(57)【要約】【課題】  優れた抗真菌活性を有し、物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れた抗真菌剤を提供する。【解決手段】  下式（Ｉ）で表される化合物またはその塩およびそれらを含有する抗真菌剤  【化１】2008035726.tif 000253 〔式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を；Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を；Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＷは、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または−ＣＨ−を意味するが、Ｘ、Ｙ、およびＷのうち少なくとも２個は窒素原子を意味し；環Ａは、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を；Ｑは、メチレン基、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、または−ＣＨ２ＮＨ−を；Ｒ３は、置換基を１個または２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６-１０アリール基、または５員もしくは６員のへテロアリール基を意味する。〕
2008035726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）で表される化合物またはその塩；
【化１】
2008035726.tif 000230
式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を意味し；
Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＷは、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または−ＣＨ−を意味するが、Ｘ、Ｙ、およびＷのうち少なくとも２個は窒素原子を意味し；
環Ａは、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；
Ｑは、メチレン基、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、または−ＣＨ２ＮＨ−を意味し；
Ｒ３は、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個または２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６-１０アリール基、または５員もしくは６員のへテロアリール基を意味する。
ただし、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＷを含んでなる５員のヘテロアリール環のうち、ピラゾール環を除く。
［置換基群α］
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基
【請求項２】
下式（Ｉ）
【化２】
2008035726.tif 000231
で表される化合物の下式（ＩＩ）
【化３】
2008035726.tif 000232
で表される部分構造が、下記の群から選ばれる部分構造である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化４】
2008035726.tif 000233
【請求項３】
下式（Ｉ）
【化５】
2008035726.tif 000234
で表される化合物の下式（ＩＩ）
【化６】
2008035726.tif 000235
で表される部分構造が、式（Ｖ）
【化７】
2008035726.tif 000236
で表される部分構造である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
下式（Ｉ）
【化８】
2008035726.tif 000237
で表される化合物の下式（ＩＩ）
【化９】
2008035726.tif 000238
で表される部分構造が、式（ｖ）
【化１０】
2008035726.tif 000239
で表される部分構造である請求項３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
下式（Ｉ）
【化１１】
2008035726.tif 000240
で表される化合物の下式（ＩＩ）
【化１２】
2008035726.tif 000241
で表される部分構造が、下式（ＩＩＩ）
【化１３】
2008035726.tif 000242
で表される部分構造、または下式（ＩＶ）
【化１４】
2008035726.tif 000243
で表される部分構造である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
下式（Ｉ）
【化１５】
2008035726.tif 000244
で表される化合物の下式（ＩＩ）
【化１６】
2008035726.tif 000245
で表される部分構造が、下記の群から選ばれる部分構造である請求項５に記載の化合物またはその塩。
【化１７】
2008035726.tif 000246
【請求項７】
下式（Ｉ）
【化１８】
2008035726.tif 000247
で表される化合物の下式（ＩＩ）
【化１９】
2008035726.tif 000248
で表される部分構造が、下記の群から選ばれる部分構造である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化２０】
2008035726.tif 000249
【請求項８】
下式（Ｉ）
【化２１】
2008035726.tif 000250
で表される化合物の下式（ＩＩ）
【化２２】
2008035726.tif 000251
で表される部分構造が、下記の群から選ばれる部分構造である請求項７に記載の化合物またはその塩。
【化２３】
2008035726.tif 000252
【請求項９】
Ｒ２がアミノ基である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素原子、アミノ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ１がアミノ基であって、Ｒ２が水素原子である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
環Ａが、ピリジン環、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、またはピロール環である請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
環Ａが、ピリジン環またはベンゼン環である請求項１２に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｑが、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−である請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１７】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗真菌剤。
【請求項１８】
請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の薬理学的有効量を投与して、真菌感染症を予防および／または治療する方法。
【請求項１９】
抗真菌剤の製造のための請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロアリール環置換ピリジン誘導体およびそれらを含有する抗真菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、高度な化学療法等による免疫機能の低下した患者や高齢者が増加しているため、日和見感染の対策は益々重要性を増してきている。異なる弱毒菌による日和見感染が次々と起こっている事実が示すように、患者の抵抗力が低下するような基礎疾患がある限り感染症の問題は後を絶たない。従って、近い将来確実に訪れる高齢化社会においては、耐性菌の問題を含めた新たな感染症対策が重要な課題の一つとなることが見込まれている。【０００３】
抗真菌剤の分野では、従来、例えば深在性の真菌症の治療にはポリエン系のアムホテリシンＢやアゾール系のフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール等が開発されてきた。すでに上市されている既存薬には類似したメカニズムの薬剤が多く、現在ではアゾール耐性菌等の出現が問題となっている。【０００４】
近年、新規メカニズムの１，３−β−グルカン合成酵素阻害剤として天然物由来の環状ヘキサペプチド型のカスポファンジンやミカファンジン等が開発されてきているが、これらの薬剤には注射剤しかないことから、抗真菌剤としてはまだ充分ではない。【０００５】
このように既存の抗真菌剤では充分とはいえない状況にあり、新規なメカニズムに基づく安全性の高い薬剤の開発が切望されている。
かかる新規なメカニズムに基づく抗真菌剤に関する先行技術として、特許文献１および２がある。特許文献１および２には、ＧＰＩ（glycosylphosphatidyl-inositol）アンカー蛋白質の細胞壁への輸送過程を阻害することで細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示すピリジン誘導体が記載されている。【０００６】
しかしながら、特許文献１に開示されている化合物群は２−ベンジルピリジンを共通構造として有しており、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている。さらに、特許文献１に開示されている化合物群はin  vitroにおいて活性を示すものの、体内で容易に代謝を受ける等の問題点を抱えている。また、特許文献２に開示されている化合物群は優れた抗真菌活性を示すが、下式【０００７】
【化１】
2008035726.tif 000003
に表される構造を有しており、ピリジン環骨格を有するものに限っても、該化合物群は、ピリジン環の３位で、アミドメチレン基をリンカーとして単環と結合していることを共通構造としている点で、本発明に係る化合物とは構造上明らかに異なっている。【０００８】
また、本発明に係る化合物に構造上近似する先行技術として、特許文献３ないし５がある。特許文献３には、リアーゼ酵素の阻害作用に基づく抗癌剤として使用されるテトラゾール環で置換されたピリジン誘導体が記載されており、特許文献４にはＮＫ−１受容体アンタゴニストとして使用されるトリアゾール環で置換されたピリジン誘導体が記載されており、特許文献５には、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害作用に基づく変形性関節炎または慢性関節リウマチの治療剤として使用されるテトラゾール環で置換されたピリジン誘導体が記載されている。【０００９】
しかしながら、特許文献３ないし５には、本発明に係る化合物は記載されておらず、また、特許文献３ないし５に開示された化合物の、ヒト真菌症において一般的な菌種であるカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス等に対する抗真菌作用は一切開示されていない。【００１０】
【特許文献１】国際公開第０２／０４６２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０５／０３３０７９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０３／０２７０９５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０９１２２６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０４／０１４３６６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、従来の抗真菌剤にはない優れた抗真菌作用を有し、物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れた抗真菌剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記式（Ｉ）【００１３】
【化２】
2008035726.tif 000004
【００１４】
で表される、５員へテロアリール環をリンカーとしてピリジン環および５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環が結合していることを化学構造上の特徴とする新規なピリジン誘導体（以下、本発明化合物という。）を合成することに成功し、これらの化合物が優れた抗真菌作用を有することを見出し、本発明を完成した。【００１５】
すなわち、本発明は、
［１］：  下式（Ｉ）で表される化合物またはその塩；【００１６】
【化３】
2008035726.tif 000005
式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し；
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を意味し；
Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＷは、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または−ＣＨ−を意味するが、Ｘ、Ｙ、およびＷのうち少なくとも２個は窒素原子を意味し；
環Ａは、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し；
Ｑは、メチレン基、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、または−ＣＨ２ＮＨ−を意味し；
Ｒ３は、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個または２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６-１０アリール基、または５員もしくは６員のへテロアリール基を意味する。
ただし、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＷを含んでなる５員のヘテロアリール環のうち、ピラゾール環を除く。
［置換基群α］
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基；
［２］：  下式（Ｉ）【００１７】
【化４】
2008035726.tif 000006
で表される化合物の下式（ＩＩ）【００１８】
【化５】
2008035726.tif 000007
で表される部分構造が、下記の群から選ばれる部分構造である［１］に記載の化合物またはその塩；【００１９】
【化６】
2008035726.tif 000008
［３］：  下式（Ｉ）【００２０】
【化７】
2008035726.tif 000009
で表される化合物の下式（ＩＩ）【００２１】
【化８】
2008035726.tif 000010
で表される部分構造が、式（Ｖ）【００２２】
【化９】
2008035726.tif 000011
で表される部分構造である［１］に記載の化合物またはその塩；
［４］：  下式（Ｉ）【００２３】
【化１０】
2008035726.tif 000012
で表される化合物の下式（ＩＩ）【００２４】
【化１１】
2008035726.tif 000013
で表される部分構造が、式（ｖ）【００２５】
【化１２】
2008035726.tif 000014
で表される部分構造である［３］に記載の化合物またはその塩；
［５］：  下式（Ｉ）【００２６】
【化１３】
2008035726.tif 000015
で表される化合物の下式（ＩＩ）【００２７】
【化１４】
2008035726.tif 000016
で表される部分構造が、下式（ＩＩＩ）【００２８】
【化１５】
2008035726.tif 000017
で表される部分構造、または下式（ＩＶ）【００２９】
【化１６】
2008035726.tif 000018
で表される部分構造である［１］に記載の化合物またはその塩；
［６］：  下式（Ｉ）【００３０】
【化１７】
2008035726.tif 000019
で表される化合物の下式（ＩＩ）【００３１】
【化１８】
2008035726.tif 000020
で表される部分構造が、下記の群から選ばれる部分構造である［５］に記載の化合物またはその塩；【００３２】
【化１９】
2008035726.tif 000021
［７］：  下式（Ｉ）【００３３】
【化２０】
2008035726.tif 000022
で表される化合物の下式（ＩＩ）【００３４】
【化２１】
2008035726.tif 000023
で表される部分構造が、下記の群から選ばれる部分構造である［１］に記載の化合物またはその塩；【００３５】
【化２２】
2008035726.tif 000024
［８］：  下式（Ｉ）【００３６】
【化２３】
2008035726.tif 000025
で表される化合物の下式（ＩＩ）【００３７】
【化２４】
2008035726.tif 000026
で表される部分構造が、下記の群から選ばれる部分構造である［７］に記載の化合物またはその塩；【００３８】
【化２５】
2008035726.tif 000027
［９］：  Ｒ２がアミノ基である［１］ないし［８］のいずれか一項に記載の化合物またはその塩；
［１０］：  Ｒ１が、水素原子、アミノ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基である［９］に記載の化合物またはその塩；
［１１］：  Ｒ１がアミノ基であって、Ｒ２が水素原子である［１］ないし［８］のいずれか一項に記載の化合物またはその塩；
［１２］：  環Ａが、ピリジン環、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、またはピロール環である［１］ないし［１１］のいずれか一項に記載の化合物またはその塩；
［１３］：  環Ａが、ピリジン環またはベンゼン環である［１２］に記載の化合物またはその塩；
［１４］：  Ｑが、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−である［１］ないし［１３］のいずれか一項に記載の化合物またはその塩；
［１５］：  ［１］ないし［１４］のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物；
［１６］：  ［１］ないし［１４］のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬；
［１７］：  ［１］ないし［１４］のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする抗真菌剤；
［１８］：  ［１］ないし［１４］のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の薬理学的有効量を投与して、真菌感染症を予防および／または治療する方法；
［１９］：  抗真菌剤の製造のための［１］ないし［１４］のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用；
を提供するものである。
【発明の効果】
【００３９】
本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、１）真菌ＧＰＩ生合成を阻害することで細胞壁表層蛋白質の発現を阻害し、細胞壁assemblyを阻害するとともに真菌が細胞へ付着するのを阻害して、病原体が病原性を発揮できないようにすることにより、感染症の発症、進展、持続に対して効果を示し、さらに、２）物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れており、真菌感染症の予防または治療剤として極めて有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生じ得るすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一の結晶形であっても二以上の結晶形からなる混合物であってもよい。そして、本発明化合物には無水物と水和物等の溶媒和物とが包含される。【００４１】
また、本発明化合物が生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて生じる化合物（いわゆる代謝物）や、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明の範囲に包含される。【００４２】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等である。【００４３】
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味する。具体的には例えば、エテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、ヘキセニル基、ヘキサンジエニル基等が挙げられ、好ましくはエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基等である。【００４４】
本明細書において使用する「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１〜２個含んでいてもよい炭素数２〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味する。具体的には例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘキサンジイニル基等が挙げられ、好ましくはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等である。【００４５】
本明細書において使用する「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味する。具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等である。【００４６】
本明細書において使用する「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味する。具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基等が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等である。【００４７】
本明細書において使用する「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族の炭化水素環式基を意味する。具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等である。【００４８】
本明細書中において使用する「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは、前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、前記定義「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換した基を意味する。具体的には例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル、メトキシエチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。【００４９】
本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。【００５０】
本明細書において使用する「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味する。【００５１】
本明細書において使用する「５もしくは６員のヘテロアリール環」とは、環を構成する原子の数が５もしくは６であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族の環を意味する。具体的には例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、トリアゾール環（１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−トリアゾール環等）、テトラゾール環（例えば１Ｈ−テトラゾール環、２Ｈ−テトラゾール環等）、チアゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イソチアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環等が挙げられる。【００５２】
本明細書において使用する「５もしくは６員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５もしくは６であり、環を構成する原子中に１から複数個のヘテロ原子を含有する芳香族の環から任意の位置の水素原子を１個除いて誘導される一価の基を意味する。具体的には例えば、フリル基（例えば２−フリル基、３−フリル基等）、チエニル基（例えば２−チエニル基、３−チエニル基等）、ピロリル基（例えば１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基等）、ピリジル基（例えば２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基等）、ピラジニル基、ピリダジニル基（例えば３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基等）、ピリミジニル基（例えば２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基等）、トリアゾリル基（例えば１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基等）、テトラゾリル基（例えば１Ｈ−テトラゾリル基、２Ｈ−テトラゾリル基等）、チアゾリル基（例えば２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基等）、ピラゾリル基（例えば３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基等）、オキサゾリル基（例えば２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基等）、イソオキサゾリル基（例えば３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基等）、イソチアゾリル基（例えば３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、５−イソチアゾリル基等）、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基等が挙げられる。【００５３】
本明細書において使用する「置換基を１個または２個有していてもよい」とは、置換可能な部位に、任意に組み合わせて１または２個の置換基を有してもよいことを意味する。【００５４】
次に、式（Ｉ）で表される本発明に係る化合物における可変基について説明する。Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基を意味し、特に、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、アミノ基、またはＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基が好ましく、該Ｃ１−６アルキル基としては、メチル基が好ましく、該Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基としては、メトキシメチル基が好ましい。【００５５】
Ｒ２は、水素原子またはアミノ基を意味する。【００５６】
Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＷは、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、または−ＣＨ−を意味するが、Ｘ、Ｙ、およびＷのうち少なくとも２個は窒素原子を意味し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＷを含んで構成される環は５員のヘテロアリール環である。【００５７】
ただし、本発明からは、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＷを含んで構成される５員のヘテロアリール環のうち、ピラゾール環を除く。【００５８】
Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＷを含む下式（ＩＩ）【００５９】
【化２６】
2008035726.tif 000028
で表される部分構造は、具体的には下記に表されるような構造構造のいずれかが好ましく、【００６０】
【化２７】
2008035726.tif 000029
さらに、下記に表されるような部分構造のいずれかがより好ましい。【００６１】
【化２８】
2008035726.tif 000030
【００６２】
なお、式（ｉｖ−ｂ）【００６３】
【化２９】
2008035726.tif 000031
で表される部分構造は、下記のような平衡状態を取ることが知られている。【００６４】
【化３０】
2008035726.tif 000032
本明細書においては、式（ｉｖ−ｂ）で表される部分構造は、上記の式（ｉｖ−ｂ’）の平衡状態をも含むものとする。【００６５】
Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＷを含む下式（ＩＩ）【００６６】
【化３１】
2008035726.tif 000033
で表される部分構造は、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷの種類と数とから下記の３つのグループに分類することが可能である。【００６７】
第一のグループは、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷがいずれも窒素原子である場合であって、下式（ＩＩ）【００６８】
【化３２】
2008035726.tif 000034
で表される部分構造は、式（Ｖ）【００６９】
【化３３】
2008035726.tif 000035
で表され、特に、式（ｖ）【００７０】
【化３４】
2008035726.tif 000036
で表される部分構造が好ましい。【００７１】
第二のグループは、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷのうち、３個が窒素原子で残りの１個が−ＣＨ−である場合であって、下式（ＩＩ）【００７２】
【化３５】
2008035726.tif 000037
で表される部分構造は、下式（ＩＩＩ）【００７３】
【化３６】
2008035726.tif 000038
で表される部分構造、または下式（ＩＶ）【００７４】
【化３７】
2008035726.tif 000039
で表される部分構造である。
このうち、下記の群から選ばれる部分構造がより好ましく、【００７５】
【化３８】
2008035726.tif 000040
特に、式（ｉｉｉ−ａ）【００７６】
【化３９】
2008035726.tif 000041
で表される部分構造が好ましい。【００７７】
第三のグループは、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷのうち、２個が窒素原子で、１個が酸素原子もしくは硫黄原子で、残りの１個が−ＣＨ−である場合である。これらのうち、下式（ＩＩ）【００７８】
【化４０】
2008035726.tif 000042
で表される部分構造は、下記の群から選ばれる部分構造が好ましく、【００７９】
【化４１】
2008035726.tif 000043
さらに、下記の群から選ばれる部分構造がより好ましく、【００８０】
【化４２】
2008035726.tif 000044
特に、式（ｖｉ）【００８１】
【化４３】
2008035726.tif 000045
で表される部分構造および式（ｖｉｉｉ）【００８２】
【化４４】
2008035726.tif 000046
で表される部分構造が好ましい。【００８３】
Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＷを含んで構成される５員のヘテロアリール環は、それぞれ左端が単結合を介してピリジン環の３位に結合し、かつ、右端はメチレン基を介してＡ環に結合する場合が好ましい。
例えば、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＷを含んで構成される５員のヘテロアリール環がテトラゾール環であって、下式（ＩＩ）【００８４】
【化４５】
2008035726.tif 000047
で表される部分構造が下式（ｖ）【００８５】
【化４６】
2008035726.tif 000048
で表される構造を有する場合は、本発明化合物の構造は下式のようになる。【００８６】
【化４７】
2008035726.tif 000049
【００８７】
環Ａは、５もしくは６員のへテロアリール環またはベンゼン環を意味し、ピリジン環、ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、またはピロール環である場合が好ましく、ピリジン環、ベンゼン環、またはチオフェン環がより好ましく、ピリジン環またはベンゼン環がさらに好ましい。【００８８】
Ｑは、メチレン基、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、または−ＣＨ２ＮＨ−を意味し、このうちメチレン基、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−が好ましく、酸素原子、−ＣＨ２Ｏ−、または−ＯＣＨ２−がより好ましい。【００８９】
Ｒ３は、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個または２個有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、または５もしくは６員環へテロアリール基を意味する。
［置換基群α］
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基【００９０】
Ｒ３として好ましい基を例示すると、エチル基、ｎ−ブチル基、シクロプロピル基、フェニル基、フルオロフェニル基、フリル基、クロロフリル基、メチルフリル基、チエニル基、ブロモチエニル基、メチルチエニル基、ピリジル基、またはメチルピリジル基が挙げられる。Ｒ３が有していてもよく、置換基群αから選ばれる置換基として、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチル基が挙げられる。
Ｒ３としては、エチル基、ｎ−ブチル基、フェニル基、フルオロフェニル基、フリル基、クロロフリル基、ブロモチエニル基、メチルチエニル基、またはピリジル基がより好ましい。【００９１】
ＱおよびＲ３は、それぞれ任意の組合せにより、環Ａの置換基を構成することができる。そのように構成される環Ａの置換基としてのＲ３−Ｑ−の好ましい例を例示すると、ベンジル基、フェノキシ基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシ基、２−フルオロ−ベンジルオキシ基、３−フルオロ−ベンジルオキシ基、４−フルオロ−ベンジルオキシ基、４−フルオロ−フェノキシ基、５−クロロ−フラン−２−イルメチル基、５−メチル−フラン−２−イルメチル基、５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル基、５−メチル−チオフェン−２−イルメチル基、ピリジン−２−イルオキシメチル基、６−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル基、ピリジン−２−イルメトキシ基、６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ基、４−メチル−ピリジン-２-イルメトキシ基、エトキシ基、ブトキシ気、ブトキシメチル基、またはシクロプロピルメトキシ基が挙げられ、これらのうちでも、ベンジル基、フェノキシ基、フェノキシメチル基、ベンジルオキシ基、４−フルオロ−フェノキシ基、５−クロロ−フラン−２−イルメチル基、５−メチル−フラン−２−イルメチル基、５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル基、５−メチル−チオフェン−２−イルメチル基、ピリジン−２−イルオキシメチル基、ピリジン−２−イルメトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、またはブトキシメチル基が好ましい。【００９２】
本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。そして、本発明に係る化合物の塩にはその塩の無水物と水和物等のその塩の溶媒和物とが包含される。【００９３】
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。【００９４】
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。【００９５】
本明細書において使用する「抗真菌剤」は、真菌感染症の予防剤および／または治療剤を意味する。【００９６】
本発明に係る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。【００９７】
製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。例えば経口製剤を製造するには、本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。【００９８】
これらの成分としては、例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば、流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えば、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えば、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えば、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；例えば、グルコース、ショ糖等の糖；例えば、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等があげられる。【００９９】
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他、必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。【０１００】
また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明に係る化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち、製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として、具体的には例えば、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、例えば、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、本発明に係る外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお、上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。【０１０１】
本発明化合物またはその塩を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤として製剤化し、投与することができる。【０１０２】
本発明に係る医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。【０１０３】
投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差等により著しく異なるが、経口剤の場合は、通常成人として１日あたり、１−１００００ｍｇ、好ましくは１０−２０００ｍｇを１日１−数回に分けて投与する。注射剤の場合は、通常成人として１日あたり、通常０．１ｍｇ−１００００ｍｇであり、好ましくは１ｍｇ−２０００ｍｇである。【０１０４】
［一般合成方法］
本発明に係る、式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）という。）の製造法について述べる。本発明に係る化合物は、通常の有機合成手段を用いて合成することができるが、例えば化合物（Ｉ）のうち、以下の式（１ａ）、式（２ａ）、式（３ａ）、式（４ａ）、式（５ａ）、式（６ａ）、式（７ａ）式（８ａ）及び式（９ａ）で示される化合物（以下、それぞれ化合物（１ａ）、化合物（２ａ）、化合物（３ａ）、化合物（４ａ）、化合物（５ａ）、化合物（６ａ）、化合物（７ａ）、化合物（８ａ）及び化合物（９ａ）という。）は、以下の［製造方法１］、［製造方法２］、［製造方法３］、［製造方法４］、［製造方法５］、［製造方法６］、［製造方法７］、［製造方法８］及び［製造方法９］等に示す方法により合成することができる。【０１０５】
［製造方法１］  化合物（Ｉ）である化合物（１ａ）の代表的製造方法【０１０６】
【化４８】
2008035726.tif 000050
【０１０７】
［製造方法１−１］化合物（Ｉ）である化合物（１ａ）の製造方法【０１０８】
【化４９】
2008035726.tif 000051
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０１０９】
化合物（１ｂ）、化合物（１ｃ）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１１０】
［工程１−１］
本工程は、化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）とを反応させて化合物（１ａ）を得る工程である。銅触媒、アジ化剤存在下、化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）の反応混合物にマイクロウェーブを照射することにより、ワンポットで化合物（１ａ）を得ることができる。本反応に用いる銅触媒としては、銅粉末などの銅（０）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、硫酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅、炭酸銅、硝酸銅などの銅（ＩＩ）を用いることができる。反応を安全に行い、かつ良好な結果を得るために、銅粉末などの銅（０）及び硫酸銅などの銅（ＩＩ）を混合して用い、系内で銅（Ｉ）を生成させることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料及び試薬をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いるアジ化剤としては、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジドなどを用いることができる。化合物（１ｃ）は化合物（１ｂ）に対して１当量から３当量用いる。銅触媒は化合物（１ｂ）に対して０．０１当量から１当量用いる。アジ化剤は化合物（１ｃ）に対して１当量から５当量用いる。照射力は１０ワットから２００ワットであり、反応温度は室温から２００℃であり、反応時間は１０秒から３０分である。【０１１１】
［製造方法１−２］化合物（Ｉ）である化合物（１ａ）の製造方法【０１１２】
【化５０】
2008035726.tif 000052
〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０１１３】
［工程１−２］
本工程は、化合物（１ｂ）とアジ化剤とを反応させて化合物（１ｄ）を得る工程である。銅触媒存在下、化合物（１ｂ）をアジ化剤と反応させることにより化合物（１ｄ）を得ることができる。本反応に用いる銅触媒としては、銅粉末などの銅（０）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）などの銅（ＩＩ）などを用いることができる。本反応に用いるアジ化剤としては、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジドなどを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料及び試薬をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。アジ化剤は化合物（１ｂ）に対して１当量から５当量用いる。銅触媒は化合物（１ｂ）に対して０．０１当量から０．５当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分から２４時間である。【０１１４】
［工程１−３］
本工程は化合物（１ｄ）と化合物（１ｃ）とを反応させて化合物（１ａ）を得る工程である。塩基存在下、化合物（１ｄ）を化合物（１ｃ）と反応させることにより化合物（１ａ）を得ることができる。本反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキサイド、ソジウム  ｔｅｒｔ−ブトキサイド、ソジウム  メトキサイド、リチウム  メトキサイド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミンなどを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。化合物（１ｃ）は化合物（１ｄ）に対して１当量から５当量用いる。塩基は化合物（１ｄ）に対して１当量から５当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１分から２４時間である。【０１１５】
［製造方法１−３］化合物（１ｂ）の製造方法【０１１６】
【化５１】
2008035726.tif 000053
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立してＣ１−６アルキル基を意味する。〕【０１１７】
化合物（１ｂ−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１１８】
［工程１−４］
本工程は、化合物（１ｂ−１）とエチニルシラン誘導体とを反応させて化合物（１ｂ−２）を得る工程である。パラジウム触媒、塩基、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下、化合物（１ｂ−１）をエチニルシラン誘導体と反応させることにより化合物（１ｂ−２）を得ることができる。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を添加してもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。エチニルシラン誘導体としては、例えば、トリメチルシリルアセチレン、トリエチルシリルアセチレン、トリイソプロピルシリルアセチレン、ｔ−ブチルジメチルシリルアセチレンなどを用いることができる。パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などを用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、などを用いることができる。エチニルシラン誘導体は化合物（１ｂ−１）に対して１当量から５当量用いる。パラジウム触媒は化合物（１ｂ−１）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（１ｂ−１）に対して２当量から５当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（１ｂ−１）に対して０．０１当量から０．６当量用いる。ヨウ化銅（Ｉ）は化合物（１ｂ−１）に対して０．００１当量から０．１当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分間から２４時間である。【０１１９】
［工程１−５］
本工程は、化合物（１ｂ−２）を塩基と反応させることにより化合物（１ｂ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどを用いることができる。塩基は化合物（１ｂ−２）に対して０．０５当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。【０１２０】
［製造方法１−４］化合物（１ｂ）の製造方法  【０１２１】
【化５２】
2008035726.tif 000054
〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義と同意義を意味し、Ｒ４はＣ１−６アルキル基を意味する。〕【０１２２】
上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１２３】
［工程１−６］
本工程は、酸の存在下、化合物（１ｂ−３）をエステル化して化合物（１ｂ−４）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。酸としては硫酸、塩酸、臭素酸などを用いることができる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１時間から７２時間である。
また、以下の別法（１）、（２）、または（３）に記載の方法で、化合物（１ｂ−３）から化合物（１ｂ−４）を得ることができる。【０１２４】
別法（１）：ジアゾメタンあるいはトリメチルシリルジアゾメタンを用いて化合物（１ｂ−３）をメチルエステルに変換することができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、塩化メチレン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ジアゾメタンあるいはトリメチルシリルジアゾメタンは、化合物（１ｂ−３）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１２５】
別法（２）：塩基存在下、アルキル化剤を用いて化合物（１ｂ−３）を化合物（１ｂ−４）に変換することができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、水、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応にはテトラブチルアンモニウム  ブロミドなどの相間移動触媒を加えることもできる。本反応に用いる塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウムなどを用いることができる。アルキル化剤としては、ヨードメタン、ヨードエタン、ジメチル硫酸などを用いることができる。塩基は化合物（１ｂ−３）に対して１当量から１．５当量用いる。アルキル化剤は化合物（１ｂ−３）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１時間から７２時間である。【０１２６】
別法（３）：ハロゲン化剤を用いて化合物（１ｂ−３）を酸塩化物とし、次いでアルコールを加えることにより化合物（１ｂ−４）に変換することができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。またハロゲン化剤を溶媒として用いることもできる。本反応には触媒量のベンジルトリエチルアンモニウム  クロリドなどの相間移動触媒、あるいはピリジンを加えることもできる。ハロゲン化剤としては塩化チオニル、五塩化リンなどを用いることができる。アルコールとしてはメタノール、エタノールなどを用いることができる。ハロゲン化剤は化合物（１ｂ−３）に対して１当量から２０当量用いる。アルコールは化合物（１ｂ−３）に対して１当量から２０当量用いる。酸塩化物への変換の際の反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。アルコールを反応させる際の反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。また、本反応はアルコールを溶媒として用いることもできる。この場合、溶媒と化合物（１ｂ−３）の混合物にハロゲン化剤を加えて化合物（１ｂ−４）を得ることができる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１２７】
［工程１−７］
本工程は、化合物（１ｂ−４）を還元して化合物（１ｂ−５）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフランを用いるのが好ましい。本反応に用いる還元剤としては水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムリチウム―塩化アルミニウム（水素化アルミニウムリチウムに対して塩化アルミニウムは１当量から１．５当量用いる）、リチウム  ボロハイドライド、ソジウム  ボロハイドライドなどを用いることができる。還元剤は化合物（１ｂ−４）に対して０．５当量から４当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。【０１２８】
［工程１−８］
本工程は、化合物（１ｂ−５）を酸化して化合物（１ｂ−６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、塩化メチレン、アセトン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる酸化剤としては、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、ジメチルスルホキシド−活性化剤、テトラプロピルアンモニウム  パールテネート、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  パーヨージナン）、などを用いることができる。酸化剤は化合物（１ｂ−５）に対して触媒量から１０当量用いる。ジメチルスルホキシド−活性化剤による酸化の場合、活性化剤としては、無水酢酸あるいはトリフルオロ酢酸無水物などの酸無水物、オキザリルクロリド、塩化チオニルなどの酸塩化物、塩素、Ｎ−クロロスクシニミドなどを用いることができる。ジメチルスルホキシドは活性化剤に対して１当量から２０当量を用いる。テトラプロピルアンモニウム  パールテネートあるいはジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）を触媒量で用いる場合、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドあるいはビス（トリメチルシリル）パーオキシドなどの酸化剤を同時に用いることができる。反応温度は−７８℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から７２時間である。【０１２９】
［工程１−９］
本工程は、化合物（１ｂ−６）を塩基存在下、ジアゾ化合物を用いて化合物（１ｂ）を得る工程である。本反応に用いるジアゾ化合物としては、トリメチルシリルジアゾメタン、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）−ホスホリック  アシッド  ジメチルエステル、ジアゾメチルホスホリック  アシッド  ジメチルエステル、などを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、塩化メチレン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ジアゾ化合物としてトリメチルシリルジアゾメタンを用いる場合は、ｎ−ブチルリチウムあるいはリチウム  ジイソプロピルアミドなどを塩基として用いることができる。ジアゾ化合物として（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）−ホスホリック  アシッド  ジメチルエステルあるいはジアゾメチルホスホリック  アシッド  ジメチルエステルなどのリン酸エステル誘導体を用いる場合は、塩基として、炭酸カリウムあるいはカリウム  ｔ−ブトキシドなどを用いることができる。ジアゾ化合物は化合物（１ｂ−６）に対して１当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（１ｂ−６）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
また、以下の別法（１）または（２）に記載の方法で、化合物（１ｂ−６）から化合物（１ｂ）を得ることができる。【０１３０】
別法（１）：化合物（１ｂ−６）を塩基存在下ジハロアルケンとし、次いで塩基と反応させて化合物（１ｂ）を得ることができる。
ジハロアルケンの合成：本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。化合物（１ｂ−６）をジハロアルケンに変換する試薬としては、（ジクロロメチル）−ホスホリック  アシッド  ジメチルエステル、ジブロモメチルトリフェニルホスホニウム  ブロミド（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．４０，  Ｎｏ．４９，  ８５７５−８５７８．）、などを用いることができる。本反応に用いる塩基としてはリチウム  ジイソプロピルアミドあるいはカリウム  ｔ−ブトキシド、などを用いることができる。ジハロアルケンに変換する試薬は化合物（１ｂ−６）に対して１当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（１ｂ−６）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１３１】
また、ジハロアルケンの合成法として、カーボン  テトラブロミドを用いた以下の別法もある。化合物（１ｂ−６）をカーボン  テトラブロミドおよびトリフェニルホスフィンを用いてジハロアルケンとし、次いで塩基を用いて化合物（１ｂ）を得ることができる。本反応には亜鉛を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフランや塩化メチレンを用いることが好ましい。カーボン  テトラブロミドは化合物（１ｂ−６）に対して１当量から２当量用いることができる。トリフェニルホスフィンは化合物（１ｂ−６）に対して２当量から４当量用いることができる。亜鉛はカーボン  テトラブロミドに対して１当量用いることができる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０１３２】
ジハロアルケンから化合物（１ｂ）の合成：本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、カリウム  ｔ−ブトキシドなどを用いることができる。塩基はジハロアルケンに対して２当量から３当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１３３】
［製造方法１−５］化合物（１ｂ−３）である化合物（１ｂ−８）の製造方法【０１３４】
【化５３】
2008035726.tif 000055
〔式中、Ｈａｌ、Ｒ２は前記定義と同意義を意味し、Ｒ５はＣ１−６アルキル基を意味する。〕【０１３５】
化合物（１ｂ−７）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１３６】
［工程１−１０］
本工程は、化合物（１ｂ−７）を塩基存在下、アルコールと反応させて化合物（１ｂ−８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ハイドライド、カリウム  ｔ−ブトキシド、カリウム  ヘキサメチルジシラジドなどを用いることができる。本反応は銅触媒を加えて行うこともできる。銅触媒としては、銅、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、などを用いることができる。塩基は化合物（１ｂ−７）に対して１当量から２０当量用いることができる。アルコールは化合物（１ｂ−７）に対して１当量から２０当量用いることができる。銅触媒は化合物（１ｂ−７）に対して０．０１当量から０．３当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は３０分間から４８時間である。【０１３７】
［製造方法１−６］化合物（１ｂ−４）である化合物（１ｂ−１０）の製造方法【０１３８】
【化５４】
2008035726.tif 000056
〔式中、Ｈａｌ、Ｒ２およびＲ４は前記定義と同意義を意味し、Ｒ６はＣ１−６アルキル基を意味する。〕【０１３９】
化合物（１ｂ−９）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。化合物（１ｂ−９−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法（例えば、ＷＯ２００５／０３３０７９  Ａ１，  ８２−８４ページ等）で製造することができる。【０１４０】
［工程１−１１］
本工程は、化合物（１ｂ−９）を、パラジウム触媒存在下、化合物（１ｂ−９−１）と反応させて化合物（１ｂ−１０）を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセンなどを用いることができる。化合物（１ｂ−９−１）は化合物（１ｂ−９）に対して１当量から３当量用いる。パラジウム触媒は化合物（１ｂ−９）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（１ｂ−９）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１４１】
［製造方法１−７］化合物（１ｃ−３）の製造方法【０１４２】
【化５５】
2008035726.tif 000057
〔式中、環Ａ、Ｒ３、ＱおよびＨａｌは前記定義と同意義を意味し、Ｒ７およびＲ８はＣ１−６アルキル基あるいは架橋して―（ＣＨ２）n−を意味する。nは２あるいは３を意味する。〕【０１４３】
上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。また、実施例中の製造例に記載の方法および［製造方法１−８］、［製造方法１−９］、［製造方法１−１０］、［製造方法１−１２］、［製造方法１−１３］、［製造方法１−１４］、［製造方法１−１５］、［製造方法１−１６］、［製造方法１−１７］、［製造方法２−４］、［製造方法２−５］、［製造方法２−６］、［製造方法２−７］、［製造方法２−８］等に記載の方法を用いて製造することができる。【０１４４】
［工程１−１２］
本工程は、化合物（１ｃ−１）のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合物とした後、ホルミル化試薬を作用させて化合物（１ｃ−６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が好ましい。有機金属化合物としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミドなどの塩基を作用させて得られる有機リチウム化合物や、金属マグネシウムやエチルマグネシウム  ブロミドやイソプロピルマグネシウム  クロリドなどを作用させて得られるグリニヤール試薬などがある。金属マグネシウムを用いてグリニヤール試薬を調製する際には触媒量のヨウ素やジブロモエタンなどを加えてもよい。有機リチウム化合物を調製する温度は−７８℃から室温であり、好ましくは−７８℃から−４０℃である。塩基は化合物（1ｃ−１）に対して1当量から１．５当量を使用し、反応時間は３０分間から２４時間である。金属マグネシウムを用いてグリニヤール試薬を調製する温度は、室温から溶媒の還流温度である。金属マグネシウムは化合物（１ｃ−１）に対して1当量から２当量を使用し、反応時間は３０分間から１２時間である。エチルマグネシウム  ブロミドやイソプロピルマグネシウム  ブロミドを用いてグリニヤール試薬を調製する温度は−６０℃から還流温度であり、エチルマグネシウム  ブロミドやイソプロピルマグネシウム  クロリドは化合物（１ｃ−１）に対して1当量から１．６当量を使用し、反応時間は５分間から１２時間である。ホルミル化試薬としてはジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−メチルホルムアニリドなどを用いることができる。金属化合物に対してホルミル化試薬を１当量から２０当量使用してもよく、好ましくは１当量から２当量を使用する。金属化合物とホルミル化試薬を反応させる温度は有機リチウム化合物の場合は−７８℃から室温であり反応時間は５分間から６時間であり、グリニヤール試薬の場合反応温度は０℃から溶媒の還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。【０１４５】
［工程１−１３］
本工程は、化合物（１ｃ−２）のアセタールに酸を作用させて脱保護して化合物（１ｃ−６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。用いる酸としては、塩酸、硫酸、臭素酸などの無機酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸などを用いることができる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。【０１４６】
［工程１−１４］
本工程は、化合物（１ｃ−６）を還元して化合物（１ｃ−３）を得る工程である。［工程１−７］と同様の方法で化合物（１ｃ−３）を製造することができる。【０１４７】
［工程１−１５］
本工程は、化合物（１ｃ−４）を還元して化合物（１ｃ−６）を得る工程である。
水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムリチウム等の還元剤を用いて還元反応を行うことにより、化合物（１ｃ−６）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を用いることができる。還元剤は化合物（１ｃ−４）に対して１当量から２当量を用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１４８】
［工程１−１６］
本工程は、化合物（１ｃ−４）を還元して化合物（１ｃ−５）を得る工程である。
水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元反応を行うことにより、化合物（１ｃ−５）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒を用いることができる。還元剤は化合物（１ｃ−４）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は室温から８０℃であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（１ｃ−４）から化合物（１ｃ−５）を得ることができる。【０１４９】
別法（１）：化合物（１ｃ−４）を水素雰囲気下ラネーニッケルまたはパラジウム−炭素等の触媒を用いる接触水素化を行うことにより、化合物（１ｃ−５）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒を用いることができる。反応気圧は１気圧から４気圧である。触媒は触媒量から過剰量用いる。【０１５０】
［工程１−１７］
本工程は、化合物（１ｃ−５）のアミノ基を、亜硝酸ナトリウムおよび酢酸を作用させてアセトキシ基に変換した後、塩基を用いて加水分解することにより化合物（１ｃ−３）を得る工程である。
アセトキシ化反応：本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、酢酸と水の混合溶媒が好ましい。より好ましくは、酢酸と水の割合は１対５から５対１である。亜硝酸ナトリウムは化合物（１ｃ−５）に対して１から２０当量使用する。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１分間から１２時間である。【０１５１】
加水分解反応：本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、水、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどを用いることができる。反応温度は０℃から６０℃であり、さらに好ましくは２０℃から４０℃であり、反応時間は５分間から１２時間である。
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（１ｃ−５）から化合物（１ｃ−３）を得ることができる。【０１５２】
別法（１）：化合物（１ｃ−５）を強塩基性下で加熱して、化合物（１ｃ−３）を得ることができる。溶媒としてはジエチレングリコールが好ましく、塩基としては水酸化カリウムが好ましい。水酸化カリウムは化合物（１ｃ−５）に対して５当量から３０当量を用い、反応温度は１５０℃から２３０℃であり、反応時間は１時間から１２時間である。なお反応中は不活性ガスで反応容器内を置換することが好ましい。【０１５３】
［製造方法１−８］化合物（１ｃ−１）である化合物（１ｃ−９）の製造方法【０１５４】
【化５６】
2008035726.tif 000058
〔式中、Ｒ３は前記定義と同意義を意味し、Ｌはハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニル基およびトルフルオロメタンスルホニル基等の脱離基を意味する。〕【０１５５】
化合物（１ｃ−７）、化合物（１ｃ−８）、化合物（１ｃ−７−１）および化合物（１ｃ−８−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１５６】
［工程１−１８］
本工程は、化合物（１ｃ−７）と化合物（１ｃ−７−１）を、塩基存在下で反応させて化合物（１ｃ−９）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ハイドライド、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウム  エトキシド、ナトリウム  メトキシド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。塩基は化合物（１ｃ−７−１）に対して１当量から５当量を用いる。化合物（１ｃ−７−１）は化合物（１ｃ−７）に対して１当量から２０当量を用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から６時間である。【０１５７】
［工程１−１９］
本工程は、化合物（１ｃ−８）と有機リン化合物、アゾ試薬、および化合物（１ｃ−７−１）とを反応させて化合物（１ｃ−９）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、塩化メチレン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンなどを用いることができる。アゾ試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどのエステル誘導体、あるいは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどのアミド誘導体を用いることができる。化合物（１ｃ−７−１）は化合物（１ｃ−８）に対して１当量から１．５当量用いる。有機リン化合物は化合物（１ｃ−８）に対して１当量から３当量用いる。アゾ試薬は化合物（１ｃ−８）に対して１当量から３当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。【０１５８】
［工程１−２０］
本工程は、化合物（１ｃ−８）と化合物（１ｃ−８−１）とを塩基存在下に反応させて化合物（１ｃ−９）を得る工程である。良好な結果を得るため、触媒量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム、あるいはテトラブチルアンモニウム  ヨージドを添加してもよく、また銅触媒を加えて行うこともできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ハイドライド、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウム  エトキシド、ナトリウム  メトキシド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。銅触媒としては、銅（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、などを用いることができる。化合物（１ｃ−８−１）は化合物（１ｃ−８）に対して１当量から５当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−８）に対して１当量から５当量を用いる。銅触媒は化合物（１ｃ−８）に対して０．０１当量から０．３当量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から４８時間である。【０１５９】
［製造方法１−９］化合物（１ｃ−３）である化合物（１ｃ−１１）の製造方法【０１６０】
【化５７】
2008035726.tif 000059
〔式中、Ｌ、Ｒ３は前記定義と同意義を意味する。〕【０１６１】
化合物（１ｃ−１０）は、市販品を用いることができる。化合物（１ｃ−８−１）は、市販品を用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１６２】
［工程１−２１］
本工程は、化合物（１ｃ−１０）と化合物（１ｃ−８−１）とを反応させて化合物（１ｃ−１１）を得る工程である。化合物（１ｃ−８−１）は化合物（１ｃ−１０）に対して０．２から１．０当量用いて、［工程１−２０］と同様の方法で化合物（１ｃ−１１）を製造することができる。【０１６３】
［製造方法１−１０］化合物（１ｃ−３）である化合物（１ｃ−１５）の製造方法【０１６４】
【化５８】
2008035726.tif 000060
〔式中、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８およびＨａｌは前記定義と同意義を意味する。〕【０１６５】
化合物（１ｃ−１２）及び（１ｃ−１２−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１６６】
［工程１−２２］
本工程は、化合物（１ｃ−１２）のハロゲン原子を金属原子に置換して有機金属化合物とし、次いで化合物（１ｃ−１２−１）を反応させて化合物（１ｃ−１３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、などの芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。化合物（１ｃ−１２）を有機金属化合物に変換する試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、エチルマグネシウム  ブロミド、エチルマグネシウム  クロリド、イソプロピルマグネシウム  クロリド、マグネシウム、亜鉛、などを用いることができる。化合物（１ｃ−１２）を有機金属化合物に変換する試薬は、化合物（１ｃ−１２）に対して１当量から３当量用いる。化合物（１ｃ−１２−１）は、化合物（１ｃ−１２）に対して１当量から２当量用いる。化合物（１ｃ−１２）を有機金属化合物に変換する反応における反応温度は−７８℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から１２時間である。化合物（１ｃ−１２−１）を加える反応における反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から６時間である。【０１６７】
［工程１−２３］  
本工程は、化合物（１ｃ−１３）のアセタールを脱保護して化合物（１ｃ−１４）を得る工程である。［工程１−１３］と同様の方法で化合物（１ｃ−１４）を製造することができる。【０１６８】
［工程１−２４］
本工程は、化合物（１ｃ−１２）と化合物（１ｃ−１２−１）とを反応させて化合物（１ｃ−１４）を得る工程である。本工程は［工程１−２２］と同様の方法で化合物（１ｃ−１３）を製造し、次いで、反応系内あるいは後処理の段階で酸を加え、化合物（１ｃ−１４）を得ることができる。本反応に用いる酸としては、塩酸、硫酸、臭素酸などの無機酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸、酸性シリカゲルなどを用いることができる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。【０１６９】
［工程１−２５］
本工程は、化合物（１ｃ−１４）を還元して化合物（１ｃ−１５）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、などを用いることができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム−塩化アルミニウムを用いることができる。水素化アルミニウムリチウムは化合物（１ｃ−１４）に対して２当量から６当量用いる。塩化アルミニウムは化合物（１ｃ−１４）に対して２当量から９当量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から１０時間である。【０１７０】
［製造方法１−１１］化合物（１ｃ）の製造方法【０１７１】
【化５９】
2008035726.tif 000061
〔式中、環Ａ、Ｒ３、ＨａｌおよびＱは前記定義と同意義を意味する。〕【０１７２】
化合物（１ｃ−３）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［製造方法１−３］等に記載の方法で製造することもできる。【０１７３】
［工程１−２６］
本工程は、化合物（１ｃ−３）の水酸基をハロゲン原子に変換することにより化合物（１ｃ）を得る工程である。【０１７４】
Ｈａｌが塩素原子あるいは臭素原子の場合：化合物（１ｃ−３）を、トリフェニルホスフィン存在下、テトラクロロメタンあるいはテトラブロモメタンでハロゲン化して、化合物（１ｃ）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、塩化メチレン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができ、テトラクロロメタンあるいはテトラブロモメタンを溶媒として用いることもできる。トリフェニルホスフィンは化合物（１ｃ−３）に対して１当量から２当量用いる。テトラクロロメタンあるいはテトラブロモメタンは化合物（１ｃ−３）に対して１当量から溶媒量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から１２時間である。
また、以下の別法（１）、（２）および（３）に記載の方法で、化合物（１ｃ−３）から化合物（１ｃ）を得ることができる。【０１７５】
別法（１）：化合物（１ｃ−３）を、酸性条件下で化合物（１ｃ）に変換することができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、水、酢酸エチル、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応にはテトラブチルアンモニウム  ブロミドなどの相間移動触媒を、化合物（１ｃ−３）に対して０．０１から２当量加えることもできる。酸としては、塩酸、臭素酸などを用いることができる。良好な収率を得るために、硫酸を加えることもできる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０１７６】
別法（２）：化合物（１ｃ−３）を塩化チオニルと反応させて、化合物（１ｃ）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレンなどを用いることができ、塩化チオニルを溶媒として用いることもできる。良好な収率を得るために、本反応には触媒量のピリジンを加えることもできる。塩化チオニルは化合物（１ｃ−３）に対して１当量から溶媒量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０１７７】
別法（３）：化合物（１ｃ−３）をハロゲン化リンと反応させて、化合物（１ｃ）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルムなどを用いることができる。ハロゲン化リンとしては、オキシ塩化リン、３塩化リン、３臭化リンなどを用いることができる。ハロゲン化リンは化合物（１ｃ−３）に対して０．３３当量から３当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０１７８】
［製造方法１−１２］化合物（１ｃ−４）の製造方法−１【０１７９】
【化６０】
2008035726.tif 000062
〔式中、Ｒ３およびＨａｌは前記定義と同意義を意味する。〕【０１８０】
化合物（１ｃ−１６）、化合物（１ｃ−１８）、化合物（１ｃ−２０）、化合物（１ｃ−２２）、化合物（１ｃ−２４）、化合物（１ｃ−７−１）、化合物（１ｃ−１６−１）および化合物（１ｃ−１２−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１８１】
［工程１−２７］
本工程は、塩基存在下、化合物（１ｃ−１６）と化合物（１ｃ−７−１）とを反応させて化合物（１ｃ−１７）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ハイドライド、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウム  エトキシド、ナトリウム  メトキシド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。塩基は化合物（１ｃ−７−１）に対して１当量から５当量を用いる。化合物（１ｃ−７−１）は化合物（１ｃ−１６）に対して１当量から溶媒量を用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分間から４８時間である。【０１８２】
［工程１−２８］
本工程は、化合物（１ｃ−１８）と化合物（１ｃ−７−１）を反応させて化合物（１ｃ−１９）を得る工程である。［工程１−１９］と同様の方法で化合物（１ｃ−１９）を製造することができる。【０１８３】
［工程１−２９］
本工程は、化合物（１ｃ−２０）と化合物（１ｃ−７−１）を反応させて化合物（１ｃ−１９）を得る工程である。［工程１−１８］と同様の方法で化合物（１ｃ−１９）を製造することができる。【０１８４】
［工程１−３０］
本工程は、化合物（１ｃ−１６）と化合物（１ｃ−１６−１）をパラジウム触媒存在下で反応させて化合物（１ｃ−２１）を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を反応系中に加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（０）ペンタジエノン、などを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノビフェニル、２，２’―ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウムなどを用いることができる。化合物（１ｃ−１６−１）は化合物（１ｃ−１６）に対して１当量から過剰量用いる。パラジウム触媒は化合物（１ｃ−１６）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（１ｃ−１６）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−１６）に対して１当量から４当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分間から７２時間である。【０１８５】
［工程１−３１］
本工程は、化合物（１ｃ−２２）と化合物（１ｃ−１６−１）を反応させて還元的アミノ化を行い、化合物（１ｃ−２３）を得る工程である。反応を促進するために酢酸を添加してもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、塩化メチレン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、２−ピコリン−ボランなどを用いることができる。化合物（１ｃ−１６−１）は化合物（１ｃ−２２）に対して１当量から２当量用いる。還元剤は化合物（１ｃ−２２）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０１８６】
［工程１−３２］
本工程は、化合物（１ｃ−２４）と化合物（１ｃ−１２−１）を反応させて還元的アミノ化を行い、化合物（１ｃ−２５）を得る工程である。［工程１−３１］と同様の方法で化合物（１ｃ−２５）を製造することができる。【０１８７】
［製造方法１−１３］化合物（１ｃ−４）の製造方法−２【０１８８】
【化６１】
2008035726.tif 000063
〔式中、Ｒ３およびＨａｌは前記定義と同意義を意味する。〕【０１８９】
化合物（１ｃ−１６）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。化合物（１ｃ−１２−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１９０】
［工程１−３３］  
本工程は、化合物（１ｃ−１６）と化合物（１ｃ−１２−１）とを反応させて化合物（１ｃ−２６）を得る工程である。［工程１−２２］と同様の方法で化合物（１ｃ−２６）を製造することができる。【０１９１】
［工程１−３４］
本工程は、化合物（１ｃ−２６）をヨードトリメチルシランで還元して化合物（１ｃ−２７）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、塩化メチレンなどを用いることができ、さらに好ましくは塩化メチレン、アセトニトリルを用いることができる。化合物（１ｃ−２６）に対してヨードトリメチルシランを２当量から１０当量用い、反応温度は０℃から６０℃であり、反応時間は５分間から６時間である。なお、反応に使用するヨードトリメチルしランは市販品を使用してもよく、またヨウ化ナトリウムとクロロトリメチルシランをアセトニトリル中室温で反応させて使用時に調製して使用してもよい。【０１９２】
［製造方法１−１４］化合物（１ｃ−５）である化合物（１ｃ−２８）の製造方法【０１９３】
【化６２】
2008035726.tif 000064
〔式中、Ｒ３は前記定義と同意義を意味する。〕【０１９４】
化合物（１ｃ−２６）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１９５】
［工程１−３５］
本工程は、化合物（１ｃ−２６）を還元して化合物（１ｃ−２８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒などを用いることができる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム―塩化アルミニウムを用いることができる。水素化アルミニウムリチウムは化合物（１ｃ−２６）に対して３当量から８当量用いる。塩化アルミニウムは化合物（１ｃ−２６）に対して３当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。【０１９６】
［製造方法１−１５］化合物（１ｃ−６）である化合物（１ｃ−２９）の製造方法【０１９７】
【化６３】
2008035726.tif 000065
〔式中、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８は前記定義と同意義を意味する。〕【０１９８】
化合物（１ｃ−１３）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０１９９】
［工程１−３６］
本工程は、化合物（１ｃ−１３）にヨードトリメチルシランを作用させ還元とアセタールの脱保護を同時に行い、化合物（１ｃ−２９）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、塩化メチレン、などを用いることができ、さらに好ましくは塩化メチレン、アセトニトリルを用いることができる。ヨードトリメチルシランは化合物（１ｃ−１３）に対して２当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から６０℃であり、反応時間は５分間から６時間である。なお、反応に使用するヨードトリメチルシランは市販品を使用してもよく、またヨウ化ナトリウムとクロロトリメチルシランをアセトニトリル中室温で反応させて使用時に調製して使用してもよい。【０２００】
［製造方法１−１６］化合物（１ｃ−３）である化合物（１ｃ−３４）の製造方法【０２０１】
【化６４】
2008035726.tif 000066
〔式中、Ｒ３、Ｌは前記定義と同意義を意味する。式中Ｒ１３は、ハロゲンなどで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。〕【０２０２】
化合物（１ｃ−３０）、化合物（１ｃ−３０−１）及び化合物（１ｃ−３０−２）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２０３】
［工程１−３７］
本工程は、化合物（１ｃ−３０）と有機リン化合物、アゾ試薬及び化合物（１ｃ−３０−１）とを反応させて化合物（１ｃ−３１）を得る工程である。［工程１−１９］と同様の方法で化合物（１ｃ−３１）を得ることができる。【０２０４】
［工程１−３８］
本工程は、化合物（１ｃ−３０）と化合物（１ｃ−３０−２）とを塩基存在下で反応させて化合物（１ｃ−３１）を得る工程である。［工程１−１８］と同様の方法で化合物（１ｃ−３１）を得ることができる。【０２０５】
［工程１−３９］
本工程は、化合物（１ｃ−３１）と過酸化物とを反応させて化合物（１ｃ−３２）を得る工程である。本反応に用いる過酸化物としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、ジメチルジオキシラン、過酸化ベンゾイル、過酢酸などを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸、水などを用いることができる。過酸化物は化合物（１ｃ−３１）に対して１当量から５当量用いる。反応温度は−４０℃から還流温度であり、反応時間は１分間から４８時間である。【０２０６】
［工程１−４０］
本工程は、化合物（１ｃ−３２）と酸無水物とを反応させて化合物（１ｃ−３３）を得る工程である。本反応に用いる酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸などを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、トリフルオロ酢酸などを用いることができる。酸無水物を溶媒として用いることもできる。酸無水物は、化合物（１ｃ−３２）に対して１当量から過剰量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０２０７】
［工程１−４１］
本工程は、化合物（１ｃ−３３）を加水分解し化合物（１ｃ−３４）を得る工程である。例えば、塩酸、硫酸等の酸存在下、あるいは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ソジウム  メトキサイド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ存在下、化合物（１ｃ−３３）を加水分解することにより化合物（１ｃ−３４）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。酸もしくは塩基は、化合物（１ｃ−３３）に対し１当量から過剰量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。【０２０８】
［製造方法１−１７］化合物（１ｃ−３）である化合物（１ｃ−４１）の製造方法【０２０９】
【化６５】
2008035726.tif 000067
〔式中、Ｒ３、Ｈａｌは前記定義と同意義を意味する。式中Ｒ１３は、ハロゲンなどで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を意味する。〕【０２１０】
化合物（１ｃ−３５）及び化合物（１ｃ−７−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２１１】
［工程１−４２］
本工程は、化合物（１ｃ−３５）を還元し化合物（１ｃ−３６）を得る工程である。［工程１−７］と同様の方法で得ることができる。【０２１２】
［工程１−４３］
本工程は、化合物（１ｃ−３６）と有機リン化合物、アゾ試薬及び化合物（１ｃ−７−１）とを反応させて化合物（１ｃ−３８）を得る工程である。［工程１−１９］と同様の方法で化合物（１ｃ−３８）を得ることができる。【０２１３】
［工程１−４４］
本工程は、化合物（１ｃ−３６）の水酸基を脱離基に変換することにより化合物（１ｃ−３７）を得る工程である。［工程１−２６］と同様の方法で化合物（１ｃ−３７）を得ることができる。【０２１４】
［工程１−４５］
本工程は、化合物（１ｃ−３７）と化合物（１ｃ−７−１）とを塩基存在下反応させて化合物（１ｃ−３８）を得る工程である。［工程１−１８］と同様の方法で化合物（１ｃ−３８）を得ることができる。【０２１５】
［工程１−４６］
本工程は、化合物（１ｃ−３８）と過酸化物とを反応させて化合物（１ｃ−３９）を得る工程である。［工程１−３９］と同様の方法で化合物（１ｃ−３９）を得ることができる。【０２１６】
［工程１−４７］
本工程は、化合物（１ｃ−３９）と酸無水物とを反応させて化合物（１ｃ−４０）を得る工程である。［工程１−４０］と同様の方法で化合物（１ｃ−４０）を得ることができる。【０２１７】
［工程１−４８］
本工程は、化合物（１ｃ−４０）を加水分解し化合物（１ｃ−４１）を得る工程である。［工程１−４１］と同様の方法で化合物（１ｃ−４１）を得ることができる。【０２１８】
［製造方法２］化合物（Ｉ）である化合物（２a）の代表的製造方法【０２１９】
【化６６】
2008035726.tif 000068
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０２２０】
［製造方法２−１］化合物（Ｉ）である（２ａ）の製造方法【０２２１】
【化６７】
2008035726.tif 000069
〔式中、Ａ、Ｈａｌ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０２２２】
化合物（１ｃ）、化合物（１ｃ−３）は市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法あるいは、本特許記載の方法で製造することができる。【０２２３】
［工程２−１］
本工程は、化合物（２ｂ）と（１ｃ）とを塩基存在下に反応させて化合物（２ａ）を得る工程である。本反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料及び試薬をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。化合物（２ｂ）に対して、化合物（１ｃ）および塩基は１当量から２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分から４８時間である。【０２２４】
［工程２−２］
本工程は、化合物（２ｂ）と（１ｃ−３）にアゾ試薬と有機リン化合物を作用させ化合物（２ａ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料及び試薬をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。有機リン化合物としてはトリフェニルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンなどを使用することができる。アゾ試薬としてはジエチル  アゾジカルボキシレート、ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート、ジメチル  アゾジカルボキシレートなどを使用することができる。化合物（１ｃ−３）、有機リン化合物、およびアゾ試薬は化合物（２ｂ）に対して１当量から３当量使用する。反応温度は−２０℃から８０℃であり、反応時間は５分から４８時間である。【０２２５】
［製造方法２−２］（２ｂ）の製造方法【０２２６】
【化６８】
2008035726.tif 000070
〔式中、Ｒ１，Ｒ２は前記定義と同意義を意味する。〕【０２２７】
化合物（２ｂ−１）は市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法あるいは、本特許記載の方法で合成することができる。【０２２８】
［工程２−３］
本工程は、化合物（２ｂ−１）とアジ化ナトリウムを塩存在下反応させて化合物（２ｂ）を得る工程である。本反応に用いる塩としては、トリエチルアミン塩酸塩、塩化アンモニウムなどを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料及び試薬をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。アジ化ナトリウムは化合物（２ｂ−１）に対して１当量から１０当量用いる。塩はアジ化ナトリウムに対して１当量から５当量用いる。反応温度は６０℃から還流温度であり、反応時間は１時間から４８時間である。
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（２ｂ−１）から化合物（２ｂ）を得ることができる。【０２２９】
別法（１）：化合物（２ｂ−１）をトリメチルチン  アジドあるいはトリブチルチン  アジドなどのアジ化剤と反応させた後、酸を作用させてトリアルキルチン基を脱保護して化合物（２ｂ）を得ることができる。アジ化剤は化合物（２ｂ−１）に対して１当量から１０当量用いる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料及び試薬をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。反応温度は６０℃から還流温度であり、反応時間は３０分から４８時間である。トリアルキルチン基の脱保護に用いられる酸としては特に制限はないが、塩酸などの強酸が好ましい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料及び試薬をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度であり、酸は化合物（１ｂ）に対して２当量から過剰量使用し、反応時間は１０分から２４時間である。【０２３０】
［製造方法２−３］化合物（２ｂ−１）の製造方法【０２３１】
【化６９】
2008035726.tif 000071
〔式中、Ｈａｌはハロゲンを意味しＲ１およびＲ２は前記定義と同意義を意味する。〕【０２３２】
上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２３３】
［工程２−４］  
本工程は、化合物（１ｂ−１）を触媒存在下シアン化亜鉛でシアノ化して化合物（２ｂ−１）を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を添加してもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンなどを用いることができる。シアン化亜鉛は化合物（１ｂ−１）に対して０．５当量から５当量用いる。パラジウム触媒は化合物（１ｂ−１）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（１ｂ−１）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。反応温度は６０℃から還流温度であり、反応時間は３０分間から２４時間である。【０２３４】
［工程２−５］
本工程は、化合物（１ｂ−３）をアミド化することにより化合物（１ｂ−１１）を得る工程である。化合物（１ｂ−３）に塩基存在下にアンモニウムクロリドを縮合剤とともに作用させて化合物（１ｂ−１１）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることができる。縮合剤としては、例えば（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  ハイドロクロリド（以下、「ＷＳＣ」という。）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、「ＤＣＣ」という。）などを用いることができる。アンモニウムクロリドは化合物（１ｂ−３）に対して１当量から１０当量使用する。塩基はアンモニウムクロリドに対して１当量から５当量使用する。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１時間から７２時間である。【０２３５】
［工程２−６］  
本工程は、化合物（１ｂ−１１）に脱水剤を作用させることにより化合物（２ｂ−１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ピリジン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。また脱水剤を溶媒として使用することも有効である。脱水剤としては５酸化２リン、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、オキシ塩化リンなどを用いることができる。脱水剤は化合物（１ｂ−１１）に対して１当量から過剰量用いる。反応温度は室温から溶媒の還流温度である。【０２３６】
［製造方法２−４］化合物（１ｃ−３）である化合物（１ｃ−４４）の製造方法【０２３７】
【化７０】
2008035726.tif 000072
〔式中、Ｒ１１はＣ１−６アルキル基を意味し、Ｒ３は前記定義と同意義を意味する。〕【０２３８】
化合物（１ｃ−４２）、化合物（１ｃ−３０−１）は市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することができる。【０２３９】
［工程２−７］
本工程は、化合物（１ｃ−４２）と（１ｃ−３０−１）を有機リン化合物およびアゾ試薬の存在下で縮合し、化合物（１ｃ−４３）を得る工程である。［工程２−２］に記載の方法と同様にして化合物（１ｃ−４３）を得ることができる。【０２４０】
［工程２−８］
本工程は、化合物（１ｃ−４３）を還元して化合物（１ｃ−４４）を得る工程である。［工程１−７］に記載の方法と同様にして化合物（１ｃ−４４）を得ることができる。【０２４１】
［製造方法２−５］化合物（１ｃ−３）である化合物（１ｃ−４７）の製造方法【０２４２】
【化７１】
2008035726.tif 000073
〔式中、Ｒ３は前記定義を意味する。〕【０２４３】
化合物（１ｃ−４５）、（１ｃ−４５−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２４４】
［工程２−９］
本工程は、化合物（１ｃ−４５）と化合物（１ｃ−４５−１）とを反応させて化合物（１ｃ−４６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料及び試薬をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、酢酸等を用いることができる。化合物（１ｃ−４５−１）は化合物（１ｃ−４５）に対して１当量用いる。反応温度は５０℃から１１０℃であり、反応時間は５分から１時間である。【０２４５】
［工程２−１０］
本工程は、化合物（１ｃ−４６）を還元して化合物（１ｃ−４７）を得る工程である。［工程１−７］に記載の方法と同様にして化合物（１ｃ−４７）を得ることができる。【０２４６】
［製造方法２−６］化合物（１ｃ−６）である化合物（１ｃ−４９）の製造方法【０２４７】
【化７２】
2008035726.tif 000074
〔式中、Ｅは、酸素原子または硫黄原子を意味する；Ａｒは、それぞれ置換基群αから選ばれる置換基を１個または２個有していてもよい、Ｃ６-１０アリール基、または５員もしくは６員のへテロアリール基を意味する。〕
［置換基群α］
ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、およびＣ２−６アルキニル基【０２４８】
化合物（１ｃ−４８）は、市販品をそのまま用いることができる。化合物（１ｃ−４８−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２４９】
［工程２−１１］
本工程は、化合物（１ｃ−４８）と化合物（１ｃ−４８−１）とを塩基存在下に反応させて化合物（１ｃ−４９）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることができる。化合物（１ｃ−４８−１）は化合物（１ｃ−４８）に対して１当量から２当量用いる。塩基は化合物（１ｃ−４８）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度であり、反応時間は５分から２４時間である。【０２５０】
［製造例２−７］化合物（１ｃ−６）である化合物（１ｃ−５２）の製造方法【０２５１】
【化７３】
2008035726.tif 000075
〔式中、Ｒ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０２５２】
化合物（１ｃ−５０）は市販品をそのまま用いることができる。【０２５３】
［工程２−１２］
本工程は、化合物（１ｃ−５０）と化合物（１ｃ−３０−１）とを１，１０−フェナントロリン、塩基および触媒存在下反応させて化合物（１ｃ−５１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、燐酸カリウムなどを用いることができる。触媒としてはヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）などを用いることができる。塩基は（１ｃ−５０）に対して１から５当量用い、触媒は（１ｃ−５０）に対して０．０５から０．５当量用い、１，１０−フェナントロリンは（１ｃ−５０）に対して０．０５から１当量用いる。化合物（１ｃ−３０−１）は化合物（１ｃ−５０）に対して１から３当量用いる。反応温度は８０℃から溶媒の還流温度であり、反応時間は３０分から２４時間である。【０２５４】
［工程２−１３］
本工程は、化合物（１ｃ−５１）の水素原子を、強塩基を用いて金属原子に置換して有機金属化合物とした後、ホルミル化試薬を作用させて化合物（１ｃ−５２）を得る工程である。  本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が好ましい。強塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミドなどを用いることができる。有機金属化合物を調製する温度は−７８℃から室温であり、好ましくは−７８℃から−４０℃である。塩基は化合物（1ｃ−５１）に対して1当量から１．５当量を使用し、反応時間は３０分間から２４時間である。ホルミル化試薬としてはジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−メチルホルムアニリドなどを用いることができる。金属化合物に対してホルミル化試薬を１当量から２０当量使用してもよく、好ましくは１当量から２当量を使用する。金属化合物とホルミル化試薬を反応させる温度は−７８℃から室温であり反応時間は５分間から６時間である。【０２５５】
［製造方法３］化合物（Ｉ）である化合物（３ａ）の代表的製造方法【０２５６】
【化７４】
2008035726.tif 000076
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０２５７】
［製造方法３−１］化合物（Ｉ）である化合物（３ａ）の製造方法【０２５８】
【化７５】
2008035726.tif 000077
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０２５９】
化合物（２ｂ−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［製造方法２−３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（３ｂ）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［製造方法３−２］、［製造方法３−３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。【０２６０】
［工程３−１］
本工程は、化合物（２ｂ−１）と化合物（３ｂ）を酸、又は塩基存在下で反応させるか、中性条件下で加熱することにより化合物（３ａ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、水、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる酸としては塩酸、硫酸などを用いることができ、塩基としてはソジウム  メトキシド、ソジウム  エトキシドなどを用いることができる。酸および塩基は化合物（２ｂ−１）に対して０．１当量から１当量用いる。化合物（３ｂ）は化合物（２ｂ−１）に対して１．０当量から１．５当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１時間から６０時間である。【０２６１】
［製造方法３−２］化合物（３ｂ）の製造方法【０２６２】
【化７６】
2008035726.tif 000078
〔式中、Ｒ１２はＣ１−６アルキル基を意味し、Ａ、Ｑ及びＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０２６３】
上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２６４】
［工程３−２］
本工程は、酸の存在下、化合物（３ｂ−１）をエステル化して化合物（３ｂ−２）を得る工程である。［工程１−６］と同様の方法で化合物（３ｂ−２）を得ることができる。【０２６５】
［工程３−３］
本工程は、化合物（３ｂ−１）とハロゲン化剤を反応させ化合物（３ｂ−３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。またハロゲン化剤を溶媒として用いることもできる。本反応には触媒量のベンジルトリエチルアンモニウム  クロリドなどの相間移動触媒、あるいはピリジンを加えることもできる。ハロゲン化剤としては塩化チオニル、五塩化リンなどを用いることができる。ハロゲン化剤は化合物（３ｂ−１）に対して１当量から２０当量用いる。反応時間は１０分から５時間である。反応温度は０℃から室温である。【０２６６】
［工程３−４］
本工程は、化合物（３ｂ−２）とヒドラジンを反応させて化合物（３ｂ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。また、無溶媒でも反応は進行する。ヒドラジンは化合物（３ｂ−２）に対して１当量から２０当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は1時間から７２時間である。【０２６７】
［工程３−５］
本工程は、塩基存在下、化合物（３ｂ−３）とヒドラジンを反応させて化合物（３ｂ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒が好ましい。また、無溶媒でも反応は進行する。ヒドラジンは化合物（３ｂ−３）に対して１当量から２０当量用いる。塩基としてはトリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができ、塩基は化合物（３ｂ−３）に対して１当量から１．５当量を用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は1時間から７２時間である。【０２６８】
［製造方法３−３］化合物（３ｂ）である（３ｂ−４）の製造方法【０２６９】
【化７７】
2008035726.tif 000079
〔式中、Ｒ１２はＣ１−６アルキル基を意味する。Ａ、Ｒ３、およびＬは、前記定義と同意義を意味する。〕【０２７０】
上記工程図中の各化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０２７１】
［工程３−６］
本工程は、化合物（３ｂ−５）とジアゾメタンあるいはトリメチルシリルジアゾメタンを反応させることによりエステル化して化合物（３ｂ−６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、塩化メチレン、ヘキサン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ジアゾメタンあるいはトリメチルシリルジアゾメタンは、化合物（３ｂ−５）に対して１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。【０２７２】
［工程３−７］
本工程は、化合物（３ｂ−６）と化合物（３ｂ−７）を、塩基存在下で反応させて化合物（３ｂ−８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム  ハイドライド、カリウム  ｔ−ブトキシド、ナトリウム  エトキシド、ナトリウム  メトキシド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどを用いることができる。塩基は化合物（３ｂ−６）に対して１当量から５当量を用いる。化合物（３ｂ−７）は化合物（３ｂ−６）に対して１当量から２０当量を用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から６時間である。【０２７３】
［工程３−８］
本工程は、化合物（３ｂ−８）とヒドラジンを反応させて化合物（３ｂ−４）を得る工程である。［工程３−４］と同様の方法で化合物（３ｂ−４）を製造することができる。【０２７４】
［製造方法４］化合物（Ｉ）である化合物（４a）の代表的製造方法【０２７５】
【化７８】
2008035726.tif 000080
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０２７６】
［製造方法４−１］化合物（Ｉ）である化合物（４ａ）の製造方法【０２７７】
【化７９】
2008035726.tif 000081
〔式中、Ｈａｌ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０２７８】
化合物（１ｂ−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（４ｂ）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［製造方法４−２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。【０２７９】
［工程４−１］
本工程は、アジ化剤存在下、化合物（１ｂ−１）と化合物（４ｂ）、触媒量の銅を反応させることにより、化合物（４a）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、ジメチルスルホキシド−水またはｔ−ブタノール−水の混合溶媒などが好ましい。アジ化剤としてはソジウムアジド、トリメチルシリルアジドなどを用いることができる。アジ化剤は化合物（１ｂ−１）に対して１当量から１．５当量を用いる。銅としては、よう化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）など一価の銅を用いることができる。また、硫酸銅（ＩＩ）−銅（０）など、反応系中で一価の銅を生成させるものでもよい。銅は化合物（１ｂ−１）に対して０．１当量から１．０当量を用いる。反応速度を上げるため、触媒量のアミン系リガンド、例えば（１Ｓ、２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンを添加することもできる。また、マイクロウェーブを照射して反応を行うこともできる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は５分から４８時間である。【０２８０】
［製造方法４−２］化合物（４ｂ）の製造方法【０２８１】
【化８０】
2008035726.tif 000082
〔式中、Ｈａｌ、Ａ、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＱは、前記定義と同意義を意味する。〕【０２８２】
化合物（１ｃ）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［製造方法１−１１］等に記載の方法を用いて製造することもできる。  【０２８３】
［工程４−２］
本工程は、化合物（１ｃ）とエチニルシラン誘導体を反応させ化合物（４ｂ−１）を得る工程である。エチニルシラン誘導体とグリニャール試薬とを反応させてできるエチニル−グリニャール試薬と化合物（１ｃ）とを反応させることにより、化合物（４ｂ−１）を得ることができる。良好な結果を得るために、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物を添加してもよい。エチニルシラン誘導体としては、例えば、トリメチルシリルアセチレン、トリエチルシリルアセチレン、トリイソプロピルシリルアセチレン、ｔ−ブチルジメチルシリルアセチレンなどを用いることができる。グリニャール試薬としては、エチル  マグネシウム  ブロミド、イソプロピル  マグネシウム  クロリドなどのアルキル  マグネシウム  ハライドを用いることができる。エチニルシラン誘導体は化合物（１ｃ）に対して１当量から３当量用いることができる。グリニャール試薬は化合物（１ｃ）に対して１当量から３当量用いることができる。銅化合物は化合物（１ｃ）に対して０．１当量から３当量用いることができる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１時間から７２時間である。【０２８４】
［工程４−３］
本工程は、化合物（４ｂ−１）のトリアルキルシリル基を脱保護して化合物（４ｂ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどを用いることができる。塩基は化合物（４ｂ−１）に対して０．０５当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。【０２８５】
［製造方法５］化合物（Ｉ）である化合物（５ａ）の代表的製造方法【０２８６】
【化８１】
2008035726.tif 000083
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０２８７】
［製造方法５−１］化合物（Ｉ）である化合物（５ａ）の製造方法【０２８８】
【化８２】
2008035726.tif 000084
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０２８９】
［工程５−１］
本工程は、化合物（５ｂ）とハロゲン化リンと反応させることにより化合物（５ａ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、などを用いることができ、ハロゲン化リンを溶媒として用いることもできる。ハロゲン化リンとしては、オキシ塩化リン、３塩化リン、３臭化リンなどを用いることができる。ハロゲン化リンは化合物（５ｂ）に対して１当量から溶媒量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から１２時間である。
また、以下の別法（１）および（２）に記載の方法で、化合物（５ｂ）から化合物（５ａ）を得ることができる。【０２９０】
別法（１）：化合物（５ｂ）を五酸化二リンと反応させることにより化合物（５ａ）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、トルエンあるいはキシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒などを用いることができる。五酸化二リンは化合物（５ｂ）に対して１当量から２０当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０２９１】
別法（２）：化合物（５ｂ）を塩化チオニルと反応させて、化合物（５ａ）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレンなどを用いることができ、塩化チオニルを溶媒として用いることもできる。良好な収率を得るために、本反応には触媒量のピリジンを加えることもできる。塩化チオニルは化合物（５ｂ）に対して１当量から溶媒量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０２９２】
［製造方法５−２］化合物（５ｂ）の製造方法【０２９３】
【化８３】
2008035726.tif 000085
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＱは、前記定義と同意義を意味する。〕【０２９４】
化合物（３ｂ）、化合物（１ｂ−３）、化合物（１ｂ−４）は市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法あるいは、本特許記載の方法で合成することができる。【０２９５】
［工程５−２］
本工程は、化合物（３ｂ）と化合物（１ｂ−３）とを縮合剤を用いて縮合させることにより、化合物（５ｂ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類などを用いることができる。縮合剤としては、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート）（以下、「Ｂｏｐ」という。）、ＷＳＣ、ＤＣＣ、カルボニルジイミダゾール（以下、「ＣＤＩ」という。）、ジエチルホスホリルシアニドなどを用いることができる。化合物（１ｂ−３）は化合物（３ｂ）に対して０．８当量から１．２当量用いる。縮合剤は化合物（３ｂ）に対して０．８当量から１．２当量用いる。また、本工程は１当量から５当量の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えることもできる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。【０２９６】
［工程５−３］
本工程は化合物（３ｂ）と化合物（１ｂ−４）とを反応させることにより化合物（５ｂ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、エタノール、プロパノールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。化合物（３ｂ）を溶媒として用いることもできる。化合物（３ｂ）は化合物（１ｂ−４）に対して１当量から溶媒量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。【０２９７】
［製造方法６］化合物（Ｉ）である化合物（６ａ）の代表的製造方法【０２９８】
【化８４】
2008035726.tif 000086
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０２９９】
［製造方法６−１］化合物（Ｉ）である化合物（６ａ）の製造方法【０３００】
【化８５】
2008035726.tif 000087
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０３０１】
化合物（５ｂ）は［製造方法５−２］に記載の方法で合成することができる。【０３０２】
［工程６−１］
本工程は、化合物（５ｂ）と２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）あるいは五硫化二リンとを反応させることにより化合物（６ａ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒を用いることができる。ローソン試薬あるいは五硫化二リンは化合物（５ｂ）に対して１当量から２０当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から１２時間である。【０３０３】
［製造方法７］化合物（Ｉ）である化合物（７ａ）の代表的製造方法【０３０４】
【化８６】
2008035726.tif 000088
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０３０５】
［製造方法７−１］化合物（Ｉ）である 化合物（７ａ）の製造方法  【０３０６】
【化８７】
2008035726.tif 000089
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０３０７】
化合物（７ｂ）、化合物（７ｃ）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０３０８】
［工程７−１］
本工程は、化合物（７ｃ）を酸無水物、酸塩化物または活性エステルとした後に化合物（７ｂ）と反応させることにより化合物（７ａ）を得る工程である。化合物（７ｃ）を酸無水物とする工程は、溶媒中で縮合剤を用いて脱水させることにより、化合物（７ｃ）の酸無水物を得る工程である。使用される溶媒は特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類が用いられる。縮合剤としては、ＷＳＣ、ＤＣＣ等を用いることができる。縮合剤は化合物（７ｃ）に対して１当量から１．５当量用いる。また必要に応じて１当量から過剰量の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。反応温度は０℃から８０℃であり、反応時間は１０分から３０時間である。【０３０９】
化合物（７ｃ）を酸塩化物とする工程は、無溶媒あるいはジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等の溶媒存在下、化合物（７ｃ）に対して１当量から過剰量の酸塩化物合成試薬を反応させることで行われる。反応系中に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えてもよい。酸塩化物合成試薬としては、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン等を用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。【０３１０】
化合物（７ｃ）を活性エステルとする工程は、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ＤＣＣ等の縮合剤存在下、化合物（７ｃ）および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性エステル合成試薬としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等を用いることができる。活性エステル合成試薬および縮合剤は化合物（７ｃ）に対して１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から室温である。反応時間は２時間から２４時間である。【０３１１】
酸無水物、酸塩化物もしくは活性エステルと化合物（７ｂ）とを反応させる工程は、塩基存在下、反応させることにより化合物（７ａ）を得る工程である。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ソジウム  ハイドライド、ソジウム  メトキサイド、ソジウム  エトキサイドなどを用いることができる。使用される溶媒は出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、１−メチル−２−ピロリジノン（以下、「ＮＭＰ」という。）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類が用いられる。塩基は化合物（７ｂ）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分から２４時間である。【０３１２】
［製造方法７−２］化合物（７ｂ）の製造方法【０３１３】
【化８８】
2008035726.tif 000090
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記定義と同意義を意味する。〕【０３１４】
化合物（２ｂ−１）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［製造方法２−３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。【０３１５】
［工程７−２］
本工程は、化合物（２ｂ−１）と塩化ヒドロキシルアンモニウムとを反応させ化合物（７ｂ）を得る工程である。本反応に用いる塩基としては、ピリジン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用いることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ＮＭＰ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ピリジン、水またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩化ヒドロキシルアンモニウムは化合物（２ｂ−１）に対して１当量から５当量用いる。塩基は化合物（２ｂ−１）に対して１当量から過剰量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分から４８時間である。【０３１６】
［製造方法８］化合物（Ｉ）である化合物（８ａ）の代表的製造方法  【０３１７】
【化８９】
2008035726.tif 000091
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０３１８】
［製造方法８−１］化合物（１）である化合物（８ａ）の製造方法  【０３１９】
【化９０】
2008035726.tif 000092
〔式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、ＨａｌおよびＲ３は、前記定義と同意義を意味する。〕【０３２０】
化合物（８ｂ）、化合物（１ｃ）は市販品から公知の方法、あるいは本特許に記載の方法により合成することができる。【０３２１】
［工程８−１］
本工程は、化合物（８ｂ）と（１ｃ）とを塩基存在下に反応させて化合物（８a）を得る工程である。［工程２−１］に記載の方法と同様にして化合物（８a）を得ることができる。【０３２２】
［製造方法８−２］化合物（８ｂ）の製造方法【０３２３】
【化９１】
2008035726.tif 000093
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、は、前記定義と同意義を意味する。〕【０３２４】
化合物（１ｂ−１１）は市販品から公知の方法、あるいは本特許に記載の方法により合成することができる。【０３２５】
［工程８−２］
本工程は、化合物（１ｂ−１１）をチオアミドに変換して化合物（１ｂ−１２）を得る工程である。化合物（１ｂ−１１）と２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）とを反応させて化合物（１ｂ−１２）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料及び試薬をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ローソン試薬は化合物（１ｂ−１１）に対して０．５当量から５当量用いる。反応温度は室温から溶媒の還流温度であり、反応時間は１０分から４８時間である。
また、以下の別法（１）（２）に記載の方法で、化合物（１ｂ−１１）から化合物（１ｂ−１２）を得ることができる。【０３２６】
別法（１）：化合物（１ｂ−１１）を５硫化２リンと反応させることによって化合物（１ｂ−１２）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料及び試薬をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。５硫化２リンは化合物（１ｂ−１１）に対して０．５当量から５当量用いる。反応温度は室温から溶媒の還流温度であり、反応時間は１０分から４８時間である。【０３２７】
別法（２）：化合物（１ｂ−１１）をホスホラス  ペンタスルフィド、ヘキサメチルジシロキサンと反応させることによって化合物（１ｂ−１２）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料及び試薬をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ヘキサメチルホスホリルアミド（ＨＭＰＡ）またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。ヘキサメチルジシロキサンは化合物（１ｂ−１１）に対して０．５から３当量用い、ホスホラス  ペンタスルフィドは化合物（１ｂ−１１）に対して１当量から６当量用いる。反応温度は室温から溶媒の還流温度であり、反応時間は１０分から４８時間である。【０３２８】
［工程８−３］
本工程は化合物（１ｂ−１２）にギ酸ヒドラジドを作用させて化合物（８ｂ）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料及び試薬をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。またギ酸ヒドラジドを溶媒として用いることもできる。ギ酸ヒドラジドは化合物（１ｂ−１２）に対して３当量から溶媒量用いる。反応温度は６０℃から１４０℃である。【０３２９】
［製造方法９］化合物（Ｉ）である化合物（９ａ）の代表的製造方法  【０３３０】
【化９２】
2008035726.tif 000094
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記定義と同意義を意味する。〕【０３３１】
［製造方法９−１］化合物（１）である化合物（９ａ）の製造方法【０３３２】
【化９３】
2008035726.tif 000095
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記定義と同意義を意味する。〕【０３３３】
化合物（９ｂ）は、実施例中の製造例に記載の方法で製造することができる。化合物（９ｂ−１）および化合物（９ｂ−２）は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から公知の方法で製造することもできる。【０３３４】
［工程９−１］
本工程は、化合物（９ｂ）に１当量の塩基を加え、フェノキシドイオンとし、次いで化合物（９ｂ−１）を反応させて、化合物（９ａ）を得る工程である。
フェノキシドイオンの生成：テトラヒドロフラン、メタノールなどの溶媒中、化合物（９ｂ）に１当量の塩基を加えることによりフェノキシドイオンを得ることができる。塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシドなどを用いることができ、より好ましくは水酸化カリウムを用いる。好ましくは、用いた溶媒を濃縮して次の反応に用いる。反応温度は室温であり、反応時間は１分間から１時間である。【０３３５】
フェノキシドイオンと化合物（９ｂ−１）との反応：溶媒中、フェノキシドイオンと化合物（９ｂ−１）を反応させて、化合物（９ａ）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸アミドなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。化合物（９ｂ−１）は化合物（９ｂ）に対して１当量から３当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（９ｂ）から化合物（９ａ）を得ることができる。【０３３６】
別法（１）：化合物（９ｂ）を、塩基存在下で化合物（９ｂ−１）と反応させて、化合物（９ａ）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ソジウム  ハイドライド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることができる。良好な結果を得るため、触媒量のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム、あるいはテトラブチルアンモニウム  ヨージドを添加してもよい。塩基は化合物（９ｂ）に対して１当量から１．５当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。【０３３７】
［工程９−２］
本工程は、化合物（９ｂ）と化合物（９ｂ−２）とを反応させて化合物（９ａ）を得る工程である。［工程１−１９］と同様の方法で化合物（９ａ）を製造することができる。【０３３８】
［製造方法９−２］化合物（９ｂ）の製造方法【０３３９】
【化９４】
2008035726.tif 000096
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは前記定義と同意義を意味する。〕【０３４０】
化合物（９ｃ）は、実施例中の製造例または［製造方法１］、［製造方法２］、［製造方法３］、［製造方法４］、［製造方法５］、［製造方法６］、［製造方法７］及び［製造方法８］等に記載の方法で製造することができる。【０３４１】
［工程９−３］
本工程は、化合物（９ｃ）に酸を作用させることにより、化合物（９ｂ）を得る工程である。より良好な結果を得るために反応系中にチオアニソールなどの添加剤を加えてもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、塩化メチレン、トリフルオロ酢酸などを用いることができる。酸としてはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸、硫酸などの無機酸、ボロン  トリフルオリド  ジエチル  エーテレートなどのルイス酸を用いることができる。添加剤としては、チオアニソール、エタンチオール、ｄｌ−メチオニンなどを用いることができる。酸は化合物（９ｃ）に対し１当量から溶媒量用いる。添加剤は化合物（９ｃ）に対し１当量から５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から７２時間である。
また、以下の別法（１）に記載の方法で、化合物（９ｃ）から化合物（９ｂ）を得ることができる。【０３４２】
別法（１）：化合物（９ｃ）と三臭化ホウ素あるいは三塩化ホウ素を反応させることにより、化合物（９ｂ）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは塩化メチレンを用いる。三臭化ホウ素、三塩化ホウ素は化合物（９ｃ）に対し１当量から１０当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は３０分間から２４時間である。【０３４３】
［実施例］
以下では、本発明による実施例及び薬理試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであり、本発明は以下の実施例等に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例に様々な変更を加えて本発明を実施することができ、かかる変更は本願特許請求の範囲に包含される。【０３４４】
下記において使用される略号の意味は、以下の通りである：
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＮａＨ：水素化ナトリウム；
ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  ハイドロクロリド）；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。【０３４５】
［実施例１］３−（１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０３４６】
【化９５】
2008035726.tif 000097
製造例１−２に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５００μＬ）と水（６００μＬ）溶液に、室温で１−ベンジルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン（５９ｍｇ）、アジ化ナトリウム（１７ｍｇ）、硫酸銅（８ｍｇ）、銅（１３ｍｇ）を加え、１００Ｗのマイクロウェーブを上限１２５℃で１０分間照射した。反応混合物に水を加え、Ｃｅｌｉｔｅを用いてろ過を行った。得られたろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％ＴＦＡ含有）を用いた）にて精製した後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）にて精製し、標記化合物（７ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)  358.22(MH+)
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.08(2H,s),  5.56(2H,s),  6.60(1H,dd,J=4.8Hz,7.5Hz),  6.87(2H,s),  7.01(2H,d,J=8.8Hz),  7.30−7.42(7H,m),  7.81(1H,dd,J=1.8Hz,7.5Hz),  7.93(1H,dd,J=1.8Hz,4.8Hz),  8.65(1H,s).
出発物質３−エチニル−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【０３４７】
［製造例１−１］３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン【０３４８】
【化９６】
2008035726.tif 000098
２−アミノ−３−ブロモピリジン（５．７２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２０ｍＬ）溶液に、室温でトリメチルシリルアセチレン（９．３６ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１．９１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６３０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．５ｍＬ、６６．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で６時間攪拌した。反応溶液に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（５．９ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：0.225(9H,s),  6.07(2H,brs),  6.51(1H,dd,J=4.9Hz,7.5Hz),  7.49(1H,dd,J=1.8Hz,7.5Hz),  7.94(1H,dd,J=1.8Hz,4.9Hz).【０３４９】
［製造例１−２］３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン【０３５０】
【化９７】
2008035726.tif 000099
製造例１−１に記載の３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（５．９ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、０℃でテトラブチルアンモニウム  フルオライド（３４ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加え、室温で２５分間攪拌した。反応溶液に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（２．３ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.42(1H,s),  5.12(2H,brs),  6.62(1H,dd,J=4.9Hz,7.5Hz),  7.58(1H,dd,J=1.8Hz,7.5Hz),  8.05(1H,dd,J=1.7Hz,4.9Hz).【０３５１】
別法：３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミンの合成方法
［製造例１−２−１］２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオナミド【０３５２】
【化９８】
2008035726.tif 000100
２−アミノピリジン（５０ｇ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（８１ｍＬ）、ピバロイル  クロライド（７２ｍＬ）を加え、室温で４時間３０分攪拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸カリウム（７３ｇ）を加え、室温で９０分間攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にヘプタン（３００ｍＬ）を加え、析出している固体をろ取することで、標記化合物（８０ｇ）を得た。更に、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（１２ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):1.22(9H,s),  7.06−7.09(1H,m),  7.72−7.77(1H,m),  8.01−8.03(1H,m),  8.29−8.31(1H,m),  9.71(1H,s).【０３５３】
［製造例１−２−２］Ｎ−（３−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオナミド【０３５４】
【化９９】
2008035726.tif 000101
製造例１−２−１に記載の２、２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロピオナミド（３．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（６．３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（６０ｍＬ）の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、３０ｍＬ）を滴下し、０℃で終夜攪拌した。反応混合物に−７８℃でヨウ素（６．８ｇ）を加え、０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）にて精製し、標記化合物（２．９ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.38(9H,s),  6.85(1H,dd,J=4.8,7.9Hz),  7.94(1H,brs),  8.11(1H,dd,J=1.7Hz,7.9Hz),  8.46(1H,dd,J=1.7Hz,4.6Hz).【０３５５】
［製造例１−２−３］  ３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン
【化１００】
2008035726.tif 000102
製造例１−２−２に記載のＮ−（３−ヨード−ピリジン−２−イル）−２、２−ジメチル−プロピオナミド（６６．２ｇ、２１８ｍｍｏｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、メタノール（２００ｍＬ）を１時間２０分間還流撹拌した。反応用液を室温に戻し水を加え酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過で除き、溶媒を減圧濃縮して標記化合物（４１ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):6.00(2H,brs),  6.32(1H,dd,J=4.8Hz,7.2Hz),  7.87(1H,d,J=7.2Hz),  7.92(1H,d,J=4.8Hz).【０３５６】
［製造例１−２−４］３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン【０３５７】
【化１０１】
2008035726.tif 000103
製造例１−２−３に記載の３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（４０ｇ）、トリメチルシリルアセチレン（５２ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４ｍＬ）、ＮＭＰ（２００ｍＬ）の混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｇ）を加え室温、窒素気流下で３時間１０分撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。溶媒を減圧濃縮しＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製した。得られた溶液を減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１ついで１:１）で精製し標記化合物（２８ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):0.25(9H,s),  6.09(2H,brs),  6.51−6.57(1H,m),  7.50−7.55(1H,m),  7.95−7.99(1H,m).【０３５８】
［実施例２］５−（１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジン【０３５９】
【化１０２】
2008035726.tif 000104
実施例１と同様の手法により、製造例２−１に記載の５−エチニル−２−メチル−ピリジン（１６ｍｇ）と１−ベンジルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン（３５ｍｇ）から、標記化合物（３．５ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)357.26(MH+)
出発物質５−エチニル−２−メチル−ピリジンは以下の方法で合成した。
［製造例２−１］５−エチニル−２−メチル−ピリジン【０３６０】
【化１０３】
2008035726.tif 000105
５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（１．０ｇ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に、室温でトリメチルシリルアセチレン（１．２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃で２時間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、２−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンと５−ブロモ−２−メチル−ピリジンの混合物（８１０ｍｇ）を得た。続いて、２−メチル−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンと５−ブロモ−２−メチル−ピリジンの混合物（８１０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（１．２ｇ）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.26(3H,s),  4.13(1H,s),  7.06(1H,d,J=8.1Hz),  7.56(1H,dd,J=2.2Hz,8.1Hz),  8.32(1H,d,J=1.7Hz).【０３６１】
［実施例３］５−（１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０３６２】
【化１０４】
2008035726.tif 000106
実施例１と同様の手法により、製造例３−３に記載の５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１０ｍｇ）と１−ベンジルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン（２２ｍｇ）から、標記化合物（１．８ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)  358.21(MH+)
出発物質５−エチニル−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。
［製造例３−１］２−ニトロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン【０３６３】
【化１０５】
2008035726.tif 000107
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に、室温でトリメチルシリルアセチレン（１．４ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１１０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、６５℃で４時間攪拌した。反応溶液に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝６：１）にて精製し、標記化合物（４９０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.30(9H,s),  8.03−8.05(1H,m),  8.22(1H,J=8.4Hz),  8.66(1H,d,J=2.0Hz).【０３６４】
［製造例３−２］５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン【０３６５】
【化１０６】
2008035726.tif 000108
製造例３−１に記載の２−ニトロ−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（４１０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）溶液に、室温で鉄（５１０ｍｇ）、塩化アンモニウム（２００ｍｇ）を加え、７０℃で７５分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライトろ過を行い、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.237(9H,s),  4.73(2H,brs),  6.44(1H,d,J=8.6Hz),  7.51(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz),  8.19(1H,d,J=2.2Hz).【０３６６】
［製造例３−３］５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン【０３６７】
【化１０７】
2008035726.tif 000109
製造例３−２に記載の５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（２６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（３８ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.07(1H,s),  4.73(2H,brs),  6.46(1H,d,J=8.6Hz),  7.53(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz),  8.21(1H,s).【０３６８】
［実施例４］３−（１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０３６９】
【化１０８】
2008035726.tif 000110
製造例４−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（２０ｍｇ）のＮＭＰ（２００μＬ）と水（２００μＬ）溶液に、室温で１−ベンジルオキシ−４−クロロメチル−ベンゼン（３７ｍｇ）、アジ化ナトリウム（１５ｍｇ）、硫酸銅（４．８ｍｇ）、銅（７．４ｍｇ）を加え、１００Ｗのマイクロウェーブを上限１２５℃で３０秒間照射した。反応混合物に重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：３、ついで酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（１．２ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.09(2H,s),  5.51(2H,s),  5.66(2H,s),  5.75(1H,d,J=8.0Hz),  6.47(2H,s),  7.00−7.05(2H,m),  7.30-7.48(8H,m),  8.30(1H,s).【０３７０】
［製造例４−１］３−ヨード−ピリジン−２，６−ジアミン【０３７１】
【化１０９】
2008035726.tif 000111
２，６−ジアミノピリジン（１００ｇ）をＤＭＳＯ（４００ｍＬ）に溶解し、室温撹拌下にＮ−ヨードスクシンイミド（１００ｇ）を一気に加えた。反応溶液を室温で１０分撹拌した後、水（３．５Ｌ）を加え析出する固体をろ過して除いた。得られた水層を酢酸エチル（１．３Ｌ）で３回抽出した。酢酸エチル層を合わせ減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン:酢酸エチル＝２：３）で精製し標記化合物（２４ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):  5.41(2H,brs),  5.57(1H,d,J=8.0Hz),  5.64(2H,brs),  7.37(1H,d,J=8.0Hz).【０３７２】
［製造例４−２］３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２，６−ジアミン【０３７３】
【化１１０】
2008035726.tif 000112
製造例４−１に記載の３−ヨード−ピリジン−２，６−ジアミン（２０ｇ）、トリメチルシリルアセチレン（２４ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｇ）、ＮＭＰ（２９０ｍＬ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．８ｇ）を加え室温、アルゴン気流下で３０分撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過で除き、溶媒を減圧濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１ついで１:１）で精製した。溶出液を減圧濃縮して得られた個体を少量の酢酸エチルを含有するヘプタンで洗浄し標記化合物（１１ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：0.20(9H,s),  5.53(2H,brs),  5.66(1H,d,J=8.0Hz),  5.95(2H,brs),  7.11(1H,d,J=8.0Hz).【０３７４】
［製造例４−３］３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン【０３７５】
【化１１１】
2008035726.tif 000113
製造例４−２に記載の３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（７．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウム  フルオリド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１７ｍＬ）を氷冷下に加え、ついで室温で１０分撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し標記化合物（３．４ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.08(1H,s),  5.57(2H,brs),  5.68(1H,d,J=8.0Hz),  5.89(2H,brs),  7.14(1H,d,J=8.0Hz).【０３７６】
［実施例５］３−（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０３７７】
【化１１２】
2008035726.tif 000114
製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ）、４−ベンジルオキシベンジル  クロライド（１７２ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１１１ｍｇ）、ＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（１８ｍｇ）を加え、６０℃で４０分撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、ＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、ついで２：１、ついで１：１）で精製した。得られた残渣に酢酸エチルを加え固体をろ取することで、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.11(2H,s),  5.94(2H,s),  6.71−6.76(1H,m),  6.90(2H,s),  7.04(2H,d,J=8.8Hz),  7.30−7.46(7H,m),  8.13−8.16(1H,m),  8.22−8.8.25(1H,m).
出発物質３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【０３７８】
［製造例５−１］３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０３７９】
【化１１３】
2008035726.tif 000115
２−アミノ−３−シアノピリジン（１．０ｇ）、アジ化ナトリウム（１．１ｇ）、塩化アンモニウム（０．８９ｇ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を１００℃で１．５時間撹拌した。反応用液をそのままシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール：濃アンモニア水＝６：２：０．５）で精製し標記化合物（０．６６ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):6.70-6.77(1H,m),  7.50(2H,brs),  8.01−8.07(1H,m),  8.20-8.26(1H,m).【０３８０】
［実施例６］３−（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン【０３８１】
【化１１４】
2008035726.tif 000116
製造例６−３に記載の６−メトキシメチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミン（５０ｍｇ）、４−ベンジルオキシベンジル  クロライド（５７ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（３６ｍｇ）、ＮａＨ（９．７ｍｇ/６０％  in  oil）、ＤＭＦ（３ｍＬ）を６０℃で１５分撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで固体化し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.36(3H,s),  4.35(2H,s),  5.10(2H,s),  5.92(2H,s),  6.76(1H,d,J=8.0Hz),  6.93(2H,brs),  7.04(2H,d,J=8.8Hz),  7.30−7.45(7H,m),  8.24(1H,d,J=8.0Hz).
出発物質６−メトキシメチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【０３８２】
［製造例６−１］２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチンアミド【０３８３】
【化１１５】
2008035726.tif 000117
２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチニック  アシッド（０．５０ｇ）、ＷＳＣ（１．１ｇ）、ＨＯＢｔ（０．７４ｇ）、および、塩化アンモニウム（０．４４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｇ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を室温で２９時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、ＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣に酢酸エチルを加え固体をろ取することで、標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.34(3H,s),  4.28(2H,s),  6.57(1H,d,J=8.0Hz),  7.22(2H,brs),  7.25(1H,brs),  7.89(1H,brs),7.94(1H,d,J=8.0Hz).【０３８４】
［製造例６−２］２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチノニトリル【０３８５】
【化１１６】
2008035726.tif 000118
製造例６−１に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチンアミド（９０ｍｇ）、オキシ塩化リン（３．０ｇ）を１００℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を０℃の希水酸化ナトリウム水に加え酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.34(3H,s),  4.31(2H,s),  6.65(1H,d,J=8.0Hz),  6.89(2H,brs),  7.86(1H,d,J=8.0Hz).【０３８６】
［製造例６−３］６−メトキシメチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミン【０３８７】
【化１１７】
2008035726.tif 000119
製造例６−２に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチノニトリル（０．２０ｇ）、アジ化ナトリウム（０．４０ｇ）、トリエチルアミン塩酸塩（１．７ｇ）、ＮＭＰ（２５ｍＬ）を１６０℃で２時間撹拌した。反応用液をそのままシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル:メタノール：濃アンモニア水＝６：２：１）で精製した。得られた有機層を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.38(3H,s),  4.38(2H,s),  6.80(1H,d,J=8.0Hz),  7.38(2H,brs),  8.17(1H,d,J=8.0Hz).【０３８８】
［実施例７］３−（２−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−5−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０３８９】
【化１１８】
2008035726.tif 000120
製造例７−３に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（６０ｍｇ）、４−ベンジルオキシベンジルクロライド（７９ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５１ｍｇ）、ＮａＨ（１４ｍｇ、６０％  in  oil）、ＤＭＦ（０．６９ｍＬ）を６０℃で１０分撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、ついで酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加え、固体をろ取することで、標記化合物（２６ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.10(2H,s),  5.83(2H,s),  5.85(1H,d,J=8.0Hz),  6.07(2H,brs),  6.47(2H,brs),  7.02(2H,d,J=8.4Hz),  7.30−7.46(7H,m),  7.84(1H,d,J=8.0Hz).
出発物質３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミンは以下の方法で合成した。【０３９０】
［製造例７−１］２，６−ジアミノ−ニコチンアミド【０３９１】
【化１１９】
2008035726.tif 000121
２，６−ジアミノニコチニック  アシッド（１．５ｇ）、ＷＳＣ（２．８ｇ）、ＨＯＢｔ（２．０ｇ）、塩化アンモニウム（１．６ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（７．６ｇ）、ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）を室温で１５時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製した。得られた有機層を濃縮し、ＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣に酢酸エチルとヘキサンを加え、固体をろ取することで、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.64(1H,d,J=8.0Hz),  6.06(2H,brs),  7.01(2H,brs),  7.60(1H,d,J=8.0Hz).【０３９２】
［製造例７−２］２，６−ジアミノ−ニコチノニトリル【０３９３】
【化１２０】
2008035726.tif 000122
製造例７−１に記載の２，６−ジアミノ−ニコチンアミド（５２０ｍｇ）、オキシ塩化リン（５．０ｇ）を１００℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を０℃の希水酸化ナトリウム水に加え酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３４０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.73(1H,d,J=8.0Hz),  6.20(2H,brs),6.48(2H,brs),  7.32(1H,d,J=8.0Hz).【０３９４】
［製造例７−３］３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０３９５】
【化１２１】
2008035726.tif 000123
製造例７−２に記載の２，６−ジアミノ−ニコチノニトリル（０．５０ｇ）、アジ化ナトリウム（１．２ｇ）、トリエチルアミン塩酸塩（５．１ｇ）、ＮＭＰ（４５ｍＬ）を１６０℃で１１時間撹拌した。反応溶液をそのままシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル:メタノール：濃アンモニア水＝６：２：１）で精製した。得られた有機層を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝４：１ついで酢酸エチル:メタノール：濃アンモニア水＝６：２：１）で精製し、標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.87(1H,d,J=8.0Hz),  6.28(2H,brs),  6.94(2H,brs),  7.75(1H,d,J=8.0Hz).【０３９６】
［実施例８］３−（５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル））−ピリジン−２−イルアミン【０３９７】
【化１２２】
2008035726.tif 000124
製造例８−２に記載の２−アミノ−ニコチニック  アシッド  Ｎ’−（２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル）−ヒドラジド（３０ｍｇ）とトルエン（２ｍＬ）の混合物に、室温でローソン試薬（６５ｍｇ）を加え、１１０℃で９０分間攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.40(2H,s),  5.07(2H,s),  6.62-6.65(1H,m),  6.99(2H,d,J=8.2Hz),  7.27−7.43(7H,m),  7.52(2H,brs),  7.82(1H,dd,J=1.1Hz,7.7Hz),  8.09−8.11(1H,m).
出発物質２−アミノ−ニコチニック  アシッド  Ｎ’−（２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル）−ヒドラジドは以下の方法で合成した。【０３９８】
［製造例８−１］（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセティック  アシッド  ヒドラジド【０３９９】
【化１２３】
2008035726.tif 000125
４−ベンジルオキシフェニルアセチル  クロリド（１．１ｇ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、室温でトリエチルアミン（１．８ｍＬ）とヒドラジン  ハイドレート（０．２０ｍＬ）を加え、同温で７．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：３０）にて精製し、標記化合物（０．２３ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.24(2H,s),  4.15(2H,s),  5.05(2H,s),  6.90(2H,d,J=8.2Hz),  7.14(2H,d,J=8.2Hz),  7.28−7.31(1H,m),  7.34−7.42(4H,m),  9.12(1H,brs).【０４００】
［製造例８−２］２−アミノ−ニコチニック  アシッド  Ｎ’−（２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル）−ヒドラジド【０４０１】
【化１２４】
2008035726.tif 000126
製造例８−１に記載の（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセティック  アシッド  ヒドラジド（１３０ｍｇ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．２１ｍＬ）、２−アミノニコチニック  アシッド（７０ｍｇ）、およびＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート）（２５０ｍｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.43(2H,s),  5.07(2H,s),  6.56(1H,dd,J=4.9,7.6Hz),  6.94(2H,d,J=8.6Hz),  7.00(2H,s),  7.22(2H,d,J=8.2Hz),  7.28−7.43(5H,m),7.88(1H,d,J=7.7Hz),  8.08(1H,d,J=4.6Hz),  10.04(1H,s),  10.21(1H,brs).【０４０２】
［実施例９］３−（５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル））−ピリジン−２−イルアミン【０４０３】
【化１２５】
2008035726.tif 000127
製造例８−２に記載の２−アミノ−ニコチニック  アシッド  Ｎ’−（２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル）−ヒドラジド（３０ｍｇ）、ホスホラス  ペントキシド（６８ｍｇ）、およびトルエン（１ｍＬ）の混合物を、１時間加熱還流した。反応混合物を０℃とし、同温で水を加え、反応混合物を同温で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中和した。反応混合物にジクロロメタンを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、標記化合物（２．５ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.21(2H,s),  5.06(2H,s),  6.57(2H,brs),  6.69(1H,dd,J=4.9,7.7Hz),  6.96(2H,d,J=8.6Hz),  7.27(2H,d,J=8.6Hz),  7.30−7.43(5H,m),  7.94(1H,dd,J=1.7Hz,7.8Hz),  8.19−8.20(1H,m).【０４０４】
［実施例１０］３−（５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル））−ピリジン−２，６−ジアミン【０４０５】
【化１２６】
2008035726.tif 000128
製造例１０−１に記載の２、６−ジアミノ−ニコチニック  アシッド  Ｎ’−（２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル）−ヒドラジド（２１ｍｇ）とトルエン（１．６ｍＬ）の混合物に、室温でローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）（４３ｍｇ）を加え、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を０℃とし、同温で水を加え、析出した固体をろ取した。固体を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％ＴＦＡ含有）を用いた）にて精製後、ＮＨ−シリカゲルカラムを用いてろ過し、標記化合物（１．２ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)  390.35(MH+)
出発物質２，６−ジアミノ−ニコチニック  アシッド  Ｎ’−（２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル）−ヒドラジドは以下の方法で合成した。【０４０６】
［製造例１０−１］２，６−ジアミノ−ニコチニック  アシッド  Ｎ’−（２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル）−ヒドラジド【０４０７】
【化１２７】
2008035726.tif 000129
製造例８−１に記載の（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセティック  アシッド  ヒドラジド（４６ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．１０ｍｌ）、製造例１０−２−４に記載の２、６−ジアミノニコチニック  アシッド（３０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ）、およびＷＳＣ（４１ｍｇ）を加え、同温で終夜攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（４７ｍｇ）を粗体として得た。本化合物は粗体のまま次の反応に使用した。
出発物質２，６−ジアミノ−ニコチニック  アシッドは以下の方法で合成した。【０４０８】
［製造例１０−２−１］４−シアノ−２−ジアミノメチレン−ブチリック  アシッド  エチル  エステル【０４０９】
【化１２８】
2008035726.tif 000130
（１−エトキシホルムイミドイル）１−アセティックアシッド  エチルエステル塩酸塩（５０ｇ）をアンモニア−エタノール溶液（３００ｍＬ;室温にて、アンモニアガスをエタノールに飽和させて調製した）に懸濁し、室温にて４時間撹拌した。析出した固体をろ過し、ろ液を約１／３の量になるまで減圧濃縮した。この反応混合物に塩酸−メタノール（１３０ｍＬ；塩酸含有量７．５％）を加え、減圧下溶媒留去することにより３，３−ジアミノ−アクリリックアシッド  エチルエステル塩酸塩（４０ｇ）を得た。
得られた３，３−ジアミノ−アクリリックアシッド  エチルエステル塩酸塩（２．２ｇ）とＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に、室温でトリエチルアミン（２．０ｍＬ）およびアクリロニトリル（１．２ｍＬ）を加え、６時間加熱還流した。反応混合物を室温とし、生じたトリエチルアミン塩酸塩をろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去して標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.26(3H,t,J=7.2Hz),  2.42−2.49(2H,m),  2.50−2.57(2H,m),  4.12(2H,q,J=7.2Hz),  4.22(2H,brs),  6.45(2H,brs).【０４１０】
［製造例１０−２−２］２，６−ジアミノ−４，５−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシリック  アシッド  エチル  エステル【０４１１】
【化１２９】
2008035726.tif 000131
製造例１０−２−１に記載の４−シアノ−２−ジアミノメチレン−ブチリック  アシッド  エチル  エステル（０．５５ｇ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（２１０ｍｇ/６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）懸濁液に滴下し、１９時間２０分加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、標記化合物の粗精製物（０．１９ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.27(3H,t,J=7.2Hz),  2.28−2.34(2H,m),  2.46−2.52(2H,m),  4.14(2H,q,J=7.2Hz).  【０４１２】
［製造例１０−２−３］２，６−ジアミノ−ニコチニック  アシッド  エチル  エステル【０４１３】
【化１３０】
2008035726.tif 000132
製造例１０−２−２に記載の２，６−ジアミノ−４，５−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキシリック  アシッド  エチル  エステル（４．５ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５．６ｇ）を加え、室温で４０分攪拌した。減圧下溶媒留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、ヘキサンで洗浄し、標記化合物（３．１ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):1.35(3H,t,J=7.2Hz),  4.27(2H,q,J=7.2Hz),  4.60(2H,brs),  5.82(1H,d,J=8.4Hz),  7.90(1H,d,J=8.4Hz).  【０４１４】
［製造例１０−２−４］２，６−ジアミノ−ニコチニック  アシッド【０４１５】
【化１３１】
2008035726.tif 000133
製造例１０−２−３に記載の２，６−ジアミノ−ニコチニック  アシッド  エチルエステル（２．０ｇ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物を室温とし、エタノールを減圧下溶媒留去した。反応混合物を０℃で１Ｎ塩酸を用いて中和した。析出した固体をろ取し、標記化合物（１.７ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.70(1H,d,J=8.4Hz),  6.31(2H,brs),  6.58−7.12(1H,brs),  7.62(1H,d,J=8.4Hz).【０４１６】
［実施例１１］３−（５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル））−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン【０４１７】
【化１３２】
2008035726.tif 000134
製造例１１−５に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチニック  アシッド  Ｎ’−（２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル）−ヒドラジド（３０ｍｇ）、ホスホラス  ペントキシド（６８ｍｇ）、およびトルエン（１ｍＬ）の混合物を、９０℃で１時間攪拌し、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃とし、同温で水と、酢酸エチル、およびＴＨＦを加え、ろ過した。ろ液の有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒留去後、残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％ＴＦＡ含有）を用いた）にて精製し、標記化合物のＴＦＡ塩（０．５７ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)403.29(MH+)
出発物質２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチニック  アシッド  Ｎ’−（２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル）−ヒドラジドは以下の方法で合成した。【０４１８】
［製造例１１−１］２−アミノ−６−クロロ−ニコチニック  アシッド【０４１９】
【化１３３】
2008035726.tif 000135
２，６−ジクロロニコチニックアシッド（３６ｇ）、アセトアミド（８０ｇ）、炭酸カリウム（７８ｇ）、塩化銅（Ｉ）（０．９３ｇ）およびキシレン（８０ｍＬ）の混合物に、トリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミン（３．０ｍＬ）を加え、１４５℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で反応混合物に塩化銅（Ｉ）（０．４６ｇ）を加え、１４５℃で終夜攪拌した。反応混合物を１０５℃に冷却した後、同温で水（１００ｍＬ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で５Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）を加え、次いで、反応混合物をクエン酸水溶液を用いて中和した。反応混合物に酢酸エチルを加えセライトを用いてろ過した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製後、酢酸エチル−ヘキサン系より再結晶を行い、標記化合物（１．４ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):6.61(1H,d,J=8.1Hz),  7.53(2H,brs),  8.01(1H,d,J=8.1Hz).【０４２０】
［製造例１１−２］２−アミノ−６−クロロ−ニコチニック  アシッド  メチル  エステル【０４２１】
【化１３４】
2008035726.tif 000136
メタノール（５０ｍＬ）に氷冷下で濃硫酸（２５ｍＬ）と製造例１１−１に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチニック  アシッド（４．３ｇ）を加え、７０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で炭酸水素ナトリウム（９０ｇ）の水溶液を加えて中和した。生成した固体をろ取し、標記化合物（３．２ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.88(3H,s),  6.62(1H,d,J=8.2Hz),  8.05(1H,d,J=8.1Hz).【０４２２】
［製造例１１−３］２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチニック  アシッド  メチル  エステル【０４２３】
【化１３５】
2008035726.tif 000137
製造例１１−２に記載の２−アミノ−６−クロロ−ニコチニック  アシッド  メチル  エステル（１．４ｇ）、製造例１１−３−１に記載のトリブチル−メトキシメチル−スズ（３．１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４０ｍｇ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）の混合物を１３０℃で３．５時間攪拌した。反応液を放冷し、氷冷下フッ化カリウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトを用いてろ過した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（０．９３ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.47(3H,s),  3.88(3H,s),  4.41(2H,s),  6.74(1H,d,J=7.9Hz),  8.14(1H,d,J=7.9Hz).【０４２４】
［製造例１１−３−１］トリブチル−メトキシメチル−スズ【０４２５】
【化１３６】
2008035726.tif 000138
ジイソプロピルアミン（９．４ｍｌ）とＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．４Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、２５ｍＬ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に同温で水素化トリブチルスズ（１６ｍＬ）を滴下後、氷冷下３０分間攪拌した。反応液を−７８℃とし、クロロメチル  メチル  エーテル（４．６ｍＬ）を滴下後、徐々に室温まで昇温した。反応液に水（１００ｍＬ）とジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒溜去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製し、標記化合物（１８ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.88−0.93(15H,m),  1.26−1.35(6H,m),  1.47−1.55(6H,m),  3.30(3H,s),  3.71(2H,t,J=6.8Hz).【０４２６】
［製造例１１−４］２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチニック  アシッド【０４２７】
【化１３７】
2008035726.tif 000139
製造例１１−３に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチニック  アシッド  メチル  エステル（２．９ｇ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、メタノール（７．５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム１水和物（１．２ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。同温で反応混合物に酢酸（１．７ｍＬ）を加え、減圧下溶媒溜去した。シリカゲルを用いてろ過（メタノール：酢酸エチル＝１：３）し、減圧下溶媒溜去後、残渣を水で洗浄し、標記化合物（２．１ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):3.32(3H,s),  4.29(2H,s),  6.61(1H,d,J=7.9Hz),  7.16(2H,brs),  8.02(1H,d,J=7.9Hz).【０４２８】
［製造例１１−５］２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチニック  アシッド  Ｎ’−（２−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセチル）−ヒドラジド【０４２９】
【化１３８】
2008035726.tif 000140
製造例８−２と同様の手法により、製造例１１−４に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチニック  アシッド（３３ｍｇ）と製造例８−１に記載の（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセティック  アシッド  ヒドラジド（４６ｍｇ）から、標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.32(3H,s),  3.43(2H,s),  4.28(2H,s),  5.07(2H,s),  6.59(1H,d,J=7.9Hz),  6.94(2H,d,J=8.6Hz),  7.06(2H,brs),  7.22(2H,d,J=8.4Hz),  7.28−7.32(1H,m),  7.35−7.43(4H,m),  7.92(1H,d,J=7.9Hz),  10.03(1H,brs),  10.19(1H,brs).【０４３０】
［実施例１２］３−（４−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４３１】
【化１３９】
2008035726.tif 000141
製造例１２−２に記載の１−ベンジルオキシ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼン（５０ｍｇ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）溶液に、室温でアジ化ナトリウム（１６ｍｇ）、製造例１−２に記載の３−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（５０ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．３ｍｇ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（CAS  No.87583-89-9;  ４．８ｍｇ）、アスコルビン酸ナトリウム（４．５ｍｇ）を加え、６０℃で３時間攪拌した後、室温で２日間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）にて精製し、標記化合物（６．７ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):  4.01(2H,s),  5.08(2H,s),  6.30(2H,s),  6.70−6.74(1H,m),  6.94−6.96(2H,m),  7.23−7.25(2H,m),  7.32−7.45(5H,m),  7.64−7.66(1H,m),  8.09−8.10(1H,m),  8.23(1H,s).
出発物質１−ベンジルオキシ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼンは、以下の方法で合成した。【０４３２】
［製造例１２−１］（３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−トリメチル−シラン【０４３３】
【化１４０】
2008035726.tif 000142
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（８５０μＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でエチルマグネシウム  ブロマイド（３Ｍ  ジエチルエーテル溶液、１．９ｍＬ）を加え、６５℃で４０分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、反応溶液に臭化銅（Ｉ）（３１０ｍｇ）、４−ベンジルオキシベンジル  クロライド（１．０ｇ）を加え、６５℃で８時間４５分攪拌した。反応溶液に室温で飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３０：１）にて精製し、標記化合物（９１０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：0.18(9H,s),  3.59(2H,s),  5.06(2H,s),  6.92−6.95(2H,m),  7.23−7.26(2H,m),  7.30−7.34(1H,m),  7.36−7.40(2H,m),  7.42−7.44(2H,m).【０４３４】
［製造例１２−２］１−ベンジルオキシ−４−プロプ−２−イニル−ベンゼン【０４３５】
【化１４１】
2008035726.tif 000143
製造例１２−１に記載の（３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロプ−１−イニル）−トリメチル−シラン（９１０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム（８５０ｍｇ）を加え、室温で４時間１０分攪拌した。反応溶液に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、その溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、標記化合物（６２０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：2.16(1H,t,J=2.4Hz),  3.54(2H,d,J=2.4Hz),  5.05(2H,s),  6.91−6.94(2H,m),  7.24−7.26(2H,m),  7.29−7.43(5H,m).【０４３６】
［実施例１３］３−（５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４３７】
【化１４２】
2008035726.tif 000144
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−アセティック  アシッド（２２０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９５ｍｇ）を加え、０℃で２時間２０分攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣にピリジン（５ｍＬ）と製造例１３−１に記載の２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（７０ｍｇ）を加え、加熱還流下、４時間１０分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下溶媒留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.35(2H,s),  5.08(2H,s),  6.70−6.73(1H,m),  6.84(2H,s),  6.99(2H,d,J=8.1Hz),  7.29−7.31(3H,m),  7.35−7.39(2H,m),  7.41−7.43(2H,m),  8.14−8.16(2H,m).
出発物質２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジンは、以下の方法で合成した。
［製造例１３−１］２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン【０４３８】
【化１４３】
2008035726.tif 000145
２−アミノ−ニコチノニトリル（５９０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（５１０ｍｇ）と炭酸カリウム（１．４ｇ）を加え、加熱還流下、７時間３０分攪拌した。その後、１３時間３０分室温で攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製し、シス、トランス混合物の標記化合物（５２０ｍｇ）を得た。標記化合物はこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。【０４３９】
［実施例１４］３−（１−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４４０】
【化１４４】
2008035726.tif 000146
製造例１４−３に記載の３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２０ｍｇ）、４−ベンジルオキシベンジルクロライド（３２ｍｇ）、炭酸カリウム（８６ｍｇ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を６０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１、ついで１：１）にて精製し、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.09(2H,s),  5.40(2H,s),  6.64(1H,dd,J=4.8Hz,8.0Hz),  6.99(2H,brs),  7.01(2H,dd,J=2.0Hz,6.4Hz),  7.30−7.46(7H,m),  8.01(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz),  8.18(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),  8.75(1H,s).
出発物質３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【０４４１】
［製造例１４−１］２−アミノ−ニコチンアミド【０４４２】
【化１４５】
2008035726.tif 000147
２−アミノニコチニック  アシッド（５．０ｇ）、ＷＳＣ（１０ｇ）、ＨＯＢｔ（７．３ｇ）、塩化アンモニウム（５．８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２８ｇ）、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した。水を加え酢酸エチルとＴＨＦで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し標記化合物（２．６ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：6.53-6.58(1H,m),  7.17(2H,brs),  7.29(1,brs),  7.92(1H,brs),  7,92(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),  8.06(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz).【０４４３】
［製造例１４−２］２−アミノ−チオニコチンアミド【０４４４】
【化１４６】
2008035726.tif 000148
製造例１４−１に記載の２−アミノ−ニコチンアミド（１．６ｇ）、ヘキサメチルジシロキサン（３．２ｇ）、ホスホラス  ペンタスルフィド（９５０ｍｇ）、ヘキサメチルホスホルアミド（１３ｍＬ）を１１０℃で１８時間撹拌した。反応溶液をＮＨ−シリカゲルとシリカゲルを１：１で敷いたグラスフィルター（酢酸エチルで溶出）に通した。溶出液をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：6.62−6.66(1H,m),  6.86(2H,brs),  7.85(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),  8.20(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz).【０４４５】
［製造例１４−３］３−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４４６】
【化１４７】
2008035726.tif 000149
製造例１４−２に記載の２−アミノ−チオニコチンアミド（２４０ｍｇ）、ホルミック  アシッド  ヒドラジド（２．０ｇ）を１５０℃で３時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：6.68(1H,dd,J=4.8Hz,8.0Hz),  8.05(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz),  8.20(1H,d,J=8.0Hz),  8.56(2H,brs).【０４４７】
［実施例１５］３−（５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４４８】
【化１４８】
2008035726.tif 000150
製造例１５−１に記載の４−ベンジルオキシ−フェニルアセティック  アシッド  ヒドラジド（２００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で２−アミノ−３−シアノピリジン（９２ｍｇ）と２８％ソジウムメトキシド−メタノール溶液（３０ｍｇ）を加え、加熱還流下１４時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、有機層を抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：５）にて精製し、標記化合物（３ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)  358.22(MH+)
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.05(2H,s),  5.07(2H,s),  6.15−6.65(1H,m),  6.96(2H,d,J=8.4Hz),  7.11(2H,brs),  7.23(2H,d,J=8.4Hz),  7.31−7.44(5H,m),  8.00−8.01(1H,m),  8.13−8.15(1H,m).
出発物質４−ベンジルオキシ−フェニルアセティック  アシッド  ヒドラジドは以下の方法で合成した。【０４４９】
［製造例１５−１］４−ベンジルオキシ−フェニルアセティック  アシッド  ヒドラジド【０４５０】
【化１４９】
2008035726.tif 000151
４−ベンジルオキシ−フェニルアセティック  アシッド（７．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（４．３ｇ）、ＷＳＣ（６．７ｇ）、ＨＯＢｔ（４．７ｇ）、トリエチルアミン（３．５ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):  3.26(2H,s),  4.20(2H,s),  5.06(2H,s),  6.91−6.94(2H,m),  7.12−7.20(2H,m),  7.30−7.42(5H,m),  9.15(1H,s).【０４５１】
［実施例１６］３−（１−（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンゼン）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４５２】
【化１５０】
2008035726.tif 000152
実施例１と同様の手法により、製造例１−２に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３０ｍｇ）と製造例１６−４に記載の２−クロロ−５−（４−クロロメチル−ベンジル）−フラン（６７ｍｇ）から、標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.95(2H,s),  5.64(2H,s),  6.24(1H,d,J=3.2Hz),  6.34(1H,d,J=3.2Hz),  6.62(1H,dd,J=4.8Hz,7.5Hz),  6.88(2H,s),  7.25(2H,d,J=8.1Hz),  7.32(2H,d,J=8.1Hz),  7.83(1H,dd,J=1.8Hz,7.5Hz),  7.95(1H,dd,J=1.8Hz,4.8Hz),  8.70(1H,s).
出発物質２−クロロ−５−（４−クロロメチル−ベンジル）−フランは以下の方法で合成した。【０４５３】
［製造例１６−１］４−（（５−クロロ−フラン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル）−ベンゾニトリル【０４５４】
【化１５１】
2008035726.tif 000153
４−ヨードベンゾニトリル（２．０ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でイソプロピルマグネシウム  クロライド（２Ｍ、６．１ｍＬ）を滴下し、０℃で１時間１０分攪拌した。−７８℃に冷却した後、５−クロロ−２−フルアルデヒド（１．４ｇ）を滴下し、室温で１５分間攪拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（２．４ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.78(1H,d,J=4.9Hz),  6.28(1H,d,J=3.3Hz),  6.37(1H,d,J=4.9Hz),  6.39(1H,d,J=3.3Hz),  7.59(2H,d,J=8.4Hz),  7.84(2H,d,J=8.4Hz).【０４５５】
［製造例１６−２］４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンジルアミン【０４５６】
【化１５２】
2008035726.tif 000154
ＬＡＨ（２．４ｇ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、０℃で塩化アルミニウム（９．７ｇ）を加え、塩化アルミニウムが溶解するまで攪拌した。続いて、０℃で製造例１６−１に記載の４−（（５−クロロ−フラン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル）−ベンゾニトリル（２．４ｇ）を加え、室温で４時間３０分攪拌した。反応懸濁液に０℃でアンモニア水溶液を加え、セライトを用いてろ過を行い、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、標記化合物（１．６ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：1.80(2H,brs),  3.66(2H,s),  3.90(2H,s),  6.20(1H,d,J=3.2Hz),  6.33(1H,d,J=3.2Hz),  7.14(2H,d,J=7.6Hz),  7.25(2H,d,J=8.0Hz).【０４５７】
［製造例１６−３］４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノール【０４５８】
【化１５３】
2008035726.tif 000155
製造例１６−２に記載の４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンジルアミン（１．５ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（４．６ｇ）を加え、室温で３５分間攪拌した。反応混合物に室温で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去した。続いて、残渣のエタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.91(2H,s),  4.44(2H,d,J=5.7Hz),  5.11(1H,t,J=5.7Hz),  6.20(1H,d,J=3.3Hz),  6.33(1H,d,J=3.1Hz),  7.16(2H,d,J=8.1Hz),  7.24(2H,d,J=7.9Hz).【０４５９】
［製造例１６−４］２−クロロ−５−（４−クロロメチル−ベンジル）−フラン【０４６０】
【化１５４】
2008035726.tif 000156
製造例１６−３に記載の４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノール（５００ｍｇ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液に、室温でトリフェニルフォスフィン（７６７ｍｇ）を加え、加熱還流下１９時間２５分攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、標記化合物（３９６ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：3.92(2H,s),  4.58(2H,s),  5.99(1H,dt,J=0.92Hz,3.3Hz),  6.05(1H,d,J=3.3Hz),  7.22(2H,d,J=8.2Hz),  7.34(2H,d,J=8.2Hz).【０４６１】
［実施例１７］５−（１−（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−２−メチル−ピリジン【０４６２】
【化１５５】
2008035726.tif 000157
実施例１と同様の手法により、製造例２−１に記載の５−エチニル−２−メチル−ピリジン（１０ｍｇ）と製造例１６−４に記載の２−クロロ−５−（４−クロロメチル−ベンジル）−フラン（２１ｍｇ）から、標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.47(3H,s),  3.93(2H,s),  5.61(2H,s),  6.22(1H,d,J=3.1Hz),  6.32(1H,d,J=3.3Hz),  7.24(2H,d,J=8.2Hz),  7.29-7.31(3H,m),8.07(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),  8.67(1H,s),  8.88(1H,d,J=2.2Hz).【０４６３】
［実施例１８］５−（１−（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４６４】
【化１５６】
2008035726.tif 000158
実施例１と同様の手法により、製造例３−３に記載の５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１０ｍｇ）と製造例１６−４に記載の２−クロロ−５−（４−クロロメチル−ベンジル）−フラン（２３ｍｇ）から、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.94(2H,s),  5.57(2H,s),  6.08(2H,s),  6.23(1H,d,J=3.3Hz),  6.34(1H,d,J=3.1Hz),  6.48(1H,d,J=8.6Hz),  7.24(2H,d,J=8.1Hz),  7.29(2H,d,J=8.1Hz),  7.78(1H,dd,J=2.4Hz,8.6Hz),  8.36(1H,d,J=2.2Hz),  8.40(1H,s).【０４６５】
［実施例１９］３−（１−（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン【０４６６】
【化１５７】
2008035726.tif 000159
実施例１と同様の手法により、製造例１９−３に記載の３−エチニル−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン（１５ｍｇ）と製造例１６−４に記載の２−クロロ−５−（４−クロロメチル−ベンジル）−フラン（２５ｍｇ）から、標記化合物のＴＦＡ塩（３．７ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)  410.10(MH+)
出発物質３−エチニル−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【０４６７】
［製造例１９−１］（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）メタノール【０４６８】
【化１５８】
2008035726.tif 000160
ＬＡＨ（８０％、２２０ｍｇ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、０℃で製造例１１−３に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチニック  アシッド  メチル  エステル（３００ｍｇ）を加え、同温で２０分間攪拌した。反応混合物に同温で、２８％アンモニア水溶液をＬＡＨが不活性化するまで滴下した。反応混合物を室温とし、ろ過した。ろ液を減圧下溶媒留去し、標記化合物（２６０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.45(3H,s),  4.39(2H,s),  4.62(2H,s),  5.03(2H,brs),  6.70(1H,d,J=7.3Hz),  7.31(1H,d,J=7.5Hz).【０４６９】
［製造例１９−２］２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド【０４７０】
【化１５９】
2008035726.tif 000161
製造例１９−１に記載の（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル）メタノール（２６０ｍｇ）と塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物に、二酸化マンガン（１．３ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝３：２）にて精製し、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.48(3H,s),  4.44(2H,s),  6.87(1H,d,J=7.9Hz),  7.82(1H,d,J=7.7Hz),  9.84(1H,s).【０４７１】
［製造例１９−３］３−エチニル−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン【０４７２】
【化１６０】
2008035726.tif 000162
ジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、０．６８ｍＬ）を滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に−７８℃でトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液、０．５０ｍＬ）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に−７８℃で、製造例１９−２に記載の２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ）とＴＨＦ（１．５ｍＬ）の混合物を滴下し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却後、酢酸（０．１０ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物を滴下した。反応混合物を徐々に０℃まで昇温し、水と酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：３）にて精製し、標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):3.40(1H,s),  3.45(3H,s),  4.39(2H,s),  5.07(2H,brs),  6.72(1H,d,J=7.7Hz),  7.58(1H,d,J=7.5Hz).【０４７３】
［実施例２０］３−（１−（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２,６−ジアミン【０４７４】
【化１６１】
2008035726.tif 000163
実施例１と同様の手法により、製造例４−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（５０ｍｇ）と製造例１６−４に記載の２−クロロ−５−（４−クロロメチル−ベンジル）−フラン（１００ｍｇ）から、標記化合物（３．６ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.94(2H,s),  5.57(2H,s),  5.66(2H,s),  5.76(1H,d,J=8.4Hz),  6.23(1H,d,J=3.2Hz),  6.34(1H,d,J=3.2Hz),  6.48(2H,s),  7.24(2H,d,J=8.4Hz),  7.29(2H,d,J=8.4Hz),  7.46(1H,d,J=8.4Hz),  8.34(1H,s).【０４７５】
［実施例２１］３−（２−（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４７６】
【化１６２】
2008035726.tif 000164
製造例１６−４に記載の２−クロロ−５−（４−クロロメチル−ベンジル）−フランと製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンを用いて実施例５と同様にして標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.96(2H,s),  6.00(2H,s),  6.24(1H,d,J=3.2Hz),  6.34(1H,d,J=3.2Hz),  6.72(1H,dd,J=4.8Hz,8.0Hz),  6.89(2H,brs),  7.27(2H,d,J=8.0Hz),  7.39(2H,d,J=8.0Hz),  8.14(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz),  8.23(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz).【０４７７】
［実施例２２］３−（２−（４−（５−クロロ−フラン−２−イルメチル）−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０４７８】
【化１６３】
2008035726.tif 000165
製造例１６−４に記載の２−クロロ−５−（４−クロロメチル−ベンジル）−フランと製造例７−３に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミンを用いて実施例５と同様にして標記化合物（３．９ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.96(2H,s),  5.95(2H,s),  6.13(1H,d,J=8.8Hz),  6.24(1H,d,J=3.2Hz),  6.35(1H,d,J=3.2Hz),  7.26(2H,d,J=8.0Hz),  7.37(2H,d,J=8.0Hz),  8.19(1H,d,J=8.8Hz).【０４７９】
［実施例２３］３−（５−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４８０】
【化１６４】
2008035726.tif 000166
製造例２３−１に記載の４−（３−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−フェノール（２２ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１６μＬ）を加え、数分攪拌した後、反応混合物を減圧下溶媒留去した。残渣のＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）溶液に、別途調整した２−クロロメチル−ピリジンのＴＨＦ溶液（２−クロロメチル−ピリジン塩酸塩（４０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４５μＬ）を加え、数秒間攪拌した後、有機層を分離した）を室温で加え、室温で１４時間３０分攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製した後、逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％ＴＦＡ含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（４．２ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)  360.02(MH+)
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm)：4.24(2H,s),  5.20(2H,s),  6.28(2H,s),  6.75(1H,dd,J=4.9Hz,7.7Hz),  6.97−7.00(2H,m),  7.21−7.24(1H,m),  7.27−7.30(2H,m),  7.50(1H,d,J=7.9Hz),  7.69−7.73(1H,m),  8.18(1H,dd,J=1.8Hz,4.9Hz),  8.33(1H,dd,J=1.8Hz,7.7Hz),  8.59−8.61(1H,m).
出発物質４−（３−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−フェノールは、以下の方法で合成した。【０４８１】
［製造例２３−１］４−（３−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−フェノール【０４８２】
【化１６５】
2008035726.tif 000167
実施例１３に記載の３−（５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン（５２ｍｇ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液に、０℃でチオアニソール（６８μＬ）を加え、室温で２時間４０分攪拌した。反応混合物に０℃で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）にて精製し、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.30(2H,s),  6.73(2H,d,J=8.4Hz),  6.77−6.80(1H,m),  7.10(2H,s),  7.17(2H,d,J=8.2Hz),  8.17−8.18(1H,m),  8.24−8.26(1H,m),  9.42(1H,s).【０４８３】
［実施例２４］３−（５−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４８４】
【化１６６】
2008035726.tif 000168
実施例２３と同様の手法により、製造例２４−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−フェノール（１１ｍｇ）と２−ピコリル  クロリド  ハイドロクロリド（１３ｍｇ）から、標記化合物のＴＦＡ塩（３．７ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)  360.14(MH+)
出発物質４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−フェノールは以下の方法で合成した。【０４８５】
［製造例２４−１］４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−フェノール【０４８６】
【化１６７】
2008035726.tif 000169
実施例２３−１と同様の手法により、製造例９に記載の３−（５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル））−ピリジン−２−イルアミン（９３ｍｇ）から、標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.20(2H,s),  6.70−6.74(2H,m),  6.76(1H,dd,J=5.0,7.8Hz),  7.13−7.16(2H,m),  7.45(2H,brs),  8.02(1H,dd,J=1.7,7.7Hz),  8.18(1H,dd,J=1.8,4.9Hz),  9.39(1H,brs).【０４８７】
［実施例２５］３−（２−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４８８】
【化１６８】
2008035726.tif 000170
製造例２５−２に記載の（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−メタノール（１３０ｍｇ）、製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（１６０ｍｇ）を加えた。室温で１０分撹拌した後、有機層を濃縮し、ＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１ついで１：１）で精製した。得られた有機層を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し標記化合物（７２ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.18(2H,s),  5.94(2H,s),  6.73(1H,dd,J=4.8Hz,8.0Hz),  6.90(2H,brs),  7.06(2H,d,J=8.8Hz),  7.32−7.36(1H,m),  7.41(2H,d,J=8.8Hz),  7.49(1H,d,J=8.0Hz),  7.82(1H,ddd,J=2.0Hz,8.0Hz,8.0Hz),  8.14(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz),  8.23(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),  8.55−8.59(1H,m).
出発物質（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−メタノールは以下の方法で合成した。【０４８９】
［製造例２５−１］４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾイック  アシッド  メチルエステル【０４９０】
【化１６９】
2008035726.tif 000171
２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（１．５ｇ）、メチル  ｐ−ヒドロキシベンゾエート（２．１ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でジイソプロピル  アゾジカルボキシレート（３．９ｇ）を加え、室温で２０分撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製後、更にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（４．９ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.79(3H,s),  5.25(2H,s),  7.12(2H,d,J=8.8Hz),  7.32-7.36(1H,m),  7.50(1H,d,J=8.0Hz),  7.82(1H,ddd,J=2.0Hz,8.0Hz,8.0Hz),  7.90(2H,d,J=8.8Hz),  8.56-8.59(1H,m).【０４９１】
［製造例２５−２］（4−（ピリジン−２−イルメトキシ）−フェニル）−メタノール【０４９２】
【化１７０】
2008035726.tif 000172
製造例２５−１に記載の（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンゾイック  アシッド  メチルエステル（４．９ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０℃でＬＡＨ（１．０ｇ）を加え、室温で２０分撹拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：１ついで酢酸エチル）で精製し標記化合物（１．６ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.41(2H,d,J=6.0Hz),  5.05(1H,d,J=6.0Hz),  5.16(2H,s),  6.98(2H,d,J=8.8Hz),  7.23(2H,d,J=8.8Hz),  7.32−7.37(1H,m),  7.50(1H,d,J=8.0Hz),  7.82(1H,ddd,J=2.0Hz,8.0Hz,8.0Hz),  8.56−8.59(1H,m).【０４９３】
［実施例２６］３−（１−（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０４９４】
【化１７１】
2008035726.tif 000173
実施例１と同様の手法により、製造例１−２に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（２８ｍｇ）と製造例２６−２に記載の２−（４−クロロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン（５５ｍｇ）から、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.32(2H,s),  5.65(2H,s),  6.60(1H,dd,J=4.9Hz,7.7Hz),  6.84(1H,d,J=8.2Hz),  6.86(2H,s),  6.95−6.98(1H,m),  7.35(2H,d,J=8.1Hz),  7.44(2H,d,J=8.1Hz),  7.67−7.71(1H,m),  7.81(1H,dd,J=1.7Hz,7.5Hz),  7.93(1H,dd,J=1.7Hz,4.8Hz),  8.14(1H,dd,J=1.7Hz,5.5Hz),  8.69(1H,s).
出発物質２−（４−クロロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジンは以下の方法で合成した。【０４９５】
［製造例２６−１］（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−メタノール【０４９６】
【化１７２】
2008035726.tif 000174
１，４−ベンゼンジメタノール（５．５ｇ）、２−フルオロピリジン（１．３ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（１．４ｇ/６６％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒溜去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）で精製し、標記化合物（１．９ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):4.71(2H,s),  5.38(2H,s),  6.81(1H,td,J=0.9,8.4Hz),  6.89(1H,ddd,J=0.9Hz,5.1Hz,7.1Hz),  7.37−7.47(4H,m),  7.59(1H,ddd,J=2.0Hz,7.1Hz,8.3Hz),  8.17(1H,ddd,J=0.7Hz,2.0Hz,5.1Hz).【０４９７】
［製造例２６−２］２−（４−クロロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン【０４９８】
【化１７３】
2008035726.tif 000175
製造例２６−１に記載の（４−（ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル）−メタノール（５４０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８５６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（１０．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加熱還流下、２時間１０分撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.76(2H,s),  5.35(2H,s),  6.86−6.90(1H,m),  6.97−7.20(1H,m),  7.44(4H,s),  7.70−7.76(1H,m),  8.15−8.18(1H,m).【０４９９】
［実施例２７］３−（２−（４−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５００】
【化１７４】
2008035726.tif 000176
製造例２６−２に記載の２−（４−クロロメチル−ベンジルオキシ）−ピリジン（１２０ｍｇ）と製造例７−３に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（８０ｍｇ）を用いて実施例５と同様にして標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.34(2H,s),  5.85(1H,d,J=8.0Hz),  5.93(2H,s),  6.08(2H,brs),  6.47(2H,brs),  6.85−6.89(1H,m),  6.98(1H,ddd,J=2.0Hz,8.0Hz,8.0Hz),  7.39(2H,d,J=8.0Hz),  7.46(2H,d,J=8.0Hz),  7.70−7.76(1H,m),  7.85(1H,d,J=8.0Hz),  8.14−8.18(1H,m).【０５０１】
［実施例２８］３−（１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５０２】
【化１７５】
2008035726.tif 000177
実施例１と同様の手法により、製造例１−２に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１０ｍｇ）と製造例２８−１に記載の１−クロロメチル−３−フェノキシ−ベンゼン（２０ｍｇ）から、標記化合物（８．４ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)344.30(MH+)
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.67(2H,s),  6.63(1H,dd,J=4.8Hz,7.5Hz),6.88(2H,s),  6.96(1H,dd,J=2.0Hz,7.9Hz),  7.01−7.05(3H,m),  7.10(1H,d,J=8.1Hz),  7.15(1H,t,J=7.5Hz),  7.37−7.42(3H,m),  7.83(1H,dd,J=1.8Hz,7.5Hz),  7.96(1H,dd,J=1.8Hz,4.8Hz),  8.71(1H,s).
出発物質１−クロロメチル−３−フェノキシ−ベンゼンは以下の方法で合成した。【０５０３】
［製造例２８−１］１−クロロメチル−３−フェノキシ−ベンゼン【０５０４】
【化１７６】
2008035726.tif 000178
（３−フェノキシ−フェニル）−メタノール（２．０ｇ）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液に、室温でトリフェニルフォスフィン（３．２ｇ）を加え、窒素雰囲気下、５時間４０分加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、標記化合物（２．１ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.37(2H,s),  6.94−6.97(1H,m),  7.00−7.03(2H,m),  7.05−7.06(1H,m),  7.13−7.20(3H,m),  7.37−7.41(2H,m).【０５０５】
［実施例２９］５−（１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５０６】
【化１７７】
2008035726.tif 000179
実施例１と同様の手法により、製造例３−３に記載の５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１０ｍｇ）と製造例２８−１に記載の１−クロロメチル−３−フェノキシ−ベンゼン（２０ｍｇ）から、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.60(2H,s),  6.09(2H,s),  6.49(1H,d,J=8.8Hz),  6.93−6.96(1H,m),  7.01−7.03(3H,m),  7.07(1H,d,J=8.1Hz),  7.15(1H,t,J=7.5Hz),  7.37−7.41(3H,m),  7.78(1H,dd,J=2.4Hz,8.8Hz),  8.37(1H,d,J=2.4Hz),  8.43(1H,s).【０５０７】
［実施例３０］３−（１−（３−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２,６−ジアミン【０５０８】
【化１７８】
2008035726.tif 000180
実施例１と同様の手法により、製造例４−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（７０ｍｇ）と製造例２８−１に記載の１−クロロメチル−３−フェノキシ−ベンゼン（１４０ｍｇ）から、標記化合物（６．７ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)  359.32(MH+)【０５０９】
［実施例３１］３−（２−（３−フェノキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５１０】
【化１７９】
2008035726.tif 000181
３−フェノキシベンジルアルコール（６１ｍｇ）と製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ）から実施例２５と同様の手法により標記化合物（３７ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：6.03(2H,s),  6.74(1H,dd,J=4.8Hz,8.0Hz),  6.89(2H,brs),  6.98−7.06(3H,m),  7.09(1H,s),  7.14−7.19(2H,m),  7.37−7.45(3H,m),  8.16(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz),  8.22(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz).【０５１１】
［実施例３２］３−（１−（４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５１２】
【化１８０】
2008035726.tif 000182
実施例１と同様の手法により、製造例１−２に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１０ｍｇ）と製造例３２−１に記載の１−クロロメチル−４−フェノキシ−ベンゼン（２０ｍｇ）から、標記化合物（７．３ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)  344.30(MH+)
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.65(2H,s),  6.62(1H,dd,J=4.9Hz,7.5Hz),  6.90(2H,s),  7.00−7.04(4H,m),  7.15(1H,t,J=7.3Hz),  7.37−7.42(4H,m),  7.84(1H,dd,J=1.8Hz,7.5Hz),  7.96(1H,dd,J=1.8Hz,4.9Hz),  8.71(1H,s).
出発物質１−クロロメチル−４−フェノキシ−ベンゼンは以下の方法で合成した。【０５１３】
［製造例３２−１］１−クロロメチル−４−フェノキシ−ベンゼン【０５１４】
【化１８１】
2008035726.tif 000183
（４−フェノキシ−フェニル）−メタノール（４１０ｍｇ）の四塩化炭素（８．２ｍＬ）溶液に、室温でトリフェニルフォスフィン（６４０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、７時間４０分加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、標記化合物（４１０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.76(2H,s),  6.98−7.05(4H,m),  7.15−7.19(1H,m),  7.39−7.46(4H,m).【０５１５】
［実施例３３］５−（１−（４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５１６】
【化１８２】
2008035726.tif 000184
実施例１と同様の手法により、製造例３−３に記載の５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１０ｍｇ）と製造例３２−１に記載の１−クロロメチル−４−フェノキシ−ベンゼン（２０ｍｇ）から、標記化合物（９．０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.58(2H,s),  6.09(2H,s),  6.49(1H,dd,J=0.73Hz,8.6Hz),  7.00−7.03(4H,m),  7.15(1H,t,J=7.5Hz),  7.36−7.41(4H,m),  7.79(1H,dd,J=2.4Hz,8.6Hz),  8.37(1H,d,J=2.4Hz),  8.42(1H,s).【０５１７】
［実施例３４］３−（１−（４−フェノキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２,６−ジアミン【０５１８】
【化１８３】
2008035726.tif 000185
実施例１と同様の手法により、製造例４−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２，６−ジアミン（７０ｍｇ）と製造例３２−１に記載の１−クロロメチル−３−フェノキシ−ベンゼン（１３０ｍｇ）から、標記化合物（１．５ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.57(2H,s),  5.67(2H,s),  5.67(1H,d,J=8.4Hz),  6.48(2H,s),  7.00−7.02(4H,m),  7.13−7.17(1H,m),  7.37−7.41(4H,m),  7.47(1H,d,J=8.4Hz),  8.36(1H,s).【０５１９】
［実施例３５］３−（２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５２０】
【化１８４】
2008035726.tif 000186
実施例２５と同様の手法により、４−フェノキシベンジルアルコール（９３ｍｇ）と製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（５０ｍｇ）から、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：6.00(2H,s),  6.73(1H,dd,J=4.8Hz,8.0Hz),  6.90(2H,brs),  7.00−7.06(4H,m),  7.14−7.20(1H,m),  7.37−7.44(2H,m),  7.48(2H,d,J=8.0Hz),  8.14−8.17(1H,m),  8.22−8.26(1H,m).【０５２１】
［実施例３６］３−（１−（５−フェノキシメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２,６−ジアミン【０５２２】
【化１８５】
2008035726.tif 000187
実施例１と同様の手法により、製造例４−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（７０ｍｇ）と製造例３７−１に記載の１−クロロメチル−５−フェノキシメチル−ピリジン（１４０ｍｇ）から、標記化合物（１．８ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.15(2H,s),  5.68(2H,s),  5.73(2H,s),  5.77(1H,d,J=8.0Hz),  6.49(2H,s),  6.93-6.97(1H,m),  7.00-7.03(2H,m),  7.28-7.35(3H,m),  7.49(1H,d,J=8.0Hz),  7.90−7.92(1H,m),  8.38(1H,s),  8.64(1H,m).【０５２３】
［実施例３７］３−（１−（５−フェノキシメチル−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５２４】
【化１８６】
2008035726.tif 000188
実施例１と同様の手法により、製造例１−２に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（１０ｍｇ）と製造例３７−１に記載の２−クロロメチル−５−フェノキシメチル−ピリジン（２２ｍｇ）から、標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.93(2H,s),  5.59(2H,s),  6.41(1H,dd,J=2.7Hz,7.5Hz),  6.68(2H,s),  6.73(1H,t,J=7.3Hz),  6.79(2H,d,J=7.9Hz),  7.08(2H,dd,J=7.3Hz,8.8Hz),  7.18(1H,d,J=7.7Hz),  7.64(1H,dd,J=1.8Hz,7.5Hz),  7.70(1H,dd,J=2.0Hz,7.9Hz),  7.74(1H,dd,J=1.8Hz,4.8Hz),  8.42(1H,d,J=2.0Hz),8.52(1H,s).
出発物質２−クロロメチル−５−フェノキシメチル−ピリジンは、以下の方法で合成した。【０５２５】
［製造例３７−１］２−クロロメチル−５−フェノキシメチル−ピリジン【０５２６】
【化１８７】
2008035726.tif 000189
既知化合物（５−フェノキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．４ｇ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液に、室温でトリフェニルフォスフィン（２．１ｇ）を加え、窒素雰囲気下、６時間１５分加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):4.79(2H,s),  5.17(2H,s),  6.96(1H,t,J=7.3Hz),  7.03(2H,d,J=8.1Hz),  7.29−7.33(2H,m),  7.58(1H,d,J=8.1Hz),  7.92(1H,dd,J=2.0Hz,8.1Hz),  8.65(1H,d,J=2.0Hz).【０５２７】
［実施例３８］３−（１−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５２８】
【化１８８】
2008035726.tif 000190
実施例１と同様の手法により、製造例１−２に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（３０ｍｇ）と製造例３８−１に記載の５−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−ピリジン（６５ｍｇ）から、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm):5.19(2H,s),  5.70(2H,s),  6.62(1H,dd,J=4.8Hz,7.5Hz),  6.89(2H,s),  7.34−7.46(6H,m),  7.51(1H,dd,J=2.9Hz,8.6Hz),  7.85(1H,dd,J=1.8Hz,7.5Hz),  7.95(1H,dd,J=1.8Hz,4.8Hz),  8.33(1H,d,J=2.9Hz),  8.68(1H,s). 
出発物質５−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−ピリジンは、以下の方法で合成した。【０５２９】
［製造例３８−１］５−ベンジルオキシ−２−クロロメチル−ピリジン【０５３０】
【化１８９】
2008035726.tif 000191
既知化合物（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（５００ｍｇ）の四塩化炭素（１０ｍＬ）溶液に、室温でトリフェニルフォスフィン（７９１ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、１９時間３５分加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、標記化合物（３８６ｍｇ）を得た。
1H−NMRSpectrum(CDCl3)δ(ppm):4.64(2H,s),  5.12(2H,s),  7.25−7.28(1H,m),  7.35−7.44(6H,m),  8.34(1H,d,J=2.7Hz). 【０５３１】
［実施例３９］３−（２−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５３２】
【化１９０】
2008035726.tif 000192
実施例２５と同様の手法により、既知化合物（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（１３０ｍｇ）と製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ）から、標記化合物（７．０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.19(2H,s),  6.05(2H,s),  6.73(1H,dd,J=4.8Hz,8.0Hz),  6.88(2H,brs),  7.30−7.55(7H,m),  8.14(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz),  8.22(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),  8.30(1H,d,J=2.0Hz).【０５３３】
［実施例４０］３−（２−（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン【０５３４】
【化１９１】
2008035726.tif 000193
実施例２５と同様の手法により、既知化合物（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−メタノール（７３ｍｇ）と製造例７−３に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２，６−ジアミン（１００ｍｇ）から、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.18(2H,s),  5.85(1H,d,J=8.0Hz),  5.94(2H,s),  6.07(2H,brs),  6.46(2H,brs),  7.30−7.48(6H,m),  7.52(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),  7.84(1H,d,J=8.0Hz),  8.30(1H,d,J=2.0Hz).【０５３５】
［実施例４１］３−［１−（４−ブトキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン【０５３６】
【化１９２】
2008035726.tif 000194
実施例１と同様の手法により、製造例１９−３に記載の３−エチニル−６−メトキシメチル−ピリジン−２−イルアミン（１５ｍｇ）と製造例４３−４に記載の１−ブトキシメチル−４−クロロメチル−ベンゼン（２２ｍｇ）から、標記化合物のＴＦＡ塩（１．４ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)  382.10(MH+)【０５３７】
［実施例４２］３−（１−（４−ブトキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２,６−ジアミン【０５３８】
【化１９３】
2008035726.tif 000195
実施例１と同様の手法により、製造例４−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２、６−ジアミン（１００ｍｇ）と製造例４３−４に記載の１−ブトキシメチル−４−クロロメチル−ベンゼン（１９０ｍｇ）から、標記化合物（６．２ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：0.86(3H,t,J=7.6Hz),  1.29−1.35(2H,m),  1.47−1.52(2H,m),  3.40(2H,t,J=6.4Hz),  4.43(2H,s),  5.59(2H,s),  5.67(2H,m),  5.76(1H,d,J=8.4Hz),  6.48(2H,s),  7.32(4H,s),  7.46(1H,d,J=8.4Hz),  8.34(1H,s).【０５３９】
［実施例４３］３−（１−（４−ブトキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５４０】
【化１９４】
2008035726.tif 000196
実施例１と同様の手法により、製造例１−２に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（２０ｍｇ）と製造例４３−４に記載の１−ブトキシメチル−４−クロロメチル−ベンゼン（４０ｍｇ）から、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製した後、さらに逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％ＴＦＡ含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)  338.30(MH+)
出発物質１−ブトキシメチル−４−クロロメチル−ベンゼンは以下の方法で合成した。【０５４１】
［製造例４３−１］４−ブトキシメチル−ベンゾニトリル【０５４２】
【化１９５】
2008035726.tif 000197
ＮａＨ（２７０ｍｇ/６６％  ｉｎ  ｏｉｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、０℃でｎ−ブタノール（１．１ｍＬ）を加え、室温で４５分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、同温で４−シアノベンジル  ブロミド（１．５ｇ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌後、反応混合物にＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、同温で４．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、有機層を減圧下溶媒溜去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：６）で精製し、標記化合物（１．２ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.93(3H,t,J=7.3Hz),  1.37−1.46(2H,m),  1.59−1.66(2H,m),  3.50(2H,t,J=6.6Hz),  4.55(2H,s),7.43−7.46(2H,m),7.62−7.65(2H,m).【０５４３】
［製造例４３−２］４−ブトキシメチル−ベンジルアミン【０５４４】
【化１９６】
2008035726.tif 000198
ＬＡＨ（８０％、６００ｍｇ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物に、０℃で製造例４３−１に記載の４−ブトキシメチル−ベンゾニトリル（６００ｍｇ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に０℃で２８％アンモニア水溶液を滴下し、過剰のＬＡＨをクエンチした。室温まで昇温後、ろ過した。ろ液を減圧下溶媒溜去し、標記化合物（６２０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.92(3H,t,J=7.3Hz),  1.37−1.44(2H,m),  1.56−1.63(2H,m),  3.47(2H,t,J=6.6Hz),  3.86(2H,s),  4.49(2H,s),  7.27−7.32(4H,m).【０５４５】
［製造例４３−３］（４−ブトキシメチル−フェニル）−メタノール【０５４６】
【化１９７】
2008035726.tif 000199
製造例４３−２に記載の４−ブトキシメチル−ベンジルアミン（２５０ｍｇ）、酢酸（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１．１ｇ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の混合物に加え、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下溶媒溜去した。残渣にメタノール（２ｍＬ）と炭酸カリウム（３６０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒溜去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）で精製し、標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.92(3H,t,J=7.3Hz),  1.35−1.44(2H,m),  1.57−1.64(2H,m),  3.47(2H,t,J=6.6Hz),  4.50(2H,s),  4.69(2H,s),  7.34(4H,s).【０５４７】
［製造例４３−４］１−ブトキシメチル−４−クロロメチル−ベンゼン【０５４８】
【化１９８】
2008035726.tif 000200
製造例４３−３に記載の（４−ブトキシメチル−フェニル）−メタノール（１９０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３１０ｍｇ）および四塩化炭素（３ｍＬ）の混合物を、７時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷後、減圧下溶媒溜去した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１５）で精製し、標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (CDCl3)δ(ppm):0.92(3H,t,J=7.3Hz),  1.35−1.45(2H,m),  1.57−1.64(2H,m),  3.47(2H,t,J=6.6Hz),  4.50(2H,s),  4.59(2H,s),  7.32−7.38(4H,m).【０５４９】
［実施例４４］５−（１−（４−ブトキシメチル−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５５０】
【化１９９】
2008035726.tif 000201
実施例１と同様の手法により、製造例３−３に記載の３−エチニル−ピリジン−２−イルアミン（２０ｍｇ）と製造例４３−４に記載の１−ブトキシメチル−４−クロロメチル−ベンゼン（４０ｍｇ）から、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、さらに逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％ＴＦＡ含有）を用いた）にて精製し、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)  338.11(MH+)【０５５１】
［実施例４５］３−（５−（４−ブトキシ−ベンジル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５５２】
【化２００】
2008035726.tif 000202
実施例２３と同様の手法により、製造例２４−１に記載の４−（５−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−フェノール（７．０ｍｇ）と１−ヨードブタン（８．９ｍｇ）から、標記化合物のＴＦＡ塩（３．１ｍｇ）を得た。
MS  m/e  (ESI)  (MH+)  325.27(MH+)【０５５３】
［実施例４６］３−（２−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５５４】
【化２０１】
2008035726.tif 000203
製造例４６−１に記載の（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メタノール（１００ｍｇ）、製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（７９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、室温でジエチル  アゾジカルボキシレート（１７０ｍｇ、４０％トルエン溶液）を加え２０分撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１ついで１：１）にて精製した後、更にＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製した。得られた有機層を減圧下溶媒留去し、残渣にメタノールと２Ｎ水酸化ナトリウム水を加え８０℃で２０分撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で３回洗浄した。有機層を減圧下溶媒留去し、ＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：6.17(2H,s),  6.59(1H,d,J=4.0Hz),  6.73−6.77(1H,m),  6.91(2H,brs),  7.10−7.21(4H,m),  7.41(2H,dd,J=8.0Hz,8.0Hz),  8.14−8.18(1H,m),  8.23−8.28(1H,m).
出発物質（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メタノールは以下の方法で合成した。【０５５５】
［製造例４６−１］（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メタノール【０５５６】
【化２０２】
2008035726.tif 000204
５−フェノキシ−チオフェン−２−カルバルデヒド（２．８ｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃でＬＡＨ（３９０ｍｇ）を加え室温で１０分撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、ＮＨ−シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製後、更にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル４：１ついで２：１）にて精製し、標記化合物（２．０ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.52(2H,d,J=6.0Hz),  5.43(1H,t,J=6.0Hz),  6.52(1H,d,J=4.0Hz),  6.71−6.75(1H,m),  7.07−7.18(3H,m),  7.36−7.42(2H,m).【０５５７】
［実施例４７］５−（２−（５−フェノキシ−チオフェン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５５８】
【化２０３】
2008035726.tif 000205
実施例４６と同様の手法により、製造例４７−１に記載の５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（７９ｍｇ）、製造例４６−１に記載の（５−フェノキシ−チオフェン−２−イル）−メタノール（１００ｍｇ）から、標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：6.07(2H,s),  6.51(2H,brs),  6.54−6.60(2H,m),  7.08−7.21(4H,m),  7.40(2H,dd,J=8.0Hz,8.0Hz),  7.93(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz),  8.58(1H,s).
出発物質５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミンは以下の方法で合成した。【０５５９】
［製造例４７−１］５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５６０】
【化２０４】
2008035726.tif 000206
２−アミノ−５−シアノピリジン（１．０ｇ）、アジ化ナトリウム（１．１ｇ）、塩化アンモニウム（８９０ｍｇ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を１００℃で２時間１５分撹拌した。反応溶液をそのままシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール：濃アンモニア水＝６：２：１）にて精製し、標記化合物（８６０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：6.58(1H,d,J=8.8Hz),  6.65(2H,brs),  7.98(1H,dd,J=2.0Hz,8.8Hz),  8.60(1H,d,J=2.0Hz).【０５６１】
［実施例４８］３−（２−（５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５６２】
【化２０５】
2008035726.tif 000207
実施例２５と同様の手法により、製造例４８−１に記載の（５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−イル）−メタノール（１４０ｍｇ）、製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ）から、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.12(2H,s),  6.08(2H,s),  6.32(1H,d,J=4.0Hz),  6.74(1H,dd,J=4.8Hz,8.0Hz),  6.91(2H,brs),  7.01(1H,d,J=4.0Hz),  7.32-7.45(5H,m),  8.15(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz),  8.24(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz).
出発物質（５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−イル）−メタノールは以下の方法で合成した。【０５６３】
［製造例４８−１］（５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−イル）−メタノール【０５６４】
【化２０６】
2008035726.tif 000208
製造例４６−１と同様の手法により、５−ベンジルオキシ−チオフェン−２−カルバルデヒド（１．５ｇ）から、標記化合物（１．４ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.22(2H,d,J=6.0Hz),  5.10(2H,s),  5.28(1H,t,J=6.0Hz),  6.19(1H,d,J=4.0Hz),  6.54-6.58(1H,m),  7.31−7.46(5H,m).【０５６５】
［実施例４９］３−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５６６】
【化２０７】
2008035726.tif 000209
実施例５と同様の手法により、ベンジルブロミド（１１０ｍｇ）、製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ）から、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：6.04(2H,s),  6.74(1H,dd,J=4.8Hz,8.0Hz),  6.91(2H,brs),  7.36−7.47(5H,m),  8.15(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz),  8.24(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz).【０５６７】
［実施例５０］３−（２−（４−エトキシ−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５６８】
【化２０８】
2008035726.tif 000210
実施例４６と同様の手法により、４−エトキシベンジルアルコール（４６ｍｇ）と製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１５０ｍｇ）から、標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：1.31(3H,t,J=7.2Hz),  4.01(2H,q,J=7.2Hz),  5.93(2H,s),  6.71−6.76(1H,m),  6.90(2H,brs),  6.94(2H,d,J=8.0Hz),  7.39(2H,d,J=8.0Hz),  8.12−8.16(1H,m),  8.20−8.25(1H,m).【０５６９】
［実施例５１］３−（２−（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５７０】
【化２０９】
2008035726.tif 000211
実施例４６と同様の手法により、製造例５１−１に記載の（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イル）−メタノール（１２０ｍｇ）と製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ）から、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.75(1H,d,J=3.2Hz),  6.03(2H,s),  6.72−6.77(2H,m),  6.90(2H,brs),  7.10−7.18(2H,m),  7.19−7.26(2H,m),  8.16(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz),  8.23(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz).
出発物質（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イル）−メタノールは以下の方法で合成した。【０５７１】
［製造例５１−１］（５−（４−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−イル）−メタノール【０５７２】
【化２１０】
2008035726.tif 000212
ｐ−フルオロフェノール（３．６ｇ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、室温でＮａＨ（１．３ｇ/６０％  ｉｎ  ｏｉｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。続いて、５−ニトロ−フラン−２−カルバルデヒド（５．０ｇ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、５−（４−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド（１．６ｇ）を得た。
続いて、製造例４６−１と同様の手法により、５−（４−フルオロ−フェノキシ）−フラン−２−カルバルデヒド（８５０ｍｇ）から、標記化合物（８６０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.29(2H,d,J=6.0Hz),  5.18(1H,t,J=6.0Hz),  5.67(1H,d,J=3.2Hz),  6.28(1H,d,J=3.2Hz),  7.10−7.15(2H,m),  7.20−7.28(2H,m).【０５７３】
［実施例５２］３−（２−（３−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５７４】
【化２１１】
2008035726.tif 000213
実施例４６と同様の手法により、製造例５２−３に記載の（３−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノール（４０ｍｇ）、製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ）、アゾジカルボキシリック  アシッド  ジメチルエステル（１３０ｍｇ）から、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.31(3H,s),  4.05(2H,s),  6.00(2H,s),  6.57-6.59(1H,m),  6.64(1H,d,J=3.2Hz),  6.73(1H,dd,J=4.8Hz,8.0Hz),  6.90(2H,brs),  7.23−7.30(3H,m),  7.34(1H,dd,J=8.0Hz,8.0Hz),  8.15(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz),  8.23(1H,dd,J=2.0Hz,8.0 Hz).
出発物質（３−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノールは以下の方法で合成した。【０５７５】
［製造例５２−１］（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノール【０５７６】
【化２１２】
2008035726.tif 000214
２−（３−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（２．７ｇ）、１，２−ジブロモエタン（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にマグネシウム（２７０ｍｇ）を加え、１０分間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し撹拌下、５−メチル−２−チオフェンカルバルデヒド（１．０ｇ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を加えた。反応溶液を室温に戻し１０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.36(3H,s),  3.90−3.98(2H,m),  4.00−4.16(2H,m),  5.70(1H,s),  5.85(1H,d,J=3.6Hz),  6.13(1H,d,J=3.6Hz),  6.56−6.59(1H,m),  6.64(1H,d,J=3.6Hz),  7.28−7.41(3H,m),  7.47(1H,s).【０５７７】
［製造例５２−２］３−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ベンズアルデヒド【０５７８】
【化２１３】
2008035726.tif 000215
ヨウ化ナトリウム（２．９ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルクロリド（２．１ｇ）を室温撹拌下に加えた。得られた反応溶液を−２０℃に冷却し、製造例５２−１に記載の（３−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−メタノール（１．１ｇ）、アセトニトリル（５ｍＬ）を撹拌下に加えた。反応溶液を室温に戻し、１０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（３６０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.36(3H,s),  4.17(2H,s),  6.62(1H,d,J=3.2Hz),  6.71(1H,d,J=3.2Hz),  7.52−7.62(2H,m),  7.76−7.80(2H,m),  9.99(1H,s).【０５７９】
［製造例５２−３］（３−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノール【０５８０】
【化２１４】
2008035726.tif 000216
製造例５２−２に記載の３−（５−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ベンズアルデヒド（３５０ｍｇ）、エタノール（５．０ｍＬ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ）を加え室温で１０分撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.35(3H,s),  4.03(2H,s),  4.46(2H,d,J=6.0Hz),  5.15(1H,t,J=6.0Hz),  6.58−6.61(1H,m),  6.65(1H,d,J=3.6Hz),  7.09(1H,d,J=7.6Hz),  7.14(1H,d,J=7.6Hz),  7.19(1H,s),  7.24(1H,dd,J=7.6Hz,  7.6Hz).【０５８１】
［実施例５３］３−（２−（４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５８２】
【化２１５】
2008035726.tif 000217
実施例４６と同様の手法により、製造例５３−３に記載の（４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノール（２２ｍｇ）、製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２１ｍｇ）、アゾジカルボキシリック  アシッド  ジメチルエステル（３２ｍｇ/４０％トルエン溶液）から、標記化合物（７．０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.17(3H,s),  3.89(2H,s),  5.92−5.95(1H,m),  5.95−6.01(3H,m),  6.72(1H,dd,J=4.8Hz,8.0Hz),  6.89(2H,brs),  7.25(2H,d,J=8.4Hz),  7.37(2H,d,J=8.4Hz),  8.14(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz),  8.23(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz).
出発物質（４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノールは以下の方法で合成した。【０５８３】
［製造例５３−１］（４−ジメトキシメチル−フェニル）−（５−メチル−フラン−２−イル）−メタノール【０５８４】
【化２１６】
2008035726.tif 000218
製造例５２−１と同様の手法により、４−ブロモベンズアルデヒド  ジメチル  アセタール（４．０ｇ）、５−メチルフルフラール（１．３ｇ）から、標記化合物（２．７ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.17(3H,s),  3.22(6H,s),  5.34(1H,s),  5.59(1H,d,J=4.8Hz),  5.88(1H,d,J=4.8Hz),  5.94(2H,s),  7.32(2H,d,J=8.0Hz),  7.36(2H,d,J=8.0Hz).【０５８５】
［製造例５３−２］４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ベンズアルデヒド【０５８６】
【化２１７】
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製造例５２−２と同様の手法により、製造例５３−１に記載の（４−ジメトキシメチル−フェニル）−（５−メチル−フラン−２−イル）−メタノール（１．０ｇ）から、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.19(3H,s),  4.02(2H,s),  5.96−5.99(1H,m),  6.04(1H,d,J=0.4Hz),  7.44(2H,d,J=8.0Hz),  7.86(2H,dd,J=1.6Hz,8.0Hz),  9.97(1H,s).【０５８７】
［製造例５３−３］（４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノール【０５８８】
【化２１８】
2008035726.tif 000220
製造例５２−３と同様の手法により、製造例５３−２に記載の４−（５−メチル−フラン−２−イルメチル）−ベンズアルデヒド（２０ｍｇ）から、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：2.18(3H,s),  3.86(2H,s),  4.45(2H,d,J=6.0Hz),  5.12(1H,t,J=6.0Hz),  5.92−5.98(2H,m),  7.16(2H,d,J=8.0Hz),  7.23(2H,dd,J=1.2Hz,8.0Hz).【０５８９】
［実施例５４］３−（２−（４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５９０】
【化２１９】
2008035726.tif 000221
実施例４６と同様の手法により、製造例５４−３に記載の（４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−フェニル）−メタノール（１２０ｍｇ）、製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（６９ｍｇ）、アゾジカルボキシリック  アシッド  ジメチルエステル（３１０ｍｇ/４０％  トルエン溶液）から、標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.11(2H,s),  5.99(2H,s),  6.70−6.76(2H,m),  6.89(2H,brs),  7.03(1H,d,J=3.6Hz),  7.29(2H,d,J=8.0Hz),  7.38(2H,d,J=8.0Hz),  8.14(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz),  8.23(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz).
出発物質（４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−フェニル）メタノールは以下の方法で合成した。【０５９１】
［製造例５４−１］（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（４−ジメトキシメチル−フェニル）−メタノール【０５９２】
【化２２０】
2008035726.tif 000222
製造例５２−１と同様の手法により、４−ブロモベンズアルデヒド  ジメチル  アセタール（５．０ｇ）、５−ブロモ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（２．９ｇ）から、標記化合物（３．３ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：3.21(6H,s),  5.34(1H,s),  5.87(1H,d,J=4.4Hz),  6.37(1H,d,J=4.4Hz),  6.66(1H,d,J=4.0Hz),  6.99(1H,d,J=4.0Hz),  7.33(2H,d,J=8.0Hz),  7.39(2H,d,J=8.0Hz).【０５９３】
［製造例５４−２］４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−ベンズアルデヒド【０５９４】
【化２２１】
2008035726.tif 000223
製造例５２−２と同様の手法により、製造例５４−１に記載の（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−（４−ジメトキシメチル−フェニル）−メタノール（３．３ｇ）から、標記化合物（１．９ｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.22(2H,s),  6.79(1H,d,J=3.6Hz),  7.05(1H,d,J=3.6Hz),  7.47(2H,d,J=8.0Hz),  7.85(2H,d,J=8.0Hz),  9.96(1H,s).【０５９５】
［製造例５４−３］（４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−フェニル）メタノール【０５９６】
【化２２２】
2008035726.tif 000224
製造例５２−３と同様の手法により、製造例５４−２に記載の４−（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−ベンズアルデヒド（１．９ｇ）から、標記化合物（８１０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.08(2H,s),  4.45(2H,d,J=5.6Hz),  5.13(1H,t,J=5.6Hz),  6.74(1H,d,J=3.6Hz),  7.03(1H,d,J=3.6Hz),  7.20(2H,d,J=8.0Hz),  7.25(2H,d,J=8.0Hz).【０５９７】
［実施例５５］３−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン【０５９８】
【化２２３】
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実施例４６と同様の手法により、製造例５５−１に記載の（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノール（５０ｍｇ）、製造例５−１に記載の３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−２−イルアミン（４３ｍｇ）、アゾジカルボキシリック  アシッド  ジメチルエステル（５９ｍｇ/４０％  トルエン溶液）から、標記化合物（５．９ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：5.07(2H,s),  5.76(2H,s),  6.12(1H,dd,J=2.0Hz,2.0Hz),  6.73(1H,dd,J=4.8Hz,8.0Hz),  6.81(1H,dd,J=2.0Hz,2.0Hz),  6.90(2H,brs),7.04(1H,dd,J=2.0Hz,2.0Hz),  7.20(2H,d,J=8.0Hz),  7.24−7.60(1H,m),  7.60−7.78(2H,m),  8.14(1H,dd,J=2.0Hz,4.8Hz),  8.22(1H,dd,J=2.0Hz,8.0Hz).
出発物質（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノールは以下の方法で合成した。【０５９９】
［製造例５５−１］（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノール【０６００】
【化２２４】
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製造例４６−１と同様の手法により、１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（２６０ｍｇ）から、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
1H−NMR  Spectrum  (DMSO−d6)δ(ppm)：4.27(2H,d,J=6.0Hz),  4.54(1H,t,J=6.0Hz),  5.02(2H,s),  5.96(1H,dd,J=2.0Hz,2.0Hz),  6.69(1H,dd,J=2.0Hz,2.0Hz),  6.73(1H,dd,J=2.0Hz,2.0Hz),  7.19(2H,d,J=6.8Hz),  7.23−7.29(1H,m),  7.30−7.35(2H,m).【０６０１】
本発明化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたGPIアンカー蛋白質輸送過程の阻害活性、抗カンジダ活性、抗アスペルギルス活性を示し、さらに、物性、安全性および代謝的安定性の面でも優れており、真菌感染症の予防剤または治療剤として極めて有用である。【０６０２】
［薬理試験例］
本発明化合物（Ｉ）の有用性を示すため、本発明化合物（Ｉ）の抗真菌活性について、１．抗カンジダ活性および抗アスペルギルス活性、２．マウスのカンジダ全身感染実験系での活性を測定した。【０６０３】
１．抗カンジダ活性及び抗アスペルギルス活性
(1).菌液の調製
C.  albicans  CAF2-1株は、サブローデキストロース液体培地（SDB）に30℃、48時間静置培養した菌液をRPMI1640培地で希釈し、1.2x103cells/mlの菌液に調製した。A.  fumigatus  Tsukuba株は、−80℃凍結保存株をRPMI1640培地で希釈し、4.5x103cells/mlの菌液に調製した。【０６０４】
(2).薬剤希釈プレートの作製
U底96wellプレートを用い、8検体/プレート（A〜H）の検体希釈溶液を作製した。各プレートの２〜１２列目にジメチルスルホキシド溶液を10μl分注した。秤量した検体をジメチルスルホキシドに溶解し、2.5mg/mlの溶液を作製後、この溶液を準備したプレートの1列目に20μl添加し、プレート上で12段階2倍階段希釈（溶液10μl+ジメチルスルホキシド溶液10μl）した。この検体希釈溶液を1μlずつMIC測定用の平底96wellプレートに分注し、検体希釈プレートを作製した。【０６０５】
(3).菌液の接種および培養
(1)で調製した菌液を、(2)で作製した被検化合物希釈液1μl/wellが入った平底96wellプレートに99μl/well接種し、35℃で42〜48時間、好気的に静置培養した。【０６０６】
(4).MIC測定
一見して、コントロールと比較して菌の増殖を明らかに抑制した最小濃度を最小発育阻止濃度（MIC）とした。【０６０７】
１．に記載の測定法で、以下の実施例で合成した代表的な化合物について、抗カンジダ活性及び抗アスペルギルス活性を測定した。その結果、表１、２に示す通り、本発明化合物は、抗カンジダ活性および抗アスペルギルス活性を有することが明らかとなった。【０６０８】
【表１】
2008035726.tif 000227
【０６０９】
【表２】
2008035726.tif 000228
【０６１０】
２．マウスのカンジダ全身感染実験系
(1).接種菌液の調製
C.  albicans  E81022株を、サブローデキストロース寒天培地（SDA）に30℃、48時間静置培養し、回収した菌体を滅菌生理食塩水に懸濁した。血球計算盤にて菌数を数え、2x107cells/mlとなるように滅菌生理食塩水で希釈したものを接種菌液とした。【０６１１】
(2).感染
接種菌液0.2mlを4.5〜5.5週齢の雌性ICR系マウス尾静脈へ接種した（4x106cells/mouse）。【０６１２】
(3).治療
菌接種0.5〜1時間後から4時間毎に3回、薬剤溶液（6.5%ジメチルスルホキシドおよび3.5%Tween80を含有する滅菌生理食塩水に溶解あるいは懸濁）0.2mlを経口ゾンデを用い、胃内へ投与した。薬剤投与量は2.5または10mg/kgとし、一群の動物数は5匹で行った。【０６１３】
(4).効果の判定
感染防御効果は、感染14日後まで生死を観察し、平均生存日数を算出することにより判定した。
その結果、表３に示す通り、本発明化合物を投与したマウスは、非投与群と比較して長期に亘り生存し、本発明の化合物がin  vivoにおいても抗カンジダ活性を示すことが明らかとなった。【０６１４】
【表３】
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【国際調査報告】
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2008035726.tif 000258
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