【手続補正書】
【提出日】平成16年3月1日(2004.3.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IV：
【化１】
2003519230.tif 000001
〔式中、
ＸはＳまたは−Ｃ(Ｒ3)＝Ｃ(Ｒ4)−である；
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2は低級アルキルである；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ41、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択されるか、または一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ41はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノまたはアリールスルホニルアリールアミノである；
Ｒ5は低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である；
Ｒ6は低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、またはヘテロアリールである；
Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50およびＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である；
ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択される；
ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；
Ｒ50は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである；
ＹおよびＲ8は、下記の(ｉ)または(ii)から選択される：
(ｉ)ＹはＯである；およびＲ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ハライド、擬ハライド、ヒドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3である；または
(ii)ＹおよびＲ8は、それらが結合している原子と共に、３から１６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環を形成する；
Ｒ9はＨである；
Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；
ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０である；
ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０である；そして
ＷはＮＨである〕
を有する化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体。
【請求項２】
式中、ＸがＳである；Ｒ3およびＲ4が各々Ｈである；Ｙ1およびＹ2が各々炭素である；そしてａおよびｂが各々１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式Ｖ：
【化２】
2003519230.tif 000002
〔式中、
ＸはＳまたは−ＣＨ＝ＣＨ−である；
Ｒ1は低級アルキルである；
Ｒ2は低級アルキルである；
Ｒ3およびＲ4は各々水素である；
Ｒ5は低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である；
Ｒ6は低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3,またはヘテロアリールである；
Ｒ7は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50およびＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39からなる群から選択される；
Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択される；
ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；
Ｒ50は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである；
ＹおよびＲ8は下記の(ｉ)または(ii)から選択される：
(ｉ)ＹはＯである；およびＲ8はＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ハライド、擬ハライド、ヒドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3である；または
(ii)ＹおよびＲ8は、それらが結合している原子と共に、３から１６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環を形成する；
Ｒ9はＨである；
Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；
ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａはＹ2が窒素である場合、０である；
ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；Ｙ1が窒素である場合、０である；そして
ＷはＮＨである〕
を有する、およびそれらの薬学的に許容される誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ｒ1がＭｅである；およびＲ2がＭｅである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
式中：
Ｒ5がＭｅまたはアセチルである；
Ｒ6がＭｅ、アセチルまたは２−オキサゾリルである；
Ｒ7がＨ、Ｍｅ、ＯＳＯ2ＮＭｅ2、ＯＣＨ2−シクロプロピル、ヒドロキシまたはＳＯ2ＮＨ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)である；
ＹおよびＲ8は下記の(ｉ)または(ii)から選択される：
(ｉ)ＹがＯである；およびＲ8がＣ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ−Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ、２−オキサゾリル、ＳＯ2−イソプロピル、ＳＯ2−ｎ−プロピル、ＣＨ(ＯＨ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、Ｃ(＝Ｎ−ＯＭｅ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＥｔまたはＣｌである；または
(ii)ＹとＲ8は一緒に−ＣＯ−Ｎ＝または−ＣＯ−Ｃ(ＣＮ)＝を形成する；
Ｒ9がＨである；
Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；
ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａは、Ｙ2が窒素である場合、０である；
ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；ｂは、Ｙ1が窒素である場合、０である；そして
ＷがＮＨである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
式中：
ＸがＳである；
Ｒ1がＭｅである；
Ｒ2がＭｅである；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ9がＨである；
ＹがＯである；
ＷがＮＨである；そして
Ｙ1およびＹ2が各々炭素である、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
化合物が式VI：
2003519230.tif 000003
〔式中、
Ｒ1はＭｅである；
Ｒ5はＭｅまたはアセチルである；
Ｒ6はＭｅ、アセチルまたは２−オキサゾリルである；
Ｒ7はＨ、Ｍｅ、ＯＳＯ2ＮＭｅ2、ＯＣＨ2−シクロプロピル、ヒドロキシまたはＳＯ2ＮＨ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)である；そして
Ｒ8はＣ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ−Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ、２−オキサゾリル、ＳＯ2−イソプロピル、ＳＯ2−ｎ−プロピル、ＣＨ(ＯＨ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、Ｃ(＝Ｎ−ＯＭｅ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＥｔまたはＣｌである〕
を有する、または薬学的に許容されるそれらの誘導体である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
式中、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6がＭｅである；そしてＲ7が水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ−(２−シアノ−３,４,６−トリメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミド、または薬学的に許容されるそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−(２−アセチル−４,６−ジメチルフェニル)−３−{[(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル}−２−チオフェンカルボキサミド、または薬学的に許容されるそれらの誘導体である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１０の化合物を含む、薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ナトリウム塩である、請求項１１記載の塩。
【請求項１３】
式中、Ｙ1およびＹ2が各々窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ａおよびｂが各々０である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5およびＲ6がアルキルである；ＹがＯである；そしてＷがＮＨである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3およびＲ4が各々Ｈである；そしてＸがＳである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１７】
式VII：
【化３】
2003519230.tif 000004
〔式中、
Ｒ1およびＲ2は、下記の(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである：
(ｉ)Ｒ1およびＲ2は各々独立してＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換または非置換ウレイドから選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は約１から１４炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状のいずれかであり、アリール部分は約４から約１６炭素を含むが、Ｒ2はハライドまたは擬ハライドではない場合を除く；または
(ii)Ｒ1とＲ2は一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ｎは３から６である；または
(iii)Ｒ1とＲ2は一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を形成する；
ＷはＯ、ＮＨまたは(ＣＨ2)z(式中、ｚは０から６である)である；およびＹはＯ、Ｓ、またはＲ8およびそれらが結合している原子と共に、３から１６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環を形成する；
Ｒ3およびＲ4は独立して、水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ41、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択され、または一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ41はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノまたはアリールスルホニルアリールアミノである；
Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立して０または１である；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立して下記の(ｉ)または(ii)から選択される：
(ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ38、ＣＯＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、ＣＮ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級または２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(ＣＨ3)2、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ50から選択される；
ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択される；
ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；
Ｒ50は、水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールのような置換基である；または
(ii)環上の隣接炭素を置換するＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の少なくとも２個が、一緒にアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し、これは非置換であるか、または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置き換えることにより置換され、他のＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は(ｉ)のように選択される〕
を有する化合物、およびそれらの薬学的に許容される誘導体。
【請求項１８】
式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ9がＨである；ＹがＯである；およびＷがＮＨである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1およびＲ2が各々独立してアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、ハライド、擬ハライドまたはＨから選択されるが、Ｒ2はハライドではない場合を除く、請求項１７記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が低級アルキルまたはハライドである；およびＲ2が低級アルキルである、請求項１７記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が式VIII：
【化４】
2003519230.tif 000005
〔式中、
Ｒ1が低級アルキルまたはハライドである；
Ｒ5が低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である；
Ｒ6が低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、またはヘテロアリールである；
Ｒ7が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50またはＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である；そして
Ｒ8がＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハライド、ヒドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3である〕
を有する請求項１７記載の化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体。
【請求項２２】
式中：
Ｒ5がＭｅまたはアセチルである；
Ｒ6がＭｅ、アセチルまたは２−オキサゾリルである；
Ｒ7がＨ、Ｍｅ、ＯＳＯ2ＮＭｅ2、ＯＣＨ2−シクロプロピル、ヒドロキシまたはＳＯ2ＮＨ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)である；そして
Ｒ8がＣ(Ｏ)ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、Ｃ(Ｏ)Ｍｅ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)(ＣＨ2−ｔ−Ｂｕ)、ＳＯ2Ｍｅ、２−オキサゾリル、ＳＯ2−イソプロピル、ＳＯ2−ｎ−プロピル、ＣＨ(ＯＨ)Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)ＮＭｅ2、Ｃ(＝Ｎ−ＯＭｅ)Ｍｅ、Ｍｅ、Ｃ(Ｏ)Ｅｔ、Ｃｌ、ｎ−プロピルまたはエチルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ5およびＲ6がＭｅである；Ｒ7がＨである；そしてＲ8がＣ(Ｏ)Ｍｅである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−(２−アセチル−４，６−ジメチルフェニルアミノカルボニル)ベンゼンスルホンアミドである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が式Ｘ：
【化５】
2003519230.tif 000006
〔式中、
Ｒ1およびＲ2は下記の(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである：
(ｉ)Ｒ1およびＲ2は各々独立してＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換または非置換ウレイドであり、ここでアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は約１から１４炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状のいずれかであり、アリール部分は約４から約１６炭素を含むが、Ｒ2はハライドまたは擬ハライドではない場合を除く；または
(ii)Ｒ1とＲ2は一緒に−(ＣＨ2)n−を形成し、ｎは３から６である；または
(iii)Ｒ1とＲ2は一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を形成する；
Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立して０または１である；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8またはＲ9は各々独立して下記の(ｉ)または(ii)から選択される：
(ｉ)Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ38、ＣＯＮＲ38Ｒ39、ＮＯ2、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、ＣＮ、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＣＨ3、(ＣＨ2)xＮＨ−低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)ＮＨ2、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級または２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)2ＮＨ2、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(ＣＨ2)xＣＯＯＨ、−(ＣＨ2)xＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ2)yＣＨ3、ＣＯ2−低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3、Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、−(ＣＨ2)xＮ(ＣＨ3)2、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50、ＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ50、−(ＣＨ2)xＯＨ、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ50から選択される；
ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択される；
ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；そして
Ｒ50は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである；または
(ii)環上の隣接炭素を置換するＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9の少なくとも２個が、一緒にアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシを形成し、これは非置換であるか、または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置き換えることにより置換され、他のＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は(ｉ)のように選択される〕
を有する化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体。
【請求項２６】
式中：
Ｒ1がハロまたは低級アルキルである；
Ｒ2が低級アルキルである；
Ｒ5が低級アルキルまたは−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3である；
Ｒ6が低級アルキル、−(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、またはヘテロアリールである；
Ｒ7が水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)2ＮＨＲ50およびＯＳ(Ｏ)2ＮＲ38Ｒ39である；
ここで、Ｒ38およびＲ39は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択される；
ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；そして
Ｒ50が水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである；
Ｒ8がＣＯＮＲ38Ｒ39、ＣＮ、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、(ＣＨ2)xＣ(Ｏ)(ＣＨ2)yＣＨ3、アルキル、ハライド、擬ハライド、ヒドロキシアルキル、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)xＳ(Ｏ)2(ＣＨ2)yＣＨ3またはＣ(＝Ｎ−ＯＲ38)(ＣＨ2)yＣＨ3である；
Ｒ9がＨである；Ｙ1およびＹ2は各々独立して炭素または窒素である；ａは、Ｙ2が炭素である場合、１である；ａはＹ2が窒素である場合、０である；ｂは、Ｙ1が炭素である場合、１である；そしてＹ1が窒素である場合、０である、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
式中、Ｙ1およびＹ2が炭素である；ａおよびｂが各々１である；Ｒ5、Ｒ6およびＲ8が低級アルキルである；そしてＲ7がＨまたはＳＯ2ＮＨＲ50であり、ここでＲ50がヘテロアリールである、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｎ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−(２,４,６−トリメチルベンジル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドおよびＮ−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)−２−(３−(４−クロロ−３−メチル−５−イソキサゾリル)アミノスルホニル−２,４,６−トリメチルベンジル)ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−スルホンアミドからなる群から選択される、請求項２５記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
ナトリウム塩である、請求項２９記載の塩。
【請求項３１】
有効量の請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を薬学的に許容される担体中に含み、該量はエンドセリン介在疾患の症状の改善に有効である、医薬組成物。
【請求項３２】
有効量の請求項１０記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を薬学的に許容される担体中に含み、該量はエンドセリン介在疾患の症状の改善に有効である、医薬組成物。
【請求項３３】
１回または複数回投与用に製剤される、請求項３１記載の組成物。
【請求項３４】
１回または複数回投与用に製剤される、請求項３２記載の組成物。
【請求項３５】
包装材および包装材中の請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を含み、該化合物はエンドセリンの作用に拮抗する、エンドセリン介在障害の症状を改善する、またはエンドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を約１０μＭ未満のＩＣ50で阻害するのに有効であり、該包装材がスルホンアミドまたはそれらの誘導体がエンドセリンの作用に拮抗する、エンドセリンのエンドセリンレセプターへの結合を阻害するまたはエンドセリン介在障害を処置するために使用されることを示すラベルを含む、製品。
【請求項３６】
包装材および包装材中の請求項１０記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を含み、該化合物はエンドセリンの作用に拮抗する、エンドセリン介在障害の症状を改善する、またはエンドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を約１０μＭ未満のＩＣ50で阻害するのに有効であり、該包装材がスルホンアミドまたはそれらの誘導体がエンドセリンの作用に拮抗する、エンドセリンのエンドセリンレセプターへの結合を阻害するまたはエンドセリン介在障害を処置するために使用されることを示すラベルを含む、製品。
【請求項３７】
対象に有効量の請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を投与することを含み、ここで該有効量は疾患の１個以上の症状の改善に有効である、エンドセリン介在疾患の処置法。
【請求項３８】
対象に有効量の請求項１０記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を投与することを含み、ここで該有効量は疾患の１個以上の症状の改善に有効である、エンドセリン介在疾患の処置法。
【請求項３９】
疾患が高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、肺性高血圧、新生児肺性高血圧、エリスロポエチン介在高血圧、喘息を含む呼吸器疾患および炎症性疾患、気管支収縮、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経疾患、産科状態、創傷、蹄葉炎、勃起不全、更年期、骨粗鬆症および代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、尿性器不快感および心臓血管疾患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の低下に伴う他の障害を含む更年期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管理、一酸化窒素減弱疾患、アナフィラキシーショック、出血性ショックおよび免疫抑制剤介在腎臓血管収縮からなる群から選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
疾患が高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、肺性高血圧、新生児肺性高血圧、エリスロポエチン介在高血圧、喘息を含む呼吸器疾患および炎症性疾患、気管支収縮、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経疾患、産科状態、創傷、蹄葉炎、勃起不全、更年期、骨粗鬆症および代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、尿性器不快感および心臓血管疾患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の低下に伴う他の障害を含む更年期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管理、一酸化窒素減弱疾患、アナフィラキシーショック、出血性ショックおよび免疫抑制剤介在腎臓血管収縮からなる群から選択される、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
疾患が喘息および炎症性疾患からなる群から選択される、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
疾患が緑内障である、請求項３９記載の方法。
【請求項４３】
疾患が喘息および炎症性疾患からなる群から選択される、請求項４０記載の方法。
【請求項４４】
疾患が緑内障である、請求項４０記載の方法。
【請求項４５】
レセプターと請求項１の化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体を接触させる（ここで、該接触を、レセプターとエンドセリンペプチドの接触の前、同時にまたは連続的に行なう）ことを含む、エンドセリンペプチドのエンドセリンA(ＥＴA)またはエンドセリンB(ＥＴB)レセプターへの結合を阻害する方法。
【請求項４６】
レセプターと請求項１０の化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体を接触させる（ここで、該接触を、レセプターとエンドセリンペプチドの接触の前、同時にまたは連続的に行なう）ことを含む、エンドセリンペプチドのエンドセリンA(ＥＴA)またはエンドセリンB(ＥＴB)レセプターへの結合を阻害する方法。
【請求項４７】
エンドセリンレセプターと請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を接触させることを含む、エンドセリンレセプター介在活性を変容させる方法。
【請求項４８】
エンドセリンレセプターと請求項１０記載の化合物または薬学的に許容されるそれらの誘導体を接触させることを含む、エンドセリンレセプター介在活性を変容させる方法。
【請求項４９】
薬学的に許容される担体が糖含有リン酸ナトリウム緩衝溶液を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
化合物が薬学的に許容されるアルカリ金属塩である、請求項４９記載の医薬製剤。
【請求項５１】
請求項１記載の化合物の塩を含む、凍結乾燥粉末。
【請求項５２】
(ａ)スルホンアミド化合物の薬学的許容される塩を、糖または炭水化物含有リン酸ナトリウム緩衝溶液に溶解する；
(ｂ)得られた溶液を滅菌濾過する；そして
(ｃ) 濾過溶液を標準条件下で凍結乾燥して、滅菌粉末を製造する：
段階を含む工程により製造された、請求項５１記載の凍結乾燥粉末。
【請求項５３】
糖または炭水化物がデキストロースを含む、請求項５２記載の粉末。
【請求項５４】
包装材および包装材内に包含される請求項５１記載の粉末を含み、該化合物がエンドセリンの作用に拮抗する、エンドセリン介在障害の症状を改善する、またはエンドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を約１μＭ未満のＩＣ50で阻害するのに有効であり、該包装材がスルホンアミドまたはそれらの塩がエンドセリンの作用に拮抗する、エンドセリンのエンドセリンレセプターへの結合を阻害するまたはエンドセリン介在障害を処置するために使用されることを示すラベルを含む、製品。
【請求項５５】
請求項５１記載の医薬製剤を含む滅菌バイアル：
を含む、組合せ。
【請求項５６】
該滅菌バイアルが１回投与用である一定量の粉末を含む、請求項５５記載の組合せ。
【請求項５７】
該滅菌バイアルがまた注射用の一定量の滅菌水を含む；およびスルホンアミドナトリウム塩の最終濃度が約１から２５０ｍｇ／ｍＬの間である、請求項５５記載の組合せ。
【請求項５８】
錠剤またはカプセルに製剤されている、請求項３１記載の医薬組成物。
【請求項５９】
更に腸溶性コーティーングを含む、請求項５８記載の組成物。
【請求項６０】
コーティーングがセルロースアセテートフタレート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン、ヒマシ油、エチルセルロースシュードラテックス(pseudolatex)、サリチル酸フェニル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ステアリン酸およびカルナウバろうから選択される、請求項５８記載の組成物。
【請求項６１】
薬学的に許容される担体が糖含有リン酸ナトリウム緩衝溶液を含む、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項６２】
化合物が薬学的に許容されるアルカリ金属塩である、請求項６１記載の医薬製剤。
【請求項６３】
請求項１０記載の化合物の塩を含む、凍結乾燥粉末。
【請求項６４】
(ａ)スルホンアミド化合物の薬学的許容される塩を、糖または炭水化物含有リン酸ナトリウム緩衝溶液に溶解する；
(ｂ)得られた溶液を滅菌濾過する；そして
(ｃ) 濾過溶液を標準条件下で凍結乾燥して、滅菌粉末を製造する：
段階を含む工程により製造された、請求項６３記載の凍結乾燥粉末。
【請求項６５】
糖または炭水化物がデキストロースを含む、請求項６４記載の粉末。
【請求項６６】
包装材および包装材内に包含される請求項６３記載の粉末を含み、該化合物がエンドセリンの作用に拮抗する、エンドセリン介在障害の症状を改善する、またはエンドセリンペプチドのＥＴレセプターへの結合を約１μＭ未満のＩＣ50で阻害するのに有効であり、該包装材がスルホンアミドまたはそれらの塩がエンドセリンの作用に拮抗する、エンドセリンのエンドセリンレセプターへの結合を阻害するまたはエンドセリン介在障害を処置するために使用されることを示すラベルを含む、製品。
【請求項６７】
請求項６６記載の医薬製剤を含む滅菌バイアル：
を含む、組合せ。
【請求項６８】
該滅菌バイアルが１回投与用である一定量の粉末を含む、請求項６７記載の組合せ。
【請求項６９】
該滅菌バイアルがまた注射用の一定量の滅菌水を含む；およびスルホンアミドナトリウム塩の最終濃度が約１から２５０ｍｇ／ｍＬの間である、請求項６７記載の組合せ。
【請求項７０】
錠剤またはカプセルに製剤されている、請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項７１】
更に腸溶性コーティーングを含む、請求項７０記載の組成物。
【請求項７２】
コーティーングがセルロースアセテートフタレート、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン、ヒマシ油、エチルセルロースシュードラテックス(pseudolatex)、サリチル酸フェニル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ステアリン酸およびカルナウバろうから選択される、請求項７０記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本明細書で提供される組成物および方法で使用するための化合物において、Ａｒ２は式：
【化８】
2003519230.tif 000007
〔式中、
Ｍは−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)ＮＨ(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍ(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)(ＣＨ２)ｓＮＨ(ＣＨ２)ｒ、Ｃ＝Ｎ(ＯＨ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)(ＣＨ＝ＣＨ)ｓＮＨ(ＣＨ２)ｒ、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)ｒ、ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｙ)(ＣＨ２)ｒ、ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｙ)(ＣＨ２)ｍ(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｒＯ、または(ＣＨ２)Ｓ(Ｏ)ｎである；ここでｎは０−２である；ｍ、ｓおよびｒは各々独立して０から６、好ましくは０から３である；ＷはＯ、ＮＨまたは(ＣＨ２)ｚであり、ここでｚは０から６、好ましくは０から３、より好ましくは１である；そしてＹはＯ、Ｓ、またはＲ８およびそれらが結合している原子と一緒に、３から１６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、好ましくは５または６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、より好ましくは６員非置換または置換ヘテロ環式環を形成する；Ｍは好ましくは−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−または(ＣＨ２)ｚである；
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ４１、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールから選択され、または一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ４１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノまたはアリールスルホニルアリールアミノである；
Ｙ１およびＹ２は各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立して０または１である；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して下記の(ｉ)または(ii)から選択される：
(ｉ)Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ３８、ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、ＮＯ２、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、−(ＣＨ２)ｘＣＨ３、(ＣＨ２)ｘＮＨ−低級アルキル、−(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級または２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(ＣＨ２)ｘＣＯＯＨ、−(ＣＨ２)ｘＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、ＣＯ２−低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘＳ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｙＣＨ３、Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ３８)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、−(ＣＨ２)ｘＮ(ＣＨ３)２、スルホニルクロライド、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ５０、ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３８Ｒ３９、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ５０、−(ＣＨ２)ｘＯＨ、および−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ５０から選択される；
ここで、Ｒ３８およびＲ３９は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々好ましくは水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択される；ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；そしてＲ５０は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールのような置換基である；または
(ii)環上の隣接炭素を置換するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも２個が、アルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ(即ち−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ−であり、ここでｎは１から４、好ましくは１または２)を形成し、これは非置換または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置き換えることにより置換され、他のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は(ｉ)のように選択される；そして
Ｘは−Ｃ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｒ４)−、Ｓ、ＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は水素または約３０までの、好ましくは１から１０、より好ましくは１から６炭素原子を含み、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＳ(Ｏ)ｎＲ１５から選択され、ここでｎは０−２である；Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ１１およびＲ１５は非置換または、各々独立して水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ酸、１級および２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソース、リボース、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１６｛ここでｎは０−２｝、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６を含むと定義される、Ｚから選択される１個以上の置換基で置換される；Ｒ１６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、クロライド、ＮＨＲ５０、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたは−(ＣＨ２)ｘＯＨである；Ｒ５０は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールのような置換基である；ｘは０から１４である；Ｒ１１およびＺから独立して選択されるＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７およびＳ(Ｏ)ｎＲ１７｛ここでｎは０−２｝から選択される；Ｒ１７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ１２およびＲ１６は、一緒にアルキレンを形成し得る；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６の各々は、Ｚに関して記載の適当な基で更に置換し得る〕
を有するチオフェン、フラン、ピロールまたはフェニル基である。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
高血圧、卒中、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、肺性高血圧、新生児肺性高血圧、エリスロポエチン介在高血圧、呼吸器疾患、喘息を含む炎症性疾患、気管支収縮、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経疾患、産科状態、創傷、蹄葉炎、勃起不全、更年期、骨粗鬆症および代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、尿性器不快感および心臓血管疾患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の低下に伴う他の障害を含む更年期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管理、アナフィラキシーショック、出血性ショック、一酸化窒素減弱疾患、およびエンドセリン介在生理学的応答が関与する、または血管収縮が関与する、またはその症状がエンドセリンアンタゴニストまたはアゴニストの投与により軽減できる他の疾患の処置に有効な量を送達するための、１個以上の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるスルホンアミドの塩、エステル、酸および塩基、溶媒和物、水和物およびプロドラッグのようなそれらの誘導体、好ましくは塩、より好ましくはナトリウム塩およびリン酸水素ナトリウム塩を含むが、これらに限定されないナトリウム塩、最も好ましくはナトリウム塩を含む、適当な経路および手段で投与するための医薬製剤も提供する。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
特に、有効量のスルホンアミド、またはスルホンアミ薬学的に許容される誘導体を投与することによる、エンドセリン介在障害の処置法を提供する。特に、高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓病、肺性高血圧、新生児肺性高血圧、エリスロポエチン介在高血圧、喘息を含む呼吸器疾患および炎症性疾患、気管支収縮、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾患、胃腸疾患、腎不全、内毒素ショック、月経疾患、産科状態、創傷、蹄葉炎、勃起不全、更年期、骨粗鬆症および代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、尿性器不快感および心臓血管疾患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の低下に伴う他の障害を含む更年期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管理、一酸化窒素減弱疾患、アナフィラキシーショック、出血性ショック、およびエンドセリン介在生理学的応答が関与する他の疾患を含むエンドセリン介在障害の、薬学的に許容される担体中の１個以上の本明細書の化合物を投与することによる処置法を提供する。好ましい処置法は、高血圧および腎不全の処置法である。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
方法の実施に際して、高血圧、心臓血管疾患、心筋梗塞を含む心臓疾患、喘息を含む呼吸器疾患、炎症性疾患、緑内障および不適当な網膜潅流を含む眼疾患、胃腸疾患、腎不全、免疫抑制剤介在腎臓血管収縮、エリスロポエチン介在血管収縮、内毒素ショック、アナフィラキシーショック、出血性ショック、肺性高血圧、新生児肺性高血圧、蹄葉炎、勃起不全、一酸化窒素減弱疾患、更年期、骨粗鬆症および代謝性骨疾患、のぼせ、異常凝血パターン、尿性器不快感および心臓血管疾患の増加した発症、および中年女性の卵巣機能の低下に伴う他の障害を含む更年期障害、子癇前症、妊娠中の陣痛の制御および管理、およびエンドセリン介在生理学的応答が関与する他の疾患の処置のための、経口、静脈内、局所(local and  topical)投与のために製剤された治療的有効濃度の化合物を含む、有効量の製剤を、これらの障害の１個以上の症状を示す個体に投与する。量は、障害の１個以上の症状の軽減または解消に有効である。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
本明細書中で詳細に記載された実施態様において、Ａｒ１は３−または５−イソキサゾリルであり、該スルホンアミドは、式III：
【化９】
2003519230.tif 000008
または薬学的に許容されるそれらの誘導体であり、式中、Ｒ１およびＲ２は、下記のような(ｉ)、(ii)または(iii)のいずれかである：
(ｉ)Ｒ１およびＲ２は、各々独立してＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換または非置換ウレイドから選択されるものであり、ここで、該アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は約１から１４個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖または環状のいずれかであり、該アリール部分は約４から１６個の炭素原子を有するが、Ｒ２はハライドまたは擬ハライドではない場合を除く；もしくは、
(ii)Ｒ１とＲ２は、一緒に−(ＣＨ２)ｎ−を形成し、ここでｎは３から６である；または、
(iii)Ｒ１とＲ２は、一緒に−１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を形成する；
Ｍは、−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)ＮＨ(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍ(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)(ＣＨ２)ｓＮＨ(ＣＨ２)ｒ、Ｃ＝Ｎ(ＯＨ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｍＣ(Ｙ)(ＣＨ＝ＣＨ)ｓＮＨ(ＣＨ２)ｒ、ＣＨ(ＯＨ)(ＣＨ２)ｒ、ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｙ)(ＣＨ２)ｒ、ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(Ｙ)(ＣＨ２)ｍ(ＣＨ＝ＣＨ)(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｒ、(ＣＨ２)ｒＯ、(ＣＨ２)Ｓ(Ｏ)ｎであり、ここでｎは０−２であり、ここでｍ、ｓおよびｒは各々独立して０から６、好ましくは０から３であり、ＷはＯ、ＮＨまたは(ＣＨ２)ｚであり、このｚは０から６、好ましくは０から３、より好ましくは１である；およびＹは、Ｏ、ＳまたはＲ８およびそれらに結合する原子と一緒に、３から１６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、好ましくは５または６員非置換または置換環式またはヘテロ環式環、より好ましくは６員非置換または置換ヘテロ環式環を形成する；Ｍは−Ｃ(Ｙ)−Ｗ−または(ＣＨ２)ｚが好ましい；
Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、ハロ、シアノ、シアノアルキル、Ｃ(Ｏ)Ｒ４１、アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびアリールの中から選択されるかまたは、一緒にアルキレンまたはアルケニレンを形成し、ここでＲ４１はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルアリールアミノ、アリールスルホニルアルキルアミノまたはアリールスルホニルアリールアミノである；
Ｙ１およびＹ２は、各々独立して炭素または窒素である；ａおよびｂは各々独立して０または１である；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して下記のような(ｉ)または(ii)から選択される：
(ｉ)Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立してＨ、ＯＨ、ＮＨＲ３８、ＣＯＮＲ３８Ｒ３９、ＮＯ２、シアノ、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルチオ、アルケニルアミノ、アルケニルオキシ、アルケニルスルフィニル、アルケニルスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、(アルキル−アミノカルボニル)アルキル、アセトキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルキルスルホニルアミノアルキル、シアノアルキル、アセチル、アセトキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、(アセトキシ)アルコキシ、(ヒドロキシ)アルコキシ、ホルミル、スルホニルクロライド、アミノ酸、ヘキソース、Ｏ−グリコシド、リボース、低級アルキル、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、−(ＣＨ２)ｘＣＨ３、(ＣＨ２)ｘＮＨ−低級アルキル、−(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)ＮＨ２、Ｄ−、Ｌ−またはラセミ体アミノ酸、１級または２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソースまたはリボース、−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシアルキル、−(ＣＨ２)ｘＣＯＯＨ、−(ＣＨ２)ｘＣＨ(ＣＯＯＨ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、ＣＯ２−低級アルキル、ＣＮ、ヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｘＳ(Ｏ)２(ＣＨ２)ｙＣＨ３、Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ３８)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、−(ＣＨ２)ｘＮ(ＣＨ３)２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ５０、ＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３８Ｒ３９、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ５０、−(ＣＨ２)ｘＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｎ(Ｈ)Ｒ５０の中から選択される；
ここで、Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択されるのが好ましい；ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；Ｒ５０は、例えば水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどの置換基である；または
(ii)環上で隣接する炭素を置換する、少なくとも２つのＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、非置換または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置換することによって置換されるアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ(即ち、−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ−であり、ここでｎは１から４、好ましくは１または２である)を形成し、その他のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は(ｉ)から選択される；そして、
Ｘは、−Ｃ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｒ４)−、Ｓ、ＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は水素であるかまたは約３０個まで、好ましくは１から１０個、より好ましくは１から６個の炭素原子を有し、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＳ(Ｏ)ｎＲ１５（ここでｎは０−２である）から選択される；Ｒ１５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ１１およびＲ１５は、非置換または、本明細書中で水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ酸、１級および２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソース、リボース、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１６（ｎは０−２である）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６と定義されるＺから各々独立して選択される１以上の置換基で置換される；Ｒ１６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、クロライド、ＮＨＲ５０、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたは−(ＣＨ２)ｘＯＨである；Ｒ５０は、例えば水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどの置換基である；ｘは０から１４である；Ｒ１２は、Ｒ１１および水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７およびＳ(Ｏ)ｎＲ１７（ここでｎは０−２である）から選択されるＺから、独立的に選択される；Ｒ１７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ１２およびＲ１６は一緒にアルキレンを形成し得る；各Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｚとして記載された群の適当な基のいずれかによってさらに置換されてもよい。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
ここで、Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々 水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルが好ましい；ｘおよびｙは、各々独立して０から１４である；Ｒ５０は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである；


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
特に好ましい実施態様において、式IVの化合物は、式Ｖ：
【化１１】
2003519230.tif 000009
[式中、Ｘは、Ｓまたは−ＣＨ＝ＣＨ−、好ましくはＳである；Ｒ１はハロまたは低級アルキルである；Ｒ２は低級アルキルである；Ｒ３およびＲ４が各々水素である；Ｒ５は低級アルキルまたは−(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３である；Ｒ６は低級アルキル、−(ＣＨ２)ｘＣ(Ｏ)(ＣＨ２)ｙＣＨ３、またはヘテロアリールである；Ｒ７は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、低級アルキル、Ｓ(Ｏ)２ＮＨＲ５０およびＯＳ(Ｏ)２ＮＲ３８Ｒ３９である；
ここで、Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルが好ましい；ｘおよびｙは各々独立して０から１４である；そしてＲ５０は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールである；


【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
他の実施態様、Ｘは−Ｃ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｒ４)−であり、該化合物は式VII：
【化１３】
2003519230.tif 000010
のベンゼンスルホンアミド およびそれらの薬学的に許容される誘導体である。式中、Ｒ１およびＲ２は、下記のような(ｉ)、(ii)または(iii）のいずれかである：


【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】
(ｉ)Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールオキシ、アリールアミノ、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、ハロアルキル、ハロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、ホルミル、置換または非置換アミド、および置換または非置換ウレイドから選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は約１から１４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖または環状のいずれかであり、アリール部分は約４から約１６個の炭素原子を含むが、Ｒ２はハライドまたは擬ハライドではない場合を除く；または、
(ii)Ｒ１とＲ２は、一緒に−(ＣＨ２)ｎ−を形成し、ここでｎは３から６である；または、
(iii)Ｒ１とＲ２は、一緒に１,３−ブタジエニル(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−)を形成する；


【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
Ｘは、−Ｃ(Ｒ３)＝Ｃ(Ｒ４)−、Ｓ、ＯまたはＮＲ１１であり、ここでＲ１１は水素であるか、または約３０個まで、好ましくは１から１０個、より好ましくは１から６個の炭素原子を含み、かつ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１５およびＳ(Ｏ)ｎＲ１５（ここでｎは０−２である）から選択される；Ｒ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ１１およびＲ１５は、非置換または、本明細書中に定義された、水素、ハライド、擬ハライド、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アミノ酸、１級および２級アミド、Ｏ−グリコシド、ヘキソース、リボース、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ１６、ＯＣ(Ｏ)Ｒ１６、ＣＯ２Ｒ１６、ＯＣＯ２Ｒ１６、ＳＨ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１６（式中ｎは０−２である）、ＮＨＯＨ、ＮＲ１２Ｒ１６、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＲ１６、Ｒ１２ＮＣＯＲ１６およびＣＯＮＲ１２Ｒ１６を包含するＺから各々独立して選択された１以上の置換基で置換される；Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、クロライド、ＮＨＲ５０、アルキルアリール、アルキルヘテロアリールまたは−(ＣＨ２)ｘＯＨである；Ｒ５０は、例えば水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどで置換される；ｘは０から１４である；Ｒ１１およびＺから独立的に選択されたＲ１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、Ｃ(Ｏ)Ｒ１７およびＳ(Ｏ)ｎＲ１７（ここでｎは０−２である）から選択される；Ｒ１７は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルである；Ｒ１２とＲ１６は一緒にアルキレンを形成する；各Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｚに示したような適当な基の何れかによってさらに置換されてもよい。


【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
ここで、Ｒ３８およびＲ３９は、各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロアルキル、アルキルアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルから選択され、各々水素、低級アルキル、低級アルコキシおよび低級ハロアルキルから選択されるのが好ましい；ｘおよびｙは、各々独立して０から１４である；Ｒ５０は、例えば水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはヘテロアリールなどの置換基である；または
(ii) 環上で隣接する炭素を置換する、少なくとも２つのＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、非置換または１個以上の水素をハライド、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルキルで置換することによって置換されるアルキレンジオキシ、アルキレンチオキシオキシまたはアルキレンジチオキシ(即ち、−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−、−Ｓ−(ＣＨ２)ｎ−Ｓ−、ここでｎは１から４、好ましくは１または２である)を形成し、その他のＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、(ｉ)の中から選択される。


【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３３】
５. 製造品
最後に、本化合物の誘導体、特に塩、酸、エステルおよびプロドラッグ、このましくはナトリウム塩は、包装材、包装材中の ここで提供した化合物の塩、酸、エステルまたはプロドラッグ、好ましくはナトリウム塩（この化合物は、エンドセリンの効果に拮抗し、エンドセリン介在疾患の兆候を改善し、またはＩＣ５０が１０μＭ以下でエンドセリン ペプチドがＥＴ受容体に結合するのを阻害するのに有効である）、および 本化合物もしくはその塩がエンドセリンの効果と拮抗し、エンドセリン−介在疾患を処置し、またはＥＴ受容体へのエンドセリン・ペプチドの結合を阻害するために使われることを記したラベルを含む製造品として包装され得る。


【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
ここで提供した製造品は、包装材を含む。医薬品を包装するのに用いる包装材は、当業界で周知である。例えば、米国特許第 5,323,907 号、第 5,052,558 号および第 5,033,352 号参照。医薬包剤の実施例は、発泡剤のパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、瓶、および選択した処方と意図した投薬方法や処置方法に適切な何れの包剤も含み、これらに制限されない。ここで提供された化合物と組成物の、広く並べた処方は、ＰＡＩ、特にＰＡＩ−１が 兆候もしくは発作を媒介するか、または寄与することが暗示される何れの疾患への様々な処置であることが考慮される。