【手続補正書】
【提出日】平成15年6月11日(2003.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式(I)の化合物：
【化１】
2004511560.tif 000001
［式中、
Ｗは、ＯまたはＮＨであり、
Ｑ＝ＣＯＺ−Ｒ８，
Ｚ＝Ｏ、Ｓ、またはＮＨ、および
【化２】
2004511560.tif 000002
であるか、または
Ｚ−Ｒ８はＮＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれＲ９およびＲ１０であり、
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルアミノ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、またはアミノ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、または
【化３】
2004511560.tif 000003
式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキルであり、ｍは０〜４であり、
これらの基のそれぞれは、１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まない
ものであり、
Ｒ１１はＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキル、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルアミノ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、Ｃ１〜Ｃ３０ジアルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、またはアミノ−(Ｃ１〜Ｃ３０)アルキル、または
【化４】
2004511560.tif 000004
式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニルまたはＣ２〜Ｃ３０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ３０トリハロゲノアルキルであり、ｍは０〜４であり、
これらの基のそれぞれは、１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まない
ものであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキルであるか、または存在せず、
Ｒ２は、ＨまたはＯＨであるか、またはＲ１とＲ２とが一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３とＲ４とが一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキルまたはＯ−保護基であり、Ｒ６は１または複数のヘテロ原子を含むかまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式の炭化水素基であるか、またはＲとＲ６とが一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
ｎは０〜８であり、
Ｒ５はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキル、またはＯ−アリールであり、
点線は、Ｒ１の意味によって存在しないかまたは二重結合を形成し、
ただし式中、
ＷがＯであり、点線が二重結合を形成し、Ｒ１が存在せず、Ｒ２がＨであり、
Ｒ３およびＲ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｒ５がＯＭｅであり、Ｑ＝ＣＯ２Ｒ８であり、かつ
1°) Ｒ＝Ｈ、Ｒ６＝−（Ｃ−ＯＨ）Ｍｅ２、ｎ＝３、Ｒ８＝ｔＢｕ
である、化合物
を除く］。
【請求項２】
請求項１に記載の式(I)の化合物であって、
Ｒ６＝−（Ｃ−Ｙ）Ｍｅ２、−ＣＨ＝ＣＭｅ２またはアリール基
であるか、またはＲとＲ６が一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
Ｙ＝Ｈ、ＯＨまたはハロゲン
である、化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の式(I)の化合物であって、
点線が二重結合を形成し、
Ｒ１が存在せず、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３および Ｒ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ５がＯＭｅである、化合物。
【請求項４】
請求項２に記載の式(I)の化合物であって、
点線が存在せず、
Ｒ１および Ｒ２が−Ｏ−であり、
Ｒ３および Ｒ４が−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ５がＯＭｅである、化合物。
【請求項５】
ｎ＝１〜３である、請求項３または４に記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
ＷがＯである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
【請求項７】
下記の化合物３〜８，１０〜１５，１７〜２１，２４〜２９，３１〜５７および６２〜６５からなる群から選択される、請求項６に記載の式(I)の化合物：
【化５】
2004511560.tif 000005
2004511560.tif 000006
2004511560.tif 000007
2004511560.tif 000008
2004511560.tif 000009
2004511560.tif 000010
2004511560.tif 000011
2004511560.tif 000012
2004511560.tif 000013
2004511560.tif 000014
【請求項８】
ＷがＯである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
下記のi)、およびii)の段階を含んでなる、方法：
i)  下式(II)の化合物：
【化６】
2004511560.tif 000015
（式中、
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ− (Ｃ３〜Ｃ３０)−シクロアルキル、または存在せず、かつ
Ｒ２はＨまたはＯＨであるか、またはＲ１および Ｒ２ が一緒に−Ｏ−を形成し、
Ｒ３＝Ｒ４＝ＯＭｅであるか、またはＲ３およびＲ４が一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−を形成し、
ＲはＨ、Ｃ１〜Ｃ３０アルキル、またはＯ−保護基であり、Ｒ６は１または複数のヘテロ原子を含むまたは含まない１〜３０個の炭素原子を有する未分岐または分岐状の飽和または不飽和、または芳香族、環状または非環状または複素環式の炭化水素基であるか、またはＲおよびＲ６ が一緒に−ＣＭｅ２−を形成し、
ｎが０〜８であり、
Ｒ５ はＨ、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキル、Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ３０）−アルケニル、Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ３０）−シクロアルキル、またはＯ−アリールであり、
点線はゼロであるか、またはＲ１の意味によって二重結合を形成し、
Ｚ＝ＯまたはＳであり、かつ
Ｒ１７はＣ１〜Ｃ３０アルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３０）−アルキルまたはアリールであり、有利にはメチルまたはエチルである）
を、無機水酸化物、有利には水酸化リチウム、カリウムまたはナトリウムのような薬剤を水−有機溶媒混合物中で用いて選択的に加水分解して、反応生成物として下式(III)の両性酸：
【化７】
2004511560.tif 000016
（上記式中、Ｒ１〜Ｒ５、ＲおよびＲ６ は上記で定義した通りである）
を得、
ii)  上記で得た式(III)の両性酸を、エステル化剤および式Ｒ８−ＺＨ（式中、Ｒ８およびＺは請求項１で定義した通りである）の化合物を用いてエステル化し、
ここで、i)およびii)の段階は連続的にまたは同時に行われる。
【請求項９】
エステル化剤がルイス酸またはプロトン酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式(III)の両性酸を、イミドを用いるか、または混合無水物または酸塩化物を形成させることによって活性化する、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
イミドが、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジイミドである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
混合無水物を、塩基の存在下で２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドと接触させることによって２，４，６−トリクロロ安息香酸を用いて形成する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
酸性または塩基性触媒の存在下で行うエステル交換の反応によって式(III)の両性酸を単離せずに、段階i)およびii)を同時に行う、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
触媒が水酸化アルカリのような塩基である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
触媒がルイス酸またはプロトン酸である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ＺがＯであり、Ｒ１７がメチルである、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
１種類以上の薬学上許容可能なキャリヤーと共に、請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物の治療上有効量を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
化学療法剤としての、請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１９】
他の化学療法剤のエンハンサーとしての、請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
腫瘍増殖を阻害するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２１】
哺乳類寄生生物を阻害するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
他の薬剤、特にハリングトニン、に耐性を示す白血病細胞系上での、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
逆転剤(reversal agent)、特にハリングトニンの逆転剤(reversal agent)、としての、請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
哺乳類に、請求項１〜７のいずれか一項に記載の少なくとも１種類の化合物または請求項１７に記載の医薬組成物の治療上有効量を投与することを含んでなる、哺乳類の腫瘍の治療方法。