【手続補正書】
【提出日】平成15年6月6日(2003.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）薬効未満量のアドレナリン作用性化合物、および、
（ｂ）安全有効量の、上記アドレナリン作用性化合物の補足物、
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記アドレナリン作用性化合物がカテコールアミンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記カテコールアミンが、アルブテロール、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、レボドーパ、ノルエピネフリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、テオフィリン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記補足物が、アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩、オピオイド、ポリカルボン酸キレート剤、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記補足物がアスコルビン酸またはアスコルビン酸塩を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、デヒドロアスコルビン酸、及びそれらの混合物から選ばれる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩が、アスコルビン酸である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩が、０．０１ミリモーラーから５ミリモーラーの濃度で存在する、請求項５乃至７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
（ａ）安全有効量のアドレナリン作用性化合物、および、
（ｂ）保存過剰量のアスコルビン酸またはアスコルビン酸塩、安全有効量のオピオイド、保存過剰量のポリカルボン酸キレート剤、及びこれらの混合物よりなる群から選ばれる前記アドレナリン作用性化合物の補足物、
を含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記アドレナリン作用性化合物がカテコールアミンである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記カテコールアミンがアルブテロール、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、レボドーパ、ノルエピネフリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、テオフィリン、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記補足物が、アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩、オピオイド、ポリカルボン酸キレート剤、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項９乃至１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記補足物が、アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記アスコルビン酸又はアスコルビン酸塩が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、デヒドロアスコルビン酸、及びその混合物からなる群から選ばれる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩が、アスコルビン酸である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記補足物が、ポリカルボン酸キレート剤を含む、請求項１乃至３または請求項９乃至１１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ポリカルボン酸キレート剤がＥＤＴＡである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記補足物が、オピオイドを含む、請求項１乃至３または請求項９乃至１１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記オピオイドが、アルフェタニル、アポモルフィン、ベンゾモルファン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシレート、エンドルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、キヨトルフィン、レボルファノール、レボメタジルアセテート、ロペラミド、マルブフィン、メプタジノール、メタドン、メペリジン、モルフィセプチン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルフォン、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記オピオイドがＭｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢからなる群から選ばれる、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記アドレナリン作用性化合物がカテコールアミンであり、前記補足物が保存過剰量のアスコルビン酸またはアスコルビン酸塩、保存過剰量のポリカルボン酸キレート剤、またはそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１乃至３に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
経口投与に適する、請求項１乃至２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
非経腸投与に適する、請求項１乃至２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
局所投与に適する、請求項１乃至２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記局所投与が経皮投与である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記局所投与が鼻内投与である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記局所投与が肺投与である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記局所投与が眼投与である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ヒトまたは他の動物の治療対象におけるアドレナリン作用性受容体に関わる障害を治療するための、アドレナリン作用性化合物を低用量含む薬物であって、
前記治療が、前記治療対象に前記薬物と、安全有効量の前記アドレナリン作用性化合物の補足物を投与することを含む治療である、
ヒトまたは他の動物の治療対象におけるアドレナリン作用性受容体に関わる障害を治療するための、アドレナリン作用性化合物を低用量含む薬物。
【請求項３０】
ヒトまたは他の動物の治療対象におけるアドレナリン作用性受容体に関わる障害を治療するための、アドレナリン作用性化合物の補足物を安全有効量含む薬物であって、
前記治療が、前記治療対象に前記薬物と、低用量のアドレナリン作用性化合物を投与することを含む治療である、
ヒトまたは他の動物の治療対象におけるアドレナリン作用性受容体に関わる障害を治療するための、アドレナリン作用性化合物の補足物を安全有効量含む薬物。
【請求項３１】
ヒトまたは他の動物の治療対象におけるアドレナリン作用性受容体に関わる障害を治療するための、アドレナリン作用性化合物を安全有効量含む薬物であって、
前記治療が、前記治療対象に前記薬物と、
保存過剰量のアスコルビン酸またはアスコルビン酸塩、保存過剰量のポリカルボン酸キレート剤、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる前記アドレナリン作用性化合物の補足物とを、投与することを含む治療である、
ヒトまたは他の動物の治療対象におけるアドレナリン作用性受容体に関わる障害を治療するための、アドレナリン作用性化合物を安全有効量含む薬物。
【請求項３２】
ヒトまたは他の動物の治療対象におけるアドレナリン作用性受容体に関わる障害を治療するための、
保存過剰量のアスコルビン酸またはアスコルビン酸塩、保存過剰量のポリカルボン酸キレート剤、及びその混合物からなる群から選ばれる薬物であって、
前記治療が、前記治療対象に前記薬物と、低用量のアドレナリン作用性化合物を投与することを含む治療である、前記薬物。
【請求項３３】
前記アドレナリン作用性化合物がカテコールアミンである、請求項２９乃至３２に記載の薬物。
【請求項３４】
前記カテコールアミンが、アルブテロール、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、レボドーパ、ノルエピネフリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、テオフィリン、及びその混合物から選ばれる、請求項３３に記載の薬物。
【請求項３５】
前記補足物が、アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩、オピオイド、ポリカルボン酸キレート剤、およびその混合物からなる群から選ばれる、請求項２９または３０に記載の薬物。
【請求項３６】
前記補足物が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、デヒドロアスコルビン酸、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項３５に記載の薬物。
【請求項３７】
前記補足物がアスコルビン酸を含む、請求項３６に記載の薬物。
【請求項３８】
前記補足物がポリカルボン酸キレート剤を含む、請求項３５に記載の薬物。
【請求項３９】
前記補足物がＥＤＴＡを含む、請求項３５に記載の薬物。
【請求項４０】
前記補足物がオピオイドを含む、請求項３５に記載の薬物。
【請求項４１】
前記オピオイドが、アルフェタニル、アポモルフィン、ベンゾモルファン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシレート、エンドルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、キヨトルフィン、レボルファノール、レボメタジルアセテート、ロペラミド、マルブフィン、メプタジノール、メタドン、メペリジン、モルフィセプチン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルフォン、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニル、およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項４０に記載の薬物。
【請求項４２】
前記オピオイドが、Ｍｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢからなる群から選ばれる、請求項４０に記載の薬物。
【請求項４３】
前記投与が経口投与である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項４４】
前記投与が非経腸投与である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項４５】
前記投与が局所投与である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項４６】
前記投与が経皮投与である、請求項４５に記載の薬物。
【請求項４７】
前記投与が鼻内投与である、請求項４５に記載の薬物。
【請求項４８】
前記投与が肺投与である、請求項４５に記載の薬物。
【請求項４９】
前記投与が眼投与である、請求項４５に記載の薬物。
【請求項５０】
前記治療が低血圧の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項５１】
前記治療が前方障害の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項５２】
前記治療が後方障害の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項５３】
前記治療が鬱血性心不全の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項５４】
前記治療がショックの治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項５５】
前記治療が出血の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項５６】
前記治療が麻酔に関わる障害の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項５７】
前記治療が高血圧の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項５８】
前記治療が慢性閉塞性肺疾患の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項５９】
前記治療が喘息の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項６０】
前記治療が肺気腫の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項６１】
前記治療が気管支痙攣の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項６２】
前記治療が鼻詰まりの治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項６３】
前記治療が口腔炎症の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項６４】
前記治療が口腔浮腫の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項６５】
前記治療が鼻炎の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項６６】
前記治療が鼻の浮腫の治療である、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【請求項６７】
前記治療が麻酔剤の局所投与の間にホメオスタシスをもたらすためのものである、請求項２９乃至４２に記載の薬物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明はアドレナリン作用性受容体により媒介される障害の新しい治療方法およびカテコールアミンおよび他のアドレナリン作用性化合物を含有する新しい医薬組成物に関する。例えば、本発明の組成物および方法は喘息、高血圧および鬱血性心疾患を含む種々の障害の治療におけるカテコールアミンおよび<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>の使用を含む。
【０００２】
カテコールアミンおよび関連のアドレナリン作用性（交感神経作用性）薬剤は広範な種類の身体機能の調節に関与している。このような化合物は身体全体に渡り組織中に存在するアルファおよびベータアドレナリン作用性受容体に直接または間接的な作用を有する。これらの受容体により媒介される機能は多様であるため、その作用を促進する、またはこれに拮抗する物質は種々の臨床疾患の治療において有用である。
【０００３】
アドレナリン作用性化合物の作用の大部分はおおまかに分類して以下の７種類、即ち、（１）特定の種類の平滑筋、例えば皮膚および粘膜に血流供給する血管中の平滑筋、および腺細胞、例えば唾液腺および汗腺中の腺細胞に対する末梢興奮作用、（２）特定のその他の種類の平滑筋、例えば腸壁内、気管支内および骨格筋に血流供給している血管内の平滑筋に対する末梢抑制作用、（３）心拍数および収縮力の増大に関与する心興奮作用、（４）肝および筋肉内のグリコーゲン分解速度の増大および脂肪組織からの遊離脂肪酸の放出等の代謝作用、（５）インスリン、レニンおよび下垂体ホルモンの分泌の変調のような内分泌作用、（６）中枢神経系作用、例えば呼吸促進および、一部のアドレナリン作用性物質の場合は覚醒、精神運動活動の亢進および食欲減退；および（７）シナプス前作用、即ちノルエピネフリンおよびアセチルコリンのような神経伝達物質の放出の抑制または促進をもたらす作用、に分類される。Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  ＧｉｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）を参照できる。アドレナリン作用性化合物を用いて治療することのできる疾患には例えば、高血圧、ショック、心不整脈、喘息、アレルギー、心不全およびアナフィラキシーが含まれる。アドレナリン作用性化合物に対する身体組織の応答は化合物の直接の影響のみならず、生体のホメオスタシス応答によっても説明される。
【０００４】
従って、アドレナリン作用性化合物の臨床使用は、その投与が数種の異なる身体機能に影響する可能性があることから、複雑化すると考えられる。副作用は希ではなく、使用する特定のアドレナリン作用性化合物およびそれを投与する際の用量は慎重に選択しなければならない。
【０００５】
（発明の概要）
本発明はアドレナリン作用性化合物および補足化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明の実施形態には、
（ａ）薬効未満量のアドレナリン作用性化合物、および
（ｂ）安全有効量の、上記アドレナリン作用性化合物の補足物、
を含む組成物が含まれる。
【０００６】
他の実施形態には、
（ａ）安全有効量のアドレナリン作用性化合物、および、
（ｂ）保存過剰量のアスコルビン酸、安全有効量のオピオイド、保存過剰量のポリカルボン酸キレート剤、およびこれらの混合物よりなる群から選択される前記アドレナリン作用性化合物の補足物、
を含む組成物が含まれる。
【０００７】
更にまた、ヒトまたは他の動物の治療対象におけるアドレナリン作用性受容体の調節方法であって、
（ａ）低用量のアドレナリン作用性化合物、および、
（ｂ）安全有効量の、前記アドレナリン作用性化合物の補足物、
の投与を含む、上記方法が提供される。
【０００８】
好ましくは、アドレナリン作用性化合物はカテコールアミンである。好ましい補足物には<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>、特にアスコルビン酸が含まれる。方法には、神経障害、低血圧、前方障害、後方障害、鬱血性心不全、ショック、高血圧、出血、麻酔に関わる障害、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腸炎、クローン病、アナフィラキシー、間質性膀胱炎、過活動膀胱症候群、早産、重症筋無力症および緑内障の治療方法が含まれる。
【０００９】
本発明の組成物および方法はアドレナリン作用性受容体の関わる障害の広範囲を治療するのに有効であることがわかっている。これらの方法および組成物の使用により、当該分野で公知のアドレナリン作用性組成物および方法と比較して、例えば増強された薬効、延長された作用持続時間、副作用の減少および投与の融通性等の利点が得られる。
【００１０】
（発明の説明）
本発明には、ヒトまたは他の動物の治療対象にアドレナリン作用性化合物を投与するための特定の新しい組成物および方法が含まれる。従って本発明において使用するべき特定の化合物および組成物は製薬上許容しうるものでなければならない。本明細書においては、このような「製薬上許容しうる」成分は合理的な利益／危険性の比率を伴い過度の望ましくない副作用（例えば毒性、刺激性およびアレルギー応答等）を伴うことなくヒトおよび／または動物に対して使用するのに適するものである。
【００１１】
本発明の組成物および方法は好ましくは、アドレナリン作用性化合物および前記アドレナリン作用性化合物の補足物を「相乗作用的」濃度で投与することを含む。従って、アドレナリン作用性化合物および補足物の組み合わせの投与の治療効果は、アドレナリン作用性化合物および補足物を個別に投与することの相加的効果よりも大きい。このような効果には、アドレナリン作用性化合物の作用の増大、アドレナリン作用性化合物の作用持続時間の延長、および、これ以外の方法では無効であるような用量であってもアドレナリン作用性化合物を有効なものとすること、の１つ以上が含まれる。（本明細書においては、「含む」およびその類似表現は、非限定的なものであり、リスト中の項目の提示は、本発明の材料、組成物および方法においてやはり有用である他の類似の項目を排除するものではない。本明細書においては、「好ましい」および「好ましくは」という用語は特定の条件下で特定の利益をもたらす本発明の実施形態を指す。しかしながら、他の実施形態もまた同じまたは異なる状況下では好ましい場合がある。さらにまた、１つ以上の好ましい実施形態の提示は他の実施形態が有用ではないことを意味するものではなく、そして、本発明の範囲から他の実施形態を排除することを意図するものではない。）
本発明に含まれる実施形態のこのような作用は図１および２に示すとおりである。図１は補足物とともに投与した場合（１）、および、補足物を伴わずに投与した場合（２）の、用量の関数としてのアドレナリン作用性化合物の薬効を示す。これよりわかるとおり、アドレナリン作用性化合物の所定の用量Ｄ１（３）について、アドレナリン作用性の効果がＥ１の水準（４）からＥ２の水準（５）にまで増強される。好ましい実施形態においては、用量Ｄ１は補足物の存在がない場合に薬効未満の濃度である（即ち薬効水準Ｅ１は臨床上は有意な効果ではない）。別の好ましい実施形態においては、水準Ｅ１は臨床上は有意な効果であるが、その水準の薬効を得るのに、アドレナリン作用性化合物はより低用量のＤ２（６）でよい。
【００１２】
図２は補足物の投与を伴う、または伴わない場合の時間の関数としてのアドレナリン作用性化合物の作用を示す。時間に対する薬効のプロットは、補足物と共に投与したアドレナリン作用性化合物の第１の療法（１１）、および、同じ濃度であるが補足物を伴わずに投与したアドレナリン作用性化合物の第２の療法（１２）を示すものである。第１の療法（１１）は、期間Ｔ２（１４）に渡って所望の薬効水準Ｅ（１３）以上に薬効を維持し、この期間は、同じ水準の薬効を第２の療法が維持した期間Ｔ１（１５）よりも長い。本発明の一部の実施形態においては、図示されるとおり、アドレナリン作用性化合物を投与した場合、最大薬効（１６）は補足物を伴った場合（１１）と、伴わない場合（１２）で本質的に同等である。別の実施形態においては、補足物と組み合わせた場合に、アドレナリン作用性化合物のより低い用量を用いて本質的に同一の最大薬効および持続時間延長（Ｔ２）が得られる。即ち、このような実施形態においては、第１の療法（１１）において投与されたアドレナリン作用性化合物の濃度は第２の療法（１２）において投与されたものよりも低値である。更に別法の第３の療法実施形態（１７）においては、アドレナリン作用性化合物はより低用量で補足物と共に投与され、より低値の最大薬効（１８）をもたらしたが、補足物を伴わないより高用量のアドレナリン作用性化合物の第２の療法（１２）と本質的に同じ持続時間Ｔ１（１５）に渡り所望の薬効水準Ｅ（１３）以上を維持している。
【００１３】
アドレナリン作用性化合物
本発明において有用なアドレナリン作用性化合物はアルファまたはベータ受容体を直接または間接的に促進または拮抗する製薬上許容しうる化合物であり、交感神経様応答を誘出する。多くのアドレナリン作用性化合物が当該分野で公知でおり、例えばＧｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  ＧｉｌｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）に記載されているものが挙げられる。本発明において有用なアドレナリン作用性化合物には、アルブテロール、アマンタジン、アンフェタミン、ベンゼフェタミン、ビトルテロール、クロニジン、コルテロール、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ドブタミン、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、エチルノルエピネフリン、フェンフルラミン、フェノテロール、グアナベンズ、グアンファシン、ヒドロキシアンフェタミン、イソエタリン、イソプロテレノール、レボドーパ、メフェンキセルミン、メタプロテレノール、メタラニノール、メタンフェタミン、メトキサミン、メチルドーパ、メチルフェンデート、ノルエピネフリン、オキシメタゾリン、ペモリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルエチルアミン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロピルヘキセドリン、シュードエフェドリン、リトドリン、テルブタリン、テオフィリン、チラミンおよびこれらの誘導体、製薬上許容しうるそれらの塩およびエステル、およびこれらの混合物よりなる群から選択されるものが含まれる。好ましいアドレナリン作用性化合物にはカテコール（ジヒドロキシベンゼン）部分を有する分子を含むカテコールアミン類が含まれる。特に好ましいカテコールアミンには、アルブテロール、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、レボドーパ、ノルエピネフリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、テオフィリンおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるものが含まれる。
【００１４】
アドレナリン作用性化合物補足物
本発明の組成物および方法はアドレナリン作用性化合物の補足物である化合物を含む。好ましい「補足物」は、所定の組成物または方法において、前記組成物または方法において用いられるアドレナリン作用性化合物に結合する化合物である。このような「結合」は、共有結合以外の手段を介したアドレナリン作用性化合物との補足物の物理−化学相互作用を介した複合体の形成である。このような結合は以下の参考文献、即ち：Ｒｏｏｔ−Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｄｉｌｌｏｎ，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ  Ｉ：Ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｉｔｙ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒｉｇｉｎ  ａｎｄ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ”，Ｊ．Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １８８：４４７−４４９（１９９７）；およびＲｏｏｔ−Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，“Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｓ  Ｂｉｎｄ  ｔｏ  Ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎｓ，Ｍｏｒｐｈｉｃｅｐｔｉｎ  ａｎｄ  Ｍｏｒｐｈｉｎｅ”，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １８：５０９−５３２（１９８７）に記載されている。
【００１５】
補足物とアドレナリン作用性化合物との間の結合は何れかの物理的、化学的または免疫学的手法を介して明らかにすることができる。物理化学的方法には、核磁気共鳴画像化法、紫外または可視光分光分析、キャピラリーまたは他の形態の電気泳動、高圧液体および他の形態のクロマトグラフィー等、ｐＨ滴定および緩衝作用が含まれる。化学的方法には、ゲル、セルロース、ガラス、プラスチックおよび／または他の結合リガンドを用いた親和性選択のような結合を明らかにできる操作法が含まれる。分子の相補性を示す免疫学的操作には２重抗体拡散法（ＤＡＤ）、２重抗体エライザ（ＤＡ−ＥＬＩＳＡ）が含まれ、この方法ではカテコールアミン（またはアゴニスト）に対する抗体およびその潜在的補足物に対する抗体を調製し、抗体の対が相互に結合するかどうかを試験する。
【００１６】
好ましい補足物には<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>、オピオイド、ポリカルボン酸キレート剤、およびその誘導体、製薬上許容しうるその塩およびエステルおよびこれらの混合物よりなる群から選択されるものが含まれる。「製薬上許容しうる塩」とは何れかの酸性（例えばカルボキシル）基において形成されるカチオン塩、または、何れかの塩基性（例えばアミノ）基において形成されるアニオン塩である。多くのこのような塩が当該分野で公知でおり、１９８７年９月１１日公開のＪｏｈｎｓｔｏｎらの国際特許出願公開８７／０５２９７号に記載されている。好ましいカチオン塩にはアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム）、およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム）が含まれる。好ましいアニオン塩にはハロゲン化物（例えば塩化物塩）が含まれる。「製薬上許容しうるエステル」とは本発明において使用される化合物の活性を本質的に妨害しない、または、ヒトまたはより下等な動物の治療対象により容易に代謝されて活性化合物を生じるエステルである。
【００１７】
<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>にはアスコルビン酸および製薬上許容しうるその誘導体および代謝産物が含まれる。好ましい<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>にはアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸塩、デヒドロアスコルビン酸、デヒドロアスコルビン酸塩、２−メチル−アスコルビン酸、２−メチル−アスコルビン酸塩、アスコルビン酸２−ホスフェート、アスコルビン酸２−スルフェート、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム２水和物、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビルエステルおよびこれらの混合物が含まれる。アスコルビン酸が特に好ましい<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>である。ポリカルボン酸キレート剤にはエチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン５酢酸、製薬上許容しうるその塩およびこれらの混合物が含まれる。
【００１８】
ここでオピオイドは、アヘン剤、合成オピオイド作動薬、合成オピオイド部分作動薬、それらの誘導体、それらの製薬上許容しうる塩またはエステル、又はそれらの混合物を指す。好ましいオピオイドとしてはアヘン剤、合成オピオイド作動薬などがある。好ましいオピオイドにはアルフェタニル、アポモルフィン、ベンゾモルファン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシレート、エンドルフィン類（例えばＭｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢなど）、フェンタニル、ヘロイン（ジアセチルモルフィン）、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、キヨトルフィン、レボルファノール、レボメタジルアセテート、ロペラミド、マルブフィン、メプタジノール、メタドン、メペリジン、モルフィセプチン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、オキシモルフォン、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、スフェンタニル、及びそれらの混合物などが挙げられる。特に好ましいオピオイドは、アルフェタニル、アポモルフィン、ベンゾモルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノン、ジフェノキシレート、エンドルフィン類（例えばＭｅｔ−エンケファリン、Ｌｅｕ−エンケファリン、ダイノルフィンＡ、ダイノルフィンＢなど）、フェンタニル、ヘロイン（ジアセチルモルフィン）、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、キヨトルフィン、レボルファノール、レボメタジルアセテート、ロペラミド、マルブフィン、メタドン、メペリジン、モルフィセプチン、モルフィン、ナルメフェン、オキシモルフォン、オキシコドン、プロポキシフェン、スフェンタニル、及びそれらの混合物からなる群から選ばれるものである。更に好ましいオピオイドは、アポモルフィン、モルフィセプチン、モルフィン、Ｌｅｕ−エンケファリン、Ｍｅｔ−エンケファリン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれるものである。
【００１９】
医薬組成物
本発明の組成物は好ましくは単位剤型で提供される。本明細書においては、「単位剤型」とは良好な医療行為に従って単回用量においてヒトまたはより下等な動物の治療対象に投与するのに適するアドレナリン作用性化合物および補足化合物の量を含有する本発明の組成物である。
【００２０】
アドレナリン作用性化合物の用量
本発明の方法において使用される組成物は安全有効量のアドレナリン作用性化合物および安全有効量の、前記アドレナリン作用性化合物の補足物となる化合物を含む。１つの実施形態においては、本発明の好ましい組成物は薬効未満量のアドレナリン作用性化合物を含む。アドレナリン作用性化合物の「薬効未満量」とは、本発明の組成物または方法においてヒトまたは他の動物の治療対象に投与した場合に安全で有効であるが、前記アドレナリン作用性化合物の補足物を用いずに投与した場合は臨床上有意でない作用を示す量である。アドレナリン作用性化合物の「安全有効」量とは、本発明の態様において使用した場合に、合理的な利益／危険性の比率を伴い過度の望ましくない副作用（例えば毒性、刺激性およびアレルギー応答等）を伴うことなくヒトまたはより下等な動物の治療対象において所望の治療効果を示すのに十分な量である。アドレナリン作用性化合物の特定の安全有効量は当然ながら、治療すべき特定の症状、患者の身体状態、平行して行われる治療（ある場合）の性質、使用する特定のアドレナリン作用性化合物、特定の投与経路および剤型、使用する担体および所望の用法のような要因に応じて変化する。
【００２１】
一般的に本発明の単位投与組成物中のアドレナリン作用性化合物の量は、１日に投与される前記化合物の投与回数で分割した、一日当たりに投与される前記アドレナリン作用性化合物の未補足の臨床薬効量の、好ましくは約１％〜約９０％、好ましくは約１０％〜約５０％である。「未補足の臨床薬効量」とは、前記アドレナリン作用性化合物の補足物の投与を伴わずに、良好な医療行為に従って所望の治療効果を有することがわかっている量である。好ましくは、未補足の臨床薬効量は、好ましくはコントロールされた臨床試験に基づき、より好ましくは販売認可されたものとして、治療すべき障害の治療において臨床上の有用性を有することが当該分野にて明らかにされたものである。あるアドレナリン作用性化合物の「投与回数」とは化合物が治療効果を有するべき部位における化合物の有効濃度を維持するのに必要な投与回数である。未補足の臨床薬効量および投与回数はアドレナリン作用性化合物およびその薬物動態特性、治療すべき障害、および、投与経路により異なる。好ましくは、本発明の組成物中のアドレナリン作用性化合物の量は当該分野で使用されるアドレナリン作用性化合物の未補足の臨床薬効組成物中のアドレナリン作用性化合物の量の約１％〜約９０％、好ましくは約１０％〜約５０％である。
【００２２】
アドレナリン作用性化合物／補足物の用量水準決定方法
好ましい実施形態においては、アドレナリン作用性化合物の量は以下の方法を用いて決定する。（前記したとおり、他の方法も用いてよい。）本方法においては、アドレナリン作用性化合物の用量水準は in vivoの平滑筋収縮モデルにおけるその薬効を参照することにより決定する。より詳細には、平滑筋細胞を成熟ニュージーランド白ウサギの大動脈から取得する。雌雄何れかの成熟ウサギを５５ｍｇ／ｋｇのケタミンを筋肉内投与して弛緩させる。１５分後、ウサギに５０ｍｇ／ｋｇのネムブタール（ペントバルビタールナトリウム、Ａｂｂｏｔ  Ｌａｂｓ）を腹腔内投与して麻酔する。踵を挟んでも応答がなくなった時点でウサギを開腹し、腹部大動脈を露出させる。大動脈を大静脈から剥離させ、口部側末端と尾部側末端の両方をクランプする。次に大動脈を手術用はさみを用いて摘出し、約４℃の生理学的塩溶液中にいれる。大動脈クランプを取り外して安楽死させる。生理学的塩溶液（ＰＳＳ）の組成は、ＮａＣｌ  １１６ｍＭ；ＫＣｌ  ５．４  ｍＭ；ＮａＨＣＯ3  １９ｍＭ；ＮａＨ2ＰＯ4  １．１ｍＭ；ＣａＣｌ2  ２．５ｍＭ；ＭｇＳＯ4  １．２ｍＭ；およびグルコース５．６ｍＭである。ＰＳＳは９５％Ｏ2／５％ＣＯ2を通気してｐＨ７．４に維持し、３７℃に加温した後に組織バスに添加する。
【００２３】
Ｄｉｌｌｏｎ，Ｐ．Ｆ．，Ｒｏｏｔ−Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，Ｒ．Ｓ．，ａｎｄ  Ｈｏｌｓｗｏｒｔｈ  Ｄ．Ｄ．，“Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｏｒｔｉｃ  ｒｉｎｇ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ”  Ｈｙｐｅｒｔｇｅｎｓｉｏｎ  ３１；８５４−８６０，１９９８に記載の操作法を用いて組織リングを大動脈から調製する。詳細には、大動脈から過剰な結合組織を除去し、残存血液を洗い出し、新しいＰＳＳ中に入れる。片刃のカミソリを用いて３ｍｍの大動脈リングを切り出し、リングを新しいＰＳＳ中に入れる。はさみで切断した端部は使用しない。平板で直線的な中央断面を有するステンレス製のループ対を各大動脈リングの管腔を通過させる。上部および下部のループをステンレス製スクリューの装着されたプレクシガラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）ステンレス製クランプに固定する。下部のクランプをミクロメーターに連結して長さを調節する。上部のクランプを金製の鎖で５０グラム力変換器に連結する。力変換器を８チャンネルシグナルコンディショナーおよびレコーダーとインターフェイス連結する。
【００２４】
リングを２０または２５ｍｌの通気されたジャケット付き組織バスに浸積し、循環器を用いて３７℃に維持する。投入後、各リングを５ｇまで伸長させ、２時間緊張弛緩させ、その後活性化させる。緊張弛緩が０ｇに達したらリングを２ｇまで再伸長させ、受動力が安定化するまで緊張弛緩させる。これによりリングは力の発生の最適長であるＬｏ近傍の筋肉長となる。リングは約３〜４ｍｍの伸長直線長を有する。
【００２５】
組織をＰＳＳ中の被験物質で活性化する。各被験物質の溶液は濃縮冷蔵保存溶液として実験日に新しく調製し、各収縮の前約１０分間（３７℃に戻すため）に各実験につきＰＳＳで連続希釈する。全ての成分は実験前は個別に保管する。個々の収縮は被験物質を含有する予備加温された刺激ＰＳＳで組織バス中のＰＰＳを置き換えることにより発生させる。
【００２６】
初期のＫ+収縮は被験物質使用前に各リングに対して行なう。等モルの高Ｋ+−ＰＳＳは４６ｍＭまでＮａＣｌ濃度を低下させ、７５．４ｍＭまでＫＣｌ濃度を上昇させることにより調製する。被験物質投与時の、各収縮力を記録する。収縮は典型的には約１０分間持続し、次に少なくとも１５分間のＰＳＳ中弛緩の後に、続く収縮を開始する。ベースライン力までの弛緩は典型的には約１０分を要する。
【００２７】
実験の終了時にリングをバスから取り出し、水分をふき取り、最小目盛り０．１ｍｇ単位で計量する。用量応答曲線のパーセント比較によりもたらされる可能性のある誤差を最小限とするために、収縮はリングの重量に対して規格化する（ｇ力／ｍｇ組織）。
【００２８】
同じアドレナリン作用性化合物の２種の異なる濃度を比較するために、両溶液を上記方法に従って平滑筋に投与する。発生した収縮力をグラム（ｇ）単位で測定する。組織はミリグラム（ｍｇ）単位で計量する。ｇ／ｍｇに規格化された組織力を２種の用量に対して計算する。実験は数種の組織に対して反復する。次に種々の組織から得られたデータを平均し、２種の濃度について規格化された力の平均値および標準偏差を計算する。データセットを比較しながらｔ検定を行なう。同じ組織について２つの収縮がある場合は、対ｔ検定を用いる。異なる組織について収縮がある場合は、非対ｔ検定を用いる。ｔ値を計算し、これより確率値ｐを求める（２つの平均が相互に異ならないという確率）。ｐ値が０．０５未満である場合は、２種の収縮力が同じである可能性は０．０５未満であり、従って２種の用量は有意に異なる力を発生させる。
【００２９】
アドレナリン作用性化合物に添加した補足物の作用を比較するために、ＰＳＳ中のアドレナリン作用性化合物を上記方法に従って平滑筋に投与し、収縮力を測定する。次に、補足物をＰＳＳ中のアドレナリン作用性化合物に添加し、平滑筋に投与し、力を測定する。収縮力はグラム（ｇ）単位で測定する。組織はミリグラム（ｍｇ）単位で計量する。２種の用量に対してｇ／ｍｇで組織の規格化された力を計算する。実験は数種の組織に対して反復する。次に種々の組織から得られたデータを平均し、２種の濃度について規格化された力の平均値および標準偏差を上記のとおり計算する。
【００３０】
本発明の１つの実施形態において、前記アドレナリン作用性化合物の未補足の臨床薬効量は前記の用量水準決定方法に従って決定される。治療対象となるアドレナリン作用性化合物を種々の濃度で試験し、補足物非存在下に有意なアドレナリン作用性応答を媒介するのに有効な濃度を求める。本方法を使用するものに含まれる実施形態は上記した図１および２に示すとおりである。この濃度を当該分野で公知の方法を用いてin vitroの実験からin vivoの濃度に相関づける。薬効未満量のアドレナリン作用性化合物は上記した用量水準決定方法における２種の量の比較により決定された未補足の臨床薬効量より少なくとも１標準偏差の分だけ低値である薬効をもたらすin vitroの量に相当するin vivoの量である。例えば、図１において、Ｄ２はＤ１より１標準偏差の分だけ低値である。或いは、薬効未満量は未補足の臨床薬効量より２標準偏差の分だけ低値である。例えば図１においてＤ２はまたＤ１より２標準偏差の分だけ低値である。
【００３１】
補足物化合物の用量
本発明の組成物はまた安全有効量の補足物化合物を含む。補足物化合物の「安全有効量」とは、本発明の態様において使用した場合に、合理的な利益／危険性の比率を伴い過度の望ましくない副作用（例えば毒性、刺激性およびアレルギー応答等）を伴うことなくヒトまたはより下等な動物の治療対象において所定のアドレナリン作用性化合物の臨床薬効を増強するのに十分な量である。補足物化合物の特定の「安全有効量」は当然ながら、使用する特定のアドレナリン作用性化合物、治療すべき特定の症状、患者の身体状態、治療期間、平行して行われる治療（ある場合）の性質、使用する特定の剤型、使用する担体、含まれる化合物の溶解度および所望の用法のような要因に応じて変化する。
【００３２】
本発明の一部の実施形態は安全有効量のアドレナリン作用性化合物；および保存過剰量の<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>、保存過剰量のポリカルボン酸キレート剤またはこれらの混合物を含む組成物を含む。他の実施形態は薬効未満量のカテコールアミン；および保存過剰量の<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>、保存過剰量のポリカルボン酸キレート剤またはこれらの混合物よりなる群から選択される前記アドレナリン作用性化合物の補足物を含む。
【００３３】
本明細書においては、<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>またはポリカルボン酸キレート剤の「保存過剰量」とは、剤型中のアドレナリン作用性化合物を保存するため（例えば溶液中のアドレナリン作用性化合物の酸化を防止するため）に従来用いられている量（「保存濃度」）を超えた量である。好ましくは、補足物の保存濃度は典型的な保存条件下の合理的な保存性（例えば２年間）を超えて分解から臨床剤型のアドレナリン作用性化合物を保護することがわかっている量である。保存濃度とは、アドレナリン作用性化合物を含む組成物中で保存量としての有用性を有することが当該分野でわかっている濃度であり、好ましくはこのような製品の市販のために認可される濃度である。本発明のこのような実施形態においては、本発明の剤型は、アドレナリン作用性化合物の濃度より少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２５倍、好ましくは少なくとも約５０倍、好ましくは少なくとも約１００倍、好ましくは少なくとも約１５０倍、好ましくは少なくとも約２００倍高値の補足物濃度を含む。
【００３４】
好ましい実施形態においては、保存濃度は以下の抗酸化剤作用法に従って決定される（前述の通り、他の方法も用いてよい）。本方法においては、アドレナリン作用性化合物（例えばカテコールアミン）を含有する溶液を３７℃に維持されたウォータージャケット付きで時間表示のされたチャンバーに入れる。既知量の酸素および／または他のガスを含有するガス混合物で溶液を通気する。種々の時点において、溶液の一部をチャンバーより採取し、キャピラリーエレクトロフェログラフに注入し、その電荷対質量の比に基づいて化合物を分離する。（カテコールアミンを側定するための条件は当該分野で公知である。）バキュームインジェクションを用いて９８ｃｍのキャピラリーカラムに２秒間で７．７ｎｌ／ｓｅｃの速度で試料を注入する。試料を対地で２０ｋＶの駆動力に付す。キャリア緩衝液はｐＨ９．４の２５ｍＭホウ酸ナトリウムとする。カテコールアミンのピークはキャピラリーの検出ウインドウに約８〜１５分に出現し、１９５ｎｍの吸光度の変化により測定される。酸化によりカテコールアミンに異なる電荷対質量比が生じ、酸化された化合物は未酸化形態とは異なる時間に出現する。例えば、酸化されたノルエピネフリンは約８分に出現し、そして未酸化のノルエピネフリンは約９分に出現する。未酸化のピークの大きさを測定する。溶液を最初にチャンバーに入れて以降の時間に対して、残存する酸化ピーク画分の対数をプロットする。このプロットから傾きを計算する。この方法により求められる式はＦ＝１−ｅ-t/τであり、式中、Ｆは酸化画分、ｅは自然対数、ｔは溶液をチャンバーに入れて以降の時間、そしてτは指数の時間定数であり、ここでｔ＝τの場合、Ｆ＝６３．２％酸化となる。時間定数は酸化速度の逆の尺度であり、時間定数の増大は酸化速度の低下を指す。
【００３５】
アドレナリン作用性化合物（例えばカテコールアミン）に対する補足物（例えばアスコルビン酸、即ちＡＡ、または他の<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>）の影響および保存濃度を求めるために、補足物をアドレナリン作用性化合物の溶液中に入れる。溶液を上記したとおり処理する。各溶液中に異なる抗酸化剤の濃度を用いるが、カテコールアミンは一定濃度とする。酸化速度は上記したとおり測定し、異なる数値のτ、カテコールアミンの酸化速度を抗酸化剤の各濃度について求める。抗酸化剤非存在下の酸化速度（τ0）と漸増濃度の抗酸化剤存在下の速度との間にはシグモイド様の関係が存在する。抗酸化剤の濃度が増大するに従って近接する漸近線（τmax）を（τmax／τ0）の比の対数に対してプロットした抗酸化剤濃度の対数の最小自乗法による直線回帰により求め、その際、誤差が最小限となるまでτmaxの反復値を用いる。カテコールアミンの酸化の半最大抑制は（τmax−τ）＝（τ−τ0）の場合に起こる。半最大抑制比における抗酸化剤濃度はカテコールアミン酸化の最大低下の１／２だけカテコールアミン酸化速度を減少させるようなカテコールアミンに対する補足物の量の比である。本発明の好ましい実施形態においては、本発明の剤型は、抗酸化剤作用法で求めた半最大抑制比により求められる補足物化合物の保存濃度よりも少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２５倍、好ましくは少なくとも約５０倍、好ましくは少なくとも約１００倍、好ましくは少なくとも約１５０倍高値の補足物濃度を含む。好ましくは、補足物の濃度は、抗酸化剤作用法で求めた半最大抑制比における抗酸化剤の濃度よりも、少なくとも約２倍、好ましくは少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２５倍、好ましくは少なくとも約５０倍、好ましくは少なくとも約１００倍、好ましくは少なくとも約１５０倍、好ましくは少なくとも約２００倍高値である。
【００３６】
一部の好ましい実施形態においては、使用する<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>化合物の量は水性の溶液および懸濁液の場合は好ましくは約１０マイクロモル〜１０ミリモル、より好ましくは約１００マイクロモル〜約１ミリモルである。エピネフリンを含む組成物の場合は、好ましい組成物はカテコールアミンミリグラム当たり<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>約１．０ｍｇ〜約１．０グラム、より好ましくはカテコールアミンミリグラム当たり<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>約１０．０ｍｇ〜約１００．０ｍｇを含む。経口剤型の場合は、本発明の組成物は一日当たり<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>約５００ｍｇ〜約５グラムを送達する。オピオイドを含む組成物の場合は、全身作用を回避するために低濃度のオピオイドを用いるのが好ましい。好ましくは、本発明の組成物は約０．０１〜約１．０ｍｇ／ｍｌの溶液または懸濁液中で一日当たり約（０．０１ｍｇ／７０ｋｇ体重）〜約（１．０ｍｇ／７０ｋｇ体重）を送達し、また、丸薬、吸入剤または他の固体剤型は１ｍｇ／日以下の用量よりなる。好ましくはオピオイドの濃度は薬効未満である。オピオイドの「薬効未満量」とは本発明の組成物または方法においてヒトまたは他の動物の治療対象に投与した場合に安全であるが、臨床上有意な麻薬作用をもたらさない量である。ポリカルボン酸キレート剤を含む組成物の場合は、組成物は好ましくは約１．０マイクロモル〜約１００．０マイクロモル濃度、より好ましくは約５．０マイクロモル〜約２０．０マイクロモル濃度の溶液を含む。このような組成物は合計で１．５ｍｇ／回または１．５ｍｇ／分（注入または静注などの間）以下、そして、好ましくは０．１５ｍｇ／回または０．１５ｍｇ／分未満で投与する。
【００３７】
剤型および任意的な物質
本発明の組成物は（例えば）経口、直腸、局所または非経腸投与に適する種々の形態のいずれかでもよい。特定の所望の投与経路により、当該分野で公知である種々の製薬上許容しうる担体を用いてよい。これらには、固体または液体充填剤、希釈剤、親水性物質、界面活性剤およびカプセル化剤が含まれる。アドレナリン作用性化合物の活性を実質的に妨害しない任意の製薬上活性な物質も含有してよい。アドレナリン作用性化合物および補足物化合物と組み合わせて使用する担体の量は単位用量当たりの投与で材料の実用的な量が与えられるのに十分な量である。本発明の方法において使用される剤型を作成するための手法および組成物は以下の参考文献、即ち、７  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ，１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；およびＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ２ｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７６）；および米国特許５，６４６，１３９号、Ｗｈｉｔｅら、１９７７年７月８日発行、に記載されている。
【００３８】
特に、全身投与のための製薬上許容しうる担体には、糖類、澱粉、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油ポリオール類、アルギン酸、リン酸塩緩衝溶液、乳化剤、等張性食塩水、および発熱物質非含有の水が含まれる。非経腸投与のための好ましい担体にはプロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノールおよびゴマ油が含まれる。好ましくは、非経腸投与のための組成物中の製薬上許容しうる担体は総組成物の重量の少なくとも約９０％に相当する。
【００３９】
種々の経口剤型を使用してよく、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉末のような固体形態も含まれる。錠剤は、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、錠剤崩壊剤、着色剤、フレーバー剤、流動誘発剤および溶融剤を含有する圧縮錠剤、錠剤粉砕物、腸溶性コーティング剤、糖衣錠、フィルムコーティング剤またはマルチ圧縮錠剤でもよい。液体経口剤型は、好適な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤およびフレーバー剤を含有する水溶液、乳液、懸濁液、溶液および／または非発泡性顆粒から希釈再調整した懸濁液、および発泡性顆粒から希釈再調整した発泡性製剤を含む。経口投与のための好ましい担体にはゼラチン、プロピレングリコール、綿実油およびゴマ油が含まれる。
【００４０】
本発明の組成物はまた、治療対象に対して、局所投与することができ、即ち、治療対象の表皮または上皮組織に組成物を直接被覆するか展着させることにより投与することができる。このような組成物には、例えば、ローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体が含まれ、そして例えば局所的に、または、全身的に経皮投与され、あるいは、経鼻、肺（例えば気管支内吸入）、眼または他の粘膜送達により投与してよい。皮膚への局所投与のための好適な担体は好ましくは連続被膜の状態で皮膚上に留まり、発汗や浸水による脱着に抵抗できるものである。一般的に、担体は有機性物質であり、アドレナリン作用性化合物および補足物化合物を内部に分散または溶解して保有することが可能である。担体は製薬上許容しうる皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤および溶媒を含有してよい。
【００４１】
吸入による粘膜投与に適する製剤は、当業者の知る吸入装置により供給され得る形態のアドレナリン作用性化合物および補足物化合物の組成物を含む。このような製剤は好ましくは、噴霧および気管支内の使用に適する液体または粉末の組成物、または、計量された用量を供給するエアロゾル装置を介して投与されるエアロゾル組成物を含む。好適な液体組成物は水性の製薬上許容しうる吸入溶媒、例えば等張性食塩水または静菌水中に活性成分を含む。溶液はポンプまたは圧搾駆動型の噴霧スプレーディスペンサーによるか、または、所望の用量の液体組成物が肺内に吸入されるようにした何れかの他の従来の手段により投与される。
【００４２】
好適な粉末組成物には、例えば、乳糖または気管支内投与に許容される他の不活性の粉末と混合した活性成分の粉末製剤が含まれる。粉末組成物はエアロゾルディスペンサーを介して供給するか、破壊性のカプセル中に封入し、カプセルに穴を開けて吸入に適する定常流体として粉末を噴出する装置内に患者が挿入できるようにしたものであることができる。エアロゾル製剤は好ましくは、推進剤、界面活性剤および共溶媒を含有し、そして適当な計量弁で封鎖した従来のエアロゾル容器に充填してよい。
【００４３】
投与方法
本発明はまたアドレナリン作用性受容体の調節に関わる障害の治療方法を提供する。本発明の方法には、
（ａ）アドレナリン作用性化合物低用量を投与すること、および、
（ｂ）安全有効量の、前記アドレナリン作用性化合物の補足物を投与すること、
を含むもの、が含まれる。
【００４４】
本発明の他の方法は、
（ａ）安全有効量のアドレナリン作用性化合物を治療対象に投与すること、および、
（ｂ）保存過剰量の<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>、安全有効量のオピオイド、保存過剰量のポリカルボン酸キレート剤、およびこれらの混合物よりなる群から選択される前記アドレナリン作用性化合物の補足物を治療対象に投与すること、
を含む。
【００４５】
アドレナリン作用性化合物および補足物化合物は一緒にまたは別々に投与することができる。好ましくは、アドレナリン作用性化合物および補足物化合物は所望の治療期間中に渡り治療すべき組織中で化合物の薬効濃度をもたらす用法において投与する。好ましくはアドレナリン作用性化合物および補足物化合物は各々から１時間以内に、より好ましくは１０分以内に、更に好ましくは同時に投与する。
【００４６】
本発明のアドレナリン作用性化合物および補足物は局所投与または全身投与することができる。全身投与には身体の組織内部に化合物を導入するための何れかの方法、例えば気管内、硬膜外、仙骨内、筋肉内、経皮、動脈内、心内、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸、鼻内、肺内および経口投与が含まれる。投与すべき化合物の特定の用量並びに投与期間は相互依存関係にある。用量および用法はまた、使用する特定の化合物、作用部位において治療濃度に達することができる化合物の能力、他の疾患（ある場合）の性質と程度、治療対象の個人的特徴（例えば体重）、用法の遵守、平行して行われる治療（ある場合）の性質、および、治療の副作用の有無とその程度のような要因に応じて変動する。
【００４７】
あるアドレナリン作用性化合物の「低用量」とは所定の水準の作用を得るために所定の期間に渡りヒトまたは他の動物の治療対象に投与される前記アドレナリン作用性化合物の未補足の臨床効果用量の１％〜約９０％、好ましくは約１０％〜約５０％である。本発明の方法は、当該分野で慣行されているよりも低濃度で、又は当該分野で慣行されているより長い投与間隔で、或いはその双方で、アドレナリン作用性化合物を投与することにより実施できる。本発明の方法は好ましくは、同じ（またはより長い）期間に渡り同じ（またはより大きい）効果を得るためにより少ない薬剤を用い；同じ（またはより短い）期間に渡り同じ（またはより少ない）薬剤量を用いてより大きい効果をもたらし；或いは、同じ（またはより少ない）薬剤量を用いて同じ（またはより大きい）効果で薬効のより長い持続時間を得る。従って、本発明の方法は、当該分野で用いられているアドレナリン作用性化合物の投与回数と等しい投与回数であるが、より低い投与濃度で本発明の組成物を投与する方法を含む。本発明の方法はまた、当該分野の組成物を同じ単位用量で、ただしより低い頻度で投与する方法を含む。好ましい実施形態においては、このような投与濃度および用法は、アドレナリン作用性化合物／補足物の用量水準決定方法を含む本発明の組成物に関して上記した方法を用いて決定することができる。好ましくは、ある所定期間に本発明に従って投与するアドレナリン作用性化合物の総量は、当該分野で投与される薬剤の投与回数とその所定期間に当該分野で各用量において投与されるアドレナリン作用性化合物の量との積の約１％〜約９０％、好ましくは約１０％〜約５０％に等しい。
【００４８】
本発明の方法はアルファまたはベータ受容体により媒介される何れかの障害の治療または予防のための、ヒトまたは他の動物の治療対象へのアドレナリン作用性化合物およびアドレナリン作用性化合物の補足物の投与を含む。このような方法には、特に限定しないが、血圧、血管系、心臓、平滑筋または代謝に対して影響するものが含まれる。このような神経学的障害には、分裂病、パーキンソン病および注意欠陥多動性障害が含まれる。心臓障害には低血圧、前方障害、後方障害および鬱血性心不全が含まれる。血管障害にはショック、低血圧、出血および麻酔に関わる障害が含まれる。呼吸器系障害には鼻詰まり、口腔および鼻腔の炎症および浮腫（例えば風邪や感冒により生じるもの）、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺気腫および気管支痙攣が含まれる。胃腸障害には結腸炎およびクローン病が含まれる。他の障害および用途には、アナフィラキシー、間質性膀胱炎、過活動膀胱症候群、早産、重症筋無力症、緑内障、瞳孔拡大および体重減少が含まれる。
【００４９】
本発明の組成物および方法はまた、麻酔作用の持続時間を延長する局所麻酔のためのホメオスタシスをもたらすアドレナリン作用性化合物の投与を含む。このような麻酔剤は例えば歯科処置または皮膚手術の間に筋肉内注射により投与する。従って、本発明のこのような組成物および方法は更にリドカインまたはプロカインのような安全有効量の麻酔剤を含む。好ましい実施形態においては、麻酔剤の量はより少ない注射容量のより低い用量として投与し、これにより補足物を含有しない従来の組成物と同等の水準と持続時間の麻酔作用を得る。
【００５０】
本発明はまた、
（ａ）前記受容体を調節するために有用なアドレナリン作用性化合物を選択すること、および、
（ｂ）前記アドレナリン作用性化合物の補足物を選択すること、
（ｃ）前記補足物の非存在下に前記治療対象に投与した場合の前記受容体の調節において使用するための前記アドレナリン作用性化合物の用量および投与頻度を決定すること、
（ｄ）前記アドレナリン作用性化合物の用量および前記補足物の用量の関数として、前記補足物の存在下に前記治療対象に投与した場合の前記受容体の調節における前記アドレナリン作用性化合物の有効性を評価すること、および、
（ｅ）
（ｉ）前記評価工程（ｄ）において有効であると決定され、かつ前記工程（ｃ）において決定された用量よりも低値である前記アドレナリン作用性化合物の用量を選択すること、
（ｉｉ）前記評価工程（ｄ）において有効であると決定され、かつ前記工程（ｃ）において決定された投与間隔よりも長い投与間隔を選択すること、または、
（ｉ）および（ｉｉ）の両方、
により前記治療対象における前記受容体の調節のための用法を決定すること、
を含む、ヒトまたは他の動物の治療対象のアドレナリン作用性受容体の調節のための用法を決定するための方法を提供する。
【００５１】
好ましくは選択工程（ｂ）は補足物の結合に関して上記した物理的、化学的または免疫学的な手法を用いて補足物を同定することを含む。好ましくは、補足物の非存在下の投与濃度および投与頻度を決定するための工程（ｃ）は、アドレナリン作用性化合物の未臨床の臨床薬効量に関して上記したとおりに実施する。本明細書においては、補足物の「非存在」とは、有意ではない、好ましくは前記補足物の典型的な食餌中濃度によるものより高くない、アドレナリン作用性化合物の作用部位における補足物の濃度を指す。好ましくは、前記補足物の存在下の有効性を評価する工程（ｄ）は本発明の剤型における薬効未満濃度のアドレナリン作用性化合物に関して上記したとおりに実施する。本明細書においては、補足物の「存在」とは、アドレナリン作用性化合物の作用部位におけるアドレナリン作用性化合物および補足物の共存在を指す。本発明の１つの実施形態において、これらの工程は上記した「アドレナリン作用性化合物／補足物の用量水準決定方法」を用いて実施する。図１および２に記載したようなプロットが、上記したとおり、これらの方法において好ましく用いられる。
【００５２】
以下の非限定的な実施例は本発明の組成物および方法を説明するものである。
【００５３】
実施例１
変性心疾患合併喘息患者は、０．２５％または１％のイソプロテレノールエアロゾル、０．１０〜０．２０ｍｇの重酒石酸エピネフリン吸入剤および９０μｇのアルブテロールを種々、毎日４〜６時間おきに使用している。患者は不幸にもこれらの治療では許容できないほどの副作用を経験しており、例えばこれらの以前の治療に起因して高血圧、動悸および神経質状態を有し、そして心臓発作の危険も伴っている。治療対象に０．０７５％イソプロテレノールおよび１．０％アスコルビン酸を含むエアロゾル組成物を投与する。８時間以上の間隔でエアロゾルを用いたところ、喘息は抑制され、症状は実質的に完全に軽減している。イソプロテレノールの全身投与量は減少し、これにより患者が以前に経験していた望ましくない副作用は除かれている。
【００５４】
上記した実施例において、イソプロテレノールの量は約０．０５％まで減量されたが、実質的に同様の結果が得られている。更にまた上記した実施例において、アスコルビン酸を約２．０％まで増量しても、実質的に同様の結果が得られる。
【００５５】
実施例２
来院した喘息患者は、以前には９０μｇのアルブテロールを毎日４〜６時間おきに使用していた。しかし、患者の喘息はまだ十分には抑制できておらず、完全に症状を緩解できない場合がある。患者にアルブテロール５０μｇおよび硫酸モルヒネ０．２ｍｇを含む組成物を投与する。６時間の間隔で組成物を用いたところ、喘息は抑制され、症状は実質的に完全に軽減している。更にまた、治療対象は望ましくない副作用を経験しなくなっている。
【００５６】
上記した実施例において、アルブテロールの量は約１０μｇまで減らしても、実質的に同様の結果が得られている。更にまた上記した実施例において、硫酸モルヒネを約０．１ｍｇまで減量したが、実質的に同様の結果が得られている。
【００５７】
実施例３
来院した喘息患者は以前には毎日６時間間隔で０．２０ｍｇ／回の重酒石酸エピネフリンを使用していた。患者に重酒石酸エピネフリン０．０３ｍｇおよびＥＤＴＡ０．２ｍｇを含む単位用量を送達する組成物を従来の吸入器より投与する。８時間の間隔で組成物を用いたところ、喘息は抑制され、症状は実質的に完全に軽減している。
【００５８】
上記した実施例において重酒石酸エピネフリンの量を約０．１０ｍｇまで減らしても、実質的に同様の結果が得られている。更にまた上記した実施例において、ＥＤＴＡを約０．０５ｍｇまで減量したが、実質的に同様の結果が得られている。
【００５９】
実施例４
緑内障の女性患者が来院した。患者に、０．００５％重酒石酸エピネフリンおよび１０％アスコルビン酸を含む溶液を従来の眼科用溶液ベヒクル中で投与する。（当該分野で公知である、組成物中のエピネフリンの濃度は典型的には約０．１〜２．０％である。）患者の緑内障は抑制され、必要な投与の頻度は減少している。
【００６０】
実施例５
低血圧患者に、５００マイクロモルの<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>の１：５０，０００の滅菌水溶液としてエピネフリンを含む組成物を皮下投与したところ、血圧が上昇する。（従来の治療法では滅菌水溶液中１：１０００〜１：１０，０００のエピネフリンを含有する組成物を投与するが、患者に対するこのような製剤の副作用としては、恐怖感、不安、情動不安および不眠症、眩暈および動悸が挙げられる。この実施例の方法により、同等の薬効、延長された作用持続時間、およびエピネフリンのより低い用量による有意に減少した副作用が可能となる。）
実施例６
完全心停止状態の患者が緊急治療室に到着する。患者には心内注射により１ミリモーラー<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>滅菌溶液中塩酸エピネフリン０．４ｍｇを投与する。２０〜３０分間隔で２回治療を反復し心拍が再開する。（従来の治療方法では蘇生が達成されるか患者の死亡が宣告されるまで５分おきに静脈内または直接心臓に０．５〜１．０ｍｇの塩酸エピネフリンを送達する。）
実施例７
重症筋無力症を併発している筋力減退患者にｐＨ調節済５００マイクロモル<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>の滅菌水溶液中４：１，０００，０００の塩酸エピネフリンを心房内送達により投与して治療する。治療により投与された四肢において筋力が増大しているが、血圧上昇や動悸のような主な副作用は伴っていない。（従来の治療方法では、塩酸エピネフリンの１：１００，０００滅菌水溶液を投与するが、有効な作用は僅か１５分間しか得られない。実施例の方法では同等の効果が得られるが、その効果は数時間持続する。）
実施例８
小児が重症の鼻詰まりを特徴とする風邪に罹患した。患者は、１．０ミリモルのアスコルビン酸溶液中０．００５％塩酸オキシメタゾリンを含む組成物の単位用量の鼻内送達により治療する。患者の鬱滞は数時間に渡り実質的に緩解する。（従来の鼻詰用スプレーは活性成分として約０．０２５〜０．０５％の塩酸オキシメタゾリンの単位用量を送達する。本実施例の方法では、徐放性化合物を用いることなく従来の組成物よりも強力で長時間持続する活性が得られる。）
実施例９
大型の外傷により手術を受けている患者が手術部位において制御不可能に出血している。出血が傷害部の可視化と外科的修復を妨害している。１：１０，０００のエピネフリンおよび２．０ミリモルのアスコルビン酸の溶液を局所止血剤として出血部位に局所適用する。出血は相当に減少し、１０分間を超える作用が認められる。（従来の治療方法ではエピネフリンの１：１０００〜１：１０，０００溶液を投与するが、作用は僅か数分間である。）
実施例１０
パーキンソン病患者がいる。患者にはレボドーパ５０ｍｇを含む経口用組成物およびアスコルビン酸ナトリウム５０００ｍｇを含む経口用組成物を投与する。（従来の治療方法では、一日当たりレボドーパ約１００〜５００ｍｇを投与する。本実施例の方法では、脳によるレボドーパの取り込みが増大し、各投薬につき薬効と作用持続時間が増大しており、投与頻度が低減できている。）
実施例１１
出血性ショックを呈するほど大量出血した外傷患者が来院する。患者に２．０ミリモーラーの<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>の水または生食溶液中で分当たりノルエピネフリン０．５０マイクログラムとなるように静脈内に注入する。（従来の治療方法では分当たり２〜４マイクログラムの速度でノルエピネフリンを静脈内投与する。本実施例の方法ではより短い期間で、または、分当たり有意に低い速度で、薬剤送達が可能となる。）
実施例１２
心原性ショックを呈している患者に０．１〜２．０ミリモルの<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>溶液中でドーパミンを０．２マイクログラム／キログラム／分で静脈内投与したところ、患者は安定している。治療により体液が再分配され、心機能が再開し、血圧と腎機能が向上している。（従来の治療法では、患者が安定化するまで静脈内投与により分あたりキログラム体重あたり２．０〜５．０マイクログラムを送達している。本実施例の方法は作用の効果と持続時間を増大しているので、正常な機能を確立するためにより少ない薬剤を必要している。）
実施例１３
鬱血性心疾患の典型的な症状、例えば、肉眼的に腫脹している踵部、弱い循環機能、および不十分な心機能を有する患者が来院する。患者に０．１ミリモーラー滅菌<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>溶液中で分当たりキログラム体重当たり２．０マイクログラムの塩酸ドブタミンを静脈内投与する。（従来の治療方法では、分当たりキログラム体重当たり２．５〜１０．０マイクログラムの塩酸ドブタミンを投与する。本実施例の方法は、より効果のある治療、および、より長い作用持続時間を可能にする。正常な機能は少ない薬剤量で得られ、保持できる。）
実施例１４
妊娠５ヶ月目の女性が早産のため来院する。患者に１２時間、０．３ｍｇリトダイン／分〜最大０．１５ｍｇ／分の比率となるように、０．１５ｍｇ／ｍｌ塩酸リトダインおよび０．０５ｍｇ／ｍｌＥＤＴＡの組成物を投与する。分娩収縮は停止し、早産が防止できる。（従来の治療方法では約０．３５ｍｇ／ｍｌの塩酸リトダイン、アルブテロール、ターブタリン、ブタリンまたはフェノテロールを静脈内に分当たり０．１０ｍｇ投与し、０．０５ｍｇ／分でゆっくり漸増し、最大０．３５ｍｇ／分とし、少なくとも１２時間継続することにより早産を防止する。本実施例の方法では有意に低い用量で静脈内に送達できる向上した薬効および持続時間を有する混合物が得られる。これらの低薬剤量の主な利点の１つは胎児の薬剤への曝露が少なくなることであり、即ち処置の安全性が向上する。）
実施例１５
食餌による減塩や抗高血圧剤の通常の使用では軽減できない極度の高血圧を有する中年の弁護士がいる。患者に経皮パッチを介して送達されるＥＤＴＡの０．１０〜１．０ｍｇ／ｍｌ溶液中のクロニジン０．０２〜０．１ｍｇ／日を投与したところ、血圧がコントロールできている。（従来の治療方法では経皮パッチを介して送達されるクロニジン０．１〜２．４ｍｇ／日を投与する。本実施例の方法では口渇感、沈静、性機能不全および徐脈のような副作用を低減しつつ同等の薬効が得られる。）
実施例１６
大量発汗、極度の緊張感、胃腸窮迫および薬物渇望などの重度の禁断症状を有するヘロイン中毒患者が薬物療法のために来院する。患者には５．０ミリモーラーの<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>溶液としてクロニジン０．０５ｍｇ／日を静脈内投与したところ、禁断症状を効果的に除去できている。（従来の治療方法では静脈内、または、丸薬により１週間程度、一日当たりクロニジン０．１〜０．８ｍｇを投与する。本実施例の方法ではより効果的かつ迅速に禁断症状が治療できる。）
上記した実施例において、<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>０．０５ｍｇおよび０．１グラムを含む経口剤型を静脈内投与用の溶液と置き換えたが、実質的に同様の結果が得られている。上記した実施例ではまた、硫酸モルヒネ０．０１ｍｇ／キログラム体重をアスコルビン酸に加えて投与することができ、実質的に同様の結果が得られている。（本方法では、中毒作用や耐性発生作用を有するほどのアヘン剤を与えることなく、クロニジンの薬効が増強される。）
実施例１７
背部に除去すべき前癌性の母斑を有する患者が来院した。処置の一部として０．００２５ｍｇ／ｍｌエピネフリンおよび０．１ｍｇ／ｍｌＥＤＴＡを含有する滅菌生食中塩酸リドカイン０．３ｍｉｌ（２０ｍｇ／ｍｌ）を含む局所麻酔剤を注射する。エピネフリンの存在により注射部位に血管の収縮が起こり、麻酔剤の作用持続時間がより長くなる。効果的な局所麻酔作用が得られ、処置が良好に完了し、麻酔剤による全身副作用は生じない。（典型的な治療ではエピネフリン１／５０，０００〜１／２００，０００（ｇ／ｍｌ）（つまり約０．０２〜０．００５ｍｇ／ｍｌ）を含有する溶液中の塩酸リドカインのような局所麻酔剤を０．３ｍｉｌ注射する。残念な事に、このような局所注射において用いられるエピネフリンの量は患者の血圧、心拍数および緊張の増大のような全身作用をもたらす。）
【００６１】
上記実施例において、ＥＤＴＡを<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>または硫酸モルヒネと交換しても実質的に同様の結果が得られる。更にまた上記実施例において、エピネフリンの濃度を約０．０００５ｍｇ／ｍｌに低減しても実質的に同様の結果が得られる。
【００６２】
更にまた上記実施例において、局所麻酔剤中のエピネフリンの量をその通常の濃度（１／５０，０００〜１／２００，０００）に維持し、１／１０，０００（０．１ｍｇ／ｍｌ）の<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>を添加する。これにより血管収縮時間（即ち麻酔作用時間）が増大し、手術後にコデインや他の全身麻酔剤で患者を処置する必要がなくなる。
やはり上記実施例において、実施例の組成物を眼科用溶液として製剤し、眼科手術中に使用する。同様に、組成物を経鼻吸入用のエアロゾルとして製剤すると、鼻の検査および手術が容易になる。同様に組成物は創傷、火傷用軟膏または他の局所用に製剤される。
【００６３】
実施例１８
脳卒中（大脳皮質虚血）患者が入院した。回復速度と範囲を増大させるために、１０ｍｇ／ｋｇ<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>と共に同時腹腔内注射により、０．１ｍｇ／ｋｇのＤ−アンフェタミンの単回一括投与を行なう。治療の副作用は最小限である。（典型的な治療法では７日間１ｍｇ／ｋｇのＤ−アンフェタミンを毎日注射する。心拍数、血圧、興奮および不眠を含む副作用が頻出する。）
上記した実施例においてＤ−アンフェタミンの注射を１０ｍｇ／ｋｇ<アスコルビン酸またはアスコルビン酸塩>と組み合わせたＬ−ＤＯＰＡ０．１ｍｇ／ｋｇの単回注射と置き換えると、実質的に同様の結果が得られる。（本治療法は、補足物を用いない従来の７日間毎日１．０ｍｇ／ｋｇのＬ−ＤＯＰＡ注射の代替である。）
本明細書に記載した実施例および他の実施形態は例示であり、本発明の組成物および方法の全体の範囲を限定する意図はない。特定の実施形態、物質材料、組成物および方法の同等の変更、修正および変形等を行なっても実質的に同様の結果が得られる。


【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
2004509920.tif 000001