【手続補正書】
【提出日】平成16年7月22日(2004.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ
【化１】
2003523971.tif 000001
（式中、Ｒはフェニル、イソプロピルまたは第三級ブチルであり；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ（但し、Ｒｚは（ＣＨ３）３ＣＯ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｏ−、シクロブチル、シクロヘキシルオキシまたは（２−フリル）であり；そして
Ｒ２はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）
の化合物、またはその製薬上許容できる塩。
【請求項２】
【表１】
2003523971.tif 000002
からなる群から選ばれる請求項１の化合物。
【請求項３】  請求項２の化合物Ｉａ。
【請求項４】
Ｒが（ＣＨ３）３Ｃ−であり、Ｒ１が（ＣＨ３）３ＣＯＣ（Ｏ）−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、シクロブチルＣ（Ｏ）−又は（２−フリル）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ２が（ＣＨ３）３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である請求項２の化合物。
【請求項５】  Ｒが第三級ブチルである請求項１の化合物。
【請求項６】  抗腫瘍の有効な量の請求項１−５の何れか１つの項の化合物及び製薬上許容できる担体からなる製薬組成物。
【請求項７】  化合物が請求項２の化合物であり、そして組成物がクレモフォア、エタノール及び水をさらに含む請求項６の組成物。
【請求項８】  該化合物が化合物Ｉａである請求項７の組成物。
【請求項９】  哺乳動物への経口投与用の請求項６の組成物。
【請求項１０】  哺乳動物の宿主の腫瘍の成長を阻害する方法であって、該哺乳動物に腫瘍成長阻害量の請求項１−５の何れか１つの項の化合物を投与することからなる方法。
【請求項１１】  投与法が経口である請求項１０の方法。
【請求項１２】  化合物が請求項２の何れかの化合物である請求項１１の方法。
【請求項１３】  化合物が化合物Ｉａである請求項１２の方法。
【請求項１４】式I
【化２】
2003523971.tif 000003
（式中、Rはフェニル、イソプロピル又は第三級ブチルであり；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここでＲｚは（ＣＨ３）３ＣＯ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３  （ＣＨ２）３  Ｏ −、シクロブチル、シクロヘキシルオキシ、又は（２−フリル）であり；そしてＲ２はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）
の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩ
【化３】
2003523971.tif 000004
（式中、Ｒ２は上記で定義した通りであり；そしてＲ４はヒドロキシ保護基である）
の化合物を塩基の存在下、式ＩＶ
【化４】
2003523971.tif 000005
（式中、Ｒ１及びＲは上記で定義した通りであり；そしてＲ３はヒドロキシ保護基である）
のベータ−ラクタムと反応させ、式ＩＩＩ
【化５】
2003523971.tif 000006
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記で定義した通りである）、
の化合物を製造し、次いで
（ｂ）式ＩＩＩの化合物のヒドロキシ保護基Ｒ３及びＲ４を脱保護して式Ｉの化合物を製造することを特徴とする式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項１５】該ヒドロキシ保護基がエーテル、ジアルキルシリルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、ジアルキルアルコキシシリルエーテル、エステル及び炭酸塩からなる群から選ばれる請求項１４記載の方法。
【請求項１６】該エーテルヒドロキシ保護基がメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルであり；
該ジアルキルシリルエーテルヒドロキシ保護基がジメチルシリルであり；
該トリアルキルシリルエーテルヒドロキシ保護基がトリメチルシリル、トリエチルシリル、又はｔ−ブチルジメチルシリルであり；
該ジアルキルアルコキシシリルエーテルヒドロキシ保護基がジイソプロピルメトキシシルルであり；
該エステルヒドロキシ保護基がベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−、又はトリハロアセチルであり；そして
該炭酸塩ヒドロキシ保護基がメチル、エチル、２,２,２−トリクロロエチル、アリル、ベンジル又はｐ−ニトロフェニルである請求項１５記載の方法。
【請求項１７】Ｒ３が１−メチル−１−メトキシエチル（ＭＯＰ）、トリアルキルシリル、及びジアルキルアルコキシシリルからなる郡から選ばれ；そしてＲ４がジアルキルアルコキシシリル、トリアルキルシリル及びベンジル炭酸塩からなる群から選ばれる請求項１４記載の方法。
【請求項１８】Ｒ３がトリエチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルであり；そしてＲ４がジイソプロピルメトキシシリルである請求項１４記載の方法。
【請求項１９】該工程（ｂ）が式ＩＩＩの化合物をフッ化物源及び酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物と接触させることからなる請求項１４記載の方法。
【請求項２０】式Ｉａ
【化６】
2003523971.tif 000007
の化合物を製造する方法であり、
（ａ）式ＩＩａ
【化７】
2003523971.tif 000008
（式中、Ｒ４はヒドロキシ保護基である）
の化合物を塩基の存在下、式ＩＶａ
【化８】
2003523971.tif 000009
（式中、Ｒ３はヒドロキシ保護基である）
のベータ−ラクタムと反応させ、式ＩＩＩａ
【化９】
2003523971.tif 000010
（式中、Ｒ３及びＲ４は上記で定義した通りである）
の化合物を製造し、次いで
（ｂ）式ＩＩＩａの化合物のヒドロキシ保護基Ｒ３及びＲ４を脱保護して式Ｉａの化合物を製造することを特徴とする式Ｉａの化合物を製造する方法。
【請求項２１】該ヒドロキシル保護基がエーテル、ジアルキルシリルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、ジアルキルアルコキシシリルエーテル、エステル及び炭酸塩からなる群から選ばれる請求項２０記載の方法。
【請求項２２】該エーテルヒドロキシ保護基がメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルであり；
該ジアルキルシリルエーテルヒドロキシ保護基がジメチルシリルであり；
該トリアルキルシリルエーテルヒドロキシ保護基がトリメチルシリル、トリエチルシリル、又はｔ−ブチルジメチルシリルであり；
該ジアルキルアルコキシシリルエーテルヒドロキシ保護基がジイソプロピルメトキシシルルであり；
該エステルヒドロキシ保護基がベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−、又はトリハロアセチルであり；そして
該炭酸塩ヒドロキシ保護基がメチル、エチル、２,２,２−トリクロロエチル、アリル、ベンジル又はｐ−ニトロフェニルである請求項２１記載の方法。
【請求項２３】Ｒ３が１−メチル−１−メトキシエチル（ＭＯＰ）、トリアルキルシリル及びジアルキルアルコキシシリルからなる郡から選ばれ；そしてＲ４がジアルキルアルコキシシリル、トリアルキルシリル及びベンジル炭酸塩からなる群から選ばれる請求項２０記載の方法。
【請求項２４】Ｒ３がトリエチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルであり；そしてＲ４がジイソプロピルメトキシシリルである請求項２０記載の方法。
【請求項２５】該工程（ｂ）が式ＩＩＩの化合物をフッ化物源及び酸からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物と接触させることからなる請求項２０記載の方法。
【請求項２６】式Ｉ
【化１０】
2003523971.tif 000011
（式中、Rはフェニル、イソプロピル又は第三級ブチルであり；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここでＲｚは（ＣＨ３）３ＣＯ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３  （ＣＨ２）３  Ｏ −、シクロブチル、シクロヘキシルオキシ、又は（２−フリル）であり；そして
Ｒ２はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）
の化合物を製造する方法であって、
式Ｖ
【化１１】
2003523971.tif 000012
（式中、Ｒ及びＲ２は上記で定義した通りであり；そしてＲ’はアミン保護基である）
の化合物を脱保護して式ＶＩ
【化１２】
2003523971.tif 000013
（式中、Ｒ及びＲ２は上記で定義した通りである）
の化合物を製造し、次いで
（ｃ）式ＶＩの化合物をＲ１を含有する化合物と反応させてＶＩの化合物のＮＨ２基にＲ１を結合させることを特徴とする式Ｉの化合物を製造する方法。
【請求項２７】Ｒ１を含有する該化合物は酸塩化物、クロロホルメート及び無水物からなる群から選ばれる請求項２６記載の方法。
【請求項２８】Ｒ’がＢＯＣ又はＣＢＺである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】Ｒが第三級ブチルであり；そしてＲ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここでＲｚは（ＣＨ３）３ＣＯ−である請求項２８記載の方法。
【請求項３０】式ＩＩＩ
【化１３】
2003523971.tif 000014
（式中、Rはフェニル、イソプロピル又は第三級ブチルであり；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここでＲｚは（ＣＨ３）３ＣＯ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３  （ＣＨ２）３  Ｏ −、シクロブチル、シクロヘキシルオキシ、又は（２−フリル）であり；
Ｒ２はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、そして
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立にヒドロキシ保護基である）
の化合物。
【請求項３１】該ヒドロキシ保護基がエーテル、ジアルキルシリルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、ジアルキルアルコキシシリルエーテル、エステル及び炭酸塩からなる群から選ばれる請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】該エーテルヒドロキシ保護基がメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニルであり；
該ジアルキルシリルエーテルヒドロキシ保護基がジメチルシリルであり；
該トリアルキルシリルエーテルヒドロキシ保護基がトリメチルシリル、トリエチルシリル、又はｔ−ブチルジメチルシリルであり；
該ジアルキルアルコキシシリルエーテルヒドロキシ保護基がジイソプロピルメトキシシルルであり；
該エステルヒドロキシ保護基がベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ−、ジ−、又はトリハロアセチルであり；そして
該炭酸塩ヒドロキシ保護基がメチル、エチル、２,２,２−トリクロロエチル、アリル、ベンジル又はｐ−ニトロフェニルである請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】Ｒ３が１−メチル−１−メトキシエチル（ＭＯＰ）、トリアルキルシリル、及びジアルキルアルコキシシリルからなる郡から選ばれる基であり；そしてＲ４がジアルキルアルコキシシリル、トリアルキルシリル及びベンジル炭酸塩からなる群から選ばれる請求項３０記載の化合物。
【請求項３４】Ｒ３がトリエチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルであり；そしてＲ４がジイソプロピルメトキシシリルである請求項３０記載の化合物。
【請求項３５】Ｒが第三級ブチルであり；そしてＲ１が−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここでＲｚは（ＣＨ３）３ＣＯ−である請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】式Ｖ
【化１４】
2003523971.tif 000015
（式中、Ｒはフェニル、イソプロピル、又は第三級ブチルであり；
Ｒ’はアミン保護基であり；そして
Ｒ２はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）
の化合物。
【請求項３７】Ｒは第三級ブチルである請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】Ｒ’がＢＯＣ又はＣＢＺである請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】式ＶＩ
【化１５】
2003523971.tif 000016
（式中、Ｒはフェニル、イソプロピル、又は第三級ブチルであり；そして
Ｒ２はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）
の化合物、又はその製薬的許容し得る塩。
【請求項４０】Ｒが第三級ブチルである請求項３記載の化合物。
【請求項４１】式ＩＩｍ
【化１６】
2003523971.tif 000017
（式中、Ｒ２はＣＨ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ４はヒドロキシ保護基であり；そしてＭは金属原子（イオン）である）
の金属アルコキシドを製造する方法であって、式ＩＩ
【化１７】
2003523971.tif 000018
（式中、Ｒ２及びＲ４は上記で定義した通りである）
の化合物を金属塩基と反応させることを特徴とする式ＩＩｍの化合物を製造する方法。
【請求項４２】該金属塩基がリチウムジイソプロピルアミド、Ｃ１−６アルキルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、フェニルリチウム、ナトリウムハイドライド及びリチウムハイドライドからなる群から選ばれる請求項４１記載の方法。
【請求項４３】式ＩＩｍの該金属アルコキシドと式ＩＶ
【化１８】
2003523971.tif 000019
（式中、Rはフェニル、イソプロピル又は第三級ブチルであり；
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｒｚであり、ここでＲｚは（ＣＨ３）３ＣＯ−、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−、ＣＨ３  （ＣＨ２）３  Ｏ −、シクロブチル、シクロヘキシルオキシ、又は（２−フリル）であり；
そして
Ｒ３はヒドロキシ保護基である）
のベータ−ラクタムとを反応させて式ＩＩＩ
【化１９】
2003523971.tif 000020
（式中、Ｒ、Ｒ１  、及びＲ３は上記で定義した通りであり；Ｒ２及びＲ４は請求項４１で定義した通りである）
の化合物を製造することをさらに含む請求項４１記載の方法。