(57)【要約】  本発明は、良好な血糖低下作用を有し、糖および脂質代謝疾患、もしくはペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γが介在する疾病の治療及び/又は発症を予防する新規縮合二環式ヘテロアリール誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。  一般式（Ｉ）【化１】2008126732.tif 000009  ［式中、  Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基等；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基；Ｒ３は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基等；Ｑは、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子；置換基群ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基等］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
2008126732.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008126732.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基又は置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｑは、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、４−モルホリニル基及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
請求項１において、Ｒ１が、１−エチルプロピル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基及びアミノ基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
請求項１において、Ｒ１が、１−エチルプロピル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル基又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
請求項１において、Ｒ１が、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｒ２が、メチル基であり、Ｑが、式＝ＣＨ−で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、１乃至３個のフッ素原子及び／又はカルボキシル基で置換されているフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、Ｒ３が、３−カルボキシルフェニル基又は３−カルボキシル−５−フルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）を有する化合物が、
３−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−[６−(３−クロロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ]  安息香酸、
３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［１−メチル−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、又は、
３−｛［６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血糖を低下させるための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病の治療及び／又は予防のための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防のための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ＰＰＡＲγを活性化させるための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖・脂質代謝を改善させるため、インスリン抵抗性を改善させるため、炎症を抑制させるため、又は、癌細胞増殖を抑制させるための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、代謝性症候群に起因する疾病の治療及び／又は予防のための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群の治療及び／又は予防のための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症の治療及び／又は予防のための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイの治療及び／又は予防のための請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ＰＰＡＲγ活性化剤／モジュレーター。
【請求項２０】
医薬組成物を製造するための、請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項２１】
医薬組成物が血糖を低下させるための組成物である請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
医薬組成物が糖尿病の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
医薬組成物がＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
医薬組成物がＰＰＡＲγを活性化させるための組成物である請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
医薬組成物が糖・脂質代謝を改善させるため、インスリン抵抗性を改善させるため、炎症を抑制させるため、又は、癌細胞増殖を抑制させるための組成物である請求項２０に記載の使用。
【請求項２６】
医薬組成物が代謝性症候群に起因する疾病の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２０に記載の使用。
【請求項２７】
医薬組成物が高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２０に記載の使用。
【請求項２８】
医薬組成物が炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症の治療及び／又は予防のための組成物である請求項２０に記載の使用。
【請求項２９】
医薬組成物がアクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイの治療及び／又は予防のための組成物である請求項２０に記載の使用。
【請求項３０】
医薬組成物がＰＰＡＲγ活性化剤／モジュレーターであるための組成物である請求項２０に記載の使用。
【請求項３１】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、血糖を低下させるための方法。
【請求項３２】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、ＰＰＡＲγを活性化させるための方法。
【請求項３３】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、糖・脂質代謝を改善させるため、インスリン抵抗性を改善させるため、炎症を抑制させるため、又は、癌細胞増殖を抑制させるための方法。
【請求項３４】
請求項１乃至８から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、疾病の治療及び／又は予防方法。
【請求項３５】
疾病が糖尿病である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
疾病がＩＩ型糖尿病である請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
疾病が代謝性症候群に起因する疾病である請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
疾病が高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群である請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
疾病が炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症である請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
疾病がアクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイである請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
温血動物がヒトである請求項３１乃至４０から選択されるいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に血糖低下作用を有する、あるいは、糖および脂質代謝疾患、もしくはペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γが介在する疾病の治療及び/又は発症を予防する新規縮合二環式ヘテロアリール誘導体又はその薬理上許容される塩に関する。【０００２】
また、本発明は、新規縮合二環式ヘテロアリール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する糖・脂質代謝改善作用、インスリン抵抗性改善作用、抗炎症作用、又は癌細胞増殖抑制作用を有し、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、悪液質、乾癬、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、膵炎、多嚢胞卵巣症候群、脂肪肝、非アルコール性肝硬変（ＮＡＳＨ）、妊娠糖尿病、炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、高尿酸血症、代謝性症候群等の治療薬及び／又は予防薬に関する。
【背景技術】
【０００３】
近年、生活形態の変化等により、世界中においてＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、高血圧、動脈硬化性疾患といった代謝性症候群の患者が増加している。代謝性症候群の患者は、冠動脈疾患、脳梗塞、脳出血のリスクが数倍に増大し、さらに腎症、神経障害、網膜症をはじめとした慢性合併症の発症をまねく。合併症を併発した患者の増加は医療コストを引き上げる大きな要因となっている（非特許文献１）。【０００４】
さらに近年の研究からＰＰＡＲγに作用するするリガンドがＩＩ型糖尿病、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、高血圧、動脈硬化性疾患、インスリン抵抗性などの代謝性症候群と呼ばれる病態の予防や改善に有用であることが明らかとなってきている(非特許文献２)。またＰＰＡＲγに作用するするリガンドは、炎症性サイトカインの産生を抑制すること（非特許文献３、非特許文献４）やアポトーシスを誘導し癌細胞の増殖を抑制すること(非特許文献５)から炎症疾患や癌の予防や改善にも有用である。ＰＰＡＲγを活性化するリガンドの具体例として、ＩＩ型糖尿病の治療に医療で既に使用されているチアゾリヂオン系薬剤に分類されるピオグリダゾン（非特許文献６）、ロジグリダゾン（非特許文献７）が挙げられる。これらチアゾリヂオン系薬剤には体液貯留、体重増加、心疾患リスク増大等の副作用があることから、より安全性の高い医薬品の開発が望まれている（特許文献１）。現在も多くの研究者によってＰＰＡＲα、γあるいはδを活性化または抑制するリガンドの研究を通じ、インスリン抵抗性や炎症等に起因する疾病や代謝性症候群の予防や改善を指向した医薬品研究開発が行われている（非特許文献８）。
【非特許文献１】Annual Reports in Medicinal Chemistry, 39, 41-56(2004).
【非特許文献２】Annual Reviews of Medicine, 53, 409-435(2002).
【非特許文献３】Nature, 391, 79-82(1998).
【非特許文献４】Nature, 391, 82-86(1998).
【非特許文献５】Biochemical and Biophysical Research Communications, 270, 400-405(2000).
【非特許文献６】Chem． Pharm. Bull., 39, 1440-1445(1991).
【非特許文献７】Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 4, 1181-1184(1994).
【特許文献１】国際公開第２００４/０１４３０８号パンフレット
【非特許文献８】Annual Report in Medicinal Chemistry, 38, 71-80(2003).
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、糖および脂質代謝疾患、もしくはペルオキシソーム活性化受容体（ＰＰＡＲ）γが介在する疾病の治療薬及び／又は予防薬の開発を目的として鋭意研究を行い、特定の化学構造を有する縮合二環式ヘテロアリール誘導体が良好な血糖低下作用を有すること、あるいは、糖・脂質代謝改善作用、インスリン抵抗性改善作用、動脈硬化、高血圧、心血管障害、これらに由来する合併症などのいわゆる代謝性症候群や諸種の炎症に起因する病態を改善する作用を有すること、さらに本化合物がＰＰＡＲγに作用するLigandであることから、癌細胞増殖抑制作用を有していることを見出し、本発明を完成した。【０００６】
即ち、本発明は、代謝性症候群、すなわち、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全（impaired fasting glucose:IFG）、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変（ＮＡＳＨ）、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、神経障害等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus:GDM）、多嚢胞卵巣症候群（polycystic ovary syndrome:PCOS）等の疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性Addison病、男性不妊症、Goodpasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、CREST症候群等）、膵炎、悪液質、癌（例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌）、白血病、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、高尿酸血症、ドライアイ等の治療薬または予防薬として有用な、新規縮合二環式ヘテロアリール誘導体又はその薬理上許容される塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、（１）一般式（Ｉ）【０００８】
【化１】
2008126732.tif 000003
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基又は置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基を示し、
Ｑは、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基、アミノ基、Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、４−モルホリニル基及びジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基からなる群を示す。］を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。【００１０】
本発明において、好適には、
（２）  （１）において、
Ｒ１が、１−エチルプロピル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基及びアミノ基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１１】
（３）  （１）において、
Ｒ１が、１−エチルプロピル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル基又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１２】
（４）  （１）において、
Ｒ１が、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１３】
（５）  （１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ２が、メチル基であり、Ｑが、式＝ＣＨ−で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１４】
（６）  （１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３が、１乃至３個のフッ素原子及び／又はカルボキシル基で置換されているフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１５】
（７）  （１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ３が、３−カルボキシルフェニル基又は３−カルボキシル−５−フルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１６】
（８）  Ｒ１が、１−エチルプロピル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基及びアミノ基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基であり、Ｒ２が、メチル基であり、Ｒ３が、１乃至３個のフッ素原子及び／又はカルボキシル基で置換されているフェニル基であり、Ｑが、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１７】
（９）  Ｒ１が、１−エチルプロピル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル基又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基であり、Ｒ２が、メチル基であり、Ｒ３が、３−カルボキシルフェニル基又は３−カルボキシル−５−フルオロフェニル基であり、Ｑが、式＝ＣＨ−で表わされる基又は窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１８】
（１０）  Ｒ１が、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基であり、Ｒ２が、メチル基であり、Ｒ３が、３−カルボキシルフェニル基又は３−カルボキシル−５−フルオロフェニル基であり、Ｑが、式＝ＣＨ−で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。【００１９】
（１１）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
３−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−[６−(３−クロロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ]安息香酸、
３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（１−エチルプロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［１−メチル−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛[６−(３−エチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６-（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−（｛１−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メトキシ）安息香酸、
３−｛［６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（３−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［３−メチル−５−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−フルオロ−５−｛［３−メチル−５−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸、又は、
３−｛［５−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。【００２０】
（１２）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
３−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−[６−(３−クロロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ]安息香酸、
３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［１−メチル−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、又は、
３−｛［６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
である（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。【００２１】
（１３）  一般式（Ｉ）を有する化合物が、
３−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−[６−(３−クロロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ]安息香酸、
３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［１−メチル−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、
３−｛［６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸、又は、
３−｛［６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
である（１）に記載の化合物。【００２２】
（１４）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。【００２３】
（１５）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、血糖を低下させるための（１４）に記載の医薬組成物。【００２４】
（１６）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病の治療及び／又は予防のための（１４）に記載の医薬組成物。【００２５】
（１７）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防のための（１４）に記載の医薬組成物。【００２６】
（１８）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ＰＰＡＲγを活性化させるための（１４）に記載の医薬組成物。【００２７】
（１９）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、糖・脂質代謝を改善させるため、インスリン抵抗性を改善させるため、炎症を抑制させるため、又は、癌細胞増殖を抑制させるための（１４）に記載の医薬組成物。【００２８】
（２０）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、代謝性症候群に起因する疾病の治療及び／又は予防のための（１４）に記載の医薬組成物。【００２９】
（２１）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群の治療及び／又は予防のための（１４）に記載の医薬組成物。【００３０】
（２２）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症の治療及び／又は予防のための（１４）に記載の医薬組成物。【００３１】
（２３）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイの治療及び／又は予防のための（１４）に記載の医薬組成物。【００３２】
（２４）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ＰＰＡＲγ活性化剤／モジュレーター。【００３３】
（２５）  医薬組成物を製造するための、（１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。【００３４】
（２６）  医薬組成物が血糖を低下させるための組成物である（２５）に記載の使用。【００３５】
（２７）  医薬組成物が糖尿病の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。【００３６】
（２８）  医薬組成物がＩＩ型糖尿病の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。【００３７】
（２９）  医薬組成物がＰＰＡＲγを活性化させるための組成物である（２５）に記載の使用。【００３８】
（３０）  医薬組成物が糖・脂質代謝を改善させるため、インスリン抵抗性を改善させるため、炎症を抑制させるため、又は、癌細胞増殖を抑制させるための組成物である（２５）に記載の使用。【００３９】
（３１）  医薬組成物が代謝性症候群に起因する疾病の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。【００４０】
（３２）  医薬組成物が高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。【００４１】
（３３）  医薬組成物が炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症の治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。【００４２】
（３４）  医薬組成物がアクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイの治療及び／又は予防のための組成物である（２５）に記載の使用。【００４３】
（３５）  医薬組成物がＰＰＡＲγ活性化剤／モジュレーターであるための組成物である（２５）に記載の使用。【００４４】
（３６）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、血糖を低下させるための方法。【００４５】
（３７）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、ＰＰＡＲγを活性化させるための方法。【００４６】
（３８）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、糖・脂質代謝を改善させるため、インスリン抵抗性を改善させるため、炎症を抑制させるため、又は、癌細胞増殖を抑制させるための方法。【００４７】
（３９）  （１）乃至（１３）から選択されるいずれか一項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する、疾病の治療及び／又は予防方法。【００４８】
（４０）  疾病が糖尿病である（３９）に記載の方法。【００４９】
（４１）  疾病がＩＩ型糖尿病である（３９）に記載の方法。【００５０】
（４２）  疾病が代謝性症候群に起因する疾病である（３９）に記載の方法。【００５１】
（４３）  疾病が高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変、糖尿病合併症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、妊娠糖尿病、又は、多嚢胞卵巣症候群である（３９）に記載の方法。【００５２】
（４４）  疾病が炎症性疾患、癌、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、又は、高尿酸血症である（３９）に記載の方法。【００５３】
（４５）  疾病がアクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、膵炎、悪液質、白血病、肉腫、又は、ドライアイである（３９）に記載の方法。【００５４】
（４６）  温血動物がヒトである（３６）乃至（４５）から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。【００５５】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル又は３，３−ジメチルブチル基であり、Ｒ１において、好適には、１−エチルプロピル基であり、他において、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1−Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1−Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。【００５６】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、好適には、シクロペンチル基である。【００５７】
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子である。【００５８】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」は、ヒドロキシ基が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピル基であり、好適には、ヒドロキシ基が炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基に結合した基（ヒドロキシ基で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、ヒドロキシメチル基又は２−ヒドロキシエチル基であり、更により好適には、ヒドロキシメチル基である。【００５９】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」に結合した基である。例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル、2-クロロエチル又は2-フルオロエチル基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ４アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルキル基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルキル基）であり、更により好適には、トリフルオロメチル基である。【００６０】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル又はイソバレリル基であり、好適には、前記「Ｃ1−Ｃ4アルキル基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニル基）であり、より好適には、アセチル基又はプロピオニル基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニル基）であり、更により好適には、アセチル基である。【００６１】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ又は２−メチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基）であり、より好適には、メトキシ基又はイソプロポキシ基である。【００６２】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」は、前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はペントキシカルボニル基であり、好適には、前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基）であり、より好適には、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、メトキシカルボニル基である。【００６３】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」に結合した基である。例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2,2,2-トリクロロエトキシ、2-ブロモエトキシ、2-クロロエトキシ又は2-フルオロエトキシ基であり、好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルコキシ基）であり、より好適には、同一又は異なる１乃至５個の前記「ハロゲン原子」が前記「Ｃ1−Ｃ２アルコキシ基」に結合した基（Ｃ１−Ｃ２ハロゲン化アルコキシ基）であり、更により好適には、トリフルオロメトキシ基である。【００６４】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルオキシ基」は、前記「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」が酸素原子に結合した基である。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ又はイソブチリルオキシ基であり、好適には、前記「Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニル基」が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルオキシ基）であり、より好適には、アセトキシ基又はプロピオニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニルオキシ基）であり、更により好適には、アセトキシ基である。【００６５】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルオキシ基」は、前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」が酸素原子に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ又はイソブトキシカルボニルオキシ基であり、好適には、前記「Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基」が酸素原子に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニルオキシ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシ基又はエトキシカルボニルオキシ基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニル基）であり、更により好適には、メトキシカルボニル基である。【００６６】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基である。例えば、アセトアミド、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ又はブチルカルボニルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ4アルキル基」が結合したカルボニル基がアミノ基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルキルカルボニルアミノ基）であり、より好適には、アセトアミド基又はエチルカルボニルアミノ基（Ｃ２−Ｃ３アルキルカルボニルアミノ基）である。【００６７】
本発明において、「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合したカルボニル基が、アミノ基に結合した基である。例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ又はｓ−ブトキシカルボニルアミノ基であり、好適には、前記「Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基」が結合したカルボニル基が、アミノ基に結合した基（Ｃ２−Ｃ５アルコキシカルボニルアミノ基）であり、より好適には、メトキシカルボニルオキシアミノ基又はエトキシカルボニルオキシアミノ基（Ｃ２−Ｃ３アルコキシカルボニルアミノ基）であり、更により好適には、メトキシカルボニルアミノ基である。【００６８】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基」は、１個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基である。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ又はブチルスルホニルアミノ基であり、好適には、１個の前記「Ｃ１−Ｃ4アルキル基」が結合したスルホニル基がアミノ基に結合した基（モノ−Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基）であり、より好適には、メチルスルホニルアミノ基又はエチルスルホニルアミノ基（モノ−Ｃ1−Ｃ２アルキルスルホニルアミノ基）であり、更により好適には、メチルスルホニルアミノ基である。【００６９】
本発明において、「ジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基」は、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」がアミノ基に結合した基である。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジネオペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ、Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルアミノ又はＮ−エチル−Ｎ−イソペンチルアミノ基であり、好適には、同一又は異なる２個の前記「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」がアミノ基に結合した基（ジ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基）であり、より好適には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基（ジ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ基）であり、更により好適には、ジメチルアミノ基である。【００７０】
本発明において、「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」は、炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基である。好適には、フェニル基又はナフチル基であり、より好適には、フェニル基である。【００７１】
本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含み、更に１又は２個の窒素原子を含有してよく、当該硫黄原子は２個の酸素原子が結合してよい４乃至７員複素環基である。例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはピラジニル基のような「芳香族複素環基」、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル若しくはジオキサニル基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「縮合二環式へテロアリール基」）、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、１,３−ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、１,３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、インドリル、イソインドリル若しくはインドリニル基であり、好適には、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む６員複素環基又は縮合二環式へテロアリール基であり、より好適には、ピリジル基、モルホリニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン基、テトラヒドロフラニル基、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン基又は１，３−ベンゾジオキソール基であり、更により好適には、３−ピリジル基、４−モルホリニル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、テトラヒドロフランー３―イル基、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基又は１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基であり、特に好適には、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基である。【００７２】
本発明において、「置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基」は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至５個置換されていてもよい前記「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」である。Ｒ１において、好適には、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基及びアミノ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基であり、より好適には、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基又は４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル基であり、更により好適には、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基又は４−メチルフェニル基であり、Ｒ３において、好適には、１乃至３個のフッ素原子及び／又はカルボキシル基で置換されているフェニル基であり、より好適には、３−カルボキシルフェニル基又は３−カルボキシル−５−フルオロフェニル基である。【００７３】
本発明において、「置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい複素環基」は、置換基群ａから選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよい前記「複素環基」である。好適には、ハロゲン原子及びＣ１−Ｃ６アルコキシ基から選択される基で独立に１乃至３個置換されているピリジル基、ピリジル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、テトラヒドロフランー３―イル基、
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基又は１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基であり、より好適には、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基である。【００７４】
本発明において、好適なＲ１は、１−エチルプロピル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基及びアミノ基）から選択される基で独立に１乃至３個置換されていてもよいフェニル基又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基であり、より好適なＲ１は、１−エチルプロピル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル基又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基であり、更により好適なＲ１は、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基又は２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基である。【００７５】
本発明において、好適なＲ２は、メチル基である。【００７６】
本発明において、好適なＲ３は、１乃至３個のフッ素原子及び／又はカルボキシル基で置換されているフェニル基であり、より好適なＲ３は、３−カルボキシルフェニル基又は３−カルボキシル−５−フルオロフェニル基である。【００７７】
本発明において、好適なＱは、式＝ＣＨ−で表わされる基である。【００７８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合二環式ヘテロアリール誘導体又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ケト−エノール異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。【００７９】
本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合二環式ヘテロアリール誘導体又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。【００８０】
本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合二環式ヘテロアリール誘導体又はその薬理上許容される塩は、その分子内に二重結合が存在するので、種々の幾何異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。【００８１】
上記のような立体異性体は、立体特異的な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。【００８２】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合二環式ヘテロアリール誘導体は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。【００８３】
塩基性基に基づく塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなアルキルスルホン酸塩；トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなハロゲン化アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩；又は、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のような有機酸塩を挙げることができる。【００８４】
一方、酸性基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；又は、アルミニウム塩、鉄塩のような金属塩を挙げることができる。【００８５】
本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合二環式ヘテロアリール誘導体又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり精製あるいは調製工程で水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。【００８６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合二環式ヘテロアリール誘導体又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。【００８７】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１に示す化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの基に限定されるものではない。【００８８】
下記表１における、略号の意味は以下のとおりである。即ち、
Ｍｅは、メチル基を表し、
Ｅｔは、エチル基を表し、
１−Ｅｔ−Ｐｒは、１−エチルプロピル基を表し、
Ｃｙｃｐｅｎｔは、シクロペンチル基を表し、
Ｐｈは、フェニル基を表し、
３−ＣＯ２Ｈ−Ｐｈは、３−カルボキシフェニル基を表し、
４−Ｍｏｒは、４−モルホリニル基を表し、
５−ＣＯ２Ｈ−３−Ｐｙは、５−カルボキシ−３−ピリジル基を表し、
Ｈｅｔ（Ａ）は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基を表し、
Ｈｅｔ（Ｂ）は、テトラヒドロフランー３―イル基を表し、
Ｈｅｔ（Ｃ）は、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル基を表し、
Ｈｅｔ（Ｄ）は、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基を表す。【００８９】
（表１）【００９０】
【化２】
2008126732.tif 000004
【００９１】
――――――――――――――――――――――――――――――
化合物番号        R1               Q           R3
――――――――――――――――――――――――――――――
1-1             Et             =CH-      2-CO2H-Ph
1-2             Et             =CH-      2-CO2Et-Ph
1-3             Et             =CH-      3-CO2H-Ph
1-4             Et             =CH-      3-CO2Me-Ph
1-5             Et             =CH-      4-CO2H-Ph
1-6             Et             =CH-      4-CO2Et-Ph
1-7             Et             =CH-      5-CO2H-3-Py
1-8             Et             =CH-      5-CO2Me-3-Py
1-9             Et               N       2-CO2H-Ph
1-10             Et               N       2-CO2Et-Ph
1-11             Et               N       3-CO2H-Ph
1-12             Et               N       3-CO2Me-Ph
1-13             Et               N       4-CO2H-Ph
1-14             Et               N       4-CO2Et-Ph
1-15             Et               N       5-CO2H-3-Py
1-16             Et               N       5-CO2Me-3-Py
1-17             Ph             =CH-      2-CO2H-Ph
1-18             Ph             =CH-      2-CO2Et-Ph
1-19             Ph             =CH-      3-CO2H-Ph
1-20             Ph             =CH-      3-CO2Me-Ph
1-21             Ph             =CH-      4-CO2H-Ph
1-22             Ph             =CH-      4-CO2Et-Ph
1-23             Ph             =CH-      5-CO2H-3-Py
1-24             Ph             =CH-      5-CO2Me-3-Py
1-25             Ph               N       2-CO2H-Ph
1-26             Ph               N       2-CO2Et-Ph
1-27             Ph               N       3-CO2H-Ph
1-28             Ph               N       3-CO2Me-Ph
1-29             Ph               N       4-CO2H-Ph
1-30             Ph               N       4-CO2Et-Ph
1-31             Ph               N       5-CO2H-3-Py
1-32             Ph               N       5-CO2Me-3-Py
1-33           3-F-Ph           =CH-      2-CO2H-Ph
1-34           3-F-Ph           =CH-      2-CO2Et-Ph
1-35           3-F-Ph           =CH-      3-CO2H-Ph
1-36           3-F-Ph           =CH-      3-CO2Me-Ph
1-37           3-F-Ph           =CH-      4-CO2H-Ph
1-38           3-F-Ph           =CH-      4-CO2Et-Ph
1-39           3-F-Ph           =CH-      5-CO2H-3-Py
1-40           3-F-Ph           =CH-      5-CO2Me-3-Py
1-41           3-F-Ph             N       2-CO2H-Ph
1-42           3-F-Ph             N       2-CO2Et-Ph
1-43           3-F-Ph             N       3-CO2H-Ph
1-44           3-F-Ph             N       3-CO2Me-Ph
1-45           3-F-Ph             N       4-CO2H-Ph
1-46           3-F-Ph             N       4-CO2Et-Ph
1-47           3-F-Ph             N       5-CO2H-3-Py
1-48           3-F-Ph             N       5-CO2Me-3-Py
1-49           3-Cl-Ph          =CH-      2-CO2H-Ph
1-50           3-Cl-Ph          =CH-      2-CO2Et-Ph
1-51           3-Cl-Ph          =CH-      3-CO2H-Ph
1-52           3-Cl-Ph          =CH-      3-CO2Me-Ph
1-53           3-Cl-Ph          =CH-      4-CO2H-Ph
1-54           3-Cl-Ph          =CH-      4-CO2Et-Ph
1-55           3-Cl-Ph          =CH-      5-CO2H-3-Py
1-56           3-Cl-Ph          =CH-      5-CO2Me-3-Py
1-57           3-Cl-Ph            N       2-CO2H-Ph
1-58           3-Cl-Ph            N       2-CO2Et-Ph
1-59           3-Cl-Ph            N       3-CO2H-Ph
1-60           3-Cl-Ph            N       3-CO2Me-Ph
1-61           3-Cl-Ph            N       4-CO2H-Ph
1-62           3-Cl-Ph            N       4-CO2Et-Ph
1-63           3-Cl-Ph            N       5-CO2H-3-Py
1-64           3-Cl-Ph            N       5-CO2Me-3-Py
1-65         3-(4-Mor)-Ph       =CH-      2-CO2H-Ph
1-66         3-(4-Mor)-Ph       =CH-      2-CO2Et-Ph
1-67         3-(4-Mor)-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-68         3-(4-Mor)-Ph       =CH-      3-CO2Me-Ph
1-69         3-(4-Mor)-Ph       =CH-      4-CO2H-Ph
1-70         3-(4-Mor)-Ph       =CH-      4-CO2Et-Ph
1-71         3-(4-Mor)-Ph       =CH-      5-CO2H-3-Py
1-72         3-(4-Mor)-Ph       =CH-      5-CO2Me-3-Py
1-73         3-(4-Mor)-Ph         N       2-CO2H-Ph
1-74         3-(4-Mor)-Ph         N       2-CO2Et-Ph
1-75         3-(4-Mor)-Ph         N       3-CO2H-Ph
1-76         3-(4-Mor)-Ph         N       3-CO2Me-Ph
1-77         3-(4-Mor)-Ph         N       4-CO2H-Ph
1-78         3-(4-Mor)-Ph         N       4-CO2Et-Ph
1-79         3-(4-Mor)-Ph         N       5-CO2H-3-Py
1-80         3-(4-Mor)-Ph         N       5-CO2Me-3-Py
1-81          2,4-Cl2-Ph         =CH-      2-CO2H-Ph
1-82          2,4-Cl2-Ph         =CH-      2-CO2Et-Ph
1-83          2,4-Cl2-Ph         =CH-      3-CO2H-Ph
1-84          2,4-Cl2-Ph         =CH-      3-CO2Me-Ph
1-85          2,4-Cl2-Ph         =CH-      4-CO2H-Ph
1-86          2,4-Cl2-Ph         =CH-      4-CO2Et-Ph
1-87          2,4-Cl2-Ph         =CH-      5-CO2H-3-Py
1-88          2,4-Cl2-Ph         =CH-      5-CO2Me-3-Py
1-89          2,4-Cl2-Ph          N       2-CO2H-Ph
1-90          2,4-Cl2-Ph          N       2-CO2Et-Ph
1-91          2,4-Cl2-Ph          N       3-CO2H-Ph
1-92          2,4-Cl2-Ph          N       3-CO2Me-Ph
1-93          2,4-Cl2-Ph          N       4-CO2H-Ph
1-94          2,4-Cl2-Ph          N       4-CO2Et-Ph
1-95          2,4-Cl2-Ph          N       5-CO2H-3-Py
1-96          2,4-Cl2-Ph          N       5-CO2Me-3-Py
1-97         4-Cl-3-F-Ph        =CH-      2-CO2H-Ph
1-98         4-Cl-3-F-Ph        =CH-      2-CO2Et-Ph
1-99         4-Cl-3-F-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-100         4-Cl-3-F-Ph        =CH-      3-CO2Me-Ph
1-101         4-Cl-3-F-Ph        =CH-      4-CO2H-Ph
1-102         4-Cl-3-F-Ph        =CH-      4-CO2Et-Ph
1-103         4-Cl-3-F-Ph        =CH-      5-CO2H-3-Py
1-104         4-Cl-3-F-Ph        =CH-      5-CO2Me-3-Py
1-105         4-Cl-3-F-Ph          N       2-CO2H-Ph
1-106         4-Cl-3-F-Ph          N       2-CO2Et-Ph
1-107         4-Cl-3-F-Ph          N       3-CO2H-Ph
1-108         4-Cl-3-F-Ph          N       3-CO2Me-Ph
1-109         4-Cl-3-F-Ph          N       4-CO2H-Ph
1-110         4-Cl-3-F-Ph          N       4-CO2Et-Ph
1-111         4-Cl-3-F-Ph          N       5-CO2H-3-Py
1-112         4-Cl-3-F-Ph          N       5-CO2Me-3-Py
1-113         3-Cl-4-F-Ph        =CH-      2-CO2H-Ph
1-114         3-Cl-4-F-Ph        =CH-      2-CO2Et-Ph
1-115         3-Cl-4-F-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-116         3-Cl-4-F-Ph        =CH-      3-CO2Me-Ph
1-117         3-Cl-4-F-Ph        =CH-      4-CO2H-Ph
1-118         3-Cl-4-F-Ph        =CH-      4-CO2Et-Ph
1-119         3-Cl-4-F-Ph        =CH-      5-CO2H-3-Py
1-120         3-Cl-4-F-Ph        =CH-      5-CO2Me-3-Py
1-121         3-Cl-4-F-Ph          N       2-CO2H-Ph
1-122         3-Cl-4-F-Ph          N       2-CO2Et-Ph
1-123         3-Cl-4-F-Ph          N       3-CO2H-Ph
1-124         3-Cl-4-F-Ph          N       3-CO2Me-Ph
1-125         3-Cl-4-F-Ph          N       4-CO2H-Ph
1-126         3-Cl-4-F-Ph          N       4-CO2Et-Ph
1-127         3-Cl-4-F-Ph          N       5-CO2H-3-Py
1-128         3-Cl-4-F-Ph          N       5-CO2Me-3-Py
1-129       4-NH2-3,5-Me2-Ph      =CH-      2-CO2H-Ph
1-130       4-NH2-3,5-Me2-Ph      =CH-      2-CO2Et-Ph
1-131       4-NH2-3,5-Me2-Ph      =CH-      3-CO2H-Ph
1-132       4-NH2-3,5-Me2-Ph      =CH-      3-CO2Me-Ph
1-133       4-NH2-3,5-Me2-Ph      =CH-      4-CO2H-Ph
1-134       4-NH2-3,5-Me2-Ph      =CH-      4-CO2Et-Ph
1-135       4-NH2-3,5-Me2-Ph      =CH-      5-CO2H-3-Py
1-136       4-NH2-3,5-Me2-Ph      =CH-      5-CO2Me-3-Py
1-137       4-NH2-3,5-Me2-Ph        N       2-CO2H-Ph
1-138       4-NH2-3,5-Me2-Ph        N       2-CO2Et-Ph
1-139       4-NH2-3,5-Me2-Ph        N       3-CO2H-Ph
1-140       4-NH2-3,5-Me2-Ph        N       3-CO2Me-Ph
1-141       4-NH2-3,5-Me2-Ph        N       4-CO2H-Ph
1-142       4-NH2-3,5-Me2-Ph        N       4-CO2Et-Ph
1-143       4-NH2-3,5-Me2-Ph        N       5-CO2H-3-Py
1-144       4-NH2-3,5-Me2-Ph        N       5-CO2Me-3-Py
1-145            3-Py            =CH-      2-CO2H-Ph
1-146            3-Py            =CH-      2-CO2Et-Ph
1-147            3-Py            =CH-      3-CO2H-Ph
1-148            3-Py            =CH-      3-CO2Me-Ph
1-149            3-Py            =CH-      4-CO2H-Ph
1-150            3-Py            =CH-      4-CO2Et-Ph
1-151            3-Py            =CH-      5-CO2H-3-Py
1-152            3-Py            =CH-      5-CO2Me-3-Py
1-153            3-Py              N       2-CO2H-Ph
1-154            3-Py              N       2-CO2Et-Ph
1-155            3-Py              N       3-CO2H-Ph
1-156            3-Py              N       3-CO2Me-Ph
1-157            3-Py              N       4-CO2H-Ph
1-158            3-Py              N       4-CO2Et-Ph
1-159            3-Py              N       5-CO2H-3-Py
1-160            3-Py              N       5-CO2Me-3-Py
1-161          1-Et-Pr           =CH-      3-CO2H-Ph
1-162          Cycpent           =CH-      3-CO2H-Ph
1-163          Cychex            =CH-      3-CO2H-Ph
1-164           2-F-Ph           =CH-      3-CO2H-Ph
1-165           4-F-Ph           =CH-      3-CO2H-Ph
1-166          2-Me-Ph           =CH-      3-CO2H-Ph
1-167          3-Me-Ph           =CH-      3-CO2H-Ph
1-168          4-Me-Ph           =CH-      3-CO2H-Ph
1-169          2-Et-Ph           =CH-      3-CO2H-Ph
1-170          3-Et-Ph           =CH-      3-CO2H-Ph
1-171          4-Et-Ph           =CH-      3-CO2H-Ph
1-172          2-OMe-Ph          =CH-      3-CO2H-Ph
1-173          3-OMe-Ph          =CH-      3-CO2H-Ph
1-174          4-OMe-Ph          =CH-      3-CO2H-Ph
1-175          3-CF3-Ph          =CH-      3-CO2H-Ph
1-176          3-OCF3-Ph         =CH-      3-CO2H-Ph
1-177          3-NMe2-Ph         =CH-      3-CO2H-Ph
1-178          2,4-F2-Ph         =CH-      3-CO2H-Ph
1-179          2,5-F2-Ph         =CH-      3-CO2H-Ph
1-180          3,4-F2-Ph         =CH-      3-CO2H-Ph
1-181          3,5-F2-Ph         =CH-      3-CO2H-Ph
1-182         2-F-4-Me-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-183         4-F-2-Me-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-184         2-F-5-Me-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-185         5-F-2-Me-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-186         3-F-4-Me-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-187         4-F-3-Me-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-188         3-F-5-Me-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-189         2-F-4-OMe-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-190         4-F-2-OMe-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-191         2-F-5-OMe-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-192         5-F-2-OMe-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-193         3-F-4-OMe-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-194         4-F-3-OMe-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-195         3-F-5-OMe-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-196          2,4-Me2-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-197          2,5-Me2-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-198          3,4-Me2-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-199          3,5-Me2-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-200        2-OMe-4-Me-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-201        4-OMe-2-Me-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-202        2-OMe-5-Me-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-203        5-OMe-2-Me-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-204        3-OMe-4-Me-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-205        4-OMe-3-Me-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-206        3-OMe-5-Me-Ph       =CH-      3-CO2H-Ph
1-207         3-Cl-5-F-Ph        =CH-      3-CO2H-Ph
1-208           Het(A)           =CH-      3-CO2H-Ph
1-209           Het(B)           =CH-      3-CO2H-Ph
1-210           Het(C)           =CH-      3-CO2H-Ph
1-211           Het(D)           =CH-      3-CO2H-Ph
1-212           3-F-Ph           =CH-      3-CO2H-5-F-Ph
1-213           4-F-Ph           =CH-      3-CO2H-5-F-Ph
1-214           3-Cl-Ph          =CH-      3-CO2H-5-F-Ph
1-215           4-Cl-Ph          =CH-      3-CO2H-5-F-Ph
1-216           3-Me-Ph          =CH-      3-CO2H-5-F-Ph
1-217           4-Me-Ph          =CH-      3-CO2H-5-F-Ph
1-218           3-OMe-Ph         =CH-      3-CO2H-5-F-Ph
1-219           4-OMe-Ph         =CH-      3-CO2H-5-F-Ph
1-220          4-Cl-3-F-Ph       =CH-      3-CO2H-5-F-Ph
1-221           4-Me-Ph            N       3-CO2H-Ph
1-222           4-Me-Ph            N       3-CO2H-5-F-Ph
1-223          3,4-Me2-Ph          N       3-CO2H-Ph
1-224          3,4-Me2-Ph          N       3-CO2H-5-F-Ph
1-225          3,5-Me2-Ph          N       3-CO2H-Ph
1-226          3,5-Me2-Ph          N       3-CO2H-5-F-Ph
1-227         3-F-4-Me-Ph          N       3-CO2H-Ph
1-228         3-F-4-Me-Ph          N       3-CO2H-5-F-Ph
――――――――――――――――――――――――――――――。【００９２】
表１において、好適な化合物は、化合物番号１−１９、１−２７、１−３５、１−４３、１−５０、１−５９、１−９９、１−１０７、１−１１５、１−１２３、１−１３１、１−１３９、１−１６１、１−１６４、１−１６８、１−１７０、１−１７３、１−１７５、１−１７６、１−１７９、１−１８８、１−１９８、１−２０４、１−２１０、１−２１７，１−２２０、１−２２１、１−２２２、１−２２３、１−２２４又は１−２２７である。【００９３】
より好適な化合物は、
３−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−３５）、
３−[６−(３−クロロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ]安息香酸（化合物番号１−５１）、
３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−９９）、
３−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１１５）、
３−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１３１）、
３−｛［６−（１−エチルプロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１６１）、
３−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１６４）、
３−｛［１−メチル−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１６８）、
３−｛[６−(３−エチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１７０）、
３−｛［６-（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１７３）、
３−（｛１−メチル−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メトキシ）安息香酸（化合物番号１−１７６）、
３−｛［６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１７９）、
３−｛［６−（３，４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１９８）、
３−｛［６−（３−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２０４）、
３−｛［６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２１０）、
３−｛［３−メチル−５−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２２１）、
３−フルオロ−５−｛［３−メチル−５−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２２２）、又は、
３−｛［５−（３，４−ジメチルフェノキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２２３）である。【００９４】
更により好適な化合物は、
３−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−３５）、
３−[６−(３−クロロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ]安息香酸（化合物番号１−５１）、
３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−９９）、
３−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１１５）、
３−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１６４）、
３−｛［１−メチル−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１６８）、
３−｛［６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１７９）、又は、
３−｛［６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２１０）である。
【発明の効果】
【００９５】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する縮合二環式ヘテロアリール誘導体又はその薬理上許容される塩は、良好な血糖低下作用、糖・脂質代謝改善作用、インスリン抵抗性改善作用、動脈硬化、高血圧、心血管障害、これらに由来する合併症などのいわゆる代謝性症候群や諸種の炎症に起因する病態を改善する作用を有すること、さらに本化合物がＰＰＡＲγに作用するLigandであることから、癌細胞増殖抑制作用を有していることを見出し、代謝性症候群、すなわち、糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全（impaired fasting glucose:IFG）、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変（ＮＡＳＨ）、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、神経障害等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus:GDM）、多嚢胞卵巣症候群（polycystic ovary syndrome:PCOS）等の疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性Addison病、男性不妊症、Goodpasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、CREST症候群等）、膵炎、悪液質、癌（例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌）、白血病、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、高尿酸血症、ドライアイの治療薬及び／又は予防薬において有用である。また、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬として用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】試験例１で引用され、PPARγ発現プラスミドの模式図。
【図２】試験例１で引用され、PPREレポータープラスミドの模式図。
【図３】試験例１で引用され、用量依存曲線概念図。
【００９７】
図３において、ポジティブコントロール群のルシフェラーゼ活性値を100％、コントロール群のルシフェラーゼ活性値を0％とする。被験化合物単独で示すルシフェラーゼ活性の最大値をEmax（％）、化合物A存在時の被験化合物のルシフェラーゼ活性抑制の最大値をImax（％）とする。また、Emax/2の値を示す部分的アゴニストの薬剤濃度をEC50、(100−Imax)/2の値を示す部分的アンタゴニストの薬剤濃度をIC50とする。
―――は化合物A存在時を、………は化合物A非存在時を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００９８】
本発明の一般式（I）を有する化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｃ法に従って製造することができる。【００９９】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。【０１００】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；メチルメルカプタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、２，６−ジ（ｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；又は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類である。【０１０１】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。【０１０２】
下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。【０１０３】
以下にＡ法乃至Ｃ法の各工程の反応を説明する。【０１０４】
Ａ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する方法である。【０１０５】
【化３】
2008126732.tif 000005
【０１０６】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＱは、前述したものと同意義を示し、Ｒ１ａ及びＲ３ａは、Ｒ１及びＲ３の基に置換基として含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基が、保護されてもよいアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基である他、Ｒ１及びＲ３の基の定義における基と同様の基を示す。【０１０７】
第Ａ１工程
本工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。【０１０８】
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＩＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。【０１０９】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ-メチル-２-ピロリドンである。【０１１０】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類又はアルカリ金属水素化物類であり、より好適には、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムである。【０１１１】
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１５０℃であり、好適には８０℃乃至１２０℃である。【０１１２】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至３０時間である。【０１１３】
第Ａ２工程
本工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程である。【０１１４】
本工程は、溶媒中、塩化アンモニウムの存在下、一般式（ＩＶ）を有する化合物を、鉄と反応させることにより、又は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式（ＩＶ）を有する化合物を、水素雰囲気下還元させることにより行われる。【０１１５】
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類、アルコール類又は水であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又は水であり、更により好適には、エタノール又はエタノールと水の混合溶媒である。【０１１６】
本工程において使用されるパラジウム触媒は、例えば、２価のパラジウム触媒又は０価のパラジウム触媒であり、好適には、パラジウム−活性炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム黒、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、沃化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１,５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート又は塩化アリールパラジウムダイマーであり、より好適には、パラジウム−活性炭素である。【０１１７】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。【０１１８】
本工程における反応時間は、通常、１時間乃至４８時間であり、好適には２時間乃至２４時間である。【０１１９】
第Ａ３工程
本工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。【０１２０】
本工程は、溶媒中、塩酸（好適には、４規定塩酸）の存在下、一般式（Ｖ）を有する化合物を、グリコール酸と反応させることにより行われる。【０１２１】
本工程において使用される溶媒は、好適には、エーテル類又は水であり、より好適には、ジオキサン又は水であり、更により好適には、ジオキサンと水の混合溶媒である。【０１２２】
本工程における反応温度は、通常、５０℃乃至１５０℃であり、好適には８０℃乃至１２０℃である。【０１２３】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。【０１２４】
第Ａ４工程
本工程は、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程である。【０１２５】
本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、一般式（ＶＩ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＶＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われた後、所望によりＲ１ａ及び／又はＲ３ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。【０１２６】
本工程において使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンである。【０１２７】
本工程において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸エステルと３級ホスフィン類の組み合わせ、アゾジカルボン酸アミドと３級ホスフィン類の組み合わせ又は（トリアルキルホスホラニリデン）アセトニトリルであり、好適には、アゾジカルボン酸アミドと３級ホスフィン類の組み合わせであり、より好適には、トリブチルホスフィンと１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンの組み合わせである。【０１２８】
本工程における反応温度は、通常、−７８℃乃至１２０℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。【０１２９】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。【０１３０】
Ｂ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する別方法である。【０１３１】
【化４】
2008126732.tif 000006
【０１３２】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｒ１ａ及びＲ３ａは、前述したものと同意義を示す。【０１３３】
第Ｂ１工程
本工程は、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工程である。【０１３４】
本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式（Ｖ）を有する化合物を、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。【０１３５】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンである。【０１３６】
本工程において使用される縮合剤は、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−プロパンホスホン酸  環状無水物（Ｔ３Ｐ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ）、クロロぎ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）、シアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又はジピリジルジスルフィドであり、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  水和物（ＨＯＢｔ）を共存させることもでき、好適には、ＥＤＡＩである。【０１３７】
本工程において使用される塩基は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンである。【０１３８】
本工程における反応温度は、通常、−５０℃乃至１００℃であり、好適には−２０℃乃至６０℃である。【０１３９】
本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至２４時間であり、好適には０．５時間乃至１０時間である。【０１４０】
第Ｂ２工程
本工程は、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程である。【０１４１】
本工程は、一般式（ＩＸ）を有する化合物を、塩酸と反応させることにより行われた後、所望によりＲ１ａ及び／又はＲ３ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。【０１４２】
本工程における反応温度は、通常、−２０℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。【０１４３】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至１５０時間であり、好適には１時間乃至７２時間である。【０１４４】
Ｃ法は、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する別方法である。【０１４５】
【化５】
2008126732.tif 000007
【０１４６】
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｒ１ａ及びＲ３ａは、前述したものと同意義を示す。【０１４７】
第Ｃ１工程
本工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。【０１４８】
本工程は、溶媒中、塩基の存在下、公知化合物又は公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一般式（Ｘ）を有する化合物を、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。【０１４９】
本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ-メチル-２-ピロリドンである。【０１５０】
本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物類であり、より好適には、水素化ナトリウムである。【０１５１】
本工程における反応温度は、通常、−７８℃乃至１５０℃であり、好適には０℃乃至１００℃である。【０１５２】
本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至４８時間であり、好適には１時間乃至２４時間である。【０１５３】
第Ｃ２工程
本工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。【０１５４】
本工程は、溶媒中、塩化アンモニウムの存在下、一般式（ＸＩ）を有する化合物を、鉄と反応させることにより、又は、溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式（ＸＩ）を有する化合物を、水素雰囲気下還元させることにより、前記Ａ法の第Ａ２工程と同様に行われる。【０１５５】
第Ｃ３工程
本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。【０１５６】
本工程は、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物と反応させることにより前記Ｂ法の第Ｂ１程と同様に行われる。【０１５７】
第Ｃ４工程
本工程は、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程である。【０１５８】
本工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を、酢酸と反応させることにより、前記Ｂ法の第Ｂ２工程と同様に行われた後、所望によりＲ１ａ及び／又はＲ３ａにおけるアミノ基、ヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行われる。【０１５９】
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（Ｘ）を有する原料化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。【０１６０】
上記において、Ｒ１ａ及びＲ３ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」、「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。【０１６１】
上記において、Ｒ１ａ及びＲ３ａの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」であり、好適には、ホルミル基、前記「Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル基」、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのようなＣ１−Ｃ６アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；前記「Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２−メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシ��チル、１−（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのようなＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１−Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、より好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。【０１６２】
上記において、Ｒ１ａ及びＲ３ａの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、「カルボキシル基のエステルに斯かる一般的保護基」であり、好適には、前記「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルのような「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基」；前記「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基」；アセチルメチルのような（Ｃ２−Ｃ７アルキルカルボニル）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、より好適には、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。【０１６３】
上記において、Ｒ１ａ及びＲ３ａの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」における、「アルキルカルボニル基」；「アリールカルボニル基」；「アルコキシカルボニル基」；「シリル基」；「アラルキル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；又は「アラルキルオキシカルボニル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、より好適には、アルコキシカルボニル基である。【０１６４】
保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、A Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。【０１６５】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する縮合二環式ヘテロアリール誘導体又はその薬理上許容される塩を、医薬として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。【０１６６】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；及び、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；及び、カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料及び香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。【０１６７】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．００１５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、０．００８ｍｇ/ｋｇ体重）、上限７０ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、７ｍｇ/ｋｇ体重）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限０．０００１５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、０．０００８ｍｇ/ｋｇ体重）、上限８．５ｍｇ/ｋｇ体重（好適には、５ｍｇ/ｋｇ体重）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０１６８】
以下に、実施例、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。【０１６９】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ)社製のシリカゲル６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ)、シリカゲルＳＫ−３４（７０〜２３０メッシュ)もしくは富士シリシア化学  Chromatorex NH （２００−３５０メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置（SP-1)を適宜使用した。尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム，ｇ：グラム，ｍＬ：ミリリットル，ＭＨｚ：メガヘルツ。【０１７０】
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、五重線をquint、七重線をsepで示した。【０１７１】
質量分析（以下、ＭＳ)は、ＦＡＢ(Fast Atom Bombardment) 法、ＥＩ(Electron Ionization)法、もしくはＥＳＩ（Electron Spray Ionization)法で行った。【０１７２】
（実施例１）３−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  二塩酸塩（化合物番号１−１３２の二塩酸塩）
（１ａ）[6−（4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3，5−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール
[6−（4−アミノ−3，5−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１H−ベンズイミダゾール−2−イル]メタノール（（13ｇ、43.7mmol）特開2004−123711）、(Boc)2O（19g、87mmol）をイソプロパノール150mＬに溶解し、一晩攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10％メタノール−酢酸エチル）に付し、得られた泡状物質を酢酸エチル、ヘキサンで結晶化し、目的化合物を得た（4.5ｇ、収率26％）。
1H-NMR(CDCl3、400MHz)  δ:  1.26（9H、ｓ）、2.21(6H、s)、3.75（3H、s）、4.89（2H、ｓ）、6.67（2H、ｓ）、6.93（1H、d、J=2 Hz）、6.96（1H、dd、J=2, 9 Hz）、7.63（1H、d、J=9 Hz）.
（１ｂ）３−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  二塩酸塩
｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３，５−ジメチルフェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール（０．４０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．５０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製を行った後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．３２ｇ，収率６３％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  2.25 (6H, s), 3.87 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.74 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.8, 8.3 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.72 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 432 (M + H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 432.19037 (M + H)+, calcd 432.19233 (-1.96 mmu)。【０１７３】
(実施例２)３−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸  二塩酸塩（化合物番号１−１３１の二塩酸塩）
実施例１で合成した３−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  二塩酸塩（０．２２ｇ，０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。濃塩酸（１．５ｍＬ）にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．１２ｇ，収率６１％）を得た。
Mp 235-239 ℃,
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  2.30 (6H, s), 3.91 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.78 (2H, s), 7.11 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J=7.8, 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 418 (M + H)+, 440 (M + Na)+, 462 (M + 2Na - H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 418.18023 (M + H)+, calcd 418.17668 (3.55 mmu)。【０１７４】
(実施例３)４−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸エチル  二塩酸塩（化合物番号１−１３４の二塩酸塩）
｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３，５−ジメチルフェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール（０．４０ｇ，  １．０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（０．２５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．５０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製を行った後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．３５ｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  1.31 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.12 (6H, s), 3.90 (3H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.66 (2H, s), 6.71 (2H, s), 7.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (2H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 446 (M + H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 446.20801 (M + H)+, calcd 446.20798 (0.03 mmu)。【０１７５】
（実施例４）４−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸  二塩酸塩（化合物番号１−１３３の二塩酸塩）
４−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸エチル  二塩酸塩（０．２６ｇ，０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。濃塩酸（１．５ｍＬ）にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．１５ｇ，収率７７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  2.30 (6H, s), 3.89 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.77 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 418 (M + H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 418.17523 (M + H)+, calcd 418.17668 (-1.45 mmu)。【０１７６】
（実施例５）２−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸エチル  二塩酸塩（化合物番号１−１３０の二塩酸塩）
｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３，５−ジメチルフェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール（０．４０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ安息香酸エチル（０．２３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．５０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製を行った後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．３４ｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  1.20 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.33 (6H, s), 3.94 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.64 (2H, s), 6.79 (2H, s), 7.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.3, 7.8 Hz), 7.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.60 (1H, ddd, J=1.4, 7.3, 8.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.4, 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 446 (M + H)+, 468 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 446.21002 (M + H)+, calcd 446.20798 (2.04 mmu)。【０１７７】
（実施例６）２−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸  二塩酸塩（化合物番号１−１２９の二塩酸塩）
３−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸エチル  二塩酸塩（０．２６ｇ，０．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。濃塩酸（１．５ｍＬ）にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．１３ｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  2.30 (6H, s), 3.92 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.87 (2H, s), 7.10 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.55 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=1.4, 7.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 418 (M + H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 418.17421 (M + H)+, calcd 418.17668 (-2.47 mmu)。【０１７８】
（実施例７）３−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  塩酸塩（化合物番号１−３６の塩酸塩）
（７ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−フルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカーバメート
３−フルオロフェノール（３．５３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−２−ニトロフェニル）メチルカーバメート（８．６０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．９３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３０時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチル（２００ｍL）及び水（２００ｍL）を加え抽出し、有機層を乾燥・濃縮することにより標記目的化合物（９．２１ｇ、収率８１％）を得た。
（７ｂ）（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール
ｔｅｒｔ−ブチル［５−（３−フルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカーバメート（９．２１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．８０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）、エタノール（１２０ｍＬ）溶液に、鉄粉（７．５３ｇ、１３５．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で９時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた褐色固体に４Ｎ塩酸（９０ｍＬ）を添加し、１２０℃で３０分撹拌することで均一な溶液を得た。この溶液にグリコール酸（６．８４ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で４時間撹拌した。反応液を濃縮後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加え、塩基性にすることにより、固体を析出させた。得られた固体をエタノールで再結晶を行い、標記目的化合物（４．９０ｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.80 (3H,s), 4.71 (2H, d, J=5.5 Hz), 5.59 (1H, t, J=5.5 Hz), 6.75-6.82 (2H, m), 6.87-6.97 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=8.6 Hz).
（７ｃ）３−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  塩酸塩
［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．４１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．３４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．６１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．７６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製を行った後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．４３ｇ，収率６４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.82 (1H, ddd, J=0.8, 2.4, 8.2 Hz) 6.86 (1H, ddd, J=2.4, 2.4, 8.2 Hz), 6.96 (1H, dddd, J=0.8, 2.4, 8.4, 8.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.41 (1H, ddd, J=6.9, 8.2, 8.4 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.5, 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=1.1, 1.5, 7.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.5, 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 407 (M + H)+, 429 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 407.13957 (M + H)+, calcd 407.14071 (-1.14 mmu)。【０１７９】
（実施例８）３−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸  塩酸塩（化合物番号１−３５の塩酸塩）
実施例７で合成した３−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  塩酸塩（０．３３ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。濃塩酸（２．５ｍＬ）にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．２２ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.95 (3H, s), 5.70 (2H, s), 6.85 (1H, ddd, J=0.8, 2.4, 8.2 Hz), 6.89 (1H, ddd, J=2.3, 2.4, 8.2 Hz), 6.99 (1H, dddd, J=0.8, 2.3, 8.2, 8.4 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 7.42 (1H, ddd, J=6.9, 8.2, 8.2 Hz), 7.45 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.2 Hz), 7.51 (1H, dd, J=7.5, 8.2 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=1.1, 1.3, 7.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=2.23 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.3, 2.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.9).
MS (ESI+) m/z: 393 (M + H)+, 415 (M + Na)+, 437 (M + 2Na - H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 393.12228 (M + H)+, calcd 393.12506 (-2.78 mmu)。【０１８０】
（実施例９）３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  塩酸塩（化合物番号１−１００の塩酸塩）
（９ａ）[(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2−ニトロフェニル]-メチル-カルバミン酸  tert-ブチルエステル
4-クロロ-3-フルオロフェノール(4.94g、30.0mmol)と(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-メチル-カルバミン酸  tert-ブチルエステル(8.60g、30.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(150ｍL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(>56% in oil、1.31g、30.0mmol)を加えた。徐々に室温まで昇温した後、80度まで加温し、そのまま8時間攪拌した。さらに一晩室温で静置した後、再び80度にて1時間攪拌した。放冷後、反応液に水、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的物(12.63g、収率１００％)を淡黄色針状晶として得た。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)  δ:  1.32(9H, s), 3.26(3H, s), 6.85-6.92(4H, m), 7.43(1H, t, J=8.6Hz), 7.93(1H, t, J=8.6Hz).
（９ｂ）[6-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メタノール
[(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-2−ニトロフェニル]-メチル-カルバミン酸  tert-ブチルエステル(12.62g、30.0mmol)をエタノール(150ｍL)、水(75ｍL）に溶かした後、鉄粉(8.03g、150mmol)、塩化アンモニウム(803.2mg、15.0mmol)を加え、4時間半加熱還流した。反応液を放冷後、水、飽和食塩水、酢酸エチルで薄め、セライトろ過した。ろ液を分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、[2−アミノ-5-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-フェニル]-メチル-カルバミン酸  tert-ブチルエステルを白色固体(12.01g、収率１００％)として得た。これに、グリコール酸(3.42g、45.0mmol)、4規定塩酸-1,4-ジオキサン溶液 (150ｍL)を加え、2時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の中に氷冷下ゆっくり注ぎ、さらにジイソプロピルエーテルを加えて攪拌した。数分後、淡黄色粉末が生じたのでこれをろ取し、粉末を酢酸エチルとn-ヘキサンの混合液、および水で順次洗浄、乾燥し目的物(3.85g、収率42%)を淡黄色粉末として得た。
H-NMR(CDCl3，400MHz)  δ:  3.78(3H, s), 4.88(2H, s), 6.69(1H, dd, J= 3.9, 10.1Hz), 6.73(1H, dd, J=3.2, 10.1Hz),6.93-6.95(2H, m), 7.28(1H, t, J=8.7Hz), 7.05(1H, d, J=8.7Hz).
（９ｃ）３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  塩酸塩
［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．４６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．３４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．６１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．７６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製を行った後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．４４ｇ，収率６１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.88 (1H, ddd, J=1.3, 2.8, 8.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.8, 10.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.47 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J=7.5, 8.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.8, 8.9 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=1.1, 1.5, 7.5 Hz), 7.65 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.5, 2.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 441 (M + H)+, 443 (M + H + 2)+, 463 (M + Na)+, 465 (M + Na + 2)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 441.10171 (M + H)+, calcd 441.10174 (-0.03 mmu)。【０１８１】
（実施例１０）３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸  塩酸塩（化合物番号１−９９の塩酸塩）
実施例９で合成した３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  塩酸塩（０．３３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。濃塩酸（１．５ｍＬ）にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．２３ｇ，収率７２％）を得た。
Mp 197-201 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.94 (3H, s), 5.68 (2H, s), 6.88 (1H, ddd, J=1.3, 2.8, 8.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.8, 10.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.44 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.6, 8.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.8, 8.9 Hz), 7.63 (1H, ddd, J=1.1, 1.3, 7.6 Hz), 7.68 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.3, 2.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 427 (M + H)+, 429 (M + H + 2)+, 449 (M + Na)+, 451 (M + Na + 2)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 427.08529 (M + H)+, calcd 427.08609 (-0.80 mmu)。【０１８２】
（実施例１１）３−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  塩酸塩（化合物番号１−１１６の塩酸塩）
（１１ａ）[(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2−ニトロフェニル]-メチル-カルバミン酸  tert-ブチルエステル
3-クロロ-4-フルオロフェノール(5.97g、36.7mmol)と(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-メチル-カルバミン酸  tert-ブチルエステル(10.40g、36.3mmol)、水素化ナトリウム(>56% in oil、1.58g、36.3mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(200ｍL)より実施例７aと同様に合成し、目的物(15.50g、収率１００％)を淡黄色針状晶として得た。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)  δ:  1.32(9H, s), 3.26(3H, s), 6.79-6.85(2H, m), 6.95-6.97(1H, m), 7.15-7.18(2H, m), 7.91-7.93(1H, m).
(１１ｂ)[2-アミノ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-フェニル]-メチル-カルバミン酸  tert-ブチルエステル
[(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-2−ニトロフェニル]-メチル-カルバミン酸  tert-ブチルエステル(7.51g、18.1mmol)、鉄粉(4.84g、90.5mmol)、塩化アンモニウム(0.48g、9.05mmol)、エタノール(100ｍL)、水(50ｍL）より実施例７ｂと同様に合成し、目的物を淡茶色結晶として得た(6.98g、収率93%)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)  δ:  1.58(9H, s), 3.14(3H, s), 3.72(1H, broad), 6.74-6.82(4H, m), 6.90-6.99(1H, m), 7.05(1H, t, J=8.8Hz).
（１１ｃ）[6-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メタノール
[2-アミノ-5-(3-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-フェニル]-メチル-カルバミン酸  tert-ブチルエステル(6.89g、16.6mmol)、グリコール酸(1.89g、24.9mmol)、4規定塩酸-1,4-ジオキサン溶液(120ｍL)より、実施例７ｂと同様に合成し、目的物を淡茶色結晶として得た (2.42g、収率48%)。
H-NMR(CDCl3，400MHz)  δ:  3.78(3H, s), 4.89(2H, s), 6.85-7.00(4H, m), 7.09(1H, t, J=8.6Hz), 7.05(1H, d, J=8.8Hz).
（１１ｄ）３−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  塩酸塩
［６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．４６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．３４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．６１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．７６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製を行った後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．４８ｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.66 (2H, s), 7.06 (1H, ddd, J=3.0, 3.9, 9.1 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 7.28 (1H, dd, J=3.0, 6.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J=8.9, 9.1 Hz), 7.47 (1H, ddd, J=1.1, 2.2, 8.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J=7.6, 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.65 (1H, ddd, J=1.1, 1.5, 7.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.5, 2.2 Hz), 7.79 (1H, d, J=8.9 Hz).
MS (ESI+) m/z: 441 (M + H)+, 443 (M + H + 2)+, 463 (M + Na)+, 465 (M + Na + 2)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 441.10182 (M + H)+, calcd 441.10174 (0.08 mmu)。【０１８３】
（実施例１２）３−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸  塩酸塩（化合物番号１−１１５の塩酸塩）
実施例１１で合成した３−｛［６−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  塩酸塩（０．３４ｇ，０．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。濃塩酸（１．５ｍＬ）にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．２３ｇ，収率７０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.94 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.07 (1H, ddd, J=3.0, 3.9, 9.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J=3.0, 6.2 Hz), 7.44 (1H, ddd, J=1.1, 2.7, 8.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J=9.1, 9.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.6, 8.2 Hz), 7.63 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=1.1, 1.3, 7.6 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.3, 2.7 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.9 Hz).
MS (ESI+) m/z: 427 (M + H)+, 429 (M + H + 2)+, 449 (M + Na)+, 451 (M + Na + 2)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 427.08535 (M + H)+, calcd 427.08609 (-0.74 mmu)。【０１８４】
（実施例１３）３−［（１−メチル−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］安息香酸メチル  塩酸塩（化合物番号１−２０の塩酸塩）
（１３ａ）(6-フェノキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノール
2−ニトロ−4−クロロフェニル（メチル）カルバミン酸  tert−ブチルエステル（22.5g、78.6mmol）、フェノール（7.5g、78.6 mmol）、テトラヒドロフラン（180mＬ）、DMF（20mＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（3.4g、78.6 mmol）を加え、80度で10時間攪拌した。反応溶液を氷水に明け、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下、留去した。残渣をエタノール250mＬに溶解し、10％パラジウム炭素（8g）を加え、水素下、60度で4時間、攪拌した。セライトを用い、触媒を除き、溶媒を減圧下、留去した。残渣を1，4−ジオキサン（80mＬ）、4規定塩酸―ジオキサン（80mＬ）に溶解し、グリコール酸（8.7g、115mmol）を加え、2時間、加熱還流した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、生じた結晶をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、目的化合物14ｇ（収率73％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.77 (3H、 s)、4.70（2H、ｓ）、6.85−6.97（3H、m）、7.05−7.11（1H、ｍ）、7.23−7.28（3H、ｍ）、7.58−7.61（１H、ｍ）.
（１３ｂ）３−［（１−メチル−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］安息香酸メチル  塩酸塩
（１−メチル−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタノール（０．３８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．３４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．６１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．７６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製を行った後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．４２ｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.15 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.41 (2H, dd, J=7.5, 8.7 Hz), 7.48 (1H, ddd, J=1.3, 2.6, 8.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J=7.5, 8.2 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.66 (1H, ddd, J=1.3, 1.5, 7.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.5, 2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 389 (M + H)+, 441 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 389.15176 (M + H)+, calcd 389.15013 (-0.03 mmu)。【０１８５】
（実施例１４）３−［（１−メチル−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］安息香酸  塩酸塩（化合物番号１−１９の塩酸塩）
実施例１３で合成した３−［（１−メチル−６−フェノキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］安息香酸メチル  塩酸塩（０．２８ｇ，０．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。濃塩酸（１．５ｍＬ）にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．１９ｇ，収率７０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.95 (3H, s), 5.72 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.41 (2H, dd, J=7.5, 8.8 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J=7.5, 8.2 Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.64 (1H, ddd, J=1.1, 1.5, 7.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.5, 2.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS (ESI+) m/z: 375 (M + H)+, 397 (M + Na)+, 419 (M + 2Na - H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 375.13441 (M + H)+, calcd 375.13448 (-0.07 mmu)。【０１８６】
（実施例１５）３−［（３−メチル−５−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ］安息香酸メチル  二塩酸塩（化合物番号１−２８の二塩酸塩）
（１５ａ）（3-メチル−5−フェノキシ−3H−イミダゾ[4,5-b]ピリジン−2−イル）メタノール
フェノール（12.08g、128mmol）をTHF（200mＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（60％、5.12g、128mmol）を加えた。引き続き、6−クロロ−N-メチル−3−ニトロピリジン−2−アミン（20g、107mmol）を加え、80度で4時間、攪拌した。反応液を水に明け、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1規定水酸化カリウム溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後濃縮した。残渣をTHF（50mＬ）−エタノール（50mＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（500mg）を加え、水素下、1晩、攪拌した。セライトを用い、触媒を除き、溶媒を減圧下、留去した。残渣を1，4−ジオキサン（150mＬ）、4規定塩酸―ジオキサン（150mＬ）に溶解し、グリコール酸（24.4g、321mmol）を加え、10時間、加熱還流した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。生じた結晶をジイソプロピルエーテルでよく洗浄し、目的化合物を21.8g（収率80％）得た。
1H-NMR(DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.67（3H、s、J＝7Hz）、4.69（2H、d、J=５Hz）、5.61（1H、t、J=5Hz）、6.84（1H、d、J=8Hz）、7.12−7.23（3H、m）、7.39−7.45（2H、m）、8.06（1H、d、J=8Hz）.
（１５ｂ）３−［（３−メチル−５−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ］安息香酸メチル  二塩酸塩
（３−メチル−５−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メタノール（０．３８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．３４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．６１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．７６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製を行った後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．４０ｇ，収率５８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.72 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.22 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.43 (2H, m), 7.45 (1H, dd, J=7.6, 8.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J=1.5, 7.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.5, 2.3 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 390 (M + H)+, 412 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 390.14693 (M + H)+, calcd 390.14538 (1.55 mmu)。【０１８７】
（実施例１６）３−［（３−メチル−５−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ］安息香酸  二塩酸塩（化合物番号１−２７の二塩酸塩）
実施例１５で合成した３−［（３−メチル−５−フェノキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メトキシ］安息香酸メチル  二塩酸塩（０．２５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。濃塩酸（１．５ｍＬ）にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．１６ｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.73 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.22 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.38 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.2 Hz), 7.42 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J=7.6, 8.2 Hz), 7.59 (1H, ddd, J=1.1, 1.3, 7.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.3, 2.6 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 376 (M + H)+, 398 (M + Na)+, 420 (M + 2Na-H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 376.12947 (M + H)+, calcd 376.12973 (-0.26 mmu)。【０１８８】
（実施例１７）５−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝ニコチン酸メチル  ５／２塩酸塩（化合物番号１−１３６の５／２塩酸塩）
｛６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３，５−ジメチルフェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール（０．６０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシニコチン酸メチル（０．３４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．６１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．７６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製を行った後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．４８ｇ，収率６１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  2.34 (6H, s), 3.91 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.80 (2H, s), 6.79 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.6Hz), 8.09 (1H, dd, J=1.6, 2.7 Hz), 8.75 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.78 (1H, d, J=1.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 433 (M + H)+, 455 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 433.18576 (M + H)+, calcd 433.18758 (-1.82 mmu)。【０１８９】
（実施例１８）５−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝ニコチン酸  二塩酸塩（化合物番号１−１３５の二塩酸塩）
５−｛［６−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝ニコチン酸メチル  ５／２塩酸塩（０．３５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。濃塩酸（１．５ｍＬ）にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．１７ｇ，収率５２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  2.30 (6H, s), 3.89 (3H, s), 5.71 (2H, s), 6.76 (2H, s), 7.05 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.04 (1H, dd, J=1.6, 3.1 Hz), 8.68 (1H, d, J=3.1 Hz), 8.74 (1H, d, J=1.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 419 (M + H)+, 441 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 419.17103 (M + H)+, calcd 419.17193 (-0.90 mmu)。【０１９０】
（実施例１９）３−｛［１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  二塩酸塩（化合物番号１−６８の二塩酸塩）
（１９ａ）メチル-[5-(3-モルホリン-4-イル-フェノキシ)-2-ニトロ-フェニル]-カルバミン酸  tert-ブチルエステル
(5-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-メチル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル（5.0g、17mmol），水素化ナトリウム(761mg、17mmol)、3-モルホリン-4-イル-フェノール(3.2g、17mmol)を用い、実施例７aと同様にして得られた粗目的化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し目的化合物(6.5g、収率86％)を黄色泡状物として得た。
1H-NMR (CDCl3，400MHz)  δ:  1.32(9H, s), 3.15-3.22(4H, m), 3.25(3H, s), 3.81-3.88(4H, m), 6.57(1H, t, J=7.3Hz), 6.62(1H, s), 6.79(1H, d, J=7.8Hz), 6.82-6.91(2H, m), 7.24-7.33(1H, m), 7.92(1H, d, J=8.8Hz).
(１９ｂ)[2-アミノ-5-(3-モルホリン-4-イル-フェノキシ)-フェニル]-メチル-カルバミン酸  tert-ブチルエステル
実施例１９ａで合成したメチル-[5-(3-モルホリン-4-イル-フェノキシ)−2−ニトロ−フェニル]-カルバミン酸  tert-ブチルエステル（6.5g、15mmol）、パラジウム−炭素(10％、1.0g)を酢酸エチル（100ｍL）に懸濁し、水素雰囲気下2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し目的物(5.8g、収率96％)を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3，400MHz)  δ:  1.38(9H, s), 3.09-3.16(7H, m), 3.80-3.84(4H, m), 6.38(1H, br s), 6.51(1H, s), 6.56(1H, d, J=7.4Hz), 6.70-6.80(3H, m), 7.13(1H, t, J=8.0Hz ).
(１９ｃ)[1-メチル-6-(3-モルホリン-4-イル-フェノキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-メタノール
実施例１９ｂで合成した[2-アミノ-5-(3-モルホリン-4-イル-フェノキシ)-フェニル]-メチル-カルバミン酸  tert-ブチルエステル（5.8g、15mmol）及びグリコール酸（1.66g、22mmol）を4規定塩酸（60ｍL）、1,4-ジオキサン（60ｍL）混合溶媒に溶解し加熱還流した。反応液から有機溶媒を減圧留去し、残留した水溶液を塩化メチレンにて洗浄、過剰の炭酸水素ナトリウムで中和、酢酸エチルで希釈し撹拌した。生じた固体をろ過し、目的化合物(2.8g、収率57％)を淡茶色固体として得た。
1H-NMR  (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.03-3.08(4H, m), 3.67-3.71(4H, m), 3.76(3H, s), 4.66-4.69(2H, m), 6.30(1H, dd, J=2.0, 7.8Hz), 6.55(1H, t, J=2.35), 6.65(1H, dd, J=2.2, 8.0Hz), 6.86(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.14(1H, t, J=8.2Hz), 7.22(1H, d, J=2.4Hz), 7.55(1H, d, J=8.6Hz).
（１９ｄ）３−｛［１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  二塩酸塩
［１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．５１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．３４ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．６１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．７６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製を行った後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．４９ｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.13 (4H, t, J=4.7), 3.72 (4H, t, J=4.7), 3.87 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.76 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J=2.0, 7.8 Hz), 6.70 (1H, dd, J=2.0, 2.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J=7.8, 8.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.50 (1H, ddd, J=1.2, 2.4, 8.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J=7.1, 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J=2.3), 7.65 (1H, ddd, J=1.2, 1.6, 7.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J=1.6, 2.4 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 474 (M + H)+, 496 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 474.20084 (M + H)+, calcd 474.20290 (-2.06 mmu)。【０１９１】
（実施例２０）３−｛［１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸  １／２塩酸塩（化合物番号１−６７の１／２塩酸塩）
３−｛［１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  二塩酸塩（０．３４ｇ，０．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。濃塩酸（１．５ｍＬ）にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．１８ｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.69 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.80 (4H, t, J=4.7 Hz), 5.45 (2H, s), 6.32 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 6.57 (1H, dd, J=2.0, 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.2, 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, ddd, J=8.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J=7.4, 8.2 Hz), 7.55 (1H, ddd, J =7.4 Hz), 7.61 (1H, br), 7.62 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 460 (M + H)+, 482 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 460.18678 (M + H)+, calcd 460.18725 (-0.47 mmu)。【０１９２】
（実施例２１）４−｛［１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸エチル  二塩酸塩（化合物番号１−７０の二塩酸塩）
［１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．５１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸エチル（０．３７ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．６１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．７６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製を行った後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．５５ｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  1.31 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.11 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.71 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.94 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7.04 Hz), 5.73 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J=2.0, 7.8 Hz), 6.66 (1H, dd, J=2.0, 2.0 Hz), 6.76 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.8, 8.2 Hz) 7.29 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.59 (1H, d, J=2.4), 7.78 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.97 (2H, d, J=9.0 Hz).
MS (ESI+) m/z: 488 (M + H)+, 510 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 488.21667 (M + H)+, calcd 488.21855 (-1.87 mmu)。【０１９３】
（実施例２２）４−｛［１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸  二塩酸塩（化合物番号１−６９の二塩酸塩）
４−｛［１−メチル−６−（３−モルホリン−４−イルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸エチル  二塩酸塩（０．４３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。濃塩酸（１．５ｍＬ）にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．２４ｇ，収率５９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  3.11 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.71 (4H, t, J=4.7 Hz), 3.94 (3H, s), 5.72 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J=2.3, 7.8 Hz), 6.65 (1H, dd, J=2.0, 2.3 Hz), 6.76 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.8, 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.58 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.94 (2H, d, J=9.0 Hz).
MS (ESI+) m/z: 460 (M + H)+, 482 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 460.18703 (M + H)+, calcd 460.18725 (-0.22 mmu)。【０１９４】
（実施例２３）３−［（６−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］安息香酸メチル  塩酸塩（化合物番号１−４の塩酸塩）
（２３ａ）(6-エトキシ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メタノール
2−ニトロ−4−エトキシ（メチル）カルバミン酸  tert−ブチルエステル（4g、13.5mmol）をエタノール100mLに溶解し、10％パラジウム炭素（1g）を加え、水素下、2時間、攪拌した。セライトを用い、触媒を除き、溶媒を減圧下、留去した。残渣を1，4−ジオキサン（30mＬ）、4規定塩酸―ジオキサン（30mＬ）に溶解し、グリコール酸（2.05g、27mmol）を加え、5.5時間、加熱還流した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、生じた結晶をろ過し、水、酢酸エチルで洗浄し、目的化合物1.51ｇ（収率54％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6，400 MHz)  δ:  1.36（3H、t、J＝7Hz）、3.77（3H、s）、4.07（2H、ｑ、J＝7Hz）、4.65（2H、ｓ）、6.77（1H、dd、J =２Hz、８Hz）、7.05（1H、d、J＝2Hz）、7.44（１H、d、J=8Hz）.
（２３ｂ）３−［（６−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］安息香酸メチル  塩酸塩
［６−（３−エトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．６０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．４６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．９１ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．１３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）を用いて精製を行った後、４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加し２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、酢酸エチル、エーテルで洗浄。減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．４９ｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  1.39 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.88 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.71 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 7.47 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.49 (1H, ddd, J=1.3, 2.6, 8.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J=7.5, 8.2 Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.3, 7.5 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.72 (1H, d, J=2.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 341 (M + H)+, 363 (M + Na)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 341.15051 (M + H)+, calcd 341.15013 (0.37 mmu)。【０１９５】
（実施例２４）３−［（６−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］安息香酸  塩酸塩（化合物番号１−３の塩酸塩）
３−［（６−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］安息香酸メチル  塩酸塩（０．３８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。濃塩酸（１．５ｍＬ）にて処理を行った後、反応液を濃縮し、得られた固体を水および酢酸エチルで洗浄、減圧下乾燥させることにより標記目的化合物（０．２２ｇ，収率６１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:  1.40 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.98 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.71 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J=2.2, 8.9 Hz), 7.45 (1H, ddd, J=1.1, 2.6, 8.2 Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.5, 8.2 Hz), 7.65 (1H, ddd, J=1.1, 1.3, 7.5 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.3, 2.6 Hz).
MS (ESI+) m/z: 327 (M + H)+, 349 (M + Na)+, 371 (M + 2Na-H)+.
HRMS (ESI+) m/Z: 327.13292 (M + H)+, calcd 327.13448 (-1.56 mmu)。【０１９６】
（実施例２５）３−{[１−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−１H−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸メチル  二塩酸塩（化合物番号１−１４８の二塩酸塩）
（２５ａ）[１−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−１H−ベンズイミダゾール−２−イル]メタノール
２−アミノ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル（メチル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（７．６１ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）［ＵＳ６４３２９９３  Ｂ１］の１，４−ジオキサン（７５ｍL）、４N塩酸水（７５ｍL）混合溶液に、グリコール酸（２．７５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）を加えて５０℃で３０分間攪拌した後、７時間加熱還流した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５／１）を用いて精製することにより、標記目的化合物（４．３１ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR (CDCl3，400MHz)  δ:  3.78 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.96-7.01 (2H, m), 7.25-7.28 (2H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 8.34-8.42 (2H, m).
（２５ｂ）３−{[１−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−１H−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸メチル  二塩酸塩
実施例２５aで合成した[１−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−１H−ベンズイミダゾール−２−イル]メタノール（１．０ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）をトルエン（１７ｍL）に溶解させ、３-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（８９５ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ）、１，１‘−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．９７ｇ，９．６５ｍｍｏｌ）、ｎ−トリブチルフォスフィン（２．９０ｍL，１１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝５／１）を用いて精製し、３−{[１−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−１H−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸メチルエステル（１．５ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を得た。３−{[１−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−１H−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸メチルエステル（６８１ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍL）に溶解させ、４Ｎ塩酸（１，４ジオキサン溶液,５ｍL）を加え、室温で１０分攪拌した。固体を濾取し、エタノールで再結晶化させることにより、標記目的化合物（６２７ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を得た。
Mp 195-208℃.
IR(KBr) νmax 1238, 1272, 1489, 1546, 1707.
1H-NMR (DMSO-d6，400MHz)  δ:  3.88 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.75 (2H, s), 7.36 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 7.65-7.66 (1H, m), 7.73-7.82 (3H, m), 7.86-7.91 (2H, m), 8.57 (1H, dd, J=5.1, 1.3Hz), 8.63 (1H, d, J=2.4Hz).
MS (FAB) m/z: 390 (M+H)+.
Anal.calcd for C22H19N3O4*2(HCl): C, 57.15; H, 4.58; Cl, 15.34; N, 9.09. Found C, 53.52; H, 4.99; Cl, 14.73; N, 8.48。【０１９７】
(実施例２６)３−{[１−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸（化合物番号１−１４７）
実施例２５bで合成した中間体３−{[１−メチル−６−（ピリジン−３−イルオキシ）−１H−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸メチルエステル（８００ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍL）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２６ｍL，２．２６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸水を加え、ｐH７とし、析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標記目的化合物（３３２ｍｇ，０．８８５ｍｍｏｌ）を得た。
Mp 240-245℃.
IR(KBr) νmax 1219, 1290, 1421, 1478, 1586, 1697.
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)  δ:   3.83 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.34-7.47 (5H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 7.63-7.70 (2H, m), 8.32 (1H, dd, J=4.0, 1.5Hz), 8.38 (1H, dd, J=2.8, 0.9Hz).
MS (FAB) m/z: 376 (M+H)+.
Anal.calcd for C21H17N3O4: C, 67.19; H, 4.56; N, 11.19. Found C, 67.14; H, 4.71; N, 11.04。【０１９８】
（実施例２７）３−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１６５）
（２７ａ）［５−（４−フルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−フルオロフェノール（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、０．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、ヘキサンにより結晶化し標記物質（３．２ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3，400MHz)  δ:  1.33 (6H, s), 1.50 (3H, s), 3.26 (3H, s), 6.81 (1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz), 6.85 (1H, br s), 7.07-7.17 (4H, m), 7.93-7.97 (1H, m).
（２７ｂ）［２−アミノ−５−(４−フルオロフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（２７ａ）で製造した［５−（４−フルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）と鉄粉（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（２７ｃ）［６−(４−フルオロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（２７ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(４−フルオロフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とグリコール酸（１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４規定塩酸−１,４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）より、実施例（２８ｃ）と同様に合成し、得られた暗褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（２７ｄ）３−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（２７ｃ）で製造した［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．３０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．５５ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．５６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、目的化合物（０．３６ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3，500 MHz)δ:3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.94-7.05 (5H, m), 7.29 (1H, br s), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.71-7.74 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
（２７ｅ）３−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（２７ｄ）で製造した３−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．３４ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサンを用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．１０ｇ，収率３７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，500 MHz)  δ:  3.81 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.01 - 7.04 (2H, m), 7.19 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.37 - 7.39 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.57 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.63 (1H, s), 13.03 (1H, br. s).
MS (FAB) m/z: 393 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O5+0.14H2O: C, 66.91; H, 4.41; N, 7.09; F, 4.81. Found C, 66.85; H, 4.46; N, 7.21; F, 4.81。【０１９９】
（実施例２８）３−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１６４）
（２８ａ）［５−（２−フルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−フルオロフェノール（０．１６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、０．８４ｇ、１．９ｍｍｏｌ)を加えて８０度で７時間撹拌した。反応液を濃縮し、重曹水を加え、ジエチルエーテルで２回抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（２８ｂ）［２−アミノ−５−(２−フルオロフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（２８ａ）で製造した［５−（２−フルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とエタノール（８．０ｍＬ）、水（４．０ｍＬ）の混合物に、鉄粉（０．４７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０４７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流させた。セライトを用いて不溶物を濾別し、濃縮した濾液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（２８ｃ）［６−(２−フルオロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（２８ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(２−フルオロフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５８ｇ、１．７４９ｍｍｏｌ）を４規定塩酸−１,４−ジオキサン溶液 （１０ｍＬ）に溶解し、グリコール酸（０．２０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えて１．５日加熱還流させた。反応液を濃縮し、重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜酢酸エチルのみ〜メタノール／ジクロロメタン＝１／５）を用いて簡易精製を行った。減圧下溶媒を留去し、得られた暗褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（２８ｄ）３−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（２８ｃ）で製造した［６−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．２０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリｎ−ブチルホスフィン（０．３６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応液を濃縮後、ヘキサン／酢酸エチル（＝３／２）混合溶媒に懸濁させ、超音波にかけた後、析出した固体を濾別した。濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）を用いて精製を行った。減圧下乾燥させることにより、目的化合物（０．１６ｇ、収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3，400 MHz)δ: 3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=9.5 Hz), 7.29 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.37 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.70-7.74 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
（２８ｅ）３−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（２８ｄ）で製造した３−｛［６−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５４ｍＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、水を加えて１規定塩酸水溶液を滴下し、中和した。析出した固体を濾取することにより、白色固体の目的化合物（０．０９６ｇ，収率６８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6，400 MHz)δ: 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.04-7.09 (1H, m), 7.18 (2H, ddd, J=3.1, 3.3, 6.1 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35-7.42 (2H, m), 7.45  (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 13.03(1H, br. s).
MS (FAB) m/z: 393 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O5+0.14H2O: C, 66.91; H, 4.41; N, 7.09; F, 4.81. Found C, 66.86; H, 4.48; N, 7.08; F, 4.80。【０２００】
（実施例２９）３−｛［６−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１７３）
（２９ａ）［５−（３−メトキシフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メトキシフェノール（０．１９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、０．８４ｇ、１．９ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（２９ｂ）［２−アミノ−５−(３−メトキシフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（２９ａ）で製造した［５−（３−メトキシフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と鉄粉（０．４７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０４７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、エタノール（８．０ｍＬ）、水（４．０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（２９ｃ）［６−(３−メトキシフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（２９ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(３−メトキシフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とグリコール酸（０．２０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、４規定塩酸−１,４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）より、実施例（２８ｃ）と同様に合成し、得られた暗褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（２９ｄ）３−｛［６−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（２９ｃ）で製造した［６−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．２４ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、目的化合物（０．２３ｇ，収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.55-6.58 (2H, m), 6.61-6.69 (1H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.03 (1H, s).
（２９ｅ）３−｛［６−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（２９ｄ）で製造した３−｛［６−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．２３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサンを用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．２０ｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.55-6.58 (2H, m), 6.61-6.69 (1H, m), 7.00-7.07 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.03 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 405 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O5+0.33H2O: C, 67.31; H, 5.08; N, 6.83. Found C, 67.47; H, 4.94; N, 6.92。【０２０１】
（実施例３０）３−｛［６−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１７４）
（３０ａ）［５−（４−メトキシフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メトキシフェノール（０．２０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、０．８４ｇ、１．９ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（３０ｂ）［２−アミノ−５−(４−メトキシフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（３０ａ）で製造した［５−（４−メトキシフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と鉄粉（０．４７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０４７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、エタノール（８．０ｍＬ）、水（４．０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（３０ｃ）［６−(４−メトキシフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（３０ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(４−メトキシフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）とグリコール酸（０．４０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、４規定塩酸−１,４−ジオキサン溶液 （２０ｍＬ）より、実施例（２８ｃ）と同様に合成し、得られた暗褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（３０ｄ）３−｛［６−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（３０ｃ）で製造した［６−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．２３ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．３９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色油状の目的化合物（０．２５ｇ，収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.88-6.91 (3H, m), 6.97-7.01 (3H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.66-7.73 (3H, m).
（３０ｅ）３−｛［６−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（３０ｄ）で製造した３−｛［６−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．２５ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．８９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサンを用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．２１ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz)δ: 3.79 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.36 (2H, br. s.), 6.87-6.93 (3H, m) 6.98 (3H, d, J=8.3 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.65-7.76 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 405 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O5+1.5H2O: C, 64.03; H, 5.37; N, 6.49. Found C, 63.96; H, 5.30; N, 6.52。【０２０２】
（実施例３１）３−[６−(３−クロロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ]安息香酸  塩酸塩（化合物番号１−５１の塩酸塩）
（３１ａ）tert-ブチル  [５−（３−クロロフェノキシ）−２−ニトロフェニル]メチルカルバメート
３−クロロフェノール（１．２９ｇ、１０ｍｍoｌ）及びtert-ブチル  ５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバメート（２．８７ｇ、１０ｍｍoｌ）のN, N-ジメチルホルムアミド（２０ｍL）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５６％、０．３８ｇ、１０ｍｍoｌ）を加えた。反応混合物を８０℃にて６時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出後、有機層を水（１００ｍＬ）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）により精製し、標記化合物（３．７９ｇ、収率９９％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.33 (6H, s), 1.50 (3H, s), 3.27 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J=2.7, 8.6 Hz), 6.89 (1H, br s), 7.01 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.96 (1H, d, J=9.0 Hz).
（３１ｂ）tert-ブチル  [２−アミノ−５−（３−クロロフェノキシ）フェニル]メチルカルバメート
実施例（３１ａ）で得られたtert-ブチル  [５−（３−クロロフェノキシ）−２−ニトロフェニル]メチルカルバメート（３．７９ｇ、１０ｍｍoｌ）、塩化アンモニウム（０．２７ｇ、５．０ｍｍoｌ）及び鉄粉（２．７９ｇ、５０ｍｍoｌ）のエタノール（５０ｍL）及び水（２５ｍL）溶液を１時間加熱還流下攪拌した。放冷後、反応混合物をセライトろ過した。ろ液を濃縮後、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，５：１）により精製し、標記化合物（３．４９ｇ、収率９９％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.41 (9H, s), 3.16 (3H, s), 3.70 (2H, br s), 6.77 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.82-6.90 (4H, m), 6.99-7.01 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.2 Hz).
（３１ｃ）[６−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメタノール
実施例（３１ｂ）で得られたtert-ブチル  [２−アミノ−５−（３−クロロフェノキシ）フェニル]メチルカルバメート（３．４９ｇ、１０ｍｍoｌ）及びグリコール酸（１．５２ｇ、２０ｍｍoｌ）の４Ｍ塩酸ジオキサン（１０ｍL）溶液を９時間加熱還流下攪拌した。放冷後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍL）の中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール，９５：５）により精製し、標記化合物（０．６６ｇ、収率２３％）を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.79 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.95 (1H, s), 6.98-7.01 (2H, m), 7.05 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J=9.4 Hz).
（３１ｄ）３−{[６−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸  メチル
実施例（３１ｃ）で得られた[６−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメタノール（６６０ｍｇ、２．３ｍｍoｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５２２ｍｇ、３．４ｍｍoｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（９２５ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．１５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍL）溶液を３時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに（ヘキサン：酢酸エチル，２：１）より精製し、標記化合物（９３５ｍｇ、収率９７％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.89 (1H, ddd, J=0.8, 3.1, 8.2 Hz), 6.97 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.01-7.07 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, dt, J=1.1, 7.4 Hz), 7.73-7.74 (1H, m), 7.77 (1H, d, J=9.4 Hz).
（３１ｅ）３−[６−(３−クロロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ]安息香酸  塩酸塩
実施例（３１ｄ）で得られた３−{[６−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸  メチル（９３３ｍｇ、２．２１ｍｍoｌ）の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍL）及びジオキサン（１０ｍL）溶液を２時間加熱還流下攪拌した。放冷後、反応混合物に５Ｍ塩酸（２０ｍL）を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（８２９ｍｇ、収率８４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MH) δ: 3.91 (3H, s), 5.62 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J=3.1, 9.0 Hz), 7.04 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.18-7.20 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.42-7.44 (1H, m), 7.49 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.69 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=9.0 Hz).
MS (FAB+) m/z: 409 (M + H)+.
Mp: 218-222 ℃。【０２０３】
（実施例３２）３−｛［１−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１６７）
（３２ａ）メチル［５−（３−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｍ−クレゾール（０．３６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、０．１７ｇ、３．８ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（３２ｂ）［２−アミノ−５−(３−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（３２ａ）で製造したメチル［５−（３−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）と鉄粉（０．９３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．０９３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、エタノール（１６ｍＬ）、水（８．０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（３２ｃ）［１−メチル−６−(３−メチルフェノキシ)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（３２ｂ）で製造したメチル［５−（３−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を４規定塩酸−１,４−ジオキサン溶液 （２０ｍＬ）に溶解し、グリコール酸（０．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて一晩加熱還流した。減圧下溶媒を留去した後、重曹水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍL×２）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的化合物（０．５９ｇ、収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 2.32 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.80 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.94-7.02 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.6 Hz).
（３２ｄ）３−｛［１−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（３２ｃ）で製造したメチル［１−メチル−６−(３−メチルフェノキシ)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．２４ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．３１ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.81 (3H, br s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.78-6.83 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.97-7.04 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, td, J=1.2, 1.4, 7.6 Hz), 7.71-7.75 (2H, m)．
MS (FAB) m/z: 403 (M+H)+.
（３２ｅ）３−｛［１−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（３２ｄ）で製造したメチル３−｛［１−メチル−６−（３−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．２９ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍL）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．１７ｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.27 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.74-6.83 (2H, m), 6.87-6.97 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.58 (1H, dt, J=1.2, 1.4, 7.6 Hz), 7.62-7.68 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H20N2O4+0.33H2O: C, 70.04; H, 5.28; N, 7.10. Found C, 69.99; H, 5.16; N, 7.15。【０２０４】
（実施例３３）３−（｛１−メチル−６−[３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メトキシ]安息香酸（化合物番号１−１７６）
（３３ａ）tert-ブチル  メチル｛２−ニトロ−５−[３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]フェニル｝カルバメート
３−トリフルオロメトキシフェノール（１．７８ｇ、１０ｍｍoｌ）、tert-ブチル  ５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバメート（２．８７ｇ、１０ｍｍoｌ）及び水素化ナトリウム（５６％、０．３８ｇ、１０ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ａ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（４．２８ｇ，収率９９％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.33 (6H, s), 1.50 (3H, s), 3.27 (3H, s), 6.89-6.91 (2H, m), 6.99 (1H, s.), 7.05 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.47 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.97 (1H, d, J=8.6 Hz).
（３３ｂ）tert-ブチル  ｛２−アミノ−５−[３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]フェニル｝メチルカルバメート
実施例（３３ａ）で得られたtert-ブチル  メチル｛２−ニトロ−５−[３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]フェニル｝カルバメート（２．８７ｇ、１０ｍｍoｌ）及び鉄粉（２．７９ｇ、５０ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ｂ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（３．９８ｇ，収率９９％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.41 (9H, brs), 3.15 (3H, s), 3.72 (2H, br s), 6.76-6.89 (5H, m), 7.26-7.30 (2H, m).
（３３ｃ）｛１−メチル−６−[３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール
実施例（３３ｂ）で得られたtert-ブチル  ｛２−アミノ−５−[３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]フェニル｝メチルカルバメート（３．９８ｇ、１０ｍｍoｌ）及びグリコール酸（１．５２ｇ、２０ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ｃ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（３．０８ｇ，収率９１％）を淡茶色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.79 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.92-6.95 (1H, m), 6.98-7.01 (2H, m), 7.32 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J=9.0 Hz).
（３３ｄ）３−（{１−メチル−６−[３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル}メトキシ）安息香酸  メチル
実施例（３３ｃ）で得られた｛１−メチル−６−[３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール（３．０８ｇ、９．１ｍｍoｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．０８ｇ、１３．７ｍｍoｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（３．６８ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４．５９ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（３１ｄ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（３．５２ｇ，収率９１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J=2.4, 7.4 Hz), 6.93-6.96 (1H, m), 7.02-7.06 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.39 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.69-7.74 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz).
（３３ｅ）３−（｛１−メチル−６−[３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メトキシ]安息香酸
実施例（３３ｄ）で得られた３−（{１−メチル−６−[３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル}メトキシ）安息香酸  メチル（３．５２ｇ、７．４５ｍｍoｌ）の２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍL）及びジオキサン（４０ｍL）溶液を２時間加熱還流下攪拌した。放冷後、反応混合物に１Ｍ塩酸（５０ｍL）を加え、析出した固体をろ取した。この固体を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍL）に溶解し、１Ｍ塩酸（５０ｍL）を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（２．７５ｇ，収率８１％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3.83 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.95-6.97 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.07-7.09 (1H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.43-7.49 (3H, m), 7.58 (1H, dt, J=1.2, 7.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.2, 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.2 Hz), 13.08 (1H, br s).
MS (FAB+) m/z: 459 (M + H)+.
Mp: 221-227 ℃。【０２０５】
（実施例３４）３−｛［６−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１８７）
（３４ａ）［５−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−フルオロ−３−メチルフェノール（０．７８ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、０．２８ｇ、７．０ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（３４ｂ）［２−アミノ−５−(４−フルオロ−３−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（３４ａ）で製造した［５−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と鉄粉（１．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（３４ｃ）［６−(４−フルオロ−３−メチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（３４ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(４−フルオロ−３−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を５規定塩酸（２０ｍＬ）、１,４−ジオキサン溶液 （２０ｍＬ）に溶解し、グリコール酸（０．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えて一晩加熱還流した。室温に冷まして重曹水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍL×２）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡紅褐色固体の目的化合物（１．５ｇ、収率７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 2.25 (3H, d, J=2.0 Hz), 3.78 (3H, s), 4.05 (1H, br s), 4.91 (2H, s), 6.75-6.81 (1H, m), 6.83 (2H, dd, J=2.9, 6.1 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.6 Hz).
（３４ｄ）３−｛［６−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（３４ｃ）で製造した［６−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．２５ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４４ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．３０ｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ:2.25 (3H, d, J=2.0 Hz), 3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.76-6.86 (2H, m), 6.92-7.00 (3H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.71 (3H, d, J=8.6 Hz).
（３４ｅ）３−｛［６−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（３４ｄ）で製造した３−｛［６−（４−フルオロ−３−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．３１ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．２４ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz)δ:2.20 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.80-6.87 (1 H, m), 6.89-6.95 (2H, m), 7.12 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 13.03 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H19FN2O4+0.10HCl: C, 67.37; H, 4.69; F, 4.63; N, 6.83; Cl, 0.86. Found C, 67.24; H, 4.70; F, 4.56; N, 7.00; Cl, 0.64。【０２０６】
（実施例３５）３−｛［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１８０）
（３５ａ）［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，４−ジフルオロフェノール（０．９５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、０．２８ｇ、７．０ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色固体をそのまま次の反応に使用した。
（３５ｂ）［２−アミノ−５−(３，４−ジフルオロフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（３５ａ）で製造した［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と鉄粉（１．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（３５ｃ）［６−(３，４−ジフルオロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（３５ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(３，４−ジフルオロフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とグリコール酸（０．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水溶液（２０ｍＬ）、１,４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を用い、実施例（３４ｃ）に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物（１．５ｇ、収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.78 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.67-6.74 (1H, m), 6.77-6.85 (1H, m), 6.97 (2H, s), 7.11 (1H, q, J=9.3 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.2 Hz).
（３５ｄ）３−｛［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（３５ｃ）で製造した［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．２５ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４４ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．３０ｇ，収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.84 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.40 (2H, s), 5.41 (10H, br s), 6.69-6.75 (1H, m), 6.79-6.85 (1H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 7.74 (2H, s).
MS (FAB) m/z: 425 (M+H)+.
（３５ｅ）３−｛［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（３５ｄ）で製造した３−｛［６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．３１ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．２５ｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ:3.82 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.77-6.84 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.35-7.48 (4H, m), 7.55-7.70 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 411 (M+H)+.
Anal. calcd for C22H16F2N2O4+0.10HCl: C, 67.37; H, 4.69; F, 4.63; N, 6.83; Cl, 0.86. Found C, 67.24; H, 4.70; F, 4.56; N, 7.00; Cl, 0.64。【０２０７】
（実施例３６）３−（｛１−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メトキシ）安息香酸（化合物番号１−１７５）
（３６ａ）メチル｛２−ニトロ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（トリフルオロメチル）フェノール（０．８７ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム(＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、０．２８ｇ、７．０ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色固体をそのまま次の反応に使用した。
（３６ｂ）｛２−アミノ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（３６ａ）で製造したメチル｛２−ニトロ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と鉄粉（１．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（３６ｃ）｛１−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール
実施例（３６ｂ）で製造した｛２−アミノ−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とグリコール酸（０．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水溶液（２０ｍＬ）、１,４−ジオキサン溶液 （２０ｍＬ）を用い、実施例（３４ｃ）に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物（１．３ｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ: 3.78 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.97-7.04 (2H, m), 7.09-7.18 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.33 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.43 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.2 Hz).
（３６ｄ）３−（｛１−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メトキシ）安息香酸メチル
実施例（３６ｃ）で製造した｛１−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール（０．２５ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４４ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．３３ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.85 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (8H, s), 5.41 (2H, s), 7.00-7.06 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 7.23 (1H, s), 7.28-7.46 (4H, m), 7.68-7.79 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 457 (M+H)+.
（３６ｅ）３−（｛１−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メトキシ）安息香酸
実施例（３６ｄ）で製造した３−（｛１−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メトキシ）安息香酸メチル（０．３３ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．２８ｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.84 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.32-7.50 (4H, m), 7.60 (3H, s), 7.72 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 443 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H17F3N2O4+0.10HCl: C, 61.93; H, 3.86; F, 12.78; N, 6.28; Cl, 0.79. Found C, 61.78; H, 3.85; F, 12.55; N, 6.37; Cl, 0.83。【０２０８】
（実施例３７）３−｛［６−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１８６）
（３７ａ）［５−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−フルオロ−４−メチルフェノール（０．９３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、０．２９ｇ、７．４ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（３７ｂ）［２−アミノ−５−(３−フルオロ−４−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（３７ａ）で製造した［５−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）と鉄粉（１．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（３７ｃ）［６−(３−フルオロ−４−メチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（３７ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(３−フルオロ−４−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とグリコール酸（０．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水溶液（２０ｍＬ）、１,４−ジオキサン溶液 （２０ｍＬ）を用い、実施例（３４ｃ）に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物（１．６ｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.24 (3H, d, J=2.0 Hz), 3.76 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.63-6.72 (2H, m), 6.92-7.01 (2H, m), 7.11 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.6 Hz).
（３７ｄ）３−｛［６−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（３７ｃ）で製造した［６−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．２５ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４４ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．３０ｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.24 (3H, d, J=1.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.66-6.71 (2H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.11 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.67-7.70 (1H, m), 7.71-7.75 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 421 (M+H)+.
（３７ｅ）３−｛［６−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（３７ｄ）で製造した３−｛［６−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．３０ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．２７ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.18 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.72 (6H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 6.80 (6H, dd, J=2.5, 11.1 Hz), 6.95 (6H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.25 (6H, t, J=8.6 Hz), 7.35 - 7.40 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.67 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63-7.69 (1H, m), 13.08 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H19FN2O4: C, 67.97; H, 4.71; F, 4.67; N, 6.89. Found C, 67.58; H, 4.63; F, 4.67; N, 6.91。【０２０９】
（実施例３８）３−｛[６−(３−クロロ−５−フルオロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２０７）
（３８ａ）tert-ブチル  [５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル]メチルカルバメート
３−クロロ−５−フルオロフェノール（２．９３ｇ、２０ｍｍoｌ）、tert-ブチル  ５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバメート（５．７３ｇ、２０ｍｍoｌ）及び水素化ナトリウム（５６％、０．７６ｇ、２０ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ａ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（７．９４ｇ，収率９９％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.33 (6H, s), 1.51 (3H, s), 3.28 (3H, s), 6.74 (1H, dt, J=2.4, 9.0 Hz), 6.90-6.93 (3H, m), 7.00 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.6 Hz).
（３８ｂ）tert-ブチル  [２−アミノ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル]メチルカルバメート
実施例（３８ａ）で得られたtert-ブチル  [５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル]メチルカルバメート（７．９４ｇ、２０ｍｍoｌ）及び鉄粉（５．５９ｇ、１００ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ｂ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（７．３４ｇ，収率９９％）を褐色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.42 (9H, s), 3.15 (3H, s), 3.74 (2H, br s), 6.53 (1H, d, J=9.8 Hz), 6.68-6.82 (4H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz).
（３８ｃ）[６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメタノール
実施例（３８ｂ）で得られたtert-ブチル  [２−アミノ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル]メチルカルバメート（７．３４ｇ、２０ｍｍoｌ）及びグリコール酸（３．０４ｇ、４０ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ｃ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（２．９９ｇ，収率４９％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.80 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.58 (1H, dt, J=2.4, 10.2 Hz), 6.98-7.02 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J=2.0, 9.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.6 Hz).
（３８ｄ）３−{[６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸  メチル
実施例（３８ｃ）で得られた[６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメタノール（２．９９ｇ、９．７５ｍｍoｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．２２ｇ、１４．６ｍｍoｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（３．９４ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４．９２ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（３１ｄ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（１．３０ｇ，収率３２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.87 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.59 (1H, dt, J=2.4, 9.8 Hz), 6.75 (1H, s) 6.80 (1H, dt, J=2.4, 7.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.31 (1H, ddd, J=1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J=1.2, 7.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=8.6 Hz).
（３８ｅ）３−[６−(３−クロロ−５−フルオロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ]安息香酸
実施例（３８ｄ）で得られた３−{[６−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸  メチル（１．３０ｇ、２．９５ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３３ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（１．２６ｇ，収率８６％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 3.84 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.83-6.86 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.15 (1H, dt, J=2.0, 8.6 Hz), 7.39 (1H, ddd, J=1.2, 2.4, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.58 (1H, dt, J=1.2, 7.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J=1.2 ,2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.04 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 427 (M + H)+.
Mp: 209-213 ℃。【０２１０】
（実施例３９）３−｛［６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１８１）
（３９ａ）［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３，５−ジフルオロフェノール（２．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、０．８８ｇ、２２ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色固体をそのまま次の反応に使用した。
（３９ｂ）［２−アミノ−５−(３，５−ジフルオロフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（３９ａ）で製造した［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．４ｇ、２２ｍｍｏｌ）と鉄粉（５．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．５９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた赤褐色固体をそのまま次の反応に使用した。
（３９ｃ）［６−(３，５−ジフルオロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（３９ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(３，５−ジフルオロフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）とグリコール酸（２．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水溶液（４０ｍＬ）、１,４−ジオキサン溶液（４０ｍＬ）を用い、実施例（３４ｃ）に準じて反応および後処理を行うことにより、淡灰色固体の目的化合物（４．５ｇ、収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.80 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.42-6.55 (3H, m), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.04 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.6 Hz).
（３９ｄ）３−｛［６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（３９ｃ）で製造した［６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．２５ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４４ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．３２ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.86 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.93 (9H, s), 5.41 (2H, s), 6.44-6.55 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.39 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J=1.4, 2.5 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.6 Hz).
（３９ｅ）３−｛［６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（３９ｄ）で製造した３−｛［６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．３２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．２３ｇ，収率７６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.85 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.69 (2H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.95 (1H, tt, J=2.2, 9.3 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.42 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.6, 2.4 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 411 (M+H)+.
Anal. calcd for C22H16F2N2O4+1.00H2O: C, 61.68; H, 4.24; F, 8.87; N, 6.54. Found C, 61.58; H, 3.95; F, 9.06; N, 6.51。【０２１１】
（実施例４０）３−｛[６−(３−フルオロ−５−メチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１８８）
（４０ａ）１−フルオロ−３−メトキシ−５−メチルベンゼン
３−ブロモ−５−フルオロアニソール（２．０５ｇ、１０ｍｍoｌ）、トリメチルボロキシン（５０％ＴＨＦ溶液、２．５１ｇ、２０ｍｍoｌ）、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（０．８２ｇ、１．０ｍｍoｌ）及び炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０ｍｍoｌ）のジオキサン（１００ｍL）及び水（５０ｍL）の混合溶液を１０時間加熱還流下攪拌した。放冷後、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，６：１）により精製し、標記化合物（１．４０ｇ、収率６６％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.78 (3H, s), 6.44 (1H, dd, J=2.0, 11.0 Hz), 6.50 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.51 (1H, s).
（４０ｂ）１−フルオロ−５−メチルフェノール
実施例（４０ａ）で得られた１−フルオロ−３−メトキシ−５−メチルベンゼン（０．９２ｇ、６．５６ｍｍoｌ）、三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化メチレン溶液、８．５３ｍL、８．５３ｍｍoｌ）の塩化メチレン（２０ｍL）溶液を０℃にて１０時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて、塩化メチレン（１００ｍＬ）で抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，１：１）により精製し、標記化合物（０．８３ｇ、収率９９％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ: 2.06 (3H, s), 4.97 (1H, s), 6.37 (1H, dt, J=2.4, 10.2 Hz), 6.44 (1H, s), 6.48 (1H, d, J=8.6 Hz).
（４０ｃ）tert-ブチル  [５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル]メチルカルバメート
実施例（４０ｂ）で得られた１−フルオロ−５−メチルフェノール（０．８３ｇ、６．５６ｍｍoｌ）、tert-ブチル  ５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバメート（１．８８ｇ、６．５６ｍｍoｌ）及び水素化ナトリウム（５６％、０．２５ｇ、６．５６ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ａ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（１．７１ｇ，収率６９％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (6H, s), 1.51 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.27 (3H, s), 6.63 (1H, dt, J=2.4, 9.4 Hz), 6.71 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.86-6.88 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=8.2 Hz).
（４０ｄ）tert-ブチル  [２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）フェニル]メチルカルバメート
実施例（４０ｃ）で得られたtert-ブチル  [５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル]メチルカルバメート（１．７１ｇ、４．５４ｍｍoｌ）及び鉄粉（１．２７ｇ、２２．７ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ｂ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（１．３８ｇ，収率８８％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.41 (9H, s), 2.29 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.70 (2H, br s), 6.42-6.56 (3H, m), 6.75-6.83 (3H, m).
（４０ｅ）[６−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメタノール
実施例（４０ｄ）で得られたtert-ブチル  [２−アミノ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）フェニル]メチルカルバメート（１．３８ｇ、３．９８ｍｍoｌ）及びグリコール酸（０．６１ｇ、７．９７ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ｃ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（０．７６ｇ，収率６７％）を淡茶色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.31 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.49 (1H, dt, J=2.0, 10.2 Hz), 6.58 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.99-7.01 (2H, m), 7.69 (1H, d, J=9.4 Hz).
（４０ｆ）３−{[６−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸  メチル
実施例（４０ｅ）で得られた[６−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメタノール（０．７６ｇ、２．６５ｍｍoｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．６１ｇ、３．９８ｍｍoｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（１．０７ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．３４ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（３１ｄ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（０．８２ｇ，収率７４％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.30 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.49 (1H, dt, J=2.4, 10.2 Hz), 6.58 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=10.6 Hz), 7.00-7.03 (2H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.68 (1H, dt, J=1.6, 8.6 Hz), 7.72-7.76 (2H, m).
（４０ｇ）３−｛[６−(３−フルオロ−５−メチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ｝安息香酸
実施例（４０ｆ）で得られた３−{[６−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸  メチル（０．８２ｇ、１．８６ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３３ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（０．５５ｇ，収率７３％）を白色粉末として得た
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.25 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.58-6.60 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=10.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.37-7.39 (2H, m), 7.45 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.57 (1H, dt, J=1.2, 7.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J=1.2, 2.4 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.03 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 407 (M + H)+.
Mp: 224-226 ℃。【０２１２】
（実施例４１）３−｛［６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１７９）
（４１ａ）［５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２，５−ジフルオロフェノール（５．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、１．５ｇ、３８ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）を用い、実施例（２８ａ）に準じて反応および後処理を行うことにより黄色固体の目的化合物（１２ｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.32 (6H, s), 1.50 (3H, br. s.), 3.28 (3H, s), 6.81-7.07 (4H, m), 7.17-7.26 (1H, m), 7.96 (1 H, d, J=9.0 Hz).
（４１ｂ）［２−アミノ−５−(２，５−ジフルオロフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（４１ａ）で製造した［５−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２ｇ、３１ｍｍｏｌ）と鉄粉（８．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．８４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた赤褐色固体をそのまま次の反応に使用した。
（４１ｃ）［６−(２，５−ジフルオロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（４１ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(２，５−ジフルオロフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｇ、３１ｍｍｏｌ）とグリコール酸（３．６ｇ、４７ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水溶液（４０ｍＬ）、１,４−ジオキサン溶液 （４０ｍＬ）を用い、実施例（３４ｃ）に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物（７．６ｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.77 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.60-6.71 (1H, m), 6.71-6.82 (1H, m), 6.97-7.06 (2 H, m), 7.09-7.21 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=9.0 Hz).
（４１ｄ）３−｛［６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（４１ｃ）で製造した［６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．２５ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．２８ｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ ppm :3.84 (3 H, s), 3.92 (3 H, s), 5.40 (2 H, s), 6.65 - 6.71 (1 H, m), 6.73 - 6.80 (1 H, m), 7.01 - 7.05 (2 H, m), 7.11 - 7.18 (1 H, m), 7.29 (1 H, dd, J=2.7, 8.2 Hz), 7.38 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.67 - 7.77 (3 H, m).
（４１ｅ）３−｛［６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（４１ｄ）で製造した３−｛［６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．２８ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．２５ｇ，収率９１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ: 3.83 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.88-6.95 (1H, m), 6.98-7.05 (2H, m), 7.38 (2H, s), 7.41-7.48 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.63 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=8.8 Hz), 13.03 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 411 (M+H)+.
Anal. calcd for C22H16F2N2O4+0.25H2O: C, 63.69; H, 4.01; F, 9.16; N, 6.75. Found C, 63.84; H, 4.05; F, 9.22; N, 6.83。【０２１３】
（実施例４２）３−｛[６−(３−エチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１７０）
（４２ａ）tert-ブチル  [５−（３−エチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル]メチルカルバメート
３−エチルフェノール（６．７２ｇ、５５ｍｍoｌ）、tert-ブチル  ５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバメート（１４．１９ｇ、４９．５ｍｍoｌ）及び水素化ナトリウム（５６％、２．１０ｇ、５５．０ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ａ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（２０．５ｇ，収率９７％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CD Cl3, 400 MHz) δ: 1.27 (3H, t, J=7.4 Hz), 1.33 (6H, s), 1.50 (3H, s), 2.69 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.26 (3H, s), 6.82-6.94 (4H, m), 7.11 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.35 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz).
（４２ｂ）tert-ブチル  [２−アミノ−５−（３−エチルフェノキシ）フェニル]メチルカルバメート
実施例（４２ａ）で得られたtert-ブチル  [５−（３−エチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル]メチルカルバメート（１９．８ｇ、５３．２ｍｍoｌ）及び鉄粉（１４．９ｇ、２６６ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ｂ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（１８．２ｇ，収率９９％）を淡褐色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.22 （3H, t, J=7.4 Hz), 1.56 (9H, s), 2.61 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.15 (3H, s), 3.66 (2H, br s), 6.73-6.84 (5H, m), 6.88 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.8 Hz).
（４２ｃ）[６−（３−エチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メタノール
実施例（４２ｂ）で得られたtert-ブチル  [２−アミノ−５−（３−エチルフェノキシ）フェニル]メチルカルバメート（１８．２ｇ、５３．２ｍｍoｌ）及びグリコール酸（８．０９ｇ、１０６ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ｃ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（１５．０ｇ，収率８３％）を褐色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.23 (3H, t, J=7.8 Hz), 2.63 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.77 (3H, s), 4.08 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=2.0, 8.2 Hz), 6.86 (1H, s), 6.94-6.95 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.24 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J=8.6 Hz).
（４２ｄ）３−{[６−[３−エチルフェノキシ]−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸  メチル
実施例（４２ｃ）で得られた[６−（３−エチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メタノール（１２．５ｇ、４４．３ｍｍoｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１０．１ｇ、６６．５ｍｍoｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（１７．９ｇ，８８．７ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２２．４ｇ，８８．７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（３１ｄ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（１８．５ｇ，収率８０％）を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, ) δ: 1.23 (3H, t, J=7.8 Hz), 2.63 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.82 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.87 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=7.0 Hz), 7.01 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.29-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=7.4 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.72-7.74 (2H, m).
（４２ｅ）３−｛[６−(３−エチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ｝安息香酸
実施例（４２ｄ）で得られた３−{[６−[３−エチルフェノキシ]−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル]メトキシ}安息香酸  メチル（１４．７ｇ、３５．３ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３３ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（１４．２ｇ，収率８３％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1.15 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.57 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.81 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.84 (1H, s), 6.92-9.95 (2H, m), 7.25 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.37-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.63-7.65 (1H, m), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.03 (1H, br s).
MS (FAB+) m/z: 403 (M + H)+.
Mp: 204-208 ℃。【０２１４】
（実施例４３）３−｛［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１７８）
（４３ａ）５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
２，４−ジフルオロフェノール（５．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）と５−クロロ−Ｎ−メチルニトロアニリン（６．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、１．８ｇ、４６ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色固体をそのまま次の反応に使用した。
（４３ｂ）４−(２，４−ジフルオロフェノキシ)−２−Ｎ−メチルアミノアニリン
実施例（４３ａ）で製造した５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（９．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）と鉄粉（９．３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．９３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた赤褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（４３ｃ）［６−(２，４−ジフルオロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（４３ｂ）で製造した４−(２，４−ジフルオロフェノキシ)−２−Ｎ−メチルアミノアニリン（２．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）とグリコール酸（３．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水溶液（４０ｍＬ）、１,４−ジオキサン溶液 （４０ｍＬ）を用い、実施例（３４ｃ）に準じて反応および後処理を行うことにより、灰赤色固体の目的化合物（７．７ｇ、収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.74 (3H, s), 4.58 (1H, br s), 4.87 (2H, s), 6.79-6.90 (2H, m), 6.90-7.07 (3H, m), 7.61 (1H, d, J=8.6 Hz).
（４３ｄ）３−｛［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（４３ｃ）で製造した［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．２５ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．３１ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ:3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s),  5.39 (2H, s), 6.81-6.88 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.94-7.07 (3H, m), 7.29 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.37 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.66-7.76 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 425 (M+H)+.
（４３ｅ）３−｛［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（４３ｄ）で製造した３−｛［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．３１ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．１４ｇ，収率４８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.80 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.19 (1H, dt, J=5.9, 9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.43 ( 1H, t, J=7.82 Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J=1.4, 2.5 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 411 (M+H)+.
Anal. calcd for C22H16F2N2O4+0.50H2O: C, 63.01; H, 4.09; F, 9.06; N, 6.68. Found C,63.13; H, 3.86; F, 9.20; N, 6.70。【０２１５】
（実施例４４）３−｛［１−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１６６）
（４４ａ）メチル［５−(２−メチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−メチルフェノール（４．５３ｇ、４１．９ｍｍoｌ）、５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、３４．９ｍｍoｌ）及び水素化ナトリウム（６３％、１．５９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ａ）に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
（４４ｂ)［２−アミノ−５−(２−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（４４ａ）で得られたメチル［５−(２−メチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５ｇ、３４．９ｍｍoｌ）、鉄粉（９．７４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．９３３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｂ）に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
（４４ｃ)［１−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（４４ｂ)で得られた［２−アミノ−５−(２−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．５ｇ、３４．９ｍｍoｌ）及びグリコール酸（３．９８ｇ、５２．３ｍｍoｌ）を使用して、実施例（２８ｃ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（６．７１ｇ，収率７２％）を茶色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.28 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.80 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 7.12-7.18 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz).
（４４ｄ)３−｛［１−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（４４ｃ)で得られた［１−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（６．００ｇ、２２．４ｍｍoｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．０８ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（８．３８ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８．４６ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｄ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（７．３３ｇ，収率８１％）を白色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.29 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.84 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.88 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=2.3, 9.0 Hz), 7.04-7.10 (1H, m), 7.13-7.19 (1H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.37 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.66-7.73 (3H, m).
（４４ｅ)３−｛［１−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（４４ｄ)で得られた３−｛［１−メチル−６−（２−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（６．５０ｇ、１６．２ｍｍoｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（２４．２ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（６．１３ｇ，収率９８％）を白色粉末として得た。
１H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ:  2.25 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.86 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.06 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.3 Hz), 13.03 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 389 (M + H)+。【０２１６】
（実施例４５）３−｛［６−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１８４）
（４５ａ）［５−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−フルオロ−５−メチルフェノール（５．１ｇ、４０ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム(＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（４５ｂ）［２−アミノ−５−(２−フルオロ−５−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（４５ａ）で製造した［５−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）と鉄粉（１１ｇ、２００ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（４５ｃ）［６−(２−フルオロ−５−メチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（４５ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(２−フルオロ−５−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｇ、４０ｍｍｏｌ）とグリコール酸（４．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水溶液（３０ｍＬ）、１,４−ジオキサン溶液 （３０ｍＬ）を用い、実施例（３４ｃ）に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物（８．０ｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.27 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.78-6.84 (1H, m), 6.85-6.91 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.6, 10. 6 Hz), 7.64 (1H, d, J=9.0 Hz).
（４５ｄ）３−｛［６−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（４５ｃ）で製造した［６−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．２５ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．４７ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．２０ｇ，収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.86-6.92 (1H, m), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J=8.2, 10.6 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67-7.73 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 421 (M+H)+.
（４５ｅ）３−｛［６−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（４５ｄ）で製造した３−｛［６−（２−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．２０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．１８ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.23 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.87 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.94-6.99 (1H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.62-7.68 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H19FN2O4+0.20H2O: C, 67.38; H, 4.77; F, 4.63; N, 6.83. Found C, 67.43; H, 4.71; F, 4.80; N, 6.87。【０２１７】
（実施例４６）３−｛［６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１８３）
（４６ａ）［５−(４−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−フルオロ２−メチルフェノール（５．２８ｇ、４１．９ｍｍoｌ）、５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、３４．９ｍｍoｌ）及び水素化ナトリウム（６３％、１．５９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ａ）に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
（４６ｂ)［２−アミノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（４６ａ）で得られた［５−(４−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．１ｇ、３４．９ｍｍoｌ）、鉄粉（９．７４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．９３３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｂ）に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色粉末として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
（４６ｃ)［６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（４６ｂ)で得られた［２−アミノ−５−(４−フルオロ−２−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．１ｇ、３４．９ｍｍoｌ）及びグリコール酸（３．９８ｇ、５２．３ｍｍoｌ）を使用して、実施例（２８ｃ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（８．６２ｇ，収率８６％）を茶色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.25 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.84-6.90 (3H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz).
（４６ｄ)３−｛［６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（４６ｃ)で得られた［６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（７．５０ｇ、２６．２ｍｍoｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．７８ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（７．８５ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７．９３ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｄ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（８．４９ｇ，収率７７％）を白色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.25 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.84-7.02 (4H, m), 7.25-7.33 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.66-7.74 (3H, m).
（４６ｅ)３−｛［６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（４６ｄ)で得られた３−｛［６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（７．５０ｇ、１７．８ｍｍoｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（２６．８ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（６．４８ｇ，収率８９％）を白色粉末として得た。
１H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.22 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.82-6.91 (2H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 7.12 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.20 (1H, dd, J=3.1, 9.4 Hz), 7.35-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.55-7.59 (1H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 13.03 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 407 (M + H)+。【０２１８】
（実施例４７）３−｛［６−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１９５）
（４７ａ）［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
公知［ＷＯ２００５０３７７６３］の３−フルオロ−５−メトキシフェノール（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、１．３ｇ、３２ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を用い、実施例（２７ａ）に準じて反応および後処理を行うことにより、目的化合物（３．７ｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.32 (6H, s), 1.50 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.37-6.46 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=11.0 Hz), 6.86-6.96 (2H, m), 7.91-8.03 (1H, m).
（４７ｂ）［２−アミノ−５−(３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（４７ａ）で製造した［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）と鉄粉（２．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた淡褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（４７ｃ）［６−(３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（４７ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）とグリコール酸（０．８６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水溶液（１０ｍＬ）、１,４−ジオキサン溶液 （１０ｍＬ）を用い、実施例（３４ｃ）に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物（２．０ｇ、収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.90 (2H, d, J=5.5 Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.9, 6.8 Hz), 6.57-6.63 (1H, m), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J=9.0, 10.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz).
（４７ｄ）３−｛［６−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（４７ｃ）で製造した［６−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．３５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１９ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．５８ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．５８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．３１ｇ，収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.75 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.27 (1H, ddd, J=2.0, 2.2, 10.0 Hz), 6.32-6.37 (2H, m), 6.98-7.09 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J=2.7, 8.2 Hz), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69 (1H, dt, J=1.3, 7.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J=1.4, 2.5 Hz), 7.75 (1H, dd, J=1.2, 8.2 Hz).
MS (FAB) m/z: 437 (M+H)+.
（４７ｅ）３−｛［６−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（４７ｄ）で製造した３−｛［６−（３−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．３１ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．２０ｇ，収率６７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.73 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.33 (1H, dt, J=2.3, 10.3 Hz), 6.56 (1H, dt, J=2.4, 11.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.37-7.48 (3H, m), 7.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.03 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 423 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H19FN2O5+0.20H2O: C, 64.85; H, 4.59; F, 4.46; N, 6.58. Found C, 64.77; H, 4.50; F, 4.58; N, 6.65。【０２１９】
（実施例４８）３−｛［６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１８２）
（４８ａ）［５−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−フルオロ−４−メチルフェノール（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、３６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム(＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（４８ｂ）［２−アミノ−５−(２−フルオロ−４−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（４８ａ）で製造した［５−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ｇ、３６ｍｍｏｌ）と鉄粉（１０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．９６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（４８ｃ）［６−(２−フルオロ−４−メチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（４８ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(２−フルオロ−４−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｇ、３６ｍｍｏｌ）とグリコール酸（３．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水溶液（３０ｍＬ）、１,４−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を用い、実施例（３４ｃ）に準じて反応および後処理を行うことにより、得られた淡褐色固体の目的化合物（９．０ｇ、収率８７％）をそのまま次の反応に使用した。
（４８ｄ）３−｛［６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（４８ｃ）で製造した［６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．３５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１９ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．５８ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．５８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．３８ｇ，収率７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.36 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.88-7.04 (5H, m), 7.29 (1H, s), 7.37 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.65-7.75 (3H, m).
MS (FAB) m/z: 421 (M+H)+.
（４８ｅ）３−｛［６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（４８ｄ）で製造した３−｛［６−（２−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．３８ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．４１ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.31 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.21 (1H, t, J=6.7 Hz), 7.21 (1H, s), 7.35-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.55-7.59 (1 H, m), 7.63 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J=1.6, 2.4 Hz), 13.03 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H19FN2O4+0.20H2O: C, 67.38; H, 4.77; F, 4.63; N, 6.83. Found C, 67.46; H, 4.72; F, 4.75; N, 6.89。【０２２０】
（実施例４９）３−｛［１−メチル−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１６８）
（４９ａ）メチル［５−(４−メチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルフェノール（４．５３ｇ、４１．９ｍｍoｌ）、５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、３４．９ｍｍoｌ）及び水素化ナトリウム（６３％、１．５９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ａ）に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を黄色粉末として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
（４９ｂ)［２−アミノ−５−(４−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（４９ａ）で得られたメチル［５−(４−メチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５ｇ、３４．９ｍｍoｌ）、鉄粉（９．７４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．９３３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｂ）に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色粉末として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
（４９ｃ)［１−メチル−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（４９ｂ)で得られた［２−アミノ−５−(４−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．５ｇ、３４．９ｍｍoｌ）及びグリコール酸（３．９８ｇ、５２．３ｍｍoｌ）を使用して、実施例（２８ｃ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（８．３１ｇ，収率８９％）を褐色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.34 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.87-6.92 (3H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.6 Hz).
（４９ｄ)３−｛［１−メチル−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（４９ｃ)で得られた［１−メチル−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（７．５０ｇ、２８．０ｍｍoｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（５．１０ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（８．３８ｍＬ，３３．５ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８．４６ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｄ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（９．４０ｇ，収率８３％）を白茶色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 2.34 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.89-6.97 (3H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.66-7.74 (3H, m).
（４９ｅ)３−｛［１−メチル−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（４９ｄ)で得られた３−｛［１−メチル−６−（４−メチルフェノキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（９．００ｇ、２２．４ｍｍoｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（３３．６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（５．９１ｇ，収率６８％）を白色粉末として得た。
１H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ 2.28 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.87-6.94 (3H, m), 7.17 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.26 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 13.05 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 389 (M + H)+。【０２２１】
（実施例５０）３−｛［６−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１８５）
（５０ａ）［５−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−フルオロ−２−メチルフェノール（５．２８ｇ、４１．９ｍｍoｌ）、５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、３４．９ｍｍoｌ）及び水素化ナトリウム（６３％、１．５９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ａ）に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
（５０ｂ)［２−アミノ−５−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（５０ａ）で得られた［５−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．１ｇ、３４．９ｍｍoｌ）、鉄粉（９．７４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．９３３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｂ）に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
（５０ｃ)［６−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（５０ｂ)で得られた［２−アミノ−５−(５−フルオロ−２−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．１ｇ、３４．９ｍｍoｌ）及びグリコール酸（３．９８ｇ、５２．３ｍｍoｌ）を使用して、実施例（２８ｃ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（８．５２ｇ，収率８５％）を茶色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 2.26 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 10.3 Hz), 6.73 (1H, dt, J=2.4, 8.3 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz).
（５０ｄ)３−｛［６−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（５０ｃ)で得られた［６−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（７．５０ｇ、２６．２ｍｍoｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．７８ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（７．８５ｍＬ，３１．４ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７．９３ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｄ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（７．１５ｇ，収率６５％）を白色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J=2.7, 9.8 Hz), 6.74 (1H, dt, J=2.7, 8.2 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.17-7.22 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.67-7.76 (3H, m).
（５０ｅ)３−｛［６−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（５０ｄ)で得られた３−｛［６−（５−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（７．００ｇ、１６．７ｍｍoｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（６．２９ｇ，収率９３％）を白色粉末として得た。
１H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.24 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J=2.5, 10.4 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.29 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.31-7.41 (2H, m), 7.46 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.63-7.66 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.04 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 407 (M + H)+。【０２２２】
（実施例５１）３−｛［６−（２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１９１）
（５１ａ）［５−（２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
公知［Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、１９８８年、６６巻、ｐ．１４７９−１４８２］の２−フルオロ−５−メトキシフェノール（４．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７ｇ、３６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、１．３ｇ、３２ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）を用い、実施例（２７ａ）に準じて反応および後処理を行うことにより、黄色油状の目的化合物（５．５ｇ、収率５７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.32 (6H, s), 1.50 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.67-6.92 (4H, m), 7.15 (1H, t, J=9.4 Hz), 7.94 (1H, d, J=8.6 Hz).
（５１ｂ）［２−アミノ−５−(２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（５１ａ）で製造した［５−（２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）と鉄粉（６．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（５１ｃ）［６−(２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（５１ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）とグリコール酸（１．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水溶液（３０ｍＬ）、１,４−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を用い、実施例（３４ｃ）に準じて反応および後処理を行うことにより、淡褐色固体の目的化合物（２．３ｇ、収率６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.72 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.90 (2H, d, J=5.5 Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.9, 6.8 Hz), 6.57-6.63 (1H, m), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J=9.0, 10.6 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.6 Hz).
（５１ｄ）３−｛［６−（２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（５１ｃ）で製造した［６−（２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（２．７ｇ，８．８ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３ｇ，８．８ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（４．４ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４．５ｇ，１８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（３．７ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.72 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J=3.1, 6.7 Hz), 6.61 (1H, dt, J=3.3, 9.0 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J=9.0, 10.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J=2.5, 9.2 Hz), 7.37 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.67-7.70 (1 H, m), 7.70 - 7.74 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 437 (M+H)+.
（５１ｅ）３−｛［６−（２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（５１ｄ）で製造した３−｛［６−（２−フルオロ−５−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（３．７ｇ，８．４ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（２．９ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.68 (4H, s), 3.81 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.9, 6.8 Hz), 6.73 (1H, dt, J=3.3, 9.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.24-7.40 (4H, m), 7.54 (1 H, d, J=7.4 Hz), 7.61 (1 H, br. s.), 7.65 (1 H, d, J=9.0 Hz).
MS (FAB) m/z: 423 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H19FN2O5+0.20H2O: C, 64.85; H, 4.59; F, 4.46; N, 6.58. Found C, 64.74; H, 4.38; F, 4.63; N, 6.51。【０２２３】
（実施例５２）３−（｛６−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メトキシ）安息香酸（化合物番号１−１７７）
（５２ａ）３−（｛６−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メトキシ）安息香酸メチル
公知［ＵＳ６４３２９９３  Ｂ１］の｛６−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メタノール（０．３０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．１５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．５０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．５１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、無色油状の目的化合物（０．３７ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.93 (6H, s), 3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s),6.27 -6.35 (1H, m), 6.43 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.4  6.51 (1 H, m), 7.00 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.17 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J=3.3, 8.8 Hz), 7.37 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.66-7.75 (3 H, m).
MS (FAB) m/z: 432 (M+H)+.
（５２ｂ）３−（｛６−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メトキシ）安息香酸
実施例（５２ａ）で製造した３−（｛６−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝メトキシ）安息香酸メチル（０．４４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．３３ｇ，収率７９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.87 (6H, s), 3.81 (3 H, s), 5.46 (2H, s), 6.18 (1H, dd, J=2.4, 7.4 Hz), 6.36 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.46 (1H, dd, J=2.4, 7.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.12 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J=1.2, 2.7 Hz), 7.45 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.62-7.65 (2H, m),13.03 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 418 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H23N3O4+0.20H2O: C, 68.46; H, 5.60; N, 9.98. Found C, 68.33; H, 5.52; N, 9.98。【０２２４】
（実施例５３）３−｛［６−（３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２０６）（Ｒ（５３ａ）［５−（３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−メトキシ−５−メチルフェノール（４．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、１．７ｇ、４２ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（５３ｂ）［２−アミノ−５−(３−メトキシ−５−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（５３ａ）で製造した［５−（３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｇ、２８ｍｍｏｌ）と鉄粉（７．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．７５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（５３ｃ）［６−(３−メトキシ−５−メチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（５３ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(３−メトキシ−５−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、２８ｍｍｏｌ）とグリコール酸（２．８ｇ、３７ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水溶液（２０ｍＬ）、１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）より、実施例（３４ｃ）と同様に合成し、得られた淡褐色固体をそのまま次の反応に使用した。
（５３ｄ）３−｛［６−（３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（５３ｃ）で製造した［６−（３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（５．１ｇ，１７ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．６ｇ，１７ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（８．６ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８．６ｇ，３４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）と同様に合成し、得られた淡褐色固体をそのまま次の反応に使用した。
（５３ｅ）３−｛［６−（３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（５３ｄ）で製造した３−｛［６−（３−メトキシ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（７．４ｇ，１７ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（５．２ｇ，収率７０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.22 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.47(2H, s), 6.32 (1H, s), 6.36 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.50 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.42 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.55-7.61 (1H, m), 7.66 (2H, d, J=9.0 Hz), 13.04 (1H, s)．
MS (FAB) m/z: 419 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O5: C, 68.89; H, 5.30; N, 6.69. Found C, 68.64; H, 5.26; N, 6.59。【０２２５】
（実施例５４）３−｛［６−（３−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２０４）
（５４ａ）［５−(３−メトキシ−４−メチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−フルオロ−２−メチルフェノール（５．７８ｇ、４１．９ｍｍoｌ）、５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、３４．９ｍｍoｌ）及び水素化ナトリウム（６３％、１．５９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ａ）に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
（５４ｂ)［２−アミノ−５−(３−メトキシ−４−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（５４ａ）で得られた［５−(３−メトキシ−４−メチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．６ｇ、３４．９ｍｍoｌ）、鉄粉（９．７４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．９３３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｂ）に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
（５４ｃ)［６−（３−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（５４ｂ)で得られた［２−アミノ−５−(３−メトキシ−４−メチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５ｇ、３４．９ｍｍoｌ）及びグリコール酸（３．９８ｇ、５２．３ｍｍoｌ）を使用して、実施例（２８ｃ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（８．９３ｇ，収率８６％）を褐色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.19 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.87 (2H, s), 5.10 (1H, s), 6.45 (1H, dd, J=2.3, 8.2 Hz), 6.57 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.03-7.07 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=8.6 Hz).
（５４ｄ)３−｛［６−（３−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（５４ｃ)で得られた［６−（３−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（８．００ｇ、２６．８ｍｍoｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．９０ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（８．０４ｍＬ，３２．２ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８．１２ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｄ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（８．２６ｇ，収率７１％）を白色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 2.19 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.47 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67-7.73 (3H, m).
（５４ｅ)３−｛［６−（３−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（５４ｄ)で得られた３−｛［６−（３−メトキシ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（８．００ｇ、１８．５ｍｍoｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（２７．８ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（７．４４ｇ，収率９６％）を白色粉末として得た。
１H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.11 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.40 (1H, dd, J=2.3, 7.8 Hz), 6.67 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.36-7.42 (1H, m), 7.46 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.56-7.61 (1H, m), 7.65 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.63-7.65 (1H, m).
MS(EI) m/z: 418 M+。【０２２６】
（実施例５５）３−｛［６−（３、４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１９８）
（５５ａ）［５−(３、４−ジメチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３、４−ジメチルフェノール（５．１１ｇ、４１．９ｍｍoｌ）、５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０ｇ、３４．９ｍｍoｌ）及び水素化ナトリウム（６３％、１．５９ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ａ）に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色粉末として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
（５５ｂ)［２−アミノ−５−(３、４−ジメチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例（５５ａ）で得られた［５−(３、４−ジメチルフェノキシ)−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ、３４．９ｍｍoｌ）、鉄粉（９．７４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．９３３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｂ）に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
（５５ｃ)［６−（３、４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（５５ｂ)で得られた［２−アミノ−５−(３、４−ジメチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．９ｇ、３４．９ｍｍoｌ）及びグリコール酸（３．９８ｇ、５２．３ｍｍoｌ）を使用して、実施例（２８ｃ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（７．９８ｇ，収率８１％）を褐色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.86 (2H, s), 4.94 (1H, s), 6.74 (1H, dd, J=8.2, 2.3 Hz), 6.81 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.6, 2.3 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.6 Hz).
（５５ｄ)３−｛［６−（３、４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（５５ｃ)で得られた［６−（３、４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（７．００ｇ、２４．８ｍｍoｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．５３ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（７．４３ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７．５１ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｄ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（８．３６ｇ，収率８１％）を白色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.81 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.66-7.73 (3H, m).
（５５ｅ)３−｛［６−（３、４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（５５ｄ)で得られた３−｛［６−（３、４−ジメチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（８．００ｇ、１９．２ｍｍoｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（２８．８ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（６．２１ｇ，収率８０％）を白色粉末として得た。
１H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.18 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.71 (1 H, dd, J=2.7, 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.61-7.65 (2H, m).
MS(FAB) m/z: 402 M+。【０２２７】
（実施例５６）３−｛［６-（４−エチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１７１）
（５６ａ）［５−（４−エチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−エチルフェノール（４．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、２．０ｇ、５１ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（５６ｂ）［２−アミノ−５−(４−エチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（５６ａ）で製造した［５−（４−エチルフェノキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１ｇ、２６ｍｍｏｌ）と鉄粉（７．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．７０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた紅色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（５６ｃ）［６−(４−エチルフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（５６ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(４−エチルフェノキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）とグリコール酸 （２．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水溶液（２０ｍＬ）、１,４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を用い、実施例（３４ｃ）に準じて反応および後処理を行うことにより、得られた淡褐色固体の目的化合物（５．８ｇ、収率７８％）をそのまま次の反応に使用した。
（５６ｄ）３−｛［６-（４−エチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（５６ｃ）で製造した［６-（４−エチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（５．３ｇ，１９ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．８ｇ，１９ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（９．３ｍＬ，３７ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（９．４ｇ，３７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、淡赤色固体の目的化合物（５．６ｇ，収率７２％）を得た。
MS (FAB) m/z: 417 (M+H)+.
（５６ｅ）３−｛［６-（４−エチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（５６ｄ）で製造した３−｛［６-（４−エチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（５．６ｇ，１４ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（５．１ｇ，収率９４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 1.17 (3H, t, J=7.6 Hz), 2.58 (2H, q, J=7.3 Hz), 3.80 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.87-6.94 (3H, m), 7.19 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J=2.7, 8.1 Hz), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.62-7.67 (2H, m), 13.03 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 403 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O4+0.20H2O: C, 70.99; H, 5.56; N, 6.90. Found C, 70.82; H, 5.32; N, 6.88。【０２２８】
（実施例５７）３−｛［６−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２１０）
（５７ａ）［５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
公知［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９４８年、７０巻、ｐ．３６１９］の２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−オール（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、０．６６ｇ、１６ｍｍｏｌ)、Ｎ−メチルピロリジノン（３０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（５７ｂ）［２−アミノ−５−(２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（５７ａ）で製造した［５−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）と鉄粉（３．７ｇ、７０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．３７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（５７ｃ）３−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］安息香酸メチル
実施例（５７ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）と［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（２．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジミド塩酸塩（３．２ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．２時間撹拌した。重曹水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた固体をそのまま次の反応に使用した。
（５７ｄ）３−｛［６-（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  １塩酸塩
実施例（５７ｃ）で製造した３−［２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）フェニル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］安息香酸メチル（７．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）を５規定塩酸−酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。室温に冷却した後、析出した淡赤色固体を濾取することにより、目的化合物（７．９ｇ，収率１００％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ: 3.15 (2H, t, J=8.8 Hz), 3.88 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.57 (2H, t, J=8.8 Hz), 5.69 (2H, s), 6.47 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.47-7.56 (3H, m), 7.66 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.72 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=9.3 Hz).
MS (FAB) m/z: 431 (M+H)+.
（５７ｅ）３−｛［６-（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（５７ｄ）で製造した３−｛［６-（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  １塩酸塩（６．５ｇ，１４ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５６ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（４．３ｇ，収率７４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.13 (2H, t, J=8.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.55 (2H, t, J=8.6 Hz), 5.46 (2H, s), 6.39-6.44 (2H, m), 6.91 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.40 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, dt, J=1.2, 1.4, 7.6 Hz), 7.62-7.66 (2H, m), 13.04 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 417 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H20N2O5+0.33H2O: C, 68.24; H, 4.93; N, 6.63. Found C, 68.34; H, 4.84; N, 6.79。【０２２９】
（実施例５８）３−｛［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２１１）
（５８ａ）［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
セサモール（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、０．８２ｇ、２１ｍｍｏｌ)、Ｎ−メチルピロリジノン（５０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（５８ｂ）［２−アミノ−５−(１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（５８ａ）で製造した［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）と鉄粉（４．７ｇ、８７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．４７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（５８ｃ）３−［２−（｛４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］安息香酸メチル
実施例（５８ｂ）で製造した［２−アミノ−５−(１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）と［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（３．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジミド塩酸塩（４．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７０ｍＬ）を用い、実施例（５７ｃ）に準じて反応および後処理を行うことにより、得られた固体をそのまま次の反応に使用した。
（５８ｄ）３−｛［６-（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  １塩酸塩
実施例（５８ｃ）で製造した３−［２−（｛４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］安息香酸メチル（９．６ｇ，１７ｍｍｏｌ）、５規定塩酸−酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）を用い、実施例（５７ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（７．３ｇ，収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.11 (3H, br. s.), 3.93 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 6.58 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.76 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.82 (1H, br s), 6.86-6.93 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J=2.2, 8.0 Hz), 7.42 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.63 (1H, br. s.), 7.74 (1H, d, J=7.8 Hz).
（５８ｅ）３−｛［６-（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（５８ｄ）で製造した３−｛［６-（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  １塩酸塩（７．３ｇ，１５ｍｍｏｌ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（３１ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（６．３ｇ，収率９８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.80 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.03 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J=2.5, 8.4 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.86-6.93 (2H, m), 7.23 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 13.07 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 419 (M+H)+.
Anal. calcd for C2H18N2O6+0.25H2O: C, 65.32; H, 4.41; N, 6.62. Found C, 65.54; H, 4.71; N, 6.65。【０２３０】
（実施例５９）３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝−５−フルオロ安息香酸（化合物番号１−２２０）
（５９ａ）３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝−５−フルオロ安息香酸メチル
実施例（９ｂ)で得られた［６−(４−クロロ−３−フルオロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（３００ｍｇ、０．９７８ｍｍoｌ）、５−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．３６６ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３７０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｄ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（３６２ｍｇ，収率８１％）を白色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.71-6.76 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=2.7, 10.2 Hz), 7.00-7.06 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J=8.6, 8.6 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.53-7.56 (1H, m), 7.77 (1H, dd, J=0.6, 8.6 Hz).
（５９ｂ)３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝−５−フルオロ安息香酸
実施例（５９ａ）で得られた３−｛［６−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝−５−フルオロ安息香酸メチル（３５４ｍｇ、０．７７２ｍｍoｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（２９２ｍｇ，収率８５％）を白色粉末として得た。
１H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ:  3.83 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.83 (1H, ddd, J=1.2, 2.7, 9.0 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.7, 10.6 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.35 (1H, ddd, J=2.3, 2.3, 10.6 Hz), 7.45 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.47-7.51 (1H, m), 7.54 (1H, dd, J=8.6, 8.6 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS(FAB) m/z: 445 (M + H)+。【０２３１】
（実施例６０）３−フルオロ−５−｛［６−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２１８）
（６０ａ）３−フルオロ−５−｛［６−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（２９ｃ)で得られた［６−(３−メトキシフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（３００ｍｇ、１．０６ｍｍoｌ）、５−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１９７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．３９５ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３９９ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｄ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（３８７ｍｇ，収率８４％）を白色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ： 3.78 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.56-6.60 (2H, m), 6.63-6.67 (1H, m), 7.00-7.07 (3H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.53-7.56 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=9.0 Hz).
（６０ｂ)３−フルオロ−５−｛［６−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（６０ａ)で得られた３−フルオロ−５−｛［６−（３−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（３７６ｍｇ、０．８６２ｍｍoｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２９ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（３０３ｍｇ，収率８３％）を白色粉末として得た。
１H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ: 3.72 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=2.2, 8.1 Hz), 6.56 (1H, t, J=2.2 Hz), 6.68 (1H, dd, J=2.4, 8.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.25 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=8.8 Hz).
MS(FAB) m/z: 423 (M + H)+。【０２３２】
（実施例６１）３−フルオロ−５−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２１２）
（６１ａ）３−フルオロ−５−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（７ｃ)で得られた［６−(３−フルオロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（３００ｍｇ、１．１０ｍｍoｌ）、５−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２０６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４１３ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４１７ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｄ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（４２６ｍｇ，収率９１％）を桃色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.66-6.72 (1H, m), 6.75-6.81 (2H, m), 7.01-7.06 (3H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m), 7.75-7.78 (1H, m).
（６１ｂ)３−フルオロ−５−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（６１ａ）で得られた３−フルオロ−５−｛［６−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（３９５ｍｇ、０．９３１ｍｍoｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（３０４ｍｇ，収率８０％）を白色粉末として得た。
１H NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ: 3.83 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.77-6.85 (2H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.28-7.44 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.70 (1H, d, J=8.3 Hz), 13.37 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 411 (M + H)+。【０２３３】
（実施例６２）３−フルオロ−５−｛［６−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２１９）
（６２ａ）３−フルオロ−５−｛［６−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（３０ｃ)で得られた［６−(４−メトキシフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（３００ｍｇ、１．０６ｍｍoｌ）、５−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１９７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．３９５ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３９９ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｄ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（４３２ｍｇ，収率９４％）を黄色油状物として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.79 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.87-6.93 (3H, m), 6.97-7.05 (4H, m), 7.35-7.40 (1H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.6 Hz).
（６２ｂ)３−フルオロ−５−｛［６−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（６２ａ）で得られた３−フルオロ−５−｛［６−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（４２０ｍｇ、０．９６２ｍｍoｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（３３２ｍｇ，収率８２％）を白色粉末として得た。
１H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.74 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 6.92-7.01 (4H, m), 7.20 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.27-7.37 (2H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.37 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 423 (M + H)+。【０２３４】
（実施例６３）３−フルオロ−５−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２１３）
（６３ａ）３−フルオロ−５−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（２７ｃ)で得られた［６−(４−フルオロフェノキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（３００ｍｇ、１．１０ｍｍoｌ）、５−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２０６ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．４１３ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４１７ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｄ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（２６３ｍｇ，収率５６％）を黄色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 3.81 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.92-7.09 (7H, m), 7.35-7.41 (1H, m), 7.52-7.56 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=9.0 Hz).
（６３ｂ)３−フルオロ−５−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（６３ａ）で得られた３−フルオロ−５−｛［６−（４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（２５５ｍｇ、０．６０１ｍｍoｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．９００ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（１９７ｍｇ，収率８０％）を白色粉末として得た。
１H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 3.81 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.16-7.24 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J=2.3, 10.6 Hz), 7.47-7.50 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=9.0 Hz), 13.37 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 411 (M + H)+。【０２３５】
（実施例６４）３−｛［１−メチル−（６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２０８）
（６４ａ）［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロ−４−ピラノール（７８０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、２９０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、自動生成装置（イスコ社、１５％酢酸エチル−ヘキサン）を用い精製することにより、標記物質（１．５９ｇ、収率６０％）を黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz)δ: 1.33 (6H, s), 1.50 (3H, s), 3.26 (3H, s), 6.81 (1H, dd, J=2.7, 9.0 Hz), 6.85 (1H, br s), 7.07-7.17 (4H, m), 7.93-7.97 (1H, m).
（６４ｂ)［２−アミノ−５−(６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（６４ａ）で製造した［５−（６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）と鉄粉（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（６４ｃ)［６−(６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（６４ｂ)で製造した［２−アミノ−５−(６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とグリコール酸 （１．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４規定塩酸−１,４−ジオキサン溶液 （４０ｍＬ）より、実施例（２８ｃ）と同様に合成し、得られた暗褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（６４ｄ)３−｛［１−メチル−（６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（６４ｃ)で製造した［６-（６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．３０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．５５ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（０．５６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（６．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、目的化合物（０．３６ｇ，収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ: 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.94-7.05 (5H, m), 7.29 (1H, br s), 7.38 (1 H, t, J=7.82 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.82 Hz), 7.71-7.74 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 407 (M+H)+.
（６４ｅ)３−｛［１−メチル−（６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（６４ｄ)で製造した３−｛［１−メチル−（６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（０．３４ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサンを用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（０．１０ｇ，収率３７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 500MHz) δ: 3.81 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.44, 8.79 Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 7.19 (2H, t, J=8.79 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.44 Hz), 7.37-7.39 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.81 Hz), 7.57 (2H, d, J=7.81 Hz), 7.66 (1H, d, J=8.79 Hz), 7.63 (1H, s), 13.03 (1H, br. s).
MS (FAB) m/z: 393 (M+H)+.
Anal. calcd for C24H22N2O5+0.14H2O: C, 66.91; H, 4.41; N, 7.09; F, 4.81. Found C, 66.85; H, 4.46; N, 7.21; F, 4.81。【０２３６】
（実施例６５）３−［（６-シクロペンチルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］安息香酸（化合物番号１−１６２）
（６５ａ）（５−シクロペンチルオキシ−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
シクロペンタノール（８６１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた油状物（３．２８ｇ）をそのまま次の反応に使用した。
（６５ｂ)［２−アミノ−５−(シクロペンチルオキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（６５ａ)で製造した（５−シクロペンチルオキシ−２−ニトロフェニル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）と鉄粉（２．６ｇ、４９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物（２．９８ｇ）をそのまま次の反応に使用した。
（６５ｃ)［６−(シクロペンチルオキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（６５ｂ)で製造した［２−アミノ−５−(シクロペンチルオキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）とグリコール酸 （１．１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水（２５ｍｌ）、ジオキサン（２５ｍＬ）を１９時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後ろ液を減圧留去した。得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、目的化合物（０．７５ｇ，３工程収率３１％）
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.76-1.92 (8H, m), 3.73 (3H, s), 4.76-4.81 (1H, m), 4.83 (2H, s), 6.69-6.72 (1H, m), 6.81-6.85 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m).
（６５ｄ)３−［（６-シクロペンチルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］安息香酸メチル
実施例（６５ｃ)で製造した［６−(シクロペンチルオキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（０．７５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．７０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（１．５ｍＬ，６．１ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．５４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、目的化合物（０．７０g，収率６０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.63-1.71 (2H, m), 1.81-2.00 (6H, m), 3.85 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.84-4.87 (1H, m), 5.40 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.90-6.94 (1H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 7.73-7.75 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
（６５ｅ)３−［（６-シクロペンチルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］安息香酸
実施例（６５ｄ)で製造した３−［（６-シクロペンチルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メトキシ］安息香酸メチル（０．６９ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．７５ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、無色固体の目的化合物（０．２１ｇ，収率３１％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 1.50-1.61 (2H, m), 1.62-1.75 (4H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.82-4.88 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.73-6.77 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 13.00 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 389 (M+Na)+.
Anal. calcd for C21H22N2O4+0.2H2O: C, 68.17; H, 6.10; N, 7.57. Found C, 68.34; H, 6.10; N, 7.54。【０２３７】
（実施例６６）３−｛［１−メチル−（６−テトラヒドロフラン―３―イルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２０９）
（６６ａ）［５−（テトラヒドロフラン―３−イルオキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（８８１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ)と同様に合成し、得られた油状物（２．９３ｇ）をそのまま次の反応に使用した。
（６６ｂ)［２−アミノ−５−(テトラヒドロフラン―３−イルオキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（６６ａ)で製造した［５−（テトラヒドロフラン―３−イルオキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）と鉄粉（２．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．２３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ)と同様に合成し、得られた油状物（２．67ｇ）をそのまま次の反応に使用した。
（６６ｃ)［６−(テトラヒドロフラン―３−イルオキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール
実施例（６６ｂ)で製造した［２−アミノ−５−(テトラヒドロフラン―３−イルオキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）とグリコール酸 （１．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、５規定塩酸水（２５ｍｌ）、ジオキサン（２５ｍＬ）を用いて実施例（２８ｃ)と同様に合成し、得られた油状物質（１．３９ｇ，収率６５％）をそのまま次の反応に用いた。
（６６ｄ)３−｛［６-（テトラヒドロフラン―３−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（６６ｃ)で製造した［６-（テトラヒドロフラン―３−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール（１．３９ｇ，５．６ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．８３ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（２．８ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．８３ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５６ｍＬ）を用い、実施例（２８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、目的化合物（１．２８g，収率６０％）を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3、400 MHz) δ: 2.23-2.27 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.94-3.98 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.03-4.08 (3H, m), 5.01-5.05 (1H, m), 5.41 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.30-7.34 (3H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.68-7.72 (2H, m), 7.73-7.75 (1H, m). 
MS (EI) m/z: 383 (M+H)+.
（６６ｅ)３−｛［６-（テトラヒドロフラン―３−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（６６ｄ)で製造した３−｛［６-（テトラヒドロフラン―３−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（１．２８ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、無色固体の目的化合物（０．５５ｇ，収率４５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6、400 MHz) δ: 1.92-2.01 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 3.71-3.91 (4H, m), 3.78 (3H, s), 5.03-5.08 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.76-6.81 (1H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 13.00 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 391 (M+Na)+.
Anal. calcd for C20H20N2O5+0.2H2O: C, 64.58; H, 5.53; N, 7.53. Found C, 64.55; H, 5.43; N, 7.43。【０２３８】
（実施例６７）３−｛［６−（１−エチルプロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−１６１）
（６７ａ）［５−（１−エトキシプロポキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ペンタノール（４．２３ｇ、４８ｍｍｏｌ）と(５−クロロ−２−ニトロフェニル)メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．４７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、１．８３ｇ、４８ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（６７ｂ)［２−アミノ−５−(１−エチルプロポキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例（６７ａ)で製造した［５−（１−エチルプロポキシ）−２−ニトロフェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．５４ｇ、４０ｍｍｏｌ）と鉄粉（１０．７１ｇ、２００ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．０７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）を用いて（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をそのまま次の反応に使用した。
（６７ｃ)３−［２−（｛１−エチルプロポキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］安息香酸メチル
実施例（６７ｂ)で製造した［２−アミノ−５−(１−エトキシプロポキシ)フェニル］メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．３４ｇ、４０ｍｍｏｌ）と［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（８．４１ｇ、４０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジミド塩酸塩（８．４３ｇ，４４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．９５ｇ，４４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を用い、実施例（６８ｄ）に準じて反応および後処理を行うことにより、得られた固体をそのまま次の反応に使用した。
（６７ｄ)３−｛［６−（１−エチルプロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（６７ｃ)で製造した３−［２−（｛１−エチルプロポキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝アミノ）−２−オキソエトキシ］安息香酸メチルを４規定塩酸―ジオキサンに溶解し、１０分間加熱還流した。室温に冷却後反応液を減圧留去し、得られた残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後ろ液を減圧留去した。得られた残渣をイスコ社製自動生成装置（３０％酢酸エチル−ヘキサン）を用いて精製し、ジイソプロピルエーテルーヘキサンを用い洗浄することにより、無色固体の目的化合物（７．７ｇ，４工程収率６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 0.95 (5H, t, J=7.4 Hz), 1.63-1.72 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.08-4.16 (1H, m), 5.33 (2H, s), 6.77-6.80 (1H, m), 6.86-6.91 (1H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.57-7.70 (3H, m).
MS (EI) m/z: 369 (M+H)+.
（６７ｅ)３−｛［６−（１−エチルプロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（６７ｄ)で製造した３−｛［６−（１−エチルプロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（７．６９ｇ，２０．１１ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０．１６ｍＬ、３０．１６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、無色固体の目的化合物（６．８ｇ，収率９２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6, 400MHz) δ: 0.89 (6H, t, J=7.4 Hz), 1.53-1.65 (4H, m), 3.77 (3H, s), 4.26 (1H, s), 5.38 (2H, s), 6.77-6.81 (1H, m), 7.07-7.10 (1H, m), 7.31-7.36 (1H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.57-7.61 (1H, m), 12.99 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 391 (M+Na)+.
Anal. calcd for C21H24N2O4: C, 68.46; H, 6.57; N, 7.60. Found C, 68.20; H, 6.52; N, 7.58。【０２３９】
（実施例６８）３−｛[５−(３−フルオロ−４−メチルフェノキシ)−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−イル]メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２２７）
（６８ａ）６−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，３０５２，２０００、１．８８ｇ、１０ｍｍoｌ）及び３−フルオロ−４−メチルフェノール（１．５１ｇ、１２ｍｍoｌ）及び水素化ナトリウム（５６％、０．４６ｇ、１２．０ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ａ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（１．９４ｇ，収率７０％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.25 (3H, s), 2.76 (3H, d, J=4.7 Hz), 6.30 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.0, 10.6 Hz), 7.35 (1H, t, J=8.6 Hz), 8.44 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.75 (1H, br s).
（６８ｂ)６−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−Ｎ2−メチルピリジン−２，３−ジアミン
実施例（６８ａ）で得られた６−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．９４ｇ、７．０ｍｍoｌ）及び鉄粉（１．９５ｇ、３５．０ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３１ｂ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（１．７３ｇ，収率９９％）を褐色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.24 (3H, s), 2.96 (3H, d, J=4.7 Hz), 4.41 (1H, brs), 5.95 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.80 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.88 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.11 (1H, t, J=8.2 Hz).
（６８ｃ)［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸
ブロモ酢酸t-ブチル（５０６ｇ、２．６ｍoｌ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（３９５ｇ、２．６０ｍoｌ）及び炭酸カリウム（７８９ｇ、５．７１ｍoｌ）のＤＭＦ（２L）溶液を４時間室温にて攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（２L）を加えた。この混合物を水（１L）にて２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し粗製の［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸t-ブチルを得た。このエステルの塩化メチレン（１L）溶液にアニソール（１００mＬ）及びトリフルオロ酢酸（６８０ｍL）を加え３日間室温にて攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルにて結晶化し、標記化合物（４７６ｇ、８７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.93 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.18 (1H, dd, J=2.7, 8.2 Hz), 7.40 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J=1.6, 2.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.4 Hz).
（６８ｄ）３―（２―｛［６−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−２―（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
実施例（６８ｂ)で得られた６−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−Ｎ2−メチルピリジン−２，３−ジアミン（１．１１ｇ、４．４９ｍｍoｌ）、実施例（６８ｃ)で得られた［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（０．９４g、４．４９ｍｍoｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（０．８６ｇ、４．４９ｍｍoｌ）及びＨＯＢt（０．６１ｇ、４．４９ｍｍoｌ）の塩化メチレン（１００ｍL）溶液を１日室温にて攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，１：１）により精製し、標記化合物（１．９７ｇ、収率７９％）を褐色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.27 (3H, d, J=2.0 Hz), 2.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.53 (1H, br s), 4.73 (2H, s), 6.05 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.85-6.90 (2H, m), 7.15 (1H, t, J=9.0 Hz), 7.21 (1H, ddd, J=0.8, 2.7, 8.2 Hz), 7.36 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J=1.1, 2.4 Hz), 7.74 (1H, s), 7.78 (1H, dt, J=1.1, 7.8 Hz).
（６８ｅ）３−｛[５−(３−フルオロ−４−メチルフェノキシ)−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−イル]メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（６８ｄ)で得られた３―（２―｛［６−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）−２―（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル（１．５６ｇ、３．５５ｍｍoｌ）および酢酸（２０ｍL）を８０℃にて１日攪拌した。放冷後、反応混合物に水（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，１：１）により精製し、標記化合物（１．１３ｇ、収率７６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.29 (3H, d, J=1.6 Hz), 3.84 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.83 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.86-6.91 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.26-7.29 (1H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.69-7.72 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=8.6 Hz).
（６８ｆ)３−｛[５−(３−フルオロ−４−メチルフェノキシ)−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−イル]メトキシ｝安息香酸
実施例（６８ｅ)で得られた３−｛[５−(３−フルオロ−４−メチルフェノキシ)−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−イル]メトキシ｝安息香酸メチル（１．１３ｇ、２．６８ｍｍoｌ）を使用して、実施例（３３ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（０．７９ｇ，収率７２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 2.23 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.91-.6.94 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 11.0 Hz), 7.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.28 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.51 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.57 (1H, dd, J=1.2 ,2.4 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (FAB+) m/z: 408 (M + H)+.
Mp: 205-207 ℃。【０２４０】
（実施例６９）３−｛［３−メチル−５−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２２１）
（６９ａ）Ｎ−メチル−６−(４−メチルフェノキシ)−３−ニトロピリジン−２−アミン
４−メチルフェノール（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）と６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（７．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、２．０ｇ、５１ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた暗褐色固体をそのまま次の反応に使用した。
（６９ｂ）３−アミノ−２−Ｎ−メチルアミノ−６−(４−メチルフェノキシ)ピリジン
実施例（６９ａ）で製造したＮ−メチル−６−(４−メチルフェノキシ)−３−ニトロピリジン−２−アミン（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）と鉄粉（１１ｇ、２００ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を用いて実施例（２８ｂ）と同様に合成し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜３／２）を用いて精製した。減圧下乾燥させることにより、暗褐色油状の目的化合物（２．２ｇ、収率２５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.33 (3H, s), 2.91 (2H, br s), 2.97 (3H, d, J=5.1 Hz), 4.41 (1H, br. s.), 5.84 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.85 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J=8.2 Hz).
（６９ｃ）３−（２−｛［２−（メチルアミノ）−６−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
実施例（６９ｂ）で製造した３−アミノ−２−Ｎ−メチルアミノ−６−(４−メチルフェノキシ)ピリジン（２．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）と［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジミド塩酸塩（２．２ｇ，１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（１．８ｇ，１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を用いて実施例（２８ｃ）と同様に合成し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜６／５）を用いて精製した。減圧下乾燥させることにより、暗緑色油状の目的化合物（３．７ｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2.35 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.72 (2H, s), 5.96 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.16 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.20 (1H, ddd, J=1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.32 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J=1.4, 2.5 Hz), 7.73 (1H, s), 7.77 (1H, dt, J=1.0, 1.2, 7.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 422 (M+H)+.
（６９ｄ）３−｛［６-（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  １塩酸塩
実施例（６９ｃ）で製造した３−（２−｛［２−（メチルアミノ）−６−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル（３．７ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、３．５時間加熱還流した。室温に冷ました後濃縮した反応液に重曹水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１２０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた淡褐色油状物をそのまま次の反応に使用した。
（６９ｅ）３−｛［６-（４−エチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（６９ｄ）で製造した３−｛［６-（４−エチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（３．５ｇ，８．３ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（２．８ｇ，収率８２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.32 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.35-7.39 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J=1.4, 2.5 Hz), 7.58 (1H, dt, J=1.3, 7.5 Hz), 8.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.05 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+.
Anal. calcd for C22H19N3O4: C, 67.86; H, 4.92; N, 10.79. Found C, 67.69; H, 4.71; N, 10.72。【０２４１】
（実施例７０）３−｛［５−（３、４−ジメチルフェノキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２２３）
（７０ａ）６−（３、４−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
３、４−ジメチルフェノール（５．４７ｇ、４４．８ｍｍoｌ）、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（７．００ｇ、３７．３ｍｍoｌ）及び水素化ナトリウム（６３％、１．７１ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ａ）に記載した方法に従い、標記目的化合物の粗生成物を黄色粉末として得た。これをそのまま次の反応に使用した。
（７０ｂ)６−（３、４−ジメチルフェノキシ）−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミン
実施例（７０ａ）で得られた６−（３、４−ジメチルフェノキシ）−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１０．２ｇ、３７．３ｍｍoｌ）、鉄粉（１０．４ｇ、１８７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｂ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（２．８３ｇ，収率３１％）を褐色油状物として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.05 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.98 (3H, d, J=5.1 Hz), 5.82 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.84 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.07 (1H, d, J=8.2 Hz).
（７０ｃ)３−（２−｛［６−（３、４−ジメチルフェノキシ）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
実施例（７０ｂ)で得られた６−（３、４−ジメチルフェノキシ）−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミン（２．８３ｇ、１１．６ｍｍoｌ）、［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（２．４４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジミド塩酸塩（２．２３ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（１．５７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｃ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（４．４５ｇ，収率８８％）を褐色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.25 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.72 (2H, s), 5.93 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.7, 8.2 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.11 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.7, 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.44 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.64-7.67 (1H, m), 7.73-7.80 (2H, m).
（７０ｄ)３−｛［５−（３、４−ジメチルフェノキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（７０ｃ)で得られた３−（２−｛［６−（３、４−ジメチルフェノキシ）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル（４．４５ｇ、１０．２ｍｍoｌ）及び酢酸（５１．０ｍＬ）を使用して、実施例（２８ｄ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（３．２１ｇ，収率７５％）を白色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.27 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J=2.3, 7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67-7.73 (2H, m).
（７０ｅ)３−｛［５−（３、４−ジメチルフェノキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（７０ｄ)で得られた３−｛［５−（３、４−ジメチルフェノキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（３．１６ｇ、７．５７ｍｍoｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（２．９０ｇ，収率９５％）を白色粉末として得た。
１H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.22 (3H, s), 2.22 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.88 (1H, dd, J=2.7, 8.2 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.37 (1H, ddd, J=1.2, 2.7, 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.56-7.59 (1H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=8.2 Hz), 13.03 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 404 (M + H)+。【０２４２】
（実施例７１）３−｛［５−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２２５）
（７１ａ）６−(３，５−ジメチルフェノキシ)−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
３，５−ジメチルフェノール（５．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）と６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（７．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム (＞５６％  ｉｎ  ｏｉｌ、２．０ｇ、４９ｍｍｏｌ)、Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を用いて実施例（２８ａ）と同様に合成し、得られた黄色固体をそのまま次の反応に使用した。
（７１ｂ）３−アミノ−６−(３，５−ジメチルフェノキシ)−２−Ｎ−メチルアミノピリジン
実施例（７１ａ）で製造した６−(３，５−ジメチルフェノキシ)−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素(２．０ｇ）を加え、水素に置換して室温で１．２時間激しく撹拌した。窒素に再置換した後、セライトを用いて触媒を濾別し、濾液を減圧下乾燥させて得られた赤紫色油状の目的化合物をそのまま次の反応に使用した。
（７１ｃ）３−（２−｛［６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
実施例（７１ｂ）で製造した３−アミノ−６−(３，５−ジメチルフェノキシ)−２−Ｎ−メチルアミノピリジン（１２ｇ、３７ｍｍｏｌ）と［３−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（７．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジミド塩酸塩（８．４ｇ，４４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を用いて実施例（５７ｃ）と同様に合成し、得られた灰色アモルファスの目的化合物をそのまま次の反応に使用した。
（７１ｄ）３−｛［５−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル  １塩酸塩
実施例（７１ｃ）で製造した３−（２−｛［６−（３，５−ジメチルフェノキシ）−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル（１６ｇ，３７ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍＬ）に溶解し、２．５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）、重曹水を加え、超音波処理した。析出した淡褐色固体を濾取することにより、目的化合物（１３ｇ，収率８６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.32 (6H, s), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.71-6.81 (3H, m), 6.84 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J=1.0, 2.5 Hz), 7.38 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.67-7.71 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J=1.4, 2.5 Hz), 7.99 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 418 (M+H)+.
（７１ｅ）３−｛［５−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（７１ｄ）で製造した３−｛［５−（３，５−ジメチルフェノキシ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（１３ｇ，３２ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を用い、実施例（２８ｅ）に準じて反応および後処理を行うことにより、白色固体の目的化合物（１１ｇ，収率８５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.27 (6H, s), 3.72 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.75 (2H, s), 6.84 (2H, s), 7.34-7.41 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.63 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8.6 Hz).
MS (FAB) m/z: 404 (M+H)+.
Anal. calcd for C23H21N3O4+0.33H2O: C, 67.47; H, 5.33; N, 10.26. Found C, 67.69; H, 5.30; N, 10.28。【０２４３】
（実施例７２）３−フルオロ−５−｛［３−メチル−５−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸（化合物番号１−２２２）
（７２ａ）３−フルオロ−５−（２−｛［２−（メチルアミノ）−６−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
実施例（６９ｂ)で得られた６−（４−メチルフェノキシ）−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミン（１．８８ｇ、８．２２ｍｍoｌ）、［３−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ］酢酸（１．８８ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジミド塩酸塩（１．５８ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物（１．１１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（６８ｄ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（２．６５ｇ，収率７３％）を褐色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 2.36 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.71 (2H, s), 5.96 (1H, d, J=8.2 Hz), 6.93 (1H, td, J=2.3, 9.4 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.71 (1H, s).
（７２ｂ)３−フルオロ−５−｛［３−メチル−５−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル
実施例（７２ａ)で得られた３−フルオロ−５−（２−｛［２−（メチルアミノ）−６−（４−メチルフェノキシ）ピリジン−３−イル］アミノ｝−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル（２．６５ｇ、６．０９ｍｍoｌ）及び酢酸（３０．０ｍＬ）を使用して、実施例（６８ｅ）に記載した方法に従い、標記目的化合物（２．１７ｇ，収率８５％）を白色粉末として得た。
１H NMR (CDCl3, 500MHz) δ: 2.37 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.06 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36-7.40 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=8.3 Hz).
（７２ｃ)３−フルオロ−５−｛［３−メチル−５−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸
実施例（７２ｂ)で得られた３−フルオロ−５−｛［３−メチル−５−（４−メチルフェノキシ）−３Ｈ−イミダゾ[４、５−ｂ]ピリジン−２−イル］メトキシ｝安息香酸メチル（２．１７ｇ、５．１５ｍｍoｌ）及び１規定水酸化ナトリウム水溶液（７．７２ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例（２８ｅ)に記載した方法に従い、標記目的化合物（１．５２ｇ，収率７２％）を白色粉末として得た。
１H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ: 2.32 (3H, s), 3.69 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=8.6 Hz), 13.38 (1H, s).
MS(FAB) m/z: 408 (M + H)+。【０２４４】
試験例１：血糖低下作用
雄性KKマウス（日本クレアより購入）は、６週齢で購入後、１５−２０週齢まで飼育し糖尿病を発症させた。マウスは、馴化期間および試験期間にわたり個別に飼育され、水および飼料（ＦＲ２、船橋農場）は自由摂取とした。【０２４５】
実験開始にあたり、体重測定後、マウスの尾静脈よりヘパリンコートしたガラス管で採血し、遠心後、血漿を分離した。血漿中のグルコース濃度はグルコローダGXT（A&T社）を用いて測定し、血糖値が３５０mg/dl程度以上になっている個体を選抜した。実験には一群３−４匹を用い、平均体重及び平均血糖値が近似値を示すように群分けした。化合物投与群には、各化合物を０．０３％含有するように飼料に混ぜて混餌投与した。別に、飼料のみを与えた群を対照群とした。【０２４６】
実験期間（薬物投与期間）は、３日間とした。群分けの日を０日目とし、３日目に体重測定および尾静脈から採血を行い、血糖値を測定した。【０２４７】
次式より血糖低下率を求めた。
血糖低下率＝[(対照群血糖値−化合物投与群血糖値)／対照群血糖値]×１００
得られた結果を表２に示す。
（表２）
――――――――――――――
実施例    血糖低下率（％）
――――――――――――――
２      ３７
８      ２９
１０      ３５
１２      ３０
１４      ３３
１６      ６０
２８      ６１
２９      ６０
３１      ４７
３３      ４２
４１      ５１
４２      ２９
４９      ４８
５４      ３２
５５      ４４
５９      ４７
６７      ５０
６９      ４３
７０      ３８
７２      ４２
――――――――――――――。【０２４８】
表２より、本発明の化合物は優れた血糖低下作用を有することが分かった。従って、本発明の化合物は糖尿病治療薬（特にＩＩ型糖尿病治療薬）として有用であると考えられる。【０２４９】
下記試験例２乃至５において、各操作は特に記載がない限り、文献（Sambrooｋ, J., Fritsch, E.F.及びManiatis, T.著，「Molecular Cloning」，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989年）に記載の方法により行った。また、市販の試薬やキットは添付の指示書に従って使用した。【０２５０】
試験例２：PPARγモジュレーター活性の評価
（手順１）ポリメラーゼ連鎖反応プライマーとなるDNAオリゴマーの化学合成
ポリメラーゼ連鎖反応（以下「PCR」という）プライマーの設計にあたっては、ヒトPPARγ2遺伝子配列（GenBANK accession No. D83233）に基づいて行なった。ヒトPPARγ2タンパク質をコードする遺伝子の上流域及び下流域には、該遺伝子の発現プラスミドpSG5（Staratagene社）の制限酵素部位BamHIに挿入せしめるために必要な制限酵素BglIIによる認識配列を付加し、PCRプライマーとなる後記配列表の配列番号1及び2に示された2種のポリヌクレオチド（以下それぞれ「S1」、「AS1」という）を使用した。【０２５１】
（手順２）PPARγ応答遺伝子配列を含むDNAオリゴマーの化学合成
PPARγを介した転写活性化能を測定する目的で、PPAR応答配列を有するレポータープラスミドを構築するために、以下の後記配列表の配列番号3及び4に示された2種のポリヌクレオチド（以下「S2」、「AS2」という）を使用した。挿入するDNA断片の設計は、ラットにおけるアシルCo-Aオキシダーゼのプロモーター領域の遺伝子配列（J. D. Tugwood, EMBO J, 1992年，第11巻，第2号, p.433-439）に基づいて行なった。レポータープラスミドpGV-P2（東洋インキ社）に挿入せしめるために、S2には制限酵素NheI、AS2にはXhoIによる認識配列を付加した。【０２５２】
（手順３）ヒトPPARγ発現プラスミドの構築
図１にPPARγ発現プラスミドの模式図を示す。【０２５３】
ヒト脂肪組織由来のcDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型として、手順１で得られるPCRプライマーとなるDNAオリゴマーS1、AS1を用いて、PCRを耐熱性DNAポリメラーゼEx-Taq（宝酒造社）を用いて行ない、約1500塩基対（以下bpという）のDNA断片が増幅された。各サイクルは、94℃で1分、55℃で30秒、72℃で30秒のインキュベーションの30サイクルからなる。得られた約1500bpのDNA断片を制限酵素BglIIで部分的に切断し、pSG5の制限酵素部位BamHIに挿入し、ヒトPPARγ発現プラスミドpSG5-hPPARgを得た。挿入されたDNA断片はジデオキシヌクレオチド鎖終結法により、そのDNAの塩基配列がヒトPPARγ2であることを確認した。【０２５４】
（手順４）レポータープラスミドの構築
図２にPPREレポータープラスミドの模式図を示す。【０２５５】
制限酵素NheI、XhoIにより消化され、1.0%アガロースゲル電気泳動により精製されたベクターpGV-P2消化物を調製した。手順２で得られたDNAオリゴマーS2、AS2を混合し、94℃の湯浴中1分間インキュベートした後、25℃で1時間インキュベートしてS2とAS2がアニーリングした2本鎖DNAを形成させた。その後、DNAポリヌクレオチドキナーゼ（東洋紡績社）を用いて末端をリン酸化した後、先に調製したpGV-P2消化物と制限酵素部位NheI、XhoIを用いて連結し、PPAR応答配列を有するレポータープラスミドpGV-P2-PPREを得た。【０２５６】
（手順５）動物細胞への遺伝子導入
手順３、手順４で得られたプラスミド用いて、大腸菌HB-101株を常法により、形質転換した。プラスミドを有するHB-101株をアンピシリン100μg/mlを含むL-broth培地（10g トリプトン（Difco）、5g イーストエクストラクト（Difco）、5g 塩化ナトリウムをそれぞれ1Lの水溶液に含む）にて、37℃で17時間培養を行なった。その後、アルカリSDS法により、各々のプラスミドを精製し、動物細胞への遺伝子導入に用いた。LipofectAMINE試薬の添付のマニュアルに準じて、pSG5- hPPARg、pGV-P2-PPRE、LipofectAMINE試薬（Invitrogen Cat.No.18324-020）を混合し、ヒト骨肉腫細胞株MG63に一過性に遺伝子導入したのち、細胞を回収した。回収された細胞は10％牛胎児血清（MOREGATE BATCH:474030）10％(v/v)、Penicillin-Streptomycin,Liquid（GIBCO BRL Cat.No.15140-122）を1%(v/v)となるように混合したα-MEM培地（GIBCO BRL Cat.No.12571-048）（以下10％ α-MEMと略す）を用いて、96穴プレート（COSTAR 3917）に30000乃至40000 cells/wellになるように各ウェルに播種し、CO2インキュベータ（NAPCO）を用いて37℃、5％CO2、95％-RHの条件で24時間培養した。【０２５７】
（手順６）転写活性化促進作用評価のための試薬添加法
手順５で調整した培養プレートから培地を取り除いた。コントロール群には10％α-MEMを95μl/wellずつ加えた。ポジティブコントロール群には10μM DMSO溶液に調製した下記の化合物A（一例として化合物Aを示すがPPARγアゴニストであれば、これに限らない）を10％α-MEMで千分の一になるよう希釈し、これを95μl/wellずつ加えた。その後、DMSOを10％α-MEMで20倍希釈したものを5μl/wellずつコントロール群及び、ポジティブコントロール群へ添加した。被験化合物添加群には10％α-MEMを95μl/wellずつ加えた。その後、DMSOにより種々の濃度に希釈した被験化合物を10％α-MEMで20倍希釈し、これを5μl/well添加した。【０２５８】
（化合物A及びその製造方法）
化合物A：N-[4-[2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イルメチル)フェノキシメチル]-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-イルオキシ]フェニル]ベンズアミド
5-[4-[6-(4-アミノフェノキシ)-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメトキシ]ベンジル]チアゾリジン-2,4-ジオン・二塩酸塩400ｍｇの無水N,N-ジメチルホルムアミド8ｍｌの溶液に、トリエチルアミン0.36ｍｌ及びベンゾイルクロリド0.10ｍｌを滴下した。この反応溶液を室温で１時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去し、残査に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝1：1→2：1→3：1→4：1)により精製して、白色粉末の目的化合物247ｍｇを得た。【０２５９】
融点：200-204℃。【０２６０】
（手順７）転写活性化抑制作用評価のための試薬添加法
手順５で調整した培養プレートから培地を取り除いた。コントロール群には10％α-MEMを95μl/wellずつ加えた。ポジティブコントロール群には10μM DMSO溶液に調製した上記の化合物Aを10％α-MEMで千分の一になるよう希釈し、これを95μl/wellずつ加えた。その後、DMSOを10％α-MEMで20倍希釈し、これを5μl/wellずつ、コントロール群及び、ポジティブコントロール群へ添加した。被験化合物添加群には、10μM DMSO溶液に調製した化合物Aを10％α-MEMで千分の一になるよう希釈したものを95μl/wellずつ加えた。その後、DMSOにより種々の濃度に希釈した被験化合物を10％α-MEMで20倍希釈し、これを5μl/well添加した。【０２６１】
（手順８）ルシフェラーゼ活性の測定法
手順６及び手順７で調製した細胞を24時間培養後、培地を取り除き、ルシフェラーゼ発光基質LT2.0（和光純薬工業 Cat.No.309-05884）に等量のDulbecco’s Phosphate-Buffered Saline（GIBCO BRL Cat.No.14040-117またはSIGMA CHEMICAL CO. Cat.No.D8662）を加えたものを50μl/wellずつ加え、室温で約10分間放置後、マイクロミキサー（TAITEC E-36）で攪拌した。Analyst（Molecular Devices社）を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定し、用量依存曲線を描いた。【０２６２】
（手順９）IC50及びEC50の算出方法
被験化合物のIC50、Imax、EC50及びEmaxを定めるにあたり、これらの値を次のように定義する。図３に概念図を示す。【０２６３】
ポジティブコントロール群のルシフェラーゼ活性値を100％、コントロール群のルシフェラーゼ活性値を0％とするとき、被験化合物単独で示すルシフェラーゼ活性の最大値をEmax(％)、化合物A存在時に被験化合物によって抑制されたルシフェラーゼ活性の最大抑制値をImax（％）とする。そのとき、Emax/2の値を示す被験化合物の濃度をEC50として算出する。また、(100-Imax)/2の値を示す被験化合物の濃度をIC50として算出する。このようにして算出されたIC50及びEC50をPPARγモジュレーター活性の評価に用いた。【０２６４】
測定結果を表３に示す。
（表３）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
実施例  ＥＣ５０（Ｍ）  Ｅｍａｘ（％）  ＩＣ５０（Ｍ）  Ｉｍａｘ（％）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
２  ３．２８ｘ１０−９  ７０        ５．６１ｘ１０−８  −４４
８  ７．７２ｘ１０−９  ３９        ７．３３ｘ１０−８  −３４
１０  ２．０６ｘ１０−９  ４２        ３．３２ｘ１０−８  −５０
１２  ２．３４ｘ１０−９  ４２        ４．０４ｘ１０−８  −４３
１４  ５．１７ｘ１０−８  ５４        ６．３７ｘ１０−８  −３５
１６  ２．６４ｘ１０−８  ４６        ４．０２ｘ１０−７  −４４
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿。【０２６５】
表３に示されるように、本発明の化合物は、ＰＰＡＲγモジュレーター活性を有し、脂質代謝異常に基づく疾患、動脈硬化症、高脂血症、糖尿病、退行期骨粗鬆症、肥満若しくはガン等の治療薬又は予防薬として有用である。【０２６６】
試験例３：脂肪細胞分化抑制試験
ラット白色脂肪細胞は、プライマリーセル社より購入した白色脂肪細胞培養キットに含まれる細胞を実験に供した。増殖用メディウム、分化誘導用メディウムは、プライマリーセル社より購入した白色脂肪細胞培養キットに含まれるメディウムを用いた。本実験の細胞培養は、全てCO2インキュベーター（37℃、95％湿度、5％CO2）で培養を行った。【０２６７】
購入した細胞は到着後直ちに輸送用培地を全量抜き取り、増殖用メディウム5ml（/25cm2-フラスコ）を加えて、1日培養した。その後、増殖用メディウムを用いて83,000cells/mLの細胞懸濁液を調整し、96穴Ｉ型コラーゲンコートマイクロプレート（Becton Dickinson社）に5,000-6,000cells/well（60μL/well）になるように細胞懸濁液を分注した。ブランク群として、細胞を含まない増殖用メディウムのみを分注したウェル（ブランクウェル）を各プレートに設けた。【０２６８】
翌日、増殖用メディウムを全量除去し、分化誘導用メディウムを147μL/wellずつ加えた。更に１）被験化合物添加群には、被験化合物の100μM DMSO溶液を分化誘導用メディウムで20倍希釈したものを3μL/well（被験化合物最終濃度：100nM、DMSO最終濃度：0.1％（v/v））及び前記化合物Aを最終濃度3.3nM（この際のDMSOは最終濃度0.01％となるので無視できる量とする）、２）ポジティブ対照群には、DMSOを分化誘導用メディウムで20倍希釈したものを3μL/well（DMSO最終濃度：0.1％（v/v））及び化合物Aを最終濃度3.3nM、３）ネガティブ対照群には、DMSOを分化誘導用メディウムで20倍希釈したものを3μL/well（DMSO最終濃度：0.1％（v/v））、細胞を撒いたウェルに加えた。【０２６９】
5日間培養した後、各ウェルの分化誘導用メディウムを全量除去し、10％（v/v）ホルムアルデヒド水溶液（固定液）60μLを各ウェルに加えて、細胞を20分間室温で静置した。固定液を全量除去し、0.2％(v/v) Triton X-100（Sigma社）水溶液を60μL各ウエルに分注し5分間室温で静置した。Triton X-100水溶液を全量除去し、60%（v/v）イソプロパノール水溶液にOil Red O（Sigma社）を0.3％（w/v）になるように溶解した脂肪染色液60μLを各ウエルに分注し、室温で10分間静置した。脂肪染色液を全量除去した後、60%（v/v）イソプロパノール水溶液60μLを分注し除去することにより、各ウエルを2回ずつ洗浄した。その後、DMSOを各ウエルに100μＬずつ添加し、室温で5分間攪拌した。マルチプレートリーダー（BIO-TEK INSTRUMENTS INC.）などを用いて、550nmの吸光度（ABS550）を測定し、Oil Red Oにより染色された量を測定した。ポジティブ対照群のABS550測定値を100％、ネガティブ対照群のABS550測定値を０として、被験化合物添加群の脂肪細胞分化度（％）を算出した。【０２７０】
結果を表４に示す。なお、Ｎ．Ｄ．は算出不可を示す。
（表４）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
実施例  ＩＣ５０（Ｍ）  Ｉｍａｘ（％）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
２  １．２ｘ１０−８    −３３
８  ５．３ｘ１０−８    −２９
１０  ４．５ｘ１０−８    −２９
１２  Ｎ．Ｄ．        Ｎ．Ｄ．
１４  Ｎ．Ｄ．        Ｎ．Ｄ．
１６  Ｎ．Ｄ．        Ｎ．Ｄ．
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿。【０２７１】
表４に示されるように、本発明の化合物は、脂肪細胞への分化を抑制し、抗肥満剤として有用である。【０２７２】
試験例４：脂肪細胞分化促進試験
ラット白色脂肪細胞は、プライマリーセル社より購入した白色脂肪細胞培養キットに含まれる細胞を実験に供した。増殖用メディウム、分化誘導用メディウムは、プライマリーセル社より購入した白色脂肪細胞培養キットに含まれるメディウムを用いた。本実験の細胞培養は、全てCO2インキュベーター（37℃、95％湿度、5％CO2）で培養を行った。【０２７３】
購入した細胞は到着後直ちに輸送用培地を全量抜き取り、増殖用メディウム5ml（/25cm2-フラスコ）を加えて、1日培養した。その後、増殖用メディウムを用いて83,000cells/mLの細胞懸濁液を調整し、96穴Ｉ型コラーゲンコートマイクロプレート（SUMITOMO BAKELITE社）に5,000cells/well（60μL/well）になるように細胞懸濁液を分注した。ブランク群として、細胞を含まない増殖用メディウムのみを分注したウェル（ブランクウェル）を各プレートに設けた。【０２７４】
翌日、増殖用メディウムを全量除去し、分化誘導用メディウムを147μL/wellずつ加えた。更に１）被験化合物添加群には、被験化合物の100μM DMSO溶液を分化誘導用メディウムで20倍希釈したものを3μL/well（被験化合物最終濃度：100nM、DMSO最終濃度：0.1％（v/v））、２）ポジティブ対照群には、DMSOを分化誘導用メディウムで20倍希釈したものを3μL/well（DMSO最終濃度：0.1％（v/v））及び化合物Aを最終濃度3.3nM（この際のDMSOは最終濃度0.01％となるので無視できる量とする）、３）ネガティブ対照群には、DMSOを分化誘導用メディウムで20倍希釈したものを3μL/well（DMSO最終濃度：0.1％（v/v））、細胞を撒いたウェルに加えた。【０２７５】
5日間培養した後、各ウェルの分化誘導用メディウムを全量除去し、10％（v/v）ホルムアルデヒド水溶液（固定液）60μLを各ウェルに加えて、細胞を20分間室温で静置した。固定液を全量除去し、0.2％(v/v) Triton X-100（Sigma社）水溶液を60μL各ウェルに分注し5分間室温で静置した。Triton X-100水溶液を全量除去し、60%（v/v）イソプロパノール水溶液にOil Red O（Sigma社）を0.3％（w/v）になるように溶解した脂肪染色液60μLを各ウェルに分注し、室温で10分間静置した。脂肪染色液を全量除去した後、60%（v/v）イソプロパノール水溶液60μLを分注し除去することにより、各ウェルを2回ずつ洗浄した。その後、DMSOを各ウェルに100μＬずつ添加し、室温で5分間攪拌した。マルチプレートリーダー（BIO-TEK INSTRUMENTS INC.）を用いて、550nmの吸光度（ABS550）を測定し、Oil Red Oにより染色された量を測定した。ポジティブ対照群ABS550測定値を100%、ネガティブ対照群のABS550測定値を0として、被験化合物添加群の脂肪細胞分化度（％）を算出した。【０２７６】
結果を表５に示す。
（表５）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
実施例  ＥＣ５０（Ｍ）  Ｅｍａｘ（％）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
２  ４．２ｘ１０−９    ７３
８  ７．４ｘ１０−９    ７５
１０  ６．６ｘ１０−９    ７８
１２  ５．２ｘ１０−９    ８２
１４  ２．０ｘ１０−８    ５６
１６  ６．４ｘ１０−８    ７１
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿。【０２７７】
表５に示されるように、本発明の化合物は、インスリン感受性を増強した結果、脂肪細胞への分化を部分的に促進したと考えられ、抗糖尿病薬として有用である。【０２７８】
試験例５：PPARγ活性化作用/モジュレーター活性の測定
実施例中で用いたロシグリタゾンは、市販されているPPARγ活性化剤であり、米国特許第5,002,953号公報に記載された化合物であり、該公報の方法に従って製造することができる。【０２７９】
化合物がPPARγを活性化させる能力（以下、PPARγ活性化作用／モジュレーター活性）を測定する方法として、Kliewerらの報告(Journal of Biological Chemistry, 1995, vol.270(22), p.12953-12956)を参考にして、レポーターアッセイ法による試験を行った。詳細を以下に示す。【０２８０】
（１）GAL4-PPARγキメラ受容体発現プラスミドの作成
Kliewerらの報告を参考に、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域（アミノ末端部位147アミノ酸が相当する）にヒトPPARγのリガンド結合領域（カルボキシ末端約300アミノ酸が相当する）を結合させた、GAL4-PPARγ受容体を発現する遺伝子を作成した。【０２８１】
ヒトPPARγ遺伝子の塩基配列は、遺伝子データベースGenBankにAccession番号X90563で記載されている。【０２８２】
（１−１）細胞株HepG2からの総RNAの取得
大日本製薬株式会社から、細胞株HepG2（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション HB-8065）を購入し、培養面積７５平方センチメートルの組織培養フラスコ（BDバイオサイエンセズ社製）に培養した。培地として、ダルベッコ改変イーグル培地（Gibco D-MEM、インビトロジェン株式会社製）に、ウシ胎児血清（ハイクロン社製）を体積比１０％、抗生物質溶液[Antibiotic Antimycotic Solution, stabilized (100x), シグマ社製]を体積比１％、それぞれ添加したものを用いた。【０２８３】
炭酸ガスインキュベーター内で37℃、95％炭酸ガス下で3日間培養し、おおよそ半コンフルエントの状態に生育したところで、フラスコ内の培地を吸引して除き、氷冷しておいたリン酸緩衝生理食塩水（Gibco Dulbecco’s Phosphate-Buffered Saline, インビトロジェン社製）を10ml添加して細胞を洗浄したのち同食塩水を吸引して除いた。その後フラスコ内の細胞に、7.5mlのトリゾール試薬（Gibco TRIZOL reagent, インビトロジェン社製）を添加しピペッテイングを繰り返し、さらに室温で５分間ほど放置して、細胞を溶解させた。【０２８４】
この細胞溶解液を、トリゾール試薬の説明書に従いながら、イソプロピルアルコール沈殿などを行い、RNAの沈殿を得て、これを純水に溶解させ、約マイナス20℃の冷凍庫に保存した。このときのRNA溶液は0.22mlあり、一部を取って純水で100倍希釈した試料の260nmにおける吸光度は0.562であった。吸光度1のとき39.5μg/mlのRNAが存在するとして計算し、総ＲＮＡの収量は、0.562×100×39.5×0.22=488μgとした。【０２８５】
（１−２）PPARγリガンド結合領域のｃＤＮＡのクローニング
PPARγリガンド結合領域のｃＤＮＡの逆転写ポリメラーゼチェインリアクション法（reverse transcript polymerase chain reaction, 以下RT-PCR）による増幅用プライマーとして、ヒトPPARγの遺伝子配列を元に設計した、以下に示す2つのデオキシオリゴヌクレオチド（プライマーNo.３およびプライマーNo.４）を、Beckman Oligo 1000（Beckman社製）を使用して化学合成した。【０２８６】
先に得たHepG2総RNAを鋳型とし、上記のプライマーNo. ３およびNo. ４をプライマーとして、Ready-To-Go RT-PCR Beads（アマシャム・ファルマシア・バイオテク株式会社製）を用いたRT-PCR法によって、PPARγのｃＤＮＡの増幅を行った。反応生成物を1.5%アガロース電気泳動にかけ、増幅した約900塩基対のバンドを切り出して精製し、プラスミドpCRII（インビトロジェン社製）にクローニングした。増幅されたDNA断片は、ヒトPPARγのリガンド結合領域すなわち第175番から第475番までをコードする配列を含み、かつ5’側および3’側にそれぞれ制限酵素BamHI切断サイトおよび制限酵素HindIIIサイトが付加された、配列表の配列番号７に示したヌクレオチド配列を有していると考えられ、ヌクレオチド配列を確認して、配列番号７に示した配列を正しく含むプラスミドクローンを選択した。【０２８７】
（１−３）プラスミドpM-PPARγの取得
次に、選択したプラスミドを制限酵素BamHI及びHindIIIで処理し、PPARγリガンド結合領域の遺伝子を含む約900塩基対断片を得た。これを、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域の遺伝子を有しているプラスミドpM（クローンテック社（CLONTECH Laboratories, Inc.）製）の、BamHI-HindIIIサイトに挿入してクローニングした。【０２８８】
以上の操作によって得られたプラスミドpM-PPARγは、その中に配列表の配列番号８に示したヌクレオチド配列を含んでおり、アミノ末端部に酵母転写因子GAL4のアミノ酸番号1番から147番までを含み、かつカルボキシ末端部にヒトPPARγの第175番から475番および終始コドンを含む、配列表の配列番号９に示したアミノ酸配列を持つ、GAL4-PPARγキメラ受容体を、哺乳細胞において発現し得る遺伝子である。【０２８９】
（２）PPARγ活性化能の測定
先に取得したプラスミドpM-PPARγ、およびストラタジーン・クローニング・システムズ（STRATAGENE CLONING SYSTEMS）社から購入したプラスミドpFR-Lucについて、それぞれ１ｍＬあたり１ｍｇの濃度となるよう脱塩水に溶解した。【０２９０】
サル腎由来細胞株COS-7（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション  CRL-1651）を75平方センチメートル培養フラスコに播き、10％のウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（以下、培地）を用いて、おおよそ80％コンフルエントになるまで、37℃、5％炭酸ガスの条件下で培養した。【０２９１】
フラスコ当り4.8マイクログラムのプラスミドpM-PPARγと１９．２μｇのプラスミドpFR-Lucを用いて、Lipofectamine 2000トランスフェクション試薬（インビトロジェン社製）を使用して、COS-7細胞へのトランスフェクションを行い、一夜培養した。【０２９２】
翌日、細胞をトリプシン処置して回収し、７５ｍＬ１０％のウシ胎児血清を含むフェノール・レッド不含ダルベッコ改変イーグル培地で懸濁し、白色96穴プレート（コスター社製）を用意し、1ウェル当り９５μＬの用量で培地を用いて播き、一夜培養した。【０２９３】
被験化合物は３０ｍＭ濃度でジメチルスルフォキシドに溶解した。ジメチルスルフォキシドで段階的に6倍ずつ希釈し、18nMまでの各濃度の化合物溶液を調製した。コントロール群用にはジメチルスルフォキシドを、ポジティブコントロール群用には３０ｍＭ濃度でジメチルスルフォキシドに溶解したロジグリタゾンを用意した。これらを、培地を用いて150倍に希釈し、その５μＬを、細胞の成育しているウェルに添加した。細胞への披見化合物の処理濃度の範囲は１０μＭ濃度から０．００６ｎＭ濃度となる。添加後、一夜培養した。【０２９４】
翌日、培地を除き、Luc Lite (パーキンエルマー社)を添付文書に従い調製し、各ウェルに50マイクロリットルずつ添加した。約30分間攪拌し、Analyst（モレキュラー・デバイス社製）にかけ、各ウェルの発光量を0.5秒間測定し、ルシフェラーゼ活性とし、用量依存曲線を描いた。【０２９５】
ポジティブコントロール群のルシフェラーゼ活性値を100％、コントロール群のルシフェラーゼ活性値を0％とするとき、被験化合物単独で示すルシフェラーゼ活性の最大値をEmax(％)、Emax/2の値を示す被験化合物の濃度をEC50として算出した。【０２９６】
得られた結果を表６に示す。
（表６）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
実施例  ＥＣ５０（ｍｉｃｒｏＭ）  Ｅｍａｘ（％）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
２  ０．２９８７          ７３．３
８  ４．７４２６          ９１．０
１０  ０．０６７０          ４６．５
１２  ０．０３９７          ６０．２
１４  ０．８４４６          ８９．６
１６  ０．５４９７          ６０．９
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿。【０２９７】
表６に示す様に、本発明の化合物は、ＰＰＡＲγ活性化作用／モジュレーター活性を有し、脂質代謝異常に基づく疾患、動脈硬化症、高脂血症、糖尿病、退行期骨粗鬆症、肥満若しくはガン等の治療薬又は予防薬として有用である。【０２９８】
製剤例１：カプセル剤
実施例１６の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。【０２９９】
製剤例２：錠剤
実施例１６の化合物 ５０ｍｇ
乳糖 １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
【産業上の利用可能性】
【０３００】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する縮合二環式ヘテロアリール誘導体又はその薬理上許容される塩は、良好な血糖低下作用を有し、代謝性症候群、すなわち、糖尿病、高血糖症、高脂血症、肥満症、耐糖能不全（impaired glucose tolerance：IGT）、インスリン抵抗性、空腹時血糖不全（impaired fasting glucose:IFG）、高血圧症、脂肪肝、非アルコール性肝硬変（NASH）、糖尿病合併症（例えば網膜症、腎症、神経障害等）、動脈硬化症、妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus:GDM）、多嚢胞卵巣症候群（polycystic ovary syndrome:PCOS）等の疾病、炎症性疾患（例えば骨関節炎、疼痛、炎症性腸炎等）、アクネ、日焼け、乾癬、湿疹、アレルギー性疾患、喘息、消化管潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、冠動脈疾患、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑症、黄斑浮腫、糖尿病性腎症、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、混合型結合組織病、橋本病、クローン病、潰瘍性大腸炎、特発性Addison病、男性不妊症、Goodpasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、ベーチェット病、CREST症候群等）、膵炎、悪液質、癌（例えば、胃癌、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌）、白血病、肉腫（例えば、脂肪肉腫）、骨粗鬆症、退行期骨粗鬆症、神経変性疾患、アルツハイマー病、高尿酸血症、ドライアイの治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【配列表フリーテキスト】
【０３０１】
配列番号１：ＰＣＲプライマーS1
配列番号２：ＰＣＲプライマーAS1
配列番号３：ＰＣＲプライマーS2
配列番号４：ＰＣＲプライマーAS2
配列番号５：PCRセンスプライマー
配列番号６：PCRアンチセンスプライマー
配列番号７：合成ヒトPPARγのｃＤＮＡのヌクレオチド配列
配列番号８：GAL4キメラPPARγ受容体の遺伝子のヌクレオチド配列
配列番号９：GAL4キメラPPARγ受容体のアミノ酸配列
【図１】
2008126732.tif 000010
【図２】
2008126732.tif 000011
【図３】
2008126732.tif 000012
【配列表】
2008126732000001.app
【国際調査報告】
2008126732.tif 000013
2008126732.tif 000014
2008126732.tif 000015
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2008126732.tif 000018
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