【手続補正書】
【提出日】平成15年8月5日(2003.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造（Ｉ）の化合物。
【化１】
2004525888.tif 000001
前記式（Ｉ）中：
ｍは、０、１、２、３または４であって；
ｎは、０、１、２、３、４または５であって；
Ａは、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基のいずれかであって、環を形成し、さらに非置換か、またはヒドロキシル基で置換することができ、アルキル基若しくはアラルキル基、または−ＣＨ2−Ｏ−基、−ＣＨ2−Ｓ−基、−ＣＨ2−ＳＯ−基、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−基、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−基、−ＣＨ2−ＳＯ−ＣＨ2−基からなる群の一つでエーテル化されていてもよく；
Ｂは、単結合か、または下記式であって
【化２】
2004525888.tif 000002
前記式中：
Ｒ5は、１〜４つの炭素原子、好ましくは１または２つの炭素原子、特に好ましくは１つの炭素原子を含むアルキル基であって、それは、１つまたはそれ以上の同一か若しくは異なるハロゲン原子、または下記式の基で置換されていてもよい
【化３】
2004525888.tif 000003
Ｄは、下記式の基を示し
【化４】
2004525888.tif 000004
前記式中：
ａは、０または１であって、ｂは、０、１または２であって、Ｒ6およびＲ8は、独立して、芳香族環または飽和６員環から選択される二価の基であって、炭素原子に加えてヘテロ原子を含んでいてもよく、１つまたはそれ以上の同一かまたは異なるアルキル置換基を含んでいてもよく、さらに、ａが、０であって、Ｒ7が、水素原子または−ＮＨ2であれば、Ｒ6は、−ＮＨ−であってもよく；
Ｒ1は、水素原子またはアリールスルホニル基、アラルキルスルホニル基、シクロアルキルメチルスルホニル基、シクロアルキルエチルスルホニル基またはアルキルスルホニル基であって、そのアリールの部分が、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基から独立して選択される置換基を、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ含んでいるか、または別のアリール基と結合していてもよい；
さらに：
Ｒ2は、−（ＣＨ2）p−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）q−Ｘ基、−（ＣＨ2）r−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）s−Ｖ−Ｘ基または−（ＣＨ2）r−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ2）s−Ｖ−Ｘ基であって、
前記式中：
ｐが、１〜５の整数であって、ｑが、２〜５の整数であり；
ｒが、２〜５の整数であって、ｓが、１〜５の整数であり；
Ｖが、単結合か、または−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）c−基であって、ｃが、２〜５の整数であり；さらに
Ｘが、−［Ｏ−（ＣＨ2）d］e−ＯＺ基または−［Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2］e−ＯＺ基の構造をもつオリゴ若しくはポリアルキレングリコールであるか、または
【化５】
2004525888.tif 000005
の構造をもつ環であって、ここで、ｄが、２〜６の整数であって、ｅが、３〜１０００の整数であって、Ｚが、水素原子またはアルキル基であるか、もしくはＸ基の自由原子価と結合している阻害剤構造全体の繰り返しであって、ｆが、２〜６の整数であって、ｇが、３〜１０の整数である；
Ｒ3は、フェニル基またはシクロヘキシル基であって、それらは、１〜５つの同一か、または異なる置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシル基から独立に選択され、
Ｒ4は、水素原子、フェニル基またはシクロヘキシル基であって、それらは１〜５つの同一か、または異なる置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシル基から選択され、
ｍは、０、１、２、３または４であって
Ｄ−配置は、＊が記されている炭素原子に存在している；
または
Ｒ2は、水素原子であって
Ｒ3は、−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）q−Ｘ基、−ＣＯ−Ｗ1−Ｗ2−（ＣＨ2）q−Ｘ基、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ2）s−Ｖ−Ｘ基、−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−（ＣＨ2）s−Ｖ−Ｘ基、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）t−Ｘ基または−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｘ基であり、
ここで、ｑ、ｓ、ＸおよびＶは、上記のとおりであって、ｔは、２〜５の整数であって、前記Ｗ1基は、−Ｏ−基または−ＮＨ−基であって、Ｗ2基は、単結合か、または−（ＣＨ2）v−Ｐｈ−（ＣＨ2）v'−ａｍｉｄｅ−の構造を有し、
前記式中：
ｖおよびｖ’は、独立して、０、１または２であって、Ｐｈは、１，２−置換、１，３−置換または１，４−置換のフェニル基を示し、ａｍｉｄｅは、−ＨＮ−（Ｏ）Ｃ−基または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基を示す
さらに、Ｒ4は、水素原子であって、
ｍは、１、２、３、４または５であって
Ｌ−配置が、＊が記されている炭素原子に存在している。
【請求項２】
Ｂが、下記構造の１つである請求項１記載の化合物。
【化６】
2004525888.tif 000006
【請求項３】
Ｄが、下記構造の１つである請求項１または２記載の化合物。
【化７】
2004525888.tif 000007
【請求項４】
Ｘが、下記式の環状構造をもち、ｆおよびｇが、請求項１記載に定義したとおりである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【化８】
2004525888.tif 000008
【請求項５】
下記式（Ｉａ）〜（Ｉｈ）のいずれか１つを含む請求項１記載の化合物。
【化９】
2004525888.tif 000009
【化１０】
2004525888.tif 000010
【化１１】
2004525888.tif 000011
【化１２】
2004525888.tif 000012
【化１３】
2004525888.tif 000013
【化１４】
2004525888.tif 000014
【化１５】
2004525888.tif 000015
【化１６】
2004525888.tif 000016
式中：
Ｒ1は、4-methoxy-phenylsulfonyl基、4-methoxy-3-chloro-phenylsulfonyl基、4-methoxy-3-methyl-phenylsulfonyl基または4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl基であって、
Ｑは、ｓ’が、０、１、２、３、または４である−（ＣＨ2）ｓ’−基、−Ｏ−ＣＨ2−基または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ2基であって、
さらに
ＰＥＧは、ｉが、３〜１０００である式−［Ｏ−Ｃ2Ｈ4］i−のポリエチレングリコール構造であって、
ｈは、１、２、３または４を示し
および、Ｒ10は、
【化１７】
2004525888.tif 000017
である。
【請求項６】
トロンビン阻害剤の腎排出促進方法であって、前記阻害剤が、オリゴまたはポリアルキレングリコール接合体に組み込まれていて、−［Ｏ−（ＣＨ2）d］e−ＯＺ基、−［Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2］e−ＯＺ基または下記構造のいずれか１つと、前記阻害剤との間の共有結合を含むことを特徴とする方法。
【化１８】
2004525888.tif 000018
（式中、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびＺは、請求項１に定義したとおりである）。
【請求項７】
前記細胞外液中へのトロンビン阻害剤の溶解促進方法であって、前記阻害剤が、オリゴまたはポリアルキレングリコール接合体に組み込まれていて、−［Ｏ−（ＣＨ2）d］e−ＯＺ基、−［Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2］e−ＯＺ基または下記構造のいずれか１つと、前記阻害剤との間の共有結合を含むことを特徴とする方法。
【化１９】
2004525888.tif 000019
式中、ｄ、ｅ、ｆ、ｇおよびＺは、請求項１に定義したとおりである。
【請求項８】
トロンビン合併症の治療または予防用活性成分として、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を使用する方法であって、前記化合物が、主に腎臓で排出される方法。
【請求項９】
表面を覆うための請求項１〜５のいずれかに記載の化合物の使用方法。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物と表面とを接触させることを含む、表面を修飾する方法。
【請求項１１】
下記構造の化合物。
【化２０】
2004525888.tif 000020
構造中：
Ｒ1は、4-methoxy-phenylsulfonyl基、4-methoxy-3-chloro-phenylsulfonyl基、4-methoxy-3-methyl-phenylsulfonyl基または4-methoxy-2,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl基を示し、Ｒ10は、
【化２１】
2004525888.tif 000021
である。
【請求項１２】
以下の構造の化合物。
【化２２】
2004525888.tif 000022
構造中：
Ｒ1は、4-methoxy-phenylsulfonyl基、4-methoxy-3-chloro-phenylsulfonyl基、4-methoxy-3-methyl-phenylsulfonyl基または4-methoxy-1,3,6-trimethyl-phenylsulfonyl基を示し、および
Ｒ9は、−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＯＲ11基、−（ＣＨ2）j−Ｒ12基または−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ11基のいずれか１つを示し、ここで、Ｒ11が、水素原子、またはＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ7−Ｃ13アラルキル基またはＣ6−Ｃ12アリール基であって、ハロゲン原子、直鎖または分枝鎖のアルキル基、カルボキシル基、シアノ基、カルボキシアルキル基またはアミノアルキル基で置換されていてもよく、Ｒ12は、ＮＨ2基、ＯＨ基またはＳＨ基のいずれか１つであって、ｊは、１、２、３または４であって、
Ｒ10は、
【化２３】
2004525888.tif 000023
であって、
さらにＬ−配置が、＊が記されている炭素原子に存在している。
【請求項１３】
Ｒ11が、置換されているか、非置換のメチル基若しくはエチル基、または置換されているか、非置換のベンジル基である請求項１２記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【化２４】
2004525888.tif 000024
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
【化２５】
2004525888.tif 000025
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
【化２６】
2004525888.tif 000026
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
【化２７】
2004525888.tif 000027
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
【化２８】
2004525888.tif 000028
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
【化２９】
2004525888.tif 000029
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
【化３０】
2004525888.tif 000030
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
【化３１】
2004525888.tif 000031
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
【化３２】
2004525888.tif 000032
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
【化３３】
2004525888.tif 000033
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
【化３４】
2004525888.tif 000034
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
【化３５】
2004525888.tif 000035
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
【化３６】
2004525888.tif 000036
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
【化３７】
2004525888.tif 000037
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
【化３８】
2004525888.tif 000038
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
【化３９】
2004525888.tif 000039
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
【化４０】
2004525888.tif 000040
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
【化４１】
2004525888.tif 000041
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
【化４２】
2004525888.tif 000042
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
【化４３】
2004525888.tif 000043
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
【化４４】
2004525888.tif 000044
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
【化４５】
2004525888.tif 000045
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
【化４６】
2004525888.tif 000046
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
【化４７】
2004525888.tif 000047
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
【化４８】
2004525888.tif 000048
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
【化４９】
2004525888.tif 000049
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
【化５０】
2004525888.tif 000050
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
【化５１】
2004525888.tif 000051