【手続補正書】
【提出日】平成15年2月14日(2003.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】インプラントに電気化学的に析着される生体活性リン酸カルシウム複合層及びその製造方法
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インプラントに電気化学的に析着される生体活性リン酸カルシウム複合層において、
前記複合層は、未熟骨組織相当のより大きい溶解性を有するリン酸カルシウム相と、成熟骨相当のより小さい溶解性を有するリン酸カルシウム相とから構成されると共にマイクロポア構造を有すること、によって
前記複合層は、完全に吸収可能に構成されること、
を特徴とするリン酸カルシウム複合層。
【請求項２】
前記より大きい溶解性を有するリン酸カルシウム相は、モネタイト又はブルッシャイトから構成されること
を特徴とする請求項１に記載のインプラントに電気化学的に析着される生体活性リン酸カルシウム複合層。
【請求項３】
前記複数のリン酸カルシウム相は、構造、組成及び厚さに関し、各種インプラント及び該インプラントを包囲する骨に適合化されること
を特徴とする請求項１又は２に記載のインプラントに電気化学的に析着される生体活性リン酸カルシウム複合層。
【請求項４】
骨誘導性添加剤及び／又は抗菌剤成分を含むこと
を特徴とする請求項１に記載のインプラントに電気化学的に析着される生体活性リン酸カルシウム複合層。
【請求項５】
インプラント上に電気化学的に析着される生体活性リン酸カルシウム複合層の製造方法において、
前記複合層を、該インプラントを囲む骨に適合するよう、その相の組成及び溶解性に関し、析着過程中及び／又は後処理によって、制御的に変更して構成すること
を特徴とする製造方法。
【請求項６】
前記複合層を、未熟骨組織相当のより大きい溶解性を有するリン酸カルシウム相と、成熟骨相当のより小さい溶解性を有するリン酸カルシウム相とから構成すると共に、マイクロポア構造に構成するように、制御的に変更して構成することを特徴とする、請求項５に記載の生体活性リン酸カルシウム複合層の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、インプラントに電気化学的に析着される生体活性リン酸カルシウム複合層に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１０年程前から、骨組織とインプラントとの間の結合を改善することを目的として、骨インプラントに電気化学的に析着されるリン酸カルシウム層に関する研究が行なわれている（Ｒｅｄｅｐｅｎｎｉｎｇ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．：  Ｃｈｅｍ．  Ｍａｔｅｒ．  ２（１９９０）６２５−７；  Ｒｅｄｅｐｅｎｎｉｎｇ，  Ｊ．Ｇ．：  ＵＳ  ５３１０４６４，  ＵＳ５４１３６９３；  Ｔｅｌｌｅｒ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．：  ＤＥ  ４４３１８６２，  ＥＰ  ７７４９８２，  ＵＳ  ５７５９３７６；  Ｋｕｍａｒ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．：  Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｍａｔ．  Ｒｅｓ．  ４５（１９９９）３０２−１０）。リン酸カルシウムは、骨組織のミネラル成分として生体活性的性質を有する、即ち、リン酸カルシウムは骨形成を促進する。電解液からインプラントに析着するリン酸カルシウム層は、その形成プロセスに関し、骨成長時に進行するプロセスと極めて類似している。そのマイクロポア構造は、細胞の固定化（定着）を促進し、その細胞から新たな骨組織が形成され、通常の創傷治癒の場合のように、インプラントを包囲する骨組織と癒合成長することが可能となる。
【０００３】
純粋な（単一）相からなるリン酸カルシウム層の製造の他に、電気化学的にインプラントに析着される複合層についても以下の文献により報告されている。米国特許ＵＳ  ５２０５９２１（Ｓｈｉｒｋｈａｎｚａｄｅｈ，  Ｍ．）及びドイツ特許ＤＥ  ４４３１８６２（Ｔｅｌｌｅｒ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．）には、リン酸三カルシウム及びヒドロキシアパタイト、即ち比較的小さい溶解性を有するリン酸カルシウムの２つの相からなるリン酸カルシウム複合層の電気化学的析着を行うことが記載されている。ドイツ特許ＤＥ  １９５０４３８６（Ｓｃｈａｒｎｗｅｂｅｒ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ）には、カソードとアノードの極性を交互的に変化させることにより、チタン製プレートにリン酸カルシウム相と金属酸化物相とからなる（溶解性の）勾配をもって（ないし段階的に）形成された強固付着性（ｇｒａｄｉｅｒｔｅｎ，  ｈａｆｔｆｅｓｔｅｎ）の層を形成するための電気化学的方法が記載されている。また、強固に付着するヒドロキシアパタイト／コバルト複合層を製造するための方法は、電気化学的に析着されたブルッシャイト（Ｂｒｕｓｃｈｉｔ）層から出発するが、まず、このブルッシャイト層は、ヒドロキシアパタイトに化学的に転換され、次いで、他の（電解）槽でコバルトの析着が行なわれる（Ｚｈａｎｇ，  Ｊ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．：  Ｊ．  Ｍａｔ．  Ｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  １７（１９９８）１０７７−９）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
これら複合層の製造の際に獲得しようとされる難溶性リン酸カルシウム相（とりわけヒドロキシアパタイト）は、天然の成熟骨の組織の構造とできるだけよく類似するようになるべきであり、従ってインプラントの骨内への埋植（Ｅｉｎｈｅｉｌｕｎｇ）が促進されるべきである。この場合、常に出発点となるのは、ヒドロキシアパタイトは、その溶解性が小さいので、インプラント上に留まり、そのためインプラントの表面と生体組織との交互作用の持続的改善が図られるということである。インプラントに電気化学的に析着されるブルッシャイト層を完全にヒドロキシアパタイトで置換する他のどの方法も、インプラント上に持続的に骨類似環境を人工的に形成するという目的設定を起点としている。そのため生体親和性の表面を生体に提供するにもかかわらず、そのような層には、その溶解性が非常に小さいため、骨に対し、程々にしか生体固有の骨合成への誘因を与えないという欠点がある。
【０００５】
ある層の生体活性の大きさは、生理的環境下におけるその不安定性と共に増大するということが、数年来文献から知られている。インプラントの埋植（埋入結合）領域におけるカルシウム濃度及びリン酸濃度の局所的増加によって、骨形成にかかわる造骨細胞の増殖・分化（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｚｉｅｒｕｎｇ）のための好条件が形成される（Ｄｕｃｈｅｙｎｅ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．：  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  １１（１９９０）５３１−４０）。そのため、例えばブルッシャイト及びモネタイトのようなヒドロキシアパタイトに比べて極めて大きい溶解性を有するリン酸カルシウムは、特にインプラントの骨への埋植（埋入結合）過程（Ｅｉｎｈｅｉｌｕｎｇｓｐｒｏｚｅｓｓ）に対して重要な意味を有する。
【０００６】
それゆえ、本発明の課題は、（骨）インプラントに析着させられる層であって、インプラントの骨への埋植（埋入結合）を適切に促進し、その際完全に吸収され、従って骨とインプラントとの直接的かつ完全な力結合的接触（ｋｒａｆｔｓｃｈｌｕｅｓｓｉｇｅｎ  Ｋｏｎｔａｋｔ）を可能にする層を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
この課題は、本発明の一視点によれば、請求項１の特徴部に記載の特徴によって解決される。即ち、インプラントに電気化学的に析着される生体活性リン酸カルシウム複合層において、前記複合層は、とりわけモネタイト又はブルッシャイト等の未熟骨組織相当のより大きい溶解性を有するリン酸カルシウム相と、成熟骨相当のより小さい溶解性を有するリン酸カルシウム相とから構成されると共に、マイクロポア構造を有することによって、前記複合層は完全に吸収可能性に構成されることを特徴とする（形態１・基本構成）。さらに、本件発明の第２の視点において、インプラント上に電気化学的に析着される生体活性リン酸カルシウム複合層の製造方法が提供される。前記複合層を、該インプラントを囲む骨に適合するよう、その相の組成及び溶解性に関し、析着過程中及び／又は後処理ないし後転換によって、制御的に変更可能に構成することを特徴とする（形態５・製造方法基本構成）。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の有利な実施の形態は、従属請求項の対象である。即ち、
（２）生体活性リン酸カルシウム複合層において、前記より大きい溶解性を有するリン酸カルシウム相は、モネタイト又はブルッシャイトから構成されることが好ましい（形態２）。
（３）生体活性リン酸カルシウム複合層において、前記複数のリン酸カルシウム相は、構造、組成及び厚さに関し、各種インプラント及び該インプラントを包囲する骨に適合化されることが好ましい（形態３）。
（４）生体活性リン酸カルシウム複合層において、骨誘導性添加剤及び／又は抗菌剤成分を含むことが好ましい（形態４）。
（５）前記複合層を、未熟骨組織相当のより大きい溶解性を有するリン酸カルシウム相と、成熟骨相当のより小さい溶解性を有するリン酸カルシウム相とから構成すると共に、マイクロポア構造に構成するように、制御的に変更して構成することが好ましい（形態６）。これより前記複合層を、完全に吸収可能に構成できる。
【０００９】
本発明の複合層は、成熟骨（ｒｅｉｆｅｒｅｎ  Ｋｎｏｃｈｅｎ）相当のより小さい溶解性（易溶解性）を有するリン酸カルシウム相の他に、特に、未熟（若い）骨組織（ｊｕｎｇｅｎ  Ｋｎｏｃｈｅｎｇｅｗｅｂｅ）相当のより大きい溶解性（難溶解性）を有する（リン酸カルシウム）相から構成される。とりわけ易溶性相：ブルッシャイト及びモネタイトは、カルシウム及びリン酸の濃度を局所的に増加させることにより、生体固有の骨形成をアクティブに促進する。というのは、このような条件下では、骨形成に必要な造骨（骨芽）細胞の増殖と成熟が加速されるからである。より大きい溶解性を有する相の溶解（吸収）が行われた後、より小さい溶解性を有する相は、より長い時間に亘りインプラントの埋植（埋入）領域において、カルシウムイオン及びリン酸イオンの濃度の低度の（弱い）増加を保証し、かくして新たな骨組織の伸長及び安定化（強固化）を促進する。
【００１０】
電気化学的析着（析出）のパラメータによって調節可能な多孔構造によって、複合層は、インプラントと骨との間のバリア（遮断要素）としてではなく、インプラントと骨との間の境界層を生体特有的な構造にする際の調和要素ないし宿主（核）として作用可能でありかつ作用すべきである。この海綿状複合体の大きな生体活性は、骨の創傷（損傷）床（部位）（Ｗｕｎｄｂｅｔｔ）に存在する体液による著しい湿潤及びそれと関連した、該体液に含まれ骨形成を促進する因子の付着（という現象の中）に現れる。
【００１１】
複合層は、構造、組成及び厚さに関し、各種インプラント及び該インプラントを包囲する骨に適合的に構成可能である。
【００１２】
このような複合体の形成は以下のように行なうことができる、即ち、（析着過程中において）各相を同時に又は順次析着させるか、或いは、（析着した）一の相、例えばより大きい溶解性を有するリン酸カルシウム相の（複数の）部分（相部分ないし成分：Ａｎｔｅｉｌｅ）を化学反応によってより小さい溶解性を有する相に転換すること（後転換ないし後処理）によって行なうことができる。この場合、複合層における（インプラント面に対する）垂直方向の溶解性の勾配（段階）の形成を必ずしも前景的に（特に）意図するわけではない。むしろ、異なる複数の相を横方向（面平行方向）に互いに隣接して形成し、埋植後、再び溶解するようにすべきである。この場合、まず、より大きい溶解性を有する相の減少により、複合層の空隙度（自由空間）を増加させて新たな骨組織のための空間を形成し、次いで更により小さい溶解性を有するリン酸カルシウム相を溶解させて、この複合層を完全に骨組織で置換する。複合層の多孔（気孔：Ｐｏｒｅｎ）を介しての不動化（固定化・定着）細胞とインプラントとの最初の接触から始まり、各相の溶解（夫々の）の進行によって、最初（の段階）から、骨とインプラントとの間の力結合（Ｋｒａｆｔｓｃｈｌｕｓｓ）が形成されることになる。
【００１３】
複合層の溶解の時間的推移は、単純化すると、３つの段階に分けることができる。第一段階では、インプラントと骨との間の境界層に位置するカルシウムイオン及びリン酸イオンの濃度の最大の局所的増加が、より大きい溶解性を有する相によって実質的に決定される。この第一段階では、インプラントに線維性のカプセル被覆が生じず、従ってインプラントの直接的な骨誘導結合が可能となることが保証されなければならない。第二段階では、複合層の溶解性のより小さい部分（相ないし成分）が、局所的イオン濃度形成を決定し、とりわけ新たな骨組織のミネラル化（骨結晶構造の形成：Ｍｉｎｅｒａｌｉｓｉｅｒｕｎｇ）を促進する。第三段階では、複合層が全て溶解し、新たな骨によって置換される。インプラントは、力結合的に骨内に埋植されている。
【００１４】
必要に応じ、骨誘導性添加剤及び／又は抗菌剤もまた複合層（に含まれそこ）から遊離される（溶解する）。
【００１５】
【発明の効果】
本発明の基本構成（請求項１）により、インプラントの骨への埋植（埋入結合）を適切に促進し、その際完全に吸収され、従って骨とインプラントとの直接的かつ完全な力結合を可能にする生体活性リン酸カルシウム複合層が達成される。また、本発明の製造方法基本構成（請求項５）によれば、そのための効果的な製造方法が実現される。さらに各従属請求項の特徴によって、付加的な効果が実現される。