(57)【要約】  一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた止痒効果を奏し、かつ代謝面でも優れた効果を奏する。本発明の外用剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の皮膚への吸収性に優れている。また、本発明の外用剤は、長期間保存しても配合成分が分離し難いため安定性に優れている。2009025239.tif 000044［式中、Ｒは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。］
2009025239.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、溶剤および基剤を含む外用剤。
【化１】
2009025239.tif 000043
［式中、Ｒは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。］
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドである請求項１に記載の外用剤。
【請求項３】
吸収促進剤を含む請求項１または２に記載の外用剤。
【請求項４】
分離防止剤を含む請求項１〜３のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項５】
２種以上の分離防止剤を含む請求項４に記載の外用剤。
【請求項６】
水を含む請求項１〜５のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項７】
基剤がワセリン、パラフィン、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、カルナウバロウおよびサラシミツロウからなる群より選択される１種以上である請求項１〜６のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項８】
溶剤が分子量２００〜６００のポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油およびオレイン酸からなる群より選択される１種以上である請求項１〜７のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項９】
吸収促進剤がミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチルおよびフタル酸ジエチルからなる群より選択される１種以上である請求項３〜８のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項１０】
分離防止剤が分子量１０００〜５００００のポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸、オレイン酸、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエートおよびグリセリン脂肪酸エステルからなる群より選択される１種以上である請求項４〜９のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項１１】
グリセリン脂肪酸エステルが、モノステアリン酸グリセリン、イソステアリン酸ジグリセリルおよびポリリシノレイン酸ヘキサグリセリルからなる群より選択される１種以上である請求項１０に記載の外用剤。
【請求項１２】
分離防止剤が分子量１０００〜５００００のポリエチレングリコールおよびグリセリン脂肪酸エステルである請求項１０に記載の外用剤。
【請求項１３】
グリセリン脂肪酸エステルが、モノステアリン酸グリセリンである請求項１２に記載の外用剤。
【請求項１４】
全製剤量に対して、１０〜３０重量％の溶剤および５〜２０重量％の吸収促進剤を含み、かつ溶剤と吸収促進剤の合計が２０〜４０重量％である請求項３〜１３のいずれか一項に記載の外用剤。
【請求項１５】
請求項１〜１４の外用剤において、分子量１０００〜５００００のポリエチレングリコールおよびグリセリン脂肪酸エステルを配合することによる液状成分の分離防止方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（３−ベンゾイルアミノフェニル）−６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン化合物を含有する外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤（以下、ＰＤＥ４阻害剤）は、サイクリックＡＭＰ（以下、ｃＡＭＰ）を分解するホスホジエステラーゼ酵素の働きを抑制する薬剤であり、その結果、細胞内のｃＡＭＰ濃度を上昇させて、平滑筋を弛緩させたり、炎症性細胞の活性化を抑制させたりする作用を有する。そのため、ＰＤＥ４阻害剤は、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎や接触皮膚炎などのアレルギー性皮膚炎等の治療剤として使用されている。例えば、ＰＤＥ４阻害剤に関する報告として以下の文献が挙げられる。特許文献１には、１，８−ナフチリジン誘導体が喘息に有効であることが開示されている。特許文献２には、ロフルミラストを含む眼軟膏剤が開示されている。特許文献３には、ヒドロキシインドール化合物を局所投与する炎症性皮膚疾患およびアレルギー性皮膚疾患の治療方法が開示されている。特許文献４には、ピペリジン誘導体を含む掻痒治療剤が開示されている。【０００３】
ＰＤＥ４阻害剤をアレルギー性皮膚炎に適用する場合、薬物を皮膚に直接作用させることができる外用剤、特に軟膏剤として使用することが多い。一般に軟膏剤は、油脂性基剤や水溶性基剤に、薬物および乳化剤、溶解剤、保存剤、保湿剤、透過促進剤等の添加剤を加え、均一に混合して製造される。しかし、薬物によっては、軟膏剤中に均一に存在させただけでは皮膚から吸収され難いものもある。このような場合、軟膏剤中に透過促進剤を配合したり、薬物を水溶性または脂溶性の媒体に懸濁・溶解させ、その後、他の添加剤と共に基剤中に練りこんだりする方法が取られている。例えば、特許文献５には、免疫抑制剤であるタクロリムスをプロピレングリコールに加温溶解し、基剤であるパラフィンおよびワセリンならびに吸収促進剤であるミリスチン酸イソプロピルと混合して製造した軟膏剤が開示されている。特許文献６には、非ステロイド性抗炎症剤であるフルルビプロフェンやインドメタシンを２−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−５−メチルシクロヘキサノ−ルに溶解して、基剤であるワセリンと混合して製造した軟膏剤が開示されている。特許文献７には、抗アレルギー剤である塩酸アゼラスチン等の薬物をプロピレングリコールに溶解して、基剤である白色ワセリンおよび吸収促進剤であるミリスチン酸イソプロピル等と混合して製造した油中水型軟膏剤が開示されている。【０００４】
【特許文献１】特開２００１−１９２３８５号公報
【特許文献２】特表２００５−５２９９３０号公報
【特許文献３】特表２００５−５３７２６２号公報
【特許文献４】特開２００５−４７９０９号公報
【特許文献５】特開平５−１７４８１号公報
【特許文献６】特開平８−１６５２５１号公報
【特許文献７】特開２００５−２９５４１号公報
【特許文献８】国際公開第９９／３７６２２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一部のＰＤＥ４阻害剤は外用剤とした場合、皮膚への吸収が悪いという欠点がある。そのため、吸収性を改善するため、化合物を溶解した状態に保つ溶剤や、吸収促進剤等の液状成分を、製剤中に多量に配合しなければならない場合がある。しかし、配合成分が分離し、染み出しが生じてしまうこともある。そこで本発明は、皮膚へのＰＤＥ４阻害剤の吸収が良く、かつ配合成分が分離し難い外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、鋭意努力の結果、まず、一般式（Ｉ）で表される新規化合物もしくはその塩またはそれらの水和物が優れた止痒効果を奏するＰＤＥ４阻害剤であることを見出した。
【化１】
2009025239.tif 000003
［式中、Ｒは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。］【０００７】
一般式（Ｉ）で表される化合物に構造が類似した化合物として、例えば、特許文献８には以下の化合物が開示されている。
【化２】
2009025239.tif 000004
しかしながら、特許文献８には、該化合物がＰＤＥ４阻害作用を有し、よってＰＤＥ４阻害作用に基づく抗炎症作用を有することが記載され、当該抗炎症作用に基づく乾癬の治療に有効である旨の記載はあるものの、アトピー性疾患の痒みへの適用に関する記載や示唆はされていない。さらに、特許文献８の化合物がステロイド剤や抗ヒスタミン剤が効かない痒みに対して有効であるとの記載や示唆もされていない。それに対して、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は優れた止痒効果を有しており、アトピー性疾患等の痒みにも有効であることを見出した。【０００８】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、外用剤とした場合に皮膚への吸収性が不十分であることを本発明者は突き止めた。そこで本発明者がさらに検討を重ねた結果、所定の組成にすることで一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の吸収性を改善でき、しかも配合成分が分離し難いことを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１５）を提供する。
（１）一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、溶剤および基剤を含む外用剤。
【化３】
2009025239.tif 000005
［式中、Ｒは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。］
（２）一般式（Ｉ）で表される化合物が、メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドである（１）に記載の外用剤。
（３）吸収促進剤を含む（１）または（２）に記載の外用剤。
（４）分離防止剤を含む（１）〜（３）のいずれかに記載の外用剤。
（５）２種以上の分離防止剤を含む（４）に記載の外用剤。
（６）水を含む（１）〜（５）のいずれかに記載の外用剤。
（７）基剤がワセリン、パラフィン、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、カルナウバロウおよびサラシミツロウからなる群より選択される１種以上である（１）〜（６）のいずれかに記載の外用剤。
（８）溶剤が分子量２００〜６００のポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油およびオレイン酸からなる群より選択される１種以上である（１）〜（７）のいずれかに記載の外用剤。
（９）吸収促進剤がミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチルおよびフタル酸ジエチルからなる群より選択される１種以上である（３）〜（８）のいずれかに記載の外用剤。
（１０）分離防止剤が分子量１０００〜５００００のポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸、オレイン酸、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエートおよびグリセリン脂肪酸エステルからなる群より選択される１種以上である（４）〜（９）のいずれかに記載の外用剤。
（１１）グリセリン脂肪酸エステルが、モノステアリン酸グリセリン、イソステアリン酸ジグリセリルおよびポリリシノレイン酸ヘキサグリセリルからなる群より選択される１種以上である（１０）に記載の外用剤。
（１２）分離防止剤が分子量１０００〜５００００のポリエチレングリコールおよびグリセリン脂肪酸エステルである（１０）に記載の外用剤。
（１３）グリセリン脂肪酸エステルが、モノステアリン酸グリセリンである（１１）に記載の外用剤。
（１４）全製剤量に対して、１０〜３０重量％の溶剤および５〜２０重量％の吸収促進剤を含み、かつ溶剤と吸収促進剤の合計が２０〜４０重量％である（３）〜（１３）のいずれかに記載の外用剤。
（１５）（１）〜（１４）の外用剤において、分子量１０００〜５００００のポリエチレングリコールおよびグリセリン脂肪酸エステルを配合することによる液状成分の分離防止方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた止痒効果を奏し、かつ代謝面でも優れた効果を奏する。また、本発明の外用剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の皮膚への吸収性に優れている。さらに、本発明の外用剤は、長期間保存しても配合成分が分離し難いため安定性に優れている。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の軟膏剤によって、皮膚炎が抑制されることを示した図である。
【図２】本発明の軟膏剤によって、掻爬行動が抑制されることを示した図である。
【図３】製造例２５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。【００１３】
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえるが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明に係る化合物（Ｉ）が生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）を受けて本発明の化合物（Ｉ）を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明に包含される。【００１４】
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【００１５】
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙られる。
好ましくは、Ｃ１−３アルキル基、すなわち、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）または２−ブチル基（ｓ−ブチル基）であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基である。【００１６】
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、１−ペントキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペントキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペントキシ基、２−メチル−２−ペントキシ基、３−メチル−２−ペントキシ基、４−メチル−２−ペントキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基、２，３−ジメチル−２−ブトキシ基等が挙げられる。
好ましくは、Ｃ１−３アルコキシ基、すなわち、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、であり、より好ましくはメトキシ基である。
また、Ｒの定義における「Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられる。【００１７】
本明細書における、「Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、アミノ基もしくは前記Ｃ１−６アルキル基で置換されたモノＣ１−６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基またはｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。）またはジＣ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基またはメチルエチルアミノ基等が挙げられる。）等が挙げられる。
好ましくは、アミノ基、モノＣ１−３アルキルアミノ基またはジＣ１−３アルキルアミノ基であり、より好ましくはアミノ基またはモノメチルアミノ基である。【００１８】
本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、特に好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩である。有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられ、特に好ましくはメタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。【００１９】
本発明の外用剤とは、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、貼付剤、眼軟膏剤、座剤等を意味し、好ましくは軟膏剤である。【００２０】
本発明の外用剤の有効成分は、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物である。
【化４】
2009025239.tif 000006
［式中、Ｒは水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。］【００２１】
一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例として以下の化合物が挙げられる：
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド；
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド塩酸塩；
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルテレフタラミド；
エチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド；
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルテレフタラミド；
プロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド；
イソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド；
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル］−Ｎ’−エチルテレフタラミド；
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−プロピルテレフタラミド；
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−イソプロピルテレフタラミド；
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタル酸；
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタル酸；
エチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッド；
プロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッド；
イソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッド；
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルイソフタルアミド；
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−エチルイソフタルアミド；
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−プロピルイソフタルアミド；
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−イソプロピルイソフタルアミド；
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステル；および
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステル。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくはメチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドである。【００２２】
一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の製造方法により製造することが可能である。【００２３】
【化５】
2009025239.tif 000007
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す。］
不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下で、化合物（Ａ−３）と酸クロリドである化合物（Ｂ−２）との反応により本発明にかかる化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
化合物（Ａ−３）は、国際公開第９９／３７６２２号パンフレットの製造例７に記載の方法により製造することが可能である。
化合物（Ｂ−２）は、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。例えば、４−クロロカルボニル安息香酸  メチルエステル等が挙げられる。
化合物（Ａ−３）１モルに対して、化合物（Ｂ−２）は１〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは１〜２倍モル当量である。
使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しなければ特に限定は無いが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテル類；ジクロルメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン、２−、３−もしくは４−ピコリン等の有機塩基類もしくは水またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはテトラヒドロフランまたはピリジンである。
使用される塩基としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類またはピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基類を挙げる事ができ、好適にはピリジンである。
上記塩基は、化合物（Ａ−３）１モルに対し、１〜１０倍モル当量用いることができ、好ましくは、１〜４倍モル当量である。
反応温度は溶媒、試薬により異なるが通常−３０ないし１８０℃であり、好適には０ないし１００℃である。
反応時間は溶媒、反応温度により異なるが通常通常０．５ないし２００時間であり、好適には１ないし１００時間である。【００２４】
必要に応じて、化合物（Ｉ−１）を加水分解し、エステル化またはアミド化することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。一般式（Ｉ）で表される化合物がフリー体として得られる場合、常法にしたがって塩または水和物へと変換することができる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物が塩または水和物として得られる場合、常法にしたがってフリー体へと変換することができる。【００２５】
本発明の外用剤は、上記有効成分のほか、溶剤および基剤を含む。有効成分を基剤と混合して外用剤に製剤化した場合、皮膚への吸収性が不十分となる可能性があることを本発明者は見出した。本発明の外用剤は、溶剤の添加により皮膚への有効成分の吸収性が改善されている。【００２６】
溶剤は、外用剤の溶剤として一般に用いられているものを使用することができ、具体的には、分子量２００〜６００のポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ベンジルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油およびオレイン酸が挙げられる。好ましい溶剤は、分子量２００〜６００のポリエチレングリコールである。
分子量２００〜６００のポリエチレングリコールとは、日本薬局方第十五改正のマクロゴール４００の項に規定の平均分子量試験を行ったときに、平均分子量が２００〜６００であるポリエチレングリコールをいう。分子量２００〜６００のポリエチレングリコールの中でも、日本薬局方第十五改正のマクロゴール４００の項に規定の平均分子量試験を行ったときに、平均分子量が３８０〜４２０であるポリエチレングリコール４００が特に好ましい。【００２７】
基剤は、外用剤の基剤として一般に用いられているもの、特に油脂性基剤を使用することができ、具体的には、ワセリン、スクワラン、パラフィン、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、カルナウバロウおよびサラシミツロウが挙げられる。好ましい基剤は、ワセリンであり、特に好ましい基剤は白色ワセリンである。【００２８】
本発明の外用剤は、さらに、吸収促進剤および／または分離防止剤を含んでいてもよい。吸収促進剤を含むことで、皮膚への有効成分の吸収性をより一層改善することが可能である。また、分離防止剤を含むことで、本発明の外用剤の配合成分（特に溶剤および吸収促進剤）が分離することを防止することができ、安定性をもたらすことが可能である。【００２９】
吸収促進剤は、外用剤の吸収促進剤として一般に用いられているものを使用することができ、具体的には、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチルおよびフタル酸ジエチルが挙げられる。好ましい吸収促進剤は、ミリスチン酸イソプロピルである。【００３０】
分離防止剤は、外用剤の分離防止剤として一般に用いられているものを使用することができ、具体的には、分子量１０００〜５００００のポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸、オレイン酸、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエートおよびグリセリン脂肪酸エステルが挙げられる。グリセリン脂肪酸エステルには、モノステアリン酸グリセリン、イソステアリン酸ジグリセリルおよびポリリシノレイン酸ヘキサグリセリルなどが含まれるが、モノステアリン酸グリセリンが好ましい。
２種類以上の分離防止剤を使用すると分離防止効果を高めることができるため好ましい。好ましい分離防止剤は、分子量１０００〜５００００のポリエチレングリコールとモノステアリン酸グリセリンとの組合せである。分子量１０００〜５００００のポリエチレングリコールを使用することで、溶剤、特に分子量２００〜６００のポリエチレングリコールの分離を防止できる。また、モノステアリン酸グリセリンを使用することで、吸収促進剤、特にミリスチン酸イソプロピルの分離を防止できる。
分子量１０００〜５００００のポリエチレングリコールとは、日本薬局方第十五改正のマクロゴール４０００の項に規定の平均分子量試験を行ったときに、平均分子量が１０００〜５００００であるポリエチレングリコールをいう。分子量１０００〜５００００のポリエチレングリコールの中でも、日本薬局方第十五改正のマクロゴール４０００の項に規定の平均分子量試験を行ったときに、平均分子量が２６００〜３８００であるポリエチレングリコール４０００が特に好ましい。【００３１】
本発明の外用剤は、さらに、水を含んでいてもよい。水を含むことで、有効成分の分解を抑制することが可能である。【００３２】
本発明の外用剤は、上記成分以外に、一般的に使用される着色剤、矯味矯臭剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、使用感改善剤等を含んでいてもよい。【００３３】
着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等を挙げることができる。【００３４】
矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ油、メントール、レモン油、竜脳、桂皮末、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム等を挙げることができる。【００３５】
防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。【００３６】
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、トコフェロール等を挙げることができる。【００３７】
安定化剤としては、アスコルビン酸、エデト酸塩、エリソルビン酸、トコフェロール等を挙げることができる。【００３８】
使用感改善剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等を挙げることができる。【００３９】
本発明の外用剤の配合成分の配合量は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜設定することができるが、以下の範囲であることが好ましい（全製剤量に対する重量％で表す）。有効成分：０．００１〜０．５重量％、溶剤：１０〜３０重量％、基剤：４０〜７０重量％、吸収促進剤：５〜２０重量％、分離防止剤：１０〜２５重量％、水：０．１〜５％。ここで溶剤と吸収促進剤の合計量は２０〜４０重量％であることが好ましい。また、水の配合量は０．３〜３％であることが好ましく、０．５〜２％であることがさらに好ましい。【００４０】
本発明の外用剤は、一般的な外用剤の製造方法に従って製造することが可能である。例えば、軟膏剤を例にして以下に説明する。まず、有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を、溶剤に７０−８０℃の温度条件下で加熱溶解する（Ｉ液）。一方、基剤に必要に応じて吸収促進剤、分離防止剤、その他の配合成分を添加し、予め７０−８０℃に加熱溶解し、そこにＩ液および必要に応じて水を加え、７０−８０℃で約３分間撹拌し、約３２℃（ヒト皮膚表面温度付近）になるまで撹拌しながら冷却して、軟膏剤を調製する。なお、必要に応じて、予め溶剤に抗酸化剤を加えておいてもよい。
【実施例】
【００４１】
一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、以下の製造例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。なお、文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。【００４２】
製造例Ａ
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）フェニルアミンの合成
【化６】
2009025239.tif 000008
２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン  ２５ｇをトルエン：テトラヒドロフラン：２規定炭酸ナトリウム溶液＝１：１：１の混合溶液２．２５Ｌに懸濁した。反応液に３−アミノフェニルホウ素酸１／２硫酸塩２１．５ｇを加えて、混合液を脱気し窒素置換した。反応液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）２．２３ｇを加え窒素雰囲気下６０℃にて撹拌した。反応開始から１８時間後、反応液に１．２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え撹拌を継続し、３０時間後さらに１．２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え撹拌を継続した。反応開始から４８時間後、反応液を冷却後分液ロートに移し有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水３００ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し２５０ｇのシリカゲルを通して乾燥剤を除去した。シリカゲルを１．５Ｌの酢酸エチルで洗浄し、得られた有機層を合わせて濃縮乾固した。残渣を２００ｍＬの酢酸エチルでトリチュレーションし得られた固体を濾過した。固体をジエチルエーテル１００ｍＬおよびｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１の混合溶液２００ｍＬで洗浄し通風乾燥し目的物２８．２ｇを得た。収率９２．５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｂｒ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）．【００４３】
製造例Ｂ
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの合成
【化７】
2009025239.tif 000009
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニルアミン  １４ｇをテトラヒドロフラン：イソプロパノール＝２：１の混合液１３５ｍＬに懸濁し、反応液にメチルアミンのメタノール溶液８９ｍＬを加え、反応液を耐圧封管反応容器中で１３０℃にて２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、３００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３００ｍＬの水で洗浄した。水層を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて１００ｍLの飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、濃縮乾固し、酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝３：１の混合溶媒中でトリチュレーションした。得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄後通風乾燥し目的物１０ｇを得た。ろ液を５０ｇのシリカゲルカラムに吸着させ、酢酸エチル：メタノール＝９：１の混合溶液で溶離後濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル中でトリチュレーションし得られた固体をろ過、ジエチルエーテルで洗浄後通風乾燥し目的物１．４ｇを得た。収率合わせて８２．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【００４４】
製造例Ｃ
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル）フェニルアミン（製造例Ａ）の別法
窒素気流下、炭酸ナトリウム  ６３４ｇ（５．９８ｍｏｌ）に水  ２．９１ｋｇを加え撹拌して溶解し、この溶液へテトラヒドロフラン  ３．０Ｌ、３−アミノフェニルホウ素酸１水和物  ４３１ｇ（２．７８ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン  ３０．４ｇ（０．１１６ｍｏｌ）、ジクロロパラジウム  ２６．０ｇ（０．１１６ｍｏｌ）を順次加えた。この混合液を６０℃にて撹拌しながら、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン  ６００ｇ（２．３２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．０Ｌ）溶液を２時間で滴下し、同温で１６時間撹拌した。反応液へ５％食塩水  ３．０ｋｇ、テトラヒドロフラン  １２．０Ｌを順次加え、５０℃にて１時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この反応液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を分液装置に移し有機層を分取した。得られた有機層へ無水硫酸マグネシウム  １５０ｇ、活性炭  ６０．０ｇを加え、５０℃にて１時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この混合液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣へ水  ６．０Ｌを加え室温にて１時間撹拌した後、析出している結晶を濾過した。得られた結晶を５０℃にて減圧乾燥し、目的物  ７３０ｇ（含有率  ６２．２％）を得た。収率６２．１％。【００４５】
製造例Ｄ
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン（製造例Ｂ）の別法
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニルアミンの粗体  ２００ｇ（含有量  １２４ｇ：０．３９４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン  １．２Ｌとイソプロパノール  ０．６Ｌの混合液に懸濁し、これにメチルアミンのメタノール溶液  １．２Ｌを加え、ＳＵＳ製オートクレーブ中で９０℃にて１５時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却後、減圧濃縮した。残渣に水  １．０Ｌ、クロロホルム  ４．０Ｌを加え、５０℃にて０．５時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この反応液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を分液装置に移し有機層を分取した。得られた有機層へ無水硫酸マグネシウム  ５０．０ｇ、活性炭  ２０．０ｇを加え、５０℃にて１時間撹拌した後２５℃へ冷却した。この混合液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣へクロロホルム  ９０４ｍＬを加え５０℃にて１時間撹拌した後、熱源を切って終夜撹拌した。次いで、氷冷下で２時間撹拌し、析出している結晶を濾過した。得られた結晶を５０℃にて減圧乾燥し、目的物  ７６．３ｇを得た。
収率３８．７％。【００４６】
製造例１
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
【化８】
2009025239.tif 000010
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン  １６．８ｇとピリジン８．６ｇとをテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解させたものに、４−クロロカルボニル安息香酸  メチルエステル１１．８ｇを室温にて加え、反応液を２４時間攪拌した。反応液にジメチルスルホキシド１００ｍＬを加えた後、反応液を酢酸エチル２０００ｍＬ−テトラヒドロフラン１０００ｍＬの混合溶媒と飽和重曹水１０００ｍＬで分配し、有機層を分取した。水層をさらに酢酸エチル５００ｍＬ−テトラヒドロフラン５００ｍＬの混合溶媒で抽出した後、合わせた有機層を飽和重曹水１０００ｍＬ、飽和食塩水１０００ｍＬの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を塩基性シリカゲルパッド１００ｇで濾去し、酢酸エチル２０００ｍＬで洗い込んだ。集めた溶出液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン１００ｍＬ−ジエチルエーテル５００ｍＬの混合溶媒に懸濁させてトリチュレーションした。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル１００ｍＬで２回洗浄後、５０℃にて５時間通風乾燥し、表記化合物の結晶１３．８ｇ（収率５３．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（４Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．【００４７】
製造例２
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド  塩酸塩の合成
【化９】
2009025239.tif 000011
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド  ２．５ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬおよびメタノール２５ｍＬに溶解したものに、５規定の水酸化ナトリウム溶液１１．３ｍＬを加え、反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液を５規定の塩酸で酸性とし、得られた固体を濾過し、水１０ｍＬ、エーテル２０ｍＬで洗浄後通風乾燥して目的物２．５ｇを得た。収率９５．３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．０５（３Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（４Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）．【００４８】
製造例３
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルテレフタラミドの合成
【化１０】
2009025239.tif 000012
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド  塩酸塩  １００ｍｇをジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解したものに、ＷＳＣ６０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４１ｍｇ、トリエチルアミン４２μＬおよび４−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。この混合溶液にジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液２００μＬを加え、反応液を室温で１５時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン２ｍＬを加え、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加えて分配した。有機層を酢酸エチル１０ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、有機層を濃縮乾固し、酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：１混合液でトリチュレーションした。得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄後、通風乾燥し目的物８５ｍｇを得た。収率８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．０１（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，１．６，８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，２．０，８．０Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．【００４９】
製造例４ないし製造例１０は、製造例２の化合物を出発物質として、それぞれ対応するアルコールまたはアミンを用いて、製造例３に準じた方法にて合成した。【００５０】
製造例４
エチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
【化１１】
2009025239.tif 000013
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（４Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．【００５１】
製造例５
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルテレフタラミドの合成
【化１２】
2009025239.tif 000014
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒ），１０．５３（１Ｈ，ｓ）．【００５２】
製造例６
プロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
【化１３】
2009025239.tif 000015
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１１（４Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）．【００５３】
製造例７
イソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
【化１４】
2009025239.tif 000016
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（４Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）．【００５４】
製造例８
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル］−Ｎ’−エチルテレフタラミドの合成
【化１５】
2009025239.tif 000017
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．【００５５】
製造例９
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−プロピルテレフタラミドの合成
【化１６】
2009025239.tif 000018
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５６（２Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．【００５６】
製造例１０
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−イソプロピルテレフタラミドの合成
【化１７】
2009025239.tif 000019
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｓ）．【００５７】
製造例１１
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタル酸の合成
【化１８】
2009025239.tif 000020
３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニルアミン  ２．００ｇ  （６．４４  ｍｍｏｌ）、イソフタル酸モノメチルエステル  １．７５ｇ  （９．７１  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン  ２．７  ｍＬ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物  １．００ｇおよびＷＳＣ  塩酸塩  ２．００ｇの混合物をジメチルホルムアミド  １５ｍＬに懸濁させ、反応液を一昼夜室温にて撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒減圧留去により得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン）に付した後、酢酸エチル−ヘキサンによって析出する固体を濾取し、通風乾燥を経て、標記化合物２．６５ｇ（収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．【００５８】
製造例１２
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタル酸の合成
【化１９】
2009025239.tif 000021
上記製造例１１の化合物２．４９ｇ（５．２７  ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン  ４０ｍＬおよびエタノール  ４０ｍＬの混合溶媒に溶解させたものに、１規定水酸化ナトリウム水溶液  １５ｍＬを加え、室温にて反応液を一昼夜撹拌した。反応液を１規定塩酸  １５ｍＬで中和し、水を６０ｍＬ加え、析出固体を濾取、温風乾燥して、標記化合物３．３１ｇ  を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）．【００５９】
下記製造例１３ないし１９は、前記製造例１２の化合物を出発物質として、対応するアルコールまたはアミンを用いて製造例３の方法に準じた方法で合成した。【００６０】
製造例１３
エチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッドの合成
【化２０】
2009025239.tif 000022
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．【００６１】
製造例１４
プロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッドの合成
【化２１】
2009025239.tif 000023
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．【００６２】
製造例１５
イソプロピル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタリックアシッドの合成
【化２２】
2009025239.tif 000024
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．６７（１Ｈ，ｓ）．【００６３】
製造例１６
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−メチルイソフタルアミドの合成
【化２３】
2009025239.tif 000025
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．【００６４】
製造例１７
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−エチルイソフタルアミドの合成
【化２４】
2009025239.tif 000026
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．【００６５】
製造例１８
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−プロピルイソフタルアミドの合成
【化２５】
2009025239.tif 000027
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５６（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．２，６．４Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．４，５．４Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）．【００６６】
製造例１９
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］−Ｎ’−イソプロピルイソフタルアミドの合成
【化２６】
2009025239.tif 000028
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｂｒｄ），８．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）．【００６７】
製造例２０
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステル
【化２７】
2009025239.tif 000029
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド塩酸塩  ５５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール  ４０μＬ（０．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン  ４７μＬ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物  １７ｍｇ、ＷＳＣ塩酸塩  ３５ｍｇの混合物をジメチルホルムアミド  ２ｍＬに懸濁させ、一昼夜室温にて撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、溶媒減圧留去により得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘプタン）に付した後、酢酸エチル−ヘキサンによって析出する固体を濾取、通風乾燥を経て、標記化合物４０ｍｇ（収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１１（４Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．６５（１Ｈ，ｓ）．【００６８】
製造例２１
Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］イソフタラミックアシッド  ２−メトキシエチルエステル
【化２８】
2009025239.tif 000030
製造例１２の化合物を出発物質として、２−メトキシエタノールを用いて製造例３の方法に準じた方法により表記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．６８（１Ｈ，ｓ）．【００６９】
製造例２２
ｔ−ブチル  ［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］カルバメートの合成
【化２９】
2009025239.tif 000031
窒素気流下、２，４−ジクロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン  １．００ｇ（３．８６ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルホウ素酸  １．１４ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の混合液に、酢酸パラジウム（８．８４ｍｇ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２１．４ｍｇ）を順次加え、６０℃にて６．５時間撹拌した。反応溶液を冷却後、酢酸エチル（２５ｍＬ）および５％ｗ／ｗ食塩水（２０ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を５％ｗ／ｗ食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）と２−プロパノール（４ｍＬ）を加え、４０℃で０．５時間懸濁撹拌した。冷却後、析出している結晶を濾取・乾燥し、目的物  １．４８ｇを得た（収率：９１．５％，ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：９９．０２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（９Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ）．  ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ＋Ｎａ）＋．【００７０】
製造例２３
ｔ−ブチル  ｛３−［６，７−ジメトキシ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］フェニル｝カルバメートの合成
【化３０】
2009025239.tif 000032
ｔ−ブチル  ［３−（２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）フェニル］カルバメート  ４２０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）および２−プロパノール（１．２５ｍＬ）をＳＵＳ製オートクレーブへ入れ、この混合液に４０％メチルアミンのメタノール溶液（２．５ｍＬ）を加え、９０℃で８時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および５％ｗ／ｗ食塩水（５０ｍＬ）の混合液へ注ぎ、抽出した。有機層を５％ｗ／ｗ食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にｔ−ブチルメチルエーテル（２．１ｍＬ）を加え、スパーテルで結晶化した後、室温で３時間撹拌した。析出している結晶を濾取・乾燥し、目的物  ３４８ｍｇを得た（収率：８３．８％，ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：９８．７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（９Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｂｒ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｂｒ）．  ＥＳＩ  ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３（Ｍ＋Ｎａ）＋．【００７１】
製造例２４
［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミンの合成
【化３１】
2009025239.tif 000033
窒素気流下、ｔ−ブチル  ｛３−［６，７−ジメトキシ−２−（メチルアミノ）キナゾリン−４−イル］フェニル｝カルバメート  １００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却下、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌後、室温で６時間撹拌した。氷水冷下、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．９４ｍＬ）を滴下し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および５％ｗ／ｗ食塩水（２０ｍＬ）を反応液へ注いだ後、抽出した。有機層を５％ｗ／ｗ食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧濃縮した。濃縮残渣にｔ−ブチルメチルエーテル（０．６ｍＬ）を加え、スパーテルで結晶化した後、室温で４時間撹拌した。析出している結晶を濾取・乾燥し、目的物  ６６．１ｍｇを得た（収率：８７．２％，ＨＰＬＣ  ｐｕｒｉｔｙ：９８．２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【００７２】
製造例２５
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの無水物結晶１の製造
テレフタル酸モノメチル１０．００ｇ（５５．５１ｍｍｏｌ）と１，２−ジメトキシエタン９０ｍＬの懸濁液を１０℃の冷水浴で冷却しながら撹拌し、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ｍＬとチオニルクロリド６．６１ｇ（５２．７５ｍｍｏｌ）を順次投入した。この懸濁液を６０〜６５℃で１時間加熱撹拌後、放冷し、さらに氷水浴で冷却しながら撹拌した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン６．８３ｇ（５２．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応液を室温で撹拌し、内温が２０℃に達してから３０分後に撹拌を停止した。反応液を２００ｍＬナスフラスコに移して計量し、［テレフタル酸モノメチルクロリド／ジイソプロピルエチルアミン］混合溶液１０９．４９ｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量  ８．８９ｇ）を微黄褐色溶液として得た。
続いて、［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン９．５０ｇ（３０．００ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン３８０ｍＬの懸濁液を０℃で冷却しながら撹拌した。この懸濁液に上記［テレフタル酸モノメチルクロリド／ジイソプロピルエチルアミン］混合溶液８０．７１ｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量  ６．５５ｇ，３３．００ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、０℃で１１時間撹拌した。この反応混合物に、０℃冷却下、酢酸エチル１９０ｍＬを加え、次いで、５％重曹水３８０ｇを滴下した。反応液を分液ロートへ移し、酢酸エチル１９０ｍＬで洗い込んだ。抽出後、有機層を分液し、５％食塩水１９０ｇ、水１９０ｍＬ（２回）で順次洗浄した。有機層を４０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノール１４３ｍＬを加え、４０℃に加熱しながら撹拌した。撹拌開始から３３分後にオイルバスの設定を７５℃に変更し、内温が６０℃を超えてから３０分後にオイルバスの設定を５０℃に変更した。内温が５５℃に下がったところで、２−プロパノール１４３ｍＬを滴下した。次いで、内温２７．３℃まで徐冷後、２０℃で１７時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾過し、メタノール１４．３ｍＬと２−プロパノール１４．３ｍＬの混合液で洗浄した。真空ラインで１０分間吸引して脱液し、目的物の粗体１５．７２ｇ（ｗｅｔ体、目的物含有量  １３．３１ｇ）を淡黄色結晶として得た（収率  ９３．９％）。
目的物の粗体（ｗｅｔ体）１５．４８ｇ（目的物含有量  １３．１１ｇ，２７．００ｍｍｏｌ）とジメチルスルホキシド４０ｍＬの懸濁液を６０℃で加熱撹拌し、結晶を溶解させた。この溶液を清澄濾過し、ジメチルスルホキシド１０ｍＬで洗浄した。この濾液を、あらかじめ６０℃の温水ジャケットで加熱しておいた１０００ｍＬ四頸ガラス容器に移し、ジメチルスルホキシド１０ｍＬで洗い込んだ後、６０℃で加熱しながら撹拌した。この溶液に２−プロパノール１１９ｍＬを滴下した後、目的物の種結晶４９．３ｍｇを投入し、さらに２−プロパノール６０ｍＬを滴下した。この懸濁液を６０℃で２時間撹拌した後、ジャケット温度を８０℃に設定して加熱撹拌を１６．５時間継続した。次いで、２−プロパノール１２０ｍＬを滴下し、３時間後、さらに２−プロパノール３６２ｍＬを滴下した後、２０℃まで徐冷（１０℃／ｈ）、同温で撹拌した。５９．５時間後、析出した結晶を濾取し、結晶をジメチルスルホキシド２．６ｍＬと２−プロパノール２４ｍＬの混合液で洗浄し、さらに２−プロパノール４０ｍＬで洗浄した後、真空ラインで吸引して脱液した。得られた結晶を減圧乾燥し、目的物９．８４ｇを黄色結晶として得た（収率  ７３．７％）。
得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンの測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法にしたがい、以下の条件で行った。
（装置）
理学Ｘ線ＤＴＡシステム：ＲＩＮＴ−２０００（株式会社リガク製）
（操作方法）
結晶をメノウ鉢で粉砕後、銅製基板にサンプリングし、以下の条件で測定を行った。
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
発散スリット：０．３ｍｍ
散乱スリット：１／２ｄｅｇ
走査速度：２°／分
走査ステップ：０．０２°
測定範囲（２θ）：５〜４０°
得られた粉末Ｘ線回折パターンを図３に示す。主なＸ線回折角（２θ）は、８．２°、１６．５°、２４．５°であった。【００７３】
製造例２６
メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
【化３２】
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（１）［テレフタル酸モノメチルクロリド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］溶液の調製
窒素気流下、テレフタル酸モノメチル１．９９７ｋｇ（１１．０８ｍｏｌ）と１，２−ジメトキシエタン１５．６０ｋｇの懸濁液をジャケット温度１０℃で冷却しながら撹拌し、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ｍＬ（５．１７ｍｏｌ）を投入、次いでチオニルクロリド１．３２３ｋｇ（１０．５６ｍｏｌ）を投入し、その容器を１，２−ジメトキシエタン１．００Ｌで洗い込んだ。この懸濁液を６０〜７３℃で１時間２分加熱撹拌した後、冷却しながら撹拌した。この溶液をジャケット温度０℃で冷却しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３６ｋｇ（１０．５２ｍｏｌ）を滴下し、その容器を１，２−ジメトキシエタン１．００Ｌで洗い込んだ。次いで、反応液をジャケット温度２５℃で撹拌し、内温が２０℃に達してから３８分後に撹拌を停止した。反応液をポリ容器に移して計量し、［テレフタル酸モノメチルクロリド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］溶液２２．００ｋｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量：１．８４ｋｇ）を微黄褐色溶液として得た。
（２）メチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッドの合成
窒素気流下、［４−（３−アミノフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イル］メチルアミン２．０００ｋｇ（６．３９ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン７１．１４ｋｇの懸濁液をジャケット温度０℃で冷却しながら撹拌した。この懸濁液に［テレフタル酸モノメチルクロリド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン］溶液１６．７０ｋｇ（テレフタル酸モノメチルクロリド含有量：１．４０ｋｇ，７．０３ｍｏｌ）を１時間２６分かけて滴下し、この容器を１，２−ジメトキシエタン１．４０Ｌで洗い込んだ後、０℃で１３時間４分撹拌した。この反応混合物に、０℃冷却下、酢酸エチル３６．５ｋｇを加え、次いで、５％重曹水８０．１ｋｇを滴下した後、ジャケット温度２０℃で１時間１０分撹拌した。酢酸エチル３７．３ｋｇを投入し、撹拌後、水層を分液した。有機層を５％食塩水４０．０ｋｇ、水４０．２ｋｇ、水４０．１ｋｇで順次洗浄した。有機層をジャケット温度４０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノール２３．７０ｋｇを加えた後、６０〜６６℃に加熱しながら１時間１分撹拌した。この懸濁液をジャケット温度５０℃で撹拌しながら、２−プロパノール２３．６０ｋｇを１時間で滴下した。次いで、１０℃／ｈで徐冷後、ジャケット温度２０℃で１２時間２３分撹拌した。析出した結晶を濾取し、この結晶をメタノール３．００Ｌと２−プロパノール３．００Ｌの混合液で洗浄し、さらに２−プロパノ−ル６．００Ｌで洗浄し、目的物の粗体５．５２ｋｇ（ｗｅｔ体、目的物含有量：２．５７ｋｇ、５．４４ｍｏｌ）を淡黄色結晶として得た（収率８５．３％）。
窒素気流下、目的物の粗体（ｗｅｔ体）５．３９８ｋｇ（目的物含有量：２．５１８ｋｇ，５．３３ｍｏｌ）とジメチルスルホキシド８．０１Ｌの懸濁液を６０〜７０℃で加熱撹拌し、結晶を溶解させた。この溶液を清澄濾過し、ジメチルスルホキシド２．００Ｌでリンスした。この濾液を、ジャケット温度６０℃であらかじめ加熱しておいた２１０Ｌ反応缶に移し、ジメチルスルホキシド２．０１Ｌで洗い込んだ。この溶液に２−プロパノール１８．９ｋｇを４０分で滴下した後、目的物の種結晶１５．０２ｇを投入し、さらに２−プロパノール９．４４ｋｇを５７分間で滴下した。この懸濁液を６０℃で１時間３０分撹拌した後、ジャケット温度を８０℃に設定して加熱撹拌を３７時間２４分継続した。次いで、２−プロパノール５６．６ｋｇを２時間８分で滴下し、２０℃まで徐冷（１０℃／ｈ）した後、同温で６５時間５０分撹拌した。析出した結晶を濾取し、この結晶をジメチルスルホキシド５３４ｍＬと２−プロパノール４．８１Ｌの混合液で洗浄し、さらに２−プロパノール８．０１Ｌで洗浄した。得られた結晶をジャケット温度５０℃で減圧乾燥し、目的物２．３０ｋｇを黄色結晶として得た（収率９０．８％）。【００７４】
実施例１
表１に示した処方で、製造例２５のメチル  Ｎ−［３−（６，７−ジメトキシ−２−メチルアミノキナゾリン−４−イル）フェニル］テレフタラミックアシッド無水物（以下、化合物Ａ）を含有する軟膏剤を製造した。まず、化合物Ａを８０℃の条件下でポリエチレングリコール４００およびｄｌ−α−トコフェロールとともに加熱溶解した（Ｉ液）。一方、白色ワセリン、ポリエチレングリコール４０００、ミリスチン酸イソプロピル、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を８０℃の条件下で溶解し、攪拌混合した。これにＩ液を加え８０℃で３分間攪拌混合した。その後３２℃になるまで攪拌しながら冷却し、０．０１重量％の化合物Ａを含む軟膏剤を製造した。【００７５】
【表１】
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【００７６】
実施例２
実施例１と同様にして、表２に示した処方に従い、０．０１重量％の化合物Ａを含む軟膏剤を製造した。【００７７】
【表２】
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【００７８】
比較例１〜５
実施例１と同様にして、表３に示した処方に従い、０．０１重量％の化合物Ａを含む軟膏剤を製造した。【００７９】
【表３】
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【００８０】
試験例１
実施例１〜２および比較例１〜５の軟膏剤を透明ガラス瓶に充填し、室温で１週間保管した後、軟膏剤からの液状成分の染み出しの有無を目視により観察した（Ａ：染み出しがない、Ｂ：少し染み出しがある、Ｃ：染み出しがある）。
また、製造直後の軟膏剤について、適量を取って手の甲に塗り、使用感を評価した（Ａ：適度、Ｂ：やや硬く塗りにくい、Ｃ：硬くて実用的でない）。
試験例２および３と同様の方法で、軟膏剤の薬効を評価した（Ａ：著効あり、Ｂ：効果あり、Ｃ：効果なし）。その結果を表４および５に示した。【００８１】
【表４】
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【００８２】
【表５】
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【００８３】
上記の各試験の結果、実施例１〜２の軟膏剤は、いずれの評価項目においても優れていた。吸収促進剤を配合しなかった比較例１では、染み出しや使用感は優れていたものの、薬効がみられなかった。また、比較例１のスクワランの一部または全部に代えて、吸収促進剤を加えた比較例２および３では、吸収促進剤の配合量に応じて薬効が見られたものの、液状成分の染み出しがみられた。さらにセタノールまたはポリエチレングリコール４０００を配合した比較例４および５でも、染み出しがみられた。【００８４】
試験例２  オキサゾロン誘発皮膚炎モデルにおける効果
実施例１と同様の方法で、化合物Ａを０．００３、０．０１または０．０３％含む軟膏剤を製造した。この軟膏剤を使用して、マウス皮膚炎病態モデルにおける皮膚炎の抑制効果を調べた。
１）飼育
試験動物として、５週齢のＮＣ／Ｎｇａ系雌性マウス（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。１週間以上の馴化・予備飼育後、一般状態に異常の見られなかった動物を以下の試験に供した。
２）感作および皮膚炎の誘発
マウスの左右耳介部へ、０．３％の４−エトキシメチレン−２−フェニル−２−オキサゾリン−５−オン（以下「オキサゾロン」と略す。Ｓｉｇｍａ社）を含むアセトン（和光純薬工業株式会社）溶液を、それぞれ１０μＬ塗布して感作を行った。
感作後５日目、感作後５日より３日後の計２回、マウスの左耳介部に、０．３％オキサゾロンを１０μＬ塗布することにより、皮膚炎の誘発を行った。皮膚炎を誘発されたマウスは、症状が均一となるように各群に振り分けた。
３）軟膏剤の投与
上記の軟膏剤（約１０ｍｇ）を、１日１回（オキサゾロン刺激日はその２時間以上前）、軟膏剤の投与開始日を第１日として、第１日から７日間連続で左耳介部に塗布した。
なお、対照群として化合物Ａを含まない軟膏剤を塗布する対照群を設けた。
４）軟膏剤の評価
各動物について、第１日から第８日まで１日１回、薬物の投与前（第８日は投与せず）に皮膚炎の状態を観察した。下記の基準により症状をスコア化し、各項目のスコアの合計をそれぞれのマウス個体のスコアとし、投与群ごとの平均点を算出した。
基準  紅斑、擦傷および痂皮・糜爛のそれぞれについて、０点：症状なし、１点：軽度、２点：中等度、３点：重度。
５）試験結果
スコア化した皮膚炎の結果を図１に示した。上記試験の結果、化合物Ａを含む軟膏剤を投与した群で、用量依存的に皮膚炎の改善効果が認められた。【００８５】
試験例３  オキサゾロン誘導掻爬行動モデルにおける効果
１）飼育
試験動物として、５週齢のＮＣ／Ｎｇａ系雌性マウス（日本エスエルシー株式会社）を用いた。１週間以上の馴化・予備飼育後、一般状態に異常の見られなかった動物を以下の試験に供した。
２）感作および皮膚炎の誘発
馴化・予備飼育期間経過後、マウスの左右耳介部に０．５％のオキサゾロンを含むアセトン溶液を、それぞれ２０μＬ塗布して感作を行った。
感作後４日目、感作後４日より２日または３日後、さらに前記日より２日または３日後の計３回、マウスの左耳介部に０．３％オキサゾロンを１０μＬ塗布して皮膚炎を誘発した。
３）掻爬行動測定
マウスの掻爬行動を、掻痒測定装置（Ｍｉｃｒｏ  Ａｃｔ装置、ニューロサイエンス社）を使用して、自動測定した。マウスをジエチルエーテル（和光純薬工業株式会社）で麻酔し、マウスの左後足の皮下にマグネット片（直径１ｍｍ、長さ３ｍｍ、ニューロサイエンス社）を、遅くとも測定の前日までに挿入した。オキサゾロンを塗布して掻爬行動を誘発した後、マウスを直ちにコイルが巻かれたチャンバー（直径１１ｃｍ、高さ１８ｃｍ）に移し、マウスの足に挿入したマグネットの動きによって誘導される電流を一定時間測定した。掻爬行動を反映する特徴的な波形を掻痒測定装置で検出し、検出された波形の出現頻度を掻爬行動の回数としてカウントした。
４）軟膏剤の投与
上記の軟膏剤（約１０ｍｇ）をオキサゾロン刺激の４時間前に、左耳介部に塗布した。試験群として、（１）正常群：皮膚炎の誘発を行わず、化合物Ａを含まない軟膏剤塗布群、（２）対照群：化合物Ａを含まない軟膏剤塗布群、（３）０．００３％の化合物Ａを含む軟膏剤塗布群、（４）０．０１％の化合物Ａを含む軟膏剤塗布群、（５）０．０３％の化合物Ａを含む軟膏剤塗布群の５群を設定した。なお、２回目の誘発時の掻爬回数を基にして、掻爬回数が均一化するように、マウスを群分けした。
５）軟膏剤の評価
評価は３回目のオキサゾロン塗布（正常群はアセトンを塗布）によって誘発された掻爬回数を指標に実施した。掻爬回数の測定をオキサゾロン塗布の２時間後に行った。
６）試験結果
掻爬回数の測定結果を図２に示した。以上の結果より、本発明の軟膏剤は、掻爬行動を抑制し、かつ掻爬行動によりもたらされる皮膚症状の悪化を抑制していることから、優れた止痒効果を有していることが示された。【００８６】
実施例３〜５
実施例１と同様にして、表６に示した処方に従い、０．０１重量％の化合物Ａを含む軟膏剤を製造した。そして、試験例１と同様にして、実施例３〜５の軟膏剤の評価を行った。その結果を表６に示した。実施例３〜５の軟膏剤は、染み出しおよび使用感の評価項目において優れていた。【００８７】
【表６】
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【００８８】
実施例６〜９
実施例１と同様にして、表７に示した処方に従い、０．０１重量％の化合物Ａを含む軟膏剤を製造した。なお、水はＩ液と共に添加した。そして、試験例１と同様にして、実施例６〜９の軟膏剤の評価を行った。その結果を表６に示した。実施例６〜９の軟膏剤は、染み出しおよび使用感の評価項目において優れていた。【００８９】
【表７】
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【００９０】
試験例４  軟膏剤の安定性の評価
実施例６〜９の軟膏剤を２０ｍＬ遮光ガラス瓶に充填し、５℃または４０℃、にて所定期間保存した後、不純物量をＨＰＬＣにて測定し、軟膏剤の安定性を評価した。結果を表８に示す（数値は主不純物ピークの面積を主薬ピークの面積で除した数値（％）を示し、ＮＤは不純物が検出できなかったことを示す）。水を添加していない実施例６の軟膏剤は５℃、２週間の保存条件下で不純物が認められたが、水を２％配合した実施例９の軟膏剤は４０℃、１ヶ月の保存条件下でも不純物が認められなかった。【００９１】
【表８】
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【００９２】
ＨＰＬＣの条件は以下の通りである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長２４９ｎｍ）
カラム：５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：水／アセトニトリル／７０％過塩素酸混合液（１２０：８０：１）
流速：約１．５ｍＬ／分
【産業上の利用可能性】
【００９３】
本発明の外用剤は、アトピー性皮膚炎や接触皮膚炎などのアレルギー性皮膚炎等の治療剤として使用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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