【手続補正書】
【提出日】平成16年8月20日(2004.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
1998109970.tif 000001
のフェニル−置換されたアルケニルカルボン酸グアニジドまたはその医薬的に許容し得る塩。
上記式において、
Ｔは、
【化２】
1998109970.tif 000002
〔式中、
Ｒ(Ａ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ(６)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏr(ＣＨ2)aＣbＦ2b+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたはＮＲ(７)Ｒ(８)であり；
ｒは、０または１であり；
ａは、０、１、２、３または４であり；
ｂは、１、２、３または４であり；
Ｒ(６)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(10)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(９)およびＲ(10)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルである）であり；
Ｒ(７)およびＲ(８)は、相互に独立して、Ｒ(６)として定義された通りであるか、または
Ｒ(７)およびＲ(８)は、一緒になって４または５個のメチレン基(１個のＣＨ2基は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)およびＲ(Ｄ)は独立してＲ(Ａ)として定義された通りであり;
ｘは、０、１または２であり；
ｙは、０、１または２であり；
Ｒ(Ｆ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ(12)、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、Ｏp(ＣＨ2)fＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｐは、０または１であり；
ｆは、０、１、２、３または４であり；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ(12)は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ(14)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルである）であり；
Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として定義された通りである〕であり；
Ｒ(１)は、Ｔとして定義された通りであるか、または
Ｒ(１)は、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、−Ｏn(ＣＨ2)pＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯrＲ(17)、 −ＳＯr2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｋは、０または１であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０、１、２、３または４であり；
ｑは、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｒは、０、１、２であり；
ｒ２は、０、１または２であり；
Ｒ(31)およびＲ(32)は、相互に独立して、水素、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ8）−パーフルオロアルキルであるか、または
Ｒ(31)およびＲ(32)は、一緒になって４または５個のメチレン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ(17)は、（Ｃ1〜Ｃ8）−アルキルであり；
ｕは、０または１であり；
ｕ２は、０または１であり；
ｖは、０、１、２、３または４であり
（フェニル核は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)、ＮＲ(18)Ｒ(19)および（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およびＲ(22)は、相互に独立して（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルであり、ｗは１、２、３または４でありそして（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)は、相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通りであり；または
Ｒ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)およびＲ(３)は、それぞれの場合において一緒になって−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)はＨ、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗ２は、１、２、３または４である）であり；
基Ｔは、少なくとも２個そしてせいぜい３個のみが分子中にの存在することができる。
【請求項２】
Ｔが
【化３】
1998109970.tif 000003
〔式中、
Ｒ(Ａ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ(６)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏr(ＣＨ2)aＣbＦ2b+1、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまたはＮＲ(７)Ｒ(８)であり；
ｒは、０または１であり；
ａは、０、１または２であり；
ｂは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ(６)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(９)Ｒ(10)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(９)およびＲ(10)は相互に独立してＨ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；
Ｒ(７)およびＲ(８)は、相互に独立して、Ｒ(６)として定義された通りであるか、または
Ｒ(７)およびＲ(８)は、一緒になって４または５個のメチレン基（この基の１個のＣＨ2基は、酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)は、独立して、Ｒ(Ａ)として定義した通りであり；
ｘは、０または１であり；
ｙは、０または１であり；
Ｒ(Ｆ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(12)、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、Ｏp(ＣＨ2)fＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｐは、０または１であり；
ｆは、０、１または２であり；
ｇは、１、２、３または４であり；
Ｒ(12)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ(14)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)は相互に独立して、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；
Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として定義された通りである〕であり；
Ｒ(１)が、Ｔとして定義した通りであるかまたは
Ｒ(１)が、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、−ＯnＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯrＲ(17)、 −ＳＯr2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−(Ｃ1〜Ｃ9)−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｋが、０または１であり；
ｍが、０、１、２、３または４であり；
ｎが、０または１であり；
ｑが、１、２、３または４であり；
ｒが、２であり；
ｒ２が、０、１または２であり；
Ｒ(31)およびＲ(32)が、相互に独立して水素、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルであるか、または
Ｒ(31)およびＲ(32)が、一緒になって４または５個のメチレン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、−Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
Ｒ(17)が、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであり；
ｕが、０または１であり；
ｕ２が、０または１であり；
ｖが、０、１または２であり
（フェニル核は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)、ＮＲ(18)Ｒ(19)または（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およびＲ(22)は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗは、１、２、３、４であり、（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が、相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通りであり；または
Ｒ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)およびＲ(３)が、それぞれの場合において、一緒になって、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)は、Ｈ、ＣＨ3またはＣＦ3でありそしてｗ２は、１、２、３または４である）であり；
基Ｔが、単に分子中に２個存在する請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｔが
【化４】
1998109970.tif 000004
〔式中、
ｘは、０であり；
ｙは、０であり；
Ｒ(Ｆ)は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(12)、(Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、−ＯpＣgＦ2g+1、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｐは、０または１であり；
ｇは、１、２、３または４であり；
Ｒ(12)は、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ＣＦ3、（Ｃ3〜Ｃ8）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジル（フェニル核は、それぞれの場合において置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシおよびＮＲ(13)Ｒ(14)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されておりそしてＲ(13)およびＲ(14)はＨ、ＣＨ3またはＣＦ3である）であり；
Ｒ(Ｅ)は、Ｒ(Ｆ)として定義された通りである〕であり；
Ｒ(１)が、Ｔとして定義された通りであるか、または
Ｒ(１)が、水素、−ＯkＣmＨ2m+1、−ＯnＣqＦ2q+1、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯ2ＣＨ3、−ＳＯ2ＮＲ(31)Ｒ(32)、−Ｏu(ＣＨ2)vＣ6Ｈ5、−Ｏu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールまたは−Ｓu2−（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールであり；
ｋが、０または１であり；
ｍが、０、１、２、３または４であり；
ｎが、０または１であり；
ｑが、１、２、３または４であり；
Ｒ(31)およびＲ(32)が、相互に独立して、水素または（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであるか、または
Ｒ(31)およびＲ(32)が、一緒になって４または５個のメチレン基（この基の１個は、酸素、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよい）であり；
ｕが、０または１であり；
ｕ２が、０または１であり；
ｖが、０または１であり
（フェニル核は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)wＮＲ(21)Ｒ(22)およびＮＲ(18)Ｒ(19)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(18)、Ｒ(19)、Ｒ(21)およびＲ(22)は相互に独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗは１、２、３または４でありそして（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールの複素環は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチルまたはメトキシからなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されている）；
Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)およびＲ(５)が、相互に独立して、Ｒ(１)として定義された通りであり；または
Ｒ(１)およびＲ(２)またはＲ(２)およびＲ(３)が、それぞれの場合において、一緒になって、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−（この基は、置換されていないかまたはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(ＣＨ2)w2ＮＲ(24)Ｒ(25)およびＮＲ(26)Ｒ(27)からなる群から選択された１〜３個の置換分によって置換されており、Ｒ(24)、Ｒ(25)、Ｒ(26)およびＲ(27)は、相互に独立してＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ1〜Ｃ4）−パーフルオロアルキルでありそしてｗ２は、１、２、３または４である）であり；
基Ｔが、単に分子中に２個存在する請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
１,２−ビス〔３−(Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
２,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ナフタレンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１−〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕−２−〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｚ−２−フルオロプロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
３−（４−クロロ−３−グアニジノカルボニル−５−フェニル）フェニル−２−メチルプロペン酸グアニジド、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−２−メトキシ−５−メチル−ベンゼン塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−メチルベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−プロペン酸グアニジド）〕ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−ブロモベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メトキシフェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（４−メチルフェノキシ）−ベンゼンジ塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−５−メトキシベンゼン塩酸塩、
１,３−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−５−第３ブチルベンゼン塩酸塩、
１,４−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−２,５−ジクロロベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（フェノキシ）ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（メトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（エトキシ）ベンゼンジ塩酸塩、または
１,２−ビス〔３−（Ｅ−２−メチルプロペン酸グアニジド）〕−４−（３−ピリジルオキシ）ベンゼンジ塩酸塩である請求項１〜３の何れかの項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式II
【化５】
1998109970.tif 000005
（式中、Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)、Ｒ(４)、Ｒ(５)、Ｒ(Ａ)、Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)、Ｒ(Ｅ)、Ｒ(Ｆ)、ｘおよびｙは請求項１記載の意義を有しそしてＬは容易に求核的に置換できる脱離基である）の化合物をグアニジンと反応させることからなる請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかの項に記載の化合物からなる細胞のＮａ+／Ｈ+−交換体の阻害剤。
【請求項７】
不整脈、心筋梗塞、狭心症、心臓の虚血状態、末梢および中枢神経系の虚血状態、発作、末梢器官および四肢の虚血状態、ショック状態、細胞増殖が一次的または二次的原因である疾患、脂質代謝の疾患、損傷した呼吸衝動、または急性もしくは慢性の腎不全の治療または予防用の医薬；外科手術および器官移植に使用される医薬；または外科処置に対する移植組織の防腐および貯蔵用の医薬に使用するための請求項６記載の阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜４の何れかの項に記載の化合物の有効量を含有する医薬組
成物。