【手続補正書】
【提出日】平成16年11月26日(2004.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2004515485.tif 000001
（式中、Ｒ1αおよびＲ1βは、一緒になって単一の窒素原子（この窒素原子はさらにＲAまたはＯＲAから選択される基に結合されている）であるか；またはＲ1αおよびＲ1βは、一緒になって単一の炭素原子（この炭素原子はさらに２個の同一または異なっているＲA基に結合されている）であるか；またはＲ1αおよびＲ1βは、ＲAまたはＯＲA基から選択される、同一または異なっている基であり、
ＲAは、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、またはアリールアルキル基から選択され、
ただし、Ｒ1αおよびＲ1βが両方ともにＨであることはなく、Ｒ1βがＨのときにＲ1αがＯＨではなく、かつＲ1αがＨのときにＲ1βがＯＨではなく、
Ｘは、メチレン基（−ＣＨ2−）、エチレン基（−ＣＨ2ＣＨ2−）、または置換メチレン基（−ＣＲBＨ−）であり、式中ＲBは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｒ4は、水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、またはハロゲン原子であり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ5’、およびＲ6’は、同一または異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキルオキシ基、アシルオキシ基、またはアミノアルコキシ基から選択される）
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体。
【請求項２】
前記Ｒ5またはＲ6基の少なくとも１つは水素原子であり、前記Ｒ5’またはＲ6’基の少
なくとも１つもまた水素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ5’、またはＲ6’基の少なくとも１つは、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、塩素、または臭素から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
水素原子でないＲ5、Ｒ6、Ｒ5’、またはＲ6’基は、同一または異なっており、ヒドロキシル基またはアシルオキシ基から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
水素原子でないＲ5、Ｒ6、Ｒ5’、またはＲ6’基の１つはヒドロキシル基またはアシルオキシ基であり、その他の残りの基が本明細書中で定義されるアミノアルコキシ基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1αおよびＲ1βの一方は、水素、メチル基またはヒドロキシル基から選択され、他方はｎ−プロピル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、Ｎ−ブチル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ｎ−ペンチル基、３−メチルブチル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチルペンチル基、３−エチルペンチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロペンチルプロピル基、ベンジル基、またはフェネチル基から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1αおよびＲ1βは一緒になって単一の炭素原子であり（すなわち、エキソメチレン炭素原子であり）、この炭素原子はさらに２つの基ＲCおよびＲDに結合されており、該ＲCは水素またはメチル基から選択され、ＲDはアリール基、ベンジル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、２−プロペニル基、２−プロピニル基、ｎ−ブチル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、２−メチルブチル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、またはシクロヘプチルメチル基から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘは、メチルメチレン基［−Ｃ（ＣＨ3）Ｈ−］である、請求項６または請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
一般式ＩＩまたはＩＩＩ
【化２】
2004515485.tif 000002
（式中、Ｘはメチレン基（−ＣＨ2−）またはエチレン基（−ＣＨ2ＣＨ2−）であり、Ｒ5またはＲ6の一方は水素原子であり、他方はヒドロキシル基またはアシルオキシ基であり、かつ、Ｒ5’およびＲEの一方はヒドロキシル基、アシルオキシ基、メトキシ基、またはエトキシ基から選択され、他方はアミノアルコキシ基から選択される）
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体。
【請求項１０】
アンチ−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−（Ｎ−メチルオキシム）（Ｅ９ａ）；
シン−５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−（Ｎ−メチルオキシム）（Ｅ９ｂ）；
５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−オキシム（Ｅ１０ａ）；
５’−ヒドロキシ−５−メトキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−オン−オキシム（Ｅ１０ｂ）；
５，５’−ジヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）−１−メチリデン（Ｅ１１）；
５，５’−ジヒドロキシ−１−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１２）；
１−ブチル−５，５’−ヒドロキシ−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１３）；
５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１４ａ）；
６−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１４ｂ）；
Ｚ−５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１４ｃ）；
Ｚ−５−ヒドロキシ−５’−（２’’−ピペリジニルエトキシ）−１−（ｍ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１４ｄ）；
５，５’−ジヒドロキシ −１，３−ジメチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１８）；
５，５’−ジヒドロキシ−１−エチル−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ１９）；
５，５’−ジヒドロキシ−１−プロピル−３−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２０）；
６，５’−ジヒドロキシ−１−メチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２３）；
６，５’−ジヒドロキシ−１−エチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２４）；
６，５’−ジヒドロキシ −１−ブチル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２５）；
６，５’−ジヒドロキシ−１−ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ −２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２６）；
６’，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２７）；
６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ヒドロキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２８）；
Ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ２９ａ）；
ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｒ／１’Ｓ，２Ｓ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデ
ン）（Ｅ２９ｂ）；
６，５’−ジ［（ｔ−ブチルジメチル）シリルオキシ］−１−［４−ベンジルオキシ（ベンジリデン）］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ３０）；
６，５’−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ベンジルオキシ）ベンジリデン−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ３１）；
ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｓ／１’Ｓ，２Ｒ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−［ｐ−（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ３２ａ）；
ｒａｃ−（１’Ｒ，２Ｒ／１’Ｓ，２Ｓ）−６，５’−ジヒドロキシ−１−［ｐ−［（２’’−ピペリジニルエトキシ）ベンジル］−１，１’，３，３’−テトラヒドロ−２，２’−スピロビ（２Ｈ−インデン）（Ｅ３２ｂ）；
５，７’−ジヒドロキシ−１’−メチル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ３８）；
５，６’−ジヒドロキシ−１’−メチル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４４）；
５，６’−ジヒドロキシ−１’−エチリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ −スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ａ）；
５，６’−ジヒドロキシ−１’−イソプロピリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｂ）；
（Ｚ）−５，６’−ジヒドロキシ−１’−プロピリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｃ）；
（Ｅ）−５，６’−ジヒドロキシ−１’−プロピリデン −１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｄ）；（１Ｒ，２Ｓ）−および
（１Ｓ，２Ｒ）−５，１’，６’−トリヒドロキシ−１’−フェニル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｅ）；
（１Ｒ，２Ｒ）−および
（１Ｓ，２Ｓ）−５，１’，６’−トリヒドロキシ−１’−フェニル−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４５ｆ）；
５，６’−ジヒドロキシ−ｌ’−（ｐ−メトキシ）ベンジリデン−１，３，３’，４’−テトラヒドロ−スピロ［２Ｈ−インデン−２，２’−（１’Ｈ）−ナフタレン］（Ｅ４６）；
である、請求項１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩および立体異性体。
【請求項１１】
医学的治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを組み合わせることを含む、医薬組成物を調製する方法。
【請求項１４】
エストロゲン受容体調節効果を誘発する必要がある哺乳類のエストロゲン受容体調節効果を誘発するための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
前記エストロゲン受容体調節効果は、エストロゲン受容体作動効果である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記エストロゲン受容体アゴナイズ効果は、ＥＲα受容体作動効果である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記エストロゲン受容体アゴナイズ効果は、ＥＲβ受容体作動効果である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記エストロゲン受容体作動効果は、ＥＲαおよびＥＲβ受容体作動効果が混合している、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記エストロゲン受容体調節効果は、エストロゲン受容体拮抗性効果である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記エストロゲン受容体拮抗性効果は、ＥＲα受容体拮抗性効果である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記エストロゲン受容体拮抗性効果は、ＥＲβ受容体拮抗性効果である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記エストロゲン受容体拮抗性効果は、ＥＲαおよびＥＲβ受容体拮抗性効果が混合している、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
エストロゲン受容体により調節される疾患を処置または予防する必要がある哺乳類のエストロゲン受容体により調節される疾患を処置または予防するための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
哺乳類の骨損失、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、一過性熱感、ＬＤＬコレステロールレベルの増加、循環器疾患、認知機能障害、大脳変性疾患、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失調症、自己免疫疾患、ならびに肺、大腸、乳房、子宮、および前立腺癌を処置または予防するための医薬組成物であって、治療上有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。