(57)【要約】ＰＡＩ−１産生抑制作用、組織線維化抑制作用および線溶作用を有する化合物を見出し、組織線維化疾患（肺線維症、腎線維症など）、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳出血）、動脈硬化などの病的血栓が原因となる疾患を予防および／又は治療のために有用な新規化合物を提供すること。下記一般式（Ｉ）2008156208.tif 000016で表される５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物を含有するプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療に有用である医薬を提供する。
2008156208.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
2008156208.tif 000015
（上記式中、Ｒ１は置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していてもよいシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していてもよいカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を１個以上有していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基、前記の置換基を１個以上有してもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、前記の置換基を１個以上有してもよい１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式非芳香族ヘテロ環基、又はインダニル基を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、又はＣ１〜Ｃ４のハロアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していてもよいシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していてもよいカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を１個以上有していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式非芳香族ヘテロ環基、単環式又は縮合多環式アリール基又は１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基を表し、Ｒ４は水素原子、又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。）で表される５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基を有していてもよいカルバモイル基；Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基；Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基；Ｃ１〜Ｃ６のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基、又は１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を１個以上有していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基、前記の置換基を１個以上有してもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、前記の置換基を１個以上有してもよい１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式非芳香族ヘテロ環基、又はインダニル基を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、又はハロゲン原子（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）を置換基として有するＣ１〜Ｃ４のハロアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基；１個以上のフェニル基又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基；Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基；窒素原子に１個以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基を置換基として有していてもよいカルバモイル基；Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基；Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基；Ｃ１〜Ｃ６のアシル基；６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基；１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基又は１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を１個以上有していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式非芳香族ヘテロ環基、６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基、又は１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基を表し、Ｒ４は水素原子又はメチル基を表すことを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８のアルキル基、置換基としてフェニル基又はフリル基を１個以上有するＣ１〜Ｃ５のアルキル基、置換基としてフェニル基又はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を１個以上有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基を置換基として１個以上有するＣ１〜Ｃ５のアルキル基、置換基（メチル基；水酸基）を１個以上有していてもよいＣ４〜Ｃ６のシクロアルキル基、１個以上のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式非芳香族ヘテロ環基、又はインダニル基であり、Ｒ２がメチル基、エチル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ３が水素原子、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、フェニル基、又は置換基としてフェニル基；キノリル基；オキソベンゾチアゾリニル基；又はピリジル基を有するＣ１〜Ｃ２のアルキル基であり、Ｒ４が水素原子又はメチル基であることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基、ブチル基、イソブチル基、ネオペンチル基、置換基としてフェニル基を有するＣ１〜Ｃ５のアルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、（１−フェニルシクロプロピル）メチル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、２−エチルブチル基又はインダニル基であり、Ｒ２がメチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基、３−ペンチル基、フェニル基、ベンジル基、キノリルメチル基又はオキソベンゾチアゾリニルメチル基であり、Ｒ４が水素原子又はメチル基であることを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチル基、シクロペンチル基、シクロプロピルメチル基、３−テトラヒドロフリル基又は２−インダニル基であり、Ｒ２がメチル基、エチル基又はジフルオロメチル基であり、Ｒ３が水素原子、メチル基、３−ペンチル基、フェニル基、２−キノリルメチル基又は２−オキソベンゾチアゾリニル−３−イルメチル基であり、Ｒ４が水素原子又はメチル基であることを特徴とする請求項１ないし請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１ないし請求項５のいずれか１項に記載の化合物および薬理学的に許容される担体を含有してなることを特徴とするプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１に媒介される病状又は症状の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項７】
請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の化合物および薬理学的に許容される担体を含有してなることを特徴とする組織線維化の予防および／又は治療のための医薬。
【請求項８】
請求項１ないし請求項６のいずれか１項に記載の化合物および薬理学的に許容される担体を含有してなることを特徴とする血栓症の予防および／又は治療のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１（以下ＰＡＩ−１と略す）産生抑制作用を有する５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
血栓形成は、正常時において止血血栓を形成し、出血を止める重要な生体反応である。しかし、異常な血栓形成は、日本や欧米において主要な死因の一つとして捉えられている虚血性疾患の原因となると考えられている。病的血栓が原因となる疾患は多数存在し、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳出血）、動脈硬化などが報告されている。現在、これらの病的血栓に対し、いくつかの薬剤が使用されている。代表的なものとして、抗血小板薬、凝血因子阻害薬、ビタミンＫ阻害薬、線維素溶解薬が挙げられる。
線溶系の活性化はプラスミノーゲンをプラスミノーゲンアクチベータであるｔ−ＰＡおよびウロキナーゼがプラスミンに活性化することによって開始され、生じたプラスミンが血栓の構成成分であるフィブリンを分解することによって血栓溶解が進行する。このうちプラスミノーゲンアクチベータに対する生理的な制御因子は血管内皮細胞や活性化血小板から放出されるＰＡＩ−１である。ＰＡＩ−１は３７９個のアミノ酸で構成され、分子内にＳ−Ｓ結合をもたない分子量約５０ｋＤａの糖蛋白質である。ＰＡＩ−１はｔ−ＰＡの酵素活性中心と１：１のモル比で結合し、ｔ−ＰＡ活性を阻害する。正常状態では、線溶系調節物質は互いにバランスを保ちながら出血にも血栓にもならず血管内をなめらかに血液が流れる。しかし、病的血栓症や血管内皮細胞ではｔ−ＰＡの産生が低下し、ＰＡＩ−１の分泌が亢進していると考えられている。従って、病的血栓において増加したＰＡＩ−１を阻害することによって、治療効果を示すことができると考えられる。
一方で、フィブリンが関与する病態は血栓症だけではなく、組織の線維化に対してもフィブリン塊が強く生成されていることが知られている。線維化は肺、腎臓、肝臓、皮膚、脳神経、血管等の多くの臓器で観察される病態であるが、その治療法はおろか病理学的な原因すら解明されていない。線維化の動物モデルであるブレオマイシンにより誘発される肺線維症に対する報告がある。ＰＡＩ−１のノックアウトマウスを用いた結果、線維化の指標となるヒドロキシプロリン量の増加が抑制されており、逆にＰＡＩ−１を過剰発現させたマウスではヒドロキシプロリンの産生がコントロールよりも増加すると報告されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７，２３２（１９９６））。また、ＰＡＩ−１を阻害することにより増加するｕＰＡを投与した際は形成された線維を溶解できることが報告されている（Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．，１７：６９−７６，（１９９４））。これらのことからＰＡＩ−１を阻害することにより、線維症に対して治療効果を示すことができると考えられる。
これまでにも、ＰＡＩ−１阻害を示す化合物が公知であるが（特開平７−１４９６４２号公報、特開平７−１４９６４３号公報、特開平７−１６５５７３号公報、特開平７−１６５５７４号公報、特開平１０−２８７６２２号公報、特開２００３−８９６８７号公報、特開２００４−２０３７９３号公報、欧州公開特許０５６３７９８、国際公開ＷＯ９５／３２１９０パンフレット、国際公開ＷＯ０３／０００６８４パンフレット）、現在までに臨床上適用されるには至っておらず、さらに有用な化合物の開発が望まれている。
特開昭６０−８９４２１号公報には、下記一般式（ＩＩ）
2008156208.tif 000003
（上記式中、Ｒ１はイソプロピル基又はｔ−ブチル基を、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、ヒドロキシ基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はメチル基を表す。）で表される化合物が、ベーターアドレナリン受容体拮抗剤として記載されている。上記化合物はフェニルピリダジノン誘導体という点で本発明化合物と構造上の類似点を有している。しかし、フェニル基の２位に置換基を有することが、本発明化合物の特徴である３位及び４位にアルコキシ基を有するフェニル基を置換基として持つピリダジノン誘導体という点で大きく異なる。さらに、これらの誘導体（ＩＩ）がＰＡＩ−１産生抑制作用を有することは全く記載されていないし、知られてもいない。また、特開平１０−５９９５０号公報には、下記一般式（ＩＩＩ）
2008156208.tif 000004
（上記式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基等を、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を、Ｒ３は水素原子、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基等を、Ｒ４およびＲ５は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基等を、点線は単結合又は二重結合を表す。）で表される化合物が、強いＰＤＥＩＶ阻害作用を有し、気管支拡張作用および抗炎症作用を有すると記載されている。上記誘導体（ＩＩＩ）は５−ジアルコキシフェニル−３−ピリダジノンという点で構造上の類似点は有しているが、ピリダジノン環の４位と５位の結合が単結合であるという点で本発明化合物と大きく異なる。また、上記誘導体（ＩＩＩ）がＰＡＩ−１産生抑制作用を有することは全く記載されていないし、知られてもいない。また、国際公開ＷＯ０５／０７７９５３パンフレット等には下記一般式（ＩＶ）
2008156208.tif 000005
で表される化合物が記載されている。上記誘導体（ＩＶ）は５−フェニル−３−ピリダジノンという点で構造上の類似点は有しているが、ベンゼン環３位にアルコキシ基を有しておらず、５−ジアルコキシフェニル−３−ピリダジノンではないという点で本発明化合物と大きく異なる。また、上記誘導体（ＩＶ）がＰＡＩ−１産生抑制作用を有することは全く記載されていないし、知られてもいない。また、国際公開ＷＯ０５／１２１１０４パンフレットには下記一般式（Ｖ）
2008156208.tif 000006
で表される化合物が植物病害防除効力を有すると記載されている。上記誘導体（Ｖ）は、ピリダジノン環上に２つのフェニル基を有するという点で本発明化合物と大きく異なる。また、上記誘導体（Ｖ）がＰＡＩ−１産生抑制作用を有することは全く記載されていないし、知られてもいない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、ＰＡＩ−１産生抑制作用、組織線維化抑制作用および線溶作用を有する化合物を提供することである。また、本発明の目的は、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、虚血性脳疾患（脳梗塞、脳出血）、動脈硬化などの病的血栓が原因となる疾患を予防および／又は治療のための医薬を提供することである。
本発明者らは、ＰＡＩ−１産生抑制作用を有する化合物の探索を行った結果、本発明の５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体が強いＰＡＩ−１産生抑制作用、組織線維化抑制作用および線溶作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
2008156208.tif 000007
（上記式中、Ｒ１は置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していてもよいシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していてもよいカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を１個以上有していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基、前記の置換基を１個以上有してもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、前記の置換基を１個以上有してもよい１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式非芳香族ヘテロ環基、又はインダニル基を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、又はＣ１〜Ｃ４のハロアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、置換基（ハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；１個以上のフェニル基又はアルキル基を有していてもよいシクロアルキル基；ハロアルキル基；窒素原子に１個以上のアルキル基を有していてもよいカルバモイル基；アルコキシ基；アルコキシカルボニル基；アシル基；単環式又は縮合多環式アリール基；１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基）を１個以上有していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式非芳香族ヘテロ環基、単環式又は縮合多環式アリール基又は１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基を表し、Ｒ４は水素原子、又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。）で表される５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体、その光学異性体又はそれらの医薬上許容される塩もしくはこれらの水和物又は溶媒和物。
本発明の化合物は、優れたプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１産生抑制作用を有しており、その線維素溶解作用によって肺線維症、腎線維症などの組織線維化疾患、および虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症などの病的血栓が原因となる疾患などの予防および／又は治療のための医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
上記一般式（Ｉ）のＲ１は、置換基を１個以上有していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基、置換基を１個以上有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基又は置換基を１個以上有していてもよい１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式非芳香族ヘテロ環基、インダニル基を示す。
Ｒ１で示される「置換基を１個以上有していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基」、「置換基を１個以上有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基」、「置換基を１個以上有していてもよい１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式非芳香族ヘテロ環基」における「置換基」としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、置換基（フェニル基又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基）を有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、窒素原子に１個以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基を置換基として有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基、１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基（例えば、１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基又は１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）等が挙げられる。
Ｒ１として好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、置換基としてフェニル基又はフリル基を１個以上有するＣ１〜Ｃ５のアルキル基、置換基としてフェニル基又はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を１個以上有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基を置換基として１個以上有するＣ１〜Ｃ５のアルキル基、置換基（メチル基；水酸基等）を１個以上有していてもよいＣ４〜Ｃ６のシクロアルキル基、フェニル基、置換基（メチル基；水酸基等）を１個以上有していてもよい１個以上のヘテロ原子を含有する５〜６員の非芳香族ヘテロ環基もしくはインダニル基が挙げられ、Ｒ１としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、２−エチルブチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、（１−フェニルシクロプロピル）メチル基、２−フリルメチル基、２−フリルエチル基、３−（２−フリル）プロピル基、シクロペンチル基、３−テトラヒドロフリル基又は２−インダニル基等がさらに好ましく、中でもシクロペンチル基、３−テトラヒドロフリル基、シクロプロピルメチル基、２−インダニル基が特に好ましい基として挙げられる。
Ｒ２としては、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のハロアルキル基が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基又はジフルオロメチル基が挙げられる。
Ｒ３は、水素原子、置換基を１個以上有していてもよいＣ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式非芳香族ヘテロ環基、単環式又は縮合多環式アリール基（６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基）、又は１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）を示す。
Ｒ３で示される「置換基を１個以上有していてもよいＣ１〜Ｃ５のアルキル基」における「置換基」としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、置換基（フェニル基又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基）を有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキル基、窒素原子に１個以上のＣ１〜Ｃ４のアルキル基を置換基として有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアシル基、６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基、１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロ環基（例えば、１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基又は１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基）等が挙げられる。
Ｒ３のＣ１〜Ｃ５のアルキル基に置換する基として好ましいものはＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基、チアゾリル基、キノリル基、オキソベンゾチアゾリニル基等が挙げられる。
Ｒ３の置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ５のアルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基、１−ナフチルメチル基、キノリルメチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、（１−フェニルシクロプロピル）メチル基、２−フリルエチル基、オキソベンゾチアゾリニルメチル基等が挙げられる。
さらにＲ３としては、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）、６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基（フェニル基；ナフチル基等）、１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（ピリジル基；チアゾリル基；フリル基；チエニル基；キノリル基；オキシラニル基；アジリジニル基；テトラヒドロフリル基等）が挙げられる。
Ｒ３として好ましくは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）、６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基、１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（ピリジル基；チアゾリル基；フリル基；チエニル基；キノリル基；オキシラニル基；アジリジニル基；テトラヒドロフリル基等）、置換基（フェニル基；ピリジル基；フリル基；キノリル基、オキソベンゾチアゾリニル基等）を有するＣ１〜Ｃ２のアルキル基が挙げられ、更に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、３−ペンチル基、フェニル基、シクロペンチル基、オキシラニル基、ピリジル基、ベンジル基、２−キノリルメチル基、オキソベンゾチアゾリニルメチル基が挙げられる。中でも水素原子、メチル基、３−ペンチル基、フェニル基、２−キノリルメチル基、２−オキソベンゾチアゾリニル−３−イルメチル基が特に好ましい。
Ｒ４としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；イソプロピル基；ブチル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；ペンチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；ヘキシル基；イソヘキシル基；２−エチルブチル基；１−メチルプロプル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）が挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基が挙げられる。
本発明をさらに詳しく記載すると
（上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１は置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基；置換基（フェニル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）を有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）；ハロゲン原子（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）を１個以上有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）；カルバモイル基；メチルカルバモイル基；エチルカルバモイル基；プロピルカルバモイル基；イソプロピルカルバモイル基；ブチルカルバモイル基；ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基；ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基；ジエチルカルバモイル基；ジプロピルカルバモイル基；ジイソプロピルカルバモイル基；ジブチルカルバモイル基；ジ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基；ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；メトキシ基；エトキシ基；プロポキシ基；イソプロポキシ基；ブトキシ基；ｓｅｃ−ブトキシ基；ｔｅｒｔ−ブトキシ基；ペンチルオキシ基；ヘキシルオキシ基；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；プロポキシカルボニル基；イソプロポキシカルボニル基；ブトキシカルボニル基；ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；ペンチルオキシカルボニル基；ヘキシルオキシカルボニル基；ホルミル基；アセチル基；プロピオニル基；ブチリル基；イソブチリル基；バレリル基；イソバレリル基；ピバロイル基；アクリロイル基；プロピオイル基；フェニル基；ナフチル基；１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；テトラヒドロフリル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基；インドリニル基；イソインドリニル基；ジヒドロベンゾフラニル基；オキソベンゾチアゾリニル基等）；１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（チアゾリル基；チエニル基；フリル基；イソチアゾリル基；オキサゾリル基；イソオキサゾリル基；ピロリル基；イミダゾリル基；フラザニル基；ピラゾリル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；トリアジニル基；キノリル基；イソキノリル基；インドリル基；イソインドリル基；インドリジニル基；インダゾリル基；フタラジニル基；ナフチリジニル基；キノキサリニル基；キナゾリニル基；プリニル基；プテリジニル基；シンノリニル基；クロメニル基；ベンゾフラニル基；ベンゾオキサゾリル基；ベンゾイソオキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；ベンゾイソチアゾリル基；ベンズイミダゾリル基等））を１個以上有していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；イソプロピル基；ブチル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロピル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基；ヘプチル基又はオクチル基等）、
置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基；置換基（フェニル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）を有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）；ハロゲン原子（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）を１個以上有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基又はヘキシル基；イソプロピル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）；カルバモイル基；メチルカルバモイル基；エチルカルバモイル基；プロピルカルバモイル基；イソプロピルカルバモイル基；ブチルカルバモイル基；ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基；ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基；ジエチルカルバモイル基；ジプロピルカルバモイル基；ジイソプロピルカルバモイル基；ジブチルカルバモイル基；ジ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基；ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；メトキシ基；エトキシ基；プロポキシ基；イソプロポキシ基；ブトキシ基；ｓｅｃ−ブトキシ基；ｔｅｒｔ−ブトキシ基；ペンチルオキシ基；ヘキシルオキシ基；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；プロポキシカルボニル基；イソプロポキシカルボニル基；ブトキシカルボニル基；ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；ペンチルオキシカルボニル基；ヘキシルオキシカルボニル基；ホルミル基；アセチル基；プロピオニル基；ブチリル基；イソブチリル基；バレリル基；イソバレリル基；ピバロイル基；アクリロイル基；プロピオイル基；フェニル基；ナフチル基；１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；テトラヒドロフリル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基；インドリニル基；イソインドリニル基；ジヒドロベンゾフラニル基；オキソベンゾチアゾリニル基等）；１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（チアゾリル基；チエニル基；フリル基；イソチアゾリル基；オキサゾリル基；イソオキサゾリル基；ピロリル基；イミダゾリル基；フラザニル基；ピラゾリル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；トリアジニル基；キノリル基；イソキノリル基；インドリル基；イソインドリル基；インドリジニル基；インダゾリル基；フタラジニル基；ナフチリジニル基；キノキサリニル基；キナゾリニル基；プリニル基；プテリジニル基；シンノリニル基；クロメニル基；ベンゾフラニル基；ベンゾオキサゾリル基；ベンゾイソオキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；ベンゾイソチアゾリル基；ベンズイミダゾリル基等））を１個以上有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基）、
置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基；置換基（フェニル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）を有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）；ハロゲン原子（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）を１個以上有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；又は３，３−ジメチルブチル基等）；カルバモイル基；メチルカルバモイル基；エチルカルバモイル基；プロピルカルバモイル基；イソプロピルカルバモイル基；ブチルカルバモイル基；ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基；ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基；ジエチルカルバモイル基；ジプロピルカルバモイル基；ジイソプロピルカルバモイル基；ジブチルカルバモイル基；ジ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基；ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；メトキシ基；エトキシ基；プロポキシ基；イソプロポキシ基；ブトキシ基；ｓｅｃ−ブトキシ基；ｔｅｒｔ−ブトキシ基；ペンチルオキシ基；ヘキシルオキシ基；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；プロポキシカルボニル基；イソプロポキシカルボニル基；ブトキシカルボニル基；ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；ペンチルオキシカルボニル基；ヘキシルオキシカルボニル基；ホルミル基；アセチル基；プロピオニル基；ブチリル基；イソブチリル基；バレリル基；イソバレリル基；ピバロイル基；アクリロイル基；プロピオイル基；フェニル基；ナフチル基；１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；テトラヒドロフリル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基；インドリニル基；イソインドリニル基；ジヒドロベンゾフラニル基；オキソベンゾチアゾリニル基等）；１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（チアゾリル基；チエニル基；フリル基；イソチアゾリル基；オキサゾリル基；イソオキサゾリル基；ピロリル基；イミダゾリル基；フラザニル基；ピラゾリル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；トリアジニル基；キノリル基；イソキノリル基；インドリル基；イソインドリル基；インドリジニル基；インダゾリル基；フタラジニル基；ナフチリジニル基；キノキサリニル基；キナゾリニル基；プリニル基；プテリジニル基；シンノリニル基；クロメニル基；ベンゾフラニル基；ベンゾオキサゾリル基；ベンゾイソオキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；ベンゾイソチアゾリル基；ベンズイミダゾリル基等））を１個以上有していてもよい１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；テトラヒドロフリル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基等）又はインダニル基を表し、
Ｒ２としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基が挙げられる。
Ｒ３としては、水素原子、置換基（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基；置換基（フェニル基；メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソプロピル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）を有していてもよいＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基等）；ハロゲン原子（フッ素；塩素；臭素；ヨウ素）を１個以上有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基又はヘキシル基；イソプロピル基；ｓｅｃ−ブチル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロプル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基等）；カルバモイル基；メチルカルバモイル基；エチルカルバモイル基；プロピルカルバモイル基；イソプロピルカルバモイル基；ブチルカルバモイル基；ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基；ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；ジメチルカルバモイル基；ジエチルカルバモイル基；ジプロピルカルバモイル基；ジイソプロピルカルバモイル基；ジブチルカルバモイル基；ジ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基；ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基；Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基；Ｎ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基；メトキシ基；エトキシ基；プロポキシ基；イソプロポキシ基；ブトキシ基；ｓｅｃ−ブトキシ基；ｔｅｒｔ−ブトキシ基；ペンチルオキシ基；ヘキシルオキシ基；メトキシカルボニル基；エトキシカルボニル基；プロポキシカルボニル基；イソプロポキシカルボニル基；ブトキシカルボニル基；ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；ペンチルオキシカルボニル基；ヘキシルオキシカルボニル基；ホルミル基；アセチル基；プロピオニル基；ブチリル基；イソブチリル基；バレリル基；イソバレリル基；ピバロイル基；アクリロイル基；プロピオイル基；フェニル基；ナフチル基；１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；テトラヒドロフリル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基；インドリニル基；イソインドリニル基；ジヒドロベンゾフラニル基；オキソベンゾチアゾリニル基等）；１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（チアゾリル基；チエニル基；フリル基；イソチアゾリル基；オキサゾリル基；イソオキサゾリル基；ピロリル基；イミダゾリル基；フラザニル基；ピラゾリル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；トリアジニル基；キノリル基；イソキノリル基；インドリル基；イソインドリル基；インドリジニル基；インダゾリル基；フタラジニル基；ナフチリジニル基；キノキサリニル基；キナゾリニル基；プリニル基；プテリジニル基；シンノリニル基；クロメニル基；ベンゾフラニル基；ベンゾオキサゾリル基；ベンゾイソオキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；ベンゾイソチアゾリル基；ベンズイミダゾリル基等））を１個以上有していてもよいＣ１〜Ｃ８のアルキル基（メチル基；エチル基；プロピル基；ブチル基；ペンチル基；ヘキシル基；イソペンチル基；ネオペンチル基；１−メチルプロピル基；イソヘキシル基；１，１−ジメチルブチル基；２，２−ジメチルブチル基；３，３−ジメチルブチル基；ヘプチル基又はオクチル基等）、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基（シクロプロピル基；シクロブチル基；シクロペンチル基；シクロヘキシル基；シクロヘプチル基）、１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式非芳香族ヘテロ環基（オキシラニル基；アジリジニル基；オキセタニル基；チエタニル基；チオラニル基；チオモルホリニル基；ピロリジニル基；ピロリニル基；テトラヒドロフリル基；イミダゾリジニル基；イミダゾリニル基；ピラゾリジニル基；ピラゾリニル基；ピラニル基；テトラヒドロピラニル基；ピペラジニル基；モルホリニル基；ピペリジニル基等）、６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基（フェニル基；ナフチル基等）又は１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基（チアゾリル基；チエニル基；フリル基；イソチアゾリル基；オキサゾリル基；イソオキサゾリル基；ピロリル基；イミダゾリル基；フラザニル基；ピラゾリル基；ピリジル基；ピラジニル基；ピリミジニル基；ピリダジニル基；トリアジニル基；キノリル基；イソキノリル基；インドリル基；イソインドリル基；インドリジニル基；インダゾリル基；フタラジニル基；ナフチリジニル基；キノキサリニル基；キナゾリニル基；プリニル基；プテリジニル基；シンノリニル基；クロメニル基；ベンゾフラニル基；ベンゾオキサゾリル基；ベンゾイソオキサゾリル基；ベンゾチアゾリル基；ベンゾイソチアゾリル基；ベンズイミダゾリル基等）が挙げられる。
Ｒ４としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−エチルブチル基等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）の化合物は不斉炭素原子を有しているものもあり、これらには光学異性体が存在するが、この光学異性体も本発明に含まれる。また、上記一般式（Ｉ）の化合物およびその光学異性体の塩も本発明に含まれ、その塩としては、薬理学的に許容され得る塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
さらに、以下に本発明化合物の一般式（Ｉ）におけるＲ１〜Ｒ４の具体的置換基の例を示すが、本発明はこれらに限定されるのもではない。
Ｒ１としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルプロプル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、ベンジル基、フェネチル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−（２−フリル）エチル基、２−（３−フリル）エチル基、３−（２−フリル）プロピル基、３−（３−フリル）プロピル基、４−（２−フリル）フリルブチル基、４−（３−フリル）フリルブチル基、５−（２−フリル）フリルペンチル基、５−（３−フリル）フリルペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、オキシラニル基、オキセタニル基、チエタニル基、チオラニル基、チオモルホリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、テトラヒドロフリル基、インダニル基、フルオロメチル基、２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、フルオロシクロプロピル基、フルオロシクロペンチル基、フルオロテトラヒドロフリル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシシクロプロピル基、ヒドロキシシクロペンチル基、ヒドロキシテトラヒドロフリル基、ニトロメチル基、２−ニトロエチル基、３−ニトロプロピル基、ニトロシクロプロピル基、ニトロシクロペンチル基、ニトロテトラヒドロフリル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、３−シアノプロピル基、シアノシクロプロピル基、シアノシクロペンチル基、シアノテトラヒドロフリル基、アセチルメチル基、２−アセチルエチル基、３−アセチルプロピル基、アセチルシクロプロピル基、アセチルシクロペンチル基、１−メチルシクロプロピル基、１−メチルシクロペンチル基、メチルテトラヒドロフリル基、１−エチルシクロプロピル基、エチルシクロペンチル基、エチルテトラヒドロフリル基、シクロプロピルメチル基、（１−フェニルシクロプロピル）メチル基、フェニルシクロプロピルエチル基、フェニルシクロプロピルプロピル基、フェニルシクロプロピルシクロプロピル基、フェニルシクロプロピルシクロペンチル基、フェニルシクロプロピルテトラヒドロフリル基、フェニルシクロペンチルメチル基、フェニルシクロペンチルエチル基、フェニルシクロペンチルプロピル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、２−（１−メチルシクロプロピル）エチル基、３−（１−メチルシクロプロピル）プロピル基、メチルシクロプロピルテトラヒドロフリル基、メチルシクロペンチルメチル基、メチルシクロペンチルエチル基、メチルシクロペンチルプロピル基、メチルシクロペンチルシクロプロピル基、メチルシクロペンチルシクロペンチル基、メチルシクロペンチルテトラヒドロフリル基、フルオロメチルシクロプロピル基、フルオロメチルシクロペンチル基、フルオロメチルテトラヒドロフリル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバモイルプロピル基、メチルカルバモイルメチル基、エチルカルバモイルメチル基、プロピルカルバモイルメチル基、イソプロピルカルバモイルメチル基、ブチルカルバモイルメチル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ジエチルカルバモイルメチル基、ジプロピルカルバモイルメチル基、ジイソプロピルカルバモイルメチル基、ジブチルカルバモイルメチル基、ジ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイルメチル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル基、メチルカルバモイルエチル基、ジメチルカルバモイルエチル基、ジエチルカルバモイルエチル基、エチルカルバモイルエチル基、メチルカルバモイルプロピル基、エチルカルバモイルプロピル基、ジメチルカルバモイルプロピル基、ジエチルカルバモイルプロピル基、メチルカルバモイルブチル基、エチルカルバモイルブチル基、ジメチルカルバモイルブチル基、ジエチルカルバモイルブチル基、エチルカルバモイルペンチル基、プロピルカルバモイルペンチル基、ジメチルカルバモイルペンチル基、ジエチルカルバモイルペンチル基、カルバモイルシクロプロピル基、カルバモイルシクロペンチル基、カルバモイルテトラヒドロフリル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシシクロプロピル基、メトキシシクロペンチル基、メトキシテトラヒドロフリル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシシクロプロピル基、エトキシシクロペンチル基、エトキシテトラヒドロフリル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基、メトキシカルボニルシクロプロピル基、メトキシカルボニルシクロペンチル基、メトキシカルボニルテトラヒドロフリル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−（２−ピリジル）エチル基、２−（３−ピリジル）エチル基、２−（４−ピリジル）エチル基、３−（２−ピリジル）プロピル基、３−（３−ピリジル）プロピル基、３−（４−ピリジル）プロピル基、ピリジルシクロプロピル基、ピリジルシクロペンチル基、ピリジルテトラヒドロフリル基、３−フェニルプロピル基、フェニルシクロプロピル基、フェニルシクロペンチル基、フェニルテトラヒドロフリル基、２−チアゾリルメチル基、２−（２−チアゾリル）エチル基、３−（２−チアゾリル）チアゾリルプロピル基、チアゾリルシクロプロピル基、チアゾリルシクロペンチル基、フリルシクロプロピル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基、３−（２−チエニル）プロピル基、３−（３−チエニル）プロピル基、チエニルシクロプロピル基、チエニルシクロペンチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル基、３−（１−ナフチル）プロピル基、３−（２−ナフチル）プロピル基、ナフチルシクロプロピル基、ナフチルシクロペンチル基が挙げられる。
Ｒ２としては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ジフルオロメチル基又はトリフルオロメチル基が挙げられる。
Ｒ３としては例えば水素原子、メチル基、エチル基、ブチル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−（２−ピリジル）エチル基、２−（３−ピリジル）エチル基、２−（４−ピリジル）エチル基、フルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、ニトロメチル基、２−ニトロエチル基、２−ニトロプロピル基、３−ニトロプロピル基、シアノメチル基、２−シアノエチル基、３−シアノプロピル基、アセチルメチル基、２−アセチルエチル基、３−アセチルプロピル基、（１−フェニルシクロプロピル）メチル基、２−（１−フェニルシクロプロピル）エチル基、３−（１−フェニルシクロプロピル）プロピル基、（１−フェニルシクロペンチル）メチル基、２−（１−フェニルシクロペンチル）エチル基、３−（１−フェニルシクロペンチル）プロピル基、（１−メチルシクロプロピル）メチル基、２−（１−メチルシクロプロピル）エチル基、３−（１−メチルシクロプロピル）プロピル基、メチルシクロペンチルメチル基、メチルシクロペンチルエチル基、メチルシクロペンチルプロピル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバモイルプロピル基、メチルカルバモイルメチル基、エチルカルバモイルメチル基、プロピルカルバモイルメチル基、イソプロピルカルバモイルメチル基、ブチルカルバモイルメチル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル基、ジメチルカルバモイルメチル基、ジエチルカルバモイルメチル基、ジプロピルカルバモイルメチル基、ジイソプロピルカルバモイルメチル基、ジブチルカルバモイルメチル基、ジ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイルメチル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイルメチル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル基、メチルカルバモイルエチル基、ジメチルカルバモイルエチル基、ジエチルカルバモイルエチル基、エチルカルバモイルエチル基、メチルカルバモイルプロピル基、エチルカルバモイルプロピル基、ジメチルカルバモイルプロピル基、ジエチルカルバモイルプロピル基、メチルカルバモイルブチル基、エチルカルバモイルブチル基、ジメチルカルバモイルブチル基、ジエチルカルバモイルブチル基、エチルカルバモイルペンチル基、プロピルカルバモイルペンチル基、ジメチルカルバモイルペンチル基、ジエチルカルバモイルペンチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基、３−（２−ピリジル）プロピル基、３−（３−ピリジル）プロピル基、３−（４−ピリジル）プロピル基、３−フェニルプロピル基、２−チアゾリルメチル基、２−（２−チアゾリル）エチル基、３−（２−チアゾリル）プロピル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−（２−フリル）エチル基、２−（３−フリル）エチル基、３−（２−フリル）プロピル基、３−（３−フリル）プロピル基、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基、３−（２−チエニル）プロピル基、３−（３−チエニル）プロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２−（１−ナフチル）エチル基、２−（２−ナフチル）エチル基、３−（１−ナフチル）プロピル基、３−（２−ナフチル）プロピル基、２−オキソベンゾチアゾリニル−３−イルメチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−フリル基、３−フリル基が挙げられる。
Ｒ４としては例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基等が挙げられる。
本発明においてＣ１〜Ｃ８のアルキル基とは１個から８個の炭素のみで構成された鎖状の基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、３−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルプロプル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１，１−ジエチルブチル基、１，２−ジエチルブチル基、２，２−ジエチルブチル基、１，１，２−トリメチルブチル基、１，１，３−トリメチルブチル基、１，２，２−トリメチルブチル基、１，２，３−トリメチルブチル基、１，３，３−トリメチルブチル基、２，２，３−トリメチルブチル基、２，３，３−トリメチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１，２−ジメチルペンチル基、１，３−ジメチルペンチル基、１，４−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、３，４−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１，１，２−トリメチルペンチル基、１，１，３−トリメチルペンチル基、１，１，４−トリメチルペンチル基、１，２，２−トリメチルペンチル基、１，２，３−トリメチルペンチル基、１，２，４−トリメチルペンチル基、１，３，３−トリメチルペンチル基、１，３，４−トリメチルペンチル基、１，４，４−トリメチルペンチル基、２，２，３−トリメチルペンチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、２，３，４−トリメチルペンチル基、２，４，４−トリメチルペンチル基、３，３，４−トリメチルペンチル基、３，４，４−トリメチルペンチル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、４−エチルペンチル基又はオクチル基等が挙げられる。
本発明においてＣ１〜Ｃ６のアルキル基とは１個から６個の炭素のみで構成された鎖状の基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソペンチル基、３−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルプロプル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１−ジエチルブチル基、１，２−ジエチルブチル基、２，２−ジエチルブチル基等が挙げられる。
本発明においてＣ１〜Ｃ５のアルキル基とは１個から５個の炭素のみで構成された鎖状の基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、３−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基又はペンチル基等が挙げられる。
本発明においてＣ１〜Ｃ４のアルキル基とは１個から４個の炭素のみで構成された鎖状の基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
本発明においてＣ１〜Ｃ３のアルキル基とは１個から３個の炭素のみで構成された鎖状の基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
本発明においてＣ１〜Ｃ２のアルキル基とは１個から２個の炭素のみで構成された鎖状の基であり、メチル基、エチル基を指す。
本発明においてＣ３〜Ｃ７のシクロアルキル基とは３個から７個の炭素のみで構成された環状基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を指す。
本発明においてＣ４〜Ｃ６のシクロアルキル基とは４個から６個の炭素のみで構成された環状基であり、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を指す。
本発明においてハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
本発明においてＣ１〜Ｃ６のハロアルキル基とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の中から選ばれた１個以上のハロゲン原子を有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基を指し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、ブロモエチル基、ヨードエチル基、フルオロプロピル基、クロロプロピル基、ブロモプロピル基、ヨードプロピル基、フルオロブチル基、クロロブチル基、ブロモブチル基、ヨードブチル基、フルオロペンチル基、クロロペンチル基、ブロモペンチル基、ヨードペンチル基、フルオロヘキシル基、クロロヘキシル基、ブロモヘキシル基、ヨードヘキシル基等が挙げられる。
本発明においてＣ１〜Ｃ４のハロアルキル基とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の中から選ばれた１個以上のハロゲン原子を有するＣ１〜Ｃ４のアルキル基を指し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨードメチル基、フルオロエチル基、クロロエチル基、ブロモエチル基、ヨードエチル基、フルオロプロピル基、クロロプロピル基、ブロモプロピル基、ヨードプロピル基、フルオロブチル基、クロロブチル基、ブロモブチル基、ヨードブチル基等が挙げられる。
本発明においてアルコキシ基とはＲ−Ｏ（Ｒはアルキル基を示す）で表される原子団を指し、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基とは１個から６個の炭素を含むアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本発明においてアシル基とはカルボン酸（Ｒ−ＣＯ−ＯＨ：Ｒはアルキル基を示す）から水酸基（ＯＨ）を除いた形（Ｒ−ＣＯ−）の原子団のことを指し、アシル基とは１個から６個の炭素を含むアシル基であり、例えば、ホルミル基；アセチル基；プロピオニル基；ブチリル基；イソブチリル基；バレリル基；イソバレリル基；ピバロイル基；アクリロイル基；プロピオイル基が挙げられる。
本発明においてアルコキシカルボニル基とはＲ−Ｏ−ＣＯ−（Ｒはアルキル基を示す）で表される原子団を指し、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基とはアルキル基部位に１個から６個の炭素を含むアルコキシカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
本発明においてヘテロ原子とは水素又は炭素以外の原子のことであり、例えば酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が挙げられる。
本発明において窒素原子にアルキル基を置換基として有していてもよいカルバモイル基とは（Ｒ）（Ｒ’）−Ｎ−ＣＯ−（ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素原子；アルキル基を示す）で表される原子団を指し、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基を置換基として有していてもよいカルバモイル基とはアルキル基部位に１個から４個の炭素を含んでもよいカルバモイル基であり、例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
本発明において６〜１０員の単環式又は縮合多環式アリール基とは６〜１０個の炭素原子のみで構成された芳香族性を持つ環状基を指し、フェニル基、ナフチル基等を指す。
本発明において５〜１０員の単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子で構成された芳香族複素環基を指し、例えば、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フラザニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インダゾリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、プリニル基、プテリジニル基、シンノリニル基、クロメニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基等が挙げられる。
本発明において５〜６員の単環式ヘテロアリール基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する５〜６個の原子で構成された単環式芳香族複素環基を指し、例えば、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フラザニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基等が挙げられる。
本発明において１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０員の単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する３〜１０個の原子で構成された単環式又は縮合多環式非芳香族環状基を指し、例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、チオラニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、オキソベンゾチアゾリニル基等が挙げられる。
本発明において１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式非芳香族ヘテロ環基とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等のヘテロ原子の中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含有する３〜７個の原子で構成された単環式又は縮合多環式非芳香族環状基を指し、例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、チオラニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基等が挙げられる。
本発明においてヘテロ環基とは、１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式ヘテロアリール基及び１個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は縮合多環式非芳香族ヘテロ環基を指し、例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、チオラニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フラザニル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、インダゾリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、プリニル基、プテリジニル基、シンノリニル基、クロメニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、オキソベンゾチアゾリニル基等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）の化合物の一部は不斉炭素原子を有しており、光学異性体が存在する。この光学異性体も本発明に含まれる。また、上記一般式（Ｉ）の化合物およびその光学異性体の塩も本発明に含まれ、その塩としては、薬理学的に許容され得る塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
さらに、本発明には、上記一般式（Ｉ）の化合物、その光学異性体およびそれらの塩の水和物および溶媒和物も含まれ、溶媒和物の溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）の化合物は、公知の方法（特開昭５０−３７８００号公報、特開昭６０−８９４２１号公報、特開平４−２３４３６９号公報）で製造できるが、製造方法の例を下記の反応図にて説明する。
製造方法１
2008156208.tif 000008
上記反応図中の化合物（ＸＶ）および（ＸＶＩＩ）は，いずれも上記一般式（Ｉ）の化合物に相当する。
工程（１）：まず、α，β−不飽和ジアルキルエステル（ＶＩＩＩ）は、アルデヒド誘導体（ＶＩ）とマロン酸ジアルキルエステル誘導体（ＶＩＩ）とからクネベネーゲル反応によって合成される。一般的に反応は、ピペリジン等のアミン、アミンの有機酸塩又は酢酸アンモニウム等の塩基の存在下、無溶媒又は反応を阻害しないベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素の溶媒中で行われる。この反応によって得られた生成物は、既知の方法によって単離されるが、更なる精製は行わずに次の工程に用いる。
工程（２）：α，β−不飽和ジアルキルエステル（ＶＩＩＩ）にｎ−ブチルリチウムのような塩基存在下、メチル  メチルスルフィニル−メチルスルフィド（ＩＸ）を反応させ、チオエーテル（Ｘ）を合成する［Ｊ．Ｌ．Ｈｅｒｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４７，４７０７，（１９７３）］。一般的に反応溶媒としては、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒を用い、反応温度は０℃以下で行われる。また、ここで用いられるメチル  メチルスルフィニル−メチルスルフィド（ＩＸ）は、公知の方法［Ｏｇｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，６５９，（１９７４）］で製造される。
工程（３）：チオエーテル（Ｘ）をエタノール中、触媒量の硫酸等の酸の存在下、オルトぎ酸トリエチルと反応させ、ジエチルアセタール（ＸＩ）を合成する。この反応によって得られた生成物は、既知の方法によって単離される。
工程（４）：ジエチルアセタール（ＸＩ）を塩基により加水分解、次いで脱炭酸を行い、更に酸処理することにより、３−フェニル酪酸（ＸＩＩ）へと変換する。ここで用いられる塩基は例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等であり、溶媒としては水又はアルコール類（エタノール、メタノールなど）等が挙げられる。
工程（５）：３−フェニル酪酸（ＸＩＩ）とヒドラジン類（ＸＩＩＩ）を反応させ、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（ＸＩＶ）を合成する。この反応は無溶媒下又は溶媒下行われる。溶媒としては、反応を阻害しないものであればどのようなものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、デカリン、テトラリン、酢酸、水等が挙げられる。反応温度は通常０〜１２０℃程度である。この反応によって得られた化合物は、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の方法で精製される。
工程（６）：２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（ＸＩＶ）を酸化反応によりピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＸＶ）へと変換する。ここで用いられる反応試薬の組み合わせとしては、酢酸中臭素又はジメチルスルホキシド中Ｎ−ブロモスクシンイミドが挙げられる。この反応によって得られた化合物は、公知の方法で精製される。
工程（７）：ピリダジン−３−オン（ＸＶ）のＲ３が水素原子の場合、アルキルハライド類（ＸＶＩ）を塩基存在下反応させ、化合物（ＸＶＩＩ）を合成することができる。化合物（ＸＶＩ）の式中のＸは、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を表す。この反応に使用する塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。この反応は無溶媒下又は溶媒下行われる。溶媒としては、反応を阻害しないものであればどのようなものでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。この反応によって得られた化合物は、公知の方法で精製される。
製造方法２
2008156208.tif 000009
化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（ＸＩＶ）は、上記の方法によっても合成できる。
工程（８）：α，β−不飽和ジアルキルエステル（ＶＩＩＩ）にｎ−ブチルリチウムのような塩基存在下１，３−ジチアン類（ＸＶＩＩＩ）を反応させ１，３−ジチアン体（ＸＩＸ）を合成する。
工程（９）：１，３−ジチアン体（ＸＩＸ）を公知の方法により脱保護し４−ケト酪酸エステル（ＸＸ）を合成する。
工程（１０）：４−ケト酪酸エステル（ＸＸ）を工程（４）と同様の方法により４−ケト酪酸（ＸＸＩ）へと変換する。
工程（１１）：工程（５）と同様の方法により４−ケト酪酸（ＸＸＩ）とヒドラジン類（ＸＩＩＩ）を反応させ２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（ＸＩＶ）を合成する。
製造方法３
2008156208.tif 000010
また、化合物（ＸＩＶ）は、上記の方法によっても合成できる。
工程（１２）：アルデヒド誘導体（ＶＩ）をＷｉｔｔｉｇ反応によりビニルエーテル体（ＸＸＩＩ）へと導く。
工程（１３）：ビニルエーテル体（ＸＸＩＩ）を加水分解してケトン誘導体（Ｒ４が水素の場合はアルデヒド誘導体）（ＸＸＩＩＩ）を合成する。
工程（１４）：ケトン誘導体（Ｒ４が水素の場合はアルデヒド誘導体）（ＸＸＩＩＩ）を塩基の存在下ハロゲン化酢酸エステル類を反応させ４−ケト酪酸エステル（ＸＸＩＶ）を合成する。
工程（１５）：工程（５）と同様の方法により４−ケト酪酸エステル（ＸＸＩＶ）とヒドラジン類（ＸＩＩＩ）を反応させ２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（ＸＩＶ）を合成する。
上記反応工程において用いられる出発物質は、商業的に入手可能な化合物又は既知の化合物から公知の方法に基づいて合成される。出発物質であるケトン誘導体（ＶＩ）は、国際公開ＷＯ９４／１０１１８パンフレットに記載されている方法により製造できる。
本発明化合物を治療剤として用いる場合、単独又は薬学的に可能な担体と複合して投与する。その組成は、化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等によって決定される。
例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤型にして経口投与してもよいし、注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等の剤型にして非経口投与してもよい。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経口、経腸、非経口、局所投与等に適した医薬用の有機又は無機の固体又は液体の担体若しくは希釈剤を本発明化合物と共に用いることができる。例えば、経口剤の場合には乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの湿潤剤、その他必要に応じて界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤型に調製することができる。
また、非経口剤の場合には、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガントガムなどの希釈剤を用いて、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤などを使用することができる。製剤の調製法は常法によればよい。
臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般には、１日量０．０１〜１０００ｍｇであり、好ましくは０．０１〜１００ｍｇであるが、年令、病状、症状、同時投与の有無等により適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の薬剤（本発明化合物）は、１日１回、又は適当な間隔をおいて１日に２もしくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、１回量０．００１〜１００ｍｇを連続投与又は間欠投与することが好ましい。
【実施例】
【０００５】
以下に、本発明を実施例および実験例により具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例および実験例に限定されるものではない。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲル（ＳｉＯ２）は富士シリシア化学社製のシリカゲルＰＳＱ６０Ｂ又はＰＳＱ１００Ｂを用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いて日本電子データム社製ＪＮＭ−ＡＬ４００で測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をＨｚで示した。混合溶媒において（  ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００ｍｌ中のｇ数を表わす。また実施例中の記号は次のような意味である。
ｓ          ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ          ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ          ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ          ：クワルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ        ：ダブル  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ          ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ        ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｂｒ  ｓ    ：ブロード  シングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ          ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
ＨＲＭＳ    ：高分解能質量分析スペクトル
実施例１
５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１）の合成
（１）３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステルの合成
３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（ベラトルアルデヒド）９．１３ｇ（５５ｍＭ）をマロン酸ジエチルエステル８．００ｇ（５０ｍＭ）、酢酸０．２９ｍｌおよびピペリジン０．７４ｍｌと共にベンゼン１００ｍｌ中で５０ｍＭの水が分離するまで、水分離管（ディーン  スターク管）を装着した装置内で加熱した。ベンゼン溶液を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、ベンゼンを減圧留去し、粗生成物１５．４０ｇを得た。ここで得られた粗生成物は精製せずとも十分な純度であるため、このまま次反応に用いることができる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステルの合成
メチル  メチルスルフィニル−メチルスルフィド２．３４ｇ（１８．８１ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン２４ｍｌ溶液を０℃に冷却し、この溶液にブチルリチウムのヘキサン溶液（１８．８１ｍＭ）を滴下し、そのままの温度で３０分程度撹拌した。次いで、この溶液を−７８℃に冷却し、３，４−ジメトキシベンジリデンマロン酸ジエチルエステル５．００ｇ（１５．４７ｍＭ）の乾燥テトラヒドロフラン２ｍｌ溶液を添加した。得られた溶液を徐々に室温まで加温し、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を除去し、褐色油状の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−エトキシカルボニル−４−メチルスルフィニル−４−メチルチオ酪酸エチルエステル６．７０ｇの粗生成物を得た。これを無水エタノール２５ｍｌに溶解し、オルトギ酸エチル３．０９ｇ（２０．８８ｍＭ）及び硫酸０．２５ｍｌを加え、室温で３日間撹拌した。この溶液を氷冷下、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出液を乾燥後、減圧下で溶媒を除去し、褐色油状の粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチルで溶出）により精製した。減圧下にて濃縮乾燥し、黄色油状の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル５．０８ｇ（収率７９．５％）を得た。
（３）５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オンの合成
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ−２−エトキシカルボニル酪酸エチルエステル３．０７ｇ（７．４４ｍＭ）及び水酸化カリウム３．４１ｇをエタノール４０ｍｌ中で４時間還流した。この溶液を水に注ぎ、濃塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を除去し、褐色油状の３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエトキシ酪酸１．９８ｇを得た。ここで得られた褐色油状物１．９８ｇとヒドラジン水和物０．９０ｍｌを酢酸８．３ｍｌ及び水６．３ｍｌの混合溶液に加え、５時間還流し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出、乾燥し、減圧下で溶媒を除去し、黄色固体の残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：６０％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジェントで溶出）により精製した。減圧下にて溶媒を除去、乾燥し、淡黄色固体の標記化合物０．９２ｇ（収率５３．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．２Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．８Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．８，２．４Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（４）５−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリダジン−３−オンの合成
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（２８８ｍｇ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）の混合溶媒に懸濁し、氷水冷下Ｎ−ブロモスクシンイミド（４３８ｍｇ）を加えた。添加終了後反応温度を室温まで上昇させ、２時間撹拌した。反応液を氷水中へ注ぎ、析出物を濾取した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：酢酸エチルで溶出）にて精製し標記化合物１８５ｍｇ（収率６４．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３９（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９５（６Ｈ，ｓ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値２３２．０８３４（理論値２３２．０８４８）
実施例２
５−（３−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに３−（シクロプロピルメチル）−４−メトキシベンズアルデヒドを、ヒドラジン水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），１．４０−１．３１（１Ｈ，ｍ），０．７１−０．６５（２Ｈ，ｍ），０．４１−０．３６（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値２８６．１２９３（理論値２８６．１３１７）
実施例３
５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．３）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドを、ヒドラジン水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．８６−４．７９（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．０３−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．７０−１．６１（２Ｈ，ｍ）．
実施例４
５−（４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）フェニル）ピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．４）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）ベンズアルデヒドを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．９８（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ），７．０６−６．９９（３Ｈ，ｍ），５．０４−４．９９（１Ｈ，ｍ），４．０９−３．９１（４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．２０（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値２８８．１０９３（理論値２８８．１１１０）
実施例５
５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．５）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．５９（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８６−４．８０（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．０３−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．６９−１．６１（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値２８６．１３０６（理論値２８６．１３１７）
実施例６
５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−フェニルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．６）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドを、ヒドラジン水和物のかわりにフェニルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６９−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８７−４．８２（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），２．０３−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．６９−１．６２（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値３６２．１６３０（理論値３６２．１６３０）
実施例７
５−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−フェニルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．７）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、ヒドラジン水和物のかわりにフェニルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値３０８．１１５１（理論値３０８．１１６１）
実施例８
５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．８）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに３−（シクロペンチルオキシ）−４−エトキシベンズアルデヒドを、ヒドラジン水和物のかわりにフェニルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．８４−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），１．９５−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．６８−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値３１４．１６２８（理論値３１４．１６３０）
実施例９
５−（４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）フェニル）−２−フェニルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．９）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）ベンズアルデヒドを、ヒドラジン水和物のかわりにフェニルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０５−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．０９−３．９４（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．２１（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値３６４．１４１３（理論値３６４．１４２３）
実施例１０
５−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−フェニルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１０）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドを、ヒドラジン水和物のかわりにフェニルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４１−１．３３（１Ｈ，ｍ），０．７２−０．６７（２Ｈ，ｍ），０．４２−０．３８（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値３４８．１４６３（理論値３４８．１４７４）
実施例１１
５−（３−（シクロペチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−メチルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１１）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに３−（シクロペチルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを、ヒドラジン水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１２−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７５．０Ｈｚ），４．８８−４．８４（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．７８（６Ｈ，ｍ），１．７２−１．６４（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値３３６．１２７７（理論値３３６．１２８６）
実施例１２
５−（４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）フェニル）−２−メチルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１２）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）ベンズアルデヒドを、ヒドラジン水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．０３−４．９８（１Ｈ，ｍ），４．０８−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．１９（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値３０２．１２６１（理論値３０２．１２６７）
実施例１３
５−（３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１３）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに３−（２−インダニルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドを、ヒドラジン水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２６−７．１８（５Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．２６−５．２１（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．６Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，３．７Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値３４８．１４８４（理論値３４８．１４７４）
実施例１４
（Ｒ）−５−（４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）フェニル）−２−メチルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１４）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに（Ｒ）−４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）ベンズアルデヒドを、ヒドラジン水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．００−６．９８（２Ｈ，ｍ），５．０２−４．９９（１Ｈ，ｍ），４．０８−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．１９（２Ｈ，ｍ）．
実施例１５
（Ｒ）−５−（４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）フェニル）−２−フェニルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１５）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに（Ｒ）−４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）ベンズアルデヒドを、ヒドラジン水和物のかわりにフェニルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．６８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０５−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．０９−３．９４（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．２１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１６
（Ｓ）−５−（４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）フェニル）−２−メチルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１６）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに（Ｓ）−４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）ベンズアルデヒドを、ヒドラジン水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０２−４．９９（１Ｈ，ｍ），４．０８−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．１９（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７
（Ｓ）−５−（４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）フェニル）−２−フェニルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１７）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに（Ｓ）−４−メトキシ−３−（３−テトラヒドロフラニルオキシ）ベンズアルデヒドを、ヒドラジン水和物のかわりにフェニルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０４−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．０９−３．９４（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），２．２６−２．２１（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８
５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（３−ペンチル）ピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１８）の合成
実施例５で製造した５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−オンを、水素化ナトリウムを加え１時間撹拌した。その後、ジメチルホルムアミドに溶解させた３−ペンチルブロマイドを滴下し１８時間撹拌した。反応液を冷却した氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過して濃縮した残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０３−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．８０（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．０１−１．６３（１２Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値３５６．２０８８（理論値３５６．２１００）
実施例１９
５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（２−キノリルメチル）ピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．１９）の合成
実施例（１８）と同様の手法を用い、３−ペンチルブロマイドのかわりに２−（クロロメチル）キノリンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４−８．０９（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７３−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７１（２Ｈ，ｓ），４．８４−４．８０（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．００−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．６８−１．６１（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値４２７．１８８９（理論値４２７．１８９６）
実施例２０
５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２０）の合成
実施例１（１）〜（４）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒドを、メチル  メチルスルフィニル−メチルスルフィドのかわりにメチル（１−（メチルスルフィニル）エチル）スルファンを、ヒドラジン水和物のかわりにメチルヒドラジンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），４．７９−４．７４（１Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．９５−１．８２（６Ｈ，ｍ），１．６５−１．６０（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値３１４．１６３７（理論値３１４．１６３０）
実施例２１
５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（（２−ベンゾチアゾロン）−３−イルメチル）ピリダジン−３−オン（表１化合物Ｎｏ．２１）の合成
実施例（１８）と同様の手法を用い、３−ペンチルブロマイドのかわりに３−（クロロメチル）−２−ベンゾチアゾロンを使用し、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），７．３３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ），７．１３−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３２（２Ｈ，ｓ），４．８１−４．７６（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９８−１．８１（６Ｈ，ｍ），１．６５−１．６１（２Ｈ，ｍ）．
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：実測値４４９．１３９７（理論値４４９．１４０９）
【表１】
2008156208.tif 000011
2008156208.tif 000012
実施例２２：錠剤の製造
錠剤の製造３０ｇの５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１の化合物Ｎｏ．３）、乳糖２５３ｇ、トウモロコシデンプン６３ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、ステアリン酸カルシウム４ｇを混和し、通常の方法で圧縮して各錠剤が前記化合物１０ｍｇを含むようにした。
実施例２３：カプセル剤の製造
カプセル剤の製造３０ｇの５−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−オン（表１の化合物Ｎｏ．３）、乳糖２６０ｇ、トウモロコシデンプン６６ｇ、ステアリン酸カルシウム４ｇを混和した後、通常の方法でゼラチンカプセルに充填し各カプセルが前記化合物１０ｍｇを含むようにした。
生物学的実験例１：気道上皮細胞を用いたＰＡＩ−１産生抑制作用
線維症（肺）に関与する肺組織中のＰＡＩ−１濃度を反映する、気道上皮細胞を用いたＰＡＩ−１産生作用に対する化合物の効果を検討した。
ヒト気道上皮細胞（ＢＥＡＳ−２Ｂ）を用いたＰＡＩ−１産生量に対する効果を検討した。２×１０５ｃｅｌｌ／ｍＬに調製した細胞ＢＥＡＳ−２Ｂを９６ｗｅｌｌのコラーゲンＩコートプレートに０．１ｍＬずつ添加し２４時間前培養を行なった後、１０μＭのＴＧＦ−βを含む培地を０．１ｍＬ添加し、２４時間インキュベート後、培地上清のＰＡＩ−１量をＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。被験物質はジメチルスルホキシド（最終濃度０．１％以下）に溶解後リン酸緩衝液を用いて０．２，１，５および２５μＭに調整し、前培養後に添加した。本発明化合物のＰＡＩ−１産生抑制作用をＩＣ５０値で表し、表２に示す。
【表２】
2008156208.tif 000013
生物学的実験例２：ブレオマイシン誘発肺線維症モデルに対するＰＡＩ−１産生抑制作用
ブレオマイシンを気管内に投与する事により肺の線維化が引き起こされることが報告されている。その病理学的所見では肺胞壁の肥厚線維化、炎症性細胞の増加、ヒドロキシプロリン量の増加など臨床における特発性肺線維症と類似しており、肺線維症実験モデルとして多く用いられている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２８８，７４７（２００１））。Ｃ５７ＢＬ／６系マウス（６週齡、♀）へ生理食塩液に溶解した塩酸ブレオマイシン（ブレオ：日本化薬）６ｍｇ／ｋｇ，２５μＬ／ｂｏｄｙを気管支内に５００μＬの圧縮空気と共に噴入した。気管内投与３週間後に肺ヒドロキシプロリン量の測定を行なった。被験物質は０．３ｍｇ／ｋｇの用量を０．５％カルボキシルメチルセルロース−ナトリウムに懸濁し１日１回経口投与した。本発明化合物の効果を、溶媒投与群の肺ヒドロキシプロリン量の増加に対する抑制率で表し、表３に示す。
【表３】
2008156208.tif 000014
生物学的実験例３：急性毒性試験
本発明の化合物Ｎｏ．１〜Ｎｏ．２１を０．５％カルボキシルメチルセルロース−ナトリウムを含む生理食塩水に懸濁してｄｄＹ系雄性マウスに腹腔内投与し、翌日生死を観察した。３０ｍｇ／ｋｇの投与量で死亡例が認められた化合物はなかった。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明の化合物は、優れたプラスミノーゲンアクチベータインヒビター−１産生抑制作用を有しており、その線維素溶解作用によって肺線維症、腎線維症などの組織線維化疾患、および虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心房内血栓、肺塞栓症、深部静脈血栓症などの病的血栓が原因となる疾患などの予防および／又は治療に有用である。
【国際調査報告】
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2008156208.tif 000019
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