【手続補正書】
【提出日】平成17年9月22日(2005.9.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】  
【請求項１】  病的な心肥大または心不全を処置するための薬学的組成物であって、ヒストンデアセチラーゼインヒビターを含有する、薬学的組成物。
【請求項２】  請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記ヒストンデアセチラーゼインヒビターがトリコスタチンＡ、トラポキシンＢ、ＭＳ  ２７５−２７、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビス−ヒドロキサミド、デプデシン、オキサムフラチン、アピシジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スクリプタイド、ピロキサミド、２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル、３−（４−アロイル−１  Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−プロペンアミドおよびＦＲ９０１２２８からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項３】  前記薬学的組成物が静脈内投与のために処方されている、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】  前記薬学的組成物が経口投与、経皮投与、徐放性投与、坐剤投与、または舌下投与のために処方されている、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】  第二の治療的養生をさらに含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】  前記第二の治療的養生がβ遮断剤、イオントロープ、利尿剤、ＡＣＥ−Ｉ、ＡＩＩアンタゴニスト、およびＣａ＋＋遮断剤からなる群より選択される、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】  前記第二の治療的養生が前記ヒストンデアセチラーゼインヒビターと同時に投与するために処方されている、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項８】  前記第二の治療的養生が前記ヒストンデアセチラーゼインヒビターの前または後のいずれかで投与するために処方されている、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項９】  処置が心肥大または心不全の１つ以上の症候を改善する工程を包含する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】  請求項９に記載の薬学的組成物であって、前記１つ以上の症候が増加した運動能力、増加した血液駆出量、左心室末端拡張圧、肺毛細管くさび圧、心拍出量、心臓インデックス、肺動脈圧、左心室末端収縮寸法および左心室末端拡張寸法、左心室壁ストレスおよび右心室壁ストレス、壁緊張、生活の質、疾患関連罹患率および疾患関連死亡率を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】  病的な心肥大または心不全が発生する危険がある患者において、病的な心肥大または心不全を予防するための薬学的組成物であって、ヒストンデアセチラーゼインヒビターを含有する、薬学的組成物。
【請求項１２】  請求項１１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記ヒストンデアセチラーゼインヒビターがトリコスタチンＡ、トラポキシンＢ、ＭＳ  ２７５−２７、ｍ−カルボキシ桂皮酸ビス−ヒドロキサミド、デプデシン、オキサムフラチン、アピシジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スクリプタイド、ピロキサミド、２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル、３−（４−アロイル−１  Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−プロペンアミドおよびＦＲ９０１２２８からなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項１３】  前記薬学的組成物が静脈内投与のために処方されている、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】  前記薬学的組成物が経口投与、経皮投与、徐放性投与、坐剤投与、または舌下投与のために処方されている、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】  危険にさらされている前記患者が長期の未制御の高血圧、未修復の弁疾患、慢性アンギナおよび／または最近の心筋梗塞のうちの１つ以上を示し得る、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】  心肥大のインヒビターを同定する方法であって、該方法は、
（ａ）ヒストンデアセチラーゼインヒビターを提供する工程；
（ｂ）該ヒストンデアセチラーゼインヒビターで筋細胞を処理する工程；および
（ｃ）１つ以上の心肥大パラメーターの発現を測定する工程、
を包含し、
ここで、該ヒストンデアセチラーゼインヒビターで処置されていない筋細胞における１つ以上の心肥大パラメーターと比較した、該１つ以上の心肥大パラメーターにおける変化が、心肥大のインヒビターとして該ヒストンデアセチラーゼインヒビターを同定する、
方法。
【請求項１７】  前記筋細胞が前記１つ以上の心肥大パラメーターにおける肥大応答を誘発する刺激に供される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】  前記刺激が導入遺伝子の発現である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】  前記刺激が薬物を用いた処置である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】  もう１つの心肥大パラメーターが前記筋細胞における１つ以上の標的遺伝子の発現レベルを含み、ここで該１つ以上の標的遺伝子の発現レベルが心肥大を示す、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】  請求項２０に記載の方法であって、ここで、前記１つ以上の標的遺伝子が、ＡＮＦ、α−ＭｙＨＣ、β−ＭｙＨＣ、α−骨格アクチン、ＳＥＲＣＡ、シトクロムオキシダーゼサブユニットＶＩＩＩ、マウスＴ−複合体タンパク質、インスリン増殖因子結合タンパク質、τ−微小管結合タンパク質、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ、Ｔｈｙ−１細胞表面糖タンパク質、またはＭｙＨＣクラスＩ抗原からなる群より選択される、方法。
【請求項２２】  前記発現レベルが標的遺伝子プロモーターに作動可能に連結されたレポータータンパク質コード領域を使用して測定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】  前記レポータータンパク質がルシフェラーゼ、β−ｇａｌ、または緑色蛍光タンパク質である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】  前記発現レベルが、標的ｍＲＮＡまたは増幅された核酸産物への核酸プローブのハイブリダーゼーションを使用して測定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】  前記１つ以上の心肥大パラメーターが細胞性形態の１つ以上の局面を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２６】  前記細胞性形態の１つ以上の局面が筋節アセンブリ、細胞サイズ、または細胞収縮性を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】  前記筋細胞が単離された筋細胞である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２８】  前記筋細胞が単離されたインタクトな組織に含まれる、請求項１６の方法。
【請求項２９】  前記筋細胞が心筋細胞である、請求項１６に記載の方法。
【請求項３０】  前記心筋細胞が非ヒト動物のインビボで機能性のインタクトな心筋に位置する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】  前記機能性のインタクトな心筋が、１つ以上の心肥大パラメーターにおいて肥大応答を誘発する刺激に供される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】  前記刺激が大動脈バンディング、急速な心臓ペーシング、誘導性心筋梗塞、または導入遺伝子発現である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】  前記１つ以上の心肥大パラメーターが右心室駆出率、左心室駆出率、心室壁の厚さ、心臓重量／体重の比、または心臓重量の標準化測定値を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】  前記１つ以上の心肥大パラメーターが総タンパク質合成を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項３５】  心肥大のインヒビターを同定する方法であって、該方法は、
（ａ）少なくとも１つのクラスＩヒストンデアセチラーゼおよび少なくとも１つのクラスＩＩヒストンデアセチラーゼを提供する工程；
（ｂ）候補インヒビター物質と該ヒストンデアセチラーゼを接触させる工程；ならびに
（ｃ）該ヒストンデアセチラーゼの活性を測定する工程、
を包含し、
ここで、クラスＩＩヒストンデアセチラーゼ活性よりも大きいクラスＩヒストンデアセチラーゼ活性における減少が、心肥大のインヒビターとして該候補インヒビター物質を同定する、方法。
【請求項３６】  前記ヒストンデアセチラーゼが全細胞から精製される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】  前記ヒストンデアセチラーゼがインタクトな細胞に位置する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】  前記細胞が筋細胞である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】  前記筋細胞が心筋細胞である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】  前記クラスＩヒストンデアセチラーゼがＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、およびＨＤＡＣ８からなる群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】  前記クラスＩＩヒストンデアセチラーゼがＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９、およびＨＤＡＣ１０からなる群より選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】  １つより多いクラスＩヒストンデアセチラーゼの前記活性が測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】  １つより多いクラスＩＩヒストンデアセチラーゼの前記活性が測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】  １つより多いクラスＩヒストンデアセチラーゼの前記活性および１つより多いクラスＩＩヒストンデアセチラーゼの該活性が測定される、請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】  前記候補インヒビター物質が少なくとも１つのクラスＩヒストンデアセチラーゼに対して阻害活性を有し、かつ、少なくとも１つのクラスＩＩヒストンデアセチラーゼに対して活性を有さない、請求項３５に記載の方法。
【請求項４６】  前記候補インヒビター物質が複数のクラスＩヒストンデアセチラーゼに対して阻害活性を有し、かつ、複数のクラスＩＩヒストンデアセチラーゼに対して活性を有さない、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】  前記候補インヒビター物質が、少なくとも１つのクラスＩＩヒストンデアセチラーゼに対するその阻害活性より少なくとも２倍より高い少なくとも１つのクラスＩヒストンデアセチラーゼに対する阻害活性を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】  前記候補インヒビター物質が、少なくとも１つのクラスＩＩヒストンデアセチラーゼに対するその阻害活性より少なくとも５倍より高い少なくとも１つのクラスＩヒストンデアセチラーゼに対する阻害活性を有する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】  ＨＤＡＣ活性を測定する工程がヒストンからの標識されたアセチル基の放出を測定する工程を包含する、請求項３５に記載の方法。
【請求項５０】  前記アセチル基が放射性標識、蛍光標識または発色団で標識される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】  高血圧を処置するための薬学的組成物であって、ヒストンデアセチラーゼインヒビターを含有する、薬学的組成物。
【請求項５２】  前記高血圧が、長期の未制御の高血圧である、請求項５１に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】  高血圧が発生する危険がある患者において、高血圧を予防するための薬学的組成物であって、ヒストンデアセチラーゼインヒビターを含有する、薬学的組成物。
【請求項５４】  前記高血圧が、長期の未制御の高血圧である、請求項５３に記載の薬学的組成物。