【手続補正書】
【提出日】平成16年2月17日(2004.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】
ＸがＯ又はＳであり、Ｒ1が（１）カルボキシル低級アルキル基、（２）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、（３）１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、或いは（４）ハロゲン原子で置換されていてもよいチエニル基であり、Ｒ2が、（１）カルボキシル低級アルキル基、（２）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、（３）ハロゲン原子で置換されていてもよいチエニル基、或いは（４）１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ3が（１）ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾチエニル基、（２）ハロゲン原子、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、又はジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基、（３）低級アルコキシ基又はジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいピリジル基、（４）ジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいピリミジニル基、（５）２個の低級アルキル基で置換されていてもよいチエニル基、（６）チエノ[３，２−ｂ]ピリジル基或いは（７）低級アルキル基で置換されていてもよいインドリル基である請求項４記載の高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１２】
ＸがＯ又はＳであり、Ｒ1が（１）カルボキシル低級アルキル基、（２）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、（３）１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、或いは（４）ハロゲン原子で置換されていてもよいチエニル基であり、Ｒ2が、（１）カルボキシル低級アルキル基、（２）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、（３）ハロゲン原子で置換されていてもよいチエニル基、或いは（４）１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ3が（１）ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾチエニル基、（２）ハロゲン原子、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、又はジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基、（３）低級アルコキシ基又はジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいピリジル基、（４）ジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいピリミジニル基、（５）２個の低級アルキル基で置換されていてもよいチエニル基、（６）チオフェノ[３，２−ｂ]ピリジル基或いは（７）低級アルキル基で置換されていてもよいインドリル基である請求項１１記載の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１８】
Ｒ3がハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基及びモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる１又は２個の置換基で置換されていてもよい複素環式基（該複素環式基はピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチエニル基、及びチエノ[３，２−ｂ]ピリジル基から選ばれる）である、請求項１７記載の化合物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
このうち特に好ましい化合物としては、ＸがＯ又はＳであり、Ｒ1が（１）カルボキシル低級アルキル基、（２）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、（３）１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、或いは（４）ハロゲン原子で置換されていてもよいチエニル基であり、Ｒ2が、（１）カルボキシル低級アルキル基、（２）低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、（３）ハロゲン原子で置換されていてもよいチエニル基、或いは（４）１又は２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ3が（１）ハロゲン原子で置換されていてもよいベンゾチエニル基、（２）ハロゲン原子、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基、又はジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基、（３）低級アルコキシ基又はジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいピリジル基、（４）ジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいピリミジニル基、（５）２個の低級アルキル基で置換されていてもよいチエニル基、（６）チエノ[３，２−ｂ]ピリジル基或いは（７）低級アルキル基で置換されていてもよいインドリル基である化合物が挙げられる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
更に好ましい態様において、Ｒ3がハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アルキルチオ基及びモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基から選ばれる１又は２個の基で置換されていてもよい複素環式基（該複素環式基はピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチエニル基、及びチエノ[３，２−ｂ]ピリジル基から選ばれる）である化合物が挙げられる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
（ｐ）法：
Ｒ1、Ｒ2又はＲ3がヒドロキシ低級アルキル基で置換された複素環式基であるか又はＲ1若しくはＲ2がヒドロキシ低級アルキル基である化合物（Ｉ）は、対応のＲ1、Ｒ2又はＲ3が低級アルコキシカルボニル低級アルキル基で置換された複素環式基であるか、又はＲ1若しくはＲ2が低級アルコキシカルボニル低級アルキル基である化合物（Ｉ）を還元剤の存在下に反応させて製造することができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムホウ素、ボラン錯体（例えばボラン・ジメチルスルフィド錯体等）等を好適に用いることができる。本反応は、０℃〜６０℃で好適に進行する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
（ｕ）法：
Ｒ1又はＲ2がシアノ低級アルキル基である化合物（Ｉ）は、対応のＲ1又はＲ2がカルバモイル低級アルキル基である化合物（Ｉ）を脱水化剤と反応させて製造することができる。脱水化剤としては、オキシ塩化リン、無水酢酸、塩化チオニル等が挙げられる。本反応は、５０℃〜１００℃で好適に進行する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
製造例１３５
２−（３−フルオロフェニル）−５−メチルチオメチル−４−（３−ピリジル）イミダゾール１５２mgのテトラヒドロフラン１０ml溶液に、氷冷下メタクロロ過安息香酸（７０％純度）９７mgを加え、室温で５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製後、塩化水素−ジオキサンで処理することにより無色粉末の２−（３−フルオロフェニル）−５−メチルスルフィニルメチル−４−（３−ピリジル）イミダゾール  塩酸塩  １４０mgを得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３１６（ＭＨ＋）
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３２】
製造例３７３
２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−チエニル）オキサゾール−４−イル酢酸１００mg、メトキシアミン  塩酸塩３７．６mg、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩９５mg、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６７mg、トリエチルアミン０．１４mlおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlの混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製後、ジエチルエーテルーヘキサンで粉末化し、無色粉末のＮ−メトキシ[２−（４−フルオロフェニル）−５−（３−チエニル）オキサゾール−４−イル]  アセトアミド７５mgを得た。
ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）：３３３（ＭＨ＋）