【手続補正書】
【提出日】平成15年2月26日(2003.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】高純度医薬中間体である４−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸の製造方法
【特許請求の範囲】
【請求項１】式Ｉ：
2004521942.tif 000001
の高純度４−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸の製造方法であって、
式ＶＩＩＩのパラ及びメタ位置異性体の混合物：
2004521942.tif 000002
を、好ましくはヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びそれらの混合物からなる群より選択される炭化水素又はエーテルのような適当な溶媒の中で、前記溶媒の還流温度までの温度に加熱し、透明な溶液を得る工程、及び
前記式Ｉの化合物が選択的に結晶化するように、場合により種子を添加して、冷却し、それにより副生物である式ＩＩの３−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸：
2004521942.tif 000003
の量を０．５％未満に低減する工程、
を含む、上記式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項２】結晶化溶媒がシクロヘキサンである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（概要）
本発明は、式Ｉ及びＩＩのパラ及びメタ位置異性体の混合物をシクロヘキサン中で結晶化し、それにより望ましくない式ＩＩのメタ異性体である３−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸の量を０．５％未満に低減することにより、高純度の式Ｉの４−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸を得る新規な方法に関する。
2004521942.tif 000004
2004521942.tif 000005
式Ｉの化合物は、既知の抗ヒスタミン剤である高純度テルフェナジン（Ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）カルボキシレートを製造するために重要な中間体である。
【０００２】
（発明の背景）
本発明は、高純度テルフェナジンカルボキシレートの製造に有用な重要な中間体である、式Ｉ：
2004521942.tif 000006
の高純度４−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸を製造する方法に関する。
【０００３】
テルフェナジンカルボキシレートは、非鎮静抗ヒスタミン化合物である。それは、抗コリン作動性、抗セロトニン性、及び抗アドレナニン作動性をも持たない特別なＨ２−レセプタ拮抗薬であることが報告されている。
【０００４】
テルフェナジンカルボキシレートに関係するピペリジン誘導体は、米国特許第４，２５４，１２９号及び米国特許第４，２５４，１３０号明細書に記載されている。これらの特許では、式ＩＩＩのα，α−ジメチル−４−［１−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］ベンゼン酢酸：
【０００５】
2004521942.tif 000007
【０００６】
が、式ＩＶ：
【０００７】
2004521942.tif 000008
【０００８】
の置換ピペリジン誘導体を、式Ｖ：
【０００９】
2004521942.tif 000009
【００１０】
（式中、ハロは、塩素、臭素又は沃素のようなハロゲン原子であり、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子を有し、直鎖又は分岐鎖である。）
のω−ハロアルキル置換フェニルケトンでアルキル化し、次にケトン基を還元し、次に塩基加水分解を行うことにより製造されている。
【００１１】
式Ｖの化合物の製造は、α，α−ジメチルフェニル酢酸アルキルエステルを、４−ハロブチリルハライドと、フリーデル・クラフツ・アシル化の一般的条件下で反応させることにより達成されている。米国特許第４，２５４，１３０号明細書には、塩化４−クロロブチリル、塩化アルミニウム及びα，α−ジメチルフェニル酢酸エチルを二硫化炭素の中で反応させることにより４−（４−クロロ−１−オキソブチル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸エチルを製造することが記載されている。しかし、記載された反応は、望ましくないメタ異性体が約６５％まで多量に存在し、実質的に分離できない、式ＶＩのモノ置換芳香族パラ及びメタ位置異性体の混合物：
【００１２】
2004521942.tif 000010
【００１３】
を与える結果になっている。
【００１４】
カナダ特許第２，１１８，１８８号明細書には、パラ異性体の形成に一層選択的であることが証明されている方法が記載されている。この方法ではフリーデル・クラフツ・アシル化は、式ＶＩＩ：
【００１５】
2004521942.tif 000011
【００１６】
の誘導体について、二硫化炭素中でアシル化剤として塩化４−クロロブチリルを用い、塩化アルミニウムの存在下で行われており、メタ異性体含有量が１０％以下の、対応するパラアシル化生成物が得られている。この段階でメタ異性体が存在すると、テルフェナジンカルボキシレートに許容できないレベルのメタ異性体が含まれることとなり、そのような混合物から医薬的に純粋な生成物を得ることはやはり困難である。これは、材料を浪費し、コストの高い、時間のかかる精製法を必要とする。
【００１７】
米国特許第５，５７８，６１０号明細書には、式ＶＩの位置異性体の混合物を別の、式ＶＩＩＩのパラ及びメタ位置異性体の混合物：
【００１８】
2004521942.tif 000012
【００１９】
へ転化し、次に対応するシンコニジン塩の分別結晶化により実質的に純粋なパラ位置異性体を得る方法が提供されている。この方法は、高価なシンコニジンを使用すること、その毒性、低い収率、更に、式Ｉの所望の生成物を得るために二つの分離工程を必要とすること、といった幾つかの欠点を示している。
【００２０】
米国特許第６，１４７，２１６号明細書には、式ＶＩＩＩの異性体酸の混合物のメチル又はエチルエステルを高真空分別蒸留し、次に低い温度で分別結晶化を繰り返すことによりパラ位置異性体に富むものを得る別の技術が提供されている。この方法は操作が面倒で効率が悪く、収率も低く、従って工業的規模に適合しない。
【００２１】
本発明の目的は、医薬的に高純度の抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体を製造するのに有用な中間体である、式Ｉの高純度４−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸を得るのに効果的な方法を提供することにある。
【００２２】
国際公開ＷＯ９５／００４８２には、そこに記載された実質的に純粋なピペリジン誘導体化合物を製造するための方法が記載されているが、その方法は本明細書に開示する方法とは実質的に異なっている。
【００２３】
同様に、ＵＳ２００２／０００７０６８Ａ１には、同様な方法及び化合物が記載されている。
【００２４】
本発明は、これらの先行技術とは実質的に異なっている。上で言及した先行技術は、アルコール、ケトン、エステル含有溶媒、エーテル系溶媒及びＤＭＦから採用された溶媒を用いて、二種類の塩の混合物を分別結晶化することにより目的の塩を実質的に純粋な形で得ることを記載していることに注目することができる。
【００２５】
炭化水素溶媒を用いることができる旨の言及はない。
【００２６】
更に、目的の材料は、本発明の方法がメタ異性体が非常に少ない固体形態で塩を得ているのに対して、メタ異性体が一層多量に存在することを示す油状になっている。
【００２７】
本発明の目的は、医薬的に高純度の抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体を製造するのに有用な中間体である、式Ｉの高純度４−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸を得るのに効果的な方法を提供することにある。
【００２８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの高純度パラ位置異性体、４−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸を製造する新規な方法に関し、それにより式ＩＩのメタ異性体、３−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸の量を０．５％未満に低減するものである。
【００２９】
具体的には、本発明は、８０％より多くのパラ異性体を含有する、式ＩＸの位置異性体混合物：
【００３０】
2004521942.tif 000013
【００３１】
を得るために、式ＶＩＩの１−アセトキシ−２−メチル−２−フェニルプロパンを、塩化メチレンの中で、塩化４−クロロブチリル及び無水塩化アルミニウムで処理することを含んでいる。この位置異性体混合物を式Ｘの位置異性体混合物：
【００３２】
2004521942.tif 000014
【００３３】
を生成させるのに効果的な条件下で加水分解する。この反応は、当該技術分野でよく知られた塩基加水分解法により行われるのが典型的である。中間体ヒドロキシ化合物を次に、例えば過マンガン酸カリウムを用いて酸化し、式ＶＩＩＩの対応するカルボン酸位置異性体：
【００３４】
2004521942.tif 000015
【００３５】
を与える。過マンガン酸カリウムによる酸化は、酢酸／アセトンのような適当な酸性媒体中で、室温から６０℃までの範囲の温度で行われる。酸化に適当な他の薬品は、酸化クロム（ＩＶ）、過沃素酸ナトリウム、ｍ−クロロ過安息香酸及び硝酸である。
【００３６】
本発明によれば、上記式ＶＩＩＩのパラ及びメタ位置異性体混合物を結晶化プロセスに供し、式Ｉの高純度パラ位置異性体を回収する。そのような回収は、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及びそれらの混合物を含む適当な溶媒から選択的結晶化により行う。しかし、結晶化のためにシクロヘキサンを用いて進行させるのが好ましい。
【００３７】
選択的結晶化は、２０％までのメタ位置異性体を含有する式ＶＩＩＩの位置異性体混合物を溶媒中に２０℃からその溶媒の還流温度までの範囲の温度で溶解することにより達成される。溶媒の量は、位置異性体混合物１容量部当たり少なくとも５容量部である。一層多量の溶媒、一般には２０容量部までの量を用いることができる。前記溶液を、次にゆっくり２０〜２５℃へ冷却すると、所望のパラ位置異性体が自由流動性の結晶物質として高度に純粋な形で得られ、それを濾過により分離する。
【００３８】
先行技術と比較して本発明で実現される主な利点は、プロセスの生産性と生成物の純度を増大することである。本発明の結晶化条件下におけるメタ位置異性体の含有量は０．５％未満まで低減され、それはテルフェナジンカルボキシレート生成物の異性体純度の制御を可能とする。本発明の方法は、商業的に成り立ち、簡単に工業的規模とすることができる。
【００３９】
前記式Ｉの高純度パラ位置異性体：
【００４０】
2004521942.tif 000016
【００４１】
を式ＩＶのピペリジン化合物：
【００４２】
2004521942.tif 000017
【００４３】
と、ケト基を有する式ＸＩのピペリジン誘導体化合物：
【００４４】
2004521942.tif 000018
【００４５】
を形成するのに有効な条件下において反応させ、そのケト基を還元によりヒドロキシル基へ転化し、式ＩＩＩ：
【００４６】
2004521942.tif 000019
【００４７】
の、メタ位置異性体含有量が０．１％未満の、医薬的に高純度のテルフェナジンカルボキシレートを生成させることができる。
【００４８】
本発明の更なる詳細は以下の例に見出すことができるであろうが、本発明は、それらに限定されるものではない。
【００４９】
例１
１−アセトキシ−２−メチル−２−［４−（４−クロロブチリル）フェニル］プロパン及び１−アセトキシ−２−メチル−２−［３−（４−クロロブチリル）フェニル］プロパンの製造
１−アセトキシ−２−メチル−２−フェニルプロパン（１００ｇ、０．５２モル）を、窒素雰囲気下２０〜２５℃で塩化メチレン（５００ｍｌ）中に溶解した。そのマスを−５〜−３℃へ冷却し、塩化４−クロロブチリル（８８ｇ、０．６２モル）を、−５〜−３℃の温度を維持しながら添加した。塩化アルミニウム（１３８．５ｇ、１．０４モル）を−５〜−３℃で少量に分けて添加し、−５〜０℃で３時間撹拌し続けた。然る後、塩化アルミニウムの第二のロット（３４．６２ｇ、０．２６モル）を−５〜０℃で少量に分けて添加した。６時間撹拌した後、反応マスを、破砕した氷（７２０ｇ）と濃塩酸（１００ｍｌ）との混合物へ２５℃より低い温度でゆっくり添加した。塩化メチレン層を分離し、水性層を塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせて、５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。減圧下に塩化メチレンを除去し、パラ及びメタ異性体混合物（比率約８０：２０、１Ｈ  ＮＭＲによる）を含有する油状残留物を得た。収量：１５２ｇ。
【００５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３中：δ（ｐｐｍ）  ７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−ＯＣＯＣＨ３）、３．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨ２Ｃｌ）、３．１７（ｔ、２Ｈ、７．５Ｈｚ、ＣＯＣＨ２）、２．２４（ｍ、２Ｈ、ＣＯＣＨ２ＣＨ２）、２．０（ｓ、３Ｈ、ＣＯＣＨ３）、１．３８（ｓ、６Ｈ、２×ＣＨ３）。メタ異性体は、以下のδ（ｐｐｍ）での信号により認識された。７．９５（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２−ＯＣＯＣＨ３）、３．６２（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２Ｃｌ）、２．５７（ｔ、２Ｈ、ＣＯＣＨ２）、２．２１（ｍ、２Ｈ、ＣＯＣＨ２ＣＨ２）。
【００５１】
例２
２−［４−シクロプロピルカルボニル］フェニル−２−メチルプロパノール及び２−［３−シクロプロピルカルボニル］フェニル−２−メチルプロパノールの製造
水酸化ナトリウム（６１．２ｇ、１．５３モル）をメタノール（６００ｍｌ）中に２５〜３０℃で溶解し、例１で得た生成物（１５２ｇ、０．５１モル）を２５〜３０℃でゆっくり添加した。反応マスを２時間撹拌し、然る後、メタノールを減圧下で４０〜６０℃で除去した。残留物を２５〜３０℃へ冷却し、ＤＭ水（３００ｍｌ）を添加した。生成物をトルエン（２×２００ｍｌ）で抽出した。トルエン抽出物をＤＭ水で洗浄し、トルエンを減圧下で５５〜７０℃で除去し、表題の生成物を油状残留物として得た。収量：１００ｇ。
【００５２】
例３
４−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸及び３−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸の製造
前の例からの基質（１００ｇ、０．４５モル）をアセトン（３００ｍｌ）中に２５〜３０℃で溶解した。ＤＭ水（４５０ｍｌ）及び酢酸（６０ｍｌ）を添加した。過マンガン酸カリウム（１５３ｇ、０．９６モル）を２５〜３０℃の温度を維持しながら２時間後に少量に分けて添加した。撹拌を３０〜３５℃で１時間継続し、然る後、温度を４０〜４５℃へ上昇させた。２時間撹拌した後、反応マスをハイフロ（ｈｙｆｌｏ）を通して濾過し、残留物をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で４０〜４５℃で濃縮し、アセトンを除去した。濃縮したマスへ塩酸（９０ｍｌ）を添加し、次にメタ亜硫酸水素ナトリウム（２１．３７ｇ）を添加し、２０〜２５℃で３０分間撹拌し続けた。生成物を塩化メチレン（２×２００ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせて、８００ｍｌの５重量％水酸化ナトリウム溶液と共に撹拌し、水性層を分離し、それを、濃塩酸を添加することにより、１０〜１２℃でｐＨ１．８〜２．０へ酸性化した。表題の生成物を塩化メチレン（２×１５０ｍｌ）で抽出した。塩化メチレン抽出物をＤＭ水（８０ｍｌ）で洗浄し、塩化メチレンを４０〜４５℃で減圧下で蒸留し、油状残留物（７２ｇ）を得た。それはパラ及びメタ異性体を、約８０：２０（１Ｈ  ＮＭＲ）の比率で含有していた。
【００５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３中：δ（ｐｐｍ）  １２．６（１Ｈ、ＣＯＯＨ）、８．０（ｄ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ、−ＣＯＣＨ−）、１．６６（ｓ、６Ｈ、２×ＣＨ３）、１．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。メタ異性体は、以下のδ（ｐｐｍ）での信号により認識された。８．１（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ、Ａｒ−Ｈ）。
【００５４】
このようにして得られた位置異性体混合物を結晶化に供し、以下の例に記載するように、高純度４−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸を得た。
【００５５】
例４
例３に従って得られた位置異性体混合物（１００ｇ、０．４３モル）を、シクロヘキサン（１５００ｍｌ）中に６０〜６５℃で溶解した。その溶液に０．５ｇの純粋パラ位置異性体を種子として５０〜５５℃で添加し、１５〜１８℃へ２時間かけてゆっくり冷却すると、この時間中に生成物が結晶として析出した。撹拌を１５〜１８℃で１時間継続し、結晶化を完了させた。生成物を濾過し、シクロヘキサン（２×２５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で３５〜４０℃で乾燥し、高純度の結晶パラ位置異性体、４−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸を７２ｇ生成させた。融点：８４〜８８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ３：δ（ｐｐｍ）  １２．６（１Ｈ、ＣＯＯＨ）、８．０（ｄ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ、Ａｒ−Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ、−ＣＯＣＨ−）、１．６６（ｓ、６Ｈ、２×ＣＨ３）、１．２５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）。生成物は、ＨＰＬＣによればメタ異性体を０．４８％含有していた。
【００５６】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：長さ２５ｃｍ、内径４．０ｍｍ、アミド結合を介してシリカに結合したβ−シクロデキストリンを充填；粒径：５μｍ；カラム温度：周囲温度。
検出波長：２５４ｎｍ
移動相：アセテート緩衝剤ｐＨ４．０とアセトニトリルとの５０：５０容積比の混合物。アセテート緩衝剤ｐＨ４．０は、１．２ｍｌの酢酸を１０００ｍｌの水に添加し、ｐＨを希釈アンモニア水溶液で４．０に調節することにより調製した。
【００５７】
例５
例３で得られたパラ：メタ約８０：２０の位置異性体の混合物（７０ｇ、０．３０モル）をシクロヘキサン（３５０ｍｌ）中に６０〜６５℃で溶解した。溶液を２８〜３０℃へ２時間かけてゆっくり冷却した。生成物を濾過により収集し、シクロヘキサン（２８０ｍｌ）中に懸濁させ、６５〜６８℃に加熱し、透明な溶液を得た。溶液を２５〜２８℃へ冷却し、生成物を結晶として析出させ、それを濾過し、シクロヘキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で３５〜４０℃で乾燥した。生成物はＨＰＬＣによりメタ異性体を０．２７％含有していた。収量：５１．１ｇ。
【００５８】
例６
例３の基質（５０ｇ、０．２１モル）を、ジイソプロピルエーテル（６０ｍｌ）中に溶解し、シクロヘキサン（２８０ｍｌ）により１５〜２０℃で希釈した。結晶化物質を濾過し、シクロヘキサン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、パラ位置異性体を得た。収量：３０．７ｇ。
【００５９】
例７
α，α−ジメチル−４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル］フェニル酢酸メチルエステルの製造
例４に従って調製した４−（シクロプロピルカルボニル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸（１００ｇ、０．４３モル）を、２５％のメタノール性塩酸（３２５ｍｌ）へ２０〜２５℃で添加した。溶液を４０〜４５℃で４時間撹拌し、メタノールを減圧下で除去した。この濃縮したマスを水（３２０ｍｌ）で希釈し、生成物をトルエン（２×１５０ｍｌ）により抽出した。トルエン抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を真空中で除去し、１２０ｇの４−（４−クロロ−１−オキソブチル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸メチルを得、それをメチルイソブチルケトン（４８０ｍｌ）中に溶解し、４−（α，α−ジフェニル）ピペリジンメタノール（８１ｇ、０．３０モル）、炭酸水素カリウム（１９６ｇ、１．９６モル）及び沃化カリウム（３．５６ｇ、０．０２モル）で９６〜９８℃で３０時間処理した。然る後、反応マスを濾過して無機物を除去し、濾液を減圧下で６５〜７０℃で濃縮した。この濃縮したマスを酢酸エチル（４００ｍｌ）中に溶解し、乾燥塩酸により１０〜１５℃で処理し、表題の生成物を塩酸塩として沈澱させ、それを濾過により分離し、酢酸エチル（２×８０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で減圧下で乾燥した。収量：１５４ｇ。融点：１７５〜１８１℃。
【００６０】
例８
α，α−ジメチル−４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシブチル］フェニル酢酸塩酸塩（テルフェナジンカルボキシレート塩酸塩）の製造
例７に従って調製した１５４ｇのα，α−ジメチル−４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジニル］−１−オキソブチル］フェニル酢酸メチル塩酸塩をメタノール（４６０ｍｌ）中に入れた溶液に、水酸化ナトリウム（１１．２１ｇ、０．２８モル）を２５〜３０℃で添加し、次に硼水素化ナトリウム（１５．８ｇ、０．４２モル）を少量に分けて添加し、３時間撹拌し続けた。反応マスを１０〜１５℃に冷却し、水（３９０ｍｌ）をゆっくり添加し、次に酢酸（３ｍｌ）を添加した。内容物を４０〜４５℃に３０分間加熱した。然る後、生成物のスラリーを１８〜２０℃に冷却し、濾過し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。このようにして得られた生成物をエタノール（６３０ｍｌ）中に懸濁し、１２０ｍｌの水中に溶解した水酸化ナトリウム（２８．８ｇ、０．７２モル）を添加した。反応マスを７５〜８０℃で５時間加熱し、然る後、１５〜２０℃に冷却し、水（１２６０ｍｌ）で希釈した。濃塩酸をゆっくり添加し、ｐＨを１．８〜２．０へ低下し、表題の生成物を与え、それを濾過し、水（２×１２５ｍｌ）で洗浄した。それを乾燥し、アセトンにより結晶化し、白色結晶のテルフェナジンカルボキシレート塩酸塩を与えた。収量：１１３．６７ｇ。融点：１９６〜１９７℃。生成物は純度９９．９３％で、ＨＰＬＣによれば０．０３％のメタ異性体を含有していた。
【００６１】
ＨＰＬＣ条件：
カラム：長さ２５ｃｍ、内径４．６ｍｍ、表面が化学的に結合したオクタデシルシリル基により変性されたシリカ粒子充填、粒径：５μｍ；カラム温度：周囲温度。
検出波長：２１５ｎｍ
移動相：緩衝剤ｐＨ２．５とメタノールとの４０：６０容積比の混合物。ｐＨ２．５の緩衝剤は、１．１７ｇの１−オクタンスルホン酸ナトリウム塩と１ｍｌのトリエチルアミンを１０００ｍｌの水に溶解し、ｐＨをオルト燐酸により２．５に調節することにより調製した。