(57)【要約】  本発明は、ピオグリタゾン又はその塩を活性成分とする製剤であって、ピオグリタゾンのバイオアベイラビリティーが高く、かつ薬物血中濃度の個体間バラツキが少ない製剤を提供する。また、本発明は、保存時の着色変化が抑制された製剤を提供する。該製剤は、２０℃における水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、かつ２５℃における第一酸解離定数Ｋａ１の負の常用対数ｐＫａ１が５以下である、製薬上許容される有機酸を含む核と、ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層とを含む。該被覆層はマンニトール又はトレハロースをさらに含み得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０℃における水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、かつ２５℃における第一酸解離定数Ｋａ１の負の常用対数ｐＫａ１が５以下である、製薬上許容される有機酸を含む核と、ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層とを含む製剤。
【請求項２】
製薬上許容される有機酸がクエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸から選ばれる１種以上である請求項１記載の剤。
【請求項３】
製薬上許容される有機酸がクエン酸である請求項１記載の剤。
【請求項４】
被覆層がマンニトール又はトレハロースを含む請求項１記載の剤。
【請求項５】
製薬上許容される有機酸がクエン酸結晶である請求項１記載の剤。
【請求項６】
ピオグリタゾンと製薬上許容される有機酸との重量比が、１：４〜１：２６である請求項１記載の剤。
【請求項７】
被覆層がセルロース又はセルロース誘導体を含む請求項１記載の剤。
【請求項８】
セルロース誘導体が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項７記載の剤。
【請求項９】
水性溶媒中で、被覆層を構成するセルロース誘導体を骨格とする構造物が保持される請求項１記載の剤。
【請求項１０】
構造物が、ｐＨ３．０  ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液９００ｍＬ中でパドル法５０ｒｐｍの条件下、１０分以上存在する請求項９記載の剤。
【請求項１１】
水性溶媒中で、被覆層を構成するセルロース誘導体を骨格とする構造物が保持され、構造物内で有機酸溶液によりピオグリタゾンまたはその塩が溶解し、水溶液状となる請求項１記載の剤。
【請求項１２】
イヌにおいて、バイオアベイラビリティーが７５％を超える請求項１記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピオグリタゾン又はその塩を活性成分とする製剤であって、後述する特定の有機酸を含む核と、ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層とを含み、ピオグリタゾン及びその塩のバイオアベイラビリティーが改善された製剤に関する。
【発明の背景】
【０００２】
特許文献１には、活性成分のバイオアベイラビリティーの改善を目的として、「実質的に胃のｐＨとは独立した、活性物質のバイオアベイラビリティーを持ち、ｐＨ−依存性溶解度及びｐＨ＞５にて１を超える、ドーズナンバーをもつ、該活性物質を経口投与するための薬理組成物であって、ａ）コア材料と、ｂ）随意の絶縁体と、ｃ）活性物質層と、ｄ）随意の被覆とから、各場面において合成される、複数のペレットを含み、該コア材料が、２０℃において１ｇ／２５０ｍＬを超える水溶性を持つ、１種以上の製薬上許容される有機酸からなり、場合によりバインダ又はテクニカルアジュバントを添加したことを特徴とする、上記薬理組成物」が開示されている。
しかしながら、本文献には、ピオグリタゾン及びその塩についての記載はない。
【特許文献１】特表２００５−５２６７３８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、塩酸ピオグリタゾンを含む市販錠（商品名：アクトス錠）の薬物動態を検討したところ、生体投与後の薬物血中濃度において個体間バラツキが見られることを見出した。本発明は、ピオグリタゾン又はその塩を活性成分とする製剤であって、ピオグリタゾンの溶解性が向上され、かつ薬物血中濃度の個体間バラツキが少ない製剤の提供を目的とする。また、本発明は、保存時の着色変化が抑制された製剤の提供も目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一般的に、薬物の溶解性を改善する手段として、固体分散体の形成、薬物の微粒化、界面活性剤の添加等が考えられる。しかし、ピオグリタゾン及びその塩の場合、一般的に汎用される溶解性改善の手法では、十分に溶解性と吸収性を改善することができなかった。そこで、本発明者らは、ピオグリタゾン及びその塩の製剤化について更に検討を行ったところ、２０℃における水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、かつ２５℃における第一酸解離定数Ｋａ１の負の常用対数ｐＫａ１が５以下である、製薬上許容される有機酸を含む核と、ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層とを含む製剤（中でも好ましくは、水性溶媒中で、被覆層を構成するセルロース誘導体を骨格とする構造物が保持され、構造物内で有機酸溶液によりピオグリタゾンまたはその塩が溶解し、水溶液状となる製剤）とすることで、ピオグリタゾンの溶解性を向上し、薬物最大血中濃度及び血漿中濃度下面積［ＡＵＣ（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｃｕｒｖｅ）］を上昇させ、さらには薬物血中濃度の個体間バラツキを抑制するという優れた効果が得られることを見出した。さらに、本発明者らは、該製剤の被覆層にマンニトール又はトレハロースを含有させることで、製剤の着色変化（特に保存条件下での着色変化）が抑制されることを見出した。本発明者らは、これらの所見に基づきさらに検討を進めて本発明を完成させた。【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）２０℃における水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、かつ２５℃における第一酸解離定数Ｋａ１の負の常用対数ｐＫａ１が５以下である、製薬上許容される有機酸（本明細書中、単に「有機酸」ということがある。）を含む核と、ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層とを含む製剤（本明細書中、「本発明の被覆製剤」ということがある。）；
（２）製薬上許容される有機酸がクエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸から選ばれる１種以上である上記（１）記載の剤；
（３）製薬上許容される有機酸がクエン酸である上記（１）記載の剤；
（４）被覆層がマンニトール又はトレハロースを含む上記（１）記載の剤；
（５）製薬上許容される有機酸がクエン酸結晶である上記（１）記載の剤；
（６）ピオグリタゾンと製薬上許容される有機酸との重量比が、１：４〜１：２６である上記（１）記載の剤；
（７）被覆層がセルロース又はセルロース誘導体を含む上記（１）記載の剤；
（８）セルロース誘導体が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである上記（７）記載の剤；
（９）水性溶媒中で、被覆層を構成するセルロース誘導体を骨格とする構造物が保持される上記（１）記載の剤；
（１０）構造物が、ｐＨ３．０  ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液９００ｍＬ中でパドル法５０ｒｐｍの条件下、１０分以上存在する上記（９）記載の剤；
（１１）水性溶媒中で、被覆層を構成するセルロース誘導体を骨格とする構造物が保持され、構造物内で有機酸溶液によりピオグリタゾンまたはその塩が溶解し、水溶液状となる上記（１）記載の剤；および
（１２）イヌにおいて、バイオアベイラビリティーが７５％を超える上記（１）記載の剤などに関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の被覆製剤によれば、従来のピオグリタゾン又はその塩を活性成分とする製剤に比べて、ピオグリタゾンの吸収を促進してバイオアベイラビリティーを高めることができ、かつ吸収の個体間バラツキを抑制することができる。具体的には、本発明の被覆製剤によれば、従来の製剤に比べて、投与後のピオグリタゾンの最大血中濃度及びＡＵＣを顕著に増加させ、かつ個体間のＡＵＣの相対標準誤差（ＲＳＤ）を顕著に低下させることができる。
このように、本発明の被覆製剤は、ピオグリタゾンのバイオアベイラビリティーが高く低用量で十分な効果が得られ、かつ薬物血中濃度の個体間バラツキが少ない優れた製剤である。
また、被覆層にマンニトール又はトレハロースを含む本発明の被覆製剤は、ピオグリタゾンのバイオアベイラビリティーが高く、かつ薬物血中濃度の個体間バラツキが少ないことに加えて、着色変化（特に保存条件下での着色変化）が抑制された、優れた製剤である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、試験例７における結果を示し、図１Ａは溶出試験前、図１Ｂは溶出試験後の顆粒の状態を示す写真である。
【図２】図２は、試験例７における結果を示し、図２Ａは溶出試験前、図２Ｂは試験開始５分後、図２Ｃは試験開始１０分後、図２Ｄは試験開始６０分後の顆粒の状態を示す写真である。
【０００８】
以下、本発明について、詳細に説明する。
本発明の被覆製剤は、２０℃における水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、かつ２５℃における第一酸解離定数Ｋａ１の負の常用対数ｐＫａ１が５以下である、製薬上許容される有機酸を含む核と、ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層とを含む。【０００９】
本発明の被覆製剤は、核と、被覆層からなる１つの製剤であってもよく、核と被覆層からなる製剤の集合物であってもよい。また、本発明の被覆製剤は、核と被覆層からなる製剤の集合物を、必要に応じて添加剤と混合後、カプセル充填したカプセル剤であってもよい。さらに、本発明の被覆製剤は、核と被覆層からなる製剤の集合物を、必要に応じて添加剤と混合し、圧縮形成することによって製造される錠剤などであってもよい。【００１０】
本発明の被覆製剤における「核」は、「２０℃における水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、かつ２５℃における第一酸解離定数Ｋａ１の負の常用対数ｐＫａ１が５以下である、製薬上許容される有機酸」のみで形成されていてもよく、また、「２０℃における水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、かつ２５℃における第一酸解離定数Ｋａ１の負の常用対数ｐＫａ１が５以下である、製薬上許容される有機酸」と例えば後述の添加剤等との組成物で形成されていてもよい。【００１１】
本発明の被覆製剤の「核」に含まれる「有機酸」は、「２０℃における水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、かつ２５℃における第一酸解離定数Ｋａ１の負の常用対数ｐＫａ１が５以下である有機酸」である。２０℃における水に対する溶解度は、５０ｍｇ／ｍＬ以上が好ましく、１００ｍｇ／ｍＬ以上がさらに好ましい。２０℃における水に対する溶解度は２０００ｍｇ／ｍＬ以下が好ましい。２５℃における第一酸解離定数Ｋａ１の負の常用対数ｐＫａ１は、５以下が好ましく、４以下がさらに好ましい。ｐＫａ１は１以上が好ましい。好ましくは「２０℃における水に対する溶解度が３００ｍｇ／ｍＬ以上であり、かつ２５℃における第一酸解離定数Ｋａ１の負の常用対数ｐＫａ１が４以下である有機酸」である。
該「有機酸」の具体例としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸から選ばれる１種以上などが挙げられる。該「有機酸」は、水和物または酸性塩のいずれであってもよい。また、該「有機酸」は、本発明の製剤を製造する工程において、該「有機酸」を含む核の機械的強度と化学的安定性が劣化しないこと、酸性度等の点より、結晶が好ましい。
本明細書中、クエン酸とはクエン酸１水和物及び無水クエン酸を含む概念である。
該「有機酸」としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸が好ましく、医薬品添加物としての使用実績および経口投与最大使用量の点から、クエン酸（特に、無水クエン酸）がさらに好ましい。【００１２】
該「有機酸」の平均粒子径は、通常１００〜１５００μｍ、好ましくは３００〜１０００μｍである。当該平均粒子径は、例えばレーザー回折式粒度分布測定装置（例、ＳＹＮＰＡＴＥＣ  ＨＥＬＯＳ−ＲＯＤＯＳ粒度分布測定装置）によって測定される。
本発明の被覆製剤の「核」中の「有機酸」の含量は、「有機酸」の種類などにより異なるが、被覆製剤１００重量部に対して、通常２０〜９５重量部、好ましくは４０〜８０重量部である。
「核」の平均粒子径は、本発明の被覆製剤の種類によっても異なるが、通常１００〜１５００μｍ、好ましくは３００〜８００μｍである。【００１３】
本発明の被覆製剤の「核」は、ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層で被覆されている。【００１４】
本発明の被覆製剤で用いられる「ピオグリタゾン又はその塩」において、ピオグリタゾンの塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
また、ピオグリタゾンは、無水物あるいは水和物のいずれであってもよく、さらに同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）などで標識されていてもよい。
ピオグリタゾン又はその塩は、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
ピオグリタゾン又はその塩は、一般に医療、食品分野などで用いられる希釈剤などによって希釈されたものであってもよい。【００１５】
本発明の被覆製剤において、原料として用いられるピオグリタゾン又はその塩のメジアン径は、好ましくは０．５ないし５０μｍである。このようなメジアン径を採用することにより、ピオグリタゾン又はその塩の溶出性に優れた被覆製剤が得られる。
なお、上記した好適なメジアン径は、本発明の被覆製剤を製造する際の原料［被覆製剤を製造する過程で粉砕することによって得られる粉砕品、賦形剤（例、結晶セルロース）とともに粉砕することによって得られる混合粉砕品などを含む］として用いられるピオグリタゾン又はその塩に適用される。すなわち、ピオグリタゾン又はその塩のメジアン径は、本発明の被覆製剤を製造する過程、あるいは製造後の被覆製剤を保存する過程で、ピオグリタゾン又はその塩の凝集などにより上記範囲を超えて変化していてもよい。なお、粉砕は、例えば、乳鉢、ジェットミル、ハンマーミル、スクリーンミル（Ｐ−３；昭和化学機械工作所）などの製剤機械を用いて行われる。
本明細書中、メジアン径とは、重量分布又は個数分布において粗粒と細粒とを５０％ずつに分割する粒径を意味する。メジアン径は、例えばレーザー回折式粒度分布測定装置（例、ＳＹＮＰＡＴＥＣ  ＨＥＬＯＳ−ＲＯＤＯＳ粒度分布測定装置）によって測定される。
上記した所望のメジアン径を有するピオグリタゾン又はその塩に関し、その分散度は、好ましくは「０．１μｍ以下の粒子が全量の１０％以下、かつ１０００μｍ以上の粒子が全量の１０％以下」である。その下限は「０．１μｍ以下の粒子が全量の０．１％以上、かつ１０００μｍ以上の粒子が全量の０．１％以上」であるのが通常である。【００１６】
本発明の被覆製剤中のピオグリタゾン又はその塩の含量は、被覆製剤の剤型、投与量などにより異なるが、被覆製剤１００重量部に対して、通常０．０１〜３０重量部、好ましくは０．５〜２５重量部、さらに好ましくは０．５〜２０重量部である。
本発明の被覆製剤において、ピオグリタゾンと前述の製薬上許容される有機酸との重量比は、好ましくは１：４〜１：２６、さらに好ましくは１：４〜１：２０、さらに好ましくは１：５〜１：１０である。該「ピオグリタゾン」重量は、ピオグリタゾンの塩においてはピオグリタゾン換算量を意味する。
本発明の被覆製剤において、「ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層」の使用量は、「核」１００重量部に対して、通常５〜２００重量部、好ましくは１０〜１００重量部、さらに好ましくは２０〜９０重量部である。【００１７】
本発明の被覆製剤は、被覆層がセルロース又はセルロース誘導体を含有することが好ましい。なかでもセルロース誘導体が好ましい。
セルロース誘導体とは、セルロースの分子の一部を他の原子や官能基で置換したセルロースである。セルロース誘導体としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどが挙げられる。なかでも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。さらに好ましくは、ヒドロキシプロポキシル基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−３１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２０、ＬＨ−３０、ＬＨ−３３（商品名、信越化学株式会社製）等）などが挙げられる。
本発明の被覆製剤の被覆層中の「セルロース又はセルロース誘導体」の含量は、被覆層１００重量部に対して、通常０．５〜７０重量部、好ましくは約２〜約５０重量部、さらに好ましくは約２〜約３０重量部である。【００１８】
被覆層にセルロース又はセルロース誘導体（好ましくはセルロース誘導体）を含むことによって、本発明の被覆製剤は、水性溶媒中で、被覆層を構成するセルロース又はセルロース誘導体を骨格とする構造物が保持され、構造物内で有機酸（有機酸溶液）によりピオグリタゾンまたはその塩が溶解し、水溶液状となる。その結果、本発明の被覆製剤は、従来の製剤に比べて、投与後のピオグリタゾンの最大血中濃度及びＡＵＣを顕著に増加させ、かつ個体間のＡＵＣの相対標準誤差（ＲＳＤ）を顕著に低下させることができる。
また、本発明の被覆製剤は、水性溶媒中で、被覆層を構成するセルロース又はセルロース誘導体を骨格とする構造物が保持され、構造物内で有機酸（有機酸溶液）によりピオグリタゾンまたはその塩が溶解し、水溶液状となる結果、従来の製剤に比べて、バイオアベイラビリティーを高めることができる。具体的には、本発明の被覆製剤は、イヌに投与した場合のバイオアベイラビリティーが７５％を超える。
本明細書において、バイオアベイラビリティーとは、一定量のピオグリタゾンを非静脈内投与した場合に算出されるＡＵＣを、同じ量で静脈内投与した場合に算出されるＡＵＣで除すことにより求められる。たとえば、経口投与されるピオグリタゾンのバイオアベイラビリティーを計算する場合、その式は下記となる。
バイオアベイラビリティー（％）＝（経口投与ＡＵＣ／静脈投与ＡＵＣ）×１００
構造物内でピオグリタゾンが溶解し水溶液状となると、溶液投与時と同様の効果が得られ、最大血中濃度、ＡＵＣ、バイオアベイラビリティーが増加することが期待できる。【００１９】
ここで、水性溶媒には、水、ＫＣｌ−ＨＣｌ緩衝液（例、ｐＨ２．０のＫＣｌ−ＨＣｌ緩衝液）、ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（例、ｐＨ２．２、ｐＨ２．５またはｐＨ３．０のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液）等が含まれる。「水性溶媒中で、被覆層を構成するセルロース誘導体を骨格とする構造物が保持される」とは、具体的には例えば、構造物が、好ましくはｐＨ２．０のＫＣｌ−ＨＣｌ緩衝液９００ｍＬ中でパドル法５０ｒｐｍの条件下、さらに好ましくはｐＨ２．２  ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液９００ｍＬ中でパドル法５０ｒｐｍの条件下、なおさらに好ましくはｐＨ２．５  ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液９００ｍＬ中でパドル法５０ｒｐｍの条件下、特に好ましくはｐＨ３．０  ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液９００ｍＬ中でパドル法５０ｒｐｍの条件下、１０分以上存在することをいう。
本明細書においてパドル法は、特に言及する条件を除き、日本薬局方第十四改正一般試験法の溶出試験法第２法に準じて測定するものである。【００２０】
本発明の被覆製剤は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、矯味剤、甘味料、香料、流動化剤、帯電防止剤、遮光剤、酸化防止剤、還元剤、キレート剤などが挙げられる。これら添加剤は、製剤技術分野において慣用の量が用いられる。また、これら添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
賦形剤としては、例えば糖類；結晶セルロース；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、有孔デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチ等のデンプン類；無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、ゼラチン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
ここで、糖類としては、例えば砂糖、澱粉糖、乳糖、蜂蜜、糖アルコールが挙げられる。これら糖類は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
砂糖としては、例えばショ糖、白糖、グリコシルスクロース［カップリングシュガー（商品名）］、フラクトオリゴ糖、パラチノースが挙げられる。
澱粉糖としては、例えばブドウ糖、麦芽糖、粉飴、水飴、果糖、トレハロースが挙げられる。
乳糖としては、例えば乳糖、異性化乳糖（ラクチュロース）、還元乳糖（ラクチトール）が挙げられる。
蜂蜜としては、一般に食用として用いられる各種蜂蜜が挙げられる。
糖アルコールとしては、例えばソルビトール、マンニトール（特に、Ｄ−マンニトール）、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールが挙げられる。
糖類は、好ましくは糖アルコール、澱粉糖及びショ糖であり、さらに好ましくはマンニトール、トレハロース及びショ糖である。なかでも、マンニトール及びトレハロースが好ましい。
製剤の着色変化（特に保存条件下での着色変化）の抑制の点から、本発明の被覆製剤において、「被覆層」は、マンニトール又はトレハロースを含むことが好ましい。
本発明の被覆製剤において糖類を用いる場合、該糖類の含量は、被覆製剤１００重量部に対して、例えば５〜９０重量部、好ましくは５〜４０重量部である。
特に、本発明の被覆製剤がマンニトール又はトレハロースを含む場合、「マンニトール又はトレハロース」の含量は、被覆製剤１００重量部に対して、好ましくは５〜４０重量部、さらに好ましくは５〜３０重量部である。
結晶セルロースとしては、例えばセオラスＫＧ８０１、ＫＧ８０２、ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ３０１、ＰＨ３０２、ＰＨ−Ｆ２０、ＲＣ−Ａ５９１ＮＦ（商品名、旭化成ケミカルズ株式会社製）が挙げられ、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。【００２１】
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（カルメロースカルシウム）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン［好ましくは、コリドンＣＬ、ＣＬ−Ｍ、ＣＬ−Ｆ、ＣＬ−ＳＦ（商品名、ＢＡＳＦジャパン株式会社）；ポリプラスドンＸＬ、ＸＬ−１０、ＩＮＦ−１０（商品名、ＩＳＰジャパン株式会社）］、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−３１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２０、ＬＨ−３０、ＬＨ−３３（商品名、信越化学株式会社製）等のヒドロキシプロポキシル基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース］、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプンが挙げられる。
本発明の被覆製剤において崩壊剤を用いる場合、該崩壊剤の含量は、被覆製剤１００重量部に対して、例えば０．５〜５０重量部、好ましくは１〜２５重量部である。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＳＬ、Ｌ（商品名、日本曹達株式会社）］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、アラビアゴム末、ショ糖、ゼラチン、プルラン、メチルセルロース、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース［好ましくは、ＬＨ−１１、ＬＨ−２１、ＬＨ−３１、ＬＨ−２２、ＬＨ−３２、ＬＨ−２０、ＬＨ−３０、ＬＨ−３３（商品名、信越化学株式会社製）等のヒドロキシプロポキシル基含量が５〜１６重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース］、マクロゴール、デキストラン、ポリビニルアルコール、デンプン糊が挙げられる。なかでも、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
本発明の被覆製剤において結合剤を用いる場合、該結合剤の含量は、被覆製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜５０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部である。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ワックス類、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、マクロゴール、軽質無水ケイ酸（例、アエロジル）が挙げられる。なかでも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。【００２２】
着色剤としては、例えば食用黄色５号（サンセットイエロー、米国の食用黄色６号と同一）、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄（黄ベンガラ）、三二酸化鉄（赤ベンガラ）、リボフラビン、リボフラビン有機酸エステル（例、リボフラビン酪酸エステル）、リン酸リボフラビンあるいはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、フェノールフタレイン、酸化チタン、リコピン、ベータカロチンが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩が挙げられる。
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられる。
安定化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類；アルカリ土類金属塩（例、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム）、ブチルヒドロキシアニソールが挙げられる。
矯味剤としては、例えばアスコルビン酸、（無水）クエン酸、酒石酸、リンゴ酸が挙げられる。
甘味料としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。なかでも、アスパルテームが好ましい。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素が挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学株式会社）、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル株式会社）等が挙げられる。
帯電防止剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
遮光剤としては、例えば酸化チタンが挙げられる。
酸化防止剤としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、トコフェロールエステル（例えば、酢酸トコフェロール）、アスコルビン酸あるいはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、リコピン、ベータカロチンが挙げられる。
還元剤としては、例えばシスチン、システインが挙げられる。
キレート剤としては、例えばＥＤＴＡあるいはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩が挙げられる。
本発明の被覆製剤において、「核」と「ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層」との間に、中間層を設けてもよい。このような中間層を用いることにより、「核」中の有機酸が「被覆層」中の「ピオグリタゾン又はその塩」に及ぼす悪影響（例、ピオグリタゾンの分解）を防止し、また、被覆製剤の耐久性を向上することができる。【００２３】
本発明の被覆製剤の剤型は、一般に、固形製剤である。固形製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤が挙げられる。なかでも、顆粒剤、カプセル剤、錠剤が好ましい。
固形製剤の形状は特に制限されず、丸形、キャプレット形、ドーナツ形、オブロング形等のいずれであってもよい。
固形製剤は、コーティング剤によって被覆されていてもよく、また、識別性のためのマーク、文字さらには分割用の割線を付してあってもよい。
ここで、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、ショ糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種又は２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、コーティング添加剤を用いてもよい。
該コーティング添加剤としては、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄などの遮光剤及び／又は着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤などが挙げられる。【００２４】
本発明の被覆製剤は、上記した各種添加剤を用いて、製剤技術分野において慣用の方法によって製造することができる。
例えば、本発明の被覆製剤は、
（1）有機酸を必要により添加剤と混合することによって、「有機酸を含む核」を製造し、
（2）該「有機酸を含む核」を、ピオグリタゾン又はその塩で、必要により添加剤とともに被覆して、核の表面に「ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層」を形成し、
（3）得られる被覆物を、必要により乾燥、整粒することによって製造することができる。
また、乾燥、整粒後の被覆物を、必要により添加剤と混合し、圧縮成形するか又はカプセル充填することによっても、本発明の被覆製剤を製造することができる。
ここで、混合（造粒、乾燥、整粒等を含む）は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機、高速攪拌造粒機（ＦＭ−ＶＧ−１０；パウレック社）、万能練合機（畑鉄工所）、流動造粒乾燥機（ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ、ＦＤ−３ＳＮ；パウレック社）、箱形真空乾燥機（楠木機械）、スクリーンミル（Ｐ−３；昭和化学機械工作所）、遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、ＣＦ−２６０、ＣＦ−３６０；フロイント産業株式会社）、乾式造粒機、噴霧乾燥造粒機、転動造粒装置（ＭＰ１０；パウレック社）などの製剤機械を用いて行われる。
被覆は、例えば、遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、ＣＦ−２６０、ＣＦ−３６０；フロイント産業株式会社）、転動造粒装置（ＭＰ１０；パウレック社）、一般的な流動層コーティング装置、ワスタータイプのコーティング装置などの製剤機械を用いて行われ、好ましくは遠心転動造粒機を用いて行われる。
圧縮成形は、例えば、単発錠剤機（菊水製作所）、ロータリー式打錠機（菊水製作所）、オートグラフ（島津製作所）などを用い、通常０．３〜３５ｋＮ/ｃｍ2の圧力で打錠することにより行われる。
カプセル充填の際に用いられるカプセルとしては、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、プルランカプセルなどが挙げられる（好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル）。【００２５】
上記した「有機酸を含む核」の被覆は、具体的には、以下の方法、あるいはこれらに準ずる方法に従って行われる。
１）「有機酸を含む核」に、結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）の溶媒［例、水、アルコール（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、アセトン、アセトニトリルから選ばれる１種以上；好ましくは水またはイソプロパノール］溶液（該溶液は分散液であってもよい）を噴霧しながら、ピオグリタゾン又はその塩を、必要により添加剤（好ましくは、賦形剤［好ましくは、結晶セルロース（該結晶セルロースは省略してもよい）、糖類（好ましくは、マンニトール、トレハロース、ショ糖）］、崩壊剤（好ましくは、Ｌ−ＨＰＣ））とともに噴霧する方法；
２）「有機酸を含む核」に、ピオグリタゾン又はその塩、および必要により添加剤（好ましくは、賦形剤［好ましくは、結晶セルロース（該結晶セルロースは省略してもよい）、糖類（好ましくは、マンニトール、トレハロース、ショ糖）］、崩壊剤（好ましくは、Ｌ−ＨＰＣ））を含有する結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）の溶媒［例、水、アルコール（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、アセトン、アセトニトリルから選ばれる１種以上；好ましくは水またはイソプロパノール］溶液（該溶液は分散液であってもよい）を噴霧する方法；
３）「有機酸を含む核」に、溶媒［例、水、アルコール（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、アセトン、アセトニトリルから選ばれる１種以上；好ましくは水またはイソプロパノール］を噴霧しながら、ピオグリタゾン又はその塩を、必要により添加剤（好ましくは、賦形剤［好ましくは、結晶セルロース（該結晶セルロースは省略してもよい）、糖類（好ましくは、マンニトール、トレハロース、ショ糖）］、崩壊剤（好ましくは、Ｌ−ＨＰＣ）、結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース））とともに噴霧する方法；
４)「有機酸を含む核」に、結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）の溶媒［例、水、アルコール（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、アセトン、アセトニトリルから選ばれる１種以上；好ましくは水またはイソプロパノール］溶液（該溶液は分散液であってもよい）を噴霧しながら、ピオグリタゾン又はその塩を、セルロース又はセルロース誘導体［好ましくは、セルロース誘導体（さらに好ましくは、Ｌ−ＨＰＣ）］、必要により添加剤（好ましくは、賦形剤［好ましくは、結晶セルロース（該結晶セルロースは省略してもよい）、糖類（好ましくは、マンニトール、トレハロース、ショ糖）］とともに噴霧する方法。【００２６】
本発明の被覆製剤における「核」は、好ましくはクエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸から選ばれる１種以上の有機酸［好ましくはクエン酸（特に無水クエン酸）］からなる核である。
また、本発明の被覆製剤における「ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層」は、好ましくはピオグリタゾン又はその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、賦形剤［好ましくは結晶セルロース（該結晶セルロースは省略してもよい）、糖類（好ましくはマンニトール、トレハロース、ショ糖；さらに好ましくはマンニトール）］、崩壊剤（好ましくはＬ−ＨＰＣ）及び結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）からなる被覆層である。あるいは、ピオグリタゾン又はその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、賦形剤［好ましくは結晶セルロース（該結晶セルロースは省略してもよい）、糖類（好ましくはマンニトール、トレハロース、ショ糖；さらに好ましくはマンニトール）］、セルロース又はセルロース誘導体（好ましくはセルロース誘導体、さらに好ましくはＬ−ＨＰＣ）及び結合剤（好ましくはヒドロキシプロピルセルロース）からなる被覆層である。【００２７】
本発明の被覆製剤の好適な具体例としては、以下の製剤（１）が挙げられる。
製剤（１）：
２０℃における水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、かつ２５℃における第一酸解離定数Ｋａ１の負の常用対数ｐＫａ１が５以下である、製薬上許容される有機酸を含む核と、ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層からなる被覆粒（本発明の被覆製剤の一態様であるが、以下、「本発明の被覆粒」ということがある。）を含む製剤。
製剤（１）としては、ａ）本発明の被覆粒そのもの、ｂ）本発明の被覆粒を、必要に応じて添加剤と混合し、カプセル充填したカプセル剤、ｃ）本発明の被覆粒を、必要に応じて添加剤と混合し、圧縮形成することによって製造される錠剤などが例示される。【００２８】
製剤（１）に関し、「核」は、「２０℃における水に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、かつ２５℃における第一酸解離定数Ｋａ１の負の常用対数ｐＫａ１が５以下である、製薬上許容される有機酸」をそのまま用いるか、該「有機酸」を、必要に応じて前述のような添加剤（例、賦形剤、結合剤）と共に、造粒することによって製造することができる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。
該「有機酸」としては、クエン酸（特に、無水クエン酸）が好ましい。
本発明の被覆粒の「核」における該「有機酸」の含量は、本発明の被覆粒１００重量部に対して、好ましくは２０〜９０重量部、さらに好ましくは４０〜８０重量部である。
製剤（１）において、「核」の平均粒子径は、好ましくは１００〜１５００μｍ、さらに好ましくは３００μｍ〜８００μｍである。【００２９】
本発明の被覆粒は、「核」を「ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層」で被覆することによって製造することができる。
本発明の被覆粒は、「核」が「ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層」で完全に（核の全表面積の１００％）被覆された被覆粒だけでなく、「核」が「ピオグリタゾン又はその塩を含む被覆層」で部分的に（例えば、核の全表面積の５０％以上）被覆された被覆粒をも含む。
該「被覆層」は、必要に応じて前述のような添加剤を含んでいてもよい。該添加剤は、好ましくは賦形剤［例、結晶セルロース、糖類（例、マンニトール、トレハロース、ショ糖）］、崩壊剤（例、Ｌ−ＨＰＣ）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）などである。あるいは、該添加剤は、好ましくは賦形剤［例、結晶セルロース、糖類（例、マンニトール、トレハロース、ショ糖）］、セルロース又はセルロース誘導体（例、Ｌ−ＨＰＣ）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）などである。
本発明の被覆粒は、好ましくは、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸から選ばれる１種以上の有機酸［好ましくはクエン酸（特に無水クエン酸）］からなる核と、ピオグリタゾン又はその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、賦形剤［好ましくは、結晶セルロース（該結晶セルロースは省略してもよい）、糖類（好ましくは、マンニトール、トレハロース、ショ糖；さらに好ましくは、マンニトール）］、崩壊剤（好ましくは、Ｌ−ＨＰＣ）及び結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）からなる被覆層とを含む被覆粒である。あるいは、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸から選ばれる１種以上の有機酸［好ましくはクエン酸（特に無水クエン酸）］からなる核と、ピオグリタゾン又はその塩（好ましくは塩酸ピオグリタゾン）、賦形剤［好ましくは、結晶セルロース（該結晶セルロースは省略してもよい）、糖類（好ましくは、マンニトール、トレハロース、ショ糖；さらに好ましくは、マンニトール）］、セルロース又はセルロース誘導体（例、Ｌ−ＨＰＣ）及び結合剤（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース）からなる被覆層とを含む被覆粒である。【００３０】
本発明の被覆粒を用いて錠剤を製造する場合、該被覆粒は、さらに、崩壊剤で被覆されていることが好ましい。
具体的には、上記の方法で製造した本発明の被覆粒を、崩壊剤で、必要により添加剤（好ましくは結合剤）とともに被覆する。
該崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどが好ましい。
該結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース［例、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ（商品名）］などが好ましい。
「本発明の被覆粒」の崩壊剤での被覆は、具体的には、以下の方法、あるいはこれらに準ずる方法に従って行われる。
１）本発明の被覆粒に、結合剤の溶媒［例、水、アルコール（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、アセトン、アセトニトリルから選ばれる１種以上；好ましくは水またはイソプロパノール］溶液（該溶液は分散液であってもよい）を噴霧しながら、崩壊剤を、必要により添加剤（例、賦形剤）とともに噴霧する方法；
２）本発明の被覆粒に、崩壊剤、および必要により添加剤（例、賦形剤）を含有する結合剤の溶媒［例、水、アルコール（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、アセトン、アセトニトリルから選ばれる１種以上；好ましくは水またはイソプロパノール］溶液（該溶液は分散液であってもよい）を噴霧する方法；
３）本発明の被覆粒に、溶媒［例、水、アルコール（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、アセトン、アセトニトリルから選ばれる１種以上；好ましくは水またはイソプロパノール］を噴霧しながら、崩壊剤および結合剤を、必要により添加剤（例、賦形剤）とともに噴霧する方法。
本発明の被覆粒を崩壊剤で被覆する場合、該「崩壊剤」の使用量は、「本発明の被覆粒」１００重量部に対して、通常０．１〜１００重量部、好ましくは０．５〜５０重量部、さらに好ましくは１〜３０重量部である。【００３１】
本発明の被覆粒の平均粒子径は、通常２００〜５０００μｍ、好ましくは２００〜３０００μｍ、さらに好ましくは３００〜２０００μｍ、特に好ましくは３５０〜１０００μｍである。本発明の被覆粒は顆粒であることが好ましい。ここで、顆粒とは、好ましくは日本薬局方第十四改正に規定された粒度、すなわち、製剤の粒度試験において、「１０号（１７００μｍ）ふるいを全量通過し、１２号（１４００μｍ）ふるいに残留するものが全量の５％以下であり、また、４２号（３５５μｍ）ふるいを通過するものが全量の１５％以下」である粒度を有する。
製剤（１）が錠剤、カプセル剤である場合は、本発明の被覆粒（該被覆粒は、前記したように、崩壊剤で被覆されていてもよい）を、任意の添加剤とともに圧縮成形するか又は任意の添加剤とともにカプセル充填することにより製造することができる。
該添加剤としては、例えば滑沢剤（好ましくはステアリン酸マグネシウム、タルク）、帯電防止剤（好ましくは軽質無水ケイ酸）などが挙げられる。
製剤（１）における本発明の被覆粒の含量は、該製剤（１）１００重量部に対して、例えば１０〜９９重量部、好ましくは３０〜９９重量部である。【００３２】
本発明の被覆製剤は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口的に安全に投与することができる。
本発明の被覆製剤の投与量は、投与対象、疾患の重篤度などにより異なるが、ピオグリタゾン又はその塩の投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。具体的には、例えば成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、ピオグリタゾンとして、通常７．５〜６０ｍｇ／日、好ましくは１０〜６０ｍｇ／日、さらに好ましくは１０〜４０ｍｇ／日であり、この量を、１日２〜３回に分けて投与してもよい。【００３３】
本発明の被覆製剤は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、耐糖能不全［ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満症、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質又は後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Ｄｙｓｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、炎症性疾患［例、アルツハイマー病、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎］、内臓肥満症候群、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、多発性硬化症、セプシス、乾癬、パーキンソン病、アトピー性皮膚炎などの疾患の予防・治療剤；あるいは上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）及び進展抑制（例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制、糖尿病患者における動脈硬化進展抑制）に有用である。【００３４】
本発明の被覆製剤は、ピオグリタゾン又はその塩以外の活性成分（以下、併用成分と略記することがある）と組み合わせて用いることができる。この際、ピオグリタゾン又はその塩と併用成分の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明の被覆製剤と併用成分とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用成分の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。
このように、併用成分を用いることにより、１）本発明の被覆製剤又は併用成分の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、２）本発明の被覆製剤又は併用成分の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、３）本発明の被覆製剤又は併用成分の二次的な作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
併用成分としては、例えば糖尿病治療薬（ピオグリタゾン又はその塩を除く）、糖尿病性合併症治療薬、高脂血症治療薬、降圧剤、抗肥満薬、利尿薬、抗血栓薬などが挙げられる。これらの活性成分は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。また、活性成分は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【００３５】
ここで、糖尿病治療薬としては、例えばインスリン製剤［例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１）］、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤［例、メトフォルミン、ブフォルミン又はそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩）］、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン又はその塩を除く）（例、ロシグリタゾン又はその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Ｒｅｇｌｉｘａｎｅ)、ネトグリタゾン(Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ)、リボグリタゾン(Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ)、テサグリタザール(Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ)、ラガグリタザール(Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ)、ムラグリタザール(Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ)、エダグリタゾン(Ｅｄａｇｌｉｔａｚｏｎｅ)、ナベグリタザール(Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ)、メタグリダセン(Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ)、ＬＹ-５１０９２９、バラグリタゾン(Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ)、Ｔ-１３１又はその塩、ＴＨＲ-０９２１)、インスリン分泌促進薬［例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬（例、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物）］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ｅｘｅｎｄｉｎ−４、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）  、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、Ｐ３２／９８、Ｐ９３／０１、ＴＳ−０２１、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、デナグリプチン（Ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、Ｔ−６６６６、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）またはその塩（好ましくは安息香酸塩）、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはその塩（好ましくはコハク酸塩）、２−［２−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルまたはその塩（好ましくは酒石酸塩））、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、１１β−ヒドロキシステロイドデ��ドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）、アディポネクチン又はその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５に記載の化合物）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＩＰ（Ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ）等が挙げられる。【００３６】
糖尿病性合併症治療薬としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生・分泌促進剤［例、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−（３−（２−メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾール）］、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ  ｍｅｓｙｌａｔｅ））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６、ＡＬＴ−７１１、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。【００３７】
高脂血症治療薬としては、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、イタバスタチン、ロスバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、パクチマイブ（Ｐａｃｔｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（ｎｉｃｏｍｏｌ）、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）、ガンマオリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ））などが挙げられる。【００３８】
降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジン等が挙げられる。【００３９】
抗肥満薬としては、例えば中枢性抗肥満薬［例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５及びＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）］、膵リパーゼ阻害薬［例、オルリスタット、セティリスタット］、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、ペプチド性食欲抑制薬［例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）］、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）、ＡＣＣ２阻害薬（例、ＣＰ−６４０１８６）等が挙げられる。【００４０】
利尿薬としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。【００４１】
抗血栓薬としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ））、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ））、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ  ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）など）などが挙げられる。【００４２】
上記併用成分のなかでも、ビグアナイド剤（好ましくはメトフォルミン）、インスリン分泌促進薬（好ましくはスルホニルウレア剤、非スルホニルウレア系インスリン分泌促進薬、さらに好ましくはグリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくはボグリボース）などが好ましい。さらに、２種以上の併用成分を用いる場合の組合せとしては、ビグアナイド剤（好ましくはメトフォルミン）とインスリン分泌促進薬（好ましくはスルホニルウレア剤、さらに好ましくはグリメピリド）との組合せが好ましい。
【実施例】
【００４３】
以下、比較例、実施例、参考例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、以下の比較例、実施例及び参考例において、製剤添加剤（例、ショ糖、結晶セルロース、Ｌ−ＨＰＣ（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トレハロース）としては、日本薬局方第１４改正あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。【００４４】
比較例１
塩酸ピオグリタゾン（以下、「化合物Ａ」と略記する）６６．１２ｇ（ピオグリタゾンとして６０ｇ）、乳糖（DMV社）１５２．６８ｇをよく混合した。得られる混合末を流動層造粒機（Ｌａｂｏ−１、パウレック社）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）水溶液（６ｗ／ｗ％）を散布しながら造粒した。得られた造粒末に、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社）１４．４ｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０．８ｇを添加し、混合した。得られた混合末１８０ｇ及び無水クエン酸結晶（和光純薬工業株式会社）３６０ｇを００号ゼラチンカプセル（カプスゲル社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００４５】
【表１】
2009008487.tif 000002
【００４６】
比較例２
化合物Ａ２４.８ｇ、ショ糖（大阪糖菓株式会社）２８.７ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成工業株式会社）８.０ｇ及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１、信越化学工業株式会社）１２.５ｇをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）にノンパレル−１０１（フロイント産業株式会社）１５０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を真空定温乾燥機（ＤＰ４３、ヤマト科学株式会社）を用いて、４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、１６〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．００ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒４５０ｍｇを０号ゼラチンカプセル（カプスゲル社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００４７】
【表２】
2009008487.tif 000003
【００４８】
比較例３
化合物Ａ２４.８ｇ、ショ糖（大阪糖菓株式会社）２８.７ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成工業株式会社）８.０ｇ及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１、信越化学工業株式会社）１２.５ｇをよく混合し、散布剤とした。フマル酸結晶（和光純薬工業株式会社）を丸篩で篩過し３０メッシュ（目開き０．５０ｍｍ）以上のフマル酸結晶を得た。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、フマル酸結晶１５０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を真空定温乾燥機（ＤＰ４３、ヤマト科学株式会社）を用いて、４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、１６〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．００ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒４５０ｍｇを０号ゼラチンカプセル（カプスゲル社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００４９】
【表３】
2009008487.tif 000004
【００５０】
比較例４
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）６．０ｇを精製水９３．０ｇに加え、攪拌して溶解した。この水溶液にタルク（松村産業）１２．５ｇおよび化合物Ａ２４．８ｇを加えて攪拌し、懸濁液とした。流動層造粒機（Ｌａｂ−１、パウレック社）に無水クエン酸結晶（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ社）１５０ｇを投入し、上記懸濁液１３６．３ｇを被覆し、３８６．６ｍｇ当たり下記組成を有する顆粒を得た。【００５１】
【表４】
2009008487.tif 000005
【００５２】
比較例５
化合物Ａ２４.８ｇおよびマンニトール（ロケット社）１９７ｇをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、無水クエン酸結晶（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ社）１５０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（３ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１２〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．４ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒３２０．９ｇにタルク（松村産業）０．０８６ｇおよび軽質無水ケイ酸（日本アエロジル株式会社）０．０８６ｇを添加して混合し、７５０ｍｇ当たり下記組成を有する顆粒を得た。【００５３】
【表５】
2009008487.tif 000006
【００５４】
実施例１
化合物Ａ２４.８ｇ、ショ糖（大阪糖菓株式会社）２８.７ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成工業株式会社）８.０ｇ及びＬ-ＨＰＣ（ＬＨ−３１、信越化学工業株式会社）１２.５ｇをよく混合し、散布剤とした。無水クエン酸結晶（和光純薬工業株式会社）を丸篩で篩過し３０メッシュ以上の無水クエン酸結晶を得た。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、無水クエン酸結晶９０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を真空定温乾燥機（ＤＰ４３、ヤマト科学株式会社）を用いて４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、１４〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．１８ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒３３０ｍｇを２号ゼラチンカプセル（カプスゲル社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００５５】
【表６】
2009008487.tif 000007
【００５６】
実施例２
化合物Ａ２４.８ｇ、ショ糖（大阪糖菓株式会社）２８.７ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成工業株式会社）８.０ｇ及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１、信越化学工業株式会社）１２.５ｇをよく混合し、散布剤とした。無水クエン酸結晶（和光純薬工業株式会社）を丸篩で篩過し３０メッシュ以上の無水クエン酸結晶を得た。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、無水クエン酸結晶１５０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を真空定温乾燥機（ＤＰ４３、ヤマト科学株式会社）を用いて４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、１４〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．１８ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒４５０ｍｇを０号ゼラチンカプセル（カプスゲル社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００５７】
【表７】
2009008487.tif 000008
【００５８】
実施例３
化合物Ａ２４.８ｇ、ショ糖（大阪糖菓株式会社）２８.７ｇ、結晶セルロース８.０ｇアビセルＰＨ−１０１、旭化成工業株式会社）及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１、信越化学工業株式会社）１２．５ｇをよく混合し、散布剤とした。無水クエン酸結晶（和光純薬工業株式会社）を丸篩で篩過し３０メッシュ以上の無水クエン酸結晶を得た。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、無水クエン酸結晶１７５ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を真空定温乾燥機（ＤＰ４３、ヤマト科学株式会社）を用いて４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、１４〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．１８ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒５００ｍｇを０号ゼラチンカプセル（カプスゲル社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００５９】
【表８】
2009008487.tif 000009
【００６０】
実施例４
化合物Ａ２４．８ｇ、ショ糖（大阪糖菓株式会社）２８．７ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成工業株式会社）８．０ｇ及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１、信越化学工業株式会社）１２．５ｇをよく混合し、散布剤とした。酒石酸結晶（和光純薬工業株式会社）を丸篩で篩過し３０メッシュ（目開き０．５０ｍｍ）以上の酒石酸結晶を得た。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、酒石酸結晶１５０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を真空定温乾燥機（ＤＰ４３、ヤマト科学株式会社）を用いて４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１６〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．００ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒４５０ｍｇを０号ゼラチンカプセル（カプスゲル社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００６１】
【表９】
2009008487.tif 000010
【００６２】
実施例５
化合物Ａ２４．８ｇ、ショ糖（大阪糖菓株式会社）２８．７ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成工業株式会社）８．０ｇ及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１、信越化学工業株式会社）１２．５ｇをよく混合し、散布剤とした。リンゴ酸結晶（和光純薬工業株式会社）を丸篩で篩過し３０メッシュ（目開き０．５０ｍｍ）以上のリンゴ酸結晶を得た。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、リンゴ酸結晶１５０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を真空定温乾燥機（ＤＰ４３、ヤマト科学株式会社）を用いて４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１６〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．００ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒４５０ｍｇを０号ゼラチンカプセル（カプスゲル社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００６３】
【表１０】
2009008487.tif 000011
【００６４】
実施例６
化合物Ａ２４.８ｇ、ショ糖（大阪糖菓株式会社）２８.７ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成工業株式会社）８.０ｇ及びＬ-ＨＰＣ（ＬＨ−３１、信越化学工業株式会社）１２.５ｇをよく混合し、散布剤とした。アスコルビン酸結晶（和光純薬工業株式会社）を丸篩で篩過し３２メッシュ（目開き０．５０ｍｍ）以上のアスコルビン酸結晶を得た。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、アスコルビン酸結晶１５０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を真空定温乾燥機（ＤＰ４３、ヤマト科学株式会社）を用いて４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、１６〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．００ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒４５０ｍｇを０号ゼラチンカプセル（カプスゲル社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００６５】
【表１１】
2009008487.tif 000012
【００６６】
実施例７
化合物Ａ９９.２ｇ、マンニトール（ロケット社）１１４.８ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成工業株式会社）３２.０ｇ及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１、信越化学工業株式会社）５０．０ｇをよく混合し、散布剤とした。無水クエン酸結晶（和光純薬工業株式会社）を丸篩で篩過し３０メッシュ以上の無水クエン酸結晶を得た。遠心転動造粒機（ＣＦ−２６０、フロイント産業株式会社）に、無水クエン酸結晶６００ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を真空定温乾燥機（ＤＰ４３、ヤマト科学株式会社）を用いて４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、１４〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．１８ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒４５０ｍｇを０号ヒプロメロースカプセル（クオリカプス社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００６７】
【表１２】
2009008487.tif 000013
【００６８】
実施例８
実施例７で調製した顆粒（カプセル充填前の顆粒）８００ｇに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）４．０ｇを添加し、混合した。得られたＣＦ顆粒を、臼杵（杵：φ１０ｍｍ、８．５Ｒ）を装着したロータリー打錠機（コレクトＫ１９、菊水製作所）を用いて、打錠圧２ｔｏｎ／ｃｍ２の条件で打錠して、１錠当たり４５２ｍｇの錠剤を得た。【００６９】
実施例９
遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、実施例７で調製した顆粒（カプセル充填前の顆粒）８０ｇを投入し、カルメロースカルシウム（五徳薬品株式会社ＥＣＧ５０５）２０ｇを散布剤として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）イソプロピルアルコール溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながらコーティングした。得られた球形顆粒を真空定温乾燥機（ＤＰ４３、ヤマト科学株式会社）を用いて４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、１４〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．１８ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒８０ｇに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０.４ｇを添加し、混合した。得られたＣＦ顆粒５６５．３ｍｇを秤量し、臼杵（杵：φ１０ｍｍ、８．５Ｒ）を用いて、オートグラフ（ＡＧ−ＩＳ  ５０ｋＮ、株式会社島津製作所）で、打錠圧２ｔｏｎ／ｃｍ２の条件で打錠して、１錠当たり下記組成を有する錠剤を得た。【００７０】
【表１３】
2009008487.tif 000014
【００７１】
実施例１０
遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、実施例７で調製した顆粒（カプセル充填前の顆粒）８０ｇを投入し、クロスカルメロースナトリウム（旭化成工業株式会社、アクジゾル）２０ｇを散布剤として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）イソプロピルアルコール（和光純薬工業株式会社）溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながらコーティングした。得られた球形顆粒を真空定温乾燥機（ＤＰ４３、ヤマト科学株式会社）を用いて４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１４〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．１８ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒８０ｇに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０.４ｇを添加し、混合した。得られたＣＦ顆粒５６５．３ｍｇを秤量し、臼杵（杵：φ１０ｍｍ、８．５Ｒ）を用いて、オートグラフ（ＡＧ−ＩＳ  ５０ｋＮ、株式会社島津製作所）で、打錠圧２ｔｏｎ／ｃｍ２の条件で打錠して、１錠当たり下記組成を有する錠剤を得た。【００７２】
【表１４】
2009008487.tif 000015
【００７３】
実施例１１
遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、実施例７で調製した顆粒（カプセル充填前の顆粒）８０ｇを投入し、クロスポビドン（コリドンＣＬ−Ｍ、ＢＡＳＦジャパン株式会社）２０ｇを散布剤として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）イソプロピルアルコール（和光純薬工業株式会社）溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながらコーティングした。得られた球形顆粒を真空定温乾燥機（ＤＰ４３、ヤマト科学株式会社）を用いて４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１４〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．１８ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒８０ｇに、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社）０.４ｇを添加し、混合した。得られたＣＦ顆粒５６５．３ｍｇを秤量し、臼杵（杵：φ１０ｍｍ、８．５Ｒ）を用いて、オートグラフ（ＡＧ−ＩＳ  ５０ｋＮ、株式会社島津製作所）で、打錠圧２ｔｏｎ／ｃｍ２の条件で打錠して、１錠当たり下記組成を有する錠剤を得た。【００７４】
【表１５】
2009008487.tif 000016
【００７５】
実施例１２
化合物Ａ２４.８ｇ、トレハロース２水和物（和光純薬工業株式会社）２８.７ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成工業株式会社）８.０ｇ及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１、信越化学工業株式会社）１２.５ｇをよく混合し、散布剤とした。無水クエン酸結晶（和光純薬工業株式会社）を丸篩で篩過し３０メッシュ以上の無水クエン酸結晶を得た。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に無水クエン酸結晶１５０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を真空定温乾燥機（ＤＰ４３、ヤマト科学株式会社）を用いて４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、１６〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．００ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒４５０ｍｇを、ゼラチンカプセル０号（カプスゲル社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００７６】
【表１６】
2009008487.tif 000017
【００７７】
実施例１３
化合物Ａ２２８．１ｇ、マンニトール（ロケット社）２６７．８ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−１０１、旭化成工業株式会社）５９．８０ｇ及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３１、信越化学工業株式会社）１１５．０ｇをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社）に、無水クエン酸結晶（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ社）１３８０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を箱式真空乾燥機（楠木製作所）を用いて、４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、１６〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．００ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒１７９１ｇに、タルク（松村産業）４．４ｇおよび軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社）４．４ｇを添加し、混合した。得られた顆粒４５０ｍｇを０号ヒプロメロースカプセル（クオリカプス社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００７８】
【表１７】
2009008487.tif 000018
【００７９】
実施例１４
化合物Ａ２２８．１ｇ、マンニトール（ロケット社）３２７．６ｇ及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３２、信越化学工業株式会社）１１５．０ｇをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社）に、無水クエン酸結晶（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ社）１３８０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（４ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１６〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．００ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒１７９１ｇに、タルク（松村産業）４．４ｇおよび軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社）４．４ｇを添加し、混合した。得られた顆粒４５０ｍｇを０号ヒプロメロースカプセル（クオリカプス社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００８０】
【表１８】
2009008487.tif 000019
【００８１】
実施例１５
化合物Ａ２３９．５ｇ、マンニトール（ロケット社）３４３．９ｇ、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−３２、信越化学工業株式会社）１２０．８ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）９．６６０ｇをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社）に、無水クエン酸結晶（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ社）１３８０ｇを投入し、精製水を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を箱式真空乾燥機（楠木製作所）を用いて、４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、１６〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．００ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒１７９１ｇに、タルク（松村産業）４．４ｇおよび軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社）４．４ｇを添加し、混合した。得られた顆粒４５０ｍｇを０号ヒプロメロースカプセル（クオリカプス社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００８２】
【表１９】
2009008487.tif 000020
【００８３】
実施例１６
化合物Ａ２３９．５ｇ、マンニトール（ロケット社）３４３．９ｇ、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−３２、信越化学工業株式会社）１２０．８ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達株式会社）９．６６０ｇをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社）に、無水クエン酸結晶（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ社）１３８０ｇを投入し、精製水を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を箱式真空乾燥機（楠木製作所）を用いて、４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１６〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．００ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒１７９１ｇに、タルク（松村産業）４．４ｇおよび軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社）４．４ｇを添加し、混合した。得られた顆粒４５０ｍｇを０号ヒプロメロースカプセル（クオリカプス社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００８４】
【表２０】
2009008487.tif 000021
【００８５】
実施例１７
化合物Ａ２３９．５ｇ、マンニトール（ロケット社）３７２．９ｇ及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３２、信越化学工業株式会社）９６．６ｇをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社）に、無水クエン酸結晶（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ社）１６１０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（２ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を箱式真空乾燥機（楠木製作所）を用いて、４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１６〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．００ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒１９９１ｇに、タルク（松村産業）４．４ｇおよび軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社）４．４ｇを添加し、混合した。得られた顆粒５００ｍｇを０号ヒプロメロースカプセル（クオリカプス社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００８６】
【表２１】
2009008487.tif 000022
【００８７】
実施例１８
化合物Ａ２３９．５ｇ、マンニトール（ロケット社）３１５．０ｇ及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３２、信越化学工業株式会社）１４４．９ｇをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社）に、無水クエン酸結晶（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ社）１１５０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（６ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を箱式真空乾燥機（楠木製作所）を用いて、４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１６〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．００ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒１５９１ｇに、タルク（松村産業）４．４ｇおよび軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社）４．４ｇを添加し、混合した。得られた顆粒４００ｍｇを０号ヒプロメロースカプセル（クオリカプス社）に充填し、１カプセル当たり下記組成を有するカプセル剤を得た。【００８８】
【表２２】
2009008487.tif 000023
【００８９】
実施例１９
化合物Ａを２２８．１ｇ、マンニトール（ロケット社）３３５．８ｇ及びＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３２、信越化学工業株式会社）１１５．０ｇを混合し、散布剤とした。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社）９．２ｇを精製水１９４．６ｇに溶解し、結合液とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−３６０、フロイント産業株式会社）に無水クエン酸結晶（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ社）１３８０ｇを投入し、結合液を噴霧しながら散布剤をコーティングした。得られた顆粒を４０℃１８時間  真空乾燥し、１６メッシュと４２メッシュの篩を用いて、１６〜４２メッシュ（目開き０．３５５〜１．００ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒７１９３．６ｇにタルク（松村産業）３．２ｇおよび軽質無水ケイ酸（アエロジル、日本アエロジル株式会社）３．２ｇを添加し、タンブラー混合機（６０Ｌ、昭和化学機械工作所）を用いて混合し、４５０ｍｇ当たり下記組成を有する塩酸ピオグリタゾン顆粒を得た。【００９０】
【表２３】
2009008487.tif 000024
【００９１】
実施例２０
実施例１９で得られた塩酸ピオグリタゾン顆粒１５０ｍｇを４号ヒプロメロースカプセル（クオリカプス社）にカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ  ６Ｆ、ＩＭＡ社）を用いて充填し、下記組成を有するカプセル剤を得る。【００９２】
【表２４】
2009008487.tif 000025
【００９３】
実施例２１
実施例１９で得られた塩酸ピオグリタゾン顆粒３００ｍｇを１号ヒプロメロースカプセル（クオリカプス社）にカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ  ６Ｆ、ＩＭＡ社）を用いて充填し、下記組成を有するカプセル剤を得る。【００９４】
【表２５】
2009008487.tif 000026
【００９５】
実施例２２
実施例１９で得られた塩酸ピオグリタゾン顆粒４５０ｍｇを０号ヒプロメロースカプセル（クオリカプス社）にカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ  ６Ｆ、ＩＭＡ社）を用いて充填し、下記組成を有するカプセル剤を得た。【００９６】
【表２６】
2009008487.tif 000027
【００９７】
実施例２３
化合物Ａ２４.８ｇ、マンニトール（ロケット社）１５９．５ｇおよびＬ−ＨＰＣ（ＬＨ−３２、信越化学工業株式会社）３７．５ｇをよく混合し、散布剤とした。遠心転動造粒機（ＣＦ−ｍｉｎｉ、フロイント産業株式会社）に、無水クエン酸結晶（Ｊｕｎｇｂｕｎｚｌａｕｅｒ社）１５０ｇを投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社）水溶液（３ｗ／ｖ％）を噴霧しながら上記の散布剤をコーティングした。得られた球形顆粒を４０℃、１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１２〜３０メッシュ（目開き０．５０〜１．４ｍｍ）の顆粒を得た。該顆粒２４４．７ｇに、タルク（松村産業）０．０６５ｇおよび軽質無水ケイ酸（日本アエロジル株式会社）０．０６５ｇを添加して混合し、７５０ｍｇ当たり下記組成を有する顆粒を得た。【００９８】
【表２７】
2009008487.tif 000028
【００９９】
参考例１
化合物Ａ８０部と結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１、旭化成工業株式会社）２０部からなる混合品を、ジェットミル（ＰＪＭ−１００ＳＰ、日本ニューマチック工業株式会社）で粉砕して、粉砕物Ｃを得た。粉砕物Ｃ（７０ｇ）、塩酸メトホルミン（８４７．１ｇ）および結晶セルロース（２５．１ｇ）の混合物に、ポビドン（２９．１ｇ）の水溶液２６１ｇをスプレーすることにより流動層造粒（パウレック社、ＭＰ−１０）し、パワーミルにて整粒して、整粒末Ａを得た。得られた整粒末Ａ（８５６ｇ）に、結晶セルロース（５７．３ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４５．５ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（３．０ｇ）を加えて混合し、混合末を得た。このようにして得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所  Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ  ｃｏｒｒｅｃｔ１２ＨＵＫ）を用いて、約１０ｋＮ／ｐｕｎｃｈ（１４ｘ９ｍｍオブロング形）の打錠圧で打錠し、１錠あたり塩酸ピオグリタゾン３３．１ｍｇおよび塩酸メトホルミン５００ｍｇを含有する錠剤を得た（１錠あたりの重量６６３ｍｇ）。【０１００】
参考例２
参考例１で得られた粉砕物Ｃ（３０４．４ｇ）、塩酸メトホルミン（３５９６．２ｇ）および結晶セルロース（９５．６ｇ）の混合物に、ポビドン（２５２ｇ）の水溶液１２４０ｇをスプレーすることにより流動層造粒（パウレック社、ＦＤ−５Ｓ）し、パワーミルにて整粒し、整粒末Ａを得た。得られた整粒末Ａ（６８４４ｇ）に、結晶セルロース（４５８．２ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（３６５．４ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２３．２ｇ）を加えて混合し、混合末を得た。このようにして得られた混合末をロータリー式打錠機（菊水製作所  ＡＱＵＡ０８２４２Ｌ２Ｊ１）を用いて、約１７ｋＮ／ｐｕｎｃｈ（１４ｘ９ｍｍオブロング形）の打錠圧で打錠し、１錠あたり塩酸ピオグリタゾン３３．１ｍｇおよび塩酸メトホルミン５００ｍｇを含有する錠剤を得た（１錠あたりの重量６６３ｍｇ）。
得られた錠剤３９７８ｇをコーティング装置（パウレック社、ドリアコーターＤＲＣ−５００）に投入し、給気温度９０℃、１４〜２１ｇ／ｍｉｎで噴霧することによりフィルムコーティングを行い、１錠あたり６８３ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。なおコーティング液としてヒプロメロース（１６２ｇ）、マクロゴール６０００（３２．５ｇ）、タルク（３２．５ｇ）、酸化チタン（３２．５ｇ）及び黄色三二酸化鉄（０．５２ｇ）を精製水（２３４０ｇ）に攪拌分散・溶解したコーティング液（１５６８ｇ）を用いた。【０１０１】
参考例３
参考例２で得られた整粒末Ａ（１１８．０ｇ）に結晶セルロース（７．９ｇ）、カルメロースカルシウム（６．３ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．４ｇ）を加えて混合し、混合末を得た。このようにして得られた混合末をオートグラフ（島津製作所、ＡＧ−５０ｋＮ）にて約１４．５ｋＮ／ｐｕｎｃｈ（１４ｘ９ｍｍオブロング形）の打錠圧で打錠し、１錠あたり塩酸ピオグリタゾン３３．１ｍｇおよび塩酸メトホルミン５００ｍｇを含有する錠剤を得た（１錠あたりの重量６６３ｍｇ）。【０１０２】
試験例１
アクトス錠（４５ｍｇ）（商品名）、及び比較例１及び実施例３のカプセル剤について、ｐＨ３．０に調製したＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を試験液として、回転数５０回転のパドル法による溶出試験を実施した。溶出液を０．４５μｍのフィルターを用いてろ過後、溶出された化合物Ａを高速液体クロマトグラフィー（株式会社日立製作所）を用いて測定した。
その結果、アクトス錠、比較例１及び実施例３のカプセル剤において、１５分後の化合物Ａの溶出率は、それぞれ、２２．８％、６１．７％、９８．５％であった。
すなわち、クエン酸により化合物Ａの溶出率が改善されること、及び、ほぼ同量のクエン酸を含む比較例１及び実施例３のカプセル剤では、実施例３のカプセル剤の方が顕著に高い溶出率を示すことが明らかとなった。【０１０３】
試験例２
アクトス錠（４５ｍｇ）（商品名）、及び比較例１〜３、及び実施例２〜５で得られたカプセル剤を、前日から絶食したビーグル犬に、投与量４５ｍｇ（ピオグリタゾン相当量）で投与した。投与後、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間及び８時間後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度下面積［ＡＵＣ（μｇ・ｈ／ｍＬ）］を算出した。さらに、個体間吸収バラツキの指標として、ＡＵＣの相対標準誤差（ＲＳＤ）を、吸収促進効果の指標として、アクトス錠に対するＡＵＣ増加率（％）を、それぞれ算出した。また、バイオアベイラビリティーを、次式により算出した。
バイオアベイラビリティー（％）＝（経口投与ＡＵＣ／静脈投与ＡＵＣ）×１００
結果を以下に示す。表中のＡＵＣは平均値±ＳＤを示す。表中の「溶液」は、塩酸ピオグリタゾンの０．５Ｍクエン酸溶液を示す。【０１０４】
【表２８】
2009008487.tif 000029
【０１０５】
表から明らかなように、アクトス錠、及び有機酸を含まない比較例２のカプセル剤では、ＡＵＣが低く、ＲＳＤも大きかった。ほぼ同量のクエン酸を含む比較例１及び実施例３のカプセル剤を比較すると、実施例３のカプセル剤の方が顕著に高い吸収促進効果と、小さいＲＳＤを示した。
また、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸を含む実施例２、４及び５のカプセル剤では、約２倍の吸収促進効果が得られ、ＲＳＤも改善された。一方、フマル酸を含む比較例３のカプセル剤では、吸収促進効果が得られず、ＲＳＤも大きかった。
また、実施例２−５のカプセル剤は、比較例１−３のカプセル剤に比較して高いバイオアベイラビリティーを示した。【０１０６】
試験例３
比較例２及び３、及び実施例２〜６で得た顆粒（カプセル充填前の顆粒）について、ｐＨ３．０に調製したＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を試験液として、回転数５０回転のパドル法による溶出試験を実施した。溶出液を０．４５μｍのフィルターを用いてろ過後、溶出された化合物ＡをＨＰＬＣ（株式会社日立製作所）を用いて測定した。
その結果、比較例２及び３、実施例２、４、５及び６の顆粒において、１５分後の化合物Ａの溶出率は、それぞれ、３４．３％、３２．４％、１０５．２％、９５．５％、９６．９％、５７．７％であった。
すなわち、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸により化合物Ａの溶出率が改善されること、及び、フマル酸では化合物Ａの溶出率が改善されないことが明らかとなった。【０１０７】
試験例４
アクトス錠（４５ｍｇ）（商品名）、実施例７で得られたカプセル剤及び実施例８で得られた錠剤を、前日から絶食し、投与１５分前及び投与３０分後にペンタガストリン（４０μｇ／ｋｇ体重）を筋注したビーグル犬に、投与量４５ｍｇ（ピオグリタゾン相当量）で投与した。投与後、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間及び８時間後の血漿中濃度を測定し、台形公式により血漿中濃度下面積［ＡＵＣ（μｇ・ｈ／ｍＬ）］を算出した。さらに、個体間吸収バラツキの指標として、ＡＵＣの相対標準誤差（ＲＳＤ）を、吸収促進効果の指標として、アクトス錠に対するＡＵＣ増加率（％）を、それぞれ算出した。さらに、最大血中濃度［Ｃｍａｘ（μｇ／ｍＬ）］の測定も行った。結果を以下に示す。表中のＡＵＣは平均値±ＳＤを示す。【０１０８】
【表２９】
2009008487.tif 000030
【０１０９】
表から明らかなように、ペンタガストリン処理により胃内ｐＨを低下させたビーグル犬において、クエン酸を含む実施例７のカプセル剤及び実施例８の錠剤では、アクトス錠と比較して、顕著な吸収促進効果が認められ、ＲＳＤも顕著に改善された。
また、実施例７のカプセル剤及び実施例８の錠剤では、アクトス錠に比べて、最大血中濃度が上昇した。【０１１０】
試験例５
実施例２、７及び１２で得られた顆粒（カプセル充填前の顆粒）を各実施例につき３本のガラス瓶に入れ、１本目は密栓後、２本目は開栓のまま３３％ＲＨ雰囲気のデシケータ内に封入後、３本目は開栓のまま４４％ＲＨ雰囲気のデシケータ内に封入後、それぞれ恒温器で４０℃にて２ヶ月間保存した。保存の前後で、ガラス瓶中の顆粒の白色度を目視で確認した。
その結果、実施例２で得られた顆粒では、いずれの保存条件下においても外観が黄褐色に変色したのに対して、実施例７及び実施例１２で得られた顆粒では、外観は白色のままで変色は認められなかった。すなわち、マンニトール及びトレハロースによる、製剤着色変化の抑制効果が確認できた。【０１１１】
試験例６
アクトス錠（４５ｍｇ）（商品名）及び実施例２２のカプセル剤について、ｐＨ２．０のＫＣｌ−ＨＣｌ緩衝液、ＰＨ２．２  ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液、ｐＨ２．５  ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液及びｐＨ３．０  ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を試験液として、回転数５０回転のパドル法による溶出試験を実施した。溶出試験開始から１５分後、溶出液を０．４５μｍのフィルターを用いてろ過後、溶出された化合物Ａを高速液体クロマトグラフィー（株式会社島津製作所）を用いて測定した。
その結果、アクトス錠において、１５分後の化合物Ａの溶出率は、ｐＨ２．０にて９５％、ｐＨ２．２で７８％、ｐＨ２．５で５３％、ｐＨ３．０で３９％であったが、実施例２２では、ｐＨ２．０にて８７％、ｐＨ２．２で１０２％、ｐＨ２．５で９７％、ｐＨ３．０にて１０４％であった。ｐＨ２．２、２．５、３．０においては、実施例２２のカプセル剤は、アクトス錠に比べて溶出速度が早く、溶出量も多かった。
この結果から、本発明のカプセル剤がアクトス錠に比べて、ｐＨの変動を受けにくく、かつ、ピオグリタゾンの溶解性を向上した製剤であることを確認した。【０１１２】
試験例７
実施例１９で得た塩酸ピオグリタゾン顆粒についてｐＨ３．０  ＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液９００ｍＬを試験液として、回転数５０回転のパドル法による溶出試験を行った。溶出試験前、溶出試験開始５分後、１０分後、６０分後の顆粒の状態を顕微鏡で観察した。顆粒の状態を撮影した写真を図１（Ａ、Ｂ）及び図２（Ａ〜Ｄ）に示す。その結果、塩酸ピオグリタゾンは試験開始５分後にはほぼ溶解し、試験開始１０分後には１００％溶解したが、被覆層を構成するセルロース誘導体を骨格とする構造物は試験開始６０分後でも保持された（図２Ｄ）。溶出後の構造物の膜中には水と空気が観察された（図１Ｂ）。【０１１３】
試験例８
比較例４、比較例５および実施例２３で得た顆粒についてｐＨ３．０のＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液９００ｍＬを試験液として、回転数５０回転のパドル法による溶出試験を行った。溶出試験開始から５分後、溶出液を０．４５μｍのフィルターを用いてろ過後、溶出された化合物Ａを紫外可視分光光度計を用いて測定した。
その結果、比較例４、比較例５および実施例２３の顆粒において、５分後の化合物Ａの溶出率は、それぞれ、６３．３％、９０．７％および９８．６％であった。
この結果から、いずれの顆粒も等量の無水クエン酸結晶および化合物Ａを含むにかかわらず、被覆層に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む本発明の顆粒では、被覆層に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含まない顆粒に比べて高い溶出率を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１１４】
本発明の被覆製剤は、ピオグリタゾンのバイオアベイラビリティーが高く低用量で十分な効果が得られ、かつ薬物血中濃度の個体間バラツキが少ない優れた製剤である。
また、被覆層にマンニトール又はトレハロースを含む本発明の被覆製剤は、ピオグリタゾンのバイオアベイラビリティーが高く、かつ薬物血中濃度の個体間バラツキが少ないことに加えて、着色変化（特に保存条件下での着色変化）が抑制された、優れた製剤である。【０１１５】
本出願は、日本で出願された特願２００７−１８３７４９を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
2009008487.tif 000031
【図２】
2009008487.tif 000032
【国際調査報告】
2009008487.tif 000033
2009008487.tif 000034
2009008487.tif 000035
2009008487.tif 000036