(57)【要約】  コンフォーメーション病の早期診断に有用なベンゾキサゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、それを含むコンフォーメーション病診断用組成物及びキット、ならびにコンフォーメーション病治療及び／又は予防用医薬組成物などが本発明により提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2008078424.tif 000109
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基を示すか、或いは、
Ｒ１、Ｒ２及びそれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって形成する３乃至８員の含窒素脂肪族環（該含窒素脂肪族環を構成する炭素原子は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ｒ３は、−Ｏ−低級アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示し、
ｍは、１乃至３の整数を示す］で表される化合物（ただし、Ｒ３がハロゲン原子のみで置換された−Ｏ−低級アルキル基であり、かつ、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である場合を除く）又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ１が、酸素原子である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ１が、酸素原子であり、かつ、Ｘ２が、硫黄原子である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３がヒドロキシ基及びハロゲン原子で置換された−Ｏ−低級アルキル基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式（Ｉ）中の式：
【化２】
2008078424.tif 000110
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基が、モルホリノ基又はジメチルアミノ基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３が
【化３】
2008078424.tif 000111
で表される基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式（Ｉ）で表される化合物が、
６−（２−フルオロ−エトキシ）−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル］ベンゾキサゾール、
トルエン−４−スルホニックアシド  ２−［２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル−ベンゾキサゾール−６−イロキシ］エチル  エステル、
２−フルオロメチル−３−［２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル］ベンゾキサゾール−６−イルオキシ］−プロパン−１−オール、
（Ｅ）−２−［２−（２−モルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−メチルアミノチアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（２−フルオロメチル−３−ヒドロキシ）プロポキシ］−２−［２−（２−ピペリジノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−（２−ピペリジノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（２−フルオロメチル−３−ヒドロキシ）プロポキシ］−２−［２−［２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−（ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−（［１，３］オキサジナン−３−イル）−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−ホモピペリジン−１−イル］チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−（２−ホモモルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、及び
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−（２−チオモルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール
からなる群より選択される化合物である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
標識された請求項１乃至７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
標識が放射性核種によるものである、請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
放射性核種がγ線放出核種である、請求項９記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
標識が陽電子放出核である請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
陽電子放出核が、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５ｍＣｌ、７６Ｂｒ、４５Ｔｉ、４８Ｖ、６０Ｃｕ、６１Ｃｕ、６２Ｃｕ、６６Ｇａ、８９Ｚｒ、９４ｍＴｃ及び１２４Ｉからなる群より選択されるものである、請求項１１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
陽電子放出核が１１Ｃ又は１８Ｆである請求項１１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と溶解補助剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
溶解補助剤がポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、エタノール及びプロピレングリコールからなる群より選択されるものである、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
注射剤である請求項１４乃至１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１乃至１３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、コンフォーメーション病診断用組成物。
【請求項１９】
請求項１乃至１３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、コンフォーメーション病を治療及び／又は予防するための医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１乃至１３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、コンフォーメーション病診断用キット。
【請求項２１】
請求項１乃至１３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、βシート構造をとった蛋白又は神経原線維変化を検出又は染色するための組成物又はキット。
【請求項２２】
画像診断用である、請求項２０記載又は２１記載のキット。
【請求項２３】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォーメーション病の治療及び／または予防方法。
【請求項２４】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォーメーション病の診断方法。
【請求項２５】
対象におけるコンフォーメーション病の診断用組成物又はキットを製造するための、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２６】
対象におけるコンフォーメーション病の治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２７】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて試料を染色することを特徴とする、試料中のβシート構造をとった蛋白または神経原線維変化を検出又は染色する方法。
【請求項２８】
試料中のβシート構造をとった蛋白又は神経原線維変化を検出又は染色するための組成物またはキットを製造するための、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２９】
化合物が６−（２−フルオロ−エトキシ）−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル］ベンゾキサゾール、２−フルオロメチル−３−［２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル］ベンゾキサゾール−６−イルオキシ］−プロパン−１−オール、（Ｅ）−２−［２−（２−モルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］ベンゾキサゾール又は（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾールである請求項２１記載の組成物又はキット、請求項２７記載の方法、或いは、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
式（Ｉ’）
2008078424.tif 000112
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基を示すか、或いは、
Ｒ１、Ｒ２及びそれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって形成する３乃至８員の含窒素脂肪族環（該含窒素脂肪族環を構成する炭素原子は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ｒ４は、−Ｏ−低級アルキル基（該アルキル基は、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示し、
ｍは、１乃至３の整数を示す］で表される化合物（ただし、Ｒ３がハロゲン原子のみで置換された−Ｏ−低級アルキル基であり、かつ、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である場合を除く）。
【請求項３１】
Ｒ４が式
【化４】
2008078424.tif 000113
で表される基である請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
式（Ｉ’）で表される化合物が、
トルエン−４−スルホニックアシド  ２−［２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル−ベンゾキサゾール−６−イロキシ］エチル  エステル、
（Ｅ）−６−［（３−ヒドロキシ−２−トシロキシメチル）プロポキシ］−２−［２−（２−モルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［２−ヒドロキシ−１−トシロキシメチル）エトキシ］−２−［２−［２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（２−ヒドロキシ−１−トシロキシメチル）エトキシ］−２−［２−［２−メチルアミノチアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（３−ヒドロキシ−２−トシロキシメチル）プロポキシ］−２−［２−（２−ピペリジノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（２−ヒドロキシ−１−トシロキシメチル）エトキシ］−２−［２−（２−ピペリジノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、又は
（Ｅ）−６−［（１−ヒドロキシメチル−２−トシロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−（ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール
である請求項３０記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コンフォメーション病の診断プローブ、特に画像診断プローブ、詳細には、陽電子放出核種により標識されたプローブ、ならびに該プローブを含む画像診断用組成物に関する。さらに、本発明は、例えば、脳材料中のアミロイドβ蛋白および神経原線維変化の検出・染色、例えば、アルツハイマー病患者脳における老人斑の検出・染色、ならびにコンフォメーション病の予防および／または治療用の医薬組成物にも関する。また、本発明は、上記プローブを含むコンフォーメーション病診断組成物などにも関する。
【背景技術】
【０００２】
コンフォメーション病特有のβシート構造をとった蛋白が蓄積する疾患には、体内の種々の器官や組織への不溶性原線維性蛋白の沈着を特徴とする種々の疾病がある。これらの疾病には、アルツハイマー病、プリオン病、レビー小体病、パーキンソン病、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症、歯状核・淡蒼球ルイ体萎縮症、脊髄・小脳変性症、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ  Ｄｉｓｅａｓｅ、Ａｍｙｏｐｈｉｃ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＡＬＳ），  ダウン症候群、ピック病、ＦＴＤＰ−１７（Ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １７）、ＬＮＴＤ（Ｌｉｍｂｉｃ  Ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  Ｔａｎｇｌｅ  Ｄｅｍｅｔｉａ）、Ｓｕｄａｎｏｐｈｉｌｏｃ  Ｌｅｕｋｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ、アミロイドーシス等が含まれる。 【０００３】
このうち、アルツハイマー病（ＡＤ）は、現在最も治療の困難な疾病の１つとされており、正確な早期診断が望まれている疾患である。アルツハイマー病は、主として、初老期から老年期にかけて起こる進行性の認知症を特徴とする疾患である。病理学的には、大脳の全体的な萎縮、神経細胞の著しい変性と脱落、神経原線維変化と老人斑の出現を特徴とする。アルツハイマー病に代表される認知症の最大のリスクファクターは、加齢であることが知られている。したがって、老齢人口の増加に伴う患者の増加は、特に、高齢化社会となっている日本、アメリカ、ヨーロッパ諸国において顕著であり、それに対する医療コストは、これらの国の医療システムを危機におとしめている。【０００４】
なお、我が国においては、アルツハイマー病患者数は、約１００万人と推定され、今後人口の高齢化に伴い、その患者数は増大することが確実視されている。アルツハイマー病患者にかかわる費用は、介護費用を含めると年間患者１人あたり１００万円から３００万円を考えられていることから、すでに我が国では１兆円から３兆円の社会経済コストを払っていることになる。アルツハイマー病において症状が、顕在化する以前ないしは、できるだけ早期に治療を加えることは、大きな医療経済効果をもたらすことはいまや世界の常識となっている。【０００５】
現在のアルツハイマー病診断方法は、各種あるが、我が国においては、長谷川式、ＡＤＡＳ、ＭＭＳＥ等の、アルツハイマー病が疑われる個体の認知機能の低下を定量的に評価する方法が一般的であり、まれに画像診断法（ＭＲＩ、ＣＴ等）が補助的に用いられている。しかし、これらの診断法では、病気を確定するには不十分であり、確定診断には生前における脳の生検（バイオプシー）、死後脳の病理組織学的検査が必要である。このように、アルツハイマー病の診断法についても精力的な研究が行われているにもかかわらず、それほどの進歩がみられないでいる。多くの研究の結果、最初の臨床症状が現れるかなり以前（長い場合は約４０年前）にはすでにアルツハイマー病特徴的な神経変性が始まっていることが判ってきた。また、同病においては、患者を取り巻く家族または臨床家が最初の臨床症状に気づいた時には、すでに脳内病理像は取り返しのつかない状態まで進行していることが知られている。上述のような病状の進行特性および患者数の激増を考え合わせあると、アルツハイマー病の正確な早期診断の必要性ならびに意義は極めて大きい。【０００６】
アルツハイマー病の病理組織像は、２つの主徴に代表される。すなわち、老人斑および神経原線維変化である。前者の主構成成分は、βシート構造をとったアミロイドβ（Ａβ）蛋白であり、後者のそれは、過剰リン酸化されたアミロイドβ蛋白である。アルツハイマー病の確定診断は、これらの病理学的特徴が患者脳内に出現することをよりどころとしている。【０００７】
アミロイドβ蛋白はアルツハイマー病を包含するコンフォーメーション病に特徴的であり、密接な関連性を有している。したがって、体内、特に、脳内にβシート構造をとったアミロイドβ蛋白をマーカーとして検出することが、コンフォメーション病、特に、アルツハイマー病の重要な診断方法の１つになる。アルツハイマー病をはじめとするアミロイドが蓄積する疾患の診断を目的として、体内、特に脳内アミロイドβ蛋白に特異的に結合し、これを染色する物質の検索が従来から行われている。かかる物質としては、コンゴーレッド（非特許文献１参照）およびチオフラビンＳ（非特許文献２参照）、チオフラビンＴ（非特許文献３参照）ならびにクリサミンＧおよびその誘導体（特許文献１および特許文献２参照）等が知られているが、アミドロイドβ蛋白に対する結合特異性、血液−脳関門透過性、溶解度、毒性等の面から問題が少なくない。本発明者らは、アミロイドβ蛋白に対して特異性が高く、血液−脳関門透過性、溶解度が大きく、毒性が小さい等の特徴を有する種々の化合物を見出している（特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６および特許文献７参照）。【０００８】
脳内蛋白がβシート構造をとることによって、その蛋白自身が病因となる疾患が知られている。アルツハイマー病においては、アミロイドβ蛋白およびタウ蛋白がβシート構造をとることによって、蛋白自身が病因または病因の一部となっていると考えられている。Yankerらはアミロイドβ蛋白にβシート構造をとらせることにより神経細胞毒性を発揮することを初めて報告した（非特許文献４参照）。その後、多くの追試が行われ、βシート構造をとったアミロイドβ蛋白が、神経細胞毒性を有することが確認された。このようにβシート構造をとったアミロイドβ蛋白、タウ蛋白に神経細胞毒性が見られることから、その細胞毒性を抑制する化合物は蛋白自身がβシート構造をとることによって病因、または病因の一部となる疾患、すなわちコンフォーメーション病、例えば、アルツハイマー病の治療薬になりうることが示唆される。しかしながら、かかる治療薬の開発も十分な成果が得られていないのが現状である。【０００９】
したがって、アルツハイマー病をはじめとするコンフォーメーション病の診断、アミロイドβ蛋白の特異的染色剤、ならびにコンフォーメーション病の治療および予防のための、アミロイドβ蛋白に対する特異性の高い化合物に対する必要性が高まっている。【００１０】
アルツハイマー病のもう１つの病理組織学主徴は神経原線維変化およびその主構成成分である過剰リン酸化されたタウ蛋白であるが、一般的にこれらはアミロイドβ蛋白よりは遅れて実現すると考えられている。しかし、神経原線維変化はアミロイドβ蛋白に比し痴呆の程度とよく相関すると考えられている（非特許文献５および非特許文献６参照）。【００１１】
また、アルツハイマー病以外にタウ蛋白の脳内蓄積を主徴とする疾病（タウオパチイ）には、ピック病、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）などがあげられる。これらの疾病もコンフォーメーション病に含まれる。【００１２】
このようにタウ蛋白はアルツハイマー病を包含するタウ蛋白が蓄積する疾患に特徴的であり、密接な関連を有している。従って体内、特に脳内でβシート構造をとったタウ蛋白をマーカーとして検出することが、タウ蛋白が蓄積する疾患、特にアルツハイマー病の重要な診断法の１つとなる。【００１３】
アルツハイマー病をはじめとするタウが蓄積する疾患の診断を目的として、体内、特に脳脊髄液中のタウを定量する方法が２、３のグループから報告されている（非特許文献７および非特許文献８参照）。しかし、非侵襲的にインビボでのタウを定量することを目的としたプローブは世界的にみても全く見当たらない。【００１４】
したがって、アルツハイマー病をはじめとする神経原線維変化が病因または病因の一部となる疾患の診断や治療のための、あるいは神経原線維変化を染色するための、神経原線維変化に対する特異性の高い化合物に対する必要性が高まっている。【００１５】
これまでアミロイドβ蛋白および神経原線維変化に対する特異性の高い化合物が報告されてきた（特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１参照）。これらの化合物をインビボにおいて、特にヒト患者の体内において使用する場合、変異原性が極めて低いか、あるいはないことが望ましい。またあるいは骨集積が極めて少ないか、あるいはないことが望ましい。したがって、変異原性が極めて低いか、あるいはない、および／または骨集積が極めて少ないか、あるいはないコンフォーメーション病診断用プローブとして使用できる化合物の検索が必要である。
特許文献１：国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９６／０５９１８明細書
特許文献２：国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ９８／０７８８９明細書
特許文献３：特願平第２０００−０８００８２号明細書
特許文献４：特願平第２００１−０８００８３号明細書
特許文献５：特願平第２００１−７６０７５号明細書
特許文献６：国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ０１／０２２０４明細書
特許文献７：国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ０１／０２２０５明細書
特許文献８：国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ０３／０１７８３明細書
特許文献９：国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ０３／１５２６９明細書
特許文献１０：国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ０３／１５２２９明細書
特許文献１１：国際特許出願ＰＣＴ／ＪＰ０３／０１５４６明細書
非特許文献１：Ｐｕｃｈｔｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１０巻、３５頁、１９６２年
非特許文献２：Ｐｕｃｈｔｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第７７巻、４３１頁、１９８３年
非特許文献３：ＬｅＶｉｎｅ、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２巻、４０４−４１０ページ
非特許文献４：Ｙａｎｋｎｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４５巻、４１７−４２０ページ、１９８９年
非特許文献５：Ｂｒａａｋ  Ｈ  ａｎｄ  Ｂｒａａｋ  Ｅ、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ、８２巻、２３９−２５９ページ、１９９１年
非特許文献６：Ｗｉｓｃｈｉｋら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、１０３−２０６ページ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、  Ｏｘｆｏｒｄ、２００１年
非特許文献７：Ｉｓｈｉｇｕｒｏら、Ｎｅｕｆｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２７０巻、８１−８４ページ、１９９９年
非特許文献８：Ｉｔｏｈら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、５０巻、１５０−１５６ページ、２００１年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は上記事情に鑑み、アミロイドβ蛋白および／または神経原線維変化に対する特異性が高く、脳移行性が高く、しかも変異原性が低い、あるいはない、および／または骨集積が極めて少ないか、あるいはないコンフォーメーション病の診断プローブとして使用できる物質を提供するものである。また、本発明は、コンフォーメーション病の画像診断プローブとして用いられる標識されたかかる物質、ならびにかかるプローブを含む画像診断用組成物およびキットをも提供する。さらに、本発明は、脳材料中のアミロイドβ蛋白および神経原線維変化の検出および／または染色方法、そのためのキット、ならびにコンフォーメーション病の予防および／または治療用の医薬組成物も提供する。また、本発明は、コンフォーメーション病の早期診断に有用な化合物、それを含む画像診断用組成物なども提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）
【化１】
2008078424.tif 000002
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基を示すか、或いは、
Ｒ１、Ｒ２及びそれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって形成する３乃至８員の含窒素脂肪族環（該含窒素脂肪族環を構成する炭素原子は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ｒ３は、−Ｏ−低級アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示し、
ｍは、１乃至３の整数を示す］で表される化合物（ただし、Ｒ３がハロゲン原子のみで置換された−Ｏ−低級アルキル基であり、かつ、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である場合を除く）又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、アミロイドβ蛋白および／または神経原線維変化に対する特異性が高く、脳移行性が高く、しかも変異原性が低いか、あるいはない、コンフォーメーション病の診断プローブとして使用できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１８】
特に、一方の末端にモルホリノ基を有する本発明の化合物は、変異原性が極めて低いか、あるいは、実施例に示すように変異原性が認められないものである。かかる変異原性の低い、あるいは無い化合物群を包含することは本発明の１つの特徴である。【００１９】
また、もう一方の末端に、−Ｏ−低級アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）を有する化合物は、骨集積が低い、或いは、極めて低いものが多い。かかる骨集積の低い、或いは極めて低い化合物を包含することは本発明の１つの特徴である。【００２０】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のうち、一方の末端にモルホリノ基を有し、及び／又は他の末端に、−Ｏ−低級アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）で表される基を有することにより、従来のアミロイドＰＥＴプローブと比較して、より安全性の高い化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供するものである。【００２１】
それゆえ、本発明の化合物はきわめて安全性の高いものである。また、本発明の化合物は、アミロイドβ蛋白を特異的かつ鮮明に染色することから、特に、アルツハイマー病、ダウン症候群などの正確な早期診断を可能にするものといえる。さらに本発明の化合物は、脳移行性、すなわち、血液−脳関門透過性も高い。これらの特徴から、本発明の化合物を用いて、インビボにおける、特に、ヒト患者における非侵襲性の早期診断が可能となる。【００２２】
アミロイドＰＥＴプローブ診断用薬剤として、例えば、ＷＯ２００４／０３５５２２には、多くのベンゾキサゾール誘導体が開示されている。しかしながら、この明細書には、一方の末端がモルホリンである化合物は開示されていないし、また、他方の末端が、−Ｏ−低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されている）である化合物も開示されていない。
【発明の効果】
【００２３】
本発明は、アミロイドβ蛋白および／または神経原線維変化に対する特異性が極めて高く、血液−脳関門透過性が高く、しかも変異原性が低いか、あるいはない、極めて安全性の高い化合物を提供する。また、本発明は、アミロイドβ蛋白および／または神経原線維変化に対する特異性が極めて高く、血液−脳関門透過性が高く、しかも、骨への集積が低い、或いは、ほとんどない、極めて安全性の高い化合物を提供する。したがって、本発明の化合物を用いて、コンフォーメーション病の診断、治療および／または予防を行うことができる。また、本発明によれば、コンフォーメーション病の画像診断、特にＰＥＴを用いた画像診断も可能となる。したがって、本発明により、コンフォーメーション病の早期における正確な診断、効果的な治療および予防が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１はアミロイドβ蛋白が蓄積するＴｇマウス（Ｔｇ２５７６）にＴＨＫ−０９７（０．２ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した際の蛍光顕微鏡画像（エクスビボ）である。
【図２】図２はアミロイドβ蛋白が蓄積するＴｇマウス（Ｔｇ２５７６）にＴＨＫ−５２５（４ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した際の蛍光顕微鏡画像（エクスビボ）である。白抜き矢印は、アミロイドβ蛋白を示す。
【図３】図３はアミロイドβ蛋白が蓄積するＴｇマウス（ＡＰＰｓｗｅ２５７６／ＴａｕＪＰＬ３）にＴＨＫ−７２７（４ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した際の蛍光顕微鏡画像（エクスビボ）である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図４】図４はアミロイドβ蛋白が蓄積するＴｇマウス（Ｔｇ２５７６）にＴＨＫ−７０２（４ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した際の蛍光顕微鏡画像（上段パネル）および同一切片の抗アミロイドβ（Ａβ）抗体染色像（下段パネル）。
【図５】図５は図４の拡大顕微鏡像を示す。Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ図４のＡ、Ｂ、Ｃに対応する。白および黒矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図６】図６はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−０９７（左パネル）染色像および抗アミロイドβ（Ａβ）抗体染色像（右パネル：左パネルの隣接切片）である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図７】図７はアルツハイマー病患者脳切片における    ＴＨＫ−１８４染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図８】図８はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−１８５染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白、白抜きアローヘッドは神経原線維変化を示す。
【図９】図９はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−２０３染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１０】図１０はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−２０７染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１１】図１１はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−２４８染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１２】図１２はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−２５４染色像である。白抜きアローヘッドは神経原線維変化を示す。
【図１３】図１３はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−２５８染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白、白抜きアローヘッドは神経原線維変化を示す。
【図１４】図１４はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−２６２染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１５】図１５はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−２７６染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１６】図１６はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−２８１染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１７】図１７はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−３０８染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図１８】図１８はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−３１７染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白、白抜きアローヘッドは神経原線維変化を示す。
【図１９】図１９はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−３８３染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２０】図２０はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−３８５染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２１】図２１はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−３８６染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白、白抜きアローヘッドは神経原線維変化を示す。
【図２２】図２２はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５２５（左パネル）染色像および抗アミロイドβ（Ａβ）抗体染色像（右パネル：左パネルの隣接切片）である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２３】図２３はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５５６染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２４】図２４はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５５８染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２５】図２５はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５５９染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２６】図２６はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５６１染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２７】図２７はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５６２染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２８】図２８はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５６３染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図２９】図２９はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５６５(左パネル)染色像および抗アミロイドβ（Ａβ）抗体染色像（右パネル：左パネルの隣接切片）である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図３０】図３０はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−５８５染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図３１】図３１はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−７０２染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図３２】図３２はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−７０８染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図３３】図３３はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−７２７染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を、白抜きアローヘッドは神経原線維変化を示す。
【図３４】図３４はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−７５２染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図３５】図３５はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−７６１染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図３６】図３６はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−７６３染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図３７】図３７はアルツハイマー病患者脳切片におけるＴＨＫ−７６６染色像である。白抜き矢印はアミロイドβ蛋白を示す。
【図３８】図３８は、マウスにおける、１８Ｆで標識されたＴＨＫ−７０２、ＴＨＫ−７６３、ＴＨＫ−７６１及びＢＦ−２２７の２分後、３０分後、６０分後の骨集積を示したものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本発明の化合物は以下に説明する式（Ｉ）、（Ｉ’）−（ＶＩ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。本明細書において、「本発明の化合物」、「本発明に係る化合物」という場合には、特に断らないかぎり、式（Ｉ）、（Ｉ’）−（ＶＩ）の化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和物を包含するものとする。【００２６】
本明細書において、「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。【００２７】
本明細書において、「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７のシクロアルキル基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。【００２８】
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。【００２９】
本明細書において、「アミロイドベータ蛋白」、「アミロイドβ蛋白」、「Ａβ蛋白」、「アミロイドベータ」、「アミロイドβ」、「Ａβ」は同義である。【００３０】
本発明の化合物中の２つの環の間に二重結合が存在する場合には、シス、トランス双方の異性体が存在しうる。【００３１】
また、本発明の化合物中に、不斉炭素原子が存在する場合には、異性体の混合物、それらの個々の異性体も本発明の化合物に包含される。【００３２】
例えば、本発明の化合物に不斉炭素が１つ存在する場合には、光学的に活性な化合物は、それぞれを別個に合成するか、或いは、カラムクロマトグラフィーによって、各々の光学異性体を分離することができる。【００３３】
カラムクロマトグラフィーによって、光学異性体を分離する場合、用いられるカラムとしては、例えば、キラルパックＡＤ（ダイセル社製）等が挙げられる。【００３４】
また、用いられる溶媒としては、通常異性体を分離するのに用いられる溶媒であればよく、例えば、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール、アセトン、ヘキサン、水等を単独で用いるか、或いは、これらの溶媒を２又はそれ以上組み合わせて用いることもできる。【００３５】
本発明に係る式（Ｉ）
【化２】
2008078424.tif 000003
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、さらに、具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。【００３６】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基を示すか、或いは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって形成する３乃至８員の含窒素脂肪族環（該含窒素脂肪族環を構成する炭素原子は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を示す。【００３７】
Ｒ１及びＲ２が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、中でも、メチル基、エチル基、プロピル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
Ｒ１及びＲ２が示す「シクロアルキル基」とは、前記定義のシクロアルキル基と同様の基を意味する。【００３８】
Ｒ１、Ｒ２及びそれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって形成する３乃至８員の含窒素脂肪族環（該含窒素脂肪族環を構成する炭素原子は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）としては、具体的には、例えば、
【化３】
2008078424.tif 000004
［式中、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２又はＮＲｅであり、Ｒｅは、水素又はＣ１−４アルキル基を示す］で表される基等が挙げられ、これらのうち、モルホリノ基が好ましい。
【化４】
2008078424.tif 000005
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基としては、ジメチルアミノ基又はメチルアミノ基、モルホリノ基が好ましく、ジメチルアミノ基又はモルホリノ基がより好ましい。【００３９】
Ｘ１は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示すが、これらのうち、酸素原子が好ましい。【００４０】
Ｘ２は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示すが、これらのうち、硫黄原子が好ましい。【００４１】
ｍは、１乃至３の整数を示すが、これらのうちｍが１である場合が好ましい。【００４２】
Ｒ３は、−Ｏ−低級アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示すが、これらのうち、ハロゲン原子で置換された−Ｏ−低級アルキル基又はハロゲン原子及びヒドロキシ基で置換された−Ｏ−低級アルキル基が好ましく、
【化５】
2008078424.tif 000006
で表される基がより好ましい。【００４３】
本発明の化合物、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のうち、好ましいものは、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。【００４４】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のうち、式（Ｉ）中の
【化６】
2008078424.tif 000007
で表される基が、モルホリノ基である場合、又は、式（Ｉ）中のＲ３が、
【化７】
2008078424.tif 000008
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である場合がより好ましい。【００４５】
式（Ｉ）中の
【化８】
2008078424.tif 000009
で表される基が、モルホリノ基を有する化合物は、変異原性が極めて低いか、或いは実施例に示すように変異原性が認められなかった。【００４６】
また、
式（Ｉ）中のＲ３が、
【化９】
2008078424.tif 000010
である基を有する化合物は、実施例に示すように、骨集積がほとんど認められないか、極めて低いものである。【００４７】
さらに、実施例に示すように、これらの化合物、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、Ａβに対する特異性が高く、そのうえ、毒性が低く、また、脳内移行性が高く、一定時間経過後、速やかに脳から大部分の薬剤が消失する。【００４８】
したがって、本発明の化合物は、コンフォーメーション病の画像診断のための、安全なプローブとして使用することができる。【００４９】
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の合成のための前駆体として使用される化合物も提供する。当業者は、かかる前駆体を目的とする本発明の化合物から容易に設計することができ、その合成をすることができる。あるいは、かかる前駆体は市販されているものを修飾することによっても得ることができる。【００５０】
該前駆体としては、例えば、式（Ｉ’）
【化１０】
2008078424.tif 000011
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基を示すか、或いは、
Ｒ１、Ｒ２及びそれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって形成する３乃至８員の含窒素脂肪族環（該含窒素脂肪族環を構成する炭素原子は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ｒ４は、−Ｏ−低級アルキル基（該アルキル基は、トシル基で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示し、
ｍは、１乃至３の整数を示す］で表される化合物（ただし、Ｒ３がハロゲン原子のみで置換された−Ｏ−低級アルキル基であり、かつ、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である場合を除く）又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が挙げられる。【００５１】
式（Ｉ’）中のＲ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２は、式（Ｉ）と同様である。【００５２】
Ｒ４のうち、
【化１１】
2008078424.tif 000012
で表される基が好ましい。【００５３】
本発明のさらなる化合物は、式（ＩＩ）
【化１２】
2008078424.tif 000013
［式中、
Ｇはフラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾールまたはインドール環であり；
上記環はハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮまたはＣ＝Ｏで置換されていてもよく；
Ｒ７は水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮまたはＣ＝Ｏであり；
Ｒ８は水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ＝Ｏ、ピロリジン環、または
【化１３】
2008078424.tif 000014
であり；
ＲｆおよびＲｇは独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｐは１ないし４の整数であり；
ＺＩＩはＯ、ＣＨ２、Ｎ−Ｒｅ'であり；
Ｒｅ'は水素またはＣ１−４アルキルであり、
上記アルキルはハロゲンで置換されていてもよい］で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。【００５４】
好ましい式（ＩＩ）の化合物の置換基は以下のとおりである：
好ましいＧはフラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンまたはインドール環であり；
上記環はハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＯ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよく；
好ましいＲ７は水素であり；
好ましいＲ８は水素またはＮＲｆＲｇまたは
【化１４】
2008078424.tif 000015
であり；
好ましいＺＩＩはＯであり；
好ましいＲｆおよびＲｇは独立して水素またはメチルであり；
ｐは１ないし４の整数であり；
上記アルキルはハロゲンで置換されていてもよい。【００５５】
式（ＩＩ）の化合物のうち、Ｒ８がモルホリン環であるものは、変異原性が極めて低いか、あるいはないので、より好ましい化合物である。かかる式（ＩＩ）の化合物はＴＨＫ−３８３、ＴＨＫ−３８４、ＴＨＫ−３８５、ＴＨＫ−３８６およびＴＨＫ−３８７などである。アミロイドβに対する特異性が高い式（ＩＩ）の化合物はＴＨＫ−２５８、ＴＨＫ−２６２、ＴＨＫ−３８３、ＴＨＫ−３８５およびＴＨＫ−３８６などである。したがって、アミロイドβに対する特異性が高く、変異原性が極めて低いか、あるいは無い式（ＩＩ）の化合物は、ＴＨＫ−３８３、ＴＨＫ−３８５およびＴＨＫ−３８６などである。【００５６】
本発明のさらなる化合物は、式（ＩＩＩ）
【化１５】
2008078424.tif 000016
［式中、
ＸＩＩＩおよびＹＩＩＩは独立してＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ９は水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲｈＲｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮまたはＣ＝Ｏであり；
ＲｈおよびＲｉは独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
＊には下記の部分が結合し：
【化１６】
2008078424.tif 000017
【化１７】
2008078424.tif 000018
または
【化１８】
2008078424.tif 000019
Ｌは
【化１９】
2008078424.tif 000020
または
【化２０】
2008078424.tif 000021
であり；
ＡＩＩＩおよびＢＩＩＩは独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４は独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲＩＲＩＩ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ＝Ｏ、ピロリジン環、または
【化２１】
2008078424.tif 000022
であり；
Ｒ１３は水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１０'、Ｒ１１'、Ｒ１２'、Ｒ１４'は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
ｒは０ないし２の整数であり；
ａ'は１ないし４の整数であり；
ｂ'は１または２の整数であり；
ｃ'は１ないし４の整数であり；
ｄ'は１ないし４の整数であり；
ＺＩＩＩはＯ、ＣＨ２、Ｎ−Ｒｅ''であり；
Ｒｅ''は水素またはＣ１−４アルキルであり、
上記アルキルはハロゲンで置換されていてもよく；
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置は、可能な場合はシス型、トランス型のいずれであってもよい］で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。【００５７】
好ましい式（ＩＩＩ）の化合物の置換基は以下のとおりである：
好ましくはＸＩＩＩおよびＹＩＩＩの一方または両方がＣ＝Ｏであり；
好ましいＲ９は水素であり；
＊には下記の部分が結合し：
【化２２】
2008078424.tif 000023
【化２３】
2008078424.tif 000024
または
【化２４】
2008078424.tif 000025
Ｌは
【化２５】
2008078424.tif 000026
または
【化２６】
2008078424.tif 000027
であり；
好ましいＡＩＩＩおよびＢＩＩＩはＣＨであり；
好ましいＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはモルホリン環であり；
好ましいＲ１３は水素またはメチルであり；
好ましいＲ１０'、Ｒ１１'、Ｒ１２'、Ｒ１４'は独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
好ましいｒは０または１の整数であり；
置換基が水素以外の場合の好ましいａ'、ｂ'、ｃ'、ｄ'は独立して１または２の整数であり；
上記アルキルはハロゲンで置換されていてもよく；
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置は、可能な場合にはシス型、トランス型のいずれであってもよい。【００５８】
式（ＩＩＩ）の化合物のうち、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１４がモルホリン環であるものは、変異原性が極めて低いか、あるいはないので、より好ましい化合物である。アミロイドβに対する特異性が高い式（ＩＩＩ）の化合物はＴＨＫ−１８４およびＴＨＫ−２４８などである。【００５９】
本発明のさらなる化合物は、式（ＩＶ）：
【化２７】
2008078424.tif 000028
［式中、
ＸＩＶはＮまたはＮＲＩＶであり；
ＮＲＩＶは水素またはＣ１−４アルキルであり；
ＹＩＶはＣＨまたはＣ＝Ｏであり；
破線は存在してもよい一重結合であり；
＊＊には下記の部分が結合し：
【化２８】
2008078424.tif 000029
【化２９】
2008078424.tif 000030
または
【化３０】
2008078424.tif 000031
ＬＩＶは
【化３１】
2008078424.tif 000032
または
【化３２】
2008078424.tif 000033
であり；
ＡＩＶおよびＢＩＶは独立してＣＨ、ＣＣＨ３またはＮであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９は独立して水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＲｊＲｋ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、Ｃ＝Ｏ、ピロリジン環、または
【化３３】
2008078424.tif 000034
であり；
ＲｊおよびＲｋは独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１８は水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルカリであり；
Ｒ１５'、Ｒ１６'、Ｒ１７'、Ｒ１９'は独立して水素、ハロゲンまたはＣ１−４アルカリであり；
ｒ'は０ないし２の整数であり；
ａ''は１ないし４の整数であり；
ｂ''は１または２の整数であり；
ｃ''は１ないし４の整数であり；
ｄ''は１ないし４の整数であり；
ＺＩＶはＯ、ＣＨ２、Ｎ−Ｒｅ'''であり；
Ｒｅ'''は水素またはＣ１−４アルキルであり、
上記アルキルはハロゲンで置換されていてもよく；
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置は、可能な場合はシス型、トランス型のいずれであってもよい］で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。【００６０】
好ましい式（ＩＶ）の化合物の置換基は以下のとおりである：
好ましいＸＩＶはＮ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり；
好ましいＹＩＶはＣＨまたはＣ＝Ｏであり；
破線は存在してもよい一重結合であり；
＊＊には下記の部分が結合し：
【化３４】
2008078424.tif 000035
【化３５】
2008078424.tif 000036
または
【化３６】
2008078424.tif 000037
ＬＩＶは
【化３７】
2008078424.tif 000038
または
【化３８】
2008078424.tif 000039
であり；
好ましいＡＩＶおよびＢＩＶは独立してＣＨまたはＮであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９は水素、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリン環
であり；
好ましいＲ１８は水素であり；
好ましいＲ１５'、Ｒ１６'、Ｒ１７'、Ｒ１９'は独立して水素またはＣ１−４アルカリであり；
好ましいｒ'は１であり；
ａ''は１ないし４の整数であり；
ｂ''は１または２の整数であり；
ｃ''は１ないし４の整数であり；
ｄ''は１ないし４の整数であり；
ＺＩＶはＯ、ＣＨ２、Ｎ−Ｒｅ'''であり；
Ｒｅ'''は水素またはＣ１−４アルキルであり、
上記アルキルはハロゲンで置換されていてもよく；
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置は、可能な場合はシス型、トランス型のいずれであってもよい。【００６１】
式（ＩＶ）の化合物のうち、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７またはＲ１９がモルホリン環であるものは、変異原性が極めて低いか、あるいはないので、より好ましい化合物である。かかる式（ＩＶ）の化合物はＴＨＫ−２７６、ＴＨＫ−２７７およびＴＨＫ−３０８などである。アミロイドβに対する特異性が高い式（ＩＶ）の化合物はＴＨＫ−１８５、ＴＨＫ−２５４、ＴＨＫ−２７６、ＴＨＫ−３０８などである。したがって、したがって、アミロイドβに対する特異性が高く、変異原性が極めて低いか、あるいは無い式（ＩＶ）の化合物は、ＴＨＫ−２７６およびＴＨＫ−３０８などである。【００６２】
本発明のさらなる化合物は、式（Ｖ）：
【化３９】
2008078424.tif 000040
［式中、
Ｒ２０は水素またはＣ１−４アルキル、ピロリジン環、または
【化４０】
2008078424.tif 000041
であり；
ＺＶはＯ、ＣＨ２またはＮ−ＲｅVであり；
ＲｅVは水素またはＣ１−４アルキルである］で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物である。【００６３】
好ましい式（Ｖ）の化合物の置換基は以下のとおりである：
好ましいＲ２０は水素、メチルまたはモルホリン環である。Ｒ２０がモルホリン環であるものは、変異原性が極めて低いか、あるいはないので、より好ましい化合物である。アミロイドβに対する特異性が高い式（Ｖ）の化合物はＴＨＫ−３１７などである。【００６４】
本発明のさらなる化合物は、式（ＶＩ）：
【化４１】
2008078424.tif 000042
［式中、
Ｒ１ＶＩは水素、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、またはＣ１−６アルキル−ハロゲンであり、
Ｒ２ＶＩおよびＲ３ＶＩはそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４ＶＩは水素またはＣ１−６アルキルであり、
ＥＶＩはＣＨ２または不存在であり、
ＡＶＩは５員環または６員環で、下記の構造：
【化４２】
2008078424.tif 000043
または
【化４３】
2008078424.tif 000044
または
【化４４】
2008078424.tif 000045
を有し；
ＸＶＩおよびＹＶＩは独立してＮまたはＣＨであり；
ＺＶＩはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ−ＣｐＨ２ｐ＋１であり；
ＧＶＩはＮまたはＣＨであり；
ＪＶＩはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮ−ＣｑＨ２ｑ＋１であり；
Ｒ５ＶＩは水素、Ｃ１−６アルキル、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、またはＮＲＩＶＩＲＩＩＶＩであり、
Ｒ６ＶＩは水素、Ｃ１−６アルキル、またはハロゲンであり、
ＲＩＶＩ、ＲＩＩＶＩはそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキルであるか、あるいは一緒になってピロリジン環、モルホリン環、ピペリジン環または窒素原子がＣ１−３アルキルで置換されていてもよいピペラジン環を形成し、
ｎ１ＶＩは１ないし４の整数であり；
ｎ１'ＶＩは１ないし４の整数であり；
ｎＶＩは１ないし４の整数であり；
ｐＶＩは１ないし４の整数であり；
ｑＶＩは１ないし４の整数であり；
上の式では２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置がトランス型であるが、この配置はシス型、トランス型のいずれであってもよい］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。【００６５】
好ましい式（ＶＩ）の化合物の置換基は以下のとおりである：
好ましいＲ１ＶＩは水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素、塩素もしくは臭素であり、
好ましいＲ２ＩＶおよびＲ３ＶＩはメチルであり、
好ましいＲ４ＩＶは水素であり、
ＥＶＩはＣＨ２または不存在であり、
ＡＶＩは５員環または６員環で、下記の構造：
【化４５】
2008078424.tif 000046
または
【化４６】
2008078424.tif 000047
または
【化４７】
2008078424.tif 000048
を有し；
ＸＶＩおよびＹＶＩは独立してＮまたはＣＨであり；
好ましいＺＶＩはＳであり；
ＧＶＩはＮまたはＣＨであり；
好ましいＪＶＩはＯ、ＳまたはＣＨ２であり；
好ましいＲ５ＶＩは水素、Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリン環であり；
好ましいＲ６ＶＩはすべて水素であり；
好ましいｎ６ＶＩは１または２の整数であり；
２つの環部分をつなぐ二重結合まわりの配置はシス型、トランス型のいずれであってもよい。【００６６】
式（ＶＩ）の化合物のうち、Ｒ５ＶＩがモルホリン環であるものは、変異原性が極めて低いか、あるいはないので、より好ましい化合物である。かかる式（ＶＩ）の化合物はＴＨＫ−３３０、ＴＨＫ−３３６、ＨＫ−５３３、ＴＨＫ−６５１、ＴＨＫ−６５２、ＴＨＫ−６５３、ＴＨＫ−６５５などである。アミロイドβに対する特異性が高い式（ＶＩ）の化合物はＴＨＫ−５５６、ＴＨＫ−５５８、ＴＨＫ−５５９、ＴＨＫ−５６１、ＴＨＫ−５６２、ＴＨＫ−５６３、ＴＨＫ−５６５、ＴＨＫ−５８５などである。【００６７】
式（Ｉ）及び（Ｉ’）で表される具体的化合物の例を下表に示す。【００６８】
［表１−１］
2008078424.tif 000049
［表１−２］
2008078424.tif 000050
［表１−３］
2008078424.tif 000051
［表１−４］
2008078424.tif 000052
［表１−５］
2008078424.tif 000053
［表１−６］
2008078424.tif 000054
［表１−７］
2008078424.tif 000055
【００６９】
式（ＩＩ）で表される具体的化合物の例を下表に示す。【００７０】
［表１−８］
2008078424.tif 000056
【００７１】
式（ＩＩＩ）で表される具体的化合物の例を下表に示す。【００７２】
［表１−９］
2008078424.tif 000057
【００７３】
式（ＩＶ）で表される具体的化合物の例を下表に示す。【００７４】
［表１−１０］
2008078424.tif 000058
【００７５】
式（Ｖ）で表される具体的化合物の例を下表１に示す。【００７６】
［表１−１１］
2008078424.tif 000059
【００７７】
式（ＶＩ）で表される具体的化合物の例を下表１に示す。【００７８】
［表１−１２］
2008078424.tif 000060
【００７９】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のうち、好ましいものは、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。また、式（Ｉ）の化合物の前駆体である式（Ｉ’）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も好ましいものである。【００８０】
したがって、本発明は：
（１）上記式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物；
（２）Ｘ１が、酸素原子である（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（３）Ｘ１が、酸素原子であり、かつ、Ｘ２が、硫黄原子である（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（４）Ｒ３がヒドロキシ基及びハロゲン原子で置換された−Ｏ−低級アルキル基である（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（５）式（Ｉ）中の式：
【化４８】
2008078424.tif 000061
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基が、モルホリノ基又はジメチルアミノ基である（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（６）Ｒ３が
【化４９】
2008078424.tif 000062
で表される基である（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（７）式（Ｉ）で表される化合物が、
６−（２−フルオロ−エトキシ）−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル］ベンゾキサゾール、
トルエン−４−スルホニックアシド  ２−［２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル−ベンゾキサゾール−６−イロキシ］エチル  エステル、
２−フルオロメチル−３−［２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル］ベンゾキサゾール−６−イルオキシ］−プロパン−１−オール、
（Ｅ）−２−［２−（２−モルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−メチルアミノチアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（２−フルオロメチル−３−ヒドロキシ）プロポキシ］−２−［２−（２−ピペリジノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−（２−ピペリジノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（２−フルオロメチル−３−ヒドロキシ）プロポキシ］−２−［２−［２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−（ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−（［１，３］オキサジナン−３−イル）−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−ホモピペリジン−１−イル］チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−（２−ホモモルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、、及び
（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−（２−チオモルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール
からなる群より選択される化合物である（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（８）標識された（１）乃至（７）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（９）標識が放射性核種によるものである、（８）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（１０）放射性核種がγ線放出核種である、（９）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（１１）標識が陽電子放出核である（８）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（１２）陽電子放出核が、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ，６２Ｃｕ、６８Ｇａ及び７６Ｂｒからなる群より選択されるものである、（１１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（１３）陽電子放出核が１１Ｃ又は１８Ｆである（１１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物；
（１４）（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物；
（１５）（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と溶解補助剤とを含む医薬組成物；
（１６）溶解補助剤がポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、エタノール及びプロピレングリコールからなる群より選択されるものである、（１５）記載の医薬組成物；
（１７）注射剤である（１４）乃至（１６）のいずれか１項に記載の医薬組成物；
（１８）（１）乃至（１３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、コンフォーメーション病診断用組成物；
（１９）（１）乃至（１３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含有する、コンフォーメーション病を治療及び／又は予防するための医薬組成物；
（２０）（１）乃至（１３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、コンフォーメーション病診断用キット；
（２１）（１）１乃至（１３）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成要素として含む、βシート構造をとった蛋白又は神経原線維変化を検出又は染色するための組成物又はキット；
（２２）画像診断用である、（２０）記載又は（２１）記載のキット；
（２３）（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォーメーション病の治療及び／または予防方法；
（２４）（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、対象におけるコンフォーメーション病の診断方法；
（２５）対象におけるコンフォーメーション病の診断用組成物又はキットを製造するための、（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用；
（２６）対象におけるコンフォーメーション病の治療及び／又は予防のための医薬組成物を製造するための、（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用；
（２７）（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いて試料を染色することを特徴とする、試料中のβシート構造をとった蛋白または神経原線維変化を検出又は染色する方法；
（２８）試料中のβシート構造をとった蛋白又は神経原線維変化を検出又は染色するための組成物またはキットを製造するための、（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用；
（２９）化合物が６−（２−フルオロ−エトキシ）−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル］ベンゾキサゾール、２−フルオロメチル−３−［２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル］ベンゾキサゾール−６−イルオキシ］−プロパン−１−オール、（Ｅ）−２−［２−（２−モルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］ベンゾキサゾール又は（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾールである（２１）記載の組成物又はキット、（２７）記載の方法、或いは、（２８）記載の使用；
（３０）式（Ｉ’）
2008078424.tif 000063
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基を示すか、或いは、
Ｒ１、Ｒ２及びそれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって形成する３乃至８員の含窒素脂肪族環（該含窒素脂肪族環を構成する炭素原子は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子に置き換わっていてもよく、炭素原子が窒素原子で置き換わっている場合には、該窒素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい）を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ｒ４は、−Ｏ−低級アルキル基（該アルキル基は、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基又はトリフルオロメタンスルホニル基で置換されており、さらに、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示し、
ｍは、１乃至３の整数を示す］で表される化合物（ただし、Ｒ３がハロゲン原子のみで置換された−Ｏ−低級アルキル基であり、かつ、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である場合を除く）；
（３１）Ｒ４が式
【化５０】
2008078424.tif 000064
で表される基である（３０）記載の化合物；
（３２）式（Ｉ’）で表される化合物が、
トルエン−４−スルホニックアシド  ２−［２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル−ベンゾキサゾール−６−イロキシ］エチル  エステル、
（Ｅ）−６−［（３−ヒドロキシ−２−トシロキシメチル）プロポキシ］−２−［２−（２−モルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［２−ヒドロキシ−１−トシロキシメチル）エトキシ］−２−［２−［２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（２−ヒドロキシ−１−トシロキシメチル）エトキシ］−２−［２−［２−メチルアミノチアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（３−ヒドロキシ−２−トシロキシメチル）プロポキシ］−２−［２−（２−ピペリジノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、
（Ｅ）−６−［（２−ヒドロキシ−１−トシロキシメチル）エトキシ］−２−［２−（２−ピペリジノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール、又は
（Ｅ）−６−［（１−ヒドロキシメチル−２−トシロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−（ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール
である（３０）記載の化合物。
を提供するものである。【００８１】
次に、本発明に係る化合物の製造方法について説明する。式（Ｉ）または（Ｉ’）で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【化５１】
2008078424.tif 000065
［式中、Ｘは、ハロゲン原子を示し、Ｒはジメチルアミノ基、モルホリノ基等を示し、Ｒ３’は、Ｒ３を意味するか、又は、Ｒ３がヒドロキシ基を有する場合には、ヒドロキシ基が保護されたＲ３を意味し、Ｍｓはメシル（メタンスルホニル）基を示し、他の記号は前記に同じ］
の記号は前記に同じ］【００８２】
（工程１）
本工程は、化合物（Ａ−１）とアミノ化合物（Ｂ−１）とを反応させることにより、化合物（Ａ−２）を製造する方法である。【００８３】
（Ａ−１）中のＸとしては、臭素原子が好ましい。【００８４】
用いられる化合物（Ｂ−１）の量は、化合物（Ａ−１）１当量に対して、通常、1乃至溶媒量である。【００８５】
本工程における反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、1乃至１０時間である。【００８６】
本工程における反応温度は、通常５０乃至２００℃、好ましくは、８０乃至１５０℃である。【００８７】
本工程における反応溶媒としては、（Ｂ−１）を溶媒量用いるか、或いは、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。【００８８】
このようにして得られる化合物（Ａ−２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。【００８９】
また、化合物（Ａ−２）は、公知化合物を用いるか、或いは、公知化合物を原料として、有機化学の分野において、通常用いられる方法、これに準じた方法により製造することもできる。【００９０】
（工程２）
本工程は、塩基の存在下、化合物（Ａ−２）と化合物（Ｂ−２）とを反応させることにより、化合物（Ａ−３）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等が挙げられ、これらのうち、リチウムジイソプロピルアミドが好ましい。また、リチウムジイソプロピルアミドは、ブチルリチウム及びジイソプロピルアミンとから、用時調製して使用することもできる。【００９１】
用いられる塩基の量は、化合物（Ａ−２）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。【００９２】
反応温度は、通常−７８℃乃至５０℃、好ましくは、−７８℃乃至室温である。【００９３】
反応時間は、通常０．１時間乃至２４時間、好ましくは、０．１時間乃至６時間である。【００９４】
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１−メチルイミダゾリジノン等が挙げられる。【００９５】
このようにして得られる化合物（Ａ−３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。【００９６】
（工程３）
本工程は、化合物（Ａ−４）と化合物（Ｂ−３）とを反応させることにより、化合物（Ａ−５）を製造する方法である。本工程における反応は、いわゆる光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応であり、ホスフィン化合物及びアゾ化合物の存在下、文献記載の方法（例えば、ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ．Ｏ）著、「ユース  オブ  ジエチル  アゾジカルボキシレート  アンド  トリフェニルホスフィン  イン  シンセシス  アンド  トランスフォーメーション  オブ  ナチュラル  プロダクツ（Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｄｉｅｔｈｙｌａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」、シンセシス（ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１巻、１９８１年、ｐ１−２８）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【００９７】
用いられる化合物（Ａ−４）は、公知化合物を用いるか、或いは、公知化合物を原料として、有機化学の分野で通常用いられる方法又はこれに準じた方法により製造したものを用いてもよい。【００９８】
用いられる化合物（Ｂ−３）の量は、化合物（Ａ−４）１当量に対し、通常０．５乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。【００９９】
本工程において用いられるホスフィン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン等が挙げられる。【０１００】
用いられるホスフィン化合物の量は、化合物（Ａ−４）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。【０１０１】
用いられるアゾ化合物としては、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が挙げられる。【０１０２】
用いられるアゾ化合物の量は、化合物（Ａ−４）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。【０１０３】
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは１乃至２４時間である。【０１０４】
反応温度は、通常０℃乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは、１０乃至５０℃である。【０１０５】
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン等が挙げられる。【０１０６】
このようにして得られる化合物（Ａ−５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。【０１０７】
（工程４）
本工程は、塩基の存在下、化合物（Ａ−５）と化合物（Ａ−３）とを反応させることにより、化合物（Ａ−６）を製造する方法である。【０１０８】
用いられる塩基の量は、化合物（Ａ−５）１当量に対して、通常０．５乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。【０１０９】
用いられる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等が挙げられる。【０１１０】
反応温度は、通常−７８℃乃至５０℃、好ましくは、−７８℃乃至室温である。【０１１１】
反応時間は、通常０．１乃至２４時間、好ましくは、０．１乃至６時間である。【０１１２】
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等が挙げられる。【０１１３】
このようにして得られる化合物（Ａ−６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は、単離精製することなく、次工程に付すことができる。【０１１４】
（工程５）
本工程は、塩基の存在下、化合物（Ａ−６）とＭｓＣｌとを反応させることにより、化合物（Ａ−７）を製造する方法である。【０１１５】
用いられる塩基の量は、化合物（Ａ−６）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。【０１１６】
用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。【０１１７】
用いられるＭｓＣｌの量は、化合物（Ａ−６）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。【０１１８】
反応温度は、通常０℃乃至５０℃、好ましくは０℃乃至室温である。【０１１９】
反応時間は、通常０．１時間乃至４８時間、好ましくは０．１乃至２４時間である。【０１２０】
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。【０１２１】
このようにして得られる化合物（Ａ−７）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、単離精製することなく、次工程に付すことができる。【０１２２】
化合物（Ａ−７）中のＲ３にヒドロキシ基の保護基を有していない場合には、化合物（Ａ−７）が、本発明に係る化合物（Ｉ）に相当する。【０１２３】
化合物（Ａ−７）中のＲ３にヒドロキシ基の保護基を有する場合には、次工程６を行うことにより、本発明に係る化合物（Ｉ）を製造することができる。【０１２４】
（工程６）
本工程は、化合物（Ａ−７）中のＲ３のヒドロキシ基の保護基を除去することにより、本発明に係る化合物（Ｉ）を製造する方法である。【０１２５】
Ｒ３のヒドロキシ基の保護基の導入及び該保護基の除去は、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ  グル−プス  イン  オ−ガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０１２６】
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。【０１２７】
また、工程１で用いられる化合物（Ｂ−１）のＲ1又はＲ２の一方が、水素原子である場合には、化合物（Ｂ−１）のアミノ基に保護基を導入し、必要に応じて、該アミノ基の保護基を除去することができる。該アミノ基の保護基の導入及び該保護基の除去は、前記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０１２８】
前記式（Ａ−７）で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。【０１２９】
【化５２】
2008078424.tif 000066
【０１３０】
（工程７）
本工程は、化合物（Ａ−８）と化合物（Ｂ−３）とを反応させることにより、化合物（Ａ−７）を製造する方法である。本工程における反応は、いわゆる光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応であり、前記工程３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０１３１】
このようにして得られる化合物（Ａ−７）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。【０１３２】
前記工程７で用いた化合物（Ａ−８）は、例えば、以下の方法により製造するこができる。
【化５３】
2008078424.tif 000067
［式中、Ｐｒｏは、水酸基の保護基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程８）
本工程は、塩基の存在下、化合物（Ａ−９）と化合物（Ａ−３）とを反応させることにより、化合物（Ａ−１０）を製造する方法である。【０１３３】
用いられる塩基としては、例えば、ＮａＯＨ等が挙げられる。【０１３４】
用いられる塩基の量は、化合物（Ａ−９）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは１乃至２０当量である。【０１３５】
反応温度は、通常０℃乃至５０℃、好ましくは０℃乃至室温である。【０１３６】
反応時間は、通常１乃至１００時間、好ましくは、１乃至３０時間である。【０１３７】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＤＭＳＯ、メタノール、エタノール、或いは、これらと水の混合溶媒等が挙げられる。【０１３８】
このようにして得られる化合物（Ａ−１０）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。【０１３９】
（工程９）
本工程は、化合物（Ａ−１０）の有するヒドロキシ基の保護基を除去することにより、化合物（Ａ−８）を製造する方法である。該ヒドロキシ基の保護基の除去は、前記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０１４０】
このようにして得られる化合物（Ａ−８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。【０１４１】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２）
【化５４】
2008078424.tif 000068
［式中、Ｃ１−６alkylは、炭素数１乃至６の直鎖または分岐のアルキル基を示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の式（Ａ−１１）
【化５５】
2008078424.tif 000069
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物を用いて製造することができる。
【化５６】
2008078424.tif 000070
（工程１０）
本工程は、化合物（Ａ−４）と化合物（Ｂ−４）とを反応させることにより、化合物（Ａ−１１）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。【０１４２】
用いられる化合物（Ｂ−４）の量は、化合物（Ａ−４）１当量に対し、通常０．５乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。【０１４３】
このようにして得られる化合物（Ａ−１１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。【０１４４】
式（Ｉ）に包含される化合物（Ｉ−２）は、前記化合物（Ａ−１１）を用いて、前記工程４、５、６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。【０１４５】
また、本発明に係る式（Ｉ）に包含される式（Ｉ−３）
【化５７】
2008078424.tif 000071
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造される化合物（Ａ−１７）から合成することができる。
【化５８】
2008078424.tif 000072
［式中、Ｐｒｏは、ヒドロキシ基の保護基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、他の記号は前記に同じ］【０１４６】
（工程１１）
本工程は、化合物（Ａ−４）と化合物（Ｂ−５）とを反応させることにより、化合物（Ａ−１２）を製造する方法である。本工程における反応は、いわゆる光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応であり、前記工程３又は７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０１４７】
用いられる化合物（Ｂ−５）の量は、化合物（Ａ−４）１当量に対し、通常０．５乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。【０１４８】
化合物（Ｂ−５）は、市販の化合物を用いるか、グリセロールを原料として、当業者に周知の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。【０１４９】
このようにして、得られる化合物（Ａ−１２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。【０１５０】
（工程１２）  
本工程は、化合物（Ａ−１２）の有するヒドロキシ基の保護基を除去することにより、化合物（Ａ−１３）を製造する方法である。
ヒドロキシ基の保護基の除去は、前記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、ヒドロキシ基の保護基として、Ｂｎ（ベンジル）基を用いた場合には、水素雰囲気下、Ｐｄ−Ｃを用いることにより当該保護基を除去することができる。【０１５１】
このようにして得られる化合物（Ａ−１３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。【０１５２】
（工程１３）
本工程は、化合物（Ａ−１３）の２つのヒドロキシ基のうちの１つを保護して、化合物（Ａ−１４）を製造する方法である。【０１５３】
本工程における保護基の導入は、前記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、保護基としては、例えば、ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）基等が挙げられる。【０１５４】
このようにして得られる化合物（Ａ−１４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。【０１５５】
（工程１４）
本工程は、塩基の存在下、化合物（Ａ−１４）とＭｓＣｌとを反応させることにより、化合物（Ａ−１５）を製造する方法である。【０１５６】
用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。  【０１５７】
用いられる塩基の量は、化合物（Ａ−１４）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。【０１５８】
用いられるＭｓＣｌは、化合物（Ａ−１４）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。【０１５９】
反応温度は、０℃乃至室温である。【０１６０】
反応時間は、０．１時間乃至１０時間、好ましくは０．１時間乃至５時間である。【０１６１】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられる。【０１６２】
このようにして得られる化合物（Ａ−１５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。【０１６３】
（工程１５）
本工程は、化合物（Ａ−１５）にフッ素原子を導入し、かつ、ヒドロキシ基の保護基であるＴＢＳ基を除去することにより、化合物（Ａ−１６）を製造する方法である。【０１６４】
フッ素原子の導入及びＴＢＳ基の除去は、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオライド）を用いることにより行うことができる。【０１６５】
用いられるＴＢＡＦの量は、化合物（Ａ−１５）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、１乃至２０当量である。【０１６６】
反応温度は、通常０℃乃至５０℃、好ましくは、０℃乃至室温である。【０１６７】
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは、１乃至２４時間である。【０１６８】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。【０１６９】
このようにして得られる化合物（Ａ−１６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１７０】
（工程１６）
本工程は、化合物（Ａ−１６）の有するヒドロキシ基に保護基を導入することにより、化合物（Ａ−１７）を製造する方法である。【０１７１】
ヒドロキシ基の保護基の導入は、前記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０１７２】
このようにして得られる化合物（Ａ−１７）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。【０１７３】
本発明に係る化合物（Ｉ−３）は、化合物（Ａ−１７）を原料として、前記工程４、５及び６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。【０１７４】
本発明に係る式（Ｉ−３）
【化５９】
2008078424.tif 000073
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物又は式（Ｉ’−１）
【化６０】
2008078424.tif 000074
［式中、Ｔｓはトシル（ｐ−トルエンスルホニル基）を示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
【化６１】
2008078424.tif 000075
［式中、各記号は前記に同じ］【０１７５】
（工程１９）
本工程は、化合物（Ａ−１３）と２，２−ジメトキシプロパンとを反応させて、化合物（Ａ−１８）を製造する方法である。本工程における反応は、前記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０１７６】
このようにして得られる化合物（Ａ−１８）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１７７】
（工程２０）
本工程は、塩基の存在下、化合物（Ａ−１８）と化合物（Ａ−３）とを反応させることにより、化合物（Ａ−１９）を製造する方法である。本工程における反応は、前記工程８と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０１７８】
このようにして得られる化合物（Ａ−１９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１７９】
（工程２１）
本工程は、化合物（Ａ−１９）の有するジオールの保護基を除去することにより、化合物（Ａ−２０）を製造する方法である。【０１８０】
本工程における反応は、前記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。  【０１８１】
このようにして得られる化合物（Ａ−２０）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１８２】
（工程２２）
本工程は、塩基の存在下、化合物（Ａ−２０）とｐ−トルエンスルホン酸無水物とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ’−１）を製造する方法である。【０１８３】
用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
また、反応系中に、ジメチルアミノピリジン等を触媒量加えてもよい。【０１８４】
用いられる塩基の量は、化合物（Ａ−２０）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。【０１８５】
用いられるｐ−トルエンスルホン酸の量は、化合物（Ａ−２０）１当量に対して、通常０．５乃至１当量である。  【０１８６】
反応温度は、通常室温乃至溶媒の沸点温度、好ましくは、５０℃乃至８０℃である。【０１８７】
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは、１乃至２４時間である。【０１８８】
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。【０１８９】
このようにして得られる化合物（Ｉ’−１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１９０】
（工程２３）
本工程は、化合物（Ｉ’−１）をＴＢＡＦとを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程１５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０１９１】
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。【０１９２】
また、本発明に係る式（Ｉ’−２）
【化６２】
2008078424.tif 000076
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【化６３】
2008078424.tif 000077
［式中、Ｒ"ＯＨは、
【化６４】
2008078424.tif 000078
を意味し、他の記号は前記に同じ］【０１９３】
（工程２４）
本工程は、化合物（Ａ−４）と化合物（Ｂ−６）とを反応させることにより、化合物（Ａ−２１）を製造する方法である。【０１９４】
本工程における反応は、いわゆる光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応であり、前記工程３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０１９５】
このようにして得られる化合物（Ａ−２１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１９６】
（工程２５）
本工程は、塩基の存在下、化合物（Ａ−２１）と化合物（Ａ−３）とを反応させることにより、化合物（Ａ−２２）を製造する方法である。
本工程は、前記工程８、２０等と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０１９７】
このようにして得られる化合物（Ａ−２２）は、公知に分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０１９８】
（工程２６）
本工程は、化合物（Ａ−２２）を酸で処理することにより、化合物（Ａ−２３）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０１９９】
このようにして得られる化合物（Ａ−２３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく次工程に付すことができる。【０２００】
（工程２７）
本工程は、塩基の存在下、化合物（Ａ−２３）とｐ−トルエンスルホン酸無水物とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ’−２）を製造する方法であり、前記工程２２と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２０１】
このようにして得られる化合物（Ｉ’−２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。【０２０２】
また、本発明に係る化合物（Ｉ−４）
【化６５】
2008078424.tif 000079
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、前記（Ｉ’−２）とＴＢＡＦとを反応させることにより、製造することができ、該反応は、前記工程２３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。【０２０３】
また、前記工程２４で用いた２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−メタノールの代わりに、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールを用いて、前記工程２４、２５、２６及び２７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、（Ｉ’−１）を製造することもできる。【０２０４】
本発明に係る化合物（Ｉ）または（Ｉ’）を製造する際に、アミノ化合物の塩酸塩等を用いた場合には、反応系中に塩基を共存させてもよい。【０２０５】
本発明の化合物の塩も本発明に包含される。当該塩は、本発明によって提供される式（Ｉ）または（Ｉ’）で示される化合物を用いて、常法にしたがって製造することができる。【０２０６】
具体的には、上記式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物が、当該分子内に例えば、アミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する塩に変換することができる。【０２０７】
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。【０２０８】
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。【０２０９】
以上、本発明の式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の調製方法およびそれらの塩について説明したが、本発明の式（ＩＩ）−（ＶＩ）の化合物およびそれらの塩についても当業者は容易に調製することができる。【０２１０】
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。【０２１１】
コンフォーメーション病の診断においては、本発明の化合物を標識せずにプローブとして用いることができる。例えば、生検資料に本発明の化合物を接触させて、染色される部分の有無を調べてもよい。しかしながら、標識した本発明の化合物をコンフォーメーション病の診断用プローブとして使用するのが一般的である。標識には、蛍光物質、アフィニティー物質、酵素基質、放射性核種等があろう。コンフォーメーション病の画像診断には通常、放射性核種で標識したプローブを使用する。当該分野においてよく知られた方法により種々の放射性核種で本発明の化合物を標識することができる。例えば、３Ｈ、１４Ｃ，３５Ｓ、１３１Ｉ等は以前から使用されている放射性核種であり、インビトロでの利用が多い。画像診断プローブおよびその検出手段に求められる一般的要件としては、インビボで画像診断できること、患者へのダメージが少ないこと（特に、非侵襲的であること）、検出感度が高いこと、半減期が適当な長さであること（標識プローブ調製時間、診断時間が適当であること）等が挙げられる。そこで最近では、高い検出感度と物質透過性を示すγ線を利用した陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）またはγ線放出核種によるコンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）が用いられるようになってきた。このうち、ＰＥＴは、陽電子放出核種から正反対の方向に放射される２本のγ線を１対の検出器により同時計数法により検出するので、解像力や定量性に優れた情報が得られるので好ましい。ＳＰＥＣＴ用には、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、２０１Ｔｌ、１２３Ｉ、１３３Ｘｅ等のγ線放出核種で本発明の化合物を標識することができる。９９ｍＴｃおよび１２３ＩがＳＰＥＣＴ用によく用いられている。ＰＥＴ用には１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ，６２Ｃｕ、６８Ｇａ、７６Ｂｒ等の陽電子放出核種で本発明の化合物を標識することができる。陽電子放出核種のなかでも、半減期が適当であること、標識しやすさ等の点から、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆが好ましく、１８Ｆおよび１１Ｃがより好ましく、１８Ｆが特に好ましい。放射性核種、例えば、陽電子放出核種、γ線放出核種等の放射線放出核種での本発明の化合物の標識位置はいずれの位置であってもよいが、好ましい標識位置は化合物中のアルキル基および／フェニル環上である。このような標識された本発明の化合物も本発明に包含される。例えば、本発明の化合物を１８Ｆで標識する場合、側鎖のいずれかの基が１８Ｆで標識されていてもよく、あるいは環上の水素が１８Ｆで置換されていてもよい。また、例えば、アルキル置換基のいずれかに含まれる水素を１８Ｆで置換してもよい。また、本発明の化合物を１１Ｃで標識する場合、側鎖のアルキル置換基のいずれかに含まれる炭素を１１Ｃで置換してもよい。なお、当業者には自明であるが、９９ｍＴｃのｍとは準安定状態の核異性体を示す。【０２１２】
本発明に係る化合物に用いられる放射性核種はサイクロトロンまたはジェネレーターと呼ばれる装置により産生される。当業者は、産生核種に応じた産生方法および装置が選択可能である。そのようにして産生された核種を用いて本発明の化合物を標識することができる。【０２１３】
これらの放射性核種で標識された標識化合物の製造方法は当該分野においてよく知られている。代表的な方法としては、化学合成法、同位体交換法および生合成法がある。化学合成法は従来から広く用いられており、放射性の出発物質を用いること以外は通常の化学合成法と本質的に変わらない。この方法により種々の核種が化合物に導入されている。同位体交換法は、簡単な構造の化合物中の３Ｈ、３５Ｓ、１２５Ｉ等を複雑な構造の化合物中に移して、これらの核種で標識された複雑な構造の化合物を得る方法である。生合成法は、１４Ｃ、３５Ｓ等で標識した化合物を微生物等の細胞に与えてこれらの核種が導入された代謝産物を得る方法である。【０２１４】
標識位置については、通常の合成と同様に合成スキームを目的に応じて設計することにより、所望位置に標識を導入することができる。かかる設計は当業者によく知られている。【０２１５】
また、例えば、比較的半減期の短い１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ等の陽電子放出核種を用いる場合、病院等の施設内の設置された（超）小型サイクロトロンから所望核種を得て、上記の方法により所望化合物を所定位置で標識して、即座に診断、検査、治療等に使用することも可能となっている。【０２１６】
これらの当業者に公知の方法により、本発明の化合物の所望位置に所望核種を導入して標識することができる。【０２１７】
本発明標識化合物の対象への投与は局所的であってもよく、あるいは全身的であってもよい。投与経路としては、皮内、腹腔内、静脈、動脈、もしくは脊髄液への注射または輸液等があるが、疾病の種類、使用核種、使用化合物、対象の状態、検査部位の要因により選択できる。本発明プローブを投与して、アミロイドβ蛋白への結合および崩壊のための十分な時間経過後、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ等の手段で検査部位を調べることができる。これらの手段は、疾病の種類、使用核種、使用化合物、対象の状態、検査部位等の要因に応じて適宜選択できる。【０２１８】
放射性核種で標識された本発明の化合物の用量は、疾病の種類、使用核種、使用化合物、対象の年齢、身体的状態、性別、疾病の程度、検査部位等により様々である。特に、対象の被爆量については十分注意する必要がある。例えば、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆのごとき陽電子放出核種により標識された本発明の化合物の放射能量は、通常には、３．７メガベクレル乃至３．７ギガベクレル、好ましくは１８メガベクレル乃至７４０メガベクレルの範囲である。【０２１９】
本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物には、以下に述べるコンフォーメーション病の治療方法、診断方法、治療用組成物、診断用組成物、診断用キット、これらの組成物およびキットを製造するための使用、ならびにその他の使用に適しているが、式（Ｉ）−（ＶＩ）の化合物に関する上記説明において例示した化合物またはその塩もしくは溶媒和物が好ましく、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に包含されるものが特に好ましい。本発明の化合物のうち、モルホリノ基、特に末端基としてのモルホリノ基を有するものは、変異原性がないか、極めて低いので人体へ投与に適している。また、本発明化合物のうち、式（Ｉ）中のＲ３として
【化６６】
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を有するものは、骨への集積が極めて低いか、ほとんどないので人体への投与に適している。【０２２０】
本発明は、本発明の化合物を含む、コンフォーメーション病の画像診断用組成物を提供する。本発明組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む。組成物中の本発明の化合物は標識されていることが好ましい。上記のごとき標識法は様々であるが、インビボでの画像診断用途には放射性核種（特にＰＥＴ用には１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆのごとき陽電子放出核種）で標識されていることが望ましい。本発明組成物の携帯は、その目的からすれば注射あるいは輸液可能な形態であることが好ましい。したがって、薬学的に許容される担体は液体であるものが好ましく、リン酸カリウム緩衝液、生理食塩水、リンゲル液、蒸留水等のごとき水性溶媒、あるいはポリエチレングリコール、植物性油脂、エタノール、グリセリン、ジメチルスルホキシド、プロピレングリコール等のごとき非水性溶媒があるが、これらに限らない。担体と本発明の化合物の配合比率は、適用部位、検出手段等に応じて適宜選択できるが、通常には１０万対１乃至２対１の比率であり、好ましくは１万対１乃至１０対１の比率である。また本発明組成物はさらに公知の抗菌剤（例えば、抗生剤等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸プロカイン等）、バッファー（例えば、トリス−塩酸バッファー、ヘペスバッファー等）、浸透圧調節剤（例えば、グルコース、ソルビトール、塩化ナトリウム等）等を含有していてもよい。【０２２１】
さらに本発明は、本発明の化合物を必須の構成成分として含む、コンフォーメーション病の画像診断用キットを提供する。通常には、キットは、本発明の化合物、それを溶解する溶剤、バッファー、浸透圧調節剤、抗菌剤、局所麻酔剤等の各成分を別個に、あるいはいくつかを一緒にしてそれぞれの容器に入れたものをひとまとめにしたものである。本発明の化合物は未標識であっても、標識されていてもよい。未標識の場合、上記で説明したような通常の方法により、使用前に本発明の化合物を標識することができる。また、本発明の化合物は凍結乾燥粉末等の固形として提供してもよく、あるいは適当な溶媒中に溶解して提供してもよい。溶剤としては上述の本発明組成物に用いる担体と同様のものであってよい。また、バッファー、浸透圧調節剤、抗菌剤、局所麻酔剤等の各成分も上述の本発明組成物に使用するものと同様のものであってよい。容器は種々のものを適宜選択できるが、本発明の化合物への標識導入操作に適した形状とすることもでき、化合物の性質に応じて遮光性の材質のものとしてもよく、あるいは、患者への投与に便利なようにバイアル、または注射器等の形状とすることもできる。また、キットは診断に必要な器具類、例えば、注射器、輸液セット、あるいはＰＥＴ装置やＳＰＥＣＴ装置に使用する器具等を適宜含んでいてもよい。通常、キットには説明書を添付する。【０２２２】
さらに、本発明の化合物がアミロイドβ蛋白に特異的に結合することから、本発明の化合物を未標識のまま、あるいは標識して、インビトロにて試料標本と接触させることにより、標本中のアミロイドβ蛋白の検出、定量等に使用することもできる。例えば、顕微鏡標本のアミロイドβ蛋白染色、試料中のアミロイドβ蛋白の比色定量、あるいはシンチレーションカウンターを用いたアミロイドβ蛋白の定量等に本発明の化合物を使用してもよい。顕微鏡標本の調製ならびに本発明の化合物を用いた染色は、当業者に知られた通常の方法により行うことができる。【０２２３】
先にも述べたように、本発明の化合物はアミロイドβ蛋白に特異性が高い。したがって、本発明の化合物は、例えば、アミロイドβ蛋白蓄積性疾患の研究あるいは生前または死後における診断等に有用であり、例えば、アルツハイマー病患者脳の老人斑の染色剤として有用と考えられる。本発明の化合物を用いた標本、例えば脳切片の染色は、当業者に知られた通常の方法で行うことができる。【０２２４】
上述のごとく、本発明化合物のうち、とりわけ末端基としてモルホリノ基を有するものは変異原性が極めて小さいか、変異原性がないものであり、また、、本発明化合物のうち、式（Ｉ）中のＲ３として、
【化６７】
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を有するものは、骨への集積が極めて低いか、ほとんどない。したがって、これらの本発明の化合物は極めて安全なコンフォーメーション病診断プローブであるばかりでなく、後述のような治療薬または予防薬として用いた場合にも安全性が高い。【０２２５】
しがたって、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む試料中のアミロイドβ蛋白の染色用組成物、ならびに本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を必須の構成成分として含む、試料中のアミロイドβ蛋白の染色用キットに関する。さらに、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とする試料中のアミロイドβ蛋白の染色方法にも関する。これらの染色に適した試料は、脳切片である。【０２２６】
上述のごとく、βシート構造をとったアミロイドβ蛋白に神経細胞毒性がみられることが判明している。本発明の化合物は、βシート構造をとったアミロイドβ蛋白に特異的に結合するので、その神経細胞毒性を抑制すると考えられる。したがって、本発明の化合物は、蛋白自身がβシート構造をとることによって病因、または病因の一部となるコンフォーメーション病、例えばアルツハイマー病の治療薬または予防薬になると考えられる。【０２２７】
したがって、本発明は、
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを特徴とするアミロイドβ蛋白蓄積性疾患の治療および／または予防方法；
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とするアミロイドβ蛋白蓄積性疾患の診断方法；ならびに
アミロイドβ蛋白蓄積性疾患の治療、予防または診断するための組成物またはキットを製造するための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用
を提供する。【０２２８】
かかる医薬組成物の形態は特に限定されないが、液体処方が好ましく、特に注射用処方が好ましい。かかる注射用処方を脳内に直接注入することもでき、あるいは、実施例に示すように本発明の化合物は血液／脳関門透過性が高いので、上記医薬組成物を静脈注射または静脈点滴用に処方して投与することもできる。かかる液体処方の調製は当該分野にて、公知の方法で行うことができる。溶液の調製は、例えば、本発明の化合物を適当な担体、注射用水、生理食塩水、リンゲル液等に溶解し、フィルター等で滅菌し、その後、適当な容器、例えば、バイアルまたはアンプルに充填する。また、溶液を凍結乾燥させ、使用時に適当な担体で再度溶液に復元することも可能である。懸濁液の調製は、例えば、本発明の化合物を例えばエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌し、次いで、滅菌済み液体担体に懸濁することにより行うことができる。【０２２９】
かかる医薬組成物を液体処方、特に注射用処方として用いる場合、本発明に係るベンゾキサゾール誘導体に溶解補助剤を加えて、注射剤とすることができる。
該溶解補助剤としては、当該技術分野で用いられる非イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性界面活性剤等を用いることができる。これらのうち、溶解補助剤としては、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、エタノール又はプロピレングリコールが好ましく、ポリソルベート８０がより好ましい。【０２３０】
上記治療方法、予防方法、および使用における本発明の化合物のヒト対象への投与量は、患者の病状、性別、年齢、体重等に左右されるが、一般的には、体重７０ｋｇの成人の場合、１日あたり０．１ｍｇ乃至１ｇ、好ましくは１ｍｇ乃至１００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ乃至５０ｍｇである。一定期間かかる投与量で処置を行い、結果により投与量を増減することができる。【０２３１】
さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、コンフォーメーション病の診断プローブとして、好ましくは放射線核種にて標識された画像診断プローブとしても使用できる。さらに、本発明の化合物はコンフォーメーション病の治療および／または予防にも効果を有する。【０２３２】
したがって、本発明は、
コンフォーメーション病の画像診断プローブとして使用される本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物；
本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含むコンフォーメーション病の画像診断用組成物またはキット；
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される担体を含有する、コンフォーメーション病の予防および／または治療用医薬組成物；
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とする、コンフォーメーション病の診断方法；
コンフォーメーション病を診断するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用；
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを特徴とする、コンフォーメーション病の予防および／または治療方法；
コンフォーメーション病を予防および／または治療するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用；ならびに
コンフォーメーション病を予防および／または治療するための医薬組成物の製造における、本発明の化合物の使用
にも関する。【０２３３】
上記治療方法および予防方法における本発明の化合物のヒト対象への投与量は、上述のとおりである。【０２３４】
本発明の化合物のうち、ある種のものは神経原線維変化を認識するので、神経原線維変化の検出用プローブ、あるいは神経原線維変化の染色剤として使用することができる。したがって、本発明は、神経原線維変化の診断プローブ、特に画像診断プローブとしての、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の用途にも関する。神経原線維変化の染色剤として好ましい本発明の化合物は、ＴＨＫ−１８５、ＴＨＫ−２５８、ＴＨＫ−３１７、ＴＨＫ−３８６、ＴＨＫ−７０２、ＴＨＫ−７６１、ＴＨＫ−７２７、ＴＨＫ−７６３などである。【０２３５】
したがって、本発明は：
本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、神経原線維変化を検出あるいは染色するための組成物；
本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、神経原線維変化を検出あるいは染色するためのキット；
本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を用いることを特徴とする神経原線維変化を検出あるいは染色する方法；ならびに
神経原線維変化を検出あるいは染色するための組成物を製造するための本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用
を提供する。【０２３６】
上述の神経原線維変化を検出あるいは染色における試料標本の調製、染色などの方法は当業者に公知の方法を適用することができる。【０２３７】
以下に実施例を示して、本発明をより詳細かつ具体的に説明するが、実施例によって、本発明は何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【０２３８】
本発明の化合物の合成
以下に、本発明の化合物の合成例を示す。
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製のシリカゲルＢＷ３００を用いた。アミノ基結合型シリカゲルを用いる塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製クロマトレックスＮＨ−ＤＭ１０２０を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲはＶＡＲＩＡＮ社製ＵＮＩＴＹ  ＩＮＯＶＡ５００（５００ＭＨｚ）、日本電子社製ＪＮＭ−ＬＡ４００（４００ＭＨｚ）、ＶＡＲＩＡＮ社製Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００（３００ＭＨｚ）テトラメチルシランを標準物質として用いて測定し、全δ値をｐｐｍで測定した。
またマススペクトルはＴｈｅｒｍｏＱｕｅｓｔ社製ＬＣＱ−Ａｄｖａｎｔａｇｅ、またはＦｉｎｎｉｇａｎＭＡＴ社製ＳＳＱ−７０００Ｃを使用し、大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
赤外線スペクトルについてはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社製Ｐａｒａｇｏｎ１０００  ＦＴ−ＩＲを用い、融点測定にはＢＵＣＨＩ社製Ｂ−５４５を用いた。【０２３９】
ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｑ：カルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリン定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド【０２４０】
ＴＨＫ−５２５（６−（２−フルオロ−エトキシ）−２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル］ベンゾキサゾール）：７の製造
【化６８】
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２の製造
１（７．１９ｇ、４３．８４ｍｍｏｌ）のモルホリン（１８．７ｍｌ）溶液を１２０℃で９時間攪拌した。反応液を放冷、不溶物をろ別、ろ液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し２（７．４６ｇ、１００％）を淡黄色油状物として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）２８５４、１５２４ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ１７１［Ｍ＋Ｈ］＋
３の製造
ジイソプロピルアミン（７．４１ｍｌ、５２．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５８Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（３３．３ｍｌ、５２．５８ｍｍｏｌ）を滴下し除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で２（７．４６ｇ，４３．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で１  時間撹拌した。同温で、ジメチルホルムアミド（５．０８ｍｌ，６５．７３ｍｍｏｌ）を一度に加え同温で３０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し３（７．５４ｇ，８７％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ１６４〜１６５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６５０ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ１９９［Ｍ＋Ｈ］＋
５の製造
４（０．９５ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に２−フルオロエタノール（０．８２ｍｌ、１４．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．６７ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷攪拌下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．７６ｍｌ、１４．０１ｍｍｏｌ）を滴下し室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し５（０．８２ｇ、６６％）を淡黄色油状物として得た。
ＩＲ（Ｎｅａｔ）１７２６、１６３２、１６１８ｃｍ−
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ１９６［Ｍ＋Ｈ］＋
６の製造
ジイソプロピルアミン（０．８８ｍｌ、６．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５４Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（４．０４ｍｌ、６．２３ｍｍｏｌ）を滴下、除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で５（０．８１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で１時間撹拌した。同温で、３（１．２３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を一度に加え同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製し６（１．４０ｇ、８６％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ１５７．５〜１５８．０℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３０６、１６２８、１６１７ｃｍ−１ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
７の製造
６（０．８８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．２５ｍｌ、８．９５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド（０．３５ｍｌ、４．４７ｍｍｏｌ）を滴下し室温で３０分撹拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し７（０．４９ｇ、５９％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１７４．５〜１７５．２℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ３．５７（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．２７（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝２７．８、４．２Ｈｚ）、４．７９（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．２、４．２Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  １６３１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４１】
ＴＨＫ−５７５（トルエン−４−スルホニックアシド  ２−［２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル−ベンゾキサゾール６−イロキシ］エチルエステル）：（１２）の製造
【化６９】
2008078424.tif 000083
８の製造
エチレングリコール（１３０ｍｌ）を入れ、アルゴン雰囲気室温攪拌下６０％水素化ナトリウム（４．８３ｇ、１２０．６ｍｍｏｌ）を少しづつ加え室温４０分攪拌、トルエンスルホニルクロライド（２０．００ｇ、１０４．９ｍｍｏｌ）を加え同温で６時間攪拌した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加え室温で１６時間攪拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜１／１）で精製し８（７．３０ｇ、３２％）を無色油状物として得た。
１０の製造
９（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及び３（１．０３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）溶液に室温撹拌下５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液に水を加え、ろ取、水洗、乾燥し１０（１．５５ｇ、８０％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１５６．０〜１５６．６℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６３１ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
１１の製造
１０（１．５５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下トリフルオロ酢酸（１７．５ｍｌ）を滴下し室温で４０分撹拌した。反応液に冷水を加え、炭酸カリウム溶液でｐＨ１０とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣を酢酸エチルで再結晶し１１（１．０４ｇ、７６％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ２３３〜２３４℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４９１、１６３１ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１２の製造
１１（０．５０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に８（０．７２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．８８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷攪拌下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．６６ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）を滴下し室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝２／１）で精製、酢酸エチルで再結晶し１２（０．３８ｇ、４８％）を橙色結晶として得た。
ｍｐ１６８〜１６９℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２．４４（３Ｈ、ｓ），３．５５〜３．６２（４Ｈ、ｍ）、３．７７〜３．８７（４Ｈ、ｍ）、４．１１〜４．２２（２Ｈ、ｍ）、４．３７〜４．４３（２Ｈ、ｍ）、６．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．７Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、７．７１〜７．８４（２Ｈ、ｍ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  １６３３ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４２】
ＴＨＫ−７２７（２−フルオロメチル−３−［２−［２−（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−ビニル］ベンゾキサゾール６−イルオキシ］−プロパン−１−オール）：（２０）の製造
【化７０】
2008078424.tif 000084
１４の製造
１３（４．９０ｇ、４６．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）懸濁液に室温攪拌下アセトンジメチルアセタール（６．５６ｍｌ、５３．５４ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸・水和物（０．２６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え室温３時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（３ｍｌ）を加え減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し１４（６．３８ｇ、９５％）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ１４７［Ｍ＋Ｈ］＋
１５の製造
１４（６．３８ｇ、４３．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（９．０８ｍｌ、６５．４７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド（３．６９ｍｌ、４８．０１ｍｍｏｌ）を滴下し同温で３０分撹拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）で精製し１５（９．６６ｇ、９９％）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１６の製造
１５（９．６６ｇ、４３．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に室温攪拌下１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（２６０ｍｌ、２６０ｍｍｏｌ）を加え還流３０分した。反応液を放冷、冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝９／１）で精製し１６（５．２２ｇ、８２％）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ１４９［Ｍ＋Ｈ］＋
１７の製造
１６（５．２２ｇ、３５．２３ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に１Ｎ塩酸（１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え室温２時間攪拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４／１〜１／１）で精製し１７（３．１６ｇ、８３％）
を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ１２６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１８の製造
１７（３．１６ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１０．１９ｍｌ、７３．０８ｍｍｏｌ）を加え氷冷攪拌下ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４．４１ｇ、２９．２３ｍｍｏｌ）を加え室温１６時間攪拌した。反応懸濁液を減圧溶媒留去、残渣を酢酸エチルで懸濁し、ろ別、ろ液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝９／１）で精製し１８（５．１６ｇ、７９％）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
１９の製造
１１（０．５５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）懸濁液に１８（０．８２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷攪拌下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７２ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ）を滴下し室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４／１）で精製し１９（０．６７ｇ、７５％）を黄色粘体物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
２０の製造
１９（０．６７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（１．２６ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下し室温で４０分攪拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４／１〜１／１）で精製、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し２０（０．３４ｇ、６５％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１３４〜１３５℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２．３８〜２．５３（１Ｈ、ｍ），３．６４（４Ｈ、ｍ）、３．８５（４Ｈ、ｍ）、３．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４７．２、５．３Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３３２４、１６３４ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４３】
ＴＨＫ−７０２（（Ｅ）−２−［２−（２−モルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］ベンゾキサゾール）：（２９）の製造
【化７１】
2008078424.tif 000085
２１の製造
４（３．００ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノール（６．５７ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．３３ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気氷冷攪拌下４０％ジエチルアゾジカルボキシレート／トルエン溶液（１０．５１ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）を滴下し室温で３日間撹拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣をイソプロピルエーテルで不溶物を懸濁させ、ろ別、ろ液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝９／１）で精製し２１（７．２２ｇ、８９％）
を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
２２の製造
２１（７．２２ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）のメタノール／酢酸（５０／１０ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下１０％パラジウムー炭素（０．７ｇ）を加え、水素雰囲気下、常圧、５０℃２４時間攪拌した。反応液のパラジウムー炭素をろ別、ろ液を減圧溶媒留去、残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウム水溶液洗、水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３／１〜１／１）で精製し２２（３．０１ｇ、７５％）を赤茶色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
２３の製造
２２（３．０１ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４．７０ｍｌ、３３．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温攪拌下ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２．０３ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）を加え室温２日間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝９／１〜１／１）で精製し２３（２．００ｇ、４４％）を赤色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
２４の製造
２３（２．００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．２４ｍｌ、８．８９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド（０．５５ｍｌ、７．１１ｍｍｏｌ）を滴下し同温で３０分撹拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製し２４（２．４６ｇ、１００％）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
２５の製造
２４（２．４６ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）に１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（２３．７ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え７０℃１６時間攪拌した。反応液を放冷、冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝９／１）で精製し２５（０．８９ｇ、６７％）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
２６の製造
２５（０．７５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にイミダゾール（０．２７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温攪拌下ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．６０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え室温１６時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝９／１〜４／１）で精製し２６（０．９９ｇ、８８％）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
２７の製造
ジイソプロピルアミン（０．６２ｍｌ、４．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５７Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（２．７９ｍｌ、４．３７ｍｍｏｌ）を滴下し、除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で２６（０．９９ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で１  時間撹拌した。同温で、３（０．６４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を一度に加え、同温で３０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製し２７（１．２６ｇ、８０％）を黄色泡状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
２８の製造
２７（１．２６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．３１ｍｌ、９．３６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド（０．４０ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）を滴下し室温で５０分撹拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し２８（１．２２ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋
２９の製造
２８（１．２２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に室温攪拌下１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（２．３５ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え室温３０分した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し２９（０．４４ｇ、４６％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１５２〜１５３℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２．０６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、Ｄ２Ｏ消去）、３．５７（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．８３（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．９４（２Ｈ、ｍ）、４．５０〜４．５７（１Ｈ、ｍ）、４．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４６．８、２．２Ｈｚ）、４．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４６．８、２．３Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．８、０．５Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．８、０．８Ｈｚ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３２８４、１６３１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４４】
ＴＨＫ−７２６（（Ｅ）−６−［（３−ヒドロキシ−２−トシロキシメチル）プロポキシ］−２−［２−（２−モルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール）：（３３）の製造
【化７２】
2008078424.tif 000086
３０の製造
４（１．７４ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に１４（２．０５ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．６８ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を加え、氷冷攪拌下４０％ジエチルアゾジカルボキシレート／トルエン溶液（６．１１ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を滴下し室温で３日間撹拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４／１）で精製し３０（２．８０ｇ、８７％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
３１の製造
３０（２．０６ｇ、  ７．４３ｍｍｏｌ）及び３（１．４７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍｌ）溶液に室温撹拌下５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、ろ取、水洗、乾燥し３１（２．５８ｇ、７６％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１８２．０〜１８２．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６２１ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
３２の製造
３１（２．５８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）懸濁液に１Ｎ塩酸（１１．３ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え室温１時間攪拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣を水／酢酸エチルで溶解、炭酸カリウム溶液でｐＨ１０とし、分液後、有機層を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し３２（２．３５ｇ、１００％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１６２．０〜１６３℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋
３３の製造
３２（１．８５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２２０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．９３ｍｌ、６．６５ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸無水物（１．４５ｇ、４．４３ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０５４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応液を放冷、酢酸エチルで希釈、水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し３３（１．００ｇ、３９％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１３９〜１４０℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｄ２Ｏ消去）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．４３（１Ｈ、ｍ）、３．５２〜３．６２（４Ｈ、ｍ）、３．７８〜３．８７（６Ｈ、ｍ）、４．２９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．０Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．８、０．６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．８、０．８Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３４９０、１６３３ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５７２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４５】
ＴＨＫ−７０３（（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−メチルアミノチアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール）：（３８）の製造
【化７３】
2008078424.tif 000087
３５の製造
４（１．００ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に３４（１．４５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷攪拌下４０％ジエチルアゾジカルボキシレート／トルエン溶液（３．５０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を滴下し室温で４日間撹拌した。更に３４（１．４５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷攪拌下４０％ジエチルアゾジカルボキシレート／トルエン溶液（３．５０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を滴下し室温で１日間撹拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４／１）で精製し３５（１．７１ｇ、８２％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
３６の製造
３５（０．８０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及び３（０．５１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍｌ）溶液に室温撹拌下５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液（０．９６ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ろ取、水洗、乾燥した。得られた粗結晶を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンて゛再結晶し３６（０．７４ｇ、５９％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ２０２〜２０３℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６３７ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
３７の製造
３６（０．７４ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）懸濁液に１Ｎ塩酸（３．０１ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え７０℃１時間攪拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣を水（５ｍｌ）／トリエチルアミン（３ｍｌ）／酢酸エチルで加熱溶解、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し３７（０．５２ｇ、８５％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１７２〜１７４℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
３８の製造
３７（１．３７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミントルエン（０．７１ｍｌ、５．１０ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸無水物（１．１１ｇ、３．４０ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０４１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え７０℃１６時間攪拌した。反応液を放冷、酢酸エチルで希釈、水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し３８（０．４２ｇ、２２％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１８４〜１８５℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２．０３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｄ２Ｏ消去）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、３．５５〜３．６３（４Ｈ、ｍ）、３．８０〜３．９４（６Ｈ、ｍ）、４．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．４９〜４．５６（１Ｈ、ｍ）、６．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．８、０．６Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．７Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．８、０．６Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝
８．２Ｈｚ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３３２０、１７３３、１６３２ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４６】
ＴＨＫ−７６２（（Ｅ）−６−［２−ヒドロキシ−１−トシロキシメチル）エトキシ］−２−［２−［２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール）：（４４）、及び
ＴＨＫ−７６３（（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−ジメチルアミノ−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール）：（４５）の製造
【化７４】
2008078424.tif 000088
４０の製造
ジオール２２（３．７ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に加え、さらに２，２−ジメトキシプロパン３９（２．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ），ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を加えて加熱攪拌し９５℃にて１時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥。溶媒留去後、得られた粗生成物はへキサンージイソプロピルエーテル中で固化し、４０（３．１０ｇ、７１％）を無色結晶として得た。
ｍｐ６６−６８℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６２１ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ１．４６０（３Ｈ，ｓ）１．５０４（３Ｈ，ｓ）２．６０（３Ｈ，ｓ）３．９３（２Ｈ，ｄｄ）４．１３（２Ｈ，ｄｄ）４．３１−４．３９（１Ｈ，ｍ）６．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）７．０３（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）７．５１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）
４２の製造
アルデヒド４１（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）  とベンゾキサゾール誘導体４０  （３．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を溶解させたジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を滴下し、室温にて２時間攪拌反応させた。黄色の固体が析出した。反応液に水１００ｍｌを加え２０分程攪拌した後、黄色固体をろ取、水洗し、７０℃にて減圧乾燥し、４２（３．３４ｇ，６５％）を得た。
ｍｐ１６１〜１６３℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６３５ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
４３の製造
メタノール１２０ｍｌに４２（３．５２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌しながら１Ｎ  塩酸（１８ｍｌ）を滴下した。反応液はしばらく攪拌すると均一な透明溶液になった。２時間反応させた後、溶媒を減圧にて留去し、残渣を水に溶解し、続いて炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にすると黄色の沈殿物が析出した。これをろ取し、水洗、減圧乾燥により４３（２．８２ｇ、８７．５％）を得た。
ｍｐ１９０〜１９２℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２３６，１６２９ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
４４の製造
ジオール４３（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を無水ジメトキシエタン（１７０ｍｌ）に加え、更にｐ−トルエンスルホン酸無水物（２．７１ｇ、８．３ｍｍｏｌ）とジメチルアミノピリジン（９０ｍｇ），トリエチルアミン（１．３ｇ）を加えて攪拌、油浴にて加熱し、７０〜７５℃にて８  時間反応させた。反応液を冷却し、不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２、１／４、酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール＝１／１０）にて精製し、未反応の４３（１．４４ｇ、４８％）と４４（１．６４ｇ、３８％）を得た。
ｍｐ２０１〜２０２℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２００，１６１７ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３６０（３Ｈ，ｓ）３．１３１（６Ｈ，ｓ）３．５４−３．６２（２Ｈ，ｍ）４．１８−４．３３（２Ｈ，ｍ）４．５４（１Ｈ，ｂｒ）５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，Ｊ＝０．５４Ｈｚ）６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ）７．１８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）７．３９（（２Ｈ，ｄ）７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）７．６０（１Ｈ，ｓ）７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，Ｊ＝０．５４Ｈｚ）
４５の製造
トシレート４４（１．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させ、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン  １モル溶液１５ｍｌ
（１５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌、２時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒留去後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／アセトン＝５／４）で分離精製し、４５（６６０ｍｇ）を得た。さらに酢酸エチルから再結晶し淡黄色結晶として４５（４９０ｍｇ、４４％）を得た。
ｍｐ１６４−１６５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３１７３，１６３３ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１２７（６Ｈ，ｓ）３．６１−３．６７（２Ｈ，ｍ）４．５４−４．８２（３Ｈ，ｓ）５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ，Ｊ＝０．５４Ｈｚ）６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．５９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ，Ｊ＝０．５４Ｈｚ）７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．５９（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ，Ｊ＝０．５４Ｈｚ）【０２４７】
ＴＨＫ−７６１（（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−メチルアミノチアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール）：（５３）の製造
【化７５】
2008078424.tif 000089
４７の製造
４６（１０．０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（２７．５ｍｌ、１１９．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去、得られた結晶にｎ−ヘキサンを加えて粉砕し４７（１９．２５ｇ、９６％）を無色結晶として得た。
ｍｐ１８１．５〜１８２．５℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．６０（９Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、１１．９（１Ｈ、ｓ）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７１３  ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋
４８の製造
４７（１０．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に０℃攪拌下、ｔ−ブトキシカリウム（６．７２ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分攪拌、ヨードメタン（４．６６ｍｌ、７４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液の不溶物をろ別、ろ液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し４８（６．５３ｇ、６１％）を無色固体として得た。
ｍｐ５１〜５２℃、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １．５３（９Ｈ、ｓ）、３．４７（３Ｈ、ｓ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、ＩＲ（Ｎｅａｔ）１７３４ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
４９の製造
ジイソプロピルアミン（５．１２ｍｌ、３６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−６０℃以下で１．５８Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（２３．０ｍｌ、３６．４ｍｍｏｌ）を滴下、除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で４８（７．０８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し、−７８℃で１  時間撹拌した。同温で、Ｎ−ホルミルモルホリン（４．９８ｍｌ、４９．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を一度に加え、同温で３０分撹拌した。反応液に冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し４９（６．４０ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
ｍｐ８０〜８１℃、  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  １．５５（９Ｈ、ｓ）、３．５２（３Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、９．９０（１Ｈ、ｓ）
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７１４、１６５９ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
５０の製造
ジイソプロピルアミン（０．９０ｍｌ、６．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−６０℃以下で１．５７Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（４．０５ｍｌ、６．３６ｍｍｏｌ）を滴下、除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で２６（１．４４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、−７８℃で１  時間撹拌した。同温で、４９（１．２３ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を一度に加え、同温で３０分撹拌した。反応液に冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し５０（２．０６ｇ、８４％）を淡黄色粘体物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
５１の製造
５０（２．０６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．９８ｍｌ、１４．１６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド（０．６０ｍｌ、７．７９ｍｍｏｌ）を滴下し室温で１時間撹拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し５１（１．８５ｇ、９３％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
５２の製造
５１（１．８５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（３．２８ｍｌ、３．２８ｍｍｏｌ）を滴下し室温で１時間攪拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１〜１／１）で精製、酢酸エチルで再結晶し５２（１．０２ｇ、６９％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１８１．０〜１８１．５℃、ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３３５２、１７００、１６３１ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
５３の製造
５２（１．１３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）懸濁液に氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）を滴下し室温で１時間２０分攪拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで希釈、炭酸カリウム液でｐＨ＝９とし、分液後抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し５３（０．７２ｇ、８２％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１７８〜１７９℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ３．０６（３Ｈ、ｓ）、３．８９〜４．０１（２Ｈ、ｍ）、４．５０〜４．７８（３Ｈ、ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｍ、Ｄ２Ｏ消去）、６．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３２３１、１６３１ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４８】
ＴＨＫ−７６０（（Ｅ）−６−［（２−ヒドロキシ−１−トシロキシメチル）エトキシ］−２−［２−［２−メチルアミノチアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール）：（５９）の製造
【化７６】
2008078424.tif 000090
５４の製造
２２（５．５１ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液にイミダゾール（４．０３ｇ、５９．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温攪拌下ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（８．９３ｇ、５９．２４ｍｍｏｌ）を加え室温２時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝５０／１〜２０／１）で精製し５４（１１．２ｇ、１００％）を無色油状物として得た。
５５の製造
ジイソプロピルアミン（２．３８ｍｌ、１６．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−６０℃以下で１．５９Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１０．６３ｍｌ、１６．９１ｍｍｏｌ）を滴下、除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で５４（５．０９ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、−７８℃で１  時間撹拌した。同温で、４９（２．７３ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を一度に加え、同温で３０分撹拌した。反応液に冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／１）で精製し５５（６．９０ｇ、８８％）を黄色粘体物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ６９５［Ｍ＋Ｈ］＋
５６の製造
５５（６．９０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（５．５５ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド（１．６９ｍｌ、２１．９ｍｍｏｌ）を滴下し室温で５０分撹拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）
で精製し５５（６．２０ｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ６７７［Ｍ＋Ｈ］＋
５７の製造
５６（６．２０ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に室温攪拌下１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（１８．３４ｍｌ、１８．３４ｍｍｏｌ）を加え室温１時間した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し５７（３．２１ｇ、７８％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１８０〜１８１℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
５８の製造
５７（３．２１ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（１．５０ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸無水物（２．３４ｇ、７．１７ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０８８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、還流２４時間した。反応液を放冷、酢酸エチルで希釈、水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１〜酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し５８（１．６５ｇ、３８％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１０８〜１０９℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ６０２［Ｍ＋Ｈ］＋
５９の製造
５８（０．７８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）懸濁液に氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）を滴下し室温で１時間１５分攪拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで希釈、炭酸カリウム液でｐＨ＝９とし、分液後抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し５９（０．５２ｇ、７９％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ１７４．５〜１７５．５℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２．３６（３Ｈ、ｓ）、２．８９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、Ｄ２Ｏ、ｓ）、３．５３〜３．６４（２Ｈ、ｍ）、４．１９〜４．３３（２Ｈ、ｍ）、４．５４（１Ｈ、ｍ）、５．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｄ２Ｏ消去）、６．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、Ｄ２Ｏ消去）、ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３２２７、１６３４、１６２１ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋【０２４９】
ＴＨＫ−７１１（（Ｅ）−６−［（２−フルオロメチル−３−ヒドロキシ）プロポキシ］−２−［２−（２−ピペリジノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール）：（６５）の製造
【化７７】
2008078424.tif 000091
６０の製造
１（１５．０ｇ  ９１．４５ｍｍｏｌ）のピペリジン（７０ｍｌ）溶液を１００℃で２．５時間攪拌した。反応液を放冷、不溶物をろ別、ろ液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し６０（１５．３９ｇ、１００％）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６９［Ｍ＋Ｈ］＋
６１の製造
ジイソプロピルアミン（１５．４７ｍｌ、１０９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５９Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（６９．０ｍｌ、１０９．７ｍｍｏｌ）を滴下し除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で６０（１５．３９ｇ，９１．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で１  時間撹拌した。同温で、ジメチルホルムアミド（１４．１５ｍｌ、１８２．９ｍｍｏｌ）を一度に加え同温で４０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し６１（１７．５５ｇ、９８％）を淡黄色固体として得た。
ｍｐ  ５８〜５９℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９７［Ｍ＋Ｈ］＋
６２の製造
４（０．５３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に１８（０．７９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷攪拌下４０％ジエチルアゾジカルボキシレート／トルエン溶液（１．５５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を滴下し室温で３日撹拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し６２（１．１２ｇ、８９％）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
６３の製造
ジイソプロピルアミン（０．６７ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５７Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（３．０３ｍｌ、４．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で６２（１．１２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で１時間撹拌した。同温で、６１（０．７５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を一度に加え、同温で３０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１．５／１）で精製し６３（１．５０ｇ、８６％）を黄色粘体物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
６４の製造
６３（１．５０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．５２ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド（０．４６ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）を滴下し室温で２０分撹拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し６４（１．３１ｇ、９０％）を黄色固体として得た。
ｍｐ  ９６〜９８℃、ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  １６２８ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋
６５の製造
６４（１．３１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に室温攪拌下１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（２．４６ｍｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え室温で４０分した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１〜１／１）で精製、酢酸エチルで再結晶し６５（０．６８ｇ、６６％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １６９〜１７０℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．７２（６Ｈ、ｓ）、２．３８〜２．５３（１Ｈ、ｍ）、３．６２（４Ｈ、ｓ）、３．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．８、０．５Ｈｚ）、４．７１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４７．０、５．３Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３３４３、１６２３ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５０】
ＴＨＫ−７１０（（Ｅ）−６−［（３−ヒドロキシ−２−トシロキシメチル）プロポキシ］−２−［２−（２−ピペリジノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール）：（６８）の製造
【化７８】
2008078424.tif 000092
６６の製造
３０（１．５０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及び６１（１．０６ｇ、  ５．４１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１４．２ｍｌ）溶液に室温撹拌下５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液（２．０３  ｍｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、ろ取、水洗、乾燥、粗結晶を酢酸エチルで再結晶し６６（１．２６ｇ、５１％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １５１．０〜１５１．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６０１ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
６７の製造
６６（１．２６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液に１Ｎ塩酸（５．５３ｍｌ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え室温１時間攪拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣を水／酢酸エチルで溶解、炭酸カリウム溶液でｐＨ１０とし、分液後、有機層を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣を酢酸エチルで再結晶し６７（１．０９ｇ、９５％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １７０〜１７１℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
６８の製造
６７（１．０９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．５５ｍｌ、３．９３ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸無水物（０．８６ｇ、２．６２ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０３２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃１６時間攪拌した。反応液を放冷後、酢酸エチルで希釈し、水洗、乾燥、減圧溶媒留去の操作後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２〜酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し６８（０．７６ｇ、５１％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １４９〜１５０℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．７２（６Ｈ、ｍ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．４１（１Ｈ、ｍ）、３．６３（４Ｈ、ｍ）、３．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．８、４．３Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．２４〜７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、７．６６〜７．７９（２Ｈ、ｍ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３２９８、１６３０ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ５７０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５１】
ＴＨＫ−７１３（（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−（２−ピペリジノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール）：（７２）及び
７１２（（Ｅ）−６−［（２−ヒドロキシ−１−トシロキシメチル）エトキシ］−２−［２−（２−ピペリジノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール
）：（７１）の製造
【化７９】
2008078424.tif 000093
６９の製造
３５（３．００ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）及び６１（３．２８ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３６．５ｍｌ）溶液に室温撹拌下５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液（５．２３ｍｌ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、ろ取、水洗、乾燥、粗結晶を酢酸エチルで再結晶し６９（３．５５ｇ、７５％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  ２０７〜２０８℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６３１ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
７０の製造
６９（３．５５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）懸濁液に１Ｎ塩酸（１４．５ｍｌ、１４．５ｍｍｏｌ）を加え７０℃１時間攪拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣をトリエチルアミン（３ｍｌ）、水（５ｍｌ）及び酢酸エチルで溶解、溶解液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し７０（２．５７ｇ、８８％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １６１．０〜１６１．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３３２、１６３２ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
７１の製造
７０（２．５７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（１．３４ｍｌ、９．６０ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸無水物（２．０９ｇ、６．４０ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０７８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃２４時間攪拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し７１（１．４７ｇ、４１％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １７０〜１７２℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．７２（６Ｈ、ｍ）、２．１５（１Ｈ、ｍ、Ｄ２Ｏ消去）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、３．６２（４Ｈ、ｍ）、３．８１〜３．９５（２Ｈ、ｍ）、４．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．４８〜４．５６（１Ｈ、ｍ）、６．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３３３２、１６３２ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
７２の製造
７１（１．０５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（９．４５ｍｌ、９．４５ｍｍｏｌ）を加え還流７．５時間した。反応液を放冷、冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）で精製、酢酸エチルで再結晶し７２（０．３５ｇ、４６％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １４６．５〜１４７．５℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．７１（６Ｈ、ｍ）、２．３５（１Ｈ、ｍ、Ｄ２Ｏ消去）、３．６０（４Ｈ、ｍ）、３．９５（２Ｈ、ｍ）、４．５５（１Ｈ、ｍ）、４．６８（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４７．７、４．６、２．６Ｈｚ）、６．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３３２３、１６２５ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５２】
ＴＨＫ−７０７（（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール）：（７７）の製造
【化８０】
2008078424.tif 000094
７３の製造
１（１０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（４０ｍｌ）の混合物を、１４０℃で１時間攪拌した。反応液を放冷し、氷−１０％水酸化ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧下溶媒を留去して残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し７３（８．６２ｇ、７７％）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８４［Ｍ＋Ｈ］＋
７４の製造
ジイソプロピルアミン（３．３９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５９Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（２１．１ｍｌ、３３．５ｍｍｏｌ）を滴下し除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で７３（５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０  ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で４０分撹拌した。同温で４−ホルミルモルホリン（５．２６ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０  ｍｌ）溶液を滴下し、同温で３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、飽和重曹水で塩基性として酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をｎ−ヘキサン−ジイソプロピルエーテルで洗浄して７４（４．１４ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋
７５の製造
ジイソプロピルアミン（３２６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５９Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（２．０３ｍｌ、  ３．２２ｍｍｏｌ）を滴下し除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で２６（９１１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で４０分撹拌した。同温で７４（６８０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、同温で３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、飽和重曹水で塩基性として酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１および酢酸エチル）で精製し７５（１．２８ｇ、８７％）を黄色固体として得た。
７６の製造
７５（１．２８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．９４ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド（０．３６ｍｌ、４．６５ｍｍｏｌ）を滴下し室温で３０分撹拌した。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順に洗浄後、乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し７６（１．０７ｇ、８６％）を黄色油状物質として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３［Ｍ＋Ｈ］＋
７７の製造
７６（１．０７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に室温攪拌下１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（２．２１ｍｌ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分攪拌した。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順に洗浄して、乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムおよびクロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製後、酢酸エチルで洗浄し７７（４８５ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。
ｍｐ  １５１〜１５３℃
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  １６２９ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５３】
ＴＨＫ−７０８（（Ｅ）−６−［（２−フルオロメチル−３−ヒドロキシ）プロポキシ］−２−［２−［２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール）：（８３）の製造
【化８１】
2008078424.tif 000095
７８の製造
１（１０．２１ｇ、６２．２５ｍｍｏｌ）のピロリジン（６０ｍｌ）溶液を９０℃で１．３時間攪拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し７８（９．４７ｇ、９９％）を無色固体として得た。
ｍｐ  ４５〜４６℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５５［Ｍ＋Ｈ］＋
７９の製造
ジイソプロピルアミン（１０．３８ｍｌ、７３．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５９Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（４６．３４ｍｌ、７３．６８ｍｍｏｌ）を滴下し除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で７８（９．４７ｇ，６１．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で１時間撹拌した。同温で、ジメチルホルムアミド（９．５０ｍｌ、１２２．８ｍｍｏｌ）を一度に加え同温で４０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで再結晶し７９（１０．４１ｇ、９３％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ  ９２．０〜９２．５℃、ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  １６３５ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  １８３［Ｍ＋Ｈ］＋
８０の製造
３０（３．００ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）及び７９（１．９７ｇ、  １０．８２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５．０ｍｌ）溶液に室温撹拌下５０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液（４．０７ｍｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ろ取、水洗、乾燥、粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し８０（２．１０ｇ、４４％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １７５〜１７６℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６３３ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
８１の製造
８０（３．５３ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍｌ）懸濁液に１Ｎ塩酸（１６．０ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え室温３５分攪拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣を水／酢酸エチルで溶解、炭酸カリウム溶液でｐＨ１０とし、分液後、有機層を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣を酢酸エチルで再結晶し８１（３．１０ｇ、９７％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １９６．０〜１９６．５℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３３０、１６２４ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
８２の製造
８１（３．１０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２００ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（１．６２ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸無水物（２．５２ｇ、７．７２ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０９４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃１６時間攪拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し８２（１．２６ｇ、２９％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １６８〜１７０℃、ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３３１１、１７３６、１６３６ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋
８３の製造
８２（１．２６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）懸濁液に１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（１１．３ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え還流１時間１０分した。反応液を放冷、冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）で精製、酢酸エチルで再結晶し８３（０．５９ｇ、６４％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １７５．５〜１７６．５℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２．０６〜２．１８（４Ｈ、ｍ）、２．３５〜２．５３（２Ｈ、ｍ、Ｄ２Ｏ、１Ｈ）、３．５８（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．７０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４７．０、５．５Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．７、０．６Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．７、０．６Ｈｚ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３２１８、１６２５ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５４】
ＴＨＫ−７５１（（Ｅ）−６−［（１−ヒドロキシメチル−２−トシロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−（ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール）：（８６）及び
７５２（（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−（ピロリジン−１−イル）−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール）：（８７）の製造
【化８２】
2008078424.tif 000096
８４の製造
アルデヒド７９（２．５５ｇ、１４ｍｍｏｌ）  とベンゾキサゾール誘導体４０  （３．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）  を溶解させたジメチルスルホキシド（３７．５ｍｌ）溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍｌ）を滴下し、室温にて２時間攪拌反応させた。黄色の固体が析出した。反応液に水１５０ｍｌを加え２０分程攪拌した後、黄色固体をろ取、水洗し、７０℃にて減圧乾燥した。さらに酢酸エチルから再結晶させて８４（２．８５ｇ，  ４８％）を得た。
ｍｐ１９３−１９４℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６２８，１６００ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
８５の製造
メタノール９０ｍｌに８４（２．６５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌しながら１Ｎ塩酸（１２ｍｌ）を滴下した。反応液は直ちに均一な透明溶液になった。４時間反応させた後、溶媒を減圧にて留去、残渣を水に溶解し、炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にすると黄色の沈殿物が析出した。これを酢酸エチルにて抽出、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して８５（２．２６ｇ，９６％）を得た。
ｍｐ１７９−１８２℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋
８６の製造
ジオール８５（３．５０ｇ，９．６８ｍｍｏｌ）を乾燥ジメトキシエタン（２００ｍｌ）に溶解させ、これにｐ−トルエンスルホン酸無水物（３．１６ｇ，９．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）を加えて攪拌、７５℃の加熱下に６時間半反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ去、ろ液を減圧留去して反応混合物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２〜酢酸エチル）にて分離精製し、８６（２．１０ｇ，４０％）及び未反応ジオール８５（１．４０ｇ，３７％）を得た。
ｍｐ１４７−１４８℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２３１，１６２９，１６１３ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９８−２．０５（４Ｈ，ｍ）２．３６（３Ｈ，ｓ）３．４２−３．５０（４Ｈ，ｍ）３．５５−３．６２（２Ｈ，ｍ）４．２６（２Ｈ，ｍ）４．４０−４．６０（１Ｈ，ｍ）５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）６．４８（１Ｈ．ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ）７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．６１（１Ｈ，ｓ）７．７２（２Ｈ，ｄ，８，０Ｈｚ）７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）
８７の製造
モノトシル体８６（１．２７ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解させ、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン１モル溶液（１０ｍｌ）を加えて加熱２時間半還流下に反応させた。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えて分液し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製後、酢酸エチルにて再結晶させて８７（５２０ｍｇ、５７％）を得た。
ｍｐ１５９−１６１℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３１９２，１６３０ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９７−２．０４（４Ｈ，ｍ）３．４５（４Ｈ，ｂｒ  ｔ）３．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｔ）４．５５−４．８３（３Ｈ，ｍ）５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ）７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）７．６０（１Ｈ，ｓ）７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）【０２５５】
ＴＨＫ−７５７（（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−（［１，３］オキサジナン−３−イル）−チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール）：（９７）の製造
【化８３】
2008078424.tif 000097
８９の製造
４７（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下室温で６０％水素化ナトリウム（１．５０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温２０分攪拌した。次に８８（１２．６５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加え室温２時間攪拌した。反応液に氷片を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝３０／１）で精製し８９（７．８９ｇ、８５％）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
９０の製造
８９（７．８９ｇ、２１．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を滴下し室温で３日撹拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣を酢酸エチルで希釈、炭酸カリウム溶液でｐＨ８とし、分液後有機層を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１〜酢酸エチル）で精製し９０（３．３５ｇ、１００％）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  １５９［Ｍ＋Ｈ］＋
９１の製造
９０（２．９５ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）の水（７３ｍｌ）溶液に室温撹拌下３６％ホルムアルデヒド水溶液（３７ｍｌ）を加え室温で５分撹拌した。反応液に酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１（１１００ｍｌ）を加え、室温１６時間攪拌した。分液後、水層を酢酸エチルで抽出、有機層を合わせ、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１）で精製し９１（１．７５ｇ、５５％）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  １７１［Ｍ＋Ｈ］＋
９２の製造
ジイソプロピルアミン（２．５１ｍｌ、１７．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５９Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１１．１９ｍｌ、  １７．８０ｍｍｏｌ）を滴下し除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で９１（２．０２ｇ，１１．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０  ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で１時間撹拌した。同温で、ジメチルホルムアミド（１．８４ｍｌ、２３．７４ｍｍｏｌ）を一度に加え同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルで再結晶し９２（１．８９ｇ、８０％）を無色結晶として得た。
ｍｐ  ９４．０〜９４．５℃、ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  １６５５ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  １９９［Ｍ＋Ｈ］＋
９３の製造
ジイソプロピルアミン（２．０２ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５９Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（８．９９ｍｌ、  １４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で５４（４．３１ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０  ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で１時間撹拌した。同温で、９２（１．８９ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を一度に加え、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し９３（４．６０ｇ、７４％）を黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ６５０［Ｍ＋Ｈ］＋
９４の製造
９３（４．６０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．９５ｍｌ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド（１．２１ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下し室温で３０分撹拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し９４（３．９０ｇ、８７％）を黄色固体として得た。
ｍｐ  １３１〜１３２℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ６３２［Ｍ＋Ｈ］＋
９５の製造
９４（３．９０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に室温攪拌下１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（１２．３４ｍｌ、１２．３４ｍｍｏｌ）を加え室温１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し９５（１．９６ｇ、７９％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １６３〜１６５℃、ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３２７６、１６２９ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋
９６の製造
９５（１．６６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（８０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．８６ｍｌ、６．１７ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸無水物（１．３４ｇ、４．１１ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃１６時間攪拌した。反応液を放冷、酢酸エチルで希釈、水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２〜酢酸エチル）で精製、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し９６（０．７４ｇ、３２％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １１５〜１１７℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋
９７の製造
９６（１．９２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（１７．２２ｍｌ、１７．２２ｍｏｌ）を加え還流６時間した。反応液を放冷、冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１〜酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し９７（０．２９ｇ、２１％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １６２〜１６３℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．８２〜１．９２（２Ｈ、ｍ）、１．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、Ｄ２Ｏ消去）、３．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．９１〜４．００（４Ｈ、ｍ）、４．５１〜４．５９（１Ｈ、ｍ）、４．６８（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４６．７、４．７、２．３Ｈｚ）、５．１０（２Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．８、０．６Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、０．４Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．８、０．６Ｈｚ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３２６５、１６３４ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５６】
ＴＨＫ−７６５（（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−ホモピペリジン−１−イル］チアゾール−５−イル］エテニル］ベンゾキサゾール）：（１０４）の製造
【化８４】
2008078424.tif 000098
９８の製造
１（１０．０ｇ、６０．９７ｍｍｏｌ）のホモピペリジン（２０．６１ｍｌ、１８２．９ｍｍｏ）及びトリエチルアミン（４２．５５ｍｌ、３０４．８ｍｍｏｌ）溶液を９５℃で１６時間、１１５℃で８時間攪拌した。反応液を放冷、不溶物をろ別、ろ液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）で精製し９８（８．７７ｇ、７９％）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８３［Ｍ＋Ｈ］＋
９９の製造
ジイソプロピルアミン（１０．１７ｍｌ、７２．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５９Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（４５．３９ｍｌ、  ７２．１７ｍｍｏｌ）を滴下し除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で９８（８．７７ｇ、４８．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で１時間撹拌した。同温でジメチルホルムアミド（７．４０ｍｌ、９６．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、同温で３０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製し９９（９．３６ｇ、９３％）を黄色固体として得た。
ｍｐ  ３２〜３４℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ２１１［Ｍ＋Ｈ］＋
１００の製造
ジイソプロピルアミン（１．６１ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５７Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（７．２６ｍｌ、  １１．４ｍｍｏｌ）を滴下し除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で４０（２．００ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で１時間撹拌した。同温で９９（１．９２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を一度に加え、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し１００（２．８０ｇ、７８％）を淡黄色結晶として得た。
ｍｐ  １４９〜１５０℃、ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３２７３ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
１０１の製造
１００（２．８０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．３０ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド（１．０１ｍｌ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下し室温で３０分撹拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し１０１（２．３５ｇ、８７％）を橙色結晶として得た。
ｍｐ  １５２〜１５３℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋
１０２の製造
１０１（２．３５ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）懸濁液に１Ｎ塩酸（５．６７ｍｌ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間、６０℃で３０分攪拌した。反応液を減圧溶媒留去、残渣を水／酢酸エチルで溶解、炭酸カリウム溶液でｐＨ１０とし、分液後、有機層を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣を酢酸エチルで再結晶し１０２（２．１１ｇ、９８％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １６１〜１６２℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６２４ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１０３の製造
１０２（２．１１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（１．０６ｍｌ、７．６２ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸無水物（１．６６ｇ、５．０８ｍｏｌ）を加え８０℃で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２〜酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し１０３（１．３５ｇ、４７％）を黄色泡状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ５７０［Ｍ＋Ｈ］＋
１０４の製造
１０３（１．３５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（１１．８５ｍｌ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加え４時間還流した。反応液を放冷、冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール／２５％アンモニア水＝１０００／１０／１）で精製、酢酸エチルで再結晶し１０４（０．４２ｇ、４２％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １３７〜１３８℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．５４〜１．６８（４Ｈ、ｍ）、１．８１〜１．９１（４Ｈ、ｍ）、２．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、Ｄ２Ｏ消去）、３．６４（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．８８〜４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．５０〜４．５８（１Ｈ、ｍ）、４．６８（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４６．８、４．６、２．３Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３２３２、１６３０ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５７】
ＴＨＫ−７６６（（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−（２−ホモモルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール）：（１０９）の製造
【化８５】
2008078424.tif 000099
１０５の製造
１（６．０６ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（６４．５ｍｌ、３６９ｍｍｏｌ）溶液にホモモルホリン塩酸塩（５．０８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気攪拌下１２５℃で２４時間攪拌した。反応液を放冷、メタノールで溶解、シリカゲル（１００ｍｌ）を加え減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜２／１）で精製し１０５（２．１０ｇ、３１％）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５［Ｍ＋Ｈ］＋
１０６の製造
ジイソプロピルアミン（２．４１ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５７Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１０．８９ｍｌ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下し除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で１０５（２．１０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で１時間撹拌した。同温でジメチルホルムアミド（１．７５ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し１０６（１．５６ｇ、６５％）を黄色固体として得た。
ｍｐ  ７０〜７２℃、ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  １６３３ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
１０７の製造
ジイソプロピルアミン（０．５０ｍｌ、３．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５７Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（２．２５ｍｌ、３．５３ｍｍｏｌ）を滴下し除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で２６（０．８０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で１時間撹拌した。同温で１０６（０．６０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を一度に加え、同温で４０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し１０７（１．３０ｇ、１００％）を淡黄色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
１０８の製造
１０７（１．３０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．３２ｍｌ、９．４４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド（０．４０ｍｌ、５．１９ｍｍｏｌ）を滴下し室温で３０分撹拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し１０８（１．１０ｇ、８７％）を黄色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
１０９の製造
１０８（１．１０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に室温攪拌下１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（２．０６ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１〜酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し１０９（０．４５ｇ、５３％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  １１９〜１２０℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、Ｄ２Ｏ消去）、２．０４〜２．１８（２Ｈ、ｍ）、３．７７〜３．９８（１０Ｈ、ｍ）、４．５１〜４．５９（１Ｈ、ｍ）、４．６８（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４６．７、４．６、２．２Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３３１０、１６２４ｃｍ−１、ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋【０２５８】
ＴＨＫ−７６７（（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−（２−チオモルホリノチアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール）：（１１５）の製造
【化８６】
2008078424.tif 000100
１１０の製造
ブロモチアゾール１（８ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）にチオモルホリン（２０ｇ，１９４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら加熱、８５〜９０℃で終夜反応させた。反応終了後、反応物を酢酸エチルに溶解させ、不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去して粗生成物の混合物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、１１０（８．８０ｇ、１００％）を褐色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ１８７［Ｍ＋Ｈ］＋
１１１の製造
５℃に冷却した乾燥ジメチルフォルムアミド（１０．３ｇ，０．１４ｍｏｌ）にオキシ塩化リン（８．８６ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）を滴下し、５℃で３０分攪拌した。この溶液にチアゾール誘導体１１０（８．８ｇ、４７ｍｍｏｌ）とジメチルフォルムアミド（３５ｇ，０．４８ｍｏｌ）を含む１，２−ジクロルエタン（４０ｍｌ）溶液を滴下した後、反応温度を上げて還流下、４時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷を含む炭酸カリウム水溶液に加えて中和させた後、生成物をクロロフォルムで抽出。有機層を分離し、水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物を酢酸エチルから再結晶して、１１１（８．９２ｇ，８８％）を得た。
ｍｐ１３７−１３８℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６５７ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１１２の製造
アルデヒド１１１（２．３５ｇ、１１ｍｍｏｌ）  とベンゾキサゾール誘導体４０  （２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）  を溶解させたジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）溶液に５０％水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）を滴下し、室温にて３時間半攪拌反応させた。黄色の固体が析出した。反応液に水５０ｍｌを加え２０分程攪拌した後、黄色固体をろ取、水洗し、７０℃にて減圧乾燥し、１１２（４．０６ｇ，  ８０％）を得た。
ｍｐ１７３−１７５℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６３３ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
１１３の製造
メタノール１２０ｍｌに１１２（４．５６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌しながら１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を滴下した。その後、反応液を加熱し、５５℃にて３時間反応させた。反応終了後、溶媒を減圧にて留去、残渣を水に溶解し、続いて炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にすると黄色の沈殿物が析出した。これをろ取、水洗を繰り返した後、酢酸エチル−メタノール混液中で洗浄後、再びろ取し減圧乾燥して１１３（３．７７ｇ，９０％）を得た。
ｍｐ１７７−１７８℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１１４の製造
ジオール１１３（３．７０ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）を乾燥ジメトキシエタン（１７０ｍｌ）に溶解させ、これにｐ−トルエンスルホン酸無水物（２．８７ｇ，８．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３８ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（９５ｍｇ）を加えて攪拌、７５℃に加熱、５時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、沈殿物をろ去、ろ液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈した後、水を加えて分液した。有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロフォルム／メタノール＝２０／１）にて分離精製し、１１４（１．８５ｇ，３６．５％）
及び未反応ジオール１１３（１．５２ｇ，４１％）を得た。
ｍｐ１９１−１９３℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ５７４［Ｍ＋Ｈ］＋
１１５の製造
モノトシル体１１４（１．８ｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）に溶解させ、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン１モル溶液（１６ｍｌ）を加えて加熱１時間半還流下に反応させた。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えて分液し、有機層を水洗、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／アセトン＝３／２）で精製し、さらにエタノールにて再結晶させて１１５（４７０ｍｇ、３６％）を得た。
ｍｐ１３７−１３８℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３２４８，１６３３ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７０−２．７５（４Ｈ，ｍ）、３．６２−３．６４（２Ｈ，ｂｒ．ｔ）、３．８４−３．９０（４Ｈ，ｍ）４．５８−４．７９（３Ｈ，ｍ）５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ）６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．２Ｈｚ）７．３７Ｈｚ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）７．６１（１Ｈ，ｓ）７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）【０２５９】
ＴＨＫ−７７５（（Ｅ）−６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［２−［２−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−チアゾール−５−イル）エテニル］ベンゾキサゾール）（１２２）の製造
【化８７】
2008078424.tif 000101
１１７の製造
ジイソプロピルアミン（４．１５ｍｌ、２９．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１．５８Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１８．６４ｍｌ、  ２９．５ｍｍｏｌ）を滴下し除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で２６（４．００ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で１時間撹拌した。同温で１１６（４．０３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を一度に加え、同温で３０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル  ＝４／１〜１／１）で精製し１１７（５．２０ｇ、７８％）を淡黄色泡状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋
１１８の製造
１１７（５．２０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（５．１１ｍｌ、３６．６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド（１．５６ｍｌ、２０．２ｍｍｏｌ）を滴下し室温で１時間撹拌した。更にトリエチルアミン（２．５６ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド（０．７８ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下し室温で２０分撹拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し１１８（５．０３ｇ、１００％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ    ｍ／ｚ  ５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１１９の製造
１１８（５．０３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に室温攪拌下１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（１８．３ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え室温４０分攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し１１９（３．３６ｇ、８４％）を黄色固体として得た。
ｍｐ  ２１８〜２１９℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１２０の製造
１１９（３．３６ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３６ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下トリフルオロ酢酸（２４ｍｌ）を滴下し室温で２時間４０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、炭酸カリウム溶液でｐＨ９とし、分液後有機層を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで再結晶し１２０（１．９７ｇ、７６％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  ２２０〜２２０℃、ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
１２２の製造
１２０（１．９７ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）、１２１（１．００ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）及びトルエンスルホン酸１水和物（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）懸濁液を１６時間還流した。
反応液を放冷、酢酸エチルで希釈、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製、酢酸エチルで再結晶し１２２（０．７７ｇ、３４％）を黄色結晶として得た。
ｍｐ  ２０５〜２０７℃、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ３．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．５９〜４．７９（３Ｈ、ｍ）、５．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｄ２Ｏ消去）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、９．３１（２Ｈ、ｓ）
ＩＲ  （Ｎｕｊｏｌ）  ３３３３、１６３７、１６２０ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋【０２６０】
ＴＨＫ−７７４（６−［（１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ）エトキシ］−２−［４−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−フェニル］ベンゾオキサゾール）：（１３１）の製造
【化８８】
2008078424.tif 000102
１２４の製造
４−アミノ安息香酸エチルエステル１２３（２０ｇ，０．１２ｍｏｌ）を溶解したトルエン（２００ｍｌ）溶液に１２１（１３．２ｇ，０．０９３ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（３００ｍｇ）、酢酸（２０ｍｌ）を加え、終夜、加熱還流させた。反応液を５℃に冷却し、析出物をろ取、減圧にて乾燥し、６．８７ｇ（３４％）の無色結晶１２４を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１７００，１６３０，１６１１ｃｍ−１
１２５の製造
エステル１２４（６．８ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍｌ）に分散させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（７０ｍｌ）を加えて、３０分加熱還流させた。反応終了後、減圧にて溶媒を留去し、得られた残留物を水に溶解させた。１Ｎ塩酸（７０ｍｌ）を加え、析出した無色固体をろ取、水洗後、減圧乾燥し、１２５（５．８８ｇ、９９％）を得た。
＞ｍｐ３３０℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ１９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）１６９２，１６０９ｃｍ−１
１２７の製造
アルコール１２６（２４ｇ、０．１３ｍｏｌ）、ベンゾキサゾール誘導体４  （１９．４ｇ、０．１３ｍｏｌ）を溶解した乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液にトリフェニルフォスフィン（４０．９ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加えて溶解させ、この溶液を５℃に冷却下、４０％ジエチルアゾジカルボキシレート（６９．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）のトルエン溶液を滴下した。その後、反応液を室温にて終夜攪拌反応させた。さらにトリフェニルフォスフィン（８．１８ｇ、０．０３１ｍｏｌ）、４０％ジエチルアゾジカルボキシレート（１３ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を反応液に加え、室温にて４時間攪拌させたのち、反応を終結させた。溶媒を減圧にて留去し、残渣をイソプロピルエーテルに溶解後、氷水にて冷却するとトリフェニルフォスフィンオキシドが析出、これをろ去し、ろ液をシリカゲルに吸着後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルＢＷ３００；溶出液  ｎ−へキサン−酢酸エチル＝３：１）により粗生成物を得た。さらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＢＷ３００；溶出液  クロロフォルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、無色透明油状物として１２７（２７．７ｇ、６８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
１２８の製造
ベンゾキサゾール誘導体１２７（１０．０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、これに水（３０ｍｌ）と６Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加えて攪拌、加熱還流下で４時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、減圧にて溶媒を留去、得られた粗生成物を酢酸エチルと飽和重曹水にて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒留去後、得られた生成物をイソプロピルエーテルと酢酸エチル混液で処理して固化させ、無色固体として１２８（６．５ｇ，７１％）を得た。
ｍｐ１１５〜１１７℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
１２９の製造
カルボン酸１２５（１．８９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルフォルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、さらに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ−ＨＣｌ）（２．８７５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて、室温にて２時間攪拌し反応させた。つぎに１２８（２．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応液に加え温度を５０℃に上げてさらに３時間反応させた。冷却後、反応液を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒留去後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＢＷ３００、溶媒  クロロフォルム：メタノール＝２０：１）で精製して１２９（２．５２ｇ、５４％）を得た。
ｍｐ１７５−１７７℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３３１２，１６５２，１６１０ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
１３０の製造
アミド１２９（２．５２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解させ、この溶液にトリフェニルフォスフィン（２．１４ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、４０％ジエチルアゾジカルボキシレート（３．５２ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌反応させた。反応終了後、反応液をＮＨ−シリカ（富士シリシア）に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカ；溶媒  ｎ−へキサン−酢酸エチル＝１：３）にて精製し、１３０（２．２２ｇ、９２％）を無色固体として得た。
ｍｐ１０５−１０７℃
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
１３１の製造
化合物１３０（２．２２ｇ、５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）、酢酸（１０ｍ）の混液に溶解させ、１０％パラジウム炭素触媒（１．０ｇ）を加えて、水素雰囲気下に５０℃に加熱し７時間攪拌反応させた。反応終了後、ろ過して触媒を除き、ろ液を減圧にて留去し、１３１（１．２５ｇ、７０％）を得た。メタノールより再結晶し無色結晶として１３１を得た。
ｍｐ２１９−２２０℃
ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）３４８４，１６１８ｃｍ−１
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６８（２Ｈ，ｂｔ）、４．５９−４．８３（３Ｈ，ｍ）、５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．３０（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、９．２９（２Ｈ，ｓ）【０２６１】
ＴＨＫ−６８３（（Ｅ）−２−［２−（２，２−ジシアノエテニールチアゾール−５−イル）エテニール］−６−［（２−フルオロメチル−３−ヒドロキシ）プｒッポキシ］ベンゾキサゾール）：（１５２）の製造
【化８９】
2008078424.tif 000103
１４６の製造
１４５（５.１８ｇ、４５.７８ｍｍｏｌ）のエタノール（６２ｍｌ）溶液にオルトギ酸トリエチル（1０ｍｌ）及びＳＰ−１１２[Ｈ＋](１.０ｇ)を加え５時間還流した。反応液のＳＰ−１１２[Ｈ＋]をろ別、ろ液を減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝４／１）で精製し１４６（８.５７ｇ、１００％）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８[Ｍ＋Ｈ]＋
１４７の製造
１４６（９.０２ｇ、４８.１７ｍｍｏｌのテトラヒドロフラン(１００ｍｌ)溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−７０℃以下で１.６０Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液(４５.２ｍｌ、７２.３ｍｍｏｌ)を滴下し、−７８℃で1時間撹拌した。同温でジメチルホルムアミド（７.４５ｍｌ、９６.３ｍｍｏｌ）を一度に加え、同温で３０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ＝９／１）で精製し１４７（５.５５ｇ、５４％）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１６[Ｍ＋Ｈ]＋
１４８の製造
ジイソプロピルアミン（２.８５ｍｌ、２０.２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン(６０ｍｌ)溶液に、アルゴン雰囲気攪拌下−６０℃以下で１.６０Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液(１２.６２ｍｌ、 ２０.２０ｍｏｌ)を滴下し除々に０℃まで昇温した。次に−７０℃以下で６２（４.７６ｇ、１３.４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し−７８℃で1時間撹拌した。同温で１４７（３.２０ｇ、１６.１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)溶液を一度に加え、同温で３０分撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル ＝４／１〜１／1）で精製し１４８（５.２５ｇ、６９％）を淡黄色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９[Ｍ＋Ｈ]＋
１４９の製造
１４８（５.２５ｇ、９.２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン(５.１５ｍｌ、３６.９ｍｍｏｌ)を加え、氷冷撹拌下メタンスルホニルクロライド(１.５７ｍｌ、２０.３ｍｍｏｌ)を滴下し室温で２時間撹拌した。反応液に冷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し１４９（４.２４ｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１[Ｍ＋Ｈ]＋
１５０の製造
１４９（１.００ｇ、１.８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に室温攪拌下１Ｍ  テトラブチルアンモニウムフロリド／テトラヒドロフラン溶液（１.８２ｍｌ、１.８２ｍｍｏｌ）を加え室温で１.５時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２／１〜１／１）で精製し１５０（０.６５ｇ、８２％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７[Ｍ＋Ｈ]＋
１５１の製造
１５０（０.６５ｇ、１.４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に２、４、６−コリジン（１.１８ｍｌ、８.９４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷撹拌下トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１.０８ｍｌ、５.９６ｍｍｏｌ）を滴下し同温で４０分攪拌した。反応液に水(２０ｍｌ)を加え室温で１時間攪拌、酢酸エチル(４０ｍｌ) を加え７０℃で１２時間攪拌した。反応液を放冷、分液後有機層を水洗、乾燥、減圧溶媒留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し１５１（０.４８ｇ、８９％）を黄色固体として得た。
ｍｐ  １３４〜１３５℃、ＩＲ  (Ｎｕｊｏｌ) １６８５ｃｍ−1
ＡＰＣＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３[Ｍ＋Ｈ]＋
１５２の製造
１５１（０.４８ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）のエタノール（２７ｍｌ）溶液にマロノニトリル（０.１１ｇ、１.５８ｍｍｏｌ）及びビペリジン（０.００４ｍｌ、０.０４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４０分攪拌した。
反応液を氷冷、ろ取、エタノール洗浄、乾燥し１５２（０.４５ｇ、８３％）を赤紫色結晶として得た。、
ｍｐ  １９２〜１９３℃（ｄｅｃ）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ２.３９〜２.５５ (１Ｈ、ｍ)、３.９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.７Ｈｚ）、４.１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５.９Ｈｚ）、４.７２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４７.１、５.４Ｈｚ）、６.９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ）、７.０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６.１、０.４Ｈｚ）、７.０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ）、７.６２ (１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ)、７.８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１６.１、０.６Ｈｚ）、７.９４（１Ｈ、ｓ）、８.２５（１Ｈ、ｓ）
ＩＲ  (Ｎｕｊｏｌ) ２２２５、１６１７ｃｍ−1、ＡＰＣＩ−ＭＳ   ｍ／ｚ  ４１１[Ｍ＋Ｈ]＋
【実施例２】
【０２６２】
アミロイドβ蛋白脳内蓄積モデルにおける検討
アミロイドが脳内に蓄積するトランスジェニック（Ｔｇ）マウスを用いた検討
（１）Ｔｇマウス（Ｔｇ２５７６またはＡＰＰｓｗｅ２５７６／Ｔａｕ  ＪＰＬ３）を使用した。被検化合物をＴｇマウスの尾静脈より投与し、その１時間後にペントバルビタールＮａ深麻酔下で開胸、経心的に１０％中性緩衝ホルマリンを潅流して固定した。
（２）開頭して脳を摘出し、３０％シュークロースに１２時間以上浸漬させた。次に、摘出された脳を微細に粉砕したドライアイス内で速やかに凍結させ、クリオスタット（Ｂｒｉｇｈｔ社、Ｍｏｄｅｌ−ＯＴ）を用いて、ポリ−Ｌ−リジンコート付きのスライドグラス上に凍結切片を作成した。
（３）作成した脳切片を封入しない状態で、蛍光顕微鏡（ニコン、エクリプス８０ｉ）で鏡検し、デジタルカメラ（ニコンＤｘｍ１２００ＦまたはＰｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃｓ社Ｃｏｏｌ  ＳＮＡＰ  ＥＳ）で写真撮影した。結果を図１−３に示す。
静脈内投与された被検化合物は、血液−脳関門を通過し、Ｔｇマウス脳内アミロイド斑に結合した。【０２６３】
同一切片を免疫染色する場合は、以下のように行った。
（１）同一切片に９０％蟻酸を約１５０μｌ滴下し、室温で５分間静置した。水道水で５分間洗浄した後、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０に２分間浸漬し、その後、０．０５％トリプシン溶液を１５０μｌ滴下して、３７℃、１５分間反応させた。
（２）氷浴中、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５分間×２回洗浄した後、ブロッキング用血清を２滴滴下して、３７℃、３０分間反応させた、余分な水分を除去した後に、アミロイドβ蛋白の特異抗体である４Ｇ８（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ社、１：１００希釈）を約１５０μｌ滴下して、３７℃、１時間反応させた。
（３）さらに、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×５回洗浄した後、抗マウスＩｇ（Ｈ＋Ｌ）、ヤギ、ビオチン結合溶液を２滴滴下して３７℃、１時間反応させ、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×３回洗浄した上で、ＡＢＣ溶液（ストレプトアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複合体溶液）を２滴滴下して、３０分間静置した。再び、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×３回洗浄した後、ＤＡＢ溶液（２０ｍｌの０．０５ｍｏｌ／トリス塩酸緩衝液にＤＡＢ１０ｍｇを溶解し、使用直前に３％過酸化水素水１００μｌを添加）を約１５０μｌ滴下して、十分な発色を得たのち、蒸留水で１分間洗浄し、反応を停止させ、封入後、鏡検した。
結果を図４および図５に示す。ＴＨＫ−７０２は血液−脳関門を通過し、Ｔｇマウスのアミロイド斑に結合し（図３上段パネル）、同結合部位は同一切片の抗Ａβ抗体染色部位と一致していた（図３下段パネル）。図４は図３の強拡大画像を示す。Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ図３のＡ、Ｂ、Ｃに対応。ＴＨＫ−７０２はＴｇマウスのアミロイド斑に結合し（図４左パネル）、同結合部位は同一切片の抗Ａβ抗体染色部位と完全に一致していた（図４右パネル）。【０２６４】
本発明の化合物のアルツハイマー病患者脳切片上での染色性試験の手順について、以下に説明する。
（１）病理学的にアルツハイマー病と確定診断された患者および正常高齢者の、側頭葉または海馬における脳標本を使用した。標本は共同研究先である福祉村病院長寿医学研究所から提供を受け、患者遺族から研究目的での使用に対する承諾を得ている（福祉村病院倫理委員会許可Ｎｏ．２０）。
（２）パラフィン包埋された脳組織は厚さ６μｍあるいは８μｍで薄切し、スライドグラス上に伸展、乾燥させた。パラフィン脳切片はキシレン１０分×２、１００％エタノール５分×２、９０％エタノール５分、流水洗１０分の順で脱パラフィン化した。
（３）本発明に化合物による染色の前処理として、リポフスチンによる自己蛍光を除去する処置を行った。はじめに、脳パラフィン化した切片を０．２５％、ＫＭｎＯ４溶液に２０分間浸漬した。ＰＢＳにて２分間×２回洗浄した後、０．１％Ｋ２Ｓ２Ｏ５／シュウ酸溶液中に約５秒間浸し、さらにＰＢＳにて２分間×３回洗浄を行った。
（４）５０％エタノールに溶解した１００μＭ本発明化合物溶液を約１５０μｌ滴下し、１０分間反応させた。水道水中に５回つけた後、Ｆｌｏｕｒ  Ｓａｖｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）で封入し、蛍光顕微鏡（ニコン、エクリプス８０ｉ）を用いて鏡検した。画像はデジタルカメラ（ニコンＤｘｉｎ１２００ＦまたはＰｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃｓ社Ｃｏｏｌ  ＳＮＡＰ  ＥＳ）にて撮影した。【０２６５】
免疫染色は、以下のように行った。
（ａ）アミロイドβ蛋白の免疫染色方法：
（１）脱パラフィン後、蒸留水中で２分×２で洗浄を行い、イムノペンにより組織を囲んだ後、蟻酸を約１５０μｌ滴下し、室温で５分間静置した。水道水で５分間洗浄した後、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０に２分間浸漬し、その後、０．０５％トリプシン溶液を約１５０μｌ滴下して、３７℃、１５分間反応させた。
（２）氷浴中、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で５分間×２回洗浄した後、ブロッキング用血清を２滴滴下して、３７℃、３０分間反応させ、余分な水分を除去した後に、アミロイドβ蛋白の特異抗体である６Ｆ／３Ｄ（ＤＡＫＯ社、１：５０希釈）を約１５０μｌ滴下して、３７℃、１時間反応させた。
（３）さらに、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×５回洗浄した後、抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）、ヤギ、ビオチン結合溶液を２滴滴下して３７℃、１時間反応させ、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×３回洗浄した上で、ＡＢＣ溶液（ストレプトアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複合体溶液）を２滴滴下して、３０分間静置した。再び、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×３回洗浄した後、ＤＡＢ溶液（２０ｍｌの０．０５ｍｏｌ／トリス塩酸緩衝液にＤＡＢ１０ｍｇを溶解し、使用直前に３％過酸化水素水１００μｌを添加）を約１５０μｌ滴下して、十分な発色を得たのち、蒸留水で１分間洗浄し、反応を停止させ、封入後、鏡検した。
（ｂ）神経原線維変化の免疫染色方法
（１）脱パラフィン処理後、冷却ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０に５分間×２回洗浄した後、ブロッキング用血清を２滴滴下して、３７℃、３０分間反応させた。余分な水分を除去した後に、タウの特異抗体であるＡＴ−８（Ｍｉａ  Ｎｏｂｅｌ社、１：１００希釈）を２滴滴下して、４℃、１晩反応させた。
（２）翌日、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×５回洗浄した後、抗ウサギＩｇＧ、ヤギ、ビオチン結合溶液を２滴滴下して、３７℃、１時間反応させ冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×３回洗浄した上でＡＢＣ溶液（ストレプトアビジン−ビオチン−ペルオキシダーゼ複合体溶液）を２滴滴下し、３０分間静置した。
（３）再び、冷ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ２０で２分間×３回洗浄した後、ＤＡＢ溶液（２０ｍｌの０．０５ｍｏｌ／トリス塩酸緩衝液にＤＡＢ１０ｍｇを溶解し、使用直前に過酸化水素水１００μｌを添加）を約１５０μｌ滴下して、十分な発色を得たのち、蒸留水で１分間洗浄し、反応を停止させ、封入後、鏡検した。なお、ブロッキング用血清、抗ウサギＩｇＧ、ヤギ、ビオチン結合溶液、ＡＢＣ溶液は、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ Ｔａｕ  Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｓｔａｉｎ  Ｋｉｔ（Ｗａｋｏ２９９−５７３０１）に含まれるものを使用した。【０２６６】
本発明の化合物についての上記染色試験の結果を図１〜図３７に示す。ＴＨＫ−０９７（図１）、ＴＨＫ−５２５（図２）、ＴＨＫ−７２７（図３）、およびＴＨＫ−７０２（図４および図５）は、アミロイドβ蛋白が蓄積するＴｇマウスにおいてアミロイドβ蛋白を染色することが確認された。本発明の化合物はアルツハイマー病患者脳切片においてアミロイドβ蛋白に結合することも確認された（図６〜図３７）。ＴＨＫ−０９７は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図６）。ＴＨＫ−１８４は、アルツハイマー病患者脳切片においてアミロイドβ蛋白に結合した（図７）。ＴＨＫ−１８５は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白および神経原線維変化に結合した（図８）。ＴＨＫ−２０３は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図９）。ＴＨＫ−２０７は、アルツハイマー病患者脳において、アミロイドβ蛋白に結合した（図１０）。ＴＨＫ−２４８は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図１１）。ＴＨＫ−２５４は、アルツハイマー病患者脳切片において、神経原線維変化に結合した（図１２）。ＴＨＫ−２５８は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白および神経原線維変化に結合した（図１３）。ＴＨＫ−２６２は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図１４）。ＴＨＫ−２７６は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図１５）。ＴＨＫ−２８１は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図１６）。ＴＨＫ−３０８は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図１７）。ＴＨＫ−３１７は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白および神経原線維変化に結合した（図１８）。ＴＨＫ−３８３は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図１９）。ＴＨＫ−３８５は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図２０）。ＴＨＫ−３８６は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白および神経原線維変化に結合した（図２１）。ＴＨＫ−５２５は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図２２）。ＴＨＫ−５５６は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図２３）。ＴＨＫ−５５８は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図２４）。ＴＨＫ−５５９は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図２５）。ＴＨＫ−５６１は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図２６）。ＴＨＫ−５６２は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図２７）。ＴＨＫ−５６３は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図２８）。ＴＨＫ−５６５は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図２９）。ＴＨＫ−５８５は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図３０）。ＴＨＫ−７０２は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図３１）。ＴＨＫ−７０８は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図３２）。ＴＨＫ−７２７は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白および神経原線維変化に結合した（図３３）。ＴＨＫ−７５２は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図３４）。ＴＨＫ−７６１は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図３５）。ＴＨＫ−７６３は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図３６）。ＴＨＫ−７６６は、アルツハイマー病患者脳切片において、アミロイドβ蛋白に結合した（図３７）。
このように、本発明の化合物は、アルツハイマー病患者脳切片においてアミロイドβ蛋白および神経原線維変化を特異的に認識することがわかった。また、上記以外の本発明の化合物も特異的にアミロイドβ蛋白に結合することがわかった。
以下に、本発明の化合物の特性に関する試験方法を説明する。
【実施例３】
【０２６７】
急性毒性試験
本発明の化合物の急性毒性についてはマウスを用いて静脈内投与で検討した。Ｃｒｊ：ＣＤＩ系雄性マウスを一群４匹として使用した（各群の平均体重は、３１〜３２ｇであった）。各化合物は、１Ｎ  ＨＣｌ、ポリエチレングリコール４００、蒸留水の混合液に溶解、またはＤＭＳＯに溶解後、蒸留水にて希釈し、尾静脈を介して投与し、以後７日まで観察した。観察結果を表２に示す。
【表２】
2008078424.tif 000104
【実施例４】
【０２６８】
脳内移行試験
Ｉ．  ＨＰＬＣを用いた脳内移行試験
マウスに本発明化合物を静脈内投与し、インビボにおける脳内移行性を測定した。
（１）マウスは３０〜４０ｇ（ｎ＝３）のＳｌｃ：ＩＣＲ（日本ＳＬＣ）を用いた。
（２）被験化合物は、５％のＴｗｅｅｎ８０−５％エチルアルコール−５％  １ＮＨＣｌ−生理食塩水溶液の混合液で溶解して、尾静脈より注入して、投与より２分後にエーテル麻酔下で頸椎脱臼を行い、心臓からヘパリン処理注射筒を用いての採血、及び、脳の採材をおこなった。
（３）血液は、採血後４℃、１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心し、上澄みを血漿としてー８０℃で保存した。脳（小脳を含む）は、採材後−８０℃で保存した。
（４）血漿は０．１ｍｌを取り、アセトニトリルを０．３ｍｌ加え、ｖｏｒｔｅｘした後、４℃、１０，０００Ｇで５分間遠心した。遠心を終えた上澄み０．２ｍｌをＭｉｎｉ−Ｕｎｉｐｒｅｐ（Ｗｈａｔｍａｎ）に移し、２０ｍＭリン酸バッファーを０．２ｍｌ加え、ろ過した。ろ過した溶液のうち、０．２ｍｌをＨＰＬＣ（ＳＨＩＳＥＩＤＯ  ＮＡＮＯＳＰＡＣＥ  ＳＩ−２、ポンプ：３００１、ＵＶ−ＶＩＳ検出器：３００２、カラム恒温槽：３００４、蛍光検出器：３０１３）により分析した。
（５）脳はメタノールを２ｍｌ加えてホモジェナイズし、４℃、３０００または４０００ｒｐｍで１０分間遠心した。遠心を終えた上澄みを５００μとり、２０ｍＭリン酸ｂｕｆｆｅｒで１０倍希釈した。固相抽出用カートリッジに（ｉ）アセトニトリル２〜３ｍｌ、（ｉｉ）メタノール２〜５ｍｌ、（ｉｉｉ）超純水４〜６ｍｌの順番で通し、固相抽出用カートリッジ（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ  Ｓｐｅｅｄｉｓｋ）に１０倍希釈した上澄み溶液を通した。固相抽出用カートリッジに空のシリンジで空気を２〜３回通し水分除去した後、アセトニトリルまたはメタノール約５００μｌで溶出、２０ｍＭリン酸ｂｕｆｆｅｒで２倍希釈した。その溶液０．２ｍｌをＨＰＬＣで分析した。
（６）血漿、脳それぞれについて、投与量に対する脳内および血漿の被験化合物含有量（％ＩＤ（ｉｎｊｅｃｔｅｄ  ｄｏｓｅ）／ｇまたはｍｌ）を求めた。【０２６９】
表３にマウスにおける被験化合物静脈内投与２分後の脳移行を示した。中枢神経系を対象としたＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ用化合物の脳移行性は、０．５％ＩＤ／ｇ以上あれば十分と考えられている。その意味で被験化合物は極めて脳移行性の高い化合物である。
【表３】
2008078424.tif 000105
【実施例５】
【０２７０】
脳内移行試験
ＩＩ．［１８Ｆ］標識体を用いた検討
本発明の化合物は、当業者に公知の方法を用いて標識体とすることができる。以下に、いくつかの本発明の化合物の［１８Ｆ］標識体の合成例を示す。【０２７１】
［１８Ｆ］ＴＨＫ−５２５の標識合成
サイクロトロンＨＭ１２（住友重機械社製）で加速した１２ＭｅＶの陽子ビームを同位体純度９５％以上の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏに３０分間照射して１８Ｆ−を合成した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８）に通して１８Ｆ−を樹脂上に捕捉し、３３ｍＭ  Ｋ２ＣＯ３溶液で溶出させた。この１８Ｆ−含有Ｋ２ＣＯ３水溶液３００μＬ（３．２８ＧＢｑ）を褐色バイアル（容量１０ｍＬ）にとり、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１６ｍｇ）、アセトニトリル（３ｍＬ）を加えてオイルバス（１１０℃）で加熱しながらＨｅガスを吹き付け、水を共沸させながらアセトニトリルを完全に除去した。さらにアセトニトリル（３ｍＬ）を加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を３回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、標識前駆体のＴＨＫ−５７５（１．９ｍｇ）を溶解したＤＭＳＯ溶液（０．８ｍＬ）を加え、オイルバス（１１０℃）で１０分間加熱攪拌した。その後、このＤＭＳＯ反応溶液をＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ａｌｕｍｉｎａカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製）とフィルター（０．５μｍ）に通し、得られた濾液をセミ分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）  ＯＤＳ−３（１０×２５０ｍｍ）、移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ／２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４＝１５／４５／４０、流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ）にかけて、約１１−１２分に溶出する［１８Ｆ］ＴＨＫ５２５由来の放射性ピークを分取した。このフラクションの放射能から求めた減衰補正後の放射化学的収率は４２％であった。【０２７２】
［１８Ｆ］ＴＨＫ−７０２の標識合成
サイクロトロンＨＭ１２（住友重機械社製）で加速した１２ＭｅＶの陽子ビームを同位体純度９５％以上の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏに３０分間照射して１８Ｆ−を合成した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８）に通して１８Ｆ−を樹脂上に捕捉し、３３ｍＭ  Ｋ２ＣＯ３溶液で溶出させた。この１８Ｆ−含有Ｋ２ＣＯ３水溶液２００μＬ（３．２４ＧＢｑ）を褐色バイアル（容量１０ｍＬ）にとり、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１６ｍｇ）、アセトニトリル（３ｍＬ）を加えてオイルバス（１１０℃）で加熱しながらＨｅガスを吹き付け、水を共沸させながらアセトニトリルを完全に除去した。さらにアセトニトリル（３ｍＬ）を加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を３回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、標識前駆体のＴＨＫ−７０３（２．２ｍｇ）を溶解したＤＭＳＯ溶液（０．８ｍＬ）を加え、オイルバス（１１０℃）で１０分間加熱攪拌した。その後、反応溶液を蒸留水（８ｍＬ）で希釈してＳｅｐ−Ｐａｋ  ｔＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製）にロードし、蒸留水でカートリッジを洗浄後、ＥｔＯＨで溶出した粗生成物の溶液をセミ分取ＨＰＬＣ（カラム：  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）  ＯＤＳ−３（１０×２５０ｍｍ）、移動相：ＭｅＣＮ／２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４＝４０／６０、流速：７．０ｍＬ／ｍｉｎ）にかけて、約１１分に溶出する［１８Ｆ］ＴＨＫ−７０２由来の放射性ピークを分取した。このフラクションの放射能から求めた減衰補正後の放射化学的収率は２１％であった。【０２７３】
［１８Ｆ］ＴＨＫ−７２７の標識合成
サイクロトロンＨＭ１２（住友重機械社製）で加速した１２ＭｅＶの陽子ビームを同位体純度９５％以上の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏに３０分間照射して１８Ｆ−を合成した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８）に通して１８Ｆ−を樹脂上に捕捉し、３３ｍＭ  Ｋ２ＣＯ３溶液で溶出させた。この１８Ｆ−含有Ｋ２ＣＯ３水溶液１００μＬ（１．２７ＧＢｑ）を褐色バイアル（容量１０ｍＬ）にとり、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１０ｍｇ）、アセトニトリル（３ｍＬ）を加えてオイルバス（１１０℃）で加熱しながらＨｅガスを吹き付け、水を共沸させながらアセトニトリルを完全に除去した。さらにアセトニトリル（３ｍＬ）を加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を３回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、標識前駆体のＴＨＫ−７２６（１．９ｍｇ）を溶解したＤＭＳＯ溶液（０．４ｍＬ）を加え、オイルバス（１１０℃）で１０分間加熱攪拌した。その後、このＤＭＳＯ反応溶液をＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ａｌｕｍｉｎａカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製）とフィルター（０．５μｍ）に通し、さらに追加的にＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）を通して得られた濾液をセミ分取ＨＰＬＣ（カラム：  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）  ＯＤＳ−３（１０×２５０ｍｍ）、移動相：ＭｅＣＮ／２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４＝４０／６０、流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ）にかけて、約２３分に溶出する［１８Ｆ］ＴＨＫ−７２７由来の放射性ピークを分取した。このフラクションの放射能から求めた減衰補正後の放射化学的収率は４４％であった。【０２７４】
［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６１の標識合成
サイクロトロンＨＭ１２（住友重機械社製）で加速した１２ＭｅＶの陽子ビームを同位体純度９５％以上の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏに３０分間照射して１８Ｆ−を合成した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８）に通して１８Ｆ−を樹脂上に捕捉し、３３ｍＭ  Ｋ２ＣＯ３溶液で溶出させた。この１８Ｆ−含有Ｋ２ＣＯ３水溶液４００μＬ（３．７３ＧＢｑ）を褐色バイアル（容量１０ｍＬ）にとり、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１６ｍｇ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を加えてオイルバス（１１０℃）で加熱しながらＨｅガスを吹き付け、水を共沸させながらアセトニトリルを完全に除去した。さらにアセトニトリル（２ｍＬ）を加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を３回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、標識前駆体のＴＨＫ−７６０（４．０ｍｇ）を溶解したＤＭＳＯ溶液（０．７ｍＬ）を加え、オイルバス（１１０℃）で１０分間加熱攪拌した。その後、反応溶液を蒸留水（７ｍＬ）で希釈してＳｅｐ−Ｐａｋ  ｔＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製）にロードし、蒸留水およびＭｅＣＮ／２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４（ｖ／ｖ＝３／７、２ｍＬ）で順次カートリッジを洗浄後、ＥｔＯＨで溶出した粗生成物の溶液をセミ分取ＨＰＬＣ（カラム：  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）  ＯＤＳ−３（１０×２５０ｍｍ）、移動相：ＭｅＣＮ／２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４＝３０／７０、流速：５．５ｍＬ／ｍｉｎ）にかけて、約１５．５−１６．０分に溶出する［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６１由来の放射性ピークを分取した。このフラクションの放射能から求めた減衰補正後の放射化学的収率は１１％であった。【０２７５】
［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６３の標識合成
サイクロトロンＨＭ１２（住友重機械社製）で加速した１２ＭｅＶの陽子ビームを同位体純度９５％以上の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏに３０分間照射して１８Ｆ−を合成した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８）に通して１８Ｆ−を樹脂上に捕捉し、３３ｍＭ  Ｋ２ＣＯ３溶液で溶出させた。この１８Ｆ−含有Ｋ２ＣＯ３水溶液２００μＬ（３．０２ＧＢｑ）を褐色バイアル（容量１０ｍＬ）にとり、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１６ｍｇ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を加えてオイルバス（１１０℃）で加熱しながらＨｅガスを吹き付け、水を共沸させながらアセトニトリルを完全に除去した。さらにアセトニトリル（２ｍＬ）を加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を３回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、標識前駆体のＴＨＫ−７６２（３．１ｍｇ）を溶解したＤＭＳＯ溶液（０．７ｍＬ）を加え、オイルバス（１１０℃）で１０分間加熱攪拌した。その後、反応溶液を蒸留水（７ｍＬ）で希釈してＳｅｐ−Ｐａｋ  ｔＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製）にロードし、蒸留水およびＭｅＣＮ／２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４（ｖ／ｖ＝３／７、５ｍＬ）で順次カートリッジを洗浄後、ＥｔＯＨで溶出した粗生成物の溶液をセミ分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ（登録商標）  ＯＤＳ−３（１０×２５０ｍｍ）、移動相：ＭｅＣＮ／２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４＝３５／６５、流速：６．０ｍＬ／ｍｉｎ）にかけて、約２４−２５分に溶出する［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６３由来の放射性ピークを分取した。このフラクションの放射能から求めた減衰補正後の放射化学的収率は３８％であった。【０２７６】
（調製例）
［１８Ｆ］ＢＦ−２２７の標識合成
サイクロトロンＨＭ１２（住友重機械社製）で加速した１２ＭｅＶの陽子ビームを同位体純度９５％以上の［１８Ｏ］Ｈ２Ｏに３０分間照射して１８Ｆ−を合成した。続いてその溶液を陰イオン交換樹脂（ＡＧ１−Ｘ８）に通して１８Ｆ−を樹脂上に捕捉し、３３ｍＭ  Ｋ２ＣＯ３溶液で溶出させた。この１８Ｆ−含有Ｋ２ＣＯ３水溶液２００μＬ（１．５８ＧＢｑ）を褐色バイアル（容量１０ｍＬ）にとり、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２２２（１６ｍｇ）、アセトニトリル（２ｍＬ）を加えてオイルバス（１１０℃）で加熱しながらＨｅガスを吹き付け、水を共沸させながらアセトニトリルを完全に除去した。さらにアセトニトリル（２ｍＬ）を加え同様に加熱条件下でアセトニトリルを除去する操作を３回繰り返して、バイアル内を無水の状態にした。そこに、標識前駆体（ＴｓＯ体，２．０ｍｇ）を溶解したＤＭＳＯ溶液（０．７ｍＬ）を加え、オイルバス（１１０℃）で１０分間加熱攪拌した。その後、反応溶液を蒸留水（８ｍＬ）で希釈してＳｅｐ−Ｐａｋ  ｔＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製）にロードし、蒸留水およびＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１、１．５ｍＬ）で順次カートリッジを洗浄後、ＥｔＯＨで溶出した粗生成物の溶液をセミ分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８  ＲＳ（１０×２５０ｍｍ）、移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ／２０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４＝１５／４０／４５、流速：５．０ｍＬ／ｍｉｎ）にかけて、約１２−１３分に溶出する［１８Ｆ］ＢＦ−２２７由来の放射性ピークを分取した。このフラクションの放射能から求めた減衰補正後の放射化学的収率は４２％であった。【０２７７】
標識化合物含有生理食塩液の調製
上記標識合成により得られた［１８Ｆ］ＴＨＫ−７０２、［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６１、［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６３または［１８Ｆ］ＢＦ−２２７を含有する分取ＨＰＬＣフラクションを蒸留水（約２０ｍｌ）で希釈してＳｅｐ−Ｐａｋ  ｔＣ１８カートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ社製）にロードし、蒸留水（５〜１０ｍｌ）でカートリッジを洗浄後、ＥｔＯＨ（３〜５ｍｌ）で標識化合物を溶出した。このＥｔＯＨ溶出液に５％ポリソルベート８０エタノール溶液を適量加えて８０℃で加熱しながらロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、得られた残渣（標識化合物とポリソルベート８０の混合物）を生理食塩液に溶解させることで標識化合物含有生理食塩液を調製した。調製後の薬液の放射化学的純度は９５％以上であった。【０２７８】
標識化合物のマウス脳移行性及び骨集積性の評価
［１８Ｆ］ＢＦ−２２７、［１８Ｆ］ＴＨＫ−７０２、［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６１、または［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６３を含有する生理食塩液を雄性ＩＣＲマウス（６〜７週齢）に尾静脈内投与し、２、３０、及び６０分後における脳組織及び骨組織における放射能の集積性から各標識化合物の脳移行性及び骨集積性を評価した。
なお、ＢＦ−２２７（２−［２−（２−ジメチルアミノチアゾール−５−イル）エテニル］−６−（２−フルオロエトキシ）ベンゾキサゾール）はその化学構造が本発明化合物のそれらと比較的類似していること、また、ＢＦ−２２７は［１１Ｃ］標識体として用いられてきたが、その化学構造の中にＦを有している（Ｋｕｄｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４８巻、５５３−５６１ページ、２００７年）ことから、実験において、アルツハイマー病診断用ＰＥＴプローブとしての［１８Ｆ］ＢＦ−２２７と本発明の［１８Ｆ］標識化合物の特性の相違を検討した。
使用した標識化合物含有生理食塩液の放射化学的純度は９５％以上、比放射能は１８．５〜１４８ＧＢｑ／μｍｏｌであり、マウス１匹あたり１．１１〜２．２２ＭＢｑの標識化合物を投与した。放射集積性の評価では、全投与放射能に対する評価組織の単位重量あたりの放射能の割合（％  Ｉｎｊｅｃｔｅｄ  Ｄｏｓｅ／ｇ  ｏｆ  ｔｉｓｓｕｅ；％ＩＤ／ｇ）を指標とした。放射能の計測には、ガンマーカウンター（１４８０  ＷＩＺＡＲＤ、パーキンエルマー社製）を使用した。実験手順としては、標識化合物を尾静脈内投与して２、３０、及び６０分後にエーテル麻酔下でマウスの頚椎脱臼を行い、速やかに心臓から血液を採取したのち、全脳（小脳、脳幹含む）及び大腿部骨を摘出した。そして各サンプルの放射能及び組織重量の計測を行い、そのデータを用いて％ＩＤ／ｇを算出した。
表４にこの評価実験の結果をまとめて示す。また、図３８に骨集積性評価結果を示す。
【表４】
2008078424.tif 000106
【０２７９】
中枢神経系を対象としたＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ用標識化合物の脳移行性は、０．５％ＩＤ／ｇ以上あれば十分と考えられている。その意味で本発明の［１８Ｆ］標識化合物は、極めて脳移行性の高い［１８Ｆ］標識化合物である。
［１８Ｆ］標識化合物においてしばしば問題となるのはインビボにおける脱フッ素（ｄｅｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ）に基づく１８Ｆイオンの骨集積である（Ｔｉｐｒｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、４７巻、３４５−３５３ページ、２００６年）。１８Ｆイオンは骨集積性が高いことから、もし脱フッ素を受けやすい［１８Ｆ］標識化合物をアルツハイマー病等の診断プローブとして用いるならば、得られるＰＥＴ画像はあたかも骨（頭蓋骨）画像となるであろう。しかしながら、現状では、満足のいく程度に脱フッ素を受けにくい標識化合物が得られているとはいえない（Ｃａｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４７巻、２２０８−２２１８ページ、２００４年、Ｚｈａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４８巻、５９８０−５９８８ページ、２００５年、Ｃｈａｎｇら、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、３３巻、８１１−８２０ページ、２００６年、およびＳｔｅｐｈｅｎｓｏｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１８巻、２３８−２４６ページ、２００７年参照）。
脳移行性評価時に同時に測定した［１８Ｆ］ＴＨＫ−７０２、［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６１、［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６３および［１８Ｆ］ＢＦ−２２７の骨集積性の結果を示すと表４の通りであった。［１８Ｆ］ＴＨＫ−７０２、［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６１および［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６３には骨集積は認められなかったが、一方、［１８Ｆ］ＢＦ−２２７には投与後時間依存性の著明な骨集積性が認められた。以上より、インビボにおいて［１８Ｆ］ＴＨＫ−７０２、［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６１および［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６３は脱フッ素を受けないが、［１８Ｆ］ＢＦ−２２７は容易に脱フッ素を受け１８Ｆイオンが骨に集積することが示唆された。【０２８０】
以上の実験結果をまとめると、本発明の［１８Ｆ］標識化合物、特に［１８Ｆ］ＴＨＫ−７０２、［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６１および［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６３は明らかに脳からのウォッシュアウトにおいて［１８Ｆ］ＢＦ−２２７よりも優れ（表４）、また［１８Ｆ］ＢＦ−２２７において観察される脱フッ素に基づく１８Ｆイオンの骨集積は、本発明の［１８Ｆ］標識化合物、特に［１８Ｆ］ＴＨＫ−７０２、［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６１および［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６３においてはほとんど認められず、満足のいく程度にまで脱フッ素が抑えられていることがわかった（表４）。
以上より、アルツハイマー病診断用ＰＥＴプローブとして見た場合、本発明の［１８Ｆ］標識化合物、特に［１８Ｆ］ＴＨＫ−７０２、［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６１および［１８Ｆ］ＴＨＫ−７６３は、本発明の化合物の構造を有していないＢＦ−２２７と比較して極めて有用性が高い。
【実施例６】
【０２８１】
変異原性試験
本発明の化合物はその用途から、変異原性が無いか、あるいは問題とならないレベルであることが望ましい。本発明化合物の遺伝子突然変異誘発性を検討するために、ヒスチジン要求性のネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ１００およびＴＡ９８株を用いる復帰突然変異試験を行った。試験は用量設定試験と本試験の２回実施した。
以下に試験方法および本発明化物の変異原性試験を示す。用量設定試験は、０．１６０、０．８００、４．００、２０．０、１００および５００μｇ／プレートを最高用量として、６用量程度（公比２）で本試験を実施した。【０２８２】
まず、被験化合物をＤＭＳＯ溶解または懸濁させた後、順次希釈して各濃度の被験化合物液を調製した。
滅菌した試験管に被験化合物液あるいは陰性対照（ＤＭＳＯ）溶液を１００μｌ分注し、次いで、代謝活性化系非存在下（−Ｓ９ｍｉｘ）の場合は、０．１ｍｏｌ／ナトリウム・リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を５００μｌ、また代謝活性化系存在下（＋Ｓ９ｍｉｘ）の場合は、Ｓ９ｍｉｘを５００μｌ分注した。
次いで、３７℃で８時間振盪培養した試験菌株懸濁液を１００μｌ加えた後、振盪恒温器を用いて３７℃で２０分間インキュベーションした。振盪終了後、トップアガー２ｍｌを添加し、内容物を混合した。
その後、混合液を最小グルコース寒天平板培地（プレート）上に注ぎ一様に広げ、トップアガーを固化させ、プレート上の試験菌株の生育状態について、実体顕微鏡を用いて観察し、さらに被験物質の析出状態を肉眼で観察した後、復帰突然変異により生じたコロニー数を計測した。
計測に関しては、コロニーアナライザーを用い、面積補正ならびに数え落とし補正を実施してコロニー数を算出した。被験化合物の析出あるいは生育阻害等により、コロニーアナライザーの使用が不適当な場合、目視で計数した。
復帰突然変異コロニー数が陰性対照の２倍以上に増加し、かつその増加に用量依存性あるいは再現性が認められた場合に陽性と判定した。なお、陽性と判定した場合には、変異原性の強さの相対的比較値である比活性を下式で求めた。
比活性＝
｛（当該濃度によるプレート当たりのコロニー数）−（陰性対照のプレート当たりのコロニー数）｝／当該濃度値（ｍｇ／プレート）【０２８３】
上で説明した方法により復帰後突然変異試験を行った。下表５に被験化合物の変異原性の強さの相対的比較値である比活性値を示した。
ＴＨＫ−０９７、ＴＨＫ−３３６、ＴＨＫ−５２５、ＴＨＫ−６８３、ＴＨＫ−７０２、ＴＨＫ−７０８、ＴＨＫ−７１１、ＴＨＫ−７１３、ＴＨＫ−７２７、ＴＨＫ−７５２はＳ９ｍｉｘ非存在および存在にかかわらず、復帰突然変異コロニー数が陰性対照の２倍以上に増加せず、その比活性はマイナスであり、またＳ９ｍｉｘ存在下のＴＨＫ−７０７、ＴＨＫ−７６１、ＴＨＫ−７６３の活性は弱かったが、一方ＦＤＤＮＰ（Ａｇｄｅｐｐａら、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）、２１巻、ＲＣ１８９ページ、２００１年）およびＩＭＰＹ（Ｋｕｎｇら、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、９５６巻、２０２ページ、２００２年）のＳ９ｍｉｘ存在下の比活性は極めて高かった。表５に示す結果から、この試験に供された本発明化合物は変異原性が認められないか、または認められたとしてもその比活性はＦＤＤＮＰおよびＩＭＰＹと比較して極めて弱いことが確かめられた。
【表５】
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【実施例７】
【０２８４】
次に本発明の化合物のスクリーニング方法について説明する。本発明化合物のなかにはチオフラビンＴ法では蛍光波長がチオフラビンＴと重なるためにスクリーニングが不可能なものがあった。それらの化合物については、以下の新規スクリーニングを導入した。
蛍光コンゴーレッド法
（１）アミロイドβ蛋白１−４０（ペプチド研より購入）はリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で溶解し、３７℃で4日間放置した。
（２）同緩衝液に溶解したコンゴーレッド５０μｌを９６穴マイクロプレートに分注した（最終濃度０．１、０．３、１μＭ）。
（３）アミロイドβ蛋白１００μｌずつを添加（最終濃度５μＭ）し、３０分間放置した。
（４）同緩衝液に溶解した被験化合物を１００μｌずつ添加（最終濃度１０μＭ）し、６０分間放置した。
（５）蛍光マイクロプレートリーダー（モレキュラーデバイス社製、Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  １９０）を用いて、あらかじめ測定してあった、最適励起および測定波長で測定した。
（６）被験化合物とアミロイドβ蛋白とコンゴーレッド共存下の蛍光度をＡ、被験化合物とコンゴーレッド共存下のそれをＢ、被験化合物とアミロイドβ蛋白のそれをＣ、被験化合物単独のそれをＤとすると被験化合物のβ構造認識度は以下の式で算出した。
被験化合物β構造認識度（％）＝｛（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｄ）｝×１００
（７）このβ構造認識度が大きいほど被験化合物はアミロイドβ蛋白に対する結合特異性が高いといえる。【０２８５】
表６に結果を示した。被験化合物のＡβに対する結合はＡβに特異的に結合するコンゴーレッドによって濃度依存的に抑制された。以上より被験化合物はＡβのβ構造を認識していることが明らかとなった。
【表６】
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【産業上の利用可能性】
【０２８６】
本発明のコンフォーメーション病診断プローブ用化合物、特に画像診断用プローブ化合物、ならびにそれを含有するコンフォーメーション病治療および／または予防用医薬組成物等は、現在最も難病とされているコンフォーメーション病、例えば、アルツハイマー病の早期発見、治療および予防において極めて有用であり、コンフォーメーション病の診断薬や診断キットの製造分野、コンフォーメーション病の治療薬および予防薬の製造分野、コンフォーメーション病の研究等に利用可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【国際調査報告】
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