【手続補正書】
【提出日】平成16年6月30日(2004.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩：
【化１】
2005514420.tif 000001
ここで：
（ｉ）Ｒ１は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５およびＲ６の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わし、そしてＡ１は、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜１０の整数であり、ｎおよびｐの各々は、１〜６の整数であり、Ａ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニレン、ビフェニレン、シクロヘキシレンまたはピペラジニレンであり、そしてｑは、１、２または３である；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、共に、−Ａ３−ＮＲ７−Ａ４−を表わし、ここで、Ａ３およびＡ４の各々は、別個に、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｒは、２〜６の整数であり、ｓは、１、２または３であり、そしてＲ７は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす；または
（ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を表わす；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基、（１−４Ｃ）アルコキシ基、フェニル基、式Ｒ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９−の基、式Ｒ１０Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−の基、式Ｒ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−の基または式Ｒ１４Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）−の基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から別個に選択された１個または２個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１４の各々は、別個に、（１−４Ｃ）アルキル基またはフェニル基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から別個に選択された１個または２個の置換基で置換されており、そしてＲ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
（ｉ）Ｒ１は、メチル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５は、水素原子を表わし、Ｒ６は、メチル基を表わし、そしてＡ１は、以下を表わす：（ＣＨ２）ｍであって、ここで、ｍは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である；（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐであって、ここで、ｎおよびｐは、それぞれ、１であり、そしてＡ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニル−１，３−エン、フェニル−１，４−エン、ビフェニル−２，２’−エンまたはシクロヘキシ−１，３−イレンである；（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐであって、ここで、ｎおよびｐは、それぞれ、２であり、そしてＡ２は、ピペラジン−１，４−イレンである；または（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２であって、ここで、ｑは、２または３である；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−を表わす；または
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、プロピレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす、
化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ別個に、水素原子、臭素原子、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨまたはＣ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）ＮＨを表わす、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
（ｉ）Ｒ１は、メチル基を表わし、そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＨＣＨ３の基を表わし、ここで、Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２−フェニレン−ＣＨ２またはＣＨ２−シクロヘキシレン−ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜８の整数である；または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−を表わす；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素である、
化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、ここで：
（ｉ）Ｒ１は、メチル基を表わし、そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＨＣＨ３の基を表わし、ここで、Ａ１は、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２またはＣＨ２−（１，４−フェニレン）−ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２または３である；または
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−または−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−を表わす、
化合物。
【請求項６】
以下から選択される、請求項１に記載の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩：
３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［３，５−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（４−エチル）ピペラジン−１−イルプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ホモピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン。
【請求項７】
式（Ｉａ）の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
【化２】
2005514420.tif 000002
ここで、Ｒは、水素、メチルまたはエチルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下から選択される、請求項７に記載の化合物および薬学的に受容可能な塩：
３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
３−［３，５−ジメチル−４−［３−オキソ−３−（４−エチル）ピペラジン−１−イルプロピル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン。
【請求項９】
３−［３，５−ジメチル−４−（３−オキソ−３−ピペラジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンである、請求項８に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物またはそれらの反応性誘導体を、式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの塩と反応させる工程：
【化３】
2005514420.tif 000003
【化４】
2005514420.tif 000004
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義したとおりである、または
（ｂ）またはＲ５またはＲ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物について、式（ＩＶ）の化合物を脱保護する工程：
【化５】
2005514420.tif 000005
ここで、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、Ｒ５またはＲ７をそれぞれＲ５ａまたはＲ７ａで置き換えたこと以外は、Ｒ１およびＲ２について請求項１で定義したとおりであり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ７ａは、それぞれ、アミン保護基を表し、そしてＲ３およびＲ４は、請求項１で定義したとおりである；
続いて、もし薬学的に受容可能な塩が必要なら、薬学的に受容可能な塩を形成する工程、
を包含する、
方法。
【請求項１１】
薬学的に受容可能な希釈剤または担体と共に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
治療に使用する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置する医薬品の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置するのに使用する医薬組成物であって、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含有する、組成物。
【請求項１５】
チロシンキナーゼ阻害剤に応答性の状態を処置する方法であって、処置が必要な患者に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【化６】
2005514420.tif 000006
ここで：
（ｉ）Ｒ１は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；そしてＲ２は、式−Ａ１−ＮＲ５Ｒ６の基を表わし、ここで、Ｒ５およびＲ６の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わし、そしてＡ１は、（ＣＨ２）ｍ、（ＣＨ２）ｎ−Ａ２−（ＣＨ２）ｐまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｑＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｍは、２〜１０の整数であり、ｎおよびｐの各々は、１〜６の整数であり、Ａ２は、ＣＨ＝ＣＨ、フェニレン、ビフェニレン、シクロヘキシレンまたはピペリジニレンであり、そしてｑは、１、２または３である；
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、共に、−Ａ３−ＮＲ７−Ａ４−を表わし、ここで、Ａ３およびＡ４の各々は、別個に、（ＣＨ２）ｒまたは（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓＣＨ２ＣＨ２を表わし、ここで、ｒは、２〜６の整数であり、ｓは、１、２または３であり、そしてＲ７は、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす；
（ｉｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジニル基を表わし、該ピペリジニル基は、その４位置で、式−Ａ５−Ｒ８の置換基を有し、ここで、Ａ５は、（１−４Ｃ）アルキレンを表わし、そしてＲ８は、ピペリジン−４−イルを表わす；または
（ｉｖ）Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリノ基を表わす；そして
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基、（１−４Ｃ）アルコキシ基、フェニル基、式Ｒ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０−の基、式Ｒ１１Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−の基、式Ｒ１３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）−の基または式Ｒ１５Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−の基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から別個に選択された１個または２個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１５の各々は、別個に、（１−４Ｃ）アルキル基またはフェニル基を表わし、該フェニル基は、非置換であるか、またはハロゲン原子、（１−４Ｃ）アルキル基および（１−４Ｃ）アルコキシ基から別個に選択された１個または２個の置換基で置換されており、そしてＲ１０、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１６の各々は、別個に、水素原子または（１−４Ｃ）アルキル基を表わす。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【化７】
2005514420.tif 000007
ここで、Ｒは、水素、メチルまたはエチルである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
【化８】
2005514420.tif 000008
およびそれらの薬学的に受容可能な塩があり、ここで、Ｒは、水素、メチルまたはエチルである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
【化９】
2005514420.tif 000009
またはそれらの反応性誘導体を、式（ＩＩＩ）の化合物
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
【化１１】
2005514420.tif 000010
を脱保護する工程であって、
ここで、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、Ｒ５またはＲ７をそれぞれＲ５ａまたはＲ７ａで置き換えたこと以外は、Ｒ１およびＲ２について上で定義したとおりであり、ここで、Ｒ５ａおよびＲ７ａは、それぞれ別個に、アミン保護基であり、そしてＲ３およびＲ４は、上で定義したとおりである；
続いて、薬学的に受容可能な塩が必要である場合、薬学的に受容可能な塩を形成する工程。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
【化１３】
2005514420.tif 000011
を式（ＶＩＩ）の化合物
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
【化１４】
2005514420.tif 000012
と反応させることにより、調製され得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
【化１５】
2005514420.tif 000013
をオキシ塩化リンおよびジメチルホルムアミドと反応させることに続いて、例えば、アルキル加水分解により、保護基Ｒ８ａを除去することにより、調製され得、
ここで、Ｒ８ａは、カルボキシ保護基（例えば、（１−６Ｃ）アルキル基（例えば、メチル））を表わす。