【手続補正書】
【提出日】平成14年5月15日(2002.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】胃への薬剤投与の強化のための供給モードの薬理学的誘導
【特許請求の範囲】
【請求項１】固体マトリックスが胃中に存在する場合に前記マトリックスからの薬剤の放出を生じるように前記固体マトリックス中に保持される薬剤であって、前記固体マトリックスは胃中に存在する場合に供給モードの間に胃中での前記固体マトリックスの保持を促すのに十分大きいサイズを有し、そして
（ａ）グリシン、グリシルグリシンおよびそれらの塩、
（ｂ）Ｃ４〜Ｃ８の糖アルコール、
（ｃ）アルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセート、
（ｄ）β−カソモルフィン、
（ｅ）次式：
【化１】
2004510687.tif 000001
（式中、ｎは３〜１３である）
のジチオ有機酸、
（ｆ）次式：
【化２】
2004510687.tif 000002
（式中、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキルおよびハロから成る群から選択される一成員であり、
Ｒ２は、Ｈおよびメチルから成る群から選択される一成員であり、
Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−から成る群から選択される一成員であり、
Ｒ４は、低級アルキルであり、そして
Ｒ５は、低級アルキルである）
の２，２−ジアリール−４−（４‘−アリール−４’−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミド、
（ｇ）アルギニンおよびアルギニン塩、
（ｈ）ジペプチドＴｒｐ−Ｔｒｐおよびその塩、
（ｉ）次式：
【化３】
2004510687.tif 000003
（式中、ｎは８〜２０であり、Ｘはハライドである）
のアルキルピリジニウムハリド、
（ｊ）ジヒドロキシ安息香酸、
（ｋ）ステビオシド、
（ｌ）Ｎ−Ｌ−α−アスパルチルＬ−フェニルアラニンのアルキルエステル、
（ｍ）アスパラギン酸およびその塩、ならびに
（ｎ）次式：
【化４】
2004510687.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は別々にＨおよびＣ１〜Ｃ１０のアルキルから成る群から選択される）
の３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン、ならびにその塩
から成る群から選択される供給モード誘導剤を、モードの開始を生じる量で含む製剤組成物。
【請求項２】前記供給モード誘導剤が前記薬剤とともに前記固体マトリックス中に保持され、前記固体マトリックスが持続的に前記供給モード誘導剤および前記薬剤の両方の放出を生じる請求項１記載の製剤組成物。
【請求項３】前記供給モード誘導剤が前記マトリックス上の表面コーティングまたは層中に存在し、前記固体マトリックスが持続的に前記薬剤の放出を生じる一方で、胃液との接触時に前記表面コーティングまたは層が前記供給モード低減剤の放出を実質的に媒介する請求項１記載の製剤組成物。
【請求項４】前記供給モード誘導剤が前記固体マトリックスから分離しており、前記固体マトリックスが持続的に薬剤の放出を生じる請求項１記載の製剤組成物。
【請求項５】摂取前の前記固体マトリックスのサイズが供給モード中の胃中の前記固体マトリックスの滞留を促すのに十分に大きい請求項１記載の製剤組成物。
【請求項６】胃液との接触時に供給モード中の胃中の前記固体マトリックスの滞留を促すのに十分に大きいサイズに前記固体マトリックスが膨潤または膨張する請求項１記載の製剤組成物。
【請求項７】前記供給モード誘導剤がグリシン、グリシルグリシンおよびそれらの塩から成る群から選択される一成員である請求項１記載の製剤組成物。
【請求項８】前記供給モード誘導剤の量が約１ ｍｇ〜約５００ ｍｇである請求項７記載の製剤組成物。
【請求項９】前記供給モード誘導剤の量が約５ ｍｇ〜約１５０ ｍｇである請求項７記載の製剤組成物。
【請求項１０】前記供給モード誘導剤がＣ４〜Ｃ８の糖アルコールである請求項１記載の製剤組成物。
【請求項１１】前記Ｃ４〜Ｃ８の糖アルコールがキシリトールである請求項１０記載の製剤組成物。
【請求項１２】前記Ｃ４〜Ｃ８の糖アルコールの量が約３０ ｍｇ〜約１０００ ｍｇである請求項１０記載の製剤組成物。
【請求項１３】前記Ｃ４〜Ｃ８の糖アルコールの量が約１００ ｍｇ〜約８００ ｍｇである請求項１０記載の製剤組成物。
【請求項１４】前記供給モード誘導剤がアルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセートから成る群から選択される一成員である請求項１記載の製剤組成物。
【請求項１５】前記供給モード誘導剤がカルシウムドキュセートおよびナトリウムドキュセートから成る群から選択される一成員である請求項１４記載の製剤組成物。
【請求項１６】前記供給モード誘導剤がナトリウムドキュセートである請求項１４記載の製剤組成物。
【請求項１７】前記供給誘導剤の量が約３０ ｍｇ〜約１０００ ｍｇである請求項１４記載の製剤組成物。
【請求項１８】前記供給モード誘導剤の量が約５０ ｍｇ〜約４００ ｍｇである請求項１４記載の製剤組成物。
【請求項１９】前記供給モード誘導剤がβ−カソモルフィンである請求項１記載の製剤組成物。
【請求項２０】前記β−カソモルフィンがウシβ−カソモルフィンである請求項１９記載の製剤組成物。
【請求項２１】前記β−カソモルフィンの量が約１ ｍｇ〜約３００ ｍｇである請求項１９記載の製剤組成物。
【請求項２２】前記β−カソモルフィンの量が約５ ｍｇ〜約１５０ ｍｇである請求項１９記載の製剤組成物。
【請求項２３】前記供給モード誘導剤が次式：
【化５】
2004510687.tif 000005
（式中、ｎは３〜１３である）
のジチオ有機酸である請求項１記載の製剤組成物。
【請求項２４】前記ジチオ有機酸がα−リポ酸である請求項２３記載の製剤組成物。
【請求項２５】前記ジチオ有機酸の量が約３０ ｍｇ〜約１０００ ｍｇである請求項２３記載の製剤組成物。
【請求項２６】前記ジチオ有機酸の量が約４０ ｍｇ〜約３００ ｍｇである請求項２３記載の製剤組成物。
【請求項２７】前記供給モード誘導剤が、次式：
【化６】
2004510687.tif 000006
（式中、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキルおよびハロから成る群から選択される一成員であり、
Ｒ２は、Ｈおよびメチルから成る群から選択される一成員であり、
Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−から成る群から選択される一成員であり、
Ｒ４は、低級アルキルであり、そして
Ｒ５は、低級アルキルである）
の２，２−ジアリール−４−（４‘−アリール−４’−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミドである請求項１記載の製剤組成物。
【請求項２８】Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、フルオロおよびクロロから成る群から選択される一成員であり、
Ｒ２が、Ｈおよびメチルから成る群から選択される一成員であり、
Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−から成る群から選択される一成員であり、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり、そして
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルである
請求項２７記載の製剤組成物。
【請求項２９】Ｒ１が４−クロロであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ４がＣＨ３であり、そしてＲ５がＣＨ３である請求項２７記載の製剤組成物。
【請求項３０】２，２−ジアリール−４−（４‘−アリール−４’−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミドの量が約０．５ ｍｇ〜約３００ ｍｇである請求項２７記載の製剤組成物。
【請求項３１】２，２−ジアリール−４−（４‘−アリール−４’−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミドの量が約２ ｍｇ〜約１５ ｍｇである請求項２７記載の製剤組成物。
【請求項３２】前記供給モード誘導剤がアルギニンおよびアルギニン塩から成る群から選択される一成員である請求項１記載の製剤組成物。
【請求項３３】前記供給誘導剤の量が約３ ｍｇ〜約３００ ｍｇである請求項３２記載の製剤組成物。
【請求項３４】前記供給モード誘導剤の量が約３０ ｍｇ〜約１５０ ｍｇである請求項３２記載の製剤組成物。
【請求項３５】前記供給モード誘導剤がジペプチドＴｒｐ−ＴｒｐおよびＴｒｐ−Ｔｒｐ塩から成る群から選択される一成員である請求項１記載の製剤組成物。
【請求項３６】前記Ｔｒｐ−Ｔｒｐの量が約０．０５ ｍｇ〜約３００ ｍｇである請求項３５記載の製剤組成物。
【請求項３７】前記Ｔｒｐ−Ｔｒｐの量が約０．５ ｍｇ〜約１０ ｍｇである請求項３５記載の製剤組成物。
【請求項３８】前記供給モード誘導剤が次式：
【化７】
2004510687.tif 000007
（式中、ｎは１０〜２０であり、Ｘはハリドである）
のアルキルピリジニウムハリドである請求項１記載の製剤組成物。
【請求項３９】ｎが１２〜１６であり、Ｘが塩化物である請求項３８記載の製剤組成物。
【請求項４０】前記アルキルピリジニウムハリドがセチルピリジニウムクロリドである請求項３８記載の製剤組成物。
【請求項４１】前記アルキルピリジニウムハリドの量が約０．１ ｍｇ〜約２００ ｍｇである請求項３８記載の製剤組成物。
【請求項４２】前記アルキルピリジニウムハリドの量が約０．５ ｍｇ〜約５０ ｍｇである請求項３８記載の製剤組成物。
【請求項４３】前記供給モード誘導剤がジヒドロキシ安息香酸である請求項１記載の製剤組成物。
【請求項４４】前記ジヒドロキシ安息香酸がゲンチシン酸である請求項４３記載の製剤組成物。
【請求項４５】前記ジヒドロキシ安息香酸の量が約３ ｍｇ〜約３００ ｍｇである請求項４３記載の製剤組成物。
【請求項４６】前記ジヒドロキシ安息香酸の量が約１０ ｍｇ〜約１００ ｍｇである請求項４３記載の製剤組成物。
【請求項４７】前記固体マトリックスからの前記薬剤の溶解および拡散により、前記マトリックスの浸蝕または溶解により、あるいは前記固体マトリックス内の浸透圧により持続的に前記薬剤が胃液中に放出される間に、前記投与形態の前記胃液との接触時に実質的に直ちに胃液中に前記供給モード誘導剤が放出されるように前記投薬形態で前記供給モード誘導剤が保持される請求項１記載の製剤組成物。
【請求項４８】前記固体マトリックスからの前記薬剤および前記供給モード誘導剤の溶解および拡散により、前記マトリックスの浸蝕または溶解により、あるいは前記固体マトリックス内の浸透圧により持続的に前記薬剤および前記供給モード誘導剤の両方が胃液中に放出されるように前記投薬形態で前記供給モード誘導剤が保持される請求項１記載の製剤組成物。
【請求項４９】前記固体マトリックスがセルロースポリマーおよびポリエチレンオキシドから成る群から選択される一成員である請求項１記載の製剤組成物。
【請求項５０】前記固体マトリックスがヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびポリエチレンオキシドから成る群から選択される一成員である請求項４９記載の製剤組成物。
【請求項５１】前記固体マトリックスがヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリエチレンオキシドから成る群から選択される一成員である請求項５０記載の製剤組成物。
【請求項５２】前記供給モード誘導剤が前記固体マトリックスの表面に付着する固体コーティング中に含入される請求項１記載の製剤組成物。
【請求項５３】前記固体コーティングが水溶性マトリックス中に懸濁された前記供給モード誘導剤で構成される請求項５２記載の製剤組成物。
【請求項５４】前記水溶性マトリックスがセルロース系誘導体、ビニル系誘導体、グリコールおよび炭水化物から成る群から選択される一成員である請求項５２記載の製剤組成物。
【請求項５５】前記水溶性マトリックスがカルボキシメチルセルロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドン、微晶質セルロース、ラクトースおよび置換ヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択される一成員である請求項５２記載の製剤組成物。
【請求項５６】被験者における供給モードを薬理学的に誘導するための方法であって、以下の：
（ａ）グリシン、グリシルグリシンおよびそれらの塩、
（ｂ）Ｃ４〜Ｃ８の糖アルコール、
（ｃ）アルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセート、
（ｄ）β−カソモルフィン、
（ｅ）次式：
【化８】
2004510687.tif 000008
（式中、ｎは３〜１３である）
のジチオ有機酸、
（ｆ）次式：
【化９】
2004510687.tif 000009
（式中、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキルおよびハロから成る群から選択される一成員であり、
Ｒ２は、Ｈおよびメチルから成る群から選択される一成員であり、
Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−から成る群から選択される一成員であり、
Ｒ４は、低級アルキルであり、そして
Ｒ５は、低級アルキルである）
の２，２−ジアリール−４−（４‘−アリール−４’−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミド、
（ｇ）アルギニンおよびアルギニン塩、
（ｈ）ジペプチドＴｒｐ−Ｔｒｐおよびその塩、
（ｉ）次式：
【化１０】
2004510687.tif 000010
（式中、ｎは１０〜２０であり、Ｘはハリドである）
のアルキルピリジニウムハリド、
（ｊ）ジヒドロキシ安息香酸、
（ｋ）ステビオシド、
（ｌ）Ｎ−Ｌ−α−アスパルチルＬ−フェニルアラニンのアルキルエステル、
（ｍ）アスパラギン酸およびその塩、ならびに
（ｎ）次式：
【化１１】
2004510687.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は別々にＨおよびＣ１〜Ｃ１０のアルキルから成る群から選択される）
の３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オン、ならびにその塩
から成る群から選択される供給モード誘導剤を供給モードの開始を生じる量で前記被験者に投与することを包含する方法。
【請求項５７】前記供給モード誘導剤がグリシン、グリシルグリシンおよびそれらの塩から成る群から選択される一成員である請求項５６記載の製剤組成物。
【請求項５８】前記供給モード誘導剤の量が約１ ｍｇ〜約５００ ｍｇである請求項５７記載の製剤組成物。
【請求項５９】前記供給モード誘導剤の量が約５ ｍｇ〜約１５０ ｍｇである請求項５７記載の製剤組成物。
【請求項６０】前記供給モード誘導剤がＣ４〜Ｃ８の糖アルコールである請求項５６記載の製剤組成物。
【請求項６１】前記Ｃ４〜Ｃ８の糖アルコールがキシリトールである請求項６０記載の製剤組成物。
【請求項６２】前記Ｃ４〜Ｃ８の糖アルコールの量が約３０ ｍｇ〜約１０００ ｍｇである請求項６０記載の製剤組成物。
【請求項６３】前記Ｃ４〜Ｃ８の糖アルコールの量が約１００ ｍｇ〜約８００ ｍｇである請求項６０記載の製剤組成物。
【請求項６４】前記供給モード誘導剤がアルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセートから成る群から選択される一成員である請求項５６記載の製剤組成物。
【請求項６５】前記供給モード誘導剤がカルシウムドキュセートおよびナトリウムドキュセートから成る群から選択される一成員である請求項６４記載の製剤組成物。
【請求項６６】前記供給モード誘導剤がナトリウムドキュセートである請求項６４記載の製剤組成物。
【請求項６７】前記供給誘導剤の量が約３０ ｍｇ〜約１０００ ｍｇである請求項６４記載の製剤組成物。
【請求項６８】前記供給モード誘導剤の量が約６０ ｍｇ〜約４００ ｍｇである請求項６４記載の製剤組成物。
【請求項６９】前記供給モード誘導剤がβ−カソモルフィンである請求項５６記載の製剤組成物。
【請求項７０】前記β−カソモルフィンがウシβ−カソモルフィンである請求項６９記載の製剤組成物。
【請求項７１】前記β−カソモルフィンの量が約１ ｍｇ〜約３００ ｍｇである請求項６９記載の製剤組成物。
【請求項７２】前記β−カソモルフィンの量が約５ ｍｇ〜約１５０ ｍｇである請求項６９記載の製剤組成物。
【請求項７３】前記供給モード誘導剤が次式：
【化１２】
2004510687.tif 000012
（式中、ｎは３〜１３である）
のジチオ有機酸である請求項５６記載の製剤組成物。
【請求項７４】前記ジチオ有機酸がα−リポ酸である請求項７３記載の製剤組成物。
【請求項７５】前記ジチオ有機酸の量が約３０ ｍｇ〜約１０００ ｍｇである請求項７３記載の製剤組成物。
【請求項７６】前記ジチオ有機酸の量が約４０ ｍｇ〜約３００ ｍｇである請求項７３記載の製剤組成物。
【請求項７７】前記供給モード誘導剤が、次式：
【化１３】
2004510687.tif 000013
（式中、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキルおよびハロから成る群から選択される一成員であり、
Ｒ２は、Ｈおよびメチルから成る群から選択される一成員であり、
Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−から成る群から選択される一成員であり、
Ｒ４は、低級アルキルであり、そして
Ｒ５は、低級アルキルである）
の２，２−ジアリール−４−（４‘−アリール−４’−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミドである請求項５６記載の製剤組成物。
【請求項７８】Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、フルオロおよびクロロから成る群から選択される一成員であり、
Ｒ２が、Ｈおよびメチルから成る群から選択される一成員であり、
Ｒ３が、−ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−から成る群から選択される一成員であり、
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルであり、そして
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ３のアルキルである
請求項７７記載の製剤組成物。
【請求項７９】Ｒ１が４−クロロであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ４がＣＨ３であり、そしてＲ５がＣＨ３である請求項７７記載の製剤組成物。
【請求項８０】２，２−ジアリール−４−（４‘−アリール−４’−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミドの量が約０．５ ｍｇ〜約３００ ｍｇである請求項７７記載の製剤組成物。
【請求項８１】２，２−ジアリール−４−（４‘−アリール−４’−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミドの量が約２ ｍｇ〜約１５ ｍｇである請求項７７記載の製剤組成物。
【請求項８２】前記供給モード誘導剤がアルギニンおよびアルギニン塩から成る群から選択される一成員である請求項５６記載の製剤組成物。
【請求項８３】前記供給誘導剤の量が約３ ｍｇ〜約３００ ｍｇである請求項８２記載の製剤組成物。
【請求項８４】前記供給モード誘導剤の量が約３０ ｍｇ〜約１５０ ｍｇである請求項８２記載の製剤組成物。
【請求項８５】前記供給モード誘導剤がジペプチドＴｒｐ−ＴｒｐおよびＴｒｐ−Ｔｒｐ塩から成る群から選択される一成員である請求項５６記載の製剤組成物。
【請求項８６】前記Ｔｒｐ−Ｔｒｐの量が約０．０５ ｍｇ〜約３００ ｍｇである請求項８５記載の製剤組成物。
【請求項８７】前記Ｔｒｐ−Ｔｒｐの量が約０．５ ｍｇ〜約１０ ｍｇである請求項８５記載の製剤組成物。
【請求項８８】前記供給モード誘導剤が次式：
【化１４】
2004510687.tif 000014
（式中、ｎは１０〜２０であり、Ｘはハリドである）
のアルキルピリジニウムハリドである請求項５６記載の製剤組成物。
【請求項８９】ｎが１２〜１６であり、Ｘが塩化物である請求項８８記載の製剤組成物。
【請求項９０】前記アルキルピリジニウムハリドがセチルピリジニウムクロリドである請求項８８記載の製剤組成物。
【請求項９１】前記アルキルピリジニウムハリドの量が約０．１ ｍｇ〜約２００ ｍｇである請求項８８記載の製剤組成物。
【請求項９２】前記アルキルピリジニウムハリドの量が約０．５ ｍｇ〜約５０ ｍｇである請求項８８記載の製剤組成物。
【請求項９３】前記供給モード誘導剤がジヒドロキシ安息香酸である請求項５６記載の製剤組成物。
【請求項９４】前記ジヒドロキシ安息香酸がゲンチシン酸である請求項９３記載の製剤組成物。
【請求項９５】前記ジヒドロキシ安息香酸の量が約３ ｍｇ〜約３００ ｍｇである請求項９３記載の製剤組成物。
【請求項９６】前記ジヒドロキシ安息香酸の量が約１０ ｍｇ〜約１００ ｍｇである請求項９３記載の製剤組成物。
【請求項９７】以下の：
第一固体マトリックスが胃中にある場合に前記第一固体マトリックスからの薬剤の放出を生じるように前記第一固体マトリックス中に保持される薬剤であって、前記固体第一マトリックスは、胃中に存在する場合に、供給モード中の胃中での前記第一固体マトリックスの滞留を促すのに十分大きいサイズを有する薬剤、ならびに
供給モードの開始を誘導するのに活性な薬理学的供給モード誘導剤であって、第二固体マトリックス中に保持される前記供給モード誘導剤が持続的に胃中に前記供給モード誘導剤を放出するよう形造される誘導剤
を含む製剤組成物。
【請求項９８】前記第一固体マトリックスおよび前記第二固体マトリックスが共通単一マトリックスである請求項９７記載の製剤組成物。
【請求項９９】前記供給モード誘導剤が、前記供給モードの開始が５００ ｍｇ未満である前記供給モード誘導剤の量の放出に起因するのに十分に効力がある請求項９７記載の製剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
（産業上の利用分野）
本発明は、薬理学の全般的分野に位置し、特に長期間の胃中での制御放出により薬剤を送達する経口投薬処方物に関する。
【０００２】
（従来技術の説明）
多数の薬剤は、胃中で放出される場合、特に放出が連続制御的に延長される場合に、それらの最大治療効果を有する。このように送達される薬剤は副作用をほとんど引き起こさず、そして反復投与を必要とせずに、または低投薬頻度で、それらの治療効果を提供する。胃中での薬剤送達の局在化は、食道逆流疾患のような胃の局所性障害の治療のための、胃粘膜中の潰瘍発生細菌の根絶のための、ならびに持続性制酸作用を要する障害の治療のための利点である。
【０００３】
持続性放出は、吸収が起こり、接触時間が限定されている場所である胃における、または小腸上部における薬剤の接触時間を延長するために、胃中での持続性放出は、胃が容易に吸収しない治療薬にも有用である。例えば正常または平均的条件下では、物質は１〜３時間という短時間で小腸を通過する。小腸でほとんど専ら吸収される薬剤、例えばカプトリルおよびセファロスポリンに関しては、この短い接触時間は、特に薬剤が制御放出投薬形態で投与される場合、これらの薬剤の生物学的利用能を制限する。
【０００４】
物質の胃通過は、消化モード、食後モード、または「供給モード」と種々に呼ばれる生理学的条件により正常消化過程において遅延され得る（便宜上、本明細書では以後、後者の用語が用いられる）。胃がこのモードでない場合は、それは消化間または「絶食」モードにある。２つのモード間の差異は、胃十二指腸運動活性のパターンにある。
絶食モードでは、胃は消化間移動運動複合体（ＩＭＭＣ）と呼ばれる周期的活動を示す。この活動は４つの段階で起こる：
【０００５】
４５〜６０分持続し、ほとんど非活動性であるＩ期では、収縮はほとんどまたは全く起きない。
ＩＩ期では、不規則な断続的大々的収縮が起こり、これは次第に大きさを増大する。
ＩＩＩ期では、蠕動性波の激発が、胃および小腸の両方に出現する。これは５〜１５分間持続する。
ＩＶ期は、活動低減の過渡期であり、次の周期開始まで持続する。
【０００６】
全周期時間は約９０分であり、胃の内容物はＩＩＩ期中に起こる強力な蠕動波により一掃される。したがってＩＭＭＣのＩＩＩ期は、細菌過剰増殖を防止しながら、腸の管理人として機能し、嚥下唾液、胃分泌物，食物粒子および粒状砕片を小腸および結腸に一掃し、そして次の食事のための上部路を準備する。膵臓ペプチドおよびモチリンの膵臓外分泌も、運動パターンと共時的に循環する。
【０００７】
供給モードは食物摂取直後に栄養素により誘導され、上部胃腸ＧＩ管の運動パターンの迅速且つ顕著な変化に伴って始まり、その変化は３０秒〜１分間にわたって起こる。変化は、胃内容物が遠位小腸に達する前にＧＩ管のすべての部位でほぼ同時に起こる。一旦供給モードが確立されると、胃は１分間当たり３〜４回の連続的且つ規則的収縮を生じ、これは絶食モードの収縮に類似するが、しかし振幅は約半分である。幽門は部分的に開口し、液体および小粒子は胃から小腸に絶えず流動する一方で、幽門開口部よりサイズが小さい不消化粒子は逆流され、胃中に保持される篩い分け作用を生じる。したがってこの篩い分け作用により、胃はサイズが約１ ｃｍを超える粒子を約４〜６時間保持し得る。
【０００８】
したがって胃中に保持される最小粒子サイズは、絶食モードの場合より供給モードの場合の方が実質的に小さい。絶食モードで保持されるのに十分大きい粒子は、大半の患者における実際的投与のためには大きすぎる。小型粒子サイズの粒子は、それらが供給モードにある患者に投与される場合に胃中に保持され、これは、胃中でのこれらの粒子の滞留時間を延長する有効且つ実行可能な手段として役立つ。
【０００９】
供給モードの開始は普通は食事の摂食により引き起こされるが、一方、胃中の薬剤の滞留時間延長の手段としての食事の使用は、ある種の欠点を有する。欠点の１つは信頼性の欠如であって、これは、種々の栄養素は供給モードを誘導し得るが、しかし異なる個体は異なる組成の食事を消費し、他のものより用意に且つ異なる時間、供給モードを誘導するものがあるためである。別の欠点は、多数の薬剤が胃中の食物の存在により悪影響を及ぼされることである。したがって、食事誘導性供給モードはいくつかの薬剤の吸収を増大し得る一方で、他の薬剤の吸収を低減する。これらの欠点は、食事の摂食以外の手段により供給モードを誘導することにより回避される。
【００１０】
供給モードは胃中の相対的に小さい粒子の保持を促すが、一方、これらの粒子でさえ快適に摂取するには大きすぎる患者が多数存在する。これらの患者に関しては、はじめは快適摂取のために十分に小さく、胃中の胃液との摂食時により大きいサイズに膨潤する粒子が用いられ得る。膨潤は、胃液からの水の吸収時の粒子物質の水和の結果として起こり得る。あるいは、膨潤は、例えば投薬形態との胃液の摂食により二酸化炭素のようなガス発生の結果として起こり得る。ガス発生は、膜袋中で、あるいはそうでない場合には投薬形態内で生じる。さらにこれらに代わるものは、小型カプセル内の機械的張力により圧縮条件で保持され、そしてカプセルが胃液と接触すると放出されてその完全弛緩サイズに膨張する大型錠剤の使用である。
【００１１】
粒子は、それらが接触される前に供給モード保持のために十分に大きくても、あるいは胃中での膨潤または膨張によりそのサイズに達しようと、薬剤が胃液中に放出される間、粒子がそれらのサイズを保持することが重要である。したがって薬剤の放出はそれ自体、供給モード中の保持に必要な最小サイズより小さく粒子を収縮させてはならない。さらに、処方物中の薬剤の量は、粒子サイズが別々に制御可能である必要がある。したがって粒子は胃中で保持されるのに十分大きく、そして薬剤放出中にそれらのサイズを維持するのに十分な不活性担体を含有せねばならないが、一方、必要な薬剤用量を達成するために多数の粒子を患者が摂取する必要はない。
【００１２】
適切なサイズの粒子の投与および保持の必要性は、米国特許第５，００７，７９０号（”Ｓｕｓｔａｉｎｄｅ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ，” 発明者Ｓｈｅｌｌ、１９９１年４月１６日）により取り扱われている。この特許は、粒子が、経口的に取り込まれたときは小さいが、しかし胃液中で約８〜１１ ｍｍの直径に膨潤する粒子形態経口薬剤送達系を開示する。このサイズへの膨潤は、約２時間を要する。粒子が膨潤しつつある間の胃液中のそれらの保持には、薬剤が投与された場合に患者が供給モードにあるか、または少なくとも絶食モードのＩＩＩ期ＩＭＭＣ波が始まる前に膨潤が起こることが必要である。供給モードの時機および供給モードが誘導される方法によっているＩＭＭＣ波の制御によれば、粒子のサイズおよび保持は不確定性を蒙り易く、保持の持続は時々であり、そしていくつかの個体では所望の値に達しない。
【００１３】
薬理学的手段による供給モードの誘導は、文献で、特にＪ．Ｎ． Ｈｕｎｔと彼の共同研究者（Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２０１：３２７（１９６８））により報告されている。この目的に関して報告された最も効力のある薬理学的作用物質は、１２個の炭素に近接する鎖長で最適活性を有する直鎖脂肪酸である。しかしながらイヌまたはヒトにおいて数時間の間供給モードを維持するためのこれらの作用物質の使用は、０．５ ｇ〜１ ｇの範囲の投薬を要する。供給モードを誘導することが報告されているその他の作用物質はグルコースおよびトリプトファンであるが、しかしこれらはより多量の投薬をすら要する。
【００１４】
Ｊｏｈｎ Ｓｔｅｐｈｅｎｓと共同研究者（Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． （１９７６） ２３１：８４８−８５３およびＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． （１９７５） ６９：９２０−９２７）は、アミノ酸、例えばグリシン、アルギニンおよびトリプトファンは、グルコスクリーニング関して得られた結果と同様の１ ｇを超えて投与した場合、イヌにおいて胃が空になるのを遅くすると報告した。本文献は、トリプトファンを除いてこれらの作用物質の全てが、それらの容量オスモル濃度により胃が空になるのを遅らせ、その結果として考え得る任意の特定の作用物質を示唆できないと報告している。カプセルまたは錠剤は摂食のために十分小さくなければならず、さらに薬剤の放出を制御するのに必要な有効量の作用物質、薬剤および任意の賦形剤を含有せねばならないため、これらの報告された作用物質の低効力が、カプセルまたは錠剤のような持放性経口投薬形態中に有効量でそれらを混入するのを難しくする。
【００１５】
Ｒ． ＧｒｏｎｉｎｇおよびＧ． Ｈｅｕｎ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ． Ｉｎｄ． Ｐｈａｒｍ． １０：５２７（１９８４）およびＩｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ． ５６：１１１（１９８９））は、活性薬剤としてリボフラビンまたはニトロフラントインを含有する二重カプセルまたは二層即時放出投薬形態中にミリスチン酸（１４炭素脂肪酸）の塩を混入した。しかしながらこれらの塩は高い効力を有さず、投与された量、即ち１０７．５〜１６５ ｍｇ／投薬形態という量は、胃保持に限界的作用を及ぼしただけで、滞留時間を約１〜２時間増大した。低用量で投薬形態に混入され得る、そしてさらに食物と同様の４〜６時間という胃滞留時間を達成し得る作用物質は、報告されていない。
【００１６】
発明の要約
本発明は、患者における供給モードの薬理学的誘導を生じるある種の有効な物質の能力の発見に存する。したがってこれらの物質（以後、「供給モード誘導剤」と呼ぶ）は、食事の摂食に頼らない供給モードの誘導の新規の手段として役立つ。これらの作用物質は、別個に、または単一投与形態で薬剤と組合せて投与され得る。薬剤と組合せる場合、作用物質は、それらが嚥下するのに実際的なサイズの持放性薬剤送達系に組入れられ得るのに十分に効力を有する。このような送達系に含まれるのは、供給モード中の胃中の滞留を促すのに十分大きいか、あるいは水の吸収時にこのようなサイズに膨潤する固体マトリックスにより支持される、供給モード誘導剤および薬剤の両方を含有する単位経口投薬形態である。本発明の供給モード誘導剤を以下に挙げる：
【００１７】
（ａ）グリシン、グリシルグリシンおよびこれら２つの化合物のいずれかの塩、
（ｂ）Ｃ４〜Ｃ８の糖アルコール、
（ｃ）アルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセート、
（ｄ）β−カソモルフィン、
（ｅ）次式：
【００１８】
【化１５】
2004510687.tif 000015
（式中、ｎは３〜１３である）
のジチオ有機酸、
【００１９】
（ｆ）次式：
【化１６】
2004510687.tif 000016
【００２０】
（式中、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキルまたはハロであり、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−であり、
Ｒ４は、低級アルキルであり、そして
Ｒ５は、低級アルキルである）
の２，２−ジアリール−４−（４‘−アリール−４’−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミド、
（ｇ）アルギニンおよびその塩、
（ｈ）ジペプチドトリプトファン−トリプトファン（「Ｔｒｐ−Ｔｒｐ」）およびその塩、
【００２１】
（ｉ）次式：
【化１７】
2004510687.tif 000017
【００２２】
（式中、ｎは８〜２０であり、Ｘはハリドである）
のアルキルピリジニウムハリド、
（ｊ）ジヒドロキシ安息香酸、
ならびに高効力食品甘味剤、例えば
（ｋ）ステビオシド、
（ｌ）アスパルテームおよびＮ−Ｌ−α−アスパルチルＬ−フェニルアラニンのその他のアルキルエステル、
（ｍ）アスパラギン酸およびその塩、ならびに
【００２３】
（ｎ）次式：
【化１８】
2004510687.tif 000018
【００２４】
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるかまたは異なり、各々が水素原子または１０個以下の炭素原子を有するアルキル基である）
の３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オンならびにこれら３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オンの塩。
【００２５】
本発明のある実施態様では、供給モード誘導剤は、食事習慣または消化周期を別々に有する患者の胃中に薬剤送達系を保有するための薬理学的誘導供給モードを膨潤性粒子の利点と組合せる持放性薬剤送達系中に組入れられる。それにより、薬剤投与は、薬剤送達の部位全体の高レベルの制御を伴って達成される。本発明は、これらの実施態様においては、分散されるか、そうでなければ水膨潤性ポリマーの固体マトリックス中に保有される固体状態薬剤と、前記の１つまたはそれ以上の供給モード誘導剤の両方を含む経口投与のための単一投薬形態である。
【００２６】
水膨潤性ポリマーマトリックスは経口投与のために十分小さい粒子の形態であり、さらに胃液からの水の吸収時に、供給モード中に数時間それらが胃中に保有されるのに十分に大きいサイズに迅速に膨潤する。膨潤粒子は、薬剤送達の所望の持続時間の間（一般的には数時間を越える時間）胃中に保持されるのに十分に長い間それらのサイズを維持する。マトリックスは、胃液中の構成成分の作用による分解を受け易いか、あるいはそれは胃液中に溶解する傾向があるが、しかしいずれの場合も、所望の持続時間の間、滞留促進サイズを維持するのに十分に遅い速度である。
【００２７】
薬剤それ自体は、通常は家期中で可溶性または一部可溶性であり、さらにマトリックスの特徴のために限定速度でマトリックスから流体中に放出される。胃液との接触時に直ちに作用物質を放出させ、それにより投薬形態が胃に到達するや否や供給モード誘導のその全作用を付与するように、供給モード放出剤は投薬形態中に混入され得るか、または投薬形態上の別個の層またはコーティングとして適用され得る。あるいは、作用物質それ自体の長期または持続性放出を生じ、それにより連続的および持続的にその供給モード誘導作用を付与するように、作用物質は処方され、または混入され得る。
【００２８】
本発明のその他の実施態様では、供給モード誘導剤は、当該薬剤の前またはそれと同時に非膨潤性マトリックス中に投与され、供給モード誘導剤および薬剤は別個の投薬形態である。このように投与されると、作用物質は、即時放出用に処方される薬剤の、ならびに粉末として投与される多数の薬剤の生物利用能をさらに改良し得る。薬剤とは別個の投薬形態で投与される場合、作用物質は、錠剤またはカプセル中に混入され、即時放出または持続放出され得る。
【００２９】
薬剤および前記の作用物質が同一投薬形態中に混入される場合、薬剤および作用物質はカプセルまたは錠剤の異なる層または領域を占有し得るか、あるいは２つは投薬形態中に一緒に配合され得る。供給モードで胃中に滞留されるのに十分な大きさである投薬形態は、大型非膨潤性錠剤、膨潤性錠剤、浸透圧ポンプ、ヒドロゲル、あるいは胃液との接触時に膨潤または膨張するその他の型の投薬形態または別の持放性投薬形態であり得る。
【００３０】
本発明はさらに、そのサイズが供給モード中の胃中のマトリックスの滞留を促進するのに十分な大きさである固体マトリックス中に保持される薬剤を、固体マトリックス中に保持される薬理学的供給モード誘導剤と組合せて含有する製剤組成物、閉鎖容器、あるいは持続的に胃中に供給モード誘導剤を放出するよう形造されるその他の物質または装置に存する。本発明のこの局面のために意図された供給モード誘導剤は、その効力が、５００ ｍｇまたはそれ未満という少ない作用物質の放出時に供給モードの開始を生じるのに十分に大きいものである。
【００３１】
本発明のこれらのおよびその他の特徴の詳細を以下に提示する。
本発明の詳細な説明および特定の実施態様
本発明の供給モード誘導剤の一群は、グリシン、グリシルグリシンおよびそれらの塩である。この群の顕著な成員の式を以下に示す：
【００３２】
【化１９】
2004510687.tif 000019
グリシン
【００３３】
【化２０】
2004510687.tif 000020
グリシンヘミヒドロクロリド
【化２１】
2004510687.tif 000021
グリシルグリシン
【００３４】
経口薬単位投薬形態中のこの作用物質の好ましい量は、約１ ｍｇ〜約５００ ｍｇの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約５ ｍｇ〜約１５０ ｍｇの範囲である。
本発明のさらに別の供給モード誘導剤は、以下の一般式：
ＣＨ２ＯＨ−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨ
（式中、ｎは正の整数である）
のポリオールである糖アルコールと限定される群のものである。特に興味深いのは、Ｃ４〜Ｃ８の糖アルコール、即ちｎが２〜６であるこの式を有するものである。
【００３５】
その式が：
ＣＨ２ＯＨ−（ＣＨＯＨ）３−ＣＨ２ＯＨ
であるキシリトールは、この群の好ましい一成員である。経口薬単位投薬形態中の糖アルコールの好ましい量は、約３０ ｍｇ〜約１０００ ｍｇの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約１００ ｍｇ〜約８００ ｍｇの範囲である。
【００３６】
本発明のアルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセートは、陰イオンが次式：
【化２２】
2004510687.tif 000022
【００３７】
を有し、陽イオンがアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオンである構造である。カルシウムおよびナトリウムドキュセートが好ましく、ナトリウムドキュセートが特に好ましい。経口薬単位投薬形態中のアルカリおよびアルカリ土類金属ドキュセートの好ましい量は、約３０ ｍｇ〜約１０００ ｍｇの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約５０ ｍｇ〜約４００ ｍｇの範囲である。
【００３８】
本発明のβ−カソモルフィンとしては、酸およびペプシンの作用によりβ−カゼインから放出される天然ペプチドが挙げられる。これらの天然ペプチドとしては、ウシおよびヒトβ−カソモルフィンが挙げられる。ウシβ−カソモルフィンの配列はＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅであり、一方、ヒトβ−カソモルフィンの配列はＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅである。μ−オピオイド活性、ならびに酸およびぺプチターゼに対するＧＩ管中での安定性改良を示すβ−カソモルフィンの断片ならびに合成誘導体および類似体も含まれる。
【００３９】
これらの例としては、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−アミド、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−アミド、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−アミド、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−アミド、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−アミド、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−アミド、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−（ｐＣｌ）Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−アミド、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−アミド、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−アミド、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−アミド、Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−アミド、Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−アミド、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−アミド、Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ、Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−（ｎＭｅ）Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−アミドおよびＴｙｒ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−アミドが挙げられるが、これらに限定されない。経口薬単位投薬形態中のβ−カソモルフィンの好ましい量は、約１ ｍｇ〜約３００ ｍｇの範囲である。この種類の作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約５ ｍｇ〜約１５０ ｍｇの範囲である。
【００４０】
その一般式が前記に示されている本発明のジチオ有機酸のうち、好ましい例は、その式が：
【化２３】
2004510687.tif 000023
【００４１】
であるα−リポ酸である。経口薬単位投薬形態中のジチオ有機酸の好ましい量は、約３０ ｍｇ〜約１０００ ｍｇの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約４０ ｍｇ〜約３００ ｍｇの範囲である。
【００４２】
その一般式が前記で示されている本発明の２，２−ジアリール−４−（４‘−アリール−４’−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミドは、合成アヘン誘導体である。この式に関連した定義において、「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３のアルキル、さらに好ましくはメチルまたはエチルを意味し、そして「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはクロロを意味する。
【００４３】
好ましい種は、Ｒ１がハロであり、さらに好ましくは４−は炉、さらに好ましくは４−フルオロまたは４−クロロであり、そしてＲ４およびＲ５が各々メチルまたはエチルであるものである。一般式内の種の特定の例は４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフェニル−１−ピペリジンブチルアミドであり、これは一般名ロペラミドを有し、一塩酸塩として一般的に入手可能である。ロペラミドは、下痢を制御するための治療薬としてイモジウムＩＭＯＤＩＵＭの名称でＯｒｔｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｒａｒｉｔａｎ， Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ， ＵＳＡから市販されている。ロペラミドに関する式を以下に示す：
【００４４】
【化２４】
2004510687.tif 000024
【００４５】
この化合物およびその他の２，２−ジアリール−４−（４‘−アリール−４’−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミドは、米国特許第３，７１４，１５９号（Ｊａｎｓｓｅｎ等、１９７３年１月３０日）（この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）に開示されている。本発明にしたがって経口薬単位投薬形態に用いるための２，２−ジアリール−４−（４‘−アリール−４’−ヒドロキシピペリジノ）ブチルアミドの好ましい量は、約０．５ ｍｇ〜約３００ ｍｇの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約２ ｍｇ〜約１５ ｍｇの範囲である。
【００４６】
アルギニンは、次式を有する：
【化２５】
2004510687.tif 000025
【００４７】
経口薬単位投薬形態中のアルギニンの好ましい量は、約３ ｍｇ〜約３００ ｍｇの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約３０ ｍｇ〜約２５０ ｍｇの範囲である。
本発明に適したグリシンおよびアルギニンの塩としては、非毒性塩、好ましくは陽イオン性塩およびヒドロハリドまたはヘミヒドロハリド塩が挙げられる。ナトリウム、カリウム、カルシウム、ヘミ塩酸および塩酸塩は、最も好ましい例である。
【００４８】
ペプチドＴｒｐ−Ｔｒｐは、次式を有する：
【化２６】
2004510687.tif 000026
【００４９】
経口薬単位投薬形態中のＴｒｐ−Ｔｒｐの好ましい量は、約０．０５ ｍｇ〜約３００ ｍｇの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約０．５ ｍｇ〜約１０ ｍｇの範囲である。
本発明に適したＴｒｐ−Ｔｒｐの塩としては、非毒性塩、好ましくは陽イオン性塩およびヒドロハリドまたはヘミヒドロハリド塩が挙げられる。ナトリウム、カリウム、カルシウム、ヘミ塩酸および塩酸塩は、最も好ましい例である。
【００５０】
その式が前記で示されている本発明のアルキルピリジニウムハリドのうち、好ましい例は、ｎが１２〜１６であるもの、Ｘが塩化物であるもの、またはｎが１２〜１６でありそしてＸが塩化物であるものである。特に好ましいアルキルピリジニウムハリドは、ｎが１４で、ＸがＣｌであるセチルピリジニウムクロリドである。経口薬単位投薬形態中のアルキルピリジニウムクロリドの好ましい量は、約０．１ ｍｇ〜約２００ ｍｇの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約０．５ ｍｇ〜約５０ ｍｇの範囲である。
本発明のジヒドロキシ安息香酸のうち、好ましい例はゲンチシン酸またはその天然供給源であるリンドウの根である。ゲンチシン酸の化学名は、次式：
【００５１】
【化２７】
2004510687.tif 000027
【００５２】
の２，５−ジヒドロキシ安息香酸である。経口薬単位投薬形態中のジヒドロキシ安息香酸の好ましい量は、約３ ｍｇ〜約３００ ｍｇの範囲である。この作用物質が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約１０ ｍｇ〜約１００ ｍｇの範囲である。
甘味剤ステビオシドは、一般名１３−［（２−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−α−Ｄ−グルコピラノシル）オキシ］カウル−１６−エン−１８−オイック酸β−グルコピラノシルエステル、ならびに次式を有する：
【００５３】
【化２８】
2004510687.tif 000028
【００５４】
Ｎ−Ｌ−α−アスパルチルＬ−フェニルアラニンのアルキルエステルは、以下の一般式を有する：
【化２９】
2004510687.tif 000029
【００５５】
（式中、Ｒは低級アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキルである）。アスパルテームは、メチルエステル、即ちＲがメチル基である種である。
アスパラギン酸は次式を有する：
【化３０】
2004510687.tif 000030
【００５６】
その式が前記に示されている本発明の３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オンのうち、好ましい群は、Ｒ１およびＲ２が（別々に）ＨまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルであるもの、さらに好ましい群は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４のアルキルで、Ｒ２がＨであるものである。最も好ましい例は、Ｒ１がメチルで、Ｒ２がＨであるものである。この化合物は、アセスルファムとして、そして一般名６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４（３Ｈ）−オン２，２−ジオキシドにより知られている。本発明で用いるための３，４−ジヒドロ−１，２，３−オキサチアジン−４−オンの適切な塩は、非毒性塩、特に陽イオン性食用塩である。カリウム、ナトリウムおよびカルシウム塩は、特にアセスルファムの塩として好ましい。
【００５７】
本発明の甘味剤のうち、最も好ましいのはアスパルテームである。経口薬投薬形態中のこれらの甘味剤の好ましい量は、約３０ ｍｇ〜約８００ ｍｇの範囲である。甘味剤が用いられる場合の本発明の最も好ましい実施態様では、その量は約５０ ｍｇ〜約４００ ｍｇの範囲である。
【００５８】
本発明の供給モード誘導剤は、種々の方法のいずれかで投薬形態中に混入され得る。作用物質は、例えば投薬形態が胃に進入するや否や胃液中に実質的に即座に作用物質が放出されるように混入され得る。あるいは、作用物質は、持続的に、例えば作用物質が保持される固体マトリックスからの溶解および拡散により、または固体マトリックスの緩徐浸蝕により、胃液中に放出されるように混入され得る。さらに別の代替的方法は、作用物質の一部が即座に放出され、残りは持続的に放出される組合せである。いずれの場合も、薬剤それ自体は、好ましくは持続性（即ち連続的且つ長期化）方法でマトリックスから薬剤を放出する固体マトリックス中に保持される。
【００５９】
本発明の実施において物質（薬剤、供給モード誘導剤またはその両方）の持続性放出を提供する固体マトリックスは、任意の種々の形態を想定し得る。一形態は、物質（単数または複数）で含浸された固体塊であって、マトリックス塊により漸次吸収される胃液中への物質（単数または複数）の溶解によりまたは塊からの溶解物質（単数または複数）の拡散により物質（単数または複数）を放出する固体塊である。
【００６０】
今ひとつは、物質（単数または複数）で含浸された固体塊であって、塊それ自体が胃液との接触時に漸次浸蝕可能で、浸蝕の過程により物質（単数または複数）を放出する固体塊である。第三のものは、浸透圧小出し装置であって、これは分配される物質（単数または複数）を含入する一区画、ならびに浸透作用によりそれを通って胃液が進入する透過性壁を有する別の区画（または同一区画の一部）を有する区画化密閉容器である。装置が別個の区画を含有する場合、それらは柔軟性または可動性壁により分離され、進入胃液が、分配口を通して容器から物質を押し進める。
【００６１】
したがって物質（単数または複数）の小出しは、浸透圧により生じる。この一般的型の浸透圧小出し装置の開示は、米国特許第３，９１６，８９９号（発明者Ｔｈｅｅｕｗｅｓ、Ｆｅｌｉｘ等、１９７５年１１月４日発行）、第５，３４０，５９０号（発明者Ｗｏｎｇ、Ｐａｔｒｉｃｋ Ｓ．Ｌ．等、１９９４年８月２３日発行）および第５，９３８，６５４号（発明者Ｗｏｎｇ、Ｐａｔｒｉｃｋ Ｓ．Ｌ．等、１９９９年８月１７日発行）に見出される（これらの特許の各々の記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）。
【００６２】
全体でまたは一部分、胃液中に実質的に即座に放出される供給モード誘導剤に関しては、このような即時放出は、薬剤を保持するマトリックスの外側にほとんどの、好ましくは全ての供給モード強化剤を出すことにより達成され得る。これを達成する一方法は、マトリックス上の固体層または固体コーティング中に作用物質を含むことによる方法である。別の方法は、薬剤含有マトリックスの粒子も含有するカプセルに粉末形態の作用物質を付加することによる。
【００６３】
供給モード誘導剤が固体層またはコーティング中に含入される場合、層またはコーティングは、好ましくは胃液との接触時に迅速に崩壊し、それにより胃液中に作用物質を放出する水溶性マトリックス中に保持された作用物質から成る。典型的種類の皮膜形成マトリックスは、セルロース誘導体、ビニル誘導体、グリコール誘導体、アクリル誘導体およびその他の炭水化物である。セルロース誘導体の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチセルロース、エチルセルロースおよび微晶質セルロースである。
【００６４】
ビニル誘導体の例は、ポリビニルピロリドン、クロスポビドンおよびポリビニルアルコールである。グリコール誘導体の例は、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ナトリウムデンプングリコレートおよびポロキサマーである。アクリレートの例は、ジメチルアミノエチルメタクリレート、メタクリル酸コポリマーおよびエチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーである。
【００６５】
その他の炭水化物の例は、マルトデキストリン、ポリデキストロース、ラクトースおよびゼインである。ナトリウムデンプングリコレートおよび微晶質セルロースは特に好ましい。水溶性マトリックス中の供給モード誘導剤の割合は広範に変化し得るが、重要でない。しかしながらほとんどの場合、最良の結果は、約０．５：８〜約３：５、好ましくは約１：８〜約２：８の範囲の投薬形態中の作用物質対全水膨潤性マトリックスの重量比を用いて得られる。高度の効力を有する作用物質に関しては、かなり低い比が用いられ得る。
【００６６】
本発明の各種類の供給モード誘導剤の好ましい量は前記されているが、一方、概して経口薬投薬形態とともに用いられる供給モード誘導剤の量は、本発明には重要でない。最適量は、用いられる作用物質の種類によって変わる。薬剤マトリックスが水膨潤性ポリマーである本発明の実施態様に関しては、任意の特定の投薬形態のための供給モード誘導剤の適量は、水膨潤性ポリマーの粒子が供給モードで胃中に滞留されるのに十分な大きさであるサイズに達するのに十分な供給モード長を誘導し且つ維持する量である。
【００６７】
供給モード誘導剤の持続性（即ち連続的且つ長期の）放出が望ましい場合には、作用物質は、薬剤に関して前記したように固体マトリックス中に保持され、したがって溶解および拡散により、またはマトリックスそれ自体の緩徐浸蝕により放出され得る。したがって作用物質および薬剤はともに、共通固体マトリックス中に保持され得るか、あるいはそれらは別個の固体マトリックス中に保持されて、各々が単一錠剤の別個の層をまたは別個の錠剤を構成する。別個のマトリックス中の作用物質および薬剤の配置は、薬剤および作用物質の異なる放出速度またはプロフィールを達成するための異なるマトリックスの使用を可能にする。
【００６８】
マトリックス（薬剤、供給モード誘導剤またはその両方を含有する）が水膨潤性ポリマーである本発明のそれらの実施態様では、ポリマーは非毒性である、水の吸収時に大きさを制限されないで膨潤する、そして混入成分の持続性放出を提供する任意のポリマーである。本発明に用いるのに適したポリマーの例は、セルロースポリマーおよびそれらの誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび微晶質セルロース）、多糖およびそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、
【００６９】
ポリ（ビニルアルコール）、多糖ゴム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、デンプンおよびデンプンベースのポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンヒドロゲル、ならびに架橋ポリアクリル酸およびそれらの誘導体である。さらに別の例は、前文に列挙したポリマーのコポリマー、例えばブロックコポリマーおよびグラフトポリマーである。コポリマーの特定の例は、プルロニック（商標）およびテクトニック（商標）であって、これらはＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｄｉｖ．， Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ， Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡから入手可能なポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーである。
【００７０】
「セルロースポリマー」および「セルロース系ポリマー」という用語は、無水グルコースの線状ポリマーを意味するために本明細書中で用いられる。好ましいセルロース系ポリマーは、予測可能的遅延方法で胃腸（ＧＩ）管中で最後には溶解するアルキル置換セルロース系ポリマーである。好ましいアルキル置換セルロース誘導体は、各々炭素数１〜３のアルキル基で置換されるものである。実例は、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースである。
【００７１】
それらの粘度に関して、好ましいアルキル置換セルロースの一種類としては、それらの粘度が２０℃で２％水溶液として約１００〜約１１０，０００センチポアズの範囲内であるものが挙げられる。別の種類としては、その粘度が２０℃で１％水溶液として約１，０００〜約４，０００センチポアズの範囲内であるものが挙げられる。特に好ましいアルキル置換セルロースは、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。目下の好ましいヒドロキシエチルセルロースは、Ａｑｕａｌｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， Ｄｅｌａｗａｒｅ， ＵＳＡから入手可能なナトラゾール（商標）２５０ＨＸ  ＮＦ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）である。
【００７２】
本発明において最大の実用性を有するポリアルキレンオキシドは、アルキル置換セルロースポリマーに関して前記した特性を有するものである。特に好ましいポリアルキレンオキシドはポリ（エチレンオキシド）であって、この用語は、本明細書中では、非置換エチレンオキシドの線状ポリマーを意味するために用いられる。水中での高溶解度を有する作用物質に関しては、約４，０００，０００以上の分子量を有するポリ（エチレンオキシド）ポリマーが好ましい。さらに好ましいのは、約４，５００，０００〜約１０，０００，０００の範囲内の分子量を有するものであり、さらに好ましいのは、約５，０００，０００〜約８，０００，０００の範囲内の分子量を有するものである。
【００７３】
好ましいポリ（エチレンオキシド）は、約１ｘ１０５〜約１ｘ１０７の範囲内の、好ましくは約９ｘ１０５〜約８ｘ１０６の範囲内の重量平均分子量を有するものである。ポリ（エチレンオキシド）は、しばしば溶液中のそれらの粘度により特性化される。本発明の目的のために、好ましい粘度範囲は、２０℃の２％水溶液に関して約５０〜約２，０００，０００センチポアズである。２つの目下の好ましいポリ（エチレンオキシド）は、ＷＳＲ凝析剤等級、分子量５００万およびＷＳＲ３００等級、分子量７００万のポリオックス（商標）ＮＦ（ともにＵｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ． ｏｆ Ｄａｎｂｕｒｙ， Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ， ＵＳＡの製品）である。
【００７４】
その他の好ましい２つのポリ（エチレンオキシド）は、ＷＳＲ３０１等級、分子量４００万およびＷＳＲＮ６０Ｋ等級、分子量２００万のポリオックス（商標）ＮＦ（ともにＵｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ａｎｄ Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｎｃ． ｏｆ Ｄａｎｂｕｒｙ， Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ， ＵＳＡの製品）である。低水溶性の作用物質に関しては、マトリックスからの作用物質の放出は、少なくとも一部はマトリックスの浸蝕により達成され得る。ポリ（エチレンオキシド）マトリックスは、低分子量（１，０００，０００未満）のポリ（エチレンオキシド）の含入によってより浸蝕性にされ得る。作用物質の水溶解度にかかわらず、異なる分子量のポリエチレンオキシドの混合物も用いられ得る。
【００７５】
本発明で用いるのに適した多糖ゴムとしては、天然および改質（半合成）多糖ゴムの両方が挙げられる。実例は、デキストラン、キサンタンゴム、ゲランゴム、ウェランゴムおよびラムサンゴムである。キサンタンゴムが好ましい。
最大実用性を有する架橋ポリアクリル酸は、その特性がアルキル置換セルロースおよびポリアルキレンオキシドポリマーに関して前記されたものと同一であるものである。好ましい架橋ポリアクリル酸は、２５℃の１％水溶液に関して約４，０００〜約４０，０００センチポアズの粘度範囲を有するものである。
【００７６】
３つの目下の好ましい例は、９７１Ｐ、９７４Ｐおよび９３４Ｐ等級のカルボポール（商標）（ＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏ．， Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｄｉｖ．， Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ， Ｏｈｉｏ， ＵＳＡ）である。さらに別の例はウォーターロック（商標）として既知のポリマーであって、これらはＧｒａｉｎ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ， Ｉｏｗａ， ＵＳＡから入手可能なデンプン／−アクリレート／−アクリルアミドコポリマーである。
【００７７】
これらのポリマーの親水性および水膨潤性は、供給モード中に導入された場合に胃中に滞留されるサイズを達成するために、水の進入により胃腔中で薬剤含有マトリックスにサイズを膨潤させる。これらの性質は、マトリックスをつるつるにして、蠕動に対する抵抗性を提供し、そしてさらに胃中のそれらの滞留を促進する。高溶解性薬剤に関しては、マトリックスからの薬剤の放出速度は主に、水吸収の速度、ならびに膨潤ポリマーから薬剤が溶解および拡散する速度によっており、これが次に薬剤の溶解度および溶解速度、薬剤粒子サイズならびにマトリックス中の薬剤濃度に関連する。
【００７８】
わずかに溶解性の薬剤に関しては、マトリックスからの薬剤の放出速度は主に、水吸収の速度、ならびにポリマーが胃腸液中に溶解し、または液の作用により浸蝕される速度によっている。さらに、これらのポリマーが胃液中で非常にゆっくり溶解するために、マトリックスは少なくとも実質的期間に亘って、多くの場合、投与期間の少なくとも９０％、好ましくは１００％に亘ってその物理的完全性を維持する。粒子は次に、徐々に溶解または分解する。完全溶解または分解は、意図された投与期間後２４時間またはそれ以上までは起こらないと思われるが、しかしほとんどの場合、完全溶解または分解は、投与期間後１０〜２４時間以内に生じる。薬剤放出の主要メカニズムがポリマーの溶解によっている浸蝕性系に関しては、溶解は２〜８時間以内に起こり得る。
【００７９】
薬剤は、好ましくはポリマーマトリックス中で均質に分散されるが、しかしこれは本発明の一要件というわけではない。薬剤対ポリマーの重量比は重要ではなく、変化し得る。しかしながらほとんどの場合、最良の結果は、約１：９〜約９：１、好ましくは約１：１〜約９：１、もっとも好ましくは約４：１〜約９：１の範囲内の薬剤対ポリマー重量比を用いて得られる。高度の効力を有する薬剤に関しては、非常に低い比が用いられ得る。
【００８０】
粒子は、それらが一旦摂食されれば個々の粒子に分離する場合でも、好ましくは摂食のために充填塊に固められる。この方法で粒子を固めるために、慣用的方法が用いられ得る。例えば粒子は、「硬質充填剤入り」カプセルおよび「軟質弾性」カプセルとして当業界で基地のゼラチンカプセル中に入れられ得る。これらのカプセルの組成ならびにそれらを生成するための手法は、薬剤処方物の当業者には既知である。封入物質は、カプセルが接触された後に胃中で粒子が迅速に分散されるよう、胃液に高溶解性である必要がある。
【００８１】
目下の好ましい一投薬形態は、薬剤含浸ポリマーの２または３つのペレットを含有するサイズ０カプセルである。２ペレットカプセルに関しては、ペレットは円筒形に造形され、直径６ ｍｍ、長さ１０．５ ｍｍである。３ペレットカプセルに関しても、ペレットは円筒形に造形され、直径６ ｍｍ、長さ７ ｍｍである。２つのペレットを含入するサイズ００ゼラチンカプセルに関しては、ペレットは直径７．５ ｍｍ、長さ１１．７５ ｍｍの円筒形である。３つのペレットを含入するサイズ００ゼラチンカプセルに関しては、ペレットは直径７．５ ｍｍ、長さ４．８ ｍｍの円筒形である。これらは単なる例であって、形状およびサイズはかなり変更され得る。
【００８２】
本発明の経口薬剤投薬形態中の治療薬として役立つ薬剤は、胃液中で低溶解性のものから、即時溶解性および高溶解性のものまでに及ぶ。投薬形態は、各場合に適合され得る。
低または限定溶解度を有する薬剤を用いる場合、薬剤の一部は少なくとも約２時間固体形態のマトリックス中に保持されるのが好ましく、さらに薬剤はその治療効果を達成するのに必要な分散を可能にするのに十分に溶解性でなければならない。したがって溶解度は、所望持続期間に亘って治療を延長するのに十分遅い有効レベルの治療を提供するのに十分に早い速度での粒子からの薬剤の拡散を可能にするのに十分高い値であるべきである。特に興味深い低溶解度薬は、その溶解度（３７℃の水中で測定）が、約０．００５重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．１重量％〜約５重量％の範囲内であるものである。
【００８３】
これらの薬剤に含まれるものは、胃腸管、特に胃の粘膜下組織からピロリ菌Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉを根絶するのに有効であるものである。本発明の経口投薬形態は、胃および十二指腸潰瘍、ならびに胃炎および食道炎の治療において、そして胃癌の危険性の低減においてこれらの薬剤の有効性を改善する。これらの適応症のために示唆される薬剤および薬剤の組合せとしては、ビスマス塩、例えば次サリチル酸ビスマスまたはクエン酸ビスマス、メトロニダゾールおよびアモキシシリン、その他の抗生物質、例えばクラリトロマイシン、チアムフェニコール、テトラサイクリン、ネオマイシンまたはエリスロマイシン、Ｈ−２アンタゴニスト、例えばシメチジンまたはラニチジン、プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ならびにこれらの薬剤の組合せが挙げられる。この適応のための好ましい薬剤は、クラリトロマイシン＋オメプラゾール、ビスマス塩＋メトロニダゾール、アモキシシリン＋メトロニダゾール、およびアモキシシリンまたはビスマス塩＋オメプラゾールである。
【００８４】
本発明の持放性投薬形態は、胃液ｐＨまたは胃液酵素への曝露時に不安定であるペプチドおよびタンパク質のような薬剤の投与においても特に有益である。これらの薬剤および同様の大きさの分子サイズを有するその他のものが、下部胃から十二指腸を経て小腸上部に伸びる領域で最も効率的に吸収される。本発明の処方物は、薬剤が溶解し、それにより放出されるまで、水膨潤性マトリックス内の薬剤の非溶解部分を物理的に保護する。これは、高吸収性を有するこの領域またはその付近での非分解薬剤の長時間に亘る連続送達を生じる。
【００８５】
したがってそうでなければ注射による投与を必要とする治療剤が、経口的に投与された場合に有効な結果を提供し得る。このような作用物質の例は、カルシトニン、カルシトリオールおよびセフトリアキソンナトリウムである。下部ＩＧ管から効率的に吸収されない、したがって本発明から利益を得る治療剤のさらに別の例は、カプトプリル、シムバスチチン、シクロスポリン、アシクロビル、セファロスポリン、インターロイキン、ニトロフラントインおよび麦角アルカロイドである。
【００８６】
パルス式というよりむしろ連続且つ長期的方法での薬剤の送達は、低頻度投与を伴う良好なコンプライアンスによって、改良型療法を提供する。連続且つ長期送達は、薬剤に関連した副作用の低減ならびに低頻度投与を伴う効能達成能力の両方も提供する。これが有用である治療の例を以下に挙げる：
（１）マレイン酸エナラプリルおよびカプトプリルのようなアンギオテンシン変換酵素阻害剤の投与により生じる副作用である血管性水腫および顆粒球減少症の低減。
（２）フマル酸クレマスチンのような抗ヒスタミン薬の抗コリン作動性（乾燥）および鎮静性副作用の低減。
（３）ロバスタチンのようなコレステロール低下薬に関する活性延長。低頻度投与ならびに環機能不全、横紋筋融解、発疹および頭痛のような副作用の低減を伴う。
【００８７】
（４）フルオキセチンのような抗うつ薬の作用延長。不眠症および胃の不調といった副作用の低減を伴う。
（５）カルバマゼピンのような鎮痙薬の使用の場合、目下必要とされているような１日３または４回投与というよりむしろ１日１回のみの投与という利点、ならびに副作用および応答変動性の低減。
（６）メペリジンのような効力のある鎮痛剤を用いた場合、疼痛の定常的長期制御という利点。薬物毒性低減を伴う。
（７）チクロピジンのような血小板凝集阻害剤の使用時の低頻度投与および低刺激。
（８）それらの吸収が普通は低く且つ高可変性である薬剤、例えばシクロスポリンを用いた場合、吸収される量の増大および患者間の変動性低減。
【００８８】
同様の利点は、他の種類の薬剤を用いても得られる。カルシウムチャンネル遮断剤、例えばベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピンまたはニカルジピンは、制御送達および胃滞留を伴って投与されて、夜間を通してそれらの作用を延長し、それにより多数の心臓発作の原因である総長高血圧を軽減する。投与頻度も、１日１回投与に低減され得る。本発明は、下部食道括約筋（ＬＥＳ）の反応能を改善する作用物質、例えばペンタガストリン、ＰＧ−Ｆ２およびメタクロプラミドの作用延長、局在化を提供することにより、胃食道逆流疾患の治療をも強化する。
【００８９】
本発明から利益を得るその他の薬剤としては、潰瘍の治療および予防のためのＨ−２アンタゴニスト、例えばシメチジンおよびラニチジンあるいは炭酸カルシウム；非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えばインドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセンおよびピロキシカム；ステロイド、例えばプレドニソン、プレドニソロンおよびデキサメタソン；その他のＮＳＡＩＤＳ、例えばジクロフェナックおよびケトロラック；ウイルス性疾患、例えばぺるぺすの治療のためのアシクロビル；癌の治療のためのタモキシフェン；アレルギー性障害のためのマレイン酸クロルフェニラミン；カルシウム補充のための塩化カルシウム、ならびにＡＩＤＳの治療のためのペプチドまたはその他の不安定分子、例えばプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。さらに別の薬剤は、薬理学の当業者には明らかである。
【００９０】
高溶解性薬に向けられる本発明の局面では、このように取り扱われる薬剤は、水中で少なくとも「自由に可溶性である」と米合衆国薬局方ＸＸＩＩにより特性化されたもの、即ち、それらの溶解度が約２０部の水中に薬剤１部以上である薬剤である。特に興味深い薬剤は、それらの溶解度が約１０部の水中に約１部以上であるもの、さらに興味深い薬剤は、それらの溶解度が約３部の水中に１部以上であるものである。この語句で、ならびに本明細書全体で示される部は、重量部である。
【００９１】
本発明が適用可能である高溶解度を有する薬剤の例は、塩酸メトフォルミン、塩酸バンコマイシン、カプトプリル、エリスロマイシンラクトビオネート、塩酸ラニチジン、塩酸セルトラリン、塩酸チクロビジン、アモキシシリン、セフロキシムアキセチル、セファクロール、クリンダマイシン、ドキシフルリジン、トラマドール、塩酸フルオキシチン、シプロフロキサシン、ガンシクロビル、ブプロピオン、リシノプリル、およびアンピシリンのエステルである。
【００９２】
本発明が適用可能な低溶解度を有する薬剤の例は、セファクロール、シプロフロキサシン、サグイナビル、リトナビル、ネルフィナビル、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、セフタジジン、シクロスポリン、ジゴキシン、パクリタキセル、鉄塩、トピラメートおよびケトコナゾールである。使用に適し且つ前記の溶解度判定基準を満たすその他の薬剤は、当業者には明らかである。特に興味深い薬剤は、塩酸メトフォルミンおよび塩酸セルトラリンである。これらのほとんどの場合における薬剤負荷（薬剤およびポリマーの全体に対する薬剤の重量パーセント）は、約８０％またはそれ以下である。
【００９３】
本発明は、小程度の疎水性特性を付与する添加剤を含むよう、さらに胃液中への薬剤の放出速度を遅延するよう処方された薬剤を伴う使用も有する。このような放出速度遅延剤の一例は、一ステアリン酸グリセリルである。その他の例は、脂肪酸および脂肪酸の塩であり、この一例はミリスチン酸ナトリウムである。存在する場合、これらの添加剤の量は変わり得る。ほとんどの場合、添加剤対薬剤の重量比は、約１：２０〜約１：１、好ましくは約１：８〜約１：２の範囲である。
【００９４】
粒状薬剤／ポリマー混合物または薬剤含浸ポリマーマトリックスは、薬剤処方物の化学分野の当業者には容易に明らかになる種々の慣用的混合および細砕技法により調製され得る。このような技法の例を以下に挙げる：
（１）適切なパンチとダイ、例えばＥｌｉｚａｂｅｔｈ Ｃａｒｂｉｄｅ Ｄｉｅ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｉｎｃ．， ＭｃＫｅｅｓｐｏｒｔ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， ＵＳＡから入手可能なものを用いる直接圧縮。パンチとダイは、適切な回転タブレット成形機、例えば、１５、１８または２２のステーションを有し、Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ−Ｈａｔａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ．， Ｎｏｒｔｈ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， ＵＳＡから入手可能なＥｌｉｚａｂｅｔｈ−Ｈａｔａ 片面Ｈａｔａ自動プレス機に取り付けられる。
【００９５】
（２）圧縮ユニットに取り付けられた適切な金型、例えばＣｉｎｃｉｎｎａｔｉ Ｍｉｌａｃｒｏｎ， Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ， Ｂａｔａｖｉａ， Ｏｈｉｏ， ＵＳＡから入手可能なものを用いる注入または圧縮成形。
粒子が直接圧縮により製造される場合、滑剤の付加は有用であり、時としては粉末流を促進し、そして圧力が軽減された場合の粒子のキャッピング（球の一部の破裂）を防止するために重要である。有用な滑剤はステアリン酸マグネシウム（粉末ミックス中に０．２５重量％〜３重量％、好ましくは１重量％未満の濃度で）ならびに硬化植物油（好ましくは約１重量％〜約５重量％、最も好ましくは約２重量％のステアリン酸およびパルミチン酸の硬化且つ精製トリグリセリド）である。粉末流動性を増強し、付着性を低減するために、さらに別の賦形剤が付加され得る。
【００９６】
異なる薬剤は異なる生物学的半減期を有し、任意の単一薬剤の有効使用のために必要な投与頻度は、その薬剤の半減期によっている。２つまたはそれ以上の薬剤が従来技術の投薬形態を用いて１回投与で同時投与される場合、好ましくない妥協がしばしば必要とされ、ある薬剤の投与不足または別の薬剤の過剰投与を引き起こす。本発明の多重粒子投薬形態は、異なる薬剤を異なるマトリックス粒子中に配置させ、各粒子は、その粒子により保有される特定の薬剤に最適な放出速度および持続期間を提供するよう処方される。これは、マトリックス組成、粒子サイズ、粒子分子量、または放出速度および持続期間に影響を及ぼす任意のその他の特徴を変更することにより実行され得る。個々の薬剤を保有する粒子の数も異なる薬剤間で変更され得る。例えば３つの粒子から製造されるカプセルは、ある薬剤を保有する２つの粒子と他の薬剤を保有する１つの粒子を含有し得る。
【００９７】
本発明の処方物が有用である薬剤の組合せの例は、受胎能制御に有用な組合せであるノルエチンドロン＋エチニルエストラジオール、アセトアミノフェン＋コデイン（強力な鎮痛薬組合せ）、カプトプリル＋ヒドロクロルチアジアド（有用な心臓血管性組合せ）、クラリスロマイシン＋オメプラゾール（ピロリ菌の根絶のため）、ならびにプレドニソロン＋シクロスポリン（臓器移植のために用いられる）である。これらのおよびその他の例において、各成分は別々に処方されて、各薬剤の薬物動態および生物学的活性に最適である放出速度を達成する。本発明は、そうでなければそれらの化学的不相溶性のために単一投薬形態中で組合され得ない薬剤の同時投与の手段としても有用である。
【００９８】
以下の実施例は本発明の説明のために提供されており、いかなる意味でも本発明を限定または定義するものではない。パーセントは全て、別記しない限り重量を単位とする。
【００９９】
実施例１．
各々１０〜２１月齢で、体重６ ｋｇ〜１０ ｋｇの全て雄のビーグル犬４匹を別々に収容して、毎日午後３時に１回、１：１（重量比）の湿潤：乾燥混合物の餌３００ ｇを計量して摂食させた。水は自由に摂取させた。糞および食べてない全ての餌を除去した後に、イヌを夜間６〜８時間絶食させた。
【０１００】
被験処方物を種々のレジメンで投与した。試験のいくつかにおいて、選定量の被験種を含有する単一ゼラチンカプセルの形態で即時放出（ＩＲ）レジメンをイヌに施した。他の試験においては、半時間毎に、選定量で被験種を含有するゼラチンカプセルを投与することにより、刺激制御放出（ＳＣＲ）レジメンを用いた。第三のレジメンは制御放出（ＣＲ）レジメンであって、この場合、ポリオックス３０３およびステアリン酸マグネシウムの圧縮錠剤中に被験種を混入した（アルギニン制御放出投薬形態は、例えば３００ ｍｇのアルギニン、６２．５％のポリオックス３０３および０．５％のステアリン酸マグネシウムを８００ ｍｇの全重量に対して含有し、乾燥配合後に７．９４ ｘ １９．０５ ｍｍの錠剤に圧縮した。
【０１０１】
錠剤を刺激胃液中に含浸した試験は、５５％のアルギニンが６時間以内にこの錠剤から放出されたことを示した）。全ての場合において被験処方物投与の１５分後に（または投与レジメン開始後に）、各イヌは２つの膨潤性錠剤（それぞれ４００ ｍｇおよび８００ ｍｇ、ならびにそれぞれ６．１５ ｘ １６．２６ ｍｍおよび７．９４ ｘ １９．０５ ｍｍ）を摂食し、このような錠剤は各々、２５％硫酸バリウム（放射線不透過化合物）を含有した。バリウム錠剤は、それらが胃から出るまで、蛍光顕微鏡により３０分毎に可視化した。
【０１０２】
胃中の８００ ｍｇ錠剤の最終観察時点を、滞留時間として記録した。試験群は、被験処方物を投与されない絶食イヌを用いた陰性対照、ならびに標準５０ ｇ食事は摂食するが被験処方物は摂取しないイヌを用いた陽性対照も含んだ。
滞留時間（時間）に関する試験結果を表１に示すが、これは４匹のイヌで観察された結果の平均、ならびに書く試験に関するイヌの範囲を列挙している。
【０１０３】
【表１】
2004510687.tif 000031
【０１０４】
実施例２．
年齢１歳で各々５〜７ ｋｇの５匹の雌ビーグル犬からなる第二群のイヌに関して、さらに別の試験を実施した。試験プロトコールは実施例１と同様であったが、但し、イヌは各試験前に２４時間絶食させた。試験結果を下記の表ＩＩに列挙するが、この表は、５匹のイヌで観察された結果の平均、ならびに各試験に関するイヌの範囲を記載する。
【０１０５】
【表２】
2004510687.tif 000032
【０１０６】
実施例３．
年齢１歳で各々５〜７ ｋｇの５匹の雌ビーグル犬からなる第二群のイヌに関して、さらに別の試験を実施した。試験プロトコールは実施例２と同様であったが、但し、対照は、半時間毎に１０ ｍｇでの刺激制御放出として投与したアビセルＡＶＩＣＥＬ（微晶質セルロース、ＦＭＳ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ， ＵＳＡ）から成る陰性対照と置き換えた。試験結果を下記の表ＩＩＩに列挙するが、この表は、５匹のイヌで観察された結果の平均、ならびに各試験に関するイヌの範囲を記載する。
【０１０７】
【表３】
2004510687.tif 000033
【０１０８】
前記は、主に説明のために提示されたものである。構成成分、割合、投薬量、処方物、ならびに本明細書中に開示した組成物および方法のその他のパラメーターは、本発明の精神および範囲を逸脱しない限り、種々に修正され、あるいは置き換えられ得ることは、当業者には容易に明らかになる。