(57)【要約】  眼の透明組織の手術に際しその視認性を高めるための使用し易く且つ安全性に優れた手段として使用できる，眼透明組織可視化用懸濁剤が開示されている。この眼透明組織可視化用懸濁剤は，生分解性高分子化合物よりなる微粒子と、３価金属の塩及び２価金属の塩よりなる群より選ばれる少なくとも１種の塩とを水性媒質中に含有してなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性高分子化合物よりなる微粒子と、３価金属の塩及び２価金属の塩よりなる群より選ばれる少なくとも１種の塩とを水性媒質中に含有する、眼内に注入し眼の透明組織に接触させてその視認性を高めるための、眼透明組織可視化用懸濁剤。
【請求項２】
該生分解性高分子化合物よりなる微粒子が、その１ｇを、２０℃において３０ｍＬ未満の水には３０分以内に完全に溶解させることのできないものである、請求項１の眼透明組織可視化用懸濁剤。
【請求項３】
該生分解性高分子化合物が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及び乳酸・グリコール酸共重合体からなる群より選ばれるものである、請求項１又は２の眼透明組織可視化用懸濁剤。
【請求項４】
該３価金属の塩の濃度が０．０１〜１ｗ／ｖ％及び／又は該２価金属塩の濃度が０．１〜１ｗ／ｖ％である、請求項１ないし３の何れかの眼透明組織可視化用懸濁剤。
【請求項５】
該３価金属の塩がアルミニウム塩及び鉄塩から選ばれるものであり、該２価金属の塩がマグネシウム塩、カルシウム塩、及び亜鉛塩から選ばれるものである、請求項１ないし４の何れかの眼透明組織可視化用懸濁剤。
【請求項６】
該３価金属の塩が硫酸アルミニウムカリウムである、請求項１ないし５の何れかの眼透明組織可視化用懸濁剤。
【請求項７】
該２価金属の塩が塩化マグネシウム又は塩化カルシウムである、請求項１ないし６の何れかの眼透明組織可視化用懸濁剤。
【請求項８】
ポリビニルピロリドン又はポリビニルアルコールであってよいポリビニル系化合物、及び／又は多価アルコールを更に含んでなるものである、請求項１ないし７の何れかの眼透明組織可視化用懸濁剤。
【請求項９】
該ポリビニル系化合物がポリビニルピロリドンであり、該多価アルコールがマンニトールである、請求項８の眼透明組織可視化用懸濁剤。
【請求項１０】
該生分解性高分子化合物よりなる微粒子の含量が０．００５〜１０ｗ／ｖ％である、請求項１ないし９の何れかの眼透明組織可視化用懸濁剤。
【請求項１１】
生分解性高分子化合物よりなる微粒子を含んでなる固形剤を準備するステップと、３価金属の塩及び２価金属の塩よりなる群より選ばれる少なくとも１種の塩を含有する水性溶液であって該３価金属の塩の濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上及び／又は該２価金属の塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％以上である水性溶液を準備するステップと、そして該微粒子を該水性溶液に懸濁させるステップとを含んでなるものである、眼透明組織可視化用懸濁剤の製造方法。
【請求項１２】
該生分解性高分子化合物よりなる微粒子が、その１ｇを、２０℃において３０ｍＬ未満の水には３０分以内に完全に溶解させることのできないものである、請求項１１の眼透明組織可視化用懸濁剤の製造方法。
【請求項１３】
該固形剤及び／又は該水性溶液が、ポリビニル系化合物及び多価アルコールよりなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を更に含有するものである、請求項１１又は１２の眼透明組織可視化用懸濁剤の製造方法。
【請求項１４】
生分解性高分子化合物よりなる微粒子と、３価金属の塩及び２価金属の塩よりなる群より選ばれる少なくとも１種の塩とを含んでなる固形剤を準備するステップと、該３価金属の塩の濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上及び／又は該２価金属の塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％以上となるように水性媒質と混合して懸濁液とするステップとを含んでなる、眼透明組織可視化用懸濁剤の製造方法。
【請求項１５】
該生分解性高分子化合物よりなる微粒子が、その１ｇを、２０℃において３０ｍＬ未満の水には３０分以内に完全に溶解させることのできないものである、請求項１４の眼透明組織可視化用懸濁剤の製造方法。
【請求項１６】
該固形剤及び／又は該水性媒質が、ポリビニル系化合物及び／又は多価アルコールよりなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を更に含有するものである、請求項１４又は１５の眼透明組織可視化用懸濁剤の製造方法。
【請求項１７】
生分解性高分子化合物よりなる微粒子を含んでなる固形剤と水性媒質とを、相互に非接触に分離した状態で含んでなり、該固形剤と該水性媒質とを混合したとき得られる懸濁剤が、３価金属の塩及び２価金属の塩よりなる群より選ばれる少なくとも１種の塩を含有し且つ該３価金属の塩の濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上及び／又は該２価金属の塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％以上となるように、該水性媒質及び／又は該固形剤が該３価金属の塩及び／又は該２価金属の塩を含有するものである、眼透明組織可視化剤。
【請求項１８】
該生分解性高分子化合物よりなる微粒子が、その１ｇを、２０℃において３０ｍＬ未満の水には３０分以内に完全に溶解させることのできないものである、請求項１７の眼透明組織可視化剤。
【請求項１９】
該固形剤及び／又は該水性媒質が、ポリビニル系化合物及び／又は多価アルコールよりなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を更に含有するものである、請求項１７又は１８の眼透明組織可視化剤。
【請求項２０】
該懸濁剤中の該生分解性高分子化合物よりなる微粒子の含量が０．００５〜１０ｗ／ｖ％である、請求項１７ないし１９の何れかの眼透明組織可視化剤。
【請求項２１】
該固形剤と該水性媒質とが、単一の混合及び排出手段内に封入されているものである、請求項１７ないし２０の何れかの眼透明組織可視化剤。
【請求項２２】
請求項１ないし１０の何れかの懸濁剤を眼内に注入して眼の透明組織に接触させることを含んでなる，眼の透明組織の視認性を向上させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼の透明組織に注入することによって、手術時における眼の透明組織の視認性を向上させるための、眼透明組織可視化用懸濁剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
眼球は、外界から光を取り入れて視細胞に投射するため、その多くの部分が透明組織によって構成されており、角膜、水晶体及び硝子体がこれにあたる。硝子体は、網膜と接しており、糖尿病性網膜症その他の網膜疾患の多くにおいて、網膜の増殖組織の足場となる。硝子体内へと増殖した組織は、繊維を形成して網膜を牽引し剥離を引き起こすため、放置は失明へと繋がり得る。従って、そのような増殖組織を含むに至った硝子体に対しては、しばしば手術による完全除去が行われている。【０００３】
硝子体除去手術では、網膜に癒着した増殖組織と、増殖の足場となる硝子体を可能な限り完全に除去することが求められる。手術は、手術用の眼内灌流液を眼球内へ流しながら行われるが、硝子体は透明組織であり眼内灌流液との屈折率差も殆ど無い。このため、そのままでは手術用顕微鏡を介した術野において、透明組織は視認性に欠け、その位置の判別が困難で、その完全な除去は容易でない。この解決策として、硝子体除去手術中に、トリアムシノロン製剤（ケナコルト−Ａ：登録商標）等のステロイド懸濁剤を硝子体腔（硝子体中央部を吸引除去してできた中空部分）に注入して分散させ硝子体に付着させることによって、これを可視化することが行われている（非特許文献１参照）。この方法は、術野での硝子体の視認性を高めて手術を容易にし、硝子体の完全除去を可能にする。しかしながら、ステロイド剤の硝子体への適用については、副作用としての眼圧上昇と白内障進行とが報告されている（非特許文献２及び３参照）。このことから、硝子体除去手術における視認性を向上させることを目的としたステロイド懸濁剤の使用についても、同様の副作用の発現の可能性があり得る。【０００４】
一方、トリパンブルー等の色素を溶解させた水溶液で増殖硝子体網膜症（ＰＶＲ）に伴う増殖膜や網膜上膜を染色し、可視化する方法も報告されている（特許文献１参照）。しかしながら、色素の使用は術野を暗くし、また硝子体そのものを術野に浮かび上がらせることもないため、これによる視認性の向上は極めて不十分である。【０００５】
また、例えば、白内障手術では、水晶体嚢内の核及び皮質の除去を行って、眼内レンズの挿入を行うが、後嚢近くに除去し切れずに残存した皮質が、術後、期間を経てしばしば増殖して混濁し、後発白内障を引き起こすことが知られている。このため、白内障手術においても、透明な皮質部分を可視化して、完全な除去を容易にするための手段が必要である。【０００６】
このような状況を改善する手段として、本発明者は先に、硝子体や水晶体等のような眼の透明組織に接触させて手術におけるそれらの視認性を高めるための、高分子化合物の微粒子を含んでなる、透明組織可視化剤を報告している（特許文献２）。しかしながら、更なる検討の結果、当該透明組織可視化剤では、透明組織の視認性をかなり向上できるものの、実際の手術に際して、手術中に使用される灌流液の流量によっては、当該透明組織可視化剤が一部流出して視認性が低下する可能性がある。従って、透明組織の外科的除去において、除去を一層容易にし、除去の確実性を一層高めるには、当該透明組織可視化剤より大幅に高い可視化能を有する新たな透明組織可視化剤の存在が極めて望ましい。
【特許文献１】ＷＯ ９９／０５８１５９
【特許文献２】ＷＯ  ２００５／１１５４１１
【非特許文献１】Sakamoto, T., et al., Graefe’s Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology, 240: p.423 (2002).
【非特許文献２】Challa, J.K. et al., Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology, 26: p.277 (1998)
【非特許文献３】Wingate, R.J. et al., Australian and New Zealand Journal of Ophthalmology, 27: p.431 (1999)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このような背景において、本発明は、眼の透明組織である硝子体、水晶体又は角膜の手術に際し、その視認性を高めるための手段であって、改善された十分な視認性を達成し、使用し易く、且つ安全性に優れた手段を提供することを目的とする。【０００８】
上記課題のもとに検討の結果、本発明者は、薬理作用を有しない生分解性高分子化合物からなる微粒子を、所定濃度以上の２価金属のイオン及び／又は所定濃度以上の３価金属のイオンを含有する水性媒質中に分散させて懸濁剤を製造し、これを眼内に注入して眼の透明組織に接触させたとき、そのような濃度以上の２価又は３価の金属イオンを懸濁剤が含有しない場合に比して、術野における可視光の散乱強度が著しく向上し、そのため眼の透明組織の視認性が格段に高まることを見出した。本発明は、この知見に基づき、更に検討を加えることにより完成されたものである。すなわち、本発明は以下を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１．生分解性高分子化合物よりなる微粒子と、３価金属の塩及び２価金属の塩よりなる群より選ばれる少なくとも１種の塩とを水性媒質中に含有する、眼内に注入し眼の透明組織に接触させてその視認性を高めるための、眼透明組織可視化用懸濁剤。
２．該生分解性高分子化合物よりなる微粒子が、その１ｇを、２０℃において３０ｍＬ未満の水には３０分以内に完全に溶解させることのできないものである、上記１の眼透明組織可視化用懸濁剤。
３．該生分解性高分子化合物が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、及び乳酸・グリコール酸共重合体からなる群より選ばれるものである、上記１又は２の眼透明組織可視化用懸濁剤。
４．該３価金属の塩の濃度が０．０１〜１ｗ／ｖ％及び／又は該２価金属塩の濃度が０．１〜１ｗ／ｖ％である、上記１ないし３の何れかの眼透明組織可視化用懸濁剤。
５．該３価金属の塩がアルミニウム塩及び鉄塩から選ばれるものであり、該２価金属の塩がマグネシウム塩、カルシウム塩、及び亜鉛塩から選ばれるものである、上記１ないし４の何れかの眼透明組織可視化用懸濁剤。
６．該３価金属の塩が硫酸アルミニウムカリウムである、上記１ないし５の何れかの眼透明組織可視化用懸濁剤。
７．該２価金属の塩が塩化マグネシウム又は塩化カルシウムである、上記１ないし６の何れかの眼透明組織可視化用懸濁剤。
８．ポリビニルピロリドン又はポリビニルアルコールであってよいポリビニル系化合物、及び／又は多価アルコールを更に含んでなるものである、上記１ないし７の何れかの眼透明組織可視化用懸濁剤。
９．該ポリビニル系化合物がポリビニルピロリドンであり、該多価アルコールがマンニトールである、上記８の眼透明組織可視化用懸濁剤。
１０．該生分解性高分子化合物よりなる微粒子の含量が０．００５〜１０ｗ／ｖ％である、上記１ないし９の何れかの眼透明組織可視化用懸濁剤。
１１．生分解性高分子化合物よりなる微粒子を含んでなる固形剤を準備するステップと、３価金属の塩及び２価金属の塩よりなる群より選ばれる少なくとも１種の塩を含有する水性溶液であって該３価金属の塩の濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上及び／又は該２価金属の塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％以上である水性溶液を準備するステップと、そして該微粒子を該水性溶液に懸濁させるステップとを含んでなるものである、眼透明組織可視化用懸濁剤の製造方法。
１２．該生分解性高分子化合物よりなる微粒子が、その１ｇを、２０℃において３０ｍＬ未満の水には３０分以内に完全に溶解させることのできないものである、上記１１の眼透明組織可視化用懸濁剤の製造方法。
１３．該固形剤及び／又は該水性溶液が、ポリビニル系化合物及び多価アルコールよりなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を更に含有するものである、上記１１又は１２の眼透明組織可視化用懸濁剤の製造方法。
１４．生分解性高分子化合物よりなる微粒子と、３価金属の塩及び２価金属の塩よりなる群より選ばれる少なくとも１種の塩とを含んでなる固形剤を準備するステップと、該３価金属の塩の濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上及び／又は該２価金属の塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％以上となるように水性媒質と混合して懸濁液とするステップとを含んでなる、眼透明組織可視化用懸濁剤の製造方法。
１５．該生分解性高分子化合物よりなる微粒子が、その１ｇを、２０℃において３０ｍＬ未満の水には３０分以内に完全に溶解させることのできないものである、上記１４の眼透明組織可視化用懸濁剤の製造方法。
１６．該固形剤及び／又は該水性媒質が、ポリビニル系化合物及び／又は多価アルコールよりなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を更に含有するものである、上記１４又は１５の眼透明組織可視化用懸濁剤の製造方法。
１７．生分解性高分子化合物よりなる微粒子を含んでなる固形剤と水性媒質とを、相互に非接触に分離した状態で含んでなり、該固形剤と該水性媒質とを混合したとき得られる懸濁剤が、３価金属の塩及び２価金属の塩よりなる群より選ばれる少なくとも１種の塩を含有し且つ該３価金属の塩の濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上及び／又は該２価金属の塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％以上となるように、該水性媒質及び／又は該固形剤が該３価金属の塩及び／又は該２価金属の塩を含有するものである、眼透明組織可視化剤。
１８．該生分解性高分子化合物よりなる微粒子が、その１ｇを、２０℃において３０ｍＬ未満の水には３０分以内に完全に溶解させることのできないものである、上記１７の眼透明組織可視化剤。
１９．該固形剤及び／又は該水性媒質が、ポリビニル系化合物及び／又は多価アルコールよりなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を更に含有するものである、上記１７又は１８の眼透明組織可視化剤。
２０．該懸濁剤中の該生分解性高分子化合物よりなる微粒子の含量が０．００５〜１０ｗ／ｖ％である、上記１７ないし１９の何れかの眼透明組織可視化剤。
２１．該固形剤と該水性媒質とが、単一の混合及び排出手段内に封入されているものである、上記１７ないし２０の何れかの眼透明組織可視化剤。
２２．上記１ないし１０の何れかの懸濁剤を眼内に注入して眼の透明組織に接触させることを含んでなる，眼の透明組織の視認性を向上させる方法。
【発明の効果】
【００１０】
上記各構成になる本発明は、眼の透明組織である硝子体、水晶体、角膜の手術において、眼内に注入して眼の透明組織に接触させることによって、術野において視認困難な透明組織に付着させ、それら透明組織の視認性を著しく向上させることを可能にする。従って本発明は、そのような手術における手技を容易にし、手術目的の確実な達成を容易にする。特に、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑症、黄斑円孔、網膜上膜形成症、及び裂孔原性網膜剥離等の、硝子体除去を伴う眼内手術において、硝子体腔に、本発明の眼透明組織可視化用懸濁剤を注入することにより、硝子体ゲルに無数の微粒子を付着させこれに可視光を照射して、硝子体ゲルの形に沿って光の強い散乱を起こさせることができるため、視認が困難であった硝子体の視認性が著しく向上し、例えば手術用顕微鏡を介した術野において、眼による容易な確認が可能になる。また、水晶体の核及び皮質の除去を伴う手術においても、水晶体嚢内に注入することによって、水晶体の核及び皮質に無数の微粒子が付着して、核や皮質の形に添って光の散乱が起こるため、それらの視認性も同様に向上する。更に、薬理作用を有しない微粒子を使用することから、生体に対して無用な薬物応答や副作用を惹起することがない。特に、生分解性の微粒子を使用することから、術後に眼の組織に付着して微粒子が一部残存した場合でも、時の経過と共に溶解及び／又は分解して排出又は吸収等により眼組織から消失するため、不都合がない。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ダブルチャンバーシリンジ充填型の眼透明組織可視化剤の一実施例を示す概要断面図
【図２】試験懸濁剤の可視化能の評価における硝子体サンプルの照明及び撮影方法を示す概要図
【符号の説明】
【００１２】
１＝ダブルチャンバー型シリンジ
２＝可動仕切り
３＝前方チャンバー
４＝後方チャンバー
７＝排出流路
８＝ピストン
９＝周辺流路
１２＝１２穴プレート
１３＝デジタルマイクロスコープ
１４＝ファイバー光源
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明において、「生分解性高分子化合物」としては、哺乳類の、特にヒトの眼の組織及び身体に対し薬理学的に不活性な生分解性高分子化合物を使用することができる。ここに、本発明において用いられる生分解性高分子化合物は、常温で固体であって、微粒子とすることができればよいから、その分子量に特段の限定はない。通常は、分子量１５００以上、好ましくは２０００以上、更に好ましくは３０００以上、特に好ましくは５０００以上であり、通常２０００００以下、好ましくは１０００００以下、更に好ましくは８００００以下、特に好ましくは５００００以下であるが、本発明の目的を達成できるものである限り、これらの範囲外であってもよい。【００１４】
生分解性高分子化合物としては、種々のものを用いることができるが、それにより形成された微粒子は、その１ｇを、２０℃において３０ｍＬ未満の水には３０分以内に完全に溶解させることのできないものであるのが好ましい。そのような溶解性であれば、通常１回の手術時間中は溶け切らずに光散乱源として残るに十分だからである。この溶解性は、第十四改正日本薬局方に規定された「やや溶けにくい」から、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」及び「ほとんど溶けない」までの範囲の溶解性に該当する。同薬局方では、溶質１ｇを溶媒中に入れ２０±５℃で５分毎に強く３０秒間振り混ぜるとき３０分以内に溶ける度合いに基づいて、溶解性を定義しており、本発明においては、同定義に準拠し、２０℃において微粒子１ｇを水に入れて３０分間十分に撹拌したとき、溶解性が次の何れかである微粒子が、好適に用いられる。
（１）やや溶けにくい（すなわち、３０ｍＬ未満の水には完全には溶解させることができないが、３０ｍＬ以上且つ１００ｍＬ未満の範囲に、完全に溶解させることができる水量が存在する）、
（２）溶けにくい（すなわち、１００ｍＬ未満の水には完全に溶解させることができないが、１００ｍＬ以上且つ１０００ｍＬ未満の範囲に、完全に溶解させることができる水量が存在する）
（３）極めて溶けにくい（すなわち、１０００ｍＬ未満の水には完全に溶解させることができないが、１０００以上且つ１００００ｍＬ未満の範囲に、完全に溶解させることができる水量が存在する）
（４）ほとんど溶けない（すなわち、完全に溶解させるには、少なくとも１００００ｍＬ以上の水量が必要である）【００１５】
また生分解性高分子化合物について、水に対する可溶性の低さ（溶解に要する時間の長さ）に明確な上限はなく、例えば大過剰の水と共に３７℃において１週間撹拌したとき、溶解する程度の可溶性があれば十分である。手術後に微粒子が眼内に残留することがあっても、その量は通常ごく僅かであり、徐々にでも溶解して固体としての形態を失えばよいからである。【００１６】
生分解性高分子化合物からなる微粒子の平均粒子径に明確な制限はないが、使用時の取り扱い易さとや可視光の散乱性を考慮すると、通常は０．０１〜５００μｍ程度とするのが好ましく、０．１〜２００μｍ程度とするのがより好ましく、０．５〜１００μｍ程度とするのが更に好ましく、１〜６０μｍとするのが特に好ましい。【００１７】
手術後に組織に高分子化合物の微粒子が一部残存する可能性があるが、生分解性高分子化合物よりなるものであることから、時と共に溶解及び分解して眼から消失するため、支障はない。【００１８】
本発明において用いる生分解性高分子化合物としては、種々のものが使用できる。例えば、ポリ乳酸（Ｄ−、Ｌ−又はＤＬ体）、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリカプロラクトン、ヒドロキシ酪酸・グリコール酸共重合体、乳酸・カプロラクトン共重合体、ポリエチレンサクシネート、及びポリブチレンサクシネート等の脂肪酸ポリエステル；多糖類及びその誘導体として、デンプン、可溶性デンプン、部分アルファー化デンプン等のデンプン誘導体、セルロース、アセチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体のほか、キトサン、キチン、デキストラン等が挙げられるが、これらに限定されない。これらのうち、特に好ましいのは、ポリ乳酸、及び、並びにポリ乳酸に極めてよく似た物性のものであるポリグリコール酸及び乳酸・ポリグリコール酸共重合体である。【００１９】
生分解性高分子化合物を微粒子とするための方法は、適宜であってよく、用いる高分子化合物の物性応じて、例えば、ジェットミルなどの機械的手段による粉砕や、溶媒（水、極性又は非極性の有機溶媒）に対する溶解性の差を利用して貧溶媒中に析出させる等の方法を用いることができる。【００２０】
本発明において、３価金属の塩の例としては、アルミニウム、鉄等の塩化物、硫酸塩、１価陽イオンの硫酸塩との複塩、水酸化物、乳酸塩等が挙げられる。より具体的には、例えば、硫酸アルミニウムカリウム、塩化鉄（III）、水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、乳酸アルミニウム、クロロヒドロキシアルミニウム等、又はそれらの水和物が挙げられるが、これらに限定されない。これらのうちより好ましいのは硫酸アルミニウムカリウム、塩化鉄（III）であり、特に好ましいのは硫酸アルミニウムカリウムである。３価金属の塩の濃度は、通常０．０１ｗ／ｖ％以上であればよく、好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．０１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％の範囲である。【００２１】
本発明において、２価金属の塩の例としては、マグネシウム、カルシウム、亜鉛等の塩化物、硫酸塩、炭酸塩、水酸化物、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、臭化物、乳酸塩が挙げられる。より具体的には、例えば、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛、硫酸マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム、クエン酸マグネシウム、酢酸カルシウム、酢酸亜鉛、臭化カルシウム、乳酸カルシウム等、又はそれらの水和物が挙げられるが、これらに限定されない。これらのうちより好ましいのは、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化亜鉛であり、特に好ましいのは、塩化マグネシウム、塩化カルシウムである。２価金属の塩の濃度は、通常０．１ｗ／ｖ％以上であればよく、好ましくは０．１ｗ／ｖ％〜１ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．１ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％の範囲である。【００２２】
本発明の眼透明組織可視化用懸濁剤は、生分解性高分子化合物からなる微粒子と共に、ポリビニル系化合物や多価アルコールの一方又は双方を含有してもよい。ポリビニル系化合物や多価アルコールの存在は、生分解性高分子化合物からなる微粒子を水性媒質と混合したときに微粒子が直ちに分散する等、微粒子の分散性を高める好ましい働きをする。特に、好ましいポリビニル系化合物の例としては、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールが挙げられ、特に、好ましい多価アルコールの例としてはマンニトールが挙げられるが、これらに限定されず、不活性で薬理作用がない、水に可溶性のポリビニル系化合物や多価アルコールを、適宜使用することができる。ポリビニル系化合物及び多価アルコールの使用量は、生分解性高分子化合物よりなる微粒子の１重量部に対して、通常、０．０５〜１０重量部程度であればよいが、この範囲外より少なくてもその量に応じた幾分の効果があり、多くても特に不都合はないため、この範囲外であってもよい。【００２３】
本発明の眼透明組織可視化用懸濁剤は、生分解性高分子化合物よりなる微粒子が水性媒質に分散した懸濁剤の形態で提供することができる。【００２４】
本発明の眼透明組織可視化用懸濁剤を構成要素としての「水性媒質」は、３価金属の塩及び２価金属の塩よりなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する水溶液である。３価金属の塩を含有する場合、その濃度は０．０１ｗ／ｖ％以上であることが好ましく、特段の上限はないが、通常１ｗ／ｖ％以下とすることが好ましい。２価金属の塩を含有する場合、その濃度は０．１ｗ／ｖ％以上であることが好ましく、特段の上限はないが、通常１ｗ／ｖ％以下とすることが好ましい。水性媒質は、所望によりこれに、他の塩類、糖類等の等張化剤、緩衝剤等、眼の組織特に眼内組織に許容し得る添加剤を含んでいてよい。【００２５】
本発明の眼透明組織可視化用懸濁剤において、懸濁剤中の生分解性高分子化合物よりなる微粒子の含量は、０．００５〜１０ｗ／ｖ％の範囲とするのが、安定した視認性向上効果が得られるという点から好ましく、０．０１〜５ｗ／ｖ％とするのが更に好ましく、０．１〜２ｗ／ｖ％とするのが特に好ましい。但し、これより低い含量、例えば、０．０００１ｗ／ｖ％でも視認性を得ることは可能であり、また、これより高い含量であっても微粒子の分散等の取り扱いに不便がなければ使用できるから、この範囲外であってもよい。便宜上は、通常、０．０１〜５ｗ／ｖ％の範囲で適宜定めればよい。また、微粒子の分散性を高めるために上述のポリビニル系化合物や多価アルコールを更に含有させる場合、それらの濃度は何れも、０．１〜５ｗ／ｖ％の範囲で、それぞれ適宜に設定すればよい。但し、この範囲の濃度より少なくてもその量に応じた幾分の効果があり、多くても特に不都合はないため、この範囲外であってもよい。【００２６】
本発明の眼透明組織可視化用懸濁剤はまた、生分解性高分子化合物よりなる微粒子を含んでなる粉末等の固形剤と、手術での使用時にこの粉末を分散させて懸濁剤とするために用いる水性媒質とを、相互に非接触に分離した状態で含んだ、２剤型の製剤形態で提供してもよい。この場合、製剤には、固形剤と水性媒質とを混合したとき得られる懸濁剤が、３価金属の塩及び２価金属の塩よりなる群より選ばれる少なくとも１種を含有し且つ該３価金属の塩の濃度が０．０１ｗ／ｖ％以上及び／又は該２価金属の塩の濃度が０．１ｗ／ｖ％以上となるように、水性媒質側若しくは固形剤側又はこれら双方、特に好ましくは水性媒質側に、それら３価金属の塩及び／又は該２価金属の塩を含有させておく。【００２７】
また上記２剤型の製剤は、粉末等の固形剤側若しくは水性媒質側又はこれら双方、特に好ましくは少なくとも粉末等の固形剤側に、上記のポリビニル系化合物や多価アルコールの一方又は双方を、更に含有していてもよい。【００２８】
上記の２剤型の製剤形態において、生分解性高分子化合物よりなる微粒子と水性媒質とは、単一の混合及び排出手段に封入された形態であってもよい。【００２９】
上記において、「混合及び排出手段」は、分離して封入されている粉末と水性媒質とを、外部からの操作で混合でき且つ形成された混合物を外部からの操作によって外部へと排出できるものであればよく、そのようなものとして、種々のダブルチャンバー型のシリンジ（注射筒）が周知である（図１参照）。ダブルチャンバー型のシリンジは、典型的には、先端に注射針を取り付けることが可能な（或いは既に注射針を取り付けてある）排出流路を備えた筒状物であり、他端には、ピストンが液密に挿入され、筒内の中間部には、前後方向に可動の仕切りが液密に挿入されて筒内に前方及び後方の２つのチャンバーを形成しており、仕切りの前方には、仕切りの厚みより長い範囲にわたって前後方向に延びる細長い周辺流路が、筒の内面を外方へ凹ませることによって形成されている。前方のチャンバーには、通常、乾燥した粉末等の固形剤が、後方のチャンバーにはこれと混合させる水性媒質（例えば、緩衝液等）が封入されている。混合及び排出は、後端に挿入されたピストンを前進させることによって生ずる水圧を利用して可動仕切りを筒内で前進させて周辺流路の中央付近まで到達させ、ピストンの前進を続けて周辺流路を通じ後方のチャンバーの水性媒質を前方のチャンバー内へと押し出し、前方のチャンバー内で内容物を混ぜ合わせた後、ピストンを押して可動仕切りを更に前進させて混合物を排出流路から排出する、という手順で行われる。本発明の眼透明組織可視化用懸濁剤を、このような単一の混合及び排出手段内に、相互に非接触に分離した状態で封入した形で提供すれば、手術での使用に際して、利便性の非常に高いものとすることができ、取り分け有利である。【００３０】
上記において２剤型の製剤を構成する粉末等の固形剤は、例えば生分解性高分子化合物よりなる微粒子を（所望により上記ポリビニル系化合物や多価アルコール、３価又は２価の金属塩と共に）一旦適宜の緩衝液等の水性媒質に懸濁させた上、これを例えば急速冷却して凍結乾燥に付すことによって、製造することができる。【００３１】
本発明の眼透明組織可視化用懸濁剤は、医薬として許容される添加物、例えば、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩；グリセロール、グルコース等の糖類；ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコールなどの多価アルコール類；ホウ酸、ホウ砂等）、緩衝剤（リン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、トリス緩衝剤等）、増粘剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム等）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等）等を適宜含有することができる。更には、本発明の目的に反しない限り、本発明の眼透明組織可視化用懸濁剤に薬効成分を含有させてもよい。また、本発明の眼透明組織可視化用懸濁剤のｐＨは、通常、４．０〜８．０、好ましくは約５．０〜７．５の範囲にあるように調整される。【００３２】
以下、実施例及び比較例、試験例を参照して本発明を更に具体的に説明するが、本発明がそれらの実施例に限定されることは意図しない。【００３３】
〔試験例１〕硝子体視認性試験
（材料）
微粒子の製造、懸濁剤への製剤化及びその試験には、以下の材料を用いた。
（１）Ｄ，Ｌ−ポリ乳酸（分子量約５０００）（ＰＬＡ０００５、和光純薬工業製）
（２）ポリビニルピロリドン（ポビドンＫ−３０、ＢＡＳＦジャパン製、日本薬局方）
（３）Ｄ−マンニトール（ナカライテスク製）
（４）硫酸アルミニウムカリウム・１２水和物（和光純薬工業製）
（５）塩化鉄（III）・６水和物（和光純薬工業製）
（６）塩化マグネシウム（シグマ製）
（７）塩化カルシウム・２水和物（和光純薬工業製）
（８）塩化亜鉛（ナカライテスク製）
（９）オペガードＭＡ（千寿製薬製、眼内灌流液、次の成分を含有（１ｍＬあたり）：ブドウ糖１．５ｍｇ、塩化ナトリウム６．６ｍｇ、塩化カリウム０．３６ｍｇ、塩化カルシウム０．１８ｍｇ、硫酸マグネシウム０．３ｍｇ、炭酸水素ナトリウム２．１ｍｇ）【００３４】
（微粒子の調製）
１．１１％Ｄ−マンニトール及び０．５５％ポビドンＫ−３０を含有した水溶液を、０．２２μｍ水性フィルターでろ過し、Ａ液とした。また、１０％ＰＬＡ０００５（アセトン：エタノール＝４：６）溶液を調製し、０．２２μｍ非水性フィルターでろ過してＢ液とした。【００３５】
更に、次の処方及び手順に従って分散液（Ｃ液）を調製した。
＜分散液（Ｃ液）＞
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．７５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・・０．１６ｇ
リン酸水素２ナトリウム・１２水和物・・・０．２５ｇ
酢酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量（ｐＨ７．０）
精製水・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍＬ  
精製水に０．７５ｇ塩化ナトリウム、０．１６ｇ塩化カリウム、０．２５ｇリン酸水素２ナトリウム・１２水和物を溶かし、酢酸でｐＨを７．０に調製して、精製水を加えて全量１００ｍＬとする。【００３６】
Ａ液とＢ液とを９：１の割合で次のように混合した。すなわち、Ａ液をスターラー７００〜８００ｒｐｍで攪拌しながら、Ｂ液を約１００μＬ／秒の速度で注入し、ＰＬＡ０００５粒子を析出させた。これを約３０分間攪拌して懸濁液Ｄを得た。ふるい（口径１０６μｍ）で凝集塊を除去し、バイアル中で凍結乾燥を行い、粉末試料（微粒子）Ｅを得た。この凍結乾燥の操作は次のとおりとした。すなわち、懸濁液Ｄを−４０℃で６時間保存して凍結させ、−４０℃下で１００μｍＨｇ以下まで減圧を行い、２４時間以上乾燥させた。−４０℃から１時間ごとに１０℃ずつ上昇させ、＋２０℃になるまで続けた。さらに＋２０℃、１００μｍＨｇ以下で２４時間以上乾燥させた。【００３７】
（試験媒質の調製）
精製水に０．７５ｇ塩化ナトリウム、０．１６ｇ塩化カリウム、０．２５ｇリン酸水素２ナトリウム・１２水和物を溶かし、酢酸でｐＨを７．０に調製して、さらに全量８０ｍＬとした（Ｆ液）。また、塩化マグネシウム、硫酸アルミニウムカリウム・１２水和物、塩化カルシウム・２水和物、塩化鉄（III）・６水和物又は塩化亜鉛の各１ｇをＦ液に加え、それぞれ精製水で全量１００ｍＬにメスアップして、各１ｗ／ｖ％の濃度に３値又は２価金属の塩を含有する水溶液（Ｇ液）とした。３価又は２価金属の塩の最終濃度が０．００５％〜０．７５ｗ／ｖ％となるよう各Ｇ液を分取しこれをＣ液で希釈することによって、各種濃度で３価又は２価金属の塩を含有する試験媒質とした。【００３８】
（硝子体に対する可視化能の評価）
下記の手順で、豚硝子体に対する、各懸濁剤の可視化能の検討を行った。なお、対照として、各試験媒質の代わりにＣ液を用いて対照懸濁剤を調製した。
１．豚眼から硝子体を切り出し、硝子体およそ１ｇを５ｍＬのオペガードＭＡを入れたビーカー中に浸漬する（以下、１液）。
２．粉末試料Ｅの５０ｍｇを各試験媒質２ｍＬに分散させる（以下、「試験懸濁剤」）。試験懸濁剤を１液に注入し（以下、「２液」）、ビーカーを手で振って撹拌する。
３．２液から硝子体のみを残して液を捨てる。
４．硝子体のみが入ったビーカーに５ｍＬのオペガードＭＡを加えて手で撹拌する。
５．さらに硝子体のみを残して液を捨てる。
６．上記４〜５の操作を再度行う。
７．５ｍＬのオペガードＭＡを加える。
８．硝子体のみを１２穴プレート（１２．５ｃｍ×８ｃｍ、内径２２ｍｍ、ＩＷＡＫＩ社）に移す（図２参照）。
９．デジタルマイクロスコープ（型番：ＶＨＸ−５００  キーエンス社）で以下の操作を行う。
１０．一定量の光（ファイバー光源、オリンパスＬＧＰＳ、オリンパス社）を、目標とする穴からそれぞれ１６ｃｍ離して、対向する２方向から水平に照射する（図２参照）。目標とする穴における照度は約１０００Ｌｕｘ。
１１．デジタルマイクロスコープの倍率を１穴の大部分が視界に入る２０倍に設定し、硝子体表面に焦点を合わせる。
１２．目標とする穴の上部より、２０倍の静止画を撮影する。
１３．静止画から輝度６５以上の領域を指定する。
１４．小点を除去するため３０ピクセル以下の領域を除去する。
１５．上記１３〜１４により選択された領域の総面積を求める。【００３９】
結果を表１に示す。
【表１】
2008126720.tif 000002
【００４０】
対照懸濁剤においては、選択された領域の総面積は２９±９．０８ｍｍ2（ｎ＝３）であった。試験懸濁剤においては、３価金属の塩である硫酸アルミニウムカリウムは、０．０１ｗ／ｖ％の濃度で６２．１５ｍｍ2の総面積を示し、対照懸濁剤に比して顕著に高い可視化能を有することが認められた。また、これより高濃度においても対照懸濁剤に比して極めて高い可視化能を有し、濃度０．５〜１．０ｗ／ｖ％付近でほぼ最高となることが認められた。３価金属の塩である塩化鉄（III）（測定は、０．２５ｗ／ｖ％以上のみ）も、顕著に高い可視化能を示した。２価金属の塩である塩化マグネシウムは、０．１ｗ／ｖ％の濃度で総面積８９．８ｍｍ2と、対照懸濁剤に比して顕著に高い可視化能を有することが認められ、これより高濃度においても、対照懸濁剤に比して極めて高い可視化能を有し、やはり濃度０．５〜１．０ｗ／ｖ％付近でほぼ最高となることが認められた。他の２価金属の塩である塩化カルシウム及び塩化亜鉛（測定は、濃度０．２５ｗ／ｖ％以上のみ）も、対照懸濁剤に比して顕著に高い可視化能を示した。【００４１】
〔製剤実施例１〕
ポリ乳酸微粒子を用いて、常法により以下の処方の眼透明組織可視化用懸濁剤を調製する。ポリ乳酸微粒子の平均粒子径２０〜３０μｍ。
ポリ乳酸微粒子・・・・・・・・・・・・  １．０ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．７５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・・０．１６ｇ
２又は３価金属塩* ・・・・・・・・・・・０．１〜１．０ｇ
リン酸水素２ナトリウム・１２水和物・・・０．２５ｇ
酢酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍＬ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・・７．０
*）２又は３価金属塩は、硫酸アルミニウムカリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム２水和物、塩化鉄（III）、塩化亜鉛より選択して使用（以下同じ）。【００４２】
〔製剤実施例２〕
乳酸・グリコール酸共重合体微粒子をもちいて、常法により以下の処方の眼透明組織可視化用懸濁剤を調製する。乳酸・グリコール酸共重合体微粒子の平均粒子径は６０〜７０μｍ。
乳酸・グリコール酸共重合体微粒子・・・  ２ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．７５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・・０．１６ｇ
２又は３価金属塩・・・・・・・・・・・・０．１〜１．０ｇ
リン酸水素２ナトリウム・１２水和物・・・０．２５ｇ
ポビドンＫ−３０・・・・・・・・・・・・１．０ｇ
Ｄ−マンニトール・・・・・・・・・・・・１．０ｇ
酢酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍＬ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・・７．０【００４３】
〔製剤実施例３〕
ポリ乳酸微粒子を用いて、常法により以下の処方の眼透明組織可視化用懸濁剤を調製する。
ポリ乳酸・・・・・・・・・・・・・・・・５ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物・・・・・０．１ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．９ｇ
水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・適量
２又は３価金属塩・・・・・・・・・・・・０．１〜１．０ｇ
エデト酸ナトリウム・・・・・・・・・・  ０．１ｇ
ポビドンＫ−３０・・・・・・・・・・・・５ｇ
Ｄ−マンニトール・・・・・・・・・・・・５ｇ
滅菌精製水・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍＬ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・・７．０【００４４】
〔製剤実施例４〕
乳酸・グリコール酸共重合体微粒子を用いて、常法により以下の処方の眼透明組織可視化用懸濁剤を調製する。
乳酸・グリコール酸共重合体・・・・・・・０．１０ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．５５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・・０．１６ｇ
乾燥炭酸ナトリウム・・・・・・・・・・・０．０６ｇ
リン酸水素ナトリウム・・・・・・・・・・０．１８ｇ
ホウ酸・・・・・・・・・・・・・・・・・１．２ｇ
ホウ砂・・・・・・・・・・・・・・・・・適量
２又は３価金属塩・・・・・・・・・・・・０．１〜１．０ｇ
ポビドンＫ−３０・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
Ｄ−マンニトール・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
滅菌精製水・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍＬ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・・７．３【００４５】
〔製剤実施例５〕
ポリグリコール酸微粒子を用いて、常法により以下の処方の眼透明組織可視化用懸濁剤を調製する。
ポリグリコール酸微粒子・・・・・・・・・１．０ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．７５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・・０．１６ｇ
２又は３価金属塩・・・・・・・・・・・・０．１〜１．０ｇ
リン酸水素２ナトリウム・１２水和物・・・０．２５ｇ
ポビドンＫ−３０・・・・・・・・・・・・１．０ｇ
Ｄ−マンニトール・・・・・・・・・・・・１．０ｇ
酢酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍＬ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・・７．０【００４６】
〔製剤実施例６〕ダブルチャンバーシリンジ充填型の眼透明組織可視化剤
１．１１ｗ／ｖ％Ｄ−マンニトールおよび１．１１ｗ／ｖ％ポビドンＫ−３０を含有した水溶液をポアサイズ０．２２μｍの水性フィルターでろ過し、Ｆ液とする。一方１０ｗ／ｖ％ＰＬＡ０００５（アセトン：エタノール＝４：６）溶液をポアサイズ０．２２μｍの非水性フィルターでろ過し、Ｇ液とする。０．７５％塩化ナトリウム、０．１６％塩化カリウム、０．１〜１．０ｗ／ｖ％の２又は３価金属塩（硫酸アルミニウムカリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム２水和物、塩化鉄（III）、塩化亜鉛より選択）を含有したリン酸塩緩衝液（ｐＨ７）を調製し、Ｈ液とする。
Ｆ液とＧ液とを、９：１の割合で次のように混合する。すなわち、Ｆ液をスターラー７００〜８００ｒｐｍで攪拌しながら、Ｇ液を約１０〜１００μＬ／秒で滴下し、ＰＬＡ０００５の微粒子を析出させる。これを約４０分間（内１０分間は減圧下）攪拌した後、篩（口径１０６μｍ）で凝集塊を除去し、懸濁液Ｊを得る。２ｍＬずつ、図１に概要を示すダブルチャンバー型シリンジ１の前方チャンバー３に分注し、急速冷却して凍結乾燥を行い、粉末Ｌを得る。前方チャンバー３と後方チャンバー４の可動仕切り２であるゴム栓を嵌め、後方チャンバー４に水性媒質６としてＨ液２ｍＬ充填し、ピストン８である栓をすることによって、ダブルチャンバー型シリンンジ充填型透明組織可視化剤を製造する。９は、ダブルチャンバー型シリンジ１の内壁が部分的に外方へと凹むことによって形成されている前後方向の周辺流路である。なお、凍結乾燥は次のとおりに行う。すなわち、懸濁液Ｊを−４０℃で６時間保存して凍結させ、−４０℃下で１００μｍＨｇ以下まで減圧を行い、２４時間以上乾燥させる。−４０℃から１時間ごとに１０℃ずつ上昇させ、＋２０℃になるまで続ける。更に＋２０℃、１００μｍＨｇ以下で２４時間以上乾燥させる。
本製剤実施例の透明組織可視化剤の使用方法は次のとおりである。すなわち、ピストン８を押して前進させ、これにより後方チャンバー４内の媒質であるＨ液に生ずる圧力により、可動仕切り２を押して前進させる。可動仕切り２の後縁が周辺流路９に達したとき、後方チャンバー４と前方チャンバー３とが周辺流路９で連通し、前方チャンバー３へのＨ液の注入が開始される。ピストン８を可動仕切り２に当接するまで前進させることにより、Ｈ液の全てが前方チャンバー３に送り込まれ、そこで粉末Ｌと混合する。混合後、ピストン８を更に（可動仕切り２と共に）前進させることにより、混合液を排出流路７から、（図示しない注射針等を通して）手術部位へ排出する。【００４７】
〔製剤実施例７〕
ポリ乳酸微粒子を用いて，常法により以下の処方の透明組織可視化用懸濁剤を調製する。
ポリ乳酸微粒子・・・・・・・・・・・・・１．０ｇ
塩化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・０．７５ｇ
塩化カリウム・・・・・・・・・・・・・・０．１６ｇ
２又は３価金属塩・・・・・・・・・・・・０．１〜１．０ｇ
リン酸水素二ナトリウム・１２水和物・・・０．２５ｇ
ポリビニルアルコール・・・・・・・・・・１．０ｇ
酢酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・適量
精製水・・・・・・・・・・・・・・・・・全量１００ｍＬ
ｐＨ・・・・・・・・・・・・・・・・・・７．０
【産業上の利用可能性】
【００４８】
上記各構成になる本発明は、生体に対して無用な反応や副作用を惹起することなしに、眼の透明組織である硝子体、水晶体、角膜の手術において、術野において視認困難な透明組織の視認性を著しく向上させることを可能にし、従ってそのような手術を容易にし、手術目的の確実な達成を容易にする。
【図１】
2008126720.tif 000003
【図２】
2008126720.tif 000004
【国際調査報告】
2008126720.tif 000005
2008126720.tif 000006
2008126720.tif 000007
2008126720.tif 000008