(57)【要約】要約  下式に代表されるベンジルアミン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩、並びに当該誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬、並びに当該誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤を提供する。本発明のベンジルアミン誘導体およびその薬学的に許容される酸付加塩は、従来の化合物よりも副作用の懸念が低く、かつ、頻尿もしくは尿失禁に対し高い治療効果を有するため、優れた頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として利用できる。2008093767.tif 000026
2008093767.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (I)
【化１】
2008093767.tif 000025
[式中、R1は炭素数1〜6のアルキル、R2は炭素数1〜6のアルキル、R3およびR5はそれぞれ独立して炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシまたはハロゲン、R4は水素または炭素数1〜6のアルコキシ、である。]
で示されるベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
R1はメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはtert-ブチル、
R2はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル、
である請求項１に記載のベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
R3およびR5はそれぞれ独立してメチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはクロロ、
R4は水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ、
である請求項１または２に記載のベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
R2はメチル、
R3およびR5はそれぞれ独立してメチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはクロロ、
R4は水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ、
である請求項１〜３のいずれか１項に記載のベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
R1およびR2はメチル、
R3およびR5はそれぞれ独立してメチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはクロロ、
R4は水素またはメトキシ、
である請求項１〜４のいずれか１項に記載のベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
R1およびR2はメチル、
R3およびR5は同時にメチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはクロロ、
R4は水素、
である請求項１〜５のいずれか１項に記載のベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む頻尿もしくは尿失禁の治療または予防方法。
【請求項１０】
頻尿もしくは尿失禁を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載のベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩の使用。
【請求項１１】
頻尿もしくは尿失禁を治療または予防するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載のベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩、それらを含有する医薬、およびそれらを含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の老齢人口の増加にともない、頻尿・尿失禁に悩む患者の数は増加している。現在、頻尿または尿失禁に対する治療剤としては、主に抗コリン作用、筋弛緩作用を有する薬剤が使用されている。しかしこれらの治療剤を投与すると、口渇、便秘等の消化器症状、起立性低血圧などの循環器症状、または尿閉、残尿等の排尿障害などの副作用をともない、かならずしも有効性を示す用量まで投与できない場合がある。患者のクオリティーオブライフ（ＱＯＬ）の向上のため、これらの副作用が軽減された頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤の開発が切望されている。【０００３】
現在、既存薬の主たる副作用である口渇の懸念が低い頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として、β3作動薬が研究、開発されている。しかし、ある種のβ3作動薬にはヒトにおいて心拍数の上昇や心拍出量の増加といった循環器系作用があり、心臓に対する陽性変時作用を有することが示唆されている（非特許文献1）。頻尿または尿失禁に対する治療剤において、循環器系作用は副作用となり、程度がひどい場合には治療中止の要因になるため、可能な限り循環器系作用が分離した治療剤が望まれている。【０００４】
特許文献１にはβ3作動薬として頻尿治療に有用な化合物が開示されており、具体的には、排尿障害の治療剤としてフェネチルアミン誘導体1が開示されている。【０００５】
【化１】
2008093767.tif 000003
【０００６】
しかし、本公知文献は、そこに含まれる化合物とは構造要件の異なる本願化合物が循環系副作用（特に心拍数上昇作用や血圧低下作用）の懸念が極めて低い用量で抗頻尿作用を有し、頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として特に有用であることを何ら示唆するものではない。【０００７】
一方、非特許文献２には、本願化合物と構造的に類似のベンジルアミン誘導体2、並びにそのβ3受容体親和性、選択性、及び作動性が開示されている。【０００８】
【化２】
2008093767.tif 000004
【０００９】
しかし、頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤としての作用や循環器系副作用については一切開示されていない。【００１０】
また、特許文献2には、本願化合物の一部を包含するような広範囲の化合物が開示されている。しかしながら、それらの化合物の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤としての作用については全く触れられていない。また、当該文献には本願化合物の特徴であるベンジルアミン構造を有する化合物は具体的に記載されてはいない。【００１１】
【特許文献１】特表2002-512639号公報
【特許文献２】米国特許3,341,584号明細書
【特許文献３】特開平7-206806号公報
【特許文献４】国際公開 99/20607号パンフレット
【非特許文献１】Br. J. Clin. Pharmac. 37, 363, 1994
【非特許文献２】Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, 3035
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、循環器系副作用の懸念が極めて低い、優れた頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として有用な新規化合物、それらを含む医薬、およびそれらを含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記目的を達成するため鋭意検討した結果、β3受容体選択性に優れた新規なベンジルアミン誘導体を見出し、またそれらが、頻尿もしくは尿失禁の治療または予防に優れた効果を有すること、並びに循環器系副作用（心拍数上昇作用や血圧低下作用）の懸念が極めて低いことを見出し、本発明を完成した。【００１４】
すなわち本発明は、一般式(I)
【化３】
2008093767.tif 000005
[式中、R1は炭素数1〜6のアルキル、R2は炭素数1〜6のアルキル、R3およびR5はそれぞれ独立して炭素数1〜6のアルキル、炭素数1〜6のハロアルキル、炭素数1〜6のアルコキシまたはハロゲン、R4は水素または炭素数1〜6のアルコキシ、である。]
で示されるベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩、並びに当該誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬、並びに当該誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤を提供する。また、本発明は、上記本発明のベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む頻尿もしくは尿失禁の治療または予防方法を提供する。さらに、本発明は、頻尿もしくは尿失禁を治療または予防するための医薬の製造における、上記本発明のベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩の使用を提供する。さらに、本発明は、頻尿もしくは尿失禁を治療または予防するための、上記本発明のベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の一般式（I）で示されるベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩は、循環器系副作用（心拍数上昇作用や血圧低下作用）の懸念が極めて低い用量で、頻尿もしくは尿失禁に対し優れた治療効果または予防効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。【００１７】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子からなる、一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。【００１８】
「アルコキシ」は、−OR基を意味し、このRは、ここで定義されているアルキルである。【００１９】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。【００２０】
「ハロアルキル」は、ここで定義されている１個以上のハロゲンで任意の位置に置換された、ここで定義されているアルキルを意味する。【００２１】
一般式(I)で示されるベンジルアミン誘導体の中で、R1、R2、R3およびR5の炭素数1から6のアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。【００２２】
R3およびR5の炭素数1から6のハロアルキルとしては、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチルなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。【００２３】
R3、R4およびR5の炭素数1から6のアルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。【００２４】
R3およびR5のハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられ、これらは限定的なものではない。【００２５】
R1〜R5の好ましい具体例を以下に示す。ただし、これらはあくまでも具体例を示したに過ぎず、これらに限られるものではない。【００２６】
R1としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはtert-ブチルが好ましく、メチルまたはイソプロピルがさらに好ましく、メチルが特に好ましい。【００２７】
R2としては、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが好ましく、メチル、エチルまたはプロピルがさらに好ましく、メチルが特に好ましい。【００２８】
R3およびR5としては、それぞれ独立してメチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシまたはクロロが好ましく、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはクロロがさらに好ましく、R3およびR5が同時にメチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはクロロであることが特に好ましい。【００２９】
R4としては、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシが好ましく、水素、メトキシまたはエトキシがより好ましく、水素またはメトキシが特に好ましい。【００３０】
本発明の一般式（I）のベンジルアミン誘導体は、2個の不斉炭素原子を有するが、これに基づく光学異性体、ジアステレオマーが存在することになる。本発明は、これらの単一異性体またはラセミ体もしくはジアステレオマー混合物も包含する。【００３１】
本発明の一般式（I）のベンジルアミン誘導体の薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、これらは限定的なものではない。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩がさらに好ましく用いられるが、これもまた、これらに限られるものではない。【００３２】
本発明の一般式(I)のベンジルアミン誘導体のうち、好ましい具体例を表1に示すが、これらは本発明を限定するものではない。【００３３】
【化４】
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【００３４】
【表１】
2008093767.tif 000007
【００３５】
上記一般式(I)で示される本発明のベンジルアミン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に入手することができるか、またはOrganic Reaction(Wiley & Sons)、Fieser and Fieser's Reagent for Organic Synthesis(Wiley & Sons)などの参考文献に記載の手順に従った、当業者に既知の方法によって合成できる。【００３６】
上記一般式(I)で示される本発明のベンジルアミン誘導体の具体的な製造方法として、例えばスキーム1に示す方法をあげることができる。【００３７】
【化５】
2008093767.tif 000008
［式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前記定義に同じ。］。【００３８】
具体的には、一般式(I)のベンジルアミン誘導体は、例えば、当業者には自明の方法を用い、一般式(II)で表されるアミン誘導体を、一般式(III)で表されるベンズアルデヒド誘導体で還元的アルキル化することで得ることができる。【００３９】
溶媒としては、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド(DMSO)などの非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、特にメタノールを用いると好ましい結果が得られる。ベンズアルデヒド誘導体(III)はアミン誘導体（II）に対し0.5〜20当量を用いることが可能であるが、通常、0.5〜10当量、好ましくは0.5〜3当量が用いられる。【００４０】
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体などが使用可能であり、特に、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体が好ましく用いられる。還元剤は、アミン誘導体（II）に対し0.5〜50当量を用いることが可能であるが、通常、1〜20当量、好ましくは1〜10当量が用いられる。【００４１】
反応温度は、通常、-40〜150℃、好ましくは-30〜80℃で満足すべき結果が得られる。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、30分〜10時間程度で満足すべき結果が得られる。また、反応系中の基質(II)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。【００４２】
さらに、このようにして得られたベンジルアミン誘導体(I)は、適当な溶媒中、酸を添加することにより、酸付加塩とすることができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテルのようなエーテル系溶媒、あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、アルコール系溶媒やエーテル系溶媒、特に、メタノール、プロパノール、ジオキサンを用いると好ましい結果が得られる。添加する酸の量は特に限定されないが、ベンジルアミン誘導体（I）に対し1〜30当量の範囲で実施可能であり、通常は1〜10当量、好ましくは1〜5当量で満足すべき結果が得られる。【００４３】
スキーム1の出発原料となる一般式(II)で表されるアミン誘導体は、例えば、スキーム2に示すように、一般式(IV)で表される、WO2005/040093記載の方法で合成できるアミンを、当業者には自明の方法で脱ベンジル化して得ることができる。脱ベンジル化は金属触媒存在下、加水素分解による方法が一般的である。【００４４】
【化６】
2008093767.tif 000009
［式中、R1およびR2は前記定義に同じであり、Bnはベンジル基を表す。］。【００４５】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒を用いると好ましい結果が得られる。また、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサンなどのエーテル系溶媒をそのまま用いてもよいが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を混合しても好ましい結果が得られる。金属触媒としては、酸化白金、水酸化パラジウム、パラジウム-炭素など、通常の水素添加反応に用いられる触媒が使用可能であるが、水酸化パラジウム、パラジウム-炭素が好ましく用いられる。金属触媒は、アミン（IV）に対し0.001〜50当量を用いることが可能であるが、通常、0.05〜20当量、好ましくは0.1〜5当量が用いられる。反応温度は、-30〜80℃、好ましくは10〜50℃で、水素圧は、1〜100気圧、好ましくは1〜30気圧で実施可能であるが、通常は室温、常圧で好ましい結果が得られる。反応時間は、反応条件によって適宜選択されるが、通常、30分〜48時間で満足すべき結果が得られる。また、反応系中の基質(IV)の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、1mmol/L〜1mol/Lが好ましい。【００４６】
本発明の化合物が、頻尿もしくは尿失禁の治療または予防に有効であることは、文献［J. Pharmacol. Exp. Ther., 293, 939(2000)］の方法で、摘出膀胱平滑筋を弛緩させる作用を示すこと、あるいは文献[Jpn. J. Pharmacol., 87, 27(2001)]の方法で、正常ラットの一定時間における排尿回数を減少させる作用を示すことで確認できるが、必ずしもこれに限定されるものではない。また、本発明の化合物が循環器系副作用の懸念が極めて低いことは、薬理学実験法改訂第５版、共同医書出版社、p.166に記載の方法によって、麻酔下での小動物の血圧低下作用をみることで確認できるが、必ずしもこれに限定されるものではない。【００４７】
本発明の化合物は、摘出膀胱平滑筋を弛緩させる作用または正常ラットの一定時間における排尿回数を減少させる作用を有すること、そして循環器系副作用（心拍数上昇作用や血圧低下作用）の懸念が極めて低いことから、医薬として用いることができ、好ましくは頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として用いることができる。特に、尿意切迫、神経因性膀胱障害、夜間頻尿、過活動型膀胱、不安定膀胱、神経性頻尿、心因性頻尿、夜尿症、膀胱けいれん、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大、前立腺癌などの疾患によって引き起こされる頻尿もしくは尿失禁の治療または予防に用いることができる。ここでいう神経因性膀胱障害とは、膀胱、尿道、外尿道括約筋からなる下部尿路を支配している神経が何らかの障害を受けた結果、下部尿路の蓄尿、排尿機能に異常をきたした状態をいう。ここで、神経に障害を与える疾患としては、脳血管障害、脳腫瘍、脳外傷、脳炎、脳腫瘍、正常圧水頭症、痴呆、パーキンソン病、線条体黒質変性症、進行性核上性麻痺、オリーブ・橋・小脳萎縮症、Shy-Drag症候群、脊髄損傷、脊髄血管障害、脊髄腫瘍、脊髄炎、頸髄圧迫性疾患、脊髄空洞症、多発性硬化症、二分脊椎、脊髄髄膜瘤、Tethered cord症候群、ミエロパチーなどを挙げることができる。本発明の化合物は、中でも神経因性膀胱障害、過活動型膀胱、不安定膀胱、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大によって引き起こされる頻尿または尿失禁の治療または予防剤として好ましく使用される。ただし、本発明の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤の利用は、これらの疾患例に対してのみに限定されるものではない。【００４８】
また本発明の化合物を含有する医薬は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルなどに対しても有効である。【００４９】
また本発明の化合物は、上記の通り頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として用いられるだけでなく、さらに、頻尿もしくは尿失禁のための治療または予防方法、あるいは頻尿もしくは尿失禁を治療または予防するための医薬の製造に使用することができる。【００５０】
本発明の化合物を頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基またはその酸付加塩自体でもよく、また、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、錠剤・カプセル剤・顆粒剤・散剤・シロップ剤などによる経口剤、注射剤・座剤・液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤・クリーム剤・貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。【００５１】
本発明の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤は、上記有効成分を0.00001〜90重量％、より好ましくは0.0001〜70重量％含有することが望ましい。その使用量は、症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日0.1μg〜1g、経口剤の場合1μg〜10g、貼付剤の場合1μg〜10gであり、それぞれ1回または数回に分けて投与することができる。【００５２】
また、本発明の頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤は、他の排尿障害の治療または予防剤、または排尿障害を引き起こす疾患の治療または予防剤と組合せて用いることもできる。【００５３】
他の排尿障害の治療または予防剤としては、例えば、プロパンセリン(Propantheline)、オキシブチニン(Oxybutynin)、プロピベリン(Propiverine)、トルテロジン(Tolterodine)、テミベリン(Temiverine)、トロスピウム(Trospium)、ダリフェナシン(Darifenacin)、ソリフェナシン(Solifenacin)、KRP-197などの抗コリン薬、フラボキセート(Flavoxate)などの平滑筋弛緩薬、NS-8、ZD-0947、 KW-7158、ABT-598、WAY-151616などのカリウムチャネルオープナー、ニフェジピン(Nifedipine)、フルナリジン(Flunarizine)などのカルシウムチャネル拮抗薬、バクロフェン(Baclofen)、ジアゼパム(Diazepam)、ランペリソン(Lanperisone)などの骨格筋弛緩薬、イミプラミン(Imipramine)、デシプラミン(Desipramine)、フルオキセチン(Fluoxetine)、フルボキサミン(Fluvoxamine)、ミルナシプラン(Milnacipran)、パロキセチン(Paroxetine)、デュロキセチン(Duloxetine)などの抗うつ薬、デスモプレシン(Desmopressin)などのバゾプレッシン作動薬、TAK-637、SR-48968、Talnetant、Aprepitantなどのタキキニン拮抗薬、クレンブテロール(Clenbuterol)、KUC-7483、YM-178、GW-427353などのβ作動薬、カプサイシン、レジニフェラトキシンなどのバニロイド作動薬、SB-705498、AMG-0347、BCTC、A-784168、SPM-955、DD-161515などのバニロイド拮抗薬、ONO-8711、ONO-8992などのPGE拮抗薬、FlurbiprofenなどのCOX阻害薬、R-450などのα1作動薬、ドキサゾシン(Doxazosin)、インドラミン(Indramin)、テラゾシン(Terazosin)、ウラピジル(Urapidil)、アルフゾシン(Alfuzosin)、プラゾシン(Prazosin)、ナフトピジル(Naftopidil)、タムスロシン(Tamsulosin)、セロドシン(Selodosin)、 フィドキソシン(Fiduxosin)、KMD-3213などのα1拮抗薬、ヴィンポセチン(Vinpocetine)、GW-286103、ゾニセミド(Zonisamide)、メキシレチン(Mexiletine)、ラノラジン(Ranolazine)、リルゾール(Riluzole)などのナトリウムチャネル阻害薬などを挙げることができる。【００５４】
排尿障害を引き起こす疾患としては、例えば、前立腺肥大症、前立腺癌、糖尿病、脳血管障害、アルツハイマー病を含む痴呆症、うつ病、パーキンソン病、多発性硬化症などが挙げられ、前立腺肥大症の治療または予防剤としては、例えば、フィナステリド(Finasteride)、デュタステリド(Dutasteride)、イゾンステリド(Izonsteride)、CS-891、MK-434などの5α-レダクターゼ阻害薬、フルタミド(Flutamide)、ビカルタミド(Bicalutamide)、ニルタミド(Nilutamide)などのアンドロゲン受容体拮抗薬、アリルエストレノール(Allylestrenol)、クロルマジノン(Chlormadinone)、ゲストノロン(Gestonorone)、シプロテロン(Cyproterone)、オサテロン(Osaterone)、ノメゲストロール(Nomegestrol)などの抗アンドロゲン薬、SB-217242、TA-0201などのエンドセリン拮抗薬、エビプロスタット、セルニルトンなどの植物性製剤、上記したα1拮抗薬などを挙げることができる。【００５５】
前立腺癌の治療または予防剤としては、例えば、リュープロレリン(Leuprorelin)、ゴセレリン(Goserelin)、ブセレリン(Buserelin)、ナファレリン(Nafarelin)、トリプトレリン(Triptorelin)などのLH-RH作動薬、セトロレリックス(Cetrorelix)、ガニレリックス(Ganirelix)、アブラリックス(Abarelix)などのLH-RH拮抗薬、上記した5α-レダクターゼ阻害薬、上記したアンドロゲン受容体拮抗薬、上記した抗アンドロゲン薬などを挙げることができる。【００５６】
糖尿病の治療または予防剤としては、例えば、ピオグリタゾン(Pioglitazone)、トログリタゾン(Troglitazone)、ロシグリタゾン(Rosiglitazone)などのインスリン抵抗性改善薬、トルブタミド(Tolbutamide)、クロルプロパミド(Chlorpropamide)、トラザミド(Tolazamide)、アセトヘザミド(Acetohezamide)、グリクロピラミド(Glyclopyramide)、グリベンクラミド(Glibenclamide)、グリクラジド(gliclazide)、グリメピリド(Glimepiride)、レパグリニド(Repaglinide)、ナテグリニド(Nateglinide)などのインスリン分泌促進薬、メトホルミン(Metformin)、ブホルミン(Buformin)などのビグアナイド剤、インスリン、アカーボース(Acarbose)、ボグリボース(Voglibose)、ミグリトール(Miglitol)、エミグリテート(Emiglitate)などのα-グルコシダーゼ阻害薬、AJ-9677、SR-58611-A、SB-226552、AZ40140などのβ3アドレナリン受容体作動薬、その他、エロゴセット(Erogoset)、プラムリンチド(Pramlintide)、レプチン(Leptin)、BAY-27-9955などを挙げることができる。【００５７】
脳血管障害の治療または予防剤としては、例えば、アニラセタム、イブジラスト、チアプリド、カルジオクローム、シチコリン、γ-アミノ酪酸、イフェンプロジル、ニセルゴリン、ビンポセチン、ニゾフェノン、ベンシクラン、シネパジドなどを挙げることができる。【００５８】
アルツハイマー病を含む痴呆症の治療または予防剤としては、例えば、ドネペジルなどを挙げることができる。【００５９】
うつ病の治療または予防剤としては、例えば、上記した抗うつ薬などを挙げることができる。【００６０】
パーキンソン病の治療または予防剤としては、例えば、アマンタジン、トリヘキシフェニジル、ブロモクリプチン、レボドパ、カルビドパ、アポモルヒネなどを挙げることができる。【００６１】
多発性硬化症の治療または予防剤としては、例えば、ステロイド剤、インターフェロン-β-1bなどを挙げることができる。
【実施例】
【００６２】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。【００６３】
（参考例1）
N-(5-((1R, 2S)-2-アミノ-1-ヒドロキシプロピル)-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド (4）【００６４】
【化７】
2008093767.tif 000010
【００６５】
WO2005/040093参考例1記載の方法に従って合成したアミン誘導体(3）（195mg, 0.556mmol）のメタノール溶液（6mL）に、10% パラジウム／炭素（60mg）を加え、水素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、続いて濾液を濃縮して、目的のアミン（4）を褐色固体として得た（153mg）。目的のアミン（4）は精製することなく次の反応に使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H)。【００６６】
（実施例1）
N-(5-((1R,2S)-2-(3,5-ジメトキシベンジルアミノ)-1-ヒドロキシプロピル)-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド (5）【００６７】
【化８】
2008093767.tif 000011
【００６８】
アミン（4）（363mg, 1.39mmol）、3,5-ジメトキシベンズアルデヒド（301mg, 1.81mmol）のメタノール溶液（10mL）に、40℃でボラン−ピリジン錯体（445μL, 4.18mmol）を加え、2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒（酢酸エチル：メタノール＝10：1）で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝7：1）で精製し、目的のアミン（5）を淡黄色固体として得た（329mg, 収率 57%）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。【００６９】
得られたアミン（5）（47mg, 0.11mmol）のジオキサン溶液（1mL）に4規定塩化水素ジオキサン溶液（0.04mL）を加え、続いて凍結乾燥することでアミン（5）の塩酸塩を白色固体として得た（27mg, 収率 55%）。
1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ(ppm) : 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 4.18 (m, 2H), 5.13 (br, 1H), 6.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.10 (br, 1H), 9.19 (br, 1H), 10.00 (s, 1H)。【００７０】
（実施例2）
N-(5-((1R,2S)-2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)-1-ヒドロキシプロピル)-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド (6）【００７１】
【化９】
2008093767.tif 000012
【００７２】
アミン（4）（107mg, 0.41mmol）、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（90μL, 0.54 mmol）のメタノール溶液（4 mL）に、40℃でボラン−ピリジン錯体（130μL, 1.24 mmol）を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒（酢酸エチル：メタノール＝10：1）で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝7：1）で精製し、目的のアミン（6）を白色固体として得た（132mg, 収率 66%）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.89 (brs, 2H)。【００７３】
（実施例3）
N-(5-((1R,2S)-2-(3,5-ジクロロベンジルアミノ)-1-ヒドロキシプロピル)-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド (7）【００７４】
【化１０】
2008093767.tif 000013
【００７５】
アミン（4）（105mg, 0.40mmol）、3,5-ジクロロベンズアルデヒド（95mg, 0.52mmol）のメタノール溶液（4mL）に、40℃でボラン−ピリジン錯体（130μL, 1.21mmol）を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒（酢酸エチル：メタノール＝10：1）で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝7：1）で精製し、目的のアミン（7）を白色固体として得た（76mg, 収率 45%）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.67 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。【００７６】
（実施例4）
N-(2-ヒドロキシ-5-((1R,2S)-1-ヒドロキシ-2-(3,4,5-トリメトキシベンジルアミノ)プロピル)フェニル)メタンスルホンアミド (8）【００７７】
【化１１】
2008093767.tif 000014
【００７８】
アミン（4）（111mg, 0.43mmol）、3,4,5-トリメトキシベンズアルデヒド（111mg, 0.55mmol）のメタノール溶液（4mL）に、40℃でボラン−ピリジン錯体（135μL, 1.28mmol）を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒（酢酸エチル：メタノール＝10：1）で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝7：1）で精製し、目的のアミン（8）を白色固体として得た（67mg, 収率 36%）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。【００７９】
（実施例5）
N-(5-((1R,2S)-2-(3,5-ジメチルベンジルアミノ)-1-ヒドロキシプロピル)-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド (9）【００８０】
【化１２】
2008093767.tif 000015
【００８１】
アミン（4）（131mg, 0.50mmol）、3,5-ジメチルベンズアルデヒド（90μL, 0.65mmol）のメタノール溶液（5mL）に、40℃でボラン−ピリジン錯体（160μL, 1.50mmol）を加え、1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒（酢酸エチル：メタノール＝10：1）で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝7：1）で精製し、目的のアミン（9）を白色固体として得た（62mg, 収率 33 %）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.82 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79 (brs, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (brs, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。【００８２】
（実施例6）
N-(5-((1R,2S)-2-(3,5-ジエトキシベンジルアミノ)-1-ヒドロキシプロピル)-2-ヒドロキシフェニル)メタンスルホンアミド (10）【００８３】
【化１３】
2008093767.tif 000016
【００８４】
アミン（4）（127mg, 0.486mmol）、3,5-ジエトキシベンズアルデヒド（123mg, 0.632mmol）のメタノール溶液（3.3mL）に、40℃でボラン−ピリジン錯体（155μL, 1.46mmol）を加え、2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒（酢酸エチル：メタノール＝10：1）で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝7：1）で精製し、目的のアミン（10）を黄色固体として得た（114mg, 収率 54%）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(ppm) : 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.63 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H)。【００８５】
（実施例7）
ラット摘出膀胱平滑筋弛緩作用試験
本法は、文献 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 293, 939(2000)] に準じて実施した。正常Spague-Dawley系雄性ラットの膀胱を摘出し、95% O２＋5% CO２にて十分に酸素化した栄養液（Krebs液 [NaCl 118mM； KCl 4.7mM； NaH2PO4 1.1mM； glucose 10mM； NaHCO3  25mM； MgCl2・7H2O 1mM；CaCl2・2H2O 2.5mM]）中にて2×10mm程度の膀胱切片標本を作製した。95% O２＋5% CO２を通気した37℃の栄養液（Krebs液）を満たしたマグヌス管内に標本を懸架し、0.5 gの負荷をかけながら60分間以上安定化させた。膀胱標本静止張力は張力トランスデューサーを介してペンレコーダーに記録した。被験化合物は約10分間ごとに累積投与した。薬効は、10μMフォルスコリン添加による弛緩反応を100％とし、50％弛緩させるときの被験化合物の濃度の対数をpEC50として評価した。被験化合物は蒸留水もしくは10％ジメチルスルホキシド水溶液に溶解した。【００８６】
その結果、本発明の化合物はラット摘出膀胱平滑筋静止張力弛緩作用を示し、そのpEC50は、表2に示す通り、6.64-7.44であった。【００８７】
【表２】
2008093767.tif 000017
【００８８】
（実施例8）
ラット自然排尿動態試験における排尿回数の測定
本法は、文献 [Jpn. J. Pharmacol., 87, 27 (2001)] に準じて実施した。Spague-Dawley系雌性ラットを採尿ケージに入れ、ケージの下に電子天秤をセットした。排出された尿は電子天秤上に置いた採尿皿に落ちるようにし、10秒ごとの重量変化をパーソナルコンピューターを介して経時的に測定した。0.1 g以上の重量変化を排尿とし、1 gの重量を1 mLの尿とみなした。薬物投与は皮下投与とし、薬物投与前および投与後1時間の排尿回数の変化を観察した（例数11〜18／群）。【００８９】
その結果、表3に示す通り、本発明の化合物は薬物投与前と比較して有意かつ著明な排尿回数減少作用を示し、抗頻尿作用が確認された。【００９０】
また、特許文献1記載のβ3作動薬である化合物1も用量依存的かつ有意な排尿回数減少作用を示した。一方、β3作動性頻尿治療薬として開発中の化合物11は、3 mg/kgにおいては溶媒投与群と比較して有意な排尿回数減少作用を示さず、投与後3時間で有意な排尿回数減少作用が観察された。【００９１】
なお、ここで比較対象として使用したβ3作動薬のうち、化合物1は特許文献3記載の方法に従い合成した。また、化合物11は特許文献4記載の方法に従い合成した。【００９２】
【化１４】
2008093767.tif 000018
【００９３】
【化１５】
2008093767.tif 000019
【００９４】
有意差検定は、student's-testもしくはwilliams testにて行い、危険率5%未満を有意差有りとした（表中の*印）。【００９５】
【表３】
2008093767.tif 000020
【００９６】
（実施例9）
麻酔下ラット循環器系に対する作用の評価
本法は、文献 [薬理学実験法《改訂第5版》、p168、協同医書出版社] に準じて実施した。【００９７】
Spague-Dawley系雌性ラットをウレタン麻酔下にて、左総頸動脈にポリエチレン製カニューレを挿入・固定し、平均血圧および心拍数を測定した。血圧が安定したことを確認した後、薬物を累積的に皮下投与し、被験薬物各用量の投与後30分間における平均血圧および心拍数の変化を観察した。データは投与前値に対する変化量（血圧：mmHg、心拍数：%）にて表した（例数3〜8例／群）。【００９８】
その結果、表4に示す通り、本発明の化合物は0.3（薬効用量）〜3 mg/kg（薬効用量の10倍）において、溶媒投与群と比較して有意な血圧および心拍数変化は観察されなかった。一方、化合物1では0.3 mg/kg（薬効用量の3倍）において溶媒投与群と比較して有意な心拍数上昇作用が観察され、また1 mg/kg（薬効用量の10倍）で有意な血圧低下作用が認められた。化合物11においても3 mg/kgで溶媒投与群と比較して有意な心拍数上昇作用が観察された。有意差検定は、student's-testもしくはwilliams testにて行い、危険率5%未満を有意差有りとした（表中の*印）。【００９９】
【表４】
2008093767.tif 000021
【０１００】
（実施例10）
覚醒下ラット循環器系に対する作用の評価
本法は、文献 [薬理学実験法《改訂第5版》、p168、協同医書出版社] に準じて実施した。【０１０１】
Spague-Dawley系雌性ラットをエーテル麻酔下にて、左総頸動脈にポリエチレン製カニューレを挿入・固定し、さらに皮下に薬物投与用カニューレを留置した。麻酔からの回復後、自由行動下における平均血圧および心拍数を測定した。血圧が安定したことを確認した後、薬物を皮下投与し、平均血圧および心拍数の変化を観察した。被験薬物各用量投与後30分間の投与前値に対する変化を観察し、溶媒投与群との比較を行った（血圧変化：mmHg、心拍数変化：%）（例数4〜5例／群）。【０１０２】
その結果、表5に示す通り、本発明の化合物は0.3 mg/kg（薬効用量）においては溶媒投与群と比較して有意な血圧および心拍数変化は観察されなかった。一方、化合物1では0.1 mg/kg（薬効用量）において溶媒投与群と比較して有意な血圧低下作用および心拍数上昇作用が観察された。また化合物11では3 mg/kgにおいて溶媒投与群と比較して有意な心拍上昇作用が認められた。有意差検定は、student's t-testにて行い、危険率5%未満を有意差有りとした（表中の*印）。【０１０３】
実施例9および10において、本発明化合物が既存のβ3作動薬よりも循環器系副作用の懸念が極めて低いことが示された。【０１０４】
【表５】
2008093767.tif 000022
【０１０５】
（実施例11）
ヒトアドレナリンβ受容体に対する作動性評価
本法は、文献 [J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 1253(1994)]あるいは[Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 369, 151(2004)] に準じ、cAMP産生量を指標として実施した。ヒトアドレナリンβ3受容体作動性は、SK-N-MC細胞を用い、アドレナリンβ1受容体選択的拮抗薬（CGP-20712A, 1 μM）存在下にて評価した。ヒトアドレナリンβ2およびβ1受容体作動性評価は、CHO-K1細胞に受容体を強制発現させた細胞を用いて評価した。いずれの細胞も培養フラスコにて培養し、実験当日にEDTAにより剥離・回収し384-well plateに10,000 cells/wellとなるように分注した。各wellに各濃度の被験化合物を添加し、37℃のCO2インキュベーター内で30分反応させ、産生されたcAMPをcAMP detection kit（Perkinelmer）にて定量した。Isoproterenol 100あるいは300 nMによる反応を100%としたときの各被験化合物の50%反応濃度の対数を算出した。また被験薬物は最高10 μMまで添加し、本濃度にて50%以上の反応が認められなかった場合にはn.d.（not detected）と表示した。【０１０６】
その結果、本発明の化合物は、いずれもヒトアドレナリンβ3受容体への作動性を有することが示された。【０１０７】
さらに、本発明記載の化合物は、いずれもβ3受容体選択性に優れており、類似の性質を有すると考えられた。【０１０８】
【表６】
2008093767.tif 000023
n.d.: 10 μMで検出せず【０１０９】
（実施例12）
ヒト摘出膀胱平滑筋に対する弛緩作用
本法は、文献 [J.Urology, 165, 240(2001)]に準じて実施した。【０１１０】
膀胱ガン手術により摘出された男性膀胱(32-72 才)の正常部分(非癌化部分)を使用した。95% O2 + 5% CO2にて十分に酸素化した栄養液(Krebs液 (NaCl 118mM; KCl 4.7mM; NaH2PO4 1.2mM; glucose 10mM; NaHCO3 25mM; MgCl2・7H2O 1.2mM; CaCl2・2H2O 2.5mM))中にて3×10mm程度の膀胱切片標本を作製した。95% O2 + 5% CO2を通気した37℃の栄養液(Krebs液)を満たしたマグヌス管内に標本を懸架し、0.5gの負荷をかけ、60分間以上放置して安定化させた。膀胱標本静止張力は張力トランスデューサーを介してペンレコーダーで記録した。被験化合物は、約10分間ごとに累積投与した。被験化合物は、蒸留水もしくは10%DMSO水溶液に溶解した（例数3〜4例／群）。【０１１１】
その結果、表7に示す通り、10μMフォルスコリン添加による弛緩反応を100%とした場合、本発明の化合物は10μMの濃度で70%以上の摘出標本弛緩作用を示し、そのpEC50は6.15-6.25であり、ヒトにおいても強力な作用を示すことが確認できた。【０１１２】
【表７】
2008093767.tif 000024
【産業上の利用可能性】
【０１１３】
本発明の新規なベンジルアミン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩は、それらを有効成分とする医薬、特に、頻尿もしくは尿失禁の治療または予防剤として利用できる。
【国際調査報告】
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