【手続補正書】
【提出日】平成16年5月21日(2004.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明の方法は、工程ａ）がアントラキノン誘導体及び有機溶剤の無添加下に低い酸素圧で、場合により過酸化水素の添加下に行うことを特徴とする。
結晶化工程を直接、水から又は水／アルコール混合物から、好ましくは水から行う。  プロトン化を、イオン交換樹脂、好ましくは強イオン交換樹脂（カチオン交換体）を用いて行う。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明によれば、アントラキノン誘導体又はメチレンブルーを添加せずに及び有機溶剤を使用することなく、低圧の酸素ガスを適用しても、まだ良好な反応選択性を得ることができる。特に、このアントラキノン誘導体は、本発明の方法に於ける次の反応、たとえばルテニウム担持触媒の存在下にアラビノン酸のアラビニトールへの水素化にとって有害である。ＡＭＳの存在下での反応は、基質から完全にＡＭＳを除去するための大規模な後処理を必要とする。フランス特許第２，７２２，２００号明細書には、粒状活性炭素を用いる処理が開示されているがその処理操作も、得られる結果も開示されていない。しかし本発明の例中に示されているように、活性炭のみを用いる処理は、微量のＡＭＳすべてを完全に除去するには不十分である。アントラキノン -２- スルホン酸の完全な除去は必要である。というのは微量のＡＭＳがアラビノン酸のアラビニトールへの水素化に使用されるルテニウム担持触媒を汚染するからである。したがってフランス特許第２，７２２，２００号明細書中に記載されたような反応は、もし生成物が特定の触媒の存在下に後から水素化される場合には不適当である。    
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明は、グルコースから出発してＡＭＳを添加せずかつ有機溶剤の不在下に０．５〜１０バール、好ましくは１〜６バール、更に好ましくは２〜５バールの圧で処理するけれども、高収率でアラビニトールを製造する方法に関する。
ＡＭＳを添加しない反応は、アルドン酸アルカリ金属塩を結晶化し、公知イオン交換樹脂処理でプロトン化して、容易に処理することができる生成物を生じる。酸化的脱炭酸の反応媒体を必要なアルカリ性ｐＨにするために、もっとも通常の水酸化カルシウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムを使用する。水酸化カルシウムがこの目的に使用されることはすでに公知であり、生じるアラビノン酸カルシウムは容易に結晶化されるという利点を有する。しかし低い酸素圧を適用する場合、反応媒体に水酸化カルシウムを実際に配量し、添加するのは不利である。水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムを、反応媒体に容易に添加することができる。アラビノン酸アルカリ金属塩、たとえばアラビノン酸カリウム及びアラビノン酸ナトリウムを、濃縮された反応媒体にメタノールを加えることによって反応媒体から結晶化する。本発明によればアラビノン酸カリウムは、混合物を高い乾燥物質濃度に濃縮後、しかし更にメタノールを添加せずに、反応媒体から結晶化される。高い結晶の収率でのアラビノン酸ナトリウムの結晶化を可能にするためには、たとえば J. Dubourg 等、Bull. Soc. Chim France１９５９  １３５３−１３６２に記載されている様に、イオン交換処理の際に予め粗反応媒体のｐＨを１３〜８、好ましくは７にしなければならない。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
例２は、アラビノン酸塩の大規模な精製が、特にＡＭＳを使用した時に、次の水素化に影響を与えないために必要であることを示す。図２及びこれに続く図中に、出発量が１００％である時点からアラビノン酸の量が減少するのを示す。図２はアラビノン酸が澄明になればなる程、アラビノン酸の量はますます速く減少することを示す。それによって収率は増加し、終了する反応時間は減少する。くり返された結晶化は、水素化で良好な処理可能な純度を有する精製物を生じる。トリドデシルアミンを用いる処理は、図２から分る様により一層良好な結果さえ生じる。対照実験として、ＡＭＳを水素化混合物に加え、これによって反応の明瞭な阻害を生じる（図３）。更に、アントラキノン誘導体、たとえばアントラキノン -２- スルホン酸の存在も、水素化反応を阻害する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
処理操作をくり返すが、大気圧で酸素ガスを空気に代えて使用する。生成物をＨＰＬＣ分析によって測定する（表１参照）。
酸素２バールで、ＡＭＳ及び過酸化水素を添加する比較例
処理操作を、例の最初に示した様に行うが、酸素ガスで洗浄する前にＡＭＳ及び過酸化水素を同時に加える。生成物をＨＰＬＣ分析によって測定する（表１参照）。
酸素圧２バールで、過酸化水素を添加する比較例
９５％グルコース溶液（３０％ｗ／ｗ溶液）含有するでんぷん加水分解物溶液を、１０００ｒｐｍで攪拌しながら２ｌオートクレーブ中で３５℃に加熱する。０．２％過酸化水素を加え、グルコース溶液を含有する反応器を０．５分間２回１バール圧の酸素ガスで洗浄する。洗浄後、反応器中の酸素ガスを２バールに調整する。配量添加速度０．５モルＫＯＨ／ｈでグルコース溶液に、配量添加ビュレットによって水酸化カリウム溶液（５０％ｗ／ｗ溶液）を配量添加して反応を開始する。配量添加総時間は８時間が必要である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
生成物をＨＰＬＣ分析によって測定する（表１参照）。
表１
下記条件で得られたアラビノン酸塩のモル収率
ＡＭＳ    Ｈ2 Ｏ2         Ｏ2 気圧      空気気圧    ２バール圧のＯ2 
＋        ＋              ９３％      ８０％            ９４％
−        −              ５５％                        ８８％
−        ＋                                            ８３％
より高い乾燥物質濃度でさえ、この方法が適用できることを実証するために、例の最初に記載した様に行うか２バールの酸素圧を４０℃で、１０％、２０％及び３０％乾燥物質のグルコース溶液を使用する。グルコース溶液を、１０００ｒｐｍで攪拌しながら２ｌオートクレーブ中で４０℃に加熱する。グルコース溶液を含有する反応器を、１バール圧の酸素ガスで０．５分間２回洗浄する。洗浄後反応器中の酸素圧を２バールに調整する。配量添加速度０．６５モルＮａＯＨ／ｈでグルコース溶液に、配量添加ビュレットによって水酸化ナトリウム溶液（４５％ｗ／ｗ溶液）を配量添加して反応を開始する。
表２
乾燥物質％        アラビノン酸塩のモル収率
１０％                    ８９％
２０％                    ８７％
３０％                    ８０％
〔例２〕
（ＡＭＳの存在下に酸化的脱炭酸から得られた）アラビノン酸塩の精製、次いでアラビニトールへのプロトン化及び水素化
結晶化
例１により及びＡＭＳの存在下に得られたアラビノン酸塩カリウム塩を予めメタノール／水から結晶化する。粗反応混合物（約１０％乾燥物質）を、ペーパーフィルターで濾過し、すべての不溶性ＡＭＳ触媒を除去する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
濾過後、４０％乾燥物質の濃度が得られるまで、減圧下に７０℃で反応媒体を濃縮する。濃縮された反応混合物を、同一重量のメタノール中に沈澱させる。沈澱したアラビノン酸カリウムを濾過によって集める。集められたアラビノン酸カリウムを２回メタノールで洗滌し、室温で乾燥する。
この触媒は、９６．９％の純度（ＨＰＬＣ- 分析で測定）を有する。この純度は、次の水素化工程に不十分である（図２：水素化用基質は三菱ＵＢＫ５５０樹脂を用いてプロトン化されている）。
再結晶
混合物を９５℃に加熱して水中にメタノールで沈澱したアラビノン酸カリウムを有する５０％乾燥物質溶液を調製する。熱い溶液を再び濾過してＡＭＳの残存する不溶性部分を除去する。熱い溶液を、溶液を攪拌しながら徐々に冷やす。アラビノン酸カリウム結晶を濾過によって集める。結晶を室温で乾燥する（産生物１）。母液を５０％乾燥物質に濃縮し、結晶の第二産生物を集める（産生物２）。両方の産生物を再び集めて、第一再結晶と同一条件を用いて第二再結晶を行う。集められた結晶の純度は１００％である。  
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
│５０％ｗ／ｗアラビノン酸溶液２００ｇ──これは微量のアントラキノン -２- スルホン酸を含有する──に、トリドデシルアミン３．１８ｇを加える。１０分間室温で攪拌し、活性炭２ｇを加える。得られた溶液を３０分間７０℃で攪拌する。室温に冷やし、０．４５μｍフィルターを通して溶液を濾過する。
この生成物を連続水素化に適用されるように濃縮するか又は更に７０％乾燥物質に濃縮して、対応するアラビノラクトンを結晶化する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
この生成物はＡＭＳを含有せず、水素化の過程は、３つの連続再結晶から生じる基質と比較して改良されていることを示す。
アントラキノン -２- スルホン酸を除くために活性炭の使用
０．２％ＡＭＳの存在下に酸化的脱炭酸から生じる反応混合物が得られる。粗反応混合物（ｐＨ＝１２、１０％乾燥物質）を、ペーパーフィルターを通して濾過し、すべての不溶性ＡＭＳ触媒を除去する。３３０ｎｍで吸光光度測定されたＡＭＳ３１８ｐｐｍはまだ生成中に残存する。この生成物を０．５％活性炭で処理し、１時間８０℃で攪拌する。０．４５μｍフィルターを通して濾過した後ＡＭＳ４８ｐｐｍが生成物中にまだ残る。比較試験として、ＡＭＳ３１８ｐｐｍを含有する生成物をｐＨ＝１２で活性炭及びトリドデシルアミン（上記操作参照）で及び次の条件下に、すなわちｐＨ＝１２で処理し、実際のＡＭＳ含有量は、２２ｐｐｍに減少する。トリドデシルアミンでの処理は活性炭単独での処理の２倍良好である。
水素化
アラビノン酸１１０ｇを水４４０ｍｌ中に溶解し、加圧されたオートクレーブ中に入れる。６％Ｒu （５％）／Ｃを溶液に加え、反応媒体を１５０℃に加熱する。オートクレーブを水素ガス４０バールで加圧して、反応を開始する。水素吸収の終了が観察された０．５時間後、反応を停止する。一般に反応を前述の反応条件下で５〜６時間続ける。（表３参照）
〔例３〕
（ＡＭＳの不在下に酸化的脱炭酸から得られた）アラビノン酸塩の精製、次い  でアラビントールへのプロトン化及び水素化
結晶化
アラビノン酸アルカリ金属塩（アラビノン酸- ナトリウム又は -カリウム）を結晶化する前に、粗反応混合物をイオン交換樹脂（たとえば Lewatit  Ｓ２５２８）を用いてｐＨ＝７にする。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
生じる反応混合物（ｐＨ＝７）を、減圧下に５０℃で７０％乾燥物質に濃縮する。結晶を濾過又は遠心分離によって集め、室温で乾燥する。アラビノン酸ナトリウムを９５〜９７％純度で得られ、アラビノン酸カリウムが９８〜９９％純度で得られる。残存する不純物はグルコール酸塩又はギ酸塩である。
再結晶
集められた結晶を再び水中に溶解し、７０％溶液が得られる。室温に冷却して、純度１００％のアラビノン酸ナトリウムを結晶化する。この再結晶は、時間の多くが微量のギ酸塩すべてを除くのに使われる。完全な除去が必要である。というのは微量のギ酸すべてが触媒を汚染するからである。（図４）
水素化
得られた結晶を、イオン交換樹脂（たとえば Lewait Ｓ２５２８）を用いてプロトン化する。アラビノン酸１１０ｇを水４４０ｍｌ中に溶解し、加圧されたオートクレーブ中に入れる。６％Ｒｕ（５％）／Ｃを溶液に加え、反応媒体を１３５℃に加熱する。水素ガス４０バールでオートクレーブを加圧して、反応を開始する。一般に反応を前述の反応条件下に６時間続ける。完全に純粋な基質を使用した場合、水素化の反応温度を、１５０℃から１３５℃に下げることができる。一方反応時間は延長されない。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
反応温度のこの減少は、アラビノン酸の水素化の他に生じる分解反応に著しい影響を与える（表３参照）。反応生成物をＨＰＬＣによって分析する。
表３
基質の由来*   反応温度  反応時間  残存する酸  ペンチトール  分解  
＋ＡＭＳ      １３０  １ｈ３０    ２０％        ６９％    １１％
＋ＡＭＳ      １５０  ５ｈ３０      ０％        ８４％    １６％
−ＡＭＳ      １５０    ５ｈ        ０％        ８８％    １２％
−ＡＭＳ      １４０    ５ｈ        ４％        ８５％    １１％
−ＡＭＳ      １３５    ６ｈ        ３％        ８９％      ８％
−ＡＭＳ      １３０    ７ｈ        ３％        ９０％      ７％
−ＡＭＳ      １２５  １０ｈ        ２％        ９２％      ６％
* ：基質はどこから生じるのかを示す：アントラキノン -２- スルホン酸（ＡＭ    Ｓ）の存在又は不在下に酸化的脱炭酸反応
〔例４〕
イオン交換樹脂を用いるプロトン化
アラビノン酸アルカリ金属塩のアラビノン酸へのプロトン化を、イオン交換樹脂（たとえば三菱ＵＢＫ５５０、Lewatit Ｓ２５２８）を用いて行うのが好ましい。通常の無機酸（たとえば硫酸、塩酸、過塩素酸）を用いてプロトン化した後、微量の無機塩が水素化用基質中に残存し、水素化触媒を阻害する。プロトン化は有機酸の添加によって促進されない。というのは有機酸のほとんどが水素化触媒を汚染するからである。