【手続補正書】
【提出日】平成16年12月3日(2004.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ
【化１】
2004516293.tif 000001
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、
(Ｃ0−Ｃ30)−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2で置換
されていてもよい）；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2で一〜三置換されていてもよい）であり；
Ｌは、
【化２】
2004516293.tif 000002
であり；
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ８は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ10は、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
それぞれの場合に、基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも一つは(Ｃ0−Ｃ30)−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）の意味を有する］
で表される化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項２】  式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、互いに独立して、
(Ｃ0−Ｃ30)−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2で一〜三置
換されていてもよい）であり；
Ｌが、
【化３】
2004516293.tif 000003
であり；
Ｒ７が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ９が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ10が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
それぞれの場合に、基Ｒ１〜Ｒ６の少なくとも一つは(Ｃ0−Ｃ30)−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）の意味を有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項３】  式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して、
(Ｃ0−Ｃ30)−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル(ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい)；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2で一〜三置換されていてもよい）であり；
Ｌが、
【化４】
2004516293.tif 000004
であり；
Ｒ７が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ９が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ10が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
基Ｒ１またはＲ３の一つは(Ｃ0−Ｃ30)−アルキレン−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は−Ｏ−、−(Ｃ＝Ｏ)−または−ＮＨ−で置き換えられていてもよい）の意味を有する、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項４】  式Ｉ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、互いに独立して、
−(ＣＨ2)0-1−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)0-1−(Ｃ3−Ｃ25)−アルキレン−(Ｃ＝Ｏ)0-1−ＮＨ−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよい）；
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、ＣＯＮ[(Ｃ1−Ｃ6)アルキル]2、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ2−Ｃ6)−アルキニル、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル（ここで、アルキル基の１個またはそれ以上の水素はフッ素で置き換えられていてもよい）；
ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2Ｎ[(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル]2、Ｓ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｓ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ−(ＣＨ2)n−フェニル、ＳＯ2−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＳＯ2−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル基は２回までＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2で置換されていてもよい）；
ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ7)−アシル、フェニル、Ｏ−(ＣＨ2)n−フェニル（ここで、ｎは０〜６であり、フェニル環はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＦ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＯＣＦ3、Ｏ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、Ｎ((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)2、ＳＯ2−ＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ＣＯＮＨ2で一〜三置換されていてもよい）であり；
Ｌが、
【化５】
2004516293.tif 000005
であり；
Ｒ７が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ８が、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり；
Ｒ９が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
Ｒ10が、メチル、エチル、プロピル、ブチルであり；
ここで基Ｒ１〜Ｒ３の一つが−(ＣＨ2)0-1−ＮＨ−(Ｃ＝Ｏ)0-1−(Ｃ3−Ｃ25)−アルキレン−(Ｃ＝Ｏ)0-1−ＮＨ−Ｌ（ここで、アルキレン基の１個またはそれ以上の炭素原子は酸素原子で置き換えられていてもよい）の意味を有する、請求項１〜３のいずれか一つに記載の式Ｉの化合物、およびその製薬上許容される塩。
【請求項５】  請求項１〜４のいずれか一つに記載の１種またはそれ以上の化合物を含む医薬。
【請求項６】  請求項１〜４のいずれか一つに記載の１種またはそれ以上の化合物および少なくとも１種の他の活性化合物を含む医薬。
【請求項７】  他の活性化合物として、脂質代謝を正常化する１種またはそれ以上の化合物を含む、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】  他の活性化合物として、１種またはそれ以上の抗糖尿病剤、血糖低下活性化合物、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、フィブレート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、重合性胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、ＡＣＡＴ阻害剤、酸化防止剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、リポタンパク質(ａ)アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ阻害剤、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オーレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ
ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤、混合セロトニン・ノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、デカップリングタンパク質２−または３−モデュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモデュレーター、ＲＸＲモデュレーターもしくはＴＲ−β−アゴニストまたはアンフェタミンを含む、請求項６または７に記載の医薬。
【請求項９】  脂質代謝障害の治療用医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】  活性化合物を製薬上許容される担体と混合し、この混合物を投与に
適する形態にすることを含む、請求項１〜４のいずれか一つに記載の１種またはそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
【請求項１１】  高脂質血症の治療用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１２】  血清コレステロール濃度を低下させるための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１３】  動脈硬化症状の治療用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１４】  インスリン抵抗性の治療用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物の使用。
わせて投与される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
もう一つの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オーレキシンアゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアゴニスト、ＣＲＦ ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再吸収阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱カップリングタンパク質２−または３−モデュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモデュレーター、ＲＸＲモデュレーターまたはＴＲ−βアゴニストと組み合わせて投与される。