【手続補正書】
【提出日】平成17年1月25日(2005.1.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化２】
1998287641.tif 000001
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(
５)は、以下に記載した意義を有す）の化合物、該化合物の製法および特に薬剤における
該化合物の使用に関するものである。これらの化合物は、サイクリックアデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）により開口されるカリウムチャネルまたはＩsＫチャネルに影響を与え
そして、例えば心臓血管疾患、特に不整脈を予防および治療するための、胃腸領域の潰瘍を治療するためのまたは下痢疾患を治療するための医薬的に活性な化合物として顕著に適している。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本発明による式Ｉの化合物は、特にスルホニルアミノ官能基によるアシルアミノ基の置換によって、これらのアシルアミノ誘導体とは構造的に異なっている。クロマカリム（式Ａ）および式Ｂの同族体および類似アシルアミノ化合物は、ＡＴＰ−感受性Ｋ+チャネル
のオープナーとして作用するけれども、スルホニルアミノ構造を有する本発明による式Ｉ
の化合物は、このＫ+（ＡＴＰ）チャネルに対して開口作用を示さずそして驚くべきこと
にはサイクリックアデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）により開口され、そして上述したＫ+（ＡＴＰ）チャネルとは根本的に異なるＫ+チャネルに対して強力な且つ特異的なブロッキング（クロージング）作用を示す。より最近の研究は、結腸組織において確認されたこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャネルが、心筋において確認されたＩsＫチャネルと非常に類似しており、おそらく同一でさえあるということを示す。事実、本発明による式Ｉの化合物は、モルモットの心筋細胞におけるＩsＫチャネルおよびツメガエル（Xenopus）卵母細胞（oocytes）において発現されたＩsＫチャネルに対して強力なブロッキング作用を示すことができた。Ｋ+（ｃＡＭＰ）チャネルまたはＩsＫチャネルのこのブロッキングの結果として、本発明による化合物は、生体において治療上高度に利用される薬理学的作用を示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
すでに上述したように、驚くべきことには、式Ｉの化合物は、サイクリックアデノシンモノリン酸（ｃＡＭＰ）によって開口されるそして根本的に公知のＫ+（ＡＴＰ）チャネ
ルとは異なるＫ+チャネルに対する強力な且つ特異的なブロッキング（クロージング）作
用を有しておりそして結腸組織において確認されたこのＫ+（ｃＡＭＰ）チャネルは心筋
において確認されたＩsＫチャネルに非常に類似しており、おそらく同一でさえある。本
発明による化合物に関して、それは、モルモット心筋細胞におけるＩsＫチャネルおよび
ツメガエル（Xenopus）卵母細胞（oocytes）において発現されたＩsＫチャネルに対して
強力なブロッキング作用を示すことができた。Ｋ+（ｃＡＭＰ）チャネルまたはＩsＫチャネルのこのブロッキングの結果として、本発明による化合物は、生体において治療的に利用される薬理学的作用を示しそして種々な症候を治療および予防する医薬的に活性な化合物として顕著に適している。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
抗不整脈活性を有する多数の物質がすでに市販されているけれども、それにもかかわらず活性度、適用の範囲および副作用プロフイルに関して真に満足である化合物はなく、その結果、さらに、改善された抗不整脈剤の開発が要求されている。いわゆるクラスIIIの
多数の既知の抗不整脈剤の作用は、活動電位期間の延長による心筋不応期の増加に基づいている。これは、本質的に、種々なＫ+チャネルを経て細胞の外に流れる程度または両分
極Ｋ+流れによって測定される。特に大なる重要性は、いわゆる“遅延整流器（delayed rectifier）”ＩＫに帰する。このＩＫには、２種のサブタイプ、すなわち急速に活性化されるＩrＫおよび徐々に活性化されるＩsＫが存在する。大部分の既知のクラスIIIの抗不
整脈剤は、主にまたはもっぱらＩrＫをブロックする（例えばドフェチリド、ｄ−ソタロ
ール）。しかしながら、これらの化合物は、低いまたは正常な心拍数においてプロ不整脈危険(proarrhythmic risk）が増加することが証明されている。特に“トルサード ド ポ
ワント”と呼称される不整脈が観察される（D.M. Roden；“クラスIIIの抗不整脈薬剤治
療の現在の状態”Am. J. Cardiol. 72 (1993), 44B-49B)。しかしながら、高い心拍数ま
たはβ−受容体の刺激の場合においては、ＩrＫブロッカーの活動電位−持続作用は著し
く減少される。これは、これらの条件下においては、ＩsＫが再分極に強力に寄与すると
いう事実に帰する。これらの理由のために、ＩsＫブロッカーとして作用する本発明によ
る物質は、既知のＩrＫブロッカーに比較して有意な利点を有している。また、例えばＩsＫチャネル阻止作用と生命−脅威心臓不整脈の抑制との間に存在する相互関係は、例えばβ−アドレナリン作動性過刺激によってもたらされるということが記載されている（例えば、T.J. Colatsky, C.H. FollmerおよびC.F. Starmer；“抗不整脈薬剤作用におけるチ
ャネル特異性；心臓不整脈の抑制および悪化におけるカリウムチャネルブロックおよびその役割の機構”；Circulation 82 (1990), 2235-2242；A.E. Busch, K. Malloy, W.J. Groh, M.D. Varnum, J.P. AdelmanおよびJ. Maylie；“新規なクラスIIIの抗不整脈剤ＮＥ
−１００６４およびＮＥ−１０１３３は、ツメガエル卵母細胞（Xenopus oocytes）にお
けるＩsＫチャネルおよびモルモット心筋細胞におけるＩsＫを阻害する”；Biochem. Biophys. Res. Commun. 202 (1994), 265-270）。
さらに、化合物Ｉは、有利には収縮−促進（筋変力作用陽性）活性化合物、例えばホスホジエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、心不全、特にうっ血性心不全の目立った改善に寄与する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
ＩsＫのブロッキングによって達成することのできる治療的に利用できる利点にもかか
わらず、これまで“遅延整流器”のこのサブタイプを阻害する僅かな化合物のみが記載されている。開発中の物質アジミリドは、また、明らかにＩsＫに対するブロッキング作用
を有しているが主にＩrＫブロックする(選択性１：１０)。ＷＯ−Ａ−９５／１４４７０
は、ＩsＫの選択的ブロッカーとしてベンゾジアゼピンの使用をクレームしている。さら
に、ＩsＫブロッカーは、FEBS Letters 396 (1996), 271-275；“クロマノールによる徐
々に活性化されるＩsＫチャネルの特異的ブロッキングおよびPfluegers Arch. -Eur. J. Physiol, 429 (1995), 517-530；“ｃＡＭＰ−活性化Ｋ+コンダクタンスの減少によって
作用するウサギの結腸におけるｃＡＭＰ−仲介Ｃｌ-分泌の新規なクラスの阻害剤”に記
載されてい
る。しかしながら、上述した化合物の力価は、本発明による式Ｉの化合物の力価より著しく低い。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
式Ｉの化合物は、また、有利な治療効果を達成するために、他の医薬的に活性な化合物と組み合わせることもできる。すなわち、心臓血管の疾患の治療においては、心臓血管活性を有する物質との有利な組み合わせが可能である。心臓血管疾患に対して有利であるこの型の可能な組み合わせ化合物は、例えば他の抗不整脈剤、すなわち、クラスＩ、クラスIIまたはクラスIIIの抗不整脈剤、例えばＩrＫチャネルブロッカー、例えばドフェチリドまたはさらに血圧低下物質、例えばＡＣＥ阻害剤（例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル）、アンジオテンシン拮抗薬、Ｋ+チャネル活性化剤、そしてまた、α−およ
びβ−受容体ブロッカー、そしてまた交換神経様作用化合物およびアドレナリン作動活性を有する化合物、そしてまた、Ｎａ+／Ｈ+交換阻害剤、カルシウムチャネル拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤および筋変力作用陽性活性を有する他の物質、例えばジギタリス
、グリコシドまたは利尿剤である。さらに、例えば、特に胃腸疾患の治療に使用する場合に、抗菌活性を有する物質および抗潰瘍剤、例えばＨ2拮抗薬（例えば、ラニチジン、シ
メチジン、ファモチジンなど）との組み合わせが有利である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
式Ｉの化合物およびその生理学的に許容し得る塩は、選択的にＫ+（ｃＡＭＰ)チャネルおよびＩsＫチャネルを阻害する。この性質のために、ヒト医薬および動物用医薬におけ
る医薬的に活性な化合物としての使用とは別に、これらの化合物は、またカリウムチャネルに対する作用が意図された生化学的研究に対するそしてまた、例えば細胞または組織試料の試験管内診断における診断目的に対する科学的道具（tool）または補助手段として使用することもできる。さらに、これらの化合物は、すでに上述したように、他の医薬的に活性な化合物を製造する中間体として使用することができる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
薬理学的調査
ヒト、ラットまたはモルモットからのＩsＫチャネルを、Xenopus oocytesにおいて発現した。これを行うために、はじめに卵母細胞をツメガエル（Xenopus laevis）から単離しそして脱濾胞した。それから、試験管内において合成されたＩsＫ−エンコーデングＲＮ
Ａを、これらの卵母細胞に注入した。２〜８日間のＩsＫ蛋白質発現後に、ＩsＫ電流を、２個の微小電極電圧固定技術を使用して卵母細胞において測定した。ＩsＫチャネルは、
この場合において、普通、１５秒永続する−１０mVに対する電圧ジャンプを使用して活性化した。浴は、次の組成を有する溶液を灌注した：ＮａＣｌ ９６mM、ＫＣｌ ２mM、ＣａＣｌ2 １.８mM、ＭｇＣｌ2 １mM、ＨＥＰＥＳ ５mM（ＮａＯＨでpH７.５にする）。これ
らの実験は、室温で実施した。データの取得および分析に対して次のものを使用した：Geneclamp増幅器（Axon Instruments, Foster City, USA）およびMacLab Ｄ／Ａコンバーターおよびソフトウエアー（ＡＤ Instruments, Castle Hill, Australia）。本発明による物質は、これらを種々な異なる濃度で浴溶液に加えることにより試験した。物質の作用は、物質を溶液に加えないときに得られたＩsＫ比較対照電流の阻害％として計算された。
それから、それぞれの物質の阻害濃度IC50により測定するために、Hillの式を使用してこれらのデータを外挿した。