(57)【要約】【課題】      涙液の減少に伴う疾患の予防または治療用医薬組成物を提供する。【解決手段】  一般式（I）：2008102790.tif 000024（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはS配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を有効成分として含有することを特徴とする、涙液の減少に伴う疾患（ドライアイ、乾性角結膜障害、角膜上皮障害、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス−ジョンソン症候群の眼障害、シェーグレン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、コンタクトレンズ装着時の乾燥等）の予防または治療用医薬組成物を提供する。【選択図】なし
2008102790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2008102790.tif 000015
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはS配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物を有効成分として含有する涙液の減少に伴う疾患の予防または治療用医薬組成物。
【請求項２】
有効成分が、一般式
【化２】
2008102790.tif 000016
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
有効成分が、式
【化３】
2008102790.tif 000017
のいずれかで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
一般式
【化４】
2008102790.tif 000018
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはS配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物を有効成分として含有する涙液中タンパク量増加用医薬組成物。
【請求項５】
有効成分が、一般式
【化５】
2008102790.tif 000019
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
有効成分が、式
【化６】
2008102790.tif 000020
のいずれかで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
一般式
【化７】
2008102790.tif 000021
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはS配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物を有効成分として含有する涙液中ムチン分泌促進用医薬組成物。
【請求項８】
有効成分が、一般式
【化８】
2008102790.tif 000022
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
有効成分が、式
【化９】
2008102790.tif 000023
のいずれかで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
涙液の減少に伴う疾患が、ドライアイ、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス−ジョンソン症候群の眼障害、シェーグレン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、乏涙症、乾性角結膜炎、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎、ウィルス性結膜炎後、または白内障手術後、コンタクトレンズ装着時もしくはＶＤＴ作業時の乾燥から選択される少なくとも一つの疾患である、請求項１〜３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
剤形が、経口投与剤である、請求項１〜１０の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
剤形が、非経口投与剤である、請求項１〜１０の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
非経口投与剤が、点眼剤である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物を有効量投与することからなる、涙液の減少に伴う疾患の予防または治療方法。
【請求項１５】
請求項４〜６のいずれか１項に記載のフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物を有効量投与することからなる、涙液中タンパク量増加方法。
【請求項１６】
請求項７〜９のいずれか１項に記載のフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物を有効量投与することからなる、涙液中ムチン分泌促進方法。
【請求項１７】
涙液の減少に伴う疾患の予防または治療用医薬組成物を製造するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物の使用。
【請求項１８】
涙液中タンパク量増加用医薬組成物を製造するための、請求項４〜６のいずれか１項に記載のフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物の使用。
【請求項１９】
涙液中ムチン分泌促進用医薬組成物を製造するための、請求項７〜９のいずれか１項に記載のフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、涙液の減少に伴う疾患の予防または治療に有用な医薬組成物に関するものである。【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は、一般式
【化１】
2008102790.tif 000003
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、＊が付された炭素原子はR配置若しくはS配置の炭素原子またはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はS配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩、ＡＪ−９７６６、ＦＲ−１４９１７５またはＮ−５９８４等を有効成分として含有する涙液の減少に伴う疾患の予防または治療に有用な医薬組成物等に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
涙液の減少に伴う疾患の代表的なものは、ドライアイである。ドライアイは、ドライアイ研究会により、涙液（層）の質的または量的な異常により引き起こされた角結膜上皮障害であると定義され、涙液（層）の質的および量的異常と、角結膜上皮障害をそれぞれ検査することにより行われる診断基準が提唱されている（例えば、非特許文献１参照）。この診断基準は１０年ごとに見直しが行われ、現在は１９９５年の基準が広く一般的に用いられている。海外では、ＮＩＨ診断基準（Ｌｅｍｐら、１９９５年）が一般的に用いられる。ドライアイの主な自覚症状として、眼の乾き、痛み、痒み、角結膜上皮障害による眼のかすみ、重篤な視力障害等が知られている。【０００４】
ドライアイ以外にも、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス−ジョンソン症候群の眼障害、シェーグレン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、乏涙症、乾性角結膜炎、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎、ウィルス性結膜炎後、または白内障手術後、コンタクトレンズ装着時もしくはＶＤＴ（Visual display terminal）作業時の乾燥等も、涙液の減少に伴う同様の症状を呈する疾患群と捉えることができる。【０００５】
これらの涙液の減少に伴う疾患の治療においては、涙点プラグや、涙点閉鎖術などの外科的治療も行われているが、点眼剤による薬物療法が中心である。主に、涙液の増加をはかる目的での人工涙液と、その涙液を角結膜上皮上に安定させる目的のヒアルロン酸ナトリウムの点眼液が用いられている。しかしながら、涙液層を構成する水層、油層および粘液層が健全な角結膜表面を維持するのに重要であると言われており、現在用いられている薬剤では、その効果は十分ではない。また、アレルギーや炎症に起因する場合にはステロイド薬や抗アレルギー薬の点眼剤が使用されているが、ステロイド剤の連用による眼圧上昇等の副作用が問題となる場合がある。OA機器の注視作業の増加、空気汚染、アレルギー等の患者側環境の変化も関連し、患者数はますます増加しており、有効な治療薬の早期開発が望まれている（例えば、非特許文献２参照）。【０００６】
涙液の減少には、涙液の分泌量が減少する場合と、涙液の蒸散、排出が亢進する場合の二つの要因がある。涙液の分泌には、主に三叉神経支配領域（角膜、結膜、皮膚、鼻、感情など）の刺激による反射性分泌と、角結膜表面を保護する基礎的分泌がある。涙液分泌を促進する神経経路には、三叉神経、副交感神経および交感神経の３つがあり（非特許文献３参照）、反射性分泌は、主に主涙腺により担われているといわれているが、他の分泌腺の関与も指摘されている（非特許文献４参照）。主涙腺は交感および副交感神経系またはニューロペプチドYといった神経ペプチドを介して調節されると報告されている。涙液分泌はβアドレナリン受容体遮断薬（プロプラノロールなど）により抑制されることから、涙液分泌にβ1アドレナリン受容体（以下、β1ＡＲという）もしくはβ2アドレナリン受容体（以下、β2ＡＲという）サブタイプの関与が推察されている（非特許文献５参照）。一方、涙液の蒸散を防ぐ脂質分泌はマイボーム腺（Meibomian gland）、ツァイス腺（gland of Zeis）およびモル腺（gland of Moll）に由来し（非特許文献４参照）、交感および副交感神経系やサブスタンスPといった神経ペプチドにより調節を受ける。さらに、粘液層を形成するムチン等の糖タンパクは、杯細胞（goblet cell）や涙腺における粘液分泌細胞より分泌される（非特許文献６参照）ことが判明しているが、詳細な分泌機構については不明な点が多い。これらの脂質および粘液分泌の機能低下は、角結膜における涙液三層構造の破綻をきたし、結果的にドライアイに深く関与するといわれている。【０００７】
涙腺および角結膜から供給される涙液には、各種電解質、タンパク、ビタミンＡ等の生理活性物質が含有される。涙液中に分泌されるタンパクのうち、角結膜由来の糖タンパクとして、ムチンが知られている。ムチンは角結膜表面の湿潤性の保持に役立ち、また瞬目の動きに対し潤滑剤としても角結膜を保護している（非特許文献３参照）。そのほかに、細菌が寄り集まって巣を作るのを防ぐ役割や、粘液が細菌をつつんで排除する役割も担っている（非特許文献３参照）。また、涙腺由来のタンパクとして、ムチン、ラクトフェリン、リポカイン、ＩｇＡ、補体、フィブロネクチン、ＥＧＦ（上皮増殖因子）、ＨＧＦ（肝細胞増殖因子）、ＴＧＦ（トランスフォーミング増殖因子）β1、ＴＧＦβ2、各種サイトカイン、アミラーゼ、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）、リゾチーム等が知られており、これらは水分の蒸散防止、抗菌作用、眼組織への栄養供給等を担っていると考えられている。これらのタンパクを含む涙液の分泌を促進することにより、ドライアイ等における角結膜上皮損傷部位の修復やその悪化を防止する薬剤の開発が望まれる。涙液中へムチン分泌の促進作用を有する物質はドライアイを始めとし、角膜上皮に障害が認められる角膜炎、結膜炎、角膜上皮剥離および角膜潰瘍等の角膜疾患の治療に有用であることが期待される。【０００８】
前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体は、β2ＡＲ刺激作用を有し、切迫流・早産の防止、気道閉塞性障害、気管支狭窄性障害に起因する疾患の予防および治療並びに尿路結石症の疼痛緩解および排石促進に有用であることが知られている（特許文献１参照）。また、当該フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体のひとつである２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドはβ2ＡＲ刺激作用とβ3アドレナリン受容体（以下、β3ＡＲという）刺激作用も併せ持つということが報告されている（非特許文献７参照）。しかしながら、前記一般式（Ｉ）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体が、涙液量や涙液中タンパク量を増加させることも、涙液の減少に伴う疾患に対して有効であることも、記載も示唆もされていない。【０００９】
ＡＪ−９６７７（化学名：〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、非特許文献８参照）、ＦＲ‐１４９１７５（化学名：〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチル  一塩酸塩一水和物、非特許文献９参照）およびＮ−５９８４（化学名：６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸、非特許文献１０参照、ＫＲＰ−２０４とも言う）は、β3ＡＲ刺激作用を有することが知られている。しかしながら、これらの化合物が、涙液量や涙液中タンパク量を増加させ、涙液の減少に伴う疾患に対して有効であることは知られていない。【００１０】
β1ＡＲ刺激作用に比してβ2選択的な数種のβ2ＡＲ刺激薬が、涙液の分泌量促進および／または涙液中へのタンパク分泌促進作用を有し、乾性眼障害等の予防、治療に有効であること、およびβ1ＡＲ刺激作用を有するβアドレナリン受容体刺激薬よりも心臓系作用への悪影響がない点で有用であることが報告されている（特許文献２）。しかしながら、ドライアイを始めとし、角膜上皮に障害が認められる角膜炎、結膜炎、角膜上皮剥離および角膜潰瘍等の角膜疾患の治療において、角膜や結膜の湿潤性を保つのに重要な役割を担っているムチンの分泌促進効果に関して記載は無く、いずれも実用化には至っていない。
【特許文献１】国際公開９７−３８９７０号パンフレット
【特許文献２】国際公開０１−４１８０６号パンフレット
【非特許文献１】島崎潤ほか著、眼科、１９９５年、第３７巻、ｐ．７６５−７７０
【非特許文献２】坪田一男編、ドライアイクリニック、医学書院、２０００年、ｐ．４３−５３
【非特許文献３】小口芳久ら監修、Ｏｃｕｌａｒ Ｓｕｒｆａｃｅの診断と治療、メディカル葵出版、１９９３年、ｐ．１５−３０
【非特許文献４】Ｌｅｍｐ  Ｍ．Ａ．ほか、Ｔｈｅ  ｌａｃｒｉｍａｌ  ａｐｐａｒａｔｕｓ．  Ａｄｌｅｒ’ｓ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆｔｈｅ  ｅｙｅ、第９版、Ｍｏｓｂｙ  Ｙｅａｒ  Ｂｏｏｋ社、１９９２年、ｐ．１８−２８
【非特許文献５】Ｐｅｔｏｕｎｉｓ  Ａ．Ｄ．ほか、Ｉｎｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍ、１９８９年、第１３巻、ｐ．７５−８０
【非特許文献６】Ｓｕｌｌｉｖａｎ  Ｄ．Ａ．ほか、Ｌａｃｒｉｍａｌ  ｇｒａｎｄ，ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ，  ａｎｄ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９４年、ｐ．１−９
【非特許文献７】赤羽増夫ほか、  Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９８年、Ｖｏｌ．３５８（Ｓｕｐｐｌ．１）、ｐ．Ｒ５１８
【非特許文献８】Ｈｉｒｏｓｈｉ  Ｈａｒａｄａほか、  Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ、２００５年、Ｖｏｌ．５３、ｐ．１８４−１９８
【非特許文献９】Ｙｏｓｈｉｆｕｍｉ  Ｈａｔａｋｅｙａｍａほか、  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、２００４年、Ｖｏｌ．２８７、ｐ．Ｒ３３６−Ｒ３４１
【非特許文献１０】Ｔｅｒｕｙｕｋｉ  Ｙａｎａｇｉｓａｗａほか、  Ｔｏｈｏｋｕ  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、２０００年、Ｖｏｌ．１９２、ｐ．１８１−１９３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、涙液の減少に伴う疾患の予防または治療用医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題に対し鋭意研究した結果、前記一般式（Ｉ）で表される化合物およびその薬理学的に許容される塩等が、涙液分泌量および涙液中タンパク量を増加させること、特に選択的β2ＡＲ刺激薬に比べ涙液中タンパク量およびムチン分泌を顕著に増加させることを見出し、本発明を成すに至った。【００１３】
すなわち、本発明は、
〔１〕一般式
【化２】
2008102790.tif 000004
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはS配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物を有効成分として含有する涙液の減少に伴う疾患の予防または治療用医薬組成物；
〔２〕有効成分が、一般式
【化３】
2008102790.tif 000005
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記  〔１〕記載の医薬組成物；
〔３〕有効成分が、式
【化４】
2008102790.tif 000006
のいずれかで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記〔２〕記載の医薬組成物；
〔４〕一般式
【化５】
2008102790.tif 000007
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはS配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物を有効成分として含有する涙液中タンパク量増加用医薬組成物；
〔５〕有効成分が、一般式
【化６】
2008102790.tif 000008
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記〔４〕記載の医薬組成物；
〔６〕有効成分が、式
【化７】
2008102790.tif 000009
のいずれかで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記〔５〕記載の医薬組成物；
〔７〕一般式
【化８】
2008102790.tif 000010
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはS配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物を有効成分として含有する涙液中ムチン分泌促進用医薬組成物；
〔８〕有効成分が、一般式
【化９】
2008102790.tif 000011
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、（Ｒ）が付された炭素原子はＲ配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表されるフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記〔７〕記載の医薬組成物；
〔９〕有効成分が、式
【化１０】
2008102790.tif 000012
のいずれかで表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記〔８〕記載の医薬組成物；
〔１０〕涙液の減少に伴う疾患が、ドライアイ、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス−ジョンソン症候群の眼障害、シェーグレン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、乏涙症、乾性角結膜炎、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎、ウィルス性結膜炎後、または白内障手術後、コンタクトレンズ装着時もしくはＶＤＴ作業時の乾燥から選択される少なくとも一つの疾患である、前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載の医薬組成物；
〔１１〕剤形が、経口投与剤である、前記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の医薬組成物；
〔１２〕剤形が、非経口投与剤である、前記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の医薬組成物；
〔１３〕非経口投与剤が、点眼剤である、前記〔１２〕記載の医薬組成物；
〔１４〕前記〔１〕〜〔３〕の何れか１項に記載のフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物を有効量投与することからなる、涙液の減少に伴う疾患の予防または治療方法；
〔１５〕前記〔４〕〜〔６〕の何れか１項に記載のフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物を有効量投与することからなる、涙液中タンパク量増加方法；
〔１６〕前記〔７〕〜〔９〕の何れか１項に記載のフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物を有効量投与することからなる、涙液中ムチン分泌促進方法；
〔１７〕涙液の減少に伴う疾患の予防または治療用医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔３〕の何れか１項に記載のフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物の使用；
〔１８〕涙液中タンパク量増加用医薬組成物を製造するための、前記〔４〕〜〔６〕の何れか１項に記載のフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物の使用；
〔１９〕涙液中ムチン分泌促進用医薬組成物を製造するための、前記〔７〕〜〔９〕の何れか１項に記載のフェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物の使用；等に関するものである。
【発明の効果】
【００１４】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物、〔３−[（２Ｒ）−〔〔（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕プロピル−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ〕酢酸、〔（Ｓ）−８− 〔（Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ〕−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ〕酢酸エチルおよび６−〔２−（Ｒ）−〔〔２−（Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ]プロピル〕−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−（Ｒ）−カルボン酸ならびにそれらの薬理学的に許容される塩から選択される化合物（以下、「前記有効成分」ともいう）は、涙液および涙液中タンパク分泌促進作用を示し、ドライアイ等の涙液の減少に伴う疾患の予防または治療に有用である。また、前記有効成分は、β2ＡＲ刺激作用が同程度である選択的β2ＡＲ刺激薬の硫酸テルブタリンと比べ、涙液中タンパク量、特にムチン分泌を顕著に増加させるので、涙液中タンパク量増加用、または涙液中ムチン分泌促進用の医薬組成物として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
前記有効成分は、顕著な涙液および涙液中タンパク分泌作用を示す。前記有効成分において、好ましい化合物としては、２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（以下、化合物１と称する）、１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジン、４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン、およびそれらの薬理学的に許容される塩；ＡＪ−９６７７、ＦＲ−１４９１７５ならびにＮ−５９８４等が挙げられ、既存の選択的β2ＡＲ刺激薬よりも優れた効果を示す。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の方法（特許文献１参照）やそれに準じた方法に従い製造することができる。また、ＡＪ−９６７７、ＦＲ−１４９１７５およびＮ−５９８４も、公知の方法やそれに準じた方法に従い製造することができる。【００１６】
前記有効成分の投与量は、個々の化合物の種類により、患者の体重、年齢、性別、疾患の程度に応じて適宜定めればよい。例えば、成人に対する投与量は、経口投与で１〜１０００ｍｇ／日、点眼投与で０．００１〜１％の範囲とするのが好ましい。【００１７】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、ジ低級アルキルアミノ基とは炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルでジ置換されたアミノ基をいい、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。低級アルキレン基とは炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいい、例えば、メチレン基、エチレン基、トリエチレン基等が挙げられる。環内に酸素原子を含んでもよい３〜７員環の脂環式アミノ基とは、炭素数２〜６の環状アルキルアミノ基をいい、例えば１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基等が挙げられる。【００１８】
本発明の医薬組成物は、涙液や涙液中タンパクの分泌促進作用を示し、涙液の減少に伴う疾患の予防又は治療に有用である。本発明において、涙液の減少に伴う疾患とは、涙液の質的及び／又は量的異常による眼の乾燥症状とそれに関連した角結膜上皮障害をいい、涙液分泌の減少、涙液の蒸散や排出の亢進のいずれの要因によるものも含み、例えば、ドライアイ、乾性角結膜障害、角結膜上皮障害、涙液分泌減少症、眼球乾燥症、加齢乾性眼、スチーブンス−ジョンソン症候群の眼障害、シェーグレン症候群の眼障害、角結膜潰瘍、乏涙症、乾性角結膜炎、眼類天疱瘡、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎、ウィルス性結膜炎後、又は白内障手術後、コンタクトレンズ装着時もしくはＶＤＴ作業時の乾燥等が挙げられる。ドライアイには、非特許文献１に記載の診断基準等に基づくものほか、涙液の質的異常もしくは量的異常（減少）またはそれらに伴う角結膜上皮障害等を特徴としてドライアイと診断されるものおよびドライアイの疑いがあるものを含む。【００１９】
前記有効成分は、常法によりその薬理学的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。【００２０】
前記有効成分を実際の治療に用いる場合、適当な医薬組成物、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；点眼剤、注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤；等が挙げられ、経口投与剤および点眼剤が好ましい。特に経口投与剤は防腐剤等による粘膜刺激作用に過敏な患者に好ましい。また、これらの医薬組成物は、前記有効成分を、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の製剤担体と適宜混合または希釈、溶解し、常法により種々の剤形のものを製造して使用してもよい。
【実施例】
【００２１】
以下に本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００２２】
実施例１
ウサギにおける涙液、涙液中タンパクおよびムチン測定試験
日本白色雄性ウサギ（約３ｋｇ）を一群３匹として使用した。ペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ、静脈内投与）麻酔下に化合物１の１／２硫酸塩（０．１％リン酸緩衝溶液ｐＨ７．４）、硫酸テルブタリン（０．１％リン酸緩衝溶液ｐＨ７．４）またはそれらの溶媒（リン酸緩衝液ｐＨ７．４）をそれぞれ両眼に５０μL投与した。涙液分泌量は、予め重量を測定したろ紙（ワットマンＮｏ．４１、厚さ０．２２μｍ、２．５×１５ｍｍ）を右または左眼の下結膜嚢に２枚挿入し、挿入前後の重量差（挿入後重量−挿入前重量）にて算出した。測定は、点眼投与５分前および投与５分後においてそれぞれ５分間行った。なお、各測定開始５分前に局所麻酔剤０．４％塩酸オキシブプロカイン（参天製薬株式会社）（５０μＬ）を点眼し、ろ紙挿入直前に涙液および点眼麻酔剤を拭った。【００２３】
各測定後に回収したろ紙は測定時間毎にチューブに移し、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）５００μＬを加え、ボルテックスミキサーで３０秒間混和した。ろ紙を抜き取り、４７０×ｇで５分間遠心後、上清中のタンパク濃度をＭｉｃｒｏ ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｋｉｔ（ｐｉｅｒｃｅ社）にて測定した。涙液中タンパク量は、得られたタンパク濃度と涙液分泌量より算出した。涙液分泌量および涙液中タンパク変化量は、溶媒、化合物１の１／２硫酸塩または硫酸テルブタリンのそれぞれ投与前の分泌量に対する投与後の測定時間に算出した分泌量の差とした。なお、その際涙液分泌量１ｍｇを１μＬとして算出した。【００２４】
また、涙液分泌量測定と同時点にインプレッションサイトロジー法により、直径３ｍｍの円形セルロースアセテートのフィルターを結膜に３０秒間押し当て、回収したフィルターをｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ／Ｓｃｈｉｆｆ（ＰＡＳ）染色した。フィルターを透徹、封入後、顕微鏡の一定視野内に存在するＰＡＳ陽性杯細胞数をカウントした。【００２５】
ＰＡＳ陽性杯細胞数（％）は、溶媒点眼群におけるＰＡＳ陽性杯細胞数に対する率（％）を示す。ＰＡＳ陽性杯細胞数の減少は、結膜からのムチン分泌促進作用を示している。その結果を表１に示した。各値は３例の平均値を示し、化合物１の１／２硫酸塩は、溶媒および硫酸テルブタリン群と比較して涙液分泌量は約３０％増、涙液中タンパク量は約２００％増、結膜由来のムチン分泌は約５０％増と、顕著に増加させた。
【表１】
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【００２６】
実施例２
ウサギにおける涙液、涙液中タンパクおよびムチン測定試験
実施例１と同様の方法でＮ−５９８４を評価し、その結果を表２に示した。Ｎ−５９８４は、溶媒と比較して涙液分泌量、涙液中タンパク量及び結膜由来のムチン分泌を顕著に増加させた。
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明の医薬組成物は、涙液の減少に伴う疾患の予防または治療剤として極めて有用である。
【国際調査報告】
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