(57)【要約】  本発明は、医薬として有用である光学活性なフタラジノン誘導体［１］又はその医薬上許容される塩の重要な製造中間体を提供することにある。また、本発明は、該製造中間体を用いた光学活性なカルボン酸［２］の製法、及び該製法を用いたフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩の製法を提供することにある。  本発明として、例えば下記（１）〜（４）を挙げることができる。（１）シス−（＋）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸と（＋）−α−メチルベンジルアミンとからなる塩の水和物（２）水和物が１水和物である、上記（１）の水和物（３）シス−（−）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸と（−）−α−メチルベンジルアミンとからなる塩の水和物（４）水和物が１水和物である、上記（３）の水和物【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シス−（＋）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸と（＋）−α−メチルベンジルアミンとからなる塩（以下、請求の範囲において「（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩」という。）の水和物。
【請求項２】
水和物が１水和物である、請求項１記載の水和物。
【請求項３】
水和物が、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも１２．９度、１９．２度、及び２０．５度の回折角にピークを示す結晶である、請求項１又は２記載の水和物。
【請求項４】
さらに１４．７度、１８．５度、２０．０度、及び２０．９度の回折角にピークを示す結晶である、請求項３記載の水和物。
【請求項５】
シス−（−）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸と（−）−α−メチルベンジルアミンとからなる塩（以下、特許請求の範囲において「（−）カルボン酸・（−）アミン塩」という。）の水和物。
【請求項６】
水和物が１水和物である、請求項５記載の水和物。
【請求項７】
水和物が、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、少なくとも１２．９度、１９．２度、及び２０．５度の回折角にピークを示す結晶である、請求項５又は６記載の水和物。
【請求項８】
さらに１４．７度、１８．５度、２０．０度、及び２０．９度の回折角にピークを示す結晶である、請求項７記載の水和物。
【請求項９】
水を含有する溶媒中で、シス−（±）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸と（＋）−α−メチルベンジルアミンとを作用させることにより、（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物を析出させ、その析出物を取得することを特徴とする、（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物の製法。
【請求項１０】
（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物からシス−（＋）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸を分離することを特徴とする、シス−（＋）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸又はその塩の製法。
【請求項１１】
下記の工程１〜３を含む、次の一般式［１］で表されるフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩の製法。
【化７】
2008111631.tif 000009
一般式［１］中：
４ａ、８ａの不斉炭素原子に結合する水素原子の相対配置はシス配置であり、かかる２つの不斉炭素原子の立体配置は、いずれか一方がＲ配置で、他方がＳ配置である。
Ｙは、フェニレン又は環構成原子数が６であって環構成原子として窒素原子を１個又は２個有する二価の芳香族複素環基を表す。
Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンを表す。
Ｒ３は、環構成原子数が５〜１０であって、環構成原子として窒素原子を少なくとも１個有し、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜３個有していてもよい、１〜３環性の飽和又は不飽和の環状アミノ基を表す。かかる環状アミノ基は、Ｒ３１、Ｒ３２で置換されていてもよく、環構成原子である窒素原子がオキシドを形成していてもよい。
Ｒ３１、Ｒ３２は、同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン若しくはオキソを表すか、又は、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシを表す。
工程１：水を含有する溶媒中で、シス−（±）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸と（＋）−α−メチルベンジルアミンとを作用させることにより、（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物を析出させ、その析出物を取得する工程、
工程２：（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物からシス−（＋）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸を分離する工程、
工程３：前記フタラジノン誘導体［１］又はその医薬上許容される塩を製造する過程の製造中間体として、上記工程２で得られるシス−（＋）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸又はその塩を用いる工程。
【請求項１２】
水を含有する溶媒中で、シス−（±）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸と（−）−α−メチルベンジルアミンとを作用させることにより、（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物を析出させ、その析出物を取得することを特徴とする、（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物の製法。
【請求項１３】
（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物からシス−（−）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸を分離することを特徴とする、シス−（−）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸又はその塩の製法。
【請求項１４】
下記の工程１〜３を含む、次の一般式［１］で表されるフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩の製法。
【化８】
2008111631.tif 000010
一般式［１］中：
４ａ、８ａの不斉炭素原子に結合する水素原子の相対配置はシス配置であり、かかる２つの不斉炭素原子の立体配置は、いずれか一方がＲ配置で、他方がＳ配置である。
Ｙは、フェニレン又は環構成原子数が６であって環構成原子として窒素原子を１個又は２個有する二価の芳香族複素環基を表す。
Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンを表す。
Ｒ３は、環構成原子数が５〜１０であって、環構成原子として窒素原子を少なくとも１個有し、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜３個有していてもよい、１〜３環性の飽和又は不飽和の環状アミノ基を表す。かかる環状アミノ基は、Ｒ３１、Ｒ３２で置換されていてもよく、環構成原子である窒素原子がオキシドを形成していてもよい。
Ｒ３１、Ｒ３２は、同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン若しくはオキソを表すか、又は、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシを表す。
工程１：水を含有する溶媒中で、シス−（±）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸と（−）−α−メチルベンジルアミンとを作用させることにより、（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物を析出させ、その析出物を取得する工程、
工程２：（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物からシス−（−）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸を分離する工程、
工程３：前記フタラジノン誘導体［１］又はその医薬上許容される塩を製造する過程の製造中間体として、上記工程２で得られるシス−（−）−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸又はその塩を用いる工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用である光学活性な下記一般式［１］で表されるフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩（例えば、特許文献１参照。）の製造に有用な製造中間体に関するものである。
【化１】
2008111631.tif 000002
一般式［１］中：
４ａ、８ａの不斉炭素原子に結合する水素原子の相対配置はシス配置であり、かかる２つの不斉炭素原子の立体配置は、いずれか一方がＲ配置で、他方がＳ配置である。
Ｙは、フェニレン又は環構成原子数が６であって環構成原子として窒素原子を１個又は２個有する二価の芳香族複素環基を表す。
Ｚは、単結合、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレンを表す。
Ｒ３は、環構成原子数が５〜１０であって、環構成原子として窒素原子を少なくとも１個有し、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜３個有していてもよい、１〜３環性の飽和又は不飽和の環状アミノ基を表す。かかる環状アミノ基は、Ｒ３１、Ｒ３２で置換されていてもよく、環構成原子である窒素原子がオキシドを形成していてもよい。
Ｒ３１、Ｒ３２は、同一又は異なって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン若しくはオキソを表すか、又は、Ｒ３１とＲ３２が一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシを表す。
【背景技術】
【０００２】
上記フタラジノン誘導体［１］は、優れたＰＤＥ４阻害活性、ＴＮＦ−α産生抑制活性を有する化合物であるので、例えば、アトピ−性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アレルギ−性鼻炎、アレルギ−性結膜炎、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クロ−ン病、敗血症、トキシックショック症候群、腎炎、肝炎、循環不全、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、同種移植拒絶、変形性関節症、自己免疫性糖尿病、自己免疫性脳脊髄炎、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性呼吸器系疾患（ＣＯＰＤ）などの予防及び治療薬として有用である（例えば、特許文献１参照。）。【０００３】
該フタラジノン誘導体［１］は、シス−６−（３，４−ジメトキシベンゾイル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボン酸（以下、「カルボン酸［２］」という。）を原料として製造することができることが知られている（例えば、特許文献１、非特許文献１及び２参照。）。また、光学活性なカルボン酸［２］は、α−メチルベンジルアミンとのジアステレオマー塩（非水和物）を利用することにより製造することができることが知られている（例えば、非特許文献３。）。【０００４】
非特許文献３に記載されている、光学活性なカルボン酸［２］のジアステレオマー塩の製法は以下の通りである。
【化２】
2008111631.tif 000003
非特許文献３は、（±）−カルボン酸［２］と光学活性なα−メチルベンジルアミンとの塩にすることにより、いずれか一方のジアステレオマー塩を製造する方法を記載する。かかる方法は、（＋）−カルボン酸［２］を得るために（−）−α−メチルベンジルアミンを用い、（−）−カルボン酸［２］を得るために（＋）−α−メチルベンジルアミンを用いて得られるジアステレオマー塩（非水和物）の溶解度差を利用した光学分割法である。この方法から得られる、目的物である光学活性なカルボン酸［２］の光学純度は低いので、光学純度の高いカルボン酸［２］を得るためには再結晶が必要となり、そうすると収率が低下する（後述する参考例１を参照。）。【０００５】
【特許文献１】国際公開第９８／３１６７４号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４（１６），２５１１−２５２２，２００１
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４（１６），２５２３−２５３５，２００１
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５（１２），２５２６−２５３３，２００２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の主目的は、医薬として有用である光学活性なフタラジノン誘導体［１］又はその医薬上許容される塩の重要な製造中間体を提供することにある。また、本発明は、該製造中間体を用いた光学活性なカルボン酸［２］の製法、及び該製法を用いたフタラジノン誘導体又はその医薬上許容される塩の製法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、水を含有する溶媒中で、ラセミ体である（±）−カルボン酸［２］と光学活性なα−メチルベンジルアミンとを作用させることにより、（＋）−カルボン酸［２］と（＋）−α−メチルベンジルアミンとからなる塩（以下、「（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩」という。）の水和物、及び（−）−カルボン酸［２］と（−）−α−メチルベンジルアミンとからなる塩（以下、「（−）カルボン酸・（−）アミン塩」という。）の水和物が得られること、また、かかるジアステレオマー塩の水和物からα−メチルベンジルアミンを除去することにより得られる光学活性なカルボン酸［２］が、前記のようなジアステレオマー塩（非水和物）の溶解度差を利用した公知の光学分割法と比べて、高い化学純度ないし高い光学純度を有する光学活性なカルボン酸［２］を収率よく得られることを見出し、本発明を完成した。【０００８】
本発明としては、例えば以下を挙げることができる。
１.（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物。
２.（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物。
３.水を含有する溶媒中で、（±）−カルボン酸［２］と（＋）−α−メチルベンジルアミンとを作用させることにより、（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物を析出させ、その析出物を取得することを特徴とする、（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物の製法。
４.（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物から（＋）−カルボン酸［２］を分離することを特徴とする、（＋）−カルボン酸［２］又はその塩の製法。
５.下記の工程１〜３を含む、フタラジノン誘導体［１］又はその医薬上許容される塩の製法。
工程１：水を含有する溶媒中で、（±）−カルボン酸［２］と（＋）−α−メチルベンジルアミンとを作用させることにより、（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物を析出させ、その析出物を取得する工程、
工程２：（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物から（＋）−カルボン酸［２］を分離する工程、
工程３：前記フタラジノン誘導体［１］又はその医薬上許容される塩を製造する過程の製造中間体として、上記工程２で得られる（＋）−カルボン酸［２］又はその塩を用いる工程。
６.水を含有する溶媒中で、（±）−カルボン酸［２］と（−）−α−メチルベンジルアミンとを作用させることにより、（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物を析出させ、その析出物を取得することを特徴とする、（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物の製法。
７.（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物から（−）−カルボン酸［２］を分離することを特徴とする、（−）−カルボン酸又はその塩の製法。
８.下記の工程１〜３を含む、フタラジノン誘導体［１］又はその医薬上許容される塩の製法。
工程１：水を含有する溶媒中で、（±）−カルボン酸［２］と（−）−α−メチルベンジルアミンとを作用させることにより、（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物を析出させ、その析出物を取得する工程、
工程２：（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物から（−）−カルボン酸［２］を分離する工程、
工程３：前記フタラジノン誘導体［１］又はその医薬上許容される塩を製造する過程の製造中間体として、上記工程２で得られる（−）−カルボン酸［２］又はその塩を用いる工程。【０００９】
以下に本発明を詳述する。
本発明にかかる（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物及び（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物の結晶を粉末Ｘ線回析装置で分析すると、そのスペクトルにおいて、１２．９度、１９．２度、及び２０．５度の回折角にピークを示す。さらに、１４．７度、１８．５度、２０．０度、及び２０．９度の回折角にピークを有する。
「水和物」としては、例えば０．５〜５個の水分子を含む水和物を挙げることができ、その中でも１水和物が好ましい。【００１０】
「水を含有する溶媒」において、溶媒中に含有しうる水の量は、用いる溶媒の種類等により異なるが、（±）−カルボン酸［２］１モルに対して０．５モル〜５モルが好ましく、０．８モル〜３モルがより好ましく、１モル〜２モルが特に好ましい。
「水を含有する溶媒」としては、単一溶媒であっても混合溶媒であっても構わない。例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチルなどの酢酸エステル系溶媒、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、２−プロパノン、２−ブタノンなどのケトン系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリルなどのニトリル系溶媒、ニトロメタンなどのニトロ系溶媒や水の単一溶媒、及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。かかる溶媒の量は、用いる溶媒の種類等により異なるが、（±）−カルボン酸［２］１ｇに対して２ｍＬ〜１００ｍＬの範囲内が好ましく、３ｍＬ〜１０ｍＬの範囲内がより好ましく、５ｍＬ〜７ｍＬの範囲内が特に好ましい。【００１１】
フタラジノン誘導体［１］の各置換基について詳述する。
Ｙとしては、フェニレンが好ましい。
Ｚとしては、単結合又はアルキレンが好ましく、とりわけ、アルキレンがより好ましい。
Ｒ３としては、Ｒ３１及びＲ３２のいずれか又は両方で置換されていてもよい、モルホリン−４−イル、４−オキシドモルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル又はイミダゾ−ル−１−イルが好ましい。
Ｒ３１、Ｒ３２としては、同一又は異なって、アルキル又はオキソが好ましい。【００１２】
「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜１０のもの、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルを挙げることができる。とりわけ、直鎖状の炭素数１〜６のものが好ましく、直鎖状の炭素数１〜３のものがより好ましい。
「アルコキシ」のアルキル部分としては、上記のアルキルと同じものが挙げられる。
本発明における「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数３〜１０の１〜３環性の環状アルキル、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデカニル、アダマンチル（１−アダマンチル、２−アダマンチル等）、２−ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルを挙げることができる。とりわけ、炭素数３〜８の単環性のものが好ましく、炭素数４〜６の単環性のものがより好ましい。
「フェニレン」としては、例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレンを挙げることができる。
「二価の芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子数が６であって環構成原子として窒素原子を１個又は２個有するもの、具体的には、以下のような基を挙げることができる。
【化３】
2008111631.tif 000004
「アルキレン」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１〜６のもの、具体的には、以下のような基を挙げることができる。
【化４】
2008111631.tif 000005
とりわけ、炭素数１〜４のアルキレンが好ましく、炭素数１〜３のアルキレンがより好ましい。
「アルケニレン」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、具体的には、以下のような基を挙げることができる。
【化５】
2008111631.tif 000006
とりわけ、炭素数２〜４のアルケニレンが好ましく、炭素数２又は３のアルケニレンがより好ましい。
本発明における「アルキニレン」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数２〜６のもの、具体的には、以下のような基を挙げることができる。
【化６】
2008111631.tif 000007
とりわけ、炭素数２〜４のアルキニレンが好ましく、炭素数２又は３のアルキニレンがより好ましい。
「飽和又は不飽和の環状アミノ基」としては、例えば、環構成原子数が５〜１０であって、環構成原子として窒素原子を少なくとも１個有し、さらに、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜３個有していてもよい、１〜３環性の飽和又は不飽和の環状アミノ基を挙げることができる。かかる環状アミノ基は、Ｒ３１、Ｒ３２で置換されていてもよく、環構成原子である窒素原子がオキシドを形成していてもよい。具体的には、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−オキシドモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、イミダゾ−ル−１−イル、ジヒドロピリジン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、ホモピペラジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、オクタヒドロキノリン−１−イルを挙げることができる。かかる環状アミノ基は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン及びオキソからなる群から選択される１又は２個の基で置換されていてもよい。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。【００１３】
フタラジノン誘導体［１］の医薬上許容される塩としては、医薬上許容されるものであれば特に制限されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩などを挙げることができる。例えば、フタラジノン誘導体［１］の塩酸塩は、フタラジノン誘導体［１］を塩化水素のアルコ−ル溶液、酢酸エチル溶液又はエ−テル溶液に溶解することにより得ることができる。【００１４】
（＋）−カルボン酸［２］又は（−）−カルボン酸［２］の塩としては、それぞれのカルボン酸［２］の塩として存在するものであれば特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ベンジルアンモニウム塩などの有機塩基塩を挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、（＋）カルボン酸・（−）アミン塩（非水和物）の粉末Ｘ線結晶回折スペクトルを表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）、横軸は回折角（２θ）をそれぞれ表す。
【００１６】
【図２】図２は、（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物の粉末Ｘ線結晶回折スペクトルを表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）、横軸は回折角（２θ）をそれぞれ表す。
【００１７】
【図３】図３は、（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物の粉末Ｘ線結晶回折スペクトルを表す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）、横軸は回折角（２θ）をそれぞれ表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物は、溶媒中におけるジアステレオマー塩の溶解度差を利用した常法の光学分割法により製造することができる。具体的には、例えば、水を含有する溶媒中で、ラセミ体である（±）−カルボン酸［２］と光学活性な（＋）−α−メチルベンジルアミンとを混合し、両者が相互に作用することによって溶解度が相対的に低いジアステレオマー塩である（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物が析出し、これを濾取することにより製造することができる。
混合する順番は特に問わないが、（＋）−α−メチルベンジルアミンを最後に加える方が好ましく、（＋）−α−メチルベンジルアミンを少量ずつ加える方がより好ましい。
（＋）−α−メチルベンジルアミンの量は、用いる溶媒の種類等により異なるが、（±）−カルボン酸［２］１モルに対して０．５モル〜１．０モルが好ましく、０．５モル〜０．８モルがより好ましく、０．５モル〜０．６モルが特に好ましい。（＋）−α−メチルベンジルアミンの光学純度は９０％ｅｅ以上のものが好ましく、９５％ｅｅ以上のものがより好ましく、９８％ｅｅ以上のものが特に好ましい。【００１９】
（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物は、（±）−カルボン酸［２］と（＋）−α−メチルベンジルアミンとの混合物を一定時間静置することによっても析出するが、早期に析出を完了させるために該混合物を攪拌することができ、その方が好ましい。混合物の攪拌時間は、用いる溶媒の種類や量、溶媒の温度などにより異なるが、２時間以上が適当であり、４時間以上が好ましく、１０時間以上がより好ましい。混合物を静置することにより（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物を析出させる場合は、攪拌により析出させる場合と比べてより時間を要する。
また、混合物の攪拌直後に析出する水和物は、目的物の（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物の他、（−）−カルボン酸［２］と（＋）−α−メチルベンジルアミンとからなる塩（以下、「（−）カルボン酸・（＋）アミン塩」という。）の非水和物も多少混在する可能性がある。目的物の水和物の生成を促進するために、水和物が析出した後、１時間〜１００時間の間、２０℃〜８０℃の範囲内の加熱下で攪拌することができる。【００２０】
混合物を加熱下で攪拌することにより目的物を析出させた場合には、混合物の温度を、例えば室温にまで冷却した後に濾取するほうが好ましい。【００２１】
なお、（＋）−α−メチルベンジルアミンの代わりに（−）−α−メチルベンジルアミンを用いれば、上記（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物の製法と同様の製法により（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物を製造することができる。【００２２】
（＋）−カルボン酸［２］は、（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物から、いわゆる塩分解などの公知の方法によって（＋）−カルボン酸［２］を分離することができる。具体的には、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸又は硫酸等の水溶液に該水和物を加えて十分に振とうし、その後、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチルなどの酢酸エステル系溶媒、クロロホルムや塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒等で（＋）カルボン酸を抽出することができる。
（＋）−カルボン酸［２］の塩は、（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩から、いわゆる塩交換などの公知の方法によって（＋）−カルボン酸［２］の塩を製造することができる。具体的には、例えば、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどの水溶液に該水和物を加えて十分に振とうし、塩交換された（＋）−カルボン酸［２］の塩の析出物を濾取することにより製造することができる。【００２３】
なお、（−）−カルボン酸［２］又はその塩も、上記（＋）−カルボン酸［２］又はその塩の製法と同様の製法により製造することができる。【００２４】
フタラジノン誘導体［１］又はその医薬上許容される塩は、その製造過程において、上記の方法で製造された（−）−カルボン酸［２］又はその塩を製造中間体として用い、その他は公知の方法（例えば、特許文献１、非特許文献１−２参照。）に準ずれば製造することができる。
【実施例】
【００２５】
以下に、本発明にかかる参考例、実施例及び試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。【００２６】
なお、光学純度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて以下の条件で測定した。
装置      ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−６Ａ，Ｃ−Ｒ６Ａ
カラム    ：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ  ２５０×４．６ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動層    ：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ＝８００／２００／１
流速      ：１．０ｍＬ／分
検出器    ：ＵＶ検出器
測定波長  ：２５４ｎｍ
化学純度はＨＰＬＣを用いて以下の条件で測定した。
装置      ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，ＳＰＤ−１０Ａ
カラム    ：Ｉｍｔａｋｔ  Ｃａｄｅｎｚａ  １５０×４．６ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動層    ：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＳＯ３Ｈ＝７００／３００／１
流速      ：１．０ｍＬ／分
検出器    ：ＵＶ検出器
測定波長  ：１９０ｎｍ
粉末Ｘ線回折は、リガク社製ＲＩＮＴ Ｕｌｔｉｍａ３を用いて測定した。【００２７】
参考例１  （＋）−カルボン酸［２］の製造（非特許文献３記載の方法）
工程１  （＋）−カルボン酸［２］と（−）−α−メチルベンジルアミンとからなる塩（以下、「（＋）カルボン酸・（−）アミン塩」という。）（非水和物）の製造
（±）−カルボン酸［２］（化学純度：９５.９７％）５．４９ｇに酢酸エチル１００ｍＬを加え、懸濁下、（−）−α−メチルベンジルアミン２．２９ｇ（１．０当量）を室温で加えた。種晶を加えて２２時間攪拌し、析出物を濾取した。該析出物を酢酸エチルで洗浄した後、乾燥して、粗結晶３．０ｇを得た（光学純度：８５．５７％、化学純度：９７．０４％、収率：７７．２％）。これに２５０ｍＬの酢酸エチルを加え６０℃で溶解し、室温で静置した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥して、目的物を１．７７ｇ得た（収率：４５．４％）。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を測定したところ、７．３度、７．４度、１３．８度、１５．３度、１６．６度、１６．７度、１９．０度、２４．１度、２９．１度の回折角（２θ）を示した。該粉末Ｘ線回折測定のチャートを図１に示す。
化学純度：９６．２２％
光学純度：９８．７５％
融点：１４７−１５１℃
含水率：０．０６％（カールフィッシャー法）
［α］Ｄ２５：３２．６９（ｃ＝１．０、メタノール）
工程２  （＋）−カルボン酸［２］の製造
工程１で得られた（＋）カルボン酸・（−）アミン塩（非水和物）１ｇに水１０ｍｌ、１Ｎ塩酸３．５６ｍｌ（１．５当量）、及び酢酸エチル２０ｍＬを加え５分間攪拌した後に分液した。上層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮を行った。濃縮物を３０℃で減圧乾燥して、目的物をアモルファスとして０．７７ｇ（ｑｕａｎｔ．）得た。
化学純度：９４．５０％
光学純度：９８．６３％
元素分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｏ５・０．４Ｈ２Ｏとして
理論値  Ｃ：６４．５９  Ｈ：６．３７
実測値  Ｃ：６４．４５  Ｈ：６．４０
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９１［ＭＨ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ
２．３５−２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．７３−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９０−４．０３（ｍ，１Ｈ）、５．５７−５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．７０−５．８５（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ）
［α］Ｄ２５＝３４．５９°（ｃ＝１．０、メタノール）【００２８】
参考例２  （−）−カルボン酸［２］の製造（非特許文献３記載の方法）
（−）−α−メチルベンジルアミンの代わりに（＋）−α−メチルベンジルアミンを用いること以外は、参考例１と同様にして、（−）カルボン酸・（＋）アミン塩（非水和物）及び（−）−カルボン酸［２］を製造する。【００２９】
実施例１  （＋）−カルボン酸［２］の製造
工程１  （＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物の製造
（±）−カルボン酸［２］（化学純度：９５.９７％）５０ｇに酢酸エチル２５０ｍＬ、水６．２ｇ（２．０当量）、及び（＋）−α−メチルベンジルアミン１０．４ｇ（０．５当量）を室温で加えた。結晶の析出を確認してから４０℃で１１時間攪拌を行い、析出物を室温で濾取した。析出物を５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した後、室温で減圧乾燥して、目的物３１．６０ｇを得た（収率８６％）。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を測定したところ、１２．９度、１４．７度、１８．５度、１９．２度、２０．０度、２０．５度、２０．９度、２５．０度、２８．３度の回折角（２θ）を示した。該粉末Ｘ線回折測定のチャートを図２に示す。
化学純度：９８．７８％
光学純度：９７．０５％
融点：１１３−１１６℃
含水率：４．１８％（カールフィッシャー法、１水和物の理論含水率：４．１９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ
１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２２−２．４８（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２，４．０Ｈｚ）、４．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．５３−５．５７（ｍ，１Ｈ）、５．６６−５．６９（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２２−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ）
［α］Ｄ２５＝３９．５９°（ｃ＝１．０、メタノール）
工程２  （＋）−カルボン酸［２］の製造
工程１で得られた（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物１ｇに水１０ｍｌ、１Ｎ塩酸３．４９ｍｌ（１．５当量）、及び酢酸エチル２０ｍＬを加え５分間攪拌した後に分液した。上層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮を行った。濃縮物を３０℃で減圧乾燥して、目的物をアモルファスとして０．７ｇ得た。
化学純度：９８．８２％
光学純度：９８．０８％
元素分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｏ５・０．４Ｈ２Ｏとして
理論値  Ｃ：６４．５９  Ｈ：６．３７
実測値  Ｃ：６４．６０  Ｈ：６．３８
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９１［ＭＨ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ
２．３５−２．５８（ｍ，３Ｈ）、２．７２−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ）、５．５６−５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．７０−５．８６（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ）
［α］Ｄ２５：４０．５９°（ｃ＝１．０、メタノール）【００３０】
実施例２  （−）−カルボン酸［２］の製造
工程１  （−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物の製造
（±）−カルボン酸［２］（化学純度：９５.９７％）５０ｇに酢酸エチル２５０ｍＬ、水６．２ｇ（２．０当量）、及び（−）−α−メチルベンジルアミン１０．４ｇ（０．５当量）を室温で加えた。結晶の析出を確認してから室温で１３時間攪拌を行い、析出物を濾取した。該析出物を５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、室温で減圧乾燥を行って、目的物３１．４ｇを得た（収率８６％）。該結晶の粉末Ｘ線回折を測定したところ、１２．９度、１４．７度、１８．５度、１９．２度、２０．０度、２０．５度、２０．９度、２５．０度、２８．３度の回折角（２θ）を示した。該粉末Ｘ線回折測定のチャートを図３に示す。
化学純度：９８．５４％
光学純度：９８．２２％
融点：１１１−１１３℃
含水率：４．１１％（カールフィッシャー法、１水和物の理論含水率：４．１９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ
１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２２−２．４７（ｍ，３Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９２−３．９７（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．５３−５．５６（ｍ，１Ｈ）、５．６６−５．６９（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ）
［α］Ｄ２５：−３８．８０°（ｃ＝１．０、メタノール）
工程２  （−）−カルボン酸［２］の製造
工程１で得られた（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物１ｇに水１０ｍＬ、１Ｎ塩酸３．４９ｍＬ（１．５当量）、及び酢酸エチル２０ｍＬを加え５分間攪拌した後に分液した。上層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮を行った。濃縮物を３０℃で減圧乾燥を行い、目的物をアモルファスとして０．７１ｇ（ｑｕａｎｔ．）得た。
化学純度：９８．４０％
光学純度：９８．０８％
元素分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｏ５・０．４Ｈ２Ｏとして
理論値  Ｃ：６４．５９  Ｈ：６．３７
実測値  Ｃ：６４．５３  Ｈ：６．３５
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９１［ＭＨ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ
２．３５−２．５６（ｍ，３Ｈ）、２．７４−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９４−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ）、５．５６−５．７０（ｍ，１Ｈ）、５．７０−５．８６（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ）
［α］Ｄ２５：−３９．０９°（Ｃ＝１．０、メタノール）【００３１】
実施例３  （＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物の製造
溶媒の種類、溶媒の量、（＋）−α−メチルベンジルアミンの量、水の量、温度、時間以外は実施例１工程１と同様にして目的物を製造した。原料化合物である（±）−カルボン酸［２］の化学純度は９５.９７％である。その結果を表１に示す。
【表１】
2008111631.tif 000008
【００３２】
上記参考例１、実施例１〜３が示す通り、公知の方法で得られた（＋）−カルボン酸［２］の光学純度は、粗結晶としては８５．５７％であり、光学活性なフタラジノン誘導体［１］を製造するためのものとしては不十分であった。また、高い光学純度のものを製造するためには再結晶する必要があるが、収率は低下した。
一方、本発明の製法で得られた（＋）−カルボン酸の光学純度は、再結晶をせずに９７％以上であり、製造原料として用いるには十分であった。故に、光学純度を更に高めるための再結晶を必要としないため、高収率で製造することができる。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明は、従来の製法に比べ、高い光学純度のカルボン酸［２］を高収率で製造することができる。また、（＋）カルボン酸・（＋）アミン塩の水和物及び（−）カルボン酸・（−）アミン塩の水和物は、医薬として有用である光学活性なフタラジノン誘導体［１］を製造する上での製造中間体として重要であり、非常に有用である。
【図１】
2008111631.tif 000011
【図２】
2008111631.tif 000012
【図３】
2008111631.tif 000013
【国際調査報告】
2008111631.tif 000014
2008111631.tif 000015
2008111631.tif 000016
2008111631.tif 000017