【手続補正書】
【提出日】平成15年6月2日(2003.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2004510728.tif 000001
〔式中、
ｎは、０〜２の整数であり；
ｃは、０または１であり；
ｄは、０または１であり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ2）−、−Ｃ（＝ＮＲ4)−または−ＣＲ5Ｒ6−であり；
Ｒ4は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、アルキルであるか、またはそれらが両方結合している炭素と一緒になってシクロアルキルであり；
Ｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＲ7＝ＣＲ8−、−Ｒ7Ｃ＝ＣＲ8−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＣＯＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＯ−であり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはアルキルであるが；但し、
Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＮＲ4）−であるときには、Ｂは、−ＯＣ（Ｏ）−ではなく；
Ａが、−Ｃ（＝ＣＨ2）−であるときには、Ｂは、−ＯＣ（Ｏ）−ではなく；
Ｘは、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ1は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ9であり；
Ｒ9は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキル−アルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ2は、
（ａ）−（ＣＲ10Ｒ11）m−Ｙp−Ｒ12；
ｍは、１〜１０の整数であり；
ｐは、０または１であり；
Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）q−または−ＮＲ13−であり；
ｑは、０〜２の整数であり；
Ｒ13は、水素またはアルキルであり；
Ｒ12は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、置換シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキル置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル、ヘテロ置換シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであるが；但し、
ｐ＝０のときには、Ｒ12は、水素またはアルキルではなく；
（ｂ）ヘテロアリール；
（ｃ）−Ｚ−Ｌ；
Ｚは、−ＣＲ14＝ＣＲ15−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＲ16−、Ｃ（＝Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）q−であり；
Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｌは、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアルキルであるが；但し
Ａc−Ｂdが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ7＝ＣＲ8−であるときには、Ｌはヘテロアルキルではなく；または
（ｄ）−ＣＲ14＝ＣＲ15−Ｌ1
（式中、Ｌ1は、Ｓ（Ｏ）2Ｒ17またはＳＯ2ＮＲ18Ｒ19であり、ここで、Ｒ17は、アルキルであり、Ｒ18およびＲ19は、独立して、水素またはアルキルである）
であり；
各Ｒ3は、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシまたはオキソであり；
ｔは、ｎが１または２に対して、１または２であり；
ｔは、ｎが０に対して、１である〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
ｎが１であり、Ｒ3が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ3が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｃが０であり；Ｒ3が水素であり；Ｂが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＲ7＝ＣＲ8−、−Ｒ7Ｃ＝ＣＲ8−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ2Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘがフェニルまたはチエニルであり、ｃが０であり、Ｒ3が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3が水素であり；ｃが０であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ9がヒドロキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ9がヒドロキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が−（ＣＲ10Ｒ11）m−Ｙp−Ｒ12である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ10およびＲ11が、水素である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが１〜４である、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが１である、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが０である、請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが１であり；ｐが１であり；Ｒ10およびＲ11が、独立して、水素またはアルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが−Ｏ−であり；Ｒ12が、水素、アシル、アルキル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
下記式：
【化２】
2004510728.tif 000002
を有する、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙが−Ｓ（Ｏ）q−である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ12が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
下記式：
【化３】
2004510728.tif 000003
を有する、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ12が、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２１】
下記式：
【化４】
2004510728.tif 000004
を有する、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが３であり；ｐが１であり；Ｒ10およびＲ11が、独立して、水素またはアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが−Ｏ−であり；Ｒ12が、水素、アシル、アルキル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
下記式：
【化５】
2004510728.tif 000005
を有する、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｙが−ＮＲ13−であり；Ｒ12が、アシル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２６】
下記式：
【化６】
2004510728.tif 000006
を有する、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが−Ｓ（Ｏ）q−であり；Ｒ12が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２８】
下記式：
【化７】
2004510728.tif 000007
を有する、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
ｍが２であり、ｐが１であり、Ｒ10およびＲ11が、独立して、水素またはアルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙが−Ｏ−であり；Ｒ12が、水素、アシル、アルキル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
下記式：
【化８】
2004510728.tif 000008
を有する、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙが−Ｓ（Ｏ）q−であり；Ｒ12が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項２９記載の化合物。
【請求項３３】
下記式：
【化９】
2004510728.tif 000009
を有する、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
ｍが４であり、ｐが１であり、Ｒ10およびＲ11が、独立して、水素またはアルキルであり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｒ12が、水素、アシル、アルキル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項３５】
下記式：
【化１０】
2004510728.tif 000010
を有する、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
ｍが１であり；ｐが０であり；Ｒ10およびＲ11が、独立して、水素またはアルキルである、請求項９記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ12が、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
下記式：
【化１１】
2004510728.tif 000011
を有する、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
下記式：
【化１２】
2004510728.tif 000012
を有する、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ12が、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項３６記載の化合物。
【請求項４１】
ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
下記式：
【化１３】
2004510728.tif 000013
を有する、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
ｍが２であり；ｐが０であり；Ｒ10およびＲ11が、独立して、水素またはアルキルであり；Ｒ12が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項４４】
下記式：
【化１４】
2004510728.tif 000014
を有する、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
ｍが３であり；ｐが０であり；Ｒ10およびＲ11が、独立して、水素またはアルキルであり；Ｒ12が、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項４６】
下記式：
【化１５】
2004510728.tif 000015
を有する、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ2がヘテロアリールであり；Ｒ3が水素であり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４８】
下記式：
【化１６】
2004510728.tif 000016
を有する、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ2が、−Ｚ−ヘテロアリール、−Ｚ−ヘテロアリールアルキルまたは−Ｚ−ヘテロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ2が、−Ｚ−ヘテロアリールまたは−Ｚ−ヘテロアリールアルキルであり；Ｚが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）q−であり；ｃが０であり；ｄが１であり；Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｘ−Ｒ1が４−カルボキシフェニルである、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
下記式：
【化１７】
2004510728.tif 000017
を有する、請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
ｃが０であり、ｄが１であり、Ｂが−ＣＲ7＝ＣＲ8−である、請求項１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｂがトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
Ｘがアリールである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
下記構造式（Ｖ）：
【化１８】
2004510728.tif 000018
（式中、Ｒ1は−ＣＯ2Ｈであり、Ｒ3は水素であり、Ｒ2およびｎは、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
下記構造式（VI）：
【化１９】
2004510728.tif 000019
（式中、Ｒ1は−ＣＯ2Ｈであり、Ｒ3は水素であり、Ｒ2およびｎは、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項５５記載の化合物。
【請求項５７】
Ｘがヘテロアリールである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５８】
下記構造式（VII）：
【化２０】
2004510728.tif 000020
（式中、Ｒ1は−ＣＯ2Ｈであり、Ｒ3は水素であり、Ｒ2およびｎは、請求項１で定義したとおりである）
を有する、請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
下記構造式（VIII）：
【化２１】
2004510728.tif 000021
｛式中、
Ｒ20は、アルキルであり；
Ｒ21は、
（ａ）へテロアルキルオキシ、ヘテロアルキルアミノもしくはヘテロアルキルチオ；または
（ｂ）Ｑ−Ｒ22〔式中、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ23−または−Ｓ−であり（式中、Ｒ23は水素またはアルキルである）、Ｒ22はカルボキシアルキルである〕であり；
ｎは、０〜２の整数である｝
を有する化合物。
【請求項６０】
Ｒ20がｎ−ペンチルであり、Ｒ21がヘテロアルキルオキシであり、ｎが１である、請求項５９記載の化合物。
【請求項６１】
薬物として使用するための請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグ。
【請求項６２】
気道障害処置用の薬物を調製するための、請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項６３】
気道障害がＣＯＰＤである、請求項６２記載の使用。
【請求項６４】
気道障害が気腫である、請求項６３記載の使用。
【請求項６５】
薬物が経口投与によって送達される、請求項６４記載の使用。
【請求項６６】
処置が、一つ以上の追加的治療法を含む、請求項６４記載の使用。
【請求項６７】
肺胞修復用の薬物を調製するための、請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項６８】
癌処置用の薬物を調製するための、請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項６９】
皮膚疾患処置用の薬物を調製するための、請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項７０】
薬学的有効量の請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグおよび所望とあらば薬学的に不活性な担体を含む医薬組成物。
【請求項７１】
下記式VI：
【化２２】
2004510728.tif 000022
（式中、Ｒ1は、ＣＯ2ＨまたはＣＯ2−アルキルであり、Ｒ2は、−（ＣＲ10Ｒ11）m−Ｒ12であり、Ｒ12は、ヘテロアリールである）
の化合物を調製するための方法であって、下記式VII：
【化２３】
2004510728.tif 000023
（式中、Ｇは離脱基である）
の化合物を、求核試薬Ｒ12−Ｈで処理し、Ｒ1がＣＯ2−アルキルであるときには、その後塩基で加水分解することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
2004510728.tif 000024
式中のＲ3がジオールである式Ｉの化合物は、スキーム１１および１２に例示されているように調製することができる。塩基性条件下でのアセテート中間体１２４のけん化によって、アルコール１９６を得、ＰＯＣｌ3およびピリジンでの処理による脱水によって、オレフィン１９８を得る。ＭＣＰＢＡによる１９８のエポキシ化によって２００を得る。そのエポキシドを酸性条件下で開環して、トランス−酢酸ジオールを得、その後、これを塩基性条件下で加水分解して、トランス−ジオール２０２を得る。酸性条件下で２，２−ジメトキシプロパンを用いてこのジオールをジメチルケタール２０４として保護し、その後、ｎ−ブチルリチウムおよびＮ−ホルミルピペリジンで処理することによってアルデヒド２０６に変換させる。適切なホスホン酸エステルによるアルデヒド２０６のホーナー・エモンズのオレフィン化によって２０８を得、これをフリーラジカル臭素化によって臭化物２１０に変換させることができる。臭化物２１０を適切な求核試薬で直接置換して、ｍが１である化合物を得ることができ、または適切な炭素求核試薬で同族体化して、ｍが１より大きい化合物を得ることができる。