【手続補正書】
【提出日】平成16年10月19日(2004.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】  ベンラファクシン塩酸塩の水溶液に水酸化ナトリウムを添加する工程を含む、約99.3%より高い純度を有し、そして白色結晶形状である結晶性ベンラファクシン塩基を調製する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】  ヘキサン又はヘプタンを煮沸し、前記残滓を溶解し、そして冷却する請求項７記載の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】  請求項９により生成される約99.3%より高い純度を有する結晶性ベンラファクシン塩酸塩。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１１】  N-Nジデスメチル・ベンラファクシン塩酸塩の水溶液に水酸化ナトリウムを添加する工程を含む、約99.3%より高い純度を有し、そして白色結晶である結晶性ベンラファクシン塩基を調製する方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１４】  前記有機溶媒が、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン及びその混合液から成る群から選択される溶媒である請求項１３記載の方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２７】  粉末X線回折ピークが10.3、13.5、15.6、20.3±0.2゜2θであることを特徴とするベンラファクシン塩酸塩フォーム(Form)IV。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５０】  １）アセトン中でベンラファクシンの混合物を調製する工程、及び２）気体状の塩酸中でその混合物を暴露する工程を含む、ベンラファクシン塩酸塩を調製するための方法。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５４】  ベンラファクシン塩酸塩が、約99.92%の純度の白色結晶である請求項５３記載の、ベンラファクシン塩酸塩。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５８】  アセトンと共にベンラファクシン塩酸塩をすりつぶし(triturating)、その後減圧下においてトレイ中で乾燥させることを含む、ベンラファクシン塩酸塩フォーム(form)IIを調製するための方法。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６４】  溶媒和物の結晶形が、約5.6%から約6.0%のメタノール溶媒を含む請求項６１記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム(form)III。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６５】  溶媒和物の結晶形が、約5.6%から約6.0%のエタノール溶媒を含む請求項６１記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム(form)III。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６７】  溶媒和物の結晶形が、約5.5%のヘキサン溶媒を含む請求項６１記載による結晶性ベンラファクシン塩酸塩溶媒和物フォーム(form)III。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項７６】  a)イソプロパノール中でベンラファクシンの混合物を調製する工程、そしてb)その混合物を気化状の塩酸に暴露する工程を含む、ベンラファクシン塩酸塩フォーム(Form)Iを調製するための方法。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８１】  a)  イソプロパノールからベンラファクシン塩酸塩を結晶化させる工程、b)  その結晶化されたベンラファクシン塩酸塩を単離する工程、そしてc)  単離されたベンラファクシン塩酸塩を乾燥し、ベンラファクシン塩酸塩の多型形状を得る工程を含む、
フォーム(Form)I、フォーム(Form)II,及びフォーム(Form)Iとフォーム(Form)IIとの混合物から成る群から選択されるベンラファクシン塩酸塩の多型形を調製するための方法。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８５】  結晶化工程が、a)イソプロパノール中でベンラファクシン塩酸塩の溶液を調製する工程、b)  イソプロパノールの還流温度までその溶液を加熱する工程、c)加熱された溶液を室温まで冷却する工程を含む上記工程により行われる請求項81記載の方法。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８９】  結晶化したベンラファクシン塩酸塩が、ベンラファクシン塩酸塩フォーム(Form)IIIである請求項81記載による方法。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
実質的に純粋なベンラファクシンが、ベンラファクシン塩酸塩の水溶液に水酸化ナトリウムを添加することにより調製される。得られた混合物を有機溶媒によって抽出した。上記抽出が、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、及びその混合液を使用して、行なうことができる。抽出溶媒は、好ましくは酢酸エチルである。組み合わされた有機層を、好ましくは硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させる。次ぎに上記残留物が、ヘキサン又はヘプタンから結晶化される。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
有機抽出層を、水(20ml)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして２容積に蒸発させ、そしてろ過し、結晶性ベンラファクシン塩基が得られた。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
フォーム(Form)IVの示差走査熱量計(DSC)の温度記録では、脱水和化による幅の広い吸熱、そして融解による約212℃での吸熱が含まれる。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
実施例４
溶媒/抗溶媒(antisolvent)によるフォーム(Form)III及びフォーム(Form)Iの調製
比率：メタノール3mL:酢酸エチル9.5mL: ベンラファクシン塩酸塩2.5g
比率：メタノール3.8mL:イソプロピル2mL: ベンラファクシン塩酸塩3g
比率：メタノール3.5mL:MTBE2mL: ベンラファクシン塩酸塩3.1g
ベンラファクシン塩酸塩をメタノール中で還流下にて溶解した。酢酸エチル又はイソプロピルエーテル或いはMTBEを添加した。形性された懸濁液をさらに10分間還流し、そして室温にて一昼夜暴露した。その後で懸濁液を濾取し、約2mLの同じ溶媒混合液により洗浄した。得られた固体がフォーム(Form)IIIに結晶化される。回転蒸発器(rotavapor)にて減圧(〜10mbar)下で約60℃にて約45分間にわたり、さらに乾燥させてフォーム(Form)Iを生成する。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
フォーム(Form)Iを磨り潰す(triturated)ことによるフォーム(Form)IIIの調製
ベンラファクシン塩酸塩フォーム(Form)Iの試料(2g)を、イソプロピルエーテル、又はヘキサン、或いは酢酸エチル(8mL)と共に還流下にて約1時間、又は室温にて1昼夜磨り潰した(triturated)。得られた固体が、溶媒和化されたフォーム(Form)IIIを含む。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
実施例16
ベンラファクシン塩酸塩フォーム(Form)(I)
ベンラファクシン塩基(1kg)を、イソプロパノール(6L)中で溶解した。pH=7となるまで、〜20℃にて塩酸(ガス)を泡立たせて通した。その反応混合物を加熱して清浄な溶液とし、そして10℃まで漸次冷却した。その沈殿物を濾取し、そしてイソプロパノールにて洗浄し、さらに真空乾燥した。