【手続補正書】
【提出日】平成16年9月17日(2004.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2000044566.tif 000001
（式中、Ｘは置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基またはアラルキルオキシ基を表し、Ａは酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１〜３個含む２価の有機基を表し、かつＡは結合する２つの炭素原子と一緒になって５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、さらにこの環は他の１つまたは複数の環と縮合環を形成していてもよい。）
で示されるピリジンエステル誘導体に、塩基の存在下で一般式（ＩＩ）
【化２】
2000044566.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）
で示されるエステル化合物を作用させて一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2000044566.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記定義のとおりであり、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）
で示されるピリジンβ−ケトエステル誘導体を得、得られたピリジンβ−ケトエステル誘導体を加水分解、さらに脱炭酸反応させることを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化４】
2000044566.tif 000004
（式中、Ａは前記定義のとおりであり、Ｒ５は−ＣＨＲ１Ｒ２を表し、そしてＲ１およびＲ２は前記定義のとおりである。）
で示されるピリジン誘導体の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ−Ｉ）
【化７】
2000044566.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｚは−ＮＤ−（Ｄは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表す）、−Ｏ−および−Ｓ−から選ばれる２価の基を表す。）
で示されるピリジンβ−ケトエステル誘導体。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
一般式（Ｉ）
【化８】
（式中、Ｘは置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基またはアラルキルオキシ基を表し、Ａは酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１〜３個含む２価の有機基を表し、かつＡは結合する２つの炭素原子と一緒になって５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、さらにこの環は他の１つまたは複数の環と縮合環を形成していてもよい。 ）
で示されるピリジンエステル誘導体に、塩基の存在下で一般式（ＩＩ）
【化９】
2000044566.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。）
で示されるエステル化合物を作用させることを特徴とする一般式（ＩＩＩ）
【化１０】
2000044566.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記定義のとおりであり、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭化水素基を表わす。）
で示されるピリジンβ−ケトエステル誘導体の製造方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
【従来の技術】
従来、縮合ピリジン、例えばフロピリジンの合成法としては、いくつかの方法が開発されている［ヘテロサイクルズ、４５巻、５号、９７５頁（１９９７年）参照］が、上記の抗ウイルス活性を有するフロピリジン誘導体に変換可能な５−置換フロ［２，３−ｃ］ピリジンの製造方法としては、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンを原料として、多段階を経て合成する方法［ＷＯ９６／３５６７８号公報参照］およびフルフラールオキシムを原料としてアザ・ディールス・アルダー反応で環形成の後、脱水素して５−置換フロ［２，３−ｃ］ピリジン−Ｎ−オキサイドとする方法［テトラヘドロン  レターズ、３２巻、３１９９頁（１９９１年）参照］が知られているのみである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
（式中、Ｘは置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基またはアラルキルオキシ基を表し、Ａは酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１〜３個含む２価の有機基を表し、かつＡは結合する２つの炭素原子と一緒になって５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、さらにこの環は他の１つまたは複数の環と縮合環を形成していてもよい。）
で示されるピリジンエステル誘導体（以下、ピリジンエステル誘導体（Ｉ）と略記する）に、塩基の存在下で一般式（ＩＩ）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
Ｘが表わすアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基などの直鎖または分岐の鎖状アルコキシ基；シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などのシクロアルキルオキシ基が挙げられる。これらのアルコキシ基およびシクロアルキルオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；水酸基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
Ｘが表わすアルケニルオキシ基としては、例えばプロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、オクテニルオキシ基などが挙げられ、アリールオキシ基としては、例えばフェニルオキシ基などが挙げられ、アラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ基などが挙げられる。これらのアルケニルオキシ基、アリールオキシ基およびアラルキルオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのアルキル基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤが表わす炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基などが挙げられる。アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの直鎖または分岐状の鎖状アルキル基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；水酸基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
またアルケニル基としては、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、オクテニル基などが挙げられ、アリール基としては、例えばフェニル基などが挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル基などが挙げられる。これらのアルケニル基、アリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのアルキル基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
Ｒ６が表すアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの直鎖または分岐状の鎖状アルキル基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基が挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
Ｒ６が表すアルケニル基としては、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、オクテニル基などが挙げられ、アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル基などが挙げられる。これらのアルケニル基、アリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などのアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などのアリール基などが挙げられる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
塩基としては、例えばナトリウム、リチウム、カリウムなどのアルカリ金属；カルシウムなどのアルカリ土類金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムベンジルオキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムブトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコラート；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミドなどの金属アミドなどが挙げられる。塩基の使用量はピリジンエステル誘導体（Ｉ）１モルに対して０．５〜１０モルの範囲が好ましく、１〜３モルの範囲がより好ましい。 
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
工程１の反応で得られる反応液からピリジンβ−ケトエステル誘導体（ＩＩＩ）を単離せず、引き続き工程２の加水分解反応および脱炭酸反応を行う場合は、該反応液中に含まれるピリジンβ−ケトエステル誘導体（ＩＩＩ）を定量分析し、その量に対して酸または塩基を上記に述べた範囲の量で使用する。また、酸または塩基は、工程１で使用するピリジンエステル誘導体（Ｉ）１モルに対して０．００１〜１００モルの範囲の量で用いるのが好ましく、０．０１〜１０モルの範囲の量で用いるのがより好ましい。水は、該反応液中に含まれるピリジンβ−ケトエステル誘導体（ＩＩＩ）の量に対して１〜１００モル倍の範囲の量で使用するのが好ましい。また、水は、ピリジンエステル誘導体（Ｉ）１モルに対して１〜１００モルの範囲の量で使用してもよい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
加水分解反応および脱炭酸反応は有機溶媒を共存させて行ってもよい。有機溶媒の種類は反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタン、リグロインなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジエチルエーテル、テトラエチレングリコールジエチルエーテルなどのポリエーテル；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコールなどが挙げられる。これらのなかでも、反応速度、ピリジンβ−ケトエステル誘導体（ＩＩＩ）の溶解性が良好であるなどの点から芳香族炭化水素、エーテル、ポリエーテルを用いることが好ましい。溶媒の使用量には特に制限はないが、ピリジンβ−ケトエステル誘導体（ＩＩＩ）またはピリジンエステル誘導体（Ｉ）に対して０．５〜１００重量倍の範囲であるのが好ましい。
なお、工程１の反応で得られる反応液からピリジンβ−ケトエステル誘導体（ＩＩＩ）を単離せず、引き続き工程２の加水分解反応および脱炭酸反応を行う場合には、工程１で使用した溶媒をそのまま工程２に使用することができる。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
（式中、Ｒ８は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基もしくはアミノ基を表し、Ｙは脱離基を表す。）
で示されるカルボニル化剤（以下、カルボニル化剤（ＶＩＩ）と略記する）および一般式（ＶＩＩＩ）
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
Ｒ８が表す置換基を有していてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アリールオキシ基またはアラルキルオキシ基の例としては、前記Ｘが表すのと同様の基が挙げられる。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
Ｒ８が表す置換基を有していてもよいアミノ基としては、例えばアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジオクチルアミノ基などの直鎖または分岐の鎖状アミノ基などが挙げられる。これらのアミノ基は、さらに塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などのハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；ニトロ基；フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基などの置換基を有していてもよい。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
実施例４
ナトリウムメトキシド４０５ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌ中で攪拌しつつ、この溶液に酢酸ｔ−ブチル１．１６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この溶液中に、５−エトキシカルボニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン９５６ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌ中に溶解させて得られた溶液を室温で滴下した。滴下終了後、反応混合液を６０℃に昇温して３時間反応させた。その後、反応液を５℃に冷却し、その温度を５〜１０℃に保ちながら酢酸４５０ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）で中和し、この温度を保ちながら３０分攪拌したのち、水１ｍｌを加えて室温に戻した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン５ｍｌで２回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、９７１ｍｇの固体を得た。これをＮＭＲで分析したところ、β−オキソ−５−フロ［２，３−ｃ］ピリジンプロピオン酸メチル、β−オキソ−５−フロ［２，３−ｃ］ピリジンプロピオン酸エチルおよびβ−オキソ−５−フロ［２，３−ｃ］ピリジンプロピオン酸ｔ−ブチルの混合物（混合モル比＝５５：４４：１）であることを確認した。上記のβ−オキソ−５−フロ［２，３−ｃ］ピリジンプロピオン酸エチルのＮＭＲスペクトルは、実施例１で得られたβ−オキソ−５−フロ［２，３−ｃ］ピリジンプロピオン酸エチルのものと一致した。