【手続補正書】
【提出日】平成16年9月16日(2004.9.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  Ｎ−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式アンモニウム基を含有する架橋したポリマーのアルキル化法において、重合および架橋によって得られたゲル化したポリマーを
ａ）水、有機溶剤または有機溶剤／水−混合物中で塩基の添加によって場合によっては脱プロトン化し、
ｂ）ポリマーを場合によっては水、有機溶剤または有機溶剤／水−混合物で１度以上洗浄し、次いで
ｃ）水、有機溶剤または有機溶剤／水−混合物中で攪拌したゲル状懸濁物に１種類以上のアルキル化剤を５〜１６０℃の温度で常圧または高圧のもとで添加し、次いで１〜６０分の混合時間の後に塩基の連続的添加または塩基の回分的な添加をｐＨ値が８〜１３．５であるように行いそして
ｄ）次いで再プロトン化を、場合によっては１度以上の洗浄段階の後に鉱酸によって実施し、
それによってＮ−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式アンモニウム基を含有する相応するアルキル化され架橋したポリマーを得ることを特徴とする、上記方法。
【請求項２】  Ｎ−あるいはアミノ−、アンモニウム−またはスピロ二環式アンモニウム基を含有するポリマーとして、第一−、第二−または第三アミン基またはそれらの塩および／または第四アンモニウム基および／またはスピロ二環式アンモニウム基、アミジノ基、グアニジノ基またはイミノ基、並びにハロゲン化物、リン酸塩、ホスフィット、カルボナート、ビカルボナート、スルファート、ビスルファート、ヒドロキシド、ニトレート、過硫酸塩、スルフィットおよび硫化物、アセテート、アスコルバート、ベンゾエート、ラクテート、フマレート、マレエート、ピルバート、シトレート、ジヒドロゲンシトレート、ヒドロゲンシトレート、プロピオナート、ブチラート、オキサレート、スクシナート、タートレートおよびコール酸塩よりなる群から選択されるマイナスに負荷した無機系および／または有機系対イオンを含有する架橋したカチオン性ポリマーを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】  ポリマーとして適当な対イオンを有した架橋したポリビニルアミン、ポリアリルアミン、ポリジアリルアミン、ポリビニルイミダゾール、ポリジアリルアルキルアミンまたはポリエチレンイミンを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】  段階ａ）において、場合によってはあらかじめ粉砕されあるいは切断されたゲルを１〜１００℃の温度で水、Ｃ1 〜Ｃ10−アルコール、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドよりなる群の内の有機溶剤とまたはそれらの混合物とまたは水、とＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2 、ＮＨ4 ＯＨ、Ｎａ2 ＣＯ3 およびＫ2 ＣＯ3 よりなる群から選ばれる、脱プロトン化に適する塩基との混合物と混合し、その際に１モルの対イオン当たり０．１〜５モルの塩基を添加する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】  段階ｂ）において、懸濁したゲルを１〜１００℃の温度で水でまたはＣ1 〜Ｃ10−アルコール、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドの群から選択される有機溶剤でまたはそれらの混合物でまたは水との混合物で１〜３回洗浄する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】  段階ｃ）で水中で、Ｃ1 〜Ｃ10−アルコール、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびヘキサメチルリン酸トリアミドの群から選択される有機溶剤中でまたはそれらの混合物中でまたは水との混合物中で攪拌したゲル状懸濁物に５〜１６０℃の温度で式ＲＸの１種類以上のアルキル化剤を添加し、その際に式ＲＸにおいてＲが炭素原子数１〜２４の直鎖状の、分岐したまたは環状のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ20−ヒドロキシアルキル基、Ｃ7 〜Ｃ20−アルアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ20−アルキルアンモニウム基またはＣ1 〜Ｃ20−アルキルアミド基を意味し、そしてＸはフッ化物、塩化物、臭化物、沃化物、エポキシ、トシレート、メシレートまたはトリフラートよりなる群から選択される求電子性脱離基を意味し、その際にアルキル化剤がこの場合に１種類以上の脱離基を含有していてもよい請求項１に記載の方法。
【請求項７】  懸濁したゲルがアルキル化剤の添加前または後に使用する溶剤次第で３５〜１２０℃に加温する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】  段階ｃ）に塩基として、使用される溶剤に依存して、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮＨ4 ＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2 、Ｂａ（ＯＨ）2 、ＮａＨおよびＮａＮＨ2 を使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】  段階ｄ）においてゲルを水、有機溶剤または有機溶剤／水−混合物中に最初に数分から数時間にわたって１〜１００℃で攪拌し、次いでポリマー中に最初に存在する対イオンにまたは部分的にまたは完全に再プロトン化する鉱酸または有機酸のそれぞれの量と混合する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】  段階ｄ）に従う再プロトン化を１種類以上のアルコール−および／またはアルコール／塩−洗浄および／または水−および／または水／塩−洗浄の後に行う、請求項１に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明の方法で使用されるポリマーは更にマイナスに帯電した対イオンを有している。この対イオンは有機系または無機系イオンまたはそれらの組合せを有していてもよい。適する対イオンには既に引用された従来技術から公知の対イオンも同様に含有される。適する無機イオンの例にはハロゲン化物、特に塩化物、リン酸塩、ホスフィット、カルボナート、ビカルボナート、スルファート、ビスルファート、ヒドロキシド、ニトレート、過硫酸塩、スルフィットおよび硫化物がある。適する有機イオンの例には、アセテート、アスコルバート、ベンゾエート、ラクテート、フマレート、マレエート、ピルバート、シトレート、ジヒドロゲンシトレート、ヒドロゲンシトレート、プロピオナート、ブチラート、オキサレート、スクシナート、タートレート、コール酸塩等がある。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
アルキル化剤は本発明の方法の場合、所望のアルキル化度次第で使用される。コレセヴェラム(Colesevelam)-塩酸塩の合成は例えば、ポリアリルアミン骨格のアミンの約１２％が架橋され、ポリアリルアミン骨格のアミンの約４０％がデシル基を有しそしてポリアリルアミン骨格のアミンの約３４％がトリメチルアンモニウム−ヘキシル基を有し、並びにポリアリルアミン骨格のアミンの約１４％が第一アミンとしてそのまま存在するポリマー構造を有しているそうである（Polymer Preprints 2000, 41 (1)、 735-736) 。種々のアルキル化度の測定は、選択された対照物質と比較してＣ／Ｎ−比および遊離アミン（滴定可能アミン）の数の分析によって非常に簡単に測定できる。例えば従来技術に相応するコレセヴェラム−塩酸塩の合成には例えば０．１６（±４％）モルのモノクワットおよび０．１５（±４％）モルのブロムデカンが１８７．５ｇの湿った粗ゲルの標準バッチのために使用される。即ち、本発明の方法の場合には例えばアルキル化剤の量を最大で０．１５３６モルのモノクワットおよび０．１３２６モルのブロムデカンに減らすことができる。これは１５％の臭素化デカンあるいは８％のモノクワットだけの削減に相当する。アルキル化剤の非対称変化は各アルキル化剤が異なるアルキル化収率に支配されているという事実に基づく。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
添加前または後に例えば溶剤に懸濁されたゲルを溶剤次第で２５〜１６０℃、好ましくは３５〜１２0 ℃、特に好ましくはそれぞれの溶剤の沸騰温度に加熱することができる。アルキル化剤の添加後に反応混合物を良く混合する。その際に混合時間は１〜６０分、好ましくは５〜５０分、特に好ましくは１０〜４０分である。更に長い混合時間も所望の場合には可能であるが、それにより追加的な利益はもたらされない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
アルキル化（段階Ｃ）：
メタノールで湿った粗原料（３７５ｇ）を５００ｍＬのSchmizo に最初に導入し、窒素雰囲気で約１２５ｇのメタノールを６００ｍＬの総容積量まで充填しそして５０℃に加熱する。次いで４６．９ｇ（０．１５５モル）の（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロマイドを２５ｇのメタノールおよび３１．０ｇ（０．１４モル）の１−ブロモデカン中攪拌下に加熱されたゲル懸濁物に添加する。アルキル化剤の添加を行った後に、反応溶液を還流下に８時間攪拌する。還流開始時点から、下記表に相応して２３ｇの苛性ソーダ溶液（５０％濃度）を色々な時間間隔であるが同じ割合で不連続的に（Ａ）、または同じ時間間隔であるが異なる割合で連続的に（Ｂ) 、または色々な時間間隔であるがしかし同じ割合で連続的に（Ｃ）添加する。
【表１】
2004515615.tif 000001
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
従来技術に比較してアルキル化反応の終了後に反応溶液中の有機系不純物を減らすことができる：
【表２】
2004515615.tif 000002
湿ったゲル中のクロロデカンの含有量は従来技術に比較すると４度のメタノール／ＮａＣｌ−洗浄の後に２５００〜３０００ｐｐｍの代わりに６００〜８００ｐｐｍだけである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
アルキル化の比較例は従来技術によると文献  Polymer Preprints 2000、41(1) 、第 735-736頁にある。