(57)【要約】  下記一般式（１）で表されるリシル−β−アラニン及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を含有する保湿剤又は皮膚外用組成物。2008126652.tif 000007
2008126652.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるリシル−β−アラニン及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を含有する保湿剤。
【化１】
2008126652.tif 000006
【請求項２】
前記リシル−β−アラニン化合物並びにその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を含有することを特徴とする皮膚外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚外用組成物に関する。
更に詳しくは、安全性に優れ、使用感に優れ、浸透性に優れ、角層に直接作用し角層中の水分量を増加し、継続的な保湿効果に優れる保湿剤、並びに角層に直接作用し角層中の水分を増加し、安全性に優れ、安定性に優れ、使用性に優れた保湿効果・しわ防止・改善効果を有する皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
老化は全身の臓器で進行しているが、その中でも目で見ることができる皮膚、とりわけ特に意識が集中しやすい顔面については、老化とともに発生するしわ及び小ジワが、世の多くの中高年齢者、とりわけ女性を悩ませている。従来、そのようなしわ改善用化粧料の要望は強く、それに応じて、これまでも様々な試みがなされているが、老化及びしわに関するメカニズムについては明らかでない部分が多く、未だ効果に満足のいく発明がなされてはいない。一方、その中でも、表皮の最外層である角層の水分を増加及び保持することは、皮膚を柔軟に保ち、弾力性を持たせ、真皮を保護することから、ある一定の目的を達することが期待されてきた。【０００３】
そのような中で、従来、皮膚外用組成物には、保湿効果に加え、使用性・安全性の向上、防腐などの目的で保湿剤が配合されてきた。例えば、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン（ＥＯ）（ＰＯ）付加物などのポリオールやポリエーテル類が挙げられる。これらは保湿効果を有するものの、しわを予防・改善するには効果が充分ではなく、更にはべたつくなど使用性の問題や、酸化により匂いが生じるなどの問題があった。【０００４】
また、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、コンドロイチン硫酸、可溶性コラーゲン、アテロコラーゲンなどの高分子化合物も保湿剤として使用されている。これらはポリオール類などに比べれば、保湿効果は高いものの、しわを予防・改善するには、やはりまだ保湿効果は不十分である。また、その効果も皮膚周辺環境の保湿であり、高分子化合物は皮膚への浸透性に劣り、直接皮膚中に働きかけるものではない。また配合する際に中和や溶解などの手間がかかるという問題や、被膜感によるつっぱり感やポリオール類などよりも更にべたつくという使用性の問題があった。
ポリオール類以外の低分子化合物として、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、ピロリドンカルボン酸塩やアミノ酸類も保湿剤として広く用いられている。これらは低分子であることから、角層に浸透し、これら自身が機能することが期待されるが、これら自身の保湿効果は高くはない。更には、いずれも結晶性が高く、水以外への溶解性が低いことから、皮膚外用組成物に配合した際に、塗布後に水分の蒸散とともに析出し、保湿性の継続に劣るとともに角層への浸透が抑えられるという問題があった。また、特にアミノ酸類には感覚刺激を生じるものが多く、例えば、グリシン、β−アラニン、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）などは、特に敏感肌の使用者には塗布時に皮膚刺激を感じることから、配合量が制限されている。また、匂いの問題も生じており、例えばリシンなどの低分子塩基性アミノ酸はアミン様臭が生じることから、鼻に近い顔などに塗布する可能性の高い皮膚外用組成物には、やはり配合量が制限されてきた。【０００５】
本発明者は、上記の事情に鑑み、高い保湿効果を有し、保湿持続性に優れ、感覚刺激や匂いなどの問題のない、安全性の高い、浸透性に優れ、角層に直接作用して角層中の水分量を増加し、配合した皮膚外用組成物の安定性に優れる物質について鋭意研究を重ねた結果、本発明のリシル−β−アラニン及びその塩が優れた保湿効果を発揮し、保湿持続性に優れ、浸透性が高く、角層に直接作用して角層中の水分量を増加し、塗布時に感覚刺激の問題がなく、安全性に優れる物質であり、匂いの問題もなく、皮膚外用組成物の調整も容易であり、調整した皮膚外用組成物の安定性に優れ、使用性に優れることを見出し、本発明を完成するに至った。
【特許文献１】特許公告平成８−１１７４６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は感覚刺激や匂いの問題のない、安全性に優れ、使用感に優れ、浸透性に優れ、角層に直接作用し角層中の水分量を増加し、継続的な保湿効果に優れる保湿剤、並びに角層に直接作用し角層中の水分量を増加し、継続的な保湿効果に優れ、感覚刺激や匂いの問題のない、安全性及び安定性に優れ、使用性に優れた保湿効果・しわ防止・改善効果を有する皮膚外用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表されるリシル−β−アラニン及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を含有する保湿剤を提供するものである。
【化１】
2008126652.tif 000003
【０００８】
また、本発明は、一般式（１）で表されるリシル−β−アラニン並びにそれらの塩からなる群から選ばれる化合物を含有することを特徴とする角層に直接作用し角層中の水分量を増加し、保湿持続性に優れ、感覚刺激や匂いの問題のない、安全性及び安定性に優れ、使用性に優れた保湿効果・しわ防止・改善効果を有する皮膚外用組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、優れた保湿効果を有し、保湿効果の持続性に優れ、感覚刺激や匂いの問題のない、安全性に優れ、使用感に優れ、皮膚浸透性に優れ、角層に直接作用し角層中の水分量を増加し、継続的な保湿効果を有する保湿剤、並びに皮膚浸透性に優れ、皮膚角層に直接作用し角層中の水分量を増加し、保湿持続性に優れ、安全性に優れ、安定性に優れ、感覚刺激や匂いの問題のない、使用性に優れた保湿効果・しわ防止・改善効果を有する皮膚外用組成物を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の保湿剤は、保湿効果を有する活性成分として上記一般式（１）で表されるリシル−β−アラニン又はその塩を１種又は複数種含む。また、本発明の皮膚外用組成物は、上記一般式（１）で表されるリシル−β−アラニン又はその塩を１種又は複数種含む。【００１１】
本発明に用いる一般式（１）で表されるリシル−β−アラニンはＮ−（２，６−ジアミノ−ヘキサノイル）−２−アミノプロピオン酸などの化学名で用いられている公知の化合物である。リシンとβ−アラニンより構成されるジペプチドであり、リシンについてＬ体、Ｄ体、ＤＬ体となり、Ｌ−リシル−β−アラニン、Ｄ−リシル−β−アラニン又はＤ，Ｌ−リシル−β−アラニンとなる。本発明においては、形態はいずれであっても構わず、ＤＬ体であってもその構成比はいずれであっても構わない。
リシル−β−アラニンは神経中枢薬への利用が知られているが、本発明の保湿効果を有することは新規であり、皮膚外用組成物に用いることも新規である（特許文献１）。
本発明に用いるリシル−β−アラニンは、公知の方法で容易に合成することが可能であり、また、天然物などから抽出して用いたり、酵素法などの方法によって得ても構わない。【００１２】
一般式（１）で表されるリシル−β−アラニンの塩は、特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、メチル硫酸塩やｐ−トルエンスルホン酸塩等のアルキル硫酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の酸塩、ベタイン塩、グリシン塩、アラニン塩、セリン塩、タウリン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸類との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩等が挙げられるが、本発明はこれに限らない。また、リシル−β−アラニンと塩を構成する対イオンとの比はいずれであっても構わず、複数の対イオンと組合わせても構わない。【００１３】
本発明において、一般式（１）で表されるリシル−β−アラニン又はその塩の配合量は、保湿剤又は皮膚外用組成物全量中、０．００１〜２０．０質量％、好ましくは０．１〜１０．０質量％である。０．００１質量％未満では効果に乏しく、２０．０質量％を越えて配合しても効果の増加は望めないと考えられる。【００１４】
本発明に係る組成物は、常法に従って製造することができ、また組成物を構成する成分として、一般式（１）で表されるリシル−β−アラニン又はその塩の１種又は２種以上を単独で使用して調製も可能であるが、通常医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる成分、例えば油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等必要に応じて適宜配合される。【００１５】
上記適宜配合される任意配合成分のうち、油分としては、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンサルコール、コレステロール、フィトステロール、イソステアリルアルコール等の分岐鎖アルコール等の高級アルコール、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸、固形パラフィン、ビースワックス、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、バリコワックス等のワックス、牛脂、豚脂、羊脂、スクワラン、ヤシ油、パーム油、パーム核油、大豆油、オリーブ油、綿実油、ホホバ油、ヒマシ油、ラノリン等の動植物油脂、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油、トリメチルプロパントリイソステアレート、イソプロピルミリステート、グリセロールトリ−２−エチルヘキサネート、ペンタエリスリトールテトラ−２−エチルヘキサネート、シリコーン油、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥとも記載する。）ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰとも記載する。）ペンタエリスリトールエーテル等の合成油等が挙げられる。【００１６】
界面活性剤としては、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、モノラウロイルモノエタノールアミドＰＯＥスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、カゼインナトリウム等のアニオン系界面活性剤；【００１７】
塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム塩等のジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤；２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキシド−１−カルボキシエチロキシ二ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸塩等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン界面活性剤；ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリンモノオレエート、ＰＯＥグリセリンジステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエステル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ブルロニック等のプルアロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ＰＯＥアルキルアミン、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド等の親水性非イオン界面活性剤等が挙げられる。【００１８】
アルコール類としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール等が挙げられる。【００１９】
増粘剤としては、アラビアゴム、トラガントカム、ガラクタン、キャロプガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、デンプン（トウモロコシ、コムギ、ジャガイモ、コメ）等の植物系高分子、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ＰＯＥ系高分子、ＰＯＥ・ＰＯＰ共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子等が挙げられる。【００２０】
キレート剤としては、シトラマル酸、アガル酸、グリセリン酸、シキミ酸、ヒノキチオール、没食子酸、タンニン酸、コーヒー酸、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ならびにこれらの類似体ならびにこれらのアルカリ金属塩およびカルボン酸エステル等が挙げられる。【００２１】
紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸オクチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤等が挙げられる。【００２２】
保湿剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニット、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコサミン、シクロデキストリン等が挙げられる。【００２３】
薬効成分としては、ビタミンＡ油、レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミンＤ２、ｄｌ−α−トコフェロール、パントテン酸、ビオチン等のビタミン類；アズレン、グリチルリチン等の抗炎症剤；アルブチン、４−メトキシサリチル酸カリウム、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド等の美白剤、エストラジオール等のホルモン類；酸化亜鉛、タンニン酸等の収斂剤；Ｌ−メントール、カンフル等の清涼剤；その他塩化リゾチーム、塩酸ピリドキシン、イオウ等を配合することができる。さらに多様な薬効を示す各種抽出物を配合することができる。すなわちドクダミエキス、オウバクエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、ボタンピエキス、ヘチマエキス、ユキノシタエキス、ユーカリエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ヤグルマギクエキス、海藻エキス、タイムエキス等が挙げられる。【００２４】
防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、パラクロルメタクレゾール、ヘキサクロロフェン、塩化ベンザルコニウム、塩化クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド、感光素、フェノキシエタノール、イソメチルチアゾリノン等が挙げられる。【００２５】
中和剤としては、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。【００２６】
ｐＨ調整剤としては、乳酸、クエン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。【００２７】
酸化防止剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、カロチノイド等が挙げられる。【００２８】
上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて配合することが可能である。【００２９】
本発明の保湿剤及び皮膚外用組成物の剤型は特に限定されるものではなく、例えば、溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水−油二層系、水−油−粉末三層系、軟膏、ゲル、エアゾール等の任意の剤型をとることができる。また、使用形態も特に限定されるものではなく、例えば、化粧水、乳液、クリーム、エッセンス、ゼリー、ジェル、軟膏、パック、マスク、ファンデーション等の任意の形態をとることができる。【００３０】
本発明の保湿剤及び皮膚外用組成物は肌に適用することで、皮膚の保湿、しわの形成の予防及び／又は形成されたしわの軽減・消失を図るための美容方法に利用できる。かかる美容方法における本発明の保湿剤及び皮膚外用組成物の用法、用量も特に限定されるものではなく、剤型や処置する肌のしわの状態により適宜決定されるが、典型的には、１日当たり数回、例えば１回〜５回、適量、例えば１平方ｃｍ2当たり0.1ｍｌから１ｍｌ、肌に直接すり込むか、又その適量をガーゼなどに染み込ませてから肌に貼付することができる。
【実施例】
【００３１】
次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明する。本発明はこれによって限定されるものではない。【００３２】
［Ｌ−リシル−β−アラニンの製造例］
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン２．２ｇを塩化メチレン４０ｍＬに溶解し、β−アラニンベンジルエステルトシル酸塩１．９ｇ、トリエチルアミン１．５ｍＬ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩１．０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．８ｇを室温で加え、３時間攪拌した。塩化メチレン１００ｍＬで希釈し、精製水５０ｍＬ、２Ｍ塩酸５０ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾去後、濃縮した。得られた残渣にメタノール２００ｍＬを加え、Ｐｄ−Ｃ（５％、５０％ｗｅｔ）０．５ｇを加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌し、濾過濃縮して目的物１．１ｇ（９６％）を得た。
［皮膚角層保湿効果試験］
薬剤塗布によるヘアレスマウス（ＨＲ−１：星野実験動物）の背部の角層水分量の変化を測定した。試験はｎ＝５で行い、角層水分量はｓｋｉｎ  ｃｏｎｄｕｃｔｏｒ（ＡＳＡ−ＭＸ）を用いて測定した。角層水分量を測定した後、マウス背部の測定部位に下記に組成を示す実施例１、比較例１〜比較例５をそれぞれ１００μｌ、１日１回塗布した。２日連続塗布した後、試験開始から３日目に角層水分量を測定し、更に２日連続塗布した後、試験開始から５日目に角層水分量を測定した。【００３３】
実施例１
Ｌ−リシル−β−アラニン                                      ５．０質量％
１Ｎ−塩酸                                                ｐＨ７．５に調整
化粧品用アルコール                                          ５０.０
精製水                                                        残余【００３４】
比較例１
化粧品用アルコール                                          ５０．０質量％
精製水                                                        残余【００３５】
比較例２
グリセリン                                                    ５．０質量％
化粧品用アルコール                                          ５０．０
精製水                                                        残余【００３６】
比較例３
β−アラニン                                                  ５．０質量％
化粧品用アルコール                                          ５０．０
精製水                                                        残余【００３７】
比較例４
Ｌ−リシン一塩酸塩                                            ５．０質量％
化粧品用アルコール                                          ５０．０
精製水                                                        残余【００３８】
比較例５
Ｌ−リシル−ヒドロキシプロリン                                ５．０質量％
１Ｎ−塩酸                                                ｐＨ７．５に調整
化粧品用アルコール                                          ５０．０
精製水                                                        残余【００３９】
塗布前の水分量を１００％としたときの塗布後の水分量変化率（％）の結果を表に示す。
本発明の保湿剤及び皮膚外用組成物は皮膚の角層水分量を増加し、保湿効果に優れ、保湿の持続性も高いことが確認された。また、従来広く保湿剤として用いられているグリセリンよりも、本発明の保湿剤の方が効果に優れることが確認された。更には、本発明の保湿剤の方が、β−アラニンやＬ−リシンなどのアミノ酸よりも効果に優れており、本発明と同様にリシンを構成成分とするジペプチドであるＬ−リシル−ヒドロキシプロリンよりも効果に優れることが確認された。【００４０】
【表１】
2008126652.tif 000004
【００４１】
［安定性評価］
Ｌ−リシル−β−アラニン一塩酸塩（実施例２）、Ｌ−リシン（比較例６）、β−アラニン（比較例７）について以下の皮膚外用組成物を調整し、安定性を評価した。【００４２】
化粧水                                                          質量％
エタノール                                                      ３
グリセリン                                                      ２
薬剤                                                            ５
１，３−ブチレングリコール                                      ３
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油                                      ０．４
クエン酸                                                        ０．０３
クエン酸三ナトリウム                                            ０．０７
エデト酸三ナトリウム                                            ０．０２
精製水                                                        残余【００４３】
実施例２  Ｌ−リシル−β−アラニン一塩酸塩
比較例６  Ｌ−リシン
比較例７  β−アラニン【００４４】
実施例２、比較例６及び比較例７について各５０ｇを５０ｍＬスクリュー管に入れて栓をし、５０℃の恒温槽にて１ヶ月間保存し、外観変化ならびに匂いについて、下記の基準により判定した。
（外観）
◎：良好（変色、分離、白濁、結晶析出などの外観変化が全くなし）
○：やや良好（一部変化は認められるものの、問題となるほど大きな変化なし）
△：やや不良（一部に変色、分離、白濁、結晶析出などの外観変化あり）
×：不良（変色、分離、白濁、結晶析出などの著しい外観変化あり）【００４５】
（匂い）
◎：良好（変化なし）
○：やや良好（ほとんど変化なし）
△：やや不良（変化あり）
×：不良（著しい変化あり）【００４６】
【表２】
2008126652.tif 000005
【００４７】
試験の結果から、本発明のＬ−リシル−β−アラニン一塩酸塩を配合する皮膚外用組成物は匂い及び外観ともに安定性に優れることがわかった。また、比較例６のβ−アラニンを配合する皮膚外用組成物も匂い・外観ともに安定性に優れていた。一方、比較例７のＬ−リシンを配合する皮膚外用組成物は外観の安定性は優れていたものの、匂いの劣化が激しかった。【００４８】
以下に本発明の皮膚外用組成物、並びに保湿剤の製剤例として皮膚外用組成物を示す。なお、いずれの皮膚外用組成物も優れた保湿効果を有す。
処方例１：クリーム                                                  質量％
ステアリン酸                                                  ５．０
ステアリルアルコール                                          ４．０
イソプロピルミリステート                                    １８．０
グリセリンモノステアリン酸エステル                            ３．０
プロピレングリコール                                        １０．０
Ｌ−リシル−β−アラニン一塩酸塩                              ３．０
苛性カリ                                                      ０．２
亜硫酸水素ナトリウム                                          ０．０１
防腐剤                                                          適量
香料                                                            適量
イオン交換水                                                    残余【００４９】
（製法）イオン交換水にＬ−リシル−β−アラニン一塩酸塩、プロピレングリコールと苛性カリを加え溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造する。【００５０】
処方例２：クリーム                                                    質量％
ステアリン酸                                                    ６．０
ソルビタンモノステアリン酸エステル                              ２．０
ポリオキシエチレン（20モル）ソルビタンモノステアリン酸エステル  １．５
プロピレングリコール                                          １０．０
Ｌ−リシル−β−アラニン二塩酸塩                                ７．０
グリセリントリオクタノエート                                  １０．０
スクワレン                                                      ５．０
亜硫酸水素ナトリウム                                            ０．０１
エチルパラベン                                                  ０．３
香料                                                              適量
イオン交換水                                                      残余【００５１】
（製法）イオン交換水にＬ−リシル−β−アラニン二塩酸塩、プロピレングリコールを加え溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造する。【００５２】
処方例３：クリーム                                                    質量％
ステアリルアルコール                                            ７．０
ステアリン酸                                                    ２．０
水添ラノリン                                                    ２．０
スクワラン                                                      ５．０
２−オクチルドデシルアルコール                                  ６．０
ポリオキシエチレン（25モル）セチルアルコールエーテル            ３．０
グリセリンモノステアリン酸エステル                              ２．０
プロピレングリコール                                            ５．０
ＤＬ−リシル−β−アラニン一塩酸塩                              ０．００１
香料                                                              適量
亜硫酸水素ナトリウム                                            ０．０３
エチルパラベン                                                  ０．３
イオン交換水                                                      残余【００５３】
（製法）イオン交換水にＤＬ−リシル−β−アラニン一塩酸塩、プロピレングリコールを加え溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造する。【００５４】
処方例４：乳液                                                        質量％
ステアリン酸                                                    ２．５
セチルアルコール                                                １．５
ワセリン                                                        ５．０
流動パラフィン                                                １０．０
ポリオキシエチレン（10モル）モノオレイン酸エステル              ２．０
ポリエチレングリコ−ル１５００                                  ３．０
トリエタノールアミン                                            １．０
Ｄ−リシル−β−アラニン                                      １０．０
亜硫酸水素ナトリウム                                            ０．０１
エチルパラベン                                                  ０．３
カルボキシビニルポリマー                                        ０．０５
香料                                                              適量
イオン交換水                                                      残余【００５５】
（製法）少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にＤ−リシル−β−アラニン、ポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却して製造する。【００５６】
処方例５：乳液
（油相部）                                                          質量％
ステアリルアルコール                                            １．５
スクワレン                                                      ２．０
ワセリン                                                        ２．５
脱臭液状ラノリン                                                １．５
月見草油                                                        ２．０
ミリスチン酸イソプロピル                                        ５．０
グリセリンモノオレート                                          ２．０
ポリオキシエチレン（60モル）硬化ヒマシ油                        ２．０
酢酸トコフェロール                                              ０．０５
エチルパラベン                                                  ０．２
ブチルパラベン                                                  ０．１
香料                                                              適量
（水相部）                                                            質量％
Ｌ−リシル−β−アラニンカリウム塩                              １．０
亜硫酸水素ナトリウム                                            ０．０１
グリセリン                                                      ５．０
ヒアルロン酸ナトリウム                                          ０．０１
カルボキシビニルポリマー                                        ０．２
水酸化カリウム                                                  ０．２
精製水                                                            残余【００５７】
（製法）油相部を７０℃にて溶解する。水相部を７０℃にて溶解し、水相部に油相部を混合し、乳化機で乳化後、熱交換機で３０℃まで冷却して製造する。【００５８】
処方例６：ゼリー                                                        質量％
９５％エチルアルコール                                          １０．０
ジプロピレングリコール                                          １５．０
ポリオキシエチレン（50モル）オレイルアルコールエーテル            ２．０
カルボキシビニルポリマー                                          １．０
苛性ソーダ                                                        ０．１５
Ｌ−アルギニン                                                    ０．１
Ｌ−リシル−β−アラニン一グルタミン酸塩                          １．０
メチルパラベン                                                    ０．２
香料                                                                適量
イオン交換水                                                        残余【００５９】
（製法）イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解し、一方、９５％エタノールにポリオキシエチレン（50モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えた後、苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘して製造する。【００６０】
処方例７：美容液
（Ａ相）                                                              質量％
エタノール（９５％）                                            １０．０
ポリオキシエチレン（20モル）オクチルドデカノール                  １．０
メチルパラベン                                                    ０．１５
パントテニールエチルエーテル                                      ０．１
（Ｂ相）
水酸化カリウム                                                    ０．１
（Ｃ相）
グリセリン                                                        ５．０
ジプロピレングリコール                                          １０．０
亜硫酸水素ナトリウム                                              ０．０３
Ｌ−リシル−β−アラニンシュウ酸塩                                ０．０５
カルボキシビニルポリマー                                          ０．２
精製水                                                              残余【００６１】
製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いで、Ｂ相を加えた後充填を行い製造する。【００６２】
処方例８：パック
（Ａ相）                                                              質量％
ジプロピレングリコール                                            ５．０
ポリオキシエチレン（60モル）硬化ヒマシ油                          ５．０
（Ｂ相）
オリーブ油                                                        ５．０
酢酸トコフェノール                                                ０．２
エチルパラベン                                                    ０．２
香料                                                              ０．２
（Ｃ相）
Ｌ−リシル−β−アラニンコハク酸塩                                １．０
亜硫酸水素ナトリウム                                              ０．０３
ポリビニルアルコール（ケン化度９０、重合度２０００）            １３．０
エタノール                                                        ７．０
精製水                                                              残余【００６３】
（製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。ついで、これをＣ相に加えた後充填を行い製造する。【００６４】
処方例９：軟膏                                                          質量％
ポリオキシエチレン（30モル）セチルエーテル                        ２．０
グリセリンモノステアレート                                      １０．０
流動パラフィン                                                  １０．０
ワセリン                                                        ４０．０
セタノール                                                        ６．０
メチルパラベン                                                    ０．１
ブチルパラベン                                                    ０．１
グリセリンモノステアリン酸エステル                                ２．０
Ｌ−リシル−β−アラニン一タウリン一塩酸塩                        ５．０
プロピレングリコール                                            １０．０
イオン交換水                                                        残余
香料                                                                適量【００６５】
（製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え、溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を７０℃にて混合溶解する（油相）。上記水相に油相を添加し、ホモミキサーで均一に乳化し、冷却後充填を行い製造する。【００６６】
処方例１０：クリーム                                                  質量％
流動パラフィン                                                  ８．０
ワセリン                                                        ３．０
ジメチルポリシロキサン                                          ２．０
ステアリルアルコール                                            ３．０
ベヘニルアルコール                                              ２．０
グリセリン                                                      ５．０
ジプロピレングリコール                                          ４．０
トレハロース                                                    １．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット                    ４．０
モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル                ２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン                    １．０
親油型モノステアリン酸グリセリン                                ２．０
クエン酸                                                        ０．０５
クエン酸ナトリウム                                              ０．０５
水酸化カリウム                                                  ０．０１５
油溶性甘草エキス                                                ０．１
レチノールパルミテート（１００万単位）                          ０．２５
Ｌ−リシル−β−アラニン硫酸塩                                  １．０
酢酸トコフェロール                                              ０．１
パラオキシ安息香酸エステル                                        適量
フェノキシエタノール                                              適量
ジブチルヒドロキシトルエン                                        適量
エデト酸三ナトリウム                                            ０．０５
４−ｔ−ブチル−４'−メトキシジベンゾイルメタン                 ０．０１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル                            ０．１
β−カロチン                                                    ０．０１
ポリビニルアルコール                                            ０．５
ヒドロキシエチルセルロース                                      ０．５
カルボキシビニルポリマー                                        ０．０５
精製水                                                            残余
香料                                                              適量【００６７】
処方例１１：クリーム                                                    質量％
ワセリン                                                        ２．０
ジメチルポリシロキサン                                          ２．０
エタノール                                                      ５．０
ベヘニルアルコール                                              ０．５
バチルアルコール                                                ０．２
グリセリン                                                      ７．０
１，３−ブチレングリコール                                      ５．０
ポリエチレングリコール２００００                                ０．５
ホホバ油                                                        ３．０
スクワラン                                                      ２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル                            ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット                    １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                                  １．０
水酸化カリウム                                                  ０．１
ピロ亜硫酸ナトリウム                                            ０．０１
ヘキサメタリン酸ナトリウム                                      ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル                                      ０．１
パントテニルエチルエーテル                                      ０．１
アルブチン                                                      ７．０
トラネキサム酸メチルアミド塩酸塩                              １１．０
Ｌ−リシル−β−アラニンリン酸塩                                １．０
Ｌ−リシル−β−アラニンアスパラギン酸塩                        １．０
酢酸トコフェロール                                              ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム                                          ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル                                        適量
エデト酸三ナトリウム                                            ０．０５
４−ｔ−ブチル−４'−メトキシジベンゾイルメタン                 ０．１
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル        ０．１
黄酸化鉄                                                          適量
キサンタンガム                                                  ０．１
カルボキシビニルポリマー                                        ０．２
精製水                                                            残余【００６８】
処方例１２：化粧水                                                        質量％
１，３−ブチレングリコール                                          ６．０
グリセリン                                                          ４．０
オレイルアルコール                                                  ０．１
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル                      ０．５
ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエステル                            ０．５
エタノール                                                        １０．０
Ｌ−リシル−β−アラニン一乳酸塩                                    ０．３
精製水                                                                残余【００６９】
処方例１３：化粧水                                                        質量％
（アルコール相）
エタノール                                                        １０．０
オレイルアルコール                                                  ０．１
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル                      ０．５
ＰＯＥ（１５）ラウリルエーテル                                      ０．５
防腐剤                                                                適量
香料                                                                  適量
（水相）
Ｌ−リシル−β−アラニンベタイン塩                                ２０．０
１，３−ブチレングリコール                                          ６．０
グリセリン                                                          ４．０
イオン交換水                                                          残余【００７０】
処方例１４：固型パウダリーファンデーション                                質量％
タルク                                                            １５．０
セリサイト                                                        １０．０
球状ナイロン粉末                                                  １０．０
多孔性無水ケイ酸粉末                                              １５．０
窒化ホウ素                                                          ５．０
二酸化チタン                                                        ５．０
酸化鉄                                                              ３．０
ステアリン酸亜鉛                                                    ５．０
Ｌ−リシル−β−アラニントシル酸塩                                  １．０
流動パラフィン                                                        残余
トリイソオクタン酸グリセリン                                      １５．０
セスキオレイン酸ソルビタン                                          １．５
防腐剤                                                                適量
香料                                                                  適量【００７１】
処方例１５：油中水型乳化ファンデーション                                  質量％
球状ナイロン                                                      １０．０
多孔性無水ケイ酸粉末                                                ８．０
雲母チタン                                                          ２．０
シリコーン処理セリサイト                                            ２．０
シリコーン処理マイカ                                              １２．０
シリコーン処理二酸化チタン                                          ５．０
シリコーン処理酸化鉄                                                ２．０
イオン交換水                                                          残余
Ｌ−リシル−β−アラニン                                            １．０
デカメチルシクロペンタンシロキサン                                １８．０
ジメチルポリシロキサン                                              ５．０
スクワラン                                                          １．０
ＰＯＥ変性ジメチルポリシロキサン                                    ２．０
防腐剤                                                                適量
香料                                                                  適量
処方例１〜１５で得られた皮膚外用組成物はいずれも実施例１で行ったのと同様、良好な保湿効果を示し、安定性に優れ、使用感に優れる。
【国際調査報告】
2008126652.tif 000008
2008126652.tif 000009
2008126652.tif 000010
2008126652.tif 000011