(57)【要約】【課題】P2Y12阻害作用を有する医薬、特に血小板凝集阻害剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】発明者等は、P2Y12阻害剤について鋭意検討した結果、低級アルキル、シクロアルキル又は低級アルキレン-シクロアルキルで置換されたアミノ基を特定の位置に有することを特徴とするキナゾリンジオン、イソキノロン等の二環式ヘテロ環化合物が、優れた血小板凝集阻害作用を有することを見出し本発明を完成した。本発明化合物は、優れたP2Y12阻害作用及び血小板凝集阻害作用を有することから、血小板凝集阻害剤として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）で示される二環式ヘテロ環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【化２５】
2008133155.tif 000101
[式中の記号は以下の意味を示す。
X：C(R6)又はN。
Y：(i)XがC(R6)の場合、CH(R7)。
(ii)XがNの場合、C(O)又は*-C(O)-CH2-。ただし、＊はXへの結合を意味する。
R6及びR7：H。
あるいは、R6及びR7は一体となって結合を形成していてもよい。
R1:低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-R10、低級アルケニレン-R10、アリール又はヘテロ環基。
ただし、R1における低級アルキレン、低級アルケニレン、アリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
L:単結合、-O-、-N(R11)-、-N(R11)C(O)-*又は-N(R11)C(O)O-*。ただし、Lにおける*はR1への結合を意味する。
R10：-OR11、-CN、-C(O)R11、-CO2R0、-CO2-低級アルキレン-アリール、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R0)-S(O)2-R11、-C(O)N(R0)-OR0、-C(O)N(R0)O-へテロ環基、-C(O)N(R0)N(R0)2、-N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)-CO2R0、-N(R0)C(O)CO2R0、-N(R11)-S(O)2-R11、-N(R11)C(S)S-R0、-P(O)(OR0)2、アリール又はヘテロ環基。
ただし、R10におけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
R0：同一又は互いに異なって、-H又は低級アルキル。
R11:同一又は互いに異なって、-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-CO2-低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-へテロ環基、低級アルキレン-OC(O)R0、低級アルキレン-P(O)(OR0)2、低級アルキレン-O-低級アルキレン-アリール
低級アルケニレン-OR0、低級アルケニレン-CO2R0、低級アルケニレン-アリール、低級アルケニレン-へテロ環基又は低級アルケニレン-P(O)(OR0)2。
ただし、R11における低級アルキレン、低級アルケニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
R2：低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基。
R3：低級アルキル、シクロアルキル又は低級アルキレン-シクロアルキル。
R4：-H又はハロゲン。
R5：-H、ハロゲン、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル又は-O-低級アルキレン-アリール。
ただし、
N-(2,6-ジクロロベンゾイル)-4-[7-(エチルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-L-フェニルアラニン、及び、
3-(3-クロロフェニル)-7-(イソブチルアミノ)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
を除く。]
【請求項２】
XがNであり、YがC(O)である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項３】
R3がシクロアルキルまたは低級アルキレン-シクロアルキルである請求の範囲２記載の化合物。
【請求項４】
R4が-Fである請求の範囲３記載の化合物。
【請求項５】
R5が-Hである請求の範囲４記載の化合物。
【請求項６】
R2が低級アルキル又はシクロアルキルである請求の範囲５記載の化合物。
【請求項７】
Lが単結合、-O-又は-NH-である請求の範囲６記載の化合物。
【請求項８】
R1が低級アルキレン-CO2R0、低級アルケニレン-CO2R0、低級アルキレン-N(R0)-低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-N(低級アルキレン-OR0)-低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-C(O)N(R0)-低級アルキレン-CO2R0又は低級アルキレン-(-CO2R0で置換されているへテロ環基)である請求の範囲７記載の化合物。
【請求項９】
XがC(R6)であり、YがCH(R7)である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１０】
XがNであり、Yが*-C(O)-CH2-（ただし、＊はXへの結合を意味する。）である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１１】
4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]ブタン酸、
4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-2-メチルブタン酸、
4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アミノ}ブタン酸、
4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]オキシ}ブタン酸、
[{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸、
4-({1-シクロペンチル-7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル}アミノ)ブタン酸、
4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アミノ}ブタン酸、
5-({1-シクロペンチル-7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル}アミノ)ペンタン酸、
1-{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}ピペリジン-3-カルボン酸
(2E)-4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-2-ブテン酸、及び、
{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]オキシ}酢酸
からなる群より選択される請求の範囲１記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求の範囲１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１３】
血小板凝集阻害剤である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
P2Y12阻害剤である請求の範囲１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
血小板凝集阻害剤またはP2Y12阻害剤を製造するための、請求の範囲１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に血小板凝集阻害剤、P2Y12阻害剤として有用な、新規な二環式ヘテロ環化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板はDonneによって1842年に発見されて以来、長い間、止血に必要な血液中の1成分として扱われてきた。今日では血小板は単に止血機構の主役を演ずるだけでなく臨床的に注目される動脈硬化の成立、血栓性疾患を含む循環器疾患、癌転移、炎症、移植後の拒絶反応、さらに免疫反応への関与など多機能性を示すことが明らかにされてきている。【０００３】
一般に血栓性疾患、虚血性疾患に対して、薬剤あるいは物理的方法によって血行の再開を図る治療が行なわれている。しかしながら、最近、血行再建が行なわれた後に、内皮細胞を含む血管組織の破綻、あるいは薬剤そのものによる線溶・凝固バランスの崩壊等で、血小板の活性化、粘着、凝集が亢進する現象が発見され臨床的にも問題になっている。例えば、t-PA等を用いた血栓溶解療法により再疎通が得られた後、線溶能、凝固能が活性化され、全身の凝固・線溶バランスが崩壊することが明らかになってきた。臨床上は再閉塞をもたらし治療上大きな問題となっている（非特許文献１）。【０００４】
一方、狭心症、心筋梗塞など冠動脈狭窄、大動脈狭窄を基盤とした疾患の治療にPTCA療法やステント留置術が急速に普及して一定の成果を挙げている。しかし、これらの治療法は内皮細胞を含む血管組織を傷害し、急性冠閉塞、さらに慢性期に起こる再狭窄が問題となっている。このような血行再建療法後の種々の血栓性弊害（再閉塞等）に血小板が重要な役割を果たしている。従って、抗血小板剤の有効性が期待されるところであるが、従来の抗血小板剤では充分な効果が証明されるまでには至っていない。【０００５】
これらの循環器系疾患の予防又は治療剤としては、アスピリン、シロスタゾール、プロスタグランジンI2、プロスタグランジンE1、チクロピジン、クロピドグレル、ジピリダモール等の血小板凝集阻害剤が使用されてきた。また近年、血小板凝集の最終段階を阻害し、強い血小板凝集阻害活性を有するGPIIb/IIIa拮抗剤が開発されたが、その使用は血栓症急性期の点滴静注に限定されている（非特許文献２）。【０００６】
近年、抗血小板剤として使用されているチクロピジン、クロピドグレルに関して、その活性代謝物がADP受容体であるP2Y12を阻害することにより、血小板凝集阻害作用を発揮していることが明らかとなった。【０００７】
特許文献１では、式（Ａ）で示されるイソキノロン誘導体が、Ｐ２Ｙ１２阻害作用を有し、血小板凝集阻害剤として有用であることが報告されている。しかしながら、式（Ａ）で示されるイソキノロン誘導体には、本発明化合物のＲ2に相当する置換基がない。
【化１】
2008133155.tif 000002
（式中の記号は当該公報参照。）【０００８】
特許文献２では、式（Ｂ）で示されるキノロン誘導体が、Ｐ２Ｙ１２阻害作用を有し、血小板凝集阻害剤として有用であることが報告されている。
【化２】
2008133155.tif 000003
（式中の記号は当該公報参照。）【０００９】
特許文献３では、式（Ｃ）で示されるキノロン誘導体が、Ｐ２Ｙ１２阻害作用を有し、血小板凝集阻害剤として有用であることが報告されている。
【化３】
2008133155.tif 000004
（式中の記号は当該公報参照。）【００１０】
特許文献４では、式（Ｄ）で示されるキノロン誘導体が、Ｐ２Ｙ１２阻害作用を有し、血小板凝集阻害剤として有用であることが報告されている。
【化４】
2008133155.tif 000005
（式中の記号は当該公報参照。）【００１１】
特許文献５では、式(Ｅ−１)〜（Ｅ−８）で示される広範な化合物が、血小板ＡＤＰ受容体阻害作用を有し、心血管疾患、特に血栓症に関与した疾患の予防・治療に有用であることが報告されている。しかしながら、本発明化合物の具体的な開示はない。
【化５】
2008133155.tif 000006
（式中の記号は以下の意味を示す。
【化６】
2008133155.tif 000007
Ｗ：アリール、置換アリール、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリール。
他の記号は当該公報参照。）【００１２】
特許文献６では、式(Ｆ）で示される化合物が、血小板ＡＤＰ受容体阻害作用を有し、心血管疾患、特に血栓症に関与した疾患の予防・治療に有用であることが報告されている。しかしながら、本発明化合物の具体的な開示はない。
【化７】
2008133155.tif 000008
（式中の記号は当該公報参照。）【００１３】
本出願の優先日後に公開された特許文献７では、式(Ｇ）で示される化合物が、血小板ＡＤＰ受容体阻害作用を有し、心血管疾患、特に血栓症に関与した疾患の予防・治療に有用であることが報告されている。しかしながら、本発明化合物のＲ2に相当する置換基がない。
【化８】
2008133155.tif 000009
（式中の記号は当該公報参照。）【００１４】
特許文献８では、式(Ｈ）で示される化合物が、アルドースレダクターゼ阻害作用及び血小板凝集阻害作用を有することが報告されている。しかしながら、本発明化合物の具体的な開示はない。
【化９】
2008133155.tif 000010
（式中の記号は当該公報参照。）【００１５】
特許文献９では、式(Ｊ)で示される化合物が、ホスファターぜ阻害作用を有し、自己免疫疾患、増殖性疾患等に有用であることが報告されている。しかしながら、本発明化合物の具体的な開示はない。また、Ｐ２Ｙ１２阻害作用及び血小板凝集阻害作用に関する記載もない。
【化１０】
2008133155.tif 000011
（式中の記号は当該公報参照。）【００１６】
特許文献１０では、式(Ｋ)で示される化合物がα４インテグリン阻害作用を有し、炎症性疾患、心臓血管性疾患等に有用であることが報告されている。しかしながら、Ｐ２Ｙ１２阻害作用及び血小板凝集阻害作用に関する開示も示唆もない。
【化１１】
2008133155.tif 000012
（式中の記号は当該公報参照。）【００１７】
特許文献１１では、式(Ｌ)で示される化合物がＲＮＡポリメラーゼ阻害作用を有し、ＨＣＶ感染の予防・治療に有用であることが報告されている。しかしながら、化合物（Ｈ）は、本願のR3及びR4-NH-に相当する部分がどちらか一方のみしか置換されていない。また、Ｐ２Ｙ１２阻害作用及び血小板凝集阻害作用に関する開示も示唆もない。
【化１２】
2008133155.tif 000013
【００１８】
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・カレッジ・オブ・カルディオロジー（Journal of the American College of Cardiology）」、1988年、第12巻、p.616-623
【非特許文献２】「綜合臨床」、2003年、第52巻、p.1516-1521
【特許文献１】国際公開第WO 2005/035520号パンフレット
【特許文献２】国際公開第WO 2005/009971号パンフレット
【特許文献３】国際公開第WO 2006/077851号パンフレット
【特許文献４】国際公開第WO 2007/105751号パンフレット
【特許文献５】国際公開第WO 2003/011872号パンフレット
【特許文献６】国際公開第WO 2005/032488号パンフレット
【特許文献７】国際公開第WO 2007/056219号パンフレット
【特許文献８】特開平3-181469号公報
【特許文献９】国際公開第WO 2004/060878号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第WO 2005/061466号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第WO 2007/028789号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の課題は、P2Y12阻害作用を有する医薬、特に血小板凝集阻害剤として有用な化合物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者等は、優れた血小板凝集阻害剤を見出すべく、鋭意研究を行った。その結果、低級アルキル、シクロアルキル又は低級アルキレン-シクロアルキルで置換されたアミノ基を特定の位置に有することを特徴とするキナゾリンジオン、イソキノロン等の二環式ヘテロ環化合物が、優れた血小板凝集阻害作用を有することを見出し本発明を完成した。
すなわち、本発明は式（I）で示される二環式ヘテロ環化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
式（I）で示される二環式ヘテロ環化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【化１３】
2008133155.tif 000014
[式中の記号は以下の意味を示す。
X：C(R6)又はN。
Y：(i)XがC(R6)の場合、CH(R7)。
(ii)XがNの場合、C(O)又は*-C(O)-CH2-。ただし、＊はXへの結合を意味する。
R6及びR7：H。
あるいは、R6及びR7は一体となって結合を形成していてもよい。
R1:低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-R10、低級アルケニレン-R10、アリール又はヘテロ環基。
ただし、R1における低級アルキレン、低級アルケニレン、アリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
L:単結合、-O-、-N(R11)-、-N(R11)C(O)-*又は-N(R11)C(O)O-*。ただし、Lにおける*はR1への結合を意味する。
R10：-OR11、-CN、-C(O)R11、-CO2R0、-CO2-低級アルキレン-アリール、-C(O)N(R11)2、-C(O)N(R0)-S(O)2-R11、-C(O)N(R0)-OR0、-C(O)N(R0)O-へテロ環基、-C(O)N(R0)N(R0)2、-N(R11)2、-N(R11)C(O)R11、-N(R11)-CO2R0、-N(R0)C(O)CO2R0、-N(R11)-S(O)2-R11、-N(R11)C(S)S-R0、-P(O)(OR0)2、アリール又はヘテロ環基。
ただし、R10におけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
R0：同一又は互いに異なって、-H又は低級アルキル。
R11:同一又は互いに異なって、-H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロ環基、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-CO2-低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-へテロ環基、低級アルキレン-OC(O)R0、低級アルキレン-P(O)(OR0)2、低級アルキレン-O-低級アルキレン-アリール
低級アルケニレン-OR0、低級アルケニレン-CO2R0、低級アルケニレン-アリール、低級アルケニレン-へテロ環基又は低級アルケニレン-P(O)(OR0)2。
ただし、R11における低級アルキレン、低級アルケニレン、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
R2：低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロ環基。
R3：低級アルキル、シクロアルキル又は低級アルキレン-シクロアルキル。
R4：-H又はハロゲン。
R5：-H、ハロゲン、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル又は-O-低級アルキレン-アリール。
ただし、
N-(2,6-ジクロロベンゾイル)-4-[7-(エチルアミノ)-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-L-フェニルアラニン、及び、
3-(3-クロロフェニル)-7-(イソブチルアミノ)-1-メチルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン
を除く。
以下同様。]【００２１】
また、本願は、一般式(Ｉ)で示される二環式ヘテロ環化合物又はその塩を有効成分とする医薬、殊にＰ２Ｙ１２受容体阻害剤及び／又は血小板凝集阻害剤に関する。
更に、本願は、Ｐ２Ｙ１２阻害剤及び／又は血小板凝集阻害剤の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式（Ｉ）で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環器系疾患の治療方法にも関する。
即ち、（１）一般式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体からなる医薬組成物。
（２）血小板凝集阻害剤である（１）の医薬組成物。
（３）P2Y12阻害剤である（１）記載の医薬組成物。
（４）血小板凝集阻害剤またはP2Y12阻害剤を製造するための、一般式（Ｉ）に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００２２】
本発明化合物は、優れたP2Y12阻害作用を有していることから、医薬、特に血小板凝集阻害剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「低級アルキル」として好ましくは直鎖または分枝状の、炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル基等である。より好ましくはC1-5アルキルであり、さらに好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、tert-ブチル、3-ペンチルである。【００２４】
「低級アルケニル」として好ましくは直鎖または分枝状の、C2-6アルケニル、具体的には、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル基等である。より好ましくはC2-4アルケニルであり、さらに好ましくは、ビニル、プロペニル、ブテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、である。【００２５】
「低級アルキレン」として好ましくは直鎖または分枝状の、C1-6アルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。より好ましくはC2-4アルキレンであり、さらに好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、メチルメチレン、プロピレン、1,2-ジメチルエチレンである。【００２６】
「低級アルケニレン」として好ましくは直鎖または分枝状の、C2-6アルケニレン、具体的には、ビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン、1,3-ペンタジエニレン基等である。より好ましくはC2-4アルケニレンであり、さらに好ましくは、ビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレンである。【００２７】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、C1-6アルキルである。好ましくは１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、より好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルであり、さらに好ましくは、トリフルオロメチルである。【００２８】
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等である。好ましくはC3-8シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルである。【００２９】
「シクロアルケニル」はC3-15シクロアルケニルであり、架橋を有していてもよく、二重結合部位でベンゼン環と縮合した環基を包含する。具体的には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、1-テトラヒドロナフチル、1-インデニル、9-フルオレニル基等である。好ましくは、C5-10シクロアルケニルであり、より好ましくは、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。【００３０】
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。具体的には、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル基等である。より好ましくは、フェニル、ナフチルであり、さらに好ましくはフェニルである。【００３１】
「ヘテロ環」基とは、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜１５員の、好ましくは５〜１０員の、単環乃至三環式ヘテロ環基であり、飽和環、芳香環、およびその部分的に水素化された環基を包含する。環原子である硫黄または窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、フリル、ジオキサゾリル、ジオキソラニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、トリチアニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、クロマニル、クロモニル、ベンゾイミダゾロニル基等である。好ましくは、５〜１０員の単環乃至二環式へテロ環基であり、より好ましくは、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルである。【００３２】
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。「置換されている」とは、「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。【００３３】
R1における置換されていてもよい「低級アルキレン」及び「低級アルケニレン」；並びにR11における置換されていてもよい「低級アルキレン」及び「低級アルケニレン」における置換基として、好ましくは、ハロゲン、-OR0及び-CO2R0から選択される基である。【００３４】
R1における置換されていてもよい「アリール」；R10における置換されていてもよい「アリール」；及びR11における置換されていてもよい「アリール」における置換基として、好ましくは、下記G1群から選択される基である。
G1群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0、-O-低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-CO2R0及び低級アルケニレン-CO2R0。【００３５】
R1における置換されていてもよい「ヘテロ環基」；R10における置換されていてもよい「ヘテロ環基」；及びR11における置換されていてもよい「ヘテロ環基」における置換基として、好ましくは、下記G2群から選択される基である。
G2群：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0、-O-低級アルキレン-CO2R、低級アルキレン-CO2R0、低級アルケニレン-CO2R0、-SR0、オキソ及びチオキソ。【００３６】
R11における置換されていてもよい「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」における置換基として、好ましくは、ハロゲン、-OR0及び-CO2R0から選択される基である。【００３７】
本発明の好ましい態様を以下に示す。
（ａ）R1として、好ましくは、-(-OR0で置換されていてもよい低級アルキレン)-OR0、低級アルケニレン-OR0、低級アルキレン-CO2R0、低級アルケニレン-CO2R0、低級アルキレン-N(R0)-低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)-低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-N(低級アルキレン-OR0)-低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-C(O)N(R0)-低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-C(O)N(R0)-低級アルキレン-CO2R0又は低級アルキレン-(-CO2R0で置換されているへテロ環基)であり、より好ましくは、低級アルキレン-CO2R0、低級アルケニレン-CO2R0、低級アルキレン-N(R0)-低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-N(低級アルキレン-OR0)-低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-C(O)N(R0)-低級アルキレン-CO2R0又は低級アルキレン-(-CO2R0で置換されているへテロ環基)であり、さらにより好ましくは低級アルキレン-CO2R0又は低級アルキレン-N(R0)-低級アルキレン-CO2R0であり、特に好ましくは低級アルキレン-CO2Hである。
（ｂ）Lとして好ましくは、単結合、-O-、又は、-NH-である。
（ｃ）Xとして、好ましくはNである。
（ｄ）Yとして、好ましくはC(O)である。
（ｅ）R2として、好ましくは低級アルキル又はシクロアルキルであり、より好ましくは、イソプロピル、3-ペンチルまたはシクロペンチルであり、さらにより好ましくは3-ペンチル又はシクロペンチルである。
（ｆ）R3として、好ましくはシクロアルキル又は低級アルキレン-シクロアルキルであり、より好ましくはシクロヘキシル又はシクロプロピルメチルであり、さらにより好ましくはシクロヘキシルである。
（ｇ）R4として、好ましくは-Fである。
（ｈ）R5として、好ましくは-Hである。
別の好ましい態様としては、上記（ａ）〜（ｈ）に記載の各好ましい基の組合せからなる化合物が好ましい。【００３８】
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物における別の好ましい態様を以下に示す。
（１）XがNであり、YがC(O)である式（Ｉ）記載の化合物。
（２）R3がシクロアルキルまたは低級アルキレン-シクロアルキルである（１）記載の化合物。
（３）R4が-Fである（２）記載の化合物。
（４）R5が-Hである（３）記載の化合物。
（５）R2が低級アルキル又はシクロアルキルである（４）記載の化合物。
（６）Lが単結合、-O-又は-NH-である（５）記載の化合物。
（７）R1が低級アルキレン-CO2R0、低級アルケニレン-CO2R0、低級アルキレン-N(R0)-低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-N(低級アルキレン-OR0)-低級アルキレン-CO2R0、低級アルキレン-C(O)N(R0)-低級アルキレン-CO2R0又は低級アルキレン-(-CO2R0で置換されているへテロ環基)である（６）記載の化合物。
（８）XがC(R6)であり、YがCH(R7)である式（Ｉ）記載の化合物。
（９）XがNであり、Yが*-C(O)-CH2-（ただし、＊はXへの結合を意味する。）である式（Ｉ）記載の化合物。
（１０）4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]ブタン酸、
4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-2-メチルブタン酸、
4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アミノ}ブタン酸、
4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]オキシ}ブタン酸、
[{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}(2-メトキシエチル)アミノ]酢酸、
4-({1-シクロペンチル-7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル}アミノ)ブタン酸、
4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アミノ}ブタン酸、
5-({1-シクロペンチル-7-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル}アミノ)ペンタン酸、
1-{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}ピペリジン-3-カルボン酸、
(2E)-4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-2-ブテン酸、及び、
{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]オキシ}酢酸
からなる群より選択される式（Ｉ）記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。【００３９】
本発明の化合物は、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含する。
また、化合物（Ｉ）は不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく(R)体、(S)体などの光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
更に、本発明には、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のアミノ基、OH、CO2H等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００４０】
また、本発明化合物は、置換基の種類によっては酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に、本発明は、本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質をも包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。【００４１】
(製造法)
本発明化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。【００４２】
（第１製法）
【化１４】
2008133155.tif 000015
（式中、Lv1は脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（１）と化合物（２）とを反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。ここで、Lv1の脱離基としては、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
反応は、化合物（１）と化合物（２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から100℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリジン-2-オン（NMP）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、酢酸エチル、アセトニトリル或いはこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００４３】
（第２製法）
【化１５】
2008133155.tif 000016
（式中、Lv2は脱離基又は-OHを示す。以下同様。）
本製法は、化合物（３）と化合物（４）とを反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。ここで、Lv2の脱離基としては、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
反応は、Lv2が脱離基の場合、化合物（３）と化合物（４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から100℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル或いはこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物によっては、Lv2が-OHである化合物（４）を用いて、光延反応あるいはその変法により本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。例えば、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸誘導体とトリフェニルホスフィン等のホスフィン試薬より調整される活性化剤を用いて、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下で反応を行うことができる。【００４４】
（第３製法）
【化１６】
2008133155.tif 000017
本製法は、本発明化合物（Ｉ-a）を水素添加することにより、本発明化合物（Ｉ-ｂ）を得る方法である。
反応は、水素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中、化合物（Ｉ-a）を金属触媒存在下で、通常1時間〜5日間撹拌することにより行われる。この反応は、通常、冷却下から加熱下、好ましくは室温で行われる。ここに、溶媒としては特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール類、エーテル類、水、酢酸エチル、DMF等が挙げられる。金属触媒としては、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、ラネーニッケル等のニッケル触媒が好適に用いられる。化合物によっては、酢酸、塩酸等の酸の存在下に反応を行なうのが、有利な場合がある。【００４５】
（第４製法）
【化１７】
2008133155.tif 000018
本製法は、化合物（５）と化合物（６）またはその反応性誘導体とを反応させアミド化することにより、本発明化合物（Ｉ-ｃ）を得る方法である。
アミド化反応は、カルボニルジイミダゾール（CDI）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（WSC・HCl）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニド等の縮合剤を使用する方法、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル等を用いて混合酸無水物を経由する方法、塩化チオニル若しくはオキシ塩化リン等を用いて酸ハロゲン化物を経由する方法が好適に用いられる。反応条件は使用する反応性誘導体や縮合剤によって適宜選択でき、通常ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ピリジン、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下に行われる。反応によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。【００４６】
（第６製法）
【化１８】
2008133155.tif 000019
（式中、Lv3はハロゲン等の脱離基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（５）と化合物（７）とを反応させることにより、本発明化合物（Ｉ-ｄ）を得る方法である。
反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、ピリジン、DMF、DMSO等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下、室温下乃至加熱下に行われる。反応によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。【００４７】
第６製法：その他の製法
さらに、式（Ｉ）で示されるいくつかの化合物は以上のように得られた本発明化合物から公知のアミド化、加水分解、ホーナーエモンズ(Horner-Emmons）反応、ウィッティヒ(Wittig)反応、酸化、還元、アルキル化等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。例えば以下の反応が適応できる。【００４８】
製法６−１
カルボン酸及びアミン化合物をアミド化することにより、アミド化合物を製造することができる。
反応は、製造法４と同様にして行うことができる。【００４９】
製法６−２
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造することができる。例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、ピリジン、水等の反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下；又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱下に行うことができる。【００５０】
製法６−３
アルデヒド、ケトンを有する化合物をホーナーエモンズ(Horner-Emmons）反応、ウィッティヒ(Wittig)反応により、オキソ基をアルキリデン基に変換することができる。
ホーナー-エモンズ反応又はウィッティヒ反応は、当業者が通常用いうる方法を採用することができる。例えば、ホーナー-エモンズ試薬またはウィッティヒ試薬存在下、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、NMP、DMSO、アセトニトリル等の溶媒中、冷却下乃至加熱下で反応を行うことができる。ホーナー-エモンズ試薬またはウィッティヒ試薬の種類によっては、炭酸カリウム、tert-ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム等のアルキルリチウム等の塩基の存在下反応を行うことが好ましい。【００５１】
（原料化合物の合成）
本発明化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物は、下記の方法、公知の方法、またはその変法を用いることにより合成することができる。【００５２】
（原料合成１）
【化１９】
2008133155.tif 000020
（式中、Lv4はフッ素、クロロ等のハロゲン等の脱離基を意味する。以下同様。）
第一工程：
本工程は、化合物（８）を塩化オキサリル（９）と反応させることにより得られるアシルイソシアナートを、化合物（１０）と反応させることにより、化合物（１１）を得る工程である。
化合物（８）と塩化オキサリル（９）との反応は、等量若しくは一方を過剰量用い、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行なうことができる。得られたアシルイソシアナートは単離して、あるいは、単離せずに化合物（１０）との反応に用いることができる。
得られたアシルイソシアナートと化合物（１０）との反応は、等量若しくは一方を過剰量用い、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下に行なうことができる。
第二工程：
本工程は化合物（１１）を分子内で環化することにより、化合物（１２）を得る工程である。
反応は、水素化ナトリウム、カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド等の塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から100℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なうことができる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF等が挙げられる。
第三工程：
本工程は、化合物（１２）と化合物（２）を反応させることにより、化合物（１３）を得る工程である。
反応は第１製法と同様にして行なうことができる。【００５３】
（原料合成２）
【化２０】
2008133155.tif 000021
化合物（１４）と化合物（４）とを反応させ、化合物（１５）を得ることができる。
反応は、第２製法と同様の条件で行うことができる。【００５４】
（原料合成３）
【化２１】
2008133155.tif 000022
（式中、R2a及びR2bは、R2に対応するアルデヒド又はケトンの残部を意味する。以下同様。）
第一工程：
本工程は、化合物（１６）とR2に対応するアルデヒド又はケトン化合物（１７）とを還元的アルキル化することにより、化合物（１８）を得る工程である。
反応は、化合物（１６）と化合物（１７）とを等量若しくは一方を過剰量用い、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、好ましくは0℃〜室温において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、或いはこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下に反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、中間体として反応系内に生成するイミン体を安定に単離できる場合には、当該イミン体を得た後、別途還元反応を行ってもよい。
第二工程：
本工程は、化合物（１８）と化合物（１９）とをアミド化することにより、化合物（２０）を得る工程である。
反応は、第４製法と同様の条件により行なうことができる。
第三工程：
本工程は、化合物（２０）をカルボニル化剤を反応させ環化することにより、化合物（２１）を得る工程である。
反応は、化合物（２０）とホスゲン、トリホスゲン、CDI、クロロギ酸エチル等のカルボニル化剤とを等量若しくは一方を過剰量用い、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF等の溶媒中、室温下乃至加熱下に反応を行うことができる。反応によっては、有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン等が好適に用いられる）、又は金属塩塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が好適に用いられる）の存在下に行うのが有利な場合がある。【００５５】
（原料合成４）
【化２２】
2008133155.tif 000023
（式中、Lv5は2,4-ジニトロフェノキシ等の脱離基を意味する。以下同様。）
第一工程：
本工程は、化合物（１２）を化合物（２２）と反応させることにより、化合物（２３）を得る工程である。
反応は、化合物（１２）と化合物（２２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、エーテル類、DMF、DMA、NMP等の溶媒中、室温下乃至加熱下に反応を行うことができる。
第二工程：
本工程は、化合物（２３）と化合物（２）を求核置換反応させることにより、化合物（２４）を得る工程である。
反応は第１製法と同様にして行なうことができる。【００５６】
（原料合成５）
【化２３】
2008133155.tif 000024
（式中、Lv6はクロロ、ブロモ等の脱離基を示す。以下同様。）
第一工程：
本工程は、化合物（２０）と化合物（２５）をアミド化して、化合物（２６）を得る工程である。
アミド化は、第４製法と同様にして行なうことができる。
第二工程：
本工程は、化合物（２６）を分子内で環化することにより、本発明化合物（２７）を得る製法である。
反応は、化合物（２６）を、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF等の反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下で行うことができる。【００５７】
（原料合成６）
【化２４】
2008133155.tif 000025
第一工程：
本工程は、化合物（２８）をヨウ素化剤と反応させることにより、化合物（２９）を得る工程である。
反応は、化合物(２８)とヨウ素、一塩化ヨウ素、N-ヨードスクシンイミド等のヨウ素化剤を等量又は一方を過剰量用いて、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ピリジン等の溶媒中、室温下乃至加熱下に行うことができる。
第二工程：
本工程は、化合物（２９）と化合物（４）とを反応させることにより、化合物（３０）を得る工程である。
反応は、第２製法と同様の方法により行うことができる。
第三工程：
本工程は、化合物（３０）とシクロペンテンとを反応させることにより、化合物（３１）を得る工程である。
反応は、化合物（３０）とシクロペンテンを等量、或いは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温下乃至加熱還流下で行うことができる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、酢酸カリウム等が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム等が好ましい。【００５８】
本発明化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。本発明化合物(I)の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。【００５９】
本発明化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。
試験方法（１）  ヒト血小板凝集阻害活性測定試験
健常人（成人男子）より1/10容の3.8%クエン酸ナトリウム溶液を入れたシリンジを用いて採血を行い、160×gで10分間の遠心処理を行うことで上清の多血小板血漿（PRP）を分離した。PRPを採取した残りの血液を1,800×gで10分間遠心処理を行い乏血小板血漿（PPP）を分離した。PRP中の血小板数を自動血球計数器（MEK-6258、日本光電）で測定したのち、PRPにPPPを加えて血小板数を3×108 /mlに調整し、以下の試験に使用した。血小板凝集惹起剤であるADPはエム・シー・メディカル社の製品を使用した。血小板凝集は血小板凝集計（MCMヘマトレーサー212；エム・シー・メディカル社）を用いて測定した。即ち、血小板数3×108 /mlのPRP 80 μlと被験化合物溶液又は溶媒（10%DMSO又は10%DMSO-9%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン-4.5%d-マンニトール）10 μlを37 ℃で1分間インキュベート後、ADP（50 μM）を10 μl添加することで血小板凝集を惹起し、透過光の変化を5分間記録した。その血小板凝集曲線下面積を指標に阻害率を算出した。本発明化合物10 μM (最終濃度)における結果を表１に示す。尚、Exは実施例化合物番号を意味する。
【表１】
2008133155.tif 000026
【００６０】
試験方法（２）  ヒトP2Y12と2-methylthio-ADP（2-MeS-ADP）との結合に対する置換試験
10 cmシャーレにC6-15細胞を、1×106細胞となるようにDMEM培地を用いて播種し1日培養した後、プラスミド8 μgのpEF-BOS-dhfr-ヒトP2Y12と0.8 μgのpEF-BOS-neo（Nucleic Acid Res.,18,5322,1990）をトランスフェクション試薬（LipofectAMINE 2000；GIBCO BRL社製）を用いて遺伝子導入した。
前記の遺伝子導入操作から24時間経過した後、遺伝子導入した細胞を回収し、0.6 mg/mlのG418（GIBCO BRL社製）を含有するDMEM培地に懸濁した後、段階希釈して10 cmシャーレに播き直した。2週間後に出現したコロニーを個別に取得し、P2Y12タンパク質発現C6-15細胞として、以下の実験に使用した（WO 02/36631、Mol.Pharmacol.,60,432,2001）。
P2Y12タンパク質発現C6-15細胞を培養後、細胞を回収した。細胞をPBSで洗浄後、5 mmol/lのEDTAとプロテアーゼインヒビターカクテルセットCompleteTM（ベーリンガーマンハイム社製）を含有する20 mM Tris-HCl（pH 7.4）に懸濁してポリトロンにてホモジナイズした。超遠心を行った後、沈殿を1 mM EDTA、100 mM NaClおよびCompleteTMを含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）に懸濁し、これを膜画分とした。
上記作製のP2Y12タンパク質発現C6-15細胞膜画分（100 μg/ml）100 μlに被験化合物溶液を1.5 μlと0.75 nM [33P]-2-MeS-ADP（2100 Ci/mmol，PerkinElmer社製）を50 μl添加し、100 mM NaClと50 mM MgCl2を含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）中で室温で1時間インキュベーションした後、セルハーベスターにてグラスフィルターに回収した。グラスフィルターにマイクロシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。また、同時に前述の試験において溶媒のみ添加したもの、250μM ADPを1.5 μl加えたものをそれぞれ総結合量、非特異的結合量として放射活性を測定した。総結合量、非特異的結合量をそれぞれ阻害率0%、100%として被験化合物の阻害率（％）を算出した。本発明化合物30 nM (最終濃度)における結果を表２に示す。
【表２】
2008133155.tif 000027
【００６１】
試験方法（３）ラット血小板凝集阻害試験及び血漿中被験化合物濃度の測定
本発明化合物に水酸化ナトリウム水溶液と同容量の1%メチルセルロース水溶液を添加し、0.5%メチルセルロース水溶液または懸濁液を調製した。調製液を、12時間以上絶食した雄性SDラット（5〜7週令）にゾンデを用いて30 mg/kgで経口投与した。化合物投与2時間後に、1/10容の3.8%クエン酸ナトリウム溶液を入れたシリンジを用いて採血を行った。試験方法（１）と同様にして、PPP及び血小板数が3×108 /mlのPRPを調製した。血小板数3×108 /mlのPRP 90 μlを37 ℃で1分間インキュベート後、ADP（50 μM）を10 μl添加することで血小板凝集を惹起し、透過光の変化を5分間記録した。その血小板凝集曲線下面積を指標に阻害率を算出した。
上記で調製したPPPを用い、血漿中濃度を測定した。標準曲線を描くために、化合物を投与していないSDラットのPPPも分離しておき、このPPPで本発明化合物を順次希釈（最終濃度30μM〜0.0003μM：化合物により適宜選択する）したものも用意しておく。本発明化合物を投与したラットのPPPおよび希釈した本発明化合物を含有するPPPの100μlに蒸留水を等量加え、さらに、５％トリクロロ酢酸を添加して混合した。氷中に10分間静置した後、遠心操作し、上清を回収した。その上清に2M Tris baseを3μl添加して混合することで中和した。P2Y12タンパク質発現C6-15細胞膜画分（200μg/ml）50μlと、このトリクロロ酢酸処理済のPPP 50μl(化合物によっては100 mM NaClと50 mM MgCl2を含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）で希釈したPPPを使用)を混合した。さらに、0.75 nM [33P]-2-MeS-ADP（2100 Ci/mmol，PerkinElmer社製）を50 μl添加し、100 mM NaClと50 mM MgCl2を含有する50 mM Tris-HCl（pH7.4）中で室温で1時間インキュベーションした後、セルハーベスターにてグラスフィルターに回収した。グラスフィルターにマイクロシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。順次希釈した本発明化合物を含有するPPP由来の測定結果より算出した結合阻害曲線を標準曲線として、本発明化合物を投与したラットのPPP由来の測定結果から、PPP中の本発明化合物の濃度を換算した。
結果を表３に示す。上記の方法で評価した結果、本発明化合物は経口投与において良好な血小板凝集阻害活性を示し、かつ良好な体内動態を示すことが明らかとなった。
【表３】
2008133155.tif 000028
【００６２】
上記の各試験の結果、本発明化合物は優れたP2Y12阻害作用、血小板凝集阻害作用及び体内動態を有することが確認された。従って、本発明化合物は血小板凝集による血栓形成に密接に関連する循環器系疾患、例えば、不安定狭心症、急性心筋梗塞及びその二次予防、肝動脈バイパス術後、PTCA術若しくはステント留置術後の再閉塞及び再狭窄、肝動脈血栓溶解促進及び再閉塞予防等の虚血性疾患；一過性脳虚血発作（TIA）脳梗塞、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害；慢性動脈閉塞症等の抹消動脈性疾患；等の予防及び／又は治療薬、並びに心臓外科又は血管外科手術時の補助薬として有用である。【００６３】
本発明化合物（Ｉ）又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００６４】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００６５】
本発明化合物は、前述の本発明化合物が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続してもしくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００６６】
以下、実施例に基づき本発明化合物（Ｉ）の製法を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を製造例に示す。【００６７】
また、製造例、実施例及び後記表中において以下の略号を用いる。
PEx：製造例、Ex：実施例、No：化合物番号、MS：質量分析におけるm/z値（EI：EI-MS、FAB：FAB-MS、ESI：ESI-MS、イオン化法のうしろの＋は陽イオンを-は陰イオンを示す。特に断らない限り、EIの場合は(M)+を、FAB+、ESI+の場合は(M+H)+を、FAB-、ESI-の場合は(M-H)-を示す。）、NMR1:DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、Syn：製造法（数字は、その番号を実施例番号として有する実施例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字の前にPがある場合はその番号を製造例番号として有する製造例化合物と同様にして、対応する原料を用いて製造したことを示す。数字が複数ある場合は、順次同様にして反応を行い製造したことを示す。）。また、構造式中のHClは塩酸塩であることを示し、TFAはトリフルオロ酢酸塩であることを示す（酸成分の前の数字は酸成分のモル比を示す。例えば、２HClは二塩酸塩を意味する。）。また、DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンを示す。
【００６８】
製造例１
2,4,5-トリフルオロベンズアミド 430 mgのジクロロメタン 9 ml溶液に二塩化オキサリル 0.3 mlを0℃にて加え、45℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣にジオキサン 8.6 ml及びシクロペンチルアミン 0.3 mlを加え、室温にて12時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンの混合溶媒で洗浄することによって、N-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]-2,4,5-トリフルオロベンズアミド 370 mgを得た。【００６９】
製造例２
N-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]-2,4,5-トリフルオロベンズアミド 14.76 gのTHF 220 ml懸濁液に-20℃にて0.5M カリウム ビス（トリメチルシリル）アミド トルエン溶液 217 mlを滴下した。室温まで昇温したのち1,4,7,10,13,16-ヘキサオキサシクロオクタデカン 2.75 gを加え、100℃で8時間攪拌した。得られた反応液を氷冷した10％クエン酸水溶液 150 ml及び１M 塩酸 150 mlの混合溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 9.19 gを得た。【００７０】
製造例３
1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 320 mgのDMF 5 ml溶液に、炭酸カリウム 200 mg及びエチル ブロモアセタート 0.15 mlを加え、60℃で12時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、不溶物を濾取することによって、エチル (1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)アセタート 270 mgを得た。【００７１】
製造例４
1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 100 mgのDMSO 2 ml溶液に、シクロヘキシルアミン 0.13 mlを加え、100℃にて12時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、不溶物を濾取することによって、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 110 mgを得た。【００７２】
製造例５
エチル 4-(1-シクロペンチル-5,7-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)ブタノアート 400 mgのトルエン 8 ml溶液に、ベンジルアルコール 0.24 ml及び炭酸カリウム 320 mgを加え、100℃で12時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 4-[5-(ベンジロキシ)-1-シクロペンチル-7-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]ブタノアート 470 mgを得た。【００７３】
製造例６
1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 1.5 gのTHF 40mｌ 溶液に、氷冷下55%水素化ナトリウム 320 mg を加え、室温で30分間攪拌した。O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン1.5 g 加え、3時間加熱還流した。さらに、O-(2,4-ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン1.5 g 加え、3時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-アミノ-1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 700 mgを得た。【００７４】
製造例７
2-アミノ-4,5-ジフルオロ安息香酸 10.0 gの酢酸360 ml懸濁液にシクロペンタノン 20.5 mlを加え、4日間攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 24.6g及び酢酸 40 mlを加え、4.5時間攪拌した。水50 mlを加えたのち、1/3ほどになるまで減圧下溶媒を留去した。水300 mlを加え、不溶物を濾取し、2-(シクロペンチルアミノ)-4,5-ジフルオロ安息香酸 6.24 gを得た。【００７５】
製造例８
2-(シクロペンチルアミノ)-4,5-ジフルオロ安息香酸 1.00 g及びエチル 4-(アミノオキシ)ブタノアート 930 mgのDMF 15 ml溶液にN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩 1.21g及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 846 mgを加え、3日間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、10%クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 4-({[2-(シクロペンチルアミノ)-4,5-ジフルオロベンゾイル]アミノ}オキシ)ブタノアート 1.34 gを得た。【００７６】
製造例９
エチル 4-({[2-(シクロペンチルアミノ)-4,5-ジフルオロベンゾイル]アミノ}オキシ)ブタノアート1.29 gのジクロロメタン 30 ml溶液に炭酸カリウム 972 mgの水16 ml溶液及びトリホスゲン 526 mgのジクロロメタン 10 ml溶液を加え、終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 4-[(1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)オキシ]ブタノアート 1.06 gを得た。【００７７】
製造例１０
エチル 4-{[2-(シクロペンチルアミノ)-4,5-ジフルオロベンゾイル]アミノ}ブタノアート 2.0 gのトルエン 50 ml溶液に、室温でクロロアセチルクロリド 0.67 mlを加え、60℃で8時間攪拌した。室温に冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 4-({2-[(クロロアセチル)(シクロペンチル)アミノ]-4,5-ジフルオロベンゾイル}アミノ)ブタノアート 2.2 gを得た。【００７８】
製造例１１
エチル 4-({2-[(クロロアセチル)(シクロペンチル)アミノ]-4,5-ジフルオロベンゾイル}アミノ)ブタノアート 2.15 gのジオキサン 30 ml溶液に、氷冷下55%水素化ナトリウム 262 mgを加え、60℃で3日間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 4-(1-シクロペンチル-7,8-ジフルオロ-2,5-ジオキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4H-1,4-ベンゾジアゼピン-4-イル)ブタノアート 1.27 gを得た。【００７９】
製造例１２
6,7-ジフルオロイソキノリン-1(2H)-オン 500 mgのピリジン 10 ml溶液に、室温でヨウ素 1.4 gを加え、48℃で6時間攪拌した。冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、6,7-ジフルオロ-4-ヨードイソキノリン-1(2H)-オン 659 mgを得た。【００８０】
製造例１３
エチル (6,7-ジフルオロ-4-ヨード-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル)アセタート 200 mgのDMF 5 ml溶液に、室温で酢酸カリウム 150 mg、テトラブチルアンモニウムクロリド 142 mg、シクロペンテン 0.45 mlおよび酢酸パラジウム 57 mgを加え、封管にて80℃で一晩攪拌した。冷却後、反応液に水および酢酸エチルを加え、セライトを用いて不溶物を除き、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル (4-シクロペンタ-2-エン-1-イル-6,7-ジフルオロ-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル)アセタート 162 mgを得た。【００８１】
製造例１４
6,7-ジフルオロ-4-ヨードイソキノリン-1(2H)-オン 1.6gのTHF懸濁液 30 mｌに-78℃でDBU 2.8mｌ のTHF 5 mｌ 溶液、および[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン 2.3mlのTHF 5ml 溶液を加え、そのまま2時間40分攪拌した。反応液に1M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、6,7-ジフルオロ-4-ヨード-2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}イソキノリン-1(2H)-オン 1.0gを得た。【００８２】
製造例１５
4-シクロペンタ-2-エン-1-イル-6,7-ジフルオロ-2-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}イソキノリン-1(2H)-オン 1.0 gのTHF 7 ml溶液に、テトラブチルアンモニウム フルオリド 水和物4.8 g を加え、12時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、4-シクロペンタ-2-エン-1-イル-6,7-ジフルオロイソキノリン-1(2H)-オン 400 mgを得た。【００８３】
製造例１６
メチル (2E,4R)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ペンタ-2-エノアート 2.76 gをクロロホルム 15 mlに溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸 15 mlを加え４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加えた。生じた不溶物を濾取し、乾燥することにより、メチル (2E,4R)-4-アミノペンタ-2-エノアート トリフルオロ酢酸塩 2.93 gを得た。【００８４】
製造例１７
tert-ブチル [(2-ヒドロキシエチル)(フェニル)アミノ]アセタート 380 mgのトルエン 6 ml溶液に塩化 p‐トルエンスルホニル 320 mg、トリエチルアミン 0.25 ml及びトリメチルアミン 塩酸塩 15 mgを加え、終夜攪拌した。さらに塩化 p‐トルエンスルホニル 144 mg及びトリエチルアミン 0.13 mlを加え、終夜攪拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル [(2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)(フェニル)アミノ]アセタート 460 mgを得た。【００８５】
製造例１〜１７の方法及び後述の実施例と同様にして、後記表に示す製造例１８〜５１の化合物を製造した。製造例化合物の構造、製造法、及び、物理化学的データを表４〜１１に示す。【００８６】
実施例１
エチル [7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アセタート 310 mgのTHF 6.2 ml、エタノール 3.1 ml混合溶液に１M水酸化ナトリウム水溶液 2.1 mlを加え、室温にて12時間攪拌した。得られた反応液に１M塩酸水溶液 2.1 ml及び水を加え、不溶物を濾取することによって、[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]酢酸 265 mgを得た。【００８７】
実施例２及び実施例３
エチル [6-(シクロヘキシルアミノ)-4-シクロペンタ-2-エン-1-イル-7-フルオロ-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル]アセタート 90 mgの酢酸エチル 3 mlおよびエタノール 3 mlの混合溶液に、10%パラジウム-炭素 15 mgを加え、水素雰囲気下室温にて一晩攪拌した。セライトを用いてろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル [6-(シクロヘキシルアミノ)-4-シクロペンチル-7-フルオロ-1-オキソイソキノリン-2(1H)-イル]アセタート（実施例２） 48 mgおよびエチル [6-(シクロヘキシルアミノ)-4-シクロペンチル-7-フルオロ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]アセタート（実施例３） 35 mgをそれぞれ得た。【００８８】
実施例４
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 100 mgのジクロロメタン 2 ml溶液に、トリフェニルホスフィン 150 mg、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール 0.07 ml及び2.2Mジエチル アゾジカルボキシラート トルエン溶液 0.26 mlを加え、12時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-3-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 50 mgを得た。【００８９】
実施例５
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-3-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 50 mgに90％酢酸水溶液 1.2 mlを加え、90℃にて12時間攪拌した。室温に冷却後、水を加え、不溶物を濾取することによって、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 25 mgを得た。【００９０】
実施例６
ジエチル {[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]メチル}ホスホナート 80 mgのジクロロメタン2 ml溶液に臭化トリメチルシラン 0.1 mlを加え、12時間攪拌した。DMF 2 ml及び臭化トリメチルシラン 0.1 mlを加え、60℃で１2時間攪拌した。得られた反応液にメタノールを加えたのち、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分液操作を行った。水層に1M塩酸及び水を加え、不溶物を濾取することによって、{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]メチル}ホスホン酸 31 mgを得た。【００９１】
実施例７
4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]酢酸 200 mgのDMF 4 ml溶液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール 120 mgを加え、終夜攪拌した。得られた反応液に、水を加え、不溶物を濾取した。得られた固体にTHF 3ml、水 2 ml及び水素化ホウ素ナトリウム 30 mgを加え、3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、反応液に水を注ぎ、不溶物を濾取することにより、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-(4-ヒドロキシエチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 87 mgを得た。【００９２】
実施例８
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-(4-ヒドロキシブチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 55 mgのDMSO 2 ml溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体 63 mg及びトリエチルアミン 0.1 mlを加え、12時間攪拌した。得られた反応液に、水を加え、不溶物を濾取することにより、4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]ブタナール 50 mgを得た。【００９３】
実施例９
4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]ブタナール 50 mgのDMF 1 ml溶液に、炭酸カリウム 50 mg及びエチル (ジエトキシホスホリル)アセタート 0.07 mlを加え、60℃で12時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、不溶物を濾取することによって、エチル (2E)-6-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]ヘキサ-2-エノアート 100 mgを得た。【００９４】
実施例１０
エチル 2-(ジエトキシホスホリル)プロパノアート 0.09 mlのDMF 2 ml溶液に、氷冷下にて55%水素化ナトリウム 17 mgを加え、30分間攪拌した。得られた反応液に[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アセトアルデヒド 100 mgを加え、室温で12時間攪拌した。水を加え、不溶物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル (2E)-4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-2-メチルブタ-2-エノアート 110 mgを得た。【００９５】
実施例１１
tert-ブチル {2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}カルバマート 200 mgに4M塩化水素 酢酸エチル溶液 2 mlを加え、12時間攪拌した。得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチル-ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、3-(2-アミノエチル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 160 mgを得た。【００９６】
実施例１２
[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]酢酸 200 mgのDMF 4.0 ml溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール 120 mgを加え、12時間攪拌した。得られた反応液を冷水に注ぎ、不溶物を濾取した。得られた不溶物をジオキサン 4 mlに溶解させ、DBU 0.085 ml、3-(アミノスルホニル)プロピル アセタート 100 mgを加え、60℃で12時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3-[({2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アセチル}アミノ)スルホニル]プロピル アセタート 240 mgを得た。【００９７】
実施例１３
4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタンアミド 100 mgのエタノール 2 ml溶液に、p-トルエンスルホン酸水和物 40 mgを加え、12時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、不溶物を濾取することにより、4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-N-ヒドロキシブタンアミド 73 mgを得た。【００９８】
実施例１４
(2E)-4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-2-ブテン酸 120 mgのDMF 5 ml溶液に、氷冷下1,1'-カルボニルジイミダゾール 60 mgを加え、同温で2時間攪拌した。同温でヒドラジン水和物 60μlを加え、室温で2時間攪拌した。水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(2E)-4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]ブタ-2-エノヒドラジド 60 mgを得た。【００９９】
実施例１５
(2E)-4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]ブタ-2-エノヒドラジド 60 mg のエタノール 4 ml 溶液に氷冷下、二硫化炭素 30 μl及び水酸化カリウム 10 mg を加え、氷冷下で30分間、室温で1時間攪拌し、6時間加熱還流した。得られた反応液に、水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に氷冷下1M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-[(2E)-3-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)プロパ-2-エン-1-イル]キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 58 mg を得た。【０１００】
実施例１６
エチル (2E)-4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]ブタ-2-エノアート 200 mgの2-プロパノール 4 ml溶液にビス(2,4-ペンタンジオナート)マンガン（ＩＩ） 2.2 mg及びフェニルシラン 0.1 mlを加え、酸素雰囲気下60℃で12時間攪拌した。得られた反応液を室温に冷却し、セライト濾過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-2-ヒドロキシブタノアート 120 mgを得た。【０１０１】
実施例１７
エチル 4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-2-ヒドロキシブタノアート 50 mgのDMF 1.25 ml溶液に酸化銀(I) 120 mg及びヨードメタン 0.03 mlを加え、12時間攪拌した。不溶物を濾去後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]-2-メトキシブタノアート 18 mgを得た。【０１０２】
実施例１８
4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]ブタンニトリル 80 mg のジオキサン 10 ml 溶液に、アジ化トリブチルスズ 0.25 ml を加え、12時間加熱還流した。反応液に1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1M 塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ジエチルエーテルを用いた洗浄により精製し、7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-[3-(1H-テトラゾール-5-イル)プロピル]キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 55 mgを得た。【０１０３】
実施例１９
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-3-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 340 mgのアセトン 8 ml溶液に、１M塩酸 0.8 mlを加え、60℃で12時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、不溶物を濾取することにより、[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アセトアルデヒド 110 mgを得た。【０１０４】
実施例２０
55%水素化ナトリウム 50 mgのDMF 4 ml溶液に、ベンジルアルコール 1 mlを加え、30分間攪拌した。得られた反応液に、エチル (2E)-4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]ブタ-2-エノアート200 mgを加え、12時間攪拌した。得られた反応液を１M塩酸水溶液で中和後、１M水酸化ナトリウム水溶液を加え、一晩攪拌した。得られた反応液に１M塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、酢酸エチル-ヘキサン混合溶媒で洗浄し、3-(ベンジロキシ)-4-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]ブタン酸150 mgを得た。【０１０５】
実施例２１
7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-3-(2-ヒドロキシエチル)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 145 mgのエチル (2S)-2-ヒドロキシプロパノアート 3.0 ml溶液に、トシル酸水和物 100 mgを加え、120℃にて12時間攪拌した。得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル  2-{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エトキシ}プロパン酸を得た。得られた化合物にエタノール 1.0 ml、THF 2.0 ml、１M水酸化ナトリウム水溶液 1 mlを加え、室温にて終夜攪拌した。得られた反応液に水、１M塩酸を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エトキシ}プロパン酸 44 mgを得た。【０１０６】
実施例２２
エチル ({2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}アミノ)アセタート 100 mgのピリジン 2.0 ml溶液に、無水酢酸 30 μl加え、室温で12時間攪拌した。得られた反応液に１M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、エチル (アセチル{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}アミノ)アセタート 80 mgを得た。【０１０７】
実施例２３
3-(2-アミノエチル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 150 mgのTHF 3.0 ml溶液に、エチル クロロ(オキソ)アセタート 50 μl及びトリエチルアミン 70 μlを加え、室温で12時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、不溶物を濾取することにより、エチル ({2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}アミノ)(オキソ)アセタート 160 mgを得た。【０１０８】
実施例２４
tert-ブチル [(1-シクロペンチル-6,7-ジフルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル)オキシ]アセタート 310 mgのDMSO 7.8 ml溶液にシクロヘキシルアミン 0.5 mlを加え、80℃で終夜攪拌した。得られた反応液にクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、140 mgのtert-ブチル  {[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]オキシ}酢酸を得た。得られた化合物 130 mgのジクロロメタン 4 ml溶液に氷冷下にて、トリフルオロ酢酸 4 mlを滴下し、室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]オキシ}酢酸 116 mgを得た。【０１０９】
実施例２５
エチル ({2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}アミノ)アセタート 292 mgのTHF 6.0 ml溶液に、炭酸カリウム 120 mg及びヨウ化メチル 0.05 mlを加え、室温で12時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル [{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}(メチル)アミノ]アセタートを得た。得られた化合物に４M塩化水素酢酸エチル溶液を加え、室温にて12時間攪拌した。ヘキサンを加えたのち、不溶物を濾取することによって、エチル [{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}(メチル)アミノ]アセタート 塩酸塩 228 mgを得た。【０１１０】
実施例２６
エチル (2E)-4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アミノ}ブタ-2-エノアート 348 mgの酢酸エチル 15 ml溶液に、10%パラジウム-炭素 80 mgを加え、水素雰囲気下室温にて2時間攪拌した。セライトを用いてろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製したのち、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル混合溶媒により洗浄し、エチル (2E)-4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アミノ}ブタノアート 264 mgを得た。【０１１１】
実施例２７
ベンジル エチル 2,2'-({[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アセチル}イミノ)ジアセタート 200 mgのTHF 4 mlおよび酢酸エチル 4 mlの混合溶液に、10%パラジウム-炭素 50 mgを加え、水素雰囲気下室温にて終夜攪拌した。セライトを用いてろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾取し、[{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アセチル}(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]酢酸 100 mgを得た。【０１１２】
実施例２８
3-(2-アミノエチル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 50 mgのTHF 1.0 ml溶液に1H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホニル クロリド 25 mg及びトリエチルアミン 25μlを室温にて加え、12時間攪拌した。得られた反応液に水を加え、不溶物を濾取することによって、N-{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}-1H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホンアミド 58 mgを得た。【０１１３】
実施例２９
エチル ({2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}アミノ)アセタート 50 mgのDMF 1.0 ml溶液に、二硫化炭素 10μl及び炭酸カリウム 22 mgを加え、室温にて12時間攪拌した。得られた反応液に、ヨードメタン 10μlを加え、室温にて2時間攪拌後、水を加え、不溶物を濾取することによって、エチル {{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}[(メチルスルファニル)カルボノチオイル]アミノ}アセタート 50 mgを得た。【０１１４】
実施例３０
3-アミノ-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 152 mgのピリジン 5 ml溶液に氷冷下にて、エチル 4-クロロ-4-オキソブタノアート 65 μlを滴下し、氷冷下で1時間、室温3時間攪拌した。氷冷下にて、エチル 4-クロロ-4-オキソブタノアート100 μlを滴下し、氷冷下で30分間、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、エチル 4-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アミノ}-4-オキソブタノアート 199 mgを得た。【０１１５】
実施例３１
3-アミノ-7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン1.01 gのピリジン20 ml懸濁液に氷冷下にてクロロギ酸ベンジル 600 μlのジクロロメタン9 ml溶液を滴下し、氷冷下45分間、室温で45分間攪拌した。氷冷下にてクロロギ酸ベンジル 600 μlのジクロロメタン6 ml溶液を滴下し、氷冷下30分間攪拌した。氷冷下にてクロロギ酸ベンジル 400 μlのジクロロメタン4 ml溶液を滴下し、氷冷下30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に10%クエン酸水溶液を加えた。不溶物を濾取し、水、ヘキサンで洗浄し、乾燥し1.53 gの粉末を得た。得られた粉末 936 mgのTHF 18.8ml懸濁液に１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で3.5時間攪拌した。水18.8 ml、1M 塩酸 6.0 ml、水18.8 mlを順次加えたのち、30分間攪拌した。不溶物を濾取し、水、ヘキサンで順次洗浄し、乾燥し、ベンジル [7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]カルバマート 842 mgを得た。【０１１６】
実施例３２
ベンジル [7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]カルバマート 263 mgおよび炭酸カリウム 310 mgのDMF 6 ml懸濁液に、エチル 5-ブロモペンタノアート 110 μl及び塩化 ベンジルトリエチルアンモニウム 31 mgを加え、室温で終夜攪拌した。得られた反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル 5-{[(ベンジロキシ)カルボニル][7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アミノ}ペンタノアート 273 mgを得た。【０１１７】
実施例３３
エチル 5-{[(ベンジロキシ)カルボニル][7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アミノ}ペンタノアート 266 mgのエタノール 8ml溶液に10%パラジウム-炭素 66 mgを加え、水素雰囲気下2.5時間攪拌した。セライトを用いて濾過した後、濾液を減圧下溶媒を留去し、エチル 5-{[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]アミノ}ペンタノアート 215 mgを得た。【０１１８】
実施例３４
tert-ブチル 3-[{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}(メチル)アミノ]プロパノアート 100 mgに４M 塩化水素 酢酸エチル溶液 1 mlを加え、室温にて終夜攪拌した。不溶物を濾取することによって、3-[{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}(メチル)アミノ]プロパン酸 塩酸塩 16 mgを得た。【０１１９】
実施例３５
エチル ({2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}アミノ)アセタート 50 mgのジクロロメタン 1 mｌ溶液にトリエチルアミン 20μl及びクロロギ酸メチル 10 μlを加え、終夜攪拌した。得られた反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、エチル [{2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-1-シクロペンチル-6-フルオロ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}(メトキシカルボニル)アミノ]アセタート 54 mgを得た。【０１２０】
実施例３６
tert-ブチル {2-[7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピル-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロキナゾリン-3(2H)-イル]エチル}カルバマート 1.5 gに４M 塩化水素 酢酸エチル溶液 30 mlを加え終夜攪拌した。得られた反応液にヘキサン 50 mlを加え、不溶物を濾取することによって3-(2-アミノエチル)-7-(シクロヘキシルアミノ)-6-フルオロ-1-イソプロピルキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン 二塩酸塩 1.2 gを得た。【０１２１】
実施例１〜３６の方法及び前記製造例と同様にして、後記表に示す実施例３７〜３１６の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例化合物の構造を表１２〜６２に、物理化学的データ及び製造法を表６３〜７２に示す。【０１２２】
また、表７３〜７５に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。【０１２３】
【表４】
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【０１２４】
【表５】
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【０１２５】
【表６】
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【０１２６】
【表７】
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【０１２７】
【表８】
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【０１２８】
【表９】
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【０１２９】
【表１０】
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【０１３０】
【表１１】
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【０１３１】
【表１２】
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【０１３２】
【表１３】
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【０１３３】
【表１４】
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【０１３４】
【表１５】
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【０１３５】
【表１６】
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【０１３６】
【表１７】
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【０１３７】
【表１８】
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【０１３８】
【表１９】
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【０１３９】
【表２０】
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【０１４０】
【表２１】
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【０１４１】
【表２２】
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【０１４２】
【表２３】
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【０１４３】
【表２４】
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【０１４４】
【表２５】
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【０１４５】
【表２６】
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【０１４６】
【表２７】
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【０１４７】
【表２８】
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【０１４８】
【表２９】
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【０１４９】
【表３０】
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【０１５０】
【表３１】
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【０１５１】
【表３２】
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【０１５２】
【表３３】
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【０１５３】
【表３４】
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【０１５４】
【表３５】
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【０１５５】
【表３６】
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【０１５６】
【表３７】
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【０１５７】
【表３８】
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【０１５８】
【表３９】
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【０１５９】
【表４０】
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【０１６０】
【表４１】
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【０１６１】
【表４２】
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【０１６２】
【表４３】
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【０１６３】
【表４４】
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【０１６４】
【表４５】
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【０１６５】
【表４６】
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【０１６６】
【表４７】
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【０１６７】
【表４８】
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【０１６８】
【表４９】
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【０１６９】
【表５０】
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【０１７０】
【表５１】
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【０１７１】
【表５２】
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【０１７２】
【表５３】
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【０１７３】
【表５４】
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【０１７４】
【表５５】
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【０１７５】
【表５６】
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【０１７６】
【表５７】
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【０１７７】
【表５８】
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【０１７８】
【表５９】
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【０１７９】
【表６０】
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【０１８０】
【表６１】
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【０１８１】
【表６２】
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【０１８２】
【表６３】
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【０１８３】
【表６４】
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【０１８４】
【表６５】
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【０１８５】
【表６６】
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【０１８６】
【表６７】
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【０１８７】
【表６８】
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【０１８８】
【表６９】
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【０１８９】
【表７０】
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【０１９０】
【表７１】
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【０１９１】
【表７２】
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【０１９２】
【表７３】
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【０１９３】
【表７４】
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【０１９４】
【表７５】
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【産業上の利用可能性】
【０１９５】
本発明化合物は、優れたP2Y12阻害作用を有していることから、医薬、特に血小板凝集阻害剤として有用である。
【国際調査報告】
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