【手続補正書】
【提出日】平成17年2月25日(2005.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化１】
2004525142.tif 000001
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化２】
2004525142.tif 000002
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基を含む群から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物または薬学的に許容されるその塩および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含む哺乳動物での癌の処置のため有用な薬学的組み合わせ。
【請求項２】
ＲがＨである請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項３】
Ｂがシトシンである請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項４】
ＲがＨでありＢがシトシンである請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項５】
Ｂが５−フルオロシトシンである請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が（−）―β―Ｌ−ジオキソラン−シチジン（β−Ｌ−ＯｄｄＣ）である請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が（−）―β―Ｌ−ジオキソラン−５−フルオロ−シジチン（５−ＦｄｄＣ）である請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が実質的に（−）エナンチオマーの形態である請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項９】
当該式（Ｉ）の化合物が、対応（＋）エナンチオマーの少なくとも９７％フリーである請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項１０】
少なくとも１つのさらなる治療剤がヌクレオシドアナログである、請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項１１】
少なくとも１つのさらなる治療剤がシトシンヌクレオシドアナログである、請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項１２】
少なくとも１つのさらなる治療剤がシタラビンまたはゲムシタビンから選択される、請求項１１の薬学的組み合わせ。
【請求項１３】
少なくとも１つのさらなる治療剤がシタラビンである、請求項１１の薬学的組み合わせ。
【請求項１４】
少なくとも１つのさらなる治療剤がゲムシタビンから選択される、請求項１１の薬学的組み合わせ。
【請求項１５】
少なくとも１つのさらなる治療剤が化学治療剤である、請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項１６】
少なくとも１つの治療剤がイダルビシンである、請求項１５の薬学的組み合わせ。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物が、シタラビン、ゲムシタビンおよびイダルビシンから選択される治療剤とともに使用される請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項１８】
活性化合物が、β−Ｌ−ＯｄｄＣであり、かつさらなる治療剤がシタラビンである、請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項１９】
活性化合物が、β−Ｌ−ＯｄｄＣであり、かつさらなる治療剤がゲムシタビンである、請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項２０】
活性化合物が、β−Ｌ−ＯｄｄＣであり、かつさらなる治療剤がイダルビシンである、請求項１の薬学的組み合わせ。
【請求項２１】
急性骨髄性白血病の処置における使用のための請求項１ないし２０のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２２】
慢性骨髄性白血病の処置における使用のための請求項１ないし２０のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２３】
膵臓癌の処置における使用のための請求項１ないし２０のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２４】
活性化合物および治療剤が、相乗的比率で存在する、請求項１ないし２３のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２５】
活性化合物および治療剤が、約１：２５０ないし約２５０：１の間の比率で存在する、請求項１ないし２３のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２６】
活性化合物および治療剤が、約１：５０ないし約５０：１の間の比率で存在する、請求項１ないし２３のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２７】
活性化合物および治療剤が、約１：２０ないし約２０：１の間の比率で存在する、請求項１ないし２３のいずれかの薬学的組み合わせ。
【請求項２８】
癌を有する患者を処置する方法であって、当該患者に治療的有効量の式（Ｉ）：
【化３】
2004525142.tif 000003
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化４】
2004525142.tif 000004
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基を含む群から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物またはその薬学的に許容される塩および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することを含む方法。
【請求項２９】
該投与工程が白血病を有する患者に投与することを含む請求項２８の方法。
【請求項３０】
該投与工程が、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を有する患者に投与することを含む請求項２８の方法。
【請求項３１】
該投与工程が、芽細胞相の慢性骨髄性白血病を有する患者に投与することを含む請求項２８の方法。
【請求項３２】
該投与工程が、難治性／再発性白血病を有する患者に投与することを含む請求項２８の方法。
【請求項３３】
該投与工程が、難治性／再発性白血病を有し、かつ以前シタラビンで処置された患者に投与することを含む請求項２８の方法。
【請求項３４】
当該患者が、治療的有効量のβ−Ｌ−ＯｄｄＣおよびシタラビンを投与される、請求項３３の方法。
【請求項３５】
該投与工程が、膵臓癌を有する患者に投与することを含む、請求項２８の方法。
【請求項３６】
当該患者が、治療的有効量のβ−Ｌ−ＯｄｄＣおよびシタラビンを投与される、請求項２８の方法。
【請求項３７】
当該患者が、治療的有効量のβ−Ｌ−ＯｄｄＣおよびゲムシタビンを投与される、請求項２８の方法。
【請求項３８】
当該患者が、治療的有効量のβ−Ｌ−ＯｄｄＣおよびイダルビシンを投与される、請求項２８の方法。
【請求項３９】
ｒがＨであり、かつＢがシトシンである、請求項２８の方法。
【請求項４０】
β−Ｌ−ジオキソランが対応（＋）エナンチオマーの少なくとも９７％フリーである、請求項２８の方法。
【請求項４１】
該さらなる治療剤がシタラビンである、請求項２８の方法。
【請求項４２】
該さらなる治療剤がゲムシタビンである、請求項２８の方法。
【請求項４３】
該さらなる治療剤がイダルビシンである、請求項２８の方法。
【請求項４４】
式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤が、その必要のある哺乳動物に逐次的に投与される、請求項２８ないし４３のいずれかの方法。
【請求項４５】
式（Ｉ）の化合物及び他の治療剤が、その必要のある哺乳動物に同時的に投与される、請求項２８ないし４３のいずれかの方法。
【請求項４６】
活性化合物および治療剤が、相乗的比率で存在する、請求項２８ないし４３のいずれかの方法。
【請求項４７】
活性化合物および治療剤が、約１：２５０ないし約２５０：１の間の比率で存在する、請求項２８ないし４３のいずれかの方法。
【請求項４８】
活性化合物および治療剤が、約１：５０ないし約５０：１の間の比率で存在する、請求項２８ないし４３のいずれかの方法。
【請求項４９】
活性化合物および治療剤が、約１：２０ないし約２０：１の間の比率で存在する、請求項２８ないし４３のいずれかの方法。
【請求項５０】
請求項１ないし２７のいずれかの薬学的組み合わせと、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的製剤。
【請求項５１】
式（Ｉ）：
【化５】
2004525142.tif 000005
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化６】
2004525142.tif 000006
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基を含む群から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物および、シタラビン、ゲムシタビン、イダルビシンおよびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのさらなる治療剤の、哺乳動物の癌を処置するための医薬のための製剤における使用。
【請求項５２】
式（Ｉ）の化合物が、対応（＋）エナンチオマーの少なくとも９７％フリーである、請求項５１の使用。
【請求項５３】
少なくとも１つのさらなる治療剤がシタラビンである請求項５１の使用。
【請求項５４】
少なくとも１つのさらなる治療剤がゲムシタビンである請求項５１の使用。
【請求項５５】
少なくとも１つのさらなる治療剤がイダルビシンである請求項５１の使用。
【請求項５６】
該癌が急性または慢性骨髄性白血病である請求項５１ないし５５のいずれかの使用。
【請求項５７】
該活性化合物および他の治療剤が、同時的に使用される、請求項５１ないし５５のいずれかの使用。
【請求項５８】
該活性化合物および他の治療剤が、逐次的に使用される、請求項５１ないし５５のいずれかの使用。
【請求項５９】
活性化合物および他の治療剤が、相乗的比率で存在する、請求項５１ないし５５のいずれかの使用。
【請求項６０】
少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化７】
2004525142.tif 000007
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化８】
2004525142.tif 000008
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物またはその薬学的に許容される塩および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含む薬学的組み合わせであって、ここで、少なくとも１つの治療剤が、ドキサルビシン以外であり、かつ式（Ｉ）の化合物の、該少なくとも１つのさらなる治療剤に対する比率が、１：２５０ないし２５０：１である、組み合わせ。
【請求項６１】
少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化９】
2004525142.tif 000009
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化１０】
2004525142.tif 000010
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物またはその薬学的に許容される塩および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含む薬学的組み合わせであって、ここで、少なくとも１つの治療剤が、ドキサルビシン以外であり、かつ式（Ｉ）の化合物の、該少なくとも１つのさらなる治療剤に対する比率が、相乗的比率である、組み合わせ。
【請求項６２】
白血病を有する患者を処置する方法であって、当該患者に治療的有効量の式（Ｉ）：
【化１１】
2004525142.tif 000011
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨモノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化１２】
2004525142.tif 000012
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物またはその薬学的に許容される塩および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与すること含む方法であって、ここで、少なくとも１つの治療剤が、ドキサルビシン以外であり、かつ式（Ｉ）の化合物の、該少なくとも１つのさらなる治療剤に対する比率が、１：２５０ないし２５０：１である、方法。
【請求項６３】
白血病以外の癌を有する患者を処置する方法であって、当該患者に治療的有効量の式（Ｉ）：
【化１３】
2004525142.tif 000013
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化１４】
2004525142.tif 000014
であってここで、それぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基から独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物またはその薬学的に許容される塩および、ヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することを含む方法。
【請求項６４】
請求項６０の薬学的組み合わせおよび少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
多くのヌクレオシドアナログが抗癌活性を有することが見出された。（Weitman et al Clinical Cancer Research（2000）, 6（4）, pp.1574-1578 およびGiles et al Journal of Clinical Oncology （2001）, 19（3）, PP 762-771およびまたGourdeau et al Cancer Chemother. Pharmacol.（2001）, 47（3）,pp 236-240）において、トロキサシタビン（β−Ｌ−ジオキソランシチジン、β−Ｌ−ＯｄｄＣ、Troxatyl（登録商標）、ヌクレオシドアナログが、癌（例えば充実性腫瘍、成人白血病およびリンパ腫）の種々の形態の処置において強い活性を有することが示された。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
発明の要約
１側面では、本発明は、哺乳動物の癌の処置に有用な新規薬学的組み合わせであって、少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化１】
2004525142.tif 000015
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノホスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化２】
2004525142.tif 000016
であってここで、それぞれのＲｃは、独立的に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基を含む群より選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物または薬学的に許容されるその塩およびヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含むものを提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
別の側面では癌、特に白血病以外の癌を有する患者を処置する方法であって、当該患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することを含む方法を提供する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
別の側面では、癌、特に難治性白血病の処置の方法であって、当該難治性白血病を有する患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物および少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することを含む方法を提供する。好ましくはさらなる治療剤は、ドキソルビシン以外である。また、式（Ｉ）の化合物の、さらなる治療剤に対する比率は、好ましくは１：２５０ないし２５０：１、より好ましくは１：５０ないし５０：１、特に１：２０ないし２０：１である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
発明の詳細な記載
本発明は、哺乳動物の癌の処置に有用な新規薬学的組み合わせであって、少なくとも１つの式（Ｉ）：
【化３】
2004525142.tif 000017
[式中、Ｂはシトシンまたは５−フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノホスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されたカルボニルおよび
【化４】
2004525142.tif 000018
であってここで、それぞれのＲｃは、独立的に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基を含む群より選択されるものを含む群より選択される]
の活性化合物または薬学的に許容されるその塩およびヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を含むものを提供する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
さらなる側面では、本発明は、癌を有する患者を処置する方法であって、当該患者に治療的有効量の式（Ｉ）
【化５】
2004525142.tif 000019
[式中、Ｂはシトシンまたは5-フルオロシトシンであり、かつＲはＨ、モノフォスフェート、ジフォスフェート、トリフォスフェート、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリールで置換されるカルボニルおよび
【化６】
2004525142.tif 000020
であってここでそれぞれのＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルおよびヒドロキシ保護基より独立的に選択されるものを含む群より選択される]
の化合物またはその薬学的に許容される塩
およびヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を投与することを含む方法を提供する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
さらなる実施態様では、本発明は、膵臓癌を有する患者を、該患者に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物およびヌクレオシドアナログおよび／または化学治療剤から選択される少なくとも１つの治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
特別に定義しない場合、ここで使用するすべての技術および科学用語は、本発明の属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用するように、用語「白血病」は、急性骨髄性白血病（acute myelogenous leukemia）または急性類骨髄性白血病（acute myeloid leukemia）（ＡＭＬ）、慢性骨髄性（chronic myelogenous leukemia）白血病または慢性類骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia）（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、骨髄異形性症候群（ＭＤＳ）または芽細胞相の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ−ＢＰ）および当業者に周知の形態学、組織化学および免疫学的技法によって定義されるこれらの白血病のすべてのサブタイプを表す。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
処置における使用のための本発明にしたがう薬学的組み合わせの量は、選択された特定の化合物だけでなくまた投与する経路、処置が要求される状態の性質および患者の年齢および状態に伴い変化させることが理解され、そして最終的に付き添い内科医の判断である。一般にしかし、好適な用量は１日体重あたり、約０．１ないし約７５０ｍｇ／ｋｇの範囲、好ましくは、０．５ないし５００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１ないし３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
理想的には、活性成分は、約１ないし約７５μＭの、好ましくは約２ないし５０μＭ、もっとも好ましくは約３ないし約３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。これは、例えば、活性成分の０．１ないし５％溶液の、所望により生食水中の静脈内注射によって、または約１ないし約５００ｍｇの活性成分を含むボラスとして経口投与して達成し得る。望ましい血液レベルは、連続点滴によって維持し、約０．０１ないし約５．０ｍｇ／ｋｇ／時間を提供し、または約０．４ないし約１５ｍｇ／ｋｇの活性成分の間欠点滴によって提供し得る。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
式（I）の化合物と、追加的治療剤の組み合わせの有利な効果のために、これらは広い比率に渡り投与し得る。１実施態様では、式（I）の化合物の、追加的治療剤に対する比率は、１：２５０ないし２５０：１の間で存在する。好ましくは、追加的治療剤は、ドキソルビシン以外である。
１実施態様では、式（Ｉ）の化合物の、本発明における追加的治療剤への比率は、１：５０ないし５０：１の間である。好ましくは、該追加的治療剤はドキソルビシン以外である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
口の局所投与に好適な製剤は、活性成分を、香味基材、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含むトローチ；活性成分を、不活性基材、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に含むパステル；および活性成分を好適な液体担体中に含む口内洗浄剤を含む。経腸投与に好適な薬学的製剤、ここで担体が固体であるものは、単位投与座薬として最も好ましくは提示する。好適な担体は、ココアバターおよび他の材料であって、一般に当業界で使用されるものを含み、そして座薬は簡便には、柔軟または融解担体（複数もある）と活性成分の混合、次いで冷却および鋳型中の成形によって形成し得る。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
実施例１
β―Ｌ  ＯｄｄＣ単独の、難治性白血病を有する患者における評価
β−Ｌ  ＯｄｄＣの、難治性／再発性白血病を有する患者での単剤としての活性を調査するため研究を実施した。この研究は、難治性または再発性急性骨髄性（ＡＭＬ）またはリンパ球性（ＡＬＬ）白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、または慢性骨髄性白血病であって芽細胞相（ＣＭＬ−ＢＰ）におけるものを有する患者の処置に関係する。全部で４２人の患者を、研究で処置した。結果として、全部で３９患者が、応答について評価可能であった。結果として、２人の完全および１人の部分的レミッション（１８％）が１６人の評価可能ＡＭＬ患者で観察された。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
実施例２
β−Ｌ−ＯｄｄＣの、Ａｒａ−Ｃとの組み合わせでの評価
研究を実施し、難治性／再発性白血病患者におけるＡｒａ−Ｃと組み合わせて与えたβ−Ｌ−ＯｄｄＣの安全性および効果を定義した。難治性患者のうち多数は、この研究で、Ａｒａ−Ｃで以前処置された。研究は、難治性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または慢性骨髄性白血病であって芽細胞相におけるもの（ＣＭＬ−ＢＰ）の疾患を有する患者の、β―ＬＯｄｄＣとＡｒａ−Ｃの組み合わせを使用する処置に関係する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
全部で４９人の患者を研究で記録した。レベル０で処置した最初の２人の患者は、グレード３皮膚発疹を経験した。次の３人は、レベル−１（４ｍｇ／ｍ２β−ＬＯｄｄＣ／０．７５ｇｍ／ｍ２Ａｒａ−Ｃ）で入り、皮膚発疹はなかった。プロトコルを次いで補正し、プレドニゾン予防下の用量再漸増をもたらした。１３人の追加的患者は、プレドニゾンでレベル０で入った。治療の第２サイクル後に、２人の患者は、グレード３発疹を有し、そして１人は、グレード３手足症候群を有した。次いでレベル０用量に比してＡｒａ−Ｃまたはβ−ＬＯｄｄＣアームを増加させることによってさらに漸増することを決定した。７人の患者は５ｍｇ／ｍ２β−ＬＯｄｄＣ／１．２５ｇｍ／ｍ２Ａｒａ−Ｃおよび１９人は６ｍｇ／ｍ２β−ＬＯｄｄＣ／１ｇｍ／ｍ２Ａｒａ−Ｃで入った。５人の患者が、６ｍｇ／ｍ２β−Ｌ−ＯｄｄＣ／１．２５ｇｍ／ｍ２Ａｒａ−Ｃアームで処置した。用量限定毒性は、肝臓トランスアミニティスであった。取得した結果に基づいて、さらなる研究のため示唆された用量は、連続５日について１日あたり３０分にわたりＩＶ投与されるβ―ＬＯｄｄＣ６ｍｇ／ｍ２、プレドニゾン２５ｍｇ毎日と与えられる第１ないし５日の２時間にわたる１ｇｍ／ｍ２毎日ＩＶのａｒａ−ｃで与えら得る。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
結果は、以下の応答基準によって評価された：完全なレミッション（ＣＲ）または血小板回復のない完全なレミッション（ＣＲｐ）およびすべての他の応答は、不全として考慮した。ＣＲは、少なくとも４週間にわたって続く、末梢血液および骨髄の標準化であって５％またはより少ない芽細胞、正常または過剰細胞性髄、１ｘ１０９／Ｌまたはより多い顆粒球カウントおよび１００ｘ１０９Ｌまたはより多い血小板カウントを有することを意味する。ＣＲｐはＣＲを意味するが、血小板カウントは１００ｘ１０９／Ｌ未満である。
７人の患者は、ＣＲ（４ＡＭＬ、１ＣＭＬ−ＢＰおよび２ＭＤＳ）を有し、そして４人の患者は、ＣＲｐを有した（４ＡＭＬ）。結果は、β−ＬＯｄｄＣとＡｒａ−Ｃのくみ合わせを使用して達成された２２％（１１／４９）応答比率と同等である。取得された結果および実施例１の結果との比較に基づいて、有利な効果が、β―ＬＯｄｄＣとＡｒａ−Ｃとの組み合わせが、以前Ａｒａ−Ｃで処置された患者を含む、難治性／再発性白血病患者で使用されたとき、見ることができる。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
実施例４
イダルビシンとの組み合わせにおけるβ−Ｌ  ＯｄｄＣの評価
研究を実施し、難治性白血病患者でのイダルビシンと組み合わせて与えたβ―Ｌ  ＯｄｄＣの安全性および効果を定義した。研究は、β―Ｌ  ＯｄｄＣとイダルビシンの組み合わせを使用する、難治性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）または芽細胞相における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ−ＢＰ）疾患を有する患者の処置に関係する。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
実施例５
ゲムシタビンとの組み合わせにおけるβ−Ｌ  ＯｄｄＣの評価
インビボ研究は、ゲムシタビンとの組み合わせにおけるβ−Ｌ  ＯｄｄＣを使用して評価した。ＭｉａＰａＣａおよびＰａｎｃ−０１ヒト膵臓腫瘍異種移植片モデルを、以下のようにこれらの研究で使用した。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
（ｉ）トロキサシタビン±ゲムシタビン対ＭｉａＰａＣａヒト膵臓腫瘍異種移植片を評価することにおいて使用した方法
近似的に２０ｇの重量のメスヌードマウスを、ｓ．ｃ．ヌードマウス宿主で成長している腫瘍から収集したヒト腫瘍のフラグメントでトロカールによってｓ．ｃ．インプラントした。腫瘍が近似的に５８ｍｇの大きさであったとき（接種12日後）、動物を処置およびコントロール群にペアマッチした。それぞれの群は１０匹のマウスを含み、そのそれぞれは、耳にタグを付し、そして実験を通して個々に追跡した。当初の用量は、ペアマッチ後の日１に与えた。トロキサシタビンを、ｑｄｘスケジュールで１０ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇで静脈内に投与した。ゲムシタビン（Eli Lilly, Lot# 4MT16M）を、ｑ３ｄｘ４スケジュールで４０ｍｇ／ｋｇおよび８０ｍｇ／ｋｇで腹膜内に投与した。加えて、トロキサシタビンおよびゲムシタビンを同じ経路、用量およびスケジュールを使用して、一連の組み合わせで一緒に投与した。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
（ｉｉｉ）最大寛容用量（ＭＴＤ）の決定
予備研究を実施し、トロキサシタビンおよびトロキサシタビン／ゲムシタビン組み合わせについてのＭＴＤを決定した。トロキサシタビンを、非腫瘍メスヌードマウスに、ｑｄｘ５スケジュールでｉ．ｖ．投与した。１０ｍｇ／ｋｇの用量では、死亡または体重減少はなかった。用量２５ｍｇ／ｋｇでは、死亡はなかったが、日５に１パーセントの平均体重減少があった。日２３のプロトコル終結までのその後の体重の増加は、最大寛容用量がｑｄｘ５スケジュールでの２５ｍｇ／ｋｇより大きいことを指摘した。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
トロキサシタビンおよびゲムシタビンの組み合わせを、１０および２５ｍｇ／ｋｇのトロキサシタビン（経路およびスケジュールは前テストの通り）と、ｑ３ｄｘ４スケジュールでｉ．ｐ投与した４０および８０ｍｇ／ｋｇのゲムシタビンを使用して４群のマウスで試験した。１０ｍｇ／ｋｇトロキサシタビンおよび４０ｍｇ／ｋｇゲムシタビンの組み合わせは死亡を生じさせなかったが、日５に６パーセント体重が減少し、日１２までの体重増加がなかった。１０ｍｇ／ｋｇトロキサシタビンおよび８０ｍｇ／ｋｇゲムシタビン組み合わせは実際に、体重減少がほとんどなく（日５に４．８パーセント）体重増加へより急速に復帰した。２５ｍｇ／ｋｇトロキサシタビンおよび４０ｍｇ／ｋｇゲムシタビンの組み合わせは、日５に５．６パーセントの体重減少を生じ、一方最高用量組み合わせ、２５ｍｇ／ｋｇトロキサシタビンおよび８０ｍｇ／ｋｇゲムシタビンは、日５に４パーセントでより少なく生じた。すべての用量群は、これらの体重減少から急速に回復した。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
表３は、Ｐａｎｃ−１ヒト膵臓腫瘍異種移植片モデルに対する、トロキサシタビンおよびゲムシタビンの単一および組み合わせ投与の腫瘍成長阻害結果を示す。結果のグラフ表現は、図２に示す。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
【表２】
2004525142.tif 000021
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
【表３】
2004525142.tif 000022
【手続補正２６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2004525142.tif 000023