【手続補正書】
【提出日】平成17年4月14日(2005.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の皮膚または粘膜に対し、細菌、真菌、蠕虫及び原虫からなる群から選択される生物によって引き起こされる、酵素的に産生されたＲＯＭにより媒介される酸化的損傷を阻害および低減するためのＲＯＭ産生および放出阻害組成物であって、薬学的に許容可能な担体と、有効用量のＲＯＭ産生および放出阻害化合物とを含むことを特徴とするＲＯＭ産生および放出阻害組成物。
【請求項２】
前記細菌が、ストレプトコッカス（Streptococcus）、スタフィロコッカス（Staphylococcus）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の成員、ナイセリア（Neisseria）、クラミジア（Chlamydia）、マイコバクテリウム（Mycobacterium）、トレポネマ（Treponema）、シュードモナス（Pseudomonas）、ヘモフィルス（Haemophilus）、マイコプラズマ（Mycoplasma）、クロストリジウム（Clostridium）、アクチノバチルス（Actinobacillus）、リケッチャ（Rickettsia）、レジオネラ（Legionella）、リステリア（Listeria）及びレプトスピラ属（Leptospira）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記真菌が、白癬（Tinea）、カンジダ（Candida）、ヒストプラズマ（Histoplasma）、スポロトリクス（Sporothrix）、ブラストマイコイズ（Blastomycoides）、クリプトコッカス（Cryptococcus）、アスペルギルス（Aspergillus）及びマラセジア（Malassezia）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記蠕虫が、アスカリス（Ascaris）、ジフィロボスリウム（Diphyllobothrium）、グナトストーマ（Gnathostoma）、ブケレリア（Wuchereria）、ブルギア（Brugia）、オンコセルカ（Onchocerca）、ロア・ロア（Loa Loa）及びマンソネラ（Mansonella）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記原虫が、プラスモジウム（Plasmodium）、ジアルジア（Giardia）、トリコモナス（Trichomonas）、トキソプラズマ(Toxoplasma)及びリーシュマニア（Leishmania）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＲＯＭ産生および放出阻害化合物は、ヒスタミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒスタミン二リン酸塩、他のヒスタミン塩、エステル、プロドラッグ、Ｈ2レセプター作動薬、セロトニンおよび５ＨＴ作動薬からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＲＯＭ産生および放出阻害化合物は、内因性ヒスタミン貯蔵の放出を促進する化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記内因性ヒスタミン貯蔵の放出を促進する化合物は、ＩＬ−３、レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、オール−トランス−レチノイン酸およびアレルゲンからなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記薬学的に許容可能な担体は、静脈内、動脈内、局所、経口、肛門、性器、経皮、吸入、結節内、または筋肉内送達に適応する担体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＲＯＭ産生および放出阻害組成物は、抗菌剤、抗真菌剤、抗蠕虫剤及び抗原虫剤からなる群から選択される化合物をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物
【請求項１１】
前記薬学的に許容可能な担体は化粧品である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
前記薬学的に許容可能な担体は石鹸である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
前記薬学的に許容可能な担体は創傷包帯である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
前記薬学的に許容可能な担体はスプレーである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
前記薬学的に許容可能な担体は経皮パッチである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１６】
前記薬学的に許容可能な担体は練り歯磨きである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
前記薬学的に許容可能な担体は口洗浄液である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１８】
前記薬学的に許容可能な担体はローションである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１９】
前記薬学的に許容可能な担体は坐剤である、請求項９に記載の組成物。
【請求項２０】
前記薬学的に許容可能な担体は静脈内または動脈内送達可能な流体である、請求項９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記薬学的に許容可能な担体は吸入可能な吸入剤である、請求項９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記吸入剤は噴霧器または吸入器によって送達される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記薬学的に許容可能な担体は経口投与される、請求項９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記経口投与は、丸剤、カプセル剤またはトローチ剤によって送達される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記薬学的に許容可能な担体は目薬または軟膏である、請求項９に記載の組成物。
【請求項２６】
前記薬学的に許容可能な担体は制御放出機構である、請求項９に記載の組成物。
【請求項２７】
前記制御放出機構は被検体内で生分解性である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記制御放出機構は、生分解性ではなく被検体の排泄物を通過する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記薬学的に許容可能な担体は外科的インプラントである、請求項９に記載の組成物。
【請求項３０】
前記外科的インプラントは被検体の組織に埋め込まれる、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記外科的インプラントは被検体中または被検体上の感染領域に取り付けられる、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
酵素的に産生されたＲＯＭの産生および放出を阻害する化合物を局部に送達するための組成物を製造する方法であって、
薬学的に許容可能な担体および、細菌感染によって引き起こされる、皮膚に対するＲＯＭにより媒介される損傷を治療するのに有効な濃度のＲＯＭ産生および放出阻害化合物を提供する工程と、
薬学的に許容可能な担体および前記酵素的に産生されたＲＯＭの産生および放出を阻害するＲＯＭ産生および放出阻害化合物を含む組成物を製造する工程と、
を含む方法。
【請求項３３】
前記ＲＯＭ産生および放出阻害化合物は、ヒスタミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒスタミン二リン酸塩、他のヒスタミン塩、エステル、プロドラッグ、Ｈ2レセプター作動薬、セロトニンおよび５ＨＴ作動薬からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＲＯＭ産生および放出阻害化合物は、内因性ヒスタミン貯蔵の放出を促進する化合物である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記薬学的に許容可能な担体は、トローチ剤、口洗浄液、練り歯磨き、化粧品、経皮パッチ、静脈内注射、動脈内注射、坐剤、浣腸、目薬、軟膏、ローション、外科的インプラント、制御放出機構、石鹸、丸剤、カプセル剤、吸入剤、スプレーまたは創傷包帯である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物を製造する方法は、抗菌剤、抗真菌剤、抗蠕虫剤及び抗原虫剤からなる群から選択される化合物を提供する工程をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
細菌性感染症を治療するための薬剤組合物であって、適切な化学療法薬と組み合わせた細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物を含む、薬剤組合物。
【請求項３８】
前記適切な化学療法薬および前記細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物の投与は同時に行われる、請求項３７に記載の薬剤組合物。
【請求項３９】
前記適切な化学療法薬の投与は、前記細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物の投与の１時間以内に行われる、請求項３７に記載の薬剤組合物。
【請求項４０】
前記細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物は、約０．１〜
約１０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項３７に記載の薬剤組合物。
【請求項４１】
前記細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物は単独で投与される、請求項３７に記載の薬剤組合物。
【請求項４２】
前記細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物は、有効用量の適切な化学療法薬と組み合わせて投与される、請求項３７に記載の薬剤組合物。
【請求項４３】
化学療法を受けている患者の細菌性感染症を治療する薬剤であって、細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物を含み、該細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物が、ヒスタミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒスタミン二リン酸塩、他のヒスタミン塩、エステル、プロドラッグ、Ｈ2レセプター作動薬、セロトニンおよび５ＨＴ作動薬からなる群から選択されることを特徴とする薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
[発明の概要]
１つの実施態様として、本発明は、患者の皮膚または粘膜に対し、酵素的に産生されたＲＯＭにより媒介される酸化的損傷を阻害および低減する方法であって、患者の感染領域に対しＲＯＭにより媒介される酸化的損傷に罹患する被検体に局所的に、薬学的に許容可能な担体中の、有効用量のＲＯＭ産生および放出阻害化合物を送達するステップを含む方法を提供する。本発明の別の実施態様は、酵素的に産生されたＲＯＭの産生および放出を阻害する化合物を局部に送達するための組成物を製造する方法であって、薬学的に許容可能な担体および、細菌感染によって引き起こされる、皮膚に対するＲＯＭにより媒介される損傷を治療するのに有効な濃度のＲＯＭ産生および放出阻害化合物を提供する工程と、薬学的に許容可能な担体および酵素的に産生されたＲＯＭの産生および放出を阻害する化合物を含む組成物を製造する工程とを含む方法を提供する。本発明のさらに別の実施態様は、細菌性感染症を治療する方法であって、細菌性感染症に罹患する患者を診断する工程と、有効量の適切な化学療法薬を患者に投与する工程と、ヒスタミン、他のＨ2レセプター作動薬およびセロトニンからなる群から選択される、細胞内過酸化水素の産生または放出を阻害するのに有効な化合物を患者に投与する工程とを含む方法を提供する。
［好ましい実施態様の詳細な説明］
以下の記載は、細菌、原虫、酵母、真菌、蠕虫および他の寄生虫性感染症等の微生物性感染症の治療のための組成物および方法に関する。記載される組成物および方法は、様々な疾患原因によって引き起こされる特定の疾患を治療するために有用である。感染の例としては、潰瘍や他の胃腸疾患を引き起こすと思われるヘリコバクター・ピロリ感染、および膿痂疹、丹毒、蜂巣炎、壊疽性筋膜炎、創傷感染症、ストレプトコッカス（streptococcal）毒素性ショック様症候群、産褥熱、リウマチ熱、糸球体腎炎、結節性紅斑や猩紅熱を引き起こすと思われるストレプトコッカス感染が挙げられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
試薬：
用いられたペプチドであるＨｐ（２−２０）（ＡＫＫＶＦＫＲＬＥＫＬＦＳＫＩＱＮＤＫ）は、Bylund et al. 2001. セクロピンの炎症誘発活性−ヘリコバクター・ピロリ由来の抗菌ペプチド（Proinflammatory activity of a cecropin-like antibacterial peptide from Helicobacter pylori.） Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ．  ４５（６）：１７００−１７０４に記載のように合成され、取り扱われた。ヒスタミン二塩酸塩は、マキシム・ファーマシューティカルス（Maxim Pharmaceuticals）(サンディエゴ)から入手され、ラニチジン塩酸塩は、グラクソ（Glaxo）(モーリンダル、スウェーデン（Molndal, Sweden)）から入手された。スーパーオキサイドジスムターゼ（ＳＯＤ）およびカタラーゼは、ベーリンガー・マンハイム（Boehringer-Mannhein）,ドイツから購入された。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
結果は、Ｈｐ（２−２０）がＮＫ細胞およびＴ細胞におけるアポトーシスを誘発することを示す。５０μＭのＨｐ（２−２０）を含む又は含まない状態で２５％単球と共にリンパ球をインキュベート後、或いは５０μＭのＨｐ（２−２０）を含む又は含まない状態で５０％単球と共にリンパ球をインキュベート後に、リンパ球ゲート内の細胞は、フローサイトメトリーを用いて、アポトーシスの形態特性（前方散乱の低減および直角散乱の増加））に関してアッセイされた。ＳＯＤ＋カタラーゼまたはヒスタミン（５０μＭ）で、単独またはＨ２レセプター拮抗薬ラニチジン（５０μＭ）の存在下で処理された、細胞混合物中で、Ｈｐ（２−２０）で活性化された２５％単球または５０％単球によって誘導されたリンパ球のアポトーシスも検討された。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
Ｈｐ（２−２０）によって活性化された単球と共にリンパ球を一晩インキュベートした後、リンパ球アポトーシスに特徴的な形態変化が観察された。Ｈｐ（２−２０）誘導性アポトーシスは、ＮＫ細胞の他にＣＤ３ε+Ｔ細胞において顕著であった。ゲートされたリンパ球におけるアポトーシスは、ＤＮＡ断片アッセイ（ＴＵＮＥＬアッセイ）およびアネキシンＶ染色によって確認され、ＳＯＤおよびカタラーゼによって完全に回避された。Mellqvist et al. 2000; Hansson et al. 1999を参照されたい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性へのヒスタミンの効果
ヒスタミンは、Ｈｐ（２−２０）誘導性ラジカル生成を阻害し、リンパ球の機能および生存度を回復させる。以前の研究は、ヒスタミンは単球および他の貪食細胞によって、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ依存性酸素ラジカルの形成を低減または阻害することを示す。Mellqvist et al. 2000を参照されたい。胃粘膜に通常存在する比較的高濃度のヒスタミン（約１０〜１００μＭ）によって、本発明者らは、単球におけるＨｐ（２−２０）誘導性酸素ラジカル形成へのヒスタミンの効果を調べた。Bechi et al. ヒトにおける酸逆流関連胃粘膜損傷は粘膜のヒスタミン含量に関連する１９９３年（1993 Reflux-related gastric mucosal injury is associated with increased mucosal histamine content in humans.） Gastroenterology 104:1057-63; Lonroth et al. ヒト胃粘膜におけるヒスタミン代謝物１９９０年（1990. Histamine metabolism in human gastric mucosa）. ペンタガストリン刺激の効果（Effect of pentagastrin stimulation.） Gastroenterology. 98:921-8を参照されたい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
溶出された単球中におけるスーパーオキサイド陰イオン産生は、イソルミノール増幅ＣＬ（Ａ）によって調べられた。細胞は、ヒスタミン（５０μＭ）またはヒスタミンＨ２レセプター拮抗薬ラニチジン（５０μＭ）で処置された。４つの別の実験の平均データは、ヒスタミンは、Ｈｐ（２−２０）によって誘導された酸素ラジカル形成を顕著に阻害し、特異的なヒスタミンＨ２レセプター拮抗薬ラニチジンは阻害を覆したことを示す。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
ＮＫ細胞およびＴ細胞機能へのヒスタミンの効果：
以前の研究は、抑制性貪食細胞の存在下において酸素ラジカル産生を阻害することによってヒスタミンがＮＫ細胞およびＴ細胞の機能を保存することを示す。Mellqvist et al.
2000; Hansson et al. 1999を参照されたい。したがって、本発明者らは、ヒスタミンが、ＮＫ細胞およびＴ細胞を単球依存性Ｈｐ（２−２０）誘導性アポトーシスから保護するかどうかを調べた。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
単球および／またはリンパ球は、上記のように調製された。１６時間インキュベートした後、リンパ球ゲート内の細胞は、フローサイトメトリーを用いて、アポトーシスの形態特性（前方散乱の低減および直角散乱の増加）に関してアッセイされた。集められたデータは、アポトーシスリンパ球の頻度である。ヒスタミン二塩酸塩、ラニチジンおよびＨｐ（２−２０）は５０μＭ、カタラーゼは１００Ｕ／ｍｌ、およびＳＯＤは５０Ｕ／ｍｌで用いられた。ヒスタミンはＮＫ細胞およびＴ細胞のアポトーシスの誘発を防ぐことがわかった。Ｔ細胞およびＮＫ細胞のヒスタミン誘導性保護は、Ｈ２レセプター拮抗薬ラニチジンによって拮抗された。