【手続補正書】
【提出日】平成16年6月2日(2004.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の胃、十二指腸、および上部小腸に、薬理学的活性因子を送達するための侵食性胃保持性薬物投薬形態であって、該投薬形態は、少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーのマトリックス中に取り込まれた該薬理学的活性因子を含み、該生物適合性親水性ポリマーは、（ａ）該投薬形態の大きさが、摂食された様態が誘発された患者の胃における胃保持を提供するように十分に増大されるように、胃液中の水の存在で膨潤し、（ｂ）決定可能な時間にわたって胃腸管内で漸進的に侵食し、かつ（ｃ）該決定可能な時間にわたって該活性因子を放出し、ここで該投薬形態が、ＵＳＰ崩壊試験装置を用いてインビトロで該投薬形態について得られた活性因子放出プロフィールに対応するインビボでの活性因子放出プロフィールを提供するように処方される、投薬形態。
【請求項２】
前記活性因子の第一の画分が、（ａ）の結果として前記ポリマーマトリックスから拡散することにより、該投薬形態から放出され、そして該活性因子の第二の画分が、（ｂ）の間の該ポリマーマトリックスの侵食によって投薬形態から放出される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３】
前記第二の画分が、前記第一の画分よりも大きい、請求項２に記載の投薬形態。
【請求項４】
前記活性因子の少なくとも７５重量％が、前記決定可能な時間内に放出される、請求項３に記載の投薬形態。
【請求項５】
前記活性因子の少なくとも８５重量％が、前記決定可能な時間内に放出される、請求項４に記載の投薬形態。
【請求項６】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、ポリアルキレンオキシド；セルロースポリマー；アクリル酸ポリマーおよびメタクリル酸ポリマー、ならびにそれらのエステル；無水マレイン酸ポリマー；ポリマレイン酸；ポリ（アクリルアミド）；ポリ（オレフィンアルコール）；ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）；ポリオール；ポリオキシエチル化サッカライド；ポリオキサゾリン；ポリビニルアミン；ポリビニルアセテート；ポリイミン；デンプンおよびデンプンベースのポリマー；ポリウレタンヒドロゲル；キトサン；ポリサッカライドガム；ゼイン；セラックベースのポリマー；ならびに、それらのコポリマーおよび混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項７】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、ポリアルキレンオキシドポリマーもしくはコポリマー、セルロースポリマー、ガム、またはそれらの混合物である、請求項６に記載の投薬形態。
【請求項８】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、およびそれらの混合物からなる群から選択されるポリアルキレンオキシドである、請求項７に記載の投薬形態。
【請求項９】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、必要に応じてポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）との混合でのポリ（エチレンオキシド）である、請求項８に記載の投薬形態。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択されるセルロースポリマーである、請求項６に記載の投薬形態。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーがキサンタンガムである、請求項６に記載の投薬形態。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、約５，０００と２０，０００，０００の範囲の数平均分子量を有する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１３】
前記活性因子と前記生物適合性親水性ポリマーとの重量比が、約１：５００から約８５：１５の範囲である、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１４】
前記活性因子と前記生物適合性親水性ポリマーとの重量比が、約５：９５から約８０：２０の範囲である、請求項１３に記載の投薬形態。
【請求項１５】
前記活性因子と前記生物適合性親水性ポリマーとの重量比が、約３０：７０から約８０：２０の範囲である、請求項１４に記載の投薬形態。
【請求項１６】
前記活性因子と前記生物適合性親水性ポリマーとの重量比が、約３０：７０から約７０：３０の範囲である、請求項１５に記載の投薬形態。
【請求項１７】
前記生物適合性親水性ポリマーの少なくとも１つが架橋されている、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１８】
前記活性因子が、２０℃で約２５重量％未満の水溶解度を有する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項１９】
前記活性因子が、２０℃で約１０重量％未満の水溶解度を有する、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２０】
前記活性因子が、２０℃で約５重量％未満の水溶解度を有する、請求項１９に記載の投薬形態。
【請求項２１】
前記活性因子が、３００ダルトンより大きい分子量を有する、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーが、約１０，０００〜８，０００，０００の範囲の数平均分子量を有する、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２３】
前記活性因子が、トピラメート、ニフェジピン、アシクロビル、アルプラゾラム、フェニトイン、カルバマゼピン、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、クロザピン、ニザチジン、オメプラゾール、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、ニトロフラントイン、ロサルタン、ドセタキセル、およびパクリタキセルからなる群から選択される、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２４】
前記活性因子が、トピラメートである、請求項２３に記載の投薬形態。
【請求項２５】
前記活性因子が、パクリタキセルである、請求項２３に記載の投薬形態。
【請求項２６】
前記活性因子が、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ根絶薬である、請求項１８に記載の投薬形態。
【請求項２７】
前記根絶薬が、次サリチル酸ビスマス、クエン酸ビスマス、アモキシシリン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、クラリスロマイシン、チアンフェニコール、メトロニダゾル、オメプラゾール、ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の投薬形態。
【請求項２８】
前記根絶薬が、次サリチル酸ビスマスである、請求項２７に記載の投薬形態。
【請求項２９】
前記活性因子が、小胞内に含有される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３０】
前記活性因子が、水溶性であるが、前記小胞によって低い水溶性となる、請求項２９に記載の投薬形態。
【請求項３１】
前記小胞が、リポソーム、ナノ粒子、プロテイノイド、およびアミノ酸マイクロスフェア、およびファルマコソームからなる群から選択される、請求項３０に記載の投薬形態。
【請求項３２】
前記小胞が、ナノ粒子で構成される、請求項３１に記載の投薬形態。
【請求項３３】
前記ナノ粒子が、ナノスフェア、ナノ結晶、またはナノカプセルである、請求項３２に記載の投薬形態。
【請求項３４】
前記活性因子が、塩酸メトフォルミン、塩酸バンコマイシン、カプトプリル、エリスロマイシンラクトビオネート、塩酸ラニチジン、塩酸セルトラリン、塩酸チクロピジン、アモキシシリン、セフロキシムアキセチル、セファクロール、クリンダマイシン、ドキシフルリジン、トラマドール、塩酸フルオキセチン、塩酸シプロフロキサシン、ガンシクロビル、ビュープロピオン、リジノプリル、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、およびアンピシリンのエステルからなる群から選択される、請求項３０に記載の投薬形態。
【請求項３５】
前記活性因子が、塩酸メトフォルミンである、請求項３４に記載の投薬形態。
【請求項３６】
前記活性因子が、塩酸シプロフロキサシンである、請求項３４に記載の投薬形態。
【請求項３７】
前記活性因子が、腸溶コーティングされている、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項３８】
前記活性因子が、水溶性であるが、前記小胞によって低い水溶性となる、請求項３７に記載の投薬形態。
【請求項３９】
前記投薬形態が、錠剤で構成される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項４０】
前記投薬形態が、カプセルで構成される、請求項１に記載の投薬形態。
【請求項４１】
患者の胃、十二指腸、および上部小腸に、薬理学的活性因子を送達するための胃保持性薬物投薬形態であって、該投薬形態は、二層錠剤を含み、該二層錠剤は、（ａ）第一層であって、該第一層は、該投薬形態の大きさが、摂食された様態が誘発された患者の胃における胃保持を提供するように十分に増大されるように、胃液中の水の存在で膨潤する、第一層；および（ｂ）第二層であって、該第二層は、該薬理学的活性因子を含有し、かつ決定可能な時間にわたって胃腸管内で漸進的に侵食する、第二層を有し、ここで該二層錠剤が、ＵＳＰ崩壊試験装置を用いてインビトロで該投薬形態について得られた活性因子放出プロフィールに対応するインビボでの活性因子放出プロフィールを提供する、投薬形態。
【請求項４２】
患者の胃、十二指腸、および上部小腸に、薬理学的活性因子を送達するための持続放出経口投薬形態であって、該投薬形態は、少なくとも１つの生物適合性親水性ポリマーのマトリックス中に、治療有効量の該薬理学的活性因子を含み、ここで該マトリックスが、インビトロで、ＵＳＰ崩壊試験装置を用いて決定される、約２時間〜約８時間の範囲の時間にわたって、該活性因子の約８０％より多くを送達し、そしてさらに該錠剤は、摂食された様態が誘発された哺乳動物に投与された場合に胃中に保持される、投薬形態。
【請求項４３】
前記マトリックスが、二層錠剤の一層を表す、請求項４２に記載の投薬形態。
【請求項４４】
前記二層錠剤が、前記投薬形態の大きさが、摂食された様態が誘発された哺乳動物の胃における胃保持を提供するように十分に増大されるように、水または胃液の存在下で膨潤する第二層を含む、請求項４３に記載の投薬形態。
【請求項４５】
前記薬理学的活性因子が、利尿剤である、請求項４１に記載の投薬形態。
【請求項４６】
前記利尿剤が、アセタゾラミド、アミロライド、アゾセミド、ベンドロフルメサイアザイド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、ムゾリミン、ネジリチド、ピレタニド、スピロノラクトン、トルセミド、トリアムテリン、およびトリパミドからなる群から選択される、請求項４５に記載の投薬形態。
【請求項４７】
前記利尿剤が、フロセミドである、請求項４６に記載の投薬形態。
【請求項４８】
前記第一層のインビボでの崩壊時間が、前記第二層のインビボでの崩壊時間より少なくとも２時間短い、請求項４４に記載の投薬形態。
【請求項４９】
投薬形態が、ＵＳＰ崩壊試験装置を用いてインビトロで該投薬形態について得られた活性因子放出プロフィールに対応するインビボでの薬物放出プロフィールを有するように、患者への投与のために徐放性の投薬形態を選択するための方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）複数の異なる候補投薬形態を調製する工程であって、該候補投薬形態は、各々、生物適合性親水性ポリマーおよびその中に取り込まれた薬理学的活性因子から構成される、工程；
（ｂ）ＵＳＰ崩壊テスターにおいて水性媒体における各候補投薬形態についてインビトロでの薬物放出プロフィールを得る工程；
（ｃ）（ｂ）で得られた該インビトロでの薬物放出プロフィールを比較し、そしてどのインビトロでの薬物放出プロフィールが、インビボでの薬物放出吸収を反映する薬物放出プロフィールと最も密接に相関するかを決定する工程；および
（ｄ）患者への投与のために、該決定されたインビトロでの薬物放出プロフィールを有する投薬形態を選択する工程
を包含する、方法。
【請求項５０】
前記候補投薬形態の全てが、同じ生物適合性親水性ポリマーで構成されるが、それらの量または分子量に関して異なる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記候補投薬形態の全てが、同じ薬理学的活性因子を含むが、それらの量に関して異なる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
患者の胃腸管を通じた薬理学的活性因子の通過を遅延させるための、請求項１に記載の投薬形態。