【手続補正書】
【提出日】平成16年3月24日(2004.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（1）の化合物
2004523560.tif 000001
式中、
XはH、Cl、Br、-C(=NR1)NH2、-CH2NH2、-NH-C(=NR1)NH2、-S-C(=NR1)NH2、-NH-C(=NH)-C(=NH)NH2、-C(=NH)SR1、-NH2、-C(=N-NH2)NH2を表し、ここで、R1は-H、-OH、-C(=O)OR2、アルキル基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基またはヘテロアルキル基を表し、R2はアルキル基、ヘテロアルキル基、炭素環、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアラルキル基を表し；
YはO、S、SO、SO2、SO2NH、PO2NH、NR10、COまたはCR8R9を表し、ここで、R8、R9およびR10は独立にH、アルキル基、ヘテロアルキル基、炭素環、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基を表し、ただし、YがNR10を表す場合にはXは-(=NR1)NH2を表さない；
Arはアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基またはアラルキル基を表し、ここで、Xは芳香環系に直接に結合し；
R3はH、アルキル基、ヘテロアルキル基、炭素環、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基またはアラルキル基を表し；
R4はH、アルキル基、ヘテロアルキル基、炭素環、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基またはアラルキル基を表し；
R5はH、アルキル基、ヘテロアルキル基、炭素環、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアラルキル基を表し；および
R6およびR7は、独立にH、アルキル基、ヘテロアルキル基、炭素環、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基を表すか、または一体となって複素環アルキル環系もしくはヘテロアリール環系の構成員を表す；
または該化合物の薬理学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは製剤。
【請求項２】
Xが-C(=NR1)NH2である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1がH、OH、アルコキシ基、アラルキルオキシ基またはアリールオキシ基である請求項1または２記載の化合物。
【請求項４】
YがOまたはCH2である請求項１〜３のいずれか１に記載の化合物。
【請求項５】
Arが無置換の、または１以上のF、OHもしくはOMe基で置換されたｍ−フェニル基である請求項１〜４のいずれか１に記載の化合物。
【請求項６】
R3がアリール基、アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基である請求項１〜５のいずれか１に記載の化合物。
【請求項７】
R4がHである請求項１〜６のいずれか１に記載の化合物。
【請求項８】
R5がHである請求項１〜７のいずれか１に記載の化合物。
【請求項９】
R6およびR7がアリール−複素環アルキル環系の部分である請求項１〜８のいずれか１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１に記載の化合物を活性薬剤、および任意に担体および／または補助剤として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１に記載の化合物および少なくとも１の生理的条件にて解離する薬理学的に受容可能な保護基から構成されるプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｘａ因子抑制薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１に記載の化合物、医薬組成物またはプロドラッグ使用。
【請求項１３】
Ｘａ因子活性が介在する疾患の治療薬および／または予防薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１に記載の化合物、医薬組成物またはプロドラッグの使用。
【請求項１４】
血栓症、動脈硬化症、脳卒中、狭心症、間欠性は行症、心臓血管疾患および癌の治療薬および／または予防薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１に記載の化合物、医薬組成物またはプロドラッグの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】新規のＸａ因子活性抑制化合物
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内でＸａ因子活性を抑制することができる新規化合物、該新規化合物の薬理学的に受容可能な塩、または溶媒和物および水和物、およびこれらを活性成分として含有する医薬組成物に関する。これら新規化合物は、有力なＸａ因子阻害剤であるので、Ｘａ因子活性が介在する血栓症等の疾患の予防および／または治療に有用である。本発明は更にこれら化合物および塩のプロドラッグ、光学活性体、ラセミ体およびジアステレオマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｘａ因子は、トリプシン様のセリンプロテイナーゼであり、プロトロンビンチモーゲンをその活性体であるトロンビンに変換する。数種のプロテイン基質に作用することが知られているトロンビンとは異なり、Ｘａ因子は、アルギニン残基に隣接する二つの部位でプロトロンビンを特異的に開裂する。ヒトＸａ因子はプロトロンビナーゼ複合体に必須の成分であり、トロンビンを形成させるに至る。したがって、Ｘａ因子を抑制すれば、新しい抗血液凝固薬を開発する際の重要な戦略が提示される。Ｘａ因子は、内因性および外因性の二つの血液凝固系に跨る経路の一部を構成しているので、血液凝固経路において中心的な役割を演じている。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、有用な特性、特にＸａ因子抑制活性を発揮する新規化合物の提供である。本発明の別の目的は、適切な医薬組成物の提供である。更に、これら新規化合物は、Ｘａ因子活性が関与する疾患の予防および／または治療に利用可能であることが望まれる。
【０００４】
本発明は、新規で、かつ高い活性と選択性を発揮する化合物、それの薬理学的に受容可能な塩、または溶媒和物および水和物、ならびに製剤に関する。本発明は、更にこれら化合物および塩のプロドラッグ、光学活性体、ラセミ体およびジアステレオマーに関する。あるいはこれら化合物および塩が代謝により活性化されるプロドラッグであってもよい。本発明は、更に該化合物および塩をそれぞれ活性成分として含有する医薬組成物を記載する。また、Ｘａ因子活性が関与する疾患の予防および／または治療におけるこれら活性成分の使用が開示されている。また、本発明化合物はVIIa因子、IX因子、トリプターゼおよびウロキナーゼ（uPA）等他のセリンプロテアーゼを強力に抑制するので、トリプターゼおよび／またはウロキナーゼ活性が関与する疾患、例えばアレルギー疾患、炎症疾患または癌の治療および／または予防に有用である。
【０００５】
本発明は式（I）の化合物
【化１】
2004523560.tif 000002
【０００６】
式中、
XはH、Cl、Br、-C(=NR1)NH2、-CH2NH2、-NH-C(=NR1)NH2、-S-C(=NR1)NH2、-NH-C(=NH)-C(=NH)NH2、-C(=NH)SR1、-NH2、-C(=N-NH2)NH2を表し、ここで、R1は-H、-OH、-C(=O)OR2、アルキル基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基またはアルコシキ基、アシル基、又はアシルオキシ基のようなヘテロアルキル基を表し、R2はアルキル基、ヘテロアルキル基、炭素環、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアラルキル基を表し；
YはO、S、SO、SO2、SO2NH、PO2NH、NR10、COまたはCR8R9を表し、ここで、R8、R9およびR10は独立にH、アルキル基、ヘテロアルキル基、炭素環、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基を表し、ただし、YがNR10を表す場合にはXは-(=NR1)NH2を表さない；
Arはアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基またはアラルキル基を表し、ここで、Xは芳香環系に直接に結合し；
R3はH、アルキル基、ヘテロアルキル基、炭素環、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基またはアラルキル基を表し；
R4はH、アルキル基、ヘテロアルキル基、炭素環、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基またはアラルキル基を表し；
R5はH、アルキル基、ヘテロアルキル基、炭素環、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基またはアラルキル基を表し；および
R6およびR7は、独立にH、アルキル基、ヘテロアルキル基、炭素環、アリール−複素環アルキル基等の複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基を表すか、または一体となって複素環アルキル環、特にアリール複素環アルキル環系もしくはヘテロアリール環系の構成員を表し、これらの系は好ましくは１以上のアルキル基、ヘテロアルキル基、炭素環基、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、−OHまたは-NH2から選択された無置換基で置換されていてもよい；
【０００７】
またはこれら化合物の薬理学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくは製剤を提供する。
【０００８】
認識すべき事項として、式（I）のある種の化合物は互変異性体、異なる幾何異性体（通常はシス／トランス異性体、更に包括的には（E）および（Z）異性体と表示される）あるいは１以上の非対称またはキラルの炭素原子から生じる異なる光学異性体（通常はカーン−インゴールド−プレローグあるいはR／S系で標記される）を有している場合があり、以下の説明においては、互変異性体の中から唯１個を特定して記述または描画する場合があり得る。更に、多形性を示す化合物がある。これら全ての互変異性体、すなわち幾何または光学異性体（並びにラセミ体およびジアステレオマー）および多形体は全て本発明に包含される。
【０００９】
以下の一般置換基についての更に具体的な定義は、詳細な説明および特許請求の範囲を通じて、ならびに任意の組み合わせにおいて適用される。
【００１０】
アルキル基の語は、飽和または不飽和（すなわちアルケニル基およびアルキニル基）の直鎖または分枝鎖アルキル基を指し、炭素原子を１または２から１０個、好ましくは１または２から６個、例えば１，２，３または４個を含有し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert.−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、2,2−ジメチルブチル基、n−オクチル基；エテニル（ビニル）基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソプレニル基、ヘキサ−２−エニル基；エチニル基、プロピニル基およびブチニル基が挙げられる。アルケニル基またはアルキニル基は好ましくは１または２個の二重および／または三重結合を含む。
【００１１】
ヘテロアルキル基の語は、本明細書で定義するアルキル基ではあるが、１または２個以上の炭素原子を酸素、窒素、燐または硫黄、特に酸素および／または窒素原子で置換したアルキル基を指す；例えば、アルコキシ基、すなわち例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基またはtert.−ブトキシ基等のC1-C4アルコキシ基；例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、１−メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２−メトキシエチル基または２−エトキシエチル基といった（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルキル基；あるいはシアノ基；あるいは2,3−ジオキシエチル基が挙げられる。
【００１２】
更にヘテロアルキル基の語は、炭素原子を１または２から１０個、好ましくは１または２から６個、例えば１または２から４個を含有するカルボン酸またはカルボン酸アミドから誘導される基を指す。例えば、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、例えば１ないし４個の炭素原子を含有するアシル基、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基またはピバロイル基等；１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、例えば１ないし４個の炭素原子を含有するアシルオキシ基、具体的にはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基またはピバロイルオキシ基等；１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、例えば１ないし４個の炭素原子を含有するカルボキシアルキル基、具体的にはカルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシプロピル基またはカルボキシブチル基等；１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、例えば１ないし４個の炭素原子を含有するカルボキシアルキルエステル基、具体的にはカルボキシアルキルメチルエステル基、カルボキシアルキルエチルエステル基、カルボキシアルキルプロピルエステル基、カルボキシアルキルイソプロピルエステル基、カルボキシアルキルブチルエステル基またはカルボキシアルキルtert−ブチルエステル基等；カルボシキアルキルアミド基、または１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、例えば１ないし４個の炭素原子を含有するN−（1−4C）アルキルカルバモイル基またはN,N'−（1−4C）ジアルキルカルバモイル基等のアルキルカルバモイル基、具体的にはN−メチルカルバモイル基、N−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、N,N'−ジメチルカルバモイル基、N−エチル−N−メチルカルバモイル基またはN,N'−ジプロピルカルバモイル基；１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、例えば１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニル基、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、またはブトキシ−もしくはtert.−ブトキシカルボニル基；あるいは１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、例えば１ないし４個の炭素原子を含有するアルコキシカルボニルオキシ基、具体的にはメトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基、またはtert.−ブトキシカルボニルオキシ基が挙げられる。
【００１３】
炭素環基または炭素環の語は、飽和または一部不飽和の環状基または分枝のある環状基であって、環は１または２個以上、好ましくは１個の環で炭素原子を３から１４個、好ましくは５または６から１０個含有する骨格によって形成されるものを指す。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テトラリン基、シクロペンテニル基またはシクロヘキ−２−エニル基が挙げられる。不飽和炭素環基は好ましくは１または２個の二重および／または三重結合を含有する。
【００１４】
複素環アルキル基の語は、本明細書で定義する炭素環基であるが、その１または２個以上の炭素原子を１以上の酸素、窒素、燐または硫黄原子、特に酸素または窒素原子で置換した炭素環基を指す。複素環アルキル基の具体例は、ピペリジノ基、モルフォリノ基、Ｎ−メチル−ピペラジノ基、Ｎ−フェニル−ピペラジノ基、グリコシルオキシ基またはグリコシル基である。好ましくは１または２個の炭素原子が１または２個の上記ヘテロ原子、特に酸素原子および／または窒素原子により置換される。
【００１５】
アリール基の語は、芳香環基または分枝のある芳香環基であって、環は１または２個以上、好ましくは１または２個あり、炭素原子を５から１４個、好ましくは５または６から１０個含有する骨格によって形成されるものを指す。例えばフェニル基、インデニル基またはナフチル基である。具体例はベンジル基、トリル基、フェネチル基、キシリル基、クミル基、２−、３−または４−メトキシフェニル基、２−、３−もしくは４−エトキシフェニル基、４−カルボキシフェニルアルキル基または４−ヒドロキシフェニル基である。
【００１６】
ヘテロアリール基の語は、本明細書で定義するアリール基であるが、その１または２個以上、好ましくは１または２個の炭素原子を酸素、窒素、燐および／または硫黄原子、特に酸素および／または窒素原子で置換したアリール基を指す。例えば４−ピリジル基、２−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,３−トリアゾリル基、１,２,４−トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基およびピリダジニル基が挙げられる。
【００１７】
アラルキル基およびヘテロアリールアルキル基の語は、それぞれアリールまたはヘテロアリール基と共にアルキルおよび／またはヘテロアルキル基（例えば、アラルキルオキシの場合には上記に定義したアルコキシ基）および／または本明細書で定義する炭素環基および／または複素環アルキル基の環系を含有する基を指し、１から４個の環、好ましくは１，２または３個の環、および６個までのアルキル基、好ましくは０、１，２または３個のアルキル基を含有する。好ましくは、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基は５ないし２０個、特に５ないし１０固の環原子を含有する。例えば、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンジル基、２−もしくは３−エチル−インドリル基、２−もしくは３−グリコシルオキシフェニル基または４−メチルピリジノ基である。
【００１８】
グリコシルオキシ基の語はα−またはβ−Ｏ−グリコサイド結合を介して結合しているサッカライドを指し、特にモノサッカライド、好ましくはグルコースまたはフラクトースである。
【００１９】
グリコシル基の語はサッカライド、特にモノサッカライド、好ましくはグルコースまたはフラクトースを指す。
【００２０】
本明細書で定義するアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、炭素環、複素環アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基は、いずれも１以上の置換基、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＳＨまたはＮＯ2の様な基、あるいは本明細書で定義する無置換のアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、ヘテロアリール基、炭素環または複素環アルキル基等の置換基で置換することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
サブクレームの対象事項は本発明の好ましいおよび／または有利な実施態様である。
【００２２】
本明細書で定義する式（I）の化合物で、Xが-C(=NR1)NH2のものは好ましい態様である。
【００２３】
本明細書で定義する式（I）の化合物で、R1がHまたはOH、アルコキシ基、例えばメトキシ基またはエトキシ基等のC1−C4アルコキシ基、ベンジルオキシ基等のアラルキルオキシ基またはフェニルオキシ基等のアリールオキシ基であるものは更に好ましい態様である。
【００２４】
本明細書で定義する式（I）の化合物で、YがOまたはCH2であるものは更に好ましい態様である。
【００２５】
本明細書で定義する式（I）の化合物で、Arが無置換または１または２個以上のF、OHまたはOMｅの基で置換することができるｍ−フェニル基であるものは特に好ましい態様である。
【００２６】
本明細書で定義する式（I）の化合物で、R3がアリール基、例えばフェニル基等のC6−C10のアリール基、アリールアルキル基、例えばC7−C20のアリールアルキル基、あるいは例えば６ないし２０個の炭素原子と１，２または３個のヘテロ原子を含有し、１または２個の環、またはフェニル環の２−または３−位に結合したPh-O-CH2-COOH基、特に２−または３−グリコシルオキシフェニル基を含有するヘテロアリールアルキル基であるものは更に好ましい態様である。
【００２７】
本明細書で定義する更に好ましい式（I）の化合物はR4がHである化合物である。
【００２８】
本明細書で定義する更に好ましい式（I）の化合物はR5がHである化合物である。
【００２９】
本明細書で定義する式（I）の化合物で、更に好ましいのは、R6およびR7が一体となってアリール複素環アルキル基の環系の部分であるもの、特に好ましいのは、R6およびR7が一体となって無置換または置換アリール環でＮ−置換されたピペラジン環の部分であり、ここでアリール基は特に１または２個以上のF、Cl原子またはMeO基で置換することができるフェニル環である。
【００３０】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物の、薬理学的に受容可能な塩、または溶媒和物および水和物のそれぞれ、および組成物および製剤に関する。本発明は、上記化合物を合成し、これらの化合物を含有する薬理学的に有用な薬剤を製造する方法、並びに薬理学的に有用な薬剤を製造するためのこれら化合物の使用に関する。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、活性薬物として式（Ｉ）の少なくとも１の化合物を含有し、随意に担体および／または希釈剤および／または補助剤を含有する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の薬理学的に受容可能な塩基性塩は、塩酸、臭酸、硫酸および燐酸等の生理学的に受容可能な鉱酸の塩；またはメタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸およびサリチル酸等の有機酸の塩である。更に式（Ｉ）に適切な酸性の化合物はアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩；アンモニウム塩；または有機塩基塩、例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、水酸化コリン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−アミノメタン（メグルミン）塩、ピペリジン塩、モルフォリン塩、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン塩、リジン塩またはアルギニン塩を形成してもよい。式（Ｉ）の化合物は溶媒和、特に水和してもよい。水和は、例えば製造工程の間に起こるか、あるいは最初は水不含の式（Ｉ）の化合物が吸湿性である結果として起こる。式（Ｉ）の化合物は非対称な炭素原子を含有することが可能であり、またアキラルな化合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物あるいは光学的に純粋な化合物として存在してもよい。
【００３３】
また本発明は式（Ｉ）の化合物および少なくとも１の薬理学的に受容可能な生理条件下で開裂する保護基、例えばエトキシ基、ベンジルオキシ基、アセチル基またはアセチルオキシ基等の、本明細書で定義するアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アシル基またはアシルオキシ基とから構成されるプロドラッグに関する。
【００３４】
本発明の化合物、そのプロドラッグまたは医薬組成物は、Ｘａ因子の抑制、Ｘａ因子活性が介在する疾患の治療または予防、および特に血栓症、動脈硬化症、脳卒中、狭心症、間欠性跛行症、心臓血管疾患および癌の治療に使用することができる。
【００３５】
上記のごとく、式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物、塩および製剤を含む治療的に有用な薬剤もまた、本発明の範囲に包含される。一般に式（Ｉ）の化合物は、当分野で既知の受容可能な様式を使用して、単独または任意の他の治療薬剤と組み合わせて投与される。このような治療に有用な薬剤は以下の経路の一つによって投与可能である：錠剤、糖衣錠、被覆錠剤、ピル、半固形、軟または硬カプセル、例えば軟または硬ゼラチンカプセル、水性または油性溶液、乳化液、懸濁液またはシロップ等の経口経路、注射用の溶液または懸濁液のごとき静脈注、筋肉注および皮下注等の非経口経路、坐剤等の直腸経路、粉末製剤、微結晶、スプレー（液体エアロゾール等）等の吸入法または通気法、活性成分を含有するプラスター等の経皮運搬系（TDS）を介する経皮経路、あるいは鼻腔経路である。このような錠剤、ピル、半固形、被覆錠剤、糖衣錠および硬質、例えばゼラチンカプセルを製造するために、治療に有用な生成物を、薬理学的に不活性な無機または有機の賦形剤、例えばラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、モルト、シリカゲル、澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、乾燥スキンミルク等と混合してよい。軟カプセルを製造するために、植物、鉱物、動物または合成油、ワックス、油脂、ポリオール等の賦形剤を使用してよい。液体の溶液、乳化液、懸濁液またはシロップを製造するために、水、アルコール、塩類水溶液、デキストローズ水溶液、ポリオール、グリセリン、植物油、鉱物油、動物油、合成油等の賦形剤を使用してよい。坐剤を製造するには植物、鉱物、動物または合成油、ワックス、油脂及びポリオール等の賦形剤を使用してよい。エアロゾール製剤には、この目的に適する圧縮ガス、例えば酸素、窒素、二酸化炭素を使用してよい。また、薬理学的に有用な薬剤には保存、安定のための添加剤、例えばUV安定化剤、乳化剤、甘味剤、芳香剤、浸透圧を変える塩類、緩衝剤、被覆添加剤または抗酸化剤が含有されてもよい。
【００３６】
他の治療剤との組み合わせには、他の治療に有用な薬剤、例えばベータアドレナリン作動薬、コルチコステロイド、メチルキサンチン、クロモグリケート、ロイコトリエン拮抗薬またはヒスタミン拮抗薬等の喘息およびアレルギー疾患の予防と治療に使用する薬剤が挙げられる。
【００３７】
上記疾患の予防および／または治療のために、この生物学的に活性のある化合物の投与量は広範囲に渉ってよく、個々の要求に合わせて調節することができる。一般に、体重１キログラム１日当り０．１マイクログラムないし４ミリグラムの投与量が適切であり、好ましい投与量は１日当り０．５ないし１または２ミリグラム／キログラムである。適切な場合は、服用量が上記より高くあるいは低くてもよい。
【００３８】
式（I）の化合物は、式（II）の酸性化合物と式（III）のアミン化合物とをジメチルホルムアミド等の溶媒中でジシクロヘキシルカルボジイミドおよび1−ヒドロキシベンズトリアゾール等の結合試薬をもって結合することにより合成することができる。
【化２】
2004523560.tif 000003
【化３】
2004523560.tif 000004
【００３９】
-CNを-C(=NH)NH2に変換するには、出発物質のニトリルをエタノール、メタノール等の溶媒、またはクロロホルムとメタノールまたはクロロホルムとエタノール等の混合溶媒に溶解し、この溶液を無水塩酸の蒸気に摂氏１０℃未満の温度で曝露する。数時間から数日の反応時間経過後にエーテルで中間体を析出させ、濾過する。次にこの中間体を水に溶解し、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム等の塩基で中和した後、ジクロロメタン、クロロホルムまたは酢酸エチル等の溶媒で抽出する。次に得られた物質をメタノール、エタノール等の溶媒中で無水アンモニアまたは塩酸アンモニア等のアンモニア塩と、好ましくは摂氏８０℃までの温度で反応させる。あるいは、濾過した中間体を直ちにメタノール、エタノール等の溶媒中で無水アンモニアまたは塩酸アンモニア等のアンモニア塩と反応させることもできる。−CNを-C(=NR)NH2に変換するには、アンモニアの代わりに１級アミンを使用する。
【００４０】
-CNを-C(=N-OR)NH2に変換するには、出発物質のニトリルをジメチルホルムアミドまたはエタノール等の溶媒に溶解し、該溶液をナトリウム、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン等の塩基とヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミン等のヒドロキシルアミン塩またはヒドロキシルアミンエーテルとの反応混合物に、ジメチルホルムアミドまたはエタノール等の溶媒中で好ましくは摂氏５℃未満の温度で加える。
【００４１】
R1が-C(=O)OR2である式（I）の化合物は、R1がHである化合物をジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン等の溶媒中で式ClC（＝O）OR2のクロロホルミエートと反応させることにより合成することができる。R1がアシル基である式（I）の化合物は対応するハロゲン化アシルを使用して合成することができる。
【００４２】
式（III）のアミン化合物は、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の結合試薬を使用する標準的な結合方法によってN-Boc被保護アミノ酸（IV）を式（V）のアミンと結合させることにより合成することができる。
【化４】
2004523560.tif 000005
【化５】
2004523560.tif 000006
【００４３】
水またはジクロロメタン中で塩酸等の酸で処理することによりアミノ基を脱保護すると、式（III）の最終化合物が得られる。
【００４４】
YがOまたはSである式（II）の酸性化合物は、YがOまたはSである式（VI）の化合物および式（VII）のアルファクロロ酸を水酸化ナトリウム等の塩基と水中で反応させることにより合成することができる。
【化６】
2004523560.tif 000007
【化７】
2004523560.tif 000008
【００４５】
YがSOまたはSO2である式（II）の化合物は、YがSである式（II）の化合物の選択的酸化により合成することができる。YがCHR9である式（II）の化合物は、対応する桂皮酸のエタノール中でのパラジウム触媒による水素添加を経由して合成することができる（例、Wagner G. et al, Pharmazie 1973, 28, 724-729 ）。
【００４６】
本発明を以下に実施例をもって更に詳細に説明する。これら実施例の目的は単なる説明に止まり、なんらかの制限をするものと解釈されてはならない。
【実施例１】
【００４７】
酵素測定は、室温にてTris HCl緩衝液（ｐＨ8、100ｍＭのTris HCl、100ｍＭのNaCl、0.1％のPEG6000および0.05％のTween 80から成る）中で、全容積50μｌを384ウエルのマイクロタイタープレートにて、最終酵素濃度を3ｎＭとして実施した。化合物希釈液（50％DMSO／50％水中にて各5μｌ）を緩衝液と酵素を含むウエルに加え、１０分間予備培養した。基質（最終濃度150μＭ）を添加して酵素反応を開始した。色原体基質からｐ−ニトロアニリドが遊離して出現する色をSPECTRA FLUOR PLUSマイクロタイタープレートリーダー（Tecan, Crailsheim）を使用して、405ｎｍにて20分間継続的に観察した。測定した初期速度を使用して、コントロール速度を50％減少させるのに必要なインヒビターの量をGrafitプログラム(Erythacus Software Ltd)により決定し、これを該インヒビターのＩＣ50と定義した。次に動的メカニズムを競合阻害と仮定することにより、Cheng−Prusoffの式：Ki=IC50/(1+[S]/Km)により見かけのKi値を算出できた（Y.-C. Cheng, W.H. Prusoff, biochemical Pharmacology, Vol.22, pp.3099−3108, Pergamon Press, 1973）。
【００４８】
Ｘａ因子の触媒活性に対する阻害を示すために、色原体ペプチド基質を使用することができる。Ｘａ因子のアミド分解活性に対する上記化合物の阻害を以下のように示した。測定は室温でマイクロタイタープレートにて行った。化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、化合物濃度が異なる5μｌを、緩衝液（ｐＨ8.0、50ｍＭのTris-HCl、100ｍＭのNaCl、0.1％のPEG6000、0.05％のTween 80）中の100ｎＭヒト組換体Ｘａ因子溶液に加えた。最後に、緩衝液中において200μＭの酢酸Ｎ−メトキシカルボニル−Ｄ−ノルロイシル−グリシル−Ｌ−アルギニン−４−ニトラニ−ライドを加え、基質の加水分解を分光光度計で追跡した。阻害定数（Ki）をBiochem. J. 55, 1955, 170-171に記載の方法に従って決定した。
【００４９】
テストを行った実施例では、ＩＣ50は0.1μＭと20μＭの間の範囲に存在した。
【実施例２】
【００５０】
2−(3−カルバミミドイル−フェノキシ)−N−{[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−アセトアミド
【００５１】
48.5ｇ（303mmol）のトリプタミンを100ｇ（303mmol）のCbz−Gly−ONp（Npはp−ニトロフェニル基）と酢酸エチル中で反応させた。Cbz基の脱保護をDMFとTHFの混合液中で10ｇのPd/C 10％および水素を使用して実施し、50ｇ（231mmoｌ、76％）の所望するアミン１を得た。
【００５２】
5.955ｇ（50mmol）の３−シアノフェノール、4.725ｇ（50mmol）のクロロ酢酸、4ｇ（100mmol）の水酸化ナトリウムおよび2.5mLの水を混合し、還流下に攪拌した。６時間後、混合物を塩酸で中和し、エーテルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水相を塩酸で中和し、得られた沈澱物を濾過して4.066ｇ（23mmol、46％）の所望する酸２を得た。
【００５３】
266mg（1.5mmol）の酸２、229mg（1.5mmol）のHOBｔ、および309mg（1.5mmol）のDCCを20mLのDMFに溶解し、室温で攪拌した。３０分後、459mg（2.1mmol）のアミン１を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下に溶媒を除去した。残渣を15ｍLのクロロホルムに溶解し7.5ｍLの無水メタノール中の塩酸飽和溶液を加え、４℃で２日間放置した。減圧下で溶媒を留去後、30ｍLのメタノール中無水アンモニア溶液を加え混合物を還流下で４時間攪拌した。MPLCにより所望する生産物を精製し20ｍｇ（0.051mmol、３％）を得た。
【００５４】
分子量（C21H23N5O3）：393.4492
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝394 [M+H]
【実施例３】
【００５５】
2−(3−カルバミミドイル−フェノキシ)−N−{[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−プロピオンアミド
【００５６】
３−ブロモプロピオン酸を使用して実施例２と同様に行い、470ｍｇ(1.153mmol)の所望する生産物を得た。
【００５７】
分子量（C22H25N5O3）：407.4763
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝408 [M+H]
【実施例４】
【００５８】
2−(3−アミノメチル−フェニルアミノ)−N−{[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−プロピオンアミド
【００５９】
３−シアノアニリンおよびピルビン酸から還元アミノ化により酸化合物を調製した。別に、トリプタミンおよびCbz−Gly−ONｐ（Npはｐ−ニトロフェニル基）を酢酸エチル中で結合させ、続いてDMFとTHFの混合液中で水素およびPd／C触媒によりCbz基を脱保護することによりアミン化合物を調製した。DMF中DCCおよびHOBtを使用して、酸化合物をアミン化合物に結合した。
メタノール中で１０％Pd／C触媒を使用して水素で還元することによりシアン化物をアミンに変換した。
【００６０】
分子量（C22H27N5O2）：393.49
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝394 [M+H]
【実施例５】
【００６１】
3−(3−カルバミミドイル−フェニル)−N−{[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−2−メチル−プロピオンアミド
【００６２】
４−シアノベンズアルデヒドおよびプロピオン酸ナトリウムを使用した無水プロピオン酸（G.Werner, et al., Chem.Ber. 1895, 28, 1997-2002）、引き続くエタノール中でPd／C触媒を使用した二重結合の水素還元により、酸化合物を調製した。別に、トリプタミンおよびCbz−Gly−ONｐ（Npはｐ−ニトロフェニル基）を酢酸エチル中で結合させ、続いてDMFとTHFの混合液中で水素およびPd／C触媒によりCbz基を脱保護することにより、アミン化合物を調製した。DMF中でDCCおよびHOBｔを使用して、酸化合物をアミン化合物に結合した。
シアン化物のアミジンへの転換（ピンナー反応）は無水メタノールおよびクロロホルム中で塩酸で行い、続いてメタノール中で無水アンモニア溶液により処理した。
【００６３】
分子量（C23H27N5O2）：405.50
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝406 [M+H]
【実施例６】
【００６４】
3−(5−カルバミミドイル−2−フルオロ−フェニル)−N−{[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−2−メチル−プロピオンアミド
【００６５】
酸化合物の調製に２−フルオロ−５−シアノベンズアルデヒドを使用し実施例５と同様にして本化合物を製造した。
【００６６】
分子量（C23H26N5O2F）：423.49
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝424 [M+H]
【実施例７】
【００６７】
3−(5−カルバミミドイル−2−メトキシ−フェニル)−N−{[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−2−メチル−プロピオンアミド
【００６８】
酸化合物の調製に２−メトキシ−５−シアノベンズアルデヒドを使用し実施例５と同様にして本化合物を製造した。
【００６９】
分子量（C24H29N5O3）：435.53
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝436 [M+H]
【実施例８】
【００７０】
3−(3−カルバミミドイル−4−メトキシ−フェニル)−N−{[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−2−メチル−プロピオンアミド
【００７１】
酸化合物の調製に４−メトキシ−５−シアノベンズアルデヒドを使用し実施例５と同様にして本化合物を製造した。
【００７２】
分子量（C24H29N5O3）：435.53
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝436 [M+H]
【実施例９】
【００７３】
3−(3−カルバミミドイル−4−フルオロ−フェニル)−N−{[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−2−メチル−プロピオンアミド
【００７４】
酸化合物の調製に４−フルオロ−５−シアノベンズアルデヒドを使用し実施例５と同様にして本化合物を製造した。
【００７５】
分子量（C23H26N5O2F）：423.49
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝424 [M+H]
【実施例１０】
【００７６】
2−(3−カルバミミドイル−フェノキシ)−N−{2−[4−(2−メトキシフェニル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−2−フェニル−アセトアミド
【００７７】
対応する適切な出発物質を使用し実施例２と同様にして本化合物を製造した。
【００７８】
分子量（C28H31N5O4）：501.59
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝502 [M+H]
【実施例１１】
【００７９】
3−(3−カルバミミドイル−フェニル)−N−{[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−プロピオンアミド
【００８０】
対応する適切な出発物質を使用し実施例５と同様にして本化合物を製造した。
【００８１】
分子量（C22H25N5O2）：391.48
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝392 [M+H]
【実施例１２】
【００８２】
3−[3−(N−エトキシ−カルバミミドイル)−フェニル]−N−{[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−2−メチル−プロピオンアミド
【００８３】
対応する適切な出発物質を使用し実施例５と同様にして本化合物を製造した。
【００８４】
分子量（C25H31N5O3）：449.56
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝450 [M+H]
【実施例１３】
【００８５】
3−[3−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−フェニル]−N−{[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−2−メチル−プロピオンアミド
【００８６】
対応する適切な出発物質を使用し実施例５と同様にして本化合物を製造した。
【００８７】
分子量（C23H27N5O3）：421.50
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝422 [M+H]
【実施例１４】
【００８８】
4−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−フェニル]−N−{[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−ブチルアミド
【００８９】
対応する適切な出発物質を使用し実施例５と同様にして本化合物を製造した。
【００９０】
分子量（C23H27N5O3）：421.50
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝422 [M+H]
【実施例１５】
【００９１】
3−[4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−フェニル]−N−{[2−(1H−インドール−3−イル)−エチルカルバモイル]−メチル}−プロピオンアミド
【００９２】
対応する適切な出発物質を使用し実施例５と同様にして本化合物を製造した。
【００９３】
分子量（C22H25N5O3）：407.48
MS(ESI)：ｍ/ｚ＝408 [M+H]