【手続補正書】
【提出日】平成16年6月11日(2004.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ2ドメイン内に少なくとも1のアミノ酸置換を含む改変されたヒト第VIII因子であって、ここで、上記置換は、配列番号2に対応する2215、2313、2220、2320、2195、2196及び2290位から成る群から選ばれる少なくとも1の位置に限定される、第VIII因子。
【請求項２】
Ｂドメインを欠いている、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項３】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2215位に存在する、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項４】
前記置換が、配列番号2に対応する2215位のアルギニンがアラニン又はリジンに換わる置換である、請求項3に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項５】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2220位に存在する、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項６】
前記置換が、配列番号2に対応する2220位のアルギニンがアラニン又はリジンに換わる置換である、請求項5に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項７】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2196位に存在する、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項８】
前記置換が、配列番号2に対応する2196位のフェニルアラニンがロイシン又はアラニンに換わる置換である、請求項7に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項９】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2313位のトリプトファンがフェニルアラニンに換わる置換である、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項１０】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2320位のアルギニンがアラニンに換わる置換である、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項１１】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2290位のフェニルアラニンがアラニン又はセリンに換わる置換である、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項１２】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2195位のチロシンがヒスチジン又はアラニンに換わる置換である、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項１３】
対応のヒト第VIII因子タンパク質と比較して減少された抗原性を有する、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項１４】
対応のヒト第VIII因子タンパク質と比較して減少された免疫原性を有する、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項１５】
対応のヒト第VIII因子タンパク質と比較して減少された免疫原性及び減少された抗原性を有する、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項１６】
約2,000ユニット/ミリグラムより高い比活性を有する、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項１７】
約3,000ユニット/ミリグラムより高い比活性を有する、請求項16に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項１８】
約5,000ユニット/ミリグラムより高い比活性を有する、請求項17に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項１９】
約10,000ユニット/ミリグラムより高い比活性を有する、請求項18に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項２０】
シングル・ミュータントである、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項２１】
ダブル・ミュータントである、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項２２】
トリプル・ミュータントである、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項２３】
4重・ミュータントである、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項２４】
改変された第VIII因子がそれに由来するところの対応のヒト第VIII因子、又は当該対応のヒト第VIII因子のアミノ酸配列を含む組換え第VIII因子に比較して、少なくとも1のC2-特異的阻害抗体に対してより低い抗原性を有する、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項２５】
改変された第VIII因子がそれに由来するところの対応のヒト第VIII因子、又は対応のヒト第VIII因子のアミノ酸配列を含む組換え第VIII因子に比較して、少なくとも1の阻害抗体調製品に対して増加した又は減少したBethesdaタイターを有する、請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子。
【請求項２６】
阻害抗体に対する反応性が減少され、かつ凝血活性が保持されるようにヒト第VIII因子を改変する方法であって、そのC2ドメイン内にアミノ酸置換を含み、ここで、上記置換が、配列番号2に対応する2215、2313、2220、2320、2195、2196及び2290位から成る群から選ばれる少なくとも1のアミノ酸に限定される、上記方法。
【請求項２７】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2215位に存在する、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2313位に存在する、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2220位に存在する、請求項26に記載の方法。
【請求項３０】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2320位に存在する、請求項26に記載の方法。
【請求項３１】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2195位に存在する、請求項26に記載の方法。
【請求項３２】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2196位に存在する、請求項26に記載の方法。
【請求項３３】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2290位に存在する、請求項26に記載の方法。
【請求項３４】
前記改変されたヒト第VIII因子が、シングル・ミュータントである、請求項26に記載の方法。
【請求項３５】
前記改変されたヒト第VIII因子が、ダブル・ミュータントである、請求項26に記載の方法。
【請求項３６】
前記改変されたヒト第VIII因子が、トリプル・ミュータントである、請求項26に記載の方法。
【請求項３７】
前記改変されたヒト第VIII因子が、4重・ミュータントである、請求項26に記載の方法。
【請求項３８】
抗原性が減少され、かつ凝血活性が保持されるようにヒト第VIII因子を改変する方法であって、そのC2ドメイン内にアミノ酸置換を含み、ここで、上記置換は、配列番号2に対応する2215、2313、2220、2320、2195、2196及び2290位から成る群から選ばれる少なくとも1のアミノ酸に限定される、上記方法。
【請求項３９】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2215位に存在する、請求項38に記載の方法。
【請求項４０】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2213位に存在する、請求項38に記載の方法。
【請求項４１】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2220位に存在する、請求項38に記載の方法。
【請求項４２】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2320位に存在する、請求項38に記載の方法。
【請求項４３】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2196位に存在する、請求項38に記載の方法。
【請求項４４】
前記置換の中の一つが、配列番号2に対応する2290位に存在する、請求項38に記載の方法。
【請求項４５】
前記改変されたヒト第VIII因子がシングル・ミュータントである、請求項38に記載の方法。
【請求項４６】
前記改変されたヒト第VIII因子がダブル・ミュータントである、請求項38に記載の方法。
【請求項４７】
前記改変されたヒト第VIII因子がトリプル・ミュータントである、請求項38に記載の方法。
【請求項４８】
前記改変されたヒト第VIII因子が4重・ミュータントである、請求項38に記載の方法。
【請求項４９】
請求項1に記載の改変されたヒト第VIII因子をコードする単離された核酸分子。
【請求項５０】
請求項49に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項５１】
前記改変されたヒト第VIII因子が、B-ドメインを欠く、請求項49に記載の核酸分子。
【請求項５２】
請求項6に記載の改変されたヒト第VIII因子をコードする単離された核酸分子。
【請求項５３】
請求項4に記載の改変されたヒト第VIII因子をコードする単離された核酸分子。
【請求項５４】
請求項8に記載の改変されたヒト第VIII因子をコードする単離された核酸分子。
【請求項５５】
請求項50に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。