【手続補正書】
【提出日】平成16年5月20日(2004.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学的に純粋な(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドの製造方法であって：
(1)ラセミ体(±)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを、(2R,3R)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物と反応させ、(±)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドのジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルの分離可能な混合物(1:1)を得る工程；
(2)工程(1)で形成された、溶けにくいジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを、水を加えて沈殿させ、これをろ過により分離する工程；及び
(3)工程(2)で得られた、溶けにくいジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを塩基触媒作用で加水分解し、光学的に純粋な(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを生成する工程を含み；かつ
ここで(2R,3R)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物が下記式を有する、前記製造方法：
【化１３】
2004534753.tif 000001
（式中、Rは同じであり、かつC1からC6のアルキルであるか、又は各Rはフェニルである。）。
【請求項２】
光学的に純粋な(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドの製造方法であって：
(1)ラセミ体(±)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを、(2S,3S)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物と反応させ、ジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルの分離可能な混合物を得る工程；
(2)工程(1)で形成された、溶けにくいジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを、水を加えて沈殿させ、これをろ過により分離する工程；及び
(3)工程(2)で得られた、溶けにくい10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを塩基触媒作用で加水分解し、光学的に純粋な(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを生成する工程を含み；かつ
ここで(2S,3S)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物が下記式を有する、前記製造方法：
【化１４】
2004534753.tif 000002
（式中、Rは同じであり、かつC1からC6のアルキルであるか、もしくは各Rはフェニルである。)。
【請求項３】
光学的に純粋な(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド及び(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドの製造方法であって：
(1)ラセミ体(±)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを、(2R,3R)-ジ-O,O'-置換アセチル酒石酸無水物と反応させ、(±)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドのジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルの分離可能な混合物(1:1)を得る工程；
(2)工程(1)で形成された、溶けにくいジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを、水を加えて沈殿させ、これをろ過により分離する工程；
(3)工程(2)で得られた、溶けにくい10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルの塩基触媒作用による加水分解により、光学的に純粋な(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを生成する工程；
(4)工程(2)の有機ろ液から、より溶けやすいジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを、回収する工程；
(5)工程(4)から回収した、より溶けやすいジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを、塩基触媒作用で加水分解し、濃縮された(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを生成する工程；
(6)工程(5)の濃縮された(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピンを、(2S,3S)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物と反応させ、ジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルの分離可能な混合物を生成する工程；
(7)工程(6)で形成された、溶けにくいジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを、水を加えて沈殿させ、これをろ過により分離する工程；及び
(8)工程(7)で得られた、溶けにくい10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを、塩基触媒作用で加水分解し、光学的に純粋な(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを製造する工程を含み；かつ
ここで(2R,3R)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物は下記式を有し、
【化１５】
2004534753.tif 000003
（式中、Rは同じであり、かつC1からC6のアルキルであるか、もしくは各Rはフェニルである。)；かつ
(2S,3S)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物は下記式を有する；
【化１６】
2004534753.tif 000004
（式中、Rは同じであり、かつC1からC6のアルキルであるか、もしくは各Rはフェニルである。)、前記製造方法。
【請求項４】
光学的に純粋な(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド、及び(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドの製造方法であって：
(1)ラセミ体(±)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを、(2S,3S)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物と反応させ、(±)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドのジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルの分割可能な混合物(1:1)を生成する工程；
(2)工程(1)で形成された、溶けにくいジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを、水を加えて沈殿させ、これをろ過により分離する工程；
(3)工程(2)で得られた、溶けにくいジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを、塩基触媒の作用で加水分解し、光学的に純粋な(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを生成する工程；
(4)工程(2)の有機ろ液から、より溶けやすいジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを回収する工程；
(5)工程(4)で回収した、より溶けやすいジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを、塩基触媒の作用で加水分解し、濃縮された(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを生成する工程；
(6)工程(5)の濃縮された(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを、(2R,3R)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物と反応させ、ジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルの分離可能な混合物を生成する工程；
(7)工程(6)で形成された、溶けにくいジアステレオマー10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを、水を加えて沈殿させ、これをろ過により分離する工程；及び
(8)工程(7)で得られた、溶けにくい10-O-ジ-O,O'-置換酒石酸ハーフエステルを、塩基触媒の作用で加水分解し、光学的に純粋な(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを製造する工程を含み；かつ
ここで(2R,3R)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物は下記式を有し、
【化１７】
2004534753.tif 000005
（式中、Rは同じであり、かつC1からC6のアルキルであるか、もしくは各Rはフェニルである。）；かつ
(2S,3S)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物は下記式を有する、
【化１８】
2004534753.tif 000006
（式中、Rは同じであり、かつC1からC6のアルキルであるか、もしくは各Rはフェニルである。)、前記製造方法。
【請求項５】
該(2R,3R)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物が、(2R,3R)-ジ-O,O'-アセチル酒石酸無水物又は(2R,3R)-ジ-O,O'-ベンゾイル酒石酸無水物である、請求項１、３、又は４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
該(2S,3S)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物が、(2S,3S)-ジ-O,O'-アセチル酒石酸無水物又は(2S,3S)-ジ-O,O'-ベンゾイル酒石酸無水物である、請求項２、３、又は４のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項７】
アシル化工程(1)及び／又は(6)が、ピリジン存在下、ジクロロメタン中で行われる、請求項１〜６のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項８】
加水分解工程(3)、(5)及び(8)で使用される塩基が、水酸化ナトリウム水溶液である、請求項１〜７のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項９】
下記式IIIの化合物の製造方法であって、
【化１９】
2004534753.tif 000007
（式中、R1は、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリール、又はピリジルであり、用語アルキルは、炭素原子1〜18個を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し；用語シクロアルキルは、炭素原子3〜6個の脂環式飽和基を意味し；並びに、用語アリールは、未置換のフェニル基、又はアルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基で置換されたフェニル基を意味する。）：
請求項１、３又は４記載の製造方法により、(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを形成する工程、その後(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを処理し、式IIIの化合物を生成する工程を含む、前記製造方法。
【請求項１０】
式IIIの化合物を、(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドをアシル化することにより製造する、請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
請求項１、３又は４記載の製造方法により、(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを形成し、その後(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを塩化アセチルでアシル化する工程を含む、(S)-(-)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドの製造方法。
【請求項１２】
下記式IVの化合物の製造方法であって、
【化２０】
2004534753.tif 000008
（式中、R1は、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アリール、又はピリジルであり、用語アルキルは、炭素原子1〜18個を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し；用語シクロアルキルは、炭素原子3〜6個の脂環式飽和基を意味し；並びに、用語アリールは、未置換のフェニル基、又はアルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ基で置換されたフェニル基を意味する。）：
請求項２、３又は４記載の製造方法により、(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを形成する工程、その後(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを処理し、式IVの化合物を製造する工程を含む、前記製造方法。
【請求項１３】
式IVの化合物を、(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドをアシル化することにより製造する、請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項２、３又は４記載の製造方法により、(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを形成し、その後(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを、塩化アセチルによりアシル化する工程を含む、(R)-(+)-10-アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドの製造方法。
【請求項１５】
下記式Vの化合物：
【化２１】
2004534753.tif 000009
（式中、RはC1からC6のアルキルであるか、又は各Rはフェニルである。)。
【請求項１６】
各Rがメチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
下記式VIの化合物：
【化２２】
2004534753.tif 000010
（式中、RはC1からC6のアルキルであるか、又は各Rはフェニルである。)。
【請求項１８】
各Rがメチルである、請求項１７記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
(1)ラセミ体(±)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを、(2R,3R)-ジ-O,O'-アセチル酒石酸無水物のようなジ-O,O'-置換L-酒石酸無水物と反応させ、ジアステレオマージアセチル酒石酸ハーフエステルの混合物(実質的に50:50)を得る工程；
(2)工程(1)で形成された、溶けにくいジアステレオマージアセチル酒石酸ハーフエステル(I)を沈殿させ、かつろ過により分離する工程；
(3)工程(2)で得られたジアセチル酒石酸ハーフエステルを塩基触媒の作用で加水分解し、光学的に純粋な(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを生成する工程；
(4)工程(2)の有機ろ液から、より溶けやすいジアステレオマージアセチル酒石酸ハーフエステルを、回収する工程
(5)工程(4)のより溶けやすいジアステレオマージアセチル酒石酸ハーフエステルを、塩基触媒の作用で加水分解し、濃縮された(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを生成する工程；
(6)工程(5)の濃縮された(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを、(2S,3S)-ジ-O,O'-アセチル酒石酸無水物のようなジ-O,O'-置換D-酒石酸無水物と反応させ、ジアステレオマージアセチル酒石酸ハーフエステルの混合物を生成させる工程；
(7)工程(6)で形成された、溶けにくいジアステレオマージアセチル酒石酸ハーフエステル(II)を沈殿させ、ろ過により分離する工程；及び
(8)工程(7)で得られたジアセチル酒石酸ハーフエステルを塩基触媒の作用で加水分解し、光学的に純粋な(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドを製造する工程。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
(±)-MHDのアセチル化による、ジアステレオマーハーフエステルの製造のために、工程(1)は、(2R,3R)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物を利用し、及び工程(6)は、(2S,3S)-ジ-O,O'-置換酒石酸無水物を利用する。(R)-(-)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドが最初に生成され、引き続き(S)-(+)-10,11-ジヒドロ-10-ヒドロキシ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミドが生成されるように、これらの反応工程の順番を変更することは可能である。
本発明において、該ジ-O,O'-置換酒石酸無水物は、下記構造式を有する：
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
(21)10-(4-メトキシフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/-アゼピン-5-カルボキシアミド
(22)10-(3-メトキシフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(23)10-(4-ニトロフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(24)10-(3-ニトロフェニル)アセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(25)10-ニコチノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(26)10-イソニコチノイルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(27)10-クロロアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(28)10-ブロモアセトキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(29)10-ホルミルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(30)10-エトキシカルボニルオキシ-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド
(31)10-(2-クロロプロピオニルオキシ)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンズ/b,f/アゼピン-5-カルボキシアミド。