【手続補正書】
【提出日】平成16年11月30日(2004.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
実施例１
(rac)−エキソ／エンド−(オクタヒドロ−4,7−メタノインデン−5−イル)ピリジン−3−イルメチルアミン 塩酸塩
【化１８】
2004517967.tif 000001
ａ) エキソ／エンド−3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−4,7−メタノインデン−5−イルアミンおよびエキソ／エンド−（3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3H−4,7−メタノインデン−5−イル）ピリジン−3−イルメチルアミン
10ｇのエキソ−5−イソチオシアナエート−5,6−ジヒドロエンドジシクロペンタジエン（Maybridge international）を61mlの蟻酸に溶解し、その溶液を45時間の還流下で沸騰させた。冷却後、黒い沈降物を濾過して取り除き、そして、濾液を濃縮した。残渣を水で希釈し、10ｇの水酸化ナトリウムをゆっくり熱しながら加えた。ついで混合物を室温に冷却し、トルエンで３回抽出し、有機層を合わせてMgSO4を使用して乾燥し、MgSO4を濾過して除去し、濾液を濃縮した。残渣を蒸留して、澄明な油3.38ｇを得た。
HPLC−RT=3.15分；MS（Cl+）：150（M+H)+
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
実施例２
(＋)−エキソ／エンド−(オクタヒドロ−4,7−メタノインデン−5−イル)−ピリジン−3−イルメチルアミン 塩酸塩
【化１９】
2004517967.tif 000002
ａ)  (＋）−（エキソ／エンド）−オクタヒドロ−4,7−メタノインデン−5−イルアミンおよび（−）−（エキソ／エンド）−オクタヒドロ−4,7−メタノインデン−5−イルアミン
表題の化合物は、実施例１ｂ）からのラセミ体（エキソ／エンド）−オクタヒドロ−4,7−メタノインデン−5−イルアミンを出発原料として、キラルカラムを用いるクロマトグラフィーによって、またはキラル酸を用いる結晶化によって、エナンチオメトリックに純粋に製造することができる。例えば、Z−バリンを用いて、（＋）−（エキソ／エンド）−オクタヒドロ−4,7−メタノインデン−5−イルアミンは次のようにして得られる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
実施例３
(−)−エキソ／エンド−(オクタヒドロ−4,7−メタノインデン−5−イル)ピリジン−3−イルメチルアミン 塩酸塩
【化２０】
2004517967.tif 000003
２a２）からの1.4ｇの（−）−エキソ／エンド−配位オクタヒドロ−4,7−メタノインデン−5−イルアミンおよび１ｇのピリジン−3−カルバルデヒドの100mlトルエン溶液に、触媒量ｐ−トルエンスルホン酸を添加した後、水分離器中で５時間加熱沸騰し、一晩室温で放置した後溶媒を蒸留して除いた。残渣を75mlのメタノールに溶解し、0.42ｇの水素化ホウ素ナトリウムを氷冷された溶液に撹拌しながら少量ずつ加えた。混合物を室温で数時間撹拌し、一晩放置し、ついで過剰なメタノール−塩酸により強酸性とした。結晶化は、粉砕によって開始し、冷蔵庫に一晩おいて終了した。溶液をデカンテーションによって除いた後、残渣を炭酸カリウム水溶液にとり、pH 11においてEAで３回抽出し、抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し濾過し、メタノール−塩酸によってpH 1〜2に調整した。ついでエーテルを添加して生成物を沈殿させた。淡色の結晶1.1ｇが得られた。
HPLC−RT=3.12、MS（Cl+）：243.3（M+H)+；[α]Na589nm：−32,5( エタノール中
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
実施例４
エキソ／エンド−フラン−2−イルメチル−(オクタヒドロ−4,7−メタノインデン−5−イ
ル)−アミン 塩酸塩
【化２１】
2004517967.tif 000004
実施例1b)からの、200mgのエキソ／エンド−配位オクタヒドロ−4,7−メタノインデン−5−イルアミン、127mgの２−フリルアルデヒドおよび101mgのｐ−トルエンスルホン酸の、20mlトルエン（無水）溶液を４時間還流下で沸騰させた。一晩室温で放置した後、溶剤を蒸留して除いた。残渣を15mlのメタノールに溶解し、0.6ｇの水素化ホウ素ナトリウムを氷冷した溶液に撹拌しながら少量ずつ加えた。混合物を室温で数時間撹拌し、過剰なメタノール−塩酸によって酸性とした。回転蒸発機で濃縮し、残渣を２Ｎ NaOHにとり、EAで３回抽出した。合わせた有機相を、メタノール−塩酸で酸性化し、濃縮した。油性残渣を、アセトニトリル／水（0.05％のTFA）を使用し、RP−18の調製HPLCで精製した。きれいな画分を合わせ、アセトニトリルを回転乾燥機で除去し、混合物を炭酸カリウムでpH
11に調整し、EAで抽出した。合わせたEA相を、MgSO4で乾燥して、MgSO4を濾過して取り除いた後に濃縮した。
残渣は、２Ｎ塩酸にとり凍結乾燥した。塩酸塩119mgが白い固形物として得られた。
HPLC−RT=3.60分；MS（ES+）：232.2（M+H)+
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
実施例５
エキソ／エンド−(オクタヒドロ−4,7−メタノインデン−5−yl)−チオフェン−2−イルアミンアミン 塩酸塩
【化２２】
2004517967.tif 000005
実施例１ｂからの200mgのエキソ／エンド−配位オクタヒドロ−4,7−メタノインデン−5−イルアミン、148mgのチオフェン−2−アルデヒドおよび101mgのｐ−トルエンスルホン酸を20mlのトルエン（無水）に溶解し、溶液を４時間還流下で沸騰させた。一晩室温で放置した後、溶剤を蒸留して除いた。残渣を15mlのメタノールに溶解し、0.06ｇの水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ混ぜながら添加した。混合物を室温で数時間撹拌し、過剰なメタノール−塩酸で酸性にした。回転蒸発機で濃縮し、残渣を2N NaOHにとりEAで3回抽出した。合わせた有機相をメタノール−塩酸で酸性し、濃縮した。油性残渣を、アセトニトリル／水（0.05％のTFA）を使用してRP−18の調製HPLCにより精製した。きれいな画分を合わせ、アセトニトリルを回転蒸発機で除去し、混合物を炭酸カリウムでpH 11に調整し、EAで抽出した。合わせたEA位相を、MgSO4を使用して乾燥し、MgSO4を濾過して取り除いた後に濃縮した。残渣を2N塩酸にとり凍結乾燥した。61mgに塩酸塩が白い固形物として得られた。
HPLC−RT=3.84分；MS（Cl+）：248.3（M+H)+
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
実施例６
エキソ／エキソ−(オクタヒドロ−4,7−メタノインデン−5−イル)ピリジン−3−イルメチルアミン 塩酸塩
【化２３】
2004517967.tif 000006
ａ) オクタヒドロ−4,7−メタノ−インデン−5−オール
25ｇのトリシクロ［5.2.1.0（2,6）］デカン−8−オン（Aldrich）を、100mlのメタノールに溶解し、6.3ｇの固形水素化ホウ素ナトリウムで室温において緩やかに冷却、撹拌しながら少量ずつ２時間かけて処理した。ついで混合物を２時間撹拌し一晩放置した。冷却しながら約40mlの２Ｎ HClを滴下し、ついで20mlの水を加えた。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルエステルで処理し、酢酸エチルエステル相を水で１回炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥の後、酢酸エチルエステル相を濾過して濃縮した。残った26ｇの油を減圧蒸留により精製した。油状の液体20.7ｇが得られた（bp 76℃）。
HPLC−RT=4.55分；MS（Cl+）：134.8（M−OH)+
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
実施例８
エキソ／エンド−(デカヒドロ−1,4−メタノナフタレン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチルアミン 塩酸塩
【化２５】
2004517967.tif 000007
ａ）ビス−(3−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,4−メタノナフタレン−2−イル)−ジアゼンN,N'−ジオキシド
3.34ｇの亜硝酸イソアミルを、3.56ｇのベンゾノルボルナジエン（L. FriedmanおよびF. M. Logullo（J. Org. Chem. 34：3089−3092,(1969)）の６mlの氷酢酸と６mlのエチルアルコールの溶液に加え、15％強度の塩化水素ガスのエチルアルコール溶液8.5mlを滴下した。結果として生じる懸濁液を室温で２時間半撹拌し、20mgのジイソプロピルエーテルで処理した。さらに30分撹拌後、固形物を濾過した。淡色の結晶固体：m.p.187〜188℃
MS（FAB）：415.1（M+H)+
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
【表３】
2004517967.tif 000008
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
結果
【表５】
2004517967.tif 000009