【手続補正書】
【提出日】平成15年8月11日(2003.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子の挙動をモデリングする方法であって、該方法は、以下：
該分子についての運動方程式を有して、内部座標で記述される、モデルを選択する工程；および
陰的積分器を用いて方程式を積分して、該分子の該挙動の計算を得る工程
を包含する、方法。
【請求項２】
前記陰的積分器が、Ｌ安定性陰的積分器である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記積分する工程が、陰的Ｒｕｎｇｅ−Ｋｕｔｔａ法を使用して実施される、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
請求項２〜３のいずれかに記載の方法であって、ここで、前記積分する工程が、陰的Ｅｕｌｅｒ法、Ｒａｄａｕ５法、ＳＤＩＲＫ３法、およびＳＤＩＲＫ４からなる群より選択されるＬ安定性積分器を使用して実施される、方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の方法であって、前記積分する工程が、少なくとも１００の範囲にわたって変動する区間を含む時間刻みを使用して、実施される、方法。
【請求項６】
前記積分する工程が少なくとも２００フェムト秒の区間を含む時間刻みを使用して実施される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記モデルが、前記分子の、ねじれ角、剛体モデルを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記選択する工程が、スティッフ系モデルを選択して、前記分子の状態履歴を経時的に得ることを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記積分する工程における誤差を補正し、経時的に前記分子の状態履歴を得る工程をさらに含む、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記積分する工程がエネルギー保存を回避し、前記分子についての極小エネルギー状態を得ることを含む、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記分子がタンパク質である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記計算を反映する出力を生成する工程をさらに包含する、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記出力が、前記分子の原子間距離を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記出力が、前記分子の画像表示を含む、請求項１２〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
複数の第２の分子を伴う前記分子の挙動をモデリングするための、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法であって、ここで、
前記選択する工程が、該第２の分子の各々について第２のモデルを選択することをさらに含み、該第２のモデルは、該第２の分子の各々についての、内部座標および運動方程式を有し；そして、
前記積分する工程が、陰的積分器で該第２のモデル方程式を積分することをさらに含み、該複数の第２の分子を伴う第１の分子の挙動の計算を得る、方法。
【請求項１６】
前記第２の分子が、塩、溶媒ならびに他の有機化合物および無機化合物からなる群より選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２の分子が水を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
コンピュータ上にて分子の挙動をモデリングするためのコンピュータコードであって、該コードは、以下：
該分子ついての内部座標を用いてモデルを規定するための第１のモジュールであって、該モデルは、該分子についての運動方程式を含む、第１のモジュール、および
陰的積分器を用いて該運動方程式を積分して、該分子の該挙動の計算を得る第２のモジュール、
を含む、コード。
【請求項１９】
前記積分する工程が、Ｌ安定性陰的積分器を使用して実施される、請求項１８に記載のコンピュータコード。
【請求項２０】
前記積分する工程が、陰的Ｒｕｎｇｅ−Ｋｕｔｔａ積分器を使用して実施される、請求項１８〜１９のいずれかに記載のコンピュータコード。
【請求項２１】
前記積分する工程が、陰的Ｅｕｌｅｒ、Ｒａｄａｕ５、ＳＤＩＲＫ３、およびＳＤＩＲＫ４からなる群より選択されるＬ安定性積分器を使用して実施される、請求項１９〜２０のいずれかに記載のコンピュータコード。
【請求項２２】
前記第１のモジュールが、前記分子についての剛体多体系、ねじれ角モデルを規定する、請求項１８〜２１のいずれかに記載のコンピュータコード。
【請求項２３】
前記積分する工程が、少なくとも１００の範囲にわたって変動する間隔を含む時間刻みを使用して実施される、請求項１８〜２２のいずれかに記載のコンピュータコード。
【請求項２４】
前記積分する工程が、少なくとも２００フェムト秒の間隔を含む時間刻みを使用して実施される、請求項１８〜２３のいずれかに記載のコンピュータコード。
【請求項２５】
前記第１のモジュールが、スティッフ系モデルを規定して
、経時的に前記分子の状態履歴を得る、請求項１８〜２４のいずれかに記載のコンピュータコード。
【請求項２６】
前記積分する工程が、誤差補正して、経時的に前記分子の状態履歴を得ることを含む、請求項１８〜２５のいずれかに記載のコンピュータコード。
【請求項２７】
前記積分する工程が、エネルギー保存を回避して、前記分子についての極小エネルギー状態を得る、請求項１８〜２５のいずれかに記載の記載のコンピュータコード。
【請求項２８】
前記分子はタンパク質である、請求項１８〜２７のいずれかに記載のコンピュータコード。
【請求項２９】
前記計算を反映する出力を生成する、第３のモジュールをさらに含む、請求項１８〜２８のいずれかに記載のコンピュータコード。
【請求項３０】
前記出力が前記分子の原子間距離を含む、請求項２９に記載のコンピュータコード。
【請求項３１】
前記出力が前記分子の画像表示を含む、請求項２９〜３０のいずれかに記載のコンピュータコード。
【請求項３２】
複数の第２の分子とともに前記分子の挙動をモデリングするための、請求項１８〜３１のいずれかに記載のコンピュータコードであって、ここで、
前記第１のモジュールが、該第２の分子の各々についての第２のモデルをさらに規定し、該第２のモデルは、該第２の分子の各々についての内部座標および運動方程式を有し、そして、
前記第２のモジュールが、陰的積分器を使用して前記第２のモデル方程式をさらに積分し、その結果、該複数の第２の分子を伴う第１の分子の挙動の計算を得る、
コンピュータコード。
【請求項３３】
前記第２の分子が、塩、溶媒ならびに他の有機化合物および無機化合物からなる群より選択される、請求項３２に記載のコンピュータコード。
【請求項３４】
前記第２の分子が水を含む、請求項３３に記載のコンピュータコード。
【請求項３５】
標的との相互作用について化合物ライブラリーをスクリーニングする方法であって、該方法は、以下：
（ａ）標的と化合物の相互作用についてモデルを選択する工程であって、該モデルは、該化合物および該標的についての内部座標および運動方程式を有する、工程；
（ｂ）第１の化合物ライブラリーについてのデータを該運動方程式に入力する工程；
（ｃ）陰的積分器を用いて、該モデル方程式を積分し、該標的および該化合物の運動の計算を得て、それによって該標的と該化合物の相互作用を得る工程；
（ｄ）ライブラリーにおける各化合物について、工程（ｂ）および（ｃ）を反復する工程；
（ｅ）該標的と該化合物の相互作用を比較する工程；
（ｆ）該標的と化合物との相互作用に基づいて選択された化合物を合成する工程；
を包含する、方法。
【請求項３６】
前記化合物ライブラリーが、前記標的と相互作用することが既知であるリード化合物および該標的との相互作用について試験される試験化合物を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記リード化合物がポリペプチドであり、そして前記試験化合物は低分子である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項３６〜３７のいずれかに記載の方法であって、該方法は、前記標的と前記リード化合物を接触させることによって、１次ライブラリーから該リード化合物を同定する工程および該リード化合物と該標的との間の相互作用を検出する工程をさらに包含する、方法。
【請求項３９】
前記標的との相互作用について、合成化合物を試験する工程をさらに包含する、請求項３５〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
前記合成化合物を薬学的組成物として処方する工程をさらに包含する、請求項３５〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
前記化合物ライブラリーおよび/または前記標的のうちの少なくとも１つの構造に関連するデータを決定する工程をさらに包含する、請求項３５〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
前記化合物が、タンパク質、核酸、多糖類、リン脂質、ホルモン、プロスタグランジン、ステロイドおよび低分子からなる群より選択される、請求項３５〜４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
請求項４２に記載の方法であって、ここで、前記化合物が、βターン模倣物、芳香族化合物、ヘテロ環式化合物、ベンゾジアゼピン、オリゴマー性Ｎ置換グリシン、およびオリゴカルバメートからなる群より選択される低分子である、方法。
【請求項４４】
前記標的が、タンパク質、核酸、炭水化物、および脂質からなる群より選択される、請求項３５〜４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物ライブラリーが、少なくとも１０１０メンバーを含む、請求項３５〜４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
所望の機能特性を有するようにタンパク質を進化させる方法であって、該方法は、以下：
（ａ）該タンパク質の参照形態についてモデルを選択する工程であって、該モデルは、該タンパク質についての内部座標および運動方程式を有する、工程；
（ｂ）タンパク質のアミノ酸置換についてのデータを、該運動方程式に入力する工程；
（ｃ）陰的積分器を用いて、該モデル方程式を積分し、該アミノ酸置換を有するタンパク質の運動の計算を得る工程；
（ｄ）さらなるアミノ酸置換について、工程（ｂ）および（ｃ）を反復する工程；
（ｅ）異なるアミノ酸置換を有するタンパク質の運動を比較する工程；および
（ｆ）該比較に基づいて選択されたアミノ酸置換を有するタンパク質を合成する工程；
を包含する、方法。
【請求項４７】
請求項４６に記載の方法であって、ここで、所望する機能特性について、選択された合成タンパク質を試験する工程を、さらに包含する、方法。
【請求項４８】
請求項４６〜４７のいずれかに記載の方法であって、ここで、前記所望の機能特性が標的に結合する能力または酵素活性である、方法。
【請求項４９】
免疫グロブリン鎖をヒト化する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）マウス抗体由来のＣＤＲ領域およびヒト抗体由来の可変領域フレームワークを含む免疫グロブリン鎖についてのアミノ酸配列を提供する工程：
（ｂ）該免疫グロブリン鎖についてのモデルを選択する工程であって、該モデルが該免疫グロブリン鎖についての内部座標および運動方程式を有する、工程；
（ｃ）陰的積分器を用いて、該モデル方程式を積分し、該免疫グロブリン鎖の運動の計算を得る、工程；
（ｄ）該可変フレームワーク領域にある、どのアミノ酸残基が該ＣＤＲ領域と相互作用するかを、該モデルから決定する工程；
（ｅ）該ＣＤＲ領域と相互作用する該可変フレームワーク領域における１つ以上のアミノ酸残基を、該マウス抗体由来の対応するアミノ酸で置換する工程；
（ｆ）該１つ以上のアミノ酸残基を含む該免疫グロブリン鎖を合成する工程
を包含する、方法。
【請求項５０】
標的との結合について、合成した免疫グロブリン鎖を試験する工程をさらに包含する、請求項４９に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
実際には、分子モデリングの領域は、首尾よく運動をシミュレート（分子動力学法、すなわちＭＤ）し、コンピュータによって多くの複雑な分子系のエネルギー極小状態または静止状態（静的解析）を決定してきた。代表的な分子モデリング用途は、酵素−リガンドドッキング、分子拡散、反応経路、相転移、およびタンパク質のフォールディングの研究を含んでいる。生命科学、ならびに、製薬、ポリマー、および化学産業の研究者が、複雑な分子の化学的過程の性質を理解し、それに従って新規の薬剤および材料を設計するために、それらの技術を使用し始めている。本来、これらのツールの受容は、現実のものを表現するときの結果の精度、モデルリングされるべき分子系のサイズおよび複雑さ、および解が得られる速度を含む、いくつかの要因に基づく。多くの計算の精度は実験と比較され、一般的に特定の境界内では適切であると理解される。しかし、従来技術におけるこれらのツールの使用は、適度の大きさの分子または分子系でさえも、それらをモデリングして有用である十分な長さの分子の時間履歴を得るために膨大な計算パワーを、必要としてきた。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
生物学的コンポーネントモジュール５２から変換された物理パラメータを用いて、物理学的モデルモジュール５４は、分子系を数学的に定義する。多体系サブモジュール６６が、モジュール５４の中心に存在する。物理学的モデルモジュール５４および多体系サブモジュール６６が、以下に詳細に説明される。同時係属出願「ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ  ＪＡＣＯＢＩＡＮ  ＣＯＭＰＵＴＡＴＩＯＮ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＭＯＤＥＬＩＮＧ」と題された米国特許出願第１０／０５３，３４８号、および「ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＲＥＳＩＤＵＡＬ  ＦＯＲＭ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＭＯＤＥＬＩＮＧ」と題された米国特許出願第１０／０５３，３５４号の両出願は同日に出願され、以前に引用した仮特許出願からの優先権を主張し、両出願は、本譲受人に譲渡され、本明細書中で参考として援用され、本発明の観点からこれらの特許出願に開示された物理学的モデルモジュール５４および多体系モデルモジュール６６のさらなる説明を有する。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
この動力学的残差ρｕ（ｋ）は、このモデルについて運動方程式の（直接形式（ｄｉｒｅｃｔ  ｆｏｒｍ）とは対照的な）残差形式が使用されるために、現れる。差分方程式の残渣形式および直接形式ならびにそれらの積分の詳細な説明は、「ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＲＥＳＩＤＵＡＬ  ＦＯＲＭ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＭＯＤＥＬＩＮＧ」と題する、同一日付けの上記の同時係属中の米国特許出願番号１０／０５３，３５４に見出される。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５０】
【数６５】
2004519026.tif 000001
によって、与えられるヤコビアンである。陰的Ｅｕｌｅｒ法について、α＝ｈｎである。ちなみに、コンピュータ使用時間をさらに節約するために、残差形式（ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｆｏｒｍ）の方程式からヤコビの行列を計算する極めて効率的方法は、「ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ  ＪＡＣＯＢＩＡＮ  ＣＯＭＰＵＴＡＴＩＯＮ  ＩＮ  ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＭＯＤＥＬＩＮＧ」と題する先述の同時係属中の米国特許出願第１０／０５３，３４８号において扱われ、そして現在の指定代理人に帰属されることに留意すべきである。本発明の場合と同様に、同一の参照された特許出願はまた、この分子系の状態を記述するために内部座標の使用を記載している。例えば、この分子の一部分の回転は、外部の参照座標に対してではなく、（この分子の）別の部分に対して記述される。このことによって、計算効率がさらに向上する。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
従って、前述したことは、本発明のいくつかの実施形態の完全な記述であるが、種々の実施形態、代替物または等価物が製造され得、そして使用されることは自明である。従って、上の記述は、本発明の範囲を限定するものとして扱うべきではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の境界および範囲によって規定される。


【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2004519026.tif 000002
【手続補正８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2004519026.tif 000003
【手続補正９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４Ａ】
2004519026.tif 000004
【手続補正１０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４Ｂ】
2004519026.tif 000005
【手続補正１１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４Ｃ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４Ｃ】
2004519026.tif 000006
【手続補正１２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ａ】
2004519026.tif 000007
【手続補正１３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｂ】
2004519026.tif 000008
【手続補正１４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図５Ｃ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図５Ｃ】
2004519026.tif 000009
【手続補正１５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図６】
2004519026.tif 000010
【手続補正１６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図７】
2004519026.tif 000011
【手続補正１７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ａ】
2004519026.tif 000012
【手続補正１８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ｂ】
2004519026.tif 000013
【手続補正１９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ｃ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ｃ】
2004519026.tif 000014
【手続補正２０】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ｄ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ｄ】
2004519026.tif 000015
【手続補正２１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ｅ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ｅ】
2004519026.tif 000016
【手続補正２２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９Ｆ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図９Ｆ】
2004519026.tif 000017
【手続補正２３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０Ａ】
2004519026.tif 000018
【手続補正２４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０Ｂ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０Ｂ】
2004519026.tif 000019
【手続補正２５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０Ｃ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０Ｃ】
2004519026.tif 000020