【手続補正書】
【提出日】平成15年10月31日(2003.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】中間体化合物アトルバスタチン形態Ｖおよびフェニルボロン酸の合成方法
【特許請求の範囲】
【請求項１】  アトルバスタチン形態Ｖ（式XII）の合成方法であって、
ａ）キシレン、シクロヘキサン、メチルｔ‐ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリルから選択される混合溶媒中において、ピバル酸、トリフルロメチルスルホン酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸から選択される触媒の存在下で、式Ｘの化合物と構造ＩＶの化合物を反応させ、構造ＸＩの中間体を得ることと、
ｂ）前記構造ＸＩの化合物の加水分解に続いてカルシウム塩を形成させることとを含む合成方法。
【請求項２】  請求項１に記載の方法であって、ＲがＣ6Ｈ5または置換フェニルから選択され、工程（ａ）で使用される式Ｘの化合物は、
ｉ）式Ｖの化合物とジヒドロピランを反応させて、式ＶＩの保護されたエーテルを得ることと、
ii）式ＶＩの化合物とｔ−酪酸ブチルを塩基とともに３０〜８０℃で反応させて、式VIIの化合物を得ることと、
iii）式VIIの化合物を還元して式VIIIの化合物を得ることと、
iv）式VIIIの化合物を式ＩＸの保護されたボロン酸エステルに変換することと、
ｖ）式ＩＸの化合物を還元して式Ｘの化合物を得ることと、
によって調製される方法。
【請求項３】  請求項２に記載の方法であって、前記工程（ｃ）で使用される還元剤は亜鉛水素化ホウ素から選択される方法。
【請求項４】  請求項２に記載の方法であって、前記工程（ｄ）で使用される保護基は、フェニルボロン酸、トリルボロン酸、または３,ニトロベンゼンボロン酸から選択される方法。
【請求項５】  式ＩＸの中間体であって、ＲはＣ6Ｈ5または置換フェニルから選択される中間体。
【請求項６】  式Ｘの中間体であって、ＲはＣ6Ｈ5または置換フェニルから選択される中間体。
【請求項７】  式ＸＩの中間体であって、ＲはＣ6Ｈ5または置換フェニルから選択される中間体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）]−２−（４−フルオロフェニル）−Ｂ，Ｄ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[（フェニルアミノ）カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩、アトルバスタチン（atorvastatin）、および該製造過程において生成するその新規の中間体に関する。前記化合物は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤として有用であり、従って抗高脂血症薬（hypolipidemic）および抗高コレステロール血症薬（hypocholesterolemic）として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
米国特許第４,６８１,８９３号は、Ｒ（＋）α−メチルベンジルアミンを使用したラセミ体生成物の分割による経路を開示している。米国特許第５,００３,０８０号は、アトルバスタチンのキラル型を調製するための合成経路を開示している。この特許は、（４Ｒ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサン−３−アセテートのエステルと４−フルオロ−α−[２−メチル−１−オキソプロピル]γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼンブタンアミドをカップリングさせ、続いて脱保護し加水分解して生成物を得ることによる、ラクトンまたはその塩を調製する方法を開示している。この生成物は、アミノケタール中間体を合成する工程の一つとしてオゾン分解が必要であるという事実のために大規模な調製が危険である。その特許は、４−フルオロ−α−[２−メチル−１−オキソプロピル]γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼンブタンアミドを３−アミノプロピンアルデヒドアセタールと反応させ、続いて従来の方法でアトルバスタチンを得る代替方法を開示している。
【０００３】
米国特許第５,２１６,１７４号、同第５,０９７,０４５号、同第５,１０３,０２４号、同第５,１２４,４８２号、同第５,１４９,８３７号、同第５,１５５,２５１号、同第５,２１６,１７４号、同第５,２４５,０４７号、同第５,２７３,９９５号、同第５,２４８,７９３号、および同第５,３９７,７９２号は、アトルバスタチンカルシウム塩を調製するための方法における、種々の微小な改変を開示している。
【０００４】
（４Ｒ）−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジアルキル−１，３−ジオキサン−３−アセテートのエステルの合成は、アトルバスタチンカルシウムの調整の重要な部分である。米国特許第５,１５５,２５１号も、（Ｓ）−３−ヒドロキシブチロラクトンから（３Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシブチル酸エステルを合成する経路を開示しており、それは同様に適切な糖基質から合成される。
【０００５】
米国特許第５,２９２,９３９号、同第５,３１９,１１０号および同第５,３７４,７７３号のような他の特許は、３,４−ジヒドロキシ酪酸の調製を開示している。しかしながら、この高溶解度化合物またはそのラクトンの単離は試みられていない。
【０００６】
他に、（Ｓ）−リンゴ酸（J.org.Chem.、1981,46,4319）から開始される複数の工程を有する方法が報告されている。（Ｓ）−リンゴ酸のエステルは、ＢＭＳ−ＮａＢＨ4還元、それに続くラクトン化を伴うヒドロキシラクトンの合成にも用いられている（Chem.Lett. ,1984,1389）。Ｄ−イソアスコルビン酸からの６つの工程を有する方法も報告されているが、しかしこの方法は、シリカゲルクロマトグラフィーによってジアステレオマー混合物（diasteromic mixtures）を分離することが必要である。
【０００７】
リパーゼを使ったラセミ体ヒドロキシラクトンの光学分割は、米国特許第５,０８４,３９２号に開示されているが、しかしこの方法は、鏡像体過剰率（enatiomeric excess）が乏しく、また、もう一方の活性異性体の損失を被る。
【０００８】
従って、これらの従来技術の方法は、厄介な反応条件または高価な開始物質、取扱いが困難かまたはスケールアップが危険な試薬、全収率が低くなる複数工程の方法の組み合わせを伴う。
【０００９】
本発明の目的は、安価で単純且つスケールアップ可能なアトルバスタチンの合成経路を開示することである。２０００年３月２８日に出願されたＰＣＴに係属中の出願（ＰＣＴ／ＩＮ００／０００３０）は合成方法を開示しているが、アトルバスタチンカルシウムを得るための縮合反応に異なるアミノ酸断片を使用する。
【００１０】
【発明の詳細な説明】
本発明の方法は、その第１の側面において、酵素ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの阻害剤として有用であり、それ故、図式１〜４に概要を示した抗高脂血症薬および抗高コレステロール血症薬として有用である式XIIのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を調整するための、新規の、改良された、経済的な、および商業的に実行可能な方法である。
【００１１】
構造XII
従って、本発明はアトルバスタチン（式XII）の合成方法であって、
ａ）キシレン、シクロヘキサン、メチルｔ‐ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル（diisopropyl ethyer）、アセトニトリルから選択される混合溶媒中において、ピバル酸、トリフルロメチルスルホン酸、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸から選択される触媒の存在下で、式Ｘの化合物と構造ＩＶの化合物を反応させ、構造ＸＩの中間体を得ることと、
ｂ）前記構造ＸＩの化合物の加水分解に続いてカルシウム塩を形成させることとを含む合成方法を提供する。
【００１２】
ＲがＣ6Ｈ5または置換フェニルから選択され、工程（ａ）で使用される式Ｘの化合物を調製する方法は、
ａ）式Ｖの化合物とジヒドロピランを反応させて、式ＶＩの保護されたエーテルを得ることと、
ｂ）式ＶＩの化合物とｔ−酪酸ブチルを塩基とともに３０〜８０℃で反応させて、式VIIの化合物を得ることと、
ｃ）式VIIの化合物を還元して式VIIIの化合物を得ることと、
ｄ）式VIIIの化合物を式ＩＸの保護されたボラオネートエステル（boraonate ester）に変換することと、
ｅ）式ＩＸの化合物を還元して式Ｘの化合物を得ることと、
によって調製される方法。
【００１３】
前記工程（ｃ）で使用される還元剤は亜鉛水素化ホウ素から選択され、前記工程（ｄ）で使用される保護基は、フェニルボロン酸、トリルボロン酸、または３,ニトロベンゼンボロン酸から選択される。
【００１４】
前記水と無水エタノールの比率は３：１〜８：１の範囲である。前記水とアルコールの比率は４.６７：１である。前記攪拌は２５〜５０℃で行われる。前記攪拌は４０℃で行われる。前記攪拌は１０〜２５時間行われる。前記攪拌は１７時間行われる方法。前記最終生成物は真空トレードライヤー（vacuum tray drier）中で乾燥される。
【００１５】
式ＩＸの中間体で、ＲはＣ6Ｈ5または置換フェニルから選択される。
【００１６】
式Ｘの中間体で、ＲはＣ6Ｈ5または置換フェニルから選択される。
【００１７】
式ＸＩの中間体で、ＲはＣ6Ｈ5または置換フェニルから選択される。
【００１８】
式Ｘのアミノエステルを合成するための合成図式を図式１に略述する。
【００１９】
＜図式−１＞
例えば、式Ｖのシアノヒドロキシエステルは、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨ3ＣＮ、ＤＭＦその他のような溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下にジヒドロピランで処理され、式ＶＩの保護されたエーテルを与える。これは続いて、ｔ−酢酸ブチルをＴＨＦ中でリチウムジイソプロピルアミドと反応させて生成したｔ−酢酸ブチルの陰イオンで処理され、式VIIの化合物を与える。
【００２０】
次いで、式XIIのβ−ケトエステルをＴＨＦ中で水素化ホウ素亜鉛を用いて還元し、式VIIIのジヒドロキシ化合物を得る。
【００２１】
この式VIIIのジヒドロキシエステル化合物を、それから式ＲＢ（ＯＨ）2のボロン酸（boronic acid）を用いて保護する。
【００２２】
Ｒはフェニルまたは置換フェニルから選択され、式ＩＸのボロン酸エステルを与える。この反応は、窒素雰囲気下でフェニルボロン酸を用いて行われることが好ましい。
【００２３】
式ＩＸのボロネン酸エステルは、次にラネーニッケルを用いて還元され、式Ｘのアミノエステルを与える。
【００２４】
式Ｘのアミノエステルは、式ＩＶのジケトンと反応される。式ＩＶの化合物を調整する方法は図式２に記述する。
【００２５】
＜図式−２＞
式ＩＶの化合物は図式２に記述されたように調整される。即ち、イソブチリルクロリドおよびメルドラム酸（meldrum’s acid）を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリンその他から選択される塩基の存在下にＣＨ2Ｃｌ2中で０〜５℃で約１８時間反応させてアシルメルドラム酸を得る。次いでこのアシルメルドラム酸を、ＣＨ2Ｃｌ2、アセトニトリル、トルエンその他から選択される溶媒中で、その溶媒の還流温度で約１２時間、アニリンと反応させて式ＩＩのアミドを得る。この反応は、０℃のピリジンおよびＣＨ2Ｃｌ2中で、並びに室温で攪拌されたＣＨ2Ｃｌ2中で行われることが好ましい。
【００２６】
次いで、水溶性ＮａＯＨ、またはリチウムヒドロキシドその他から選択される塩基、およびアルミナが存在する条件下で、式ＩＩのケトアミドをベンズアルデヒドと約２６時間反応し、式IIIのメチレンフェニル中間体を得る。
【００２７】
式IIIの化合物は、金属シアニド（ここで金属はＡｇ、Ｋ、Ｎａ、Ｃｕ）、テトラアルキルアンモニウムその他、またはトリメチルシリルシアニドから選択される触媒の存在下に、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトニトリルその他から選択される極性溶媒中で、その溶媒の還流温度で４−フルオロベンズアルデヒドによって処理され、式ＩＶの化合物を与える。この反応は、還流温度にあるＤＭＳＯ中で、４−フルオロベンズアルデヒドおよびナトリウムシアニドを反応させることによって行われることが好ましい。
【００２８】
図式３に記述するように、式Ｒ12ＳＯ3Ｈ（このＲ12は、ＣＦ3、ＣＨ3、ｐ−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4から選択される）の触媒、およびアセトニトリル、キシレン、ジイソプロピルエーテルシクロヘキサン、メチルｔ−ブチルエーテル等のような溶媒またはそれらの混合物が存在する条件下で、式ＩＶのジケトンを式Ｘのアミノエステルと約２４時間から約４８時間、５〜１０℃、溶媒の大体の還流温度で反応させ、水を除去し、式ＸＩの化合物を与える。この反応は、メタンスルホン酸およびキシレンとヘキサンの混合物の存在下で、約４８時間還流し水を除去することが望ましい。
【００２９】
＜図式−３＞
式ＸＩの化合物は図式４に示したようにアトルバスタチンカルシウムに変換される。
【００３０】
＜図式−４＞
ボロン酸エステルの脱保護に伴い、続いてそのエステルを加水分解し遊離酸を得る。この遊離酸は、ＮＨ4ＯＨ、メタノリック（methanolic）ＮＨ3のいずれかと反応することによって、または、ＥｔＯＡｃ、ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、イソプロパノール、シクロヘキサン、およびメタノールの混合物から選択される溶媒中で、ガス状ＮＨ3をカルボン酸の溶液に通気することによって、そのアンモニウム塩に変換される。式ＸＩの中間体は、２４時間に渡って、水溶性の水酸化ナトリウムを使って室温で脱保護され、それからメタノリック水酸化ナトリウムを使って加水分解され、希ＨＣｌを使って酸性化され、ＥｔＯＡｃ中で気体状ＮＨ3を通気させることによってそのアンモニウム塩へ変換される遊離酸を与えることが好ましい。このアンモニウム塩は次いで、酢酸カルシウムで処理され、アトルバスタチンカルシウムを与える。
【００３１】
以下の実施例を参照し、本発明を詳述する。
【００３２】
＜実施例１＞
１．１  ４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニルペンタンアミド（式ＩＩ）の調整
室温の無水酢酸（１２０ｍＬ）中のマロン酸（１０４ｇ）の懸濁液に、濃Ｈ2ＳＯ4（３ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃に冷却し、次いでアセトン（８０ｍＬ）を滴下して加えた。この内容物を室温で攪拌し（１５分）、０〜５℃で一晩保持し濾過した。この固体を冷却水および冷却アセトンで洗浄し、乾燥した。この粗製物質をアセトンとヘキサンの混合物から再結晶させた。
【００３３】
メルドラム酸（５９ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（７３ｍＬ）を３０分間に渡って滴下して加え、混合物を更に１０分攪拌した。イソブチリルクロリド（４４ｇ）を３０分に渡って滴下して加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。この混合物を、砕いた氷を含む１．５Ｎ  ＨＣｌに注いだ。層が分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合性の抽出液を１．５Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮し、次の工程で使用する粗製アシルメルドラム酸を得た。
【００３４】
粗製アシルメルドラム酸（８４ｇ）をベンゼン（３００ｍＬ）に投入し、そしてアニリン（１１１ｍＬ）を添加した。その混合物を４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（５×１００ｍＬ）で洗浄し、ベンゼンを減圧下で除去し、式ＩＩを得た。
【００３５】
＜実施例１．２＞
４−メチル−３−オキソ−Ｎ−フェニル−２−（フェニルメチレン）ペンタンアミド（式III）の調整
粗製アミドを、テトラヒドロフラン中の水酸化リチウムを含浸させたアルミナスラリーに添加した。この混合物に室温でベンズアルデヒドを添加した。内容物を、２時間の還流下で攪拌した。この内容物を濾過し、減圧下でテトラヒドロフランを除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出液を炭酸水素塩、亜硫酸水素塩溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、式IIIの粗製化合物を得た。
【００３６】
＜実施例１．３＞
４−フルオロ−α−[２−メチル−１−オキソプロピル]γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼンブタンアミド（式ＩＶ）の調整
無水ＤＭＦ中の４−フルオロベンズアルデヒドに、シアン化ナトリウムを添加し、内容物を４時間還流した。これに実施例３の中間体を添加し、内容物をさらに１８時間攪拌した。式ＩＶの粗製ジケト化合物を通常の方法で得た。
【００３７】
＜実施例１．４＞
４−シアノ−３−（Ｏ−テトラヒドロピラニル）酪酸エチルエステル（式ＶＩ）の調整
ジクロロメタン（１Ｌ）中の４−シアノ−３−ヒドロキシ酢酸エチルエステルの溶液５０ｇおよびジヒドロピラン（５３．５７ｇ）および触媒定量のＰＰＴＳ（１５．９ｇ）を室温で２４時間に渡って攪拌した。完了後、内容物を炭酸水素塩で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、表題の化合物を得た。
【００３８】
＜実施例１．５＞
ｔ−ブチル  ６−シアノ−５−ヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸（式VII）の調整
ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（３７．６ｍｌ）の溶液に、−１０℃のｂ−ブチルリチウム（１８６．５ｍｌ）を添加し、−３℃で３０分維持した。この溶液に−２０〜−２５℃でＴＨＦ３５ｍｌ中の３級ブチルアセテート（３４．９７ｍｌ）を添加し、その温度を１時間維持した。上記の実施例から１４ｍｌのＴＨＦ中のエーテル（１４ｇ）を−２０〜−２５℃で添加し、３時間維持した。内容物を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６〜７に抑えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を水、鹹水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮し、式VIIの表題の化合物を得た。
【００３９】
＜実施例１．６＞
ｔ−ブチル  ６−シアノ−３,５−ジヒドロキシヘキサン酸（式VII）の調整
上記実施例の粗製生成物を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦおよびイソプロパノールに投入した。この溶液を−１０℃に冷却し、水素化ホウ素亜鉛溶液を添加した。温度を−１０℃〜−１５℃の間に保ち、そして室温まで温まったまま１８時間静置した。酢酸を添加して反応を抑え、減圧下で濃縮し、油性残渣を得た。
【００４０】
＜実施例１．７＞
（４Ｒ）−ｔ−ブチル  ６−シアノ−３,５−ジヒドロキシ  フェニルボロン酸ヘキサン酸（式ＩＸ）の調整
上記実施例のジオール（１０ｇ）をトルエン中のフェニルボロン酸（５．５ｇ）と反応させた。内容物を２０時間還流し、水を共沸蒸留（azetrope）によって集めた。トルエンを減圧下で除去し、石油エーテルを油性残渣に添加し、０℃に冷却し固体ボロン酸を沈殿させた。
【００４１】
＜実施例１．８＞
（４Ｒ）−ｔ−ブチル  ７−アミノ−３,５−ジヒドロキシ  フェニルボロン酸  ヘプタン酸（式Ｘ）の調整
上記実施例のボロン酸エステル（５ｇ）をメタノリックアンモニアの飽和溶液に添加し、ラネーニッケル（５ｇ）を添加した。内容物を圧力下（５ｋｇ）で水素付加した。内容物をセライトベッド（celite bed）で濾過し、メタノールを減圧下で除去し、式Ｘの表題の化合物の粗製物を得た。
【００４２】
＜実施例１．９＞
[Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）]−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−[フェニルアミノカルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、ヘミカルシウム塩（式XII）の調製
（４Ｒ）−ｔ−ブチル  ７−アミノ−３,５−ジヒドロキシ  フェニルボロン酸  ヘプタノエート（式Ｘ）および４−フルオロ−α−[２−メチル−１−オキソプロピル]γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼンブタンアミド（式ＩＶ）およびキシレン中の酢酸を熱し４４時間還流した。この溶液をジイソプロピルエーテルおよびメタノールで希釈し、希メタノリック水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、希ＨＣｌおよび溶媒を減圧下で除去した。粗製油をＣＨ2Ｃｌ2中の湿性シリカと攪拌し、室温で１８時間、攪拌した。水溶性ＮａＯＨ溶液を室温で添加し、４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層をＨＣｌで酸性化し、ジイソプロピルエーテル中に投入した。粗製酸中間体をＥｔＯＡｃに投入し、ＮＨ3ガスを通気した。内容物を攪拌して反応を完了させ、生成物を結晶化させて溶媒を除去した。粗製アンモニウム塩をジイソプロピルエーテルとイソプロパノールの混合物に投入し、カルシウム酢酸塩溶液を室温で添加し、カルシウム塩を沈殿させた。この生成物を濾過して減圧下で乾燥し、製薬として許容される純度の式XIIを得た。
【００４３】
本発明を具体的な実施例に関連して記述したが、これは単に説明を目的としたものである。多数の代替の実施例は、当業者に明らかであり、これらの請求の範囲内であることを考慮されるべきである。
【００４４】
【化１】
2004517900.tif 000001
【化２】
2004517900.tif 000002
【化３】
2004517900.tif 000003
【化４】
2004517900.tif 000004