(57)【要約】本発明は、レニン阻害剤として有用な式［Ｉ］：2008153182.tif 000367（式中、Ｒ１は、Ａ）置換されていてもよいアルコキシ基等から選ばれる基で置換されたアルキル基、Ｂ）置換されていてもよいアリール基、Ｃ）置換されていてもよい複素環式基、Ｄ）シクロアルキル基又はＥ）アルキル基、Ｒ２は、Ａ）置換されていてもよいアルコキシ基等から選ばれる基で置換されたアルキル基、Ｂ）置換されていてもよいアリール基、Ｃ）置換されていてもよい複素環式基、Ｄ）置換されていてもよいアルキルカルボニル基、Ｅ）置換されていてもよいアリールカルボニル基、Ｆ）置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル基又はＧ）シクロアルキルカルボニル基、Ｔは、メチレン基又はカルボニル基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。）により表されるモルホリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩を提供する。
2008153182.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］：
【化１】
2008153182.tif 000365
（式中、Ｒ１は、Ａ）１）置換されていてもよいアルコキシ基、２）ヒドロキシル基、３）ハロゲン原子、４）置換されていてもよいアリール基、５）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基、１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基、１４）置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、１５）置換されていてもよいキサンテニル基、１６）置換されていてもよいインドリニル基及び１７）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、Ｂ）置換されていてもよいアリール基、Ｃ）置換されていてもよい複素環式基、Ｄ）シクロアルキル基又はＥ）アルキル基、
Ｒ２は、Ａ）１）置換されていてもよいアルコキシ基、２）ヒドロキシル基、３）ハロゲン原子、４）置換されていてもよいアリール基、５）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基、１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基、１４）置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、１５）置換されていてもよいキサンテニル基、１６）置換されていてもよいインドリニル基及び１７）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、Ｂ）置換されていてもよいアリール基、Ｃ）置換されていてもよい複素環式基、Ｄ）置換されていてもよいアルキルカルボニル基、Ｅ）置換されていてもよいアリールカルボニル基、Ｆ）置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル基又はＧ）シクロアルキルカルボニル基、
Ｔは、メチレン基又はカルボニル基、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。）により表されるモルホリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
式［ＩＩ］：
【化２】
2008153182.tif 000366
（式中、Ｒ１は、Ａ）１）置換されていてもよいアルコキシ基、２）ヒドロキシル基、３）ハロゲン原子、４）置換されていてもよいアリール基、５）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基、１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基、１４）置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、１５）置換されていてもよいキサンテニル基、１６）置換されていてもよいインドリニル基及び１７）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、Ｂ）置換されていてもよいアリール基、Ｃ）置換されていてもよい複素環式基、Ｄ）シクロアルキル基又はＥ）アルキル基、
Ｒ２は、Ａ）１）置換されていてもよいアルコキシ基、２）ヒドロキシル基、３）ハロゲン原子、４）置換されていてもよいアリール基、５）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基、１３）置換されていてもよいピロロピリジニル、１４）置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、１５）置換されていてもよいキサンテニル基、１６）置換されていてもよいインドリニル基及び１７）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、Ｂ）置換されていてもよいアリール基、Ｃ）置換されていてもよい複素環式基、Ｄ）置換されていてもよいアルキルカルボニル基、Ｅ）置換されていてもよいアリールカルボニル基、Ｆ）置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル基又はＧ）シクロアルキルカルボニル基、
Ｔは、メチレン基又はカルボニル基、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基、Ｐ１は保護基を示す。）により表されるモルホリン誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特にレニン阻害薬として有用なモルホリン誘導体又はその薬理的に許容しうる塩及びそれらの中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
レニン阻害薬は、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防・治療薬としての開発が期待されており、例えば、３，４−置換ピペリジン化合物が開示されている（特許文献１）。しかしながら、本公開特許には、モルホリン化合物は一切具体的に開示されていない。
【特許文献１】国際公開第０６／０６９７８８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、優れたレニン阻害作用を有する、新規モルホリン誘導体を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
課題を解決するために本発明者等は、鋭意研究の結果、レニン阻害作用を有する新規なモルホリン誘導体を見出して本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下の通りである。
１．式［Ｉ］：
【化１】
2008153182.tif 000003
（式中、Ｒ１は、Ａ）１）置換されていてもよいアルコキシ基、２）ヒドロキシル基、３）ハロゲン原子、４）置換されていてもよいアリール基、５）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基、１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基、１４）置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、１５）置換されていてもよいキサンテニル基、１６）置換されていてもよいインドリニル基及び１７）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、Ｂ）置換されていてもよいアリール基、Ｃ）置換されていてもよい複素環式基、Ｄ）シクロアルキル基又はＥ）アルキル基、【０００５】
Ｒ２は、Ａ）１）置換されていてもよいアルコキシ基、２）ヒドロキシル基、３）ハロゲン原子、４）置換されていてもよいアリール基、５）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基、１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基、１４）置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、１５）置換されていてもよいキサンテニル基、１６）置換されていてもよいインドリニル基及び１７）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、Ｂ）置換されていてもよいアリール基、Ｃ）置換されていてもよい複素環式基、Ｄ）置換されていてもよいアルキルカルボニル基、Ｅ）置換されていてもよいアリールカルボニル基、Ｆ）置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル基又はＧ）シクロアルキルカルボニル基、
Ｔは、メチレン基又はカルボニル基、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基を示す。）により表されるモルホリン誘導体またはその薬理的に許容しうる塩。【０００６】
２．式［ＩＩ］：
【化２】
2008153182.tif 000004
（式中、Ｒ１は、Ａ）１）置換されていてもよいアルコキシ基、２）ヒドロキシル基、３）ハロゲン原子、４）置換されていてもよいアリール基、５）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基、１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基、１４）置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、１５）置換されていてもよいキサンテニル基、１６）置換されていてもよいインドリニル基及び１７）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、Ｂ）置換されていてもよいアリール基、Ｃ）置換されていてもよい複素環式基、Ｄ）シクロアルキル基又はＥ）アルキル基、【０００７】
Ｒ２は、Ａ）１）置換されていてもよいアルコキシ基、２）ヒドロキシル基、３）ハロゲン原子、４）置換されていてもよいアリール基、５）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基、１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基、１４）置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、１５）置換されていてもよいキサンテニル基、１６）置換されていてもよいインドリニル基及び１７）置換されていてもよいイミダゾピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、Ｂ）置換されていてもよいアリール基、Ｃ）置換されていてもよい複素環式基、Ｄ）置換されていてもよいアルキルカルボニル基、Ｅ）置換されていてもよいアリールカルボニル基、Ｆ）置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル基又はＧ）シクロアルキルカルボニル基、
Ｔは、メチレン基又はカルボニル基、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基、Ｐ１は保護基を示す。）により表されるモルホリン誘導体またはその塩。【０００８】
以下、本発明化合物［Ｉ］につき詳述する。
本発明において、アルキル基またはアルコキシ基とは、炭素数１〜１０の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数１〜６のものが好ましく、とりわけ炭素数１〜４のものが好ましい。また、低級アルキル基または低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数１〜４のものが好ましい。
低級アルカノイル基とは、炭素数２〜７の直鎖状または分岐鎖状の基があげられ、このうち、炭素数２〜５のものが好ましい。
シクロアルキル基とは、炭素数３〜８のシクロアルキル基があげられ、このうち、炭素数３〜６のものが好ましく、とりわけ炭素数３〜４のものが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子があげられ、とりわけフッ素原子、塩素原子または臭素原子が好ましい。
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基等があげられる。【０００９】
複素環式基としては、ピリジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基、インドリニル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロクロメニル基、ピロロピリジル基、ベンゾオキサジニル基、ピラゾリル基等があげられる。
Ｒ３〜Ｒ６における置換されていてもよいアルキル基の置換基としては、ヒドロキシル基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基等があげられる。【００１０】
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、置換されていてもよいインドリル基、置換されていてもよいベンゾフラニル基、置換されていてもよいベンゾチエニル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、置換されていてもよいインダゾリル基、置換されていてもよいピロロピリジニル基、置換されていてもよいベンゾオキサジニル基、置換されていてもよいキサンテニル基、置換されていてもよいインドリニル基及び置換されていてもよいイミダゾピリジニル基の置換基としては、アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリールカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基置換アルコキシ基、シクロアルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アリール基置換アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、オキソ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、アリールオキシ基、アリール基、アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、低級アルカノイル基などがあげられる。【００１１】
置換されていてもよいアルコキシ基の置換基としては、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン置換アルコキシ基、アルキルカルボニル基置換アミノ基、アリールカルボニル基置換アミノ基、複素環式基置換カルボニルアミノ基、シクロアルキルカルボニル基置換アミノ基、アルコキシカルボニル基置換アミノ基、アリール基、アリールオキシ基などがあげられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の置換基としては、アルキル基、ヒドロキシル基置換アルキル基、アルコキシ基置換アルキル基、フェニル基置換アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基もしくはアルコキシ基置換アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基などがあげられる。【００１２】
本発明化合物［Ｉ］において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
（ａ１）化合物［Ｉ］において、Ｒ１が、Ａ）１）置換されていてもよいアルコキシ基、２）ヒドロキシル基、３）ハロゲン原子、４）置換されていてもよいアリール基、５）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基及び１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、Ｂ）置換されていてもよいアリール基、Ｃ）置換されていてもよい複素環式基、Ｄ）シクロアルキル基又はＥ）アルキル基、【００１３】
Ｒ２が、Ａ）１）置換されていてもよいアルコキシ基、２）ヒドロキシル基、３）ハロゲン原子、４）置換されていてもよいアリール基、５）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基及び１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、Ｂ）置換されていてもよいアリール基、Ｃ）置換されていてもよい複素環式基、Ｄ）置換されていてもよいアルキルカルボニル基、Ｅ）置換されていてもよいアリールカルボニル基、Ｆ）置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル基、Ｇ）シクロアルキルカルボニル基、Ｔが、メチレン基又はカルボニル基、Ｒ５が、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が、水素原子である化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００１４】
（ａ２）Ｒ５が、水素原子である上記（ａ１）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００１５】
（ａ３）Ｒ１がシクロアルキル基又はアルキル基、Ｔがカルボニル基である上記（ａ１）又は（ａ２）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
（ａ４）Ｒ２が１）置換されていてもよいアルコキシ基、２）ヒドロキシル基、３）ハロゲン原子、４）置換されていてもよいアリール基、５）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、６）置換されていてもよいインドリル基、７）置換されていてもよいベンゾフラニル基、８）置換されていてもよいベンゾチエニル基、９）置換されていてもよいキノリル基、１０）置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、１１）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、１２）置換されていてもよいインダゾリル基及び１３）置換されていてもよいピロロピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基である上記（ａ１）〜（ａ３）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００１６】
（ａ５）Ｒ１がシクロプロピル基である上記（ａ１）〜（ａ４）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
（ａ６）Ｒ２が、（１）アルコキシ基、アルコキシ基置換アルコキシ基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基、アルキルカルボニルアミノ基置換アルキル基及びアリール基置換アルコキシ基から選ばれる１つ以上の基で置換されたアリール基置換アルキル基、又は（２）アルコキシ基置換アルキル基、アルキル基及びオキソ基から選ばれる１つ以上の基で置換されたベンゾオキサジニル基置換アルキル基である上記（ａ１）〜（ａ５）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００１７】
また、本発明化合物［Ｉ］において、さらに好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
（ｂ１）化合物［Ｉ］において、Ｒ２が
１）置換されていてもよいアリール基、
２）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
３）置換されていてもよいインドリル基、
４）置換されていてもよいベンゾフラニル基、
５）置換されていてもよいベンゾチエニル基、
６）置換されていてもよいキノリル基、
７）置換されていてもよいジヒドロクロメニル基、
８）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル基、
９）置換されていてもよいインダゾリル基及び
１０）置換されていてもよいピロロピリジニル基から選ばれる基で置換されたアルキル基、
Ｒ１が、シクロアルキル基又はアルキル基、Ｔがカルボニル基、Ｒ５が、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は置換されていてもよいアルキル基、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が、水素原子である化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００１８】
（ｂ２）Ｒ２が
１）置換されていてもよいフェニル低級アルキル基、
２）置換されていてもよいナフチル低級アルキル基、
３）置換されていてもよいテトラヒドロナフチル低級アルキル基、
４）置換されていてもよいインドリル低級アルキル基、
５）置換されていてもよいベンゾフラニル低級アルキル基、
６）置換されていてもよいベンゾチエニル低級アルキル基、
７）置換されていてもよいキノリル低級アルキル基、
８）置換されていてもよいジヒドロクロメニル低級アルキル基、
９）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニル低級アルキル基、
１０）置換されていてもよいインダゾリル低級アルキル基及び
１１）置換されていてもよいピロロピリジニル低級アルキル基である上記（ｂ１）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００１９】
（ｂ３）Ｒ２が
１）置換されていてもよいフェニルメチル基、
２）置換されていてもよいナフチルメチル基、
３）置換されていてもよいテトラヒドロナフチルメチル基、
４）置換されていてもよいインドリルメチル基、
５）置換されていてもよいベンゾフラニルメチル基、
６）置換されていてもよいベンゾチエニルメチル基、
７）置換されていてもよいキノリルメチル基、
８）置換されていてもよいジヒドロクロメニルメチル基、
９）置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルメチル基、
１０）置換されていてもよいインダゾリルメチル基及び
１１）置換されていてもよいピロロピリジニルメチル基である上記（ｂ１）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００２０】
（ｂ４）Ｒ２が、下記１）〜１１）のいずれかの基である上記（ｂ１）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
１）同一又は異なって、フェニル低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、低級アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基及びアルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基から選ばれる２〜４個の基で置換されていてもよいフェニルメチル基、
２）同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、アリール基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜６個の基で置換されていてもよいナフチルメチル基、
３）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜６個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチルメチル基、
４）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよいインドリルメチル基、【００２１】
５）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいベンゾフラニルメチル基、
６）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいベンゾチエニルメチル基、
７）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいキノリルメチル基、
８）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよいジヒドロクロメニルメチル基、【００２２】
９）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜４個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルメチル基、
１０）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜５個の基で置換されていてもよいインダゾリルメチル基及び
１１）同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、シアノ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいピロロピリジニルメチル基。【００２３】
（ｂ５）Ｒ２が、下記１）〜１１）のいずれかの基である上記（ｂ１）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
１）同一又は異なって、フェニル低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基から選ばれる２〜３個の基で置換されていてもよいフェニルメチル基、
２）同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アリール基、低級アルコキシ基置換アリール基、複素環式基、低級アルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいナフチルメチル基、
３）ハロゲン原子、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、アルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチルメチル基、
４）同一又は異なって、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルコキシ基、アリール基置換低級アルコキシ基、低級アルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいインドリルメチル基、
５）ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、アリール基置換低級アルコキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及びアルコキシアルキルアミノ基置換カルボニル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゾフラニルメチル基、【００２４】
６）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゾチエニルメチル基、
７）ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいキノリルメチル基、
８）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいジヒドロクロメニルメチル基、
９）ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルメチル基、
１０）ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、アリール基置換低級アルコキシ基及びアルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいインダゾリルメチル基及び
１１）ハロゲン原子、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、アリール基置換低級アルコキシ基及びアルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいピロロピリジニルメチル基。【００２５】
（ｂ６）Ｒ２が、下記１）〜１１）のいずれかの基である上記（ｂ１）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
１）フェニル低級アルコキシ基、フッ素原子、トリハロゲノ低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルコキシ基、ジハロゲノ低級アルコキシ基、臭素原子、塩素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる２〜３個の基で置換されていてもよいフェニルメチル基、
２）同一又は異なって、トリハロゲノ低級アルコキシ基、ジハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ低級アルコキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、フェニル基、低級アルコキシ基置換フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいナフチルメチル基、
３）フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチルメチル基、
４）同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、低級アルコキシ基、フェニル基置換低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及びアルキルカルボニルアミノ基置換アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいインドリルメチル基、
５）フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゾフラニルメチル基、【００２６】
６）フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンゾチエニルメチル基、
７）同一又は異なって、フッ素原子、塩素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基置換アルコキシ基、低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいキノリルメチル基、
８）低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基で置換されていてもよいジヒドロクロメニルメチル基、
９）塩素原子、臭素原子及び低級アルコキシ基置換低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルメチル基、
１０）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいインダゾリルメチル基及び
１１）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、低級アルキル基、トリハロゲノ低級アルキル、アルコキシカルボニルアミノ基置換アルキル基及び低級アルコキシ基置換低級アルキル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいピロロピリジニルメチル基。【００２７】
（ｂ７）Ｒ２が、下記１）〜１１）のいずれかの基である上記（ｂ１）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
１）フェニル基置換メトキシ基、フェニル基置換エトキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基置換プロポキシ基及びメトキシ基から選ばれる２〜３個の基で置換されていてもよいフェニルメチル基、
２）同一又は異なって、トリフルオロブトキシ基、アセチルアミノエトキシ基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、フェニル基、メトキシ基置換フェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、メチル基及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいナフチルメチル基、
３）塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいテトラヒドロナフチルメチル基、
４）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、メトキシ基、フェニル基置換メトキシ基、メチル基及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいインドリルメチル基、
５）フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゾフラニルメチル基、【００２８】
６）メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいベンゾチエニルメチル基、
７）メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいキノリルメチル基、
８）メトキシ基置換プロポキシ基で置換されていてもよいジヒドロクロメニルメチル基
９）塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロポキシ基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフラニルメチル基、
１０）フッ素原子、塩素原子及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいインダゾリルメチル基及び
１１）塩素原子、臭素原子及びメトキシ基置換プロピル基から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよいピロロピリジニルメチル基。【００２９】
（ｂ８）Ｒ２におけるインドリル基が、下式のいずれかであり、
【化３】
2008153182.tif 000005
Ｒ２におけるベンゾフラニル基が、下式のいずれかであり、【００３０】
【化４】
2008153182.tif 000006
Ｒ２におけるベンゾチエニル基が、下式のいずれかであり、
【化５】
2008153182.tif 000007
Ｒ２におけるキノリル基が、下式であり、【００３１】
【化６】
2008153182.tif 000008
Ｒ２におけるナフチル基が、下式のいずれかであり、
【化７】
2008153182.tif 000009
Ｒ２におけるテトラヒドロナフチル基が、下式のいずれかであり、【００３２】
【化８】
2008153182.tif 000010
Ｒ２におけるジヒドロクロメニル基が、下式であり、
【化９】
2008153182.tif 000011
Ｒ２におけるジヒドロベンゾフラニル基が、下式であり、【００３３】
【化１０】
2008153182.tif 000012
Ｒ２におけるインダゾリル基が、下式であり、
【化１１】
2008153182.tif 000013
Ｒ２におけるピロロピリジニル基が、
【化１２】
2008153182.tif 000014
である上記（ｂ１）〜（ｂ７）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００３４】
（ｂ９）Ｒ２が、下式のいずれかである上記（ｂ１）記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００３５】
【化１３】
2008153182.tif 000015
【００３６】
【化１４】
2008153182.tif 000016
【００３７】
【化１５】
2008153182.tif 000017
【００３８】
【化１６】
2008153182.tif 000018
【００３９】
【化１７】
2008153182.tif 000019
【００４０】
（ｂ１０）Ｒ１がＣ３−８シクロアルキル基である上記（ｂ１）〜（ｂ９）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
（ｂ１１）Ｒ１がＣ３−６シクロアルキル基である上記（ｂ１）〜（ｂ９）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
（ｂ１２）Ｒ１がＣ３−４シクロアルキル基である上記（ｂ１）〜（ｂ９）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
（ｂ１３）Ｒ１がシクロプロピル基である上記（ｂ１）〜（ｂ９）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００４１】
（ｂ１４）Ｒ３〜Ｒ６が、
１）水素原子、
２）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基又は
３）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、水酸基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基のいずれかである上記（ｂ１）〜（ｂ１３）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００４２】
（ｂ１５）Ｒ３〜Ｒ６が、
１）水素原子、
２）１〜２個のメチル基で置換されていてもよいカルバモイル基又は
３）１〜２個のメチル基で置換されていてもよいアミノ基、アセチルアミノ基、水酸基及びメトキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、のいずれかである上記（ｂ１）〜（ｂ１３）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００４３】
（ｂ１６）Ｒ３〜Ｒ６が、
１）水素原子、
２）１〜２個のメチル基で置換されていてもよいカルバモイル基又は
３）１〜２個のメチル基で置換されていてもよいアミノ基、アセチルアミノ基、水酸基及びメトキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいメチル基、のいずれかである上記（ｂ１）〜（ｂ１３）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００４４】
（ｂ１７）Ｒ３〜Ｒ６が水素原子である上記（ｂ１）〜（ｂ１３）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００４５】
（ｂ１８）Ｒ５が、
１）水素原子、
２）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基又は
３）１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、水酸基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、のいずれかである上記（ｂ１）〜（ｂ１３）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００４６】
（ｂ１９）Ｒ５が、
１）水素原子、
２）１〜２個のメチル基で置換されていてもよいカルバモイル基又は
３）１〜２個のメチル基で置換されていてもよいアミノ基、アセチルアミノ基、水酸基及びメトキシ基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、のいずれかである上記（ｂ１）〜（ｂ１３）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。【００４７】
（ｂ２０）Ｒ５が、
１）水素原子、
２）１〜２個のメチル基で置換されていてもよいカルバモイル基又は
３）１〜２個のメチル基で置換されていてもよいアミノ基、アセチルアミノ基、水酸基及びメトキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいメチル基、のいずれかである上記（ｂ１）〜（ｂ１３）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
（ｂ２１）Ｒ５が水素原子である上記（ｂ１）〜（ｂ１３）のいずれか記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
本発明化合物［Ｉ］において、とりわけ好ましい化合物としては、
Ｒ１がシクロプロピル基、
Ｒ２が、４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル基で置換された低級アルキル基、４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル基で置換された低級アルキル基、１−（３−メトキシプロピル）インドール−３−イル基で置換された低級アルキル基又は３−メチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イルで置換された低級アルキル基、
Ｔがカルボニル基、
Ｒ３〜Ｒ６が水素原子
である化合物があげられ、具体的には、以下の化合物が挙げられる。
（２Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］モルホリン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝モルホリン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）インドール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキサミド
（２Ｒ）−Ｎ−｛［３−メチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキサミド【００４８】
本発明の目的化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、また、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
また、本発明の化合物［Ｉ］は、幾何異性体、互変異性体、光学異性体などの各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明の化合物［Ｉ］においては、特に基Ｔが結合するモルホリン環上にある不斉炭素の絶対立体配置は、Ｒ配置であることがレニン阻害作用面からは好ましい。【００４９】
更に本発明は、化合物［Ｉ］の分子内塩、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形のもの等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明は後記実施例に記載された化合物に限定されるものでなく、一般式［Ｉ］で示される化合物又はそれらの薬理的に許容しうる塩の全てを包含するものである。
本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、レニン阻害作用を示す。例えば、（２Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］モルホリン−２−カルボキサミド  塩酸塩のレニン阻害作用を測定したところ、１μＭ以下のＩＣ５０値を示した。【００５０】
従って、本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防・治療への適用が考えられる。さらに、本発明の目的化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
本発明によれば、化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、下記の方法により製造することができるが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
〔化合物［Ｉ］の製法〕
化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、一般式［ＩＩ］：
【化１８】
2008153182.tif 000020
（式中、Ｐ１は保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物からＰ１を脱保護し、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造することができる。【００５２】
〔化合物［ＩＩ］の製法〕
化合物［ＩＩ］のうち、Ｔがカルボニル基の化合物は、一般式［ＩＩＩ］：
【化１９】
2008153182.tif 000021
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体と一般式［ＩＶ］：
Ｒ１Ｒ２ＮＨ      ［ＩＶ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示されるアミン化合物とを反応させて製造することができる。【００５３】
一方、化合物［ＩＩ］のうち、Ｔがメチレン基の化合物は、一般式［Ｖ］：
【化２０】
2008153182.tif 000022
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示されるアルデヒド化合物と一般式［ＶＩ］：
Ｒ１ＮＨ２      ［ＶＩ］
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示されるアミン化合物との反応により得られるイミノ化合物を還元しアミン化合物へと導いた後、さらに一般式［ＶＩＩ］：
Ｒ２−Ｘ        ［ＶＩＩ］
（式中、Ｘは脱離基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物とを反応させて製造することができる。【００５４】
〔化合物［Ｉ］製法の反応〕
Ｐ１で示される保護基としては、通常のアミノ基保護基が使用でき、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、アセチル基、ベンゾイル基、トシル基、などが挙げられる。【００５５】
化合物［ＩＩ］からの保護基Ｐ１の脱保護は、例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で酸処理、塩基処理、接触還元又は脱保護化剤処理により実施することができる。酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸を好適に用いることができる。塩基としては、無機塩基（例えば、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウムアミド、リチウムアミドなどのアルカリ金属アミド、ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ナトリウムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属等）等を好適に用いることができる。脱保護化剤としては、臭化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等を好適に用いることができる。接触還元反応は、水素雰囲気下中で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化白金等を好適に用いることにより実施できる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、トルエン又はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。また、上記の酸または塩基を溶媒として用いてもよい。本反応は、−７８℃〜溶媒の沸点で好適に進行する。【００５６】
〔化合物［ＩＩ］製法の反応〕
化合物［ＩＩ］は、カルボン酸化合物［ＩＩＩ］とアミン化合物［ＩＶ］を、適当な溶媒中又は無溶媒で、縮合反応に付すことにより製造することができる。
化合物［ＩＩＩ］と化合物［ＩＶ］の縮合反応は、縮合剤を用いて通常の縮合反応に付すか、あるいは化合物［ＩＩＩ］を反応性誘導体（酸ハライド、混合酸無水物、活性エステル等）に変換した後、化合物［ＩＶ］と反応させることにより製造することができる。縮合反応に用いる縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）あるいはその塩酸塩、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）等があげられ、とりわけ、ＤＣＣ、ＥＤＣ又はその塩酸塩が好ましい。【００５７】
化合物［ＩＩＩ］の反応性誘導体を用いる場合、常法により、化合物［ＩＩＩ］をハロゲン化剤（塩化チオニル、臭化チオニル、オキサリルクロリド等）を用いて酸ハライドに変換するか、またはクロロ炭酸エステル（クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等）、酸クロリド（２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド等）を用いて混合酸無水物に変換するか、あるいは、Ｎ−ヒドロキシアミン系化合物（１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）またはフェノール系化合物（ｐ−ニトロフェノール等）の活性エステル、または低級アルコールエステル（メチルエステル、エチルエステル等）に変換した後、適当な溶媒中または無溶媒で必要に応じて脱酸剤の存在下で化合物［ＩＶ］と縮合反応に付すことができる。なお、酸ハライドに変換する方法では、ジメチルホルムアミドなどを触媒として添加することにより反応を加速させることができる。必要に応じて使用される脱酸剤としては、無機塩基又は有機塩基などを用いることができる。無機塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等などをあげることができ、有機塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジンなどがあげられるが、本反応では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が好ましい。なお本反応で脱酸剤を使用する場合、脱酸剤を溶媒として使用することもできる。【００５８】
上記縮合反応では、４−ジメチルアミノピリジンなどを添加することにより、縮合反応を進行させる、あるいは加速させることができる。
上記縮合反応で溶媒を用いる場合、溶媒としては反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ピリジン、２，６−ルチジン、水などがあげられ、これら溶媒の２以上の混合溶媒であってもよい。とりわけ、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、クロロホルムとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合溶媒等が好ましい。【００５９】
上記縮合反応の反応温度は通常−２０℃から溶媒の還流温度であり、必要に応じて、これ以下の温度を適宜選択することができる。
一方、アルデヒド化合物［Ｖ］とアミン化合物［ＶＩ］との反応は、慣用の還元的アミノ化反応により実施することができる。例えば、アルデヒド化合物［Ｖ］とアミン化合物［ＶＩ］とを、適当な溶媒中で反応させ、イミン化合物とした後、適当な還元剤で処理するか、もしくは還元剤の存在下に、アルデヒド化合物［Ｖ］とアミン化合物［ＶＩ］との反応を行うことで実施できる。還元的アミノ化反応に用いられる還元剤としては、アミド結合などに影響を及ぼさない還元剤であればいかなるものでもよく、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬があげられる。また、上記還元剤に代えて、本反応は金属触媒（パラジウム−炭素、白金−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）を用いた接触還元反応により行うことができる。【００６０】
本還元的アミノ化反応に用いられる溶媒としては、反応に支障をきたさない不活性溶媒であればいかなるものでもよく、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、トルエン、メタノール、エタノール、プロパノール、水等があげられ、必要に応じて、これら２以上の溶媒の混合物であってもよい。なかでも、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、プロパノール等が好ましい。還元的アルキル化反応の反応温度は、通常−１０℃から溶媒の沸点で好適に進行する。
なお、還元的アミノ化反応は、反応を円滑に進行させるため、酢酸等の有機酸あるいは塩酸等の鉱酸を添加してもよい。【００６１】
引き続く、化合物［ＶＩＩ］との反応は、脱酸剤の存在下、適当な溶媒中で実施することができる。Ｘで示される脱離基としては、ハロゲン原子を好適に用いることができる。また、脱酸剤としては、例えば、三塩基性リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、４−メチルモルホリンを用いることができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、水またはこれらの混合溶媒等を好適に用いることができる。本反応は、室温下〜溶媒の沸点で好適に進行する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６２】
上記例示の各方法で合成される本発明の目的化合物［Ｉ］の具体例（実施例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【実施例】
【００６３】
実施例１
【化２１】
2008153182.tif 000023
（２Ｒ）−２−（｛シクロプロピル［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（参考例８の化合物、３６８ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）に氷冷下で４規定塩化水素−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えた後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物に氷冷下で水を注ぎ、有機層を分離した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ９とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）にて精製することにより、（２Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］モルホリン−２−カルボキサミド（２３０ｍｇ）を無色油状物として得た。次いで、この化合物をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下で４規定塩化水素−ジオキサン溶液（１８５μＬ）を加えた後、減圧下濃縮乾固した。得られる残渣を水に溶解後、凍結乾燥することにより、（２Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］モルホリン−２−カルボキサミド  塩酸塩（１９８ｍｇ）を無色粘性油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。【００６４】
実施例２
【化２２】
2008153182.tif 000024
（２Ｒ）−２−｛［［４−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（参考例９の化合物、２１７ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）に氷冷下で４規定塩化水素−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えた後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、残渣に水（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え軽く攪拌した。ジエチルエーテル層をデカンテーションにより除去し、得られた残渣を凍結乾燥することにより、（２Ｒ）−Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキサミド  塩酸塩（１６６ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。【００６５】
実施例３
【化２３】
2008153182.tif 000025
（２Ｒ）−２−｛［［３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１０の化合物、１５０ｍｇ）を実施例２と同様に処理することにより、（２Ｒ）−Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキサミド  塩酸塩（１０７ｍｇ）を無色粘性油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。【００６６】
実施例４
【化２４】
2008153182.tif 000026
（２Ｒ）−２−［（シクロプロピル｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１１の化合物、１３０ｍｇ）を実施例２と同様に処理することにより、（２Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝モルホリン−２−カルボキサミド  塩酸塩（１０５ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。【００６７】
実施例５〜３７
対応原料化合物を実施例１もしくは実施例２と同様に処理することにより、下記第１表記載の化合物を得た。【００６８】
【表１−１】
2008153182.tif 000027
【００６９】
【表１−２】
2008153182.tif 000028
【００７０】
【表１−３】
2008153182.tif 000029
【００７１】
【表１−４】
2008153182.tif 000030
【００７２】
【表１−５】
2008153182.tif 000031
【００７３】
【表１−６】
2008153182.tif 000032
【００７４】
実施例３８
【化２５】
2008153182.tif 000033
（２Ｒ）−２−｛［｛［５−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）インドール−３−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１２８の化合物、２００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）溶液に臭化亜鉛（２０９ｍｇ）を加え、混合物を４０℃で３時間加熱攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝９８／２→９３／７）にて精製することにより、（２Ｒ）−Ｎ−｛［５−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）インドール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキサミド（１１７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０／４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。【００７５】
実施例３９−５０
対応原料化合物を実施例３８と同様の方法で処理することにより、下記第２表記載の化合物を得た。【００７６】
【表２−１】
2008153182.tif 000034
【００７７】
【表２−２】
2008153182.tif 000035
【００７８】
【表２−３】
2008153182.tif 000036
【００７９】
実施例５１−５３
対応原料化合物を実施例２と同様の方法で処理することにより、下記第３表記載の化合物を得た。【００８０】
【表３】
2008153182.tif 000037
【００８１】
実施例５４
【化２６】
2008153182.tif 000038
（２Ｒ）−２−｛［｛［３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン｝−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液にＮ−メチルインドール（７８ｍｇ）と臭化亜鉛（１０３ｍｇ）を加え、混合物を４０℃で６時間加熱攪拌した。氷冷下で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１）にて精製することにより（２Ｒ）−Ｎ−｛［３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−  １Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキサミド（７１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６／４０８  ［Ｍ＋Ｈ］＋【００８２】
実施例５５
【化２７】
2008153182.tif 000039
（２Ｒ）−２−［（シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ）のジクロロメタン（５．２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下にて、２，６−ルチジン（１２２μＬ）、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１５８μＬ）を加え、同温度にて３０分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびメタノールを氷冷下で加え、同温度にて２０分間激しく攪拌後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１→９／１）にて精製することにより、（２Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝モルホリン−２−カルボキサミド（９２．２ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋【００８３】
実施例５６
【化２８】
2008153182.tif 000040
（２Ｒ）−Ｎ−｛［３−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−  １Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキサミド（６７ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（４３ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１）にて精製することにより（２Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝モルホリン−２−カルボキサミド（５３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋【００８４】
実施例５７
【化２９】
2008153182.tif 000041
（１）（２Ｒ）−２−｛［｛［６−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、トリ−ｎ−ブチルスズ−１−エトキシビニル（３６８μＬ）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２５．５ｍｇ）を加え、１１０℃で１６時間加熱攪拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和フッ化カリウム水溶液を加え、１時間室温で攪拌した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製することにより、（２Ｒ）−２−［（シクロプロピル｛［６−（１−エトキシビニル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られた化合物（９８ｍｇ）のジクロロエタン（１２ｍＬ）溶液に、臭化亜鉛（２０９ｍｇ）を加え、４０℃で２４時間加熱攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分間攪拌後、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１→１０／１）にて精製することにより、（２Ｒ）−Ｎ−｛［６−アセチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキサミド（３７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋【００８５】
実施例５８
【化３０】
2008153182.tif 000042
（２Ｒ）−２−［（シクロプロピル｛［５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−  １Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］  モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に臭化亜鉛（１６０ｍｇ）を加え、混合物を室温で１０時間攪拌した。氷冷下で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ  ＭＳにて精製することにより（２Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−  １Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝モルホリン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ）と（２Ｒ）−Ｎ−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−  １Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
（２Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−｛［５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−  １Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝モルホリン−２−カルボキサミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｒ）−Ｎ−｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−  １Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキサミド
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋【００８６】
実施例５９
【化３１】
2008153182.tif 000043
（１）（２Ｒ）−２−｛［｛［１−ブロモ−４−（３−メトキシプロピル）−２−ナフチル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２７ｍｇ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、トリ−ｎ−ブチルスズ−１−エトキシビニル（３９８ｍｇ）とジクロロビス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ）を加え、混合物を１１０℃で１８時間加熱攪拌した。更にトリ−ｎ−ブチルスズ−１−エトキシビニル（１３３ｍｇ）とジクロロビス（トリフェニルホスホニウム）パラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ）を加え、混合物を１１０℃で６時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を注いだ後、不溶物をセライトろ過し酢酸エチルで洗った。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製することにより（２Ｒ）−２−［（シクロプロピル｛［１−（１−エトキシビニル）−４−（３−メトキシプロピル）−２−ナフチル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）  前記（１）で得られた化合物（６７．５ｍｇ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下で４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン溶液（５００μＬ）を加えた後、反応物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより（２Ｒ）−Ｎ−｛［１−アセチル−４−（３−メトキシプロピル）−２−ナフチル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩（５２．５ｍｇ）を淡緑色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋【００８７】
実施例６０
【化３２】
2008153182.tif 000044
（ｄｌ）−２−｛［（｛３−クロロ−１−［２−（テトラヒドロ２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝メチル）（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７８ｍｇ）のジクロロエタン（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下で２，６−ルチジン（１０８μＬ）とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエーテル（１３９μＬ）を加えた後、同温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝６／１）にて精製することにより、（ｄｌ）−Ｎ−｛［３−クロロ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル｝メチル｝−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキサミド（３４．６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２／３９４［Ｍ＋Ｈ］＋【００８８】
実施例６１
【化３３】
2008153182.tif 000045
（ｄｌ）−２−｛［｛［４−（アセチルアミノ）−１−（３−メトキシプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ）のクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液に４規定塩化水素−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加えた後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮して得られた残渣を水に溶解し、凍結乾燥後、ＨＰＬＣ  ＭＳにて精製する事により、（ｄｌ）−Ｎ−｛［４−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝−Ｎ−シクロプロピルモルホリン−２−カルボキサミド（９ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋【００８９】
実施例６２〜３３９
対応原料化合物を前記いずれかの実施例と同様の方法で処理することにより、下記第４表記載の化合物を得た。【００９０】
【表４−１】
2008153182.tif 000046
【００９１】
【表４−２】
2008153182.tif 000047
【００９２】
【表４−３】
2008153182.tif 000048
【００９３】
【表４−４】
2008153182.tif 000049
【００９４】
【表４−５】
2008153182.tif 000050
【００９５】
【表４−６】
2008153182.tif 000051
【００９６】
【表４−７】
2008153182.tif 000052
【００９７】
【表４−８】
2008153182.tif 000053
【００９８】
【表４−９】
2008153182.tif 000054
【００９９】
【表４−１０】
2008153182.tif 000055
【０１００】
【表４−１１】
2008153182.tif 000056
【０１０１】
【表４−１２】
2008153182.tif 000057
【０１０２】
【表４−１３】
2008153182.tif 000058
【０１０３】
【表４−１４】
2008153182.tif 000059
【０１０４】
【表４−１５】
2008153182.tif 000060
【０１０５】
【表４−１６】
2008153182.tif 000061
【０１０６】
【表４−１７】
2008153182.tif 000062
【０１０７】
【表４−１８】
2008153182.tif 000063
【０１０８】
【表４−１９】
2008153182.tif 000064
【０１０９】
【表４−２０】
2008153182.tif 000065
【０１１０】
【表４−２１】
2008153182.tif 000066
【０１１１】
【表４−２２】
2008153182.tif 000067
【０１１２】
【表４−２３】
2008153182.tif 000068
【０１１３】
【表４−２４】
2008153182.tif 000069
【０１１４】
【表４−２５】
2008153182.tif 000070
【０１１５】
【表４−２６】
2008153182.tif 000071
【０１１６】
【表４−２７】
2008153182.tif 000072
【０１１７】
【表４−２８】
2008153182.tif 000073
【０１１８】
【表４−２９】
2008153182.tif 000074
【０１１９】
【表４−３０】
2008153182.tif 000075
【０１２０】
【表４−３１】
2008153182.tif 000076
【０１２１】
【表４−３２】
2008153182.tif 000077
【０１２２】
【表４−３３】
2008153182.tif 000078
【０１２３】
【表４−３４】
2008153182.tif 000079
【０１２４】
【表４−３５】
2008153182.tif 000080
【０１２５】
参考例１
【化３４】
2008153182.tif 000081
（１）４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（１５．００ｇ）のエタノール（３７５ｍＬ）溶液にシクロプロピルアミン（２３．２ｍＬ）を加えた後、混合物を５０℃で３時間加熱攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン−エタノール（１：１，６００ｍＬ）に溶解後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（７．６０ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（７．６０ｇ）を追加し、さらに一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製することによりＮ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン（１５．８３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１２６】
（２）前記（１）で得られた化合物（１５．８０ｇ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下で４規定塩化水素−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を加えた後、反応混合物を同冷却下で５分間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることによりＮ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン  塩酸塩（１５．３２ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１２７】
参考例２
【化３５】
2008153182.tif 000082
４−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（９４５ｍｇ）およびシクロプロピルアミン（０．４４ｍＬ）を参考例１と同様に処理することにより、Ｎ−［４−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン（９４７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１２８】
参考例３
【化３６】
2008153182.tif 000083
（１）３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．０６ｇ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１．３５ｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液および炭酸カリウム（１．６６ｇ）を加えた。混合物を４時間加熱還流後、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．３７ｇ）を追加し、さらに２４時間加熱還流した。放冷後、混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾去した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→７／３）にて精製することにより、３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）安息香酸メチル（２．６７ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１２９】
（２）前記（１）で得られた化合物（１．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（４３７ｍｇ）を少しずつ加えた後、混合物を同冷却下で１時間攪拌した。水（０．４４ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．８８ｍＬ）および水（１．７６ｍＬ）を順次ゆっくり加えた後、混合物を室温で１時間攪拌した。不溶物をセライト濾去し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）にて精製することにより、［３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メタノール（１．７４ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１３０】
（３）前記（２）で得られた化合物（１．００ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下でブロモトリメチルシラン（０．８７ｍＬ）を滴下後、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣をトルエン共沸（２回）することにより、１−（ベンジルオキシ）−３−（ブロモメチル）−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン（１．２０ｇ）を粗体油状物として得、これ以上の精製を実施することなく、次の反応に付した。【０１３１】
（４）前記（３）で得られた化合物（１．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下でシクロプロピルアミン（２．６４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→酢酸エチル）にて精製することにより、Ｎ−［３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン（０．３７ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１３２】
参考例４
【化３７】
2008153182.tif 000084
（１）４−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸（５６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（３４２ｍｇ）を少しずつ加えた後、混合物を室温で１８時間、さらに５０℃で４時間攪拌した。混合物に氷冷下で水（０．３５ｍＬ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７０ｍＬ）および水（０．７０ｍＬ）を順次ゆっくり注いだ後、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物に１規定塩酸を注ぎ酸性とした後、不溶物をセライト濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール９／１）にて精製することにより、３−（ヒドロキシメチル）−１−ナフトール（２６０ｍｇ）をオレンジ色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７３［Ｍ−Ｈ］−。【０１３３】
（２）前記（１）で得られた化合物（２５０ｍｇ）を参考例３（１）と同様に処理することにより、［４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メタノール（１９５ｍｇ）をオレンジ色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（３）前記（２）で得られた化合物（１８０ｍｇ）を参考例３（３）と同様に処理することにより、３−（ブロモメチル）−１−（３−メトキシプロポキシ）ナフタレン（２３０ｍｇ）を粗体油状物として得、これ以上の精製を実施することなく次の反応に付した。
（４）前記（３）で得られた化合物（２２６ｍｇ）を参考例３（４）と同様に処理することにより、Ｎ−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝シクロプロパンアミン（９９ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１３４】
参考例５
【化３８】
2008153182.tif 000085
（１）２−（ブロモメチル）ナフタレン（２．２１ｇ）を参考例３（４）と同様に処理することにより、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シクロプロパンアミン（１．８８ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られた化合物（１．８８ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、Ｎ−（２−ナフチルメチル）シクロプロパンアミン  塩酸塩（２．１０ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１３５】
参考例６
【化３９】
2008153182.tif 000086
（１）６−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリフェニルホスフィン（１．１３ｇ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（０．７６ｇ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→３／１）にて精製することにより、６−（ブロモメチル）−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１．０７ｇ）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２／３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）を参考例３（４）と同様に処理することにより、６−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（８１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１３６】
参考例７
【化４０】
2008153182.tif 000087
（１）２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−カルボン酸メチル（２０．００ｇ）のテトラヒドロフラン（７２０ｍＬ）懸濁液に、−４０℃で１Ｍ  水素化ジイソブリルアルミニウムトルエン溶液（３５５ｍＬ）を滴下した後、反応混合物を同冷却下で２時間、−２０℃で１時間攪拌した。混合物を冷６規定塩酸（１８６ｍＬ）中に注ぎ、有機層を分取した。水層をテトラヒドロフランで抽出後、有機層を合わせ、１Ｍ酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでトリチュレーションすることにより、７−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１３．１５ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１３７】
（２）前記（１）で得られた化合物（７．００ｇ）のアセトニトリル（５６０ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（７．７５ｇ）、４０％フッ化カリウム−アルミナ（３０．３ｇ）およびヨウ化カリウム（０．１１ｇ）を加えた後、反応混合物を４時間加熱還流した。不溶物をセライト濾去後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより、７−（ヒドロキシメチル）−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（７．４０ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られた化合物（６．２５ｇ）を参考例６（１）と同様に処理することにより、７−（ブロモメチル）−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（７．００ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４２／３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１３８】
（４）前記（３）で得られた化合物（６．００ｇ）を参考例３（４）と同様に処理することにより、７−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（５．５８ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）前記（４）で得られた化合物（５．１０ｇ）を参考例１（２）と同様に処理することにより、７−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン・塩酸塩（５．００ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１３９】
参考例８
【化４１】
2008153182.tif 000088
（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（２００ｍｇ）およびＮ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン・塩酸塩（参考例１（２）の化合物、３１３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７５ｍｇ）、トリエチルアミン（１４５μＬ）および塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２４９ｍｇ）を順次加えた後、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物に氷冷下で水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより、（２Ｒ）−２−（｛シクロプロピル［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３６８ｍｇ）を無色油状物として得た。【０１４０】
参考例９
【化４２】
2008153182.tif 000089
（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（１１４ｍｇ）およびＮ−［４−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン（参考例２の化合物、２０２ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９９ｍｇ）および塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４２ｍｇ）を順次加えた後、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより、（２Ｒ）−２−｛［［４−（ベンジルオキシ）−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１４１】
参考例１０
【化４３】
2008153182.tif 000090
（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（１９８ｍｇ）およびＮ−［３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン（参考例３の化合物、３５１ｍｇ）を参考例８と同様に処理することにより、（２Ｒ）−２−｛［［３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１４２】
参考例１１
【化４４】
2008153182.tif 000091
（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（７７ｍｇ）およびＮ−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝シクロプロパンアミン（参考例４の化合物、８５ｍｇ）を参考例９と同様に処理することにより、（２Ｒ）−２−［（シクロプロピル｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１４３】
参考例１２
【化４５】
2008153182.tif 000092
（２Ｒ）−２−｛［［３−（ベンジルオキシ）−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１０の化合物、１００ｍｇ）のメタノール−酢酸エチル（１：１，２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（約５０％水分含，３０ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより、（２Ｒ）−２−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（７４ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１４４】
参考例１３
【化４６】
2008153182.tif 000093
（（２Ｒ）−２−（｛シクロプロピル［３−ヒドロキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（参考例１２の化合物、１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、氷冷下で炭酸カリウム（５４ｍｇ）およびヨウ化メチル（２４μＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物に氷冷下で水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、（２Ｒ）−２−（｛シクロプロピル［３−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（８８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１４５】
参考例１４〜１８
対応原料化合物を参考例８もしくは参考例９と同様に処理することにより、次の化合物を得た。【０１４６】
参考例１４
【化４７】
2008153182.tif 000094
性状：無色油状物
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋ＮＨ４］＋【０１４７】
参考例１５
【化４８】
2008153182.tif 000095
性状：無色油状物
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７２［Ｍ＋ＮＨ４］＋【０１４８】
参考例１６
【化４９】
2008153182.tif 000096
性状：無色粘体
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋【０１４９】
参考例１７
【化５０】
2008153182.tif 000097
性状：無色粘体
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４９［Ｍ＋ＮＨ４］＋【０１５０】
参考例１８
【化５１】
2008153182.tif 000098
性状：無色粘体
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４９［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０１５１】
参考例１９
【化５２】
2008153182.tif 000099
（１）６０％油性水素化ナトリウム（６．５０ｇ）をｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）で２回洗浄後、テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に懸濁した。その懸濁液に氷冷下、４−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ２−（ジエトキシホスホリル）スクシナート（５５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下後、混合物を同冷却下で１時間攪拌した。続いて、２−フルアルデヒド（１２．８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  （２Ｅ）−２−（２−フリルメチレン）スクシナート（４７ｇ）を褐色油状物の粗体として得た。その油状物（４７ｇ）をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中、室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をトルエンで数回共沸することにより、（３Ｅ）−３−（エトキシカルボニル）−４−（２−フリル）−ブト−３−エン酸（４０ｇ）を褐色油状物の粗体として得た。その油状物（４０ｇ）を無水酢酸（１００ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１９．７５ｇ）を加えた後、混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を放冷し、水（１００ｍＬ）を加えた後、減圧下濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製することにより、４−（アセチルオキシ）ベンゾフラン−６−カルボン酸エチル（２４．６６ｇ）を淡オレンジ色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋ＮＨ４］＋。【０１５２】
（２）前記（１）で得られた化合物（２４．６６ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４２ｇ）を加え、混合物を０．５時間加熱還流した。混合物を氷冷後、水および１０％塩酸を注ぎ酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、得られた残渣をｎ−ヘキサン−ジクロロメタン（５：１）に懸濁し濾取することにより、４−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボン酸エチル（１９．６２ｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１５３】
（３）前記（２）で得られた化合物（９．００ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（８．１７ｇ）および炭酸カリウム（９．０５ｇ）を加えた後、混合物を２４時間加熱還流した。放冷後、混合物に氷冷下で氷水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５→７０／３０）にて精製することにより、４−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾフラン−６−カルボン酸エチル（１１．２５ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１５４】
（４）水素化リチウムアルミニウム（１．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、前記（３）で得られた化合物（５．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を１０分間で滴下した後、混合物を同冷却下で１時間攪拌した。同冷却下で、反応混合物に水（３ｍＬ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）を順次ゆっくり加えた後、混合物を室温で２．５時間攪拌した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５→９０／１０）にて精製することにより、［４−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾフラン−６−イル］メタノール（４．６８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。【０１５５】
（５）前記（４）で得られた化合物（２．００ｇ）およびトリフェニルホスフィン（３．３０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮ−ブロモスクシンイミド（２．１０ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で０．５時間攪拌後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９３／７→７５／２５）にて精製することにより、６−（ブロモメチル）−４−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾフラン（１．５７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９／３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１５６】
（６）前記（５）で得られた化合物（１．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下でシクロプロピルアミン（４．２２ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）にて精製することにより、Ｎ−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾフラン−６−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（１．３３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１５７】
（７）前記（６）で得られた化合物（１．３３ｇ）の酢酸エチル（２．６ｍＬ）溶液に、氷冷下で４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（２．６ｍＬ）を加えた後、反応混合物を同冷却下で１５分間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後濾取することにより、Ｎ−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）ベンゾフラン−６−イル］メチル｝シクロプロパンアミン  塩酸塩（１．４５ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１５８】
参考例２０
【化５３】
2008153182.tif 000100
（１）６０％油性水素化ナトリウム（３．３９ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で４−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  ２−（ジエトキシホスホリル）スクシナート（２８．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下後、混合物を同冷却下で１時間攪拌した。続いて、３−フルオロベンズアルデヒド（１０．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、４−ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル  （２Ｅ）−２−（３−フルオロベンジリデン）スクシナート（２７．７ｇ）を黄色油状物の粗体として得た。次に、その油状物（２７．７ｇ）をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）中、室温で１時間攪拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をトルエンで数回共沸することにより、（３Ｅ）−３−（エトキシカルボニル）−４−（３−フルオロフェニル）−ブト−３−エン酸（２６．１ｇ）を黄色油状物の粗体として得た。続いて、その油状物（２６．１ｇ）を無水酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（１２．１ｇ）を加えた後、混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を放冷後、水（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製することによりエチル  ４−アセトキシ−５−フルオロ−２−ナフトアートおよびエチル  ４−アセトキシ−７−フルオロ−２−ナフトアートの混合物（１５．２０ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。【０１５９】
（２）前記（１）で得られた混合物（５．０ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２．５ｇ）を加え、混合物を０．５時間加熱還流した。反応混合物を氷冷後、１０％塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１→３／１）にて精製し、位置異性体をそれぞれ分離した。より低極性の異性体をｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル（１０：１）でトリチュレーションすることにより、エチル  ５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−ナフトアート（０．８０ｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３［Ｍ−Ｈ］−。
同様にして、より高極性の異性体を処理することにより、エチル  ７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−ナフトアート（２．５７ｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３［Ｍ−Ｈ］−。【０１６０】
参考例２１−２４
対応原料化合物を参考例１９（１）と同様に処理することにより、次の化合物を得た。【０１６１】
参考例２１
【化５４】
2008153182.tif 000101
性状：淡褐色粉末
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋ＮＨ４］＋【０１６２】
参考例２２
【化５５】
2008153182.tif 000102
性状：黄色粉末
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋【０１６３】
参考例２３
【化５６】
2008153182.tif 000103
性状：黄色粘性油状物
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋【０１６４】
参考例２４
【化５７】
2008153182.tif 000104
性状：黄色油状物
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋【０１６５】
参考例２５−２９
対応原料化合物を参考例１９（２）と同様に処理することにより、下記第５表記載の化合物を得た。【０１６６】
【表５】
2008153182.tif 000105
【０１６７】
参考例３０
【化５８】
2008153182.tif 000106
４−ヒドロキシベンゾフラン−６−カルボン酸エチル（参考例１９（２）の化合物、８．５３ｇ）および２０％水酸化パラジウム−炭素（ドライ）（２．０ｇ）のエタノール（２５０ｍＬ）の混合物を常圧水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。不溶物をセライト濾去後、残渣を酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→５０／５０）にて精製後、ｎ−ヘキサンに懸濁し濾取することにより、４−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸エチル（７．７５ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１６８】
参考例３１
【化５９】
2008153182.tif 000107
７−ヒドロキシベンゾフラン−５−カルボン酸エチル（参考例２５の化合物、５．０５ｇ）を参考例３０と同様の方法で処理することにより、７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸エチル（５．１０ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１６９】
参考例３２
【化６０】
2008153182.tif 000108
エチル  ４−ヒドロキシ−２−ナフトアート（参考例２８の化合物、６．００ｇ）を参考例３０と同様の方法で処理することにより、４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸エチル（５．２０ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１７０】
参考例３３−４２
対応原料化合物を参考例１９（３）と同様の方法で処理することにより、下記第６表記載の化合物を得た。【０１７１】
【表６−１】
2008153182.tif 000109
【０１７２】
【表６−２】
2008153182.tif 000110
【０１７３】
参考例４３−５１
対応原料化合物を参考例１９（４）と同様の方法で処理することにより、下記第７表記載の化合物を得た。【０１７４】
【表７−１】
2008153182.tif 000111
【０１７５】
【表７−２】
2008153182.tif 000112
【０１７６】
参考例５２−５８
対応原料化合物を参考例１９（５）と同様の方法で処理することにより、下記第８表記載の化合物を得た。【０１７７】
【表８】
2008153182.tif 000113
【０１７８】
参考例５９−６０
対応原料化合物を参考例３（３）と同様の方法で処理することにより、下記第９表記載の化合物を得た。【０１７９】
【表９】
2008153182.tif 000114
【０１８０】
参考例６１−６９
対応原料化合物を参考例１９（６）と同様の方法で処理することにより、下記第１０表記載の化合物を得た。
【表１０−１】
2008153182.tif 000115
【０１８１】
【表１０−２】
2008153182.tif 000116
【０１８２】
参考例７０−７７
対応原料化合物を参考例１９（７）と同様の方法で処理することにより、下記第１１表記載の化合物を得た。【０１８３】
【表１１−１】
2008153182.tif 000117
【０１８４】
【表１１−２】
2008153182.tif 000118
【０１８５】
参考例７８
【化６１】
2008153182.tif 000119
（１）３−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸（２９０ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（６９３ｍｇ）および炭酸カリウム（６２６ｍｇ）を加えた後、混合物を８時間加熱還流した。混合物に氷冷下で水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→３／１）にて精製することにより、３−（３−メトキシプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸３−メトキシプロピル（４４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。【０１８６】
（２）水素化リチウムアルミニウム（２５．４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で、前記（１）で得られた化合物（２２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を５分間かけて滴下した後、混合物を同冷却下で３０分間攪拌した。同冷却下で、反応混合物に水（２６μＬ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（６５μＬ）および水（７８μＬ）を順次ゆっくり加えた後、混合物を室温で１２時間攪拌した。不溶物をセライト濾去後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、［３−（３−メトキシプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メタノール（１９０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。【０１８７】
（３）前記（２）で得られた化合物（１８５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（２９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮ−ブロモスクシンイミド（１９７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製することにより、５−（ブロモメチル）−７−（３−メトキシプロポキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１７４ｍｇ）を無色油状物として得た。【０１８８】
（４）前記（３）で得られた化合物（１６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下でシクロプロピルアミン（２１２μＬ）を加えた後、混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製することにより、Ｎ−｛［３−（３−メトキシプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（１４５ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１８９】
参考例７９
【化６２】
2008153182.tif 000120
（１）３−（３−メトキシプロポキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボン酸３−メトキシプロピル（参考例７８（１）の化合物、２８５ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン［ＤＤＱ］（５７７ｍｇ）を加えた後、混合物を６０℃で３時間攪拌した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、３−メトキシプロピル  ３−（３−メトキシプロポキシ）−１−ナフトアート（２３１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１９０】
（２）前記（１）で得られた化合物（１８０ｍｇ）を参考例７８（２）と同様の方法で処理することにより、［３−（３−メトキシプロポキシ）−１−ナフチル］メタノール（１４２ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（３）前記（２）で得られた化合物（１３５ｍｇ）を参考例７８（３）と同様の方法で処理することにより、１−（ブロモメチル）−３−（３−メトキシプロポキシ）ナフタレン（７５ｍｇ）を無色粘性油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９／３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られた化合物（７０ｍｇ）を参考例７８（４）と同様の方法で処理することにより、Ｎ−｛［３−（３−メトキシプロポキシ）−１−ナフチル］メチル｝シクロプロパンアミン（６１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１９１】
参考例８０
【化６３】
2008153182.tif 000121
（１）４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸エチル（５．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（５．００ｇ）および炭酸カリウム（８．９０ｇ）を加えた後、混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）にて精製することにより、４−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−２−カルボン酸エチル（６．２６ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１９２】
（２）水素化リチウムアルミニウム（０．７２ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、前記（１）で得られた化合物（５．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を滴下した後、混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物に水（２ｍＬ）、アンモニア水溶液（４ｍＬ）を順次ゆっくり加えた後、混合物を５時間加熱還流した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製することにより、［４−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−２−イル］メタノール（４．０５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１９３】
（３）前記（２）で得られた化合物（３．３５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（４．２６ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮ−ブロモスクシンイミド（２．８９ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌後、氷冷し、シクロプロピルアミン（１０．９ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび水を加え、１０％塩酸で抽出した。水層を氷冷後、酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性（ｐＨ  ８〜９）にした。酢酸エチル層を分取して、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２→クロロホルム／メタノール＝９７／３）にて精製することにより、Ｎ−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−２−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（２．４９ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１９４】
（４）前記（３）で得られた化合物（２４５ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、氷冷下で４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、濾取した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、Ｎ−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−２−イル］メチル｝シクロプロパンアミン・二塩酸塩（１．４５ｇ）を淡ピンク色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１９５】
参考例８１
【化６４】
2008153182.tif 000122
（１）５−クロロバニリン［３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド］（１０．００ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化アルミニウム（１０．２２ｇ）を少しずつ加えた後、ピリジン（１９．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１８時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。残渣に氷冷下で３規定塩酸を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。析出物を濾取して、３規定塩酸および水で順次洗浄後、エタノール−水から再結晶することにより、３−クロロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（８．０５ｇ）を褐色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７１／１７３［Ｍ−Ｈ］−。【０１９６】
（２）前記（１）で得られた化合物（７．９０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、炭酸リチウム（５．０７ｇ）およびヨウ化メチル（７．１２ｍＬ）を加えた後、混合物を約５０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を氷冷下で水（５００ｍＬ）−濃塩酸（１５ｍＬ）の混合物中に注いだ後、全体を室温で１時間攪拌した。析出物を濾取後、水で洗浄して得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製することにより、３−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（４．６５ｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８５／１８７［Ｍ−Ｈ］−。【０１９７】
（３）前記（２）で得られた化合物（４．５５ｇ）のアセトニトリル（４６ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（４．４８ｇ）および炭酸カリウム（５．０６ｇ）を加えた後、混合物を１８時間加熱還流した。混合物に氷冷下で酢酸エチルを注ぎ、不溶物をセライトで濾去した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製することにより、３−クロロ−４−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（６．２０ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９／２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１９８】
（４）前記（３）で得られた化合物（０．９３ｇ）のエタノール（２８ｍＬ）溶液にシクロプロピルアミン（０．５１ｍＬ）を加えた後、混合物を５０℃で３時間加熱攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をエタノール（２２ｍＬ）に溶解後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ）を少しずつ加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．１４ｇ）を追加し、さらに一晩攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製することにより、Ｎ−［３−クロロ−４−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン（１．０２ｇ）を無色油状物として得た。続いて、その油状物のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で４規定塩化水素−ジオキサン溶液（１．７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌後、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、Ｎ−［３−クロロ−４−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン  塩酸塩（１．０５ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３００／３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０１９９】
参考例８２
【化６５】
2008153182.tif 000123
（１）５−ブロモバニリン［３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド］（１５．００ｇ）を参考例８１（１）と同様の方法で処理することにより、３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（９．５５ｇ）を淡褐色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１５／２１７［Ｍ−Ｈ］−。【０２００】
（２）前記（１）で得られた化合物（８．５５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、炭酸リチウム（７．２８ｇ）およびヨウ化メチル（６．１３ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で１．５時間、続いて約４０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を氷冷下で水（５００ｍＬ）−濃塩酸（２０ｍＬ）の混合物中に注いだ後、全体を室温で０．５時間攪拌した。析出物を濾去後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製することにより、３−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３．３０ｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２９／２３１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０１】
（３）前記（２）で得られた化合物（３．２５ｇ）を参考例８１（３）と同様の方法で処理することにより、３−ブロモ−４−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（４．１０ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３／３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られた化合物（１．０９ｇ）を参考例８１（４）と同様の方法で処理することにより、Ｎ−［３−ブロモ−４−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン  塩酸塩（１．１０ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４／３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２０２】
参考例８３
【化６６】
2008153182.tif 000124
（１）５−フルオロバニリン［３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド］（２．００ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化アルミニウム（２．２４ｇ）を少しずつ加えた後、ピリジン（４．１６ｍＬ）を滴下した。反応混合物を１８時間加熱還流した後、減圧下濃縮した。残渣に氷冷下で３規定塩酸を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。析出物を濾去後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、３−フルオロ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．８５ｇ）を黄褐色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１５５［Ｍ−Ｈ］−。【０２０３】
（２）前記（１）で得られた化合物（７８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、炭酸リチウム（５５４ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．７８ｍＬ）を加えた後、混合物を約４０℃で７．５時間攪拌した。反応混合物を氷冷下で１０％塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製することにより、３−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５７０ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６９［Ｍ−Ｈ］−。【０２０４】
（３）前記（２）で得られた化合物（５２０ｍｇ）を参考例８１（３）と同様の方法で処理することにより、３−フルオロ−４−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（７２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られた化合物（６７０ｍｇ）を参考例８１（４）と同様の方法で処理することにより、Ｎ−［３−フルオロ−４−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロパンアミン  塩酸塩（７７７ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２０５】
参考例８４
【化６７】
2008153182.tif 000125
（１）アルゴン雰囲気下、３−クロロ−４−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンズアルデヒド（参考例８１（３）の化合物、２．００ｇ）、トリメチルボロキシン（１．６１ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１４２ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（２９５ｍｇ）およびリン酸カリウム（３．２８ｇ）の混合物をジオキサン（４０ｍＬ）中、１００℃で１８時間加熱攪拌した。放冷後、トリメチルボロキシン（０．８ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（７１ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１４８ｍｇ）を追加し、混合物をさらに１００℃で２４時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物に冷水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１０）にて精製することにより、４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−５−メチルベンズアルデヒド（１．６１ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られた化合物（１．５０ｇ）を参考例８１（４）と同様の方法で処理することにより、Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−５−メチルベンジル］シクロプロパンアミン  塩酸塩（１．７０ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２０６】
参考例８５
【化６８】
2008153182.tif 000126
（１）ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、Ｎ−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝シクロプロパンアミン・塩酸塩（参考例７３の化合物、１．５０ｇ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ）の混合物に、氷冷下で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１２ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液および４−ジメチルアミノピリジン（５７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、水層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→６５／３５）にて精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  シクロプロピル｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝カルバマート（１．７８ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３［Ｍ＋ＮＨ４］＋。【０２０７】
（２）前記（１）で得られた化合物（１．７８ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮ−ブロモスクシンイミド（０．９１ｇ）を加えた後、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→５０／５０）にて精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−ブロモ−４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝シクロプロピルカルバマート（１．７８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１／４８３［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（３）アルゴン雰囲気下、前記（２）で得られた化合物（２００ｍｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（９８ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ）、炭酸カリウム（２３８ｍｇ）および水（０．１ｍＬ）の混合物を１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中、８０℃で３時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を注ぎ、不溶物をセライトで濾去した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を活性炭処理した後、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→８０／２０）にて精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  シクロプロピル｛［１−（４−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝カルバマート（１２１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２０８】
（４）前記（３）で得られた化合物（１２０ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、氷冷下で４規定塩化水素−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えた後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより、Ｎ−｛［１−（４−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシプロポキシ）２−ナフチル］メチル｝シクロプロパンアミン・塩酸塩（１００ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２０９】
参考例８６
【化６９】
2008153182.tif 000127
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−ブロモ−４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝シクロプロピルカルバマート（参考例８５（２）で得られた化合物、２００ｍｇ）、トリメチルボロキシン（０．０９ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（３．９４ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（８．２ｍｇ）およびリン酸カリウム（１８３ｍｇ）の混合物をジオキサン（５ｍＬ）中、１００℃で１時間加熱攪拌した。放冷後、トリメチルボロキシン（０．０３ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（３．９４ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（８．２ｍｇ）を追加し、混合物をさらに１００℃で１時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物に冷水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→７０／３０）にて精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  シクロプロピル｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−１−メチル−２−ナフチル］メチル｝カルバマート（１６３ｍｇ）を黄色油状物の粗体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋ＮＨ４］＋。【０２１０】
参考例８７−９０
対応原料化合物を参考例８５（３）と同様の方法で処理することにより、下記第１２表記載の化合物を得た。【０２１１】
【表１２】
2008153182.tif 000128
【０２１２】
参考例９１−９２
対応原料化合物を参考例８６と同様の方法で処理することにより、下記第１３表記載の化合物を得た。【０２１３】
【表１３】
2008153182.tif 000129
【０２１４】
参考例９３−１００
対応原料化合物を参考例８５（４）と同様の方法で処理することにより、下記第１４表記載の化合物を得た。【０２１５】
【表１４−１】
2008153182.tif 000130
【０２１６】
【表１４−２】
2008153182.tif 000131
【０２１７】
参考例１０１
【化７０】
2008153182.tif 000132
Ｎ−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−２−イル］メチル｝シクロプロパンアミン  二塩酸塩（参考例８０（４）の化合物、１７０ｍｇ）および（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（９１ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６５μＬ）および塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１３ｍｇ）を順次加えた後、混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を氷冷し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）にて精製することにより、（２Ｒ）−２−［（シクロプロピル｛［４−（３−メトキシプロポキシ）キノリン−２−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１７７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２１８】
参考例１０２−１２６
対応原料化合物を参考例８もしくは参考例９もしくは参考例１０１と同様の方法で処理することにより、下記第１５表記載の化合物を得た。【０２１９】
【表１５−１】
2008153182.tif 000133
【０２２０】
【表１５−２】
2008153182.tif 000134
【０２２１】
【表１５−３】
2008153182.tif 000135
【０２２２】
【表１５−４】
2008153182.tif 000136
【０２２３】
【表１５−５】
2008153182.tif 000137
【０２２４】
参考例１２７
【化７１】
2008153182.tif 000138
（１）５−ブロモインドール−３−カルバルデヒド（１．３４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム（２６４ｍｇ）を加え室温で０．５時間攪拌した。混合物に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液およびヨウ化カリウム（９９０ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃で２時間加熱攪拌した。反応混合物を氷水にゆっくり注いだのち酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→２０／８０）にて精製することにより、５−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）インドール−３−カルバルデヒド（１．７０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９６／２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２２５】
（２）前記（１）で得られた化合物（１．６９ｇ）のエタノール（４１ｍＬ）溶液にシクロプロピルアミン（０．８０ｍＬ）を加えた後、混合物を５０℃で２時間加熱攪拌した。混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣をトルエンに溶解し、再度減圧下濃縮乾固した。残渣をエタノール（３２ｍＬ）に溶解後、水素化ホウ素ナトリウム（０．５４ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０→９６／４）にて精製することによりＮ−｛［５−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（１．４８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８０／２８２［Ｍ＋Ｈ−ＮＨ２Ｃ３Ｈ５］＋。【０２２６】
参考例１２８
【化７２】
2008153182.tif 000139
Ｎ−｛［５−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（参考例１２７（２）の化合物、４０５ｍｇ）および（２Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（２３１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６２ｍｇ）および塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２８８ｍｇ）を順次加えた後、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→１０／９０）にて精製することにより、（２Ｒ）−２−｛［｛［５−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）インドール−３−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（５８１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５０／５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２２７】
参考例１２９
【化７３】
2008153182.tif 000140
（１）３−メチルインドール−６−カルボン酸メチル（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％油性水素化ナトリウム（２５４ｍｇ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。混合物に氷冷下で、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（９７１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液およびヨウ化カリウム（１．０５ｇ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷水にゆっくり注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→３／１）にて精製することにより、１−（３−メトキシプロピル）−３−メチルインドール−６−カルボン酸メチル（１．２４ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２２８】
（２）水素化リチウムアルミニウム（４３．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で、前記（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下した後、混合物を同冷却下で４５分間攪拌した。同冷却下で、反応混合物に水（４４μＬ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１１０μＬ）および水（１７６μＬ）を順次ゆっくり加えた後、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより、［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチルインドール−６−イル］メタノール（２８０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２２９】
（３）前記（２）で得られた化合物（２７５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下で二酸化マンガン（１．２１ｇ）を加えた後、混合物を室温で２０時間攪拌した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより、１−（３−メトキシプロピル）−３−メチルインドール−６−カルバルデヒド（２５２ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２３０】
（４）前記（３）で得られた化合物（２４５ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にシクロプロピルアミン（０．１５ｍＬ）を加えた後、混合物を５０℃で３時間加熱攪拌した。混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣をトルエンに溶解し、再度減圧下濃縮乾固した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下で水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０→５／１）にて精製することにより、Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）−３−メチルインドール−６−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（２３８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２３１】
参考例１３０−１４０
対応原料化合物を参考例１２７（１）と同様の方法で処理することにより、下記第１６表記載の化合物を得た。【０２３２】
【表１６−１】
2008153182.tif 000141
【０２３３】
【表１６−２】
2008153182.tif 000142
【０２３４】
参考例１４１−１５１
対応原料化合物を参考例１２７（２）と同様の方法で処理することにより、下記第１７表記載の化合物を得た。【０２３５】
【表１７−１】
2008153182.tif 000143
【０２３６】
【表１７−２】
2008153182.tif 000144
【０２３７】
参考例１５２−１６３
対応原料化合物を参考例１２８と同様の方法で処理することにより、下記第１８表記載の化合物を得た。【０２３８】
【表１８−１】
2008153182.tif 000145
【０２３９】
【表１８−２】
2008153182.tif 000146
【０２４０】
【表１８−３】
2008153182.tif 000147
【０２４１】
参考例１６４
【化７４】
2008153182.tif 000148
（１）水酸化ナトリウム（５０９ｍｇ）の水（２０ｍＬ）溶液に５−フルオロイサチン（２．００ｇ）を加えた後、混合物を５０℃で攪拌した。混合物を塩−氷冷却し、亜硝酸ナトリウム（８３６ｍｇ）を加えた。この溶液を塩−氷冷却下で濃硫酸（２．２６ｇ）の水（２００ｍＬ）溶液に滴下した。混合物を同冷却下で１５分間攪拌した後、塩化スズ（ＩＩ）・二水和物（５．５１ｇ）の濃塩酸（１０．５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を０℃で０．５時間、続いて室温で４時間攪拌した。析出物を濾取した後、酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁後、濾取することにより、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１．１７ｇ）を黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７９［Ｍ−Ｈ］−。【０２４２】
（２）前記（１）で得られた化合物（１．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に６０％油性水素化ナトリウム（６１０ｍｇ）を少しずつ加えた後、混合物を室温で２０分間攪拌した。混合物に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２．３４ｇ）およびヨウ化カリウム（１．０２ｇ）を加えた後、反応混合物を５０℃で２４時間攪拌した。氷と１０％塩酸の混合物に反応混合物をゆっくり注ぎ、全体を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ＮＨ−シリカゲルパッドを通し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６５／３５→２０／８０）にて精製することにより、３−メトキシプロピル  ５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（０．６９ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２４３】
（３）水素化リチウムアルミニウム（１１８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で、前記（２）で得られた化合物（０．６９ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下した後、混合物を同冷却下で２．５時間攪拌した。同冷却下で、反応混合物に水をゆっくり滴下した後、混合物を室温で１５分間攪拌した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→１０／９０）にて精製することにより、［５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール（０．４７ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２４４】
（４）前記（３）で得られた化合物（４７２ｍｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（８６１ｍｇ）を加えた後、混合物を８０℃で０．５時間攪拌した。混合物を放冷後、不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５→５０／５０）にて精製することにより、５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（３６３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２４５】
（５）前記（４）で得られた化合物（３６２ｍｇ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液にシクロプロピルアミン（０．１９ｍＬ）を加えた後、混合物を５０℃で１時間加熱攪拌した。混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣をトルエンに溶解し、再度減圧下濃縮乾固した。残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ）を加えた後、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下で水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１００／０→９２／８）にて精製することにより、Ｎ−｛［５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（２８０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２４６】
参考例１６５
【化７５】
2008153182.tif 000149
（１）５−フルオロイサチン（２．２０ｇ）を参考例１６４（１）と同様の方法で処理することにより、５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１．３７ｇ）を褐色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９５／１９７［Ｍ−Ｈ］−。【０２４７】
（２）前記（１）で得られた化合物（１．２０ｇ）を参考例１６４（２）と同様の方法で処理することにより、３−メトキシプロピル  ５−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（０．８８ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４１／３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られた化合物（０．８８ｇ）を参考例１６４（３）と同様の方法で処理することにより、［５−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール（０．６０ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５／２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られた化合物（６００ｍｇ）を参考例１６４（４）と同様の方法で処理することにより、５−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（５３４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３／２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）前記（４）で得られた化合物（５３３ｍｇ）を参考例１６４（５）と同様の方法で処理することにより、Ｎ−｛［５−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（３７２ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４／２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２４８】
参考例１６６
【化７６】
2008153182.tif 000150
（１）１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３．２４ｇ）を参考例１６４（２）と同様の方法で処理することにより３−メトキシプロピル  １−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（４．０６ｇ）をオレンジ色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２４９】
（２）前記（１）で得られた化合物（３．０６ｇ）を参考例１６４（３）と同様の方法で処理することにより、［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メタノール（２．１７ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られた化合物（１．００ｇ）を参考例１６４（４）と同様の方法で処理することにより、１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（０．８４ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られた化合物（８３５ｍｇ）を参考例１６４（５）と同様の方法で処理することにより、Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（６７６ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２５０】
参考例１６７−１６９
対応原料化合物を参考例１２８と同様の方法で処理することにより、下記第１９表記載の化合物を得た。
【０２５１】
【表１９】
2008153182.tif 000151
【０２５２】
参考例１７０
（１）
【化７７】
2008153182.tif 000152
Ｎ−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］シクロプロピルアミン（７３５ｍｇ）および（ｄｌ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（６９４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８６ｍｇ）および塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８６３ｍｇ）を順次加えた後、混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応液を過剰の酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／４）にて精製することにより、（ｄｌ）−２−（｛シクロプロピル［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６５ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２５３】
（２）
【化７８】
2008153182.tif 000153
前記（１）で得られた化合物（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（２６ｍｇ）を加え室温で０．５時間攪拌した。混合物に５−ブロモ−１−ペンテン（７８μＬ）およびヨウ化カリウム（９９ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間加熱攪拌した。反応混合物を氷水にゆっくり注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→２／３）にて精製することにより、（ｄｌ）−２−（｛シクロプロピル［（５−フルオロ−１−ペンテ−４−エン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２５４】
（３）
【化７９】
2008153182.tif 000154
塩化パラジウム（７．４ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（４１．４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）混合溶媒に加え、更に前記（２）で得られた化合物（２０３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加えた後、酸素気流下、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製することにより、（ｄｌ）−２−（｛シクロプロピル［（５−フルオロ−１−（４−オキソペンチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２５５】
参考例１７１
（１）
【化８０】
2008153182.tif 000155
（ｄｌ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（６００ｍｇ）、塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（５９６ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２０ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下でシクロプロピルアミン（２２２ｍｇ）を加えた後、混合物を室温で１５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４８ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２５６】
（２）
【化８１】
2008153182.tif 000156
アルゴン雰囲気下、前記（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・ジメチルスルフィド錯体（０．５６ｍＬ）を滴下した後、室温で３時間攪拌した。反応混合物にメタノールを（５ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え５０℃で１２時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−［（シクロプロピルアミノ）メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２５７】
（３）
【化８２】
2008153182.tif 000157
前記（２）で得られた化合物（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に氷冷下で３−（ブロモメチル）−１−（３−メトキシプロピル）ナフタレン（７２ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３８ｍｇ）を加えた後、室温で２時間、更に６０℃で１５時間加熱撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下で注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−［（シクロプロピル｛［４−（３−メトキシプロピル）−２−ナフチル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２５８】
参考例１７２
（１）
【化８３】
2008153182.tif 000158
４−（３−メトキシプロピル）−２−ナフトエ酸エチル（２．４１ｇ）のエタノール溶液に５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。１０％塩酸を氷冷下で加えて溶液を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−へキサンでトリチュレーションすることにより４−（３−メトキシプロピル）−２−ナフトエ酸（２．０９ｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５９［Ｍ−Ｈ］−。【０２５９】
（２）
【化８４】
2008153182.tif 000159
前記（１）で得られた（７５ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液にオキザリルクロリド（５５ｍｇ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し（ｄｌ）−２−［（シクロプロピルアミノ）  メチル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（６３ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に氷冷下で加えた後、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン→酢酸エチル）にて精製することにより（ｄｌ）−２−（｛シクロプロピル［４−（３−メトキシプロピル）−２−ナフトイル］アミノ｝メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２６０】
参考例１７３
【化８５】
2008153182.tif 000160
（２Ｒ）−２−［（シクロプロピル｛［４−クロロ−５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］  モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（８９ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（８０ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で１０時間攪拌した。不溶物をセライト濾去後、残渣を酢酸エチルに溶解し水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより（２Ｒ）−２−［（シクロプロピル｛［５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］  モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２６１】
参考例１７４
【化８６】
2008153182.tif 000161
（２Ｒ）−２−｛［｛［４−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。不溶物をセライト濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製することにより（２Ｒ）−２−（｛シクロプロピル［（４−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル］アミノ｝カルボニル）  モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２５ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２６２】
参考例１７５
【化８７】
2008153182.tif 000162
（ｄｌ）−２−（｛［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（１２ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。混合物に氷冷下で、ヨウ化エチル（５２ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。さらに６０％水素化ナトリウム（１５ｍｇ）を氷冷下で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→酢酸エチル）にて精製することにより（ｄｌ）−２−（｛エチルｌ［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６３】
参考例１７６
【化８８】
2008153182.tif 000163
（ｄｌ）−２−｛［シクロプロピル（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（２３ｍｇ）を加えた後、室温で３０分攪拌した。混合物に氷冷下で、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（８１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）溶液およびヨウ化カリウム（７３ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−［（シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］  モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２６４】
参考例１７７
【化８９】
2008153182.tif 000164
（ｄｌ）−２−｛［シクロプロピル（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド（０．６５ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（１１ｍｇ）を加えた後、室温で１５分間攪拌した。反応混合物に４−メトキシプロピルトシレート（７７．５ｍｇ）とヨウ化カリウム（４１．５ｍｇ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−［（シクロプロピル｛［１−（４−メトキシブチル）−  １Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２６５】
参考例１７８
【化９０】
2008153182.tif 000165
（ｄｌ）−２−｛［［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（１２．２ｍｇ）を加えた後、室温で１５分間攪拌した。反応混合物に４−メトキシプロピルトシレート（７１．５ｍｇ）とヨウ化カリウム（３８．３ｍｇ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−｛［［（３−クロロ−１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝  （シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６．２ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０／５２２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６６】
参考例１７９
【化９１】
2008153182.tif 000166
（ｄｌ）−２−｛［［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド（７ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（２６．８ｍｇ）を加え、室温下１５分間攪拌した。反応混合物に２−メトキシエチルブロマイド（９３μＬ）とヨウ化カリウム（９．３ｍｇ）を加え，室温で５時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／２）にて精製することにより（ｄｌ）−２−｛［｛［３−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝  （シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２／４９４［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６７】
参考例１８０
（１）
【化９２】
2008153182.tif 000167
（ｄｌ）−２−｛［［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１１１ｍｇ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３１ｍｇ）を加えた後、室温で１５分間攪拌した。反応混合物に３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１８０ｍｇ）を加えて５時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、不溶物をセライト濾過で除去した後、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１２／１→５／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−｛［｛［１−（３−アミノプロピル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１／４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２６８】
（２）
【化９３】
2008153182.tif 000168
前記（１）で得られた化合物（１６０ｍｇ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でピリジン（７９．０μＬ）とアセチルクロライド（３４．７μＬ）を加えた後、反応混合物を室温下１時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１→２０／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−｛［（｛１−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−  ３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝メチル）（シクロプロピル）アミノ］  カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５５ｍｇ）を無色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３／５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２６９】
参考例１８１
【化９４】
2008153182.tif 000169
参考例１８０（１）で得られた化合物（１６０ｍｇ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でピリジン（７９μＬ）とメチルクロロホーメート  （３７．７μＬ）を加えた後、室温下１時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１→２０／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−｛［［（３−クロロ−１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］  （シクロプロピル）アミノ］  カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５２／５５４［Ｍ＋ＮＨ４］＋。【０２７０】
参考例１８２
（１）
【化９５】
2008153182.tif 000170
（ｄｌ）−２−｛［シクロプロピル（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６５ｍＬ）に溶解し、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（１１ｍｇ）を加えた。室温で３０分攪拌後、再び氷冷下とし、ブロモ酢酸エチル（３３．３μＬ）、ヨウ化カリウム（４１．５ｍｇ）を加えた。室温まで昇温後、２０時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→１／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−［（シクロプロピル｛［１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−  １Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４４．２ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７１】
（２）
【化９６】
2008153182.tif 000171
前記（１）で得られた（４４ｍｇ）のエタノール（０．４５ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ）を加えた。室温で１０分攪拌後、反応混合物にクロロホルムを加え、激しく攪拌しながら２Ｎ塩酸（０．４５ｍＬ）で中和した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、２Ｎ  メチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（５０  μＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．７ｍｇ）、塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２０．９ｍｇ）を順次加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−｛［シクロプロピル（｛１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−  １Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）アミノ］  カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （２９．３ｍｇ）を無色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７２】
参考例１８３
【化９７】
2008153182.tif 000172
（ｄｌ）−２−｛［シクロプロピル（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６５ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（１７ｍｇ）を加えた。室温で１０分攪拌後、臭化ベンジル（５３．５μＬ）加えた後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−｛［［（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７６ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７３】
参考例１８４
（１）
【化９８】
2008153182.tif 000173
対応原料化合物を参考例１８０（１）と同じ方法で処理することにより、（ｄｌ）−２−｛［｛［１−（３−アミノエチル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７／４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７４】
（２）
【化９９】
2008153182.tif 000174
（ｄｌ）−２−｛［｛［１−（３−アミノエチル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、エチルイソシアネート（３７．８μＬ）を加え、室温下３時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝３０／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−｛［｛［３−クロロ−１−（２−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝（（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８／５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７５】
参考例１８５
【化１００】
2008153182.tif 000175
（ｄｌ）−２−｛［シクロプロピル（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０  ｍｌ）溶液に氷冷下で６０％水素化ナトリウム（１６．５ｍｇ）を加え、室温で５分攪拌した後、２−メトキシエチルスルホニルクロライド（７１．４ｍｇ）を加え室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２５／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−｛［シクロプロピル（｛１−［（２−メトキシエチル）スルホニル］−  １Ｈ−インドール−６−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７６】
参考例１８６
【化１０１】
2008153182.tif 000176
（１）（ｄｌ）−３−メトキシ−１−ブタノ−ル（３１ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に氷冷下でトリエチルアミン（４５μＬ）、メタンスルホニルクロライド（２５μＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。トリエチルアミン（３５μＬ）、メタンスルホニルクロライド（１９μＬ）を更に加え、室温で２時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加えて、不溶物をセライト濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。【０２７７】
（２）（ｄｌ）−２−｛［シクロプロピル（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６５ｍＬ）溶液に氷冷下で６０％水素化ナトリウム（１１ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した後、前記（１）で得られた化合物（７１．４ｍｇ）とヨウ化カリウム（４６ｍｇ）を加え室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→１／２）にて精製することにより（ｄｌ）−２−［（シクロプロピル｛［１−（３−メトキシブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２７８】
参考例１８７
【化１０２】
2008153182.tif 000177
（１）（ｄｌ）−２−｛［｛［３−クロロ−１−（４−エトキシ−４−オキソブチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ）のエタノール（１２．５ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（１５７．５ｍｇ）の水（２．５ｍＬ）溶液を加えた後、３０分間還流した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣に水と２Ｎ塩酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１５／１）にて精製することにより（ｄｌ）−４−（６−｛［｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル］カルボニル｝（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸（１．４８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８／５２０［Ｍ−Ｈ］−【０２７９】
（２）前記（１）で得られた化合物（５０ｍｇ）とジメチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、氷冷下で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５ｍｇ）、塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２０ｍｇ）を順次加えた後、室温で５時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／１→２０／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−｛［（｛３−クロロ−１−［４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝メチル）（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （３５ｍｇ）を無色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４７／５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８０】
参考例１８８
【化１０３】
2008153182.tif 000178
（ｄｌ）−２−｛［シクロプロピル（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（１３．２ｍｇ）を加え、室温で１０分攪拌後、２，２−ジフルオロメチルトリフルオロスルホネ―ト（７７ｍｇ）加えた後、室温で１９時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製することによリ（ｄｌ）−２−［（シクロプロピル｛［１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２８ｍｇ）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８１】
参考例１８９
【化１０４】
2008153182.tif 000179
（１）アルゴン雰囲気下、（ｄｌ）−２−｛［｛［４−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０  ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（４  ｍｇ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ｔＢｕ  Ｘ−Ｐｈｏｓ）（７  ｍｇ）および水酸化カリウム（３４  ｍｇ）の混合物をジオキサン（１  ｍＬ）／水（１  ｍＬ）中、１００℃で１時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝９／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−［（シクロプロピル｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８  ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８２】
（２）前記（１）で得られた化合物（５０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４１  ｍｇ）およびヨウ化メチル（２５μＬ）を加えた後、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝８５／１５）にて精製することにより（ｄｌ）−２−［（シクロプロピル｛［４−メトキシ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７  ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８３】
参考例１９０
【化１０５】
2008153182.tif 000180
アルゴン雰囲気下、（ｄｌ）−２−［（シクロプロピル｛［４−ヨード−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００  ｍｇ）、酢酸パラジウム（５．６  ｍｇ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ｔＢｕ  Ｘ−Ｐｈｏｓ）（２１  ｍｇ）、フェノール（８８  ｕＬ）およびリン酸カリウム（３１８  ｍｇ）の混合物をトルエン（３  ｍＬ）中、１００℃で１９時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物に０．５規定水酸化ナトリウム水溶液を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝９／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−［（シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−４−フェノキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］  モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０  ｍｇ，  ８０％純度）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８４】
参考例１９１
【化１０６】
2008153182.tif 000181
アルゴン雰囲気下、（ｄｌ）−２−｛［｛［４−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３  ｍｇ）および酢酸パラジウム（０．６  ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（３．１  ｍｇ）、ピロリジン（２２  μＬ）、炭酸セシウム（１０８  ｍｇ）の混合物をトルエン（１．５  ｍＬ）／ｔｅｒｔ−ブタノール（０．３  ｍＬ）中、１１０℃で２０時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝９５／５）にて精製することにより（ｄｌ）−  ２−［（シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］  モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．５  ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８５】
参考例１９２
【化１０７】
2008153182.tif 000182
（ｄｌ）−２−｛［［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルアミド（５．０  ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％油状水素化ナトリウム（１５．５  ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応混合物に氷冷下２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（６５．７  μＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１５／１）にて精製することにより、（ｄｌ）−２−｛［（｛３−クロロ−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝メチル）（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８１  ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７６／５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８６】
参考例１９３
【化１０８】
2008153182.tif 000183
（１）アルゴン雰囲気下、（ｄｌ）−２−｛［｛［４−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５１  ｍｇ）、ヨウ化第一銅（１０  ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１１μＬ）およびヨウ化ナトリウム（３００  ｍｇ）の混合物を１，４−ジオキサン（２  ｍＬ）中、１１０℃で２０時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトで濾去後、濾液を３０％アンモニア水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→酢酸エチル）にて精製することにより、（ｄｌ）−２−［（シクロプロピル｛［４−ヨード−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３０  ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８７】
（２）アルゴン雰囲気下、前記（１）で得られた化合物（１１８ｍｇ）、ヨウ化第一銅（４ｍｇ）、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（５１μＬ）の混合物を１−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）中、１２０℃で１時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物に０．５規定炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→酢酸エチル）にて精製することにより、（ｄｌ）−２−［（シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｍｇ）を黄色油状物として得た。【０２８８】
参考例１９４
【化１０９】
2008153182.tif 000184
アルゴン雰囲気下、（ｄｌ）−２−｛［シクロプロピル（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４０ｍｇ）、リン酸カリウム（２２３ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９５ｍｇ）、ヨードベンゼン（５６μＬ）、シクロヘキサンジアミン（６μＬ）の混合物を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中室温で２時間攪拌した。更に５０℃で２時間攪拌後、１６時間還流した。反応混合物を室温に戻した後、酢酸エチルとＮＨシリカゲルを加えた。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／３）にて精製することにより（ｄｌ）−２−（｛シクロプロピル［（１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２８９】
参考例１９５
（１）
【化１１０】
2008153182.tif 000185
（ｄｌ）−２−｛［シクロプロピル（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０  ｍｌ）溶液に、氷冷下で６０％油性水素化ナトリウム（１３．２  ｍｇ）を加え、室温で１０分攪拌後、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１６１  ｍｇ）を加え室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−｛［シクロプロピル（｛１−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７４  ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９０】
（２）
【化１１１】
2008153182.tif 000186
前記（１）で得られた（１６４  ｍｇ）のエタノール（３．０  ｍｌ）溶液に、ヒドラジン１水和物（５５．４  μＬ）を加え、室温で２０時間攪拌後、４０℃で２４時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製することにより（ｄｌ）−２−｛［｛［１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３．８  ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９１】
（３）
【化１１２】
2008153182.tif 000187
前記（２）で得られた（９２ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（３３．４μＬ）、メチルクロロホルメート（１７．１μＬ）を加え室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３→酢酸エチル）にて精製することにより（ｄｌ）−２−（｛シクロプロピル［（１−｛３−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  （６４．３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９２】
参考例１９６
【化１１３】
2008153182.tif 000188
（２Ｒ）−２−｛［｛［３−シクロヘキセ−１−エン−１−イル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。不溶物をセライト濾去後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製することにより（２Ｒ）−２−｛［｛［３−シクロヘキシル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝（シクロプロピル）アミノ］カルボニル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９３】
参考例１９７
（１）
【化１１４】
2008153182.tif 000189
ベンジル−（Ｓ）−（＋）−グリシジルエーテル（３．２８  ｇ）をベンジルアミン（１５  ｍＬ）に溶解した後、混合物を室温で４日間攪拌した。混合物を減圧乾燥することにより過剰のベンジルアミンを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製することにより、（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール（４．５０  ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９４】
（２）
【化１１５】
2008153182.tif 000190
前記（１）で得られた化合物（２．１７  ｇ）および（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン（０．８３  ｍＬ）のトルエン（４０  ｍＬ）溶液に、過塩素酸リチウム（１．１１ｇ）を室温にて加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で４時間攪拌した後、ナトリウムメチラート（１．０８  ｇ）のメタノール（１０  ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、５０℃で４時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０  ｍＬ）および水（１０  ｍＬ）を順次加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル）にて精製することにより、｛（２Ｒ，６Ｓ）−４−ベンジル−６−［（ベンジルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝メタノール（１．８９  ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９５】
（３）
【化１１６】
2008153182.tif 000191
前記（２）で得られた化合物（１．６４  ｇ）  および２０％水酸化パラジウム−炭素（ドライ）（０．３３  ｇ）のメタノール（２５  ｍＬ）混合物を常圧水素雰囲気下、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物をアルゴン雰囲気下、４規定塩化水素−酢酸エチル溶液（２  ｍＬ）を加え、不溶物をセライト濾去後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液および洗浄液を合わせて減圧下濃縮した。得られた残渣（１．３９  ｇ）をテトラヒドロフラン（８  ｍＬ）および水（１０  ｍＬ）にて希釈した後、炭酸水素ナトリウム（１．６８  ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２  ｇ）のテトラヒドロフラン（２  ｍＬ）溶液を順次加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３→３／７）にて精製することにより（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９９  ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９６】
（４）
【化１１７】
2008153182.tif 000192
前記（３）で得られた化合物（０．８４  ｇ）のジクロロメタン（１０  ｍＬ）／水（５  ｍＬ）溶液に、二酢酸ヨードベンゼン（１．６１  ｇ）および２，２，６，６、−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，  ラジカル（ＴＥＭＰＯ）（０．０８  ｇ）を順次加え、氷冷下で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をトルエンで希釈し、減圧下にて共沸乾固させた。得られた残渣をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンにてトリチュレーションすることにより（２Ｒ，６Ｓ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（０．４３  ｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０［Ｍ−Ｈ］−。【０２９７】
（５）
【化１１８】
2008153182.tif 000193
Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロピルアミン塩酸塩（１８２ｍｇ）および前記（４）で得られたカルボン酸（１７６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（１０５ｕＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）および塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４４ｍｇ）を順次加えた後、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／３）にて精製することにより  （２Ｓ，６Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（｛シクロプロピル［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０２９８】
対応原料化合物を参考例１９７と同様の方法で処理することにより下記の化合物を得た。【０２９９】
【化１１９】
2008153182.tif 000194
【０３００】
参考例１９８
【化１２０】
2008153182.tif 000195
（２Ｓ，６Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（｛シクロプロピル［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０  ｍｇ）メタノール溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素（ドライ）（２２  ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。不溶物をセライト濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより（２Ｒ，６Ｓ）−２−（｛シクロプロピル［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００  ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
対応原料化合物を参考例１９８と同様の方法で処理することにより下記の化合物を得た。【０３０２】
【化１２１】
2008153182.tif 000196
【０３０３】
参考例１９９
（１）
【化１２２】
2008153182.tif 000197
［７−（３−メトキシプロポキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］メタノール（１．１８  ｇ）のジクロロメタン（３０  ｍＬ）溶液に氷冷下でＮ−ブロモこはく酸イミド（９７８  ｍｇ）を加えて、同温で１０分攪拌した。反応混合液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより、［４−ブロモ−７−（３−メトキシプロポキシ）−１−ベンゾフラン−５−イル］メタノール（１．４６  ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７／２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３０４】
（２）前記（１）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１２３】
2008153182.tif 000198
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９４／３９６／３９８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（３）前記（２）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０３０５】
【化１２４】
2008153182.tif 000199
【０３０６】
参考例２００
（１）
【化１２５】
2008153182.tif 000200
［４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル］メタノール（１．２７  ｇ）のジクロロメタン（２５  ｍＬ）溶液に氷冷下でＮ−ブロモこはく酸イミド（１．０４  ｇ）を加えて、同温で３０分攪拌した。反応混合液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製することにより［５−ブロモ−４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル］メタノール（８６０  ｍｇ）と［７−ブロモ−４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル］メタノール（５４０  ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９／３０１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９／３０１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋【０３０７】
（２）［５−ブロモ−４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル］メタノールと［７−ブロモ−４−（３−メトキシプロポキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル］メタノールをいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１２６】
2008153182.tif 000201
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９／３８１／３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１２７】
2008153182.tif 000202
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９／３８１／３８３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３０８】
（３）前記（２）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０３０９】
【化１２８】
2008153182.tif 000203
【０３１０】
参考例２０１
【化１２９】
2008153182.tif 000204
シクロプロピル｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０  ｍｇ）のアセトニトリル（５．０  ｍＬ）溶液に、氷冷下でＮ−クロロこはく酸イミド（６８．５  ｍｇ）を加えた後６０℃で１４時間、更にＮ−クロロこはく酸イミド（１３７  ｍｇ）を加えた後７５℃で６時間攪拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製することによりシクロプロピル｛［１，３−ジクロロ−４−（３−メトキシプロポキシ）−２−ナフチル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６  ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５４／３５６［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋。【０３１１】
参考例２０２
【化１３０】
2008153182.tif 000205
（１）４−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（７００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（３９４ｍｇ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。混合物に氷冷下で、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１．５１ｇ）およびヨウ化カリウム（１．６３ｇ）を加え、反応混合物を５０〜６０℃で２２時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で酢酸エチルおよび水を注いだ後、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより４−クロロ−５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸  ３−メトキシプロピル（８８２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５８／３６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３１２】
（２）水素化リチウムアルミニウム（５３．１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で、前記（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を滴下した後、混合物を同冷却下で４５分間攪拌した。同冷却下で、反応混合物に水（５５μＬ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１３８μＬ）および水（２２０μＬ）を順次ゆっくり加えた後、混合物を室温で６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより、［４−クロロ−５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メタノール（４１０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２／２７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られた化合物（４００  ｍｇ）のジクロロメタン（８  ｍＬ）溶液に、氷冷下で二酸化マンガン（１．５０  ｇ）を加えた後、混合物を室温で３６時間攪拌した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより、４−クロロ−５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（３５２  ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７０／２７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られた化合物（３４５ｍｇ）のエタノール（８ｍＬ）溶液にシクロプロピルアミン（０．１８ｍＬ）を加えた後、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮後、得られた残渣をトルエンに溶解し、再度減圧下濃縮乾固した。残渣をエタノール（８ｍＬ）に溶解後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１４５ｍｇ）を加えた後、室温で５時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下で水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝１０／１）にて精製することにより、Ｎ−｛［４−クロロ−５−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝シクロプロピルアミン（１４３ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１１／３１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３１３】
参考例２０３
【化１３１】
2008153182.tif 000206
シクロプロピル［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３６  ｇ）のアセトニトリル（５０  ｍＬ）溶液に氷冷下でＮ−ブロモこはく酸イミド（９７８  ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／１）にて精製することにより［２−ブロモ−４−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３５  ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４／４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３１４】
参考例２０４
【化１３２】
2008153182.tif 000207
シクロプロピル［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００  ｍｇ）のアセトニトリル（５．０  ｍＬ）溶液に氷冷下でＮ−クロロこはく酸イミド（１１０ｍｇ）を加え、室温で１時間、更に７５℃で５時間加熱攪拌した。反応混合液を減圧濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→３／１）にて精製することにより、［２−クロロ−４−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６５  ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００／４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３１５】
参考例２０５
【化１３３】
2008153182.tif 000208
アルゴン雰囲気下、［２−ブロモ−４−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００  ｍｇ）、トリメチルボロキシン（９４  μＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（８．２  ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（２１．５  ｍｇ）およびリン酸カリウム（１９１  ｍｇ）の混合物をジオキサン（７．０  ｍＬ）中、１００℃で２３時間加熱攪拌した。放冷後、反応混合物に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→３／１）にて精製することにより、シクロプロピル［４−メトキシ−５−（３−メトキシプロポキシ）−２−メチルベンジル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３  ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３１６】
参考例２０６
【化１３４】
2008153182.tif 000209
（１）アセチルクロライド（３８０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化アルミニウム（１．２９ｇ）を少量ずつ加えた後、同氷冷下５分撹拌した。１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１．００ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し、同氷冷下２時間撹拌した。反応混合物を氷に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−へキサンでトリチュレーションすることにより、３−アセチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１．０６ｇ）を無色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）アルゴン雰囲気下、前記（１）で得られた化合物（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．０７ｍＬ）を滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を注ぎ、室温でしばらく攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、３−エチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１９２ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３１７】
（３）前記（２）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１３５】
2008153182.tif 000210
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）前記（３）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１３６】
2008153182.tif 000211
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）前記（４）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０３１８】
【化１３７】
2008153182.tif 000212
【０３１９】
参考例２０７
（１）
【化１３８】
2008153182.tif 000213
４−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸エチル（２０ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１９．２ｇ）、臭化ベンジル（１９．０ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１）にて精製することにより、４−（ベンジルオキシ）−２−ナフトエ酸エチル（２７．８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３２０】
（２）前記（１）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１３９】
2008153182.tif 000214
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）前記（２）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１４０】
2008153182.tif 000215
（４）前記（３）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０３２１】
【化１４１】
2008153182.tif 000216
【０３２２】
参考例２０８
【化１４２】
2008153182.tif 000217
（１）｛［４−（ベンジルオキシ）−２−ナフチル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。不溶物をセライト濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→４／１）にて精製することにより、シクロプロピル［（４−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル］  カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８０  ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２［Ｍ−Ｈ］−。
（２）前記（１）で得られた化合物（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、氷冷下で炭酸カリウム（３３１ｍｇ）、ヨウ化メチル（１１９μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製することにより、シクロプロピル［（４−メトキシ−２−ナフチル）メチル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３２３】
参考例２０９
【化１４３】
2008153182.tif 000218
（１）シクロプロピル［（４−ヒドロキシ−２−ナフチル）メチル］カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．６５ｇ）、１，２−ジブロモエタン（１６．５ｍＬ）を加え、２０時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１→１０／１）にて精製することにより、｛［４−（２−ブロモエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．８ｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られた化合物（３．７５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下でアジ化ナトリウム（２．９０ｇ）を少量ずつ加えた後、６０℃で２時間加熱撹拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製することにより、｛［４−（２−アジドエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３２４】
（３）前記（２）で得られた化合物（３．３０ｇ）のメタノール（３３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（３３０ｍｇ）を加え、常圧水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。不溶物をセライト濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製することにより、｛［４−（２−アミノエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られた化合物（４００ｍｇ）のクロロホルム（４．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でピリジン（２７２μＬ）とアセチルクロライド（１２０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより（｛４−［２−（アセチルアミノ）エトキシ］−２−ナフチル｝メチル）シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８２ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３２５】
参考例２１０
【化１４４】
2008153182.tif 000219
｛［４−（２−アミノエトキシ）−２−ナフチル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）のクロロホルム（４．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でピリジン（２７２μＬ）とクロロ炭酸メチル（１３０μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、｛２−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−１−ナフチル）オキシ］エチル｝カルバミド酸メチル（４１８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３２６】
参考例２１１
（１）
【化１４５】
2008153182.tif 000220
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、６０％油性水素化ナトリウム（１３５ｍｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。混合物に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（５１８ｍｇ）およびヨウ化カリウム（４６８ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物に氷水にゆっくり注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０→７０／３０）にて精製することにより、４−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３２７】
（２）
【化１４６】
2008153182.tif 000221
４−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５２０ｍｇ）およびヘキサメチレンテトラミン（７００ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（９．１ｍＬ）溶液を８０℃にて４時間加熱攪拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０→２０／８０）にて精製することにより、４−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（２６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３２８】
（３）前記（２）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０３２９】
【化１４７】
2008153182.tif 000222
【０３３０】
参考例２１２
（１）
【化１４８】
2008153182.tif 000223
２−オキソインドリン−６−カルボン酸メチル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に水素化ホウ素リチウム（２２８ｍｇ）を氷冷下加え、反応混合物を５０℃で３時間加熱撹拌した。水素化ホウ素リチウム（４５６ｍｇ）を更に加え、反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注ぎ、更に濃塩酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノールでトリチュレーションすることにより６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１７２ｍｇ）を無色粉末として得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→酢酸エチル）にて精製することにより、更に（２４２ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３１】
（２）
【化１４９】
2008153182.tif 000224
６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１５０ｍｇ）、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（２１１ｍｇ）、炭酸カリウム（２５４ｍｇ）とヨウ化カリウム（２２９ｍｇ）の混合物をアセトニトリル（６ｍＬ）中で１５時間還流した。更に１−ブロモ−３−メトキシプロパン（７０．３ｍｇ）と炭酸カリウム（１２７ｍｇ）を加えた後、３時間還流した。反応混合物に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製することにより、６−（ヒドロキシメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（１７４ｍｇ）を褐色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３２】
（３）前記（２）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１５０】
2008153182.tif 000225
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８／３００［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）前記（３）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０３３３】
【化１５１】
2008153182.tif 000226
【０３３４】
参考例２１３
【化１５２】
2008153182.tif 000227
（１）３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル（２５．３ｇ）の水（１７０ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（３０ｍＬ）、アンモニウムテトラフルオロボレート（２１．４ｇ）を加えて−３℃に冷却した。同冷却化、亜硝酸ナトリウム（１０．５６ｇ）の水溶液（２４ｍＬ）を３０分かけて滴下した。−３℃で１時間撹拌した後、析出した結晶を濾取し、水（２１０ｍＬ）、メタノール（１００ｍｌ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で順次洗浄した後に、減圧下乾燥した。得られた結晶をクロロホルム（３４０ｍＬ）に懸濁し、酢酸カリウム（１６．５ｇ）、１８−クラウン−６（１．０１ｇ）を加えて、室温で７０分撹拌した。反応混合物に水（８００ｍＬ）を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサンでトリチュレーションすることにより１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（２０．２ｇ）を黄色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物（１０．０ｇ）を酢酸（２８４ｍＬ）に溶解し、遮光した後、臭素（４．３６ｍＬ）を室温で滴下した。室温で１９時間撹拌した後、反応混合物に水を注ぎ、チオ硫酸ナトリウムを加えた後に室温で２０分撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレーションすることにより  ３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（１４．４ｇ）を淡黄色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５５／２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）前記（２）で得られた化合物（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４ｍＬ）溶液に、氷冷下で６０％油性水素化ナトリウム（９４０ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。混合物に氷冷下で、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（３．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液およびヨウ化カリウム（６５０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液を注いだ後、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→６／１）にて精製することにより、３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（４．３ｇ）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２７／３２９［Ｍ＋Ｈ］＋【０３３５】
（４）前記（３）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１５３】
2008153182.tif 000228
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９／３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）前記（４）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１５４】
2008153182.tif 000229
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７／２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）前記（５）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０３３６】
【化１５５】
2008153182.tif 000230
【０３３７】
参考例２１４
（１）
【化１５６】
2008153182.tif 000231
アルゴン雰囲気下、３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−  １Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（１．０ｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、トリメチルボロキシン（５１３μＬ）、炭酸カリウム（１．２７ｇ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２４ｍｇ）を加え、１１０℃で６時間加熱攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／２）にて精製することにより１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（７０５ｍｇ）を黄色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３３８】
（２）前記（１）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１５７】
2008153182.tif 000232
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）前記（２）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１５８】
2008153182.tif 000233
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）前記（３）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０３３９】
【化１５９】
2008153182.tif 000234
【０３４０】
参考例２１５
（１）
【化１６０】
2008153182.tif 000235
アルゴン雰囲気下、｛［３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）、リン酸カリウム（２９０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１５ｍ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物にＢ−ベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（ＢＢＮ）の０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．８ｍｌ）を加えた後、６０℃で１８時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより｛［３−ベンジル−１−（（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋【０３４１】
（２）
【化１６１】
2008153182.tif 000236
Ｎ−｛［３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（１．２１ｇ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）溶液に氷冷下で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのジクロロメタン（８ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１→４／１）にて精製することにより、｛［３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３８／４４０［Ｍ＋Ｈ］＋【０３４２】
参考例２１６
【化１６２】
2008153182.tif 000237
（１）水素化リチウムアルミニウム（７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で３−アセチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（２８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下した後、混合物を同冷却下で１時間攪拌した。同冷却下で、反応混合物に水（８０μＬ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ）および水（３２０μＬ）を順次ゆっくり加えた後、混合物を室温で３時間攪拌した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより１−［６−（ヒドロキシメチル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノール（２７９ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３４３】
（２）前記（１）で得られた化合物（２７５ｍｇ）のトルエン（８ｍＬ）溶液に８５％  活性化二酸化マンガン（１．０７ｇ）を加え、６０℃で５時間加熱撹拌した。不溶物をセライトで濾去後、濾液を減圧下濃縮することにより３−アセチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（２０２ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られた化合物（１４５ｍｇ）とシクロプロピルアミン（９６ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ナトリウム（２３７ｍｇ）を氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。シクロプロピルアミン（６４ｍｇ）とトリアセトキシ水素化ナトリウム（３５５ｍｇ）を加え室温で１４時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で炭酸水素ナトリウム溶液を注いだ後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより、１−［６−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン（１４５ｍｇ）を無色油状物として得た。【０３４４】
参考例２１７
（１）
【化１６３】
2008153182.tif 000238
｛［４−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１４．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）、トリメチルボロキシン（１７５μＬ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０．８ｍｇ）を加え、アルゴン気流下、１１０℃にて４時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→１／４）にて精製することにより、シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３４５】
（２）
【化１６４】
2008153182.tif 000239
シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ）および２，６−ルチジン（１９２μＬ）の塩化メチレン（７ｍＬ）溶液を、氷冷下、アルゴン気流下にてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２１３μＬ）を加え、同温にて１５分間攪拌した。反応混合液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびメタノールを順次加え、さらに同温にて３０分攪拌した。反応混合液をクロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝９５／５→７０／３０）にて精製することにより、Ｎ−｛［１−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（１０６ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３４６】
参考例２１８
【化１６５】
2008153182.tif 000240
｛［４−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１８ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（１１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）、フェニルボロン酸（１２２ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７５ｍｇ）、水（１３２μＬ）を加え、アルゴン気流下、８０℃にて１．５時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→７／３）にて精製することにより、シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３４７】
参考例２１９
【化１６６】
2008153182.tif 000241
｛［４−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１９ｍｇ）のトルエン（７ｍＬ）溶液に、２−トリ−ｎ−ブチルスタニルピリジン（４８０μＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２１０ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１１０℃にて２３時間加熱攪拌した。反応混合物を飽和フッ化カリウム溶液に注ぎ、室温にて１時間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／４）にて精製することにより、シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３４８】
参考例２２０
【化１６７】
2008153182.tif 000242
｛［４−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．３ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（４９８ｍｇ）、０．５Ｍ  Ｂ−ベンジル−９−ＢＢＮ  テトラヒドロフラン溶液（２．８ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（３８．５ｍｇ）を加え、アルゴン気流下、８０℃にて３時間加熱攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→２／１）にて精製することにより、｛［４−ベンジル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３４９】
参考例２２１
【化１６８】
2008153182.tif 000243
（１）１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（４．９４  ｇ）のジクロロメタン（１００  ｍＬ）溶液に、室温下でＮ−クロロこはく酸イミド（３．９６  ｇ）を加えて、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（３．６７  ｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０８／２１０［Ｍ−Ｈ］−。
（２）水素化アルミニウムリチウム（２．２３  ｇ）のテトラヒドロフラン（６０  ｍＬ）溶液に、前記（１）で得られた化合物（３．５２  ｇ）のテトラヒドロフラン（３０  ｍＬ）溶液を氷冷下でゆっくり滴下し、混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水（４  ｍＬ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（８  ｍＬ）、水（８ｍＬ）の順に加えた後、室温で１時間攪拌した。不溶物をセライト濾過して得られた濾液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール（３．７２  ｇ）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８２／１８４［Ｍ−Ｈ］−。【０３５０】
（３）前記（２）で得られた化合物（３．７２  ｇ）のジクロロメタン（１００  ｍＬ）溶液に、氷冷下で二酸化マンガン（１０．５  ｇ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（２．７３  ｇ）を黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１７８／１８０［Ｍ−Ｈ］−。
（４）前記（３）で得られた化合物（４．０８  ｇ）とシクロプロピルアミン（３．２  ｍＬ）のジクロロエタン（１００  ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２  ｇ）と酢酸（２．６  ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１でトリチュレーションしＮ−［３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］シクロプロパンアミン（３．９３  ｇ）を橙色粉末として得た。濾液は減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製することにより、更にＮ−［３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］シクロプロパンアミン（４７８．３  ｍｇ）を淡橙色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２１／２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
参考例２２２
【化１６９】
2008153182.tif 000244
３−（３−メトキシプロピル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルバルデヒド（２３  ｍｇ）のエタノール（５  ｍＬ）溶液にシクロプロピルアミン（１  ｍＬ）を加えた後、混合物を５０℃で１５時間加熱攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をエタノール（３  ｍＬ）に溶解後、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（３８  ｍｇ）を加えた。混合物を室温で６時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール＝９／１）にて精製することにより、Ｎ−｛［３−（３−メトキシプロピル）−１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（１８  ｍｇ）を橙色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３５２】
参考例２２３
【化１７０】
2008153182.tif 000245
｛［４−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０５ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、モルホリン（７３．５μＬ）、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（１４．６ｍｇ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ）、５０％水酸化ナトリウム水溶液（９６μＬ）を加え、アルゴン気流下、９０℃にて２３時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた溶液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１→３／２）にて精製することにより、シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３５３】
参考例２２４
【化１７１】
2008153182.tif 000246
（１）アルゴン雰囲気下、｛［３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）、フェニルホウ酸（８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１１．９ｍｇ）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を室温で加えた後、９５℃で１５時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３６ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物（１３０ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した後、減圧下濃縮することによりＮ−｛［１−（３−メトキシプロピル）−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロパンアミン塩酸塩（１１２ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５４】
参考例２２５
【化１７２】
2008153182.tif 000247
アルゴン雰囲気下、｛［３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）、リン酸カリウム（２９０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合物にＢ−ベンジル−９−ＢＢＮ  の０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．８ｍｌ）を加えた後、６０℃で１８時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、｛［３−ベンジル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５５】
参考例２２６
【化１７３】
2008153182.tif 000248
アルゴン雰囲気下、｛［３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）、ピペリジン（１９４ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４３ｍｇ）、炭酸セシウム（４４６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（１７ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）―ｔ−ブタノール（０．８ｍＬ）混合物を９５℃で１８時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、シクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−３−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５６】
参考例２２７
【化１７４】
2008153182.tif 000249
アルゴン雰囲気下、｛［３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）、２−フェニルエチルボロン酸（８２．１ｍｇ）、炭酸カリウム（２２１ｍｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合物を２５時間加熱還流した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することによりシクロプロピル｛［１−（３−メトキシプロピル）−３−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０３５７】
参考例２２８
【化１７５】
2008153182.tif 000250
（１）アルゴン雰囲気下、塩化銅（ＩＩ）（１．９５ｇ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８７ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）混合物に３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（２．５４ｇ）を室温で少量ずつ加えた後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製することにより３−クロロ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（１．８８ｇ）を無色粉末として得た。
（２）前記（１）で得られた化合物（２．２８ｇ）の酢酸エチル（４５ｍＬ）溶液に塩化すず（ＩＩ）二水和物（１１．２ｇ）を加え、６０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ後、不溶物をセライトで濾取した。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製することにより３−アミノ−５−クロロ−４−メチル安息香酸メチル（１．８２ｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２００／２０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３５８】
（３）前記（２）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１７６】
2008153182.tif 000251
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２１１／２１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）前記（３）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１７７】
2008153182.tif 000252
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７／２８９／２９１  ［Ｍ−Ｈ］−【０３５９】
（５）前記（４）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１７８】
2008153182.tif 000253
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６１／３６３／３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（６）前記（５）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１７９】
2008153182.tif 000254
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３３／３３５／３３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０３６０】
（７）前記（６）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１８０】
2008153182.tif 000255
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３１／３３３／３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（８）前記（７）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０３６１】
【化１８１】
2008153182.tif 000256
【０３６２】
参考例２２９
（１）
【化１８２】
2008153182.tif 000257
［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７５ｍｇ）のアセトニトリル（７．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１０３ｍｇ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５ｍｇ）を加えた後、室温で２０分間攪拌した。反応混合物に３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１４９ｍｇ）を加えて１６時間加熱還流した。水酸化ナトリウム（１０３ｍｇ）、３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１４９ｍｇ）を加え、更に２時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、不溶物をセライト濾過で除去した後、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１→１０／１）にて精製することにより、｛［１−（２−アミノエチル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５７ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４／３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３６３】
（２）
【化１８３】
2008153182.tif 000258
前記（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でピリジン（６７ｕＬ）とアセチルクロライド（２９μＬ）を加えた後、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１→２０／１）にて精製することにより（｛１−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝メチル）シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３／４２５［Ｍ＋ＮＨ４］＋。【０３６４】
（３）
【化１８４】
2008153182.tif 000259
｛［１−（２−アミノエチル）−  ３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ）のクロロホルム（４．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でピリジン（８０μＬ）とクロロ炭酸メチル（３８ｕＬ）を加えた後、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／１→２０／１）にて精製することにより、［２−（６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］  カルバミド酸メチル（１０６ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２／４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３６５】
参考例２３０
【化１８５】
2008153182.tif 000260
アルゴン雰囲気下、｛［３−ブロモ−４−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｍｇ）、トリメチルボロキシン（５３ｍｇ）、炭酸カリウム（１５８ｍｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合物を１１０℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより｛［４−クロロ−１−（３−メトキシプロピルｌ）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８／４１０  ［Ｍ＋Ｈ］＋【０３６６】
参考例２３１
（１）
【化１８６】
2008153182.tif 000261
｛［４−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１４．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（２２８μＬ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６．６ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１１０℃にて１９時間加熱攪拌した。反応混合物に水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→３／７）にて精製することにより、シクロプロピル｛［４−イソプロペニル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３６７】
（２）
【化１８７】
2008153182.tif 000262
前記（１）で得られた化合物（１７０ｍｇ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）を加え、室温にて６時間攪拌した。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１→３／７）にて精製することにより、シクロプロピル｛［４−イソプロピル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３６８】
参考例２３２
【化１８８】
2008153182.tif 000263
｛［４−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１４．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２０７ｍｇ）、エチルホウ酸（９２．４ｍｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６．６ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１１０℃にて３時間加熱攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／３）にて精製することにより、シクロプロピル｛［４−エチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１９ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３６９】
参考例２３３
（１）
【化１８９】
2008153182.tif 000264
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸メチル（１．９２ｇ）の１，４−ジオキサン（１４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５．０３ｇ）、トリメチルボロキシン（３．１８ｍＬ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（６６６ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１１０℃にて４時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不要物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→３／７）にて精製することにより、６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸メチル（１．３０ｇ）を褐色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３７０】
（２）
【化１９０】
2008153182.tif 000265
前記（１）で得られた化合物（１８３ｍｇ）のメタノール（２９ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９．６ｍＬ）を加え、室温にて２８時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１→１５／１）にて精製することにより、６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０７ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１３３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３７１】
（３）前記（２）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１９１】
2008153182.tif 000266
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６１［Ｍ＋Ｈ］＋【０３７２】
（４）前記（３）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１９２】
2008153182.tif 000267
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３７３】
（５）前記（４）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０３７４】
【化１９３】
2008153182.tif 000268
【０３７５】
参考例２３４
（１）
【化１９４】
2008153182.tif 000269
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．９１ｇ）の水（４０ｍＬ）懸濁液に、ヘキサメチレンテトラミン（９．６３ｇ）と酢酸（２０ｍＬ）を加え、１２０℃にて３時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（１２０ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した後、析出する結晶を濾取することにより１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（４．８５ｇ）を無色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４７［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３７６】
（２）前記（１）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化１９５】
2008153182.tif 000270
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）
【化１９６】
2008153182.tif 000271
Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）シクロプロパンアミン（９３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．３８ｇ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加えた後、１４時間室温で撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／２）にて精製することにより、シクロプロピル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ）を無色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋【０３７７】
（４）
【化１９７】
2008153182.tif 000272
前記（３）で得られた化合物（５７５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（８８ｍｇ）を氷冷下で加え、１０分間攪拌した。混合物に４−メチルベンゼンスルホン酸４−メトキシブチル（６２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液およびヨウ化カリウム（３３ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）にて精製することにより、シクロプロピル｛［１−（４−メトキシブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３６ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３７８】
（５）前記（４）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０３７９】
【化１９８】
2008153182.tif 000273
【０３８０】
参考例２３５
【化１９９】
2008153182.tif 000274
［２−（６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］  カルバミド酸メチル（１２０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（１４．１  ｍｇ）を加え、室温で１０分攪拌後、ヨウ化メチル（２７．５μＬ）を加え室温で３０分攪拌した。反応混合物に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／１→２０／１）にて精製することにより［２−（６−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ］メチル｝−３−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］メチルカルバミド酸メチル（１０１ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３８１】
参考例２３６
（１）７−メチルｌ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３２３ｍｇ）の酢酸（２．３ｍＬ）溶液に、水（４．２ｍＬ）およびヘキサメチレンテトラミン（５１４ｍｇ）を加え、１４０℃にて５時間加熱攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝５０／１→１５／１）にて精製後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで懸濁し、濾取することにより、７−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１９７ｍｇ）を黄色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２００】
2008153182.tif 000275
（２）前記（１）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０３８２】
【化２０１】
2008153182.tif 000276
【０３８３】
参考例２３７
（１）
【化２０２】
2008153182.tif 000277
６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５７０ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を氷冷下、６５％メタクロロ過安息香酸（１３７４ｍｇ）を加え、室温にて２０分攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣を２％炭酸カリウム水溶液で希釈した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝３０／１→９／１）にて精製することにより、６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシド（５７５ｍｇ）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３８４】
（２）
【化２０３】
2008153182.tif 000278
前記（１）で得られた化合物（５７３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．６ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（７４８μＬ）を加え、７５℃にて２１時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、溶液のｐＨを７に調節した。溶液を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで懸濁し、濾取することにより、４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８９ｍｇ）を淡黄色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１６７／１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３８５】
参考例２３８
（１）
【化２０４】
2008153182.tif 000279
３−メトキシプロピオン酸（５５０ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にオキザリルクロリド（６７０ｍｇ）と触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド一滴を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に塩化アルミニウム（１．０６ｇ）を氷冷下で少量ずつ加えた後、同温で５分間撹拌した。反応混合物に１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷に注いだ後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン→酢酸エチル）にて精製することにより  ３−（３−メトキシプロパノイル）−１−メチル−１−インドール−５−カルボン酸メチル（６７９ｍｇ）を無色粉体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３８６】
（２）
【化２０５】
2008153182.tif 000280
アルゴン雰囲気下、１−｛５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−３−メトキシプロパン−１−オン（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に氷冷下でボラン・テトラヒドロフランの１Ｍ  テトラヒドロフラン溶液（２．６２ｍＬ）を滴下した後、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）とメタノール（１．２５ｍＬ）を加えた後、５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝５／１）にて精製することにより、Ｎ−｛［３−（３−メトキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝シクロプロパンアミン（１０７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。【０３８７】
参考例２３９
【化２０６】
2008153182.tif 000281
アルゴン雰囲気下、｛［３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）、アニリン（６４ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（８．７ｍｇ）、炭酸カリウム（８８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（４．２ｍｇ）の混合物をｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）中、１００℃で２４時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、｛［３−アニリノ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋【０３８８】
参考例２４０
【化２０７】
2008153182.tif 000282
アルゴン雰囲気下、｛［３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（７３ｍｇ）、リン酸カリウム（２５４ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）―水（１ｍＬ）にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）を加え、１００℃で２４時間加熱撹拌した。反応混合物にシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（２４ｍｇ）、リン酸カリウム（７３ｍｇ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）を加えた後、１００℃で更に２４時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、シクロプロピル｛［３−シクロプロピル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋Ｈ］＋【０３８９】
参考例２４１
【化２０８】
2008153182.tif 000283
（１）アルゴン雰囲気下、｛［４−クロロ−１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ｔＢｕ  Ｘ−Ｐｈｏｓ）（８．３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（９．０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）混合物に水酸化カリウム（４１ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、１００℃で９０分加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で１Ｎ  ＨＣｌ  （０．８ｍＬ）と水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製することにより、シクロプロピル｛［４−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた（８５ｍｇ）と炭酸カリウム（９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）混合物にヨウ化メチル（６２ｍｇ）を氷冷下で加えた後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより、シクロプロピル｛［４−メトキシ−１−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋【０３９０】
参考例２４２
【化２０９】
2008153182.tif 000284
（１）アルゴン雰囲気下、｛［３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）、シクロペンテン−１−イルボロン酸（５７ｍｇ）、炭酸カリウム（１４２ｍｇ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ）の混合物を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中１１０℃で１８時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより｛［３−シクロペンテ−１−エン−１−イル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）前記（１）で得られた化合物（１２３ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（３５ｍｇ）を加え、水素雰囲気化室温で４時間撹拌した。不溶物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより｛［３−シクロペンチル−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋【０３９１】
参考例２４３
（１）
【化２１０】
2008153182.tif 000285
アルゴン雰囲気下、３−ヨード−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（５００ｍｇ）、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（１．２９ｇ）、ヘキサメチルホスホルアミド（１．２０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３０６ｍｇ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中７５℃で６時間、更に１００℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水および酢酸エチルを注いだ後、不溶物をセライトで濾過した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製することにより、１−（３−メトキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（３５５ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋【０３９２】
（２）前記（１）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化２１１】
2008153182.tif 000286
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）前記（２）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化２１２】
2008153182.tif 000287
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋【０３９３】
（４）前記（３）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０３９４】
【化２１３】
2008153182.tif 000288
【０３９５】
参考例２４４
（１）
【化２１４】
2008153182.tif 000289
ニトロシルテトラフルオロボレート（３３４ｍｇ）のオルトジクロロベンゼン（３ｍＬ）懸濁液に３−アミノ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（５００ｍｇ）のオルトジクロロベンゼン（７ｍＬ）−ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を氷冷下で滴下し、同温で４５分間撹拌した。その後１００℃に昇温し、同温で３時間加熱撹拌した。反応混合物に氷冷下で水を注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製することにより、３−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（２９１ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。【０３９６】
（２）前記（１）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化２１５】
2008153182.tif 000290
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）前記（２）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化２１６】
2008153182.tif 000291
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋【０３９７】
（４）前記（３）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化２１７】
2008153182.tif 000292
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７１／２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
（５）前記（４）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化２１８】
2008153182.tif 000293
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５／３４７［Ｍ＋Ｈ］＋【０３９８】
（６）前記（５）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化２１９】
2008153182.tif 000294
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（７）前記（６）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化２２０】
2008153182.tif 000295
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋【０３９９】
（８）前記（７）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化２２１】
2008153182.tif 000296
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
（９）前記（８）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。【０４００】
【化２２２】
2008153182.tif 000297
【０４０１】
参考例２４５
（１）
【化２２３】
2008153182.tif 000298
シクロプロピル−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０  ｍｌ）溶液に、氷冷下で６０％水素化ナトリウム（６１６ｍｇ）を加え、室温で１０分攪拌後、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（４．５ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→２／３）にて精製することによりシクロプロピル（｛１−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５５ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４０２】
（２）
【化２２４】
2008153182.tif 000299
前記（１）で得られた化合物（５．５１ｇ）のエタノール（１２０  ｍｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（２．２５ｍ）ｌ）を加え、４０℃で１１時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム→クロロホルム／メタノール＝３０／１）にて精製することにより｛［１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル｝シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６８ｇ）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４０３】
（３）
【化２２５】
2008153182.tif 000300
前記（２）で得られた化合物（１．０ｇ）のクロロホルム（１５  ｍｌ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（４８３ｕｌ）、クロロ炭酸メチル（２４７μｌ）を加え同温度で５分間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→１／２）にて精製することにより［３−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノメチル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル］カルバミド酸メチル（１．００ｇ）を黄色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋ＮＨ４］＋。【０４０４】
（４）前記（３）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化２２６】
2008153182.tif 000301
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋ＮＨ４］＋【０４０５】
（３−２）
【化２２７】
2008153182.tif 000302
前記（２）で得られた化合物（１．０ｇ）のクロロホルム（１５  ｍｌ）溶液に、氷冷下でトリエチルアミン（４８３μｌ）、塩化アセチル（２２８ｕｌ）を加え同温度で５分間攪拌した。反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝１／２→クロロホルム）にて精製することにより  （｛１−［３−（アセチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）シクロプロピルカルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５８ｍｇ）を黄色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４０６】
（４−２）前記（３−２）で得られた化合物をいずれかの参考例と同様に処理することにより、下式の化合物を得た。
【化２２８】
2008153182.tif 000303
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋Ｈ］＋【０４０７】
参考例２４６
【化２２９】
2008153182.tif 000304
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、室温下でＮ−クロロこはく酸イミド（５１４ｍｇ）を加えて、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣をテトラヒドロフランに溶解し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの粗製物（１．０６ｇ）を橙色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５３／２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。【０４０８】
参考例２４７〜５８６
対応原料化合物をいずれかの参考例と同様の方法で処理することにより、下記第２０表記載の化合物を得た。【０４０９】
【表２０−１】
2008153182.tif 000305
【０４１０】
【表２０−２】
2008153182.tif 000306
【０４１１】
【表２０−３】
2008153182.tif 000307
【０４１２】
【表２０−４】
2008153182.tif 000308
【０４１３】
【表２０−５】
2008153182.tif 000309
【０４１４】
【表２０−６】
2008153182.tif 000310
【０４１５】
【表２０−７】
2008153182.tif 000311
【０４１６】
【表２０−８】
2008153182.tif 000312
【０４１７】
【表２０−９】
2008153182.tif 000313
【０４１８】
【表２０−１０】
2008153182.tif 000314
【０４１９】
【表２０−１１】
2008153182.tif 000315
【０４２０】
【表２０−１２】
2008153182.tif 000316
【０４２１】
【表２０−１３】
2008153182.tif 000317
【０４２２】
【表２０−１４】
2008153182.tif 000318
【０４２３】
【表２０−１５】
2008153182.tif 000319
【０４２４】
【表２０−１６】
2008153182.tif 000320
【０４２５】
【表２０−１７】
2008153182.tif 000321
【０４２６】
【表２０−１８】
2008153182.tif 000322
【０４２７】
【表２０−１９】
2008153182.tif 000323
【０４２８】
【表２０−２０】
2008153182.tif 000324
【０４２９】
【表２０−２１】
2008153182.tif 000325
【０４３０】
【表２０−２２】
2008153182.tif 000326
【０４３１】
【表２０−２３】
2008153182.tif 000327
【０４３２】
【表２０−２４】
2008153182.tif 000328
【０４３３】
【表２０−２５】
2008153182.tif 000329
【０４３４】
【表２０−２６】
2008153182.tif 000330
【０４３５】
【表２０−２７】
2008153182.tif 000331
【０４３６】
【表２０−２８】
2008153182.tif 000332
【０４３７】
【表２０−２９】
2008153182.tif 000333
【０４３８】
【表２０−３０】
2008153182.tif 000334
【０４３９】
【表２０−３１】
2008153182.tif 000335
【０４４０】
【表２０−３２】
2008153182.tif 000336
【０４４１】
【表２０−３３】
2008153182.tif 000337
【０４４２】
【表２０−３４】
2008153182.tif 000338
【０４４３】
【表２０−３５】
2008153182.tif 000339
【０４４４】
【表２０−３６】
2008153182.tif 000340
【０４４５】
【表２０−３７】
2008153182.tif 000341
【０４４６】
【表２０−３８】
2008153182.tif 000342
【０４４７】
【表２０−３９】
2008153182.tif 000343
【０４４８】
【表２０−４０】
2008153182.tif 000344
【０４４９】
【表２０−４１】
2008153182.tif 000345
【０４５０】
【表２０−４２】
2008153182.tif 000346
【０４５１】
【表２０−４３】
2008153182.tif 000347
【０４５２】
【表２０−４４】
2008153182.tif 000348
【０４５３】
【表２０−４５】
2008153182.tif 000349
【０４５４】
【表２０−４６】
2008153182.tif 000350
【０４５５】
【表２０−４７】
2008153182.tif 000351
【０４５６】
【表２０−４８】
2008153182.tif 000352
【０４５７】
【表２０−４９】
2008153182.tif 000353
【０４５８】
【表２０−５０】
2008153182.tif 000354
【０４５９】
【表２０−５１】
2008153182.tif 000355
【０４６０】
【表２０−５２】
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【０４６１】
【表２０−５３】
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【０４６２】
【表２０−５４】
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【０４６３】
【表２０−５５】
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【０４６４】
【表２０−５６】
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【０４６５】
【表２０−５７】
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【０４６６】
【表２０−５８】
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【０４６７】
【表２０−５９】
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［試験例］
［ヒト・レニン阻害作用］
被検化合物と基質となる合成ペプチド（Ｎｍａ−ＫＨＰＦＨ  ＬＶＩＨＫ（Ｄｎｐ）−ＮＨ２）を混和させ、反応開始前の蛍光強度を蛍光光度計にて測定した（励起波長３４０ｎｍ，測定波長４６０ｎｍ）。リコンビナント・ヒト・レニンを添加し３７℃で１時間インキュベーションし、反応後の蛍光強度を蛍光光度計にて測定した（励起波長３４０ｎｍ，測定波長４６０ｎｍ）。反応後の蛍光強度から反応前の蛍光強度を減じて得られる蛍光強度をレニン活性とし、被検化合物の濃度を変えることにより、各濃度のレニン活性から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
【表２１】
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【産業上の利用可能性】
【０４６８】
本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容しうる塩は、レニン阻害作用を示す。従って、本発明の目的化合物［Ｉ］またはその薬理的に許容し得る塩は、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防・治療への適用が考えられる。さらに、本発明の目的化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。
【国際調査報告】
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