【手続補正書】
【提出日】平成15年6月30日(2003.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における心房性不整脈の予防または治療のための薬物の製造におけるN−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩の使用方法であって、ＳＢ ２０７２６６またはその塩を、１日目に、１日維持量の約１．２〜約２．０倍の初回量で投与し、次いで、翌日から１日維持量を投与することによる方法。
【請求項２】
N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、ＳＢ ２０７２６６またはその塩を、１日目に、１日維持量の約１．２〜約２．０倍の初回量で投与し、次いで、翌日から１日維持量を投与することによる哺乳動物における心房性不整脈の予防または治療において用いるための医薬組成物。
【請求項３】
初回量が１日維持量の約１．２５〜約２．０倍である請求項１または２記載の方法または組成物。
【請求項４】
初回量が１日維持量の約１．２５〜約１．７５倍である請求項１または２記載の方法または組成物。
【請求項５】
初回量が１日維持量の約１．５〜約２．０倍である請求項１または２記載の方法または組成物。
【請求項６】
初回量が１日維持量の約１．５倍である請求項１または２記載の方法または組成物。
【請求項７】
初回量が１日維持量の約２．０倍である請求項１または２記載の方法または組成物。
【請求項８】
１日維持量が、全体重１ｋｇにつき約０．２ｍｇ〜約１．５ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与計画を含む請求項１〜７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項９】
１日維持量が、全体重１ｋｇにつき約０．２ｍｇ〜１．０ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与計画を含む請求項１〜７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項１０】
１日維持量が、全体重１ｋｇにつき約０．２ｍｇ〜約０．５ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与計画を含む請求項１〜７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項１１】
１日維持量が、全体重１ｋｇにつき約０．２ｍｇ〜約０．３ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与計画を含む請求項１〜７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項１２】
１日維持量が、全体重１ｋｇにつき約０．５ｍｇ〜１．０ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与計画を含む請求項１〜７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項１３】
ヒトに対して投与し、１日維持量が２０ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与量を含む請求項１〜７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項１４】
ヒトに対して投与し、１日維持量が５０ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与量を含む請求項１〜７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項１５】
１日維持量が、全体重１ｋｇにつき約１．０ｍｇ〜約１．５ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与計画を含む請求項１〜７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項１６】
１日維持量が、全体重１ｋｇにつき１．０ｍｇ〜１．３ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与計画を含む請求項１〜７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項１７】
ヒトに対して投与し、１日維持量が８０ｍｇのＳＢ ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与量である請求項１〜７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項１８】
哺乳動物がヒトであり；初回量が３０ｍｇ、７５ｍｇまたは１２０ｍｇであり；および１日維持量が、それぞれ、２０ｍｇ、５０ｍｇまたは８０ｍｇである請求項６または請求項６に従属する請求項８〜１７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項１９】
哺乳動物がヒトであり；初回量が７５ｍｇであり；および１日維持量が、５０ｍｇである請求項６または請求項６に従属する請求項８〜１７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項２０】
哺乳動物がヒトであり；初回量が１２０ｍｇであり；および１日維持量が、８０ｍｇである請求項６または請求項６に従属する請求項８〜１７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項２１】
ＳＢ２０７２６６またはその塩の投与、投与量および／または投与計画が経口である請求項１〜２０いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項２２】
薬物または組成物が約１週間〜哺乳動物の全余命の間１日維持量を投与するためのものである請求項１〜２１いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項２３】
心房性不整脈が心房細動を含む請求項１〜２２いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項２４】
哺乳動物が持続性心房細動を患っているか、またはそれに感受性がある請求項２３記載の方法または組成物。
【請求項２５】
哺乳動物が発作性心房細動を患っているか、またはそれに感受性がある請求項２３記載の方法または組成物。
【請求項２６】
薬物または組成物が持続性または発作性心房細動を有する哺乳動物における心房細動の症候性再発の阻害のためのもの、またはそれに用いるためのものである上記請求項いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項２７】
薬物または組成物が哺乳動物における不整脈性エピソードの間初回量を投与するためのものであり、および、薬物または組成物が、哺乳動物をカルジオバージョンに付して正常洞調律に戻した後、維持量を投与するためのものであり、ここに、該カルジオバージョンは哺乳動物が初回量が効果を現すのに十分な期間の後に正常洞調律にない場合に行うものである請求項１〜２６いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項２８】
初回量が効果を現すのに十分な期間が約１〜約８時間である請求項２７記載の方法または組成物。
【請求項２９】
初回量が効果を現すのに十分な期間が約１〜約４時間である請求項２７記載の方法または組成物。
【請求項３０】
カルジオバージョンが直流（ＤＣ）カルジオバージョンを用いる請求項２７、２８または２９記載の方法または組成物。
【請求項３１】
不整脈性エピソードが心房細動エピソードである請求項２７、２８、２９または３０記載の方法または組成物。
【請求項３２】
哺乳動物がヒトである上記請求項いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項３３】
全体重１ｋｇにつきN−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩約０．２ｍｇ〜１．０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与計画を哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の心房細動の治療または予防のための薬物の製造における、ＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩の使用方法。
【請求項３４】
N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、全体重１ｋｇにつきＳＢ ２０７２６６またはその塩約０．２ｍｇ〜１．０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与計画を哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の心房細動の治療または予防において用いるための医薬組成物。
【請求項３５】
１日経口または非経口投与計画が、全体重１ｋｇにつき０．３ｍｇ〜１．０ｍｇのＳＢ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として測定）である請求項３３または３４記載の方法または組成物。
【請求項３６】
１日経口または非経口投与計画が、全体重１ｋｇにつき約０．２ｍｇ〜約０．５ｍｇのＳＢ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として測定）である請求項３３または３４記載の方法または組成物。
【請求項３７】
１日経口または非経口投与計画が、全体重１ｋｇにつき約０．２ｍｇ〜０．３ｍｇのＳＢ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として測定）である請求項３３または３４記載の方法または組成物。
【請求項３８】
１日経口または非経口投与計画が、全体重１ｋｇにつき約０．５ｍｇ〜１．０ｍｇのＳＢ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として測定）である請求項３３または３４記載の方法または組成物。
【請求項３９】
１日投与計画が、２０ｍｇのＳＢ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として測定）のヒトへの経口投与を含む請求項３３または３４記載の方法または組成物。
【請求項４０】
１日投与計画が、５０ｍｇのＳＢ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として測定）のヒトへの経口または非経口投与を含む請求項３３または３４記載の方法または組成物。
【請求項４１】
全体重１ｋｇにつきN−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩約１．０ｍｇ〜約１．５ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与計画を哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の心房細動の治療または予防のための薬物の製造におけるＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩の使用方法。
【請求項４２】
N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、全体重１ｋｇにつきＳＢ ２０７２６６またはその塩約１．０ｍｇ〜約１．５ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与計画を哺乳動物に投与することによる、哺乳動物の心房細動の治療または予防において用いるための医薬組成物。
【請求項４３】
１日経口または非経口投与計画が、全体重１ｋｇにつき１．０ｍｇ〜１．３ｍｇのＳＢ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として測定）である請求項４１または４２記載の方法または組成物。
【請求項４４】
N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩８０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与計画をヒトに投与することによる、ヒトの心房細動の治療または予防のための薬物の製造におけるＳＢ ２０７２６６またはその医薬上許容される塩の使用方法。
【請求項４５】
N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、ＳＢ ２０７２６６またはその塩約８０ｍｇ（遊離塩基として測定）の１日経口または非経口投与計画をヒトに投与することによる、ヒトの心房細動の治療または予防において用いるための医薬組成物。
【請求項４６】
１日投与計画が経口である請求項３３〜４５いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項４７】
１日投与計画が静脈内である請求項３３〜３８または４０〜４５いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項４８】
哺乳動物が持続性心房細胞を患っているか、またはそれに感受性がある請求項３３〜４７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項４９】
哺乳動物が発作性心房細胞を患っているか、またはそれに感受性がある請求項３３〜４７いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項５０】
薬物または組成物が持続性または発作性心房細動を伴う心房細動の症候性再発の阻害のためのもの、またはそれに用いるためのものである請求項３３〜４９いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項５１】
哺乳動物がヒトまたはブタである請求項３３〜５０いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項５２】
哺乳動物がヒトである請求項３３〜５０いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項５３】
N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、該医薬組成物が不整脈性エピソードを経験している哺乳動物の治療のためのものであり、該治療が：
（ａ）  請求項３３〜５２いずれか１項記載の投与計画でＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を投与すること、
（ｂ）  工程（ａ）における投与計画が少なくとも部分的に効果を現すのに十分な期間待つこと、
（ｃ）  任意に、哺乳動物が正常洞調律に戻ったか否かを測定すること、
（ｄ）  工程（ｂ）の期間の後に哺乳動物が正常洞調律にない場合には哺乳動物をカルジオバージョンに付して正常洞調律に戻すこと、
（ｅ）  任意に、必要に応じて、さらなる用量のＳＢ ２０７２６６またはその塩を投与すること
を含む、医薬組成物。
【請求項５４】
工程（ｂ）の期間が約１〜約８時間である請求項５３記載の組成物。
【請求項５５】
工程（ｂ）の期間が約１〜約４時間である請求項５３記載の組成物。
【請求項５６】
工程（ｄ）において、直流（ＤＣ）カルジオバージョンを用いる請求項５３、５４または５５記載の組成物。
【請求項５７】
不整脈性エピソードが心房細動エピソードである請求項５３、５４、５５または５６記載の組成物。
【請求項５８】
工程（ｅ）が、必要に応じて、請求項３３〜５２いずれか１項記載の投与計画でＳＢ２０７２６６またはその塩を投与することを含む請求項５３〜５７いずれか１項記載の組成物。
【請求項５９】
哺乳動物の心房リモデリングの予防または治療のための薬物の製造における５−ＨＴ４受容体アンタゴニストの使用方法であって、５−ＨＴ4受容体アンタゴニストが：
（ｉ）  Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）；
（iii）  １−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(１−(２−((メチルスルホニル)アミノ)エチル)−４−ピペリジニル)メチルエステル（ＧＲ １１３８０８）；
（ｖ）  ８−アミノ−７−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル（ＳＢ ２０４０７０）；
（vi）  ８−アミノ−７−ヨード−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル（ＳＢ ２０７７１０）；
（vii）  Ｎ−(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル−８−アミノ−７−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド（ＳＢ ２０５８００）；
（viii）  [２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル]カルバミン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチル（ＧＲ １３８８９７）；または
（ix）  ５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチル（ＧＲ １２５４８７）；または
その医薬上許容される塩
を含む方法。
【請求項６０】
５−ＨＴ４受容体アンタゴニストを医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、該医薬組成物が哺乳動物の心房リモデリングの予防または治療のためのものであり、ここに該５−ＨＴ４受容体アンタゴニストが：
（ｉ）  Ｎ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ ２０７２６６）；
（iii）  １−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸(１−(２−((メチルスルホニル)アミノ)エチル)−４−ピペリジニル)メチルエステル（ＧＲ １１３８０８）；
（ｖ）  ８−アミノ−７−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル（ＳＢ ２０４０７０）；
（vi）  ８−アミノ−７−ヨード−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル（ＳＢ ２０７７１０）；
（vii）  Ｎ−(１−ブチル−４−ピペリジル)メチル−８−アミノ−７−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−５−カルボキサミド（ＳＢ ２０５８００）；
（viii）  [２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)フェニル]カルバミン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチル（ＧＲ １３８８９７）；または
（ix）  ５−フルオロ−２−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸[１−[２−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]−４−ピペリジニル]メチル（ＧＲ １２５４８７）；または
その医薬上許容される塩
を含む、医薬組成物。
【請求項６１】
５−ＨＴ４受容体アンタゴニストが：（ｉ）ＳＢ ２０７２６６、（ｖ）ＳＢ ２０４０７０、（ｖｉ）ＳＢ ２０７７１０、（ｖｉｉ）ＳＢ ２０５８００または（ｖｉｉｉ）ＧＲ １３８８９７またはその医薬上許容される塩を含む請求項５９または６０記載の方法または組成物。
【請求項６２】
５−ＨＴ４受容体アンタゴニストがＮ−[(１−nブチル−４−ピペリジニル)メチル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,３]オキサジノ[３,２−ａ]インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩である請求項５９または６０記載の方法または組成物。
【請求項６３】
薬物または組成物が請求項３３〜５２いずれか１項の記載と同意義である１日経口または非経口投与計画を投与するためのものである請求項６２記載の方法または組成物。
【請求項６４】
薬物または組成物が哺乳動物における電気的（電気生理学的）心房リモデリングの予防または治療のためのもの、またはそれに用いるためのものである請求項５９〜６３いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項６５】
薬物または組成物が、心房有効不応期（ＡＥＲＰ）を増大させることによる、および／または少なくとも部分的にＡＥＲＰの減少から保護するかもしくは該減少を逆転することによる、哺乳動物における電気的（電気生理学的）心房リモデリングの予防または治療のためのもの、またはそれに用いるためのものである請求項５９〜６３いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項６６】
哺乳動物における電気的（電気生理学的）心房リモデリングが心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の短縮を含む請求項６４または６５記載の方法または化合物。
【請求項６７】
哺乳動物が持続性心房細胞を患っているか、またはそれに感受性がある請求項５９〜６６いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項６８】
哺乳動物が発作性心房細胞を患っているか、またはそれに感受性がある請求項５９〜６６いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項６９】
薬物または組成物が持続性または発作性心房細動を有する哺乳動物における伴う心房細動の症候性再発の阻害のためのもの、またはそれに用いるためのものである請求項５９〜６８いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項７０】
哺乳動物がヒトまたはブタである請求項５９〜６９いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項７１】
哺乳動物がヒトである請求項５９〜６９いずれか１項記載の方法または組成物。
【請求項７２】
心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の減少および／または心房不応性の望ましくない修飾に関連する、心房細動以外の、哺乳動物における疾患または症状の予防または治療のための薬物の製造における、請求項５９〜６２いずれか１項の記載と同意義である５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの使用方法。
【請求項７３】
心房有効不応期（ＡＥＲＰ）の増大または心房不応性の有益な修飾が望ましい、心房細動以外の疾患もしくは症状を患っているか、またはそれに感受性がある哺乳動物における、かかる増大および／または修飾のための薬物の製造における、請求項５９〜６２いずれか１項の記載と同意義である５−ＨＴ4受容体アンタゴニストの使用方法。