【手続補正書】
【提出日】平成16年8月30日(2004.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ：
【化１】
2005509653.tif 000001
の化合物［ここで、Ａは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、＝（ＣＲ６）−、＝（ＣＲ７）−、および＝（ＣＲ８）−；または＝Ｎ−、＝（ＣＲ７）−、および＝（ＣＲ８）−；または＝（ＣＲ６）−、＝Ｎ−、および＝（ＣＲ８）−；または＝（ＣＲ６）−、＝（ＣＲ７）−、および＝Ｎ−；または＝Ｎ−、＝（ＣＲ７）−、および＝Ｎ−；または＝（ＣＲ６）−、＝Ｎ−、および＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、−Ｎ＝、−Ｎ＜、−ＮＨ−、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から独立に選ばれる１から６個のヘテロ原子を有する窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルであり；ここで、当該窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、少なくとも１個のオキソ基により置換されるか又は当該ヘテロ原子の１個が−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ここで、ｎは、１または２であり；ここで、当該窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、また、更なる置換基を支持することのできるいずれの炭素原子上でも環当たり１から３個のＲ９基により任意に置換されてもよく、各Ｒ９は、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ＨＯ２Ｃ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（Ｏ２Ｓ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｏ２Ｓ）−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ２Ｓ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｎ］−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−、Ｒ４Ｒ５Ｎ（ＣＨ２）ｔ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る置換基の群から独立に選ばれ；ここで、当該窒素結合（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、また、更なる置換基を支持することのできるいずれの環窒素原子上でも環当たり１から２個のＲ１０基により任意に置換されてもよく、各Ｒ１０は、水素、１から３個のフルオロで任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＨＯ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る置換基の群から独立に選ばれ；ここで、当該Ｒ９およびＲ１０置換基上のいずれかの前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、いずれの環炭素原子上でもハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよく；
ｎは、０から２までの整数であり；
ｑは、１または２の整数であり；
ｓは、１から３までの整数であり；
ｔは、０から３までの整数であり；
Ｒ２は、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
Ｒ３は、（Ｃ４−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−から成る群から選ばれ；ここで、当該（Ｃ４−Ｃ１０）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から独立に選ばれる１から３個の置換基で任意に置換されてもよく；ここで、当該Ｒ３基構成員（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−のそれぞれは、−Ｏ−および−Ｓ（Ｏ）ｎ−から独立に選ばれる１から３個のヘテロ原子を有し；ここで、当該Ｒ３基構成員（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｑ−（ＣＨ２）−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−のそれぞれは、更なる置換基を支持することのできるいずれの環炭素原子上でも、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、［（Ｃ６−Ｃ１０）アリール］２−ＣＨ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、ベンジル−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から４個の置換基により任意に置換されてもよく；ここで、当該Ｒ３基構成員（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−は、また、オキソにより任意に置換されてもよく；ここで、当該Ｒ３置換基上のいずれかの前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルのそれぞれは、いずれの環炭素原子上でもハロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＨ−、［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２−Ｎ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから成る群からそれぞれ独立に選ばれるか、またはＲ４およびＲ５は、任意に、それらが結合している窒素原子と共に結合して３から８員の複素環を形成しても良く；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、１から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および１から４個のクロロまたはフルオロにより任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシから成る群からそれぞれ独立に選ばれ；
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルから成る群からそれぞれ独立に選ばれ；ここで、当該（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ、フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリルは、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｓ＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（ＳＯ２）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から独立に選ばれる１から３個の置換基により任意に置換されてもよい、
但し、当該Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり；Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ水素であり；そしてｓが、１または２である場合；当該（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルは、任意に置換されてもよいアダマンチル以外でなければならない］または薬学的に許容することのできるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】  Ｘ、ＹおよびＺが、それぞれ、＝（ＣＲ６）−、＝（ＣＲ７）−、および＝（ＣＲ８）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  Ａが、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】  Ｒ３が、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり；Ｒ１１およびＲ１２が、それぞれ独立に水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；ｓが１であり；そして当該（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−が、水素、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキソ、−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−から成る群から独立に選ばれる１から３個の置換基により任意に置換されても良い、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】  Ｒ２がクロロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】  Ｒ１が、
【化２】
2005509653.tif 000002
である［ここで、Ｒ１０は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＨＯ−（Ｃ２−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基から成る群から選ばれる］、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】  式Ｉの当該化合物が、下記式を有する、請求項１に記載の化合物
【化３】
2005509653.tif 000003
［ここで、Ｒ３は、任意に置換されても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲ１１およびＲ１２の少なくとも一つは、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキル以外であり（更に好ましくは、基Ａに直接結合しているＣＲ１１Ｒ１２のＲ１１およびＲ１２のそれぞれが、水素である）、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−は更なる置換基を支持することのできるいずれの環炭素原子上でも、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリール−Ｏ−および（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル−Ｏ−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から４個の置換基により任意に置換されていてもよく；ここで前述の（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロアリールおよび（Ｃ１−Ｃ１０）ヘテロシクリル置換基のそれぞれは、ハロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ−から成る群から独立に選ばれる、環当たり１から３個の部分により任意に置換されてもよい］。
【請求項９】  Ｒ３は、任意に置換されても良い（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に水素であり、ｓが１であり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ１０が水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】  Ｒ３は、更なる置換基を支持することのできるいずれかの環炭素原子上で、１つのヒドロキシ置換基により置換された（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】  当該化合物が、
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（２，２−ジフェニル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（１−ｐ−トリル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−［２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド；および
２−クロロ−Ｎ−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］チアジン−４−イル）−ベンズアミドから成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】  哺乳類におけるＰ２Ｘ７が仲介する疾患の治療用医薬組成物であって、効果的な量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。
【請求項１３】  哺乳類における慢性関節リウマチの治療用医薬組成物であって、効果的な量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容することのできる担体を含む、前記医薬組成物。