(57)【要約】  本発明は、下記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、溶出性の改善された医薬組成物を提供することにある。  （Ａ）下記一般式（Ｉ）【化１】2008072535.tif 000010を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び  （Ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する医薬組成物。
2008072535.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）下記一般式（Ｉ）
【化１】
2008072535.tif 000008
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（Ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する医薬組成物。
【請求項２】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量が、医薬組成物全量に対して２．５〜４０．０重量％である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量が、医薬組成物全量に対して５．０〜４０．０重量％である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量が、医薬組成物全量に対して１０．０〜３０．０重量％である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式（Ｉａ）
【化２】
2008072535.tif 000009
を有する化合物である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
直接打錠法にて製剤化する工程を含むことを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である請求項１乃至６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が、錠剤である請求項１乃至６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
（Ａ）下記一般式（Ｉ）【０００２】
【化１】
2008072535.tif 000003
【０００３】
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び（Ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、血小板凝集抑制作用を有する化合物として知られている（特許文献１又は２）。【０００５】
特許文献２、３、４及び５に、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の製剤に使用しうる添加剤が多数例示されており、その一つとして低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが一行記載されている。【０００６】
しかしながら、いずれの特許文献においても、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは多数の添加剤の中の一つとして例示されているにすぎず、具体的に製剤例において使用されていない。さらに上記特許文献には、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することにより溶出性が改善されることは、記載も示唆もされていない。
【特許文献１】特開平６−４１１３９号公報
【特許文献２】特開２００２−１４５８８３号公報
【特許文献３】特開平１０−３１０５８６号公報
【特許文献４】特開２００３−２４６７３５号公報
【特許文献５】特開２００４−５１６３９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、溶出性の改善された医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することにより、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物の溶出性を改善することを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
本発明は、（Ａ）上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び（Ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有することを特徴とする医薬組成物（特に、血栓症又は塞栓症の予防又は治療のため組成物）、前記医薬組成物（特に、血栓症又は塞栓症の予防又は治療のため組成物）を製造するための上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の薬理学的に有効な量を含有する前記医薬組成物を温血動物（特に、ヒト）に投与する疾病（特に、血栓症又は塞栓症）の予防又は治療方法を提供する。【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）（Ａ）下記一般式（Ｉ）【００１１】
【化２】
2008072535.tif 000004
【００１２】
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（Ｂ）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する医薬組成物
であり、好適には、
（２）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量が、医薬組成物全量に対して２．５〜４０．０重量％である（１）に記載の医薬組成物、
（３）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量が、医薬組成物全量に対して５．０〜４０．０重量％である（１）に記載の医薬組成物、
（４）低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの配合量が、医薬組成物全量に対して１０．０〜３０．０重量％である（１）に記載の医薬組成物、
（５）一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式（Ｉａ）【００１３】
【化３】
2008072535.tif 000005
【００１４】
を有する化合物である（１）乃至（４）のいずれか一項に記載の医薬組成物、
（６）直接打錠法にて製剤化する工程を含むことを特徴とする（１）乃至（５）のいずれか一項に記載の医薬組成物、
（７）医薬組成物が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である（１）乃至（６）のいずれか一項に記載の医薬組成物、或は
（８）医薬組成物が、錠剤である（１）乃至（６）のいずれか一項に記載の医薬組成物
である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する溶出性の改善された医薬組成物を提供することが可能となる。【００１６】
本発明の医薬組成物は、例えば、血栓症又は塞栓症（好適には、血栓症）等の治療及び／又は予防（好適には、血栓症の治療薬及び／又は予防薬である）に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の医薬組成物の有効成分である、下記一般式（Ｉ）【００１８】
【化４】
2008072535.tif 000006
【００１９】
を有する化合物、すなわち２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、又はその薬理上許容される塩は、特開平６−４１１３９号公報又は特開２００２−１４５８８３号公報に記載されており、製造することができる。【００２０】
本発明の「その薬理上許容される塩」としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくは沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩若しくは燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩のような有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができ、好適には、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に好適には、塩酸塩又はマレイン酸塩であり、最も好適には、塩酸塩である。【００２１】
本発明の医薬組成物は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤及び／又は希釈剤等の添加剤を含むことができる。【００２２】
使用される「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン若しくはデキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、プルラン等の有機系賦形剤：或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができ、好適には、糖誘導体及びセルロース誘導体から選択される一つ以上の賦形剤であり、更に好適には、乳糖、マンニトール及び結晶セルロースから選択される一つ以上の賦形剤であり、最も好適には、乳糖及び／又は結晶セルロースである。【００２３】
使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；フマル酸ステアリルナトリウム；ショ糖脂肪酸エステル；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記デンプン誘導体等を挙げることができ、好適には、ステアリン酸金属塩である。【００２４】
使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール又は前記賦形剤と同様の化合物等を挙げることができ、好適には、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。【００２５】
使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。【００２６】
使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸等を挙げることができる。【００２７】
使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料等を挙げることができる。【００２８】
医薬組成物全量中の上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の配合量には特に制限はないが、例えば、医薬組成物全重量に対して１．０〜３０．０重量％（好適には、１．３〜２０．０重量％）配合することが好ましい。【００２９】
また、医薬組成物全量中の添加剤の配合量には特に制限はないが、例えば、医薬組成物全重量に対して、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを２．５〜４０．０重量％（好適には、５．０〜４０．０重量％、より好適には、１０．０〜３０．０重量％）、賦形剤を１０．０〜９３．５重量％（好適には、４４．０〜９０．０重量％）、滑沢剤を０．５〜５．０重量％（好適には、０．５〜３．０重量％）、結合剤を０．０〜１５．０重量％（好適には、２．５〜１０．０重量％）配合することが好ましい。【００３０】
本発明の医薬組成物は固形製剤であることが好ましく、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、チュワブル剤又はトローチ剤等を挙げることができ、好適には、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤であり、最も好適には、錠剤である。【００３１】
本発明における製剤の製造方法としては、Ｐｏｗｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  （Ｄ．  Ｃｈｕｌｉａ他，Ｅｌｓｅｒｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂ  Ｃｏ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １，  １９９３））のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよく、特に、乾式製法が好ましい。【００３２】
本発明における乾式製法には直接打錠法と乾式造粒法があり、好適には、直接打錠法である。【００３３】
「直接打錠法」とは、原料粉末を直接圧縮成形することにより製剤化する方法である。【００３４】
「乾式造粒法」とは、原料粉体をスラッグ又はシート状に圧縮成形し、適当な方法で破砕・分割して製造した顆粒を用いて製剤化する方法である。これらの製法はＴｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）（Ｌｅｏｎ  Ｌａｃｈｍａｎ  他：  ＬＥＡ  ＆  ＦＥＢＩＧＥＲ  １９８６）や、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｖｏｌｕｍｅ  １（Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）（Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他：  ＭＡＲＣＥＬ  ＤＥＫＫＥＲ  ＩＮＣ．  １９８９）のような刊行物に記載されている。【００３５】
ここで造粒とは、粉状、塊状、溶液或いは溶融液状などの原料からほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を造る操作をいい、顆粒剤、散剤又は細粒剤等の最終製品を作る造粒や、錠剤又はカプセル剤等の製造用中間製品を作る造粒がある。【００３６】
圧縮成形過程とは、原料粉体に機械的な力で圧力を加え原料粉体を塊状物とする過程であり、使用される装置としては、例えば、回転式錠剤機（菊水製作所社製、畑鉄工所社製、菅原精機社製等）、ローラーコンパクター、ロールグラニュレーター又はチルソネーター等の乾式造粒機（フロイント産業社製、ターボ工業社製、栗本鐵工所社製、マツボー社製、日本グラニュレーター社製、不二パウダル社製等）を挙げることができる。【００３７】
破砕・分割過程とは、圧縮成形過程で成形した塊状物をナイフ・カッター等で適当な大きさに破砕する過程であり、使用される装置としては、例えば、パワーミル、フィッツミル、フィオーレ若しくはコーミル等の解砕機又は製粒機（不二パウダル社製、徳寿工作所社製、パウレック社製等）を挙げることができる。【００３８】
このように得られた造粒物は所望の粒子径に整粒し、散剤、細粒剤又は顆粒剤の形態の製剤とすることができる。これら製剤はカプセルに充填してカプセル剤とすることもでき、或いは、さらに崩壊剤及び／又は滑沢剤等を必要に応じて添加し、打錠機等により圧縮成形することで錠剤形態の製剤にすることもできる。混合又は造粒等の操作は、いずれも製剤技術分野において汎用されており、当業者は適宜実施することができる。また、錠剤には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。【００３９】
コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤又は徐放性フィルムコーティング基剤等を挙げることができる。【００４０】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン及びプルラン等より選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。【００４１】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー若しくはポリビニルピロリドンのような合成高分子；又は、プルランのような多糖類等を挙げることができる。【００４２】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース若しくは酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導体；（メタ）アクリル酸コポリマーＬ、（メタ）アクリル酸コポリマーＬＤ若しくは（メタ）アクリル酸コポリマーＳのようなアクリル酸誘導体；又は、セラックのような天然物等を挙げることができる。【００４３】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースのようなセルロース誘導体；又は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ若しくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液のようなアクリル酸誘導体等を挙げることができる。【００４４】
上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤及び／又は防腐剤等の添加剤を含むことができる。【００４５】
本発明に使用できる可塑剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのような可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート又はアセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。【００４６】
本発明に使用できる隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。【００４７】
本発明に使用できる着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は黄色５号アルミニウムレーキタルク等を挙げることができる。【００４８】
本発明に使用できる防腐剤としては、例えば、パラベン等を挙げることができる。【００４９】
本発明の医薬組成物の有効成分である上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、薬剤の活性、患者の症状、年齢又は体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は、経口投与の場合には、各々、通常は成人に対して１日、下限として０．０１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）であり、上限として２００ｍｇ（好適には、１００ｍｇ）を投与することができる。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【００５１】
なお、実施例において使用されている「化合物Ａ」は、下記構造式（Ｉａ）【００５２】
【化５】
2008072535.tif 000007
【００５３】
を有し、特開２００２−１４５８８３号公報に記載の方法に準じて製造することができる。【００５４】
（実施例１）
化合物Ａ（３２．９ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（２４．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１２．０ｇ）及び乳糖（１６８．７ｇ）を高速攪拌混合機で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（２．４ｇ）を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。【００５５】
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた錠剤について溶出試験及び崩壊試験を行った。試験結果をそれぞれ表１、２に示す。【００５６】
（実施例２）
化合物Ａ（３２．９ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（４８．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１２．０ｇ）及び乳糖（１４４．７ｇ）を高速攪拌混合機で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（２．４ｇ）を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。【００５７】
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた錠剤について溶出試験及び崩壊試験を行った。試験結果をそれぞれ表１、２に示す。【００５８】
（比較例１）
化合物Ａ（３２．９ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（２４．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１２．０ｇ）及び乳糖（１４４．７ｇ）を高速攪拌混合機で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（２．４ｇ）を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。【００５９】
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた錠剤について溶出試験及び崩壊試験を行った。試験結果をそれぞれ表１、２に示す。【００６０】
（比較例２）
化合物Ａ（３２．９ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１２．０ｇ）及び乳糖（１９２．７ｇ）を高速攪拌混合機で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（２．４ｇ）を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。【００６１】
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた錠剤について溶出試験及び崩壊試験を行った。試験結果をそれぞれ表１、２に示す。【００６２】
（試験例１）
（１）溶出試験法
日本薬局方第１４改正の項に記載されている溶出試験法（第２法）に従い、毎分５０回転、試験液としてＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ４．０）９００ｍＬを用い、試験を行った。試験開始から５分、１０分、１５分及び３０分後の試験液を採取し、吸光度測定法により化合物Ａの溶出率を測定した。〔富山産業（株）社製：溶出試験器、（株）島津製作所社製：分光光度計〕。試験は６錠について行い、その溶出率の平均値を算出した。結果を表１に示す。
（２）崩壊試験法
日本薬局方第１４改正の項に記載されている崩壊試験法に従い、試験液として水を用い、試験を行った。試験は６錠について行い、崩壊時間の平均値を算出した。結果を表２に示す。【００６３】
（表１）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
溶出時間（分）  実施例１      実施例２      比較例１      比較例２
溶出率（％）  溶出率（％）  溶出率（％）  溶出率（％）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
５          ７３          ７８          ４４          １１
１０          ７６          ８５          ５１          １６
１５          ７８          ８８          ５５          ２２
３０          ８１          ９１          ６１          ５９
――――――――――――――――――――――――――――――――――
（表２）
――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例１      実施例２      比較例１      比較例２
――――――――――――――――――――――――――――――――――
崩壊時間（分）  １            １            １            ９        
――――――――――――――――――――――――――――――――――
表１及び表２より、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する製剤（実施例１及び２）は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有しない製剤（比較例２）に比べて、崩壊時間及び溶出性が優れていることが明らかである。【００６４】
また、比較例１において低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの代わりに添加されているカルボキシメチルセルロースカルシウムは、特開平１０−３１０５８６号公報、特開２００２−１４５８８３号公報及び特開２００３−２４６７３５号公報において、使用し得る添加成分として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと同様にセルロース誘導体の一つとして一行記載されている添加成分である。そのような比較例１に比べて、実施例１及び２は溶出性が著しく優れていることが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明によれば、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する溶出性の改善された医薬組成物が得られる。
【国際調査報告】
2008072535.tif 000011
2008072535.tif 000012
2008072535.tif 000013
2008072535.tif 000014