【手続補正書】
【提出日】平成16年8月2日(2004.8.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
軟骨保護のための標的化薬物送達系であって、該送達系は、送達ビヒクルに含まれる複数の軟骨保護剤を含み、該送達ビヒクルは、関節内に存在する抗原決定基に特異的な抗体または抗体フラグメントに結合されており、該複数の軟骨保護剤は、少なくとも１つの同化性軟骨保護剤および少なくとも１つの軟骨異化インヒビターを含み、各々は、該複数の軟骨保護剤が、軟骨異化を阻害しかつ軟骨同化を促進するよう治療有効量で含まれる、標的化薬物送達系。
【請求項２】
軟骨保護のための標的化薬物送達系であって、該送達系は、複数の軟骨保護剤を含み、該軟骨保護剤の少なくとも１つは、関節に標的化された送達ビヒクル内に含まれ、該複数の軟骨保護剤は、少なくとも１つの同化性軟骨保護剤および少なくとも１つの軟骨異化インヒビターを含み、該複数の軟骨保護剤の各々は、該複数の軟骨保護剤が、軟骨異化を阻害しかつ軟骨同化を促進するよう治療有効量で含まれる、標的化薬物送達系。
【請求項３】
前記標的化送達ビヒクルが、前記関節内に存在する抗原決定基に特異的な抗体または抗体フラグメントに連結されている、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項４】
前記標的化された抗原決定基が、関節軟骨上または関節軟骨中に存在する、請求項３に記載の標的化薬物送達系。
【請求項５】
前記標的化された抗原決定基が、関節軟骨のＩＩ型コラーゲン上に存在する、請求項４に記載の標的化薬物送達系。
【請求項６】
前記標的化された抗原決定基が、軟骨コラーゲンまたは軟骨プロテオグリカン上に存在する、請求項３に記載の標的化薬物送達系。
【請求項７】
前記標的化された抗原決定基が、ＩＩ型コラーゲンならびにＶ型、ＶＩ、型、ＩＸ型、Ｘ型、およびＸＩ型小コラーゲンを含む、コラーゲン；大凝集プロテオグリカン、アグレカン、デコリン、バイグリカン、フィブロモジュリン、およびルミカンを含む、プロテオグリカン；軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質、糖タンパク質３９；コンドロイチン硫酸プロテオグリカンおよびグリコサミノグリカン；マクロファージ滑膜細胞および線維芽細胞滑膜細胞；ならびに軟骨細胞からなる群より選択される、細胞、分子、または構造上またはその中に見出される、請求項３に記載の標的化薬物送達系。
【請求項８】
前記標的化された抗原決定基が、滑膜上または滑膜中に存在する、請求項３に記載の標的化薬物送達系。
【請求項９】
前記標的化された抗原決定基が、関節軟骨の変性に関連するエピトープまたはネオエピトープである、請求項３に記載の標的化薬物送達系。
【請求項１０】
前記標的化されたエピトープまたはネオエピトープが、変形性関節症、慢性関節リウマチ、または他の変性関節疾患と診断された患者において、関節軟骨の表層に免疫局在化される、請求項９に記載の標的化薬物送達系。
【請求項１１】
前記標的化された抗原決定基が、関節軟骨のＩＩ型コラーゲンまたはＩＩ型コラーゲンフラグメント上のネオエピトープである、請求項９に記載の標的化薬物送達系。
【請求項１２】
前記標的化されたネオエピトープが、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、およびＭＭＰ−１３ならびにＭＭＰファミリーの他のメンバーからなる群より選択される酵素の個々の作用またはそれらの組み合わせ作用により生成される切断部位に免疫局在化される、請求項１１に記載の標的化薬物送達系。
【請求項１３】
前記標的化されたエピトープまたはネオエピトープが、関節軟骨のアグレカン、バイグリカン、またはデコリン上に存在する、請求項９に記載の標的化薬物送達系。
【請求項１４】
前記標的化されたエピトープまたはネオエピトープが、関節軟骨のアグレカンまたはアグレカンフラグメント上に存在する、請求項９に記載の標的化薬物送達系。
【請求項１５】
前記標的化されたネオエピトープが、トロンボスポンジンモチーフを有するディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ）ファミリーおよび／またはＭＭＰファミリーからなる群に属する酵素の作用により生成される切断部位に免疫局在化される、請求項１４に記載の標的化薬物送達系。
【請求項１６】
前記標的化されたネオエピトープが、ＡＤＡＭＴＳ−４酵素および／またはＡＤＡＭＴＳ−５／１１酵素の個々の作用または組み合わせた作用により生成される切断部位に免疫局在化される、請求項１５に記載の標的化薬物送達系。
【請求項１７】
前記標的化抗体または抗体フラグメントが、ヒト化抗体、キメラ抗体、またはヒトモノクローナル抗体である、請求項３に記載の標的化薬物送達系。
【請求項１８】
前記同化性軟骨保護剤が、前記標的化送達ビヒクル中に含まれる、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項１９】
前記同化性軟骨保護剤が、軟骨同化を促進するインターロイキン（ＩＬ）アゴニスト、軟骨同化を促進するトランスフォーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバー（ＴＧＦ−βアゴニストおよび骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）アゴニストを含む）、軟骨同化を促進するインシュリン様増殖因子、ならびに軟骨同化を促進する線維芽細胞増殖因子からなる群より選択される、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項２０】
前記同化性軟骨保護剤が、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＩＧＦ−１、ｂＦＧＦ、ならびに天然に存在する薬剤の生物学的特徴を保持するフラグメント、欠失体、付加体、アミノ酸置換体、変異体、および改変体からなる群より選択される、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項２１】
前記同化性軟骨保護剤が、軟骨同化を促進するトランスフォーミング増殖因子βスーパーファミリーのメンバー（ＴＧＦ−βアゴニストおよび骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）アゴニスト）；軟骨同化を促進するインシュリン様増殖因子；ならびに軟骨同化を促進する線維芽細胞増殖因子からなる群より選択される、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項２２】
前記軟骨異化インヒビターが、前記標的化送達ビヒクル中に含まれる、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項２３】
前記軟骨異化インヒビターが、軟骨異化を阻害するＩＬ−１レセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するＴＮＦ−αレセプターアンタゴニスト、軟骨異化を阻害するシクロオキシゲナーゼ−２特異的インヒビター、軟骨異化を阻害するＭＡＰキナーゼインヒビター、軟骨異化を阻害する一酸化窒素シンターゼインヒビター、および軟骨異化を阻害する核因子κＢインヒビターからなる群より選択される、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項２４】
前記軟骨異化インヒビターが、軟骨異化を阻害するマトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター；軟骨異化を阻害する細胞接着分子（インテグリンアゴニストおよびインテグリンアンタゴニストを含む）；軟骨異化を阻害する細胞内シグナル伝達インヒビター（プロテインキナーゼＣインヒビターおよびプロテインチロシンキナーゼインヒビターを含む）；ならびに軟骨異化を阻害するＳＨ２ドメインインヒビターからなる群より選択される、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項２５】
前記軟骨異化インヒビターが、軟骨異化を阻害するＩＬ−１レセプターアンタゴニストおよび軟骨異化を阻害するＴＮＦ−αレセプターアンタゴニストから選択される薬剤を含む、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項２６】
前記同化性軟骨保護剤および軟骨異化インヒビターの各々が、タンパク質を含む、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項２７】
前記同化性軟骨保護剤および軟骨異化インヒビターの両方が、標的化送達ビヒクル中に含まれる、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項２８】
前記標的化薬物送達系が、複数の標的化送達ビヒクルを含み、ここで、前記同化性軟骨保護剤および軟骨異化インヒビターが、それぞれ、該複数の標的化送達ビヒクルの第１および第２のビヒクル中に別々に含まれる、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項２９】
前記第１および第２の標的化送達ビヒクルが、含まれる前記同化性軟骨保護剤および軟骨異化インヒビターについて一時的に異なる放出速度を生じるよう選択される、請求項２８に記載の標的化薬物送達系。
【請求項３０】
前記標的化送達ビヒクルが、標的化免疫粒子を含む、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項３１】
前記標的化免疫粒子がナノ粒子を含む、請求項３０に記載の標的化薬物送達系。
【請求項３２】
前記ナノ粒子が、５ナノメートル〜７５０ナノメートルの範囲の直径を有する、請求項３１に記載の標的化薬物送達系。
【請求項３３】
前記ナノ粒子が、１０ナノメートル〜５００ナノメートルの範囲の直径を有する、請求項３１に記載の標的化薬物送達系。
【請求項３４】
前記ナノ粒子が、２０ナノメートル〜２００ナノメートルの範囲の直径を有する、請求項３１に記載の標的化薬物送達系。
【請求項３５】
前記ナノ粒子が、ヒアルロナン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、アルギネート、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびＰＬＧＡからなる群より選択されるポリマーから形成される、請求項３１に記載の標的化薬物送達系。
【請求項３６】
前記ナノ粒子が、１日〜４週にわたる、前記軟骨保護剤の持続性放出を提供する、請求項３１に記載の標的化薬物送達系。
【請求項３７】
静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、または吸入投与に適したキャリアをさらに含む、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項３８】
１つ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項３９】
１つ以上の疼痛阻害剤または炎症阻害剤をさらに含む、請求項２に記載の標的化薬物送達系。
【請求項４０】
前記疼痛阻害剤または炎症阻害剤が、セロトニンレセプターアンタゴニスト、セロトニンレセプターアゴニスト、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、ブラジキニンレセプターアンタゴニスト、カリクレインインヒビター、タキキニンレセプターアンタゴニスト、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）レセプターアンタゴニスト、インターロイキンレセプターアンタゴニスト、アラキドン酸代謝合成経路において活性な酵素のインヒビター、プロスタノイドレセプターアンタゴニスト、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターアゴニスト、プリノセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）感受性カリウムチャネルオープナー、ならびにカルシウムチャネルアンタゴニストからなる群より選択される、請求項３９に記載の標的化薬物送達系。
【請求項４１】
軟骨保護のための標的化薬物送達系であって、該送達系は、複数の軟骨保護剤を含み、該軟骨保護剤の少なくとも１つは、硝子軟骨の分子、細胞、または構造に標的化された送達ビヒクル内に含まれ、該複数の軟骨保護剤は、少なくとも１つの同化性軟骨保護剤および少なくとも１つの軟骨異化インヒビターを含み、該複数の軟骨保護剤の各々は、該複数の軟骨保護剤が、軟骨異化を阻害しかつ軟骨同化を促進するよう治療有効量で含まれる、標的化薬物送達系。
【請求項４２】
軟骨保護のための標的化薬物送達系であって、該送達系は、治療有効量の少なくとも１つの軟骨保護剤を含み、該軟骨保護剤は、同化性軟骨保護剤または軟骨異化インヒビターであり、関節中に存在する抗原決定基に特異的な抗体または抗体フラグメントに結合された標的化免疫粒子中に含まれる、標的化薬物送達系。
【請求項４３】
軟骨保護のための標的化薬物送達系であって、該送達系は、関節に標的化された送達ビヒクル中に含まれる治療有効量の同化性軟骨保護剤を含む、標的化薬物送達系。
【請求項４４】
軟骨保護のための標的化薬物送達系であって、該送達系は、硝子軟骨の分子、細胞、または構造に標的化された送達ビヒクル中に含まれる治療有効量の同化性軟骨保護剤を含む、標的化薬物送達系。
【請求項４５】
患者の軟骨を保護するためのキットであって、該キットは、標的化薬物送達系を備え、該送達系は、送達ビヒクルに含まれる複数の軟骨保護剤を含み、該送達ビヒクルは、関節内に存在する抗原決定基に特異的な抗体または抗体フラグメントに結合されており、該複数の軟骨保護剤は、少なくとも１つの同化性軟骨保護剤および少なくとも１つの軟骨異化インヒビターを含み、各々は、該複数の軟骨保護剤が、軟骨異化を阻害しかつ軟骨同化を促進するよう治療有効量で含まれる、キット。
【請求項４６】
患者の軟骨を保護するためのキットであって、該キットは、複数の軟骨保護剤を備え、ここで、該軟骨保護剤の少なくとも１つは、関節に標的化された送達ビヒクル内に含まれ、該複数の軟骨保護剤は、少なくとも１つの同化性軟骨保護剤および少なくとも１つの軟骨異化インヒビターを含み、該複数の軟骨保護剤の各々は、該複数の軟骨保護剤が、軟骨異化を阻害しかつ軟骨同化を促進するよう治療有効量で含まれ、そして該複数の軟骨保護剤は患者に同時に投与される、キット。
【請求項４７】
患者の軟骨を保護するためのキットであって、該キットは、複数の軟骨保護剤を備え、ここで、該軟骨保護剤の少なくとも１つは、関節軟骨の変性に関連するネオエピトープに標的化された送達ビヒクル内に含まれ、該複数の軟骨保護剤は、少なくとも１つの同化性軟骨保護剤および少なくとも１つの軟骨異化インヒビターを含み、該複数の軟骨保護剤の各々は、該複数の軟骨保護剤が、軟骨異化を阻害しかつ軟骨同化を促進するよう治療有効量で含まれ、そして該複数の軟骨保護剤は患者に同時に投与される、キット。
【請求項４８】
患者の軟骨を保護するためのキットであって、該キットは、複数の軟骨保護剤を備え、ここで、該軟骨保護剤の少なくとも１つは、硝子軟骨の分子、細胞、または構造に標的化された送達ビヒクル内に含まれ、該複数の軟骨保護剤は、少なくとも１つの同化性軟骨保護剤および少なくとも１つの軟骨異化インヒビターを含み、該複数の軟骨保護剤の各々は、該複数の軟骨保護剤が、軟骨異化を阻害しかつ軟骨同化を促進するよう治療有効量で含まれ、そして該複数の軟骨保護剤は患者に同時に投与される、キット。