(57)【要約】本発明は、加水分解酵素の存在下、一般式（Ｉ）：で示されるラセミ体混合物であるピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物の片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させる方法であって、光学活性ピペリジン−３−カルボン酸エステル化合物を実質的に溶解し、生成する光学活性ピペリジン−３−カルボン酸化合物を実質的に溶解しない有機溶媒中において、反応中に一般式（ＩＩ）：で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物を生成させるとともに反応液中に実質的に固体として析出させつつ、一般式（ＩＩＩ）：で示される未反応の光学活性（Ｓ又はＲ）−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物を実質的に溶媒に溶解した状態で得ることを特徴とする、光学活性ピペリジン−３−カルボン酸化合物及び光学活性ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物の製造方法、に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする結果が得られる特性を有する加水分解酵素の存在下、一般式（I）：
2008072764.tif 000006
式中、Ｐは、水素又は保護基を示し、Ｒは、置換又は非置換のアルキル基を示す、
で示されるラセミ体混合物であるピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物の片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させる方法であって、光学活性ピペリジン−３−カルボン酸エステル化合物を実質的に溶解し、生成する光学活性ピペリジン−３−カルボン酸化合物を実質的に溶解しない有機溶媒中において、反応中に一般式（II）：
2008072764.tif 000007
式中、Ｐは、前記と同義であり、＊は不斉炭素原子を示す、
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物を生成させるとともに反応液中に実質的に固体として析出させつつ、一般式（III）：
2008072764.tif 000008
式中、Ｐ、Ｒ及び＊は、前記と同義である、
で示される未反応の光学活性（Ｓ又はＲ）−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物、なお、このアルキルエステル化合物は、一般式（II）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、を実質的に溶媒に溶解した状態で得ることを特徴とする、光学活性ピペリジン−３−カルボン酸化合物及び光学活性ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物の製造方法、但し、Ｐがアシル基且つ加水分解酵素がエステラーゼである場合を除く。
【請求項２】
加水分解酵素が、必要とする結果が得られる特性を有するプロテアーゼ、エステラーゼ又はリパーゼである請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
加水分解酵素が、必要とする結果が得られる特性を有するリパーゼである請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
加水分解酵素が、カンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）を起源とするリパーゼである請求項１乃至３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
水又は緩衝液を含んだ有機溶媒中で反応を行う請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
使用する水の量が、ラセミ体混合物であるピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物１モルに対して、０．５〜１０モルである請求項１乃至５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム及びクエン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種の塩を反応系内に存在させる請求項１乃至６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
加水分解酵素が、緩衝液の存在下で凍結乾燥されたものである請求項１乃至７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
緩衝液が、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液及び酢酸アンモニウム水溶液からなる群より選ばれる少なくとも１種の緩衝液である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
反応において、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、陰イオン界面活性剤及び陽イオン界面活性剤からなる群より選ばれる少なくとも１種の界面活性剤を存在させる請求項１乃至９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｐが、アラルキル基である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｐが、ベンジル基である請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
有機溶媒が、エーテル類、ケトン類、エステル類、脂肪族炭化水素類及び芳香族炭化水素類からなる群より選ばれる少なくとも１種の有機溶媒である請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１４】
加水分解反応によって生成した一般式（II）：
2008072764.tif 000009
式中、Ｐ及び＊は、前記と同義である、
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物と一般式（III）：
2008072764.tif 000010
式中、Ｐ、Ｒ及び＊は、前記と同義である、
で示される未反応の光学活性（Ｓ又はＲ）−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物、なお、このアルキルエステル化合物は、一般式（II）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、との混合物からそれぞれを単離する請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１５】
加水分解反応によって生成した一般式（II）：
2008072764.tif 000011
式中、Ｐ及び＊は、前記と同義である、
で示される光学活性（(Ｒ)又は(Ｓ)）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物を加水分解反応終了後、反応混合液の濾過操作によって、固体として単離する請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物と光学活性（Ｓ又はＲ）−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物とを得る方法に関する。これら光学活性ピペリジン−３−カルボン酸化合物及びそのエステルは、公知方法で脱保護することによって、例えば、医薬・農薬等の原料又は合成中間体として有用な光学活性ピペリジン−３−カルボン酸化合物及びそのエステルに容易に誘導出来る化合物である（例えば、特許文献１及び２参照）。
【背景技術】
【０００２】
従来、加水分解酵素を用いて、ピペリジン−３−カルボン酸エステル化合物（ラセミ体混合物）から、光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物及び（Ｓ又はＲ）−ピペリジン−３−カルボン酸エステル化合物を得る方法としては、例えば、豚肝臓エステラーゼの存在下、Ｎ−アセチル−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル（ラセミ体混合物）を、水中にて、片方のエナンチオマーを加水分解させて、光学活性（Ｒ又はＳ）−Ｎ−アセチル−ピペリジン−３−カルボン酸及び光学活性（Ｓ又はＲ）−Ｎ−アセチル−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステルを得る方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。【０００３】
しかしながら、この方法では、酵素反応の選択性（Ｅ値）が低く、生成物であるＮ−置換−ピペリジン−３−カルボン酸の光学純度が低い。なお、Ｅ値は、速度論的光学分割の選択性の指標として幅広く利用されている（例えば、非特許文献２参照）【０００４】
又、本発明に含まれる窒素上の置換基がアラルキル基類であるＮ−置換−ピペリジン−３−カルボン酸エステル類（ラセミ体混合物）の加水分解反応については、何ら記載されていなかった。【０００５】
更に、この方法では、生成物である光学活性ピペリジン−３−カルボン酸化合物が水溶性である場合には、反応終了後、水溶液から目的物を１００％回収することは困難である。又、場合によっては、基質によっては多量の水の存在下で、基質の自己加水分解反応により光学純度の低下を招く可能性があるという問題があった。
【特許文献１】国際公開第２００５／０６６１４５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０５９９４５号パンフレット
【非特許文献１】Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６５，２７２２（１９８７）
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０４，７２９４（１９８２）
【非特許文献３】化学大辞典，東京化学同人社，１３５４頁
【非特許文献４】化学大辞典，東京化学同人社，９４８頁
【非特許文献５】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２５１５（１９９９）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、簡便な方法によって、ピペリジン−３−カルボン酸エステル化合物（ラセミ体混合物）から、酵素を用いた加水分解反応により、高いＥ値で、同時に光学活性（Ｓ又はＲ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物と光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸エステル化合物を収率良く単離・取得することができる、工業的にも優位な製造法を提供することにある。
従来、ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物（ラセミ体混合物）のエナンチオ選択的な加水分解反応による光学活性ピペリジン−３−カルボン酸化合物の製造は、通常、加水分解酵素の存在下、水を主とする溶媒中にて、多量の水とラセミ体のピペリジン−３−カルボン酸エステルとを反応させる方法によって行われている。
何故なら、基質であるラセミ体の加水分解反応においては、水の量が多いほど、反応が促進されることが当業者における常識であるからである。
これに対して、本発明者らは、先に述べた課題解決の為に鋭意検討を行ったところ、加水分解酵素の存在下、溶媒組成を最適化させることにより、有機溶媒中にて、水とピペリジン−３−カルボン酸エステル化合物（ラセミ体混合物）とを反応させる際に、水によって加水分解される可能性のある基質（ピペリジン−３−カルボン酸エステル化合物）の光学純度の低下を招く自己加水分解をほぼ完全に抑制し、且つ一般に水溶性であるために単離取得が困難とされる光学活性ピペリジン−３−カルボン酸化合物を、反応中、反応液中に固体として析出させることによって実質的に全て回収出来、同時に光学活性ピペリジン−３−カルボン酸エステル化合物を溶液の状態で得ることの出来る、即ち、従来技術に比べて、収率、選択性及び操作性等が大きく向上する、工業的な製造方法としてより優位である新規な反応系を見出すに到った。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の課題は、必要とする結果が得られる特性を有する加水分解酵素の存在下、一般式（I）：【０００８】
2008072764.tif 000002
【０００９】
式中、Ｐは、水素又は保護基を示し、Ｒは、置換又は非置換のアルキル基を示す、
で示されるラセミ体混合物であるピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物の片方のエナンチオマーのみを選択的に加水分解させる方法であって、光学活性ピペリジン−３−カルボン酸エステル化合物を実質的に溶解し、生成する光学活性ピペリジン−３−カルボン酸化合物を実質的に溶解しない有機溶媒中において、反応中に一般式（II）：【００１０】
2008072764.tif 000003
【００１１】
式中、Ｐは、前記と同義であり、＊は不斉炭素原子を示す、
で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物を生成させるとともに反応液中に実質的に固体として析出させつつ、一般式（III）：【００１２】
2008072764.tif 000004
【００１３】
式中、Ｐ、Ｒ及び＊は、前記と同義である、
で示される未反応の光学活性（Ｓ又はＲ）−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物、なお、このアルキルエステル化合物は、一般式（II）の化合物とは逆の立体絶対配置を有する、を実質的に溶媒に溶解した状態で得ることを特徴とする、光学活性ピペリジン−３−カルボン酸化合物及び光学活性ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物の製造方法、但し、Ｐがアシル基且つ加水分解酵素がエステラーゼである場合を除く、によって解決される。
本発明においては、反応溶媒として、光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸エステル化合物を実質的に全て溶解し、光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物を実質的に溶解しない有機溶媒を使用することにより、上記目的が効率よく達成できる。なお、本件明細書において、「実質的に全て溶解」とは、極微量の不溶物はあるが、全体の９０質量％以上は溶解している状態をいい、好ましくは９５質量％以上、更に好ましくは９８質量％以上、最も好ましくは９９質量％以上が溶解している状態をいい、「実質的に溶解しない」とは、極微量の溶解が認められるとしても、全体の９０質量％以上は溶解せずに析出する状態をいい、好ましくは９５質量％以上、更に好ましくは９８質量％以上、最も好ましくは９９質量％以上が溶解せずに析出する状態をいう。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、簡便な方法によって、ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物（ラセミ体混合物）から、高収率及び高選択的に、光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物と光学活性（Ｓ又はＲ）−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物とを同時に得ることが可能な、工業的に好適な光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物と光学活性（Ｓ又はＲ）−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物の製造方法を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の反応では、例えば、下記の一般式（IV）：【００１６】
2008072764.tif 000005
【００１７】
式中、Ｐ、Ｒ及び＊は、前記と同義である、なお、一般式（II）と（III）の化合物は逆の立体絶対配置を有する、但し、Ｐがアシル基且つ加水分解酵素がエステラーゼである場合を除く、
で示されるように、必要とする結果が得られる特性を有する加水分解酵素の存在下、水と前記の一般式（I）で示されるピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物のラセミ体混合物（以下、化合物（I）と称することもある。）の片方のエナンチオマーのみとを選択的に反応させて、一般式（II）で示される光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物（以下、化合物（II）と称することもある。）を生成させるとともに、一般式（III）で示される未反応の光学活性（Ｓ又はＲ）−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物（以下、化合物（III）と称することもある。）を得ることが出来る。なお、化合物（II）と化合物（III）は逆の立体絶対配置を有する。【００１８】
化合物（I）のＰは保護基を示すが、保護基とは、例えば、アミノ基のような反応性の高い特性基を一時的に保護する目的で使われる原子団である（例えば、非特許文献３参照）。【００１９】
前記保護基としては、具体的には、例えば、例えば、ベンジル基、４−ニトロフェニルメチル基、４−メトキシフェニルメチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等のアルコキシ置換アルキル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ-ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基；アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；テトラヒドロピラニル基等の環内に酸素原子を含むシクロアルキル基；９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基等のヒドロカルビルオキシカルボニル基が挙げられるが、好ましくはアラルキル基、更に好ましくはベンジル基である。【００２０】
化合物（I）のＲは、置換又は非置換のアルキル基を示す。【００２１】
前記アルキル基とは、（１）「置換基を有していないアルキル基」又は（２）「置換基を有するアリール基」である。（１）の「置換基を有していないアルキル基」としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素原子数１〜１０のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、n-オクチル基等の炭素原子数１〜８のアルキル基、更に好ましくはメチル基又はエチル基である。（２）「置換基を有するアルキル基」の置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基等の炭素原子数１〜４のアルコキシル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等のジアルキルアミノ基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）；シアノ基；ニトロ基等が挙げられるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基である。このような置換基を有するアルキル基としては、具体的には、フルオロメチル基、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基が挙げられるが、好ましくはフルオロメチル基、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、アミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、２−クロロエチル基、２−シアノエチル基である。【００２２】
本発明の反応において使用する化合物（I）は、例えば、Ｐで示される保護基がベンジル基の場合には、ピペリジン−３−カルボン酸とハロゲン化ベンジル類とを反応させることによって容易に合成出来る（例えば、参考例１記載）。【００２３】
本発明の加水分解で使用する必要とする結果が得られる特性を有する加水分解酵素としては、例えば、必要とする結果が得られる特性を有するプロテアーゼ、エステラーゼ、リパーゼ等が挙げられるが、好ましくは酵母又は細菌から単離可能な微生物のリパーゼ、更に好ましくはバルクホルデリア・セパシア（シュードモナス・セパシア）(Burkholderia cepacia (Pseudomonas cepacia))を起源とするリパーゼ（例えば、Amano PS(アマノエンザイム社製）等）、カンジダ・アンタークティカ(Candida antarctica)を起源とするリパーゼ（例えば、Novozym 435(ノボザイム社製)等）、特に好ましくはCandida antarcticaを起源とするリパーゼが使用される。なお、これらの加水分解酵素は、天然の形又は固定化酵素として市販品をそのまま使用することが出来、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００２４】
前記の加水分解酵素は、天然の形又は固定化酵素として市販されているものを、化学的処理又は物理的処理を行った後に使用することも出来る。【００２５】
前記化学的処理又は物理的処理方法としては、具体的には、例えば、加水分解酵素を緩衝液に溶解させ（必要に応じて有機溶媒を存在させても良い）、そのまま又は攪拌して凍結乾燥する等の方法が挙げられる。なお、凍結乾燥とは、水溶液及び水分を含む物質を急速に氷点以下の温度で凍結させ、その凍結物の水蒸気圧以下に減圧して水を昇華させて除去し、物質を乾燥させる方法である（例えば、非特許文献４参照）。なお、当該処理によって、触媒活性（反応性や選択性等）を向上させることができる。【００２６】
前記緩衝液としては、例えば、リン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液等の無機酸塩の水溶液；酢酸ナトリウム水溶液、酢酸アンモニウム水溶液、クエン酸ナトリウム水溶液等の有機酸塩の水溶液が挙げられるが、好ましくはリン酸ナトリウム水溶液、リン酸カリウム水溶液、酢酸アンモニウム水溶液が使用される。なお、これらの緩衝液は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００２７】
前記緩衝液の濃度は、好ましくは０．０１〜２モル／Ｌ、更に好ましくは０．０５〜０．５モル／Ｌであり、緩衝液のｐＨは、好ましくは４〜９、更に好ましくは７〜８．５である。【００２８】
凍結乾燥する際に使用する緩衝液の量は、加水分解酵素が完全に溶解する濃度であれば特に制限されないが、好ましくは加水分解酵素１ｇに対し１０ｍｌ〜１０００ｍｌであり、さらに好ましくは１０ｍｌ〜１００ｍｌである。【００２９】
前記加水分解酵素の使用量は、化合物（I）１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは１〜２００ｍｇであり、特に好ましくは０．５〜５０ｍｇである。【００３０】
本発明の反応は、水溶媒中、緩衝液溶媒中、無機塩基水溶液溶媒中、無機塩基を含んだ緩衝液溶媒中、水と有機溶媒との二相系溶媒中、緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中、無機塩基水溶液と有機溶媒との二相系溶媒中、無機塩基を含んだ緩衝液と有機溶媒との二相系溶媒中、水を含んだ均一系有機溶媒中、緩衝液を含んだ均一系有機溶媒中で行うこともできるが、所望の反応結果を得るためには、好ましくは水を含んだ均一系有機溶媒中、緩衝液を含んだ均一系有機溶媒中にて行われる。本発明の反応中、加水分解酵素は、反応溶液中において実質的に懸濁状態で存在して反応に関与するが、僅かに溶解していても問題はない。なお、本発明における「均一系有機溶媒中」とは、加水分解に使用する反応溶媒が有機溶媒であり、かつ反応系内から、加水分解酵素（固定化剤を含む場合もある）及び結晶として析出する生成物等を除く有機溶媒に溶解している液体部分が相分離を起していない状態（即ち、水（後述の無機塩や有機塩を含んでいても良い）、基質及び有機溶媒が単一の相をなしている状態）を示す。【００３１】
本発明の反応において使用される水としては、通常、イオン交換水や蒸留水等の精製された水が使用されるが、水に、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩や、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、クエン酸ナトリウム等の有機塩を反応系内に存在させることが望ましい。これらの無機塩及び有機塩の使用量は、水に１Ｌ対し、好ましくは０．０１〜１０ｍｏｌ、更に好ましくは０．１〜１ｍｏｌである。なお、予め前記の無機塩や有機塩を水に溶解し、緩衝液を調製して反応に使用しても構わない。【００３２】
前記水を含んだ均一系有機溶媒中における水の使用量は、使用する有機溶媒の溶解度以下の量が好ましく（溶解度を超えると液体部分の相分離が生じるため）、化合物（I）の種類によって上限は多少異なるが、好ましくは化合物（I）１モルに対して０．５〜１０モル、更に好ましくは０．５〜５．０モル、特に好ましくは１．０〜４．０モル、より好ましくは１．５〜３．５モルである。なお、化合物（I）の種類にもよるが、水の使用量が、化合物（I）１モルに対して１０モルを超えた場合には、例えば、光学純度を低下させる化合物（I）の自己加水分解、僅かに水が有機溶媒に溶解せずに懸濁状態（液体部分の相分離が生じた状態）になることによる反応の長時間化等の望ましくない状態が生じる可能性があり、水の使用量は有機溶媒の溶解度以下、好ましくは１０モル以下に調整することが好ましい。本発明においては、上記のように水の量を最適化した状態で反応を行うことにより、反応中に生成した光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物が、その有機溶媒に対する溶解度が低いために、反応液中に析出するのに対し、加水分解されていない光学活性（Ｓ又はＲ）−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物は有機溶媒に対する溶解度が高いために、有機溶媒に実質的に溶解した状態で存在するので、反応終了後における両者の分離・精製が極めて容易になるという利点を有するものである。【００３３】
前記有機溶媒としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロペンタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン及び１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトン及びメチルエチルケトン等のケトン類から選択される少なくとも一種が挙げられるが、好ましくはｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル及び／又はテトラヒドロフラン、更に好ましくはｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、特に好ましくはシクロヘキサン、トルエン、t-ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンが使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００３４】
前記有機溶媒の使用量は、化合物（I）１ｇに対して、好ましくは２〜２００ｍＬ、更に好ましくは５〜８０ｍＬである。【００３５】
本発明の反応は、界面活性剤の存在下にて行うのが望ましく、使用する界面活性剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンラウリルエーテル、ポリエチレンセチルエーテル及びポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル等の非イオン性界面活性剤；３−[（３−クロロアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ]−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート及び３−[（３−クロロアミドプロピル）−ジメチルアンモニオ]−１−プロパンスルホネート等の両性界面活性剤；ジオクチルスルホスクシネートナトリウム、ドデシルスルホン酸ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンドデシルサルフェート等の陰イオン界面活性剤；セチルトリメチルアンモニウムブロマイドやセチルジメチルエチルアンモニウムブロマイド等の陽イオン界面活性剤が挙げられるが、好ましくは非イオン界面活性剤、更に好ましくはポリエチレングリコール、ポリエチレンセチルエーテル又はポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、特に好ましくはポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルが使用される。なお、これらの界面活性剤は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。【００３６】
前記界面活性剤の使用量は、化合物（I）１ｇに対して、好ましくは１０〜１０００ｍｇ、更に好ましくは５０〜２００ｍｇである。【００３７】
本発明の反応は、例えば、化合物（I）、加水分解酵素、水（必要ならば、無機塩や有機塩を含んでいても良い）及び有機溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは０〜８０℃、更に好ましくは１０〜５０℃、特に好ましくは３０〜４５℃であり、反応圧力は特に制限されない。なお、反応中、加水分解酵素は実質的に懸濁した状態であり、また、化合物（II）の種類にもよるが、反応が進行するとともに化合物（II）が白色の固体として沈殿する場合もあるが、これらの懸濁や沈殿は、反応に何ら影響を与えない。【００３８】
本発明の反応によって得られた化合物（II）及び化合物（III）は、例えば、反応終了後、反応液中に固体として析出した化合物（II）を濾過により取得することができる。又、濾過後、濾液を濃縮することによって化合物（III）を取得することが出来る。
なお、得られた化合物（II）及び化合物（III）は、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって、更に精製することも出来る。
【実施例】
【００３９】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。【００４０】
参考例１（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル２．０ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）に塩化メチレン１０ｍｌ加え、氷水で冷やしながら攪拌し、トリエチルアミン３．５３ｍｌ（２５．４ｍｍｏｌ）と塩化ベンジル１．６１ｍｌ（１３．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌を行い反応させた。反応終了後、得られた反応混合物に水１５ｍｌを加え、生成物を塩化メチレン１５ｍｌで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過後、減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマドフラフィー（（Ｗａｋｏｇｅｌ  Ｃ−２００（商品名）、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１（容量比））で精製しＮ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル２．５０ｇ（ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル基準の単離収率＝７９．６％）を得た。【００４１】
Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：
１．２０−１．２５．（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９）、１．４８−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２）、３．５２−３．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２）、４．０７−４．１３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２）、７．２３−７．３１（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１４．５、２５．２、２７．８、４２．８、５４．６、５６．３、６１．５、６４．２、１２８．３、１２９．３、１３０．２、１３８．７、１７５．４
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２４８（ＭＨ＋）【００４２】
参考例２（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）の合成）
Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル２．４７ｇ（１０ｍｍｏｌ）にエタノール１２ｍＬを加え、氷水で冷却下攪拌し、続いて２Ｍ  水酸化カリウム１０ｍＬを加え、室温で２０分攪拌しながら反応させた。反応終了後、得られた反応混合物に、塩酸を加えてｐＨ１．０に調整した後、水１０ｍｌ、塩化メチレン２０ｍｌを加え生成物を抽出した。分液後、水相に塩化メチレン２０ｍｌを加え再度生成物を抽出した。得られた有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下で濃縮して油状物質を得た。得られた油状物質にｎ−プロピルアルコール２５ｍｌを加え、氷水で冷却下、濃硫酸１．５ｍｌを加え、攪拌しながら５５℃で１時間反応させた。反応終了後、得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、塩化メチレン２０ｍｌと水１０ｍｌを加えた後、１Ｍ  水酸化カリウムを用いてｐＨ８．５にして生成物を抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧下で濃縮して単黄色液体としてＮ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）２．４７ｇ（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル基準の単離収率＝９５．０％）を得た。【００４３】
Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピルエステルの物性値は以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：
０．８９−０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２）、１．５１−１．７０（ｍ、５Ｈ）、２．０２−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２）、３．５２−３．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２）、３．９８−４．０３（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤＣｌ３）：１０．４、２２．０、２４．６、２７．０、４２．０、５３．６、５５．５、６３．３、６５．８、１２７．０、１２８．２、１２９．０、１３８．３、１７４．４
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：  ２６１（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：  ２６２（ＭＨ＋）【００４４】
実施例１（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸及び（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル４．０ｍＬ（水含量：２．２４ｍｍｏｌ（カールフィッシャー水分測定結果））に、Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）、カンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）由来のリパーゼ４．０ｍｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら３０℃で２１．５時間反応させた。反応進行とともに、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸が固体として反応液中に析出し、一方（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルは、溶媒に溶解した状態として存在していた。濾過後、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸８１．５ｍｇ（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４６．０％）を得た。
又、濾過後、濾液を減圧濃縮し、淡黄色液体として（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−エチルエステル１１１ｍｇ（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝５５．８％）を得た。
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸は、常法により（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルに誘導して光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９８．７％ｅｅであった。
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ７６．５％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は３４４であった。【００４５】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速  ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度  ：３０℃
波長  ：２２０ｎｍ【００４６】
又、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸の物性値は以下の通りであった。【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：
１．７６−１．９４（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．３０（ｍ、４Ｈ）、４．１２−４．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９）、４．２６−４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９）、７．４３−７．５１（ｍ、５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（δ（ｐｐｍ）、ＣＤ３ＯＤ）：２２．８、２６．８、４２．２、５４．１、５５．５、６１．７、１３０．３、１３０．８、１３１．５、１３１．８、１７９．６
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋）
ＭＳ（ＣＩ、ｉ−Ｃ４Ｈ１０）ｍ／ｚ：２２０（ＭＨ＋）【００４８】
又、常法により（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸のベンジル基を除去（脱保護）し（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸に誘導して比旋光度を測定した。【００４９】
比旋光度：[α]２４ Ｄ：  −５．０°（ｃ ０．５，Ｈ２Ｏ）【００５０】
なお、絶対配置は、得られた光学活性ピペリジン−３−カルボン酸の比旋光度と文献（例えば、非特許文献５参照）に記載されている（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸の比旋光度の符号（[α]２２ Ｄ：  −８．７°（ｃ １．７，Ｈ２Ｏ））とを比較して決定した。【００５１】
又、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの物性値は参考例１で示したものと同様であった。【００５２】
実施例２（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸及び（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピルエステルの合成）
水を飽和させたｔ−ブチルメチルエーテル４．０ｍＬ（水含量：２．２４ｍｍｏｌ（カールフィッシャー水分測定結果））に、Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）、カンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）由来のリパーゼ２．０ｍｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら３０℃で２３時間反応させた。２３時間後、水１４．５μＬを加え攪拌しながら３０℃で５時間反応させた。５時間後、水１４．５μＬを加え攪拌しながら３０℃で２時間反応させた。反応進行とともに、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸が固体として反応液中に析出し、一方（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルは、反応系内で溶媒に溶解した状態として存在していた。濾過後、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸７０ｍｇ（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝４１．７％）を得た。
又、濾過後、濾液を減圧濃縮し、淡黄色液体として（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−ｎ−プロピルエステル１１８ｍｇ（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝５９．０％）を得た。
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸は、常法により（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピルエステルに誘導して光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９８．６％ｅｅであった。
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ８５．９％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は４０２であった。【００５３】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール（＝９８／２（容量比））
流速  ：０．３ｍＬ／ｍｉｎ
温度  ：３０℃
波長  ：２２０ｎｍ【００５４】
又、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸の物性値は実施例１で示したものと同様であった。【００５５】
又、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸ｎ−プロピルエステルの物性値は参考例２で示したものと同様であった。【００５６】
実施例３（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸及び（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成）
ｔ−ブチルメチルエーテル２５ｇ（水含量：１８．９）に、Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）２．６２ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）、カンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）由来のリパーゼ  ０．７４ｇ（Ｌｉｐｏｚｙｍｅ  ＣＡＬＢ  Ｌ（商品名）；ノボザイム社製，水含量は約２１．２ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら３０℃で４８時間反応させた後、攪拌しながら４０℃で１２時間反応させた。反応進行とともに、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸が固体として反応液中に析出し、一方（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルは、反応系内に溶媒に溶解した状態として存在していた。濾過後、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸８５０ｍｇ（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸−エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝３６．６％）を得た。
又、濾過後、濾液を減圧濃縮し、淡黄色液体として（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジンエチルエステル１．８１ｇ（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝６９．１％）を得た。
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸は、常法により（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルに誘導して光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ７３．７％ｅｅであった。
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ４１．６％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値は１０であった。【００５７】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／ジエチルアミン（＝９８／２／１（容量比））
流速  ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度  ：３０℃
波長  ：２２０ｎｍ【００５８】
又、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸の同定は、実施例１で示したものと高速液体クロマトグラフィーの保持時間で確認した。【００５９】
又、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの同定は実施例１で示したものと高速液体クロマトグラフィーの保持時間の一致で確認した。
実施例４（（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸及び（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成）
１，２−ジメトキシエタン４０ｇ、水１．３１ｇ（７２．８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ラセミ体混合物）９．０ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）、カンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）由来のリパーゼ９６．０ｍｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を加え、攪拌しながら４０℃で２５時間反応させた後、カンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）由来のリパーゼ５００．０ｍｇ（Ｎｏｖｏｚｙｍ ４３５（商品名）；ノボザイム社製）を更に加え、攪拌しながら４０℃で１４時間反応させた。反応が進行するにつれて析出した（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸を濾過後、減圧乾燥し（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸３．１ｇ（Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸−エチルエステル（ラセミ体混合物）基準の単離収率＝３６．６％）を得た。
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸は、常法により（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルに誘導して光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ９４．９％ｅｅであった。
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフィーを使用して光学純度を測定したところ６６．５％ｅｅであった。
なお、本反応におけるＥ値７７はであった。【００６０】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件；
光学活性Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＳ（０．４６ｃｍΦ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業製）
溶媒：ヘキサン／イソプロピルアルコール／ジエチルアミン（＝９８／２／１（容量比））
流速  ：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度  ：３０℃
波長  ：２２０ｎｍ【００６１】
又、（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸の同定は、実施例１で示したものと高速液体クロマトグラフィーの保持時間の一致で確認した。【００６２】
又、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの同定は参考例１で示したものと高速液体クロマトグラフィーの保持時間の一致で確認した。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明は、ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物（ラセミ体混合物）から、同時に光学活性（Ｒ又はＳ）−ピペリジン−３−カルボン酸化合物と光学活性（Ｓ又はＲ）−ピペリジン−３−カルボン酸アルキルエステル化合物とを得る方法に関する。これら光学活性ピペリジン−３−カルボン酸化合物及びそのエステルは、公知方法により脱保護することによって、医薬・農薬等の原料又は合成中間体として有用な光学活性ピペリジン−３−カルボン酸及びそのエステルに容易に誘導出来る化合物である。
【国際調査報告】
2008072764.tif 000012
2008072764.tif 000013
2008072764.tif 000014
2008072764.tif 000015