(57)【要約】  本発明は、光学活性３−アミノピペリジン又はその塩の製造法であって、ラセミのニペコタミドを微生物由来の酵素源の存在下、立体選択的に加水分解することにより、光学活性なニペコタミドと光学活性なニペコチン酸に変換した後、光学活性なニペコタミドをアロイル化、ホフマン転位、アミノ基の保護、更に脱保護を経て光学活性アミノピペリジン又はその塩に誘導するか、又は、光学活性なニペコタミドの選択的なＢＯＣ化、ホフマン転位、更に脱保護することにより光学活性アミノピペリジン又はその塩に誘導する方法である。本発明によれば、医薬品中間体として有用な光学活性３−アミノピペリジン又はその塩を、安価で入手容易な原料から工業生産に適用可能な簡便な方法で製造することができる。さらに当該製造法に有用な中間体が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）；
【化１】
2008102720.tif 000064
（式中、Ｒ1は水素原子又はベンジル基を表す。）で表されるラセミ体のニペコタミド誘導体を立体選択的に加水分解する能力を有する酵素源を用いて、ラセミ体のニペコタミド誘導体（１）を立体選択的に加水分解し、下記式（２）；
【化２】
2008102720.tif 000065
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。Ｒ1は前記に同じ。）で表される光学活性ニペコタミド誘導体、及び下記式（３）；
【化３】
2008102720.tif 000066
（式中、＊、Ｒ1は前記に同じ。）で表される光学活性ニペコチン酸誘導体の混合物に変換した後、その混合物から光学活性ニペコタミド誘導体（２）、又は光学活性ニペコチン酸誘導体（３）を単離することを特徴とする、光学活性ニペコタミド誘導体（２）、又は光学活性ニペコチン酸誘導体（３）の製造法。
【請求項２】
前記ラセミ体のニペコタミド誘導体（１）を立体選択的に加水分解する能力を有する酵素源として、アクロモバクター（Achromobacter）属、ブレビバクテリウム(Brevibacterium)属、カプリアビダス（Cupriavidus）属、ペクトバクテリウム（Pectobacterium）属、シュードモナス（Pseudomonas）属、ロドコッカス（Rhodococcus）属、又はスタフィロコッカス（Staphylococcus）属に属する微生物に由来する酵素源を用いることを特徴とする、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
前記酵素源として、アクロモバクター（Achromobacter）属、カプリアビダス（Cupriavidus）属、シュードモナス（Pseudomonas）属、ロドコッカス（Rhodococcus）属に属する微生物に由来し、ラセミ体のニペコタミド誘導体（１）のＳ体を選択的に加水分解する能力を有する酵素源を用いて、前記光学活性ニペコタミド誘導体（２）のＲ体、又は前記光学活性ニペコチン酸（３）のＳ体を製造することを特徴とする、請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
前記酵素源が、アクロモバクター  キシロソキシダンス  サブスピーシーズ  キシロソキシダンス（Achromobacter xylosoxidans subsp. xylosoxidans）、カプリアビダス  スピーシーズ（Cupriavidus sp.）、シュードモナス  クロロラフィス（Pseudomonas chlororaphis）、ロドコッカス  エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）からなる群より選択される微生物由来の酵素源である、請求項３に記載の製造法。
【請求項５】
前記酵素源として、ブレビバクテリウム(Brevibacterium)属、シュードモナス（Pseudomonas）属、ペクトバクテリウム（Pectobacterium）属、スタフィロコッカス（Staphylococcus）属に属する微生物に由来し、ラセミ体のニペコタミド誘導体（１）のＲ体を選択的に加水分解する能力を有する酵素源を用いて、前記光学活性ニペコタミド誘導体（２）のＳ体、又は前記光学活性ニペコチン酸（３）のＲ体を製造することを特徴とする、請求項２に記載の製造法。
【請求項６】
前記酵素源が、ブレビバクテリウム  ヨーデナム(Brevibacterium iodinum)、シュードモナス  フラジ（Pseudomonas fragi）、ペクトバクテリウム  カロトボラム  サブスピーシーズ  カロトボラム（Pectobacterium carotovorum subsp. carotovorum）、スタフィロコッカス  エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）からなる群より選択される微生物由来の酵素源である、請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
前記式（１）、（２）、及び（３）においてＲ1が水素原子である、請求項１〜６のいずれかに記載の製造法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法により製造された下記式（２’）；
【化４】
2008102720.tif 000067
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性ニペコタミド、及び下記式（３’）；
【化５】
2008102720.tif 000068
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性ニペコチン酸の混合物から、前記化合物（２’）を選択的にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護し、更に前記化合物（３’）と分離することを特徴とする、下記式（８）；
【化６】
2008102720.tif 000069
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミドの製造法。
【請求項９】
前記選択的なｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護を、有機溶媒と水の二層系でｐＨ７以上に制御しながら二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルを作用させることにより行うことを特徴とする、請求項８に記載の製造法。
【請求項１０】
請求項８又は９に記載の方法により製造された下記式（８）；
【化７】
2008102720.tif 000070
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミドをホフマン転位させることにより、下記式（９）；
【化８】
2008102720.tif 000071
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピペリジン又はその塩を製造し、更に脱保護することを特徴とする、下記式（７）；
【化９】
2008102720.tif 000072
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３−アミノピペリジン又はその塩の製造法。
【請求項１１】
下記式（２’）；
【化１０】
2008102720.tif 000073
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性ニペコタミドをアロイル化することにより、下記式（４）；
【化１１】
2008102720.tif 000074
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜１５のアリール基を表す。）で表される光学活性１−アロイルニペコタミド誘導体を製造し、続いてアミド基をホフマン転位させることにより、下記式（５）；
【化１２】
2008102720.tif 000075
（式中、＊、Ａｒは前記に同じ。）で表される光学活性１−アロイル−３−アミノピペリジン誘導体を製造し、更にアミノ基をアロイル化またはカルバメート化して晶析するか、または有機溶媒で抽出して単離することを特徴とする、下記式（６）；
【化１３】
2008102720.tif 000076
（式中、＊、Ａｒは前記に同じ。Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数７〜１５のアロイル基、炭素数２〜１５のアルキルオキシカルボニル基、炭素数３〜１５のアルケニルオキシカルボニル基、炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、又は炭素数８〜１５のアラルキルオキシカルボニル基を表す。）で表される光学活性１−アロイル−３−（保護アミノ）ピペリジン誘導体の製造法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法で製造された化合物（６）を加水分解することを特徴とする、下記式（７）；
【化１４】
2008102720.tif 000077
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３−アミノピペリジン又はその塩の製造法。
【請求項１３】
Ａｒがフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基であり、Ｒ２がベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はベンジルオキシカルボニル基である、請求項１１又は１２に記載の製造法。
【請求項１４】
前記化合物（２’）が請求項７に記載の方法により製造されたものである、請求項１１〜１３のいずれかに記載の製造法。
【請求項１５】
下記式（４）；
【化１５】
2008102720.tif 000078
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ａｒはフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基を表す。）で表される光学活性１−アロイルニペコタミド誘導体。
【請求項１６】
下記式（５）；
【化１６】
2008102720.tif 000079
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ａｒはフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基を表す。）で表される光学活性１−アロイル−３−アミノピペリジン誘導体。
【請求項１７】
下記式（６）；
【化１７】
2008102720.tif 000080
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ａｒはフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基を表し、Ｒ2はベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）で表される光学活性１−アロイル−３−（保護アミノ）ピペリジン誘導体。
【請求項１８】
請求項１〜６のいずれかに記載の方法により製造された下記式（２”）；
【化１８】
2008102720.tif 000081
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性１−（ベンジル）ニペコタミドをホフマン転位させることにより、下記式（１０）；
【化１９】
2008102720.tif 000082
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−（ベンジル）アミノピペリジン又はその塩を製造し、更にベンジル基を除去することを特徴とする、下記式（７）；
【化２０】
2008102720.tif 000083
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３−アミノピペリジン又はその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品中間体として有用な光学活性３−アミノピペリジン又はその塩の製造法、並びにそれらの製造に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性３−アミノピペリジン又はその塩、あるいは光学活性３−アミノピペリジン誘導体の製造法として、例えば、以下の方法が知られている。【０００３】
１）Ｌ−オルニチン一塩酸塩をメチルエステル化し、次にイオン交換樹脂でクロマトグラフィーを行うことにより（Ｓ）−３−アミノピペリドンを得、これに水素化リチウムアルミニウムを作用させて（Ｓ）−３−アミノピペリジンへと変換し、無機塩をろ別した後に蒸留にて精製する方法（非特許文献１）。【０００４】
２）ニペコチン酸エチルをＬ−酒石酸にて光学分割し、窒素原子上をベンジルオキシカルボニル保護した後、エチルエステルのアルカリ加水分解を行う。続いてジフェニルホスホリルアジドを用いてクルチウス転位反応を行い、生成するイソシアネートをｔｅｒｔ−ブタノールと反応させて（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを得る。最後にベンジルオキシカルボニル基を脱保護することにより、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンを製造する方法（特許文献１）。【０００５】
３）２）の方法と同様にニペコチン酸エチルをＬ−酒石酸にて光学分割し、窒素原子上にベンジル保護基を導入後、アンモニアを用いてエチルエステルをアミドに変換し、続いてホフマン転位反応を行うことにより（Ｒ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジンを製造する方法（特許文献２）。【０００６】
４）（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコチン酸を用い、混合酸無水物を経由してアジ化ナトリウムと反応させて、カルボン酸アジド誘導体を製造する。続いてクルチウス転位反応を行うことにより（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジンに誘導し、３位を脱保護することにより（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピペリジンを製造する方法（特許文献３）。【０００７】
５）ラセミ体の１−ベンジル−３−アミノピペリジンをジベンゾイル−Ｄ−酒石酸で光学分割することにより、（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジンを製造する方法（特許文献４）。【０００８】
６）Ｌ−アスパラギン酸のアミノ基をジベンジル保護し、続いてカルボン酸の還元を行い、生じた水酸基を脱離基へと変換し、フタルイミドカリ及び青酸リチウムにて置換反応を行う。フタルイミドを加水分解することで（Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）ピペリドンを取得し、最後に水素化リチウムアルミニウムで還元することにより（Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）ピペリジンを製造する方法（非特許文献２）。【０００９】
７）Ｌ−グルタミン酸のアミノ基を保護し、続いてカルボン酸の還元を行い、生じた水酸基を脱離基へと変換し、アンモニアを作用させることにより（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ）ピペリジンを製造する。更に、アンモニアの代わりにベンジルアミンを作用させることにより（Ｓ）−１−ベンジル−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシアミノ）ピペリジンを取得し、トリフルオロ酢酸にて脱保護することにより（Ｓ）−１−ベンジル−３−アミノピペリジンを製造する方法（非特許文献３）。【００１０】
しかし、従来技術１）の方法は、工業生産には不利なクロマトグラフィーを用いている点と、高価で危険性の高い水素化リチウムアルミニウムを用いている点に問題があり、現実的な方法とは言えない。【００１１】
従来技術２）〜７）の方法は光学活性３−アミノピペリジン保護体の製造方法であり、それを脱保護することで光学活性３−アミノピペリジンを製造することができる。しかし、これらの方法には以下のような問題点を有している。【００１２】
従来技術２）及び４）の方法はクルチウス転位という爆発危険性のあるアジド化合物を経由する反応を使用しており、工業的に実施するには安全性に重篤な問題がある。【００１３】
従来技術３）の方法はベンジル化、ホフマン転位反応工程の収率が低く、生産性に著しい問題がある。【００１４】
従来技術５）の方法は出発原料のラセミ体の入手に問題があり、その取得には多段階の合成反応が必要である。更に高価なジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を光学分割剤として用いている点にも課題を有している。【００１５】
従来技術６）の方法は極めて工程が長く、猛毒の青酸化合物を使用する点、また高価な還元剤を用いる点に安全性と経済性の両面で問題がある。【００１６】
従来技術７）の方法も工程が長いため、工業的生産に有利な方法とは言い難い。【００１７】
以上、現在知られている光学活性３−アミノピペリジン又はその塩、あるいはその誘導体の製造方法は、いずれも経済性や安全性、あるいは生産性の面に問題があり、工業的実施の観点からも実用的な方法ではなかった。
【特許文献１】国際公開第０３／００４４９６号パンフレット
【特許文献２】特開平７−１３３２７３号公報
【特許文献３】国際公開第０１／０６８６０４号パンフレット
【特許文献４】特開平７−３３０７３２号公報
【非特許文献１】J. Chem. Soc. DALTON TRANS, 1987, 1127-1132
【非特許文献２】J. Org. Chem., 2000, 65, 7406-7416
【非特許文献３】Synthetic Communications, 1998, 28, 3919-3926
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
上記に鑑み、本発明の目的は、医薬品中間体として有用な光学活性３−アミノピペリジン又はその塩を、安価で入手容易な原料から簡便に製造でき、工業的生産に対して実用的な方法、並びに前記光学活性３−アミノピペリジン又はその塩の製造に有用な中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは上記に鑑み、鋭意検討を行った結果、医薬中間体として有用な３−アミノピペリジン又はその塩を、安価且つ入手容易な原料から簡便に製造できる方法を開発するに至った。【００２０】
即ち、本発明は下記式（１）；【００２１】
【化２１】
2008102720.tif 000002
【００２２】
（式中、Ｒ1は水素原子又はベンジル基を表す。）で表されるラセミ体のニペコタミド誘導体を立体選択的に加水分解する能力を有する酵素源を用いて、ラセミ体のニペコタミド誘導体（１）を立体選択的に加水分解し、下記式（２）；【００２３】
【化２２】
2008102720.tif 000003
【００２４】
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。Ｒ1は前記に同じ。）で表される光学活性ニペコタミド誘導体、及び下記式（３）；【００２５】
【化２３】
2008102720.tif 000004
【００２６】
（式中、＊、Ｒ1は前記に同じ。）で表される光学活性ニペコチン酸誘導体の混合物に変換した後、その混合物から光学活性ニペコタミド誘導体（２）、又は光学活性ニペコチン酸誘導体（３）を単離することを特徴とする、光学活性ニペコタミド誘導体（２）、又は光学活性ニペコチン酸誘導体（３）の製造法である。【００２７】
また本発明は、下記式（２’）；【００２８】
【化２４】
2008102720.tif 000005
【００２９】
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性ニペコタミドをアロイル化することにより、下記式（４）；【００３０】
【化２５】
2008102720.tif 000006
【００３１】
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜１５のアリール基を表す。）で表される光学活性１−アロイルニペコタミド誘導体を製造し、続いてアミド基をホフマン転位させることにより、下記式（５）；【００３２】
【化２６】
2008102720.tif 000007
【００３３】
（式中、＊、Ａｒは前記に同じ。）で表される光学活性１−アロイル−３−アミノピペリジン誘導体を製造し、更にアミノ基をアロイル化またはカルバメート化して晶析するか、または有機溶媒で抽出して単離することを特徴とする、下記式（６）；【００３４】
【化２７】
2008102720.tif 000008
【００３５】
（式中、＊、Ａｒは前記に同じ。Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数７〜１５のアロイル基、炭素数２〜１５のアルキルオキシカルボニル基、炭素数３〜１５のアルケニルオキシカルボニル基、炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、又は炭素数８〜１５のアラルキルオキシカルボニル基を表す。）で表される光学活性１−アロイル−３−（保護アミノ）ピペリジン誘導体の製造法である。【００３６】
更に、本発明は、下記式（４）；【００３７】
【化２８】
2008102720.tif 000009
【００３８】
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ａｒはフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基を表す。）で表される光学活性１−アロイルニペコタミド誘導体である。【００３９】
更に本発明は、下記式（５）；【００４０】
【化２９】
2008102720.tif 000010
【００４１】
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ａｒはフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基を表す。）で表される光学活性１−アロイル−３−アミノピペリジン誘導体である。【００４２】
更に本発明は、下記式（６）；【００４３】
【化３０】
2008102720.tif 000011
【００４４】
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ａｒはフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基を表し、Ｒ２はベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）で表される光学活性１−アロイル−３−（保護アミノ）ピペリジン誘導体でもある。
【発明の効果】
【００４５】
本願発明にかかる方法によれば、医薬品中間体として有用な光学活性３−アミノピペリジン又はその塩、および、これらの製造に有用な中間体を、安価で入手容易な原料から簡便に製造することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
本発明の概要は、下記スキームで表される。【００４７】
【化３１】
2008102720.tif 000012
【００４８】
以下に本発明を工程ごとに順を追って説明する。【００４９】
工程１
本工程では、下記式（１）；【００５０】
【化３２】
2008102720.tif 000013
【００５１】
（式中、Ｒ1は水素原子又はベンジル基を表す。）で表されるラセミ体のニペコタミド誘導体を立体選択的に加水分解する活性を有する酵素源の存在下、前記ラセミ体のニペコタミド誘導体（１）を立体選択的に加水分解することにより、下記式（２）；【００５２】
【化３３】
2008102720.tif 000014
【００５３】
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ1は前記に同じ。）で表される光学活性ニペコタミド誘導体、及び下記式（３）；【００５４】
【化３４】
2008102720.tif 000015
【００５５】
（式中、＊、Ｒ1は前記に同じ。）で表される光学活性ニペコチン酸誘導体の混合物に変換し、その混合物から光学活性ニペコタミド誘導体（２）、又は光学活性ニペコチン酸誘導体（３）を単離する。これより、光学活性ニペコタミド誘導体（２）、又は光学活性ニペコチン酸誘導体（３）を得ることができる。【００５６】
ここで、「酵素源」とは、上記加水分解活性を有する酵素自体はもちろんのこと、上記加水分解活性を有する微生物の培養物およびその処理物も含まれる。「微生物の培養物」とは、菌体を含む培養液あるいは培養菌体を意味し、「その処理物」とは、例えば、粗抽出液、凍結乾燥微生物体、アセトン乾燥微生物体、又はそれら菌体の磨砕物等を意味し、上記加水分解活性を有する限りはこれに含まれる。さらにそれらは、公知の手段で固定化して、固定化酵素または固定化菌体として用いることができる。固定化は、当業者に周知の方法（例えば架橋法、物理的吸着法、包括法等）で行うことができる。【００５７】
本明細書で後述する各微生物は、特許微生物寄託機関やその他研究機関から入手可能である。例えば、ＮＢＲＣ番号で特定される微生物は、独立行政法人製品評価技術基盤機構生物遺伝資源部門、ＦＥＲＭ番号で特定される微生物は、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター、ＩＡＭ番号で特定される微生物は、東京大学分子細胞生物学研究所細胞機能情報研究センター、ＪＣＭ番号で特定される微生物は、独立行政法人理化学研究所バイオリソースセンター微生物材料開発室より入手可能である。【００５８】
本工程において、前記ラセミ体のニペコタミド誘導体（１）を立体選択的に加水分解する能力を有する酵素源としては、特に限定されないが、例えば、アクロモバクター（Achromobacter）属、ブレビバクテリウム(Brevibacterium)属、カプリアビダス（Cupriavidus）属、ペクトバクテリウム（Pectobacterium）属、シュードモナス（Pseudomonas）属、ロドコッカス（Rhodococcus）属、およびスタフィロコッカス（Staphylococcus）属からなる群から選ばれた微生物由来の酵素源が挙げられる。【００５９】
前記酵素源のうち、Ｓ体のニペコタミド誘導体を立体選択的に加水分解する能力を有する酵素源としては、例えば、アクロモバクター（Achromobacter）属、カプリアビダス（Cupriavidus）属、シュードモナス（Pseudomonas）属、ロドコッカス（Rhodococcus）属からなる群から選ばれた微生物由来の酵素源が挙げられる。【００６０】
好ましくは、アクロモバクター  キシロソキシダンス  サブスピーシーズ  キシロソキシダンス（Achromobacter xylosoxidans subsp. xylosoxidans）、カプリアビダス  スピーシーズ（Cupriavidus sp.）、シュードモナス  クロロラフィス（Pseudomonas chlororaphis）、ロドコッカス  エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）等の微生物由来の酵素源が挙げられる。より好ましくは、アクロモバクター  キシロソキシダンス  サブスピーシーズ  キシロソキシダンス（Achromobacter xylosoxidans subsp. xylosoxidans）ＮＢＲＣ１３４９５、カプリアビダス  エスピー（Cupriavidus sp.）ＫＮＫ−Ｊ９１５株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１０７３９）、シュードモナス  クロロラフィス（Pseudomonas chlororaphis）ＮＢＲＣ３９０４、ロドコッカス  エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）ＩＡＭ１４４０である。【００６１】
また、前記酵素源のうち、Ｒ体のニペコタミド誘導体を立体選択的に加水分解する能力を有する酵素源としては、例えば、ブレビバクテリウム(Brevibacterium)属、シュードモナス（Pseudomonas）属、ペクトバクテリウム（Pectobacterium）属、スタフィロコッカス（Staphylococcus）属からなる群から選ばれた微生物由来の酵素源が挙げられる。【００６２】
好ましくは、ブレビバクテリウム  ヨーデナム(Brevibacterium iodinum)、シュードモナス  フラジ（Pseudomonas fragi）、ペクトバクテリウム  カロトボラム  サブスピーシーズ  カロトボラム（Pectobacterium carotovorum subsp. carotovorum）、スタフィロコッカス  エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）等の微生物由来の酵素源が挙げられる。より好ましくはブレビバクテリウム  ヨーデナム(Brevibacterium iodinum）ＮＢＲＣ３５５８、シュードモナス  フラジ（Pseudomonas fragi）ＮＢＲＣ３４５８、ペクトバクテリウム  カロトボラム  サブスピーシーズ  カロトボラム（Pectobacterium carotovorum subsp. carotovorum）ＮＢＲＣ１２３８０、スタフィロコッカス  エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）ＪＣＭ２４１４である。【００６３】
また、前記微生物由来の加水分解酵素の産生能を有する微生物としては、野生株および変異株のうち、いずれでもよい。あるいは細胞融合又は遺伝子操作等の遺伝学的手法により誘導される微生物も用いることができる。遺伝子操作された本酵素を生産する微生物は、例えば、ＷＯ９８／３５０２５に記載されたように、酵素を単離及び／又は精製して酵素のアミノ酸配列の一部又は全部を決定する工程、このアミノ酸配列に基づいて酵素をコードするＤＮＡ配列を得る工程、このＤＮＡを他の微生物に導入して組換え微生物を得る工程、及びこの組換え微生物を培養して、本酵素を得る工程を含有する方法等により得ることができる。上記のような組換え微生物としては、前記加水分解酵素をコードするＤＮＡを有するプラスミドで形質転換された形質転換微生物が挙げられる。また、宿主微生物としてはエシェリヒア・コリ（Escherichia coli）が好ましい。【００６４】
酵素源として用いる微生物の為の培養培地は、その微生物が増殖し得るものである限り特に限定されない。例えば、炭素源として、グルコース、シュークロース等の糖質、エタノール、グリセロール等のアルコール類、オレイン酸、ステアリン酸等の脂肪酸及びそのエステル類、菜種油、大豆油等の油類、窒素源として、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム、ペプトン、カザミノ酸、コーンスティープリカー、ふすま、酵母エキスなど、無機塩類として、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、燐酸一水素カリウム、燐酸二水素カリウムなど、他の栄養源として、麦芽エキス、肉エキス等を含有する通常の液体培地が使用することができる。また、微生物の酵素生産を誘導するために誘導剤を培地に添加してもよい。【００６５】
誘導剤としては、ニトリル、ラクタム化合物、アミド等が挙げられる。例えば、ニトリルとしては、アセトニトリル、イソバレロニトリル、プロピオニトリル、ピバロニトリル、ｎ−ブチロニトリル、イソブチロニトリル、ｎ−カプロニトリル、３−ペンテンニトリルなどが挙げられ、ラクタム化合物としては、γ−ブチロラクタム、δ−バレロラクタム、ε−カプロラクタムなどが挙げられ、アミドとしては、クロトンアミド、ベンズアミド、プロピオンアミド、アセトアミド、ｎ−ブチルアミド、イソブチルアミド、ｎ−バレルアミド、ｎ−カプロンアミド、メタクリルアミド、フェニルアセトアミド、シクロヘキサンカルボキサミドなどが挙げられる。これら誘導剤の培地への添加量は０．０５％〜２．０％、好ましくは０．１％〜１．０％である。【００６６】
培養は好気的に行い、通常、培養時間は１〜５日間程度、培地のｐＨが３〜９、培養温度は１０〜５０℃で行うことができる。【００６７】
本発明において、ラセミ体のニペコタミド誘導体（１）の立体選択的な加水分解反応は、適当な溶媒中に基質であるラセミ体のニペコタミド誘導体（１）、及び前記微生物の培養物又はその処理物等を添加し、ｐＨ調整下攪拌することにより行うことができる。反応条件は用いる酵素、微生物又はその処理物、基質濃度等によって異なるが、通常、基質濃度は約０．１〜１００重量％、好ましくは１〜６０重量％であり、反応温度は１０〜６０℃、好ましくは２０〜５０℃であり、反応のｐＨは４〜１１、好ましくは６〜９であり、反応時間は１〜１２０時間、好ましくは１〜７２時間で行うことができる。基質は一括、又は連続的に添加して行うことができる。反応はバッチ方式又は連続方式で行うことができる。【００６８】
反応で生じた光学活性ニペコタミド誘導体及び光学活性ニペコチン酸誘導体は、常法により、それぞれを単離、精製できる。例えば、加水分解反応で生じた光学活性ニペコタミド誘導体を含む反応液を、水酸化ナトリウム等を用いて解塩し、酢酸エチル、トルエン等の有機溶媒で抽出し、有機溶媒を減圧下で留去した後、蒸留、再結晶、又は、クロマトグラフィー等の処理を行うことにより、単離、精製できる。また、反応液から微生物菌体を除去したろ液を、水酸化ナトリウム等を用いて中和晶析し、析出した目的物をろ別することによっても単離、精製できる。【００６９】
以下に、工程２から工程５を経て光学活性ニペコタミドから光学活性３−アミノピペリジン又はその塩を製造する方法について説明する。【００７０】
工程２
本工程では、下記式（２’）；【００７１】
【化３５】
2008102720.tif 000016
【００７２】
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性ニペコタミドをアロイル化することにより、下記式（４）；【００７３】
【化３６】
2008102720.tif 000017
【００７４】
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜１５のアリール基を表す。）で表される光学活性１−アロイルニペコタミド誘導体を製造する。【００７５】
ここで、アリール基として好ましくはフェニル基、ナフチル基、およびビフェニル基が挙げられ、好ましくはフェニル基である。置換基としては炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数２〜１２のアルケニル基、炭素数７〜１２のアラルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、ニトロソ基、水酸基、スルホン酸基、スルホンアミド基、カルボン酸基、ホルミル基、炭素数２〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、シアノ基、炭素数２〜１２のアルキルオキシカルボニル基、およびトリフルオロメチル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基、および塩素原子が挙げられる。【００７６】
特にＡｒとして好ましくは、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、およびｐ−クロロフェニル基であり、Ａｒがこれらの基である光学活性１−アロイルニペコタミド誘導体（４）は文献未知の新規化合物である。【００７７】
本工程の出発原料である前記式（２’）で表される光学活性ニペコタミドの製造方法については特に限定されないが、例えば工程１で製造された前記式（２）のＲ1が水素原子である光学活性ニペコタミドを用いてもよく、また特開平７−１３３２７３号公報記載の方法などに従って製造したものを用いてもよい。【００７８】
本工程では、塩基存在下にアロイル化剤を作用させて、前記化合物（２’）の窒素原子のアロイル化を行う。【００７９】
アロイル化剤としては無水安息香酸、無水ｐ−メチル安息香酸、無水ｐ−クロロ安息香酸等の酸無水物や、塩化ベンゾイル、塩化ｐ−トルオイル、塩化ｐ−クロロベンゾイル等の酸塩化物を用いるとよい。【００８０】
アロイル化剤の使用量としては、前記化合物（２’）に対して、好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。【００８１】
塩基としては特に限定はされないが、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩；リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドを用いることができる。【００８２】
好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムであり、更に好ましくは水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムである。【００８３】
塩基の使用量として好ましくは、前記化合物（２’）に対して０．１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。【００８４】
本工程の反応溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；シメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくは水である。【００８５】
溶媒の使用量としては、前記化合物（２’）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。【００８６】
なお、含水溶媒系で本反応を実施する際には、前記アロイル化剤の加水分解が進行する。従って、この場合は、反応液のｐＨを制御しつつ、前記アロイル化剤と前記塩基を徐々に添加しながら反応を行うとよい。反応液のｐＨとして好ましくは６〜１４であり、更に好ましくは７〜１１である。【００８７】
本工程の反応温度として好ましくは−２０〜８０℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。本工程の反応時間は特に制限されないが、好ましくは３０分〜２４時間であり、更に好ましくは１〜６時間である。【００８８】
反応の際の前記化合物（２’）、塩基、アロイル化剤、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されないが、先にも述べたように前記化合物（２’）と反応溶媒の混合物に、塩基とアロイル化剤を、ｐＨを制御しながら徐々に添加することが好ましい。【００８９】
本工程で得られた反応液はそのまま次工程に用いてもよいが、必要に応じて後処理を行ってもよい。後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行えばよい。このようにして得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。【００９０】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【００９１】
または、生成物である前記化合物（４）が既に反応系中から結晶として析出している場合は、そのまま結晶を分離すればよい。結晶を分離する方法としては、加圧濾過、減圧濾過、又は遠心分離のいずれであってもよい。更に結晶の純度を高める目的で、水又は有機溶媒で結晶を洗浄してもよい。【００９２】
有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくは酢酸エチル、トルエン、キシレン、ヘキサン、およびクロロベンゼンである。【００９３】
工程３
本工程では、工程２で製造した下記式（４）；【００９４】
【化３７】
2008102720.tif 000018
【００９５】
（式中、＊、Ａｒは前記に同じ。）で表される光学活性１−アロイルニペコタミド誘導体のアミド基をホフマン転位させることにより、下記式（５）；【００９６】
【化３８】
2008102720.tif 000019
【００９７】
（式中、＊、Ａｒは前記に同じ。）で表される光学活性１−アロイル−３−アミノピペリジン誘導体を製造する。【００９８】
なお、特にＡｒがフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基である光学活性１−アロイル−３−アミノピペリジン誘導体（５）は、文献未知の新規化合物である。【００９９】
上記ホフマン転位反応は、前記化合物（４）に酸化剤と塩基を作用させることにより行うことができる。【０１００】
酸化剤としては、例えば、塩素、臭素、次亜塩素酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。また、次亜塩素酸ナトリウムを用いる場合は、貯蔵安定性や取り扱いの容易さの観点から、その水溶液を用いるとよい。その水溶液の濃度として好ましくは５〜３０重量％である。【０１０１】
酸化剤の使用量としては、前記化合物（４）に対して、好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。【０１０２】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドを用いることができる。好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムが挙げられる。【０１０３】
塩基の使用量としては前記化合物（４）に対して、好ましくは０．５〜３０倍モル量であり、更に好ましくは３〜１５倍モル量である。【０１０４】
本工程の反応温度として好ましくは−２０〜１００℃であり、更に好ましくは−５〜７０℃である。本工程の反応時間として好ましくは３０分〜２４時間であり、更に好ましくは１〜１２時間である。【０１０５】
本工程の反応溶媒としては、特に問うものではなく、水や一般的な有機溶媒が使用できるが、このうち、水が好ましい。有機溶媒で使用可能なものとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；シメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられる。これらの反応溶媒は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。その場合の混合比は特に制限されない。【０１０６】
溶媒の使用量は前記化合物（４）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。【０１０７】
反応の際の前記化合物（４）、酸化剤、塩基、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されないが、収量向上の観点から最後に酸化剤を滴下するのがよい。【０１０８】
反応後の処理に関しては、本工程で得られる前記化合物（５）は通常水溶性が高いため、代表的な抽出溶媒である酢酸エチル、トルエン、およびイソプロピルエーテルによる抽出が困難である。一方、テトラヒドロフランやイソプロパノールのような高極性の有機溶媒を大量に用いれば、前記化合物（５）を抽出することは可能である。しかし、この場合は無機塩や有機不純物も一緒に抽出されるため、高純度の前記化合物（５）を取得することが困難である。本発明者らはこの点について鋭意検討の結果、後述の工程４を実施して水に不溶の化合物に変換することで、単離が容易になることを見出した。【０１０９】
工程４
本工程では、工程３で製造した下記式（５）；【０１１０】
【化３９】
2008102720.tif 000020
【０１１１】
（式中、＊、Ａｒは前記に同じ。）で表される光学活性１−アロイル−３−アミノピペリジン誘導体のアミノ基をアロイル化またはカルバメート化することにより、下記式（６）；【０１１２】
【化４０】
2008102720.tif 000021
【０１１３】
（式中、＊、Ａｒは前記に同じ。Ｒ2は置換基を有してもよい炭素数７〜１５のアロイル基、炭素数２〜１５のアルキルオキシカルボニル基、炭素数３〜１５のアルケニルオキシカルボニル基、炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基、又は炭素数８〜１５のアラルキルオキシカルボニル基を表す。）で表される光学活性１−アロイル−３−（保護アミノ）ピペリジン誘導体を製造し、これを水から晶出させるか又は有機溶媒で抽出することにより、純度の向上した前記化合物（６）を単離する。【０１１４】
ここで、Ｒ2として好ましくは、ベンゾイル基、ｏ−メチルベンゾイル基、ｍ−メチルベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｏ−クロロベンゾイル基、ｍ−クロロベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、３，４−ジクロロベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、およびフェニルオキシカルボニル基であり、更に好ましくはベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。なお、Ｒ2がこれらの基である光学活性１−アロイル−３−（保護アミノ）ピペリジン誘導体（６）は文献未知の新規化合物である。【０１１５】
本工程のアロイル化またはカルバメート化は、塩基存在下にアロイル化剤またはカルバメート化剤を作用させることにより行う。【０１１６】
アロイル化剤としては、無水安息香酸、無水ｐ−メチル安息香酸、無水ｐ−クロロ安息香酸等の酸無水物や、塩化ベンゾイル、塩化ｐ−メチルベンゾイル、塩化ｐ−クロロベンゾイル等の酸塩化物が挙げられる。好ましくは、塩化ベンゾイル、塩化ｐ−メチルベンゾイル、塩化ｐ−クロロベンゾイル等の酸塩化物である。【０１１７】
またカルバメート化剤としては、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル、二炭酸ジベンジル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ｎ−プロピル、クロロ炭酸イソプロピル、クロロ炭酸ｎ−ブチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸アリル、クロロ炭酸フェニル、およびクロロ炭酸ベンジルが挙げられ、好ましくは二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル、およびクロロ炭酸ベンジルである。【０１１８】
アロイル化剤またはカルバメート化剤の使用量としては、前記化合物（５）に対して、好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。【０１１９】
塩基としては特に限定はされないが、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩；リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドを用いることができる。好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられ、更に好ましくは水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムである。【０１２０】
塩基の使用量として、好ましくは前記化合物（５）に対して、０．１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。【０１２１】
本工程の反応溶媒は工程３で使用した溶媒であり、好ましくは水である。反応の促進、収率向上、液性状の改善などの少なくとも一つを改善する目的で、必要に応じて更に有機溶媒を添加してもよい。【０１２２】
本工程の反応溶媒に水が含まれている場合、前記アロイル化剤またはカルバメート化剤の加水分解が進行する。従って、この場合は反応液のｐＨを制御しつつ、前記アロイル化剤またはカルバメート化剤と前記塩基を徐々に添加しながら反応を行うとよい。【０１２３】
反応液のｐＨとして好ましくは６〜１４であり、更に好ましくは７〜１１である。【０１２４】
本工程の反応温度として好ましくは−２０〜８０℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。【０１２５】
本工程の反応時間は特に制限はされないが、好ましくは３０分〜２４時間であり、更に好ましくは１〜６時間である。【０１２６】
反応の際の前記化合物（５）、塩基、アロイル化剤またはカルバメート化剤、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されないが、先にも述べたように、前記化合物（５）と反応溶媒の混合物に塩基とアロイル化剤またはカルバメート化剤を、ｐＨを制御しながら徐々に添加するのが好ましい。【０１２７】
反応後の処理としては、生成物である前記化合物（６）が既に反応系中から結晶として析出している場合は、そのまま結晶を分離すればよい。結晶を分離する方法としては、加圧濾過、減圧濾過、又は遠心分離のいずれであってもよい。更に結晶の純度を高める目的で、水、又は有機溶媒で結晶を洗浄してもよい。【０１２８】
当該有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくは酢酸エチル、トルエン、キシレン、ヘキサン、およびクロロベンゼンである。【０１２９】
また別の方法として、生成物である前記化合物（６）を有機溶媒で抽出して単離してもよい。【０１３０】
有機溶媒としては水と混和しにくい溶媒であれば特に限定されず、好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒が挙げられ、更に好ましくは酢酸エチル、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼン等である。【０１３１】
有機溶媒の使用量としては、前記化合物（６）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。【０１３２】
また抽出を行う際には、前記化合物（６）の有機溶媒への溶解度を高めて溶媒の使用量を削減する目的で、室温以上の温度、好ましくは５０〜１３０℃で抽出を行うとよい。【０１３３】
更に、工程１、２、３、及び４を経て製造されたものには、下記式（１１）；【０１３４】
【化４１】
2008102720.tif 000022
【０１３５】
（式中、＊、Ａｒは前記に同じ。）で表される光学活性１−アロイルニペコチン酸が不純物として含まれており、これを効率良く除去するために水層のｐＨを好ましくは７以上、更に好ましくは９〜１４に制御するとよい。【０１３６】
このように抽出分離した前記化合物（６）は、減圧加熱等の操作により溶媒を留去することにより、純度を向上させることができる。前記化合物（６）が良好な結晶性を有している場合は、更に晶析精製を実施して高品質の前記化合物（６）を取得してもよい。ここで、除去される不純物としては、前記化合物（１１）、前記化合物（６）のエナンチオマー、過剰のアロイル化剤またはカルバメート化剤等がある。また、前記化合物（６）を結晶化させる方法としては、抽出溶液を冷却する晶析法であっても、減圧濃縮する晶析法であっても、ヘキサンやヘプタン等の貧溶媒を加える晶析法のいずれであってもよい。【０１３７】
工程５
本工程では、工程４で製造した下記式（６）；【０１３８】
【化４２】
2008102720.tif 000023
【０１３９】
（式中、＊、Ａｒ、Ｒ2は前記に同じ。）で表される光学活性１−アロイル−３−（保護アミノ）ピペリジン誘導体の加水分解を行うことにより、下記式（７）；【０１４０】
【化４３】
2008102720.tif 000024
【０１４１】
（式中、＊は不斉炭素原子を表す）で表される光学活性３−アミノピペリジン又はその塩を製造する。【０１４２】
本工程では、前記化合物（６）に酸または塩基を作用させて加水分解を行う。好ましくは酸を用いるとよい。【０１４３】
塩基としては特に限定はされないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムが挙げられる。【０１４４】
塩基の使用量としては前記化合物（６）に対し、好ましくは２０倍モル量以下であり、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。【０１４５】
酸としては特に限定はされないが、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸等の鉱酸；トリフルオロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素酸、および硫酸であり、更に好ましくは塩化水素である。これらの酸はそのまま用いてもよいが、水溶液を用いる方が好ましい。【０１４６】
酸の使用量としては前記化合物（６）に対し、好ましくは５０倍モル量以下であり、更に好ましくは１〜２０倍モル量である。【０１４７】
本工程の反応温度として好ましくは３０℃〜２００℃であり、更に好ましくは５０℃〜１４０℃である。【０１４８】
本工程の反応時間は特に制限されないが、好ましくは１〜４０時間であり、更に好ましくは５〜３０時間である。【０１４９】
本工程の反応溶媒は水であり、反応の促進や液性状の改善等の目的で更に有機溶媒を添加してもよい。【０１５０】
有機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合はその混合比は特に制限されない。【０１５１】
反応の際の前記化合物（６）、酸、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。【０１５２】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行なう。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。【０１５３】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【０１５４】
または反応液から反応溶媒を減圧加熱等の操作により留去して、前記化合物（７）と酸との塩として単離してもよく、純度を更に高める目的で晶析を行ってもよい。【０１５５】
晶析を行う場合の溶媒として好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いても２種以上を併用しても良い。更に好ましくはメタノール、エタノール、酢酸エチル、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼン等である。【０１５６】
また、光学活性３−アミノピペリジン又はその塩は、下記スキームでも得られる。以下に、各工程を順に説明する。【０１５７】
【化４４】
2008102720.tif 000025
【０１５８】
工程６
本工程では、工程１で製造した下記式（２’）；【０１５９】
【化４５】
2008102720.tif 000026
【０１６０】
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性ニペコタミドと下記式（３’）；【０１６１】
【化４６】
2008102720.tif 000027
【０１６２】
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性ニペコチン酸の混合物から、前記化合物（２’）のみを選択的にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）保護することにより、下記式（８）；【０１６３】
【化４７】
2008102720.tif 000028
【０１６４】
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミドに変換して、前記化合物（３’）と分離する。【０１６５】
通常の方法でＢＯＣ化を行うと前記式（３’）で表される光学活性ニペコチン酸のボック化も進行するため、高価なＢＯＣ化剤の浪費に繋がる。そこで本発明者らは、有機溶媒と水の二層系条件において、更にｐＨを制御することにより、前記化合物（２’）のみを高選択的にＢＯＣ化できることを見出した。【０１６６】
ＢＯＣ化剤としては二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。ＢＯＣ化剤の使用量としては、前記化合物（２’）に対して好ましくは０．５〜５当量であり、更に好ましくは０．８〜２当量である。【０１６７】
本工程では、ｐＨを制御するために、更に塩基を添加しながら行う。【０１６８】
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩；リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドを用いることができる。好ましくは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムであり、更に好ましくは、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。【０１６９】
塩基の使用量として好ましくは、前記化合物（２’）に対して０．１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは０．３〜５倍モル量である。【０１７０】
本工程の反応は、前記化合物（２’）と前記化合物（３’）の混合物を含む水溶液に、有機溶媒を混合して行う。【０１７１】
有機溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；シメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられ、これらは単独でもよく、２種以上を併用してもよい。【０１７２】
好ましくはテトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、およびイソプロパノールであり、更に好ましくテトラヒドロフランである。前記化合物（２’）と前記化合物（３’）の混合物を含む水溶液と有機溶媒が二層に分離しない場合は、塩化ナトリウムや、塩化リチウム、硫酸ナトリウム等の無機塩を更に添加して層分離させてもよい。【０１７３】
有機溶媒の使用量としては、前記化合物（２’）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。【０１７４】
本工程の反応温度として好ましくは−２０〜８０℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。本工程の反応時間は特に制限はされないが、好ましくは３０分〜２４時間であり、更に好ましくは１〜６時間である。【０１７５】
反応の際の前記化合物（２’）、塩基、ＢＯＣ化剤、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されないが、好ましくはｐＨを制御する目的で、前記化合物（２’）の溶液にＢＯＣ化剤と塩基を同時に添加するとよい。【０１７６】
反応後の処理としては、反応液に一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を加えて抽出操作を行う。この場合、前記化合物（３’）は水溶性が高いので殆ど有機層に抽出されてこないが、水層のｐＨを好ましくは７以上、更に好ましくは８〜１３とすることで完全に分離することができる。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。あるいは、反応後の溶液から有機溶媒を減圧留去するか、又はヘキサンやメチルシクロヘキサン等の貧溶媒を添加することにより、目的物を結晶として析出させることもできる。これを加圧濾過、減圧濾過、又は遠心分離にて濾別して単離するとよい。【０１７７】
これらの方法で得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【０１７８】
工程７
本工程では、工程６で製造した下記式（８）；【０１７９】
【化４８】
2008102720.tif 000029
【０１８０】
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミドのアミド基をホフマン転位させることにより、下記式（９）；【０１８１】
【化４９】
2008102720.tif 000030
【０１８２】
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピペリジン又はその塩を製造する。【０１８３】
本工程では、前記化合物（８）に酸化剤と塩基を作用させることによりホフマン転位反応を行う。【０１８４】
酸化剤としては、例えば、塩素や、臭素、次亜塩素酸ナトリウムを用いることができる。好ましくは次亜塩素酸ナトリウムであり、次亜塩素酸ナトリウムは貯蔵安定性や取り扱いの容易さの観点から、その水溶液を用いるとよい。その水溶液の濃度として好ましくは５〜３０重量％である。前記酸化剤の使用量としては前記化合物（８）に対して好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。【０１８５】
塩基としては例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドを用いることができる。好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムである。【０１８６】
塩基の使用量としては前記化合物（８）に対して、好ましくは０．５〜３０倍モル量であり、更に好ましくは３〜１５倍モル量である。【０１８７】
本工程の反応温度として好ましくは−２０〜１００℃であり、更に好ましくは−５〜７０℃である。【０１８８】
本工程の反応時間として好ましくは３０分〜２４時間であり、更に好ましくは１〜１２時間である。【０１８９】
本工程の反応溶媒としては水が好ましい。また反応を促進させる目的で、更に有機溶媒を共存させてもよい。【０１９０】
溶媒の使用量は前記化合物（８）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。【０１９１】
反応の際の前記化合物（８）、酸化剤、塩基、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されないが、収量向上の観点から最後に酸化剤を滴下するのがよい。【０１９２】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【０１９３】
工程８
本工程では、工程７で製造した下記式（９）；【０１９４】
【化５０】
2008102720.tif 000031
【０１９５】
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピペリジン又はその塩を酸で処理することにより、１位の脱保護を行い、下記式（７）；【０１９６】
【化５１】
2008102720.tif 000032
【０１９７】
（式中、＊は不斉炭素原子を表す）で表される光学活性３−アミノピペリジン又はその塩を製造する。【０１９８】
酸としては特に限定はされないが、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸等の鉱酸；トリフルオロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素酸、および硫酸であり、更に好ましくは塩化水素である。これらの酸はそのまま用いてもよいが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、又は水に溶解させたものを用いる方が好ましい。【０１９９】
酸の使用量としては前記化合物（９）に対し、好ましくは５０倍モル量以下であり、更に好ましくは１〜２０倍モル量である。本工程の反応温度として好ましくは３０℃〜２００℃であり、更に好ましくは５０℃〜１４０℃である。本反応の反応時間は特に制限はされないが、好ましくは１〜４０時間であり、更に好ましくは５〜３０時間である。【０２００】
反応溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合はその混合比は特に制限されない。好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒である。【０２０１】
反応の際の前記化合物（９）、酸、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。【０２０２】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行なう。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。【０２０３】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【０２０４】
または反応液から反応溶媒を減圧加熱等の操作により留去して、前記化合物（７）と酸との塩として単離してもよく、純度を高める目的で更に晶析を行ってもよい。【０２０５】
晶析を行う場合の溶媒として好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いても２種以上を併用しても良い。更に好ましくはメタノール、エタノール、酢酸エチル、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼン等である。【０２０６】
また、光学活性３−アミノピペリジン又はその塩は、下記スキームでも得られる。以下に、各工程を順に説明する。【０２０７】
【化５２】
2008102720.tif 000033
【０２０８】
工程９
本工程では、工程１で製造した下記式（２”）；【０２０９】
【化５３】
2008102720.tif 000034
【０２１０】
（式中、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性１−（ベンジル）ニペコタミドのアミド基をホフマン転位させることにより、下記式（１０）；【０２１１】
【化５４】
2008102720.tif 000035
【０２１２】
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−（ベンジル）アミノピペリジン又はその塩を製造する。【０２１３】
本工程では、前記化合物（２”）に酸化剤と塩基を作用させることによりホフマン転位反応を行う。【０２１４】
酸化剤としては、例えば、塩素や、臭素、次亜塩素酸ナトリウムを用いることができる。好ましくは次亜塩素酸ナトリウムであり、次亜塩素酸ナトリウムは貯蔵安定性や取り扱いの容易さの観点から、その水溶液を用いるとよい。その水溶液の濃度として好ましくは５〜３０重量％である。【０２１５】
酸化剤の使用量としては前記化合物（８）に対して好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。【０２１６】
塩基としては例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドを用いることができる。好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムである。【０２１７】
塩基の使用量としては、前記化合物（２”）に対して、好ましくは０．５〜３０倍モル量であり、更に好ましくは３〜１５倍モル量である。本工程の反応温度として好ましくは−２０〜１００℃であり、更に好ましくは−５〜７０℃である。【０２１８】
本工程の反応時間として好ましくは３０分〜２４時間であり、更に好ましくは１〜１２時間である。【０２１９】
本工程の反応溶媒としては、特に問うものではなく、水や一般的な有機溶媒が使用できるが、このうち、水が好ましい。有機溶媒で使用可能なものとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；シメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられる。これらの反応溶媒は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。その場合の混合比は特に制限されない。【０２２０】
溶媒の使用量は、前記化合物（２”）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。【０２２１】
反応の際の前記化合物（２”）、酸化剤、塩基、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されないが、収量向上の観点から最後に酸化剤を滴下するのがよい。【０２２２】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。【０２２３】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【０２２４】
工程１０
本工程では、工程９で製造した下記式（１０）；【０２２５】
【化５５】
2008102720.tif 000036
【０２２６】
（式中、＊は前記に同じ。）で表される光学活性１−（ベンジル）アミノピペリジン又はその塩を触媒存在下に水素源を作用させて加水素分解することにより、１位の脱保護を行い、下記式（７）；【０２２７】
【化５６】
2008102720.tif 000037
【０２２８】
（式中、＊は不斉炭素原子を表す）で表される光学活性３−アミノピペリジン又はその塩を製造する。【０２２９】
水素源としては特に限定はされないが、水素、蟻酸、蟻酸アンモニウムが上げられ、好ましくは水素である。【０２３０】
触媒としては特に限定はされないが、パラジウム、水酸化パラジウム、白金、ロジウム、ルテニウムが挙げられ、好ましくはパラジウム、水酸化パラジウムである。これらの触媒はそのまま用いてもよいし、活性炭、シリカゲル、アルミナ等に担持したものを用いても良い。【０２３１】
本反応においては、必要に応じて酸を添加して実施しても良い。【０２３２】
酸としては特に限定はされないが、塩化水素、臭化水素、硫酸、硝酸等の鉱酸；トリフルオロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類；酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸が挙げられる。好ましくは塩化水素、臭化水素酸、および硫酸であり、更に好ましくは塩化水素である。これらの酸はそのまま用いてもよいが、水溶液を用いる方が好ましい。【０２３３】
酸の使用量としては前記化合物（１０）に対し、好ましくは５０倍モル量以下であり、更に好ましくは１〜２０倍モル量である。【０２３４】
本工程の反応温度として好ましくは０℃〜１５０℃であり、更に好ましくは１０℃〜１００℃である。【０２３５】
本反応の反応時間は特に制限はされないが、好ましくは１〜４０時間であり、更に好ましくは５〜３０時間である。【０２３６】
本反応の溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；シメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくは水；メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒である。【０２３７】
反応の際の前記化合物（１０）、触媒、水素源、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。【０２３８】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行なう。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。【０２３９】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【０２４０】
または反応液から反応溶媒を減圧加熱等の操作により留去して、前記化合物（７）と酸との塩として単離してもよく、純度を高める目的で更に晶析を行ってもよい。【０２４１】
晶析を行う場合の溶媒として好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いても２種以上を併用しても良い。更に好ましくはメタノール、エタノール、酢酸エチル、トルエン、キシレン、およびクロロベンゼン等である。
【実施例】
【０２４２】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。【０２４３】
（実施例１）ラセミ−１−ベンジルニペコタミドのＲ体又はＳ体選択的加水分解
表１及び２に示した各微生物を、試験管内で滅菌した８ｍｌの培地（グリセロール１．０％、ペプトン０．５％、モルトエキス０．３％、イーストエキス０．３％、イソバレロニトリル０．１％、ｐＨ７．０）に植菌して、３０℃で７２時間、振とう培養した。培養終了後、遠心分離により菌体を集め、１ｍｌの１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）に懸濁した。この菌体懸濁液０．１ｍｌを、ラセミ−１−ベンジルニペコタミドを０．２％含む１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）０．１ｍｌと混合し、３０℃にて２４時間振とうした。反応終了後、遠心分離にて固形物を除去し、反応液中の基質及び生成物を高速液体クロマトグラフィーにて分析することにより、変換率（％）及び光学純度（％ｅｅ）を求めた。その結果を表１及び２に示す。なお、ＫＮＫ−Ｊ９１５株については、ＦＥＲＭ  ＢＰ−１０７３９の受託番号で、平成１８年１１月２８日付けで独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター（〒305-8566  茨城県つくば市東１−１−１  中央第６）に寄託されている。【０２４４】
変換率（％）＝生成物量／（基質量＋生成物量）×１００
光学純度（％ｅｅ）＝（Ａ−Ｂ）／（Ａ＋Ｂ）×１００  （Ａ及びＢは対応する鏡像異性体量を表し、Ａ＞Ｂである）。【０２４５】
高速液体クロマトグラフィー分析条件
［変換率の分析］
カラム：ＹＭＣ−Ａ３０３（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ、ＹＭＣ社製）、溶離液：２０ｍＭリン酸水溶液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル＝９／１、流速：１．０ｍｌ／分、カラム温度：３０℃、測定波長：２１０ｎｍ
［光学純度の分析］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ、ダイセル化学社製）、溶離液：２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）／アセトニトリル＝７／３、流速：０．５ｍｌ／分、カラム温度：室温、測定波長：２１０ｎｍ。【０２４６】
【表１】
2008102720.tif 000038
【０２４７】
【表２】
2008102720.tif 000039
【０２４８】
（実施例２）（Ｒ）−１−ベンジルニペコタミドの製造法【０２４９】
【化５７】
2008102720.tif 000040
【０２５０】
カプリアビダス  エスピー（Cupriavidus sp.）ＫＮＫ−Ｊ９１５株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１０７３９）を、坂口フラスコ内で滅菌した培地（グリセロール１．０％、ペプトン０．５％、モルトエキス０．３％、イーストエキス０．３％、イソバレロニトリル０．１％、ｐＨ７．０）に植菌して、３０℃で７２時間、振とう培養した。培養終了後、遠心分離により菌体を集め、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）に懸濁し、２０倍濃縮菌体懸濁液を取得した。この菌体懸濁液１００ｍｌにラセミ−１−ベンジルニペコタミド５ｇを添加し、ＮａＯＨを用いてｐＨ７に調整した後、３０℃にて６０時間振とうした。反応終了後、遠心分離により菌体等の固形物を除去した反応液を、ＮａＯＨを用いてｐＨ１０．０に調整した。室温にて１時間攪拌後、析出した結晶をろ別して（Ｒ）−１−ベンジルニペコタミド２．４ｇを取得した。実施例１と同様の方法で分析した結果、光学純度は９９．８％ｅｅであった。【０２５１】
（実施例３）ラセミ−ニペコタミドのＳ体選択的加水分解
カプリアビダス  エスピー（Cupriavidus sp.）ＫＮＫ−Ｊ９１５株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−１０７３９）を実施例１で示した方法で培養し、菌体懸濁液を調製した。この菌体懸濁液０．１ｍｌを、ラセミ−ニペコタミドを１．０〜５．０％含む１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）０．１ｍｌと混合し、３０℃にて３５時間振とうした。反応終了後、遠心分離にて菌体等の固形物を除去した後、反応液中の基質及び生成物を、クロロ炭酸ベンジルを用いて誘導化した。得られた誘導体を高速液体クロマトグラフィーにて分析することにより、変換率（％）及び光学純度（％ｅｅ）を求めた。その結果を表３に示す。【０２５２】
高速液体クロマトグラフィー分析条件
［変換率の分析］
カラム：ＹＭＣ−Ａ３０３（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ、ＹＭＣ社製）、溶離液：２０ｍＭリン酸水溶液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル＝７／３、流速：１．０ｍｌ／分、カラム温度：３５℃、測定波長：２１０ｎｍ
［光学純度の分析］
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ、ダイセル化学社製）、溶離液：２０ｍＭリン酸水溶液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル＝７／３、流速：０．５ｍｌ／分、カラム温度：室温、測定波長：２１０ｎｍ。【０２５３】
【表３】
2008102720.tif 000041
【０２５４】
（実施例４）ラセミ−ニペコタミドのＳ体選択的加水分解
カプリアビダス  エスピー（Cupriavidus sp.）ＫＮＫ−Ｊ９１５株  （ＦＥＲＭ  ＢＰ−１０７３９）を実施例２で示した方法で培養し、２０倍濃縮菌体懸濁液を取得した。この菌体懸濁液１００ｍｌにラセミ−ニペコタミド１９．９ｇを添加し、ＮａＯＨを用いてｐＨ７に調整した後、３０℃にて６０時間振とうした。反応終了後、反応液を７０℃、３０分加熱処理し、遠心分離にて菌体等の固形物を除去した。反応液中の基質及び生成物を実施例３と同様の方法で分析した結果、変換率は５２．７％、（Ｒ）−ニペコタミドの光学純度は９８．８％ｅｅ、（Ｓ）−ニペコチン酸の光学純度は８８．１％ｅｅであった。【０２５５】
（実施例５）（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミドの製造法【０２５６】
【化５８】
2008102720.tif 000042
【０２５７】
実施例４で取得した反応液にＴＨＦ４０ｍｌを加え、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル３７．２ｇ（２．３当量）を添加し、ＮａＯＨを用いて反応液のｐＨを１０．０に調整した。室温にて１時間攪拌後、析出した結晶を濾別して（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミド（１５．６ｇ、収率９３％）を白色結晶として取得した。実施例３と同様の方法で分析した結果、光学純度は９９．８％ｅｅであった。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ５．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９４−３．０８（ｍ，５Ｈ），１．９６−１．３６（ｍ，１３Ｈ）。【０２５８】
（実施例６）（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミドの製造法
実施例４で取得した反応液にＴＨＦ４０ｍｌを加え、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１６．１ｇ（１．０当量）を添加し、反応液のｐＨを７．０〜８．０に保った。室温にて３時間攪拌することにより、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミド（１５．６ｇ、収率９３％）を含む溶液を取得した。【０２５９】
（実施例７）（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミドの製造法
実施例４で取得した反応液にＴＨＦ４０ｍｌを加え、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１６．１ｇ（１．０当量）を添加し、反応液のｐＨを５．０〜６．０に保った。室温にて３時間攪拌することにより、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミド（３．５ｇ、収率２１％）を含む溶液を取得した。【０２６０】
（実施例８）（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミドの製造法
実施例４で取得した反応液にＴＨＦ４０ｍｌを加え、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１６．１ｇ（１．０当量）を添加し、反応液のｐＨを５．０〜７．０に保った。室温にて２時間攪拌することにより、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミド（１．９ｇ、収率１１％）を含む溶液を取得した。【０２６１】
（実施例９）（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミドの製造法
実施例４で取得した反応液に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１６．１ｇ（１．０当量）を添加し、反応液のｐＨを７．０〜８．０に保った。室温にて３時間攪拌することにより、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミド（６．６ｇ、収率３９％）を含む溶液を取得した。【０２６２】
（実施例１０）（Ｒ）−１−ベンゾイルニペコタミドの製造法【０２６３】
【化５９】
2008102720.tif 000043
【０２６４】
実施例４で取得した反応液（有姿１０ｇ、（Ｒ）−ニペコタミドの正味重量１ｇ）に濃硫酸を加えてｐＨ９に調整した。塩化ベンゾイル（３.５ｇ、２．５当量）をゆっくりと滴下し、３０％水酸化ナトリウム水溶液にて反応液のｐＨを７〜９に保った。滴下終了後、１５℃で３時間攪拌することにより、標題化合物（１．６ｇ、収率８８％）を含む溶液を取得した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．４５−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．５６（ｂｒｄ，１Ｈ），４．１７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．３８（ｍ，２Ｈ）。【０２６５】
（実施例１１）（Ｒ）−１−（ｐ−メチルベンゾイル）ニペコタミドの製造法【０２６６】
【化６０】
2008102720.tif 000044
【０２６７】
実施例４で取得した反応液（有姿３０ｇ、（Ｒ）−ニペコタミドの正味重量３ｇ）に濃硫酸を加えてｐＨ９に調整した。塩化ｐ−メチルベンゾイル（８．０ｇ、２．２当量）をゆっくりと滴下し、３０％水酸化ナトリウム水溶液にて反応液のｐＨを７〜９に保った。滴下終了後、１５℃で３時間攪拌し、析出した結晶を濾別した。減圧下にて乾燥することにより、標題化合物を白色結晶（４．４ｇ、収率７６％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．４２−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６０（ｂｒｄ，１Ｈ），４．１８−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．４０（ｍ，４Ｈ）。【０２６８】
（実施例１２）（Ｒ）−１−（ｐ−クロロベンゾイル）ニペコタミドの製造法【０２６９】
【化６１】
2008102720.tif 000045
【０２７０】
実施例４で取得した反応液（有姿３０ｇ、（Ｒ）−ニペコタミドの正味重量３ｇ）に濃硫酸を加えてｐＨ９に調整した。塩化ｐ−クロロベンゾイル（９．０ｇ、２．２当量）をゆっくりと滴下し、３０％水酸化ナトリウム水溶液にて反応液のｐＨを７〜９に保った。滴下終了後、１５℃で３時間攪拌し、析出した結晶を濾別した。減圧下にて乾燥することにより、標題化合物を白色結晶（６．２ｇ、収率９９％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５０−７．２２（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｂｒｄ，２Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．６０−１．４６（ｍ，７Ｈ）。【０２７１】
（実施例１３）（Ｒ）−１−（ｐ−メチルベンゾイル）−３−アミノピペリジンの製造法【０２７２】
【化６２】
2008102720.tif 000046
【０２７３】
実施例１１で取得した白色結晶（４．０ｇ）に水（２０ｍｌ）、水酸化ナトリウム（１．３ｇ、２当量）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０．２ｇ、１当量）を添加し、１５〜４０℃にて２時間攪拌することにより、淡黄色水溶液（３４．７ｇ）を得た。このうち１１．０ｇを小分けし、これにイソプロパノール（５ｍｌ）と塩化ナトリウム（１ｇ）を添加し、６０℃で１０分間攪拌した。水層を分離し、減圧下に溶媒を留去することにより、標題化合物を黄色油状物（０．７２ｇ、収率６４％）として取得した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．４２−７．１８（ｍ，４Ｈ），４．５８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０８−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．４４−１．２４（ｍ，７Ｈ）。【０２７４】
（実施例１４）（Ｒ）−１−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−アミノピペリジンの製造法【０２７５】
【化６３】
2008102720.tif 000047
【０２７６】
実施例１１で取得した白色結晶（５．７ｇ）に水（３０ｍｌ）、水酸化ナトリウム（１．７ｇ、２当量）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１３．４ｇ、１当量）を添加し、１５〜４０℃にて２時間攪拌することにより、淡黄色水溶液（５４．１ｇ）を得た。このうち、１０．３ｇを小分けし、これにイソプロパノール（５ｍｌ）と塩化ナトリウム（１ｇ）を添加し、６０℃で１０分間攪拌した。水層を除去し、減圧下に溶媒を留去することにより、標題化合物を黄色油状物（０．８７ｇ、収率９０％）として取得した。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．４２−７．１８（ｍ，４Ｈ），４．５２−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．２２（ｍ，４Ｈ）。【０２７７】
（実施例１５）（Ｒ）−１−（ｐ−メチルベンゾイル）−３−（ベンゾイルアミノ）ピペリジンの製造法【０２７８】
【化６４】
2008102720.tif 000048
【０２７９】
実施例１３で取得した（Ｒ）−１−（ｐ−メチルベンゾイル）−３−アミノピペリジンの水溶液（有姿３ｇ）に塩化ベンゾイル（０．１５ｇ）を添加し、水酸化ナトリウムにてｐＨ８．０〜９．０に保った。１５℃で３時間攪拌し、クロロベンゼン（３ｍｌ）、塩化ナトリウム（０．５ｇ）を添加し、９０℃で１０分攪拌した。水層を除去し、減圧下にて溶媒を留去することにより、標題化合物を白色結晶（０．３３ｇ、収率７３％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５８−７．１４（ｍ，９Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２８−１．５２（ｍ，４Ｈ）。【０２８０】
（実施例１６）（Ｒ）−１−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−（ベンゾイルアミノ）ピペリジンの製造法【０２８１】
【化６５】
2008102720.tif 000049
【０２８２】
実施例１４で取得した（Ｒ）−１−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−アミノピペリジン水溶液（有姿３ｇ）に塩化ベンゾイル（０．１５ｇ）を添加し、水酸化ナトリウムにてｐＨ８．０〜９．０に保った。１５℃で３時間攪拌し、クロロベンゼン（３ｍｌ）、塩化ナトリウム（０．５ｇ）を添加し、９０℃で１０分攪拌した。水層を除去し、減圧下にて溶媒を留去することにより、標題化合物を白色結晶（０．４２ｇ、収率１００％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．９０−７．１６（ｍ，９Ｈ），６．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２−３．１８（ｍ，５Ｈ），２．１８−１．４０（ｍ，４Ｈ）。【０２８３】
（実施例１７）（Ｒ）−１−（ｐ−メチルベンゾイル）−３−（ｐ−メチルベンゾイルアミノ）ピペリジンの製造法【０２８４】
【化６６】
2008102720.tif 000050
【０２８５】
実施例１３で取得した（Ｒ）−１−（ｐ−メチルベンゾイル）−３−アミノピペリジン水溶液（有姿３ｇ）に塩化ｐ−メチルベンゾイル（０．１６ｇ）を添加し、水酸化ナトリウムにてｐＨ８．０〜９．０に保った。１５℃で３時間攪拌し、析出した結晶を濾別した。減圧下にて乾燥することにより、標題化合物を白色結晶（０．２８ｇ、収率５９％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８２−７．１２（ｍ，８Ｈ），６．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，４Ｈ）。【０２８６】
（実施例１８）（Ｒ）−１−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−（ｐ−メチルベンゾイルアミノ）ピペリジンの製造法【０２８７】
【化６７】
2008102720.tif 000051
【０２８８】
実施例１４で取得した（Ｒ）−１−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−アミノピペリジン水溶液（有姿３ｇ）に塩化ｐ−メチルベンゾイル（０．１６ｇ）を添加し、水酸化ナトリウムにてｐＨ８．０〜９．０に保った。１５℃で３時間攪拌し、析出した結晶を濾別した。減圧下にて乾燥することにより、標題化合物を白色結晶（０．２８ｇ、収率６６％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８０−７．１６（ｍ，８Ｈ），６．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．４２（ｍ，４Ｈ）。【０２８９】
（実施例１９）（Ｒ）−１−（ｐ−メチルベンゾイル）−３−（ｐ−クロロベンゾイルアミノ）ピペリジンの製造法【０２９０】
【化６８】
2008102720.tif 000052
【０２９１】
実施例１３で取得した（Ｒ）−１−（ｐ−メチルベンゾイル）−３−アミノピペリジンの水溶液（有姿３ｇ）に塩化ｐ−クロロベンゾイル（０．１８ｇ）を添加し、水酸化ナトリウムにてｐＨ８．０〜９．０に保った。１５℃で３時間攪拌し、クロロベンゼン（３ｍｌ）、塩化ナトリウム（０．５ｇ）を添加し、９０℃で１０分攪拌した。水層を除去し、減圧下にて溶媒を留去することにより、標題化合物を白色結晶（０．４２ｇ、収率８４％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８８−７．０８（ｍ，８Ｈ），４．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．４２（ｍ，４Ｈ）。【０２９２】
（実施例２０）（Ｒ）−１−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−（ｐ−クロロベンゾイルアミノ）ピペリジンの製造法【０２９３】
【化６９】
2008102720.tif 000053
【０２９４】
実施例１４で取得した（Ｒ）−１−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−アミノピペリジンの水溶液（有姿３ｇ）に塩化ｐ−クロロベンゾイル（０．１５ｇ）を添加し、水酸化ナトリウムにてｐＨ８．０〜９．０に保った。１５℃で３時間攪拌し、クロロベンゼン（３ｍｌ）、塩化ナトリウム（０．５ｇ）を添加し、９０度で１０分攪拌した。水層を除去し、減圧下にて溶媒を留去することにより、標題化合物を白色結晶（０．１６ｇ、収率３６％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８２−７．２０（ｍ，８Ｈ），６．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３６−３．０８（ｍ，５Ｈ），２．２２−１．２２（ｍ，４Ｈ）。【０２９５】
（実施例２１）（Ｒ）−１−（ｐ−メチルベンゾイル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造法【０２９６】
【化７０】
2008102720.tif 000054
【０２９７】
実施例１３で取得した（Ｒ）−１−（ｐ−メチルベンゾイル）−３−アミノピペリジンの水溶液（有姿３ｇ）に炭酸カリウム（０．１５ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ）を添加した。１５℃で３時間攪拌し、クロロベンゼン（３ｍｌ）、塩化ナトリウム（０．５ｇ）を添加し、９０℃で１０分攪拌した。水層を除去し、減圧下にて溶媒を留去することにより、標題化合物を淡黄色油状物（０．３１ｇ、収率６９％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．３８−７．１８（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８０−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．２６（ｍ，１３Ｈ）。【０２９８】
（実施例２２）（Ｒ）−１−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造法【０２９９】
【化７１】
2008102720.tif 000055
【０３００】
実施例１４で取得した（Ｒ）−１−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−アミノピペリジンの水溶液（有姿３ｇ）に炭酸カリウム（０．１５ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ）を添加した。１５℃で３時間攪拌し、、析出した結晶を濾別した。減圧下にて乾燥することにより、標題化合物を白色結晶（０．３５ｇ、収率８７％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．４３−７．２８（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２−３．０２（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．２２（ｍ，１３Ｈ）。【０３０１】
（実施例２３）（Ｒ）−１−（ｐ−メチルベンゾイル）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造法【０３０２】
【化７２】
2008102720.tif 000056
【０３０３】
実施例１３で取得した（Ｒ）−１−（ｐ−メチルベンゾイル）−３−アミノピペリジンの水溶液（有姿３ｇ）に炭酸カリウム（０．１５ｇ）、クロロ炭酸ベンジル（０．１８ｇ）を添加した。１５℃で３時間攪拌し、クロロベンゼン（３ｍｌ）、塩化ナトリウム（０．５ｇ）を添加し、９０℃で１０分攪拌した。水層を除去し、減圧下にて溶媒を留去することにより、標題化合物を淡黄色油状物（０．３６ｇ、収率７３％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．４６−７．２０（ｍ，９Ｈ），５．２２−４．８２（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．０２（ｍ，５Ｈ），２．００−１．４０（ｍ，４Ｈ）。【０３０４】
（実施例２４）（Ｒ）−１−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造法【０３０５】
【化７３】
2008102720.tif 000057
【０３０６】
実施例１４で取得した（Ｒ）−１−（ｐ−クロロベンゾイル）−３−アミノピペリジン水溶液（有姿３ｇ）に炭酸カリウム（０．１５ｇ）、クロロ炭酸ベンジル（０．１８ｇ）を添加した。１５℃で３時間攪拌し、クロロベンゼン（３ｍｌ）、塩化ナトリウム（０．５ｇ）を添加し、９０℃で１０分攪拌した。水層を除去し、減圧下にて溶媒を留去することにより、標題化合物を淡黄色油状物（０．１６ｇ、収率３５％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．４６−７．２０（ｍ，９Ｈ），５．２２−４．８２（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．０２（ｍ，５Ｈ），２．００−１．４０（ｍ，４Ｈ）。【０３０７】
（実施例２５）（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−アミノピペリジンの製造法【０３０８】
【化７４】
2008102720.tif 000058
【０３０９】
実施例１０に記載の方法にて取得した（Ｒ）−１−ベンゾイルニペコタミド水溶液（有姿２１０ｇ、正味重量２０．８ｇ）に、水酸化ナトリウム（７．４ｇ、２当量）、次亜塩素酸ナトリウム（６４．０ｇ、１．１当量）を添加し、２５℃にて６時間攪拌することにより、標題化合物（１７．７ｇ、収率９７％）を含む溶液（２８０．９０ｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．５０−７．３５（ｍ，５Ｈ），３．７８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．２４（ｍ，４Ｈ）。【０３１０】
（実施例２６）（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（ベンゾイルアミノ）ピペリジンの製造法【０３１１】
【化７５】
2008102720.tif 000059
【０３１２】
実施例２５に記載の方法にて取得した溶液に、濃塩酸を添加しｐＨ９に調整した。クロロベンゼン（１００ｍｌ）を加え、塩化ベンゾイル（１９．９ｇ、１．５当量）をゆっくりと添加し、３０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．０〜９．０に調整した。１５℃にて２時間攪拌した後に、９０℃に昇温し３０分攪拌した。水層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、析出した結晶を濾別することにより、標題化合物を白色結晶（２２．７ｇ、収率８４％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ８．１９−７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３８−３．２３（ｍ，５Ｈ），２．３２−１．４８（ｍ，４Ｈ）。【０３１３】
（実施例２７）（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の製造法【０３１４】
【化７６】
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【０３１５】
実施例２６に記載の方法で得られた結晶（２１．２ｇ）と６規定塩酸（１６０ｍｌ）を混合し、１００℃で１４時間攪拌した。内温７０℃まで冷却し、トルエン（５０ｍｌ）にて洗浄した。水層を減圧濃縮し、濃縮液にイソプロパノール（５０ｍｌ）を加えて、さらに減圧濃縮した。得られた白色固体をメタノール（６０ｍｌ）に溶解させた後に、酢酸エチル（６０ｍｌ）をゆっくりと添加した。析出した結晶を濾別し、標題化合物（１０．８ｇ、収率９２％、９９．５％ｅｅ）を白色結晶として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ３．７０（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｔｔ，１Ｈ），３．４６（ｄ，１Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｂｒｄ，１Ｈ），２．１２（ｂｒｄ，１Ｈ），１．９０−１．６６（ｍ，２Ｈ）。【０３１６】
（実施例２８）（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピペリジンの製造方法【０３１７】
【化７７】
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【０３１８】
実施例６に記載の方法で得られた（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミド溶液（有姿９ｇ、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコタミドの正味重量０．７ｇ）に、水酸化ナトリウム（１．３ｇ、１０当量）、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２．２ｇ、１．１当量）を添加し、１５〜２５℃にて１６時間攪拌した。水層を除去し、減圧下にて溶媒を留去した。トルエン（１０ｍｌ）、飽和食塩水（５ｍｌ）を加え、水層を除去した。減圧下にて溶媒を留去することにより、標題化合物を淡黄色油状物（０．７ｇ、正味重量０．５ｇ、収率８０％）として得た。【０３１９】
（実施例２９）（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の製造法
実施例２８に記載の方法で得られた（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピペリジン（０．５ｇ）をイソプロパノール（３ｍｌ）に溶解させた。これを２８％塩化水素／イソプロパノール溶液（５ｍｌ）中にゆっくりと滴下し、滴下終了後、３時間攪拌した。析出した結晶を濾別することにより、標題化合物を白色結晶（０．４ｇ、収率９８％）として得た。【０３２０】
（実施例３０）（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（ｐ−メチルベンゾイルアミノ）ピペリジンの製造法【０３２１】
【化７８】
2008102720.tif 000062
【０３２２】
実施例２５に記載の方法にて取得した（Ｒ）−１−ベンゾイルアミノピペリジン水溶液（有姿１．６ｇ、（Ｒ）−１−ベンゾイルアミノピペリジンの正味重量０．１６ｇ）に、塩化ｐ−メチルベンゾイル（０．１２ｇ、１．５当量）をゆっくりと添加し、３０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．０〜９．０に調整した。１５℃にて５時間攪拌した後に、析出した結晶を濾別することにより、標題化合物を白色結晶（０．２０ｇ、収率７８％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８０−７．０５（ｍ，９Ｈ），６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０−３．２０（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３２−１．４６（ｍ，４Ｈ）。【０３２３】
（実施例３１）（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（ｐ−クロロベンゾイルアミノ）ピペリジンの製造法【０３２４】
【化７９】
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【０３２５】
実施例２５に記載の方法にて取得した（Ｒ）−１−ベンゾイルアミノピペリジン水溶液（有姿１．６ｇ、（Ｒ）−１−ベンゾイルアミノピペリジンの正味重量０．１６ｇ））に、塩化ｐ−クロロベンゾイル（０．１４ｇ、１．５当量）をゆっくりと添加し、３０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．０〜９．０に調整した。１５℃にて５時間攪拌した後に、析出した結晶を濾別することにより、標題化合物を白色結晶（０．２５ｇ、収率９２％）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．８８−７．２６（ｍ，９Ｈ），６．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３０−３．２２（ｍ，５Ｈ），２．３６−１．４４（ｍ，４Ｈ）。【０３２６】
（実施例３２）（Ｒ）−１−ベンゾイル−３−（ベンゾイルアミノ）ピペリジンの製造法
実施例２５に記載の方法にて取得した溶液に、濃塩酸を添加しｐＨ９に調整した。クロロベンゼン（１００ｍｌ）を加え、塩化ベンゾイル（１９．９ｇ、１．５当量）をゆっくりと添加し、３０％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．０〜９．０に調整した。１５℃にて６時間攪拌した後に、析出した結晶を濾別することにより、標題化合物を白色結晶（２５．１ｇ、収率９３％）として得た。【０３２７】
（実施例３３）（Ｒ）−１−（ベンジル）−３−アミノピペリジンの製造方法
実施例２に記載の方法で製造した（Ｒ）−１−（ベンジル）ニペコタミド（１．１ｇ）に水（５ｍｌ）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（６．７ｇ、１０当量）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、次亜塩素酸ナトリム水溶液（１１．２ｇ、１．５当量）を混合し、１５℃で１時間、６０℃で２時間攪拌した。２０℃まで放冷し、トルエン（１０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を混合後に減圧下で濃縮することにより、標題化合物を黄褐油状物（０．８ｇ、収率５５％）として得た。【０３２８】
（実施例３４）（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の製造法
実施例３３に記載の方法で製造した（Ｒ）−１−（ベンジル）−３−アミノピペリジン（純分１８．９ｇ）、メタノール（１９０ｍｌ）、濃塩酸（２４．７ｇ、２．５当量）、１０ｗｔ％Ｐｄ／Ｃ（１．９ｇ）を順次加え、反応系を水素置換した。４０℃で２４時間攪拌し、触媒をろ別した。ろ液を減圧下にて濃縮することにより、標題化合物を白色結晶（２１．５ｇ、収率９９％）として得た。
【国際調査報告】
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