【手続補正書】
【提出日】平成15年9月26日(2003.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子中に３個以上のスルホン酸基を有し、式［Ｉ］で表される化合物：
【化１】
2002526458.tif 000001
｛式中、R1及びR2は同一又は異なって、それぞれ置換又は非置換のアルキル基であり；Z1及びZ2はそれぞれ置換又は非置換の縮合ベンゾ環又は縮合ナフト環を形成するのに必要な非金属原子であり；rは０、１又は２であり；L1-L7は同一又は異なって、それぞれ置換又は非置換のメチン基であるが、但しrが２の場合に２つずつ存在するL6及びL7は同一又は異なっており；X及びYは同一又は異なって、それぞれ以下の式で表される基である：
【化２】
2002526458.tif 000002
（式中、R3及びR4は同一又は異なって、それぞれ置換又は非置換のアルキル基である）｝又はその医薬上許容される塩
（ただし以下の式：
【化３】
2002526458.tif 000003
で表されるナトリウム塩を除く）を含む近赤外蛍光造影剤。
【請求項２】
分子中にカルボン酸基を含まない請求項１に記載の近赤外蛍光造影剤。
【請求項３】
式［Ｉ］中、rが１である請求項１又は請求項２に記載の近赤外蛍光造影剤。
【請求項４】
分子中に４個以上のスルホン酸基を含む請求項１〜３のいずれかに記載の近赤外蛍光造影剤。
【請求項５】
分子中に10個以下のスルホン酸基を含む請求項１〜４のいずれかに記載の近赤外蛍光造影剤。
【請求項６】
分子中に８個以下のスルホン酸基を含む請求項１〜４のいずれかに記載の近赤外蛍光造影剤。
【請求項７】
医薬上許容される塩がナトリウム塩である請求項１〜６のいずれかに記載の近赤外蛍光造影剤。
【請求項８】
腫瘍イメージングのための請求項１〜７のいずれかに記載の近赤外蛍光造影剤。
【請求項９】
血管造影のための請求項１〜７のいずれかに記載の近赤外蛍光造影剤。
【請求項１０】
分子中に３個以上のスルホン酸基を有する式［II］の化合物のナトリウム塩：
【化４】
2002526458.tif 000004
（式中、R1、R2、L1-L7、X及びYは上記の定義と同義であり、R5からR16は同一又は異なって、それぞれ水素原子、スルホン酸基、カルボキシル基、水酸基、アルキル（スルホアルキル）アミノ基、ビス（スルホアルキル）アミノ基、スルホアルコキシ基、（スルホアルキル）スルホニル基又は（スルホアルキル）アミノスルホニル基である）
但し、以下の式で表される化合物を除く。
【化５】
2002526458.tif 000005
2002526458.tif 000006
【請求項１１】
式［II］中において、R1及びR2がそれぞれスルホン酸基で置換された１から５個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、X及びYが同一又は異なって、それぞれ以下の式：
【化６】
2002526458.tif 000007
（式中、R17及びR18は１から５個の炭素原子を有する非置換の低級アルキル基である）
で表される基である、請求項１０に記載のナトリウム塩。
【請求項１２】
以下の式で表される請求項１１に記載のナトリウム塩：
【化７】
2002526458.tif 000008
【請求項１３】
分子中に３個以上のスルホン酸基を有する式［III-1］の化合物のナトリウム塩：
【化８】
2002526458.tif 000009
（式中、L1-L7は上記の定義と同義であり；R19及びR20は１から５個の炭素原子を有する低級アルキル基であってスルホン酸基で置換されており；R21-R28は同一又は異なって、それぞれ水素原子、スルホン酸基、カルボキシル基、水酸基、アルキル（スルホアルキル）アミノ基、ビス（スルホアルキル）アミノ基、スルホアルコキシ基、（スルホアルキル）スルホニル基又は（スルホアルキル）アミノスルホニル基であり；X'及びY'は同一又は異なって、それぞれ以下の式：
【化９】
2002526458.tif 000010
（式中、R17及びR18は上記の定義と同義である）
で表される基である）
但し、以下の化合物を除く。
【化１０】
2002526458.tif 000011
【化１１】
2002526458.tif 000012
【請求項１４】
式［III-1］中において、L4が１から４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されたメチン基である請求項１３に記載のナトリウム塩。
【請求項１５】
分子中に３個以上のスルホン酸基を有する式［III-2］の化合物のナトリウム塩：
【化１２】
2002526458.tif 000013
（式中、R19-R28、X'及びY'は上記の定義と同義であり；Z3は５又は６員環を形成するのに必要な非金属原子基でありAは水素原子又は一価の基である）である、請求項１３に記載のナトリウム塩。
【請求項１６】
以下の式：
【化１３】
2002526458.tif 000014
で表される請求項１５に記載のナトリウム塩。
【請求項１７】
以下の式：
【化１４】
2002526458.tif 000015
で表される請求項１３に記載のナトリウム塩。
【請求項１８】
分子中に４個以上のスルホン酸基を含む請求項１０、１１、１３、１４、又は１５のいずれかに記載のナトリウム塩。
【請求項１９】
分子中に１０個以下のスルホン酸基を含む請求項１０、１１、１３、１４、１５、又は１８のいずれかに記載のナトリウム塩。
【請求項２０】
分子中に８個以下のスルホン酸基を含む請求項１０、１１、１３、１４、１５、又は１８のいずれかに記載のナトリウム塩。
【請求項２１】
請求項１０から１６又は１８から２０のいずれかに記載のナトリウム塩（ただし以下の式：
【化１５】
2002526458.tif 000016
で表されるナトリウム塩を除く）を含む近赤外蛍光造影剤。
【請求項２２】
腫瘍イメージングのための請求項２１に記載の近赤外蛍光造影剤。
【請求項２３】
血管造影のための請求項２１に記載の近赤外蛍光造影剤。
【請求項２４】
請求項１に記載の近赤外蛍光造影剤を生体内に導入する工程、生体に励起光を照射する工程、及び上記造影剤からの近赤外蛍光を検出する工程を含む蛍光イメージング法。
【請求項２５】
以下の式の化合物から成る群から選択される少なくとも１個である請求項１０に記載のナトリウム塩：
【化１６】
2002526458.tif 000017
【化１７】
2002526458.tif 000018
2002526458.tif 000019
【請求項２６】
以下の式の化合物からなる群から選択される少なくとも１個である請求項１３に記載のナトリウム塩：
【化１８】
2002526458.tif 000020
【化１９】
2002526458.tif 000021
【化２０】
2002526458.tif 000022
【化２１】
2002526458.tif 000023
【化２２】
2002526458.tif 000024
【化２３】
2002526458.tif 000025
【化２４】
2002526458.tif 000026
【化２５】
2002526458.tif 000027
【請求項２７】
以下の式の化合物からなる群から選択される少なくとも１個の化合物を含む請求項１に記載の近赤外蛍光造影剤：
【化２６】
2002526458.tif 000028
【化２７】
2002526458.tif 000029
【化２８】
2002526458.tif 000030
【化２９】
2002526458.tif 000031
【化３０】
2002526458.tif 000032
【化３１】
2002526458.tif 000033
【化３２】
2002526458.tif 000034
【化３３】
2002526458.tif 000035
【化３４】
2002526458.tif 000036
【化３５】
2002526458.tif 000037
【化３６】
2002526458.tif 000038
【化３７】
2002526458.tif 000039
【化３８】
2002526458.tif 000040
2002526458.tif 000041
【請求項２８】
一価の基Aが置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよい置換アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、置換又は非置換のアルキルチオ基、置換又は非置換のアリールチオ基、シアノ基、ニトロ基又は水素原子である請求項１５に記載のナトリウム塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
すなわち、本発明は以下を提供するものである。
（１）分子中に３個以上のスルホン酸基を有し、式［Ｉ］で表される化合物：
【化３９】
2002526458.tif 000042
｛式中、R1及びR2は同一又は異なって、それぞれ置換又は非置換のアルキル基であり；Z1及びZ2はそれぞれ置換又は非置換の縮合ベンゾ環又は縮合ナフト環を形成するのに必要な非金属原子であり；rは０、１又は２であり；L1-L7は同一又は異なって、それぞれ置換又は非置換のメチン基であるが、但しrが２の場合に２つずつ存在するL6及びL7は同一又は異なっており；
X及びYは同一又は異なって、それぞれ以下の式で表される基である：
【化４０】
2002526458.tif 000043
（式中、R3及びR4は同一又は異なって、それぞれ置換又は非置換のアルキル基である）｝又はその医薬上許容される塩を含む近赤外蛍光造影剤。
（２）分子中にカルボン酸基を含まない上記（１）の近赤外蛍光造影剤。
（３）式［Ｉ］中、rが１である上記（１）又は（２）の近赤外蛍光造影剤。
（４）分子中に４個以上のスルホン酸基を含む上記（１）から（３）のいずれかの近赤外蛍光造影剤。
（５）分子中に10個以下のスルホン酸基を含む上記（１）から（４）のいずれかの近赤外蛍光造影剤。
（６）分子中に８個以下のスルホン酸基を含む上記（１）から（４）のいずれかの近赤外蛍光造影剤。
（７）医薬上許容される塩がナトリウム塩である上記（１）から（６）のいずれかの近赤外蛍光造影剤。
（８）腫瘍イメージング及び／又は血管造影のための上記（１）から（７）のいずれかの近赤外蛍光造影剤。
（９）分子中に３個以上のスルホン酸基を有する式［II］の化合物のナトリウム塩：
【化４１】
2002526458.tif 000044
（式中、R1、R2、L1-L7、X及びYは上記の定義と同義であり、R5からR16は同一又は異なって、それぞれ水素原子、スルホン酸基、カルボキシル基、水酸基、アルキル（スルホアルキル）アミノ基、ビス（スルホアルキル）アミノ基、スルホアルコキシ基、（スルホアルキル）スルホニル基又は（スルホアルキル）アミノスルホニル基である）
但し、以下の化合物を除く。
【化４２】
2002526458.tif 000045
【化４３】
2002526458.tif 000046
（１０）式［II］中において、R1及びR2がそれぞれスルホン酸基で置換された１から５個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、X及びYが同一又は異なって、それぞれ以下の式：
【化４４】
2002526458.tif 000047
（式中、R17及びR18は１から５個の炭素原子を有する非置換の低級アルキル基である）
で表される基である上記（９）のナトリウム塩。
（１１）以下の式で表される、上記（１０）のナトリウム塩：
【化４５】
2002526458.tif 000048
（１２）分子中に３個以上のスルホン酸基を有する式［III-1］の化合物のナトリウム塩：
【化４６】
2002526458.tif 000049
（式中、L1-L7は上記の定義と同義であり；R19及びR20は１から５個の炭素原子を有する低級アルキル基であってスルホン酸基で置換されており；R21-R28は同一又は異なって、それぞれ水素原子、スルホン酸基、カルボキシル基、水酸基、アルキル（スルホアルキル）アミノ基、ビス（スルホアルキル）アミノ基、スルホアルコキシ基、（スルホアルキル）スルホニル基又は（スルホアルキル）アミノスルホニル基であり；X'及びY'は同一又は異なって、それぞれ以下の式：
【化４７】
2002526458.tif 000050
（式中、R17及びR18は上記の定義と同義である）
で表される基である）
但し、以下の式で表される化合物を除く：
【化４８】
2002526458.tif 000051
【化４９】
2002526458.tif 000052
（１３）式［III-1］中において、L4が１から４個の炭素原子を有するアルキル基で置換されたメチン基である上記（１２）のナトリウム塩。
（１４）分子中に３個以上のスルホン酸基を有する式［III-2］の化合物のナトリウム塩：
【化５０】
2002526458.tif 000053
（式中、R19-R28、X'及びY'は上記の定義と同義であり；Z3は５又は６員環を形成するのに必要な非金属原子基でありAは水素原子又は一価の基である）である上記（１２）のナトリウム塩。
（１５）以下の式：
【化５１】
2002526458.tif 000054
で表される上記（１４）のナトリウム塩。
（１６）以下の式：
【化５２】
2002526458.tif 000055
で表される上記（１２）のナトリウム塩。
（１７）分子中に４個以上のスルホン酸基を含む上記（９）、（１０）、（１２）、（１３）及び（１４）のいずれかのナトリウム塩。
（１８）分子中に１０個以下のスルホン酸基を含む上記（９）、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）及び（１７）のいずれかのナトリウム塩。
（１９）分子中に８個以下のスルホン酸基を含む上記（９）、（１０）、（１２）、（１３）、（１４）及び（１７）のいずれかのナトリウム塩。
（２０）上記（９）から（１９）のいずれかのナトリウム塩を含む近赤外蛍光造影剤。
（２１）腫瘍イメージング及び／又は血管造影のための上記（２０）の近赤外蛍光造影剤。
（２２）上記（１）の近赤外蛍光造影剤を生体内に導入する工程、生体に励起光を照射する工程、及び上記造影剤からの近赤外蛍光を検出する工程を含む蛍光イメージング法。
（２３）以下の式の化合物から成る群から選択される少なくとも１個である上記（９）のナトリウム塩：
【化５３】
2002526458.tif 000056
【化５４】
2002526458.tif 000057
【化５５】
2002526458.tif 000058
（２４）以下の式の化合物から成る群から選択される少なくとも１個である上記（１２）のナトリウム塩：
【化５６】
2002526458.tif 000059
【化５７】
2002526458.tif 000060
【化５８】
2002526458.tif 000061
【化５９】
2002526458.tif 000062
【化６０】
2002526458.tif 000063
【化６１】
2002526458.tif 000064
【化６２】
2002526458.tif 000065
【化６３】
2002526458.tif 000066
（２５）以下の式の化合物から成る群から選択される少なくとも１個の化合物を含む上記（１）の近赤外蛍光造影剤：
【化６４】
2002526458.tif 000067
【化６５】
2002526458.tif 000068
【化６６】
2002526458.tif 000069
【化６７】
2002526458.tif 000070
【化６８】
2002526458.tif 000071
【化６９】
2002526458.tif 000072
【化７０】
2002526458.tif 000073
【化７１】
2002526458.tif 000074
【化７２】
2002526458.tif 000075
【化７３】
2002526458.tif 000076
【化７４】
2002526458.tif 000077
【化７５】
2002526458.tif 000078
【化７６】
2002526458.tif 000079
【化７７】
2002526458.tif 000080
（２６）一価の基Aが置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のアラルキル基、低級アルコキシ基、置換されていてもよい置換アミノ基、アルキルカルボニルオキシ基、置換又は非置換のアルキルチオ基、置換又は非置換のアリールチオ基、シアノ基、ニトロ基又は水素原子である、上記（１４）のナトリウム塩。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
本発明で使用される式[II]の化合物を含む上記式[I]の化合物の具体例を以下に示すが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【化１０６】
2002526458.tif 000081
【化１０７】
2002526458.tif 000082
【化１０８】
2002526458.tif 000083
【化１０９】
2002526458.tif 000084
【化１１０】
2002526458.tif 000085
【化１１１】
2002526458.tif 000086
【化１１２】
2002526458.tif 000087
【化１１３】
2002526458.tif 000088
【化１１４】
2002526458.tif 000089
【化１１５】
2002526458.tif 000090
【化１１６】
2002526458.tif 000091
【化１１７】
2002526458.tif 000092
【化１１８】
2002526458.tif 000093