(57)【要約】〔課題〕ＨＳＰ９０阻害作用を有し抗癌剤等として有用な新しいクラスの化合物、並びにその合成中間体として有用な化合物を提供すること。〔解決手段〕本発明は、下記一般式（１）：2008105526.tif 000226〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、明細書に定義のとおりである。〕で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
2008105526.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2008105526.tif 000225
〔式中、ＸはＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルチオ基を表し；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって環を形成し；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルコキシ基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって環を形成し；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基 、 Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、Ｃ３−１０シクロアルキレン基、Ｃ３−１０シクロアルケニレン基、Ｃ６−１２アリーレン基、−３〜１２員単環複素環− を表し；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、それぞれ独立に、単結合、−ＣＯＮＲ８−、 −ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８'−、−ＮＲ８ＣＯＯ−、又は−ＯＣＯＮＲ８−、を表し；
Ｒ８、Ｒ８'は、それぞれ独立に水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表す〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基又はＣ２−６アルキニル基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が塩素原子、シアノ基、メチル基、エチニル基である請求項１または２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が塩素原子又はメチル基である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３がメチル基である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が塩素原子である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３がメトキシ基又はエトキシ基である請求項１〜６のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が水素原子である請求項１〜９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、それぞれ独立に、下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、フェニレン基、又は−３〜１２員単環複素環−である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ａ群：置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（置換基は水酸基またはジメチルアミノ基である。）、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＮＲ９Ｒ１０〔Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（４−ＯＨ）Ｐｈで表される基を示す。〕で表される基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２〔Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（置換基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基および４−メチルピペリジニル基からなる群から選ばれる少なくとも１種を示す。）、或いはＲ１１及びＲ１２が一緒になって環を形成している３〜１２員単環複素環〕で表される基、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３〔Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−３アルキル基を示す。〕で表される基。
【請求項１２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のいずれか１つが、置換基を有していてもよい３〜１２員単環脂環式モノスピロ環で置換されたＣ１−６アルキレン基、あるいは置換基を有していてもよい３〜１２員単環複素環モノスピロ環で置換されたＣ１−６アルキレン基である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｌ１、Ｌ２が、それぞれ独立に、単結合、−ＣＯＮＲ８−、 −ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８'−、−ＮＲ８ＣＯＯ−、−ＮＲ８−又は−Ｏ−である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｌ１が、−ＣＯＮＲ８−、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８'−、−ＮＲ８ＣＯＯ−、または−Ｏ−である、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｌ２が単結合、−Ｏ−、または−ＮＲ８−である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｌ３が、−ＣＯＮＲ８−又は−Ｏ−〔式中、Ｒ８は請求項１で定義した通りである。〕である請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ＸがＣＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記化合物が、下記からなる群から選ばれる化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン
（２）４−アミノ−１８，２０ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオン
（３）４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオン
（４）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（５）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサン−１１，１８−ジオン
（６）4−アミノ−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（７）４−アミノ−９，２０，２２−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン
（８）４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（９）４−アミノ−１８−メトキシ−２０−メチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１０）４−アミノ−１８−メトキシ−１５，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１１）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１２）４−アミノ−１７，１９−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１４−テトラアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（１９），２（２１），３，５，１６（２０），１７−ヘキサエン−１１，１５−ジオン
（１３）４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１４）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１１，１８−ジオン
（１５）４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１６）４−アミノ−２０−メトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン
（１７）４−アミノ−２０−エトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン
（１８）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン
（１９）４−アミノ−２１，２３−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１８−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２６），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−１９−オン
（２０）４−アミノ−２２，２４−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１９−トリアザトリシクロ［１９．３．１．１２，６．１８，１２］ヘプタコサ−１（２４），２（２６），３，５，８（２７），９，１１，２１（２５），２２−ノナエン−２０−オン
（２１）４−アミノ−２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２３），２，４，６（２４），８，１０，１２（２５），１９，２１−ノナエン
（２２）４−アミノ−２１，２３−ジクロロ−１３，１９−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２４），２，４，６（２４），８，１０，１２（２６），２０，２２−ノナエン
（２３）２１，２３−ジクロロ−１３，１６，１９−トリオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２６），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−４−イルアミン
（２４）４−アミノ−２２−メチル−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２３），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９，２１−ノナエン
（２５）４−アミノ−２３−メチル−１３，１９−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２４）， ２（２５） ，３，５，８（２６），９，１１，２０，２２−ノナエン
（２６）２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５，２４−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−４−イルアミン
（２７）２１，２３−ジクロロ−１３，１６，１９−トリオキサ−７−チア−３，５，２５−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２５），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−４−イルアミン
（２８）４−アミノ−２０，２２−ジクロロ−７−チア−３，５，１０，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１１，１８−ジオン
（２９）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１４−オキサ−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン
（３０）４−アミノ−１４，２０，２２−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１４，１７−ペンタアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン
（３１）４−アミノ−１３−ヒドロキシ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３２）４−アミノ−１１，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３３）４−アミノ−１１，１９，２１−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（３４）４−アミノ−１１−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３５）４−アミノ−１１−（２−ヒドロキシエチル）−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（３６）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３７）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（３８）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３９）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（４０）４，９−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（４１）４，９−ジアミノ−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（４２）N−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−９−イル）アセトアミド
（４３）N−（４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−９−イル）アセトアミド
（４４）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸アミド
（４５）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸アミド
（４６）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド
（４７）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド
（４８）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド
（４９）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド
（５０）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸 ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミド
（５１）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸 ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミド
（５２）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
（５３）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
（５４）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸 ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
（５５）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
（５６）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１２，１５−ペンタアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（５７）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１２，１６−ペンタアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１１，１７−ジオン
（５８）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０−オキサ−７−チア−３，５，１２，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（５９）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１１−オキサ−７−チア−３，５，１３，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２，１７−ジオン
（６０）４−アミノ−１２−ヒドロキシメチル−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（６１）４−アミノ−１２−ジメチルアミノメチル−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ[１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（６２）（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステル
（６３）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルエステル
（６４）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸
（６５）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルアミド
（６６）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
（６７）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸ジメチルアミド
（６８）（Ｓ）−４−アミノ−１４−ヒドロキシメチル−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（６９）（Ｒ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステル
（７０）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−（モルホリン−４−カルボニル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（７１）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−モルホリン−４−イルメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（７２）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１３−オキセタン−３−イル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（７３）４，１２−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（７４）Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）アセトアミド
（７５）Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
（７６）（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−メチルブチルアミド
（７７）（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
（７８）４−アミノ−１２−ジメチルアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（７９）４−アミノ−１０−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（８０）４−アミノ−１０−（２−メトキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（８１）４−アミノ−１０−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（８２）４−アミノ−１０，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（８３）（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０−オキソ−７−チア−１６−オキサ−３，５，１１，２４−テトラアザテトラシクロ［１６，３，１，１２，６，１７，１０］テトラコサ−１（２２），２（２３），３，５，１７（２４），１９，２１−ヘプタエン−１０−オン
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、抗癌剤。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＨＳＰ９０阻害剤。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マクロ環状６−アリール−４−メルカプト−［１，３，５］トリアジン／［１，３］ピリミジン−２−アミン誘導体及びその薬学的に許容される塩、それらを含有する医薬、それらの合成中間体等に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
分子シャペロンとは、他のタンパク質の折りたたみや会合に触媒的にかかわる一群のタンパク質である。Ｈｅａｔ−ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ９０（ＨＳＰ９０）は、細胞増殖及び生存の鍵となる多数の調節因子の成熟及び安定性の維持を司る、構成的に発現される分子シャペロンである。ＨＳＰ９０は細胞内に豊富に存在する（全可溶性蛋白質の約１〜２％）、分子量が約９万の分子シャペロンであり、細胞質に一様に分布している。ＨＳＰ９０は細胞内のシグナル伝達系に関わる多数の分子と相互作用することが知られている。【０００３】
具体的には、シグナル伝達系のタンパク質（例えば、ＲＡＦ−１、ＡＫＴ／ＰＫＢ、ｃ−ＳＲＣやＥＲＢＢ２）及び細胞周期調節のタンパク質（例えば、ＣＤＫ−１、ＣＤＫ−４、ｍｏｕｓｅ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  ２やＴＰ５３）だけでなく、アポトーシス経路のタンパク質（例えば、サバイビンやアポトーシスプロテアーゼ活性因子１）等の機能発現にかかわることが知られており、細胞周期制御および癌化・増殖・生存シグナルに深く関与していることが示唆されている。ＨＳＰ９０の機能を阻害することにより同時に上記のタンパク質の機能を阻害することができると考えられ、ＨＳＰ９０は抗癌剤のターゲットとして近年注目されている。また、癌化する過程では複数の遺伝子異常が蓄積されており、腫瘍細胞では変異蛋白質は正常蛋白質よりもシャペロン活性を必要としているという報告がなされており、ＨＳＰ９０の発現量が種々の癌で増加しているという報告もなされている。（非特許文献１、非特許文献２）【０００４】
このような中、抗癌剤として、ＨＳＰ９０阻害剤の研究開発が進んでいる。例えば、１７−Ａｌｌｙｌａｍｉｎｏ−１７−ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ（１７−ＡＡＧ）は、進行性卵巣上皮癌（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、原発性腹膜癌（ｐｒｉｍａｒｙ  ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、転移性腎細胞癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、フォン・ヒッペル・リンドウ病（ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ  ｄｉｓｅａｓｅ）、腎腫瘍（ｒｅｎａｌ  ｔｕｍｏｒｓ）、化学療法不応性の乳癌（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）、進行性脊髄癌（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、分化甲状腺癌（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、転移性悪性黒色腫（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｍｅｌａｎｏｍａ）、再発性／不応性の小児悪性腫瘍（ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）、再発性／不応性の小児固形癌又は白血病（ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ  ｏｒ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）に関し、単剤での臨床試験が行われている。【０００５】
また１７−ＡＡＧは、各種抗癌剤との併用での臨床試験が行われている。併用での対象疾患は、固形癌（ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ、併用薬剤：ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、進行性固形癌（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ、併用薬剤：ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ及びｃｉｓｐｌａｔｉｎ、ｄｏｃｅｔａｘｅｌ、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、再発性・不応性・高リスクの急性白血病（ｒｅｌａｐｓｅｄ，  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｈｉｇｈ−ｒｉｓｋ  ａｃｕｔｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、併用薬剤：ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、併用薬剤：ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ、ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ不応性のＢ細胞慢性リンパ性白血病（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、併用薬剤：ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ及びｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、血液悪性腫瘍（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ、併用薬剤：ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）である。また、１７−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−１７−ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ（１７−ＤＭＡＧ）は、固形癌、進行性固形癌に関し単剤での臨床試験が行われている。（非特許文献１、非特許文献２）【０００６】
また、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社のプレスリリースによると、１７−ＡＡＧのアナログであるＩＰＩ−５０４に関し、消化管癌（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｕｍｏｒ）、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ）に関し臨床試験が行われている。【０００７】
これ以外にも、Ｒａｄｉｃｉｃｏｌ（ＫＦ−５８３３３）（非特許文献３）、ＰＵ２４ＦＣＩ等のプリン誘導体（特許文献１、特許文献２、非特許文献４）、ＣＣＴ−０１８１５９等のピラゾール誘導体（特許文献３、特許文献４、特許文献５）、ピリミドチオフェン誘導体（特許文献６）、２−アミノ−４−フェニルキナゾリン誘導体（特許文献７）、２−アミノ−４−フェニルピリミジン誘導体（特許文献８）等が低分子ＨＳＰ９０阻害剤として研究開発の途上にある。また、本出願と同時係属の特許出願においてＨＳＰ９０阻害作用を示す６−アリール−４−メルカプト−［１，３，５］トリアジン／［１，３］ピリミジン−２−アミン誘導体が開示されている（本願優先日以降に公開；特許文献１４）。【０００８】
異常な蛋白質発現や低酸素、栄養飢餓といったストレス状態下にある癌細胞は、ＨＳＰ９０に依存している度合いが高い。従って、ＨＳＰ９０阻害剤は、癌細胞においてより感受性が高いと考えられる。このことを裏付けるように、１７−ＡＡＧの動物モデルにおける薬物動態の解析からは、正常組織と比較して癌部により１７−ＡＡＧの蓄積性が高いという報告もなされている。これらのことから、ＨＳＰ９０阻害剤は正常細胞ではなく癌細胞に特異的に作用することが期待でき、従来の抗癌剤にない新しいタイプの抗癌剤となり得る。また、これとは別に、ＨＳＰ９０阻害剤により細胞毒性剤の効力を増強できることも報告されており（特許文献９）、この点からも興味深い抗癌剤となり得る。【０００９】
しかしながら、ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ誘導体やｒａｄｉｃｉｃｏｌ誘導体に関しては、医薬品として使用するには、毒性、安定性、水溶性等の物性面で問題があるとの指摘もなされており、また現在のところ実際に上市にまで至ったＨＳＰ９０阻害剤は存在していない。従って、これら化合物とは異なる、新しい化合物クラスのＨＳＰ９０阻害剤が求められていた。【００１０】
なお、抗癌および抗腫瘍作用に加え、ＨＳＰ９０阻害剤は、抗炎症剤、抗感染性疾患剤、自己免疫治療剤、虚血治療剤、および神経再生を促進する薬剤等として有用であることも報告されている（特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２）。更に、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺繊維症を含む繊維形成誘導性障害等の治療剤として有用であることも報告されている（特許文献１３）。また、前述の１７−ＡＡＧは、全身性肥満細胞症（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｍａｓｔｏｃｙｔｏｓｉｓ）に関しても単剤での臨床試験が行われている。【００１１】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００２／０３６０７５号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ２００３／０３７８６０号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００３／０５５８６０号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００４／０５００８７号公報
【特許文献５】特開２００５−２２５７８７号公報
【特許文献６】国際公開ＷＯ２００５／０２１５５２号公報
【特許文献７】国際公開ＷＯ２００６／１２２６３１号公報
【特許文献８】国際公開ＷＯ２００６／１２３１６５号公報
【特許文献９】国際公開ＷＯ２００２／０３６１７１号公報
【特許文献１０】国際公開ＷＯ２００２／００９６９６号公報
【特許文献１１】国際公開ＷＯ９９／５１２２３号公報
【特許文献１２】米国特許第６２１０９７４号明細書
【特許文献１３】国際公開ＷＯ２００２／００２１２３号公報
【特許文献１４】国際公開ＷＯ２００７／１３８９９４号公報
【非特許文献１】Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ．  （２００５），  １（４），  ｐ．５２９−５４０
【非特許文献２】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  ｏｎ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  （２００５），  １０（１），  ｐ．１３７−１４９
【非特許文献３】Ｃｕｒｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ．  ２００３  Ｏｃｔ．，  ３（５），  ｐ．３８５−３９０
【非特許文献４】Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ２００１  Ｍａｒ．，  ８（３），  ｐ．２８９−２９９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は上記事情に基づきなされたものであり、ＨＳＰ９０阻害作用を有し抗癌剤等として有用な新しいクラスの化合物、並びにその合成中間体として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記のような状況に鑑みて、本発明者らは、ＨＳＰ９０阻害作用を有する化合物を探索した結果、ある特定のマクロ環状６−アリール−４−メルカプト−［１，３，５］トリアジン／［１，３］ピリミジン−２−アミン誘導体が、驚くべきことにＨＳＰ９０阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。【００１４】
すなわち、本発明は、以下に示す化合物、その化合物を含有する医薬組成物を提供する。【００１５】
〔１〕
式（１）：
2008105526.tif 000003
〔式中、ＸはＣＨ又はＮを表し；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はＣ１−６アルキルチオ基を表し；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって環を形成し；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ１−６アルコキシ基を表すか、或いはＲ２及びＲ３が一緒になって環を形成し；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基を表し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基 、 Ｃ２−６アルケニレン基、Ｃ２−６アルキニレン基、Ｃ３−１０シクロアルキレン基、Ｃ３−１０シクロアルケニレン基、Ｃ６−１２アリーレン基、−３〜１２員単環複素環− を表し；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、それぞれ独立に、単結合、−ＣＯＮＲ８−、 −ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ８−、−ＮＲ８ＳＯ２−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８'−、−ＮＲ８ＣＯＯ−、又は−ＯＣＯＮＲ８−、を表し；
Ｒ８、Ｒ８'は、それぞれ独立に水素原子又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基を表す〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。【００１６】
〔２〕
Ｒ１がハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基又はＣ２−６アルキニル基である〔１〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００１７】
〔３〕
Ｒ１が塩素原子、シアノ基、メチル基、エチニル基である〔１〕または〔２〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００１８】
〔４〕
Ｒ１が塩素原子又はメチル基である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００１９】
〔５〕
Ｒ２が水素原子である〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００２０】
〔６〕
Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基である〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００２１】
〔７〕
Ｒ３がメチル基である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００２２】
〔８〕
Ｒ３が塩素原子である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００２３】
〔９〕
Ｒ３がメトキシ基又はエトキシ基である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００２４】
〔１０〕
Ｒ４が水素原子である〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００２５】
〔１１〕
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、それぞれ独立に、下記Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、フェニレン基、又は−３〜１２員単環複素環−である、〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
Ａ群：置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（置換基は水酸基またはジメチルアミノ基である。）、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＮＲ９Ｒ１０〔Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（４−ＯＨ）Ｐｈで表される基を示す。〕で表される基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２〔Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（置換基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基および４−メチルピペリジニル基からなる群から選ばれる少なくとも１種を示す。）、或いはＲ１１及びＲ１２が一緒になって環を形成している３〜１２員単環複素環〕で表される基、または、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３〔Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−３アルキル基を示す。〕で表される基。【００２６】
〔１２〕
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７のいずれか１つが、置換基を有していてもよい３〜１２員単環脂環式モノスピロ環で置換されたＣ１−６アルキレン基、あるいは置換基を有していてもよい３〜１２員単環複素環モノスピロ環で置換されたＣ１−６アルキレン基である、〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００２７】
〔１３〕
Ｌ１、Ｌ２が、それぞれ独立に、単結合、−ＣＯＮＲ８−、 −ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８'−、−ＮＲ８ＣＯＯ−、−ＮＲ８−又は−Ｏ−である、〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００２８】
〔１４〕
Ｌ１が、−ＣＯＮＲ８−、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８'−、−ＮＲ８ＣＯＯ−、または−Ｏ−である、〔１〕〜〔１３〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００２９】
〔１５〕
Ｌ２が単結合、−Ｏ−、または−ＮＲ８−である、〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００３０】
〔１６〕
Ｌ３が、−ＣＯＮＲ８−又は−Ｏ−〔式中、Ｒ８は〔１〕で定義した通りである。〕である〔１〕〜〔１５〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００３１】
〔１７〕
ＸがＣＨである、〔１〕〜〔１６〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。【００３２】
〔１８〕
前記化合物が、下記からなる群から選ばれる化合物である、〔１〕に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン
（２）４−アミノ−１８，２０ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオン
（３）４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオン
（４）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（５）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサン−１１，１８−ジオン
（６）4−アミノ−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（７）４−アミノ−９，２０，２２−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン
（８）４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（９）４−アミノ−１８−メトキシ−２０−メチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１０）４−アミノ−１８−メトキシ−１５，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１１）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１２）４−アミノ−１７，１９−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１４−テトラアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（１９），２（２１），３，５，１６（２０），１７−ヘキサエン−１１，１５−ジオン
（１３）４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１４）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１１，１８−ジオン
（１５）４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１６）４−アミノ−２０−メトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン
（１７）４−アミノ−２０−エトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン
（１８）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン
（１９）４−アミノ−２１，２３−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１８−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２６），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−１９−オン
（２０）４−アミノ−２２，２４−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１９−トリアザトリシクロ［１９．３．１．１２，６．１８，１２］ヘプタコサ−１（２４），２（２６），３，５，８（２７），９，１１，２１（２５），２２−ノナエン−２０−オン
（２１）４−アミノ−２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２３），２，４，６（２４），８，１０，１２（２５），１９，２１−ノナエン
（２２）４−アミノ−２１，２３−ジクロロ−１３，１９−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２４），２，４，６（２４），８，１０，１２（２６），２０，２２−ノナエン
（２３）２１，２３−ジクロロ−１３，１６，１９−トリオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２６），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−４−イルアミン
（２４）４−アミノ−２２−メチル−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２３），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９，２１−ノナエン
（２５）４−アミノ−２３−メチル−１３，１９−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２４）， ２（２５） ，３，５，８（２６），９，１１，２０，２２−ノナエン
（２６）２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５，２４−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−４−イルアミン
（２７）２１，２３−ジクロロ−１３，１６，１９−トリオキサ−７−チア−３，５，２５−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２５），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−４−イルアミン
（２８）４−アミノ−２０，２２−ジクロロ−７−チア−３，５，１０，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１１，１８−ジオン
（２９）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１４−オキサ−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン
（３０）４−アミノ−１４，２０，２２−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１４，１７−ペンタアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン
（３１）４−アミノ−１３−ヒドロキシ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３２）４−アミノ−１１，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３３）４−アミノ−１１，１９，２１−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（３４）４−アミノ−１１−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３５）４−アミノ−１１−（２−ヒドロキシエチル）−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（３６）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３７）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（３８）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３９）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（４０）４，９−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（４１）４，９−ジアミノ−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（４２）N−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−９−イル）アセトアミド
（４３）N−（４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−９−イル）アセトアミド
（４４）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸アミド
（４５）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸アミド
（４６）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド
（４７）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド
（４８）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド
（４９）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド
（５０）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸 ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミド
（５１）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸 ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミド
（５２）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
（５３）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
（５４）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸 ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
（５５）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
（５６）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１２，１５−ペンタアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（５７）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１２，１６−ペンタアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１１，１７−ジオン
（５８）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０−オキサ−７−チア−３，５，１２，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（５９）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１１−オキサ−７−チア−３，５，１３，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２，１７−ジオン
（６０）４−アミノ−１２−ヒドロキシメチル−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（６１）４−アミノ−１２−ジメチルアミノメチル−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ[１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（６２）（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステル
（６３）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルエステル
（６４）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸
（６５）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルアミド
（６６）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
（６７）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸ジメチルアミド
（６８）（Ｓ）−４−アミノ−１４−ヒドロキシメチル−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（６９）（Ｒ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステル
（７０）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−（モルホリン−４−カルボニル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（７１）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−モルホリン−４−イルメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（７２）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１３−オキセタン−３−イル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（７３）４，１２−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（７４）Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）アセトアミド
（７５）Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
（７６）（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−メチルブチルアミド
（７７）（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
（７８）４−アミノ−１２−ジメチルアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（７９）４−アミノ−１０−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（８０）４−アミノ−１０−（２−メトキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（８１）４−アミノ−１０−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（８２）４−アミノ−１０，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（８３）（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０−オキソ−７−チア−１６−オキサ−３，５，１１，２４−テトラアザテトラシクロ［１６，３，１，１２，６，１７，１０］テトラコサ−１（２２），２（２３），３，５，１７（２４），１９，２１−ヘプタエン−１０−オン【００３３】
〔１９〕
〔１〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。【００３４】
〔２０〕
〔１〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、抗癌剤。【００３５】
〔２１〕
〔１〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ＨＳＰ９０阻害剤。【００３６】
〔２２〕
〔１〕〜〔１８〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物。【００３７】
〔２３〕
また、本発明は、癌の治療または予防が必要な患者に、有効量の前記〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、癌の治療または予防方法にも関する。【００３８】
〔２４〕
さらに、本発明は、癌の予防または治療剤を製造するための、前記〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【発明の効果】
【００３９】
式（１）で示される本発明化合物は、ＨＳＰ９０阻害作用を有し、かつマクロ環状構造を持つことにより代謝安定性を有する。従って、本発明化合物単独で或いは各種抗癌剤との併用により、抗腫瘍剤、抗癌剤として有用である。また、式（１）で示される本発明化合物のうちの一部の化合物は、他の化合物の合成中間体としても有用である。式（７）で示される化合物及び式（８）で示される化合物は、式（１）で示される本発明化合物の合成中間体として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下、本発明の化合物、その製法、この化合物を含有する医薬について説明する。【００４１】
本明細書にて使用する用語を、以下のように定義する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖または分枝鎖の飽和した一価のＣ１−６炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−メチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１，１，２，２−テトラメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。【００４２】
「Ｃ１−３アルキル基」とは、直鎖または分枝鎖の飽和した一価のＣ１−３炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。【００４３】
「Ｃ１−４アルキル基」とは、直鎖または分枝鎖の飽和した一価のＣ１−４炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。【００４４】
「Ｃ１−４ハロアルキル基」とは、１つ以上のハロゲン原子で置換された「Ｃ１−４アルキル基」を意味する。好ましくは、１つ以上のフッ素または塩素で置換されたＣ１−２アルキル基であり、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、ペンタプルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、フルオロエチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、クロロメチル基、ペンタクロロエチル基、テトラクロロエチル基、トリクロロエチル基、ジクロロエチル基、クロロエチル基等が挙げられる。【００４５】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、少なくとも１つの二重結合を有するＣ２−６炭化水素基を意味し、例えば、エテニル（ビニル）基、１−プロペニル基、２−プロペニル（アリル）基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル（ホモアリル）基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。【００４６】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、少なくとも１つの三重結合を有するＣ２−６炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。【００４７】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、３−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等が挙げられる。【００４８】
「Ｃ１−４アルコキシ基」とは、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。【００４９】
「Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ基」とは、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル−Ｏ−Ｃ１−３アルキル基を意味し、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられる。【００５０】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、３−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基、４−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、３−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基等が挙げられる。【００５１】
「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味し、好ましくはフッ素または塩素である。【００５２】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、飽和したＣ３−１０炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。【００５３】
「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」とは、少なくとも１つの二重結合を有するＣ３−１０炭素環式基を意味し、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基などが挙げられる。【００５４】
「Ｃ６−１２アリール基」とは、６〜１２個の環炭素原子の単環式または二環式芳香族炭素環を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、インダニル基、インデニル基、イソインデニル基等があげられる。好ましくはフェニル基である。【００５５】
「３〜１２員単環複素環」とは、単環であって、環を構成する原子の数が３乃至１２であり、環を構成する原子中に１個以上（例えば、１〜４個）のＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を含有する芳香族又は非芳香族複素環を意味する。そのヘテロ原子の結合位置は特に限定されず、所望の位置で結合していてよい。具体的には、例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、ピラン、チオピラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、等が挙げられる。【００５６】
「３〜１２員単環脂環式モノスピロ環」とは、単環であって、環を構成する原子の数が３乃至１２である脂環式炭化水素がＣ１−６アルキレン基上の１個の炭素原子と一緒になって環を形成する基を意味する。そのＣ１−６アルキレン基上のスピロ炭素の位置は特に限定されず、所望の位置で共有されていてよい。具体的には、例えば、シクロプロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロプロぺン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、等が挙げられる。
「３〜１２員単環複素環モノスピロ環」とは、単環であって、環を構成する原子の数が３乃至１２であり、環を構成する原子中に１個以上（例えば、１〜４個）のＮ、Ｏ又はＳから選ばれるヘテロ原子を含有する非芳香族複素環がＣ１−６アルキレン基上の１個の炭素原子と一緒になって環を形成する基を意味する。そのヘテロ原子の結合位置は特に限定されず、所望の位置で結合していてよい。さらに、Ｃ１−６アルキレン基上のスピロ炭素の位置は特に限定されず、所望の位置で共有されていてよい。具体的には、例えば、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキセタノン、テトラヒドロフラノン、テトラヒドロピラノン、アゼチジノン、ピロリジノン、ピペリジノン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、等が挙げられる。【００５７】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。【００５８】
「Ｃ２−６アルケニレン基」とは、前記定義「Ｃ２−６アルケニル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。【００５９】
「Ｃ２−６アルキニレン基」とは、前記定義「Ｃ２−６アルキニル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。【００６０】
「Ｃ３−１０シクロアルキレン基」とは、前記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。【００６１】
「Ｃ３−１０シクロアルケニレン基」とは、前記定義「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。【００６２】
「Ｃ６−１２アリーレン基」とは、前記定義「Ｃ６−１２アリール基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。【００６３】
「−３〜１２員単環複素環−」とは、前記定義「３〜１２員単環複素環」から任意の水素原子を２個除いて誘導される二価の基を意味する。【００６４】
本明細書中、単に「環」と記載した場合は、上述の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」、  「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」、「Ｃ６−１２アリール基」、「５乃至１２員単環複素環」全てを包含する概念を指す。【００６５】
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基」である場合の置換基は、好ましくは下記Ａ群から選ばれる基が挙げられる。
Ａ群：置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（置換基は水酸基またはジメチルアミノ基である。）、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＮＲ９Ｒ１０〔Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−３アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（４−ＯＨ）Ｐｈで表される基を示す。〕で表される基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２〔Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（置換基は、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基および４−メチルピペリジニル基からなる群から選ばれる少なくとも１種を示す。）、或いはＲ１１及びＲ１２が一緒になって環を形成している３〜１２員単環複素環〕で表される基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３〔Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−３アルキル基を示す。〕で表される基、置換基を有していてもよい３〜１２員単環脂環式モノスピロ環（置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ’−モノＣ１−６アルキルウレイド基、Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルウレイド基等からなる群から選ばれる少なくとも１種を示す。）、または、置換基を有していてもよい３〜１２員単環複素環モノスピロ環（置換基としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニル基、ジＣ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、モノＣ１−６アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｎ’−モノＣ１−６アルキルウレイド基、Ｎ’，Ｎ’−ジＣ１−６アルキルウレイド基等からなる群から選ばれる少なくとも１種を示す。）。
当該置換基は複数個存在していてもよく、複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。該置換基の個数は、好ましくは１個又は２個である。【００６６】
式中、Ｒ８、Ｒ８'が「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」である場合の置換基は、好ましくは下記Ｂ群から選ばれる基が挙げられる。
Ｂ群：水酸基、モルホリニル基、ピペリジニル基、４−メチルピペリジニル基、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ６−１２アリール基、またはＣ１−６アルコキシ基。
当該置換基は複数個存在していてもよく、複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。該置換基の個数は、好ましくは１個又は２個である。【００６７】
（塩）
本発明は、式（１）で表される化合物の薬学的に許容される塩を含む。これらの塩は、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。
また、本発明の塩には当該化合物が形成していてもよい水和物もしくは溶媒和物を含む。【００６８】
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。【００６９】
（異性体）
本発明の化合物には、全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。【００７０】
また本発明の化合物には、いくつかの互変異性形態、例えばエノール及びイミン形態、ケト及びエナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。【００７１】
（治療対象疾患）
式（１）で示される本発明化合物はＨＳＰ９０阻害作用を有する。従って、本発明化合物単独で或いは各種抗癌剤との併用により、抗腫瘍剤・抗癌剤として有用である。具体的な治療対象疾患としては、ＨＳＰ９０阻害剤により既に臨床試験が行われている、進行性卵巣上皮癌、原発性腹膜癌、転移性腎細胞癌、フォン・ヒッペル・リンドウ病、腎腫瘍、化学療法不応性の乳癌、進行性脊髄癌、分化甲状腺癌、転移性悪性黒色腫、再発性／不応性の小児悪性腫瘍、再発性／不応性の小児固形癌又は白血病、固形癌、進行性固形癌、再発性・不応性・高リスクの急性白血病、慢性骨髄性白血病、ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ不応性のＢ細胞慢性リンパ性白血病、血液悪性腫瘍、消化管癌、多発性骨髄腫等が挙げられる。【００７２】
上記以外にも、抗炎症剤、抗感染性疾患剤、自己免疫疾患治療剤、虚血治療剤、神経再生を促進する薬剤としても有用である。癌・腫瘍以外の具体的な治療対象疾患としては、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺繊維症を含む繊維形成誘導性障害、全身性肥満細胞症、アルツハイマー病、等が挙げられる。【００７３】
（投与方法・製剤）
本発明の医薬組成物を使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。【００７４】
上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤（コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、溶媒、界面活性剤、乳化剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。【００７５】
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。【００７６】
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。【００７７】
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。【００７８】
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。【００７９】
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。【００８０】
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。【００８１】
また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。【００８２】
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。【００８３】
本発明の医薬組成物を使用する場合、式（１）で示される本発明に係る化合物の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば本発明化合物／本発明の医薬組成物を抗癌剤として用いる場合、患者（温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分（式（１）で示される本発明化合物）として、経口剤・非経口剤いずれの場合においても、一日につき好ましくは１ｍｇ／ｍ２〜４００ｍｇ／ｍ２、さらに好ましくは１０ｍｇ／ｍ２〜２００ｍｇ／ｍ２、であり、一日当たりの使用量は、一般的な成人患者に対しては、好ましくは１０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある。これを毎日又は２日に１回、或いはこれを数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。【００８４】
（本発明に係る化合物の好ましい態様）
Ｘは、好ましくはＣＨである。【００８５】
Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−４ハロアルキル基又はＣ２−６アルキニル基であり、さらに好ましくは、塩素原子、メチル基またはエチニル基であり、特に好ましくは塩素原子又はメチル基である。【００８６】
Ｒ２は、好ましくは水素原子である。【００８７】
Ｒ３は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基であり、さらに好ましくはハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−４アルコキシ基である。
ハロゲン原子としては塩素原子が好ましい。Ｃ１−４アルキル基としてはメチル基が好ましい。Ｃ１−４アルコキシ基としてはメトキシ基又はエトキシ基が好ましい。【００８８】
Ｒ４は、好ましくは水素原子である。【００８９】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、好ましくは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、フェニレン基、又は−３〜１２員単環複素環−である。
Ｃ１−６アルキレン基が置換基を有する場合、置換基としては好ましくは、下記Ａ群から選ばれる基が挙げられる。【００９０】
Ａ群：置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（置換基は水酸基またはジメチルアミノ基）、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、−ＮＲ９Ｒ１０〔Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−３アルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（４−ＯＨ）Ｐｈで表される基を示す。〕で表される基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２〔Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（置換基としては、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基および４−メチルピペリジニル基からなる群から選ばれる少なくとも１種を示す。）、或いはＲ１１及びＲ１２が一緒になって環を形成している３〜１２員単環複素環〕で表される基、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３〔Ｒ１３は、水素原子またはＣ１−３アルキル基を示す。〕で表される基、３〜１２員単環脂環式モノスピロ環、または、３〜１２員単環複素環モノスピロ環。【００９１】
Ｒ５は、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基または−ＮＲ９Ｒ１０（Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３で表される基を示す。）を置換基に有していてもよいＣ１−６アルキレン基、又はフェニレン基である。置換基を有する場合、置換基としては、さらに好ましくはメチル基（７）、−ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。【００９２】
Ｒ６は、より好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基である。置換基を有する場合、置換基としては、さらに好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（置換基は水酸基またはジメチルアミノ基）、水酸基、−ＮＲ９Ｒ１０〔Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−３アルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（４−ＯＨ）Ｐｈで表される基を示す。〕で表される基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２〔Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（置換基としては、水酸基、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基および４−メチルピペリジニル基からなる群から選ばれる少なくとも１種である。）、或いはＲ１１及びＲ１２が一緒になって環を形成している３〜１２員単環複素環〕で表される基、３〜１２員単環脂環式モノスピロ環、または、３〜１２員単環複素環モノスピロ環で表される基である。【００９３】
Ｒ７は、より好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基である。置換基を有する場合、置換基としては、さらに好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（置換基は水酸基またはジメチルアミノ基）、水酸基、−ＮＲ９Ｒ１０〔Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−３アルキル基または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（４−ＯＨ）Ｐｈで表される基を示す。〕で表される基、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２〔Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（置換基としては、水酸基、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルコキシ基、モルホリニル基、ピペリジニル基および４−メチルピペリジニル基からなる群から選ばれる少なくとも１種である。）、或いはＲ１１及びＲ１２が一緒になって環を形成している３〜１２員単環複素環〕で表される基である。【００９４】
Ｌ１、Ｌ２は、それぞれ独立に、好ましくは、単結合、−ＣＯＮＲ８−、 −ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８'−、−ＮＲ８ＣＯＯ−、−ＮＲ８−又は−Ｏ−である。Ｌ３は、好ましくは−ＣＯＮＲ８−又は−Ｏ−である。なお、右側の結合手が硫黄原子側で結合しているものとする。【００９５】
Ｒ８、Ｒ８'は、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である場合の置換基は、好ましくは、下記Ｂ群から選ばれる。【００９６】
Ｂ群：水酸基、モルホリニル基、ピペリジニル基、４−メチルピペリジニル基、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、およびＣ６−１２アリール基、またはＣ１−６アルコキシ基。【００９７】
Ｒ８、Ｒ８'としては、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−モルホリン−４−イルエチル基、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル基、または、メトキシエチル基が挙げられる。【００９８】
Ｌ１は、さらに好ましくは、−ＣＯＮＲ８−、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ８ＣＯＮＲ８'−、−ＮＲ８ＣＯＯ−、又は−Ｏ−であり、特に好ましくは−ＮＲ８ＣＯ−である。Ｒ８としては、好ましくは、水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−モルホリン−４−イルエチル基、または、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル基が挙げられる。【００９９】
Ｌ２は、さらに好ましくは、単結合、−Ｏ−、または−ＮＲ８−であり、特に好ましくは−Ｏ−である。【０１００】
Ｌ３は、さらに好ましくは−ＣＯＮＲ８−であり、特に好ましくは−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮＣＨ３−である。【０１０１】
さらに、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基又はフェニレン基であり；Ｌ１、Ｌ２が、それぞれ独立に、単結合、−ＣＯＮＲ８−、−ＮＲ８ＣＯ−、−ＮＲ８−又は−Ｏ−であり；かつＬ３が、単結合、−ＣＯＮＲ８−又は−Ｏ−であることが好ましい。置換基を有する場合の置換基は前述の通りである。【０１０２】
またさらに、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が、それぞれ独立に、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基であり；かつＬ１が−ＮＲ８ＣＯ−、Ｌ２が単結合、Ｌ３が−ＣＯＮＲ８−であることがより好ましい。置換基を有する場合の置換基は前述の通りである。【０１０３】
式（１）で表される具体的な化合物としては、たとえば以下が挙げられる。
（１）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン
（２）４−アミノ−１８，２０ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオン
（３）４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオン
（４）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（５）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサン−１１，１８−ジオン
（６）4−アミノ−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（７）４−アミノ−９，２０，２２−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン
（８）４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（９）４−アミノ−１８−メトキシ−２０−メチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１０）４−アミノ−１８−メトキシ−１５，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１１）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１２）４−アミノ−１７，１９−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１４−テトラアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（１９），２（２１），３，５，１６（２０），１７−ヘキサエン−１１，１５−ジオン
（１３）４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１４）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１１，１８−ジオン
（１５）４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（１６）４−アミノ−２０−メトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン
（１７）４−アミノ−２０−エトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン
（１８）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン
（１９）４−アミノ−２１，２３−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１８−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２６），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−１９−オン
（２０）４−アミノ−２２，２４−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１９−トリアザトリシクロ［１９．３．１．１２，６．１８，１２］ヘプタコサ−１（２４），２（２６），３，５，８（２７），９，１１，２１（２５），２２−ノナエン−２０−オン
（２１）４−アミノ−２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２３），２，４，６（２４），８，１０，１２（２５），１９，２１−ノナエン
（２２）４−アミノ−２１，２３−ジクロロ−１３，１９−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２４），２，４，６（２４），８，１０，１２（２６），２０，２２−ノナエン
（２３）２１，２３−ジクロロ−１３，１６，１９−トリオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２６），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−４−イルアミン
（２４）４−アミノ−２２−メチル−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２３），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９，２１−ノナエン
（２５）４−アミノ−２３−メチル−１３，１９−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２４）， ２（２５） ，３，５，８（２６），９，１１，２０，２２−ノナエン
（２６）２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５，２４−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−４−イルアミン
（２７）２１，２３−ジクロロ−１３，１６，１９−トリオキサ−７−チア−３，５，２５−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２５），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−４−イルアミン
（２８）４−アミノ−２０，２２−ジクロロ−７−チア−３，５，１０，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１１，１８−ジオン
（２９）４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１４−オキサ−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン
（３０）４−アミノ−１４，２０，２２−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１４，１７−ペンタアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン
（３１）４−アミノ−１３−ヒドロキシ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３２）４−アミノ−１１，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３３）４−アミノ−１１，１９，２１−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（３４）４−アミノ−１１−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３５）４−アミノ−１１−（２−ヒドロキシエチル）−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（３６）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３７）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（３８）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（３９）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（４０）４，９−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（４１）４，９−ジアミノ−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン
（４２）N−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−９−イル）アセトアミド
（４３）N−（４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−９−イル）アセトアミド
（４４）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸アミド
（４５）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸アミド
（４６）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド
（４７）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド
（４８）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド
（４９）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド
（５０）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸 ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミド
（５１）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸 ［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミド
（５２）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
（５３）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−モルホリン−４−イルエチル）アミド
（５４）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸 ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
（５５）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミド
（５６）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１２，１５−ペンタアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（５７）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１２，１６−ペンタアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１１，１７−ジオン
（５８）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０−オキサ−７−チア−３，５，１２，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（５９）４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１１−オキサ−７−チア−３，５，１３，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１２，１７−ジオン
（６０）４−アミノ−１２−ヒドロキシメチル−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（６１）４−アミノ−１２−ジメチルアミノメチル−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ[１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（６２）（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステル
（６３）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルエステル
（６４）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸
（６５）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルアミド
（６６）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド
（６７）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸ジメチルアミド
（６８）（Ｓ）−４−アミノ−１４−ヒドロキシメチル−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（６９）（Ｒ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステル
（７０）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−（モルホリン−４−カルボニル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（７１）（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−モルホリン−４−イルメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（７２）４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１３−オキセタン−３−イル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン
（７３）４，１２−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（７４）Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）アセトアミド
（７５）Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
（７６）（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−メチルブチルアミド
（７７）（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド
（７８）４−アミノ−１２−ジメチルアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（７９）４−アミノ−１０−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（８０）４−アミノ−１０−（２−メトキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（８１）４−アミノ−１０−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（８２）４−アミノ−１０，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン
（８３）（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０−オキソ−７−チア−１６−オキサ−３，５，１１，２４−テトラアザテトラシクロ［１６，３，１，１２，６，１７，１０］テトラコサ−１（２２），２（２３），３，５，１７（２４），１９，２１−ヘプタエン−１０−オン【０１０４】
式（１）化合物の代表的製造方法
式（１）で示される本発明化合物は、通常の有機合成手段、例えば以下に示す方法により製造することができるが、本発明の式（１）であらわされる化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、本文中に特に記載のない限り、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施することができる。ここで保護基の選択及び脱着操作は、例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  "Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"  （第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．  １９９９）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。また以下に示した製造方法においては、前駆体となる官能基をもつ原料で反応をおこなった後に、一連の反応工程の中の適当な段階で官能基修飾反応を行って望む成績体を得ることもできる。官能基修飾反応としては、例えば「Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，"Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"（第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．  ２００１）」あるいは「Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ:Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ（第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．  １９９９）」に記載の方法により実施することができる。製造に際して用いる原料化合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造してもよい。【０１０５】
なお以下の製造方法及びその説明において、Ｌ１'、Ｌ２'、Ｌ３'は、適当な化学変換を施した後に、一般式（１）で定義したＬ１、Ｌ２、Ｌ３に変換されるものを示す。Ｌ１'、Ｌ２'、Ｌ３'としては具体的には−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、及び−ＮＨＲ８であり、または場合によっては、保護基で保護されているこれらの官能基を示す。【０１０６】
またＬＧ１は脱離基を意味し、例えばハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である）、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、及びｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ系脱離基、メトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などのＣ１−４アルコキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基などのＣ１−４アルキルカルボニルオキシ基、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカボニルオキシ基などのＣ１−４アルコキシカルボニルオキシ基を表し、ＬＧ２はＬＧ１が表す脱離基に加え、適当な化学変換を施すことによって脱離基の性質を有することのできる官能基、例えばヒドロキシ基、アルキルチオ基などの置換基を表す。
また、ＰＧ１はカルボキシル基の保護基であり、例えばメチル基、エチル基、tert−ブチル基、アリル基などのＣ１−６アルキル基、メトキシメチル基、メトキシチオメチル基、テトラヒドロピラニル基などの官能基化されたアルキル基、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メトキシフェニル基、４−（メチルチオ）フェニル基などのフェニル基、トリフェニルメチル基、４−ジメトキシベンジル基などのベンジル基、トリエチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基などのトリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基などの保護基を表し、ＰＧ２はアミノ基の保護基であり、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などのＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、トリクロロエトキシ−２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基などの官能基化されたアルコキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基などのベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基などのアシル基、１，１−ジメチルチオメチレン基、フェニルメチレン基などのメチレン基などの保護基を表す。【０１０７】
また、以下反応工程で記載する一般式（１）で表される化合物は、一般式（１）で表される本発明化合物、または適切な保護基で置換基を保護された当該化合物である。一般式（１）で表される化合物のうち、保護基で保護されている当該化合物は、適宜、常法により脱保護工程を経ることによって一般式（１）で表される本発明化合物を得ることができる。また、以下反応工程では、適宜、常法による保護化工程及び脱保護工程を含む。【０１０８】
［式（１）化合物の一般的合成法］
式（１）で表される化合物の合成中間体（１−Ｃ）は、例えば、製造法１に示す方法で製造することができる。
製造法１
本製造法は、ハロゲン化芳香族化合物（１−Ａ）からボロン酸エステル誘導体（１−Ｂ）を経由して、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応によって本発明化合物（１）の合成中間体（１−Ｃ）を得る方法である。【０１０９】
2008105526.tif 000004
【０１１０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘは式（１）において定義されたとおりであり、ＬＧ１、ＬＧ２、Ｌ３'は既に定義されたとおりである。−Ａｋ−は炭素原子１〜６で構成される直鎖でも分岐していてもよいアルキレン鎖を表し、好適には１，１，２，２−テトラメチルエチレンまたは２，２−ジメチルトリメチレンである。【０１１１】
工程１（Ｍｉｙａｕｒａ反応）
このカップリング反応は例えばハロゲン化芳香族化合物とジボランあるいはボランとの公知のカップリング反応による、芳香族ボロン酸エステルの合成法である（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、６０巻、７５０８頁、１９９５年；  Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．、６１１巻、３９２頁、２０００年）。すなわち、ハロゲン化芳香族化合物（１−Ａ）のパラジウム触媒によるカップリング反応での芳香族ボロン酸エステルの製造は、化合物１−Ａを適当な溶媒中、触媒量から過剰量、好適には触媒量から１当量の適当なパラジウム触媒の存在下、触媒量から過剰量、好適には触媒量から２当量の適当な配位子の存在あるいは非存在下、及び１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の適当な塩基の存在下、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量のアルコキシジボラン、あるいはアルコキシボランと反応させることにより行うことができる。【０１１２】
反応に使用する溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく特に限定されないが、例えば、トルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの単独、またはそれらの混合物が挙げられる。【０１１３】
適当なパラジウム触媒としては、例えばパラジウムジクロリドジフェニルホスフィノフェロセンジクロロメタン錯体、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２[Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３]２、Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２などが挙げられる。配位子を有していないパラジウム触媒を用いる場合、適当な配位子の添加が必要となる。適当な配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（tert−Ｂｕ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２'、６'−ジメトキシ−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２'，４'，６'−トリイソプロピル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、１，３−ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩などが挙げられる。【０１１４】
適当な塩基としては、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。【０１１５】
反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば０℃〜溶媒の沸点までであり、好適には室温〜溶媒の沸点で反応させることで製造することができる。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常約１０分間〜約１００時間であり、好適には約３０分間〜約２４時間である。アルコキシジボランとしては、例えばビスピナコラートジボラン、ビスネオペンチルグリコラートジボランなどが挙げられ、アルコキシボランとしてはピナコラートボランなどが挙げられる。【０１１６】
工程２（Ｓｕｚｕｋｉ反応）
このカップリング反応は、例えばハロゲン化芳香族環式基との公知のカップリング反応により芳香族環式基を導入する反応である（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．、２巻、１１０１頁、２０００年; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４２巻、７１５５頁、２００１年）。すなわち、化合物１−Ｂを適当な溶媒中、触媒量から過剰量、好適には触媒量から１当量の適当なパラジウム触媒の存在下、触媒量から過剰量、好適には触媒量から２当量の適当な配位子の存在あるいは非存在下、及び１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の適当な塩基の存在下、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の４位及び６位に脱離基を有する２−アミノピリミジンまたは２−アミノトリアジンと１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量のボロン酸エステル誘導体（１−Ｂ）を反応させることにより合成中間体（１−Ｃ）を製造することができる。【０１１７】
反応に使用する溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、水などの単独、またはそれらの混合物が挙げられるが、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの単独、またはそれらの混合物が挙げられる。用いる塩基が無機物の場合、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの単独、または水との混合物が挙げられる。【０１１８】
適当なパラジウム触媒としては例えばパラジウムジクロリドジフェニルホスフィノフェロセンジクロロメタン錯体、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２[Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３]２、ジクロロジトリフェニルホスフィンパラジウム、Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２、パラジウム炭素、パラジウム黒、Ｐｄ（ＯＨ）２などが挙げられるが、好適にはパラジウムジクロリドジフェニルホスフィノフェロセンジクロロメタン錯体、ジクロロジトリフェニルホスフィンパラジウム、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＰｄＣｌ２[Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３]２、Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＦ３）２などが挙げられる。【０１１９】
配位子を有していないパラジウム触媒を用いる場合、適当な配位子の添加が必要となる。適当な配位子としては例えばトリフェニルホスフィン、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（tert−Ｂｕ）３、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２'−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２'，６'−ジメトキシ−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２'，４'，６'−トリイソプロピル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、４，５−ビスジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン、４，５−ビス［ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスファニル］−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン、１，３−ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩などが挙げられるが、好適にはトリフェニルホスフィン、ＢＩＮＡＰ、２'，６'−ジメトキシ−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニルが挙げられる。【０１２０】
適当な塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド（ＬｉＮ（ＴＭＳ）２）、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウムなどが挙げられるが、好適には炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、カリウム tert−ブトキシド、リン酸カリウム、リチウムビストリメチルシリルアミドなどが挙げられる。【０１２１】
反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば０℃〜溶媒の沸点までであり、好適には室温〜溶媒の沸点で反応させることで製造することができる。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常約１０分間〜約１００時間であり、好適には約３０分間〜２４時間である。反応促進のため、マイクロ波を照射しても良い。また、４位及び６位に脱離基を有する２−アミノピリミジンまたは２−アミノトリアジンとして好適には２−アミノ−４、６−ジクロロピリミジンまたは２−アミノ−４、６−ジクロロトリアジンが挙げられる。【０１２２】
式（１）で表される化合物は、例えば、製造法２、３、４、または５に示す方法によって製造することができる。
式（１）において、Ｌ１が−ＣＯＮＨ−、Ｌ３が−ＣＯＮＨ−で表される化合物は、例えば、製造法２に示す方法によって製造することができる。【０１２３】
製造法２
本製造法は、本発明化合物（１）の合成中間体１−Ｃのチオアルキル化によって得られる化合物２−Ａを、ジアミン誘導体との縮合反応によって２−Ｂへと変換し、次いで脱保護、マクロラクタム化反応によって本発明化合物（１）を得る方法である。【０１２４】
2008105526.tif 000005
【０１２５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８'、Ｘ、Ｌ２は式（１）において定義されたとおりであり、ＬＧ２、ＰＧ１、ＰＧ２は既に定義されたとおりである。カルボキシル基の保護基として使用されるＰＧ１のうちでは、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、このうちではメチル基、tert−ブチル基がより好ましく、アミノ基の保護基として使用されるＰＧ２のうちでは、tert−ブトキシカルボニル基が好ましい。【０１２６】
工程１（チオアルキル化反応）
製造法１に示す方法で得られた合成中間体１−Ｃを、適当な溶媒中、１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の適当な塩基の存在下、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の一般式ＨＳ−Ｒ５−ＣＯＯＨで示されるチオール誘導体と反応させることにより２−Ａを製造することができる。
反応に使用する溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼンなど、またはそれらの混合物が挙げられるが、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。適当な塩基としては例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどが挙げられるが、好適には１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば０℃〜溶媒の沸点までであり、好適には室温〜溶媒の沸点で反応させることで製造することができる。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常約１０分間〜約１００時間であり、好適には約３０分間〜約２４時間である。【０１２７】
工程２（アミド化反応）
製造法２工程１で得られた安息香酸誘導体（２−Ａ）を適当な溶媒中、１当量から大過剰量、好適には１当量から５当量の適当な塩基の存在下、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の適当な酸ハロゲン化剤または１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の適当な脱水縮合剤の存在下、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の適当な活性エステル化剤の存在または非存在下、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の一般式ＰＧ２（Ｒ８）−Ｎ−Ｒ７−Ｌ２−Ｒ６−Ｎ（Ｒ８）Ｈで示されるジアミン誘導体と脱水縮合させることにより２−Ｂを製造することができる。【０１２８】
酸ハロゲン化剤としては例えば塩化オキサリル、塩化チオニル等を挙げることができる。脱水縮合剤としては例えば高分子に担持されたカルボジイミド化合物、例えば、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢｒＯＰ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）などを挙げることができる。【０１２９】
リン酸エステル由来の活性化剤としてはジフェニルホスホロアジデート（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホロシアニデート（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスフィニルクロライド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）等をあげることができる。【０１３０】
活性エステル化剤としては例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）、カルボニルジイミダゾール、ペンタフルオロフェノール、ヨウ素化２−クロロ−１−メチルピリジニウム等を挙げることができる。【０１３１】
塩基としては例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等を挙げることができる。【０１３２】
反応に使用する溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのカルボン酸アミド、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素もしくはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、例えばアセトンなどのケトン、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサンなどの環状エーテル、例えば酢酸エチルなどのエステル、または例えばアセトニトリルなどのニトリル、またはそれらの混合物を挙げることができる。【０１３３】
反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば０℃〜溶媒の沸点までであり、好適には室温〜溶媒の沸点で反応させることで製造することができる。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常約３０分間〜約１００時間であり、好適には約１０分間〜約２４時間である。【０１３４】
工程３（脱保護反応）
製造法２工程２で得られた安息香酸誘導体（２−Ｂ）を適当な溶媒中、適当な温度で、カルボキシル基の保護基ＰＧ１及びアミノ基の保護基ＰＧ２を脱保護することにより２−Ｃを製造することができる。ここで脱保護操作は、例えば前述の「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．  １９９９）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。【０１３５】
カルボキシル基の保護基として使用されるＰＧ１の脱保護はその保護基の性質に応じて塩基性、酸性、または中性条件化で行うことができる。
カルボキシル基の保護基として使用されるＰＧ１が、例えば、メチル基、エチル基のようなtert−ブチル基以外のアルキル基の場合、好適にはエタノールなどのアルコール溶媒中、過剰量の水酸化カリウムあるいは水酸化ナトリウムなどの無機塩基の水溶液を用いて加水分解する方法が挙げられる。この場合、反応時間は約１０分から約３０時間で、好適には約３０分から約５時間である。反応温度は０℃〜溶媒沸点の温度範囲で、好ましくは約８０℃〜１００℃である。【０１３６】
また、カルボキシル基の保護基として使用されるＰＧ１が、例えば、tert−ブチル基のような置換基の場合、好適には酸の存在下加水分解する方法が挙げられる。適当な酸としては例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸などが挙げられるが、好適にはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸が挙げられる。反応に使用する溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性溶媒、トリフルオロエタノール、メタノール、エタノール、水等のプロトン性溶媒を、使用する酸に応じて単独で、あるいは適宜組み合わせ用いることができる。あるいは無溶媒で反応を行うことができる場合もある。
また、反応系中にアニソール、チオアニソール、トリエチルシランなどのカチオン捕捉試薬を添加してもよい。反応温度は、溶媒や酸の種類により異なるが、例えば０℃〜溶媒の沸点までであり、好適には０℃〜室温の温度範囲で反応させることで製造することができる。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常約１０分間〜約３０時間であり、好適には約３０分間〜約５時間である。
アミノ基の保護基として使用されるＰＧ２の脱保護はその保護基の性質に応じて塩基性、酸性、または中性条件化で行うことができる。
アミノ基の保護基の保護基として使用されるＰＧ２が、例えば、tert−ブトキシカルボニル基の場合、好適には酸の存在下加水分解する方法が挙げられる。適当な酸としては例えば、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸または、塩酸、硫酸などの無機酸、または塩化アルミニウム、塩化トリメチルシラン、ヨウ化トリメチルシラン、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、四塩化スズ等のルイス酸を挙げることができるが、好適にはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸が挙げられる。
反応に使用する溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性溶媒、トリフルオロエタノール、メタノール、エタノール、水等のプロトン性溶媒を、使用する酸に応じて単独で、あるいは適宜組み合わせ用いることができる。あるいは無溶媒で反応を行うことができる場合もある。
また、反応系中にアニソール、チオアニソール、チオフェノール、トリエチルシランなどのカチオン捕捉試薬を添加してもよい。反応温度は、溶媒や酸の種類により異なるが、例えば０℃〜溶媒の沸点までであり、好適には０℃〜室温の温度範囲で反応させることで製造することができる。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常約１０分間〜約３０時間であり、好適には約３０分間〜約５時間である。【０１３７】
工程４（マクロラクタム化反応）
製造法２工程３で得られたアミノ酸誘導体（２−Ｃ）を製造法２工程２で用いた適当な溶媒、試薬、温度条件で、分子内脱水縮合させることにより２−Ｄを製造することができる。また、必要に応じて基質濃度を高希釈条件（約０．１ｍＭから約１０ｍＭ）にしたり、あるいは基質を長時間（例えば２時間から１０時間）かけて反応系に添加したりする場合がある。（Ｔ．Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２５巻、５３０３頁、１９８４年；Ｕ．Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２７巻、１６３頁、１９８６年；Ｔ．Ｋ．Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１巻、１１５７頁、１９８９年）。【０１３８】
また、本製造法において、式（１）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のいずれかにハロゲン原子が含まれる場合、以下に示す方法によって、より効率的に合成中間体２−Ａを製造することができる場合がある。【０１３９】
合成中間体２−Ｂ製造法の別法
本製造法は、４位及び６位に脱離基を有する２−アミノピリミジンまたはトリアジンのチオアルキル化によって得られる化合物２−Ｅを、さらにジアミン誘導体と縮合させたのち、製造法１工程１で得られたボロン酸エステル誘導体（１−Ｂ）とのＳｕｚｕｋｉ反応によって合成中間体２−Ｂを得る方法である。【０１４０】
2008105526.tif 000006
【０１４１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８'、Ｘ、Ｌ２は式（１）において定義されたとおりであり、Ｌ３’、ＬＧ２、ＰＧ１、ＰＧ２は既に定義されたとおりである。−Ａｋ−は炭素原子１〜６で構成される直鎖でも分岐していてもよいアルキレン鎖を表し、好適には１，１，２，２−テトラメチルエチレンまたは２，２−ジメチルトリメチレンである。カルボキシル基の保護基として使用されるＰＧ１のうちでは、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、このうちではメチル基、tert−ブチル基がより好ましく、アミノ基の保護基として使用されるＰＧ２のうちでは、tert−ブトキシカルボニル基が好ましい。【０１４２】
工程１（チオアルキル化反応）
４位及び６位に脱離基を有する２−アミノピリミジンまたはトリアジンを、適当な溶媒中、１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の適当な塩基の存在下、適当な温度で、好適には０．５当量から１当量の一般式ＨＳ−Ｒ５−ＣＯＯＨで示されるチオール誘導体と反応させることにより化合物２−Ｅを製造することができる。この反応条件等は、前述の製造法２工程１と同様である。【０１４３】
工程２（アミド化反応）
工程１で得られた２−アミノピリミジンまたはトリアジン誘導体（２−Ｅ）を適当な溶媒中、１当量から大過剰量、好適には１当量から５当量の適当な塩基の存在下、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の適当な酸ハロゲン化剤または１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の適当な脱水縮合剤の存在下、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の適当な活性エステル化剤の存在または非存在下、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の一般式ＰＧ２（Ｒ８）−Ｎ−Ｒ７−Ｌ２−Ｒ６−Ｎ（Ｒ８）Ｈで示されるジアミン誘導体と脱水縮合させることにより２−Ｆを製造することができる。
この反応条件等は、前述の製造法２工程２と同様である。【０１４４】
工程３（Ｓｕｚｕｋｉ反応）
化合物２−Ｆを適当な溶媒中、触媒量から過剰量、好適には触媒量から１当量の適当なパラジウム触媒の存在下、触媒量から過剰量、好適には触媒量から２当量の適当な配位子の存在あるいは非存在下、及び１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の適当な塩基の存在下、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量のボロン酸エステル誘導体（１−Ｂ）と反応させることにより合成中間体２−Ａを製造することができる。この反応条件等は、前述の製造法１工程２と同様である。【０１４５】
式（１）において、Ｌ１が−ＮＨＣＯ−、Ｌ３が−ＣＯＮＨ−で表される化合物は、例えば、製造法３に示す方法によって製造することができる。【０１４６】
製造法３
本製造法は、本発明化合物（１）の合成中間体１−Ｃのチオアルキル化によって得られる化合物３−Ａを脱保護して３−Ｂに変換した後、アミノ酸誘導体との縮合反応によって３−Ｃへと変換し、次いで脱保護、マクロラクタム化反応によって本発明化合物（１）を得る方法である。【０１４７】
2008105526.tif 000007
【０１４８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８'、Ｘ、Ｌ２は式（１）において定義されたとおりであり、ＬＧ２、ＰＧ１、ＰＧ２は既に定義されたとおりである。【０１４９】
工程１（チオアルキル化反応）
製造法１に示す方法で得られた合成中間体１−Ｃを、適当な溶媒中、１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の適当な塩基の存在下、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の一般式ＨＳ−Ｒ５−Ｎ（Ｒ８）ＰＧ２で示されるチオール誘導体と反応させることにより３−Ａを製造することができる。アミンの保護基ＰＧ２は反応条件によっては必ずしも必要ではなく、その場合、後述の工程２は省略できる。この反応条件等は、前述の製造法２工程１と同様である。【０１５０】
工程２（脱保護反応）
製造法３工程１で得られた安息香酸誘導体（３−Ａ）を適当な溶媒中、適当な温度で、アミノ基の保護基ＰＧ２を脱保護することにより２−Ｃを製造することができる。ここで脱保護操作は、例えば前述の「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．  １９９９）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。【０１５１】
アミノ基の脱保護は、例えばアミノ基の保護基として使用されるＰＧ２が例えばtert−ブトキシカルボニル基などの場合、好適には酸の存在下加水分解する方法が挙げられる。この反応条件等は前述の製造法２工程３と同様である。【０１５２】
工程３（アミド化反応）
製造法３工程２で得られた安息香酸誘導体（３−Ｂ）を適当な溶媒中、１当量から大過剰量、好適には１当量から５当量の適当な塩基の存在下、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の適当な酸ハロゲン化剤または１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の適当な脱水縮合剤の存在下、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の適当な活性エステル化剤の存在または非存在下、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の一般式ＰＧ２（Ｒ８'）−Ｎ−Ｒ７−Ｌ２−Ｒ６−Ｎ（Ｒ８）Ｈで示されるジアミン誘導体と脱水縮合させることにより３−Ｃを製造することができる。この反応条件等は、前述の製造法２工程２と同様である。【０１５３】
工程４（脱保護反応）
製造法３工程３で得られた安息香酸誘導体（３−Ｃ）を適当な溶媒中、適当な温度で、カルボキシル基の保護基ＰＧ１及びアミノ基の保護基ＰＧ２を脱保護することにより３−Ｄを製造することができる。この反応条件等は前述の製造法２工程３と同様である。【０１５４】
工程５（マクロラクタム化反応)
製造法３工程４で得られたアミノ酸誘導体（３−Ｄ）を適当な溶媒、試薬、温度条件で、分子内脱水縮合させることにより２−Ｄを製造することができる。この反応条件等は前述の製造法２工程４と同様である。【０１５５】
また、本製造法において、式（１）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のいずれかにハロゲン原子が含まれる場合、以下に示す方法によって、より効率的に化合物３−Ａを製造することができる場合がある。【０１５６】
合成中間体３−Ａ製造法の別法
本製造法は、４位及び６位に脱離基を有する２−アミノピリミジンまたはトリアジンのチオアルキル化によって得られる化合物３−Ｅを、製造法１工程１で得られたボロン酸エステル誘導体（１−Ｂ）とのＳｕｚｕｋｉ反応によって化合物３−Ａを得る方法である。【０１５７】
2008105526.tif 000008
【０１５８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘは式（１）において定義されたとおりであり、Ｌ３’、ＬＧ１、ＬＧ２、ＰＧ１、ＰＧ２は既に定義されたとおりである。−Ａｋ−は炭素原子１〜６で構成される直鎖でも分岐していてもよいアルキレン鎖を表し、好適には１，１，２，２−テトラメチルエチレンまたは２，２−ジメチルトリメチレンである。【０１５９】
工程１（チオアルキル化反応）
製造法１工程１で得られたボロン酸エステル誘導体（１−Ｂ）を、適当な溶媒中、１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の適当な塩基の存在下、適当な温度で、好適には０．５当量から１当量の一般式ＨＳ−Ｒ５−Ｎ（Ｒ８）ＰＧ２で示されるチオール誘導体と反応させることにより化合物３−Ｅを製造することができる。この反応条件等は、前述の製造法２工程１と同様である。【０１６０】
工程２（Ｓｕｚｕｋｉ反応）
化合物３−Ｅを適当な溶媒中、触媒量から過剰量、好適には触媒量から１当量の適当なパラジウム触媒の存在下、触媒量から過剰量、好適には触媒量から２当量の適当な配位子の存在あるいは非存在下、及び１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の適当な塩基の存在下、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量のボロン酸エステル誘導体（１−Ｂ）と反応させることにより合成中間体３−Ａを製造することができる。この反応条件等は、前述の製造法１工程２と同様である。【０１６１】
式（１）において、Ｌ１が−Ｏ−、Ｌ３が−ＣＯＮＨ−で表される化合物は、例えば、製造法４に示す方法によって製造することができる。【０１６２】
製造法４
本製造法は、本発明化合物（１）の合成中間体１−Ｃのチオアルキル化によって得られる化合物４−Ａを、脱離基を有するアミン誘導体とのエーテル結合形成反応によって４−Ｂへと変換し、次いで脱保護、マクロラクタム化反応によって本発明化合物（１）を得る方法である。【０１６３】
2008105526.tif 000009
【０１６４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｌ２は式（１）において定義されたとおりであり、ＬＧ２、ＰＧ１、ＰＧ２は既に定義したとおりである。
また、（ＯＨ）＊はフェノール性水酸基を示す。【０１６５】
工程１（チオアルキル化反応）
製造法１に示す方法で得られた合成中間体１−Ｃを、適当な溶媒中、１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の適当な塩基の存在下、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の一般式ＨＳ−Ｒ５−（ＯＨ）＊で示されるフェノール性水酸基を有するチオール誘導体と反応させることにより４−Ａを製造することができる。この反応条件等は、前述の製造法２工程１と同様である。【０１６６】
工程２（エーテル結合形成反応）
製造法４工程１で得られた安息香酸誘導体（４−Ａ）を適当な溶媒中、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から５当量の適当な塩基の存在下、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の一般式ＬＧ−Ｒ７−Ｌ２−Ｒ６−Ｎ（Ｒ８）ＰＧ２で示される脱離基を有するアミン誘導体と反応させることにより４−Ｂを製造することができる。【０１６７】
反応に使用する溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼンなどの単独、またはそれらの混合物が挙げられる。【０１６８】
適当な塩基としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド（ＬｉＮ（ＴＭＳ）２）、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウムなどが挙げられるが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが挙げられる。【０１６９】
反応温度は、溶媒や塩基の種類等により異なるが、例えば０℃〜溶媒の沸点までであり、好適には室温〜溶媒の沸点で反応させることで製造することができる。反応時間は、反応温度等により異なるが、通常約１０分間〜約１００時間であり、好適には約３０分間〜２４時間である。【０１７０】
工程３（脱保護反応）
製造法４工程２で得られた安息香酸誘導体（４−Ｂ）を適当な溶媒中、適当な温度で、カルボキシル基の保護基Ｅ１及びアミノ基の保護基ＰＧ２を脱保護することにより４−Ｃを製造することができる。ここで脱保護操作は、例えば前述の「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．  １９９９）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。この反応条件等は前述の製造法２工程３と同様である。【０１７１】
工程４（マクロラクタム化反応）
製造法４工程３で得られたアミノ酸誘導体（４−Ｃ）を適当な溶媒、試薬、温度条件で、分子内脱水縮合させることにより２−Ｄを製造することができる。この反応条件等は前述の製造法２工程４と同様である。【０１７２】
式（１）において、Ｌ１が−Ｏ−、Ｌ３が−Ｏ−で表される化合物は、例えば、製造法５に示す方法によって製造することができる。【０１７３】
製造法５（マクロ環状エーテル形成反応）
本製造法は、本発明化合物（１）の合成中間体１−Ｃのチオアルキル化によって得られる化合物５−Ａを、２つの脱離基を有する化合物とのマクロ環状エーテル形成反応によって本発明化合物（１）を得る方法である。【０１７４】
2008105526.tif 000010
【０１７５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｌ２は式（１）において定義されたとおりであり、ＬＧ1、（ＯＨ）＊は既に定義したとおりである。【０１７６】
工程１（チオアルキル化反応）
製造法１に示す方法で得られた合成中間体１−Ｃを、適当な溶媒中、１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の適当な塩基の存在下、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の一般式ＨＳ−Ｒ５−（ＯＨ）＊で示されるフェノール性水酸基を有するチオール誘導体と反応させることにより４−Ａを製造することができる。この反応条件等は、前述の製造法２工程１と同様である。【０１７７】
工程２（マクロ環状エーテル化反応）
製造法５工程１で得られたフェノール誘導体（５−Ａ）を製造法４工程２で用いた適当な溶媒、塩基、温度条件で、１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の一般式ＬＧ−Ｒ７−Ｌ２−Ｒ６−ＬＧで示される化合物と反応させることにより５−Ｂを製造することができる。【０１７８】
本製造法において、以下に示す方法によって、より効率的に式（１）で示される化合物を製造することができる場合がある。
製造法６（製造法２の別法）
2008105526.tif 000011
【０１７９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ８'、Ｘ、Ｌ２は式（１）において定義されたとおりであり、ＬＧ２、ＰＧ１、ＰＧ２は既に定義されたとおりである。カルボキシル基の保護基として使用されるＰＧ１のうちでは、Ｃ１−６アルキル基が好ましく、このうちではｔｅｒｔ−ブチル基がより好ましく、アミノ基の保護基として使用されるＰＧ２のうちでは、トリチル基もしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。【０１８０】
工程１（脱保護反応）
製造法１に示す方法で得られた合成中間体１−Ｃを適当な溶媒中、適当な温度で、カルボキシル基の保護基ＰＧ１を脱保護することにより６−Ａを製造することができる。ここで脱保護操作は、例えば前述の「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．  １９９９）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。この反応条件等は前述の製造法２工程３と同様である。【０１８１】
工程２（アミド化反応）
上記工程１で得られた安息香酸誘導体（６−Ａ）を適当な溶媒中、１当量から大過剰量、好適には１当量から５当量の適当な塩基の存在下、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の適当な酸ハロゲン化剤または１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の適当な脱水縮合剤の存在下、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の適当な活性エステル化剤の存在または非存在下、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から３当量の一般式Ｈ（Ｒ８’）−Ｎ−Ｒ７−Ｌ２−Ｒ６−Ｎ（Ｒ８）ＰＧ２で示されるジアミン誘導体と脱水縮合させることにより６−Ｂを製造することができる。この反応条件等は、前述の製造法２工程２と同様である。【０１８２】
工程３（チオアルキル化反応）
上記工程２で得られた４位に脱離基を有する２−アミノピリミジンまたはトリアジン誘導体（６−Ｂ）を、適当な溶媒中、１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の適当な塩基の存在下、適当な温度で、１当量から大過剰量、好適には１当量から１０当量の一般式ＨＳ−Ｒ５−ＣＯＯＨで示されるチオール誘導体と反応させることにより化合物６−Ｃを製造することができる。この反応条件等は、前述の製造法２工程１と同様である。【０１８３】
工程４（脱保護反応）
上記工程３で得られた合成中間体６−Ｃを適当な溶媒中、適当な温度で、アミノ基の保護基ＰＧ２を脱保護することにより６−Ｄを製造することができる。ここで脱保護操作は、例えば前述の「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．  １９９９）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。この反応条件等は前述の製造法３工程２と同様である。【０１８４】
工程５（マクロラクタム化反応)
上記工程４で得られたアミノ酸誘導体（６−Ｄ）を適当な溶媒、試薬、温度条件で、分子内脱水縮合させることにより２−Ｄを製造することができる。この反応条件等は前述の製造法２工程４と同様である。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【０１８５】
以下本発明を実施例により更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【０１８６】
なお、ＮＭＲ解析はＪＥＯＬ社製ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）、同社製ＪＮＭ−ＧＳＸ４００（４００ＭＨｚ）、同社製ＪＮＭ−Ａ５００（５００ＭＨｚ）又はＢＲＵＫＥＲ社製ＡＲＸ３００（３００ＭＨｚ）を用いて行ない、ＮＭＲデ−タは、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）で示し、サンプル溶媒からのデュ−テリウムロック信号を参照した。質量スペクトルデ−タは、ＪＥＯＬ社製ＪＭＳ−ＤＸ３０３又は同社製ＪＭＳ−ＳＸ／ＳＸ１０２Ａを用いて得た。また高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデ−タは、Ｗａｔｅｒｓ社製９９６−６００Ｅ勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＭＤ）又は同社製２５２５高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製ＺＱ）を用いて得た。【０１８７】
有機合成反応は、市販の試薬を更に精製しないで行った。室温とは２０〜２５℃程度の範囲を言う。すべての禁水性反応はアルゴン雰囲気下あるいは窒素雰囲気下で実施した。減圧下での濃縮、或いは溶媒留去は特に言及しない限りロ−タリ−エバポレ−タを用いて行った。【０１８８】
化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子の保護体を調製した後、保護基は除去した。保護基の選択及び脱着操作は例えば「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｔｈｅｓｉｓ"（第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．  １９９９）」に記載の方法により実施した。【０１８９】
［実施例１−１］
５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１−１）の製造【０１９０】
2008105526.tif 000012
【０１９１】
工程1：５−ヨード−２、４−ジメチル安息香酸の調製
2008105526.tif 000013
【０１９２】
市販の２、４−ジメチル安息香酸（６．６ｇ，４４．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１２．１ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（４．３８ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）、を反応容器にとり、さらに酢酸（６０ｍｌ）、無水酢酸（３ｍｌ）および硫酸（０．７５ｇ）を加えた。得られた混合物を１０５℃で６時間攪拌した。反応液を水（３００ｍｌ）に注ぎ入れ、生じた不溶物をろ取し、水（５００ｍｌ）で洗浄したのち、酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた固体を２：１エタノ−ル／水混合物（４５０ｍｌ）から再結晶して、５−ヨード−２、４−ジメチル安息香酸（９．１ｇ，７５％）を針状結晶として得た。【０１９３】
５−ヨード−２、４−ジメチル安息香酸の物理化学的性状：
分子量  ２７６．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），１２．９（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０１９４】
工程２：５−ヨード−２、４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000014
【０１９５】
上記工程1で得られた５−ヨード−２、４−ジメチル安息香酸（４．５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、を反応容器にとり、無水トルエン（１０ｍｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジｔｅｒｔ−ブチルアセタ−ル（２５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で３回、水（１００ｍｌ）で２回、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し，５−ヨード−２、４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８ｇ）を白色固体物質として得た。【０１９６】
５−ヨード−２、４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３３２．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．【０１９７】
工程３：２、４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000015
【０１９８】
上記工程２で得られた５−ヨード−２、４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５８９ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボラン（６１０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロリドジフェニルホスフィノフェロセンジクロロメタン錯体（８２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、無水ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（８０ｍｌ）で２回、１Ｎ塩酸（８０ｍｌ）、水（８０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）、水（８０ｍｌ）、飽和食塩水（８０ｍｌ）で順次洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、２、４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２０ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０１９９】
２、４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３３２.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３０（１２Ｈ，ｓ），１．５４（９Ｈ，ｓ），２．４５（６Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）．【０２００】
工程４：５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２、４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１−１）の調製
2008105526.tif 000016
【０２０１】
反応容器に市販の２−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン（４６０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロリドジフェニルホスフィノフェロセンジクロロメタン錯体（９８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４７１ｍｇ，５．６１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４．５ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１０分攪拌した。これに、上記工程３で得られた２、４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６２０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．５ｍｌ）に溶解させた溶液を滴下した。得られた混合物を８０℃で１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、水（８０ｍｌ）で３回、次いで飽和食塩水（８０ｍｌ）で洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル=１０：１〜５：１）で精製し、５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２、４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１−１）（４２２ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２０２】
５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２、４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３３３.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ）７．２１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）．【０２０３】
［実施例１−２］
５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（化合物１−２）の製造
2008105526.tif 000017
【０２０４】
工程1：２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000018
【０２０５】
市販の２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（１．５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）、ヨウ化メチル（２．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を水（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。【０２０６】
２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  １８０.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．【０２０７】
工程２：５−ヨード−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000019
【０２０８】
上記工程1で得られた２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．２ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２８ｍｌ）を室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた淡黄色固体をろ別し、酢酸エチル（３００ｍｌ）で洗浄した。洗浄液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、５−ヨード−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．９ｇ）を淡黄色固体物質として得た。【０２０９】
５−ヨード−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３０６.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）．【０２１０】
工程３：２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000020
【０２１１】
上記工程２で得られた５−ヨード−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．１８ｇ, １２．０ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボラン（１．２ｇ, ４．８ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロリドジフェニルホスフィノフェロセンジクロロメタン錯体（１６３ｍｇ, ０．２ｍｍｏｌ）をとり、無水ジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）で２回、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製し、２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステル（１．３ｇ）を白色固体物質として得た。【０２１２】
２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３０６.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．２９（１２Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ）．【０２１３】
工程４：５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（化合物１−２）の調製
2008105526.tif 000021
【０２１４】
反応容器に２−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン（２４６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１６８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１０分攪拌した。この混合物に、上記工程３で得られた２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステル（２９４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を８０℃で１４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（４０ｍｌ）で３回、次いで飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（化合物１−２）（１６４ｍｇ）を黄色固体物質として得た。【０２１５】
５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３０７.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ）７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．【０２１６】
［実施例１−３］
５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（化合物１−３）の製造
2008105526.tif 000022
【０２１７】
工程1：２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000023
【０２１８】
市販の２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、炭酸水素カリウム（８４１ｍｇ，８．４ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、ヨウ化メチル（０．６５ｍｌ, １０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（７０ｍｌ）で洗浄したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）、水（７０ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）で順次洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮して２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。【０２１９】
２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  １６６.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ）６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）．【０２２０】
工程２：２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000024
【０２２１】
上記工程1で得られた２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．１ｇ，７．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）をとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）、ヨウ化エチル（０．６ｍｌ, ８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、水（７０ｍｌ）で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。【０２２２】
２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  １９４.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．【０２２３】
工程３：５−ヨード−２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000025
【０２２４】
上記工程２で得られた２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．１ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（１．７ｇ，６．６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．７ｇ, ６．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１２ｍｌ）を室温で２．５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。不溶物をろ別し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別したのち、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、５−ヨード−２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１．８ｇ）を淡黄色油状物質として得た。【０２２５】
５−ヨード−２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３２０．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）．【０２２６】
工程４：２−エトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000026
【０２２７】
上記工程３で得られた５−ヨード−２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（３２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボラン（３０５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロリドジフェニルホスフィノフェロセンジクロロメタン錯体（４１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をとり、無水ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（６０ｍｌ）で２回、１Ｎ塩酸（６０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）、飽和食塩水（６０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（２０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し，２−エトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステル（３２０ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２２８】
２−メトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３２０．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．２９（１２Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ）．【０２２９】
工程５：５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（化合物１−３）の調製
2008105526.tif 000027
【０２３０】
反応容器に２−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン（２４６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロリドビストリフェニルホスフィン（５３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２５２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１０分攪拌した。この混合物に、上記工程４で得られた２−エトキシ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステル（３２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）に溶解させた溶液を滴下した。得られた混合物を８０℃で２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（４０ｍｌ）で３回、次いで飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し，５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（化合物１−３）（２１０ｍｇ）を黄色固体物質として得た。【０２３１】
５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３２１．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３２４，３２２（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）．【０２３２】
［実施例１−４］ 
５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステル（化合物１−４）の製造【０２３３】
工程1：５−ヨード−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000028
【０２３４】
実施例１−１工程１で得られた５−ヨード−２，４−ジメチル安息香酸（２．７８ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、メタノール（２０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。これに塩化チオニル（２．２ｍＬ，３０．１ｍｍｏｌ）を約１０分かけて滴下し、得られた混合物を還流下３時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。各有機層をあわせ、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムはろ別後、酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、酢酸エチルを減圧下留去し、５−ヨード−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルを２．８５ｇ（９７％）を得た。【０２３５】
５−ヨード−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ２９０．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．【０２３６】
工程２：２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000029
【０２３７】
実施例１−１工程３記載の製造方法と同様の操作で、上記工程１で得た５−ヨード−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルとビスピナコラートジボランから２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステルを得た。【０２３８】
２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ２９０.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．３４（１２Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．【０２３９】
工程３：５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステル（化合物１−４）の調製
2008105526.tif 000030
【０２４０】
実施例１−１工程４記載の製造方法と同様の操作で、上記工程２で得た２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステルと２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンから５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステル（化合物１−４）を得た。【０２４１】
５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ２９１．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝２９２，２９４（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．【０２４２】
［実施例１−５］
４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−クロロピリミジン−２−イルアミン（化合物１−５）の製造
2008105526.tif 000031
【０２４３】
工程1：４−ベンジルオキシ−２−ヨード−１−メチルベンゼンの調製
2008105526.tif 000032
【０２４４】
５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニルアミン（２０．８ｇ，９７．５ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、酢酸（３８５ｍｌ）及び濃塩酸（９７ｍｌ）を加えた。得られた混合物を−５℃に冷やし、これに亜硝酸ナトリウム（７．７３ｇ，１１２．０ｍｍｏｌ）の水溶液（６６ｍｌ）を２０分かけて滴下した。この混合物を−５℃で３０分間攪拌し、ジアゾニウム塩を調製した。【０２４５】
別途、反応容器にヨウ化カリウム（３２．４ｇ，１９５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（６．４５ｇ，５０．８ｍｍｏｌ）をとり、水（３２３ｍｌ）加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、先に調製したジアゾニウム塩を４０分間かけて滴下した。室温で２時間撹拌後、反応液を水（１０００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で抽出した。水層をジクロロメタン（５００ｍｌ）で２回洗浄した後、合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２３０ｍｌ）で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６６５ｍｌ）で１回、飽和食塩水（７００ｍｌ）で１回順次洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮し、固体の粗生成物として４−ベンジルオキシ−２−ヨード−１−メチルベンゼン（２４．９ｇ、７９％）を得た。【０２４６】
４−ベンジルオキシ−２−ヨード−１−メチルベンゼンの物理化学的性状：
分子量  ３２４.
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９−７．４２（５Ｈ，ｍ）．７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．【０２４７】
工程２：２−（５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナンの調製
2008105526.tif 000033
【０２４８】
上記工程１で得られた４−ベンジルオキシ−２−ヨード−１−メチルベンゼンを含む粗生成物（３２．９ｇ，１０１．５ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルボレ−ト（２８．１ｍｌ，１２１．８ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、次にテトラヒドロフラン（４３ｍｌ）、トルエン（１７０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎ，ｎ−ヘキサン溶液，７６．２ｍｌ，１２１．９ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。この反応液を−７８℃で３０分間撹拌した。０℃まで昇温したのち、ネオペンチルグリコ−ル（１２．７ｇ，１２１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（１２００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２００ｍｌ）、水（１２００ｍｌ）で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ別後、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物として２−（５−ベンジルオキシ−２−メチル−フェニル）−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン（４１．５ｇ）を得た。【０２４９】
工程３：４−（５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−６−クロロピリミジン−２−イルアミンの調製
2008105526.tif 000034
【０２５０】
上記工程２で得られた２−（５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン（４１．５ｇ）、２−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン（１３．８ｇ，８４．２ｍｍｏｌ）、ジクロロジトリフェニルホスフィンパラジウム（５．０ｇ，７．１２ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、ジメトキシエタン（８００ｍｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（６３．１ｍｌ，１２６．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を８５℃で４時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈し、水（６００ｍｌ）、次いで飽和食塩水（６０ｍｌ）で洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜３：１）で精製し、４−（５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−６−クロロピリミジン−２−イルアミン（１０．８４ｇ，４０％）を淡黄色固体物質として得た。【０２５１】
４−（５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−６−クロロピリミジン−２−イルアミンの物理化学的性状：
分子量  ３２５.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３２６，３２８（Ｍ＋Ｈ＋）．【０２５２】
工程４：３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−４−メチルフェノールの調製
2008105526.tif 000035
【０２５３】
上記工程３で得られた４−（５−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）−６−クロロピリミジン−２−イルアミン（１２．５ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、ジクロロメタン（５００ｍｌ）を加え、この溶液を０℃に冷やした。さらに１．０Ｍトリクロロボランジクロロメタン溶液を３０分かけて滴下し、０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１５００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（２０００ｍｌ）を加えて、室温まで昇温した。有機層を分離したのち、これを水（１５００ｍｌ）、飽和食塩水（１０００ｍｌ）で順次洗浄した。水層は酢酸エチル（３０００ｍｌ）で抽出し、水（１５００ｍｌ）、飽和食塩水（１０００ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し，３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−４−メチルフェノール（６．４５ｇ，７１％）を白色固体物質として得た。【０２５４】
３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−４−メチルフェノールの物理化学的性状：
分子量  ２３５.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝２３６，２３８（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），５．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．【０２５５】
工程５：４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−クロロピリミジン−２−イルアミン（化合物１−５）の調製
2008105526.tif 000036
【０２５６】
上記工程４で得られた３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−４−メチルフェノール（２．１２ｇ，９．００ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、ジクロロメタン（６０ｍｌ）を加え、０℃に冷却した。この溶液に２，６−ルチジン（１．２５ｍｌ，１０．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２．２７ｍｌ，９．８８ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃で１時間、室温で３０分間撹拌した。得られた反応液をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水（１５０ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で順次洗浄した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜６：１）で精製し，４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−クロロピリミジン−２−イルアミン（化合物１−５）（２．４１ｇ，７７％）を得た。【０２５７】
４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−クロロピリミジン−２−イルアミンの物理化学的性状：
分子量  ３４９.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３５２，３５０（Ｍ＋Ｈ＋）．【０２５８】
［実施例２−１］
４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン（化合物１）の製造
2008105526.tif 000037
【０２５９】
工程1：５−［２−アミノ−６−（２−カルボキシルエチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000038
【０２６０】
実施例１−１で得られた５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）と３−メルカプトプロピオン酸（０．５ｍｌ，５．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応液を２Ｎ硫酸水素カリウム水溶液で酸性にし、得られた固体をろ別した。ろ別した固体を水で洗浄したのち、減圧下乾燥し、５−［２−アミノ−６−（２−カルボキシルエチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７８ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２６１】
５−［２−アミノ−６−（２−カルボキシル−エチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４０３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．【０２６２】
工程２：５−｛２−アミノ−６−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルカルバモイル）エチルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000039
【０２６３】
上記工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−カルボキシルエチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、５−アミノペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、を反応容器にとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）を加えた。この溶液に１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチルを１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、５−｛２−アミノ−６−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルカルバモイル）エチルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２６４】
５−｛２−アミノ−６−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルカルバモイル）エチルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５８７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．１９−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．３２−１．４２（４Ｈ，ｍ）１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．２５−３．３２（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７２−６．７６（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）．【０２６５】
工程３：４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン（化合物１）の調製
2008105526.tif 000040
【０２６６】
上記工程２で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルカルバモイル）エチルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．２ｍｌ）溶液にアニソール（０．０５１ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加えた。この反応溶液を０℃から徐々に昇温しながら室温まで６時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣にベンゼン（１．５ｍｌ）を加え減圧下濃縮した。この操作を３回繰り返したのち、得られた淡黄色油状物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９４．５ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｌ，１．９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた反応溶液を室温で１４時間反応させた。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジオールシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝２０：１）及び（アミノシリカゲル，酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製し、４−アミノ２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン（化合物１）（３６ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２６７】
４−アミノ２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４１３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３６−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．５７（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．２８（２Ｈ，ｍ），６．６７（２Ｈ，ｂｒｓ）６．７９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．【０２６８】
［実施例２−２］
４−アミノ−１８，２０ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオン（化合物２）の製造
2008105526.tif 000041
【０２６９】
工程1：５−｛２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルカルバモイル）エチルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000042
【０２７０】
反応容器に実施例２−１工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−カルボキシルエチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）３−アミノプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５３ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０７ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）をとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）を加えた。この溶液に１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８３３ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍｌ，３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を室温で６時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル溶液を１Ｎ−塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、５−｛２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルカルバモイル）エチルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９６ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２７１】
５−｛２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルカルバモイル）−エチルサルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５５９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ＋）．【０２７２】
工程２：４−アミノ−１８，２０ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオン（化合物２）の調製
2008105526.tif 000043
【０２７３】
上記工程１で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルカルバモイル）エチルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液にアニソール（０．０９０ｍｌ，０．８３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．３ｍｌ）を加えた。この反応溶液を０℃から徐々に昇温しながら室温まで３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に、ベンゼン（１．５ｍｌ）を加え減圧下濃縮した。この操作を３回繰り返したのち、得られた淡黄色油状物質にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８２ｍｌ）と、テトラヒドロフラン（８２ｍｌ）を加え溶解させた。この混合物に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２３ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．１５ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６３２ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温で１３時間反応させた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。この酢酸エチル溶液を、水（５０ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジオールシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝２５：１）および（アミノシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝２５：１）で精製し，４−アミノ−１８，２０ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオン（化合物２）（２７ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２７４】
４−アミノ−１８，２０ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ３８５．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．６７−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．３９（２Ｈ，ｍ），６．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．【０２７５】
［実施例２−３］
４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオン（化合物３）の製造
2008105526.tif 000044
【０２７６】
工程1：５−（２−アミノ−６−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピルカルバモイル］エチルサルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000045
【０２７７】
反応容器に実施例２−１工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−カルボキシルエチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、３−アミノメチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）を加えた。この混合液に１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５４ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ，０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で２．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し，５−（２−アミノ−６−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピルカルバモイル］エチルサルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２７８】
５−（２−アミノ−６−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−プロピルカルバモイル］−エチルサルファニル｝−ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５７３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．２６−３．３２（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｓ）６．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）．【０２７９】
工程２：４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオン（化合物３）の調製
2008105526.tif 000046
【０２８０】
上記工程１で得られた５−（２−アミノ−６−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピルカルバモイル］エチルサルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液にアニソール（０．０８５ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を加えた。この反応溶液を０℃から徐々に昇温しながら室温まで２．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して得られた残渣に、ベンゼン（１．５ｍｌ）を加え減圧下濃縮した。この操作を３回繰り返したのち、得られた淡黄色油状物質にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５．０ｍｌ）と、テトラヒドロフラン（７５．０ｍｌ）を加え溶解させた。この混合液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温で１４時間反応させた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジオールシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝２５：１）および（アミノシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝２５：１）で精製し，４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオン（化合物３）（２９ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２８１】
４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサン−１０，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ３９９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１４０℃，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．７２−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２２−３．２９（２Ｈ，ｍ），６．０６（２Ｈ，ｂｒｓ）６．４９（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５３（１Ｈ，ｍ）．【０２８２】
［実施例２−４］
４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物４）の製造
2008105526.tif 000047
【０２８３】
工程1：５−［２−アミノ−６−（３−カルボキシルプロピルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000048
【０２８４】
反応容器に４，４'−ジチオジブチル酸（１４３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、をとりさらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍｌ）、水（０．４ｍｌ）、トリｎ−ブチルホスフィン（０．２５ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌した。この反応液に、実施例１−１で得られた５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応液を２Ｎ硫酸水素カリウム水溶液にて酸性にし、得られた固体をろ別した。ろ別した固体は、水で洗浄後、減圧下にて乾燥して５−［２−アミノ−６−（３−カルボキシルプロピルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２２ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２８５】
５−［２−アミノ−６−（３−カルボキシルプロピルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４１７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．【０２８６】
工程２：５−｛２−アミノ−６−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）プロピルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000049
【０２８７】
上記工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（３−カルボキシルプロピルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、を反応容器にとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）を加えた。この混合物に１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応溶液を室温で１２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し，５−｛２−アミノ−６−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）プロピルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２７ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２８８】
５−｛２−アミノ−６−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）プロピルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５５９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５６０（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ）６．６８−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）．【０２８９】
工程３：４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物４）の調製
2008105526.tif 000050
【０２９０】
上記工程２で得られた５−｛２−アミノ−６−［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルカルバモイル）プロピルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．７ｍｌ）溶液にアニソール（０．０６０ｍｌ，０．５５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）を加えた。この混合物を０℃から室温まで徐々に昇温しながら８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣にベンゼン（１．５ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。この操作を３回繰り返したのち、得られた淡黄色油状物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１１ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２６ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温で１４時間反応させた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジオールシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝１５：１）および（アミノシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製し，４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物４）（１７ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２９１】
４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ３８５．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．８７−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２８（６Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｂｒｓ）７．１４（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．【０２９２】
［実施例２−５］
４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサン−１１，１８−ジオン（化合物５）の製造
2008105526.tif 000051
【０２９３】
工程1：５−｛２−アミノ−６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルカルバモイル）プロピルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000052
【０２９４】
反応容器に実施例２−４工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（３−カルボキシルプロピルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、４−アミノブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）を加えた。この混合物に１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２．０時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し，５−｛２−アミノ−６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチルカルバモイル）プロピルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１９ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２９５】
５−（２−アミノ−６−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピルカルバモイル］エチルサルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５８７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５８８（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３１−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｓ）６．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７２−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）．【０２９６】
工程２：４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサン−１１，１８−ジオン（化合物５）の調製
2008105526.tif 000053
【０２９７】
上記工程１で得られた５−（２−アミノ−６−｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）プロピルカルバモイル］エチルサルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍｌ）溶液にアニソール（０．０５３ｍｌ，０．５０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．１ｍｌ）を加えた。この反応溶液を０℃から室温まで徐々に昇温しながら８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣に、ベンゼン（１．５ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。この操作を３回繰り返したのち得られた淡黄色油状物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９９ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温で１４時間反応させた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジオールシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝１０：１）および（アミノシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝２５：１）で精製し、４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサン−１１，１８−ジオン（化合物５）（４０ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０２９８】
４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１２，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサン−１１，１８−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４１３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．５０−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．８４−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３２（２Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｂｒｓ）６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．【０２９９】
［実施例２−６］
4−アミノ−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン（化合物６）の製造
2008105526.tif 000054
【０３００】
実施例２−１工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−カルボキシルエチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと市販の５−アミノブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例２−１工程２、３に準じて、4−アミノ−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオン（化合物６）を合成した。【０３０１】
4−アミノ−１９，２１−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２（２３），３，５，１８（２２），１９−ヘキサエン−１０，１７−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ３９９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３９−１．５６（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．６６（５Ｈ，ｍ），２．９９−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２９（４Ｈ，ｍ），６．６９（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）．【０３０２】
［実施例２−７］
４−アミノ−９，２０，２２−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン（化合物７）の製造
2008105526.tif 000055
【０３０３】
実施例１−１で得られた５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、市販の３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸、及び５−アミノペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例２−１に準じて、４−アミノ−９，２０，２２−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン（化合物７）を合成した。【０３０４】
４−アミノ−９，２０，２２−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４２７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３２−１．５９（６Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．５２（４Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．９０−７．９８（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）．【０３０５】
［実施例２−８］
４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物８）の製造
2008105526.tif 000056
【０３０６】
工程１：３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオン酸の調製
2008105526.tif 000057
【０３０７】
反応容器に市販の２−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン（０．７９ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）、３−メルカプトプロピオン酸（０．４３ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）を取り、８０℃で１５分撹拌した。反応液を室温まで冷却したのち、酢酸エチル、水、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた。有機層を分離したのち、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。それぞれの水層をあわせ、酢酸エチルで洗浄した後、１Ｎ塩酸を用いｐＨを約４に調製した。これを酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮することにより、３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオン酸（１．４４ｇ）を得た。【０３０８】
３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオン酸の物理化学的性状：
分子量  ２３３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝２３４，２３６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），１２．４（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０３０９】
工程２：｛３−［３−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000058
【０３１０】
上記工程１で得られた３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオン酸（２４０ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、を反応容器にとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）を加えた。この溶液に１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５５ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍｌ，４．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した。反応を１Ｎ塩酸にて停止させ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮することにより｛３−［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニルアミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ）を得た。【０３１１】
｛３−［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニルアミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量 ３８９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３９０，３９２（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５９−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１５−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０３１２】
工程３：２，４−ジクロロ−５−ヨード安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000059
【０３１３】
９０％硫酸（３３０ｍＬ）にヨウ素酸ナトリウム（４．４ｇ）、ヨウ素（１１．１ｇ）を加えて室温で８時間撹拌した。同温で、市販の２，４−ジクロロ安息香酸（２１ｇ）を加え２４時間撹拌した。反応液を氷水（３Ｌ）に注ぎ、析出した固体をろ取した。この固体を更に水で洗浄し、減圧下で乾燥した。再結晶（酢酸−水）により２，４−ジクロロ−５−ヨード安息香酸（１６．８ｇ）を得た。この２，４−ジクロロ−５−ヨード安息香酸（２ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ，ｎ−ヘキサン溶液）を溶液が黄色になるまで滴下した。少量の酢酸を加えた後、混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンから再結晶することにより、表記の２，４−ジクロロ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（２ｇ）を白色固体として得た。【０３１４】
２，４−ジクロロ−５−ヨード安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３３１．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝３３１，３３３（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６中）の化学シフト値δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．【０３１５】
工程４：５−｛２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジクロロ安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000060
【０３１６】
上記工程3で得られた２，４−ジクロロ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（１．５４ｇ）、酢酸カリウム（１．３７ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボラン（１．４５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロリドジフェニルホスフィノフェロセンジクロロメタン錯体（１９０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、無水ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトでろ過し、残渣を水、酢酸エチルで順次洗浄した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮することにより、粗成生物として２、４−ジクロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステル（１．４２ｇ）を得た。この粗成生物（１５０ｍｇ）、上記工程２で得られた｛３−［３−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニルアミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（３６３μｌ）、１，２−ジメトキシエタン（４．０ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、パラジウムジクロリドジフェニルホスフィノフェロセンジクロロメタン錯体（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１Ｎ炭酸水素ナトリウム水溶液（３６３μｌ）を加え、更にこの混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１９：１）で精製し、５−｛２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジクロロ安息香酸メチルエステル（５１ｍｇ）を得た。【０３１７】
５−｛２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジクロロ安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量 ５５８．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５５８，５６０（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．３Ｈｚ），３．１８−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ７．３Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．【０３１８】
工程５：４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物８）の調製
2008105526.tif 000061
【０３１９】
上記工程４で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジクロロ安息香酸メチルエステルから、実施例２−５工程２の方法に準じて、４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物８）を合成した。【０３２０】
４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４２６．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４２６，４２８（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．６９−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．３４−３．４１（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒｔ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｔ）．【０３２１】
［実施例２−９］
（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステル（化合物６２）の製造
2008105526.tif 000062
【０３２２】
工程１：（Ｓ）−２−［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニルアミノ］−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000063
【０３２３】
実施例２−８工程１で得られた３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオン酸（２１１ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の混合溶液に溶解した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（１３９ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸メチルエステル（２０２ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７３ｍｇ，０．９０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５７ｍＬ，０．９０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌した後、反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をあわせた後、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し、（Ｓ）−２−［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニルアミノ］−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸メチルエステル（３５９ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。【０３２４】
（Ｓ）−２−［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニルアミノ］−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４６１．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４６２，４６４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．３７−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．１４−４．３０（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．８３（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ）．【０３２５】
工程２：５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニルブチルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000064
【０３２６】
上記工程１で得られた（Ｓ）−２−［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニルアミノ］−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸メチルエステル（１００ｍｇ）および実施例１−１工程３で得られた２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６mg）から実施例１−２工程４の方法に準じて、反応溶媒をジメトキシエタンの代わりにアセトニトリルを用いて、５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニルブチルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。【０３２７】
５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニルブチルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ６３１．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．１０−１．２０（４Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．３０（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９４（1Ｈ，ｂｒｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．【０３２８】
工程３：（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステル（化合物６２）の調製
2008105526.tif 000065
【０３２９】
上記工程２で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−1−メトキシカルボニルブチルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０６ｍｇ）から実施例２−１工程３の方法に準じて、（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステル（化合物６２）（３２ｍｇ）を白色固体物質として得た。
【０３３０】
（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４５７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．３５−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，s），２．５０（３Ｈ，s），２．６４−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０４−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．３８−４．４６（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，s），７．１８（１Ｈ，s），７．５２（１Ｈ，s），８．１０（１Ｈ，t，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０３３１】
［実施例２−１０］
（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド（化合物４６）の製造
2008105526.tif 000066
【０３３２】
実施例２−９工程３で得られた（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステル（３０ｍｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン（１：１０ｖ／ｖ，２．５ｍＬ）混合溶液に１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．２６３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を１０分撹拌した後、室温に昇温し1時間半撹拌した。反応液のｐＨを１N塩酸で約４に調製し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で４回抽出を行った。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物（３９ｍｇ）を得た。得られた粗生成物の一部（２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、２−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（７ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（２０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルピリジン（１４μＬ）、２−アミノエタノール（３μＬ，０．０５３ｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で３０分撹拌した後、室温に昇温し３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒；Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル，Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液，グラジエント条件；Ｂ：１％（０分）→１％（１分）→３０％（７分）→９５％（８分）→９５％（９分）→１％（１０分），流速３５ｍＬ／ｍｉｎ，カラム；Ｗａｔｅｒｓ，ＳｕｎＦｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８，５μｍ，３０×５０ｍｍ）で精製し、目的物を含むフラクションを固相担持（型）テトラアルキルアンモニウムカーボネート（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ−Ｒｅｓｉｎ）で中和して（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミド（化合物４６）（７mｇ）を白色固体物質として得た。【０３３３】
（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２−ヒドロキシエチル）アミドの物理化学的性状：
分子量  ４８６．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．３４−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．４５（７Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．７３（１Ｈ，ｍ）６．６７（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０３３４】
［実施例２−１１］
（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド（化合物４８）の製造
2008105526.tif 000067
【０３３５】
実施例２−９で得られた（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステル（３０ｍｇ）および３−アミノ−１，２−プロパンジオール（５ｍｇ）から実施例２−１０の方法に準じて、（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミド（化合物４８）（６ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０３３６】
（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０，１７−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１６−テトラアザトリシクロ［１６．３．１．１２，６］トリコサ−１（２１），２，４，６（２３），１８（２２），１９−ヘキサエン−１２−カルボン酸 （２，３−ジヒドロキシプロピル）アミドの物理化学的性状：
分子量  ５１６．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．３４−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｓ），２．９２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．５４（７Ｈ，ｍ），４．３６−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０３３７】
［実施例２−１２］
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルエステル（化合物６３）の製造
2008105526.tif 000068
【０３３８】
工程１：５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシカルボニルプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000069
【０３３９】
実施例２−１工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−カルボキシルエチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１０ｇ）から実施例２−１工程２の方法に準じて、５−アミノペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル塩酸塩（９３８ｍｇ）を用いて調製し、５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシカルボニルプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。【０３４０】
５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシカルボニルプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ６１７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），1．６２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０４（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０３４１】
工程２：（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルエステル（化合物６３）の調製
2008105526.tif 000070
【０３４２】
上記工程１で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシカルボニルプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１５ｇ）から実施例２−１工程３の方法に準じて、（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルエステル（化合物６３）（１．２３ｇ）を白色固体物質として得た。【０３４３】
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ６１７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．８２−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．【０３４４】
［実施例２−１３］
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸（化合物６４）の製造
2008105526.tif 000071
【０３４５】
実施例２−１２で得られた（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルエステル（１．１ｇ）をメタノール（２４．８ｍＬ）に溶解させた後、室温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した後、水（８０ｍＬ）を加えた。析出物をろ別し、水で洗浄した後、減圧下乾燥することにより（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸（化合物６４）（０．９２ｇ）を白色固体物質として得た。【０３４６】
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸の物理化学的性状：
分子量  ４２９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．８４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１２．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０３４７】
［実施例２−１４］
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルアミド（化合物６５）の調製
2008105526.tif 000072
【０３４８】
実施例２−１３で得られた（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸（２５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５８０μＬ）に溶解させた。この溶液にメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（８８μＬ，０．１７５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルアミド（化合物６５）（７ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０３４９】
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸メチルアミドの物理化学的性状：
分子量  ４４２．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．７１−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３３−３．３７（５Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５０−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．【０３５０】
［実施例２−１５］
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド（化合物６６）の製造
2008105526.tif 000073
実施例２−１３で得られた（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸（２５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）から実施例２−１４の方法に準じて、メチルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミン（１５μＬ，０．１７５ｍｍｏｌ）を用いて調製し、（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミド（化合物６６）（１６ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０３５１】
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸（２−メトキシエチル）アミドの物理化学的性状：
分子量  ４８６．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．７２−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．５４−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．３６（６Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【０３５２】
［実施例２−１６］
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸ジメチルアミド（化合物６７）の製造
2008105526.tif 000074
【０３５３】
実施例２−１３で得られた（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸（２５ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）から実施例２−１４の方法に準じて、メチルアミンの代わりにジメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液，８８μＬ，０．１７５ｍｍｏｌ）を用いて調製し、（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸ジメチルアミド（化合物６７）（１２ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０３５４】
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸ジメチルアミドの物理化学的性状：
分子量  ４５６．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．６５−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２９−３．４１（５Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．【０３５５】
［実施例２−１７］
（Ｓ）−４−アミノ−１４−ヒドロキシメチル−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物６８）の製造
2008105526.tif 000075
【０３５６】
実施例２−１３で得られた（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１４−カルボン酸（５５０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）とメタノール（１．５ｍＬ）の混合液に溶解した。この溶液にイソブチルクロロギ酸（２５０μＬ，１．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１４１μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９７ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ）水（１．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温に昇温した後、酢酸エチルで希釈した。この溶液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、（Ｓ）−４−アミノ−１４−ヒドロキシメチル−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物６８）（２０５ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０３５７】
（Ｓ）−４−アミノ−１４−ヒドロキシメチル−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４１５．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．６９−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．７７（３Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８３−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．【０３５８】
［実施例２−１８］
（Ｒ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘ
キサエン−１２−カルボン酸メチルエステル（化合物６９）の製造
2008105526.tif 000076
【０３５９】
実施例２−１工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−カルボキシルエチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから実施例２−１の方法に準じて５−アミノペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸メチルエステル塩酸塩を用いて調製し、（Ｒ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステル（化合物６９）（１０ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０３６０】
（Ｒ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−カルボン酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４４３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．８３−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．【０３６１】
［実施例２−１９］
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−（モルホリン−４−カルボニル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物７０）の製造
2008105526.tif 000077
【０３６２】
工程１：［（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000078
【０３６３】
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）酪酸（１５０ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、２−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（５１ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１４８ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルピリジン（９１μＬ）、モルホリン（４５μＬ，０．５１２ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。酢酸エチル抽出溶液をあわせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、［（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２．２ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。【０３６４】
［（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５０９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ＋），保持時間２．６７分（展開溶媒；Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル，Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液，Ｂ：１０％（０分）→９５％（３．５分）→１０％（４．５分），流速；４ｍＬ／ｍｉｎ，カラム；Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８，５μｍ，４．６×５０ｍｍ）【０３６５】
工程２：（（Ｓ）−３−アミノ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000079
【０３６６】
上記工程１で得られた［（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ，０．３３８ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（８４μＬ）を加えた。この溶液を室温で３０分撹拌した後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、（（Ｓ）−３−アミノ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５mｇ）を無色油状物質として得た。【０３６７】
（（Ｓ）−３−アミノ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ２８７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値  δ：１．３１−１．４２（１０Ｈ，ｍ），１．５８−１．７０（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．４０−３．６０（８Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４．１Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０３６８】
工程３：５−（２−アミノ−６−｛２−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピルカルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000080
【０３６９】
上記工程２で得られた（（Ｓ）−３−アミノ−４−モルホリン−４−イル−４−オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４ｍｇ）と実施例２−１工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−カルボキシエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０．３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（５８ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４３μＬ，０．２４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し、５−（２−アミノ−６−｛２−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピルカルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。【０３７０】
５−（２−アミノ−６−｛２−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピルカルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ６７２．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝６７３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値  δ：１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６１（１０Ｈ，ｍ），１．７４−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８４−３．００（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．６２（１２Ｈ，ｍ），４．６４−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０３７１】
工程４；（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−（モルホリン−４−カルボニル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物７０）の調製
2008105526.tif 000081
【０３７２】
上記工程３で得られた５−（２−アミノ−６−｛２−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（モルホリン−４−カルボニル）プロピルカルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を２時間撹拌した後減圧下で濃縮した。得られた残渣にトルエン（３ｍＬ）を加えて減圧下で濃縮した。得られた淡黄色油状物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２９ｍＬ）に溶解させ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（５５．８ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０２ｍＬ）を室温で加えた。反応液を１時間撹拌した後、反応液に水（２０ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。酢酸エチル溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で２回洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（展開溶媒；Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル，グラジエント条件；Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液，Ｂ：１％（０分）→１％（１分）→３０％（７分）→９５％（８分）→９５％（９分）→１％（１０分），流速；３５ｍＬ／ｍｉｎ，カラム；Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  ＰｒｅｐＣ１８，５μｍ，３０×５０ｍｍ）で精製し、目的物を含むフラクションを固相担持（型）テトラアルキルアンモニウムカーボネート（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ−Ｒｅｓｉｎ）で中和して（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−（モルホリン−４−カルボニル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物７０）（３７ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０３７３】
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−（モルホリン−４−カルボニル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４９８．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．７８−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．７０（１２Ｈ，ｍ），４．７２−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．６６ （２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．１３ （１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．３０ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ）．【０３７４】
［実施例２−２０］
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−モルホリン−４−イルメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物７１）の製造
2008105526.tif 000082
【０３７５】
工程１：［（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000083
【０３７６】
（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）酪酸（４９３ｍｇ，１．１２ｍｍol）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ−１５℃にてクロロギ酸イソブチル（０．１５ｍＬ，１．１４ｍｍol）とＮ−メチルモルホリン（０．１２５ｍＬ，１．１５ｍｍol）を加えた。１時間撹拌した後、析出物をろ過した。テトラヒドロフラン（７ｍＬ）で析出物を洗浄し、ろ液を−１５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ，３．３６ｍｍoｌ）の水溶液（４ｍＬ）を滴下した。３０分撹拌した後、水（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）で精製し，［（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１１ｍｇ）を無色油状物質として得た。【０３７７】
［（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４２６．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値  δ：１．３０−１．４６（１０Ｈ，ｍ），１．６１−１．７３（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．４６（３Ｈ，ｍ），４．１８−４．３６（３Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６９−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．【０３７８】
工程２：（（Ｓ）−３−アミノ−４−モルホリン−４−イルブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000084
【０３７９】
上記工程１で得られた［（Ｓ）−３−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２８ｍｇ，０．３０１ｍｍol）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させた後、塩化メタンスルホニル（３５μＬ，０．４５２ｍｍol）とトリエチルアミン（８４μＬ，０．６０３ｍｍol）を０℃で加えた。１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加えた。この溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出した後、合わせたジクロロメタン溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液、０．１Ｎ塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。洗浄したジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（１０５μＬ，１．２１ｍｍol）を加えて６５℃で１６時間加熱した。反応液に水（５ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した水溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）加え、酢酸エチル（２５ｍＬ）で３回、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で３回抽出した。酢酸エチル−ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧下で濃縮すると（（Ｓ）−３−アミノ−４−モルホリン−４−イルブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４ｍｇ）を無色油状物質として得た。【０３８０】
（（Ｓ）−３−アミノ−４−モルホリン−４−イルブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ２７３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．１０−１．６０（１１Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．２３−２．４３（４Ｈ，ｍ），２．７４−３．０８（３Ｈ，ｍ），３．５２−３．６０（４Ｈ，ｍ），６．８０−６．８５（１Ｈ，ｍ）． 【０３８１】
工程３：５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−モルホリン−４−イルメチルプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000085
【０３８２】
上記工程２で得られた（（Ｓ）−３−アミノ−４−モルホリン−４−イルブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３ｍｇ）および実施例２−１工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−カルボキシエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ）から実施例２−１９工程３の方法に準じて調製し、５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−モルホリン−４−イルメチルプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ）を得た。【０３８３】
５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−モルホリン−４−イルメチルプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ６５８．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝６５９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．１８−１．４０（１０Ｈ，ｍ），１．５３（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．７２（１Ｈ，ｓ），２．１６−２．５６（９Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．４８−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．８６−３．９６（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７６（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）． 【０３８４】
工程４：（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−モルホリン−４−イルメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物７１）の調製
2008105526.tif 000086
【０３８５】
上記工程３で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−モルホリン−４−イルメチルプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７ｍｇ）を実施例２−１９工程４の方法に準じて調製し、（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−モルホリン−４−イルメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物７１）（１９ｍｇ）を得た。【０３８６】
（Ｓ）−４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１２−モルホリン−４−イルメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４８４．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．５２−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．６２（１１Ｈ，ｍ），２．７０ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．９６−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．５０−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）． 【０３８７】
［実施例２−２１］
４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物３６）の製造
2008105526.tif 000087
【０３８８】
工程１：［３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000088
【０３８９】
（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩化メタンスルホニル（２．２ｍＬ，２８．４ｍｍol）およびトリエチルアミン（４．０ｍＬ，２８．７ｍｍol）を加えた。室温に昇温して１時間撹拌した後、反応液に１５％水酸化ナトリウム水溶液（５．３ｍＬ）を０℃で加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物（４８２ｍｇ，１．９０ｍｍol）を無水アセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン（０．９９１ｍＬ，７．６１ｍｍol）を加えて７５℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（８０ｍＬ）で３回抽出した。ジクロロメタン抽出液は飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した後、酢酸エチル抽出液とあわせた。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール：２８％アンモニア水＝８９：１０：１）で精製し、３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）を無色油状物質として得た。【０３９０】
［３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ２８７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：1．３０−１．５５（１１Ｈ，ｍ），２．２８−２．６１ （８Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．５５（４Ｈ，t，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．７５−６．８３（１Ｈ，m）．【０３９１】
工程２：｛３−［［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニル］（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製法
2008105526.tif 000089
【０３９２】
実施例２−８工程１で得られた３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオン酸（１８０ｍｇ）および上記工程１で得られた［３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０１ｍｇ）を実施例２−９工程１の方法に準じて調製し、｛３−［［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニル］（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９９ｍｇ）を得た。【０３９３】
｛３−［［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニル］（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５０３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝５０３，５０５（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４１（６Ｈ，ｍ），２．６５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．３８（６Ｈ，ｍ），３．４８−３．５７（４Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（２Ｈ，ｓ）．【０３９４】
工程３：５−（２−アミノ−６−｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000090
【０３９５】
上記工程２で得られた｛３−［［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニル］（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０６ｍｇ）および実施例１−１工程３で得られた２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３mg）から実施例２−９工程２の方法に準じて、５−（２−アミノ−６−｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（７５ｍｇ）を得た。【０３９６】
５−（２−アミノ−６−｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ６７２．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝６７３（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．６７（１１Ｈ，ｍ），２．２９−２．４０（９Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．９６（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．４０（６Ｈ，ｍ），３．４６−３．５７（４Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．８６（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．【０３９７】
工程４：４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物３６）の調製
2008105526.tif 000091
【０３９８】
上記工程３で得られた５−（２−アミノ−６−｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）（２−モルホリン−４−イルエチル）カルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｍｇ）から実施例２−１６工程４の方法に準じて、４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物３６）（１０ｍｇ）を得た。【０３９９】
４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４９８
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１５０℃，）ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値  δ：１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．４９（４Ｈ，ｍ），２．４８−２．５２（５Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３１−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５４−３．５８（４Ｈ，ｍ），６．００（２Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｒｓ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）． 【０４００】
［実施例２−２２］
４−アミノ−１１，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物３２）の製造
2008105526.tif 000092
【０４０１】
工程１：（３−｛［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニル］メチルアミノ｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000093
【０４０２】
（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７３ｍｇ）から実施例２−２１工程１の方法に準じて、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりにメチルアミン塩酸塩を用いて、（３−メチルアミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この（３−メチルアミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび実施例２−８工程１で得られた３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオン酸（１６１ｍｇ）を実施例２−９工程１の方法に準じて調製し、（３−｛［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニル］メチルアミノ｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３９ｍｇ）を得た。【０４０３】
（３−｛［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニル］メチルアミノ｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４０３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４０４，４０６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．３２（４Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｂｒｓ）．【０４０４】
工程２：５−（２−アミノ−６−｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）メチルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000094
【０４０５】
上記工程１で得られた（３−｛［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニル］メチルアミノ｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ）および実施例１−１工程３で得られた２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１ｍｇ）から実施例２−９工程２の方法に準じて、５−（２−アミノ−６−｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）メチルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１ｍｇ）を得た。【０４０６】
５−（２−アミノ−６−｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）メチルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５７３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６６（１１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｓ），２．８５−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０（４Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．６８−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．【０４０７】
工程３：４−アミノ−１１，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物３２）の調製
2008105526.tif 000095
【０４０８】
上記工程２で得られた５−（２−アミノ−６−｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）メチルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）から実施例２−１６工程４の方法に準じて、４−アミノ−１１，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物３２）（１１ｍｇ）を得た。【０４０９】
４−アミノ−１１，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ３９９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１５０℃，）ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．７３−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８８（５Ｈ，ｍ），３．１７−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．００（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，１Ｈ，ｂｒｓ）．【０４１０】
［実施例２−２３］
４−アミノ−１１−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物３４）の製造
2008105526.tif 000096
【０４１１】
工程１：［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000097
（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１８ｍｇ）を実施例２−２１工程１の方法に準じて、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに２−アミノエタノール（０．４９ｍＬ）を用いて調製し、［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６４ｍｇ）を無色油状物質として得た。【０４１２】
［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ２１８．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５６（４Ｈ， ｍ），２．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）． 【０４１３】
工程２：｛３−［［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000098
実施例２−８工程１で得られた３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオン酸（２１３ｍｇ）および上記工程１で得られた［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７９ｍｇ）から実施例２−９工程１の方法に準じて、｛３−［［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ）を得た。【０４１４】
｛３−［［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４３３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４３４，４３６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．９８（４Ｈ， ｍ），３．２２−３．３４（６Ｈ，ｍ），３．４２−３．５１（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．８８（１Ｈ，ｍ），６．５８（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ）．【０４１５】
工程３：５−（２−アミノ−６−｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000099
【０４１６】
上記工程２で得られた｛３−［［３−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）プロピオニル］（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ）および実施例１−１工程３で得られた２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ）から実施例２−９工程２の方法に準じて、５−（２−アミノ−６−｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０４１７】
５−（２−アミノ−６−｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ６０３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝６０４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．３２−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．５１−１．６５（１１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．４２（６Ｈ，ｍ），３．４２−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．８９（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．７１−６．８８（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．【０４１８】
工程４：４−アミノ−１１−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物３４）の調製
2008105526.tif 000100
【０４１９】
上記工程３で得られた５−（２−アミノ−６−｛２−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ）から実施例２−１９工程４の方法に準じて、４−アミノ−１１−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物３４）（４．７ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０４２０】
４−アミノ−１１−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２，４，６（２２），１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４２９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１５０℃，）ジメチルスルホキシドｄ−６中の化学シフト値δ：１．８１−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．９０（１Ｈ，ｓ），２．９４−２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２７−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．９５（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）． 【０４２１】
［実施例２−２４］
（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０−オキソ−７−チア−１６−オキサ−３，５，１１，２４−テトラアザテトラシクロ［１６，３，１，１２，６，１７，１０］テトラコサ−１（２２），２（２３），３，５，１７（２４），１９，２１−ヘプタエン−１０−オン（化合物８３）の製造
2008105526.tif 000101
【０４２２】
実施例２−１７で得られた（Ｓ）−４−アミノ−１４−ヒドロキシメチル−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０１μＬ，１．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）に溶解した。この溶液に塩化メタンスルホニル（５６μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合溶液を室温で１５時間撹拌した。反応溶液に水（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ，３回）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ，３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩をろ別した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０−オキソ−７−チア−１６−オキサ−３，５，１１，２４−テトラアザテトラシクロ［１６，３，１，１２，６，１７，１０］テトラコサ−１（２２），２（２３），３，５，１７（２４），１９，２１−ヘプタエン−１０−オン（化合物８３）（８５ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０４２３】
（Ｓ）−４−アミノ−１９，２１−ジメチル−１０−オキソ−７−チア−１６−オキサ−３，５，１１，２４−テトラアザテトラシクロ［１６，３，１，１２，６，１７，１０］テトラコサ−１（２２），２（２３），３，５，１７（２４），１９，２１−ヘプタエン−１０−オンの物理化学的性状：
分子量  ３９７.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３９８（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ、ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．４８−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．【０４２４】
［実施例２−２５］
４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１４−オキサ−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン（化合物２９）の製造
2008105526.tif 000102
【０４２５】
工程１：５−（２−アミノ−６−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000103
【０４２６】
実施例２−１工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−カルボキシルエチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）および２，２’−オキシビス（エチルアミン）（１２９ｍｇ，１．２３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却した。その溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１８８ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、無機塩をろ別後、ろ液をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝５０：１から２０：１）で精製し、５−（２−アミノ−６−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ）を得た。【０４２７】
５−（２−アミノ−６−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４８９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ＋）．【０４２８】
工程２：４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１４−オキサ−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン（化合物２９）の調製
2008105526.tif 000104
【０４２９】
上記工程１で得られた５−（２−アミノ−６−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エチルカルバモイル］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた後、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、この溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３４ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３７μＬ，０．７９５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌した後、更に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２７４μＬ，１．５９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０４ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃で７時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルで希釈した。この酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩をろ別後、ろ液を濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製した。得られた粗生成物をジクロロメタンで洗浄し、４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１４−オキサ−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン（化合物２９）（２ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０４３０】
４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１４−オキサ−７−チア−３，５，１１，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４１５．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．３５（６Ｈ，ｍ），３．３６−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．５９（２Ｈ，ｍ），６．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）．【０４３１】
［実施例２−２６］
４−アミノ−１４，２０，２２−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１４，１７−ペンタアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン（化合物３０）の製造
2008105526.tif 000105
【０４３２】
工程１：５−［２−アミノ−６−（２−｛２−［（２−アミノエチル）メチルアミノ］エチルカルバモイル｝エチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000106
【０４３３】
実施例２−４工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（３−カルボキシルプロピルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）を実施例２−２５工程２の方法に準じて、２，２’−オキシビス（エチルアミン）の代わりにＮ−メチル−２，２’−ジアミノジエチルアミン（３０５ｍｇ，２．６０３ｍｍｏｌ）を用いて調製し、５−［２−アミノ−６−（２−｛２−［（２−アミノエチル）メチルアミノ］エチルカルバモイル｝エチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ｍｇ）を得た。【０４３４】
５−［２−アミノ−６−（２−｛２−［（２−アミノエチル）メチルアミノ］エチルカルバモイル｝エチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５０２．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ＋）．【０４３５】
工程２：４−アミノ−１４，２０，２２−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１４，１７−ペンタアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン（化合物３０）の調製
2008105526.tif 000107
【０４３６】
上記工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−｛２−［（２−アミノエチル）メチルアミノ］エチルカルバモイル｝エチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）から実施例２−２５工程２の方法に準じて、４−アミノ−１４，２０，２２−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１４，１７−ペンタアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオン（化合物３０）（１０ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０４３７】
４−アミノ−１４，２０，２２−トリメチル−７−チア−３，５，１１，１４，１７−ペンタアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１０，１８−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４２８．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６＋メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．６４（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．２４−３．４２（４Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ）．【０４３８】
［実施例２−２７］
（Ｓ）−４−アミノ−１３−ヒドロキシ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物３１）の製造
2008105526.tif 000108
【０４３９】
工程１：（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000109
【０４４０】
（Ｒ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオール（３．０２ｇ，３３．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、トリエチルアミン（５５３μＬ，３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（９．１２ｍＬ，３９．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液を室温で滴下した。この混合液を室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ）を得た。【０４４１】
（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  １９１．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｄ），２．８４（１Ｈ，ｔ），３．１９−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０４４２】
工程２：（Ｒ）−１−オキシラニルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2008105526.tif 000110
【０４４３】
上記工程１で得られた（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．００ｇ，２６．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（３２ｍＬ）に溶解した後、０℃に冷却した。この溶液に塩化メタンスルホニル（２．２２ｍＬ，２８．７１ｍｍｏｌ）を滴下した後、１０分撹拌した。この溶液を水酸化ナトリウム（３．１８ｇ，７９．６１ｍｍｏｌ）の水（３３ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（２２ｍＬ）の混合溶液に０℃で滴下し、１０分撹拌した。この反応液を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、ｎ−ヘキサン（８０ｍＬ）および酢酸エチル（３２０ｍＬ）の混合溶液で抽出した。この有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサンからｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、（Ｒ）−１−オキシラニルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２６ｇ）を得た。【０４４４】
（Ｒ）−１−オキシラニルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  １７３．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２．６Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４．０Ｈｚ），３．０６−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．４５−６．６０（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０４４５】
工程３：（Ｓ）−４−アミノ−１３−ヒドロキシ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物３１）の調製
2008105526.tif 000111
【０４４６】
上記工程２で得られた（Ｒ）−１−オキシラニルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２６ｇ，１３．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解した後、２８％アンモニア水溶液（６ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を室温で１時間半撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノールに溶解した後、溶媒を減圧下留去し、（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの粗生成物（２．３８ｇ）を黄色油状物質として得た。【０４４７】
得られた（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの粗生成物（２８３ｍｇ，１．４８７ｍｍｏｌ）および実施例２−１工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（３−カルボキシルプロピルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（３７７ｍｇ，２．４６２ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合液を室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、無機塩をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。【０４４８】
得られた（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水（０．１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル-安息香酸・二トリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。【０４４９】
得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル-安息香酸・二トリフルオロ酢酸塩の粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に溶解した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２８ｍＬ，７．４３ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．４３ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）を順次加えた。この溶液を室温で１０時間撹拌した後、水（３ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルと少量のメタノールで溶解した。この溶液を水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩をろ別後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール＝１０：１）および分取アミノプロピルシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製し、（Ｓ）−４−アミノ−１３−ヒドロキシ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物３１）（１７ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０４５０】
（Ｓ）−４−アミノ−１３−ヒドロキシ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４０１．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．３０−３．４８（７Ｈ，ｍ），３．５６−３．７１（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ），６．６７（２Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．【０４５１】
［実施例３−１］
４−アミノ−１８−メトキシ−２０−メチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物９）の製造
2008105526.tif 000112
【０４５２】
工程1：５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルサルファニル）−ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000113
【０４５３】
実施例１−２で得られた５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１１８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）、（２−メルカプトエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５時間攪拌した。この反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）２回、水（５０ｍｌ）２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製し、５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１４３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。【０４５４】
５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４４８．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９７−７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）．【０４５５】
工程２：５−｛２−アミノ−６−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルアミノ）エチルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000114
【０４５６】
反応容器に上記工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（５２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）を加え、０℃から室温まで徐々に昇温しながら４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣に、ベンゼン（１．５ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。この操作を３回繰り返したのち、得られた淡黄色油状物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解させた。この溶液に４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸（３５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝２５：１）で精製し、５−｛２−アミノ−６−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルアミノ）エチルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（４９ｍｇ）を無色あめ状物質として得た。【０４５７】
５−｛２−アミノ−６−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルアミノ）エチルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５３３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ＋）． 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７２−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）．【０４５８】
工程３：４−アミノ−１８−メトキシ−２０−メチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物９）の調製
2008105526.tif 000115
【０４５９】
上記工程２で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルアミノ）エチルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた。この反応溶液を０℃から室温まで徐々に昇温しながら３．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣に、ベンゼン（１．５ｍｌ）を加え減圧下濃縮した。この操作を３回繰り返したのち、得られた無色あめ状物質をテトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）、メタノール（０．７ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（１８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した。この反応溶液に４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（０．９５ｍｌ）を加え酸性にし、減圧下溶媒を留去した。得られた白色固体にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３３ｍｌ）を加え、溶解させた。この溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ，０．９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６５ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温で２．５時間反応させた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈したのち、水（５０ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジオールシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝１５：１）および（アミノシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製し、４−アミノ−１８−メトキシ−２０−メチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物９）（４ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０４６０】
４−アミノ−１８−メトキシ−２０−メチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４０１．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．【０４６１】
［実施例３−２］
４−アミノ−１８−メトキシ−１５，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物１０）の製造
2008105526.tif 000116
【０４６２】
工程1：５−（２−アミノ−６−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ブチリルアミノ］エチルサルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000117
【０４６３】
反応容器に実施例３−１工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（８８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸（０．７ｍｌ）を加え、０℃から室温まで徐々に昇温しながら２．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣を、ベンゼン（１．５ｍｌ）を加え減圧下濃縮した。この操作を３回繰り返したのち、得られた淡黄色油状物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）に溶解させた。４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノブタン酸（６５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、を加えた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ，２．８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝２５：１）で精製し、５−（２−アミノ−６−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ブチリルアミノ］エチルサルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（９９ｍｇ）を無色あめ状物質として得た。【０４６４】
５−（２−アミノ−６−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ブチリルアミノ］エチルサルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５４７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｈ＋）． 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ）．【０４６５】
工程２：４−アミノ−１８−メトキシ−１５，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物１０）の調製
2008105526.tif 000118
【０４６６】
上記工程１で得られた５−（２−アミノ−６−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ブチリルアミノ］エチルサルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（９５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加えた。この反応溶液を０℃から室温まで徐々に昇温しながら３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣に、ベンゼン（１．５ｍｌ）を加え減圧下濃縮した。この操作を３回繰り返したのち、得られた無色あめ状物質をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）、メタノール（１．５ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（７４ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を室温で、１２時間攪拌した。この反応溶液に、４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（１．３２ｍｌ）を加え、反応液を酸性にし、減圧下、溶媒留去した。得られた白色固体にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４４ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４４ｍｌ）を加えた。この混合液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３３５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた反応液を室温で２．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈したのち、水（５０ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジオールシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝１５：１）および（アミノシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製し、４−アミノ−１８−メトキシ−１５，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物１０）（７ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０４６７】
４−アミノ−１８−メトキシ−１５，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４１５．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，１４０℃，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．７４−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２４−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．００（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０４６８】
［実施例３−３］
４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物１１）の製造
2008105526.tif 000119
【０４６９】
工程1：５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000120
【０４７０】
実施例１−１で得られた５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２、４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例３−１工程１の方法に準じて、５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルを合成した。【０４７１】
５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４３２．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．【０４７２】
工程２：５−［２−アミノ−６−（２−アミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000121
【０４７３】
上記工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）−ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステル（５３１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍｌ）に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出したのち、有機層をあわせ、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮しすることにより、粗生成物として５−［２−アミノ−６−（２−アミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステル（４４３ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０４７４】
５−［２−アミノ−６−（２−アミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３３２．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム中）の化学シフト値δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．３０‐３．４０（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．９２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）．【０４７５】
工程３：５−｛２−アミノ−６−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000122
【０４７６】
上記工程２で得られた５−［２−アミノ−６−（２−アミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステル（２２５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸（１６５ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９３ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｍｌ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。各有機層をあわせたのち、水、飽和食塩水で順次洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し、５−{２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル}−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステル（２５７ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。【０４７７】
５−｛２−アミノ−６−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルアミノ）−エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５１７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５１８（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．１５−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．【０４７８】
工程４：５−｛２−アミノ−６−［２−（４−アミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000123
【０４７９】
上記工程３で得られた５−{２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル}−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステル（２５５ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍｌ）に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出したのち、各有機層をあわせた。この酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮することにより、粗生成物として５−｛２−アミノ−６−［２−（４−アミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステル（１６０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。【０４８０】
５−｛２−アミノ−６−［２−（４−アミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４１７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．８１−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ）．【０４８１】
工程５：４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物１１）の調製
2008105526.tif 000124
【０４８２】
上記工程４で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（４−アミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステル（１５３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）を加え溶解させ、これに水酸化リチウム・１水和物（１６０ｍｇ，３．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をジメチルホルムアミド（２５５ｍＬ）に溶解させ、これに（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（７３６ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１９ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．６７ｍＬ，１５．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を減圧下留去し、得られた残留物に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。各有機層をあわせた後、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムはろ別後、酢酸エチルで洗浄した。ろ液及び洗液をあわせ、酢酸エチルを減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物１１）（６５ｍｇ，４６％）を得た。【０４８３】
４−アミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ３８５．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．７８−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４２（２Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），８．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．【０４８４】
［実施例３−４］
４−アミノ−１７，１９−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１４−テトラアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（１９），２（２１），３，５，１６（２０），１７−ヘキサエン−１１，１５−ジオン（化合物１２）の製造
2008105526.tif 000125
【０４８５】
工程１：５−{２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル}−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000126
【０４８６】
実施例３−３工程２で得られた５−［２−アミノ−６−（２−アミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルから、実施例３−３工程３の方法に準じて、５−{２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル}−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルを合成した。【０４８７】
５−{２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル}−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５０３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．【０４８８】
工程２：５−｛２−アミノ−６−［２−（３−アミノ‐プロピオニルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000127
【０４８９】
上記工程１で得られた５−{２−アミノ−６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル}−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルから、実施例３−３工程４の方法に準じて、５−｛２−アミノ−６−［２−（３−アミノ‐プロピオニルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルを合成した。【０４９０】
５−｛２−アミノ−６−［２−（３−アミノ‐プロピオニルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４０３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム中）の化学シフト値δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．６３‐２．８３（２Ｈ，ｍ），３．１７‐３．３０（４Ｈ，ｍ），３．４５‐３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｒｓ）．【０４９１】
工程３：４−アミノ−１７，１９−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１４−テトラアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（１９），２（２１），３，５，１６（２０），１７−ヘキサエン−１１，１５−ジオン（化合物１２）の調製
2008105526.tif 000128
【０４９２】
上記工程２で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（３−アミノ‐プロピオニルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルから、実施例３−３工程５の方法に準じて、４−アミノ−１７，１９−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１４−テトラアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（１９），２（２１），３，５，１６（２０），１７−ヘキサエン−１１，１５−ジオン（化合物１２）を合成した。【０４９３】
４−アミノ−１７，１９−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１４−テトラアザトリシクロ［１４．３．１．１２，６］ヘンイコサ−１（１９），２（２１），３，５，１６（２０），１７−ヘキサエン−１１，１５−ジオンの物理化学的性状：
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．３２−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４６（４Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．０１−８．０６（２Ｈ，ｍ）．【０４９４】
［実施例３−５］
４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物１３）の製造
2008105526.tif 000129
【０４９５】
工程1：５−（２−アミノ−６−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）ブチリルアミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの製造
2008105526.tif 000130
【０４９６】
実施例３−３工程２で得られた５−［２−アミノ−６−（２−アミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルから、実施例３−３工程３の方法に準じて、５−（２−アミノ−６−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−ブチリルアミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルを合成した。【０４９７】
５−（２−アミノ−６−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−ブチリルアミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５３１．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．８９（２Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．【０４９８】
工程２：５−｛２−アミノ−６−［２−（４−メチルアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000131
【０４９９】
上記工程１で得られた５−（２−アミノ−６−｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−ブチリルアミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルから、実施例３−３工程４の方法に準じて、５−｛２−アミノ−６−［２−（４−メチルアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルを合成した。【０５００】
５−｛２−アミノ−６−［２−（４−メチルアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４３１．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４３２（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム中）の化学シフト値δ：２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．５１−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ）．【０５０１】
工程３：４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物１３）の調製
2008105526.tif 000132
【０５０２】
上記工程２で得られた、５−｛２−アミノ−６−［２−（４−メチルアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルから、実施例３−３工程５の方法に準じて、４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物１３）を合成した。【０５０３】
４−アミノ−１５，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ３９９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中，１４０℃）の化学シフト値δ：１．８０−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．１８（２Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２６−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ）．【０５０４】
［実施例３−６］
４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１１，１８−ジオン（化合物１４）の製造
2008105526.tif 000133
【０５０５】
工程1：５−｛２−アミノ−６−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノイルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000134
【０５０６】
実施例３−３工程２で得られた５−［２−アミノ−６−（２−アミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルから、実施例３−３工程３の方法に準じて、５−｛２−アミノ−６−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノイルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルを合成した。【０５０７】
５−｛２−アミノ−６−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノイルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５４５．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．３２−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．６６（２Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．【０５０８】
工程２：５−｛２−アミノ−６−［２−（６−アミノヘキサノイルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000135
【０５０９】
上記工程１で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサノイルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルから、実施例３−３工程４の方法に準じて、５−｛２−アミノ−６−［２−（６−アミノヘキサノイルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルを合成した。【０５１０】
５−｛２−アミノ−６−［２−（６−アミノヘキサノイルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４４５．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．３１−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６４（４Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．【０５１１】
工程３：４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１１，１８−ジオン（化合物１４）の調製
2008105526.tif 000136
【０５１２】
上記工程２で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（６−アミノヘキサノイルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルから、実施例３−３工程５の方法に準じて、４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１１，１８−ジオン（化合物１４）を合成した。【０５１３】
４−アミノ−２０，２２−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１１，１８−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４１３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．４０−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．５５（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３１（４Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．【０５１４】
［実施例３−７］
４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物１５）の製造
2008105526.tif 000137
【０５１５】
工程１：［２−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000138
【０５１６】
反応容器に市販の２−アミノ−４,６−ジクロロピリミジン（４２８ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６１ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）、（２−メルカプトエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１）で精製し、［２−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４８ｍｇ）を得た。【０５１７】
２−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３０４．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３０５，３０７（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４１−３．４５（２Ｈ，ｍ），５．２０（３Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ）．【０５１８】
工程２：５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジクロロ安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000139
【０５１９】
実施例２−８工程３で得られた２、４−ジクロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチルエステルの粗生成物（３２０ｍｇ）、上記工程１で得られた｛２−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液（７２５μｌ）、ジメトキシエタン（４．４ｍｌ）の混合溶液を８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、水を加え酢酸エチルで抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジクロロ安息香酸メチルエステル（９６ｍｇ）を得た。【０５２０】
５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジクロロ安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４７３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４７３，４７５（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．３６（９Ｈ，ｓ），３．１５−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．３８（３Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）．【０５２１】
工程３：４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物１５）の調製
2008105526.tif 000140
【０５２２】
上記工程２で得られた５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジクロロ安息香酸メチルエステルから、実施例３−１工程２、３の方法に準じて、４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物１５）を合成した。【０５２３】
４−アミノ−１８，２０−ジクロロ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４２６．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４２６，４２８（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．７５−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４１（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｔ），８．８８（１Ｈ，ｂｒｔ）．【０５２４】
［実施例３−８］
４，１２−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物７３）の製造
2008105526.tif 000141
【０５２５】
工程１：５−［２−アミノ−６−（２−アミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000142
【０５２６】
実施例１−１で得られた５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１−１）（５．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）に溶解させた後、炭酸セシウム（１１．５ｇ，１５０．０ｍｍｏｌ）および２−アミノエタンチオール（４８．８ｇ，１５０．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。この溶液を水（５００ｍＬ、３回）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で順次洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に加熱下溶解した後、ｎ−ヘキサン（６０ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。析出した結晶をろ過、ｎ−ヘキサン（６０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下乾燥し５−［２−アミノ−６−（２−アミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４ｇ）を無色結晶として得た。【０５２７】
５−［２−アミノ−６−（２−アミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３７４．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：３７５（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値  δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）．【０５２８】
工程２：５−｛２−アミノ−６−［２−（２，４−ビスｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000143
【０５２９】
上記工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（２−アミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）、ＤＬ−２，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酪酸（市販のＤＬ−２，４−ジアミノ酪酸・二塩酸塩から、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４），９８（１１），１９３３−１９４６．に記載の方法で調製できる）（４．９ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解させた。この溶液に１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．９ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ，３回）、飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（５０ｇ）で乾燥した後、無機塩をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液および洗液をあわせ、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）で精製し、５−｛２−アミノ−６−［２−（２，４−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ）を白色固体物質として得た。【０５３０】
５−｛２−アミノ−６−［２−（２，４−ビスｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ６７４．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：６７５（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値  δ：１．３６（１８Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．５６−３．４２（８Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．【０５３１】
工程３：５−｛２−アミノ−６−［２−（２，４−ジアミノブチリルアミノエチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸・三トリフルオロ酢酸塩の調製
2008105526.tif 000144
【０５３２】
上記工程２で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（２，４−ビスｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル］−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジクロロメタン（３７ｍＬ）に溶解した。その溶液を０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）を加えた。反応液を徐々に室温まで昇温させた後、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、再度減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に懸濁させ、室温にて２時間撹拌した後、不溶物をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥させ、５−｛２−アミノ−６−［２−（２，４−ジアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・三トリフルオロ酢酸塩（３．６ｇ）を白色固体物質として得た。【０５３３】
５−｛２−アミノ−６−［２−（２，４−ジアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸・三トリフルオロ酢酸塩の物理化学的性状：
分子量  ７６０（三トリフルオロ酢酸塩）．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：４１９（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．０１（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），８．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．【０５３４】
工程４：４，１２−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物７３）の調製
2008105526.tif 000145
【０５３５】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８８８ｍｇ，６．５７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５ｇ，１３．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ，６５．７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解した。この溶液に上記工程３で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（２，４−ジアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル−安息香酸・三トリフルオロ酢酸塩（１．０ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。得られた混合物を４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、無機塩をろ過、酢酸エチルで洗浄した。ろ液および洗浄液をあわせ、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶液；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、４，１２−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物７３）（１１９ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５３６】
４，１２−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４００．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：４０１（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値  δ：１．８１（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．５９（７Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．【０５３７】
［実施例３−９］
Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）アセトアミド（化合物７４）の製造
2008105526.tif 000146
【０５３８】
実施例３−８で得られた４，１２−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（１０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに（２００μＬ）溶解した。その溶液に塩化アセチル（１．９Ｌ，０．０２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．４Ｌ，０．０７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、無機塩をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液および洗浄液をあわせ、減圧下濃縮した。得られた残渣を、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶液；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）アセトアミド（化合物７４）（５．６ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５３９】
Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１０，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）アセトアミドの物理化学的性状：
分子量  ４４２．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：４４３（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値  δ：１．８８（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．７５−３．４０（８Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），６．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５４０】
［実施例３−１０］
Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物７５）の製造
2008105526.tif 000147
【０５４１】
実施例３−８工程３で得られた５−｛２−アミノ−６−［２−（２，４−ジアミノブチリルアミノ）エチルスルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸・三トリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６ｍＬ）に溶解した。この溶液に１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８．３μＬ，０．４７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（３回）、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、無機塩をろ別、酢酸エチルで洗浄した。ろ液および洗浄液をあわせ、減圧下濃縮した。得られた残渣を、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物７５）（１２ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５４２】
Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの物理化学的性状：
分子量  ４９６．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．８８（１Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．４９（７Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），６．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），９．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５４３】
［実施例３−１１］
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−メチルブチルアミド（化合物７６）の製造
2008105526.tif 000148
【０５４４】
工程１：［（Ｒ）−１−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イルカルバモイル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000149
【０５４５】
実施例３−８工程４で得られた４，１２−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（１０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸（１６ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００μＬ）に溶解した。この溶液に１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ，０．１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、無機塩をろ過、酢酸エチルで洗浄した。ろ液および洗浄液をあわせ、減圧下濃縮した。得られた残渣を、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶液；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、［（Ｒ）−１−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イルカルバモイル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２つのジアステレオマー（ジアステレオマーＡ：６．５ｍｇ，ジアステレオマーＢ：６．１ｍｇ）を得た。【０５４６】
［（Ｒ）−１−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イルカルバモイル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマーＡ）の物理化学的性状：
分子量  ５９９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：６００（Ｍ＋Ｈ＋）．
Ｒｆ値：０．４５（シリカゲル薄層クロマトグラフィー，展開溶液；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）【０５４７】
［（Ｒ）−１−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イルカルバモイル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマーＢ）の物理化学的性状：
分子量  ５９９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：６００（Ｍ＋Ｈ＋）．
Ｒｆ値：０．５２（シリカゲル薄層クロマトグラフィー，展開溶液；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）【０５４８】
工程２−Ａ：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−メチルブチルアミド（化合物７６）（ジアステレオマーＡ）の調製
2008105526.tif 000150
【０５４９】
上記工程１で得られた［（Ｒ）−１−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イルカルバモイル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマーＡ，６．５ｍｇ）をジクロロメタン（１５０μＬ）に溶解させた。その溶液にトリフルオロ酢酸（５０μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で約８に調整した後、ジクロロメタン−メタノール混合溶液（１０：１）で３回抽出した。有機層をあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液および洗浄液をあわせ、減圧下濃縮した。得られた残渣を、分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶液；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−メチルブチルアミド（化合物７６）（ジアステレオマーＡ，５．１ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５５０】
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−メチルブチルアミド（ジアステレオマーＡ）の物理化学的性状：
分子量  ４９９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：５００（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１．８８−３．５０（９Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｍ），６．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．【０５５１】
工程２−Ｂ：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−メチルブチルアミド（化合物７６）（ジアステレオマーＢ）の調製
2008105526.tif 000151
【０５５２】
上記工程１で得られた［（Ｒ）−１−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イルカルバモイル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマーＢ，６．１ｍｇ）から、実施例３−１０工程２の方法に準じて、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−メチルブチルアミド（化合物７６）（ジアステレオマーＢ，５．０ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５５３】
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−メチルブチルアミド（ジアステレオマーＢ）の物理化学的性状：
分子量  ４９９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：５００（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値  δ：０．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．１５−３．５０（９Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ)，７．４０（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．【０５５４】
［実施例３−１２］
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（化合物７７）の製造
2008105526.tif 000152
【０５５５】
工程１：［（Ｒ）−１−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イルカルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000153
【０５５６】
実施例３−８工程４で得られた４，１２−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（１０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（２１ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）から実施例３−１１の方法に準じて、［（Ｒ）−１−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イルカルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２つのジアステレオマー（ジアステレオマーＡ：３．５ｍｇ，ジアステレオマーＢ：４．１ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５５７】
［（Ｒ）−１−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イルカルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマーＡ）の物理化学的性状：
分子量  ６６３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：６６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
Ｒｆ値：０．５０（シリカゲル薄層クロマトグラフィー，展開溶液；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）【０５５８】
［（Ｒ）−１−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イルカルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマーＢ）の物理化学的性状：
分子量  ６６３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：６６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
Ｒｆ値：０．５６（シリカゲル薄層クロマトグラフィー，展開溶液；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）【０５５９】
工程２−Ａ：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（化合物７７）（ジアステレオマーＡ）の調製
2008105526.tif 000154
【０５６０】
上記工程１で得られた［（Ｒ）−１−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イルカルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマーＡ，３．５ｍｇ）から、実施例３−１１工程２の方法に準じて、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（化合物７７）（ジアステレオマーＡ，３．３ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５６１】
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（ジアステレオマーＡ）の物理化学的性状：
分子量  ５６３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：５６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：０．８２−３．５０（１３Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｍ），６．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５６２】
工程２−Ｂ：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（化合物７７）（ジアステレオマーＢ）の調製
2008105526.tif 000155
【０５６３】
上記工程１で得られた（［（Ｒ）−１−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イルカルバモイル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマーＢ，４．１ｍｇ）から、実施例３−１１工程２の方法に準じて、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（化合物７７）（ジアステレオマーＢ，３．９ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５６４】
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１１，１６−ジオキソ−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１２−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオンアミド（ジアステレオマーＢ）の物理化学的性状：
分子量  ５６３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：５６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：０．８２−３．５０（１３Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｍ），６．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５６５】
［実施例３−１３］
４−アミノ−１２−ジメチルアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物７８）の製造
2008105526.tif 000156
【０５６６】
実施例３−８で得られた４，１２−ジアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（３０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）をメタノール（３００μＬ）および酢酸（１５μＬ）の混合溶媒に溶解し、２０％ホルムアルデヒド水溶液（１７μＬ，０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１５分撹拌した後、ナトリウムシアノボロヒドリド（１０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、無機塩をろ別し、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶液；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、４−アミノ−１２−ジメチルアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物７８）（１５ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５６７】
４−アミノ−１２−ジメチルアミノ−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４２８．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：４２９（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．８４（２Ｈ，ｍ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｂｒｓ)，７．１３（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．【０５６８】
［実施例３−１４］
４−アミノ−１０−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物７９）の製造
2008105526.tif 000157
【０５６９】
工程１：５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000158
【０５７０】
シスタミン（１００ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解した後、２−クロロエタノール（６３μＬ，０．９３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０９μＬ，１．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酪酸（２７０ｍｇ，１．３３２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２５５ｍｇ，１．３３２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３８７μＬ，２．２２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（３回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、無機塩をろ別し、減圧下濃縮することにより、｛３−［（２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルジスルファニル｝エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）を黄色油状物質として得た。【０５７１】
得られた｛３−［（２−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルジスルファニル｝エチル）（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＭＦ（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の混合溶媒に溶解した後、トリｎ−ブチルホスフィン（１１６μＬ，０．４６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この溶液を実施例１−１で得られた５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５６ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５６ｍｇ，１．４０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液中に加えた後、８０℃で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、０．１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液、水（２回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、無機塩をろ別し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝４０：１から２０：１）で精製することにより、５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。【０５７２】
５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ６０３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：６０４（Ｍ＋Ｈ＋）．【０５７３】
工程２：４−アミノ−１０−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物７９）の調製
2008105526.tif 000159
【０５７４】
上記工程１で得られた５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７ｍｇ）から実施例３−８工程２の方法に準じて、４−アミノ−１０−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物７９）（１５ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５７５】
４−アミノ−１０−（２−ヒドロキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４２９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：４３０（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．５９（１０Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．【０５７６】
［実施例３−１５］
４−アミノ−１０−（２−メトキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物８０）の製造
2008105526.tif 000160
【０５７７】
工程１：５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−メトキシエチル）アミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000161
【０５７８】
実施例３−１４工程１の方法に準じて、２−クロロエタノールの代わりに１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いて調製し、５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−メトキシエチル）アミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。【０５７９】
５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−メトキシエチル）アミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ６１７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：６１７（Ｍ＋Ｈ＋）．【０５８０】
工程２：４−アミノ−１０−（２−メトキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物８０）の調製
2008105526.tif 000162
【０５８１】
上記工程１で得られた５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−メトキシエチル）アミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ）から、実施例３−８工程２の方法に準じて、４−アミノ−１０−（２−メトキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物８０）（３０ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５８２】
４−アミノ−１０−（２−メトキシエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４４３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：４４４（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．８１（２Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７０（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．６２（１３Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．【０５８３】
［実施例３−１６］
４−アミノ−１０−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物８１）の製造
2008105526.tif 000163
【０５８４】
工程１：５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000164
【０５８５】
実施例３−１４工程１の方法に準じて、２−クロロエタノールの代わりに４−（２−クロロエチル）モルホリンを用いて調製し、５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。【０５８６】
５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ６７２．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：６７３（Ｍ＋Ｈ＋）．【０５８７】
工程２：４−アミノ−１０−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物８１）の調製
2008105526.tif 000165
【０５８８】
上記工程１で得られた５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５ｍｇ）から、実施例３−８工程２の方法に準じて、４−アミノ−１０−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物８１）（７ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５８９】
４−アミノ−１０−（２−モルホリン−４−イルエチル）−１８，２０−ジメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４９８．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：４９９（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．８２（２Ｈ，ｓ），２．３９（４Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ)，２．７１（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．６２（１４Ｈ，ｍ），６．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ)，７．４６（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．【０５９０】
［実施例３−１７］
４−アミノ−１０，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物８２）の製造
2008105526.tif 000166
【０５９１】
工程１：５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）メチルアミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
2008105526.tif 000167
【０５９２】
実施例３−１４工程１の方法に準じて、２−クロロエタノールの代わりにヨードメタンを用いて調製し、５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）メチルアミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９０ｍｇ）を無色油状物質として得た。【０５９３】
５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）メチルアミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５７３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：５７４（Ｍ＋Ｈ＋）．【０５９４】
工程２：４−アミノ−１０，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物８２）の調製
2008105526.tif 000168
【０５９５】
上記工程１で得られた５−（２−アミノ−６−｛２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチリル）メチルアミノ］エチルスルファニル｝ピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３ｍｇ）から、実施例３−８工程２の方法に準じて、４−アミノ−１０，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオン（化合物８２）（９ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５９６】
４−アミノ−１０，１８，２０−トリメチル−７−チア−３，５，１０，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１１，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ３９９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：４００（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．８１（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），６．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ)，８．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．【０５９７】
［実施例３−１８］
４−アミノ−２０，２２−ジクロロ−７−チア−３，５，１０，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１１，１８−ジオン（化合物２８）の製造
2008105526.tif 000169
【０５９８】
実施例３−７工程２で得られた５−［２−アミノ−６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−２，４−ジクロロ安息香酸メチルエステルから、実施例３−１工程２、３の方法に準じて、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブタン酸の代わりに６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸（４０ｍｇ）を用いて、４−アミノ−２０，２２−ジクロロ−７−チア−３，５，１０，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１１，１８−ジオン（化合物２８）（７ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０５９９】
４−アミノ−２０，２２−ジクロロ−７−チア−３，５，１０，１７−テトラアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６］テトラコサ−１（２２），２（２４），３，５，１９（２３），２０−ヘキサエン−１１，１８−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４５４.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）４５４，４５６.
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：
１．４１−１．６３（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．４０（６Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．【０６００】
［実施例４−１］
４−アミノ−２０−メトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン（化合物１６）の製造
2008105526.tif 000170
【０６０１】
工程1：５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−フェニルサルファニル）−ピリミジン−４−イル］２−メトキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000171
【０６０２】
反応容器に実施例１−２で得られた５−（２−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１５４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゼンチオール（０．２５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）をとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）とトリエチルアミン（０．３５ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で２４時間攪拌した。この反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し水（５０ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−フェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１７０ｍｇ）を黄色固体物質として得た。【０６０３】
５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−フェニルサルファニル）−ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３９７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），３．７５，（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），６．９７−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），９．８８−９．９８（１Ｈ，ｍ）．【０６０４】
工程２：５−｛２−アミノ−６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチル−安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000172
【０６０５】
反応容器に上記工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）を加えた。この混合物に、３−ブロモプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で３７時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）で２回、水（５０ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、５−｛２−アミノ−６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１０３ｍｇ）を得た。【０６０６】
５−｛２−アミノ−６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５５４．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３４（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），７．１５−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ）．【０６０７】
工程３：４−アミノ−２０−メトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−18−オン（化合物１６）の調製
2008105526.tif 000173
【０６０８】
反応容器に上記工程２で得られた５−｛２−アミノ−６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（９９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を加え、０℃で０．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣に、ベンゼン（１．５ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。この操作を３回繰り返し、得られた淡黄色油状物質をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）、メタノール（１．５ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）に溶解したのち、水酸化リチウム（４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１４時間攪拌した。この反応溶液に４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（０．７５ｍｌ）を加え、反応液を酸性にし、減圧下、溶媒留去した。得られた淡黄色固体にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１３．５ｍｌ）を加えた。この溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．３１ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温で５．５時間反応させた。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝２５：１）で精製し，４−アミノ−２０−メトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−18−オン（化合物１６）（７．２ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０６０９】
４−アミノ−２０−メトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−18−オンの物理化学的性状：
分子量  ４２２．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．９３−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）．【０６１０】
［実施例４−２］
４−アミノ−２０−エトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン（化合物１７）の製造
2008105526.tif 000174
【０６１１】
工程1：５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−フェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000175
【０６１２】
反応容器に実施例１−２で得られた５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（９６．５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゼンチオール（０．１５ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）をとり、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ）とトリエチルアミン（０．２ｍｌ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で２０時間攪拌した。この反応溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し水（５０ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製し、５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１１０ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０６１３】
５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ４１１．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋Ｈ＋）． 
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．７５，（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ）．【０６１４】
工程２：５−｛２−アミノ−６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000176
【０６１５】
反応容器に上記工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１１０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）を加え、さらに３−ブロモプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）で２回、水（５０ｍｌ）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、５−｛２−アミノ−６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１４５ｍｇ）を得た。【０６１６】
５−｛２−アミノ−６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５６８．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．７８−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，８Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｓ），６．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ）．【０６１７】
工程３：４−アミノ−２０−エトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−18−オン（化合物１７）の調製
2008105526.tif 000177
【０６１８】
上記工程２で得られた５−｛２−アミノ−６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２−エトキシ−４−メチル安息香酸メチルエステル（１４３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を反応容器にとり、ジクロロメタン（３．５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）を加え、０℃から室温まで徐々に昇温させて３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し得られた残渣に、ベンゼン（１．５ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。この操作を３回繰り返し、得られた淡黄色油状物質をテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）、メタノール（２．０ｍｌ）、水（１．５ｍｌ）に溶解したのち、水酸化リチウム（７３ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１９時間攪拌した。この反応液に、４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（１．４ｍｌ）を加え、反応液を酸性にし、減圧下、溶媒留去した。得られた淡黄色固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１２．５ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍｌ，２．５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３'−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４８３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム（１０ｇ）で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アミノシリカゲル，展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、４−アミノ−２０−エトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−18−オン（化合物１７）（３２ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０６１９】
４−アミノ−２０−エトキシ−２２−メチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−18−オンの物理化学的性状：
分子量  ４３６．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９３−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）．【０６２０】
［実施例４−３］
４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン（化合物１８）の製造
2008105526.tif 000178
【０６２１】
工程1：５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］２、４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000179
【０６２２】
実施例１−４で得られた５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２、４−ジメチル安息香酸メチルエステル（４６３ｍｇ）から、実施例４−１工程1の方法に準じて、５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］２、４−ジメチル安息香酸メチルエステル（６８８ｍｇ）を白色固体物質として得た。
５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］２、４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ３８１．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．８０，（３Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９３（３Ｈ、ｍ），６．９９−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）９．８８（１Ｈ，ｓ）．【０６２３】
工程２：５−｛２−アミノ−６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２、４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000180
【０６２４】
上記工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］２、４−ジメチル安息香酸メチルエステル（５０ｍｇ）から、実施例４−２工程２の方法に準じて、５−｛２−アミノ−６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２、４−ジメチル安息香酸メチルエステル（６５ｍｇ）を得た。【０６２５】
５−｛２−アミノ−６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２、４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５３８．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．８７−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｓ）．【０６２６】
工程３：４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン（化合物１８）の調製
2008105526.tif 000181
【０６２７】
上記工程２で得られた５−｛２−アミノ−６−［３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２、４−ジメチル安息香酸メチルエステル（６１ｍｇ）から、実施例４−２工程３の方法に準じて、４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オン（化合物１８）（１４．２ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０６２８】
４−アミノ−２０，２２−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１７−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−１８−オンの物理化学的性状：
分子量  ４０６．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．８６−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ）７．１１（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３−７．４１（３Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．【０６２９】
［実施例４−４］
４−アミノ−２１，２３−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１８−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２６），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−１９−オン（化合物１９）の製造
2008105526.tif 000182
【０６３０】
工程1：５−｛２−アミノ−６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ）−フェニルサルファニル］−ピリミジン−４−イル｝−２、４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000183
【０６３１】
実施例４−３工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］２、４−ジメチル安息香酸メチルエステル（５０ｍｇ）と４−ブロモブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７ｍｇ）から、実施例４−２工程２の方法に準じて、５−｛２−アミノ−６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル−安息香酸メチルエステル（６０ｍｇ）を得た。【０６３２】
５−｛２−アミノ−６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２，４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５５２．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．１３−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．【０６３３】
工程２：４−アミノ−２１，２３−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１８−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２６），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−１９−オン（化合物１９）の調製
2008105526.tif 000184
【０６３４】
上記工程１で得られた５−｛２−アミノ−６−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブトキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２、４−ジメチル安息香酸メチルエステル（６０ｍｇ）から、実施例４−２工程３の方法に準じて、４−アミノ−２１，２３−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１８−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２６），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−１９−オン（化合物１９）（１１．７ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０６３５】
４−アミノ−２１，２３−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１８−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２６），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−１９−オンの物理化学的性状：
分子量  ４２０．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．５７−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０７−７．２３（４Ｈ，ｍ）７．３０−７．４３（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）．【０６３６】
［実施例４−５］
４−アミノ−２２，２４−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１９−トリアザトリシクロ［１９．３．１．１２，６．１８，１２］ヘプタコサ−１（２４），２（２６），３，５，８（２７），９，１１，２１（２５），２２−ノナエン−２０−オン（化合物２０）の製造
2008105526.tif 000185
【０６３７】
工程1：５−｛２−アミノ−６−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルオキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２、４−ジメチル安息香酸メチルエステルの調製
2008105526.tif 000186
【０６３８】
実施例４−３工程１で得られた５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］２、４−ジメチル安息香酸メチルエステル（５０ｍｇ）と５−ブロモペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７ｍｇ）から、実施例４−２工程２の方法に準じて、５−｛２−アミノ−６−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルオキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２、４−ジメチル−安息香酸メチルエステル（６２ｍｇ）を得た。【０６３９】
５−｛２−アミノ−６−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルオキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２、４−ジメチル安息香酸メチルエステルの物理化学的性状：
分子量  ５６６．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．９４−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．【０６４０】
工程２：４−アミノ−２２，２４−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１９−トリアザトリシクロ［１９．３．１．１２，６．１８，１２］ヘプタコサ−１（２４），２（２６），３，５，８（２７），９，１１，２１（２５），２２−ノナエン−２０−オン（化合物２０）の製造
2008105526.tif 000187
【０６４１】
上記工程１で得られた５−｛２−アミノ−６−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンチルオキシ）フェニルサルファニル］ピリミジン−４−イル｝−２、４−ジメチル安息香酸メチルエステル（６０ｍｇ）から、実施例４−２工程３の方法に準じて、４−アミノ−２２，２４−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１９−トリアザトリシクロ［１９．３．１．１２，６．１８，１２］ヘプタコサ−１（２４），２（２６），３，５，８（２７），９，１１，２１（２５），２２−ノナエン−２０−オン（化合物２０）（１６ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０６４２】
４−アミノ−２２，２４−ジメチル−１３−オキサ−７−チア−３，５，１９−トリアザトリシクロ［１９．３．１．１２，６．１８，１２］ヘプタコサ−１（２４），２（２６），３，５，８（２７），９，１１，２１（２５），２２−ノナエン−２０−オンの物理化学的性状：
分子量  ４３４．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．４３−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２７（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１６（２Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１１−７．１９（４Ｈ，ｍ）７．４０（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）．【０６４３】
［実施例５−１］
４−アミノ−２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２３），２，４，６（２４），８，１０，１２（２５），１９，２１−ノナエン（化合物２１）の製造
2008105526.tif 000188
【０６４４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２，４−ジクロロ−５−ヨードフェノキシ）ジメチルシランの調製
2008105526.tif 000189
【０６４５】
国際公開ＷＯ２００１／０２７０８８号公報に記載の製法に従い合成した２，４−ジクロロ−５−ヨードフェノール（１０ｇ）とイミダゾール（２．８３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にＴＢＤＭＳＣｌ（５．２２ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）で抽出後、水（１００ｍＬ）で２回、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回、順次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後に、ろ過、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン）で精製することにより、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル−（２，４−ジクロロ−５−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（１１．３９ｇ）を得た。【０６４６】
ｔｅｒｔ−ブチル−（２，４−ジクロロ−５−ヨードフェノキシ）ジメチルシランの物理化学的性状：
分子量  ４０２．
ＥＩ：  ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：０．２３（６Ｈ，ｓ），１．０１（９Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ）．【０６４７】
工程２：２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル］−５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナンの合成
2008105526.tif 000190
【０６４８】
上記工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル（２，４−ジクロロ−５−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（８５７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とトルエン（４ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下調整し、−７８℃（ドライアイス−アセトン）に冷却した。トリイソプロピルボレート（０．６ｍＬ）を加えた後に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｎ，ｎ−ヘキサン溶液，１．６２ｍＬ）を５分で滴下した。同温で３０分間撹拌した後に冷却浴を外して昇温し、内温が０℃になった時点で２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール（０．２７ｇ）を加え更に室温まで昇温した。室温で８時間撹拌した後に、水（２０ｍＬ）を加え酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。半飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で予備乾燥した。ろ過、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜９：１）で精製することにより、淡黄色油状の２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル］−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン（５４７ｍｇ）を得た。【０６４９】
２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル］−５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナンの物理化学的性状：
分子量  ３８８．
ＥＩ：  ｍ／ｚ＝３８８（Ｍ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：０．２１（６Ｈ，ｓ），１．０２（９Ｈ，ｓ），１．０５（６Ｈ，ｓ），３．７８（４Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ）．【０６５０】
工程３：５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２、４−ジクロロフェノールの調製
2008105526.tif 000191
【０６５１】
上記工程2で得られた２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル］−５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナンと市販の２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンから、実施例２−８工程２の方法に準じて調製した５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２、４−ジクロロフェノール（１０７ｍｇ）から、実施例４−２工程１の方法に準じて、５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２、４−ジクロロフェノール（１２６．７ｍｇ）を得た。ただし反応は８０℃加熱下で行った。【０６５２】
５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２、４−ジクロロフェノールの物理化学的性状：
分子量  ３８０．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３８０，３８２（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：６．１３（１Ｈ，ｓ），６．７７−７．０４（５Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），９．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０６５３】
工程４：４−アミノ−２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］−ペンタコサ−１（２３），２，４，６（２４），８，１０，１２（２５），１９，２１−ノナエン（化合物２１）の製造
2008105526.tif 000192
【０６５４】
反応容器に上記工程３で得られた５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２、４−ジクロロフェノール（３０ｍｇ）と炭酸セシウム（２６ｍｇ）を量りとり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加えた後に、１００℃で３０分間撹拌した。得られた混合物に、１，４−ジブロモブタン（１７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）溶液を加え、更に終夜同温で加熱撹拌を続けた。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、これを水で2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン、酢酸エチルの混合溶媒）で精製し、得られた溶出物を再度シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン、メタノールの混合溶媒）で精製することにより、４−アミノ−２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２３），２，４，６（２４），８，１０，１２（２５），１９，２１−ノナエン（化合物２１）（９．３ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０６５５】
４−アミノ−２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２３），２，４，６（２４），８，１０，１２（２５），１９，２１−ノナエンの物理化学的性状：
分子量  ４３４．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４３４，４３６（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．８９−２．１１（４Ｈ，ｍ），４．０７−４．２４（４Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ）．【０６５６】
［実施例５−２］
４−アミノ−２１，２３−ジクロロ−１３，１９−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２４），２，４，６（２４），８，１０，１２（２６），２０，２２−ノナエン（化合物２２）の製造
2008105526.tif 000193
【０６５７】
実施例５−１工程1で得られた５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２、４−ジクロロフェノール（３０ｍｇ）と１，５−ジブロモペンタン（１８．１ｍｇ）から、実施例５−１工程２の方法に準じて、４−アミノ−２１，２３−ジクロロ−１３，１９−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２４），２，４，６（２４），８，１０，１２（２６），２０，２２−ノナエン（化合物２２）（１３．５ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０６５８】
４−アミノ−２１，２３−ジクロロ−１３，１９−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２４），２，４，６（２４），８，１０，１２（２６），２０，２２−ノナエンの物理化学的性状：
分子量  ４４８．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４４８，４５０（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．５４−１．７９（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（2Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．１７−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．【０６５９】
［実施例５−３］
２１，２３−ジクロロ−１３，１６，１９−トリオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２６），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−４−イルアミン（化合物２３）の製造
2008105526.tif 000194
【０６６０】
実施例５−１工程1で得られた５−［２−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）ピリミジン−４−イル］−２、４−ジクロロフェノール（３０ｍｇ）と２−ブロモエチルエ−テル（１８．３ｍｇ）から、実施例５−１工程２の方法に準じて、２１，２３−ジクロロ−１３，１６，１９−トリオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２６），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−４−イルアミン（化合物２３）（９．１ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０６６１】
２１，２３−ジクロロ−１３，１６，１９−トリオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２６），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−４−イルアミンの物理化学的性状：
分子量  ４５０．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４５０，４５２（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：３．７１−３．８９（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．３９（４Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ）．【０６６２】
［実施例５−４］
４−アミノ−２２−メチル−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２３），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９，２１−ノナエン（化合物２４）の製造
2008105526.tif 000195
【０６６３】
工程１：３−{２−アミノ−６−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］ピリミジン−４−イルスルファニル}フェノールの調製
2008105526.tif 000196
【０６６４】
実施例１−５で得られた４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］−６−クロロピリミジン−２−イルアミンから、実施例４−１工程１の方法に準じて、３−{２−アミノ−６−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］ピリミジン−４−イルスルファニル}フェノールを合成した。【０６６５】
３−{２−アミノ−６−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］ピリミジン−４−イルスルファニル}フェノールの物理化学的性状：
分子量  ４３９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８８−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｓ）．【０６６６】
工程２：４−アミノ−２２−メチル−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２３），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９，２１−ノナエン（化合物２４）の調製
2008105526.tif 000197
【０６６７】
反応容器に上記工程１で得られた３−{２−アミノ−６−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］ピリミジン−４−イルスルファニル}フェノール（化合物１−I）（２．８０ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）をとり、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を加え、この混合物に１，４−ジブロモブタン（０．９１ｍｌ，８．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７６ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）を順次加え、１１０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却したのち、酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、水（４００ｍｌ）、飽和食塩水（４００ｍｌ）で順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、４−アミノ−２２−メチル−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２３），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９，２１−ノナエン（化合物２４）（５８７．２ｍｇ，２２％）を得た。【０６６８】
４−アミノ−２２−メチル−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２３），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９，２１−ノナエンの物理化学的性状：
分子量  ３７９.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重クロロホルム中）の化学シフト値δ：１．９５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７−７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２−７．３４（２Ｈ，ｍ）．【０６６９】
［実施例５−５］
４−アミノ−２３−メチル−１３，１９−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］−ヘキサコサ−１（２４）， ２（２５） ，３，５，８（２６），９，１１，２０，２２−ノナエン（化合物２５）の調製
2008105526.tif 000198
【０６７０】
実施例５−４工程１で得られた３−{２−アミノ−６−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２−メチルフェニル］ピリミジン−４−イルスルファニル}フェノール（８９．５ｍｇ）と１，５−ジブロモペンタンから、実施例５−４工程２の方法に準じて、４−アミノ−２３−メチル−１３，１９−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２４）， ２（２５） ，３，５，８（２６），９，１１，２０，２２−ノナエン（化合物２５）（３２．８ｍｇ，４１％）を得た。【０６７１】
４−アミノ−２３−メチル−１３，１９−ジオキサ−７−チア−３，５−ジアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ヘキサコサ−１（２４）， ２（２５） ，３，５，８（２６），９，１１，２０，２２−ノナエンの物理化学的性状：
分子量  ３９３.
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ＋）．【０６７２】
［実施例５−６］
２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５，２４−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−４−イルアミン（化合物２６）の製造
2008105526.tif 000199
【０６７３】
工程１：４−ベンジルスルファニル−６−クロロ−４−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミンの調製
2008105526.tif 000200
【０６７４】
特開昭６０−２０８９６８号公報に記載の製法に従い合成した４，６−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液を氷浴で０℃に冷却した。トリエチルアミン（１１ｍＬ）を加え、ベンジルメルカプタン（６．４ｍＬ）を５分で滴下した。次第に室温まで昇温し，８時間撹拌した後に水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。水（４００ｍＬ）で２回、飽和食塩水（２００ｍＬ）で１回、順次洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で予備乾燥した後に、ろ過、溶媒を留去し、得られた残渣をジクロロメタンから再結晶することにより、白色固体の４−ベンジルスルファニル−６−クロロ−４−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン（５．２７ｇ）を得た。【０６７５】
４−ベンジルスルファニル−６−クロロ−４−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミンの物理化学的性状
分子量  ２５３．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝２５３，２５５（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６中）の化学シフト値δ：４．３４（２Ｈ，ｓ），７．２４−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｓ）．【０６７６】
工程2：５−（４−アミノ−６−ベンジルスルファニル［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２，４−ジクロロフェノールの調製
2008105526.tif 000201
【０６７７】
実施例５−１工程２で得られた２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−２，４−ジクロロフェニル］−５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン（０．５ｇ）と上記工程１で得られた４−ベンジルスルファニル−６−クロロ−４−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミン（０．３２ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（１５．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｎ，２．５７ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．３ｇ）を順次加えた。真空ポンプを用いて窒素置換を三回行った後に油浴にて８０℃で４時間撹拌した。室温に放冷後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製することにより、淡黄色固体として５−（４−アミノ−６−ベンジルスルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２，４−ジクロロフェノール（３７９ｍｇ）を得た。【０６７８】
５−（４−アミノ−６−ベンジルスルファニル−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２，４−ジクロロフェノールの物理化学的性状：
分子量  ３７９．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝３７９，３８１（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）の化学シフト値δ：４．４３（２Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．４９（７Ｈ，ｍ）．【０６７９】
工程３：５−［４−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−フェニルサルファニル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−２，４−ジクロロ−フェノールの調製
2008105526.tif 000202
【０６８０】
上記工程２で得られた５−（４−アミノ−６−ベンジルスルファニル［１，３，５］トリアジン−２−イル）−２，４−ジクロロフェノール（１５０ｍｇ）を反応容器にとり、ジクロロメタン（１０ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）を加え撹拌した。得られた懸濁液に室温でｍ−クロロ過安息香酸（２１０ｍｇ）を加え３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１９ｍｌ）、３−メルカプトフェノール（０．１２ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン、酢酸エチルの混合溶媒）で精製し，５−［４−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）［１，３，５］トリアジン−２−イル］−２，４−ジクロロ−フェノール（５４ｍｇ）を黄色固体として得た。【０６８１】
５−［４−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）［１，３，５］トリアジン−２−イル］−２，４−ジクロロフェノールの物理化学的性状：
分子量  ３８１．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝３８１，３８３（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：６．８６（１Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｈｚ，８Ｈｚ），７．０４−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．【０６８２】
工程４：２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５，２４−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−４−イルアミン（化合物２６）の製造
2008105526.tif 000203
【０６８３】
工程1で得られた５−［４−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）［１，３，５］トリアジン−２−イル］−２，４−ジクロロ−フェノール（２７ｍｇ）と１，４−ジブロモブタン（１５．３ｍｇ）から、実施例５−１工程２の方法に準じて、２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５，２４−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−４−イルアミン（化合物２６）（７．７ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０６８４】
２０，２２−ジクロロ−１３，１８−ジオキサ−７−チア−３，５，２４−トリアザトリシクロ［１７．３．１．１２，６．１８，１２］ペンタコサ−１（２２），２（２４），３，５，８（２５），９，１１，１９（２３），２０−ノナエン−４−イルアミンの物理化学的性状：
分子量  ４３５．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４３５，４３７（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．８２−２．０２（４Ｈ，ｍ），４．０４−４．２３（４Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０６８５】
［実施例５−７］
２１，２３−ジクロロ−１３，１６，１９−トリオキサ−７−チア−３，５，２５−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２５），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−４−イルアミン（化合物２７）の製造
2008105526.tif 000204
【０６８６】
実施例５−６工程1で得られた５−［４−アミノ−６−（３−ヒドロキシフェニルサルファニル）［１，３，５］トリアジン−２−イル］−２，４−ジクロロ−フェノール（２７ｍｇ）と２−ブロモエチルエ−テル（１６．４ｍｇ）から、実施例５−１工程２の方法に準じて、２１，２３−ジクロロ−１３，１６，１９−トリオキサ−７−チア−３，５，２５−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２５），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−4−イルアミン（化合物２７）（７．１ｍｇ）を白色固体物質として得た。【０６８７】
２１，２３−ジクロロ−１３，１６，１９−トリオキサ−７−チア−３，５，２５−トリアザトリシクロ［１８．３．１．１２，６．１８，１２］ ヘキサコサ−１（２３），２（２５），３，５，８（２５），９，１１，２０（２４），２１−ノナエン−4−イルアミンの物理化学的性状：
分子量  ４５１．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモ−ド）：  ｍ／ｚ＝４５１，４５３（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：３．８２−３．９１（４Ｈ，ｍ），４．１４−４．２９（４Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０６８８】
［実施例６］
４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１３−オキセタン−３−イル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物７２）の製造
2008105526.tif 000205
【０６８９】
工程１：（３−アミノメチルオキセタン−３−イルメチル）トリチルアミンの調製
2008105526.tif 000206
【０６９０】
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８５），５０（１７），３２１１．および公開特許広報（Ａ）昭６１−６９７８４）記載の方法に準じて調製したＣ−（３−アミノメチルオキセタン−３−イル）メチルアミン（４１１ｍｇ，３．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（３．０ｍＬ）を０℃に冷却し、塩化トリフェニルメチル（２４６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３．０ｍＬ）を加えた。０℃で３０分撹拌した後、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出を行った。この有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し，（３−アミノメチルオキセタン−３−イルメチル）トリチルアミン（１６２mｇ）を白色アモルファスとして得た。【０６９１】
（３−アミノメチルオキセタン−３−イルメチル）トリチルアミンの物理化学的性状：
分子量  ３５８．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ＋）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：１．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．３１（２Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８９（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）【０６９２】
工程２：５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル−Ｎ−｛３−［（トリチルアミノ）メチル］オキセタン−３−イルメチル｝ベンズアミドの調製
2008105526.tif 000207
【０６９３】
実施例１−１工程４で得られた５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．６７ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた白色個体物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０５ｍＬ，０．６０３ｍｍｏｌ）Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（３８ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６４ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で５時間半撹拌した後、上記工程１で得られた（３−アミノメチルオキセタン−３−イルメチル）トリチルアミン（１６０ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応溶液を室温で１７時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で３回順次洗浄した。洗浄した酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）で精製し，５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル−Ｎ−｛３−［（トリチルアミノ）メチル］オキセタン−３−イルメチル｝ベンズアミド（１６９mｇ）を白色固体物質として得た。【０６９４】
５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル−Ｎ−｛３−［（トリチルアミノ）メチル］オキセタン−３−イルメチル｝ベンズアミドの物理化学的性状：
分子量  ６１７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝６１８，６２０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄ， Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（５Ｈ，ｍ），７．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｓ），７．３７−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．【０６９５】
工程３：３−｛２−アミノ−６−［２，４−ジメチル−５−（｛３−［（トリチルアミノ）メチル］オキセタン−３−イルメチル｝カルバモイル）フェニル］ピリミジン−４−イルスルファニル｝プロパン酸の調製
2008105526.tif 000208
【０６９６】
上記工程２で得られた５−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）−２，４−ジメチル−Ｎ−｛３−［（トリチルアミノ）メチル］オキセタン−３−イルメチル｝ベンズアミド（１１９mｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、３−メルカプトプロピオン酸（８４μＬ，０．９３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１６ｍｇ，０．９７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間半攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸で弱酸性にし、析出した固体をろ別した。ろ別した固体を水で洗浄した後、減圧下で乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製し，３−｛２−アミノ−６− ［２，４−ジメチル−５−（｛３−［（トリチルアミノ）メチル］オキセタン−３−イルメチル｝カルバモイル）フェニル］ピリミジン−４−イルスルファニル｝プロパン酸（７７mｇ）を白色固体物質として得た。【０６９７】
３−｛２−アミノ−６−［２，４−ジメチル−５−（｛３−［（トリチルアミノ）メチル］オキセタン−３−イルメチル｝カルバモイル）フェニル］ピリミジン−４−イルスルファニル｝プロパン酸の物理化学的性状：
分子量  ６８７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝６８８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ=８．２Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ=８．２Ｈｚ），３．２５−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ=５．５Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．０８−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２７（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（６Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．【０６９８】
工程４：４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１３−オキセタン−３−イル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物７２）の調製
2008105526.tif 000209
【０６９９】
上記工程３で得られた３−｛２−アミノ−６−［２，４−ジメチル−５−（｛３−［（トリチルアミノ）メチル］オキセタン−３−イルメチル｝カルバモイル）フェニル］ピリミジン−４−イルスルファニル｝プロパン酸（３６ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）に水（４０μＬ）と１０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）を滴下した。溶液が無色透明から黄色溶液に変化したことを確認した後、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ）を加えた。この反応溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４．０ｍＬ）で希釈し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（２８ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍＬ）へ滴下した。この反応溶液を室温で１８時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え反応を停止し、溶媒を減圧留去した。これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で三回抽出を行った。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ別後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製し、４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１３−オキセタン−３−イル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオン（化合物７２）（３mｇ）を白色固体物質として得た。【０７００】
４−アミノ−１８，２０−ジメチル−１３−オキセタン−３−イル−７−チア−３，５，１１，１５−テトラアザトリシクロ［１５．３．１．１２，６］ドコサ−１（２０），２（２２），３，５，１７（２１），１８−ヘキサエン−１０，１６−ジオンの物理化学的性状：
分子量  ４２７．
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）：  ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジメチルスルホキシドｄ−６中）の化学シフト値δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（５Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５．Ｈｚ），４．３０−４．４０（４Ｈ，ｍ），６．６７（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．【０７０１】
下記表１−１から表１−６の化合物３３、３５、３７〜４５、４７、４９〜６１についても、上記一般的合成法および実施例の方法と同様にして合成することができる。
【表１−１】
2008105526.tif 000210
【表１−２】
2008105526.tif 000211
【表１−３】
2008105526.tif 000212
【表１−４】
2008105526.tif 000213
【表１−５】
2008105526.tif 000214
【表１−６】
2008105526.tif 000215
〔試験例１〕ＨＳＰ９０酵素阻害活性の測定
式（１）で示される本発明化合物について、下記の方法によりＨＳＰ９０酵素阻害活性を測定した。【０７０２】
１）精製酵素溶液の調整法
ヒトＨＳＰ９０  ａｌｐｈａ遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｘ１５１８３，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １９８９  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １２；  １７（１７）：  ７１０８）をｐＥＴｖｅｃｔｏｒ（ｎｏｖａｇｅｎ）へ挿入することにより、発現プラスミドｐＥＴＨｕＨＳＰ９０ａを構築した。ｐＥＴＨｕＨＳＰ９０ａを大腸菌（ＢＬ２１  ｃｏｄｏｎ  ｐｌｕｓ，Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）へ導入後、０．１ｍＭ  ＩＰＴＧ存在下にてＯ／Ｎ培養し、回収した大腸菌をＬｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００，Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ  ｔａｂｌｅｔｓ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇ））にて超音波破壊した。破壊した細胞溶液は遠心分離し（１００００ｒｐｍ×３０分）、遠心後の上清を粗抽出液とした。当粗抽出液をＨｉｓＰｒｅｐ  ＦＦカラム、ＨｉＴｒａｐＱカラム（アマシャム社製）によって分画後、精製酵素溶液として調製した。【０７０３】
２）酵素アッセイ法
精製酵素溶液はＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．６，２０ｍＭ  ＫＣｌ，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２）による希釈後、アッセイ用酵素溶液とした。
アッセイ用酵素溶液８０μｌを９６ウェルプレート（ファルコン）へ分注し、ネガティブコントロールウェルとして、精製酵素溶液を含まないＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒのみ８０μｌ加えたウェルを作成した。
各ウェルに各種濃度の被験物質（１０％  ＤＭＳＯ溶液）を１０μｌ加え、ポジティブコントロールウェルには１０％  ＤＭＳＯを１０μｌ加えた。ネガティブコントロールウェルにも１０％  ＤＭＳＯを１０μｌ加えた。
全てのウェルに、１ｍＭ  ＡＴＰを１０μｌ加え、３７℃にて２時間反応を行った。
ｍａｌａｃｈｉｔｅ  ｇｒｅｅｎ溶液（０．０３％  Ｍａｌａｃｈｉｔｅ  ｇｒｅｅｎ，０．２％  Ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｍｏｌｙｂｄａｔｅ，５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００，０．７Ｎ  ＨＣｌ）１００μｌを加え、室温で１０分間反応後、ＯＤ６５５を測定した（ＢｉｏＲＡＤ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ，ｍｏｄｅｌ  ３５５０−ＵＶ）。
ネガティブコントロールウェルの値をバックグランドとして全てのウェルの測定値から差し引き、ポジティブコントロールウェルの値を阻害０％として薬剤の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。【０７０４】
３）結果
ヒトＨＳＰ９０  ａｌｐｈａ酵素の阻害活性を測定した結果を表２−１から表２−９に示した。表２−１から表２−９に示されるとおり、本発明化合物はいずれも良好なＨＳＰ９０酵素阻害活性を示した。【０７０５】
〔試験例２〕細胞増殖阻害の測定
式（１）で示される本発明化合物について、下記の方法により細胞増殖阻害活性を測定した。【０７０６】
１）方法
ＡＴＣＣより購入したＨＣＴ１１６株（ＣＣＬ−２４７、大腸癌細胞株）、ＮＣＩ−Ｈ４６０株（ＨＴＢ−１７７、肺癌細胞株）、ＤＵ１４５株（ＨＴＢ−８１、前立腺癌細胞株）、ＮＣＩ−Ｎ８７株（ＣＲＬ−５８２２、胃癌細胞株）を用いて評価を行った。細胞の維持は、おのおのの細胞株の供給元の推奨条件にて行った。各種濃度の被験物質を含む溶液に、培地に懸濁した細胞を加え、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーターにて培養した。４日後、Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｋｉｔ−８を添加し、キット添付のプロトコールに準じて吸光度を測定した。被験物質を含まない場合の測定値を０％阻害、被験物質および細胞を含まない場合の測定値を１００％阻害として、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。【０７０７】
２）結果
結果の一例として、ＨＣＴ１１６株での細胞増殖阻害活性の結果を表２−１から表２−９に示した。表２−１から表２−９に示されるとおり、本発明化合物はいずれも良好な細胞増殖阻害活性を示した。【０７０８】
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【産業上の利用可能性】
【０７０９】
上記実施例に示されたとおり、式（１）で示される本発明化合物は、ＨＳＰ９０酵素阻害活性及び細胞増殖阻害を併せ持ち、複数の有力なターゲットに同時に作用を示すユニークな抗癌剤として、単剤あるいは併用剤としての利用が期待される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年6月17日(2009.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
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【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
2008105526.tif 000228
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
2008105526.tif 000229
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
2008105526.tif 000230
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
2008105526.tif 000231
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
本製造法において、以下に示す方法によって、より効率的に式（１）で示される化合物を製造することができる場合がある。
製造法６（製造法２の別法）
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【国際調査報告】
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