【手続補正書】
【提出日】平成17年4月7日(2005.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＶＥＧＦ−２ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体であって、該抗体が、以下：
（ａ）配列番号７９のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｂ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９５の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｃ）配列番号８０のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｄ）配列番号８１のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｅ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４１７９の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｇ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９６の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｈ）配列番号８３のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｉ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４１８０の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｊ）配列番号７２のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｋ）配列番号７３のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｌ）配列番号７４のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｍ）配列番号７５のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｎ）配列番号７６のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｏ）配列番号７７のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列；および
（ｐ）配列番号７８のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、抗体。
【請求項２】
ＶＥＧＦ−２ポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体であって、該抗体が、以下：
（ａ）配列番号７９のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｂ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９５の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｃ）配列番号８０のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｄ）配列番号８１のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｅ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４１７９の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｇ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９６の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｈ）配列番号８３のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｉ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４１８０の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｊ）配列番号７２のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｋ）配列番号７３のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｌ）配列番号７４のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｍ）配列番号７５のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｎ）配列番号７６のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｏ）配列番号７７のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；および
（ｐ）配列番号７８のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一なアミノ酸配列を含む、抗体。
【請求項３】
請求項１に記載の抗体であって、該抗体が、以下：
（ａ）配列番号７９のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｂ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９５の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｃ）配列番号８０のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｄ）配列番号８１のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｅ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４１７９の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｇ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９６の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｈ）配列番号８３のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｉ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４１８０の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｊ）配列番号７２のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｋ）配列番号７３のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｌ）配列番号７４のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｍ）配列番号７５のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｎ）配列番号７６のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；
（ｏ）配列番号７７のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列；および
（ｐ）配列番号７８のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列、
からなる群より選択されるアミノ酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一なアミノ酸配列をさらに含む、抗体。
【請求項４】
請求項３に記載の抗体であって、前記ＶＨドメインは、配列番号７９のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一であり、かつ前記ＶＬドメインは、配列番号７９のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一である、抗体。
【請求項５】
請求項３に記載の抗体であって、前記ＶＨドメインは、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９５の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一であり、かつ前記ＶＬドメインは、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９５の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一である、抗体。
【請求項６】
請求項３に記載の抗体であって、前記ＶＨドメインは、配列番号８０のアミノ酸配列を有する抗体のＶＨドメインのアミノ酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一であり、かつ前記ＶＬドメインは、配列番号８０のアミノ酸配列を有する抗体のＶＬドメインのアミノ酸配列と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一である、抗体。
【請求項７】
請求項１または請求項３〜６に記載の抗体であって、該抗体が、以下：
（ａ）ＩｇＭ定常ドメイン；
（ｂ）ＩｇＧ定常ドメイン；および
（ｃ）ＩｇＡ定常ドメイン、
からなる群より選択されるＶＨ定常ドメインをさらに含む、抗体。
【請求項８】
前記ＶＨ定常ドメインがヒトＶＨ定常ドメインである、請求項７に記載の抗体。
【請求項９】
前記ヒトＶＨ定常ドメインが、ＩｇＧ１定常ドメイン、ＩｇＧ２定常ドメイン、ＩｇＧ３定常ドメインおよびＩｇＧ４定常ドメインからなる群より選択される、請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
請求項２または請求項３〜６に記載の抗体であって、該抗体が、以下：
（ａ）κ定常ドメイン；および
（ｂ）λ定常ドメイン、
からなる群より選択されるＶＬ定常ドメインをさらに含む、抗体。
【請求項１１】
前記ＶＬ定常ドメインがヒトＶＬ定常ドメインである、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抗体であって、前記ＶＥＧＦ−２ポリペプチドが、以下：
（ａ）配列番号１８のアミノ酸１〜４１９を含むＶＥＧＦ−２ポリペプチド；
（ｂ）配列番号１８のアミノ酸３２〜４１９を含むＶＥＧＦ−２ポリペプチド；
（ｃ）配列番号１８のアミノ酸１０３〜２２７を含むＶＥＧＦ−２ポリペプチド；
（ｄ）配列番号１８のアミノ酸１１２〜２２７を含むＶＥＧＦ−２ポリペプチド；
（ｅ）各々が配列番号１８のアミノ酸１０３〜２２７からなる２つのポリペプチドからなる二量体ＶＥＧＦ−２ポリペプチド；
（ｆ）各々が配列番号１８のアミノ酸１１２〜２２７からなる２つのポリペプチドからなる二量体ＶＥＧＦ−２ポリペプチド；
（ｇ）配列番号１８のＶＥＧＦ−２ポリペプチドの分泌形態のアミノ酸配列；および
（ｈ）ＡＴＣＣ寄託番号９７１４９に含まれるｃＤＮＡによりコードされる分泌ＶＥＧＦ−２ポリペプチドのアミノ酸配列、
からなる群より選択される、抗体。
【請求項１３】
前記抗体が、ウエスタンブロットまたはＥＬＩＳＡにおいてＶＥＧＦ−２に免疫特異的に結合する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抗体であって、該抗体が、以下：
（ａ）Ｆａｂフラグメント；
（ｂ）Ｆａｂ’フラグメント；
（ｃ）Ｆ（ａｂ’）２；
（ｄ）Ｆｄ；
（ｅ）単鎖Ｆｖ；
（ｆ）ジスルフィド結合Ｆｖ；
（ｇ）モノクローナル抗体；
（ｈ）ヒト抗体；および
（ｉ）ヒト化抗体、
からなる群より選択される、抗体。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体であって、該抗体が、１０−９Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）を有する、抗体。
【請求項１６】
前記抗体が、以下：
（ａ）１０−３／ｓｅｃ以下のオフレート；および
（ｂ）１０−４／ｓｅｃ以下のオフレート、
からなる群より選択されるオフレートを有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１７】
前記抗体が、異種ポリペプチドに融合されている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項１８】
前記異種ポリペプチドがヒト血清アルブミンである、請求項１７に記載の抗体。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗体であって、該抗体が、検出可能な標識にカップリングされているか、または結合体化されている、抗体。
【請求項２０】
前記検出可能な標識が、放射性標識である、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２１】
前記放射性標識が、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ、または１５３Ｓｍである、請求項２０に記載の抗体。
【請求項２２】
前記検出可能な標識が、酵素、蛍光標識、発光標識、または生物発光標識である、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２３】
前記抗体が、ビオチン化されている、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２４】
前記抗体が、ＶＥＧＦ−２のアンタゴニストである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体であって、該抗体が、以下：
（ａ）ＶＥＧＦ−２の中和；
（ｂ）ｆｌｋ−１へのＶＥＧＦ−２の結合の阻害；
（ｃ）ｆｌｔ−４へのＶＥＧＦ−２の結合の阻害；
（ｄ）Ｅｌｋ−１のＶＥＧＦ−２誘導性リン酸化の阻害；
（ｅ）血管内皮細胞のＶＥＧＦ−２誘導性増殖の阻害；
（ｆ）リンパ球内皮細胞のＶＥＧＦ−２誘導性増殖の阻害；および
（ｇ）新脈管形成の阻害、
からなる群より選択される活性を有する、抗体。
【請求項２６】
前記抗体が、ＶＥＧＦ−２のアゴニストである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２７】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗体であって、該抗体が以下：
（ａ）腫瘍増殖の阻害；および
（ｂ）腫瘍転移の阻害、
からなる群より選択される活性を有する、抗体。
【請求項２８】
前記抗体が、治療的薬剤または細胞傷害性薬剤に結合体化されている、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項２９】
前記治療的薬剤または細胞傷害性薬剤が、代謝拮抗物質、アルキル化剤、抗生物質、増殖因子、サイトカイン、抗新脈管形成剤、抗有糸分裂薬、アントラシクリン、毒素、またはアポトーシス剤である、請求項２８に記載の抗体。
【請求項３０】
抗体であって、該抗体が、ＶＥＧＦ−２上の、以下：
（ａ）配列番号７９のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｂ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９５の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体；
（ｃ）配列番号８０のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｄ）配列番号８１のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｅ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４１７９の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体；
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｇ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９６の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体；
（ｈ）配列番号８３のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｉ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４１８０の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体；
（ｊ）配列番号７２のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｋ）配列番号７３のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｌ）配列番号７４のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｍ）配列番号７５のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｎ）配列番号７６のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｏ）配列番号７７のアミノ酸配列を有する抗体；および
（ｐ）配列番号７８のアミノ酸配列を有する抗体、
からなる群より選択される抗体が結合するエピトープと同じエピトープに結合する、抗体。
【請求項３１】
請求項３０に記載の抗体であって、該抗体が、ＶＥＧＦ−２上の、配列番号７９のアミノ酸配列を有する抗体が結合するエピトープと同じエピトープに結合する、抗体。
【請求項３２】
請求項３０に記載の抗体であって、該抗体が、ＶＥＧＦ−２上の、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９５の下で寄託されるハイブリドーマ細胞株により発現される抗体が結合するエピトープと同じエピトープに結合する、抗体。
【請求項３３】
請求項３０に記載の抗体であって、該抗体が、ＶＥＧＦ−２上の、配列番号８０のアミノ酸配列を有する抗体が結合するエピトープと同じエピトープに結合する、抗体。
【請求項３４】
抗体であって、該抗体が、以下：
（ａ）配列番号７９のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｂ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９５の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体；
（ｃ）配列番号８０のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｄ）配列番号８１のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｅ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４１７９の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体；
（ｆ）配列番号８２のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｇ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９６の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体；
（ｈ）配列番号８３のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｉ）ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４１８０の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体；
（ｊ）配列番号７２のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｋ）配列番号７３のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｌ）配列番号７４のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｍ）配列番号７５のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｎ）配列番号７６のアミノ酸配列を有する抗体；
（ｏ）配列番号７７のアミノ酸配列を有する抗体；および
（ｐ）配列番号７８のアミノ酸配列を有する抗体、
からなる群より選択される抗体の結合を競合的に阻害する、抗体。
【請求項３５】
前記抗体が、配列番号７９のアミノ酸配列を有する抗体の結合を競合的に阻害する、請求項３４に記載の抗体。
【請求項３６】
前記抗体が、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ−４０９５の下で寄託されたハイブリドーマ細胞株により発現される抗体の結合を競合的に阻害する、請求項３４に記載の抗体。
【請求項３７】
前記抗体が、配列番号８０のアミノ酸配列を有する抗体の結合を競合的に阻害する、請求項３４に記載の抗体。
【請求項３８】
薬学的に受容可能なキャリア中の、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の抗体。
【請求項３９】
請求項１〜１８、請求項２４〜２７および請求項３０〜３７のいずれか１項に記載の抗体をコードする、ポリヌクレオチド。
【請求項４０】
請求項３９に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項４１】
請求項４０に記載のベクターまたは請求項３９に記載のポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
【請求項４２】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗体を発現するように操作された、細胞株。
【請求項４３】
前記細胞がＮＳＯ細胞またはＣＨＯ細胞である、請求項４３に記載の細胞株。
【請求項４４】
請求項４２または４３に記載の細胞株からの発現により入手可能である、抗体。
【請求項４５】
抗体を作製するための方法であって、以下：
（ａ）請求項３９に記載のポリヌクレオチドによりコードされる抗体を発現させる工程；および
（ｂ）該抗体を回収する工程、
を包含する、方法。
【請求項４６】
請求項４５に記載の方法により入手可能な抗体。
【請求項４７】
疾患または障害の処置または予防のための薬学的組成物の調製のための、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体の使用であって、該疾患または障害が、以下：
（ａ）炎症性疾患または炎症性障害；
（ｂ）増殖性障害；
（ｃ）腫瘍；
（ｄ）腫瘍転移；
（ｅ）乳癌；
（ｆ）脳癌；
（ｇ）前立腺癌；
（ｈ）結腸癌；
（ｉ）リンパ管腫；
（ｊ）感染症；
（ｋ）カポージ肉腫；
（ｌ）自己免疫疾患；
（ｍ）慢性関節リウマチ；
（ｎ）乾癬；
（ｏ）糖尿病性網膜症；
（ｐ）ＶＥＧＦ−２の異常発現に関連する疾患または障害；
（ｑ）ＶＥＧＦ−２機能の欠失に関連する疾患または障害；
（ｒ）ＶＥＧＦ−２レセプターの異常発現に関連する疾患または障害；および
（ｓ）ＶＥＧＦ−２レセプター機能の欠失に関連する疾患または障害、
からなる群より選択される、使用。
【請求項４８】
前記薬学的組成物が、ヒトにおける投与用である、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記薬学的組成物が、化学療法剤と組み合わせた抗体の投与用である、請求項４７または４８に記載の使用。
【請求項５０】
前記薬学的組成物が、放射線療法と組み合わせた抗体の投与用である、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５１】
ＶＥＧＦ−２ポリペプチドの発現を検出するための方法であって、該方法が、以下：
（ａ）請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体を用いて、個体由来の生物学的サンプル中のＶＥＧＦ−２ポリペプチドの発現をアッセイする工程；および
（ｂ）ＶＥＧＦ−２ポリペプチドのレベルを、ＶＥＧＦ−２ポリペプチドの標準レベルと比較する工程、
を包含する、方法。
【請求項５２】
癌または他の過剰増殖性障害を検出、診断、予後、またはモニターする方法であって、該方法は、以下：
（ａ）請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体を用いて、個体由来の生物学的サンプル中のＶＥＧＦ−２ポリペプチドの発現をアッセイする工程；および
（ｂ）ＶＥＧＦ−２ポリペプチドのレベルを、ＶＥＧＦ−２ポリペプチドの標準レベルと比較する工程、
を包含する、方法。
【請求項５３】
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の抗体を備える、キット。
【請求項５４】
コントロールの抗体をさらに備える、請求項５３に記載のキット。