【手続補正書】
【提出日】平成17年4月12日(2005.4.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式：
【化１】
2005503386.tif 000001
を有する化合物のリンゴ酸塩を含む無水結晶。
【請求項２】
該リンゴ酸がＬ−リンゴ酸である請求項１記載の結晶。
【請求項３】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む無水結晶。
【請求項４】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む結晶であって、該結晶が粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約１３．２および２４．２度２θにおいて特徴的な回折ピークを有する該結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約１３．２、１９．４、２４．２および２５．５度２θにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項４記載の結晶。
【請求項６】
結晶形態Ｉについて表１にリストした粉末Ｘ−線回折パターンにおける特徴的回折ピークを有する請求項５記載の結晶。
【請求項７】
せいぜい約２重量％の水をさらに含む請求項４記載の結晶。
【請求項８】
せいぜい約０．５重量％の水を含む請求項７記載の結晶。
【請求項９】
せいぜい約０．２重量％の水を含む請求項８記載の結晶。
【請求項１０】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む結晶であって、該結晶は少なくとも約１９０℃の融点を有する該結晶。
【請求項１１】
少なくとも約１９５℃の融点を有する請求項１０記載の結晶。
【請求項１２】
さらに、せいぜい約２重量％の水を含む請求項１０記載の結晶。
【請求項１３】
せいぜい約０．５重量％の水を含む請求項１２記載の結晶。
【請求項１４】
せいぜい０．２重量％の水を含む請求項１３記載の結晶。
【請求項１５】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む結晶であって、該結晶は粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約３．０および２７．７度２θにおいて特徴的な回折ピークを有する該結晶。
【請求項１６】
粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約３．０、１２．１、１４．５および２７．７度２θにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項１５記載の結晶。
【請求項１７】
結晶形態ＩＩにつき表１にリストした粉末Ｘ−線回折パターンにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項１６記載の結晶。
【請求項１８】
８０％相対湿度への暴露に際して該結晶が少なくとも約５重量％の水を吸収する請求項１５記載の結晶。
【請求項１９】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む結晶であって、該結晶はせいぜい約１８５℃の融点を有する該結晶。
【請求項２０】
８０％相対湿度への暴露に際して、該結晶が少なくとも約５重量％の水を吸収する請求項１９記載の結晶。
【請求項２１】
リンゴ酸；Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；および溶媒を合わせ；次いで、
せいぜい約１００℃の結晶化溶液の初期および最終温度の間の差；せいぜい１時間当たり約５０℃の冷却速度；シード添加無し；せいぜい約１０の過飽和比；沈殿剤無し；および／またはその組合せを含む１以上の因子を含む結晶化条件下で該塩を結晶化するよう誘導することを特徴とする；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む無水結晶の製法。
【請求項２２】
該リンゴ酸がＬ−リンゴ酸である請求項２１記載の製法。
【請求項２３】
該１以上の因子が：せいぜい約５０℃の結晶化溶液の初期および最終温度の間の差；せいぜい１時間当たり約２０℃の冷却速度；せいぜい約５の過飽和比；および／またはその組合せを含む請求項２１記載の製法。
【請求項２４】
該１以上の因子が：せいぜい約２５℃の結晶化溶液の初期および最終温度の間の差；せいぜい１時間当たり約２℃の冷却速度；せいぜい約１．５の過飽和比；および／またはその組合せを含む請求項２３記載の製法。
【請求項２５】
結晶化溶液の初期および最終温度が同一である請求項２４記載の製法。
【請求項２６】
該溶媒がアセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、水およびその組合せよりなる群から選択される請求項２１記載の製法。
【請求項２７】
該無水結晶が粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約１３．２および２４．２度２θにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項２１記載の製法。
【請求項２８】
該無水結晶が粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約１３．２、１９．４、２４．２および２５．５度２θにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項２７記載の製法。
【請求項２９】
該無水結晶が結晶形態Ｉにつき表１でリストした粉末Ｘ−線回折パターンにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項２８記載の製法。
【請求項３０】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む結晶を、接触結晶がそれに対して実質的な溶解度を有する溶媒と接触させることを含み、該接触結晶が粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約３．０および２７．７度２θにおいて特徴的な回折ピークを有することを特徴とするＮ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む無水結晶の製法。
【請求項３１】
該接触結晶が粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約３．０、１２．１、１４．５および２７．７度２θにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項３０記載の製法。
【請求項３２】
該接触結晶が結晶形態ＩＩにつき表１にリストした粉末Ｘ−線回折パターンにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項３１記載の製法。
【請求項３３】
該溶媒がアセトニトリル、エタノール、メタノールおよびその組合せよりなる群から選択される請求項３０記載の製法。
【請求項３４】
該結晶と該溶媒との接触によりスラリーが形成される請求項３０記載の製法。
【請求項３５】
さらに、該スラリーを撹拌することを含む請求項３４記載の製法。
【請求項３６】
該スラリーを加熱することをさらに含む請求項３４記載の製法。
【請求項３７】
該スラリーから該無水結晶を取り出すことをさらに含む請求項３４記載の製法。
【請求項３８】
該無水結晶が粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約１３．２および２４．２度２θにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項３０記載の製法。
【請求項３９】
該無水結晶が粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約１３．２、１９．４、２４．２および２５．５度２θにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項３８記載の製法。
【請求項４０】
該無水結晶が結晶形態Ｉにつき表１にリストした粉末Ｘ−線回折パターンにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項３９記載の製法。
【請求項４１】
リンゴ酸；Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミド；および溶媒を合わせ；次いで、
少なくとも約２５℃の結晶化溶液の初期および最終温度の間の差；少なくとも１時間当たり約２５℃の冷却速度；シード添加；少なくとも約２の過飽和比；沈殿剤の存在；および／またはその組合せを含む１以上の因子を含む結晶化条件下で該塩を結晶化させるよう誘導することを特徴とする；
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む結晶の製法。
【請求項４２】
該リンゴ酸がＬ−リンゴ酸である請求項４１記載の製法。
【請求項４３】
該１以上の因子が：少なくとも約５０℃の結晶化溶液の初期および最終温度の間の差；少なくとも１時間当たり約１００℃の冷却速度；少なくとも５の過飽和比；および／またはその組合せを含む請求項４１記載の製法。
【請求項４４】
該１以上の因子が：少なくとも約１００℃の結晶化溶液の初期および最終温度の間の差；少なくとも１時間当たり約３００℃の冷却速度；少なくとも１０の過飽和比；および／またはその組合せを含む請求項４３記載の製法。
【請求項４５】
該溶媒がメタノール、水、テトラヒドロフラン／水混合液、およびその組合せよりなる群から選択される請求項４１記載の製法。
【請求項４６】
該結晶が粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約３．０および２７．７度２θにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項４１記載の製法。
【請求項４７】
粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約３．０、１２．１、１４．５および２７．７度２θにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項４６記載の製法。
【請求項４８】
該結晶が結晶形態ＩＩにつき表１にリストした粉末Ｘ−線回折パターンにおいて特徴的な回折ピークを有する請求項４７記載の製法。
【請求項４９】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む無水結晶を含む組成物。
【請求項５０】
さらに賦形剤を含む請求項４９記載の組成物。
【請求項５１】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む結晶を含み、該結晶が粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約１３．２および２４．２度２θにおいて特徴的な回折ピークを有する組成物。
【請求項５２】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸を含む結晶を含み、該結晶が少なくとも約１９０℃の融点を有する組成物。
【請求項５３】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む結晶を含み、ここに、該結晶が粉末Ｘ−線回折パターンにおいて約３．０および２７．７度２θにおいて特徴的な回折ピークを有する組成物。
【請求項５４】
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−５−［（５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシアミドのリンゴ酸塩を含む結晶を含み、ここに、該結晶がせいぜい約１８５℃の融点を有する組成物。