【手続補正書】
【提出日】平成15年8月20日(2003.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2003525279.tif 000001
（式中、Ｑ１およびＱ２は、独立して、アリール、または炭素に連結したヘテロアリールより選択され；そしてＱ１およびＱ２の一方またはＱ１およびＱ２の両方が、Ｎ−（Ｃ１−２アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−２アルキル）アミノ、フェニル、複素環式基、フェノキシ、複素環式基−Ｏ−、置換Ｃ１−２アルキル、置換Ｃ１−２アルコキシ、置換Ｃ１−２アルコキシカルボニル、置換Ｎ−（Ｃ１−２アルキル）アミノ、置換Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、置換Ｃ２−４アルケニルおよび置換Ｃ２−４アルキニルより選択される１個の置換基で環炭素上に置換されていて；ここにおいて、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−２アルキル）アミノ、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ２−４アルキニルの該置換基は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、シアノ、アミノ、ウレイド、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル、複素環式基、ベンゾイル、複素環式基−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルおよびＣ１−４アルカノイルアミノより選択され；ここにおいて、いずれのフェニル、ベンジル、ベンゾイルまたは複素環式基も、Ｒａより選択される１個またはそれより多い基で環炭素上に置換されていてよく；そしてここにおいて、いずれかの複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒｂより選択される基で置換されていてもよく；
Ｇは、−Ｏ−または−ＮＲ２−であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルより選択され；ここにおいて、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは、Ｒｃより選択される１個またはそれより多い基で置換されていてよく；
Ｒ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、Ｃ１−３アルキル［ハロ、シアノ、アミノ、Ｎ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルより独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい］、Ｃ３−５アルケニル［３個までのハロ置換基または１個のトリフルオロメチル置換基で置換されていてよい］、Ｃ３−５アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、メルカプト、Ｃ１−３アルキルスルファニル、カルボキシおよびＣ１−３アルコキシカルボニルより選択され；
Ｑ１は、ハロ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、シアノ、アミノ、ウレイド、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル［ここにおいて、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびＣ２−４アルキニルは、Ｒｄより選択される１個またはそれより多い基で置換されていてよい］、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、複素環式基、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）［ヒドロキシで置換されていてよい］、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイルおよびＣ１−４アルカノイルアミノより独立して選択される１〜４個の置換基で環炭素上に置換されていてよく；そして更に独立して、または上の置換基に加えて、
Ｑ１は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよび複素環式基より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；ここにおいて、該アリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたは複素環式基は、Ｒｅより選択される１個またはそれより多い基で環炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒｆより選択される基で置換されていてもよく；
Ｑ２は、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、シアノ、アミノ、ウレイド、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ［ここにおいて、該Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４アルコキシは、Ｒｇより選択される１個またはそれより多い基で置換されていてよい］、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、複素環式基、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）［ヒドロキシで置換されていてよい］、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ２−４アルケニルオキシ、Ｃ２−４アルキニルオキシ、Ｃ１−４アルカノイルアミノより独立して選択される１〜４個の置換基で環炭素上に置換されていてよく；そして更に独立して、または上の置換基に加えて、
Ｑ２は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたは複素環式基より独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよく；ここにおいて、該アリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたは複素環式基は、Ｒｈより選択される１個またはそれより多い基で環炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒｉより選択される基で置換されていてもよく；
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｇは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、ニトロ、メルカプト、カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、フェニル、フェニルチオ、フェノキシ、Ｃ３−８シクロアルキルおよび複素環式基より選択され；ここにおいて、該フェニル、フェニルチオ、フェノキシ、Ｃ３−８シクロアルキルまたは複素環式基は、Ｒｊより選択される１個またはそれより多い基で環炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環式基が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒｋより選択される基で置換されていてもよく；
Ｒａ、Ｒｅ、ＲｈおよびＲｊは、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ホルミル、ホルムアミド、カルボキシ、ニトロ、メルカプト、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル［ハロ、シアノ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはヒドロキシより選択される１個またはそれより多い基で置換されていてよい］、Ｃ２−４アルケニル［ハロより選択される１個またはそれより多い基で置換されていてよい］、Ｃ２−４アルキニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｃ１−４アルコキシ［ハロより選択される１個またはそれより多い基で置換されていてよい］、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは０〜２である）、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、フェニル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび複素環式基より選択され；そして
Ｒｂ、Ｒｆ、ＲｉおよびＲｋは、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択される）
を有するピリミジン誘導体；またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項２】
Ｑ１がフェニルである請求項１に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項３】
Ｑ２がフェニルまたはピリジルである請求項１または２のどちらかに記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項４】
Ｑ１およびＱ２の一方またはＱ１およびＱ２の両方が、ジメチルアミノ、４−メチルピペラジノ、アミノメチル、２−ヒドロキシエトキシメチル、スクシンイミド−１−イルメチル、２−ピロリジン−１−イルエチル、２−アミノエチル、ピペリド−４−イルオキシ、１−メチルピペリド−４−イルオキシ、１−メチルピペリド−３−イルオキシ、カルボキシメトキシ、１−メチルピペリド−２−イルメトキシ、１−メチルピペリド−３−イルメトキシ、ピペリド−４−イルメトキシ、４−イソプロピルピペラジノカルボニルメトキシ、２−フタルイミド−１−イルエトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２−ジエチルアミノエトキシ、２−（４−メチルピペラジノ）エトキシ、２−イミダゾール−１−イルエトキシ、２−ピロリジン−１−イルエトキシ、２−アミノエチニル、２−ジメチルアミノエチニル、２−メチルアミノエチニル、２−（３−ヒドロキシキヌクリジン−３−イル）エチニル、２−モルホリノエトキシメチル、２−ジエチルアミノエトキシメチル、２−ピロリジン−１−イルエトキシメチル、２−（４−メチルピペラジノ）エトキシメチル、２−ジエチルアミノエトキシカルボニル、２−ピペリジノエチルアミノまたは２−イソプロピルアミノエチルアミノより選択される１個の置換基で環炭素上に置換されている請求項１〜３のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項５】
Ｑ１が、−ＮＨ−に相対してパラ位またはメタ位に置換されている請求項１〜４のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項６】
Ｇが−ＮＨ−である請求項１〜５のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項７】
Ｒ１が、水素、クロロまたはブロモである請求項１〜６のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項８】
Ｑ２が、置換されていない、またはフルオロ、ブロモ、メチル、メトキシおよびシアノより選択される１個の基で置換されている請求項１〜７のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項９】
４−アニリノ−５−ブロモ−２−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）アニリノ］ピリミジン；
４−アニリノ−５−ブロモ−２−［４−（カルボキシメトキシ）アニリノ］ピリミジン；
４−アニリノ−５−ブロモ−２−［４−（１−メチルピペリド−４−イルオキシ）アニリノ］ピリミジン；
４−（６−メチルピリド−２−イル）−５−ブロモ−２−［４−（２−ピペリド−１−イルエチルアミノ）アニリノ］ピリミジン；
４−アニリノ−５−ブロモ−２−［４−（２−イソプロピルアミノエチルアミノ）アニリノ］ピリミジン；または
４−アニリノ−５−ブロモ−２−［４−（３−メチルアミノ−１−プロピニル）アニリノ］ピリミジン
より選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のピリミジン誘導体を製造する方法であって、
（ａ）Ｇが−ＮＲ２−である式（Ｉ）の化合物について、式（II）
【化２】
2003525279.tif 000002
（式中、Ｌは、下に定義の置換可能な基である）
を有するピリミジンと、式（III）
【化３】
2003525279.tif 000003
（式中、Ｇは−ＮＲ２−である）
を有する化合物とを反応させること；
（ｂ）式（IV）
【化４】
2003525279.tif 000004
（式中、Ｌは、下に定義の置換可能な基である）
を有するピリミジンと、式（Ｖ）
【化５】
2003525279.tif 000005
の化合物との反応
より選択され、その後、必要ならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換し；
（ii）保護基を全て除去し；
（iii）薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを形成する方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
温血動物の予防的または治療的処置の方法で用いるための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項１３】
薬剤として用いるための請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステル。
【請求項１４】
温血動物の抗癌細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用および／またはＦＡＫ阻害（抗細胞移動および／またはアポトーシス誘発）作用の産生で用いるための薬剤の製造における請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のピリミジン誘導体、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルの使用。