【手続補正書】
【提出日】平成16年5月28日(2004.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１】
2004529105.tif 000001
［式中、
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１は、
水素、
アミジノ、
Ｃ１−４アルキルイミノイル、
Ｃ１−１０アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ２は、
フェニル、
ナフチルおよび
ヘテロアリール
からなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
各Ｒ３は独立に、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ３におけるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；あるいは同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群から選択され；
アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ５は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；Ｒ５におけるメチレン（ＣＨ２）は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；あるいは２個のＲ５基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）（Ｒ５）および
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；Ｘにおけるメチレン（ＣＨ２）は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されている。］
【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６シクロアルキルおよび（ＣＨ２）０−１−フェニルからなる群から選択され；フェニルが、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルが、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル
からなる群から選択され；
フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｘにおけるメチレン（ＣＨ２）基が、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、
（ＣＨ２）０−１−フェニル、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）０−１−ヘテロシクリル
からなる群から選択され；
フェニルおよびヘテロアリールが、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；ヘテロシクリルが、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；ＣＨ２が未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されている請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｒが１または２であり、ｓが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
指定のトランス相対立体化学配置の構造式ＩＩａもしくはＩＩｂの請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化２】
2004529105.tif 000002
［式中、
ｒは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アミジノ、Ｃ１−４アルキルイミノイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、（ＣＨ２）０−１フェニルまたは（ＣＨ２）０−１ヘテロアリールであり；フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり；
各Ｒ３は独立に、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ３におけるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；あるいは同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
（ＣＨ２）０−１ヘテロシクリルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４員〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基でそれぞれ置換されていても良いフェニルまたはヘテロアリールである。］
【請求項１０】
指定のトランス相対立体化学配置の構造式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化３】
2004529105.tif 000003
［式中、
ｒは１または２であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキルまたは（ＣＨ２）０−１フェニルであり；
各Ｒ３は独立に、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロシクリル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）０−１Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）０−１ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ３におけるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；あるいは同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロシクリルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成している。］
【請求項１１】
下記のものからなる群から選択される請求項１０に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化４】
2004529105.tif 000004
2004529105.tif 000005
2004529105.tif 000006
2004529105.tif 000007
【請求項１２】
下記のものからなる群から選択される請求項１１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化５】
2004529105.tif 000008
【請求項１３】
下記のものである請求項１２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化６】
2004529105.tif 000009
【請求項１４】
下記のものである請求項１２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化７】
2004529105.tif 000010
【請求項１５】
下記のものである請求項１２に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化８】
2004529105.tif 000011
【請求項１６】
処置を必要とする哺乳動物でのメラノコルチン−４受容体活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
処置を必要とする哺乳動物での肥満の治療または予防のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
処置を必要とする哺乳動物での糖尿病の治療または予防のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
処置を必要とする哺乳動物での男性または女性性的機能不全の治療または予防のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
処置を必要とする哺乳動物での勃起不全の治療または予防のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満セロトニン作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１またはＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬およびカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬もしくはインバースアゴニストからなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｖ型サイクリック−ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α２−アドレナリン拮抗薬およびドーパミン作動薬からなる群から選択される第２の有効成分をさらに含む請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
処置を必要とする哺乳動物における勃起不全の治療のための医薬の製造における請求項２３に記載の組成物の使用。
【請求項２５】
処置を必要とする哺乳動物における勃起不全の治療のための医薬の製造における、Ｖ型サイクリック−ＧＭＰ選択的ホスホジエステラーゼ阻害薬、α２−アドレナリン拮抗薬またはドーパミン作動薬と組み合わせた請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
処置を必要とする哺乳動物における糖尿病もしくは肥満の治療のための医薬の製造における、インシュリン増感剤、インシュリン様作用剤、スルホニル尿素、α−グルコシダーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満セロトニン作動薬、β３アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１またはＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害薬、メラニン濃縮ホルモン受容体拮抗薬またはカンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬もしくは逆作動薬と組み合わせた請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
処置を必要とする哺乳動物における肥満の治療のための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
請求項１２に記載の化合物であって、それの薬学的に許容される塩が塩酸塩である化合物。