【手続補正書】
【提出日】平成16年7月8日(2004.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物、または多形体としての、式Ｉまたは式ＩＩ: 
【化１】
2005509036.tif 000001
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、適宜置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され、またここで、Ｄは、共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであるが、ただしＤが共有結合の場合Ｅはアルコキシではあり得ず；
Ｒ３は、水素、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、またここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に適宜置き換わり得、またヒドロキシ、アルコキシ、適宜置換されたアミノ、または−ＣＯＲ（Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で適宜置換されるが；ただし、適宜置換する置換基がヒドロキシまたはアミノの場合、ヘテロ原子に隣接され得ず；および
Ｚは、水素、適宜置換された単環式アリールまたは適宜置換された単環式ヘテロアリールであるが；ただし、Ｙが共有結合で且つＸが適宜置換された、該プリン環と炭素原子で結合する１，４−ピラゾレンである場合のみ、Ｚは水素であり；およびＸが適宜置換されたアリーレンである場合、Ｚは適宜置換された、イミダゾールを除く単環式ヘテロアリールである］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、適宜置換された低級アルキル、または−Ｄ−Ｅ基であり、またここで、Ｄが、共有結合またはアルキレンであり、Ｅが、適宜置換されたフェニル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｘが適宜置換されたヘテロアリーレンであり；および
Ｙが、共有結合または低級アルキレンである、
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｘが適宜置換されたピラゾレンであり、
Ｙが低級アルキレンであり、および
Ｚが、適宜置換されたフェニルまたは適宜置換されたオキサジアゾールである、
請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がシクロアルキルで適宜置換された低級アルキルであり、および
Ｒ２が水素である、
請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｘが適宜置換された１，４−ピラゾレンである、請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、および
Ｚが適宜置換されたフェニルである、
請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、
すなわち、１−プロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚがフェニルである、
すなわち、１−プロピル−８−［１−ベンジルピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項６の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが３−フルオロフェニルである、
すなわち、１−ブチル−８−（１−｛［３−フルオロフェニル］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項６の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、および
Ｚがフェニルである、
すなわち、１−プロピル−８−［１−（フェニルエチル）ピラゾール−４−イル］−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項６の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、および
Ｚが適宜置換されたオキサジアゾールである、
請求項５の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである、
すなわち、８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、
Ｘが１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが５−（４−クロロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルである、
すなわち、８−（１−｛［５−（４−クロロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）］メチル｝ピラゾール−４−イル）−１−ブチル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が独立して、シクロアルキルで適宜置換された低級アルキルである、請求項２の化合物。
【請求項１５】
Ｘが適宜置換されたピラゾレンである、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
Ｘが適宜置換された１，４−ピラゾレンであり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または共有結合−であり、および
Ｚが、水素または適宜置換されたフェニルである、
請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、
Ｙが共有結合であり、および
Ｚが水素である、
すなわち、１，３−ジプロピル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がｓｅｃ−ブチルであり、
Ｒ２がメチルであり、
Ｙが共有結合であり、および
Ｚが水素である、
すなわち、１−メチル−３−ｓｅｃ−ブチル−８−ピラゾール−４−イル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、ｎ−プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｙがメチレンであり、および
Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、
請求項１６の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１およびＲ２が独立して、メチル、ｎ−プロピル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｙがメチレンであり、および
Ｚが３−フルオロフェニルである、
請求項１６の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、
Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、および
Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、
すなわち、１，３−ジプロピル−８−（１−｛［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］エチル｝ピラゾール−４−イル）−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、
Ｙがメチレンであり、および
Ｚが４−カルボキシフェニルである、
すなわち、１，３−ジプロピル−８−｛１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、
Ｙが−ＣＨ（Ｃ〇２Ｈ）−であり、および
Ｚがフェニルである、
すなわち、２−［４−（２，６−ジオキソ−１，３−ジプロピル（１，３，７−トリヒドロプリン−８−イル））ピラゾリル］−２−フェニル酢酸である請求項１６の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ２が、水素、適宜置換された低級アルキル、または−Ｄ−Ｅ基であり、またここで、Ｄが、共有結合またはアルキレンであり、Ｅが、適宜置換されたフェニル、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｘが適宜置換されたフェニレンであり；および
Ｙが共有結合または低級アルキレンであり、またここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に適宜置き換わり得る、
請求項１の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ２が独立して、シクロアルキルで適宜置換された低級アルキルである、請求項２４の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１およびＲ２がｎ−プロピルであり、および
Ｙが−ＯＣＨ２−である、
請求項２５の化合物。
【請求項２７】
Ｚが適宜置換されたオキサジアゾールである、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
Ｚが５−（２−メトキシフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である、
すなわち、８−｛４−［５−（２−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項２７の化合物。
【請求項２９】
Ｚが５−（３−メトキシフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である、
すなわち、８−｛４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項２７の化合物。
【請求項３０】
Ｚが５−（４−フルオロフェニル）−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である、
すなわち、８−｛４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメトキシ］フェニル｝−１，３−ジプロピル−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項２７の化合物。
【請求項３１】
Ａ２Ｂアデノシン受容体アンタゴニストを用いた処置で緩和できる、哺乳類における疾患の状態を治療する方法で、治療が必要な哺乳類に、遊離塩基、医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物、または多形体としての、式：
【化２】
2005509036.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、適宜置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され、またここで、Ｄは、共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであるが、ただしＤが共有結合の場合Ｅはアルコキシではあり得ず；
Ｒ３は、水素、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、またここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に適宜置き換わり得、またヒドロキシ、アルコキシ、適宜置換されたアミノ、または−ＣＯＲ（Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で適宜置換されるが；ただし、適宜置換する置換基がヒドロキシまたはアミノの場合、ヘテロ原子に隣接され得ず；および
Ｚは、水素、適宜置換された単環式アリールまたは適宜置換された単環式ヘテロアリールであるが；ただし、Ｘが適宜置換されたアリーレンである場合、Ｚは適宜置換された単環式ヘテロアリールである］
の化合物の治療上の有効用量を投与することからなる方法。
【請求項３２】
該疾患の状態が、アテローム性動脈硬化症、血管形成、糖尿病性網膜症、癌、および喘息から選択される、請求項３１の方法。
【請求項３３】
該疾患の状態が炎症性胃腸管障害である、請求項３１の方法。
【請求項３４】
該炎症性胃腸管障害が下痢である、請求項３３の方法。
【請求項３５】
該疾患の状態が神経疾患である、請求項３１の方法。
【請求項３６】
該神経疾患が、老年痴呆、アルツハイマー病、またはパーキンソン病である、請求項３５の方法。
【請求項３７】
少なくとも１つの医薬的に許容できる賦形剤および請求項３１の化合物の治療上の有効量からなる、医薬組成物。
【請求項３８】
式Ｉまたは式ＩＩ：
【化３】
2005509036.tif 000003
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、適宜置換されたアルキル、または−Ｄ−Ｅ基から選択され、またここで、Ｄは、共有結合またはアルキレンであり、Ｅは、適宜置換されたアルコキシ、適宜置換されたシクロアルキル、適宜置換されたアリール、適宜置換されたヘテロアリール、適宜置換されたヘテロサイクリル、適宜置換されたアルケニル、または適宜置換されたアルキニルであるが、ただしＤが共有結合の場合Ｅはアルコキシではあり得ず；
Ｒ３は、水素、適宜置換されたアルキルまたは適宜置換されたシクロアルキルであり；
Ｘは、適宜置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり；
Ｙは、共有結合またはアルキレンであり、またここで、１個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−に適宜置き換わり得、またヒドロキシ、アルコキシ、適宜置換されたアミノ、または−ＣＯＲ（Ｒはヒドロキシ、アルコキシまたはアミノである）で適宜置換されるが；ただし、適宜置換する置換基がヒドロキシまたはアミノの場合、ヘテロ原子に隣接され得ず；および
Ｚは、適宜置換された単環式アリールまたは適宜置換された単環式ヘテロアリールであるか；またはＸが適宜置換されたヘテロアリーレンで、Ｙが共有結合である場合、Ｚは水素であるが；ただし、Ｙが共有結合で且つＸが適宜置換された１，４−ピラゾレンである場合のみ、Ｚは水素であり；およびＸが適宜置換されたアリーレンである場合、Ｚは適宜置換された単環式ヘテロアリールである］
の化合物の製造方法で、
式：
【化４】
2005509036.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同じ］
の化合物を、式：Ｚ−Ｙ−Ｘ−ＣＯ２Ｈ（Ｘ、Ｙ、およびＺは上記と同じ）の化合物と反応することからなる製造方法。
【請求項３９】
Ｒ１がｎ−ブチルであり、Ｒ２およびＲ３が水素である、請求項３８の方法。
【請求項４０】
Ｘがフェニルであり、Ｙがプロピレンであり、およびＺが１，４−ピラゾレンである、すなわち、
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］ピラゾール−４−カルボン酸：
【化５】
2005509036.tif 000005
である、請求項３９の方法。
【請求項４１】
該反応が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下実施される、請求項４０の方法。
【請求項４２】
Ｒ１がｎ−プロピルであり、
Ｒ２がエチルであり、
Ｙが−ＣＨ２−であり、および
Ｚが３−トリフルオロメチルフェニルである、
すなわち、３−エチル−１−プロピル−８−｛１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］ピラゾール−４−イル｝−１，３，７−トリヒドロプリン−２，６−ジオンである請求項１６の化合物。
【請求項４３】
該化合物が遊離塩基である、請求項４２の化合物。
【請求項４４】
該化合物が医薬的に許容される酸付加塩である、請求項４２の化合物。
【請求項４５】
該医薬的に許容される酸付加塩がリン酸塩である、請求項４４の化合物。
【請求項４６】
該医薬的に許容される酸付加塩がトシル酸塩である、請求項４４の化合物。