(57)【要約】  本発明は、トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体またはトランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物を、式Ａｌ（ＯＲ１）３（式中、Ｒ１は酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭化水素基を示す）で表されるアルミニウム化合物の存在下に、異性化させることを特徴とするシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法に関する。前記アルミニウム化合物のほかにケトン化合物を添加してもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体またはトランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物を、式Ａｌ（ＯＲ１）３（式中、Ｒ１は酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭化水素基を示す）で表されるアルミニウム化合物の存在下に、異性化させることを特徴とするシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【請求項２】
式Ａｌ（ＯＲ１）３のＲ１基が、脂環式炭化水素基であることを特徴とする請求項１に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【請求項３】
脂環式炭化水素基が、６員環構造を有する脂環式炭化水素基であることを特徴とする請求項２に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【請求項４】
更に、ケトン化合物の存在下に異性化させることを特徴とする請求項１に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【請求項５】
ケトン化合物が、脂環式ケトン化合物であることを特徴とする請求項４に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【請求項６】
脂環式ケトン化合物が、６員環構造を有するケトン化合物であることを特徴とする請求項５に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【請求項７】
トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体またはトランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物が、３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン誘導体を還元して得られたことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【請求項８】
３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン誘導体を、酸素原子と結合している炭素が２級炭素であるトリアルコキシアルミニウムの存在下に還元反応を行い、トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体またはトランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物を得、式Ａｌ（ＯＲ１）３（式中、Ｒ１は酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭化水素基を示す）で表されるアルミニウム化合物の存在下に異性化を行うことを特徴とするシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【請求項９】
更にケトン化合物の存在下に、異性化を行うことを特徴とする請求項８に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農医薬の有用な中間体であるシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の新規な製造方法に関する。
本願は、２００７年８月３０日に出願された特願２００７−２２３７７７号に基づいて優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
シス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法として、例えば、３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンを金属ナトリウムで還元した後、ベンゾフェノン存在下に２３０時間加熱する方法が知られている（非特許文献１を参照）。
また、３−メチル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オンを常法により還元し、トランス体を得た後、トリフラートに変換し、次いで酸で反転させる方法が知られている（非特許文献２を参照）。
一方、ルテニウム錯体を触媒に用いた、光学活性アルコールのラセミ化反応が知られている（非特許文献３、４を参照）。【０００３】
【非特許文献１】J. Org. Chem., 1963, 28, 2407
【非特許文献２】J. Med. Chem., 2003, 46, 1456
【非特許文献３】J. Organomet., Chem., 2002, 652, 105
【非特許文献４】Tetrahedron Lett., 2003, 44, 7521
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、非特許文献１に記載の方法は、反応時間が長く、しかも目的とするシス体の収率が低いとの問題があった。非特許文献２の方法は、反応が多段階であること、試薬として用いる無水トリフルオロメタンスルホン酸が高価であることを考慮すると商業的な製造方法としては問題があった。一方、遷移金属錯体を用いた水素移動型の反応は、従来、ラセミ化に用いられた例は知られているものの、ラセミ化の場合、最大でも５０％までしか反転が進行しないため、一の異性体から、他の異性体へ優先的に反転させることはできないものと考えられていた。【０００５】
本発明は、収率もよく、汎用性の高い、工業的にも使用可能なシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体のトランス体又はトランス体／シス体混合物から、酸素原子と結合している炭素が２級炭素である脂環式炭化水素オキシからなるアルコキシ基を有するトリアルコキシアルミニウムの存在下で異性化させることにより、高収率でシス体が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。【０００７】
即ち、本発明は、以下に関する。
（１）トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体またはトランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物を、式Ａｌ（ＯＲ１）３（式中、Ｒ１は酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭化水素基を示す）で表されるアルミニウム化合物の存在下に、異性化させることを特徴とするシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
（２）式Ａｌ（ＯＲ１）３のＲ１基が、脂環式炭化水素基であることを特徴とする（１）に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
（３）脂環式炭化水素基が、６員環構造を有する脂環式炭化水素基であることを特徴とする（２）に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
（４）更にケトン化合物の存在下に異性化させることを特徴とする（１）に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
（５）ケトン化合物が、脂環式ケトン化合物であることを特徴とする（４）に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
（６）脂環式ケトン化合物が、６員環構造を有するケトン化合物であることを特徴とする（５）に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
（７）トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体またはトランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物が、３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン誘導体を還元して得られたことを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
（８）３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン誘導体を、酸素原子と結合している炭素が２級炭素であるトリアルコキシアルミニウムの存在下に還元反応を行い、トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体またはトランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物を得、式Ａｌ（ＯＲ１）３（式中、Ｒ１は酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭化水素基を示す）で表されるアルミニウム化合物の存在下に異性化を行うことを特徴とするシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
（９）更にケトン化合物の存在下に、異性化を行うことを特徴とする（８）に記載のシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
式Ａｌ（ＯＲ１）３（式中、Ｒ１は酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭化水素基を示す）で表されるアルミニウム化合物の存在下、好ましくは、さらに脂環式ケトン化合物の存在下で反応を行なうことにより、トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体からシス体への異性化を高収率で行うことができる。そのため、工業的にも実施可能な方法を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体からシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体への異性化を、式Ａｌ（ＯＲ１）３（式中、Ｒ１は酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭化水素基を示す）で表されるアルミニウム化合物の存在下、好ましくは、前記アルミニウム化合物とケトン化合物の存在下に行うものである。【００１０】
（３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール）
本明細書において、シス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オールの立体配置は、下記式（１）で表される立体配置を表し、トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オールの立体配置は、下記式（２）で表される立体配置を表す。尚、シス−３-置換−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体は、式（１）で表される化合物に限定されず、アザビシクロ［３．２．１］オクタン環上に、更に、他の置換基を有するものであってもよい。当該置換基は、異性化を阻害しない基である限り、特に限定されないが、具体的には、後述する置換基Ｒの具体例と同様のものを例示することができる。【００１１】
【化１】
2009028563.tif 000002
【００１２】
式中、置換基Ｒは、異性化を阻害しない基である限り特に制限はないが、具体的には、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数４〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基又は５〜７員環からなる複素環基が好ましい。
炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
炭素数３〜７のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などが挙げられる。
炭素数２〜１０のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−へキセニル基、４−へキセニル基などが挙げられる。
炭素数４〜１０のシクロアルケニル基としては、シクロブテニル基、シクロブテニルメチル基、シクロペンテニル基、シクロペンテニルメチル基、シクロヘキセニルメチル基などが挙げられる。
炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、などが挙げられる。
炭素数７〜１０のアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。【００１３】
また、５〜７員環からなる複素環基としては、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、イソチアゾール−３−イル基、イソチアゾール−４−イル基、イソチアゾール−５−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、１，３，５−トリアジン−２−イル基、１，２，４−トリアジン−３−イル基、２−フルフリルメチル基、３−チエニルメチル基、１−メチル−３−ピラゾロメチル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、１，３，５−トリアジン−２−イル基、１，２，４−トリアジン−３−イル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、６−クロル−３−ピリジルメチル基、２−ピリミジルメチル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドラピラン−４−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピロリジン−２−イル基、モルホリノ基、ピペリジノ基、Ｎ−メチルピペラジニル基、２−テトラヒドラフラニルメチル基、３−ピペラジルメチル基、Ｎ−メチル３−ピロリジルメチル基、モルホリノメチル基等が挙げられる。【００１４】
（アルミニウム化合物）
本発明で用いられるアルミニウム化合物は、式Ａｌ（ＯＲ１）３（式中、Ｒ１は酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭化水素基を示す）で表される。前記酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭化水素基としては、前記異性化反応を阻害しない限り炭素数などの限定はないが、好ましくは、酸素原子と結合している炭素が２級炭素である、炭素数３〜１０のアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数４〜１０のシクロアルケニル基、又は炭素数７〜１０のアラルキル基である。このうち、シクロアルキル基などの脂環式炭化水素基がより好ましく、６員環構造を有する脂環式炭化水素基が特に好ましい。【００１５】
酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭素数３〜１０のアルキル基としては、イソプロピル基、ｓ−ブチル基、ｓ−ペンチル基、ｓ−ヘプチル基、ｎ−ペンタン−３-イル基、ｎ−オクタン−３−イル基、ｎ−デカン−４−イル基等が挙げられる。
酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、２−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロペンチル基、３−メチルシクロブチル基、３−メチルシクロペンチル基、４−メチルシクロへキシル基、４−メチルシクロヘプチル基、１−メチル−１−シクロプロピルメチル基、１−メチル−１−シクロへキシルメチル基などが挙げられる。
酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭素数３〜１０のアルケニル基としては、３−ブテン−２−イル基、４−ペンテン−３−イル基、４−ペンテン−２−イル基、５−ヘキセン−２−イル基、７−オクタン−２−イル基などが挙げられる。
酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭素数４〜１０のシクロアルケニル基としては、２−シクロブテニル基、２−シクロペンテニル基、２−シクロヘキセニル基、２−シクロへプテニル基、２−メチル２−シクロブテニル基、２−メチル−２−シクロペンテニル基、３−メチル−２−シクロヘキセニル基等が挙げられる。
酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭素数７〜１０のアラルキル基としては、１−メチル−ベンジル基、１−エチル−ベンジル基、１−メチル−フェネチル基などが挙げられる。
前記アルミニウム化合物の中で、３個のＯＲ１基は、同一であっても異なっていても良い。
これらのアルミニウム化合物は、あらかじめ調製されたものを使用してもよく、また、反応系内でアルコキシ基を交換して系内で生成したものを単離せずに使用してもよい。
本発明に使用されるアルミニウム化合物として、具体的には、トリイソプロポキシアルミニウム、トリシクロヘキシルオキシアルミニウム等を例示することができる。【００１６】
（ケトン化合物）
本発明のケトン化合物は、式Ｒ２−ＣＯ−Ｒ３で表される化合物である。式中、Ｒ２及びＲ３は異性化反応を阻害しない限り炭素数などの限定はないが、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数４〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１０のアラルキル基、又は５〜７員環からなる複素環基であることが好ましい。Ｒ２，Ｒ３は同一でも異なっていても良い。また、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、５〜１０員環を形成してもよい。
これ等のうち、Ｒ２及びＲ３が一緒になって５〜１０員環を形成した脂環式ケトン化合物がより好ましく、６員環構造を有する脂環式ケトン化合物が特に好ましい。
Ｒ２及びＲ３は、化学的に許容される範囲で、上記例示された官能基上に置換基を有していてもよく、該置換基の例としては、３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オールの置換基Ｒで定義したものと同じものが挙げられる。
ケトン化合物として、具体的には、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジプロピルケトンなどのほか、Ｒ２及びＲ３が一緒になって５〜１０員環を形成する場合の例として、シクロペンタノン、シクロへキサノン、シクロへプタノン、２−メチル−シクロペンタノン、２−シクロヘキセン−１−オン、３−シクロヘキセン−１−オンなどが挙げられる。【００１７】
（製造方法）
トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］−８−オール誘導体、又はトランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物を溶媒中、上記式Ａｌ（ＯＲ１）３（式中、Ｒ１は酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭化水素基を示す。）で表されるアルミニウム化合物の存在下に、例えば、加熱還流しながら、異性化反応を行うのが好ましくは、ケトン化合物を更に添加して行なうのがより好ましい。
アルミニウム化合物の添加量は、原料化合物１モルに対して、通常、１０〜２００モル％、好ましくは、３０〜１００モル％である。また、ケトン化合物の添加量は、原料化合物１モルに対して、通常、１０〜５００モル％、好ましくは、９０〜３００モル％である。加熱温度は、通常、室温〜還流温度で行う。【００１８】
原料であるトランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］−８−オール誘導体またはトランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物は、入手方法としては特に限定されないが、３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン誘導体を、溶媒中、上記式Ａｌ（ＯＲ１）３（式中、Ｒ１は酸素原子と結合している炭素が２級炭素である炭化水素基を示す。）で表されるアルミニウム化合物の存在下に加熱還流して還元反応を行うことにより得ることができる。
ここで、前記３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン誘導体は、例えば、下記式（３）で表される化合物を例示することができる。尚、式（１）または式（２）で表される３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体と同様に、３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン誘導体は、アザビシクロ［３．２．１］オクタン環上に置換基を有していてもよく、その置換基として、式（１）または式（２）で表される３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体の場合と同様の置換基を例示することができる。【００１９】
【化２】
2009028563.tif 000003
【００２０】
(式中、Ｒは、前述の通りである。）
前記還元反応を行なう際のアルミニウム化合物の添加量は、３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン誘導体１モルに対して、通常、１０〜２００モル％、好ましくは、３０〜１００モル％である。
当該方法によりトランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］−８−オール誘導体またはトランス及びシス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体混合物を得た後、溶液からアルコールなどの水素供与性化合物を減圧濃縮などの方法により除去するのが好ましい。【００２１】
本発明において使用される溶媒としては、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒以外であれば特に制限はないが、通常、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン系溶媒、非プロトン性極性溶媒などを例示することができる。
具体的には、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、石油ナフサ、ソルベントナフサ、石油エーテル、石油ベンジン、イソパラフィン、ノルマルパラフィン、デカリン、工業ガソリン、灯油、リグロイン等の炭化水素系溶媒；ＣＢｒ２ＣｌＣＦ３、ＣＣｌＦ２ＣＦ２ＣＣｌ３、ＣＣｌＦ２ＣＦ２ＣＨＦＣｌ、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣｌ２、ＣＦ３ＣＢｒＦＣＢｒＦ２、ＣＣｌＦ２ＣＣｌＦＣＦ２ＣＣｌ３、Ｃｌ（ＣＦ２ＣＦＣｌ）２Ｃｌ、Ｃｌ（ＣＦ２ＣＦＣｌ）２ＣＦ２ＣＣｌ３、Ｃｌ（ＣＦ２ＣＦＣｌ）３Ｃｌ等のフロン系溶媒、フロリナート（３Ｍ社製品）、アフルード（旭ガラス社製品）等のフッ化炭素系溶媒、ジクロロエチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどを例示することができる。【００２２】
以下、実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００２３】
３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（３’）１０．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）をトルエン５０ｍＬに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド２．９０ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を加えて窒素気流下にて２時間加熱還流した。この後、さらに、アルミニウムイソプロポキサシド３．６７ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を加えて３０分間加熱還流した後、シクロヘキサノン２．９４ｇ（３０ｍｍｏｌ）のトルエン１５ｍＬ溶液を加えて７時間加熱還流した。この反応溶液を高速液体クロマトグラフィー（以下ＨＰＬＣと略す）にて分析した結果、シス−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１’）を６６．８％の収率で、トランス−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オールが１７．４％の収率で生成していることが認められた。
【実施例２】
【００２４】
トランス−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（２’）４０．２ｇ（０．１９ｍｏｌ）にアルミニウムイソプロポキシド２５．３５ｇ（０．１２ｍｏｌ）のトルエン１８６ｍＬ溶液を加えた後窒素気流下にて３０分間加熱還流した。ここへ、シクロヘキサノン２３．６ｇ（０．２４ｍｏｌ）を加えてさらに１３時間加熱還流した。
反応溶液を２回水洗した後、有機層を濃縮、トルエン−ヘキサン混合溶液にて再結晶化してシス−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１’）を１９．６９ｇ、４５．３％の収率で得た。
【実施例３】
【００２５】
アルミニウムイソプロポキシド３４．４ｇ（０．１６ｍｏｌ）のトルエン２００ｍＬ溶液にシクロヘキサノール（０．４９ｍｏｌ）を加え、９５〜９８℃にてイソプロパノール１７５ｍＬを留出させた。ここへ、３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（３’）４０．８ｇ（０．１９ｍｏｌ）のトルエン３０ｍＬに溶液を添加し１７時間加熱還流した。
反応液を２回１０％苛性ソーダ水で洗浄した後、有機層を濃縮、トルエン−ヘキサン混合溶液にて再結晶化してシス−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１’）を２０．８９ｇ、４７．３％の収率で得た。
【実施例４】
【００２６】
３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（３’）４．２ｇ（２０ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍＬに溶解し、アルミニウムイソプロポキシド１．１６ｇ（５．４１ｍｍｏｌ）を加えて窒素気流下にて３時間加熱還流した。この後、さらに、アルミニウムイソプロポキサシド１．４１ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）を加えて３０分間加熱還流した後、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）１２．０５ｇ（０．１２ｍｏｌ）加えて９時間加熱還流した。この反応溶液を高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、シス−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（１’）を５９．３％の収率で、トランス−３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール（２’）が１４．２％の収率で生成していることが認められた。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明により、トランス−３−置換−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オール誘導体からシス体への異性化を高収率で行うことができるようになり、工業的にも実施可能な方法を提供することが可能となった。
【国際調査報告】
2009028563.tif 000004
2009028563.tif 000005
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