(57)【要約】  本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。  式（Ｉ）：2008047821.tif 000072［式中の各記号は、明細書記載と同意義である。］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるグルコキナーゼ活性化剤。
2008047821.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008047821.tif 000070
［式中、環Ａは５員環を、
Ｒ１は置換されていてもよい５ないし７員複素環基または−ＣＯＲ３（Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、
Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子を、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素原子または置換基を示す（ただし、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合する環Ａ上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない）。］で表される化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有してなるグルコキナーゼ活性化剤。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2008047821.tif 000071
［式中、環Ａは５員環を、
Ｒ１は置換されていてもよい５ないし７員複素環基または−ＣＯＲ３（Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、
Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子を、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素原子または置換基を示す（ただし、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合する環Ａ上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない）。
ただし、
Ａ）Ｒ１が−ＣＯＲ３（Ｒ３は前記と同意義を示す）であるとき、Ｒ６は置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基であり、
Ｂ）Ｒ１が−ＣＯＲ３（Ｒ３は前記と同意義を示す）であり、かつ環Ａがチオフェン環またはフラン環であるとき、Ｒ６は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基である］で表される化合物
（ただし、
メチル  ３−｛［２’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、
メチル  ２−ブチル−３−｛［２’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、
エチル  ３−［４−（エトキシカルボニル）ベンジル]−２−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、
エチル  ２−ブチル−３−［４−（エトキシカルボニル）ベンジル]−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、
エチル  ３−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、および
エチル  ３，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート
を除く）またはその塩。
【請求項３】
環Ａが、５員の芳香族複素環である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていてもよい５ないし７員複素環基である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子である、請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、置換されていてもよい炭化水素基である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、置換されていてもよいアミノ基である、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
３−ベンジル−２−メチル−３、４−ジヒドロピロロ[２、３−ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸エチル；
Ｎ−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［５−（８−アセチル−１−チア−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
Ｎ−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；または
４−ベンジル−６−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル；
あるいはそれらの塩。
【請求項１０】
請求項２記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項２記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１２】
糖尿病または肥満の予防・治療剤である請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
請求項２記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病または肥満の予防・治療方法。
【請求項１４】
糖尿病または肥満の予防・治療剤を製造するための、請求項２記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病等の治療剤として有用な縮合複素環化合物、より詳細には、縮合ピロール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（本明細書中、ＧＫと略称することがある）（ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類において見出される４種類のヘキソキナーゼの１つであり、ヘキソキナーゼＩＶとも呼ばれる。ＧＫは、解糖系の最初のステップである、グルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する酵素である。ＧＫは、主に膵臓β細胞と肝臓に存在し、膵臓β細胞ではグルコース刺激インスリン分泌を規定する細胞外グルコース濃度のセンサーとして働き、肝臓ではＧＫの酵素反応が律速となり、グリコーゲン合成や解糖が調節される。ＧＫ以外の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が最大に達するのに対し、ＧＫはグルコースに対して低い親和性を持ち、そのＫｍ値は８−１５ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から食後過血糖（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に対応して、ＧＫを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。【０００３】
Matschinskyらが１９８４年に提唱した、ＧＫが膵臓β細胞および肝細胞内でグルコースセンサーとして機能するという仮説は、近年のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスでの解析により実証された（非特許文献１〜５参照）。即ち、ＧＫヘテロ欠損マウスは、高血糖状態を呈し、さらに糖刺激によるインスリン分泌反応が障害されていた。ＧＫホモ欠損マウスでは、生後まもなく著明な高血糖と尿糖を呈して死亡する。一方、ＧＫ過剰発現マウス（ヘテロ型）では、血糖値の低下、血中グルコースクリアランス速度の増加、肝グリコーゲン含量増大等が認められた。これらの知見から、ＧＫは全身のグルコースホメオスタシスに重要な働きを担うことが明らかとなった。即ち、ＧＫ活性の低下によりインスリン分泌不全と肝糖代謝の低下が起こり、耐糖能不全や糖尿病を発症し、逆にＧＫの活性化あるいは過剰発現によるＧＫ活性の増加は、インスリン分泌促進と肝糖代謝亢進を引き起こし、全身の糖利用が増加して耐糖能の向上をもたらす。【０００４】
また、ヒトにおいてもＧＫはグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしていることが、ＭＯＤＹ２(Maturity Onset Diabetes of the Young)と呼ばれる若年発症成人型糖尿病の家系を中心に報告されたＧＫ遺伝子異常症の解析から明らかとなった（非特許文献６参照）。ＧＫ遺伝子異常症では、ＧＫのグルコースに対する親和性の低下（Ｋｍ値上昇）やＶｍａｘ低下により、インスリン分泌の血糖閾値が上昇してインスリン分泌能は低下している。肝臓では、ＧＫ活性の低下で、グルコース取り込みの低下、糖新生亢進、グリコーゲン合成の低下および肝インスリン抵抗性が認められる。一方、ＧＫ活性を上昇させる突然変異を持つ家系も見つかっており、このような家系では血漿インスリン濃度の上昇を伴う絶食低血糖症状がみられる（非特許文献７参照）。【０００５】
上記のように、ＧＫはヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能し、血糖調節に重要な役割を果たしている。一方、多くの２型糖尿病患者において、ＧＫのグルコースセンサーシステムを利用して、血糖をコントロールすることは新しい糖尿病治療の道を開くものと考えられる。特に、ＧＫ活性化物質には、膵臓β細胞におけるインスリン分泌促進作用と肝臓における糖取り込み促進および糖放出抑制作用が期待できるので、２型糖尿病の予防・治療薬として有用と考えられる。【０００６】
最近、膵臓β細胞型グルコキナーゼがラット脳の摂食中枢（Ventromedial Hypothalamus：ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨに存在する一部の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと言われ、体重コントロールに重要な役割を果たす。電気生理学的実験からこのニューロンは生理的なグルコース濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるが、このＶＨＭのグルコース濃度感知システムには膵臓β細胞のインスリン分泌と同様にグルコキナーゼを媒介としたメカニズムが想定されているため、膵臓β細胞、肝臓と別に、ＶＨＭのグルコキナーゼ活性化を行う薬剤は血糖是正効果のみではなく、肥満をも改善できる可能性を有する。【０００７】
このように、ＧＫ活性化剤は、糖尿病および糖尿病性合併症の予防・治療薬、さらには肥満の予防・治療薬として有用である。【０００８】
一方、縮合ピロール化合物としては、以下の化合物が報告されている。
（１）式：【０００９】
【化１】
2008047821.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｙは、ＯまたはＳを；Ｐは、アルキル基、アリール基またはベンジル基を; Ｒ８およびＲ９は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、−［ＮＲｔ］ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（Ｒｔは、−ＨまたはＣ１−４アルキル基を示す)等を示す）で表される化合物が、ヒスタミンＨ４受容体媒介疾患治療薬の合成中間体として報告されている（特許文献１参照）。
（２）式：【００１１】
【化２】
2008047821.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｑはフェニル基を；ＺおよびＸは、独立して、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＯまたはＳを；各---は、結合を示すかまたは存在せず（但し、---は同時に結合でない）；Ｒ１は、水素原子またはハロゲン原子を；各ＲａおよびＲｂは、独立して、水素原子または−Ｃ１−８アルキルを；Ｙは、−ＣＨ（ＯＨ）−を示すかまたは存在せず；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｃ１−８アルキル等を；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル等を；Ｒ４は、−Ｃ（＝Ｏ）Ａを；Ａは、−ＮＲｄＲｄまたは【００１３】
【化３】
2008047821.tif 000005
【００１４】
を；各Ｒｄは、独立して、水素原子、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ１−８アルコキシ等を；Ｘ１は、−ＮＲａ、−ＣＨ２−、ＯまたはＳを；各Ｒｃは、独立して、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＳＲａまたは−ＮＲａＲａを示し；ｎは、独立して、１〜３である）で表される化合物が、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤として、そして式【００１５】
【化４】
2008047821.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ’およびＲ’’’は、独立して、水素原子またはハライドを示す。その他の各記号は前記と同意義である）で表される化合物がその合成中間体として報告されている（特許文献２、３、４参照）。
（３）以下の化合物は、アンジオテンシンIIアンタゴニストとして報告されている（非特許文献８参照）：
メチル  ３−｛［２’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート【００１７】
【化５】
2008047821.tif 000007
【００１８】
；
メチル  ２−ブチル−３−｛［２’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート【００１９】
【化６】
2008047821.tif 000008
【００２０】
；
４’−｛［５−（メトキシカルボニル）−２−プロピルピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−３（４Ｈ）−イル]メチル｝ビフェニル−２−カルボン酸【００２１】
【化７】
2008047821.tif 000009
【００２２】
；および
４’−｛［２−ブチル−５−（メトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−３（４Ｈ）−イル]メチル｝ビフェニル−２−カルボン酸【００２３】
【化８】
2008047821.tif 000010
【００２４】
。
（４）以下の化合物は、高血圧の治療薬として報告されている（非特許文献９参照）：
エチル  ３−［４−（エトキシカルボニル）ベンジル]−２−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート【００２５】
【化９】
2008047821.tif 000011
【００２６】
；および
エチル  ２−ブチル−３−［４−（エトキシカルボニル）ベンジル]−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート【００２７】
【化１０】
2008047821.tif 000012
【００２８】
。
（５）式：【００２９】
【化１１】
2008047821.tif 000013
【００３０】
（式中、ＡおよびＢは、一緒になって、置換されていてもよい５員の芳香環（１以上のヘテロ原子を含む）を形成する；Ｒ２７は、−Ｈ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ４等（Ｒ４は、−Ｈ、アルキル基等を示す）を；Ｒ３は−Ｈ等を示す）で表される化合物、具体的には、エチル  ３−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート【００３１】
【化１２】
2008047821.tif 000014
【００３２】
が、抗炎症化合物の合成中間体として報告されている（特許文献５参照）。
（６）以下の２つの化合物は、ポルフィリン類を合成するための中間体として報告されている（非特許文献１０参照）：
エチル  ３，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート【００３３】
【化１３】
2008047821.tif 000015
【００３４】
；および
ベンジル  ６−（アセトキシ）−３−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート【００３５】
【化１４】
2008047821.tif 000016
【００３６】
。
（７）式：【００３７】
【化１５】
2008047821.tif 000017
【００３８】
（式中、ＵおよびＶは、一方が−Ｓ−であり、他方が−Ｃ（Ｒ３）−である；Ｒ２およびＲ３は、一方が−Ｄ―Ｅであり（Ｄは、結合手、−Ｏ−、−ＣＨ２−等を；Ｅはアリール基等を示す）であり、他方が、水素原子、ハロゲン原子等である；Ｒ４は、−ＯＲ１２ａまたは−Ｎ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１３ｂを；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂは、独立して、水素原子、アリール基、Ｃ１−８アルキル基等を；Ｘ１は、水素原子、ハロゲン原子等を示す）で表される化合物が、炎症治療剤の合成中間体として報告されている（特許文献６参照）。
（８）式：【００３９】
【化１６】
2008047821.tif 000018
【００４０】
で表される化合物が、roseophilinを合成するための中間体として報告されている（非特許文献１１参照）。
しかし、いずれの文献にも、下記式（Ｉ）で表される化合物がグルコキナーゼ活性化作用を有することは開示されていない。【００４１】
【特許文献１】国際公開第２００４／０２２５３７号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第１０８８８２４号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１３９１４６０号
【特許文献４】欧州特許出願公開第１１３６０７１号
【特許文献５】国際公開第９９／４０９１４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０７７４１２号パンフレット
【非特許文献１】J.Biol. Chem.、１９９５年、２７０巻、３０２５３−３０２５６頁
【非特許文献２】J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５６４−２２５６９頁
【非特許文献３】J.Biol. Chem.、１９９７年、２７２巻、２２５７０−２２５７５頁
【非特許文献４】日本臨床、２００２年、６０巻、５２３−５３４頁
【非特許文献５】Cell、１９９５年、８３巻、６９−７８頁
【非特許文献６】Nature、１９９２年、３５６巻、７２１−７２２頁
【非特許文献７】New England Journal Medicine、１９９８年、３３８巻、２２６−２３０頁
【非特許文献８】IL FARMACO、２００３年、５８巻、１１９３−１１９９頁
【非特許文献９】Indian Journal of Chemistry、１９９７年、３６−Ｂ巻、８１３−８１５頁
【非特許文献１０】J. Heterocyclic Chem、１９９３年、３０巻、４４７−４８２頁
【非特許文献１１】Tetrahedron Letters、１９９９年、４０巻、６１１７−６１２０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４２】
本発明は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用なグルコキナーゼ活性化剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００４３】
本発明者らは、種々鋭意検討を重ねた結果、以下の式（Ｉ）で表される化合物が、予想外にも優れたグルコキナーゼ活性化作用を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。【００４４】
即ち、本発明は、
［１］式（Ｉ）：【００４５】
【化１７】
2008047821.tif 000019
【００４６】
［式中、環Ａは５員環を、
Ｒ１は置換されていてもよい５ないし７員複素環基または−ＣＯＲ３（Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、
Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子を、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素原子または置換基を示す（ただし、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合する環Ａ上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない）。］で表される化合物もしくはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略称する場合がある）、またはそのプロドラッグを含有してなるグルコキナーゼ活性化剤；
［２］式（Ｉ）：【００４７】
【化１８】
2008047821.tif 000020
【００４８】
［式中、環Ａは５員環を、
Ｒ１は置換されていてもよい５ないし７員複素環基または−ＣＯＲ３（Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す）を、
Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子を、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素原子または置換基を示す（ただし、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合する環Ａ上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない）。
ただし、
Ａ）Ｒ１が−ＣＯＲ３（Ｒ３は前記と同意義を示す）であるとき、Ｒ６は置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ基であり、
Ｂ）Ｒ１が−ＣＯＲ３（Ｒ３は前記と同意義を示す）、かつ環Ａがチオフェン環またはフラン環であるとき、Ｒ６は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基である］で表される化合物
（ただし、
メチル  ３−｛［２’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、
メチル  ２−ブチル−３−｛［２’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、
４’−｛［５−（メトキシカルボニル）−２−プロピルピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−３（４Ｈ）−イル]メチル｝ビフェニル−２−カルボン酸、
４’−｛［２−ブチル−５−（メトキシカルボニル）ピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−３（４Ｈ）−イル]メチル｝ビフェニル−２−カルボン酸、
エチル  ３−［４−（エトキシカルボニル）ベンジル]−２−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、
エチル  ２−ブチル−３−［４−（エトキシカルボニル）ベンジル]−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、
エチル  ３−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、および
エチル  ３，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート
を除く）またはその塩；
［３］環Ａが、５員の芳香族複素環である、上記［２］記載の化合物；
［４］Ｒ１が置換されていてもよい５ないし７員複素環基である上記［２］記載の化合物；
［５］Ｒ２が、水素原子である、上記［２］記載の化合物；
［６］Ｒ４が、置換されていてもよい炭化水素基である、上記［２］記載の化合物；
［７］Ｒ５が、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基である、上記［２］記載の化合物；
［８］Ｒ６が、置換されていてもよいアミノ基である、上記［２］記載の化合物。
［９］３−ベンジル−２−メチル−３、４−ジヒドロピロロ[２、３−ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸エチル、
Ｎ−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［５−（８−アセチル−１−チア−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミドまたは
４−ベンジル−６−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル、
あるいはそれらの塩；
［１０］上記［２］記載の化合物のプロドラッグ；
［１１］上記［２］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［１２］糖尿病または肥満の予防・治療剤である上記［１１］記載の医薬；
［１３］上記［２］記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病または肥満の予防・治療方法；
［１４］糖尿病または肥満の予防・治療剤を製造するための、上記［２］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
【発明の効果】
【００４９】
本発明の化合物（Ｉ）は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有するので、当該化合物は、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。【００５０】
（発明の詳細な説明）
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。【００５１】
以下、式（Ｉ）で用いられる各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は置換されていてもよい５ないし７員複素環基または−ＣＯＲ３（Ｒ３は置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基を示す）を示す。【００５２】
Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。【００５３】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。【００５４】
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。【００５５】
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。【００５６】
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。【００５７】
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。【００５８】
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。【００５９】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。また、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル、ノルボルナニル等の橋かけ式炭化水素基等も前記炭化水素基として挙げられる。【００６０】
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。【００６１】
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。【００６２】
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。【００６３】
前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)オキソ基、
(e)ハロゲン原子、および
(f)Ｃ７−２０アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、トリチルチオ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル、チアゾリジニル、チアゾリニル）；
（5）(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、
(e)Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、
(f)Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１３アラルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、カルバモイル、メチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、
(g)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
(h)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）、および
(i)Ｃ７−１３アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）アミジノ基；
（7）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（9）１ないし３個のアミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい）で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル基（例、チエニルカルボニル、インドリルカルボニル）；【００６４】
（10）非芳香族複素環−カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル）
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（12）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、および
(d)芳香族複素環−Ｃ１−６アルキル基（例、フルフリル）、
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（13）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（14）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（15）カルボキシ基；
（16）ヒドロキシ基；
（17）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（18）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（19）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；【００６５】
（21）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（22）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（23）メルカプト基；
（24）ハロゲン原子およびＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（25）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（26）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環チオ基（例、テトラゾリルチオ）；
（27）スルホ基；
（28）シアノ基；
（29）アジド基；
（30）ニトロ基；
（31）ニトロソ基；
（32）ハロゲン原子；
（33）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（34）オキソ基；
（35）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ基（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（36）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（37）１ないし３個のアミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基および芳香族複素環−スルホニル基（例、チエニルスルホニル）から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい）で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニルチオ基（例、インドリルカルボニルチオ）；
（38）ホルミル基；
等が挙げられる。【００６６】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基およびＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１−１０アルキル基等における置換基として例示した基；
（2）(i)ハロゲン原子、
(ii)カルボキシ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)カルボキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(v)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(vi)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）、
(vii)Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(viii)芳香族複素環基（例、チエニル、テトラゾリル）、
(ix)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ヘキサヒドロピラジノオキサジニル(例、ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジニル)）、
(x)Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、非芳香族複素環基（例、モルホリニル）、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルスルホニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(xi)１ないし３個のカルボキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(xii)カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ヒドロキシ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
(xiii)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいホスホノ基、
(xiv)非芳香族複素環−カルボニル基（例、モルホリニルカルボニル）、
(xv)シアノ基、および
(xvi)カルボキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）ハロゲン原子、カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。【００６７】
Ｒ３で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。
該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基を構成する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）、またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。【００６８】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、イミダゾチアゾリル（例、イミダゾ［２,１−ｂ］チアゾール−５−イル）ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。【００６９】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。
該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基を構成する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン）、またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した環から誘導される基、上記基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。【００７０】
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チオキソオキサゾリジニル（例、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル、ジオキサニル（例、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル）、ジオキセニル（例、４Ｈ−１，３−ジオキシン−２−イル、４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−イル、４Ｈ−１，３−ジオキシン−５−イル、４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン−５−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、ヘキサヒドロピラジノオキサジニル(例、ヘキサヒドロピラジノ［２,１−ｃ］［１,４］オキサジニル)等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。【００７１】
Ｒ３で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換されていてもよい複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。【００７２】
ここで、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、Ｒ３で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。【００７３】
前記したＣ１−６アルキル−カルボニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
該置換基としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
本明細書において、「置換されていてもよい炭化水素で置換されたヒドロキシ基」を、「置換されていてもよい炭化水素−オキシ基」ということがある。【００７４】
Ｒ３で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、置換されていてもよい複素環基、アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、Ｒ３で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
前記「置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基」におけるＣ１−１０アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロピルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ等が挙げられる。【００７５】
該Ｃ１−１０アルコキシ基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
該置換基としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。【００７６】
前記「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲａ、−ＣＯ−ＯＲａ、−ＳＯ2Ｒａ、−ＳＯＲａ、−ＣＯ−ＮＲa’Ｒｂ’、−ＣＳ−ＮＲa’Ｒｂ’、−ＳＯ2−ＮＲa’Ｒｂ’[式中、Ｒａは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒa’およびＲｂ’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒa’およびＲｂ’は、隣接する窒素原子と共に、置換されていてもよい含窒素複素環を形成する]で表される基等が挙げられる。【００７７】
Ｒａ、Ｒa’またはＲｂ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、Ｒ３で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。【００７８】
Ｒa’およびＲｂ’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。
該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられる。【００７９】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。【００８０】
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)カルバモイル基；
(4)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
(5)(a)カルボキシ基、
(b)カルバモイル基、
(c)チオカルバモイル基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；カルボキシメトキシカルボニル、カルボキシエトキシカルボニル、カルボキシブトキシカルボニル；カルバモイルメトキシカルボニル；チオカルバモイルメトキシカルボニル；エトキシカルボニルメトキシカルボニル、エトキシカルボニルエトキシカルボニル、メトキシカルボニルブトキシカルボニル、エトキシカルボニルブトキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメトキシカルボニル）；
(6)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(7)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基、
(e)カルボキシ基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(8)(a)カルボキシ基、
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(c)カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）；
(9)(a)カルボキシ基、
(b)カルバモイル基、
(c)チオカルバモイル基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)ハロゲン原子、
(f)シアノ基、
(g)ニトロ基、
(h)Ｃ１−６アルコキシ基、
(i)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
(j)Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、カルボキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニルベンジルオキシカルボニル、ビフェニリルメトキシカルボニル）；
(10)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で、モノまたはジ置換されたカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、トリフルオロエチルカルバモイル、Ｎ−メトキシエチル−Ｎ−メチルカルバモイル）；
(11)(a)カルボキシ基、
(b)カルバモイル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、カルボキシメチルスルホニル）；
(12)Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）；
(13)(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(14)１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル基（例、チエニルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
(15)Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
(16)チオカルバモイル基；
(17)Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；
(18)(a)Ｃ１−６アルキル基、
(b)Ｃ６−１４アリール基、
(c)Ｃ７−１３アラルキル基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ基、
(e)カルボキシ基、
(f)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g)カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環−カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラジニルカルボニル、ベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、キノキサリニルカルボニル）；
(19)スルファモイル基；
(20)ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で、モノまたはジ置換されたスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル）；
等が挙げられる。【００８１】
また、前記「置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ基」は、
(1) Ｃ１−６アルキル基、
(2) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（該Ｃ１−６アルキル−カルボニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(3) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基等で置換されていてもよい。【００８２】
Ｒ１で示される「−ＣＯＲ３」のＲ３は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）、Ｃ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）で置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい複素環基であり、より好ましくは、
(1)(a)ヒドロキシ基、
(b)ハロゲン原子、および
(c)芳香族複素環−カルボニルチオ基（該芳香族複素環−カルボニルチオ基は、好ましくは、インドリルカルボニルチオ等であり、１ないし３個のアミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基、芳香族複素環−スルホニル基（好ましくは、チエニルスルホニル等）等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい）等で置換されていてもよい）
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）；
(2)ヒドロキシ基；
(3)Ｃ１−１０アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）；
(4)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルキルチオ基（該Ｃ１−６アルキルチオ基は、１ないし３個のＣ６−１４アリール基等で置換されていてもよい）、
(iv)カルバモイル基（該カルバモイル基は、Ｃ１−６アルキル基等でモノまたはジ置換されていてもよい）、
(v)Ｃ７−２０アラルキルチオ基（好ましくは、ベンジルチオ）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジニル）、
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）、
(b)Ｃ１−１０アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）、
(c)Ｃ６−１４アリール基、
(d)Ｃ７−１３アラルキル基、
(e)芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリル、オキサゾリル等）、
(f)(i)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（該Ｃ１−６アルキル−カルボニル基は、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；または
(5)(a)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(iv)カルボキシ基、
(v)カルバモイル基（該カルバモイル基は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アミノ基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよい）、
(vi)Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(vii)芳香族複素環基（好ましくは、テトラゾリル等）、
(viii)非芳香族複素環基（該非芳香族複素環基は、好ましくは、モルホリニル、ジヒドロオキサジアゾリル等であり、１ないし３個のオキソ基等で置換されていてもよい）、
(ix)非芳香族複素環−カルボニル基（好ましくは、モルホリニルカルボニル等）、
(x)シアノ基、
(xi)Ｃ６−１４アリールオキシ基（該Ｃ６−１４アリールオキシ基は、カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
(xii)Ｃ１−６アルキルチオ基（該Ｃ１−６アルキルチオ基は、ヒドロキシ基、カルバモイル基等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)(i)Ｃ１−６アルキル基、
(ii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)カルボキシ基、
(e)ホルミル基
等から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ピリジル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル等の芳香族複素環基；ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル等の非芳香族複素環基）；
であり、
さらに好ましくは、
(1) Ｃ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）、
(2) ヒドロキシ基、
(3) Ｃ１−１０アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）、または
(4) (a) Ｃ７−２０アラルキルチオ基（好ましくは、ベンジルチオ）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジニル）で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）；
(b) Ｃ１−１０アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）；および
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基でモノ置換されていてもよいアミノ基；
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。【００８３】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし７員複素環基」における「５ないし７員複素環基」としては、５ないし７員芳香族複素環基、および５ないし７員非芳香族複素環基が挙げられる。
該「５ないし７員芳香族複素環基」としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよい複素環基」において単環式芳香族複素環基として例示した基のうち、５ないし７員環のものが挙げられる。
該「５ないし７員芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。【００８４】
該「５ないし７員非芳香族複素環基」としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよい複素環基」において単環式非芳香族複素環基として例示した基のうち、５ないし７員環のものが挙げられる。
該「５ないし７員非芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。
あるいは、該「５ないし７員非芳香族複素環基」は、環上の同一の炭素原子に結合する２つの置換基が互いに結合して形成される「置換されていてもよい環」と、スピロ環を形成してもよい。
該「置換されていてもよい環」における環としては、例えばＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケン、Ｃ４−１０シクロアルカジエン、または５もしくは６員の非芳香族複素環が挙げられる。
該Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。該５もしくは６員の非芳香族複素環としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよい複素環基」において単環式非芳香族複素環基として例示した基のうちの、５もしくは６員環基に対応する環が挙げられる。なかでもピペリジンなどが好ましい。
該「置換されていてもよい環」における「環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。【００８５】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし７員複素環基」は、好ましくは、置換されていてもよい５ないし７員（好ましくは、５または６員）の芳香族複素環基（好ましくは、チアジアゾリル、より好ましくは、チアジアゾール−２−イル）、または置換されていてもよい５ないし７員（好ましくは、５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリニル、より好ましくは、チアゾリン−２−イル）であり、
より好ましくは、
(1) (a) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、５ないし７員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（好ましくは、チアジアゾリル、より好ましくは、チアジアゾール−２−イル）；あるいは
(2) (a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、または
(b) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン）とスピロ環（好ましくは、１−チア−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）を形成してもよい、
５ないし７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリニル、より好ましくは、チアゾリン−２−イル）である。【００８６】
Ｒ２は水素原子またはハロゲン原子を示す。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子である。【００８７】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素原子または置換基を示す。ただし、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合する環Ａ上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない。例えば、環Ａが以下【００８８】
【化１９】
2008047821.tif 000021
【００８９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す］である場合、Ｒ４は存在しない。【００９０】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で示される置換基としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「シアノ基」、「ニトロ基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」等が挙げられる。【００９１】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」としては、それぞれ、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものが挙げられる。【００９２】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で示される「アシル基」としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよいアミノ基」の置換基としての「アシル基」と同様のものが挙げられる。【００９３】
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で示される「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。
ここで、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、Ｒ３で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
前記したＣ１−６アルキル−カルボニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
該置換基としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基として例示したものが挙げられる。【００９４】
Ｒ４は、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル基）である。
ただし、Ｒ４は、これらが結合する環Ａ上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない。
Ｒ５は、好ましくは、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。ただし、Ｒ５は、これらが結合する環Ａ上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない。【００９５】
Ｒ６は、好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基または置換されていてもよいアミノ基であり、より好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよい炭化水素−オキシ基、または置換されていてもよいアミノ基であり、さらに好ましくは、置換されていてもよいアミノ基である。Ｒ６の好適な具体例は、
(a) Ｃ１−１０アルキル基、
(b) Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（好ましくは、ベンジルオキシカルボニル）、および
(c) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、チエニルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。ただし、Ｒ６は、これらが結合する環Ａ上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない。【００９６】
環Ａは、５員環を示す。
環Ａで示される「５員環」としては、例えば、５員の芳香環、５員の非芳香環等が挙げられる。
５員の芳香環としては、例えば、５員の芳香族複素環等が挙げられる。
該５員の芳香族複素環としては、例えば、Ｒ３で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示したものの中で、５員の芳香族複素環基を構成する環が挙げられ、具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、フラザン、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール等が挙げられる。【００９７】
５員の非芳香環としては、例えば、５員の非芳香族環状炭化水素、５員の非芳香族複素環等が挙げられる。
該５員の非芳香族環状炭化水素としては、例えば、シクロペンテン、シクロペンタジエン等が挙げられる。
該５員の非芳香族複素環としては、例えば、Ｒ３で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した５員の非芳香族複素環基を構成する環が挙げられ、例えば、２−ピロリン、３−ピロリン、１，２−ジヒドロフラン、２、５−ジヒドロフラン、１，２−ジヒドロチオフェン、２，５−ジヒドロチオフェン、イミダゾリン、ピラゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン等が挙げられる。
環Ａは、好ましくは、５員の芳香族複素環であり、より好ましくは、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環である。【００９８】
化合物（Ｉ）としては、以下の化合物が好ましい。
［化合物（Ａ）］
環Ａが、５員の芳香族複素環（好ましくは、チオフェン環、ピロール環、イミダゾール環）であり、
Ｒ１が、
(1) (a) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、５ないし７員（好ましくは５または６員）の芳香族複素環基（好ましくは、チアジアゾリル、より好ましくは、チアジアゾール−２−イル）；または
(2) (a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、または
(b) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい５または６員の非芳香族複素環（好ましくは、ピペリジン）とスピロ環（好ましくは、１−チア−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）を形成してもよい、
５ないし７員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリニル、より好ましくは、チアジアゾリン−２−イル）;
であるか、あるいは
−ＣＯＲ３［ここで、Ｒ３は、好ましくは、
(1) Ｃ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）、
(2) ヒドロキシ基、
(3) Ｃ１−１０アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）、または
(4) (a) Ｃ７−２０アラルキルチオ基（好ましくは、ベンジルチオ）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジニル）で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）；
(b) Ｃ１−１０アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）；および
(c) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基でモノ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
である］
であり、
Ｒ２が、水素原子であり、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１３アラルキル基（好ましくは、ベンジル）であり、
Ｒ５が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ６が、
(a) Ｃ１−１０アルキル基、
(b) Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル基（好ましくは、ベンジルオキシカルボニル）、および
(c) 芳香族複素環スルホニル基（好ましくは、チエニルスルホニル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である
（ただし、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、これらが結合する環Ａ上の原子が置換基を有し得ないときは存在しない）、化合物。
［化合物（Ｂ）］
３−ベンジル−２−メチル−３、４−ジヒドロピロロ[２、３−ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸エチル（実施例１）；
Ｎ−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（実施例５）；
Ｎ−［５−（８−アセチル−１−チア−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（実施例８）；
Ｎ−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（実施例１７）；
４−ベンジル−６−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル（実施例１８）；
またはその塩。【００９９】
化合物（Ｉ）のうち、
Ａ）Ｒ１が−ＣＯＲ３（Ｒ３は前記と同意義を示す）であるとき、Ｒ６は置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基であるか、または
Ｂ）Ｒ１が−ＣＯＲ３（Ｒ３は前記と同意義を示す）、かつ環Ａがチオフェン環またはフラン環であるとき、Ｒ６は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい炭化水素−オキシ基である化合物
［但し、以下の化合物を除く：
メチル  ３−｛［２’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−２−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、
メチル  ２−ブチル−３−｛［２’−（メトキシカルボニル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、
エチル  ３−［４−（エトキシカルボニル）ベンジル]−２−プロピル−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、
エチル  ２−ブチル−３−［４−（エトキシカルボニル）ベンジル]−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、
エチル  ３−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、および
エチル  ３，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−カルボキシレート］
は新規である。
さらに、化合物（Ｉ）のうち、Ｒ６が置換されていてもよいアミノ基である、化合物も新規である。【０１００】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【０１０１】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ、35Ｓ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。【０１０２】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。【０１０３】
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０１０４】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。【０１０５】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。【０１０６】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。【０１０７】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等が挙げられる。【０１０８】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。【０１０９】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。【０１１０】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。【０１１１】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。【０１１２】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤等が挙げられる。これらは、それぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
また、これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。【０１１３】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。【０１１４】
本発明化合物は、優れたＧＫ活性化作用を有し、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対し、各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。また、本発明化合物は、選択的なＧＫ活性化作用を有するため、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、心毒性、癌原性、遺伝毒性）が低く、副作用も少ない。【０１１５】
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；動脈硬化の予防・治療剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired  Glucose Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。【０１１６】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。【０１１７】
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。【０１１８】
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycaemia）と呼ぶ。【０１１９】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）およびＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycaemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glucose）またはＩＦＧ（Impaired  Fasting  Glycaemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。【０１２０】
本発明化合物は、例えば、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病足病変（例、壊疽、潰瘍）、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害、糖尿病下痢］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患、腎盂腎炎、水腎症）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、糖代謝異常、脂質代謝異常、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム（ＷＨＯの上記報告によれば、2型糖尿病、耐糖能不全あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも2つ以上を併せ持つ状態）、クッシング症候群、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、内臓脂肪症候群、アルツハイマー病、脳血管性認知症、うつ病等の予防・治療剤としても用いることができる。【０１２１】
本発明化合物は、インスリン抵抗性の改善、インスリン分泌の促進または増加、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善（酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、血中レムナント低下を含む）、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防または治療、心不全合併症の予防または治療、無排卵症の予防または治療、多毛症の予防または治療、高アンドロゲン血症の予防または治療、膵（β細胞）機能改善、膵（β細胞）再生、膵（β細胞）再生促進等にも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物は、とりわけ２型糖尿病、肥満型糖尿病等の予防・治療剤として有用である。【０１２２】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。【０１２３】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗認知症剤、勃起不全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤、排尿困難治療剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。【０１２４】
なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Tesaglitazar）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）、ムラグリタザール（Muraglitazar）、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール（Naveglitazar）、AMG-131、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、T-1095）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。【０１２５】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201））、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Y-128）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピマゲジン、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬が挙げられる。【０１２６】
高脂血症治療剤としては、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）等が挙げられる。【０１２７】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII受容体拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL  0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。【０１２８】
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778）；グレリン拮抗薬）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ATL-962）、β３アゴニスト（例、AJ-9677）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、CNTF（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、FPL-15849）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。【０１２９】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。【０１３０】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルまたはその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等が挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。【０１３１】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）等が挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等のインターロイキンが好ましい。【０１３２】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin  sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。【０１３３】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin  salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate  disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate  sodium  hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate  disodium）等が挙げられる。【０１３４】
抗認知症剤としては、例えば、タクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galanthamine）等が挙げられる。【０１３５】
勃起不全改善剤としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil  citrate）等が挙げられる。【０１３６】
尿失禁・頻尿治療剤としては、例えば、塩酸フラボキサート（flavoxate  hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin  hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine  hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。【０１３７】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等も本発明化合物と併用することができる。【０１３８】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）等である。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。【０１３９】
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式１〜７に示す方法により製造することができる。
反応式１【０１４０】
【化２０】
2008047821.tif 000022
【０１４１】
［式中、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素原子または置換基を示し、Ｒ１４は、置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｍは、金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウム、ホウ素、スズ等を示し、これらは錯化していてもよい）を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ１２またはＲ１３で示される「置換基」としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよいアミノ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
Ｒ１４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したものが挙げられる。【０１４２】
化合物（Ｉ−Ｂ）は、化合物（Ｉ−Ａ）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。該加水分解反応は、酸あるいは塩基を用い、常法に従って行われる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオールまたはスルフィドと併用することもできる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジン等の有機塩基類等が挙げられる。
これら酸および塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ａ）１モルに対して、通常、約０．５〜１０モル、好ましくは約０．５〜６モルである。
加水分解反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。反応温度は、通常、−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。【０１４３】
化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（Ｉ−Ｂ）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と化合物（Ｖ）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（Ｉ−Ｂ）のカルボキシ基における反応性誘導体としては、例えば、
１）酸塩化物；
２）酸アジ化物；
３）酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸；ジアルキル亜リン酸；亜硫酸；チオ硫酸；硫酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸；安息香酸等の芳香族カルボン酸）との混合酸無水物；
４）対称酸無水物；
５）イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；
６）活性化エステル（例えば、シアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等）；
７）Ｎ−ヒドロキシ化合物（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール）とのエステル；
等が挙げられる。これら反応性誘導体は、使用する化合物（Ｉ−Ｂ）の種類によって任意に選択することができる。【０１４４】
化合物（Ｉ−Ｂ）の反応性誘導体の好適な塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩；等のような塩基塩が挙げられる。【０１４５】
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０１４６】
この反応において、化合物（Ｉ−Ｂ）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；亜リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピル等のポリリン酸エステル；オキシ塩化リン；ジフェニルホスホリルアジド；塩化チオニル；塩化オキサリル；クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等のハロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドと、塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン等との反応によって調製した、いわゆるビルスマイヤ−試薬等のような常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。【０１４７】
本反応は、所望により塩基の存在下で行ってもよい。
当該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド類等が挙げられる。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｂ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｂ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。【０１４８】
また、化合物（Ｉ−Ｂ）の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、化合物（Ｉ−Ｂ）とクロロギ酸エステル（例、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル）を塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下に反応させ、さらに化合物（Ｖ）と反応させてもよい。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｂ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。【０１４９】
化合物（Ｉ−Ｄ）は、化合物（Ｉ−Ｃ）と化合物（ＶＩ）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（ＶＩ）の好適な例としては、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム類；臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム等のグリニャール試薬類が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、化合物（Ｉ−Ｃ）が分子内に酸性プロトンを有するときは、化合物（ＶＩ）との反応の前に、化合物（Ｉ−Ｃ）をアルカリ金属塩基で処理することにより酸性プロトンをアルカリ金属塩に変換した方が好ましい場合もある。該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
反応式１において原料として用いられる化合物（Ｉ−Ａ）は、自体公知の方法または反応式６により製造することができる。また、化合物（Ｖ）および（ＶＩ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
反応式２【０１５０】
【化２１】
2008047821.tif 000023
【０１５１】
［式中、Ｒ２０は、水素原子または置換基を示し、Ｒ２１は、水素原子またはフェニル基を示し、Ａｒは、フェニル基または４−メトキシフェニル基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ２０で示される「置換基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし７員複素環基」における置換基として例示したものが挙げられる。Ｒ２０は、任意の位置に１〜６個置換していてもよく、Ｒ２０が２個以上存在する場合に、各Ｒ２０の種類は互いに異なっていてもよい。また、２つのＲ２０が、環上の同一の炭素原子上に存在する場合、これら２つのＲ２０が互いに結合して「置換されていてもよい環」を形成してもよい。該「置換されていてもよい環」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし７員複素環基」の環上の２つの置換基が互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」と同様のものが挙げられる。【０１５２】
化合物（Ｉ−Ｆ）は、アンゲヴァンテ・ケミー・インターナショナル・エディション（Angew. Chem., Int. Ed.）、２００３年、４２巻、８３頁や、テトラヘドロン（Tetrahedron）、１９９９年、５５巻、１０２７１頁等に記載された方法に準じて、化合物（Ｉ−Ｃ１）とトリフェニルホスフィンオキシドおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物、もしくは五塩化リンとを反応させることにより製造することができる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（Ｉ−Ｃ１）、トリフェニルホスフィンオキシド、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物もしくは五塩化リンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ１）１モルに対して、それぞれ通常、１〜１０モル、好ましくは１〜６モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
反応式２において原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｃ１）は、例えば前記反応式１の化合物（Ｉ−Ｃ）を製造する工程と同様な方法により製造することができる。
反応式３【０１５３】
【化２２】
2008047821.tif 000024
【０１５４】
［式中、Ｒ１５は、水素原子または置換基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ１５で示される「置換基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし７員複素環基」における置換基として例示したものが挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｃ５）は、化合物（Ｉ−Ｃ２）と化合物（ＸＸＶＩＩＩ）またはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。
化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の反応性誘導体としては、化合物（Ｉ−Ｂ）のカルボキシ基における反応性誘導体として例示したものが挙げられる。
また、本反応は、反応式１における化合物（Ｉ−Ｂ）もしくはそのカルボキシ基における反応性誘導体またはその塩と化合物（Ｖ）との反応と同様にして行われる。【０１５５】
化合物（Ｉ−Ｑ）は、化合物（Ｉ−Ｃ５）と五硫化二リンもしくはローソン試薬とを反応させることにより製造することができる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
五硫化二リンもしくはローソン試薬の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ５）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
反応式３において原料として用いられる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
反応式３において原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｃ２）は、例えば前記反応式１の化合物（Ｉ−Ｃ）を製造する工程と同様な方法により化合物（I−Ｂ）より製造することができる。
反応式４【０１５６】
【化２３】
2008047821.tif 000025
【０１５７】
［式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｒ１７ａおよびＲ１７は、それぞれ独立して水素原子または置換基を示し、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基を示し、Ｌ１は脱離基を示し、他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ１７ａおよびＲ１７で示される置換基としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５ないし７員複素環基」の置換基として例示したものが挙げられる。
Ｌ１で示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例，メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）；Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）；Ｃ１−６アルコキシスルホニルオキシ基；Ｃ６−１０アリールオキシスルホニルオキシ基；Ｃ１−６アルコキシ基；ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基等が挙げられる。【０１５８】
化合物（Ｉ−Ｑ）は、化合物（Ｉ−Ｐ）と化合物（ＶＩＩ’）もしくは化合物（ＶＩＩ）とを反応させることにより製造することができる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応では、一般に酸触媒を用いて反応を促進させることができる。該酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸；三ハロゲン化ホウ素(例えば、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素)、四ハロゲン化チタニウム(例えば、四塩化チタニウム、四臭化チタニウム)、ハロゲン化アルミニウム(例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム)等のルイス酸；酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
化合物（ＶＩＩ’）もしくは化合物（ＶＩＩ）、および酸触媒の使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１モルに対して、それぞれ通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。【０１５９】
化合物（Ｉ−Ｔ）は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、１９８４年、４９巻、４８００頁に記載された方法に準じて、化合物（Ｉ−Ｒ）より２工程で製造することができる。
第１工程では、化合物（Ｉ−Ｒ）と化合物（ＶＩＩ’）とを、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｓ）を製造することができる。
本反応で使用する溶媒としては、上記の化合物（Ｉ−Ｐ）と化合物（ＶＩＩ’）もしくは化合物（ＶＩＩ）との反応において例示したものが挙げられる。
化合物（ＶＩＩ’）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｒ）１モルに対して、通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。【０１６０】
第２工程では、化合物（Ｉ−Ｓ）とヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸とを反応させることにより、化合物（Ｉ−Ｔ）を製造することができる。
本反応は、所望により酸触媒もしくは塩基の存在下に行われる。該酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸；酢酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、上記の化合物（Ｉ−Ｐ）と化合物（ＶＩＩ’）もしくは化合物（ＶＩＩ）との反応において例示したものが挙げられる。
ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸および塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｓ）１モルに対して、それぞれ通常１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。【０１６１】
化合物（Ｉ−Ｕ）は、化合物（Ｉ−Ｒ）と化合物（Ｘ）もしくは化合物（ＸＩ）とを反応させることにより製造することができる。
本反応は、所望により塩基の存在下に行われる。該塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、化合物（Ｉ−Ｐ）と化合物（ＶＩＩ’）もしくは化合物（ＶＩＩ）との反応において例示したものが挙げられる。
化合物（Ｘ）もしくは化合物（ＸＩ）、および塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｒ）１モルに対して、それぞれ通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
反応式４において原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｐ）および（Ｉ−Ｒ）は、例えば反応式５に記載の方法にしたがって製造することができる。また、化合物（ＶＩＩ’）、（ＶＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
反応式５【０１６２】
【化２４】
2008047821.tif 000026
【０１６３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（Ｉ−Ｒ）は、化合物（Ｉ−Ｃ３）と五硫化二リンもしくはローソン試薬とを反応させることにより製造することができる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
五硫化二リンもしくはローソン試薬の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ３）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
化合物（Ｉ−Ｃ３）は、例えば前記反応式１の化合物（Ｉ−Ｃ）を製造する工程と同様な方法により製造することができる。【０１６４】
化合物（Ｉ−Ｐ）は、化合物（Ｉ−Ｃ２）と五硫化二リンもしくはローソン試薬とを反応させることにより製造することができる。本反応は、前記した化合物（Ｉ−Ｃ３）と五硫化二リンもしくはローソン試薬との反応と同様にして行われる。
反応式６【０１６５】
【化２５】
2008047821.tif 000027
【０１６６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＸＩ）とアジド酢酸エステルとを反応させることにより製造することができる。
本反応は、所望により塩基の存在下に行われる。該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の有機塩基類等が挙げられる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。反応温度は、通常、−７０〜２００℃、好ましくは−３０〜１２０℃である。
アジド酢酸エステルの使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。【０１６７】
化合物（Ｉ−Ａ）は、化合物（ＸＩＩ）を閉環反応させることにより製造することができる。
本反応は、無溶媒下あるいは反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸等の有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、通常、１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。反応温度は、通常、−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
化合物（ＸＩ）は、自体公知の方法、または反応式７にしたがって製造することができる。
反応式７【０１６８】
【化２６】
2008047821.tif 000028
【０１６９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を還元反応に付すことにより製造することができる。還元反応は、還元剤を用い、常法にしたがって行われる。該還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物または金属水素錯化合物の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対し、それぞれ約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルであり、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対し、それぞれ約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルであり、金属類（バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１当量に対し、約１〜約２０当量、好ましくは約１〜約５当量である。
還元反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常約１時間〜約１００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。反応温度は通常約−２０〜約１２０℃、好ましくは約０〜約８０℃である。【０１７０】
化合物（ＸＩ−Ｂ）は、化合物（ＸＶ）を酸化反応に付すことにより製造することができる。酸化反応は、酸化剤を用い、常法にしたがって行われる。該酸化剤としては、活性二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デス−マーチン  パーヨージナン）、ジメチルスルホキシド−酸無水物（無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸など）、ジメチルスルホキシド−塩化チオニル、ジメチルスルホキシド−塩化スルフリル、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド−塩素、および酸（リン酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸など）存在下のジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対し、約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルである。
酸化反応は該反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は用いる酸化剤の種類や量によって異なるが、通常約１時間〜約１００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。反応温度は通常約−７０〜約１２０℃、好ましくは約−７０〜約８０℃である。【０１７１】
化合物（ＸＶ−Ｂ）は、化合物（ＸＩ−Ｂ）を有機金属試薬と反応させることにより製造することができる。
有機金属試薬の好適な例としては、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム類；臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム等のグリニャール試薬類が挙げられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
有機金属試薬の使用量は、化合物（ＸＩ−Ｂ）１モルに対し、約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
反応時間は、通常約１時間〜約１００時間、好ましくは約１時間〜約５０時間である。反応温度は通常約−７０〜約１２０℃、好ましくは約−７０〜約８０℃である。【０１７２】
化合物（ＸＩ−Ｃ）は、化合物（ＸＶ−Ｂ）を酸化反応に付すことにより製造することができる。本反応は、前記した化合物（ＸＶ）の酸化反応と同様にして行われる。
化合物（ＸＩＩＩ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。【０１７３】
上記の各製造法において、原料化合物または本発明化合物が、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、該保護基は各反応式の任意の工程において、通常の脱保護法により除去することができる。
上記の各製造法において得られる目的化合物を、さらに自体公知の置換基変換反応に付すことによっても、化合物（Ｉ）を製造することができる。【０１７４】
また、上記の各製造法により得られる本発明化合物は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
本発明化合物の製造に際し、原料化合物が塩を形成し得る場合には、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、本発明化合物の塩として例示したものが挙げられる。【０１７５】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。【０１７６】
本発明化合物は、結晶であってもよい。
本発明化合物の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、本発明化合物に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
【実施例】
【０１７７】
本発明は、以下の参考例、実施例、試験例および製剤例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【０１７８】
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。%は、収率ではmol/mol%を、カラムクロマトグラフィーで用いられる溶媒では体積%を、その他では重量%を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：  シングレット（singlet）
d ：  ダブレット（doublet）
t ：  トリプレット（triplet）
q ：  クァルテット（quartet）
m ：  マルチプレット（multiplet）
br ：  ブロード（broad）
J ：  カップリング定数（coupling constant）
Hz ：  ヘルツ（Hertz）
CDCl3  ：  重クロロホルム
DMSO-d6:  d6-ジメチルスルホキシド
1H-NMR ：  プロトン核磁気共鳴
TFA   ：  トリフルオロ酢酸【０１７９】
以下の参考例および実施例において、マススペクトル（MS）および核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
MS測定機器：ウオーターズ社 ZMD、ウオーターズ社 ZQ2000またはマイクロマス社 プラットフォームII。
イオン化法：電子衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization：ESI）、または大気圧化学イオン化法（Atmospheric Pressure Chemical Ionization：APCI）。特記なき場合、ESIを用いた。
NMR測定機器：バリアン社 Varian Gemini 200(200MHz)、Varian Gemini 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社 AVANCE 300。【０１８０】
参考例１  １−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−4−カルバルデヒド【０１８１】
【化２７】
2008047821.tif 000029
【０１８２】
２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（５．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、２．４ｇ）をゆっくり加えた後、室温で３０分かき混ぜた。反応混合物にベンジルブロミド（７．１ｍL）をゆっくり加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−4−カルバルデヒド（３．８ｇ，収率３８％）を無色結晶として得た。融点６１℃。【０１８３】
参考例２  ４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド【０１８４】
【化２８】
2008047821.tif 000030
【０１８５】
５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（５０．０ｇ）の酢酸（４００ｍＬ）溶液に、室温で臭素（２５ｍＬ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液を６時間かけて滴下した。滴下後、反応液を一晩攪拌した。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残渣を、トルエン（５０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５、容積比）で溶出し、濃縮し、４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（４０．０ｇ、収率５０％）を黄色結晶として得た。融点６０℃。【０１８６】
参考例３  ２−(４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル)−１，３−ジオキソラン【０１８７】
【化２９】
2008047821.tif 000031
【０１８８】
４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルバルデヒド（６．０ｇ）、エチレングリコール（１００ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて５時間加熱還流した。反応混合物を、水および飽和食塩水で洗浄後、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５、容積比）溶出部から、２−(４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル) −１、３−ジオキソラン（６．９６ｇ，収率９３％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.37 (3H, s), 3.97-4.18 (4H, m), 5.99 (1H, s), 6.96 (1H, s)。【０１８９】
参考例４  ５−ホルミル−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸【０１９０】
【化３０】
2008047821.tif 000032
【０１９１】
２−(４−ブロモ−５−メチル−２−チエニル) −１、３−ジオキソラン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）（１２．５ｍＬ）を滴下し、滴下後１時間攪拌した。反応溶液に、二酸化炭素を３０分間吹き込んだ。反応液を室温まで昇温した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を１規定塩酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残渣を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、１規定塩酸（５０ｍＬ）を加えて、５０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、５−ホルミル−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１．２ｇ、収率３６％）を黄色結晶として得た。融点１７３℃。【０１９２】
参考例５  （５−ホルミル−２−メチル−３−チエニル）カルバミン酸ベンジル【０１９３】
【化３１】
2008047821.tif 000033
【０１９４】
５−ホルミル−２−メチルチオフェン−３−カルボン酸（１．２５ｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ）、アジ化ジフェニルホスホリル（２．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を氷冷下１時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残渣を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコール（０．７ｍＬ）を加えた。反応液を、１１０℃で２時間攪拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３、容積比）溶出部から、（５−ホルミル−２−メチル−３−チエニル）カルバミン酸ベンジル（１．６ｇ、収率８０％）を黄色結晶として得た。融点１２０℃。【０１９５】
参考例６  （５−ホルミル−２−メチル−３−チエニル）メチルカルバミン酸ベンジル【０１９６】
【化３２】
2008047821.tif 000034
【０１９７】
（５−ホルミル−２−メチル−３−チエニル）カルバミン酸ベンジル（１．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．３ｇ）をゆっくり加えた後、室温で３０分かき混ぜた。反応混合物にヨウ化メチル（０．４７ｍL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３、容積比）溶出部から、（５−ホルミル−２−メチル−３−チエニル）メチルカルバミン酸ベンジル（０．７２ｇ，収率４３％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.29 (3H, s), 3.22 (3H, s), 5.12 (2H, s), 7.21-7.50 (6H, m), 9.76 (1H, s)。【０１９８】
参考例７  ５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチル【０１９９】
【化３３】
2008047821.tif 000035
【０２００】
−５℃に冷却した硝酸（比重１．４２）（４００ｍＬ）に硫酸（２３０ｍＬ）を滴下し、滴下後−５℃で１時間攪拌した。反応液に、５−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１００ｇ）を少量ずつ30分かけて加えた。反応液を１時間攪拌後、氷に注ぎ析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄後乾燥した。得られた結晶を、メタノール（５００ｍＬ）に溶解し、硫酸（１００ｍＬ）を加えた後、加熱還流下一晩攪拌した。反応液を濃縮後、水を加え、析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄後乾燥し、５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチル（９５ｇ，収率６３％）を黄色結晶として得た。融点８１℃。【０２０１】
参考例８  ４−アミノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル【０２０２】
【化３４】
2008047821.tif 000036
【０２０３】
５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−カルボン酸メチル（９５ｇ）及び１０％パラジウム−炭素（５０％含水、１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）−メタノール（２５０ｍＬ）混合液を水素雰囲気（０．３ＭＰａ）下、５０℃で８時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルを用いて結晶化し、４−アミノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（５８ｇ，収率７２％）を黄色結晶として得た。融点９１℃。【０２０４】
参考例９  ５−メチル−４−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル【０２０５】
【化３５】
2008047821.tif 000037
【０２０６】
４−アミノ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（２０ｇ）およびピリジン（１００ｍＬ）の混合物に２−チオフェン−スルホニルクロリド（２３．５ｇ）を０℃で加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３、容積比）溶出部から、５−メチル−４−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（３５．７ｇ，収率９６％）を淡黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.20 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.46 (1H, brs), 7.60 (1H, dd, J = 5.1Hz, 3.9Hz), 7.43-7.45 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 5.1Hz ,1.5Hz)。【０２０７】
参考例１０  ５−メチル−４−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル【０２０８】
【化３６】
2008047821.tif 000038
【０２０９】
５−メチル−４−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（３５．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、５．２ｇ）をゆっくり加えた後、室温で３０分かき混ぜた。反応混合物にヨウ化メチル（８．０ｍL）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３、容積比）溶出部から、５−メチル−４−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（３７．５ｇ，収率９９％）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.48 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 5.1Hz, 3.6Hz), 7.43 (1H, dd, J = 3.6Hz, 1.2Hz), 7.65 (1H, dd, J = 5.1Hz, 1.2Hz)。【０２１０】
参考例１１  Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−チエニル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド【０２１１】
【化３７】
2008047821.tif 000039
【０２１２】
５−メチル−４−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（３７．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（４．４ｇ）を少量ずつゆっくり加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、反応液に氷冷下、水（４．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４．４ｍＬ）、水（１３．２ｍＬ）を順に加えた。反応液を１時間攪拌し、不溶物を濾取した。濾液を濃縮後、ジエチルエーテルを用いて結晶化し、Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−チエニル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（３１．１ｇ、収率９１％）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.32 (3H, s), 3.12 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.35 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 5.1Hz, 3.6Hz), 7.43 (1H, dd, J = 3.6Hz, 1.2Hz), 7.61 (1H, dd, J = 5.1Hz, 1.2Hz)。【０２１３】
参考例１２  Ｎ−（５−ホルミル−２−メチル−３−チエニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド【０２１４】
【化３８】
2008047821.tif 000040
【０２１５】
Ｎ−［５−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−３−チエニル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（３１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（４３ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。二酸化マンガンを濾取し、濾液を濃縮後、ジエチルエーテルを用いて結晶化し、Ｎ−（５−ホルミル−２−メチル−３−チエニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（２６．４ｇ、収率８６％）を黄色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.50 (3H, s), 3.19 (3H, s), 7.19 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 5.1Hz, 3.6Hz), 7.44 (1H, dd, J = 3.6Hz, 1.2Hz), 7.67 (1H, dd, J = 5.1Hz, 1.2Hz), 9.66 (1H, s)。【０２１６】
参考例１３  ４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル【０２１７】
【化３９】
2008047821.tif 000041
【０２１８】
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、２．４ｇ）をゆっくり加えた後、室温で３０分かき混ぜた。反応混合物にヨウ化エチル（４．８ｍL）をゆっくり加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物及び１０％パラジウム−炭素（５０％含水、１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）−エタノール（２０ｍＬ）混合液を水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３、容積比）溶出部から、５−メチル−４−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（７．１ｇ，収率７８％）を茶色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.44 (6H, m), 2.96 (2H, brs), 4.18-4.28 (4H, m), 6.42 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.1 Hz )。【０２１９】
参考例１４  １−エチル−４−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル【０２２０】
【化４０】
2008047821.tif 000042
【０２２１】
５−メチル−４−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］チオフェン−２−カルボン酸メチル（７．１ｇ）およびピリジン（５０ｍＬ）の混合物に２−チオフェン−スルホニルクロリド（８．４ｇ）を０℃で加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、１．７ｇ）をゆっくり加えた後、室温で３０分かき混ぜた。反応混合物にヨウ化メチル（２．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、１−エチル−４−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１１．９ｇ，収率８８％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.13 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz),
6.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 4.8Hz, 3.6Hz), 7.38 (1H, dd, J = 3.6Hz, 1.5Hz), 7.55 (1H, dd, J = 4.8Hz, 1.5Hz)。【０２２２】
参考例１５  Ｎ−（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド【０２２３】
【化４１】
2008047821.tif 000043
【０２２４】
１−エチル−４−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（１．４６ｇ）を少量ずつゆっくり加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、反応液に氷冷下、水（１．５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）、水（４．５ｍＬ）を順に加えた。反応液を１時間攪拌し、不溶物を濾取した。濾液を濃縮後、残留物のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１２ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。二酸化マンガンを濾取し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、Ｎ−（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（９．５ｇ，収率９１％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.14 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.58 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 5.1Hz, 3.6Hz), 7.40 (1H, dd, J = 3.6Hz, 1.2Hz), 7.59 (1H, dd, J = 5.1Hz, 1.2Hz), 9.41(1H, s)。【０２２５】
参考例１６  １−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル【０２２６】
【化４２】
2008047821.tif 000044
【０２２７】
４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、２．４ｇ）をゆっくり加えた後、室温で３０分かき混ぜた。反応混合物にベンジルブロミド（８．０ｍL）をゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３、容積比）溶出部から、１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１４．３ｇ，収率９７％）を黄色結晶として得た。融点７３℃。【０２２８】
参考例１７  １−ベンジル−４−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル【０２２９】
【化４３】
2008047821.tif 000045
【０２３０】
１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１４．３ｇ）及び１０％パラジウム−炭素（５０％含水、１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）−エタノール（１００ｍＬ）混合液を水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３、容積比）溶出部から、茶色油状物として得た。この油状物およびピリジン（１００ｍＬ）の混合物に２−チオフェン−スルホニルクロリド（１０ｇ）を０℃で加えた後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３、容積比）溶出部から、１−ベンジル−４−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１９．５ｇ，収率９６％）を茶色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.48 (2H, s), 6.24 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00-7.05 (3H, m), 7.25-7.29 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 1.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 5.1 Hz, 1.5 Hz)。【０２３１】
参考例１８  Ｎ−（１−ベンジル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド【０２３２】
【化４４】
2008047821.tif 000046
【０２３３】
１−ベンジル−４−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１９．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、２．２ｇ）をゆっくり加えた後、室温で３０分かき混ぜた。反応混合物にヨウ化メチル（３．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、黄色油状物を得た。この黄色油状物のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（２．２ｇ）を少量ずつゆっくり加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、反応液に氷冷下、水（２．２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ）、水（６．６ｍＬ）を順に加えた。反応液を１時間攪拌し、不溶物を濾取した。濾液を濃縮後、残留物のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（３０ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。二酸化マンガンを濾取し、濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、Ｎ−（１−ベンジル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（１０．３ｇ，収率５７％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.14 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00-7.15
(4H, m), 7.26-7.37 (4H, m), 7.55 (1H, dd, J =5.1Hz, 1.2Hz), 9.44(1H, s)。【０２３４】
参考例１９  （｛［２，２−ジメトキシ−１−（ニトロメチル）エチル］チオ｝メチル）ベンゼン【０２３５】
【化４５】
2008047821.tif 000047
【０２３６】
（１Ｅ）−３，３−ジメトキシ−１−ニトロプロパ−１−エン（３．０３ｇ、Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００２，５８，５７７３−５７７８に従って調製した。）、ベンジルメルカプタン（２．５４ｍＬ）、ピペリジン（０．２５ｍＬ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液を室温で、４８時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝０：１００〜２０：８０）で精製して、題記化合物（４．７８ｇ、収率８６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.27 (3 H, s), 3.37 (3 H, s), 3.39 - 3.47 (1 H, m), 3.74 - 3.87
(2 H, m), 4.19 (1 H, d, J=3.8 Hz), 4.38 (1 H, dd, J=13.8, 7.9 Hz), 4.68 (1 H, dd, J=13.8, 5.7 Hz), 7.24 - 7.37 (5 H, m)。【０２３７】
参考例２０  ２−（ベンジルチオ）−３，３−ジメトキシプロパン−１−アミン【０２３８】
【化４６】
2008047821.tif 000048
【０２３９】
水素化リチウムアルミニウム（１３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）縣濁液に、０℃で（｛［２，２−ジメトキシ−１−（ニトロメチル）エチル］チオ｝メチル）ベンゼン（１８．６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで昇温して、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈した。  混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３０：７０〜１００：０）で精製して、題記化合物（１２．６ｇ、収率７６％）を黄色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.63 - 2.78 (2 H, m), 2.86 - 2.94 (1 H, m), 3.37 (3 H, s), 3.38
(3 H, s), 3.75 - 3.87 (2 H, m), 4.31 (1 H, d, J=5.5 Hz), 7.20 - 7.40 (5 H, m)。【０２４０】
参考例２１  ４−（ベンジルチオ）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０２４１】
【化４７】
2008047821.tif 000049
【０２４２】
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）、ベンジルメルカプタン（２．４８ｇ）、ニトロメタン（３．０５ｇ）、エチレンジアミン（０．３ｇ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）の混合物を８時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜３：１）で精製して、題記化合物（１．３ｇ、収率７１％）を無色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45 (9H, s), 1.79 (4H, q, J=3.7 Hz), 3.13-3.37 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.51 (2H, s), 7.20-7.45 (5H, m)。【０２４３】
参考例２２  ４−（アミノメチル）−４−（ベンジルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル【０２４４】
【化４８】
2008047821.tif 000050
【０２４５】
水素化リチウムアルミニウム（０．４ｇ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）の混合物に０℃で、４−（ベンジルチオ）−４−（ニトロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２８ｇ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１時間、加熱還流させた。酢酸エチルを加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、次いで水を加えた。反応混合物をテトラヒドロフランと酢酸エチル混合溶媒で希釈し、無機塩を濾過により除いた。濾液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノール（２：１、容積比）溶出部から、題記化合物（０．３３ｇ、収率２８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35-1.80 (13H, s), 2.66 (2H, s), 3.17-3.37 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.65-3.92 (2H, m), 7.16-7.45 (5H, m)。【０２４６】
実施例１  ３−ベンジル−２−メチル−３，４−ジヒドロピロロ[２，３−ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸エチル【０２４７】
【化４９】
2008047821.tif 000051
【０２４８】
ナトリウムエトキシド（５．４ｇ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）に氷冷下、１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−4−カルバルデヒド（３．８ｇ）およびアジド酢酸エチル（１０．３ｇ）の混合物を滴下し、滴下終了後１時間かき混ぜた。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残渣を、トルエン（５０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、３−ベンジル−２−メチル−３、４−ジヒドロピロロ[２、３−ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸エチル（０．３５ｇ、収率６．５％）を無色結晶として得た。融点１９３℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz ), 2.31 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.33(2H, s), 6.69 (1H, s), 7.08-7.19 (2H, m), 7.22-7.43 (3H, m), 11.80 (1H, s)。【０２４９】
実施例２  ３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル【０２５０】
【化５０】
2008047821.tif 000052
【０２５１】
ナトリウムエトキシド（０．６８ｇ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に氷冷下、（５−ホルミル−２−メチル−３−チエニル）メチルカルバミン酸ベンジル（０．７２ｇ）およびアジド酢酸エチル（１．３ｇ）の混合物を滴下し、滴下終了後１時間かき混ぜた。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残渣を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３、容積比）溶出部から、３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（９１ｍｇ、収率１０％）を無色結晶として得た。融点１２２℃。【０２５２】
実施例３  ２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル【０２５３】
【化５１】
2008047821.tif 000053
【０２５４】
ナトリウムエトキシド（１７．２ｇ）のエタノール溶液（２５０ｍＬ）に−２５℃で、Ｎ−（５−ホルミル−２−メチル−３−チエニル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（１９ｇ）およびアジド酢酸エチル（３２．５ｇ）の混合物を滴下し、滴下終了後徐々に室温まで昇温した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部を濃縮した。得られた黄色油状物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３、容積比）溶出部から、２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（６．５４ｇ、収率２７％）を無色結晶として得た。融点１６１℃。【０２５５】
実施例４  ２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸【０２５６】
【化５２】
2008047821.tif 000054
【０２５７】
２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸エチル（８．３９ｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）の混合物に８規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、６０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に６規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。ジエチルエーテルを用いて結晶化し、２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（７．０７ｇ、収率９１％）を茶色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.01 (3H, s), 3.27 (3H, s), 6.94 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=5.1Hz, 3.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J=3.6 Hz, 1.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J=5.1 Hz, 1.5 Hz), 11.64 (1H, brs), 12.44 (1H, brs)。【０２５８】
実施例５  Ｎ−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド【０２５９】
【化５３】
2008047821.tif 000055
【０２６０】
２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（０．３５ｇ）、２−（トリチルチオ）エタンアミン塩酸塩（０．４３ｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（０．１９ｇ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．２３ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮し、無色油状物を得た。トリフェニルホスフィンオキシド（０．８３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２５ｍＬ）をゆっくり加え、１０分間かき混ぜた後、この無色油状物を加えた。反応混合物を室温で３時間かき混ぜた後、濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２０から１：１、容積比）溶出部から、Ｎ−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（１１１ｍｇ、収率２９％）を無色結晶として得た。融点１４０℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.99 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.39 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.31(2H, q, J = 8.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J=4.9 Hz, 3.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J=3.8 Hz, 1.3 Hz), 7.99 (1H, dd, J=5.0 Hz, 1.3 Hz), 11.69 (1H, brs)。【０２６１】
実施例６  Ｎ−｛［４−（ベンジルチオ）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド【０２６２】
【化５４】
2008047821.tif 000056
【０２６３】
２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１．０ｇ）、４−（アミノメチル）−４−（ベンジルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（９４４ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（０．６ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．８ｇ）を加え、室温で３０分かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮し、無色油状物を得た。トリフェニルホスフィンオキシド（２．３４ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．７１ｍＬ）をゆっくり加え、１０分間かき混ぜた後、この無色油状物を加えた。反応混合物を室温で３時間かき混ぜた後、濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２０から１：１、容積比）溶出部から、Ｎ−｛［４−（ベンジルチオ）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（１．０３ｇ、収率７９％）を無色結晶として得た。融点２２２℃。【０２６４】
実施例７  Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−５−（１−チア−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］チオフェン−２−スルホンアミド【０２６５】
【化５５】
2008047821.tif 000057
【０２６６】
トリフェニルホスフィンオキシド（１．５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４５ｍＬ）をゆっくり加え、１０分間かき混ぜた後、Ｎ−｛［４−（ベンジルチオ）ピペリジン−４−イル］メチル｝−２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミドを（１．０３ｇ）加えた。反応混合物を室温で３時間かき混ぜた後、濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−５−（１−チア−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］チオフェン−２−スルホンアミド（２４０ｍｇ、収率２９％）を無色結晶として得た。融点１９６℃。【０２６７】
実施例８  Ｎ−［５−（８−アセチル−１−チア−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド【０２６８】
【化５６】
2008047821.tif 000058
【０２６９】
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−５−（１−チア−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］チオフェン−２−スルホンアミド（１８０ｍｇ）、トリエチルアミン（７８μＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に、アセチルクロリド（３２μＬ）を加え、室温で１０分間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、Ｎ−［５−（８−アセチル−１−チア−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−２−イル）−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（１１５ｍｇ、収率５７％）を無色結晶として得た。融点２３１℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.80 (1H, m), 1.81-1.93 (3H, m), 1.97 (3H, s), 2.02 (3H, s),  2.71-2.91 (1H, m), 3.07-3.23 (1H, m), 3.26(3H, s),  3.70-3.95 (1H, m), 4.11(2H, s),  4.15-4.30 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J=4.9 Hz, 3.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J=3.8 Hz, 1.3 Hz), 7.99 (1H, dd, J=4.9 Hz, 1.3 Hz), 11.68 (1H, s)。【０２７０】
実施例９  [２−（｛２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル｝カルボニル）ヒドラジノ]（オキソ）酢酸エチル【０２７１】
【化５７】
2008047821.tif 000059
【０２７２】
２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（２．０ｇ）、ヒドラジン１水和物（２ｍＬ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（９２０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．１５ｇ）を加え、室温で３０分かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮し、無色油状物を得た。この無色油状物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解し、クロロ(オキソ)酢酸エチル（０．６７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮し、ジエチルエーテルで結晶化して、[２−（｛２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル｝カルボニル）ヒドラジノ]（オキソ）酢酸エチル（１．７ｇ、収率６５％）を無色結晶として得た。融点１３５℃。【０２７３】
実施例１０  ５−｛２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル【０２７４】
【化５８】
2008047821.tif 000060
【０２７５】
[２−（｛２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル｝カルボニル）ヒドラジノ]（オキソ）酢酸エチル（１．６１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にローソン試薬（１．３８ｇ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。反応液を濃縮後、トルエンとジエチルエーテルで結晶化して、５−｛２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（１．３１ｇ、収率８２％）を黄色結晶として得た。融点２０９℃。【０２７６】
実施例１１  Ｎ−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド【０２７７】
【化５９】
2008047821.tif 000061
【０２７８】
５−｛２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル｝−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウム（１１４ｍｇ）を少量ずつゆっくり加えた。反応液を室温で１時間攪拌後、反応液に氷冷下、水（０．１５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）、水（０．４５ｍＬ）を順に加えた。反応液を１時間攪拌し、不溶物を濾取した。濾液を濃縮後、ジエチルエーテルを用いて結晶化し、Ｎ−｛５−［５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（３７０ｍｇ、収率３１％）を茶色結晶として得た。【０２７９】
実施例１２  Ｎ−｛５−［５−（ジメトキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド【０２８０】
【化６０】
2008047821.tif 000062
【０２８１】
２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（１．０ｇ）、２−（ベンジルチオ）−３，３−ジメトキシプロパン−１−アミン（７２０ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（４５０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５７０ｍｇ）を加え、室温で３０分かき混ぜた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮し、無色油状物を得た。トリフェニルホスフィンオキシド（２５２ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７６μＬ）をゆっくり加え、１０分間かき混ぜた後、この無色油状物を加えた。反応混合物を室温で３時間かき混ぜた後、濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、Ｎ−｛５−［５−（ジメトキシメチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル｝−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（２４５ｍｇ、収率２７％）を無色結晶として得た。融点１８５℃。【０２８２】
実施例１３  Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド【０２８３】
【化６１】
2008047821.tif 000063
【０２８４】
２−メチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボン酸（０．３０ｇ）、Ｎ−メトキシメチルアミン塩酸塩（１００ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１９０ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮し、ジエチルエーテルで結晶化して、Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（２６２ｍｇ、収率８０％）を無色結晶として得た。融点１８７℃。【０２８５】
実施例１４  Ｎ−（５−アセチル−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド【０２８６】
【化６２】
2008047821.tif 000064
【０２８７】
Ｎ−メトキシ−Ｎ，２−ジメチル−３−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド（２３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、油性、２５ｍｇ）を加えた後、室温で３０分かき混ぜた。反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（５１ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、メチルマグネシウムブロミド（約３．０Ｍ  ジエチルエーテル溶液）（０．４ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、６規定塩酸（５．０ｍＬ）を加え、８０℃で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、Ｎ−（５−アセチル−２−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（５５．２ｍｇ，収率２６％）を灰色結晶として得た。融点２２０℃。【０２８８】
実施例１５  ４−エチル−６−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル【０２８９】
【化６３】
2008047821.tif 000065
【０２９０】
ナトリウムエトキシド（８．３ｇ）のエタノール溶液（１５０ｍＬ）に氷冷下、Ｎ−（１−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（８．５ｇ）およびアジド酢酸エチル（１６．５ｇ）の混合物を滴下し、滴下終了後２時間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）で溶出した。得られた黄色油状物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から、４−エチル−６−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル（１．１２ｇ、収率３２％）を無色結晶として得た。融点１２２℃。【０２９１】
実施例１６  ４−エチル−６−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸【０２９２】
【化６４】
2008047821.tif 000066
【０２９３】
４−エチル−６−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル（１．０ｇ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）およびエタノール（８ｍＬ）の混合物に８規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で４日間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物に６規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルを用いて結晶化し、４−エチル−６−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（７８０ｍｇ、収率８５％）を無色結晶として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.20 (3H, s), 3.92 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.87 (1H, s), 7.19 (1H, dd, J=3.9 Hz, 5.1 Hz), 7.59 (1H, dd, J=3.9 Hz, 1.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J=5.1 Hz, 1.5 Hz), 10.63 (1H, brs), 12.08 (1H, brs)。【０２９４】
実施例１７  Ｎ−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド【０２９５】
【化６５】
2008047821.tif 000067
【０２９６】
４−エチル−６−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸（７８０ｍｇ）、２−（トリチルチオ）エタンアミン塩酸塩（８５０ｍｇ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（３７０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物に、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４６０ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮し、無色油状物を得た。トリフェニルホスフィンオキシド（１．８ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５５５μＬ）をゆっくり加え、１０分間かき混ぜた後、この無色油状物を加えた。反応混合物を室温で２時間かき混ぜた後、濃縮し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２０から１：３、容積比）溶出部から、Ｎ−［５−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−エチル−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−イル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（２６０ｍｇ、収率３０％）を無色結晶として得た。融点１６３℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.19 (3H, s), 3.35 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.92(2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27(2H, t, J = 8.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.79 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J=3.8 Hz, 4.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J=1.5 Hz, 3.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J=5.1 Hz, 1.5 Hz), 10.45 (1H, brs)。【０２９７】
実施例１８  ４−ベンジル−６−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル【０２９８】
【化６６】
2008047821.tif 000068
【０２９９】
ナトリウムエトキシド（７．８ｇ）のエタノール溶液（１５０ｍＬ）に氷冷下、Ｎ−（１−ベンジル−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド（１０．３ｇ）およびアジド酢酸エチル（１５ｇ）の混合物を滴下し、滴下終了後２時間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）後、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）で溶出した。得られた黄色油状物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）で溶出し、濃縮し、４−ベンジル−６−［メチル（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−２−カルボン酸エチル（１３ｍｇ、収率０．１％）を無色結晶として得た。融点１２０℃。
1H-NMR(CDCl6)δ：1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.14 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.51(2H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.02-7.12 (3H, m), 7.22-7.35 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J=1.1 Hz, 3.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J=1.1 Hz, 5.0 Hz), 9.91 (1H, brs)。【０３００】
参考例１Ａ  グルコキナーゼ（GK）発現ベクターの構築
ヒト肝臓型GKのアミノ末端にGST(Glutathione S-transferase)を付加したタンパク質(GST-hLGK1)を大腸菌で発現させるためのプラスミドDNAを以下のように作製した。
まず、ヒト肝臓cDNA(クロンテック社Marathon Ready cDNA)を鋳型として、2種類の合成DNA(5’-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3’（配列番号１）および5’- GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3’（配列番号２）)を用いてPCRを行い、得られたDNA断片をTOPO TA Cloning Kit(インビトロジェン社)を用いてクローニングした。得られるプラスミドDNAを鋳型として、開始コドンの直前にBamHI siteを付加した合成DNA (5’-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3’（配列番号３）)および終止コドンの直後にEcoRI siteを付加した合成DNA (5’-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3’（配列番号４）)を用いてPCRを行った。得られたDNA断片を、BamHIとEcoRIで切断したpGEX6P-2(アマシャムバイオサイエンス社)にサブクローニングし、ヒト肝GK発現用プラスミド(pGEX6P-2/hLGK1)を得た。【０３０１】
参考例２Ａ  GST-hLGK1の発現と精製
参考例１Ａで得たpGEX6P-2/hLGK1を用いて形質転換したBL21株(ストラタジーン社)を、100μg/mlアンピシリン含有LB培地50mlが入った200ml三角フラスコ中で、37℃で14時間振とう培養した。培養液25mlを100μg/mlアンピシリン含有LB培地225mlで希釈し、1L三角フラスコ中、37℃でさらに1時間振とう培養した。培養後の三角フラスコを氷上で冷却後、100mMのIsopropyl-Thio-β-D-Galactopyranoside(IPTG)125μLを添加し(終濃度50μM)、17℃で20時間培養した。培養液を遠心後、得られる菌体を超音波破砕し、上清からGlutathione Sepharose 4B(アマシャムバイオサイエンス社)を用いて目的とするタンパク質（GST-hLGK1）を精製した。【０３０２】
試験例１  GK活性化値の測定
384穴黒色プレート(ナルジェヌンク社)の各ウェルに試験化合物の50%ジメチルスルホキシド溶液5μLを添加した。次いで、各ウェルに、参考例２Ａで得たGST-hLGK1を測定用緩衝液(50mM HEPES(pH7.4)、200mM KCl、5mM MgCl2、2.5mM DTTおよび50μM 2'-(or-3')-O-(N-methylanthraniloyl)adenosine 5'-triphosphate (Mant-ATP)(ジェナバイオサイエンス社)を含有)で6μg/mLとなるように希釈した液35μLを添加した。
各ウェルを37℃で10分間静置後、25mM D-glucose溶液10μLを添加することにより反応を開始した。
反応開始後の各ウェルを37℃で60分間静置後、反応停止液(200mM HEPES (pH7.4)、20mM MgCl2、200mM EDTA、 0.03% Triton-X 100、0.3% Coating 3 reagent (キャリパーライフサイエンス社)を含有)25μLを添加することにより反応を停止した。
反応停止後の各ウェルから、基質である2'-(or-3')-O-(N- methylanthraniloyl)adenosine 5'-triphosphate（Mant-ATP）および反応生成物であるMant-ADPをマイクロチップ型キャピラリー電気泳動装置250HTS (キャリパーライフサイエンス社)により分離した。蛍光検出(励起波長355nm、測定波長460nm)された基質ピーク高および反応生成物ピーク高の比から反応率[(反応生成物のピーク高)/(反応生成物のピーク高＋基質のピーク高)×100(%)]を算出し、GK活性の指標とした。
対照群として、「試験化合物の50%ジメチルスルホキシド溶液」の代わりに「50%ジメチルスルホキシド溶液（試験化合物を含まない）」を用いる以外は前記と同様にして、反応率を算出した。
試験化合物を添加したウェル（試験化合物添加群）の反応率から対照群の反応率を除した百分率を試験化合物のGK活性化値として試験化合物の濃度依存性曲線をとり、試験化合物添加群中の最大活性値と対照群活性値の中点にあたる試験化合物濃度をEC50値として表した。結果を表１に示す。【０３０３】
【表１】
2008047821.tif 000069
【０３０４】
表１から明らかなように、本発明化合物は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有する。【０３０５】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ mg
２）微粉末セルロース                                   １０ mg
３）乳糖                                                   １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                             １mg
計    ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０３０６】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                                   ３０ g
２）乳糖                                                   ５０ g
３）トウモロコシデンプン                               １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム        ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                            １g
１０００錠    計   １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。【０３０７】
この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０３０８】
本発明のグルコキナーゼ活性化剤は、優れた活性を有し、糖尿病、肥満等の予防・治療剤等の医薬として有用である。
本出願は日本で出願された特願２００６−２８４４１８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。
【配列表】
2008047821000001.app
【国際調査報告】
2008047821.tif 000073
2008047821.tif 000074
2008047821.tif 000075
2008047821.tif 000076
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