【手続補正書】
【提出日】平成16年9月28日(2004.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【補正の内容】
【請求項１】    一般式：A-X1-L-(W)p-NO2     (I)
[式中、
pは1又は0に等しい整数であり；
A= R-T1-、ここで
Rは、前駆体薬剤のラジカルで、式
【化１】
2004511455.tif 000001
を有し、sは、整数で1又は0であり；
RAIは、H、CH3であり；
R1は、OCOR3(R3はC1-C5の線状又は分枝状のラジカル)、NHCOR3(R3は上記の意味を有する)、又はR1は、OH、CH2CH(CH3)2、フェニル、ベンゾイル、4,6-ジクロロフェニルアミノであり；
R6は、H又はハロゲン原子、好ましくはフッ素であり；
あるいは、R1とR6は、式(AI)の芳香族環の隣合う4及び5位に位置するとき、式(AIa)
【化２】
2004511455.tif 000002
のラジカルを形成し、または
Rは、式
【化３】
2004511455.tif 000003
であってもよく、
T1= (CO)t又は(X)t'  (X= O、S、NR1c、R1cはH又は1〜5個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状のアルキルであり、t及びt'は整数で、ゼロ又は1に等しく、但し、t'=0のときにt=1であり；t'=1のときにt=0である)；
X1= -TB-Y-TBI-、ここで
TBとTBIは、等しいか異なっており；
TBは、t= 0である際に(CO)であり、t'= 0である際にX (Xは上記のとおり)であり、
TBI = (CO)tx又は(X)txx (tx及びtxxは0又は1の値である)；但し、txx= 0である時にはtx= 1であり、txx= 1である時にはtx= 0であり；Xは上記のとおりであり；
Yは、
【化４】
2004511455.tif 000004
ここで、nIXは、0〜3の範囲の整数で、好ましくは1であり；nIIXは1〜3の範囲の整数で、好ましくは1であり；RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'は、互いに等しいか異なって、H又は線状もしくは分枝状のC1-C4アルキルであり；好ましくはRTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'はHであり、
Y3は、1又は2個の窒素原子を含む、5又は6原子を有する飽和、不飽和又は芳香族の複素環式環である
-NHCOR3 (R3は上記のとおり)、-NH2、-OHの1以上で任意に置換される、2〜6炭素原子を好ましくは有する、線状、又は可能であれば分枝状のC1-C20であるアルキレン基R'、又は
側鎖R' (R'は上記のとおり)で任意に置換される5〜7炭素原子を有するシクロアルキレンであって、シクロアルキレン環の1以上の炭素原子が任意にヘテロ原子で置換される、シクロアルキレン；又は
【化５】
2004511455.tif 000005
[式中、n3は0〜3の整数で、n3'は1〜3の整数である]；
【化６】
2004511455.tif 000006
[式中、n3とn3'は上記の意味を有する]；
【化７】
2004511455.tif 000007
[式中、R4は、ヒドロキシ、水素、R5O-アルコキシ(R5はC1-C10の線状又は分枝状又は環状アルキル基、好ましくはR5はメチル基)であり、R2は、1以上の二重結合を含むことのできるC2-C10の線状又は分枝状のアルケニレン基であり、好ましくはR2はエチニレン基(-CH=CH-)である]；又は
【化８】
2004511455.tif 000008
[式中、R1f= H、CH3かつnfは0〜6、好ましくは0〜4の整数である]
から選択される二価の結合基であり、
Lは共有結合であるか、又はX (Xは上記のとおり)又はCOであり；
Wは、YTO (YTは、Yと同じ意味を有し、式(I)の化合物中、Yと同一か異なる)]
を有するニトロ誘導体又はその塩を含む、炎症ベースの癌疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項２】      炎症ベースの疾患が、消化器官、好ましくは腸管に影響する疾患、例えば大腸炎、胃炎、腸炎、十二指腸炎；その他、炎症ベースの疾患に関連する肝臓病及び腫瘍過程である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】      式(AI)において、R1が環の2位のアセチルオキシ基であり、s= 0かつR6= HかつラジカルRの遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はアセチルサリチル酸として公知であり、
式(AI)において、R1が環の2位のヒドロキシル基であり、s= 0かつR6= HかつラジカルRの遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はサリチル酸として公知であり、
式(AI)において、R1が環の4位のアセチルアミノ基であり、s= 0かつR6= Hかつ遊離の原子価が-OH基で飽和されるとき、化合物はパラセタモールとして公知であり、
式(AI)において、R1が環の4位のCH2CH(CH3)2であり、s= 1、RAI= CH3かつR6= Hかつ遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はイブプロフェンとして公知であり、
式(AI)において、R1がフェニルで環の4位にあり、s= 1、RAI= CH3かつR6が3位のFであり、かつ遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はフルビプロフェンとして公知であり、
式(AII)において、遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はスリンダックとして公知であり、
式(AI)において、R1とR6が式(AIa)のラジカルで、環の4位と5位で連結され、s= 1、RAI= CH3、R6= Hかつ遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はナプロキセンとして公知であり、
式(AI)において、R1が芳香族環の5位のベンゾイルラジカルで、s= 1、RAI= CH3、R6= Hかつ遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はケトプロフェンとして公知であり、
式(AI)において、R1が環の2位の2,6-ジクロロフェニルアミノで、s= 1、RAI= H、R6= Hかつ遊離の原子価が-COOH基で飽和されるとき、化合物はジクロフェナックとして公知である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】    式(I)においてX1の結合基Yの式(II)でY3は、以下の二価ラジカル
【化９】
2004511455.tif 000009
から選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】    Y3が、ヘテロ原子に関して2及び6位、又は2及び3位又は2及び5位それぞれに2つの遊離の原子価を有する、窒素原子を1つ含む6原子を有する芳香族環である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】    Y3がY12(ピリジル)である請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】    式(I)において、
式(AI)で、s= 0かつR6= Hであるときに、
- Rが、置換基R1が芳香族環の2位にある式(AI)のラジカルであり、アセチルオキシ又はヒドロキシルから選択されるか、又はアセチルアミノ基であって、4位にあり；-T1-TB-が-CO-O-又は-O-OC-エステル基であり；ラジカルX1のYが、上記の式(III)のラジカル(n3= 0かつn3'= 1)、上記の式(II)のラジカル(Y3は上記のY12)、上記の式(VIII)のラジカル(R1fは水素かつnf= 1)から選択される二価の結合基であり、
TBI= -O-、L=共有結合；p= 0；
- Rが、置換基R1が芳香族環の2位にある式(AI)のラジカルであり、アセチルオキシ又はヒドロキシルから選択されるか、又はアセチルアミノ基であって、4位にあり；-T1-TB-が-CO-O-又は-O-OC-エステル基であり；ラジカルX1のYが、上記の式(V)を有する二価の結合基(R4はメトキシ基かつR2= -CH=CH-);-TBI-L-は-CO-O-又は-O-OC-エステル基であり；p= 1；W= YO (Yは-(CH2)4-又は-(CH2)3-)；
- Rが、置換基R1が芳香族環の4位にある式(AI)のラジカルで、アセチルアミノであり；-T1-TB-= -O-CO-；ラジカルX1のYが-(CH2)3-であり；-TBI-L-= -O-(Lは共有結合)；p= 0；
- Rが、置換基R1が芳香族環の4位にある式(AI)のラジカルで、アセチルアミノであり；-T1-TB-= -O-CO-；ラジカルX1のYがアセチルアミノ基で置換されたエチレン基；-CH(NHCOCH3)-CH2-；-TBI-L-= -S-CO-；p= 1；W= YO(Yは-(CH2)3-)；
式(AI)で、s= 1であるときに、
- Rが、式(AI)のラジカル、R6は環の3位の H又はFであり、R1は、4位のCH2CH(CH3)2又はフェニル、-T1-TB-は、-CO-O-エステル基であり；ラジカルX1のYは、上記の式(V)(R4はメトキシ基、かつR2=-CH=CH-)の二価の結合基であり；-TBI-L-= -CO-O-エステル基；p= 1；W= YO(Yは-(CH2)3-)；
式(I)で、Rが式(AII)のラジカルで、-TI-TB-= -CO-O-；ラジカルX1のYが、上記の式(II)のラジカル(Y3は上記のY12)、-(CH2)4、-TBI=-O-(Lは共有結合；p= 0)から選択される二価の結合基である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】    化合物が、
- 薬剤ラジカルが式(AI)を有し、式(I)の化合物が以下である化合物：
2-(アセチルオキシ安息香酸)3-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(ヒドロキシ)安息香酸3-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(アセチルオキシ)安息香酸4-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(ヒドロキシ)安息香酸4-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(アセチルオキシ)安息香酸2-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(ヒドロキシ)安息香酸2-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(アセチルオキシ)安息香酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
2-(ヒドロキシ)安息香酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
2-(アセチルオキシ)安息香酸5-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
2-(ヒドロキシ)安息香酸5-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
2-(アセチルオキシ)安息香酸3-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
2-(ヒドロキシ)安息香酸3-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
トランス-3-[4-[2-アセチルオキシベンゾイルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル、
トランス-3-[4-[2-ヒドロキシベンゾイルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル、
4-(ニトロオキシ)ブタン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
トランス-3-[4-(4'-ニトロオキシブチリルオキシ)-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
3-(ニトロオキシメチル)-安息香酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
4-(ニトロオキシメチル)-安息香酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
2-(ニトロオキシメチル)-安息香酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
5-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-カルボン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
6-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-カルボン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
3-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-カルボン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
5-(ニトロオキシメチル)-ピリジン-2-カルボン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
5-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-酢酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
6-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-酢酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
3-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-酢酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
3-[(2-ニトロオキシ)エチルオキシ]プロパン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
トランス3-[4-(4'-ニトロオキシブチリルオキシ)-3-メトキシ]フェニル-2-プロぺン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
2-(アセチルアミノ)-3-(4-ニトロオキシブチリル)-3-メルカプトプロパン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
トランス-3-[4-[α-メチル-4-(2-メチルプロピル)フェニルアセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-ニトロオキシブチルエステル、
トランス3-[4-[2-フルオロ-α-メチル(1,1'-ビフェニルイル)-アセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-ニトロオキシブチルエステル、
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸2-メトキシ-4-[(1E)-3-[4-(ニトロオキシ)ブトキシ]-3-オキソ-1-プロペニル]フェニルエステル、
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸3-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステル、
(S,S)-N-アセチル-S-(6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセチル)システイン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル、
2-[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼン酢酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルクロライド；
- 薬剤ラジカルが式(AII)を有し、式(I)の化合物が以下である化合物：
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン-1H-インデン-3-酢酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル、
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン-1H-インデン-3-酢酸5-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン-1H-インデン-3-酢酸3-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩
から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】    腫瘍疾患の予防及び/又は治療のため、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物と、化学療法薬剤とを組み合わせるか、又は放射線療法治療で用いられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】    - 薬剤ラジカルが請求項1に定義される式(AI)を有し、請求項1に定義される式(I)の化合物が以下である化合物：
2-(ヒドロキシ)安息香酸3-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(ヒドロキシ)安息香酸4-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(ヒドロキシ)安息香酸2-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル、
2-(ヒドロキシ)安息香酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
2-(ヒドロキシ)安息香酸5-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
2-(ヒドロキシ)安息香酸3-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
トランス-3-[4-[2-アセチルオキシベンゾイルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル、
トランス-3-[4-[2-ヒドロキシベンゾイルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(ニトロオキシ)ブチルエステル、
4-(ニトロオキシ)ブタン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
トランス-3-[4-(4'-ニトロオキシブチリルオキシ)-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
3-(ニトロオキシメチル)-安息香酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
4-(ニトロオキシメチル)-安息香酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
2-(ニトロオキシメチル)-安息香酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
5-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-カルボン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
6-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-カルボン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
3-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-カルボン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
5-(ニトロオキシメチル)-ピリジン-2-カルボン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
5-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-酢酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
6-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-酢酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
3-(ニトロオキシメチル)ピリジン-2-酢酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
トランス3-[4-(4'-ニトロオキシブチリルオキシ)-3-メトキシ]フェニル-2-プロぺン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
2-(アセチルアミノ)-3-(4-ニトロオキシブチリル)-3-メルカプトプロパン酸4-(アセチルアミノ)フェニルエステル、
トランス-3-[4-[α-メチル-4-(2-メチルプロピル)フェニルアセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-ニトロオキシブチルエステル、
トランス3-[4-[2-フルオロ-α-メチル(1,1'-ビフェニルイル)-アセチルオキシ]-3-メトキシフェニル]-2-プロペン酸4-ニトロオキシブチルエステル、
(S)-6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレン酢酸2-メトキシ-4-[(1E)-3-[4-(ニトロオキシ)ブトキシ]-3-オキソ-1-プロペニル]フェニルエステル、
(S,S)-N-アセチル-S-(6-メトキシ-α-メチル-2-ナフタレンアセチル)システイン4-(ニトロオキシ)ブチルエステル、
- 薬剤ラジカルが請求項1に定義される式(AII)を有し、式(I)の化合物が以下である化合物：
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン-1H-インデン-3-酢酸6-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン-1H-インデン-3-酢酸5-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩、
(Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-[[4-(メチルスルフィニル)フェニル]メチレン-1H-インデン-3-酢酸3-(ニトロオキシメチル)-2-メチルピリジニルエステルの塩酸塩又は硝酸塩
から選択される化合物。