(57)【要約】  薬物、α化度が３０％〜６０％である加工したデンプン類、及び糖類を含む、口腔内崩壊錠、並びに、薬物、α化度が３０％〜６０％である加工したデンプン類、及び糖類を混合し、打錠する、口腔内崩壊錠の製造方法を開示する。前記口腔内崩壊錠は、特殊な賦形剤、装置等を用いることなく口腔内で速やかな崩壊性、溶解性、及び適度の硬度を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
α化度が３０％〜６０％である加工したデンプン類が錠剤中に分散して存在しており、更に薬物及び糖類を含む、口腔内崩壊錠。
【請求項２】
加工したデンプン類がトウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、及びタピオカデンプンからなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
加工したデンプン類がトウモロコシデンプンである、請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
薬物、α化度が３０％〜６０％である加工したデンプン類、及び糖類を混合し、打錠することを特徴とする、口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項５】
α化度が３０％〜６０％である加工したデンプン類の口腔内崩壊錠を製造するための賦形剤及び／又は結合剤としての使用。
【請求項６】
加工したデンプン類がトウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、及びタピオカデンプンからなる群から選択される１種又は２種以上である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
加工したデンプン類がトウモロコシデンプンである、請求項５に記載の使用。
【請求項８】
加工したトウモロコシデンプン、薬物、乳糖及び／又はＤ−マンニトールを含む、口腔内崩壊錠。
【請求項９】
更にデンプン糊を含む、請求項８に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１０】
加工したトウモロコシデンプン、薬物、乳糖及び／又はＤ−マンニトールをデンプン糊で造粒する、請求項９に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１１】
更に、結晶セルロースを含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠。
【請求項１２】
加工したトウモロコシデンプン、薬物、成形性の低い糖、及び成形性の高い糖を含む、口腔内崩壊錠。
【請求項１３】
加工したトウモロコシデンプン、薬物、及び糖類をデンプン糊で造粒し、当該造粒品と賦形剤とを混合し、打錠する、口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１４】
糖類が乳糖及び／又はＤ−マンニトールである、請求項１３に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【請求項１５】
賦形剤が結晶セルロースを含む、請求項１３に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α化度が３０％〜６０％である加工したデンプン類が錠剤中に分散して存在しており、更に薬物及び糖類を含む、口腔内崩壊錠、並びにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高齢者、小児が水なしで服用することができる口腔内崩壊錠が種々開発されている。しかしながら、口腔内崩壊錠剤といえども包装工程を含む生産過程、出荷及びその後の医療現場での取扱い過程において外力によってたやすく崩壊することがないように充分な破壊強度（すなわち、錠剤の硬度）を持つことが必要である。しかしながら、口腔内崩壊速度と錠剤強度とは一般に両立しないから、両者を程よくバランスさせなければならない。【０００３】
例えば、Cardinal health社より「Ｚｙｄｉｓ（登録商標）」が商品化されているが、本製剤は凍結乾燥法により製造されるため、凍結乾燥機などの特別な製造設備が必要とされる。更に本製剤は、錠剤強度が小さいためＰＴＰ（Press
Through Package）のポケットから押し出すことが困難であり、しかも取り出しにくいため、高齢者用として満足できるものではない。【０００４】
また、凍結乾燥法ではなく打錠法により製造される、口腔内崩壊錠がいくつか報告されている。例えば、特許文献１には、薬物と賦形剤、結合剤等の混合物に水等を用いて練合した湿潤粉体を圧縮し、乾燥して製造される口腔内崩壊錠が記載されている。特許文献２には、薬物、糖類と、糖類が湿る程度の水分とを含む混合物を低圧力で打錠後、乾燥してなる口腔内崩壊錠が記載されている。しかし、これらの方法では、湿ったまま打錠するため、いずれも杵付着の問題を解決するため特殊な打錠機を使用する等、一般的ではない。
また、崩壊剤を主体とする口腔内崩壊錠も報告されている。例えば、特許文献３では、特別に微細化された低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を使用しており、一般的でない。【０００５】
一般的な固形製剤の賦形剤として、デンプンが広く使用されている。例えば、特許文献４には、デンプン、水溶性賦形剤及び薬効成分を含有し、この際、デンプン及び水溶性賦形剤の合計量の製剤中含量が５０％以上とし、デンプンの配合量がデンプン及び水溶性賦形剤の合計量の５〜５０％であることを特徴とする錠剤の製造方法が記載されている。しかし、実質的には、３〜５kg程度の錠剤強度しかない。特許文献５には、マンニトール、崩壊剤、セルロース類、滑沢剤、並びにデンプン類及び乳糖の少なくとも１種を含有する口腔内崩壊錠の製造方法が記載されている。マンニトールをベースとして実質的にクロスポビドン、クロスカルメロースなどのスーパー崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠であり、４０〜５０Ｎ程度の錠剤硬度しかない。特許文献６には、錠剤の賦形成分として用いられる糖又は糖アルコールを、水に不溶であるが親水性の造粒成分であるデンプン、デンプンを含む穀粉、微粒子無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスポビドンを用いて造粒した造粒物の圧縮成形物よりなる口腔内崩壊錠剤が開示されている。しかし、実質的には、２〜４kg程度の錠剤強度しかない。従って、これらの方法では硬度が充分ではなく、ハンドリングの面で改善の余地は残されている。【０００６】
特許文献７には、デンプンを酵素分解処理して得られる結合剤、崩壊剤及び滑沢剤としての機能をもつ部分分解処理デンプン粒子に関する方法が開示されている。しかし、特殊な酵素分解の方法を使用せざるを得ず、一般的でない。また、特許文献８には、薬物及び１０〜９０重量％のデンプンを含有した固形医薬製剤、主に顆粒剤を調製し、その後、マイクロウェーブ加熱処理等の処理によりα化して顆粒強度を高める方法が開示されている。しかし、これらの文献には口腔内崩壊錠に関する調製は一切記載されておらず、更に、固形製剤を調製後に処理する方法では、煩雑で現実的ではない。【０００７】
これまで、様々な種類の口腔内崩壊錠が知られているが、特殊な賦形剤、製造装置等を用いることなく、製造方法が簡便で充分に優れた成形性及び崩壊性を有する口腔内崩壊錠は、未だ知られていない。
なお、錠剤強度を示す単位であるＮ（ニュートン）は、９．８０７Ｎ＝１ｋｐ＝１ｋｇの関係にある。【０００８】
【特許文献１】特開平６−２１８０２８号公報（対応特許ＥＰ５９０９６３）
【特許文献２】特開平５−２７１０５４号公報（対応特許ＥＰ５５３７７７）
【特許文献３】特開２０００−２８１５６４号公報
【特許文献４】国際公開第００／４７２３３号パンフレット
【特許文献５】特開２０００−２７３０３９号公報
【特許文献６】特開２００４−３１５４８３号公報
【特許文献７】特開２００４−１３７２３０号公報
【特許文献８】特開２００６−１９２４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、（１）特殊な賦形剤、装置等を用いることなく口腔内で速やかな崩壊性、溶解性、及び適度の硬度を有する口腔内崩壊錠を提供すること、そして、（２）一般的製造工程により工業的生産性に優れる前記口腔内崩壊錠を得る製造法を提供することにある。【００１０】
これまでに知られている口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊性には優れているが、取扱い上充分な硬度を有していないことが指摘されてきた。本発明者らは、その原因として、優れた崩壊性と優れた成形性を兼ね備えている賦形剤自体がないことに着目した。そこで鋭意検討したところ、通常は崩壊性に優れ、成形性に劣るデンプンが、加工処理により、或るα化度を示す際、成形性及び崩壊性の両方に優れた性質を有することを知見した。かかる知見に基づき、更に検討を重ねたところ、（１）ある特定のα化度を有する加工したデンプンを配合し、錠剤化した際、及び（２）特定のα化度を有する加工したデンプンを通常の賦形剤として配合し、造粒した際、何れにおいても、口腔内崩壊錠としての物理的強度が高く、かつ服用後の口腔内崩壊性が優れている口腔内崩壊錠を得られることを見い出して本発明を完成させた。これまで、デンプン類を用いた口腔内崩壊錠は知られていたが、加工して特定のα化度とする技術、更には特定のα化度を有するデンプン類が優れた成形性及び崩壊性を有する口腔内崩壊錠用の賦形剤として有用であるとの知見は得られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
すなわち、本発明は、
［１］α化度が３０％〜６０％である加工したデンプン類が錠剤中に分散して存在しており、更に薬物及び糖類を含む、口腔内崩壊錠、
［２］加工したデンプン類がトウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、及びタピオカデンプンからなる群から選択される１種又は２種以上である、［１］に記載の口腔内崩壊錠、
［３］加工したデンプン類がトウモロコシデンプンである、［１］に記載の口腔内崩壊錠、
［４］薬物、α化度が３０％〜６０％である加工したデンプン類、及び糖類を混合し、打錠することを特徴とする、口腔内崩壊錠の製造方法、
［５］α化度が３０％〜６０％である加工したデンプン類の口腔内崩壊錠を製造するための賦形剤及び／又は結合剤としての使用、
［６］加工したデンプン類がトウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、及びタピオカデンプンからなる群から選択される１種又は２種以上である、［５］に記載の使用、
［７］加工したデンプン類がトウモロコシデンプンである、［５］に記載の使用、
［８］加工したトウモロコシデンプン、薬物、乳糖及び／又はＤ−マンニトールを含む、口腔内崩壊錠、
［９］更にデンプン糊を含む、［８］に記載の口腔内崩壊錠、
［１０］加工したトウモロコシデンプン、薬物、乳糖及び／又はＤ−マンニトールをデンプン糊で造粒する［９］に記載の口腔内崩壊錠、
［１１］更に、結晶セルロースを含む、［８］乃至［１０］に記載の口腔内崩壊錠、
［１２］加工したトウモロコシデンプン、薬物、成形性の低い糖、及び成形性の高い糖を含む、口腔内崩壊錠、
［１３］加工したトウモロコシデンプン、薬物、及び糖類をデンプン糊で造粒し、当該造粒品と賦形剤とを混合し、打錠する、口腔内崩壊錠の製造方法、
［１４］糖類が乳糖及び／又はＤ−マンニトールである、［１３］に記載の口腔内崩壊錠の製造方法、
［１５］賦形剤が結晶セルロースを含む、［１３］に記載の口腔内崩壊錠の製造方法
に関する。【００１２】
本明細書において用語『口腔内崩壊錠』とは、錠剤を服用するために水を摂取することなく、口腔内で実質的に唾液のみにより１分以内、好ましくは４０秒以内、更に好ましくは３０秒以内に崩壊する錠剤を意味する。前記口腔内崩壊時間は、錠剤を口腔内に含んだ際に、舌等の動きを自然にした場合の値である。例えば、健康な成人男子の口腔内に、水分を口に含まず測定用錠剤を含ませ、前記錠剤が唾液のみで完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定することにより、口腔内崩壊時間を決定することができる。この際、自然な舌の動き等までは抑制する必要はない。
本発明においては、口腔内崩壊時間が４０秒以内であれば、良好な口腔内崩壊性を有すると判断した。【００１３】
本明細書における用語「α化」とは、デンプンに物理的処理を加えることで分子間に水が入り込んで膨潤化（糊化）することを意味する。α化度が増加するとα化が進んだことになる。本明細書では、α化度の測定方法として、常法であるグルコアミラーゼ法（二國二郎編、「澱粉科学ハンドブック」、朝倉書店、１９７７年、ｐ．２４２）を採用し、以下の方法に従って測定した。
１ｇのグルコアミラーゼを１００ｍＬの水に溶解させ、その上澄み液を酵素液とする。試料１００ｍｇ（無水換算）に水８ｍＬを加え、懸濁液を調製する。懸濁液を２本の試験管に２ｍＬずつ分注し、被検液と完全α化検液とする。被検液には２ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ４．８）を１．６ｍＬ、水０．４ｍＬ、酵素液１ｍＬを加える。完全α化検液には１０Ｎ  ＮａＯＨを０．２ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ酢酸１．６ｍＬ、水０．２ｍＬ、酵素液１ｍＬを加える。これらの検液を３７℃で６０分間反応させる。それぞれの反応液０．５ｍＬに２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ１０ｍＬ加え反応を終了させる。上澄み液を０．５ｍＬ採取し、水０．５ｍＬ、Ｓｏｍｏｇｙｉ試薬１．０ｍＬを加える。この液を沸騰水中で１０分間加熱した後、冷却する。Ｎｅｌｓｏｎ試薬１ｍＬを加え、３分後、精製水で全量１０ｍＬとし、波長６６０ｎｍでの吸光度を測定し、α化度は以下の式により求めた。
α化度＝［（Ａa−Ａo）／（Ａb−Ａo）］×１００
［式中、Ａaは、被検液の吸光度であり、Ａbは、完全α化検液の吸光度であり、Ａoは、ブランクの吸光度である］
また、「錠剤中に分散して存在する」とは、α化度が３０〜６０％の加工したデンプン類が、錠剤の全域に存在していることを意味する。即ち、当該α化度の加工したデンプンが錠剤化前に他の賦形剤等と充分に混合され、α化度が３０〜６０％の範囲にない加工したデンプン類のみで錠剤を構成する態様は含まれない。例えば、α化度が３０％より低い加工したデンプン類とα化度が６０％より高い加工したデンプン類とを混合し、錠剤を調製した場合、錠剤中には３０〜６０％のα化度の加工したデンプンが存在しておらず、本発明の効果を達成することができない。また、三層錠等の多層錠、有核錠等の場合には、口腔内崩壊性を持たせたい部分に本発明のα化度を有する加工したデンプンが分散していることを意味するもので、必ずしも多層錠の全ての層や有核錠の核錠と外層部分両方に加工したデンプン類が分散していることを必須とするものではない。【００１４】
本明細書における用語「（錠剤の）硬度」とは、打錠等により成形した錠剤の硬さを意味する。例えば、錠剤の硬度は、錠剤を砕くに要する力（単位：Ｎ）で表され、数値が大きいほど錠剤は強い。本発明においては、口腔内崩壊錠の評価には、製造性や流通過程における保存安定性に優れるという理由から、例えば、錠剤の硬度測定に一般的に用いられるシュロイニゲル（Schleuniger）錠剤硬度計（シュロイニゲル社製）を用いて測定したとき、５０Ｎを基準に用いた。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の口腔内崩壊錠は、口腔内での優れた崩壊性、溶解性を有しているため、服用が容易であり、かつ適度な強度を有しているため、製造工程や流通過程における保存安定性に優れている。従って、含まれている有効成分に応じて適用される患者、特に高齢者又は小児患者の病気の治療、予防に好適に用いることができる。また、安価な原料を用いて、通常の製法で製造が可能であるため、生産性に優れ、安価に患者に提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明の口腔内崩壊錠及びその製造法について詳述し説明する。
本発明に用いられる薬物としては、治療学的に有効な活性成分、あるいは予防学的に有効な活性成分であれば特に制限されない。かかる薬物として、例えば、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸インデノロール、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グアネチジン、レセルピン、塩酸アモスラロール、リシノプリル、メトプロロール、ピロカルピン等の循環器官用薬、塩酸タムスロシン等のＢＰＨ（Benign Prostatic Hyperplasia）治療剤、テオフィリン等の抗喘息剤、ベラプロストナトリウム等プロスタグランジンＩ誘導体の末梢循環改善剤、抗血栓剤、降圧剤、心不全治療剤、糖尿病の各種合併症の治療剤、消化性潰瘍治療剤、皮膚潰瘍治療剤、高脂血症治療剤等が挙げられる。薬物は、フリー体又は製薬的に許容され得る塩のいずれをも用いることができる。また、薬物は、１種又は２種以上組合せて用いることもできる。かかる薬物の配合量としては、通常治療上有効な量であれば特に制限されないが、錠剤重量に対し、一般に８０ｗ／ｗ％以下であり、好ましくは５０ｗ／ｗ％以下であり、より好ましくは２０ｗ／ｗ％以下である。また、薬物の配合量（下限）については、治療上又は予防上有効な量以上であれば特に制限されないが、０．００１ｗ／ｗ％以上である。【００１７】
本発明において用いられる加工したデンプンとは、α化度を３０〜６０％に調製したデンプンを意味し、規定のα化度を有する加工したデンプンを製造するものであれば、その製造方法は特に制限されない。一例を挙げるならば、加工したデンプンは、デンプンに水及び／又はエネルギーを加えて製造することが可能である。ここで、エネルギーとは熱エネルギーやせん断エネルギーなどを意味し、当該エネルギーも本発明規定のα化が達成されるものであれば特に制限されない。例えば、デンプンに水及び／又は熱を加えることにより製造することが可能である。α化の際の方法としては、例えば、遊星ボールミル、振動ボールミル、メカノフュージョン等によるメカノケミカル的処理、オーブン、マイクロウェーブ等を用いた熱処理により調製する方法を挙げることができる。例えば、ボールミルの場合は、１００〜３００ｒｐｍにて、１〜３６時間処理することにより、又は、メカノフージョンの場合は、４０００〜６０００回転、５〜６０分処理することにより加工したデンプンを調製できる。また、オーブンでは、適当に水分を保持させたデンプンを５０〜１００℃で１〜１２時間静置する、あるいは、恒温恒湿機では、デンプンをそのまま、５０〜１００℃５０〜９０％ＲＨの加湿条件下で１〜１２時間静置することにより加工したデンプンを調製できる。更に、デンプンに適当量の水分を加え、加熱することにより調製したデンプン糊と他の方法で調製したデンプンとを適宜混合することにより調製することもできる。なお、比較例１に記載したように、通常のトウモロコシデンプンのα化度は、１８％程度である。【００１８】
本発明に使用されるデンプンは、その起源については、特に制限されない。デンプンの一例として、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン等のデンプンが挙げられる。特に、日米欧で汎用されているトウモロコシデンプンが実用の面から好ましい。これらのデンプンのα化度を適宜調製し、本発明に供することが可能である。これらの加工したデンプンは、１種類を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。【００１９】
本発明に用いられる加工したデンプンのα化度は３０〜６０％であり、好ましくは３０〜５０％であり、より好ましくは４０〜５０％である。また、本発明の口腔内崩壊錠は、該製剤の総重量に対して、加工したデンプンを５〜９０重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは１０〜５０重量％、更に好ましくは１０〜４０重量％、特に好ましくは２０〜４０重量％の割合で含むことができる。【００２０】
本発明に用いられる加工したデンプンは、以下に記載する実施例により、その使用の態様は明らかになるが、本発明の効果を損なわない限りは、種々の方法で使用することが可能である。例えば、本発明のα化度に調製した後に、一般的な賦形剤と同様に、配合したり、配合後に造粒することが可能である。また、本発明のα化度の加工デンプンの一部を結合剤として造粒に使用したり、その全部を結合剤として使用することも可能である。すなわち、本発明に用いられる加工したデンプンは、口腔内崩壊錠用の賦形剤及び／又は結合剤として使用することができる。また、本発明において、α化度が３０％〜６０％である加工したデンプン類の賦形剤及び／又は結合剤としての使用には、上述した通り、α化度が３０％〜６０％である加工したデンプン類を直接用いても良い。【００２１】
本発明に用いられる糖類は、賦形剤として一般に使用されており、且つ、医薬的に許容される糖又は糖アルコールであれば特に制限されない。かかる糖類としては、通常口腔内で溶解するものである。かかる糖類としては、国際公開パンフレットＷＯ９５／２０３８０開示の成形性の低い糖類が好ましく、例えば、キシリトール、エリスリトール、グルコース、マンニトール、白糖、又は乳糖が挙げられる。また、かかる糖類は１種又は２種以上組合せて用いることができる。本明細書において、「成形性が低い（糖類）」とは、例えば、糖類１５０ｍｇを直径８ｍｍの杵を用いて打錠圧１０〜５０ｋｇ／ｃｍ２で打錠したとき、硬度０〜２ｋｇを示す糖を意味する。【００２２】
上記、糖類の他に、所望に応じて他の賦形剤を配合することも可能である。本発明に用いられる他の賦形剤として、医薬的に許容される各種添加剤を配合することができる。かかる添加剤としては、例えば、稀釈剤（増量剤）、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤などが挙げられる。かかる添加剤は１種又は２種以上組合せて使用される。また、その配合量は、通常当業者が製薬的に使用する範囲内であれば特に制限されない。【００２３】
本発明に用いられる糖類の配合量は、薬物の用量及び／又は錠剤の大きさに応じ適宜調整される。かかる配合量は、薬物の用量が小さい場合、本発明に用いられる賦形剤の配合量を多くし、また薬物の用量が大きい場合、本発明に用いられる賦形剤の配合量を少なくするなどして、所望の大きさの錠剤となるよう適宜調整される。通常錠剤１錠あたり２０〜１０００ｍｇであり、好ましくは５０〜５００ｍｇであり、更に好ましくは１００〜４００ｍｇである。また、錠剤重量に対し３０〜９９．５ｗ／ｗ％であり、好ましくは５０〜９５ｗ／ｗ％である。【００２４】
本発明では、加工したデンプンを結合剤として用いる他、所望に応じて、他の種々の結合剤を用いることが可能である。所望に応じて用いられる結合剤としては、デンプン糊、水溶性高分子、あるいは、ＷＯ９５／２０３８０開示の成形性が高い糖類が好ましい。「成形性が高い（糖類）」とは、例えば、糖類１５０ｍｇを直径８ｍｍの杵を用いて打錠圧１０〜５０ｋｇ／ｃｍ２で打錠したとき、硬度２ｋｇ以上を示す糖を意味する。水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。成形性の高い糖類としては、マルトース、トレハロース、ソルビトール、又はマルチトールが挙げられる。加工したデンプンは、上記のように単独で用いても良いし、又は、加工したデンプンにデンプン糊、水溶性高分子、成形性の高い糖類の１種又は２種以上を組合せて用いても良い。【００２５】
本発明に用いられる加工したデンプン以外の結合剤の配合量は、加工したデンプン、糖類の総重量、又は他の賦形剤も含む場合には他の賦形剤も含めた総重量に対し、０．５〜２５ｗ／ｗ％であり、好ましくは０．５〜２０ｗ／ｗ％であり、更に好ましくは、０．５〜１０ｗ／ｗ％であるか、もしくは、製剤全体の０．５〜２０ｗ／ｗ％であり、好ましくは２〜２０ｗ／ｗ％である。【００２６】
本発明に用いられる希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース、マンニトール、乳糖などの糖類などを挙げることができる。崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、などが挙げられる。酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。人口甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料では、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。安定化剤としては、薬物ごとに各種検討の上、選択される。これらの添加剤は、１種又は２種以上組合せて、適宜適量添加することができる。【００２７】
以下、本発明の口腔内崩壊錠の製造法にかかる工程、特に製造条件等について詳述に説明する。【００２８】
工程（ａ）：加工したデンプン製造工程
本発明において、α化の際の方法としては、例えば、遊星ボールミル、振動ボールミル、メカノフージョン等によるメカノケミカル的処理、オーブン、マイクロウェーブ等を用いた熱処理により調製することができる。更に、デンプンに適当量の水分を加え、加熱することにより調製したデンプン糊と他の方法で調製したデンプンとを適宜混合することにより調製することもできる。【００２９】
工程（ｂ）：造粒工程
本発明において、薬物と賦形剤が造粒された形態をとるものであれば、その造粒方法は特に制限されない。かかる造粒方法は、例えば、噴霧乾燥法、又は、流動層造粒、撹拌造粒法、転動造粒法などの各種造粒法を用いて調製することができる。例えば、流動層造粒法を用いる場合、薬物、賦形剤及び加工したデンプンを流動層造粒機にて流動させ、水にデンプンを懸濁させた液を加熱処理することで調整した１〜１０％程度の濃度のデンプン糊、又は２％〜２０％程度の濃度のマルトース水溶液又は水溶性高分子の水溶液等の結合剤溶液を噴霧させ、造粒をすることができる。この際、例えば、品温が２５〜４０℃に保てるように、風量、結合剤液量、噴霧空気圧等を調整し、それぞれの薬物に合わせて適切な条件を選択することが可能である。
また、例えば、攪拌造粒法、転動造粒法を用いる場合、薬物、α化度が３０％〜６０％である加工したデンプン、その他必要な賦形剤を混合し、別に糊化したデンプン、マルトース水溶液又は水溶性高分子の水溶液を結合剤として造粒することも可能である。
また、薬物と賦形剤（加工したデンプンを含む又は含まない）とを結合剤（加工したデンプンを含まない）で上記造粒方法により造粒し、当該造粒物に予め調整した加工したデンプンを加えることもできる。
上記は、造粒法の例示であり、α化を調製することが可能な限り、種々の造粒法を選択することが可能である。【００３０】
工程（Ｃ）：成形工程
本発明において『成形』は、自体公知の方法で行われるが、錠剤の形状を維持させるため必要最小限の圧力以上で錠剤の形状とする方法であれば特に制限されない。かかる『成形』は、例えば、単発打錠機又はロータリー打錠機等通常の打錠機を用いて行うことができる。このとき打錠圧は、通常３〜２０ｋＮ／杵であり、好ましくは５〜１２ｋＮ／杵である。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。なお、本発明において、以下の実施例で、錠剤硬度、口腔内崩壊試験等を評価しているが、これら評価項目は薬物添加の影響が少ないと考えることから、薬物を添加しないものも含まれるが、当該実施例は薬物が０．００１Ｗ／Ｗ％添加されているものと見做すことができる。【００３２】
《評価方法》
以下の各実施例では、口腔内崩壊錠の各評価を、以下の各試験方法により実施した。【００３３】
（１）硬度試験
シュロイニゲル（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）錠剤硬度計（シュロイニゲル社製）を用いて測定した。錠剤の硬度は、錠剤を砕くに要する力（単位：Ｎ）で表され、数値が大きいほど錠剤は強い。【００３４】
（２）口腔内崩壊試験
健康な成人男子の口腔内に、水分を口に含まず錠剤を含ませ、錠剤が唾液のみで完全に崩壊し溶解するまでの時間を測定した。【００３５】
（３）α化度試験
常法であるグルコアミラーゼ法をα化度測定方法として採用した。【００３６】
《実施例１》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工社製）２００ｇを遊星ボールミル（ＩＴＯＨ社製）で１２時間粉砕し、α化度４３．７％の加工したトウモロコシデンプンを得た。この加工したトウモロコシデンプン１ｇ、造粒乳糖（商品名：Ｆｌｏｗｌａｃ１００  Ｍｅｇｇｌｅ社製）８．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１２ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は５５Ｎであり、口腔内崩壊時間は１５秒であった。【００３７】
《実施例２》
実施例１で調製した加工したトウモロコシデンプン２ｇ、造粒乳糖（商品名：Ｆｌｏｗｌａｃ１００  Ｍｅｇｇｌｅ社製）７．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は５５Ｎであり、口腔内崩壊時間は１６秒であった。【００３８】
《実施例３》
実施例１で調製した加工したトウモロコシデンプン３ｇ、造粒乳糖（商品名：Ｆｌｏｗｌａｃ１００  Ｍｅｇｇｌｅ社製）６．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は６３Ｎであり、口腔内崩壊時間は２１秒であった。【００３９】
《実施例４》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工社製）２００ｇを遊星ボールミル（ＩＴＯＨ社製）で３６時間粉砕し、α化度５８．１％の加工したトウモロコシデンプンを得た。この加工したトウモロコシデンプン２ｇ、造粒乳糖（商品名：Ｆｌｏｗｌａｃ１００  Ｍｅｇｇｌｅ社製）７．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は５７Ｎであり、口腔内崩壊時間は３５秒であった。【００４０】
《実施例５》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工社製）２００ｇを遊星ボールミル（ＩＴＯＨ社製）で２４時間粉砕し、α化度５０．５％の加工したトウモロコシデンプンを得た。この加工したトウモロコシデンプン２ｇ、乳糖（ＤＭＶ社製）７．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は７２Ｎであり、口腔内崩壊時間は２６秒であった。【００４１】
《実施例６》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工社製）４．０ｇに精製水３６．０ｇを加え、加熱処理することでデンプン糊を調製した。バーティカルミキサー（品川工業所製）に乳糖（ＤＭＶ社製）１９８．８ｇ、実施例１で調製した加工したトウモロコシデンプン４６．０ｇ、及び調製したデンプン糊４０．０ｇを投入し造粒し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過し、４０度で一晩乾燥させた。この造粒品９．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は７９Ｎであり、口腔内崩壊時間は３２秒であった。【００４２】
《実施例７》
バーティカルミキサー（品川工業所製）にＤ−マンニトール（ロケット社製）１９８．８ｇ、実施例１で調製した加工したトウモロコシデンプン４６．０ｇ、及び実施例６で調製したデンプン糊４０．０ｇを投入し造粒し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過し、４０度で一晩乾燥させた。この造粒品９．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は６６Ｎであり、口腔内崩壊時間は２９秒であった。【００４３】
《実施例８》
流動層造粒機（Ｇｌａｔｔ社製）に乳糖（ＤＭＶ社製）４４７ｇ及び実施例１で調製した加工したトウモロコシデンプン１２０．０ｇを投入し、マルトース３０ｇ（林原商事社製、サンマルトＳ）を精製水１７０ｇに溶かしたマルトース水溶液で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品３９８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）２ｇを混合した。その混合品をロータリー打錠機（Ｘ２０、畑鉄工所製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧８ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は９５Ｎであり、口腔内崩壊時間は２５秒であった。【００４４】
《実施例９》
流動層造粒機（Ｇｌａｔｔ社製）にＤ−マンニトール（ロケット社製）４４７ｇ及び実施例１で調製した加工したトウモロコシデンプン１２０．０ｇを投入し、マルトース３０ｇ（林原商事社製、サンマルトＳ）を精製水１７０ｇに溶かしたマルトース水溶液で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品３９８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）２ｇを混合した。その混合品をロータリー打錠機（Ｘ２０、畑鉄工所製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧８ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は８８Ｎであり、口腔内崩壊時間は３０秒であった。【００４５】
《実施例１０》
撹拌造粒機（パウレック社製）にＤ−マンニトール（ロケット社製）３９７．５ｇ、実施例１で調製した加工したトウモロコシデンプン９２．５ｇ、及び実施例６で調製したデンプン糊７５．０ｇを投入し造粒し、流動層造粒機（Ｇｌａｔｔ社製）で乾燥後、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品３９８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）２ｇを混合した。その混合品をロータリー打錠機（Ｘ２０、畑鉄工所製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は５９Ｎであり、口腔内崩壊時間は３５秒であった。【００４６】
《実施例１１》
撹拌造粒機（パウレック社製）に乳糖（ＤＭＶ社製）３９７．５ｇ、実施例１で調製した加工したトウモロコシデンプン９２．５ｇ、及び実施例６で調製したデンプン糊７５．０ｇを投入し造粒し、流動層造粒機（Ｇｌａｔｔ社製）で乾燥後、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品３９８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）２ｇを混合した。その混合品をロータリー打錠機（Ｘ２０、畑鉄工所製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は５６Ｎであり、口腔内崩壊時間は３５秒であった。【００４７】
《実施例１２》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工社製）１２００ｇをメテオレインボー（日本ニューマチック工業社製）で３００℃で熱処理し、α化度５６．２％の加工したトウモロコシデンプンを得た。この加工したトウモロコシデンプン２ｇ、Ｄ−マンニトール（ロケット社製）７．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１２ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は５２Ｎであり、口腔内崩壊時間は２０秒であった。【００４８】
《実施例１３》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工社製）１００ｇを恒温恒湿機（エスペック社製）で７０℃８０％ＲＨで熱処理し、α化度３８．８％の加工したトウモロコシデンプンを得た。この加工したトウモロコシデンプン２ｇ、造粒乳糖（商品名：Ｆｌｏｗｌａｃ１００  Ｍｅｇｇｌｅ社製）７．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は５１Ｎであり、口腔内崩壊時間は１５秒であった。【００４９】
《実施例１４》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工社製）７０ｇをメカノフュージョン（ホソカワミクロン社製）で５５００回転で３０分間粉砕し、α化度３４．８％の加工したトウモロコシデンプンを得た。この加工したトウモロコシデンプン２ｇ、Ｄ−マンニトール（ロケット社製）７．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は５８Ｎであり、口腔内崩壊時間は１５秒であった。【００５０】
《実施例１５》
ファモチジン１ｇ、実施例１で調製した加工したトウモロコシデンプン２ｇ、Ｄ−マンニトール（ロケット社製）６．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は６４Ｎであり、口腔内崩壊時間は２５秒であった。【００５１】
《実施例１６》
アセトアミノフェン１ｇ、実施例１で調製した加工したトウモロコシデンプン２ｇ、Ｄ−マンニトール（ロケット社製）６．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は５１Ｎであり、口腔内崩壊時間は２０秒であった。【００５２】
《実施例１７》
流動層造粒機（Ｇｌａｔｔ社製）にＤ−マンニトール（ロケット社製）１８５ｇ及び実施例１４で調製した加工したトウモロコシデンプン５０ｇを投入し、トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工）１．２５ｇを精製水１２３．７５ｇに加え加熱処理することで調製したデンプン糊で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品２１２．７ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製、セオラスＰＨ１０２）１１．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）１．１３ｇを混合した。その混合品をロータリー打錠機（ＥＸ１０、畑鉄工所製）で直径８．０ｍｍ、曲率１２Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧８ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は５２Ｎであり、口腔内崩壊時間は１５秒であった。【００５３】
《実施例１８》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工社製）７０ｇをメカノフュージョン（ホソカワミクロン社製）で５０００回転で６０分間粉砕し、α化度３７．２％の加工したトウモロコシデンプンを得た。流動層造粒機（Ｇｌａｔｔ社製）に、この加工したトウモロコシデンプン６０ｇ、ファモチジン３０ｇ及びＤ−マンニトール（ロケット社製）１９２ｇを投入し、トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工）１．５ｇを精製水１４８．５ｇに加え加熱処理することで調製したデンプン糊で造粒した後乾燥し、２０Ｍｅｓｈの篩で篩過した。この造粒品２５４．８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製、セオラスＰＨ１０２）１３．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）１．３５ｇを混合した。その混合品をロータリー打錠機（ＥＸ１０、畑鉄工所製）で直径８．０ｍｍ、曲率１２Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧６ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は５３Ｎであり、口腔内崩壊時間は２０秒であった。メカノフュージョンで加工したトウモロコシデンプンの配合量は製剤の総重量に対して１０〜３０％が好ましいことが分かった。【００５４】
《実施例１９》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工社製）７０ｇをメカノフュージョン（ホソカワミクロン社製）で５０００回転で１５分間粉砕し、α化度４２．０％の加工したトウモロコシデンプンを得た。ファモチジン２ｇ、この加工したトウモロコシデンプン０．４ｇ、Ｄ−マンニトール（ロケット社製）１．３８ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製、セオラスＰＨ１０２）０．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０２ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧８ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は５９Ｎであり、口腔内崩壊時間は２０秒であった。メカノフュージョンで加工したトウモロコシデンプンのα化度は３５〜４５％が好ましいことが分かった。【００５５】
《比較例１》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工社製）のα化度を測定したところ１８．０％であった。このトウモロコシデンプン２ｇ、造粒乳糖（商品名：Ｆｌｏｗｌａｃ１００  Ｍｅｇｇｌｅ社製）７．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は２０Ｎであり、口腔内崩壊時間は１７秒であった。α化度が低いと充分な硬度が得られないことが分かった。【００５６】
《比較例２》
トウモロコシデンプン（コーンスターチ、日本食品化工社製）２００ｇを遊星ボールミル（ＩＴＯＨ社製）で４８時間粉砕し、α化度６３．８％の加工したトウモロコシデンプンを得た。この加工したトウモロコシデンプン２ｇ、乳糖（ＤＭＶ社製）７．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は５１Ｎであり、口腔内崩壊時間は４６秒であった。α化度が高いと良好な口腔内崩壊性が得られないことが分かった。【００５７】
《比較例３》
ＰＣＳ（旭化成ケミカルズ社製）のα化度を測定したところ７５．９％であった。このＰＣＳ２ｇ、造粒乳糖（商品名：Ｆｌｏｗｌａｃ１００  Ｍｅｇｇｌｅ社製）７．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は１９Ｎであり、口腔内崩壊時間は８０秒であった。α化度が高いと良好な口腔内崩壊性が得られないことが分かった。【００５８】
《比較例４》
比較例１で用いたトウモロコシデンプン１ｇ、比較例３で用いたＰＣＳ１ｇ、造粒乳糖（商品名：Ｆｌｏｗｌａｃ１００  Ｍｅｇｇｌｅ社製）７．９５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク社製）０．０５ｇを混合した。その混合品を打錠機（島津社製）で直径８．０ｍｍ、曲率９．６Ｒの杵を用い錠剤重量２００ｍｇ、打錠圧１０ｋＮで成形した。得られた錠剤の硬度は３０Ｎであり、口腔内崩壊時間は５０秒であった。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明の口腔内崩壊錠は、特に高齢者又は小児患者の病気の治療又は予防の用途に好適に用いることができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
2008032767.tif 000002
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