【手続補正書】
【提出日】平成17年1月26日(2005.1.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2005503323.tif 000001
[式中:
Ｑは、下記: 
【化２】
2005503323.tif 000002
(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロン類似体またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物を、非経口投与用に製剤化するための方法であって、遮光のもとで行われる下記の工程：
a)上記エポチロン類似体を水中少なくとも約50容量%の第３級−ブタノールの混合物に溶解させ;
b)上記溶液の第１次乾燥を、約−lO℃〜約−40℃の温度にて、約50 ミリトル〜約300ミリトルの高真空下で、約24時間〜約96時間行い、凍結乾燥生成物を生成させ;
c)得られた凍結乾燥生成物の第２次乾燥を、約10℃〜約30℃の温度にて、約50ミリトル〜約300ミリトルの高真空下で、約24時間〜約96時間行い;および
d)上記凍結乾燥生成物を溶液にするために十分な量の適当な非イオン性界面活性剤および無水アルコールの等量混合物を含有する第２のバイアルと組合せて、上記凍結乾燥生成物を第１のバイアルにパッケージする
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
上記エポチロン類似体が、式II：
【化３】
2005503323.tif 000003
で示されるものである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程a)において、上記類似体が、最初に水中少なくとも約60容量%の第３級−ブタノールの混合物で湿潤され、ついで、それに十分量の水、または第３級−ブタノールと水の混合物が添加され、得られた溶液が、水中約50容量%〜約80容量%の第３級−ブタノールの混合物中に上記類似体約2mg/mL〜約30mg/mLを含有する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
工程a)において、上記類似体が、最初に水中約60容量%〜約95容量%の第３級−ブタノールの混合物で湿潤される、請求項３記載の方法。
【請求項５】
工程b)の上記第１次乾燥が、約−25℃の温度にて、約200ミリトルの圧で約48時間行われる、請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
工程c)の上記第２次乾燥が、約25℃の温度にて、約150ミリトルの圧で約48時間行われる、請求項１または２記載の方法。
【請求項７】
上記界面活性剤が、ポリエトキシ化ヒマシ油である、請求項１または２記載の方法。
【請求項８】
上記の第２のバイアルが、約2mg/mL〜約4mg/mLの上記類似体の溶液を生成するのに十分な量の上記混合物を含有する、請求項７記載の方法。
【請求項９】
凍結乾燥エポチロン類似体、および上記バイアルを一緒にしたときに得られる溶液が約2mg/mL〜約4mg/mLの上記類似体を含有する量の溶媒を、別々のバイアルに含み、上記溶媒が無水アルコールと適当な非イオン性界面活性剤の約等容量部の混合物を含み、上記類似体が式Ｉ：
【化４】
2005503323.tif 000004
[式中:
Ｑは、下記: 
【化５】
2005503323.tif 000005
(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロン類似体またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
上記エポチロン類似体が、式II：
【化６】
2005503323.tif 000006
で示されるものである、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
上記非イオン性界面活性剤が、ポリエトキシ化ヒマシ油である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
非経口投与用医薬組成物の調製方法であって、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤のバイアルの内容物を混合し、上記凍結乾燥エポチロン類似体の溶液とし、得られた溶液を、上記類似体の濃度が約0.1mg/mL〜約0.9mg/mLになる量の適当な非経口希釈剤で希釈することを特徴とする方法。
【請求項１３】
上記希釈剤が乳酸化リンゲル注射液である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
処置を要する患者に対して静脈内投与される、請求項１２の方法により調製された、式Ｉ
【化７】
2005503323.tif 000007
[式中:
Ｑは、下記: 
【化８】
2005503323.tif 000008
(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲ15ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示されるエポチロン類似体またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物の治療上の有効量よりなる医薬組成物。
【請求項１５】
該希釈剤が乳酸化リンゲル注射液である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
癌患者に対して静脈内および経口的に投与される、式Ｉ
【化９】
2005503323.tif 000009
[式中:
Ｑは、下記: 
【化１０】
2005503323.tif 000010
(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示される化合物またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物の治療上の有効量よりなる医薬組成物。
【請求項１７】
式Ｉの化合物が約0.05mg/kg〜約200mg/kgの投与量で経口的に投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
式Ｉの化合物が約1mg/m2〜約65mg/m2の投与量で静脈内に投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物が約25mg/m2の投与量で静脈内に投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
式Ｉの化合物が、経口的または静脈内のいずれかにおいて週に１回投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
静脈内投与が３週のサイクルで用いられる、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
式Ｉの化合物が、３週のサイクルの前に経口的に投与される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
式Ｉの化合物が、３週のサイクルの後に経口的に投与される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式Ｉの化合物が、２８日よりなるサイクルであって、１サイクルまたはそれより多いサイクルで投与され、式Ｉの化合物が、１、７および１４日目に静脈点滴として、２１日目に経口的に投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
静脈点滴が、約45分〜約90分間かけて投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
静脈点滴が、約１時間かけて投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
さらに、上記患者に、吐き気、嘔吐、過敏性および胃腸刺激を防止するための１またはそれより多い追加の治療剤の投与がなされる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
上記１またはそれより多い追加の治療剤が、Ｈ1またはＨ2抗ヒスタミン剤である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
上記患者が、以前に癌の治療を受けたことがない、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
上記患者が、以前に癌の治療を受けている、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
上記癌が、放射線治療抵抗性である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
上記癌が、抗−癌化学療法抵抗性である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
非経口投与用医薬組成物であって、式Ｉ：
【化１１】
2005503323.tif 000011
[式中:
Ｑは、下記: 
【化１２】
2005503323.tif 000012
(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示される化合物またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物；
無水アルコール；および
非−イオン性界面活性剤
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項３４】
上記界面活性剤が、ポリエトキシ化ヒマシ油である、請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】
上記界面活性剤が、クレモホル(Cremophor)ＥＬ(登録商標)である、請求項３３記載の組成物。
【請求項３６】
式Ｉの化合物の濃度が、約2mg/mL〜4mg/mLである、請求項３３記載の組成物。
【請求項３７】
式Ｉの化合物が、
【化１３】
2005503323.tif 000013
である、請求項３３記載の組成物。
【請求項３８】
非経口的希釈剤により希釈され、その治療的有効量が癌の患者の静脈内に投与される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
上記非経口的希釈剤が、5%ブドウ糖、乳酸化リンゲルおよびブドウ糖注射液、または注射用滅菌水である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
上記非経口的希釈剤における式Ｉの化合物の濃度が、約0.1mg/mL〜0.9mg/mLである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
式Ｉの化合物が約1mg/m2〜約65mg/m2の投与量で投与される、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４２】
式Ｉの化合物が、約25mg/m2の投与量で投与される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
上記医薬組成物が、週に１回静脈点滴として投与される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
静脈点滴が、約45分〜約90分間かけて投与される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
静脈点滴が、約１時間かけて投与される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
さらに、上記患者に、吐き気、嘔吐、過敏性および胃腸刺激を防止するための１またはそれより多い追加の治療剤の投与がなされる、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
上記１またはそれ以上の追加の治療剤が、Ｈ1またはＨ2抗ヒスタミン剤である、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
上記患者が、以前に癌の治療を受けたことがない、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
上記患者が、以前に癌の治療を受けている、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
上記癌が、放射線治療抵抗性である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
上記癌が、抗−癌化学療法抵抗性である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
非経口的希釈剤で希釈され、神経毒性を経験している癌の患者に対し静脈内に週に１回の点滴としてその治療的有効量が投与される医薬組成物であって、式Ｉの化合物の合計投与量が、約200mg/kgより少ない、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
上記癌が、固形の腫瘍である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
上記癌が、固形の腫瘍である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
癌患者に対し静脈内に１時間かけて点滴することにより、神経毒性を減少または回避する、式Ｉ：
【化１４】
2005503323.tif 000014
[式中:
Ｑは、下記: 
【化１５】
2005503323.tif 000015
(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示される化合物またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物；
の治療的有効量よりなる医薬組成物。
【請求項５６】
上記点滴が１週間単位で行われる、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
治療的有効量が、約1mg/m2〜約65mg/m2である、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
上記量が、25mg/m2である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
式Ｉの化合物が、
【化１６】
2005503323.tif 000016
である、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
さらに、静脈内投与の前後に１週間上記化合物が経口的に投与される、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
癌に有効な合成または半合成エポチロン類似体よりなり、１週１回の静脈内投与が３週間および経口投与が１週間である４週間投与サイクルにより該エポチロン類似体が処置を必要とする癌患者に投与される、医薬組成物。
【請求項６２】
上記化合物が、毎日または週１回投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
上記化合物が、毎日または週１回投与される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
サイクルの間に、化合物の投与がない１週間〜３週間の期間をおいて、上記化合物が３日間毎日投与される、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
サイクルの間に、化合物の投与がない１週間〜３週間の期間をおいて、上記化合物が３日間毎日投与される、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
サイクルの間に、化合物の投与がない１週間〜３週間の期間をおいて、上記化合物が５日間毎日投与される、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
サイクルの間に、化合物の投与がない１週間〜３週間の期間をおいて、上記化合物が５日間毎日投与される、請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
式Ｉの化合物が、２８日よりなるサイクルであって、１サイクルまたはそれより多いサイクルで投与され、式Ｉの化合物が、１日目に経口的に、７、１４および２１日目に静脈点滴として投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
式Ｉ：
【化１７】
2005503323.tif 000017
[式中:
Ｑは、下記: 
【化１８】
2005503323.tif 000018
(ここで、Ｍは、酸素、イオウ、ＮＲ8およびＣＲ9Ｒ10からなる群から選ばれる)からなる群から選ばれ;
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲl5は、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリールおよびヘテロシクロからなる群から選ばれ、Ｒ1およびＲ2はアルキルであるとき、一緒になってシクロアルキルを形成することができ;
Ｒ6は、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび置換されたヘテロシクロからなる群から選ばれ;
Ｒ8は、水素、アルキル、置換されたアルキル、Ｒ11Ｃ＝Ｏ、Ｒ12ＯＣ＝ＯおよびＲ13ＳＯ2からなる群から選ばれ;および、
各Ｒ9およびＲl0は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、Ｒ14Ｃ＝ＯおよびＲl5ＯＣ＝Ｏからなる群から選ばれる]
で示される化合物またはそれらの任意の塩、溶媒和物若しくは水和物の治療的有効量よりなり、癌患者に対して静脈内または経口的に投与がなされる、医薬組成物。
【請求項７０】
上記化合物が、経口的に約0.05mg/kg〜200mg/kgの投与量で投与される、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
式Ｉの化合物が静脈内に約1mg/m2〜65mg/m2の投与量で投与される、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
上記化合物が、毎日または週１回投与される、請求項７０に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
上記化合物が、毎日または週１回投与される、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
上記化合物が投与されないサイクルの間に、１週間〜３週間の期間に３日間上記化合物が毎日投与される、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
上記化合物が投与されないサイクルの間に、１週間〜３週間の期間に３日間上記化合物が毎日投与される、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
上記化合物が投与されないサイクルの間に、１週間〜３週間の期間に５日間上記化合物が毎日投与される、請求項７２に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
上記化合物が投与されないサイクルの間に、１週間〜３週間の期間に５日間上記化合物が毎日投与される、請求項７３に記載の医薬組成物。