【手続補正書】
【提出日】平成15年3月19日(2003.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004504298.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は、水素、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルであり；
Ｒ２は、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、（モノ−及びジアルキル）アミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アリール、アルキル又はアリールアルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルであり；
Ｒ４は、水素、アリールアルキル、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルスルホニル若しくはアルコキシカルボニルアルキルであるか；又は基−ＮＲ３Ｒ４若しくはＲ５−〔Ｎ−Ｎ（Ｒ４）〕−Ｒ３は、飽和若しくは不飽和の５員若しくは６員脂肪族環を形成し；
Ｒ５は、水素、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロシクリル、（モノ−若しくはジアルキルアミノ）アルキルカルボニル、（モノ−及びジアルキル）アミノスルホニル、アリールアミノカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシカルボニル又はヘテロアリールであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール又はカルボキシアルキルであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である〕で示される化合物、並びに薬学的に許容されうるそのエステル及び／又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、アルキル、ハロゲンアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルアミノ、アリールアルコキシ、ヘテロアリール、アミノ又は（モノ−及びジアルキル）アミノである、請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、アルキル、ハロゲンアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がアリール又はヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がアリールである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ナフチル又はフェニル（ここで、フェニルは場合によりフルオロの１個以上、又はフェニル基の１個により置換されている）である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ナフチル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼン又はビフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素又はアルキルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が水素である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素、アリールアルキル、アルキル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、シクロアルキルアルキル又はカルボキシアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、アリールスルホニル又はカルボキシアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル又はアリールアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素、アルキル又はアリールアルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、水素、２，４，５−トリフルオロベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル若しくはＨＯ２Ｃ−ＣＨ２−又はシクロアルキルプロピルメチルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、水素、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、（モノ−及びジアルキルアミノ）アルキルカルボニル、（モノ−及びジアルキル）アミノスルホニル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５が、アリール、アリールアルキル、アリールカルボニル、アリールアルコキシ、アリールアミノカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、アリールスルホニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルカルボニル又はヘテロアリールスルホニルである、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、４−メチルベンゼンスルホニル、ベンジル、４−メトキシベンゼンスルホニル、（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル、チオフェン−２−イル又は３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが−ＳＯ２−又は−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘが−ＳＯ２−である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2004504298.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、請求項１〜２１のいずれか１項記載の定義と同義である）を有する、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、ナフチル又はフェニル（ここで、フェニルは場合によりフルオロの１個以上又はフェニル基の１個で置換されている）であり；
Ｒ３が、水素又はアルキルであり；
Ｒ４が、水素、アルキル又はアリールアルキルであり；
Ｒ５が、アリールスルホニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルカルボニル又はヘテロアリールスルホニルであり；そして
Ｘが−ＳＯ２−である、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−イソブチル−Ｎ′−（４−メチルベンゼンスルホニル）ヒドラジド；
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（４−メチルベンゼンスルホニル）ヒドラジド；
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−ベンジルヒドラジド；
ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−（４−メチルフェニルスルホニル）ヒドラジド；
ｅ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−メチル−Ｎ′−（４−メチルベンゼンスルホニル）ヒドラジド；
ｆ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−ベンゼンスルホニルヒドラジド；
ｇ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ヒドラジド；
ｈ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−〔（１Ｈ−インドール−３−イル）アセチル〕ヒドラジド；
ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−チオフェン−２−スルホニルヒドラジド；
ｊ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニル）ヒドラジド；
ｋ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−シクロプロピルメチル−Ｎ′−（４−メチルベンゼンスルホニル）ヒドラジド；
ｌ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（４−メチルベンゼンスルホニル）−Ｎ′−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ヒドラジド；
ｍ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ′−（４−メチルベンゼンスルホニル）ヒドラジド；
ｎ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−イソプロピル−Ｎ′−（４−メチルベンゼンスルホニル）ヒドラジド；
ｏ）（２Ｓ，４Ｒ）−〔Ｎ′−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボニル〕−Ｎ−（４−メチル−ベンゼンスルホニル）ヒドラジノ〕酢酸；
ｐ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ビフェニル−４−スルホニル）−４−メルカプトピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−メチル−Ｎ′−（４−メチルベンゼンスルホニル）ヒドラジド；
ｑ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロベンゼンスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−（４−メチルベンゼンスルホニル）ヒドラジド；
ｒ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ヒドラジド；
ｓ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ′−（４−メチルベンゼンスルホニル）ヒドラジド；及び
ｔ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸Ｎ−メチル−Ｎ′−ベンジル−Ｎ′−（４−メチルベンゼンスルホニル）ヒドラジドからなる群より選択される、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物及び１種以上の薬学的に許容されうる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）活性により引き起こされる疾患、特に心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症の予防及び治療のため、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための薬剤の製造における活性成分としての、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症に関連する疾患の治療及び予防のため、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２８】
特に亜鉛ヒドロラーゼ活性に関連する疾患、例えば、心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症との関連において、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のために治療活性物質として使用される、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2004504298.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは上記と同義であり、そしてＡはＨＳ保護基である）で示される化合物を、
ａ）ＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させて、ヒドラジドを導入するか、又は
ｂ）Ｒ５が保護基であるＨＮＲ３ＮＲ４Ｒ５と反応させ、続いて変換するか、若しくはＲ３及びＲ４を導入し、
場合により続いて、Ｒ５及び／若しくはＲ２−Ｘ基を異なるＲ５及び／若しくはＲ２−Ｘ基に変換し、及び／又は脱保護し、及び／又はチオール遊離する（ここで、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１〜２１のいずれか１項記載の定義と同義である）ことを含む方法。
【請求項３０】
請求項２９記載の方法により調製される化合物。