(57)【要約】  本発明は、水溶性が高く製剤化が容易である上に、必要な服用量を低減することができる抗高脂血症薬の有効成分になり得るポリアルコール化合物を提供することを目的とする。本発明のポリアルコール化合物は、下記式（Ｉ）で表される。[化１]2008093655.tif 000034［式中、Ｒは、フィブラート系抗高脂血症化合物のうちカルボキシル基またはエステル基を除いた残基を示す。Ｘは、ｎ個のポリアルコール部分をＲに結合させるための結合基を示す。ｎは１〜８の整数を示す。］
2008093655.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表されるポリアルコール化合物。
【化１】
2008093655.tif 000032
［式中、Ｒは、フィブラート系抗高脂血症化合物からカルボキシル基またはエステル基を除いた残基を示す。Ｘは、ｎ個のポリアルコール部分をＲに結合させるための結合基を示す。ｎは１〜８の整数を示す。］
【請求項２】
Ｒが下記式（ＩＩ）で表される基を示す、請求項１に記載のポリアルコール化合物。
【化２】
2008093655.tif 000033
［式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なってＣ1−Ｃ6アルキル基を示す。また、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合する炭素原子と共に互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよい。Ｙは、ハロゲン原子基、２−（ハロゲン置換ベンゾイルアミノ）エチル基またはハロゲン置換ベンゾイル基を示す。］
【請求項３】
Ｒが、クリノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートまたはフェノフィブラートからカルボキシル基またはエステル基を除いた残基を示す、請求項１に記載のポリアルコール化合物。
【請求項４】
ｎが２m（ここで、ｍは０〜３の整数を示す）を示す、請求項１に記載のポリアルコール化合物。
【請求項５】
ｎが１または２を示す、請求項１に記載のポリアルコール化合物。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項７】
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物を含む抗高脂血症経口薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複数の水酸基を有するポリアルコール化合物および該ポリアルコール化合物を含む医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性ペプチドは、血中での安定性が低く、投与しても期待された薬効を十分に発揮できない場合がある。また、生理活性ペプチドおよび低分子の生理活性物質の中には、水溶性が低いために注射剤として利用できないものがある。【０００３】
かかる問題を解決するために、本発明者らは、生理活性ペプチド等の安定性および水溶性の向上のために、枝分れ型グリセロール（Branched GLycerols、以下、「ＢＧＬ」という場合がある）を開発した（特許文献１）。また、本発明者らは、当該枝分れ型グリセロールを両親媒性物質等に結合させ、薬剤キャリヤーとして利用する技術も開発している（特許文献２）。【０００４】
ところで、フェノフィブラートなどのフィブラート系の抗高脂血症薬は、ベンゼン環などの疎水性部分を有する一方において、親水性部分が少ないことから、その水溶性は極めて低い。そのため、フィブラート系の抗高脂血症薬の溶媒として水を用いることができず、製剤化が難しい。また、結晶のまま製剤化せざるを得ないことから腸管吸収性が悪く、服用量を多くせざるを得ない。その結果、服用時に大量の水を飲まなければならないなど、投与条件が厳しい。【０００５】
これら問題を克服するために、フィブラート系の抗高脂血症薬では、製剤時に薬剤を微粉化するなどの工夫が行われている。しかしながら、物理的方法により該薬剤を分子レベルにまで微細化することは不可能であることから、その効果は不十分である。その一方で、製剤化を容易にするため単にフィブラート系抗高脂血症薬の水溶性をたとえ向上させたとしても、脂溶性化合物に比べて極性化合物の腸管吸収性は一般的に悪いことから、大量に服用しなければならないという根本的に問題は解決できない。
【特許文献１】国際公開第２００４／０２９０１８号公報
【特許文献２】国際公開第２００５／０２３８４４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述した様に、抗高脂血症薬としてフィブラート系の薬剤が知られているが、その水溶性は極めて低く、製剤化が難しい。その結果、服用量を多くせざるを得ず、目的とする薬効よりも副作用のおそれが高くなる場合がある。また、服用時に水を大量に飲用しなければならないなど、患者に負担を強いるという問題もあった。【０００７】
そこで、本発明が解決すべき課題は、水溶性が高く製剤化が容易である上に、必要な服用量を低減することができる抗高脂血症薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた。その結果、フィブラート系の抗高脂血症化合物に、本発明者らが既に開発していたＢＧＬを結合させたところ、その水溶性が向上したのみでなく、経口投与した後における活性代謝物の血中濃度が向上することを見出した。このことは、投与化合物の腸管吸収性が改善された結果と考えられるが、水溶性が高い、即ち極性が高い化合物の腸管吸収性は一般的には悪いということを考えれば、全く予想外の効果であった。本発明者らは、かかる知見から本発明を完成した。【０００９】
本発明のポリアルコール化合物は、下記式（Ｉ）で表されることを特徴とする。【００１０】
【化１】
2008093655.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒは、フィブラート系抗高脂血症化合物からカルボキシル基またはエステル基を除いた残基を示す。Ｘは、ｎ個のポリアルコール部分をＲに結合させるための結合基を示す。ｎは１〜８の整数を示す。］
Ｒとしては、下記式（ＩＩ）で表されるものを例示できる。【００１２】
【化２】
2008093655.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、同一または異なってＣ1−Ｃ6アルキル基を示す。また、Ｒ1およびＲ2は、これらが結合する炭素原子と共に互いに結合してシクロアルキル環を形成してもよい。Ｙは、ハロゲン原子基、２−（ハロゲン置換ベンゾイルアミノ）エチル基またはハロゲン置換ベンゾイル基を示す。］
本発明において、「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分子鎖状の脂肪族炭化水素基をいう。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を挙げることができる。これらのうち、Ｃ1−Ｃ4アルキルが好ましく、Ｃ1−Ｃ2アルキルがより好ましい。【００１４】
「ハロゲン原子基」としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基を例示することができ、クロロ基またはブロモ基が好ましく、クロロ基がより好ましい。また、「ハロゲン置換」とは、上記ハロゲン原子基で置換されていることを示す。【００１５】
「Ｒ1およびＲ2が結合する炭素原子と共に互いに結合して形成されるシクロアルキル環」とは、例えば、シクロヘプタン環、シクロヘキサン環等が挙げられる。【００１６】
上記式（ＩＩ）で表される基の具体例を示すと、以下の通りである。【００１７】
【化３】
2008093655.tif 000005
【００１８】
さらに、Ｒとしては、クリノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラートまたはフェノフィブラートからカルボキシル基またはエステル基を除いた残基が好適である。これらフィブラート系化合物の残基を有する本発明のポリアルコール化合物は、優れた抗高脂血症効果を示す。【００１９】
上記ポリアルコール化合物としては、ｎが２m（式中、ｍは０〜３の整数（より好ましくはｍは０または１）を示す）であるものが好適である。かかる化合物は、合成がより容易であるという利点を有する。また、ｎが２以上の整数を示し、且つＸが直列的分岐構造（dendroidal）を有するポリアルコール化合物も好適である。かかる化合物は、水溶性に優れるばかりでなく、ポリアルコール構造により化合物の活性中心部分が被覆され難いので、抗高脂血症効果を有効に発揮することができる。【００２０】
また、本発明の医薬および抗高脂血症経口薬は、上記ポリアルコール化合物を含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【００２１】
本発明のポリアルコール化合物は、従来のフィブラート系抗高脂血症薬の難水溶性という欠点が克服されており、良好な水溶性を示す。その上、元のフィブラート系抗高脂血症薬よりも、経口投与後における活性代謝物の血中濃度が高いという優れた効果を有する。【００２２】
また、本発明のポリアルコール化合物は、動物実験における死亡例はなく、体重減少例も見られなかった。【００２３】
従って、本発明のポリアルコール化合物は、良好な水溶性を示すことから製剤化が容易であり、また、投与量を低減することが可能になり得る。さらに、本発明のポリアルコール化合物は、安全性や薬効の面からも非常に優れており、新たな抗高脂血症薬として極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明のポリアルコール化合物は、下記式（Ｉ）で表されることを特徴とする。【００２５】
【化４】
2008093655.tif 000006
【００２６】
［式中、Ｒは、フィブラート系抗高脂血症化合物からカルボキシル基またはエステル基を除いた残基を示す。Ｘは、ｎ個のポリアルコール部分をＲに結合させるための結合基を示す。ｎは１〜８の整数（好ましくはｎは１または２）を示す。］
フィブラート系抗高脂血症化合物は、一般的に、下記の通りベンゼン環部分とカルボキシル基部分またはエステル基部分とを有する。【００２７】
【化５】
2008093655.tif 000007
【００２８】
本発明のポリアルコール化合物において、Ｒ基は、例えば上記式（ＩＩ）など、フィブラート系抗高脂血症化合物からカルボキシル基またはエステル基を除いた残基を示し、血中トリグリセライドの低減など、主に抗高脂血症効果を示す。なお、Ｒ基は、上記残基に限定されず、カルボキシル基またはエステル基を有するフィブラート系抗高脂血症化合物からカルボキシル基またはエステル基を除いた残基であればよい。【００２９】
Ｘ基は、本発明化合物のポリアルコール部分を、フィブラート系抗高脂血症化合物由来の部分を結合する結合基である。ここで、ポリアルコール部分とは、単数または複数のグリセリン構造からなる下記構造をいう。【００３０】
【化６】
2008093655.tif 000008
【００３１】
例えば、ｎが１である本発明のポリアルコール化合物は、フィブラート系抗高脂血症化合物由来のカルボキシル基と、グリセリン由来の水酸基をエステル縮合させることにより合成できることから、Ｘはカルボニル基とすることができる。もちろんこれに限定されず、ｎが１である本発明のポリアルコール化合物の場合、Ｘは単なる単結合やＣ1−Ｃ6アルキレン基等であってもよい。【００３２】
また、ｎが２以上の場合には、Ｘ基は、フィブラート系抗高脂血症化合物の残基と、複数のグリセリン構造とを結合させなければならない。この場合、Ｘ基は、複数のグリセリン構造を２個ずつ下記構造（ＩＩＩ）により結合し、さらに複数の下記構造を２個ずつ同構造により結合するような構造を有することが好ましい。【００３３】
【化７】
2008093655.tif 000009
【００３４】
［式中、Ｙ1は、単結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、カルボニル、カルボニルオキシ、アミノ、イミノ、アミド、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）2−を示す。Ｙ2は−ＣＨ＝または−Ｎ＝を示す。Ｙ3およびＹ4は、各々、単結合、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、カルボニル、アミノ、イミノ、アミド、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）2−を示す。］
Ｘ基が、複数の構造（ＩＩＩ）からなる直列的分岐構造を有する場合には、本発明のポリアルコール化合物は、高い水溶性を有しながらもフィブラート系抗抗高脂血症化合物由来の部分はＸ基により被覆されないため、活性は少なくとも保持される。ここでの直列的分岐構造とは、例えば上記構造（ＩＩＩ）が枝分かれ状に連なったデンドリマー型の下記構造をいう。【００３５】
【化８】
2008093655.tif 000010
【００３６】
「アミノ」は、−ＮＨ−または−ＮＲ3−（Ｒ3は、メチレンやエチレン等のＣ1−Ｃ6アルキルを示す）をいう。「イミノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ4）−（Ｒ4は、水素原子、メチレンやエチレン等のＣ1−Ｃ6アルキル、または水酸基を示す）をいう。また、「アミド」は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−の何れでもよい。【００３７】
具体的な構造（ＩＩＩ）としては、下記構造を例示することができる。【００３８】
【化９】
2008093655.tif 000011
【００３９】
Ｘ中に複数の構造（ＩＩＩ）が含まれる場合、構造（ＩＩＩ）は互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。【００４０】
例えば、ｎが２である下記ポリアルコール化合物（Ｉ’）の場合、Ｘ基は下記構造を示す。【００４１】
【化１０】
2008093655.tif 000012
【００４２】
また、ｎが４である下記ポリアルコール化合物（Ｉ’’）の場合、Ｘ基は下記構造を示す。【００４３】
【化１１】
2008093655.tif 000013
【００４４】
ｎが２以上である場合には、ｎは偶数であることが好ましい。上限は特に制限されないが、水酸基の数が多過ぎると腸管吸収性が低下するおそれがあるため、好適には３以下が好ましい。従って、ｎは、１または２が好適である。但し、特に疎水性の高いフィブラート系抗高脂血症薬の水溶性を高めるには、ｎを３以上にしてもよい。【００４５】
本発明のポリアルコール化合物は、フィブラート系抗高脂血症薬由来の主要部分と、ポリアルコール部分を含む部分を一般的な方法で結合することにより製造することができる。例えば、本発明の化合物（Ｉ）は、下記工程Ａにより合成できる。
工程Ａ：【００４６】
【化１２】
2008093655.tif 000014
【００４７】
［式中、Ｘ’はＯ、ＳまたはＮＨを示す。Ｐｒｏは水酸基の保護基を示す。Ｒ、Ｘおよびｎは前述したものと同義を示す。］
上記化合物（１）は、カルボキシル基を有するフィブラート系抗高脂血症化合物、またはエステル基を有するフィブラート系抗高脂血症化合物のエステル基を加水分解したものである。また、化合物（２）は、後述する工程Ｂにより製造することができる。【００４８】
上記工程Ａの第一工程の反応条件は特に制限されないが、例えば、縮合剤の存在下、溶媒中でカルボン酸化合物（１）とアルコール化合物（２）を反応させる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）などを用いることができる。また、この場合、一般的に添加剤を用いる。本工程で用いる添加剤としては、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）や１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いることができる。本工程で用いる溶媒は、本反応において不活性なものであれば特に制限されないが、例えば、塩化メチレンやクロロホルム等のハロゲン化炭化水素などを用いることができる。【００４９】
本反応時の温度は、出発原料、溶媒などに依存するが、通常は室温とする。添加後の反応時間は、出発原料、溶媒などに依存するが、通常は１時間から２４時間とする。【００５０】
反応後は、当該混合物を希塩酸などでクエンチし、酢酸エチル、クロロホルムなど水に混和しない有機溶媒で抽出する。当該有機相を飽和食塩水などの水で洗浄した後、洗浄した有機相を無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィなどの常法により精製することによって、化合物（３）を得る。【００５１】
なお、上記反応と同等の反応として、化合物（１）から酸クロライド化合物を合成したり、或いは化合物（１）を活性エステル化した後に、化合物（２）と反応させることによっても化合物（３）を得ることができる。かかる反応は、当業者にとり周知の技術である。【００５２】
次いで、化合物（３）の保護基を、保護基の種類に応じた脱保護方法により除去することによって、化合物（Ｉ）が得られる。例えば、保護基としてアリル基を用いた場合には、パラジウム触媒を用いて容易に脱保護することができる。なお、一般的な種類や脱保護の条件は、「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition」T.W.GreenおよびP.G.M.Wuts，John Wiley＆Sons，INC．を参照することができる。【００５３】
上記工程Ａで用いる化合物（２）は、下記工程Ｂで製造することができる。なお、工程Ｂはあくまで一例であり、当業者であれば工程Ｂを参照して、或いは一般的な手法から、Ｘ基の構造やｎの構造に応じて化合物（２）を製造することができる。
工程Ｂ：【００５４】
【化１３】
2008093655.tif 000015
【００５５】
［式中、Ｈａｌは塩素原子や臭素原子などのハロゲン原子を示し、Ｐｒｏ、Ｘ’およびｎは前述したものと同義を示す］
工程Ｂでは、エピクロロヒドリン等とアルコール化合物、またはグリセリンと保護された化合物とを反応させ、化合物（４）を製造する。エピクロロヒドリン等とアルコール化合物の反応では、第４級アンモニウム塩や塩基を用いることが好ましい。通常、アルコール化合物自体を溶媒にして、第４級アンモニウム塩と塩基を加え、さらにエピクロロヒドリン等を滴下する。グリセリンと保護された化合物との反応では、塩基を用いることが好ましい。これら反応条件は、当業者にとり周知である。【００５６】
次に、化合物（４）の水酸基を、ハロゲン原子に変換した上で、さらにグリセリンを反応させることによって、化合物（６）を得る。かかる反応条件も、当業者にとり周知である。また、これら反応を、ｎの値に応じて繰り返すことによって、化合物（２）が得られる。【００５７】
本発明のポリアルコール化合物は、水溶性が高い。そのため、本発明のポリアルコール化合物を水等に溶解することができ、得られた溶液を用いて製剤化することができるので、化合物が分子レベルまで分散された製剤を容易に製造することができる。また、本発明のポリアルコール化合物は、水溶性が高いにもかかわらず、経口投与後における血中の活性代謝物濃度が高い。従って、本発明のポリアルコール化合物は、経口剤の有効成分として非常に有用である。ただし、当然に注射剤の製剤形態にすることも可能である。しかも、本発明のポリアルコール化合物は、フィブラート系抗高脂血症薬の主要部分を有するため、当該薬剤に起因する抗高脂血症作用を示す。【００５８】
本発明のポリアルコール化合物の投与量は、元となるフィブラート系抗高脂血症薬の投与量を参考にし、さらに患者の年齢や症状、性別などにより適宜調整すればよい。但し、本発明のポリアルコール化合物は腸管吸収性が高いことから、水溶性が低い元のフィブラート系抗高脂血症薬よりも少ない投与量で抗高脂血症作用を示すと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】図１は、本発明のポリアルコール化合物を投与した場合と、従来の抗高脂血症薬を投与した場合における、活性代謝物（フェノフィブリック酸）の血中濃度を示すグラフである。
【００６０】
【図２】図２は、本発明のポリアルコール化合物を投与した場合と、カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液を投与した場合における、ラットの体重変化を示すグラフである。
【実施例】
【００６１】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。【００６２】
製造例１  ２−ヒドロキシエチル  ２−｛４−［（４−クロロフェニル）カルボニル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノエート【００６３】
【化１４】
2008093655.tif 000016
【００６４】
ディビスら，シンセシス，第１９５５〜１９５８頁（２００４年）に記載の方法に従ってフェノフィブリン酸を合成し、さらに、米国特許公報４，１４６，７２８号に記載の方法に従って、フェノフィブリン酸からフェノフィブリルクロライドを合成した。【００６５】
エチレングリコール（４６ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（０．５ｍＬ）に、フェノフィブリルクロライド（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同温度で３時間撹拌した。当該反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液に注いだ後、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的化合物（３３．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率：６２％）を得た。
FT-IR（neat）：3392，2993，2922，2850，1738，1653，1599，1506，1396，1286，1252，1144，1090，1014，930，854，764 cm-1
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ=7.80-7.67（m，4H），7.45（d，J = 8 Hz，2H），6.89（d，J = 8.8 Hz，2H），4.30（t，J = 4.4 Hz，2H），3.77（t，J = 4.8 Hz，2H），1.70（s，6H）
13C-NMR（CDCl3，100MHz）: δ= 193.9（C），173.7（C），159.3（C），138.2（C），136.0（C），131.9（CH x 2），131.0（CH x 2），130.3（C），128.4（CH x 2），117.0（CH x 2），79.3（C），66.9（CH2），60.7（CH2），25.4（CH3x 2）。【００６６】
製造例２−１  ２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル  ２−｛４−［（４−クロロフェニル）カルボニル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノエート【００６７】
【化１５】
2008093655.tif 000017
【００６８】
２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オール（２０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（１ｍＬ、アルコールフリー）に溶解した。当該溶液へ、ＤＭＡＰ（２７．１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）とフェノフィブリルクロライド（５６．２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１時間撹拌した。当該反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、目的化合物（４９．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率：９２％）を得た。
FT-IR（neat）：3392，2993，2922，2850，1738，1653，1599，1506，1396，1286，1252，1144，1090，1014，930，854，764 cm-1
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ= 7.80-7.67（m，4H），7.45（d，J = 8 Hz，2H），6.89（d，J = 8.8 Hz，2H），4.30（t，J = 4.4 Hz，2H），3.77（t，J = 4.8 Hz，2H），1.70（s，6H）
13C-NMR（CDCl3，100MHz）：δ= 193.9（C），173.7（C），159.3（C），138.2（C），136.0（C），131.9（CH x 2），131.0（CH x 2），130.3（C），128.4（CH x 2），117.0（CH x 2），79.3（C），66.9（CH2），60.7（CH2），25.4（CH3x 2）。【００６９】
製造例２−２  ２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル  ２−｛４−［（４−クロロフェニル）カルボニル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノエート【００７０】
【化１６】
2008093655.tif 000018
【００７１】
製造例２−１で得たジオキサン化合物（４９．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を無水メタノール溶液（１ｍＬ）に溶解した。当該溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（５．０ｍｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。当該反応溶液を濾過した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、目的化合物（３６．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率：９０％）を得た。ただし、得られた目的化合物は、アシル基がグリセリンの１位の水酸基に転位したものも少量含んでいた。
FT-IR（neat）：3390，2922，2850，1734，1647，1597，1286，1252，1146，930 cm-1
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ= 7.78-7.64（m，4H），7.44（d，J = 8.4 Hz，2H），6.91（d，J = 8.4 Hz，2H），5.00（quint，J = 4.8 Hz，1H），3.80-3.67（m，4H），1.70（s，6H）
13C-NMR（CDCl3，100MHz）：δ= 194.2（C），173.4（C），159.3（C），138.3（C），135.9（C），131.9（CH x 2），131.0（CH x 2），130.3（C），128.4（CH x 2），117.0（CH x 2），79.5（CH），76.1（C），61.5（CH2x 2），25.4（CH3 x 2）。【００７２】
製造例３−１  ２−［２，２−ジメチル（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）］−１−［（２，２−ジメチル（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ））メチル］エチル  ２−｛４−［（４−クロロフェニル）カルボニル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノエート【００７３】
【化１７】
2008093655.tif 000019
【００７４】
特許文献２に記載の方法で得たアルコール化合物（５０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（１ｍＬ、アルコールフリー）に溶解した。当該溶液に、ＤＭＡＰ（３８．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）とフェノフィブリルクロライド（７８．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で３時間撹拌した。当該反応溶液を５％硫酸銅水溶液に注いだ後、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、目的化合物（８４．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率：８７％）を得た。
FT-IR（neat）：2993，2941，2873，1739，1655，1599，1506，1485，1466，1373，1284，1252，1146，1090，928，854，829，764 cm-1
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ= 7.77-7.68（m，4H），7.45（d，J = 8.4 Hz，2H），6.90（d，J = 8.8 Hz，2H），5.19（quint，J = 5.2 Hz，1H），3.95-3.83（m，4H），3.70-3.58（m，8H），3.37-3.30（m，2H），1.68（s，6H），1.37（s，12H）
13C-NMR（CDCl3，100MHz）：δ= 193.8（C），172.8（C），159.3（C），138.1（C），136.1（C），131.8（CH x 2），130.9（CH x 2），130.2（C），128.3（CH x 2），117.2（CH x 2），98.0（C x 2），79.2（C），72.6（CH），70.8（CH x 2），67.0（CH2 x 2），62.2（CH2 x 2），62.1（CH2 x 2），25.3（CH3x 2），23.8（CH3 x 2），23.1（CH3 x 2）。【００７５】
製造例３−２  ２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−１−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝エチル  ２−｛４−［（４−クロロフェニル）カルボニル］フェノキシ｝−２−メチルプロパノエート【００７６】
【化１８】
2008093655.tif 000020
【００７７】
製造例３−１で得たアセタール化合物（１００．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（０．５ｍＬ）と無水ＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。当該溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（７．０ｍｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。当該反応溶液を濾過した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製し、目的化合物（７３．８ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率：８７％）を得た。
FT-IR（neat）：3365，2922，1734，1647，1597，1468，1286，1252，1146，1089，929，854，764 cm-1
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ= 7.75-7.69（m，4H），7.45（d，J = 8.4 Hz，2H），6.89（d，J = 8.8 Hz，2H），5.20（quint，J = 4.8Hz，1H），3.83-3.51（m，12H），3.44-3.36（m，2H），1.69（s，6H）
13C-NMR（CDCl3，100MHz）：δ= 194.4（C），173.1（C），159.2（C），138.4（C），135.8（C），131.7（CH x 2），131.0（CH x 2），130.3（C），128.4（CH x 2），117.2（CH x 2），81.0（CH x 2），79.3（C），72.9（CH），67.7（CH2x 2），61.7（CH2 x 2），61.6（CH2 x 2），25.3（CH3 x 2）。【００７８】
製造例４−１  １，３−ビス［２−（２−プロペニルオキシ）−１−（２−プロペニルオキシメチル）エトキシ］プロパン−２−オール【００７９】
【化１９】
2008093655.tif 000021
【００８０】
［式中、Ａｌｌｙｌはアリル基（２−プロペニル基）を示す］
１，３−ジアリルオキシ−２−プロパノール（１０００ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１４０．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（１２４．６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で撹拌しながら、エピクロロヒドリン（１３４．３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。当該反応混合物を、室温で２０時間、８０℃で２４時間撹拌した。次いで水を加え、当該懸濁液を酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、原料化合物であるアルコール化合物（５３５．８ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、回収率：５４％）を回収し、目的化合物（２８５．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、原料であるアルコール化合物の転化率ベースの収率：５３％）を得た。
FT-IR（neat）：3456，3080，2866，1647，1458，1101，997，926 cm-1
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ= 5.97-5.83（m，4H），5.32-5.13（m，8H），4.07-3.90（m，9H），3.78-3.45（m，14H）
13C-NMR（CDCl3，100MHz）：δ= 134.3（CH x 4），116.9（CH2x 4），78.7（CH x 2），72.2（CH2 x 4），71.9（CH2 x 2），70.1，70.0（CH2x 4），69.7（CH）。【００８１】
製造例４−２  ２−［２−（２−プロペニルオキシ）−１−（２−プロペニルオキシメチル）エトキシ］−１−｛［２−（２−プロペニルオキシ）−１−（２−プロペニルオキシメチル）エトキシ］メチル｝エチル  ２−（４−｛２−［（４−クロロフェニル）カルボニルアミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパノエート【００８２】
【化２０】
2008093655.tif 000022
【００８３】
製造例４−１で得たアルコール化合物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（２ｍＬ、アルコールフリー）に溶解した。当該溶液へ、カルボン酸化合物（１８０．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（９５．７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で４時間撹拌した。当該反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的化合物（１２４．４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、収率：８３％）を得た。
FT-IR（neat）：3327，3080，2985，2916，1734，1645，1597，1508，1487，1385，928 cm-1
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ= 7.63（d，J = 8.4 Hz，2H），7.35（d，J = 8.4 Hz，2H），7.06（d，J = 8 Hz，2H），6.84（d，J = 8 Hz，2H），6.48（t，J = 4.8 Hz，1H），5.97-5.79（m，4H），5.34-5.09（m，8H），4.04-3.38（m，25H），2.83（t，J = 6.8 Hz，2H），1.58（s，6H）
13C-NMR（CDCl3，100MHz）：δ= 173.5（C），166.2（C），153.9（C），137.3（C），134.4，134.4（CH x 4），132.8（C），132.2（C），129.2（CH x 2），128.5（CH x 2），128.1（CH x 2），119.5（CH x 2），116.7，116.7（CH2x 4），78.9（CH x 2），78.4（C），73.0（CH），72.0，72.0（CH2 x 4），69.9（CH2x 4），68.6（CH2 x 2），41.1（CH2），34.5（CH2），25.2（CH3x 2）。【００８４】
製造例４−３  ２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−１−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝エチル  ２−（４−｛２−［（４−クロロフェニル）カルボニルアミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパノエート【００８５】
【化２１】
2008093655.tif 000023
【００８６】
製造例４−２で得たアリルエーテル化合物（１０２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）に溶解した。当該溶液は、Ｐｄ／Ｃ（２９．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（３．３ｍｇ）を順次加えた後、５０℃で１４時間撹拌した。当該反応溶液を濾過した後、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィ（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製し、目的化合物（５．６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率：７％）を得た。
FT-IR（neat）：3348，2925，1732，1641，1508，1487，1280，1234，1149，1047，972 cm-1
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ= 7.65（d，J = 8.4 Hz，2H），7.37（d，J = 8.4 Hz，2H），7.09（d，J = 8.4 Hz，2H），6.78（d，J = 8 Hz，2H），5.23（quint，J = 4.8 Hz，1H），3.86-3.35（m，16H），2.84（t，J = 6.4 Hz，2H），1.62（s，6H）
13C-NMR（CDCl3，100MHz）：δ= 173.9（C），166.6（C），153.5（C），137.3（C），132.6（C），132.6（C），129.4（CH x 2），128.5（CH x 2），128.3（CH x 2），118.4（CH x 2），80.9（CH x 2），78.7（C），72.6（CH），67.7（CH2x 2），61.6（CH2 x 4），41.4（CH2），34.5（CH2），25.2（CH3x 2）。【００８７】
製造例５−１  ２−［２−（２−プロペニルオキシ）−１−（２−プロペニルオキシメチル）エトキシ］−１−｛［２−（２−プロペニルオキシ）−１−（２−プロペニルオキシメチル）エトキシ］メチル｝エチル  ２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート【００８８】
【化２２】
2008093655.tif 000024
【００８９】
製造例４−１で得たアルコール化合物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（２ｍＬ、アルコールフリー）に溶解した。当該溶液へ、カルボン酸化合物（１０７．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＤＣＣ（１０３．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で８時間撹拌した。当該反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣を取薄層クロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することによって、目的化合物（１２４．５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、収率：８３％）を得た。
FT-IR（neat）：3080，2987，2933，1738，1647，1593，1489，1385，1282，1240，1009，928 cm-1
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ= 7.18（d，J = 8.8 Hz，2H），6.83（d，J = 8.8 Hz，2H），5.93-5.81（m，4H），5.30-5.12（m，8H），4.01-3.38（m，23H），1.57（m，6H）
13C-NMR（CDCl3，100MHz）：δ= 173.2（C），153.9（C），134.5，134.5（CH x 4），128.8（CH x 2），126.9（C），120.6（CH x 2），116.7（CH2 x 4），79.3（C），78.4（CH x 2），73.2（CH），72.1，72.1（CH2 x 4），70.0，70.0（CH2 x 4），67.7（CH2x 2），25.1（CH3 x 2）。【００９０】
製造例５−２  ２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−１−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝エチル  ２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート【００９１】
【化２３】
2008093655.tif 000025
【００９２】
製造例５−１で得たアリルエーテル化合物（１２４．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）に溶解した。当該溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（４４．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（５．０ｍｇ）を順次加えた後、５０℃で１０時間撹拌した。当該反応溶液を濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィ（溶出液：酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精製することによって、目的化合物（３．７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率：４％）を得た。
FT-IR（neat）：3381，2924，1734，1592，1489，1387，1282，1238，1146，971，829 cm-1
1H-NMR（CDCl3，400MHz）：δ= 7.21（d，J = 8.8 Hz，2H），6.81（d，J = 8.8 Hz，2H），5.20（quint，J = 4.8 Hz，1H），3.89-3.43（m，14H），1.59（s，6H）
13C-NMR（CDCl3，100MHz）：δ= 173.5（C），153.5（C），129.0（CH x 2），127.3（C），120.5（CH x 2），80.9（CH x 2），79.5（C），72.7（CH），67.7（CH2 x 2），61.8，61.7（CH2 x 4），25.2（CH3 x 2）。【００９３】
製造例６−１  ２−［２，２−ジメチル（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）］−１−｛［２，２−ジメチル（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）］メチル｝エチル  ２−（４−｛２−［（４−クロロフェニル）カルボニルアミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１６）【００９４】
【化２４】
2008093655.tif 000026
【００９５】
特許文献２に記載の方法で得たアルコール化合物８（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液 (２ｍＬ，アルコールフリー)に、カルボン酸化合物１４（２２５．９ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８．２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１１９．７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を０．１Ｎ塩酸水溶液に注いだ後、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的化合物１６（２０３．９ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ，収率：９８％）を得た。
FT-IR (neat): 2991, 2941, 2873, 1736, 1643, 1373, 1281, 1250, 914 cm-1
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): d = 7.66 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.88-6.73 (m, 3H), 5.16 (quint, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95-3.53 (m, 14H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.41-1.32 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3, 100MHz): d = 173.3 (C), 166.1 (C), 153.6, (C), 137.0 (C), 132.7 (C), 132.2 (C), 129.1 (CH x 2), 128.3 (CH x 2), 128.1 (CH x 2), 118.6 (CH x 2), 97.8 (C x 2), 78.5 (C), 72.2 (CH), 70.5 (CH x 2), 66.8 (CH2 x 2), 62.0 (CH2 x 4), 41.2 (CH2), 34.3 (CH2), 25.0 (CH3 x 2), 23.8 (CH3 x 2), 22.8 (CH3 x 2)。【００９６】
製造例６−２  ２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−１−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝エチル  ２−（４−｛２−［（４−クロロフェニル）カルボニルアミノ］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロパノエート（１７）【００９７】
【化２５】
2008093655.tif 000027
【００９８】
製造例６−１で得たケタール化合物１６（２０３．９ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２ｍＬ）溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（１３．２ｍｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応溶液を濾過した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）で精製し、目的化合物１７（１３５．４ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，収率：７６％）を得た。【００９９】
製造例７−１  ２−［２，２−ジメチル（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）］−１−｛［２，２−ジメチル（１，３−ジオキサン−５−イルオキシ）］メチル｝エチル  ２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート（２０）【０１００】
【化２６】
2008093655.tif 000028
【０１０１】
特許文献２に記載の方法で得たアルコール化合物８（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液（２ｍＬ，アルコールフリー）に、カルボン酸化合物１８  （１３４．０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８．２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１１９．７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で２時間撹拌した。反応溶液を０．１Ｎ塩酸水溶液に注いだ後、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的化合物２０（１４０．８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，収率：８７％）を得た。
FT-IR (neat): 2991, 2941, 2873, 1738, 1489, 1373, 1247, 1200, 1149, 1092, 829 cm-1
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): d = 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.16 (quint, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 4H), 3.70-3.59 (m, 8H), 3.39-3.32 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.44-1.36 (m, 12H)
13C-NMR (CDCl3, 100MHz): d = 173.1 (C), 153.7 (C), 128.8 (CH x 2), 126.9 (C), 120.2 (CH x 2), 98.0 (C x 2), 79.2 (C), 72.5 (CH), 70.8 (CH x 2), 66.9 (CH2 x 2), 62.2, 62.0 (CH2x 4), 25.2 (CH3 x 2), 23.8, 23.0 (CH3 x 4)。【０１０２】
製造例７−２  ２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］−１−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］メチル｝エチル  ２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパノエート（２１）【０１０３】
【化２７】
2008093655.tif 000029
【０１０４】
製造例７−１で得たケタール化合物２０（１４０．８ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２ｍＬ）溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（１１．５ｍｇ）を加え、室温で２９時間撹拌した。反応溶液を濾過した後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、目的化合物２１（１０５．８ｍｇ，０．２４２  ｍｍｏｌ，収率：８９％）を得た。【０１０５】
製造例８−１  ２−［２−アセチルオキシ−１−（アセチルオキシメチル）エトキシ］−１−｛［２−アセチルオキシ−１−（アセチルオキシメチル）エトキシ］メチル｝エチルアセテート（２）【０１０６】
【化２８】
2008093655.tif 000030
【０１０７】
製造例４−１で得たアルコール化合物１（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の無水酢酸溶液（０．５ｍＬ）にＢＦ３・ＯＥｔ２（０．０１２ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的化合物２  （９４．４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，収率：８４％）を得た。
FT-IR (neat): 2956, 1741, 1438, 1371, 1232, 1049 cm-1
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): d = 5.04 (quint, J = 4.8Hz, 1H), 4.25-4.04 (m, 8H), 3.82-3.67 (m, 6H), 2.08 (s, 15H)
13C-NMR (CDCl3, 100MHz): d = 170.2 (C x 4), 169.9 (C), 75.8 (CH x 2), 71.4 (CH), 68.3 (CH2 x 2), 62.8, 62.8 (CH2 x 4), 20.8 (CH3), 20.6 (CH3 x 4)
ESI-HRMS: m/z ([M+Na]+) Calcd for C19H30O12Na: 473.1635, Found: 473.1636。【０１０８】
製造例８−２  ２−｛２−ヒドロキシ−３−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エトキシ］プロポキシ｝−１，３−ジオール（３）【０１０９】
【化２９】
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【０１１０】
製造例８−２で得たペンタアセチル化合物２（９４．４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．５  ｍＬ）にナトリウムメトキシド（１．１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（２０ｍｇ）を加えた後ろ過し、減圧下濃縮し、目的化合物３（５０ｍｇ，定量的）を得た。
1H-NMR (CD3OD, 400MHz): d = 3.91 (quint, J = 4.8Hz, 1H), 3.73-3.53 (m, 12H), 3.46-3.39 (m, 2H)
13C-NMR (CD3OD, 100MHz): d = 82.6 (CH x 2), 72.5 (CH2 x 2), 70.8 (CH), 62.3, 62.2 (CH2x 4)
ESI-HRMS: m/z ([M+Na]+) Calcd for C9H20O7Na: 263.1107, Found: 263.1104。【０１１１】
試験例１  経口投与後における活性代謝物の血中濃度
製造例３−２で製造したポリアルコール化合物（分子量：５４０．１８）を、カルボキシメチルセルロースナトリウムの１．５質量％水溶液に溶解し、濃度１５０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。また、比較のために、フェノフィブラート（分子量：３６０．１１）の溶液を同様に調製した。但し、両溶液中におけるフェノフィブラートのモル数を等しくするために、フェノフィブラート溶液の濃度は１００ｍｇ／ｍＬとした。さらに、内部標準溶液として、フルルビプロフェンの１５μｇ／ｍＬ  ＤＭＳＯ溶液を調製した。【０１１２】
７週齢のＳＤ系雄性ラット１０匹を５匹ずつの２群に分け、それぞれ上記ポリアルコール化合物溶液とフェノフィブラート溶液を１ｍＬ／ｋｇの割合で経口投与し、１，２，３，４，６，８，１２，２４，４８，および７２時間後に、尾静脈より全血を１００μＬ採取した。この間、餌は自由に摂取させた。採取した全血にヘパリンを添加した後に、１５００×ｇで５分間遠心分離し、血漿を得た。【０１１３】
得られた血漿（３０μＬ）に蒸留水（９７０μＬ）を加え、さらに上記内部標準溶液（１０μＬ）を添加した。当該混合液に１Ｍ塩酸（１ｍＬ）とジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、ＴＡＩＴＥＣ社製の振盪器を用いて２５０ｒｐｍで１５分間攪拌した。次いで、１２００×ｇ、４℃の条件で１５分間遠心分離し、有機層を回収した。さらに、水層に再度ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、同様の処理を行って有機相を回収した。得られた有機相を、ヒートブロックで４０℃に加温しつつ、窒素気流下でエーテルを揮発させた。得られた残渣にＨＰＬＣの移動相溶媒（アセトニトリル：０．０２Ｍクエン酸緩衝液＝４０：６０、クエン酸緩衝液のｐＨ：３．７、１００μＬ）を添加して残留物を溶解した後、メンブランフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製、ｍｉｌｌｅｘ−ＬＧ、０．２μｍ）で濾過し、ＨＰＬＣ装置へ６０μＬ注入した。ＨＰＬＣカラムは、資生堂製のＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＳＧ１２０  （４．６×１５０ｍｍ）を用いた。結果を図１に示す。なお、図１の縦軸である「ＦＡ／ＩＳ」は、内部標準であるフルルビプロフェンのピーク面積：ＩＳに対する、活性代謝物、即ちフェノフィブラートの加水分解物であるフェノフィブリック酸のピーク面積：ＦＡの比を示す。また、「＃」はｐ＜０．０５で、「＃＃」はｐ＜０．０１で、「＄」はｐ＜０．００１で、それぞれフェノフィブラート溶液に対して有意差があることを示す。【０１１４】
図１の通り、本発明のポリアルコール化合物を経口投与した場合における、活性代謝物であるフェノフィブリック酸の血中濃度は、フェノフィブラートを経口投与した場合に対して有意に高い。また、曲線下面積を比較したところ、本発明のポリアルコール化合物を投与した場合の面積は、フェノフィブラート溶液に比べて３．７５倍であった。かかる結果は、フェノフィブラートを本発明に係るポリアルコール部分で修飾したことにより、腸管吸収性が向上したことによると考えられる。このことは、一般的に水溶性が向上すると腸管吸収性は低下することを考慮すれば、予想外の結果であった。【０１１５】
以上の結果より、本発明のポリアルコール化合物は、従来の抗高脂血症薬より少ない投与量で、優れた薬理作用を安全に発揮することが期待できる。【０１１６】
試験例２  安全性試験
製造例３−２で製造したポリアルコール化合物のポリアルコール部分（１，３−ジ（１，３−ジヒドロキシイソプロポキシ）−２−プロパノール）を、カルボキシメチルセルロースナトリウムの１．５質量％水溶液に溶解し、濃度：５８ｍｇ／ｍＬの溶液とした。１０週齢のＳＤ系雄性ラットを５匹ずつ２群に分け、当該溶液と、コントロールとしてカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液を、１ｍＬ／ｋｇの割合で７日間にわたり１日１回経口投与した。体重の変化を図２に示す。【０１１７】
図２の通り、本発明に係るポリアルコール部分を投与しても、ラットの体重は、コントロール群とほとんどかわりなかった。従って、本発明に係るポリアルコール部分は、体重を減少させる程の強烈な毒性は無いと結論付けられた。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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