【手続補正書】
【提出日】平成17年4月26日(2005.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  直接局所的に、ペニシリン、β−ラクタム系抗生物質、テトラサイクリン、アミノグリコシド、セファロスポリン、マクロライド、バンコマイシン、バシトラシン、クロラムフェニコールおよびその塩およびそれらの混合物から選択される一定の乾燥用量の抗生物質を含むトローチまたは粉末を投与することを含む；
トローチまたは粉末が、抗生物質の慣用の胃腸吸収、筋肉内または静脈内注射により血液を介して抗生物質が潰瘍に送達される場合より実質的に高い用量レベルの抗生物質の一定用量を直接潰瘍に送達する；
口腔粘膜の浅いアフタ性潰瘍の処置法。
【請求項２】  抗生物質活性が局所的に潰瘍で約１時間持続する、請求項１記載の方法。
【請求項３】  トローチまたは粉末が、潰瘍部位で唾液に溶解したとき、ピークレベルで、唾液１mlあたり少なくとも約４００mg抗生物質を直接送達する、請求項１記載の方法。
【請求項４】  トローチまたは粉末が、潰瘍部位で唾液に溶解したとき、唾液１mlあたり少なくとも約２.５mg抗生物質の抗生物質活性を少なくとも約１時間維持する、請求項１または３記載の方法。
【請求項５】  トローチまたは粉末が、直接アフタ性潰瘍に適用されたとき、唾液に約５から１５分以内に溶解する、請求項１記載の方法。
【請求項６】  乾燥用量がトローチの形である、請求項１記載の方法。
【請求項７】  トローチまたは粉末中の抗生物質の量が約５０mgである、請求項１記載の方法。
【請求項８】  抗生物質がペニシリンまたはテトラサイクリン、またはそれらの混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項９】  抗生物質がペニシリンであり、潰瘍部位の唾液中のペニシリンの初期ピーク濃度が唾液１mlあたり約８００,０００単位である、請求項１記載の方法。
【請求項１０】  潰瘍部位の唾液中のペニシリンの局所トラフ濃度が約１時間、唾液１mlあたり約４,０００単位である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】  抗生物質がオキシテトラサイクリン塩酸塩であり、潰瘍部位の唾液中のオキシテトラサイクリン塩酸塩の初期ピーク濃度が唾液１mlあたり約４００−８００mgの間である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】  潰瘍部位の唾液中のオキシテトラサイクリン塩酸塩の局所トラフ濃度が約１時間、唾液１mlあたり約８mgである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】  トローチまたは粉末が更にマグネシウム、亜鉛、カルシウム、アルミニウム、ビスマス、チタンおよび銅およびそれらの混合物から選択される多原子価金属化合物の塩または酸化物の有効量を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１４】  多原子価金属化合物が、トローチまたは粉末が潰瘍部位の唾液に溶解したとき、潰瘍を覆う保護バリアーを形成するのに十分高い濃度で送達される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】  多原子価金属化合物が潰瘍部位に、トローチまたは粉末が潰瘍部位の唾液に溶解したとき、唾液１mlあたり約２−５０mgの濃度で送達される、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】  潰瘍部位に送達される多原子価金属化合物の濃度が唾液１mlあたり約１０mgである、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】  トローチまたは粉末中の多原子価金属化合物の量が約０.２−５mgである、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】  多原子価金属化合物がステアリン酸マグネシウムである、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】  抗生物質がペニシリンおよび多原子価金属化合物がステアリン酸マグネシウムである、請求項１３記載の方法。
【請求項２０】  トローチまたは粉末中のペニシリンの量が約５０mg、およびステアリン酸マグネシウムの量が約１.０mgである、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】  抗生物質がテトラサイクリンおよび多原子価金属化合物がステアリン酸マグネシウムである、請求項１３記載の方法。
【請求項２２】  トローチまたは粉末中のテトラサイクリンの量が約５０mg、およびステアリン酸マグネシウムの量が約１.０mgである、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】  ペニシリン、β−ラクタム系抗生物質、テトラサイクリン、アミノグリコシド、セファロスポリン、マクロライド、バンコマイシン、バシトラシン、クロラムフェニコールおよびその塩およびそれらの混合物から選択される約１０−２００mgの乾燥用量の抗生物質を含むトローチまたは粉末を本質的に含む；
トローチまたは粉末が潰瘍部位で唾液に溶解したとき、抗生物質の慣用の胃腸吸収、筋肉内または静脈内注射により血液を介して抗生物質が潰瘍に送達される場合より実質的に高い抗生物質の用量レベルが直接潰瘍に送達される；
口腔粘膜の浅いアフタ性潰瘍の処置のための局所医薬。
【請求項２４】  抗生物質活性が局所的に潰瘍で約１時間持続する、請求項２３記載の医薬。
【請求項２５】  トローチまたは粉末が、潰瘍部位で唾液に溶解したとき、ピークレベルで、唾液１mlあたり少なくとも約４００mg抗生物質が直接送達する、請求項２３記載の医薬。
【請求項２６】  トローチまたは粉末が、潰瘍部位で唾液に溶解したとき、唾液１mlあたり少なくとも約２.５mg抗生物質の抗生物質活性を少なくとも約１時間維持する、請求項２３または２５記載の医薬。
【請求項２７】  トローチまたは粉末が、直接アフタ性潰瘍に適用されたとき、唾液に約５から１５分以内に溶解する、請求項２３記載の医薬。
【請求項２８】  乾燥投与量がトローチの形である、請求項２３記載の医薬。
【請求項２９】  トローチまたは粉末中の抗生物質の量が約５０mgである、請求項２３記載の医薬。
【請求項３０】  抗生物質がペニシリンまたはテトラサイクリン、またはそれらの混合物である、請求項２３記載の医薬。
【請求項３１】  抗生物質がペニシリンであり、潰瘍部位の唾液中のペニシリンの初期ピーク濃度が唾液１mlあたり約８００,０００単位である、請求項２３記載の医薬。
【請求項３２】  潰瘍部位の唾液中のペニシリンの局所トラフ濃度が約１時間、唾液１mlあたり約４,０００単位である、請求項３１記載の医薬。
【請求項３３】  抗生物質がオキシテトラサイクリン塩酸塩であり、潰瘍部位の唾液中のオキシテトラサイクリン塩酸塩の初期ピーク濃度が唾液１mlあたり約４００−８００mgの間である、請求項２３記載の医薬。
【請求項３４】  潰瘍部位の唾液中のオキシテトラサイクリン塩酸塩の局所トラフ濃度が約１時間、唾液１mlあたり約８mgである、請求項３３記載の医薬。
【請求項３５】  トローチまたは粉末が更にマグネシウム、亜鉛、カルシウム、アルミニウム、ビスマス、チタンおよび銅およびそれらの混合物から選択される多原子価金属化合物の塩または酸化物の有効量を含む、請求項２３記載の医薬。
【請求項３６】  多原子価金属化合物が、トローチまたは粉末が潰瘍部位の唾液に溶解したとき、潰瘍を覆う保護バリアーを形成するのに十分高い濃度で送達される、請求項３５記載の保護化合物。
【請求項３７】  多原子価金属化合物が潰瘍部位に、トローチまたは粉末が潰瘍部位の唾液に溶解したとき、唾液１mlあたり約２−５０mgの濃度で送達される、請求項３５記載の医薬。
【請求項３８】  潰瘍部位に送達される多原子価金属化合物の濃度が唾液１mlあたり約１０mgである、請求項３７記載の医薬。
【請求項３９】  トローチまたは粉末中の多原子価金属化合物の量が約０.２−５mgである、請求項３５記載の医薬。
【請求項４０】  多原子価金属化合物がステアリン酸マグネシウムである、請求項３５記載の医薬。
【請求項４１】  抗生物質がペニシリンおよび多原子価金属化合物がステアリン酸マグネシウムである、請求項３５記載の医薬。
【請求項４２】  トローチまたは粉末中のペニシリンの量が約５０mg、およびステアリン酸マグネシウムの量が約１.０mgである、請求項４１記載の医薬。
【請求項４３】  抗生物質がテトラサイクリンおよび多原子価金属化合物がステアリン酸マグネシウムである、請求項３５記載の医薬。
【請求項４４】  トローチまたは粉末中のテトラサイクリンの量が約５０mg、およびステアリン酸マグネシウムの量が約１.０mgである、請求項４３記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
５名の患者の潰瘍近接部の口腔から得た唾液中の細菌数を調べた。唾液サンプル １０μlを、ペニシリントローチ投薬直前と投薬から２４時間後にピペットで取り、 各サンプルを１０cm 血液寒天培地ペトリ皿の表面に広げた。接種したプレートを嫌気的に３７℃でインキュベートし、１８および４２時間で観測した。処置前のサンプルをインキュベートしたプレートは、通常、５０から３００までの数の範囲の多数の細菌コロニーがみられ、ナイセリア、バクテロイデス、Fusibacteria、緑色連鎖球菌、ジフテリア、非Ａ群連鎖球菌、Proteus mirabilis, および黄色ブドウ球菌が含まれていた。ペニシリン投薬から２４時間後では、インキュベートしても、いくらかの酵母形成真菌コロニー以外の細菌性コロニーは確認されなかった。ペニシリンの超治療的用量の投薬を行なった患者の唾液は、日和見病原体細菌が完全抑制されていることが分かった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
上記のように行った三つの実験において、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）（ＡＴＣＣ  ２９２１３）標準株に対するペニシリンＧのＭＩＣが一定して１単位／ｍｌであることがわかった。バクテリアの増殖が起きない栄養ブロス中の唾液の最大最終希釈が各々ピークの濃度試料に対しては、１／６４０,０００、１／１,２８０,０００および１／６４０,０００であって、トラフ（谷）濃度に対しては、１／４,０００、１／１６,０００および１／６４０,０００であることがわかった。即ち、その抗生物質が厳密な溶液形態でないかもしれないがペニシリンの初期ピーク局所濃度は、トローチを潰瘍箇所上に直接唾液の小室ポケット中で溶解させる場合に、局所投薬部分で唾液中、６４０,０００〜1,２８０,０００単位／ｍｌ、即ちペニシリンＧの５００ mg／mlに等しい約８００,０００単位／mlに達すると結論づけられた。１つのトローチはペニシリン５０mgを含有するので、該トローチが、その完全な溶解時に約０.１mlの唾液中に溶解されていると推論し得る。１時間医薬治療を継続した最後では、ペニシリンの濃度が、４,０００〜６４,０００単位／ml、即ち２.５〜４０mg／mlの低いレベルに顕著に低下した。結果のこの変動は、おそらく試験対象における制御不可能な口腔内希釈ファクターによるものか、または異なる個々人の口腔内での薬物分解の異なる速度によるものであろう。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
即ち、潰瘍（アフタ性口内炎）治療のための局所投薬物として本発明で記載したような、５０mgのペニシリントローチを投与することによって、ペニシリンの局所濃度が損傷部位で、約８００,０００単位／ml、即ち５００mg／mlに、また局所トラフ濃度が、また約４,０００単位／ml、即ち２.５mg／ml生じ得ることを結論づけられる。少なくとも１時間維持し得る抗生物質濃度の該レベルは、胃腸内吸収、筋肉内注射または静脈内注射による従来の投薬経路によって達成し得る最高血液レベルの約１５０〜３０,０００倍である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
実施例１に記載のものに類似した実験をデザインし、２つの試験対象に対して実施し、５０mgの抗生物質を含有するトローチを、下はぐきおよび口粘膜の間の溝でおおまかに溶解させた後、唾液の房室中のオキシテトラサイクリン塩酸塩の初期ピーク濃度および１時間のトラフ濃度を試験した。コントロールの標準栄養ブロス中のオキシテトラサイクリンの終濃度は、０.２５ｍｃｇ／ml、０.５ｍｃｇ／ml、１.０ｍｃｇ／ml、２.０ｍｃｇ／ml、４.０ｍｃｇ／mlおよび８.０ｍｃｇ／mlであった。唾液試料の最終希釈は、ピーク濃度の試験チューブに対して、１／５０,０００、１／１００,０００、１／２００,０００、１／４００,０００、１／８００,０００および１／１,６００,０００であって、トラフ濃度試験チューブに対して１／４,０００、１／８,０００、１／１６,０００、１／３２,０００であった。また、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）（ＡＴＣＣ  ２９２１３）を標準試験微生物として使用した。この結果は、該生物がＭＩＣ １ｍｃｇ／mlでオキシテトラサイクリン塩酸塩に対する感受性を示したことを示す。上記概説した方法に従って、唾液中のオキシテトラサイクリン塩酸塩の初期ピーク濃度は、これら２つの実験では４００mg／mlおよび８００mg／ml、トラフ濃度は、８mg／mlおよび８mg／mlであると結論づけた。医学文献では、２００mgのテトラサイクリンを静脈内注射した後、平均ピーク血液レベルは、通常４ｍｃｇ／mlに達すると報告されている。より多い用量の静脈内注射は、好ましくない副作用および合併症のために推薦できない。本発明の抗生物質トローチは、１回の多用量で安全には注射され得ない５０mgのオキシテトラサイクリン塩酸塩から製造される場合、その利点は注目に値する。トラフおよびピーク濃度は、医学文献で通常引用されるピーク血液レベルの約２,０００〜１００,０００倍である。本発明者は、直接的に損傷部位上に送達される抗生物質の超治療法的レベルが、アフタ性口内炎箇所を治療するために投薬する乾燥用量形態を使用の際の成功の一つの理由であると考える。