【手続補正書】
【提出日】平成17年3月17日(2005.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［1］
2005511643.tif 000001
（式中、
Zは-NH-C(=X)-N(R1)-または-N=C(R2)-N(R1)-であり；
R1は水素；
(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノおよび(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノおよびジ(C1〜C5)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C10)アルキルであり；
R2は水素；アミノ；(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環またはアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、(C1〜C5)アルコキシ、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノまたはジ(C1〜C5)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、(C1〜C5)アルキルチオ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノであり；
R3およびR4は独立に水素、ハロゲンまたは(C1〜C5)アルキルであり；
Xは酸素または硫黄である）
の六環式化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式［1］の化合物の9位の立体化学がS立体配置である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
式［1A］
2005511643.tif 000002
（式中、Xは酸素であり、かつR1、R3およびR4は請求項1に定義のとおりである）で表される、請求項1または2記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R1が水素；または
(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1もしくは3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり；かつ
R3およびR4は水素である、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R1が(C1〜C8)アルキル、フェニル-(C1〜C8)アルキル、複素環-(C1〜C8)アルキル、アルコキシフェニル(C1〜C8)アルキルまたはハロゲンフェニル(C1〜C8)アルキルである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R1がメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1,1-ジメチルエチル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-n-ヘキシル、3,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、n-オクチル、ベンジル、フェネチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(4-モルホリノ)エチル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、2-(ピリジン-2-イル)エチル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-クロロフェニル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチルまたは3-フェニルプロピルである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
下記からなる群より選択される、請求項3〜6のいずれか一項記載の化合物
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
c）(9S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
d）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
f）(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
g）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
h）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
i）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
j）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
k）(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
l）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
m）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
n）(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
o）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
p）(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
q）(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
r）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
s）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；および
t）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン。
【請求項８】
下記からなる群より選択される、請求項7記載の化合物
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
d）(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
f）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
g）(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
h）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；および
i）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン。
【請求項９】
式［1A］
2005511643.tif 000003
（式中、Xは硫黄であり、かつR1、R3およびR4は請求項1の定義と同じである）の請求項1または2記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
R1が水素；(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環またはアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり；かつ
R3およびR4が水素である、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
R1がフェニルまたは(C1〜C8)アルキルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R1がフェニル、3-メチルブチルまたはn-ペンチルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
下記からなる群より選択される、請求項9〜12のいずれか一項記載の化合物
a）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン；および
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン。
【請求項１４】
式［1B］
2005511643.tif 000004
（式中、R1、R2、R3およびR4は請求項1に定義のとおりである）の請求項1または2記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
R1が水素；
(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり；
R2が水素；
アミノ；
(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル；(C1〜C5)アルキルチオ；(C1〜C5)アルコキシ；モノ(C1〜C5)アルキルアミノ；およびジ(C1〜C5)アルキルアミノであり；
R3が水素または(C1〜C3)アルキルであり；かつ
R4が水素である、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R1がメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1,1-ジメチルエチル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-n-ヘキシル、3,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、n-オクチル、ベンジル、フェネチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(4-モルホリノ)エチル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、2-(ピリジン-2-イル)エチル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-クロロフェニル)エチルまたは2-(4-フルオロフェニル)エチル、3-フェニルプロピルであり；
R2が水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、(メチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、2-ピリジル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ブチルアミノまたはジメチルアミノであり；
R3が水素またはメチルであり；かつ
R4が水素である、請求項15記載の化合物。
【請求項１７】
下記からなる群より選択される、請求項14〜16のいずれか一項記載の化合物
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩；
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
d）(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
f）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
g）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
h）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
i）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
j）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
k）(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
l）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
m）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
n）(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
o）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
p）(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
q）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
r）(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
s）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
t）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
u）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
v）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
w）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メトキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
x）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
y）(9RS)-9-エチル-9-ヒドロキシ-4-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
z）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
aa）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
bb）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
cc）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
dd）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ee）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ff）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
gg）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
hh）(9S)-2-クロロメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ii）(9S)-2-アミノメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
jj）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-トリフルオロメチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
kk）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-2-メチルチオ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ll）(9S)-9-エチル-2-エチルチオ-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
mm）(9S)-2-(ジメチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩；および
nn）(9S)-2-(ブチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩。
【請求項１８】
下記からなる群より選択される、請求項17記載の化合物
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
d）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
f）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
g）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
h）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
i）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；および
j）(9S)-2-アミノメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン。
【請求項１９】
活性成分として請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２０】
経口または非経口投与に適した、請求項19記載の医薬組成物。
【請求項２１】
医薬品調製のための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
細胞増殖性障害治療用の医薬品を調製するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
癌治療用の医薬品を調製するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
細胞増殖性障害の治療法であって、それを必要とする患者に治療上有効量の請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項２５】
細胞増殖性障害が癌である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
癌が固形腫瘍である、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
癌が結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌および膀胱癌である、請求項24〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
式［2］
2005511643.tif 000005
（式中、R1、R3、R4およびXは請求項1に定義のとおりであり、かつR5は(C1〜C5)アルカノイルである）の化合物の製造法であって、
式［3］
2005511643.tif 000006
（式中、R1、R3、R4およびR5は上記定義と同じである）の化合物またはその塩を、式［4］
2005511643.tif 000007
（式中、Xは酸素または硫黄であり、かつL1およびL2は脱離基である）の化合物と塩基存在下で反応させる段階を含む方法。
【請求項２９】
式［5］
2005511643.tif 000008
（式中、R1、R2、R3およびR4は請求項1の定義と同じであり、かつR5は(C1〜C5)アルカノイルである）の化合物の製造法であって、
式［3］
2005511643.tif 000009
（式中、R1、R3、R4およびR5は上記定義と同じである）の化合物またはその塩を、式［6］
2005511643.tif 000010
（式中
R2は請求項1に定義のとおりであり；R6は酸素；硫黄；=(OR7)2（ただしR7は(C1〜C3)アルキルである）；=NR8（ただしR8は水素、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルカノイル、アルコキシカルボニルである）；=N+R9R10（ただしR9およびR10は独立に(C1〜C3)アルキルである）；またはハロゲンであり；かつL1は脱離基である）の化合物と反応させる段階を含む方法。
【請求項３０】
請求項1に定義のとおりの式［1］
2005511643.tif 000011
（式中、Z、R1、R2、R3およびR4は請求項1に定義のとおりである）の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造法であって、
式［1'］
2005511643.tif 000012
（式中、Z、R1、R2およびR4は上記定義のとおりであり；かつR5は(C1〜C5)アルカノイルである）の化合物を、ヒドラジンまたはその誘導体による脱アシル化に供する段階を含む方法。
【請求項３１】
請求項28〜30記載の方法に従って調製された化合物。
【請求項３２】
医薬品として使用するための、請求項1〜18記載の化合物。
【請求項３３】
細胞増殖性障害の治療において使用するための、請求項1〜18記載の化合物。
【請求項３４】
前述に定義されたとおりの発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明の目的は、式［1］
2005511643.tif 000013
（式中
Zは-NH-C(=X)-N(R1)-または-N=C(R2)-N(R1)-であり；
R1は水素；
(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノならびに(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノおよびジ(C1〜C5)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C10)アルキルであり；
R2は水素；アミノ；(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環またはアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、(C1〜C5)アルコキシ、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノまたはジ(C1〜C5)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、(C1〜C5)アルキルチオ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノであり；
R3およびR4は独立に水素、ハロゲンまたは(C1〜C5)アルキルであり；かつ
Xは酸素または硫黄である）
の六環式化合物およびその薬学的に許容される塩を提供することである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明において、「置換されていてもよい」という表現は、置換が1から3つの位置で、好ましくは1つの位置で起こり得、かつ特に記載がないかぎり、置換基が規定の選択肢から独立に選択されていてもよいことを意味する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
より詳細には、本発明は、式［1］
2005511643.tif 000014
（式中
Zは-NH-C(=X)-N(R1)-または-N=C(R2)-N(R1)-であり；
R1は水素；
(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノならびに(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノおよびジ(C1〜C5)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C10)アルキルであり；
R2は水素；アミノ；(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環またはアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、(C1〜C5)アルコキシ、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノまたはジ(C1〜C5)アルキルアミノからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルコキシ、(C1〜C5)アルキルチオ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノであり；
R3およびR4は独立に水素、ハロゲンまたは(C1〜C5)アルキルであり；かつ
Xは酸素または硫黄である）
の六環式化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明の好ましい化合物は式［1A］
2005511643.tif 000015
（式中、Xは酸素であり、かつR1、R3およびR4は請求項1に定義のとおりである）の化合物およびその薬学的に許容される塩である。本発明は、好ましくは式［1A］（式中、R1は水素；または(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシ、およびハロゲンからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1もしくは3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり；かつR3およびR4は水素である）の化合物に関する。さらにより好ましくは、式［1A］の化合物のR1は(C1〜C8)アルキル、フェニル-(C1〜C8)アルキル、複素環-(C1〜C8)アルキル、アルコキシフェニル(C1〜C8)アルキルまたはハロゲンフェニル(C1〜C8)アルキルであり、最も好ましくは、式［1A］の化合物のR1はメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1,1-ジメチルエチル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-n-ヘキシル、3,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、n-オクチル、ベンジル、フェネチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(4-モルホリノ)エチル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、2-(ピリジン-2-イル)エチル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-クロロフェニル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチルまたは3-フェニルプロピルである。これらの化合物の例は下記のとおりである：
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
c）(9S)-1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
d）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-2-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
f）(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
g）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
h）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(ピリジン-3-イル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン塩酸塩；
i）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
j）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
k）(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
l）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
m）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
n）(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
o）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
p）(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
q）(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
r）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；
s）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン；および
t）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
もう一つの好ましい態様において、本発明は式［1A］
2005511643.tif 000016
（式中、Xは硫黄であり、かつR1、R3およびR4は請求項1の定義と同じである）で表される、上記に定義されたとおりの化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。好ましくは、本発明は式［1A］（式中、R1は水素または(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環もしくはアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり；かつR3およびR4は水素である）の化合物に関する。より好ましくは、R1はフェニルまたは(C1〜C8)アルキルであり、最も好ましくは、R1はフェニル、3-メチルブチルまたはn-ペンチルである。これらの化合物の例は下記のとおりである：
a）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン；および
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2(3H)-チオン-10,13(9H,15H)-ジオン。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
本発明のもう一つの態様は、式［1B］
2005511643.tif 000017
（式中、R1、R2、R3およびR4は請求項1に定義のとおりである）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。好ましいものは上記定義の化合物（式中、R1は水素または(C1〜C3)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C3)アルキルアミノ、ジ(C1〜C3)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリール（ただしアリール環はヒドロキシ、アルコキシおよびハロゲンからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい）からなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C8)アルキルであり；R2は水素；アミノまたは(C1〜C5)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、モノ(C1〜C5)アルキルアミノ、ジ(C1〜C5)アルキルアミノ、(C3〜C7)シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群より独立に選択される1から3個の部分で置換されていてもよい(C1〜C5)アルキル；(C1〜C5)アルキルチオ；(C1〜C5)アルコキシ；モノ(C1〜C5)アルキルアミノ；およびジ(C1〜C5)アルキルアミノであり；R3は水素または(C1〜C3)アルキルであり；かつR4は水素である）である。より好ましいものは上記式［1B］（式中、R1はメチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル、n-ブチル、1,1-ジメチルエチル、2-メチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、n-ペンチル、3-メチルブチル、2-n-ヘキシル、3,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、n-オクチル、ベンジル、フェネチル、2-(ジメチルアミノ)エチル、2-(4-モルホリノ)エチル、3-(ジメチルアミノ)プロピル、2-(ピリジン-2-イル)エチル、2-(ピリジン-3-イル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(4-クロロフェニル)エチルまたは2-(4-フルオロフェニル)エチル、3-フェニルプロピルであり；R2は水素、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、(メチルアミノ)メチル、(ジメチルアミノ)メチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、フェニル、2-ピリジル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、エチルチオ、メチルアミノ、ブチルアミノまたはジメチルアミノであり；R3は水素またはメチルであり；かつR4は水素である）の化合物である。好ましい化合物は下記からなる群より選択することができる：
a）(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
b）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-モルホリノ)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩；
c）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
d）(9S)-1-ベンジル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
e）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
f）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-フェネチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
g）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
h）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
i）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
j）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
k）(9S)-9-エチル-1-ヘプチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
l）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
m）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
n）(9S)-9-エチル-1-ヘキシル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
o）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
p）(9S)-1,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
q）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
r）(9S)-1-[2-(4-クロロフェニル)エチル]-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
s）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
t）(9S)-9-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-9-ヒドロキシ-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
u）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(1-メチルエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
v）(9S)-1-(3,3-ジメチルブチル)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
w）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メトキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
x）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
y）(9RS)-9-エチル-9-ヒドロキシ-4-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
z）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
aa）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
bb）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
cc）(9S)-2,9-ジエチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
dd）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-プロピル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ee）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ff）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
gg）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
hh）(9S)-2-クロロメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ii）(9S)-2-アミノメチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
jj）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-2-トリフルオロメチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
kk）(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-2-メチルチオ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
ll）(9S)-9-エチル-2-エチルチオ-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン；
mm）(9S)-2-(ジメチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロピル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩；および
nn）(9S)-2-(ブチルアミノ)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-(3-メチルブチル)-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
本発明は、式［2］
2005511643.tif 000018
（式中、R1、R3、R4およびXは上記定義のとおりであり、かつR5は(C1〜C5)アルカノイルである）の化合物の製造法であって、式［3］
2005511643.tif 000019
（式中、R1、R3、R4およびR5は上記定義と同じである）の化合物またはその塩を、式［4］
2005511643.tif 000020
（式中、Xは酸素または硫黄であり、かつL1およびL2は独立にハロゲン、1から3個のハロゲンで置換されていてもよい(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ基で置換されていてもよいフェニルオキシ、スクシンイミジルオキシまたはイミダゾールなどの脱離基である）の化合物と塩基存在下で反応させる段階を含む方法も提供する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本発明のもう一つの方法は、式［5］
2005511643.tif 000021
（式中、R1、R2、R3およびR4は上記定義と同じであり、かつR5は(C1〜C5)アルカノイルである）の化合物の製造法であって、式［3］
2005511643.tif 000022
（式中、R1、R3、R4およびR5は上記定義と同じである）の化合物またはその塩を、式［6］
2005511643.tif 000023
（式中、R2は上記定義のとおりであり；R6は酸素；硫黄；=(OR7)2（ただしR7は(C1〜C3)アルキルである）；=NR8（ただしR8は水素、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルカノイル、アルコキシカルボニルである）；=N+R9R10（ただしR9およびR10は独立に(C1〜C3)アルキルである）；またはハロゲンであり；かつL1はハロゲン、ヒドロキシ、1から3個のハロゲンで置換されていてもよい(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ基で置換されていてもよいフェニルオキシ、スクシンイミジルオキシ、またはイミダゾールなどの脱離基である）の化合物と反応させる段階を含む方法である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
段階E：式［2'］
2005511643.tif 000024
の化合物を調製するための、式［3'］の化合物と式［4］
2005511643.tif 000025
（式中、L1およびL2は（異なってもよく）脱離基、例えば、ハロゲン、1から3個のハロゲンで置換されていてもよい(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ基で置換されていてもよいフェニルオキシ、スクシンイミジルオキシ、またはイミダゾールである）の化合物との反応
上記段階Eにおける反応は、好ましくは、適当な溶媒中、式［7］の適当な試薬および適当な塩基により実施する。適当な塩基は典型的にはトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジンおよびルチジンなどの芳香族アミン、ならびに炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基である。適当な溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドなどである。反応は、典型的には-20〜100℃の温度で、5分から数日の期間行う。式［10］の典型的試薬は、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、チオホスゲン、カルボニルジイミダゾール、チオカルボニルジイミダゾール、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸エチル、炭酸ジフェニルなどである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
段階F：式［5'］
2005511643.tif 000026
の化合物を調製するための、式［3'］の化合物と式［6］
2005511643.tif 000027
（式中、R2は上記定義と同じであり；R6は酸素；硫黄；(OR7)2（ただしR7は(C1〜C5)アルキルである）；=NR8基（ただしR8は水素、(C1〜C5)アルキル、(C1〜C5)アルカノイルまたは(C1〜C5)アルコキシカルボニルである）；=N+R9R10（ただしR9およびR10は独立に(C1〜C5)アルキルである）；またはハロゲンであり；かつL1はハロゲン、ヒドロキシ、1から3個のハロゲンで置換されていてもよい(C1〜C3)アルコキシ、ニトロ基で置換されていてもよいフェニルオキシ、スクシンイミジルオキシ、またはイミダゾールなどの脱離基である）の化合物との反応
上記段階Fにおける反応は、好ましくは、適当な溶媒中、式［6］の適当な試薬および適当な塩基または酸触媒により実施する。適当な塩基は典型的にはトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、ピリジンおよびルチジンなどの芳香族アミン塩基、ならびに炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基である。適当な酸触媒は典型的には塩酸、スルホン酸および硝酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸などの有機酸、ならびに三フッ化ホウ素、四塩化チタンおよび四塩化スズなどのルイス酸などである。適当な溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドなどである。反応は、典型的には-20〜100℃の温度で、5分から数日の期間行う。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
本発明の六環式化合物は、生理的に許容される塩の形、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩に、これらの金属の水酸化物を用いて変換してもよく；またはそのような化合物がアミノ基などを有するような塩基性化合物である場合、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、もしくはギ酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸を用いて無機もしくは有機塩に変換することもできる。