【手続補正書】
【提出日】平成15年8月14日(2003.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１３】
１日１回のオキシブチニン治療の構築と、これに付随する口内乾燥症の抑制とにおける徐放性剤形の使用であって、
前記構築が、オキシブチニン治療とそれに付随する口内乾燥症に使用する環境に１日１回導入するよう形成された徐放性剤形を採り込むことからなる徐放性剤形の使用方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
（実施例２）
本発明にかかる浸透性重合体ヒドロゲル組成物が、以下のように準備された。：まず、７,５００,０００重量平均分子量からなる薬事的に受容可能なポリエチレン・オキサイド１２７４ｇと、塩化ナトリウム６００ｇと、２０ｇの酸化鉄が個別に４０目の篩にかけられた。その後、篩にかけられた全ての成分が、１１,２００平均数分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース１００ｇと共に混合され、均一な混合物を生成した。次に、この混合物に、攪拌を５分継続しながら３００ｍｌの変性無水アルコールがゆっくり加えられた。その後、１．６ｇのブチル化ヒドロキシトルエンが加えられ、５ｇのステアリン酸マグネシウムを別途加えてよくかき混ぜられ、均一な混合物を作った。できた粒状物は２０目の篩にかけられ、２２．２℃で２０時間乾燥された。最終的な組成物は、６３.６７重量％の７,５００,０００重量平均分子量のポリエチレン・オキサイドと、３０重量％の塩化ナトリウムと、１重量％の酸化鉄と、５重量％の１１，２００平均数分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、０．０８重量％のブチル化ヒドロキシトルエンと、０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムとから構成される。
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【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
（実施例３）
本発明にかかる浸透性重合体ヒドロゲル組成物が、以下のように準備された。：まず、５，２５０,０００重量平均分子量からなる薬事的に受容可能なカルボキシメチルセルロース・ナトリウム１２７４ｇと、塩化ナトリウム６００ｇと、２０ｇの酸化鉄が個別に４０目の篩にかけられた。その後、篩にかけられた全ての成分が、１１,２００平均数分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース１００ｇ、３０,０００平均数分子量のヒドロキシプロピルセルロース１００ｇと共に、混合され、均一な混合物を生成した。次に、この混合物に、攪拌を５分継続しながら３００ｍｌの変性無水アルコールがゆっくり加えられた。その後、１．６ｇのブチル化ヒドロキシトルエンが加えられて混合され、更に５ｇのステアリン酸マグネシウムが加えられて５分間攪拌して均一な混合物を作った。できた粒状物は２０目の篩にかけられ、２２．２℃で２０時間乾燥された。最終的な組成物は、５８.６７重量％のカルボキシメチルセルロース・ナトリウムと、３０重量％の塩化ナトリウムと、１重量％の酸化鉄と、５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースと、５重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、０．０８重量％のブチル化ヒドロキシトルエンと、０．２５重量％のステアリン酸マグネシウムとから構成される。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
（本発明を実施する方法）
本発明は、更に、オキシブチニン治療を必要とする人を含む温血動物に経口的にオキシブチニンを投与する方法を提供することによる、治療用組成物、及び剤形を使用する方法に関する。本方法は、オキシブチニン治療の必要な患者に経口的に前記組成物を投与することを含む。前記方法は、（Ａ）  患者の体内に剤形を導入することであって、(Ｂ)  前記剤形は、半透性の壁を有し、(Ｃ)前記壁は、組成物を覆い、その組成物は、（Ａ）オキシブチニンを含む。前記剤形は、前記半透性の壁を横切る濃度勾配に応答して、前記壁を通過して流体を剤形内に吸収する。剤形内の治療組成物は浸透エネルギを生み、これによって当該治療用組成物は、２４時間までの長期間、出口（Ｄ）を通って剤形から投与され、この結果、制御され、抑制されたオキシブチニン治療を提供する。本発明にかかる方法は更に、（Ａ）  温血動物の体内に剤形を導入し、（１）前記剤形は、区画室を覆う壁であって、流体の通過に対しては透過性で、オキシブチニンに対してはほぼ非透過性の半透過性重合体の組成物からなる壁と、（２）  オキシブチニンを含む、前記区画室内のオキシブチニン薬剤層と、（３）  流体を吸引して吸収する浸透性組成からなり、容量を膨張させて前記オキシブチニン組成物を配送装置から圧送する前記区画室内のヒドロゲル圧迫層と、（４）そして、前記オキシブチニンを放出するための少なくとも１つの通路と、からなり；（Ｂ）  前記半透性壁を通して、当該半透性壁の浸透性能によって定められる流体吸引率で流体を吸引し、前記半透性壁を隔てる浸透圧が前記圧迫層を膨張させ；そして（Ｃ）  ２４時間までの長時間に亘って治療的に活性なオキシブチニンを前記出口通路を通る放出装置から塩血動物に投与する。前記オキシブチニンは、本発明による方法により、有害となる投与量を避け、鎮痙性治療に対して効果のない投与量を避ける治療領域内で投与される。前記オキシブチニンは、患者に投与されて抑制されない神経性と反射神経性の膀胱に作用して膀胱容量を増し、抑制のない圧迫筋の収縮や排出欲の遅れの頻度を減少させる。前記剤形は、衝動性尿、衝動失禁、頻尿、夜尿症、神経性膀胱の患者の失禁などの排出に伴う症状を解放するよう適用される。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
前記臨床試験の結果は図１から４に示されており、以下のその要約をする。図１は、全ての治療に対する衝動性尿失禁を対数で表しており、星印の線は偽薬による治療、四角の線は、即放性剤形に対して得られた衝動性尿失禁を表し、そして黒丸の線は、本発明の徐放性剤形で得られる衝動性尿失禁を示している。図１において、「Ｕ−ＵＩ」は、衝動性尿失禁を意味し、訪問日は、患者が病院を訪ねた日数を、投与レベルは、その当日に剤形により投与されたオキシブチニンのｍｇを示し、「ＳＲ」は徐放性剤形を、そして「ＩＲ」は即放性剤形を示す。図１に示され、予想されるように、偽薬治療は、衝動性尿疾患の発症頻度に何らの効果も及ぼさない。これに対して、徐放性、及び即放性の投与治療では、いずれも衝動性尿失禁の発症頻度が減少している。図２は、投与された薬剤により生ずる効果を示す。ここでは、高い方がより良い効果を生む。図２において、実線は、徐放性剤形に対する衝動性尿失禁の減少を示しており、偽薬に対する基準線の衝動性尿失禁の減少からの差であり、破線は、即放性剤形に対する衝動性尿失禁の減少を示しており、偽薬に対する基準線の衝動性尿失禁の減少からの差である。図２は、即放性剤形に対して、徐放性剤形による予想外に大きな衝動性尿失禁の発症頻度に対する効果を示している。図３は、偽薬、徐放性オキシブチニン剤形、および即放性オキシブチニン剤形の投与後における口内乾燥症の発生度を示す。図において、「ＳＲ」は徐放性剤形を、「ＩＲ」は即放性の剤形を、無地の領域は薬剤投与による口内乾燥症のない可能性を、左傾斜線は僅かな口内乾燥症の可能性を、クロス線はかなりの口内乾燥症を、黒塗り部分はひどい口内乾燥症の可能性をそれぞれ示す。図４は、徐放性剤形と即放性剤形とを比較した治療指標を示す。この治療指標は、最小の有毒性で最大の治療を得る、すなわち、有効な治療が得られる投与量、もしくは濃度である。これは、投与量対効果（この場合には衝動性尿失禁）と投与量対有毒性(この場合には口内乾燥症)との曲線の相対位置により評価される。投与量対衝動性尿失禁と投与量対口内乾燥症との両曲線が、図４に表示されている。太い実線は、徐放性剤形に対する投与量対衝動性尿失禁の関係を示し、細い実線は、即放性剤形に対する投与量対衝動性尿失禁の関係を示す。太い破線は、徐放性剤形に対する口内乾燥症の発生を示し、細い破線は、即放性剤形に対する口内乾燥症の発生を示す。小さ目の両端矢印線で示す即放性剤形に比較して、長めの両端矢印線は、予想外に大きな投与量対衝動性尿失禁と投与量対構内乾燥との乖離を示す。これは、即放性剤形に比較して徐放性剤形の治療指標が幅広いことを教示する。