【手続補正書】
【提出日】平成16年4月9日(2004.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルメタゾン（６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１
６α−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、フルメタゾン２１−ア
セテート、または式の１７−カルボキシルアンドロステン類似体：
【化１】
2004534795.tif 000001
を調製する方法であって、
以下の（ａ）〜（ｅ）を含む方法：
（ａ）式（II）の化合物：
【化２】
2004534795.tif 000002
を塩化ベンゾイルと反応させ、式（IIIａ）の３−エノールエステル：
【化３】
2004534795.tif 000003
を形成すること；
（ｂ）エノールベンゾエート（IIIａ）を求電子性フッ素化試薬と反応させてＣ６位にフ
ッ素を導入し、式（IIIｂ）の化合物：
【化４】
2004534795.tif 000004
を形成すること；
（ｃ）化合物（IIIｂ）をＣ３で脱保護し、式（IV）の化合物：
【化５】
2004534795.tif 000005
を形成すること；
（ｄ）化合物（IV）の９，１１−エポキシ基を、フッ化水素酸と反応させることによりフ
ッ素化し、フルメタゾン２１−アセテートを生成すること；および任意に、
（ｅ）フルメタゾン２１−アセテートを、酸化剤の存在下もしくは非存在下で加水分解し
、それぞれ式（Ｉ）の化合物もしくはフルメタゾンを生成すること。
【請求項２】
工程（ｅ）において前記フルメタゾン２１−アセテートが、メタノール性水酸化カリウ
ムで加水分解される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｅ）において前記酸化剤が過酸化水素水溶液である、請求項１または２に記載の
方法。
【請求項４】
前記求電子性フッ素化試薬が、１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾ
ニアビシクロ[２．２．２]オクタンビス（テトラフルオロボレート）である、請求項１、
２または３に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｃ）においてＣ３位での脱保護が、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびアンモニアの
水溶液を用いて行われる、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ａ）において反応溶媒がＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドおよびピリジンであり
；工程（ｂ）において反応溶媒が水の存在下にあるアセトニトリルである、請求項１〜５
の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ａ）における反応温度が８０〜８５℃であり、工程（ｂ）における反応温度が−
５℃±２℃である、請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2004534795.tif 000006
（ここでＸは水素もしくはフッ素である）。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】フルメタゾンおよびその１７−カルボキシルアンドロステン類似体の調製
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルメタゾン、フルメタゾン２１−アセテートおよびその１７−カルボキシ
ルアンドロステン類似体を調製する方法、並びに当該方法のための出発材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルメタゾン、６α，９α−ジフルオロ−１６α−メチルプレドニゾロンは、１９６２
年に初めて記述された。このコルチコステロイドは高い抗炎症活性を有するが、臨床上広
く利用されていない。フルメタゾンは、臨床的見地から重要性が高まっている新規ジフル
オロ−１７−カルボキシルアンドロステンを製造するための優れた出発材料でもあるため
、現在、フルメタゾンを産業的規模で経済的に調製することは、これまでより重要になっ
てきている。
【０００３】
フルメタゾンおよびその製造は、US特許 3,499,016(1962)およびBritish Patent 902,2
92(1970)を含む幾つかの特許の主題である。1970年以降開発された新規合成技術によれば
、当然のことながら、当初の特許で得られた収率と比較して顕著に高い収率でフルメタゾ
ンを効率的に製造することができる。
【０００４】
我々は、フルメタゾンを調製するための新規方法、並びにフルチカゾン（fluticasone
）およびアンドロスタ−１，４−ジエンのシリーズの他の新規抗炎症性化合物を製造する
ための優れた出発材料である、「ヒドロキシ酸」とも称される６α，９α−ジフルオロ−
１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−カルボキシ−アンドロスタ−
１，４−ジエン−３−オンの調製を考案した。「ヒドロキシ酸」は、US特許 3,636,010（
プライオリティー1968）において初めて記載されクレームされた。
【０００５】
European Patent 0 610 138 131(1994)は、いわゆる「ヒドロキシ酸」を調製するため
の新規合成ルートを記載している。しかし、本発明は、この従来の方法特許に関して、予
期しない顕著な効果を示す。すなわち、
−  反応の連続（sequence）を、一反応工程により減らし、追加の生成工程である６α，
９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−メトキシ
カルボニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オンの脱溶媒工程の削除により減らす。
−  本発明の方法は、高い毒性試薬、硫酸ジメチルの使用を避ける。
−  等価のアンドロスタン誘導体を直接形成するプレグナン側鎖の脱アシル化および分解
的酸化を同時に可能にする。
−  高い純度を有するヒドロキシ酸の収率を増大させる。
【０００６】
本発明の反応工程はすべて、最終工程を除いてプレグナンシリーズで実現され、フルメ
タゾンの効率的な調製を可能にするが、EP 0 610 138 B1の反応の連続は、第一工程以降
の両プロセスの共通の出発材料をアンドロスタンシリーズに変える。
【発明の詳細な説明】
【０００７】
本発明によれば、フルメタゾン（６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α，２１−ト
リヒドロキシ−１６α−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、フル
メタゾン２１−アセテート、または式の１７−カルボキシルアンドロステン類似体：
【化７】
2004534795.tif 000007
を調製する方法であって、以下の（ａ）〜（ｅ）を含む方法を提供する：
（ａ）式（II）の化合物：
【化８】
2004534795.tif 000008
を、塩化ベンゾイルと反応させ、式（IIIａ）の３−エノールエステル：
【化９】
2004534795.tif 000009
を形成すること；
（ｂ）エノールベンゾエート（IIIａ）を求電子性フッ素化試薬と反応させてＣ６位にフ
ッ素を導入し、式（IIIｂ）の新規化合物：
【化１０】
2004534795.tif 000010
を形成すること；
（ｃ）化合物（IIIｂ）をＣ３で脱保護し、式（IV）の化合物：
【化１１】
2004534795.tif 000011
を形成すること；
（ｄ）化合物（IV）の９，１１−エポキシ基を、フッ化水素酸と反応させることによりフ
ッ素化し、フルメタゾン２１−アセテートを生成すること；および
（ｅ）任意に、フルメタゾン２１−アセテートを、酸化剤の存在下もしくは非存在下で加
水分解し、それぞれ式（Ｉ）の化合物もしくはフルメタゾンを生成すること。
【０００８】
また本発明は、式（Ｖ）の化合物：
【化１２】
2004534795.tif 000012
（ここでＸは水素もしくはフッ素である）を提供する。
【０００９】
前記方法の工程（ｄ）において形成されるフルメタゾン２１−アセテートは、式：
【化１３】
2004534795.tif 000013
を有し、即ち、６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６
α−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，２１−アセテートである。
この化合物を、好ましくはメタノール性水酸化カリウムで加水分解すると、アルコールフ
リーのフルメタゾンが形成される。
【００１０】
あるいは、このフルメタゾンアセテートを、好ましくはメタノール性水酸化カリウムで
加水分解し、好ましくは過酸化水素溶液で酸化すると、以下の式のいわゆる「ヒドロキシ
酸」：
【化１４】
2004534795.tif 000014
が得られる。
【００１１】
本発明は、フルメタゾンアセテートの化合物Ｉへの直接的な変換を可能にする。
【００１２】
二つの新規化合物IIIａおよびIIIｂは、クレーム８に一般式（Ｖ）として記載される。
【００１３】
また化合物Ｉは、アルコールフリーのフルメタゾンを酸化することにより、US Patent 
3,636,010に記載のとおり得ることができる。
【００１４】
本発明の方法の出発材料は、商業的に入手可能であり、デキサメタゾンおよびイコメタ
ゾン（icomethasone）等のコルチコステロイドを調製する際に広く利用される。
【００１５】
求電子性フッ素化によりＣ６位にフッ素を導入するために、Ｃ６位をまず活性化するこ
とが必要である。この目的のため、３−ケト基を、カルボン酸塩化物によりエノール化し
、当該式のエノールエステル残基−ＣＯＲ（ここでＲはアリール基もしくはアラルキル基
である）を形成する。エノール化のための好ましい化合物は、塩化ベンゾイルであり、ピ
リジン等の第三級アミンの存在下で式IIIａの化合物を生成する。好ましい溶媒は、Ｎ，
Ｎ’−ジメチルアセトアミドであり、反応は好ましくは温度８０〜８５℃で行われ、Δ３
，５−エノールベンゾエートを生成する。その後、化合物IIIａを、求電子性フッ素化試
薬と反応させ、対応するＣ６−フルオロ誘導体を生成する。好ましいフッ素化試薬は、１
−(クロロメチル)−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２．２．２]オクタンビ
ス（テトラフルオロボレート）、Selectfluor（登録商標）である。Ｃ６でのフッ素化を
実現するために、好ましい溶媒は、好ましい温度−５±２℃の、水の存在下にあるアセト
ニトリルである。Ｃ６でのフッ素化の後、３−エノールエステルを３−ケト−１，４−ジ
エンのシステムに容易に変換し、化合物IVを生成することができる。エノールエステルの
除去は、好ましくはメタ重亜硫酸ナトリウムおよびアンモニアの水溶液により行われる。
【００１６】
次の工程において、化合物IVの９，１１−エポキシ基を、フッ化水素酸の濃水溶液もし
くはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中のフッ化水素溶液と、それ自体公知の手法により
２５℃以下の温度で反応させる。化合物IVをほとんど完全に反応させ、反応混合物を、フ
ッ化水素酸を中和するのに充分なアンモニアおよび氷の混合物に注ぎ、同時にフルメタゾ
ン２１−アセテートを高い収率および純度で沈殿させる。得られた生成物を、例えばメタ
ノールから再結晶化させることができる。その後、得られた２１−アセテートを任意の公
知の手法により加水分解し、アルコールフリーのフルメタゾンを生成することができる。
好ましい手法の一つは、−１５℃〜−５℃の温度で、脱気したメタノール性水酸化カリウ
ム中で行う。反応の終了は、１時間後にＨＰＬＣにより確認し、残存する出発化合物の量
が１％未満であれば終了したと考える。
【００１７】
分解的酸化を行うために、従来技術に従って、フルメタゾンをテトラヒドロフランに懸
濁し、酸化剤の溶液を滴下する。基質はまず溶解し始め、その後沈殿する。酸化は、例え
ば過ヨウ素酸を用いて好ましくは２０℃で行われる。１時間攪拌した後、反応の終了をＨ
ＰＬＣにより決定する。未反応のフルメタゾンの量が０．３％未満になったら、反応が終
了したと考える。その後、化合物Ｉを含有する反応混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウムの
水溶液および氷に添加することにより、当該反応混合物を沈殿させる。
【００１８】
本発明に従って、フルメタゾン２１−アセテートを、メタノール性水酸化カリウムおよ
び過酸化水素水溶液により同時に脱アセチル化と酸化を行い、反応の終了後に、反応混合
物を希塩酸でｐＨ２に酸性化することにより、所望のヒドロキシ酸、化合物Ｉを生成する
ことができる。この反応は、１０℃±２℃で攪拌しながら反応が完了するまで行う。
【００１９】
再結晶化していない化合物Ｉを得るための、EP 0610138 B1に記載の方法の化学量論的
累積収率は、９，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−
ジエン−３，２０−ジオンから４８．９％である。しかし、本発明の方法によれば、得ら
れる化学量論的累積収率は、例１ｂ、例２および例４より、上記出発材料の２１−アセテ
ートから６２．４％である。収率を正当に比較するために、EP 0610138 B1の出発材料を1
10％ w/wの収率でまずアセチル化し、化学量論的累積収率を、この値および例１ｂ、例２
および例４に基づいて計算して、６１．７％を得た。
【００２０】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するもの
ではない。
【００２１】
例１
９，１１β−エポキシ−６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチ
ル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−アセテート（式IV）
ａ）  ５０ｇの９，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル
−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、２１−アセテートを、不活性雰囲気下
に置き、２５ｍＬのＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）に溶解した。６５ｍＬの
ピリジンを添加し、反応混合物を８０℃〜８５℃の温度に攪拌しながら加熱した。
【００２２】
３３ｍＬの塩化ベンゾイルを添加し、反応混合物を光から保護した。反応は、この温度
で２〜３時間攪拌したままにした。この後、反応が終了したら４０℃に冷却し、７５ｍＬ
のメタノールを、更に３０分間４０℃で攪拌を継続しながら添加し、その後反応混合物を
２０〜２５℃に冷却した。その後、５７．５ｍＬの塩酸および１００ｍＬのジクロロメタ
ンを含有する1000ｍＬの水を添加した。相を分離し、水相を更に１００ｍＬのジクロロメ
タンで更に抽出した。有機相を合わせ、水および水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。こ
のようにして得られたジクロロメタン溶液を真空中で蒸発させて乾燥し、３−ベンゾイル
オキシ−９，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル−プレグ
ナ−１，３，５−トリエン−２０−オン、２１−アセテート（式IIIａ）を油状物として
得た。３−ベンゾイルオキシ−９，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１
６α−メチル−プレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン、２１−アセテートを、−
５℃〜０℃に冷却した１５０ｍＬのアセトニトリルに溶解した。このエノールベンゾエー
トの溶液を、５ｍＬの水を含有する１７５ｍＬのアセトニトリル中で、４４．５ｇの１−
(クロロメチル)−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２．２．２]オクタンビス
（テトラフルオロボレート）、Selectfluor（登録商標）の懸濁液に添加した。
【００２３】
Ｃ６でのフッ素化反応が完了したら（式IIIｂ）、反応混合物を、１００ｍＬの水、１
．２ｇのメタ重亜硫酸ナトリウム、５ｍＬのアンモニア２５％および２００ｍＬのジクロ
ロメタンの溶液に注いだ。この溶液のｐＨを７〜８に調整し、３０分間攪拌し、その後相
を分離し、有機相をアンモニア溶液(１２．５％)で洗浄した。有機相を乾燥するまで真空
中で蒸発させ、メタノールを添加した。所望の化合物を結晶化させ、その後濾過し、４０
〜４５℃で乾燥させて、４０ｇの標題生成物を、ＨＰＬＣにより測定される面積での純度
９０％で得た。
【００２４】
ｂ）  例１ａを繰り返し行ったが、形成された３−エノールベンゾエートは抽出、単離
されなかった。４４．５ｇのSelectfluor（登録商標）結晶を、４分割でゆっくり、例１
ａで得た反応混合物に直接添加した。出発材料の含量が１％未満であると測定されたとき
、反応混合物を、１．２ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを含有する１００ｍＬの水に注いだ
。ｐＨを７〜７．５に調整し、溶液を３０分間攪拌し、沈殿を濾過し洗浄した。このよう
にして得られた生成物を、１５０ｍＬのメタノール中に攪拌しながら懸濁することにより
洗浄した。３０分間攪拌した後、濾過し、４０〜４５℃の温度で乾燥させ、４６ｇの９，
１１β−エポキシ−６α−フルオロ−１７α，２１−ジヒドロキシ−１，４−ジエン−３
，２０−ジオン、２１−アセテートを９１．６％の純度で得た。
【００２５】
例２
６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−
プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，２１−アセテート（フルメタゾン２１−
アセテート）
例１で得た３６ｇの化合物を、２０℃±３℃の温度において３６０ｍＬのフッ化水素お
よびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（〜６４％ｗ/ｗ）の混合物に不活性雰囲気下で溶
解した。この温度で３時間攪拌した後、沈殿析出の間じゅう２５℃以下の温度を維持して
、3000ｍＬの水、1000ｍＬの氷および800ｍＬのアンモニア(２５％)の混合物中に攪拌し
ながら注いだ。アンモニア溶液でｐＨを４．５〜５に調整し、１時間攪拌を続けた。その
後、沈殿を濾過し、中性ｐＨになるまで水で洗浄した。その化合物を乾燥させた後、それ
を、３３３ｍＬのジクロロメタンおよび１４８ｍＬのメタノールの混合物に溶解した。そ
の溶液を８９ｍＬの体積に濃縮し、所望の化合物を結晶化させた。濾過後、４０〜４５℃
の温度で乾燥させ、２９．２ｇの６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α，２１−トリ
ヒドロキシ−１６α−メチル−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン，２１−ア
セテートを、ＨＰＬＣにより測定される面積での純度９５％で得た。
【００２６】
例３
６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチル−
プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（フルメタゾン）
１．４ｇの水酸化カリウムを、１４０ｍＬの脱気したメタノールに不活性雰囲気下で溶
解し、その溶液を０℃〜−５℃に冷却した。その後、その溶液を、脱気したメタノール７
００ｍＬに懸濁した先の例で得た２８ｇの化合物の懸濁液に、攪拌しながら添加した。そ
の反応を−１０℃±２℃の温度で１〜２時間攪拌した。ＨＰＬＣにより測定されるとおり
反応が完了したら、ｐＨ７になるまで酢酸を添加した。真空下で〜２２４ｍＬまで反応混
合物の体積を減らした。その後、１０℃に冷却し、１４０ｍＬの冷水を添加した。５℃〜
１０℃の温度で１時間攪拌した後、化合物を濾過し、水で洗浄し、４５℃で乾燥させ、２
２．４ｇの標題化合物を、ＨＰＬＣにより確認される面積での純度９６％で得た。
【００２７】
例４
６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−
カルボキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（式Ｉ、「ヒドロキシ酸」）
２ｇの水酸化カリウムを、１００ｍＬのメタノールおよび１００ｍＬの水の混合物に不
活性雰囲気下で溶解した。その後、１０ｍＬの過酸化水素水溶液（130 vol.）を添加し、
反応混合物を１０℃±２℃に冷却し、それに５ｇのフルメタゾン２１−アセテートを添加
した。その反応をこの温度で一晩攪拌し、反応が完了したら塩酸でｐＨ２に調整した。得
られた沈殿を濾過し、中性ｐＨになるまで水で洗浄し、４５℃で乾燥させた。標題化合物
の収率は、８０％ｗ/ｗであり、これは９１．３％の化学量論的収率に相当した。
【００２８】
例５
６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−
カルボキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
例３で得た２２ｇのアルコールフリーのフルメタゾンを、１１０ｍＬのテトラヒドロフ
ランに不活性雰囲気下で懸濁し、２０℃±２℃に冷却した。水７０ｍＬ中の１７．６ｇの
過ヨウ素酸をゆっくり攪拌しながら添加した。同温度で攪拌した後、反応の終わりをＨＰ
ＬＣにより確認した。一般にこの反応は２時間後に完了したことが認められる。その後、
反応混合物を、７７０ｍＬの水および３３０ｍＬの氷中の３３ｇのメタ重亜硫酸ナトリウ
ムの溶液に注いだ。生成物を沈殿させ、それを濾過し、中性ｐＨまで水で洗浄し、４０℃
〜４５℃で乾燥させ、２１ｇの標題化合物を、ＨＰＬＣにより確認される面積での純度９
６％で得た。
【００２９】
このようにして得られた化合物をエタノール中で再結晶化させた後、６α，９α−ジフ
ルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−カルボキシ−アンド
ロスタ−１，４−ジエン−３−オンを高い純度で得、これは以下の分析値を有していた：
−    旋光度＝＋６４．４°（ｃ＝１％ＤＭＦ）
−    ＫＦ−０．０９％
−    ＨＰＬＣによる純度＝面積で９９．２％
−    １６９８ｃｍ-1，１６６０ｃｍ-1，１６１４ｃｍ-1および１６０３ｃｍ-1における
赤外部の主吸収ピーク。