(57)【要約】  本発明は、下記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、含量均一性が改善された固形製剤を提供することにある。（Ａ）下記一般式（Ｉ）【化１】2008072534.tif 000011を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び（B）特定条件で測定された粒度分布の累積９０％粒子径が８０μｍ〜３００μｍであるマンニトール又は乳糖を含有する固形製剤。
2008072534.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）下記一般式（Ｉ）
【化１】
2008072534.tif 000009
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（B）下記条件で測定された粒度分布の累積９０％粒子径が８０μｍ〜３００μｍであるマンニトール又は乳糖を含有する固形製剤。
（測定条件）
粒子径分散測定装置：ＨＥＬＯＳ  （Ｈ１３２６）  ＆  ＲＯＤＯＳ  Ｓｙｓｔｅｍ  （Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ社製）；
レーザー回折装置の測定レンジ：０．５〜８７５μｍ；
レーザー回折装置の計算モード：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ  ＨＲＬＤ  （ｖ３．２  Ｒｅｌ．２）；
分散器：ＲＯＤＯＳ、乾式分散システム；
分散圧：２．００ｂａｒ；
真空度：１００．００ｍｂａｒ。
【請求項２】
粒度分布の累積９０％粒子径が１５０μｍ〜３００μｍであるマンニトール又は乳糖を含有する、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
マンニトールを含有する、請求項１又は２に記載の固形製剤。
【請求項４】
乳糖を含有する、請求項１又は２に記載の固形製剤。
【請求項５】
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式（Ｉａ）
【化２】
2008072534.tif 000010
を有する化合物である請求項１乃至４のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項６】
製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である請求項１乃至５のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項７】
製剤が、錠剤である請求項１乃至５のいずれか一項に記載の固形製剤。
【請求項８】
直接打錠法にて製剤化する工程を含むことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか一項に記載の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
（Ａ）下記一般式（Ｉ）【０００２】
【化１】
2008072534.tif 000003
【０００３】
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（Ｂ）後記条件で測定された粒度分布の累積９０％粒子径が８０μｍ〜３００μｍであるマンニトール又は乳糖を含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、血小板凝集抑制作用を有する化合物として知られている（特許文献１又は２）。【０００５】
特許文献２、３、４、５、６及び７には、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の製剤に使用しうる添加剤が多数例示されており、その一つとして乳糖及び／又はマンニトールが一行記載されており、更に乳糖を配合した製剤例が開示されている。【０００６】
しかしながら、いずれの特許文献においても、累積９０％粒子径が８０μｍ〜３００μｍであるマンニトール又は乳糖については具体的に記載されておらず、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する組成物に、累積９０％粒子径が８０μｍ〜３００μｍ以下であるマンニトール又は乳糖を含有することにより、含量均一性が改善されることは記載も示唆もされていない。
【特許文献１】特開平６−４１１３９号公報
【特許文献２】特開２００２−１４５８８３号公報
【特許文献３】特開平１０−３１０５８６号公報
【特許文献４】特開２００２−２５５８１４号公報
【特許文献５】特開２００３−２４６７３５号公報
【特許文献６】特開２００４−５１６３９号公報
【特許文献７】国際公開２００４／０９８７１３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する、含量均一性の優れた固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、特定条件で測定された粒度分布の累積９０％粒子径が８０μｍ〜３００μｍであるマンニトール又は乳糖を含有することにより、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する固形製剤の含量均一性を改善することを見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
本発明は、（Ａ）上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び（Ｂ）特定条件で測定された粒度分布の累積９０％粒子径が３００μｍ以下であるマンニトール又は乳糖を含有することを特徴とする固形製剤（特に、血栓症又は塞栓症の予防又は治療のため組成物）、前記固形製剤（特に、血栓症又は塞栓症の予防又は治療のための固形製剤）を製造するための上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の薬理学的に有効な量を含有する前記固形製剤を温血動物（特に、ヒト）に投与する疾病（特に、血栓症又は塞栓症）の予防又は治療方法を提供する。【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）  （Ａ）下記一般式（Ｉ）【００１１】
【化２】
2008072534.tif 000004
【００１２】
を有する化合物又はその薬理上許容される塩及び
（Ｂ）下記条件で測定された粒度分布の累積９０％粒子径が８０μｍ〜３００μｍであるマンニトール又は乳糖を含有する固形製剤、
（測定条件）
粒子径分散測定装置：ＨＥＬＯＳ  （Ｈ１３２６）  ＆  ＲＯＤＯＳ  Ｓｙｓｔｅｍ  （Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ社製）；
レーザー回折装置の測定レンジ：０．５〜８７５μｍ；
レーザー回折装置の計算モード：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ  ＨＲＬＤ  （ｖ３．２  Ｒｅｌ．２）；
分散器：ＲＯＤＯＳ、乾式分散システム；
分散圧：２．００ｂａｒ；
真空度：１００．００ｍｂａｒ
であり、好適には、
（２）  粒度分布の累積９０％粒子径が１５０μｍ〜３００μｍであるマンニトール又は乳糖を含有する、（１）に記載の固形製剤、
（３）  マンニトールを含有する、（１）又は（２）に記載の固形製剤、
（４）  乳糖を含有する、（１）又は（２）に記載の固形製剤、
（５）  一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩が、下記式（Ｉａ）【００１３】
【化３】
2008072534.tif 000005
【００１４】
を有する化合物である（１）乃至（４）のいずれか一項に記載の医薬組成物、
（６）  製剤が、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤である（１）乃至（５）のいずれか一項に記載の固形製剤、
（７）  製剤が、錠剤である（１）乃至（５）のいずれか一項に記載の固形製剤、或は
（８）  直接打錠法にて製剤化する工程を含むことを特徴とする（１）乃至（７）のいずれか一項に記載の固形製剤
である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する含量均一性の優れた固形製剤を提供することが可能となる。【００１６】
本発明の固形製剤は、例えば、血栓症又は塞栓症（好適には、血栓症）等の治療及び／又は予防（好適には、血栓症の治療薬及び／又は予防薬である）に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の固形製剤の有効成分である、下記一般式（Ｉ）【００１８】
【化４】
2008072534.tif 000006
【００１９】
を有する化合物、すなわち２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、又はその薬理上許容される塩は、特開平６−４１１３９号公報又は特開２００２−１４５８８３号公報に記載されており、製造することができる。【００２０】
本発明の「その薬理上許容される塩」としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくは沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩若しくは燐酸塩のような無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩のような有機酸塩；又は、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩等を挙げることができ、好適には、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩であり、更に好適には、塩酸塩又はマレイン酸塩であり、最も好適には、塩酸塩である。【００２１】
本発明における「粒度分布の累積９０％粒子径が８０μｍ〜３００μｍであるマンニトール又は乳糖」の「粒度分布」は、下記条件で測定される。
（測定条件）
粒子径分散測定装置：ＨＥＬＯＳ  （Ｈ１３２６）  ＆  ＲＯＤＯＳ  Ｓｙｓｔｅｍ  （Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ社製）；
レーザー回折装置の測定レンジ：０．５〜８７５μｍ；
レーザー回折装置の計算モード：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ  ＨＲＬＤ  （ｖ３．２  Ｒｅｌ．２）；
分散器：ＲＯＤＯＳ、乾式分散システム；
分散圧：２．００ｂａｒ；
真空度：１００．００ｍｂａｒ。【００２２】
本発明における「粒度分布の累積９０％粒子径が８０μｍ〜３００μｍであるマンニトール又は乳糖」の「累積９０％粒子径」とは、横軸に粒子径、縦軸に小粒子から順にその百分率を累積することで得られた曲線において、累積量が９０％となる粒子径であり、そのような乳糖としては例えば、Ｄｉｌａｃｔｏｓｅ  Ｓ  （フロイント産業社製）、Ｄｉｌａｃｔｏｓｅ  Ｒ  （フロイント産業社製）、Ｆｌｏｗｌａｃ  １００（ＭＥＧＧＬＥ社製）、ＰｈａｒｍａｔｏｓｅＤＣＬ１１（ＤＭＶ社製）であり、そのようなマンニトールとしては例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２００ＳＤ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製）であり、好適には、累積９０％粒子径が１５０μｍ〜３００μｍであるマンニトール又は乳糖であり、最も好適には、１５０μｍ〜３００μｍである乳糖である。【００２３】
更に本発明の固形製剤は、必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される、滑沢剤、結合剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤及び／又は希釈剤等の添加剤を含むことができる。【００２４】
使用される「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；フマル酸ステアリルナトリウム；ショ糖脂肪酸エステル；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン若しくはデキストリンのようなデンプン誘導体等を挙げることができ、好適には、ステアリン酸金属塩である。【００２５】
使用される「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、又は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン若しくはデキストリンのようなデンプン誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又は、プルラン等の有機系賦形剤：或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤）と同様の化合物等を挙げることができ、好適には、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。【００２６】
使用される「乳化剤」としては、例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤等を挙げることができる。【００２７】
使用される「安定剤」としては、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸等を挙げることができる。【００２８】
使用される「矯味矯臭剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸のような酸味料；又は、メントール、レモン若しくはオレンジのような香料等を挙げることができる。【００２９】
固形製剤全量中の上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の配合量には特に制限はないが、例えば、固形製剤全重量に対して１．０〜３０．０重量％（好適には、１．３〜２０．０重量％）配合することが好ましい。【００３０】
また、固形製剤全量中の添加剤の配合量には特に制限はないが、例えば、固形製剤全重量に対して、累積９０％粒子径が８０μｍ〜３００μｍであるマンニトール又は乳糖を１０．０〜９３．５重量％（好適には、４４．０〜９０．０重量％）、滑沢剤を０．５〜５．０重量％（好適には、０．５〜３．０重量％）、結合剤を０．０〜１５．０重量％（好適には、２．５〜１０．０重量％）配合することが好ましい。【００３１】
本発明の固形製剤は、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊剤を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、チュワブル剤又はトローチ剤等を挙げることができ、好適には、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤であり、最も好適には、錠剤である。【００３２】
本発明における固形製剤の製造方法としては、Ｐｏｗｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  （Ｄ．  Ｃｈｕｌｉａ他，Ｅｌｓｅｒｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂ  Ｃｏ（Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １，  １９９３））のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いて製造すればよく、特に、乾式製法が好ましい。【００３３】
本発明における乾式製法には直接打錠法と乾式造粒法があり、好適には直接打錠法である。【００３４】
「直接打錠法」とは、原料粉末を直接圧縮成形することにより製剤化する方法である。【００３５】
「乾式造粒法」とは、原料粉体をスラッグ又はシート状に圧縮成形し、適当な方法で破砕・分割して製造した顆粒を用いて製剤化する方法である。これらの製法はＴｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）（Ｌｅｏｎ  Ｌａｃｈｍａｎ  他：  ＬＥＡ  ＆  ＦＥＢＩＧＥＲ  １９８６）又は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ  ｖｏｌｕｍｅ  １（Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）（Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ａ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他：  ＭＡＲＣＥＬ  ＤＥＫＫＥＲ  ＩＮＣ．  １９８９）のような刊行物に記載されている。【００３６】
ここで造粒とは、粉状、塊状、溶液或いは溶融液状などの原料からほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を造る操作をいい、顆粒剤、散剤又は細粒剤等の最終製品を作る造粒や、錠剤又はカプセル剤等の製造用中間製品を作る造粒がある。【００３７】
圧縮成形過程とは、原料粉体に機械的な力で圧力を加え原料粉体を塊状物とする過程であり、使用される装置としては、例えば、回転式錠剤機（菊水製作所社製、畑鉄工所社製、菅原精機社製等）、ローラーコンパクター、ロールグラニュレーター又はチルソネーター等の乾式造粒機（フロイント産業社製、ターボ工業社製、栗本鐵工所社製、マツボー社製、日本グラニュレーター社製、不二パウダル社製等）を挙げることができる。【００３８】
破砕・分割過程とは、圧縮成形過程で成形した塊状物をナイフ・カッター等で適当な大きさに破砕する過程であり、使用される装置としては、例えば、パワーミル、フィッツミル、フィオーレ若しくはコーミル等の解砕機又は製粒機（不二パウダル社製、徳寿工作所社製、パウレック社製等）を挙げることができる。【００３９】
このように得られた造粒物は所望の粒子径に整粒し、散剤、細粒剤又は顆粒剤の形態の製剤とすることができる。これら製剤はカプセルに充填してカプセル剤とすることもでき、或いは、さらに崩壊剤及び／又は滑沢剤等を必要に応じて添加し、打錠機等により圧縮成形することで錠剤形態の製剤にすることもできる。混合又は造粒等の操作は、いずれも製剤技術分野において汎用されており、当業者は適宜実施することができる。また、錠剤には少なくとも１層のフィルムコーティングを設けてもよい。【００４０】
コーティングは、例えば、フィルムコーティング装置を用いて行われ、フィルムコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤又は徐放性フィルムコーティング基剤等を挙げることができる。【００４１】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン及びプルラン等より選ばれる１種または２種以上を組み合わせて用いることもできる。【００４２】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース若しくはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー若しくはポリビニルピロリドンのような合成高分子；又は、プルランのような多糖類等を挙げることができる。【００４３】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース若しくは酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース誘導体；（メタ）アクリル酸コポリマーＬ、（メタ）アクリル酸コポリマーＬＤ若しくは（メタ）アクリル酸コポリマーＳのようなアクリル酸誘導体；又は、セラックのような天然物等を挙げることができる。【００４４】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロースのようなセルロース誘導体；又は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ若しくはアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・共重合体乳濁液のようなアクリル酸誘導体等を挙げることができる。【００４５】
上記コーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、さらに必要に応じて、適宜の薬理学的に許容される可塑剤、賦形剤、滑沢剤、隠蔽剤、着色剤及び／又は防腐剤等の添加剤を含むことができる。【００４６】
本発明に使用できる可塑剤の種類は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。そのような可塑剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン及びソルビトール、グリセリントリアセテート、フタル酸ジエチル及びクエン酸トリエチル、ラウリル酸、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、トリアセチン、アセチルトリエチルチトレート、トリエチルチトレート、トリブチルチトレート又はアセチルトリブチルチトレート等を挙げることができる。【００４７】
本発明に使用できる隠蔽剤としては、例えば、酸化チタン等を挙げることができる。【００４８】
本発明に使用できる着色剤としては、例えば、酸化チタン、酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は黄色５号アルミニウムレーキタルク等を挙げることができる。【００４９】
本発明に使用できる防腐剤としては、例えば、パラベン等を挙げることができる。【００５０】
本発明の医薬組成物の有効成分である上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、薬剤の活性、患者の症状、年齢又は体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は、経口投与の場合には、各々、通常は成人に対して１日、下限として０．０１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）であり、上限として２００ｍｇ（好適には、１００ｍｇ）を投与することができる。
【実施例】
【００５１】
以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【００５２】
なお、実施例において使用されている「化合物Ａ」は、下記構造式（Ｉａ）【００５３】
【化５】
2008072534.tif 000007
【００５４】
を有し、特開２００２−１４５８８３号公報に記載の方法に準じて製造することができる。【００５５】
（実施例１）
化合物Ａ（１４．３ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５２．０ｇ）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（５２．０ｇ）及び乳糖  （Ｄｉｌａｃｔｏｓｅ  Ｓ、フロイント産業社製、累積９０％粒子径：１６４μｍ）（９１６．５ｇ）を高速攪拌混合機で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（５．２ｇ）を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。【００５６】
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、酸化チタン、トリアセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表１に示す。【００５７】
（実施例２）
化合物Ａ（１４．３ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５２．０ｇ）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（５２．０ｇ）及び乳糖  （Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ＤＣＬ１１、ＤＭＶ社製、累積９０％粒子径：２０１μｍ）（９１６．５ｇ）を高速攪拌混合機で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（５．２ｇ）を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。【００５８】
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、酸化チタン、トリアセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表１に示す。【００５９】
（実施例３）
化合物Ａ（１４．３ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５２．０ｇ）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（５２．０ｇ）及び乳糖（Ｆｌｏｗｌａｃ  １００、ＭＥＧＧＬＥ社製、累積９０％粒子径：２１１μｍ）（９１６．５ｇ）を高速攪拌混合機で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（５．２ｇ）を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。【００６０】
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、酸化チタン、トリアセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表１に示す。【００６１】
（実施例４）
化合物Ａ（１１．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４０．０ｇ）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（４０．０ｇ）及びマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２００ＳＤ  、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製、累積９０％粒子径：２４９μｍ）（７０５．０ｇ）を高速攪拌混合機で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（４．０ｇ）を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。【００６２】
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、酸化チタン、トリアセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表１に示す。【００６３】
（実施例５）
化合物Ａ（１４．３ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５２．０ｇ）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（５２．０ｇ）及び乳糖（Ｄｉｌａｃｔｏｓｅ  Ｒ、フロイント産業社製、累積９０％粒子径：２６１μｍ）（９１６．５ｇ）を高速攪拌混合機で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（５．２ｇ）を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。【００６４】
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、酸化チタン、トリアセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表１に示す。【００６５】
（比較例１）
化合物Ａ（１１．０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（４０．０ｇ）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（４０．０ｇ）及びマンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ２００、Ｍｅｒｃｋ社製、累積９０％粒子径：３２２μｍ）（７０５．０ｇ）を高速攪拌混合機で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（４．０ｇ）を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。【００６６】
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、酸化チタン、トリアセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表１に示す。【００６７】
（比較例２）
化合物Ａ（１４．３ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（５２．０ｇ）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（５２．０ｇ）及び乳糖（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ  ８０、ＭＥＧＧＬＥ社製、累積９０％粒子径：３５３μｍ）（９１６．５ｇ）を高速攪拌混合機で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（５．２ｇ）を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。【００６８】
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、酸化チタン、トリアセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表１に示す。【００６９】
（比較例３）
化合物Ａ（１４．３ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（１０４．０ｇ）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（５２．０ｇ）及びマンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ３００ＤＣ  、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製、累積９０％粒子径：４２８μｍ）（８６４．５ｇ）を高速攪拌混合機で３分間混合した後、ステアリン酸マグネシウム（５．２ｇ）を添加し、再度高速攪拌混合機で混合することにより、混合末を得た。【００７０】
得られた混合末をロータリー式打錠機にて、錠剤質量が約８０ｍｇになるよう、打錠圧５．９ｋＮで打錠した。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、酸化チタン、トリアセチン及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た。得られた錠剤について含量均一性試験を行った。試験結果を表１に示す。【００７１】
（試験例１）  含量均一性試験
１錠を２０ｍＬの褐色メスフラスコに移した。試料抽出液１４ｍＬを加え、超音波発振装置（媒体：常温の水）を用いて時々振り混ぜながら、完全に崩壊するまで振動を加えた。これを３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、その上清を試料溶液とした。以上の操作を１０回繰り返し、１０錠について測定した。【００７２】
別に化合物Ａを約０．０５ｇを精密に量り５０ｍＬの褐色メスフラスコに移した。試料抽出液４０ｍＬを加え、超音波発振装置（媒体：常温の水）を用いて時々振り混ぜながら振動を加え完全に溶解した後、試料抽出液を加え５０ｍＬとした。この溶液５ｍＬを１００ｍＬの褐色メスフラスコに移し、試料抽出液を加え１００ｍＬとした。この溶液を標準溶液とした。【００７３】
標準溶液、試料溶液につき、分光光度計ＵＶ−２５００またはＵＶ−３１００（（株）島津製作所社製）、を用いて、２５５ｎｍおよび３６０ｎｍにおける吸光度を測定した。セル長は１０ｍｍとした。
試料抽出液：アセトニトリル／０．００２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム混液＝７／３（Ｖ／Ｖ）
個々のサンプルの含量は以下の式により計算した。【００７４】
【数１】
2008072534.tif 000008
【００７５】
Ｗ：  化合物Ａの秤取量  （ｇ）
Ａｔ１：  試料溶液の２５５ｎｍにおける吸光度
Ａｔ２：  試料溶液の３６０ｎｍにおける吸光度
Ａｓ１：  標準溶液の２５５ｎｍにおける吸光度
Ａｓ２：  標準溶液の３６０ｎｍにおける吸光度
得られた個々のサンプルの含量値から相対標準偏差（ＲＳＤ）を計算した。その結果を表１に示す。【００７６】
（試験例２）  粒度分布
ＨＥＬＯＳ  （Ｈ１３２６）  ＆  ＲＯＤＯＳ  Ｓｙｓｔｅｍ  （Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ社製）を使用し、レーザー回折法にて各乳糖及びＤ−マンニトールの粒度分布を測定した。試料の分散には乾式の分散システムＲＯＤＯＳを用い、以下の条件で測定した。測定はｎ＝３で実施し、９０％粒子径の測定値の平均を求めた。その結果を表１に示す。
ＨＥＬＯＳ  （Ｌａｓｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｕｎｉｔ）：  
Ｔｙｐｅ：  ＨＥＬＯＳ／ＫＦ
レンズ：  Ｒ５
測定レンジ：  ０．５−８７５μｍ
トリガー条件：  ２ｓ−１００ｍｓ−ｋ１５−０．５％
計算モード：  Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ  ＨＲＬＤ  （ｖ３．２  Ｒｅｌ．２）
ＲＯＤＯＳ  （Ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）：  
フィーダー：  ＶＩＢＲＩ
分散圧：  ２．００ｂａｒ
真空度：  １００．００ｍｂａｒ
回転：  ２０．００％
送り：  ６０．００％
Ｓｏｆｔｗａｒｅ：ＷＩＮＤＯＸ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．２  （Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ社製）。【００７７】
（表１）
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実施例        累積90％粒子径（μｍ）      RSD(％)
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実施例１              １６４              ０．７
実施例２              ２０１              １．４
実施例３              ２１１              １．５
実施例４              ２４９              １．０
実施例５              ２６１              １．３
........................................................
比較例１              ３２２              ３．８
比較例２              ３５３              ３．０
比較例３              ４２８              ２．７
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上記結果から、試験例２の条件で測定された粒度分布の累積９０％粒子径が８０〜３００μｍである乳糖又はマンニトールを含有する実施例１乃至５の製剤は、累積９０％粒子径が３００μｍ以上である乳糖又はマンニトールを含有する比較例１乃至３の製剤に比べて、優れた含量均一性を有することが明らかである。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明によれば、上記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩、及び乳糖又はマンニトールを含有する含量均一性の改善された医薬組成物が得られる。
【国際調査報告】
2008072534.tif 000012
2008072534.tif 000013
2008072534.tif 000014
2008072534.tif 000015