(57)【要約】  造影剤と組み合わせてなる診断用剤であって、マルチスライスヘリカルＣＴによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数の高い患者に対して、患者の体重１ｋｇあたり約0.05mg〜約2mgの塩酸ランジオロールを、投与工程１回かつ１分間で静脈内投与する剤が、安全でかつ所望の冠動脈描出能改善効果を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
造影剤と組み合わせてなる診断用剤であって、マルチスライスヘリカルＣＴによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数の高い患者に対して、患者の体重１ｋｇあたり０．０５ｍｇ〜２ｍｇの塩酸ランジオロールを、１分間で静脈内投与する描出能改善剤。
【請求項２】
造影剤と組み合わせてなる診断用剤であって、マルチスライスヘリカルＣＴによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数が毎分６５回以上の患者に対して、患者の体重１ｋｇあたり０．０５ｍｇ〜２ｍｇの塩酸ランジオロールを、投与工程１回かつ１分間で静脈内投与する請求の範囲１記載の剤。
【請求項３】
次いで造影剤を静脈内投与してなる請求の範囲２記載の剤。
【請求項４】
４分〜７分後に造影剤を静脈内投与してなる請求の範囲３記載の剤。
【請求項５】
患者の体重１ｋｇあたりの投与量が０．０５ｍｇ〜０．５ｍｇである請求の範囲２記載の剤。
【請求項６】
患者の体重１ｋｇあたりの投与量が０．０７５ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇまたは０．５ｍｇである請求の範囲５記載の剤。
【請求項７】
患者の体重１ｋｇあたりの投与量が０．０６ｍｇである請求の範囲５記載の剤。
【請求項８】
患者の体重１ｋｇあたりの投与量が０．１２５ｍｇである請求の範囲６記載の剤。
【請求項９】
患者の体重１ｋｇあたりの投与量が０．２５ｍｇである請求の範囲６記載の剤。
【請求項１０】
患者の体重１ｋｇあたりの投与量が０．５ｍｇである請求の範囲６記載の剤。
【請求項１１】
造影剤が非イオン性ヨウ素系造影剤である請求の範囲１記載の剤。
【請求項１２】
さらに麻酔補助薬、筋弛緩薬および抗不安薬から選ばれる少なくとも１種と組み合わせてなる請求の範囲１記載の剤。
【請求項１３】
非イオン性ヨウ素系造影剤と組み合わせてなる診断用剤であって、マルチスライスヘリカルＣＴによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数が毎分６５回以上の患者に対して、患者の体重１ｋｇあたり０．１２５ｍｇの塩酸ランジオロールを、投与工程１回かつ１分間で静脈内投与し、４分〜７分後に非イオン性ヨウ素系造影剤を静脈内投与してなる描出能改善剤。
【請求項１４】
非イオン性ヨウ素系造影剤と組み合わせてなる診断用剤であって、マルチスライスヘリカルＣＴによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数が毎分６５回以上の患者に対して、患者の体重１ｋｇあたり０．０６ｍｇの塩酸ランジオロールを、投与工程１回かつ１分間で静脈内投与し、４分〜７分後に非イオン性ヨウ素系造影剤を静脈内投与してなる描出能改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マルチスライスヘリカルＣＴによる冠動脈の画像診断を受ける患者に対して、造影剤と組み合わせて投与される、該患者の心拍数を低減させて冠動脈の描出能を改善するための、体重１ｋｇあたり約0.05mg〜約2mgの塩酸ランジオロールを約１分間で静脈内投与する描出能改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、狭心症や急性心筋梗塞等の虚血性心疾患における冠動脈病変の評価には、カテーテルを用いた冠動脈造影が広く用いられているが、最近、マルチスライスヘリカルＣＴ（Multi slice helical computed tomography、以下、ＭＳＣＴと略記することがある。）を用いた冠動脈造影法が、カテーテルを用いた冠動脈造影に代わり得る非侵襲的でかつ安価な検査法として注目されている。【０００３】
しかし、ＭＳＣＴを用いた冠動脈造影は、描出能が悪く、明瞭な画質を得ることが困難であることが知られている。その理由としては、冠動脈の狭窄、閉塞の評価には高い空間分解能が必要であるにも拘わらず、冠動脈は血管径が細く、蛇行し、また心拍動や呼吸運動とともに常に動いていることが挙げられる。またＭＳＣＴ診断時においては、患者は緊張のために心拍数が通常よりも高くなることも多く、鮮明な画像を得ることがさらに困難になっている。現在、機器や画像解析法の進歩により、ＭＳＣＴによる冠動脈造影時の冠動脈描出能は向上しているものの、ＭＳＣＴ造影時における心拍管理は依然として重要な課題である。【０００４】
実際、医療現場では心拍数を低減するために経口β遮断薬の投与が行われることもある（非特許文献１および非特許文献２参照）。さらに特許文献１においては、短時間作用型β遮断薬を画像診断補助剤として用いる画像診断方法が開示されている。その中で示されている短時間作用型β遮断薬の投与方法は、用量の異なる静脈内急速投与工程と静脈内持続投与工程とを組み合わせた、投与工程が２回の投与方法である。この方法における静脈内持続投与工程は長時間インフュージョンポンプまたは輸液ポンプ等の機器等を用いて短時間作用型β遮断薬を投与し続ける工程である。造影剤の投与には通常インフュージョンポンプが用いられるため、特許文献１に開示されている方法では、患者は造影剤投与および画像診断補助剤であるβ遮断薬投与のための２つの異なる静脈内投与ルートを確保される可能性があり、そのため、投与作業が煩雑で、患者にとっても負担が大きく、投薬コンプライアンスの改善が求められていた。【０００５】
ところで、塩酸ランジオロールは、短時間作用型β遮断薬として、手術時の頻脈性不整脈（例えば、心房細動、心房粗動、洞性頻脈）、手術後の循環動態監視下における頻脈性不整脈（例えば、心房細動、心房粗動、洞性頻脈）に使用されている（特許文献２参照）。【０００６】
塩酸ランジオロールは、血中および肝臓のエステラーゼで速やかに不活性体に分解されるため、既存のβ遮断薬に比べ、ヒトにおける血中消失半減期が約４分と極めて短いという特性がある。そのため、臨床現場においては、目的とする心拍数を必要な時間だけ維持するために１分間にわたる静脈内急速投与の後に５〜１０分にわたる静脈内持続投与を行なうという、投与工程が２回の投与方法がとられていた。【０００７】
さらに、塩酸ランジオロールのボーラス投与が、手術時の全身麻酔下における患者において、気管挿管時、または覚醒および抜管時に生じる心拍数の増加を抑制すること、および褐色細胞腫による頻脈もしくは発作性上室性頻脈を抑制したことが知られている（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５および非特許文献６参照）。しかしながら、これらの文献において、塩酸ランジオロールが投与される対象は、手術時の患者であって、ＭＳＣＴ診断が必要な患者ではない。また、これらの文献では、手術時における頻脈を予防または抑制することを目的として、塩酸ランジオロールが投与されていることから、その投与量が、ＭＳＣＴ診断が必要な患者に対して特定の心拍数に調節するために適用できるとの記載も示唆もない。さらに、これらの文献で開示されている塩酸ランジオロール投与後の心拍数の範囲も、ＭＳＣＴ診断を行うために至適かどうか不明であった。
【非特許文献１】日本医学放射線学会誌、第53巻、第9号、1033〜1039頁、1993年
【非特許文献２】救急医学、第27巻、719〜725頁、2003年
【非特許文献３】ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ファーマコロジー（European Journal of Clinical Pharmacology）、第51巻、467〜471頁、1997年
【非特許文献４】日本臨床麻酔学会誌、第24巻、第10号、579〜585頁、2004年
【非特許文献５】アネスセジア・アナルジージア（Anesthesia Analgesia）、第98巻、876〜877頁、2004年
【非特許文献６】現代医療、第36巻、第1号、282〜285頁、2004年
【特許文献１】国際公開第2005/014042号パンフレット
【特許文献２】特許第2004651号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
公知の画像診断補助剤に比べて、患者への負担（例えば、投薬コンプライアンス等）が軽減され、非手術時（ＭＳＣＴ診断時）において心拍数の高い患者に対して、明瞭な画像を取得できるまで心拍数を低減し、かつ所望の冠動脈描出能改善効果を有する、安全性に優れ、臨床上有効である薬剤の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行なった結果、以下の知見を得た。すなわち、特許文献１には、塩酸ランジオロールを静脈内急速投与した後、静脈内持続投与する方法が記載されているが、この塩酸ランジオロールの２回の投与工程のうち、静脈内急速投与の投与工程１回だけで、明瞭な冠動脈画像が得られるまでに心拍数を低減させ得ることを見出した。詳述すれば、塩酸ランジオロールの静脈内急速投与のみを特定の投与量で行うことによって、患者の負担を低減させ、かつ眩暈、ふらつき等の副作用を伴わず、安全性を確保したまま、非手術時（ＭＳＣＴ診断時）における心拍数の高い患者に対して、効果的かつ簡便に所望の心拍数にまで低減できることを見出し、本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明は、
項１．  造影剤と組み合わせてなる診断用剤であって、マルチスライスヘリカルＣＴによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数の高い患者に対して、患者の体重１ｋｇあたり０．０５ｍｇ〜２ｍｇの塩酸ランジオロールを、１分間で静脈内投与する描出能改善剤。
項２．  造影剤と組み合わせてなる診断用剤であって、マルチスライスヘリカルＣＴによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数が毎分６５回以上の患者に対して、患者の体重１ｋｇあたり０．０５ｍｇ〜２ｍｇの塩酸ランジオロールを、投与工程１回かつ１分間で静脈内投与する項１記載の剤。
項３．  次いで造影剤を静脈内投与してなる項２記載の剤。
項４．  ４分〜７分後に造影剤を静脈内投与してなる項３記載の剤。
項５．  患者の体重１ｋｇあたりの投与量が０．０５ｍｇ〜０．５ｍｇである項２記載の剤。
項６．  患者の体重１ｋｇあたりの投与量が０．０７５ｍｇ、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇまたは０．５ｍｇである項５記載の剤。
項７．  患者の体重１ｋｇあたりの投与量が０．０６ｍｇである項５記載の剤。
項８．  患者の体重１ｋｇあたりの投与量が０．１２５ｍｇである項６記載の剤。
項９．  患者の体重１ｋｇあたりの投与量が０．２５ｍｇである項６記載の剤。
項１０．  患者の体重１ｋｇあたりの投与量が０．５ｍｇである項６記載の剤。
項１１．  造影剤が非イオン性ヨウ素系造影剤である項１記載の剤。
項１２．  さらに麻酔補助薬、筋弛緩薬および抗不安薬から選ばれる少なくとも１種と組み合わせてなる項１記載の剤。
項１３．  非イオン性ヨウ素系造影剤と組み合わせてなる診断用剤であって、マルチスライスヘリカルＣＴによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数が毎分６５回以上の患者に対して、患者の体重１ｋｇあたり０．１２５ｍｇの塩酸ランジオロールを、投与工程１回かつ１分間で静脈内投与し、４分〜７分後に非イオン性ヨウ素系造影剤を静脈内投与してなる描出能改善剤。
項１４．  非イオン性ヨウ素系造影剤と組み合わせてなる診断用剤であって、マルチスライスヘリカルＣＴによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数が毎分６５回以上の患者に対して、患者の体重１ｋｇあたり０．０６ｍｇの塩酸ランジオロールを、投与工程１回かつ１分間で静脈内投与し、４分〜７分後に非イオン性ヨウ素系造影剤を静脈内投与してなる描出能改善剤。
項１５．  マルチスライスヘリカルＣＴによる造影剤を用いた冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数の高い患者に対して、患者の体重１ｋｇあたり０．０５ｍｇ〜２ｍｇの塩酸ランジオロールを１分間で静脈内投与する描出能改善方法。
項１６．  マルチスライスヘリカルＣＴによる造影剤を用いた冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得るために、非手術時における心拍数の高い患者に対して、患者の体重１ｋｇあたり０．０５ｍｇ〜２ｍｇが１分間で静脈内投与される、描出能改善のための、塩酸ランジオール。
を提供する。【００１１】
本発明は、造影剤と組み合わせてなる診断用の剤であって、なかでも、ＭＳＣＴによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を得ることを目的に、ヒト、特に非手術時、すなわちＭＳＣＴによる冠動脈の画像診断を受ける患者であって、心拍数が高い患者、なかでも心拍数が毎分６５回以上の患者に対して、前記塩酸ランジオロールの有効量を、好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり約0.05mg〜約2mgを投与工程１回かつ１分間で静脈内投与する描出能改善剤（以下、本発明の剤と略記する場合がある。）を開示するものである。【００１２】
塩酸ランジオール
本発明において、塩酸ランジオロールとは、（−）−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル−３−［４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（２−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミノ］プロポキシ］フェニルプロピオン酸  一塩酸塩であり、下記式（Ｉ）【００１３】
【化１】
2009028420.tif 000002
［式中、【００１４】
【化２】
2009028420.tif 000003
はβ−配置であることを表す。］で示される化合物である。【００１５】
塩酸ランジオロールは、それ自体公知の方法、例えば、特許第2004651号明細書、特許第3302647号明細書等に記載された方法、これらに準ずる方法、またはコンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥー・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション（リチャードＣ．ラロック、ジョンワイリーアンドサンズＩｎｃ，１９９９）［Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)］に記載された方法等に従って、またはそれらの方法を適宜組み合わせることにより製造することができる。反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。また所望によって、凍結乾燥等の処理に付してもよい。【００１６】
本発明で用いられる塩酸ランジオロールは、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物、例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料等、または分解物等を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有していてもよい。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、その含有される不純物によっても異なるが、例えば、重金属は約２０ｐｐｍ以下、類縁物質の不純物総量が０．８質量％未満、残留溶媒であるアセトンや酢酸エチル等はともに１００ｐｐｍ以下であることが好ましい。【００１７】
投与対象
本発明の剤の投与対象は、ＭＳＣＴによる冠動脈の画像診断を受ける患者であればよく特に限定されない。中でも、心拍数の高い患者が好適な対象となる。「心拍数の高い患者」すなわち「心拍数が毎分６５回以上の患者」における「心拍数」とは、非手術時、すなわちＭＳＣＴ診断時、より詳しくは後記する実施例で示すように、検査室入室時における心拍数を意味する。【００１８】
通常、ＭＳＣＴ撮影時の患者の心拍数は、平常時より増加する場合が多い。平常時より増加した心拍数は、毎分１５０回以下であるが、本発明の剤を投与する患者の検査室入室時における心拍数は、好ましくは毎分１２０回以下、より好ましくは毎分１００回以下、さらに好ましくは毎分９０回以下である。【００１９】
本発明の剤において、「心拍数の高い患者」とは、ＭＳＣＴの撮影において、明瞭な画像を取得できない程度に心拍数の高い患者を意味する。「心拍数の高い患者」の「心拍数」は、好ましくは毎分６５回以上、より好ましくは毎分７０回以上である。【００２０】
本発明の剤において、「１分間」とは厳密に１分間であってもよいし、３０秒程度のずれを含んでいてもよい。すなわち、本発明の剤における「１分間」は、３１秒〜８９秒、好ましくは５０秒〜７０秒、さらに好ましくは６０秒間である。【００２１】
用法・用量
本発明の剤は、１分間にわたる１工程で投与される。本発明の剤において、塩酸ランジオロールの投与量は、生体で塩酸ランジオロールが必要以上に心拍数を低減することなく、かつＭＳＣＴによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を取得できるまで心拍数を低減させる用量であれば如何なる用量であってもよいが、好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり約0.05mg〜約2mg、より好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり約0.05mg〜約0.5mg、さらにより好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり約0.05mg〜約0.25mg、さらにより好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり約0.05mg〜約0.125mgである。特に好ましい投与量は、患者の体重１ｋｇあたり約0.075mg、約0.125mg、約0.25mg、または約0.5mgであり、さらに好ましい投与量は、患者の体重１ｋｇあたり約0.125mg、約0.25mg、または約0.5mgであり、最も好ましい投与量は、患者の体重１ｋｇあたり約0.125mgである。また、患者の体重１ｋｇあたり約0.06mgも好ましい。【００２２】
ここで、「必要以上に心拍数を低減することなく、かつＭＳＣＴによる冠動脈の画像診断において明瞭な画像を取得できるまで心拍数を低減させる」とは、例えば、重大な副作用を引き起こすことなく、患者の心拍数を、好ましくは毎分６５回未満、より好ましくは毎分６０回未満に低減させることを意味する。【００２３】
ここで重大な副作用とは、過度の血圧低下、心停止、ショック、完全房室ブロック、徐脈、肺動脈圧上昇、喘息、低酸素血症、ふらつき、眩暈、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）上昇、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）上昇、総ビリルビン上昇、白血球増多、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）上昇等を意味し、これらは心拍数を過度に低減させることに起因するものである。心拍数を低減させる場合、その下限は、前記した重大な副作用を伴わない心拍数であり、例えば、毎分４０回以上、好ましくは毎分４５回以上、さらに好ましくは毎分５０回以上である。また、低減させた後の患者の心拍数としては、毎分約４５回以上約６５回未満が好ましく、さらに好ましくは毎分約５０回以上約６０回未満である。【００２４】
本発明は、前記塩酸ランジオロールの有効量を、好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり約0.05mg〜約2mgを、より好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり約0.05mg〜約0.5mgを、さらにより好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり約0.05mg〜約0.25mg、さらにより好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり約0.05mg〜約0.125mg、特に好ましくは、約0.06mg、約0.075mg、約0.125mg、約0.25mg、または約0.5mgを、さらに特に好ましくは、約0.125mgを、ヒト、特に非手術時、すなわちMSCTによる冠動脈の画像診断を受ける患者であって、心拍数の高い患者、好ましくは心拍数が毎分６５回以上の患者に対して、投与工程１回かつ１分間で静脈内投与する描出能改善剤を開示するものである。【００２５】
本発明の剤において、「投与工程１回」とは、１回の投与における投与経路、投与濃度および投与量等が１つに定まり、かつその投与回数も１回であることを意味する。本発明の剤は、「投与工程１回」の「高用量の静脈内急速投与」のみからなることを特徴とし、「高用量の静脈内急速投与」と「低用量の静脈内持続投与」とを組み合わせた２回の投与工程からなる静脈内投与を行なう必要がない。【００２６】
造影剤との組み合わせ
本発明の剤は、造影剤と組み合わせて使用される。その場合、組み合わせの方法は、どのようなものであってもよい。例えば、塩酸ランジオロールと、造影剤とを同一医薬組成物中に含むもの（いわゆる配合剤）、塩酸ランジオロールと、造影剤とを別々の医薬組成物に含むもの等が挙げられるが、本発明の剤においては、塩酸ランジオロールと、造影剤を別々の医薬組成物に含むものが好ましい。塩酸ランジオロールと、造影剤を別々の医薬組成物に含む場合は、同時に投与してもよいし、また時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合は、塩酸ランジオロールを含む医薬組成物を先に投与し、次いで造影剤を投与するのが好ましい。すなわち、造影剤は塩酸ランジオロールを含む医薬組成物の投与後、明瞭な画像を取得できるまで患者の心拍数が低減してから投与を行なえばよい。具体的には、塩酸ランジオロールを含む医薬組成物の投与後、好ましくは約１分〜約１０分、より好ましくは約３分〜約７分、さらに好ましくは約４分〜約７分の間に造影剤を投与すればよい。ここで「明瞭な画像を取得できるまで患者の心拍数が低減する」とは、前述した通り、例えば、患者の心拍数を、好ましくは毎分６５回未満、さらに好ましくは毎分６０回未満に低減することを意味する。【００２７】
また、造影剤を塩酸ランジオロールと別々の医薬組成物に含む場合は、造影剤は静脈内投与が可能な剤形、例えば、注射剤や輸液製剤等に調製して用いることが好ましい。造影剤の静脈内投与は、注射器を用いての投与であっても点滴による投与であってもよいが、投与ルートは塩酸ランジオロールと同じであることが好ましい。同じ投与ルートを用いることによって静脈内投与ルートを複数確保しなくてもすむため、患者の負担を軽減し、投薬コンプライアンスを改善することができる。【００２８】
本発明の剤において、「造影剤」としては、特に限定されないが、例えば、ヨウ素系造影剤（例えば、アミドトリゾ酸、イオキサグル酸、イオキシラン、イオタラム酸、イオトロクス酸メグルミン、イオトロラン、イオパノ酸、イオパミドール、イオプロミド、イオヘキソール、イオメプロール、イオポタートナトリウム、メトリゾ酸、ヨーダミド、ヨードキサム酸、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル等）、キセノン系造影剤（例えば、キセノンガス、キセノン注射液等）、バリウム系造影剤（例えば、硫酸バリウム等）、鉄系造影剤（例えば、フェルモキシデス、クエン酸鉄アンモニウム等）、ガドリニウム系造影剤（例えば、ガドペンテト酸メグルミン、ガドテリドール等）、およびそれらの塩等が挙げられる。造影剤として好ましくは、ヨウ素系造影剤である。【００２９】
ヨウ素系造影剤には、非イオン性ヨウ素系造影剤、イオン性ヨウ素系造影剤等が含まれる。非イオン性ヨウ素系造影剤としては、例えば、イオキシラン、イオトロラン、イオパミドール、イオプロミド、イオヘキソール、イオメプロール等が挙げられる。イオン性ヨウ素系造影剤としては、例えば、アミドトリゾ酸、イオキサグル酸、イオタラム酸、イオトロクス酸、イオパン酸、およびそれらの塩等が挙げられる。本発明で用いられる造影剤として、好ましくは、非イオン性ヨウ素系造影剤である。【００３０】
画像診断
本発明の剤において、「冠動脈の画像診断」としては、例えば、冠動脈の内腔、および壁等の評価のための画像診断が挙げられる。これらの診断によって狭窄（狭窄部位の有無、狭窄率の定量評価、冠動脈の狭窄の石灰化との関連、非石灰化プラークの性状評価、冠動脈ステント再狭窄の評価等）、冠動脈瘤、走行異常等を見出すことができ、また、同じデータを利用して、心血管の位置、形態、大きさの評価、心臓の形態、壁運動と壁収縮、心筋還流（造影剤による染まり）、容積計測（左室の拡張期・収縮期用量、左室駆出率、心筋重量）、壁在血栓等の評価も行うことが可能である。これらの診断や評価を行う際にも本発明の剤を用いることができる。【００３１】
本発明の剤において、「マルチスライスヘリカルＣＴ」とは、多列の検出器と複数の同時データ収集システムを有したヘリカルＣＴを意味し、マルチスライスＣＴ（Multi slice Computed Tomography：ＭＳＣＴ）、マルチディテクターＣＴ（Multi detector Computed Tomography：ＭＤＣＴ）、マルチディテクターローＣＴ（Multi detector row Computed Tomography）等と呼ばれることもある。【００３２】
MSCTの断層撮影装置としては、例えば、アクィリオン（Aquilion：登録商標）６４、アクィリオン３２、アクィリオン１６、アクィリオン８、アクィリオン４、アクィリオンＬＢ、アクィリオンワン（Aquilion One：登録商標）、アクィリオン／マルチ、アクティビオン（Activion：登録商標）１６、アステオン（Asteion：登録商標）、アステオン／デュアル（以上東芝メディカルシステムズ社製）、ブリリアンス（Brilliance）ＣＴ６４、ブリリアンスＣＴ４０、ブリリアンスＣＴ１６、ブリリアンスＣＴ１０、ブリリアンスＣＴ６、ＭＸ８０００、ＭＸ８０００  ＩＤＴ、ＭＸ８０００Ｄ、ＭＸ８０００  ６ｓｌｉｃｅ、ＭＸ８０００  ｄｕａｌ、ＭＸ８０００  ｑｕａｄ、ＭＸ８０００  ＩＤＴ１０、ＭＸ８０００  ＩＤＴ１６（フィリップスメディカルシステムズ社製）、ゾマトムデフィニション（SOMATOM Definition）、ゾマトムデフィニションAS、ゾマトムセンセーション  カルディアック（SOMATOM Sensation Cardiac 64）、ゾマトムセンセーション６４−スライスコンフィギュレーション（SOMATOM Sensation 64-slice configuration）、ゾマトムセンセーション４０−スライスコンフィギュレーション、ゾマトムセンセーション１６、ゾマトムセンセーション１０、ゾマトムセンセーションオープン、ゾマトムエモーション１６−スライスコンフィギュレーション（SOMATOM Emotion 16-slice configuration）、ゾマトムエモーション６−スライスコンフィギュレーション、ゾマトムスピリット（SOMATOM Spirit）、ヴォリューム  クラス／センセーション４、エモーション・デュオ（以上シーメンス社製）、エクロス（ＥＣＬＯＳ）シリーズ、ロバスト（ＲＯＢＵＳＴＯ）シリーズ（日立メディコ社製）、ライトスピードＶＣＴ、ライトスピードＶＣＴセレクト、ライトスピード・ウルトラ１６、ライトスピード・ウルトラ、ライトスピード・ウルトラ・ウィズエクストリーム、ライトスピード・ウルトラ１６・ウィズエクストリーム、ライトスピードプラスシリーズ、ライトスピードＱｘ／ｉ、ハイスピードＮＸ／ｉシリーズ、プロスピードＦＩＩ（以上ＧＥ横河メディカルシステム社製）等が挙げられるが、それらに限定されるものではない。【００３３】
当該断層撮影装置に備えられている検出器の列数は、例えば、６列、８列、１６列、３２列、４０列、６４列、１２８列、２５６列、３２０列等が挙げられる。【００３４】
描出能改善剤
本発明の剤において、「描出能改善剤」とは、ＭＳＣＴによる冠動脈の画像を取得する際に生じるアーチファクト、特にモーションアーチファクトを低減させる剤を意味する。ここで「アーチファクト」とは、人工的に画像上に描出される位相エンコード方向の虚像のことを意味し、幾何学的な歪み、信号強度の不均一、疑似信号として画質低下を引き起こすものである。アーチファクトの原因としては体動、血液・脳脊髄液の脈動（フロー）、強磁性体、化学シフト（ケミカルシフト）等が挙げられる。また、「モーションアーチファクト」とは、体動および血液の脈動（フロー）が原因であるアーチファクトのことを意味する。体動としては、例えば、心拍動、呼吸運動等が挙げられる。【００３５】
本発明の剤において、「明瞭な画像」とは、最適な方法（例えば、プロスペクティブＥＣＧトリガーリング再構成法（prospecitve ECG triggering reconstruction）、レトロスペクティブＥＣＧゲーティング再構成法（retrospective ECG gating（gated） reconstruction）等）で再構成した画像を、後記する実施例で示すように、アメリカ心臓協会（ＡＨＡ：American Heart Association）の冠動脈分類に準拠して15セグメントに分類した上で、全ての冠動脈セグメントを対象として、任意多断面再構成（ＭＰＲ：multi-planar reformation）画像を用いて診断を行なった際に、モーションアーチファクトがない、またはあっても低く、診断が可能であることを意味する。ここで「最適な方法で再構成した」とは、画像を再構成する際、当業者であれば明らかなように、モーションアーチファクトが最も低減するように再構成することを意味する。【００３６】
製剤
本発明の剤に用いられる塩酸ランジオロールを含む医薬組成物は、公知の方法、例えば特許第2004651号明細書または特許第3302647号明細書に記載された方法に従って、医薬組成物として、種々の剤形とすることができる。剤形は、静脈内投与できる剤形であればいずれでも良いが、とりわけ液剤および用時溶剤に溶解して用いる凍結乾燥製剤が好ましい。これらは注射剤とされる。液剤は、塩酸ランジオロールを含む成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて調製される。凍結乾燥製剤は、塩酸ランジオロールを含む成分をバイアル中で凍結乾燥させることにより調製される。【００３７】
溶剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。【００３８】
かかる剤形においては、塩酸ランジオロールを１単位形態（例えば、１アンプル、１バイアル等）あたり約１ｍｇ〜約1,000ｍｇ含有する剤形が好ましい。より好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、さらに好ましくは約５０ｍｇ含有する剤形である。凍結乾燥製剤の場合は、用時に適量の生理食塩水、注射用水等で溶解して投与される。具体的には、１バイアル（塩酸ランジオロール５０ｍｇ）を５ｍＬの生理食塩水で溶解し、さらに所望の濃度になるように希釈した後、前記の投与量の範囲に基づき、必要量投与される。【００３９】
また、当該医薬組成物に使用されるものとしては、例えば、一般的に使用されている安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、保存剤、等張化剤等から適宜選択して用いられる。【００４０】
安定剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等の界面活性剤、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトール、ショ糖等の糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子、コンドロイチン硫酸等が挙げられる。乳化剤としては、例えば、グリセリンエステル、サポニン（例えば、エンジュサポニン、キラヤ抽出物、ダイズサポニン等）、ショ糖脂肪酸エステル（例えば、ショ糖エステル等）、レシチン（例えば、植物レシチン、卵黄レシチン）等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、プロピレングリコール、アミノ安息香酸エチル、リドカイン等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩（例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、ホウ酸、ホウ砂、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム等）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等）、クエン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム等が挙げられる。ｐＨ調節剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、硝酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸等が挙げられる。保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラベン類、メチルパラベン、エチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム等の逆性石鹸類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアルコール誘導体、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等のフェノール類等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、濃グリセリン、Ｄ−マンニトール、塩化カリウム、プロピレングリコール、ショ糖等が挙げられる。【００４１】
当該医薬組成物は最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥製剤を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水、生理食塩水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。【００４２】
塩酸ランジオロールを含む医薬組成物の具体的な製剤としては、例えば注射用オノアクト50（オノアクト（ONOACT）：登録商標）が挙げられ、該製剤は小野薬品工業株式会社から販売されている。【００４３】
併用薬
本発明の剤は、所望によってさらにその他の薬物、例えば、筋弛緩薬、抗不安薬、麻酔補助薬、硝酸薬等と併用することもできる。これらの併用薬は、本発明の剤と同時に投与してもよいし、また時間差をおいて投与してもよい。好ましくは、これらの併用薬を先に投与し、次いで本発明の剤を投与するのが好ましい。【００４４】
本発明の剤と併用しうる筋弛緩薬としては、例えば、Ａ型ボツリヌス毒素、塩酸パパベリン、ダントリウム、ダントロレンナトリウム、臭化ベクロニウム、臭化パンクロニウム、塩化スキサメトニウム等が挙げられる。【００４５】
本発明の剤と併用しうる抗不安薬としては、例えば、ジアゼパム、オキサゾラム、フルタゾラム、アルプラゾラム、ロフラゼプ酸エチル、トフィソバム、エチゾラム、ブロマゼパム、クロチアゼパム、ロラゼパム等が挙げられる。【００４６】
本発明の剤と併用しうる麻酔補助薬としては、例えば、ペチジン、フェンタニール、ドロモラン等が挙げられる。【００４７】
本発明の剤と併用しうる硝酸薬としては、例えば、ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド等が挙げられる。【００４８】
毒性
塩酸ランジオロールは既に臨床で用いられている薬剤であり、安全であることが確認されている。また、本発明の用法・用量において、哺乳動物、特にヒトに使用する場合、十分安全であると判断できる。臨床試験においても、患者の体重１ｋｇあたり約2mgの塩酸ランジオロールを投与工程１回かつ約１分間で静脈内投与して、安全であることが確認されている。【００４９】
医薬品への適用
本発明の、造影剤と組み合わせてなる、患者の体重１ｋｇあたり約0.05mg〜約2mgの塩酸ランジオロールを投与工程１回かつ約１分間で静脈内投与する剤は、特にＭＳＣＴによる冠動脈の画像診断が必要な患者に投与することによって、冠動脈の鮮明な画像を取得することを可能にする。【００５０】
本発明の剤をＭＳＣＴによる冠動脈の画像診断を受ける患者に投与する際には、塩酸ランジオロールを含む医薬組成物と造影剤とをそれぞれ別個に用いるか、または塩酸ランジオロールと造影剤をともに含む医薬組成物が用いられる。本発明の剤においては、塩酸ランジオロールを含む医薬組成物と造影剤をそれぞれ別個に用いることが好ましい。この場合、塩酸ランジオロールを含む医薬組成物の投与を終了してから約４分〜約７分後に造影剤を投与することが望ましい。
【発明の効果】
【００５１】
ＭＳＣＴなどの画像診断においては、本発明の剤を用いることにより、患者の心拍数を効果的に低減させることができる。ＭＳＣＴ検査時には、緊張のために心拍数が高くなる患者もあるが、本発明の剤は、とりわけこのような患者の心拍数を至適な範囲に低減させることができ、その結果、モーションアーチファクトの少ない鮮明な冠動脈画像が得られる。また、従来、塩酸ランジオロールは、静脈内急速投与後に静脈内持続投与されていたが、本発明では、静脈内急速投与だけを行うため、投与作業が簡便となって、投薬コンプライアンスが改善されることにより患者の負担が軽減されている。さらに、静脈内急速投与だけを行うにも拘わらず、眩暈やふらつきのような副作用を伴わず、安全である。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】塩酸ランジオールの0.125mg/kg投与群（L群）、0.25mg/kg投与群(M群)、0.5mg/mg投与群(H群)の心拍数（代表例３例の平均値）の推移を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
以下に、本発明の剤をＭＳＣＴによる冠動脈の画像診断が必要な患者に投与した際の臨床効果を、実施例および製剤例を挙げて詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、投与方法および投与量は、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。【００５４】
実施例１：（描出能改善効果）
臨床試験として、被験薬である塩酸ランジオロールの0.125 mg/kg投与群（Ｌ群）、0.25 mg/kg投与群（Ｍ群）および0.5 mg/kg投与群（Ｈ群）の３群間の多施設共同非盲検試験により実施した。【００５５】
［対象］
症状、理学的所見および非侵襲的検査により虚血性心疾患が疑われ、冠動脈造影が必要な患者であって、以下の選択基準を満たし、以下の除外基準に該当しない患者。【００５６】
＜選択基準＞
1）２０歳以上７４歳以下（同意取得時）
2）性別：不問
3）入院・外来：不問
4）問診による症状の聴取、理学的検査、標準１２誘導心電図、胸部Ｘ線検査および心エコー図法のいずれかの検査により虚血性心疾患が疑われ、以下の（1）または（2）のいずれかを満たす患者
（1）胸痛の自覚症状があり、運動負荷心電図が陽性の患者
（2）負荷心筋血流イメージまたは負荷心エコー図検査が陽性の患者
5）検査室入室時の心拍数が７０回／分以上、９０回／分以下の患者【００５７】
＜除外基準＞
1）心房細動のある患者または心室性期外収縮が１個／５秒以上ある患者
2）心原性ショックの患者
3）糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者
4）重症心不全患者（ニューヨーク心臓協会（NYHA）心機能分類III度以上）
5）II度以上の房室ブロック患者
6）洞不全症候群（ペースメーカー植え込み例を含む）等徐脈性不整脈患者
7）肺高血圧症による右心不全のある患者
8）褐色細胞腫のある患者およびその疑いのある患者
9）気管支喘息のある患者
10）ヨウ素又はヨウ素系造影剤に過敏症の既往歴のある患者
11）重篤な甲状腺疾患のある患者
12）急性膵炎、マクログロブリン血症、多発性骨髄腫、またはテタニーのある患者
13）一般状態の極度に悪い患者
14）人工透析を行っている患者または血清クレアチニンが1.5 mg／dL以上の患者
15）総ビリルビンが3.0 mg／dL以上、またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が施設正常値の2.5倍以上（あるいは100 IU／L以上）の患者
16）重篤なアレルギー既住のある患者
17）妊娠中、授乳中ならびに妊娠している可能性のある患者、または試験期間中に妊娠を希望している患者
18）他の全ての被験薬の投与終了後４カ月を経過していない患者（投与開始時）
19）その他、試験責任医師等が試験対象として不適当と判断した患者
なお、1）、14）、15）については被験薬投与前３０日以内に測定した最新の検査値を用いて判断することとした。【００５８】
＜用法・用量および投与期間＞
以下の表１のように、１バイアル中に被験薬を50 mg含むバイアルと、被験薬を含まないプラセボバイアルを組み合わせ、それぞれ合計４バイアルを被験薬溶解用生理食塩液20 mLに溶解した。体重１kgあたり0.05 mLとして、投与する患者に必要な量を用意し、さらに生理食塩液を加えて総量10 mLとした後、溶液を約50秒かけて静脈内投与した。引き続き、2〜5 mLの生理食塩液を約10秒かけて静脈内投与し、薬液投与時間を計約１分間とした。薬液の投与が終了してから３分から７分後にＭＳＣＴによる冠動脈ＣＴ造影の撮影を行なった。【００５９】
【表１】
2009028420.tif 000004
【００６０】
＜前治療および併用療法＞
1)使用（併用）禁止薬
以下の（１）〜（６）の薬剤は，最終使用時刻から被験薬投与開始まで，その薬剤の半減期の2倍以上のウォッシュアウト（wash out）期間を設け，被験薬投与開始から被験薬投与30分後の観察が終了するまで併用禁止とした。
（１）β遮断薬
（２）Ca拮抗薬（例えば、塩酸ジルチアゼム，塩酸ベラパミル，塩酸ベプリジル）
（３）抗不整脈薬
（４）交感神経作動性の薬剤
（５）ビグアナイド系糖尿病用剤（例えば、塩酸メトホルミン，塩酸ブホルミン）
（６）現在開発中で薬効の定まっていない全ての治験薬
2)使用（併用）禁止療法
マルチスライスCT検査当日の朝から検査終了まで、心拍数に影響を与える療法（ペーシング等）は実施しないこととした。【００６１】
＜ＭＳＣＴによる冠動脈ＣＴ造影について＞
以下の(1)〜(3)に従い、冠動脈ＣＴ造影を実施した。測定機器はSIEMENS社のセンセーション  カルディアック（Sensation Cardiac 64）またはゾマトムセンセーション６４（SOMATOM Sensation 64）を用いた。
(1)造影剤について
・非イオン性ヨウ素系造影剤を用い、造影剤濃度は1 mLあたりのヨード量が350〜370 mgとなるように調製した。
・被験薬の投与に次いで、造影剤投与量は3〜4.5 mL／秒で静脈内急速投与し、生理食塩液 20〜30 mLを3〜4.5 mL／秒で後押しした。
(2)ＭＳＣＴ撮影プロトコールについて
・管電圧（kV）：120
・管電流（mAs／slice）：770〜850
・コリメーション（row×mm）：32×0.6
・X線管回転時間（秒／rot）：0.33
・再構成スライス厚（mm）：0.75
・ヘリカルピッチ：0.2
(3)ＭＳＣＴ撮影手順について
1．検査室入室
2．心電図モニター電極、ホルター心電図モニター電極および血圧モニター設置
3．血管確保（造影剤投与ライン：肘静脈）
4．硝酸薬（スプレー）投与
5．塩酸ランジオロール約１分間投与（心電図、血圧監視下）
6．単純ＣＴ撮影（撮影位置調整）
7．造影剤投与（ボーラストラッキング）：MSCT撮影※
8．留置針抜去、心電図電極取り外し
9．検査室退室
10．投与終了１５、３０分後の心拍数・血圧観察
※：近位部を重視するため、撮影は心基部から心尖部への撮影とした。
画像データをもとに、レトロスペクティブＥＣＧゲーティング再構成法（retrospective ECG gated reconstruction法）によって再構成し、画像を作成した。【００６２】
＜有効性の評価項目＞
［評価項目］
1)冠動脈CT造影撮影時の心電図記録（約10〜15秒）から換算された平均心拍数
2)冠動脈描出能
再構成した画像をもとに、ボリュームレンダリング（ＶＲ：Volume Rendering）画像およびＭＰＲ画像（曲面任意多断面再構成（curved MPR）画像並びに直交断面画像）を作成した。ＶＲ画像を参考として、ＡＨＡの冠動脈分類に準拠して15セグメントに分類した。ただし、セグメント4は房室枝を#4AV、後下行枝を#4PDとした。全ての冠動脈セグメントを対象として、ＭＰＲ画像を用いて冠動脈描出能を評価した。ただし、高度な石灰化、ステント留置、造影不良（狭窄等）、隣接する構造物のいずれかが認められる冠動脈セグメントは評価対象から除外した。
評価対象のセグメントは、以下の３段階で判定した。
3．アーチファクトがなく診断は可能（モーションアーチファクトなし、診断可能な画像）
2．アーチファクトはあるが診断は可能（モーションアーチファクトあり、診断可能な画像）
1．アーチファクトがあり診断は不能（モーションアーチファクトあり、診断不能な画像）
評価したセグメントのうち、最も低いスコアをその患者のスコアとし、各群においてスコアが２以上の割合、すなわち、冠動脈狭窄の程度が診断可能な割合を評価した。【００６３】
＜安全性評価項目＞
以下の項目につき観察および検査を実施した。
１）血圧（収縮期血圧／拡張期血圧）
実施方法：各時点において、測定を行なった。
測定時間：試験開始前、検査室入室時、塩酸ランジオロール投与前、塩酸ランジオロール投与終了時、１分後、２分後、３分後、４分後、５分後、６分後、７分後、８分後、９分後、１０分後、１５分後、３０分後。
２）経皮的酸素飽和度（ＳｐＯ２）
実施方法：経皮的酸素飽和度を連続モニターし、各時点で記録を行なった。
測定時間：検査室入室時、塩酸ランジオロール投与前、塩酸ランジオロール投与終了時、１分後、２分後、３分後、４分後、５分後、６分後、７分後、８分後、９分後、１０分後、１５分後、３０分後。
３）心電図検査
実施方法：最低限第II（またはＶ５）誘導を含む心電図記録を下記測定ポイントで記録した。記録速度は25 mm/秒とした。ＲＲ間隔、ＰＱ時間、ＱＲＳ幅、ＱＴ時間、ＳＴ部分を測定した。
測定時間：（１）１２誘導心電図：試験開始前、塩酸ランジオロール投与終了後３日以内の２回、（２）ホルター心電図：塩酸ランジオロール投与前、塩酸ランジオロール投与終了時、１分後、２分後、３分後、４分後、５分後、６分後、７分後、８分後、９分後、１０分後、１５分後、３０分後。
４）一般臨床検査
・実施方法：血液学的検査（白血球数、白血球分類、赤血球数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット値、血小板数）、血液生化学的検査（総蛋白、アルブミン、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、尿酸、クレアチニン、総ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニントランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、γ−ＧＴＰ、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）、クレアチニンフォスフォキナーゼ（ＣＫ）、総コレステロール、電解質（Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ））を行った。
・実施時期：塩酸ランジオロール投与前３０日以内、塩酸ランジオロール投与終了（中止）３日以内。
５）有害事象
塩酸ランジオロール投与開始より投与後（投与終了から投与終了３日後までに実施した一般臨床検査）に発生した有害事象について、その症状、発現日、程度、重篤度、塩酸ランジオロールの投与継続の有無、処置の有無、塩酸ランジオロールとの因果関係、経過（回復した場合はその回復日）を調査した。【００６４】
［成績］
成績を以下に示す。
＜有効性評価項目＞
被験薬を投与しない場合、患者のスコアが１となり、各セグメントにおいても、診断不能な１というスコアの占める割合が多い。それに対し、Ｌ群、Ｍ群、Ｈ群の各群で冠動脈描出能が向上し、診断可能な画像を取得することができた。以下に各群における代表例を示す。【００６５】
表２に示されるように、心拍数はどの用量においてもマルチスライスヘリカルＣＴ（表中ＭＳＣＴ）撮影時には、毎分６５回未満に低減され、副作用を伴うほど心拍数が低減した患者はいなかった。表３に示されるように、冠動脈描出能のスコアも各セグメントにおいて２以上であり、診断可能な画像を得ることができた。このことから、本発明の剤の投与により、副作用を伴わない程度に患者の心拍数は低減され、安定的に診断可能な画像を得ることができることが分かった。【００６６】
【表２】
2009028420.tif 000005
【００６７】
【表３】
2009028420.tif 000006
【００６８】
また、Ｌ群、Ｍ群、Ｈ群の各群において、検査前に上昇していた心拍数は、被験薬の投与終了後からすぐに下がり始め、投与終了後１０分経過後も、明瞭な画像を取得できる程度に心拍数が抑えられていることが分かった。各群の心拍数の推移（代表例３例の心拍数の平均値の推移）を図１に示す。図１に示されるように、被験薬を投与工程１回かつ１分間で静脈内投与することで、MSCTで冠動脈の撮影が終了するまでに必要な時間、すなわち本発明の剤の投与を終了してから１分〜１０分の間、患者の心拍数を明瞭な画像を取得できる程度に低減させることが分かった。【００６９】
さらに、本臨床試験の結果を総括すると、撮影時心拍数の減少と共にスコア２以上の割合が増加し、症例毎、血管毎およびセグメント毎のいずれにおいても、撮影時心拍数と冠動脈描出能の間には一定の相関関係があることが確認された。各群のスコア２以上の割合は、症例毎でＬ群４６．２％、Ｍ群５０．０％、Ｈ群４０．７％であり、３群間で同程度の冠動脈描出能改善効果が見られた。また、心拍数については、Ｌ群では検査室入室時76.2±12.1回／分から撮影時63.9±7.8回／分、Ｍ群では検査室入室時75.8±9.2回／分から撮影時64.0±8.1回／分、Ｈ群では検査室入室時80.1±11.0回／分から62.8±9.4回／分へ、各群ともに毎分６５回未満に心拍数が低減されていることがわかった。【００７０】
＜安全性評価項目＞
有害事象の発現率は、Ｌ群で6.7％、Ｍ群で6.7％、Ｈ群で3.3％であり、重篤な有害事象はなかった。このことからＬ群、Ｍ群、Ｈ群のすべてが、安全な投与方法であり、安全な投与量であることが分かった。また、心拍数は30分後には平常時、すなわち、試験開始前と同程度にまで回復した。このことから、検査終了後長時間患者を拘束し、経過を観察する必要がないことが分かった。【００７１】
以上の結果から、MSCTによる冠動脈の画像診断を受ける患者に対して、塩酸ランジオロールを投与工程１回の静脈内急速投与のみを特定の用量で行うことによって、ＭＳＣＴ診断時における心拍数の高い患者に対して、当該患者への負担（例えば、投薬コンプライアンス等）が軽減され、安全性を確保したまま、明瞭な画像を取得できるまで心拍数を低減し、かつ所望の冠動脈描出能改善効果を有することが示された。【００７２】
実施例２：（描出能改善効果）
臨床試験として、MSCTによる冠動脈造影に対して、被験薬である塩酸ランジオロールの0.06mg/kg投与群（ＬＬ群）および0.125mg/kg（Ｌ群）の有効性および安全性について、プラセボ群を対照とした多施設共同二重盲検無作為化並行群間比較試験により、実施例１に準ずる方法で実施した。【００７３】
［対象］
症状、理学的所見および非侵襲的検査により虚血性心疾患が疑われ、冠動脈造影（ＣＡＧ）が必要な患者であって、以下の選択基準を満たし、前記の除外基準に該当しない患者。
＜選択基準＞
1）２０歳以上（同意取得時）
2）性別：不問
3）入院・外来：不問
4）冠動脈ＣＴ造影の実施前に、問診による症状の聴取、理学的検査、標準１２誘導心電図、胸部Ｘ線検査および心エコー図法のいずれかの検査により虚血性心疾患が疑われ、以下の（1）または（2）のいずれかを満たす患者
（1）胸痛の自覚症状があり、運動負荷心電図が陽性の患者
（2）負荷心筋血流イメージまたは負荷心エコー図検査が陽性の患者
5）冠動脈ＣＴ造影の実施後に、冠動脈造影を施行する予定の患者
6）検査室入室時および硝酸薬投与直前の心拍数が７０回／分以上、９０回／分以下の患者【００７４】
＜用法・用量および投与期間＞
硝酸薬（スプレー）投与後、冠動脈ＣＴ造影の造影時間前に、以下の表４のように、１バイアル中に被験薬を50 mg含むバイアルと、被験薬を含まないプラセボバイアルを組み合わせ、それぞれ合計2バイアルを被験薬溶解用生理食塩液40 mLに溶解した。その溶解液から体重１kgあたり0.05 mLを分取し、生理食塩液を加えて総量10 mLとした。調製した溶液を約50秒かけて静脈内投与し、投与ラインに残った被験薬を2〜5 mLの生理食塩液で約10秒を目安にゆっくりとフラッシュした。なお、被験薬投与開始からフラッシュ終了までの総投与時間が80秒間を超えないようにした。また、被験薬は硝酸薬（スプレー）投与後、5分間以上経過してから投与した。【００７５】
【表４】
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【００７６】
＜MSCTによる冠動脈ＣＴ造影について＞
以下の(1)〜(3)に従い、冠動脈ＣＴ造影を実施した。測定機器はSIEMENS社のセンセーション  カルディアック（Sensation Cardiac 64）、ゾマトムセンセーション６４（SOMATOM Sensation 64）およびゾマトムセンセーション６４−スライスコンフィギュレーション（SOMATOM Sensation 64-Slice configuration）の機器を用いた。なお、冠動脈ＣＴ造影は、被験薬投与終了時点を０として、投与終了約240秒〜約420秒（約4〜約7分）の間に実施した。【００７７】
(1)造影剤について
・非イオン性ヨウ素系造影剤（例えば、イオパミドール）を用い、造影剤濃度は1 mLあたりのヨード量が370 mgとなるように調製した。
・被験薬の投与に次いで、造影剤投与量は3〜4.5 mL／秒で静脈内急速投与し、生理食塩液 20〜30 mLを3.5〜4.5 mL／秒でフラッシュした。
・造影剤の総投与量は体重1 kgあたり1 mL以上とした。
(2)MSCT撮影プロトコールについて
・管電圧（kV）：120
・管電流（mAs／slice）：770〜850
・コリメーション（row×mm）：32×0.6
・X線管回転時間（秒／rot）：0.33
・再構成スライス厚（mm）：0.75
・ヘリカルピッチ：0.2以下
(3)MSCT撮影手順について
1．検査室入室
2．心電図モニター電極、ホルター心電図モニター電極および血圧モニター設置
3．血管確保（造影剤投与ライン：肘静脈）
4．硝酸薬（スプレー）投与※
5．塩酸ランジオロール約１分間投与（心電図、血圧監視下）
6．単純ＣＴ撮影（撮影位置調整）
7．造影剤投与（ボーラストラッキング）：MSCT撮影※※
8．留置針抜去、心電図モニター電極取り外し
9．投与終了１５、３０分後の心拍数・血圧観察
10．検査室退室
※：検査室入室後および硝酸薬（スプレー）投与直前の２回の測定ともに、安静時の心拍数が約70回／分以上かつ約90回／分以下であることを確認した。
※※：近位部を重視するため、冠動脈ＣＴ造影は心基部から心尖部へと撮影とした。
画像データをもとに、レトロスペクティブＥＣＧゲーティング再構成法（retrospective ECG gated reconstruction法）によって再構成し、画像を作成した。【００７８】
＜有効性の評価項目＞
［主要評価項目］
1)冠動脈描出能
（ｉ）RR間隔の70%をトリガーとし再構成した画像、または（ｉｉ）最適な方法で再構成した画像をもとに、ボリュームレンダリング（ＶＲ：Volume Rendering）画像および任意多断面再構成（ＭＰＲ：multi-planar reformation）画像（曲面任意多断面再構成（curved MPR）画像並びに直交断面画像）を作成した。ＶＲ画像を参考として、ＡＨＡの冠動脈分類に準拠して15セグメントに分類した。ただし、セグメント4は房室枝を#4AV、後下行枝を#4PDとした。全ての冠動脈セグメントを対象として、ＭＰＲ画像を用いて冠動脈描出能を評価した。冠動脈描出能は、（ｉ）の画像を用いて、バンディングアーチファクト（モーションアーチファクトの一つで心拍数以外の要因も考えられる一定の厚みを持って周期的に現れる画像の帯状のずれ）を除き、以下の３段階で判定するとともに、バンディングアーチファクトを含めた場合も併せて評価した。また、参考として同様の手順で（ｉｉ）の画像も評価した。ただし、高度な石灰化、ステント留置、造影不良（狭窄等）、隣接する構造物のいずれかが認められる冠動脈セグメントは評価対象から除外した。
3．アーチファクトがなく診断は可能（モーションアーチファクトなし、診断可能な画像）
2．アーチファクトはあるが診断は可能（モーションアーチファクトあり、診断可能な画像）
1．アーチファクトがあり診断は不能（モーションアーチファクトあり、診断不能な画像）
評価したセグメントのうち、最も低いスコアをその患者のスコアとし、各群においてスコアが２以上の割合、すなわち、冠動脈狭窄の程度が診断可能な割合を評価した。【００７９】
［副次評価項目］
1)冠動脈診断能（感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率、診断精度）
CAG上の有意狭窄の有無と、冠動脈ＣＴ造影上の有意狭窄（狭窄率50％以上の狭窄）の有無の一致から診断能（感度、特異度、陽性的中率、陰性的中率、診断精度）を算出した。
2)冠動脈ＣＴ造影時の心拍数、徐拍化率、各測定時点における心拍数
冠動脈ＣＴ造影時の心電図記録から平均心拍数を換算し、投与群毎に以下の項目を算出した。
（ｉ）冠動脈ＣＴ造影時の心拍数の要約統計量
（ｉｉ）被験薬投与前の心拍数に対する徐拍化率の要約統計量
（ｉｉｉ）心拍数の回数が閾値（70、65、60回／分）未満に達した場合
MSCTによる冠動脈の画像診断を受ける患者に対して、塩酸ランジオロールを投与工程１回の静脈内急速投与のみを特定の用量（ＬＬ群、Ｌ群）で行うことによって、ＭＳＣＴ診断時における心拍数の高い患者に対して、実施例１と同様に、当該患者への負担（例えば、投薬コンプライアンス等）が軽減され、安全性を確保したまま、明瞭な画像を取得できるまで心拍数を低減し、かつ所望の冠動脈描出能改善効果を有することが示された。【００８０】
本発明において、いずれの態様も好ましいが、とりわけ、ＭＳＣＴによる冠動脈の画像診断を受ける患者であって、その心拍数が毎分６５回以上の患者に対して、患者の体重１ｋｇあたり０．１２５ｍｇの塩酸ランジオロールを、投与工程１回かつ１分間で静脈内投与し、４分〜７分後に非イオン性ヨウ素系造影剤を静脈内投与する態様が最も好ましい。【００８１】
製剤例１：塩酸ランジオロール５０ｍｇ含有凍結乾燥製剤の製造
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、0.6ｍＬずつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中５０ｍｇの活性成分を含有するバイアル１万本を得た。
・塩酸ランジオロール                             ・・・・・・７５０ｇ
・Ｄ−マンニトール                               ・・・・・・７５０ｇ
・水酸化ナトリウム                             ・・・・・・６３０ｍｇ
・蒸留水                                   ・・・・全量で９０００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明の剤は、ＭＳＣＴによる冠動脈の画像診断が必要な患者、その中でも、心拍数の高い患者に投与することによって、患者の安全を確保したまま、効果的かつ簡便にＭＳＣＴによる冠動脈の描出能を改善し、鮮明な画像を取得することを可能にする。
【図１】
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【国際調査報告】
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