(57)【要約】  イブジラストを有効成分として含有する脳動脈瘤の予防、形成抑制又は治療剤を提供する。  予防、形成抑制又は治療剤は、式（１）2009022740.tif 000010で表されるイブジラストを含有する。
2009022740.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）、
【化１】
2009022740.tif 000006
で表されるイブジラストを有効成分として含有することを特徴とする脳動脈瘤の予防剤。
【請求項２】
次式（１）、
【化２】
2009022740.tif 000007
で表されるイブジラストを有効成分として含有することを特徴とする脳動脈瘤の形成抑制剤。
【請求項３】
次式（１）、
【化３】
2009022740.tif 000008
で表されるイブジラストを有効成分として含有することを特徴とする脳動脈瘤の治療剤。
【請求項４】
次式（１）、
【化４】
2009022740.tif 000009
で表されるイブジラストを有効成分として含有することを特徴とするくも膜下出血の予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下式（１）で表されるイブジラストを有効成分として含有する脳動脈瘤の予防、形成抑制又は治療剤に関する。【０００２】
【化１】
2009022740.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
日本におけるクモ膜下出血の患者数は、人口10万人当たり発症は20人、死亡は10人程度で、高齢ではその数倍になるといわれている（非特許文献１）。クモ膜下出血の原因は「脳動脈瘤の破裂」（85％）が最も多く、その他の原因は「脳動脈の奇形」（5％）及び「原因不明」（10％）である（非特許文献２）。ほとんどの脳動脈瘤は、中大脳動脈、前大脳動脈、ウイリス動脈輪などの交通枝に沿って生じる。脳動脈瘤は、通常、動脈分岐にある袋状に膨らんだところから生じ、この部位は筋層の発達が悪く、動脈硬化や高血圧も関与していると考えられる（非特許文献３）。【０００４】
脳動脈瘤の治療法としては、「クリッピング術」と「血管内手術」があり、部位や大きさなどで使い分けられている（非特許文献４）。この方法による未破裂脳動脈瘤の治療費用は総額200〜300万円と高額である（非特許文献５）。従って、脳動脈瘤の発生を予防、あるいは発生した脳動脈瘤の増大を予防（脳動脈瘤が大きくなると破裂する可能性が高くなるため）する方法が望まれている。【０００５】
本発明者らは、中高年の女性に脳動脈瘤が多いことからホルモンと脳動脈瘤の関係に着目し、雌ラットで腎動脈結紮・生理食塩水経口投与（高血圧誘発）と一側頚動脈結紮（血液ストレス誘発）後に両側卵巣を摘出した動物モデルに、エストロゲン欠乏状態をつくることを加味して脳動脈瘤を発生させる新しい動物モデルを開発した（非特許文献６）。更に、この動物モデルに17β-estradiolによるホルモン補充療法を行うと脳動脈瘤形成が抑制されることも確認し、脳動脈瘤形成におけるエストロゲンの関与を示した（非特許文献７）。しかし、エストロゲン補充療法は、投薬管理、投与方法、長期間投与、副作用などを考慮すると実際の臨床応用には困難である。従って、エストロゲン補充療法に代わる、経口投与可能な長期服用が可能な治療法が望まれている。【０００６】
本発明で使用されるイブジラスト(ibudilast)は、公知化合物であり（特許文献１）、医薬品として杏林製薬株式会社によって開発され、1989年１月に日本国厚生省の製造・承認を受けて以来、気管支喘息用薬、また脳循環改善剤として、広く医療の場に供され、安全性が確認されている。イブジラストの作用として、プロスタサイクリン(prostacycline)の作用を増強する（非特許文献８）ことによる脳局所血流量増加作用（非特許文献９）やロイコトリエン拮抗作用（非特許文献１０）、ロイコトリエン遊離抑制作用（非特許文献１１）、PDE阻害作用（非特許文献１２）などが知られているが、脳動脈瘤に対する作用、有効性については全く知られていなかった。【０００７】
【非特許文献１】Clinical Neuroscience，17巻，610-615頁（1999年）
【非特許文献２】Brain，124巻，249-278頁（2001年）
【非特許文献３】メルクマニュアル 第17版 日本語版 脳血管障害：クモ膜下出血
【非特許文献４】「ＥＢＭに基づく脳神経疾患の基本治療指針」（改訂２版）（200６年３月メディカルビュー社より発行）「第１章  脳血管障害」７頁〜９頁）
【非特許文献５】脳神経外科疾患情報ページ（ホームページ）「未破裂脳動脈瘤とは」（２００７／０７／１８）
【非特許文献６】J. Neurosurg., 103巻，1046-1051頁（2005年）
【非特許文献７】J. Neurosurg., 103巻，1052-1057頁（2005年）
【非特許文献８】Gen. Pharmacol., 23巻，1093頁（1992年）
【非特許文献９】Folia Pharmacol. Jap., 85巻，435頁（1995年）
【非特許文献１０】Gen. Pharmacol., 17巻，287頁（1986年）
【非特許文献１１】Basic and Clinical Report，20巻，181頁（1986年）
【非特許文献１２】Brit. J. Pharmacol.，111巻，l081頁（1994年）
【特許文献１】日本特許公告昭52-29318（1977年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、イブジラストを有効成分とする、脳動脈瘤の予防及び／又は形成抑制及び／又は治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、脳動脈瘤の予防、形成抑制又は治療剤として有用な化合物を見出すべく、研究を重ねた結果、予想外なことに、イブジラストが、脳動脈瘤の予防、形成抑制又は治療に有用であることを見いだした。脳動脈瘤を予防、形成抑制又は治療できれば、脳動脈瘤の破裂に伴うくも膜下出血の予防にも大いに有用である。
即ち、本発明は
次式（１）、【００１０】
【化２】
2009022740.tif 000004
で表されるイブジラストを有効成分とする脳動脈瘤の予防、形成抑制又は治療剤に関するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、イブジラストにより、脳動脈瘤を予防、形成抑制又は治療することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明について詳細に説明する。
式（１）で示されるイブジラストは、公知化合物である。イブジラストの製造方法も、例えば、上記特許文献１に開示されているように、公知である。
本発明の脳動脈瘤の予防、形成抑制又は治療剤は、イブジラストを含み、必要に応じて、公知の各種添加剤を併用することができる。【００１３】
本発明の脳動脈瘤の予防、形成抑制又は治療剤は、各種の形態で使用することができる。このような形態としては、例えば、カプセル剤、散剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、注射剤、液剤、軟膏剤、貼付剤等の形態が好適に列挙できる。従って、本発明の脳動脈瘤の予防、形成抑制又は治療剤は、経口投与や、非経口投与の形態で患者に投与することができる。
患者が用い易いことを考慮し、経口剤が好ましい。【００１４】
本発明の脳動脈瘤の予防、形成抑制又は治療剤におけるイブジラストの配合量は、患者の年齢や、体重、症状、投与経路などによっても若干異なるが、例えば、経口投与では、一般に、１回当たり10ｍｇ〜200ｍｇ、好ましくは、１回当たり、10ｍｇ〜60ｍｇを１日２回〜３回用いることが望ましい。また、注射形態では、一般に、１回当たり10ｍｇ〜200ｍｇ、好ましくは、１回当たり、10ｍｇ〜60ｍｇを１日２回〜３回用いることが望ましい。【００１５】
任意に配合することのできる添加剤としては、剤形や、投与形態等に応じて変動するが、例えば、賦形剤や、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、着香剤、着色剤、甘味剤などを併用してもよい。
賦形剤としては、例えば、マンニトールや、乳糖、白糖、エリスリトール、キシリトール、トレハロース、デンプン、結晶セルロースなどを好適に挙げることができる。【００１６】
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースや、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどを好適に挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースや、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどを好適に挙げることができる。【００１７】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムや、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸などを好適に挙げることができる。
矯味剤としては、例えば、ウイキョウ油や、ケイヒ油、チョウジ油、ナツメグ油、オレンジ油、Ｌ−メントール、各種香料などを好適に挙げることができる。
着色剤としては、例えば、食用黄色５号色素や、食用赤３号色素、食用青２号色素、食用レーキ色素、三二酸化鉄（黄色）、酸化チタンなどを好適に挙げることができる。【００１８】
例えば、カプセル剤として使用する場合には、イブジラストとともに、乳糖、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール６０００、塩化ナトリウム、含水二酸化ケイ素、メタクリル酸コポリマーＬ、ステアリン酸マグネシウムなどが配合される。
【実施例】
【００１９】
以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。【００２０】
実施例１
ラットの脳動脈瘤モデルに対する脳動脈瘤形成抑制効果
（１）実験方法：
ラットの脳動脈瘤モデルを作製し、イブジラスト３０mg/日又は６０mg/日を経口投与し、コントロール群と、脳動脈瘤形成の有無を血管内腔鋳型（vascular corrosion cast）（J. Neurosurg, 102巻，532-535頁（2005年））によって観察し、脳動脈瘤形成抑制効果を評価した。【００２１】
（２）手順：
7週齢のSprague-Dawley ratを用い、両側後腎動脈脳結紮及び右総頚動脈結紮を行った（ラット脳動脈瘤モデル：非特許文献７）。その１週間後より１％生理食塩水を開始した。そして、初回手術より４週間後に両側卵巣摘出を行った。その翌日から、５% アラビアゴム（コントロール群）及びイブジラストを、経口ゾンデを用いて、経口投与した。【００２２】
実施例数は以下の通り。
コントロール群（０ mg/kg/日投与群）：20例
イブジラスト３０ mg/kg/日投与群：15例
イブジラスト６０ mg/kg/日投与群：15例【００２３】
投与開始、１２週間後にラットを屠殺し、レジン（硬化性樹脂：Baston No. 17 Plastic  (Polyscience Inc. 製造））を血管内に注入し、血管内腔鋳型を作成した。電子顕微鏡を用いて、血管内腔鋳型の左前大脳動脈（left anterior cerebral artery）- 嗅動脈（olfactory artery）分岐部を観察した。評価はブラインド下で実施し、下記の基準で脳動脈瘤形成の進行状態を評価した。【００２４】
血管内腔鋳型の評価基準
ステージ ０：内皮不整や外方への突出なし
ステージ １：分岐部の血管内皮の不整列をみとめる。
ステージ ２：外方へ軽度突出している。
ステージ ３：外方へ著名に突出しているか、分岐部の頂点までの突出が及ぶ。【００２５】
図１に走査電子顕微鏡で観察された脳動脈瘤形成の各段階（ステージ０〜ステージ３）を示した。【００２６】
（３）結果：【００２７】
ラットの脳動脈瘤モデルに対する脳動脈瘤形成抑制効果の結果を表１に示す。ステージ３まで進行した件数は、コントロール群（０mg/kg/日群）では２０例中７例であったが、イブジラスト投与群では、３０mg/kg/日群で１５例中１例、６０mg/kg/日投与群で１５例中０例であり、イブジラストによって脳動脈瘤形成が抑制された。χ2検定の結果から、コントロール群と比較して、このイブジラストによる効果は有意なものであった。【００２８】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００２９】
イブジラストがラットの脳動脈瘤モデルにおいて優れた脳動脈瘤形成抑制効果を示したことから、イブジラストは脳動脈瘤の予防、形成抑制又は治療、更には脳動脈瘤の破裂が原因であるくも膜下出血の予防に有用である。本発明によって、イブジラストを有効成分とする脳動脈瘤の予防、形成抑制又は治療剤及び予防、形成抑制又は治療方法、並びに脳動脈瘤の破裂が原因であるくも膜下出血の予防剤及び予防方法が提供された。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】脳動脈瘤形成の各段階の血管内腔鋳型の微細構造を示す走査電子顕微写真。
【図１】
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【国際調査報告】
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