【手続補正書】
【提出日】平成15年6月2日(2003.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（化１）の化学構造を有する化合物。
【化１】
2004503536.tif 000001
【請求項２】
請求項１の化合物を有する、薬物組成物。
【請求項３】
薬物の受容キャリアーと組み合わせた、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
追加の成長ホルモン分泌促進薬と組み合わせた、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
哺乳動物の成長ホルモンの血漿レベルを上昇する方法に用いる薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項６】
成長ホルモンの分泌欠乏を治療する方法に用いる薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項７】
子供の成長遅延を治療する方法に用いる薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項８】
被検者における成長ホルモンの分泌欠乏と関連する代謝障害を治療する方法に用いる薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項９】
被検者は老齢の被検者である、請求項８に記載された化合物の使用。
【請求項１０】
傷治療又は手術後の回復又は消耗性疾患の回復を促進する方法に用いる薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
（発明の実施形態の詳細説明）
本明細書においては、以下の略号を使用する。Ｄは右旋性鏡像異性体、ＧＨは成長ホルモン、Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｚはベンジルオキシカルボニル、Ｎ−ＭｅはＮ−メチル、Ｐｉｐは４−アミノ−ピペリジン−４−カルボキシレート、Ｉｎｉｐはイソニペコチルすなわちピペリジン−４−カルボキシレート、Ａｉｂはα−アミノイソブチリル、Ｎａｌはβ−ナフチルアラニン、Ｍｒｐは２−メチル−Ｔｒｐ、そして、Ａｌａ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、ＶａｌおよびＧｌｎはそれぞれ、アミノ酸のアラニン、リシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、トレオニン、シスチン、チロシン、ロイシン、グリシン、セリン、プロリン、グルタミン酸、アルギニン、バリンおよびグルタミンである。さらに、ｇＴｒｐは（化２）の基であり、


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
【化２】
2004503536.tif 000002
ｇＭｒｐは（化３）の基であり、


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
【化３】
2004503536.tif 000003
ここで、＊はキラルな炭素原子の場合にはＲまたはＳ立体配置（空間配置）をとる炭素原子を意味している。本発明の化合物は、（化４）の化合物であって、


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
【化４】
2004503536.tif 000004
ここで、＊はキラルな炭素原子の場合にはＲまたはＳ立体配置をとる炭素原子を意味し、Ｒ１およびＲ３のうちの一方が水素原子、他方が（化５）の基であり、


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
【化５】
2004503536.tif 000005
Ｒ２が水素原子、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基、アリール基、ヘテロサイクリック基、シクロアルキル基、（ＣＨ２）ｎ−アリール基、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリック基、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル基、メチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ８基、または以下の（化６）から（化１１）のうちの一つに属する基であり、


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
【化６】
2004503536.tif 000006
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
【化７】
2004503536.tif 000007
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
【化８】
2004503536.tif 000008
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
【化９】
2004503536.tif 000009
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
【化１０】
2004503536.tif 000010
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
【化１１】
2004503536.tif 000011
Ｒ４が水素原子または直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、Ｒ５が水素原子、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基、（ＣＨ２）ｎ−アリール基、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロサイクリック基、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル基またはアミノ基であり、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ互いに独立した水素原子または直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、Ｒ８が直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６−アルキル基であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ互いに独立した水素原子または直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４−アルキル基であり、ｍが０、１または２であり、ｎが１または２である。


【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本発明の好ましい実施態様は、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が（化５）の基であり、ｍが０である化合物である。特に好ましいのは、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基がメチルであり、直鎖または分岐のＣ１〜Ｃ６アルキル基がメチル、エチルまたはｉ−ブチルであり、アリールがフェニルまたはナフチルであり、シクロアルキルがシクロヘキシルであり、そして、ヘテロサイクリック基が４−ピペリジニルまたは３−ピロリル基である化合物である。


【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
【化１２】
2004503536.tif 000012
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
【化１３】
2004503536.tif 000013
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
【化１４】
2004503536.tif 000014
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
実施例１３  Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−ｇＴｒｐ−ＣＨＯ


【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
実施例４４  Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−１−Ｎａｌ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミルＣ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１５および１．４２（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；３．１１〜３．３および３．５４〜３．７（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．８１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．４および５．７４（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０６〜７．２（ｍ、３Ｈ）；７．３４〜７．６５（ｍ、６Ｈ）；７．９１〜８．１（ｍ、４Ｈ）；８．２〜８．４（ｍ、１Ｈ）；８．５５〜９．５（ｍ、３Ｈ）；１０．９５（ｍ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック  ５μ  Ｃ１８  １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント  ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１７．３３ｍｍ、９２％、凍結乾燥品。


【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
実施例４５  Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−２−Ｎａｌ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミルＣ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３、４８５ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１９および１．４５（２ｍ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．９３〜３．３（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．７１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３５および５．７（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０５〜７．１（ｍ、２Ｈ）；７．２〜７．３４（ｍ、１Ｈ）；７．４７〜７．５３（ｍ、４Ｈ）；７．６４（ｍ、１Ｈ）；７．７８〜８（ｍ、８Ｈ）；８．４８〜９．３７（ｍ、２Ｈ）；１０．８８〜１１．０４（ｍ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック  ５μ  Ｃ１８  １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント  ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１７．３０分、９５％、凍結乾燥品。


【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
実施例４８  Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−ｇＤｈｔ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４７６ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．３２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．７３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．０１（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．９（ｍ、１Ｈ）；３．０３（ｍ、１Ｈ）；３．１３（ｍ、２Ｈ）；３．５４（ｍ、１Ｈ）；４．４７（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．１０および５．５２（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．７１〜８．８３（ｍ、１６Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、ＮＨおよびＮＨ２（アミン）、ホルミル）；１０．７（ｍ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ  ４７７．４６［Ｍ＋Ｈ］＋、４９９．４２［Ｍ＋Ｎａ］＋；９５３．５１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック  ５μ  Ｃ１８  １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント  ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝９．４０分、９８％、凍結乾燥品。


【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】
実施例４９  Ｈ−Ａｉｂ−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−Ｄｈｔ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−ホルミル
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、４７６ｇ・ｍｏｌ−１。
ＲＭＮ１Ｈ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．２（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；３．１（ｄ、２Ｈ）；３．３５（ｍ、２Ｈ）；３．５６（ｍ、１Ｈ）；３．７（ｍ、１Ｈ）；４．５（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．３３および５．７１（２ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．８８〜８．９１（ｍ、１６Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、ＮＨおよびＮＨ２（アミン）、ホルミル）；１０．９２および１０．９７（２ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ  ４７７．３３［Ｍ＋Ｉ］＋；４９９．４２［Ｍ＋Ｎａ］＋；９５３．５１［２Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック  ５μ  Ｃ１８  １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント  ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１０．３５ｍｍ、９８％、凍結乾燥品。


【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
実施例５０  Ｎ（Ｍｅ）−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−ｇＤｈｔ−アセチル
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５０４ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；２．７２（ｍ、３Ｈ、アセチル）；２．４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）；２．５（ｍ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；３．２〜３．５（ｍ、４Ｈ）；３．８５（ｍ、１Ｈ）；４．８５（ｍ、１Ｈ、ＣＨα）；５．７６（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；７．０４〜８．８６（ｍ、１４Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、２ＮＨ（アミン））；１１．０２（２ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ  ５０５，３１［Ｍ＋Ｈ］＋；５２７，７０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック、５μ、Ｃ１８、１００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、グラジエント  ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１０．２０分、９８％、凍結乾燥品。


【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
実施例５１  Ｎ（Ｍｅ）−Ａｉｂ−（Ｄ）−３（Ｒ／Ｓ）−Ｄｈｔ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−アセチル
Ｃ２８Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５０４ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５８（ｓ、６Ｈ、２ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８１（ｍ、３Ｈ、アセチル）；１．９８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．２４（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）；２．５４（ｍ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；３．０８（ｄ、２Ｈ）；３．３１（ｍ、２Ｈ）；３．４（ｍ、１Ｈ）；３．５９（ｍ、１Ｈ）；３．７１（ｍ、１Ｈ）；４．５２（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；５．６１（ｍ、１Ｈ、ＣＨα’）；６．９〜８．９２（ｍ、１４Ｈ、５Ｈ（Ｔｒｐ）、４Ｈ（Ｄｈｔ）、３ＮＨ（アミド）、２ＮＨ（アミン））；１０．８８（ｓ、１Ｈ、Ｎ１Ｈ）。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ  ５０５．４３［Ｍ＋Ｈ］＋；５２７．５２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（デルタパック  ５μ  Ｃ１８  １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント  ５０分で０から１００％ＡＣＮ）、ｔｒ＝１１分、９８％、凍結乾燥品。


【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３８】
実施例５３  Ｎ（Ｍｅ）２−Ａｉｂ−（Ｄ）−Ｔｒｐ−（Ｄ）−ｇＴｒｐ−アセチル
Ｃ２９Ｈ３６Ｎ６Ｏ３、５１６ｇ・ｍｏｌ−１。
１ＨＲＭＮ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３（Ａｉｂ））；１．８（ｓ、３Ｈ、アセチル）；２．２８（ｄ、３Ｈ、ＮＣＨ３）；２．９６〜３．２２（ｍ、４Ｈ、２（ＣＨ２）β）；４．７（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α）；５．６０（ｍ、１Ｈ、（ＣＨ）α’）；６．９８〜７．７５（ｍ、１０Ｈ、２インドール）；８．２〜９．４７（ｍ、３Ｈ、３ＮＨ（アミド））；１０．８４（ｍ、２Ｈ、２ＮＨ（インドール））。
質量スペクトル（エレクトロスプレー法），ｍ／ｚ  ５１７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析用ＨＰＬＣ（シンメトリーシールド  ３．５μ  Ｃ１８  １００Ａ、１ｍｌ／分、２１４ｎｍ、溶出液：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ０．１％ＴＦＡ、グラジエント  １５分で０から１００％ＡＣＮへ）、ｔｒ＝７．０７ｍｍ、９９％、凍結乾燥品。


【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５４】
【表３】
2004503536.tif 000015
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
【表５】
2004503536.tif 000016
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
【表６】
2004503536.tif 000017