(57)【要約】  還元型補酵素Ｑを有効成分とする、日常的に摂取可能な、副作用の少ない、発癌抑制もしくは癌の治療剤、または抗癌剤の副作用軽減剤を提供する。該剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品、機能性食品（サプリメント、健康補助食品、栄養補助食品、栄養強化食品、栄養調整食品、健康飲料、特定保健用食品、栄養機能食品）などの食品、動物医薬品、動物用飼料または餌料として有用である。
2008069276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2008069276.tif 000014
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とする癌治療・発癌抑制剤。
【請求項２】
還元型補酵素Ｑが還元型補酵素Ｑ１０である、請求項１に記載の癌治療・発癌抑制剤。
【請求項３】
還元型補酵素Ｑの含有量が０．００１〜９９．９重量％である、請求項１または２に記載の癌治療・発癌抑制剤。
【請求項４】
還元型補酵素Ｑの１日当たりの投与量が１ｍｇ〜３０００ｍｇである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の癌治療・発癌抑制剤。
【請求項５】
他の抗癌剤と併用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の癌治療・発癌抑制剤。
【請求項６】
下記式（１）
【化２】
2008069276.tif 000015
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑと他の抗癌剤とを併用してなる癌治療・発癌抑制剤。
【請求項７】
下記式（１）
【化３】
2008069276.tif 000016
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とする抗癌剤の副作用軽減剤。
【請求項８】
医薬品、医薬部外品または化粧品である請求項１〜７のいずれか１項に記載の癌治療・発癌抑制剤または副作用軽減剤。
【請求項９】
飲食品である請求項１〜７のいずれか１項に記載の癌治療・発癌抑制剤または副作用軽減剤。
【請求項１０】
動物用医薬品、動物用飼料または餌料である請求項１〜７のいずれか１項に記載の癌治療・発癌抑制剤または副作用軽減剤。
【請求項１１】
下記式（１）
【化４】
2008069276.tif 000017
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑの有効量を投与対象に投与することを含む、癌治療・発癌抑制・抗癌剤の副作用軽減方法。
【請求項１２】
還元型補酵素Ｑが還元型補酵素Ｑ１０である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
還元型補酵素Ｑの１日当たりの投与量が１ｍｇ〜３０００ｍｇである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
還元型補酵素Ｑが他の抗癌剤と共に投与される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
癌治療・発癌抑制剤または抗癌剤の副作用軽減剤の製造のための、下記式（１）
【化５】
2008069276.tif 000018
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑの使用。
【請求項１６】
癌治療・発癌抑制・抗癌剤の副作用軽減方法において使用するための、下記式（１）
【化６】
2008069276.tif 000019
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑ。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の癌治療・発癌抑制・副作用軽減剤、および
該剤が癌治療、発癌抑制または副作用軽減のために使用できる、または使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、健康食品（サプリメント、健康補助食品、栄養補助食品、栄養強化食品、栄養調整食品、健康飲料）や保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）などの飲食品、または医薬品、医薬部外品、化粧品などに使用することができる、発癌抑制剤、癌治療剤、および還元型補酵素Ｑと１種以上の抗癌剤との併用剤、抗癌剤の副作用軽減剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
発癌抑制法あるいは癌の治療法に関しては、これまでに様々な研究がなされている。癌の発生を抑制するという観点で、発癌抑制物質の探索が重要視されている。このことは癌を手術により摘出した患者において再発を抑制するという目的からも重要な位置付けにある。有効な発癌抑制物質を抽出あるいは合成し、それを含有する医薬品あるいは食品等として、発癌の抑制に用いることができれば、癌の再発防止だけでなく、特に遺伝性癌あるいは職業癌などの発生の可能性が高い癌への発癌の抑制効果も期待できる。このような医薬品あるいは食品等は、今後の新しい医療および日常生活における健康維持に大きく寄与すると考えられる。【０００３】
また、癌治療剤については、数多くの研究および製品開発が行われ、実際に医療現場で使用されている薬剤も数多くある。しかしながら、未だに癌を根治できる薬剤は開発されていないのが現状である。現在使用されている抗癌剤あるいは免疫療法剤などの癌治療剤の問題点は、薬剤を正常細胞に影響を与えることなく癌細胞のみに特異的に作用させることの困難性、および化学合成物質の薬剤が本来的に有する安全性の問題に起因する。その結果、効果を示す量（最小有効濃度）と安全性から許容される量（最小中毒濃度）が、非常に近い、あるいは最小中毒濃度が最小有効濃度よりも少なく、十分な有効性が得られていないのが現状であり、副作用が少なく適用範囲の広い優れた抗癌剤の開発が望まれている。【０００４】
癌治療において抗癌剤の投与は必須であるが、上述した理由から、食欲不振、全身倦怠感、痛み、呼吸困難感、皮膚症状、悪心・嘔吐、下痢、発熱、脱毛、嗅覚脱失、肝腎機能障害、間質性肺炎、末梢循環不全に伴う臓器不全、骨髄抑制等の重大な副作用を伴う。癌患者の生存期間の長さに加えて生活の質（ＱＯＬ、Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｏｆ  Ｌｉｆｅ）の向上も重要な治療効果であると考えるのが近年の癌治療における流れであり、抗癌剤の副作用をいかにして軽減するかは重要な問題である。癌治療患者への抗癌剤の投与量を減らすことができれば、抗癌剤の副作用を軽減し、癌患者の身体的のみならず、精神的苦痛から解放することができる。【０００５】
上記で述べた再発防止のための癌治療および発癌抑制剤は、特に日常生活で手軽に摂取出来ることが好ましい。更に、最も重要なポイントとして、長期的な摂取が予想されることから、生体に対する副作用が少なく、安全性の高い物質あるいは薬剤であることが望まれる。しかしながら、これまでのところ、これらの条件を満たす、有用性および安全性の高い発癌抑制剤もしくは癌治療剤は見出されていないのが現状である。【０００６】
補酵素Ｑは、ミトコンドリア、リソゾーム、ゴルジ体、ミクロソーム、ペルオキシソーム、あるいは細胞膜などに局在し、ミトコンドリアでは電子伝達系の構成成分としてアデノシン３リン酸（ＡＴＰ）産生賦活、生体内での抗酸化作用、膜安定化に関与していることが知られている生体の機能維持に必要不可欠な物質である。また、生体内の補酵素Ｑはそのほとんどが還元型として存在しており、生体内に吸収された酸化型補酵素Ｑは細胞内において還元酵素により還元型に変換される。【０００７】
酸化型補酵素Ｑは、うっ血性心不全の治療薬およびサプリメントとして広く利用されており、その有用性報告は心機能に留まらず、動脈硬化、高血圧、糖尿病、脳疾患など幅広い疾患に対して行われており、かつ副作用の報告の非常に少ない化合物である。例えば、酸化型補酵素Ｑ１０のラットを用いた安全性試験において、１．２ｇ／ｋｇ／ｄａｙという高い投与量で５２週間連続投与した場合でも毒性所見は認められず、高い安全性が証明されている化合物である。【０００８】
また、同様にして還元型補酵素Ｑについても同様に高い安全性が認められている。【０００９】
酸化型補酵素Ｑについては、乳癌に対する治療効果、気管支原性癌および直腸癌患者の治療効果についての報告がある他、癌治療についての報告がいくつかある（特許文献１、２、非特許文献１〜３）。また、最近、酸化型補酵素Ｑの発癌抑制に関する報告がなされた（特許文献３）。しかし、還元型補酵素Ｑについては、その癌治療効果および予防効果に関する報告は皆無である。【００１０】
しいていえば、抗酸化剤を含む製剤が腫瘍発生などの多種の疾患の治療に有効であると記載した文献があり（特許文献４）、ここで、ユビキノン（酸化型補酵素Ｑ）あるいはユビキノール（還元型補酵素Ｑ）が、数多く挙げられている抗酸化剤成分の例示のひとつとして開示され、数多く挙げられている疾患のひとつに腫瘍発生が挙げられているが、還元型補酵素Ｑについての実際の癌治療および発癌抑制の使用例や具体的効果についての記載はない。【００１１】
ＬＤＬ（低密度リポ蛋白質）は脂質とアポ蛋白が結合したリポ蛋白質の一種であるが、以前より、繊維芽細胞（非特許文献４）あるいは血管内皮細胞（非特許文献５）における細胞増殖効果を示すことが明らかとなっており、その細胞増殖のメカニズムについてのひとつとして細胞内シグナル伝達により引き起こされることが知られている。それらに関わるシグナル蛋白の中には、ｃｙｃｌｉｎ Ｄ１やｃｙｃｌｉｎ Ｂ１、ｐ５３、ｐ２１などの発現が関わっていることが示されており、これらの蛋白は癌細胞の増殖や発癌過程に誘発される細胞増殖に深く関わっていることも知られている。
【特許文献１】特開２００３−１３５０２２号公報
【特許文献２】特表２００３−５３２６７９号公報
【特許文献３】ＷＯ２００７／０１３５５６号公報
【特許文献４】ＷＯ２００２／０３４３０３号公報
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９４）１９９，１５０４−１５０８
【非特許文献２】ＢｉｏＦａｃｔｏｒｓ（１９９９）９，３６５−３７０
【非特許文献３】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９３）１９２，２４１−２４５
【非特許文献４】Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００３）２８４，Ｈ６４４−Ｈ６５３
【非特許文献５】Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．（２００３）５９，９３４−９４４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、日常的に摂取可能な、発癌抑制もしくは癌の治療剤等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
驚くべきことに、本発明者らは、還元型補酵素Ｑが発癌抑制作用および癌の治療作用を有することを見出して、本発明の課題を解決した。
よって、本発明が提供するのは、以下の通りである。
〔１〕下記式（１）【００１４】
【化１】
2008069276.tif 000003
【００１５】
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とする癌治療・発癌抑制剤。
〔２〕還元型補酵素Ｑが還元型補酵素Ｑ１０である、上記〔１〕に記載の癌治療・発癌抑制剤。
〔３〕還元型補酵素Ｑの含有量が０．００１〜９９．９重量％である、上記〔１〕または〔２〕に記載の癌治療・発癌抑制剤。
〔４〕還元型補酵素Ｑの１日当たりの投与量が１ｍｇ〜３０００ｍｇである、上記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の癌治療・発癌抑制剤。
〔５〕他の抗癌剤と併用するための、上記〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の癌治療・発癌抑制剤。
〔６〕下記式（１）【００１６】
【化２】
2008069276.tif 000004
【００１７】
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑと他の抗癌剤とを併用してなる癌治療・発癌抑制剤。
〔７〕下記式（１）【００１８】
【化３】
2008069276.tif 000005
【００１９】
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分とする抗癌剤の副作用軽減剤。
〔８〕医薬品、医薬部外品または化粧品である上記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の癌治療・発癌抑制剤または副作用軽減剤。
〔９〕飲食品である上記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の癌治療・発癌抑制剤または副作用軽減剤。
〔１０〕動物用医薬品、動物用飼料または餌料である上記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の癌治療・発癌抑制剤または副作用軽減剤。
〔１１〕下記式（１）【００２０】
【化４】
2008069276.tif 000006
【００２１】
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑの有効量を投与対象に投与することを含む、癌治療・発癌抑制・抗癌剤の副作用軽減方法。
〔１２〕還元型補酵素Ｑが還元型補酵素Ｑ１０である、上記〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕還元型補酵素Ｑの１日当たりの投与量が１ｍｇ〜３０００ｍｇである、上記〔１１〕または〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕還元型補酵素Ｑが他の抗癌剤と共に投与される、上記〔１１〕〜〔１３〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１５〕癌治療・発癌抑制剤または抗癌剤の副作用軽減剤の製造のための、下記式（１）【００２２】
【化５】
2008069276.tif 000007
【００２３】
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑの使用。
〔１６〕癌治療・発癌抑制・抗癌剤の副作用軽減方法において使用するための、下記式（１）【００２４】
【化６】
2008069276.tif 000008
【００２５】
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑ。
〔１７〕上記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の癌治療・発癌抑制剤または副作用軽減剤、および該剤が癌治療、発癌抑制または副作用軽減のために使用できる、または使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業用パッケージ。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、還元型補酵素Ｑを使用することによって、一般食品、健康食品（サプリメント、健康補助食品、栄養補助食品、栄養強化食品、栄養調整食品、健康飲料）、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）などの飲食品、または医薬品、医薬部外品、化粧品などに利用することができる発癌抑制剤もしくは癌治療剤が提供される。また、特に癌患者が疼痛や抑欝といった激しい副作用を伴う抗癌剤による治療を受ける際、還元型補酵素Ｑと当該抗癌剤との併用剤とすることでより安全性の高い、副作用の軽減された癌治療剤を提供することができる。また、本発明によれば、還元型補酵素Ｑを他の抗癌剤と併用することによって、当該他の抗癌剤に対する副作用軽減剤を提供し得る。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ヒト皮膚繊維芽細胞におけるＬＤＬによる細胞増殖作用に対する還元型補酵素Ｑ１０の抑制効果を示す図である。
【図２】癌由来細胞に対する酸化型補酵素Ｑ１０および還元型補酵素Ｑ１０の細胞賦活抑制効果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
以下に、本発明の実施の形態を詳しく説明する。
上記発癌抑制剤、癌治療剤、または抗癌剤の副作用軽減剤（以下、「本発明の剤」と総称することもある）は、還元型補酵素Ｑを有効成分とする組成物である。上述したように補酵素Ｑには、還元型および酸化型があり、それぞれ、下記式（１）：【００２９】
【化７】
2008069276.tif 000009
【００３０】
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）、または下記式（２）：【００３１】
【化８】
2008069276.tif 000010
【００３２】
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される。式（１）は還元型補酵素Ｑであり、式（２）は酸化型補酵素Ｑである。【００３３】
本発明の剤においては、上記補酵素Ｑの内、還元型補酵素Ｑをその有効成分の対象とするものであるが、効果などの有用性および本発明の効果を損なわない範囲で、酸化型補酵素Ｑが混在していてもよい。補酵素Ｑとして、還元型補酵素Ｑと酸化型補酵素Ｑの混合物を使用する場合の還元型補酵素Ｑの割合は、本発明の効果を最大化させるという観点から、補酵素Ｑ全体に対して還元型補酵素Ｑの割合が６０重量％以上であるのが好ましく、８０重量％以上であるのがさらに好ましく、９５重量％以上であるのが最も好ましい。補酵素Ｑとして、還元型補酵素Ｑと酸化型補酵素Ｑの混合物を使用する場合の混合物中の還元型補酵素Ｑの含有量は高いほど好ましく、その上限は、例えば９９．５重量％である。もちろん、還元型補酵素Ｑを単独で使用するのも好ましい。【００３４】
本発明の剤の有効成分である還元型補酵素Ｑ、または還元型補酵素Ｑと酸化型補酵素Ｑの混合物である補酵素Ｑを得る方法としては特に限定されず、例えば、発酵、化学合成、天然物からの抽出等の従来公知の方法により酸化型を主成分とする補酵素Ｑを得た後、必要に応じてクロマトグラフィーにより流出液中の還元型補酵素Ｑ区分を濃縮する方法等を採用することができる。また、還元型補酵素Ｑを得る場合には、必要に応じて上記補酵素Ｑに対し、水素化ほう素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム（ハイドロサルファイトナトリウム）等の一般的な還元剤を添加し、常法により上記補酵素Ｑ中の酸化型補酵素を還元して還元型補酵素Ｑとした後にクロマトグラフィーによる濃縮を行っても良い。また、既存の高純度酸化型補酵素Ｑに上記還元剤を作用させる方法によっても還元型補酵素Ｑを得ることができる。【００３５】
本発明の剤の有効成分である還元型補酵素Ｑやその混合成分として用いられ得る酸化型補酵素Ｑには、前記式（１）や（２）で表されるように、側鎖の繰り返し単位（式中ｎ）が１〜１２のものが挙げられるが、なかでも側鎖の繰り返し単位が１０のもの、すなわち補酵素Ｑ１０が、ヒトを始め、イヌなどの多くの愛玩動物（例えば、サル、ブタ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ニワトリ、七面鳥など）における生体中補酵素Ｑの主成分であることから、ヒトやイヌ、サル、ブタ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ニワトリ、七面鳥などの投与対象に投与する場合は安全性と効果の観点において、還元型補酵素Ｑ１０や酸化型補酵素Ｑ１０が特に好適に使用できる。【００３６】
癌は異常な細胞増殖をすることにより発生あるいは進行する疾患であり、様々な環境的要因、化学的要因あるいは遺伝的要因により誘発される細胞増殖は、発癌の促進段階および癌の進行の重要な生化学的指標として認められている。後述の実施例で示すとおり、本来正常な機能を果たすはずの細胞がＬＤＬ添加という化学的要因により誘発され異常な細胞増殖をするのを、還元型補酵素Ｑが抑制する効果を示した。従って、還元型補酵素Ｑは発癌抑制剤として有効であるといえる。【００３７】
本発明でいう「発癌抑制」とは、癌細胞の発生、増殖を抑制することで癌の発生を抑制すること、さらに進んで癌を予防することを意味し、本発明の発癌抑制剤は、例えば、遺伝性癌の発癌抑制、環境あるいは生活習慣に起因する癌の発癌抑制、あるいは腫瘍摘出手術後の再発および癌転移の抑制、さらには予防等の目的で使用することができる。【００３８】
癌化した細胞は無限の細胞増殖能を獲得するが、その細胞増殖を行うには前段階として細胞の賦活化が必要不可欠である。還元型補酵素Ｑは正常細胞に対しては細胞を賦活化するが、後述の実施例で示すとおり、すでに癌化しており異常な細胞増殖を示す細胞に対してのみ、その細胞賦活化を抑制する効果も有していることがわかった。癌細胞の賦活化が抑制されるとその増殖は抑制される。従って、還元型補酵素Ｑを有効成分とする本発明の剤は、癌細胞の賦活化抑制剤ひいては癌治療剤として有効であるといえる。ここで、癌細胞の「賦活化」の抑制とは、癌細胞内ＡＴＰ量の低下をいう。【００３９】
本発明でいう「癌治療」は一旦発生した癌細胞の増殖を抑制することのみならず、癌の転移を抑制すること、癌の進行を抑制すること、癌の縮小などを意味するが、これらに限定されない。本発明の癌治療剤は、上記癌細胞の増殖抑制、癌転移抑制、癌進行抑制、癌の縮小などの目的で、あるいは癌治療の一環として、使用することができる。【００４０】
また、還元型補酵素Ｑに上記癌治療効果があることから、還元型補酵素Ｑと他の抗癌剤を併用することで、他の抗癌剤の投与量を減少させ、その結果、抗癌剤の副作用を軽減させる効果も期待できる。而して当該併用による併用剤は、他の抗癌剤の副作用の低減を達成することができる。従って、還元型補酵素Ｑは他の抗癌剤の副作用を低減しうる。【００４１】
本発明でいう「抗癌剤の副作用軽減」とは、癌治療の現場で必須である既存の抗癌剤の投与による副作用を軽減させることを意味するが、今後開発され得る抗癌剤の投与による副作用を軽減させることをも意味する。【００４２】
本発明の剤の対象となる腫瘍の種類は、限定されない。すなわち、上皮性腫瘍、非上皮性腫瘍さらにはその良性、悪性を問わない。原発性腫瘍または転移もしくは再発した腫瘍も含まれる。腫瘍は、固形腫瘍または血液/造血系の腫瘍であり得る。例えば、体内の各種臓器である、胃、小腸、大腸、直腸、結腸、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胆嚢、子宮、卵巣、精巣、前立腺、皮膚あるいは脳などに発生する上皮性腫瘍および非上皮性腫瘍、神経系腫瘍、骨腫瘍、リンパ系腫瘍などの腫瘍のいずれであってもよい。より具体的には、例えば、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、膵癌（例、膵管癌など）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、結腸癌（例、消化管間質腫瘍など）、直腸癌（例、消化管間質腫瘍など）、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、小腸癌（例、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍など）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌など）、唾液腺癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫など）、神経鞘腫、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌など）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌など）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫など）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍など）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病など）等が挙げられるが、好ましくは、大腸癌、乳癌、肝臓癌、前立腺癌、白血病等であり、より好ましくは大腸癌、乳癌である。【００４３】
本発明の剤は、副作用の懸念されることのない還元型補酵素Ｑを活性成分とするものであるから、直接、発癌抑制剤や癌治療剤として、また、癌の副作用軽減のための併用剤として使用できるため、癌治療患者のＱＯＬ向上を目的としても使用できる。ここでいう「癌治療患者のＱＯＬ向上」とは、癌治療時および治療後における患者の肉体的苦痛を軽減することで、結果的に癌患者の精神的満足度を満たすことを包含する。より具体的には、抗癌剤投与による副作用の症状としての食欲不振、全身倦怠感、痛み、呼吸困難感、皮膚症状、悪心・嘔吐、下痢、発熱、脱毛、嗅覚脱失、肝腎機能障害、間質性肺炎、末梢循環不全に伴う臓器不全、骨髄抑制等の身体的な障害や不快感を軽減することに伴い、不安、焦燥、関心喪失、情意鈍麻、不眠、疎外感、恐怖、適応障害、うつ、せん妄といった精神的苦痛から解放することである。【００４４】
本発明の剤を使用できる時期は、癌治療時は勿論のこと、癌治療後において再発防止目的で使用される抗癌剤を投与する時期、さらにはその中止後においても使用することができる。本発明の剤の具体的な使用事例を挙げると、遺伝子診断により、将来発癌する可能性が高いと認められる者が、発症前に本発明の剤を発癌抑制的に、また予防的に摂取する場合、家系的に発癌の恐れを自覚する者が発癌抑制的に、また予防的に摂取する場合、化学療法としての抗癌剤投与に代わってあるいはそれと並行して投与する場合、治癒の期待できない終末期医療において、抗癌剤投与による副作用によりＱＯＬを著しく損なう者が摂取する場合、または本発明の剤を併用することにより、既存の抗癌剤または将来開発され得る抗癌剤の投与量を減らすことで抗癌剤由来の副作用を軽減させる場合などが考えられるがこれらに限定されるものではない。【００４５】
本発明の剤と併用され得る既存の抗癌剤としては、アミノグルテチミド、アザシチジン、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、アンシタビン、アルトレタミン、イダルビシン、イリノテカン、イフォスファミド、イマチニブ、インターフェロン−α、ウラシルマスタード、エピルビシン、エストラムスチン、エトポシド、エクセメスタン、エノシタビン、オクトレオチド、オキサリプラチン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、カルモフール、クラドリビン、クロドロネート、クロラムブシル、ゲムシタビン、ゴセレリン、シスプラチン、シタラビン、シクロフォスファミド、シプロテロン、ジエチルスチルベストロール、ストレプトゾシン、ダクチノマイシン、ダウノマイシン、ダウノルビシン、タモキシフェン、チオテパ、６−チオグアニン、チルホスチン、デカルバジン、テガフール、テニポシド、ドセタキセル、ドキソルビシン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ドキシフルリジン、トレミフェン、ニルタミド、ニムスチン、ネダプラチン、ノギテカン、パクリタキセル、パミドロネート、パントスタチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビカルタミド、ヒドロキシウレア、ヒドロキシカルバミド、ピラルビシン、フルオロウラシル、フルドコルチゾン、フルタミド、フルオキシメステロン、フルダラビン、プリカマイシン、プロカルバジン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、ファドロゾール、ペプロマイシン、ペントスタチン、ポルフィメル、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、メルファラン、メトトレキサート、メルカプトプリン、メクロレタミン、ラルチトレキシド、ラニムスチン、リツキシマブ、リュープロレリン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロムスチン等が挙げられるが、これらに限定されない。ここでいう併用としては、還元型補酵素Ｑと既存の抗癌剤を混合物とする同一の剤として調製すること、あるいは両者を別々に調製し、同時あるいは時間差で摂取することを含む。【００４６】
本発明の剤の投与量は、対象疾患、投与対象、症状、既存の抗癌剤との併用の有無、投与ルートなどによっても異なり得るが、特に制限されず、還元型補酵素Ｑの量に換算して成人一人（体重６０ｋｇとする）当たり１日に１ｍｇ／ｄａｙ〜３０００ｍｇ／ｄａｙ（１７μｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、好ましくは３０ｍｇ／ｄａｙ〜６００ｍｇ／ｄａｙ（５００μｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）、より好ましくは６０ｍｇ／ｄａｙ〜３００ｍｇ／ｄａｙ（１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）の範囲である。ヒト以外の動物（イヌを想定）に適用した場合は、成熟動物一個体当たり１日に８３０μｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜２．５ｇ／ｋｇ／ｄａｙ、好ましくは２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、より好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲である。【００４７】
本発明の剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品、機能性食品（サプリメント、健康補助食品、栄養補助食品、栄養強化食品、栄養調整食品、健康飲料、特定保健用食品、栄養機能食品）などの食品、動物医薬品、動物用飼料または餌料（ペットフード、家畜用飼料など）として使用することができる。本発明の剤は、その用途に応じて、上記投与量が対象に投与されるのに適切な量の補酵素Ｑを含む。本発明の剤は、上記１日当たりの投与量を１回で摂取してもよく、数回に分割して摂取してもよい。【００４８】
例えば、本発明の食品がいわゆる健康食品であるような場合には、１００μｇ以上、好ましくは１ｍｇ以上、より好ましくは１０ｍｇ以上の粉末状または顆粒状の還元型補酵素Ｑが１食摂取量単位の形態で包装された形態などが挙げられ、食品が健康ドリンクであるような場合には、還元型補酵素Ｑとして１００μｇ以上、好ましくは１ｍｇ以上、より好ましくは１０ｍｇ以上が懸濁あるいは溶解したドリンクが１食あたり飲み切りの形態でビンなどに入れられている形態が挙げられる。これら上記に示される形態の場合、還元型補酵素Ｑの上限は、１食あたり３００ｍｇであることが好ましい。なお、ここで１食摂取量単位の形態とは、１食あたりに摂取する量が予め定められた形態であり、例えば、飲料、キャンディー、チューイングガム、ゼリー、プリン、ヨーグルト等の場合にはパック、包装、ボトル等で一定量を規定する形態が挙げられ、顆粒・粉末・スラリー状の食品の場合には、包装などで一定量を規定できる、あるいは容器などに１食あたりの摂取量を表示してある形態が挙げられる。【００４９】
上記用途のために、本発明の剤には、更に、上記還元型補酵素Ｑの他に薬剤学的および食品衛生学的に許容される他の素材を常法により適宜添加混合してもよい。このようなものとしては特に限定されず、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、コーティング剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、健康食品素材、栄養補助食品素材、ビタミン、香料、甘味料、防腐剤、抗酸化剤などが挙げられる。【００５０】
上記賦形剤としては特に限定されず、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムなどが挙げられる。【００５１】
上記崩壊剤としては特に限定されず、例えば、澱粉、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶（/微結晶）セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント等が挙げられる。【００５２】
上記滑沢剤としては特に限定されず、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。【００５３】
上記結合剤としては特に限定されず、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ソルビトール等が挙げられる。【００５４】
上記コーティング剤としては特に限定されず、アラビアゴム、オパドライ、カゴソウ、カスターワックス、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、酢酸ビニル樹脂、ステアリン酸、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。【００５５】
上記着色剤としては特に限定されず、例えば、医薬品あるいは食品に添加することが許可されているものなどを使用することができる。【００５６】
上記凝集防止剤としては特に限定されず、例えばステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸などが挙げられる。【００５７】
上記吸収促進剤としては特に限定されず、例えば高級アルコール類（ステアリルアルコールなど）、高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステル（ポリオキシエチレングリセロールソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなど）などの界面活性剤などが挙げられる。【００５８】
上記溶解補助剤としては特に限定されず、例えばフマル酸、コハク酸、りんご酸などの有機酸などが挙げられる。【００５９】
上記安定化剤としては特に限定されず、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、硫酸マグネシウムなどが挙げられる。【００６０】
上記等張化剤としては特に限定されず、例えば塩化カルシウムなどが挙げられる。【００６１】
上記健康食品素材としては特に限定されず、漢方薬（例えば、胃苓湯、温経湯、温清飲、黄耆建中湯、黄連解毒湯、黄連湯、葛根湯、加味帰脾湯、加味逍遙散、甘麦大棗湯、桔梗湯、帰脾湯、九味檳榔湯、荊芥連翹湯、桂枝加芍薬大黄湯、桂皮加芍薬湯、桂皮加竜骨牡蛎湯、桂枝湯、桂枝人参湯、桂枝茯苓丸、啓脾湯、香蘇散、五虎湯、五積散、牛車腎気丸、五淋散、柴陥湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、柴胡桂枝乾姜湯、柴胡桂枝湯、柴胡清肝湯、柴朴湯、柴苓湯、酸棗仁湯、滋陰降火湯、四逆散、四君子湯、四物湯、炙甘草湯、芍薬甘草湯、十全大補湯、十味敗毒湯、小建中湯、小柴胡湯、小青竜湯、消風散、辛夷清肺湯、神秘湯、真武湯、清上防風湯、清暑益気湯、清心蓮子飲、清肺湯、疎経活血湯、大黄甘草湯、大黄牡丹皮湯、大建中湯、大柴胡湯、大柴胡湯去大黄、大承気湯、大防風湯、治打撲一方、調胃承気湯、釣藤散、腸癰湯、猪苓湯、猪苓湯合四物湯、通導散、桃核承気湯、当帰飲子、当帰建中湯、当帰芍薬散、当帰湯、二陳湯、女神散、人参湯、人参養栄湯、排膿散及湯、麦門冬湯、八味地黄丸、半夏厚朴湯、半夏瀉心湯、白虎加人参湯、茯苓飲、茯苓飲合半夏厚朴湯、平胃散、防已黄耆湯、防風通聖散、補中益気湯、麻黄湯、麻黄附子細辛湯、麻杏甘石湯、麻子仁丸、木防已湯、抑肝散、抑肝散加陳皮半夏、六君子湯、立効散、竜胆瀉肝湯、苓甘姜味辛夏仁湯、六味丸など）、茶葉（例えば、緑茶、玄米茶、抹茶、煎茶、ほうじ茶、焙茶、ジャスミン茶、ウーロン茶、紅茶、黒茶、花茶、青茶、白茶、など）、ハーブ（例えばイタリアンパセリ、エリキャンペーン、オリーブ、オレガノ、カールドン、カモミール、カレープラント、キャットニップ、キャラウェイ、クリスマスローズ、クリムソンクローバ、コーンフラワー、コモンマロウ、サラダバーネット、サントリナ、シナモン、ジャスミン、ステビア、セージ、セイヨウボダイジュ、センテッドゼラニウム、セントジョーンズワート、ソープワート、ソロモンズシール、タイム、タンジー、チャービル、チャイブ、ナスタチウム、ナツメ、バジル、ハニーサックル、ヒソップ、フラックス、フェンネル、フォックスグローブ、ブラックリーホーリーホック、フレンチマリーゴールド、ベトニー、ヘリオトロープ、ベルガモット、ヘンプアグリモニー、ヘンルーダ、ポットマリーゴールド、ボリジ、ホワイトホアハウンド、マートル、マーレイン、マジョラム、ミント、ヤロウ、ラベンダー、レディースベッドストロー、レモングラス、レモンバーベナ、レモンバーム、ローズ、ローズマリー、ロケット、ワイルドストロベリー、ワイルドパンジー、わすれな草など）、プロポリス、イチョウ葉、青汁およびこれらの抽出物などが挙げられる。【００６２】
上記栄養補助食品素材としては特に限定されず、アミノ酸類、金属イオン類、蛋白質類、糖類、脂肪酸類、酵母抽出物、野菜抽出物、魚肉抽出物、果実、果実抽出物などが挙げられる。【００６３】
上記ビタミンとしては特に限定されず、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよびこれらの誘導体などが挙げられる。【００６４】
上記香料としては特に限定されず、メントール、カルボン、アネトール、シネオール、サリチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、オイゲノール、３，１−メトキシプロパン−１，２−ジオール、チモール、リナロール、リナリールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、Ｎ−置換−パラメンタン−３−カルボキサミド、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルエチニルグリシデート、バニリン、ウンデカラクトン、ヘキサナール、エチルアルコール、プロピルアルコール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール、ジメチルサルファイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラゾン、エチルラクテート、エチルチオアセテートなどの単品香料、さらに、ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、ユーカリ油、ウインターグリーン油、カシア油、クローブ油、タイム油、セージ油、レモン油、オレンジ油、ハッカ油、カルダモン油、コリアンダー油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローズマリー油、ローレル油、カモミール油、キャラウェイ油、マジョラム油、ベイ油、レモングラス油、オリガナム油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、イリスコンクリート、アブソリュートペパーミント、アブソリュートローズ、オレンジフラワーなどの天然香料、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、フルーツミックスフレーバー、トロピカルフルーツフレーバーなどの調合香料が挙げられる。【００６５】
上記甘味料としては特に限定されず、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオサイド、ステビアエキス、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、ペリラルチンなどが挙げられる。【００６６】
上記防腐剤としては特に限定されず、アミノエチルスルホン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カンテン、ｄｌ−カンフル、クエン酸、クエン酸ナトリウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸フェニル、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、窒素、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、２−ナフトール、白糖、ハチミツ、パラベン（例えば、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸メチルなど）、ｌ−メントール、ユーカリ油などが挙げられる。【００６７】
上記抗酸化剤としては特に限定されず、クエン酸、クエン酸誘導体、ビタミンＣおよびその誘導体（アスコルビン酸ステアリン酸エステルなど）、リコペン、ビタミンＡ、カロテノイド類、ビタミンＢおよびその誘導体、フラボノイド類、ポリフェノール類、グルタチオンおよびその誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エステル類、セレン、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＥおよびその誘導体、α−リポ酸およびその誘導体、ピクノジェノール、フラバンジェノール、アスタキサンチンおよびその誘導体、カテキン類、ピロロキノリンキノンおよびその誘導体、補酵素Ａ、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキシターゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、およびこれらの混合物などが挙げられる。特に抗酸化剤は還元型補酵素Ｑの酸化に対する安定性を高め、より安定した高い効果を得る観点から特に好ましい添加剤として使用される。【００６８】
本発明の剤を医薬品、医薬部外品、化粧品、機能性食品などの食品、動物用医薬品、餌料あるいは飼料などとして使用する際の具体的な形態を以下に説明する。【００６９】
医薬品としての投与形態は、特には限定されないが、経口剤（エキス剤、エリキシル剤、シロップ剤、チンキ剤、リモナーデ剤等の液剤とカプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤等の固形剤）、注射剤、輸液、点鼻剤、点眼剤、坐剤、噴霧剤による投与や、軟膏や貼付剤による皮膚からの投与等が挙げられる。【００７０】
医薬部外品としての形態は、特には限定されないが、医薬品以外で、ドリンク剤等で経口的に摂取する場合や、点眼剤あるいは点鼻剤等、局所的に適用される場合、湿布や皮膚用クリーム等で皮膚に適用される場合等が挙げられる。【００７１】
化粧品とする形態は、特には限定されないが、化粧水、クリーム、ローション、ジェル、ミスト、マスク、パック、シャンプー、リンス等が挙げられる。【００７２】
食品とする場合の形態は、特には限定されないが、食用油脂組成物、調理油類、スプレー油類、バター類、マーガリン類、ショートニング類、ホイップクリーム類、濃縮乳類、ホワイトナー類、ドレッシング類、ピックル液類、パン類、ケーキ類、パイ類、クッキー類、和菓子類、スナック菓子類、油菓子類、チョコレート及びチョコレート菓子類、米菓類、ルウ類、ソース類、たれ類、トッピング類、氷菓類、麺類、ベーカリーミックス類、フライ食品類、加工肉製品類、水産練り製品類、冷凍アントレ類、畜産冷凍食品、農産冷凍食品などの冷凍食品類、米飯類、ジャム類、チーズ、チーズフード、チーズ様食品、ガム類、キャンディー類、発酵乳類、缶詰類、飲料類などの一般食品に、本発明の剤を添加あるいは混合して食する他、サプリメント、特定保健用食品、健康食品、栄養補助食品などの機能性食品として、医薬品以外で経口的に摂取し、健康の維持あるいは改善を目的とする場合が挙げられる。【００７３】
動物用医薬としての投与形態は、経口剤（エキス剤、エリキシル剤、シロップ剤、チンキ剤、リモナーデ剤等の液剤とカプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤等の固形剤）、注射剤、点鼻剤、点眼剤、坐剤による投与、軟膏や貼付剤による皮膚からの投与などが挙げられる。【００７４】
動物用飼料および餌料としては、本発明の剤を動物にそのまま給餌するか、これらを含有する飼料または餌料を給餌するなどが考えられる。さらに同様の方法で動物用の健康食品や栄養補助食品として使用できる。【００７５】
本発明の剤には、補酵素Ｑとの配合により好ましくない相互作用を生じない限り、その他の有効成分を何等限定なく用いることが出来る。他の有効成分としては、抗癌剤のほか、鎮痛剤、鎮痒剤、抗生物質、育毛剤などが挙げられる。本発明の剤の剤型としては特に限定されず、例えば、粉末剤であってもよく、結合剤を加えて顆粒剤としてもよく、粉末をコーティング剤（例えば、エチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどのセルロース誘導体、アラビアゴム、カルメロース、合成シリカ、セタノール、酢酸ビニル樹脂など）でコーティングしてもよく、粉末剤、顆粒剤、あるいは粉末をコーティングしたものをカプセルに充填してカプセル剤としてもよい。また、天然油（例えば、オリーブ油、コーン油、パーム油、パーム核油、ヤシ油、大豆油、ゴマ油、菜種油、綿実油、ヒマワリ種子油、サフラワー油、アーモンド油、米油、椿油、シソ油、アマニ油など）、油状の高級脂肪酸（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アラキドン酸など）、高級脂肪酸モノグリセライド（例えば、ラウリン酸モノグリセライド、ミリスチン酸モノグリセライド、ステアリン酸モノグリセライド、オレイン酸モノグリセライドなど）、界面活性剤（例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルなど）またはこれらの混合物などを加え、油状のまま充填してソフトカプセル剤とすることもできる。この場合においては、ゼラチンを主体としたものまたはその他の水溶性高分子物質を主体としたもの等を使用することもできる。また、このようなカプセルにはマイクロカプセルも含まれる。更には、界面活性剤、油脂、鉱油（例えば、ＧＰ９など）などを用いて、エマルジョン（例えば、Ｗ／Ｏ乳化物、Ｏ／Ｗ乳化物など）とし、液剤としてもよい。本発明の剤は、経口摂取で効果を示す剤とするのが望まれる。但し、皮膚癌に対しては皮膚に直接塗布できる形態が望ましい。その際の剤型としては特に限定されず、例えば、適当な基剤（例えば、親水軟膏、吸水軟膏、単軟膏、マクロゴール軟膏、プラスチベースなど）中に本発明の剤を溶解または混合分散させて、クリーム状、ペースト状、ジェリー状、ゲル状、乳液状または液状の形状になされたもの（軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、スプレー剤など）でもよく、粘着剤中に還元型補酵素Ｑ含有物を溶解または混合分散させたものを支持体上に展延したもの（プラスター剤、テープ剤など）でもよい。【００７６】
本発明の剤を作製する際の還元型補酵素Ｑの含有量、剤型、保存方法および保存形態は、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品、機能性食品、動物用医薬品、動物用飼料などの用途に応じて適宜決定できる。本発明の剤において、剤中の還元型補酵素Ｑの含有量としては、０．００１〜９９．９重量％が好ましく、０．００１〜２０重量％がより好ましく、０．００５〜１０重量％であるのがさらに好ましい。【００７７】
本発明は、還元型補酵素Ｑ、好ましくは還元型補酵素Ｑ１０を投与対象に投与することを含む、癌の治療・発癌抑制方法を包含する。還元型補酵素Ｑの投与量は上記のとおりである。還元型補酵素Ｑを他の抗癌剤と共に投与することによって、他の抗癌剤の使用量を減らしても同等の効果が得られることから、他の抗癌剤の副作用を軽減することも可能である。そのような観点から、抗癌剤治療を行っている投与対象に、還元型補酵素Ｑを投与することもまた、本発明の一態様である。【００７８】
本発明においては、還元型補酵素Ｑを含む剤および当該剤を癌の治療・発癌抑制・他の抗癌剤の副作用軽減に使用することができる、または使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業的パッケージも含まれる。当該パッケージは、医薬品および食品のいずれにも適用される。
【実施例】
【００７９】
以下に、実験例および製造例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００８０】
＜製造例１＞還元型補酵素Ｑ１０の製造
１０００ｇのエタノール中に、１００ｇの酸化型補酵素Ｑ１０（純度９９．４％）と、６０ｇのＬ−アスコルビン酸を加え、７８℃にて攪拌し、還元反応を行った。３０時間後、５０℃まで冷却し、同温を保持しながらエタノール３３０ｇと水７０ｇを添加した。このエタノール溶液（還元型補酵素Ｑ１０１００ｇを含む）を攪拌しながら、１０℃／時間の冷却速度で２℃まで冷却し、白色のスラリーを得た。得られたスラリーを減圧濾過し、湿結晶を冷エタノール、冷水、冷エタノールで順に洗浄（洗浄に用いた冷溶媒の温度は２℃）して、さらに湿結晶を減圧乾燥（２０〜４０℃、１〜３０ｍｍＨｇ）することにより、還元型補酵素Ｑ１０の白色乾燥結晶９７ｇを得た。減圧乾燥を除く全ての操作は窒素雰囲気下で実施した。【００８１】
＜製造例２＞ＬＤＬ（低比重リポタンパク質）への還元型補酵素Ｑ１０の溶解
ヒトＬＤＬ（ＢＩＯＤＥＳＩＧＮ社製）と正常ヒト皮膚繊維芽細胞用基礎培地Ｍｅｄｉｕｍ１０６Ｓ（クラボウ社製）を混合し、ＬＤＬ含有培地を調製した。該ＬＤＬ含有培地に、製造例１で得られた還元型補酵素Ｑ１０を投入し、５０℃で超音波処理をかけて溶解させ、メンブラン濾過をかけたものを試料検体原液とした。同様に、上記ＬＤＬ含有培地をそのまま（還元型補酵素Ｑ１０を添加しないで）、メンブラン濾過してコントロール検体原液を作製した。試料検体原液およびコントロール検体原液中のＬＤＬ濃度は同じであった。試料検体原液中の還元型補酵素Ｑ１０濃度を、高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した（カラム：長さ２５ｃｍ、直径４．６ｍｍ、ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＯＤＳ−Ａ（ワイエムシィ社製）、移動相：メタノール−ヘキサン（８５：１５、ｖ／ｖ）、検出波長：２９０ｎｍ、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）。その結果、試料検体原液中の補酵素Ｑ１０に対する還元型補酵素Ｑ１０の割合は、８４．１重量％、試料検体原液中の還元型補酵素Ｑ１０濃度は、２３４．６８μｇ／ｍｌと算出された。上記試験検体原液及びコントロール検体原液を、基礎培地Ｍｅｄｉｕｍ１０６Ｓで倍々希釈し、上記検体原液またはコントロール検体原液の濃度として１．０４、２．０８、４．１７、８．３３、１６．７、３３．３％（試験検体中の還元型補酵素Ｑ１０濃度はそれぞれ２．４４、４．８９、９．８７、１９．６、３９．１、７８．２μｇ／ｍｌ）に希釈したものを、次の実施例１で試験検体及びコントロール検体として使用した。【００８２】
＜実施例１＞ＬＤＬによる細胞増殖に対する還元型補酵素Ｑ１０の細胞増殖抑制効果
正常ヒト皮膚繊維芽細胞（ＮＨＤＦ、クラボウ社製）を、２％ウシ胎児血清、ヘパリン１０μｇ／ｍｌ、ハイドロコーチゾン１μｇ／ｍｌ、ヒト組換え型上皮成長因子１０ｎｇ／ｍｌ、ヒト組換え型塩基性繊維芽細胞成長因子３ｎｇ／ｍｌを含む基礎培地Ｍｅｄｉｕｍ１０６Ｓ（クラボウ社製）にて３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。細胞がコンフルエントになった後、１ウェル当たり２．０×１０３個となるように９６穴マイクロプレートに播種した。播種時の培地には、２％ウシ胎児血清、ヘパリン１０μｇ／ｍｌ、ハイドロコーチゾン１μｇ／ｍｌを含むＭｅｄｉｕｍ１０６Ｓ（クラボウ社製）を用いた。２４時間培養後、製造例２の試料検体を添加した同培地に交換し、さらに４８時間培養した。コントロールにはＬＤＬを含まない培地と、製造例２で得たコントロール検体を添加した培地を使用した。次いで９６穴マイクロプレートから培地を除去し、ＢｒｄＵ（ブロモデオキシウリジン）細胞増殖用ＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ＢｒｄＵ、ＥＬＩＳＡ、ロシュ社製）を用いて核内に取り込まれたＢｒｄＵ量を測定した。すなわち、ＢｒｄＵ標識をした後、タンパク固定・変性させ、抗ＢｒｄＵ抗体を添加後、洗浄し発色試薬で青色に発色させたものを、４０５ｎｍの波長で吸光度を測定した。その結果を図１に示す。なお、統計処理については試料未添加の対照群に対するパラメトリック型多重比較（Ｄｕｎｎｅｔｔ Ｔｙｐｅ）を実施し、５％未満の危険率の場合「＊」をつけた。また、ＬＤＬをコントロールとしたときはＬＤＬの各濃度に対するスチューデント検定を実施し、５％未満の危険率の場合「＃」を、１％未満の危険率の場合「＃＃」をつけた。【００８３】
図１の吸光度から明らかなように、ＬＤＬのみを添加すると（コントロール検体）、培地対照と比較して濃度依存的に細胞分裂活性が上昇するが、還元型補酵素Ｑ１０を含むＬＤＬ（試料検体）では、還元型補酵素Ｑ１０を含まないＬＤＬ（コントロール検体）と比較して、その細胞分裂活性の上昇が抑制された。図１中、コントロール検体を１００％の値の細胞分裂活性とし、試験検体の細胞分裂活性値をこの値に対して比較した。よって、還元型補酵素Ｑ１０は、皮膚繊維芽細胞においてＬＤＬが誘発する異常な細胞増殖を抑制する作用を有することが確認された。【００８４】
＜実施例２＞癌由来細胞に対する酸化型補酵素Ｑ１０および還元型補酵素Ｑ１０の細胞賦活抑制効果
製造例１で得られた還元型補酵素Ｑ１０と、製造例１の原料として使用した酸化型補酵素Ｑ１０を、それぞれ未希釈Ｔｗｅｅｎ８０（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社製）に溶解して、試験サンプルを作成した。
ヒト乳癌由来細胞（ＭＣＦ−７、ＡＴＣＣより分与）を、２００ユニットのペニシリン、０．１μｇ／ｍｌストレプトマイシン、および１０％牛胎児血清を含むダルベッコ変法ＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ）により３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。細胞がコンフルエントになった後、１ウェル当たり２．０×１０４個となるよう細胞を９６ウェルマイクロプレート（ＩＷＡＫＩ社製）に播種した。播種２４時間後に０．５％牛胎児血清を含むダルベッコ変法ＭＥＭ培地に置換し、該培地に、上記試験サンプルを、Ｔｗｅｅｎ８０の濃度として０．０１２５、０．０２５、０．０５％の濃度となるよう添加した（培地中の還元型補酵素Ｑ１０または酸化型補酵素Ｑ１０はそれぞれ２０、４０、８０μｇ／ｍｌ）。コントロールとしては、Ｔｗｅｅｎ８０のみを、０．５％牛胎児血清を含むダルベッコ変法ＭＥＭ培地に、同濃度になるよう添加したものを使用した。２４時間後に培地を除去し、ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ）で洗浄した後、ＡＴＰ定量キット（パーキンエルマー社製）により細胞内ＡＴＰ量を測定し比較した。その結果を図２に示す。図２中、コントロール検体について決定した細胞内ＡＴＰ量を１００％とし、試験検体について決定した細胞内ＡＴＰ量をこの値に対して比較した。【００８５】
試料を含まないコントロール群と比較し、酸化型補酵素Ｑ１０８０μｇ／ｍｌ添加および還元型補酵素Ｑ１０８０μｇ／ｍｌ添加において有意な細胞内ＡＴＰ量の低下がみられた（Ｐ＜０．００１）。また、酸化型補酵素Ｑ１０と還元型補酵素Ｑ１０を比較した場合、酸化型補酵素Ｑ１０を８０μｇ／ｍｌ添加した場合よりも還元型補酵素Ｑ１０を８０μｇ／ｍｌ添加した場合において、有意に細胞内ＡＴＰ量の低値を示した（Ｐ＜０．０５）。以上のことから、酸化型補酵素Ｑ１０および還元型補酵素Ｑ１０のいずれにおいても癌由来細胞の賦活化に対して抑制作用、つまり「癌治療」の効果を示すが、特に驚くべきことに、酸化型補酵素Ｑ１０よりも還元型補酵素Ｑ１０の方がその作用は統計学的有意に差異が確認できるほどより優れていることが確認された。【００８６】
＜比較例１＞還元型補酵素Ｑ１０の皮膚繊維芽細胞における細胞賦活促進効果
製造例１で得られた還元型補酵素Ｑ１０と、製造例１の原料として使用した酸化型補酵素Ｑ１０を、それぞれ未希釈ＨＣＯ−６０（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、日本サーファクタント工業社製）に溶解して、試験サンプルを作成した。
正常ヒト皮膚繊維芽細胞（ＮＨＤＦ、クラボウ社製）を、２％ウシ胎児血清、ヘパリン１０μｇ／ｍｌ、ハイドロコーチゾン１μｇ／ｍｌ、ヒト組換え型上皮成長因子１０ｎｇ／ｍｌ、ヒト組換え型塩基性繊維芽細胞成長因子３ｎｇ／ｍｌを含む基礎培地Ｍｅｄｉｕｍ１０６Ｓ（クラボウ社製）にて３７℃、５％ＣＯ２条件下で培養した。細胞がコンフルエントになった後、１ウェル当たり２．０×１０３個となるように９６穴マイクロプレートに播種した。播種時の培地には、２％ウシ胎児血清、ヘパリン１０μｇ／ｍｌ、ハイドロコーチゾン１μｇ／ｍｌを含むＭｅｄｉｕｍ１０６Ｓ（クラボウ社製）を用いた。２４時間培養後、上記試料サンプルを、酸化型または還元型補酵素Ｑ１０の濃度として０．１２、０．９８μ／ｍｌの濃度となるように添加した同培地に交換し、さらに４８時間培養した。コントロールとしては、ＨＣＯ−６０のみを同量添加した培地を使用した。その後、培地を除去しＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ）で洗浄した後、ＡＴＰ定量キット（パーキンエルマー社製）により細胞内ＡＴＰ量を測定し比較した。その結果を表１に示す。なお、統計処理についてはパラメトリック型多重比較（Ｔｕｋｅｙ Ｔｙｐｅ）を実施し、溶媒のみの対照群と比較したとき、５％未満の危険率の場合「＊」、１％未満の危険率の場合「＊＊」をつけた。また、酸化型補酵素Ｑ１０との比較においては５％未満の危険率の場合、数値にて「†」をつけた。
溶媒対照と比較して、酸化型補酵素Ｑ１０および還元型補酵素Ｑ１０では有意に細胞内ＡＴＰレベルの上昇が確認された。また、酸化型補酵素Ｑ１０と還元型補酵素Ｑ１０を比較した場合、還元型補酵素Ｑ１０において有意に細胞内ＡＴＰレベルの上昇が確認された。
よって、還元型補酵素Ｑ１０は正常な細胞の賦活化に悪影響を与えることはなく、癌細胞特異的に賦活化を抑制することが明らかになった。
【表１】
2008069276.tif 000011
【００８７】
＜実施例３＞ラット大腸発癌モデルに対する還元型補酵素Ｑ１０の発癌抑制効果
還元型補酵素Ｑ１０の発癌への影響を調べるため、ラット大腸発癌モデルを用いた検索を実施した。本試験法は、げっ歯類を用いた二段階発癌モデルの１つであり、ラット大腸を標的としたものである。本試験法を用いた発癌研究は癌予防剤のスクリーニングなどのために広く実施されていることから、試験結果の信頼性は充分に高い。【００８８】
６週齢のＦ３４４系雄ラット２７匹を、コンピューターを用いた乱塊法により平均体重に統計学的有意差が生じないように３群（９匹／群）に群分けした。大腸発癌に対するイニシエーション処置のため、ラットにアゾキシメタン（ＡＯＭ）を１５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、週１回の割合で２週間皮下投与を実施した。ＡＯＭ投与の前日から還元型補酵素Ｑ１０を媒体（オリーブ油）に２０あるいは５０ｍｇ／ｍｌとなるように溶解し、０（対照群、第１群）、２０、５０ｍｇ／ｋｇ体重（第２，３群）の用量で連日４週間の強制経口投与を行った。対照群（第１群）には還元型補酵素Ｑ１０投与のために用いた媒体のみを投与した。還元型補酵素Ｑ１０の投与開始から４週間後に全てのラットを屠殺剖検し、盲腸を除く大腸（結腸および直腸）を摘出した。両端を結紮した大腸に１０％中性緩衝ホルマリン液を注入して固定した後、大腸を切開し平らになるよう濾紙に貼り付けた。その後さらに１０％中性緩衝ホルマリン液にて後固定を行った。固定後の大腸を０．２％メチレンブルー生理食塩水溶液で約１０分間染色し、大腸の粘膜面を実体顕微鏡で観察することにより大腸癌の前癌病変であるａｂｅｒｒａｎｔ  ｃｒｙｐｔ  ｆｏｃｉ（ＡＣＦ）の個数をカウントした。ＡＣＦはそれらが有するｃｒｙｐｔの数によって分類しながらカウントした。データは、大腸（結腸および直腸）あたりの総ＡＣＦ数、大腸あたりの総ｃｒｙｐｔ数およびＡＣＦあたりの平均ｃｒｙｐｔ数として算出した（表２）。さらに、ＡＣＦが有するｃｒｙｐｔの数ごとに大腸あたりの総ＡＣＦ数を算出した（表３）。統計学的解析は、第１群と第２および３群間の値についてＢａｒｔｌｅｔｔの等分散性検定を行い、等分散である場合にはパラメトリック法によるＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定を行い、非等分散である場合にはノンパラメトリック法によるＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定（Ｊｏｉｎｔ  ｒａｎｋｉｎｇ法）を行った。【００８９】
【表２】
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【００９０】
【表３】
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【００９１】
投与期間中、被験物質投与に起因する一般状態の変化、死亡動物、摂餌量および体重変化は認められなかった。大腸前癌病変であるＡＣＦをデータ解析した結果、大腸あたりの総ＡＣＦ数および総ｃｒｙｐｔ数は、還元型補酵素Ｑ１０の投与により対照群と比較して減少し、特に５０ｍｇ／ｋｇ投与群では統計学的に有意な減少を示した。ＡＣＦが有するｃｒｙｐｔの数ごとに集計した大腸あたりの総ＡＣＦ数においても、１ｃｒｙｐｔのＡＣＦまたは２ｃｒｙｐｔｓの総ＡＣＦ数が還元型補酵素Ｑ１０の投与により有意な減少が認められた。【００９２】
以上のことより還元型補酵素Ｑ１０は大腸癌の前癌病変であるＡＣＦの発生を抑制することが明らかとなった。本実施例により、還元型補酵素Ｑ１０が「発癌抑制」ないしは「癌予防」の効果を有することが明らかとなった。【００９３】
＜製剤例１＞（散剤）
還元型補酵素Ｑ１０をプロパノールに溶解し、次いでこれを微結晶セルロースに吸着させた後、減圧下で乾燥した。これをトウモロコシ澱粉と混合し、散剤とした。以下に配合量を示す。
還元型補酵素Ｑ１０                 ９．５重量％
微結晶セルロース                  ３８．１重量％
トウモロコシ澱粉                  ５２．４重量％。【００９４】
＜製剤例２＞（カプセル剤）
製剤例１と同様に下記処方で散剤を作製した後、常法によりゼラチンカプセルに充填した。以下に配合量を示す。
還元型補酵素Ｑ１０                 ２０重量％
微結晶セルロース                  ３０重量％
トウモロコシ澱粉                    ２０重量％
乳糖                                  ２５重量％
ステアリン酸マグネシウム          ３重量％
ポリビニルピロリドン                ２重量％。【００９５】
＜製剤例３＞（ソフトカプセル剤）
コーン油を５０℃に加温し、同温度で溶融した還元型補酵素Ｑ１０を加えて溶解した。これを常法によりソフトカプセル化した。以下に配合量を示す。
還元型補酵素Ｑ１０                 １２．５重量％
コーン油                            ８７．５重量％。【００９６】
＜製剤例４＞（錠剤）
還元型補酵素Ｑ１０をプロパノールに溶解し、これを微結晶セルロースに吸着させた後、減圧下で乾燥した。これにトウモロコシ澱粉、乳糖、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて常法により顆粒化した。これに滑沢剤としてタルクを加えて混合した後、錠剤に打錠した。
還元型補酵素Ｑ１０                 １５．６３重量％
トウモロコシ澱粉                    １９．５３重量％
乳糖                                  １１．７２重量％
カルボキシメチルセルロース      ７．８１重量％
微結晶セルロース                ３１．２５重量％
ポリビニルピロリドン                ３．９１重量％
ステアリン酸マグネシウム          ２．３４重量％
タルク                                  ７．８１重量％。【００９７】
＜製剤例５＞（親水軟膏）
還元型補酵素Ｑ１０を含有する親水軟膏を既知の方法により以下の組成で作製した。
親水軟膏                                      ９６重量％
還元型補酵素Ｑ１０                            １重量％
アスコルビン酸ステアリン酸エステル      ３重量％。【００９８】
＜製剤例６＞（Ｗ／Ｏ乳化物）
還元型補酵素Ｑ１０を含有するＷ／Ｏ乳化物を既知の方法により以下の組成で作製した。
ポリオキシエチレングリセロールソルビタン脂肪酸エステル
３．６０重量％
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル      １．４０重量％
ステアリルアルコール                        ２．００重量％
鉱油、ＧＰ９                                    ２０．００重量％
パラベン混合物                                      適宜
硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ）     ０．７０重量％
還元型補酵素Ｑ１０                            １．００重量％
塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）                     ０．８５重量％
脱イオン水を用いて、全量１００．００重量％にする。
【産業上の利用可能性】
【００９９】
本発明によれば、一般食品、健康食品（サプリメント、健康補助食品、栄養補助食品、栄養強化食品、栄養調整食品、健康飲料）、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品）などの飲食品、または医薬品、医薬部外品、化粧品などに利用することができる発癌抑制もしくは癌の治療剤、他の抗癌剤との併用剤、副作用軽減剤が提供される。【０１００】
本発明を好ましい態様を強調して説明してきたが、好ましい態様が変更され得ることは当業者にとって自明であろう。本発明者は、本発明が本明細書に詳細に記載された以外の方法で実施され得ることを意図する。したがって、本発明は添付の「請求の範囲」の精神および範囲に包含されるすべての変更を含むものである。
本出願は、日本で出願された特願２００６−３２９５５６および米国仮特許出願６０／９３５１０４を基礎としており、そこに開示される内容は本明細書にすべて包含されるものである。また、ここで述べられた特許および特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、ここに引用されたことによって、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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