(57)【要約】  【課題】  本発明は，血管攣縮の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。本発明は，脳血管攣縮の治療剤又は予防剤のみならず，動脈の血管攣縮の治療剤又は予防剤をも提供することを目的とする。また本発明は，脳虚血症及び脳梗塞の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。  【解決手段】  上記課題は，トレハロースを有効成分として含有する血管攣縮，脳虚血症，又は脳梗塞の治療剤又は予防剤などにより解決される。トレハロースを含有した薬剤を用いることで，血管が狭小化する現象や内膜や中膜が肥大化する現象を抑えることができ,血管攣縮及び血管攣縮に関連する疾患を予防又は治療することができる。  【選択図】  図６
2008102563.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トレハロースを有効成分として含有する血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項２】
トレハロースを５重量％以上４０重量％以下含有し，血管内投与に用いられる請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項３】
トレハロースを１重量％以上１５重量％以下含有し，血管外投与に用いられる請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項４】
前記トレハロースの他に，グルコースを含有する請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項５】
前記トレハロースの他に，ヘモグロビンベース酸素運搬体，またはパーフルオロカーボンを含有する請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項６】
前記トレハロースの他に，「エンドセリン受容体拮抗薬，血管拡張剤，血栓溶解剤，脳循環改善薬，及びトレハロース以外の脳血管攣縮抑制物質」からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物，それらの薬学的に許容される塩，又はそれらの溶媒和物を含有する請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項７】
灌流剤である請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項８】
前記血管攣縮が，脳血管攣縮である請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項９】
脳虚血症の治療剤又は予防剤である請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
脳梗塞の治療剤又は予防剤である請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項１１】
心疾患の治療剤又は予防剤である請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項１２】
経血管手術に伴う血管攣縮の治療剤又は予防剤である請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項１３】
血管に関するマイクロサージャリーに伴う血管攣縮の治療剤又は予防剤である請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項１４】
ステントまたは塞栓コイルを設置する前における血管攣縮を予防し，又はステントまたは塞栓コイルを設置した後の血管攣縮を治療又は予防するための請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤。
【請求項１５】
トレハロースを有効成分として含有する，経血管手術に伴う炎症反応の治療剤又は予防剤。
【請求項１６】
トレハロースを有効成分として含有する，ステントまたは塞栓コイルを設置した後の炎症反応を治療または予防するための炎症反応治療剤または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，トレハロースを含有する血管攣縮，脳虚血症，又は脳梗塞の予防・治療剤などに関する。
【背景技術】
【０００２】
クモ膜下出血（ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ＳＡＨ）は，クモ膜下腔内に出血が起こる疾患である。クモ膜下出血に罹患した患者は，意識障害等も併発することが多く，さらに死に至ることもある。【０００３】
クモ膜下出血後に発現する病態として，脳血管攣縮（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｏｓｐａｓｍ）があげられる。脳血管攣縮は，クモ膜下出血後２週間以内に脳血管狭窄が起こる病態である。脳血管攣縮に罹患した患者は，脳虚血症状を呈し，植物状態や死亡に至ることもある。しかしながら，脳血管攣縮が生ずる作用機序や原因物質は解明されていない。このため，脳血管攣縮が生ずる作用機序や原因物質を解明する研究や，脳血管攣縮の治療剤又は予防剤の開発が望まれた。【０００４】
Ｒ．Ｌｏｃｈ，ｅｔ．ａｌ．，“Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｖａｓｏｓｐａｓｍ”Ｓｔｒｏｋｅ，  Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．８，ｐｐ．９７１−９８２．１９９１，では，オキシヘモグロビン（ｏｘｙｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）が脳血管攣縮を惹き起こすことが示唆されている。【０００５】
Ｍｉｎｏｒｕ  Ｋｕｒｏｋｉ，ｅｔ．ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｖａｓｏｓｐａｓｍ  ｏｎ  Ｈｅｍｅ  Ｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ  ｉｎ  Ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈｇｅ”では，ＨＯ１（Ｈｅｍｅ  Ｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ−１）と脳血管攣縮との関係が示唆されている。【０００６】
Ｍａｙｂｅｒｇ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，  “Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｅｕｒｉｓｍａｌｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ”  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．，  Ｖｏｌ．９０，Ｎｏ．５，ｐｐ２５９２−２６０５，１９９４（下記，非特許文献１）では，脳血管攣縮を生じさせないため，Ｃａ拮抗薬であるニモジピンが薦められている（同文献の２５９９頁左欄１１行目〜３２行目）。【０００７】
特開２０００−２４７９０４号公報には，「活性化プロテインＣを有効成分として含有することを特徴とする脳血管攣縮治療剤」が開示されている（請求項１）。【０００８】
特開２０００−０８６５１８号公報には，「(２Ｒ，４Ｒ)−４−メチル−１−[Ｎ２（（ＲＳ)−３−メチル−１，２，３，４− テトラヒドロ−８− キノリンスルホニル)−Ｌ−アルギニル]−２−ピペリジンカルボン酸，その水和物，または薬学的に許容されるそれらの塩を有効成分とする血管攣縮の予防・治療剤」が開示されている（請求項１）。【０００９】
特開平１１−２２２４３９号公報には，「アラセプリルを有効成分とする脳血管攣縮抑制薬」が開示されている（同公報の請求項１）。なお，アラセプリルは，化学名が「１−（Ｄ−３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン又は（Ｓ）−Ｎ−［１−［３−（アセチルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリル］−Ｌ−フェニルアラニン」の公知化合物である。【００１０】
特開平０９−０２５２３９号公報には，「トロンボモジュリン様蛋白質を有効成分として含有することを特徴とする脳血管攣縮治療剤」が開示されている（同公報の請求項１）。トロンボモジュリン様タンパク質とは，トロンボモジュリンおよびトロンボモジュリンの生物学的もしくは免疫学的活性に必要な一部分のアミノ酸配列を有するペプチドまたはそれらの類似物を意味する。トロンボモジュリン様タンパク質は，トロンビンと結合してトロンビンの凝固促進作用を抑制するとともにトロンビンによるプロテインＣ活性化を著しく促進させるタンパク性物質である。【００１１】
特開平０８−２６９９４号公報には，「塩化１−エチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシプロポキシ｝カルボニル］アミノメチルピリジニウムまたはその薬理学的に許容される塩を含有する脳血管攣縮予防・治療・改善剤」が開示されている（同公報の請求項３）。【００１２】
特開平０７−１７３０７２号公報には，「哺乳類に対して血管拡張作用を有するマキサディラン（Ｍａｘａｄｉｌａｎ）を含有することを特徴とする脳血管攣縮抑制剤」が開示されている（同公報の請求項１）。【００１３】
特開平０６−１１６１６６号公報には，「有効成分として，カルシトニン遺伝子関連ペプチドおよびバソアクティブ・インテスティナル・ポリペプチドから選ばれる少なくとも１種とウロキナーゼとが組み合わさった脳血管攣縮予防または治療剤」が開示されている（同公報の請求項１）。なお，カルシトニン遺伝子関連ペプチドは，ＣＧＲＰと略され，バソアクティブ・インテスティナル・ポリペプチドは，ＶＩＰと略される。【００１４】
また,日本ヘキサル株式会社からトロンボキサン合成酵素阻害剤である「オザグレルナトリウム点滴静注液（Ｓｏｄｉｕｍ  Ｏｚａｇｒｅｌ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ）８０ｍｇＪＤが販売されている。この薬剤は，脳血管攣縮を抑制し，脳虚血症を改善するほか脳血栓症に伴う運動障害を改善するとされる。【００１５】
上記の通り，脳血管攣縮の治療剤又は予防剤が提案されているが，有効な薬剤は必ずしも見出されていない。【００１６】
一方，血管攣縮は，脳虚血症,脳梗塞といった脳血管攣に起因する疾患以外の疾患をも惹き起こすものである。たとえば，通常の外科手術のみならず，カテーテルを設置する場合や，血管バイパスの設置など血管移植手術を行う場合，ステントまたは塞栓コイルを設置する場合，血管を切断するなど血管に非日常的な事態が生ずると，血管攣縮を惹き起こす場合がある。この血管攣縮は，外科的施術を困難にさせ，カテーテルの挿入，ステントなどの設置などを困難にさせる。血管バイパス手術などの血管外科手術を施術する際の血管攣縮を防止できれば，施術の安全性を高めることができる。また，カテーテルを挿入する際や，ステントまたは塞栓コイルを設置する前の血管攣縮を予防できれば，施術やステントなどの安全性を高めることとなる。よって，経血管手術に伴う血管攣縮を予防きる薬剤が望まれた。【００１７】
また，血管移植片，カテーテル，ステント及び塞栓コイルによる張力も，血管攣縮を惹き起こす場合がある。たとえば，冠状動脈移植片による血管攣縮は，血管の閉塞をもたらし，心筋梗塞をも惹き起こすことがある。よって，血管移植手術など血管を切断するか又は血管に外力をもたらす経血管手術に伴う血管攣縮の治療剤や，カテーテル，ステント及び塞栓コイルを設置した後の血管攣縮を予防又は治療する薬剤が望まれた。すなわち，血管移植などの外科的手術を行った後に生ずる血管攣縮を予防することは，心筋梗塞を含めた心疾患など重篤な疾患を予防することができるといえる。よって，外科的手術によって生ずる血管攣縮を治療，予防又は改善する薬剤が望まれる。【００１８】
特表２００３−５０３３５３号公報には，「冠状動脈移植片血管攣縮の治療または予防のための医薬の製造における，（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］−プロパンジニトリルまたはその薬学的に許容し得る塩の用途」が開示される。【００１９】
また，脳内埋め込み用の徐放化脳血管攣縮抑制剤の開発が望まれている。たとえば，特開平７−２６７８８０号公報（下記特許文献２）には，徐放化担体として，セルロース骨格を有する水溶性高分子及び糖類を用いる徐放化脳血管攣縮抑制剤が開示されている（同公報の請求項１８）。そして，同文献の段落［００１０］には，「糖類としてはシヨ糖，ラクトース，グルコース，フラクトース，マルトース，デキストリン，トレハロース，プルラン等が用いられる。これらのうちラクトース，グルコースが好ましい。糖類の添加により徐放速度が調整でき，多く配合すると放出速度が早まる。」との記載がある。すなわち，同公報では，トレハロースが，徐放化担体である水溶性高分子の薬剤放出性を制御する糖類のひとつとしてあげられている。しかしながら，実際にトレハロースを用いた実施例はなく，トレハロースの有効性についてはなんら検証されていない。同公報には，トレハロースに，血管攣縮の治療又は予防効果があることについては，なんら開示されていない。【００２０】
また，特開平１１−１７１７７８号公報には，有効成分として糖転移ビタミンＰを含む血行改善剤が開示されている（同公報の請求項１）。また，同文献の請求項５には，有効成分として糖転移ビタミンＰを含む血行改善剤において，トレハロースを含有する発明が開示されている。そして，同公報には，トレハロースは，糖転移ビタミンＰの血行改善作用を促進することが開示されている（たとえば，同公報の段落［０００９］）。同公報では，あくまで血行改善作用を有する糖転移ビタミンＰが主剤とされており，トレハロースは糖転移ビタミンＰの血行改善作用を促進する副剤としてのみ開示されている。同公報には，トレハロースに，血管攣縮の治療又は予防効果があることについては，なんら開示されていない。【００２１】
また，特開２００２−１６１０４９号公報（下記特許文献３）には，上皮成長因子ファミリーを有効成分とする血管内膜肥厚抑制剤が開示されている。そして，その段落［００３１］には，「固体製剤は，細胞成長因子ＥＧＦに，マンニトール，トレハロース，ソルビトール，ラクトース，グルコース，マルトース，サッカロース，澱粉，ステアリン酸マグネシウムなどの賦形剤を加え，凍結乾燥物として調製することができる。さらにこれを粉体化して用いることもできる。」との記載がある。すなわち，固体製剤を製造するための賦形剤の一例としてトレハロースがあげられている。しかしながら，トレハロースは，単に賦形剤の例として例示されており，実際にトレハロースを用いた実施例はなく，トレハロースの有効性についてはなんら検証されていない。同公報には，トレハロースに，血管攣縮の治療又は予防効果があることについては，なんら開示されていない。
【特許文献１】特開２０００−２４７９０４号公報
【特許文献２】特開平７−２６７８８０号公報
【特許文献３】特開２００２−１６１０４９号公報
【非特許文献１】Ｍａｙｂｅｒｇ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，  “Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｅｕｒｉｓｍａｌｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ”  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．，  Ｖｏｌ．９０，Ｎｏ．５，ｐｐ２５９２−２６０５，１９９４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明は，血管攣縮の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。本発明は，脳血管攣縮の治療剤又は予防剤のみならず，心疾患などの原因となる血管攣縮の治療剤又は予防剤をも提供することを目的とする。      【００２３】
本発明は，脳虚血症の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。【００２４】
本発明は，脳梗塞の治療剤又は予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は，基本的には，トレハロースを含有した薬剤を用いることで，血管が狭小化する現象や内膜や中膜が肥大化する現象を抑えることができるという実験に基づくものである。後述する実施例により実証されたとおり，トレハロースを含有した薬剤を用いることで，効果的に血管攣縮を阻害することができる。すなわち，本発明の薬剤は，トレハロースを含有することで，血管攣縮及び血管攣縮に関連する疾患を予防又は治療することができる。【００２６】
本発明の第一の側面は，トレハロースを有効成分として含有する血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。【００２７】
本発明の第一の側面の好ましい態様は，トレハロースを５重量％以上４０重量％以下含有し，血管内投与に用いられる上記に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。【００２８】
本発明の第一の側面の好ましい態様は，トレハロースを１重量％以上１５重量％以下含有し，血管外投与に用いられる上記いずれかに記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。【００２９】
本発明の第一の側面の好ましい態様は，前記トレハロースの他に，グルコースを含有する上記いずれかに記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。【００３０】
本発明の第一の側面の好ましい態様は，前記トレハロースの他に，ヘモグロビンベース酸素運搬体，またはパーフルオロカーボンを含有する上記いずれかに記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。【００３１】
本発明の第一の側面の好ましい態様は，前記トレハロースの他に，「エンドセリン受容体拮抗薬，血管拡張剤，血栓溶解剤，脳循環改善薬，及びトレハロース以外の脳血管攣縮抑制物質」からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物，それらの薬学的に許容される塩，又はそれらの溶媒和物を含有する上記いずれかに記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。【００３２】
本発明の第一の側面の好ましい態様は，灌流剤である上記いずれかに記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。【００３３】
本発明の第一の側面の好ましい態様は，前記血管攣縮が，脳血管攣縮である上記いずれかに記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。【００３４】
本発明の第一の側面の好ましい態様は，脳虚血症の治療剤又は予防剤である上記いずれかに記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。【００３５】
本発明の第一の側面の好ましい態様は，脳梗塞の治療剤又は予防剤である上記いずれかに記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。【００３６】
本発明の第一の側面の好ましい態様は，心疾患の治療剤又は予防剤である上記いずれかに記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。【００３７】
本発明の第一の側面の好ましい態様は，経血管手術に伴う血管攣縮の治療剤又は予防剤である請求項１に記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。後述する実施例により実証されたとおり，トレハロースにより効果的に血管攣縮を阻害することができる。また，後述する実施例により実証されたとおり，トレハロースは炎症抑制作用を示す。よって，トレハロースを含有する剤を用いれば，手術に伴うによって惹起されうる血管攣縮を阻害する作用に加えて，炎症反応も効果的に抑制することができる。よって，手術時の抗炎症剤としても使用されうる。【００３８】
本発明の第一の側面の好ましい態様は，血管に関するマイクロサージャリーに伴う血管攣縮の治療剤又は予防剤である上記いずれかに記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。【００３９】
本発明の第一の側面の好ましい態様は，ステントまたは塞栓コイルを設置する前における血管攣縮を予防し，又はステントまたは塞栓コイルを設置した後の血管攣縮を治療又は予防するための上記いずれかに記載の血管攣縮の治療剤又は予防剤に関する。
【発明の効果】
【００４０】
後述する実施例により実証されたとおり，有効成分としてトレハロースを含有する本発明の薬剤は，血管攣縮の治療及び予防に有効であった。よって，本発明によれば，血管攣縮の治療剤又は予防剤を提供できる。また，後述する実施例により実証されたとおり，大腿動脈に用いた場合であっても，本発明の薬剤は，血管攣縮の治療及び予防に有効であった。よって，本発明によれば，心疾患などの原因となる血管攣縮の治療剤又は予防剤をも提供できる。この薬剤は，特に特定量のトレハロースを含有した灌流剤として用い，灌流させることにより，有効に血管攣縮を防止できる。      【００４１】
血管攣縮は脳虚血症などの虚血症を惹起する。本発明の薬剤は，血管攣縮を治療又は予防できるので，虚血症を予防できるほか，虚血症が進行することを防止する改善剤としても利用することができる。この改善剤は，虚血症の治療に寄与することとなる。すなわち，本発明によれば，脳虚血症などの虚血症の治療剤又は予防剤をも提供できる。【００４２】
血管攣縮は脳梗塞を惹起する。本発明の薬剤は，血管攣縮を治療又は予防できるので，脳梗塞を予防できるほか，脳梗塞が進行することを防止する改善剤としても利用することができる。この改善剤は，脳梗塞の治療に寄与することとなる。本発明によれば，脳梗塞の治療剤又は予防剤を提供できる。【００４３】
血管攣縮は，冠状動脈の血行障害による虚血状態や心筋梗塞などの心疾患を惹起する。本発明の薬剤は，血管攣縮を治療又は予防できるので，心疾患を予防できるほか，心疾患が進行することを防止する改善剤としても利用することができる。この改善剤は，心疾患の治療に寄与することとなる。本発明によれば，心疾患の治療剤又は予防剤を提供できる。【００４４】
後述する実施例により実証されたとおり，有効成分としてトレハロースを含有する本発明の薬剤は，炎症抑制作用を示した。よって，本発明によれば，通常の外科手術のみならず,カテーテルを設置する場合や，血管バイパスの設置など血管移植手術を行う場合，ステント又は塞栓コイルを設置する場合など，手術によって惹起されうる血管攣縮の予防剤又は治療剤に加えて，抗炎症剤としても利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は，コントロールの右大腿動脈の組織像を示す図面に代わる写真である。
【図２】図２は，図１と同じ検体における左大腿動脈の組織像を示す図面に代わる写真である。
【図３】図３は，内膜が一層であり，中膜の細胞もほぼ平坦な動脈の組織像を示す図面に代わる写真である。
【図４】図４は，重度に中膜が肥厚化した動脈の組織像を示す図面に代わる写真である。
【図５】図５は，重度に内膜細胞が増殖した動脈の組織像を示す図面に代わる写真である。
【図６】図６は，内腔断面積を示すグラフである。
【図７】図７は，中膜厚を示すグラフである。
【図８】図８は，血管攣縮細胞モデルであるラットマクロファージ様細胞（ＲＡＷ２６４．７）を用いたトレハロースの炎症抑制作用（ＰＧＥ２産生抑制作用）を示すグラフである。
【図９】図９は，血管攣縮細胞モデルであるラットマクロファージ様細胞（ＲＡＷ２６４．７）を用いたトレハロースの炎症抑制作用（ＰＧＤ２産生抑制作用）を示すグラフである。
【図１０】図１０は，正常ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を用いたトレハロースの炎症抑制作用（ＰＧＥ２産生抑制作用）を示すグラフである。
【図１１】図１１は，ウサギクモ膜下出血モデルを用いて，ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ−ＭＲＩ法によって脳内血流量を評価し，トレハロースの血管攣縮抑制作用を示したグラフである。
【図１２】図１２は，ウサギクモ膜下出血モデルにおける脳底動脈の組織像を示す図面に代わる写真である。
【図１３】図１３は，トレハロースと脂質膜との結合モデルを表す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
１．本発明の薬剤
本発明の第一の側面は，トレハロースを有効成分として含有する血管攣縮の治療剤又は予防剤（本発明の薬剤）に関する。治療剤とは，特定の疾患を治療又は改善するための薬剤を意味する。予防剤とは，特定の疾患に罹患することを予防するための薬剤を意味する。【００４７】
トレハロースの含有量は，用途,剤形,患者などに応じて適宜調整すればよい。トレハロースの含有量として,後述する実施例により実証されたとおり,本発明の薬剤が液剤である場合は,血管内投与の場合,薬剤中５重量％以上４０重量％以下が好ましく,更に好ましくは,血管内のトレハロース濃度が２重量％以上７重量％以下となるよう薬剤を調整して用いるこが好ましい。また,血管外投与の場合,トレハロースの含有量として,本発明の薬剤が液剤である場合は,薬剤中１重量％以上１５重量％以下が好ましく,２重量％以上１０重量％以下がより好ましく，更に好ましくは,投与部位のトレハロース濃度が３重量％以上７重量％以下となるよう薬剤を調整して用いることが好ましい。本発明の薬剤が固形剤である場合は，本発明の薬剤を溶媒に溶解させた後のトレハロースの含有量が上記の範囲となるものが好ましい。トレハロースには，互いに結合様式が相違するα，α体，α，β体及びβ，β体とよばれる３種類の異性体が存在する。本発明においては，これらの異性体の１又は複数が全体として有効量含まれてさえいれば，その調製方法，純度及び性状は問わない。【００４８】
「血管攣縮」として，脳血管攣縮，動脈の血管攣縮，バイパス手術やカテーテルの挿入など経血管手術に伴う血管攣縮，及びステント又は塞栓コイル（特に動脈塞栓コイル）の設置に伴う血管攣縮があげられる。後述する実施例により示されたとおり，本発明の薬剤によれば，大腿動脈など脳の血管攣縮以外の動脈における血管攣縮をも予防又は治療できる。動脈の血管攣縮として，脳の血管攣縮の他，大動脈，冠動脈，肝動脈，大腿動脈の血管攣縮などがあげられる。すなわち，血管攣縮は，後述する脳血管疾患以外に，例えば心疾患などの原因ともなる。たとえば，冠動脈疾患は，粥状動脈硬化（アテローム硬化）による血管内腔の狭窄や，血管が攣縮することによる冠状動脈の血行障害による虚血状態が原因となる。また，血管攣縮は，心筋梗塞をも惹き起こす原因となる。よって，本発明の薬剤は，冠動脈などの血管攣縮を治療又は予防できるので，冠動脈疾患，心筋梗塞など心疾患の治療剤又は予防剤としても有効である。また，本発明の薬剤は，血管攣縮一般について有効であると考えられるので，経血管手術に伴う血管攣縮，及びステントまたは塞栓コイルの設置に伴う血管攣縮なども有効に予防でき，又治療することができる。【００４９】
たとえば，脳血管攣縮の血管攣縮は，脳虚血症を惹き起こす。このため，本発明の薬剤として，トレハロースを有効成分として含有する他，グルコースを含有するものが好ましい。グルコースの含有量は，通常のブドウ糖輸液と同程度であってよく，たとえば，薬液に０．１重量％以上８０重量％含有されるものがあげられ，０．５重量％以上１０重量％以下でもよい。また，トレハロースとブドウ糖との重量比も，任意の割合のものを採用することができ，たとえばトレハロースをブドウ糖の０．１倍以上２０倍以下含有するものがあげられる。すなわち，このような薬剤は，トレハロースにより血管攣縮を予防又は治療できるほか，症状が進行して虚血症になった場合であっても，虚血症を予防又は治療することができるものである。【００５０】
また，血管攣縮により虚血症が惹起されると，体の細胞に十分に栄養が行き渡らなくなり，細胞死が惹き起こされる。脳細胞において，虚血症により細胞死が惹き起こされると，脳神経障害を発症することになりうる。本発明のように有効成分としてトレハロースを含有する薬剤を投与することで，虚血症の原因となる血管攣縮を予防または治療することができる。それによって，虚血症を予防または治療することができる。よって，本発明の薬剤によって，血管攣縮が起因する虚血症の予防または治療により，脳神経障害を予防又は治療することができる。【００５１】
上記と同様の観点から，本発明の薬剤として，トレハロースの他に，ヘモグロビンベース酸素運搬体，またはパーフルオロカーボンを含有するものが好ましい。本発明の薬剤に含まれるヘモグロビンベース酸素運搬体，及びパーフルオロカーボンの含有量は，適宜調整して用いることができ，特に限定されない。ヘモグロビンベース酸素運搬体の含有量としては，健常人の血液に含まれるヘモグロビンの重量濃度の０．５倍以上２倍以下があげられる。具体的な濃度として，血液中で０．１以上１０ｇＨｂ／ｄｌがあげられ，手術などにより血液が失われる場合は，失われる血液に含まれるヘモグロビンに相当する重量の０．５倍以上１．１倍以下があげられる。パーフルオロカーボンの含有量は，症状や用途に応じた濃度とすればよく，例えば，本発明の薬剤中，０．０１重量％以上１０重量％以下があげられる。また，パーフルオロカーボンの具体的な投与量も，症状や用途に応じて適宜調整すればよく，具体的には，体重１ｋｇ当り，０．１ｍｇ以上４０ｍｇ以下があげられる。すなわち，このような薬剤は，トレハロースにより血管攣縮を予防又は治療できるほか，症状が進行して虚血症になった場合であっても，虚血症を予防又は治療することができるものである。【００５２】
ヘモグロビンベース酸素運搬体は，たとえば，特表２００４−５３６３６８号公報，日本国特許２９６２７３１号公報又はそれらに対応する米国特許明細書に開示されたものを適宜用いることができる。それらの文献は，引用することにより本明細書中に取り込まれるものである。ヘモグロビンベース酸素運搬体として，合成ヘモグロビン，合成ヘモグロビンアナログ，リポソームカプセル化ヘモグロビン，化学修飾ヘモグロビン，又はヘモグロビン分子が架橋しているヘモグロビンベース酸素運搬体があげられる。【００５３】
パーフルオロカーボンとして，人工血液に用いられる公知のパーフルオロカーボンを適宜用いることができる。そのような，パーフルオロカーボンは，例えば，特表２００３−５２２０９４号公報，特表２０００−５１６５６９号公報，特表平１０−５０５３１９号公報，又はそれらに対応する米国特許明細書に開示されたものを適宜用いることができる。それらの文献は，引用することにより本明細書中に取り込まれるものである。好ましい，パーフルオロカーボンとして，Ｃ１０パーフルオロカーボンがあげられ，より好ましいパーフルオロカーボンとして，シクロペンペンチル基又はシクロへキシル基を含有し，環及び置換基の全ての水素原子がフッ素原子に置換されたものがあげられる。パーフルオロ−１，２，３，４−テトラメチルシクロヘキサン，パーフルオロ−１，２，４，５−テトラメチルシクロヘキサン，パーフルオロ−１，２，３，５−テトラメチルシクロヘキサン，パーフルオロ−１，２‐ジメチル‐３‐エチルシクロヘキサン，パーフルオロ−１，２‐ジメチル‐４‐エチルシクロヘキサン，パーフルオロ−１，３‐ジメチル‐２‐エチルシクロヘキサン，パーフルオロ−１，３‐ジメチル‐４‐エチルシクロヘキサン，パーフルオロ−１，３‐ジメチル‐５‐エチルシクロヘキサン，パーフルオロ−１，４‐ジメチル‐２‐エチルシクロヘキサンパーフルオロ‐ｎ‐ブチルシクロヘキサン，パーフルオロ‐（２‐メチルプロピル）シクロヘキサン，パーフルオロ‐（１‐メチルプロピル）シクロヘキサン，パーフルオロ‐ｔ‐ブチルシクロヘキサン，パーフルオロ‐１，１‐ジエチルシクロヘキサン，パーフルオロ‐１‐メチル‐１‐ｎ‐プロピルシクロヘキサン，パーフルオロ‐１‐メチル‐１‐イソ‐プロピルシクロヘキサン，パーフルオロ‐１‐ペンチルシクロペンタン，パーフルオロ‐１‐メチル‐１‐ブチルシクロペンタン，パーフルオロ‐１‐エチル‐１‐プロピルシクロペンタン，又はパーフルオロ‐ネオペンチルシクロペンタンがあげられる。【００５４】
２．併用剤
本発明の薬剤における有効成分は，トレハロースである。しかしながら，本発明の薬剤は，以下に説明するような，副剤（併用剤）を適宜含有しても良い。このような併用剤として，ファスジル，エンドセリン受容体拮抗薬，血管拡張剤，血栓溶解剤，脳循環改善薬，及びトレハロース以外の脳血管攣縮抑制物質があげられる。すなわち，本発明の薬剤として，有効成分としてのトレハロース以外に，「ファスジル，エンドセリン受容体拮抗薬，血管拡張剤，血栓溶解剤，脳循環改善薬，及びトレハロース以外の脳血管攣縮抑制物質」からなる群から選ばれる１種又は２種以上の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩，又はそれらの溶媒和物を含有するものがあげられる。【００５５】
薬学的に許容される塩として，例えば，硫酸，塩酸，燐酸などの鉱酸との塩，酢酸，シュウ酸，乳酸，酒石酸，フマール酸，マレイン酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩，トリメチルアミン，メチルアミンなどのアミンとの塩，又はナトリウムイオン，カリウムイオン，カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などがあげられる。経時変化により，水分を含有することとなった化合物については，そのような水分も薬学的に許容される塩に含まれる。【００５６】
溶媒和物として，薬学的に許容される溶媒和物があげられ，具体的には水和物があげられる。水和物として，１／２水和物，１水和物，及び３水和物など公知の水和物があげられる。本発明の併用剤には，立体異性体，幾何異性体，光学異性体などが存在するものがあり，本発明においては，それらを適宜含有することができる。なお，本発明の薬剤には，ある化合物の溶媒和物であり，かつ塩であるものも含まれる。【００５７】
２．１．ファスジル
遅発性脳血管攣縮に対する全身的薬物療法として,ミオシン軽鎖リン酸化酵素活性阻害剤である塩酸ファスジルの静脈内投与が有効であるとされている（Ｓｈｉｂｕｙａ，ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９２，７６，５７１−５７７）。そこで，本発明の薬剤は，併用剤として，ファスジルを用いることが好ましい。ファスジルは，化合物名が１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペラジンであり，特開昭６１−２２７５８１号公報（ＵＳ特許第４６７８７８３号明細書）などに開示されている。なお，ファスジルは，塩酸塩のほか，１／２水和物，３／２水和物，及び塩酸塩の水和物なども知られており，本明細書においては，これらを適宜用いることができる。また，塩酸ファスジル水和物は，血管拡張剤として知られており，くも膜下出血術後の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状の改善の用途に用いられている。【００５８】
２．２．エンドセリン受容体拮抗薬
後藤勝年「エンドセリン受容体拮抗薬・変換酵素阻害薬の開発」月刊治療学２００４年８月号では，特にスルフォナミド骨格をもったエンドセリン受容体拮抗薬が，さまざまな動物疾患モデル（虚血による急性腎不全，自家血の脳室内投与による脳血管攣縮，バルーン傷害による頸動脈肥厚，虚血による海馬Ｃ１領域の神経死など）において顕著な効果を発揮することが実証されたとする。そこで，本発明の薬剤は，併用剤として，エンドセリン受容体拮抗薬を用いることが好ましい。エンドセリン受容体拮抗薬として，ボセンタン，テゾセンタン，ダルセンタン，アトラセンタン，エンラセンタン，シタキシセンタン又はそれらの薬学的に許容される塩があげられる。【００５９】
２．３．血管拡張剤
血管拡張剤として，先に説明したファスジル，カルシウム拮抗薬，パパベリン，スタチン類，ニトログリセリン，硝酸イソソルビッド，ジルチアゼム，ニコランジル又はそれらの薬学的に許容される塩などがあげられる。たとえば，Ｍａｙｂｅｒｇ，Ｍ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，  “Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ
ｏｆ  Ａｎｅｕｒｉｓｍａｌｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ”  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．，  Ｖｏｌ．９０，Ｎｏ．５，ｐｐ２５９２−２６０５，１９９４（非特許文献１）では，脳血管攣縮を生じさせないため，Ｃａ拮抗薬であるニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）が薦められている。そこで，本発明の薬剤は，併用剤として，血管拡張剤を用いることが好ましく，血管拡張剤としてカルシウム拮抗薬が好ましい。カルシウム拮抗薬として，ニモジピン又はその薬学的に許容される塩の他，塩酸エホニジピン，塩酸ジルチアゼム，塩酸ニカルジピン，塩酸ベニジピン，塩酸ベラパミル，ニソルジピン，及びニトレンジピンなどがあげられる。【００６０】
スタチンは，プロドラッグであるラクトン型のものも含め，生体内で酸型となる。そして,酸型のスタチンは,いずれも３，５−ジヒドロキシ吉草酸（ＤＨＶＡ）とそれ以外の疎水性部分を有する。ＤＨＶＡと類似した構造がＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の基質とその反応中間体に見られる。そこで，スタチンは，いずれもＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として機能する。一方，スタチンには，血管拡張作用があること及び血管形成促進作用があることが知られている（Ｋｕｒｅｉｓｈｉ，ｅｔ．ａｌ．“Ｔｈｅ  ＨＭＧ−ＣｏＡ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ａｋｔ  ａｎｄ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｎｏｒｍｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ａｎｉｍａｉｌ．”Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２００，６，１００４−１０１０）。そこで，本発明の薬剤は，併用剤として，スタチン類化合物（特にシンバスタチン）を用いることが好ましい。【００６１】
具体的なスタチン類化合物として，特開昭５０−１５５６９０号公報に開示されるメバスタチン（ＭＬ−２３６Ｂ），特開昭５６−４０６１０号公報に開示されるロバスタチン（モナコリンＫ），特公昭６４−１４７６号公報（及び米国特許第４４４４７８４号明細書）に開示されるシンバスタチン，特公昭６１−１３６９９号公報に開示されるブラバスタチン，特許２７７４０３５号に開示されるフルバスタチン，特公平７−５７７５１号公報（米国特許第４６８１８９３号明細書）に開示されるアトルバスタチンなどがあげられる。【００６２】
２．４．血栓溶解剤
血栓溶解剤として，ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベータ（ｕ−ＰＡ），組織プラスミノ−ゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ），及びウロキナーゼ（ＵＫ）などがあげられる。血栓溶解剤を併用剤とする場合，本発明の薬剤は，脳槽内投与されるものが好ましい。現在，血栓を溶解するために，ウロキナーゼなどの血栓溶解剤を用いた線溶療法が行われている。そして，凍結乾燥した血栓溶解剤を使用時に生理食塩水又はブドウ糖注射液などに溶解し，静脈注射又は点滴注射する方法によって投与されている。【００６３】
２．５．脳血管攣縮抑制物質
公知の脳血管攣縮抑制物質として，例えば，活性化プロテインＣ，(２Ｒ，４Ｒ)−４−メチル−１−[Ｎ２（（ＲＳ)−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル)−Ｌ−アルギニル]−２−ピペリジンカルボン酸，アラセプリル，トロンボモジュリン様タンパク質，１−エチル−２−［Ｎ−（２−メトキシ）ベンゾイル−Ｎ−｛２−メトキシ−３−（４−オクタデシルカルバモイルオキシ）ピペリジノカルボニルオキシプロポキシ｝カルボニル］アミノメチルピリジニウム，マキサディラン，カルシトニン遺伝子関連ペプチド，マキサディラン，ＣＧＲＰ，ＶＩＰ，（−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］−プロパンジニトリル，アルガトロバン，ヘパリン，デフエロキサミン，メチルプレドニソロン，ニコランジル，ニカラベン，硫酸マグネシウム，アクチノマイシンＤ，２１−アミノステロイド，イソプロテレノール，ニモジピン，ヒドロコルチゾン，ニフエジピン，ジルチアゼム，ジルアゼプ，テプロチド，ＡＡ８６１，ＯＫＹ１５８１，アミルニトリット（Ａｍｙｌ  ｎｉｔｒｉｔｅ），エリスリチルテトラニトレート（Ｅｒｙｔｈｒｉｔｙｌ  ｔｅｔｒａｎｉｔｒａｔｅ），イソソルビドジニトレート（Ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ），ニトログリセリン，ペンタエリスリトールテトロニトレート（Ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ  ｔｅｔｒｏｎｉｔｒａｔｅ），バソプレッシン，ブラジキン，ＰＡＣＡＰ，ＳＯＤ，ＣＡＴＡＬＡＳＥ，ベプリジル（Ｂｅｐｒｉｄｉｌ），ナドロロール（Ｎａｄｏｌｏｌｏｌ），フエロジピン（Ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ），イスラジピン（Ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ），ベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ），アテノロール（Ａｔｅｎｏｌｏｌ），メトプロロール（Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ），プロプラノロール（Ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ），ニカルジピン，アムロジピン，アゼルニジピン，ジルチアゼム，パパベリン，ニコランジル，ニフェジピン，ニトログリセリン又はフルナリジン及びこれらのうち塩を形成するものについては，これらの薬学的に許容される塩があげられる。これらの「脳血管攣縮抑制物質」のうち好適には，ニカルジピン，アムロジピン，アゼルニジピン又はそれらの薬学的に許容される塩があげられる。【００６４】
２．６．脳循環改善薬
脳循環改善薬として，カリジノゲナーゼ，ニコチン酸トコフェノール，イブジラスト，イフェンプロジル，ジヒドロエルゴトキシン，ニセルゴリン，オグザレル，トラピジル，デキストラン，及びニゾフェノン，又はそれらの薬学的に許容される塩などがあげられる。脳循環改善薬として，トロンボキサン合成酵素阻害作用を有するオザクレルが好ましい。オザクレルは，トロンボキサン合成酵素を阻害することによって，血小板でアラキドン酸及びコラーゲンによる凝集が抑制する。これにより，クモ膜下出血術後の脳血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状を改善することができることが知られている（Ｆｒｉｚｚｅｌｌ  ＲＴ，ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｏｃｕｌａｒ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｕｐｔｕｒｅｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｎｅｕｒｙｓｍｓ：ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ９９  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ  ４１（３）：５２９−５３３）。【００６５】
本発明の薬剤において，併用剤は任意の要素であり，含まれなくても構わない。一方，本発明の薬剤は，１種又は２種以上の併用剤を用いても構わない。本発明の薬剤における併用剤の含有量（重量比）として，トレハロースの１×１０−６以上１×１０−１以下があげられ，好ましくは５×１０−３以上５×１０−２以下である。【００６６】
３．脳虚血症の治療剤・予防剤
脳の血管攣縮が生ずると脳虚血症状を呈する。本発明の薬剤を用いて血管攣縮を予防又は治療することは，脳虚血症を予防することにもつながる。すなわち，本発明は，本発明の薬剤を用いた脳虚血症の予防剤をも提供できる。さらに，本発明の薬剤を用いて血管攣縮を予防又は治療すると，脳虚血症の進行を抑えることができるので，脳虚血症を改善することができる。よって，本発明は，本発明の薬剤を用いた脳虚血症の治療剤をも提供できる。また，本発明は，本発明の薬剤を対象に投与する工程を含む，脳虚血症の治療又は予防方法をも提供できる。さらには，本発明は，脳虚血症の治療剤又は予防剤を製造するための，本発明の薬剤の使用をも提供できる。【００６７】
４．脳梗塞の治療剤・予防剤
脳の血管攣縮が生ずると，脳梗塞を呈する。本発明の薬剤を用いて血管攣縮を予防又は治療することは，脳梗塞を予防することにもつながる。すなわち，本発明は，本発明の薬剤を用いた脳梗塞の予防剤をも提供できる。さらに，本発明の薬剤を用いて血管攣縮を予防又は治療すると，脳梗塞の進行を抑えることができるので，脳梗塞を改善することができる。よって，本発明は，本発明の薬剤を用いた脳梗塞の治療剤をも提供できる。また，本発明は，本発明の薬剤を対象に投与する工程を含む，脳梗塞の治療又は予防方法をも提供できる。さらには，本発明は，脳梗塞の治療剤又は予防剤を製造するための，本発明の薬剤の使用をも提供できる。【００６８】
５．心疾患の治療剤又は予防剤
血管攣縮は，冠状動脈の血行障害による虚血状態や心筋梗塞などの心疾患を惹起する。本発明の薬剤は，トレハロースを有効成分として含有することで，血管攣縮を治療又は予防できるので，心疾患を予防できるほか，心疾患が進行することを防止する改善剤としても利用することができる。【００６９】
６．経血管手術に伴う血管攣縮の治療剤又は予防剤
本発明の薬剤は，トレハロースを有効成分として含有することで，血管攣縮を治療又は予防できるので，経血管手術に伴う血管攣縮の治療剤又は予防剤として利用することができる。経血管手術とは，血管そのものを治療等するための手術のみならず，血管を経て他の臓器などを治療等するための手術をも含むものである。本発明は，対象に本発明の薬剤を投与する工程を含む，経血管手術に伴う血管攣縮を治療又は予防する方法をも提供する。本発明の好ましい態様は，血管に関するマイクロサージャリーに伴う血管攣縮の治療剤又は予防剤である。マイクロサージャリーとは，顕微鏡を覗きながら行う手術を意味する。（微小）血管吻合など，マイクロサージャリーの施術中に，血管攣縮を起こして手術が困難になる事態が生ずることがある。一方，マイクロサージャリーの施術に際しては，微小な血管などを扱うため，血管攣縮の治療剤又は予防剤を投与することが難しい。一方，トレハロースであれば，生体親和性に優れるとともに効果的に血管攣縮を防止しうるので，特に血管に関するマイクロサージャリーに伴う血管攣縮の治療剤又は予防剤として有効である。また，本発明は，トレハロースを対象に投与する工程を含む，血管に関するマイクロサージャリーに伴う血管攣縮の治療方法又は予防方法をも提供する。【００７０】
７．ステント又は塞栓コイルの設置に伴う血管攣縮の治療剤又は予防剤
本発明の薬剤は，トレハロースを有効成分として含有することで，血管攣縮を治療又は予防できるので，ステント又は塞栓コイルを設置する前における血管攣縮を予防し，あるいはステント又は塞栓コイルを設置した後の血管攣縮を治療又は予防することができる。すなわち，本発明は，投与対象に本発明の薬剤を投与し，その後にステント又は塞栓コイルを設置するステント又は塞栓コイルの設置方法をも提供する。また，本発明は，ステント又は塞栓コイルを設置した後の血管攣縮を予防し，あるいはステント又は塞栓コイルを設置したことによる血管攣縮を治療するために，ステント又は塞栓コイルを設置した後の対象に本発明の薬剤を投与する工程を含む，血管攣縮の予防方法又は治療方法をも提供する。また，本発明の薬剤は，トレハロースを有効成分として含有することで，炎症抑制作用を有するので，抗炎症剤として利用することができる。すなわち，手術時または手術後の血管攣縮の治療剤または予防剤としての利用に加えて，手術により惹起されうる炎症反応を抑制する抗炎症剤としても利用することができる。さらに，薬剤徐放性のステントまたは塞栓コイルなどにトレハロースを加えておくことで，ステントまたは塞栓コイルなどを設置した後に，薬剤を新たに投与することを要せず，血管攣縮を防ぐことができる。さらに，ステントや塞栓コイルなどの設置によって惹起されうる炎症反応を抑制することができる。【００７１】
８．医薬組成物等
本発明の薬剤は，有効成分であるトレハロースと，１種又は２種以上の薬学的に許容される担体，賦形剤及び希釈剤と組み合わされて薬剤又は医薬的組成物とされうる。また，トレハロース以外に，上記した各併用剤を適宜含有しても良い。また，担体，賦形剤又は希釈剤としては，例えば，生理食塩水，水，乳糖，デキストロース，フラクトース，ショ糖，ソルビトール，マンニトール，ポリエチレングリコール，プロピレングリコール，でんぷん，ガム，ゼラチン，アルギネート，ケイ酸カルシウム，リン酸カルシウム，セルロース，水シロップ，メチルセルロース，ポリビニルピロリドン，アルキルパラヒドロキシベンゾエート，タルク，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸，グリセリン，ゴマ油，オリーブ油，大豆油などの各種油があげられる。これらの中では，生理食塩水が好ましい。【００７２】
本発明の薬剤は，通常用いられる製剤技術によって，錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，粉剤，液剤，乳剤，懸濁剤，軟膏剤，注射剤，皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬として調製される。本発明における剤型として，液剤又は注射剤が好ましく，具体的には，注射剤又は灌流液がより好ましい。例えば,トレハロース,併用剤，及び希釈剤を適宜混ぜ合わせて攪拌することにより液剤を得ればよい。得られた液剤は，アンプル，プレフィルシリンジあるいは薬剤パックなどに封入してもよい。【００７３】
本発明の薬剤の投与方法として，成人患者（６０ｋｇ）に対して，１回当たりトレハロースを，０．１ｍｇ以上５ｇ以下を１日１回又は数回に分けて経口又は非経口投与するものがあげられる。血管攣縮は，たとえば，血管の中膜が攣縮を起こすことによっても生ずるため，本発明の薬剤の投与方法として，たとえばカテーテルを用いた連続血管内投与などの血管内投与が好ましい。また，所定のトレハロース濃度を有する薬剤を灌流または静脈注射により投与することも好ましい。血管攣縮は外科的手術により惹き起こされるため，施術部位の細胞を保護するとともに，血管攣縮を防止するため，施術部位に本発明の薬剤を投与してもよい。これらの場合も上記と同様の量を投与すればよい。投与量は，治療対象となる疾病の種類，患者の年齢，体重，及び症状などに応じて適宜調整すればよい。【００７４】
対象疾患が脳に関連するものである場合，具体的な投与方法として，脳槽内に施術中に投与するものの他,脳槽ドレナージを用いて灌流療法を行うもの，及び点滴などによる静脈内投与などがあげられる。【００７５】
９．薬剤の製造のための使用
本明細書は，血管攣縮の治療剤及び予防剤を製造するための，本発明の薬剤の使用をも提供する。本発明の薬剤として，上記した各薬剤を適宜採用できる。【００７６】
１０．治療方法
本明細書は，本発明の薬剤を対象に投与する工程を含む，血管攣縮の治療方法及び予防方法をも提供する。上記の対象として，ヒト又はヒト以外の哺乳動物があげられる。また，「本発明の薬剤を対象に投与する工程」として，本発明の薬剤を対象の患部に灌流することにより本発明の薬剤を投与するものがあげられる。本発明の薬剤として，上記した各薬剤を適宜採用できる。【００７７】
以下，実施例を用いて本発明を具体的に説明する。しかしながら，本発明は，本明細書に開示された発明から当業者にとって自明な範囲で適宜調整することができるものであり，以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００７８】
大腿動脈を用いた血管攣縮モデルの作製
１０週齢の雄のＳＤラット２７匹を無作為に３つの群に分類した。これらのラットに適切な麻酔を行った。鼠形部を切開した後，大腿動脈を分離し，周囲の軟部組織等から十分に剥離した。カテーテルを用いて大腿動脈を覆った。カテーテルとして，１０ｍｍ長の塩化ビニル製円筒状のものを用いた。カテーテルと血管外膜との間に，大腿静脈から採った自家血液を流し込み，円筒の底面にあたる部分を接着剤で封入した。接着剤として，シアノアクリレート系の接着剤を用いた。以上の操作を，無菌的，外科的に行った。その後，手術創を閉鎖した。血液を曝露された大腿動脈は，曝露からおよそ７日をピークに，内腔が狭小化し，内膜・中膜が肥大化した。このモデルは，「中村ら，日本脳神経外科学会４９回抄録集，１９９，１９９０」に準拠したモデルである。【００７９】
上記のモデルを用いて，各ラットの左右大腿動脈（ＦＡ，Ｆｅｍｏｒａｌ  Ａｒｔｅｒｙ）に，それぞれ下記表１に示す物質を曝露した。暴露を開始して７日目に，４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）溶液を灌流し，各大腿動脈を固定した後に，採取した。摘出した大腿動脈（ＦＡ）を４％のＰＦＡに浸漬した後，大腿動脈の一部をスクロース液に浸透させた後，凍結包埋した。このようにして得られた凍結大腿動脈を，クライオスタットにて５μｍ厚の薄切にした。この薄切を，ヘマトキシリン・エオジン染色（ＨＥ染色）した。ＨＥ染色したものを，画像解析プログラムを実装した画像分析装置を用いて解析し，各組織の内腔断面積と，中膜の厚さを測定した。血管の内腔の周長から半径を求め，これにより内腔断面積を算出した。また，内弾性板と外弾性板との距離を各４箇所測定し，それらの平均を求めることにより中膜の厚さを求めた。なお，作業の途中で，血管が離断するケースや固定が十分でないものもあったため，各群につき用意された９個の検体のうち測定状況が良好な６検体を選択してデータを取得した。【００８０】
【表１】
2008102563.tif 000003
【００８１】
図１は，コントロールの右大腿動脈の組織像を示す図面に代わる写真である。図２は図１と同じ検体における左大腿動脈の組織像を示す図面に代わる写真である。図１と図２とを比較すると，血液を曝露することで，血管の収縮が進行し，血管が攣縮することがわかる。【００８２】
図３は，内膜が一層であり，中膜の細胞もほぼ平坦な動脈の組織像を示す図面に代わる写真である。図３に示すものは正常な動脈であり，内膜が一層で，中膜の細胞もほぼ平坦であることが分かる。【００８３】
図４は，重度に中膜が肥厚化した動脈の組織像を示す図面に代わる写真である。図４に示すものは，中膜が肥厚化し，内弾性板がささくれ立っていることがわかる。【００８４】
図５は，重度に内膜細胞が増殖した動脈の組織像を示す図面に代わる写真である。図５に示すものは，内皮細胞が増殖し，動脈壁において内膜及び中膜が共に肥厚していることが分かる。【００８５】
なお，Ｉ群，ＩＩ群及びＩＩＩ群ともに，程度が異なるほかは，いずれも上記のような組織像が観測された。【００８６】
図６は，内腔断面積を示すグラフである。図６に示すグラフにおいて，縦軸は，［｛血液（＋トレハロース）曝露動脈の断面積｝／｛生食曝露動脈の断面積｝］の値を示す。すなわち，縦軸の値が小さいほど，血液曝露により動脈断面積（すなわち，動脈径）が小さくなったことを意味する。図６から，Ｉ群（血液のみのコントロール）は内腔の直径が１４％まで減少したことがわかる。一方，図６から，ＩＩ群（トレハロース３．７５重量％）内腔の直径が８６％であり，血管攣縮が抑制されることがわかる。また，図６から，ＩＩＩ群（トレハロース７．５重量％）では，内腔の直径が３９％まで減少したことがわかる。すなわち，Ｉ群とＩＩ群とを比較すると，トレハロースを投与することで，血管攣縮を阻害できることがわかる。一方，ＩＩ群とＩＩＩ群とを比較すると，薬剤に含まれるトレハロースの含有量を調整することで，血管狭小化を阻害する効果を飛躍的に高めることができることがわかる。【００８７】
統計学的検定として，Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定により評価した。その結果，Ｉ群とＩＩ群ではｐ＜０.０００１（有意）であり，ＩＩ群とＩＩＩ群ではｐ＜０．０００９（有意）であり，Ｉ群とＩＩＩ群ではｐ＜０．０４６４であった。【００８８】
図７は，中膜厚を示すグラフである。図７の縦軸は，［｛血液（＋トレハロース）曝露動脈の中膜厚｝／｛生食曝露動脈の中膜厚｝］の値を示す。すなわち，縦軸の値が大きいほど，血液曝露時の中膜厚が厚くなったことを意味する。図７に示されるとおり，中膜厚は，Ｉ群，ＩＩ群，ＩＩＩ群で，それぞれ２．０倍，０．９３倍，１．７４倍となった。すなわち，Ｉ群とＩＩ群とを比較すると，トレハロースを投与することで，中膜厚の肥大化を防止できることがわかる。一方，ＩＩ群とＩＩＩ群とを比較すると，薬剤に含まれるトレハロースの含有量を調整することで，中膜厚が肥大化する事態を効果的に防止できることがわかる。【００８９】
統計学的検定として，Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ／Ｄｕｎｎ検定により評価した。その結果，Ｉ群とＩＩ群ではｐ＜０.００２７（有意）であり，ＩＩ群とＩＩＩ群ではｐ＜０．０１６３（有意）であり，Ｉ群とＩＩＩ群ではｐ＜０．３９２９であった。
【実施例２】
【００９０】
血管攣縮細胞モデルを用いたトレハロースの炎症作用の検討１
ラットマクロファージ様細胞（ＲＡＷ２６４．７）を用いて血管攣縮細胞モデルを構築し，トレハロースが抗炎症作用を持ちうるか検討した。【００９１】
血管攣縮細胞モデルの構築方法
ラット（１０〜１２週齢，雄）から採取した血液に，それぞれ生理食塩水（Ｓａｌ），１０重量％トレハロース（Ｔｒｅ），１０重量％マルトース（Ｍａｌ）を加えて前処理を行い，超音波破砕機によって赤血球溶血液を調製した。ＲＡＷ２６４．７細胞は，溶血液を添加する前日に１×１０６個又は２×１０６個をプレートに播種し，生理食塩水，５重量％トレハロース，５重量％マルトースを含む培地中（それぞれＳａｌ，Ｔｒｅ，Ｍａｌと表記）でインキュベーター（３７℃，ＣＯ２５％）で培養した。なお，培養培地は，１０％ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ），ペニシリン及びストレプトマイシンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｄ−ＭＥＭ）を使用した。翌日，培地の１／１０量の溶血液を添加し，インキュベーター（３７℃，ＣＯ２５％）内で１８時間処理した。その後，細胞をＰＢＳで洗浄し,新しい培地を加えてインキュベーター（３７℃，ＣＯ２５％）に置いた。１時間後，培地を回収してＥＬＩＳＡを行った。ＥＬＩＳＡは，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  ＥＩＡ  ｋｉｔ−ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ（Ｃａｙｍａｎ社製）またはＰｒｏｓｔａｇｒａｎｄｉｎｅ  Ｄ２  ＥＩＡ  ｋｉｔ（Ｃａｙｍａｎ社製）を用いて行った。ＥＬＩＳＡ法により，ＲＡＷ２６４．７を各溶血液によって処理することで炎症反応を惹起させ，トレハロースの有無が炎症反応の中核をなすアラキドン酸カスケードの最終産物の一つであるＰＧＥ２（プロスタグランジンＥ２）及びＰＧＤ２（プロスタグランジンＤ２）の産生に変化を与えるかについて検討した（図８，図９：左３カラム）。対照群として溶血液未処理群（生理食塩水，トレハロース，マルトースをそれぞれ添加）も同様に解析した（図８，図９：右３カラム）。それぞれ独立な３回以上の実験を行って平均をとり，エラーバ−にて標準偏差を表した。図８および図９に結果を示した。【００９２】
検討結果
図８は，血管攣縮細胞モデルであるラットマクロファージ様細胞（ＲＡＷ２６４．７）を用いたトレハロースの炎症抑制作用（ＰＧＥ２産生抑制作用）を示すグラフである。図９は，血管攣縮細胞モデルであるラットマクロファージ様細胞（ＲＡＷ２６４．７）を用いたトレハロースの炎症抑制作用（ＰＧＤ２産生抑制作用）を示すグラフである。図８の縦軸は，細胞（１×１０６ｃｅｌｌｓ）あたりのＰＧＥ２濃度（ｍｇ／ｍｌ）の値を示す。図９の縦軸は，細胞（１×１０６ｃｅｌｌｓ）あたりのＰＧＤ２濃度（ｍｇ／ｍｌ）の値を示す。すなわち，縦軸の値が大きいほどＰＧＥ２又はＰＧＤ２が産生されたことを意味する。モックは，溶血液を含まない各溶液で細胞を処理したことを示し，溶血液を含まない各溶液で処理した細胞は，溶血液を含む各溶液で処理した細胞の対照群である。図８及び図９から，生理食塩水（Ｓａｌ）群では，対照群に比してＰＧＥ２及びＰＧＤ２の生産量は大幅に増加しており，溶血液によって炎症反応が惹起されることが示された（図８，図９：左カラム及び右カラムのＳａｌを比較）。マルトース（Ｍａｌ）を使用した群でも，生理食塩水（Ｓａｌ）の時と同様に炎症反応の惹起が見られた（図８，図９：左カラム及び右カラムのＭａｌを比較）。マルトースはトレハロースと同じくグルコースが２分子結合した分子（分子量と化学組成は全く同じ）であるが，トレハロースとは異なりα１−４結合となっており，トレハロースの持つ生体分子保護機能は示さないと考えられている。一方，トレハロース（Ｔｒｅ）を使用した条件では，対照群に比べてもＰＧＥ２及びＰＧＤ２量共に上昇はほとんど認められず，炎症反応活性化はほぼ完全に抑えられていることが示された（図８，図９：左カラム及び右カラムのＴｒｅを比較）。すなわち，トレハロースには溶血液による炎症反応の発生を非常に効率的によく抑える作用があることが分かった。
【実施例３】
【００９３】
血管攣縮細胞モデルを用いたトレハロースの炎症作用の検討２
正常ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を用いて血管攣縮細胞モデルを構築し，トレハロースが抗炎症作用を持ちうるかを検討した。【００９４】
血管攣縮細胞モデルの構築方法
ラット（１０〜１２週齢，雄）から採取した血液をそれぞれ生理食塩水（Ｓａｌ），１０重量％トレハロース（Ｔｒｅ），１０重量％マルトース（Ｍａｌ）を加えて前処理を行い，超音波破砕機によって赤血球溶血液を調整した。ＨＵＶＥＣ細胞は，溶血液を添加する前日に１×１０５個をプレートに播種し，インキュベーター（３７℃，ＣＯ２５％）で培養した。なお，培養培地は，２％ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ），ｈＥＧＦ（ｈｕｍａｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ），へパリン，ヒドロコルチゾン，アスコルビン酸，ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ），Ｒ３−ＩＧＦ−１（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−１），ゲンタマイシン及びアンホテリシン−Ｂを含む内皮細胞基本培地（ＥＢＭ−２）を使用した。翌日，ＨＵＶＥＣ細胞に培地の１／１０量の溶血液を添加し，インキュベーター（３７℃，ＣＯ２５％）内で６時間処理した。その後，培地を回収してＥＬＩＳＡを行った。ＥＬＩＳＡは，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  ＥＩＡ  ｋｉｔ−ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ（Ｃａｙｍａｎ社製）を用いて行った。ＥＬＩＳＡ法により，ＨＵＶＥＣ細胞を各溶血液によって処理することで炎症反応が惹起され，ＰＧＥ２の産生に変化が生じるかについて検討した（図１０：左３カラム）。対照群として溶血液未処理群（生理食塩水，トレハロース，マルトースをそれぞれ添加）も同様に解析した（図１０：右３カラム）。それぞれ独立な３回の実験を行って平均をとり，エラーバ−にて標準偏差を表した。図１０に結果を示した。【００９５】
図１０は，正常ヒト臍帯静脈血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を用いたトレハロースの炎症抑制作用（ＰＧＥ２産生抑制作用）を示すグラフである。図１０の縦軸は，細胞（１×１０５ｃｅｌｌｓ）あたりのＰＧＥ２濃度（ｍｇ／ｍｌ）の値を示す。すなわち，縦軸の値が大きいほどＰＧＥ２が産生されたことを意味する。モックは，溶血液を含まない各溶液で細胞を処理したことを示し，各溶液で処理した細胞は，溶血液を含む各溶液で処理した細胞の対照群である。図１０から，ＨＵＶＥＣ細胞においても，ＲＡＷ２６４．７細胞と同様に溶血液で細胞を処理することによって，ＰＧＥ２産生量の増加が確認され，炎症反応が惹起されることが分かった（図１０：左カラム及び右カラムのＳａｌを比較）。一方で，トレハロース（Ｔｒｅ）で前処理を施した溶血液を使用した際には，炎症反応の惹起は抑えられていることが示された（図１０：左カラム及び右カラムのＴｒｅを比較）。マルトース（Ｍａｌ）を使用した時には，生理食塩水（Ｓａｌ）の時と同様に炎症反応の惹起が見られた（図１０：左カラム及び右カラムのＭａｌを比較）。【００９６】
以上の結果（図８〜図１０）により，２種の異なる細胞によって，トレハロースには溶血液により惹起される炎症反応を分子レベルで抑制する効果があることが確かめられた。
【実施例４】
【００９７】
ウサギクモ膜下出血モデルを用いたトレハロースの血管攣縮抑制作用の検討
ウサギクモ膜下出血モデルを用いて，ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ−ＭＲＩ法によって，脳内血流量を評価し，トレハロースの血管攣縮抑制作用を解析した。【００９８】
ウサギクモ膜下出血モデルの作製方法
ＮＺＷウサギ（１４週齢，約３．０ｋｇ，雄）に対して，正常状態のＭＲＩ撮影後，後頭部を剃毛し大槽内を穿刺した後，血液サンプル［Ｉ群：自家血液＋生理食塩水（血液＋Ｓａｌ），ＩＩ群：自家血液＋１５重量％トレハロース溶液（血液＋Ｔｒｅ）］及びＩＩＩ群：生理食塩水（Ｓａｌ）を異なる試験動物にそれぞれ３ｍｌ注入した。さらに，２日後同様の手順を用いて，同一の試験動物に２ｍｌの血液サンプル及び生理食塩水を注入した（計５ｍｌ）。２回目の投与の２日後にバリアン社製高解像度動物用ＭＲＩ（４．７テスラ，解像度５０μｍ）を用いて，ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ−ＭＲＩ法（脳内に耳静脈から造影剤を投与し，輝度の回復程度を定量することによって脳血管正常度を算出する）による，トレハロースの脳血管攣縮に与える効果を評価した。それぞれ独立な３回の実験を行って平均をとり，エラーバ−にて標準偏差を表した。図１１に結果を示した。【００９９】
図１１は，ウサギクモ膜下出血モデルを用いて，ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ−ＭＲＩ法によって脳内血流量を評価し，トレハロースの血管攣縮抑制作用を示したグラフである。図１１の縦軸は［処理後の輝度／処理前の輝度］の百分率の値（％）を示す。すなわち，縦軸の値が大きいほど脳血管正常度が高い（血管攣縮が抑制されている）ことを意味する。図１１の左カラムのＩ群〜ＩＩＩ群は，脳全体の評価結果である。図１１の右カラムのＩ〜ＩＩＩ群は，脳辺縁の評価結果である。図１１に示すように，ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ−ＭＲＩ試験において脳血管は，Ｉ群（自家血液＋生理食塩水曝露群），ＩＩ群（自家血液＋１５重量％トレハロース溶液曝露群），ＩＩＩ群（生理食塩水曝露群）の順に正常度が高いことが明らかとなった。この傾向は，脳全体においても脳辺縁部においても同じであった。生理食塩水群（ＩＩＩ群）の正常度を１００％とすると，Ｉ群は約６０％であり，ＩＩ群は約８０％であった。また，Ｉ群とＩＩ群は，Ｔ検定（Ｐａｉｒｅｄ  Ｔ−ｔｅｓｔ，片側検定，ｐ＜０．０１）において有意差が認められた。このことより，自家血投与時に加えたトレハロースが脳内での血管攣縮を抑制していることが示唆された。
【実施例５】
【０１００】
ウサギクモ膜下出血モデルにおける脳血管攣縮の組織学的解析
ウサギクモ膜下出血モデルを用いて，組織学的手法を用いてトレハロースの血管攣縮抑制作用を解析した。【０１０１】
脳血管攣縮の組織学的解析方法
ＮＺＷウサギ（１４週齢，約３．０ｋｇ，雄）に対して後頭部を剃毛し大槽内を穿刺した後，血液サンプル［Ｉ群：自家血液＋生理食塩水（血液＋Ｓａｌ），ＩＩ群：自家血液＋１５重量％トレハロース溶液（血液＋Ｔｒｅ）］及びＩＩＩ群：生理食塩水（Ｓａｌ）を異なる試験動物にそれぞれ３ｍｌ注入した。さらに，その２日後同様の手順を用いて，同一の試験動物に２ｍｌの血液サンプル及び生理食塩水を注入した（計５ｍｌ）。２回目の投与の２日後に４％ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅで灌流固定を行い，脳幹及び脳底動脈を採取した。組織はパラフィン包埋した後，５μｍの厚さに薄切りし，ヘマトキシリン−エオシン染色（ＨＥ染色）を行って観察した。結果を図１２に示した。【０１０２】
図１２は，ウサギクモ膜下出血モデルにおける脳底動脈の組織像を示す図面に代わる写真である。図１２から，血管攣縮の生じていないＩＩＩ群（生理食塩水曝露群）に対して，Ｉ群（自家血液＋生理食塩水曝露群）では血管径の縮小及び中膜厚の肥大が観察され血管攣縮の進行が観察された。一方，ＩＩ群（自己血液＋１５重量％トレハロース溶液曝露群）においては中膜厚の若干の肥大が見られたが，血管径の縮小などは見られず，Ｉ群に対して明らかな血管攣縮が抑制されていることが確認された。【０１０３】
以上の結果により，トレハロースには血管暴露による血管攣縮を抑制する効果があることが示された。【０１０４】
図１３は，トレハロースと脂質膜（Ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ（ＤＰＰＣ））との結合モデルを表す図である。トレハロースは，カルボニル基とリン酸基を介して水素結合によって脂質二重膜と結合していると考えられる（Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ２００５，８９：４１１１−４１２１を改変）。このようにトレハロースが脂質二重膜からなる細胞膜に結合することで，血管攣縮が抑制されると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【０１０５】
本発明は，医薬産業などの分野において利用されうる。
【図１】
2008102563.tif 000004
【図２】
2008102563.tif 000005
【図３】
2008102563.tif 000006
【図４】
2008102563.tif 000007
【図５】
2008102563.tif 000008
【図６】
2008102563.tif 000009
【図７】
2008102563.tif 000010
【図８】
2008102563.tif 000011
【図９】
2008102563.tif 000012
【図１０】
2008102563.tif 000013
【図１１】
2008102563.tif 000014
【図１２】
2008102563.tif 000015
【図１３】
2008102563.tif 000016
【国際調査報告】
2008102563.tif 000017
2008102563.tif 000018
2008102563.tif 000019
2008102563.tif 000020
2008102563.tif 000021
2008102563.tif 000022