(57)【要約】ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な下記一般式（１）で表される新規ピラゾロン誘導体を提供すること。2008156102.tif 000413
2008156102.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008156102.tif 000406
[式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって炭素数1〜６のアルキル基を、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルコキシ基を、
Ｚは酸素原子又は硫黄原子を、
Ａは一般式
【化２】
2008156102.tif 000407
（式中、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
【化３】
2008156102.tif 000408
は単結合又は二重結合を示す）で示される置換基又は一般式
【化４】
2008156102.tif 000409
（式中、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なって炭素数１〜６のアルキル基を示す）で示される置換基を、
Heterocycle 1は下記一般式（２）
【化５】
2008156102.tif 000410
（式中Ｒ８は水素原子又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を、Ｒ９は炭素数１〜６のアルコキシ基を示す）で示される置換基を、
ｎは１〜５の整数を示す。]
で表されるピラゾロン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化６】
2008156102.tif 000411
[式中、Heterocycle 2は下記一般式（２ａ）
【化７】
2008156102.tif 000412
（式中、Ｒ8は前述の通り）を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びｎは前述の通り]
で表される請求項１記載のピラゾロン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）で示される化合物が、
５−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−４，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
（−）−５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−a]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、又は
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］プロピル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンである請求項１記載のピラゾロン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載のピラゾロン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のピラゾロン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
前記医薬が狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、肥満若しくはメタボリックシンドロームの予防又は治療薬である請求項５記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なピラゾロン誘導体、その塩又はその水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic ＡＭＰ(cＡＭＰ)及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。【０００４】
ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロン誘導体が（特許文献４、特許文献５、非特許文献１，２）に報告されている。また、フタラジノン環２位にアルキル基を有してＰＤＥ阻害作用を有する化合物が（特許文献６及び７）に開示されている。しかし、本出願化合物の特徴でもある各種のヘテロ環化合物がピラゾロン環と連結し、かつそのピラゾロン環２位にアルキル基を介してピリダジノン環又はピラゾロン環を有する化合物は知られていない。
【特許文献１】ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−３６３１０３号公報
【特許文献３】ＷＯ２００５１２０５１４号パンフレット
【特許文献４】特開２００６−１６９１３８号公報
【特許文献５】特開２００７−９１５９７号公報
【特許文献６】ＷＯ２００１０１９８１８号パンフレット
【特許文献７】ＷＯ９９４７５０５号パンフレット
【非特許文献１】Sircar I et al., J. Med. Chem., 30, 1724 (1987)
【非特許文献２】Scott D. Edmonson et al., Bio. Med. Chem. Lett., 13, 3983 (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないピラゾロン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なピラゾロン誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。【０００７】
即ち、本発明は、
１）一般式（１）【０００８】
【化１】
2008156102.tif 000003
【０００９】
[式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって炭素数1〜６のアルキル基を、
Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルコキシ基を、
Ｚは酸素原子又は硫黄原子を、
Ａは一般式【００１０】
【化２】
2008156102.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ５は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、【００１２】
【化３】
2008156102.tif 000005
【００１３】
は単結合又は二重結合を示す）で示される置換基又は一般式【００１４】
【化４】
2008156102.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なって炭素数１〜６のアルキル基を示す）で示される置換基を、
Heterocycle 1は下記一般式（２）【００１６】
【化５】
2008156102.tif 000007
【００１７】
（式中Ｒ８は水素原子又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を、Ｒ９は炭素数１〜６のアルコキシ基を示す）で示される置換基を、
ｎは１〜５の整数を示す。]
で表されるピラゾロン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。【００１８】
２）  前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）【００１９】
【化６】
2008156102.tif 000008
【００２０】
[式中、Heterocycle 2は下記一般式（２ａ）【００２１】
【化７】
2008156102.tif 000009
【００２２】
（式中、Ｒ8は前述の通り）を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びｎは前述の通り]
で表される１）記載のピラゾロン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。【００２３】
３）  前記一般式（１）で示される化合物が、
５−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−４，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
（−）−５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−a]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、又は
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］プロピル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンである１）記載のピラゾロン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。【００２４】
４）  １）〜３）の何れかに記載のピラゾロン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。【００２５】
５）  １）〜３）のいずれかに記載のピラゾロン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。【００２６】
６）  前記医薬が狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、肥満若しくはメタボリックシンドロームの予防又は治療薬である５）記載の医薬。
【発明の効果】
【００２７】
本発明は、新規なピラゾロン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満若しくはメタボリックシンドローム等の予防又は治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明において炭素数１〜６のアルキル基とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。【００２９】
ハロゲンで置換された炭素数１〜６のアルキル基としては、全水素をフッ素原子で置換した炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、全水素をフッ素原子で置換した炭素数１〜４のアルキル基が更に好ましく、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。【００３０】
炭素数１〜６のアルコキシ基とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。【００３１】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を挙げることができる。【００３２】
本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。【００３３】
ホスホジエステラーゼ阻害活性の点から、Ｒ１及びＲ２は炭素数１〜４のアルキル基が好ましく、さらに好ましくはメチル基である。ｎは、２〜４の整数が好ましく、さらに好ましくは４である。Ｒ３及びＲ４は、水素原子又はフッ素原子が好ましい。【００３４】
本発明によれば、一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Aにより製造することができる。【００３５】
【化８】
2008156102.tif 000010
【００３６】
合成経路Ａにおいて、一般式（４）【００３７】
【化９】
2008156102.tif 000011
【００３８】
[式中、Ｑ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基又は水酸基を示し、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びHeterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物は一般式（３）【００３９】
【化１０】
2008156102.tif 000012
【００４０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２及びHeterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物と一般式（５）【００４１】
【化１１】
2008156102.tif 000013
【００４２】
[式中、Ｑ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基を示し、ｎ及びＱ１は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。【００４３】
反応はｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどを塩基として用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はN,N−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。【００４４】
合成経路Ａで一般式（１）で表される化合物は一般式（４）で表される化合物と一般式（６）【００４５】
【化１２】
2008156102.tif 000014
【００４６】
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ及びＺは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程Ａ−２)。【００４７】
反応は一般式（４）で表される化合物のＱ1が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。【００４８】
また、一般式（４）で表される化合物のＱ１がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させてまず水酸基に変換する必要がある。Ｑ1がテトラヒドロピラニルオキシ基又はメトキシメチルオキシ基の場合は例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって水酸基へと変換することができる。得られた水酸化体を塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子に変換する場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）などの塩素化剤、臭素、四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）などの臭素化剤、又はヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）などのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、得られた水酸化体をメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換する場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて行うことができる。このようにして変換された化合物は、一般式（６）で表される化合物とｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを溶媒として用い、0℃〜100℃にて反応させることができる。【００４９】
【化１３】
2008156102.tif 000015
【００５０】
合成経路Ｂで一般式（７）【００５１】
【化１４】
2008156102.tif 000016
【００５２】
[式中、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｚ、Ｑ１及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。【００５３】
反応は工程Ａ−１と同様に行うことができる。【００５４】
合成経路Ｂで一般式（１）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程Ｂ−２)。【００５５】
反応は一般式（７）で表されるの化合物のＱ１が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。【００５６】
また、一般式（７）で表される化合物のＱ１がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させてまず水酸基に変換する必要がある。Ｑ１がテトラヒドロピラニルオキシ基又はメトキシメチルオキシ基の場合は例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって水酸基へと変換することができる。得られた水酸化体を塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子に変換する場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、ＮＣＳなどの塩素化剤、臭素、四臭化炭素、ＮＢＳなどの臭素化剤、又はヨウ素、ＮＩＳなどのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、得られた水酸化体をメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換する場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて行うことができる。このようにして変換された化合物は、一般式（３）の化合物とｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを溶媒として用い、0℃〜100℃にて反応させることができる。【００５７】
一般式（１）で表される化合物の中、Ａが【００５８】
【化１５】
2008156102.tif 000017
【００５９】
[式中、Ｒ５は前述の通り]
である化合物、即ち一般式（１ｂ）【００６０】
【化１６】
2008156102.tif 000018
【００６１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Heterocycle 1及びｎは前述の通り]
で表される化合物、及びＡが【００６２】
【化１７】
2008156102.tif 000019
【００６３】
[式中、Ｒ５は前述の通り]
で表される化合物、即ち一般式（１ｃ）【００６４】
【化１８】
2008156102.tif 000020
【００６５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Heterocycle 1及びｎは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路に示すように相互変換が可能である。【００６６】
【化１９】
2008156102.tif 000021
【００６７】
合成経路Ｃで一般式（１ｂ）で表される化合物は一般式（１ｃ）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｃ−２）。【００６８】
反応は、酢酸中、亜鉛を加え80℃〜90℃にて行うことができる。【００６９】
合成経路Ｃで一般式（１ｃ）で表される化合物は一般式（１ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｃ−１）。【００７０】
反応は、酢酸中、臭素を加え50℃〜60℃にて反応させるか、アセトニトリル中、塩化銅（II）を常温〜加熱還流下に反応させることができる。また、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムを水酸化ナトリウム水溶液中にて常温下〜加熱還流下作用させて行うこともできる。【００７１】
合成経路Ａ及びＢにおいて一般式（３）で表される化合物の中、Heterocycle 1がキノリン環である化合物、即ち一般式（３ａ）【００７２】
【化２０】
2008156102.tif 000022
【００７３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ｄにより製造することができる。【００７４】
【化２１】
2008156102.tif 000023
【００７５】
合成経路Ｄで一般式（９ａ）【００７６】
【化２２】
2008156102.tif 000024
【００７７】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ａ−１）【００７８】
【化２３】
2008156102.tif 000025
【００７９】
[式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１４）【００８０】
【化２４】
2008156102.tif 000026
【００８１】
[式中、Ｇはハロゲン原子、アミノ基、ジメチルアミノ基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物又は一般式（１５）【００８２】
【化２５】
2008156102.tif 000027
【００８３】
[式中Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−１−１）。【００８４】
反応は一般式（８ａ−１）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬又はn―ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、−78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（１４）又は一般式（１５）で表される化合物を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。【００８５】
また、一般式（９ａ）で表される化合物は一般式(８ａ−２)【００８６】
【化２６】
2008156102.tif 000028
【００８７】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物と一般式（１６）【００８８】
【化２７】
2008156102.tif 000029
【００８９】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによっても製造することができる(工程Ｄ−１−２)。【００９０】
反応はジクロロベンゼン、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ニトロメタン、ベンゼン、クロロベンゼンなどの溶媒、好ましくはジクロロベンゼンを用い、塩化アルミニウム、塩化鉄、四塩化チタン、塩化スズなどのルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムを加え、常温〜120℃までに加温して反応させることができる。【００９１】
さらに一般式（９ａ）で表される化合物は、一般式（８ａ−３）【００９２】
【化２８】
2008156102.tif 000030
【００９３】
[式中、Ｒ１及びＲ９は前述の通り] 
で表される化合物と一般式（Ｓ）【００９４】
【化２９】
2008156102.tif 000031
【００９５】
［式中、Ｒ８は前述の通り］
で表される化合物を反応させることによっても製造することができる(工程Ｄ−１−３)。【００９６】
反応は、70％硫酸もしくは６mol/L塩酸を溶媒兼用として用いるか、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、好ましくはブタノールを溶媒として用い、50％硫酸又は濃塩酸を加え50℃〜100℃にて反応させることができる。また反応系にヨウ化ナトリウムを加えることもできる。【００９７】
合成経路Ｄで一般式（１１ａ）【００９８】
【化３０】
2008156102.tif 000032
【００９９】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ａ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−１−４）。【０１００】
反応は一般式（８ａ−１）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、n-ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い−78℃〜０℃にて反応させた後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルを作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。【０１０１】
合成経路Ｄで一般式（１０ａ）【０１０２】
【化３１】
2008156102.tif 000033
【０１０３】
[式中、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ１、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ａ）で表される化合物と一般式（１７）【０１０４】
【化３２】
2008156102.tif 000034
【０１０５】
［式中、Ｒ１０は前述の通り］
で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−２）。【０１０６】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１７）で表される化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。【０１０７】
合成経路Ｄで一般式（１２ａ）【０１０８】
【化３３】
2008156102.tif 000035
【０１０９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ａ）で表される化合物と一般式（１８）【０１１０】
【化３４】
2008156102.tif 000036
【０１１１】
[式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基を示し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−３）。【０１１２】
反応はジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムなどを溶媒として用い、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化鉄、四塩化チタン、塩化アルミニウムなどのルイス酸、好ましくは三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体を加え、常温下にて反応させることが好ましい。【０１１３】
合成経路Ｄで一般式（１３ａ）【０１１４】
【化３５】
2008156102.tif 000037
【０１１５】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ａ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１９）【０１１６】
【化３６】
2008156102.tif 000038
【０１１７】
[式中、Ｒ２及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−４）。【０１１８】
反応は、一般式（１０ａ）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１９）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。【０１１９】
また、一般式（１３ａ）で表される化合物は、一般式（１２ａ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｄ−５）
反応は、一般に用いられるアルコールのケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子価ヨード酸化が挙げられる。【０１２０】
合成経路Ｄで一般式（３ａ）で表される化合物は、一般式（１３ａ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−６）。【０１２１】
ヒドラジン誘導体としては、ヒドラジンやヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン塩酸塩などのヒドラジンの塩又はカルバジン酸t−ブチル、カルバジン酸メチル、カルバジン酸ベンジルなどのカルバジン酸エステルを用いることができる。【０１２２】
反応は、ヒドラジン又はその塩を用いる場合では、ベンゼン、トルエン、酢酸、エタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは加熱還流下、好ましくは加熱還流下に反応させることができる。【０１２３】
また、カルバジン酸エステルを用いる場合では、ベンゼン、トルエン、キシレンなどを反応溶媒として用い、パラトルエンスルホン酸やピリジニウムパラトルエンスルホネートなどを酸触媒として用い、好ましくはDean-Starkトラップを用いた脱水条件下にて、加熱還流下に反応させることができ、必要であれば反応後得られた化合物をトリフルオロ酢酸、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテルなどの酸性条件下にて脱保護を行うことが好ましい。【０１２４】
また、合成経路Ｄで一般式（１３ａ）で表される化合物は、下記合成経路Ｄ’に示す方法によっても製造することができる。【０１２５】
【化３７】
2008156102.tif 000039
【０１２６】
合成経路Ｄ’で一般式（９ａ−１）【０１２７】
【化３８】
2008156102.tif 000040
【０１２８】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ａ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（２０）【０１２９】
【化３９】
2008156102.tif 000041
【０１３０】
[式中、Ｇは前述の通り]
で表される化合物又は無水酢酸と反応させることによって製造することができる（工程Ｄ’−１−１）。【０１３１】
反応は工程Ｄ−１−１と同様に行うことができる。【０１３２】
また、一般式（９ａ−１）で表される化合物は一般式(８ａ−２)で表される化合物と一般式（２１）【０１３３】
【化４０】
2008156102.tif 000042
【０１３４】
[式中、Ｘは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによっても製造することができる(工程Ｄ’−１−２)。【０１３５】
反応は工程Ｄ−１−２と同様に行うことができる。【０１３６】
さらに一般式（９ａ−１）で表される化合物は、一般式（８ａ−４）【０１３７】
【化４１】
2008156102.tif 000043
【０１３８】
[式中、Ｒ９は前述の通り] 
で表される化合物を用いて一般式（Ｓ）で表される化合物と反応させることによっても製造することができる(工程Ｄ’−１−３)。【０１３９】
反応は、工程Ｄ−１−３と同様に行うことができる。【０１４０】
合成経路Ｄ’で一般式（１０ａ−１）【０１４１】
【化４２】
2008156102.tif 000044
【０１４２】
[式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ａ−１）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｄ’−２）。【０１４３】
反応は、工程Ｄ−２と同様に行うことができる。【０１４４】
合成経路Ｄ’で、一般式（１３ａ）で表される化合物は、一般式（１０ａ−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（２２）【０１４５】
【化４３】
2008156102.tif 000045
【０１４６】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（１９）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｄ’−３）。【０１４７】
反応は、一般式（１０ａ−１）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い−７８℃〜０℃にて処理した後、一般式（２２）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させた後、−78℃から０℃にて水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として処理し、一般式（１９）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。【０１４８】
一般式（３）で表される化合物の中、Heterocycle 1がトリアゾロピリジン環である化
合物、即ち一般式（３ｂ）【０１４９】
【化４４】
2008156102.tif 000046
【０１５０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｅにより製造することができる。【０１５１】
【化４５】
2008156102.tif 000047
【０１５２】
合成経路Ｅで一般式（９ｂ−１）【０１５３】
【化４６】
2008156102.tif 000048
【０１５４】
[式中、Ｒ１及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｂ−１）【０１５５】
【化４７】
2008156102.tif 000049
【０１５６】
[式中、Ｒ１及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物をＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（以下、ＭＳＨとする）と作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−１−１）。【０１５７】
反応は一般式（８ｂ−１）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。【０１５８】
合成経路Ｅで一般式（１０ｂ−１）【０１５９】
【化４８】
2008156102.tif 000050
【０１６０】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｂ−１）で表される化合物に一般式（２３）【０１６１】
【化４９】
2008156102.tif 000051
【０１６２】
[式中、Ｒ８は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−２−１）。【０１６３】
反応はベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。【０１６４】
合成経路Ｅで一般式（１１ｂ−１）【０１６５】
【化５０】
2008156102.tif 000052
【０１６６】
[式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ−１）で表される化合物に一般式（１７）で表される化合物と塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−３−１）。【０１６７】
反応は、工程Ｄ−２と同様に行うことができる。【０１６８】
合成経路Ｅで一般式（９ｂ−２）【０１６９】
【化５１】
2008156102.tif 000053
【０１７０】
[式中、Ｒ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｂ−２）【０１７１】
【化５２】
2008156102.tif 000054
【０１７２】
[式中、Ｒ９は前述の通り]
で表される化合物を、ＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−１−２）。【０１７３】
反応は工程Ｅ−１−１と同様に行うことができる。【０１７４】
合成経路Ｅで一般式（１０ｂ−２）【０１７５】
【化５３】
2008156102.tif 000055
【０１７６】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｂ−２）で表される化合物と一般式（２３）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−２−２）。【０１７７】
反応は工程Ｅ−２−１と同様に行うことができる。【０１７８】
合成経路Ｅで一般式（１１ｂ−２）【０１７９】
【化５４】
2008156102.tif 000056
【０１８０】
[式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−３−２）。【０１８１】
反応は、工程Ｄ−２と同様に行うことができる。【０１８２】
合成経路Ｅで一般式（１２ｂ）【０１８３】
【化５５】
2008156102.tif 000057
【０１８４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｂ−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１９）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−４−１）。【０１８５】
反応は、工程Ｄ−４と同様に行うことができる。【０１８６】
また、一般式（１２ｂ）で表される化合物は、一般式（１１ｂ−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（２２）で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（１９）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−４−２）。【０１８７】
反応は、工程Ｄ’−３と同様に行うことができる。【０１８８】
合成経路Ｅで一般式（３ｂ）で表される化合物は、一般式（１２ｂ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−５）。
反応は工程Ｄ−６と同様に行うことができる。【０１８９】
合成経路Ｅで一般式（１０ｂ-1）及び(１２ｂ)で表される化合物は下記合成経路Ｅ’によっても製造することができる。【０１９０】
【化５６】
2008156102.tif 000058
【０１９１】
合成経路Ｅ’で一般式（９ｂ−３）【０１９２】
【化５７】
2008156102.tif 000059
【０１９３】
[式中、Ｒ９及びＸは前述の通り]
で表される化合物及び一般式（９ｂ−４）【０１９４】
【化５８】
2008156102.tif 000060
【０１９５】
[式中、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は各々一般式（８ｂ−３）【０１９６】
【化５９】
2008156102.tif 000061
【０１９７】
[式中、Ｒ９及びＸは前述の通り]
で表される化合物又は一般式（８ｂ−４）【０１９８】
【化６０】
2008156102.tif 000062
【０１９９】
[式中、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｅ’−１−１及びＥ’−１−２）。【０２００】
反応は工程Ｅ−１−１と同様に行うことができる。【０２０１】
合成経路Ｅ’で一般式（１０ｂ−３）【０２０２】
【化６１】
2008156102.tif 000063
【０２０３】
[式中、Ｒ８、Ｒ９及びＸは前述の通り]
で表される化合物又は一般式（１０ｂ−４）【０２０４】
【化６２】
2008156102.tif 000064
【０２０５】
[式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は各々、一般式（９ｂ−３）又は（９ｂ−４）で表される化合物と一般式（２３）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｅ’−２−１及びＥ’−２−２）。【０２０６】
反応は工程Ｅ−２−１と同様に行うことができる。【０２０７】
合成経路Ｅ’で一般式（１１ｂ−４）【０２０８】
【化６３】
2008156102.tif 000065
【０２０９】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ−４）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｅ’−３−４）。【０２１０】
反応は、ボラン（BH3）や９−ボラビシクロ[3,3,1]ノナン（9-BBN）のようなアルキルボラン誘導体又は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)等の金属水素錯化合物、好ましくはLiBH4を用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、エタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加温下、好ましくは常温下にて行うことができる。【０２１１】
合成経路Ｅ’で一般式（１１ｂ−３）【０２１２】
【化６４】
2008156102.tif 000066
【０２１３】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１１ｂ−４）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ’−４−３）。【０２１４】
反応は工程Ｄ−５と同様に行うことができる。【０２１５】
また、一般式（１１ｂ−３）で表される化合物は一般式（１０ｂ−３）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することもできる（工程Ｅ’−３−２）。【０２１６】
反応は工程Ｄ−１−４と同様に行うことができる。【０２１７】
さらに、一般式（１１ｂ−３）で表される化合物は一般式（１０ｂ−４）で表される化合物を還元することによっても製造することができる（工程Ｅ’−３−３）。【０２１８】
反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、−78℃〜０℃にてＤＩＢＡＬ又はＲｅｄＡｌを還元剤として使用することが好ましい。【０２１９】
合成経路Ｅ’で一般式（１２ｂ−１）【０２２０】
【化６５】
2008156102.tif 000067
【０２２１】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１１ｂ−３）で表される化合物と一般式（２４）【０２２２】
【化６６】
2008156102.tif 000068
【０２２３】
[式中、Ｍはリチウム原子、MgCl、MgBr又はMgIを示し、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｅ’−４−１）。【０２２４】
反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、−78℃〜０℃にて両者を混ぜ合わせ、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。【０２２５】
合成経路Ｅ’で一般式（１０ｂ−１）で表される化合物は一般式（１２ｂ−１）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ’−５）。【０２２６】
反応は工程Ｄ−５と同様に行うことができる。【０２２７】
また、一般式（１０ｂ−１）で表される化合物は一般式（１０ｂ−３）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１４）で表される化合物、又は一般式（１５）で表される化合物と反応させることによっても製造することができる（工程Ｅ’−３−１）。【０２２８】
反応は工程Ｄ−１−１と同様に行うことができる。【０２２９】
合成経路Ｅ’で一般式（１２ｂ−２）【０２３０】
【化６７】
2008156102.tif 000069
【０２３１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｂ−３）で表される化合物とに一般式（１８）で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ’−４−２）。【０２３２】
反応は工程Ｄ−３と同様に行うことができる。【０２３３】
合成経路Ｅ’で一般式（１２ｂ）で表される化合物は一般式（１２ｂ−２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｅ’−６）
反応は工程Ｄ−５と同様に行うことができる。【０２３４】
合成経路Ｅ及びＥ’で一般式（１０ｂ−１）で表される化合物中、Ｒ９が炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（１０ｂ−５）【０２３５】
【化６８】
2008156102.tif 000070
【０２３６】
[式中、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｅ”に示すような方法によっても製造することができる。【０２３７】
【化６９】
2008156102.tif 000071
【０２３８】
合成経路Ｅ”で一般式（1３ｂ−１）【０２３９】
【化７０】
2008156102.tif 000072
【０２４０】
[式中、Ｒ１及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ−１）のＲ９が水素原子である化合物、即ち一般式（１０ｂ−６）【０２４１】
【化７１】
2008156102.tif 000073
【０２４２】
[式中、Ｒ１及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｅ”−１−１）。【０２４３】
反応は、パラトルエンスルホン酸又はピリジニウムパラトルエンスルホネートを触媒量用い、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの溶媒中、好ましくはDean-Starkトラップも用いて脱水しながら、加熱還流下に反応させることが好ましい。【０２４４】
合成経路Ｅ”で一般式（１４ｂ−１）【０２４５】
【化７２】
2008156102.tif 000074
【０２４６】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１３ｂ−１）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｅ”−２−１）。【０２４７】
反応は、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ＬＤＡなどの塩基、好ましくはＬＤＡを用い、ＴＨＦ溶媒中、−78℃〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン又は１，２−ジヨードエタンを作用させることが好ましい。【０２４８】
合成経路Ｅ”で一般式（１５ｂ−１）【０２４９】
【化７３】
2008156102.tif 000075
【０２５０】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｂ−１）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｅ”−３−１）。【０２５１】
反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸を常温〜加熱還流下に作用させるか、あるいは塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。【０２５２】
合成経路Ｅ”で一般式（１３ｂ−２）【０２５３】
【化７４】
2008156102.tif 000076
【０２５４】
[式中、Proはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基又はアセチル基などのアルコール保護基を示し、Ｒ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｂ−４）のＲ９が水素原子である化合物、即ち一般式（１１ｂ−５）【０２５５】
【化７５】
2008156102.tif 000077
【０２５６】
[式中、Ｒ８は前述の通り]
で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｅ”−１−２）。【０２５７】
メトキシメチル基を導入する場合、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドをＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの溶媒、好ましくはジクロロメタン中で０℃〜常温下に作用させることが好ましい。また、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン又はイミダゾールなどの存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド又はシリルトリフルオロメタンスルホナートをＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温下で行うことが好ましい。テトラヒドロピラニル基を導入するにはジヒドロピランの存在下、パラトルエンスルホン酸などの酸触媒を加え、塩化メチレン中作用させることが好ましい。さらにアセチル基を導入する場合には、アセチルクロリド、アセチルブロミド又は無水酢酸をトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンを溶媒として用いて０℃〜常温下に行うか、あるいはピリジンを溶媒兼用として用いて０℃〜常温下に行うことができる。【０２５８】
合成経路Ｅ”で一般式（１４ｂ−２）【０２５９】
【化７６】
2008156102.tif 000078
【０２６０】
[式中、Ｒ８、Ｘ及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１３ｂ−２）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｅ”−２−２）。【０２６１】
反応は、工程Ｅ”−２−１と同様に行うことができる。【０２６２】
合成経路Ｅ”で一般式（１５ｂ−２）【０２６３】
【化７７】
2008156102.tif 000079
【０２６４】
[式中、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｂ−２）で表される化合物を脱保護し、酸化することによって製造することができる（工程Ｅ”−３−２）。【０２６５】
脱保護反応はメトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。シリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦ溶媒中０℃〜常温下に行うことが好ましい。またアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を用い、ＴＨＦ、メタノール、エタノール又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い０℃〜常温下に行うことが好ましい。酸化反応はクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化や、ＩＢＸ、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子価ヨード酸化が挙げられる。【０２６６】
合成経路Ｅ”で、一般式（１６ｂ）【０２６７】
【化７８】
2008156102.tif 000080
【０２６８】
[式中、Ｒ８及びＲ１１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１５ｂ−２）で表される化合物と一般式（２５）【０２６９】
【化７９】
2008156102.tif 000081
【０２７０】
[式中、Ｑ３はナトリウム原子、カリウム原子又はリチウム原子を示し、Ｒ１１は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｅ”−４−２）。【０２７１】
反応はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールを用い、常温〜加熱還流下にて行うことができる。【０２７２】
合成経路Ｅ”で、一般式（１７ｂ）【０２７３】
【化８０】
2008156102.tif 000082
【０２７４】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びＲ１１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１６ｂ）で表される化合物と一般式（２４）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｅ”−５）。【０２７５】
反応は工程Ｅ’−４−１と同様に行うことができる。【０２７６】
合成経路Ｅ”で、一般式（１０ｂ−５）で表される化合物は、一般式（１７ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ”−６）。【０２７７】
反応は、工程Ｄ−５と同様に行うことができる。【０２７８】
また、一般式（１０ｂ−５）で表される化合物は、一般式（１５ｂ−１）で表される化合物と一般式（２５）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｅ”−４−１）。【０２７９】
反応は工程Ｅ”−４−２  と同様に行うことができる。【０２８０】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle１がイミダゾピリジン環である化合物、即ち一般式（３ｃ）【０２８１】
【化８１】
2008156102.tif 000083
【０２８２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｆにより製造することができる。【０２８３】
【化８２】
2008156102.tif 000084
【０２８４】
合成経路Ｆで一般式（９ｃ）【０２８５】
【化８３】
2008156102.tif 000085
【０２８６】
[式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｃ）【０２８７】
【化８４】
2008156102.tif 000086
【０２８８】
[式中、Ｒ９は前述の通り]
で表される化合物をBoc化することによって製造することができる（工程Ｆ−１）。【０２８９】
反応はアセトニトリル、ｔ−ブタノールなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、Boc2O、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え常温下に反応させることができる。【０２９０】
合成経路Ｆで一般式（１０ｃ）【０２９１】
【化８５】
2008156102.tif 000087
【０２９２】
[式中、Ｒ９及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｃ）で表される化合物をハロゲン化した後にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−２）。【０２９３】
反応は、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳを用い過酸化ベンゾイル、アゾイソブチロニトリルなどのラジカルイニシエーターを触媒量加え、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などの溶媒、好ましくは四塩化炭素中、加熱還流下に行うことが好ましい。また、加熱還流するかわりに、光を照射することによっても反応を効率的に完結させることができる。【０２９４】
上記反応によって得られたハロゲノ体にモレキュラシーブス４Ａ、ＮＭＯを加え、不活性ガス雰囲気下、アセトニトリルを溶媒として用い、常温下に反応させることによってアルデヒドへの変換が達成できる。【０２９５】
合成経路Ｆで一般式（１１ｃ−１）【０２９６】
【化８６】
2008156102.tif 000088
【０２９７】
[式中、Ｒ９及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｃ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ−３−１）。【０２９８】
反応はｔ−ブタノールを溶媒として用い、亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、2−メチル−2−ブテン及び水を加え、常温下に反応させることが好ましい。【０２９９】
合成経路Ｆで一般式（１２ｃ−１）【０３００】
【化８７】
2008156102.tif 000089
【０３０１】
[式中、Ｒ１、Ｒ９及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｃ−１）で表される化合物をN,O-ジメチルヒドロキシアミンと縮合した後に、一般式（２４）と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−４−１）。【０３０２】
N,O-ジメチルヒドロキシアミンとの縮合反応はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＤＣＣ、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＷＳＣ）などの縮合剤を用い、場合によってはＤＭＡＰを触媒量加え、反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メチレンなどを用い、０℃〜常温下に行うことが好ましい。このようにして得られたアミド体をＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒に溶解し、−78℃〜０℃で一般式（２４）で表される化合物を加え、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。【０３０３】
合成経路Ｆで一般式（１２ｃ−２）【０３０４】
【化８８】
2008156102.tif 000090
【０３０５】
[式中、Ｒ９及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｃ−１）で表される化合物をN,O-ジメチルヒドロキシアミンと縮合した後に、一般式（２６）【０３０６】
【化８９】
2008156102.tif 000091
【０３０７】
[式中、Ｍは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−４−２）。【０３０８】
反応は、工程Ｆ−４−１と同様に行うことができる。【０３０９】
合成経路Ｆで一般式（１１ｃ−２）【０３１０】
【化９０】
2008156102.tif 000092
【０３１１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｃ）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−３−２）。【０３１２】
反応は、工程Ｄ−３と同様に行うことができる。【０３１３】
合成経路Ｆで一般式（１３ｃ−１）【０３１４】
【化９１】
2008156102.tif 000093
【０３１５】
[式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｃ−１）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−５−１）。【０３１６】
反応は、工程Ｄ−２と同様に行うことができる。【０３１７】
合成経路Ｆで一般式（１３ｃ−２）【０３１８】
【化９２】
2008156102.tif 000094
【０３１９】
[式中、Ｒ９、Ｒ１０及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｃ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−５−２）。【０３２０】
反応は、工程Ｄ−２と同様に行うことができる。【０３２１】
合成経路Ｆで一般式（１４ｃ）【０３２２】
【化９３】
2008156102.tif 000095
【０３２３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｃ−２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｆ−６）
反応は、工程Ｄ−５と同様に行うことができる。【０３２４】
また、一般式（１４ｃ）で表される化合物は、一般式（１３ｃ−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１９）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−７−１）。【０３２５】
反応は、工程Ｄ−４と同様に行うことができる。【０３２６】
また、一般式（１４ｃ）で表される化合物は、一般式（１３ｃ−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（２２）で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（１９）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−７−２）。【０３２７】
反応は、工程Ｄ’−３と同様に行うことができる。【０３２８】
合成経路Ｆで一般式（１５ｃ）【０３２９】
【化９４】
2008156102.tif 000096
【０３３０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＢｏｃは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１４ｃ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−８）。【０３３１】
反応は、工程Ｄ−６と同様に行うことができる。【０３３２】
合成経路Ｆで一般式（３ｃ）で表される化合物は、一般式（１５ｃ）で表される化合物を脱保護後、一般式（２７）【０３３３】
【化９５】
2008156102.tif 000097
【０３３４】
[式中、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−９）。【０３３５】
脱保護反応は、塩酸含有メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、酢酸エチル又はトリフルオロ酢酸を加え常温下に反応させることができる。引き続き一般式（２７）で表される化合物との反応はメタノール、エタノールなどの溶媒、好ましくはエタノールを用い、70℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。【０３３６】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle１がベンゾチアゾール環でその7位で連結した化合物、即ち一般式（３ｄ）【０３３７】
【化９６】
2008156102.tif 000098
【０３３８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｇにより製造することができる。【０３３９】
【化９７】
2008156102.tif 000099
【０３４０】
合成経路Ｇで、一般式（９ｄ）【０３４１】
【化９８】
2008156102.tif 000100
【０３４２】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｄ）【０３４３】
【化９９】
2008156102.tif 000101
【０３４４】
[式中、Ｒ９は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２８）【０３４５】
【化１００】
2008156102.tif 000102
【０３４６】
[式中、Ｒ８は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−１）。【０３４７】
反応は、一般式（２８）で表される化合物を溶媒兼反応剤として用い、トリメチルシリルポリホスフェートを加え、（常温〜120℃）、特に90℃で行うことが好ましい。【０３４８】
合成経路Ｇで一般式（１０ｄ−１）【０３４９】
【化１０１】
2008156102.tif 000103
【０３５０】
[式中、Ｒ８、Ｒ９及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｄ）で表される化合物をハロゲン化することで製造することができる（工程Ｇ−２−１）
反応はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、ＤＭＦなどの溶媒、好ましくはアセトニトリル中、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳを加え、常温〜加熱還流下、好ましくは70℃にて行うことができる。【０３５１】
合成経路Ｇで一般式（１０ｄ−２）【０３５２】
【化１０２】
2008156102.tif 000104
【０３５３】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｄ）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−２−２）。【０３５４】
反応は工程Ｄ−１−２と同様に行うことができる。【０３５５】
また、一般式（１０ｄ−２）で表される化合物は一般式（１０ｄ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１４）で表される化合物又は一般式（１５）で表される化合物と反応させることによっても製造することができる（工程Ｇ−３−２）。【０３５６】
反応は工程Ｄ−１−１と同様に行うことができる。【０３５７】
合成経路Ｇで一般式（１０ｄ−３）【０３５８】
【化１０３】
2008156102.tif 000105
【０３５９】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｄ）で表される化合物と一般式（２１）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−２−３）。【０３６０】
反応は工程Ｄ’−１−２と同様に行うことができる。【０３６１】
また、一般式（１０ｄ−３）で表される化合物は一般式（１０ｄ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（２０）で表される化合物又は無水酢酸と反応させることによっても製造することができる（工程Ｇ−３−３）。【０３６２】
反応は工程Ｄ’−１−１と同様に行うことができる。【０３６３】
合成経路Ｇで一般式（１１ｄ−１）【０３６４】
【化１０４】
2008156102.tif 000106
【０３６５】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｄ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後に、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−３−１）。【０３６６】
反応は工程Ｄ−１−４と同様に行うことができる。【０３６７】
合成経路Ｇで一般式（１２ｄ）【０３６８】
【化１０５】
2008156102.tif 000107
【０３６９】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｄ−１）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−４）。【０３７０】
反応は工程Ｄ−３と同様に行うことができる。【０３７１】
合成経路Ｇで一般式（１１ｄ−２）【０３７２】
【化１０６】
2008156102.tif 000108
【０３７３】
[式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｄ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−６−１）。【０３７４】
反応は工程Ｄ−２と同様に行うことができる。【０３７５】
合成経路Ｇで一般式（１１ｄ−３）【０３７６】
【化１０７】
2008156102.tif 000109
【０３７７】
[式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｄ−３）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−６−２）。【０３７８】
反応は工程Ｄ−２と同様に行うことができる。【０３７９】
合成経路Ｇで一般式（１３ｄ）【０３８０】
【化１０８】
2008156102.tif 000110
【０３８１】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｄ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｇ−５）
反応は工程Ｄ−５と同様に行うことができる。【０３８２】
また、一般式（１３ｄ）で表される化合物は，一般式（１１ｄ−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１９）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−７−１）。【０３８３】
反応は工程Ｄ−４と同様に行うことができる。【０３８４】
また、一般式（１３ｄ）で表される化合物は，一般式（１１ｄ−３）を塩基で処理した後に、一般式（２２）で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（１９）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−７−２）。【０３８５】
反応は工程Ｄ’−３と同様に行うことができる。【０３８６】
合成経路Ｇで一般式（３ｄ）で表される化合物は、一般式（１３ｄ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−８）。【０３８７】
反応は工程Ｄ−６と同様に行うことができる。【０３８８】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle１がベンズイミダゾール環である
化合物、即ち一般式（３ｅ）【０３８９】
【化１０９】
2008156102.tif 000111
【０３９０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｈにより製造することができる。【０３９１】
【化１１０】
2008156102.tif 000112
【０３９２】
合成経路Ｈで、一般式（９ｅ）【０３９３】
【化１１１】
2008156102.tif 000113
【０３９４】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｅ）【０３９５】
【化１１２】
2008156102.tif 000114
【０３９６】
[式中、Ｒ９は前述の通り]
で表される化合物を一般式（２８）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−１）。【０３９７】
反応は工程Ｇ−１と同様に行うことができる。【０３９８】
合成経路Ｈで一般式（１０ｅ）【０３９９】
【化１１３】
2008156102.tif 000115
【０４００】
[式中、Ｒ８、Ｒ９及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｅ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｈ−２）。【０４０１】
反応は工程Ｇ−２−１と同様に行うことができる。【０４０２】
合成経路Ｈで一般式（１１ｅ−１）【０４０３】
【化１１４】
2008156102.tif 000116
【０４０４】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｅ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１４）で表される化合物又は一般式（１５）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−３−１）。【０４０５】
反応は工程Ｄ−１−１と同様に行うことができる。【０４０６】
合成経路Ｈで一般式（１１ｅ−２）【０４０７】
【化１１５】
2008156102.tif 000117
【０４０８】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１０ｅ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（２０）で表される化合物又は無水酢酸と反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−３−２）。【０４０９】
反応は工程Ｄ’−１−１と同様に行うことができる。  【０４１０】
合成経路Ｈで一般式（１２ｅ−１）【０４１１】
【化１１６】
2008156102.tif 000118
【０４１２】
[式中、ＭＯＭはメトキシメチル基を示し、Ｒ１、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１１ｅ−１）で表される化合物をＭＯＭ基で保護することによって製造することができる（工程Ｈ−４−１）。【０４１３】
反応は一般式（１１ｅ−１）で表される化合物をトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドをＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタンなどの溶媒、好ましくはＤＭＦ中０℃〜常温下で反応させることが好ましい。【０４１４】
合成経路Ｈで一般式（１２ｅ−２） 【０４１５】
【化１１７】
2008156102.tif 000119
【０４１６】
[式中、Ｒ８、Ｒ９及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１１ｅ−２）で表される化合物をＭＯＭ基で保護することによって製造することができる（工程Ｈ−４−２）。【０４１７】
反応は工程Ｈ−４−１と同様に行うことができる。【０４１８】
合成経路Ｈで一般式（１３ｅ−１）【０４１９】
【化１１８】
2008156102.tif 000120
【０４２０】
[式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｅ−１）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−５−１）。【０４２１】
反応は工程Ｄ−２と同様に行うことができる。【０４２２】
合成経路Ｈで一般式（１３ｅ−２）【０４２３】
【化１１９】
2008156102.tif 000121
【０４２４】
[式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｅ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−５−２）。【０４２５】
反応は工程Ｄ−２と同様に行うことができる。【０４２６】
合成経路Ｈで一般式（１４ｅ）【０４２７】
【化１２０】
2008156102.tif 000122
【０４２８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｅ−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１９）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−６−１）。【０４２９】
反応は工程Ｄ−４と同様に行うことができる。  【０４３０】
また、一般式（１４ｅ）で表される化合物は、一般式（１３ｅ−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（２２）で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（１９）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−６−２）。【０４３１】
反応は工程Ｄ’−３と同様に行うことができる。【０４３２】
合成経路Ｈで一般式（１５ｅ）【０４３３】
【化１２１】
2008156102.tif 000123
【０４３４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＭＯＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１４ｅ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−７）。【０４３５】
反応は工程Ｄ−６と同様に行うことができる。【０４３６】
合成経路Ｈで一般式（１１ｅ−３）【０４３７】
【化１２２】
2008156102.tif 000124
【０４３８】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｅ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後に、ＤＭＦ又は蟻酸エステルと反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−３−３）。【０４３９】
反応は工程Ｄ−１−４と同様に行うことができる。【０４４０】
合成経路Ｈで一般式（１２ｅ−３）【０４４１】
【化１２３】
2008156102.tif 000125
【０４４２】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｅ−３）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−４−３）。【０４４３】
反応は工程Ｄ−３と同様に行うことができる。【０４４４】
合成経路Ｈで一般式（１３ｅ−３）【０４４５】
【化１２４】
2008156102.tif 000126
【０４４６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｅ−３）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｈ−５−３）
反応は工程Ｄ−５と同様に行うことができる。【０４４７】
合成経路Ｈで一般式（３ｅ）で表される化合物は、一般式（１５ｅ）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる。（工程Ｈ−８）。【０４４８】
反応はメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、塩酸を加え、常温下にて行うことが好ましい。【０４４９】
また、一般式（３ｅ）で表される化合物は、一般式（１３ｅ−３）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−６−３）。【０４５０】
反応は工程Ｄ−６と同様に行うことができる。【０４５１】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle１がベンゾフラン環またはベンゾチオフェン環である化合物、即ち一般式（３ｆ）【０４５２】
【化１２５】
2008156102.tif 000127
【０４５３】
[式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｊにより製造することができる。【０４５４】
【化１２６】
2008156102.tif 000128
【０４５５】
合成経路Ｊで、一般式（９ｆ）【０４５６】
【化１２７】
2008156102.tif 000129
【０４５７】
[式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｆ）【０４５８】
【化１２８】
2008156102.tif 000130
【０４５９】
[式中、Ｒ９、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物をトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させた後に、一般式（２３）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−１）。【０４６０】
反応は、アセトニトリル、ＴＨＦ、１、４−ジオキサン、酢酸エチルなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、トリフェニルホスホニウムブロミドを加え加熱還流下反応させた後、反応溶媒をトルエン、ベンゼン又はキシレン、好ましくはトルエンにかえ、トリエチルアミンと一般式（２３）で表される化合物を加え、加熱還流下に反応させることが好ましい。【０４６１】
合成経路Ｊで一般式（１０ｆ−１）【０４６２】
【化１２９】
2008156102.tif 000131
【０４６３】
[式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｆ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１４）で表される化合物又は一般式（１５）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−２−１）。【０４６４】
反応は工程Ｄ−１−１と同様に行うことができる。【０４６５】
合成経路Ｊで一般式（１０ｆ−２）【０４６６】
【化１３０】
2008156102.tif 000132
【０４６７】
[式中、Ｒ８、Ｒ９及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｆ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（２０）で表される化合物又は無水酢酸と反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−２−２）。【０４６８】
反応は工程Ｄ’−１−１と同様に行うことができる。【０４６９】
合成経路Ｊで一般式（１１ｆ−１） 【０４７０】
【化１３１】
2008156102.tif 000133
【０４７１】
[式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｆ−１）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−３−１）。【０４７２】
反応は工程Ｄ−２と同様に行うことができる。【０４７３】
合成経路Ｊで一般式（１１ｆ−２） 【０４７４】
【化１３２】
2008156102.tif 000134
【０４７５】
[式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｆ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−３−２）。【０４７６】
反応は工程Ｄ−２と同様に行うことができる。【０４７７】
成経路Ｊで一般式（１０ｆ−３）【０４７８】
【化１３３】
2008156102.tif 000135
【０４７９】
[式中、Ｒ８、Ｒ９及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｆ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後に、ＤＭＦ又は蟻酸エステルを反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−２−３）。【０４８０】
反応は工程Ｄ−１−４と同様に行うことができる。【０４８１】
合成経路Ｊで一般式（１１ｆ−３）【０４８２】
【化１３４】
2008156102.tif 000136
【０４８３】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｆ−３）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−３−３）。【０４８４】
反応は工程Ｄ−３と同様に行うことができる。【０４８５】
合成経路Ｊで一般式（１２ｆ）【０４８６】
【化１３５】
2008156102.tif 000137
【０４８７】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｆ−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１９）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−４−１）。【０４８８】
反応は工程Ｄ−４と同様に行うことができる。【０４８９】
また、一般式（１２ｆ）で表される化合物は、一般式（１１ｆ−２）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（２２）で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（１９）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−４−２）。【０４９０】
反応は工程Ｄ’−３と同様に行うことができる。【０４９１】
また、一般式（１２ｆ）で表される化合物は，一般式（１１ｆ−３）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｊ−４−３）
反応は工程Ｄ−５と同様に行うことができる。【０４９２】
合成経路Ｊで一般式（３ｆ）で表される化合物は、一般式（１２ｆ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−５）。【０４９３】
反応は工程Ｄ−６と同様に行うことができる。【０４９４】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle１がインドリジン環である化合物
、即ち一般式（３g）【０４９５】
【化１３６】
2008156102.tif 000138
【０４９６】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｋにより製造することができる。【０４９７】
【化１３７】
2008156102.tif 000139
【０４９８】
合成経路Ｋで、一般式（９ｇ−１）【０４９９】
【化１３８】
2008156102.tif 000140
【０５００】
[式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ８、Ｒ９は前述の通り]で表される化合物は、一般式（８ｇ−１）【０５０１】
【化１３９】
2008156102.tif 000141
【０５０２】
[式中、Ｒ９及びＲは前述の通り]
で表される化合物を一般式（２７）で表される化合物を反応させた後、塩基で処理することによって製造することができる（工程Ｋ−１−１）。【０５０３】
反応は、無溶媒またはＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチルなどを溶媒として用い、50℃〜100℃にて加熱攪拌した後、１，８−ジアザビシクロ[5，4，0]ウンデセ−７−エンを加え、80℃〜130℃にて加熱攪拌に反応させることが好ましい。【０５０４】
合成経路Ｋで一般式（１０ｇ−１）【０５０５】
【化１４０】
2008156102.tif 000142
【０５０６】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｇ−１）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｋ−２−１）。【０５０７】
反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを溶媒として用い、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム水溶液を加え０℃〜80℃にて反応させることができる。【０５０８】
合成経路Ｋで一般式（１１ｇ−１）【０５０９】
【化１４１】
2008156102.tif 000143
【０５１０】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｇ−１）で表される化合物をN,O-ジメチルヒドロキシアミンと縮合した後に、一般式（２４）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−３−１）。【０５１１】
反応は工程Ｆ−４−１と同様に行うことができる。【０５１２】
また、一般式（１１ｇ−１）で表される化合物は、一般式（８ｇ−２）【０５１３】
【化１４２】
2008156102.tif 000144
【０５１４】
[式中、Ｒ１及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２７）で表される化合物を反応させた後、塩基で処理することによっても製造することができる（工程Ｋ−１−３）。【０５１５】
反応は工程Ｋ−１−１と同様に行うことができる。【０５１６】
合成経路Ｋで一般式（１２ｇ−１）【０５１７】
【化１４３】
2008156102.tif 000145
【０５１８】
[式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｇ−１）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−４−１）。【０５１９】
反応は工程Ｄ−２と同様に行うことができる。【０５２０】
合成経路Ｋで一般式（１０ｇ−２）【０５２１】
【化１４４】
2008156102.tif 000146
【０５２２】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｇ−１）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｋ−２−２）。【０５２３】
反応は工程Ｅ’−３−４と同様に行うことができる。【０５２４】
合成経路Ｋで一般式（１１ｇ−２）【０５２５】
【化１４５】
2008156102.tif 000147
【０５２６】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｇ−２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｋ−３−２）。【０５２７】
反応は工程Ｄ−５と同様に行うことができる。【０５２８】
合成経路Ｋで一般式（１２ｇ−２）【０５２９】
【化１４６】
2008156102.tif 000148
【０５３０】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｇ−２）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物をルイス酸の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｋ−４−２）。【０５３１】
反応は工程Ｄ−３と同様に行うことができる。【０５３２】
合成経路Ｋで一般式（９ｇ−３）【０５３３】
【化１４７】
2008156102.tif 000149
【０５３４】
[式中、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｇ−３）【０５３５】
【化１４８】
2008156102.tif 000150
【０５３６】
[式中、Ｒ９は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２７）で表される化合物を反応させた後、塩基で処理することによっても製造することができる（工程Ｋ−１−２）。【０５３７】
反応は工程Ｋ−１−１と同様に行うことができる。【０５３８】
合成経路Ｋで一般式（１０ｇ−３） 【０５３９】
【化１４９】
2008156102.tif 000151
【０５４０】
[式中、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｇ−３）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−２−２）。【０５４１】
反応は工程Ｄ−２と同様に行うことができる。【０５４２】
合成経路Ｋで一般式（１３ｇ）【０５４３】
【化１５０】
2008156102.tif 000152
【０５４４】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｇ−１）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１９）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−５−１）。【０５４５】
反応は工程Ｄ−４と同様に行うことができる。【０５４６】
また、一般式（１３ｇ）で表される化合物は、一般式（１０ｇ−３）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（２２）で表される化合物と反応させた後に、更に塩基で処理し、一般式（１９）で表される化合物を作用させることによって製造することができる（工程Ｋ−３−２）。【０５４７】
反応は工程Ｄ’−３と同様に行うことができる。【０５４８】
また、一般式（１３ｇ）で表される化合物は，一般式（１２ｇ−２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。（工程Ｋ−５−２）
反応は工程Ｄ−５と同様に行うことができる。【０５４９】
合成経路Ｋで一般式（３ｇ）で表される化合物は、一般式（１３ｇ）で表される化合物にヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｋ−６）。【０５５０】
反応は工程Ｄ−６と同様に行うことができる。【０５５１】
合成経路Ｋで一般式（１１ｇ−１）で表される化合物の中、Ｒ９が炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（１５ｇ’）【０５５２】
【化１５１】
2008156102.tif 000153
【０５５３】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びＲ１１は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｋ’により製造することができる。【０５５４】
【化１５２】
2008156102.tif 000154
【０５５５】
合成経路Ｋ’で、一般式（１２ｇ’）【０５５６】
【化１５３】
2008156102.tif 000155
【０５５７】
[式中、Ｒ１及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｇ−１）のＲ９が水素原子である化合物、即ち一般式（１１ｇ’）【０５５８】
【化１５４】
2008156102.tif 000156
【０５５９】
[式中、Ｒ１及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｋ’−１）。【０５６０】
反応は、工程Ｅ”−１−１と同様に行うことができる。【０５６１】
合成経路Ｋ’で一般式（１３ｇ’）【０５６２】
【化１５５】
2008156102.tif 000157
【０５６３】
[式中、Ｒ１Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１２ｇ’）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｋ’−２）。【０５６４】
反応は工程Ｅ”−２−１同様に行うことができる。【０５６５】
合成経路Ｋ’で一般式（１４ｇ’）【０５６６】
【化１５６】
2008156102.tif 000158
【０５６７】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１３ｇ’）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｋ’−３）。【０５６８】
反応は工程Ｅ”−３−１同様に行うことができる。【０５６９】
合成経路Ｋ’で一般式（１５ｇ’）で表される化合物は、一般式（１４ｇ’）で表される化合物と一般式（２５）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｋ’−４）。【０５７０】
反応は工程Ｅ”−４−２と同様に行うことができる。【０５７１】
合成経路Ｋで一般式（１１ｇ−２）で表される化合物の中、Ｒ９が炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（１４ｇ”）【０５７２】
【化１５７】
2008156102.tif 000159
【０５７３】
[式中、Ｒ８及びＲ１１は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｋ”により製造することができる。【０５７４】
【化１５８】
2008156102.tif 000160
【０５７５】
合成経路Ｋ”で、一般式（１１ｇ”）【０５７６】
【化１５９】
2008156102.tif 000161
【０５７７】
[式中、Ｒ８及びProは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｇ−２）のＲ９が水素原子である化合物、即ち一般式（１０ｇ”）【０５７８】
【化１６０】
2008156102.tif 000162
【０５７９】
[式中、Ｒ８は前述の通り]
で表される化合物を各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｋ”−１）。【０５８０】
反応は工程Ｅ”−１−２と同様に行うことができる。【０５８１】
合成経路Ｋ”で一般式（１２ｇ”）【０５８２】
【化１６１】
2008156102.tif 000163
【０５８３】
[式中、Ｒ８、Ｘ及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１１ｇ”）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｋ”−２）。【０５８４】
反応は工程Ｅ”−２−１と同様に行うことができる。【０５８５】
合成経路Ｋ”で一般式（１３ｇ”）【０５８６】
【化１６２】
2008156102.tif 000164
【０５８７】
[式中、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１２ｇ”）で表される化合物を脱保護し、酸化することによって製造することができる（工程Ｋ”−３）。【０５８８】
反応は工程Ｅ”−３−２と同様に行うことができる。【０５８９】
合成経路Ｋ”で、一般式（１４ｇ”）で表される化合物は、一般式（１３ｇ”）で表される化合物と一般式（２５）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｋ”−４）。【０５９０】
反応は工程Ｅ”−４−２と同様に行うことができる。【０５９１】
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。【０５９２】
＜実施例１＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−メチルキノリン【０５９３】
【化１６３】
2008156102.tif 000165
【０５９４】
市販の８−メトキシ−２−メチルキノリン（7.92 g）をメタノール（80 mL）に溶解し、氷冷下にて臭素（2.37 mL）を滴下し、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを減圧留去した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（47.6 g）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.83 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz),7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０５９５】
＜実施例２＞
２−エチル−８−メトキシキノリン【０５９６】
【化１６４】
2008156102.tif 000166
【０５９７】
市販の８−ヒドロキシ−２−メチルキノリン(7.00 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド(700 mg)、ヨードメタン(8.20 mL)及び50%水酸化ナトリウム水溶液(8.8 mL)を順次加え、常温にて6時間攪拌した。減圧下ＴＨＦを留去後、残渣を酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)で精製し、８−メトキシ−２−メチルキノリン(7.29 g)を無色粉末として得た。【０５９８】
アルゴン雰囲気下、得られた８−メトキシ−２−メチルキノリン(7.29 g)をＴＨＦ(210mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 17.1 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した。-78℃にてヨードメタン(2.88 mL)を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(7.36 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 7.03 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.34-7.40 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０５９９】
＜実施例３＞
５−ブロモ−２−エチル−８−メトキシキノリン【０６００】
【化１６５】
2008156102.tif 000167
【０６０１】
実施例２の化合物(7.36 g)をメタノール(80 mL)に溶解し、臭素(2.10 mL)を加え、常温にて45分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(9.55 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０６０２】
＜実施例４＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン【０６０３】
【化１６６】
2008156102.tif 000168
【０６０４】
８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン(J. Org. Chem., 1965, 30, 4311-4313.)（4.09 g）をメタノール(35.2 mL)に溶解し、氷冷下にて臭素（1.15 mL）を滴下し、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを減圧留去した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物（5.00g）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.39 (6H, d, J = 8.0 Hz), 3.36-3.46 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０６０５】
＜実施例５＞
８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−４−オン【０６０６】
【化１６７】
2008156102.tif 000169
【０６０７】
市販の２−メトキシアニリン(5.00 mL)をジフェニルエーテル(100 mL)に溶解し、３−トリフルオロメチルプロピオール酸エチル(8.10 g)を加え、100℃にて1時間、250℃にて1時間攪拌した。放冷後ヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、目的物(9.78 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.05 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.34 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 8.71(1H, brs).【０６０８】
＜実施例６＞
４−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン【０６０９】
【化１６８】
2008156102.tif 000170
【０６１０】
アルゴン雰囲気下実施例５の化合物(5.0 g)をオキシ塩化リン(100 mL)に溶解し、加熱還流下2時間攪拌した。減圧下オキシ塩化リンを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)で精製し、目的物(5.17 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.12 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.85-7.87 (2H, m).【０６１１】
＜実施例７＞
８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン【０６１２】
【化１６９】
2008156102.tif 000171
【０６１３】
実施例６の化合物(5.17 g)をエタノール(100 mL)に溶解し、10%パラジウム-炭素(500 mg)を加え、水素置換後、常温にて2時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、テトラヒドロ体(3.60 g)を黄色油状物として、目的物(814 mg)を無色粉末として得た。テトラヒドロ体(3.60 g)を酢酸(70 mL)に溶解し、重クロム酸カリウム(2.75 g)を加え、常温にて1時間、90℃にて3時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、目的物(2.24 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.11 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０６１４】
＜実施例８＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン【０６１５】
【化１７０】
2008156102.tif 000172
【０６１６】
実施例７の化合物(3.05 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、臭素(0.763 mL)を加え、常温にて50分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、目的物(3.86 g)を赤色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.10 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 8.6 Hz). 【０６１７】
＜実施例９＞
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−ニトロアニリン【０６１８】
【化１７１】
2008156102.tif 000173
【０６１９】
市販の３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸 (10.0 g)をt‐ブタノール（50.0 mL）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（11.5 mL）及びトリエチルアミン（7.40 mL）を加え、加熱還流下にて10時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固形物をヘキサンに懸濁し、濾取することで目的物（13.3 g）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.50 (9H, s), 3.90 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.6, Hz), 7.55 (1H, brs), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz). 
【０６２０】
＜実施例10＞
３−メトキシ−２−ニトロアニリン【０６２１】
【化１７２】
2008156102.tif 000174
【０６２２】
実施例９の化合物(13.3 g)を塩化メチレン（100 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（20.0 mL）を加え、常温にて4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固形物をヘキサンに懸濁し、濾取することで目的物（7.55 g）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.88 (3H, s), 6.31 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.6, Hz).【０６２３】
＜実施例11＞
２−アミノ−３−メトキシアニリン【０６２４】
【化１７３】
2008156102.tif 000175
【０６２５】
実施例10の化合物(7.75 g)を酢酸エチル(100 mL)、エタノール（100 mL）に溶解し、酢酸を数滴加え、10％パラジウム‐炭素（775 mg）を加え、水素雰囲気下、常温にて11時間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾去後、濾液の溶媒を減圧下留去し、目的物（6.49 g）を茶褐色油状物として得た。これを精製せずそのまま次の反応に用いた。【０６２６】
＜実施例12＞
４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０６２７】
【化１７４】
2008156102.tif 000176
【０６２８】
氷冷下にて実施例11の化合物 (6.49 g)を トリフルオロ酢酸 (75.0 mL)に溶解し、加熱還流下にて5時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、生じた固体をヘキサンに懸濁し、濾取することで目的物（8.69 g）を茶褐色粉末として得た。
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 4.01 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, t, J = 8.0Hz). 【０６２９】
＜実施例13＞
７−ブロモ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０６３０】
【化１７５】
2008156102.tif 000177
【０６３１】
実施例12の化合物(5.54 g)をクロロホルム（130 mL）に溶解し、ＮＢＳ（5.02 g）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（47.2 mg）を淡褐色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.00 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.1 (1H, brs). 【０６３２】
＜実施例14＞
３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノール【０６３３】
【化１７６】
2008156102.tif 000178
【０６３４】
市販の６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(1.00g)をメタノール(30mL)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(164mg)を加えた。常温にて４時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、目的物(911mg)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 3.39(3H, s), 4.91(2H, s), 6.27(1H, s), 6.70(1H, d, -J=8.6Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz).【０６３５】
＜実施例15＞
（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド【０６３６】
【化１７７】
2008156102.tif 000179
【０６３７】
実施例14の化合物(910mg)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン臭化水素酸塩(1.47g)を加え、5時間加熱還流した。減圧下溶媒を半分留去し、酢酸エチル(50mL)を加え、析出晶を濾取後、乾燥し、目的物(2.20g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 3.63(3H, s), 4.81(2H, d, J=14.1Hz), 6.81(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 6.90(1H, dd, J=8.6, 0.6Hz), 7.52-7.72(12H, m), 7.80-7.84(3H, m), 9.80(1H, s).【０６３８】
＜実施例16＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン【０６３９】
【化１７８】
2008156102.tif 000180
【０６４０】
アルゴン雰囲気下、実施例15の化合物(2.20g)をトルエン(20mL)に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸(0.612mL)及びトリエチルアミン(1.64mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、目的物(1.01g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.01(3H, s), 6.82(1H, d, J = 8.6Hz), 7.20-7.21(1H, m), 7.38(1H, d, J=8.6Hz).【０６４１】
＜実施例17＞
Ｏ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニル  ジメチルチオカーバメート【０６４２】
【化１７９】
2008156102.tif 000181
【０６４３】
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（231 mg）のＤＭＦ（4.0 mL）溶液に、トリエチレンジアミン（224 mg）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（247 mg）を加えて常温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、目的物(258 mg)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI+): 317 [M+]
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.20 (1H, s).【０６４４】
＜実施例18＞
Ｓ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニル  ジメチルチオカーバメート【０６４５】
【化１８０】
2008156102.tif 000182
【０６４６】
実施例17の化合物（5.78 g）のジフェニルエーテル（57 mL）溶液を200℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物(3.28 g)を淡褐色粉末として得た。
EIMS (+): 317 [M]+
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 3.00 (3H, brs), 3.16 (3H, brs), 3.89 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.25 (1H, s).【０６４７】
＜実施例19＞
(６−ブロモ−２−メルカプト−３−メトキシ)フェニルメタノール  【０６４８】
【化１８１】
2008156102.tif 000183
【０６４９】
実施例18の化合物（2.44 g）をイソプロピルアルコール（60 mL）に懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム（15.3 mL）を加えて60℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5%塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール（60 mL）に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（580 mg）を加えて、常温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、目的物(1.95 g)を淡紫色油状物として得た。
EIMS (+): 248 [M]+
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ1.99 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 4.46 (1H, s), 4.93 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０６５０】
＜実施例20＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン【０６５１】
【化１８２】
2008156102.tif 000184
【０６５２】
実施例19の化合物（1.95 g）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン臭化水素塩（2.90 g）を加えて17時間加熱還流した。溶媒を減圧下に濃縮後、酢酸エチルで洗浄して無色粉末（4.39 g）を得た。得られた固体（4.35 g）にトルエン（60mL）、無水トリフルオロ酢酸（1.18 mL）及びトリエチルアミン（3.17 mL）を加えて３時間還流した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的物（2.00 g）を無色粉末として得た。
EIMS (+): 310 [M]+
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ4.00 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.79 (1H, q, J = 1.2 Hz).【０６５３】
＜実施例21＞
２−アミノニコチン酸エチル【０６５４】
【化１８３】
2008156102.tif 000185
【０６５５】
市販の２−アミノニコチン酸(24.8 g)をアセトン(540 mL)に溶解し、ヨードエタン(43.1 mL)、炭酸カリウム(124 g)を加え、加熱還流下16時間攪拌し、ヨードエタン(29.0 mL)を加え、更に15時間攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え再結晶し、目的物(17.3 g)を得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１)で精製し、目的物(1.60 g、計 18.9 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).【０６５６】
＜実施例22＞
Ｎ−アミノ−２−アミノ−３−エトキシカルボニルピリジニウムメシチレンスルホネート【０６５７】
【化１８４】
2008156102.tif 000186
【０６５８】
メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(28.3g)を1,4-ジオキサン(40 mL)に溶解し、0℃にて70%過塩素酸(14 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して、塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。0℃にて濾液を実施例２１の化合物(13.8 g)の塩化メチレン(50 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、目的物(29.0 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d６, 400 MHz): δ 1.34 (3H, t, J= 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.50 (6H, s),4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.74 (2H, s), 6.96 (2H, brs), 7.00 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.75 (2H, brs). 【０６５９】
＜実施例23＞
２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボン酸エチル【０６６０】
【化１８５】
2008156102.tif 000187
【０６６１】
実施例22の化合物(10.0 g)をトルエン(75 mL)に溶解し、トリエチルアミン(12.5 mL)、トリフルオロ酢酸無水物(5.60 mL)を加え、加熱還流下13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製し、目的物(5.34 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).【０６６２】
＜実施例24＞
８−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６６３】
【化１８６】
2008156102.tif 000188
【０６６４】
アルゴン雰囲気下、実施例23の化合物(5.03 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−10℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液(0.95 mol/L, 40.9 mL)をゆっくり加えた。1 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、アルゴン雰囲気下ＤＭＦ(100 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(3.30 g)、クロロt-ブチルジメチルシラン(3.51 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１)で精製し、目的物(5.90 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.17 (6H, s), 0.99 (9H, s), 5.17 (2H, s), 7.22 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz).【０６６５】
＜実施例25＞
８−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−５−ヨード−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６６６】
【化１８７】
2008156102.tif 000189
【０６６７】
アルゴン雰囲気下、実施例24の化合物(5.90 g)をＴＨＦ(120 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 7.23 mL)を加え、30分攪拌した。1,2-ジヨードエタン(5.52 g)を加え、-78℃にて2.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１)で精製し、目的物(7.64 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.17 (6H, s), 0.96 (9H, s), 5.14 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.55 (1H, dt, J= 7.9, 1.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６６８】
＜実施例26＞
Ｎ−アミノ−２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジニウムメシチレンスルホネート【０６６９】
【化１８８】
2008156102.tif 000190
【０６７０】
メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(25.3g)を1,4-ジオキサン(35 mL)に溶解し、0℃にて70％過塩素酸(13 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。0℃にて濾液を２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジン(ＷＯ０３/０３１４４５パンフレット)(15.0 g)の塩化メチレン(100 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し目的物(27.3 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.14 (3H, s), 2.47 (6H, s), 4.06 (3H, s), 5.73 (1H,s), 6.28 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (2H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (2H, s).【０６７１】
＜実施例27＞
８−ブロモ−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル− [１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０６７２】
【化１８９】
2008156102.tif 000191
【０６７３】
実施例26の化合物(13.0 g)をメタノール(100 mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(13.0 mL), トリフルオロ酢酸無水物(6.6 mL)とメタノール(20 mL)の混合物を加え、常温にて17.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(6.73 g)を褐色粉末として得た。
EIMS (+): 295 [M]+ 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.23 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６７４】
＜実施例28＞
５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルバルデヒド【０６７５】
【化１９０】
2008156102.tif 000192
【０６７６】
アルゴン雰囲気下、実施例25の化合物(7.64 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 33.4 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、塩化メチレン(150 mL)及び活性二酸化マンガン(14.5 g)を加え、60℃にて5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をアルゴン雰囲気下メタノール(100 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(3.61 g)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：３)で精製し、目的物(1.43 g)を黄色粉末として得た。
EIMS (+): 245 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.34 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.59 (1H, s).【０６７７】
＜実施例29＞
５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルバルデヒド【０６７８】
【化１９１】
2008156102.tif 000193
【０６７９】
アルゴン雰囲気下、実施例27の化合物(6.49 g)をＴＨＦ(200 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.55 mol/L, 9.02 mL)を加え、15分攪拌した。ＤＭＦ(5.09 mL)を加え、1.5時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ(カニュレーション)、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(2.43 g)を黄色粉末として得た。【０６８０】
＜実施例30＞
６−アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン【０６８１】
【化１９２】
2008156102.tif 000194
【０６８２】
市販の3−ヒドロキシ−6−メチル−2−ニトロピリジン(9.76 g)のＤＭＦ(120 mL)溶液に炭酸カリウム(14.0 g,)とヨードメタン(5.91 mL)を加え、常温で2時間攪拌した。水(700 mL)を加え、酢酸エチル(1.50 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4 : 1 )により精製しメチルエーテル体(10.1 g)を得た。メチルエーテル体の酢酸エチル(300 mL)溶液に10 ％ パラジウム−炭素(1.00 g)を加え、水素雰囲気下、常温で4時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮後、目的物（8.28 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.33 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.59 (2H, br s), 6.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０６８３】
＜実施例31＞
６−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン【０６８４】
【化１９３】
2008156102.tif 000195
【０６８５】
実施例30の化合物(3.00 g)のアセトニトリル(100 mL)にジ−ｔ−ブチルジカルボネート(28.4 g)とトリエチルアミン(4.39 g)、４-ジメチルアミノピリジン(100 mg)を加え、常温で8時間攪拌した。減圧下反応液を濃縮し、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧下濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3 : 1 )により精製し、目的物（5.80 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (18H, s), 2.48 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０６８６】
＜実施例32＞
６−ブロモメチル−２−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メトキシピリジン【０６８７】
【化１９４】
2008156102.tif 000196
【０６８８】
実施例31の化合物(6.34 g)の四塩化炭素(50 mL)溶液にＮＢＳ(3.67 g)と過酸化ベンゾイル(20 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、4時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を再結晶(酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、目的物（6.33 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (18H, s), 3.86 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０６８９】
＜実施例33＞
２−ジ（t−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ホルミル−３−メトキシピリジン【０６９０】
【化１９５】
2008156102.tif 000197
【０６９１】
N−メチルモルホリン−N−オキシド(3.55 g)とモレキュラーシーブ４Ａパウダー(5.00 g)のアセトニトリル(80 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、常温で実施例32の化合物(6.33 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液を加え、4時間攪拌した。反応液をシリカゲル濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5 : 1 → 3 : 1 )により精製し、目的物（3.70 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (18H, s), 3.96 (3H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.94 (1H, s).【０６９２】
＜実施例34＞
８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン【０６９３】
【化１９６】
2008156102.tif 000198
【０６９４】
市販の８−ヒドロキシキノリン（30.0 g）の１，２−ジクロロエタン（207 mL）溶液に、塩化アルミニウム（68.9 g）及びプロピオニルクロリド（19.9 mL）を加えて70℃で３時間攪拌した。反応液を５％塩酸（1 L）に注ぎ、30分攪拌後、酢酸ナトリウムでpH４として有機層を分取した。水層をクロロホルムで抽出し、先の有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、粗製の８−ヒドロキシ−５−プロピオニルキノリンを淡黄色アモルファス粉末として得た。このアモルファス粉末にＴＨＦ（500 mL）、50% 水酸化ナトリウム水溶液、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（3.00 g）およびヨウ化メチル（38.6 mL）を加えて常温で２９時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に氷水（1 L）を加えて析出した固体を濾取した。この固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（1 L）を加えて加温し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して析出した固体を濾取し、目的物（23.2 g）を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+): 215 [M]+
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.10 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 9.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).【０６９５】
＜実施例35＞
８−メトキシ−２−メチル−５−プロピオニルキノリン【０６９６】
【化１９７】
2008156102.tif 000199
【０６９７】
アルゴン雰囲気下にて、実施例１の化合物（5.55 g）をＴＨＦ（220 mL）に溶解し、−78℃にて1.58 mol/L n‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（15.3 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてプロピオン酸無水物（4.86 mL）を加え、−78℃にて10 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1: 1 → 1 : 2）にて精製し、目的物 (2.39 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.80 (3H, s), 3.08 (2H, q,J = 7.3 Hz), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.26 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０６９８】
＜実施例36＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン【０６９９】
【化１９８】
2008156102.tif 000200
【０７００】
アルゴン雰囲気下、実施例３の化合物(4.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 6.1 mL)を加え、1時間攪拌した。同温でプロピオン酸無水物(1.53 mL)を加え、2.5時間攪拌した後、常温に昇温し、更に1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(2.08 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.05-3.11 (4H, m), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.28 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７０１】
＜実施例37＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン【０７０２】
【化１９９】
2008156102.tif 000201
【０７０３】
塩化アルミニウム（214 mg）及び1,2,4-トリクロロベンゼン（1.0 mL）を混合し、塩化プロピオニル（0.163 mL）を加えた。実施例２の化合物（100 mg）を加え、外温70℃で1時間撹拌した。1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。有機層を1 mol/L塩酸で抽出した。水層を合わせ、酢酸ナトリウムで中和後、酢酸エチルで2回抽出した。すべての有機層を合わせ、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)に付し、目的物（70.9 mg）を淡黄色粉末として得た。【０７０４】
＜実施例38 ＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン【０７０５】
【化２００】
2008156102.tif 000202
【０７０６】
市販の２−アミノ−４−プロピオニルアニソール(24.6 g)、ヨウ化ナトリウム（20.6 g）、1-ブタノール（246 mL）、濃塩酸（246 mL）を混合し、140℃に加熱しながらトランス-1-ヘプテナール（57.8 g）を50分間で滴下し、140℃で3時間加熱還流した。反応液を減圧下留去した残渣に酢酸エチル（500 mL）、水（250 mL）を加え分液した。有機層を水（250 mL）で抽出し、先の水層とあわせ、1 mol/L水酸化ナトリウム溶液でpH 8とした。析出した固体を濾取し、水（75.0 mL）で洗浄した。得られた固体を酢酸エチル（100 mL）に溶解し、シリカゲル（1.23 g）を加え、濾別後、減圧濃縮した。残渣にエタノール（98.5 mL）を加え50℃に加熱して溶解した後、水（98.5 mL）を加え、常温で放冷した。析出固体を濾取し、エタノール：水＝1：5 （98.5 mL）で洗浄した。60℃で減圧乾燥し、目的物（14.1 g）を茶色粉末として得た。【０７０７】
＜実施例39＞
８−メトキシ−５−プロピオニル−２−イソプロピルキノリン【０７０８】
【化２０１】
2008156102.tif 000203
【０７０９】
アルゴン雰囲気下、実施例４の化合物（3.57 g）をＴＨＦ（120 mL）に溶解し、−78℃にて1.60 mol/L n‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（8.06 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてプロピオン酸無水物（2.61 mL）を加え、−78℃にて25 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = ３: 1）にて精製し、目的物(1.20 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.31-3.41 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.29 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０７１０】
＜実施例40＞
８−メトキシ−５−プロピオニル−２−トルフルオロメチルキノリン【０７１１】
【化２０２】
2008156102.tif 000204
【０７１２】
アルゴン雰囲気下、実施例８の化合物(3.86 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 5.2 mL)を加え、1時間攪拌した。同温にてプロピオン酸無水物(3.5 mL)を加え、3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製し、目的物(1.21 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.65 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【０７１３】
＜実施例41＞
４−メトキシ−７−プロピオニル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール【０７１４】
【化２０３】
2008156102.tif 000205
【０７１５】
アルゴン雰囲気下にて、実施例13の化合物(800 mg)をＴＨＦ（20.0 mL）に溶解し、−78℃にて1.58 mol/L n‐ブチルリチウム/ヘキサン溶液（3.90 mL）を滴下し、そのまま1時間攪拌した。その後、同温度にてN, N‐ジメチルプロピオンアミド（890 μL）を加え、常温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、目的物（342 mg）を無色粉末として得た。
EIMS (+): 272 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.4 (1H, brs).【０７１６】
＜実施例42＞
４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール【０７１７】
【化２０４】
2008156102.tif 000206
【０７１８】
市販の２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール（26.2 g）と60％水酸化ナトリウム水溶液を150℃にて22時間、加熱撹拌した。冷後、氷を加え、濃塩酸にてpH５とし、沈殿物を濾去後、水層をトルエンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し粘性油状物（2.68 g）を得た。一方、先の沈殿物を飽和重曹水とトルエンで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシムで乾燥後、減圧濃縮し同様に粘性油状物を得た。得られた油状物を合わせ、トリフルオロ酢酸（96 mL）、ポリリン酸トリメチルシリルエステル（53 mL）に溶解し６時間、95℃にて反応させた。冷後、水を加え水酸化ナトリウム水溶液にてpH８とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシムで乾燥後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（3.46 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (acetone-d6, 200 MHz): δ 3.86 (3H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.36 (1H, t, J = 8.1 Hz). 【０７１９】
＜実施例43＞
４−メトキシ−７−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール【０７２０】
【化２０５】
2008156102.tif 000207
【０７２１】
アルゴン雰囲気下、四塩化チタン(7.46 mL)をニトロメタン(40 mL)に溶解し、プロピオニルクロリド(5.91 ml)を加えた後、ニトロメタン(30 mL)に溶解した実施例42の化合物(3.93 g)を加え、常温にて30分、75℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１)で精製し、目的物(2.19 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ  1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７２２】
＜実施例44＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾフラン【０７２３】
【化２０６】
2008156102.tif 000208
【０７２４】
アルゴン気流下、実施例16の化合物(500mg)をＴＨＦ(10mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.21mL, 1.54mol/L)を滴下し、5分撹拌した。これにN,N-ジメチルプロピオン酸アミド(513mg)を加え、ゆっくりと常温まで戻した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1→10：1)で精製し、目的物(162mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.10 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz).【０７２５】
＜実施例45＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン【０７２６】
【化２０７】
2008156102.tif 000209
【０７２７】
実施例20の化合物（1.70 g）のＴＨＦ（27 mL）溶液に、−78 ℃でn-ブチルリチウム（1.58 mol/L ヘキサン溶液、3.80 mL）を加えて同温で30分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（1.20 mL）を加えて常温で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物（243 mg）を無色粉末として得た。
EIMS (+): 288 [M]+
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.80 (1H, q, J = 1.2 Hz).【０７２８】
＜実施例46＞
３−ヒドロキシ−３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチル【０７２９】
【化２０８】
2008156102.tif 000210
【０７３０】
アルゴン雰囲気下実施例28の化合物 (2.43 g)をテトラヒドロフラン(90 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(3.03 mL)及び三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体(1.89 mL)を加え、常温にて35分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒留去することで目的物(3.41 g)を黄色粉末として得た。
CIMS (+): 348 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 1.21 (3H, s), 1.23 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７３１】
＜実施例47＞
３−（３−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチル【０７３２】
【化２０９】
2008156102.tif 000211
【０７３３】
実施例33の化合物（8.43 g）とジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(6.25 g)のテトラヒドロフラン(200 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体(4.55 mL)を滴下し、0℃で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 5 : 1 → 1 : 1)により精製し、目的物（8.63 g）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.08 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.37 (18H, s), 3.71 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７３４】
＜実施例48＞
３−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７３５】
【化２１０】
2008156102.tif 000212
【０７３６】
実施例34の化合物（700 mg）に炭酸ジメチル（15 mL）及び60% 水素化ナトリウム（390 mg）を加えて120℃で9時間加熱した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製し、目的物（890 mg）を淡黄色油状物として得た。
EIMS (+): 273 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.55 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.67 (3H, s), 4.17 (3H, s), 4.51 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 9.29 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).【０７３７】
＜実施例49＞
３−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７３８】
【化２１１】
2008156102.tif 000213
【０７３９】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例35の化合物（519 mg）を炭酸ジメチル（10 mL）に溶解し、常温にて60%水素化ナトリウム (272 mg)を加え、加熱還流下にて9時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール = 10 : 1）にて精製し、目的物(465 mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.80 (3H, s), 3.67 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.50 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.16 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７４０】
＜実施例50＞
３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７４１】
【化２１２】
2008156102.tif 000214
【０７４２】
アルゴン雰囲気下実施例36の化合物(1.07 g)を炭酸ジメチル(20 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(528 mg)、メタノール(数滴)を加え、加熱還流下11時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(1.04 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.68 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.50 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.18 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７４３】
＜実施例51＞
３−(８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル)−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７４４】
【化２１３】
2008156102.tif 000215
【０７４５】
アルゴン雰囲気下にて、実施例39の化合物（294 mg）を炭酸ジメチル（5 mL）に溶解し、常温にて60%水素化ナトリウム (137 mg)を加え、加熱還流下にて10時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : アセトン = 3 : 1）にて精製し、目的物(257 mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.39 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.31-3.40 (1H, m) 3.67 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.50 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.20 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７４６】
＜実施例52＞
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７４７】
【化２１４】
2008156102.tif 000216
【０７４８】
アルゴン雰囲気下実施例40の化合物(380 mg) を炭酸ジメチル(15 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(161 mg)、メタノール(数滴)を加え、加熱還流下5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5：1→3：1)で精製し、目的物(269 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.55 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.68 (3H, s), 4.18 (3H, s), 4.50 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.52 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０７４９】
＜実施例53＞
１−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オン【０７５０】
【化２１５】
2008156102.tif 000217
【０７５１】
アルゴン雰囲気下にて、実施例41の化合物（1.00 g）をＤＭＦ（30.0 mL）に溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン (610 μL)及びクロロメチルメチルエーテル（310 μL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をアミノ化シリカ（Chromatorex）ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1）にて精製し、目的物（1.01 g）を無色粉末として得た。
EIMS (+): 316 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 3.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (3H, s), 5.91 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７５２】
＜実施例54＞
３−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７５３】
【化２１６】
2008156102.tif 000218
【０７５４】
アルゴン雰囲気下にて、実施例53の化合物 (1.00 g)を炭酸ジメチル（15 mL）に溶解し、60％水素化ナトリウム（379 mg）を加え、加熱還流下にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物（900 mg）を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+): 374 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.38 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.08 (3H, s), 5.32 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.88 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.92 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７５５】
＜実施例55＞
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［d］チアゾール−７−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７５６】
【化２１７】
2008156102.tif 000219
【０７５７】
アルゴン雰囲気下実施例43の化合物(730 mg)を炭酸ジメチル(20 mL)に溶解し60%水素化ナトリウム(303 mg)を加え、加熱還流下40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝４：１)、で精製し、目的物(364 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.60 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.72 (3H, s), 4.21 (3H, s), 4.55 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７５８】
＜実施例56＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７５９】
【化２１８】
2008156102.tif 000220
【０７６０】
アルゴン雰囲気下にて、実施例44の化合物 (1.76 g)を炭酸ジメチル（30.0 mL）に溶解し、60％水素化ナトリウム（776 mg）を加え、加熱還流下にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）にて精製し、目的物（2.07 g）を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+): 330 [M ]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.70 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.46 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz).【０７６１】
＜実施例57＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７６２】
【化２１９】
2008156102.tif 000221
【０７６３】
アルゴン雰囲気下にて、実施例45の化合物 (573 mg)を炭酸ジメチル（15.0 mL）に溶解し、60％水素化ナトリウム（239 mg）を加え、加熱還流下にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3: 1）にて精製し、目的物（625 mg）を無色粉末として得た。
EIMS (+): 346 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.54 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 4.10 (3H, s), 4.50 (1H, q, J = 7.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.78 (1H, q, J = 1.2 Hz).【０７６４】
＜実施例58＞
３−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２、２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７６５】
【化２２０】
2008156102.tif 000222
【０７６６】
実施例48の化合物（890 mg）のＤＭＦ（30 mL）溶液に、60% 水素化ナトリウム（159mg）を加えて常温で1時間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（0.223 mL）を加えて常温で3時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物（615 mg）を無色油状物として得た。
EIMS (+): 287 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.56 (3H, s), 1.61 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.14 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).【０７６７】
＜実施例59＞
３−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７６８】
【化２２１】
2008156102.tif 000223
【０７６９】
アルゴン雰囲気下にて、実施例49の化合物（465 mg）をＤＭＦ（16 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（84.2 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（0.131 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 2）にて精製し、目的物(395 mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.60 (6H, s), 2.80 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７７０】
＜実施例60＞
３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７７１】
【化２２２】
2008156102.tif 000224
【０７７２】
アルゴン雰囲気下実施例50の化合物(1.04 g)をＤＭＦ(30 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(180 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にてヨードメタン(0.280 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1.5：1)で精製し、目的物(893 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60 (6H, s), 3.07 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.60 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.79 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７７３】
＜実施例61＞
３−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７７４】
【化２２３】
2008156102.tif 000225
【０７７５】
アルゴン雰囲気下にて、実施例51の化合物（254 mg）をＤＭＦ（8 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（42 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（0.065 mL）を加え、常温にて45分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物(254 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.39 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.60 (6H, s), 3.31-3.41 (1H, m), 3.60 (3H, s), 4.13 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.81 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７７６】
＜実施例62＞
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７７７】
【化２２４】
2008156102.tif 000226
【０７７８】
アルゴン雰囲気下実施例52の化合物(269 mg) をＤＭＦ(8 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(38.0 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にてヨードメタン(0.591mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(269 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.61 (6H, s), 3.60 (3H, s),4.15 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.14 (1H, d,J = 8.6 Hz).【０７７９】
＜実施例63＞
３−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７８０】
【化２２５】
2008156102.tif 000227
【０７８１】
アルゴン雰囲気下にて、実施例54の化合物 (900 mg)をＤＭＦ（20.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（106 mg）を加えた後、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（10.179 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、さらに水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物（893 mg）を無色油状物として得た。
EIMS (+): 388 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.58 (6H, s), 3.38 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７８２】
＜実施例64＞
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７８３】
【化２２６】
2008156102.tif 000228
【０７８４】
アルゴン雰囲気下実施例55の化合物(363 mg)をＤＭＦ（10 mL）に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(46.0 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にてヨードメタン(0.716 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝３：１)、で精製し、目的物(379 mg)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.64 (6H,s), 3.66 (3H, s), 4.17 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７８５】
＜実施例65＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７８６】
【化２２７】
2008156102.tif 000229
【０７８７】
アルゴン雰囲気下にて、実施例56の化合物 (2.07 g)をＤＭＦ（30.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（276 mg）を加えた後、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（0.470 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、さらに水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、目的物（2.11 g）を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+): 344 [M] +
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.59 (6H, s), 3.64 (3H, s), 4.09 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.2 Hz).【０７８８】
＜実施例66＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７８９】
【化２２８】
2008156102.tif 000230
【０７９０】
アルゴン雰囲気下にて、実施例57の化合物 (624 mg)をＤＭＦ（15.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（79.3 mg）を加えた後、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にてヨードメタン（0.150 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、さらに水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝２：１)、で精製し、目的物(568 mg)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+): 360 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.60 (6H, s), 3.64 (3H, s), 4.08 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.72 (1H, q, J = 1.2 Hz).【０７９１】
＜実施例67＞
３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７９２】
【化２２９】
2008156102.tif 000231
【０７９３】
実施例46の化合物 (3.41 g)をジクロロメタン(90 mL)に溶解し、0℃にてデスマーチン試薬(4.99 g)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(3.26 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.61 (6H, s), 3.67 (3H, s), 4.30 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７９４】
＜実施例68＞
３−（２−ジ（t-ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシピリジン−６−イル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０７９５】
【化２３０】
2008156102.tif 000232
【０７９６】
実施例47の化合物(8.63 g)のジクロロメタン(150 mL)溶液に0℃で、デスマーチン試薬(9.66 g)を加え、0℃で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ ３ : 1 → ２ : 1)により精製し、目的物（9.66 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (18H, s), 1.48 (6H, s), 3.57 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７９７】
＜実施例69＞
５−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン【０７９８】
【化２３１】
2008156102.tif 000233
【０７９９】
実施例58の化合物（520 mg）のn-プロパノール（18 mL）溶液にヒドラジン一水和物（0.439 mL）を加えて120℃で9時間攪拌した。反応液を氷冷し、析出した固体を濾取して目的物（290 mg）を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+): 269 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.46 (3H, s), 1.59 (3H, s), 4.15 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.85 (1H, brs), 8.86 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.79 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).【０８００】
＜実施例70＞
３−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン【０８０１】
【化２３２】
2008156102.tif 000234
【０８０２】
実施例59の化合物（294 mg）をエタノール（10 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.473 mL）を加え、加熱還流下にて24時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物(197 mg)を無色粉末として得た。
元素分析：C16H17N3O2として  計算値 C 67.83 H 6.05 N 14.83 実測値 C 67.73 H 6.06 N 14.75
EIMS (+): 283 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.44 (6H, s), 2.81 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, brs), 8.70 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０８０３】
＜実施例71＞
３−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン【０８０４】
【化２３３】
2008156102.tif 000235
【０８０５】
実施例60の化合物(890 mg)をエタノール(20 mL)に溶解し、酢酸(3.55 mL)、ヒドラジン一水和物(1.37 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無色硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)で精製し、目的物(108 mg)を黄色粉末として得た。
HREIMS (+) : 297.1482 (C17H19N3O2  として計算値 297.1477)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (6H, s), 3.09 (2H, q,J = 7.3 Hz), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, brs), 8.72 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０８０６】
＜実施例72＞
３−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン【０８０７】
【化２３４】
2008156102.tif 000236
【０８０８】
実施例61の化合物（251 mg）をエタノール（8 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.111 mL）を加え、加熱還流下にて48時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 1→2 : 3）にて精製し、目的物 (187 mg)を淡黄色粉末として得た。
元素分析: 実測値 C 69.22 H 6.77 N 13.39, C18H21N3O2として  計算値 C 69.43 H 6.80 N 13.49 
EIMS (+): 311[M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.39 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.45 (6H, s), 3.34-3.45 (1H, m), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０８０９】
＜実施例73＞
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン【０８１０】
【化２３５】
2008156102.tif 000237
【０８１１】
実施例62の化合物（269 mg）をエタノール(4.00 mL)に溶解し、酢酸(0.380 mL)、ヒドラジン一水和物(0.147 mL)を加え、加熱還流下10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無色硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、アミノ化シリカ(Chromatorex)ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(45 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
HREIMS (+) : 337.1022 (C16H14F3N3O2  として計算値 337.1038)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.48 (6H, s), 4.16 (3H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.66 (1H, brs), 9.16 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０８１２】
＜実施例74＞
３−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン【０８１３】
【化２３６】
2008156102.tif 000238
【０８１４】
実施例63の化合物（892 mg）をエタノール（10.0mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.335 mL）を加え、加熱還流下にて5時間攪拌した。その後、反応液にヒドラジン一水和物（0.112 mL）を追加し、加熱還流下にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝1 : 1）にて精製し、目的物（740 mg）を無色粉末として得た。
EIMS (+): 370 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.61 (6H, s), 3.38 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.80 (1H, brs).【０８１５】
＜実施例75＞
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン【０８１６】
【化２３７】
2008156102.tif 000239
【０８１７】
実施例74の化合物（100 mg）をＴＨＦ (2.00 mL)に溶解し、3.00 mol/L塩酸（1.00 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝1 : 2）にて精製し、目的物（60.7 mg）を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 326.0961 (C14H13N4O2  として計算値  326.0991) 
(tautomeric mixture として) 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.62 (9H, s, tautomer), 3.30 (1H, t, J = 8.0 Hz, tautomer), 4.12 (6H, s), 5.38 (2H, d, J = 8.0 Hz, tautomer), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 and 7.63 (2H, d, J = 8.6 Hz, tautomer), 8.81 (2H, brs), 11.27 (2H, brs). 【０８１８】
＜実施例76＞
３−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン【０８１９】
【化２３８】
2008156102.tif 000240
【０８２０】
実施例64の化合物(326 mg)をエタノール(9.0 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.175 mL)を加え、加熱還流下4.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)、で精製し、目的物(250 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 48.79% H 3.35% N 12.07%, C14H12F3N3O2Sとして  計算値 C 48.98% H 3.52% N 12.24% 
EIMS (+): 343 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.62 (6H,s), 4.15 (3H ,s), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H,  d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, s).【０８２１】
＜実施例77＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン【０８２２】
【化２３９】
2008156102.tif 000241
【０８２３】
実施例65の化合物（2.11 g）をエタノール（30.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.890 mL）を加え、加熱還流下にて4.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、固体をヘキサンに懸濁し、濾取することで、目的物（1.61 g）を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 54.96%, H 3.84%, N 8.58%, C15H13F3N2O3として 計算値 C 55.22%, H 4.02%, N 8.59%. 
EIMS (+): 326 [M ]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.58 (6H, s), 4.08 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97-7.98 (1H, m), 8.73 (1H, brs).【０８２４】
＜実施例78＞
３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン【０８２５】
【化２４０】
2008156102.tif 000242
【０８２６】
実施例66の化合物（568 mg）をエタノール（10.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.230 mL）を加え、加熱還流下にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣に水を加え、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物（410 mg）を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 342.0628 (C15H13F3N2O2S  として計算値  342.0650)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.57 (6H, s), 4.07 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, brs), 8.70 (1H, d, J = 1.2 Hz).【０８２７】
＜実施例79＞
３−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン【０８２８】
【化２４１】
2008156102.tif 000243
【０８２９】
実施例67の化合物(1.50 g)をキシレン(40 mL)に溶解し、カルバジン酸t-ブチル(1.72g)、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(109 mg)を加え、加熱還流下(Dean-Stark)1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル)で精製し、目的物(214 mg)とその中間体(495 mg)を得た。中間体をキシレン(10 mL)に溶解し、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(40 mg)を加え、加熱還流条件下(Dean-Stark)1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３)で精製し目的物(82.8 mg)を得た。合わせて目的物(297 mg)を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 47.56%, H 3.63%, N 20.89%, C13H12F3N5O2・1/5H2Oとして計算値 C 47.19%, H 3.78%, N 21.27%.
HREIMS (+) : 327.0924 (C13H12F3N5O2  として計算値  327.0943)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.64 (6H, s), 4.29 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.75 (1H, s).【０８３０】
＜実施例80＞
３−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン【０８３１】
【化２４２】
2008156102.tif 000244
【０８３２】
実施例68の化合物(8.03 g)のエタノール(120 mL)溶液にヒドラジン一水和物(4.30 mL)を加え、１６時間還流した。一部減圧濃縮後、水を加え、析出晶を濾取した。得られた結晶のジクロロメタン(80 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(30 mL)加え、室温で12時間放置した。減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮後、得られた結晶をエタノール(30 mL)に溶かし、３−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(8.82 g)を加え、１５時間加熱還流した。一部減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムと水で中和後、析出晶を濾取し、目的物（2.33 g）を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 51.33%, H 3.91%, N 16.79%, C14H13F3N4O2・1/8H2Oとして計算値 C 51.18%, H 4.07%, N 17.05%.
EIMS (+): 326 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz,): δ 1.62 (6H, s), 4.11 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.96 (1H, br s), 9.41 (1H, s).【０８３３】
＜実施例81＞
２−エチル−８−エトキシカルボニルインドリジン【０８３４】
【化２４３】
2008156102.tif 000245
【０８３５】
２−メチルニコチン酸エチルエステル(3.77 mL)を酢酸エチル(2.5 mL)に溶解し、ブロモメチルエチルケトン(2.5 mL)を加え、70℃にて7時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、トルエン(25 mL)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ-7-エン(8.06 mL)を加え、加熱還流条件下1時間攪拌した。冷水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル:9-1)で精製し、目的物(3.00 g)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.46 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０８３６】
＜実施例82＞
２−エチルインドリジン−８−イルカルボン酸【０８３７】
【化２４４】
2008156102.tif 000246
【０８３８】
実施例81の化合物(3.00 g)をエタノール(100 mL)に溶解し、水(50 mL)、水酸化カリウム(2.31 g)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を加えてpH 4-5とし酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して目的物(2.52 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.50 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.03 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０８３９】
＜実施例83＞
２−エチル−８−プロピオニルインドリジン【０８４０】
【化２４５】
2008156102.tif 000247
【０８４１】
実施例82の化合物(2.52 g)をＤＭＦ(130 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(10.4 mL)、N-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.83 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.70 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.95 g)を加え、常温にて5時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル:1.5-1)で精製し、アミド体(2.76 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35 (3H, s), 3.66 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.42 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 6.7 Hz).
得られたアミド体（2.76 g）をＴＨＦ(60 mL)に溶解し、0℃にてエチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(0.97 mol/L, 36.7 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル:10-1)で精製し、目的物(1.76 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.50 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０８４２】
＜実施例84＞
２−エチル−８−（２−エチルー１，３−ジオキソラン−２−イル）インドリジン【０８４３】
【化２４６】
2008156102.tif 000248
【０８４４】
実施例83の化合物(1.98 g)をベンゼン(100 mL)に溶解し、エチレングリコール(10 mL)、トルエンスルホン酸一水和物(187 mg)を加え、加熱還流条件下(ディーンスターク)9時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル:10-1)で精製し、目的物(2.02 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.83-3.87 (2H, m), 4.02-4.06 (2H, m), 6.36 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.54 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０８４５】
＜実施例85＞
２−エチル−８−（２−エチルー１，３−ジオキソラン−２−イル）−５−ヨードインドリジン【０８４６】
【化２４７】
2008156102.tif 000249
【０８４７】
［式中、Ｊはヨウ素を表す。］
アルゴン雰囲気下、実施例84の化合物(2.02 g)、テトラメチルエチレンジアミン(6.21 mL)をＴＨＦ(80 mL)に溶解し、-40℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 3.34 mL)を加え、-40℃にて2時間攪拌した。-40℃にて1,2−ジヨードエタン(2.55 g)を加え、徐々に常温まで昇温し16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル:30-1〜15-1)で精製し、目的物(787 mg)を黄色油状物として得た。
EIMS (+) : 371 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ : 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.81-3.85 (2H, m), 4.02-4.04 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.85 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, s).【０８４８】
＜実施例86＞
２−エチル−５−ヨード−８−プロピオニルインドリジン【０８４９】
【化２４８】
2008156102.tif 000250
【０８５０】
［式中、Ｊはヨウ素を表す。］
実施例85の化合物(787 mg)をアセトン(10 mL)、水(5.0 mL)に溶解し、トルエンスルホン酸一水和物(40.0 mg)を加え、80℃にて2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル:30-1)で精製し、目的物(578 mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.48 (1H, s).【０８５１】
＜実施例87＞
２−エチル−５−メトキシ−８−プロピオニルインドリジン【０８５２】
【化２４９】
2008156102.tif 000251
【０８５３】
アルゴン雰囲気下、実施例86の化合物(577 mg)をメタノール(17 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシト゛(381 mg)を加え、加熱還流条件下6時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル:1.5-1)で精製し、目的物(392 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.11 (3H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０８５４】
＜実施例88＞
３―（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０８５５】
【化２５０】
2008156102.tif 000252
【０８５６】
アルゴン雰囲気下、実施例87の化合物(1.50 g)を炭酸ジメチル(30 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(778 mg)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝8：１〜4：1)で精製し、目的物(1.73 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.68 (3H ,s), 4.13 (3H, s), 4.45 (1H, q, J = 7.3 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) ： 289 [M]+.【０８５７】
＜実施例89＞
３―（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−２、２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチル【０８５８】
【化２５１】
2008156102.tif 000253
【０８５９】
アルゴン雰囲気下、実施例88の化合物(1.73 g)をDMF(50 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(310 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にてヨードメタン(0.484 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝8：１〜4：1)で精製し、目的物(1.65 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.58 (6H, s), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.62 (3H, s), 4.11 (3H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) ： 303 [M]+.【０８６０】
＜実施例90＞
３−（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン【０８６１】
【化２５２】
2008156102.tif 000254
【０８６２】
実施例89の化合物(1.58 g)をキシレン(50 mL)に溶解し、カルバジン酸t-ブチル(3.44 g)、ピリジニウムp-トルエンスルホネート(131 mg)を加え、150℃にて41時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：１〜2：1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(284 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ  1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.56 (6H, s), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.10 (3H ,s), 5.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H ,d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H ,s), 7.33 (1H, s), 8.51 (1H ,s).
HREIMS (+) : 285.1466 (C16H19N3O2として計算値285.1477).
元素分析 : 実測値 C 67.11%, H 6.74%, N 14.49%, C16H19N3O2として 計算値 C 67.35%, H 6.71%, N 14.73%.【０８６３】
＜実施例91＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８６４】
【化２５３】
2008156102.tif 000255
【０８６５】
アルゴンガス雰囲気下にて、市販の４−メトキシプロピオフェノン（25.0 g）をＴＨＦ（750 mL）に溶解し、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、153 mL）を滴下し、同温で30分間攪拌した。その後、同温度にてブロモ酢酸tert‐ブチル（33.7 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた茶褐色油状物をアセトニトリル（250 mL）に溶解し、モンモリロナイト KSF（30.0 g）を加え、加熱還流下にて7時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して茶褐色油状物を得た。これをエタノール（300 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（22.0 mL）を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を水、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗浄し、目的物(26.7 g)を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.32-3.36 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.93-6.95 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 8.44 (1H, brs).【０８６６】
＜実施例92＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８６７】
【化２５４】
2008156102.tif 000256
【０８６８】
実施例91の化合物 (26.3 g)をジクロロメタン（500 mL）に溶解し、氷冷下にて塩化アルミニウム（323 g）を加え、常温にて40時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、ＴＨＦにて抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物(20.9 g)を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).【０８６９】
＜実施例93＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８７０】
【化２５５】
2008156102.tif 000257
【０８７１】
実施例91の化合物 (6.50 g)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(350 mL)に溶解し、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(6.70 g)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和後、析出した固体を濾取して、目的物(3.90 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 2.20 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.83 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０８７２】
＜実施例94＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８７３】
【化２５６】
2008156102.tif 000258
【０８７４】
実施例93の化合物(3.90 g)をジクロロメタン(180 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(24.1 g)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで目的物(2.40 g)を黄色粉末として得た。
LRMS (EI+) ： 202 [M+].
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.89 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０８７５】
＜実施例95＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８７６】
【化２５７】
2008156102.tif 000259
【０８７７】
実施例94の化合物 (300 mg)をＤＭＦ(8.0 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(111 mg)、 塩化t−ブチルジメチルシリル(246 mg)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(208 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.21 (6H, s), 0.95 (9H, s), 2.10 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 13.08 (1H, s).【０８７８】
＜実施例96＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８７９】
【化２５８】
2008156102.tif 000260
【０８８０】
アルゴン雰囲気下、実施例95の化合物(207 mg)をアセトニトリル(6.5 mL)に溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート(170 mg)及び、4--ジメチルアミノピリジン(9.50 mg)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(159 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.63 (9H, s), 2.15 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０８８１】
＜実施例97＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８８２】
【化２５９】
2008156102.tif 000261
【０８８３】
アルゴン雰囲気下、実施例96の化合物(159 mg)をＴＨＦ(4.0 mL)に溶解し、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、0.763 mL)を加え、常温にて40分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 2-1→1-1)で精製し、目的物(32.2 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.53 (9H, s), 2.11 (3H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０８８４】
＜実施例98＞
４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸  ｔ−ブチルエステル【０８８５】
【化２６０】
2008156102.tif 000262
【０８８６】
アルゴン雰囲気下、４−メトキシアセトフェノン(15.0 g)をＴＨＦ(500 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L 、ＴＨＦ溶液、119.9 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(16.2 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(27.4 g)を赤色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.21 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.87 (3H, s), 6.93(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.9 Hz).【０８８７】
＜実施例99＞
６−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８８８】
【化２６１】
2008156102.tif 000263
【０８８９】
実施例98の化合物(27.4 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30 mL)を加え、16時間放置した後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をエタノール(200 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(14.5 mL)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、固体を濾取することで目的物(18.9 g)を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 204 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.85 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.47 (1H, brs).【０８９０】
＜実施例100＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８９１】
【化２６２】
2008156102.tif 000264
【０８９２】
実施例99の化合物(6.00 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(78.4 g)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(4.50 g)を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 190 [M]+.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.38 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, s), 10.73 (1H, s).【０８９３】
＜実施例101＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８９４】
【化２６３】
2008156102.tif 000265
【０８９５】
実施例100の化合物(8.50 g)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(500 mL)に溶解し、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(10.3 g)を加え、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和し、析出した固体を濾取した。得られた固体をジクロロメタン(400 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(108 g)を加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(3.29 g)を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 188 [M]+.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.79 (1H, brs).【０８９６】
＜実施例102＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０８９７】
【化２６４】
2008156102.tif 000266
【０８９８】
実施例101の化合物を用いて、実施例95と同様な方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.24 (6H, s), 1.02 (9H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 10.0 Hz).【０８９９】
＜実施例103＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９００】
【化２６５】
2008156102.tif 000267
【０９０１】
実施例102の化合物を用いて、実施例96と同様な方法により、目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.66 (9H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０９０２】
＜実施例104＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９０３】
【化２６６】
2008156102.tif 000268
【０９０４】
実施例103の化合物を用いて、実施例97と同様な方法により、目的物を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.55 (9H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 10.4 Hz), 9.93 (1H, s).【０９０５】
＜実施例105＞
３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【０９０６】
【化２６７】
2008156102.tif 000269
【０９０７】
４−メトキシアセトフェノン(7.00 g)を炭酸ジメチル(100 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(5.60 g)及びメタノールを数滴加えた後、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(9.70 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.75 (3H ,s), 3.88 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz).【０９０８】
＜実施例106＞
５−（４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【０９０９】
【化２６８】
2008156102.tif 000270
【０９１０】
アルゴン雰囲気下、実施例105の化合物(9.70 g)をＤＭＦ(150 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(2.50 g)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に0℃にてヨードメタン(3.9 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した後、再度0℃にて60%水素化ナトリウム(2.50 g)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(3.9 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール(100 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(6.70 mL)を加え、加熱還流条件下9時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をヘキサンにて洗浄し、目的物(6.60 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.51 (6H, s), 3.86 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.2 Hz).【０９１１】
＜実施例107＞
５−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【０９１２】
【化２６９】
2008156102.tif 000271
【０９１３】
実施例106の化合物(6.60 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(80.6 g)を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して目的物(5.10 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.93 (6H, s), 6.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.48 (1H, s), 10.91 (1H, s).【０９１４】
＜実施例108＞
３、Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド【０９１５】
【化２７０】
2008156102.tif 000272
【０９１６】
３−メトキシ安息香酸(10.0 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.00 g)、トリエチルアミン(11.9 mL)及びN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(18.9 g)を加え、常温にて18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(14.5 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.36 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.98-7.01 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz).【０９１７】
＜実施例109＞
３−メトキシプロピオフェノン【０９１８】
【化２７１】
2008156102.tif 000273
【０９１９】
アルゴン雰囲気下、実施例108の化合物(5.86 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてエチルマグネシウムブロミド(0.96 mol/L、ＴＨＦ溶液、100 mL)を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(5.00 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3 .00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 7.9 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０９２０】
＜実施例110＞
６−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９２１】
【化２７２】
2008156102.tif 000274
【０９２２】
実施例109の化合物(3.00 g)を酢酸(35 mL)に溶解し、臭素(0.938 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出層を1.0 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して残渣を得た。アルゴン雰囲気下マロン酸ジエチル(3.1 mL)をＤＭＦ(20 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(752 mg)を加え、常温にて3時間攪拌した後、先に得られた残渣をＤＭＦ(10 mL)に溶解して加え、110℃にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 8：1)にて精製した。得られた油状物を6.0 mol/L塩酸に溶解し、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(75 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.93 mL)を加え、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：1)で精製し、目的物(1.44 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, d, J = 17.7 Hz),2.72 (1H, dd, J = 17.7, 7.0 Hz), 3.33-3.37 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.96-6.98 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 8.53 (1H, brs).【０９２３】
＜実施例111＞
６−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９２４】
【化２７３】
2008156102.tif 000275
【０９２５】
アルゴン雰囲気下、実施例110の化合物(1.44 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にて三臭化ボラン (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、13.2 mL)を加え、常温にて5.5時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することで目的物(630 mg)を黄色粉末として得た。また、ジエチルエーテル洗浄液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：1)で精製し、目的物(508 mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 15.9, 6.7 Hz), 2.33-2.95 (1H, m), 6.41-6.44 (1H, m), 6.80-6.87 (3H, m), 9.16 (1H, s), 10.55 (1H, s).【０９２６】
＜実施例112＞
３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【０９２７】
【化２７４】
2008156102.tif 000276
【０９２８】
実施例109の化合物(2.00 g)を炭酸ジメチル(20 ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(1.50 g)及び、メタノールを触媒量加え、加熱還流条件下2.5 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(2.00 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.39 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０９２９】
＜実施例113＞
３−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【０９３０】
【化２７５】
2008156102.tif 000277
【０９３１】
アルゴン雰囲気下、実施例112の化合物 (2.00 g)をＤＭＦ(45 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(432 mg)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(0.673 mL)を加え、常温にて7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.84 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.56 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.84 (3H ,s), 7.06-7.09 (1H, m), 7.26-7.42 (3H, m).【０９３２】
＜実施例114＞
５−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【０９３３】
【化２７６】
2008156102.tif 000278
【０９３４】
実施例113の化合物 (1.84 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.51 mL)を加え、加熱還流条件下6時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去することで目的物(1.84 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.53 (6H, s), 3.87 (3H, s), 6.98-7.02 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 8.56 (1H, brs).【０９３５】
＜実施例115＞
５−（３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【０９３６】
【化２７７】
2008156102.tif 000279
【０９３７】
アルゴン雰囲気下、実施例114の化合物(1.84 g)をジクロロメタン(80 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (22.7 g)を加え、加熱還流条件下にて26時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(825 mg)を黄色粉末として得た。また、ジエチルエーテル洗浄液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(290 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.05 (6H, s), 6.52-6.55 (1H, m), 6.92-6.97 (3H, m), 9.31 (1H, s), 11.20 (1H, s).【０９３８】
＜実施例116＞
３−フルオロ−４−メトキシプロピオフェノン【０９３９】
【化２７８】
2008156102.tif 000280
【０９４０】
３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド (5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシムブロミド (0.96 mol/L ＴＨＦ溶液40.6 mL)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して油状物を得た。アルゴン雰囲気下、ＤＭＳＯ(7.6 mL)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、ジクロロメタン(20 mL)に溶解した塩化オギザリル(6.2 mL)を−78℃にて滴下し、同温で15分攪拌した。この反応液に、先に得られた油状物のジクロロメタン(40 mL)溶液を、−78℃にて滴下し、同温で30分攪拌した後、同温でトリエチルアミン(18 mL)を滴下し、ゆっくりと常温まで昇温した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15：1)で精製し、目的物(3.88 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 7.00 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.69-7.77 (2H, m).【０９４１】
＜実施例117＞
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソブタン酸【０９４２】
【化２７９】
2008156102.tif 000281
【０９４３】
アルゴン雰囲気下、実施例116の化合物(1.90 g)をＴＨＦ(75 mL)に溶解し、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、11.5 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に−78℃にてブロモ酢酸メチル(0.825 mL)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.98 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.5, 8.6 Hz), 3.65 (3H, s), 3.83-3.89 (1H, m), 3.96 (3H, s), 7.02 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 7.79 (1H, m).【０９４４】
＜実施例118＞
６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９４５】
【化２８０】
2008156102.tif 000282
【０９４６】
実施例117の化合物(1.98 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(2.26 mL)及び酢酸(2.68 mmol)を加え、加熱還流条件下7.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.70 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.98 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 8.52 (1H, brs).【０９４７】
＜実施例119＞
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９４８】
【化２８１】
2008156102.tif 000283
【０９４９】
アルゴン雰囲気下、実施例118の化合物(1.70 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (19.2 g)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(1.33 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.28 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.92-3.00 (1H, m), 6.63 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 13.1, 2.1 Hz), 9.91 (1H, s), 10.51 (1H, s).【０９５０】
＜実施例120＞
２−フルオロ−４−メトキシプロピオフェノン【０９５１】
【化２８２】
2008156102.tif 000284
【０９５２】
市販の２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシウムブロミド (0.96 mol/L ＴＨＦ溶液、40.6 mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製して油状物を得た。得られた油状物をジメチルスルフォキシド(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(12.0 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(6.80 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル：ヘキサン(1：4)で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.27 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.92-2.99 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.61 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.90 (1H, t, J = 8.6 Hz).【０９５３】
＜実施例121＞
６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９５４】
【化２８３】
2008156102.tif 000285
【０９５５】
アルゴン雰囲気下、実施例120の化合物(670 mg)をＴＨＦ(35 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L、ＴＨＦ溶液、4.0 mL)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(0.591 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノール(35 mL)に溶解し、酢酸(1.85 mL)及びヒドラジン一水和物(0.714 mL)を加え、加熱還流条件下6時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ＮＨタイプシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(585 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.4 Hz), 3.27-3.31 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, brs).
【０９５６】
＜実施例122＞
６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９５７】
【化２８４】
2008156102.tif 000286
【０９５８】
アルゴン雰囲気下、実施例121の化合物(584 mg)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (7.20 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(430 mg)を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 222 [M]+.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 16.5, 3.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.08-3.13 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 10.23 (1H, s), 10.89 (1H, s).【０９５９】
＜実施例123＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド【０９６０】
【化２８５】
2008156102.tif 000287
【０９６１】
アルゴン雰囲気下、バニリン(5.00 g)をＤＭＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(3.36 g)及び、クロロt-ブチルジメチルシラン(5.45 g)を加え、常温にて2.5 時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝18：1)で精製し、目的物(8.30 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.21 (6H, s), 1.02 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.86 (1H, s).【０９６２】
＜実施例124＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロピオフェノン【０９６３】
【化２８６】
2008156102.tif 000288
【０９６４】
アルゴン雰囲気下、実施例123の化合物(8.30 g)をＴＨＦ(200 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシウムブロミド (0.97 mol/L、ＴＨＦ溶液、35.3 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＤＭＳＯ(150 mL)に溶解し、トリエチルアミン(43.6 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(24.8 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を酸性になるまで加えた後、ヘキサン：酢酸エチル(1：4)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→2：1)で精製し、目的物(4.32 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.19 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz).【０９６５】
＜実施例125＞
４−[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシフェニル]−３−メチル−４−オキソブタン酸  メチルエステル【０９６６】
【化２８７】
2008156102.tif 000289
【０９６７】
アルゴン雰囲気下、実施例124の化合物(4.32 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L、ＴＨＦ溶液、16.9 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてブロモ酢酸メチル(1.81 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝8：1→2：1)で精製し、目的物(3.27 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.18 (3H, s), 0.19 (3H, s), 1.00 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 5.8 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 16.5, 7.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90-3.92 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52-7.55 (2H, m).【０９６８】
＜実施例126＞
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９６９】
【化２８８】
2008156102.tif 000290
【０９７０】
実施例125の化合物 (1.50 g)をエタノール(40 mL)に溶解し、酢酸(0.718 mL)及びヒドラジン一水和物(0.609 mL)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、5.43 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を酸性になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：3)で精製し、目的物(691 mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.38 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.53-3.54 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.60 (1H, s), 10.97 (1H, s).【０９７１】
＜実施例127＞
６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９７２】
【化２８９】
2008156102.tif 000291
【０９７３】
アルゴン雰囲気下、３−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン(5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、31.2 mL)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(4.61 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて7時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をエタノール(150 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(4.33 mL)を加え、加熱還流条件下3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル)で精製し、目的物(3.88 g, 57%)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.61 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.93 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 8.57 (1H, brs).【０９７４】
＜実施例128＞
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９７５】
【化２９０】
2008156102.tif 000292
【０９７６】
アルゴン雰囲気下、 実施例127の化合物(3.88 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(45.3 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、目的物(3.42 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 2.39 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.87 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 10.24 (1H, brs), 10.81 (1H, brs).【０９７７】
＜実施例129＞
２，４，５−トリフルオロ安息香酸  ｔ−ブチルエステル【０９７８】
【化２９１】
2008156102.tif 000293
【０９７９】
２，４，５−トリフルオロ安息香酸(5.00 g, 28.4 mmol)をt-ブタノール(140 mL)に溶解し、ジt-ブチルジカーボネート(12.4 g)及び、4-ジメチルアミノピリジン(347 mg)を加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を1 mol/L 塩酸で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝99：1)で精製し、目的物(6.04 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.59 (9H, s), 6.96 (1H, ddd, J = 9.9, 6.3, 3.2 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 12.8, 6.4, 4.0 Hz).【０９８０】
＜実施例130＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸  ｔ−ブチルエステル【０９８１】
【化２９２】
2008156102.tif 000294
【０９８２】
メタノール(0.996 mL)を50%水酸化ナトリウム水溶液(70 mL)に溶解し、硫酸テトラブチルアンモニウム(2.78 g)及び、実施例129の化合物(5.72 g)のトルエン(170 mL)溶液を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)で精製し、目的物(3.43 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.58 (9H, s), 3.92 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz).【０９８３】
＜実施例131＞
２，５−ジフルオロ−４、Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド【０９８４】
【化２９３】
2008156102.tif 000295
【０９８５】
実施例130の化合物 (3.43 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣をジクロロメタン(70 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.76 g)、トリエチルアミン(3.14 mL)及び、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(16.6 g)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(3.15 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.34 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 10.4, 7.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz).【０９８６】
＜実施例132＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシアセトフェノン【０９８７】
【化２９４】
2008156102.tif 000296
【０９８８】
アルゴン雰囲気下、実施例131の化合物(1.50 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてメチルマグネシウムブロミド (0.84 mol/L ＴＨＦ溶液、17.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(1.12 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.60 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.94 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz).【０９８９】
＜実施例133＞
６−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９９０】
【化２９５】
2008156102.tif 000297
【０９９１】
アルゴン雰囲気下、実施例132の化合物(1.12 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液, 6.32 mL)を加えて常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(1.16 mL)を加えて常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を1.0 mol/L塩酸にて酸性とし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をエタノール(20 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.564 mL)及び酢酸(1.46 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(478 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.57-2.59 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 8.50 (1H, s).【０９９２】
＜実施例134＞
６−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９９３】
【化２９６】
2008156102.tif 000298
【０９９４】
アルゴン雰囲気下、実施例133の化合物(478 mg)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(5.31 g)を加え、常温にて17時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで目的物(391 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.39 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.83-2.85 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 10.76 (1H, s), 10.94 (1H, s).【０９９５】
＜実施例135＞
（２，３−ジフルオロフェノキシ）トリイソプロピルシラン【０９９６】
【化２９７】
2008156102.tif 000299
【０９９７】
２，３−ジフルオロフェノール(10.0 g)をＤＭＦ(40 mL)に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド(16.5 mL) 及びイミダゾール(5.24 g)を加え、常温にて18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝99：1)で精製し、目的物(21.0 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.12 (18H, d, J = 3.7 Hz), 1.27-1.32 (3H, m), 6.72-6.75 (2H, m), 6.88-6.90 (1H, m).【０９９８】
＜実施例136＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ安息香酸【０９９９】
【化２９８】
2008156102.tif 000300
【１０００】
アルゴン雰囲気下、実施例135の化合物(4.00 g)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(2.60 mL)を加えた後、−78℃にてn-ブチルリチウム(2.71 mol/L ヘキサン溶液、5.41 mL)を加えて同温で2時間攪拌した。反応液に−78℃にて二酸化炭素を吹き込みながら30分攪拌した後、常温で1 mol/L塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(3.94 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.26-1.35 (3H, m), 6.77 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.8 Hz), 7.68-7.69 (1H, m).【１００１】
＜実施例137＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシアセトフェノン【１００２】
【化２９９】
2008156102.tif 000301
【１００３】
実施例136の化合物 (3.11 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.10 g)、トリエチルアミン(1.97 mL)及び、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.71 g)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にてメチルマグネシウムブロミド (0.84 mol/L ＴＨＦ溶液、25.7 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：1)で精製し、目的物(1.80 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.25-1.34 (3H, m), 2.61 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.76 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.56-7.57 (1H, m).【１００４】
＜実施例138＞
６−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１００５】
【化３００】
2008156102.tif 000302
【１００６】
アルゴン雰囲気下、実施例137の化合物(1.80 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、6.30 mL)を加え常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(1.05 mL)を加え常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄し、水層を1.0 mol/L塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.799 mL)及び酢酸(2.07 mL)を加え、加熱還流条件下5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(432 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.40 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.85 (2H, td, J = 8.3, 1.6 Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 1.8 Hz), 7.24 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.4 Hz), 10.73 (1H, s), 10.94 (1H, s).【１００７】
＜実施例139＞
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル【１００８】
【化３０１】
2008156102.tif 000303
【１００９】
実施例116の化合物 (1.95 g)を炭酸ジメチル(50 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(1.28 g)及びメタノールを触媒量加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→4：1)で精製し、目的物(2.20 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.32 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 7.76-7.79 (1H, m).【１０１０】
＜実施例140＞
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル【１０１１】
【化３０２】
2008156102.tif 000304
【１０１２】
アルゴン雰囲気下、実施例139の化合物(2.20 g)をＤＭＦ (50 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(440 mgl)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(0.685 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(2.10 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.53 (6H, s), 3.66 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.95 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.58-7.65 (2H, m).【１０１３】
＜実施例141＞
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１０１４】
【化３０３】
2008156102.tif 000305
【１０１５】
実施例140の化合物 (2.10 g)をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.20 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.59 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.50 (6H, s), 3.94 (3H, s), 6.99 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 8.49 (1H, brs).【１０１６】
＜実施例142＞
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１０１７】
【化３０４】
2008156102.tif 000306
【１０１８】
アルゴン雰囲気下、実施例141の化合物(1.59 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (17.9 g)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液に水を加えて、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(1.30 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.32 (6H, s), 7.00 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 10.37 (1H, s), 11.41 (1H, s).【１０１９】
＜実施例143＞
３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【１０２０】
【化３０５】
2008156102.tif 000307
【１０２１】
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(1.48 mL)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、3.87 mL)を加え、0℃にて25分攪拌した後、−78℃にてメチルイソブチレート(1.12 mL, 9.73 mmol)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に−78℃にて市販の２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(1.25 g)のＴＨＦ(20 mL)溶液を加え、0℃にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製した。得られた化合物をＤＭＳＯ(40 mL)に溶解し、トリエチルアミン(11.2 mL)及び三酸化硫黄・ピリジン錯体(6.40 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル：ヘキサン(1：4)で3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.23 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.49 (6H, s), 3.68 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.86 (1H, t, J = 9.2 Hz).【１０２２】
＜実施例144＞
５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１０２３】
【化３０６】
2008156102.tif 000308
【１０２４】
実施例143の化合物 (1.23 g)をエタノール(25 mL)に溶解し、酢酸(2.43 mL)及び、ヒドラジン一水和物(940 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した残渣を、ＮＨタイプシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製した。得られた粉末をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (10.9 g)を加え、常温にて10時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(295 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.19 (6H, s), 6.61 (1H, dd, J = 13.1, 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.6 Hz), 10.32 (1H, s), 11.42 (1H, s).【１０２５】
＜実施例145＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアルコール【１０２６】
【化３０７】
2008156102.tif 000309
【１０２７】
実施例130の化合物 (8.10 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ(250 mL)に溶解し、0℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体 (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、42.6 mL)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、目的物(5.74 g, 93%)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.88 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 11.3, 6.7 Hz).【１０２８】
＜実施例146＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド【１０２９】
【化３０８】
2008156102.tif 000310
【１０３０】
実施例145の化合物 (5.74 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(28.7 g)を加え、60℃にて3.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去することで目的物(5.48 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.97 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 10.21 (1H, d, J = 3.1 Hz).【１０３１】
＜実施例147＞
３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸  メチルエステル【１０３２】
【化３０９】
2008156102.tif 000311
【１０３３】
アルゴン雰囲気下、実施例146の化合物(2.94 g)をジエチルエーテル(150 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(5.22 mL)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(3.26 mL)を常温で加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)で精製し、目的物(4.24 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (6H, s), 3.36 (1H, brs), 3.74 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.19 (1H, s), 6.64 (1H, dd, J = 11.3, 7.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 12.2, 7.0 Hz).【１０３４】
＜実施例148＞
５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１０３５】
【化３１０】
2008156102.tif 000312
【１０３６】
アルゴン雰囲気下、実施例147の化合物(4.24 g)をＤＭＳＯ(100 mL)に溶解し、トリエチルアミン(22.9 mL)、及び三酸化硫黄ピリジン錯体(13.1 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、ヘキサン-酢酸エチル(4-1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝7：1)で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物をエタノール(100 mL)に溶解し、酢酸(10.3 mL)、及びヒドラジン一水和物(0.399 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→2：1)で精製し、目的物(1.01 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (6H, s), 3.93 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 8.66 (1H, s).【１０３７】
＜実施例149＞
５−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１０３８】
【化３１１】
2008156102.tif 000313
【１０３９】
アルゴン雰囲気下、実施例148の化合物(1.01 g)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(11.9 g)を加え、常温にて7時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を再度ジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(11.9 g)を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(430 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.21 (3H, s), 1.21 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 12.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.3, 12.2 Hz), 10.92 (1H, brs), 11.54 (1H, s).【１０４０】
＜実施例150＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシベンズアルデヒド【１０４１】
【化３１２】
2008156102.tif 000314
【１０４２】
アルゴン雰囲気下、実施例136の化合物(3.31 g)をＴＨＦ(75 mL)に溶解し、0℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体 (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、12.0 mL)を加え、常温にて24時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム(75 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(8.70 g)を加え、60℃にて6時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去することで、目的物(3.09 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.29-1.32 (3H, m), 6.80 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.8 Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 2.4 Hz), 10.19 (1H, s).【１０４３】
＜実施例151＞
２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド【１０４４】
【化３１３】
2008156102.tif 000315
【１０４５】
アルゴン雰囲気下、実施例150の化合物(3.09 g)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、12.8 mL)を加え、常温にて20分攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をアセトン(50 mL)及びＤＭＦ(20 mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.72 g)及びヨードメタン(0.918 mL)を加え、常温にて5.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(1.30 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.00 (3H, s), 6.86 (1H, ddd, J = 9.2, 6.7, 1.8 Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 10.20 (1H, s).【１０４６】
＜実施例152＞
３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル【１０４７】
【化３１４】
2008156102.tif 000316
【１０４８】
アルゴン雰囲気下、実施例151の化合物(1.30 g)をジエチルエーテル(70 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(2.30 mL)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.44 mL)を常温で加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(1.98 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.37 (1H, d,J = 4.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.20 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.79 (1H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 2.4 Hz).【１０４９】
＜実施例153＞
３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル【１０５０】
【化３１５】
2008156102.tif 000317
【１０５１】
アルゴン雰囲気下、実施例152の化合物 (1.98 g)をＤＭＳＯ(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(10.1 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(5.75 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、ヘキサン：酢酸エチル(4：1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)で精製し、目的物(1.24 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.50 (6H, s), 3.70 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.82 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 2.4 Hz).【１０５２】
＜実施例154＞
５−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１０５３】
【化３１６】
2008156102.tif 000318
【１０５４】
実施例153の化合物(1.12 g)をエタノール(20 mL)に溶解し、酢酸(1.55 mL)、及びヒドラジン一水和物(0.60 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製し、目的物(425 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.42 (3H, s), 1.43 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.82 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 2.4 hz), 8.64 (1H, s).【１０５５】
＜実施例155＞
５−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１０５６】
【化３１７】
2008156102.tif 000319
【１０５７】
アルゴン雰囲気下、実施例154の化合物(425 mg)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(4.45 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(210 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.21 (6H, s), 6.83-6.84 (1H, m), 7.31 (1H, ddd, J = 9.2, 8.6, 1.8 Hz), 10.87 (1H, s), 11.53 (1H, s).【１０５８】
＜実施例156＞
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸  メチルエステル【１０５９】
【化３１８】
2008156102.tif 000320
【１０６０】
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(2.96 mL)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、7.79 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてイソ酪酸メチルエステル(2.33 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に−78℃にて４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド(2.50 g)のＴＨＦ溶液(40 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(4.26 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.11 (3H, s), 1.15 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.73 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.86 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.78-6.81 (1H, m), 6.95-7.03 (2H, m).【１０６１】
＜実施例157＞
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル【１０６２】
【化３１９】
2008156102.tif 000321
【１０６３】
アルゴン雰囲気下、実施例156の化合物(4.26 g)をＤＭＳＯ(80 mL)に溶解し、トリエチルアミン(23.2 mL)及び三酸化硫黄-ピリジン錯体(13.2 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサン：酢酸エチル(4:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：1→4：1)で精製し、目的物(2.50 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.55 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.08 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz).【１０６４】
＜実施例158＞
５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１０６５】
【化３２０】
2008156102.tif 000322
【１０６６】
実施例157の化合物 (2.50 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.28 mL)を加え、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで目的物(2.23 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.52 (6H, s), 3.94 (3H, s), 7.11 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.95 (1H, brs).【１０６７】
＜実施例159＞
５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１０６８】
【化３２１】
2008156102.tif 000323
【１０６９】
アルゴン雰囲気下、実施例158の化合物(2.23 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にて三臭化ホウ素 (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、14.2 mL)を加え、0℃にて1時間攪拌した後、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル：ＴＨＦ(1:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、目的物(1.91 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.32 (6H, s), 7.12-7.21 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 10.09 (1H, s), 11.48 (1H, s).【１０７０】
＜実施例160＞
２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド【１０７１】
【化３２２】
2008156102.tif 000324
【１０７２】
アルゴン雰囲気下、２−フルオロアニソール(2.24 mL)をＴＨＦ(25 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、7.38 mL)、及びN,N,N’,N”,N”-ペンタメチルジエチレントリアミン(4.20 mL)を加え、−78℃にて2時間攪拌した後、−78℃にてＤＭＦ(2.01 mL)を加え常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15：1)で精製し、目的物(2.36 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.94 (3H, s), 7.16-7.44 (3H, m), 10.39 (1H, s).【１０７３】
＜実施例161＞
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸  メチルエステル【１０７４】
【化３２３】
2008156102.tif 000325
【１０７５】
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(2.48 mL)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、6.52 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてイソ酪酸メチルエステル(1.87 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に−78℃にて実施例121の化合物(2.50 g)のＴＨＦ溶液(40 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→5：1)で精製し、目的物(1.73 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.33 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.74 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.89 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00-7.07 (2H, m).【１０７６】
＜実施例162＞
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル【１０７７】
【化３２４】
2008156102.tif 000326
【１０７８】
アルゴン雰囲気下、実施例161の化合物(1.73 g)をＤＭＳＯ(35 mL)に溶解し、トリエチルアミン(9.43 mL)及び三酸化硫黄-ピリジン錯体(5.40 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサン：酢酸エチル(4:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(970 mg)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.50 (6H, s), 3.71 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.08-7.15 (2H, m), 7.19-7.23 (1H, m).【１０７９】
＜実施例163＞
５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１０８０】
【化３２５】
2008156102.tif 000327
【１０８１】
実施例162の化合物(970 mg)をエタノール(30 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.552 mL)を加え、加熱還流条件下11時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にて三臭化ホウ素 (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、8.40 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、目的物(601 mg)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.24 (6H, s), 7.01-7.09 (3H, m), 10.09 (1H, s), 11.61 (1H, s).【１０８２】
＜実施例164＞
（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジフェニルシラン【１０８３】
【化３２６】
2008156102.tif 000328
【１０８４】
アルゴンガス雰囲気下にて、２−ブロモエタノール（3.00 mL）をＤＭＦ（40.0 mL）に溶解し、氷冷下にてイミダゾール（4.32 g）及びtert‐ブチルジフェニルシリルクロリド(11.6 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 50 : 1）にて精製し、目的物（15.1 g）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.07 (9H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.39-7.44 (6H, m), 7.66-7.68 (4H, m). 【１０８５】
＜実施例165＞
６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１０８６】
【化３２７】
2008156102.tif 000329
【１０８７】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例92の化合物（3.00 g）をＤＭＦ（50.0 mL）に溶解し、実施例164の化合物 (5.87 g)及び炭酸カリウム（4.06 g）を加え、常温にて1.5時間、60℃にて6.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（5.73 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.69 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.31-3.35 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.89-6.91 (2H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.66-7.72 (6H, m), 8.48 (1H, brs). 【１０８８】
＜実施例166＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１０８９】
【化３２８】
2008156102.tif 000330
【１０９０】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例165の化合物(5.73 g)をアセトニトリル（100 mL）に溶解し、ジ‐tert‐ブチル‐ジ‐カーボネート（3.08 g）及び触媒量の4‐ジメチルアミノピリジンを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（6.90 g）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.07 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.66 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.38 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.89-6.91 (2H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.69-7.72 (4H, m), 7.75-7.78 (2H, m). 【１０９１】
＜実施例167＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１０９２】
【化３２９】
2008156102.tif 000331
【１０９３】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例166の化合物（6.90 g）をＴＨＦ（60.0 mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、14.0 mL）を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（3.33 g）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.33-3.40 (1H, m), 3.98-4.01 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 6.95-6.97 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m). 【１０９４】
＜実施例168＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヨードエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１０９５】
【化３３０】
2008156102.tif 000332
【１０９６】
実施例167の化合物（500 mg）をＴＨＦ（10.0 mL）に溶解し、イミダゾール (147 mg)、トリフェニルホスフィン (567 mg)及びヨウ素（402 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（645 mg）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.92-6.95 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m). 【１０９７】
＜実施例169＞
３−メトキシ−４−メトキシメチルオキシベンズアルデヒド【１０９８】
【化３３１】
2008156102.tif 000333
【１０９９】
アルゴン雰囲気下、バニリン(7.00 g)をジクロロメタン(200 mL)に溶解し、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(16.0 mL)、クロロメチルメチルエーテル(4.54 mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル ＝３：１)で精製し、目的物(9.45 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz)：δ 3.53 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43-7.44 (2H, m), 9.88 (1H, s).【１１００】
＜実施例170＞
３−（３−メトキシ−４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル【１１０１】
【化３３２】
2008156102.tif 000334
【１１０２】
アルゴン雰囲気下、実施例169の化合物(2.00 g)をジエチルエーテル(100 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(3.11 mL)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.94 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル ＝２：１)で精製し、目的物(3.00 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz)：δ 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, s), 3.02 (1H, d, J = 4.3 Hz), 3.52 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.85 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.22 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１０３】
＜実施例171＞
３−（３−メトキシ−４−メトキシメチルオキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【１１０４】
【化３３３】
2008156102.tif 000335
【１１０５】
アルゴン雰囲気下、実施例170の化合物 (3.00 g)をＤＭＳＯ(70 mL)に溶解し、トリエチルアミン(14.1 mL)、三酸化硫黄ピリジン錯体(8.04 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、ヘキサン-酢酸エチル(4-1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製し、目的物(2.41 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz)：δ 1.54 (6H, s), 3.51 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz).【１１０６】
＜実施例172＞
５−（３−メトキシ−４−メトキシメチルオキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１１０７】
【化３３４】
2008156102.tif 000336
【１１０８】
実施例171の化合物(2.41 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.18 mL)を加え、加熱還流下10時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで目的物(2.17 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz)：δ 1.52 (6H, s), 3.53 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.62 (1H, s).【１１０９】
＜実施例173＞
５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１１１０】
【化３３５】
2008156102.tif 000337
【１１１１】
実施例172の化合物 (2.17 g)をメタノール(30 mL)、ＴＨＦ(30 mL)に溶解し、3 mol/L 塩酸を加え、加熱還流下4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(1.60 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6,400 MHz)：δ 1.32 (6H, s), 3.78 (3H ,s), 6.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.50 (1H ,s), 11.32 (1H, s).【１１１２】
＜実施例174＞
２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−１−プロピオニルベンゼン【１１１３】
【化３３６】
2008156102.tif 000338
【１１１４】
アルゴン雰囲気下、塩化アルミニウム(9.25 g)をニトロメタン(100 mL)に溶解し、プロピオン酸クロリド(6.06 mL)、ニトロメタン(30 mL)に溶解した２，３−ジフルオロアニソール(4.0 g)を加え、常温にて18時間攪拌した。氷水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルに通し、減圧下溶媒を留去することで目的物(5.68 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.95-2.99 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.81 (1H, ddd, J = 1.8, 6.7, 6.7 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 2.4, 7.9, 7.9 Hz).
【１１１５】
＜実施例175＞
６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１１１６】
【化３３７】
2008156102.tif 000339
【１１１７】
アルゴン雰囲気下、実施例174の化合物(5.68 g)をＴＨＦ(200 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 31.2 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、ブロモ酢酸t-ブチル(5.41 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下テトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、常温にて16時間放置した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をエタノール(250 mL)に溶解し、酢酸(18.0 mL, 315 mmol)、ヒドラジン一水和物(6.92 mL)を加え、加熱還流条件下7時間攪拌した。減圧下エタノールを留去後、水を加え結晶を析出させ、濾取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し目的物(4.05 g)を白色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ  1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 3.1, 17.1 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.27-3.29 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.79 (1H, ddd, J = 1.8, 7.3, 8.6 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 2.4, 7.9, 8.6 Hz), 8.51 (1H, s).【１１１８】
＜実施例176＞
６−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１１１９】
【化３３８】
2008156102.tif 000340
【１１２０】
アルゴン雰囲気下、実施例175の化合物(4.05 g)をジクロロメタン(170 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(45.9 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。氷水を加えた後、テトラヒドロフランで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去後、ジイソプロピルエーテルを加え析出した結晶を濾取し目的物(3.42 g)を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 3.1, 17.1 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.10-3.12 (1H, m), 6.80-6.81 (1H, m), 7.23-7.24 (1H, m), 10.75 (1H, s), 10.95 (1H, s).【１１２１】
＜実施例177＞
ｔ−ブチル  ３−[２，３−ジフルオロ−４−（２−ヨードエトキシ）フェニル]−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−カルボキシレート【１１２２】
【化３３９】
2008156102.tif 000341
【１１２３】
実施例176の化合物を用い、実施例165〜実施例168と同様な操作を順次行い、目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz)：δ1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 16.2, 3.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.2, 6.1 Hz), 3.30-3.32 (1H, m), 3.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.76-6.80 (1H, m), 7.45-7.47 (1H, m).
ESIMS(+)：495 [M+H]+【１１２４】
＜実施例178及び179＞
（＋）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１１２５】
【化３４０】
2008156102.tif 000342
【１１２６】
実施例91の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak AS-H column, eluent: ヘキサン / エタノール ＝ 40 / 60, flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、前溶出部分から（＋）体を無色粉末として得た（実施例178）。
旋光度：[α]D23 +449 (c0.53, DMSO).【１１２７】
（−）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１１２８】
【化３４１】
2008156102.tif 000343
【１１２９】
後溶出部分から（−）体を無色粉末として得た（実施例179）。
旋光度：[α]D23 -467 (c 0.52, DMSO).【１１３０】
＜実施例180＞
（＋）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１１３１】
【化３４２】
2008156102.tif 000344
【１１３２】
実施例178の化合物(150 mg)をジクロロメタン（5.00 mL）に溶解し、氷冷下にて塩化アルミニウム（1.83 g）を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、ＴＨＦにて抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、生じた粉末をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物(117
mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 1.8, 15.9 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).
光学純度はHPLCにより測定した 。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak AS column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：ヘキサン / エタノール ＝ 40 /
60、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：12.1 min.（98 %ee）.【１１３３】
＜実施例181＞
（−）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１１３４】
【化３４３】
2008156102.tif 000345
【１１３５】
実施例179の化合物(150 mg)を用いて、実施例180と同様の方法により、目的物 (112 mg)を白色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ：δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 1.8, 15.9 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).
光学純度はHPLCにより測定した 。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak AS column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：ヘキサン / エタノール ＝ 40 / 60、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：21.5 min. (>99 %ee).【１１３６】
＜実施例182＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１３７】
【化３４４】
2008156102.tif 000346
【１１３８】
アルゴンガス雰囲気下、実施例70の化合物(211 mg)をＤＭＦ（8.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（34.4 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にて1, 4‐ジブロモブタン（0.467 mL）を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 5）にて精製し、目的物(249 mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.43 (6H, s), 1.95-2.01 (4H, m), 2.81 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１３９】
＜実施例183＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１４０】
【化３４５】
2008156102.tif 000347
【１１４１】
実施例71の化合物を用い、実施例182と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (6H, s), 1.96-2.01 (4H, m), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.48-3.51 (2H, m), 3.87-3.90 (2H, m), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.76 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１４２】
＜実施例184＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１４３】
【化３４６】
2008156102.tif 000348
【１１４４】
実施例72の化合物を用い実施例182と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.43 (6H, s), 1.96-2.01 (4H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.78 (1H, d, J = 9.2 Hz).【１１４５】
＜実施例185＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１４６】
【化３４７】
2008156102.tif 000349
【１１４７】
実施例69の化合物を用い実施例182と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物質として得た。
EIMS (+) : 403 [M]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.44 (6H, s), 1.95-2.02 (4H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.89 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.15 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.86 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).【１１４８】
＜実施例186＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１４９】
【化３４８】
2008156102.tif 000350
【１１５０】
実施例77の化合物を用い実施例182と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 460 [M] +.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.53 (6H, s), 1.95-1.99 (4H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.2 Hz).【１１５１】
＜実施例187＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−４−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１５２】
【化３４９】
2008156102.tif 000351
【１１５３】
実施例74の化合物を用い実施例182と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 504 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.59 (6H, s), 1.96-1.99 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.48-3.51 (2H, m), 3.84-3.87 (2H, m), 4.06 (3H, s), 5.90 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１５４】
＜実施例188＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１５５】
【化３５０】
2008156102.tif 000352
【１１５６】
実施例78の化合物を用い実施例182と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
ESIMS (+) : 477 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.54 (6H, s), 1.96-2.00 (4H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.07 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 H z), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (1H, t, J = 1.2 Hz).【１１５７】
＜実施例189＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−a]ピリジン−８−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１５８】
【化３５１】
2008156102.tif 000353
【１１５９】
実施例79の化合物を用い実施例182と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
ESIMS (+) : 464 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.63 (6H, s), 1.96-1.97 (4H, m), 3.48-3.49 (2H, m), 3.85-3.87 (2H, m), 4.28 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１６０】
＜実施例190＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１６１】
【化３５２】
2008156102.tif 000354
【１１６２】
実施例76の化合物を用い実施例182と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
ESIMS (+) : 480 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.59 (6H, s), 1.95-2.06 (4H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.15 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz).【１１６３】
＜実施例191＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１６４】
【化３５３】
2008156102.tif 000355
【１１６５】
実施例90の化合物を用い実施例182と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53 (6H, s), 1.98-2.02 (4H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09 (3H, s), 5.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H ,d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) ： 419 [M]+.【１１６６】
＜実施例192＞
２−（４−ブロモブチル）−５−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−a]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−４、４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１６７】
【化３５４】
2008156102.tif 000356
【１１６８】
実施例80の化合物を用い実施例182と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.59 (6H, s), 1.90-2.08 (4H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.40 (1H, s).【１１６９】
＜実施例193＞
５−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−４，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１７０】
【化３５５】
2008156102.tif 000357
【１１７１】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例182の化合物（238 mg）をＤＭＦ（3.5 mL）に溶解し、実施例92の化合物 (116 mg)および炭酸カリウム（157 mg）を加え、60℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル : メタノール = 9 : 1）にて精製し、目的物(269 mg)を無色アモルファスとして得た。
元素分析：実測値 C 68.10%, H 6.51%, N 12.62%, C31H35N5O4・1/5H2Oとして計算値 C 68.29%, H 6.54%, N 12.84%.
ESIMS (+) : 542 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.43 (6H, s), 1.87-1.94 (2H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 2.81 (3H, s), 3.32 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 6.90-6.93 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65-7.68 (2H, m), 8.44 (1H, brs), 8.74 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１７２】
＜実施例194＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１７３】
【化３５６】
2008156102.tif 000358
【１１７４】
実施例183の化合物と実施例92の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRFABMS (+) : 556.2881 (C32H38N5O4  として計算値  556.2924)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (6H, s), 1.89-2.05 (4H, m), 2.46 (1H, d, J = 16.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.7, 16.9 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.29-3.34 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 6.91-6.94 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.68 (2H, m), 8.43 (1H, brs), 8.76 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１７５】
＜実施例195＞
５−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１７６】
【化３５７】
2008156102.tif 000359
【１１７７】
実施例184の化合物と実施例92の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
元素分析：実測値 C 69.12%, H 6.82%, N 11.93%, C33H39N5O4・1/5H2Oとして 計算値 C 69.14%, H 6.93%, N 12.22%.
ESIMS (+) : 570[M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.43 (6H, s), 1.89-1.94 (2H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 17.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.7, 17.8 Hz), 3.30-3.43 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.40 (1H, brs), 8.78 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１７８】
＜実施例196＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１７９】
【化３５８】
2008156102.tif 000360
【１１８０】
実施例182の化合物と実施例176の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
元素分析(％) : 実測値 C 63.92, H 5.77, N 12.02, C31H33F2N5O4・1/3H2Oとして計算値 C 63.80, H 5.81, N 12.00.
ESIMS (+) : 578[M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.21 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.58 (6H, s), 1.91-1.98 (2H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 3.1, 16.8 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.7, 16.8 Hz), 2.81 (3H, s), 3.22-3.30 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.76-6.80 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.51 (1H, brs), 8.74 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１８１】
＜実施例197＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１８２】
【化３５９】
2008156102.tif 000361
【１１８３】
実施例182の化合物と実施例155の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
元素分析 : (％) : 実測値 C 64.40%, H 5.77%, N 12.00%, C31H33F2N5O4として 計算値 C 64.46%, H 5.76%, N 12.12%.
ESIMS (+) : 578[M+H]+
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (6H, d, J = 1.2 Hz), 1.43 (6H, s), 1.92-1.98 (2H, m), 2.01-2.08 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.78-6.82 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, brs), 8.74 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１８４】
＜実施例198＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１８５】
【化３６０】
2008156102.tif 000362
【１１８６】
実施例183の化合物と実施例138の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 578.25554 (C31H34F2N5O4  として計算値  578.25788)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (6H, s), 1.93-2.06 (4H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 2.96-3.00 (2H, m), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.75-6.80 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.56 (1H, brs), 8.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１８７】
＜実施例199＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１８８】
【化３６１】
2008156102.tif 000363
【１１８９】
実施例183の化合物と実施例128の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 560.26588 (C31H35FN5O4  として計算値  560.26731)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (6H, s), 1.93-2.07 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.89-2.96 (2H, m), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 1.8, 12.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55 (1H, brs), 8.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１９０】
＜実施例200＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１９１】
【化３６２】
2008156102.tif 000364
【１１９２】
実施例183の化合物と実施例100の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 542.27700 (C31H36N5O4  として計算値  542.27673)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.43 (6H, s), 1.89-2.05 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.95 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.08 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.92 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 6.90-6.93 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62-7.65 (2H, m), 8.42 (1H, brs), 8.76 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１９３】
＜実施例201＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１９４】
【化３６３】
2008156102.tif 000365
【１１９５】
実施例183の化合物と実施例107の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 556.28981 (C32H38N5O4  として計算値  556.29238)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.43 (6H, s), 1.50 (6H, s), 1.89-2.05 (4H, m), 3.09 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 6.92-6.95 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70-7.73 (2H, m), 8.51 (1H, brs), 8.76 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１９６】
＜実施例202＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１１９７】
【化３６４】
2008156102.tif 000366
【１１９８】
実施例183の化合物と実施例142の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 574.28296 (C32H37FN5O4  として計算値  574.28296)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.43 (6H, s), 1.49 (6H, s), 1.93-2.07 (4H, m), 3.09 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43-7.45 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 2.5, 12.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, brs), 8.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１９９】
＜実施例203＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２００】
【化３６５】
2008156102.tif 000367
【１２０１】
実施例183の化合物と実施例155の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を淡黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 592.27552 (C32H36F2N5O4  として計算値  592.27353)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (6H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (6H, s), 1.93-2.07 (4H, m), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.78-6.83 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32-7.35 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.65 (1H, b rs), 8.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１２０２】
＜実施例204＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２−メトキシ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２０３】
【化３６６】
2008156102.tif 000368
【１２０４】
実施例183の化合物と実施例173の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
HRESIMS (+) : 586.29994 (C33H40N5O5  として計算値  586.30294)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (6H, s), 1.51 (6H, s), 1.97-2.05 (4H, m), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, brs), 8.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１２０５】
＜実施例205＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２０６】
【化３６７】
2008156102.tif 000369
【１２０７】
実施例183の化合物と実施例119の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS(+) : 574.28011 (C32H37FN5O4  として計算値  574.28296)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.43 (6H, s), 1.93-2.07 (4H, m), 2.46 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.09 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.24-3.29 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 1.8, 12.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.49 (1H, brs), 8.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１２０８】
＜実施例206及び207＞
（＋）−５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン及び（−）−５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
実施例205の化合物をHPLCにより分割 (Daicel Chiralpak AS-H column, eluent: 100% EtOH、flow: 3.0 mL/min, detection: UV 293 nm)し、(+)体（実施例206）、(-)体（実施例207）を各々無色アモルファスとして得た。
実施例206 [α]D23 = +208 (c 0.47, CHCl3)
実施例207  [α]D23 = -197 (c 0.47, CHCl3)【１２０９】
＜実施例208＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２１０】
【化３６８】
2008156102.tif 000370
【１２１１】
実施例183の化合物と実施例126の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
HRESIMS(+) : 586.30159 (C33H40N5O5  として計算値  586.30294)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (6H, s), 1.97-2.04 (4H, m), 2.46 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.7, 15.9 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.30-3.35 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.5, 8.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, brs), 8.76 (1H, d, J = 9.2 Hz).【１２１２】
＜実施例209＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２１３】
【化３６９】
2008156102.tif 000371
【１２１４】
実施例183の化合物と実施例176の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS(+) : 592.27853 (C32H36F2N5O4  として計算値  592.27353)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (6H, s), 1.93-2.06 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 3.0, 17.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.23-3.27 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.76-6.80 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H, brs), 8.77 (1H, d, J = 9.2 Hz).【１２１５】
＜実施例210及び211＞
（＋）−５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン及び（−）−５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
実施例209の化合物をHPLCにより分割 (Daicel Chiralpak AS-H column, eluent: 100% EtOH、flow: 3.0 mL/min, detection: UV 293 nm)し、(+)体（実施例210）及び(-)体（実施例211）を各々無色アモルファスとして得た。
実施例210  [α]D23 = +91.2 (c 0.53, CHCl3)
実施例211  [α]D23 = -76.1 (c 0.64, CHCl3)【１２１６】
＜実施例212＞
５−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２１７】
【化３７０】
2008156102.tif 000372
【１２１８】
実施例185の化合物と実施例92の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
HRESIMS (+) : 528.26308 (C30H34N5O4  として計算値  528.26108)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.13 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.43 (6H, s), 1.88-1.93 (2H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 15.9, 1.2 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 15.9, 6.7 Hz), 3.29-3.34 (1H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.15 (3H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.39 (1H, brs), 8.89 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).【１２１９】
＜実施例213＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２２０】
【化３７１】
2008156102.tif 000373
【１２２１】
実施例185の化合物と実施例155の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を白色アモルファス固体として得た。
HRESIMS (+) : 564.24379 (C30H32F2N5O4  として計算値  564.24223)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.40 (6H, s), 1.45 (6H, s), 1.92-1.99 (2H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.15 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.78-6.82 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz),8.62 (1H, brs), 8.90 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.99 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).【１２２２】
＜実施例214＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２２３】
【化３７２】
2008156102.tif 000374
【１２２４】
実施例185の化合物と実施例176の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を淡黄色アモルファス固体として得た。
HRESIMS (+) : 564.24110 (C30H32F2N5O4  として計算値  564.24223).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.44 (6H, s), 1.93-1.98 (2H, m), 2.01-2.07 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.24-3.28 (1H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13-4.17 (2H, m), 4.15 (3H, s), 6.76-6.80 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.52 (1H, brs), 8.90 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 8.99 (1H, dd, J = 4.3, 1.5 Hz).【１２２５】
＜実施例215＞
２−［４−［２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２２６】
【化３７３】
2008156102.tif 000375
【１２２７】
実施例185の化合物と実施例119の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を淡黄色アモルファス固体として得た。
HRESIMS (+) : 546.24899 (C30H33FN5O4  として計算値  546.25166).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.44 (6H, s), 1.92-1.98 (2H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.23-3.30 (1H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11-4.17 (2H, m), 4.15 (3H, s), 6.97 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, brs), 8.90 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).【１２２８】
＜実施例216＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２２９】
【化３７４】
2008156102.tif 000376
【１２３０】
実施例186の化合物と実施例138の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 57.27%, H 4.39%, N 9.21%, C29H27F5N4O5として  計算値 C 57.43%, H 4.49%, N 9.24%.  
ESIMS (+) : 607 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.55 (6H, s), 1.90-1.94 (2H, m), 2.01-2.06 (2H, m), 2.56-2.60 (2H, m), 2.95-2.99 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.08 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.74-6.78 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.49 (1H, brs).【１２３１】
＜実施例217＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２３２】
【化３７５】
2008156102.tif 000377
【１２３３】
実施例186の化合物と実施例155 の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 57.90,% H 4.69%, N 8.92%, C30H29F5N4O5として 計算値 C 58.06%, H 4.71%, N 9.03%.
ESIMS(+) : 621 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (6H, s), 1.56 (6H, s), 1.92-2.07 (4H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.08 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.79-6.81 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.53 (1H, brs).【１２３４】
＜実施例218＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２３５】
【化３７６】
2008156102.tif 000378
【１２３６】
実施例186の化合物と実施例176 の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 57.68%, H 4.57%, N 8.95%, C30H29F5N4O5として 計算値 C 58.06%, H 4.71%, N 9.03%. 
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.20 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.55 (6H, s), 1.91-2.06 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 3.1, 17.1 Hz), 2.74 (1H, d, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.23-3.27 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.08 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.75-6.79 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.46 (1H, brs).【１２３７】
＜実施例219＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２３８】
【化３７７】
2008156102.tif 000379
【１２３９】
実施例187の化合物と実施例138 の化合物を用い、実施例193と同様に反応させた後、実施例75と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 55.15%, H 4.43%, N 13.70%, C28H27F5N6O4として 計算値 C 55.45%, H 4.49%, N 13.86%. 
ESIMS (+) : 607 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.59 (6H, s), 1.92-2.08 (4H, m), 2.56-2.61 (2H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, brs), 11.20 (1H, brs).【１２４０】
＜実施例220＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２４１】
【化３７８】
2008156102.tif 000380
【１２４２】
実施例187の化合物と実施例155の化合物を用い、実施例193と同様に反応させた後、実施例75と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 55.97%, H 4.76%, N 13.25%, C29H29F5N6O4として 計算値 C 56.13%, H 4.71%, N 13.54%. 
ESIMS (+) : 621 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.39 (6H, s), 1.59 (6H, s), 1.93-2.07 (4H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.12 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.77-6.81 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, brs), 11.21 (1H, brs).【１２４３】
＜実施例221＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２４４】
【化３７９】
2008156102.tif 000381
【１２４５】
実施例187の化合物と実施例176の化合物を用い、実施例193と同様に反応させた後、実施例75と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 55.80%, H 4.62%, N 13.45%, C29H29F5N6O4として 計算値 C 56.13%, H 4.71%, N 13.54%. 
ESIMS (+) : 621 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.20 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.60 (6H, s), 1.92-2.07 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 3.1, 17.1 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.23-3.26 (1H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.74-6.77 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, brs), 11.21 (1H, brs).【１２４６】
＜実施例222＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２４７】
【化３８０】
2008156102.tif 000382
【１２４８】
実施例188の化合物と実施例138 の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
融点 176-177 ℃
元素分析 : 実測値 C 55.65 %, H 4.35%, N 8.66%, C29H27F5N4O4Sとして計算値 C 55.94 %, H 4.37%, N 9.00%.
HRESIMS(+): 623.17615 (C29H27F5N4O4S  として計算値  623.17614)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (6H, s), 1.92-2.06 (4H, m), 2.56-2.60 (2H, m), 2.95-2.99 (2H, m), 3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.07 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.74-6.79 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.31 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, brs), 8.70 (1H, d, J = 1.2 Hz).【１２４９】
＜実施例223＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２５０】
【化３８１】
2008156102.tif 000383
【１２５１】
実施例188の化合物と実施例155 の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
融点  167-168 ℃
元素分析 : 実測値 C 56.35 %, H 4.64%, N 8.43%, C30H29F5N4O4Sとして計算値 C 56.60 %, H 4.59%, N 8.80%.
HRESIMS(+):637.18990 (C30H30F5N4O4S  として計算値  637.19178).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.395 (3H, s), 1.398 (3H, s), 1.55 (6H, s), 1.93-2.07 (4H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.07 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.77-6.82 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.33 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, brs), 8.70 (1H, d, J = 1.2 Hz).【１２５２】
＜実施例224＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２５３】
【化３８２】
2008156102.tif 000384
【１２５４】
実施例188の化合物と実施例176 の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
融点 137-138 ℃
元素分析 : 実測値 C 56.39%, H 4.45%, N 8.72%, C30H29F5N4O4Sとして計算値 C 56.60 %, H 4.59%, N 8.80%.
HRESIMS(+):637.119178 (C30H30F5N4O4S  として計算値  637.19178).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.54 (6H, s), 1.93-2.07 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 3.1, 17.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.23-3.27 (1H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.07 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.75-6.79 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, brs), 8.70 (1H, t, J = 1.2 Hz).【１２５５】
＜実施例225＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−a]ピリジン−８−イル）−４，４
−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２５６】
【化３８３】
2008156102.tif 000385
【１２５７】
実施例189の化合物と実施例176 の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS(+): 622.22123 (C28H29F5N7O4  として計算値  622.22012)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.64 (6H, s), 1.95-2.01 (4H, m), 2.46 (1H, dd, J = 3.1, 17.1 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.25-3.27 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.29 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77-6.82 (1H, m), 7.29-7.30 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, s).【１２５８】
＜実施例226＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−a]ピリジン−８−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２５９】
【化３８４】
2008156102.tif 000386
【１２６０】
実施例189の化合物と実施例138 の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS(+) : 608.20550 (C27H27F5N7O4  として計算値  608.20447)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.63 (6H,s), 1.89-2.06 (4H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.97-2.99 (2H, m) ,3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.28 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.77-6.79 (1H, m), 7.29-7.31 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, s).【１２６１】
＜実施例227＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−a]ピリジン−８−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２６２】
【化３８５】
2008156102.tif 000387
【１２６３】
実施例189の化合物と実施例155 の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS(+): 622.21842 (C28H29F5N7O4  として計算値  622.22012)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.39 (6H, s), 1.63 (6H, s), 1.95-2.01 (4H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.28 (3H,s), 6.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.79-6.82 (1H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.44 (1H, s).【１２６４】
＜実施例228＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２６５】
【化３８６】
2008156102.tif 000388
【１２６６】
実施例190の化合物と実施例176の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
元素分析 : 実測値 C 54.35%, H 4.21%, N 10.91%, C29H28F5N5O4Sとして計算値 C 54.63%, H 4.43%, N 10.98%.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.59 (6H,s), 1.93-1.95 (2H, m), 2.08-2.10 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 3.1, 16.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.23-3.26 (1H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.15 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.76-6.78 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.29 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, s).【１２６７】
＜実施例229＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２６８】
【化３８７】
2008156102.tif 000389
【１２６９】
実施例190の化合物と実施例138の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
元素分析 : 実測値 C 53.70%, H 4.00%, N 11.17%, C28H26F5N5O4Sとして計算値 C 53.93%, H 4.20%, N 11.23%.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.59 (6H, s), 1.93-1.94 (2H, m), 2.08-2.10 (2H, m), 2.58-2.59 (2H, m), 2.96-2.98 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.15 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.74-6.78 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, s).【１２７０】
＜実施例230＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２７１】
【化３８８】
2008156102.tif 000390
【１２７２】
実施例190の化合物と実施例155の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
元素分析 : 実測値 C 54.38%, H 4.24%, N 10.87%, C29H28F5N5O4Sとして計算値 C 54.63%, H 4.43%, N 10.98%.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.39 (3H, s), 1.40 (3H ,s), 1.59 (6H, s), 1.94-1.96 (2H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 3.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.15 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.77-6.82 (1H, m),  7.07(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, s).【１２７３】
＜実施例231＞
５−（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２７４】
【化３８９】
2008156102.tif 000391
【１２７５】
実施例191の化合物と実施例176の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ  1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55 (6H, s), 1.95-1.97 (2H, m), 2.08-2.10 (2H, m), 2.46 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.72-2.81 (3H, m), 3.26-3.28 (1H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.78-6.80 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.48 (1H, s).
HRESIMS (+) ： 580.27654 (C31H36F2N5O4として計算値580.27353).【１２７６】
＜実施例232＞
５−（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２７７】
【化３９０】
2008156102.tif 000392
【１２７８】
実施例191の化合物と実施例138の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ  1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.55 (6H, s), 1.92-2.00 (2H, m), 2.05-2.12 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.98-3.00 (2H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.76-6.81 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29-7.33 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.50 (1H, s).
HRESIMS (+) ： 566.25533 (C30H34F2N5O4として計算値566.25788).【１２７９】
＜実施例233＞
５−（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２８０】
【化３９１】
2008156102.tif 000393
【１２８１】
実施例191の化合物と実施例155の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ  1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (3H, s), 1.40 (3H ,s), 1.53 (6H, s), 1.94-1.98 (2H, m), 2.06-2.08 (2H, m), 2.76 (2H ,q, J = 7.3 Hz),3.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.10 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77-6.82 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29-7.33 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.48 (1H, s).
HRESIMS (+) ： 580.27185 (C31H36F2N5O4として計算値580.27353).【１２８２】
＜実施例234＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−a]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２８３】
【化３９２】
2008156102.tif 000394
【１２８４】
実施例192の化合物と実施例176の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.20 (3H, d, J= 7.3 Hz), 1.59 (6H, s), 1.89-1.99 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J= 17.1, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.19-3.31 (1H, m), 3.98 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.11 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.73-6.81 (1H, m), 7.24-7.32 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, br s), 9.40 (1H, s).
ESIMS (+) ： 621[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 55.85%, H 4.54%, N 13.51%, C29H29F5N6O4として計算値 C 56.13%, H 4.71%, N 13.51%.【１２８５】
＜実施例235＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−a]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２８６】
【化３９３】
2008156102.tif 000395
【１２８７】
実施例192の化合物と実施例138の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.59 (6H, s), 1.89-1.99 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.56-2.62 (2H, m), 2.94-3.01 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.73-6.80 (1H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, br s), 9.39 (1H, d, J = 1.2 Hz).
ESIMS (+) ： 607[M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 54.42%, H 4.41%, N 13.66%, C28H27F5N6O4,0.5H2Oとして計算値 C 54.63%, H 4.58%, N 13.65%.【１２８８】
＜実施例236＞
２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ］ブチル］−５−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−a]ピリジン−５−イル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２８９】
【化３９４】
2008156102.tif 000396
【１２９０】
実施例192の化合物と実施例155の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.40 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.59 (6H, s), 1.90-2.01 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.76-6.83 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.38 (1H, m), 8.52 (1H, br s), 9.40 (1H, s).
ESIMS (+) ： 621[M+H]+.
HRESIMS(+): 621.22397 (C29H30F5N6O4  として計算値  621.22487).【１２９１】
＜実施例237＞
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２９２】
【化３９５】
2008156102.tif 000397
【１２９３】
アルゴンガス雰囲気下にて、４−アセチル−２−メトキシ−１−メトキシメチルオキシベンゼン（1.74 g）をＴＨＦ（40 mL）に溶解し、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド（1.00 mol / L ＴＨＦ溶液、9.93 mL）を滴下し、同温で30分間攪拌した。その後、同温度にてブロモ酢酸tert‐ブチル（1.83 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン（10 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（10.0 mL）を加え、常温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をエタノール（60 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（1.20 mL）を加え、加熱還流下にて4時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を水、冷エタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄し、目的物(470 mg)をクリーム色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 2.36 (2H, dd, J = 9.2, 7.9 Hz), 2.88 (2H, dd, J = 9.2, 7.9 Hz), 3.78 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.37 (1H, s), 10.74 (1H, s).
EIMS (+) : 220 [M] +.【１２９４】
＜実施例238＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１２９５】
【化３９６】
2008156102.tif 000398
【１２９６】
実施例183の化合物と実施例237の化合物を用い、実施例193と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS(+): 572.28627 (C32H38N5O5  として計算値  572.28729)
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (6H, s), 1.96-2.03 (4H, m), 2.60 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.92 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.13 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, brs), 8.76 (1H, d, J = 9.2 Hz).【１２９７】
＜実施例239＞
６−[４−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジフルオロフェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２９８】
【化３９７】
2008156102.tif 000399
【１２９９】
実施例176の化合物を（2.50 g）をDMF(50 mL)に溶解し、1,3-ジブロモプロパン(1.58 mL)、炭酸カリウム(2.87 g)を加え、60℃にて50分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。得られた抽出層を飽和塩化食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３)で精製し、目的物(1.96 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz)：δ  1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.35-2.41 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 3.1 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.23-3.31 (1H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.79-6.84 (1H, m), 7.31-7.33 (1H, m), 8.51 (1H, s).
ESIMS(+)：521 [M+H]+【１３００】
＜実施例240＞
６−[４−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジフルオロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１３０１】
【化３９８】
2008156102.tif 000400
【１３０２】
実施例239の化合物を用い、実施例166と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。1H NMR (CDCl3,400
MHz)：δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.60 (9H, s), 2.34-2.40 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.2, 3.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.2, 6.4 Hz), 3.27-3.34 (1H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.81 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m).
【１３０３】
＜実施例241＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］プロピル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１３０４】
【化３９９】
2008156102.tif 000401
【１３０５】
アルゴン雰囲気下、実施例71の化合物(150 mg)をDMF(3.0 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(24.0 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にて実施例240の化合物(261 mg)のDMF(1.0 mL)溶液を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。得られた抽出層を飽和塩化食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。得られた濾液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をジクロロメタン(3.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。得られた抽出層を飽和塩化食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。得られた濾液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝２０：１)で精製し、目的物(32.6 mg)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz)：δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.43 (6H, s), 2.33-2.40 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.24-3.26 (1H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.77-6.80 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).
HRESIMS (+) 578.257943 (C31H34F2N5O4として計算値578.25788).【１３０６】
＜実施例242＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］エチル］−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン【１３０７】
【化４００】
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【１３０８】
実施例71の化合物と実施例177の化合物を用い、実施例241と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz)：δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.43 (3H, s), 1.43 (3H ,s), 2.45 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.08 (2H, q, J= 7.5 Hz), 3.25-3.26 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.49 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.37 (1H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, s), 8.69 (1H,d, J = 8.6 Hz).
HRESIMS (+) 564.24014 (C30H32F2N5O4として計算値564.24223).【１３０９】
＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下Catと略す）及び PDE4Bcatの cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3Acat、PDE4Bcat、PDE5Acat及びPDE10A1はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。【１３１０】
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4), 10 mmol/L MgCl2 ]で希釈した[3H] cAMP及び2×10-6unit量（1unitはpH7.5、30℃の条件下で1μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製）200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。【１３１１】
なお、1μmol/L＞IC50値≧0.1μmol/L (＋)、0.1μmol/L＞IC50値≧0.01μmol/L（＋＋）、0.01μmol/L＞IC50値  （＋＋＋）として表記した。【１３１２】
結果を表１に示す。【１３１３】
【表１】
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【１３１４】
＜実験例２＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール(30mg/kg,i.p.)で麻酔し、 左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血及び血圧測定用カニューレ、 気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min、10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10mg/kg,i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン(12.5μg/kg,i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、化合物(0.3mg/kg,i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお被検化合物はDMSOで溶解し使用した。【１３１５】
なお、抑制率≧90％  （＋＋＋）、90％＞抑制率≧80％  （＋＋）、80％＞抑制率≧60％  (＋)として表記した。【１３１６】
結果を表２に示す。【１３１７】
【表２】
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【１３１８】
＜実験例３＞ラットにおけるＬＰＳ急性炎症モデル
Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055:B5（LPS）吸入の1時間前に化合物10 mg/kgをラットに経口投与し、50 mlのLPS溶液をネブライザーで霧化して30分間吸入させた。LPS吸入3時間後，ラットを20% urethane（5 ml/rat, i.p.）で安楽死させた。気道より5 mlの気管支・肺胞洗浄用生理食塩液を気管支・肺胞内腔に注入し、5 ml注射筒で3回洗浄し、この操作を2回繰り返し気管支・肺胞洗浄液（BALF）として回収した。回収したBALFを1200 rpm, 10 min, 4℃（Hirtachi; himac CR 5 DL）で遠心し、沈査を10 mlの0.1% Bovine serum albumin/生理食塩液で再懸濁した後、等量のチュルク液を加え白血球を染色し、顕微鏡下にて総白血球数を数え抑制率を算出した。なお、抑制率≧80％  （＋＋＋）、80％＞抑制率≧60％  （＋＋）、60％＞抑制率≧40％  （＋）として表記した。【１３１９】
結果を表３に示す。【１３２０】
【表３】
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【１３２１】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【１３２２】
上述のように、本発明は、新規なピラゾロン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【国際調査報告】
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