【手続補正書】
【提出日】平成16年9月29日(2004.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  下記の式Iの化合物、またはその溶媒和化合物、水和物もしくは薬学的に許容される塩：
【化１】
2004510759.tif 000001
式中、
Wは水素、R1、R1OC(O)、R1C(O)、R1(CH2)
sNHC(O)、R1S(O)2、または(R1)2CH(CH2)sNHC(O)（ただしsは0〜4である）であり；
R1は
R2、
R2(CH2)tC(R12)2（ただしtは0〜3であり、かつR12はそれぞれ同じでも異なっていてもよい）、
(R2)(OR12)CH(CH2)p（ただしpは1〜4である）、
(R2)2(OR12)C(CH2)p（ただしpは1〜4である）、
R2C(R12)2(CH2)t（ただしtは0〜3であり、R12はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、かつ(R12)2はCと共にC3〜9シクロアルキルで表される環を形成してもよい）、
R2CF2C(R12)2(CH2)q（ただしqは0〜2であり、R12はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、かつ(R12)2はCと共にC3〜9シクロアルキルで表される環を形成してもよい）、
R2CH2C(R12)2(CH2)q（ただしqは0〜2であり、R12はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、かつ(R12)2はCと共にC3〜9シクロアルキルで表される環を形成してもよい）、
(R2)2CH(CH2)r（ただしrは0〜4であり、R2はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、かつ(R2)2はCHと共にC3〜9シクロアルキル、C7〜12二環式アルキル、C10〜16三環式アルキル、または、飽和でも不飽和でもよく、かつN、OおよびSからなる群より選択される1個から3個のヘテロ原子を含む、5員から7員単環式もしくは二環式の複素環で表される環を形成してもよい）、
R2O(CH2)p（ただしpは2〜4である）、
(R2)2CF(CH2)r（ただしrは0〜4であり、R2はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、かつ(R2)2はCと共にC3〜9シクロアルキル、C7〜12二環式アルキル、C10〜16三環式アルキル、または、飽和でも不飽和でもよく、かつN、OおよびSからなる群より選択される1個から3個のヘテロ原子を含む、5員から7員単環式もしくは二環式の複素環で表される環を形成してもよい）、
【化２】
2004510759.tif 000002
、
【化３】
2004510759.tif 000003
（ただしsは0または1である）、または
R2CF2C(R12)2であり；
R2は
フェニル、ナフチル、もしくはビフェニル（ただしそれぞれ無置換または一つもしくは複数のC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、CONH2、もしくはSO2NH2で置換されている）、
5員から7員単環式もしくは9員から10員二環式複素環もしくは非複素環（ただし飽和でも不飽和でもよく、複素環はN、OおよびSからなる群より選択される1個から4個のヘテロ原子を含み、かつ複素環または非複素環は無置換またはハロゲンもしくはヒドロキシで置換されている）、
C1〜12アルキル（ただし無置換または一つもしくは複数のヒドロキシ、COOH、アミノ、任意にC1〜3アルキル置換されたアリール、C3〜9シクロアルキル、CF3、N(CH3)2、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルで置換されている）、
CF3、
C3〜9シクロアルキル（ただし無置換またはアリールで置換されている）、
C7〜12二環式アルキル、または
C10〜16三環式アルキルであり；
Yは-NH-または-O-であり；
R3、R4、R5およびR6は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロゲン、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、-CO2Rx、-CH2ORxまたは-ORxであり
（ただしRxはそれぞれの場合に独立して水素、C1〜12アルキルまたはC3〜9シクロアルキルの一つでであり、該C1〜12アルキル基またはC3〜9シクロアルキル基は一つまたは複数の不飽和を任意に有していてもよい）；
R11は水素、アルキル、またはアルケニルであり；
R12は
水素もしくはハロゲン、
フェニル、ナフチル、もしくはビフェニル（ただしそれぞれ無置換または一つもしくは複数のC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、もしくはCONH2で置換されている）、
5員から7員単環式もしくは9員から10員二環式複素環（ただし飽和でも不飽和でもよく、かつN、OおよびSからなる群より選択される1個から4個のヘテロ原子を含む）、
C1〜12アルキル（ただし無置換または一つもしくは複数のヒドロキシ、COOH、アミノ、C6〜14アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルで置換されている）、
CF3、
C3〜9シクロアルキル、
C7〜12二環式アルキル、または
C10〜16三環式アルキルであり；
Bは
【化４】
2004510759.tif 000004
または
【化５】
2004510759.tif 000005
からなる群より選択され、
ただし
R7、R8、R9、およびR10は独立して水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルもしくはカルボキシアルキルであり；
またはR7およびR8は共に-(CH2)u-を形成し（ただしuは2から7、好ましくは2から5であり、R9およびR10は前述のように定義される）；
またはR9およびR10は共に-(CH2)v-を形成し（ただしvは2から7、好ましくは2から5であり、R7およびR8は前述のように定義される）；
またはR7およびR9は共に-(CH2)y-を形成し（ただしyは0（結合）または1から7、好ましくは0〜4であり、R8およびR10は前述のように定義される）；
Xは-O-、-NR18-、または-CH=N-（ただしNはNR13に結合されており、R18は水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、該アルキル、シクロアルキルまたはアリールはアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている）であり；
Ra、RbおよびRcは独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは-CO2Rw（ただしRwはC1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、C6〜14アリール、C6〜14アル(C1〜12)アルキル、
【化６】
2004510759.tif 000006
または
【化７】
2004510759.tif 000007
、ただしReおよびRfは独立して水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC6〜14アリールであり、Rgは水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC6〜14アリールであり、Rhは水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC6〜14アリールであり、かつRiはC6〜14アル(C1〜12)アルキルまたはC1〜6アルキルである）であり；
nは0から8であり；かつ
mは0から6であり；
R13は水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキルまたはカルボキシアルキルであり；
R14およびR15は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり；かつ
R16およびR17は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、シアノまたは-CO2Rj（ただしRjはC1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、C6〜14アリール、C6〜14アル(C1〜12)アルキル、ハロ(C1〜12)アルキルまたは
【化８】
2004510759.tif 000008
、ただしRe、RfおよびRgは独立して水素またはC1〜12アルキルである）である。
【請求項２】  R3、R4、R5およびR6が独立して水素、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、ハロゲン、C2〜20アルケニル、C2〜20アルキニル、任意に置換されたC6〜14アリール、任意に置換されたC6〜14アル(C1〜12)アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、ハロ(C1〜12)アルキル、C1〜12アルコキシ、C6〜14アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ(C1〜20)アルコキシまたはヒドロキシ(C1〜12)アルキルであり；
R11が水素、C1〜12アルキルまたはC2〜20アルケニルであり；
R7、R8、R9およびR10が独立して水素、C1〜12アルキル、C6〜14アル(C1〜12)アルキル、C6〜14アリール、ヒドロキシ(C1〜12)アルキル、アミノ(C1〜12)アルキル、モノ(C1〜12)アルキルアミノ(C1〜12)アルキル、ジ(C1〜12)アルキルアミノ(C1〜12)アルキル、またはカルボキシ(C1〜12)アルキルであり；
R18がC1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキルまたはC6〜14アリール（ただしそれぞれは、アミノ、モノ(C1〜12)アルキルアミノ、ジ(C1〜12)アルキルアミノ、C1〜20アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜20アルコキシカルボニル、C6〜14アリールオキシカルボニル、C6〜14アル(C1〜20)アルコキシカルボニル、C6〜14アリール、C5〜10ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている）であり；
Ra、RbおよびRcが独立してC1〜12アルキル、C1〜20アルコキシ、C6〜14アリールオキシ、C6〜14アル(C1〜20)アルコキシ、またはC1〜20アルコキシカルボニルオキシであり；
R13がC1〜12アルキル、C1〜20アルコキシ、C6〜14アリールオキシまたはC1〜20アルコキシカルボニルであり；
R14およびR15が独立してC1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキルまたはC1〜20アルコキシであり；かつ
R16およびR17が独立してC1〜12アルキル、C1〜20アルコキシ、C6〜14アリールオキシまたはC1〜20アルコキシカルボニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】  Bが
【化９】
2004510759.tif 000009
である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】  Bが
【化１０】
2004510759.tif 000010
である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】  Yが-NH-である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】  WがR1またはR1S(O)2（ただしR1はR2であり、R2は任意に置換されたアリールまたはアリールで置換されたC1〜7アルキルのいずれかである）である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】  WがR1（ただしR1はR2またはR2CF2C(R12)2(CH2)qであり、かつR2は任意に置換されたアリールまたはアリールで置換されたC1〜7アルキルのいずれかであり；R12は水素であり；かつqは0である）である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】  R6がC1〜6アルキルまたはハロゲンである、請求項1および3〜7のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】  R6がメチル、クロロまたはフルオロである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】  R6がクロロであり、R3がフルオロまたはヒドロキシである、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】  R11が水素である、請求項1および3〜10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】  Ra、Rb、RcおよびR13がそれぞれ水素である、請求項1、3および5〜11のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】  R7、R8、R9およびR10のそれぞれが水素である、請求項1および3〜12のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】  以下の一つ、またはその溶媒和化合物、水和物もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1記載の化合物：
N-[2-アミジノアミノオキシ)エチル]-2-{3-[(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエチル)アミノ]-6-クロロ-2-フルオロフェニル}アセトアミド；
N-[(6-アミノ-2-メチル(3-ピリジル))メチル]-2-{3-[(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエチル)アミノ]-6-クロロ-2-フルオロフェニル}アセトアミド；
N-(6-アミノ-2,4-ジメチル(3-ピリジル))メチル]-2-{3-[(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエチル)アミノ]-6-クロロ-2-フルオロフェニル}アセトアミド；
N-[2-(アミジノアミノオキシ)エチル]-2-(3-{[2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロナフチル)エチル]アミノ}-6-クロロ-2-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-[(6-アミノ-2-メチル(3-ピリジル))メチル]-2-(3-{[2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロナフチル)エチル]アミノ}-6-クロロ-2-フルオロフェニル)アセトアミド；
N-2-(グアニジノオキシ)エチル]-2-(3-{[ベンジルスルホニル]アミノ}フェニル)アセトアミド；
N-[2-(グアニジノオキシ)エチル]-2-(2-クロロ-5-{[ベンジルスルホニル]アミノ}フェニル)アセトアミド；
N-[2-(グアニジノオキシ)エチル]-2-(2-メチル-5-{[ベンジルスルホニル]アミノ}フェニル)アセトアミド；
N-[2-(グアニジノオキシ)エチル]-2-(2-ヒドロキシ-6-メチル-3-{[(3-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)アセトアミド；
N-[(6-アミノ-2-メチル(3-ピリジル))メチル]-2-(2-ヒドロキシ-6-メチル-3-{[(3-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)アセトアミド；または
トルエン-3-スルホン酸 2-ヒドロキシ-3-[(2-グアニジノオキシ-エチルカルバモイル)-メチル]-4-メチル-フェニルエステル。
【請求項１５】  請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１６】  抗凝血物質、抗血小板物質または血栓溶解物質の少なくとも一つをさらに含む、請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項１７】  化合物が約0.1mgから約500mgの間の量で存在する、請求項15記載の薬学的組成物。
【請求項１８】  阻害または治療を必要とする哺乳動物において異常タンパク質分解、血栓症、虚血、卒中、再狭窄、または炎症を阻害または治療する方法であって、該哺乳動物に請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与する段階を含む方法。
【請求項１９】  治療または予防を必要とする哺乳動物においてトロンビンの産生または作用のいずれかを伴う異常な静脈血栓症または動脈血栓症によって特徴づけられる状態を治療または予防する方法であって、該哺乳動物に請求項15記載の組成物を投与する段階を含む方法。
【請求項２０】  採血、血液保存、または血液循環において用いられる医療用具であって、該医療用具に埋め込まれるか、または物理的に連結された、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物を含む医療用具。
【請求項２１】  カテーテル、ステント、血液透析機、採血シリンジもしくはチューブ、または輸血管である、請求項20記載の医療用具。
【請求項２２】  タンパク質分解酵素の作用を阻害する方法であって、該酵素を請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物と接触させる段階を含む方法。
【請求項２３】  酵素が、白血球好中球エラスターゼ、キモトリプシン、トリプシン、ウロキナーゼ、プラスミノゲン活性化因子、膵エラスターゼ、カテプシンG、トロンビンまたは第Xa因子である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】  経口投与に適合化された、請求項15〜17のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２５】  哺乳動物において異常タンパク質分解、血栓症、虚血、卒中、再狭窄、または炎症を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２６】  哺乳動物において、トロンビンの産生または作用のいずれかを伴う異常な静脈血栓症または動脈血栓症によって特徴づけられる状態を、治療または予防するための薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２７】  タンパク質分解酵素の作用を阻害する薬剤の製造における、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２８】  酵素が、白血球好中球エラスターゼ、キモトリプシン、トリプシン、ウロキナーゼ、プラスミノゲン活性化因子、膵エラスターゼ、カテプシンG、トロンビン、または第Xa因子である、請求項27記載の使用。
【請求項２９】  インビトロにおいてタンパク質分解酵素の作用を阻害する方法であって、該酵素を請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物に接触させる段階を含む方法。
【請求項３０】  酵素が、白血球好中球エラスターゼ、キモトリプシン、トリプシン、ウロキナーゼ、プラスミノゲン活性化因子、膵エラスターゼ、カテプシンG、トロンビン、または第Xa因子である、請求項29記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０２】
実施例11
トルエン-3-スルホン酸 2-ヒドロキシ-3-[(2-グアニジノオキシ-エチルカルバモイル)-メチル]-4-メチル-フェニルエステル。
【化１０８】
2004510759.tif 000011
1.  2-メトキシ-4-メチルフェニル3-メチルベンゼンスルホネート
【化１０９】
2004510759.tif 000012
塩化m-トルエンスルホニル（0.53g、2.78mmol）および2-メトキシ-4-メチルフェノール（0.38g、2.75mmol）のDCM溶液（10mL）を、トリエチルアミン（0.5mL、3.6mmol）で処理し、外界温度で撹拌した。18時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン：DCM=1：1に溶解し、ろ過し、ろ液を高減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（0.79g、99％）。
2004510759.tif 000013