級アミノ基、カルボキシル基、アミド基、ホスホノ基および／または水酸基の少なくとも２個の基を有する化合物、またはこれらの化合物の混合物が、適切な酸性または塩基性の水溶液として湿式で、または純粋な化合物をスプレーすることにより、表面に塗布され、その後必要に応じて約８０℃〜１２０℃の温度で、適切な気圧下で、加熱されることにより特徴づけられる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物がヒドロキシル化された金属表面と、少なくとも１０μｍｏｌ／ｌの濃度の水溶液中で接触することにより特徴づけられる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法で製造されたインプラント。
【請求項２９】
請求項２０〜２４に記載の包装材料に保管された、請求項１〜１９のいずれか１項に記載されたインプラントを挿入する方法であって、該インプラントを挿入の直前に包装材料から取り出すことにより特徴づけられる、前記方法。