【手続補正書】
【提出日】平成16年7月13日(2004.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラスミノゲン活性化因子のフィブリン特異性が野生型ｔ−ＰＡと比べて増強されている、発作の処置のためのプラスミノゲン活性化因子の使用。
【請求項２】
請求項１に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用であって、該プラスミノゲン活性化因子は、アスパラギン酸残基と一緒になってチモーゲン三つ組残基の少なくとも一部を形成する、少なくともヒスチジン残基またはセリン残基を含む、使用。
【請求項３】
請求項２に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用であって、前記セリン残基は、ｔ−ＰＡの２９２位と少なくとも部分的に一致する位置に位置し、前記ヒスチジン残基は、ｔ−ＰＡの３０５位と少なくとも部分的に一致する位置に位置し、そして前記アルパラギン酸残基は、ｔ−ＰＡの４４７位と少なくとも部分的に一致する位置に位置する、使用。
【請求項４】
請求項３に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用であって、該プラスミノゲン活性化因子は、以下のｔ−ＰＡ変異体：ｔ−ＰＡ／Ｒ２７５Ｅ；ｔ−ＰＡ／Ｒ２７５Ｅ，Ｆ３０５Ｈ；ｔ−ＰＡ／Ｒ２７５Ｅ，Ｆ３０５Ｈ，Ａ２９２Ｓからなる群より選択される、使用。
【請求項５】
請求項１に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用であって、該プラスミノゲン活性化因子は、Ａｓｐ１９４または一致する位置にあるアスパラギン酸の点変異を保有し、これにより、フィブリンの非存在下における該プラスミノゲン活性化因子の触媒的に活性な立体構造の安定性が減少される、使用。
【請求項６】
請求項５に使用の使用であって、Ａｓｐ１９４が、グルタミン酸またはアスパラギンによって置換されている、使用。
【請求項７】
請求項６に記載の使用であって、ｔ−ＰＡが、Ａｓｐ１９４からＧｌｕ１９４またはＡｓｎ１９４への置換を保有する、使用。
【請求項８】
請求項１に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用であって、該プラスミノゲン活性化因子は、該因子中の自己分解ループ中に少なくとも１つの変異を含み、該変異により、フィブリンの非存在下でのプラスミノゲンとプラスミノゲン活性化因子との間の機能的相互作用が減少される、使用。
【請求項９】
請求項８に記載の使用であって、前記自己分解ループ中の少なくとも１つの変異が、野生型ｔ−ＰＡのアミノ酸４２０位〜４２３位または一致する位置に影響を与える、使用。
【請求項１０】
請求項９に記載の使用であって、前記変異が、以下の変異体：Ｌ４２０Ａ、Ｌ４２０Ｅ、Ｓ４２１Ｇ、Ｓ４２１Ｅ、Ｐ４２２Ａ、Ｐ４２２Ｇ、Ｐ４２２Ｅ、Ｆ４２３ＡおよびＦ４２３Ｅからなる群より選択される、使用。
【請求項１１】
請求項１に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用であって、該プラスミノゲン活性化因子が、プラスミンによる触媒を妨げる少なくとも１つの点変異を含むチモーゲンである、使用。
【請求項１２】
請求項１１に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用であって、前記点変異が、ｔ−ＰＡの１５位〜２７５位またはその位置に一致する位置に位置する、使用。
【請求項１３】
請求項１２に記載の使用であって、グルタミン酸が１５位または２７５位にある、使用。
【請求項１４】
請求項１に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用であって、該プラスミノゲン活性化因子が、血吸いコウモリの唾液から単離された（ＤＳＰＡ）、使用。
【請求項１５】
発作発症の少なくとも３時間後のヒトにおける発作の治療的処置のための、請求項１〜１４のうちの少なくとも１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
【請求項１６】
発作発症の少なくとも６時間後のヒトにおける発作の治療的処置のための、請求項１〜１５のうちの少なくとも１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
【請求項１７】
発作発症の少なくとも９時間後のヒトにおける発作の治療的処置のための、請求項１〜１６のうちの少なくとも１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
【請求項１８】
発作患者の治療的処置のための請求項１〜１７のうちの少なくとも１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用であって、該発作の発症は、一時的であって正確には決定されていない、使用。
【請求項１９】
野生型ｔ−ＰＡの神経毒性を回避している発作の治療のための、請求項１〜１８のうちの少なくとも１項に記載のプラスミノゲン活性化因子の使用。
【請求項２０】
Ｈｉｓ４２０、Ａｓｎ４２、Ａｌａ４２２およびＣｙｓ４２３を含む、自己分解ループを含む組織プラスミノゲン活性化因子。
【請求項２１】
請求項２０に記載の組織プラスミノゲン活性化因子であって、１９４位における点変異により特徴付けられ、該点変異は、フィブリンの非存在下における該プラスミノゲン活性化因子の触媒的な活性な立体構造の安定性を減少させる、組織プラスミノゲン活性化因子。
【請求項２２】
Ｐｈｅ１９４を特徴とする、請求項２１に記載の組織プラスミノゲン活性化因子。
【請求項２３】
請求項２０〜２２のうちの少なくとも１項に記載の組織プラスミノゲン活性化因子であって、プラスミンによる触媒を妨げる少なくとも１つの点変異を特徴とする、組織プラスミノゲン活性化因子。
【請求項２４】
Ｇｌｕ２７５を特徴とする、請求項２３に記載の組織プラスミノゲン活性化因子。
【請求項２５】
配列番号１に従うアミノ酸配列を有する、組織プラスミノゲン活性化因子。
【請求項２６】
Ｖａｌ４２０、Ｔｈｒ４２１、Ａｓｐ４２２、およびＳｅｒ４２３を含む、自己分解ループを含むウロキナーゼ。
【請求項２７】
請求項２６に記載のウロキナーゼであって、１９４位における点変異によって特徴付けられ、該点変異は、フィブリンの非存在下での該ウロキナーゼの触媒活性な立体構造の安定性を減少させる、ウロキナーゼ。
【請求項２８】
Ｇｌｕ１９４により特徴付けられる、請求項２７に記載のウロキナーゼ。
【請求項２９】
請求項２６〜２８のうちの少なくとも１項に記載のウロキナーゼであって、プラスミンによる触媒を妨げる少なくとも１つの点変異により特徴付けられる、ウロキナーゼ。
【請求項３０】
Ｉｌｅ２７５により特徴付けられる、請求項２９に記載のウロキナーゼ。
【請求項３１】
配列番号２に従うアミノ酸配列を有する、ウロキナーゼ。
【請求項３２】
請求項１〜３１のうちの少なくとも１項に記載のプラスミノゲン活性化因子と、少なくとも１つのさらなる薬学的に活性な構成成分またはその薬学的に受容可能な塩とを含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
神経保護因子を特徴とする、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
グルタミン酸レセプターアンタゴニストを特徴とする、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
競合性アンタゴニストまたは非競合性アンタゴニストを特徴とする、請求項３４に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
請求項３３に記載の薬学的組成物であって、少なくとも１つのトロンビンインヒビターを特徴とし、該トロンビンインヒビターは、以下の物質：トロンボモジュリン、トロンボモジュリンアナログ、トリアビン、パリジピン、またはソルリンからなる群より優先的に選択される、薬学的組成物。
【請求項３７】
請求項３３に記載の薬学的組成物であって、少なくとも１つの抗凝固剤を特徴とし、該抗凝固剤は、以下の抗凝固剤：ヒルジン、ヘパリン、アセチルサリチル酸またはアンクロドからなる群より優先的に選択される、薬学的組成物。
【請求項３８】
抗炎症物質を特徴とする、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
抗生物質を特徴とする、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
シチコリンを特徴とする、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
請求項１〜１９に記載の、請求項３６〜４５のうちの少なくとも１項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項４２】
１種の非神経毒性プラスミノゲン活性化因子を含む発作の処置のための薬物の製造のための方法であって、該プラスミノゲン活性化因子の改変のために、以下の工程：
チモーゲン三つ組残基の少なくとも一部を導入する工程；
フィブリンの非存在下での触媒活性な立体構造の安定性を減少させるために、Ａｓｐ１９４または一致するアスパラギン酸を置換する工程；
自己分解ループまたは該ループと一致するペプチド部分における、疎水性アミノ酸残基を置換する工程；
プラスミンによるチモーゲンの触媒を妨げるために該チモーゲン中に変異を導入する工程；
のうちの少なくとも１つを包含する、方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法により製造される、薬物。