【手続補正書】
【提出日】平成16年8月24日(2004.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  約3:1超のシス/トランス比を有する(±)-セルトラリンを生成するための方法であって、パラジウム及び白金から成る群から選択される触媒を用いて、少なくとも約40℃の温度でセルトラリン-1-イミンを水素化する段階を含んで成る方法。
【請求項２】  温度が約40℃〜約80℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】  触媒による水素化が、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、イソプロパノール、n-ブタノール、酢酸エチル、アセトン、メタノール、及びt-ブチル-メチルエーテル、並びにそれらの混合物、から成る群から選択される有機溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】  触媒が、パラジウム／カーボン、パラジウム／グラファイト、パラジウム／カーボンペースト、及びPtO2から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】   (±)-セルトラリンが、約1%未満の含量の脱塩素化セルトラリン副生成物を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】  触媒がPtO2である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】   (±)-セルトラリンが実質的に脱塩素化セルトラリン副生成物を含まない、請求項６に記載の方法。
【請求項８】  触媒による水素化が、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、イソプロパノール、n-ブタノール、酢酸エチル、アセトン、メタノール、及びt-ブチル-メチルエーテル、並びにそれらの混合物、から成る群から選択される有機溶媒中で実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】  溶媒がエタノールである、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】  触媒がパラジウム／グラファイトである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】  溶媒がt-ブチル-メチルエーテルである、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】  触媒がパラジウム／チャコールである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】  溶媒がトルエンである、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】  触媒がパラジウム／チャコールである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】  シス/トランス比が約8:1〜約12:1であり、そして触媒がパラジウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】  温度が約40℃〜約80℃である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】  触媒が、パラジウム／カーボン、パラジウム／グラファイト、及びパラジウム／カーボンペーストから成る群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】  脱塩素化セルトラリン副生成物の含量が約1%未満である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】  触媒がパラジウム／チャコールであり、パラジウムの負荷量が重量当たり約5%〜約10%である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】  触媒による水素化が、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、イソプロパノール、n-ブタノール、酢酸エチル、アセトン、メタノール、及びt-ブチル-メチルエーテル、並びにそれらの混合物、から成る群から選択される有機溶媒中で実施される、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】  溶媒がt-ブチル-メチルエーテルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】  溶媒がエタノールである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】  溶媒がトルエンである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】  シス/トランス比が約12:1である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】  温度が約40℃〜約80℃である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】  触媒が、パラジウム／カーボン、パラジウム／グラファイト、及びパラジウム／カーボンペーストから成る群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】  脱塩素化セルトラリン副生成物の含量が約1%未満である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】  触媒がパラジウム／グラファイトであり、パラジウムの負荷量が重量当たり約5%〜約10%である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】  触媒による水素化が、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、イソプロパノール、n-ブタノール、酢酸エチル、アセトン、メタノール、及びt-ブチル-メチルエーテル、並びにそれらの混合物、から成る群から選択される有機溶媒中で実施される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】  溶媒がエタノールである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】   (±)-セルトラリン塩基から(+)-シス-セルトラリン塩酸塩を生成する方法であって、
(a)光学活性選択的沈殿剤を、約3:1超のシス/トランス比を有する(±)-セルトラリン塩基と反応させて(+)-シス-セルトラリン-沈殿剤を形成せしめ；
(b)(+)-セルトラリン-沈殿剤を塩基性溶液と反応させ、(+)-セルトラリン塩基の形成を容易にし；
(c)(+)-セルトラリン塩基を塩酸と反応させ、(+)-シス-セルトラリン塩酸塩の沈殿を容易にし；そして
(d)(+)-シス-セルトラリン塩酸塩を単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項３２】  脱塩素化セルトラリン副生成物の含量が約1%未満である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】  シス/トランス比が約8:1〜約12:1である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】  段階(a)の工程が、トルエン、イソ-プロパノール、エタノール、t-ブチル-メチルエーテル、メタノール、n-ブタノール又は酢酸エチルから成る群から選択される有機溶媒中で実施される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】  塩基性溶液が、水酸化ナトリウムの水溶液及び水酸化カリウムの水溶液から成る群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】  3:1超のシス/トランス比を有する(±)-セルトラリン塩酸塩から(+)-シス-セルトラリン-塩酸塩を生成する方法であって、
(a)3:1超のシス/トランス比を有する(±)-セルトラリン塩酸塩に対する水性塩基の添加によって(±)-セルトラリン塩基を生成し；
(b)その様に生成した(±)-セルトラリン塩基を分割し、(+)-セルトラリン塩基を形成し；
(c)(+)-セルトラリン塩基を塩酸と反応させ、(+)-シス-セルトラリン塩酸塩の沈殿を容易にし；そして
(d)(+)-シス-セルトラリン塩酸塩を単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項３７】  段階(b)が更に、
(a)光学活性選択的沈殿剤を、約3:1超のシス/トランス比を有する(±)-セルトラリン塩基と反応させ、(+)-シス-セルトラリン-沈殿剤を形成せしめ；
(b)(+)-セルトラリン-沈殿剤を塩基性溶液と反応させ、(+)-セルトラリン塩基の形成を容易にする、
段階を含んで成る、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】  脱塩素化セルトラリン副生成物の含量が約1%未満である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】   (±)-セルトラリン塩酸塩が実質的に非水混和性の有機溶媒中で溶解される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】  有機溶媒が、酢酸エチル、イソプロパノール、n-ブタノール、イソ-ブタノール、t-ブチル-メチルエーテル及びトルエンから成る群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】  水性塩基が、水酸化ナトリウム溶液及び水酸化カリウム溶液から成る群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４２】   (±)-セルトラリン塩酸塩から(+)-シス-セルトラリン-塩酸塩を生成する方法であって、
(a)(±)-セルトラリン塩酸塩に対する固体塩基の添加によって(±)-セルトラリン塩基を生成し；
(b)その様に生成した(±)-セルトラリン塩基を分割し、(+)-セルトラリン塩基を形成し；
(c)(+)-セルトラリン塩基を塩酸と反応させ、(+)-シス-セルトラリン塩酸塩の沈殿を容易にし；そして
(d)(+)-シス-セルトラリン塩酸塩を単離する、
段階を含んで成る方法。
【請求項４３】  段階(b)が更に、
(a)光学活性選択的沈殿剤を、約3:1超のシス/トランス比を有する(±)-セルトラリン塩基と反応させ、(+)-シス-セルトラリン-沈殿剤を形成せしめ；
(b)(+)-セルトラリン-沈殿剤を塩基性溶液と反応させ、(+)-セルトラリン塩基の形成を容易にする、
段階を含んで成る、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】  脱塩素化セルトラリン副生成物の含量が約1%未満である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】   (±)-セルトラリン塩酸塩が有機溶媒中で溶解される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】  有機溶媒が、エタノール、イソプロパノール、メタノール、n-ブタノール、及びイソ-ブタノールから成る群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】  固体塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムから成る群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明の要約
本発明は、約3:1超のシス/トランス比を有する(±)-セルトラリンを生成するための方法であって、パラジウム及び白金から成る群から選択される触媒を用いて、少なくとも約40℃の温度でセルトラリン-1-イミンを水素化する段階を含んで成る方法、に関する。本発明の方法によって、触媒はパラジウム／カーボン、パラジウム／グラファイト、パラジウム／カーボンペースト、及びPtO2を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
本発明はまた、約8:1〜約12:1のシス/トランス比を有する(±)-セルトラリンを生成するための方法であって、パラジウム触媒を用いて、少なくとも約40℃の温度でセルトラリン-1-イミンを水素化する段階を含んで成る方法、に関する。本発明の方法によって、適当な触媒は、パラジウム／カーボン、パラジウム／グラファイト、及びパラジウム／カーボンペーストを含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明に従い、セルトラリンはセルトラロンのシッフ塩基であるセルトラリン-1-イミンから調製される。セルトラリン-1-イミンは、引用によって本明細書に組み入れられる、米国特許第4,536,518号の方法によって生成されうる。セルトラリン-1-イミンは、有機溶媒、例えばt-ブチル-メチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)、トルエン、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、酢酸エチル、アセトン、メタノール、又はそれらの混合物中で溶解され、そして加温しながら、水素ガスの存在下で触媒によって水素化される。適当な触媒は、白金及びパラジウムを含む。本発明の好ましい態様において、触媒はパラジウムである。好ましくは、パラジウム触媒はパラジウム／カーボン、パラジウム／グラファイト又はパラジウム／カーボンペーストであり、パラジウムの金属負荷量は、乾燥重量当たり約5〜10%である。更に好ましくは、触媒は重量当たり10%のPd/Cである。本発明の別の好ましい態様において、触媒は白金である。更に好ましくは、白金触媒はPtO2である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
反応が完了すると、反応混合物は濾過され、溶媒は除去され、そして(±)-シス/トランス-セルトラリンが単離される。本発明の単離された(±)-シス/トランス-セルトラリンは、非常に低量の脱塩素化セルトラリン副生成物を有する。ここで、脱塩素化セルトラリン副生成物は、3,4-フェニルの塩素原子の１又は両方が水素によって置換されているセルトラリン誘導体を言及する。パラジウムが触媒として使用される、本発明の方法において、単離された(±)-シス/トランス-セルトラリンは、約8:1〜約12:1のシス/トランス比を有しており、これは関連技術において報告されている、約3:1のシス/トランス比を超える実質的な改良である。セルトラリン-1-イミンの水素化が、約40℃のエタノール中で、触媒としてパラジウム／グラファイトを使用する、本発明の態様において、単離された(±)-シス/トランス-セルトラリンは、約12:1のシス/トランス比を有する。パラジウム／グラファイトが触媒として使用される、本発明の態様において、エタノールが好ましい溶媒である。パラジウム／チャコールが触媒として使用される、本発明の態様において、好ましい溶媒はt-ブチル-メチルエーテル及びトルエンである。セルトラリン-1-イミンの水素化が約40℃のt-ブチル-メチルエーテル中で、触媒としてパラジウムを使用する、本発明の態様において、脱塩素化セルトラリン副生成物の含量は約1%未満である。