(57)【要約】  本発明は、一般式（２）で表される６−ヒドロキシエチルペナム化合物を高い選択率で製造し得る方法を提供する。一般式（１）[化１]2008111487.tif 000018［式中、Ｒは水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘ1及びＸ2は、各々ハロゲン原子を示す。］で表されるハロゲノペナム化合物にグリニャール試薬を反応させ、次いで生成する化合物にアミン化合物を反応させ、更に生成する化合物にアセトアルデヒドを反応させることにより、一般式（２）[化２]2008111487.tif 000019［式中、Ｒ及びＸ2は前記に同じ。］で表される６−ヒドロキシエチルペナム化合物を、高い選択率で製造できる。
2008111487.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008111487.tif 000013
［式中、Ｒは水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘ1及びＸ2は、各々ハロゲン原子を示す。］
で表されるハロゲノペナム化合物にグリニャール試薬を反応させ、次いで生成する化合物にアミン化合物を配位させ、更に生成する化合物にアセトアルデヒドを反応させることにより、一般式（２）
【化２】
2008111487.tif 000014
［式中、Ｒ及びＸ2は前記に同じ。］
で表される６−ヒドロキシエチルペナム化合物を製造する、
ペナム化合物の製造方法。
【請求項２】
アミン化合物が、一般式（３）
【化３】
2008111487.tif 000015
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はフェニル基を示す。Ｒ2及びＲ3は、互いに結合してＣ2-6アルキレン基を示してもよい。］
で表されるモノアミン化合物、一般式（４）
【化４】
2008111487.tif 000016
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。Ｒ4及びＲ6並びにＲ5及びＲ7は、互いに結合してＣ1-4アルキレン基を示してもよい。ｌは２〜４の整数を示す。］
で表されるジアミン化合物及び一般式（５）
【化５】
2008111487.tif 000017
［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、各々Ｃ1-4アルキル基を示す。ｍ及びｎは、各々２〜４の整数を示す。］
で表されるトリアミン化合物から選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
グリニャール試薬１モルに対して、トリアミン化合物を１〜１０モル使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
グリニャール試薬がＣ1-4アルキルマグネシウムハライドである、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−ヒドロキシエチルペナム化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（２）【０００３】
【化１】
2008111487.tif 000003
【０００４】
［式中、Ｒは水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘ2は、ハロゲン原子を示す。］
で表される６−ヒドロキシエチルペナム化合物は、注射薬として幅広く使用されているチエナマイシン（非特許文献１）に代表されるカルバペネム系抗生物質を合成するための重要な中間体である。【０００５】
一般式（２）で表される６−ヒドロキシエチルペナム化合物は、ヒドロキシエチル基とハロゲン原子が置換したペナム環上６位に不斉炭素を有している。そのため、６−ヒドロキシエチルペナム化合物を製造するに当たっては、立体選択性に優れた製造方法が要求され、一般式（１）【０００６】
【化２】
2008111487.tif 000004
【０００７】
［式中、Ｒ及びＸ2は前記に同じ。Ｘ1は、ハロゲン原子を示す。］
で表されるハロゲノペナム化合物のようなペナム骨格の６位がハロゲン原子で置換された化合物から誘導する方法が数多く研究されている。【０００８】
例えば、グリニャール試薬を用いる方法が提案されており、非特許文献２にはメチルマグネシウムブロミドを用いる方法が、特許文献１にはエチルマグネシウムブロミドを用いる方法が開示されている。【０００９】
しかしながら、これらの方法では、一般式（２）で表される６−ヒドロキシエチルペナム化合物を高い選択率で製造することは不可能である。例えば、非特許文献２による方法では、目的化合物の立体選択性が７０％程度（目的物：副生成物＝２３０：９６．５）に止まる。また、特許文献１による方法では、目的化合物の立体選択性が６２％程度に過ぎない（後記比較例１参照）。
【特許文献１】特公平２−２５９１４号公報
【非特許文献１】最新抗生剤要項第９版、酒井克治著、９２頁
【非特許文献２】J. Org. Chem., 42, 2960 (1977)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、一般式（２）で表される６−ヒドロキシエチルペナム化合物を高い選択率で製造し得る方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）で表されるハロゲノペナム化合物にグリニャール試薬及びアセトアルデヒドを反応させるに当たり、アミン化合物を使用し、しかもグリニャール試薬、アセトアルデヒド及びアミン化合物を特定の順序で一般式（１）で表されるハロゲノペナム化合物と反応させることにより、目的とする一般式（２）で表される６−ヒドロキシエチルペナム化合物を高い選択率で製造し得ることを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。【００１２】
本発明は、下記項１〜４に示す一般式（２）で表される６−ヒドロキシエチルペナム化合物の製造方法を提供する。
項１．  一般式（１）【００１３】
【化３】
2008111487.tif 000005
【００１４】
［式中、Ｒは水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｘ1及びＸ2は、各々ハロゲン原子を示す。］
で表されるハロゲノペナム化合物にグリニャール試薬を反応させ、次いで生成する化合物にアミン化合物を反応させ、更に生成する化合物にアセトアルデヒドを反応させることにより、一般式（２）【００１５】
【化４】
2008111487.tif 000006
【００１６】
［式中、Ｒ及びＸ2は前記に同じ。］
で表される６−ヒドロキシエチルペナム化合物を製造する、ペナム化合物の製造方法。
項２．  アミン化合物が、一般式（３）【００１７】
【化５】
2008111487.tif 000007
【００１８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異なって、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基又はフェニル基を示す。Ｒ2及びＲ3は、互いに結合してＣ2-6アルキレン基を示してもよい。］
で表されるモノアミン化合物、一般式（４）【００１９】
【化６】
2008111487.tif 000008
【００２０】
［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、同一又は異なって、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す。Ｒ4及びＲ6並びにＲ5及びＲ7は、互いに結合してＣ1-4アルキレン基を示してもよい。ｌは２〜４の整数を示す。］
で表されるジアミン化合物及び一般式（５）【００２１】
【化７】
2008111487.tif 000009
【００２２】
［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、各々Ｃ1-4アルキル基を示す。ｍ及びｎは、各々２〜４の整数を示す。］
で表されるトリアミン化合物から選ばれる少なくとも１種である、項１に記載の方法。
項３．  グリニャール試薬１モルに対して、トリアミン化合物を１〜１０モル使用する、項１に記載の方法。
項４．  グリニャール試薬がＣ1-4アルキルマグネシウムハライドである、項１に記載の方法。【００２３】
本明細書において示される各基は、具体的には以下の通りである。【００２４】
カルボン酸の保護基としては、カルボン酸エステルを形成する基であればよく、例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜６のアルキル基；２，２，２−トリクロロエチル基等の炭素数１〜６のハロアルキル基；アリル基等の炭素数２〜４のアルケニル基；フェニル基、ｐ−ニトロフェニル基等のアリール基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ｏ−ニトロベンズヒドリル基等のアリール置換アルキル基；フェノキシメチル基等のアリールオキシ置換アルキル基；トリメチルシリル、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基、ジフェニル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基等の置換シリル基；アセトニル基等を挙げることができる。また、カルボン酸の保護基は、生体内で加水分解することが知られているエステルであって、有利な薬学的性質を有しているアセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、フタリジル基等であってもよい。【００２５】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。【００２６】
Ｃ1-4アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基が挙げられる。【００２７】
Ｃ3-8シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基が挙げられる。【００２８】
Ｃ2-6アルキレン基としては、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等の直鎖状又は分岐鎖状の炭素数２〜６のアルキレンを挙げることができる。【００２９】
Ｃ1-4アルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロピレン基、エチルエチレン基等の直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜４のアルキレンを挙げることができる。【００３０】
本発明においては、まず、一般式（１）で表されるハロゲノペナム化合物とグリニャール試薬とを反応させる。【００３１】
本発明で使用されるグリニャール試薬としては、公知のグリニャール試薬をいずれも使用できる。その具体例としては、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムヨージド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムブロミド、ｎ−プロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムヨージド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムヨージド、イソブチルマグネシウムクロリド、イソブチルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムヨージド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムヨージド等のＣ1-4アルキルマグネシウムハライドを例示できる。【００３２】
これらグリニャール試薬の中でも、Ｃ1-2アルキルマグネシウムハライドが好ましく、エチルマグネシウムクロリド及びエチルマグネシウムブロミドが特に好ましい。【００３３】
グリニャール試薬は、一般式（１）で表されるハロゲノペナム化合物１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜４モル程度使用される。【００３４】
上記反応は、一般に適当な溶媒中で行われる。用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の鎖状もしくは環状のエーテル；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、アニソール等の芳香族炭化水素等が挙げられる。また、これら溶媒を主溶媒とし、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の脂環式炭化水素類等を併用することもできる。全溶媒中に占める主溶媒の割合は、通常８０容量％以上、好ましくは９０容量％以上である。【００３５】
これら溶媒は、一般式（１）で表されるハロゲノペナム化合物１ｋｇ当たり、通常０．５〜２００リットル程度、好ましくは１〜５０リットル程度使用される。【００３６】
上記反応は、冷却下及び室温下のいずれでも進行するが、冷却下で反応を行うのが好ましい。該反応は、通常−１２０〜３０℃、好ましくは−８０〜０℃で行われ、一般に０．１〜３時間程度、好ましくは０．５〜１時間程度で該反応は完結する。【００３７】
本発明では、次に一般式（１）で表されるハロゲノペナム化合物とグリニャール試薬との反応により生成する化合物（以下この化合物を「化合物Ａ」ということもある）にアミン化合物を配位させる。本発明では、化合物Ａを反応系内から単離した後、次の反応に供してもよいが、作業効率等の観点から、反応混合物から単離することなく次の反応に供するのが望ましい。【００３８】
アミン化合物としては、例えば、上記一般式（３）で表されるモノアミン化合物、一般式（４）で表されるジアミン化合物、一般式（５）で表されるトリアミン化合物等を挙げることができる。これらのアミン化合物は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらのアミン化合物の中でも、一般式（５）で表されるトリアミン化合物が好ましい。【００３９】
一般式（３）で表されるモノアミン化合物としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジシクロへキシルメチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、トリフェニルアミン等を挙げることができる。モノアミン化合物の中では、トリエチルアミン及びエチルジイソプロピルアミンが好ましい。【００４０】
一般式（４）で表されるジアミン化合物としては、例えば、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルエチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等を挙げることができる。ジアミン化合物の中では、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンが好ましい。【００４１】
一般式（５）で表されるトリアミン化合物としては、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタエチルジエチレントリアミン等を挙げることができる。トリアミン化合物の中では、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミンが好ましい。【００４２】
これらアミン化合物は、入手が容易な公知の化合物であるか、又は公知の方法に従って容易に製造できる化合物である。【００４３】
上記アミン化合物は、出発原料である一般式（１）で表されるハロゲノペナム化合物１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜４モル程度使用される。【００４４】
また、アミン化合物は、グリニャール試薬１モルに対して、通常１〜１０モル程度、好ましくは１〜３モル程度使用されるが、アミン化合物は、グリニャール試薬とほぼ等モルの割合で使用するのが望ましい。【００４５】
化合物Ａへのアミン化合物の配位は、冷却下及び室温下のいずれでも進行するが、冷却下で反応を行うのが好ましい。具体的には、該配位は、通常−８０〜２０℃、好ましくは−７８〜−４０℃で行われ、一般に０．１〜３時間程度、好ましくは０．５〜２時間程度で該反応は完結する。【００４６】
本発明では、更に化合物Ａにアミン化合物が配位した化合物（以下この化合物を「化合物Ｂ」ということもある）にアセトアルデヒドを反応させる。本発明では、化合物Ｂを反応系内から単離した後、次の反応に供してもよいが、作業効率等の観点から、反応混合物から単離することなく次の反応に供するのが望ましい。【００４７】
本発明において、アセトアルデヒドは、一般式（１）で表されるハロゲノペナム化合物１モルに対して、通常１．５〜１０モル程度、好ましくは３〜８モル程度使用される。【００４８】
化合物Ｂとアセトアルデヒドとの反応は、冷却下及び室温下のいずれでも進行するが、冷却下で反応を行うのが好ましい。具体的には、該反応は、通常−８０〜２０℃、好ましくは−４０〜０℃で行われ、一般に１〜５時間程度、好ましくは１〜３時間程度で該反応は完結する。【００４９】
上記反応により生成する一般式（２）で表される６−ヒドロキシエチルペナム化合物は、反応終了後、通常行われる抽出処理、晶析処理等の公知の単離及び精製処理を行うことにより反応混合物からほぼ純品として取り出すことができる。
【発明の効果】
【００５０】
本発明の製造方法によれば、カルバペネムの製造に有用な中間体である一般式（２）で表される６−ヒドロキシエチルペナム化合物を、高い選択率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５１】
以下に、実施例及び比較例を挙げて、本発明を一層明らかにするが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００５２】
実施例１
二口フラスコに一般式（１）で表されるハロゲノペナム化合物（化合物（１ａ）：Ｘ1＝Ｘ2＝Ｂｒ，Ｒ＝−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）2）１５６ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンにてフラスコ容器内を置換した。このフラスコ容器にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２．５ｍｌを加え  −７８℃に冷却した。この溶液にエチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ溶液，０．９８Ｍ，０．５０ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。【００５３】
次に、これにＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン０．１１ｍｌ（０．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間かけて徐々に−４０℃まで昇温し、２時間撹拌した。【００５４】
この反応液に、アセトアルデヒド０．０８ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液２．０ｍｌを加えた後、３０分間かけて徐々に０℃まで昇温し、３時間撹拌した。【００５５】
反応終了後、水１．５ｍｌ及び塩化アンモニウム飽和水溶液３．０ｍｌを順次加え、反応混合物を酢酸エチルで希釈しながらセライトで吸引濾過した。濾液を分液後、水層を酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。【００５６】
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、目的とする一般式（２）で表される６−ヒドロキシエチルペナム化合物（下記式で表される化合物（２ａ）：Ｘ2＝Ｂｒ，Ｒ＝−ＣＨ2（Ｃ6Ｈ5）2）１２６ｍｇ（収率８６％）を得た。【００５７】
【化８】
2008111487.tif 000010
【００５８】
上記反応においては、下記式【００５９】
【化９】
2008111487.tif 000011
【００６０】
で表される立体異性体（化合物（２ｂ））の生成が認められ、化合物（２ａ）と化合物（２ｂ）との収量から本発明反応の立体選択性を確認したところ、９３％の立体選択性を示した。【００６１】
化合物（２ａ）の物性を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１．２６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，１０Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：
１７．９６，２５．６０，３３．５２，６４．８９，６７．１７，６８．０６，７１．８７，７４．６９，７８．５４，１２７．０６，１２７．３４，１２８．１７，１２８．２８，１２８．３８，１２８．５９，１２８．６１，１２８．９８，１３８．８８，１３８．９５，１６５．８９，１６９．０３
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４７１，３０６３，３０３３，２９７８，２９３１，１７８３，１７４６，１４９６，１４５５，１３７３，１２５６，１１７９，１０２０ｃｍ-1。【００６２】
実施例２〜５及び比較例１
表１に示すアミン化合物に変更した以外は実施例１と同様に反応を行い、化合物（２ａ）を製造した。アミン化合物を使用せず行った反応を比較例１とした。【００６３】
立体選択性の結果を表１に示す。【００６４】
【表１】
2008111487.tif 000012
【００６５】
実施例６
アミン化合物としてトリフェニルアミンを使用する以外は実施例１と同様にして化合物（２ａ）を製造した。トリフェニルアミンを使用することにより、化合物（２ａ）を高い選択率で製造することができた。
【国際調査報告】
2008111487.tif 000020
2008111487.tif 000021
2008111487.tif 000022
2008111487.tif 000023
2008111487.tif 000024