【手続補正書】
【提出日】平成17年4月15日(2005.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗体またはそのフラグメントであって、以下：
（ａ）配列番号４２〜５３のうちのいずれか１つのうちのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、またはＶＨＣＤＲ３のアミノ酸配列、あるいはＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３５７１、ＰＴＡ−３５７０、またはＰＴＡ−３６７５のうちのいずれか１つのハイブリドーマによって発現されるＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、またはＶＨＣＤＲ３のアミノ酸配列；および
（ｂ）配列番号４２〜５３のうちのいずれか１つのうちのＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、またはＶＬＣＤＲ３のアミノ酸配列、あるいはＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３５７１、ＰＴＡ−３５７０、またはＰＴＡ−３６７５のうちのいずれか１つのハイブリドーマによって発現されるＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、またはＶＬＣＤＲ３のアミノ酸配列；
からなる群より選択される、第２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一である、第１のアミノ酸配列を含み、ここで、該抗体またはそのフラグメントが免疫特異的にＴＲ４に結合する、抗体またはそのフラグメント。
【請求項２】
前記第２のアミノ酸配列が、配列番号４２〜５３のいずれか１つのうちのＶＨＣＤＲ３のアミノ酸配列からなる、請求項１に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項３】
ＴＲ１、ＴＲ５、ＴＲ７、およびＴＲ１０に結合するその能力に比べ、ＴＲ４に優先的に結合する、請求項１に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項４】
細胞の表面で発現するＴＲ４に結合する、請求項１に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項５】
抗体またはそのフラグメントであって、以下：
（ａ）配列番号４２〜５３のうちのいずれか１つのＶＨドメインのアミノ酸配列、あるいはＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３５７１、ＰＴＡ−３５７０、またはＰＴＡ−３６７５のうちのいずれか１つのハイブリドーマによって発現されるＶＨドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号４２〜５３のうちのいずれか１つのＶＬドメインのアミノ酸配列、あるいはＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３５７１、ＰＴＡ−３５７０、またはＰＴＡ−３６７５のうちのいずれか１つのハイブリドーマによって発現されるＶＬドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列；または
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方；
を含み、ここで、該抗体またはそのフラグメントが免疫特異的にＴＲ４に結合する、抗体またはそのフラグメント。
【請求項６】
請求項５に記載の抗体またはそのフラグメントであって、ここで、前記ＶＨドメインは配列番号４２に記載のＶＨドメインのアミノ酸配列を有し、そして、前記ＶＬドメインは配列番号４２に記載のＶＬドメインのアミノ酸配列を有する、抗体またはそのフラグメント。
【請求項７】
請求項５に記載の抗体またはそのフラグメントであって、ここで、前記ＶＨドメインは配列番号４３に記載のＶＨドメインのアミノ酸配列を有し、そして、前記ＶＬドメインは配列番号４３に記載のＶＬドメインのアミノ酸配列を有する、抗体またはそのフラグメント。
【請求項８】
請求項５に記載の抗体またはそのフラグメントであって、ここで、前記ＶＨドメインは配列番号４８に記載のＶＨドメインのアミノ酸配列を有し、そして、前記ＶＬドメインは配列番号４８に記載のＶＬドメインのアミノ酸配列を有する、抗体またはそのフラグメント。
【請求項９】
ＴＲ１、ＴＲ５、ＴＲ７、およびＴＲ１０に結合するその能力に比べ、ＴＲ４に優先的に結合する、請求項５に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項１０】
細胞の表面で発現するＴＲ４に結合する、請求項５に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項１１】
請求項５に記載の抗体またはそのフラグメントであって、以下：
（ａ）配列番号４２〜５３のうちのいずれか１つのＶＨドメインのアミノ酸配列、あるいはＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３５７１、ＰＴＡ−３５７０、またはＰＴＡ−３６７５のうちのいずれか１つのハイブリドーマによって発現されるＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号４２〜５３のうちのいずれか１つのＶＬドメインのアミノ酸配列、あるいはＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３５７１、ＰＴＡ−３５７０、またはＰＴＡ−３６７５のうちのいずれか１つのハイブリドーマによって発現されるＶＬドメインのアミノ酸配列；または
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方；
を含み、ここで、該抗体またはそのフラグメントが免疫特異的にＴＲ４に結合する、抗体またはそのフラグメント。
【請求項１２】
請求項１１に記載の抗体またはそのフラグメントであって、ここで、前記ＶＨドメインは配列番号４２に記載のＶＨドメインのアミノ酸配列を有し、そして、前記ＶＬドメインは配列番号４２に記載のＶＬドメインのアミノ酸配列を有する、抗体またはそのフラグメント。
【請求項１３】
請求項１１に記載の抗体またはそのフラグメントであって、ここで、前記ＶＨドメインは配列番号４３に記載のＶＨドメインのアミノ酸配列を有し、そして、前記ＶＬドメインは配列番号４３に記載のＶＬドメインのアミノ酸配列を有する、抗体またはそのフラグメント。
【請求項１４】
請求項１１に記載の抗体またはそのフラグメントであって、ここで、前記ＶＨドメインは配列番号４８に記載のＶＨドメインのアミノ酸配列を有し、そして、前記ＶＬドメインは配列番号４８に記載のＶＬドメインのアミノ酸配列を有する、抗体またはそのフラグメント。
【請求項１５】
ＴＲ１、ＴＲ５、ＴＲ７、およびＴＲ１０に結合するその能力に比べ、ＴＲ４に優先的に結合する、請求項１１に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項１６】
細胞の表面で発現するＴＲ４に結合する、請求項１１に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項１７】
請求項５に記載の抗体またはそのフラグメントであって、ここで、該抗体またはそのフラグメントは、以下：
（ａ）免疫グロブリン分子全体；
（ｂ）ｓｃＦｖ；
（ｃ）モノクローナル抗体；
（ｄ）ヒト抗体；
（ｅ）キメラ抗体；
（ｆ）ヒト化抗体；
（ｇ）Ｆａｂフラグメント；
（ｈ）Ｆａｂ’フラグメント；
（ｉ）Ｆ（ａｂ’）２；
（ｊ）Ｆｖ；および
（ｋ）ジスルフィド結合されたＦｖ
からなる群より選択される、抗体またはそのフラグメント。
【請求項１８】
請求項５に記載の抗体またはそのフラグメントであって、以下：
（ａ）ＩｇＭ定常ドメイン；
（ｂ）ＩｇＧ定常ドメイン；および
（ｃ）ＩｇＡ定常ドメイン；
からなる群より選択される免疫グロブリン重鎖定常ドメインを含む、
抗体またはそのフラグメント。
【請求項１９】
前記免疫グロブリン重鎖定常ドメインが、ヒト免疫グロブリン重鎖定常ドメインである、請求項１８に記載の抗体。
【請求項２０】
前記ヒト免疫グロブリン重鎖定常ドメインが、ＩｇＧ１定常ドメイン、ＩｇＧ２定常ドメイン、ＩｇＧ３定常ドメイン、またはＩｇＧ４定常ドメインである、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２１】
請求項５に記載の抗体またはそのフラグメントであって、以下：
（ａ）κ定常ドメイン；および
（ｂ）λ定常ドメイン；
からなる群より選択される免疫グロブリン軽鎖定常ドメインを含む、
抗体またはそのフラグメント。
【請求項２２】
前記免疫グロブリン軽鎖定常ドメインが、ヒト免疫グロブリン軽鎖定常ドメインである、請求項２１に記載の抗体。
【請求項２３】
ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３５７０の細胞株によって発現される、抗体。
【請求項２４】
ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３５７１の細胞株によって発現される、抗体。
【請求項２５】
ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３６７５の細胞株によって発現される、抗体。
【請求項２６】
請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の抗体またはそのフラグメントと同じ、ＴＲ４ポリペプチド上のエピトープと結合する、抗体またはそのフラグメント。
【請求項２７】
ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３５７１、ＰＴＡ−３５７０、またはＰＴＡ−３６７５に含まれる細胞株によって発現される抗体の、ＴＲ４ポリペプチドに対する結合を競合的に阻害する、抗体またはそのフラグメント。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の抗体の少なくとも一部分をコードする核酸分子であって、該一部分は、以下：
（ａ）配列番号４２〜５３のうちのいずれか１つのＶＨドメインのアミノ酸配列、あるいはＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３５７１、ＰＴＡ−３５７０、またはＰＴＡ−３６７５のうちのいずれか１つのハイブリドーマによって発現されるＶＨドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列；または
（ｂ）配列番号４２〜５３のうちのいずれか１つのＶＬドメインのアミノ酸配列、あるいはＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ−３５７１、ＰＴＡ−３５７０、またはＰＴＡ−３６７５のうちのいずれか１つのハイブリドーマによって発現されるＶＬドメインのアミノ酸配列に対して少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列；
である、核酸分子。
【請求項２９】
請求項２８に記載の核酸分子を含む、ベクター。
【請求項３０】
請求項２９に記載のベクターまたは請求項２８に記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
【請求項３１】
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の抗体を発現するように操作される、細胞株。
【請求項３２】
前記細胞が、ＮＳＯ細胞またはＣＨＯ細胞である、請求項３１に記載の細胞株。
【請求項３３】
請求項３１または３２に記載の細胞株からの発現によって入手可能である、抗体。
【請求項３４】
抗体を作製する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）請求項２８に記載の核酸分子によってコードされる抗体を発現する工程；および
（ｂ）該抗体を回収する工程、
を包含する、方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法によって入手可能である、抗体。
【請求項３６】
請求項５に記載の抗体またそのフラグメントであって、ここで、該抗体またはそのフラグメントは、以下：
（ａ）１０−７Ｍ（この値を含む）と１０−８Ｍとの間の解離定数（ＫＤ）；および
（ｂ）１０−８Ｍ（この値を含む）と１０−９Ｍとの間の解離定数（ＫＤ）；
からなる群より選択される解離定数（ＫＤ）を有する、抗体またはそのフラグメント。
【請求項３７】
１０−９Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）を有する、請求項５に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項３８】
１０−１０Ｍ以下のＫＤを有する、請求項３７に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項３９】
前記抗体またはそのフラグメントが標識されている、請求項５に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項４０】
放射性標識で標識されている、請求項３９に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項４１】
前記放射性標識が、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ、または１５３Ｓｍである、請求項４０に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項４２】
酵素、蛍光標識、発光標識、または生物発光標識で標識されている、請求項３９に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項４３】
前記抗体またはそのフラグメントがビオチン化されている、請求項５に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項４４】
治療剤または細胞傷害性剤に結合体化している、請求項５に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項４５】
請求項４４に記載の抗体またはそのフラグメントであって、前記治療剤または細胞傷害性剤が、以下：
（ａ）抗代謝産物；
（ｂ）アルキル化剤；
（ｃ）抗生物質；
（ｄ）増殖因子；
（ｅ）サイトカイン；
（ｆ）抗脈管形成剤；
（ｇ）抗分裂剤；
（ｈ）アントラサイクリン；
（ｉ）トキシン；および
（ｊ）アポトーシス剤
からなる群より選択される、抗体またはそのフラグメント。
【請求項４６】
固相支持体に結合している、請求項５に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項４７】
ウェスタンブロットまたはＥＬＩＳＡ、あるいは両方においてＴＲ４に免疫特異的に結合する、請求項５に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項４８】
請求項１１に記載の抗体またはそのフラグメントを産生する、細胞。
【請求項４９】
ＴＲ４に結合するＴＲＡＩＬの能力を阻害しない、請求項５に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項５０】
ＴＲ４のアゴニストまたはＴＲ４のアンタゴニストである、請求項５に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項５１】
ＴＲ４発現細胞のアポトーシスを刺激する、請求項５に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項５２】
前記抗体またはそのフラグメントが、以下：
（ａ）それと同濃度のＴＲＡＩＬポリペプチドがＴＲ４発現細胞のアポトーシスを刺激するよりも良好にか；
（ｂ）抗体架橋剤の存在下またはその非存在下において、等しく良好にか；または
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方で、
ＴＲ４発現細胞のアポトーシスを刺激する、請求項５１に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項５３】
肝細胞毒素ではない、請求項５１に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項５４】
ＴＲＡＩＬレセプター発現をアップレギュレートするかまたはダウンレギュレートする、請求項５に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項５５】
ＴＲＡＩＬがＴＲ４に結合するのを阻害するかまたはＴＲ４発現細胞のアポトーシスを阻害するか、あるいは両方である、請求項５に記載の抗体またはそのフラグメント。
【請求項５６】
請求項１〜２７、３３、３５〜４７または４９〜５５のいずれか１項に記載の抗体またはそのフラグメントを含む、薬学的組成物。
【請求項５７】
癌を処置、予防または改善するための薬学的組成物の調製のための請求項１〜２７、３３、３５〜４７または４９〜５５のいずれか１項に記載の抗体またはそのフラグメントの使用であって、ここで、該組成物は、動物に投与される、使用。
【請求項５８】
前記動物がヒトである、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記癌が、結腸癌、乳癌、子宮癌、膵臓癌、肺癌、胃腸の癌またはカポージ肉腫である、請求項５７に記載の使用。
【請求項６０】
前記癌が、中枢神経系の癌である。請求項５７に記載の使用。
【請求項６１】
前記中枢神経系の癌が、髄芽腫、神経芽腫または膠芽腫である、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
前記抗体またはそのフラグメントが、化学療法剤とともに併用されて投与される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６３】
請求項６２に記載の使用であって、ここで、前記化学療法剤が、以下：
（ａ）イリノテカン；
（ｂ）パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））；および
（ｃ）ゲムシタビン
からなる群より選択される、使用。
【請求項６４】
疾患または障害を処置、予防、または改善するための薬学的組成物の調製のための請求項１〜２７、３３、３５〜４７または４９〜５５のいずれか１項に記載の抗体またはそのフラグメントの使用であって、該疾患または障害は、以下：
（ａ）移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）；
（ｂ）ＡＩＤＳ；および
（ｃ）神経変性障害、
からなる群より選択され、ここで、該組成物は、動物に投与される、使用。
【請求項６５】
前記動物がヒトである、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
ＴＲ４を発現する細胞の増殖を阻害するか、またはＴＲ４を発現する細胞を死滅させるための薬学的組成物の調製のための請求項１〜２７、３３、３５〜４７または４９〜５５のいずれか１項に記載の抗体またはそのフラグメントの使用であって、該組成物は、このようなＴＲ４レセプターを発現する細胞の増殖の阻害、またはＴＲ４レセプターを発現する細胞の死滅が所望される動物に投与される、使用。
【請求項６７】
ＴＲ４ポリペプチドの発現を検出する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）請求項５に記載の抗体またはそのフラグメントを使用して固体からの生物学的サンプルにおけるＴＲ４ポリペプチドの発現を発生する工程；および
（ｂ）ＴＲＡＩＬレセプターポリペプチドの標準レベルとＴＲ４ポリペプチドのレベルを比較する工程；
を包含する、方法。
【請求項６８】
癌および他の過増殖性障害を検出、診断、予後診断、またはモニターする方法であって、該方法は、以下；
（ａ）請求項５に記載の抗体またはそのフラグメントを使用して個体からの生物学的サンプルにおけるＴＲ４ポリペプチドの発現をアッセイする工程；および
（ｂ）ＴＲ４レセプターポリペプチドの標準レベルとＴＲ４ポリペプチドのレベルを比較する工程；
を包含する、方法。
【請求項６９】
請求項１〜２７、３３、３５〜４７または４９〜５５に記載の抗体またはそのフラグメントを備える、キット。
【請求項７０】
コントロール抗体を備える、請求項６９に記載のキット。
【請求項７１】
前記抗体またはそのフラグメントが、検出可能な標識に結合しているか、またはそれに結合体化している、請求項６９に記載のキット。