【手続補正書】
【提出日】平成16年8月30日(2004.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、トランス−２−［（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール（ただし、α位の絶対配置は、個別に、Ｒ配置またはＳ配置である）の各ジアステレオマーの工業的製造方法を鋭意研究した結果、トランス−２−［（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールを溶媒中でコハク酸と処理してコハク酸塩を形成させると、特定の立体配置のトランス−２−［（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩が他の立体配置のトランス−２−［（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩とは溶媒に対する異なった溶解度を示すことから、かかる溶解度挙動に基づき両者を分離してジアステレオ異性体として純粋なトランス−２−［（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールを得ることが出来ることを見いだして本発明を完成させた。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
他方、（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールと（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールとの二種のジアステレオマー混合物の場合、同様に選択された溶媒中でコハク酸との塩生成反応を行い、引き続き選択された溶媒中で難溶性の塩として（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩を析出させ、固液分離してこれを取り出した。母液部からは易溶性の塩の（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩を主要成分とするシロップ状の生成物を得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明で得られた各ジアステレオマーは、用途によりそのまま使用することも可能である。また、α−メチルベンジル基を除去することにより、対応する立体配置を有するエナンチオマーへと誘導可能である。例えば（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール、あるいは（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールは（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−アミノシクロペンタノールに誘導できる。一方、（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール、あるいは（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールは、（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−アミノシクロペンタノールに誘導できる。これらのエナンチオマーは、化学合成中間体として、殊に医薬合成中間体として有用である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
実施例  ４
２００mlの４つ口反応フラスコに還流コンデンサー、温度計を取り付け、２−プロパノール３０mlを装入した。コハク酸５.３３ｇ（４５.２mmol）を加え、かき混ぜながら６５℃に加熱したところコハク酸は溶解した。（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールと（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールのジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝５０.０：５０.０）８.３４ｇ（３４.３mmol）を２−プロパノール（１０ml）に室温で溶解し、この溶液を４５〜６０℃で上記のコハク酸の２−プロパノール溶液に滴下して加えた。放冷しながらかき混ぜを行い室温まで冷却した。結晶の析出は認められなかったが、実施例２で得られたコハク酸塩の結晶［（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールと、（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールのジアステレオマー比が９２.４：７.６であるもの］を種晶として微量加え、室温でかき混ぜたところ、１０分後に結晶の析出が始まった。室温で３０分かき混ぜた後、冷却し、５℃で１時間かき混ぜた。析出結晶を減圧濾過し、結晶を２−プロパノール（４ml）で洗浄した。湿潤結晶を減圧乾燥して、白色結晶の、トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩５.６０ｇ（収率：４１.４％）を得た。この塩の（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールと、（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールのジアステレオマー比は９８.３：１.７であった。
減圧濃縮後の母液を濃縮し、淡黄色シロップのトランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩６.５ｇ（収率：５８.６％）を得た。この塩の（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールと、（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールのジアステレオマー比は１８.９：８１.１であった。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
実施例 ５
実施例４の前半で得られた、トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩３.６８ｇを２−プロパノール（１０ml）から再結晶し、白色結晶のトランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩３.２６ｇ（再結晶収率：８８.６％）を得た。この塩の（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールと、（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールのジアステレオマー比は＞９９.５：＜０.５であり、ジアステレオ異性体として純粋な（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｒ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩であった。融点：１２７〜１３０℃。ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：３４０６，２９６６，２８３２，１７００，１６４７。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
実施例 ７
２００mlの４つ口反応フラスコに還流コンデンサー、温度計を取り付け、２−プロパノール３０mlを装入した。コハク酸５.３３ｇ（４５.２mmol）を加え、かき混ぜながら６５℃に加熱したところコハク酸は溶解した。（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールと（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールのジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝５０.０：５０.０）８.３４ｇ（３４.３mmol）を２−プロパノール（１０ml）に室温で溶解し、この溶液を５０〜６０℃で上記のコハク酸の２−プロパノール溶液に滴下して加えた。放冷しながらかき混ぜを行い室温まで冷却した。結晶の析出は認められなかったが、コハク酸塩の結晶［（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールと、（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールのジアステレオマー比が９３.２：６.８であるもの］を種晶として微量加え、室温でかき混ぜたところ、約５分後に結晶の析出が始まった。室温で３０分かき混ぜた後、冷却し、５℃で１時間かき混ぜた。析出結晶を減圧濾過し、結晶を２−プロパノール（４ml）で洗浄した。湿潤結晶を減圧乾燥して、白色結晶の、トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩６.７ｇ（収率：４２.２％）を得た。この塩の（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールと、（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールのジアステレオマー比は９８.０：２.７であった。
減圧濃縮後の母液を濃縮し、淡黄色シロップのトランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩６.３ｇ（収率：５７.８％）を得た。この塩の（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールと、（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールのジアステレオマー比は１９.１：８０.９であった。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
実施例 ８
実施例７の前半で得られた、トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩３.６８ｇを２−プロパノール（１０ml）から再結晶し、白色結晶のトランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩３.１６ｇ（再結晶収率：８５.９％）を得た。この塩の（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールと、（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールのジアステレオマー比は＞９９.５：＜０.５であり、ジアステレオ異性体として純粋な（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩であった。融点：１２７〜１３０℃。ＩＲ（ＫＢｒ，cm-1）：３４０６，２９６６，２８３２，１７００，１６４７。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
実施例 ９
実施例８で得られたジアステレオ異性体として純粋な（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノール・コハク酸塩１.０ｇ（３.０９mmol） を実施例６と同様に処理し、無色透明液体の（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールを定量的に得た。（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールと、（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールのジアステレオマー比は＞９９.５：＜０.５であり、ジアステレオ異性体として純粋な（１Ｓ,２Ｓ）−トランス−２−［（Ｓ）−（α−メチルベンジル）アミノ］シクロペンタノールであった。