(57)【要約】  従来の化合物に比べて優れた代謝安定性と、さらに強力で高い選択性を持つことにより、生物学的利用率の改善されたＯＲＬ−１受容体アゴニストを提供すること。一般式（I）2008105497.tif 000068（式中、各記号は請求の範囲に定義したとおりである。）により表される化合物。
2008105497.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008105497.tif 000063
[式中、
【化２】
2008105497.tif 000064
は、
【化３】
2008105497.tif 000065
のいずれかを示す。
ｍ、ｎはそれぞれ同一または異なって１〜３の整数を示す。
Ｒ1は水素、
低級アルキル、
低級アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
低級アルキル−カルボキシル、
低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、
−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
低級アルキル−ＮＲ３Ｒ４、
低級アルキル−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキル（低級アルキル基は炭素数３〜７のシクロアルキルで置換されていてもよい）、シクロアルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
Ｒ５は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒａ、Ｒｂは同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルカノイルアミノまたはシアノを示す。
ただし、
【化４】
2008105497.tif 000066
が（ｃ）のとき、Ｒａ、Ｒｂのどちらか一方は水素以外の基を示す。
ＸはＯまたはＳを示す。
ＹはＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を示す。
ＺはＣＨまたはＮを示す。
ただし、
【化５】
2008105497.tif 000067
が（ｂ）で、ｍが２、ｎが２、ＹがＣＨ２かつＸがＯのとき、
Ｒ1は水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル以外の基を示す。]
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ２が水素であり、かつＸがＯである請求項１記載の化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ１が低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３またはＲ４の一方が水素）または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成する）である請求項１記載の化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
２−{３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−（１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−（４−フルオロ−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
２−{３−（４−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−（３，３−ジメチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−[１−（６−フルオロ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
２−{３−[１−（６−フルオロ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（３−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（８−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−ヒドロキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、および２−{３−[１−（６−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
から選ばれる請求項１記載の化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
請求項１記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有するＯＲＬ−１受容体に関与する疾患の予防および／または治療薬。
【請求項６】
請求項１記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有するＯＲＬ−１受容体に関与する中枢神経系疾患の予防および／または治療薬。
【請求項７】
請求項１記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有する中枢神経系疾患の予防および／または治療薬。
【請求項８】
請求項１記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有する睡眠障害の予防および／または治療薬。
【請求項９】
請求項１記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有するアルコール依存症の予防および／または治療薬。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有する薬物依存症の予防および／または治療薬。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有する不安およびストレス障害の予防および／または治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野において有用なＯＲＬ−１受容体のアゴニストである化合物又はその塩、あるいはそれを含有する医薬の発明に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＯＲＬ-１（opioid receptor-like 1）受容体（非特許文献１、非特許文献２参照）はδ、κ、μ受容体に次ぐ４番目のオピオイド受容体として１９９４年に発見された受容体であり、他のオピオイド受容体と約６０％のアミノ酸配列の相同性を有しているが、非選択的オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンが結合しない（非特許文献２参照）という点で、他のオピオイド受容体とは明らかに異なっている。ＯＲＬ-１受容体は腸、脾臓などの末梢臓器にも発現しているが、主に中枢神経系に広く分布しており、特に大脳皮質、海馬、視床下部、扁桃体、脊髄に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４参照）。【０００３】
１９９５年にＯＲＬ-１受容体に対する内因性リガンドがフランスおよびスイスの研究グループによって相次いで同定され、それぞれノシセプチン（nociceptin）（非特許文献５参照）およびorphanin FQ（非特許文献６参照）と命名された。ノシセプチンは１７個のアミノ酸から成るペプタイドで、学習・記憶あるいは不安やストレスといった中枢機能において重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献７参照）。【０００４】
すなわち、ノシセプチンをラットの海馬に微量注入すると水迷路学習試験において学習障害が惹起されること（非特許文献８参照）およびノシセプチン受容体ノックアウトマウスが正常マウス（wild-type）に比べて水迷路学習試験における学習獲得が早いこと、ノックアウトマウスでは海馬における長期増強（long term potentiation; LTP）が正常マウスに比べて亢進していること（非特許文献９参照）が報告されており、ノシセプチンは記憶・学習機能に対して抑制的に作用しているものと考えられている。また、ノシセプチンをラット脳室内に投与することにより、コンフリクト試験、明暗箱試験、高架式十字迷路試験などの行動薬理試験において、ジアゼパムとほぼ同等の抗不安活性が認められることが報告されている（非特許文献１０参照）。さらに、ノシセプチンのノックアウトマウスでは正常マウスに比べてストレスに対する感受性が亢進していること、およびストレスに対する適応能力が障害されることが報告されている（非特許文献１１参照）。すなわち、ノシセプチンは不安やストレスに対して防御的に働く生理作用を有しているものと考えられ、ＯＲＬ-１受容体のアゴニストはベンゾジアゼピン系化合物と全く異なった作用機序で抗不安作用を示す可能性が考えられる。【０００５】
以上のことから、ＯＲＬ−１受容体アゴニスト活性を有する化合物は、精神障害、神経障害および生理学的障害の治療、特に、不安およびストレス障害、抑鬱、外傷性障害、アルツハイマー病または他の痴呆症による記憶喪失、癲癇および痙攣の症候、急性および／または慢性疼痛症状、乱用医薬品中止中に生起する禁断症状を含む薬物離脱症状の緩解、アルコール乱用、水分バランスの制御、Ｎａ+排泄、動脈血圧障害および肥満症や拒食症のような摂食障害、概日リズム睡眠障害の改善において有用である可能性が示唆される（特許文献１〜９参照）。
【非特許文献１】FEBS Lett. 347:284-288, 1994
【非特許文献２】FEBS Lett. 341:33-38, 1994
【非特許文献３】Eur. J. Pharmacol. 340:1-15, 1997
【非特許文献４】Pharmacol. Rev. 53:381-415, 2001
【非特許文献５】Nature 377:532-535, 1995
【非特許文献６】Science 270:792-794, 1995
【非特許文献７】Br. J. Pharmacol. 129, 1261-1283, 2000
【非特許文献８】Eur. J. Neurosci. 9, 194-197, 1997
【非特許文献９】Nature 394, 577-581, 1998
【非特許文献１０】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14854-14858, 1997
【非特許文献１１】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 10444-10449, 1999
【特許文献１】特開２０００−２６４６６号
【特許文献２】特開平１１−２２８５７５号
【特許文献３】特開平１０−２１２２９０号
【特許文献４】ＷＯ９９／３６４２１
【特許文献５】ＷＯ９８／５４１６８
【特許文献６】ＷＯ０１／３９７７５
【特許文献７】ＷＯ００／０６５４５
【特許文献８】ＷＯ０３／０８２３３３
【特許文献９】ＷＯ０５／０２８４６６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従来から知られているＯＲＬ−１受容体アゴニストのRo64-6198については生物学的利用率（BA）が４％との報告がある（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97: 4938-4943, 2000）。【０００７】
本発明者らは、ＯＲＬ−１受容体に親和性を有する化合物、特にＯＲＬ−１受容体に対しアゴニストとして作用する化合物について鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が強いＯＲＬ−１受容体アゴニスト作用を有するとともに、代謝安定性に優れ高い生物学的利用率が期待されることを見出して、本発明を完成するに至った。【０００８】
本発明の目的は、従来の化合物に比べてさらに強力で選択性の高い、代謝安定性に優れたＯＲＬ−１受容体アゴニストを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］一般式（Ｉ）【００１０】
【化１】
2008105497.tif 000003
【００１１】
[式中、【００１２】
【化２】
2008105497.tif 000004
【００１３】
は、【００１４】
【化３】
2008105497.tif 000005
【００１５】
のいずれかを示す。
ｍ、ｎはそれぞれ同一または異なって１〜３の整数を示す。
Ｒ1は水素、
低級アルキル、
低級アルケニル、
−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
低級アルキル−カルボキシル、
低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
−Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、
−Ｓ（Ｏ）2−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、
低級アルキル−ＮＲ３Ｒ４、
低級アルキル−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキル（低級アルキル基は炭素数３〜７のシクロアルキルで置換されていてもよい）、シクロアルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
Ｒ５は水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒａ、Ｒｂは同一または異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルカノイルアミノまたはシアノを示す。
ただし、【００１６】
【化４】
2008105497.tif 000006
【００１７】
が（ｃ）のとき、Ｒａ、Ｒｂのどちらか一方は水素以外の基を示す。
ＸはＯまたはＳを示す。
ＹはＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を示す。
ＺはＣＨまたはＮを示す。
ただし、【００１８】
【化５】
2008105497.tif 000007
【００１９】
が（ｂ）で、ｍが２、ｎが２、ＹがＣＨ２かつＸがＯのとき、
Ｒ1は水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル以外の基を示す。]
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
［２］Ｒ２が水素であり、かつＸがＯである上記［１］記載の化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
［３］Ｒ１が低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３またはＲ４の一方が水素）または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成する）である上記［１］記載の化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
［４］２−{３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−（１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−（４−フルオロ−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
２−{３−（４−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−（３，３−ジメチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−[１−（６−フルオロ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
２−{３−[１−（６−フルオロ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（３−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（８−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−ヒドロキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、および２−{３−[１−（６−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
から選ばれる上記［１］記載の化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
［５］上記［１］記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有するＯＲＬ−１受容体に関与する疾患の予防および／または治療薬。
［６］上記［１］記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有するＯＲＬ−１受容体に関与する中枢神経系疾患の予防および／または治療薬。
［７］上記［１］記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有する中枢神経系疾患の予防および／または治療薬。
［８］上記［１］記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有する睡眠障害の予防および／または治療薬。
［９］上記［１］記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有するアルコール依存症の予防および／または治療薬。
［１０］上記［１］記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有する薬物依存症の予防および／または治療薬。
［１１］上記［１］記載の化合物（Ｉ）、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩を含有する不安およびストレス障害の予防および／または治療薬。【００２０】
本明細書において、薬学的に許容される塩とは、無機酸および有機酸との酸付加塩、または無機塩基との塩を包含する。また、本発明は化合物（I）のラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーも含有する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の化合物（I）は、優れたＯＲＬ−１受容体アゴニスト作用を有し、ＯＲＬ−１受容体に関与する疾患、例えば中枢神経系疾患（例、不安およびストレス障害、抑鬱、外傷性障害、アルツハイマー病、痴呆症、睡眠障害、薬物依存症、アルコール依存症）、急性および／または慢性疼痛症状、動脈血圧障害および肥満症や拒食症のような摂食障害の予防および／または治療に有用である。特に本発明化合物は従来知られている化合物に比べて代謝安定性に優れており、高い生物学的利用率が期待されることから、医薬の原体として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、実施例２、４、８の化合物のＯＲＬ−１受容体アゴニスト活性を示す図である。
【図２】図２は、実施例７９、８０の化合物のＯＲＬ−１受容体アゴニスト活性を示す図である。
【図３】図３は、実施例１０４、１１０の化合物のＯＲＬ−１受容体アゴニスト活性を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
一般式（Ｉ）における各記号の定義は以下のとおりである。本明細書では、その用語が単独で現れるか組み合わせて現れるかに関係なく適用される。【００２４】
「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。【００２５】
「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルケニル、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等を意味する。好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルケニル基が挙げられる。【００２６】
「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。好ましくは塩素、フッ素および臭素が挙げられ、特に好ましくはフッ素である。【００２７】
「低級アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を意味する。好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基が挙げられ、特に好ましくはメトキシである。【００２８】
「アルカノイルアミノ」とは、炭素数２〜６のアルカノイルを有するアミノを意味し、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ等が挙げられ、アセチルアミノが好ましい。【００２９】
「シクロアルキル」とは、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキルを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル等が挙げられ、シクロプロピルが好ましい。【００３０】
「Ｒ３とＲ４が結合して隣接する窒素原子とともに形成される飽和含窒素複素環」とは、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでもよい５または６員環、例えばピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン、チアゾリジン、２，４−ジオキソチアゾリジン等を意味する。好ましくは、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、２，４−ジオキソチアゾリジンが挙げられ、特に好ましくは、ピロリジン、２，４−ジオキソチアゾリジンである。【００３１】
「−Ｃ（Ｏ）−」はカルボニル基を意味する。【００３２】
「−ＮＲ５−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ５は上記一般式（Ｉ）で定義したとおりである）」はアミド基を意味する。【００３３】
「−Ｓ（Ｏ）−」はスルフィニル基を意味する。【００３４】
「−Ｓ（Ｏ）２−」はスルホニル基を意味する。【００３５】
「薬学的に許容しうる塩」とは、塩酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸などのような、無機酸及び有機酸との酸付加塩、並びに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの無機塩基との塩を包含する。【００３６】
一般式（Ｉ）におけるフェニル基および隣接する窒素原子と結合して形成される飽和含窒素複素環が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換される場合、その置換基の数は好ましくは１〜３個である。【００３７】
好適な化合物としては、一般式（Ｉ）において、Ｒ1が水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル−カルボキシル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、または低級アルキル−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキル（該低級アルキル基は炭素数３〜７のシクロアルキルで置換されていてもよい）もしくはシクロアルキルであるか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ2が水素またはハロゲンであり、
Ｒａ、Ｒｂが同一又は異なって水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルカノイルアミノまたはシアノであり（ただし、【００３８】
【化６】
2008105497.tif 000008
【００３９】
が（ｃ）のとき、Ｒａ、Ｒｂのどちらか一方は水素以外の基を示す）、
ＹがＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＳまたはＳＯ２であり、
その他の記号は上記一般式（Ｉ）で定義したとおりである
（ただし、【００４０】
【化７】
2008105497.tif 000009
【００４１】
が（ｂ）で、ｍが２、ｎが２、ＹがＣＨ２かつＸがＯのとき、Ｒ1は水素および−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル以外の基を示す）、化合物が挙げられる。【００４２】
特に好適な化合物としては、一般式（Ｉ）において、【００４３】
【化８】
2008105497.tif 000010
【００４４】
が下記式（a）：【００４５】
【化９】
2008105497.tif 000011
【００４６】
であり、
Ｒ1が水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル−カルボキシル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、または低級アルキル−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキルもしくはシクロアルキルであるか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ2が水素またはハロゲンであり、
Ｒａ、Ｒｂが同一又は異なって水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、アルカノイルアミノまたはシアノであり、
ＹがＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｏ、ＳまたはＳＯ２であり、
その他の記号は上記一般式（Ｉ）で定義したとおりである化合物、例えば以下の化合物が挙げられる：
２−{３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−（１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−（４−フルオロ−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
２−{３−（４−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、および
２−{３−（３，３−ジメチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
から選ばれる化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。【００４７】
また、他の特に好適な化合物としては、一般式（Ｉ）において、【００４８】
【化１０】
2008105497.tif 000012
【００４９】
が下記式(b)：【００５０】
【化１１】
2008105497.tif 000013
【００５１】
であり、
Ｒ1が水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、または低級アルキル−ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキル（該低級アルキル基は炭素数３〜７のシクロアルキルで置換されていてもよい）もしくはシクロアルキルであるか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｒ2が水素またはハロゲンであり、
Ｒａ、Ｒｂが同一又は異なって水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシまたはヒドロキシルであり、
ＸがＯであり、
ＹがＣＨ２またはＯであり、
ＺがＣＨであり、
その他の記号は上記一般式（Ｉ）で定義したとおりである
（ただし、ｍが２、ｎが２かつＹがＣＨ２のとき、Ｒ1は水素および−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル以外の基を示す）化合物、例えば以下の化合物が挙げられる：
１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
２−{３−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
１−[２−（シクロプロピルメチルアミノ）エチル]−３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−イソプロピルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
３−{３−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−２、３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}プロピル}チアゾリジン−２、４−ジオン、
１−[１−（６−フルオロ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、および
２−{３−[１−（６−フルオロ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
から選ばれる化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。【００５２】
他の好適な化合物としては、一般式（Ｉ）において、【００５３】
【化１２】
2008105497.tif 000014
【００５４】
が下記式(c)：【００５５】
【化１３】
2008105497.tif 000015
【００５６】
であり、
Ｒ1が水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルまたは低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４またはＲ５の一方は水素）または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４とＲ５は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成する）であり、
Ｒ2が水素またはハロゲンであり、
Ｒａ、Ｒｂが同一又は異なって水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシルまたはシアノであり（ただし、Ｒａ、Ｒｂのどちらか一方は水素以外の基を示す）、
ＸがＯであり、
その他の記号は上記一般式（Ｉ）で定義したとおりである化合物、例えば以下の化合物が挙げられる：
２−{３−[１−（５−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（３−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（８−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−{３−[１−（５−ヒドロキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド、および（Ｒ）−２−{３−[１−（６−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
から選ばれる化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。【００５７】
一般式（Ｉ）の化合物（特に断りのない限り、一般式（Ｉ）において、【００５８】
【化１４】
2008105497.tif 000016
【００５９】
が【００６０】
【化１５】
2008105497.tif 000017
【００６１】
のいずれの化合物をも含む）は、例えば、以下の方法により調製することができる。
方法１【００６２】
【化１６】
2008105497.tif 000018
【００６３】
（式中、各記号は前記一般式（Ｉ）で定義した通りである。ただし、【００６４】
【化１７】
2008105497.tif 000019
【００６５】
が【００６６】
【化１８】
2008105497.tif 000020
【００６７】
である場合を除く。）
式（II）の化合物を一般式（III）の化合物により還元的にアミノ化して一般式（Ｉ）の化合物を得る。式（II）の化合物および一般式（III）の化合物は公知化合物であり、式（II）の化合物はJ. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1160, 1973に記載される方法により製造することができ、一般式（III）の化合物はJ. Med. Chem., 2001, 44, 3378またはOrg. Lett., 2006, 8, 3311に記載される方法により製造することができる。【００６８】
一般式（III）の様なアミンを用いる式（II）の様なケト化合物の還元的アミノ化は、J. Org. Chem., 55, 2552-54, 1990に記載されている。この方法による本反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール若しくはエタノールのような溶媒、または適切なアルコールとＴＨＦとの混合物中で、Ｔｉ（IV）−イソプロポキシド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下での、ケトンとアミンとの反応により行われる。反応温度は、約−７８〜１００℃であり、反応時間は数十分〜２日間である。【００６９】
方法２【００７０】
【化１９】
2008105497.tif 000021
【００７１】
（式中、Ｌはハロゲン、アリールスルフォニルオキシ、アルキルスルフォニルオキシ、アリールホスフィニルオキシまたはアルキルホスフィニルオキシ等の脱離基を示す。その他各記号は一般式（Ｉ）で定義したものと同義である。）
式（II）で表されるケトンを還元することによって得られる式（IV）で示すアルコ―ルから誘導される化合物（Ｘ）と一般式（III）の化合物との置換反応により一般式（Ｉ）の化合物を得る。式（Ｘ）の化合物と一般式（III）の化合物との置換反応は、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル等、またはこれらの混合溶媒中で、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、などの無機塩基もしくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基存在下行われる。また、触媒量から小過剰量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム等が共存してもよい。反応温度は、おおよそ室温〜２００℃であり、反応時間は数分〜２日間である。
方法３【００７２】
【化２０】
2008105497.tif 000022
【００７３】
（式中、各記号は一般式（Ｉ）で定義したものと同義である。）
一般式（VII）の化合物は、原料（IV）を使用し、上のスキームに示すようにWO03/082333に記載される方法により製造することができる。【００７４】
式（VII）の化合物を一般式（VIII）で示されるフェニレンジアミンまたはピリジンジアミンで処理して、一般式（IX）の化合物とした後、環化してＲ１が水素である一般式（I−１）の化合物を得る。【００７５】
式（VIII）のフェニレンジアミンまたはピリジンジアミンでの式（VII）のケト化合物の還元的アミノ化は、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル等、またはこれらの混合溶媒中で、水素化金属錯体（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等）の存在下で行われる。反応温度は、約−７８〜１００℃であり、反応時間は数十分〜２日間である。また、式（VIII）のフェニレンジアミンまたはピリジンジアミン、および式（VII）のケト化合物は公知化合物である。例えば、式（VIII）のフェニレンジアミンはJ. Org. Chem., 2001, 66, 919 またはOrg. Synth., 1943, 501に記載される方法により製造することができ、ピリジンジアミンはOrg. Synth., 1964, 34に記載される方法により製造することができる。式（VII）のケト化合物はBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, 2343に記載される方法により製造することができる。【００７６】
本反応で製造される一般式（IX）の化合物は、公知の方法（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 1641、Chem. Pharm. Bull., 1989, 37, 962、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1999, 9, 1537等を参照）によりカルボニル化或いはチオカルボニル化して一般式（Ｉ−１）の化合物とすることができる。【００７７】
方法４【００７８】
【化２１】
2008105497.tif 000023
【００７９】
（式中、各記号は一般式（Ｉ）で定義したものと同義である。）
Ｒ１が水素である一般式（Ｉ−１）の化合物を、アルキル化、アルケニル化、フェニル化、ベンジル化またはアシル化して一般式（Ｉ）の化合物を製造する。【００８０】
Ｒ１が水素である式（Ｉ−１）の化合物は、従来法、例えば、ヨウ化メチル、臭化アリル、臭化ベンジル、臭化エチル、塩化アセチル、ブロモ酢酸エチルなどのような、対応するアルキル−ハロゲン化物、アルケニル−ハロゲン化物、ベンジル−ハロゲン化物またはアシル−ハロゲン化物の存在下で、アルキル化、アルケニル化、フェニル化、ベンジル化またはアシル化することができる。この反応は、水素化ナトリウムのような金属水素化物の存在下で、約−７８〜１００℃の温度、数十分〜２日間の反応時間で行われる。【００８１】
化合物（VII）は、下記スキームのように、一般式(II)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させることによって製造できる化合物(XI)を経由し、還元反応により得ることもできる。【００８２】
【化２２】
2008105497.tif 000024
【００８３】
（式中、環Ａは一般式（Ｉ）で定義したものと同義である。）
原料化合物である一般式(XI)の化合物は、公知の方法に準じて製造することができる。例えば、”The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogen Compounds”, Vol 2, p1(1966)や”Organic Functional Group Preparations”, Vol 3, p322(1972)がある。【００８４】
さらに一般式(XI)のようなオキシムのアミンへの還元には接触還元、ラネー合金−水酸化ナトリウム、ジボラン及びナトリウム  ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム  ヒドリド等を用いて、公知の方法に準じて製造することができる。例えば、”新実験化学講座１４巻”、p１３３９(１９７８)がある。
方法５【００８５】
【化２３】
2008105497.tif 000025
【００８６】
（式中、Ｒ１１は低級アルキル−カルボキシルを示し、Ｒ１2は低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を示す。Ｒ３、Ｒ４および他の各記号は一般式（Ｉ）で定義したものと同義である。）
一般式（Ｉ−２）で表されるカルボン酸化合物またはそれらの反応性誘導体とアミンとを反応させて一般式（Ｉ−３）の化合物を得る。カルボン酸化合物の反応性誘導体とは、酸塩化物のような酸ハライド、酸無水物、クロロギ酸エチルなどから形成される混合酸無水物、メチルエステル、エチルエステルなどのエステル、ＷＳＣ・ＨＣｌ（water soluble carbodiimide塩酸）やＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）などのカルボジイミドから生成される反応性誘導体があげられる。
反応は、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン等の有機溶媒中で行われる。反応温度は、約−７８〜１００℃であり、反応時間は数十分〜２日間である。さらに、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が脱酸剤として用いられる。【００８７】
上記のようにして合成される一般式（Ｉ）の化合物がラセミ体で得られるとき、ラセミ混合物をそのエナンチオマー成分に変換することによって光学的に純粋な化合物を製造することができる。また適当な中間体で立体的に選択的な異性体に分けることができる。【００８８】
また、一般式（I）の化合物のエナンチオマーは、光学活性な原料（IV）’を使用し、下のスキームに示すようにWO03/082333に記載される方法により製造することができる。
方法３’【００８９】
【化２４】
2008105497.tif 000026
【００９０】
（式中、各記号は上記一般式（Ｉ）で定義したものと同義である。）
必要であれば、得られた一般式（I）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する。塩の形成は、それ自体既知であり、かつよく知られている方法で、室温で行われる。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮され、さらにカルボキシル基を有する化合物の場合には無機塩基及び有機塩基との塩も考慮される。塩酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などは、このような塩の例である。【００９１】
本発明化合物は、経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、軟膏および坐剤等が挙げられる。これらは本発明化合物と種々の製薬上許容しうる添加剤（賦形剤、増量剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、皮膜剤、基剤、溶媒など）を組合せて汎用されている技術を用いて製剤化することができる。【００９２】
投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００９３】
以下に、実施例、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの実施例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。【００９４】
実施例１
１−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
α−テトラロン（１．０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ）を加えて、混合物を室温で３０分間撹拌した。１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加えて反応を停止し、エタノールを留去した後、水溶液をクロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル（１．０ｍｌ）を加え、加熱還流下３０分間攪拌した。クロロホルム及び塩化チオニルを減圧下留去した後、残渣をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（２．５ｇ）、４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（０．５０ｇ）及びヨウ化ナトリウム（０．６９ｇ）を加え、１５０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４８１ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.63-1.74(m, 3H), 1.92-2.05(m, 3H), 2.27-2.32(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.73(m, 4H), 3.01(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.36(m, 1H), 7.06-7.26(m, 6H), 7.33(d, J=7.8Hz, 1H), 7.80(d, J=7.5Hz, 1H), 9.21(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４８【００９５】
実施例２
２−｛３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４７６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（６６ｍｇ）を加え、懸濁液を５０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、ブロモ酢酸エチル（０．１６７ｍｌ）を加えて、１時間撹拌した。４０％メチルアミンメタノール溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（５６７ｍｇ）を薄黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.67-1.74(m, 3H), 1.93-2.04(m, 3H), 2.27-2.32(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.71-2.86(m, 7H), 3.02(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.18(brs, 1H), 7.06-7.26(m, 6H), 7.35(d, J=7.5Hz, 1H), 7.78(d, J=7.6Hz, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９【００９６】
実施例３
（Ｒ）−１−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）（Ｓ）−（＋）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトール（１．０ｇ）及びジフェニルホスホリルアジド（２．２３ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、ジアザビシクロウンデセン（１．２３ｇ）を加えて、室温で６時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、トルエンで抽出し、合わせた有機相を１Ｎ塩酸及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−アジド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．２０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.81-1.84(m, 1H), 1.93-2.04(m, 3H), 2.77-2.85(m, 2H), 4.57(m, 1H), 7.14-7.29(m, 4H)【００９７】
（２）（Ｒ）−１−アジド−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．２０ｇ）をテトラヒドロフラン／水（１０：１）混合溶媒（１１ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２．３５ｇ）を加えて、加熱還流下２時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、残渣に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで不要物を抽出除去した。水相を炭酸カリウムでアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をアミンコートシリカゲルで精製し、（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン（７５９ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.67-1.81(m, 2H), 1.92-2.05(m, 2H), 2.34-2.82(m, 2H), 3.98(t, J=5.7Hz, 1H), 7.07-7.19(m, 3H), 7.41(d, J=8.7Hz, 1H)【００９８】
（３）（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン（７５９ｍｇ）をエタノール（７．３ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（７０ｍｇ）を加えた。水（４．４ｍｌ）に溶解したヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（１．５９ｇ）を加えて、加熱還流下１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−オン（９１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.59-1.69(m, 2H), 1.96-2.01(m, 2H), 2.43-2.49(m, 4H), 2.75-2.82(m, 4H), 2.86-2.92(m, 2H), 4.00-4.05(m, 1H), 7.07-7.22(m, 3H), 7.77(d, J=6.9Hz, 1H)【００９９】
（４）（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−オン（９１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２１ｍｌ）に溶解し、１,２−フェニレンジアミン（８５９ｍｇ）を加えた。この溶液を氷冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３１ｇ）及び酢酸（０．９２ｍｌ）を加えた。室温下３時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、炭酸カリウムを加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−ベンゼン−１，２−ジアミン（９７０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.40(m, 1H), 1.55-1.75(m, 3H), 1.96-2.01(m, 3H), 2.10(m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.61-2.83(m, 5H), 3.20-3.35(m, 3H), 3.83-3.88(m, 1H), 6.64-6.80(m, 4H), 7.07-7.16(m, 3H), 7.71(d, J=6.9Hz, 1H)【０１００】
（５）（Ｒ）−Ｎ−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−ベンゼン−１，２−ジアミン（５７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、１,１’−カルボニルジイミダゾール（３４４ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（５４３ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.63-1.74(m, 3H), 1.92-2.05(m, 3H), 2.27-2.32(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.73(m, 4H), 3.01(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.36(m, 1H), 7.06-7.26(m, 6H), 7.33(d, J=7.8Hz, 1H), 7.80(d, J=7.5Hz, 1H), 9.21(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４８【０１０１】
上記実施例に準じて以下の化合物を合成することができる。
実施例４
（Ｒ）−２−{３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｒ）−１−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.65-1.75(m, 3H), 1.93-2.04(m, 3H), 2.28-2.33(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.70-2.86(m, 7H), 3.02(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.15(brs, 1H), 7.06-7.26(m, 6H), 7.35(d, J=7.5Hz, 1H), 7.78(d, J=7.6Hz, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９
〔α〕Ｄ24＝＋１７．２°【０１０２】
実施例５
（Ｓ）−１−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（Ｒ）−（−）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトールを用い、実施例３に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.64-1.73(m, 3H), 1.92-2.05(m, 3H), 2.29-2.32(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.73(m, 4H), 3.01(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.36(m, 1H), 7.06-7.26(m, 6H), 7.33(d, J=7.2Hz, 1H), 7.80(d, J=7.5Hz, 1H), 9.45(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４８【０１０３】
実施例６
（Ｓ）−２−{３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｓ）−１−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.66-1.72(m, 3H), 1.89-2.03(m, 3H), 2.28-2.33(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.71-2.86(m, 7H), 3.02(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.16(brs, 1H), 7.06-7.22(m, 6H), 7.35(d, J=7.5Hz, 1H), 7.79(d, J=7.6Hz, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９
〔α〕Ｄ25＝＋１６．８°【０１０４】
実施例７
１−[１−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
５−メチル−１−テトラロンを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.63-1.73(m, 3H), 1.92-2.09(m, 3H), 2.23(s, 3H), 2.27-2.32(m, 2H), 2.57-2.72(m, 4H), 2.87(m, 1H), 3.01(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.36(m, 1H), 7.03-7.17(m, 5H), 7.33(d, J=8.9Hz, 1H), 7.72(d, J=7.7Hz, 1H), 9.36(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６２【０１０５】
実施例８
２−{３−[１−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.63-1.74(m, 3H), 1.89-2.09(m, 3H), 2.23(s, 3H), 2.28(m, 2H), 2.56-2.72(m, 4H), 2.79(d, J=4.5Hz, 3H), 2.85(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.16(brs, 1H), 7.03-7.17(m, 5H), 7.36(d, J=7.5Hz, 1H), 7.70(d, J=7.86Hz, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３【０１０６】
実施例９
（Ｒ）−１−[１−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（３．２ｇ）、（Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（２．４ｇ）およびチタンテトライソプロポキシド（９．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を７５℃で９６時間撹拌した。反応液を−５０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ）を少しずつ加えた。室温まで昇温しながら、７時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（ＲＳ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（２．３ｇ）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.21(s, 9H), 1.79-1.85(m, 2H), 1.90-2.02(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.70-2.80(m, 1H), 3.20(s, 1H), 4.58(m, 1H), 7.08-7.15(m, 2H), 7.29-7.31(m, 1H)
（２）（ＲＳ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（２７７ｍｇ）を氷冷下、５−１０％塩化水素メタノール（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷下で２時間撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−アミノ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１３０ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.67-1.73(m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 1.92-2.01(m, 2H), 2.52-2.71(m, 2H), 3.97-4.00(m, 1H), 7.03(d, J=7.3Hz, 1H), 7.13(t, J=7.3Hz, 1H), 7.26(m, 1H)
（３）（Ｒ）−１−アミノ−５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．７１ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．４７ｇ）を加えた。水（５ｍｌ）に溶解したヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（３．１４ｇ）を加えて、加熱還流下、５時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−オン（１．８４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.50-1.70(m, 2H), 1.96-1.99(m, 1H), 2.04-2.09(m, 1H), 2.22(s, 1H), 2.43-2.58(m, 5H), 2.64-2.73(m, 1H), 2.73-2.2.79(m, 2H), 2.86-2.92(m, 2H), 4.01-4.13(m, 1H), 7.04(d, J=7.3Hz, 1H), 7.11(t, J=7.6Hz, 1H), 7.68(d, J=7.6Hz, 1H) 
（４）（Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−オン（１．８４ｇ）をジクロロエタン（５５ｍｌ）に溶解し、１,２−フェニレンジアミン（１．２３ｇ）を加えた。この溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６１ｇ）および酢酸（０．９７ｍｌ）を加えた。室温下で２４時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−[１−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．８３ｇ）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.40(m, 1H), 1.55-1.75(m, 3H), 1.96-2.01(m, 2H), 2.04-2.15(m, 2H), 2.22(s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.50-2.75(m, 4H), 2.80-2.90(m, 1H), 3.20-3.35(m, 3H), 3.83-3.88(m, 1H), 6.65-6.80(m, 4H), 7.01(d, J=7.2Hz, 1H), 7.08(t, J=7.6Hz, 1H), 7.62(d, J=7.6Hz, 1H)
（５）（Ｒ）−Ｎ−[１−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．８３ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、１,１’−カルボニルジイミダゾール（９７３ｍｇ）を加えて、室温で１０時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ヘキサン／酢酸エチルにて結晶化させて表題化合物（１．２ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.63-1.74(m, 3H), 1.89-2.15(m, 3H), 2.22(s, 3H),  2.27-2.36(m, 2H), 2.50-2.71(m, 4H), 2.88(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.36(m, 1H), 7.02-7.16(m, 5H), 7.34(d, J=7.6Hz, 1H), 7.71(d, J=7.6Hz, 1H), 9.57(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６２
[α]D29.7＝＋３８．４（ｃ＝０．５，クロロホルム）【０１０７】
実施例１０
（Ｒ）−２−{３−[１−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｒ）−１−[１−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール２−オン（９９５ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（１３２mg、６０％）を加え、懸濁液を室温で４０分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（４５８μｌ）を加えて、４時間撹拌を続けた。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣に４０％メチルアミンメタノール溶液（３０ｍｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、酢酸エチルにて結晶化することで表題化合物（１．０ｇ）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.63-1.74(m, 3H), 1.89-2.09(m, 3H), 2.23(s, 3H), 2.28(m, 2H), 2.56-2.72(m, 4H), 2.79(d, J=4.5Hz, 3H), 2.85(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.16(brs, 1H), 7.03-7.17(m, 5H), 7.36(d, J=7.5Hz, 1H), 7.70(d, J=7.86Hz, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３
[α]D29.1＝＋２６．８（ｃ＝０．５，クロロホルム）【０１０８】
実施例１１
１−[１−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
５−クロロ−１−テトラロンを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.62-1.76(m, 3H), 1.92-2.10 (m, 3H), 2.28-2.32(m, 2H), 2.58-2.67(m, 3H), 2.87-3.04(m, 3H), 3.88(m, 1H), 4.35(m, 1H), 7.06-7.25(m, 5H), 7.31(d, J=7.5Hz, 1H), 7.78(d, J=7.5Hz, 1H), 9.40(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８２【０１０９】
実施例１２
２−{３−[１−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.62-1.76(m, 3H), 1.89-2.09(m, 3H),  2.29(m, 2H), 2.58-2.68(m, 3H), 2.79(d, J=4.8Hz, 3H), 2.89(m, 2H), 3.01(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.17(brs, 1H), 7.06-7.19(m, 5H), 7.32(d, J=7.5Hz, 1H), 7.76(d, J=7.68Hz, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５３【０１１０】
実施例１３
１−[１−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
５，７−ジメチル−１−テトラロンを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.62-1.72(m, 3H), 1.93-2.13(m, 3H), 2.19(s, 3H), 2.27-2.34(m, 5H), 2.54-2.99(m, 6H), 3.86(m, 1H), 4.35(m, 1H), 6.87(s, 1H), 7.04-7.14(m, 3H), 7.34(d, J=6.9Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 9.62(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７６【０１１１】
実施例１４
２−{３−[１−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.65-1.71(m, 3H), 1.92-2.07(m, 3H), 2.19(s, 3H), 2.25-2.33(m, 5H), 2.61-2.84(m, 8H), 3.00(m, 1H), 3.86(m, 1H), 4.33(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.21(brs, 1H), 6.88(s, 1H), 7.06-7.17(m, 3H), 7.35(d, J=7.5Hz, 1H), 7.49(s, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４７【０１１２】
実施例１５
１−（１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−インダノンを用い、実施例１に準じて表題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.78-1.86(m, 2H), 2.09-2.16(m, 2H), 2.39(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.79-3.09(m, 4H), 4.35(m, 1H), 4.44(m, 1H), 7.04-7.12(m, 3H), 7.21-7.26(m, 3H), 7.35(m, 1H), 7.43(m, 1H), 9.64(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３４【０１１３】
実施例１６
２−{３−（１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−（１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて表題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.76-1.86(m, 2H), 2.08-2.16(m, 2H), 2.39(m, 2H), 2.55(m, 2H), 2.80(d, J=4.9Hz, 3H), 2.82-3.10(m, 4H), 4.35(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.17(brs, 1H), 7.05-7.14(m, 3H), 7.23-7.26(m, 3H), 7.36-7.43(m, 2H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０６【０１１４】
実施例１７
１−（４−フルオロ−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩
４−フルオロ−１−インダノンを用い、実施例１に準じて１−（４−フルオロ−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを合成し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.83(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.99-3.29(m, 5H), 3.51(m, 1H), 4.60(m, 1H), 5.10(m, 1H), 6.98(m, 3H), 7.26(t, J=9Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.86(m, J=7.5Hz, 1H), 10.9(brs, 1H), 11.6(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５２【０１１５】
実施例１８
２−{３−（４−フルオロ−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
１−（４−フルオロ−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて２−{３−（４−フルオロ−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミドを合成し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.87(m, 2H), 2.44(m, 3H), 2.60(m, 3H), 2.83(m, 1H), 3.01-3.41(m, 5H), 3.53(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.67(m, 1H), 5.10(m, 1H), 7.05(m, 3H), 7.27(t, J=9Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.82(m, J=7.5Hz, 1H), 8.11(brs, 1H), 11.4(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２３【０１１６】
実施例１９
１−（４−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
４−メチル−１−インダノンを用い、実施例１に準じて表題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.74-1.85(m, 2H), 2.11-2.16(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.39(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.74-2.85(m, 3H), 3.05(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.45(m, 1H), 7.04-7.18(m, 5H), 7.26-7.34(m, 2H), 9.54(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４８【０１１７】
実施例２０
２−{３−（４−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
１−（４−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて２−{３−（４−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミドを合成し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.86(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.39(m, 1H), 2.60(m, 4H), 2.87(m, 2H), 3.00-3.26(m, 5H), 3.49(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.66(m, 1H), 5.04(m, 1H), 7.04(m, 3H), 7.24(m, 2H), 7.79(m, 2H), 8.12 (m, 1H), 11.3(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９【０１１８】
実施例２１
１−（６−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
６−メチル−１−インダノンを用い、実施例１に準じて表題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.78-1.86(m, 2H), 2.08-2.15(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.41(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.79-2.89(m, 3H), 3.05(m, 1H), 4.33-4.42(m, 2H), 7.03-7.12(m, 5H), 7.23(m, 1H), 7.34(m, 1H), 9.37(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４８【０１１９】
実施例２２
２−{３−（６−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
１−（６−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて２−{３−（６−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミドを合成し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.86(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.39(m, 1H), 2.51(m, 4H), 2.85(m, 2H), 3.03-3.26(m, 5H), 3.49(m, 1H), 4.43(s, 2H), 4.66(m, 1H), 4.97(m, 1H), 7.04(m, 3H), 7.24(m, 2H), 7.79(m, 2H), 8.13 (m, 1H), 11.3(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９【０１２０】
実施例２３
１−（７−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
７−メチル−１−インダノンを用い、実施例１に準じて表題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.67(m, 1H), 1.90(m, 2H), 2.23(m, 3H), 2.42(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.69(m, 1H), 2.90(m, 2H), 3.04(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.46(m, 1H), 7.00-7.22(m, 7H), 9.33(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４８【０１２１】
実施例２４
２−{３−（７−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩
１−（７−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて２−{３−（７−メチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミドを合成し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、表題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.84(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.50(s, 3H), 2.59(d, J=4.5Hz, 3H), 2.68-3.01(m, 4H), 3.23-3.64(m, 5H), 4.42(s, 2H), 4.66(m, 1H), 4.90(m, 1H), 7.02(m, 3H), 7.15(d, J=7.4Hz, 1H), 7.24(d, J=7.4Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.5Hz, 1H), 7.80(m, 1H), 8.13 (m, 1H), 10.3(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９【０１２２】
実施例２５
１−（３，３−ジメチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
３，３−ジメチル−１−インダノンを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.20(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.94(m, 3H), 2.29(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.75(m, 1H), 3.10(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.54(m, 1H), 7.05-7.11(m, 3H), 7.18(m, 1H), 7.23(m, 2H), 7.34(m, 2H), 9.47(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６２【０１２３】
実施例２６
２−{３−（３，３−ジメチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−（３，３−ジメチル−１−インダン−１−イルピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.20(s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.76-1.96(m, 4H), 2.27-2.40(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.75(m, 1H), 2.79(d, J=4.7Hz, 3H), 3.11(m, 1H), 4.37(m, 1H), 4.51(s, 2H), 4.54(m, 1H), 6.73(brs, 1H), 7.06-7.19(m, 4H), 7.25(m, 2H), 7.38(m, 2H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３【０１２４】
実施例２７
１−[１−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−ベンゾスベロンを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.40(m, 1H), 1.72(m, 3H), 1.91-2.15 (m, 6H), 2.34(m, 1H), 2.49-2.58(m, 3H), 3.27(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.59(m, 1H), 4.36(m, 1H), 7.05-7.14(m, 7H), 7.24 (m, 1H), 9.46(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６２【０１２５】
実施例２８
２−{３−[１−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて表題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.44(m, 1H), 1.68(m, 3H), 1.87-2.17 (m, 6H), 2.34(m, 1H), 2.51-2.63(m, 3H), 2.79(d, J=4.9Hz, 3H), 3.23(m, 1H), 3.32(m, 1H), 3.58(m, 1H), 4.33(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.17(brs, 1H), 7.04-7.14(m, 7H), 7.26 (m, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３３【０１２６】
実施例１と同様にして、以下の実施例２９〜４５の化合物を合成することができる。
実施例２９
１−[１−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
５−メトキシ−１−テトラロンを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.59-1.74(m, 3H), 1.88-2.06(m, 3H), 2.26-2.35(m, 2H), 2.40-2.71(m, 3H), 2.77-2.89(m, 2H), 3.02(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.89(m, 1H), 4.35(m, 1H), 6.72 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.06-7.13(m, 3H), 7.20(t, J=8.0Hz, 1H), 7.33(d, J=7.4Hz, 1H), 7.47(d, J=7.8Hz, 1H), 8.88(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８【０１２７】
実施例３０
１−[１−（５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１２８】
実施例３１
１−[１−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１２９】
実施例３２
１−[１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１３０】
実施例３３
１−[１−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１３１】
実施例３４
１−[１−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１３２】
実施例３５
１−[１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
７−フルオロ−１−テトラロンを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.65-1.77(m, 3H), 1.92(m, 1H), 2.01-2.05(m, 2H), 2.31-2.37(m, 2H), 2.56-2.72(m, 4H), 2.89(m, 1H), 3.01(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.38(m, 1H), 6.84 (dt, J=2.7, 8.3Hz, 1H), 7.00-7.15(m, 4H), 7.34(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.55(dd, J=2.7, 10.7Hz, 1H), 9.28(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３６６【０１３３】
実施例３６
１−[１−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１３４】
実施例３７
１−[１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１３５】
実施例３８
１−[１−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１３６】
実施例３９
１−[１−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
７−メトキシ−１−テトラロンを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.63-1.76(m, 3H), 1.89-2.05(m, 3H), 2.29-2.36(m, 2H), 2.57-2.73(m, 4H), 2.88(m, 1H), 3.03(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.88(m, 1H), 4.36(m, 1H), 6.73 (dd, J=2.8, 8.3Hz, 1H), 6.99(d, J=8.3Hz), 7.06-7.11(m, 3H), 7.32(d, J=7.6Hz, 1H), 7.42(d, J=2.7Hz, 1H), 9.02(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８【０１３７】
実施例４０
１−[１−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１３８】
実施例４１
１−［(1−クロマン−４−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
４−クロマノールを用い、実施例１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.75-1.79(m, 1H), 1.89-1.92(m, 1H), 1.97-2.15(m, 2H), 2.25-2.37(m, 2H), 2.57(m, 1H), 2.76-2.85(m, 2H), 3.03(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.11-4.16(m, 1H), 4.18-4.41(m, 2H), 6.80 (dd, J=0.9, 8.1Hz, 1H), 6.94(dt, J=1.0, 7.4Hz), 7.06-7.15(m, 4H), 7.30(d, J=7.1Hz, 1H), 7.60(d, J=7.6Hz, 1H), 8.87(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３５０【０１３９】
実施例４２
１−［(1−チオクロマン−４−イル)ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１４０】
実施例４３
１−［(1，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル)ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１４１】
実施例４４
１−[１−（５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１４２】
実施例４５
１−[１−（５−アセトアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１４３】
前記で得られた化合物を用い、実施例２と同様の方法で、以下の実施例４６〜７４の化合物を合成することができる。
実施例４６
２−{３−[１−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.63-1.73(m, 3H), 1.88-2.05(m, 3H), 2.23-2.35(m, 2H), 2.46-2.71(m, 3H), 2.78-2.88(m, 5H), 3.02(m, 1H), 3.89(d, J=4.0Hz, 1H), 3.89(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.50(d, J=3.7Hz, 2H), 6.14(brs, 1H), 6.72(m, 1H), 7.04-7.21(m, 4H), 7.36(m, 1H), 7.46(m, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９【０１４４】
実施例４７
２−{３−[１−（５−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１４５】
実施例４８
２−{３−[１−（５−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１４６】
実施例４９
２−{３−[１−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１４７】
実施例５０
２−{３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド【０１４８】
実施例５１
２−{３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}アセトアミド【０１４９】
実施例５２
２−{３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチルアセトアミド【０１５０】
実施例５３
２−{３−[１−（５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１５１】
実施例５４
２−{３−[１−（５−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１５２】
実施例５５
２−{３−[１−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１５３】
実施例５６
２−{３−[１−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１５４】
実施例５７
２−{３−[１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
（ＲＳ）−１−[１−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール２−オンを用い、実施例２に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.64-1.78(m, 3H), 1.89-2.03(m, 3H), 2.29-2.36(m, 2H), 2.57-2.72(m, 4H),2.80(d, J=4.9Hz, 3H), 2.85-2.91(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.87(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.51(s, 2H), 6.13(brs, 1H), 6.85(m, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.12-7.21(m, 2H), 7.36(d, J=7.4Hz), 7.54(dd, J=2.6, 10.6Hz, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４３７【０１５５】
実施例５８
２−{３−[１−（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１５６】
実施例５９
２−{３−[１−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１５７】
実施例６０
２−{３−[１−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１５８】
実施例６１
２−{３−[１−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.64-1.76(m, 3H), 1.92-2.01(m, 3H), 2.28-2.36(m, 2H), 2.73(d, J=7.9Hz, 3H), 2.78-2.89(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.88(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.14(brs, 1H), 6.73(m, 1H), 6.99-7.16(m, 4H), 7.34(m, 1H), 7.40(m, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４９【０１５９】
実施例６２
２−{３−[１−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１６０】
実施例６３
１−[２−（メチルアミノ）エチル]−３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１６１】
実施例６４
１−[２−（ジメチルアミノ）エチル]−３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１６２】
実施例６５
１−（２−メトキシエチル）−３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０１６３】
実施例６６
２−{３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド【０１６４】
実施例６７
２−{３−[１−（１−クロマン−４−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−［(1−クロマン−４−イル)ピペリジン−４−イル)−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例２に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.75-1.78(m, 1H), 1.89-1.92(m, 1H), 1.97-2.14(m, 2H), 2.24-2.37(m, 2H), 2.55-2.62(m, 1H), 2.75-2.86(m, 5H), 3.02-3.05(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.13-4.19(m, 1H), 4.33-4.42(m, 2H), 4.51(s, 2H), 6.12(brs, 1H), 6.80(d, J=8.2Hz, 1H), 6.94(dt, J=0.9, 7.4Hz, 1H), 7.05-7.18(m, 4H), 7.34(m, 1H), 7.59(d, J=7.7Hz, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２１【０１６５】
実施例６８
２−{３−[１−（１−チオクロマン−４−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１６６】
実施例６９
２−{３−[１−（1，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオクロメン−４−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１６７】
実施例７０
２−{３−[１−（５−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１６８】
実施例７１
２−{３−[１−（８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１６９】
実施例７２
２−{３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１７０】
実施例７３
２−{３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}酢酸【０１７１】
実施例７４
２−{３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０１７２】
実施例７５
１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イルアミン
（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸エチル（３１．０ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（４Ｎ、１００ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を１／２まで減圧濃縮し、酢酸エチルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去することにより、（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸を得た。【０１７３】
（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸にポリ燐酸（７５％、１５０ｇ）を加え、１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−アセナフチレン−１−オン（１２．１ｇ、３７％）を白色固体として得た。【０１７４】
２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−アセナフチレン−１−オン（４．８５ｇ）をメタノール（７０ｍｌ）に溶解した。氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム（１．０７ｇ）をこの溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−アセナフチレン−１−オールを得た。【０１７５】
トルエン（９０ｍｌ）中の２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−アセナフチレン−１−オール及びジフェニルホスホリルアジド（９．３１ｇ）の冷却（０℃）した溶液に、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）（５．０４ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、トルエンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。粗生成物をＴＨＦ／水（１０：１）混合溶媒（７７ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（９．６１ｇ）を加えて、１時間加熱還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、残渣に１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで不要物を抽出除去した。水相を炭酸カリウムでアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イルアミンを得た。
（２）１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−オン
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イルアミン、炭酸カリウム（３．８９ｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）の混合物に、水（１５ｍｌ）に溶解したヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（８．３６ｇ）を加えて、２時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−オン（１．０１ｇ、１４％）を油状物として得た。【０１７６】
（３）１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
ジクロロエタン（３０ｍｌ）中の１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−オン（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び１,２−フェニレンジアミン（６４２ｍｇ）の冷却（０℃）した溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９９ｇ）および酢酸（０．５０９ｍｌ）を加えて、室温で１９時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、炭酸カリウムを加えて中和後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、Ｎ−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．１６ｇ）を油状物として得た。【０１７７】
Ｎ−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．１５ｇ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解し、１,１’−カルボニルジイミダゾール（０．５９１ｇ）を加えて、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（０．７６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：9.10(s, 1H), 7.30-7.00(m, 7H), 4.40-4.30(m, 1H), 4.06(d, J=7.8Hz, 1H), 3.20-3.00(m, 3H), 2.97-2.62(m, 2H), 2.60-2.34(m, 5H), 2.20-2.00(m, 2H), 1.90-1.60(m, 6H), 1.18-1.00(m, 2H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４【０１７８】
実施例７６
２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール２−オン（０．３０ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（３５mg、６０％）を加え、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（０．１ｍｌ）を加えて、１時間撹拌を続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}酢酸エチルを得た。４０％メチルアミンメタノール溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、表題化合物（３３３ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：8.10-8.00(m, 1H), 7.30-6.90(m, 7H), 4.39(s, 2H), 4.25-4.05(m, 1H), 3.93(d, J=7.5Hz, 1H), 3.10-2.75(m, 4H), 2.60-2.52(m, 3H), 2.40-1.50(m, 6H), 1.10-0.90(m, 2H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４５【０１７９】
実施例７７
１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例７５の立体異性体）
（１）１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イルアミン（実施例７５（１）の立体異性体）
２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−アセナフチレン−１−オン１２．２ｇ（７０．９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（７．８５ｇ）および水（９０ｍｌ）の混合物に、７５℃の加熱攪拌下、酢酸ナトリウム（１４．５ｇ）、メタノール（１２０ｍｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）および水（６０ｍｌ）をゆっくり加え、２時間４０分間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下でメタノールを留去し、得られた析出物をろ取、水洗して、２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−アセナフチレン−１−オン  オキシム（１３．５ｇ）を得た。【０１８０】
２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−アセナフチレン−１−オン  オキシム（７．００ｇ）に水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（約６５％、５０ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。減圧下で濃縮後、１Ｎ塩酸で抽出し、水層を炭酸カリウムでアルカリ性にした。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して、表題化合物（５．３４ｇ、８３％）を得た。
（２）１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例７５の立体異性体）
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イルアミン（実施例７５（１）の立体異性体）を用い、実施例７５（２）および（３）に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：9.17(bs, 1H), 7.40-6.95(m, 6H), 4.57-4.37(m, 2H), 3.21-3.06(m, 1H), 2.91-1.50(m, 16H), 1.30-1.15(m, 1H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４【０１８１】
実施例７８
２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例７６の立体異性体）
１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例７５の立体異性体）を用い、実施例７６に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：8.10-8.05(m, 1H), 7.38-6.92(m, 7H), 4.40(s, 2H), 4.26-4.08(m, 1H), 3.18-2.99(m, 1H), 2.82-2.58(m, 8H), 2.44-1.95(m, 6H), 1.80-1.05(m, 5H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４５【０１８２】
実施例７９
（１ＲＳ，３ａＳＲ）−２−{３−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
（１ＲＳ，３ａＳＲ）−１−[１−「（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）ピペリジン−４−イル」−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＷＯ２００５／０２８４６６の実施例１参照）を用い、実施例７６に準じて表題化合物を白色固体として得た。【０１８３】
得られた（１ＲＳ，３ａＳＲ）−２−{３−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミドは光学分割ＨＰＬＣを用いて（＋）体および（−）体に分割した。【０１８４】
光学分割分析条件
カラム：CHIRALPAK(R)AD-H
サイズ：0.46 cm I.D. x 25 cm
移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 70/30/0.1（v/v）
流速  ：1.0 ml/min
温度  ：40℃
波長  ：283 nm
異性体１）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：7.60-7.53(m, 1H), 7.39-7.32(m, 1H), 7.21-6.95(m, 5H), 6.13(bs, 1H), 4.51(s, 2H), 4.41-4.29(m, 1H), 3.87-3.80(m, 1H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.90-2.73(m, 7H), 2.68-2.20(m, 4H), 2.11-1.20(m, 15H), 0.92-0.82(m, 2H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９
[α]Ｄ＝−３６．６°（ｃ０．２４、ＭｅＯＨ）
異性体２）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：7.60-7.53(m, 1H), 7.39-7.32(m, 1H), 7.21-6.95(m, 5H), 6.12(bs, 1H), 4.51(s, 2H), 4.41-4.29(m, 1H), 3.87-3.80(m, 1H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.90-2.73(m, 7H), 2.68-2.20(m, 4H), 2.11-1.20(m, 15H), 0.92-0.82(m, 2H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９
[α]Ｄ＝＋３７．２°（ｃ０．２４、ＭｅＯＨ）【０１８５】
実施例８０
（１ＲＳ，３ａＲＳ）−２−{３−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
（１ＲＳ，３ａＲＳ）−１−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ＷＯ２００５／０２８４６６の実施例１参照）を用い、実施例７６に準じて表題化合物を白色固体として得た。【０１８６】
得られた（１ＲＳ，３ａＲＳ）体は光学分割ＨＰＬＣを用いて（＋）体および（−）体に分割した。【０１８７】
光学分割分析条件
カラム：CHIRALPAK(R) IA
サイズ：0.46 cm I.D. x 25 cm
移動相：ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 60/40/0.1（v/v）
流速  ：1.0 ml/min
温度  ：40℃
波長  ：283nm
異性体１）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：7.67-7.48(m, 1H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.20-6.95(m, 5H), 6.12(bs, 1H), 4.51(s, 2H), 4.40-4.29(m, 1H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.87-2.70(m, 7H), 2.67-2.51(m, 2H), 2.42-2.25(m, 2H), 2.10-1.70(m, 8H), 1.55-1.20(m, 5H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９
[α]Ｄ＝＋５４．６°（ｃ０．１４、ＣＤＣｌ３）
異性体２）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：7.67-7.48(m, 1H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.20-6.95(m, 5H), 6.13(bs, 1H), 4.51(s, 2H), 4.40-4.29(m, 1H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.87-2.70(m, 7H), 2.67-2.51(m, 2H), 2.42-2.25(m, 2H), 2.10-1.70(m, 8H), 1.55-1.20(m, 5H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９
[α]Ｄ＝−５８．３°（ｃ０．１３、ＭｅＯＨ）【０１８８】
実施例８１
１−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−オン
氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（３．４５ｇ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）懸濁液に、クロマン−４−イル酢酸エチル（１０．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一時間撹拌した。反応液に、水（３．４５ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（３．４５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を添加し、ろ過後、酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮して、クロマン−４−イルメタノール（７．５８ｇ）を得た。【０１８９】
氷冷下、クロマン−４−イルメタノール（１５．０ｇ）、塩化メチレン（８０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１２．９ｍｌ）に、メタンスルホン酸クロライド（６．８５ｍｌ）を滴下し、２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液は水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、メタンスルホン酸クロマン−４−イルメチルを得た。【０１９０】
メタンスルホン酸クロマン−４−イルメチルのエタノール（６５０ｍｌ）溶液に、シアン化カリウム（９．２３ｇ）を加え、加熱還流下、１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、減圧下で濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、３−クロマン−４−イルプロピオニトリルを得た。【０１９１】
３−クロマン−４−イルプロピオニトリル、エタノール（１５０ｍｌ）および５０％水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）の混合物を、加熱還流下、２６時間攪拌した。室温まで冷却した後、エーテルで洗浄し、水層は４Ｎ塩酸で酸性にして、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、３−クロマン−４−イルプロピオン酸（９．９６ｇ）を得た。【０１９２】
３−クロマン−４−イルプロピオン酸（９．９５ｇ）にポリ燐酸（７５％、１５０ｇ）を加え、１００℃で１．５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−オン（４．０３ｇ、４４％）を黄色固体として得た。
（２）２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−イルアミン
３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−オンを用い、実施例７５（１）に準じて表題化合物を白色固体として得た。
（３）１−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−イルアミンを用い、実施例７５（２）および（３）に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：9.47(s, 1H), 7.35-7.25(m, 2H), 7.13-7.03(m, 4H), 6.67(d, J=8.1Hz, 1H), 4.43-4.32(m, 2H), 4.13(t, J=10.8Hz, 1H), 3.88(d, J=6.9Hz, 1H), 3.05-2.50(m, 5H), 2.40-2.15(m, 3H), 2.05-1.60(m, 7H), 1.18-1.05(m, 1H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９０【０１９３】
実施例８４
２−{３−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例７６に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：7.36-7.23(m, 2H), 7.20-7.00(m, 4H), 6.67(d, J=7.8Hz, 1H), 6.16(bs, 1H), 4.50(s, 2H), 4.45-4.23(m, 2H), 4.22-4.09(m, 1H), 3.90-3.83(m, 1H), 3.06-2.50(m, 8H), 2.40-1.60(m, 9H), 1.25-1.05(m, 1H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６１【０１９４】
実施例８３
１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イルアミン
インダン−１−イル酢酸エチルを用い、実施例７５（１）に準じて、２，２ａ，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−アセナフチレン−５−オンを白色固体として得た。
得られた２，２ａ，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−アセナフチレン−５−オンを用い、実施例７５（１）に準じて表題化合物を白色固体として得た。
（２）１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イルアミンを用い、実施例７５（２）および（３）に準じて表題化合物を白色固体として得た。
異性体１）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：9.48(bs, 1H), 7.53-7.45(m, 1H), 7.38-7.00(m, 6H), 4.40-4.23(m, 1H), 3.93(d, J=7.8Hz, 1H), 3.03-2.07(m, 12H), 1.97-1.83(m, 1H), 1.73-1.45(m, 4H), 1.07-0.98(m, 1H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７３
異性体２）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：9.29(bs, 1H), 7.50-7.00(m, 7H), 4.50-4.30(m, 1H), 4.17-4.00(m, 1H), 3.10-2.00(m, 12H), 1.94-1.20(m, 7H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７３【０１９５】
実施例８４
２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例７６に準じて表題化合物を白色固体として得た。
異性体１）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：7.50-7.37(m, 2H), 7.21-7.03(m, 5H), 6.12(bs, 1H), 4.51(s, 2H), 4.41-4.30(m, 1H), 4.10-4.00(m, 1H), 3.10-2.77(m, 9H), 2.67-2.03(m, 6H), 1.93-1.25(m, 6H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４５
異性体２）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：7.57-7.50(m, 1H), 7.46-7.02(m, 6H), 6.15(bs, 1H), 4.50(s, 2H), 4.40-4.25(m, 1H), 4.00-3.90(m, 1H), 3.17-2.10(m, 15H), 1.95-1.47(m, 5H), 1.17-0.98(m, 1H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４５【０１９６】
実施例８５
１−[２−（シクロプロピルメチルアミノ）エチル]−３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール２−オン（１．００ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（１４０ｍｇ）を加え、懸濁液を一時間撹拌した。続いて、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（８１８ｍｇ）を加えて、１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２−{２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾイミダゾール−１−イル}エチル}イソインドール−１，３−ジオンを得た。【０１９７】
２−{２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾイミダゾール−１−イル}エチル}イソインドール−１，３−ジオン、エタノール（３５ｍｌ）、ヒドラジン（０．４２ｍｌ）を、加熱還流下、２時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製して、１−（２−アミノエチル）−３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾイミダゾール−２−オン（４２０ｍｇ、３８％）を油状物として得た。【０１９８】
１−（２−アミノエチル）−３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾイミダゾール−２−オン（２１０ｍｇ）をジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解し、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（４１μＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２４８ｇ）及び酢酸（０．０３２ｍｌ）を加えた。室温下で１３時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（８０ｍｇ、３４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：7.42-7.38(m, 1H), 7.22-6.95(m, 6H), 4.56-4.37(m, 2H), 4.09-3.95(m, 2H), 3.20-3.10(m, 1H), 3.01(t, J=6.9Hz, 2H), 2.90-1.50(m, 19H), 1.37-1.13(m, 2H), 1.00-0.83(m, 1H), 0.50-0.37(m, 2H), 0.17-0.08(m, 2H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１【０１９９】
実施例８６
１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−イソプロピルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
シクロプロパンカルボキシアルデヒドの代わりにアセトンを用い、実施例８５に準じて表題化合物を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：7.41-7.37(m, 1H), 7.22-6.91(m, 5H), 4.50-4.37(m, 2H), 3.99(t, J=6.9Hz, 2H), 3.20-1.50(m, 21H), 1.05(d, J=6.0Hz, 6H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９【０２００】
実施例８７
３−{３−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}プロピル}チアゾリジン−２，４−ジオン
１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（５００ｍｇ）、ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）および炭酸カリウム（３７０ｍｇ）に３−ブロムプロパノール（０．２４２ｍｌ）を加え、８５℃で２時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、析出物をろ取して、１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを得た。【０２０１】
１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンおよび２，４−チアゾリジンジオン（３１４ｍｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、トリフェニルフォスフィン（７０２ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の４０％トルエン溶液（１．２２ｍｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：12.3(bs, 1H), 9.20(bs, 1H), 7.63-7.42(m, 2H), 7.38-7.20(m, 2H), 7.20-7.03(m, 2H), 7.00-6.92(m, 1H), 4.85(d, J=6.3Hz, 1H), 4.78-4.58(m, 1H), 4.00-3.85(m, 3H), 3.81(s, 2H), 3.66(t, J=6.9Hz, 2H), 3.30-2.70(m, 8H), 2.68-1.80(m, 8H), 1.70-1.25(m, 2H)（トリフルオロ酢酸塩）.
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５３１【０２０２】
実施例８８
１−[１−（６−フルオロ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）６−フルオロ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−アセナフチレン−１−オン
２−フルオロフェネチルアルコール（２５．０ｇ）、トリエチルアミン（３７．５ｍｌ）および塩化メチレン（２５０ｍｌ）の溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド（１６．７ｍｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、メタンスルホン酸２−（２−フルオロフェニル）エチルを得た。【０２０３】
６０％水素化ナトリウム（８．２４ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、マロン酸ジメチル（２４．９ｇ）を滴下し、懸濁液を５０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、メタンスルホン酸２−（２−フルオロフェニル）エチルのＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を滴下し、１５０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して、２−[２−（２−フルオロフェニル）エチル]マロン酸ジメチルを得た。【０２０４】
２−[２−（２−フルオロフェニル）エチル]マロン酸ジメチル、水酸化ナトリウム（２２．７ｇ）、エタノール（１５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を１．５時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸を得た。【０２０５】
４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸にポリ燐酸（７５％、１００ｇ）を加え、１５０℃で１．５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下で溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１０．２ｇ、３３％）を油状物として得た。【０２０６】
６０％水素化ナトリウム（４．１２ｇ）のトルエン（２００ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（２０．４ｍｌ）を滴下し、室温で４５分間撹拌した。続いて、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１５．３ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、８０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を氷水に注ぎ、トルエンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン）酢酸エチルを得た。【０２０７】
（５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン）酢酸エチル、１０％パラジウム炭素触媒（３g）およびエタノール（１５０ｍｌ）を水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮して、（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸エチルを得た。【０２０８】
（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸エチルのエタノール（３０ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（４Ｎ、３０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を１／２まで減圧濃縮し、酢酸エチルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去して、（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸を得た。【０２０９】
得られた（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）酢酸にポリ燐酸（７５％、１００ｇ）を加え、１２０℃で１時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、６−フルオロ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−アセナフチレン−１−オン（６．７０ｇ、３４％）を橙色固体として得た。
（２）６−フルオロ−１，２，２a，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イルアミン
６−フルオロ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−アセナフチレン−１−オンを用い、実施例７５（１）に準じて表題化合物を油状物として得た。
（３）１−[１−（６−フルオロ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール２−オン
６−フルオロ−１，２，２a，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イルアミンを用い、実施例７５（２）および（３）に準じて表題化合物を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：9.14(bs, 1H), 7.35-6.80(m, 6H), 4.42-4.27(m, 1H), 4.00(d, J=7.5Hz, 1H), 3.18-2.97(m, 3H), 2.96-2.80(m, 1H), 2.70-2.30(m, 6H), 2.20-2.03(m, 2H), 1.87-1.63(m, 4H), 1.20-1.00(m, 1H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９２【０２１０】
実施例８９
２−{３−[１−（６−フルオロ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（６−フルオロ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例７６に準じて表題化合物を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：8.13-8.05(m, 1H), 7.30-7.22(m, 1H), 7.20-7.13(m, 1H), 7.07-6.83(m, 4H), 4.40(s, 2H), 4.25-4.10(m, 1H), 3.92(d, J=7.6Hz, 2H), 3.50-3.30(m, 2H), 3.20-2.72(m, 4H), 2.59(d, J=4.8Hz, 3H), 2.40-2.00(m, 6H), 1.80-1.52(m, 4H), 1.10-0.93(m, 1H).
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６３【０２１１】
以下、上記実施例７５〜８９と同様にして、以下の実施例９０〜１０２の化合物を得ることができる。
実施例９０
２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチルアセトアミド【０２１２】
実施例９１
２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−ジメチルアセトアミド【０２１３】
実施例９２
２−{３−[１−（８−フルオロ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０２１４】
実施例９３
２−{３−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−エチルアセトアミド【０２１５】
実施例９４
２−{３−[１−（７−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０２１６】
実施例９５
２−{３−[１−（７−メチル−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０２１７】
実施例９６
２−{６−フルオロ−３−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０２１８】
実施例９７
１−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−イソプロピルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０２１９】
実施例９８
１−[１−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−シクロプロピルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０２２０】
実施例９９
１−[１−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロアセナフチレン−５−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン【０２２１】
実施例１００
２−{３−[１−（９−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｄｅ]クロメン−６−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０２２２】
実施例１０１
２−{３−[１−（１，２，３，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロシクロヘプタ[ｄｅ]ナフタレン−６−イル）ピペリジン−３−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０２２３】
実施例１０２
２−{３−[１−（２，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロベンゾ[ｃｄ]アズレン−６−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド【０２２４】
実施例１０３
（Ｒ）−１−[１−（５−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）４−フルオロ−１−ナフチル酢酸（１８ｇ）に塩化チオニル（７０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン（１２００ｍｌ）を加え、溶解した。氷冷下、塩化アルミニウム（２３．５ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、５−フルオロアセナフテン−１−オン（９．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：3.79(s, 2H), 7.24(dd, 1H), 7.35-7.40(m, 1H), 7.77(t, 1H), 7.78(d, 1H), 8.24(d, 1H)
（２）（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（３．０ｍｌ、１Ｍトルエン溶液）の冷却（−３０℃）した溶液に、ボラン・ＴＨＦ錯体（１４ｍｌ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、４５分間撹拌した。５−フルオロアセナフテン−１−オン（２．５ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解した溶液を滴下し、−３０℃に冷却したまま１時間撹拌した。その後、氷冷下でメタノール（８ｍｌ）および１Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、（Ｓ）−５−フルオロ−１−アセナフテノール（２．５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：2.07(brs, 1H), 3.20(d, 1H), 3.76(dd, 1H), 5.70-5.80(m, 1H), 7.20-7.35(m, 2H), 7.55-7.65(m, 2H), 7.90(dd, 1H)
（３）トルエン（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−５−フルオロ−１−アセナフテノール（２．３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（４．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（２．４４ｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、トルエンで抽出した。合わせた有機相を１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより得られたアジド体粗生成物をＴＨＦ／水（１０／１）混合溶媒（２５ｍｌ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（２．７ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで不要物を抽出除去した。水相を炭酸カリウムでアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、アミノ体粗生成物を得た。アミノ体粗生成物（１．３５ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１８０ｍｇ）および水（５ｍｌ）に溶解したヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（２．３５ｇ）を加えて、１時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｒ）−１−（５−フルオロアセナフテン−１−イル）−ピペリジン−４−オン（６３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：2.40-2.55(m, 4H), 2.65-2.75(m, 2H), 2.85-2.95(m, 2H), 3.25-3.45(m, 2H), 5.05-5.15(m, 1H), 7.05-7.20(m, 2H), 7.50-7.60(m, 2H), 7.85(d, 1H)
（４）ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（５−フルオロアセナフテン−１−イル）−ピペリジン−４−オン（６３０ｍｇ）および１,２−フェニレンジアミン（５１０ｍｇ）の冷却（０℃）した溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３５ｇ）および酢酸（０．６ｍｌ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、炭酸カリウムを加えて中和後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−[１−（５−フルオロ−アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．０８ｇ）を得た。得られたジアミン体（１．０８ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）溶解し、カルボニルジイミダゾール（６００ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルの混合溶媒にて再結晶することにより、表題化合物（１．１ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.70-1.90(m, 2H), 2.35-2.60(m, 4H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.95-3.10(m, 1H), 3.38(d, 2H), 4.27-4.40(m, 1H), 5.00-5.08(m, 1H), 7.00-7.40(m, 5H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.80-7.90(m, 1H),  9.85(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８【０２２５】
実施例１０４
（Ｒ）−２−{３−[１−（５−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド・マレイン酸塩
（Ｒ）−１−[１−（５−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１．１ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、６０％）を加え、懸濁液を４０℃で２０分間撹拌した。室温まで冷却した後、ブロモ酢酸エチル（５５０ｍｇ）を加えて、４５℃で３０分間撹拌した。その後、室温下でメチルアミン（４０％メタノール溶液、２７ｍｌ）を加え、４０分間攪拌した。エステル体の消失を確認した後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、（Ｒ）−２−{３−[１−（５−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミドの粗生成物（１．３６ｇ）を得た。得られた粗生成物を１．１等量のマレイン酸で処理することにより、表題化合物（９５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.80-2.00(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.50-2.70(m, 1H), 2.80-3.80(m, 7H), 4.42(s, 2H), 4.45-4.60(m, 1H), 5.50-5.60(m, 1H), 6.07(s, 2H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.30-7.48(m, 3H), 7.75-7.80(m, 1H), 7.88(brs, 1H), 7.99(d, 1H), 8.05-8.15(m, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９
〔α〕Ｄ20 ＝＋２６.４°【０２２６】
実施例１０５
１−[１−（５−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
５−フルオロアセナフテン−１−オン（１．９ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えたのち、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、５−フルオロ−１−アセナフテノール（１．８ｇ）を得た。得られたアルコール体（１．５６ｇ）をクロロホルム（１２ｍｌ）に溶解した。氷冷下、塩化チオニル（２ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（１．４ｇ）、炭酸カリウム（３．４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．３ｇ）を加え、１４５℃で４０分間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルにて再結晶することにより、表題化合物（６９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.70-1.90(m, 2H), 2.35-2.60(m, 4H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.95-3.10(m, 1H), 3.38(d, 2H), 4.27-4.40(m, 1H), 5.00-5.08(m, 1H), 7.00-7.40(m, 5H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.55-7.60(m, 2H), 7.80-7.90(m, 1H),  9.85(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８【０２２７】
実施例１０６
２−{３−[１−（５−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド・３／２マレイン酸塩
１−[１−（５−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（７００ｍｇ）を用い、実施例１０４に準じて得られた粗生成物を１．５等量のマレイン酸で処理することにより、表題化合物（４２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.80-2.00(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.55-2.80(m, 2H), 3.00-3.60(m, 5H), 3.70-3.90(m, 2H), 4.42(s, 2H), 4.50-4.65(m, 1H), 5.60-5.68(m, 1H), 6.12(s, 3H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.30-7.35(d, 1H), 7.37-7.48(m, 1H), 7.78-7.85(m, 1H), 7.83(d, 1H), 7.90(d, 1H), 8.08-8.15(m, 1H) 
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５９【０２２８】
実施例１０７
１−[１−（３−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）２−クロロ−１−ナフチル酢酸及び７−クロロ−１−ナフチル酢酸の混合物（１１ｇ）に塩化チオニル（５０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン（５００ｍｌ）を加え、溶解した。氷冷下、塩化アルミニウム（１３ｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製することにより、３−クロロアセナフテン−１−オン（６００ｍｇ）および８−クロロアセナフテン−１−オン（３．０ｇ）をそれぞれ得た。
３−クロロアセナフテン−１−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：3.82(s, 2H), 7.26(d, 1H), 7.54(t, 1H), 7.70(d, 1H), 7.98(d, 1H), 8.07(d, 1H)
８−クロロアセナフテン−１−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：3.84(s, 2H), 7.25(d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.55-7.65(m, 2H), 7.80(d, 1H), 8.08(d, 1H)
（２）３−クロロアセナフテン−１−オン（１．０ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えたのち、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、３−クロロ−１−アセナフテノール（１．０ｇ）を得た。アルコール体（１．０ｇ）をクロロホルム（１５ｍｌ）に溶解した。氷冷下、塩化チオニル（２ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）を加えて溶解し、４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（９００ｍｇ）、炭酸カリウム（２．２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（８００ｍｇ）を加えて、１４５℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルにて再結晶することにより、表題化合物（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.70-1.90(m, 2H), 2.35-2.65(m, 4H), 2.70-2.80(m, 1H), 3.00-3.10(m, 1H), 3.35-3.45(m, 2H), 4.30-4.40(m, 1H), 4.90-5.00(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.49(d, 1H), 7.50-7.60(m, 3H),  7.70(d, 1H), 9.60(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０４【０２２９】
実施例１０８
２−{３−[１−（３−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド・１／２フマル酸塩
１−[１−（３−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１．３ｇ）を用い、実施例１０４に準じて得られた粗生成物を１．０等量のフマル酸で処理することにより、表題化合物（２７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.60-1.80(m, 2H), 2.25-2.60(m, 5H), 2.60(s, 3H), 2.90-3.05(m, 1H), 3.15-3.55(m, 3H), 4.25-4.40(m, 1H), 4.41(s, 2H), 5.00-5.10(m, 1H), 6.62(s, 1H), 7.00-7.15(m, 2H), 7.30(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.55-7.65(m, 2H), 7.74(d, 1H), 7.75-7.85(m, 1H), 8.05-8.15(m, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５【０２３０】
実施例１０９
１−[１−（５−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）アセナフテン−１−オン（１１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−クロロコハク酸イミド（９．０ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールにて再結晶することにより、５−クロロアセナフテン−１−オンの粗結晶（３．５ｇ）を得た。
（２）５−クロロアセナフテン−１−オン（１．９ｇ）をメタノール（３５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４３０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えたのち、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、５−クロロ−１−アセナフテノール（１．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.80-2.30(brs, 1H), 3.20(d, 1H), 3.77(dd, 1H), 5.70-5.75(m, 1H), 7.21(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.55-7.60(m, 1H), 7.66(dd, 1H), 7.99(d, 1H)
（３）アルコール体（１．９ｇ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶解した。氷冷下、塩化チオニル（３ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加えて溶解し、４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（１．７ｇ）、炭酸カリウム（４．１４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．５ｇ）を加え、１４０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）δＴＭＳ：1.50-1.70(m, 2H), 2.25-2.60(m, 5H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.30-3.40(m, 2H), 4.05-4.20(m, 1H), 4.95-5.00(m, 1H), 6.90-7.00(m, 3H), 7.23(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.62(m, 2H), 7.73(dd, 1H), 7.86(d, 1H), 10.82(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０４【０２３１】
実施例１１０
２−{３−[１−（５−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（５−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１．３ｇ）を用い、実施例１０４に準じて得られた粗生成物をアセトンで懸濁洗浄することにより、表題化合物（２３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.60-1.75(m, 2H), 2.25-2.65(m, 5H), 2.59(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.30-3.40(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 4.41(s, 2H), 4.95-5.05(m, 1H), 7.00-7.10(m, 3H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.55-7.65(m, 2H), 7.70-7.80(dd, 1H), 7.80-7.90(d, 1H), 8.05-8.15(brs, 1H) 
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５【０２３２】
実施例１１１
１−[１−（８−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン・塩酸塩
（１）８−クロロアセナフテン−１−オン（２．０ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えたのち、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、８−クロロ−１−アセナフテノール（２．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.50-1.60(brs, 1H), 3.30(d, 1H), 3.79(dd, 1H), 5.70-5.80(m, 1H), 7.34(d, 1H), 7.42(d, 1H), 7.48(dd, 1H) ,7.63(d, 1H), 7.69(d, 1H)
（２）アルコール体（２．０ｇ）をクロロホルム（１８ｍｌ）に溶解した。氷冷下、塩化チオニル（２ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加えて溶解し、４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（１．７ｇ）、炭酸カリウム（４．１４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．５ｇ）を加え、１４０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、（ＲＳ）−１−[１−（８−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンの粗結晶（２．１ｇ）を得た。粗結晶を４Ｎ・塩酸／酢酸エチル溶液で処理し、アセトンで再結晶することにより、表題化合物（３０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）δＴＭＳ：1.65-1.75(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.60-2.75(m, 1H), 2.80-3.15(m, 3H), 3.60-3.75(m, 1H), 3.80-3.90(m, 2H), 4.05-4.20(m, 1H), 3.50-3.65(m, 1H), 5.55-5.70(m, 1H), 6.90-7.00(m, 3H), 7.50-7.60(m, 1H), 7.60-7.75(m, 3H), 7.84(d, 1H), 8.05(d, 1H), 10.92(brs, 1H), 11.67(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４０４【０２３３】
実施例１１２
２−{３−[１−（８−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド・シュウ酸塩
１−[１−（８−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１．２ｇ）を用い、実施例１０４に準じて得られた粗生成物を１．１等量のシュウ酸で処理することにより、表題化合物（４７３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.55-1.65(m, 1H), 1.70-1.80(m, 1H), 2.60(s, 3H), 2.25-2.70(m, 5H), 3.05-3.15(m, 1H), 3.35-3.45(m, 1H), 3.55-3.65(m, 1H), 4.20-4.30(m, 1H), 4.40(s, 2H), 5.15-5.25(m, 1H), 7.00-7.10(m, 3H), 7.26(d, 1H), 7.43(d, 1H), 7.50-7.60(m, 2H), 7.73(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.10(brs, 1H) 
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５【０２３４】
実施例１１３
１−[１−（５−ブロモアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）アセナフテン−１−オン（２５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２７ｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノールにて再結晶することにより、５−ブロモアセナフテン−１−オン（１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：3.79(s, 2H), 7.33(d, 1H),7.80-7.90(m, 2H), 8.01(d, 1H), 8.28(d, 1H)
（２）５−ブロモアセナフテン−１−オン（５.３ｇ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１.０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、５−ブロモ−１−アセナフテノール（４．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.60-1.80(brs, 1H), 3.19(d, 1H), 3.76(dd, 1H), 5.74(d, 1H), 7.17(d, 1H), 7.60(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.72(d, 1H), 7.94(d, 1H)
（３）アルコール体（４．４ｇ）をクロロホルム（４０ｍｌ）に溶解した。氷冷下、塩化チオニル（５ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）を加えて溶解し、４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（３.２ｇ）、炭酸カリウム（７．０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２.６５ｇ）を加え、１４０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、粗結晶（８.０ｇ）を得た。粗結晶（３００ｍｇ）をアセトンで懸濁洗浄することにより、表題化合物（１２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.70-1.90(m, 2H), 2.35-2.60(m, 4H), 2.70-2.80(m, 1H), 3.00-3.10(m, 1H), 3.35-3.40(m, 2H), 4.25-4.40(m, 1H), 4.95-5.05(m, 1H), 7.00-7.10(m, 3H), 7.17(d, 1H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.59(d, 1H), 7.60-7.70(m, 2H), 7.89(d, 1H), 8.78(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５０【０２３５】
実施例１１４
２−{３−[１−（５−ブロモアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（５−ブロモアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１．２ｇ）を用い、実施例１０４に準じて得られた粗生成物をアセトンで懸濁洗浄することにより、表題化合物（５９７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.50-1.75(m, 2H), 2.20-2.60(m, 5H), 2.59(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.30-3.45(m, 1H), 4.00-4.40(m, 2H), 4.42(s, 2H), 4.95-5.05(m, 1H), 6.85-7.10(m, 3H), 7.25-7.35(m, 2H), 7.63(d, 1H), 7.70-7.85(m, 3H), 8.19(m, 1H) 
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２１【０２３６】
実施例１１５
１−[１−（３−ブロモアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）２−ブロモ−１−ナフチル酢酸および７−ブロモ−１−ナフチル酢酸の混合物（４３ｇ）に塩化チオニル（１００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン（１０００ｍｌ）を加えて溶解した。氷冷下、塩化アルミニウム（４３ｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製することにより、３−ブロモアセナフテン−１−オン（１.５ｇ）および８−ブロモアセナフテン−１−オン（６．８ｇ）をそれぞれ得た。
３−ブロモアセナフテン−１−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：3.77(s, 2H), 7.66(d, 1H),7.70-7.75(m, 2H), 7.97(d, 1H), 8.06(d, 1H)
８−ブロモアセナフテン−１−オン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：3.85(s, 2H), 7.49(d, 1H), 7.61(dd, 1H), 7.74-7.80(m, 2H), 7.89(d, 1H)
（２）３−ブロモアセナフテン−１−オン（１．５ｇ、６．０７mmol）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、３−ブロモ−１−アセナフテノール（１．６ｇ）を得た。アルコール体（１．６ｇ）をクロロホルム（１８ｍｌ）に溶解した。氷冷下、塩化チオニル（２ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）を加えて溶解し、４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（１.５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（９７０ｍｇ）を加え、１４０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、アセトンにて再結晶することにより、表題化合物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.70-1.90(m, 2H), 2.40-2.60(m, 4H), 2.70-2.80(m, 1H), 3.00-3.10(m, 1H), 3.35-3.45(m, 2H), 4.30-4.40(m, 1H), 4.90-5.00(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.50-7.60(m, 4H),  7.60-7.70(m, 1H), 9.85(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５０【０２３７】
実施例１１６
２−{３−[１−（３−ブロモアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（３−ブロモアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（７００ｍｇ）を用い、実施例１０４に準じて得られた粗生成物をアセトンで再結晶することにより、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.60-1.75(m, 2H), 2.25-2.65(m, 7H), 2.59(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.30-3.40(m, 1H), 4.15-4.25(m, 1H), 4.41(s, 2H), 5.01(brs, 1H), 6.95-7.10(m, 3H), 7.31(d, 1H),7.55-7.70(m, 3H), 7.79(d, 1H),  8.05-8.15(m, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２１【０２３８】
実施例１１７
１−[１−（８−ブロモアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）８−ブロモアセナフテン−１−オン（２．４ｇ）をメタノール（４５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、８−ブロモ−１−アセナフテノールの粗生成物（２．２ｇ）を得た。
（２）アルコール体（２．２ｇ）の粗生成物をクロロホルム（１８ｍｌ）に溶解した。氷冷下、塩化チオニル（２.５ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）を加えて溶解し、４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン（２．０ｇ）、炭酸カリウム（３．７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．３５ｇ）を加え、１４０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルにて再結晶することにより、表題化合物（１.１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.60-1.70(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 2.25-2.50(m, 3H), 2.50-2.70(m, 2H), 3.15-3.30(m, 2H), 3.45-3.55(m, 1H), 4.30-4.40(m, 1H), 4.90-5.00(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.25-7.40(m, 2H), 7.48(dd, 1H), 7.50-7.65(m, 3H),  9.48(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５０【０２３９】
実施例１１８
２−{３−[１−（８−ブロモアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（８−ブロモアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（５００ｍｇ）を用い、実施例１０４に準じて得られた粗生成物を酢酸エチルにて再結晶することにより、表題化合物（２８５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.60-1.70(m, 1H), 1.80-1.90(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.30-2.40(m, 2H), 2.50-2.75(m, 2H), 2.78(d, 3H), 3.15-3.30(m, 2H), 3.45-3.55(m, 1H), 4.30-4.40(m, 1H), 4.49(s, 2H), 4.95-5.00(m, 1H), 6.15(brs, 1H), 7.00-7.10(m, 1H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.30-7.40(m, 2H), 7.48(dd, 1H), 7.75-7.65(m, 3H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５２１【０２４０】
実施例１１９
１−[１−（３−シアノアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−[１−（３−ブロモアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１.２５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）に溶解し、シアン化亜鉛（３８０ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１.６ｇ）を加え、１１０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを注ぎ、セライトろ過を行った。ろ液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製したのち、アセトンで再結晶することにより、表題化合物（１.０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.60-1.80(m, 2H), 2.40-2.65(m, 4H), 2.70-2.80(m, 1H), 3.00-3.10(m, 1H), 3.55-3.65(m, 2H), 4.25-4.40(m, 1H), 5.00-5.10(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.20-7.30(m, 1H), 7.35-7.50(m, 1H), 7.57(d, 1H), 7.60-7.80(m, 3H), 9.55(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５【０２４１】
実施例１２０
２−{３−[１−（３−シアノアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（３−シアノアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（８００ｍｇ）を用い、実施例１０４に準じて得られた粗生成物をアセトン／酢酸エチル混合溶媒にて再結晶することにより、表題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.70-1.90(m, 3H), 2.40-2.65(m, 3H), 2.70-2.80(m, 1H), 2.78(d, 3H), 3.00-3.20(m, 1H), 3.55-3.60(m, 2H), 4.25-4.40(m, 1H), 4.49(s, 2H), 5.03-5.06(m, 1H), 6.18(brs, 1H), 7.00-7.20(m, 3H), 7.33(d, 1H), 7.57(d, 1H), 7.65-7.80(m, 4H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６６【０２４２】
実施例１２１
１−[１−（５−シアノアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−[１−（５−ブロモアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２.５ｇ）を用い、実施例１１９に準じて得られた粗生成物をアセトンで再結晶することにより、表題化合物（８５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ６）δＴＭＳ：1.55-1.70(m, 2H), 2.25-2.60(m, 5H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.45-3.50(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 5.00-5.10(m, 1H), 6.90-7.00(m, 3H),7.22(d, 1H), 7.51(d, 1H),7.72(d, 1H), 7.80-7.90(m, 2H), 8.11(d, 1H),  10.83(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５【０２４３】
実施例１２２
２−{３−[１−（５−シアノアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド・シュウ酸塩
１−[１−（５−シアノアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（５５０ｍｇ）を用い、実施例１０４に準じて得られた粗生成物を１.１等量のシュウ酸で処理することにより、表題化合物（４８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ6）δＴＭＳ：1.70-1.85(m, 2H), 2.45-2.70(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.70-2.95(m, 3H), 3.20-3.30(m, 1H), 3.60-3.80(m, 2H), 4.35-4.50(m, 1H), 4.41(s, 2H), 5.30-5.40(m, 1H), 7.00-7.10(m, 3H), 7.30-7.40(m, 1H), 7.58(d, 1H), 7.85-8.00(m, 3H), 8.05-8.15(m, 1H), 8.17(d, 1H) 
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６６【０２４４】
実施例１２３
１−[１−（８−シアノアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−[１−（８−ブロモアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１.０ｇ）を用い、実施例１１９に準じて得られた粗生成物をアセトン／酢酸エチルの混合溶媒で再結晶することにより、表題化合物（１.４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.65-1.75(m, 1H), 1.85-1.95(m, 1H), 2.30-2.60(m, 3H), 2.65-2.80(m, 2H), 3.25-3.40(m, 2H), 3.50-3.60(m, 1H), 4.40-4.55(m, 1H), 5.10-5.20(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.60-7.70(m, 3H), 7.75(d, 1H), 9.63(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９５【０２４５】
実施例１２４
２−{３−[１−（８−シアノアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（８−シアノアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１.３ｇ）を用い、実施例１０４に準じて得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで２度精製することにより、表題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.70-1.95(m, 2H), 2.30-2.60(m, 3H), 2.60-2.80(m, 2H), 2.78(d, 2H), 3.25-3.35(m, 2H), 3.50-3.60(m, 1H), 4.40-4.45(m, 1H), 4.50(s, 2H), 5.10-5.20(m, 1H), 6.20(brs, 1H), 7.04(d, 2H), 7.11(dd, 1H), 7.17(dd, 1H), 7.40-7.50(m, 1H), 7.51(d, 1H), 7.60-7.70(m, 3H), 7.68(d, 1H) 
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４６６【０２４６】
実施例１２５
１−[１−（５−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）５−ブロモ−１−アセナフテノール（６.４ｇ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４.６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、室温で攪拌しているところへイミダゾール（４．１ｇ）を加え、４０℃で３０分間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシリルオキシ）アセナフテン（８．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：0.10(s, 6H), 0.86(s, 9H), 3.05(dd, 1H), 3.56(dd, 1H), 5.60-5.70(m, 1H), 6.99(d, 1H), 7.35(d, 1H),7.45-7.60(m, 2H), 7.77(d, 1H)
（２）５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシリルオキシ）アセナフテン（３.０ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、−７８℃に冷却しているところへｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．６ｍｏｌ／ｌ、５．５ｍｌ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌したのち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液を滴下し、さらに１５分間攪拌した。反応終了後、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去することにより、（ＲＳ）−５−ホルミル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシリルオキシ）アセナフテンの粗生成物を得た。ホルミル体の粗生成物をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（６５％、３．８ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、５−ヒドロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシリルオキシ）アセナフテン（２．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：0.10(s, 6H), 0.86(s, 9H), 3.09(dd, 1H), 3.60(dd, 1H), 5.65-5.70(m, 1H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.36(d, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.56(d, 1H), 8.36(s, 1H)
（３）５−ヒドロキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシリルオキシ）アセナフテン（８．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（６．０ｇ）を加え、室温で攪拌しているところへヨウ化メチル（５．０ｇ）を滴下したのち、９時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、（ＲＳ）−５−メトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシリルオキシ）アセナフテン（７．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：0.10(s, 6H), 0.86(s, 9H), 3.04(dd, 1H), 3.55(dd, 1H), 3.86(s, 3H), 5.65-5.70(m, 1H), 6.66(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.82(d, 1H)
（４）５−メトキシ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシリルオキシ）アセナフテン（７．７ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１２０ｍｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、５−メトキシ−１−アセナフテノール（４．０ｇ）を得た。得られたアルコール体（４．０ｇ）を用い、実施例１０３（３）以降の方法に準じて、得られた粗生成物をアセトンで再結晶することにより、表題化合物（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.70-1.90(m, 2H), 2.35-2.65(m, 4H), 2.75-2.85(m, 1H), 2.95-3.05(m, 1H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.98(s, 3H), 4.25-4.40(m, 1H), 4.90-5.00(m, 1H), 6.78(d, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.15-7.20(d, 1H), 7.25-7.35(m, 1H), 7.50-7.60(m, 2H), 7.94(d, 1H), 9.97(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４００【０２４７】
実施例１２６
２−{３−[１−（５−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（５−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４００ｍｇ）を用い、実施例１０４に準じて、得られた粗生成物を酢酸エチルにて再結晶することにより、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.70-1.85(m, 3H), 2.35-2.60(m, 4H), 2.78(d, 3H), 3.00-3.05(m, 1H), 3.30-3.40(m, 2H), 3.99(s, 3H),4.25-4.40(m, 1H), 4.49(s, 2H), 4.95-5.00(m, 1H), 6.14(brs, 1H), 6.79(d, 1H), 7.00-7.20(m, 4H), 7.30-7.40(m, 1H), 7.45-7.60(m, 2H), 7.90-8.00(m, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１【０２４８】
実施例１２７
１−[１−（５−ヒドロキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−[１−（５−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例１２８の方法に準じて表題化合物を得る。【０２４９】
実施例１２８
２−{３−[１−（５−ヒドロキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
２−{３−[１−（５−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド（７８０ｍｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、−５０℃に冷却しているところに三臭化ホウ素（１．０ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８．０ｍｌ）を滴下し、１時間かけて徐々に昇温した。反応終了後、反応液を炭酸カリウム水溶液に少しずつ注ぎ（この際不要物をアセトンで溶解）、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、ＮＨコーティングシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物の粗生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.55-1.80(m, 2H), 2.45-2.60(m, 5H), 2.60(s, 3H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.15-3.35(m, 3H), 4.10-4.25(m, 1H), 4.41(s, 2H), 4.90-5.00(m, 1H), 6.82(d, 1H), 7.00-7.15(m, 3H),7.30(d, 1H), 7.40-7.50(m, 2H), 7.75-7.85(m, 1H), 8.08-8.15(m, 1H), 9.78(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５７【０２５０】
実施例１２９
１−[１−（３−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
３−ブロモ−１−アセナフテノールを用い、実施例１２５の方法に準じて表題化合物を得る。【０２５１】
実施例１３０
２−{３−[１−（３−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（３−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例１０４の方法に準じて表題化合物を得る。【０２５２】
実施例１３１
１−[１−（３−ヒドロキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−[１−（３−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例１２８の方法に準じて表題化合物を得る。【０２５３】
実施例１３２
２−{３−[１−（３−ヒドロキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（３−ヒドロキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例１０４の方法に準じて表題化合物を得る。【０２５４】
実施例１３３
１−[１−（８−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
公知化合物である８−ヒドロキシアセナフテン−１−オン（７．０ｇ）（Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.，１９５４年，４２９９頁）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（７.９ｇ）およびヨウ化メチル（６.８ｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、８−メトキシアセナフテン−１−オン（５.７ｇ）を得た。得られたメトキシ体をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えたのち、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濃縮することにより、８−メトキシ−１−アセナフテノール（５.６ｇ）を得た。得られたアルコール体を用い、実施例１２５の方法に準じて表題化合物（２.２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.65-1.95(m, 2H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.30-2.50(m, 2H), 2.65-2.90(m, 3H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.45-3.60(m, 1H), 4.07(s, 3H), 4.20-4.40(m, 1H), 5.00-5.10(m, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.20-7.35(m, 4H), 7.56(d, 1H), 7.71(d, 1H), 9.80-10.10(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４００【０２５５】
実施例１３４
２−{３−[１−（８−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（８−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１.５８ｇ）を用い、実施例１０４の方法に準じて表題化合物（１.４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.65-1.85(m, 2H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.35-2.50(m, 2H), 2.78(d, 3H), 2.65-2.95(m, 3H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.45-3.55(m, 1H), 4.07(s, 3H), 4.20-4.35(m, 1H), 4.48(s, 2H),5.00-5.05(m, 1H), 6.14(brs, 1H), 7.00-7.15(m, 3H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.57(d, 1H), 7.72(d, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４７１【０２５６】
実施例１３５
１−[１−（８−ヒドロキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−[１−（８−メトキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例１２８の方法に準じて表題化合物を得る。【０２５７】
実施例１３６
２−{３−[１−（８−ヒドロキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
１−[１−（８−ヒドロキシアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例１０４の方法に準じて表題化合物を得る。【０２５８】
実施例１３７
（Ｒ）−１−[１−（６−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
６０％水素化ナトリウム（５．００ｇ）のトルエン（２５０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（２３．９ｍｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。続いて、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１８．０ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を氷水に注ぎ、トルエンで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（５−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）酢酸エチル（１７．４ｇ）を得た。
（５−フルオロ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）酢酸エチル（１６．４ｇ）のベンゼン（５００ｍＬ）溶液にＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン）（２１．５ｇ）を加え、３時間加熱攪拌した。冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて析出固体を溶解し、トルエンで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、（５−フルオロナフタレン−１−イル）酢酸エチル（５．６６ｇ）を得た。
（５−フルオロナフタレン−１−イル）酢酸エチル（５．９６ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎ塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、（５−フルオロナフタレン−１−イル）酢酸（４．３４ｇ）を得た。
（５−フルオロナフタレン−１−イル）酢酸を用い、実施例１０３に準じて、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.56-1.68(m, 2H), 2.27-2.59(m, 5H), 2.95(d, 1H), 3.39-3.45(m, 2H), 4.11-4.13(m, 1H), 4.91-4.94(m, 1H), 6.92-7.00(m, 4H), 7.22-7.48(m, 4H), 7.59(t, 1H), 7.72(d, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８【０２５９】
実施例１３８
（Ｒ）−２−{３−[１−（６−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｒ）−１−[１−（６−フルオロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例１０４の方法に準じて表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.62-1.72(m, 2H), 2.29-2.62(m, 9H), 2.95(d, 2H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.40-3.55(m, 2H), 4.10-4.30(m, 1H), 4.41(s, 2H), 4.92-4.95(m, 1H), 7.01-7.06(m, 4H), 7.29-7.48(m, 4H), 7.61-7.56(m, 1H), 7.72(d, 1H), 8.07-8.08(m, 1H),
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５８
〔α〕Ｄ20＝＋３２．２°【０２６０】
実施例１３９
（Ｒ）−１−[１−（６−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
６−クロロ−１−アセナフテノンを用い、実施例１０３の方法に準じて表題化合物を得る。【０２６１】
実施例１４０
（Ｒ）−２−{３−[１−（６−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｒ）−１−[１−（６−クロロアセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オンを用い、実施例１０４の方法に準じて表題化合物を得る。【０２６２】
実施例１４１
（Ｒ）−１−[１−アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−オン
（１）（Ｒ）−１−（１−アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−オン（２．５ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２,３−ジアミノピリジン（１．１ｇ）を加えた。この溶液を氷冷し、オルトチタン酸テトライソプロピル（３．５ｇ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（０．６ｇ）を加えた。室温下で３時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、不溶物を濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｒ）−Ｎ３−[１−（１−アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−ピリジン−２,３−ジアミン（１．４ｇ）を赤黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.45-1.56(m, 2H), 1.94-2.01(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.85(m, 1H), 3.07-3.20(m, 2H), 3.39(m, 2H), 4.26(brs, 1H), 4.91(t, J=5Hz, 1H), 6.63(dd, J=5Hz, 7.6Hz, 1H), 6.74(d, J=7.6Hz, 1H), 7.27(d, J=6.9Hz, 1H), 7.43-7.52(m, 3H), 7.56(d, J=5Hz, 1H), 7.61(d, J=8.2Hz, 1H), 7.68(d, J=7.7Hz, 1H)
（２）（Ｒ）−Ｎ３−[１−（１−アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−ピリジン−２,３−ジアミン（１．４ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、１,１’−カルボニルジイミダゾール（０．８ｇ）を加えて、室温で５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（１．３ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.78-1.85(m, 2H), 2.26-2.46(m, 3H), 2.54-2.60(m, 1H), 2.81(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.43(m, 2H), 4.38(m, 1H), 4.99(t, J=5.5Hz, 1H), 6.99(dd, J=5.3Hz, 7.8Hz, 1H), 7.30(d, J=6.8Hz, 1H), 7.45-7.55(m, 4H), 7.63(d, J=8.2Hz, 1H), 7.71(m, 1H), 8.04(d, J=5.3Hz, 1H), 10.34(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７１
〔α〕Ｄ24＝＋４８．４４°（ｃ１．０、クロロホルム）【０２６３】
実施例１４２
（Ｒ）−２−{１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド
（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−オン（１ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（１２０mg、６０％）を加え、懸濁液を室温で２０分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（５００ｍｇ）を加えて、２時間撹拌を続けた。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、（Ｒ）−２−{１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−３−イル}酢酸エチルを得た。４０％メチルアミンメタノール溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し表題化合物（０．８６ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.78-1.86(m, 2H), 2.24-2.44(m, 3H), 2.54(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.80(d, J=4.7Hz, 3H), 3.02(m, 1H), 3.42(d, J=5.4Hz, 2H), 4.38(m, 1H), 4.62(s, 2H), 4.98(t, J=5.4Hz, 1H), 6.24(brs, 1H), 7.02(dd, J=5.2Hz, 7.8Hz, 1H), 7.30(d, J=6.9Hz, 1H), 7.45-7.55(m, 4H), 7.63(d, J=8.2Hz, 1H), 7.71(m, 1H), 8.03 dd, J=1.2Hz, 5.2Hz, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４２
〔α〕Ｄ24＝＋４２．１６°（ｃ１．０、クロロホルム）【０２６４】
実施例１４３
（Ｒ）−１−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−オン
（Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−オンおよび２,３−ジアミノピリジンを用い、実施例１４１に準じて表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.60-1.80(m, 3H), 1.85-2.10(m, 3H), 2.15-2.25(m, 2H), 2.45(m, 1H), 2.70-2.90(m, 4H), 3.05(m, 1H), 3.92(m, 1H), 4.37(m, 1H), 7.00-7.12(m, 2H), 7.14(dd, J=7.7, 7.8Hz, 1H), 7.19(dd, J=7.7, 7.8Hz, 1H), 7.51(d, J=7.8Hz, 1H), 7.77(d, J=7.7Hz, 1H), 8.06(d, J=5.4Hz, 1H), 10.00(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４９
〔α〕Ｄ24＝＋４６．０°（ｃ０．５、クロロホルム）【０２６５】
実施例１４４
（Ｒ）−２−{３−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−１−イル}−Ｎ−メチルアセトアミド・フマル酸塩
（Ｒ）−１−[１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−オンを用い、実施例１４２に準じて得られたアモルファスをアセトン溶液とし、１．１等量のフマル酸で処理することにより表題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.60-1.75(m, 3H), 1.82(m, 1H), 1.85-2.00(m, 2H), 2.10-2.30(m, 2H), 2.35-2.55(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.60-2.90(m, 3H), 3.02(m, 1H), 3.90(m, 1H), 4.33(m, 1H), 4.41(s, 2H), 6.62(s, 2H), 7.02-7.25(m, 4H), 7.65-7.75(m, 2H), 7.94(d, J=5.2Hz, 1H), 8.08(m, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０
〔α〕Ｄ24＝＋１３．６５°（ｃ０．２５、メタノール）【０２６６】
実施例１４５
（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−オン
（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−オン（０．７８ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（９０ｍｇ）を加え、懸濁液を２０分間撹拌した。続いて、ヨウ化メチル（３４０ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物（０．５８ｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.76-1.84(m, 2H), 2.24-2.45(m, 3H), 2.53-2.59(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.01(m, 1H), 3.43(m, 2H), 3.49(s, 3H), 4.39(m, 1H), 4.98(t, J=5.5Hz, 1H), 6.98(dd, J=5.3Hz, 7.8Hz, 1H), 7.30(d, J=6.8Hz, 1H), 7.45-7.55(m, 4H), 7.63(d, J=8.2Hz, 1H), 7.72(m, 1H), 8.04(d, J=5.3Hz, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８５
〔α〕Ｄ24＝＋４５．２９°（ｃ０．６、クロロホルム）【０２６７】
実施例１４６
（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−オン・２塩酸塩
臭化エチル（２５０ｍｇ）を用い、実施例１４５に準じて得られた粗生成物を４Ｎ・塩酸／酢酸エチル溶液で処理することにより、表題化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：1.25(t, J=7.2Hz, 3H), 1.83(m, 1H), 1.96(m, 1H), 2.82(m, 1H), 2.94(m, 1H), 3.10(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.68-3.75(m, 1H), 3.90(q, J=7.2Hz, 2H), 4.79(m, 1H), 5.65(m, 1H), 7.08(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.93(m, 1H), 8.01(m, 1H), 8.25-8.30(m, 2H), 12.41(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９９
〔α〕Ｄ24＝＋４６．７６°（ｃ０．６、メタノール）【０２６８】
実施例１４７
（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−メトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−オン
２−ブロモエチルメチルエーテル（３２０ｍｇ）を用い、実施例１４５に準じて表題化合物（６７０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：1.77-1.85(m, 2H), 2.26-2.44(m, 3H), 2.53-2.59(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.01(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.42(m, 2H), 3.76(t, J=5.7Hz, 2H), 4.18(t, J=5.7Hz, 2H), 4.39(m, 1H), 4.98(t, J=5.5Hz, 1H), 6.97(dd, J=5.3Hz, 7.8Hz, 1H), 7.30(d, J=6.8Hz, 1H), 7.45-7.55(m, 4H), 7.63(d, J=8.2Hz, 1H), 7.71(m, 1H), 8.04(d, J=5.3Hz, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２９
〔α〕Ｄ24＝＋４０．２２°（ｃ１．０、クロロホルム）【０２６９】
実施例１４８
（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−シクロプロピルメチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−オン・２塩酸塩
１−（ブロモメチル）シクロプロパン（３１０ｍｇ）を用い、実施例１４５に準じて得られた粗生成物を４Ｎ・塩酸／酢酸エチル溶液で処理することにより、表題化合物（２７０ｍｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：0.38-0.47(m, 4H),1.24(m, 1H), 1.83(m, 1H), 1.97(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.13(m, 1H), 3.32(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.69-3.75(m, 3H), 3.96(m, 1H), 4.78(m, 1H), 5.66(m, 1H), 7.08(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.59(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.93(m, 1H), 8.01(m, 1H), 8.25-8.30(m, 2H), 12.42(brs, 1H)
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５
〔α〕Ｄ24＝＋３８．５８°（ｃ０．７、メタノール）【０２７０】
以下の表に、本発明の実施例化合物の構造式を示す。【０２７１】
【表１】
2008105497.tif 000027
【０２７２】
【表２】
2008105497.tif 000028
【０２７３】
【表３】
2008105497.tif 000029
【０２７４】
【表４】
2008105497.tif 000030
【０２７５】
【表５】
2008105497.tif 000031
【０２７６】
【表６】
2008105497.tif 000032
【０２７７】
【表７】
2008105497.tif 000033
【０２７８】
【表８】
2008105497.tif 000034
【０２７９】
【表９】
2008105497.tif 000035
【０２８０】
【表１０】
2008105497.tif 000036
【０２８１】
【表１１】
2008105497.tif 000037
【０２８２】
【表１２】
2008105497.tif 000038
【０２８３】
【表１３】
2008105497.tif 000039
【０２８４】
【表１４】
2008105497.tif 000040
【０２８５】
【表１５】
2008105497.tif 000041
【０２８６】
【表１６】
2008105497.tif 000042
【０２８７】
【表１７】
2008105497.tif 000043
【０２８８】
【表１８】
2008105497.tif 000044
【０２８９】
【表１９】
2008105497.tif 000045
【０２９０】
【表２０】
2008105497.tif 000046
【０２９１】
【表２１】
2008105497.tif 000047
【０２９２】
【表２２】
2008105497.tif 000048
【０２９３】
【表２３】
2008105497.tif 000049
【０２９４】
【表２４】
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【０２９５】
【表２５】
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【０２９６】
【表２６】
2008105497.tif 000052
【０２９７】
【表２７】
2008105497.tif 000053
【０２９８】
【表２８】
2008105497.tif 000054
【０２９９】
【表２９】
2008105497.tif 000055
【０３００】
【表３０】
2008105497.tif 000056
【０３０１】
【表３１】
2008105497.tif 000057
【０３０２】
【表３２】
2008105497.tif 000058
【０３０３】
【表３３】
2008105497.tif 000059
【０３０４】
【表３４】
2008105497.tif 000060
【０３０５】
以下、本発明化合物の薬理作用を実験例により説明する。
使用した比較対照化合物は以下に示す通りである。
化合物Ａ（WO2005/028466、化合物１のシスもしくはトランスの立体異性体）
化合物Ｂ（WO2005/028466、化合物Ａのもう一方の立体異性体）【０３０６】
【化２６】
2008105497.tif 000061
【０３０７】
実験例１：ＯＲＬ−１受容体結合試験
（実験方法および測定）
ヒトＯＲＬ−１受容体を強制発現させたＨＥＫ２９３細胞より調製した受容体膜標品を用いて、［３Ｈ］−ノシセプチンの結合試験を行った。すなわち、ポリプロピレンチューブに各濃度の被験物質溶液５０μＬ、受容体標品液９００μＬ、標識リガンド［３Ｈ］−ノシセプチン５０μＬを順次加えて、２５℃で６０分間反応させた。反応液をガラスフィルター  Whatman GF/Bを用いて、セルハーベスターで吸引濾過した。フィルターを氷冷した５０ｍｍｏｌ/Ｌ ＨＥＰＥＳ緩衝液で３回洗浄した後、測定バイアルに入れ、液体シンチレーションカクテルＡＣＳ-II(Amersham社) ２ｍＬを加え、 放射線量を液体シンチレーションカウンター（ＬＳＣ-５１００、Aloka社）で測定した。非特異的結合量を求めるためには非標識リガンド被験化合物Ａを用いた。結合阻害率（％）および阻害定数（Ｋｉ値）は以下の計算式に従って算出した。
結合阻害率（％）＝{１−(Ｂ−Ｎ)/(Ｔ−Ｎ)}×１００
Ｎ：非特異的結合量、Ｔ：総結合量、Ｂ：被験物質存在下での結合量
阻害定数（Ｋｉ値）＝ＩＣ50/(１＋Ｌ/Ｋｄ)
ＩＣ50：５０％阻害濃度、Ｌ：標識リガンド濃度、Ｋｄ：標識リガンドの解離定数【０３０８】
実験例２：μ受容体結合試験
（実験方法および測定）
ヒトμ受容体を強制発現させたＣＨＯ細胞より調製した受容体膜標品を用いて、［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯの結合試験を行った。すなわち、ポリプロピレンチューブに各濃度の被験物質溶液５０μＬ、受容体標品液９００μＬ、標識リガンド［３Ｈ］−ＤＡＭＧＯ５０μＬを順次加えて、２５℃で６０分間反応させた。反応液をガラスフィルターWhatman GF/Bを用いて、セルハーベスターで吸引濾過した。フィルターを氷冷した５０ｍｍｏｌ/Ｌ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液で３回洗浄した後、測定バイアルに入れ、液体シンチレーションカクテルＡＣＳ-II(Amersham社)２ｍＬを加え、放射線量を液体シンチレーションカウンター（ＬＳＣ-５１００、Aloka社）で測定した。非特異的結合量を求めるためには非標識リガンド被験化合物Ａを用いた。結合阻害率（％）および阻害定数（Ｋｉ値）は以下の計算式に従って算出した。
結合阻害率（％）＝{１−(Ｂ−Ｎ)/(Ｔ−Ｎ)}×１００
Ｎ：非特異的結合量、Ｔ：総結合量、Ｂ：被験物質存在下での結合量
阻害定数（Ｋｉ値）＝ＩＣ50/(１＋Ｌ/Ｋｄ)
ＩＣ50：５０％阻害濃度、Ｌ：標識リガンド濃度、Ｋｄ：標識リガンドの解離定数
（結果および考察）
結果を下記の表に示す。上記実験における親和性（Ｋｉ値）が、１０ｎＭ以下を「＋＋＋」、１０ｎＭ〜３０ｎＭを「＋＋」、３０ｎＭ〜１００ｎＭを「＋」、１００ｎＭ以上の阻害を「−」として示し、ＮＤはデータがないことを示す。【０３０９】
【表３５】
2008105497.tif 000062
【０３１０】
上記の表に示す通り、実施例２、４、８、１６、７９、８０、１０３、１０４、１０８および１１０の化合物はいずれもＯＲＬ−１受容体に対してＫi値１０ｎＭ以下の強い親和性を示した。
また、実施例７９および８０の化合物はμ受容体に対する親和性が弱く、選択的にORL-1受容体に作用する化合物であることがわかった。【０３１１】
実験例３：アゴニスト作用
（実験方法および測定）
ヒトＯＲＬ−１受容体を強制発現させたＨＥＫ２９３細胞より調製した受容体膜標品を用いて、ＧＴＰγ35Ｓ結合試験を行った。すなわち、ポリプロピレンチューブに反応緩衝液または各濃度の被験物質溶液（５０μＬ）、反応緩衝液（total binding用）またはＧＴＰγＳ溶液(non-specific binding用、最終濃度:１０μｍｏｌ/Ｌ)（５０μＬ）、膜液（８５０μＬ）およびＧＴＰγ35Ｓ(Amersham Pharmacia Biotech)溶液（最終濃度:１００ｐｍｏｌ/Ｌ）（５０μＬ）を順次加えて、３０℃で６０分間反応させた。反応液をWhatman GF/Bを用いて、セルハーベスターで吸引濾過した。フィルターを氷冷した５０ｍｍｏｌ Ｔｒｉｓ/ＨＣｌ緩衝液（pH 7.4）で３回洗浄した後、測定バイアルに入れ、液体シンチレーションカクテルＡＣＳ−II(Amersham社)（２ｍＬ）を加え、放射線量を液体シンチレーションカウンター（ＬＳＣ-５１００、Aloka社）で測定した。ＧＴＰγＳ加えた時の非特異的結合量をＮ、被験物質の代わりに反応緩衝液を加えた時の結合量をＡ、被験物質存在下での結合量をＢで表すと、アゴニスト活性、すなわち、ＧＴＰγ35Ｓ ｂｏｕｎｄ（％）は以下の計算式で表される。【０３１２】
ＧＴＰγ35Ｓ ｂｏｕｎｄ（％）＝{(Ｂ−Ｎ)/(Ａ−Ｎ)} x １００
（結果および考察）
図１〜３に示すように、実施例２、４、８、７９、８０、１０４および１１０の化合物はいずれもＧＴＰγ35Ｓ結合の割合を濃度依存的に増加させた。すなわち、実施例２、４、８、７９、８０、１０４および１１０の化合物はＯＲＬ−１受容体に対してアゴニストとして作用することが明らかになった。【０３１３】
実験例４：ラットの摂餌量増加作用
（実験方法および測定）
ＯＲＬ-１受容体の内因性アゴニストであるノシセプチンをラットの脳室内に投与すると摂餌量が一過性に増加することが報告されている（NeuroReport 8:369-371, 1996）。したがって、ラットの摂餌量の増加を指標にin vivoでのＯＲＬ-１受容体アゴニスト活性を測定することが可能である。ラットを１２時間の明暗サイクルで飼育すると、ラットは餌の大半を暗期に摂取することから、通常はラットがほとんど餌を摂取しない明期に実験を行った。すなわち、明期開始から３〜４時間後、被験物質を経口投与し、投与後１、２、４および６時間後に餌の重量を測定した。投与直前の餌重量と投与後各時間での餌重量の差を摂餌量として、ラットの体重１ｋｇ当りに換算して表した。
（結果および考察）
実施例２、４、８、７９および８０の化合物はいずれもラット摂餌量を有意に増加させた。すなわち、これらの化合物はin vivoにおいてＯＲＬ-１受容体アゴニストとして作用することがわかった。【０３１４】
製剤例１：錠剤
本発明化合物                      １０ｍｇ
結晶セルロース                  １８０ｍｇ
コーンスターチ                    ３００ｍｇ
乳糖                                ６００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        １５ｍｇ
上記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。【０３１５】
製剤例２：錠剤
本発明化合物                  １０．０ｍｇ
乳糖                              ５０．０ｍｇ
トウモロコシデンプン          ２０．０ｍｇ
結晶セルロース                ２９．７ｍｇ
ポリビニルピロリドンＫ３０      ５．０ｍｇ
タルク                              ５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ０．３ｍｇ
１２０．０ｍｇ
本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、直径７ｍｍの杵を用いて、１錠１２０ｍｇの錠剤を製した。
【産業上の利用可能性】
【０３１６】
本発明の化合物（Ｉ）は、優れた代謝安定性と強いＯＲＬ−１受容体アゴニスト作用を有し、ＯＲＬ−１受容体に関与する疾患、例えば中枢神経系疾患（例、不安およびストレス障害、抑鬱、外傷性障害、アルツハイマー病、痴呆症、睡眠障害、薬物依存症、アルコール依存症）、急性および／または慢性疼痛症状、動脈血圧障害および肥満症や拒食症のような摂食障害の予防および／または治療に用いることができる。【０３１７】
本出願は、日本で出願された特願２００７−０５１８４２、特願２００７−０５９２６０、特願２００７−０７８８４５および特願２００７−０９３８４６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。また、本明細書で引用した特許文献および非特許文献は、引用したことによってその内容の全てが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。
【図１】
2008105497.tif 000069
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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