(57)【要約】  一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は、優れたＨＧＦＲ阻害作用を有し、ＨＧＦＲ遺伝子増幅している癌細胞株に対して強い細胞増殖阻害効果および抗腫瘍効果を示す。2008102870.tif 000058（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基などを意味する。Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基などを意味する。Ｒ８は、水素原子などを意味する。Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基などを意味する。ｎは、１ないし２の整数を意味する。Ｘは、式−ＣＨ＝で表される基または窒素原子を意味する。）
2008102870.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の抗腫瘍効果を予測する方法であって、
腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する工程と、
測定された発現量をもとに肝細胞増殖因子受容体の発現量を指標として、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が当該腫瘍細胞に対して効果的であるか否かを判断する工程と、
を含み、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
【化１】
2008102870.tif 000042
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
（式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
【請求項２】
肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する方法が免疫学的方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
免疫学的方法が免疫染色法である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する方法が遺伝子の発現量を測定する方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
遺伝子の発現量を測定する方法が、遺伝子増幅測定法である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
遺伝子増幅測定法が蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１が、上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）である、請求項１〜６いずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化２】
2008102870.tif 000043
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基または上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化３】
2008102870.tif 000044
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である、請求項１〜６いずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン−４−イル基または下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である、請求項１〜６いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｄ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５（式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
【請求項１０】
Ｒ１が、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基または下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基である、請求項１〜６いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｅ］
メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
【請求項１１】
Ｒ１が、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である、請求項１〜６いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｇ］
ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
【請求項１２】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記請求項１に記載のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基である、請求項１〜６いずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
【化４】
2008102870.tif 000045
（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項１〜６いずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、上記請求項９に記載の置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項１〜６いずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項１〜６いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｆ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
【請求項１６】
Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基である、請求項１〜６いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｈ］
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基。
【請求項１７】
Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である、請求項１〜６いずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項１〜１７いずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ８が水素原子である、請求項１〜１８いずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｘが式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基である、請求項１〜１９いずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
Ｘが窒素原子である、請求項１〜１９いずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ｎが１である、請求項１〜２１いずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ９が、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基または上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基である、請求項１〜２２いずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ９が、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である、請求項１〜２２いずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１２）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１５）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１６）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−Ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１９）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２０）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２１）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−Ｂｉａｚｅｔｉｄｉｎ−１’−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２３）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２６）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３０）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３１）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３２）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３３）Ｎ−［２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３４）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３７）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（４−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３９）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４０）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４１）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４３）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４４）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４７）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（４８）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅまたは
（４９）Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［６−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１,１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
である請求項１〜６いずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（４）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（５）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅまたは
（６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
である請求項１〜６いずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の腫瘍細胞の感受性を検査する方法であって、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の投与前後に腫瘍患者から取り出された腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する工程と、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の投与後の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量が、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の投与前の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量よりも低かった場合に、当該腫瘍細胞がピリジン誘導体またはピリミジン誘導体に対して高感受性であると判断する工程と、
を含み、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
【化５】
2008102870.tif 000046
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
（式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
【請求項２８】
肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する方法が免疫学的方法である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
免疫学的方法が免疫染色法である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する方法が遺伝子の発現量を測定する方法である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
遺伝子の発現量を測定する方法が、遺伝子増幅測定法である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
遺伝子増幅測定法が蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１が、上記請求項２７に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）である、請求項２７〜３２いずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１が、上記請求項２７に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化６】
2008102870.tif 000047
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基または上記請求項２７に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化７】
2008102870.tif 000048
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である、請求項２７〜３２いずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１が、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン−４−イル基または下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である、請求項２７〜３２いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｄ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５（式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
【請求項３６】
Ｒ１が、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基または下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基である、請求項２７〜３２いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｅ］
メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
【請求項３７】
Ｒ１が、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である、請求項２７〜３２いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｇ］
ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
【請求項３８】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記請求項１に記載のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基である、請求項２７〜３２いずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
【化８】
2008102870.tif 000049
（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは上記請求項２７に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項２７〜３２いずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、上記請求項３５に記載の置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項２７〜３２いずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項２７〜３２いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｆ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
【請求項４２】
Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基である、請求項２７〜３２いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｈ］
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基。
【請求項４３】
Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である、請求項２７〜３２いずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項２７〜４３いずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ８が水素原子である、請求項２７〜４４いずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
Ｘが式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基である、請求項２７〜４５いずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｘが窒素原子である、請求項２７〜４５いずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ｎが１である、請求項２７〜４７いずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ９が、上記請求項２７に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、上記請求項２７に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、上記請求項２７に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、上記請求項２７に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基または上記請求項２７に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基である、請求項２７〜４８いずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ９が、上記請求項２７に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または上記請求項２７に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である、請求項２７〜４８いずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１２）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１５）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１６）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−Ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１９）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２０）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２１）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−Ｂｉａｚｅｔｉｄｉｎ−１’−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２３）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２６）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３０）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３１）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３２）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３３）Ｎ−［２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３４）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３７）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（４−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３９）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４０）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４１）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４３）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４４）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４７）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（４８）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅまたは
（４９）Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［６−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１,１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
である請求項２７〜３２いずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（４）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（５）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅまたは
（６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
である請求項２７〜３２いずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する、肝細胞増殖因子受容体の発現が増強した腫瘍に対する医薬組成物。
【化９】
2008102870.tif 000050
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
（式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
【請求項５４】
一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する、肝細胞増殖因子受容体の発現が増強した腫瘍に対する肝細胞増殖因子受容体阻害剤。
【化１０】
2008102870.tif 000051
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
（式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
【請求項５５】
一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する、肝細胞増殖因子受容体の発現が増強した腫瘍に対する抗腫瘍剤。
【化１１】
2008102870.tif 000052
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
（式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
【請求項５６】
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を腫瘍患者に投与する方法であって、
腫瘍患者の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する工程と、
測定された発現量をもとに肝細胞増殖因子受容体の発現量を指標として、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が当該腫瘍に対して効果的であるか否かを判断する工程と、
効果的であると判断した場合にピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を当該腫瘍患者に投与する工程と、
を含み、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
【化１２】
2008102870.tif 000053
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
（式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
【請求項５７】
肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する方法が免疫学的方法である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
免疫学的方法が免疫染色法である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する方法が遺伝子の発現量を測定する方法である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
遺伝子の発現量を測定する方法が、遺伝子増幅測定法である請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
遺伝子増幅測定法が蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
Ｒ１が、上記請求項５６に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）である、請求項５６〜６１いずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ１が、上記請求項５６に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化１３】
2008102870.tif 000054
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基または上記請求項５６に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
【化１４】
2008102870.tif 000055
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である、請求項５６〜６１いずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
Ｒ１が、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン−４−イル基または下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である、請求項５６〜６１いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｄ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５（式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
【請求項６５】
Ｒ１が、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基または下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基である、請求項５６〜６１いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｅ］
メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
【請求項６６】
Ｒ１が、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である、請求項５６〜６１いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｇ］
ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
【請求項６７】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記請求項５６に記載のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基である、請求項５６〜６１いずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
【化１５】
2008102870.tif 000056
（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは上記請求項５６に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項５６〜６１いずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、上記請求項６４に記載の置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項５６〜６１いずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である、請求項５６〜６１いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｆ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
【請求項７１】
Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基である、請求項５６〜６１いずれか一項に記載の方法。
［置換基群ｈ］
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基。
【請求項７２】
Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である、請求項５６〜６１いずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である、請求項５６〜７２いずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ８が水素原子である、請求項５６〜７３いずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
Ｘが式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基である、請求項５６〜７４いずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
Ｘが窒素原子である、請求項５６〜７４いずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
ｎが１である、請求項５６〜７６いずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ９が、上記請求項５６に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、上記請求項５６に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、上記請求項５６に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、上記請求項５６に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基または上記請求項５６に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基である、請求項５６〜７７いずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ９が、上記請求項５６に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または上記請求項５６に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である、請求項５６〜７７いずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１２）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１５）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１６）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−Ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１９）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２０）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２１）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−Ｂｉａｚｅｔｉｄｉｎ−１’−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２３）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２６）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３０）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３１）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３２）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３３）Ｎ−［２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３４）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３７）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（４−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３９）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４０）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４１）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４３）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４４）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４７）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（４８）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅまたは
（４９）Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［６−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１,１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
である請求項５６〜６１いずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（４）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（５）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅまたは
（６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
である請求項５６〜６１いずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を腫瘍患者に投与する方法であって、
腫瘍患者の腫瘍細胞および腫瘍患者でない者の細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する工程と、
腫瘍患者の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量が、腫瘍患者でない者の細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量よりも高かった場合に、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を当該腫瘍患者に投与する工程と、
を含み、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
【化１６】
2008102870.tif 000057
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
（式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
【請求項８３】
肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する方法が免疫学的方法である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
免疫学的方法が免疫染色法である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する方法が遺伝子の発現量を測定する方法である、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
遺伝子の発現量を測定する方法が、遺伝子増幅測定法である請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
遺伝子増幅測定法が蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション法である、請求項８６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。より詳細には、本発明は、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の抗腫瘍効果を予測する方法、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の腫瘍細胞の感受性を検査する方法およびピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を腫瘍患者に投与する方法に関する。本発明は、さらに、肝細胞増殖因子受容体の発現が増幅（増強という場合もある）した腫瘍に対する医薬組成物、肝細胞増殖因子受容体の発現が増幅した腫瘍に対する肝細胞増殖因子受容体阻害剤および肝細胞増殖因子受容体の発現が増幅した腫瘍に対する抗腫瘍剤にも関する。また、本発明は、前記医薬組成物を有効量投与することを特徴とする疾患の治療方法、前記医薬組成物の製造のためのピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の使用および前記医薬組成物のためのピリジン誘導体またはピリミジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、卵巣癌など種々の腫瘍において、肝細胞増殖因子受容体（以下「ＨＧＦＲ」と略し、またｃ−Ｍｅｔとも言う）の過剰発現が報告されている（非特許文献１）。これら腫瘍細胞に発現したＨＧＦＲは、恒常的に、または肝細胞増殖因子（以下「ＨＧＦ」と略す）に刺激されて、細胞内領域のチロシンキナーゼ自己リン酸化を起こすため、癌悪性化（異常増殖、浸潤または転移能亢進）に関与しているものと考えられている。【０００３】
また、ＨＧＦＲは、血管内皮細胞にも発現しており、ＨＧＦがＨＧＦＲを刺激し、血管内皮細胞の増殖および遊走を促進するため、腫瘍血管新生に関与することが報告されている（非特許文献２）。【０００４】
さらに、ＨＧＦＲ阻害剤は、ＨＧＦＲ遺伝子増幅した胃癌患者に対して高感受性を示す可能性があることも報告されている（非特許文献３）。【０００５】
したがって、ＨＧＦＲ阻害作用を有する化合物は、抗腫瘍剤等として有用であることが期待され、特にＨＧＦＲ遺伝子増幅した腫瘍に対する抗腫瘍剤として有用であることが期待される。【０００６】
一方、ＨＧＦＲ阻害作用を有するピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を開示した文献として、特許文献１がある。【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０８２８５５号パンフレット
【非特許文献１】Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，５：１０１３−１０２４，１９９８
【非特許文献２】Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．，６７：２５７−２７９，１９９５
【非特許文献３】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３（７）：２３１６−２３２１，２００６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＨＧＦＲ阻害作用を有する新たな化合物を見出すことにあり、その化合物を利用した効果的な腫瘍の治療方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、下記一般式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を合成することに成功するとともに、この化合物が優れたＨＧＦＲ阻害作用を有することを見出した。さらに、この化合物は、ＨＧＦＲ遺伝子増幅していない癌細胞株と比較してＨＧＦＲ遺伝子増幅している癌細胞株に対して強い細胞増殖阻害効果および抗腫瘍効果を示すことを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づき本発明を完成した。
【化１】
2008102870.tif 000003
（各置換基の定義は発明を実施するための最良の形態の欄を参照のこと）【００１０】
すなわち、本発明は以下の［１］〜［１０］を提供する。
［１］  ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の抗腫瘍効果を予測する方法であって、
腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する工程と、
測定された発現量をもとに肝細胞増殖因子受容体の発現量を指標として、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が当該腫瘍細胞に対して効果的であるか否かを判断する工程と、
を含み、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
【化２】
2008102870.tif 000004
（各置換基の定義は発明を実施するための最良の形態の欄を参照のこと）
［２］  ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の腫瘍細胞の感受性を検査する方法であって、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の投与前後に腫瘍患者から取り出された腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する工程と、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の投与後の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量が、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の投与前の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量よりも低かった場合に、当該腫瘍細胞がピリジン誘導体またはピリミジン誘導体に対して高感受性であると判断する工程と、
を含み、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
【化３】
2008102870.tif 000005
（各置換基の定義は発明を実施するための最良の形態の欄を参照のこと）
［３］  一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する、肝細胞増殖因子受容体の発現が増強した腫瘍に対する医薬組成物。
【化４】
2008102870.tif 000006
（各置換基の定義は発明を実施するための最良の形態の欄を参照のこと）
［４］  一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する、肝細胞増殖因子受容体の発現が増強した腫瘍に対する肝細胞増殖因子受容体阻害剤。
【化５】
2008102870.tif 000007
（各置換基の定義は発明を実施するための最良の形態の欄を参照のこと）
［５］  一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含有する、肝細胞増殖因子受容体の発現が増強した腫瘍に対する抗腫瘍剤。
【化６】
2008102870.tif 000008
（各置換基の定義は発明を実施するための最良の形態の欄を参照のこと）
［６］  ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を腫瘍患者に投与する方法であって、
腫瘍患者の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する工程と、
測定された発現量をもとに肝細胞増殖因子受容体の発現量を指標として、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が当該腫瘍に対して効果的であるか否かを判断する工程と、
効果的であると判断した場合にピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を当該腫瘍患者に投与する工程と、
を含み、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
【化７】
2008102870.tif 000009
（各置換基の定義は発明を実施するための最良の形態の欄を参照のこと）
［７］  ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を腫瘍患者に投与する方法であって、
腫瘍患者の腫瘍細胞および腫瘍患者でない者の細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する工程と、
腫瘍患者の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量が、腫瘍患者でない者の細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量よりも高かった場合に、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を当該腫瘍患者に投与する工程と、
を含み、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である、方法。
【化８】
2008102870.tif 000010
（各置換基の定義は発明を実施するための最良の形態の欄を参照のこと）
［８］  肝細胞増殖因子受容体の発現が増強した腫瘍の治療のための、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
【化９】
2008102870.tif 000011
（各置換基の定義は発明を実施するための最良の形態の欄を参照のこと）
［９］  肝細胞増殖因子受容体の発現が増強した腫瘍の治療のための、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【化１０】
2008102870.tif 000012
（各置換基の定義は発明を実施するための最良の形態の欄を参照のこと）
［１０］  肝細胞増殖因子受容体の発現が増強した腫瘍の治療剤を製造するための、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【化１１】
2008102870.tif 000013
（各置換基の定義は発明を実施するための最良の形態の欄を参照のこと）
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は、優れたＨＧＦＲ阻害作用を有し、ＨＧＦＲ遺伝子増幅している癌細胞株に対して強い細胞増殖阻害効果および抗腫瘍効果を示す。したがって、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は抗腫瘍剤、特にＨＧＦＲ遺伝子増幅している腫瘍に対する抗腫瘍剤として有用である。また、ＨＧＦＲ遺伝子増幅している腫瘍患者に対する効果を予測する方法を提供することができる。さらに、ＨＧＦＲ遺伝子増幅している腫瘍患者に対する効果を予測することができることから、患者に化合物を投与することなく、当該化合物による効果をより期待できる患者を選択することができ、患者のＱＯＬに貢献することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】薬理試験例２のウェスタンブロッティングの結果を表す図である。
【図２】薬理試験例３の蛍光染色像を表す図である。（ａ）ＭＫＮ−４５、（ｂ）ＳＮＵ−５、（ｃ）ＥＢＣ−１
【図３】薬理試験例３の蛍光染色像を表す図である。（ａ）ＭＫＮ−７４、（ｂ）ＳＮＵ−１、（ｃ）Ａ５４９
【図４】薬理試験例４のウェスタンブロッティングの結果を表す図である（実施例１５および実施例６１）。
【図５】薬理試験例４のウェスタンブロッティングの結果を表す図である（実施例９１および実施例９２）。
【図６】薬理試験例４のウェスタンブロッティングの結果を表す図である（実施例９４および実施例９６）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義等を示して、本発明を詳細に説明する。以下の記述は、本発明を説明するための例示であり、本発明を記述された実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本明細書中で使用される全ての技術的用語、科学的用語および専門用語は、本発明が属する技術分野の通常の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有し、単に特定の態様を説明することを目的として用いられ、限定することを意図したものではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。本明細書において引用された全ての先行技術文献および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み入れられ、本発明の実施のために用いることができる。【００１４】
まず、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体について説明する。本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。
【化１２】
2008102870.tif 000014
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
（式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）【００１５】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては一方に限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。そして、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体には無溶媒和物と溶媒和物が包含される。【００１６】
また、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて生じる化合物（いわゆる代謝物）、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明の特許請求の範囲に包含される。【００１７】
「塩」とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。【００１８】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。【００１９】
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。【００２０】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。【００２１】
「溶媒和物」とは本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体あるいはその塩の溶媒和物であり、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールなどのアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンなどがあげられる。【００２２】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。【００２３】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基などがあげられる。【００２４】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などがあげられる。【００２５】
「Ｃ３−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数３ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などがあげられる。【００２６】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などがあげられる。【００２７】
「Ｃ３−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数３ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などがあげられる。【００２８】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。【００２９】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、炭素数が３ないし１０個の単環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ビシクロ[２．１．０]ペンチル基、ビシクロ[３．１．０]ヘキシル基、ビシクロ[２．１．１]ヘキシル基、ビシクロ[４．１．０]ヘプチル基、ビシクロ[２．２．１]ヘプチル基（ノルボルニル基）、ビシクロ[３．３．０]オクチル基、ビシクロ[３．２．１]オクチル基、ビシクロ[２．２．２]オクチル基、ビシクロ[４．３．０]ノニル基、ビシクロ[３．３．１]ノニル基、ビシクロ[４．４．０]デシル基（デカリル基）、ビシクロ[３．３．２]デシル基などがあげられる。【００３０】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６ないし１０個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基などがあげられる。【００３１】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。【００３２】
「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５ないし１０個であり、環を構成する原子中に１ないし５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チエノフリル基などがあげられる。【００３３】
「５〜１０員ヘテロアリール基」の好適な例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基をあげることができる。【００３４】
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」とは、
（１）環を構成する原子の数が３ないし１０個であり、
（２）環を構成する原子中に１ないし２個のヘテロ原子を含有し、
（３）環中に重結合を１ないし２個含んでいてもよく、
（４）環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を１ないし３個含んでいてもよい、
（５）単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。具体例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。【００３５】
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の好適な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基をあげることができる。【００３６】
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」とは、
（１）環を構成する原子の数が４ないし１０個であり、
（２）環を構成する原子中に１ないし２個のヘテロ原子を含有し、
（３）環中に二重結合を１ないし２個含んでいてもよく、
（４）環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を１ないし３個含んでいてもよい、
（５）単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。具体例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。【００３７】
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の好適な例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基をあげることができる。【００３８】
「Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロノニルメチル基、シクロデシルメチル基、ビシクロ[２．２．１]ヘプチルメチル基（ノルボルニルメチル基）、ビシクロ[４．４．０]デシルメチル基（デカリルメチル基）などがあげられる。【００３９】
「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、フェネチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基などがあげられる。【００４０】
「５〜１０員へテロアリールＣ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基、テトラゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基、フラザニルメチル基、チアジアゾリルメチル基、オキサジアゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピラジニルメチル基、ピリダジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、トリアジニルメチル基、フリルエチル基、チエニルエチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルエチル基、トリアゾリルエチル基、テトラゾリルエチル基、チアゾリルエチル基、ピラゾリルエチル基、オキサゾリルエチル基、イソオキサゾリルエチル基、イソチアゾリルエチル基、フラザニルエチル基、チアジアゾリルエチル基、オキサジアゾリルエチル基、ピリジルエチル基、ピラジニルエチル基、ピリダジニルエチル基、ピリミジニルエチル基、トリアジニルエチル基などがあげられる。【００４１】
「５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」の好適な例としては、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基、フリルエチル基、チエニルエチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルエチル基、チアゾリルエチル基、ピラゾリルエチル基、オキサゾリルエチル基、イソオキサゾリルエチル基、イソチアゾリルエチル基、ピリジルエチル基、ピリミジニルエチル基をあげることができる。【００４２】
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、具体例としては、アジリジニルメチル基、アゼチジニルメチル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、アゼパニルメチル基、アゾカニルメチル基、ピペラジニルメチル基、ジアゼパニルメチル基、ジアゾカニルメチル基、モルホリニルメチル基、チオモルホリニルメチル基、１，１−ジオキソチオモルホリニルメチル基、オキシラニルメチル基、オキセタニルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ジオキサニルメチル基、テトラヒドロチエニルメチル基、テトラヒドロチオピラニルメチル基、オキサゾリジニルメチル基、チアゾリジニルメチル基、アジリジニルエチル基、アゼチジニルエチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、アゼパニルエチル基、アゾカニルエチル基、ピペラジニルエチル基、ジアゼパニルエチル基、ジアゾカニルエチル基、モルホリニルエチル基、チオモルホリニルエチル基、１，１−ジオキソチオモルホリニルエチル基、オキシラニルエチル基、オキセタニルエチル基、テトラヒドロフリルエチル基、テトラヒドロピラニルエチル基、ジオキサニルエチル基、テトラヒドロチエニルエチル基、テトラヒドロチオピラニルエチル基、オキサゾリジニルエチル基、チアゾリジニルエチル基などがあげられる。【００４３】
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」の好適な例としては、アゼチジニルメチル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、アゼパニルメチル基、ピペラジニルメチル基、ジアゼパニルメチル基、モルホリニルメチル基、チオモルホリニルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、アゼチジニルエチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、アゼパニルエチル基、ピペラジニルエチル基、ジアゼパニルエチル基、モルホリニルエチル基、チオモルホリニルエチル基、テトラヒドロフリルエチル基をあげることができる。【００４４】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基）、２−プロポキシ基（ｉ−プロポキシ基）、２−メチル−１−プロポキシ基（ｉ−ブトキシ基）、２−メチル−２−プロポキシ基（ｔ−ブトキシ基）、１−ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基）、２−ブトキシ基（ｓ−ブトキシ基）、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基、２，３−ジメチル−２−ブトキシ基などがあげられる。【００４５】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基（ｎ−プロピルチオ基）、２−プロピルチオ基（ｉ−プロピルチオ基）、２−メチル−１−プロピルチオ基（ｉ−ブチルチオ基）、２−メチル−２−プロピルチオ基（ｔ−ブチルチオ基）、１−ブチルチオ基（ｎ−ブチルチオ基）、２−ブチルチオ基（ｓ−ブチルチオ基）、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチル−１−ブチルチオ基、３−メチル−１−ブチルチオ基、２−メチル−２−ブチルチオ基、３−メチル−２−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−プロピルチオ基、１−へキシルチオ基、２−へキシルチオ基、３−へキシルチオ基、２−メチル−１−ペンチルチオ基、３−メチル−１−ペンチルチオ基、４−メチル−１−ペンチルチオ基、２−メチル−２−ペンチルチオ基、３−メチル−２−ペンチルチオ基、４−メチル−２−ペンチルチオ基、２−メチル−３−ペンチルチオ基、３−メチル−３−ペンチルチオ基、２，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−ブチルチオ基、２−エチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−２−ブチルチオ基、２，３−ジメチル−２−ブチルチオ基などがあげられる。【００４６】
「Ｃ３−６アルケニルオキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルケニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、２−プロペニルオキシ基（アリルオキシ基）、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基などがあげられる。【００４７】
「Ｃ３−６アルケニルチオ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルケニル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、具体例としては、２−プロペニルチオ基（アリルチオ基）、２−ブテニルチオ基、３−ブテニルチオ基、ペンテニルチオ基、ヘキセニルチオ基などがあげられる。【００４８】
「Ｃ３−６アルキニルオキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルキニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、２−プロピニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基などがあげられる。【００４９】
「Ｃ３−６アルキニルチオ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルキニル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、２−プロピニルチオ基、２−ブチニルチオ基、３−ブチニルチオ基、ペンチニルチオ基、ヘキシニルチオ基などがあげられる。【００５０】
「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などがあげられる。【００５１】
「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基」とは、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基などがあげられる。【００５２】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基、インデニルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基などがあげられる。【００５３】
「Ｃ６−１０アリールチオ基」とは、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基、インデニルチオ基、アズレニルチオ基、ヘプタレニルチオ基などがあげられる。【００５４】
「５〜１０員ヘテロアリールオキシ基」とは、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソオキサゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、チアジアゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピラジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、トリアジニルオキシ基などがあげられる。【００５５】
「５〜１０員ヘテロアリールチオ基」とは、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フリルチオ基、チエニルチオ基、ピロリルチオ基、イミダゾリルチオ基、トリアゾリルチオ基、チアゾリルチオ基、ピラゾリルチオ基、オキサゾリルチオ基、イソオキサゾリルチオ基、イソチアゾリルチオ基、フラザニルチオ基、チアジアゾリルチオ基、オキサジアゾリルチオ基、ピリジルチオ基、ピラジニルチオ基、ピリダジニルチオ基、ピリミジニルチオ基、トリアジニルチオ基などがあげられる。【００５６】
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基」とは、上記定義「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、アゼチジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、アゼパニルオキシ基、アゾカニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ジアゼパニルオキシ基、ジアゾカニルオキシ基、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、１，１−ジオキソチオモルホリニルオキシ基、オキセタニルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチエニルオキシ基、テトラヒドロチオピラニルオキシ基などがあげられる。【００５７】
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基」とは、上記定義「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、アゼチジニルチオ基、ピロリジニルチオ基、ピペリジニルチオ基、アゼパニルチオ基、アゾカニルチオ基、ピペラジニルチオ基、ジアゼパニルチオ基、ジアゾカニルチオ基、オキセタニルチオ基、テトラヒドロフリルチオ基、テトラヒドロピラニルチオ基、テトラヒドロチエニルチオ基、テトラヒドロチオピラニルチオ基などがあげられる。【００５８】
「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基（ｎ−プロピルアミノ基）、２−プロピルアミノ基（ｉ−プロピルアミノ基）、２−メチル−１−プロピルアミノ基（ｉ−ブチルアミノ基）、２−メチル−２−プロピルアミノ基（ｔ−ブチルアミノ基）、１−ブチルアミノ基（ｎ−ブチルアミノ基）、２−ブチルアミノ基（ｓ−ブチルアミノ基）、１−ペンチルアミノ基、２−ペンチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、２−メチル−１−ブチルアミノ基、３−メチル−１−ブチルアミノ基、２−メチル−２−ブチルアミノ基、３−メチル−２−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−プロピルアミノ基、１−へキシルアミノ基、２−へキシルアミノ基、３−へキシルアミノ基、２−メチル−１−ペンチルアミノ基、３−メチル−１−ペンチルアミノ基、４−メチル−１−ペンチルアミノ基、２−メチル−２−ペンチルアミノ基、３−メチル−２−ペンチルアミノ基、４−メチル−２−ペンチルアミノ基、２−メチル−３−ペンチルアミノ基、３−メチル−３−ペンチルアミノ基、２，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２−エチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基、２，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基などがあげられる。【００５９】
「モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基などがあげられる。【００６０】
「モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基、インデニルアミノ基、アズレニルアミノ基、ヘプタレニルアミノ基などがあげられる。【００６１】
「モノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フリルアミノ基、チエニルアミノ基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、トリアゾリルアミノ基、テトラゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基、ピラゾリルアミノ基、オキサゾリルアミノ基、イソオキサゾリルアミノ基、イソチアゾリルアミノ基、フラザニルアミノ基、チアジアゾリルアミノ基、オキサジアゾリルアミノ基、ピリジルアミノ基、ピラジニルアミノ基、ピリダジニルアミノ基、ピリミジニルアミノ基、トリアジニルアミノ基などがあげられる。【００６２】
「モノ−５〜１０員ヘテロアリールアミノ基」の好適な例としては、フリルアミノ基、チエニルアミノ基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基、ピラゾリルアミノ基、オキサゾリルアミノ基、イソオキサゾリルアミノ基、イソチアゾリルアミノ基、ピリジルアミノ基、ピリミジニルアミノ基をあげることができる。【００６３】
「モノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、具体例としては、アゼチジニルアミノ基、ピロリジニルアミノ基、ピペリジニルアミノ基、アゼパニルアミノ基、アゾカニルアミノ基、ピペラジニルアミノ基、ジアゼパニルアミノ基、ジアゾカニルアミノ基、モルホリニルアミノ基、チオモルホリニルアミノ基、１，１−ジオキソチオモルホリニルアミノ基、オキセタニルアミノ基、テトラヒドロフリルアミノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基、テトラヒドロチエニルアミノ基、テトラヒドロチオピラニルアミノ基などがあげられる。【００６４】
「モノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基」の好適な例としては、ピロリジニルアミノ基、ピペリジニルアミノ基、アゼパニルアミノ基、ピペラジニルアミノ基、ジアゼパニルアミノ基、モルホリニルアミノ基、チオモルホリニルアミノ基、テトラヒドロフリルアミノ基をあげることができる。【００６５】
「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基などがあげられる。【００６６】
以下に、上記一般式（Ｉ）で示される、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体における各置換基について説明する。【００６７】
［Ｒ１の意義］
Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）を意味する。
ただし、Ｒ１は、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ１の好適な例としては、式
【化１３】
2008102870.tif 000015
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基、式
【化１４】
2008102870.tif 000016
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基（ただし、上記式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される基は、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）または式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
【化１５】
2008102870.tif 000017
（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基があげられる。
Ｒ１のより好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、アゼパン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、ジアゼパン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、チオモルホリン−４−イル基、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基または式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基（ただし、上記各基は、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）があげられる。
Ｒ１のさらに好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、ジアゼパン−１−イル基、モルホリン−４−イル基（ただし、上記各基は、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよい。）または式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基があげられる。
Ｒ１の特に好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基もしくはピペラジン−１−イル基（ただし、アゼチジン−１−イル基は、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよく、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基およびピペラジン−１−イル基は、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有する。）または式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基があげられる。
Ｒ１の最も好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基またはピペラジン−１−イル基（ただし、アゼチジン−１−イル基は、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有していてもよく、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基およびピペラジン−１−イル基は、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有する。）、ジメチルアミノ基を有するアゼチジン−１−イル基、ジメチルアミノ基を有するピロリジン−１−イル基、ジメチルアミノ基を有するピペリジン−１−イル基、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｋ（式中、Ｒ１１ｋは、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−エチルピペリジン−４−イル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基または１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基があげられる。
また、Ｒ１の最も好適な例としては、［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ基があげられる。【００６８】
［置換基群ａの意義］
置換基群ａは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基からなる群を意味する。【００６９】
［置換基群ｂの意義］
置換基群ｂは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３  (式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなる群を意味する。
ただし、置換基群ｂに記載の各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。【００７０】
［置換基群ｃの意義］
置換基群ｃは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基からなる群を意味する。【００７１】
［置換基群ｄの意義］
置換基群ｄは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５（式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基からなる群を意味する。
ただし、置換基群ｄに記載の各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。【００７２】
［置換基群ｅの意義］
置換基群ｅは、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基を意味する。
ただし、置換基群ｅに記載の各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。【００７３】
［置換基群ｆの意義］
置換基群ｆは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基を意味する。
ただし、置換基群ｆに記載の各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。【００７４】
［置換基群ｇの意義］
置換基群ｇは、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基を意味する。
ただし、置換基群ｇに記載の各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。【００７５】
[置換基群ｇ−１の意義]
置換基群ｇ−１は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基を意味する。
ただし、置換基群ｇ−１に記載の各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。【００７６】
［置換基群ｇ−２の意義］
置換基群ｇ−２は、水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基およびジメチルアミノアセトキシ基を意味する。【００７７】
［置換基群ｈの意義］
置換基群ｈは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基を意味する。【００７８】
［Ｒ２およびＲ３の意義］
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。【００７９】
［Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の意義］
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の好適な例としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメチル基があげられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のより好適な例としては、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基があげられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のさらに好適な例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル基があげられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、１）全て水素原子である場合、２）全て水素原子以外の置換基である場合、３）水素原子または水素原子以外の置換基である場合のいずれでもよいが、好適にはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち、２ないし４個が水素原子である。
なお、式
【化１６】
2008102870.tif 000018
で表される基の好適な例としては、式
【化１７】
2008102870.tif 000019
で表される基または式
【化１８】
2008102870.tif 000020
で表される基があげられる。【００８０】
［Ｒ８の意義］
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ８の好適な例としては、水素原子があげられる。【００８１】
［Ｒ９の意義］
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ９の好適な例としては、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基またはモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基があげられる（ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
Ｒ９のより好適な例としては、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基またはモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
Ｒ９のさらに好適な例としては、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基またはモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９は、下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
［置換基群ｉ］
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
Ｒ９の特に好適な例としては、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、フェニルアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９は、上記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
Ｒ９の最も好適な例としては、上記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルアミノ基があげられる。【００８２】
［ｎの意義］
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
ｎの好適な例としては、１である。【００８３】
［Ｘの意義］
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。
Ｘの好適な例としては、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基または窒素原子があげられる。
Ｘのより好適な例としては、式−ＣＨ＝で表される基または窒素原子があげられる。【００８４】
一般式（Ｉ）における好ましい化合物として、当該化合物における上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘおよびｎの各態様を選択し、それらを任意に組み合わせた化合物をあげることができる。【００８５】
一般式（Ｉ）における化合物の具体例としては、実施例に記載の化合物のほか、以下に例示する化合物をあげることができるが、本発明は実施例に記載の化合物および以下の例示化合物に限定されるものではない。
（１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌ−１，４−ｄｉａｚｅｐａｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４）Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（５）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］−１，４−ｄｉａｚｅｐａｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（７）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（９）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１０）Ｎ−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛ｍｅｔｈｙｌ［１−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１１）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１２）Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１３）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１４）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−１，４’−ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１’−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１５）Ｎ−（４−｛［２−（｛［｛１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１６）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３−ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｒｏｐｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１７）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（３−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１９）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｂｕｔｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２０）Ｎ−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２１）Ｎ−［４−（｛２−［（ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２２）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２３）Ｎ−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛ｍｅｔｈｙｌ［３−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２４）Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２５）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−２−ｔｈｉｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２６）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−１，３−ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２７）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２８）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２９）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３０）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３１）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３２）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｍｅｔｈｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３３）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３４）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３５）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３６）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３８）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３９）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４０）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４１）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４２）Ｎ−｛４−［（２−｛［（３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４３）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４４）Ｎ−｛４−［（２−｛［（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４５）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４６）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅまたは
（４７）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ。【００８６】
一般式（Ｉ）における化合物のより好適な具体例としては、以下に示す化合物をあげることができる。
（１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１２）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１５）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１６）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−Ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１９）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２０）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２１）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−Ｂｉａｚｅｔｉｄｉｎ−１’−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２３）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２６）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３０）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３１）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３２）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３３）Ｎ−［２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３４）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３７）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（４−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３９）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４０）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４１）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４３）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４４）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４７）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４８）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅまたは
（４９）Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［６−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１,１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ。【００８７】
なお、「置換基群から選ばれる置換基を有していてもよい」とは、置換基群に記載された置換基から任意に選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいことを意味する。【００８８】
［一般製造方法］
本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は、以下に記載する方法により製造することができる。ただし、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の製造方法は、これらに限定されるものではない。【００８９】
［製造方法１］中間体（１ｍ）および（１ｎ）の製造方法
［製造方法１−Ａ］２−アミノピリジンまたは６−アミノピリミジン誘導体とフェノールとのカップリングを経由する中間体（１ｍ）および（１ｎ）の製造方法
【化１９】
2008102870.tif 000021
（式中、Ｌ１は、脱離基を意味する。Ｒ１０１は、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基を意味する。Ｒ１０２は、Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基または２−（トリメチルシリル）エチル基を意味する。Ｒ８０は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。Ｐは、アミノ基の保護基を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
化合物（１ａ）としては、例えば４−ニトロピコリン酸エステル、４−クロロピコリン酸エステル、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エステルなどがあげられる。４−ニトロピコリン酸エステルおよび４−クロロピコリン酸エステルは、市販の４−ニトロピコリン酸および４−クロロピコリン酸のエステル化反応によって得ることができる。６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エステルのうち、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルは、Ｕｋｒ．Ｋｉｈｍ．Ｚｈ．，１９８２，Ｖｏｌ．４８，ｐ．６７に記載されている（ＣＡＳ  Ｎｏ．６６２７−２２−１）。また、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エステルは、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１，１３０（１９６４）に記載の方法に準じて製造することもできる。
化合物（１ｄ）としては、例えば２−アミノ−４−クロロピリジン、４−アミノ−６−クロロピリミジンなどの市販品があげられる。また、化合物（１ｄ）は、化合物（１ａ）を出発原料として、以下の＜工程１Ａ−１＞、＜工程１Ａ−２＞および＜工程１Ａ−３＞を経由して製造することもできる。
化合物（１ｆ）としては、例えばｐ−メチルアミノフェノール  スルフェートなどの市販品があげられる。
化合物（１ｅ）は、化合物（１ｆ）の式Ｒ８０ＮＨ−で表される基を保護することにより得ることができる。一般的なアミノ基の保護反応を用いることができる。例えば、化合物（１ｆ）とエチル  クロロホルメート、メチル  クロロホルメート、ベンジル  クロロホルメート、ジ−ｔ−ブチル  ジカーボネートまたは無水トリフルオロ酢酸などとの反応により、化合物（１ｅ）を得ることができる。
化合物（１ｇ）としては、例えば４−アセトアミドフェノール、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド、４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノール、４−トリフルオロアセトアミドフェノールなどの市販品があげられる。
化合物（１ｈ）としては、例えば４−ニトロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２−フルオロ−４−ニトロフェノール、３−フルオロ−４−ニトロフェノール、３−メチル−４−ニトロフェノールなどの市販品があげられる。
化合物（１ｉ）としては、例えば４−アミノフェノール、４−アミノ−３−クロロフェノール  ヒドロクロリド、４−アミノ−２，５−ジメチルフェノール、４−アミノ−２，６−ジクロロフェノール、５−アミノ−２−ヒドロキシベンゾニトリルなどの市販品があげられる。
また、上記各化合物は、市販品から公知の方法で製造することもできる。
＜工程１Ａ−１＞
本工程は、化合物（１ａ）から化合物（１ｂ）を得る工程である。塩基を用いた加水分解反応などを用いることができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水などを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−２＞
本工程は、化合物（１ｂ）の化合物（１ｃ）への転位反応の工程である。化合物（１ｂ）にアジ化ジフェニルホスホリルおよびトリエチルアミン存在下、式Ｒ１０２−ＯＨで表されるアルコールを反応させると化合物（１ｃ）を得ることができる。Ｒ１０２の好適な例としては、ｔ−ブチル基、ベンジル基、２−（トリメチルシリル）エチル基などがあげられる。溶媒は、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコールのほか、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、トルエンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−３＞
本工程は、化合物（１ｃ）から脱カルバメート反応により化合物（１ｄ）を得る工程である。通常アミノ基の脱保護反応に用いる条件、具体的には例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどを用いる脱保護反応などを用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−４＞＜工程１Ａ−６＞＜工程１Ａ−７＞＜工程１Ａ−９＞＜工程１Ａ−１０＞
本工程は、化合物（１ｄ）と化合物（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｈ）または（１ｉ）とのカップリング反応により、それぞれ化合物（１ｊ）、（１ｎ）、（１ｋ）、（１ｌ）または（１ｍ）を得る工程である。溶媒としては、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、２−エトキシエタノール、クロロベンゼンなどを用いることができる。反応系内に、塩基または酸を加えても良く、具体的には例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基またはピリジン塩酸塩、塩酸などの酸を用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−５＞
本工程は、化合物（１ｊ）の脱保護により化合物（１ｎ）を得る工程である。通常アミノ基の脱保護反応に用いる条件を用いることができる。具体的には例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどを用いる脱保護反応などが適用できる。また、保護基がベンジルオキシカルボニル基であり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれでもない場合は、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを触媒とする接触水素添加反応による脱保護反応なども用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−８＞
本工程は、化合物（１ｋ）の脱保護により化合物（１ｍ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様の条件を用いることができる。
＜工程１Ａ−１１＞
本工程は、化合物（１ｌ）のニトロ基を還元し、化合物（１ｍ）を得る工程である。一般的に利用されるニトロ基からアミノ基への還元反応に用いられる条件、具体的には例えば、鉄−塩化アンモニウム、もしくは鉄−酢酸などによる還元が適用できる。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれでもない場合は、水酸化パラジウムまたはパラジウム炭素を触媒とした接触水素添加反応なども用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが使用できる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−１２＞
本工程は、化合物（１ｍ）のアルキル化により、化合物（１ｎ）を得る工程である。アルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化反応により、水素原子をＣ１−６アルキル基へと変換することができる。この際還元剤として、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを用いることができ、溶媒として、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどを用いることができる。
また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（１６），２６８３（１９９１）に記載の、ベンゾトリアゾール誘導体を経由してこれを水素化ホウ素ナトリウムなどで還元する方法なども用いることができる。具体的には例えば、化合物（１ｍ）と１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとの反応により得られる、ベンゾトリアゾール−１−イルメチルアニリン誘導体を水素化ホウ素ナトリウムで還元することで、Ｒ８０がメチル基である化合物（１ｎ）を得ることができる。ベンゾトリアゾール−１−イルメチルアニリン誘導体を得る工程では、溶媒として、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはアルコールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、水との混合溶媒などを用いることができる。反応温度は−５℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。水素化ホウ素ナトリウムによる還元の工程では、溶媒として、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはアルコールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒などを用いることができる。反応温度は−５℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−１３＞
本工程は、化合物（１ｋ）のアルキル化により化合物（１ｊ）を得る、（１ｊ）の別途製造方法である。炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、ハロゲン化アルキルなどを反応させて、化合物（１ｊ）を得ることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。【００９０】
［製造方法１−Ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エステルまたはピリミジン−６−カルボン酸エステルとフェノール誘導体とのカップリングを経由する、中間体（１ｘ）の製造方法
【化２０】
2008102870.tif 000022
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程１Ｂ−１＞＜工程１Ｂ−２＞＜工程１Ｂ−３＞＜工程１Ｂ−４＞＜工程１Ｂ−５＞
本工程は、化合物（１ａ）と化合物（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｅ）、（１ｉ）または（１ｈ）とのカップリング反応により、それぞれ化合物（１ｏ）、（１ｐ）、（１ｓ）、（１ｒ）または（１ｑ）を得る工程である。＜工程１Ａ−４＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−６＞
本工程は、化合物（１ｏ）のアミノ基を保護し、化合物（１ｓ）を得る工程である。一般的なアミノ基の保護反応を用いることができる。具体的には例えば、エチル  クロロホルメート、メチル  クロロホルメート、ベンジル  クロロホルメート、ジ−ｔ−ブチル  ジカーボネート、無水トリフルオロ酢酸などとの反応を用いることができる。反応系内に、塩基を加えてもよく、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン、水、ジオキサンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ｂ−７＞
本工程は、化合物（１ｐ）をアルキル化し、化合物（１ｓ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１３＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−８＞
本工程は、化合物（１ｒ）をアルキル化し、化合物（１ｏ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１２＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−９＞
本工程は、化合物（１ｒ）のアミノ基を保護し、化合物（１ｐ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１０＞
本工程は、化合物（１ｑ）のニトロ基を還元し、化合物（１ｒ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１１＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１１＞
本工程は、化合物（１ｐｓ）（化合物（１ｐｓ）は、［製造方法１−Ｂ］に記載の化合物（１ｐ）および化合物（１ｓ）を意味する。）から化合物（１ｔ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１２＞
本工程は、化合物（１ｔ）から化合物（１ｕ）を得る工程である。＜工程１Ａ−２＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１３＞
本工程は、化合物（１ｕ）の２箇所の保護基「Ｒ１０２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」および「Ｐ」を脱保護し、化合物（１ｘ）を得る工程である。保護基の種類に応じて、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどを用いる脱保護反応、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを触媒とする接触水素添加反応による脱保護反応などを適宜組み合わせて行うことにより、化合物（１ｘ）を得ることができる。
＜工程１Ｂ−１４＞＜工程１Ｂ−１６＞
本工程は、化合物（１ｕ）の２箇所の保護基「Ｒ１０２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」および「Ｐ」のうち、１箇所のみを脱保護し、それぞれ化合物（１ｖ）または（１ｗ）を得る工程である。２箇所の保護基「Ｒ１０２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」と「Ｐ」が異なる場合にのみ適用できる。具体的には例えば、式Ｒ１０２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基が２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基であり、Ｐがベンジルオキシカルボニル基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオライドによる脱保護反応または接触水素添加反応による脱保護反応により、１箇所の保護基のみを選択的に脱保護することができる。
＜工程１Ｂ−１５＞
本工程は、化合物（１ｖ）を脱保護し、化合物（１ｘ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞に記載の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１７＞
本工程は、化合物（１ｗ）を脱保護し、化合物（１ｘ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞に記載の方法を用いることができる。【００９１】
［製造方法２］４位と、２位または６位にそれぞれ脱離基Ｌ１およびＬ２を有するピリジンまたはピリミジン誘導体（２ａ）からの、中間体（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）、（１ｎ）の別途製造方法
【化２１】
2008102870.tif 000023
（式中、Ｌ２は、脱離基を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
化合物（２ａ）としては、例えば４，６−ジクロロピリミジン、２−クロロ−４−ニトロピリジン、２，４−ジクロロピリジンなどの市販品があげられる。また、化合物（２ａ）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。
＜工程２−１＞＜工程２−２＞＜工程２−３＞＜工程２−４＞＜工程２−５＞
本工程は、化合物（２ａ）と化合物（１ｈ）、（１ｉ）、（１ｇ）、（１ｅ）または（１ｆ）とのカップリングにより、それぞれ化合物（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）を得る工程である。（２ａ）においては、Ｌ１はＬ２より反応性の高い置換基が好ましい。具体的には例えば、Ｌ１はニトロ基、Ｌ２は塩素原子の組み合わせなどがこれに相当する。本工程には、＜工程１Ａ−４＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−６＞
本工程は、化合物（２ｂ）のニトロ基を還元し、化合物（２ｃ）を得る工程である。一般的に利用される、ニトロ基からアミノ基への還元反応に用いられる条件を用いることができる。具体的には例えば、鉄−塩化アンモニウム、または鉄−酢酸などによる還元などを用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが使用できる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程２−７＞
本工程は、化合物（２ｃ）のアミノ基を保護し、化合物（２ｄ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−８＞
本工程は、化合物（２ｄ）をアルキル化し、化合物（２ｅ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１３＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−９＞
本工程は、化合物（２ｆ）のアミノ基を保護し、化合物（２ｅ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−１０＞
本工程は、化合物（２ｃ）をアルキル化し、化合物（２ｆ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１２＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−１１＞＜工程２−１２＞＜工程２−１３＞＜工程２−１４＞＜工程２−１５＞
本工程は、化合物（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）の脱離基Ｌ２をアミノ基に変換し、それぞれ化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）を得る工程である。本工程は、封管中で、例えばアンモニア−エタノール溶液などを用いて行うことができる。反応温度は加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から１００時間である。【００９２】
［製造方法３］式（ＸＩ）で表される中間体の製造方法
【化２２】
2008102870.tif 000024
（式中、Ｒ９ａは３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基（ただし、Ｒ９ａは、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。なお、Ｒ９ａ中の置換基として、水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、これらの基が適切な保護基で保護されていてもよい。）を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
【化２３】
2008102870.tif 000025
（式中、Ｒ１０３は、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
化合物（３ａ）としては、例えば  １−エトキシカルボニルシクロプロパンカルボキシリック  アシド、１−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボキシリック  アシド、１−ベンジルオキシカルボニルシクロブタンカルボキシリック  アシド、１−エトキシカルボニルシクロブタンカルボキシリック  アシドなどがあげられる。
化合物（３ｂ）としては、例えば１−クロロカルボニルシクロプロパンカルボキシリック  アシド  エチルエステル、１−クロロカルボニルシクロブタンカルボキシリック  アシド  エチルエステルなどがあげられる。
また、上記各化合物は、市販品から公知の方法で製造することもできる。
＜工程３−１＞
本工程は、化合物（３ａ）と式Ｒ９ａ−Ｈで表されるアミンまたはその塩との縮合反応により、化合物（３ｃ）を得る工程である。カルボン酸とアミンの一般的な縮合反応を用いることができる。具体的には例えば、溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどを用い、縮合剤として、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程３−２＞
本工程は、化合物（３ｂ）と式Ｒ９ａ−Ｈで表されるアミンまたはその塩との縮合反応により、化合物（３ｃ）を得る工程である。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程３−３＞
本工程は、化合物（３ｃ）から化合物（３ｄ）を得る工程である。塩基を用いた加水分解反応を用いることができる。塩基としては、水酸化リチウムなどを用いることができる。なお、Ｒ１０３がベンジル基で、かつＲ９ａ上に置換基として塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを含まない場合は、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを触媒とした接触水素添加反応なども用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程３−４＞
本工程は、化合物（１ｍｎ）（化合物（１ｍｎ）は、上記［製造方法１−Ａ］に記載の化合物（１ｍ）および化合物（１ｎ）を意味する。）と化合物（３ｄ）の縮合反応により、化合物（ＸＩ）を得る工程である。縮合剤として、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程３−５＞＜工程３−６＞＜工程３−１０＞
本工程は、化合物（１ｗ）、（１ｏｒ）（化合物（１ｏｒ）は、上記［製造方法１−Ｂ］に記載の化合物（１ｏ）および化合物（１ｒ）を意味する。以下、同じ。）または（２ｆ）より、それぞれ化合物（３ｅ）、（３ｆ）または（３ｈ）を得る工程である。＜工程３−４＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３−７＞
本工程は、化合物（３ｆ）から化合物（３ｇ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３−８＞
本工程は、化合物（３ｇ）の化合物（３ｅ）への転位反応の工程である。＜工程１Ａ−２＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３−９＞
本工程は、化合物（３ｅ）の脱保護により化合物（ＸＩ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３−１１＞
本工程は、化合物（３ｈ）の脱離基Ｌ２をアミノ基に変換し、化合物（ＸＩ）得る工程である。＜工程２−１１＞と同様の方法を用いることができる。【００９３】
［製造方法４］［製造方法３］における各種中間体合成の別法（１）
【化２４】
2008102870.tif 000026
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程４−１＞＜工程４−４＞＜工程４−７＞＜工程４−１０＞
本工程は、化合物（１ｍｎ）、（１ｗ）、（１ｏｒ）または（２ｆ）と化合物（３ａ）との縮合反応により、それぞれ化合物（４ａ）、（４ｃ）、（４ｅ）または（４ｇ）を得る工程である。＜工程３−４＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程４−２＞＜工程４−５＞＜工程４−８＞＜工程４−１１＞
本工程は、化合物（４ａ）、（４ｃ）、（４ｅ）または（４ｇ）からそれぞれ化合物（４ｂ）、（４ｄ）、（４ｆ）または（４ｈ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１＞と同様の方法を用いることができる。ただし、＜工程４−５＞および＜工程４−８＞においては、ピリジン２位またはピリミジン４位のアミノ基またはカルボキシル基の保護基が脱保護されない条件で、脱保護を行う。具体的には例えば、Ｒ１０１またはＲ１０２がＣ１−６アルキル基または２−（トリメチルシリル）エチル基で、Ｒ１０３がベンジル基の場合、接触水素添加反応を行うことで、化合物（４ｄ）または（４ｆ）を得ることができる。
＜工程４−３＞＜工程４−６＞＜工程４−９＞＜工程４−１２＞
本工程は、化合物（４ｂ）、（４ｄ）、（４ｆ）または（４ｈ）と、式Ｒ９ａ−Ｈで表されるアミンまたはその塩との縮合反応により、それぞれ化合物（ＸＩ）、（３ｅ）、（３ｆ）または（３ｈ）を得る工程である。＜工程３−１＞と同様の方法を用いることができる。【００９４】
［製造方法５］［製造方法３］における各種中間体合成の別法（２）
【化２５】
2008102870.tif 000027
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程５−１＞
本工程は、化合物（３ｄ）と化合物（１ｆｉ）（化合物（１ｆｉ）は、上記［製造方法１−Ａ］に記載の化合物（１ｆ）および化合物（１ｉ）を意味する。）の縮合反応により、化合物（５ａ）を得る工程である。＜工程３−４＞と同様に行うことができる。
＜工程５−２＞＜工程５−３＞＜工程５−４＞＜工程５−５＞
本工程は、化合物（１ａ）、（１ｃ）、（１ｄ）または（２ａ）と化合物（５ａ）とのカップリング反応により、それぞれ化合物（３ｆ）、（３ｅ）、（ＸＩ）または（３ｈ）を得る工程である。＜工程１Ａ−４＞と同様に行うことができる。【００９５】
［製造方法６］式（ＸＩＩ）で表される中間体の製造方法
【化２６】
2008102870.tif 000028
（式中、Ｒ１ａは、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基（ただし、Ｒ１ａは上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。なお、Ｒ１ａ中の置換基として、水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、これらの基が適切な保護基で保護されていてもよい。）を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
【化２７】
2008102870.tif 000029
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程６−１＞＜工程６−２＞＜工程６−３＞＜工程６−４＞＜工程６−５＞
本工程は、化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）からそれぞれ化合物（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）または（６ｅ）を得る工程である。例えば、式Ａｒ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃｌで表される化合物（式中、Ａｒは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基を意味する。）などを用いて、化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）をカルバミン酸エステル誘導体とした後、アミンと反応させる方法を用いることができる。あるいは、化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）にカルバメート誘導体、イソシアネート誘導体を反応させ、対応するウレア誘導体に変換することもできる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロベンゼンなどを用いることができる。また、これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。塩基を用いることもでき、具体的には例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
なお、上記工程後、Ｒ１ａ上の置換基変換を行うため、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護基導入反応、脱保護反応、加水分解反応などを以後の適切な工程で適宜行うこともできる。具体的には例えば、化合物（１ｌ）、（１ｋ）または（１ｊ）とケトンまたはアルデヒドを有するアミンとを反応させた後、さらにアミンとの還元的アミノ化反応により、Ｒ１ａ上にアミン側鎖を導入する方法などが当てはまる。この際還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを用いることができる。溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどを用いることができる。あるいは、化合物（１ｌ）、（１ｋ）または（１ｊ）とエステルを有するアミンとを反応させて得られる化合物のエステル部分を、含水エタノール中で水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基によりエステルを加水分解した後、縮合剤を用いてアミド誘導体に変換することもできる。この際溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどを用いることができる。縮合剤としては１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェートを使うことができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程６−６＞
本工程は、化合物（６ａ）の還元により、化合物（６ｂ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１１＞と同様に行うことができる。
＜工程６−７＞
本工程は、化合物（６ｂ）のアミノ基を保護し、化合物（６ｃ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様に行うことができる。
＜工程６−８＞
本工程は、化合物（６ｃ）のアルキル化により、化合物（６ｄ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１３＞と同様に行うことができる。
＜工程６−９＞
本工程は、化合物（６ｄ）の脱保護により、化合物（６ｅ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様に行うことができる。
＜工程６−１０＞
本工程は、化合物（６ｂ）のアルキル化により、化合物（６ｅ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１２＞と同様に行うことができる。【００９６】
［製造方法７］式（Ｉ）で表される本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の製造方法
【化２８】
2008102870.tif 000030
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
【化２９】
2008102870.tif 000031
（式中、各記号は上記定義と同意義を意味する。）
＜工程７−１＞
本工程は、化合物（７ａ）、すなわち上記中間体（ＸＩ）から本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）を得る工程である。
１）Ｒ１ａまたはＲ９ａに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれない場合
式Ａｒ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃｌで表される化合物（式中、Ａｒは、上記定義と同意義を意味する。）を用いて、化合物（７ａ）をカルバミン酸エステル誘導体とした後、アミンと反応させて、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）を得ることができる。または、化合物（７ａ）にカルバメート誘導体、イソシアネート誘導体を反応させ、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）に変換することもできる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロベンゼンなどを用いることができる。また、これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。塩基を用いることもでき、具体的には例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
２）Ｒ１ａまたはＲ９ａに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれる場合
これらの置換基を適宜保護した後に上記反応を行い、その後適宜脱保護することにより、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）を得ることができる。
３）また、これらの工程の後に、Ｒ１ａまたはＲ９ａ上の置換基変換を行うため、上記［製造方法６］の＜工程６−１＞に記載の方法と同様に、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護反応、脱保護反応、加水分解反応などを適宜行うこともできる。
＜工程７−２＞
本工程は、化合物（７ｂ）、すなわち上記中間体（ＸＩＩ）から本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）を得る工程である。
１）Ｒ１ａまたはＲ９ａに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれない場合
（方法１）化合物（７ｂ）と化合物（３ｄ）の縮合反応により、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）を得ることができる。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
（方法２）Ｒ１ａ、Ｒ９ａまたはＲ１０にアルコキシカルボニル基が含まれない場合、化合物（７ｂ）と化合物（３ａ）とを縮合反応させた後、得られた化合物のＲ１０３を脱保護し、次いでアミンまたはその塩との縮合反応を行うことにより、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）を得ることができる。
化合物（７ｂ）と化合物（３ａ）との縮合反応では、縮合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
Ｒ１０３の脱保護では、塩基を用いた加水分解反応などを用いることができる。
アミンまたはその塩との縮合反応では、カルボン酸とアミンの一般的な縮合反応を用いることができる。具体的には例えば、溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどを用い、縮合剤として、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
２）Ｒ１ａまたはＲ９ａに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれる場合
これらの置換基を必要に応じて保護した後に上記反応を行い、その後適宜脱保護することにより、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）を得ることができる。
３）また、これらの工程の後に、Ｒ１ａまたはＲ９ａ上の置換基変換を行うため、上記［製造方法６］の＜工程６−１＞に記載の方法と同様に、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護反応、脱保護反応、加水分解反応などを適宜行うこともできる。
＜工程７−３＞
本工程は、化合物（１ｄ）から化合物（７ｃ）を得る工程である。＜工程６−１＞と同様に行うことができ、例えば、式Ａｒ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃｌで表される化合物（式中、Ａｒは、上記定義と同意義を意味する。）などを用いて、化合物（１ｄ）をカルバミン酸エステル誘導体とした後、アミンと反応させる方法を用いることができる。あるいは、化合物（１ｄ）にカルバメート誘導体、イソシアネート誘導体を反応させ、対応するウレア誘導体に変換することもできる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロベンゼンなどを用いることができる。また、これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。塩基を用いることもでき、具体的には例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程７−４＞
本工程は、化合物（７ｃ）から本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）を得る工程である。
１）Ｒ１ａまたはＲ９ａに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれない場合
化合物（７ｃ）と化合物（５ａ）とのカップリング反応により、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）を得ることができる。＜工程１Ａ−４＞と同様に行うことができ、溶媒としては、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、２−エトキシエタノール、クロロベンゼンなどを用いることができる。反応系内に、塩基または酸を加えても良く、具体的には例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基またはピリジン塩酸塩、塩酸などの酸を用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
２）Ｒ１ａまたはＲ９ａに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれる場合
これらの置換基を必要に応じて保護した後に上記反応を行い、その後適宜脱保護することにより、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）を得ることができる。
３）また、本工程の後に、Ｒ１ａまたはＲ９ａ上の置換基変換を行うため、上記［製造方法６］の＜工程６−１＞に記載の方法と同様に、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護反応、脱保護反応、加水分解反応などを適宜行うこともできる。【００９７】
［製造方法８］上記中間体（１ｄ）のうち、Ｘが式−Ｃ（Ｒ１０ｂ）＝で表される基である場合の各中間体の製造方法
【化３０】
2008102870.tif 000032
（式中、Ｌ３は塩素原子または臭素原子を意味する。Ｘ１０１は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。Ｒ１０ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基または式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。Ｒ１０ｄは、Ｃ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１０ｅは、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味する。Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇおよびＲ１０ｈは、同一または異なって水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するが、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇおよびＲ１０ｈの炭素数の和は０以上４以下である。Ｒ１０ｋは、Ｃ１−６アルキル基を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程８−１＞
本工程は、化合物（８ａ）の５位をクロロ化、ブロモ化またはヨード化し、化合物（８ｂ）を得る工程である。例えばヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドなどのハロゲン化剤を用いることができる。溶媒としては例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、アセトニトリルを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から４８時間である。
＜工程８−２＞
本工程は、化合物（８ｂ）のＸ１０１をシアノ基に変換し、化合物（８ｃ）を得る工程である。シアノ化を行う際、Ｌ３とＸ１０１の組み合わせとしては、Ｌ３が塩素原子のときはＸ１０１はヨウ素原子または臭素原子が好ましく、Ｌ３が臭素原子のときはＸ１０１はヨウ素原子が好ましい。例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、化合物（８ｂ）に対して０．５当量から０．６当量のシアン化亜鉛、あるいは化合物（８ｂ）に対して１．０当量から１．２当量のシアン化カリウムまたはトリメチルシリルシアニドを用いる。溶媒としては例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から１０時間である。
＜工程８−３＞
本工程は、化合物（８ｃ）から化合物（８ｄ）を得る工程である。炭酸カリウムなどの無機塩基と過酸化水素水により加水分解する方法などを用いることができる。溶媒としてジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流温度であり、反応時間は１０分から１０時間である。また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１,３７４７（２０００）に記載の、ポタシウム  トリメチルシラノレート存在下、トルエン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で加熱還流する方法なども用いることができる。反応時間は１０分から６０時間である。
＜工程８−４＞
本工程は、化合物（８ｂ）から化合物（８ｅ）を得る工程である。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒存在下、（１−エトキシビニル）トリブチルチンなどを反応させる方法を用いることができる。反応液中にリチウム  クロライドなどの塩を添加しても良い。溶媒として、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５３（１４），５１５９（１９９７）があげられる。
＜工程８−５＞
本工程は、化合物（８ｂ）から化合物（８ｆ）を得る工程である。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、一酸化炭素と式Ｒ１０ｄ−ＯＨで表されるアルコールを反応させる方法を用いることができる。反応液中にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を添加してもよい。溶媒として、式Ｒ１０ｄ−ＯＨで表されるアルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２５（５１），５９３９（１９８４）があげられる。
＜工程８−６＞
本工程は、化合物（８ｂ）から化合物（８ｇ）を得る工程である。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、化合物（８ｂ）とアセチレン誘導体を反応させることにより、化合物（８ｇ）を得ることができる。反応系内に、トリエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を添加してもよい。また、一価のハロゲン化銅を共存させてもよい。溶媒として、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリルなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
＜工程８−７＞
本工程は、化合物（８ｂ）から化合物（８ｈ）を得る工程である。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、化合物（８ｂ）とトリアルキルビニルチン誘導体を反応させることにより、化合物（８ｈ）を得ることができる。反応系内に、ヘキサメチルホスホラミドなどを添加してもよい。溶媒として、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ５３（１４），５１５９（１９９７）があげられる。
＜工程８−８＞
本工程は、化合物（８ｂ）から化合物（８ｋ）を得る工程である。Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６７（８），２３２９（１９９４）に記載の、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒およびギ酸ナトリウム存在下、一酸化炭素を反応させる方法などを用いることができる。溶媒として、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
＜工程８−９＞
本工程は、化合物（８ｂ）から化合物（８ｍ）を得る工程である。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６（２０），６０５（２００１）に記載の、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、アルキルマグネシウムハライドと塩化亜鉛（ＩＩ）より調製した試薬を反応させる方法などを用いることができる。溶媒として、テトラヒドロフランなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３７（１４），２４０９−２４１２（１９９６）に記載の、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、テトラアルキルチンを反応させる方法なども用いることができる。溶媒として、トルエンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
なお、上記＜工程８−１＞から＜工程８−９＞と同様の反応は、［製造方法１］から［製造方法７］に記載した各種中間体からの、ピリジン５位（Ｒ１０）の置換基変換反応においても適宜応用することができる。【００９８】
「脱離基」としては、通常、有機合成上脱離基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、具体的には例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトロ基；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などのアルカノイルオキシ基などがあげられる。【００９９】
アミノ基の保護基としては、通常、有機合成上アミノ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基などの置換または非置換のアシル基；例えばｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または非置換のベンジルオキシカルボニル基；例えばメチル基、ｔ−ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などの置換または非置換のアルキル基；例えばトリチル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基などの置換ベンジル基；例えばピバロイルオキシメチル基などのアルキルカルボニルオキシアルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのアルキルシリル基；例えばトリメチルシリルメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリルメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエトキシメチル基などのアルキルシリルアルコキシアルキル基などをあげることができる。【０１００】
これらの保護基の脱保護は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。【０１０１】
水酸基の保護基としては、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、具体的には例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのアルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、トリチル基などの置換または非置換のベンジル基；例えばアリル基などのアルケニル基；例えばホルミル基、アセチル基などのアシル基などがあげられる。【０１０２】
これらの保護基の脱保護は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。【０１０３】
カルボキシル基の保護基としては、通常、有機合成上カルボキシル基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基、２−ヨードエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などの置換または非置換のアルキル基；例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｉ−ブトキシメチル基のようなアルコキシメチル基；例えばブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基などのアシルオキシメチル基；例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基などのアルコキシカルボニルオキシエチル基；例えばベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基などの置換または非置換のベンジル基などをあげることができる。【０１０４】
これらの保護基の脱保護は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。【０１０５】
なお、上記記載の保護基のほか、Greeneら著”Protective Groups in Organic Synthesis”、第３版、JOHN WILEY & SONS, INC.に記載の保護基を用いることもできる。【０１０６】
以上が本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の製造における出発原料、各種試薬は、塩または水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、用いる溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。【０１０７】
本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）が遊離体（フリー体）として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物の状態に常法に従って変換することができる。【０１０８】
本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）が化合物（Ｉ）の塩または溶媒和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）の遊離体に、常法に従って変換することができる。【０１０９】
本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）および本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなど）を用いることにより精製し、単離することができる。【０１１０】
本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を医薬として使用する場合、通常、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、上記は、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。【０１１１】
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤などをあげることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。【０１１２】
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどをあげることができ、【０１１３】
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどをあげることができ、
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカなどをあげることができ、
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなどをあげることができる。
上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキなど、医薬品に添加することが許可されているものをあげることができ、
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末などをあげることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどをあげることができ、
上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミドなどをあげることができ、
上記懸濁化剤としては、上記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子をあげることができ、
上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなどをあげることができ、
上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液をあげることができ、
上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などをあげることができ、
上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどを挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものをあげることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものをあげることができる。【０１１４】
また、上記製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；例えば坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤をあげることができる。【０１１５】
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。【０１１６】
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。【０１１７】
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。【０１１８】
本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢により異なるが、通常、経口剤の場合には、０．１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは１ｍｇないし２ｇ）、外用剤の場合には、０．０１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは０．１ｍｇないし２ｇ）、注射剤の場合には、０．０１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは０．１ｍｇないし２ｇ）を１日に１回投与または２ないし４回に分けて使用する。【０１１９】
本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は、肝細胞増殖因子受容体の発現が増強した腫瘍に対する医薬組成物として有用であり、また、肝細胞増殖因子受容体の発現が増強した腫瘍に対する肝細胞増殖因子受容体阻害剤として有用であり、さらに、肝細胞増殖因子受容体の発現が増強した腫瘍に対する抗腫瘍剤として有用である。【０１２０】
本発明のピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の抗腫瘍効果を予測する方法は、
腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する工程と、
測定された発現量をもとに肝細胞増殖因子受容体の発現量を指標として、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が当該腫瘍細胞に対して効果的であるか否かを判断する工程と、
を含み、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が、上記一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。【０１２１】
ここで、肝細胞増殖因子受容体の発現量とは、肝細胞増殖因子受容体タンパク質の発現量および肝細胞増殖因子受容体ｍＲＮＡの発現量を意味する。また、肝細胞増殖因子受容体の発現量は遺伝子増幅により増強されると考えられることから、当該発現量は肝細胞増殖因子受容体ＤＮＡのコピー数も含まれる。肝細胞増殖因子受容体の発現量の測定は、タンパク質の発現量、ｍＲＮＡの発現量およびＤＮＡのコピー数のいずれか一つ以上の測定を行えばよい。【０１２２】
肝細胞増殖因子受容体タンパク質の発現量の測定は、当業者にとって公知の方法、例えば免疫学的方法を利用可能である。免疫学的方法には、蛍光抗体法、酵素免疫測定（ＥＬＩＳＡ）法、放射免疫測定（ＲＩＡ）法、ウェスタンブロット法、免疫染色（免疫組織化学）法等があげられ、免疫染色法が特に好ましい。【０１２３】
肝細胞増殖因子受容体ｍＲＮＡの発現量の測定は、当業者にとって公知の方法が利用可能であり、例えば、ノーザンブロット法、ドットブロット法、ＲＴ−ＰＣＲ法等があげられる。【０１２４】
肝細胞増殖因子受容体ＤＮＡのコピー数の測定は、当業者にとって公知の方法が利用可能であり、例えば、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）法、定量的ＰＣＲ法、サザンブロット法等があげられ、ＦＩＳＨ法が特に好ましい。ＦＩＳＨ法は、サンプルに対して蛍光色素で標識した肝細胞増殖因子受容体に対するプローブＤＮＡをハイブリダイズさせ、得られる蛍光シグナルの数量を蛍光顕微鏡下で計数する手法である。Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ７  ａｌｐｈａｓａｔｅｌｌｉｔｅに対するプローブを肝細胞増殖因子受容体に対するプローブとは異なる蛍光色素で標識し、同時にハイブリダイゼーションを行うことで、より正確にコピー数を評価することが可能となる。【０１２５】
肝細胞増殖因子受容体の発現量の測定に際して、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の抗腫瘍効果を予測しようとする腫瘍細胞のほかに、肝細胞増殖因子受容体の発現量が高いことが知られている腫瘍細胞をポジティブコントロールとして利用してもよく、肝細胞増殖因子受容体の発現量が低いことが知られている腫瘍細胞をネガティブコントロールとして利用してもよい。ＭＫＮ−４５（ヒト胃癌細胞）、ＳＮＵ−５（ヒト胃癌細胞）およびＥＢＣ−１（ヒト肺癌細胞）は、肝細胞増殖因子受容体の発現量が高いことを本発明者らは確認している。ＭＫＮ−７４（ヒト胃癌細胞）、ＳＮＵ−１（ヒト胃癌細胞）およびＡ５４９（ヒト肺癌細胞）は、肝細胞増殖因子受容体の発現量が低いことを本発明者らは確認している。【０１２６】
肝細胞増殖因子受容体の発現量を指標とした、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が腫瘍細胞に対して効果的であるか否かの判断は次のように行う。肝細胞増殖因子受容体の発現量が高い腫瘍細胞に対しては、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は効果的であると予測できる。一方、肝細胞増殖因子受容体の発現量が低い腫瘍細胞に対しては、発現量が高い腫瘍細胞と比較してピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は効果的でないと予測できる。【０１２７】
ＦＩＳＨ法で肝細胞増殖因子受容体ＤＮＡのコピー数を測定した場合、肝細胞増殖因子受容体の蛍光シグナルの数がＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ７  ａｌｐｈａｓａｔｅｌｌｉｔｅの蛍光シグナルの数よりも多い場合、その腫瘍細胞は肝細胞増殖因子受容体の発現量が高いと判断できる。肝細胞増殖因子受容体の蛍光シグナルの数がＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ７  ａｌｐｈａｓａｔｅｌｌｉｔｅの蛍光シグナルの数とほぼ等しい場合、その腫瘍細胞は肝細胞増殖因子受容体の発現量が低いと判断できる。【０１２８】
肝細胞増殖因子受容体の発現量の高低の判断は、ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールとの比較を行うことで、より正確に行うことが可能である。【０１２９】
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の抗腫瘍効果を予測することで、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が効果的である腫瘍患者にのみピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を投与することができる。【０１３０】
さらに、本発明のピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の腫瘍細胞の感受性を検査する方法は、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の投与前後に腫瘍患者から取り出された腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する工程と、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の投与後の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量が、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の投与前の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量よりも低かった場合に、当該腫瘍細胞がピリジン誘導体またはピリミジン誘導体に対して高感受性であると判断する工程と、
を含み、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が、上記一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。【０１３１】
この方法では、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を腫瘍患者に投与する前および後に、腫瘍患者から腫瘍細胞を取り出し、それぞれの腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を上述した測定方法にて測定する。そして、投与後の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量が、投与前の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量よりも低かった場合に、当該腫瘍細胞は前記ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体に対して高感受性であると判断する。【０１３２】
本発明のピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を腫瘍患者に投与する方法は、
腫瘍患者の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する工程と、
測定された発現量をもとに肝細胞増殖因子受容体の発現量を指標として、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が当該腫瘍に対して効果的であるか否かを判断する工程と、
効果的であると判断した場合にピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を当該腫瘍患者に投与する工程と、
を含み、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。【０１３３】
この方法では、上述の測定方法および判断基準に従い、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が腫瘍に対して効果的であると判断した場合に、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を腫瘍患者に投与する。【０１３４】
本発明のピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を腫瘍患者に投与する方法は、
腫瘍患者の腫瘍細胞および腫瘍患者でない者の細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を測定する工程と、
腫瘍患者の腫瘍細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量が、腫瘍患者でない者の細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量よりも高かった場合に、ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を当該腫瘍患者に投与する工程と、
を含み、
ピリジン誘導体またはピリミジン誘導体が、一般式（Ｉ）で表される化合物から選択される少なくとも一つの化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物である。【０１３５】
腫瘍患者および腫瘍患者でない者から細胞を採取し、それぞれの細胞における肝細胞増殖因子受容体の発現量を上述の測定方法にて測定する。そして、腫瘍患者から採取した細胞が腫瘍患者でない者から採取した細胞と比較して肝細胞増殖因子受容体の発現量が高かった場合にピリジン誘導体またはピリミジン誘導体を腫瘍患者に投与する。腫瘍患者でない者から採取する細胞は、腫瘍患者から採取する腫瘍細胞に対応する組織の細胞であることが望ましい。
【実施例】
【０１３６】
本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は、例えば、以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。【０１３７】
製造例および実施例中、特に記載がない場合には、精製用シリカゲルとしてＹＭＣ  ＳＩＬ−６０−４００／２３０Ｗを用いた。【０１３８】
（参考例Ａ−１）  エチル  ４−クロロピリジン−２−カルボキシレート
４−クロロピリジン−２−カルボキシリック  アシド（３９．４ｇ）と塩化チオニル（６４ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下１００℃で６時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した。これを減圧濃縮し、トルエンで共沸した。氷冷攪拌しているエタノールにこの残渣を少しずつ加えた。反応液を室温で２５．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮し、褐色油状物として表題化合物（３８．８ｇ、８３．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．【０１３９】
（参考例Ａ−２）  エチル  ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート
エチル  ４−クロロピリジン−２−カルボキシレート（１９．４ｇ）に３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２４．７ｇ）、クロロベンゼン（７．０ｍｌ）を加え、これを窒素雰囲気下１２０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した。ここに酢酸エチル（４００ｍｌ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）を加え、これを室温で２７時間攪拌した。攪拌を止め、水層を分離した。有機層に再び飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、これを室温で２日間攪拌した。攪拌を止め、水層を分離した。水層を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル=２：１〜１：１〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、褐色油状物として表題化合物（１２．９ｇ、４０．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１４０】
（参考例Ａ−３）  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック  アシド
エチル  ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（８．５６ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（１．０ｇ）を入れ、水素雰囲気下室温で反応液を９．５時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１４ｍｌ）を加え、これを濃縮した。乾固する前に濃縮を止めた。これに水（７５ｍｌ）、アセトン（１５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１１．８ｇ）を加えた。これを氷冷下で攪拌し、ベンジルオキシカルボニル  クロリド（６．００ｍｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を減圧濃縮した。得られた固体にヘキサンを加え、固体を懸濁させた。しばらく静置した後、上清をピペットで取り除いた。この残渣を乾燥して、淡黄色固体としてエチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（７．５１ｇ，６５．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．５２（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
エチル  ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（７．９５ｇ）をエタノール（１２０ｍｌ）に溶解させ、水（２５ｍｌ）を加えた。室温で攪拌下、ここに水酸化リチウム（７８３ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を加えた後、減圧下に濃縮した。濃縮後、反応液中に析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。結晶を酢酸エチル−テトラヒドロフランに溶解し、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の溶液を減圧濃縮した。得られた結晶をヘキサンに懸濁させて、これをろ取した。この結晶を乾燥し、淡黄色結晶として目的物（５．０４ｇ，７２．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．１８（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．【０１４１】
（参考例Ａ−４）  ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート
４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック  アシド（５．０４ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ）懸濁液に、室温で、トリエチルアミン（４．６ｍｌ）を加えて攪拌した。ここに室温でジフェニルホスホリル  アジド（３．１３ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。その後、９０℃で３０分、１００℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した。ここに、酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、氷冷下、反応液を３０分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、これをジエチルエーテルで洗浄した。これを室温で１時間通気乾燥し、無色結晶として表題化合物（３．９２ｇ、６５．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．２Ｈｚ），７．３５−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．【０１４２】
（参考例Ａ−５）  ベンジル  ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート
４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１２０ｍｌ）氷浴上で冷却した。ここに攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート（３．９２ｇ）を加え、氷浴上で１０分間攪拌した。その後、反応液を室温で３．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。ここに酢酸エチル（１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を加え、分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮した。得られた結晶をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒（５：１）に懸濁させた。結晶をろ取、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒（５：１）で洗浄した。これを室温で吸引乾燥し、淡黄色結晶として表題化合物（２．９３ｇ、９５．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４９（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１４３】
（参考例Ａ−６）  フェニル  Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート
ベンジル  ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（１．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．４８ｍｌ）、フェニル  クロロホルメート（１．１１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、褐色油状物としてフェニル  Ｎ−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートの粗体を得た（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｎａ］＋）。これをテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム（４９７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間攪拌した。触媒をろ別した。これをテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を２０ｍｌになるまで濃縮し、フェニル  Ｎ−［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２［Ｍ＋Ｎａ］＋、９４１［２Ｍ＋Ｎａ］＋）のテトラヒドロフラン溶液を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させた。ここに１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック  アシド（１．５８ｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（３．１３ｇ）、トリエチルアミン（０．９８７ｍｌ）を加え、室温で１３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、飽和食塩水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：２〜１：１〜１：２）で精製し、無色泡状物として表題化合物（９４０ｍｇ、４０．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．７６（４Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．１８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１４４】
（実施例１５）  Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル  Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（６８．７ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをヘキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（３４．６ｍｇ、７２．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．７１（９Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｂｙ  ＣＤＣｌ３），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）:６３４［Ｍ＋Ｈ］＋，６５６［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１４５】
（参考例Ｂ−１）  Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック  アシド（１．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２８ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（２．０３ｇ）を加え、室温で５分間攪拌した。ここに４−アミノ−３−フルオロフェノール  塩酸塩（５００ｍｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層に５Ｎ塩酸を加えて酸性とし、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：３〜１：２）で精製した。目的物分画を減圧濃縮し、淡赤色固体として表記化合物（３９５ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６０−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１４６】
（参考例Ｂ−２）  ４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド
窒素気流下、４−アミノ−３−フルオロフェノール（５．７ｇ）をジメチルスルホキシド（５７ｍｌ）に溶解させ、室温にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５．６ｇ）を加え、１５分間攪拌した。反応液に４−クロロピコリルアミド（５．０ｇ）を加えた後、窒素気流撹拌下に外温８０℃の油浴を用いて５０分間攪拌した。反応液を室温まで放冷した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８５．５ｍｌ）を加えて攪拌した。析出した固体をろ取した後、水で洗浄した。ろ物を通気乾燥した後、１００℃で温風乾燥することにより、表記化合物（５．８８ｇ、７４．３％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．１８−５．３０（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），６．８１−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），６．９９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４８（１Ｈ，ｍ）．【０１４７】
（参考例Ｂ−３）  ４−（３−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド
窒素気流下、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（６６５ｍｇ）をＮ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）に溶解させ、室温にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２４７ｍｇ）を加えて１．５時間撹拌した。４−クロロピコリルアミド（３１３ｍｇ）を加えた後、窒素気流下に１１０℃で一晩、１２０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜１：３〜１：４）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（３ｍｌ）−ヘプタン（６ｍｌ）を加えてソニケーション下に結晶を析出させた。溶媒留去して、結晶を減圧乾燥することにより、表記化合物（２６１ｍｇ、２９％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８０（４Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２８（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１４８】
４−（３−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミドの別途合成法
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルアミノカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック  アシド（１．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１４．５ｍｌ）溶液に氷水浴冷却下、トリエチルアミン（１．１３ｍｌ）を滴下した後、１５分間攪拌した。次いで反応液に塩化チオニル（０．４７３ｍｌ）を入れた後、同温で１．５時間攪拌した。窒素雰囲気下、同温で反応液に４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．５ｍｌ）溶液、トリエチルアミン（１．１３ｍｌ）を順次加え撹拌した。反応液を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、２回）、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ、３回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で順次分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ）を通じてろ過した（溶出液；酢酸エチル）。ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣（１．２８ｇ）に酢酸エチル（４ｍｌ）とヘプタン（４ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表記化合物（９９１．１ｍｇ、５４．１％）を淡桃色固体として得た。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：ヘプタン＝３：１）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合物（２４．３ｍｇ、１．３３％）を白色固体として得た。【０１４９】
（参考例Ｂ−４）  Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
窒素雰囲気下、４−（３−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１０１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させ、水（０．０１ｍｌ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１０９ｍｇ）、ピリジン（０．０５４１ｍｌ）を室温にて順次加えて一晩撹拌した。水（０．０１ｍｌ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１０９ｍｇ）、ピリジン（０．０５４１ｍｌ）を室温にて順次追加し、さらに２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物分画を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（６２．２ｍｇ、６６％）を白色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８５−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１５０】
（実施例６１）  Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．９８７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．９７８ｍｌ）を順次滴下し、３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（４．９２ｍｌ）、アゼチジン  塩酸塩（１．３３ｇ）を室温にて加えて、７．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水（３回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（５ｍｌ）、ヘプタン（５ｍｌ）を加えて固体を沈降させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１．２９ｇ、７２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），４．１１（４Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９１−７．５２（７Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１５１】
（参考例Ｃ−１）  １−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン
２，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（９．４８ｇ）とベンジルアルコール（５．５４ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１１．１ｇ）を加え、室温にて６０時間攪拌した。反応液に、０℃で水（１２０ｍｌ）を加え、４℃で２４時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。この結晶を減圧下乾燥させ、表記化合物を（１１．５ｇ、８１％）淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．３５（２H，ｓ），７．４０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．８Ｈｚ）．【０１５２】
（参考例Ｃ−２）  ４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノール
１−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（９．２１ｇ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（９２１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で、室温にて２４時間２０分攪拌した。フラスコ内を窒素雰囲気下として反応を停止した後、セライトを用いて触媒をろ過した。ろ液を減圧下に留去して、表記化合物（４．９６ｇ、９９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．６７（１H，ｓ），６．５３−６．６４（１Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．【０１５３】
（参考例Ｃ−３）  ４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド
窒素気流下、４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノール（４．９５ｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解させ、室温にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（４．０５ｇ）を加え２５分間攪拌した。この溶液に４−クロロピリジン−２−カルボキシアミド（２．７０ｇ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７４．２５ｍｌ）を加え、１０時間攪拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を水で洗浄した。この固体を１００℃で２４時間温風乾燥することにより、表記化合物（３．３８ｇ、７４％）を紫色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７５−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１５４】
（参考例Ｃ−４）  Ｎ−（４−｛［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−カルボキシアミド
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルアミノカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック  アシド（１．３５ｇ）をテトラヒドロフラン（２５．０ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却下、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ）を滴下し１５分間攪拌した。次いで、同温で塩化チオニル（０．４３９ｍｌ）を加え、１．５時間攪拌した。この反応液に、同温で４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．０ｇ）とテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ）の混合物を滴下し、０℃にて２４時間４５分攪拌した。反応液を酢酸エチル（７０ｍｌ）と２N水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）に分配した。有機層を２N水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で２回、１N塩酸水溶液（１５ｍｌ）で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル）で精製し、目的物分画を減圧下濃縮した。残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（３７２．８ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２８−１．３３（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｍ），１１．０２（１Ｈ，ｍ）．【０１５５】
（参考例Ｃ−５）  Ｎ−（４−｛［２−（アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
Ｎ−（４−｛［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（３７２．８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）に溶解させた。ここに水（０．０７１３ｍｌ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（６７９ｍｇ）、ピリジン（０．３８４ｍｌ）を室温にて順次加えて３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）により精製した。目的物分画を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（３０１．０ｍｇ、８６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６８（４Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９９（２H，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０２−８．１０（１Ｈ，ｍ），９．７７（１Ｈ，ｍ），１０．９９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１５６】
（実施例９１）  Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０６３０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６２４ｍｌ）を順次滴下し、３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた。３−ヒドロキシアゼチジン  塩酸塩（９９．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３１５ｍｌ）を室温にて加えて、２２時間５分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１ｍｌ）、ヘプタン（１ｍｌ）を加えて固体を沈降させた。固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物画分を減圧下濃縮することにより、表記化合物（７１．１ｍｇ、５８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６８（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ），４．１０−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５２−７．６２（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｍ），１０．９９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ−Ｈ］−．【０１５７】
（実施例９２）  Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１０４．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０６５３ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６４６ｍｌ）を順次滴下し、３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた。１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（１７２．０ｍｇ）を室温にて加えて、２０時間４０分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（５ｍｌ）、ヘプタン（５ｍｌ）を加えて固体を沈降させた。固体をろ取した。得られた個体をヘプタン：酢酸エチル＝１：１で洗浄し、通気乾燥することにより、表記化合物（８９．２ｍｇ、５９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１２−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．６５（７Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５２−７．６２（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｍ），１０．９９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１５８】
（実施例９４）  Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（９４．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０５９３ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０５８７ｍｌ）を順次滴下し、２５分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた。１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（０．１２３ｍｌ）を室温にて加えて、１８時間３５分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（９６．８ｍｇ、７５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．６１−１．８３（８Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９４（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９８−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１５９】
（参考例Ｆ−１）  １−ベンゾヒドリル−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン
窒素雰囲気下、１−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−オール（１５．０ｇ）のピリジン（１００ｍｌ）懸濁液を−２０℃に冷却し、ここにメタンスルホニル  クロリド（６．３３ｍｌ）を滴下した。窒素雰囲気下、反応液を−２０℃で１時間、その後水浴上で２．５日間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍｌ）、ヘキサン（５０ｍｌ）を加えて、析出した結晶を懸濁させた。結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄した。これを室温で通気乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（５．９４３ｇ、４４．８％）を得た。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：１〜１：１〜ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：１〜４０：６０：１〜酢酸エチル:メタノール＝１００：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色結晶として表記化合物（１．５８ｇ、１１．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．【０１６０】
（参考例Ｆ−２）  １−ベンゾヒドリル−３−シアノアゼチジン
１−ベンゾヒドリル−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン（７．５２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に、水（７．２ｍｌ），シアン化ナトリウム（３．４８ｇ）を加え、６５℃で９時間攪拌した。反応液に水、炭酸ナトリウム、酢酸エチルを加え、これを分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、得られた結晶にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて懸濁させた。結晶をろ取してジエチルエーテルで洗浄した。これを通気乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（５．４３ｇ、９２．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２０−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３９（４Ｈ，ｍ）．【０１６１】
（参考例Ｆ−３）  １−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−カルボキシリック  アシド
１−ベンゾヒドリル−３−シアノアゼチジン（５．４３ｇ）のメトキシエタノール（５４ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（６．４８ｇ）、水（３．２５ｍｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液を氷中にあけた。これを１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整したのち、ここに食塩を加えた。これを酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮し、淡黄色結晶として表記化合物の粗体を得た。ここにジエチルエーテル（１５ｍｌ）を加え、結晶を懸濁させた。結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。これを通気乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（４．２０ｇ、７１．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．００−３．９０（５Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５３（４Ｈ，ｍ）．【０１６２】
（参考例Ｆ−４）  １−ベンゾヒドリル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン
１−ベンゾヒドリル−３−アゼチジンカルボキシリック  アシド（３．１２ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に懸濁させ、窒素雰囲気下に氷−エタノール浴で冷却した。トリエチルアミン（１．９６ｍｌ）を滴下した後、２０分かけてクロロ炭酸エチル（１．３４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下した。滴下後、同温で３０分間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を氷水浴冷却した水素化ホウ素ナトリウム（１．３３ｇ）の水（１５ｍｌ）溶液に１５分間かけて滴下した。滴下後、反応液を室温で撹拌した。反応液に１N塩酸（３５ｍｌ）を徐々に加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した後、１N水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）を加えた。これを酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（１．５９ｇ、５４％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．５７（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４５（１０Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１６３】
（参考例Ｆ−５）  ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン  塩酸塩
１−ベンゾヒドリル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン（１．５９ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下に水酸化パラジウム−炭素（１．０ｇ）を加え、水素加圧下（０．４ＭＰａ）で撹拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過、メタノールで洗浄した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（２ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮した。残渣にヘプタン（１５ｍｌ）を加えた後、上清を除去した。この操作をもう一度繰り返した。残渣を一晩減圧乾燥することにより、表記化合物の粗体（８３２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１６４】
（実施例９６）  Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１０８．２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．１００ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０８０ｍｌ）を順次滴下し、１５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．２５６ｍｌ）、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン  塩酸塩（１８２ｍｇ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（３８．１ｍｇ、２８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９５−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１６５】
（参考例Ｇ−１）  ６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン
２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．７３６ｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（４００ｍｇ）を加え２０分間攪拌した。その後、４−アミノ−６−クロロピリミジン（６４８ｍｇ）を加えて１００℃にて４５分間攪拌した。反応液を１２０℃まで加温し１時間２５分攪拌した。その後、反応液を１４０℃まで加温し一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（７ｍｌ）−ヘキサン（３．５ｍｌ）を加え懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（２０１ｍｇ，１６．０％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．０２（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．０Ｈｚ）．【０１６６】
（参考例Ｇ−２）  ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック  アシド  フェニル  エステル
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（１ｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解後、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（１．６７ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（１．５１ｍｌ）を加えた。反応液を室温に戻し、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加えた後、氷水浴冷却攪拌下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応液を室温に戻し１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（４ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で分配した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより得られた残渣（４．３ｇ）に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、４日間静置した。沈殿した固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（３９９ｍｇ、２６．９％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１６−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ−Ｈ］−【０１６７】
（参考例Ｇ−３）  ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック  アシド  フェニル  エステル
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック  アシド  フェニル  エステル（３９４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（１４９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を減圧留去することにより、粗生成物の表題化合物（３０３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋、３６３［Ｍ＋Ｎａ］＋【０１６８】
（参考例Ｇ−４）  ［６−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック  アシド  フェニル  エステル
粗生成物の［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック  アシド  フェニル  エステル（３０３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック  アシド（４９７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３１０ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（９８４ｍｇ）を室温にて順次加えて５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：３〜１：１）により精製した。目的物画分を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：３〜１：１）により再び精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより、表題化合物（１００．４ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．８０（４Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１６９】
（実施例３３）  Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［６−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１,１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［６−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック  アシド  フェニル  エステル（４０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた後、１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（０．０４５ｍｌ）を加えて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）とヘキサン（４ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（３３．７ｍｇ、７９．３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１７０】
（参考例Ｈ−１）  ベンジル  （２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）カルバメート
１−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５．３ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（２．８１ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温にて８時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣（３．０６ｇ）をアセトン（１００ｍｌ）−水（５０ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下に炭酸ナトリウム（２．０２ｇ）、クロロギ酸ベンジル（３．４３ｍｌ）を順次加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和食塩水に分配した。分離した有機層を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）により精製した。目的物分画を減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（４．９０ｇ、８８％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：２７８［Ｍ−Ｈ］−．【０１７１】
（参考例Ｈ−２）  ベンジル  ［４−（４−クロロピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート
ベンジル  （２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）カルバメート（４．９０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解させた後、４，６−ジクロロピリミジン（２．６１ｇ）、炭酸カリウム（３．６３ｇ）を室温にて加えて２時間撹拌した。反応液に水（９０ｍｌ）を加えて結晶を沈降させた。結晶をろ取し、水（３０ｍｌ、６回）で洗浄した。６０℃にて２日間温風乾燥することにより、表記化合物（６．１０８ｇ、８９％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．２５（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ−Ｈ］−．【０１７２】
（参考例Ｈ−３）  ベンジル  ［４−（４−アミノピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート
ベンジル  ［４−（４−クロロピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート（３．９２ｇ）と２Ｍアンモニア−イソプロパノール（５０ｍｌ）を封管中、１２０℃にて２日間加熱した。反応液を室温まで冷却した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと１０％重硫酸カリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）により精製した。目的物分画を減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（５６１ｍｇ、１５％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．９４（２Ｈ，ｂｒ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１７３】
（参考例Ｈ−４）  ベンジル  ［４−（４−アジドピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート
ベンジル  ［４−（４−クロロピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート（１．９６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させた。アジ化ナトリウム（６５０ｍｇ）を加えて６０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）により精製した。目的物分画を減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（６８５ｍｇ、３４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．２４（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．０Ｈｚ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．【０１７４】
（参考例Ｈ−５）  ４−アミノ−６−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン【０１７５】
製造法−１
窒素気流下に４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノール（２．１５ｇ）をジメチルスルホキシド（１２．５ｍｌ）に溶解させた。室温にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１．６６ｇ）を加えて５分間撹拌した。これに４−アミノ−６−クロロピリミジン（１．５５ｇ）を加えた後、窒素気流下、１００℃で１８．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と１N水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に分配した。有機層を２N水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、３回）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）により精製した。目的物分画を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（２７１ｍｇ、９．５％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．７６（２Ｈ，ｂｒ），４．９７（２Ｈ，ｂｒ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１７６】
製造法−２
ベンジル  ［４−（４−アミノピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート（５６１ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させた。１０％パラジウム炭素（３２１ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で４時間撹拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（３６０ｍｇ、定量的）を淡黄色粉末として得た。【０１７７】
製造法−３
ベンジル  ［４−（４−アジドピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート（６８４ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させた。１０％パラジウム炭素（３６６ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で５時間撹拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（３７３ｍｇ、９１％）を淡黄色粉末として得た。【０１７８】
（参考例Ｈ−６）  Ｎ−｛４−［（４−アミノピリミジン−６−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルアミノカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック  アシド（３７８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に室温にてトリエチルアミン（０．２３６ｍｌ）、ＨＡＴＵ（６４４ｍｇ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応液に４−アミノ−６−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン（２７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加えて６時間撹拌した。トリエチルアミン（０．０７９ｍｌ）、ＨＡＴＵ（２１５ｍｇ）を追加して一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、２回）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜１：４）により精製した。目的物分画を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して表記化合物（１９９ｍｇ、４０％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｂｒ），６．００（１Ｈ，ｓ），７．００−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１７９】
（実施例９７）  Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（４−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（４−アミノピリミジン−６−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．０８０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０７０ｍｌ）を順次滴下し、１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させた。３−ヒドロキシアゼチジン  塩酸塩（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５０ｍｌ）を室温にて加えて、６３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製した。目的物粗画分を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で再度精製した。目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を沈降させた。固体をろ取し、通気乾燥して白色粉末として目的物（５７．３ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１８０】
（実施例９９）  Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（４−アミノピリミジン−６−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．１８０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５０ｍｌ）を加え、５０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．４００ｍｌ）、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン  塩酸塩（２８０ｍｇ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１５．６ｍｇ、１２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１８１】
（実施例１００）  Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（４−アミノピリミジン−６−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．１８０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５０ｍｌ）を加え、５０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させた。１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（０．３３０ｍｌ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１９．５ｍｇ、１４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．６０−１．８０（８Ｈ，ｍ），２．２０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．００−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０［Ｍ＋Ｎａ］＋．【０１８２】
（実施例１０１）  Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（４−アミノピリミジン−６−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた後、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０７０ｍｌ）を順次滴下し、１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させた。１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（２５０ｍｇ）を室温にて加えて、２５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製した。目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を沈降させた。固体をろ取し、通気乾燥して白色粉末として目的物（９３．４ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．７２（９Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ）， ７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）:６５３［Ｍ＋Ｈ］＋．【０１８３】
上記実施例と同様の反応を行うことにより、他の化合物も合成した。上記実施例を含め合成した化合物の構造式を表１〜６に示す。【０１８４】
【表１】
2008102870.tif 000033
【０１８５】
【表２】
2008102870.tif 000034
【０１８６】
【表３】
2008102870.tif 000035
【０１８７】
【表４】
2008102870.tif 000036
【０１８８】
【表５】
2008102870.tif 000037
【０１８９】
【表６】
2008102870.tif 000038
【０１９０】
［薬理試験例］
本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体の生化学的活性および医薬としての作用効果（肝細胞増殖因子受容体阻害活性）は、以下の方法に従い評価した。
なお、以下の薬理試験例で使用される略号または用語の一覧を下記に示す。
＜略号一覧＞
ＨＧＦＲ（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、肝細胞増殖因子受容体）
ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ、デオキシリボ核酸）
ＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）
ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ、ウシ胎児血清）
ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ、リン酸緩衝生理食塩水）
Ｔｒｉｓ（Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ、トリス(緩衝液)）
ＰＭＳＦ（Ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ、フェニルメチルスルホニルフルオライド）
ＮＰ−４０（Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０、ノニデットＰ−４０）
ＥＧＴＡ（Ｏ，Ｏ−Ｂｉｓ（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−Ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ、グリコールエーテルジアミン四酢酸）
ＳＤＳ（Ｓｏｄｉｕｍ  Ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ、ドデシル硫酸ナトリウム）
ＢＳＡ（Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ  Ａｌｂｕｍｉｎ、牛血清アルブミン）
Ｈｅｐｅｓ（Ｎ−［２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ’−［２−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ］、ヘペス(緩衝液)）
ＡＴＰ（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ５’−Ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、アデノシン５’−三リン酸）
ＥＤＴＡ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ、エチレンジアミン四酢酸）
ＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、時間分解蛍光）
ＨＲＰ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ、ホースラディッシュ  ペルオキシダーゼ）
ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ  ａｓｓａｙ、酵素免疫抗体法）
ＨＧＦ（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ、肝細胞増殖因子）
ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’Ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ハンクス平衡塩）
ＭＴＴ（３−［４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２ｙｌ］−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ；Ｔｈｉａｚｏｌｙｌ  ｂｌｕｅ）
ＥＧＭ−２（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｅｄｉｕｍ−２）
ＦＩＳＨ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）
ＢＡＣ（Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ）
ｓｓＤＮＡ（ｓａｌｍｏｎ  ｓｐｅｒｍ  ＤＮＡ）
ＲＮａｓｅ（Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ）【０１９１】
薬理試験例１：ＨＧＦＲチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用
１．ＨＧＦＲチロシンキナーゼのクローニングおよび組換えバキュロウイルス溶液の調製
ＨＧＦＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｊ０２９５８）の細胞質ドメインは、リジン９７４から始まり、かつ終止コドンを含む１．３ｋｂのＤＮＡフラグメントであり、Ｐａｒｋら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４（１８）、６３７９−６３８３、１９８７）により記載されている。このＤＮＡフラグメントを、ｈｕｍａｎ  ｐｌａｃｅｎｔａｌ  ｃＤＮＡ  ｌｉｂｒａｒｙ（クロンテック社より購入）から、２種類のプライマー（配列番号１：５’−ＣＣＧＧＣＣＧＧＡＴＣＣＡＡＡＡＡＧＡＧＡＡＡＧＣＡＡＡＴＴＡＡＡ−３’および配列番号２：５’−ＴＴＡＡＴＴＣＴＧＣＡＧＣＴＡＴＧＡＴＧＴＣＴＣＣＣＡＧＡＡＧＧＡ−３’、インビトロジェン社より購入）によりＰＣＲ法（ＴａＫａＲａ  Ｅｘ  ＴａｑＴＭ  Ｋｉｔ、ＴａＫａＲａより購入）を用いて単離した。このＤＮＡフラグメントをバキュロウイルストランスプレースベクター（ｐＦａｓｔＢａｃＴＭ−ＨＴ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社より購入））にクローニングし、組み換え構築物を得た。これを昆虫細胞（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ９（Ｓｆ９））にトランスフェクトし、ＨＧＦＲ組み換えバキュロウイルス溶液を調製した（組み換えバキュロウイルスの調製は、標準テキスト（Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社）に見出される）。【０１９２】
２．ＨＧＦＲチロシンキナーゼの発現および精製
２％ＦＢＳを含むＳＦ−９００ＩＩ培地（インビトロジェン社より購入）に懸濁したＳｆ９細胞（３ｘ１０８個）に、上述したＨＧＦＲ組み換えバキュロウイルス溶液（４ｍｌ）を加えて、２７℃で４８時間振蕩培養した。このＨＧＦＲ組み換えバキュロウイルス感染細胞を４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を８０ｍｌの氷冷したＰＢＳに懸濁し、４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を４０ｍｌの氷冷したＬｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０）に懸濁した。この懸濁液を４℃にて１２０００ｒｐｍで３０分間遠心して、上清を得た。
この上清を３０ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ａ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、５００ｍＭ  ＫＣｌ、２０ｍＭ  イミダゾール、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）で平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロースカラム（３ｍｌ、キアゲン社より購入）に加えた。このカラムを３０ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ａ、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ｂ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１Ｍ  ＫＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ａで順次洗浄した。次いで、これに、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ  Ｃ（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１００ｍＭ  イミダゾール、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）を加えて溶出液を得た。この溶出液を透析膜（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社より購入）に入れ、１リットルの透析バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１ｍＭ  ジチオスレイトール、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ）で４℃にて一晩中透析した後、使用するまで−８０℃に保存した。透析後の溶出液の一部をＳＤＳ電気泳動に供し、クマジーブリリアントブルー染色において分子量約６０ｋＤａに検出されるリコンビナント蛋白質（Ｈｉｓ６−ＨＧＦＲ、Ｎ末にヒスチジン６個を融合させたＨＧＦＲの細胞質ドメイン）を、ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社より購入）を標準物質として蛋白を定量した。【０１９３】
３．ＨＧＦＲチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
９６ウェル丸底プレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６３３２０）の各ウェルに、１０μｌのキナーゼ反応液（２００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、８０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１６ｍＭ  ＭｎＣｌ２、２ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４）、２５０ｎｇのビオチン結合ポリ（Ｇｌｕ４：Ｔｙｒ１）（ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）、日本シェーリング社より購入）（蒸留水で１５倍希釈したものを６μｌ）、３０ｎｇのＨｉｓ６−ＨＧＦＲ（０．４％ＢＳＡ溶液で６０倍希釈したものを１０μｌ）およびジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質（０．１％  ＢＳＡで１００倍希釈したものを４μｌ）を加えて、全量を３０μｌにした。そこに、蒸留水で希釈した４μＭ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社より購入）を１０μｌ加えて、３０℃で１０分間インキュベーションした後、１０μｌの５００ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）（和光純薬工業より購入）を加えてキナーゼ反応溶液を得た。
チロシンリン酸化ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）の検出は、Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ）法を用いた（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６９、９４−１０４、１９９９）。すなわち、２０μｌの上記キナーゼ反応溶液および３０μｌの希釈溶液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１％ＢＳＡ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ）を９６ウェル黒色ハーフプレート（ＣＯＳＴＡＲ社より購入、製品番号３６９４）の各ウェルに加えた。各ウェルにユーロピウムクリプテートをラベルした抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ（Ｋ）−ＰＹ２０、日本シェーリング社より購入）７．５ｎｇ（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．５Ｍ  ＫＦ、０．１％  ＢＳＡで２５０倍希釈したものを２５μｌ）およびＸＬ６６５をラベルしたストレプトアビジン（ＸＬ６６５−ＳＡ、日本シェーリング社より購入）２５０ｎｇ（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．５Ｍ  ＫＦ、０．１％  ＢＳＡで６２．５倍希釈したものを２５μｌ）を加えて、直ちにディスカバリーＨＴＲＦマイクロプレートアナライザー（パッカード社製）で、各ウェルの励起波長３３７ｎｍで照射した時の６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光強度を測定した。Ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）のチロシンリン酸化率は、日本シェーリング社のＨＴＲＦ標準実験法テキストに記載されているｄｅｌｔａＦ％値を用いて算出した。すなわち、被験物質を加えずＨｉｓ６−ＨＧＦＲを加えたウェルのｄｅｌｔａＦ％値を１００％、被験物質およびＨｉｓ６−ＨＧＦＲを加えていないウェルのｄｅｌｔａＦ％値を０％として、被験物質を加えた各ウェルのｄｅｌｔａＦ％値の比率（％）を求めた。この比率（％）によりＨＧＦＲキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算出し、表７に示した。【０１９４】
【表７】
2008102870.tif 000039
【０１９５】
薬理試験例２：癌細胞株のＨＧＦＲリン酸化およびＨＧＦＲ発現解析
１．細胞抽出液の調製
ＭＫＮ−４５（ヒト胃癌細胞）はＪＣＲＢ、ＭＫＮ−７４（ヒト胃癌細胞）は免疫生物研究所、ＳＮＵ−１（ヒト胃癌細胞）およびＳＮＵ−５（ヒト胃癌細胞）はＡＴＣＣから購入した。ＥＢＣ−１（ヒト肺癌細胞）はヒューマンサイエンス財団、Ａ５４９（ヒト肺癌細胞）は大日本製薬から購入した。
それぞれの細胞を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社より購入）を加えたフラスコ（ＦＡＬＣＯＮ社より購入、製品番号３５３１３６）で、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で培養した。細胞がｓｕｂｃｏｎｆｌｕｅｎｔの状態になった時に、各フラスコから上清を取り除き、各フラスコをＰＢＳで２回洗浄し、そこへ可溶化緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌ  Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、５０μｇ／ｍｌ  Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、１μｇ／ｍｌ  Ｐｅｐｓｔａｔｉｎ  Ａ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４）を１ｍｌ加えた。この溶液を含む細胞をスクレイパーで回収し、４℃、１５分、１５，０００ｒｐｍにて処理し、上清にＳＤＳ  ｂｕｆｆｅｒを加えた後に９４℃、５分処理を行なうことで、タンパク質を可溶化させ、それを細胞抽出液として２μｇ／μｌに調製した。【０１９６】
２．電気泳動およびウェスタンブロッティング
前記細胞抽出液１０μｇ／５μｌを４−２０％  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ  ｇｅｌ（第一化学薬品株式会社より購入）で電気泳動を行なった。泳動後、常法に従い、ＰＶＤＦ膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ｐｈａｒｍａｃｉａ  ｂｉｏｔｅｃｈ社より購入）にトランスファーした。そして、トランスファーしたメンブレンについて、一次抗体として抗リン酸化ｃ−Ｍｅｔ抗体（Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｍｅｔ（Ｔｙｒ１２３４／１２３５）Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社より購入、製品番号３１２６）、抗リン酸化ｃ−Ｍｅｔ抗体（Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｍｅｔ（Ｔｙｒ１３４９）Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社より購入、製品番号３１２１）、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体（Ｍｅｔ（Ｃ−１２）、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ社より購入、製品番号ｓｃ−１０）または抗β−アクチン抗体（ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ  ＡＮＴＩ−β−ＡＣＴＩＮ  ＣＬＯＮＥ  ＡＣ−１５、Ｓｉｇｍａ社より購入，製品番号Ａ−５４４１）、二次抗体としてｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ標識抗ウサギＩｇＧ抗体（ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ、ＨＲＰ−ｌｉｎｋｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社より購入、製品番号７０７４）またはｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ標識抗マウスＩｇＧ抗体（ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ、ＨＲＰ−ｌｉｎｋｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社より購入、製品番号７０７６）を用いてイムノブロットを行なった。メンブレンを洗浄後、Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ（ＰＩＥＲＣＥ社より購入）で発色させた。
各細胞株のＨＧＦＲ自己リン酸化およびＨＧＦＲのウェスタンブロッティング結果を図１に示した。図１から明らかなように、ＭＫＮ−４５、ＳＮＵ−５及びＥＢＣ−１では、ＨＧＦＲが強く発現しており、ＨＧＦＲのリン酸化も認められた。一方、ＭＫＮ−７４，ＳＮＵ−１及びＡ５４９ではＨＧＦＲは弱く発現しており、ＨＧＦＲのリン酸化は認められなかった。【０１９７】
薬理試験例３：癌細胞株のＦＩＳＨ法によるＨＧＦＲ遺伝子増幅解析
１．プローブの作成
ＨＳ  ＢＡＣ  ＣＬＯＮＥ−ＣＩＴＢ  ＬＩＢ  Ｃｌｏｎｅ  ＩＤ  １３Ｎ１２はインビトロジェン社より購入した（製品番号９６０１２）。プラスミドの精製はＨｉＳｐｅｅｄ  Ｐｌａｓｍｉｄ  Ｍａｘｉ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ  ＧｍｂＨから購入、製品番号１２６６２）のプロトコールに従って行った。プラスミドを制限酵素Ｎｏｔ１により切断し、０．７％アガロースゲルで電気泳動をおこなった。０．５％エチジウムブロマイド溶液に電気泳動をおこなったアガロースゲルを浸した。トランスイルミネーターを用いて、ＣＴＢ−１３Ｎ１２断片をゲルより切り出した。アガロースゲルからの抽出はＱＩＡＥＸ  ＩＩ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ  ＧｍｂＨから購入、製品番号２００２１）のプロトコールに従って行った。１３Ｎ１２断片はＤＩＧ−ＮＩＣＫ  ＴＲＡＮＳＬＡＴＩＯＮ  ＭＩＸ（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅから購入、製品番号１７４５８１６）のプロトコールに従いＤＩＧ標識を行った。ＤＩＧ標識したサンプルにｓｓＤＮＡ（インビトロジェンから購入、製品番号１５６３２０１１）およびＨＵＭＡＮ  ＣＯＴ−１  ＤＮＡ（インビトロジェンから購入、製品番号１５２７９−０１１）を加えた。エタノール沈殿させ風乾させたサンプルをｍＲＮＡ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  （ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎから購入、製品番号Ｓ３３０４）に溶解した。これをＨＧＦＲのプローブとして用いた。【０１９８】
２．細胞塗抹標本の作製
細胞２ｘ１０６個を、ディッシュ（ＦＡＬＣＯＮから購入、製品番号３５３００４）に撒いて一晩３７℃、ＣＯ２インキュベーターで、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社より購入）で培養した。デメコルシン溶液(和光純薬から購入、製品番号０４５−１８７６１)を終濃度０．１μｇ／ｍＬになるように加え、さらに８時間培養した。上清を除き、ＰＢＳで洗浄し、０．０５％ＴＲＹＰＳＩＮ−ＥＤＴＡを加えて細胞を剥がし、培地を加え、良く懸濁した。細胞懸濁液を遠心し、上清を除去し、細胞沈殿をＰＢＳで再懸濁し、遠心処理を行い、上清を除去した。細胞沈殿を０．００５Ｍ  塩化カリウム溶液１０ｍＬで懸濁し、室温で２０分間静置した。カレノア固定液（メタノール：酢酸＝３：１で混合）を２ｍＬ加え、遠心処理を行い、上清を除去した。細胞沈殿をカレノア固定液１０ｍＬで懸濁し、室温で３０分間静置した。遠心処理を行い、上清を除去した。細胞沈殿をカレノア固定液１０ｍＬで２回洗浄した。細胞沈殿を０．２ｍＬのカレノア固定液で懸濁し、０．１ｍＬの細胞懸濁液をスライドガラス（ＭＡＴＳＵＮＡＭＩから購入、製品番号Ｓ９４１１）に滴下し、室温で一晩乾燥させた。これを細胞塗抹標本として用いた。【０１９９】
３．ＦＩＳＨ法によるＨＧＦＲ遺伝子増幅の解析
細胞塗抹標本を６０℃のヒートブロックに２時間のせ、乾燥させた。２ｘＳＳＣ溶液にＲＮａｓｅＡ（ナカライテスクから購入、製品番号３０１４１−１４）を終濃度１００μｇ／ｍＬになるように加え３７℃に保温した。標本をこの溶液に浸し、３７℃で１時間反応させた。標本を２ｘＳＳＣで３分間ずつ３回洗浄した。さらに７０％エタノール、８５％エタノール、１００％エタノールの順番で脱水操作を行い、標本を乾燥させた。１０ｍＭ  塩酸溶液に終濃度０．０１％（ｗ／ｖ）になるようにペプシンを溶解し、３７℃で保温した。この溶液に標本を浸し、３７℃で１０分間反応させた。標本を３分間ＰＢＳ溶液で２回洗浄し、１％パラホルムアルデヒドを混合したＰＢＳ溶液で１０分間反応させ、標本を３分間ＰＢＳ溶液で２回洗浄した。この標本を７０％エタノール、８５％エタノール、１００％エタノールの順番で脱水操作を行い、乾燥させた。乾燥させた標本にＨＧＦＲのプローブを３μＬ、およびＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ７  ａｌｐｈａｓａｔｅｌｌｉｔｅ  ｐｒｏｂｅ（Ｑｂｉｏｇｅｎｅ社から購入、製品番号ＰＳＡＴ０００７−Ｒ５）を２μＬのせ、１８ｍｍｘ１８ｍｍのカバーガラスで封入し、ラバーセメントでカバーガラス周囲を覆い、カバーガラスを固定した。８０℃に保温したヒートブロックに標本をのせ、５分間熱処理を行った。標本を湿潤箱に入れ、３７℃で１６時間インキュベートした。サンプルを取り出し、ラバーセメントを剥がした。５０％ホルムアミド／２ｘＳＳＣ溶液に４５℃で５分間、溶液を変えながら３回洗浄した。標本をさらに２ｘＳＳＣ溶液で３回洗浄し、標本をＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｈａｎｃｅｒ  Ｓｅｔ  ｆｏｒ  ＤＩＧ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅから購入、製品番号１１７６８５０６９１０）のプロトコールに従ってＨＧＦＲのプローブの蛍光標識を行った。ＤＡＰＩで核染色を行い、１８ｍｍｘ１８ｍｍのカバーガラスで封入した。サンプルはＡｘｉｏｖｅｒｔ２００Ｍ正立顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ）を用いて検鏡した。
各細胞のＦＩＳＨ法によるＨＧＦＲ遺伝子増幅を検討した蛍光染色像を図２及び３に示した。青色は核を、緑色はＨＧＦＲを、赤色はＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ７  ａｌｐｈａｓａｔｅｌｌｉｔｅを表す。図２から明らかなように、ＭＫＮ−４５、ＳＮＵ−５及びＥＢＣ−１では、Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ７  ａｌｐｈａｓａｔｅｌｌｉｔｅの蛍光よりもＨＧＦＲの蛍光が多く観察され、ＨＧＦＲ遺伝子は増幅している。一方、図３から明らかなように、ＭＫＮ−７４、ＳＮＵ−１及びＡ５４９ではＣｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  ７  ａｌｐｈａｓａｔｅｌｌｉｔｅの蛍光とＨＧＦＲの蛍光とがほぼ等しく観察され、ＨＧＦＲ遺伝子は増幅していない。【０２００】
薬理試験例４：ＭＫＮ−４５細胞を用いたＨＧＦＲ自己リン酸化阻害作用
１．細胞抽出液の調製
ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社より購入）に懸濁した。その細胞懸濁液（３．３×１０４個／ｍｌ）を細胞培養用６ウェルプレート（ＦＡＬＣＯＮ社より購入、製品番号３５３０４６）に３ｍｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で７２時間培養した。培養後、各ウェルから上清を取り除き、１．８ｍｌの１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を加えた。そこに、ジメチルスルホキシドに溶解させた被検物質（１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で希釈）を０．２ｍｌ加えて、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で２時間培養した。各ウェルから上清を取り除き、各ウェルをＰＢＳ  ２ｍｌで２回洗浄し、そこへ可溶化緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌ  Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、５０μｇ／ｍｌ  Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、１μｇ／ｍｌ  Ｐｅｐｓｔａｔｉｎ  Ａ、１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４）を０．２ｍｌ加えた。この溶液を含む細胞をスクレイパーで回収し、４℃、１５分、１５，０００ｒｐｍにて処理し、上清をＳＤＳ  ｂｕｆｆｅｒを加えた後に９４℃、５分処理を行なうことで、タンパク質を可溶化させ、それを細胞抽出液として５μｇ／１０μｌに調製した。【０２０１】
２．電気泳動およびウェスタンブロッティング
前記細胞抽出液５μｇ／１０μｌを４−２０％  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ  ｇｅｌ（第一化学薬品株式会社より購入）で電気泳動を行なった。泳動後、常法に従い、ＰＶＤＦ膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ｐｈａｒｍａｃｉａ  ｂｉｏｔｅｃ社より購入）にトランスファーした。そして、トランスファーしたメンブレンについて、一次抗体として抗リン酸化ｃ−Ｍｅｔ抗体（Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｍｅｔ（Ｔｙｒ１２３４／１２３５）Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社より購入、製品番号３１２６）、抗リン酸化ｃ−Ｍｅｔ抗体（Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｍｅｔ（Ｔｙｒ１３４９）Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社より購入、製品番号３１２１）または抗ｃ−Ｍｅｔ抗体（Ｍｅｔ（Ｃ−１２）、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ社より購入、製品番号ｓｃ−１０）を、二次抗体としてｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ標識抗ウサギＩｇＧ抗体（ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ  ＩｇＧ、ＨＲＰ−ｌｉｎｋｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社より購入、製品番号７０７４）を用いてイムノブロットを行なった。メンブレンを洗浄後、Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ（ＰＩＥＲＣＥ社より購入）で発色させた。
被検物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの濃度におけるＨＧＦＲ自己リン酸化およびＨＧＦＲのウェスタンブロッティング結果を図４〜６に示した。図４〜６から明らかなように、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は、ＨＧＦＲの自己リン酸化を濃度依存的に阻害することが分かる。【０２０２】
薬理試験例５：ヒト癌細胞に対する増殖阻害作用
６種類のヒト癌細胞を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社より購入）にそれぞれ懸濁した。その細胞懸濁液（ＭＫＮ−４５：１．５×１０４個／ｍｌ、ＳＮＵ−５：５×１０４個／ｍｌ、ＥＢＣ−１：３×１０４個／ｍｌ、ＭＫＮ−７４：２．５×１０４個／ｍｌ、ＳＮＵ−１：２．５×１０４個／ｍｌ、Ａ５４９：１．５×１０４個／ｍｌ）を細胞培養用９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６７００８）にそれぞれ０．１ｍｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。培養後、各ウェルに１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した被検物質を０．１ｍｌ加えて、更に５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。培養後、各ウェルにＣｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８（ＤＯＪＩＮＤＯ社より購入、製品番号３４３−０７６２３）を１０μｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で、０．５から３時間インキュベーションした。インキュベーション後、測定波長を４５０ｎｍ、対照波長を６６０ｎｍとして、各ウェルの吸光度をプレートリーダーＭＴＰ−５００（コロナ電気社製）を用いて測定した。被検物質を加えていないウェルの吸光度に対する被検物質を加えた各ウェルの吸光度の比率（％）を求め、この比率から細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求め、表８に示した。【０２０３】
【表８】
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【０２０４】
この表から明らかなように、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は、ＨＧＦＲが増幅していない癌細胞に比べてＨＧＦＲが増幅している癌細胞に対してより効果的にその細胞増殖を抑制する。【０２０５】
薬理試験例６：ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）に対する腫瘍増殖阻害作用
ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）を、ＨＢＳＳ（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社より購入）に懸濁した。その細胞懸濁液（５×１０７個／ｍｌ）を７週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ（ｎｕ／ｎｕ）マウスの右脇腹皮下部に０．１ｍｌの容量で移植した。マウスのＭＫＮ−４５細胞移植部の腫瘍体積が１００−２００ｍｍ３になった時点で、各群の腫瘍体積の平均が均一になるようにマウスの群分けを行い、０．５％メチルセルロース、塩酸−ブドウ糖混合溶液（０．１Ｎ塩酸：５％ブドウ糖溶液＝１：９）、またはジメチルスルホキシド―Ｔｗｅｅｎ―ブドウ糖混合溶液（ジメチルスルホキシド：Ｔｗｅｅｎ８０：５％ブドウ糖溶液（被験物質と等モルの塩酸を含んでいる）＝７：１３：８０）に懸濁した被験物質を１日２回連日マウスに経口投与した。被験物質の投与を開始してから５日目に腫瘍体積を測定した。腫瘍体積はノギスで腫瘍の長径と短径を計測し、１／２×（長径×短径×短径）で計算した。なお、コントロール群（溶媒投与群）は１群１０匹、被験物質投与群は１群５匹で行った。コントロール群の腫瘍体積に対する被験物質投与群の腫瘍体積の割合を被験物質の腫瘍増殖率（％）とし、表９に示した。【０２０６】
【表９】
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【０２０７】
この表から明らかなように、本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は、ＨＧＦＲが増幅している腫瘍の増殖をｉｎ  ｖｉｖｏで阻害する。
【産業上の利用可能性】
【０２０８】
本発明に係るピリジン誘導体またはピリミジン誘導体は抗腫瘍剤、特にＨＧＦＲ遺伝子が増幅しており腫瘍に対する抗腫瘍剤として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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