【手続補正書】
【提出日】平成16年1月28日(2004.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）
【化１】
2005503354.tif 000001
（式中、Ｂは（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１６アラルキル（ここで、アリール基は非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ及びＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、及び（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）ｎＯＲａ（ここで、ｎは１、２又は３を表し、そして、Ｒａは非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ及びＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基を表す）から選択される置換基を表し、そして
Ｒ”はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す）
の化合物を合成する方法であって、
（１）式（Ｘ）
【化２】
2005503354.tif 000002
（式中、Ａは非置換であるか、又は（ｉ）ハロ、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び（ｉｉｉ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールを表す）
の化合物を触媒量の安定な有機ニトロキシルラジカルの存在下で酸化反応に付して、式（IＸ）
【化３】
2005503354.tif 000003
の化合物を生成する工程；
（２）上記に定義した式（ＩＸ）の化合物を、塩化リチウム及び有機塩基の存在下で式
【化４】
2005503354.tif 000004
（式中、Ｂは上記に定義した通りであり、そして各Ｒ’’’は同一であるか又は異なり、各々Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表す）
をもつ化合物と反応させ、式（ＶＩＩＩ）
【化５】
2005503354.tif 000005
の化合物を生成する工程；、
（３）式（Ｖｌｌｌ）の化合物の側鎖オキソ基を還元剤により還元して、式（ＶＩＩ）
【化６】
2005503354.tif 000006
の化合物を生成する工程；
（４）式（ＶＩＩ）の化合物のヒドロキシル基を脱保護基して、式（ＶＩ）
【化７】
2005503354.tif 000007
の対応するヒドロキシ置換化合物を生成する工程；
（５）式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物に破線が存在しない場合には、式（ＶＩ）の化合物の二重結合を水素化して、式（ＶＩ−Ａ）
【化８】
2005503354.tif 000008
の化合物を生成する工程；
（６）式（ＶＩ）又は（ＶＩ−Ａ）の化合物を式
【化９】
2005503354.tif 000009
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは同一であるか又は異なり、そして各々はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＣ７〜Ｃ１６アラルキルを独立に表す）
のシリル化剤と反応させて、式（Ｖ）
【化１０】
2005503354.tif 000010
（式中、Ｒ’は
【化１１】
2005503354.tif 000011
を表す）
の化合物を生成する工程；
（７）式（Ｖ）の化合物のラクトンオキソ基を還元して、式（ＩＶ）
【化１２】
2005503354.tif 000012
の化合物を生成する工程；
（８）式（ＩＶ）の化合物を、式
【化１３】
2005503354.tif 000013
（式中、ＲｗはＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ６〜Ｃ１０アリールを表し、そしてＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）
の化合物と強塩基との反応から生成されるイリドとウィッティヒ反応に付して、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）
【化１４】
2005503354.tif 000014
の化合物又はこれらの混合物を生成する工程；
（９）式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得るためには、式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物又はこれらの混合物を、ＤＢＵ［１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデセ−７−エン］の存在下、式Ｒ”−Ｈａｌ（ここで、Ｒ”は上記に定義した通りであり、そしてＨａｌはクロロ，ブロモまたはヨードを表す）のアルキルハライドと反応させて、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
【化１５】
2005503354.tif 000015
の化合物又はこれらの混合物生成する工程；及び
（１０）（ａ）式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物、又はこれらの混合物から保護基を除去して、式（Ｉ−Ａ）の化合物を生成するか、又は（ｂ）式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物、又はこれらの混合物から保護基を除去して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生成する工程；
の各工程からなることを特徴とする方法。
【請求項２】
該方法が請求項１に記載の工程（１）及び（２）を行い、次いで、
（３’）式（ＶＩＩＩ）の化合物の二重結合を水素化反応に付して、式（ＸＩＩＩ）
【化１６】
2005503354.tif 000016
の化合物を生成する工程；
（４’）式（ＸＩＩＩ）の化合物の側鎖オキソ基を還元して、式（ＸＩＶ）
【化１７】
2005503354.tif 000017
の化合物を生成する工程；及び
（５’）式（ＸＩＶ）の化合物のヒドロキシル基を脱保護基して、式（ＶＩ−Ａ）
【化１８】
2005503354.tif 000018
の化合物を生成する工程を行い、さらに式（ＶＩ）の上記化合物を請求項１に記載する反応工程（６）、（７）、（８）、（９）及び（１０）に付す、破線が存在しない式（Ｉ−Ｂ）の化合物を合成する請求項１記載の方法。
【請求項３】
（９ａ）式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物又はこれらの混合物を少なくとも１モル等量のシリル化剤と反応させて、式（ＸＩ）
【化１９】
2005503354.tif 000019
の化合物を生成する工程；
（１０ａ）式（Ｉ−Ｂ）の化合物を得るために、式（ＸＩ）の化合物を場合によっては弱酸触媒の存在下で式Ｒ”−ＯＨ（ここで、Ｒ”はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す）を有するアルコールでエステル交換反応に付して、式（ＸＩＩ）
【化２０】
2005503354.tif 000020
の化合物を生成する工程；及び
（１１ａ）保護基Ｒ’を除去して、式（ＸＩ）の化合物から式（Ｉ−Ａ）の化合物を生成するか、又は（ｂ）式（ＸＩＩ）から式（Ｉ−Ｂ）の化合物を生成する工程を更に行う、請求項１又は請求項２に記載の式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）
【化２１】
2005503354.tif 000021
の化合物又はこれらの混合物を生成する、式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）の化合物を合成する請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
請求項１又は請求項２に記載する工程（１）〜（９）を実施して、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）
【化２２】
2005503354.tif 000022
の化合物又はこれらの混合物を生成し、そして
（１０ｂ）式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物又はこれらの混合物を少なくとも１モル等量のシリル化剤と反応させて、式（ＸＩＩ）
【化２３】
2005503354.tif 000023
の化合物を生成する工程をさらに行うことを特徴とする式（Ｉ−Ｂ）の化合物を製造する方法。
【請求項５】
式（Ｘ）
【化２４】
2005503354.tif 000024
（式中、Ａは非置換であるか、又は（ｉ）ハロ、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び（ｉｉｉ）非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールを表す）
の化合物を触媒量の安定な有機ニトロキシルラジカルの存在下で酸化反応に付すことを特徴とする、式（ＩＸ）
【化２５】
2005503354.tif 000025
の化合物を製造する方法。
【請求項６】
式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）の化合物又はこれらの混合物を式
【化２６】
2005503354.tif 000026
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは上記に定義した通りであり、そしてＸはＦ、ＣＩ、Ｂｒ又はＩを表す）
をもつ少なくともモル等量のシリル化剤と反応させることを特徴とする、式（ＸＩ）
【化２７】
2005503354.tif 000027
（式中、基Ｒ’は同一であって、各々は置換基
【化２８】
2005503354.tif 000028
（ここで、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは同一であるか、又は異なり、そして各々Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ７〜Ｃ１６アラルキルを独立に表す）
を表す）
の化合物を製造する方法。
【請求項７】
式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物、又はこれらの混合物を式
【化２９】
2005503354.tif 000029
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは上記に定義した通りであり、そしてＸはＦ、ＣＩ、Ｂｒ又はＩを表す）
をもつ少なくともモル等量のシリル化剤と反応させることを特徴とする、式（ＸＩＩ）
【化３０】
2005503354.tif 000030
（式中、基Ｒ’は好ましくは同一であって、各々は置換基
【化３１】
2005503354.tif 000031
（ここで、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは同一であるか、又は異なり、そして各々Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＣ７〜Ｃ１６アラルキルを独立に表し、そしてＲ”はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す）
を表す）
の化合物を製造する方法。
【請求項８】
式（ＸＩ）
【化３２】
2005503354.tif 000032
（式中、各基Ｒ’は好ましくは同一であり、各々は置換基
【化３３】
2005503354.tif 000033
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは同一であるか、又は異なり、そして各々はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＣ７〜Ｃ１６アラルキルを独立に表す）を表す）
の化合物を、式Ｒ”−ＯＨ（ここで、Ｒ”はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す）をもつアルコールとのエステル交換反応に付すことを特徴とする、式（ＸＩＩ）
【化３４】
2005503354.tif 000034
（式中、各基Ｒ’は好ましくは同一であり、各々は置換基
【化３５】
2005503354.tif 000035
（式中、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは同一であるか、又は異なり、そして各々はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又はＣ７〜Ｃ１６アラルキルを独立に表し、そしてＲ”はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す）
を表す）
の化合物を製造する方法。
【請求項９】
（ｉ）式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）
【化３６】
2005503354.tif 000036
（式中、Ｂ及びＲ’は上記請求項で定義した通りである）
の化合物又はこれらの混合物、及び
（ｉｉ）式（ＸＩ）
【化３７】
2005503354.tif 000037
（式中、Ｂ及びＲ’は上記請求項で定義した通りである）
の化合物からなる群から選択される化合物からシリル保護基Ｒ’を除去することを特徴とする、式（Ｉ−Ａ）
【化３８】
2005503354.tif 000038
（式中、Ｂは（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１６アラルキル（ここで、アリール基は非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ及びＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、及び（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）ｎＯＲａ（ここで、ｎは１、２又は３を表し、そして、Ｒａは非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ及びＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基を表す）からなる群から選択される置換基を表す）
の化合物を製造する方法。
【請求項１０】
式（ＸＩＩ）
【化３９】
2005503354.tif 000039
（式中、Ｂ及びＲ”は上記請求項で定義した通りである）
の化合物からシリル保護基Ｒ’を除去することを特徴とする、式（Ｉ−Ｂ）
【化４０】
2005503354.tif 000040
（式中、Ｂは（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１６アラルキル（ここで、アリール基は非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ及びＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、及び（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）ｎＯＲａ（ここで、ｎは１、２又は３を表し、そして、Ｒａは非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ及びＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール基を表す）からなる群から選択される置換基を表し；そしてＲ”はＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルを表す）
の化合物を製造する方法。
【請求項１１】
酸化反応を電解酸化により行う請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ｍ−クロロ過安息香酸、高原子価金属塩、亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム又はカルシウム、Ｎ−クロロコハク酸イミド又は超原子価ヨウ素化合物（例えば、［ビス（アセトキシ）ヨード］ベンゼン）から選択される少なくとも１モルの共酸化剤の存在下で酸化反応を実施する請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ニトロキシルラジカルがＴＥＭＰＯフリーラジカルなどの完全にα−置換されたピペリジン−１−オキシラジカルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
側鎖オキソ基を還元する還元剤がボラン−ジメチルスルフィド錯体、リチウムトリ−ｓ−ブチルボロハイドライド及びナトリウムボロハイドライドからなる群から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
側鎖オキソ基の還元をキラルオキサザボロリジン触媒（コレイ触媒）の存在下で行って、式（ＶＩＩ）の化合物の単一対掌体を生成する請求項１〜４のいずれかに１項に記載の方法。
【請求項１６】
キラルオキサザボロリジン（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）触媒がオキサ（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロール［１，２−ｃ］［１，３，２］−オキサザボロールである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
式（ＶＩ）の化合物を製造するためのヒドロキシル脱保護基工程をＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３及びＬｉ２ＣＯ３からなる群から選択される塩基の存在下で行う請求項１〜４のいずれかに1項に記載の方法。
【請求項１８】
水素化反応を場合によっては窒化ナトリウムの存在下でパラジウム、白金又はロジウムを含む触媒の存在下での接触水素化により行う請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
シリル化剤がトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド及びｔ−ブチルジメチルシリルクロリドからなる群から選択される請求項１〜４のいずれかに１項に記載の方法。
【請求項２０】
工程（７）の還元剤がジ−イソブチルアルミニウムハイドライドである請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
酢酸、クエン酸又はピリジニウムｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択される弱酸を用いて保護基Ｒ’の除去を行う請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
Ａがフェニルを表す請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒｗがフェニルを表し、そしてＸがＢｒを表す請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
基Ｒ”がイソプロピルを表す請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
Ｂが（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１６アラルキル（ここで、アリール基は非置換である）、及び（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）ｎＯＲａ（ここで、ｎは１、２又は３を表し、そして、Ｒａは非置換であるか、又はハロ又はＣＦ３から選択される置換基で置換されるＣ６〜Ｃ１０アリール基を表す）
からなる群から選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
Ｂが
【化４１】
2005503354.tif 000041
からなる群から選択される置換基を表す請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
式（ＶＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（Ｖ）、（ＩＶ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＶ）のいずれかの化合物の側鎖中の波線が単一の光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）を表す請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
式
【化４２】
2005503354.tif 000042
の化合物からなる群から選択される化合物を合成する請求項１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
式（ＸＩＩＩ）
【化４３】
2005503354.tif 000043
（式中、Ａは非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールを表し、そしてＢは（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１６アラルキル（ここで、アリール基は非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ及びＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、及び（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）ｎＯＲａ（ここで、ｎは１、２または３を表し、そして、Ｒａは非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロまたはＣＦ３から独立に選択される置換基により置換されるＣ６〜Ｃ１０アリール基を表す）からなる群から選択される置換基を表す）
の化合物。
【請求項３０】
式（ＸＩＶ）
【化４４】
2005503354.tif 000044
（式中、Ａは非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールを表し、そしてＢは（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１６アラルキル（ここで、アリール基は非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ及びＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい）、及び（ｉｉｉ）−（ＣＨ２）ｎＯＲａ（ここで、ｎは１、２又は３を表し、そして、Ｒａは非置換であるか、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロ又はＣＦ３から選択される置換基により置換されるＣ６〜Ｃ１０アリール基を表す）からなる群から選択される置換基を表す）
の化合物又はこれらの単一の光学異性体。
【請求項３１】
１種以上の炭化水素、１種以上のアルコール、及び場合によってはアセトニトリルを含む混合物を溶離液として使用することを特徴とするＨＰＬＣによるラタノプロストの精製方法。
【請求項３２】
溶離液が少なくとも１つの炭化水素、少なくとも１つのアルコール及びアセトニトリルを含む請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
溶離液が８０−９９容量パーセントの量の炭化水素又は炭化水素の混合物及び１−２０容量パーセントの量のアルコール又はアルコールの混合物を含む請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
溶離液が８８−９８容量パーセントの量の炭化水素又は炭化水素の混合物及び２−１２容量パーセントの量のアルコール又はアルコールの混合物を含む請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
溶離液が８５−９９容量パーセントの量の炭化水素又は炭化水素の混合物、０．５−１０容量パーセントの量のアルコール又はアルコールの混合物及び０．５−５容量パーセントの量のアセトニトリル含む請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
炭化水素がヘキサン又はヘプタンである請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
アルコール成分が少なくとも１つのＣ１〜Ｃ８の直鎖、分枝鎖又は環状のアルカノールを含む請求項３１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
アルコールがプロパン−２−オルを含む請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
１５（Ｓ）−シス異性体、１５（Ｓ）−トランス異性体及び１５（Ｒ）−トランス異性体を実質的に含まないラタノプロスト。
【請求項４０】
１５（Ｓ）−シス異性体、１５（Ｓ）−トランス異性体及び１５（Ｒ）−トランス異性体の任意の組み合わせの合計で０．３％以下を含有する請求項３９記載のラタノプロスト。
【請求項４１】
１５（Ｓ）−シス異性体、１５（Ｓ）−トランス異性体及び１５（Ｒ）−トランス異性体のそれぞれの０．１％以下を含有する請求項４０記載のラタノプロスト。
【請求項４２】
９８％以上の純度をもつラタノプロスト。
【請求項４３】
９９％以上の純度をもつ請求項４２記載のラタノプロスト。
【請求項４４】
９９．５％以上の純度をもつ請求項４３記載のラタノプロスト。
【請求項４５】
９９．８％以上の純度をもつ請求項４４記載のラタノプロスト。