【手続補正書】
【提出日】平成15年4月18日(2003.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2004506645.tif 000001
式中、
融合環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立して飽和または完全もしくは部分的に不飽和である；ならびに
Ｒ１〜Ｒ１４のうち少なくとも２つが独立して、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）四級アンモニウムアルキルカルボキシ、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）グアニジノアルキルオキシ、および（Ｃ１−Ｃ１０）グアニジノアルキルカルボキシから選択されるという条件で、
さらに化合物が以下の特徴
（ａ）Ｒ５とＲ９、Ｒ８とＲ１０、およびＲ１３とＲ１４の対のうち少なくとも一つが欠失しており、欠失位置における環炭素原子の原子価が二重結合によって完結される（ｃｏｍｐｌｅｔｅｄ）；（ｂ）Ｒ１〜Ｒ１４のうち少なくとも三つが独立して、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキル、置換もしくは非置換アリールアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ１０）四級アンモニウムアルキルカルボキシからなる群より選択される；（ｃ）第二のステロイドが式Ｉの化合物である；（ｄ）連結基が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル−オキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルである；（ｅ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６が水素である；（ｆ）Ｒ１７が−ＣＲ１８Ｒ１９Ｒ２０であり、式中、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０のそれぞれが独立して、水素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、オキソ、および第二のステロイドに結合した連結基からなる群より選択される；（ｇ）Ｒ１７が−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２であり、ｎが１〜７である；（ｈ）Ｒ１７が−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯ−ＯＲ３であり、式中、Ｒ３が−（ＣＨ２）ｎ２Ｎ＋（ＣＨ３）３から選択され、ｎ１およびｎ２が独立して１〜４である；または（ｉ）Ｒ３、Ｒ７およびＲ１２が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２であり、ｎが１〜５である
を少なくとも一つ有するという条件で、
Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した連結基、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルカルボキサミド、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）グアニジノアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および（Ｃ１−Ｃ１０）グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され、Ｑ５は任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．はアミノ保護基である；ならびに
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４はそれぞれ独立して、融合環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤのうち一つが不飽和である場合に、該部位の炭素原子の原子価を完全にするために欠失される、または、水素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキル、置換もしくは非置換アリール、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、第二のステロイドに結合した連結基、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルオキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルカルボキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルアミノカルボニル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）グアニジノアルキルオキシ、および（Ｃ１−Ｃ１０）グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され、Ｑ５は任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．はアミノ保護基である。
【請求項２】
式
【化２】
2004506645.tif 000002
を有する化合物。
【請求項３】
化合物が環系の同じ面に結合した三つの鎖を含み、鎖のそれぞれが複数の窒素含有基を含み、複数の窒素含有基が少なくとも一つの原子によって環系から分離されており、かつ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ１）アルキルアミノ基、または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ１）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ１）アルキルアミノ基である、それぞれの環が原子５個〜７個を有し、環系が二つの面を有する、少なくとも四つの融合環の環系を含む化合物。
【請求項４】
複数の窒素含有基のそれぞれが、少なくとも２つの原子によってステロイド骨格から分離されている、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
複数の窒素含有基のそれぞれが、少なくとも三つの原子によってステロイド骨格から分離されている、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
複数の窒素含有基のそれぞれが、少なくとも四つの原子によってステロイド骨格から分離されている、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
化合物がステロイド骨格に結合した疎水基をさらに含む、請求項３記載の化合物。
【請求項８】
疎水基が、置換（Ｃ３−Ｃ１０）アミノアルキル基、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルオキシ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基、および（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ（Ｃ３−Ｃ１０）アルキル基からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
請求項３記載の化合物の有効量を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
透過性を増強する量の請求項３記載の化合物を細胞に投与することによって、細胞透過性を増強する方法。
【請求項１１】
下記式を有する化合物：
【化３】
2004506645.tif 000003
式中、Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノから選択され、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノまたは（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノから選択され、かつｎは１〜３である。
【請求項１２】
Ｒ１が水素であり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノで、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】
下記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩：
2004506645.tif 000004
式中、
融合環Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは独立して飽和または完全もしくは部分的に不飽和である；ならびに
Ｒ１〜Ｒ１４のうち少なくとも２つが独立して、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換アリールアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ１０）四級アンモニウムアルキルカルボキシ、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）グアニジノアルキルオキシ、および（Ｃ１−Ｃ１０）グアニジノアルキルカルボキシから選択されるという条件で、
Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５、およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルカルボキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアミノ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、第二のステロイドに結合した連結基、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルオキシ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルカルボキシ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルアミノカルボニル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルカルボキサミド、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）グアニジノアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）四級アンモニウムアルキルカルボキシ、および（Ｃ１−Ｃ１０）グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され、Ｑ５は任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．はアミノ保護基である；
Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、およびＲ１４はそれぞれ独立して
融合環Ａ、Ｂ、ＣもしくはＤのうち一つが不飽和である場合に、該部位の炭素原子の原子価を完全にするために欠失される、または
水素、ヒドロキシル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルオキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキル、置換もしくは非置換アリール、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、第二のステロイドに結合した連結基、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルオキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルカルボキシ、置換もしくは非置換（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキルアミノカルボニル、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｈ２Ｎ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−、（Ｃ１−Ｃ１０）アジドアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ１０）シアノアルキルオキシ、Ｐ．Ｇ．−ＨＮ−ＨＣ（Ｑ５）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ１０）グアニジノアルキルオキシ、および（Ｃ１−Ｃ１０）グアニジノアルキルカルボキシからなる群より選択され、Ｑ５は任意のアミノ酸の側鎖であり、Ｐ．Ｇ．はアミノ保護基である；かつ
Ｒ１７は、置換または非置換アルキルカルボキシアルキルおよび保護または脱保護ポリ（アミノアルキル）からなる群より選択される。
【請求項１５】
下記式を有する、請求項１４記載の化合物：
【化４】
2004506645.tif 000005
式中、ｎは１〜３である。
【請求項１６】
下記式を有する、請求項１４記載の化合物：
【化５】
2004506645.tif 000006
式中、ｎは１〜３である。
【請求項１７】
式
【化６】
2004506645.tif 000007
を有する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
式
【化７】
2004506645.tif 000008
を有する、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
式
【化８】
2004506645.tif 000009
を有する、請求項１４記載の化合物。