(57)【要約】  タクロリムス固体分散体、並びに前記固体分散体を形成するために用いられる以外に、少なくとも、水溶性高分子、ガム基剤、及び被膜形成剤からなる群から選択される徐放性基剤を含有する、タクロリムス徐放性製剤を開示する。前記タクロリムス徐放性製剤は、極めて優れた徐放性を有し、かつ安定な血中濃度を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タクロリムス固体分散体、並びに前記固体分散体を形成するために用いられる以外に、少なくとも、水溶性高分子、ガム基剤、及び被膜形成剤からなる群から選択される徐放性基剤を含有する、タクロリムス徐放性製剤。
【請求項２】
製剤の形態が錠剤である、請求項１に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項３】
タクロリムス固体分散体及び水溶性高分子を含み、溶出試験開始４時間後の溶出率が３５％〜８５％である、請求項１に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項４】
水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される、請求項３に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項５】
タクロリムス固体分散体及びガム基剤を含み、溶出試験開始４時間後の溶出率が３５％〜８５％である、請求項１に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項６】
ガム基剤がヘテロ多糖及びホモ多糖の組み合わせである、請求項５に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項７】
ヘテロ多糖がキサンタンガムであり、ホモ多糖がローカストビーンガムである、請求項６に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項８】
更に硫酸カルシウム及び／又は水溶性基剤を含む、請求項６又は７に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項９】
水溶性基剤が、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、及びクエン酸からなる群から選択される、請求項８に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項１０】
タクロリムス固体分散体を含有する素錠又は顆粒に、被膜形成剤を含むコーティング液を用いてコーティングを施した、溶出試験開始４時間後の溶出率が３５％〜８５％である、請求項１に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項１１】
被膜形成剤が水不溶性高分子である、請求項１０に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項１２】
水不溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロース、及び酢酸セルロースからなる群から選択される、請求項１１に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項１３】
更に、コーティング液が水溶性基剤及び／又は水溶性高分子を含む、請求項１１又は１２に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項１４】
水不溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロース、及び酢酸セルロースからなる群から選択され、水溶性基剤が、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、クエン酸、塩化ナトリウム、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンからなる群から選択され、水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及びポリビニルアルコールからなる群から選択される、請求項１３に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項１５】
（１）水溶性高分子を５％〜９０％含有する第一層、及び
（２）タクロリムス固体分散体及び前記固体分散体を形成するために用いられる以外に水溶性高分子を含有する第二層
を有し、溶出試験開始４時間後の溶出率が３５％〜８５％である、請求項１に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項１６】
更に水溶性高分子を含有する第三層を有する、請求項１５に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項１７】
水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される、請求項１５又は１６に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項１８】
更に第二層に微結晶セルロースを含む、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項１９】
更に第二層にデキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、クエン酸、乳糖、マンニトールから選択される水溶性基剤を含む、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載のタクロリムス徐放性製剤。
【請求項２０】
タクロリムスをヒトに投与した際に生じる投与時間の影響を低減するためのタクロリムス徐放性製剤の使用。
【請求項２１】
午前投与時の最大血中薬物濃度（ａ）に対する夕方投与時の最大血中薬物濃度（ｂ）の比（ｂ／ａ）が０．５以上である、請求項２０に記載のタクロリムス徐放性製剤の使用。
【請求項２２】
溶出試験開始４時間後のタクロリムスの溶出率が３５％〜８５％である、請求項２０又は２１に記載のタクロリムス徐放性製剤の使用。
【請求項２３】
タクロリムス徐放性製剤が、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる固体基剤中にタクロリムスが非晶質状態で存在する固体分散体を含有する、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載のタクロリムス徐放性製剤の使用。
【請求項２４】
タクロリムス徐放性製剤が、タクロリムス固体分散体、並びに前記固体分散体を形成するために用いられる以外に、少なくとも、水溶性高分子、ガム基剤、及び被膜形成剤からなる群から選択される徐放性基剤を含有する、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載のタクロリムス徐放性製剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タクロリムス徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
タクロリムスは、１９８４年にアステラス製薬（旧藤沢薬品工業株式会社）探索研究所で発見されたマクロライド系免疫抑制剤である。タクロリムスは難溶性であるため、経口投与時のバイオアベイラビリティ改善のための手法が必要であり、当該手法の一つとしてタクロリムス含有の固溶体組成物が知られている（特許文献１）。【０００３】
また、充分な持続性を有し経口投与時の吸収性に優れたタクロリムスの徐放性製剤が知られている（特許文献２）。本製剤は、難溶性であるタクロリムスが、水不溶性基剤であるエチルセルロースと水溶性基剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる固体基剤中に非晶質状態で存在する固体分散体を成分として含有することで、極めて優れた徐放性を付与する技術である。しかしながら、カプセル剤としての有用性は開示されているものの、錠剤としての具体的な開示はなく、錠剤としての徐放性製剤も望まれている。【０００４】
また、タクロリムス含有の固溶体組成物を含む製剤は、移植医療の現場において強力な免疫抑制効果を示す薬剤として汎用されているが、服用時の時間帯によりタクロリムスの血中濃度推移が異なるなどの問題があり，安定な血中濃度を得るための改善が望まれている。【０００５】
【特許文献１】特開昭６２−２７７３２１号公報
【特許文献２】国際公開第９９／４９８６３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、極めて優れた徐放性を有するタクロリムス徐放性製剤を提供することおよび安定な血中濃度を示すタクロリムス徐放性製剤の使用を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、
［１］タクロリムス固体分散体、並びに前記固体分散体を形成するために用いられる以外に、少なくとも、水溶性高分子、ガム基剤、及び被膜形成剤からなる群から選択される徐放性基剤を含有する、タクロリムス徐放性製剤、
［２］製剤の形態が錠剤である、［１］のタクロリムス徐放性製剤、
［３］タクロリムス固体分散体及び水溶性高分子を含み、溶出試験開始４時間後の溶出率が３５％〜８５％である、［１］のタクロリムス徐放性製剤、
［４］水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される、［３］のタクロリムス徐放性製剤、
［５］タクロリムス固体分散体及びガム基剤を含み、溶出試験開始４時間後の溶出率が３５％〜８５％である、［１］のタクロリムス徐放性製剤、
［６］ガム基剤がヘテロ多糖及びホモ多糖の組み合わせである、［５］のタクロリムス徐放性製剤、
［７］ヘテロ多糖がキサンタンガムであり、ホモ多糖がローカストビーンガムである、［６］のタクロリムス徐放性製剤、
［８］更に硫酸カルシウム及び／又は水溶性基剤を含む、［６］又は［７］のタクロリムス徐放性製剤、
［９］水溶性基剤が、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、及びクエン酸からなる群から選択される、［８］のタクロリムス徐放性製剤、
［１０］タクロリムス固体分散体を含有する素錠又は顆粒に、被膜形成剤を含むコーティング液を用いてコーティングを施した、溶出試験開始４時間後の溶出率が３５％〜８５％である、［１］のタクロリムス徐放性製剤、
［１１］被膜形成剤が水不溶性高分子である、［１０］のタクロリムス徐放性製剤、
［１２］水不溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロース、及び酢酸セルロースからなる群から選択される、［１１］のタクロリムス徐放性製剤、
［１３］更に、コーティング液が水溶性基剤及び／又は水溶性高分子を含む、［１１］又は［１２］のタクロリムス徐放性製剤、
［１４］水不溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルセルロース、及び酢酸セルロースからなる群から選択され、水溶性基剤が、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、クエン酸、塩化ナトリウム、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンからなる群から選択され、水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン，ポリエチレングリコール、及びポリビニルアルコールからなる群から選択される、［１３］のタクロリムス徐放性製剤、
［１５］（１）水溶性高分子を５％〜９０％含有する第一層、及び
（２）タクロリムス固体分散体及び前記固体分散体を形成するために用いられる以外に水溶性高分子を含有する第二層
を有し、溶出試験開始４時間後の溶出率が３５％〜８５％である、［１］のタクロリムス徐放性製剤、
［１６］更に水溶性高分子を含有する第三層を有する、［１５］のタクロリムス徐放性製剤、
［１７］水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される、［１５］又は［１６］のタクロリムス徐放性製剤、
［１８］更に第二層に微結晶セルロースを含む、［１５］〜［１７］のタクロリムス徐放性製剤、
［１９］更に第二層にデキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、クエン酸、乳糖、マンニトールから選択される水溶性基剤を含む、［１５］〜［１８］のタクロリムス徐放性製剤、
［２０］タクロリムスをヒトに投与した際に生じる投与時間の影響を低減するためのタクロリムス徐放性製剤の使用、
［２１］午前投与時の最大血中薬物濃度（ａ）に対する夕方投与時の最大血中薬物濃度（ｂ）の比（ｂ／ａ）が０．５以上である、［２０］のタクロリムス徐放性製剤の使用、
［２２］溶出試験開始４時間後のタクロリムスの溶出率が３５％〜８５％である、［２０］又は［２１］のタクロリムス徐放性製剤の使用、
［２３］タクロリムス徐放性製剤が、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる固体基剤中にタクロリムスが非晶質状態で存在する固体分散体を含有する、［２０］〜［２２］のタクロリムス徐放性製剤の使用、
［２４］タクロリムス徐放性製剤が、タクロリムス固体分散体、並びに前記固体分散体を形成するために用いられる以外に、少なくとも、水溶性高分子、ガム基剤、及び被膜形成剤からなる群から選択される徐放性基剤を含有する、［２０］〜［２３］のタクロリムス徐放性製剤の使用
に関する。
本明細書において、用語「溶出率」とは、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）による溶出試験に基づいて算出される溶出率を意味する。具体的には、試験液として日本薬局方崩壊試験液第２液（ＪＰ２）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を０．００５％溶解した溶液９００ｍＬを用い、シンカーは使用せず、温度３７℃、パドル回転速度１００ｒｐｍの溶出条件で溶出を実施する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、極めて優れた徐放性を有し、かつ安定な血中濃度を示すタクロリムス徐放性製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明のタクロリムス徐放性製剤は、タクロリムス固体分散体と、前記固体分散体を形成するために用いられる以外に、少なくとも、水溶性高分子、ガム基剤、及び被膜形成剤からなる群から選択される１種又はそれ以上の徐放性基剤を含有する。本発明のタクロリムス徐放性製剤は、溶出試験開始４時間後の溶出率が３５％〜８５％、好ましくは３５％〜６５％である。【００１０】
本発明で用いるタクロリムス固体分散体の有効成分であるタクロリムス（化合物名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０４，９］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン）は、例えば、特開昭６２−２７７３２１号公報に記載の方法に従って、ストレプトミセス・ツクバエンシス（Streptomyces tsukubaensis）の培養物から単離・精製することにより取得することができる。【００１１】
前記タクロリムス固体分散体としては、例えば、特開昭６２−２７７３２１号公報に記載のタクロリムス含有組成物を挙げることができる。前記タクロリムス含有組成物は、タクロリムスと水溶性重合体（以下の水溶性高分子と同義である）とを含み、所望により、医薬製剤の分野で常用される各種添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤、滑沢剤を更に含むことができる。【００１２】
本発明で用いることのできるタクロリムス固体分散体は、例えば、特開昭６２−２７７３２１号公報に記載の方法に従って、調製することができる。具体的には、タクロリムスを有機溶媒［例えば、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール等）、酢酸エチル、又はジエチルエーテル］に溶解し、この溶液に水溶性重合体を加え、得られる懸濁液又は溶液に、必要に応じて添加剤を加え、次いで有機溶媒を留去することにより、タクロリムス固体分散体を調製することができる。【００１３】
前記水溶性重合体は、タクロリムスを分散させることができる限り、特に限定されるものではないが、例えば、水溶性セルロース重合体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等を挙げることができる。また、水溶性重合体の量は、タクロリムスを分散させることができる量であれば、特に限定されるものではないが、水溶性重合体とタクロリムスの重量比（水溶性重合体：タクロリムス）として、０．１：１〜２０：１であることが好ましい。【００１４】
また、本発明で用いることのできるタクロリムス固体分散体に含まれる基剤（以下、固体基剤と記載する）の他の好ましい具体例としては、水不溶性基剤が挙げられ、例えば、ＷＯ９９／４９８６３に記載の方法に従って、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる固体基剤中にタクロリムスが非晶質状態で存在する固体分散体を調製することができる。さらに、オイドラギットＥ（商品名：degussa社）のようなアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを固体分散体の基剤として用いることもできる。さらに、他の固体分散体を例示するならば、種々の高分子基剤を含み、２軸エクストルーダーにより得られる固体分散体（ＷＯ２００３／０７７８２７）、水不溶性高分子（例えば、生分解性高分子）を用いた固体分散体（ＷＯ２００３／０４３６０３、ＷＯ２００４／０００２７９、ＷＯ２００４／０７１４９４）、脂質（ＷＯ２００３／０１３５６６、ＷＯ２００４／００９０７５、ＷＯ２００４／０８７０５２、ＷＯ９８／４００５１、ＷＯ９９／００１１３）、自己乳化剤（ＷＯ２００５／０３０１６９）あるいは抽出物（ＷＯ２００３／０４９７５３、ＷＯ２００４／００９０６１、ＷＯ２００４／０６７０１８）を用いた固体分散体、リン脂質ミセルによる可溶化（ＷＯ９９／４４６４２）、あるいはＯ／Ｗエマルションのスプレードライで得られる固体分散体（ＷＯ２００４／０６２６４３）等が挙げられる。【００１５】
本発明のタクロリムス徐放性製剤には、例えば、
（１）水溶性高分子を用いたマトリックス製剤、
（２）コーティング膜による徐放性製剤、
（３）幾何学的に配置した薬物核及び放出制御層からなる多層性製剤、並びに
（４）複数のガムを組合せたゲル製剤
が含まれる。【００１６】
（１）水溶性高分子を用いたマトリックス製剤
本発明のタクロリムス徐放性製剤の一態様である水溶性高分子を用いたマトリックス製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のような水溶性高分子に薬物が均一に分散している徐放性製剤である。【００１７】
本発明のタクロリムス徐放性錠剤で使用することのできるマトリックス製剤の技術（手法）は、例えば、国際公開第９３／１６６８６号パンフレットに記載されており、本明細書には、前記明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。【００１８】
水溶性高分子であるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、水と接触すると水和し、マトリックス表面にハイドロゲル層を形成する。マトリックス表面に形成された薬物を含むゲル層が徐々に溶解・浸食することにより薬物を放出する。本発明のマトリックス製剤は、この水との接触、薬物を含むゲル層の形成、ゲル層の溶解・浸食を繰り返すことにより薬物を徐放する特徴を有する。【００１９】
本発明のマトリックス製剤は、水溶性高分子からなる徐放性賦形剤と他の不活性な希釈剤と生理活性物質が均一に分散する特徴を有する。用いられる水溶性高分子は環境流体に呈される時に、徐々にゲル化及び／又は浸食及び／又は溶解及び／又は崩壊するものであれば特に制限されない。また、ｐＨ調節、イオン強度等により水に溶解する胃溶性高分子、腸溶性高分子等も含まれる。かかる水溶性高分子としては、分子量が１，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が２，０００〜２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、メタノール／ジクロルメタン混液（１：１）に溶解した１０％溶液の表示動粘度（２０℃における）が３０〜２００（ｍｍ２／ｓ）であるヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチン、アクリル酸塩類、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ポリマー類、ポリビニルアルコール類、ポリビニルピロリドン、グルカン類、スクレログルカン（scleroglucan）類、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びその誘導体類、メチルセルロース、かつ一般的な水溶性セルロース誘導体が挙げられる。好ましくは分子量１，０００〜２，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース又は、０．５％水溶液（２５℃）が３，０００〜４５，０００ｃｐｓのカルボキシビニルポリマーであり、更に好ましくは分子量１０，０００〜１，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース又は０．５％水溶液の粘度（２５℃）が４，０００〜４０，０００ｃｐｓのカルボキシビニルポリマーである。水溶性高分子の量としては製剤単位当たり１０Ｗ／Ｗ％以上であり、好ましくは３０Ｗ／Ｗ％以上であり、更に好ましくは７０Ｗ／Ｗ％以上である。なお、上記水溶性高分子は、１種又はそれ以上を組合せて適宜適量添加することができる。【００２０】
本発明のマトリックス製剤には、各種医薬賦形剤が適宜使用され、製剤化される。かかる医薬賦形剤としては、製薬的に許容され、医薬添加物として使用される賦形剤であれば特に制限されない。例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤などが使用される。希釈剤は、以下の物質の群：マンニトール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリトール、クエン酸、微晶質セルロース及び／又は一般に医薬製剤への水又は水性液体の浸透を促進する希釈剤から選択される。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアガムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば、重曹などが挙げられる。人工甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。香料としては、例えば、レモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。なお、医薬賦形剤としては、１種又はそれ以上組合せて適宜適量添加することができる。【００２１】
本発明のマトリックス製剤は、自体公知の方法により製造することができる。かかる製剤のうち錠剤に関しては、一般的に用いられ、かつ当業者に公知の錠剤化の方法に従って製造することができる。通常は、作業打錠力は３〜２０ｋＮの範囲である。小さなスケールで錠剤を製する際には、実施例でより詳細に記載する方法に従い、乳鉢・乳棒を用いてそれぞれの粉末及び／又は粒剤を調製し、オイルプレス型打錠機を用いて錠剤を製造することもできる。【００２２】
（２）コーティング膜による徐放性製剤
製剤からの薬物の放出を制御する（徐放化する）手段の一つとしてコーティングによって製剤表面に被膜を施すことができる。被膜の種類は特に限定されない。コーティングは錠剤等の成形製剤のほか、粉末、顆粒、ペレットなどの種々製剤にも行うことが可能である。【００２３】
コーティング液の成分には、例えば、被膜形成剤（主に高分子）、可塑剤（被膜の可塑性、柔軟性、及び伸び性質を付与する）、水溶性基剤（乳糖や塩化ナトリウムなど）、分散剤（コーティング後に粒子同士、錠剤同士の付着凝集を防止する）などを含有することができる。これらを適当な溶媒（例えば、水やアルコールなど）に溶解又は分散し、コーティング液とする。【００２４】
製剤からの薬物放出は、例えば、コーティング液の構成成分の種類、構成比率、コーティング量などを適宜調節することで制御可能である。例えば、被膜形成剤と水溶性基剤の比率は９９：１〜５０：５０が好ましい範囲である。また、被膜の量としては、素錠１００質量部に対して、約２〜３０質量部が好ましい。【００２５】
コーティングの方法は、例えば、コーティングパンを用いて回転しながら有機溶媒溶液、有機溶媒と水の混合液又は懸濁液であるコーティング液を噴霧する方法、流動層によって下部から送られる空気で流動させながらコーティング液を噴霧する方法が挙げられる。また、溶媒に被膜形成剤を溶解又は分散したコーティング液を噴霧し、のちに溶媒を乾燥除去して製剤表面に被膜を形成させることも可能である。また、簡易的にはコーティング液に成形製剤等を浸漬することにより被膜を形成させることもできる。【００２６】
本発明に用いる被膜形成剤としては、例えば、水不溶性又は水溶性高分子を挙げることができ、製薬学的に許容され、かつ生体適合性であれば特に制限されない。前記被膜形成剤には、１種又はそれ以上を組合せて適宜適量添加することができる。
前記水不溶性高分子は、例えば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、ミツロウ、カルナウバロウ、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ベヘニン酸グリセリン、脂質、油脂類、セラック等の樹脂、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体、アミノアクリルメタアクリルコポリマー（商品名：オイドラギットＲＳ）などのポリアクリル酸誘導体、メタアクリル酸コポリマー（商品名：オイドラギットＬ）などのポリメタクリル酸の誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリ乳酸、ポリグリコール酸などが挙げられる。
前記水溶性高分子として、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。【００２７】
コーティング膜の親水性を高めるため、水溶性基剤を添加することができる。前記水溶性基剤としては、例えば、マルトース、スクロース、乳糖、塩化ナトリウム、クエン酸、ポリエチレングリコール４００、デキストロース、フルクトース、キシリトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが挙げられる。
本発明で用いることのできるコーティング液は、前記水不溶性高分子１種若しくはそれ以上を含むことが好ましく、それに加え、前記水溶性高分子１種若しくはそれ以上、及び／又は、前記水溶性基剤１種若しくはそれ以上を含むことが更に好ましい。【００２８】
また、被膜の可塑性、柔軟性、及び伸び性質を付与するため可塑剤を使用することもできる。例えば、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート（epoxidized tallate）、トリイソオクチルトリメリテート、トリイソニルトリメイリテート、スクロースアセテートイソブチレート、大豆油、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、グリセリルトリアセテート（トリアセチン）、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ヒマシ油、流動パラフィンなどを用いることができる。【００２９】
所望により、界面活性剤及び／又は崩壊剤を配合することができる。コーティング膜に使用される界面活性剤としては、ＨＬＢ値が約１０〜２５を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール４００モノステアレート、ポリオキシエチレン−４−ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン−２０−モノラウレート、ポリオキシエチレン−４０−ステアレート、オレイン酸ナトリムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、澱粉、クレー、セルロース、アルギン、ガム、架橋された澱粉、セルロース、又はポリマーを挙げることができる。代表的には、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、クロスカルメロース、クロスポビドン、スターチグリコール酸ナトリウム、ビーガムＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシルメチルセルロース、アルギン酸、グアーガムなどが挙げられる。【００３０】
本発明製剤を製造するために適する溶媒としては、システムの中に使用される物質に有害な影響を与えない水性又は不活性有機溶媒が挙げられる。前記溶媒としては、例えば、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂環式、芳香族、複素環式溶媒、又はそれらの混合物を用いることができる。代表的な溶媒としては、例えば、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四塩化炭素ニトロエタン、ニトロプロパンテトラクロロエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフサ、１、４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、塩化ナトリウムや塩化カルシウムなどの無機塩を含有する水性溶剤、又はそれらの混合物、例えば、アセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレンとメタノール、又は二塩化エチレンとメタノールを挙げることができる。【００３１】
（３）幾何学的に配置した薬物核及び放出制御層からなる多層性製剤
本発明のタクロリムス徐放性製剤の一態様である多層性製剤は、薬物を含有する層及び放出制御層からなり、以下の構成：
ａ）層中５〜９０Ｗ／Ｗ％（好ましくは１０〜８５Ｗ／Ｗ％）の水溶性高分子を含有する混合物又は粒剤を圧縮することにより製造される、環境流体との接触で膨張する性質を有する第一層（層１）、
ｂ）第一層に隣接し、圧縮成形性に適した特性を有し、かつ予め決められた時間内に生理活性物質を放出するように設計された、水溶性高分子と他の賦形剤からなる、タクロリムス又はその製薬学的に許容される塩を含有する第二層（層２）、及び
ｃ）必要に応じて、一般的にゲル化及び／又は膨張し、次いで任意に崩壊する水溶性高分子を含み、かつ（層２）からのタクロリムス又はその製薬学的に許容される塩の放出を制御する機能を有する（層２）に付される第三層（層３）
からなることを特徴とする、二層又は三層からなる徐放性製剤とすることができる。「環境流体」には、血液や胃腸液のような体液のほかに、例えば、溶出試験に使用されるような水溶液も含まれる。【００３２】
本発明のタクロリムス徐放性製剤で使用することのできる多層性製剤の技術（手法）は、例えば、米国特許第４，８３９，１７７号明細書、米国特許第５，４２２，１２３号明細書、米国特許第５，７８０，０５７号明細書、米国特許第６，１４９，９４０号明細書、特開２００５−１６２７３６号公報、及び特開２００５−１６２７３７号公報に記載されており、本明細書には、前記明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。前記徐放性医薬組成物は、米国特許第４，８３９，１７７号明細書及び米国特許第５，４２２，１２３号明細書に記載されているように、薬物を含有する（層２）を、薬物を含有しない又は随意に含有した（層１）及び（層３）で挟み込むことにより、医薬製剤からの薬物の放出速度を制御する点に特徴を有する。また、米国特許第５，７８０，０５７号明細書及び米国特許第６，１４９，９４０号明細書に記載されているように、前記徐放性製剤は、体液と接触することにより、（層１）又は（層３）の少なくとも一方が急速に膨張した後、同様に（層２）が膨張、すなわち前記製剤の体積が著しく増大することにより、製剤はより長期間胃にとどまり、含有されている活性物質の大部分が、消化管上部で制御された方法により溶出・吸収される機能を有することが知られている。【００３３】
（層１）及び（層３）は同一の組成及び同一の機能特性を有していてもよく、又はそれらは異なる組成及び異なる特性を有していてもよい。（層１）及び（層３）が同一の機能特性と組成からなるとき、（層２）を挟み込むそれらの量及び厚みを変化させてもよい。（層１）及び（層３）の少なくとも一方は活性物質の溶出のバリアーとして作用し、すなわち（層２）に含有されるタクロリムス又はその塩が溶出又は拡散しない不浸透性であり、そして層の少なくとも一方は迅速に膨張、すなわちその体積が速く増大する特徴を有している。（層３）は、随意に薬物を含有し、（層２）とは異なる薬物放出を補助的に付与することもできる。【００３４】
（層１）、（層３）、及び（層２）で用いられる水溶性高分子は、製薬学的に許容され、かつ生体適合性であれば特に制限されない。かかる水溶性高分子は、水性液体中において、徐々に溶解する、及び／又は徐々にゲル化する、及び／又は速やかに若しくは異なった速度でゲル化し、次いで任意に崩壊してもよい。かかる水溶性高分子としては、具体的には、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が１，０００〜４，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子量が２，０００〜２，０００，０００のヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー類、キトサン類、マンナン類、ガラクトマンナン類、キサンタン類、カラギーナン類、アミロース、アルギン酸、その塩及びその誘導体、ペクチン、アクリル酸塩類、メタクリル酸塩類、アクリル／メタクリル酸コポリマー類、ポリ酸無水物類、ポリアミノ酸類、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）ポリマー類、ポリビニルアルコール類、グルカン類、スクレログルカン（scleroglucan）類、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びその誘導体類、エチルセルロース、メチルセルロース、あるいは一般的な水溶性セルロース誘導体などが挙げられる。好ましくは分子量が３，０００〜２，０００，０００のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。（層１）及び（層３）の水溶性高分子の配合量は、その重量に対し通常５〜９０Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは１０〜８５Ｗ／Ｗ％であり、更に好ましくは２０〜８０Ｗ／Ｗ％である。（層２）の水溶性高分子の配合量は、その重量に対し通常５〜９０Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは１０〜８５Ｗ／Ｗ％である。【００３５】
（層１）及び（層３）の製造過程において、上述の水溶性高分子を有する医薬製剤の体積を速やかに増大させるために、層の濡れの程度を促進させる水溶性賦形剤を使用することができる。かかる水溶性賦形剤としては、例えば、架橋されたポリビニルピロリドン、低分子量あるいは中分子量を有するヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ及びその塩、ならびにジビニルベンゼン／メタクリル酸カリウムコポリマー等、いわゆる極めて速やかに崩壊する賦形剤の群から選択されることが好ましい。
賦形剤の配合量としては、層の１〜９０Ｗ／Ｗ％以下であり、好ましくは５〜５０Ｗ／Ｗ％である。【００３６】
必要に応じて、更に、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、又は非イオン性界面活性剤）を用いて、濡れの程度を向上させることにより、環境流体と錠剤とをより速やかに馴染みやすくさせ、それにより製剤、特にゲル形成層をより速やかにゲル化させることができる。かかる物質としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、テトラデシルスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、セトマグルゴール（cetomagrogol）、ポロキサマー（poloxamer）、グリセリンモノステアレート、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレート、レシチン、又はいずれかの他の製薬学的許容される界面活性剤などが挙げられる。【００３７】
必要に応じて、更に他の水和を調節する物質を用いることもできる。かかる物質としては、例えば、マンニトール、ラクトース、様々な由来のでんぷん、ソルビトール、キシリトール、微晶質セルロース及び／又は一般に医薬組成物への水又は水性液体の浸透を促進する物質のような希釈剤、又は、医薬製剤への水又は水性液体の浸透を遅らせるための、エチルセルロース、グリセリンモノステアレート、パルミテート、硬化又は非硬化植物油（例えば、硬化ヒマシ油、ワックス、モノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライド）のような疎水性希釈剤から選択される。好ましくはエチルセルロース又は硬化植物油を疎水性希釈剤として選択することが望ましい。
（層１）及び（層３）に配合する疎水性希釈剤の量は、その重量に対し通常１〜６０Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは５〜４０Ｗ／Ｗ％であり、更に好ましくは１０〜３０Ｗ／Ｗ％である。
製剤からのタクロリムスの放出速度を調整するために、必要に応じて、更に（層２）に微結晶セルロースや、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、クエン酸、乳糖、マンニトールなどの水溶性基剤を用いることもできる。
（層２）に配合する微結晶セルロース及び／又は水溶性基剤の量は、その重量に対し通常５〜９０Ｗ／Ｗ％であり、好ましくは１０〜８０Ｗ／Ｗ％であり、更に好ましくは２０〜７０Ｗ／Ｗ％である。【００３８】
本発明の多層性製剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、グリセリンモノステアレート、分子量４００〜７，０００，０００のポリオキシエチレングリコール、硬化ヒマシ油、グリセリンベヘネート、モノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライドなどの滑沢剤、コロイドシリカ又はいずれかの他のシリカなどの流動化剤、結合剤、緩衝剤、吸収剤、並びに製薬学的許容される他の添加剤を含有することができる。【００３９】
本発明の多層性製剤は、粉末及び／又は粒剤を自体公知の製造技術を用いて混合し、圧縮成形する等の方法により製造することができる。二又は三層からなる医薬製剤（例えば錠剤）は、自体公知の方法により製造することができる。本発明の製剤は、例えば「多層」錠剤を製造することができる回転プレスを用いて製造することができる。打錠圧力は、通常７〜５０ｋＮが好ましい。小さなスケールで錠剤を製造する場合、乳鉢・乳棒を用いてそれぞれの粉末及び／又は粒剤を調製し、オイルプレス型打錠機を用いて二又は三層からなる錠剤を製造することもできる。活性物質の含有量により、製剤の各層の厚みは異なっても良いが、好ましくは０．２〜８ｍｍ、より好ましくは１〜４ｍｍの範囲である。本発明の製剤は、例えば、高分子材料で被覆されたコーティング層をこの医薬組成物に適用してもよい。かかるコーティングは、有機性又は水性溶液を用いることにより、自体公知の方法により適用することができる。【００４０】
本発明の多層性製剤は、胃腸管の胃液及び／又は液体との接触でその体積を急速に増大させる。この体積の増大は、製剤の単一層又は幾つかの層に決定され、限定されていてもよい。前記製剤は、錠剤又は小さい錠剤又は小さい錠剤からなるゼラチンカプセルの形であってもよい。また、少なくとも２つの小さい錠剤は、同じ製剤中で組合わさっていてもよい。これらは、例えばウエハーカプセル又はゼラチンカプセル中に包装されていてもよい。当該製剤が小さい錠剤からなるとき、これらの各々は異なった又は同一の組成を有していてもよい。【００４１】
（４）複数のガムを組合せたゲル製剤
本発明のタクロリムス徐放性製剤の一態様である複数のガムを組合せたゲル製剤は、少なくとも、タクロリムス固体分散体とガム基剤とを含有することを特徴とし、当該ガム基剤は、ヘテロ多糖ガム及び環境流体（体液、試験管内溶解試験用水溶液等）に呈される時に前記ヘテロ多糖ゴムを橋かけ結合させることができるホモ多糖を含む徐放性賦形剤を意味する。また、当該徐放性賦形剤には、ゲル強度を向上させ、より徐放化を達成するために、更に水溶性カチオン性橋かけ結合剤及び／又は水溶性基剤を含むことができる。水溶性カチオン性橋かけ結合剤としては、硫酸カルシウムなどを挙げることができる。更にまた、当該ゲル製剤は、一般的に使用される賦形剤を含むことができる。【００４２】
本発明のタクロリムス徐放性製剤で使用することのできる複数のガムを組合せたゲル製剤の技術（手法）は、例えば、米国特許第４，９９４，２７６号明細書、米国特許第５，１２８，１４３号明細書、米国特許第５，１３５，７５７号明細書、及び特許第２８３２２４８号明細書に記載されており、相乗性を示すヘテロ多糖類及びホモ多糖類の組合せ、例えば、２種若しくはそれ以上の多糖ガムの組合せを含むヘテロ分散性賦形剤は、いずれかのガム単独よりも高い粘度を有し、かつ迅速な水和を生じ、生成するゲルはより迅速に生成し、より硬くなることが知られている。本明細書には、前記明細書に記載された内容の全てが取り込まれる。【００４３】
用いられる「ヘテロ多糖」は、２種若しくはそれ以上の糖単位を含有する水溶性の多糖として定義される。かかるヘテロ多糖としては、分枝鎖状又は螺旋状の立体配置を有し、優れた吸水特性及び高い増粘性を有するものであれば特に制限されない。かかるヘテロ多糖としては、例えば、キサンタンガム及びその誘導体（例えば脱アシル化されたキサンタンガム）、カルボキシメチルエーテル、およびプロピレングリコールエステルが好ましい。好適には、高分子量（＞１０６）のキサンタンガムである。【００４４】
用いられる「ホモ多糖類」は、マンノースとガラクトースのみからなる多糖類であり、ヘテロ多糖と架橋を形成し得るものであれば特に制限されない。ガラクトースに対してマンノースの比率の高いローカストビーンガム（イナゴマメガム）は、他のガラクトマンナン（例えば、グアールおよびヒドロキシプロピルグアール）に比べて特に好ましい。
また、その他の天然に存在する多糖ガムもまた、本発明に有用である。そのような多糖には、アルギン酸誘導体、カラゲニン、トラガカントゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、これらのゴムのポリエチレングリコールエステル、キチン、キトサン、ムコ多糖、コンニャク、デンプン、置換デンプン、デンプン断片、デキストリン、分子量が約１０，０００ダルトンのブリティッシュガム、デキストランなどがある。デンプンは未変性の型（すなわち、ジャガイモ、米、バナナなどのようなゲル化していないデンプン、または半合成デンプン若しくはゲル化デンプン）でもよい。【００４５】
「ヘテロ多糖」及び「ホモ多糖」の組合せとしては、キサンタンガムとイナゴマメガムとの組合せが特に好ましい。「ヘテロ多糖」と「ホモ多糖」との配合割合としては、望ましいゲル強度を増加させるのに有効な量であれば特に制限されない。かかる割合としては、ヘテロ多糖ガム対ガラクトマンナンガムの比が約３：１〜約１：３であり、更に好ましくは約１：１である。【００４６】
用いられる水溶性カチオン性橋かけ結合剤としては、製薬学的に許容され、かつ１価又は多価の金属カチオンを有する結合剤であれば特に制限されない。かかる結合剤としては、例えば、硫酸カルシウムなどが挙げられる。【００４７】
用いられる水溶性基剤としては、製薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。例えば、デキストロース、スクロース、フルクトース、マルトース、キシリトール、クエン酸などが挙げられる。【００４８】
本発明の複数のガムを組合せたゲル製剤としては、例えば、錠剤など製剤学的に許容される経口投与剤の形態として製造される。このような製剤としては、（１）ヘテロ多糖ガムと、環境流体に呈される時に前記ヘテロ多糖ガムを橋かけ結合させることができるホモ多糖とを製剤学的に許容され得る水溶性基剤と共に所望の割合で乾燥混合し、（２）これら混合物を湿潤造粒し、（３）造粒した顆粒を乾燥し、そして（４）乾燥した顆粒を粉砕して所望する粒子寸法を有する徐放性賦形剤を得た後、この徐放性賦形剤を（５）タクロリムス又はその製薬的に許容される塩と共に造粒し、（６）生じた顆粒を乾燥し、次に、（７）例えば、滑沢剤などの一般的な賦形剤を加え、この混合物を、次に例えば、（８）錠剤に圧縮成形する。また、別の態様では、徐放性賦形剤及びタクロリムス又はその製薬的に許容される塩の混合物をガムを破壊せずにその水和を遅らせるのに充分な量の疎水性物質（例えば、エチルセルロース等）の溶液と共に造粒することもできる。その後、更に一般的な賦形剤（例えば、滑沢剤）を加え、該混合物を、例えば錠剤に圧縮成形する。
湿潤造粒とは、所定量のヘテロ多糖ガム、ホモ多糖ガム、カチオン性橋かけ結合剤、及び水溶性基剤を均一に混合し、その後、例えば、水、プロピレングリコール、グリセロール、アルコールなどの湿潤剤を加えて湿った塊体を製造し、乾燥後、塊体を一般的装置を用いて粉砕することにより、所定粒子径を有する造粒物を調製することである。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸などが挙げられる。疎水性物質の徐放性賦形剤中への配合方法としては、例えば、疎水性物質を有機溶媒中に溶解及び／又は分散させた溶液を用いて、前述の造流物と共に更に造粒することが挙げられる。
疎水性物質としては、例えば、エチルセルロースなど製剤学的に許容され得る疎水性セルロース物質などが挙げられる。【００４９】
各種成分の組合せ及び混合比率は特に限定されるものではないが、好適な例としては、「ヘテロ多糖」としてキサンタンガム及び「ホモ多糖」としてイナゴマメガムを配合比約１：１の割合で製剤全重量に対して約５％〜約５０Ｗ／Ｗ％配合し、更に「水溶性カチオン性橋かけ結合剤」として硫酸カルシウムを約１０Ｗ／Ｗ％以下、「不活性稀釈剤」としてデキストロースを約２０〜約９０Ｗ／Ｗ％を配合することが挙げられる。放出速度の調節のため、「疎水性物質」を添加することも可能であり、例えば、エチルセルロースを約５％〜約１０Ｗ／Ｗ％配合することもできる。【００５０】
本発明のタクロリムス徐放性製剤の薬物放出特性は、例えば、公知の溶出試験、特には日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により評価することができる。日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）では、試験液として日本薬局方崩壊試験液第２液（ＪＰ２）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を０．００５％溶解した溶液９００ｍＬを用い、シンカーは使用せず、パドル回転速度１００ｒｐｍで行う。各時間毎にサンプリングを行い、サンプリング溶液中のタクロリムスを紫外可視検出器（検出波長：２１０ｎｍ）を備えたＨＰＬＣにて定量する。【００５１】
本発明のタクロリムス徐放性製剤は、タクロリムスをヒトに投与した際に生じる投与時間の影響を低減するために使用することができる。投与時間の影響は、例えば、最大血中薬物濃度（Ｃｍａｘ）により評価することができ、例えば、各投与時期における最大血中薬物濃度を算出し、各最大血中薬物濃度を比較することにより、投与時間の影響を評価することができる。より具体的には、午前に投与した場合の最大血中薬物濃度（ａ）と、夕方に投与した場合の最大血中薬物濃度（ｂ）とをそれぞれ算出し、その比（ｂ／ａ）を求めることにより、投与時間の影響を評価することができる。前記比が１に近いほど、投与時間の影響が小さいと判定することができる。
本発明のタクロリムス徐放性製剤は、午前投与時の最大血中薬物濃度（ａ）に対する夕方投与時の最大血中薬物濃度（ｂ）の比（ｂ／ａ）が０．５以上、２．０以下であり、好ましくは０．７以上、１．４以下である。例えば、溶出試験開始４時間後の溶出率が１００％であるタクロリムス製剤を投与した場合、午前投与時の最大薬物濃度（ａ）に対する夕方投与時の最大薬物濃度（ｂ）の比（ｂ／ａ）は０．４０であった。一方、溶出試験開始４時間後の溶出率が５０％であるタクロリムス製剤を投与した場合の午前投与時に対する夕方投与時の最大薬物濃度の比は０．８８であり、溶出率１００％の前記タクロリムス製剤に比し有意に高かった。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。【００５３】
《実施例１Ａ〜１Ｄ：水溶性高分子を用いたマトリックス製剤（ＨＰＭＣマトリックス）》
タクロリムス１部を乳鉢中でエタノール５ｍＬに溶解した。ここにヒドロキシプロピルメチルセルロース１部を添加し、乳鉢を用いてよく混合後、ジクロロメタン２．５ｍＬを添加し溶解するまでよく混合した。さらに、ここにクロスカルメロースナトリウム１部及び乳糖２部を添加し、乳鉢乳棒を用いてよく混合することにより、溶媒が完全に留去するまで蒸発乾固させ、タクロリムス固体分散体１を得た。表１に示す処方に従って、タクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇと、乳糖及びステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ−Ｍｇ）混合物６０ｍｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とを混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧＝１ｔ／錠）することにより、本発明のタクロリムス徐放性錠剤１Ａ〜１Ｄを製造した。
ＨＰＭＣとしては、ＴＣ５Ｓ（信越化学工業株式会社）又は６０ＳＨ５０（信越化学工業株式会社）を使用した。【００５４】
溶出試験は、日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）により評価した。試験液として日本薬局方崩壊試験液第２液（ＪＰ２）にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を０．００５％溶解した溶液９００ｍＬを用い、シンカーは使用せず、パドル回転速度１００ｒｐｍで行った（温度３７℃）。各時間毎にサンプリングを行い、サンプリング溶液中のタクロリムスを紫外可視検出器（検出波長＝２１０ｎｍ）を備えたＨＰＬＣにて定量した。
４時間後の溶出率（％）を表１に示す。【００５５】
【表１】
2008041553.tif 000002
【００５６】
《実施例２Ａ〜２Ｄ：水溶性高分子を用いたマトリックス製剤（ＨＰＭＣマトリックス）》
オイドラギット（Eudragit）ＥＰＯ（degussa社、オイドラギットＥの粉末製品）１ｇを乳鉢中でメタノール３ｍＬに溶解した。ここにタクロリムス２００ｍｇを添加し、乳鉢を用いて撹拌後、溶解するまで充分に混合した。溶媒が完全に留去するまで撹拌混合し、蒸発乾固させ、タクロリムス固体分散体２を得た。表２に示す処方に従って、水不溶性基剤とタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇと、乳糖及びステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ−Ｍｇ）混合物６０ｍｇと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とを混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧＝１ｔ／錠）することにより、タクロリムス徐放性錠剤２Ａ〜２Ｄを製造する。
ＨＰＭＣとしては、ＴＣ５Ｓ（信越化学工業株式会社）又は６０ＳＨ５０（信越化学工業株式会社）を使用した。【００５７】
【表２】
2008041553.tif 000003
【００５８】
《実施例３Ａ〜３Ｄ：水溶性高分子を用いたマトリックス製剤（ＨＰＭＣ＋ＰＶＰマトリックス）》
表３に示す処方に従って、実施例１Ａ〜１Ｄ記載と同様に調製したタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇと、乳糖及びステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ−Ｍｇ）混合物６０ｍｇと、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とを混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧＝１ｔ／錠）することにより、本発明のタクロリムス徐放性錠剤３Ａ〜３Ｄを製造した。
なお、ＰＶＰとしては、Ｋ９０（和光純薬工業株式会社）を使用し、ＨＰＭＣとしては、９０ＳＨ１０００００（信越化学工業株式会社）を使用した。
溶出試験は、実施例１Ａ〜１Ｄに示す評価方法により実施した。４時間後の溶出率（％）を表３に示す。【００５９】
【表３】
2008041553.tif 000004
【００６０】
《実施例４Ａ〜４Ｄ：水溶性高分子を用いたマトリックス製剤（ＨＰＭＣ＋ＰＶＰマトリックス）》
表４に示す処方に従って、実施例２Ａ〜２Ｄ記載と同様に調製する水不溶性基剤とタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇと、乳糖及びステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ−Ｍｇ）混合物６０ｍｇと、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とを混合し、オイルプレス打錠機を用いて圧縮成形（打錠圧＝１ｔ／錠）することにより、タクロリムス徐放性錠剤４Ａ〜４Ｄを製造する。
なお、ＰＶＰとしては、Ｋ９０（和光純薬工業株式会社）を使用し、ＨＰＭＣとしては、９０ＳＨ１０００００（信越化学工業株式会社）を使用する。【００６１】
【表４】
2008041553.tif 000005
【００６２】
《実施例５：コーティング膜による徐放性製剤》
実施例１Ａ〜１Ｄ記載と同様に調製したタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇに、乳糖及びステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ−Ｍｇ）混合物６０ｍｇを添加した混合品を、打錠圧４０ｋｇ／ｃｍ２、杵サイズ直径５ｍｍｘ６ｍｍＲで打錠し、錠剤平均重量６５ｍｇの素錠を得た。次に、オイドラギット（Eudragit）ＲＳ１００（degussa社）７部、オイドラギットＲＬ１００（degussa社）３部、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）４部をジクロロメタン５０部に量り入れ、マグネチックスターラーを用いて攪拌溶解することにより、コーティング液を調製した。得られた素錠をコーティング液に浸漬し、素錠の重量に対して１０．３ｗｔ％の被膜を形成することにより、本発明のタクロリムス徐放性錠剤５を製造した。
素錠及びコーティング液の処方を表５に示す。【００６３】
溶出試験は、実施例１Ａ〜１Ｄに示す評価方法により実施した。【００６４】
【表５】
2008041553.tif 000006
【００６５】
《実施例６：コーティング膜による徐放性製剤》
実施例２Ａ〜２Ｄ記載と同様に調製する水不溶性基剤とタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇに、乳糖及びステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ−Ｍｇ）混合物６０ｍｇを添加した混合品を、打錠圧４０ｋｇ／ｃｍ２、杵サイズ直径５ｍｍｘ６ｍｍＲで打錠し、錠剤平均重量６６ｍｇの素錠を得る。次に、オイドラギット（Eudragit）ＲＳ１００（degussa社）７部、オイドラギットＲＬ１００（degussa社）３部、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）４部をジクロロメタン５０部に量りいれ、マグネチックスターラーを用いて攪拌溶解することにより、コーティング液を調製する。得られた素錠をコーティング液に浸漬し、素錠の重量に対して１０．３ｗｔ％の被膜を形成することにより、本発明のタクロリムス徐放性錠剤６を製造する。
素錠及びコーティング液の処方を表６に示す。【００６６】
【表６】
2008041553.tif 000007
【００６７】
《実施例７Ａ〜７Ｄ：幾何学的に配置した薬物核及び放出制御層からなる多層性製剤》
（１）薬物の放出制御に用いる層１及び層３（薬物を含有しない層）を構成する粒剤（Ａ１）の製造
表７に示す組成ユニットからなる粒剤（Ａ１）を製造し、三層錠の上下層である層１及び層３の製造に用いた。
表７に示す処方に従って、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  ９０ＳＨ−１５０００；信越化学工業株式会社）、硬化ヒマシ油、黄色酸化鉄、及びステアリン酸マグネシウム（Ｓｔ−Ｍｇ）を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合した。均質な粉体混合物を１０％（Ｗ／Ｖ）エチルセルロースベースのアルコール溶液で湿らせ、均質に湿った塊を４０℃で乾燥した後、篩過することにより粒剤（Ａ１）を調製した。【００６８】
【表７】
2008041553.tif 000008
【００６９】
（２）活性物質を含有する層２を構成する混合粉末（Ｂ１）の製造
タクロリムス５００ｍｇを乳鉢中でエタノール５ｍＬに溶解した。ここにヒドロキシプロピルメチルセルロース５００ｍｇを添加し、乳鉢を用いてよく混合後、ジクロロメタン２．５ｍＬを添加し溶解するまでよく混合した。ここに乳糖１．５ｇを添加し、乳鉢乳棒を用いてよく混合することにより、溶媒が完全に留去するまで蒸発乾固させ、タクロリムス固体分散体３を得た。タクロリムス固体分散体３の５ｍｇ（タクロリムス１ｍｇ相当）を含有し、表８に示す組成ユニットからなる混合粉末（Ｂ１）を製造し、三層錠の中間層である層２の製造に用いた。
表８に示す処方に従って、マンニトール、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  ９０ＳＨ−１５０００；信越化学工業株式会社）、及びポリビニルピロリドンを秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまでよく混合することにより、Ｂ１中間粉体を調製した。調製して得られたＢ１中間粉体１９５ｍｇに、実施例２で調製したタクロリムス固体分散体５ｍｇを添加し、乳鉢及び乳棒を用いて均一になるまでよく混合することにより、三層錠の中間層である層２に用いるタクロリムス含有混合粉末（Ｂ１）を調製した。【００７０】
【表８】
2008041553.tif 000009
【００７１】
（３）三層錠の製造（圧縮成形）
三層錠は、オイルプレス打錠機にて調製した。直径８．０ｍｍ×８．０ｍｍＲの杵を用い、打錠圧１０００ｋｇ／杵で実施した。層３として、実施例７Ａ〜７Ｄ（１）で調製した粒剤（Ａ１）１５０ｍｇを臼に充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。その上に、層２として、実施例７Ａ〜７Ｄ（２）で調製した活性物質を含有する混合粉末（Ｂ１）２００ｍｇを充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。更にその上に、層１として、実施例７Ａ〜７Ｄ（１）で調製した粒剤（Ａ１）１００ｍｇを臼に充填し、圧縮成形（１０００ｋｇ／パンチ；１０秒間ホールド）することにより、重量４５０ｍｇを有し、タクロリムス１ｍｇを含有する、本発明の三層錠剤７Ａを製造した。層１及び層３は、逆の順に臼に充填して圧縮成形することもできる。【００７２】
また、層１及び層３として、それぞれ、実施例７Ａ〜７Ｄ（１）で調製した粒剤（Ａ１）５０ｍｇを用いたこと以外は前記操作を繰り返すことにより、重量３００ｍｇを有し、タクロリムス１ｍｇを含有する、本発明の三層錠剤７Ｂを製造した。【００７３】
（４）活性物質を含有する層２を構成する混合粉末（Ｂ２）の製造
実施例７Ａ〜７Ｄ（２）で調製したＢ１中間粉体１２５ｍｇ、タクロリムス固体分散体３の５ｍｇ、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  ９０ＳＨ−１５０００；信越化学工業株式会社）１０ｍｇを秤量し、乳鉢及び乳棒を用いて均一となるようによく混合することにより、タクロリムスを含有する層２を構成する混合粉末（Ｂ２）を調製した。【００７４】
（５）二層錠の製造（圧縮成形）
二層錠は、オイルプレス打錠機にて調製した。直径８．０ｍｍ×８．０ｍｍＲの杵を用い、打錠圧１３００ｋｇ／杵で実施した。層１として、実施例７Ａ〜７Ｄ（１）で調製した粒剤（Ａ１）１５０ｍｇを臼に充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。その上に、層２として、実施例７Ａ〜７Ｄ（４）で調製した活性物質を含有する混合粉末（Ｂ２）１４０ｍｇを充填し、圧縮成形（１３００ｋｇ／パンチ；１０秒間ホールド）することにより、重量２９０ｍｇを有し、タクロリムス１ｍｇを含有する、本発明の二層錠剤７Ｃを製造した。層１及び層２は、逆の順に臼に充填して圧縮成形することもできる。【００７５】
（６）活性物質を含有する層２を構成する混合粉末（Ｂ３）の製造
実施例７Ａ〜７Ｄ（２）で調製したＢ１中間粉体１８０ｍｇ、タクロリムス固体分散体３の５ｍｇ、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ  ９０ＳＨ−１５０００；信越化学工業株式会社）１０ｍｇを秤量し、乳鉢及び乳棒を用いて均一となるようによく混合することにより、タクロリムスを含有する層２を構成する混合粉末（Ｂ３）を調製した。【００７６】
（７）二層錠の製造（圧縮成形）
層１として、実施例７Ａ〜７Ｄ（１）で調製した粒剤（Ａ１）１５０ｍｇを臼に充填し、上面が平らになるように軽くタッピングした。その上に、層２として、実施例７Ａ〜７Ｄ（６）で調製した活性物質を含有する混合粉末（Ｂ３）１９５ｍｇを充填し、圧縮成形（１３００ｋｇ／パンチ；１０秒間ホールド）することにより、重量３４５ｍｇを有し、タクロリムス１ｍｇを含有する、本発明の二層錠剤７Ｄを製造した。【００７７】
（８）溶出試験
溶出試験は、実施例１Ａ〜１Ｄに示す評価方法により実施した。４時間後の溶出率（％）を表９に示す。【００７８】
【表９】
2008041553.tif 000010
【００７９】
（９）層２に水不溶性基剤を含む三層錠の製造（圧縮成形）
タクロリムス固体分散体として、実施例２Ａ〜２Ｄで調製するタクロリムス固体分散体２の６ｍｇ（タクロリムス１ｍｇ相当）を使用すること以外は、実施例７Ａ〜７Ｄ（２）記載の手順に従って、層２に用いる混合粉末を製造する。得られる混合粉末を用いること以外は、実施例７Ａ〜７Ｄ（３）記載の製造法に従って、層２に水不溶性基剤を含む三層錠を製造する。【００８０】
（１０）層２に水不溶性基剤を含む二層錠の製造（圧縮成形）
タクロリムス固体分散体として、実施例２Ａ〜２Ｄで調製するタクロリムス固体分散体２の６ｍｇ（タクロリムス１ｍｇ相当）を使用すること以外は、実施例７Ａ〜７Ｄ（４）記載の手順に従って、層２に用いる混合粉末を製造する。得られる混合粉末を用いること以外は、実施例７Ａ〜７Ｄ（５）記載の製造法に従って、層２に水不溶性基剤を含む三層錠を製造する。【００８１】
《実施例８Ａ〜８Ｂ：複数のガムを組合せたゲル製剤》
ローカストビーンガム５部、キサンタンガム５部、デキストロース７部、及び硫酸カルシウム１部を秤取り、乳鉢及び乳棒を用いて均質化するまで充分混合することにより、混合粉末を調製した。更に、調製した混合粉末に精製水２ｍＬを２回に分割（１ｍＬ×２回）して徐々に適下し、乳捧を用いて充分攪拌混合することにより造粒した。得られた造粒品を１６メッシュ（０．５９μｍ）を用いて篩過し、４０℃恒温下で１２時間乾燥することにより造粒粉末（Ｃ１）を得た。【００８２】
表１０に示す処方に従って、造粒粉末（Ｃ１）６０ｍｇに、実施例１Ａ〜１Ｄ記載と同様に調製したタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体１の５ｍｇを添加した後、デキストロースを後末にて３００ｍｇ添加し、乳鉢及び乳棒を用いて充分攪拌混合した。これを臼に充填し、表１０に示す打錠条件に従って、オイルプレス打錠機にて圧縮成形することにより、本発明の錠剤８Ａを製造した。【００８３】
表１１に示す処方に従って、造粒粉末（Ｃ１）６０ｍｇに、実施例２Ａ〜２Ｄ記載と同様に調製するタクロリムス１ｍｇ相当を含む固体分散体２の６ｍｇを添加した後、デキストロースを後末にて３００ｍｇ添加し、表１１に示す打錠条件に従って、オイルプレス打錠機にて圧縮成形することにより、本発明の錠剤８Ｂを製造する。【００８４】
【表１０】
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【００８５】
【表１１】
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【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明は、医薬製剤の用途に適用することができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【国際調査報告】
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