【手続補正書】
【提出日】平成15年6月20日(2003.6.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】
親油性成分の割合が２５〜５０重量％、好ましくは４０〜５０重量％でありそして連続相の割合が４０〜７０重量％、好ましくは４８〜５２重量％である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の成形体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７】
有効物質として抗生物質、例えばベンジルペニシリンプロカインまたはゲンタマイシン、防腐薬、抗真菌剤、および／またはウイルス増殖阻止剤、例えばアシクロビル(Aciclovir) (R) を含有する、請求項１〜６のいずれか一つに記載の成形体。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
有効物質としてグルココルチコイド、例えばヒドロコルチソン、それのエステル、ベタメタゾン、それらのエステルまたはトリアムシノロンアクトニドを含有する、請求項１〜７のいずれか一つに記載の成形体。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
独立項である請求項４に規定した実施態様においては、連続相が生物学的に中性のポリエステルである発明を提供している。このポリエステルはその構造に依存して多かれ少なかれ容易に加水分解する。このことは様々な程度においてポリ酸無水物およびポリアミドエステルにも当てはまる。生分解性コポリマーまたはオリゴポリマー構造を使用するのが有利であり、その際にブロックコポリマーおよびブロックオリゴポリマーの形態を使用できる。これらの分子はその不均一な周期構造のために有効物質を含有する成形体を製造するのに特に適している。何故ならばこれらのポリマーの特定の選択がそれの分解速度およびそれ故に組織分画での成形体のそれを正確に制御することができるからである。この方法では一定の期間にわたって機関に有効物質を均一に放出することが容易である。他の長所は分解の結果として組織分画で生じるモノマーが体によって代謝され得ることにある。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
請求項５によれば連続相は熱可塑性ポリエステル、例えばポリオルトエステル、Ｄ，ＬまたはＤ／Ｌ−形のポリラクチン酸、ポリグリコリド、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリジオキサノン、ポリトリメチレンカーボネート、ポリヒドロキシブチレートまたはポリヒドロキシバレレートである。これに対して請求項６は、少なくとも２種類の異なるモノマーよりなるオリゴポリマーまたはブロックオリゴマー、例えばコポリマーまたはブロックコポリマーを用いることを提案している。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
請求項７に規定する発明の別の独立実施態様においては、連続相が生物学的に中性の少なくとも１種類の非イオン性または中性に変性された乳化剤よりなる。これによっても、親油性成分が多量であるにもかかわらず、高い弾性および破断強度を有する成形体が得られる。生物学的に許容し得る中性に変性されたまたは非イオン性の乳化剤、即ち界面活性剤、例えばＣＨＡＰＳ、Ｔｗｅｅｎ(R) 、またはＳｐａｎ(R) を、成形体を経口投与しない場合に特に有利である両親媒性成分として連続相において使用することができる。これらは、さもなければ安定化が非常に困難な薬学的に有効な物質を非常に容易に導入することができる会合コロイドを形成する。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
タブレットまたは棒状物の状態の成形体を製造する場合に、請求項１０は連続相がマクロゴル（ホモポリエーテル）、例えばＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００またはＰＥＧ４０００であり、一つの実施態様においてはマクロゴル（ホモポリエーテル）が低分子量マクロゴル、例えばＰＥＧ４００またはＰＥＧ２００と会合していることを提案している。これは分散する間に薬学的に有効な物質を非常に均一に分布させることを可能とし、そして分散物にそれを添加する前に低分子のマクロゴル類中に薬学的に有効な物質を溶解するのが特に実用的であることを見出した。


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
請求項１４によれば親油性成分はトリグリセリド混合物、例えば４０℃以上の融点を有する高融点座薬成分でもよい。場合によっては、請求項１５に規定する様に、使用される親油性成分は長鎖炭化水素混合物、例えば４０℃以上の融点を有する高融点パラフィン組成物である。オゾケライト（硬質パラフィン）または薬学的に使用できる脂肪アルコールの混合物（セチル／ステアリル−アルコール）も成形体に添加された有効物質を作用場所で遅延放出するのに役立つ遅延分散マトリックスとして適している。非常に非極性の作用物質を固定するために、長鎖炭化水素の混合物を使用するのが非常に有利である。


【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
可能な有効物質および／または有効物質の組合せ物の群、例えば抗感染、抗菌、静真菌または殺真菌、ウイルス増殖阻止または殺ウイルス作用を示す薬学的物質だけまたはステロイド系消炎薬、局所麻酔剤、または麻酔剤と一緒の選択は請求項１６〜２０から明らかである。有効物質または有効物質の組合せの割合は１０重量％を超えるべきでない。有効物質としては抗生物質、例えばベンジルペニシリンプロカインまたはゲンタマイシン、防腐薬、抗真菌剤、および／またはウイルス増殖阻止剤(virustatic agent)、例えばアシクロビル(Aciclovir) (R) が含まれる。場合によっては有効物質としてグルココルチコイド、例えばヒドロコルチゾール、それのエステル、ベタメタソン、それのエステルまたはトリアムシノロンアクトニドを使用できる。特に良好な治癒作用は有効物質としてＰＶＰヨードを含有する場合に達成される。適用分野次第でメトロニダゾルも使用することができる。更に個々の場合には高投与量も考えられる。


【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
有効物質を放出する速度は成形体中に親油性相の量に依存している。これは有用な親油性相の量が増加した時に低下する。連続相として７０重量％まで（好ましくは４８〜５２重量％）の濃度のヘテロポリマーおよびブロックヘテロポリマー（例えばコポリマー）は５０重量％までの濃度で親油性分散相の導入を許容する。特別な条件のもとでは更に多い百分率の親油性相を使用することができる。これらのヘテロポリマーのアルコキサマー類の重要な代表例にはポリエーテルのポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７がある。一般に３００ｇ／ｍｏｌ〜３０，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するエーテル様ポリマーを製剤のために使用することも可能である。


【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
更に、有効物質の放出速度は成形体の滞留時間および目的の画分でのそれの分解に左右されており、即ち連続相のために選択されたポリマーおよびその機械的および化学的安定性に左右される。生理学的環境で不安定であるポリマーはポリマー組成に依存する期間にわたって表面腐蝕または加水分解によって分解され、器官によって代謝され得るモノマーを生ずる。加水分解性ポリマーを用いることは、薬学的有効物質の放出速度を、器官内の成形体の滞留時間によってまたは分散相の濃度によって制御することを可能とするだけでなく、成形体の安定性によっても影響される。例えばＤ−ラクチド類およびＬ−ラクチド類の組合せの様な多種多様な態様において、生物学的に許容し得る分解性のポリエステル、ポリ酸無水物、またはポリカーボネートは有効物質の放出力学を制御するための多種多様な可能性を提供する。更に生分解性ポリエステルのポリ（ジオキサノン−コカプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コグリコリド）、ポリ（グリコリド−コトリメチレン−カルボナート）、ポリ（ヒドロキシブチラート−コヒドロキシバレラート）、ポリ（トリメチレン−カルボナート−コカプロラクトン）、ポリ（Ｄ／Ｌ−ラクチド−コカプロラクトン）、およびポリ（グリコリド−コカプロラクトン）、またはターポリマーのポリ（グリコリド−コトリメチレン−カルボナート−コ−ｐ−ジオキサノン）は例えばこの課題の分野にとって非常に適している。


【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
特にタブレットおよび棒状物を製造する場合には、ポリエチレングリコール類を使用するのが特に有利である。ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００およびＰＥＧ４０００および更にＰＥＧ２００またはＰＥＧ４００を連続相を形成するために使用する場合には、得られる分散物は熟成した(maturing)後に直接的に成形体にプレス成形することもまたは小球状物または粉末に加工することができる。粉末はカプセルに入れてもよいしまたはタブレットに加工してもよい。しかしながらビーズ状物を色々な種類の細い分布を有するタブレットを形成するために使用することもできる。更にＰＥＧ２００またはＰＥＧ４００は有効物質を湿潤または溶解するための低分子量ポリエチレングリコールとして使用することも有利である。これは必要な場合には実際の分散工程の前に実施する。


【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
特に有利な抗生物質にはペニシリン、特にベンジルペニシリンプロカインお
よびゲンタマイシンおよびそれらの化学的誘導体があり、有利な麻酔剤にはＰＶＰ  ヨードがある。使用される有利な糖質コルチコイドにはヒドロコルチソルおよびそれのエステル、ベタメタゾンおよびそれのエステル、デキサメタゾンおよびそれのエステル、およびトリアムシノロン（トリアムシノロン−アクトニド
(acctonide))およびそのエステルがある。使用される有利な抗感染剤および抗
原虫剤（antiprotozoal agent)にはメトロニダゾルがありそして使用される有
利なウイルス増殖阻止剤にはＡｃｉｃｌｏｖｉｒ(R) がある。
３．  １．および２．の混合物も必要な場合には一緒にして機械的に分散させる
。その工程の間に温度は使用されるポリマーの溶融温度を下回るべきでない。
４．  分散溶融物を温度制御された容器（例えばシリンダー）中に注ぎ込み、時
間制御下に１５℃に冷却しそして次に少なくとも４時間１５℃で熟成または培
養するために保存する。
５．  冷却保存期間の後にこうして得られた有効物質含有の所望の固体組成物を
温度制御された高圧押出機で使用される混合物の軟化点より約５〜１０℃下に
なければならない運転温度で液圧的に押出成形し、色々なノズルまたは取り付
けられた型によって成形体を形成する。その際の運転圧は１００ｂａｒである
。


【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
一つの実施態様においては製造方法をタブレットおよびカプセルの製造に改変する。この目的には圧力負荷された分散物を軟化点以下の温度で圧縮成形することによってブレーカープレートを通して小さい小球を形成する。これらを分級しそしてタブレットに圧縮するかまたは冷却下に粉末に粉砕する。後者はタブレットにプレス成形するかまたはカプセルに充填される。


【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
水溶性または水分散性ポリマー、特にポリエーテル、ポリエステル、ポリアミドおよび／または界面活性剤より成る物質群よりなるもの並びに親油性物質を適当な温度で各成分を溶融しそして機械的方法で薬学的に有効な物質を混入することによって分散物を容易に生成することができることが判っている。即ち、親油性分散相を連続相としての親水性ポリマー相中に分散させて安定な分散物が生成される。制御冷却、硬化および貯蔵および続くプレス成形または規定された温度および操作圧での加温押出成形によって、他の種類の成形体の他に特に良好な破壊強度および柔軟性の優れた分散ポリマー／脂肪−棒状物を生成することができる。医薬目的に使用する場合には、かゝる棒状物は製造に使用されるポリマーおよび疎水性材料（ワックス、脂肪アルコール、トリグリセリド等）が薬学的におよび毒物学的に許容し得るあらゆる所望の薬学的有効物質を組み入れるのに適している。