(57)【要約】  本発明は、cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、RHO阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を含有してなるトラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、RHO阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を含有してなるトラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療剤。
【請求項２】
cofilin阻害剤を含有してなる請求項１記載の剤。
【請求項３】
PAK1阻害剤を含有してなる請求項１記載の剤。
【請求項４】
LIMK阻害剤を含有してなる請求項１記載の剤。
【請求項５】
RHO阻害剤を含有してなる請求項１記載の剤。
【請求項６】
ROCK1阻害剤を含有してなる請求項１記載の剤。
【請求項７】
ROCK2阻害剤を含有してなる請求項１記載の剤。
【請求項８】
(1)HER2阻害剤と、(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、RHO阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を含有してなる組み合わせ医薬。
【請求項９】
HER2阻害剤が、トラスツズマブまたはラパチニブである、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
HER2阻害剤が、
式
【化１】
2008156153.tif 000027
［式中、ＷはＣ（Ｒ１）またはＮを、
Ａはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−
（式中、Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３はＡで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｙ１は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキレンもしくは−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−を表す）を示す。
Ｒ１は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、Ｒ２は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］で表される化合物（但し、式
【化２】
2008156153.tif 000028
で示される化合物を除く）またはその塩である、請求項８記載の医薬。
【請求項１１】
HER2阻害剤が、
式
【化３】
2008156153.tif 000029
［式中、Ｒ１ａは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ２ａは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、Ｒ１ａとＲ２ａ、またはＲ２ａとＲ３ａはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｒ３ａは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３ａは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｂａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｃａは置換されていてもよいＣ６−１８アリール基を表す。］で表される化合物またはその塩である、請求項８記載の医薬。
【請求項１２】
HER2阻害剤が、
式
【化４】
2008156153.tif 000030
［式中、
Ｒ１’は水素原子、
Ｒ２’は、
−ＮＲ６’−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（式中、ｎは１から４の整数、Ｒ６’は水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、−（ＣＨ２）ｎ−はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）
で表される基で置換されたＣ１−６アルキル基、
Ｒ３’は水素原子またはＣ１−６アルキル基、
Ｒ４’はハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基、
Ｒ５’はハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基、
Ｘ’は水素原子またはハロゲン原子を表す。］
で表される化合物（ただし、Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−(メチルスルホニル)アセトアミドを除く）またはその塩である、請求項８記載の医薬。
【請求項１３】
HER2阻害剤が、
式
【化５】
2008156153.tif 000031
〔式中、
Ｒ１”は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基、
Ｒ２”は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表すか、
あるいは、Ｒ１”とＲ２”、またはＲ２”とＲ３”はそれぞれ結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；
Ｒ３”は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、
あるいはＲ３”は、環Ａ”の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；
環Ａ”は、置換されていてもよいベンゼン環；
環Ｂ”は、(ｉ)置換されていてもよい縮合環、または
(ｉｉ)置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はさらに置換されていてもよい）；
を表す。〕で表される化合物またはその塩である、請求項８記載の医薬。
【請求項１４】
HER2阻害剤が、Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドまたはその塩である、請求項８記載の医薬。
【請求項１５】
HER2発現癌の予防・治療剤である、請求項８記載の医薬。
【請求項１６】
cofilin、PAK1、LIMK、RHO、ROCK1およびROCK2から選ばれる１以上を阻害することを特徴とするトラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療方法。
【請求項１７】
哺乳動物に対し、cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、RHO阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤の有効量を投与することを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
トラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療剤を製造するためのcofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、RHO阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤の使用。
【請求項１９】
HER2発現癌を有する動物から採取した試料における、cofilin、PAK1、LIMK、RHO、ROCK1およびROCK2から選ばれる１以上の発現もしくは活性化状態を測定することを含む、該癌のHER2阻害剤に対する感受性の検査方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法により、HER2阻害剤低感受性であると判定された癌を有する動物に、(1)HER2阻害剤、並びに(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、RHO阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤の各有効量を投与することを特徴とする、該動物における癌の治療方法。
【請求項２１】
試験化合物の存在下および非存在下での細胞におけるcofilin、PAK1、LIMK、RHO、ROCK1およびROCK2から選ばれる１以上の発現、活性化状態もしくは活性を測定・比較することを含む、トラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療薬のスクリーニング方法。
【請求項２２】
Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドまたはその塩を含有してなる、トラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療剤。
【請求項２３】
哺乳動物に対し、Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドまたはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該動物におけるトラスツズマブ抵抗性癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、RHO阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を含有してなるトラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、HER2発現癌に対し従来のHER2阻害剤であるトラスツズマブ（商標：ハーセプチン）が広く使用されているが、HER2を発現していてもトラスツズマブに反応しない癌もあり、またトラスツズマブが効果を示すHER2依存性癌においても、治療を続けているとトラスツズマブに対する抵抗性癌へと変化することが知られている（非特許文献１）。HER2阻害剤に対する耐性獲得のメカニズムについては、MUC4の過剰発現、他のHERファミリーによる代償的シグナル伝達、IGF-1レセプターによる代償的シグナル伝達、PTEN/Aktを介した下流シグナル経路の変化が知られている（非特許文献１、非特許文献２）。しかし、これらのメカニズムでは前述したトラスツズマブ耐性を説明できなかった。【０００３】
HER2阻害剤として、特許文献１−３には縮合ピリミジン誘導体が開示されている。また、特許文献４にはこのような縮合ピリミジン誘導体を用いる併用剤が開示されている。しかし、前述したトラスツズマブ抵抗性の癌に対してもなお有効なHER2阻害剤はこれまで報告されていない。【０００４】
非特許文献３には、ＥＧＦリセプタ−のシグナルが、Ｒｈｏ、ＲＯＣＫ、ＰＡＫ、ＬＩＭＫを順に介しCofilinに伝わることが記載されている。非特許文献４には、Rho/ROCK系が癌細胞の転移に関与していることが報告されている。非特許文献５−７には、それぞれ、Rhoの低分子阻害剤(CCG-1423)の抗癌作用、Rho/ROCKの低分子阻害剤（Y-27632）による肝臓ガンモデルでの抗癌作用及びROCKの低分子阻害剤（Wf-536）について抗癌作用（メラノーマの肺癌転移抑制）が記載されている。
しかし、これまで、トラスツズマブ抵抗性の癌とこのシグナル伝達経路との関連については知られていなかった。
【特許文献１】WO 2005/118588
【特許文献２】WO 2007/073879
【特許文献３】US 12/005,883
【特許文献４】WO 2008/044782
【非特許文献１】Breast Cancer Research, 2006, 8: 215
【非特許文献２】Nature Clinical Practice Oncology, 2006, 3: 269
【非特許文献３】Nature Review 7, p431, 2007
【非特許文献４】FEBS Letters 580, p4252, 2006
【非特許文献５】Mol Cancer Ther 6, p2249, 2007
【非特許文献６】Hepatology Research 2008
【非特許文献７】Cancer Chemother Pharmacol 52, p319, 2003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従来のHER2阻害剤であるトラスツズマブをHER2陽性の癌細胞に投与すると、該癌細胞に該HER2阻害剤への耐性が認められるようになる。本発明は、このようなトラスツズマブ抵抗性の癌に対して有効なHER2陽性癌の予防・治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討した結果、cofilin、あるいは、細胞骨格シグナル中におけるcofilinの上流にある酵素（PAK1、LIMK、RHO、ROCK1、ROCK2）を阻害することが、トラスツズマブに対して抵抗性の癌の予防・治療に有用であること、また化合物Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（化合物A）を含むHER2阻害剤が単独でもこのトラスツズマブ抵抗性の癌の予防・治療に有用であることを見出し、さらに検討を加えた結果、本発明を完成するに至った。【０００７】
すなわち、本発明は、
〔１〕cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、RHO阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を含有してなるトラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療剤。
〔２〕cofilin阻害剤を含有してなる上記〔１〕記載の剤。
〔３〕PAK1阻害剤を含有してなる上記〔１〕記載の剤。
〔４〕LIMK阻害剤を含有してなる上記〔１〕記載の剤。
〔５〕RHO阻害剤を含有してなる上記〔１〕記載の剤。
〔６〕ROCK1阻害剤を含有してなる上記〔１〕記載の剤。
〔７〕ROCK2阻害剤を含有してなる上記〔１〕記載の剤。
〔８〕(1)HER2阻害剤と、(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、RHO阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を含有してなる組み合わせ医薬。
〔９〕HER2阻害剤が、トラスツズマブまたはラパチニブである、上記〔８〕記載の医薬。
〔１０〕HER2阻害剤が、
式【０００８】
【化１】
2008156153.tif 000002
【０００９】
［式中、ＷはＣ（Ｒ１）またはＮを、
Ａはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−
（式中、Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３はＡで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｙ１は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキレンもしくは−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−を表す）を示す。
Ｒ１は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、Ｒ２は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］で表される化合物（但し、式【００１０】
【化２】
2008156153.tif 000003
【００１１】
で示される化合物を除く）またはその塩である、上記〔８〕記載の医薬。
〔１１〕HER2阻害剤が、
式【００１２】
【化３】
2008156153.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ１ａは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ２ａは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、Ｒ１ａとＲ２ａ、またはＲ２ａとＲ３ａはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｒ３ａは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３ａは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｂａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｃａは置換されていてもよいＣ６−１８アリール基を表す。］で表される化合物またはその塩である、上記〔８〕記載の医薬。
〔１２〕HER2阻害剤が、
式【００１４】
【化４】
2008156153.tif 000005
【００１５】
［式中、
Ｒ１’は水素原子、
Ｒ２’は、
−ＮＲ６’−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（式中、ｎは１から４の整数、Ｒ６’は水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、−（ＣＨ２）ｎ−はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）
で表される基で置換されたＣ１−６アルキル基、
Ｒ３’は水素原子またはＣ１−６アルキル基、
Ｒ４’はハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基、
Ｒ５’はハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基、
Ｘ’は水素原子またはハロゲン原子を表す。］
で表される化合物（ただし、Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−(メチルスルホニル)アセトアミドを除く）またはその塩である、上記〔８〕記載の医薬。
〔１３〕HER2阻害剤が、
式【００１６】
【化５】
2008156153.tif 000006
【００１７】
〔式中、
Ｒ１”は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基、
Ｒ２”は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表すか、
あるいは、Ｒ１”とＲ２”、またはＲ２”とＲ３”はそれぞれ結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；
Ｒ３”は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、
あるいはＲ３”は、環Ａ”の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；
環Ａ”は、置換されていてもよいベンゼン環；
環Ｂ”は、(ｉ)置換されていてもよい縮合環、または
(ｉｉ)置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はさらに置換されていてもよい）；
を表す。〕で表される化合物またはその塩である、上記〔８〕記載の医薬。
〔１４〕HER2阻害剤が、Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドまたはその塩である、上記〔８〕記載の医薬。
〔１５〕HER2発現癌の予防・治療剤である、上記〔８〕記載の医薬。
〔１６〕cofilin、PAK1、LIMK、RHO、ROCK1およびROCK2から選ばれる１以上を阻害することを特徴とするトラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療方法。
〔１７〕哺乳動物に対し、cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、RHO阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤の有効量を投与することを特徴とする、上記〔１６〕記載の方法。
〔１８〕トラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療剤を製造するためのcofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、RHO阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤の使用。
〔１９〕HER2発現癌を有する動物から採取した試料における、cofilin、PAK1、LIMK、RHO、ROCK1およびROCK2から選ばれる１以上の発現もしくは活性化状態を測定することを含む、該癌のHER2阻害剤に対する感受性の検査方法。
〔２０〕上記〔１９〕記載の方法により、HER2阻害剤低感受性であると判定された癌を有する動物に、(1)HER2阻害剤、並びに(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、RHO阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤の各有効量を投与することを特徴とする、該動物における癌の治療方法。
〔２１〕試験化合物の存在下および非存在下での細胞におけるcofilin、PAK1、LIMK、RHO、ROCK1およびROCK2から選ばれる１以上の発現、活性化状態もしくは活性を測定・比較することを含む、トラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療薬のスクリーニング方法。
〔２２〕Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドまたはその塩を含有してなる、トラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療剤。
〔２３〕哺乳動物に対し、Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドまたはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該動物におけるトラスツズマブ抵抗性癌の治療方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のcofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を含有してなるトラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療剤は、単独で用いる場合のみならず、従来のHER2阻害剤と併用することにより、効果的にトラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療に用いることができる。また、化合物Aは、単独でも、このトラスツズマブ抵抗性の癌の予防・治療に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、LIMK1をLIMK1に対するsiRNAでノックダウンするとHER2阻害剤に対する感受性が増強され、低感受性株に対してHER2阻害剤が効果を示す図である。-●-：高感受性株、LIMK1 siRNA；-■-：低感受性株、LIMK1 siRNA；-○-：高感受性株、コントロールsiRNA；-□-：低感受性株、コントロールsiRNA
【図２】図２は、PAK1をPAK1に対するsiRNAでノックダウンするとHER2阻害剤に対する感受性が増強されることを示す図である。-●-：高感受性株、PAK1 siRNA；-■-：低感受性株、PAK1 siRNA；-○-：高感受性株、コントロールsiRNA；-□-：低感受性株、コントロールsiRNA
【図３】図３は、cofilin1をcofilin1に対するsiRNAでノックダウンするとHER2阻害剤に対する感受性が増強されることを示す図である。-●-：高感受性株、cofilin1 siRNA；-■-：低感受性株、cofilin1 siRNA；-○-：高感受性株、コントロールsiRNA；-□-：低感受性株、コントロールsiRNA
【図４】図４は、RhoをRhoに対するsiRNAでノックダウンするとHER2阻害剤に対する感受性が増強され、低感受性株に対してHER2阻害剤が効果を示す図である。
【図５】図５は、ROCK1をROCK1に対するsiRNAでノックダウンするとHER2阻害剤に対する感受性が増強されることを示す図である。
【図６】図６は、ROCK2をROCK2に対するsiRNAでノックダウンするとHER2阻害剤に対する感受性が増強されることを示す図である。
【図７】図７中、左図はトラスツズマブに対する感受性に高感受性株と低感受性株で差があることを示す図である。右図は化合物Aの添加によって高感受性株、低感受性株共に濃度依存的に増殖が抑制されることを示す図である。
【図８】左図はトラスツズマブに対する感受性に、高感受性株と低感受性株とで差があることを示す図である。右図はラパチニブの添加によって、高感受性株、低感受性株共に濃度依存的に増殖が抑制されることを示す図である。
【００２０】
（発明の詳細な説明）
本発明におけるcofilinは、配列番号：２で表されるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質（cofilin 1；CFL1ともいう）および配列番号：４で表されるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質(cofilin 2；CFL2ともいう)の２つのアイソフォームを包含する。
本発明におけるPAK1（p21-activated kinase 1）は、配列番号：６で表されるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質である。
本発明におけるLIMK（LIM domain kinase）は、配列番号：８で表されるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質（LIMK1）および配列番号：１０で表されるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質(LIMK2)の２つのアイソフォームを包含する。
本発明におけるRHO（Ras homolog）は、配列番号：１２で表されるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質（RHO）である。
本発明におけるROCK（Rho-associated, coiled-coil containing protein kinase）は、配列番号１４で表されるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質（ROCK1）および配列番号１６で表されるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質（ROCK2）の２つのアイソフォームを包含する。
尚、本明細書において、タンパク質およびペプチドは、ペプチド標記の慣例に従って左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）で記載される。【００２１】
「配列番号：２で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列」とは、配列番号：２で表されるアミノ酸配列からなるヒト（チンパンジー、イヌも同一）CFL1（RefSeq Accession No. NP_005498.1）の天然のアリル変異体もしくは多型、他の温血動物におけるそのオルソログ［例えば、GenBankにRefSeq Accession No. NP_031713.1として登録されているマウスオルソログ（ヒトCFL1とアミノ酸レベルで98.8%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. NP_058843.1として登録されているラットオルソログ（ヒトCFL1とアミノ酸レベルで99.4%の同一性を有する）など］並びに該オルソログの天然のアリル変異体もしくは多型を意味する。
「配列番号：４で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列」とは、配列番号：４で表されるアミノ酸配列からなるヒト（イヌも同一）CFL2（RefSeq Accession No. NP_068733.1）の天然のアリル変異体もしくは多型、他の温血動物におけるそのオルソログ［例えば、GenBankにRefSeq Accession No. NP_031714.1として登録されているマウスオルソログ（ヒトCFL2とアミノ酸レベルで99.4%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. XP_345675.3として登録されているラットオルソログ（ヒトCFL2とアミノ酸レベルで99.4%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. XP_509898.1として登録されているチンパンジーオルソログ（ヒトCFL2とオーバーラップする領域においてアミノ酸レベルで100%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. NP_001004406.1として登録されているニワトリオルソログ（ヒトCFL2とアミノ酸レベルで97.0%の同一性を有する）など］並びに該オルソログの天然のアリル変異体もしくは多型を意味する。
「配列番号：６で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列」とは、配列番号：６で表されるアミノ酸配列からなるヒトPAK1（RefSeq Accession No. NP_002567.3）の天然のアリル変異体もしくは多型、他の温血動物におけるそのオルソログ［例えば、GenBankにRefSeq Accession No. NP_035165.1として登録されているマウスオルソログ（ヒトPAK1とアミノ酸レベルで97.6%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. NP_058894.1として登録されているラットオルソログ（ヒトPAK1とアミノ酸レベルで98.9%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. XP_849651.1として登録されているイヌオルソログ（ヒトPAK1とアミノ酸レベルで96.7%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. XP_508657.2として登録されているチンパンジーオルソログ（ヒトPAK1とアミノ酸レベルで93.9%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. XP_417275.1として登録されているニワトリオルソログ（ヒトPAK1とアミノ酸レベルで94.3%の同一性を有する）など］並びに該オルソログの天然のアリル変異体もしくは多型を意味する。
「配列番号：８で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列」とは、配列番号：８で表されるアミノ酸配列からなるヒトLIMK1（RefSeq Accession No. NP_002305.1）の天然のアリル変異体もしくは多型、他の温血動物におけるそのオルソログ［例えば、GenBankにRefSeq Accession No. NP_034847.1として登録されているマウスオルソログ（ヒトLIMK1とアミノ酸レベルで95.2%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. NP_113915.1として登録されているラットオルソログ（ヒトLIMK1とアミノ酸レベルで95.2%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. XP_849646.1として登録されているイヌオルソログ（ヒトLIMK1とアミノ酸レベルで94.1%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. XP_00114876.1として登録されているチンパンジーオルソログ（ヒトLIMK1とアミノ酸レベルで98.6%の同一性を有する）など］並びに該オルソログの天然のアリル変異体もしくは多型を意味する。
「配列番号：１０で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列」とは、配列番号：１０で表されるアミノ酸配列からなるヒトLIMK2（RefSeq Accession No. NP_005560.1）の天然のアリル変異体もしくは多型、他の温血動物におけるそのオルソログ［例えば、GenBankにRefSeq Accession No. NP_034848.1として登録されているマウスオルソログ（ヒトLIMK2とアミノ酸レベルで93.1%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. NP_077049.2として登録されているラットオルソログ（ヒトLIMK2とアミノ酸レベルで92.9%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. XP_852696.1として登録されているイヌオルソログ（ヒトLIMK2とアミノ酸レベルで95.5%の同一性を有する）など］並びに該オルソログの天然のアリル変異体もしくは多型を意味する。 
「配列番号：１２で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列」とは、配列番号：１２で表されるアミノ酸配列からなるヒトRho（RefSeq Accession No. NP_001655.1）の天然のアリル変異体もしくは多型、他の温血動物におけるそのオルソログ［例えば、GenBankにRefSeq Accession No. NP_058082.2として登録されているマウスオルソログ（ヒトRhoとアミノ酸レベルで99.5%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. NP_476473.1として登録されているラットオルソログ（ヒトRhoとアミノ酸レベルで99.5%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. NP_001003273.1として登録されているイヌオルソログ（ヒトRhoとアミノ酸レベルで99.5%の同一性を有する）など］並びに該オルソログの天然のアリル変異体もしくは多型を意味する。
「配列番号：１４で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列」とは、配列番号：１４で表されるアミノ酸配列からなるヒトROCK1（RefSeq Accession No. NP_005397.1）の天然のアリル変異体もしくは多型、他の温血動物におけるそのオルソログ［例えば、GenBankにRefSeq Accession No. NP_033097.1として登録されているマウスオルソログ（ヒトROCK1とアミノ酸レベルで96.6%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. NP_112360.1として登録されているラットオルソログ（ヒトROCK1とアミノ酸レベルで94.8%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. XP_512051.2として登録されているチンパンジーオルソログ（ヒトROCK1とアミノ酸レベルで99.9%の同一性を有する）など］並びに該オルソログの天然のアリル変異体もしくは多型を意味する。
「配列番号：１６で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列」とは、配列番号：１６で表されるアミノ酸配列からなるヒトROCK2（RefSeq Accession No. NP_004841.2）の天然のアリル変異体もしくは多型、他の温血動物におけるそのオルソログ［例えば、GenBankにRefSeq Accession No. NP_033098.2として登録されているマウスオルソログ（ヒトROCK2とアミノ酸レベルで96.8%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. NP_776877.1として登録されているウシオルソログ（ヒトROCK2とアミノ酸レベルで97.8%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. XP_525689.2として登録されているチンパンジーオルソログ（ヒトRhoとアミノ酸レベルで99.9%の同一性を有する）、RefSeq Accession No. NP_037154.1として登録されているラットオルソログ（ヒトRhoとアミノ酸レベルで96.4%の同一性を有する）など］並びに該オルソログの天然のアリル変異体もしくは多型を意味する。【００２２】
以下、本明細書中で、cofilin（CFL1およびCFL2）、PAK1、LIMK（LIMK1およびLIMK2）、RhoおよびROCK(ROCK1およびROCK2)を、「本発明の標的タンパク質」、それらをコードする遺伝子を「本発明の標的遺伝子」と包括的に略記する場合がある。【００２３】
本明細書中、cofilin阻害剤とは、細胞骨格シグナル中におけるcofilinの発現、活性化（リン酸化）または作用を阻害する物質を意味する。ここで「活性化阻害」には脱リン酸化も包含される。
本明細書中、PAK1阻害剤とは、細胞骨格シグナル中におけるPAK1の発現、活性化（リン酸化）または作用を阻害する物質を意味する。ここで「活性化阻害」には脱リン酸化も包含される。
本明細書中、LIMK阻害剤とは、細胞骨格シグナル中におけるLIMKの発現、活性化（リン酸化）または作用を阻害する物質を意味する。ここで「活性化阻害」には脱リン酸化も包含される。
本明細書中、Rho阻害剤とは、細胞骨格シグナル中におけるRhoの発現、活性化（リン酸化）または作用を阻害する物質を意味する。ここで「活性化阻害」には脱リン酸化も包含される。
本明細書中、ROCK（ROCK1およびROCK2）阻害剤とは、細胞骨格シグナル中におけるROCKの発現、活性化（リン酸化）または作用を阻害する物質を意味する。ここで「活性化阻害」には脱リン酸化も包含される。【００２４】
本発明において「本発明の標的タンパク質の発現を阻害する物質」とは、標的遺伝子の転写レベル、転写後調節のレベル、タンパク質への翻訳レベル、翻訳後修飾のレベル等のいかなる段階で作用するものであってもよい。従って、標的タンパク質の発現を阻害する物質としては、例えば、標的遺伝子の転写を阻害する物質、初期転写産物からmRNAへのプロセッシングを阻害する物質、mRNAの細胞質への輸送を阻害する物質、mRNAの分解を促進する物質、mRNAからタンパク質への翻訳を阻害する物質、標的ポリペプチドの翻訳後修飾を阻害する物質などが含まれる。いずれの段階で作用するものであっても好ましく用いることができるが、標的タンパク質の産生を直接的に阻害するという意味では、mRNAからタンパク質への翻訳を阻害する物質が好ましい。【００２５】
標的遺伝子のmRNAからタンパク質への翻訳を特異的に阻害し得る物質として、好ましくは、これらのmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸が挙げられる。
CFL1遺伝子のmRNAの塩基配列としては、配列番号：１で表される塩基配列（ヒトCFL1）と同一もしくは実質的に同一の塩基配列が挙げられる。ここで「実質的に同一の塩基配列」とは、前記本発明の標的タンパク質の場合と同様に、他の温血動物におけるオルソログ、天然のアリル変異体もしくは多型の塩基配列を意味する。
CFL2遺伝子のmRNAの塩基配列としては、配列番号：３で表される塩基配列（ヒトCFL2）と同一もしくは実質的に同一の塩基配列が挙げられる。ここで「実質的に同一の塩基配列」とは、前記本発明の標的タンパク質の場合と同様に、他の温血動物におけるオルソログ、天然のアリル変異体もしくは多型の塩基配列を意味する。
PAK1遺伝子のmRNAの塩基配列としては、配列番号：５で表される塩基配列（ヒトPAK1）と同一もしくは実質的に同一の塩基配列が挙げられる。ここで「実質的に同一の塩基配列」とは、前記本発明の標的タンパク質の場合と同様に、他の温血動物におけるオルソログ、天然のアリル変異体もしくは多型の塩基配列を意味する。
LIMK1遺伝子のmRNAの塩基配列としては、配列番号：７で表される塩基配列（ヒトLIMK1）と同一もしくは実質的に同一の塩基配列が挙げられる。ここで「実質的に同一の塩基配列」とは、前記本発明の標的タンパク質の場合と同様に、他の温血動物におけるオルソログ、天然のアリル変異体もしくは多型の塩基配列を意味する。
LIMK2遺伝子のmRNAの塩基配列としては、配列番号：９で表される塩基配列（ヒトLIMK2）と同一もしくは実質的に同一の塩基配列が挙げられる。ここで「実質的に同一の塩基配列」とは、前記本発明の標的タンパク質の場合と同様に、他の温血動物におけるオルソログ、天然のアリル変異体もしくは多型の塩基配列を意味する。
Rho遺伝子のmRNAの塩基配列としては、配列番号：１１で表される塩基配列（ヒトRho）と同一もしくは実質的に同一の塩基配列が挙げられる。ここで「実質的に同一の塩基配列」とは、前記本発明の標的タンパク質の場合と同様に、他の温血動物におけるオルソログ、天然のアリル変異体もしくは多型の塩基配列を意味する。
ROCK1遺伝子のmRNAの塩基配列としては、配列番号：１３で表される塩基配列（ヒトROCK1）と同一もしくは実質的に同一の塩基配列が挙げられる。ここで「実質的に同一の塩基配列」とは、前記本発明の標的タンパク質の場合と同様に、他の温血動物におけるオルソログ、天然のアリル変異体もしくは多型の塩基配列を意味する。
ROCK2遺伝子のmRNAの塩基配列としては、配列番号：１５で表される塩基配列（ヒトROCK2）と同一もしくは実質的に同一の塩基配列が挙げられる。ここで「実質的に同一の塩基配列」とは、前記本発明の標的タンパク質の場合と同様に、他の温血動物におけるオルソログ、天然のアリル変異体もしくは多型の塩基配列を意味する。
標的遺伝子のmRNAの塩基配列と実質的に相補的な塩基配列とは、該mRNAの標的配列に結合してその翻訳を阻害し得る程度の相補性を有する塩基配列を意味し、具体的には、例えば、該mRNAの塩基配列と完全相補的な塩基配列（すなわち、mRNAの相補鎖の塩基配列）と、オーバーラップする領域に関して、約80％以上、好ましくは約90％以上、より好ましくは約95％以上、最も好ましくは約98％以上の相同性を有する塩基配列である。
本発明における「塩基配列の相同性」は、相同性計算アルゴリズムNCBI BLAST（National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool）を用い、以下の条件（期待値=10；ギャップを許す；フィルタリング=ON；マッチスコア=1；ミスマッチスコア=-3）にて計算することができる。塩基配列の相同性を決定するための他のアルゴリズムとしては、例えば、Karlinら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90： 5873-5877 (1993)に記載のアルゴリズム［該アルゴリズムはNBLASTおよびXBLASTプログラム（version 2.0）に組み込まれている（Altschulら, Nucleic Acids Res., 25： 3389-3402 (1997)）］、Needlemanら, J. Mol. Biol., 48： 444-453 (1970)に記載のアルゴリズム［該アルゴリズムはGCGソフトウェアパッケージ中のGAPプログラムに組み込まれている］、MyersおよびMiller, CABIOS, 4: 11-17 (1988)に記載のアルゴリズム［該アルゴリズムはCGC配列アラインメントソフトウェアパッケージの一部であるALIGNプログラム（version 2.0）に組み込まれている］、Pearsonら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 2444-2448 (1988)に記載のアルゴリズム［該アルゴリズムはGCGソフトウェアパッケージ中のFASTAプログラムに組み込まれている］等が挙げられ、それらも同様に好ましく用いられ得る。【００２６】
より具体的には、標的遺伝子のmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列としては、(a)標的遺伝子をコードする塩基配列または(b)該塩基配列の相補鎖とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列であって、標的タンパク質と実質的に同質の活性を有するタンパク質をコードする配列と、相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列が挙げられる。ここで「実質的に同質の活性」とは前記と同義である。
ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約19〜約40mM、好ましくは約19〜約20mMで、温度が約50〜約70℃、好ましくは約60〜約65℃の条件をいう。特に、ナトリウム塩濃度が約19mMで温度が約65℃の場合が好ましい。【００２７】
「標的遺伝子のmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列の一部」とは、標的遺伝子のmRNAに特異的に結合することができ、且つ該mRNAからのタンパク質の翻訳を阻害し得るものであれば、その長さや位置に特に制限はないが、配列特異性の面から、標的配列に相補的もしくは実質的に相補的な部分を少なくとも10塩基以上、好ましくは約15塩基以上、より好ましくは約20塩基以上含むものである。【００２８】
具体的には、標的遺伝子のmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸として、以下の(a)〜(c)のいずれかのものが好ましく例示される。
(a) 標的遺伝子のmRNAに対するアンチセンス核酸
(b) 標的遺伝子のmRNAに対するsiRNA
(c) 標的遺伝子のmRNAに対するsiRNAを生成し得る核酸【００２９】
(a) 標的遺伝子のmRNAに対するアンチセンス核酸
本発明における「標的遺伝子のmRNAに対するアンチセンス核酸」とは、該mRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸であって、標的mRNAと特異的かつ安定した二重鎖を形成して結合することにより、タンパク質合成を抑制する機能を有するものである。
アンチセンス核酸は、2-デオキシ-D-リボースを含有しているポリデオキシリボヌクレオチド、D-リボースを含有しているポリリボヌクレオチド、プリンまたはピリミジン塩基のN-グリコシドであるその他のタイプのポリヌクレオチド、非ヌクレオチド骨格を有するその他のポリマー（例えば、市販のタンパク質核酸および合成配列特異的な核酸ポリマー）または特殊な結合を含有するその他のポリマー（但し、該ポリマーはDNAやRNA中に見出されるような塩基のペアリングや塩基の付着を許容する配置をもつヌクレオチドを含有する）などが挙げられる。それらは、二本鎖DNA、一本鎖DNA、二本鎖RNA、一本鎖RNA、DNA:RNAハイブリッドであってもよく、さらに非修飾ポリヌクレオチド（または非修飾オリゴヌクレオチド）、公知の修飾の付加されたもの、例えば当該分野で知られた標識のあるもの、キャップの付いたもの、メチル化されたもの、１個以上の天然のヌクレオチドを類縁物で置換したもの、分子内ヌクレオチド修飾のされたもの、例えば非荷電結合（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホルアミデート、カルバメートなど）を持つもの、電荷を有する結合または硫黄含有結合（例、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）を持つもの、例えばタンパク質（例、ヌクレアーゼ、ヌクレアーゼ・インヒビター、トキシン、抗体、シグナルペプチド、ポリ-L-リジンなど）や糖（例、モノサッカライドなど）などの側鎖基を有しているもの、インターカレント化合物（例、アクリジン、ソラレンなど）を持つもの、キレート化合物（例えば、金属、放射活性をもつ金属、ホウ素、酸化性の金属など）を含有するもの、アルキル化剤を含有するもの、修飾された結合を持つもの（例えば、αアノマー型の核酸など）であってもよい。ここで「ヌクレオシド」、「ヌクレオチド」および「核酸」とは、プリンおよびピリミジン塩基を含有するのみでなく、修飾されたその他の複素環型塩基をもつようなものを含んでいて良い。このような修飾物は、メチル化されたプリンおよびピリミジン、アシル化されたプリンおよびピリミジン、あるいはその他の複素環を含むものであってよい。修飾されたヌクレオシドおよび修飾されたヌクレオチドはまた糖部分が修飾されていてよく、例えば、１個以上の水酸基がハロゲン、脂肪族基などで置換されていてもよく、またはエーテル、アミンなどの官能基に変換されていてよい。【００３０】
上記の通り、アンチセンス核酸はDNAであってもRNAであってもよく、あるいはDNA/RNAキメラであってもよい。アンチセンス核酸がDNAの場合、標的RNAとアンチセンスDNAとによって形成されるRNA:DNAハイブリッドは、内在性RNase Hに認識されて標的RNAの選択的な分解を引き起こすことができる。したがって、RNase Hによる分解を指向するアンチセンスDNAの場合、標的配列は、mRNA中の配列だけでなく、標的遺伝子の初期翻訳産物におけるイントロン領域の配列であってもよい。【００３１】
本発明のアンチセンス核酸の標的領域は、該アンチセンス核酸がハイブリダイズすることにより、結果として標的タンパク質への翻訳が阻害されるものであればその長さに特に制限はなく、これらタンパク質をコードするmRNAの全配列であっても部分配列であってもよく、短いもので約10塩基程度、長いものでmRNAもしくは初期転写産物の全配列が挙げられる。合成の容易さや抗原性、細胞内移行性の問題等を考慮すれば、約10〜約40塩基、特に約15〜約30塩基からなるオリゴヌクレオチドが好ましいが、それに限定されない。具体的には、標的遺伝子の5'端ヘアピンループ、5'端６−ベースペア・リピート、5'端非翻訳領域、翻訳開始コドン、タンパク質コード領域、ORF翻訳終止コドン、3'端非翻訳領域、3'端パリンドローム領域または3'端ヘアピンループなどが、アンチセンス核酸の好ましい標的領域として選択しうるが、それらに限定されない。【００３２】
さらに、本発明のアンチセンス核酸は、標的遺伝子のmRNAや初期転写産物とハイブリダイズしてタンパク質への翻訳を阻害するだけでなく、二本鎖DNAであるこれらの遺伝子と結合して三重鎖（トリプレックス）を形成し、RNAへの転写を阻害し得るもの（アンチジーン）であってもよい。【００３３】
アンチセンス核酸を構成するヌクレオチド分子は、天然型のDNAもしくはRNAでもよいが、安定性（化学的および／または対酵素）や比活性（RNAとの親和性）を向上させるために、種々の化学修飾を含むことができる。例えば、ヌクレアーゼなどの加水分解酵素による分解を防ぐために、アンチセンス核酸を構成する各ヌクレオチドのリン酸残基（ホスフェート）を、例えば、ホスホロチオエート（PS)、メチルホスホネート、ホスホロジチオネートなどの化学修飾リン酸残基に置換することができる。また、各ヌクレオチドの糖（リボース）の2'位の水酸基を、-OR（Rは、例えばCH3（2'-O-Me）、CH2CH2OCH3（2'-O-MOE）、CH2CH2NHC(NH)NH2、CH2CONHCH3、CH2CH2CN等を示す）に置換してもよい。さらに、塩基部分（ピリミジン、プリン）に化学修飾を施してもよく、例えば、ピリミジン塩基の5位へのメチル基やカチオン性官能基の導入、あるいは2位のカルボニル基のチオカルボニルへの置換などが挙げられる。【００３４】
RNAの糖部のコンフォーメーションはC2'-endo（S型）とC3'-endo（N型）の２つが支配的であり、一本鎖RNAではこの両者の平衡として存在するが、二本鎖を形成するとN型に固定される。したがって、標的RNAに対して強い結合能を付与するために、2'酸素と4’炭素を架橋することにより、糖部のコンフォーメーションをN型に固定したRNA誘導体であるBNA(LNA)（Imanishi, T. et al., Chem. Commun., 1653-9, 2002; Jepsen, J.S. et al., Oligonucleotides, 14, 130-46, 2004）やENA（Morita, K. et al., Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids, 22, 1619-21, 2003）もまた、好ましく用いられ得る。【００３５】
本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的遺伝子のcDNA配列もしくはゲノミックDNA配列に基づいてmRNAもしくは初期転写産物の標的配列を決定し、市販のDNA/RNA自動合成機（アプライド・バイオシステムズ社、ベックマン社等）を用いて、これに相補的な配列を合成することにより調製することができる。また、上記した各種修飾を含むアンチセンス核酸も、いずれも自体公知の手法により、化学的に合成することができる。【００３６】
(b) 標的遺伝子のmRNAに対するsiRNA
本明細書においては、標的遺伝子のmRNAに相補的なオリゴRNAとその相補鎖とからなる二本鎖RNA、いわゆるsiRNAもまた、標的遺伝子のmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸に包含されるものとして定義される。短い二本鎖RNAを細胞内に導入するとそのRNAに相補的なmRNAが分解される、いわゆるRNA干渉（RNAi）と呼ばれる現象は、以前から線虫、昆虫、植物等で知られていたが、この現象が動物細胞でも広く起こることが確認されて以来［Nature, 411(6836): 494-498 (2001)］、リボザイムの代替技術として汎用されている。siRNAは標的となるmRNAの塩基配列情報に基づいて、市販のソフトウェア（例：RNAi Designer; Invitrogen）を用いて適宜設計することができる。具体的には、後述の実施例において使用されるsiRNA等が本発明のsiRNAとして好ましく例示され得るが、それらに限定されない。【００３７】
siRNAを構成するリボヌクレオシド分子もまた、安定性、比活性などを向上させるために、上記のアンチセンス核酸の場合と同様の修飾を受けていてもよい。但し、siRNAの場合、天然型RNA中のすべてのリボヌクレオシド分子を修飾型で置換すると、RNAi活性が失われる場合があるので、RISC複合体が機能できる最小限の修飾ヌクレオシドの導入が必要である。【００３８】
siRNAは、mRNA上の標的配列のセンス鎖及びアンチセンス鎖をDNA/RNA自動合成機でそれぞれ合成し、適当なアニーリング緩衝液中、約90〜約95℃で約1分程度変性させた後、約30〜約70℃で約1〜約8時間アニーリングさせることにより調製することができる。また、siRNAの前駆体となるショートヘアピンRNA（shRNA）を合成し、これをダイサー（dicer）を用いて切断することにより調製することもできる。【００３９】
(c) 標的遺伝子のmRNAに対するsiRNAを生成し得る核酸
本明細書においては、生体内で上記の標的遺伝子のmRNAに対するsiRNAを生成し得るようにデザインされた核酸もまた、標的遺伝子のmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸に包含されるものとして定義される。そのような核酸としては、上記したshRNAやそれを発現するように構築された発現ベクターなどが挙げられる。shRNAは、mRNA上の標的配列のセンス鎖およびアンチセンス鎖を適当なループ構造を形成しうる長さ（例えば15から25塩基程度）のスペーサー配列を間に挿入して連結した塩基配列を含むオリゴRNAをデザインし、これをDNA/RNA自動合成機で合成することにより調製することができる。shRNAの発現カセットを含む発現ベクターは、上記shRNAをコードする二本鎖DNAを常法により作製した後、適当な発現ベクター中に挿入することにより調製することができる。shRNAの発現ベクターとしては、U6やH1などのPol III系プロモーターを有するものが用いられ得る。この場合、該発現ベクターを導入された動物細胞内で転写されたshRNAは、自身でループを形成した後に、内在の酵素ダイサー（dicer）などによってプロセシングされることにより成熟siRNAが形成される。【００４０】
標的遺伝子のmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸の他の好ましい例としては、該mRNAをコード領域の内部で特異的に切断し得るリボザイムが挙げられる。「リボザイム」とは、狭義には、核酸を切断する酵素活性を有するRNAをいうが、本明細書では配列特異的な核酸切断活性を有する限りDNAをも包含する概念として用いるものとする。リボザイムとして最も汎用性の高いものとしては、ウイロイドやウイルソイド等の感染性RNAに見られるセルフスプライシングRNAがあり、ハンマーヘッド型やヘアピン型等が知られている。ハンマーヘッド型は約40塩基程度で酵素活性を発揮し、ハンマーヘッド構造をとる部分に隣接する両端の数塩基ずつ（合わせて約10塩基程度）をmRNAの所望の切断部位と相補的な配列にすることにより、標的mRNAのみを特異的に切断することが可能である。このタイプのリボザイムは、RNAのみを基質とするので、ゲノムDNAを攻撃することがないというさらなる利点を有する。本発明の標的タンパク質をコードするmRNAが自身で二本鎖構造をとる場合には、RNAヘリカーゼと特異的に結合し得るウイルス核酸由来のRNAモチーフを連結したハイブリッドリボザイムを用いることにより、標的配列を一本鎖にすることができる［Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98(10): 5572-5577 (2001)］。さらに、リボザイムを、それをコードするDNAを含む発現ベクターの形態で使用する場合には、転写産物の細胞質への移行を促進するために、tRNAを改変した配列をさらに連結したハイブリッドリボザイムとすることもできる［Nucleic Acids Res., 29(13): 2780-2788 (2001)］。【００４１】
標的遺伝子のmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸は、リポソーム、ミクロスフェアのような特殊な形態で供与されたり、遺伝子治療に適用されたり、付加された形態で与えられたりすることができうる。こうして付加形態で用いられるものとしては、リン酸基骨格の電荷を中和するように働くポリリジンのようなポリカチオン体、細胞膜との相互作用を高めたり、核酸の取込みを増大せしめるような脂質（例、ホスホリピド、コレステロールなど）などの疎水性のものが挙げられる。付加するに好ましい脂質としては、コレステロールやその誘導体（例、コレステリルクロロホルメート、コール酸など）が挙げられる。こうしたものは、核酸の3'端または5'端に付着させることができ、塩基、糖、分子内ヌクレオシド結合を介して付着させることができうる。その他の基としては、核酸の3'端または5'端に特異的に配置されたキャップ用の基で、エキソヌクレアーゼ、RNaseなどのヌクレアーゼによる分解を阻止するためのものが挙げられる。こうしたキャップ用の基としては、ポリエチレングリコール、テトラエチレングリコールなどのグリコールをはじめとした当該分野で知られた水酸基の保護基が挙げられるが、それに限定されるものではない。【００４２】
これらの核酸の標的タンパク質発現阻害活性は、標的遺伝子を導入した形質転換体、生体内や生体外の標的遺伝子発現系、または生体内や生体外の標的タンパク質翻訳系を用いて調べることができる。【００４３】
本発明の標的タンパク質の発現を阻害する物質は、上記のような標的タンパク質をコードするmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸に限定されず、標的タンパク質の産生を直接的または間接的に阻害する限り、例えば、ペプチド、タンパク質、生体由来非ペプチド性化合物（糖質、脂質等）、合成化合物、微生物培養物、細胞抽出液、植物抽出液、動物組織抽出液などの他の物質であってもよい。これらの物質は新規物質であってもよいし、公知物質であってもよい。そのような物質は、例えば、後述する本発明のスクリーニング方法により取得することができる。【００４４】
本発明において「本発明の標的タンパク質の活性化を阻害する物質」とは、産生された標的タンパク質が活性化状態、即ちリン酸化された状態で存在することを阻害する限りいかなるものでもよく、標的タンパク質のリン酸化を阻害する物質と脱リン酸化を促進する物質とに分けられる。前者としては、例えば標的タンパク質をリン酸化する酵素に対して標的タンパク質と競合的に基質となるペプチド（例、cofilinと競合的にLIMKの基質となるペプチド、LIMKと競合してPAK1またはROCK1もしくはROCK2の基質となるペプチド、PAK1と競合してRacの基質となるペプチド、ROCK1もしくはROCK2と競合的にRhoの基質となるペプチド等）などが挙げられ、後者としては、例えば標的タンパク質に対して作用するフォスファターゼ（例、cofilinを脱リン酸化するslingshot(ssh)等）などが挙げられるが、これらに限定されない。標的タンパク質をリン酸化する酵素に対して標的タンパク質と競合的に基質となるペプチドとしては、例えば標的タンパク質のリン酸化部位（例えばcofilinの場合、N末端から3番目のSer等）を含むそのフラグメントであって、標的タンパク質の生理活性（cofilinであればアクチン重合化活性等、PAK1またはROCK1もしくはROCK2およびLIMKであればそれぞれLIMKおよびcofilin活性化（リン酸化）活性等、RhoであればROCK1もしくはROCK2活性化（リン酸化）活性等）ドメインを欠くものなどが挙げられる。本発明の標的タンパク質のリン酸化部位および生理活性ドメインは公知であり、当業者は、cofilin、PAK1、LIMK、Rho、ROCK1およびROCK2のアミノ酸配列情報（例えばヒトの場合、配列番号：２、４、６、８、１０、１２、１４または１６）に基づいて、標的タンパク質と競合的に基質（リン酸基受容体）として作用しうるペプチドを容易に設計・合成することができる。【００４５】
本発明において「本発明の標的タンパク質の作用を阻害する物質」とは、いったん機能的に産生され活性化（リン酸化）された標的タンパク質が、その生理活性（cofilinであればアクチン重合化活性等、PAK1またはROCK1もしくはROCK2およびLIMKであればそれぞれLIMKおよびcofilin活性化（リン酸化）活性等、RhoであればROCK1もしくはROCK2活性化（リン酸化）活性等）を発揮するのを阻害する限りいかなるものでもよく、例えば、リン酸化cofilinのアクチン繊維からの解離を阻害する物質や、PAK1またはROCK1もしくはROCK2およびLIMKのLIMKおよびcofilinへの結合および/またはそのリン酸化を阻害する物質、あるいはRhoのROCK1/2への結合および/またはそのリン酸化を阻害する物質等が挙げられる。【００４６】
具体的には、本発明の標的タンパク質（特にRho、ROCK1、ROCK2、PAK1およびLIMK）の作用を阻害する物質として、例えば、該タンパク質に対する抗体が挙げられる。該抗体はポリクローナル抗体、モノクローナル抗体の何れであってもよい。これらの抗体は、自体公知の抗体または抗血清の製造法に従って製造することができる。抗体のアイソタイプは特に限定されないが、好ましくはIgG、IgMまたはIgA、特に好ましくはIgGが挙げられる。また、該抗体は、標的抗原を特異的に認識し結合するための相補性決定領域（CDR）を少なくとも有するものであれば特に制限はなく、完全抗体分子の他、例えばFab、Fab'、F(ab’)2等のフラグメント、scFv、scFv-Fc、ミニボディー、ダイアボディー等の遺伝子工学的に作製されたコンジュゲート分子、あるいはポリエチレングリコール（PEG）等のタンパク質安定化作用を有する分子等で修飾されたそれらの誘導体などであってもよい。
好ましい一実施態様において、本発明の標的タンパク質に対する抗体はヒトを投与対象とする医薬品として使用されることから、該抗体（好ましくはモノクローナル抗体）はヒトに投与した場合に抗原性を示す危険性が低減された抗体、具体的には、完全ヒト抗体、ヒト化抗体、マウス−ヒトキメラ抗体などであり、特に好ましくは完全ヒト抗体である。ヒト化抗体およびキメラ抗体は、常法に従って遺伝子工学的に作製することができる。また、完全ヒト抗体は、ヒト−ヒト（もしくはマウス）ハイブリドーマより製造することも可能ではあるが、大量の抗体を安定に且つ低コストで提供するためには、ヒト抗体産生マウスやファージディスプレイ法を用いて製造することが望ましい。【００４７】
本発明の標的タンパク質は細胞骨格シグナルカスケードを構成する細胞内シグナル伝達分子であるので、該タンパク質の活性を阻害する物質は、細胞内移行性に優れた物質であることが望ましい。したがって、本発明の標的タンパク質の作用を阻害するより好ましい物質は、Lipinski's Ruleに適合した低分子化合物である。そのような化合物は、例えば、後述する本発明のスクリーニング法を用いて取得することができる。【００４８】
本発明の標的タンパク質の発現、活性化（リン酸化）または作用を阻害する物質、即ち、本発明の標的タンパク質の阻害剤は、トラスツズマブに対して抵抗性（低感受性）の癌に対しても優れた細胞増殖抑制効果などの抗癌作用を示すので、トラスツズマブに対する感受性に関係なく、HER2発現癌の予防および/または治療に有用である。
したがって、本発明の標的タンパク質（cofilin、PAK1、LIMK、Rho、ROCK1、ROCK2）の阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を含有する医薬は、トラスツズマブ抵抗性（低感受性）癌の予防・治療剤などとして使用することができる。【００４９】
本明細書中、癌とは、HER2陽性癌を意味し、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、膵癌（例えば、膵管癌など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍など）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮がんなど）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、膀胱癌、尿道がん、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞がんなど）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍など）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病など）等）等を意味する。とりわけ、乳癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、食道癌、咽頭癌、卵巣癌、膀胱癌などである。【００５０】
（１）アンチセンス核酸、siRNA、その前駆体核酸を含有する医薬
上述の、本発明の標的遺伝子のmRNAの塩基配列と相補的もしくは実質的に相補的な塩基配列またはその一部を含む核酸を含有する医薬は低毒性であり、そのまま液剤として、または適当な剤型の医薬組成物として、ヒトまたは非ヒト哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して経口的または非経口的（例、血管内投与、皮下投与など）に投与することができる。【００５１】
本発明の核酸を癌の予防・治療剤などとして使用する場合、自体公知の方法に従って製剤化し、投与することができる。即ち、これらの核酸を、単独あるいはレトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノウイルスアソシエーテッドウイルスベクターなどの適当な哺乳動物細胞用の発現ベクターに機能可能な態様で挿入した後、常套手段に従って製剤化することができる。該核酸は、そのままで、あるいは摂取促進のための補助剤とともに、遺伝子銃やハイドロゲルカテーテルのようなカテーテルによって投与することができる。あるいは、エアロゾル化して吸入剤として気管内に局所投与することもできる。
さらに、体内動態の改良、半減期の長期化、細胞内取り込み効率の改善を目的に、前記核酸を単独またはリポソームなどの担体とともに製剤（注射剤）化し、静脈、皮下等に投与してもよい。【００５２】
本発明の核酸は、それ自体を投与してもよいし、または適当な医薬組成物として投与してもよい。投与に用いられる医薬組成物としては、本発明の核酸と薬理学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含むものであってよい。このような医薬組成物は、経口または非経口投与に適する剤形として提供される。【００５３】
非経口投与のための組成物としては、例えば、注射剤、坐剤等が用いられ、注射剤は静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等の剤形を包含しても良い。このような注射剤は、公知の方法に従って調製できる。注射剤の調製方法としては、例えば、上記本発明の核酸を通常注射剤に用いられる無菌の水性液、または油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製できる。注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液等が用いられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン界面活性剤〔例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（polyoxyethylene（50mol）adduct of hydrogenated castor oil）〕等と併用してもよい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油等が用いられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。調製された注射液は、適当なアンプルに充填されることが好ましい。直腸投与に用いられる坐剤は、上記核酸を通常の坐薬用基剤に混合することによって調製されてもよい。【００５４】
経口投与のための組成物としては、固体または液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。このような組成物は公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる担体、希釈剤もしくは賦形剤を含有していても良い。錠剤用の担体、賦形剤としては、例えば、乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウムが用いられる。【００５５】
上記の非経口用または経口用医薬組成物は、活性成分の投与量に適合するような投薬単位の剤形に調製されることが好都合である。このような投薬単位の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤が挙げられる。本発明の核酸は、例えば、投薬単位剤形当たり通常5〜500mg、とりわけ注射剤では5〜100mg、その他の剤形では10〜250mg含有されていることが好ましい。【００５６】
本発明の核酸を含有する上記医薬の投与量は、投与対象、対象疾患、症状、投与ルートなどによっても異なるが、例えば、成人の癌の治療・予防のために使用する場合には、本発明の核酸を１回量として、通常0.01〜20mg/kg体重程度、好ましくは0.1〜10mg/kg体重程度、さらに好ましくは0.1〜5mg/kg体重程度を、1日1〜5回程度、好ましくは1日1〜3回程度、静脈注射により投与するのが好都合である。他の非経口投与および経口投与の場合もこれに準ずる量を投与することができる。症状が特に重い場合には、その症状に応じて増量してもよい。【００５７】
なお前記した各組成物は、本発明の核酸との配合により好ましくない相互作用を生じない限り他の活性成分を含有してもよい。【００５８】
（２）ペプチド、フォスファターゼ、抗体等を含有する医薬
上述の、本発明の標的タンパク質が活性化（リン酸化）状態で存在することを阻害するペプチドやフォスファターゼ等、あるいは該標的タンパク質に対する抗体（特にヒト抗体、ヒト化抗体等）を含有する医薬は低毒性であり、そのまま液剤として、または適当な剤型の医薬組成物として、ヒトまたは哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して経口的または非経口的（例、血管内投与、皮下投与など）に投与することができる。【００５９】
上記のペプチド、フォスファターゼ、抗体等はそれ自体を投与してもよいし、または適当な医薬組成物として投与してもよい。投与に用いられる医薬組成物としては、上記のペプチド、フォスファターゼ、抗体等と薬理学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含むものであってもよい。このような医薬組成物は、経口または非経口投与に適する剤形として提供される。【００６０】
非経口投与のための組成物としては、例えば、注射剤、坐剤等が用いられ、注射剤は静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等の剤形を包含してもよい。このような注射剤は、公知の方法に従って調製できる。注射剤の調製方法としては、例えば、上記のペプチド、フォスファターゼ、抗体等を通常注射剤に用いられる無菌の水性液、または油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製できる。注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液等が用いられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン界面活性剤〔例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（polyoxyethylene（50mol）adduct of hydrogenated castor oil）〕等と併用してもよい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油等が用いられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。調製された注射液は、適当なアンプルに充填されることが好ましい。直腸投与に用いられる坐剤は、上記ペプチド、フォスファターゼ、抗体等を通常の坐薬用基剤に混合することによって調製されても良い。【００６１】
経口投与のための組成物としては、固体または液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。このような組成物は公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる担体、希釈剤もしくは賦形剤を含有していても良い。錠剤用の担体、賦形剤としては、例えば、乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウムが用いられる。【００６２】
上記の非経口用または経口用医薬組成物は、活性成分の投与量に適合するような投薬単位の剤形に調製されることが好都合である。このような投薬単位の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤が挙げられる。抗体は、投薬単位剤形当たり通常5〜500mg、とりわけ注射剤では5〜100mg、その他の剤形では10〜250mg含有されていることが好ましい。【００６３】
上記のペプチド、フォスファターゼ、抗体等を含有する上記医薬の投与量は、投与対象、対象疾患、症状、投与ルートなどによっても異なるが、例えば、成人の癌の治療・予防のために使用する場合には、ペプチド、フォスファターゼ、抗体等を1回量として、通常0.01〜20mg/kg体重程度、好ましくは0.1〜10mg/kg体重程度、さらに好ましくは0.1〜5mg/kg体重程度を、1日1〜5回程度、好ましくは1日1〜3回程度、静脈注射により投与するのが好都合である。他の非経口投与および経口投与の場合もこれに準ずる量を投与することができる。症状が特に重い場合には、その症状に応じて増量してもよい。【００６４】
上記のペプチド、フォスファターゼ、抗体等は、それ自体または適当な医薬組成物として投与することができる。上記投与に用いられる医薬組成物は、上記抗体と薬理学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含むものである。かかる組成物は、経口または非経口投与（例、血管内注射、皮下注射など）に適する剤形として提供される。
なお前記した各組成物は、上記ペプチド、フォスファターゼ、抗体等との配合により好ましくない相互作用を生じない限り他の活性成分を含有してもよい。【００６５】
また、本発明で用いられるcofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤は、以下のスクリーニング方法により選別することができる。本発明のスクリーニング方法の好ましい態様は、試験化合物の細胞骨格シグナル伝達阻害活性を評価し、細胞骨格シグナル伝達阻害活性を有する化合物を選択することを含む方法である。細胞骨格シグナル伝達阻害活性とは、細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質の発現阻害、活性化阻害、不安定化などにより細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質を介したシグナル伝達を阻害しうる活性を意味する。したがって、細胞骨格シグナル伝達阻害活性は、細胞骨格シグナル伝達に対する阻害活性によって評価しうる。このようにして選択された化合物は下流分子であるcofilinの活性を抑制する化合物であり、トラスツズマブ抵抗性癌の治療・予防剤のための候補化合物となる。【００６６】
細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質の発現阻害活性、活性化阻害活性、不安定化活性などは公知の方法に従って測定することができる。具体的には、例えば、PAK1阻害活性、Rho阻害活性、ROCK阻害活性、LIMK阻害活性などを測定することにより細胞骨格シグナル伝達阻害活性を評価することが可能である。ここで、PAK1阻害活性、Rho阻害活性、ROCK阻害活性、LIMK阻害活性またはcofilin阻害活性とは、PAK1タンパク質、Rhoタンパク質、ROCKタンパク質またはLIMKタンパク質の発現阻害、活性化阻害、不活性化などによりPAK1タンパク質、Rhoタンパク質、ROCKタンパク質、LIMKタンパク質またはcofilinタンパク質を介したシグナル伝達を阻害しうる活性を意味する。【００６７】
PAK阻害活性は、例えば、Nat Cell Biol. (1999) 1, 253-259に記載のPAK1によるLIMK活性化の測定実験を改変し、試験物質を加えて実験をおこない活性化の阻害率を検討することで測定することができる。Rho阻害活性は、例えば、Journal of Neurochemistry (2002) 81, 9-16に記載の方法により測定することができる。ROCK阻害活性は、例えば、Biochem. J. (2000) 351, 95-105に記載の方法により測定することができる。LIMK阻害活性は、例えば、Nature (1998) 393, 809-812あるいはBiochem. J. (1999) 343, 99-105に記載のLIMKのキナーゼ活性の測定実験を改変し、試験物質を加えて実験をおこない活性の阻害率を検討することで測定することができる。【００６８】
試験化合物としては、例えば、ペプチド、タンパク質、抗体、非ペプチド性化合物、合成化合物、発酵生産物、細胞抽出液、植物抽出液、動物組織抽出液、血漿などが挙げられ、これら化合物は新規な化合物であってもよいし、公知の化合物であってもよい。試験化合物は塩を形成していてもよく、試験化合物の塩としては、生理学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。【００６９】
より具体的には、例えば、
(1)(i)試験化合物を細胞に接触させた場合と、(ii)試験化合物を細胞に接触させない場合との、該細胞の細胞骨格系シグナル伝達活性の比較を行うことを特徴とするcofilin阻害剤、PAK阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤、またはROCK2阻害剤のスクリーニング方法、
(2)(i)試験化合物を細胞に接触させた場合と、(ii)試験化合物を細胞に接触させない場合との、該細胞のPAK1タンパク質、Rhoタンパク質、ROCKタンパク質、LIMKタンパク質、cofilinタンパク質などの細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする遺伝子の発現レベルの比較を行うことを特徴とするcofilin阻害剤、PAK阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤、またはROCK2阻害剤のスクリーニング方法、
(3)(i)試験化合物の存在下および、(ii)試験化合物の非存在下におけるPAK1タンパク質、Rhoタンパク質、ROCKタンパク質、LIMKタンパク質、cofilinタンパク質などの細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質の活性の比較を行うことを特徴とするcofilin阻害剤、PAK阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤、またはROCK2阻害剤のスクリーニング方法、
(4)(i)試験化合物の存在下および(ii)試験化合物の非存在下におけるPAK1タンパク質、Rhoタンパク質、ROCKタンパク質、LIMKタンパク質、cofilinタンパク質などの細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質の安定性の比較を行うことを特徴とするcofilin阻害剤、PAK阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤、またはROCK2阻害剤のスクリーニング方法を提供する。【００７０】
(1)(i)試験化合物を細胞に接触させた場合と、(ii)試験化合物を細胞に接触させない場合との、該細胞の細胞骨格系シグナル伝達活性の比較を行うことを特徴とするcofilin阻害剤、PAK阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤、またはROCK2阻害剤のスクリーニング方法
本方法においては、まず、細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質を発現する細胞に、試験化合物を接触させる。用いられる「細胞」の由来としては、ヒト、マウス、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、トリ等に由来する細胞が挙げられるが、これら由来に制限されない。「細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質を発現する細胞」としては、細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質を発現している細胞、または外因性の細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする遺伝子が導入され、該遺伝子が発現している細胞を利用することができる。外因性の細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする遺伝子が発現した細胞は、通常、それぞれ細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする遺伝子が挿入された発現ベクターを宿主細胞へ導入することにより作製することができる。該発現ベクターは、一般的な遺伝子工学技術によって作製することができる。【００７１】
次に、細胞骨格シグナル伝達活性（例えば、リン酸化活性）を測定する。具体的には、例えば、(i)と(ii)の場合において、上記細胞を培養し、その細胞骨格シグナル伝達活性を測定する。細胞骨格シグナル伝達活性は、公知の方法、例えば、Rac、PAK1、Rho、ROCK1、ROCK2あるいはLIMKのリン酸化をそれらのタンパク質に対して特異的に反応するリン酸化抗体を用いたウエスタンブロッティング法あるいはELISA法により、あるいはその下流に存在するcofilinのリン酸化をそれらのタンパク質に対して特異的に反応するリン酸化抗体を用いたウエスタンブロッティング法あるいはELISA法などにより測定することができる。試験化合物としては、前記と同様のものが用いられる。【００７２】
次いで、試験化合物を接触させない場合（コントロール）と比較して、細胞骨格シグナル伝達を抑制（低下）させる化合物を選択する。例えば、上記(i)の場合における細胞骨格シグナル伝達活性を、上記(ii)の場合に比べて、約２０％以上、好ましくは３０％以上、より好ましくは約５０％以上抑制する試験化合物を、細胞骨格シグナル伝達を抑制（低下）させる化合物として選択することができる。このようにして選択された化合物は下流分子であるcofilinの活性を抑制する化合物であり、癌の治療・予防剤のための候補化合物となる。【００７３】
(2)(i)試験化合物を細胞に接触させた場合と、(ii)試験化合物を細胞に接触させない場合との、該細胞のPAK1タンパク質、Rhoタンパク質、ROCKタンパク質、LIMKタンパク質、cofilinタンパク質などの細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする遺伝子の発現レベルの比較を行うことを特徴とするcofilin阻害剤、PAK阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤、またはROCK2阻害剤のスクリーニング方法
本方法においては、まず、細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする遺伝子を発現する細胞に、前記と同様にして試験化合物を接触させる。該細胞としては、PAK1タンパク質、Rhoタンパク質、ROCKタンパク質、LIMKタンパク質、cofilinタンパク質などの細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする遺伝子を発現する細胞、例えば、ヒト外陰部がん細胞A431、ヒト大腸がん細胞HCT-15、SW620、ヒト乳がん細胞BT-474、SK-Br-3、MCF-7、MDA-MB-231、ヒト非小細胞肺がん細胞A549、ヒト卵巣がん細胞SK-OV-3などが好ましく用いられる。【００７４】
次に、細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする遺伝子の発現を測定する。具体的には、例えば、上記(i)と(ii)の場合において、上記細胞を培養し、それらの細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする遺伝子の発現レベルを測定する。遺伝子の発現レベルの測定は、転写レベルまたは翻訳レベルの測定など、公知の方法によって行うことができる。例えば、細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする遺伝子を発現する細胞からｍＲＮＡを常法に従って抽出し、このｍＲＮＡを鋳型としたノーザンハイブリダイゼーション法またはＲＴ−ＰＣＲ法を実施することによって該遺伝子の転写レベルを測定することができる。あるいは、細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする遺伝子のプロモーター領域を常法に従って単離し、その下流に標識遺伝子（例えば、ルシフェラーゼ、ＧＦＰ、ガラクトシダーゼ等の発光、蛍光、発色などを指標に検出可能な遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない）をつなげ、その標識遺伝子の活性を見ることによっても該遺伝子の転写レベルの測定を行うことができる。また、細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする遺伝子を発現する細胞からタンパク質画分を回収し、それぞれ細胞骨格系シグナル伝達に関与するタンパク質の発現をＳＤＳ−ＰＡＧＥ等の電気泳動法で検出することにより、該遺伝子の翻訳レベルの測定を行うこともできる。さらに、ＭＡＰＫ系シグナル伝達に関与するタンパク質に対する抗体を用いて、ウエスタンブロッティング法を実施することにより該タンパク質の発現を検出することにより、遺伝子の翻訳レベルの測定を行うことも可能である。細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質の検出に用いる抗体としては、検出可能な抗体であれば、特に制限はないが、例えばモノクローナル抗体、またはポリクローナル抗体のいずれも利用することができる。試験化合物としては、前記と同様のものが用いられる。【００７５】
次いで、試験化合物を接触させない場合（コントロール）と比較して、細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質をコードする遺伝子の発現レベルを抑制（低下）させる化合物を選択する。このようにして選択された化合物は下流分子であるcofilinの活性を抑制する化合物であり、癌の治療・予防剤のための候補化合物となる。【００７６】
(3)(i)試験化合物の存在下および、(ii)試験化合物の非存在下におけるPAK1タンパク質、Rhoタンパク質、ROCKタンパク質、LIMKタンパク質、cofilinタンパク質などの細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質の活性の比較を行うことを特徴とするcofilin阻害剤、PAK阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤、またはROCK2阻害剤のスクリーニング方法
例えば、上記(i)と(ii)の場合においてPAK1タンパク質、Rhoタンパク質、ROCKタンパク質、LIMKタンパク質、cofilinタンパク質などの細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質の活性を測定する。次いで、試験化合物の非存在下の場合（コントロール）と比較して、細胞骨格系シグナル伝達に関与するタンパク質の活性を抑制（低下）させる化合物を選択する。細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質の活性は、公知の方法、例えば、Rac、PAK1、Rho、ROCK1、ROCK2あるいはLIMKのリン酸化をそれらのタンパク質に対して特異的に反応するリン酸化抗体を用いたウエスタンブロッティング法あるいはELISA法により、あるいはその下流に存在するcofilinのリン酸化をそれらのタンパク質に対して特異的に反応するリン酸化抗体を用いたウエスタンブロッティング法あるいはELISA法などにより測定することができる。試験化合物としては、前記と同様のものが用いられる。このようにして選択された化合物は下流分子であるcofilinの活性を抑制する化合物であり、癌の治療・予防剤のための候補化合物となる。【００７７】
(4)(i)試験化合物の存在下および(ii)試験化合物の非存在下におけるPAK1タンパク質、Rhoタンパク質、ROCKタンパク質、LIMKタンパク質、cofilinタンパク質などの細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質の安定性の比較を行うことを特徴とするcofilin阻害剤、PAK阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤、またはROCK2阻害剤のスクリーニング方法
上記(i)と(ii)の場合において細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質の安定性を測定する。細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質の安定性は、公知の方法、例えば、Cancer Res. 65: 596-604 (2005)に記載の方法（35S-labelled pulse chase法）などにより測定することができる。次いで、試験化合物の非存在下の場合（コントロール）と比較して、細胞骨格シグナル伝達に関与するタンパク質の安定性を抑制（低下）させる化合物を選択する。このようにして選択された化合物は下流分子であるcofilinの活性を抑制する化合物であり、癌の治療・予防剤のための候補化合物となる。【００７８】
上記方法によって選択された化合物は、下流分子であるcofilinタンパク質のリン酸化レベルの抑制を指標としてスクリーニングするのが好ましい。例えば(i)試験化合物を細胞に処置した場合と、(ii)試験化合物を細胞に処置しない場合との、該細胞のcofilinタンパク質のリン酸化を比較することによってPAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤またはROCK2阻害剤をスクリーニングするのが好ましい。【００７９】
具体的には、例えば、上記(i)と(ii)の場合において、上記細胞を培養し、それらのcofilinタンパク質のリン酸化レベルを測定する。cofilinタンパク質のリン酸化レベルはウエスタンブロット法またはELISA/EIA法など、公知の方法によっておこなうことができる。例えば上記細胞を培養後、溶解しリン酸化cofilinに対する抗体を用いてウエスタンブロット法あるいはELISA/EIA法を実施することにより該タンパク質のリン酸化レベルを検出することにより、該キナーゼ活性の抑制活性を測定することができる。リン酸化cofilinの検出に用いる抗体としては、検出可能な抗体であれば、特に制限はないが、例えばモノクローナル抗体、またはポリクローナル抗体の何れも利用することができる。試験化合物としては、上記方法によって選択された化合物が用いられる。【００８０】
次いで、試験化合物を接触させない場合（コントロール）と比較して、cofilinタンパク質のリン酸化レベルを抑制（低下）させる化合物を選択する。このようにして選択された化合物は下流分子であるcofilinの活性を抑制する化合物であり、癌の治療・予防剤のための候補化合物となる。【００８１】
上記のスクリーニング方法を用いて得られるcofilin、PAK1、LIMK、Rho、ROCK1もしくはROCK2阻害剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で、癌の予防・治療剤として製剤化することができる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照できる。また本発明の癌の予防・治療剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
本発明の癌の予防・治療剤において、cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を癌の予防・治療剤として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤又は注射剤などの液剤の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。
本発明の癌の予防・治療剤において担体の含有量は、通常、製剤全体に対して、約０〜９９．９重量％、好ましくは約１０〜９９．９重量％、さらに好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
投与量は、cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤の種類、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、投与ルート、投与間隔、医薬組成物とした場合のその性質、調剤、種類などによっても異なるが、例えば、乳癌の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明の物質として約０．００５〜１００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜５０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜３０ｍｇを１〜３回に分割投与できる。
本発明の癌の予防・治療剤が徐放性製剤である場合の投与量は、cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇのcofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤が投与製剤から放出されるようにすればよい。【００８２】
また、cofilinが活性化することにより、癌細胞におけるトラスツズマブへの耐性が形成されると考えられることから、従来のHER2阻害剤とともに直接的または間接的なcofilin阻害剤（例えば、cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤またはROCK2阻害剤）を併用することにより、効果的に従来のHER2阻害剤をトラスツズマブ抵抗性癌の予防・治療に用いることができる。
該従来のHER2阻害剤としては、例えば、抗HER2抗体（例、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）））、ラパチニブ（GW572016）等が用いられる。【００８３】
他の従来のHER2阻害剤としては、
式（I）：【００８４】
【化６】
2008156153.tif 000007
【００８５】
［式中、ＷはＣ（Ｒ１）またはＮを、
Ａはそれぞれ置換されていてもよいアリール基またはヘテロアリール基を、
Ｘ１は−ＮＲ３−Ｙ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＨＲ３−
（式中、Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３はＡで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｙ１は単結合またはそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−４アルキレンもしくは−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−を表す）を示す。
Ｒ１は水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、Ｒ２は水素原子または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３はそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。］で表される化合物（但し、式【００８６】
【化７】
2008156153.tif 000008
【００８７】
で示される化合物を除く）またはその塩が用いられ、より好ましくは
式（Ia）：【００８８】
【化８】
2008156153.tif 000009
【００８９】
［式中、Ｒ１ａは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ２ａは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、Ｒ１ａとＲ２ａ、またはＲ２ａとＲ３ａはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｒ３ａは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３ａは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｂａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｃａは置換されていてもよいＣ６−１８アリール基を表す。］で表される化合物またはその塩が用いられる。【００９０】
さらに別の従来のHER2阻害剤としては、
式（I’）： 【００９１】
【化９】
2008156153.tif 000010
【００９２】
［式中、
Ｒ１’は水素原子、
Ｒ２’は、
−ＮＲ６’−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（式中、ｎは１から４の整数、Ｒ６’は水素原子またはＣ１−４アルキル基を表し、−（ＣＨ２）ｎ−はＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）
で表される基で置換されたＣ１−６アルキル基、
Ｒ３’は水素原子またはＣ１−６アルキル基、
Ｒ４’はハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基、
Ｒ５’はハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基、
Ｘ’は水素原子またはハロゲン原子を表す。］
で表される化合物またはその塩
（ただし、Ｎ−［２−（４−｛［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］アミノ｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］−２−(メチルスルホニル)アセトアミドを除く）が用いられる。【００９３】
またさらに別の従来のHER2阻害剤としては、
式（I”）： 【００９４】
【化１０】
2008156153.tif 000011
【００９５】
〔式中、
Ｒ１”は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基、
Ｒ２”は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表すか、
あるいは、Ｒ１”とＲ２”、またはＲ２”とＲ３”はそれぞれ結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；
Ｒ３”は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、
あるいはＲ３”は、環Ａ”の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；
環Ａ”は、置換されていてもよいベンゼン環；
環Ｂ”は、(i)置換されていてもよい縮合環、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はさらに置換されていてもよい）；
を表す。〕で表される化合物またはその塩が用いられる。【００９６】
以下、式（I）及び式（Ia）の化合物（以下、それぞれ化合物（I）及び化合物（Ia）と略記するか、あるいは単に化合物（I）と呼ぶことがある）について説明する。【００９７】
化合物（I）において、特に記載の無い限り、「アリール基」および置換基中の「アリール」なる語は、単環式アリール基および縮合多環式アリール基を包含する。「アリール基」としては、例えばＣ６−１８アリール基が挙げられる。「Ｃ６−１８アリール基」としては、例えばフェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントリル、フェナントリルおよびアセナフチレニルが挙げられる。【００９８】
化合物（I）において、「複素環基」（および置換基中の「複素環−」）としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び窒素原子等（好ましくは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等）から選ばれる１個以上（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１または２個）のヘテロ原子を有する５ないし８員の、ヘテロアリール基または飽和もしくは不飽和の脂肪族複素環基が挙げられる。【００９９】
化合物（I）において、特に記載の無い限り、「脂肪族炭化水素基」としては、炭素数１〜１５（好ましくは、炭素数１〜８）の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。かかる「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基等が挙げられる。【０１００】
化合物（I）において、特に記載の無い限り、「ヘテロアリール基」としては、芳香族単環式複素環基（例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５または６員の芳香族単環式複素環基）および芳香族縮合複素環基（例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの８ないし１２員の芳香族縮合複素環基）などが挙げられる。当該芳香族縮合複素環基としては、前記した５または６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環あるいは前記した５または６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環が好ましい。【０１０１】
化合物（I）において、特に記載の無い限り、「脂肪族複素環基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環基などが挙げられる。【０１０２】
化合物（I）において、特に記載の無い限り、「Ｃ１−８アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルなどが挙げられ、なかでも好ましくはＣ１−６アルキル基である。また、化合物（I）において、特に記載の無い限り、「Ｃ１−４アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルが挙げられる。【０１０３】
化合物（I）において、特に記載の無い限り、「Ｃ２−８アルケニル基」としては、例えばビニル、（１−または２−）プロペニル、（１−、２−または３−）ブテニル、ペンテニル、オクテニルおよび（１，３−）ブタジエニルが挙げられ、なかでも好ましくはＣ２−４アルケニル基である。【０１０４】
化合物（I）において、特に記載の無い限り、「Ｃ２−８アルキニル基」としては、例えばエチニル、（１−または２−）プロピニル、（１−、２−または３−）ブチニル、ペンチニルおよびオクチニルが挙げられ、なかでも好ましくはＣ２−４アルキニル基である。【０１０５】
化合物（I）において、特に記載の無い限り、「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられ、なかでも好ましくはＣ３−６シクロアルキル基である。【０１０６】
化合物（I）において、特に記載の無い限り、「Ｃ１−４アルキレン」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびプロピレンなどが挙げられる。【０１０７】
化合物（I）において、特に記載の無い限り、「−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−」としては、例えば−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ（ＣＨ２）３−、−Ｏ（ＣＨ２）４−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２−、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２−および−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられる。【０１０８】
化合物（I）において、特に記載の無い限り、「Ｃ６−１８アリール−カルボニル基」としては、例えばベンゾイル、ナフトイル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニルおよびアセナフチレニルカルボニルなどが挙げられる。【０１０９】
化合物（I）において、特に記載の無い限り、「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」としては、例えばベンジルカルボニル、３−フェニルプロピオニル、２−フェニルプロピオニル、４−フェニルブチリルおよび５−フェニルペンタノイルなどが挙げられる。【０１１０】
化合物（I）において、特に記載の無い限り、「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。【０１１１】
「窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−カルボニル基」として好ましくは、「窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個のヘテロ原子を有していてもよい５ないし８員の環状アミノ−カルボニル基」であり、例えばピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、チオモルホリン−４−イルカルボニルなどが挙げられる。【０１１２】
上記式中、Ａで示される「アリール基」としては、Ｃ６−１８アリール基が好ましく、更にフェニルが好ましい。【０１１３】
当該「アリール基」は、式−Ｙ２−Ｂで示される基で置換されていてもよい。式中、Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ１−３アルキレン）−（好ましくは−ＯＣＨ２−）、−ＮＨ−または−Ｓ−を、Ｂはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、Ｃ３−８シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基またはＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基を表す。【０１１４】
Ｙ２としては、単結合、−Ｏ−または−ＯＣＨ２−が好ましく、更に−Ｏ−または−ＯＣＨ２−が好ましい。【０１１５】
Ｂで示される「アリール基」としては、Ｃ６−１８アリール基が好ましく、更にフェニルが好ましい。【０１１６】
Ｂで示される「複素環基」としては、前記の「５または６員の芳香族単環式複素環基」が好ましく、更にピリジルが好ましい。【０１１７】
Ｂで示される「アリール基」、「複素環基」、「Ｃ６−１８アリール−カルボニル基」または「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」は、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシメチル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノから選択される１ないし５個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。【０１１８】
Ａで示される「アリール基」は、上記の式−Ｙ２−Ｂで表される基の他に、更に１ないし５個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。かかる置換基としては、Ｂで示される「アリール基」または「複素環基」について例示した置換基と同様の置換基が挙げられる。【０１１９】
Ｒ３で示される「脂肪族炭化水素基」としては、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基が好ましい。【０１２０】
Ｒ３で示される「脂肪族炭化水素基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０１２１】
Ｙ１で示される「Ｃ１−４アルキレン」および「−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）−」は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。【０１２２】
Ｘ１としては、−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は前記と同意義を示す）が好ましい。【０１２３】
Ｒ１で示される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、式−Ｘ２−Ｒ４で示される基が挙げられる。式中、Ｘ２は単結合、−ＮＨ−または−Ｏ−を、Ｒ４は水素原子、シアノ基、またはそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ１−８アルキル−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、複素環基、複素環−Ｃ１−４アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基を表す。【０１２４】
当該「Ｃ１−８アルキル基」、「Ｃ２−８アルケニル基」、「Ｃ２−８アルキニル基」、「Ｃ１−８アルキル−カルボニル基」、「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ６−１８アリール基」、「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基」、「Ｃ６−１８アリール−カルボニル基」、「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」、「複素環基」、「複素環−Ｃ１−４アルキル基」、「複素環−カルボニル基」および「複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」は、例えば、
（a）ハロゲン、
（b）オキソ、
（c）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（d）−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ、
（e）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（f）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−Ｃ３−８シクロアルキル、
（g）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ、
（h）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（i）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ３−８シクロアルキル、
（j）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）、
（k）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−Ｃ１−４アルコキシ、および
（l）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ１−４アルキルからなる群（以下、置換基群Ｔと称する場合がある。）から選択される１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。【０１２５】
これらの式中において、ｍは０から４の整数を、ｎは１から４の整数を、Ｑはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７を、Ｚ１は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ８−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ８）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ９）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＣＯ−、−ＮＲ８−ＣＯ２−、−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ８−ＳＯ２−または−ＮＲ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−を、Ｚ２は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ８−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８−、−Ｎ（ＣＯＲ８）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ９）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＣＯ−、−ＮＲ８−ＣＯ２−、−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲ８−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ８−を示す。また、これらの式中の（ＣＨ２）ｍおよび（ＣＨ２）ｎは、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルおよびヒドロキシから選択される１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよく、ｍあるいはｎが２以上のとき、（ＣＨ２）ｍおよび（ＣＨ２）ｎの一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−あるいは−Ｃ≡Ｃ−と置き換わっていてもよい。【０１２６】
これらの式中、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって水素原子またはＣ１−４アルキルを示すか、あるいはＲ６とＲ７が結合し、窒素原子とともに環を形成する。また、これらの式中、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキルを、Ｒ９はＣ１−４アルキルを示す。Ｒ６とＲ７が結合し、窒素原子とともに環を形成する場合、該含窒素複素環基としては、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ヘプタメチレンイミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環基などが挙げられる。【０１２７】
Ｘ２としては、単結合が好ましい。【０１２８】
Ｒ４としては、水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ６−１８アリール基または複素環基が好ましい。Ｒ４で示される「Ｃ６−１８アリール基」としては、フェニルが好ましい。Ｒ４で示される「複素環基」としては、前記の「５または６員の芳香族単環式複素環基」が好ましく、更にフリルが好ましい。【０１２９】
Ｒ２で示される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ１−８アルキル−カルボニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−Ｃ１−４アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基が挙げられる。【０１３０】
当該「Ｃ１−８アルキル基」、「Ｃ２−８アルケニル基」、「Ｃ２−８アルキニル基」、「Ｃ１−８アルキル−カルボニル基」、「Ｃ１−８アルキルスルホニル基」、「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ６−１８アリール基」、「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基」、「Ｃ６−１８アリール−カルボニル基」、「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」、「Ｃ６−１８アリール−スルホニル基」、「複素環基」、「複素環−Ｃ１−４アルキル基」、「複素環−カルボニル基」および「複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」は、例えば、上記置換基群Ｔから選択される１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。【０１３１】
Ｒ２としては、水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−スルホニル基もしくは複素環−Ｃ１−４アルキル基が好ましい。【０１３２】
Ｒ２で示される「Ｃ６−１８アリール基」としては、フェニルが好ましい。Ｒ２で示される「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基」としては、ベンジルが好ましい。Ｒ２で示される「Ｃ６−１８アリール−カルボニル基」としては、ベンゾイルが好ましい。Ｒ２で示される「Ｃ６−１８アリール−スルホニル基」としては、フェニルスルホニルが好ましい。Ｒ２で示される「複素環基」ならびに「複素環−Ｃ１−４アルキル基」、「複素環−カルボニル基」および「複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」における「複素環−」としては、前記の「５または６員の芳香族単環式複素環基」または前記の「脂肪族複素環基」が好ましく、更にフリルまたはテトラヒドロフリルが好ましい。【０１３３】
Ｒ２で示される基が有していてもよい置換基において、Ｒ６とＲ７が結合し、窒素原子とともに環を形成する場合、当該「環」は、更に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の、同一または異なった置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、Ｂで示される「アリール基」または「複素環基」について例示した置換基と同様の置換基が挙げられる。【０１３４】
前記「カルバモイル基」および「ウレイド基」は、置換されていてもよいＣ１−８アルキル基を１または２個有していてもよい。あるいは、当該「カルバモイル基」および「ウレイド基」が２個の置換基を有し、これらが隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい環を形成してもよい。当該「置換されていてもよい環」の「環」としては、上記Ｒ６とＲ７が結合し、窒素原子とともに環を形成する場合と同様の環が挙げられる。当該「置換されていてもよいＣ１−８アルキル基」の「置換基」および当該「置換されていてもよい環」の「置換基」としては、上記置換基群Ｔの置換基と同様の基が挙げられる。【０１３５】
「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、カルバモイル、Ｃ１−8アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１−8アルキル）カルバモイル、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、アゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、チオモルホリン−４−イルカルボニル、（Ｃ１−４アルキル）ピペリジン−１−イルカルボニル、（Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル）ピペリジン−１−イルカルボニルなどが挙げられる。【０１３６】
「置換されていてもよいウレイド基」としては、ウレイド、３−（Ｃ１−8アルキル）ウレイド、３，３−ジ（Ｃ１−8アルキル）ウレイド、３−（Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル）ウレイド、アゼチジン−１−イルカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ、ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ、ピペラジン−１−イルカルボニルアミノ、モルホリン−４−イルカルボニルアミノ、チオモルホリン−４−イルカルボニルアミノ、（Ｃ１−４アルキル）ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ、（Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル）ピペリジン−１−イルカルボニルアミノなどが挙げられる。【０１３７】
Ｒ３がＡで表されるアリール基またはヘテロアリール基上の炭素原子またはヘテロ原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造」としては飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５または６員）含窒素複素環が挙げられる。具体的には、【０１３８】
【化１１】
2008156153.tif 000012
【０１３９】
の部分が【０１４０】
【化１２】
2008156153.tif 000013
【０１４１】
である場合が挙げられる。当該「環構造」は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。かかる置換基としては、Ｂで示される「アリール基」または「複素環基」について例示した置換基と同様の置換基が挙げられる。【０１４２】
Ｒ１とＲ２が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５または６員）複素環が挙げられる。Ｒ１とＲ２が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合としては、例えば、【０１４３】
【化１３】
2008156153.tif 000014
【０１４４】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］などが挙げられる。【０１４５】
Ｒ２とＲ３が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合の当該「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５ないし７員）複素環が挙げられる。Ｒ２とＲ３が結合し、置換されていてもよい環構造を構築する場合としては、例えば、【０１４６】
【化１４】
2008156153.tif 000015
【０１４７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］などが挙げられる。Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３がそれぞれ結合して構築される当該「環構造」は、上記置換基群Ｔから選択される１ないし５個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。【０１４８】
ＷがＣ（Ｒ１）であるとき、化合物（Ｉ）は、次式（ＩＡ）で表される。【０１４９】
【化１５】
2008156153.tif 000016
【０１５０】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］【０１５１】
ＷがＮであるとき、化合物（Ｉ）は、次式（ＩＢ）または（ＩＣ）で表される。【０１５２】
【化１６】
2008156153.tif 000017
【０１５３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］【０１５４】
具体的には、化合物（Ｉ）としては、以下の化合物（Ｉａ）が特に好ましく用いられる。
〔化合物（Ｉａ）〕
式：【０１５５】
【化１７】
2008156153.tif 000018
【０１５６】
［式中、Ｒ１ａは水素原子または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を、
Ｒ２ａは炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
あるいは、Ｒ１ａとＲ２ａ、またはＲ２ａとＲ３ａはそれぞれ結合し、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｒ３ａは水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、あるいはＲ３ａは隣接するフェニル基の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。
Ｂａは置換されていてもよいベンゼン環を、Ｃａは置換されていてもよいＣ６−１８アリール基を表す。］で表される化合物またはその塩。【０１５７】
Ｒ１ａで表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、Ｒ１で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。【０１５８】
Ｒ２ａで表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、Ｒ２で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが用いられる。【０１５９】
Ｒ１ａとＲ２ａ、またはＲ２ａとＲ３ａがそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、Ｒ１とＲ２、またはＲ２とＲ３がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。【０１６０】
Ｒ３ａで表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」としては、Ｒ３で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」と同様のものが用いられる。【０１６１】
Ｒ３ａが隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」としては、Ｒ３が隣接するフェニル基の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」と同様のものが用いられる。【０１６２】
Ｂａで表される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、例えばハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシメチル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノから選択される１ないし５個の、同一または異なった置換基が用いられる。【０１６３】
Ｃａで表される「置換されていてもよいＣ６−１８アリール基」の「Ｃ６−１８アリール基」としては、例えばフェニル、ビフェニリル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなど用いられ、なかでもフェニル基が好ましい。【０１６４】
Ｃａで表される「置換されていてもよいＣ６−１８アリール基」の「置換基」としては、Ｂａで表される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基と同様のものが用いられる。【０１６５】
Ｒ２ａとしては、
（a）ハロゲン、
（b）オキソ、
（c）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（d）−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ、
（e）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（f）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−Ｃ３−８シクロアルキル、
（g）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ、
（h）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（i）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ３−８シクロアルキル、
（j）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１−置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）、
（k）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−Ｃ１−４アルコキシ、および
（l）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１−Ｃ１−４アルキル
（ｍは０から４の整数を、ｎは１から４の整数を、
Ｑはヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＯＮＨ２または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７を、
Ｚ１は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ８−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ８）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ９）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＣＯ−、−ＮＲ８−ＣＯ２−、−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ８−ＳＯ２−または−ＮＲ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−を、
Ｚ２は−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ８−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ８）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８−、−Ｎ（ＣＯＲ８）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ９）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ９）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＣＯ−、−ＮＲ８−ＣＯ２−、−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲ８−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ８−を示す。
（ＣＨ２）ｍおよび（ＣＨ２）ｎはハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルおよびヒドロキシから選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよく、ｍあるいはｎが２以上のとき、（ＣＨ２）ｍおよび（ＣＨ２）ｎの一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−あるいは−Ｃ≡Ｃ−と置き換わっていてもよい。
Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって水素原子またはＣ１−４アルキル基を示すか、あるいはＲ６とＲ７が結合し、窒素原子とともに３ないし８員の飽和あるいは不飽和の脂肪族複素環基を構築する。
Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキルを、Ｒ９はＣ１−４アルキルを示す。）
からなる群から選択される１ないし５個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ１−８アルキル−カルボニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−Ｃ１−４アルキル基、複素環−カルボニル基または複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基が好ましい。【０１６６】
化合物（Ｉａ）としては、
Ｂａがハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルキルオキシから選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｃａが（ｉ）ハロゲン、（ii）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、（iii）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（iv）複素環−Ｃ１−４アルキル（好ましくは、イミダゾリル、トリアゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル）、（ｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、（vi）Ｃ１−４アルキル−カルボニル、（vii）シアノ、（viii）Ｃ１−８アルキルで置換されていてもよいカルバモイルおよび（ix）Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルから選択される１ないし５個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ１ａが（ｉ）水素原子、
（ii）シアノ基、または
（iii）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７
（ｎは１から４の整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、ｎが２以上のとき、（ＣＨ２）ｎの一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい。）
でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−４アルキル基またはＣ２−４アルケニル基であり；
Ｒ２ａが
（a）ヒドロキシ、
（b）カルボキシ、
（c）シアノ、
（d）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、
（e）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（f）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、
（g）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（h）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（i）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ６−１８アリール、
（j）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（k）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、
（l）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（m）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（n）−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（o）−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（p）−ＣＯ−ＮＲ８−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（q）−ＮＲ６Ｒ７、
（r）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（s）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（t）−ＮＲ８−ＣＯ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（u）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（v）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、
（w）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７、
（x）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（y）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（z）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（aa）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ３−８シクロアルキル、
（bb）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（cc）−ＮＲ８−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（dd）−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ee）−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ff）−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（gg）−ＮＲ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、
（hh）−ＮＲ８−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ii）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（jj）−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（kk）−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、および
（ll）−ＮＲ８−ＣＯ−置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、酸化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）
（ｎは１から４の整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、（ＣＨ２）ｎはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、ｎが２以上のとき、（ＣＨ２）ｎの一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい）
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基またはＣ２−８アルキニル基であり；
Ｒ３ａが水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
あるいは、Ｒ１ａとＲ２ａが結合して、【０１６７】
【化１８】
2008156153.tif 000019
【０１６８】
を構築してもよく；
また、Ｒ２ａとＲ３ａが結合して、イミノ基で置換されていてもよいＣ２−４アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。
Ｒ８としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。
Ｒ２ａとしては、なかでも、
（a）ヒドロキシ、
（b）カルボキシ、
（c）シアノ、
（d）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、
（e）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（（ＣＨ２）ｎはヒドロキシで置換されていてもよい）、
（f）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、
（g）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（h）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（i）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ６−１８アリール、
（j）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（k）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、
（l）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（m）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（n）−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（o）−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（p）−ＣＯ−ＮＲ８−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（q）−ＮＲ６Ｒ７、
（r）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（s）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（t）−ＮＲ８−ＣＯ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（u）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（（ＣＨ２）ｎはハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）、
（v）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＮ、
（w）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６Ｒ７（ｎが２以上のとき、（ＣＨ２）ｎの一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が−ＣＨ＝ＣＨ−と置き換わっていてもよい）、
（x）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（y）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（z）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（（ＣＨ２）ｎはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、
（aa）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ３−８シクロアルキル、
（bb）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（cc）−ＮＲ８−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（dd）−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ee）−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ff）−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（gg）−ＮＲ８−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、
（hh）−ＮＲ８−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ii）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（jj）−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（kk）−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、および
（ll）−ＮＲ８−ＣＯ−置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、酸化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）
（ｎは１から４の整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基である）
から選択される置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基またはＣ２−８アルキニル基が好ましい。
Ｒ８としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。【０１６９】
さらに、化合物（Ｉａ）としては、
Ｂａがハロゲンおよびハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
Ｃａが（ｉ）ハロゲン、（ii）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、（iii）ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、（iv）複素環−Ｃ１−４アルキル（好ましくは、イミダゾリルなどの窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環−Ｃ１−４アルキル）、（ｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、（vi）シアノ、および（vii）Ｃ１−８アルキルで置換されていてもよいカルバモイルから選択される１ないし５個の置換基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ１ａが水素原子であり；
Ｒ２ａが
（a）ヒドロキシ、
（b）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、
（c）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（d）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、
（e）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（f）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（g）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ６−１８アリール、
（h）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（i）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（j）−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（k）−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（l）−ＮＲ６Ｒ７、
（m）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（n）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（o）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（p）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（q）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（r）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（s）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ３−８シクロアルキル、
（t）−ＮＲ８−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（u）−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（v）−ＮＲ８−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（w）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（x）−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（y）−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、および
（z）−ＮＲ８−ＣＯ−置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、酸化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）
（ｎは１から４の整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、（ＣＨ２）ｎはＣ１−４アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）
から選択される置換基で置換されたＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基またはＣ２−８アルキニル基であり；
Ｒ３ａが水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
あるいは、Ｒ１ａとＲ２ａが結合して、【０１７０】
【化１９】
2008156153.tif 000020
【０１７１】
を構築してもよく；
また、Ｒ２ａとＲ３ａが結合してＣ２−４アルキレンを構築してもよい化合物が好ましい。【０１７２】
なかでも、Ｒ２ａとしては、
（a）ヒドロキシ、
（b）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ、
（c）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（（ＣＨ２）ｎはヒドロキシで置換されていてもよい）、
（d）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、
（e）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（f）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（g）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ６−１８アリール、
（h）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（i）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（j）−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（k）−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（l）−ＮＲ６Ｒ７、
（m）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（n）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（o）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（（ＣＨ２）ｎはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、
（p）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（q）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（r）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（（ＣＨ２）ｎはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、
（s）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ３−８シクロアルキル、
（t）−ＮＲ８−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（u）−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（v）−ＮＲ８−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（w）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（x）−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（y）−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、および
（z）−ＮＲ８−ＣＯ−置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、酸化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）
（ｎは１から４の整数であり、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基である）
から選択される置換基でそれぞれ置換されたＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基またはＣ２−８アルキニル基（特に、Ｃ１−８アルキル基）が好ましい。【０１７３】
さらに、Ｒ２ａとしては、（ｉ）ヒドロキシで置換されたＣ５−８アルキル基、
（ii）
（a）ハロゲン化されたＣ１−４アルキルオキシ、
（b）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（c）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、
（d）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（e）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（f）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ６−１８アリール、
（g）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（h）−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（i）−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（j）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（k）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（l）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（m）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（n）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（o）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ３−８シクロアルキル、
（p）−ＮＲ８−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（q）−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（r）−ＮＲ８−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（s）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（t）−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（u）−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、および
（v）−ＮＲ８−ＣＯ−置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、酸化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）
（ｎは１から４の整数であり、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、（ＣＨ２）ｎはＣ１−４アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよい）
から選択される置換基で置換されたＣ１−８アルキル基、
（iii）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−８アルケニル基、または
（iv）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−８アルキニル基の場合が好ましく、特に、
Ｒ２ａとしては、（ｉ）ヒドロキシで置換されたＣ５−８アルキル基、
（ii）
（a）ハロゲン化されたＣ１−４アルキルオキシ、
（b）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（（ＣＨ２）ｎはヒドロキシで置換されていてもよい）、
（c）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、
（d）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（e）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（f）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ６−１８アリール、
（g）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（h）−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（i）−ＣＯ−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（j）−ＮＲ８−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（k）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（（ＣＨ２）ｎはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、
（l）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（m）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル、
（n）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（（ＣＨ２）ｎはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）、
（o）−ＮＲ８−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ３−８シクロアルキル、
（p）−ＮＲ８−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（q）−ＮＲ８−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（r）−ＮＲ８−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（s）−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（t）−ＳＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
（u）−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、および
（v）−ＮＲ８−ＣＯ−置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、酸化されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、−ＣＯ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル、および−ＳＯ２ＮＨ２などから選ばれる置換基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし８員の複素環基）
（ｎは１から４の整数であり、Ｒ８は水素原子またはＣ１−４アルキル基である）
から選択される置換基で置換されたＣ１−８アルキル基、
（iii）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−８アルケニル基、または
（iv）ヒドロキシで置換されていてもよいＣ２−８アルキニル基が好ましい。【０１７４】
Ｒ８としては、水素原子、メチル、エチルなどが好ましく、特に水素原子が好ましい。【０１７５】
化合物（Ｉ）としては、好ましくは、Ａが式−Ｙ２−Ｂ（式中、Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｓ−を、Ｂはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、Ｃ３−８シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基またはＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいアリール基である化合物である。【０１７６】
化合物（Ｉ）の好適な態様としては、ＷがＣ（Ｒ１）であり；
Ａが式−Ｙ２−Ｂ（式中、Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｓ−を、Ｂはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、Ｃ３−８シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基またはＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ１が式−Ｘ２−Ｒ４（式中、Ｘ２は単結合、−ＮＨ−または−Ｏ−を、Ｒ４は水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ１−８アルキル−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、複素環基、複素環−Ｃ１−４アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基を表す）で示される基であり；
Ｒ２が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ１−８アルキル−カルボニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−Ｃ１−４アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基であり；
Ｘ１が−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す）である化合物が挙げられる。【０１７７】
化合物（Ｉ）の別の好適な態様としては、ＷがＮであり；
Ｘ１が−ＮＲ３−（式中、Ｒ３は水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す）であり；
Ａが式−Ｙ２−Ｂ（式中、Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｓ−を、Ｂはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、Ｃ３−８シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基またはＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ２が水素原子またはそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ１−８アルキル−カルボニル基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−スルホニル基、複素環基、複素環−Ｃ１−４アルキル基、複素環−カルボニル基もしくは複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基である化合物が挙げられる。【０１７８】
化合物（Ｉ）の更に別の好適な態様としては、ＷがＮであり；
Ｘ１が−ＮＲ３−であり；
Ａが式−Ｙ２−Ｂ（式中、Ｙ２は単結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−または−Ｓ−を、Ｂはそれぞれ置換されていてもよい、アリール基、複素環基、Ｃ３−８シクロアルキル基、カルバモイル基、ウレイド基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基またはＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基を表す）で示される基で置換され、さらに置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ２とＲ３が結合して、置換されていてもよい環構造を構築する化合物が挙げられる。【０１７９】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【０１８０】
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０１８１】
以下、式（I’）の化合物（以下、化合物（I’）と略記することがある）について用いられる各用語を説明する。【０１８２】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「ハロゲン原子」（および置換基中の「ハロゲン」）としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。【０１８３】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「アルキル基」としては、炭素数１ないし１０（例えば、１〜１０、１〜８、１〜６、２〜６、１〜４）の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。【０１８４】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。【０１８５】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ１−８アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。【０１８６】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。【０１８７】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ２−６アルキル基」としては、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。【０１８８】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ１−４アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。【０１８９】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「アルケニル基」としては、炭素数２ないし１０（例えば、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４）のアルケニル基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。【０１９０】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ２−１０アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。【０１９１】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ２−８アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。【０１９２】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。【０１９３】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ２−４アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等が挙げられる。【０１９４】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「アルキニル基」としては、炭素数２ないし１０（例えば、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４）のアルキニル基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。【０１９５】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ２−１０アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。【０１９６】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ２−８アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。【０１９７】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。【０１９８】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ２−４アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。【０１９９】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「シクロアルキル基」としては、炭素数３ないし１０（例えば、３〜１０、３〜８、３〜７、３〜６、５〜８）のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。【０２００】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。【０２０１】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。【０２０２】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ３−７シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。【０２０３】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ５−８シクロアルキル基」としては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。【０２０４】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「シクロアルケニル基」としては、炭素数３ないし１０のシクロアルケニル基、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。【０２０５】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。【０２０６】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「シクロアルカジエニル基」としては、炭素数４ないし１０のシクロアルカジエニル基、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。【０２０７】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。【０２０８】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「アリール基」なる語は、単環式アリール基および縮合多環式アリール基を包含する。「アリール基」としては、炭素数６ないし１８（例えば、６〜１８、６〜１４、６〜１０）のアリール基、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。【０２０９】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ６−１８アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。【０２１０】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。【０２１１】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ６−１０アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられる。【０２１２】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「アラルキル基」としては、炭素数７ないし１６であるアラルキル基、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。【０２１３】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。【０２１４】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「アルカノイル基」としては、炭素数１ないし７（例えば、１〜７、１〜６）であるアルカノイル基、例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル）等が挙げられる。【０２１５】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ１−６アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイル）等が挙げられる。【０２１６】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「アルコキシ基」としては、炭素数１ないし６（例えば、１〜６、２〜６、１〜４）であるアルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。【０２１７】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。【０２１８】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ２−６アルコキシ基」としては、例えば、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。【０２１９】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ１−４アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。【０２２０】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「アルキレン」としては、炭素数１ないし４（例えば、１〜４、１〜３）のアルキレン、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−等が挙げられる。【０２２１】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ１−４アルキレン」としては、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−等が挙げられる。【０２２２】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「Ｃ１−３アルキレン」としては、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−等が挙げられる。【０２２３】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基、アリール基、アラルキル基、アリールアルケニル基、シクロアルキル−アルキル基等が挙げられ、中でも、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基等が好ましい。【０２２４】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。また、ノルボルナニル、アダマンチル等の橋かけ式炭化水素基等も上記炭化水素基として挙げられる。【０２２５】
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。【０２２６】
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。【０２２７】
上記「炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。【０２２８】
このような置換基としては、例えば、
（1）ハロゲン；
ヒドロキシ；
カルボキシル；
スルホ；
シアノ；
アジド；
ニトロ；
ニトロソ；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル；
ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルケニル；
ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルキニル；
Ｃ３−７シクロアルキル；
Ｃ６−１４アリール；
Ｃ７−１６アラルキル；
ホルミル；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル；
カルバモイル；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルでモノあるいはジ置換されたカルバモイル；
モノ又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルでモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルでモノあるいはジ置換されていてもよいウレイド；
モノ又はジ−Ｃ６−１４アリール−ウレイド；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルでモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ；
Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ；
Ｃ７−１６アラルキルオキシ；
Ｃ６−１４アリールオキシ；
Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ；
Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ；
メルカプト；
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ；
Ｃ７−１６アラルキルチオ；
Ｃ６−１４アリールチオ；
Ｃ１−６アルキルスルフィニル；
オキソ；
Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；
Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシイミノ；
等（置換基群Ｓ）からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）置換基群Ｓから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）置換基群Ｓから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基；
（4）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ等からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル；
ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルケニル；
ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルキニル；
Ｃ３−７シクロアルキル；
Ｃ６−１４アリール；
Ｃ７−１６アラルキル；
環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の複素環基（例、モルホリニル等の非芳香族複素環基）；
ホルミル；
ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ等からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；
Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）；
Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；
Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル；
Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）；
Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルアミノカルボニル、１−ナフチルアミノカルボニル、２−ナフチルアミノカルボニル）；
Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルアミノカルボニル）；
Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）；
Ｃ７−１６アラルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル）；
等（置換基群Ｔ）からなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；
（5）アミジノ基；
（6）ホルミル化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（9）置換基群Ｔから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）置換基群Ｔから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいウレイド基；
（12）置換基群Ｔから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいスルファモイル基；
（13）カルボキシル基；
（14）ヒドロキシ基；
（15）ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルコキシ−カルボニルからなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（16）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（17）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（18）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（19）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（21）メルカプト基；
（22）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）スルホ基；
（26）シアノ基；
（27）アジド基；
（28）ニトロ基；
（29）ニトロソ基；
（30）ハロゲン原子；
（31）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（32）オキソ基；
（33）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、シクロプロピルメトキシ）；
（34）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；
（35）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシイミノ基；
等（置換基群Ｕ）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２２９】
また、上記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基およびＣ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。【０２３０】
このような置換基としては、例えば、
（1）置換基群Ｕから選ばれる置換基；
（2）置換基群Ｕから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基；
（3）置換基群Ｕから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）置換基群Ｕから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）；
等（置換基群Ｖ）が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２３１】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。【０２３２】
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環、ベンゼン環等からなる群より選ばれる１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。【０２３３】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。【０２３４】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員環、１個の硫黄原子を含む５員環、ベンゼン環等からなる群より選ばれる１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。【０２３５】
非芳香族複素環基の好適な例としては、
オキセタニル（例、２−オキセタニル、３−オキセタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。【０２３６】
「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｖからなる群より選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２３７】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭化水素基」としては、炭素数１〜１０（好ましくは、炭素数１〜８）の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。かかる「脂肪族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基およびＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる（各々の基の定義は上記の通りである）。【０２３８】
該「脂肪族炭化水素基」は、置換基群Ｖからなる群より選ばれる置換基、中でも、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−カルボニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニル、シアノ、カルバモイル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシ−カルボニルアミノおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２３９】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「アシル基」としては、例えば、−ＣＯＲＹ１、−ＣＯ−ＯＲＹ１、−ＳＯ２ＲＹ１、−ＳＯＲＹ１、−ＰＯ（ＯＲＹ１）（ＯＲＹ２） ［ＲＹ１およびＲＹ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を表す］等が挙げられる。【０２４０】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」、「置換されていてもよいカルバモイル基」の「カルバモイル基」、「置換されていてもよいウレイド基」の「ウレイド基」、および「置換されていてもよいスルファモイル基」の「スルファモイル基」は、置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基等が挙げられ、中でも、置換基群Ｔからなる群より選ばれる１または２個の置換基が好ましい。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２４１】
上記のアミノ基、カルバモイル基、ウレイド基、またはスルファモイル基を構成する窒素原子が２個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい３ないし８員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、酸素原子を含んでいてもよい５または６員の環状アミン（例えば、１−ピロリジン、ピペリジン、１−ピペラジン、モルホリン）が挙げられる。【０２４２】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「置換されていてもよいイミノ基」の「イミノ基」は、置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基等が挙げられ、中でも、置換基Ｔ群の置換基が好ましい。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２４３】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、式−Ｘｘ−Ｒｘで表される基、アミノ基、ヒドロキシ基が挙げられる。【０２４４】
上記式において、Ｘｘは、結合手、−ＮＲＹ−（ＲＹは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す）、または−Ｏ−を表す。【０２４５】
上記式において、Ｒｘは、シアノ基、または、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ１−８アルキル−カルボニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、複素環基、複素環−Ｃ１−４アルキル基、複素環カルボニル基もしくは複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基を表す。【０２４６】
上記式において、Ｒｘで表される、「Ｃ１−８アルキル基」、「Ｃ２−８アルケニル基」、「Ｃ２−８アルキニル基」、「カルバモイル基」、「Ｃ１−８アルキル−カルボニル基」、「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ６−１８アリール基」、「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基」、「Ｃ６−１８アリール−カルボニル基」、「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」、「複素環基」、「複素環−Ｃ１−４アルキル基」、「複素環カルボニル基」および「複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」は、例えば、
（a）ハロゲン原子、
（b）オキソ基、
（c）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、
（d）−（ＣＨ２）ｍ−Ｑｘ基、
（e）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１ｘ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、
（f）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル基、
（g）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑｘ基、
（h）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１ｘ−ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、
（i）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１ｘ−Ｃ３−８シクロアルキル基、
（j）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１ｘ−置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子からなる群より選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する、５ないし８員の複素環基）、
（k）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２ｘ−Ｃ１−４アルコキシ基、および
（l）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１ｘ−Ｃ１−４アルキル基
からなる群（置換基群Ｘ）から選択される、１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。【０２４７】
ＲＹとしては、水素原子またはメチルが好ましく、中でも、水素原子が好ましい。【０２４８】
上記式において、
ｍは０から４の整数を表し、
ｎは１から４の整数を表し、
Ｑｘは、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１ｘＲ２ｘ、−ＣＯＮＲ１ｘＲ２ｘまたは−ＳＯ２ＮＲ１ｘＲ２ｘを表し、
Ｚ１ｘは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ３ｘ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３ｘ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ３ｘ）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ４ｘ）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４ｘ）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ３ｘ−、−ＮＲ３ｘ−ＣＯ−、−ＮＲ３ｘ−ＣＯ２−、−ＮＲ３ｘ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ３ｘ−ＳＯ２−または−ＮＲ３ｘ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−を表し、
Ｚ２ｘは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ３ｘ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ３ｘ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３ｘ−、−Ｎ（ＣＯＲ３ｘ）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ４ｘ）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ４ｘ）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ３ｘ−、−ＮＲ３ｘ−ＣＯ−、−ＮＲ３ｘ−ＣＯ２−、−ＮＲ３ｘ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ３ｘ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲ３ｘ−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ３ｘ−を表す。【０２４９】
また、上記式中の−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−は、例えば、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルおよびヒドロキシから選択される１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよく、ｍあるいはｎが２以上のとき、−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｎ−の一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−と置き換わっていてもよい。【０２５０】
上記の式中、Ｒ１ｘおよびＲ２ｘは、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキルを表すか、あるいはＲ１ｘとＲ２ｘが結合して、窒素原子とともに環を形成してもよい。また、上記式中、Ｒ３ｘは、水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、Ｒ４ｘはＣ１−４アルキルを表す。【０２５１】
Ｒ１ｘとＲ２ｘが結合して窒素原子とともに環を形成する場合、該含窒素複素環としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環が挙げられる。【０２５２】
化合物（I’）において、特に記載の無い限り、「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、カルバモイル基、Ｃ１−８アルキル−カルボニル基、Ｃ１−８アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１８アリール基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基、Ｃ６−１８アリール−カルボニル基、Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１８アリールチオ基、Ｃ６−１８アリールスルホニル基、複素環基、複素環−Ｃ１−４アルキル基、複素環カルボニル基、複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基、複素環チオ基、複素環−Ｃ１−４アルキルチオ基等が挙げられる。【０２５３】
当該「Ｃ１−８アルキル基」、「Ｃ２−８アルケニル基」、「Ｃ２−８アルキニル基」、「カルバモイル基」、「Ｃ１−８アルキル−カルボニル基」、「Ｃ１−８アルキルチオ基」、「Ｃ１−８アルキルスルホニル基」、「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ６−１８アリール基」、「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル基」、「Ｃ６−１８アリール−カルボニル基」、「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」、「Ｃ６−１８アリールチオ基」、「Ｃ６−１８アリールスルホニル基」、「複素環基」、「複素環−Ｃ１−４アルキル基」、「複素環カルボニル基」、「複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル基」、「複素環チオ基」および「複素環−Ｃ１−４アルキルチオ基」は、例えば、上記置換基群Ｘから選択される１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよい。【０２５４】
［化合物（Ｉ’）］【０２５５】
本発明は、式（Ｉ’）で表される化合物（化合物（Ｉ’））またはその塩を提供する。【０２５６】
【化２０】
2008156153.tif 000021
【０２５７】
［式中、各記号は前記と同意義を表す。］【０２５８】
Ｒ２’としては、式「−ＮＲ６’−ＣＯ−ＣＲ７’Ｒ８’−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル」で表される基で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、エチル基）が好ましい。【０２５９】
式中、Ｒ６’は水素原子またはメチル基、Ｒ７’およびＲ８’は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基を表す。Ｒ７’およびＲ８’としては、メチル基が好ましい。【０２６０】
Ｒ３’としては、水素原子が好ましい。【０２６１】
Ｒ４’で表される「ハロゲン原子」としては、塩素原子が好ましい。また、Ｒ４’で表される「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基が好ましい。Ｒ４’としては、塩素原子またはメチル基が好ましい。【０２６２】
Ｒ５’で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子および塩素原子が好ましい。また、Ｒ５’で表される「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基が好ましい。Ｒ５’としては、フッ素原子、塩素原子またはメチル基が好ましい。【０２６３】
Ｘ’で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子が好ましい。Ｘ’としては、水素原子またはフッ素原子が好ましく、水素原子がより好ましい。【０２６４】
化合物（Ｉ’）の好適な態様としては、
Ｒ１’が水素原子、Ｒ２’が、
−ＮＲ６’−ＣＯ−ＣＲ７’Ｒ８’−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（式中、Ｒ６’は水素原子またはメチル基、Ｒ７’およびＲ８’は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基を表す）
で表される基で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、エチル基）、
Ｒ３’が水素原子、
Ｒ４’が塩素原子またはメチル基、
Ｒ５’がフッ素原子、塩素原子またはメチル基、
Ｘ’が水素原子またはフッ素原子（好ましくは、水素原子）である、
化合物（Ｉ’）が挙げられる。【０２６５】
化合物（Ｉ’）のさらに好適な態様としては、
Ｒ１’が水素原子、
Ｒ２’が、
−ＮＲ６’−ＣＯ−ＣＲ７’Ｒ８’−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル（式中、Ｒ６’は水素原子またはメチル基、Ｒ７’およびＲ８’はメチル基を表す）
で表される基で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、エチル基）、
Ｒ３’が水素原子、
Ｒ４’が塩素原子またはメチル基、
Ｒ５’がフッ素原子、塩素原子またはメチル基、
Ｘ’が水素原子またはフッ素原子（好ましくは、水素原子）である、
化合物（Ｉ'）が挙げられる。【０２６６】
上記の各式で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。【０２６７】
金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。【０２６８】
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。【０２６９】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。【０２７０】
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。【０２７１】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。【０２７２】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【０２７３】
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０２７４】
以下、本明細書中で用いられる各用語を式（I”）の化合物（以下、化合物（I”）と略記することがある）
式（I”）：【０２７５】
【化２１】
2008156153.tif 000022
【０２７６】
〔式中、
Ｒ１”は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基、
Ｒ２”は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表すか、
あるいは、Ｒ１”とＲ２”、またはＲ２”とＲ３”はそれぞれ結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；
Ｒ３”は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表すか、
あるいはＲ３”は、環Ａ”の炭素原子と結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい；
環Ａ”は、置換されていてもよいベンゼン環；
環Ｂ”は、(i)置換されていてもよい縮合環、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はさらに置換されていてもよい）；
を表す。〕で表される化合物（以下、化合物（Ｉ”）と略記することがある。）またはその塩、について説明する。【０２７７】
Ｒ１”は、水素原子、ハロゲン原子、または炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。
Ｒ１”で表される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。【０２７８】
Ｒ１”で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」とは、シアノ、置換されていてもよいＣ１−８アルキル、置換されていてもよいＣ２−８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−８アルキニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１８アリール、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル、置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル、置換されていてもよい複素環−カルボニルまたは置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニルを表す。【０２７９】
上記の「置換されていてもよいＣ１−８アルキル」における「Ｃ１−８アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。【０２８０】
上記の「置換されていてもよいＣ１−８アルキル」における「Ｃ１−８アルキル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、
（a）ハロゲン原子、
（b）オキソ、
（c）ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
（d）Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、
（e）−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ”基、
（f）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１”−（ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびジＣ１−４アルキルアミノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル））、
（g）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１”−（ヒドロキシおよびシアノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等））、
（h）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１”−（ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル等））、
（i）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２”−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ”基、
（j）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２”−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１”−Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）、
（k）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２”−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１”−Ｃ３−８シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等）、
（l）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ１”−（Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する、５ないし８員の複素環基））、
（m）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２”−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい複素環基（好ましくは、窒素原子、酸素原子、および酸化されていてもよい硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する、５ないし８員の複素環基））、
（n）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２”−Ｃ１−４アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ）、
（o）−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ２”−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１”−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ１”−Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）、および
（p）Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選ばれる置換基で置換されていてもよい３ないし６員環状アミノ
からなる群（以下、置換基群Ｘと称する場合がある。）より選ばれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２８１】
上記式において、
ｍは、０から４の整数；
ｎは、１から４の整数；
Ｑ”は、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、−ＮＲ１１”Ｒ１２”、−ＣＯＮＲ１１”Ｒ１２”または−ＳＯ２ＮＲ１１”Ｒ１２”；
Ｚ１”は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１３”−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３”）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（ＣＯＲ１３”）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１４”）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４”）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ１３”−、−ＮＲ１３”−ＣＯ−、−ＮＲ１３”−ＣＯ２−、−ＮＲ１３”−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ１３”−ＳＯ２−または−ＮＲ１３”−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−；
Ｚ２”は、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（ＯＨ）Ｒ１３”−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３”）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１３”−、−Ｎ（ＣＯＲ１３”）−、−Ｎ（ＣＯ２Ｒ１４”）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１４”）−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ１３”−、−ＮＲ１３”−ＣＯ−、−ＮＲ１３”−ＣＯ２−、−ＮＲ１３”−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＲ１３”−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲ１３”−ＳＯ２−または−ＳＯ２−ＮＲ１３”−を表す。【０２８２】
また、上記式中の−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−は、例えば、ハロゲン、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキルおよびヒドロキシから選択される１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよく、ｍまたはｎが２以上のとき、−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−の一部の−ＣＨ２ＣＨ２−が、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−と置き換わっていてもよい。【０２８３】
上記の式中、Ｒ１１”およびＲ１２”は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）を表すか、あるいはＲ１１”とＲ１２”が結合して、窒素原子とともに環を形成してもよい。【０２８４】
また、上記式中、Ｒ１３”は、水素原子またはＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）を表し、Ｒ１４”は、Ｃ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）を表す。【０２８５】
Ｒ１１”とＲ１２”が結合して、窒素原子とともに環を形成する場合、該含窒素複素環基としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ヘプタメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラジン等の３ないし８員（好ましくは５または６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の脂肪族複素環が挙げられる。【０２８６】
上記の「置換されていてもよいＣ２−８アルケニル」における「Ｃ２−８アルケニル」としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。【０２８７】
上記の「置換されていてもよいＣ２−８アルケニル」における「Ｃ２−８アルケニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｘから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２８８】
上記の「置換されていてもよいＣ２−８アルキニル」における「Ｃ２−８アルキニル」としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。【０２８９】
上記の「置換されていてもよいＣ２−８アルキニル」における「Ｃ２−８アルキニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｘから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２９０】
上記の「置換されていてもよいカルバモイル」における「カルバモイル」は、置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｘから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２９１】
上記の「置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニル」における「Ｃ１−８アルキル−カルボニル」としては、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル、１，１−ジメチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルブチルカルボニル、３，３−ジメチルブチルカルボニル、２−エチルブチルカルボニル、ヘプチルカルボニル、オクチルカルボニル等が挙げられる。【０２９２】
上記の「置換されていてもよいＣ１−８アルキル−カルボニル」における「Ｃ１−８アルキル−カルボニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｘから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２９３】
上記の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」における「Ｃ３−８シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。【０２９４】
上記の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」における「Ｃ３−８シクロアルキル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２９５】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール」における「Ｃ６−１８アリール」としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。【０２９６】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール」における「Ｃ６−１８アリール」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２９７】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル」における「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。【０２９８】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル」における「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０２９９】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル」における「Ｃ６−１８アリール−カルボニル」としては、例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントリルカルボニル、フェナントリルカルボニル、アセナフチレニルカルボニル、ビフェニリルカルボニル等が挙げられる。【０３００】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−カルボニル」における「Ｃ６−１８アリール−カルボニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０３０１】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」における「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」としては、例えば、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル、フェニルプロピルカルボニル、ナフチルメチルカルボニル、ビフェニリルメチルカルボニル等が挙げられる。【０３０２】
上記の「置換されていてもよいＣ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」における「Ｃ６−１８アリール−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０３０３】
上記の「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。【０３０４】
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員芳香族複素環、１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環、ベンゼン環等とが１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。【０３０５】
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、ピロロピリミジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。【０３０６】
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１ないし２個の窒素原子を含む５または６員複素環、１個の硫黄原子を含む５員複素環またはベンゼン環等とが１ないし２個縮合した環から誘導される基等が挙げられる。【０３０７】
非芳香族複素環基の好適な例としては、
オキセタニル（例、２−オキセタニル、３−オキセタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。【０３０８】
上記の「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、後述する置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０３０９】
上記の「置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル」としては、Ｃ１−４アルキル（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ）に上記の「置換されていてもよい複素環基」が置換してなる基が挙げられる。【０３１０】
上記の「置換されていてもよい複素環−カルボニル」としては、カルボニルに上記の「置換されていてもよい複素環基」が結合してなる基が挙げられる。【０３１１】
上記の「置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル−カルボニル」としては、カルボニルに上記の「置換されていてもよい複素環−Ｃ１−４アルキル」が結合してなる基が挙げられる。【０３１２】
Ｒ１”で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「窒素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、
(i)アミノ、
(ii)上記の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」でモノ置換されたアミノ、および
(iii)上記の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」およびＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、プロピル等）でジ置換されたアミノ
が挙げられる。【０３１３】
Ｒ１”で表される「炭素原子、窒素原子もしくは酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「酸素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、上記の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」で置換されていてもよいヒドロキシが挙げられる。【０３１４】
Ｒ１”としては、水素原子、ハロゲン原子またはシアノが好ましく、とりわけ、水素原子またはハロゲン原子（特に塩素原子）が好ましい。【０３１５】
Ｒ２”は、水素原子、または炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基を表す。【０３１６】
Ｒ２”で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、Ｒ１”で表される「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様のものが挙げられる。【０３１７】
Ｒ２”で表される「炭素原子もしくは硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」のうち、「硫黄原子を介して結合し、置換されていてもよい基」としては、上記の「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」で置換されていてもよいメルカプトが挙げられ、該硫黄原子は酸化されていてもよい。【０３１８】
Ｒ２”としては、水素原子または置換されていてもよいアルキルが好ましい。なかでも、
(1) 水素原子、または
(2)(a) Ｃ３−６シクロアルキル、
(b) −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(c) −ＮＲ５”−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(d) −ＮＲ５”−ＣＯ−（ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびジＣ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル）、
(e) −ＮＲ５”−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(f) −ＮＲ５”−ＣＯ−（１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５または６員の複素環）、
(g)−ＮＲ５”−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい６員の複素環）、
(h) −ＮＲ５”−ＣＯ−（ヒドロキシおよびシアノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル）、
(i) −ＮＲ５”−ＣＯ−（１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール）、
(j) −ＮＲ５”−ＣＯ−ＮＲ５”’−Ｃ３−６シクロアルキル、
(k) −ＮＲ５”−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(l) Ｃ１−４アルキル−カルボニル、
(m) （ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５または６員の複素環）−カルボニル、
(n) ヒドロキシ、
(o) ハロゲン原子、および
(p) Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし６員環状アミノ、
（式中、ｎは、１から４の整数を表し、Ｒ５”およびＲ５”’は、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、−（ＣＨ２）ｎ−は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル
が好ましく、特に、メチル、またはヒドロキシで置換されたエチルが好ましい。【０３１９】
Ｒ３”は、水素原子または置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を表す。【０３２０】
Ｒ３”で表される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」としては、Ｒ１”における「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」として例示した「置換されていてもよいＣ１−８アルキル」、「置換されていてもよいＣ２−８アルケニル」、「置換されていてもよいＣ２−８アルキニル」および「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」と同様のものが挙げられる。【０３２１】
Ｒ３”としては、水素原子が好ましい。【０３２２】
環Ａ”は、置換されていてもよいベンゼン環を表す。
環Ａ”で表される「置換されていてもよいベンゼン環」における「ベンゼン環」は、
（1）(a) ハロゲン；
(b) ヒドロキシ；
(c) カルボキシル；
(d) スルホ；
(e) シアノ；
(f) アジド；
(g) ニトロ；
(h) ニトロソ；
(i) ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）；
(j) ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルケニル（例、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル）；
(k) ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルキニル（例、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）；
(l) Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）；
(m) Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル）；
(n) Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル）；
(o) ホルミル；
(p) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル）；
(q) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）；
(r) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル）；
(s) カルバモイル；
(t) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）でモノまたはジ置換されたカルバモイル；
(u) モノまたはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、アントリルカルバモイル、フェナントリルカルバモイル、アセナフチレニルカルバモイル、ビフェニリルカルバモイル）；
(v) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル；
(w) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいウレイド；
(x) モノ又はジ−Ｃ６−１４アリール−ウレイド（例、フェニルウレイド、ナフチルウレイド、アントリルウレイド、フェナントリルウレイド、アセナフチレニルウレイド、ビフェニリルウレイド）；
(y) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル；
(z) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）；
(aa) ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ）；
(bb) Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ）；
(cc) Ｃ７−１３アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ビフェニリルメチルオキシ）；
(dd) Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ、アセナフチレニルオキシ、ビフェニリルオキシ）；
(ee) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、sec-ブチルカルボニルオキシ、tert-ブチルカルボニルオキシ）；
(ff) Ｃ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）−Ｃ１−６アルキルオキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）；
(gg) Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、sec-ブチルスルホニルオキシ、tert-ブチルスルホニルオキシ）；
(hh) メルカプト；
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ）；
(jj) Ｃ７−１３アラルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、フェニルプロピルチオ、ナフチルメチルチオ、ビフェニリルメチルチオ）；
(kk) Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ、アセナフチレニルチオ、ビフェニリルチオ）；
(ll) Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec-ブチルスルフィニル、tert-ブチルスルフィニル）；
(mm) オキソ；
(nn) Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ）；および
(oo) Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）で置換されていてもよいヒドロキシイミノ；
からなる群（以下、置換基群Ａと称する場合がある。）より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル）；
（3）置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（該複素環基は、Ｒ１”における「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる）；
（4）(a) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル）およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）；
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルケニル（例、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル）；
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ２−４アルキニル（例、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）；
(d) Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）；
(e) Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル）；
(f) Ｃ７−１６アラルキル（例、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル）；
(g) 環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の複素環基（例、モルホリニルなどの非芳香族複素環基）；
(h) ホルミル；
(i) ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−７シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル）およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル）；
(j) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）；
(k) Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）；
(l) Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）；
(m) Ｃ３−７シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル）；
(o) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）；
(p) Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル）；
(q) Ｃ７−１３アラルキル−カルバモイル（例、ベンジルカルバモイル）；
(r) Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(s) Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニル）；および
(t) Ｃ７−１３アラルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル）；
からなる群（以下、置換基群Ｂと称する場合がある。）より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ；
（5）アミジノ；
（6）ホルミル化またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル）；
（7）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）；
（8）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル）；
（9）置換基群Ｂから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル；
（10）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル；
（11）置換基群Ｂから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいウレイド；
（12）置換基群Ｂから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいスルファモイル；
（13）カルボキシル；
（14）ヒドロキシ；
（15）ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル）からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ）；
（16）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ）；
（17）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ（例、シクロヘキシルオキシ）；
（18）Ｃ７−１３アラルキルオキシ（例、ベンジルオキシ）；
（19）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（20）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（21）メルカプト；
（22）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）スルホ；
（26）シアノ；
（27）アジド；
（28）ニトロ；
（29）ニトロソ；
（30）ハロゲン原子；
（31）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル）；
（32）オキソ；
（33）Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルオキシ（例、シクロプロピルメチルオキシ）；
（34）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ）；
（35）Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいヒドロキシイミノ；
（36）上記(1)〜(35)から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）；
（37）上記(1)〜(35)から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−１０アルケニル（例、エテニル、１−プロペニル）、および
（38）上記(1)〜(35)から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル（例、ベンジル）；
からなる群（以下、置換基群Ｖと称する場合がある。）より選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０３２３】
環Ａ”としては、(1) ハロゲン原子および(2) Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が好ましく、なかでもハロゲン原子およびメチルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が好ましい。特に、ハロゲン原子およびメチルからなる群より選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環が好ましい。【０３２４】
環Ｂ”は、
(i)置換されていてもよい縮合環、または
(ii)置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環(該ピリジン環はさらに置換されていてもよい)
を表す。【０３２５】
環Ｂ”で表される「置換されていてもよい縮合環」とは、「置換されていてもよい縮合同素環」および「置換されていてもよい縮合複素環」が挙げられる。
該「置換されていてもよい縮合同素環」における「縮合同素環」としては、ベンゼン、Ｃ３−８シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、Ｃ３−８シクロアルケン（例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン）、Ｃ４−８シクロアルカジエン（例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン）、Ｃ７−８シクロアルカトリエン（例、シクロヘプタトリエン、シクロオクタトリエン）およびシクロオクタテトラエンから選ばれる同一または異なった２以上の環が縮合した環が挙げられる。具体的には、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、デカヒドロフナフタレン、ペンタレン、インデン、インダン、アズレン、ヘプタレン等が挙げられる。
該「置換されていてもよい縮合複素環」における「縮合複素環」としては、
キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、インドール、インダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロチオフェン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロピリジン等の縮合芳香族複素環；
ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロベンゾジオキセピン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾチオフェン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、ベンゾオキサゾリン、ベンズイソオキサゾリン、ベンゾチアゾリン、ベンズイミダゾリン、ベンゾトリアゾリン、インダゾリン、ジヒドロピロロピリジン等の縮合非芳香族複素環；
が挙げられる。【０３２６】
環Ｂ”で表される「置換されていてもよい縮合環」における「縮合環」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、置換基群Ｖから選ばれる置換基およびＣ２−４アルキレン（例、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン）が挙げられる。なお、該Ｃ２−４アルキレンは、環Ｂ”の単一の炭素原子に結合して、スピロ環を形成してもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０３２７】
環Ｂ”で表される「置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環」における「置換されていてもよいカルバモイル」としては、Ｒ１”において例示した「炭素原子を介して結合し、置換されていてもよい基」と同様の基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイルが挙げられる。
環Ｂ”で表される「置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環」はさらに置換されていてもよく、さらに有していてもよい置換基としては、例えば、置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。【０３２８】
環Ｂ”としては、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(d) オキソ、
(e) Ｃ２−４アルキレン、
(f) ヒドロキシ、
(g) カルバモイル、
(h) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、および
(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい縮合環、
または
(2) Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい）
が好ましい。【０３２９】
なかでも、
(1) 置換基として、(a) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(b) ヒドロキシおよび(c) オキソからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい縮合同素環（例えば、インダン、ナフタレン）；
(2) 置換基として、(a) ハロゲン原子、(b) シアノ、(c) ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(d) オキソ、(e) Ｃ２−４アルキレン、(f) カルバモイル、(g) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、および(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルからなる群より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい縮合複素環（例えば、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾオキサゾリン、ベンズイソオキサゾリン、ベンゾチアゾリン、ベンズイミダゾリン、ベンゾトリアゾリン、インドール、インダゾール、ピロロピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ベンズオキサゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズイソチアゾール、ピロロピリミジン、イミダゾピリダジン、インダゾリン、ピロロピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロチオフェン、ピラゾロトリアジン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジニン、ジヒドロベンズオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾフランなど）；または
(3) Ｃ１−８アルキルで置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい）；
が好ましい。【０３３０】
とりわけ、
(1) Ｃ１−４アルキルを１個有していてもよいインドール；
(2) Ｃ１−４アルキルを１個有していてもよいピロロピリミジン；
(3) イミダゾピリジン；
(4)(a) Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、(b) ハロゲン原子、(c) Ｃ２−４アルキレンおよび(d) オキソからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいジヒドロインドール；
(5)(a) Ｃ１−４アルキル、(b) ハロゲン原子および(c) オキソからなる群より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいジヒドロイソインドール；
(6) Ｃ１−４アルキルおよびオキソからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいジヒドロベンズオキサゾール；
(7) ピロロピリジン；
(8)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(b) ヒドロキシおよび(c) オキソから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいインダン；
(9) ベンゾチオフェン；
(10) ハロゲン原子およびＣ１−４アルキルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいインダゾール；
(11) ジヒドロベンゾフラン；
(12)(a) ハロゲン原子および(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいキノリン；
(13) ベンゾオキサゾール；
(14)(a) シアノおよび(b) カルバモイルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいベンゾフラン；
(15)１個のＣ１−４アルキルを有していてもよいベンゾイソオキサゾール；
(16)(a) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよび(b) Ｃ１−６アルキル−カルバモイルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいピラゾロピリジン；
(17) １または２個のＣ１−４アルキルを有していてもよいベンゾイミダゾール；
(18) トリアゾロピリジン；
(19) ナフタレン；または
(20) Ｃ１−８アルキル−カルバモイルで置換され、かつＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよいピリジン；
が好ましい。【０３３１】
Ｒ１”とＲ２”は、互いに結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。当該「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５ないし７員）複素環が挙げられる。【０３３２】
Ｒ１”とＲ２”が互いに結合して構築する「置換されていてもよい環構造」における「環構造」としては、例えば、【０３３３】
【化２２】
2008156153.tif 000023
【０３３４】
［式中、各記号は前記と同意義を表す。］
等が挙げられる。【０３３５】
Ｒ２”とＲ３”は、互いに結合して、置換されていてもよい環構造を構築してもよい。当該「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５ないし７員）複素環が挙げられる。【０３３６】
Ｒ２”とＲ３”が互いに結合して構築する「置換されていてもよい環構造」における「環構造」としては、例えば、【０３３７】
【化２３】
2008156153.tif 000024
【０３３８】
［式中、各記号は前記と同意義を表す。］
等が挙げられる。【０３３９】
Ｒ１”とＲ２”、またはＲ２”とＲ３”がそれぞれ結合して構築する「置換されていてもよい環構造」における「環構造」は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。当該置換基としては、例えば、置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０３４０】
Ｒ３”が、隣接するベンゼン環（環Ａ”）上の炭素原子と結合して構築する「置換されていてもよい環構造」における「環構造」としては、飽和または不飽和（好ましくは飽和）の４ないし８員（好ましくは５または６員）含窒素複素環が挙げられる。【０３４１】
具体的には、例えば、【０３４２】
【化２４】
2008156153.tif 000025
【０３４３】
［式中、各記号は前記と同意義を表す。］
の部分が、【０３４４】
【化２５】
2008156153.tif 000026
【０３４５】
である。【０３４６】
当該「環構造」は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。当該置換基としては、例えば、置換基群Ｖから選ばれる置換基が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。【０３４７】
化合物（Ｉ”）における好適な化合物は、以下の通りである。
［化合物Ａ］
Ｒ１”が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ；
Ｒ２”が、水素原子または置換されていてもよいアルキル；
Ｒ３”が、水素原子；
環Ａ”が、(1)ハロゲン原子および(2)Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；かつ
環Ｂ”が、
(1)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ、
(c) ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
(d) オキソ、
(e) Ｃ２−４アルキレン、
(f) ヒドロキシ、
(g) カルバモイル、
(h) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、および
(i) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい縮合環、または
(2) Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい）；
である化合物（Ｉ”）。【０３４８】
［化合物Ｂ］
Ｒ１”が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ；
Ｒ２”が、
(1) 水素原子、または
(2)(a) Ｃ３−６シクロアルキル、
(b) −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(c) −ＮＲ５”−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(d) −ＮＲ５”−ＣＯ−（ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびジＣ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル）、
(e) −ＮＲ５”−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(f) −ＮＲ５”−ＣＯ−（１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５または６員の複素環）、
(g)−ＮＲ５”−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい６員の複素環）、
(h) −ＮＲ５”−ＣＯ−（ヒドロキシおよびシアノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル）、
(i) −ＮＲ５”−ＣＯ−（１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール）、
(j) −ＮＲ５”−ＣＯ−ＮＲ５”’−Ｃ３−６シクロアルキル、
(k) −ＮＲ５”−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(l) Ｃ１−４アルキル−カルボニル、
(m) （ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５または６員の複素環）−カルボニル、
(n) ヒドロキシ、
(o) ハロゲン原子、および
(p) Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし６員環状アミノ、
（式中、ｎは、１から４の整数を表し、Ｒ５”およびＲ５”’は、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、−（ＣＨ２）ｎ−は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ３”が、水素原子；
環Ａ”が、(1)ハロゲン原子および(2)Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；かつ
環Ｂ”が、
(1) 置換基として、(a) ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(b) ヒドロキシおよび(c) オキソからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよい縮合同素環；
(2) 置換基として、(a) ハロゲン原子、(b) シアノ、(c) ハロゲン原子またはＣ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(d) オキソ、(e) Ｃ２−４アルキレン、(f) カルバモイル、(g) Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、および(h) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルからなる群より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよい縮合複素環；または
(3)Ｃ１−８アルキルで置換されていてもよいカルバモイルを有するピリジン環（該ピリジン環はＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよい）；
である化合物（Ｉ”）。【０３４９】
［化合物Ｃ］
Ｒ１”が、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ；
Ｒ２”が、
(1) 水素原子、または
(2)(a) Ｃ３−６シクロアルキル、
(b) −Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(c) −ＮＲ５”−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、
(d) −ＮＲ５”−ＣＯ−（ヒドロキシ、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノおよびジＣ１−４アルキルアミノから選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル）、
(e) −ＮＲ５”−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(f) −ＮＲ５”−ＣＯ−（１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよい５または６員の複素環）、
(g)−ＮＲ５”−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい６員の複素環）、
(h) −ＮＲ５”−ＣＯ−（ヒドロキシおよびシアノから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル）、
(i) −ＮＲ５”−ＣＯ−（１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルで置換されていてもよいＣ６−１０アリール）、
(j) −ＮＲ５”−ＣＯ−ＮＲ５”’−Ｃ３−６シクロアルキル、
(k) −ＮＲ５”−ＳＯ２−Ｃ１−４アルキル、
(l) Ｃ１−４アルキル−カルボニル、
(m) （ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよい５または６員の複素環）−カルボニル、
(n) ヒドロキシ、
(o) ハロゲン原子、および
(p) Ｃ１−４アルキルおよびオキソから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし６員環状アミノ、
（式中、ｎは、１から４の整数を表し、Ｒ５およびＲ５’は、それぞれ水素原子またはＣ１−４アルキルを表し、−（ＣＨ２）ｎ−は、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい）
からなる群より選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
Ｒ３”が、水素原子；
環Ａ”が、(1)ハロゲン原子および(2)Ｃ１−４アルキルからなる群より選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；かつ
環Ｂ”が、
(1) Ｃ１−４アルキルを１個有していてもよいインドール；
(2) Ｃ１−４アルキルを１個有していてもよいピロロピリミジン；
(3) イミダゾピリジン；
(4)(a) Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、(b) ハロゲン原子、(c) Ｃ２−４アルキレンおよび(d) オキソからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいジヒドロインドール；
(5)(a) Ｃ１−４アルキル、(b) ハロゲン原子および(c) オキソからなる群より選ばれる１ないし４個の置換基を有していてもよいジヒドロイソインドール；
(6) Ｃ１−４アルキルおよびオキソからなる群より選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいジヒドロベンズオキサゾール；
(7) ピロロピリジン；
(8)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、(b) ヒドロキシおよび(c) オキソから選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいインダン；
(9) ベンゾチオフェン；
(10) ハロゲン原子およびＣ１−４アルキルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいインダゾール；
(11) ジヒドロベンゾフラン；
(12)(a) ハロゲン原子および(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいキノリン；
(13) ベンゾオキサゾール；
(14)(a) シアノおよび(b) カルバモイルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいベンゾフラン；
(15)１個のＣ１−４アルキルを有していてもよいベンゾイソオキサゾール；
(16)(a) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルおよび(b) Ｃ１−６アルキル−カルバモイルからなる群より選ばれる１個の置換基を有していてもよいピラゾロピリジン；
(17) １または２個のＣ１−４アルキルを有していてもよいベンゾイミダゾール；
(18) トリアゾロピリジン；
(19) ナフタレン；または
(20) Ｃ１−８アルキル−カルバモイルで置換され、かつＣ１−６アルキルでさらに置換されていてもよいピリジン；
である化合物（Ｉ”）。【０３５０】
化合物（Ｉ”）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。【０３５１】
金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。【０３５２】
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。【０３５３】
無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。【０３５４】
有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。【０３５５】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。【０３５６】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【０３５７】
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【０３５８】
上記化合物（I）〜（I”）のうち、HER2阻害剤（トラスツズマブなど）抵抗性癌の予防・治療に最も好適なHER2阻害剤は、Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（化合物Ａ）である。【０３５９】
化合物（Ｉ）及びその塩は、国際公開第２００５／１１８５８８号パンフレット記載の方法に従い製造することができる。
化合物（I’）及びその塩は、国際公開２００７／０６４０４５号パンフレット記載の方法に従い製造することができる。
化合物（I”）及びその塩は、国際公開２００７／０７３８７９号パンフレット記載の方法に従い製造することができる。【０３６０】
化合物（Ｉ）〜（I”）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）〜（I”）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）〜（I”）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）〜（I”）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単品として得ることができる。【０３６１】
化合物（Ｉ）〜（I”）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）〜（I”）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。【０３６２】
化合物（Ｉ）〜（I”）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）〜（I”）に包含される。【０３６３】
同位元素（例、３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、化合物（Ｉ）−（I”）に包含される。【０３６４】
化合物（Ｉ）〜（I”）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）〜（I”）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）〜（I”）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）〜（I”）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）〜（I”）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）〜（I”）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）〜（I”）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）〜（I”）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）〜（I”）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）〜（I”）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）〜（I”）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）〜（I”）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）〜（I”）から製造することができる。【０３６５】
また、化合物（Ｉ）〜（I”）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）〜（I”）に変化するものであってもよい。【０３６６】
本発明の「(1)HER2阻害剤と(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤とを含有してなる組み合わせ医薬」とは、2剤あるいはそれ以上の薬剤との併用または合剤を意味する。【０３６７】
本発明の「(1)HER2阻害剤と(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤とを含有してなる組み合わせ医薬」には、(1)HER2阻害剤と(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤とが単一に製剤化されたもの、及び(1)HER2阻害剤と(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称して本発明の組み合わせ医薬と略記する。
本発明の組み合わせ医薬は、(1)HER2阻害剤と(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を、別々にあるいは同時に、そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、上述した本発明の癌の予防・治療剤と同様の方法により製剤化することができる。本発明の組み合わせ医薬の一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬組成物の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。(1)HER2阻害剤と(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤のそれぞれの投与量は、副作用の問題とならない範囲で、特に限定されないが、通常、経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００５〜１００ｍｇ、好ましくは約０．０５〜５０ｍｇであり、更に好ましくは約０．２〜３０ｍｇであり、これを通常１日１〜３回に分けて投与する。
本発明の組み合わせ医薬を投与するに際しては、(1)HER2阻害剤と(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤とを同時期に投与してもよいが、(1)HER2阻害剤を先に投与した後、(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を投与してもよいし、(1) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を先に投与し、その後で(2)HER2阻害剤を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、HER2阻害剤を先に投与する場合、HER2阻害剤を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内にcofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を投与する方法が挙げられる。cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を先に投与する場合、cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内にHER2阻害剤を投与する方法が挙げられる。
(1)HER2阻害剤と(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤とを同時に含む本発明の組み合わせ医薬において、HER2阻害剤とcofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤のそれぞれの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１〜９０重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
該組み合わせ医薬における担体の含有量は、通常、製剤全体に対して、約０〜９９．８重量％、好ましくは約１０〜９９．８重量％、さらに好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、(1)HER2阻害剤と(2) cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を別々に含む本発明の組み合わせ医薬において、HER2阻害剤を含む医薬組成物は本発明の癌の予防・治療剤と同様にして製造して用いることができる。【０３６８】
本発明はまた、HER2発現癌を有する動物から採取した試料における、cofilin、PAK1、LIMK、Rho、ROCK1およびROCK2から選ばれる１以上の発現もしくは活性化状態を測定することを含む、該癌のHER2阻害剤に対する感受性の検査方法を提供する。試料としては癌組織が挙げられる。対照としては、HER2阻害剤に高感受性であることが分かっている動物由来の試料を用いることができる。cofilin、PAK1、LIMK、Rho、ROCK1およびROCK2の発現、活性化状態の測定は、本発明のスクリーニング方法において上記したと同様の方法を用いて行うことができる。被験動物および対照動物における測定値を比較し、被験動物におけるcofilin、PAK1、LIMK、Rho、ROCK1およびROCK2から選ばれる１以上の発現もしくは活性化状態が対照動物に比べて有意に上昇している場合、該被験動物はHER2阻害剤に対する感受性が低下している可能性が高いと判定することができる。【０３６９】
本発明はまた、上記検査方法においてHER2阻害剤に対する感受性が低下している可能性が高いと判定された動物に対して、HER2阻害剤とcofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤とを組み合わせて用いることによる、癌の治療方法を提供する。HER2阻害剤とcofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤とを組み合わせて用いる詳細については、上記と同様である。【０３７０】
化合物（I）〜（I”）（特に化合物A）を含むHER2阻害剤（以下「本発明のHER2阻害剤」と呼ぶことがある）もしくはその塩またはそのプロドラッグは、ＨＥＲ２キナーゼおよび／またはＥＧＦＲキナーゼを阻害するため、ＨＥＲ２および／またはＥＧＦＲキナーゼを発現している癌であって、トラスツズマブ抵抗性である癌の増殖を抑制する治療剤として有用であるが、本発明のHER2阻害剤は、cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせて用いる場合だけでなく、単独で用いた場合であっても、トラスツズマブ抵抗性癌の予防または治療に用いることができる。【０３７１】
特に、本発明のHER2阻害剤のうち、Ｎ−｛２−［４−（｛３−クロロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（化合物Ａ）は、単独で用いることによって、極めて有効に、トラスツズマブ抵抗性癌を予防・治療することができる（後述の実施例７参照）。【０３７２】
ラパチニブもまた、上記本発明のHER2阻害剤と同様、cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせて用いる場合だけでなく、単独で用いた場合であっても、トラスツズマブ抵抗性癌を予防・治療することができる（後述の実施例８参照）。【０３７３】
本発明のHER2阻害剤およびラパチニブは、毒性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低く、さらに、水溶性が高く、安定性、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）、薬効発現の面でも優れているので、医薬として有用である。【０３７４】
本発明のHER2阻害剤又はラパチニブによって予防・治療され得る癌は、HER2陽性癌であって、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、膵癌（例えば、膵管癌など）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍など）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍など）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮がんなど）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、膀胱癌、尿道がん、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞がんなど）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、副甲状腺がん、鼻腔がん、副鼻腔がん、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍など）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病など）等）等である。本発明のHER2阻害剤又はラパチニブは、とりわけ、乳癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌、食道癌、咽頭癌、卵巣癌、膀胱癌等の予防・治療のために有用である。【０３７５】
本発明のHER2阻害剤又はラパチニブは、cofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、Rho阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤と組み合わせることなく（即ち、単剤として/単独で）投与しても、これらの癌を予防・治療することができる。【０３７６】
本発明のHER2阻害剤またはラパチニブは、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体等と混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。投与に用いられる医薬組成物は、本発明のHER2阻害剤またはラパチニブと、薬理学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤とを含むものであってよい。【０３７７】
本発明のHER2阻害剤またはラパチニブは、単独で、または常法（例えば、日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。【０３７８】
本発明のHER2阻害剤またはラパチニブを医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤等として経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレット等として非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与あるいは直接病巣への投与を含む。【０３７９】
非経口投与のための組成物としては、例えば、注射剤、坐剤等が用いられ、注射剤は静脈注射剤、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等の剤形を包含しても良い。このような注射剤は、公知の方法に従って調製できる。注射剤の調製方法としては、例えば、上記本発明のHER2阻害剤またはラパチニブを、通常注射剤に用いられる無菌の水性液、または油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製できる。注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液等が用いられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン界面活性剤〔例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（polyoxyethylene（50mol）adduct of hydrogenated castor oil）〕等と併用してもよい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油等が用いられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。調製された注射液は、適当なアンプルに充填されることが好ましい。直腸投与に用いられる坐剤は、上記本発明のHER2阻害剤またはラパチニブを通常の坐薬用基剤に混合することによって調製されてもよい。【０３８０】
経口投与のための組成物としては、固体または液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。このような組成物は公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる担体、希釈剤もしくは賦形剤を含有していても良い。錠剤用の担体、賦形剤としては、例えば、乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウムが用いられる。【０３８１】
上記の非経口用または経口用医薬組成物は、活性成分の投与量に適合するような投薬単位の剤形に調製されることが好都合である。このような投薬単位の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤が挙げられる。
本発明のHER2阻害剤またはラパチニブの含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。【０３８２】
本発明のHER2阻害剤またはラパチニブは、そのまま、或いは適宜の薬学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤又は注射剤などの液剤の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。
製剤中の担体の含有量は、通常、製剤全体に対して、約０〜９９．９重量％、好ましくは約１０〜９９．９重量％、さらに好ましくは約１０〜９０重量％程度である。【０３８３】
本発明のHER2阻害剤およびラパチニブの投与量は、それ自体の種類、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、投与ルート、投与間隔、医薬組成物とした場合のその性質、調剤、種類などによって異なり得る。以下に例を示す。【０３８４】
本発明のHER2阻害剤（即ち、化合物（I）〜（I”））の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０〜８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．５〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。【０３８５】
特に、本発明のHER2阻害剤のうち化合物Aを用いる場合、その投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０〜８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．５〜３００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１０〜２００ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。【０３８６】
また、ラパチニブの投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０〜８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば一人当たり１日１０００〜１５００ｍｇ、好ましくは１日１２００〜１３００ｍｇであるが、一般的には１日１２５０ｍｇである。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができるが、通常はこの量を１日１回投与する。【０３８７】
他の非経口投与および経口投与の場合もこれらに準ずる量を投与することができる。症状が特に重い場合には、その症状に応じて増量してもよい。【０３８８】
徐放性製剤で投与する場合の本発明のHER2阻害剤またはラパチニブの投与量は、それ自体の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの本発明のHER2阻害剤またはラパチニブが投与製剤から放出されるようにすればよい。【０３８９】
本発明のHER2阻害剤またはラパチニブとの配合により好ましくない相互作用を生じない限り、医薬組成物の中に、本発明のHER2阻害剤またはラパチニブとともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等）等を含有させてもよい。【０３９０】
（１）本発明のHER2阻害剤またはラパチニブの有効量を投与することと、（２）（ｉ）他の抗癌剤の有効量を投与すること、（ｉｉ）ホルモン療法剤の有効量を投与すること、および（ｉｉｉ）非薬剤療法から成る群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法等が用いられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。【０３９１】
例えば、本発明のHER2阻害剤またはラパチニブは、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）等（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。【０３９２】
本発明のHER2阻害剤またはラパチニブは単剤として、トラスツズマブ抵抗性癌に対して優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることも可能である。【０３９３】
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ＥＲダウンレギュレーター(例えばフルベストラント等)、ヒト閉経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）等が用いられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）が好ましい。【０３９４】
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。【０３９５】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が用いられる。【０３９６】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン等が用いられる。【０３９７】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が用いられる。【０３９８】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン等が用いられる。【０３９９】
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が用いられる。【０４００】
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が用いられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、  ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等〕等が挙げられる。【０４０１】
該「細胞増殖因子の受容体」としては、前記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等が挙げられる。【０４０２】
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（ハーセプチン（商標）；ＨＥＲ２抗体）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９またはセツキシマブ、ＶＥＧＦに対する抗体（例、ベバシツマブ）、ＶＥＧＦ受容体に対する抗体、ゲフィチニブ、エルロチニブ等が挙げられる。【０４０３】
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬（例、サリドマイド、SU11248等）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシン等）セリン・スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬（例、アトラセンタン等）、プロテアゾーム阻害薬（例、ボルテゾミブ等）、Hsp90阻害薬(例、17-AAG等)、スピロノラクトン、ミノキシジル、11α―ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害・転移抑制薬(例、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸)等も用いることができる。【０４０４】
本発明のHER2阻害剤又はラパチニブはトラスツズマブと併用してもよいが、HER2発現癌のトラスツズマブに対する感受性の検査方法により、トラスツズマブに抵抗性であると特定された癌に対して、その代替として用いることが最も好ましい。【０４０５】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは単なる例示であって本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【実施例】
【０４０６】
実施例１
トラスツズマブ高感受性のBT474細胞（American Type Culuture Collection, HTB-20, J Natl Cancer Inst 61:967-978(1978)）とそのBT474細胞を5 μg/mL トラスツズマブ含有RPMI complete medium中で3ヶ月間以上培養して得たトラスツズマブ 低感受性BT-474細胞を用いた。LIMK1遺伝子のノックダウンは以下のRNAi法によりおこなった。LIMK1遺伝子に対応した3種類のSthealth RNAi（LIMK1 Stealth Select 3 RNAi, Invitrogen社, HSS140837:HSS140836:HSS141043）とLipofectamin RNAiMAX (Invtrogen社, 13778-150)をそれぞれ36.7 nM x3 (計 110 nM)と11 μL/mLとなるようにOpti-MEM(R) I Reduced-Serum Medium（Invitrogen社, 31985-070）中で混合した。20分間、室温で静置した後、培養液中で22,000 cells/mLに調整した各BT-474細胞懸濁液と液量1:11の割合で混合した（最終濃度;Stealth RNAi 計10 nM、Lipofectamin RNAiMAX 1 μL/mL、細胞20,000 cells/mL）。コントロールとしてStealthTMRNAi Negative Control Duplexes Complete Kit（Invitrogen社,12935-100）を用いて同様の検討をおこなった。Stealth RNAiと混合した各BT-474細胞を3000 cells/150 μL/wellで96穴プレート（Nunc社）に播種し、2-overnight培養した後、トラスツズマブ（Rosh社）を各最終濃度になるよう50 μL/wellずつ加えた。5日間、37℃、5%CO2で培養した後、生細胞数を測定した。【０４０７】
コントロールsiRNAで処置した場合、トラスツズマブ 3 μg/mL添加によってトラスツズマブ無添加時に対して高感受性株で約70％、低感受性株で約30％増殖が抑制された。これに対してLIMK1に対するsiRNAでLIMK1をノックダウンすると低感受性株で約80%の増殖抑制が観察された。また高感受性株では増殖が完全に抑制された。このことからLIMK1を阻害することがトラスツズマブの感受性を増強することが分かった。【０４０８】
実施例２
トラスツズマブ高感受性のBT474細胞（American Type Culuture Collection, HTB-20, J Natl Cancer Inst 61:967-978(1978)）とそのBT474細胞を5 μg/mL トラスツズマブ含有RPMI complete medium中で3ヶ月間以上培養して得たトラスツズマブ 低感受性BT-474細胞を用いた。PAK1遺伝子のノックダウンは以下のRNAi法によりおこなった。PAK1遺伝子に対応した2種類のSthealth RNAi（PAK1 Validated Stealth RNAi DuoPac, Invitrogen社,45-1676）とLipofectamin RNAiMAX (Invtrogen社, 13778-150)をそれぞれ55 nM x2 (計 110 nM)と11 μL/mLとなるようにOpti-MEM(R) I Reduced-Serum Medium（Invitrogen社, 31985-070）中で混合した。20分間、室温で静置した後、培養液中で22,000 cells/mLに調整した各BT-474細胞懸濁液と液量1:11の割合で混合した（最終濃度; Stealth RNAi 計10 nM、Lipofectamin RNAiMAX 1 μL/mL、細胞20,000 cells/mL）。コントロールとしてStealthTM RNAi Negative Control Duplexes Complete Kit（Invitrogen社,12935-100）を用いて同様の検討をおこなった。Stealth RNAiと混合した各BT-474細胞を3000 cells/150 μL/wellで96穴プレート（Nunc社）に播種し、2-overnight培養した後、トラスツズマブ（Rosh社）を各最終濃度になるよう50 μL/wellずつ加えた。5日間、37℃、5%CO2で培養した後、生細胞数を測定した。【０４０９】
コントロールsiRNAで処置した場合、トラスツズマブ 3 μg/mL添加によってトラスツズマブ無添加時に対して高感受性株で約70％、低感受性株で約30％増殖が抑制された。これに対してPAK1に対するsiRNAでPAK1をノックダウンすると低感受性株で約50%の増殖抑制が観察された。また高感受性株では増殖が完全に抑制された。このことからPAK1を阻害することがトラスツズマブの感受性を増強することが分かった。【０４１０】
実施例３
トラスツズマブ高感受性のBT474細胞（American Type Culuture Collection, HTB-20, J Natl Cancer Inst 61:967-978(1978)）とそのBT474細胞を5 μg/mL トラスツズマブ含有RPMI complete medium中で3ヶ月間以上培養して得たトラスツズマブ 低感受性BT-474細胞を用いた。cofilin1遺伝子のノックダウンは以下のRNAi法によりおこなった。cofilin1遺伝子に対応した3種類のSthealth RNAi（CFL1 Stealth Select 3 RNAi, Invitrogen社, HSS141559:HSS141560:HSS141561）とLipofectamin RNAiMAX (Invtrogen社, 13778-150)をそれぞれ36.7 nM x3 (計 110 nM)と11 μL/mLとなるようにOpti-MEM(R) I Reduced-Serum Medium（Invitrogen社, 31985-070）中で混合した。20分間、室温で静置した後、培養液中で22,000 cells/mLに調整した各BT-474細胞懸濁液と液量1:11の割合で混合した（最終濃度; Stealth RNAi 計10 nM、Lipofectamin RNAiMAX 1 μL/mL、細胞20,000 cells/mL）。コントロールとしてStealthTMRNAi Negative Control Duplexes Complete Kit（Invitrogen社,12935-100）を用いて同様の検討をおこなった。Stealth RNAiと混合した各BT-474細胞を3000 cells/150 μL/wellで96穴プレート（Nunc社）に播種し、2-overnight培養した後、トラスツズマブ（Rosh社）を各最終濃度になるよう50 μL/wellずつ加えた。5日間、37℃、5%CO2で培養した後、生細胞数を測定した。【０４１１】
コントロールsiRNAで処置した場合、トラスツズマブ 3 μg/mL添加によってトラスツズマブ無添加時に対して高感受性株で約70％、低感受性株で約30％増殖が抑制された。これに対してCofili1に対するsiRNAでcofilin1をノックダウンすると高感受性株で約80%、低感受性株で約50%の増殖抑制が観察された。このことからCofilin1を阻害することがトラスツズマブの感受性を増強することが分かった。【０４１２】
実施例４
トラスツズマブ高感受性のBT474細胞（American Type Culuture Collection, HTB-20, J Natl Cancer Inst 61:967-978(1978)）とそのBT474細胞を5 μg/mL トラスツズマブ含有RPMI complete medium中で3ヶ月間以上培養して得たトラスツズマブ 低感受性BT-474細胞を用いた。遺伝子のノックダウンは以下のRNAi法によりおこなった。Rho遺伝子に対応した3種類のSthealthRNAi（RHO Stealth Select 3 RNAi, Invitrogen社, HSS140837:HSS140836:HSS141043）とLipofectamin RNAiMAX (Invtrogen社, 13778-150)をそれぞれ36.7 nM x3 (計 110 nM)と11 μL/mLとなるようにOpti-MEM(R) I Reduced-Serum Medium（Invitrogen社, 31985-070）中で混合した。20分間、室温で静置した後、培養液中で22,000 cells/mLに調整した各BT-474細胞懸濁液と液量1:11の割合で混合した（最終濃度; Stealth RNAi 計10 nM、Lipofectamin RNAiMAX 1 μL/mL、細胞20,000 cells/mL）。コントロールとしてStealthTM RNAi Negative Control Duplexes Complete Kit（Invitrogen社,12935-100）を用いて同様の検討をおこなった。StealthRNAiと混合した各BT-474細胞を3000 cells/150 μL/wellで96穴プレート（Nunc社）に播種し、2-overnight培養した後、トラスツズマブ（Rosh社）を各最終濃度になるよう50 μL/wellずつ加えた。5日間、37℃、5%CO2で培養した後、生細胞数を測定した。【０４１３】
コントロールsiRNAで処置した場合、トラスツズマブ 3 μg/mL添加によってトラスツズマブ無添加時に対して高感受性株で約40％、低感受性株で約10％増殖が抑制された。これに対してRhoに対するsiRNAでRhoをノックダウンすると低感受性株で約30%の増殖抑制が観察された。また高感受性株では約70％増殖が抑制された。このことからRhoを阻害することがHER2阻害剤の感受性を増強することが分かった。【０４１４】
実施例５
トラスツズマブ高感受性のBT474細胞（American Type Culuture Collection, HTB-20, J Natl Cancer Inst 61:967-978(1978)）とそのBT474細胞を5 μg/mL トラスツズマブ含有RPMI complete medium中で3ヶ月間以上培養して得たトラスツズマブ 低感受性BT-474細胞を用いた。ROCK1遺伝子のノックダウンは以下のRNAi法によりおこなった。ROCK1遺伝子に対応した2種類のSthealthRNAi（PAK1 Validated Stealth RNAi DuoPac, Invitrogen社,45-1676）とLipofectamin RNAiMAX (Invtrogen社, 13778-150)をそれぞれ55 nM x2 (計 110 nM)と11 μL/mLとなるようにOpti-MEM(R) I Reduced-Serum Medium（Invitrogen社, 31985-070）中で混合した。20分間、室温で静置した後、培養液中で22,000 cells/mLに調整した各BT-474細胞懸濁液と液量1:11の割合で混合した（最終濃度; Stealth RNAi 計10 nM、Lipofectamin RNAiMAX 1 μL/mL、細胞20,000 cells/mL）。コントロールとしてStealthTM RNAi Negative Control Duplexes Complete Kit（Invitrogen社,12935-100）を用いて同様の検討をおこなった。StealthRNAiと混合した各BT-474細胞を3000 cells/150 μL/wellで96穴プレート（Nunc社）に播種し、2-overnight培養した後、トラスツズマブ（Rosh社）を各最終濃度になるよう50 μL/wellずつ加えた。5日間、37℃、5%CO2で培養した後、生細胞数を測定した。【０４１５】
コントロールsiRNAで処置した場合、トラスツズマブ 3 μg/mL添加によってトラスツズマブ無添加時に対して高感受性株で約40％、低感受性株で約10％増殖が抑制された。これに対してROCK1に対するsiRNAでROCK1をノックダウンすると低感受性株で約30%の増殖抑制が観察された。また高感受性株では約75％増殖が抑制された。このことからROCK1を阻害することがHER2阻害剤の感受性を増強することが分かった。【０４１６】
実施例６
トラスツズマブ高感受性のBT474細胞（American Type Culuture Collection, HTB-20, J Natl Cancer Inst 61:967-978(1978)）とそのBT474細胞を5 μg/mL トラスツズマブ含有RPMI complete medium中で3ヶ月間以上培養して得たトラスツズマブ 低感受性BT-474細胞を用いた。ROCK2遺伝子のノックダウンは以下のRNAi法によりおこなった。ROCK2遺伝子に対応した3種類のSthealthRNAi（CFL1 Stealth Select 3 RNAi, Invitrogen社, HSS141559:HSS141560:HSS141561）とLipofectamin RNAiMAX (Invtrogen社, 13778-150)をそれぞれ36.7 nM x3 (計 110 nM)と11 μL/mLとなるようにOpti-MEM(R) I Reduced-Serum Medium（Invitrogen社, 31985-070）中で混合した。20分間、室温で静置した後、培養液中で22,000 cells/mLに調整した各BT-474細胞懸濁液と液量1:11の割合で混合した（最終濃度; Stealth RNAi 計10 nM、Lipofectamin RNAiMAX 1 μL/mL、細胞20,000 cells/mL）。コントロールとしてStealthTM RNAi Negative Control Duplexes Complete Kit（Invitrogen社,12935-100）を用いて同様の検討をおこなった。StealthRNAiと混合した各BT-474細胞を3000 cells/150 μL/wellで96穴プレート（Nunc社）に播種し、2-overnight培養した後、トラスツズマブ（Rosh社）を各最終濃度になるよう50 μL/wellずつ加えた。5日間、37℃、5%CO2で培養した後、生細胞数を測定した。【０４１７】
コントロールsiRNAで処置した場合、トラスツズマブ 3 μg/mL添加によってトラスツズマブ無添加時に対して高感受性株で約40％、低感受性株で約10％増殖が抑制された。これに対してROCK2に対するsiRNAでROCK2をノックダウンすると低感受性株で約50%の増殖抑制が観察された。また高感受性株では増殖が完全に抑制された。このことからROCK2を阻害することがHER2阻害剤の感受性を増強することが分かった。【０４１８】
実施例７
トラスツズマブ高感受性のBT474細胞（American Type Culuture Collection, HTB-20, J Natl Cancer Inst 61:967-978(1978)）とそのBT474細胞を5 μg/mL トラスツズマブ含有RPMI complete medium中で3ヶ月間以上培養して得たトラスツズマブ 低感受性BT-474細胞を用いた。各BT-474細胞を3000 cells/150 μL/wellで96穴プレート（Nunc社）に播種し、2-overnight培養した後、トラスツズマブ（Rosh社）、化合物Aを各最終濃度になるよう50 μL/wellずつ加えた。5日間、37℃、5%CO2で培養した後、生細胞数を測定した。【０４１９】
トラスツズマブ 3 μg/mL添加によってトラスツズマブ無添加時に対して高感受性株で約50％、低感受性株で約10％増殖が抑制された。これに対して化合物A添加によって、低感受性株、高感受性株共に濃度依存的な同程度の増殖抑制が観察され、化合物Aの1 μmol/L添加によって低感受性株、高感受性株共に増殖の完全な抑制が観察された。【０４２０】
実施例８
トラスツズマブ高感受性のBT474細胞（American Type Culuture Collection, HTB-20, J Natl Cancer Inst 61:967-978(1978)）と、そのBT474細胞を5 μg/mL トラスツズマブ含有RPMI complete medium中で3ヶ月間以上培養して得たトラスツズマブ 低感受性BT-474細胞を用いた。各BT-474細胞を3000 cells/150 μL/wellで96穴プレート（Nunc社）に播種し、2-overnight培養した後、トラスツズマブ（Rosh社）又はラパチニブを各最終濃度になるよう50 μL/wellずつ加えた。5日間、37℃、5%CO2で培養した後、生細胞数を測定した。【０４２１】
トラスツズマブ 3 μg/mL添加によってトラスツズマブ無添加時に対して高感受性株で約50％、低感受性株で約10％増殖が抑制された。これに対してラパチニブ 添加によって、低感受性株、高感受性株共に濃度依存的な同程度の増殖抑制が観察され、ラパチニブの1 μmol/L添加によって低感受性株、高感受性株共に増殖の完全な抑制が観察された。
【産業上の利用可能性】
【０４２２】
本発明のcofilin阻害剤、PAK1阻害剤、LIMK阻害剤、RHO阻害剤、ROCK1阻害剤およびROCK2阻害剤から選ばれる１以上の薬剤を含有してなる癌の予防・治療剤は、単独で用いる場合のみならず、従来のHER2阻害剤と併用することにより、効果的に癌の予防・治療に用いることができる。【０４２３】
本願は、日本で出願された特願２００７−１６１７６９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【図１】
2008156153.tif 000032
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2008156153.tif 000038
【図８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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