【手続補正書】
【提出日】平成16年3月12日(2004.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）
【化１】
1998251258.tif 000001
［式中、
【化２】
1998251258.tif 000002
で示される環Ｐは、次の構造、
【化３】
1998251258.tif 000003
（ここで、Ａは、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基を示し、Ｙは、基
【化４】
1998251258.tif 000004
（ここで、ＷはＣＨ、Ｃ＝または窒素原子を示し、ＷがＣＨを示す場合、ｍは０または１を示し、Ｂは酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、基−Ｃ（ＯＨ）Ｒ1−（ここで、Ｒ1は置換されていてもよいアリール基を示す）、基−ＣＨＲ2−（ここで、Ｒ2は置換されていてもよいアリール基を示す）または置換されていてもよい環状もしくは非環状アセタール基を示し、ＷがＣ＝を示す場合、ｍは１を示し、Ｂは基
【化５】
1998251258.tif 000005
（ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ3は置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場合、ｍは０または１を示し、Ｂはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、または基−ＣＨＲ4−（ここで、Ｒ4は置換されていてもよいアリール基を示す）を示し、Ｅ1、Ｅ2はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｄは置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す）を示す）で表わされるピロール環を意味し、点線は結合の存在または不存在を示す。点線結合が存在する場合、Ｚ2は存在せず、Ｚ1は水素原子を示す。点線結合が存在しない場合、Ｚ1、Ｚ2がともに水素原子；Ｚ1が水素原子でＺ2が水酸基；Ｚ1、Ｚ2がともに基ＳＲ5（ここで、Ｒ5は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基を示す）；Ｚ1、Ｚ2が一緒になって酸素原子、基ＮＯＲ6（ここで、Ｒ6は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基を示す）または基
【化６】
1998251258.tif 000006
（式中、Ｇは置換されていてもよいエチレン基または置換されていてもよいトリメチレン基を示す）のいずれかを示し、Ｒは、水素原子、分岐していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基または置換されていてもよいアラルキル基を示す］
で表わされるピロロアゼピン系化合物またはその塩。
【請求項２】
一般式（I）中、Ｚ1、Ｚ2が一緒になって酸素原子または基ＮＯＲ6を示す請求の範囲第１項記載のピロロアゼピン系化合物またはその塩。
【請求項３】
一般式（I）中、Ｚ1が水素原子及びＺ2が水酸基である請求の範囲第１項記載のピロロアゼピン系化合物またはその塩。
【請求項４】
一般式（I）中、Ａがテトラメチレン基である請求の範囲第１、２または３項記載のピロロアゼピン系化合物またはその塩。
【請求項５】
一般式（I）中、ＷがＣＨ、Ｂがカルボニル基、ｍが１及びＤが置換されていてもよいフェニル基である請求項第１項ないし第４項の何れかの項記載のピロロアゼピン系化合物またはその塩。
【請求項６】
一般式（I）中、ＷがＣＨ、ｍが０で、Ｄが置換されていてもよい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香族複素環基である請求項第１項ないし第４項の何れかの項記載のピロロアゼピン系化合物またはその塩。
【請求項７】
一般式（I）中、Ｅ1及びＥ2がそれぞれ水素原子である請求項第１項ないし第６項の何れかの項記載のピロロアゼピン系化合物またはその塩。
【請求項８】
一般式（II）または（II'）
【化７】
1998251258.tif 000007
（式中、Ｒは請求項１に記載した意味を有する）
で表わされる化合物に一般式（III）
【化８】
1998251258.tif 000008
（式中、Ａは請求項１に記載した意味を有し、Ｘ及びＸ'は同一または異なる脱離基を示す）
で表わされる化合物を反応させて一般式（IV）または（IV'）
【化９】
1998251258.tif 000009
（式中、Ａ、Ｒ及びＸは前記した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いで一般式（V）
【化１０】
1998251258.tif 000010
（式中、Ｙは請求項１に記載した意味を有する）
で表わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ia）または（Ia'）
【化１１】
1998251258.tif 000011
（式中、Ａ、Ｒ及びＹは前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項９】
一般式（II）または（II'）
【化１２】
1998251258.tif 000012
（式中、Ｒは請求項１に記載した意味を有する）
で表わされる化合物に一般式（VI）
【化１３】
1998251258.tif 000013
（式中、Ａ及びＹは請求項１に記載した意味を有し、Ｘは請求項８に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ia）または（Ia'）
【化１４】
1998251258.tif 000014
（式中、Ａ、Ｒ及びＹは前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１０】
一般式（Ib）または（Ib'）
【化１５】
1998251258.tif 000015
［式中、Ｙ'は
【化１６】
1998251258.tif 000016
（ここで、ＷはＣＨ、Ｃ＝または窒素原子を示し、ＷがＣＨを示す場合、ｍは０または１を示し、Ｂ'は酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、基−Ｃ（ＯＨ）Ｒ1−（ここで、Ｒ1は置換されていてもよいアリール基を示す）、基−ＣＨＲ2−（ここで、Ｒ2は置換されていてもよいアリール基を示す）または置換されていてもよい環状もしくは非環状アセタール基を示し、ＷがＣ＝を示す場合、ｍは１を示し、Ｂ'は基
【化１７】
1998251258.tif 000017
（ここで、二重結合はＷで結合しており、Ｒ3は置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ｗが窒素原子を示す場合、ｍは０または１を示し、Ｂ'はカルボニル基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、または基−ＣＨＲ4−（ここで、Ｒ4は置換されていてもよいアリール基を示す）を示し、Ｄ、Ｅ1およびＥ2は請求項１に記載した意味を有する）を示し、ＡおよびＲは請求項１に記載した意味を有する］
で表わされるピロロアゼピン系化合物を一般式（VIIa）または（VIIb）
【化１８】
1998251258.tif 000018
（式中、ＧおよびＲ5は請求項１に記載した意味を有する）
で表わされる化合物と反応させることを特徴とする一般式（Ic）または（Ic'）
【化１９】
1998251258.tif 000019
［式中、Ｚ1'およびＺ2'は、ともに基−ＳＲ5（ここで、Ｒ5は前記した意味を有する）を示すかまたは一緒になって基−Ｓ−Ｇ−Ｓ−（ここで、Ｇは前記した意味を有する）を示し、Ａ、ＲおよびＹ'は前記した意味を有する］
で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１１】
一般式（Ib）または（Ib'）
【化２０】
1998251258.tif 000020
（式中、ＡおよびＲは請求項１に記載した意味を有し、Ｙ'は、請求項１０に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン系化合物に一般式（VIII）
【化２１】
1998251258.tif 000021
（式中、Ｒ6は請求項１に記載した意味を有する）
で表わされるヒドロキシルアミンまたはその誘導体を反応させることを特徴とする一般式（Id）または（Id'）
【化２２】
1998251258.tif 000022
（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ6およびＹ'は前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１２】
一般式（Ib）または（Ib'）
【化２３】
1998251258.tif 000023
（式中、ＡおよびＲは請求項１に記載した意味を有し、Ｙ'は請求項１０に記載した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン系化合物を還元することを特徴とする一般式（Ie）または（Ie'）
【化２４】
1998251258.tif 000024
（式中、Ａ、ＲおよびＹ'は前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１３】
一般式（II）または（II'）
【化２５】
1998251258.tif 000025
（式中、Ｒは請求項１に記載した意味を有する）
で表わされる化合物に一般式（VIIa）または（VIIb）
【化２６】
1998251258.tif 000026
（式中、ＧおよびＲ5は請求項１に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を反応させて一般式（IX）または（IX'）
【化２７】
1998251258.tif 000027
（式中、Ｒは前記した意味を有し、Ｚ1'およびＺ2'は請求項１０に記載した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いで一般式（VI）
【化２８】
1998251258.tif 000028
（式中、ＡおよびＹは請求項１に記載した意味を有し、Ｘは請求項８に記載した意味を有する）
で表わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一般式（If）または（If'）
【化２９】
1998251258.tif 000029
（式中、Ａ、Ｒ、Ｙ、Ｚ1'およびＺ2'は前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１４】
一般式（IV）または（IV'）
【化３０】
1998251258.tif 000030
（式中、ＡおよびＲは請求項１に記載した意味を有し、Ｘは請求項８に記載した意味を有する）
で表わされる化合物に一般式（VIII）
【化３１】
1998251258.tif 000031
（式中、Ｒ6は請求項１に記載した意味を有する）
で表わされるヒドロキシルアミンまたはその誘導体を反応させて一般式（X）または（X'）
【化３２】
1998251258.tif 000032
（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ6およびＸは前記した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いで一般式（V）
【化３３】
1998251258.tif 000033
（式中、Ｙは請求項１に記載した意味を有する）
で表わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ig）または（Ig'）
【化３４】
1998251258.tif 000034
（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ6およびＹは前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１５】
一般式（IV）または（IV'）
【化３５】
1998251258.tif 000035
（式中、ＡおよびＲは請求項１に記載した意味を有し、Ｘは請求項８に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を還元して、一般式（XI）または（XI'）
【化３６】
1998251258.tif 000036
（式中、Ａ、ＲおよびＸは前記した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いで一般式（V）
【化３７】
1998251258.tif 000037
（式中、Ｙは請求項１に記載した意味を有する）
で表わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ih）または（Ih'）
【化３８】
1998251258.tif 000038
（式中、Ａ、ＲおよびＹは前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１６】
一般式（XI）または（XI'）
【化３９】
1998251258.tif 000039
（式中、ＡおよびＲは請求項１に記載した意味を有し、Ｘは請求項８に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を脱水反応に付して、一般式（XII）または（XII'）
【化４０】
1998251258.tif 000040
（式中、Ａ、ＲおよびＸは前記した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いで一般式（V）
【化４１】
1998251258.tif 000041
（式中、Ｙは請求項１に記載した意味を有する）
で表わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ii）または（Ii'）
【化４２】
1998251258.tif 000042
（式中、Ａ、ＲおよびＹは前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１７】
一般式（Ih）または（Ih'）
【化４３】
1998251258.tif 000043
（式中、Ａ、ＲおよびＹは請求項１に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を脱水反応に付すことを特徴とする一般式（Ii）または（Ii'）
【化４４】
1998251258.tif 000044
（式中、Ａ、ＲおよびＹは前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１８】
一般式（XII）または（XII'）
【化４５】
1998251258.tif 000045
（式中、ＡおよびＲは請求項１に記載した意味を有し、Ｘは請求項８に記載した意味を有する）
で表わされる化合物を還元して、一般式（XIII）または（XIII'）
【化４６】
1998251258.tif 000046
（式中、Ａ、ＲおよびＸは前記した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いで一般式（V）
【化４７】
1998251258.tif 000047
（式中、Ｙは請求項１に記載した意味を有する）
で表わされる含窒素化合物を反応させることを特徴とする一般式（Ij）または（Ij'）
【化４８】
1998251258.tif 000048
（式中、Ａ、ＲおよびＹは前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項１９】
一般式（IIa）または（IIa'）
【化４９】
1998251258.tif 000049
（式中、Ｒ'は分岐していてもよいアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）
で表わされる化合物。
【請求項２０】
一般式（XIV）または（XIV'）
【化５０】
1998251258.tif 000050
（式中、点線、Ａ、Ｒ、Ｚ1およびＺ2は請求項１に記載した意味を有し、Ｘは請求項８に記載した意味を有する）
で表わされる化合物。
【請求項２１】
一般式（XV）
【化５１】
1998251258.tif 000051
（式中、Ｑは水酸基、アルコキシ基またはアミノ基と容易に交換しうる脱離基を示す）
で表わされるピロール−３−カルボン酸またはその誘導体に一般式（XVI）
【化５２】
1998251258.tif 000052
（式中、Ｒ7は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ'は請求項１９に記載した意味を有する）
で表わされるβ−アミノプロピオン酸またはその誘導体を作用させて一般式（XVII）
【化５３】
1998251258.tif 000053
（式中、Ｒ'およびＲ7は前記した意味を有する）
で表わされる化合物とし、次いでこの化合物を閉環させることを特徴とする一般式（IIa）または（IIa'）
【化５４】
1998251258.tif 000054
（式中、Ｒ'は前記した意味を有する）
で表わされるピロロアゼピン系化合物の製造法。
【請求項２２】
一般式（XVII）
【化５５】
1998251258.tif 000055
（式中、Ｒ'は請求項１９に記載した意味を有し、Ｒ7は請求項２１に記載した意味を有する）
で表わされる化合物。
【請求項２３】
請求の範囲第１項記載のピロロアゼピン系化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２４】
請求の範囲第１項記載のピロロアゼピン系化合物またはその塩を有効成分として含有する循環器系疾患治療剤。
【請求項２５】
請求の範囲第１項記載のピロロアゼピン系化合物またはその塩を有効成分として含有するセロトニン２受容体拮抗薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
また、Ｄの好ましい別の例としては、１またはそれ以上の水素原子が置換されていても良いピリジル基、ピリミジニル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基等の、好ましくは単環または二環性の３個以下のヘテロ原子を含む芳香族複素環基が挙げられる。ヘテロ原子としては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子が挙げられる。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
（ａ）法
化合物（If）または（If'）は、次の反応式に従い、化合物（II）または（II'）に一般式（VIIa）または（VIIb）で表わされるチオール化合物（以下、両者を合わせ「チオール化合物（VII）」という）を反応させた後、化合物（VI）を作用させることにより得られる。
【化７３】
1998251258.tif 000056
（式中、Ａ、Ｇ、Ｒ、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚ1'およびＺ2'は前記した意味を有する）


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
化合物（II）または（II'）から化合物（IX）または（IX'）への変換は、例えば「プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）」（T.W.Greene 著；John Wiley & Sons 社）等に記載の適当な方法を選択すれば良く、その一例を示せば化合物（II）または（II'）に化合物（VII）と三フッ化ホウ素エーテル錯体をクロロホルム中で作用させる方法が挙げられる。また、化合物（IX）または（IX'）から化合物（If）または（If'）への変換は、方法２、（ｂ）法に記載の化合物（II）から化合物（Ia）へ変換する場合と同様の条件で実施できる。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
化合物（IV）または（IV'）から化合物（XI）または（XI'）への変換は、化合物（IV）または（IV'）で表わされる化合物を、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ等の還元剤を用い、通常使用される溶媒中、−７８℃〜還流温度、好ましくは、−２０℃〜室温で処理することにより行われる。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
実施例  ５
１,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,２−ｃ］アゼピン−４,８−ジ
オン（化合物５）及び
２,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピロロ［３,４−ｃ］アゼピン−４,８−ジ
オン（化合物６）の合成：
化合物３、３１０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）とポリリン酸（８０％）１５．５ｇの混合物を１００℃の油浴中で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｇ）中にあけ、４規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ６とした後、食塩で飽和し、テトラヒドロフランで抽出（４回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：クロロホルム＝１：１９→１：９）で分離精製して１６６ｍｇ（収率５９％）の化合物５及び７３ｍｇ（収率２６％）の化合物６を得た。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
（１）抗α1作用：
ハートレー系雄性モルモット（体重３００〜５００ｇ）の胸部大動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２の混合ガスで飽和した３７℃タイロード液の入ったマグヌス管内に１ｇの負荷をかけて懸垂した。等尺性トランスデューサー（日本光電製、ＴＢ−６１２J）及び圧力用プリアンプ（日本光電製、ＡＰ−６２０Ｇ）を用いて張力変化を測定し、熱書きレコーダー（日本光電製、ＷＴ−６４７Ｇ）上に記録した。１０−５Ｍのノルエピネフリン（ＮＥ）による持続的な収縮を１００％として、被検薬存在時（１０−８Ｍ、１０−７Ｍ）の収縮率を求め、これを抗α1作用とした。


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
（２）抗セロトニン（５−ＨＴ）作用：
ハートレー系雄性モルモット（体重３００〜５００ｇ）の上部腸間膜動脈を摘出し、螺旋状に切断した標本を９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２の混合ガスで飽和した３７℃タイロード液の入ったマグヌス管内に０.３ｇの負荷をかけて懸垂した。等尺性トランスデューサー（シンコー製、UL−１０）及び圧力用プリアンプ（シンコー製、ＤＳＡ−６０５Ａ）を用いて張力変化を測定し、ペン書きレコーダー（ナショナル製、VＰ−６５３７Ａ）上に記録した。１０−５Ｍのセロトニン（５−ＨＴ）による収縮を１００％として、被検薬存在時（１０−８Ｍ、１０−７Ｍ、１０−６Ｍ）の１０−５Ｍの５−ＨＴによる収縮率を求め、これを抗５−ＨＴ作用とした。


【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
（３） 結  果
【表７】
1998251258.tif 000057