【手続補正書】
【提出日】平成16年4月23日(2004.4.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】   (a)下記式
【化１】
2004500324.tif 000001
の化合物と、下記式
【化２】
2004500324.tif 000002
の化合物とを反応させて、下記式
【化３】
2004500324.tif 000003
の化合物を生成させること、及び、
(b)下記式
【化４】
2004500324.tif 000004
の化合物に閉環試薬を添加して、ミルタザピンを生成させること、
の工程を含み、上式中、Ｒ1はヒドロキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル及びヨードメチルからなる群より選ばれ、Ｒ2はアミンであり、そしてＲ3はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群より選ばれる、ミルタザピンの製造方法。
【請求項２】  Ｒ1はヒドロキシメチルであり、Ｒ2は−ＮＨ2であり、そしてＲ3はクロロである、請求項１記載の方法。
【請求項３】  前記閉環試薬は、硫酸、濃硫酸、濃塩酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ポリリン酸、オキシ塩化リン、三酸化リン、五酸化リン、ルイス酸、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化スズ、塩化チタン、三フッ化ホウ素、五塩化アンチモン及び四塩化ジルコニウムからなる群より選ばれる、請求項１記載の方法。
【請求項４】  前記閉環試薬は硫酸である、請求項２記載の方法。
【請求項５】  加熱の工程をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】   (a)２−アミノ−３−ヒドロキシメチルピリジンと、Ｎ−メチル−１−フェニル−２，２’−イミノジエチルクロリドとを反応させて、１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンを生成させること、及び、
(b)１−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンに閉環試薬を添加して、ミルタザピンを生成させること、
の工程を含む、ミルタザピンの製造方法。
【請求項７】  前記閉環試薬は、硫酸、濃硫酸、濃塩酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ポリリン酸、オキシ塩化リン、三酸化リン、五酸化リン、ルイス酸、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化スズ、塩化チタン、三フッ化ホウ素、五塩化アンチモン及び四塩化ジルコニウムからなる群より選ばれる、請求項６記載の方法。
【請求項８】  前記閉環試薬は硫酸である、請求項６記載の方法。
【請求項９】  加熱の工程をさらに含む、請求項６記載の方法。
【請求項１０】  １−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンと、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン１モル当たり約１２モル以下の塩基の比率で存在する塩基とを反応させる工程を含む、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンを加水分解することによる１−（３−カルボキシピリジル−２）−４−メチル−２−フェニルピペラジンの製造方法。
【請求項１１】  １−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジンに対する塩基の比率は、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン約１モル当たり塩基約１２モルから、１−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン約１モル当たり塩基約９モルである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】  前記塩基は水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】  １−（３−シアノピリジル−２）−４−メチル−２−フェニル−ピペラジン及び塩基の混合物は少なくとも約１３０℃に加熱される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】  前記混合物は約１３０℃〜約１５０℃に加熱される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】  加水分解は水及び非プロトン性極性溶剤中に行なわれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】  加水分解は、水と、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる溶剤との混合物中で行なわれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】  加水分解は約３〜約４気圧の圧力で行なわれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１８】  加水分解は、殆どニートの状態で行なわれる、請求項１２記載の方法。
【請求項１９】  粗ミルタザピンからのミルタザピンの再結晶化の方法であって、
(a)粗ミルタザピンと溶剤との混合物を加熱すること、
(b)精製されたミルタザピンが沈殿するように前記混合物を冷却すること、及び、
(c)再結晶化されたミルタザピンを分離すること、
の工程を含む、方法。
【請求項２０】  前記溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】  ミルタザピンと溶剤との混合物に水を添加して、ミルタザピンの沈殿を促進する工程をさらに含む、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】  前記溶剤は、トルエン、ヘキサン及び塩化メチレン並びにそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】  前記溶剤はエタノールである、請求項２０記載の方法。
【請求項２４】  再結晶化されたミルタザピンはミルタザピン水付加物である、請求項１９記載の方法。
【請求項２５】  請求項２４記載の方法の生成物。
【請求項２６】  請求項１記載の方法により製造されるミルタザピン。
【請求項２７】  治療有効量の請求項２６記載のミルタザピン及び医薬上許容されるキャリアを含む医薬組成物。
【請求項２８】  うつ病治療のための請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】  ミルタザピンと約３重量％以下の水を含む水との結晶性アダクト。
【請求項３０】  水とアルコールもしくはアセトンのいずれかとを含む溶剤からの沈殿により調製される、請求項２９記載のミルタザピンと水とのアダクト。
【請求項３１】  前記溶剤は水及びアルコールを含む、請求項３０記載のミルタザピンと水とのアダクト。
【請求項３２】  前記アルコールはメタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群より選ばれる、請求項３１記載のミルタザピンと水とのアダクト。
【請求項３３】  前記溶剤は水及びエタノールを含む、請求項３１記載のミルタザピンと水とのアダクト。
【請求項３４】  前記溶剤は約１：１〜約１：４のエタノール：水の混合物である請求項３３記載のミルタザピンと水とのアダクト。
【請求項３５】  ｉ）水を含む溶液からミルタザピンを結晶化させること、
ii）結晶化されたミルタザピンを回収すること、及び、
iii）結晶化されたミルタザピンが約３重量％以下の水を含んでいる状態になるまで、結晶化されたミルタザピンを乾燥すること、
により調製される、ミルタザピンと水との結晶化アダクト。
【請求項３６】  前記溶液はアルコールをも含む請求項３５記載のミルタザピンと水とのアダクト。
【請求項３７】  前記アルコールはメタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれる、請求項３６記載のミルタザピンと水とのアダクト。
【請求項３８】  前記アルコールはエタノールである請求項３７記載のミルタザピンと水とのアダクト。
【請求項３９】  前記溶液は約１：１〜約１：４の比のエタノール：水を含む、請求項３８記載のミルタザピンと水とのアダクト。
【請求項４０】  ｉ）ミルタザピンを有機溶剤中に溶解させて、溶液を形成させること、
ii）前記溶液に水を添加すること、
iii）ミルタザピンを沈殿させること、及び
iv）約３重量％以下の水を有する結晶化されたミルタザピンを生じるために十分な条件下に、沈殿したミルタザピンを乾燥させること、
の工程を含む、結晶化ミルタザピンの製造方法。
【請求項４１】  前記有機溶剤はメタノール、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群より選ばれる、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】  乾燥条件は高温及び減圧を含む、請求項４０記載の方法。
【請求項４３】  前記高温は有機溶剤のほぼ還流温度である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】  前記溶解工程は有機溶剤の還流を含む、請求項４０記載の方法。
【請求項４５】  前記添加工程は水滴を前記溶液に添加することを含む、請求項４０記載の方法。
【請求項４６】  前記沈殿工程は前記溶液を約１０℃に冷却することを含む、請求項４０記載の方法。
【請求項４７】  前記溶解工程は前記有機溶剤を還流することを含み、
前記添加工程は水滴を前記溶液に添加することを含み、
前記沈殿工程は前記溶液を約１０℃に冷却することを含み、
前記乾燥工程は、減圧下で、有機溶剤の還流温度に、沈殿されたミルタザピンを加熱することを含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４８】  前記溶剤はエタノールであり、結晶化ミルタザピンの収率は約９０％以上である請求項４１記載の方法。
【請求項４９】  前記収率は９０％を超える、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】  前記収率は約９５％以上である、請求項４８記載の方法。
【請求項５１】  前記収率は９５％を超える、請求項４８記載の方法。
【請求項５２】  ミルタザピンと水とのアダクトを含む活性成分を含む医薬組成物であって、固体の投与形態である、医薬組成物。
【請求項５３】  前記活性成分は約３重量％以下の水を含むミルタザピンと水とのアダクトを含む、請求項５２記載の医薬組成物。
【請求項５４】  前記活性成分は約３．５重量％以下の水を含むミルタザピンと水とのアダクトを含む、請求項５２記載の医薬組成物。
【請求項５５】  前記活性成分は約３〜３．５重量％の水を含むミルタザピンと水とのアダクトを含む、請求項５４記載の医薬組成物。
【請求項５６】  うつ病の治療のための請求項５２記載の医薬組成物。
【請求項５７】  うつ病の治療のための請求項５３記載の医薬組成物。
【請求項５８】  うつ病の治療のための請求項５４記載の医薬組成物。