(57)【要約】一般式（１）で示される化合物と、アルコールを５０〜９５質量％と、水及び／又はアニオン性界面活性剤を０．１〜３５質量％と、を含有することを特徴とする、抗真菌用外用剤。2009031642.tif 000027
2009031642.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）一般式（１）で示される化合物と、２）アルコールを５０〜９５質量％と、３）水及び／又はアニオン性界面活性剤を０．１〜３５質量％と、を含有することを特徴とする、抗真菌用外用剤。
【化１】
2009031642.tif 000026
【請求項２】
一般式（１）で示される化合物がルリコナゾールであることを特徴とする、請求項１に記載の抗真菌用外用剤。
【請求項３】
一相の溶液形態であることを特徴とする、請求項１または２に記載の抗真菌用外用剤。
【請求項４】
アルコールを除く引火性溶媒を実質的に含有しないことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗真菌用外用剤。
【請求項５】
適用される疾患が白癬（足白癬、体部白癬もしくは股部白癬）、カンジタ症（間擦疹もしくは指間びらん症）、癜風または脂漏性皮膚炎であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗真菌用外用剤。
【請求項６】
適用される疾患が脂漏性皮膚炎であることを特徴とする、請求項５に記載の抗真菌用外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚外用剤に関し、具体的には抗真菌用外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
水虫、カンジダ症などの真菌が原因となる疾患に対して、ビフォナゾール、ブテナフィン、テルビナフィンなどの薬剤が開発され、皮膚外用医薬として処方されている。【０００３】
これらのうち、特に有望なものとしては、抗真菌活性をもつ新規イミダゾール化合物として、近年、真菌に由来する疾患の治療期間を短縮できる作用を有する一般式（１）で示される化合物、取り分け、光学活性体であるルリコナゾールが例示できる（特許第３２７８７３８号公報を参照）。かかる化合物は、爪真菌症にも有用であり、爪真菌症用の製剤も既に知られている（例えば、国際公開第０３／１０５８４１号パンフレットを参照）。即ち、一般式（１）で示される化合物は、真菌症に対して広汎に用いることの出来る（抗真菌作用を有する）有用な有効成分であると言える。【０００４】
【化１】
2009031642.tif 000003
【０００５】
一般に抗真菌剤が白癬（足白癬、体部白癬もしくは股部白癬）、カンジタ症（間擦疹もしくは指間びらん症）、癜風または脂漏性皮膚炎等の治療に用いられていることは知られているが、脂漏性皮膚炎に用いる製剤は、適用する部位が頭髪近辺の頭皮であり、その使用量が体部の真菌症、手足部の真菌症に比して多くなるため、メチルエチルケトンといった溶剤は、刺激発現可能性と引火性などの問題から、使用が限定される状況にある。そのため、刺激などの副作用がなく、容易に投与できる製剤が求められていた。さらに、抗真菌作用についての効果を確保するためには、製剤に薬物が十分に溶解され、一相の溶液形態であることが好ましい。一般式（１）で示される化合物においては、水への溶解性が制限されているため、該化合物の溶解性を損なわず、一相の溶液形態の製剤化をどのように行うかが課題の一つになっている。【０００６】
一方、抗真菌剤の原薬の安定性向上のため、様々な検討が行われている。特に、分子内に不斉炭素のあるものについては、溶解性に加えて、立体構造の維持が重要な課題となる。これは、溶解状態では立体構造の変化が起こりやすい場合も存し、このような対応の一つとして、例えば、糖類の添加（特開２０００-１６９３７２号公報を参照）及びｐＨの調整（特開平０６-０６５０７６号公報を参照）などが行われている。その他、ポリエチレングリコールによりイミダゾール誘導体が容易に溶解し、安定性が良好であることも知られている（特開平０５-０７０３５１号公報を参照）。しかしながら、この様な立体構造の維持性に一定の法則はなく、立体構造の維持が出来ること自体がレアケースであると言える。また、この様な組合せも偶発的に見つけ出されているのが現状である。一般式（１）で示される化合物を含有する製剤に於いて、該化合物の立体構造の維持が問題になるのか否かは全く知られていなかったし、この様な立体構造の維持がどのようにしたらなしうるかも知られていない。この様な背景下、一般式（１）で示される化合物に適合した安定性の確保手段は薬事行政上求められている。【０００７】
更に、エタノールに代表されるアルコールや水は製剤化の上では汎用される媒体成分であり、これらの成分は、有効成分の安定性に対しては加水分解などの原因ともなることがあることは知られているが、特定の混合比に於いて、安定性に好ましく寄与することは全く知られていなかった。又、ドデシル硫酸ナトリウムのようなアニオン性界面活性剤については、界面活性作用や薬剤透過性促進作用は知られていたが、前記安定性への寄与はやはり全く知られていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、一般式（１）で示される化合物を含有する性状も含めた安定な製剤を提供することを課題とする。
【化２】
2009031642.tif 000004
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、一般式（１）で示される化合物を含有する性状も含めた安定な製剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、一般式（１）で示される化合物の製剤に於いて、立体構造の維持性が一つの課題であり、かかる立体構造の維持性に係わる安定性が、アルコールに溶解して特定の比率の水を加えることにより、向上することが明らかとなった。この様なアルコールと水の質量の比は、アルコール５０〜９５質量％の範囲に対し、水が０．１〜３５質量％である。尚、この様な製剤系は、一相の溶液形態を取ることが好ましい。
かかる知見により、本発明者らは、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す通りである。【００１０】
（１）１）一般式（１）で示される化合物と、２）アルコールを５０〜９５質量％と、３）水及び／又はアニオン性界面活性剤を０．１〜３５質量％と、を含有することを特徴とする、抗真菌用外用剤。【００１１】
【化３】
2009031642.tif 000005
【００１２】
（２）一般式（１）で示される化合物がルリコナゾールであることを特徴とする、（１）に記載の抗真菌用外用剤。【００１３】
（３）一相の溶液形態であることを特徴とする、（１）または（２）に記載の抗真菌用外用剤。【００１４】
（４）アルコールを除く引火性溶媒を実質的に含有しないことを特徴とする、（１）〜（３）のいずれかに記載の抗真菌用外用剤。【００１５】
（５）適用される疾患が白癬（足白癬、体部白癬もしくは股部白癬）、カンジタ症（間擦疹もしくは指間びらん症）、癜風または脂漏性皮膚炎であることを特徴とする、（１）〜（４）のいずれかに記載の抗真菌用外用剤。【００１６】
（６）適用される疾患が脂漏性皮膚炎であることを特徴とする、（５）に記載の抗真菌用外用剤。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により一般式（１）で示される化合物が安定して存在する製剤を提供することが出来る。かかる製剤は脂漏性皮膚炎に有用に用いることが出来る。【００１８】
【化４】
2009031642.tif 000006
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の抗真菌用外用剤は、一般式（１）で示される化合物と、エタノール等のアルコールを５０〜９５質量％と、水を０．１〜３５質量％と、を含有することを特徴とする。尚、水は一部乃至は全部がアニオン性界面活性剤で置換されても良い。
一般式（１）で示される化合物のＸがハロゲンである場合には、ハロゲンとして塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子及びフッ素原子が好ましく例示でき、塩素であることが特に好ましい。
また、一般式（１）で示される化合物の抗真菌外用剤組成物全量に対する含有量は０．０１〜２０質量％であることが好ましく、０．１〜１０質量％であることが特に好ましい。【００２０】
エタノールに代表されるアルコールは該化合物を溶解するため、抗真菌用外用剤全重量に対して５０〜９５質量％含有することが好ましく、さらに７０〜９０質量％含有されることがより好ましい。これはアルコール含量が少ないと該化合物が十分溶解しない場合が存し、また経時的に該化合物が析出する可能性もあるためである。そのため、一相の溶液形態を呈するためには前記の含有量が特に好ましい。【００２１】
又、エタノール以外のアルコールとしては、水と任意の割合で混合可能なものが好ましく、具体的には、２−プロパノール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、グリセリン、ポリプロピレングリコールなどの多価アルコールが好適に例示できる。これらのエタノール以外のアルコールを用いる場合には、エタノールと併用することが好ましく、エタノールがアルコールの内の５０質量％以上含まれる様に併用する形態が特に好ましい。これらのエタノール以外のアルコールから選択される１種乃至は２種以上でエタノールの一部、特に半量を上回らない一部を置換して使用する形態が好ましいといえる。なお、本願発明でいう一相の溶液とは、相溶した液状物質で、白濁を認めず、偏光下で液晶も微細結晶も認められないものをいう。【００２２】
反対にアルコール含有量を多くしすぎると処方自由度を損なう場合が存する。また、水を加えることにより、製剤中の該化合物の経時的な変化、例えば、一般式（２）で示されるＳ−Ｅ体、一般式（３）で示されるＺ体といった立体構造の変化した化合物への変化、特にＳ−Ｅ体への変化を抑えることが出来、その効果が得られるには、抗真菌用外用剤全重量に対する水の割合が０．１〜３５質量％であることが好ましく、１〜３０質量％がより好ましく、他の水性の増粘剤などを含有しゲル製剤として使用する場合には、抗真菌用外用剤全重量に対して５〜３５質量％であることが好適に例示でき、１０〜３０質量％であることが更に好ましい。【００２３】
このような、一般式（１）で示される化合物の立体構造の安定性を向上させる成分としては、水以外にドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（４）ラウリル燐酸ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤が存し、このような成分を水に代えて用いることも可能であるが、爪以外の部分においては、かかる成分は刺激を発現する可能性が存するので、本願発明では、このような成分を用いずに水のみを用いることが好ましい。また、本発明の皮膚外用剤においては、乳化系を採用することもできるが、溶剤としてのエタノールなどのアルコールを用いることによる皮膚透過能のよさを生かすために、本発明の皮膚外用剤は一相の溶液形態であることが好ましい。【００２４】
本願発明の抗真菌外用剤における、水とアルコールの含有量の比は質量比で１：９９〜４：６が好ましく、５：９５〜３：７がより好ましく、１：７〜３：５が特に好ましい。また、本願発明の抗真菌用外用剤に、アニオン性界面活性剤を含有させる場合には、アニオン性界面活性剤とアルコールの含有量の好ましい比は、１：９９〜４：６である。また、本願発明の抗真菌外用剤に水とアニオン性界面活性剤を含有させる場合、水とアニオン性界面活性剤との比が、２０：１〜１：１となるように水とアニオン性界面活性剤とを含有させることが好ましい。【００２５】
【化５】
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【００２６】
【化６】
2009031642.tif 000008
【００２７】
【化７】
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【００２８】
本発明の抗真菌用外用剤においては、上記成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；オレイルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等の前記のシリコーンに分類されないシリコーン油等の油剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；燐酸、クエン酸等のｐＨ調整剤；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；ベンジルアルコール、トリアセチン、クロタミトン、炭酸プロレン等炭酸ジエステル、サリチル酸エチレングリコールなどの溶剤などが好ましく例示できる。【００２９】
本発明の抗真菌用外用剤を脂漏性皮膚炎に適用する場合には、液だれにより、適用部位以外に薬剤が散逸しないように、適度の粘度を有することが好ましく、この為には、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース系増粘剤、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、アクリル樹脂アルカノールアミン液、ポリビニルピロリドン、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマー等のゲル化剤を含有させることが好ましい。かかるゲル化剤の好ましい含有量は、総量で抗真菌用外用剤全量に対して、０．０１〜５質量％であり、より好ましくは０．１〜２．５質量％である。これは少なすぎると液だれ防止効果を奏さない場合が存し、多すぎると好ましい態様である一相の溶液形態を損なう場合が存するためである。【００３０】
また、本発明の抗真菌用外用剤においては、溶剤の内メチルエチルケトンやＮ−メチル−２−ピロリドンなどのエタノールに代表されるアルコールを除く引火性溶媒は含有することもできるが、その含有量は抗真菌用外用剤全量に対し、１質量％以下であることが好ましく、実質的に含有しないことがより好ましい。これはこの様な溶剤が存しなくとも、本願発明の抗真菌用外用剤の構成では一相の溶液形態が実現可能であり、前記溶剤の持っている刺激発現可能性、引火性などのネガティブな要素を排除出来るためである。本願発明でいう引火性溶媒は、消防法で定める特殊引火物や第一石油類のことを指す。【００３１】
本発明の抗真菌用外用剤は、前記の必須成分、好ましい成分、任意成分などを常法に従って処理することにより製造することが出来るが、例えば、後記の実施例に示すような手順で製造することが好ましい。この様に製造された本発明の抗真菌用外用剤は、医薬部外品を包含する化粧料、皮膚外用医薬組成物、皮膚外用雑貨等に適用されるが、抗真菌用皮膚外用医薬に適用されることが特に好ましい。抗真菌用外用剤としては、適用部位が広汎で刺激を感じやすい部位に投与される脂漏性皮膚炎用の皮膚外用医薬に適用することが、その特性をより生かすことが出来るので好ましいが、体部白癬などの体部の真菌症や、足白癬などの手足部の真菌症や、爪白癬などの爪真菌症にも有効に適用できるので、この様な真菌症への適用も本発明の技術的範囲に属する。【００３２】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００３３】
ルリコナゾールに適当量のエタノールを加え溶解させた。これにモノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（「ニッコールＴＳ−１０ＭＶ」；日本サーファクタント工業株式会社製）を徐々に加え、さらに水を加え均一化した（表１）。これを皮膚外用剤Ａとし、コントロールとして皮膚外用剤Ａの水の代わりにエタノールを加えたものを皮膚外用剤Ｂとした。【００３４】
【表１】
2009031642.tif 000010
【００３５】
製剤の形態：一相で均質に溶解していることを目視で確認。
この製剤の刺激感は認められなかった。【００３６】
皮膚外用剤Ａ及び皮膚外用剤Ｂの保存条件６０℃における調製後１週間までのルリコナゾールの経時的安定性を評価した。ルリコナゾールの立体構造が変化したＳ−Ｅ体の定量はＨＰＬＣ（島津製作所製  ＬＣ−２０ＡＤ、ＨＰＬＣ条件：カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＲＨ  ４．６×１５０ｍｍ、カラム温度；３５℃、移動相；メタノール／１．８％ヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液の混液（８３：１７、ｖ／ｖ）、流速；０．５６ｍＬ／ｍｉｎ．、検知；２９５ｎｍ）により実施した。また、Ｚ体及びその他の類縁物質の定量はＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製  Ａｇｉｌｅｎｔ１１００、ＨＰＬＣ条件：カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ４．６×１５０ｍｍ、カラム温度；４０℃、移動相；０．１３％１−ウンデカンスルホン酸ナトリウム混液（水／アセトニトリル／酢酸（１００）（５４：４５：１、ｖ／ｖ／ｖ））溶液、流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、検知；２９５ｎｍ）により実施した。測定結果を表２に示した。【００３７】
【表２】
2009031642.tif 000011
【実施例２】
【００３８】
実施例１と同様にルリコナゾールをエタノールに溶解させ、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（「ニッコールＴＯ−１０ＭＶ」；日本サーファクタント工業株式会社製）を徐々に加え、さらに水を加え均質化し、皮膚外用剤Ｃを調製した。また、コントロールとして皮膚外用剤Ｃの水の代わりにエタノールを加えたものを皮膚外用剤Ｄとした。【００３９】
【表３】
2009031642.tif 000012
【００４０】
製剤の形態：一相で均質に溶解していることを目視で確認
この製剤の刺激感は認められなかった。【００４１】
皮膚外用剤Ｃ及び皮膚外用剤Ｄの保存条件６０℃における調製後１週間までのルリコナゾールの経時的安定性を評価した。類縁物質の定量は実施例１と同様の分析条件でＨＰＬＣにより実施した。測定結果を表４に示した。【００４２】
【表４】
2009031642.tif 000013
【実施例３】
【００４３】
実施例１と同様にルリコナゾールをエタノールに溶解させ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（「ニッコールＨＣＯ−４０」；日本サーファクタント工業株式会社製）を徐々に加え、さらに水を加え均質化し、皮膚外用剤Ｅを調製した。また、コントロールとして皮膚外用剤Ｅの水の代わりにエタノールを加えたものを皮膚外用剤Ｆとした。【００４４】
【表５】
2009031642.tif 000014
【００４５】
製剤の形態：一相で均質に溶解していることを目視で確認
この製剤の刺激感は認められなかった。【００４６】
皮膚外用剤Ｅ及び皮膚外用剤Ｆの保存条件６０℃における調製後１週間までのルリコナゾールの経時的安定性を評価した。類縁物質の定量は実施例１と同様の分析条件でＨＰＬＣにより実施した。測定結果を表６に示した。【００４７】
【表６】
2009031642.tif 000015
【実施例４】
【００４８】
実施例１と同様にルリコナゾールをエタノールに溶解させ、ポリエチレングリコール２００（「ＰＥＧ−２００」；東邦化学工業株式会社製）を徐々に加え、さらに水を加え均質化し、皮膚外用剤Ｇを調製した。また、コントロールとして皮膚外用剤Ｇの水の代わりにエタノールを加えたものを皮膚外用剤Ｈとした。【００４９】
【表７】
2009031642.tif 000016
【００５０】
製剤の形態：一相で均質に溶解していることを目視で確認
この製剤の刺激感は認められなかった。【００５１】
皮膚外用剤Ｇ及び皮膚外用剤Ｈの保存条件６０℃における調製後１週間までのルリコナゾールの経時的安定性を評価した。類縁物質の定量は実施例１と同様の分析条件でＨＰＬＣにより実施した。測定結果を表８に示した。【００５２】
【表８】
2009031642.tif 000017
【実施例５】
【００５３】
実施例１と同様にルリコナゾールをエタノールに溶解させ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（「メトローズ６０ＳＨ−４０００」；信越化学工業株式会社製）を徐々に加えて均質分散化し水を加え全質量に対する水の含有量を２３．６質量％としたものを皮膚外用剤Ｉとし、１７．９質量％のものを皮膚外用剤Jとした。また、コントロールとして皮膚外用剤Ｊの水の代わりにエタノールを加えたものを皮膚外用剤Ｋとした。【００５４】
【表９】
2009031642.tif 000018
製剤の形態：一相で均質に溶解していることを目視で確認
この製剤の刺激感は認められなかった。【００５５】
皮膚外用剤Ｉ、皮膚外用剤Ｊ及び皮膚外用剤Ｋの保存条件６０℃における調製後１週間までのルリコナゾールの経時的安定性を評価した。類縁物質の定量は実施例１と同様の分析条件でＨＰＬＣにより実施した。測定結果を表１０に示した。【００５６】
【表１０】
2009031642.tif 000019
【実施例６】
【００５７】
実施例１と同様にルリコナゾールをエタノールに溶解させ、ドデシル硫酸ナトリウム（「ニッコールＳＬＳ」；日光ケミカルズ株式会社製）を徐々に加えて均質分散化したものを皮膚外用剤Ｌとした。また、コントロールとして皮膚外用剤Ｌのドデシル硫酸ナトリウムの代わりにエタノールを加えたものを皮膚外用剤Ｍとした。【００５８】
【表１１】
2009031642.tif 000020
【００５９】
皮膚外用剤Ｌ及び皮膚外用剤Ｍの保存条件６０℃における調製後１週間までのルリコナゾールの経時的安定性を評価した。類縁物質の定量は実施例１と同様の分析条件でＨＰＬＣにより実施した。測定結果を表１２に示した。【００６０】
【表１２】
2009031642.tif 000021
【００６１】
これらの結果より、皮膚外用剤中にエタノールに代表されるアルコールでルリコナゾールを溶解し、水等を加えることで一相の溶液あるいはゲル製剤が調製でき、水等を配合しないときに比べてルリコナゾールの立体構造が異なるＳ−Ｅ体やＺ体の増加を抑えられることが明らかとなった。
【実施例７】
【００６２】
下記の処方に従って、実施例６と同様に操作して皮膚外用剤Ｎを作成した。６０℃で１週間保存後、Ｓ−Ｅ体量を前記の手技で計測したところ、Ｓ−Ｅ体のピークはトレース程度あった。同様の効果が見られることが判る。【００６３】
【表１３】
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【実施例８】
【００６４】
下記の処方に従って、実施例７と同様に操作して皮膚外用剤Ｏを作成した。６０℃で１週間保存後、Ｓ−Ｅ体量を前記の手技で計測したところ、Ｓ−Ｅ体のピークはトレース程度あった。同様の効果が見られることが判る。【００６５】
【表１４】
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【実施例９】
【００６６】
下記の処方に従って、実施例８と同様に操作して皮膚外用剤Ｐを作成した。６０℃で１週間保存後、その他の類縁物質の質量を前記の手技で計測したところ、相当するピークは認められなかった。同様の効果が見られることが判る。【００６７】
【表１５】
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【産業上の利用可能性】
【００６８】
一般式（１）で示される化合物に一定範囲のエタノール等のアルコール及び水等を配合し、調製することにより、該化合物の製剤中の安定性を向上することが出来る。【００６９】
【化８】
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【国際調査報告】
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