(57)【要約】本発明は、固形腫瘍等の予防または治療剤として期待される１２員環マクロライド系化合物の製造方法およびその製造中間体を提供する。詳しくは、原料である１２員環マクロライド系化合物の６位と７位の水酸基を酸化ジアルキル錫（ＩＶ）でアセタール化した後、カルバモイルハライド誘導体と反応させることにより、他の部位の水酸基を保護することなく、目的とする１２員環マクロライド系化合物の７位ウレタン誘導体を効率よく製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（５）
2009008492.tif 000027
［式中、Ｒｎ１およびＲｎ２は同一または異なって、
ａ）  水素原子、
ｂ）  置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ２２アルキル基、
ｃ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２〜Ｃ２２アルキル基、
ｄ）  置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４アリール基、
ｅ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）  置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ２２アラルキル基、
ｇ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）  置換基を有していても良いＣ３〜Ｃ１４シクロアルキル基、
ｉ）  置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｊ）  Ｒｎ１およびＲｎ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い。）
を表わす。］
で表わされるマクロライド誘導体の製造方法であって、
式（３）
2009008492.tif 000028
（式中、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１は互いに独立に水素原子または水酸基の保護基を表わし、Ｒｓｎ１およびＲｓｎ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表わす。）
で表わされる含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体を溶媒中、
式（４）
2009008492.tif 000029
（式中、Ｒｎ１およびＲｎ２は、前記定義と同じであり、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
で表わされるカルバモイルハライド誘導体と反応させ、次いで必要により、水酸基の保護基の脱離反応に付すステップを含む製造方法。
【請求項２】
式（３）で表わされる含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体を式（４）で表わされるカルバモイルハライド誘導体と反応させる前に、
式（１）
2009008492.tif 000030
（式中、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１は互いに独立に水素原子または水酸基の保護基を表わす。）
で表わされるマクロライド誘導体を溶媒中で、
式（２）
2009008492.tif 000031
（式中、Ｒｓｎ１およびＲｓｎ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表わす。）
で表わされる酸化ジアルキル錫（ＩＶ）との反応に付すステップをさらに含む、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（４）で表わされるカルバモイルハライド誘導体が、
式（４−１）
2009008492.tif 000032
（式中、Ｒｎ１’およびＲｎ２’は一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
で表わされる誘導体である、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
式（４）で表わされるカルバモイルハライド誘導体が、
式（４−２）
2009008492.tif 000033
で表わされる誘導体である、請求項１または２記載の製造方法。
【請求項５】
式（３）
2009008492.tif 000034
（式中、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１は互いに独立に水素原子または水酸基の保護基を表わし、Ｒｓｎ１およびＲｓｎ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表わす。）
で表わされる含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体の製造方法であって、
式（１）
2009008492.tif 000035
（式中、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１は互いに独立に水素原子または水酸基の保護基を表わす。）
で表わされるマクロライド誘導体を溶媒中で、
式（２）
2009008492.tif 000036
（式中、Ｒｓｎ１およびＲｓｎ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表わす。）
で表わされる酸化ジアルキル錫（ＩＶ）との反応に付すステップを含む製造方法。
【請求項６】
式（３）
2009008492.tif 000037
（式中、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１は互いに独立に水素原子または水酸基の保護基を表わし、Ｒｓｎ１およびＲｓｎ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表わす。）
で表わされる含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１が水素原子である請求項６記載の含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体。
【請求項８】
Ｒｓｎ１およびＲｓｎ２が互いに独立にＣ１〜Ｃ１０アルキル基である請求項６記載の含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体。
【請求項９】
式（４−２）で表わされるカルバモイルハライド誘導体。
2009008492.tif 000038
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な１２員環マクロライド系化合物の製造方法およびその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）で示される１２員環マクロライド系化合物およびその誘導体は、優れたＶＥＧＦ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ：血管内皮細胞増殖因子）産生抑制作用を有しているほか、ｉｎ  ｖｉｖｏ実験において強く固形腫瘍細胞の増殖を抑制することが知られている。その７位ウレタン誘導体は特に優れた活性を示すことが知られており、固形腫瘍等の予防または治療剤として期待されている（（ＷＯ−Ａ  ２００３／０９９８１３参照）。
2009008492.tif 000002
（式中、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１は互いに独立に水素原子または水酸基の保護基を表わす。）
この７位ウレタン誘導体を製造する方法としては、ＷＯ−Ａ２００３／０９９８１３に記載された方法が知られている。すなわち、原料である下記式（Ａ）で示される１２員環マクロライド系化合物１１１０７Ｄの３位、６位、１６位および２１位の水酸基を適当な保護基で保護した後、７位アセチル基を加水分解して除去し、次いで塩基の存在下、クロロホルメイト誘導体等で処理し、炭酸エステル基に誘導する。その後、所望のアミンと反応させ、保護基を除去する、という多段階の工程を経て製造していた。そのため、より少ない工程で収率のよい効率的な方法の開発が求められていた。
2009008492.tif 000003
一方、１６員環マクロライド系化合物のアシル化誘導体の合成において、１６員環マクロライド系化合物の糖残基のジオール基をジアルキル錫化合物を用いてアセタール化し、次いでアシル化した例が知られている（ＪＰ−Ａ  ６２−２３４０９３参照）。しかし、１２員環マクロライド系化合物のラクトン環ジオール基をジアルキル錫化合物を用いてアセタール化、および、それらをウレタン誘導体化に用いた例はない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、上記式（１）で表わされる１２員環マクロライド系化合物を原料にし、優れた抗腫瘍効果を有する７位ウレタン誘導体をより簡便に合成するための新規な製造方法およびその製造中間体を提供する。
上記のために、本発明者らは鋭意研究を進めていたところ、上記式（１）で表わされる１２員環マクロライド系化合物の６位と７位の水酸基を酸化ジアルキル錫（ＩＶ）でアセタール化した後、カルバモイルハライド誘導体と反応させることにより、他の部位の水酸基を必ずしも保護することなく、目的の７位ウレタン誘導体を効率よく製造することができることを見出した。本発明はこのような知見に基づくものである。
従って、本発明によれば、以下の発明［１］〜［９］が提供される。
［１］式（５）
2009008492.tif 000004
［式中、Ｒｎ１およびＲｎ２は同一または異なって、
ａ）  水素原子、
ｂ）  置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ２２アルキル基、
ｃ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２〜Ｃ２２アルキル基、
ｄ）  置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４アリール基、
ｅ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）  置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ２２アラルキル基、
ｇ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）  置換基を有していても良いＣ３〜Ｃ１４シクロアルキル基、
ｉ）  置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｊ）  Ｒｎ１およびＲｎ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い。）
を表わす。］
で表わされるマクロライド誘導体の製造方法であって、
式（３）
2009008492.tif 000005
（式中、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１は互いに独立に水素原子または水酸基の保護基を表わし、Ｒｓｎ１およびＲｓｎ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表わす。）
で表わされる含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体を溶媒中、
式（４）
2009008492.tif 000006
（式中、Ｒｎ１およびＲｎ２は、前記定義と同じであり、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
で表わされるカルバモイルハライド誘導体と反応させ、次いで必要により、水酸基の保護基の脱離反応に付すステップを含む製造方法。
［２］式（３）で表わされる含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体を式（４）で表わされるカルバモイルハライド誘導体と反応させる前に、
式（１）
2009008492.tif 000007
（式中、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１は互いに独立に水素原子または水酸基の保護基を表わす。）
で表わされるマクロライド誘導体を溶媒中で、
式（２）
2009008492.tif 000008
（式中、Ｒｓｎ１およびＲｓｎ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表わす。）
で表わされる酸化ジアルキル錫（ＩＶ）との反応に付すステップをさらに含む、［１］記載の製造方法。
［３］式（４）で表わされるカルバモイルハライド誘導体が、
式（４−１）
2009008492.tif 000009
（式中、Ｒｎ１’およびＲｎ２’は一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
で表わされる誘導体である、［１］または［２］記載の製造方法。
［４］式（４）で表わされるカルバモイルハライド誘導体が、
式（４−２）
2009008492.tif 000010
で表わされる誘導体である、［１］または［２］記載の製造方法。
［５］式（３）
2009008492.tif 000011
（式中、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１は互いに独立に水素原子または水酸基の保護基を表わし、Ｒｓｎ１およびＲｓｎ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表わす。）
で表わされる含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体の製造方法であって、
式（１）
2009008492.tif 000012
（式中、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１は互いに独立に水素原子または水酸基の保護基を表わす。）
で表わされるマクロライド誘導体を溶媒中で、
式（２）
2009008492.tif 000013
（式中、Ｒｓｎ１およびＲｓｎ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表わす。）
で表わされる酸化ジアルキル錫（ＩＶ）との反応に付すステップを含む製造方法。
［６］式（３）
2009008492.tif 000014
（式中、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１は互いに独立に水素原子または水酸基の保護基を表わし、Ｒｓｎ１およびＲｓｎ２は互いに独立にＣ１〜Ｃ３０アルキル基を表わす。）
で表わされる含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体。
［７］Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１が水素原子である［６］記載の含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体。
［８］Ｒｓｎ１およびＲｓｎ２が互いに独立にＣ１〜Ｃ１０アルキル基である［６］記載の含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体。
［９］式（４−２）で表わされるカルバモイルハライド誘導体。
2009008492.tif 000015
本発明においては、式（３）で表わされる含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体が上記［５］記載の方法で製造されたものであってよい。
また、本発明は、上記［５］の製造方法で得た式（３）で表わされるマクロライド誘導体を提供する。
発明の詳細な説明
以下に本願明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある。本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明化合物には、分子内に複数の不斉炭素原子を有し様々なジアステレオマーを取りうるが、そのいずれにも限定されない。
本願明細書において用いる「水酸基の保護基」とは、水酸基を保護できれば特に限定されず、例えば１−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、１−メトキシシクロヘキシル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基等を挙げることができる。
本願明細書において用いる「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基」とは、炭素数が１ないし１０個の直鎖または分枝状アルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１‐エチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等を挙げることができる。
本願明細書において用いる「Ｃ１〜Ｃ２２アルキル基」とは、炭素数が１ないし２２個の直鎖または分枝状アルキル基を示し、前記「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基」に加え、ウンデカニル基、ドデカニル基、トリデカニル基、テトラデカニル基、ペンタデカニル基、ヘキサデカニル基、ヘプタデカニル基、オクタデカニル基、ノナデカニル基、イコサニル基、ヘンイコサニル基、ドコサニル基等を挙げることができる。
本願明細書において用いる「Ｃ１〜Ｃ３０アルキル基」とは、炭素数が１ないし３０個の直鎖または分枝状アルキル基を示し、前記「Ｃ１〜Ｃ２２アルキル基」に加え、トリコサニル基、ペンタコサニル基、ヘキサコサニル基、ノナコサニル基、トリアコンタニル基等を挙げることができる。
本願明細書において用いる「不飽和Ｃ２〜Ｃ２２アルキル基」とは、炭素数２ないし２２個の直鎖または分枝状アルケニル基、あるいは炭素数が２ないし２２個の直鎖または分枝状アルキニル基を示し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサジエニル基、１，５−ヘキサジエニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサジインイル基、１，５−ヘキサジインイル基等を挙げることができる。
本願明細書において用いる「Ｃ６〜Ｃ１４アリール基」とは、６ないし１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基を意味し、単環式基、ならびに、二環式基、三環式基等の縮合環も含まれる。例えば、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル基、アセナフチレニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントリル基、アントリル基等が挙げられる。
本願明細書における「５ないし１４員環ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の５ないし１４員芳香族複素環式基をいう。例えば、含窒素芳香族複素環式基としてはピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジル基、ピラゾロピリミジニル基等を挙げることができる。また含硫黄芳香族複素環式基としてはチエニル基、ベンゾチエニル基等、含酸素芳香族複素環式基としてはフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基等を、２個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としてはチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等をそれぞれ挙げることができる。
本願明細書において用いる「Ｃ７〜Ｃ２２アラルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１〜Ｃ２２アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「Ｃ６〜Ｃ１４アリール基」で置換された基を意味し、具体的には例えばベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等を挙げることができる。
本願明細書において用いる「５ないし１４員環ヘテロアラルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１〜Ｃ２２アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「５ないし１４員環ヘテロアリール基」で置換された基を意味し、具体的には例えばチエニルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリダジルメチル基、ピリミジルメチル基、ピラジルメチル基等を挙げることができる。
本願明細書において用いる「Ｃ３〜Ｃ１４シクロアルキル基」とは、３ないし１４個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を意味し、具体的には、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等を挙げることができる。
本願明細書において用いる「３ないし１４員環非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を１個以上含んでいても良い単環式、二環式または三環式の３ないし１４員環非芳香族複素環式基をいう。例えばアジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基等を挙げることができる。また、当該非芳香族複素環式基には、ピリドン環から誘導される基や、非芳香族性の縮合環（例えばフタルイミド環、スクシンイミド環等から誘導される基）も含まれる。
本願明細書において用いる「置換基を有していてもよい」の置換基とは、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）チオール基、
（４）ニトロ基、
（５）ニトロソ基、
（６）シアノ基、
（７）カルボキシル基、
（８）ヒドロキシスルホニル基、
（９）アミノ基、
（１０）Ｃ１〜Ｃ２２アルキル基
（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、
（１１）不飽和Ｃ２〜Ｃ２２アルキル基
（例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等）、
（１２）Ｃ６〜Ｃ１４アリール基
（例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等）、
（１３）５ないし１４員環ヘテロアリール基
（例えば、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等）、
（１４）３ないし１４員環非芳香族複素環式基
（例えば、アジリジニル基、アセチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジニル基等）
（１５）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基
（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）
（１６）Ｃ１〜Ｃ２２アルコキシ基
（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等）、
（１７）不飽和Ｃ２〜Ｃ２２アルコキシ基
（例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基等）、
（１８）Ｃ６〜Ｃ１４アリールオキシ基
（例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等）、
（１９）Ｃ７〜Ｃ２２アラルキルオキシ基
（例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等）
（２０）５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基
（例えば、チエニルメチルオキシ基、フリルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリダジニルメチルオキシ基、ピリミジニルメチルオキシ基、ピラジニルメチルオキシ基等）
（２１）５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基
（例えば、チエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基等）、
（２２）脂肪族Ｃ１〜Ｃ２２アシル基
（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基、バレリル基、ｉｓｏ−バレリル基、ピバロイル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基、アクリル基、プロピオロイル基、クロトノイル基、ｉｓｏ−クロトノイル基、オレオイル基、リノレノイル基等）、
（２３）芳香族Ｃ７〜Ｃ２２アシル基
（例えば、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基等）、
（２４）脂肪族Ｃ２〜Ｃ２２アシロキシ基
（例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、アクリルオキシ基等）、
（２５）Ｃ２〜Ｃ２２アルコキシカルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）
（２６）不飽和Ｃ３〜Ｃ２２アルコキシカルボニル基
（ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、イソプロペニルオキシカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、２−ブチニルオキシカルボニル基）、
（２７）Ｃ１〜Ｃ２２アルキルチオ基
（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基等）、
（２８）Ｃ１〜Ｃ２２アルキルスルフィニル基
（例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル基等）、
（２９）Ｃ１〜Ｃ２２アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基等）、
（３０）Ｃ６〜Ｃ１４アリールスルホニル基
（例えば、ベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基等）、
（３１）Ｃ１〜Ｃ２２アルキルスルホニルオキシ基
（例えば、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、ｉｓｏ−プロピルスルホニルオキシ基等）、
（３２）カルバモイル基
等から選ばれる１個以上の基が挙げられる。
また、「置換基を有していてもよい」における当該置換基として挙げた前記（９）アミノ基および（３２）カルバモイル基は、さらに、１ないし２個のＣ１〜Ｃ２２アルキル基、不飽和Ｃ２〜Ｃ２２アルキル基またはＣ６〜Ｃ１４アリール基で置換されていてもよい。
本願明細書において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
製造中間体として上記式（３）で表わされる含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体を経由する本発明の製造方法によれば、原料化合物である式（１）で表わされる１２員環マクロライド系化合物から、式（５）で表わされ、優れた抗腫瘍効果を有する７位ウレタン誘導体を短い製造工程で効率よく製造することができる。
反応工程１
式（１）のマクロライド誘導体（の６位、７位のジオール）を式（２）の酸化ジアルキル錫（ＩＶ）と反応させ、式（３）の含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体を製造する工程（式（１）＋式（２）→式（３））
原料である式（１）のマクロライド誘導体中のＲ３、Ｒ１６およびＲ２１としては、互いに独立に水素原子、１−エトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基が好ましく、水素原子、トリエチルシリル基がより好ましい。
式（２）の酸化ジアルキル錫（ＩＶ）中のＲｓｎ１およびＲｓｎ２で表わされるアルキル基としては、互いに独立にメチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、ｎ−ブチル基、ｎ−オクチル基がより好ましい。
反応工程１に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類が挙げられ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等が好ましい。
反応工程１の反応温度は、室温から使用溶媒の加熱還流温度で、好ましくは４０〜１２０℃である。また反応時間は、１０分から１日が好ましく、３０分〜５時間がより好ましい。
反応工程１において、酸化ジアルキル錫（ＩＶ）は、式（１）のマクロライド誘導体に対し０．３〜５当量用いるのが好ましく、０．５〜１．５当量用いるのがより好ましい。反応に際しては使用溶媒の還流温度で反応させることが好ましいが、減圧下、溶媒を反応系より除去することにより、より効率的に反応が進行する。
反応終了後は、溶媒を減圧留去し、必要ならば常法、例えばカラムクロマトグラフィ−、薄層クロマトグラフィ−、晶析等でさらに精製することができる。しかし、通常は、反応終了後、次のカルバモイル化反応を同一反応容器内でひきつづき行う。
なお、式（１）のマクロライド誘導体のうち、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２１が水素原子である誘導体は、ストレプトミセス・エスピー・エムイーアール・１１１０７（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｍｅｒ−１１１０７）（ＦＥＲＭ  ＢＰ−７８１２）の培養液から分離採取し製造することができる（ＷＯ−Ａ  ２００２／０６０８９０参照）が、より多量に採取することができる式（Ａ）で表わされるマクロライド誘導体の７位アセチル基を加水分解して製造することもできる（ＷＯ−Ａ  ２００３／０９９８１３およびＷＯ−Ａ  ２００６／１２６７２３参照）。また式（Ａ）で表されるマクロライド誘導体に、公知の水酸基の保護基の導入反応を行い、さらに７位アセチル基を加水分解して保護基が導入された式（１）のマクロライド誘導体を製造することができる。
７位アセチル基の加水分解の方法は、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］またはそれに準ずる方法に従って、例えば酸または塩基を用いる加水分解、水素化金属錯体等を用いる化学的還元により行うことができる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩、グアニジン、硝酸グアニジンが好ましく、特に好ましくは、グアニジンおよび硝酸グアニジンの混合塩である。グアニジンおよび硝酸グアニジンの混合塩は、式（Ａ）の水酸基の保護体に対して、１．０〜２．０当量使用することができるが、好ましくは１．０〜１．２当量が好適である。本工程で用いられる溶媒は、特に限定されないが、原料物質をある程度溶解させ、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えば水、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。反応温度は、特に限定されないが、０〜６０℃の温度が好ましく、より好ましくは１０〜３０℃であり、さらに好ましくは２４．０〜２５．０℃ある。反応時間は、１〜２４時間行うことができるが、好ましくは３〜１０時間である。
反応工程２
式（３）の含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体を式（４）のカルバモイルハライド誘導体と反応させ、式（５）のマクロライド誘導体を製造する工程（式（３）＋式（４）→式（５））
式（４）のカルバモイルハライド誘導体において、Ｘとしては、前記のハロゲン原子が挙げられ、塩素原子、臭素原子が好ましい。Ｒｎ１およびＲｎ２としては、Ｒｎ１およびＲｎ２が窒素原子に付加したアミンの形で例示すると以下のようなものを挙げることができる。
例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、オクチルアミン、デシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、エチレンジアミン、１，３−プロパンジアミン、１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェニルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェニル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキサイド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキサイド、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−メトキシピペリジン、１−メチルピペラジン、１−エチルピペラジン、１−プロピルピペラジン、１−ブチルピペラジン、１−イソプロピルピペラジン、１−シクロブチルピペラジン、１−シクロペンチルピペラジン、１−シクロヘキシルピペラジン、１−シクロヘプチルピペラジン、１−シクロオクチルピペラジン、１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−メチルホモピペラジン、１−エチルホモピペラジン、１−（２−アミノエチル）ピロリジン、１−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）ピロリジン、１−（３−アミノプロピル）ピロリジン、１−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピロリジン、１−（２−アミノエチル）ピペリジン、１−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）ピペリジン、１−（３−アミノプロピル）ピペリジン、１−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピペリジン、４−（２−アミノエチル）モルホリン、４−（２−（メチルアミノ）エチル）モルホリン、４−（３−アミノプロピル）モルホリン、４−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）モルホリン、１−（２−アミノエチル）−４−メチルピペラジン、１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン、１−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）−４−メチルピペラジン、１−アミノ−４−メチルピペリジン、１−メチルアミノ−４−メチルピペリジン、１−エチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン、１−メチルアミノ−４−プロピルピペリジン、１−ブチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、３−アミノキヌクリジン、３−（Ｎ−メチルアミノ）キヌクリジン、アニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ｍ−フェニレンジアミン、１−ナフチルアミン、２−ナフチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、フェネチルアミン、Ｎ−メチルフェネチルアミン、２−ピコリルアミン、３−ピコリルアミン、４−ピコリルアミン、Ｎ−メチル−２−ピコリルアミン、Ｎ−メチル−３−ピコリルアミン、Ｎ−メチル−４−ピコリルアミン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン等が挙げられる。これらの中では、１−メチルピペラジン、１−イソプロピルピペラジン、１−シクロヘキシルピペラジン、１−シクロヘプチルピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルエチレンジアミンが好ましい。
式（４）のカルバモイルハライド誘導体は、上記のＲｎ１およびＲｎ２が窒素原子に付加したアミンとして例示したアミンを、不活性溶媒中、トリホスゲン、ホスゲン等のクロロカルボニル化剤と反応させることにより得ることができる。この反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類が挙げられ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロロホルム等が好ましい。
アミンとクロロカルボニル化剤との反応の反応時間は、１０分〜５日が好ましく、１２時間〜３６時間がより好ましい。反応温度は−２０℃から使用溶媒の沸点まで、好ましくは−５℃から４０℃である。
アミンとクロロカルボニル化剤との反応割合は、アミン１当量に対してクロロカルボニル化剤を０．８〜１０当量用いるのが好ましく、０．９〜２当量用いるのがより好ましい。反応終了後、目的のカルバモイルハライド誘導体は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して溶媒を減圧留去することによって、または反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、酢酸エチルのような有機溶媒で希釈しこれを洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム等で乾燥した後溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常法、例えばカラムクロマトグラフィ−、薄層クロマトグラフィ−、高速液体クロマトグラフィ−または晶析等でさらに精製することができる。
式（４）のカルバモイルハライド誘導体としては、式（４−１）
2009008492.tif 000016
（式中、Ｒｎ１’およびＲｎ２’は一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。）
で表わされる誘導体が好ましく、特に下記式（４−２）で表わされるカルバモイルハライド誘導体は、活性を有する式（５）のマクロライド誘導体を効率よく製造するために極めて有用な中間体である。
2009008492.tif 000017
反応工程２に用いられる溶媒は特に限定されないが、式（３）の含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体および式（４）のカルバモイルハライド誘導体と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられ、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン等が好ましい。
反応工程２の反応温度は、０℃から使用溶媒の加熱還流温度で、好ましくは５〜９０℃である。また反応時間は、１０分〜５日が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
反応工程２において、式（４）のカルバモイルハライド誘導体は、式（３）の含錫（ＩＶ）マクロライド誘導体に対し１〜１０当量用いるのが好ましく、１〜４当量用いるのがより好ましい。
反応工程２において、式（４）のカルバモイルハライド誘導体の添加のみで反応速度が遅い場合、加熱もしくは塩基の添加もしくはその両方により、反応速度を速くする事ができる。塩基としては、有機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン等が用いられる。
反応が完了したことを確認するには、反応液の一部をアセトニトリルに懸濁し、濾過後、ＨＰＬＣ分析を行い、式（５）のマクロライド誘導体または３位、１６位および／または２１位に、水酸基の保護基を有するマクロライド誘導体のエリア面積が一定になった時を反応完了とする。
反応終了後、必要により、すなわち、Ｒ３，Ｒ１６および／またはＲ２１が保護基である場合、得られた反応物を、水酸基の保護基の脱離反応に付すことで、式（５）のマクロライド誘導体を得ることができる。
この工程は得られた化合物に不活性溶媒中、以下に示すような脱保護の処理をすることにより達成される。水酸基の保護基を脱保護する反応は、保護基の種類によって異なるが、有機合成化学でよく知られている方法で行うことができる。
例えば１−エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド等の各水酸基の脱保護は不活性溶媒中、酸処理することにより容易に行われる。酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、例えば塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸等の無機酸であり、好ましくは、例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等があげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、好ましくは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒であり、またこれらと前記不活性溶媒を混合して用いることもできる。反応に使用する酸は、保護基を有するマクロライド誘導体に対して、０．５〜５当量好ましくは１〜３当量である。反応時間は１０分から１０日であり、好ましくは１日から４日である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度で、好ましくは−１０℃から５０℃である。
また他の保護基として例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル等で保護されている場合の脱保護は、例えばフッ素アニオンまたは酸処理することにより可能である。フッ素アニオンとしては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素、フッ化カリウム、フッ化水素ピリジニウム等であり、酸としては前記の有機酸、無機酸等であり、好ましくは例えば酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、カンファースルホン酸等があげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記の不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、水等が用いられる。反応に使用するフッ素アニオンおよび酸は、保護基を有するマクロライド誘導体に対して、それぞれ１〜５当量および０．５〜５当量、好ましくはそれぞれ１〜４当量および０．５〜３当量である。反応時間は１０分から３０時間であり、好ましくは１から２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり好ましくは−１０℃から５０℃である。
反応終了後、目的の式（５）で表わされるマクロライド誘導体は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して溶媒を減圧留去することによって、または反応混合物を酢酸エチルのような有機溶媒で希釈しこれを水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウム等で乾燥した後溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常法、例えばカラムクロマトグラフィ−、薄層クロマトグラフィ−、高速液体クロマトグラフィ−または晶析等でさらに精製することができる。
【実施例】
【０００４】
以下、本発明を例により説明する。但し、本発明は、以下の態様に限定されるものではない。
例１  （８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，１６，２１−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドの合成（参考例）
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（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（１．９２ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４１．３％）にメタノール（１９ｍｌ）を加え撹拌し、水冷下、炭酸カリウム（０．７２ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（９５ｍｌ）にて希釈し、２５％食塩水（５０ｍｌ）で２回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧下濃縮し、粗精製な標記化合物（２．２９ｇ）を白色粉末として得た。
例２  ４−シクロヘプチルピペラジンカルボニルクロライドの合成（実施例）
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１−シクロヘプチルピペラジン１００ｍｇ（０．５４９ｍｍｏｌ）のメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）５ｍｌ溶液に氷冷下、トリホスゲン１６２ｍｇ（０．５４９ｍｍｏｌ）を添加し、終夜攪拌した。添加後、白色沈殿が生成した。反応溶液をＭＴＢＥで希釈し、そのＭＴＢＥ溶液を飽和重曹水にて２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を除去して淡黄色固体を１２２．８ｍｇ得た。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて若干の不純物が確認されたため、再度、淡黄色固体をＭＴＢＥに溶解し、飽和重曹水にて２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を除去して４−シクロヘプチルピペラジンカルボニルクロライドの白色固体を１００．８ｍｇ（収率７５．１％）得た。
Ｒｆ値０．５７（ＴＬＣ；Ｍｅｒｃｋ  １．０５７１５，展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
１３Ｃ−ＮＭＲＳｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３、１２５ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：１４８．２８、６５．１３、４９．３０、４８．４７、４７．８６、４６．９０、３０．０１、２８．０３、２５．５４．
１Ｈ−ＮＭＲＳｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：１．３５〜１．６０（ｍ、８Ｈ）、１．６４〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７８〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｂｒｓ，５Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、２Ｈ）
ＥＳＩ‐ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
例３  （８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，７−（ジブチルスタニレン）ジオキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，１６，２１−トリヒドロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドの合成（実施例）
2009008492.tif 000020
粗精製（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，１６，２１−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（０．１８ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）とトルエン（２０ｍｌ）の混合液に酸化ジブチル錫（ＩＶ）（９７．０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した（この時冷却された溶媒は塩化カルシウムにて脱水され反応溶液に戻るようにした。）。反応混合液を室温まで冷却後、減圧下濃縮し標記化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲＳｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：０．８８〜１．００（１６Ｈ、ｍ）、１．０１〜１．７８（１６Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｓ）、１．６４（３Ｈ、ｓ）、１．７７（３Ｈ、ｓ）、２．０２〜２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．４２〜２．５８（３Ｈ、ｍ）、２．７４〜２．７８（１Ｈ、ｍ）、２．９６〜３．００（１Ｈ、ｍ）、３．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、３．６２〜３．７６（３Ｈ、ｍ），５．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．７、１５．２Ｈｚ）、５．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１５．３Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、６．０９〜６．１４（１Ｈ、ｍ）、６．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１４．９Ｈｚ）．
例４  （８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドの合成（実施例）
2009008492.tif 000021
例３で得られた粗精製（（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，７−（ジブチルスタニレン）ジオキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，１６，２１−トリヒドロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドをトルエン（９．３ｍｌ）に懸濁溶解し、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ，１．２０ｍｍｏｌ）および４−シクロヘプチルピペラジンカルボニルクロライド（０．１７ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた後、７０〜８０℃で４０時間撹拌した。この反応混合液を室温まで冷却後減圧下濃縮し、メタノール（１０ｍｌ）を加え溶液とした。この溶液をＨＰＬＣ分析（化学物質評価研究機構、Ｌ−ｃｏｌｕｍｎＯＤＳ，４．６ｘ２５０ｍｍ，移動相；アセトニトリル／（１．５ｍＭリン酸二水素カリウム＋５０ｍＭ過塩素酸ナトリウム）＝３５／６５，流速；１ｍｌ／ｍｉｎ，検出波長；２４１ｎｍ，カラム温度；２３℃付近の一定温度）にて測定し、標記化合物（保持時間１４．６ｍｉｎ、相対純度７５．９％）を確認した。
例５  （８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドの合成（実施例）
2009008492.tif 000022
粗精製（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，１６，２１−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（０．７４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）とトルエン（１５ｍｌ）の混合液に酸化ジオクチル錫（ＩＶ）（０．５４ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３０分間撹拌した。この溶液を約５ｍｌまで減圧下濃縮（外温９０℃）し、さらにトルエン（１５ｍｌ）を添加後約５ｍｌまで減圧下濃縮（外温９０℃）した。この溶液を室温まで冷却後、テトラヒドロフラン（１１ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）および４−シクロヘプチルピペラジンカルボニルクロライド（０．７３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５時間撹拌した。この反応混合液にトルエン（１２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加え、５％塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）で２回、２５％食塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧下濃縮し、粗精製な標記化合物（０．８７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を黄色物（５．０６ｇ）として得た。
例６  （８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドの合成（実施例）
2009008492.tif 000023
４−シクロヘプチルピペラジンカルボニルクロライドの代わりに４−メチルピペラジンカルボニルクロライド塩酸塩を使用する以外は例４と同様な方法で、標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲＳｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．１９〜１．２８（４Ｈ、ｍ）、１．３２〜１．６８（１０Ｈ、ｍ）、１．７７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、１．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、１４．４Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ、Ｓ）、２．３６〜２．４４（４Ｈ、ｍ）、２．５０〜２．６４（３Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．０Ｈｚ），２．８９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２．４、６．０Ｈｚ），３．３８〜３．７０（５Ｈ、ｍ）、３．７５〜３．８１（１Ｈ、ｍ），４．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、５．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１５．２Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１５．２Ｈｚ），５．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１５．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
例７  （８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，１６，２１−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドの合成（参考例）
2009008492.tif 000024
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（３０．０ｇ）のメタノール溶液（１００．３ｇ）にメタノール（３０６ｍｌ）を加え撹拌し、室温下、炭酸カリウム（０．７２ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を加えて４．５時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチル（１５２９ｍｌ）にて希釈し、２５％食塩水（９１７ｍｌ）で２回洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧下濃縮した。濃縮物にアセトニトリル（３０５ｍｌ）を加え、さらに減圧濃縮し、アセトニトリル（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を加え、粗精製な標記化合物溶液（９０．５ｇ，含量２５．１ｇ）を得た。
例８  （８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドの合成（実施例）
2009008492.tif 000025
粗精製（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６，７，１６，２１−ペンタヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（２５．１ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５８ｍｌ）とトルエン（２０３ｍｌ）の混合液に酸化ジオクチル錫（ＩＶ）（１３．１８ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃加熱で３０分間撹拌しながら、この溶液を濃縮した。さらに４０℃まで冷却後、テトラヒドロフラン（４３０ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５．５ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）および４−シクロヘプチルピペラジンカルボニルクロライド（２７．５ｇ，１１２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。この反応混合液にトルエン（２８７ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２８７ｍｌ）を加え、５％塩化アンモニウム水溶液（５７３ｍｌ）で２回、２５％食塩水（５７３ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧下濃縮し、粗精製な標記化合物トルエン溶液（２７８ｇ，含量２７．７ｇ）を得た。
例９  （８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドの精製（実施例）
2009008492.tif 000026
例８で得られた粗精製（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（２７．７ｇ）のトルエン溶液（２７８ｇ）にメタノール（４２０ｍｌ）を加え、室温にて３０分撹拌後、−１０℃下でメタノール（５８０ｍｌ）を滴下し、さらに１時間その温度で撹拌した。得られた懸濁液を濾過助剤（ロカヘルプ、三井金属鉱業）を用いて濾過後、メタノール（１３８ｍｌ）で洗いこみ（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（２８．３ｇ）のメタノール溶液（１５００ｍｌ）を得た。得られた標記化合物の粗体（１０．０ｇ）のメタノール溶液（５００ｍｌ）を活性炭フィルター（ＺｅｔａＣａｒｂｏｎ、９０ｍｍφ、ＣＵＮＯ）で濾過後、メタノール（１０００ｍｌ）で洗いこみを行い、濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮し、標記化合物の粗体（含量９．６ｇ）を得た。同様な操作により残りの粗体メタノール溶液も処理した（計３バッチ、含量２７．６ｇ）。得られた標記化合物の粗体を酢酸エチル（９４ｍｌ）で希釈し、シリカゲル（１３９ｇ、クロマトレックス  ＮＨ−ＤＭ２０３５、富士シリシア化学）を用いて濾過後、メタノール：酢酸エチル＝３：９７（２７７０ｍｌ）で洗い込み、濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮し、標記化合物の粗体４２．９ｇ（含量２７．４ｇ）得た。得られた標記化合物の粗体（含量８．２ｇ）にクロロホルム（５８ｍｌ）を加えて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス  ＮＨ−ＤＭ２０３５、富士シリシア化学、溶出溶媒は、１）酢酸エチル：ヘプタン＝７０：３０、２）酢酸エチル：ヘプタン＝８５：１５、３）酢酸エチル、４）メタノール：酢酸エチル＝３：９７の順）を用いて精製した。精製フラクションを集めて減圧下濃縮し、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−シクロヘプチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，６，１６，２１−テトラヒドロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（含量７．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲＳｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１０−１．７７（２４Ｈ、ｍ）、１．７７（３Ｈ、ｂｒｓ）、１．７９−１．９０（３Ｈ、ｍ）、２．４２−２．７４（９Ｈ、ｍ）、２．８５−２．９２（１Ｈ、ｍ）、３．３６−３．７０（５Ｈ、ｍ）、３．７２−３．８４（１Ｈ、ｍ）、４．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、１５．２Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、１５．２Ｈｚ）、５．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、６．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１５．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【国際調査報告】
2009008492.tif 000039
2009008492.tif 000040