【手続補正書】
【提出日】平成16年7月7日(2004.7.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】流動層造粒法により製造される口腔内崩壊型バルデコキシブ組成物
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の属する技術分野
本発明は、バルデコキシブを活性成分として含む口腔内崩壊型医薬組成物、かかる組成物の製造方法、およびかかる組成物を被験者に経口投与することを含んでなるシクロオキシゲナーゼ２媒介性疾患の治療法に関する。
発明の背景
4-(5-メチル-3-フェニル-4-イソオキサゾリル)ベンゼンスルホンアミドという化合物(
本明細書ではバルデコキシブとも呼ぶ)は、本化合物および関連化合物の製造方法と共に
、Talley らへの米国特許第5,633,272号(本願に引用して援用する)に開示された。バルデコキシブは以下の構造を有する。
【０００２】
【化１】
2005512990.tif 000001
バルデコキシブを含め、前記の米国特許第5,633,272号に記載されている化合物は、シ
クロオキシゲナーゼ1(COX-1)以上にシクロオキシゲナーゼ2(COX-2)を高度に選択的に阻害する、有用な抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤として該特許に開示されている。前記の米国特許5,633,272号はまた、錠剤およびカプセル剤などの経口投与可能製剤を含む、かかる
化合物を投与するための製剤に対する一般的な引用もまた含む。
【０００３】
バルデコキシブの水溶性は大変低い。例えば、Dionne (1999)"COX-2阻害剤-IBC会議、1999年4月12-13日、米国コロラド州、カリフォルニア州",IDrugs, 2(7), 664-666を参照の事。
【０００４】
米国特許第5,576,014(本願に引用して援用する)は、低い成型性を有する糖質を高い成
型性を有する糖質と共に造粒して顆粒を形成させ、ついでこれを圧縮して成型物とする、湿式造粒法により製造する口腔内溶解型圧縮成型物を開示している。得られた成型物は薬物を組み込むことが可能であり、口腔内で急速な崩壊と溶解を示すが、製造と配送の間に破損しない様に十分な強度を維持していると言われている。米国特許第5,576,014の圧縮
成型物は、一般的に糖類などの担体材料と共に用い、通常、唾液中に含まれる水以外には水を必要としないで口腔内における薬物の急速な溶解または分散を伴う、急速な崩壊を示す"速溶錠(fast-melt tablet)"として知られる製剤の1つである。かかる錠剤に製剤化し
た薬物は容易に飲み込むことができる。
【０００５】
本願と同一の譲受人に譲渡された国際特許公開第WO01/41761号は、即効性を有する経口投与可能なバルデコキシブ組成物を開示している。該明細書に開示されている組成物には、口腔内崩壊型組成物は無い。
【０００６】
本願と同一の譲受人に譲渡された国際特許公開第WO/15885号は、(a) 高い成型性の糖質を含んでなる結合剤と共に選択的シクロオキシゲナーゼ2阻害剤を湿式造粒するステップ
、および (b)低い成型性の糖質を薬物に混合して顆粒を形成させるステップ、を含んでなる選択的シクロオキシゲナーゼ2阻害剤の速溶組成物の製造法を開示している。造粒完了
後、風味剤または甘味剤などの追加の医薬品賦形剤を加える事ができる。
【０００７】
たとえ糖類および/または甘味剤および/または風味剤を含むものであっても、組成物中の活性薬の存在に由来する不快な味は、多くの口腔内崩壊型組成物に関連する問題である。一般的に、特定の口腔内崩壊型製剤に存在する活性薬の量が減少するにしたがって、および/または薬物の水溶性が減少するにしたがって、製剤の苦味が減少し、および/または酸味が減少する。例えば、Lieberman ら(1989)の、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol.1, pp.381. Marcel Dekker, New York を参照の事。従って、大変低い水溶性と比較的低い投与必要量を有する薬剤であるバルデコキシブは、口腔内崩壊型組成物として製剤化された場合、許容されるか、あるいは悪くとも、せいぜい中程度に不快な官能的性質を有すると期待される。しかしながら、驚くべきことに、バルデコキシブはとりわけ不快な味を有し、バルデコキシブが速溶組成物として製剤化された場合、その特別な味の問題が生じることを今回見出した。従って、受容できる官能的性質を有する口腔内崩壊型バルデコキシブ組成物の必要性は依然として存在する。
【０００８】
中等度または高度に水溶性のある薬物の口腔内溶解を阻害することにより作用する味マスキング技術が、医薬製剤に適用されている。例えば、前記のLieberman ら(1989)を参照の事。この場合において、消化管中に入る前に口中で溶解する薬物の量の減少に起因する味の改善が考えられる。しかしながら、もともと極端に低いバルデコキシブの水溶性を考慮しても、バルデコキシブの口腔内溶解のさらなる減少が、官能的性質の改善をもたらすとは予期しえなかった。さらに、バルデコキシブの水溶性のさらなる減少が、受容できない治療開始の遅延を導くと予想された。
【０００９】
しかしながら、驚くべきことに、我々は、官能的性質の改善を示す組成物でありながら、治療効果の急速な作用開始を示す口腔内崩壊型バルデコキシブ組成物の製造方法を見出した。
発明の概要
従って、口腔内崩壊型バルデコキシブ組成物(例えば、速溶錠)の製造法であって、バルデコキシブを微粒子状で提供するステップ；急速な口腔内溶解を示す少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と甘味料を容器中の水に溶解し、スプレー液を作成するステップ；スプレー液を用いてバルデコキシブを流動層造粒し、打錠用混合物を作成するステップ；および、打錠用混合物を圧縮して錠剤を作成するステップを含んでなる製造法が提供される。本発明の方法において、急速な口腔内溶解を示す少なくとも1種類の賦形剤を、好
ましくは、工程の完了時に、錠剤重量の約50%から約99%を、好ましくは約50%から約90%を、そしてよりさらに好ましくは約50%から約80%を該賦形剤が含むような総量で溶解する。
【００１０】
本方法は、所望により、前記流動層造粒ステップの前に水および/またはスプレー液を
加熱するステップを含む。本方法は、圧縮の前に打錠用混合物へ少なくとも１つの薬学的に許容される崩壊剤を添加するステップをさらに含む。
【００１１】
本方法は、流動層造粒ステップの前に、少なくとも１つの薬学的に許容される湿潤剤またはかかる湿潤剤の水溶液を、水またはスプレー液に溶解するステップを所望によりさらに含む。
【００１２】
思いがけないことに、我々は、甘味料の顆粒内添加により、顆粒外添加と比較して、官能的性質の改善を示すバルデコキシブ速溶錠が得られることを見出した。
かかる方法により製造される組成物は、本発明の実施態様を表す。例えば、治療的有効量の微粒子状バルデコキシブ、急速な口腔内溶解を示す少なくとも1種類の薬学的に許容
される賦形剤および甘味料を含んでなる口腔内崩壊型組成物もまた提供される。急速な口腔内溶解を示す賦形剤および甘味料は、バルデコキシブ粒子と密接な会合をしている。本組成物は官能的に許容され、そして、急速な口腔内溶解を示す少なくとも1種類の薬学的
に許容される賦形剤が、組成物の重量の約50%から約99%の、好ましくは約50%から約95%の、さらに好ましくは約50%から約90%の、そしてよりさらに好ましくは約50%から約80%の総量で存在する。
【００１３】
本記述において、"密接な会合(intimate association)"は、例えば、急速な口腔内溶解を示す賦形剤と混合したバルデコキシブ、急速な口腔内溶解を示す賦形剤に埋め込まれたあるいは組み込まれたバルデコキシブ、急速な口腔内溶解を示す賦形剤の粒子にコーティングを形成するバルデコキシブ(あるいは逆もまた同様)、そして、急速な口腔内溶解を示す賦形剤全体に渡るバルデコキシブの実質的に均一な分散を含む。かかる密接な会合体は、前記に記載の方法により例証として作成され；これに代えて、あるいはこれに加えて、かかる密接な会合体を作成する他の手段を本発明の方法に使用することができる。
【００１４】
急速な口腔内溶解を示す賦形剤と密接な会合をするバルデコキシブはまた、本明細書において"バルデコキシブ複合物（composite）"とも呼ぶ。複数の成分を含む混合物または
医薬組成物に関連する、本明細書における"実質的に均一な"という用語は、成分が十分に混合されているために、各成分が分離した層を形成せず、組成物中で濃度勾配を形成していないことを意味する。理論に捕らわれるわけではないが、本発明の方法および組成物において、バルデコキシブに対して急速な口腔内溶解を示す賦形剤の比較的高い比率および/または急速な口腔内溶解を示す賦形剤とバルデコキシブの密接な会合により、官能的性
質が改善されたバルデコキシブ複合物が作成される。
【００１５】
とりわけ有用な本発明の口腔内崩壊型組成物は、飲料水または他の液体を必要としないで口腔内で溶解する急速崩壊型経口剤である(例えば、速溶錠)。本明細書において使用される"速溶錠(fast-melt)"という用語は、担体により形成されるマトリックス中に活性成
分または薬物を分布または分散する錠剤などの組成物のことを言い、この組成物は、被験者に組成物を経口投与することにより、口腔内で崩壊し、ついで、嚥下により消化管に入り、次いで吸収するために薬物を一般的に微粒子形で放出する。"口腔"という用語は、口腔前庭(歯や歯肉の前部の口腔部分)のみではなく、舌下および舌上部を含む口腔前部全体を含む。
【００１６】
本明細書において、"官能的に許容される"製剤または"許容される官能的性質"を有する製剤は、治療剤の単回投与量を供給する量における口腔内相互作用において、例えばヒト被験者の大多数によって知覚されるか、あるいは以下に記載するようなブラインド味覚評価試験の分析により測定されるような、著しく苦い味などの過度に不快な味、においおよび口当たりを有さない。
【００１７】
本発明の方法と組成物により、急速な作用開始性と治療効果を許容されない程度に犠牲にすることなく、バルデコキシブの許容されない官能的性質が克服されることが見出された。従って、当該技術分野における著しい進歩において、今回、バルデコキシブが官能的に許容される速溶製剤で提供される。本発明の組成物の特別な利点は、官能的性質の改善、許容される治療作用開始性を有することであり、そしてかかる組成物は、本明細書に記載の方法で効率よく製造することができる。
発明の詳細な説明
本発明の特別な実施態様は、治療的有効量の微粒子状バルデコキシブ、急速な口腔内溶解を示す少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤および甘味料を含んでなる、経口
速溶組成物である。急速な口腔内溶解を示す少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形
剤および甘味料は、組成物中のバルデコキシブ粒子と密接な会合をしている。
【００１８】
1つの関連した実施態様において、組成物は官能的に許容され、急速な口腔内溶解を示
す少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤は、組成物重量の約50%から99%の総量で
存在し、そしてヒト被験者の口腔内に置いた後、組成物は約60秒以内に、好ましくは約30秒以内に、そしてさらに好ましくは約15秒以内に崩壊する。
【００１９】
もう1つの関連した実施態様において、米国薬局方24 in vitro 崩壊試験Test Number 701 に準拠する場合、本組成物は約300秒未満の、好ましくは約200秒未満の、そしてさら
に好ましくは約100秒未満の崩壊時間を示す。
【００２０】
さらにもう1つの関連した実施態様において、ヒト被験者への組成物の投与により、経
口投与の約0．5時間以内に、好ましくは0．3時間以内に、治療効果のためのバルデコキシブ閾値濃度が得られる。"治療効果のための閾値濃度"は、バルデコキシブの投与目的の特定の兆候に対して治療効果を発揮する血清中の最小バルデコキシブ濃度を意味する。一般的に、この閾値濃度は、少なくとも約20ng/ml であり、例えば約25ng/mlから約75ng/mlである。
【００２１】
治療効果のための閾値濃度を提供するバルデコキシブの量は、とりわけ、治療被験者の体重に依存していることは理解されるであろう。被験者が小児または小動物(例えば、犬)である場合、例えば、約1mgから100mgの比較的低い治療的有効範囲のバルデコキシブの量が、閾値濃度およびCmax基準に対応する血清濃度を提供すると思われる。被験者が成人または大動物(例えば、ウマ)の場合、バルデコキシブの望ましい血清濃度は、バルデコキシブの比較的大きい投与量を必要とすると思われる。成人に関しては、望ましい血清濃度を提供する本発明の組成物における一服あたりのバルデコキシブの適切な量は、一般的に、約5mgから約40mgである。
【００２２】
本発明のもう1つの関連した実施態様において、ヒト被験者への本組成物の投与は、約100ng/ml以上の最高血清中濃度(Cmax)および/または約5時間以下の、好ましくは、約4時間以下の、そしてさらに好ましくは約3時間以下の最高血清中濃度到達時間(Tmax)をもたら
す。
本発明の組成物の成分
本発明の組成物は、活性成分としてのバルデコキシブと、急速な口腔内溶解を示す少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤を含む。所望により、本発明の組成物は、水溶
性滑沢剤、非水溶性滑沢剤、崩壊剤、流動促進剤、甘味料、風味剤、着色剤などの１種類以上の追加の薬学的に許容される医薬品賦形剤を含むことができるが、これに限定されない。かかる任意の追加の成分は、本組成物の他の成分と物理的および化学的に適合しなければならないし、かつ受容者に有害であってはならない。
バルデコキシブ
本発明の方法と組成物は、とりわけ活性薬としてのバルデコキシブに適している。微粒子状バルデコキシブの製造法はそれ自体知られており、例えば、前記の米国特許第5，474，995号(本願に引用して援用する)に記載されている。重要なことには、固体状バルデコ
キシブのどれでも、例として国際特許出願第98/06708号(本願に引用して援用する)に記載のものなどは、本発明の方法と組成物に使用することができる。
【００２３】
本発明のバルデコキシブ単位製剤は、約1mgから約100mg、好ましくは約5mgから約50mg
の治療的有効量のバルデコキシブを含む。本発明の組成物は、微粒子状のバルデコキシブを含む。例えばミリングまたはグラインディングにより、あるいは溶液からの析出により生成される一次バルデコキシブ粒子は、凝集して二次集合粒子を形成することができる。
本明細書で用いる"粒子径"という用語は、特記しない限り、最長径における一次粒子の直径をいう。粒子径は、バルデコキシブの臨床的有用性に影響する重要なパラメーターであると考えられる。従って、1つの実施態様において、バルデコキシブ製剤は、D90粒子径が約75μm未満であるようなバルデコキシブ粒子径の分布を有する。本明細書において"D90
粒子径"は、粒子の重量で90%がその粒子径よりも最大径において小さいような粒子径として定義される。さらに、あるいはその代わりに、本発明の製剤におけるバルデコキシブ粒子は、好ましくは、約1μmから約10μm、最も好ましくは約5μmから約7μmの加重平均粒
子径を有する。
急速な口腔内溶解を示す医薬品賦形剤
急速な口腔内溶解を示す適切な医薬品賦形剤は、例えば、Ansel et al. (1995) Pharmceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems 6th Ed, pp. 228. Williams & Wilkins Baltimore に記載されているような、水に溶解できる、良く溶ける、あるいは大変良
く溶ける薬学的に許容される医薬品賦形剤である。好ましくは、かかる医薬品添加物は、甘味を有する。本発明の組成物および方法における使用のための急速な口腔内溶解を示す、賦形剤の現在好ましいクラスは、炭水化物である。急速な口腔内溶解を示すとりわけ好ましい賦形剤は、低い成型性および高い成型性の両方の糖質を含む糖質である。
【００２４】
現在好ましい低い成型性の糖質は、ラクトースおよびマンニトールであり,
Kibbe (2000) Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed., Pharmaceutical Press 
pp. 324-328に記載のように、とりわけ、間接圧縮状または粉末状のマンニトールである
。高い成型性の現在好ましい糖質は、マルトース、マルチトールおよびソルビトールを含む。あるいは、特定のオリゴ糖が場合により有用である。使用されるオリゴ糖は、口腔中で急速な溶解を示し、2個以上の単糖残基からなるものであれば、特定のものに限定され
ない。オリゴ糖が使用される場合、2-6個の単糖残基からなるものが好ましく、オリゴ糖
を構成する単糖残基のタイプと組み合わせは限定されない。とりわけ好ましい高い成型性の糖質は、マルトースおよびマルチトールであり、さらにとりわけ好ましくは、マルトースである。
【００２５】
本発明の組成物中に、高い成型性の糖質と低い成形性の糖質の両方が存在する場合、許容される錠剤強度と迅速な口腔内崩壊の組み合わせを維持するのに、高い成型性の糖質と低い成型性の糖質の重量比が重要である。低い成型性の糖質の重量が100に対して、高い
成型性の糖質の適切な比率は、重量で約2から約20であり、好ましくは重量で約5から約10であり、さらに好ましくは重量で約5から約7．5である。
【００２６】
成型性の高い糖質と低い糖質の重量比率が約2：100未満の場合、一般的に、錠剤は所望の硬度を達成できず、保存、輸送または取り扱い中の破損が増加する。あるいは、成形性の高い糖質と低い糖質の重量比率が約20：100を上回る場合、錠剤は硬くなりすぎ、口腔
内における所望の急速な崩壊は得られない。
【００２７】
急速な口腔内溶解を示す１種類以上の医薬品賦形剤は、一般的に、本発明の組成物中に、約45%から約95%、好ましくは約50%から約87%、そしてさらに好ましくは約55%から約80%の総量で存在する。
甘味剤
本発明の組成物は、１種類以上の薬学的に許容される甘味剤(本明細書では甘味料とも
称する)を含む。多くの医薬品賦形剤は甘味を有する事が理解されるが、本明細書におい
て、"甘味剤"または"甘味料"という用語は、非糖質および非糖アルコール甘味料のことを言う。かかる甘味料の非限定的な例は、アセスルファムK、アスパルテーム、マルチトー
ル、ネオテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、サイクラミン酸ナトリウム、およびそれらの塩を含む。好ましくは、本発明の組成物中に、甘味料は、組成物重量の0．05%
から約10%、好ましくは約0．5から約7．5%、そしてさらに好ましくは約0．75%から約5%の総量で組成物中に存在する。
湿潤剤
本発明の組成物は、所望により１種類以上の薬学的に許容される湿潤剤を含む。界面活性剤、親水性ポリマーおよび特定の粘土は、流動層造粒法中に、バルデコキシブなどの疎水性薬剤の湿潤を助ける湿潤剤として場合により有用である。
【００２８】
本発明の組成物における湿潤剤として用いることができる界面活性剤の非限定的な例は、四級アンモニウム化合物(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび
塩化セチルピリジニウム)、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレン
アルキルフェニルエーテル(例えば、ノノキシノール9、ノノキシノール10，およびオクトキシノール9）、ポロキサマー(ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー)、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびオイル(例えば、ポリオキシエチレン(8)カプリル酸/カプリン酸モノ-およびジグリセリド(例えば、Gattefosseのラブラゾール(登録商標))、ポリオキシエチレン(35)ひまし油およびポリオキシエチレン(40)水
添ひまし油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば、ポリオキシエチレン(20)セ
トステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル(例えばステアリン酸ポリオ
キシエチレン(40))、ポリオキシエチレンソルビタンエステル(例えばポリソルベート20およびポリソルベート80(例えばICIのツイーン(登録商標)80))、プロピレングリコール脂肪酸エステル(例えばラウリル酸プロピレングリコール(例えば、Gattefosseのラウログリコール))、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩(例えばオレイン酸、オレイン酸
ナトリウムおよびオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリン脂肪酸エステル(例えば
モノステアリン酸グリセリル)、ソルビタンエステル(例えばモノラウリル酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、およびモノステアリン酸ソルビタン)、チロキサポール、およびそれらの混合物を含む。ラウリル硫酸ナトリウムは、
本発明の組成物における好ましい湿潤剤である。
【００２９】
１種類以上の湿潤剤は、所望により、一般的に、組成物重量の約0．05%から約5%、好ましくは約0．075%から約2．5%、そしてさらに好ましくは約0．25%から約1%、例えば約0．5%の総量で、本発明の組成物中に存在する。
非水溶性滑沢剤
本発明の組成物は、所望により、担体材料として１種類以上の薬学的に許容される非水溶性滑沢剤を含む。適切な非水溶性滑沢剤は、単独あるいは組み合わせのいずれかで、ベヘン酸グリセリル(例えばコンプリトール(登録商標)888)、ステアリン酸塩(マグネシウム、カルシウム，およびナトリウム)、ステアリン酸、硬化植物油(例えば、ステロテックス(登録商標))、コロイダルシリカ、タルク、ろうおよびそれらの混合物を含む。所望によ
り、非水溶性滑沢剤は、湿潤剤と混合して用いることができ、例えば、ステアリン酸カルシウム/ラウリル硫酸ナトリウム混合物(例えばステロウエット(Sterowet,登録商標))で用いる事ができる。
【００３０】
ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸およびその混合物は、好ましい非水溶性滑沢剤である。
本発明の組成物中における１種類以上の非水溶性滑沢剤は、組成物重量の約0．05%から約5%、好ましくは約0．75%から約2．5%，そしてさらに好ましくは約1%から約2%、例えば
約1．5%の典型的な総量で、所望により存在する。
水溶性滑沢剤
本発明の組成物は、所望により、1種類以上の薬学的に許容される水溶性滑沢剤を含む
。水溶性滑沢剤は、錠剤の水溶性を改善するのに有用である。単独で、あるいは組み合わせのいずれかで本発明の組成物に用いることのできる水溶性滑沢剤は、例えば、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、DL-ロイ
シン、ポリエチレングリコール(例えば、カーボワックス(登録商標)4000およびカーボワ
ックス6000）、およびオレイン酸ナトリウムを含む。
崩壊剤
本発明の組成物は、所望により１種類以上の薬学的に許容される崩壊剤を含む。しかしながら、本明細書に記載の口腔内速溶錠は、一般的に口腔内で急速に崩壊し、崩壊剤の添加を必要としない。所望であれば、適切な崩壊剤は、単独または組み合わせで、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土（ビーガム(登録商標）HVなど）、セルロース
類（例えば精製セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースなど）、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、アルファ化コーンスターチ（ナショナル（National)(登録商標)1551およびナショナ
ル(National)(登録商標）1550など）、クロスポビドン、および増粘剤（寒天、グアール
ゴム、ローカストビーンゴム、カラヤゴム、ペクチンおよびトラガントゴムなど）を含む。崩壊剤は組成物の作成中のいずれの適切なステップにおいても添加することができるが、とりわけ流動層造粒の前あるいは最中に添加することができる。クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムは好ましい崩壊剤である。
【００３１】
組成物重量の約0．05%から約15%、好ましくは0．5%から約10%、そしてさらに好ましく
は約1%から約3．5%の総量で、1種類以上の崩壊剤が所望により存在する。
流動促進剤
本発明の組成物は所望により、例えば錠剤金型への打錠用原料の流動性を高めるため、打錠用原料のパンチまたは金型への固着を防ぐため，あるいは光沢を有する錠剤を製造するための、1種類以上の薬学的に許容される流動促進剤を含む。流動促進剤は、組成物の
製造中、いずれの適切なステップにおいても加えることができるが、とりわけ造粒の前に、あるいは錠剤圧縮の前の混合ステップ中に加えることができる。
【００３２】
理論に捕らわれるわけではないが、場合によっては、例えばタルクまたは二酸化珪素などの流動促進剤は、薬物凝集を阻害および/または減少させる効果を有する薬物粒子間の
界面張力を減少するように作用し、薬剤粉末の表面の帯電を減少するように作用し、そして薬物粒子の粒子間摩擦および表面のでこぼこ性を減少するように作用すると考えられる。例えば、York (1975) J. Pharm. Sci. , 64 (7), 1216-1221 を参照の事。
【００３３】
二酸化珪素は、好ましい流動促進剤である。本発明の組成物の製造における使用のための適切な二酸化珪素製品は、乾式シリカまたはコロイダルシリカ（例えば、キャボットのCab-O-Sil(登録商標)およびデグサのエアロジル(登録商標))を含む。本発明の組成物に用いる場合、二酸化珪素は、組成物の重量の約0．05%から約5%、好ましくは約0．1%から約2%、そしてさらに好ましくは約0．25%から約1%、例えば、約0．5%の総量で存在する。
風味剤
本発明の組成物は、所望により1種類以上の薬学的に許容される風味剤を含む。本発明
の組成物に用いることができる風味剤の非限定的な例は、ペパーミント、スペアミント、ブドウ、サクランボ、イチゴ、レモン、オレンジなどを含む。
錠剤の特徴
大きさと形
好ましい実施態様において、本発明の組成物は、分離した固体の単位製剤であり、最も好ましくは錠剤の形である。本発明の錠剤は所望の大きさ、例えば、8mm、10mm、12mm、
など；形、例えば円形、楕円形、長方形など；重量；および厚さのいずれにも製造することができる。所望により、本発明の個体の単位製剤は、エッチングまたはモノグラムを片方または両方に有することができる。
崩壊
本発明の好ましい錠剤組成物は、標準的なin vitro 崩壊試験において(例えば、米国薬局方24(2000)、Test No. 701に従って)、300秒未満に、好ましくは、約200秒未満に、そ
してさらに好ましくは約100秒未満に、例えば約30秒未満に崩壊する。
【００３４】
あるいは、またはさらに、本発明の好ましい速溶組成物は、被験者の口腔内において、約60秒以内に、好ましくは約30秒以内に、そしてさらに好ましくは約15秒以内に崩壊する。
硬度
本発明の固形剤は、特徴の中でとりわけ、組成と共に大きさと形に依存する可能性がある硬度を有する。錠剤硬度は、当該技術分野に公知のいずれの方法によっても測定することができるが、例えば、錠剤硬度計(例えば、シュロニガー製)により測定できる。好ましくは、本発明の製剤は、約1から10kp、そしてさらに好ましくは約1から約6kpの硬度を有
する。
【００３５】
現在好ましい実施態様において、本発明の固形剤は、取り扱いのための十分な硬度を有し、それにより通常の錠剤と同様に実用に供されることができる。本明細書に使用されている"取り扱いのための十分な硬度"という用語は、少なくとも標準タイプのブリスターパックの剥離に耐えることができる硬度、あるいは包装、配送、携行などの他の取り扱いに耐える硬度を意味する。
【００３６】
本発明の錠剤は、好ましくは、カバーシートを通して錠剤を押すことによる、標準的なブリスターパックからの剥離の間に錠剤の破損に耐えるための最小限の硬度を有する。適切な硬度は、約8mmの直径を有する錠剤に関して約1kp以上であり、約10mmの直径を有する錠剤に関して約1．5kpであり、そして約12mmの直径を有する錠剤の場合、約2kp以上であ
る。
【００３７】
もう1つの、現在好ましい実施態様において、本発明の錠剤は、個別に包装するのでは
なく、例えばガラスまたはプラスティックボトルにかかる錠剤を複数包装することが、通常の出荷および取り扱いの間、実質的な破損または固着および/または融合を示すことな
くできる。かかる包装を目的とする錠剤は、好ましくは、約3kp以上の硬度を有する。
包装
本発明の組成物は、当該技術分野に公知のいずれの適切な方法を用いても包装できる。例えば、複数の速溶錠を、ガラスまたはプラスティックのボトルあるいは容器などに一緒に包装することができる。あるいは、本発明の速溶錠を、プラスティックまたはホイル中に個別に包むか、あるいは周知の形のブリスターパックに包装することができる。Grabowskiへの米国特許第5，954，204号(本願に引用して援用する)に開示されているような力配分特性の改善を伴うブリスターパックは、本発明の速溶錠を包装するのにとりわけ有用である。
速溶錠の投与
本発明の組成物は、被験者の選択または症状に基づき、いずれの経口投与法によっても被験者に投与することができる。例えば、本発明の速溶錠は、水を用いずに摂取することができる。口腔内に入れることにより、そしてとりわけ、ほほあるいは舌上で、かかる錠剤は唾液にさらされ、急速に崩壊してその中に溶解する。崩壊速度および/または溶解速
度は、例えば口蓋および舌の間の圧力、あるいはなめ圧力あるいは吸引圧力などの口腔内圧力が錠剤に加わった場合、さらに増加する。
【００３８】
あるいは、本発明の錠剤は、口腔内を潤し、錠剤の崩壊を助けるのに十分な量の水の助けを借りて摂取することができる。また、本発明の錠剤は、口腔内で完全にあるいは部分的に崩壊した後、少量の水と共に飲み込むことができる。本発明の組成物はまた、直接に水と共に飲み込むことができる。
速溶錠の製造方法
以下に記載する方法は、本発明のバルデコキシブ速溶錠を製造するための、非限定的な
、例示のための流動層造粒法である。重要なことには、製造方法の特定の設定とパラメーターは、とりわけ望ましい性質を有する錠剤を製造するために当業者により容易に最適化できることである。
【００３９】
この例示のための方法において、急速な口腔内溶解を示す少なくとも１つの賦形剤、甘味剤および所望により湿潤剤および/または崩壊剤を、容器中の水に溶解(60℃で)してス
プレー液を作成する。所望により流動促進剤(例えばコロイド状二酸化珪素）と共に用い
て、微粒子状バルデコキシブを製粉し、薬剤粉末を作成する。スプレー液を用いて、薬剤粉末を流動層造粒し、前打錠用混合物を作成する。ついで所望により、前打錠用混合物を例えば風味剤、甘味料、崩壊剤および滑沢剤などの任意の所望の医薬品賦形剤と混合し、打錠用混合物を作成する。次に打錠用混合物を回転式錠剤機で圧縮して目的の錠剤重量と硬度を得る。ついで得られた錠剤を、湿度制御チャンバー中で、例えば空気流処理など、錠剤硬度増加の効果を有する処理を受けさせる。
錠剤圧縮
圧縮は、前述のように製造した適切な量の顆粒の打錠用混合物を上下のパンチの間で圧縮し、材料を錠剤などの単一固形剤に固める工程である。本発明の速溶錠の製造法において、例えば、単一パンチ錠剤機または高速回転式錠剤機などを含むいずれの適切な圧縮法も使用できる。打錠圧力は限定されず、所望の硬度と得られる錠剤の溶解性に従って、適切な圧力を選択することができる。すぐ次に述べる様に、錠剤を加温および加湿処理する場合、好ましくは約0．75から約1．5kpの最初の硬度(加温および加湿処理の前)に錠剤を
圧縮する。
加温および加湿処理
所望により、本発明の錠剤は、錠剤圧縮工程の後に、加熱および加湿処理をすることができる。かかる処理は、例えば、錠剤硬度を増すために加湿チャンバー中で行うことができる。例をあげれば、この処理中、錠剤を最初に例えば、約25℃から32℃および約80％の相対湿度などの低温で高湿度の空気流条件で約45分から約120分処理する。ついで、錠剤
を、例えば，約35℃から約50℃と30％の相対湿度などの高温低湿度条件で約45分から120
分間処理する。理論に捕らわれるわけではないが、速溶錠を低温/高湿度チャンバー処理
についで高温/低湿度チャンバー処理を行うことにより、急速な崩壊および急速な溶解な
どの望ましい速溶性を犠牲にすることなく、錠剤硬度および錠剤破砕性を増すと考えられる。
本発明の組成物の有用性
本発明の組成物は、炎症、疼痛および/または発熱を特徴とする障害を含むがこれに限
定されない、シクロオキシゲナーゼ２(COX-２)に媒介される大変広い範囲の障害の治療と予防に有用である。かかる組成物はとりわけ、COX-１を超えるCOX-２への選択性を欠く従来の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の組成物よりも有害な副作用が著しく少ないという
さらなる利点を有する、例えば関節炎の治療における、抗炎症剤として有用である。とりわけ、かかる組成物は、従来のNSAIDの組成物と比較して、上部消管潰瘍形成および出血
を含む消化管毒性および消化管刺激作用に関する潜在力の軽減、体液貯留および高血圧の増悪をきたす腎機能低下などの腎性副作用に関する潜在力の軽減、血小板機能の抑制を含む出血時間に関する作用の軽減、およびおそらくはアスピリン喘息患者における喘息発作の誘発の軽減効果を有する。従って、COX-2選択的阻害剤を含んでなる本発明の組成物は
、従来のNSAIDが禁忌である場合、例えば消化性潰瘍、胃炎、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎
、憩室炎あるいは消化管障害の再発歴を有する患者において；消化管出血、低プロトロンビン血症、血友病または他の出血障害などの貧血症を含む凝固障害；腎疾患；あるいは術前の患者または抗凝血物質を投与している患者において、かかるNSAIDの代替薬としてと
りわけ有用である。
【００４０】
かかる組成物は、リウマチ様関節炎、脊椎関節症、通風性関節炎、変形性関節症、全身性エリスマトーデス、および若年性関節炎を非限定的に含む関節疾患の治療に有用である
。
【００４１】
かかる組成物はまた、喘息、気管支炎      、生理痛、早期分娩、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染、HIV誘発アポトーシスを含むアポトーシ
ス、腰痛、肝炎を含む肝疾患、乾癬、湿疹、アクネ、熱傷、皮膚炎、および日焼けを含む紫外線照射障害などの皮膚関連疾患、ならびに白内障または屈折矯正手術などの眼手術に続くものを含む術後炎症の治療にも有用である。
【００４２】
かかる組成物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの消化管疾患の治療に有用である。
かかる組成物は、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リュウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳浮腫を含む損傷後に生じる腫れ、心筋虚血などの疾患における炎症の治療に有用である。
【００４３】
かかる組成物は、網膜炎、強膜炎、上強膜炎、結膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、しゅう明、および眼組織への急性損傷などの眼疾患の治療に有用である。
かかる組成物は、ウイルス感染および嚢胞性線維症に伴う肺炎の治療に、そして骨粗しょう症を伴う骨吸収の治療において有用である。
【００４４】
かかる組成物は、アルツハイマー病を含む皮質痴呆などの特定の中枢神経系疾患、神経変性、および、脳卒中、虚血および外傷に由来する中枢神経系損傷の治療に有用である。本明細書における"治療"という用語は、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老期痴呆、アルコール性痴呆および老年期痴呆を含む痴呆の部分的または総合的抑制を含む。
【００４５】
かかる組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群      、内毒素性ショック症候群および肝疾患の治療に有用である。
かかる組成物は、術後疼痛、歯痛、筋肉痛、および癌に起因する疼痛を非限定的に含む疼痛の治療に有用である。例えば、かかる組成物は、リュウマチ熱、インフルエンザおよび通常の風邪を含む他のウイルス感染、頚部および背部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎(リウマチ様関節炎、変形性関節疾患(変形性関節症)、痛風、および強直性脊椎炎を含む)滑液包炎、熱傷、および外科および歯科治療後の外傷を含んでなる種々の疾患における疼痛、発熱および炎症の回復のために有用である。
【００４６】
かかる組成物は、被験者における炎症性心血管障害の治療および予防に有用であるがこれに限定されない。かかる組成物は、血管疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、動脈硬化症、心臓移植後のアテローム性動脈硬化症を含むアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラークの炎症、クラミジア誘発性炎症を含む微生物誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、および冠動脈バイパス術、血行再建術(血管形成、ステント留置、動脈内膜切除を含む)または動脈、静脈および毛細管に関する他の侵襲的手術を含む血管移植術などの外科手術に伴う炎症の治療および予防に有用である。
【００４７】
かかる組成物は、例えば腫瘍の血管新生を阻害する、被験者における血管新生関連疾患の治療に有用であるが、これに限定されない。かかる組成物は、転移を含む新生物の治療に有用であり；角膜移植拒絶反応、眼内血管新生、損傷または感染に続く血管新生を含むレチナール血管新生、糖尿病性網膜症、黄斑変性、後水晶体線維増殖および新生血管緑内
障を含む緑内障；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；幼児性血管腫、上咽頭の血管線維腫、および無血管性骨壊死を含む血管腫などの病的ではあるが非腫瘍性の疾患；および子宮内膜症などの女性生殖系疾患の治療に有用である。
【００４８】
かかる組成物は、癌を含む良性腫瘍および悪性腫瘍/新生物の予防または治療に有用で
あり、例えば、結腸直腸癌、脳腫瘍、骨肉腫、基底細胞癌などの上皮細胞由来新生物(上
皮癌)、腺癌、口唇癌などの消化器癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌
、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌および扁平上皮癌および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌および体中の上皮細胞を冒す他の公知の癌に有用である。本発明の組成物がとりわけ有用と考えられる、治療に適した新生物は、消化器癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頚癌、肺癌、乳癌および扁平上皮癌および基底細胞癌などの皮膚癌である。本発明の組成物は、放射腺治療に伴い生じる線維症の治療にも有用である。かかる組成物は、家族性大腸線維症(FAP)を有する被
験者を含む線維症ポリープを有する被験者の治療に使用することができる。さらに、かかる組成物は、FAPのリスク患者において形成されるポリープを予防するために使用するこ
とができる。
【００４９】
かかる組成物は、収縮性プロスタノイドの合成を阻害することによりプロスタノイド誘発平滑筋収縮を阻害し、それゆえに、月経困難症、早期分娩、喘息および好酸球性疾患の治療に使用できる。かかる組成物はまた、とりわけ閉経期の女性における骨量減少の抑制(即ち骨粗しょう症の治療)に使用でき、そして緑内障の治療に使用できる。
【００５０】
本発明の組成物の好ましい使用は、リウマチ様関節炎および変形性関節症の治療、一般的な疼痛処理(とりわけ、口腔手術後の疼痛、一般手術後の疼痛、整形手術後の疼痛、お
よび変形性関節症の激しい発赤)、アルツハイマー病の治療、および結腸癌の化学予防の
ためのものである。
【００５１】
ヒトの治療に有用であることに加えて、本発明の組成物はまた、ペット動物、外来動物、農園動物など(とりわけ、げっ歯動物を含む哺乳動物)の獣医治療にも有用である。さらに特別には、本発明の組成物は、ウマ、イヌ、およびネコにおけるシクロオキシゲナーゼ2媒介性疾患の獣医治療に有用である。
【００５２】
本発明はまた、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤を用いる治療が必要とされる場合の、症
状または障害を処置する治療法に関し、かかる薬剤を必要とする患者への本発明の1種類
以上の組成物の経口投与を含んでなる方法に関する。症状または障害の予防、それに由来する苦痛の除去あるいは改善するための投薬計画は、好ましくは、１日に１回あるいは１日に２回の服用に対応するが、種々の因子に基づき変更することができる。これらの因子は、患者の体型、年齢、体重、性別、食餌療法および病態ならびに、障害の性質と重篤度を含む。従って、実際に用いる投与計画は、広く変化することができ、それゆえに前記の好ましい投与計画から外れる場合がある。
【００５３】
シクロオキシゲナーゼ2阻害剤を用いる治療が必要とされる症状または障害を患う患者
の最初の治療は、前記の投与計画ではじめることができる。治療は、一般的に言って、必要に応じて、症状または障害が抑制または除去されるまで数週間から数ヶ月、あるいは数年の間続ける。本発明の組成物を用いる治療を行っている患者は、当業界に公知のいずれの方法を用いても、治療の有効性を測定するために、ルーチンにモニタ-することができ
る。かかるモニタリングから得られる継続的な分析は、本薬剤の適切な有効量をどのような適切な時点でも投与し、治療の持続時間を決定できるように治療中の治療処方計画の変更を可能にする。
【００５４】
このようにして、十分な効果を示す薬物の最低量を投与し、症状または障害を有効に治療するのに十分な期間にだけ投与を続けるために、治療処方計画と投与計画を治療期間にわたって合理的に修正することができる。
【００５５】
本組成物は、とりわけ、麻薬性鎮痛剤、μ受容体アンタゴニスト、κ受容体アンタゴニスト、非麻薬性(即ち、常習性のない)鎮痛剤、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調節剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン1受容体アンタゴニストおよびナトリウムチャンネル遮断薬を含む、オピオイドおよび他の鎮痛剤との併用療法で用いることができる。好ましい併用療法は、アセクロフェナク、アセメタシン、ε-アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアニリド、アセチルサリ
チル酸(アスピリン)、Ｓ-アデノシルメチオニン、アルクロフェナック、アルフェンタニ
ル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、ビス(
アセチルサリチル酸)アルミニウム、アムフェナック、アミノクロロテノキサジン、３−
アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アントルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベンダザック、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベンゾピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン、ベジトラミド、α−ビサボロール、ブロモフェナック、ｐ−ブロモアセトアニリド、酢酸５−ブロモ酢酸、ブロモサリゲニン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブフェキサマック、ブマディゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトファノール、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラック、クローブ、コデイン、ブロモメチルコデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クロプロパミド、クロテタミド、デソモルヒネ、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジクロフェナクナトリウム、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチル、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナミン酸、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサル、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナミン酸、フルノキサプロフェン、フルオレゾン、フルピルチン、フルプロクアゾン、フルルビプロフェン、フォスフォサル、ゲンチジン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソラドール、イソメタドン、イソニキシン、イソキセパク、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、ｐ−ラクトフェネチド、レフェタミン、レボルファノール、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リジン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メペリジン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン塩酸塩、メチアジニン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、モルヒネ、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、サリチル酸モルホリン、ミロフィン、ナブメトン、ナルブフィン、サリチル酸１−���フチル、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、５'−ニトロ−２'−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、アヘン
、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレツム、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサル、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェナゾピリジン塩酸塩、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピプロフェン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン、プロチジン酸、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サラセタミド、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドo-酢酸、サリチル硫酸、サルサルテ、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダック、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スクシブゾン、タルニフルメート、テニダプ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラックから選択される1種類以上の化合物と本発明の組成物の使用を含む(The Merck Index, 第１２版(1996）、Therapeutic Category and Biological Activity Index,とそこに掲載されている"鎮痛剤”、"抗炎症剤"、および”解熱剤”という見出しの表を参照の事)。
【００５６】
とりわけ好ましい併用療法は、本は発明の組成物(例えば本発明のバルデコキシブ組成
物)と、オピオイド化合物(さらに特別にはオピオイド化合物がコデイン、メペリジン、モルヒネまたはその誘導体などの場合)の使用を含む。
【００５７】
バルデコキシブと併用で投与される化合物は、バルデコキシブと分離して製剤化することもできるし、あるいは本発明の組成物中のバルデコキシブと一緒に製剤化することもできる。バルデコキシブが例えばオピオイド薬物などのもう１つの薬物と一緒に製剤化される場合、このもう１つの薬物は、即時放出、急速な作用開始、徐放性または二元放出性の形で製剤化できる。
【００５８】
本発明の１つの実施態様において、とりわけシクロオキシゲナーゼ２媒介性症状が頭痛または片頭痛の場合、血管調節剤、好ましくは血管調節作用を有するキサンチン誘導体、さらに好ましくはアルキルキサンチン化合物との併用療法でバルデコキシブ組成物が投与される。
【００５９】
本明細書に記載されているようなアルキルキサンチン化合物がバルデコキシブ組成物と同時投与される併用療法は、アルキルキサンチンが血管調節剤であるかどうか、あるいは併用剤の治療効果が血管調節効果にどの程度貢献しているかどうかにかかわらず、本発明の実施態様に含まれる。本明細書における"アルキルキサンチン"という用語は、１種類以上のC1-4アルキル(好ましくはメチル)置換基を有するキサンチン誘導体、およびかかるキサンチン誘導体の薬学的に許容される塩を含む。カフェイン、テオブロミンおよびテオフィリンを含むジメチルキサンチン類およびトリメチルキサンチン類がとりわけ好ましい。最も好ましくは、アルキルキサンチン化合物はカフェインである。
【００６０】
バルデコキシブおよび血管調節剤またはアルキルキサンチンの投与の総量または相対量は、頭痛または片頭痛に関連する疼痛軽減の治療効果を有するおよび/または予防効果を
有する様に選択される。適切な投与量は、頭痛の重篤度および特定の血管調節剤または選択されたアルキルキサンチンによって決まる。例えば、バルデコキシブとカフェインの併用療法において、一般的に、バルデコキシブは約1mgから100mgの一日量で、好ましくは約5mgから50mgで、そしてカフェインは約1mgから約500mgの一日量で、好ましくは約10mgか
ら約400mgで、さらに好ましくは約20mgから約300mgで投与される。
【００６１】
併用療法の血管調節剤またはアルキルキサンチン成分は、任意の適切な製剤で、任意の投与経路により投与できるが、好ましくは経口投与で投与される。血管調節剤あるいはアルキルキサンチンは、所望により、本発明の成形品に、バルデコキシブと混合製剤化できる。従って、本発明の成形品は、所望により、前記の投与量と一致する総量および相対量で、バルデコキシブおよび血管調節剤またはカフェインなどのアルキルキサンチンの両方を含む。
【００６２】
本実施態様の組成物における、バルデコキシブおよび血管調節剤またはアルキルキサンチンの量に関する、”疼痛を軽減するために有効な総量および相対量で”という用語は、これらの量が、(a) これら両方の成分が疼痛の軽減に有効であり、そして(b) もう一方の成分が、かかる症状を軽減するために十分な量存在しないかあるいは存在しないだろうと考えられる場合、各成分は、頭痛軽減効果に貢献できる、あるいはできるだろうと期待される、ような量を意味する。
【００６３】
（実施例)
以下の実施例に本発明の側面を例示するが、これを制限と解釈してはならない。
実施例1
バルデコキシブ速溶錠(バッチA、以後これを速溶錠Aとも呼ぶ)を以下の方法に従って製造した。バルデコキシブ(950g)とコロイド状二酸化珪素(50g)を共に製粉し、薬剤粉末を
作成した。ラウリル硫酸ナトリウム(SLS，2．5g)、アセスルファムK(9g)、マンニトール(300g)、およびマルトース(75g)を水に60℃で溶解し、スプレー液を作成した。薬剤顆粒を作成するために、以下の条件でスプレー液を用いて薬剤粉末を流動層造粒した：導入空気温度：70℃；導入空気量  10-30CFM；スプレー速度：30g/分。薬剤顆粒の組成を表1に示
す。
【００６４】
【表１】
2005512990.tif 000002
ついで、前記で製造した薬剤顆粒を、プラセボ顆粒(約93%のマンニトールおよび7%の前もって湿らせたマルトースを造粒したものを含む）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、アセスルファムKおよびペパーミントと混合し、打錠用混合物を作成した。速溶
錠Aは、カーバープレス(carver press)で400mgの打錠用混合物を圧縮して作成した。速溶錠Aの組成を表2に示す。
【００６５】
【表２】
2005512990.tif 000003
実施例2
ビーグル犬における、バルデコキシブ速溶錠Aの薬物動態学的性質を測定するために、
研究を行った。バルデコキシブ速溶錠Aを4匹のイヌのそれぞれに投与した。経口投与の投与前、および経口投与の、0．5、1、1．5、2、2．5、3、4、６、８、12、および24時間後に、静脈血を採取した。3000Gの遠心分離により血液から血漿を分離し、このサンプルを
分析まで−20℃で保存した。血清中のバルデコキシブの濃度を、HPLC分析を用いて測定した。結果を表3に示す。
【００６６】
【表３】
2005512990.tif 000004
実施例3
バルデコキシブ速溶錠(バッチB、以後速溶錠Bとも呼ぶ)を以下の方法に従って製造した。バルデコキシブとコロイド状二酸化珪素を一緒に粉末化し、薬剤粉末を作成した。ラウリル硫酸ナトリウム、アセスルファムK、マンニトール、およびマルトースを60℃以上に
維持した水に溶解し、スプレー液を作成した。薬剤顆粒を作成するために、薬剤粉末を、以下の条件でスプレー液を用いて流動層造粒した：導入空気温度：70℃；導入空気量；10-30CFM；スプレー速度：30g/分。薬剤顆粒の組成を表4に示す。
【００６７】
【表４】
2005512990.tif 000005
ついで、前記で作成した薬剤顆粒を、プラセボ顆粒(約93%のマンニトールと前もってぬ
らした7%マルトースを造粒したものを含む)、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
、アセスルファムK、およびペパーミントを混合し、打錠用混合物を作成した。速溶錠Bは、カーバープレスを用いて、400mgの打錠用混合物を圧縮することにより作成した。速溶
錠Bの組成を表5に示す。
【００６８】
【表５】
2005512990.tif 000006
実施例４
実施例３の速溶錠Bおよび市販の40mgベクストラ(登録商標)錠のin vitro 溶出挙動を、１%ラウリル硫酸ナトリウム溶液1000mlとUSPII型装置を用いて測定した。表６に示したデータは、速溶錠Bのほうがベクストラ(登録商標)錠よりも速い溶解を示したことを示して
いる。
【００６９】
【表６】
2005512990.tif 000007
実施例５
いくつかの対照バルデコキシブ速溶錠(C１-C5)を、以下の一般的方法に従って製造した。
1．バルデコキシブ、二酸化珪素および低成形性のマンニトールをCo-mil 中で粉砕し、薬剤粉末混合物を作成した。
2．薬剤粉末混合物は流動状態であり、マルトースを含む水溶液を流動層粉末にスプレー
して顆粒を得た。ついで湿った顆粒を流動層乾燥した。
3．得られた乾燥顆粒を、Co-mil を用いて製粉工程に付し、ミルで加工した顆粒を得た。4．ミルで加工した顆粒を風味剤(スペアミント、ペパーミント、チェリー、イチゴ，またはオレンジ風味）、甘味剤(アセスルファムK)および滑沢剤(ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸)と混合し、混合物を作成した。
5．ついでこの混合物400mgを圧縮して、約1から2kbの最初の硬度を有する錠剤を作成した。
6．温度および相対湿度条件の2種類の特定のセットの空気が循環しているチャンバー中で、この錠剤を処理した。最初に、25℃の温度と80%の相対湿度の空気をチャンバー中約60
分循環させた。二番目に、約40℃の温度と30%の相対湿度の空気をチャンバー中約60分循
環させた。
【００７０】
対照バルデコキシブ速溶錠C1-C5の組成(重量%)を表7に示す。
【００７１】
【表７】
2005512990.tif 000008
実施例6
実施例3の速溶錠B、実施例5の対照速溶錠C1-C5、本発明と関連の無いバルデコキシブ速溶錠、および他の活性成分を含む市販の溶解錠を、以下の方法に従って味覚試験で評価した。4名から5名の専門官能パネリストを選出し、各パネリスト(男性/女性)の舌の上に速
溶錠を投与した。パネリストは、噛まずにその口蓋に対して錠剤をゆっくり転がし、同時に官能情報と崩壊完了時間を記録した。官能情報は、風味の質、苦味、豊かさ、きめ、口当たり(例えば、ざらざら感)およびあと味などの、各錠剤に関連した官能的特質を含む。錠剤間の知覚による差異を表現するための分類別の単位尺度に従って、これらの特質のそれぞれを記載した。
【００７２】
錠剤が全て崩壊した後、パネリストは、30分間に渡って官能的あと味を記録した。各錠剤について3回評価し、全てのサンプルをパネリストに提示するために暗号化した。風味
の質係数を、試験したそれぞれの組成物に与え、表8に記載した(低めの係数値は，より良い全般的な風味の質を示す）。各組成物のきめもまた評価し、ざらざら感係数値として表8に記録した(係数値が低いほど、ざらざら感が少ない、滑らかな組成物である）。さらに、錠剤崩壊時間も評価して表８に記録した。
【００７３】
【表８】
2005512990.tif 000009
表8に示すように、速溶錠Bは、実施例5の対照バルデコキシブ速溶組成物C1-C5のどれよ
りも、良好な全般的風味の質（より低い風味の質係数）を示した。さらに、速溶錠Bは、
対照バルデコキシブ速溶組成物C1-C5のどれよりも、より弱いざらざら感の口当たり(より低いざらざら感係数値)を示した。最後に、速溶錠Bは、対照バルデコキシブ速溶組成物C1-C5のどれよりも、速い崩壊時間を示した。