【手続補正書】
【提出日】平成17年4月8日(2005.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004535379.tif 000001
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル又はＣ2〜Ｃ10アルキニル（それぞれが置換されていても非置換であってもよく、直鎖であっても分岐鎖であってもよい）；Ｃ2〜Ｃ10ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ10ヘテロアルケニル又はＣ2〜Ｃ10ヘテロアルキニル及び−（ＣＲ15Ｒ16）p−Ｄからなる群より独立して選択され、
ここで、Ｒ15及びＲ16は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル又はＣ2〜Ｃ10アルキニル（それぞれが置換されていても非置換であってもよく、直鎖であっても分岐鎖であってもよい）；及びＣ2〜Ｃ10ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ10ヘテロアルケニル又はＣ2〜Ｃ10ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され；
ｐは、１〜約１２の正の整数であり；
Ｄは、−ＳＨ、−ＯＨ、Ｘ2、−ＣＮ、−ＯＲ19、ＮＨＲ20、
【化２】
2004535379.tif 000002
（式中、
Ｒ17は、Ｈ、ＣＨ3又はＸ3であり；
Ｒ18は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル又はベンジルであり；
Ｒ19は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｘ2又はベンジルであり；
Ｒ20は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ21であり、
ここで、Ｒ21は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル又はアルコキシ、ｔ−ブトキシ又はベンジルオキシであり；
Ｘ2及びＸ3は、独立して選択されるハロゲンである）
の中から選択され、
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ15Ｒ16）ｗ−Ｄであり、
（ここでｗは、０又は１〜約１２の整数であり、Ｄは、Ｈであるか又はＲ1及びＲ2に関する記述とおりである）
Ｊは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル又はＣ2〜Ｃ10アルキニル（それぞれが置換されていても非置換であってもよく、直鎖であっても分岐鎖であってもよい）；Ｃ2〜Ｃ10ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル又はヘテロアルキニル及びハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｚは、ＮＲ7Ｒ8又は
【化３】
2004535379.tif 000003
であり、
式中、
Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、アルケニル又はアルキニル（置換されていても非置換であってもよく、直鎖であっても分岐鎖であってもよい）；Ｃ2〜Ｃ10ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル又はヘテロアルキニル、又は−（ＣＲ23Ｒ24）ｑアリール、又はＲ8の中から選択され、
ここで、Ｒ23及びＲ24は、Ｈ及びＣ1〜Ｃ10アルキルからなる群より独立して選択され；
ｑは、１〜約６の整数であり；
Ｒ8は、（ＣＲ9Ｒ10）n−ＮＲ22−Ｒ11、（ＣＲ9Ｒ10）n−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ26及び（ＣＲ9Ｒ10）n−ＣＨ2−Ｅからなる群より選択され、
ここで、Ｒ9及びＲ10は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル又はＣ2〜Ｃ10アルキニル（それぞれが置換されていても非置換であってもよく、直鎖であっても分岐鎖であってもよい）；Ｃ2〜Ｃ10ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ10ヘテロアルケニル又はＣ2〜Ｃ10ヘテロアルキニル及びハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ26は、Ｈ、ＣＨ3、Ｏ−ｔ−ブチル、Ｏ−ベンジルであり；
Ｅは、ＯＨ、ＳＨ又はＯ−Ｃ（Ｏ）Ｒ27（式中、Ｒ27は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル又はフェニルである）であり；
Ｒ22は、Ｈ又はＣＨ3であり；
ｎは、１〜約１０の正の整数であり；
Ｒ11は、Ｈ又は−Ｌ−Ｂ（式中、Ｌはリンカーであり；Ｂは、第１の活性部分、反応基部分又はポリマーである）であり、
Ｒ25は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ28又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ29（式中、Ｒ28は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はベンジルであり；Ｒ29は、ＣＨ3、ｔ−ブチル又はベンジルである）であり、
Ｘ1は、Ｏ、ＮＨ、又はＳであり；
Ａは、Ｈ又は第２の活性部分である〕
を含む、化合物。
【請求項２】
Ｚが、ＮＲ7Ｒ8である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ8が、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ8が、（ＣＲ9Ｒ10）n−ＮＲ22−Ｒ11である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ−Ｂが、マレイミジル基又はＮ−ヒドロキシスクシンイミジル基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ11が、ポリアルキレンオキシド残基を含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
前記ポリアルキレンオキシド残基が、ポリエチレングリコールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記ポリエチレングリコールが、約２，０００〜約２００，０００ダルトンの数平均分子量を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ11が、コラーゲン、グリコサミノグリカン、ポリ（−アスパラギン酸）、ポリ（−Ｌ−リシン）、ポリ（−乳酸）、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン並びにポリ（−乳酸）及びポリ（−グリコール酸）のコポリマーからなる群のメンバーを含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が、Ｈ、ＣＨ3及びＣＨ3ＣＨ2からなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ7が、ＣＨ3ＣＨ2であり；Ｒ8が、−（ＣＲ9Ｒ10）n−ＮＲ22−Ｒ11であり；そしてＲ9及びＲ10が、Ｈであり；ｎが、２であり；Ｘ1が、Ｏ、Ｓ又はＮＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ7が、ＣＨ3ＣＨ2であり；Ｒ8が、−（ＣＲ9Ｒ10）n−ＮＲ22−Ｒ11であり、そしてＲ9及びＲ10が、Ｈである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
前記第２の活性部分が、Ｘ1Ａ1又はＸ1Ａ2からなる群のメンバーを含み、
ここで、Ｘ1Ａ1は、アミノ酸、アミノ酸誘導体、ペプチド、ペプチド誘導体、及びセリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ、又は活性部位セリン若しくはシステインを含む他の酵素の基質又は基質類縁体からなる群より選択される基質又は基質類縁体であり；
Ｘ1Ａ2は酵素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ1Ａ1が、下記式
【化４】
2004535379.tif 000004
〔式中、Ｒ12及びＲ13は、独立してＨ又は電子供与基又は電子吸引基であり、Ｗは、ＣＨ又はＮである〕
の一部である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ2が、セリンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ及び活性部位セリン又はシステインを含む酵素からなる群より選択される酵素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｊが、Ｏであり、Ｒ2が、Ｈであり、Ｒ7が、ＣＨ3ＣＨ2であり；Ｒ8が、−（ＣＲ9Ｒ10）n−ＮＲ22−Ｒ11であり、Ｒ9及びＲ10が、Ｈであり、ｎが、２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ1Ａ2が、活性部位セリン又はシステインを有する酵素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ1Ａ2が、血液凝固因子である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
酵素が、プラスミン、ウロキナーゼ、及び組織プラスミノーゲンアクティベーターからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ1Ａ1が、アミノ酸、ペプチド、酵素と相互に作用することができる基質又は基質類縁体である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２１】
前記アミノ酸が、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン及びアスパラギンからなる群より選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
【化５】
2004535379.tif 000005
2004535379.tif 000006
〔式中、ＰＥＧは約２，０００〜約２００，０００の分子量を有するポリエチレングリコールであり；
ｍＡｂはモノクローナル抗体である〕
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記モノクローナル抗体が、トラスツズマブである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ−Ｂが、マレイミジル基又はＮ−ヒドロキシスクシンイミジル基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
複合体を調製する方法であって、式（IV）：
【化６】
2004535379.tif 000007
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル又はＣ2〜Ｃ10アルキニル（それぞれが置換されていても非置換であってもよく、直鎖であっても分岐鎖であってもよい）；Ｃ2〜Ｃ10ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ10ヘテロアルケニル又はＣ2〜Ｃ10ヘテロアルキニル及び−（ＣＲ15Ｒ16）p−Ｄからなる群より独立して選択され、
ここで、Ｒ15及びＲ16は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル又はＣ2〜Ｃ10アルキニル（それぞれが置換されていても非置換であってもよく、直鎖であっても分岐鎖であってもよい）；及びＣ2〜Ｃ10ヘテロアルキル、Ｃ2〜Ｃ10ヘテロアルケニル又はＣ2〜Ｃ10ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され；
ｐは、１〜約１２の正の整数であり；
Ｄは、−ＳＨ、−ＯＨ、Ｘ2、−ＣＮ、−ＯＲ19、ＮＨＲ20、
【化７】
2004535379.tif 000008
の中から選択され：
ここで、
Ｒ17は、Ｈ、ＣＨ3又はＸ3であり；
Ｒ18は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル又はベンジルであり；
Ｒ19は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル、Ｘ2又はベンジルであり；
Ｒ20は、Ｈ、Ｃ1〜10アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ21（式中、Ｒ21は、Ｈ、Ｃ1〜4アルキル又はアルコキシ、ｔ−ブトキシ又はベンジルオキシである）であり；
Ｘ2及びＸ3は、ハロゲンから独立して選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ＣＨ3、又は−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ15Ｒ16）ｗ−Ｄ、であり、
（ここで、ｗは、０であるか、又は１〜約１２の整数であり、Ｄは、Ｈ又はＲ1及びＲ2に関して上述したとおりである）
Ｊは、Ｏ、ＮＨ又はＳであり；
Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2〜Ｃ10アルキル、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル又はＣ2〜Ｃ10アルキニル（それぞれが置換されていても非置換であってもよく、直鎖であっても分岐鎖であってもよい）；Ｃ2−Ｃ10ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル又はヘテロアルキニル及びハロゲンからなる群より独立して選択され；
Ｒ7は、Ｈ、ＣＨ3及びＣ2〜Ｃ10アルキルの中から選択され；
Ｘ1は、Ｏ、ＮＨ、又はＳであり；
Ａは、Ｈ又は第２の活性部分である〕
の化合物を、式（Ｖ）；
（Ｖ）Ｌ1−Ｂ1
〔式中、
Ｌ1は、式（ＩＶ）のＮＨＲ22と反応することができる官能基を含む部分であり；
Ｂ1は、ポリマー、生物学的に活性な物質及びポリマー支持体からなる群より選択される〕
の化合物と反応させることを含む、方法。