(57)【要約】要約  特定のモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とし、溶出性に優れた化学的に安定な経口製剤が開示されている。本発明の経口製剤は、特定のモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とし、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする有機酸を含有する。また、経口製剤の溶出性及び化学的安定性の改善方法は、特定のモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する経口製剤中に、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする有機酸を含有させることを含む。
2008143240.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2008143240.tif 000011
［式中R1は水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数4から7のシクロアルキルアルキル、炭素数6から8のシクロアルケニルアルキル、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、炭素数3から7のアルケニル、フラニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、チエニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）を表し、R2、R3はそれぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、炭素数3から7のアルケニロキシ、炭素数7から13のアラルキロキシ、または炭素数1から5のアルカノイロキシを表し、Y、Zは独立して原子価結合、または-C(=O)-を表し、-X-は環構造の一部になる炭素数2から7の炭素鎖（ただしそのうち1以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子で置き換わっていてもよく、炭素鎖には不飽和結合が含まれていてもよい）を表し、kは0から8の整数を表し、R4は含窒素環状構造上のk個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルキル、炭素数7から13のシクロアルキルアルキル、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、炭素数7から13のアラルキロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8を表すか、k個のR4のうち、同一の炭素原子または硫黄原子に結合した2個のR4が一つの酸素原子となってカルボニル基またはスルホキシド基を（ただし、YまたはZが原子価結合の場合、こうして形成されたカルボニル基がモルヒナン骨格に結合する窒素原子に直接結合することはない）、同一の炭素原子に結合した2個のR4が一つの硫黄原子となってチオカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した4個のR4が2個の酸素原子となりスルホン基を表すか、またはk個のR4のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR4が一緒になって無置換または１以上の置換基R5で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を表し、R5はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8 を表し、R9は水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルケニル、炭素数7から13のアラルキル、炭素数1から3のヒドロキシアルキル、(CH2)pOR6、または(CH2)pCO2R6を表し、R10、R11は結合して-O-、-S-、または-CH2-を表すか、または、R10が水素で、R11が水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、または炭素数1から5のアルカノイロキシを表し、pは0から5の整数を表し、R6は水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数3から7のアルケニル、炭素数6から12のアリール、または炭素数7から13のアラルキルを表し、R7、R8はそれぞれ別個に水素、炭素数1から5のアルキル、または炭素数7から13のアラルキルを表す。］
で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とし、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする有機酸を含有する経口製剤。
【請求項２】
一般式（I）において、Y、Zの少なくともどちらか一方が-C(=O)-である請求項1記載の経口製剤。
【請求項３】
一般式（I）において、Y、Zがともに-C(=O)-である請求項2記載の経口製剤。
【請求項４】
一般式（I）において、R1が水素、炭素数4から7のシクロアルキルアルキル、炭素数6から8のシクロアルケニルアルキル、炭素数6から12のアリール、または炭素数3から7のアルケニルであり、kは2から8の整数であり、隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR4が一緒になって無置換または1以上の置換基R5で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、もしくはシクロヘプテン縮合環を形成する請求項3記載の経口製剤。
【請求項５】
一般式（I）において、R1が水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アリル、またはプレニルであり、R2が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシまたはプロピオノキシであり、R3が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシまたはプロピオノキシであり、kが2から6の整数であり、2個のR4が一緒になって無置換または1から4個の置換基R5で置換されたベンゼン縮合環であり、R5がそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、または(CH2)pN(R7)COR8であり、pが0から5の整数であり、R6が水素、メチル、エチル、プロピル、またはフェニルであり、R7、R8がそれぞれ別個に水素、メチル、エチル、プロピル、またはベンジルであり、R9が水素、またはメチルであり、R10、R11が結合して-O-であるか、またはR10が水素で、R11が水素、ヒドロキシ、またはメトキシである請求項4記載の経口製剤。
【請求項６】
前記有機酸が、20℃において1g溶かすのに100mL以上の水を必要とする請求項1乃至5のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項７】
前記有機酸が、フマル酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、フタル酸、アルギン酸、アジピン酸、ステアリン酸、グリチルリチン酸、ソルビン酸、および安息香酸からなる群から選ばれる一種または二種以上の混合物である請求項1乃至5のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項８】
前記有機酸が、フマル酸、L-グルタミン酸、およびL-アスパラギン酸からなる群から選ばれる一種または二種以上の混合物である請求項7記載の経口製剤。
【請求項９】
前記有機酸の配合量が経口製剤総重量に対して0.01〜60重量%である請求項1乃至8のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項１０】
錠剤、カプセル剤または散剤である請求項1乃至9のいずれか１項に記載の経口製剤。
【請求項１１】
請求項1乃至5のいずれか1項に記載の一般式（I）で表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する経口製剤中に、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする有機酸を含有させることを含む、経口製剤の溶出性及び化学的安定性の改善方法。
【請求項１２】
前記有機酸が、20℃において1g溶かすのに100mL以上の水を必要とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記有機酸が、フマル酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、フタル酸、アルギン酸、アジピン酸、ステアリン酸、グリチルリチン酸、ソルビン酸、および安息香酸からなる群から選ばれる一種または二種以上の混合物である請求項11または12記載の方法。
【請求項１４】
前記有機酸が、フマル酸、L-グルタミン酸、およびL-アスパラギン酸からなる群から選ばれる一種または二種以上の混合物である請求項13記載の方法。
【請求項１５】
前記有機酸の配合量が経口製剤総重量に対して0.01〜60重量%である請求項11乃至14のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記経口製剤が錠剤、カプセル剤または散剤である請求項11乃至15のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体または薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とし、溶出性に優れた化学的に安定な、特定の有機酸を含有することを特徴とする経口製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
特定の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、または薬理学的に許容される酸付加塩は、顕著な頻尿または尿失禁の治療もしくは予防効果、止痒効果、鎮痛効果、および機能性腸障害の治療もしくは予防効果を有しており、頻尿治療薬、止痒薬、鎮痛薬および機能性腸障害の治療もしくは予防薬として有用な化合物として開示されている（例えば、特許文献1、2、3、10参照）。しかしながら、モルヒナン誘導体は光・熱・酸素に対して化学的に不安定であることが知られており（例えば、特許文献4参照）、実際、特許文献1ないし3に記載される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体も同様な不安定性が認められた。したがって、その品質を確保するためには、安定性の良好な医薬品を開発する必要があった。また、上記特定の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体は、水にほとんど溶けない性質を有しており、特に中性領域での溶出性に難があった。そこで、安定した吸収性を確保するため、化学的に良好な安定性を示すと同時に中性領域での溶出性を改善した医薬品を開発する必要があった。【０００３】
従来、モルヒネをはじめとする各種モルヒナン誘導体の溶出性改善については、油やポリエチレングリコールおよび界面活性剤などの可溶化剤に溶解させる方法（例えば、特許文献5）、薬物を非イオン性可溶化剤および親油性の酸化防止剤ならびに水性溶媒を含む組成物とする手法が報告されている（例えば、特許文献6）。しかし、特許文献5においては、6ヶ月貯蔵後も良好な溶出性を有することが示されているものの、分解物量の変化など化学的安定性については特に記載されていない。また、特許文献6においては、酸化防止剤を利用することによる可溶化ならびに安定化効果について記載されているものの、経口による投与の場合は溶液またはゲルの形態に限定され、錠剤やカプセル剤などの固形剤については特に記載されていない。また、いずれにおいても本願になる特定の有機酸の添加による溶出性改善効果は記載されていない。【０００４】
また、一般に塩基性薬物の溶出を改善する方法として、有機酸などの酸性化合物を添加する方法や、粉砕機により原薬を微細化し表面積を増加させることにより溶解速度を増加させる方法、ポリエチレングリコールやポリビニルピロリドンなどの高分子に原薬を分散させる固体分散法が利用されている。しかし、微細化は単に粒子の表面積を増大するだけでなく、固体の反応性や安定性にも大きな影響を与えることが知られており、溶出改善と同時に不安定化が起こることが指摘されている。また、固体分散法においても、多くの固体分散体は粒子が非晶質化されていることが多く、表面エネルギーが高いために不安定化につながることが報告されている（例えば、非特許文献1）。従って、水に溶けにくく不安定な化合物を、溶出性に優れた化学的に安定な製剤とすることは、非常に困難な課題である。【０００５】
一方、モルヒネをはじめとする各種モルヒナン誘導体の安定化方法としては、モルヒネに塩基性成分を添加する手法（例えば、特許文献7）や、ナロキソンにチオ硫酸ナトリウムやトコフェロールなどの抗酸化剤を組み合わせる方法（例えば、特許文献8）、モルヒナン誘導体にチオ硫酸ナトリウムや没食子酸プロピルなどの酸化防止剤を添加し製剤を安定化する手法が開示されている（例えば、特許文献4）。【０００６】
また、モルヒナン誘導体類の化学的安定性に及ぼす有機酸添加の影響を開示した報告については、ナロキソンにアスコルビン酸などを組み合わせた安定化経口製剤（例えば、特許文献8）、塩酸ナルトレキソンに有機酸を加え安定化する報告（例えば、特許文献9）、モルヒナン誘導体にアスコルビン酸、エリソルビン酸あるいはクエン酸を添加することにより安定化する報告（例えば、特許文献4）がある。しかし、いずれの報告においても添加する有機酸の溶解度と安定化効果については特に記載されていない。さらに、モルヒネにクエン酸および酒石酸を添加した場合に反対に安定性が低下するという報告もなされている（例えば、特許文献7）。【０００７】
したがって、これら公知技術は、上記特定の含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、または薬理学的に許容されるその酸付加塩に対して、溶出性および化学的安定性の優れた医薬を提供するために、特定の有機酸を添加することをなんら示唆するものではない。【０００８】
【非特許文献１】橋田充編、「経口投与製剤の設計と評価」、第一版、株式会社じほう、１９９５年２月１０日、p167-179
【特許文献１】国際公開第２００４／０３３４５７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０９４８２６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０４９２４８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／０２１５８号パンフレット
【特許文献５】特許第２９６０１６９号公報
【特許文献６】国際公開第２００４／０２６２３１号パンフレット
【特許文献７】特開平２−１６０７１９号公報
【特許文献８】国際公開第９８／３５６７９号パンフレット
【特許文献９】特表２００５−５３１５１５号公報
【特許文献１０】国際公開第２００７／０５５１８４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、特定のモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とし、溶出性に優れた化学的に安定な経口製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
下記一般式（I）で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体は、予備検討の結果、光・熱・酸素に対して化学的に不安定であったことから、従来技術情報をもとに、相性の良い製剤添加物、製造法の選択を各種剤形ごとに行い試作を試みた。しかしながら、そのような一般的な手法では、安定性および溶出性の確保が十分でないことが明らかとなった。一方、塩基性である一般式（I）で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体に対して、有機酸を添加することにより、一定程度の溶出性の改善が達成された。しかしながら、有機酸の種類により有効成分が著しく分解し不安定化する場合が認められ、溶出性および化学的安定性に優れた医薬を提供するには至らなかった。そこで、鋭意検討を行った結果、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする特定の有機酸を加えた場合に、溶出性が改善された化学的に安定な経口製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１１】
すなわち、本発明は、一般式（I）【００１２】
【化１】
2008143240.tif 000003
【００１３】
［式中R1は水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数4から7のシクロアルキルアルキル、炭素数6から8のシクロアルケニルアルキル、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、炭素数3から7のアルケニル、フラニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、チエニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）を表し、R2、R3はそれぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、炭素数3から7のアルケニロキシ、炭素数7から13のアラルキロキシ、または炭素数1から5のアルカノイロキシを表し、Y、Zは独立して原子価結合、または-C(=O)-を表し、-X-は環構造の一部になる炭素数2から7の炭素鎖（ただしそのうち1以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子で置き換わっていてもよく、炭素鎖には不飽和結合が含まれていてもよい）を表し、kは0から8の整数を表し、R4は含窒素環状構造上のk個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルキル、炭素数7から13のシクロアルキルアルキル、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、炭素数7から13のアラルキロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8を表すか、k個のR4のうち、同一の炭素原子または硫黄原子に結合した2個のR4が一つの酸素原子となってカルボニル基またはスルホキシド基を（ただし、YまたはZが原子価結合の場合、こうして形成されたカルボニル基がモルヒナン骨格に結合する窒素原子に直接結合することはない）、同一の炭素原子に結合した2個のR4が一つの硫黄原子となってチオカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した4個のR4が2個の酸素原子となりスルホン基を表すか、またはk個のR4のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR4が一緒になって無置換または１以上の置換基R5で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を表し、R5はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8 を表し、R9は水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルケニル、炭素数7から13のアラルキル、炭素数1から3のヒドロキシアルキル、(CH2)pOR6、または(CH2)pCO2R6を表し、R10、R11は結合して-O-、-S-、または-CH2-を表すか、または、R10が水素で、R11が水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、または炭素数1から5のアルカノイロキシを表し、pは0から5の整数を表し、R6は水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数3から7のアルケニル、炭素数6から12のアリール、または炭素数7から13のアラルキルを表し、R7、R8はそれぞれ別個に水素、炭素数1から5のアルキル、または炭素数7から13のアラルキルを表す。］
で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とし、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする有機酸を含有する経口製剤を提供する。また、本発明は、上記一般式（I）で表されるモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する経口製剤中に、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする有機酸を含有させることを含む、経口製剤の溶出性及び化学的安定性の改善方法を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の経口製剤は、有機酸を共存させない場合と比較して良好な溶出性を示す。更に、本経口製剤は、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする特定の有機酸を共存させることにより、一般式（I）で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩が不安定化することなく、長期間にわたって溶出性および化学的安定性の優れた経口製剤が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体化合物（1）を有効成分とする配合例1〜3および比較例1記載の各種錠剤の溶出性を示したグラフであり、縦軸は有効成分の溶出率（%）、横軸は試験開始後の経過時間（分）をそれぞれ示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、一般式（I）で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として、溶出性に優れた化学的に安定な医薬品を得るために、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする特定の有機酸を含有する経口製剤である。【００１７】
本発明で製剤の有効成分として用いられる化合物は、特許文献1に記載されている方法により製造することができる、一般式（I）【００１８】
【化２】
2008143240.tif 000004
【００１９】
［式中R1は水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数4から7のシクロアルキルアルキル、炭素数6から8のシクロアルケニルアルキル、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、炭素数3から7のアルケニル、フラニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、チエニルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）、またはピリジルアルキル（アルキル部の炭素数は1から5）を表し、R2、R3はそれぞれ別個に水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、炭素数3から7のアルケニロキシ、炭素数7から13のアラルキロキシ、または炭素数1から5のアルカノイロキシを表し、Y、Zは独立して原子価結合、または-C(=O)-を表し、-X-は環構造の一部になる炭素数2から7の炭素鎖（ただしそのうち1以上の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄原子で置き換わっていてもよく、炭素鎖には不飽和結合が含まれていてもよい）を表し、kは0から8の整数を表し、R4は含窒素環状構造上のk個の置換基であり、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルキル、炭素数7から13のシクロアルキルアルキル、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、炭素数7から13のアラルキロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8を表すか、k個のR4のうち、同一の炭素原子または硫黄原子に結合した2個のR4が一つの酸素原子となってカルボニル基またはスルホキシド基を（ただし、YまたはZが原子価結合の場合、こうして形成されたカルボニル基がモルヒナン骨格に結合する窒素原子に直接結合することはない）、同一の炭素原子に結合した2個のR4が一つの硫黄原子となってチオカルボニル基を、同一の硫黄原子に結合した4個のR4が2個の酸素原子となりスルホン基を表すか、またはk個のR4のうち隣接する炭素にそれぞれ置換する2個のR4が一緒になって無置換または１以上の置換基R5で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を表し、R5はそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、炭素数6から12のアリール、炭素数7から13のアラルキル、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8 を表し、R9は水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数1から5のアルケニル、炭素数7から13のアラルキル、炭素数1から3のヒドロキシアルキル、(CH2)pOR6、または(CH2)pCO2R6を表し、R10、R11は結合して-O-、-S-、または-CH2-を表すか、または、R10が水素で、R11が水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、または炭素数1から5のアルカノイロキシを表し、pは0から5の整数を表し、R6は水素、炭素数1から5のアルキル、炭素数3から7のアルケニル、炭素数6から12のアリール、または炭素数7から13のアラルキルを表し、R7、R8はそれぞれ別個に水素、炭素数1から5のアルキル、または炭素数7から13のアラルキルを表す。］
で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体、またはその薬理学的に許容される酸付加塩である。【００２０】
一般式（I）において、Y、Zの少なくともどちらか一方が-C(=O)-であることが好ましく、Y、Zがともに-C(=O)-であることがより好ましい。【００２１】
R1としては、水素、炭素数4から7のシクロアルキルアルキル、炭素数6から8のシクロアルケニルアルキル、炭素数6から12のアリール、炭素数3から7のアルケニルが好ましく、中でも水素、シクロプロピルメチル、2-シクロプロピルエチル、3-シクロプロピルプロピル、4-シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、2-シクロブテニルエチル、3-シクロブテニルプロピル、フェニル、ナフチル、トリル、アリル、プレニルが好ましい。これらの中でも特に、水素、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、アリル、プレニルが好ましい。【００２２】
R2としては、水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、炭素数3から7のアルケニルオキシ、炭素数7から13のアラルキルオキシ、または炭素数1から5のアルカノイルオキシが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アリルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、プロピオノキシが好ましい。これらの中でも特に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシが好ましい。【００２３】
R3としては、水素、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ、炭素数7から13のアラルキルオキシ、炭素数1から5のアルカノイルオキシが好ましく、中でも水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、プロピオノキシが好ましい。これらの中でも特に、水素、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシが好ましい。【００２４】
-X-としては環構造の一部になる炭素数2から4の炭素鎖であることが好ましく、中でも環構造の一部になる炭素数2の炭素鎖であることが好ましい。【００２５】
kは2から6の整数であることが好ましい。【００２６】
R4としては、炭素数1から5のアルキル、炭素数7から13のアラルキル、炭素数7から13のアラルキロキシ、または、2個の隣接する炭素に置換したR4が一緒になって無置換または１以上の置換基R5で置換されたベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、ナフタレン縮合環、シクロプロパン縮合環、シクロブタン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロペンテン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘキセン縮合環、シクロヘプタン縮合環、またはシクロヘプテン縮合環を形成することが好ましい。中でもメチル、エチル、エチリデン、プロピル、プロピリデン、ブチル、ブチリデン、ベンジル、ベンジリデン、メチルベンジル、メチルベンジリデン、フルオロベンジル、フルオロベンジリデン、トリフルオロメトキシベンジル、トリフルオロメトキシベンジリデン、フェネチル、フェネチリデン、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチリデン、フェノキシ、クロロフェノキシ、または、ベンゼン縮合環を形成することが好ましく、特に2個のR4が一緒になって無置換または1以上特に1から4個の置換基R5で置換されたベンゼン縮合環を形成することが好ましい。【００２７】
ベンゼン縮合環は無置換のものも好ましいが、置換基R5としてはそれぞれ別個に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数1から5のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、炭素数7から13のアラルキル（特にベンジル）、ヒドロキシ、炭素数1から5のアルコキシ（特にメトキシ、エトキシ）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pN(R7)COR8（ここで、pは0から5の整数を表し、R6は水素、炭素数1から5のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、炭素数3から7のアルケニルまたは炭素数6から12のアリール（特にフェニル）を表し、R7、R8はそれぞれ別個に水素、炭素数1から5のアルキル（特にメチル、エチル、プロピル）、または炭素数7から13のアラルキル（特にベンジル）を表す）が好ましく、特に無置換に加え、置換基R5がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、アセトキシ、フェニルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、またはアミノであるものが好ましい。【００２８】
R9としては、水素、炭素数1から5のアルキル、アリル、ベンジルが好ましく、特に水素、メチルが好ましい。【００２９】
R10、R11としては、結合して-O-であるもの、またはR10が水素で、R11が水素、ヒドロキシ、メトキシのものが好ましく、特に、両者が結合して-O-であるものが好ましい。【００３０】
特に好ましいのは、R1がシクロプロピルメチル、R2、R3がヒドロキシ、Y、Zが共に-C(=O)-、-X-が環構造の一部になる炭素数2の炭素鎖、2個のR4が一緒になって無置換のベンゼン縮合環、R9が水素、R10、R11が結合して-O-であるN-(17-シクロプロピルメチル-4,5α-エポキシ-3,14-ジヒドロキシ-モルヒナン-6β-イル)-フタルイミドである（以下、化合物（1）という）。【００３１】
【化３】
2008143240.tif 000005
【００３２】
一般式（I）で表される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が好ましいが、特に限定されるものではない。【００３３】
本発明の経口製剤の使用量は、症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、有効成分として含有される含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の量として、成人に対して、1日0.1μg〜10g、好ましくは1μg〜1gであり、それぞれ1回または数回に分けて投与することができる。【００３４】
本発明の経口製剤に使用しうる有機酸としては、薬理学的に許容される有機酸であって、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする有機酸であればよく、好ましくは20℃において1g溶かすのに100mL以上の水を要する有機酸である。具体的には、フマル酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン酸、フタル酸、アルギン酸、アジピン酸、ステアリン酸、グリチルリチン酸、ソルビン酸、安息香酸、またはこれらの二種以上の混合物が挙げられる。さらに、好ましくはフマル酸、L-グルタミン酸、L-アスパラギン酸またはこれらの二種以上の混合物が挙げられる。【００３５】
20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする有機酸とは、第15改正日本薬局方通則第A-13頁の溶解性に関する記載に従い20±5℃で5分ごとに強く30秒間振り混ぜるとき、1gを30分以内に溶かすのに、30mL以上の水を必要とする有機酸を示す。表１に第15改正日本薬局方通則第A-13頁記載の溶解性を示す用語に関する一覧表を示す。【００３６】
【表１】
2008143240.tif 000006
【００３７】
本発明における上記有機酸の配合量は特に限定されないが、経口製剤総重量に対し0.01〜60重量%程度配合すればよく、60重量%より多く配合した場合は崩壊性が低下し経口製剤として好ましくない性質を呈する。有機酸の配合量は、さらに好ましくは経口製剤総重量に対して0.1〜40重量%、特に好ましくは1.0〜20.0重量%である。【００３８】
投与形態は経口製剤であれば特に限定されるものではなく、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、顆粒剤、散剤、ゲル剤、懸濁剤、乳剤など全ての剤形に利用可能である。【００３９】
さらに、製剤を製造する際、必要に応じて当該技術分野で用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有することができる。使用される賦形剤などは特に限定されるものではないが、例えば、賦形剤として、乳糖、白糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、エリスリトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、ゼラチン、デキストラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等が挙げられる。崩壊剤の具体例としては、デンプン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、部分アルファ化デンプンなどが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、タルクなどが挙げられる。【００４０】
また、経口製剤を得る方法としては、ドラム混合機等を用いて原料を混合し、直ちに打錠を行う直接打錠法や、ハイスピードミキサーおよび流動層造粒機等を用いて湿式造粒法により造粒した後に打錠する湿式造粒打錠法、各成分を均等に混合した後にローラーコンパクターなどにより乾式造粒する乾式造粒法などを採用することができる。
【実施例】
【００４１】
以下、本発明になる優れた効果を明らかにするために、実施例を用いて説明するが、本発明はこれにより制限されるものではない。【００４２】
実施例１  有機酸配合による薬物溶出性の改善効果【００４３】
【化４】
2008143240.tif 000007
【００４４】
（配合例1）
含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体化合物（1）2.0重量部（以下「部」と略記）に、有機酸としてフマル酸を13.0部（全配合量の9.09重量%に相当）、乳糖を92.25部、バレイショデンプンを35.1部、ステアリン酸マグネシウムを0.65部添加し、乳鉢で良く混合したのち、7mmφの臼杵に143mg充填し、加圧して錠剤を調製した。【００４５】
（配合例2）
フマル酸を6.50部（全配合量の4.76重量%に相当）に減らし、錠剤重量を136.50mgとした以外は配合例1と同様にして錠剤を調製した。【００４６】
（配合例3）
フマル酸を3.25部（全配合量の2.44重量%に相当）に減らし、錠剤重量を133.25mgとした以外は配合例1と同様にして錠剤を調製した。【００４７】
（比較例1）
配合例1からフマル酸を除き、錠剤重量を130mgとした以外は配合例1と同様にして錠剤を調製した。【００４８】
（溶出試験）
配合例1〜3および比較例1の錠剤について、第15改正日本薬局方溶出試験法第B-587頁に記載のパドル法に従い、試験液に第15改正日本薬局方試薬・試液第B-1012頁に記載の崩壊試験第2液900mLを用いて50rpmにて溶出試験を実施した。各時点における溶出率はHPLC法にて測定し、算出した。【００４９】
結果は図1に示すとおりであり、有機酸を含まない比較例1の錠剤では30分での溶出率が約40％であったのに対して、フマル酸を添加した配合例1〜3では溶出率が上昇し、有機酸を添加したことで溶出性の改善効果が確認された。【００５０】
実施例２  散剤に対する化学的安定性
（配合例4）
含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体化合物（1）および乳糖を、それぞれ精密に2部量りメノウ乳鉢で混合した。次ぎに乳糖198部を精密に量り少量ずつ添加して混合末を作製した。更に、この混合末を6部量り、フマル酸および乳糖をそれぞれ12部（全配合量の20重量%に相当）および42部添加し、メノウ乳鉢で混合した。【００５１】
（配合例5）
フマル酸をL-アスパラギン酸に変更した以外は、配合例4と同様に調製した。【００５２】
（配合例6）
フマル酸をL-グルタミン酸に変更した以外は、配合例4と同様にして調製した。【００５３】
（比較例2)
配合例4で調製した含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体化合物（1）および乳糖の混合末を6部量り、マンニトールおよび乳糖をそれぞれ48部および6部添加し、メノウ乳鉢で混合した。【００５４】
（比較例3)
配合例4で調製した含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体化合物（1）および乳糖の混合末を6部量り、乳糖を54部添加し、メノウ乳鉢で混合した。【００５５】
（比較例4)
フマル酸をアスコルビン酸に変更した以外は、配合例4と同様にして調製した。【００５６】
（比較例5)
フマル酸を無水クエン酸に変更した以外は、配合例4と同様にして調製した。【００５７】
（比較例6)
フマル酸を酒石酸に変更した以外は、配合例4と同様にして調製した。【００５８】
（安定性試験結果）
上記各散剤を医薬品製造販売指針（2006）に記載されている加速試験条件である40℃相対湿度75％条件下において8週間放置した後、HPLC法により分解物の生成量を調べることにより安定性を評価した。結果は表2に示すとおりであり、20℃において30mL未満の水に1g溶解する有機酸を含有する比較例4〜6では著しい分解物量の増加が認められたのに対して、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする有機酸を含有する配合例4〜6では、分解物の生成量が有機酸を含有しない比較例2または3と同程度もしくはより少なかった。これにより、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする有機酸を含有させた製剤は、実施例1にある通り溶出性が改善することに加え、化学的安定性も良好であることが示された。【００５９】
【表２】
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【００６０】
実施例３  錠剤およびカプセル剤に対する化学的安定性
（配合例7）
含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体化合物（1）0.1部に、乳糖を52.787部、バレイショデンプンを40部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを30部、カルボキシメチルセルロースカルシウムを4.5部、有機酸としてフマル酸を0.013部、ステアリン酸マグネシウムを2.6部添加して、V型混合機で混合を行った後、ロータリー式打錠機で打錠し130mgの錠剤とした。表3に各配合量を重量%に換算し処方を示した。【００６１】
（配合例8）
乳糖を52.67部に減らし、フマル酸を0.13部に変更した以外は、配合例7と同様にして錠剤を得た。表3に各配合量を重量%に換算し処方を示した。【００６２】
（配合例9）
含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体化合物（1）0.1部に、乳糖を118.0部、トウモロコシデンプンを68.4部、クロスカルメロースナトリウム4.5部、ヒドロキシプロピルセルロース6部、有機酸として安息香酸を2部、ステアリン酸マグネシウムを1部添加して、V型混合機で混合を行った。つぎに、該混合末をゼラチンの2号カプセルに手充填で200mg充填し、カプセル剤とした。表3に各配合量を重量%に換算し処方を示した。なお、20℃において安息香酸を1g溶かすのに必要な水の量は100mL以上1000mL未満である。【００６３】
（配合例10）
含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体化合物（1）0.1部に、マンニトールを38.1部、乳糖を38.2部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを40.0部、クロスカルメロースナトリウムを4.5部、有機酸としてフマル酸を6.5部、ステアリン酸マグネシウムを0.65部添加して、V型混合機で混合を行った。つぎに、該混合末を乾式造粒法により造粒および整粒し、顆粒を調製した。最後に、ステアリン酸マグネシウム1.95部を加えてV型混合機で混合を行い、ロータリー式打錠機で打錠し、130mgの錠剤とした。表3に各配合量を重量%に換算し処方を示した。【００６４】
（配合例11）
含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体化合物（1）0.1部に、乳糖を175.9部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを96部、クロスカルメロースナトリウムを32部、有機酸としてフマル酸を16部添加して、V型混合機で混合を行った。つぎに、該混合末を乾式造粒法により造粒および整粒した後、HPMCの1号カプセルに手充填で320mg充填し、カプセル剤とした。表3に各配合量を重量%に換算し処方を示した。【００６５】
（配合例12）
含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体化合物（1）0.1部に、乳糖を76.3部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを40部、クロスカルメロースナトリウムを4.5部、有機酸としてL-グルタミン酸を6.5部、ステアリン酸マグネシウムを2.6部添加して、V型混合機で混合を行った後、ロータリー式打錠機で打錠し、130mgの錠剤とした。表3に各配合量を重量%に換算し処方を示した。【００６６】
（配合例13）
乳糖を62.8部に減らし、L-グルタミン酸の代わりにフマル酸を20部に変更した以外は、配合例12と同様にして錠剤を得た。表3に各配合量を重量%に換算し処方を示した。【００６７】
（配合例14）
乳糖を0.8部に減らし、フマル酸を52部に変更した以外は、配合例7と同様にして錠剤を得た。表3に各配合量を重量%に換算し処方を示した。【００６８】
（配合例15）
乳糖を添加せず、バレイショデンプンを14.8部に減らし、フマル酸を78部に変更した以外は、配合例7と同様にして錠剤を得た。表3に各配合量を重量%に換算し処方を示した。【００６９】
（比較例7）
有機酸としてL-グルタミン酸に代わり無水クエン酸を6.5部添加した以外は、配合例12と同様にして錠剤を得た。表3に各配合量を重量%に換算し処方を示した。【００７０】
（比較例8）
乳糖を100部に減らし、有機酸として安息香酸に代わりアスコルビン酸を20部添加した以外は、配合例9と同様にしてカプセル剤を得た。表3に各配合量を重量%に換算し処方を示した。【００７１】
（比較例9）
乳糖を60部に減らし、有機酸として安息香酸に代わりコハク酸を60部添加した以外は、配合例9と同様にしてカプセル剤を得た。表3に各配合量を重量%に換算し処方を示した。なお、20℃においてコハク酸を1g溶かすのに必要な水の量は 10 mLである。【００７２】
（安定性試験結果）
成形した錠剤もしくはカプセル剤に対して、実施例2と同様に医薬品製造販売指針（2006）に記載されている加速試験条件である40℃相対湿度75％条件下において、4週間放置した後に、分解物の生成量を調べた。結果は表3に示すとおりであり、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする有機酸を含有する配合例7〜15は、20℃において30mL未満の水に1g溶解する有機酸を含有する比較例7〜9と比較して、分解物生成量が少なく、化学的に良好な安定性を示した。【００７３】
【表３】
2008143240.tif 000009
【００７４】
実施例４  錠剤に対する化学的安定性および溶出性に及ぼすフマル酸添加効果
（配合例16）
含窒素環状置換基を有するモルヒナン誘導体化合物（1）3部に、マンニトールを35.2部、乳糖を38.2部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを40.0部、クロスカルメロースナトリウムを4.5部、有機酸としてフマル酸を6.5部、ステアリン酸マグネシウムを0.65部添加して、V型混合機で混合を行った。つぎに、該混合末を乾式造粒法により造粒および整粒し、顆粒を調製した。最後に、ステアリン酸マグネシウム1.95部を加えてV型混合機で混合を行い、ロータリー式打錠機で打錠し、130mgの錠剤とした。表4に各配合量を重量%に換算し処方を示した。【００７５】
（比較例10）
配合例16からフマル酸6.5部を除き、その分マンニトールを35.2部から41.7部に増量した以外は配合例16と同様にして錠剤を調製した。【００７６】
（安定性試験結果）
配合例16および比較例10の錠剤について、実施例2と同様に医薬品製造販売指針（2006）に記載されている加速試験条件である40℃相対湿度75％条件下において、4週間放置した後に、分解物の生成量を調べた。結果は表4に示すとおりであり、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする有機酸であるフマル酸を添加した配合例16の錠剤は、添加していない比較例10に比べ、僅かに分解物生成量が多い、品質としては問題なく化学的に良好な安定性を示した。【００７７】
（溶出試験結果）
配合例16および比較例10の錠剤について、実施例1と同様に第15改正日本薬局方溶出試験法第B-587頁に記載のパドル法に従い、試験液に第15改正日本薬局方試薬・試液第B-1012頁に記載の崩壊試験第2液900mLを用いて50rpmにて溶出試験を実施した。【００７８】
結果は表4に示すとおりであり、有機酸を含まない比較例10の錠剤では30分の溶出率が88%であり完全に溶出していないのに対して、5%フマル酸を添加した配合例16では15分で95%以上溶出し30分以内に完全に溶出し、フマル酸による溶出性の改善効果が確認された。【００７９】
以上の結果より、20℃において1g溶かすのに30mL以上の水を必要とする有機酸であるフマル酸を添加した配合例16は、添加していない比較例10に比べ、溶出性に優れかつ、問題とならない保存安定性を有し、溶出性ならびに化学的安定性を両立する製剤であることが示された。【００８０】
【表４】
2008143240.tif 000010
【図１】
2008143240.tif 000012
【国際調査報告】
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2008143240.tif 000014
2008143240.tif 000015
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