【手続補正書】
【提出日】平成16年7月13日(2004.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医学的処置または診断的処置に備える際に使用される配合物であって、医学的または診断的に有用な処置を解剖学的セグメントに対して行うことができるように体液または身体の半流動体の粘度を改変することができる安定化剤の医学的または診断的に効果的な量を含む配合物。
【請求項２】
該安定化剤が天然の親水コロイドである、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
解剖学的セグメント内への流体または半流動体の移動を促進することができるか、あるいは解剖学的セグメントにおける流体再吸収の阻害を促進することができる浸透圧剤の医学的または診断的に効果的な量をさらに含む、請求項１に記載の配合物。
【請求項４】
該天然の親水コロイドが、天然の海藻抽出物、天然の植物滲出物および天然の果実抽出物からなる群から選択される、請求項１、２または３に記載の配合物。
【請求項５】
該天然の海藻抽出物が、カラゲナン、アルギン酸塩、寒天、アガロース、フセランおよびキサンタンガムからなる群から選択される、請求項４に記載の配合物。
【請求項６】
該天然の親水コロイドが、ガーゴム、タラゴム、タマリンドゴムおよびプシリウム（ｐｓｉｌｌｉｕｍ）ゴムからなる群から選択される天然の種子ゴムである、請求項４に記載の配合物。
【請求項７】
該天然の種子ゴムがローカストビーンガムである、請求項６に記載の配合物。
【請求項８】
該天然の植物滲出物が、アラビアゴム、トラガカントゴム、カラヤゴムおよびガッチゴムからなる群から選択される、請求項４に記載の配合物。
【請求項９】
該天然の果実抽出物が、低メトキシルペクチンおよび高メトキシルペクチンからなる群から選択される１つまたは２つ以上である、請求項８に記載の配合物。
【請求項１０】
該安定化剤がローカストビーンガムである、請求項１、２または３に記載の配合物。
【請求項１１】
０．００５％〜４０％の安定化剤を水溶液に含む、請求項１、２または３に記載の配合物。
【請求項１２】
０．０５％〜１０％のローカストビーンガムを水溶液に含む、請求項１１に記載の配合物。
【請求項１３】
０．００５％〜６０％の浸透圧剤を含む、請求項３に記載の配合物。
【請求項１４】
該浸透圧剤が糖型化合物である、請求項３に記載の配合物。
【請求項１５】
該糖型化合物が単糖、二糖または多糖である、請求項１４に記載の配合物。
【請求項１６】
該多糖がマンニトールである、請求項１５に記載の配合物。
【請求項１７】
０．０５％〜１５％の該安定化剤および１％〜２５％の浸透圧剤を含む、医学的処置または診断的処置において使用される請求項１に記載の配合物。
【請求項１８】
該安定化剤が天然の親水コロイドである、請求項１７に記載の配合物。
【請求項１９】
該天然の親水コロイドが、天然の海藻抽出物、天然の種子ゴム、天然の植物滲出物および天然の果実抽出物からなる群から選択される、請求項１８に記載の配合物。
【請求項２０】
該浸透圧剤が単糖、二糖または多糖である、請求項１７に記載の配合物。
【請求項２１】
該安定化剤がローカストビーンガムであり、かつ該浸透圧剤がマンニトールである、請求項１７に記載の配合物。
【請求項２２】
０．２５％のローカストビーンガムおよび３％のマンニトールを含む、請求項２１に記載の配合物。
【請求項２３】
水溶液で提供される、請求項１、２または３に記載の配合物。
【請求項２４】
前記水溶液が天然または人工の香料を含む、請求項２３に記載の配合物。
【請求項２５】
解剖学的セグメントを画像化する際に使用される配合物であって、診断的に有用な処置を解剖学的セグメントに対して行うことができるように体液または身体の半流動体の粘度を改変することができる安定化剤の診断的に効果的な量を含む配合物。
【請求項２６】
該安定化剤が天然の親水コロイドである、請求項２５に記載の配合物。
【請求項２７】
解剖学的セグメント内への流体または半流動体の移動を促進することができるか、あるいは該解剖学的セグメントにおける流体再吸収の阻害を促進することができる浸透圧剤の医学的または診断的に効果的な量をさらに含む、請求項２５に記載の配合物。
【請求項２８】
該天然の親水コロイドが、天然の海藻抽出物、天然の種子ゴム、天然の植物滲出物および天然の果実抽出物からなる群から選択される、請求項２５、２６または２７に記載の配合物。
【請求項２９】
該天然の海藻抽出物が、カラゲナン、アルギン酸塩、寒天、アガロース、フセランおよびキサンタンガムからなる群から選択される、請求項２８に記載の配合物。
【請求項３０】
該天然の種子ゴムが、ガーゴム、ローカストビーンガム、タラゴム、タマリンドゴムおよびプシリウム（ｐｓｉｌｌｉｕｍ）ゴムからなる群から選択される、請求項２８に記載の配合物。
【請求項３１】
該天然の種子ゴムがローカストビーンガムである、請求項３０に記載の配合物。
【請求項３２】
該天然の植物滲出物が、アラビアゴム、トラガカントゴム、カラヤゴムおよびガッチゴムからなる群から選択される、請求項２８に記載の配合物。
【請求項３３】
該天然の果実抽出物が、低メトキシルペクチンおよび高メトキシルペクチンからなる群から選択される１つまたは２つ以上である、請求項２８に記載の配合物。
【請求項３４】
該安定化剤がローカストビーンガムである、請求項２５に記載の配合物。
【請求項３５】
０．０１％〜３０％の安定化剤を水溶液に含む、請求項２５、２６または２７に記載の配合物。
【請求項３６】
該安定化剤がローカストビーンガムである、請求項３５に記載の配合物。
【請求項３７】
０．０５％〜６０％の浸透圧剤を含む、請求項２５、２６または２７に記載の配合物。
【請求項３８】
該浸透圧剤が糖型化合物である、請求項２７に記載の配合物。
【請求項３９】
該糖型化合物が単糖、二糖または多糖である、請求項３８に記載の配合物。
【請求項４０】
該多糖がマンニトールである、請求項３９に記載の配合物。
【請求項４１】
０．０１％〜５％のローカストビーンガムおよび１％〜１５％のマンニトールを含む、請求項２５、２６または２７に記載の配合物。
【請求項４２】
診断画像における解剖学的セグメントの管腔の輪郭を明らかにするための配合物であって、診断的に効果的な量の該安定化剤および浸透圧剤を含み、前記安定化剤は、体液または身体の半流動体の粘度を改変することができ、そして、前記浸透圧剤は、解剖学的セグメント内への流体または半流動体の移動を促進させることができるか、または、解剖学的セグメントにおける流体再吸収の阻害を促進させることができる、請求項１に記載の配合物。
【請求項４３】
０．０１％〜５０％の該安定化剤および０．１％〜５０％の該浸透圧剤を含む、請求項４２に記載の配合物。
【請求項４４】
該安定化剤がローカストビーンガムである、請求項４３に記載の配合物。
【請求項４５】
該浸透圧剤がマンニトールである、請求項４３に記載の配合物。
【請求項４６】
医学的処置または診断的処置のために個体の解剖学的セグメントを膨張させるための配合物であって、０．００５％〜２０％の該安定化剤および０．００５％〜２０％の浸透圧剤を含む請求項１に記載の配合物。
【請求項４７】
該安定化剤がローカストビーンガムである、請求項４６に記載の配合物。
【請求項４８】
該浸透圧剤が多糖である、請求項４６に記載の配合物。
【請求項４９】
０．２５％のローカストビーンガムおよび３．０％のマンニトールを水溶液に含む、請求項４７または４８に記載の配合物。
【請求項５０】
治療目的のために胃腸管を膨張させるための配合物であって、０．００５％〜５０％のローカストビーンガムおよび０．０１１％〜６０％の糖型化合物を水溶液に含む請求項１に記載の配合物。
【請求項５１】
結腸直腸検査を行う際に使用される配合物であって、０．０１％〜５０％のローカストビーンガムおよび０．０５％〜５０％のマンニトールを水溶液に含む請求項１に記載の配合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】医学的処置および診断的処置において使用される配合物
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮特許出願第６０／３３２，０７４号（２００１年１１月２１日出願；これはその全体が参考として本明細書中に組み込まれる）の優先権を主張する。本発明は、診断的画像化または手術などの医学的処置または診断的処置において使用される配合物、あるいは治療的に使用される配合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
造影剤は、身体の器官または他の構造体の位置、サイズおよび形態をそれらの周りの組織の中で明らかにすることを可能にするので、診断的画像化において有用である。柔らかい非骨解剖学的セグメントの組織を構成する細胞は、肝臓、膵臓および腸などの形状的および構造的に著しく異なる器官においてさえも、主として水から構成される。
【０００３】
様々な診断的画像化技術により、標的となる対象物の組成の変化を検出し、描くことができる。従って、これらの画像化技術は、例えば、正常な組織と、腫瘍、損傷または遮断部とを区別するために使用することができる。
【発明の開示】
【０００４】
しかしながら、小さい腫瘍および重なっている組織は識別することが困難である。例えば、胃腸（ＧＩ）管の障害を診断する際には、重なって存在する腸管の遮断、または重なって存在する腸管のループ部の形態における異常は、ＧＩ管の当該部分が、体積の明確化および境界の輪郭描写を可能にする造影剤で満たされない限り、同定することが困難である。
【０００５】
Ｘ線撮影による通常の診断的画像化処置では、Ｘ線のビームが、標的となる対象物を通り抜け、下に置かれた写真フィルムを感光させる。その場合、現像されたフィルムは対象物の放射線密度パターンの画像をもたらす。放射線密度がより小さい領域はフィルムのより大きな黒色化をもたらし、その一方で、放射線密度がより大きい骨性組織はより明るい画像をもたらす。Ｘ線について効果的な造影剤は、放射線密度が身体組織よりも小さいか、または放射線密度がより大きいかのいずれかであり得る。放射線密度がより小さい薬剤には、空気および他の気体が含まれる。放射線密度がより大きいコントラスト物質の例には、硫酸バリウム懸濁物がある。
【０００６】
コンピューター断層撮影法（ＣＴ）は、極めて高い分解能を有し、標的となる対象物のＸ軸またはＹ軸またはＺ軸に沿った特定の地点、線または平面における対象物の一連の薄い断面を画像化するその能力において従来のＸ線撮影法よりも優れている。しかしながら、この手法もまた、放射線密度の差を検出することに基づいているので、ＣＴにおける造影剤に対する条件は、従来のＸ線撮影法に対する条件と本質的には同一である。
【０００７】
身体を画像化するための磁気共鳴画像化（ＭＲ）システムは、異なる物理的原理に基づいて作動する。一般に、ＭＲは、無線周波数の放射線で走査されるときの組織内のプロトンの原子的性質（核共鳴）に依存する。組織内のプロトンは、わずかに異なる周波数で共鳴するので、ある組織を別の組織から区別するためにコンピューターにより使用されるシグナルをもたらす。ＭＲは詳細な三次元の軟組織画像をもたらす。
【０００８】
機能に関連した構造について情報を得るために使用される画像化方法には、単一光子放射コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）および陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）が含まれる。ＳＰＥＣＴでは、原子の１つが放射性原子によって置換されている身体内に通常的に見出される分子が使用される。放射性分子は、特定の組織と相互作用するその能力のために選ばれており、トレーサーと呼ばれる。トレーサーは、組織が様々な角度で走査されるときに検出され得る光子を放射する。コンピューターにより、３次元の着色されたトレーサー画像が再構築される。ＰＥＴでは、ＳＰＥＣＴよりも大きい感度で３Ｄカラー画像を作製するために、放射性の生物学的に活性なトレーサーが使用される。ＰＥＴは、相補的な画像化効果をもたらすためにＣＴとの組合せで使用することができる。この画像化技術はＣＴ−ＰＥＴと呼ばれている。
【０００９】
ＧＩ管の領域を診断的に画像化することは、ＧＩ管が、身体の他の部分よりも大きい水分含有量を有する解剖学的セグメントを含有し、そしてまた、解剖学的セグメントが互いに近くに接近しているか、または重なっているために、特に困難である。従って、ＧＩ管画像化の成功は、管腔造影剤による十分な腸管膨張に依存している。
【００１０】
膨張をもたらすための１つの通常の技術は、Ｘ線透視装置により置かれた鼻十二指腸チューブを介してメチルセルロース−水の溶液を投与することである。様々な画像セットが、例えば、小腸全体を迅速に満たした後に集められる。この技術は良好な画像特性をもたらす一方で、多くの患者は、十二指腸挿管を、外傷をもたらすものとして理解しており、このことは、それにより、画像化に固有的な非浸襲性を損なっている。
【００１１】
他の通常の造影剤には、ＣＯ２ガスが含まれるが、これは、特にＧＩ管において、増強作用を有することが知られている。また、ＧＩ画像化は、これまで鉱油を用いて増強されている。米国特許第３，９７５，５１２号（Ｌｏｎｇ）に示されるように、臭素化ペルフルオロカーボンを含むフルオロカーボンが、放射線学的画像化におけるコントラスト増強媒体として使用されることもまた知られている。ＭＲとともに使用される他の造影剤には、例えば、診断的画像化処置の前に患者によって服用されるバリウムおよび粘土型媒体が含まれる。
【００１２】
初期の提案では、画像化のためにＧＩ管を強調する手段として、空気を腸管内の所望する位置に挿管によって直接導入することが提案された（例えば、米国特許第４，０７４，７０９号を参照のこと）。続いて、バリウムおよび粘土型造影剤の使用との組合せにおいて、二酸化炭素をその後に腸管内に放出する媒体に粉末、顆粒または錠剤を直接導入することによって検査中の部分を拡大または膨張させることができることが提案された。しかしながら、気体を水性媒体に維持することは、問題であることが判明し、多くの場合、気体をコントラスト溶液に溶解させるための加圧された容器の使用を必要とした（例えば、米国特許第４，２１５，１０３号を参照のこと）。
【００１３】
上記に記載された通常の造影剤に関する問題の１つは、浅い潰瘍および平坦または表面の潰瘍などの小さい損傷を解剖学的セグメントにおいて正確に検出することができないということである。通常の造影剤に関する別の問題は、患者に大きな不快を生じさせ得るということである。例えば、造影剤を挿管によって投与することは、解剖学的セグメントの膨張が厳密に制御されない場合には浸襲的であり、おそらくは危険である。また、通常の造影剤は、下痢などの様々な副作用を患者に生じさせる傾向があり、これらは、患者を不快にするだけでなく、医学的処置または診断的処置を妨げ、かつ／または遅らせることもある。さらに、従来の造影剤は、経口投与されたとき、一般には味が良くない。例えば、患者は、多くの場合、フルオロカーボン媒体を「ぬるっとした」口あたりを有すると評する。従って、患者に対する副作用が低下した、非浸襲的で、味のよい造影剤が求められている。
【００１４】
さらに、このような造影剤は、解剖学的セグメントの十分な輪郭描写が診断画像において達成されるように解剖学的セグメントを十分に膨張させなければならない。画像は、腫瘍、小さい損傷、浅い潰瘍および平坦または表面の潰瘍を検出するために十分でなければならない。
【００１５】
従って、本発明は、医学的処置または診断的処置において使用される非浸襲的で、味のよい配合物、特に、ＧＩ管などの解剖学的セグメントを診断的に画像化するための配合物に関する。さらに、本明細書中に開示される配合物の場合、通常の造影剤と比較して、患者の副作用が低い。
【００１６】
本発明は、部分的には、医学的処置または診断的処置において使用される配合物に関する。詳細には、本発明の配合物は、単独または浸透圧剤との組合せにより安定化剤を含む。本発明は、また、本明細書中に開示される配合物を投与することを含む、医学的処置または診断的処置を行うための方法に関する。
【００１７】
本発明はさらに、単独または浸透圧剤との組合せにより安定化剤を含む、個体の解剖学的セグメントを画像化する際に使用される配合物に関する。
【００１８】
本発明はまた、診断画像における個体の解剖学的セグメントの輪郭を明らかにするための配合物および方法に関する。さらに、本発明は、胃腸管などの患者の解剖学的セグメントを膨張させるための配合物および方法に関する。
【００１９】
さらに、本発明は、解剖学的セグメントを画像化する方法で、本発明の配合物の治療的または診断的に効果的な量を患者に投与し、その後、診断的画像化技術を使用して、または解剖学的セグメントに対する医学的処置を行って解剖学的セグメントを画像化する工程を含む方法に関する。
【００２０】
本発明はまた、疾患を診断するための方法に関する。本発明は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、小腸のガン、そして、ガン、結腸ガン、肝臓ガン、膵臓ガン、膿瘍、潰瘍、ならびに、脾臓、肝臓、リンパ節および血管系の障害（これらに限定されない）を含む様々な疾患を診断するために使用することができる。
【００２１】
代替の実施形態において、本発明は、胃腸管の内部を見るためにコンピューターソフトウエアを使用する任意の技術を含む内視鏡検査、Ｘ線画像化、仮想的画像化（これらに限定されない）を含む胃腸の可視化処置または画像化処置を行うための配合物および方法に関する。
【００２２】
別の代替の実施形態において、本発明は、結腸直腸検査を行うための配合物および方法に関する。
【００２３】
最後に、本発明は、本発明の配合物を含む、治療的緩和のための配合物および方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明は、診断的画像化などの医学的処置または診断的処置における使用のために好適な配合物に関する。本明細書中で使用される好適な診断的画像化技術には、Ｘ線画像化、ＭＲ、ＣＴ、ＵＳ、光学的画像化、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴおよびフラットパネル画像化が含まれるが、これらに限定されない。ＣＴ画像化およびＰＥＴ画像化の組合せ（すなわち、ＣＴ−ＰＥＴ）もまた、本発明との使用に好適である。好ましくは、本明細書中で使用される診断的画像化技術は、ＭＲ、ＣＴまたはＣＴ−ＰＥＴである。
【００２５】
より詳細には、本発明は、安定化剤を単独または浸透圧剤との組合せで含む、診断的画像化のためのコントラスト配合物に関する。安定化剤には、流体、半流動体または固体を含む物質の粘度を改変する化合物を挙げることができる。安定化剤は、好適な量の流体を目的とする解剖学的セグメントに保持させるので、医学的処置または診断的処置において有用であると考えられる。例えば、小腸の診断画像が所望される場合、本発明の配合物を患者に投与することにより、小腸が診断的画像化のために適正に膨張させられるように十分な流体が小腸に保持させられる。診断的画像化のために解剖学的セグメントを適正に膨張させることは、診断画像における解剖学的セグメントの輪郭を十分に明らかにするために必要である。例えば、小腸が適正に膨張させられ、次いで画像化されるならば、小腸は、診断画像において輪郭が十分に明らかにされ、それにより、医師は、患者の小腸における何らかの潜在的な問題および／または異常を確認することができる。
【００２６】
本発明のコントラスト配合物は、身体の任意の解剖学的セグメントを診断的に画像化する際に有用である。本発明は、十二指腸、空腸、回腸、虫垂および結腸（例えば、大腸、盲腸、上行腸、横行結腸、脾湾曲、下行結腸、Ｓ状結腸および直腸など）を含む胃およびＧＩ管（これらに限定されない）を含む解剖学的セグメントの診断的画像化における使用のために特に適する。さらに、本発明は、膵臓、胆嚢、虫垂、脾臓、肝臓、リンパ節および血管系などを画像化するために特に適する。これは、例えば、ＧＩ管が適正に膨張されられ、従って、診断画像においてその輪郭が十分に明らかにされたとき、医師は、例えば、膵臓などの任意の周囲の器官を、得られた診断画像においてより明瞭に見ることができるからである。
【００２７】
本明細書中で使用される好適な安定化剤には、天然の親水コロイド、または、医学的処置もしくは診断的処置に備えるために解剖学的セグメントにおける物質（例えば、流体、半流動体および固体）の粘度を適切に改変する任意の他の類似する化合物が含まれ得るが、これらに限定されない。多くの場合、解剖学的セグメントの好適な膨張を得るために解剖学的セグメントにおける物質の粘度を増大させることが望ましい。しかしながら、例えば、物質の粘度が、患者にとって許容され得ないようである場合、または十分な量のコントラスト配合剤を患者に投与することができない場合、患者の解剖学的セグメントにおける物質の粘度を低下させることが場合により望ましい場合がある。さらに、例えば、本発明の配合物が挿管によって投与される場合、本発明の配合物が経口投与される場合よりも低い粘度が所望され得るか、または必要とされ得る。
【００２８】
本発明の配合物において使用される好適な天然の親水コロイドには、（１）天然の海藻抽出物、例えば、カラゲナン、アルギン酸塩、寒天、アガロース、フセランおよびキサンタンガムなど；（２）天然の種子ゴム、例えば、ガーゴム、ローカストビーンガム、タラゴム、タマリンドゴムおよびプシリウム（ｐｓｉｌｌｉｕｍ）ゴム；（３）天然の植物滲出物、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、カラヤゴムおよびガッチゴムなど；ならびに（４）天然の果実抽出物、例えば、低メトキシルペクチンおよび高メトキシルペクチンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
好ましい実施形態において、安定化剤は天然の種子ゴムであり、さらにより好ましくはローカストビーンガムである。ローカストビーンガムの化学構造は下記の通りである。
【００３０】
【化１】
2005510531.tif 000001
【００３１】
１つの実施形態において、本発明は、約０．００５重量％〜約７０重量％の安定化剤を水溶液に含む配合剤、あるいは、約０．０５％〜約２５％の安定化剤、または約０．００５％〜約０．１％の安定化剤、または約０．１％〜約１０％の安定化剤を含む配合物に関する。本明細書中で使用される場合、成分の百分率は、別途言及されない限り、重量パーセントによって表される。別の実施形態において、本発明は、約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％または１重量％の安定化剤を水溶液に含む配合物に関する。他の実施形態において、本発明は、水溶液において、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％または１０％を含む配合物に関する。好ましくは、造影剤は、約０．２５重量％〜約０．３％重量％のローカストビーンガムを水溶液に含む配合物である。別の安定化剤には、セルロース、ゼラチン、または解剖学的セグメントにおける物質（例えば、流体、半流動体または固体）の粘度を適切に改変する任意の他の類似する化合物が含まれ得る。
【００３２】
本発明はまた、安定化剤を浸透圧剤との組合せで水溶液に含む配合物に関する。本明細書中で使用される好適な浸透圧剤には、身体から解剖学的セグメント内への流体の移動を促進し、かつ／または身体による解剖学的セグメントにおける流体再吸収の阻害を促進する任意の化合物が含まれる。組合せで使用されたとき、安定化剤（例えば、天然の親水コロイド）および浸透圧剤（例えば、糖型化合物）は相乗的に作用して、診断的画像化などの医学的診断処置において使用される改善された配合物を形成することが発見された。浸透圧剤により、好適な量の流体を目的とする解剖学的セグメントに移動させることが促進され、そして安定化剤および浸透圧剤により、十分な量の流体が目的とする解剖学的セグメントに保持させられることが考えられる。従って、解剖学的セグメントは、診断的画像化のために十分に拡張または膨張させられ、その結果、例えば、解剖学的セグメントが画像化されたとき、解剖学セグメントは、得られた診断画像においてその輪郭が十分に明らかにされるようになる。
【００３３】
本発明において使用される好適な浸透圧剤には、様々な糖型化合物が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される糖型化合物には、限定されないが、単糖、二糖および多糖が含まれ、これらには、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース、ソルビトール、キシリトール、ラクトース、非イオン性の種子多糖、１つのガラクトースユニットによりマンノース毎に枝分かれを有する直鎖マンナン群、β−Ｄ−ｍａｎ、α−Ｄ−ｇａｌ、Ｄ−ｇｌｃＡ、Ｄ−ｇａｌＡ、Ｌ−ｇｕｌ、β−Ｄ−ｍａｎ、α―Ｄ−ｇａｌ（４：１）、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、およびＬ−グルクロン酸が含まれる。好適な多糖の化学構造が下記に示される。好ましくは、浸透圧剤はマンニトールである。
【００３４】
【化２】
2005510531.tif 000002
【００３５】
本発明の配合物は、約０．００５重量％〜約７０重量％の浸透圧剤、または約０．１０重量％〜約４５重量％の浸透圧剤、または約１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％もしくは１０重量％の浸透圧剤、または約１１重量％〜約２０重量％の浸透圧剤を含むことができる。１つの実施形態において、配合物は、水溶液において、約２重量％〜約４重量％の浸透圧剤（好ましくは多糖）を含み、または、さらにより好ましくは約３％のマンニトールを含む。１つの実施形態において、本発明の配合物は、約０．１重量％〜約０．５重量％のローカストビーンガムおよび約１重量％〜約８重量％のマンニトールを水溶液に含み、または、好ましくは約０．２５％のローカストビーンガムおよび約３％のマンニトールを水溶液に含む。
【００３６】
本発明の配合物はまた、手術または生検などの医学的活動のために、あるいはそのような医学的活動と同時の使用のために個体を調製するために好適である。例えば、本明細書中に開示される配合物は、医学的処置と同時に使用して、そのような処置の有効性を相補または強化することができる。１つの実施形態において、本発明の配合物は、生検が行われている間中、腸が十分に安定化されるように、個体が腸の生検を受ける前に個体に投与される。別の実施形態において、本発明の配合物は、個体のＧＩ管を安定化させて、血管系またはリンパ節または他の解剖学的セグメントの診断画像を得るために使用される。
【００３７】
本発明はさらに、解剖学的セグメントの二次元画像または三次元画像である診断画像における解剖学的セグメントの管腔または壁の輪郭を明らかにするための配合物に関する。輪郭を明確化するための配合物は、水溶液において、安定化剤を単独または浸透圧剤との組合せで含む。１つの実施形態において、組成物は、約０．００５重量％〜約７０重量％の安定化剤を水溶液に含み、または約０．０５％〜約５％の安定化剤、または約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％もしくは約１重量％の安定化剤を水溶液に含む。好ましい実施形態において、診断画像における個体の解剖学的セグメントの管腔の輪郭を明らかにするための配合物は、約０．１重量％〜約０．３重量％のローカストビーンガムを水溶液に含み、または約０．２５％のローカストビーンガムを水溶液に含む。
【００３８】
さらに、診断画像における解剖学的セグメントの管腔の輪郭を明らかにするための本発明の配合物は、約０．００５％〜約７０％の浸透圧剤、または約１％〜約３５％の浸透圧剤、または約１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％もしくは５重量％の浸透圧剤を含むことができる。好ましくは、配合物は、約２重量％〜約５重量のマンニトール、または約３％のマンニトールを含む。好ましい実施形態において、配合物は、約０．３％のローカストビーンガムおよび約３．０％のマンニトールを水溶液に含む。
【００３９】
本発明はまた、医学的処置または診断的処置のために個体の解剖学的セグメントを膨張させるための配合物に関する。配合物は、水溶液において、安定化剤を単独または浸透圧剤との組合せで含む。１つの実施形態において、配合物は、約０．００５重量％〜約７０重量％の安定化剤、または約０．０５％〜約２５％の安定化剤、または約０．１％〜約８％の安定化剤を水溶液に含む。さらに、配合物は、約０．００５％〜約７０％の浸透圧剤、または好ましくは約０．１％〜約１０％の浸透圧剤を含むことができる。１つの実施形態において、医学的処置または診断画像のために解剖学的セグメントを膨張させるための配合物は、約０．１％〜約０．５％のローカストビーンガムおよび約１％〜約１０％のマンニトールを水溶液に含む。
【００４０】
本発明の水溶液は、約１０ｍＬ〜約１０Ｌ、または約１００ｍＬ〜約５Ｌ、または約２００ｍＬ、３００ｍＬ、４００ｍＬ、５００ｍＬ、６００ｍＬ、７００ｍＬ、８００ｍＬ、９００ｍＬ、１Ｌ、１．５Ｌ、２Ｌ、２．５Ｌ、３Ｌ、３．５Ｌ、４Ｌもしくは４．５Ｌであり得る。
【００４１】
１つの実施形態において、本発明の配合物は経口投与される。代替の実施形態において、本発明の配合物は挿管によって投与される。
【００４２】
１つの実施形態において、本発明の配合物は、２グラムの市販規格のローカストビーンガム粉末を１リットルの水に溶解することから作製される。ローカストビーンガム−水の溶液は、その後、ローカストビーンガム粉末が溶解するまで加熱され、そのときに、溶液は滅菌される。溶液が滅菌された後、２５ｇの市販規格のマンニトールが溶液に加えられる。
【００４３】
本発明の配合物は、解剖学的セグメントを膨張させるか、またはその輪郭を明らかにするための通常の造影剤またはコントラスト配合物を上回る改善を表す。例えば、結腸を膨張させる通常の技術は、メチルセルロース−水の溶液を、浸襲的処置である挿管によって投与することである。しかしながら、本発明の配合物は経口投与することができる。従って、本発明の配合物は非浸襲的であり、そしてまた、非浸襲的技術としての診断的画像化の完全性を維持している。また、経口投与されたとき、本発明の配合物は、通常の造影剤と比較して、患者の安心感およびコンプライアンスを増大させている。
【００４４】
さらに、本発明の配合物は、比較的容易に、かつ患者に対して快適に経口投与することができるという点で、通常の造影剤を上回る改善を表す。従来のフルオロカーボン造影剤は、「ぬるっとした」口あたりを有しており、果汁飲料における溶解性がない。対照的に、本発明の配合物は、経口投与されたとき、ぬるっとした口あたりを有さず、人工香料との組合せで投与され得るように配合することができる。
【００４５】
さらに、本明細書中に開示される配合物は、患者における下痢の発生を低下させるという予想外の利点を有することが発見された。例えば、マンニトールが単独で造影剤として投与されたとき、約９９％の患者が下痢を経験し、ときには重症である。結果として、患者の健康状態および／または水分補給が影響を受けることがあり、検査が損なわれ得る。しかしながら、本発明の配合物は、患者における下痢の発生を著しく低下させることが見出された。これは安定化剤の増粘性のためであることが考えられる。従って、患者は、処置時にトイレを使用する必要がないため、例えば、医学的処置または診断的処置を、患者をあまり不快にさせることなく、そしてほとんど妨げられることなく行うことができる。さらに、医学的処置または診断的処置に関する患者のコンプライアンスが、そのような処置に伴う面倒な事態が減少するために増大する。
【００４６】
本明細書における配合物の別の利点は、配合物が、診断画像においてその輪郭が十分に明らかにされるように解剖学的セグメントの十分な膨張をもたらすということである。これは、通常の造影剤の使用を上回る改善を表している。例えば、通常の画像化用造影剤は、患者の腸を膨張させるために走査に先立って、患者に水で投与される。この方法に関する１つの問題は、水が身体によって迅速に再吸収されることであり、これにより、解剖学的セグメントの膨張が時間とともに小さくなる。そのような減少は、処置の完了を成功させるために適した期間を狭くするように、医学的処置または診断的処置の前に生じることがある。また、診断的画像化処置に関して、例えば、画像化処置は数時間にわたって続くことがあるので、シグナルの均質性が損なわれるように、画像化されている解剖学的セグメントの膨張レベルが処置の長さとともに著しく低下する可能性がある。本発明は、安定化剤の性質により、すなわち、増粘剤として作用し、かつ流体の粘度を増大させるその能力により、好適な量の流体が十分な期間にわたって解剖学的セグメントに保持させられるので、迅速な再吸収の問題を克服し、それにより、意味のある診断画像を得るために適した期間を増大させ、そして走査処置の期間中におけるシグナルの均質性を維持し、その結果、より良好な診断画像が得られる。従って、本発明の配合物が造影剤として使用されたときには、走査を繰り返さなければならない必要性が低下するか、または除かれる。
【００４７】
本発明はまた、本明細書中に開示される配合物を患者に投与することを含む、個体の解剖学的セグメントを診断的に画像化するための改善された方法に関する。本明細書中で使用される好適な診断的画像化技術には、Ｘ線画像化、ＭＲ、ＣＴ、ＵＳ、光学的画像化、ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ、ＣＴ−ＰＥＴ、および平坦パネル画像化が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、本明細書中で使用される診断的画像化技術は、ＭＲ、ＣＴまたはＣＴ−ＰＥＴである。
【００４８】
１つの実施形態において、本発明は、個体の小腸を画像化する方法で、本明細書中に開示される配合物を個体に投与すること、そして、ＭＲ、ＣＴまたはＣＴ−ＰＥＴを使用して、小腸の可視画像を得ることを含む方法に関する。本明細書における使用のために好適な他の解剖学的セグメントには、限定されないが、胃およびＧＩ管が含まれ、これらには、十二指腸、空腸、回腸、虫垂、結腸、大腸、盲腸、上行腸、横行結腸、脾膵湾曲、下行結腸、Ｓ状結腸、直腸、膵臓、胆嚢、虫垂、脾臓、肝臓、リンパ節、血管系などが含まれる。
【００４９】
代替の実施形態において、本発明は、本発明の配合物を患者に投与することを含む、個体における疾患を診断する方法に関する。１つの実施形態において、この方法は、解剖学的セグメントの画像を得ること、そして前記疾患を診断するために前記画像を使用することをさらに含む。代替の実施形態において、本発明は、患者における疾患を診断する方法で、（１）安定化剤を単独または浸透圧剤との組合せで含む本発明の配合物の治療的または診断的に効果的な量を患者に投与する工程、（２）ＭＲ、ＣＴまたはＣＴ−ＰＥＴを使用して解剖学的セグメントの画像を得る工程、および（３）疾患を診断するために、または疾患の診断を助けるために前記画像を使用する工程を含む方法に関する。
【００５０】
本発明は、解剖学的セグメントの改善された膨張および輪郭描写のために、診断的画像化技術を使用する通常の診断を上回る改善を表しており、これにより、診断が容易になる。本発明は、ＧＩ管の疾患、ＧＩ管または胃の潰瘍、損傷、腫瘍または膿瘍、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、過敏性腸症候群、そして、小腸のガン、肛門ガン、胃ガン、結腸ガン、肝臓ガンおよび膵臓ガン（これらに限定されない）を含むガン（これらに限定されない）を含む様々な疾患を診断するために使用することができる。さらに、本発明は、リンパ節、脾臓または虫垂、および血管系などの障害または疾患を診断するために使用することができる。
【００５１】
本発明はさらに、本明細書中に開示される配合物を投与することを含む、診断画像における個体の解剖学的セグメントの輪郭を明確にするための改善された方法に関する。好ましくは、診断画像は、ＭＲ、ＣＴまたはＣＴ−ＰＥＴを使用して作製された二次元画像または三次元画像である。
【００５２】
本発明はさらに、個体の解剖学的セグメンを膨張させるための改善された方法に関する。本発明の方法は、医学的処置または診断的処置のために解剖学的セグメントを膨張させるために使用される通常の技術を上回る改善である。これは、解剖学的セグメントがより好適に膨張させられ、かつ／または膨張がより長い期間にわたって維持されるように、身体による流体の再吸収が遅らされるか、または最小限に抑えられるからである。本発明の方法はさらに、改善されたシグナル均質性のために、通常の診断的画像化方法を上回る改善である。
【００５３】
本発明はまた、安定化剤を単独または浸透圧剤との組合せで含む、治療目的のために個体の解剖学的セグメントを膨張させるための配合物に関する。本発明はまた、治療目的のために患者の解剖学的セグメントを膨張させるための改善された方法で、それを必要としている患者に本発明の配合物を投与することを含む方法に関する。例えば、本発明の配合物は、ＧＩ管の潰瘍、損傷、腫瘍もしくは膿瘍、ＧＩ管の出血、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎または過敏性腸症候群に罹患している個体を治療的に処置するために投与することができる。
【００５４】
本発明はさらに、個体に対する医学的処置または診断的処置を行うための改善された方法で、（１）実施工程の前に胃内容排出物質を患者に投与して、患者の胃内容物の排出を増大させること、（２）安定化剤を単独または浸透圧剤との組合せで水溶液に含む配合物を患者に投与すること、および（３）前記医学的処置または診断的処置を行うこと、を含む方法に関する。配合物は、約０．００５重量％〜約７０重量％の安定化剤を単独または約０．００５％〜約７０％の浸透圧剤との組合せで含む。好ましくは、安定化剤はローカストビーンガムであり、浸透圧剤はマンニトールである。本明細書中での使用に好適な胃内容排出物質には、エリスロマイシン、パスペルチンおよびセロトニンアゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。これらは、患者に、例えば、経口的に、または静脈内に投与することができる。
【００５５】
代替の実施形態において、本発明は、個体の解剖学的セグメントを画像化するための方法で、（１）走査工程の約１時間前に、患者の胃内容物の排出を増大させるために、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのエリスロマイシンを患者に投与する工程、（２）走査工程の約１時間前に、約０．０１％〜約２５％のローカストビーンガムおよび約１．０％〜約５０．０％のマンニトールを約１．５リットルの水溶液に含む水溶液を患者に投与する工程、および（３）患者の小腸の可視画像を得るために、ＭＲ、ＣＴまたはＣＴ−ＰＥＴを使用して患者を走査する工程、を含む方法に関する。
【００５６】
１つの実施形態において、胃内容排出物質は、画像化処置もしくは走査処置の約１０分前〜約８時間前に、または処置の直前に投与される。別の実施形態において、水溶液は、走査処置の約１０分前〜約８時間前に、または走査処置のほぼ直前に、または走査処置の約１８０分前、１２０分前、９０分前、６０分前もしくは約３０分前に投与される。
提供される水溶液は、約５０ｍＬ〜約５Ｌ、または約１００ｍＬ〜約１．５Ｌ、または約２００ｍＬ、３００ｍＬ、４００ｍＬ、５００ｍＬ、６００ｍＬ、７００ｍＬ、８００ｍＬ、９００ｍＬ、１Ｌ、１．５Ｌ、２Ｌ、２．５Ｌもしくは約３Ｌであり得る。水溶液は単回投薬量で投与することができ、または多回投薬量に分割することができる。例えば、水溶液が２Ｌである場合、患者は、１Ｌを処置の約２時間前に、そして残る１Ｌを処置の約１時間前に服用することができる。
【００５７】
本発明はまた、結腸直腸検査を行うための配合物および改善された方法に関し、この場合、配合物は、水溶液において、安定化剤を単独または浸透圧剤との組合せで含む。好ましくは、配合物は約０．０１％〜約３０％のローカストビーンガムおよび約０．１％〜約３０％のマンニトールを水溶液に含む。そのような方法は、本発明の配合物を患者に直腸投与することを含む。
【実施例】
【００５８】
本発明は、本発明の使用を純粋に例示することを意図される下記の実施例を検討することによってさらに理解することができる。
【００５９】
（実施例１）
胃腸障害の病歴を有しない１０名の健康な志願者が８時間の絶食後にＭＲ画像化を受けた。検査は、下記の異なる浸透圧物質を無作為の順序で使用して４回の異なる日に繰り返された：水、マンニトール（２．５％）が添加された水、Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（０．７％）が添加された水、またはローカストビーンガム（０．２％）が添加された水。添加剤の濃度は、下痢などの副作用を避けるために選ばれた。
【００６０】
検査の４５分前に、５０ｍｇのエリスロマイシンが、胃の内容排出を増大させるために静脈内投与され、志願者はそれぞれのコントラスト物質の摂取を開始した。結腸の２Ｄ測定が、１．５Ｔスキャナー（Ｓｏｎａｔａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ）を使用して、ＴＲＵＦＩＳＰシーケンス（ＴＲ／ＴＥ／ｆｌｉｐ  ３．２／１．６／７０ｏ）を用いてうつ伏せの患者姿勢で行われた。取得時間は１６秒に達した。小腸の詰まりが２つの異なる方法で定量化された：（１）水のシグナル強度に一致する画素のすべてを自動的に測定することによる小腸流体の測定、および（２）１５カ所の小腸直径を手で測定し、平均値を計算することによる小腸膨張の評価。
【００６１】
６名の健康な志願者が８時間の絶食後にＭＲ画像化を受けた。検査は、下記の異なる浸透圧物質を無作為の順序で使用して５回の異なる日に繰り返された：水、マンニトール（２．５％）が添加された水、Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（０．７％）が添加された水、ローカストビーンガム（ＬＢＧ、０．２％）が添加された水、またはマンニトール（２．５％）およびＬＢＧ（０．２％）の組合せが添加された水。検査の４５分前に、志願者はそれぞれのコントラスト物質の摂取を開始した。結腸の２Ｄ測定が、１．５Ｔスキャナー（Ｓｏｎａｔａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ）を使用して、ＴＲＵＦＩＳＰシーケンス（ＴＲ／ＴＥ／ｆｌｉｐ  ３．２／１．６／７０ｏ）を用いてうつ伏せの患者姿勢で行われた。取得時間は１６秒に達した。小腸の詰まりが、１５カ所の小腸直径を手で測定し、平均値を計算することによって定量化された。
【００６２】
患者には、１５００ｍｌの異なる溶液が経口適用によりＭＲ検査の４５分前に与えられた。この研究では、Ｉ．Ｖ．コントラストを用いない結腸ＴｒｕｅＦｉｓｐシーケンスの取得が行われた。続いて、小腸直径の測定および平均値の計算が行われた。
【００６３】
表１には、参加者に対して本研究で与えられた溶液が示される。
【００６４】
【表１】
2005510531.tif 000003
【００６５】
Ａ：水
Ｂ：Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（０．７％）
Ｃ：マンニトール（２．５％）
Ｄ：ローカストビーンガム（０．２％、オレンジ風味）
Ｅ：マンニトール（２．５％）＋ローカストビーンガム（０．２％、オレンジ風味）
Ｆ：ローカストビーンガム（０．２％、イチゴ風味）
【００６６】
志願者２は結腸の解剖学的構造のために評価から除かれたことに留意しなければならない。従って、小腸膨張の評価は表されなかった。溶液Ｆは３名の志願者において試験されただけであった。不快な味のために、志願者は１５００ｍＬ全量を摂取することができなかった。従って、検査のこの部分の結果は評価されなかった。
【００６７】
図１には、ＭＲ画像化の前に造影剤を投与する現在の方法が示される。現在、患者は、最適な小腸検査を達成するために挿管されることが要求される。図１に示されるように、水造影剤の経口適用では、受け入れられ得る結果または診断的結果が達成されない。
【００６８】
本研究では、１０名の志願者が８時間の絶食後に検査された。検査は４回の異なる日に繰り返された。１日目に、志願者には、水が検査前に投与された。２日目に、志願者には、水およびマンニトール（２．５％）が検査前に投与された。３日目に、志願者には、水およびＭｅｔａｍｕｃｉｌ（０．７％）が検査前に投与された。４日目に、志願者には、水およびローカストビーンガム（０．２％）が検査前に投与された。溶液は１．５リットルでの溶液で与えられ、ＭＲ検査の約４５分前に摂取された。検査は、１／５Ｔスキャナー（Ｓｏｎａｔａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ）−ＴｒｕｅＦＩＳＰを使用してうつ伏せ姿勢で行われた。
【００６９】
図２には、本研究における１０名の患者の腸管腔直径の全体的な平均値が示される。図３は、マンニトールまたはローカストビーンガムまたは両化合物の組合せを含む水溶液が別々のときに投与された患者の腹部の一連の画像である。図３はまた、マンニトールの膨張および一過性成分をローカストビーンガムの膨張性の均一性および一貫性と組み合わせることによって、最適な診断的結果が達成されたことを示している。
【００７０】
図４および図５には、ローカストビーンガム／マンニトールの組合せを使用して評価された小腸が示され、その評価は、挿管による腸評価と比較される。これらの画像は、経口服用されたローカストビーンガム／マンニトール組合せの成績が、挿管を必要とする類似する処置とちょうど同じくらい診断的であることを明らかにしている。
【００７１】
（実施例２）
図６〜図８は、１８歳および２１歳の女性ならびに２２歳の男性を示す患者事例研究である。各患者の胃腸管が、ローカストビーンガム／マンニトールの組合せを用いて調べられた。この場合、患者はすべて、クローン病を示し、クローン病と診断された。それぞれの画像において、増大した炎症の領域が２名の被験者で見られたが、残り１名の被験者では、活発な炎症を伴わない回盲弁のクローン病が明らかにされた。
【００７２】
（実施例３）
図９には、水対Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ対マンニトール対ローカストビーンガム対ローカストビーンガム組合せの全体的な成績が示される。この研究では、ローカストビーンガム組合せが、全体的な管腔膨張および腸管腔区別化に関して、それ以外の造影剤よりも一貫して優れていることが示される。従って、ローカストビーンガム／マンニトールの組合せにより、小腸を調べるために患者に挿管しなければならないことが除かれる。
【００７３】
まとめると、図１〜図９は、なかでも、経口投与されたローカストビーンガム／マンニトール組合せの成績が、正常な患者において効果的であるだけでなく、クローン病などの病理学的状態が存在する場合でも効果的であることを明らかにしている。
【００７４】
（実施例４）
ＭＲ画像化に対する知られている禁忌を有しない６名の健康な志願者（３名の女性および３名の男性；２１歳〜２８歳の年齢範囲）が、承認のための施設内審査委員会により示されるすべての指針に従って行われるこの研究では含められた。胃腸疾患の存在、以前の腹部手術、および胃腸障害の症状（例えば、食後のげっぷ、悪心または速い満腹など）は除外された。各志願者は５回の異なる機会に検査された。
【００７５】
水道水は腸管腔をＴ２加重画像では明るくし、Ｔ１加重画像では暗くするため、水道水が造影剤として使用された。水道水は、添加剤を用いることなく基準として評価され、浸透圧性添加剤および／または非浸透圧性添加剤を含有する４つの溶液と比較された：Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（Ｍｕｃｏｆａｌｋ（登録商標）、Ｆａｌｋ  Ｐｈａｒｍａ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、ドイツ）の０．７％溶液、マンニトール（Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）の２．５％溶液、ローカストビーンガム（ＬＢＧ）（Ｒｏｅｐｅｒ、Ｈａｍｂｕｒｇ、ドイツ）の０．２％溶液、そして、２．５％のマンニトールおよび０．２％のＬＢＧを含有する溶液。ＬＢＧおよびＭｅｔａｍｕｃｉｌの濃度は、粘度および風味に関して、摂取に問題がない限界内で、できる限り高く選ばれたが、マンニトール濃度の選択は以前の研究に基づいた。
【００７６】
腸活動の均質化を確保するために、すべての検査は８時間の絶食後に行われた。それぞれの検査の前に、１５００ｍｌのそれぞれのコントラスト剤溶液が、均等に分配された一定の速度で４５分間にわたって経口摂取させられた。むらのない摂取を確保するために、志願者は、１５０ｍｌを４分〜５分毎に飲むように依頼された。胃内容排出を高めるために、１００ｍｇのエリスロマイシン（Ａｂｂｏｔｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ、ドイツ）が、コントラスト剤溶液の最初の１５０ｍｌを摂取した直後に静脈内投与された。
【００７７】
ＭＲ検査が、４０ｍＴ／ｍの最大勾配振幅および２００ｍＴ／ｍ／秒のスルーレートを特徴とする高性能勾配システムを備える１．５Ｔシステム（Ｍａｇｎｅｔｏｍ  Ｓｏｎａｔａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｅｒｌａｎｇｅｎ、ドイツ）で行われた。シグナル受信のために、大きい「屈曲表面コイル」が使用された。データ取得前には、鎮痙剤または常磁性コントラスト化合物のいずれも静脈内適用されなかった。結腸の２Ｄ画像が、定常状態プリセッションシーケンス（ＴｒｕｅＦＩＳＰ、ＴＲ／ＴＥ／ｆｌｉｐ  ３．９／１．９／７０ｏ）によるＴ２加重高速画像化を用いて、うつ伏せの患者姿勢で集められた。他のシーケンスパラメーターには、３５ｃｍの画像野、７ｍｍの切片厚（２５枚の切片）、および２４秒の取得時間が含まれた。マトリックスサイズは１４４ｘ２５６であり、切片間のすき間は１ｍｍに達し、励起数は１であった。３０回のＭＲ検査はすべてが、診断的な画像品質であった。１５００ｍｌの各溶液は４５分の目標時間内に摂取された。
【００７８】
画像は、用いられた経口コントラスト剤のタイプが知らされていない２名の放射線医によって独立して定量的に分析された。後処理用ワークステーション（Ｖｉｒｔｕｏｓｏ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｅｒｌａｎｇｅｎ、ドイツ）で、それぞれの放射線医が空腸および回腸の両方において５カ所の小腸ループ直径を測定した。測定のために、最大直径の腸ループ部が選ばれた。このようにして、２０個の腸直径がそれぞれのＭＲ検査について得られた。その後の分析は平均小腸直径およびその標準偏差に基づいた。
【００７９】
定性的評価のために、それぞれの志願者について５回の検査すべてのＭＲ画像が、５名の放射線医に無作為かつ内容を隠した様式でハードコピーとして渡された。放射線医は、それぞれの志願者について大きくなる順で腸の膨張に関して画像を評価するように依頼された。定性的評価は一致によって行われた。
【００８０】
それぞれのＭＲ検査の２４時間後、志願者は、下痢または悪心のいずれかがコントラスト剤摂取に伴って生じた場合、３段階のスケール（０＝副作用なし、１＝軽度な副作用、２＝重篤な副作用）に基づく基準化された質問票によって尋ねられた。
【００８１】
小腸膨張に関する分析された経口造影剤の作用がペアードｔ検定によって比較された。多数サンプルに対する適合化のために、ボンフェローニ補正が使用された。すべての統計学的分析について、０．０１未満のＰ値が、統計学的有意差を示していると見なされた。
【００８２】
定常状態プリセッションシーケンス（ＴｒｕｅＦＩＳＰ）画像（図１０）を用いた高速画像化における明るい液体含有小腸管腔と暗い周囲組織との間における大きなコントラストにより、腸壁と腸管腔との間での明確な輪郭描写が可能であった。重篤（軽度）の下痢が、マンニトール溶液を摂取した後、６名の志願者のうち２名において副作用として確認された。１名の志願者は、ローカストビーンガムおよびマンニトールを含有する溶液を摂取した後、軽度の下痢を報告した。副作用としての悪心は経験されなかった。
【００８３】
水の単なる摂取では、４つの添加剤のいずれかが添加された水と比較して、著しくより小さい小腸膨張がもたらされた（ｐ＜０．０１、図１１）。図１１には、水（ａ）、０．７％Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ溶液（ｂ）、０．２％ローカストビーンガム溶液（ｃ）、２．５％マンニトール溶液（ｄ）、そして２．５％マンニトールおよび０．２％のローカストビーンガムの両方を含有する溶液（ｅ）の異なる造影剤を摂取して、５回のＭＲ検査を受けた志願者の定常状態プリセッション（ＴｒｕｅＦＩＳＰ、ＴＲ／ＴＥ／ｆｌｉｐ  ３．９／１．９／７０ｏ）による結腸の高速画像化が示される。水を単に摂取した場合には、４つの添加剤のいずれかが添加された水を摂取した場合と比較して、著しくより少ない小腸管腔流体およびより小さい腸膨張がもたらされた。４つの添加剤のうち、ＬＢＧおよびマンニトールの組合せが添加された水を摂取することにより、最も良い腸膨張が示された。
【００８４】
４つの添加剤の比較により、ＬＢＧおよびマンニトールの組合せが最も大きい小腸膨張をもたらすことが確認された（ｐ＜０．０１）。この組合せは、マンニトール単独での２１．３ｍｍ、ＬＢＧ単独での１９．９ｍｍ、そしてＭｅｔａｍｕｃｉｌでの１６．６ｍｍと比較して、２３．７ｍｍの平均小腸直径をもたらした。１名の志願者において、ＬＢＧの適用は、マンニトールよりも大きい膨張をもたらし、その一方で、両物質の組合せはすべての志願者において最も良い膨張を示した。表２には、これらの結果がまとめられている。
【００８５】
【表２】
2005510531.tif 000004
【００８６】
表２：平均小胃腸直径（ｍｍ）および対応する標準偏差。右側の最後の欄には、６名の志願者全員の検査の平均値に関する概略が示される。
【００８７】
小腸膨張の定性的評価は定量的評価の結果を強調した。水の単なる摂取に基づいた検査はすべて、最も悪い評価が与えられたが、組合せたマンニトールおよびＬＢＧの投与は６名のすべての志願者において最も良い膨張をもたらした。同様に、Ｍｅｔａｍｕｃｉｌは、マンニトール単独およびＬＢＧ単独の両方よりも劣った評価が与えられた。ＬＢＧとマンニトールとの差はあまり明確ではなかった。４名の志願者では、マンニトールの方が良好に評価され、一方、残る２名の志願者では、ＬＢＧの方が良好に評価された。
【００８８】
示された研究の設計は実用的なパラメーターに基づいていた。１５００ｍｌの記載された溶液の４５分間にわたる摂取は志願者に負の影響を及ぼさなかった。悪心などの副作用は報告されなかった。３つの評価された物質のうち、マンニトール単独のみが、一貫して下痢を生じさせた。マンニトールおよびＬＢＧはともに、定量的分析および定性的分析の両方に基づいてＭｅｔａｍｕｃｉｌよりも優れていることが見出された。それらの作用モードは非常に異なっているが、マンニトール誘導による腸膨張とＬＢＧ誘導による腸膨張との差は著しく異なっていなかった。浸透圧剤のマンニトールを増粘剤のローカストビーンガムと組み合わせることにより、最もよい膨張がもたらされた。小腸のすべての部分が最大に膨張させられた。
【００８９】
（実施例５）
ヨウ素系およびバリウム系の経口造影剤は、二重様式のＰＥＴ／ＣＴ断層撮影法におけるＰＥＴ画像に偽像を持ち込むことがある。陰性型の経口造影剤は、コントラストにより誘導される偽像を防止し、ＰＥＴ／ＣＴの画像特性を改善することができる。下記の研究では、２．５％のマンニトールおよび０．２％のローカストビーンガム（ＬＢＧ）を含有する溶液が、ＰＥＴ／ＣＴ画像化のための陰性型の経口造影剤として導入された。下記の研究の目的は、バリウムおよび水との比較において、ＰＥＴ偽像を避けながら、胃および小腸を膨張させる薬剤の能力を定性的かつ定量的に評価することであった。
【００９０】
６０名の腫瘍学的患者のＣＴ−ＰＥＴ検査を混合ＣＴ−ＰＥＴ断層撮影法で行った。３つの異なる経口造影剤がそれぞれ２０名の患者に無作為に割り当てられた：バリウム、水、そして、２．５％のマンニトールおよび０．２％のローカストビーンガム（ＬＢＧ）の溶液。これらの３つの薬剤の腸膨張能を比較するために、胃、空腸および回腸の代表的な直径がそれぞれ、２名の放射線医によって測定された。ＰＥＴ画像が、増大した腸のＦＤＧ取り込みの領域について、４段階のスケールに基づいて定性的に、そしてまた、標準取り込み値（ＳＵＶ）の測定によって定量的に評価された。トレーサー活量濃度に対する異なる造影剤の作用を評価するために、ファントム測定が行われた。
【００９１】
ＬＢＧ／マンニトールを用いた腸管膨張は、水（ｐ＜０．０５〜ｐ＜０．００１）およびバリウム（ｐ＜０．００１）よりも良好であることが判明した。ＰＥＴデータの定量的分析では、ＬＢＧ／マンニトールについては１．８（＋／−０．５）のＳＵＶ、水については１．７（＋／−０．５）のＳＵＶ、およびバリウムについては２．５（＋／−０．６）のＳＵＶが明らかにされた。表２を参照のこと。腸におけるＦＤＧ取り込みの定性的評価により、バリウムの場合には、水またはＬＢＧ／マンニトールの場合よりもはるかに多く、腸管腔における明らかに増大したグルコース代謝が明らかにされた。トレーサー活量濃度は、陽性造影剤の場合には過大に評価された。表３を参照のこと。
【００９２】
図１２には、調べられている造影剤により腸管膨張の程度が異なることが示される。ＬＢＧ／マンニトール（Ａ）は、水（Ｂ）およびバリウム（Ｃ）と比較されたとき、優れたより均質な小腸膨張を生じさせた。図１３には、ＬＢＧ／マンニトールを経口コントラスト剤のために含有する２リットルの溶液を摂取した後における患者のＣＴ画像（Ａ）、ＰＥＴ画像（Ｂ）および融合ＰＥＴ／ＣＴ画像（Ｃ）が示される。コントラスト誘導による偽像を伴わない腹部における均質なトレーサー取り込みが、ＰＥＴ画像（Ｂ）および融合画像（Ｃ）において明らかにされる。同時に、小腸ループ部の輪郭がＣＴ画像（Ａ）では容易に明らかにされる。図１４には、バリウムを経口造影剤として用いたＰＥＴ／ＣＴ画像化を受けている患者におけるＣＴ画像（Ａ）、ＰＥＴ画像（Ｂ）および融合ＰＥＴ／ＣＴ画像（Ｃ）が示される。腸管腔と同時に記録される明らかなトレーサー取り込みをＰＥＴおよび融合型のデータセットでは検出することができる。明確な生理学的ＦＤＧ取り込みもまた、増強処理されていない上行結腸において検出することができる。
【００９３】
ＬＢＧ／マンニトールは、コントラスト誘導によるＰＥＴ偽像を避けながら、十分な腸膨張をもたらすので、ＰＥＴ／ＣＴ画像化における陰性型の経口造影剤として使用することができると結論された。
【００９４】
【表３】
2005510531.tif 000005
【００９５】
表３：調べられている造影剤により誘導される胃、空腸および回腸の腸管膨張、ならびに異なるコントラスト物質の存在下での小腸のＳＵＶ。
【００９６】
統計学的有意性は、胃、空腸、回腸およびＳＵＶについてそれぞれ２００の測定値に基づくアンペアードスチューデント検定によって決定された。従って、合計で８００回の測定が、調べられているどの造影剤についても行われた。
【００９７】
【表４】
2005510531.tif 000006
【００９８】
表４：３つの異なる経口造影剤の存在下での小腸のトレーサー取り込みの定性的評価。
【００９９】
患者が腸管ＦＤＧ取り込みを明らかにする最少量がＬＢＧ／マンニトールに関して見出された。ＦＤＧは、ＬＢＧ／マンニトールおよび水においては主に腸壁においてであることが見出され、一方、バリウムの場合、ＦＤＧ取り込みは主として腸管腔と同時に記録され得る。
【０１００】
本明細書中の実施例は例示目的のために示されるだけである。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図していない。さらに、本明細書中に記載された実施形態に対する様々な変化および改変が当業者には明らかであることを理解しなければならない。そのような変化および改変は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、そしてそれに伴う利点を低下させることなく行うことができる。従って、そのような変化および改変は、添付された請求項によって包含されることが意図される。
【０１０１】
また、本発明は、好適には、本明細書中に記載される各要素を含み得るか、または本明細書中に記載される各要素からなり得るか、または本明細書中に記載される各要素から本質的にはなり得る。さらに、本明細書中に例示的に開示された発明は、好適には、本明細書中に具体的に開示されているか、または開示されていないいずれかの要素の非存在下で実施することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１０２】
【図１】通常の経口造影剤および挿管造影剤を受けている個体を、小腸の対応するＭＲＩ画像と一緒に示す。
【図２】１０名の被験者の腸管腔直径の全体的な平均値を示す。
【図３】マンニトールまたはローカストビーンガムまたは両化合物の組合せを含む水溶液が別々のときに投与された個体の腹部の一連の画像である。
【図４】ローカストビーンガム−マンニトールの組合せを使用して評価される小腸を、挿管によって評価される腸と比較して示す。
【図５】ローカストビーンガム−マンニトールの組合せを使用して評価される小腸を、挿管によって評価される腸と比較して示す。
【図６】ローカストビーンガム−マンニトールの組合せを使用して評価される胃腸管を示す。
【図７】ローカストビーンガム−マンニトールの組合せを使用して評価される胃腸管を示す。
【図８】ローカストビーンガム−マンニトールの組合せを使用して評価される胃腸管を示す。
【図９】水、Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）、マンニトール、ローカストビーンガム、およびローカストビーンガム−マンニトールの組合せを使用して評価される腸を示す。
【図１０】定常状態プリセッションシーケンス画像化（ＴｒｕｅＦＩＳＰ）によって画像化されたときの腸を示す。
【図１１】異なる造影剤、（ａ）水、（ｂ）Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ（登録商標）、（ｃ）ローカストビーンガム、（ｄ）マンニトール、および（ｅ）ローカストビーンガム−マンニトールの組合せを使用したときの個体の腸の画像を示す。
【図１２】様々な配合物を使用したとき、腸管膨張の程度が異なることを示す。
【図１３】個体のＣＴ画像、ＰＥＴ画像および融合ＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。
【図１４】個体のＣＴ画像、ＰＥＴ画像および融合ＰＥＴ／ＣＴ画像を示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2005510531.tif 000007
【図２】
2005510531.tif 000008
【図３】
2005510531.tif 000009
【図４】
2005510531.tif 000010
【図５】
2005510531.tif 000011
【図６】
2005510531.tif 000012
【図７】
2005510531.tif 000013
【図８】
2005510531.tif 000014
【図９】
2005510531.tif 000015
【図１０】
2005510531.tif 000016
【図１１】
2005510531.tif 000017
【図１２】
2005510531.tif 000018
【図１３】
2005510531.tif 000019
【図１４】
2005510531.tif 000020