【手続補正書】
【提出日】平成16年4月9日(2004.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2004535444.tif 000001
（式中、
Ｒ1は、ハロゲン、脱離基または１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルであり、Ｒ2は、エチニルまたはカルボキシであり、Ｘ1は、ハロゲンであり、Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである）
で示されるハロフェニル誘導体。
【請求項２】
一般式：
【化２】
2004535444.tif 000002
（式中、
Ｒ11は、ハロゲンまたは脱離基であり、Ｘ1は、ハロゲンであり、Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである）
で示されるハロフェニル誘導体の製造方法であって、
一般式：
【化３】
2004535444.tif 000003
（式中、Ｒ11、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、上記の通りである）
で示されるハロフェニル誘導体を、一般式：
【化４】
2004535444.tif 000004
（式中、Ｌは、ハロゲンまたは脱離基である）
で示されるアルキンと、無極性有機溶媒中で、パラジウム触媒および有機金属試薬の存在下、反応させること、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３】
Ｒ11が、クロロである、請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｌが、低級アルキルスルホニルである、請求項２または３記載の方法。
【請求項５】
Ｌが、メシルである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
パラジウム触媒が、Ｐｄ（０）有機錯体、Ｐｄ（ＩＩ）塩またはその有機錯体である、請求項２〜５のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
パラジウム触媒が、テトラホスフィニルパラジウムである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
パラジウム触媒が、二塩化パラジウムまたはそのジアセトニトリル錯体である、請求項６記載の方法。
【請求項９】
パラジウム触媒が、二酢酸パラジウムまたはそのジアセトニトリル錯体である、請求項６記載の方法。
【請求項１０】
ホスフィンリガンドの存在下で行われる、請求項２〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
ホスフィンリガンドが、トリフェニルホスフィンである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
有機金属試薬が、過剰のジ（低級アルキル）金属試薬からなり、ここで金属が、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｚｎ、ＳｎおよびＡｌから選択される、請求項２〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
ジ（低級アルキル）金属試薬が、ジ（低級アルキル）亜鉛である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ジ（低級アルキル）亜鉛が、ジエチル亜鉛である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
使用される無極性溶媒が、ｎ−ヘキサン、トルエンおよびテトラヒドロフランから選択される、請求項２〜１４のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
化合物Ｉ−１を、式：
【化５】
2004535444.tif 000005
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、請求項２の通りである）
で示される化合物、または式：
【化６】
2004535444.tif 000006
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、請求項２の通りである）
で示される化合物に変換し、
その後、化合物Ｉ−３およびＩ−４を化合物Ｉ−２とすることによる、
得られた式Ｉ−１で示されるハロフェニル誘導体を、式：
【化７】
2004535444.tif 000007
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、請求項２の通りである）
で示される化合物に変換する、請求項２〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
化合物Ｉ−１を、化合物Ｉ−３に変換し、これを化合物Ｉ−２に変換する、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
得られた式Ｉ−１またはＩ−４で示されるハロフェニル誘導体を、塩基の存在下、極性または無極性有機溶媒中で１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと反応させる、請求項１６または１７記載の方法。
【請求項１９】
塩基が、アルカリ金属水酸化物である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
塩基が、アルカリ金属水素化物である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
水酸化ナトリウムを使用する、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
使用される溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよび低級アルカノールから選択される、請求項１８〜２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
得られた式Ｉ−１およびＩ−３のハロフェニル誘導体を、不活性溶媒中で酸化に付す、請求項２〜２２のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
触媒の存在下、アルカリ金属の過ヨウ素酸塩または次亜塩素酸塩により酸化を行う、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
二酸化ルテニウムの存在下、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウムにより酸化を行う、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
アルカリ金属過マンガン酸塩により酸化を行う、請求項２３記載の方法。
【請求項２７】
使用される溶媒が、水および酢酸から選択される、請求項２２〜２６のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
式Ｉ−２のカルボン酸を、対応するチオアミドに変換し、これを２−ブロモ−４′−シアノ−アセトフェノンと反応させ、一般式：
【化８】
2004535444.tif 000008
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は、請求項２の通りである）
で示される化合物を得る、請求項２〜２７のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
化合物Ｉ−２のそのチオアミドへの変換を、有機溶媒中で、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジ（低級アルキル）エステルとアンモニアまたはヘキサメチルジシラザンのいずれかとの反応によって行う、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
化合物Ｉ−２のそのチオアミドへの変換を、対応するカルボン酸アミドへの変換を経由して行う、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
化合物Ｉ−２をカルボニルジイミダゾールと反応させ、対応するβ−ラクトンを得て、これを水性アンモニアと処理することによりカルボン酸アミドに変換させることにより、カルボン酸アミドを化合物Ｉ−２から得る、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
カルボン酸のチオアミドへの変換を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬との反応によって行う、請求項３０記載の方法。
【請求項３３】
カルボン酸のチオアミドへの変換を、ホスホルオキシクロリドによる脱水および得られたニトリルのチオアミドへの変換により行う、請求項３０記載の方法。
【請求項３４】
ニトリルのチオアミドへの変換を、水性アンモニウムスルフィドにより行う、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
トルエン中の、Ｏ，Ｏ−ジエチルジチオホスフェートおよびヘキサメチルジシラザンを使用する、請求項２９記載の方法。
【請求項３６】
２−ブロモ−４′−シアノアセトフェノンとの反応を、不活性有機溶媒中で、室温〜約８０℃で行う、請求項２８記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
（式中、
Ｘ1は、ハロゲンであり、Ｘ2およびＸ3は、それぞれ独立して水素またはハロゲンである）
で示されるアゾール誘導体は、全身性真菌症の処置に有用な貴重な医薬であり、広い抗真菌スペクトルを有する。しかし、これまでは、これらは、全体的収率が低く、分子の（１Ｒ，２Ｒ）−プロピル部分のジアステレオ選択性の低い多工程直線的合成によってのみ入手可能であった（ＥＰ０６６７３４６  Ａ２、南アフリカ特許第９９／１７６３号、ＷＯ０１／３２６５２）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
式Ｉ−２のカルボン酸を、有機溶媒中のジチオリン酸Ｏ，Ｏ−ジ（低級アルキル）エステルとアンモニアまたはヘキサメチルジシラザンのいずれか、例えばトルエン中のＯ，Ｏ−ジエチルジチオホスフェートおよびヘキサメチルジシラザンとの反応によって、チオアミド（ＩＶ）に変換する。好ましい温度範囲は、６０〜８０℃である。代替的チオアミド化工程は、カルボン酸Ｉ−２を、カルボニルジイミダゾールで、次いで水性アンモニアで酸アミド（ＶＩ）に変換して対応するβ−ラクトンを得て、その後、得られた酸アミド（ＶＩ）と２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）を不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、室温〜約８０℃の温度で反応させることである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
上記式のＸ1、Ｘ2およびＸ3の意義は、抗真菌剤としての化合物（Ｖ）の治療活性によって決定される。好ましくは、Ｘ1は２−フルオロであり、Ｘ2は水素であり、Ｘ3は４−フルオロまたは５−フルオロである。