【手続補正書】
【提出日】平成15年9月24日(2003.9.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
メタノール（１．６l）中の１５（８g、１１．５mmol）を収容したフラスコに、１Ｍの水酸化ナトリウムの水溶液（３．２l）を０℃にて添加した。反応物をこの温度にて２時間撹拌した後、６ＭのＨＣｌにてクエンチし、ｐＨ＝５とした。該混合物を酢酸エチルにて抽出し（３×１l）、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ＣＨＣｌ3からＣＨＣｌ3：酢酸エチル＝２：１への傾斜）によって精製し、１６（５．３mg、６８％）を得た。


【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１９】
９０％酢酸水溶液（４ml）中の２３（０．３０４g、０．４１mmol）の懸濁液に、粉末亜鉛（０．２g、６mmol）を添加し、反応物を２３℃にて７時間撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、これをＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。（２×４００ml）抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（ｐH＝９）（１５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色固体として２４（０．１９１g、８３％）を得た。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３１】
化合物２５（５８５mg、１．０３mmol）と化合物２９（１．４７g、３．１１mmol）との混合物を、無水トルエン（３×１０ml）と共に共沸させた。無水ＣＨ2Ｃｌ2（４０ml）中の２５及び２９の溶液に、ＤＭＡＰ（６３３mg、５．１８mmol）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（９９４mg、５．１８mmol）を２３℃にて添加した。反応混合物を２３℃にて３時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ml）と共に分配したところ、層が分離した。水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ml）で洗浄した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クルードをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：３）で精製し、淡黄色固体として３０（１．００g、９５％）を得た。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４３】
反応フラスコを二度火炎処理し（flamed）、真空／アルゴンで数回パージして、反応のためにアルゴン雰囲気下に維持した。無水ＣＨ2Ｃｌ2（４．５ml）中のＤＭＳＯ（３９．１μl、０．５５mmol、５当量）の溶液に、無水トリフリック酸（triflic anhydride）(３７．３μl、０．２２mmol、２当量)を−７８℃にて添加した。反応混合物を−７８℃にて２０分間撹拌した後、無水ＣＨ2Ｃｌ2（主として添加用に１ml、洗浄用に０．５ml）中の３２（１１０mg、０．１１mmol、ＨＰＬＣ：９１．３％）溶液を−７８℃にてカニューレから添加した。添加の間、いずれのフラスコにおいても温度を−７８℃に維持したところ色が黄色から褐色に変化した。反応混合物を−４０℃にて３５分間撹拌した。この期間、溶液が黄色から暗緑色に変化した。この時間後、Ｐｒ2ＮＥｔ（１５３μl、０．８８mmol、８当量）を滴々と添加して反応混合物を４５分間０℃に維持したところ、この時間に該溶液の色は褐色に変化した。その後ｔ-ブタノール（４１．６μl、０．４４mmol、４当量）及び２-ブチル-１，１，３，３-テトラメチルグアニジン（１５４．６μl、０．７７mmol、７当量）を滴々と添加して反応混合物を２３℃にて４０分間撹拌した。この時間後、無水酢酸（１０４．３μl、１．１０mmol、１０当量）を滴々と添加し、反応混合物を２３℃に１時間以上維持した。その後反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ml）で希釈し、ＮＨ4Ｃｌ（５０ml）、重炭酸ナトリウム（５０ml）、及び塩化ナトリウム（５０ml）の飽和水溶液で洗浄した。混合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン＝１：３から１：２への傾斜）で精製し、淡黄色固体として化合物３３（５４mg、５８％）を得た。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
ＣＨ2Ｃｌ2（３ml）中の２８（３５７mg、０．５８mmol）の溶液に、アセチルクロリド（４１．５８μl、０．５８mmol）及びピリジン（４７．３μl、０．５８mmol）を０℃にて添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、該溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（１５ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＲＰ−１８、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ６０：４０）によって精製し、白色固体としてフタラシジン（phthalascidin）（３５４mg、９４％）を得た。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７１】
ＣＨ2Ｃｌ2（２ml）中の１７（３００mg、０．４３２mmol）の溶液に、アセチルクロリド（３０．７μl、０．４３２mmol）及びピリジン（３４．９μl、０．４３２mmol）を０℃にて添加した。反応混合物をこの温度にて２時間撹拌した後、該溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１５ml）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（１５ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、白色固体として４２（３１８mg、１００％）を得た。これを更に精製することなく続く反応に使用した。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７９】
ＣＨ2Ｃｌ2（１．３ml）中の４３（１５４mg、０．２６mmol）の溶液に、フェニルイソチオシアネート（１８６μl、１．５６mmol）を添加し、混合物を２３℃にて２時間撹拌した。反応を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、白色固体として４４（１２０mg、６３％）を得た。


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９１】
ＤＭＦ（０．０５ml）中の２５（１８mg、０．０３２mmol）の溶液に、cat.ＤＭＡＰ（０．５mg、０．００４mmol）、イミダゾール（５mg、０．０８mmol）、及びtert-ブチルジフェニルシリルクロリド（１２．５μl、０．０４８mmol）を０℃にて添加し、反応混合物を２３℃にて６時間撹拌した。水（１０ml）を０℃にて添加し、水相をヘキサン：酢酸エチル１：１０で抽出した（２×１０ml）。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。クルードをフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）によって精製し、白色固体として２６（２７mg、８８％）を得た。


【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９５】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．１５ml）中の２６（７mg、０．００８７mmol）の溶液に酢酸（２．５μl、０．０４４mmol）、（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2（０．５mg、６．９６×１０-4mmol）、及びＢｕ3ＳｎＨ（３．５μl、０．０１３mmol）を２３℃にて添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌した。溶液をヘキサン：酢酸エチル＝５：１の混合物（０．５ml）で希釈し、フラッシュカラムのパッド（ＳｉＯ2、５：１から１：１のヘキサン：酢酸エチル傾斜）に注入し、白色固体としてＥＴ−１１（５mg、７５％）を得た。


【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２７】
ＤＭＦ（４ml）中の９（２４５mg、０．４３５mmol）を収容したフラスコに、炭酸セシウム（４２５mg、１．３０mmol）及びアリルブロミド（３７６μl、４．３５mmol）を０℃にて添加し、該混合物を２３℃にて１時間撹拌した。反応物をセライトパッドで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ml）とＨ2Ｏ（１０ml）で分配した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ＣＨＣｌ3：酢酸エチル＝１：２）によって精製し、黄色オイルとして１０（１１３mg、４３％）を得た。


【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３１】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．２ml）中の９（２２mg、０．０３９mmol）の溶液に、アセチルクロリド（２．７９μl、０．０３９mmol）及びピリジン（３．２μl、０．０３９mmol）を０℃にて添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（５ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、白色固体として４６（２２mg、９３％）を得た。


【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３９】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．３ml）中の４５（１０mg、０．０１９２mmol）の溶液に、イソバレリルクロリド（２．３４μl、０．０１９２mmol）及びピリジン（１．５５μl、０．０１９２mmol）を０℃にて添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、該溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５ml）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（３ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）によって精製し、白色固体として４８（１１mg、９５％）を得た。


【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４３】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．３ml）中の４５（１０mg、０．０１９２mmol）の溶液に、イソバレリルクロリド（２．３４μl、０．０１９２mmol）及びピリジン（１．５５μl、０．０１９２mmol）を０℃にて添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、該溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５ml）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（３ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）によって精製し、白色固体として４９（１２．４mg、９６％）を得た。


【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４７】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．３ml）中の４５（１４．５mg、０．０２７８mmol）の溶液に、trans-３-トリフルオロメチルシンナモイルクロリド（４．７６μl、０．０２７８mmol）及びピリジン（２．２５μl、０．０２７８mmol）を０℃にて添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５ml）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（３ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、白色固体として５０（１８．７mg、９４％）を得た。


【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５１】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．４ml）中の４３（３３mg、０．０５５７mmol）の溶液に、イソバレリルクロリド（６．７９μl、０．０５５７mmol）及びピリジン（４．５μl、０．０５５７mmol）を０℃にて添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、該溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５ml）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（３ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）によって精製し、白色固体として５１（３４mg、９１％）を得た。


【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５５】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．４ml）中の４３（３３mg、０．０５５７mmol）の溶液に、trans-３-トリフルオロメチルシンナモイルクロリド（９．５２μl、０．０５５７mmol）及びピリジン（４．５μl、０．０５５７mmol）を０℃にて添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（５ml）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（３ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）によって精製し、白色固体として５２（４０mg、９２％）を得た。


【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６７】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．２ml）中の５４（１００mg、０．１４５mmol）の溶液に、酢酸（４０ml）、（ＰＰｈ3）2ＰｄＣｌ2（８．４mg、０．０１２mmol）、及びＢｕ3ＳｎＨ（１５１mg、０．５６mmol）を２３℃にて添加した。この温度にて２時間撹拌した後、反応物をフラッシュカラム（SiO2、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝２：１への傾斜）のパッドに注入し、白色固体として５５（９０mg、９６％）を得た。


【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７１】
ＣＨ2Ｃｌ2（１．４４ml）中の１７（２００mg、０．２８８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８８８μl、１１．５３mmol）を添加し、反応混合物を２３℃にて４時間撹拌した。反応を０℃にて飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ml）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×７０ml）。混合有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、白色固体として５６（１４７mg、９３％）を得た。これを更に精製することなく続く反応に使用した。


【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７５】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．４ml）中の５６（１０mg、０．０１８mmol）の溶液に、フェニルイソチオシアネート（１３μl、０．１０９mmol）を添加し、反応物を２３℃にて１．５時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサンから１：１のヘキサン：酢酸エチルへの傾斜）によって精製し、白色固体として５７（８mg、６５％）を得た。


【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７９】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．５ml）中の５７（４５mg、０．０６５mmol）の溶液に、アセチルクロリド（４．６７μl、０．０６５mmol）及びピリジン（５．３μl、０．０６５mmol）を０℃にて添加した。反応混合物を３時間撹拌した後、該溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（５ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＲＰ−１８、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ＝４０：６０）によって精製し、白色固体として５８（１４mg、２８％）を得た。


【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９１】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．３ml）中の４５（１９mg、０．０３６４mmol）の溶液に、ヘプタフルオロブチリルクロリド（５．４４μl、０．０３６４mmol）及びピリジン（２．９５μl、０．０３６４mmol）を０℃にて添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（５ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、白色固体として６１（１１．７mg、４５％）を得た。


【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９５】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．３ml）中の４３（２４mg、０．０４mmol）の溶液に、ブチリルクロリド（４．１５μl、０．０４mmol）及びピリジン（３．２８μl、０．０４mmol）を０℃にて添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（５ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、白色固体として６２（２４mg、９０％）を得た。


【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９９】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．３ml）中の４３（１９mg、０．０３６４mmol）の溶液に、シンナモイルクロリド（６．０６mg、０．０３６４mmol）、及びピリジン（２．９５μl、０．０３６４mmol）を０℃にて添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１０ml）で希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（５ml）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO2、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、白色固体として６３（２０．１mg、８５％）を得た。


【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０３】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．３ｍｌ）中の４３の溶液（２０ｍｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ）に、３−クロロプロピニルクロリド（３．２２μｌ、０．０３３８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．７３μｌ、０．０３８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、１時間攪拌した後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で（１０ｍｌ）希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ２０：１）によって生成し、白色固体として６４を得た（２０．５ｍｇ、８９％）。


【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０７】
ＣＨ2Ｃｌ2（０．３ｍｌ）中の４３の溶液（１９ｍｇ、０．０３６４ｍｍｏｌ）に、ブチリルクロリド（３．７８μｌ、０．０３６４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．９５μｌ、０．０３６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を、１時間攪拌した後、溶液をＣＨ2Ｃｌ2で（１０ｍｌ）希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ２０：１）によって生成し、白色固体として６４を得た（１９ｍｇ、８７％）。