【手続補正書】
【提出日】平成16年10月7日(2004.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2004518658.tif 000001
［式中、ｎは、１、２または３であり；
Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の群から選ばれ；
ここで、
（ａ）は、Ｃ２−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、Ｃ２−Ｃ２０アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
（ｂ）は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ7−Ｃ12）アラルキル、（Ｃ7−Ｃ12）アルカリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアルキルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）アルキルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）アルキルアミノから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で置換された（ａ）の一員である；または
（ｃ）は、−（Ｌ）−Ｒ８０基であり、ここで、−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基であり（−（Ｌ）−における原子の組合せは、（i）炭素および水素のみ、（ii）イオウのみ、（ii）酸素のみ、（iv）窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素およびイオウのみ、および（vi）炭素、水素および酸素のみ、から選ばれる）、Ｒ８０は（ａ）または（ｂ）から選ばれる基である；
Ｒ2は、水素、または１〜１０の水素でない原子および必要な任意の数の水素原子を含む基であり；
Ｒ3は−（Ｌ3）−Ｚであり、ここで−（Ｌ3）−は、
【化２】
2004518658.tif 000002
から選ばれる結合または２価の基から選ばれる２価の連結基であり、Ｚは、式
【化３】
2004518658.tif 000003
【化４】
2004518658.tif 000004
（ここでＸは、酸素またはイオウであり、Ｒaは独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ8アルカリール、Ｃ1−Ｃ8アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選ばれる）
で示されるオキシムアミドまたはオキシムチオアミド基から選ばれ；
Ｒ4は、水素、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ４ｂまたは−（Ｌa）−（酸性基）で示される基であり、ここで−（Ｌa）−は、１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーであるか、または−（Ｌh）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）で示される基であって、ここで−（Ｌh）−は、１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり；ここでＮ−ヒドロキシ官能性アミド基は、
【化５】
2004518658.tif 000005
で示され、ここで、Ｒ4aは、ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ4bは水素、または（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（Ｃ7−Ｃ14）アラルキル、Ｃ7−Ｃ14アルカリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシアルキルおよびハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されたそれらの基から選ばれる有機置換基であるか；または
Ｒ4は、−（Ｌc）−（アシルアミノ酸基）−で示される基であり、ここで「アシルアミノ酸基」は、式:
【化６】
2004518658.tif 000006
で示され、ここでＲ4cは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ3から選ばれ、ＮＲ4dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有するアミノ酸のアミノ酸残基であり；
Ｒ5は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ7−Ｃ12）アラルキル、（Ｃ7−Ｃ12）アルカリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアルキルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）アルキルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）アルキルアミノから選ばれ；および
Ｒ6は、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニル、（Ｃ7−Ｃ12）アラルキル、（Ｃ7−Ｃ12）アルカリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルケニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ8）アルキニルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアルキル、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアルキルオキシ、（Ｃ2−Ｃ12）アルキルカルボニル、（Ｃ2−Ｃ12）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアミノ、（Ｃ2−Ｃ12）アルコキシアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ12）アルキルアミノから独立して選ばれる複数または単数の置換基である]
で示されるシクロアルキル縮合インドール化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−Ｓ−（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＳＯ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4に関して、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−（Ｌh）−、または酸リンカー−（Ｌa）−、またはアシルアミノ酸リンカー−（Ｌc）−が式：
【化７】
2004518658.tif 000007
［ここで、Ｑ2は、基−（ＣＨ2）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−から選ばれ、各Ｒ40は独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルカリール、（Ｃ1−Ｃ8）アルコキシ、アラルキルおよびハロから選ばれる］
で示される基から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4に関して、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基、−(Ｌh)−、または酸リンカー−（Ｌa）−、またはアシルアミノ酸リンカー−（Ｌc）−が、
【化８】
2004518658.tif 000008
［式中、Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42およびＲ43は独立して水素、Ｃ1−Ｃ8アルキルから選ばれる］
から独立して選ばれる２価の基である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3に関して、Ｚが式：
【化９】
2004518658.tif 000009
で示される基であり、連結基−(Ｌ3)−が結合であり、およびＲaが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルまたはベンジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3に関して、Ｚが式：
【化１０】
2004518658.tif 000010
で示される基であり、連結基−(Ｌ3)−が結合であり、およびＲaが水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3に関して、Ｚが式：
【化１１】
2004518658.tif 000011
で示される基であり、連結基−(Ｌ3)−が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3に関して、Ｚが式：
【化１２】
2004518658.tif 000012
で示される基であり、連結基−(Ｌ3)−が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3に関して、２価の連結基−(Ｌ3)−が結合である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4が−（Ｌc）−(Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基であり、(Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基)が
【化１３】
2004518658.tif 000013
であり、Ｒ4aが独立して、水素、−ＯＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシおよびアリールオキシから選ばれ、Ｒ4bが独立して、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4が−（Ｌc）−(アシルアミノ酸基)で示される基であり、(アシルアミノ酸基)が
【化１４】
2004518658.tif 000014
であり、Ｒ4cがＨ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールから選ばれ； ＮＲ4dが、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有するアミノ酸のアミノ酸残基である請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4が−（Ｌa）−（酸性基）であり、（酸性基）が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＮａおよび−ＣＯＯＫから選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−2−エチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−2−メチル−1−ベンジル−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸；
2−[4−（2−ベンゼンスルホニルアミノ−2−オキソエトキシ）−1−ベンジル−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロ−1−アザ−as−インダセン−3−イル]−2−オキソアセタミド；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−2−メチル−1−（3−フルオロベンジル）−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−2−メチル−1−（3−フルオロベンジル）−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸・水和物；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−2−メチル−1−（2−フルオロベンジル）−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−2−メチル−1−（4−フルオロベンジル）−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−1−ベンジル−2−エチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−1−ベンジル−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−ベンズ［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−2−メチル−1−（2−ブロモベンジル）−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−2−メチル−1−（2−ブロモベンジル）−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸；
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−2−メチル−1−（2−フェニルベンジル）−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸・メチルエステル；および
2−[[3−（2−アミノ−1,2−ジオキソエチル）−2−メチル−1−（2−フェニルベンジル）−1,6,7,8−テトラヒドロシクロペント［ｇ］インドール−4−イル]オキシ]酢酸
から選ばれる請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
式(Ｃ１)、(Ｃ２)、(Ｃ３)、(Ｃ４)、(Ｃ５)、(Ｃ６)、(Ｃ７)、(Ｃ８)、(Ｃ９)、(Ｃ１０)、(Ｃ１１)または(Ｃ１２)で示されるシクロアルキル縮合インドール化合物：
【化１５】
2004518658.tif 000015
【化１６】
2004518658.tif 000016
【化１７】
2004518658.tif 000017
【化１８】
2004518658.tif 000018
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれかに記載のシクロアルキル縮合インドール化合物を医薬的に許容しうる担体または希釈剤とともに含有する医薬組成物。
【請求項１８】
ｓＰＬＡ2を治療有効量の請求項１〜１５のいずれかに記載のシクロアルキル縮合インドール化合物と接触させることを含むｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害する方法。
【請求項１９】
ｓＰＬＡ2媒介性の脂肪酸の遊離を阻害するのに有用な治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示されるシクロアルキル縮合インドール化合物またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む炎症性疾患の治療または予防のための医薬の製造方法。