(57)【要約】  骨吸着性あるいは細胞増殖抑制性が高く、骨転移癌の治療およびその原発癌の治療について高い効果がある金属錯体化合物、該金属錯体化合物またはその生理学的に許容し得る塩を有効成分とする癌治療剤組成物および該金属錯体化合物用の中間体を提供する。  下記一般式（１）、2009008345.tif 000058（式中、Ｒ１は、各々独立に、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基、Ｘは、ＣＨＲ２、酸素原子、またはＮＲ５）で表される金属錯体化合物、これを有効成分とする癌治療剤組成物および該金属錯体化合物用の中間体である。
2009008345.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）、
2009008345.tif 000056
（式中、Ｒ１は、各々独立に、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基、Ｘは、ＣＨＲ２（Ｒ２は、水素原子、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基またはＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基））、酸素原子、またはＮＲ５（Ｒ５は、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基を表す）で表されることを特徴とする金属錯体化合物。
【請求項２】
前記一般式（１）におけるＲ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、オクチル基、シクロヘキシル基、フェニル基またはベンジル基である請求項１記載の金属錯体化合物。
【請求項３】
前記ＸがＣＨＲ２（Ｒ２は、前記のものと同じものを表す）である請求項１記載の金属錯体化合物。
【請求項４】
前記一般式（１）におけるＲ２が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、オクチル基、ベンジル基またはＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、オクチル基、ベンジル基）である請求項３記載の金属錯体化合物。
【請求項５】
前記Ｘが酸素原子である請求項１記載の金属錯体化合物。
【請求項６】
前記ＸがＮＲ５（Ｒ５は、前記のものと同じものを表す）である請求項１記載の金属錯体化合物。
【請求項７】
前記一般式（１）におけるＲ５が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはオクチル基である請求項６記載の金属錯体化合物。
【請求項８】
請求項１記載の金属錯体化合物またはその生理学的に許容しうる塩を有効成分とすることを特徴とする癌治療剤組成物。
【請求項９】
肺癌、胃癌、大腸癌、卵巣癌、脳腫瘍、乳癌、腎癌、前立腺癌およびメラノーマからなる群から選択される原発癌を治療する請求項８記載の癌治療剤組成物。
【請求項１０】
原発癌が肺癌、胃癌、大腸癌、卵巣癌、脳腫瘍、乳癌、腎癌、前立腺癌およびメラノーマからなる群から選択される骨転移癌を治療する転移癌治療剤である請求項８記載の癌治療剤組成物。
【請求項１１】
経口剤である請求項８記載の癌治療剤組成物。
【請求項１２】
経口剤である請求項９記載の癌治療剤組成物。
【請求項１３】
経口剤である請求項１０記載の癌治療剤組成物。
【請求項１４】
下記一般式（２）、
2009008345.tif 000057
（式中、Ｒ１は、各々独立に、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基、Ｘは、ＣＨＲ２（Ｒ２は、水素原子、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基またはＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基））、酸素原子、またはＮＲ５（Ｒ５は、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基を表す）で表されることを特徴とする金属錯体化合物用の中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、金属錯体化合物、これを有効成分とする癌治療剤組成物および該金属錯体化合物用の中間体に関し、詳しくは骨転移癌の治療およびその原発癌の治療に有効な新規な金属錯体化合物、該金属錯体化合物またはその生理学的に許容し得る塩を有効成分とする癌治療剤組成物および該金属錯体化合物用の中間体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
白金錯体は癌細胞に様々な作用を示すことが知られている。例えば、シスプラチンはＤＮＡの二重螺旋に結合することで癌細胞の増殖を抑制することが知られている（非特許文献１及び２）。また、このような白金錯体による治療はＤＮＡ合成阻害を引き起こすことによるものであることが報告されている（非特許文献３及び４）。このようなことから、白金錯体は増殖を繰り返す癌細胞のＤＮＡ合成阻害に効果的であることも報告されている（非特許文献５及び６）。【０００３】
また、白金錯体は、細胞周期をＧ２期で停止させ、最終的には細胞がアポトーシスを起こして死滅に至る作用を有する。このアポトーシス効果はＤＮＡ合成阻害効果を発揮する濃度よりも低い白金錯体濃度で観察されるが（非特許文献７）、これは白金錯体が様々な機序で腫瘍細胞に対して働いていることを示唆するものである。さらに、ある種の細胞はＧ１期においても白金錯体に対する高感受性を示し（非特許文献８及び９）、細胞周期が停止したままである。これらの作用は、白金錯体がより高濃度に分布する腫瘍並びに臓器において認められ、特に、骨への分濃度は高く、また、持続時間も長いことが知られている。【０００４】
一方、ビスホスホネートは、骨粗しょう症、Ｐａｇｅｔ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、悪性腫瘍による高カルシウム血症等の骨吸収に関連する疾病に使用されている（非特許文献１０）。また最近では、乳癌、前立腺癌、肺癌、多発性骨髄腫の骨転移に伴う症状の緩和、治療に使用されている（非特許文献１１及び１２）。【０００５】
また、ビスホスホネートは、骨を形成しているハイドロキシアパタイトに単独あるいはコンジュゲート等、様々な状態で骨に生物学的作用を及ぼし（特許文献１）、例えば、特許文献２にはビスホスホネートとシスプラチンを構造内に共有する合成化合物が開示されている（特許文献２）。
【特許文献１】米国特許第６，４３６，３８６号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／０００８５８号パンフレット
【非特許文献１】Sherman et al., Chem. Rev., 87, 1153-81（1987）
【非特許文献２】Chu, J. Biol. Chem., 269, 787-90（1994）
【非特許文献３】Howle et al., Biochem. Pharmacol., 19, 2757-62（1970）
【非特許文献４】Salles et al., Biochem. Biophys, Res. Commun., 112, 555-63（1983）
【非特許文献５】Roberts et al., Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol., 22, 71-133（1979）
【非特許文献６】Pinto et al., Proc. Nat. Acad. Sci.（Wash.） 82, 4616-19（1985）
【非特許文献７】Soreson et al., J. Nati. Cancer Inst., 82, 749-55（1990）
【非特許文献８】Krishnaswamy et al., Mutation Res., 293, 161-72（1993）
【非特許文献９】Donaldson et al., Int. J. Cancer, 57, 847-55（1994）
【非特許文献１０】H.Fleisch., Ann.Med., 29,55-62（1997）
【非特許文献１１】F.Saad et al.,JNCI., 94, 1458-1468（2002）
【非特許文献１２】Wood. et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther., 302（3）,1055-61（2002）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、従来の金属錯体化合物は、骨吸着性あるいは細胞増殖抑制性が十分とはいえず、今日、骨転移癌の治療およびその原発癌の治療についてさらに高い効果が求められていた。また、経口剤として医療に有用である金属錯体化合物は未だ製造承認されておらず、経口剤として有用であるという報告もなされていないのが現状である。【０００７】
そこで本発明の目的は、骨吸着性あるいは細胞増殖抑制性が高く、骨転移癌の治療およびその原発癌の治療について高い効果がある金属錯体化合物、該金属錯体化合物またはその生理学的に許容し得る塩を有効成分とする癌治療剤組成物および該金属錯体化合物用の中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記目的を示す化合物を見出すべく鋭意研究を行った結果、一定の金属錯体化合物について有用性を見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
即ち、本発明の金属錯体化合物は、下記一般式（１）、
2009008345.tif 000003
（式中、Ｒ１は、各々独立に、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基、Ｘは、ＣＨＲ２（Ｒ２は、水素原子、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基またはＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基））、酸素原子、またはＮＲ５（Ｒ５は、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基を表す）で表されることを特徴とする。【００１０】
また、本発明の癌治療剤組成物は、前記金属錯体化合物またはその生理学的に許容しうる塩を有効成分とすることを特徴とする。【００１１】
さらに、本発明の金属錯体化合物用の中間体は、下記一般式（２）、
2009008345.tif 000004
（式中、Ｒ１は、各々独立に、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基、Ｘは、ＣＨＲ２（Ｒ２は、水素原子、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基またはＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基））、酸素原子、またはＮＲ５（Ｒ５は、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基を表す）で表されることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、骨吸着性あるいは細胞増殖抑制性が高く、骨転移癌の治療およびその原発癌の治療について高い効果がある金属錯体化合物、該金属錯体化合物またはその生理学的に許容し得る塩を有効成分とする癌治療剤組成物および該金属錯体化合物用の中間体を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の金属錯体化合物は、
下記一般式（１）、
2009008345.tif 000005
（式中、Ｒ１は、各々独立に、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基、Ｘは、ＣＨＲ２（Ｒ２は、水素原子、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基またはＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基））、酸素原子、またはＮＲ５（Ｒ５は、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基を表す）で表されるものである。【００１４】
また、本発明の金属錯体化合物用の中間体は、下記一般式（２）、
2009008345.tif 000006
（式中、Ｒ１は、各々独立に、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基、Ｘは、ＣＨＲ２（Ｒ２は、水素原子、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基またはＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基））、酸素原子、またはＮＲ５（Ｒ５は、分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基または置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基を表す）で表されるものである。【００１５】
上記一般式（１）および（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で表される分岐又は置換基を有してもよい炭素原子数１〜１０のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、アミル、イソアミル、第三アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、２−エチルヘキシル、第三オクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、かかるアルキル基中の任意の−ＣＨ２−は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−又は−ＳｉＨ２−で置換されていてもよく、一部あるいは全部の水素原子が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、シアノ基、−ＳＯ２等で置換されていてもよい。【００１６】
また、上記一般式（１）および（２）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５で表される置換基を有してもよい炭素原子数３〜３０の環状基としては、単環、多環、縮合環又は集合環であってもよく、芳香族環状基、飽和脂肪族環状基の区別無く使用することができ、環の炭素原子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子等に置換されていてもよく、環の水素原子の一部又は全部が、炭素原子数１〜２１のアルキル基、炭素原子数１〜２１のアルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子、−ＳＯ２等で置換されていてもよい。【００１７】
かかる環状基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、フェニル、ナフチル、アントラセン、ビフェニル、トリフェニル、２−メチルフェニル（ｏ−トリル、クレジル）、３−メチルフェニル（ｍ−トリル）、４−メチルフェニル（ｐ−トリル）、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ブチルフェニル、４−イソブチルフェニル、４−第三ブチルフェニル、４−ヘキシルフェニル、４−シクロヘキシルフェニル、４−オクチルフェニル、４−（２−エチルヘキシル）フェニル、４−ステアリルフェニル、２，３−ジメチルフェニル（キシリル）、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４−ジ第三ブチルフェニル、２，５−ジ第三ブチルフェニル、２，６−ジ−第三ブチルフェニル、２，４−ジ第三ペンチルフェニル、２，５−ジ第三アミルフェニル、２，５−ジ第三オクチルフェニル、２，４−ジクミルフェニル、シクロヘキシルフェニル、ビフェニル、２，４，５−トリメチルフェニル（メシチル）、４−アミノフェニル、５−ジメチルアミノナフチル、６−エトキシ−ベンゾチアゾーリル、２，６−ジメトキシ−４−ピリミジル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、５−メチル−３−イソキサゾールイル等が挙げられる。【００１８】
さらに、本発明においては、上記一般式（１）および（２）におけるＲ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、オクチル基、シクロヘキシル基、フェニル基またはベンジル基であることが好ましい。【００１９】
また、本発明の金属錯体化合物は、好ましくは、下記一般式（３）、
2009008345.tif 000007
で表される。ここで、Ｒ１およびＲ２は、上記と同様のものを示す。さらに、式（３）中、Ｒ２が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、オクチル基、ベンジル基またはＮＲ３Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、オクチル基、ベンジル基）であることが好ましい。かかる金属錯体化合物としては、例えば、アミノメチレンビスホスホネート白金錯体等がある。【００２０】
さらにまた、本発明の金属錯体化合物は、好ましくは、下記一般式（４）、
2009008345.tif 000008
で表される。ここで、Ｒ１は、上記と同様のものを示す。【００２１】
さらにまた、本発明の金属錯体化合物は、好ましくは、下記一般式（５）、
2009008345.tif 000009
で表される。ここで、Ｒ１およびＲ５は、上記と同様のものを示す。さらに、式（５）中、Ｒ５が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはオクチル基であることが好ましい。かかる金属錯体化合物としては、例えば、イミドビスホスホネート白金錯体がある。【００２２】
なお、上記一般式（１）で表される本発明の金属錯体化合物は、例えば、Ｐ，Ｐ’−ジアルキルメチレンビスホスホン酸の金属塩、Ｐ，Ｐ’−ジアルキルピロリン酸の金属塩およびＰ，Ｐ’−ジアルキルイミノジホスフェートの金属塩を対象としており、メチレンビスホスホン酸の金属塩を対象としている特許文献２記載の金属錯体化合物とは、構造、合成法、物性、生物活性の諸点において異なっている。【００２３】
本発明の金属錯体化合物の製造方法は、特に限定されないが、上記一般式（２）で表される本発明の金属錯体化合物の中間体を用いて製造され、例えば、シスプラチンをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解し、これにＰ，Ｐ’−ジアルキルメチレンビスホスホン酸の化合物と酸化銀（Ｉ）を加え、撹拌し、白色沈殿をセライトで濾過後、濾液を濃縮して、残渣を無水エタノールより再結晶することにより好適に得ることができる。【００２４】
また、本発明の金属錯体化合物の中間体の製造方法は、特に限定されないが、例えば、モルホリンにテトラエチル  メチレンビスホスホネートを溶解し、加熱還流してモルホリニウム塩を製造し、かかるモルホリニウム塩をメタノール２５ｍＬに溶解して、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂を加えて攪拌し、この溶液を濾過し、溶媒を減圧下留去することにより好適に得ることができる。【００２５】
次に、本発明の癌治療剤組成物は、前述の本発明の金属錯体化合物またはその生理学的に許容し得る塩を有効成分とするものである。この癌治療剤組成物は、原発癌を治療する癌治療剤組成物であることが好ましく、原発癌から選択される骨転移癌を治療する転移癌治療剤であることが好ましい。原発癌としては、肺癌、胃癌、大腸癌、卵巣癌、脳腫瘍、乳癌、腎癌、前立腺癌、メラノーマ等が挙げられ、特に、乳癌、前立腺癌、肺癌および大腸癌は、骨への転移をきたしやすい癌であり、またいずれも治療しにくい癌であるため好ましい。【００２６】
本発明の癌治療剤組成物は、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用することができ、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよいが、経口剤であることが好ましく、経口用固形製剤であることがさらに好ましい。例えば、経口用固形製剤を調製する場合は、本発明の金属錯体化合物に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。【００２７】
かかる添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等を、矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を例示できる。【００２８】
一般に、本発明の癌治療剤組成物の活性成分である金属錯体化合物の有効量は特に限定されるべきものではなく、適当な投与形態に伴い適宜定める必要がある。即ち、設定用量は必要とされる治療効果、投与経路、治療効果の持続時間によっても異なるが、経口投与の場合、体重に対して一日に０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの投与がヒトその他の哺乳類においては妥当であり、好ましくは０．１〜３０．０ｍｇ／ｋｇである。この用量で単回投与または複数回投与に使われる。
【実施例】
【００２９】
次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。本発明の化合物は下記実施例に限定されるものではない。【００３０】
（実施例１）
（化合物１）
モルホリン（１５．６ｍＬ，１７９ｍｍｏｌ）にテトラエチル  メチレンビスホスホネート（３．０ｇ，  １０．４ｍｍｏｌ）を溶解し、６時間加熱還流した。室温まで冷却した後、未反応のモルホリンを減圧下留去した。残渣を無水エーテル（２０ｍＬ）で洗い、得られた固体を減圧下乾燥し、下記物性を有するモルホリニウム塩（化合物１）（３．８４ｇ，  ９１％）を得た。【００３１】
モルホリニウム塩（化合物１）
淡黄色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８７（ｍ，１２Ｈ），  ３．１４（ｔ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ，８Ｈ），２．０８（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝１９．７Ｈｚ，２Ｈ），  １．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）【００３２】
（化合物２）
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂（９．００ｇ）をメタノール２５ｍＬに溶解したモルホリニウム塩（化合物１）（３．８４ｇ，  ９．４５ｍｍｏｌ）に加え、室温で４時間攪拌した。この溶液を濾過し、溶媒を減圧下留去し、下記物性を有するビスホスホン酸（化合物２）（２．１９ｇ，  ｑｕａｎｔ）を得た（Gantla Vidyasagar Reddy, Albert W. Herlinger, SyntheticCommunications, 2004, 34(5), 331-344参照）。【００３３】
ビスホスホン酸（化合物２）
2009008345.tif 000010
白色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｂｒ，２Ｈ），４．１３（ｄｑ，ＪＰ，Ｈ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４３（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．１１（ｄｑ，ＪＰ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．４６（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；  ３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１８．２０（ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ−１）  ９７９，２９０２，２３５０，１６４７，１２０６，１０４３，９９８，９５１，８２３，５０６，４５６；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）２３３【００３４】
（化合物３）
シスプラチン（９９０ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解し、化合物２（７６６ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）と酸化銀（Ｉ）（９２８ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。白色沈殿をセライトで濾過後、濾液を濃縮する。残渣を無水エタノールより再結晶し、下記物性を有する化合物３（２４２ｍｇ、１６％）を得た。【００３５】
化合物３
2009008345.tif 000011
白色粉体；収率１６％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．０４（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２７．８９（ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ−１）３２３４，３０６９，１１８０，１０３４，９４４，８０３，５６８；ＨＲＭＳ−ＦＡＢ（ｍ／ｚ）：計算値  Ｃ５Ｈ１９Ｏ６Ｎ２Ｐ２Ｐｔ（Ｍ＋＋Ｈ）４６０．０３６６，実測値  ４６０．０３５４；分析：計算値  Ｃ５Ｈ１８Ｎ２Ｏ６Ｐ２Ｐｔ  Ｃ：１３．０８，Ｈ：３．９５，Ｎ：６．１０；実測値  Ｃ：１２．９８，Ｈ：３．９９，Ｎ５．８２【００３６】
（実施例２）
（化合物４）
アルゴン気流下、メチレンビス（ホスホニックジクロライド）（２．０ｇ，  ８．００ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに溶解し、激しく攪拌した。すべての物質が溶解した後、トルエン２０ｍＬに溶解したベンジルアルコール（３．３１ｍＬ，  ３２．０ｍｍｏｌ）とピリジン（２．４６ｍＬ，  ３０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下ロートを介して０℃で２時間以上かけて滴下した。室温まで昇温し、終夜攪拌した後、ピリニジウム塩を濾過で除き、濾液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２×６ｍＬ）、水（２×６ｍＬ）で洗った。有機相を乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残ったベンジルアルコールを減圧蒸留により留去し、下記化合物４（１．７４ｇ，  ４１％）を得た（Phillip C. B. Page, Michael J. McKenzie, and James A. Gallangher, J.Org. Chem, 2001, 66, 3704-3708参照）。【００３７】
化合物４
2009008345.tif 000012
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｓ，２０Ｈ），５．０２（ｍ，４Ｈ），  ２．５１（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２１．２Ｈｚ，２Ｈ）【００３８】
（化合物５）
化合物２の調製と同様の操作で化合物４から下記物性を有する化合物５（４９％，２段階以上）を得た（Gantla Vidyasagar Reddy, Albert W. Herlinger, SyntheticCommunications, 2004, 34(5), 331-344参照）。【００３９】
化合物５
2009008345.tif 000013
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３２０（ｍ，１０Ｈ），６．８２（ｂｒ，２Ｈ），  ５．１０（ｄ，ＪＰ，Ｈ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ）２．４５（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２１．６Ｈｚ，２Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０．０６（ｓ）；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｍ，１０Ｈ），５．０７（ｄ，ＪＰ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２１．１Ｈｚ，２Ｈ）；  ３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２０．０８（ｓ）【００４０】
（化合物６）
化合物３の調製と同様の操作で化合物５より下記物性を有する化合物６を得た。【００４１】
化合物６
2009008345.tif 000014
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８−７．２０（ｍ、１０Ｈ），４．９８（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝１９．７Ｈｚ，１Ｈ）【００４２】
（実施例３）
（化合物７）
アルゴン気流下、メチレンビス（ホスホニックジクロライド）（２．０ｇ，８．００ｍｍｏｌ）と１Ｈ−テトラゾール（８４．０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのトルエンに溶解し、激しく攪拌した。すべての物質が溶解した後、トルエン６０ｍＬに溶解した１−オクタノール（２．４９ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３．０７ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下ロートを用いて２時間以上かけて滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応を水５０ｍＬでクエンチし、１５分間攪拌した。反応混合液を分液ロートに移し、有機相を分離し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で２回洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、下記物性を有する化合物７（１．７２ｇ，５４％）を得た（Dominique C. Stepinski, Derek W. Nelson, Peter R. Zalupski, AlbertW. Herlinger, Tetrahedron, 2001, 57, 8637-8645参照）。【００４３】
化合物７
2009008345.tif 000015
白色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７２（ｂｒ，２Ｈ），４．０４（ｄｔ，ＪＰ，Ｈ＝Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），  ２．４２（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，２０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．０４（ｄｔ，ＪＰ，Ｈ＝Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２０．８Ｈｚ，２Ｈ），  １．６８（ｔｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４０−１．３１（ｍ，２０Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１９．８３（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）４０１【００４４】
（化合物８）
化合物３の調製と同様の操作で化合物７より下記物性を有する化合物８を得た。【００４５】
化合物８
2009008345.tif 000016
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．９７（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，２０Ｈ），０．８９（ｂｒ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２８．６９（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）６２８【００４６】
（実施例４）
（化合物９）
アルゴン気流下、メチレンビス（ホスホニックジクロライド）（２．０ｇ，８．００ｍｍｏｌ）と１Ｈ−テトラゾール（８４．０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのトルエンに溶解し、激しく攪拌した。すべての物質が溶解した後、トルエン３０ｍＬに溶解した１−ヘキサノール（１．９８ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（３．０７ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下ロートを用いて２時間以上かけて滴下した。室温で終夜攪拌した後、反応を水５０ｍＬでクエンチし、１５分間攪拌した。反応混合液を分液ロートに移し、有機相を分離し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で２回洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、下記物性を有する化合物９（２．３２ｇ，８４％）を得た（Dominique C. Stepinski, Derek W. Nelson, Peter R. Zalupski, AlbertW. Herlinger, Tetrahedron, 2001, 57, 8637-8645参照）。【００４７】
化合物９
2009008345.tif 000017
白色油状固体；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６１（ｂｒ，２Ｈ），４．０５（ｄｔ，ＪＰ，Ｈ＝Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），  ２．４１（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｔｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，１２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．０４（ｄｔ，ＪＰ，Ｈ＝Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），  ２．４５（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｔｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１９．８３（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）３４５【００４８】
（化合物１０）
化合物３の調製と同様の操作で化合物９より下記物性を有する化合物１０を得た。【００４９】
化合物１０
2009008345.tif 000018
白色粉体；収率８．７％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．９６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝１９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｔｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，１２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２８．４６（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）５７２；分析：計算値  Ｃ１３Ｈ３４Ｎ２Ｏ６Ｐ２Ｐｔ  Ｃ：２７．３２，Ｈ：６．００，Ｎ：４．９０；実測値  Ｃ：２６．１７，Ｈ：５．７６，Ｎ：５．００【００５０】
（実施例５）
（化合物１１）
アルゴン気流下、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）１０ｍＬに懸濁した水素化ナトリウム（ｃａ．６０％）（４５７ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）溶液中に０℃でテトラエチル  メチレンビスホスホネート（３．００ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１．５時間攪拌した後、１−ブロモプロパン（１．４０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍＬに溶解し、滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。シリカゲルＴＬＣにて原料が残っていることを確認し、同量の１−ブロモプロパンを反応溶液に滴下し、室温で６日間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クエンチした。この溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２×３０ｍＬ）で洗った。有機相を乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９８：２→９：１）で精製し、下記物性を有する化合物１１（１．９９ｇ，５８％）を得た。【００５１】
化合物１１
2009008345.tif 000019
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２４−４．１１（ｍ，８Ｈ），  ２．２８（ｔｔ，ＪＰ，Ｈ＝２４．２Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，７．３Ｈｚ，３Ｈ）【００５２】
（化合物１２）
化合物２の調製と同様の操作で、化合物１１から下記物性を有する化合物１２（９９％以上、２段階以上）を得た。【００５３】
化合物１２
2009008345.tif 000020
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｂｒ，２Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，４Ｈ），  ２．２８（ｔｔ，ＪＰ，Ｈ＝２４．５Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．１２（ｄｑ，ＪＰ，Ｈ＝８．９Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｔｔ，ＪＰ，Ｈ＝２４．１Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２３．８６（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）２７５【００５４】
（化合物１３）
化合物３の調製と同様の操作で化合物１２より下記物性を有する化合物１３を得た。【００５５】
化合物１３
2009008345.tif 000021
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．１７−３．９６（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ、１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３２．６１（ｓ），３０．９１（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）５０２【００５６】
（実施例６）
（化合物１４）
アルゴン気流下、ＴＨＦ６．３ｍＬに懸濁した水素化ナトリウム（ｃａ．６０％）（３０５ｍｇ，７．６３ｍｍｏｌ）溶液中に０℃でテトラエチル  メチレンビスホスホネート（２．００ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１．５時間攪拌した後、ベンジルブロミド（１．３１ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍＬに溶解し、滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。シリカゲルＴＬＣにて原料が残っていることを確認し、ベンジルブロミド（０．５９ｇ，３．４７ｍＬ）を反応溶液に滴下し、室温で３日間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、クエンチした。この溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２×２０ｍＬ）で洗った。有機相を乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製し、下記物性を有する化合物１４（１．８７ｇ，７１％）を得た。【００５７】
化合物１４
2009008345.tif 000022
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．１７−４．０１（ｍ，８Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＪＰ，Ｈ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔｔ，ＪＰ，Ｈ＝２３．９Ｈｚ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１２Ｈ）【００５８】
（化合物１５）
化合物２の調製と同様の操作で、化合物１４から下記物性を有する化合物１５（８４％，２段階以上）を得た。【００５９】
化合物１５
2009008345.tif 000023
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．８３（ｂｒ，２Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＪＰ，Ｈ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔｔ，ＪＰ，Ｈ＝２３．９Ｈｚ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２２．９９（ｓ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１−７．１６（ｍ，５Ｈ），４．０７−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．２（ｄｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＪＰ，Ｈ＝１６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，ＪＰ，Ｈ＝２３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２３．５９（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）３２３【００６０】
（化合物１６）
化合物３の調製と同様の操作で化合物１５より下記物性を有する化合物１６を得た。【００６１】
化合物１６
2009008345.tif 000024
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３５−７．０８（ｍ，５Ｈ），４．０９−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．０４（ｍ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３１．５４（ｓ），３１．１３（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）５５０【００６２】
（実施例７）
（化合物１７）
無水メタノール（５０ｍＬ）にパラホルムアルデヒド（２．６０ｇ，８６．５ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１．２７ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を加え、透明な溶液になるまで加熱した。室温まで冷却した後、テトラエチル  メチレンビスホスホネート（５．００ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を加え、４０時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。トルエン（２５ｍＬ）を加え、再度溶液を減圧下留去した。この操作を２回繰り返し、メタノールを完全に除去し、下記物性を有する化合物１７を得た。この中間体は精製せず、次の段階に用いた。【００６３】
化合物１７
2009008345.tif 000025
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２３−４．１４（ｍ，８Ｈ），３．８９（ｄｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＪＰ，Ｈ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔｔ，ＪＰ，Ｈ＝２３．９Ｈｚ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１２Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２１．６４（ｓ）【００６４】
（化合物１８）
化合物１７を無水トルエン（２５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１５ｍｇ）を加えて終夜加熱還流した。反応中に生成するメタノールはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ  ｔｒａｐにより除去した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解し、溶液を水（３×１０ｍＬ）で洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１：１→５：９５）にて精製し、下記物性を有する化合物１８（３．４７ｇ，６７％）を得た（Charles R. Degenhardt, and Don C. Burdsall, J. Org. Chem.,1986,51,3488-3490参照）。【００６５】
化合物１８
2009008345.tif 000026
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｄｄ，ＪＰ，Ｈ＝３３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．０７（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１２Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．４３（ｓ）【００６６】
（化合物１９）
エタノール（４０ｍＬ）中にアルゴン気流下で５％  Ｐｄ−Ｃ（４００ｍｇ）とエタノール（１０ｍＬ）に溶かした化合物１７（８００ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を加え、水素置換した後、室温で２時間攪拌した。再びアルゴンで置換した後、反応液を二重濾過し、得られた濾液を減圧下留去し、下記物性を有する化合物１９（７６１ｍｇ，９５％）を得た（Sergio H. Szajnman, Andrea Montalvetti, Youhong Wang, RobertoDocampo, and Juan B. Rodriguez, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003,13,3231-3235参照）。【００６７】
化合物１９
2009008345.tif 000027
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１８（ｄｑ，ＪＰ，Ｈ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，８Ｈ），２．３９（ｑｔ，ＪＰ，Ｈ＝２３．６Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄｔ，ＪＰ，Ｈ＝１６．６Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１２Ｈ）【００６８】
（化合物２０）
化合物２の調製と同様の操作で、化合物１９から下記物性を有する化合物２０（８４％，２段階以上）を得た。【００６９】
化合物２０
2009008345.tif 000028
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．１１（ｂｒ，２Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｑｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＪＰ，Ｈ＝２３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＪＰ，Ｈ＝１７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．１２（ｄｑ，ＪＰ，Ｈ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｑｔ，ＪＰ，Ｈ＝２３．４Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄｔ，ＪＰ，Ｈ＝１７．２Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２４．１９（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）２４６【００７０】
（化合物２１）
化合物３の調製と同様の操作で化合物２０より下記物性を有する化合物２１を得た。【００７１】
化合物２１
2009008345.tif 000029
白色粉体；収率１４％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．０１（ｄｑ，Ｊ＝ＪＰ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ、３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３３．８２（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）４７４；分析：計算値  Ｃ６Ｈ２０Ｎ２Ｏ６Ｐ２Ｐｔ  Ｃ：１５．２３，Ｈ：４．２６，Ｎ：５．９２；実測値  Ｃ：１４．８５，Ｈ：４．１９，Ｎ：６．０３【００７２】
（実施例８）
（化合物２２）
アルゴン気流下、ＴＨＦ１０ｍＬに溶解した化合物１４（５００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）溶液中にＭｅＬｉの２．２Ｍジエチルエーテル溶液（１．１４ｍＬ）を０℃で滴下した。０℃で２時間攪拌した後、室温まで昇温し、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合溶液をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製し、下記物性を有する化合物２２（３０５ｍｇ，５８％）を得た（Sergio H. Szajnman, Andrea Montalvetti, Youhong Wang, RobertoDocampo, and Juan B. Rodriguez, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003,13,3231-3235参照）。【００７３】
化合物２２
2009008345.tif 000030
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２２−４．１４（ｍ，８Ｈ），２．２１（ｔｔ，ＪＰ，Ｈ＝２４．２Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２４．４４（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）３１６【００７４】
（化合物２３）
化合物２の調製と同様の操作で、化合物２２から下記物性を有する化合物２３（９４％，２段階以上）を得た。【００７５】
化合物２３
2009008345.tif 000031
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．４２（ｂｒ，２Ｈ），４．２４−４．１１（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｔｔ，ＪＰ，Ｈ＝２４．６Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２４．１１（ｓ）；  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．１２（ｄｑ，ＪＰ，Ｈ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２０（ｔｔ，ＪＰ，Ｈ＝２４．１Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２４．４６（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）２６０【００７６】
（化合物２４）
化合物３の調製と同様の操作で化合物２３より下記物性を有する化合物２４を得た。【００７７】
化合物２４
2009008345.tif 000032
白色粉体；収率５．８％；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．００（ｄｑ，Ｊ＝ＪＰ，Ｈ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．１４−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３３．２４（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）４８８；分析：計算値  Ｃ７Ｈ２２Ｎ２Ｏ６Ｐ２Ｐｔ  Ｃ：１７．２５，Ｈ：４．５５，Ｎ：５．７５；実測値  Ｃ：１６．９５，Ｈ：４．４０，Ｎ：５．８０【００７８】
（実施例９）
（化合物２５）
ベンジルトリブチルアンモニウム  ブロミド（１．７８ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を５０％水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、この懸濁液に１，３−ジブロモプロパン（１５ｍＬ）に溶解したテトラエチル  メチレンビスホスホネート（１．２４ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で４８時間激しく攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に注ぎ、これにすべての固体が溶解するまで水を加えた。有機相を水（６×１００ｍＬ）および飽和食塩水（２×１００ｍＬ）で洗った。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９９：１→９５：５）で精製し、下記物性を有する化合物２５（０．６４ｇ，３９％）を得た（Jane R.Hanrahan, David W. Hutchinson, Tetrahedron Letters,1993,34(23),3767-3768参照）。【００７９】
化合物２５
2009008345.tif 000033
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２３−４．１６（ｍ，８Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１２Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２６．７２（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）３２９【００８０】
（実施例１０）
（化合物２６）
アルゴン気流下、メチルベンジルアミン（６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ジエチルホスファイト（２１ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメイト（８．７ｇ、５９ｍｍｏｌ）を混合し、４時間加熱還流した。室温まで冷却した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで３回洗い、飽和食塩水で２回洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧化留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製することにより化合物２６を（１２．１ｇ、６１％）を得た。【００８１】
［Ｃ−（Ｎ，Ｎ−メチルベンジルアミノ）］メチレンビス（ジエチルホスホネート）（化合物２６）
2009008345.tif 000034
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９―７．２３（ｍ，５Ｈ）、４．２６―４．１０（ｍ，８Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄｔ，ＪＰ，Ｈ＝１．６９Ｈｚ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１２Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９．５０（Ｓ）【００８２】
（化合物２７）
アルゴン気流下、化合物２６（９．７ｇ，２４ｍｍｏｌ）を蒸留したモルホリン（１０．４ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を混合し、６時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧化留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）にて精製することにより化合物２７を（９．４ｇ，６１％）を得た。【００８３】
［Ｃ−（Ｎ，Ｎ−メチルベンジルアミノ）］メチレンビス（エチルホスホネート）モルホリニウム塩（化合物２７）
2009008345.tif 000035
黄色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３―７．２２（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０５―３．８９（ｄｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ），３．３５（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２２Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｓ，４Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，６．９Ｈｚ，６Ｈ）【００８４】
（化合物２８）
アルゴン気流下、化合物２７（１．４６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶かしＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂を１１ｍＬ（２０．９ｍｍｏｌ）加え、１．５時間後ろ過し、樹脂を取り除いた。さらに、ろ液を減圧化留去し化合物２８を得た（７３３ｍｇ，７５％）。【００８５】
［Ｃ−（Ｎ，Ｎ−メチルベンジルアミノ）］メチレンビス（エチルホスホニックアシッド）（化合物２８）
2009008345.tif 000036
黄色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．９４（ｂｒ，２Ｈ），７．７２―７．３９（ｍ，５Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝１９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ）【００８６】
（化合物２９）
シスプラチン（０．３３ｍｍｏｌ）、硝酸銀（０．６６ｍｍｏｌ）をＭｉｌｌｉ−Ｑ水５ｍＬに溶解し、遮光下、室温で７日間攪拌した。得られた懸濁液を４０００ｒｐｍ、５分間、遠心分離を行い、上清を採取してろ過し、透明なろ液を得た。得られたろ液に、強塩基性イオン交換樹脂Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ（ＯＨ−）を４ｍＬ加え、室温下２時間攪拌した。ｐＨ試験紙で溶液が塩基性になったことを確認し、樹脂を取り除き、ろ液に化合物２８（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、遮光し５０℃の水浴上で４日間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、減圧下留去した。得られた残渣に無水メタノールまたは無水エタノールを加え、得られた懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下留去した。得られた残渣は、無水メタノール／無水テトラヒドロフランで再結晶を行い、析出した固体をろ過し、風乾し、化合物２９を得た。【００８７】
シス−ジアミン［Ｃ−（Ｎ，Ｎ−メチルベンジルアミノ）メチレンビス（エチルホスホネート］白金（ＩＩ）（化合物２９）
2009008345.tif 000037
白色固体；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）  ：  （Ｍ＋＋Ｈ）５７９【００８８】
（実施例１１）
（化合物３０）
化合物２６と同様の操作でエチルベンジルアミン（６．４ｇ，４７ｍｍｏｌ）、ジエチルホスファイト（２０ｇ，１４７ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメイト（８．５ｇ，５７ｍｍｏｌ）から化合物３０（１５．７ｇ，７９％）を得た。【００８９】
［Ｃ−（Ｎ，Ｎ−エチルベンジルアミノ）］メチレンビス（ジエチルホスホネート）（化合物３０）
2009008345.tif 000038
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４１―７．２１（ｍ，５Ｈ），４．２４―４．０８（ｍ，８Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｑ，２Ｈ），１．３３（ｔ，１２Ｈ），１．０７（ｔ，３Ｈ）；  ３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１９．９（ｓ）【００９０】
（化合物３１）
化合物２７と同様の操作で化合物３０から化合物３１（６０％）を得た。【００９１】
［Ｃ−（Ｎ，Ｎ−エチルベンジルアミノ）］メチレンビス（エチルホスホネート）モルホリニウム塩（化合物３１）
2009008345.tif 000039
黄色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４９―７．２２（ｍ，５Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０１―３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｔ，４Ｈ），３．３９（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２２Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔ，４Ｈ），１．２８（ｔ，６Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ）【００９２】
（化合物３２）
化合物２８と同様の操作で化合物３１から化合物３２（７６％）を得た。【００９３】
［Ｃ−（Ｎ，Ｎ−エチルベンジルアミノ）］メチレンビス（エチルホスホニックアシッド）（化合物３２）
2009008345.tif 000040
褐色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．１（ｂｒ，２Ｈ），７．７７―７．３５（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝１９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，６．９Ｈｚ，６Ｈ）；  ３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋）３６５【００９４】
（化合物３３）
化合物２９の調製と同様の操作で化合物３２より下記物性を有する化合物３３を得た。【００９５】
シス−ジアミン［Ｃ−（Ｎ，Ｎ−エチルベンジルアミノ）メチレンビス（エチルホスホネート］白金（ＩＩ）（化合物３３）
2009008345.tif 000041
白色固体；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）  ：  （Ｍ＋＋Ｈ）５９３【００９６】
（実施例１２）
（化合物３４）
化合物２６と同様の操作でジベンジルアミン（１５．４ｇ，７８ｍｍｏｌ）、ジエチルホスファイト（３３．４ｇ，２４２ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメイト（１３．９ｇ，９３．６ｍｍｏｌ）から化合物３４（１４．１ｇ，４５％）を得た。【００９７】
［Ｃ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）］メチレンビス（ジエチルホスホネート）（化合物３４）
2009008345.tif 000042
白色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０―７．２１（ｍ，１０Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，４Ｈ），４．０９―４．０１（ｍ，８Ｈ），３．５５（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄｔ，ＪＰ，Ｈ＝２．２３Ｈｚ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１２Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２０．０８（ｓ）【００９８】
（化合物３５）
化合物２７と同様の操作で化合物３４から化合物３５（６２％）を得た。【００９９】
［Ｃ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）］メチレンビス（エチルホスホネート）モルホリニウム塩（化合物３５）
2009008345.tif 000043
白色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５２―７．１８（ｍ，１０Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，６Ｈ）【０１００】
（化合物３６）
反応時間（１９時間）以外は化合物２８と同様の操作で化合物３５から化合物３６（９
０％）を得た。【０１０１】
［Ｃ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）］メチレンビス（エチルホスホニックアシッド）（化合物３６）
2009008345.tif 000044
白色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５―７．２６（ｍ，１０Ｈ），６．９８（ｂｒ，２Ｈ），４．４２（ｓ，４Ｈ），４．０３―３．９６（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．００（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋）４２７【０１０２】
（化合物３７）
化合物２９の調製と同様の操作で化合物３６より下記物性を有する化合物３７を得た。【０１０３】
シス−ジアミン［Ｃ−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）メチレンビス（エチルホスホネート］白金（ＩＩ）（化合物３７）
2009008345.tif 000045
白色固体；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ２９．２３（ｓ）  ；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）  ：  （Ｍ＋＋Ｈ）６５５【０１０４】
（実施例１３）
（化合物３８）
無水アセトニトリル（８ｍＬ）にジエチルホスファイト（０．６９ｇ，５ｍｍｏｌ）を加え撹拌し溶解した。この溶液に無水アセトニトリル４ｍＬに溶解したトリクロロイソシアヌル酸（０．５８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下室温にて４時間撹拌した。沈殿した白い固体を濾過にて除去し、溶媒を減圧下留去した。この残渣を蒸留により精製し、化合物３８（０．７０ｇ，８１％）を得た。【０１０５】
ジエチルクロロホスフェート（化合物３８）
2009008345.tif 000046
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３５−４．２１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄｔ，ＪＰ，Ｈ＝１．１２Ｈｚ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．８８（ｓ）【０１０６】
（化合物３９）
ジクロロメタン（５ｍＬ）にベンジルアミン（０．３５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を加えアルゴン気流下撹拌し、０℃に冷却した。この溶液に化合物３８（０．５２ｇ，３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を蒸留にて精製し化合物３９（０．７１ｇ，９８％）を得た。【０１０７】
ジエチル  Ｎ−ベンジルホスホライミデート（化合物３９）
2009008345.tif 000047
淡黄色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，３Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９８（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄｔ，ＪＰ，Ｈ＝０．７５Ｈｚ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ）【０１０８】
（化合物４０）
１Ｍリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド  ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）溶液（５．２ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）に混合した化合物３９（０．６３ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）と混合したジエチルクロロホスフェート（０．４５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下し１時間撹拌後、序々に室温に昇温しながら１６時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）にて３回抽出した。有機層を０．５Ｍ塩酸水溶液，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、化合物４０（０．４０ｇ，３５％）を得た。【０１０９】
Ｎ−ベンジルイミドビス（ジエチルホスホネート）（化合物４０）
2009008345.tif 000048
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．０４（ｍ，４Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１２Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９２（ｓ）【０１１０】
（化合物４１）
モルホリン（５ｍＬ）に化合物４０（０．３７ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を溶解し、１００℃にて１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、未反応のモルホリンを減圧下留去した。残渣を無水エーテル（２０ｍＬ）で洗い、減圧下乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）にて精製し、化合物４１（０．３３ｇ，８３％）を得た。【０１１１】
Ｎ−ベンジルイミドビス（エチルホスホネート）モルホリニウム塩（化合物４１）
2009008345.tif 000049
無色油；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，８Ｈ），２．８９（ｓ，８Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５８（ｓ）【０１１２】
（化合物４２）
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂（５．００ｇ）をメタノール２０ｍＬに加え、さらに化合物４１（０．３３ｇ，  ０．８１ｍｍｏｌ）に加え、室温で２４時間攪拌した。この溶液を濾過し、溶媒を減圧下留去して化合物４２（０．１８ｇ，６４．９％）を得た。【０１１３】
Ｎ−ベンジルイミドビス（エチルホスホニックアシッド）（化合物４２）
2009008345.tif 000050
白色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ３．９５（ｓ）【０１１４】
（化合物４３）
シスプラチン（０．１５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び酸化銀（０．１２ｇ，  ０．５mmol）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、化合物４２（０．１６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。白色沈殿をセライト濾過にて除去後、溶媒を減圧下留去した。残渣を無水エタノールより再結晶し、化合物４３（０．０６３ｇ，２３％）を得た。【０１１５】
シス−ジアミン［Ｎ−ベンジルイミドビス（エチルホスホネート）］白金（ＩＩ）（化合物４３）
2009008345.tif 000051
白色固体；１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，ＪＰ，Ｈ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），  ３．９４−３．８６（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１２．２５（ｓ）；ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋＋Ｈ）５５１【０１１６】
以下、実験例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明の化合物は下記実験例に限定されるものではない。【０１１７】
（実験例１）
ハイドロキシアパタイトへの化合物３の白金錯体の吸着作用を調べた。【０１１８】
５、１０、２０、４０、８０ｍｇのハイドロキシアパタイト（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，  Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ，  ｔｙｐｅＩ，  ４０μｍ）を２ｍＬのＨＥＰＥＳバッファーに加え、２４時間、３７℃で振とうした。その後、化合物３の白金錯体をそれぞれ１００μＬずつＨＥＰＥＳバッファーに加え、１時間半、３７℃で振とうした。溶液はフィルターにかけた後、３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−３００Ｓ）で燐（Ｐ）を、原子吸光光度計（Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｚ−５７１０  ＡＡＳ）で白金を測定した。【０１１９】
３１Ｐ−ＮＭＲおよび原子吸光度の測定結果より算出したハイドロキシアパタイトへの吸着は、ハイドロキシアパタイトの量に依存して増加し、それぞれ２０％、４０％、５５％、７０％、７５％である。これらの結果より、化合物３の白金錯体はハイドロキシアパタイトに吸着することが示された。【０１２０】
（実験例２）
破骨細胞による骨吸収活性の化合物３の白金錯体による抑制活性を調べた。【０１２１】
７日齢の日本白色ウサギの長管骨より未分画全骨細胞を調製し、コラーゲンゲル上に撒き、各種酵素処理によって破骨細胞のみの細胞浮遊液を調製した。単離破骨細胞を象牙片上に撒き、最終濃度１，１０，１００ｎＭ，１μＭの化合物３の白金錯体を添加した。２４時間培養した後に形成された吸収窩の面積より算定した。その結果、化合物３の白金錯体は、濃度依存的に、形成された吸収窩の面積を、３％、２０％、３５％、６５％抑制した。【０１２２】
（実験例３）
ヒト腫瘍ＳＣ−６−ＪＣＫおよびＬｕ−２４  移植ヌードマウスを用いて本発明の化合物のうち以下の構造（化合物４４）を持つ物質の抗腫瘍効果を調べた。ＳＣ−６−ＪＣＫおよびＬｕ−２４をそれぞれヌードマウスに皮下移植し、腫瘍体積が１００〜３００ｍｍ３に達した時点でＳＣ−６−ＪＣＫ担がんマウスに本被検物質を７．０ｍｇおよび１０．０ｍｇ／ｋｇ、Ｌｕ−２４担がんマウスに１０．０ｍｇおよび１２．０ｍｇ／ｋｇをそれぞれ尾静脈より４日間隔で３回間歇投与した。その結果、濃度依存的に腫瘍体積の抑制効果が認められた。また、腎毒性の指標としてＢＵＮ（血中尿素窒素）を投与終了の４日目に測定したが、ＢＵＮ値の上昇は認められず、腎毒性は認められなかった。【０１２３】
化合物４４
2009008345.tif 000052
【０１２４】
（実験例４）
ヒト培養癌細胞を用いて本発明の化合物のうち以下の構造（化合物４５）を持つ物質のヒト癌細胞に対する増殖抑制効果を調べた。癌細胞を９６ウェルプレートに撒き、２４時間後、被検薬を１．０×１０−４〜１．０×１０−８Ｍの範囲で添加し、４８時間培養した後、細胞増殖をスルホローダミンＢによる比色定量で測定した。【０１２５】
化合物４５
2009008345.tif 000053
【０１２６】
肺癌、胃癌、大腸癌、卵巣癌、脳腫瘍、乳癌、腎癌、前立腺癌、メラノーマの各癌細胞に対して、１．５×１０−６〜１．０×１０−４Ｍの範囲のＩＣ５０を示した。【０１２７】
（実験例５）
ヒト培養癌細胞を用いて本発明の化合物のうち以下の構造（化合物４６）を持つ物質のヒト癌細胞に対する増殖抑制効果を調べた。【０１２８】
化合物４６
2009008345.tif 000054
【０１２９】
肺癌、胃癌、大腸癌、卵巣癌、脳腫瘍、乳癌、腎癌、前立腺癌、メラノーマの各癌細胞に対して、５．４×１０−６〜１．０×１０−４Ｍの範囲のＩＣ５０値を示した。【０１３０】
（実験例６）
ヒト培養癌細胞を用いて本発明の化合物のうち以下の構造（化合物４７）を持つ物質のヒト癌細胞に対する増殖抑制効果を調べた。【０１３１】
化合物４７
2009008345.tif 000055
【０１３２】
肺癌、胃癌、大腸癌、卵巣癌、脳腫瘍、乳癌、腎癌、前立腺癌、メラノーマの各癌細胞に対して、１．５×１０−５〜１．０×１０−４Ｍの範囲のＩＣ５０値を示した。【０１３３】
本発明の医薬品は、骨に対して強い吸着性を示すとともに、原発性癌および骨転移した癌に対しても強い効果を発揮できる癌治療剤であった。
【国際調査報告】
2009008345.tif 000059
2009008345.tif 000060
2009008345.tif 000061
2009008345.tif 000062