【手続補正書】
【提出日】平成16年10月12日(2004.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  肝炎ウイルスの放出、成熟及び複製の阻害のための薬剤の製造のためのプロテアソームインヒビターの使用。
【請求項２】  薬剤が、有効成分として、天然源から単離されるか又は合成で製造されるか、エポキシケトン構造又はラクトン構造を有するか、又はペプチドのアルデヒド、グリオキサール、ホウ酸又はピナコールエステルからの誘導体を有する、少なくとも１つのプロテアソームインヒビターを含有する、請求項１記載の使用。
【請求項３】  薬剤を、複製周期の範囲において細胞表面から放出されるウイルスに対して使用する、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】  薬剤が、有効成分として医薬品調剤中に、ユビキチン／プロテアソーム経路を阻害、調節又は別方向に作用する１つ以上のプロテアソームインヒビターを含有する、請求項１又は２記載の使用。
【請求項５】  薬剤として、特に完全な２６Ｓプロテアソーム複合体の活性及び調節サブユニットと集成されない遊離の２０Ｓ触媒活性プロテアソーム構造に影響を及ぼす少なくとも１つのプロテアソームインヒビターを使用する、請求項４記載の使用。
【請求項６】  薬剤として、高等な真核性物の細胞によってプロテアソームインヒビターの形で吸収され、かつ細胞吸収の後にプロテアソームの触媒サブユニットと相互作用を生じ、かつ、２６Ｓ又は２０Ｓのプロテアソーム複合体内のプロテアソームの全ての又は幾つかのタンパク質分解活性（トリプシン活性、キモトリプシン活性及びポストグルタミル−ペプチド加水分解活性）を不可逆的に又は可逆的に遮断する物質を使用する、請求項４又は５記載の使用。
【請求項７】  医薬品調剤がプロテアソームインヒビターの他にも、細胞のユビキチン系に影響を及ぼすか、調節又は阻害する別の薬剤を含有する、請求項４から６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】  以下の
ａ）ユビキチン結合酵素の活性、及び／又は
ｂ）ユビキチン加水分解酵素の活性、及び／又は
ｃ）ユビキチンと相互作用を生じる細胞因子の活性に影響を及ぼすか、調節又は阻害する、請求項７記載の使用。
【請求項９】  モノユビキチン又はポリユビキチンとしてユビキチンと相互作用を生じる細胞因子の活性に影響を及ぼすか、調節又は阻害する、請求項８記載の使用。
【請求項１０】  種々の形でインビボにおいて経口で、静脈内で、筋内で、皮下で又はカプセル化された形で、細胞特異性を担う変更を伴って又は伴わずに投与され、規定の適用及び／又は投与様式の使用に基づいて僅かな細胞毒性を有し、副作用を引き起こさないか又は僅かな副作用を引き起こすにすぎず、生物内で比較的高い代謝的半値時間及び比較的低いクリアランス速度を有するプロテアソームインヒビター薬剤を使用する、請求項１から９までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】  使用されるプロテアソームインヒビターが、
ａ）天然の形で微生物又は別の天然源から単離され、又は
ｂ）天然物質から化学修飾によって得られ、
ｃ）全て合成で製造され、
ｄ）遺伝子治療的方法によってインビボで合成され、
ｅ）遺伝子工学的方法でインビトロで、又は
ｆ）微生物中で製造される
物質である、請求項１から１０までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】  使用されるプロテアソームインヒビターが以下の物質種：
ａ）天然に存在するプロテアソームインヒビター、例えば：
−  Ｃ末端にエポキシケトン構造を有するペプチド誘導体、又は
−  β−ラクトン誘導体、又は
−  アクラシノマイシンＡ（アクラルビシンとも呼称される）、又は
−  ラクタシスチン及びその化学修飾変体、例えば細胞膜透過性の変体“クラストラクタシステイン −ラクトン”
ｂ）合成により製造されるプロテアソームインヒビター：
−  変性ペプチドアルデヒド、例えばＮ−カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシナール（ＭＧ１３２又はｚＬＬＬとも呼称される）、そのホウ酸誘導体ＭＧ２３２；Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｎｖａ−Ｈ（ＭＧ１１５とも呼称される）；Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ノルロイシナール（ＬＬｎＬと呼称される）、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（ＯＢｕｔ）−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ｈ（ＰＳＩとも呼称される）；
ｃ）Ｃ末端にα，β−エポキシケトン構造を有し、更にビニルスルホンを有するペプチド、例えば
−  カルボベンゾキシ−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシン−ビニル−スルホン又は
−  ４−ヒドロキシ−５−ヨード−３−ニトロフェニルアセチル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシニル−Ｌ−ロイシン−ビニル−スルホン（ＮＬＶＳ）
ｄ）グリオキサール基又はホウ酸基を有するペプチド、例えば
−  ピラジル−ＣＯＮＨ（ＣＨＰｈｅ）ＣＯＮＨ（ＣＨイソブチル）Ｂ（ＯＨ）２）並びに
−  ジペプチジル−ホウ酸誘導体、又は
ｅ）ピナコールエステル、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ホウ素Ｌｅｕ−ピナコール−エステル
に属する物質である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】  使用される特に適当なプロテアソームインヒビターが以下のエポキシケトン：
ａ）エポキソマイシン（エポキソマイシン、分子式：Ｃ２８Ｈ８６Ｎ４Ｏ７）及び／又は
ｂ）エポネマイシン（エポネマイシン、分子式：Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ５）
である、請求項１１又は１２記載の使用。
【請求項１４】  使用される特に適当なプロテアソームインヒビターが以下のＰＳ系の化合物：
ａ）β−ラクトン誘導体並びにラクタシスチン誘導体としてのＰＳ−５１９、化合物１Ｒ−［１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ］］−１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−プロピル−６−オキサ−２−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３，７−ジオン（分子式Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４）及び／又は
ｂ）ペプチジルホウ酸誘導体としてのＰＳ−３１４、化合物Ｎ−ピラジンカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシン−ホウ酸（分子式Ｃ１９Ｈ２５ＢＮ４Ｏ４）及び／又は
ｃ）ＰＳ−２７３（モルホリン−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−ナフチル）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−イソブチル）−Ｂ（ＯＨ）２）及びそのエナンチオマー、ＰＳ２９３及び／又は
ｄ）化合物ＰＳ−２９６（８−キノリル−スルホニル−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−ナフチル）−ＣＯＮＨ（−ＣＨ−イソブチル）−Ｂ（ＯＨ）２）及び／又は
ｅ）ＰＳ−３０３（ＮＨ２（ＣＨ−ナフチル）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−イソブチル）−Ｂ（ＯＨ）２）及び／又は
ｆ）（モルホリン−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−ナフチル）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−フェニルアラニン）−Ｂ（ＯＨ）２）としてのＰＳ−３２１；及び／又は
ｇ）ＰＳ−３３４（ＣＨ３−ＮＨ−（ＣＨ−ナフチル−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−イソブチル）−Ｂ（ＯＨ）２）及び／又は
ｈ）化合物ＰＳ−３２５（２−キノール−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−ホモ−フェニルアラニン）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−イソブチル）−Ｂ（ＯＨ）２）及び／又は
ｉ）ＰＳ−３５２（フェニルアラニン−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−フェニルアラニン）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−イソブチル）１−Ｂ（ＯＨ）２）及び／又は
ｊ）ＰＳ−３８３（ピリジル−ＣＯＮＨ−（ＣＨｐＦ−フェニルアラニン）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ−イソブチル）−Ｂ（ＯＨ）２）
である、請求項１１又は１２記載の使用。
【請求項１５】  プロテアソームインヒビターが、
ａ）肝炎ウイルスに感染した細胞からの感染性ビリオンの産生を十分に又は完全に阻止し、かつ／又は
ｂ）ビリオンの放出の阻害も放出されたビリオンの感染性のほぼ完全な低減もいずれももたらし、かつ／又は
ｃ）肝細胞のウイルス増殖及び従って新規感染及びそれによる感染者の肝組織におけるインビボでの肝炎感染の伝播を遮断する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】  ヘパドナウイルスの増殖をプロテアソームインヒビターによって、以下の機構：
ａ）新規のビリオンの放出の遮断／低減、
ｂ）放出されたビリオンの感染性の遮断／低減、
ｃ）一次肝細胞の培養における感染伝播の遮断／低減、
ｄ）感染者の肝組織におけるインビボでの感染伝播の遮断／低減
に従って阻害する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】  以下の
ａ）肝細胞癌腫の細胞死を誘発し、かつ／又は
ｂ）肝細胞癌腫の発生を阻止／抑制し、かつ／又は
ｃ）確立された肝細胞癌腫を有する患者を治療する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１８】  以下の
ａ）ＨＢＶに誘発される肝硬変及び／又は
ｂ）ＨＢＶに誘発される肝細胞癌腫、
ｃ）ＨＣＶに誘発される肝癌、
ｄ）医薬品に誘発される肝癌、
ｅ）遺伝的に制限される肝癌、
ｆ）環境に制限される肝癌
を治療／撲滅／抑制する、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】  以下の
ａ）ＨＢＶ感染及び／又は
ｂ）ＨＣＶ感染又は
ｃ）両者のウイルスによる相応の同時感染又は
ｄ）ＨＤＶ／ＨＢＶ同時感染
の結果として生じる肝癌細胞の集中的な排除のための、請求項１７又は１８記載の使用。
【請求項２０】  肝細胞腫瘍の発生、増殖及び転移の抑制並びにＨＢＶ及びＨＣＶ感染者及び感染動物における肝癌細胞の有利な崩壊のための、請求項１７から１９までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２１】  以下の
ａ）腫瘍サプッレサータンパク質ｐ５３の発現、修飾及び活性を調節し、かつ／又は
ｂ）肝細胞組織における感染細胞及び肝炎ウイルス生産性細胞の数を低減し、かつ／又は
ｃ）既に確立された肝炎ウイルスによる感染並びに二次感染の保持及び存続を阻害し、従って肝炎ウイルスによる感染のインビボでの伝播の遮断を含み、感染の伝播を阻害する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２２】  プロテアソームインヒビターが、肝炎ウイルス特異的なヌクレオキャプシドタンパク質のリン酸化を変化させ、かつそれによってＢ型肝ウイルス及びＣ型肝炎ウイルスの放出及び感染性を低減又は遮断する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２３】  ａ）肝炎疾患の治療及び制御のための薬剤の製造のために、
ｂ）既にヘパドナウイルスの抗ウイルス治療において使用される治療剤と一緒に、互いに組み合わせる、請求項１から１４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２４】  以下の
ａ）肝臓移植及び別の器官移植におけるＨＢＶによる再感染、
ｂ）移植の前、間及び後の薬剤の添加による細胞治療におけるＨＢＶによる再感染、
ｃ）休止ウイルスを常に有しかつ新規の器官に感染しうる慢性ウイルスキャリヤーへのウイルス不含の器官の移植と、ウイルス不含の患者へのドナーのウイルス含有器官の転移のいずれのＨＢＶによる再感染
ｄ）感染性ウイルスとの接触の直後の全身性肝炎ウイルス感染の確立
を予防するために、肝炎ウイルスによる感染を治療する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項２５】  以下の
ａ）新規感染の高いリスク保持者、例えば医者、頻繁な訪問の往来がある家の危険人物、麻薬中毒者、肝炎ウイルスについて高い地方病領域への旅行者の場合の疾患治療における、又は慢性のウイルスキャリヤーの家族についての肝炎ウイルス感染を予防するか、又は
ｂ）免疫系に媒介される機構による肝炎を低減又は排除するために、肝炎ウイルスによる感染を治療する、請求項１から１４までのいずれか１項記載の使用。