(57)【要約】ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な下記一般式（１）で表される新規ピリダジノン誘導体を提供すること。2008156094.tif 000559
2008156094.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2008156094.tif 000548
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、
Ｚは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ａは一般式
【化２】
2008156094.tif 000549
（式中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
【化３】
2008156094.tif 000550
は単結合又は二重結合を示す）で表される置換基又は一般式
【化４】
2008156094.tif 000551
（式中、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表される置換基を示し、
Heterocycle 1は下記一般式（２）
【化５】
2008156094.tif 000552
（式中Ｒ７は水素原子又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ８は水素原子又は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、
【化６】
2008156094.tif 000553
は単結合又は二重結合を示す）で表される複素環化合物を示し、
ｎは１〜５の整数を示し、
【化７】
2008156094.tif 000554
は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするピリダジノン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
【化８】
2008156094.tif 000555
[式中、Heterocycle 2は下記一般式（２ａ）
【化９】
2008156094.tif 000556
（式中、Ｒ７及び
【化１０】
2008156094.tif 000557
は前述の通り）を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｎ及び
【化１１】
2008156094.tif 000558
は前述の通り]
で表される請求項１記載のピリダジノン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【請求項３】
前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−[４−[２−フルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
又は２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである請求項１記載のピリダジノン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載のピリダジノン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
【請求項５】
請求項１〜３の何れか１項に記載のピリダジノン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
前記医薬が狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病若しくはうつ病の予防または治療薬である請求項５記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なピリダジノン誘導体、その塩又はその水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic ＡＭＰ(cＡＭＰ)及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。【０００３】
ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。【０００４】
ＰＤＥ阻害剤としてピリダジノン環を保有する化合物がいくつか報告されている（特許文献４〜14、非特許文献１〜９）。またmeribenden、pimobendanやUD-CG-212(CAS-108381-22-2)なども報告されている。さらに、フタラジノン環２位にアルキル基を有してＰＤＥ阻害作用を有する化合物が（特許文献15及び16）に開示されている。しかし、本出願化合物の特徴でもある各種のヘテロ環化合物がピリダジノン環と連結し、かつそのピリダジノン環２位にアルキル基を介してピリダジノン環又はピラゾロン環を有する化合物は知られていない。
【特許文献１】ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット
【特許文献２】特開２００２−３６３１０３号公報
【特許文献３】ＷＯ２００５１２０５１４号パンフレット
【特許文献４】特開平２−１９３９９４号公報
【特許文献５】ＤＥ  ３５１１１１０号
【特許文献６】ＤＥ  ３００６６７１号
【特許文献７】ＷＯ０４０７８７５１号パンフレット
【特許文献８】ＷＯ０４０５８７２９号パンフレット
【特許文献９】特開昭５８−１８３６８７号公報
【特許文献１０】ＷＯ０３０９７０６２号パンフレット
【特許文献１１】再公表WO９８／１４４４８号公報
【特許文献１２】特開平１０−１０９９８８号公報
【特許文献１３】特開２００６−１１７６４７号公報
【特許文献１４】WO２００６０９５６６６号パンフレット
【特許文献１５】ＷＯ２００１０１９８１８号パンフレット
【特許文献１６】ＷＯ９９４７５０５号パンフレット
【非特許文献１】Joshua O Odingo, Expert Opin. Ther. Patents, 15 773 (2005)
【非特許文献２】Peter Norman, Expert Opin. Ther. Patents, 12 93 (2002)
【非特許文献３】Miles D Houslay et al., Drug Discovery Today, 10 1503 (2005)
【非特許文献４】Pasola Fossa et al., Quant. Struct.-Act. Relat., 21 267 (2002)
【非特許文献５】Nomoto Yuji et al., Chem, Pharm. Bull., 39 352 (1991)
【非特許文献６】Abou-Zeid K.A.M. et al., Egyptian J. Pharm. Sci., 38 303 (1997)
【非特許文献７】Hishmat, Orchidee H et al., Pharmazie 40 460 (1985)
【非特許文献８】Colletti Steven L et al., J. Med. Chem., 46 349 (2003)
【非特許文献９】Jonas R et al., Eur. J. Med. Chem., 28 141 (1993)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないピリダジノン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なピリダジノン誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。【０００７】
即ち、本発明は、
１）一般式（１）【０００８】
【化１】
2008156094.tif 000003
【０００９】
[式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、
Ｚは酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ａは一般式【００１０】
【化２】
2008156094.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ４は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、【００１２】
【化３】
2008156094.tif 000005
【００１３】
は単結合又は二重結合を示す）で表される置換基又は一般式【００１４】
【化４】
2008156094.tif 000006
【００１５】
（式中、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なって炭素数１〜６のアルキル基を示す）で表される置換基を示し、
Heterocycle 1は下記一般式（２）【００１６】
【化５】
2008156094.tif 000007
【００１７】
（式中Ｒ７は水素原子又はハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、
Ｒ８は水素原子又は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、【００１８】
【化６】
2008156094.tif 000008
【００１９】
は単結合又は二重結合を示す）で表される複素環化合物を示し、
ｎは１〜５の整数を示し、【００２０】
【化７】
2008156094.tif 000009
【００２１】
は単結合又は二重結合を示す]
で表されることを特徴とするピリダジノン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、【００２２】
２）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）【００２３】
【化８】
2008156094.tif 000010
【００２４】
[式中、Heterocycle 2は下記一般式（２ａ）【００２５】
【化９】
2008156094.tif 000011
【００２６】
（式中、Ｒ７及び【００２７】
【化１０】
2008156094.tif 000012
【００２８】
は前述の通り）を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｎ及び【００２９】
【化１１】
2008156094.tif 000013
【００３０】
は前述の通り]
で表される１）記載のピリダジノン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、【００３１】
３）前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−［４−［４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ］ブチル］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−[４−[２−フルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン、
又は２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンである１）記載のピリダジノン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、【００３２】
４）１）〜３）の何れか一つに記載のピリダジノン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、【００３３】
５）１）〜３）の何れか一つに記載のピリダジノン誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬、【００３４】
６）前記医薬が狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病若しくはうつ病の予防または治療薬である１）記載の医薬に関するものである。
【発明の効果】
【００３５】
本発明は、新規なピリダジノン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明において炭素数１〜６のアルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐したアルキル基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基などを挙げることができる。【００３７】
ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基としては、好ましくは全水素をフッ素原子で置換した炭素数１〜６の直鎖又は分岐したペルフルオロアルキル基であり、更に好ましくは全水素をフッ素原子で置換した炭素数１〜４の直鎖又は分岐したペルフルオロアルキル基であり、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。【００３８】
炭素数１〜６のアルコキシ基とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐したアルコキシ基を意味し、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基又はｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。【００３９】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。【００４０】
本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩又は酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。【００４１】
本発明によれば、一般式（１）で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Aにより製造することができる。【００４２】
【化１２】
2008156094.tif 000014
【００４３】
合成経路Ａにおいて、一般式（４）【００４４】
【化１３】
2008156094.tif 000015
【００４５】
[式中、Ｑ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基又は水酸基を示し、Ｒ１、Heterocycle 1、ｎ及び【００４６】
【化１４】
2008156094.tif 000016
【００４７】
は前述の通り]
で表される化合物は一般式（３）【００４８】
【化１５】
2008156094.tif 000017
【００４９】
[式中、Ｒ１、Heterocycle 1及び【００５０】
【化１６】
2008156094.tif 000018
【００５１】
は前述の通り]
で表される化合物と一般式（５）【００５２】
【化１７】
2008156094.tif 000019
【００５３】
[式中、Ｑ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基を示し、ｎ及びＱ１は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ａ−１）。【００５４】
反応はｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどを塩基として用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はN,N−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。【００５５】
合成経路Ａで一般式（１）で表される化合物は一般式（４）で表される化合物と一般式（６）【００５６】
【化１８】
2008156094.tif 000020
【００５７】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ及びＺは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程Ａ−２)。【００５８】
反応は一般式（４）で表される化合物のＱ1が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。【００５９】
また、一般式（４）で表される化合物のＱ１がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させてまず水酸基に変換する必要がある。Ｑ1がテトラヒドロピラニルオキシ基又はメトキシメチルオキシ基の場合は例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって水酸基へと変換する必要がある。得られた水酸化体を塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子に変換する場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）などの塩素化剤、臭素、四臭化炭素又はＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）などの臭素化剤、又はヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）などのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、得られた水酸化体をメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換する場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて行うことができる。このようにして変換された化合物は、一般式（６）で表される化合物とｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを溶媒として用い、0℃〜100℃にて反応させることができる。【００６０】
【化１９】
2008156094.tif 000021
【００６１】
合成経路Ｂで一般式（７）【００６２】
【化２０】
2008156094.tif 000022
【００６３】
[式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｚ、Ｑ１及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物を塩基の存在下、作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−１）。【００６４】
反応は工程Ａ−１と同様に行うことができる。【００６５】
合成経路Ｂで一般式（１）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を反応させることによって製造することができる(工程Ｂ−２)。【００６６】
反応は一般式（７）で表されるの化合物のＱ１が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。【００６７】
また、一般式（７）で表される化合物のＱ１がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させてまず水酸基に変換する必要がある。Ｑ１がテトラヒドロピラニルオキシ基又はメトキシメチルオキシ基の場合は例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって水酸基へと変換する必要がある。得られた水酸化体を塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子に変換する場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素又はＮＣＳなどの塩素化剤、臭素、四臭化炭素又はＮＢＳなどの臭素化剤、或いはヨウ素又はＮＩＳなどのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、得られた水酸化体をメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換する場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて行うことができる。このようにして変換された化合物は、一般式（３）の化合物とｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを溶媒として用い、0℃〜100℃にて反応させることができる。【００６８】
一般式（１）で表される化合物の中、Ａが【００６９】
【化２１】
2008156094.tif 000023
【００７０】
[式中、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で、【００７１】
【化２２】
2008156094.tif 000024
【００７２】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ｂ）【００７３】
【化２３】
2008156094.tif 000025
【００７４】
[Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、Heterocycle
1及びｎは前述の通り]
で表される化合物、及びＡが【００７５】
【化２４】
2008156094.tif 000026
【００７６】
[式中、Ｒ５及びＲ６は前述の通り]
で、【００７７】
【化２５】
2008156094.tif 000027
【００７８】
が二重結合である化合物、即ち一般式（１ｃ）【００７９】
【化２６】
2008156094.tif 000028
【００８０】
[Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、Heterocycle
1及びｎは前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路に示すように相互変換が可能である。【００８１】
【化２７】
2008156094.tif 000029
【００８２】
合成経路Ｃで一般式（１ｂ）で表される化合物は一般式（１ｃ）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｃ−２）。【００８３】
反応は、酢酸中、亜鉛を加え80℃〜90℃にて行うことができる。【００８４】
合成経路Ｃで一般式（１ｃ）で表される化合物は一般式（１ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｃ−１）。【００８５】
反応は、酢酸中、臭素を加え50℃〜60℃にて反応させるか、アセトニトリル中、塩化銅（ＩＩ）を常温〜加熱還流下に反応させることができる。また、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムを水酸化ナトリウム水溶液中にて常温下〜加熱還流下作用させて行うこともできる。【００８６】
一般式（１）で表される化合物の中、Ａが【００８７】
【化２８】
2008156094.tif 000030
【００８８】
[式中、Ｒ４は前述の通り]
で【００８９】
【化２９】
2008156094.tif 000031
【００９０】
が二重結合である化合物、即ち一般式（１ｄ）【００９１】
【化３０】
2008156094.tif 000032
【００９２】
[Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Heterocycle 1及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１）で表される化合物の中、Ａが【００９３】
【化３１】
2008156094.tif 000033
【００９４】
[式中、Ｒ４は前述の通り]
である化合物、即ち一般式（１ｅ）【００９５】
【化３２】
2008156094.tif 000034
【００９６】
[Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Heterocycle 1、ｎ及び【００９７】
【化３３】
2008156094.tif 000035
【００９８】
は前述の通り]
で表される化合物を酸化することによって製造することができる。【００９９】
反応は工程Ｃ−１と同様に行うことができる。【０１００】
一般式（１）で表される化合物の中、Ａが【０１０１】
【化３４】
2008156094.tif 000036
【０１０２】
[式中、Ｒ４は前述の通り]
で【０１０３】
【化３５】
2008156094.tif 000037
【０１０４】
が単結合である化合物、即ち一般式（１ｆ）【０１０５】
【化３６】
2008156094.tif 000038
【０１０６】
[Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Heterocycle 1及びｎは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１）で表される化合物の中、Ａが【０１０７】
【化３７】
2008156094.tif 000039
【０１０８】
[式中、Ｒ４は前述の通り]
である化合物、即ち一般式（１ｇ）【０１０９】
【化３８】
2008156094.tif 000040
【０１１０】
[Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Heterocycle 1、ｎ及び【０１１１】
【化３９】
2008156094.tif 000041
【０１１２】
は前述の通り]
で表される化合物を還元することによって製造することができる。【０１１３】
反応は工程Ｃ−２と同様に行うことができる。【０１１４】
合成経路Ａ及びＢにおいて一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle
1がキノリン環で【０１１５】
【化４０】
2008156094.tif 000042
【０１１６】
が単結合である化合物、即ち一般式（３ａ−１）【０１１７】
【化４１】
2008156094.tif 000043
【０１１８】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ｄにより製造することができる。【０１１９】
【化４２】
2008156094.tif 000044
【０１２０】
合成経路Ｄで一般式（９ａ）【０１２１】
【化４３】
2008156094.tif 000045
【０１２２】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ａ−１）【０１２３】
【化４４】
2008156094.tif 000046
【０１２４】
[式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１２）【０１２５】
【化４５】
2008156094.tif 000047
【０１２６】
[式中、Ｔはハロゲン原子、アミノ基、ジメチルアミノ基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を示し、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（１３）【０１２７】
【化４６】
2008156094.tif 000048
【０１２８】
[式中Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−１−１）。【０１２９】
反応は一般式（８ａ−１）で表される化合物をＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムを用い、-78℃〜０℃にて反応させた後、一般式（１２）又は（１３）の化合物を作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。【０１３０】
また、一般式（９ａ）で表される化合物は、一般式(８ａ−２)【０１３１】
【化４７】
2008156094.tif 000049
【０１３２】
[式中、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物を用いて一般式（１４）【０１３３】
【化４８】
2008156094.tif 000050
【０１３４】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによっても製造することができる(工程Ｄ−１−２)。【０１３５】
反応はジクロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロエタン、ニトロメタン、ベンゼン、クロロベンゼンなどの溶媒、好ましくはジクロロベンゼンを用い、塩化アルミニウム、塩化鉄、四塩化チタン、塩化スズなどのルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムを加え、常温〜120℃までに加温して反応させることができる。【０１３６】
さらに、一般式（９ａ）で表される化合物は、一般式（８ａ−３）【０１３７】
【化４９】
2008156094.tif 000051
【０１３８】
[式中、Ｒ１及びＲ８は前述の通り] 
で表される化合物を用いて一般式（１５）【０１３９】
【化５０】
2008156094.tif 000052
【０１４０】
［式中、Ｒ７は前述の通り］
で表される化合物と反応させることによっても製造することができる(工程Ｄ−１−３)。【０１４１】
反応は、70％硫酸もしくは６mol/L塩酸を溶媒兼用として用いるか、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、好ましくはブタノールを溶媒として用い、50％硫酸、又は濃塩酸を加え50℃〜100℃にて反応させることができる。また反応系にヨウ化ナトリウムを加えることもできる。【０１４２】
合成経路Ｄで一般式（１０ａ−１）【０１４３】
【化５１】
2008156094.tif 000053
【０１４４】
[式中、Ｒ９は炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ａ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）【０１４５】
【化５２】
2008156094.tif 000054
【０１４６】
[式中、Ｘ及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−２−１）。【０１４７】
反応は一般式（９ａ）で表される化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い-78℃〜０℃にて処理した後、一般式（１６）で表される化合物を反応させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。【０１４８】
合成経路Ｄで一般式（１０ａ−２）【０１４９】
【化５３】
2008156094.tif 000055
【０１５０】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ａ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｄ−２−２）。【０１５１】
反応は、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、塩化第二銅、臭化第二銅、又はヨウ化第二銅、好ましくは塩化第二銅、臭化第二銅又はヨウ化第二銅を用い、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンクロロホルムなどの溶媒、好ましくは酢酸エチルを用い、加熱還流下に行うことができる。【０１５２】
合成経路Ｄで一般式（１１ａ−１）【０１５３】
【化５４】
2008156094.tif 000056
【０１５４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ａ−２）で表される化合物に一般式（１７）【０１５５】
【化５５】
2008156094.tif 000057
【０１５６】
[式中、Ｒ９は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−３−２）。【０１５７】
反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などを用い、一般式（１７）の化合物をナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムと０℃〜常温下に処理した後、一般式（１０ａ−２）の化合物を作用させ常温〜加熱還流下に行うことができる。【０１５８】
合成経路Ｄで一般式（１０ａ−３）【０１５９】
【化５６】
2008156094.tif 000058
【０１６０】
[式中、Ｒ１０は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ａ）で表される化合物と一般式（１８）【０１６１】
【化５７】
2008156094.tif 000059
【０１６２】
[式中、Ｒ１０は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−２−３）。【０１６３】
反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基、好ましくは水素化ナトリウムの存在下、一般式（１８）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。【０１６４】
合成経路Ｄで一般式（１１ａ−２）【０１６５】
【化５８】
2008156094.tif 000060
【０１６６】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ａ−３）で表される化合物に一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｄ−３−３）。【０１６７】
反応は一般式（１０ａ−３）の化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として用い０℃〜常温下にて処理した後、一般式（１６）で表される化合物を反応させることが好ましい。【０１６８】
合成経路Ｄで前述一般式（３ａ−１）で表される化合物は、一般式（１０ａ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体を作用させるか、直接ヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−３−１）。【０１６９】
反応は加水分解を経由する場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などの塩基を、０℃〜常温下に作用させることが好ましい。また、Ｒ９がｔ−ブチル基の場合、トリフルオロ酢酸を用いて無溶媒下もしくは塩化メチレン溶媒下に加水分解することが好ましい。得られた加水分解体はエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジンやヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン酢酸塩などのヒドラジンの塩又はカルバジン酸ｔ−ブチル、カルバジン酸メチル、カルバジン酸ベンジルなどのカルバジン酸エステルと反応させることができる。また一般式（１０ａ−１）で表される化合物を直接ヒドラジン誘導体と反応させる場合には、メタノールやエタノールなどの溶媒中、酢酸を触媒量添加し常温〜加熱下に行うか、酢酸溶媒中、常温〜加熱下に行うことが好ましい。【０１７０】
また、一般式（３ａ−１）で表される化合物は、一般式（１１ａ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体を作用させることによっても製造することができる（工程Ｄ−４−１）。【０１７１】
反応は水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。また、脱炭酸が不十分な場合は得られたジカルボン酸をメタノールやエタノールに溶解させ加熱還流することによって脱炭酸を完了させることができる。引き続く環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジンやヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン酢酸塩などのヒドラジンの塩又はカルバジン酸ｔ−ブチル、カルバジン酸メチル、カルバジン酸ベンジルなどのカルバジン酸エステルと反応させることにより行うことができる。【０１７２】
さらに、一般式（３ａ−１）で表される化合物は、一般式（１１ａ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジンと作用させることによっても製造することができる（工程Ｄ−４−２）。【０１７３】
反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80℃〜100℃に加熱して反応を行うことができる。アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸させることができる。その後、環化反応は上述したようにエタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸などの反応溶媒、好ましくはエタノールを用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジンやヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン酢酸塩などのヒドラジンの塩又はカルバジン酸ｔ−ブチル、カルバジン酸メチル、カルバジン酸ベンジルなどのカルバジン酸エステルと反応させることにより行うことができる。【０１７４】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1が1,2,3,4-テトラヒドロキノリン環で【０１７５】
【化５９】
2008156094.tif 000061
【０１７６】
が単結合である化合物、即ち一般式（３ａ−２）【０１７７】
【化６０】
2008156094.tif 000062
【０１７８】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３ａ−１）で表される化合物を還元することによって製造することができる。【０１７９】
反応は、ＤＭＦ、メタノール、エタノールを溶媒として用い、５〜10％パラジウム炭素を触媒として加え、常温下〜加温下、好適には50℃、水素充填下にて接触還元を行うことが好ましい。【０１８０】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がトリアゾロピリジン環で【０１８１】
【化６１】
2008156094.tif 000063
【０１８２】
が単結合である化合物、即ち一般式（３ｂ）【０１８３】
【化６２】
2008156094.tif 000064
【０１８４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｅにより製造することができる。【０１８５】
【化６３】
2008156094.tif 000065
【０１８６】
合成経路Ｅで一般式（９ｂ）【０１８７】
【化６４】
2008156094.tif 000066
【０１８８】
[式中、Ｒ１及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｂ）【０１８９】
【化６５】
2008156094.tif 000067
【０１９０】
[式中、Ｒ１及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物をＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（以下、ＭＳＨとする）と作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−１）。【０１９１】
反応は一般式（８ｂ）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。【０１９２】
合成経路Ｂで一般式（１０ｂ）【０１９３】
【化６６】
2008156094.tif 000068
【０１９４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｂ）で表される化合物と一般式（１９）【０１９５】
【化６７】
2008156094.tif 000069
【０１９６】
[式中、Ｒ７は前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−２）。【０１９７】
反応はベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。【０１９８】
合成経路Ｅで一般式（１１ｂ−１）【０１９９】
【化６８】
2008156094.tif 000070
【０２００】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−３−１）。【０２０１】
反応は、工程Ｄ−２−１と同様に行うことができる。【０２０２】
合成経路Ｅで一般式（１１ｂ−２）【０２０３】
【化６９】
2008156094.tif 000071
【０２０４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｅ−３−２）。【０２０５】
反応は、工程Ｄ−２−２と同様に行うことができる。【０２０６】
合成経路Ｅで一般式（１２ｂ−１）【０２０７】
【化７０】
2008156094.tif 000072
【０２０８】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｂ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−４−２）。【０２０９】
反応は、工程Ｄ−３−２と同様に行うことができる。【０２１０】
合成経路Ｅで一般式（１１ｂ−３）【０２１１】
【化７１】
2008156094.tif 000073
【０２１２】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−３−３）。【０２１３】
反応は、工程Ｄ−２−３と同様に行うことができる。【０２１４】
合成経路Ｅで一般式（１２ｂ−２）【０２１５】
【化７２】
2008156094.tif 000074
【０２１６】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｂ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｅ−４−３）。【０２１７】
反応は、工程Ｄ−３−３と同様に行うことができる。【０２１８】
合成経路Ｅで一般式（３ｂ）で表される化合物は、一般式（１１ｂ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させるか、直接ヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−４−１）。【０２１９】
反応は、工程Ｄ−３−１と同様に行うことができる。【０２２０】
また、一般式（３ｂ）で表される化合物は、一般式（１２ｂ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｅ−５−１）。【０２２１】
反応は、工程Ｄ−４−１と同様に行うことができる。【０２２２】
さらに、一般式（３ｂ）で表される化合物は、一般式（１２ｂ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｅ−５−２）。【０２２３】
反応は、工程Ｄ−４−２と同様に行うことができる。【０２２４】
合成経路Ｅで一般式（１０ｂ）で表される化合物は下記合成経路Ｅ’によっても製造することができる。【０２２５】
【化７３】
2008156094.tif 000075
【０２２６】
合成経路Ｅ’で一般式（９ｂ−１）【０２２７】
【化７４】
2008156094.tif 000076
【０２２８】
[式中、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（９ｂ−２）【０２２９】
【化７５】
2008156094.tif 000077
【０２３０】
[式中、Ｒ１１は炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ８は前述の通り]
で表される化合物は各々、一般式（８ｂ−１）【０２３１】
【化７６】
2008156094.tif 000078
【０２３２】
[式中、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（８ｂ−２）【０２３３】
【化７７】
2008156094.tif 000079
【０２３４】
[式中、Ｒ８及びＲ１１は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｅ’−１−１及びＥ’−１−２）。【０２３５】
反応は、工程Ｅ−１と同様に行うことができる。【０２３６】
合成経路Ｅ’で一般式（１３ｂ−１）【０２３７】
【化７８】
2008156094.tif 000080
【０２３８】
[式中、Ｒ７、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（１３ｂ−２）【０２３９】
【化７９】
2008156094.tif 000081
【０２４０】
[式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１は前述の通り]
で表される化合物は各々、一般式（９ｂ−１）又は（９ｂ−２）で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ’−２−１及びＥ’−２−２）。【０２４１】
反応は、工程Ｅ−２と同様に行うことができる。【０２４２】
合成経路Ｅ’で一般式（１４ｂ−２）【０２４３】
【化８０】
2008156094.tif 000082
【０２４４】
[式中、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｂ−２）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｅ’−３−４）。【０２４５】
反応は、ボラン（BH3）や９−ボラビシクロ[3,3,1]ノナン（9-BBN）のようなアルキルボラン誘導体又は、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)、水素化ホウ素リチウム（LiBH4）、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)、水素化アルミニウムリチウム(LiAlH4)などの金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウムを用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、エタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加温下、好ましくは常温下、にて行うことができる。【０２４６】
合成経路Ｅ’で一般式（１４ｂ−１）【０２４７】
【化８１】
2008156094.tif 000083
【０２４８】
[式中、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｂ−２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ’−４−１）。【０２４９】
反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤、三酸化硫黄−ピリジン錯体や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化や、４−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）、デスマーチンペルヨージナンなどの超原子価ヨード酸化が挙げられる。【０２５０】
また、一般式（１４ｂ−１）で表される化合物は一般式（１３ｂ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、ＤＭＦ、蟻酸エステルと反応させることによって製造することもできる（工程Ｅ’−３−２）。【０２５１】
反応は一般式（１３ｂ−１）で表される化合物をＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、有機金属試薬として、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージドなどの有機マグネシウム試薬、又はｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、ＬＤＡなどの有機リチウム試薬、好ましくはｎ−ブチルリチウムもしくはＬＤＡを用い、-78℃〜０℃にて反応させた後、ＤＭＦ又は蟻酸エステルを作用させ徐々に常温下にまで昇温させることが好ましい。【０２５２】
さらに、一般式（１４ｂ−１）で表される化合物は一般式（１３ｂ−２）で表される化合物を還元することによっても製造することができる（工程Ｅ’−３−３）。【０２５３】
反応はＴＨＦ、エーテル、１，４−ジオキサンなどに溶解し、-78℃〜０℃にてＤＩＢＡＬ又は水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（商品名：ＲｅｄＡｌ）を還元剤として使用することが好ましい。【０２５４】
合成経路Ｅ’で一般式（１５ｂ）【０２５５】
【化８２】
2008156094.tif 000084
【０２５６】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｂ−１）で表される化合物と一般式（２０）【０２５７】
【化８３】
2008156094.tif 000085
【０２５８】
[式中、Ｍ１はリチウム原子、MgCl、MgBr又はMgIを示し、Ｒ１は前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｅ’−４−２）。【０２５９】
反応はＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、-78℃〜０℃にて両者を混ぜ合わせ、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。【０２６０】
合成経路Ｅ’で一般式（１０ｂ）で表される化合物は、一般式（１５ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ’−５）。【０２６１】
反応は、工程Ｅ’−４−１と同様に行うことができる。【０２６２】
また、一般式（１０ｂ）で表される化合物は、一般式（１３ｂ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１２）で表される化合物、又は一般式（１３）で表される化合物と反応させることによっても製造することができる（工程Ｅ’−３−１）。【０２６３】
反応は、工程Ｄ−１−１と同様に行うことができる。【０２６４】
合成経路Ｅ及びＥ’で一般式（１０ｂ）で表される化合物の中、Ｒ８が炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（１０ｂ−１）【０２６５】
【化８４】
2008156094.tif 000086
【０２６６】
[式中、Ｒ１２は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ１及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｅ”に示すような２種類の方法によっても製造することができる。【０２６７】
【化８５】
2008156094.tif 000087
【０２６８】
合成経路Ｅ”で一般式（１７ｂ−１）【０２６９】
【化８６】
2008156094.tif 000088
【０２７０】
[式中、Ｒ１及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｂ）のＲ８が水素原子である化合物、即ち一般式（１６ｂ−１）【０２７１】
【化８７】
2008156094.tif 000089
【０２７２】
[式中、Ｒ１及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｅ”−１−１）。【０２７３】
反応は、パラトルエンスルホン酸又はピリジニウムパラトルエンスルホネートを触媒量用い、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの溶媒中、好ましくはDea-Starkトラップも用いて脱水しながら、加熱還流下に反応させることが好ましい。【０２７４】
合成経路Ｅ”で一般式（１８ｂ−１）【０２７５】
【化８８】
2008156094.tif 000090
【０２７６】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１７ｂ−１）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｅ”−２−１）。【０２７７】
反応は、ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ＬＤＡなどの塩基、好ましくはＬＤＡを用い、ＴＨＦ溶媒中、-78℃〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン又は１，２−ジヨードエタンを作用させることが好ましい。【０２７８】
合成経路Ｅ”で一般式（１９ｂ−１）【０２７９】
【化８９】
2008156094.tif 000091
【０２８０】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１８ｂ−１）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｅ”−３−１）。【０２８１】
反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸を常温〜加熱還流下に作用させるか、あるいは塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。【０２８２】
合成経路Ｅ”で一般式（１７ｂ−２）【０２８３】
【化９０】
2008156094.tif 000092
【０２８４】
[式中、Proはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基又はアセチル基などのアルコール基に用いられる保護基を示し、Ｒ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１４ｂ−２）のＲ８が水素原子である化合物、即ち一般式（１６ｂ−２）【０２８５】
【化９１】
2008156094.tif 000093
【０２８６】
[式中、Ｒ７は前述の通り]
で表される化合物を各種保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｅ”−１−２）。【０２８７】
メトキシメチル基を導入する場合、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドをＴＨＦ、塩化メチレン、アセトニトリルなどの溶媒、好ましくは塩化メチレン中で０℃〜常温下に作用させることが好ましい。また、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン又はイミダゾールなどの存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド又はシリルトリフルオロメタンスルホナートをＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル、塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温下で行うことが好ましい。テトラヒドロピラニル基を導入するにはジヒドロピランの存在下、パラトルエンスルホン酸などの酸触媒を加え、塩化メチレン中作用させることが好ましい。さらにアセチル基を導入する場合には、アセチルクロリド、アセチルブロミド又は無水酢酸をトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレンを溶媒として０℃〜常温下に行うか、あるいはピリジンを溶媒兼用として用いて０℃〜常温下に行うことができる。【０２８８】
合成経路Ｅ”で一般式（１８ｂ−２）【０２８９】
【化９２】
2008156094.tif 000094
【０２９０】
[式中、Ｒ７、Ｘ及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１７ｂ−２）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｅ”−２−２）。【０２９１】
反応は、工程Ｅ”−２−１と同様に行うことができる。【０２９２】
合成経路Ｅ”で一般式（１９ｂ−２）【０２９３】
【化９３】
2008156094.tif 000095
【０２９４】
[式中、Ｒ７及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１８ｂ−２）で表される化合物を脱保護し、酸化することによって製造することができる（工程Ｅ”−３−２）。【０２９５】
脱保護反応はメトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。シリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦ溶媒中０℃〜常温下に行うことが好ましい。またアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を用い、ＴＨＦ、メタノール、エタノール又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い０℃〜常温下に行うことが好ましい。酸化反応はクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀、二酸化マンガンなどの金属酸化剤や三酸化硫黄−ピリジン錯体、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化や、ＩＢＸ、デスマーチンヨージナンなどの超原子価ヨード酸化が挙げられる。【０２９６】
合成経路Ｅ”で、一般式（２０ｂ）【０２９７】
【化９４】
2008156094.tif 000096
【０２９８】
[式中、Ｒ７及びＲ１２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１９ｂ−２）で表される化合物と一般式（２１）【０２９９】
【化９５】
2008156094.tif 000097
【０３００】
[式中、Ｍ２はナトリウム原子、カリウム原子又はリチウム原子を示し、Ｒ１２は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｅ”−４−２）。【０３０１】
反応はメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールを用い、常温〜加熱還流下にて行うことができる。【０３０２】
合成経路Ｅ”で、一般式（２１ｂ）【０３０３】
【化９６】
2008156094.tif 000098
【０３０４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ１２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２０ｂ）で表される化合物と一般式（２０）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｅ”−５）。【０３０５】
反応は、工程Ｅ’−４−２と同様に行うことができる。【０３０６】
合成経路Ｅ”で、一般式（１０ｂ−１）で表される化合物は、一般式（２１ｂ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ”−６）。【０３０７】
反応は、工程Ｅ’−４−１と同様に行うことができる。【０３０８】
また、一般式（１０ｂ−１）で表される化合物は、一般式（１９ｂ−１）で表される化合物と一般式（２１）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｅ”−４−１）。【０３０９】
反応は、工程Ｅ”−４−２と同様に行うことができる。【０３１０】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle  １がイミダゾピリジン環で【０３１１】
【化９７】
2008156094.tif 000099
【０３１２】
が単結合である化合物、即ち一般式（３ｃ）【０３１３】
【化９８】
2008156094.tif 000100
【０３１４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｆにより製造することができる。【０３１５】
【化９９】
2008156094.tif 000101
【０３１６】
合成経路Ｆで一般式（９ｃ）【０３１７】
【化１００】
2008156094.tif 000102
【０３１８】
[式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｃ）【０３１９】
【化１０１】
2008156094.tif 000103
【０３２０】
[式中、Ｒ８は前述の通り]
で表される化合物をBoc化することによって製造することができる（工程Ｆ−１）。【０３２１】
反応はアセトニトリル、ｔ−ブタノールなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（Boc2O）、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え常温下に反応させることができる。【０３２２】
合成経路Ｆで一般式（１０ｃ）【０３２３】
【化１０２】
2008156094.tif 000104
【０３２４】
[式中、Ｒ８及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｃ）で表される化合物をハロゲン化した後にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−２）。【０３２５】
反応は、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳを用い、過酸化ベンゾイル、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカルイニシエーターを触媒量加え、四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルムなどの溶媒中、好ましくは四塩化炭素中、加熱還流下に行うことが好ましい。また、加熱還流する代わりに光を照射することによっても反応を効率的に完結させることができる。【０３２６】
上記反応によって得られたハロゲノ体にモレキュラシーブス４Ａ、ＮＭＯを加え、不活性ガス雰囲気下、アセトニトリルを溶媒として用い、常温下に反応させることによってアルデヒドへの変換が達成できる。【０３２７】
合成経路Ｆで一般式（１１ｃ）【０３２８】
【化１０３】
2008156094.tif 000105
【０３２９】
[式中、Ｒ８及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｃ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｆ−３）。【０３３０】
反応はｔ−ブタノールを溶媒として用い、亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、2−メチル−2−ブテン及び水を加え、常温下に反応させることが好ましい。【０３３１】
合成経路Ｆで一般式（１２ｃ）【０３３２】
【化１０４】
2008156094.tif 000106
【０３３３】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｃ）で表される化合物をN,O-ジメチルヒドロキシアミンと縮合した後に、一般式（２０）と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−４）。【０３３４】
N,O-ジメチルヒドロキシアミンとの縮合反応はトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下、ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）などの縮合剤を用い、場合によってはＤＭＡＰを触媒量加え、反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、塩化メチレンなどを用い、０℃〜常温下に行うことが好ましい。このようにして得られたアミド体をＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの溶媒に溶解し、-78℃〜０℃で一般式（２０）で表される化合物を加え、必要に応じ常温下にまで昇温させることが好ましい。【０３３５】
合成経路Ｆで一般式（１３ｃ−１）【０３３６】
【化１０５】
2008156094.tif 000107
【０３３７】
[式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｃ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−５−１）。【０３３８】
反応は、工程Ｄ−２−１と同様に行うことができる。【０３３９】
合成経路Ｆで一般式（１３ｃ−２）【０３４０】
【化１０６】
2008156094.tif 000108
【０３４１】
[式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｘ及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｃ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｆ−５−２）。【０３４２】
反応は、工程Ｄ−２−２と同様に行うことができる。【０３４３】
合成経路Ｆで一般式（１４ｃ−２）【０３４４】
【化１０７】
2008156094.tif 000109
【０３４５】
[式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｃ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−６−２）。【０３４６】
反応は、工程Ｄ−３−２と同様に行うことができる。【０３４７】
合成経路Ｆで一般式（１３ｃ−３）【０３４８】
【化１０８】
2008156094.tif 000110
【０３４９】
[式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ１０及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｃ）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−５−３）。【０３５０】
反応は、工程Ｄ−２−３と同様に行うことができる。【０３５１】
合成経路Ｆで一般式（１４ｃ−３）【０３５２】
【化１０９】
2008156094.tif 000111
【０３５３】
[式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｃ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−６−３）。【０３５４】
反応は、工程Ｄ−３−３と同様に行うことができる。【０３５５】
合成経路Ｆで一般式（１４ｃ−１）【０３５６】
【化１１０】
2008156094.tif 000112
【０３５７】
[式中、Ｒ１、Ｒ８及びBocは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｃ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させるか、直接ヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−６−１）。【０３５８】
反応は、工程Ｄ−３−１と同様に行うことができる。【０３５９】
また、一般式（１４ｃ−１）で表される化合物は、一般式（１４ｃ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｆ−７−２）。【０３６０】
反応は、工程Ｄ−４−１と同様に行うことができる。【０３６１】
さらに、一般式（１４ｃ−１）で表される化合物は、一般式（１４ｃ−３）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｆ−７−３）。【０３６２】
反応は、工程Ｄ−４−２と同様に行うことができる。【０３６３】
合成経路Ｆで一般式（３ｃ）で表される化合物は、一般式（１４ｃ−１）で表される化合物を脱保護後、一般式（２２）【０３６４】
【化１１１】
2008156094.tif 000113
【０３６５】
[式中、Ｒ７及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｆ−７−１）。【０３６６】
脱保護反応は、塩酸含有メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、酢酸エチル又はトリフルオロ酢酸を加え常温下に反応させることができる。引き続き一般式（２２）で表される化合物との反応はメタノール、エタノールなどの溶媒、好ましくはエタノールを用い、70℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。【０３６７】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がインドリジン環で、【０３６８】
【化１１２】
2008156094.tif 000114
【０３６９】
が単結合である化合物、即ち一般式（３ｄ）【０３７０】
【化１１３】
2008156094.tif 000115
【０３７１】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｇにより製造することができる。【０３７２】
【化１１４】
2008156094.tif 000116
【０３７３】
合成経路Ｇで、一般式（９ｄ）【０３７４】
【化１１５】
2008156094.tif 000117
【０３７５】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｄ）【０３７６】
【化１１６】
2008156094.tif 000118
【０３７７】
[式中、Ｒ１及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２２）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−１）。【０３７８】
反応は、酢酸エチルを溶媒として用い、60℃〜80℃にて両者を反応させた後に、溶媒をベンゼン、トルエン又はキシレン、好ましくはトルエンにかえ、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデセ−７−エンを加えて、加熱還流することが好ましい。【０３７９】
合成経路Ｇで一般式（１０ｄ−１）【０３８０】
【化１１７】
2008156094.tif 000119
【０３８１】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｄ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−２−１）。【０３８２】
反応は、工程Ｄ−２−１と同様に行うことができる。【０３８３】
合成経路Ｇで一般式（１０ｄ−２）【０３８４】
【化１１８】
2008156094.tif 000120
【０３８５】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｄ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｇ−２−２）。【０３８６】
反応は、工程Ｄ−２−２と同様に行うことができる。【０３８７】
合成経路Ｇで一般式（１１ｄ−１）【０３８８】
【化１１９】
2008156094.tif 000121
【０３８９】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｄ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−３−２）。【０３９０】
反応は、工程Ｄ−３−２と同様に行うことができる。【０３９１】
合成経路Ｇで一般式（１０ｄ−３）【０３９２】
【化１２０】
2008156094.tif 000122
【０３９３】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｄ）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−２−３）。【０３９４】
反応は、工程Ｄ−２−３と同様に行うことができる。【０３９５】
合成経路Ｇで一般式（１１ｄ−２）【０３９６】
【化１２１】
2008156094.tif 000123
【０３９７】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｄ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−３−３）。【０３９８】
反応は、工程Ｄ−３−３と同様に行うことができる。【０３９９】
合成経路Ｇで一般式（３ｄ）で表される化合物は、一般式（１０ｄ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体を作用させるか、直接ヒドラジン誘導体を作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−３−１）。【０４００】
反応は、工程Ｄ−３−１と同様に行うことができる。【０４０１】
また、一般式（３ｄ）で表される化合物は、一般式（１１ｄ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体を作用させることによっても製造することができる（工程Ｇ−４−１）。【０４０２】
反応は、工程Ｄ−４−１と同様に行うことができる。【０４０３】
さらに、一般式（３ｄ）で表される化合物は、一般式（１１ｄ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体を作用させることによっても製造することができる（工程Ｇ−４−２）。【０４０４】
反応は、工程Ｄ−４−２と同様に行うことができる。【０４０５】
合成経路Ｇで一般式（９ｄ）で表される化合物は下記合成経路Ｇ’によっても製造することができる。【０４０６】
【化１２２】
2008156094.tif 000124
【０４０７】
合成経路Ｇ’で一般式（１３ｄ−１）【０４０８】
【化１２３】
2008156094.tif 000125
【０４０９】
[式中、Ｒ７、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（１３ｄ−２）【０４１０】
【化１２４】
2008156094.tif 000126
【０４１１】
[式中、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１は前述の通り]
で表される化合物は各々、一般式（１２ｄ−１）【０４１２】
【化１２５】
2008156094.tif 000127
【０４１３】
[式中、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（１２ｄ−２）【０４１４】
【化１２６】
2008156094.tif 000128
【０４１５】
[式中、Ｒ８及びＲ１１は前述の通り]
で表される化合物と一般式（２２）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ’−１−１及びＧ’−１−２）。【０４１６】
反応は、工程Ｇ−１と同様に行うことができる。【０４１７】
合成経路Ｇ’で一般式（１４ｄ−２）【０４１８】
【化１２７】
2008156094.tif 000129
【０４１９】
[式中、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１３ｄ−２）で表される化合物を還元することによって製造することができる（工程Ｇ’−２−２）。【０４２０】
反応は、工程Ｅ’−３−４と同様に行うことができる。【０４２１】
合成経路Ｇ’で一般式（１４ｄ−１）【０４２２】
【化１２８】
2008156094.tif 000130
【０４２３】
[式中、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｄ−２）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｇ’−３−１）。【０４２４】
反応は、工程Ｅ’−４−１と同様に行うことができる。【０４２５】
また、一般式（１４ｄ−１）で表される化合物は、一般式（１３ｄ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、ＤＭＦ、蟻酸エステルと反応させることによって製造することができる（工程Ｇ’−２−３）。【０４２６】
反応は、工程Ｅ’−３−２と同様に行うことができる。【０４２７】
さらに、一般式（１４ｄ−１）で表される化合物は、一般式（１３ｄ−２）で表される化合物を還元することによっても製造することができる（工程Ｇ’−２−４）。【０４２８】
反応は、工程Ｅ’−３−３と同様に行うことができる。【０４２９】
合成経路Ｇ’で一般式（１５ｄ）【０４３０】
【化１２９】
2008156094.tif 000131
【０４３１】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は一般式（１４ｄ−１）で表される化合物と一般式（２０）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ’−３−２）。【０４３２】
反応は、工程Ｅ’−４−２と同様に行うことができる。【０４３３】
合成経路Ｇ’で一般式（９ｄ）で表される化合物は一般式（１５ｄ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｇ’−４）。【０４３４】
反応は、工程Ｅ’−４−１と同様に行うことができる。【０４３５】
また、一般式（９ｄ）で表される化合物は、一般式（１３ｄ−１）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１２）で表される化合物、又は一般式（１３）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｇ’−２−１）。【０４３６】
反応は、工程Ｄ−１−１と同様に行うことができる。【０４３７】
合成経路Ｇ及びＧ’で一般式（９ｄ）で表される化合物の中、Ｒ８が炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（９ｄ−１）【０４３８】
【化１３０】
2008156094.tif 000132
【０４３９】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ１２は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｇ”に示すような２種類の方法によっても製造することができる。【０４４０】
【化１３１】
2008156094.tif 000133
【０４４１】
合成経路Ｇ”で一般式（１７ｄ−１）【０４４２】
【化１３２】
2008156094.tif 000134
【０４４３】
[式中、Ｒ１及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｄ）のＲ８が水素原子である化合物、即ち一般式（１６ｄ−１）【０４４４】
【化１３３】
2008156094.tif 000135
【０４４５】
[式中、Ｒ１及びＲ７は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｇ”−１−１）。【０４４６】
反応は、工程Ｅ”−１−１と同様に行うことができる。【０４４７】
合成経路Ｇ”で一般式（１８ｄ−１）【０４４８】
【化１３４】
2008156094.tif 000136
【０４４９】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１７ｄ−１）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｇ”−２−１）。【０４５０】
反応は、工程Ｅ”−２−１と同様に行うことができる。【０４５１】
合成経路Ｇ”で一般式（１９ｄ−１）【０４５２】
【化１３５】
2008156094.tif 000137
【０４５３】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１８ｄ−１）で表される化合物を脱保護することによって製造することができる（工程Ｇ”−３−１）。【０４５４】
反応は、工程Ｅ”−３−１と同様に行うことができる。【０４５５】
合成経路Ｇ”で一般式（１７ｄ−２）【０４５６】
【化１３６】
2008156094.tif 000138
【０４５７】
[式中、Ｒ７及びProは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１４ｄ−２）のＲ８が水素原子である化合物、即ち一般式（１６ｄ−２）【０４５８】
【化１３７】
2008156094.tif 000139
【０４５９】
[式中、Ｒ７は前述の通り]
で表される化合物を各種保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｇ”−１−２）。【０４６０】
反応は、工程Ｅ”−１−２と同様に行うことができる。【０４６１】
合成経路Ｇ”で一般式（１８ｄ−２）【０４６２】
【化１３８】
2008156094.tif 000140
【０４６３】
[式中、Ｒ７、Ｘ及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１７ｄ−２）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｇ”−２−２）。【０４６４】
反応は、工程Ｅ”−２−１と同様に行うことができる。【０４６５】
合成経路Ｇ”で一般式（１９ｄ−２）【０４６６】
【化１３９】
2008156094.tif 000141
【０４６７】
[式中、Ｒ７及びＸは前述の通り]
で表される化合物は一般式（１８ｄ−２）で表される化合物を脱保護し、酸化することによって製造することができる（工程Ｇ”−３−２）。【０４６８】
反応は、工程Ｅ”−３−２と同様に行うことができる。【０４６９】
合成経路Ｇ”で、一般式（２０ｄ）【０４７０】
【化１４０】
2008156094.tif 000142
【０４７１】
[式中、Ｒ７及びＲ１２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１９ｄ−２）で表される化合物と一般式（２１）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ”−４−２）。【０４７２】
反応は、工程Ｅ”−４−２と同様に行うことができる。【０４７３】
合成経路Ｇ”で、一般式（２１ｄ）【０４７４】
【化１４１】
2008156094.tif 000143
【０４７５】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ１２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２０ｄ）で表される化合物と一般式（２０）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ”−５）。【０４７６】
反応は、工程Ｅ’−４−２と同様に行うことができる。【０４７７】
合成経路Ｇ”で、一般式（９ｄ−１）で表される化合物は、一般式（２１ｄ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｇ”−６）。【０４７８】
反応は、工程Ｅ’−４−１と同様に行うことができる。【０４７９】
また、一般式（９ｄ−１）で表される化合物は、一般式（１９ｄ−１）で表される化合物と一般式（２１）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ”−４−１）。【０４８０】
反応は、工程Ｅ”−４−２と同様に行うことができる。
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がベンゾフラン環又はベンゾチオフェン環で、【０４８１】
【化１４２】
2008156094.tif 000144
【０４８２】
が単結合である化合物、即ち一般式（３ｅ）【０４８３】
【化１４３】
2008156094.tif 000145
【０４８４】
[式中、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ１、Ｒ7及びＲ8は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｈにより製造することができる。【０４８５】
【化１４４】
2008156094.tif 000146
【０４８６】
合成経路Ｈで、一般式（９ｅ）【０４８７】
【化１４５】
2008156094.tif 000147
【０４８８】
[式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｅ）【０４８９】
【化１４６】
2008156094.tif 000148
【０４９０】
[式中、Ｒ８、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物をトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させた後に、一般式（１９）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−１）。【０４９１】
反応は、アセトニトリル、ＴＨＦ、１、４−ジオキサン、酢酸エチルなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、トリフェニルホスホニウムブロミドを加え加熱還流下反応させた後、反応溶媒をトルエン、ベンゼン又はキシレン、好ましくはトルエンにかえ、トリエチルアミンと一般式（１９）で表される化合物を加え、加熱還流下に反応させることが好ましい。【０４９２】
合成経路Ｈで一般式（１０ｅ）【０４９３】
【化１４７】
2008156094.tif 000149
【０４９４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｅ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１２）で表される化合物、又は一般式（１３）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−２）。【０４９５】
反応は、工程Ｄ−１−１と同様に行うことができる。【０４９６】
合成経路Ｈで一般式（１１ｅ−１） 【０４９７】
【化１４８】
2008156094.tif 000150
【０４９８】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｅ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−３−１）。【０４９９】
反応は、工程Ｄ−２−１と同様に行うことができる。【０５００】
合成経路Ｈで一般式（１１ｅ−２）【０５０１】
【化１４９】
2008156094.tif 000151
【０５０２】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｅ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｈ−３−２）。【０５０３】
反応は、工程Ｄ−２−２と同様に行うことができる。【０５０４】
合成経路Ｈで一般式（１２ｅ−１）【０５０５】
【化１５０】
2008156094.tif 000152
【０５０６】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｅ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−４−２）。【０５０７】
反応は、工程Ｄ−３−２と同様に行うことができる。【０５０８】
合成経路Ｈで一般式（１１ｅ−３）【０５０９】
【化１５１】
2008156094.tif 000153
【０５１０】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｅ）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−３−３）。【０５１１】
反応は、工程Ｄ−２−３と同様に行うことができる。【０５１２】
合成経路Ｈで一般式（１２ｅ−２）【０５１３】
【化１５２】
2008156094.tif 000154
【０５１４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｅ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｈ−４−３）。【０５１５】
反応は、工程Ｄ−３−３と同様に行うことができる。【０５１６】
合成経路Ｈで一般式（３ｅ）で表される化合物は、一般式（１１ｅ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させるか、直接ヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる（工程Ｈ−４−１）。【０５１７】
反応は、工程Ｄ−３−１と同様に行うことができる。【０５１８】
また、一般式（３ｅ）で表される化合物は、一般式（１２ｅ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｈ−５−１）。【０５１９】
反応は、工程Ｄ−４−１と同様に行うことができる。【０５２０】
さらに、一般式（３ｅ）で表される化合物は、一般式（１２ｅ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｈ−５−２）。【０５２１】
反応は、工程Ｄ−４−２と同様に行うことができる。【０５２２】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がベンゾオキサゾール環又はベンゾチアゾール環でその7位で連結し、【０５２３】
【化１５３】
2008156094.tif 000155
【０５２４】
が単結合である化合物、即ち一般式（３ｆ）【０５２５】
【化１５４】
2008156094.tif 000156
【０５２６】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｊにより製造することができる。【０５２７】
【化１５５】
2008156094.tif 000157
【０５２８】
合成経路Ｊで、一般式（９ｆ−１）【０５２９】
【化１５６】
2008156094.tif 000158
【０５３０】
[式中、Ｒ７、Ｒ８及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｆ−１）【０５３１】
【化１５７】
2008156094.tif 000159
【０５３２】
[式中、Ｒ８及びＹは前述の通り]
で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−１−１）。【０５３３】
反応は、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートなどを触媒として加え、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの溶媒、好ましくはトルエンを用い加熱還流下、脱水しながら反応を行うことが望ましい。【０５３４】
合成経路Ｊで一般式（９ｆ−２）【０５３５】
【化１５８】
2008156094.tif 000160
【０５３６】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＹは前述の通り]
で表される化合物は一般式（８ｆ−２）【０５３７】
【化１５９】
2008156094.tif 000161
【０５３８】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＹは前述の通り]
で表される化合物をルイス酸と処理することによって製造することができる（工程Ｊ−１−２）。【０５３９】
反応は、ベンゼン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、塩化メチレンなどの溶媒、好ましくはニトロメタンを用い、四塩化チタン、塩化アルミニウム、塩化スズなどのルイス酸、好ましくは四塩化チタンを用い、常温下〜80℃にて反応させることができる。【０５４０】
合成経路Ｊで一般式（１０ｆ）【０５４１】
【化１６０】
2008156094.tif 000162
【０５４２】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｆ−１）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−２−１）。【０５４３】
反応は、工程Ｄ−１−２と同様に行うことができる。【０５４４】
また、一般式（１０ｆ）で表される化合物は、一般式（９ｆ−２）で表される化合物を脱水することによっても製造することができる（工程Ｊ−２−２）。【０５４５】
反応は、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートなどを触媒として加え、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの溶媒、好ましくはトルエンを用い加熱還流下、脱水しながら反応を行うことが好ましい。【０５４６】
合成経路Ｊで一般式（１１ｆ−１）【０５４７】
【化１６１】
2008156094.tif 000163
【０５４８】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｆ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−３−１）。【０５４９】
反応は、工程Ｄ−２−１と同様に行うことができる。【０５５０】
合成経路Ｊで一般式（１１ｆ−２）【０５５１】
【化１６２】
2008156094.tif 000164
【０５５２】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｆ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｊ−３−２）。【０５５３】
反応は、工程Ｄ−２−２と同様に行うことができる。【０５５４】
合成経路Ｊで一般式（１２ｆ−１）【０５５５】
【化１６３】
2008156094.tif 000165
【０５５６】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｆ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−４−２）。【０５５７】
反応は、工程Ｄ−３−２と同様に行うことができる。【０５５８】
合成経路Ｊで一般式（１１ｆ−３）【０５５９】
【化１６４】
2008156094.tif 000166
【０５６０】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｆ）で表される化合物と一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−３−３）。【０５６１】
反応は、工程Ｄ−２−３と同様に行うことができる。【０５６２】
合成経路Ｊで一般式（１２ｆ−２）【０５６３】
【化１６５】
2008156094.tif 000167
【０５６４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｆ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−４−３）。【０５６５】
反応は、工程Ｄ−３−３と同様に行うことができる。【０５６６】
合成経路Ｊで一般式（３ｆ）で表される化合物は、一般式（１１ｆ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させるか、直接ヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−４−１）。【０５６７】
反応は、工程Ｄ−３−１と同様に行うことができる。【０５６８】
また、一般式（３ｆ）で表される化合物は、一般式（１２ｆ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｊ−５−１）。【０５６９】
反応は、工程Ｄ−４−１と同様に行うことができる。【０５７０】
さらに、一般式（３ｆ）で表される化合物は、一般式（１２ｆ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体又と作用させることによっても製造することができる（工程Ｊ−５−２）。【０５７１】
反応は、工程Ｄ−４−２と同様に行うことができる。酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80℃〜100℃に加熱して反応を行うことができる。【０５７２】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がイミダゾール環で、その７位で連結し、【０５７３】
【化１６６】
2008156094.tif 000168
【０５７４】
が単結合である化合物、即ち一般式（３ｇ）【０５７５】
【化１６７】
2008156094.tif 000169
【０５７６】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｋにより製造することができる。【０５７７】
【化１６８】
2008156094.tif 000170
【０５７８】
合成経路Ｋで、一般式（９ｇ）【０５７９】
【化１６９】
2008156094.tif 000171
【０５８０】
[式中、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｇ）【０５８１】
【化１７０】
2008156094.tif 000172
【０５８２】
[式中、Ｒ８は前述の通り]
で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−１）。【０５８３】
反応は、一般式（１９）で表される化合物を溶媒量用い、加熱還流下に反応させることが望ましい。【０５８４】
合成経路Ｋで一般式（１０ｇ）【０５８５】
【化１７１】
2008156094.tif 000173
【０５８６】
[式中、Ｒ７、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｇ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｋ−２）。【０５８７】
反応は、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳなどをハロゲン化剤として用い、溶媒は塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などを用い常温下に行うことができる。【０５８８】
合成経路Ｋで一般式（１１ｇ）【０５８９】
【化１７２】
2008156094.tif 000174
【０５９０】
[式中、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｇ）で表される化合物を有機金属試薬と処理した後、一般式（１２）で表される化合物、または一般式（１３）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−３）。【０５９１】
反応は、工程Ｄ−１−１と同様に行うことができる。【０５９２】
合成経路Ｋで一般式（１２ｇ−１）【０５９３】
【化１７３】
2008156094.tif 000175
【０５９４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｇ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−４−１）。【０５９５】
反応は、工程Ｄ−２−１と同様に行うことができる。【０５９６】
合成経路Ｋで一般式（１２ｇ−２）【０５９７】
【化１７４】
2008156094.tif 000176
【０５９８】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｇ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｋ−４−２）。【０５９９】
反応は、工程Ｄ−２−２と同様に行うことができる。【０６００】
合成経路Ｋで一般式（１３ｇ−１）【０６０１】
【化１７５】
2008156094.tif 000177
【０６０２】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｇ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｋ−５−２）。【０６０３】
反応は、工程Ｄ−３−２と同様に行うことができる。【０６０４】
合成経路Ｋで一般式（１２ｇ−３）【０６０５】
【化１７６】
2008156094.tif 000178
【０６０６】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｇ）で表されると一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｋ−４−３）。【０６０７】
反応は、工程Ｄ−２−３と同様に行うことができる。【０６０８】
合成経路Ｋで一般式（１３ｇ−２）【０６０９】
【化１７７】
2008156094.tif 000179
【０６１０】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１２ｇ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｋ−５−３）。【０６１１】
反応は、工程Ｄ−３−３と同様に行うことができる。【０６１２】
合成経路Ｋで一般式（３ｇ）で表される化合物は、一般式（１２ｇ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させるか、直接ヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる（工程Ｋ−５−１）。【０６１３】
反応は、工程Ｄ−３−１と同様に行うことができる。【０６１４】
また、一般式（３ｇ）で表される化合物は、一般式（１３ｇ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｋ−６−１）。【０６１５】
反応は、工程Ｄ−４−１と同様に行うことができる。【０６１６】
さらに一般式（３ｇ）で表される化合物は、一般式（１３ｇ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｋ−６−２）。【０６１７】
反応は、工程Ｄ−４−２と同様に行うことができる。【０６１８】
一般式（３）で表される化合物のうち、Heterocycle 1がベンゾオキサゾール環又はベンゾチアゾール環でその４位で連結し、【０６１９】
【化１７８】
2008156094.tif 000180
【０６２０】
が単結合である化合物、即ち一般式（３ｈ）【０６２１】
【化１７９】
2008156094.tif 000181
【０６２２】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｌにより製造することができる。【０６２３】
【化１８０】
2008156094.tif 000182
【０６２４】
合成経路Ｌで、一般式（９ｈ）【０６２５】
【化１８１】
2008156094.tif 000183
【０６２６】
[式中、Ｒ７、Ｒ８及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８ｈ）【０６２７】
【化１８２】
2008156094.tif 000184
【０６２８】
[式中、Ｒ８及びＹは前述の通り]
で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｌ−１）。【０６２９】
反応は、工程Ｊ−１−１と同様に行うことができる。【０６３０】
合成経路Ｌで一般式（１０ｈ）【０６３１】
【化１８３】
2008156094.tif 000185
【０６３２】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９ｈ）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｌ−２）。【０６３３】
反応は、工程Ｄ−１−２と同様に行うことができる。【０６３４】
合成経路Ｌで一般式（１１ｈ−１）【０６３５】
【化１８４】
2008156094.tif 000186
【０６３６】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｈ）で表される化合物を塩基で処理した後に、一般式（１６）で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｌ−３−１）。【０６３７】
反応は、工程Ｄ−２−１と同様に行うことができる。【０６３８】
合成経路Ｌで一般式（１１ｈ−２）【０６３９】
【化１８５】
2008156094.tif 000187
【０６４０】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｈ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｌ−３−２）。【０６４１】
反応は、工程Ｄ−２−２と同様に行うことができる。【０６４２】
合成経路Ｌで一般式（１２ｈ−１）【０６４３】
【化１８６】
2008156094.tif 000188
【０６４４】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｈ−２）で表される化合物と一般式（１７）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｌ−４−２）。【０６４５】
反応は、工程Ｄ−３−２と同様に行うことができる。【０６４６】
合成経路Ｌで一般式（１１ｈ−３）【０６４７】
【化１８７】
2008156094.tif 000189
【０６４８】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０ｈ）で表されると一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｌ−３−３）。【０６４９】
反応は、工程Ｄ−２−３と同様に行うことができる。【０６５０】
合成経路Ｌで一般式（１２ｈ−２）【０６５１】
【化１８８】
2008156094.tif 000190
【０６５２】
[式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１ｈ−３）で表される化合物と一般式（１６）で表される化合物を塩基の存在下に反応させることによって製造することができる（工程Ｌ−４−３）。【０６５３】
反応は、工程Ｄ−３−３と同様に行うことができる。【０６５４】
合成経路Ｌで一般式（３ｈ）で表される化合物は、一般式（１１ｈ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させるか、直接ヒドラジン誘導体と作用させることによって製造することができる（工程Ｌ−４−１）。【０６５５】
反応は、工程Ｄ−３−１と同様に行うことができる。【０６５６】
また、一般式（３ｈ）で表される化合物は、一般式（１２ｈ−１）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｌ−５−１）。【０６５７】
反応は、工程Ｄ−４−１と同様に行うことができる。【０６５８】
さらに、一般式（３ｈ）で表される化合物は、一般式（１２ｈ−２）で表される化合物を加水分解後にヒドラジン誘導体と作用させることによっても製造することができる（工程Ｌ−５−２）。【０６５９】
反応は、工程Ｄ−４−２と同様に行うことができる。【０６６０】
一般式（３）で表される化合物の中、【０６６１】
【化１８９】
2008156094.tif 000191
【０６６２】
が二重結合である化合物、即ち一般式（３ｊ）【０６６３】
【化１９０】
2008156094.tif 000192
【０６６４】
[式中、Ｒ１及びHeterocycle1は前述の通り]
で表される化合物は一般式（３ａ−１〜３ｈ）の化合物、即ち一般式（３ｋ）【０６６５】
【化１９１】
2008156094.tif 000193
【０６６６】
[式中、Ｒ１及びHeterocycle1は前述の通り]
で表される化合物を酸化することによって製造することができる。【０６６７】
反応は酢酸溶媒中、臭素を作用させ50℃〜60℃にて反応させるか、アセトニトリル中、塩化銅（II）を常温〜加熱下に反応させることができる。また、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムを水酸化ナトリウム水溶液中にて常温〜加熱還流下に作用させることによっても合成することができる。【０６６８】
また、一般式（３ｊ）で表される化合物は下記合成経路Ｍによっても製造することができる。【０６６９】
【化１９２】
2008156094.tif 000194
【０６７０】
合成経路Ｍで一般式（５ｊ）【０６７１】
【化１９３】
2008156094.tif 000195
【０６７２】
[式中、Heterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物は一般式（４ｊ）【０６７３】
【化１９４】
2008156094.tif 000196
【０６７４】
[式中、Ｘ及びHeterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物を有機金属試薬で処理した後、一般式（２３）【０６７５】
【化１９５】
2008156094.tif 000197
【０６７６】
[式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｍ−１）。【０６７７】
反応はＴＨＦ中、一般式（４ｊ）で表される化合物をＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムと-78℃にて作用させるか、あるいはマグネシウムを加えて加熱還流させた後、一般式(２３)で表される化合物と-78℃〜常温にて反応させることが好ましい。【０６７８】
合成経路Ｍで一般式（６ｊ）【０６７９】
【化１９６】
2008156094.tif 000198
【０６８０】
[式中、Ｒ１及びHeterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｊ）で表される化合物と一般式（２４）【０６８１】
【化１９７】
2008156094.tif 000199
【０６８２】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り] 
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｍ−２）。【０６８３】
反応はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用いＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン、１、４−ジオキサンなどの溶媒中、80℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。【０６８４】
合成経路Ｍで一般式（７ｊ）【０６８５】
【化１９８】
2008156094.tif 000200
【０６８６】
[式中、Ｒ１、Ｘ及びHeterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ｊ）で表される化合物と一般式（２５）【０６８７】
【化１９９】
2008156094.tif 000201
【０６８８】
[式中、Ｒ１及びＸは前述の通り] 
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｍ−３）。【０６８９】
反応は、工程Ｍ−２と同様に行うことができる。【０６９０】
合成経路Ｍで一般式（３ｊ）で表される化合物は一般式（７ｊ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｍ−５）。【０６９１】
反応は、酢酸中80℃〜90℃に加熱して行うことが好ましい。【０６９２】
また、一般式（３ｊ）で表される化合物は、一般式（６ｊ）で表される化合物を加水分解することによっても製造することができる（工程Ｍ−４）。【０６９３】
反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦなどの溶媒中アンモニア水を作用させることによって合成することがきる。【０６９４】
一般式（３ｋ）で表される化合物は一般式（３ｊ）で表される化合物を還元することによっても製造することができる。【０６９５】
反応は、酢酸溶媒中、亜鉛を加え80℃〜90℃にて行うことが好ましい。【０６９６】
一般式（３）で表される化合物の中、【０６９７】
【化２００】
2008156094.tif 000202
【０６９８】
が二重結合で、Ｒ１が水素原子である化合物、即ち一般式（３ｍ）  【０６９９】
【化２０１】
2008156094.tif 000203
【０７００】
[式中、Heterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物は一般式（４ｍ）【０７０１】
【化２０２】
2008156094.tif 000204
【０７０２】
[式中、Heterocycle 1は前述の通り]
で表される化合物をグリオキシル酸と反応させた後、ヒドラジン誘導体と処理することによって製造することができる。【０７０３】
反応はメタノール又はエタノールを溶媒として用い、グリオキシル酸と水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を加え常温、好適には50℃〜80℃にて行うことが望ましい。引き続く環化反応はベンゼン、トルエン、エタノール又は酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、常温もしくは加熱還流下にヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩と反応させることができる。【０７０４】
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。【０７０５】
＜実施例1＞
６−アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン【０７０６】
【化２０３】
2008156094.tif 000205
【０７０７】
3−ヒドロキシ−6−メチル−2−ニトロピリジン(9.76 g)のＤＭＦ(120 mL)溶液に炭酸カリウム(14.0 g)とヨードメタン(5.91 mL)を加え、常温で2時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4 : 1 )により精製しメチルエーテル体（10.1 g）を得た。これの酢酸エチル(300mL)溶液に10 ％ パラジウム−炭素(1.00 g)を加え、水素雰囲気下、常温で4時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、目的物（8.28 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.33 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.59 (2H, brs), 6.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０７０８】
＜実施例2＞
６−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン【０７０９】
【化２０４】
2008156094.tif 000206
【０７１０】
実施例1の化合物(3.00 g)のアセトニトリル(100 mL)溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボネート(28.4 g)とトリエチルアミン(4.39 g)、４−ジメチルアミノピリジン(100 mg)を加え、常温で8時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル(500 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3 : 1 )により精製し、目的物（5.80 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (18H, s), 2.48 (3H, s), 3.81 (3H, s), 7.07 (1H,d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７１１】
＜実施例3＞
６−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ブロモメチル−３−メトキシピリジン【０７１２】
【化２０５】
2008156094.tif 000207
【０７１３】
実施例2の化合物(6.34 g)の四塩化炭素(50 mL)溶液にＮＢＳ(3.67 g)と過酸化ベンゾイル(20 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、4時間加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を再結晶(酢酸エチル／ヘキサン)により精製し、目的物（6.33 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (18H, s), 3.86 (3H, s), 4.53 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７１４】
＜実施例4＞
６−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−ホルミル−３−メトキシピリジン【０７１５】
【化２０６】
2008156094.tif 000208
【０７１６】
N−メチルモルホリン−N−オキシド(3.55 g)とモレキュラーシーブ４Ａパウダー(5.00 g)にアセトニトリル(80 mL)を加えてアルゴン雰囲気下、常温で実施例3の化合物(6.33 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液を加え、4時間攪拌した。シリカゲルパッドを通して反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝5 : 1 → 3 : 1 )により精製し、目的物（3.70 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.42 (18H, s), 3.96 (3H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.94 (1H, s).【０７１７】
＜実施例5＞
６−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン酸【０７１８】
【化２０７】
2008156094.tif 000209
【０７１９】
実施例4の化合物 (2.76 g)のｔ−ブタノール(80 mL)溶液に亜塩素酸ナトリウム(2.48 g)とリン酸ニ水素ナトリウムニ水和物(1.22 g)、2−メチル−2−ブテン(3.7 mL)、水(25 mL)を加え、常温で4時間攪拌した。0.5 mol/L 塩酸で弱酸性にし、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮し、目的物（2.95 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (18H, s), 3.97 (3H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.24 (1H, brs).【０７２０】
＜実施例6＞
６−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−メトキシ−２−ピコリン酸メトキシメチルアミド【０７２１】
【化２０８】
2008156094.tif 000210
【０７２２】
実施例5の化合物(1.62 g)のＤＭＦ(50 mL)溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩(1.27 g)とN, O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.644 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.01 g)、ジイソプロピルエチルアミン(3.45 mL)を加え、常温で2時間攪拌した。水(300 mL)を加え、酢酸エチル(500 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1 : 1 → 酢酸エチルのみ)により精製し、目的物（1.60 g）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (18H, s), 3.42 (3H, brs), 3.81 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, brs).【０７２３】
＜実施例7＞
３−アミノ−４−メトキシアセトフェノン【０７２４】
【化２０９】
2008156094.tif 000211
【０７２５】
パラメトキシアセトフェノン(15.0 g)を濃硫酸(100 mL)に溶解し、0℃にて亜硝酸ナトリウム(9.34 g)の50%硫酸(50 mL)溶液を加え、0℃にて10分攪拌した。氷水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をエタノール(500 mL)に懸濁し、25%パラジウム-炭素(2.00 g)を加え、水素雰囲気下常温にて1時間攪拌した。酢酸(20 mL)を加えた後、更に7時間攪拌した。セライトを用い不溶物を濾過した後、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸カリウムを用いて中和した後、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→1：１)で精製し、目的物(6.58 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.56 (3H, s), 3.95 (3H, s), 3.95 (2H, brs), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz).【０７２６】
＜実施例8＞
２−エチル−８−メトキシキノリン【０７２７】
【化２１０】
2008156094.tif 000212
【０７２８】
８−ヒドロキシ−２−メチルキノリン(7.00 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド(700 mg)、ヨードメタン(8.20 mL)及び50%水酸化ナトリウム水溶液(8.8 mL)を順次加え、常温にて6時間攪拌した。減圧下ＴＨＦを留去後、残渣を酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)で精製し、８−メトキシ−２−メチルキノリン(7.29 g)を無色粉末として得た。【０７２９】
アルゴン雰囲気下、得られた８−メトキシ−２−メチルキノリン(7.29 g)をＴＨＦ(210 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 17.1 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した。-78℃にてヨードメタン(2.88 mL)を加えた後、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(7.36 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 7.03 (1H, dd , J = 7.3, 1.2 Hz), 7.34-7.40 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz). 【０７３０】
＜実施例9＞
８−メトキシキノリン【０７３１】
【化２１１】
2008156094.tif 000213
【０７３２】
８−ヒドロキシキノリン（4.00 g）のＤＭＦ（60 mL）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（60% 含有、1.21 g）を加えて常温で１時間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（2.57 mL）を加えて18時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製し、目的物（3.50 g）を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 159 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.10 (3H, s), 7.06 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), (7.39-7.49 (3H, m), 8.14 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.93 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).【０７３３】
＜実施例10＞
８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−４−オン【０７３４】
【化２１２】
2008156094.tif 000214
【０７３５】
２−メトキシアニリン(5.00 mL)をジフェニルエーテル(100 mL)に溶解し、３−トリフルオロメチルプロピオール酸エチル(8.10 g)を加え、100℃にて1時間、250℃にて1時間攪拌した。放冷後ヘキサンを加え析出した結晶を濾取し、目的物(9.78 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.05 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 8.71 (1H, brs).【０７３６】
＜実施例11＞
４−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン【０７３７】
【化２１３】
2008156094.tif 000215
【０７３８】
アルゴン雰囲気下実施例10の化合物(5.0 g)をオキシ塩化リン(100 mL)に溶解し、加熱還流条件下2時間攪拌した。減圧下オキシ塩化リンを留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１)で精製し、目的物(5.17 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.12 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz), 7.85-7.87 (2H, m).【０７３９】
＜実施例12＞
８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン【０７４０】
【化２１４】
2008156094.tif 000216
【０７４１】
実施例11の化合物(5.17 g)をエタノール(100 mL)に溶解し、25%パラジウム-炭素(500 mg)を加え、水素置換後、常温にて2時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン(3.60 g)を黄色油状物として、目的物(814 mg)を無色粉末として得た。８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン(3.60 g)を酢酸(70 mL)に溶解し、重クロム酸カリウム(2.75 g)を加え、常温にて1時間、90℃にて3時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、目的物(2.24 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.11 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７４２】
＜実施例13＞
５−ブロモ−２−エチル−８−メトキシキノリン【０７４３】
【化２１５】
2008156094.tif 000217
【０７４４】
実施例8の化合物(7.36 g)をメタノール(80 mL)に溶解し、臭素(2.10 mL)を加え、常温にて45分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(9.55 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.08 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７４５】
＜実施例14＞
５−ブロモ−８−メトキシキノリン【０７４６】
【化２１６】
2008156094.tif 000218
【０７４７】
実施例9の化合物（1.22 g）のメタノール（60 mL）溶液に、０℃で臭素（0.425 mL）を加えて常温で２時間攪拌した。反応液を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と５％炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的物（1.64 g）を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 237 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.10 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz). 【０７４８】
＜実施例15＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン【０７４９】
【化２１７】
2008156094.tif 000219
【０７５０】
実施例12の化合物(3.05 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、臭素(0.763 mL)を加え、常温にて50分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１)で精製し、目的物(3.86 g)を赤色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.10 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.71 (1H, d, J = 8.6 Hz). 【０７５１】
＜実施例16＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−メチルキノリン【０７５２】
【化２１８】
2008156094.tif 000220
【０７５３】
８−メトキシ−２−メチルキノリン（7.92 g）をメタノール（80 mL）に溶解し、氷冷下にて臭素（2.37 mL）を滴下し、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを減圧留去した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（47.6 g）を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.83 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７５４】
＜実施例17＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン【０７５５】
【化２１９】
2008156094.tif 000221
【０７５６】
８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン（4.09 g）をメタノール(35.2 mL)に溶解し、氷冷下にて臭素（1.15 mL）を滴下し、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを減圧留去した。この水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1）にて精製し、目的物（5.00 g）を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.39 (6H, d, J = 8.0 Hz), 3.36-3.46 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz). 【０７５７】
＜実施例18＞
２−エチル−５−ヨード−８−メトキシキノリン【０７５８】
【化２２０】
2008156094.tif 000222
【０７５９】
実施例8の化合物(3.00 g)の塩化メチレン(50 mL)溶液に遮光下、トリフルオロメタンスルホン酸銀(4.94 g)とヨウ素(4.88 g)を加え、常温で1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾去後、濾液を酢酸エチル(300 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮し、目的物（5.01g）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ  1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.07 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０７６０】
＜実施例19＞
２−エチルインドリジン−８−カルボン酸エチルエステル【０７６１】
【化２２１】
2008156094.tif 000223
【０７６２】
２−メチルニコチン酸エチル(3.77 mL)を酢酸エチル(2.5 mL)に溶解し、ブロモメチルエチルケトン(2.5 mL)を加え、70℃にて7時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、トルエン(25 mL)に溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(8.06 mL)を加え、加熱還流条件下1時間攪拌した。冷水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)で精製し、目的物(3.00 g)を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.96 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０７６３】
＜実施例20＞
２−エチルインドリジン−８−カルボン酸メトキシメチルアミド【０７６４】
【化２２２】
2008156094.tif 000224
【０７６５】
実施例19の化合物(3.00 g)をエタノール(100 mL)に溶解し、水(50 mL)、水酸化カリウム(2.31 g)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を加えてpH 4-5とし酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去してカルボン酸(2.52 g)を黄色粉末として得た。得られたカルボン酸(2.52 g)をＤＭＦ(130 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(10.4 mL)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩(3.83 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.70 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.95 g)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製し、目的物(2.76 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.71 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35 (3H, s), 3.66 (3H, s), 6.39 (1H, s), 6.42 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 6.7 Hz). 【０７６６】
＜実施例21＞
２−アミノニコチン酸エチルエステル【０７６７】
【化２２３】
2008156094.tif 000225
【０７６８】
２−アミノニコチン酸(24.8 g)をアセトン(540 mL)に溶解し、ヨードエタン(43.1 mL)、炭酸カリウム(124 g)を加え、加熱還流条件下16時間攪拌し、ヨードエタン(29.0 mL)を加え、更に15時間攪拌した。不溶物を濾去した後、濾液の溶媒を減圧下留去し得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して目的物(17.3 g)を得た。母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１)で精製し、目的物(1.60 g)を得、合わせて(18.9 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).【０７６９】
＜実施例22＞
Ｎ−アミノ−２−アミノ−３−エトキシカルボニルピリジニウムメシチレンスルホネート【０７７０】
【化２２４】
2008156094.tif 000226
【０７７１】
メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(28.3 g)を1,4-ジオキサン(40 mL)に溶解し、0℃にて70%過塩素酸(14 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。0℃にて濾液を実施例21の化合物(13.8 g)の塩化メチレン(50 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し、目的物(29.0 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d６, 400 MHz):δ 1.34 (3H, t, J= 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.50 (6H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.74 (2H, s), 6.96 (2H, brs), 7.00 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.53 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.75 (2H, brs). 【０７７２】
＜実施例23＞
２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボン酸エチルエステル【０７７３】
【化２２５】
2008156094.tif 000227
【０７７４】
実施例22の化合物(10.0 g)をトルエン(75 mL)に溶解し、トリエチルアミン(12.5 mL)、トリフルオロ酢酸無水物(5.60 mL)を加え、加熱還流条件下13時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製し、目的物(5.34 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).【０７７５】
＜実施例24＞
８−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０７７６】
【化２２６】
2008156094.tif 000228
【０７７７】
アルゴン雰囲気下、実施例23の化合物(5.03 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、-10℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液(0.95 mol/L, 40.9 mL)をゆっくり加えた。1 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、アルゴン雰囲気下ＤＭＦ(100 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(3.30 g)、クロロt-ブチルジメチルシラン(3.51 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸にて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１)で精製し、目的物(5.90 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 0.17 (6H, s), 0.99 (9H, s), 5.17 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz).【０７７８】
＜実施例25＞
８−ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル−５−ヨード−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０７７９】
【化２２７】
2008156094.tif 000229
【０７８０】
アルゴン雰囲気下、実施例24の化合物(5.90 g)をＴＨＦ(120 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 7.23 mL)を加え、30分攪拌した。1,2-ジヨードエタン(5.52 g)を加え、-78℃で2.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１)で精製し、目的物(7.64 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 0.17 (6H, s), 0.96 (9H, s), 5.14 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.55 (1H, dt, J= 1.2, 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０７８１】
＜実施例26＞
５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボアルデヒド【０７８２】
【化２２８】
2008156094.tif 000230
【０７８３】
アルゴン雰囲気下、実施例25の化合物(7.64 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 33.4 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸にて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、残渣に塩化メチレン(150 mL)及び活性二酸化マンガン(14.5 g)を加え、60℃にて5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をアルゴン雰囲気下メタノール(100 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(3.61 g)を加え、加熱還流条件下2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：３)で精製し、目的物(1.43 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.34 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 10.59 (1H, s).【０７８４】
＜実施例27＞
２−エチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボン酸エチルエステル【０７８５】
【化２２９】
2008156094.tif 000231
【０７８６】
実施例22の化合物(10.0 g)をトルエン(75 mL)に溶解し、プロピオン酸無水物(5.0 mL)、トリエチルアミン(12.5 mL)を加え、加熱還流条件下14時間攪拌した。減圧下溶媒留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１→１：３)で精製し、目的物(4.57 g)を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 219 [M]+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).【０７８７】
＜実施例28＞
２−エチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−カルボン酸メトキシメチルアミド【０７８８】
【化２３０】
2008156094.tif 000232
【０７８９】
実施例27の化合物(5.55 g)をエタノール(200 mL)、水(100 mL)に溶解し、水酸化カリウム(4.26 g)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を加えpH 4とした後、クロロホルムにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、ＤＭＦ(250 mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(19.8 mL)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩(7.28 g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(5.13 g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.71 g)を加え、常温にて5時間攪拌した。塩化メチレン(150 mL), 4-ジメチルアミノピリジン(600 mg)を加え更に常温で10時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を加えpH 4とした後、クロロホルムにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、ＤＭＦ(250 mL)に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド(6.00 mL)、トリエチルアミン(11.6 mL)、4-ジメチルアミノピリジン(600 mg)を加え常温にて25時間攪拌した。1mol/L 塩酸を加えpH 4とした後、クロロホルムにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝20：１)を行った後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(1.37 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.42 (3H, s), 3.64 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz). 【０７９０】
＜実施例29＞
Ｎ−アミノ−２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジニウムメシチレンスルホネート【０７９１】
【化２３１】
2008156094.tif 000233
【０７９２】
メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(25.3 g)を1,4-ジオキサン(35 mL)に溶解し、0℃にて70%過塩素酸(13 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。0℃にて濾液を２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジン(15.0 g)の塩化メチレン(100 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し目的物(27.3 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.14 (3H, s), 2.47 (6H, s), 4.06 (3H, s), 5.73 (1H, s), 6.28 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (2H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (2H, s).【０７９３】
＜実施例30＞
８−ブロモ−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０７９４】
【化２３２】
2008156094.tif 000234
【０７９５】
実施例29の化合物(13.0 g)をメタノール(100 mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(13.0 mL), トリフルオロ酢酸無水物(6.6 mL)とメタノール(20 mL)の混合物を加え、常温にて17.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(6.73 g)を褐色粉末として得た。
EIMS (+) : 295 [M]+. 
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.23 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０７９６】
＜実施例31＞
３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノール【０７９７】
【化２３３】
2008156094.tif 000235
【０７９８】
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(1.00 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(164 mg)を加えた。常温にて４時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(911 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.39 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz). 【０７９９】
＜実施例32＞
（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド【０８００】
【化２３４】
2008156094.tif 000236
【０８０１】
実施例31の化合物(910 mg)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン臭化水素塩 (1.47 g)を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下半分留去し、酢酸エチル(50 mL)を加え、析出晶を濾取後、乾燥し、目的物(2.20 g)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 3.63 (3H, s), 4.81 (2H, d, J = 14.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.52-7.72 (12H, m), 7.80-7.84 (3H, m), 9.80 (1H, s).【０８０２】
＜実施例33＞
４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−７−メトキシベンゾフラン【０８０３】
【化２３５】
2008156094.tif 000237
【０８０４】
アルゴンガス雰囲気下、実施例32の化合物(2.20 g)をトルエン(20 mL)に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸(0.612 mL)及びトリエチルアミン(1.64 mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、目的物(1.01 g)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.01 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.21 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０８０５】
＜実施例34＞
Ｏ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニル  ジメチルチオカーバメート【０８０６】
【化２３６】
2008156094.tif 000238
【０８０７】
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（231 mg）のＤＭＦ（4.0 mL）溶液に、トリエチレンジアミン（224 mg）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（247 mg）を加えて常温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、目的物(258 mg)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 317 [M+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.20 (1H, s).【０８０８】
＜実施例35＞
Ｓ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニル  ジメチルチオカーバメート【０８０９】
【化２３７】
2008156094.tif 000239
【０８１０】
実施例34の化合物（5.78 g）のジフェニルエーテル（57 mL）溶液を200℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物(3.28 g)を淡褐色粉末として得た。
EIMS (+) : 317 [M+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.00 (3H, brs), 3.16 (3H, brs), 3.89 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.25 (1H, s).【０８１１】
＜実施例36＞
(６−ブロモ−２−メルカプト−３−メトキシ)フェニルメタノール【０８１２】
【化２３８】
2008156094.tif 000240
【０８１３】
実施例35の化合物（2.44 g）をイソプロピルアルコール（60 mL）に懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム（15.3 mL）を加えて60℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5%塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（60 mL）に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（580 mg）を加えて、常温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(1.95 g)を淡紫色油状物として得た。
EIMS (+) : 248 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.99 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 4.46 (1H, s), 4.93 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０８１４】
＜実施例37＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン【０８１５】
【化２３９】
2008156094.tif 000241
【０８１６】
実施例36の化合物（1.95 g）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、トリフェニルホスホニウムブロミド（2.90 g）を加えて17時間加熱還流した。溶媒を減圧下に濃縮後、酢酸エチルで洗浄して無色粉末（4.39 g）を得た。得られた固体（4.35 g）にトルエン（60 mL）、無水トリフルオロ酢酸（1.18 mL）及びトリエチルアミン（3.17 mL）を加えて３時間加熱還流した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的物（2.00 g）を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 310 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.00 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, q, J = 1.2 Hz).【０８１７】
＜実施例38＞
２−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メトキシ−６−プロピオニルピリジン【０８１８】
【化２４０】
2008156094.tif 000242
【０８１９】
実施例6の化合物(1.60 g)のＴＨＦ(25 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃で0.97 mol/L 臭化エチルマグネシウム−ＴＨＦ溶液(12.0 mL)を滴下し、−78℃で30分間攪拌後、徐々に常温に戻した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(150 mL)で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアセトニトリル(50 mL)に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート(3.39 g)、トリエチルアミン(787 mg)及び4-ジメチルアミノピリジン(20 mg)を加え、常温で2時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3 : 1 → 酢酸エチル)により精製し、目的物（1.26 g）を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (18H, s), 3.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０８２０】
＜実施例39＞
５−アセチル−４−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン【０８２１】
【化２４１】
2008156094.tif 000243
【０８２２】
実施例7の化合物(6.58 g)、３−トリフルオロメチルプロピオール酸エチル（7.94 g）をジフェニルエーテル(80 mL)に溶解し、100℃にて1.5時間、250℃にて1時間攪拌した。ヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をオキシ塩化リン(40 mL)に溶解し、加熱還流条件下1時間攪拌した。減圧下オキシ塩化リンを留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１)で精製し、目的物(3.98 g)を褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.67 (3H, s), 4.13 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91 (1H, s).【０８２３】
＜実施例40＞
５−アセチル−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン【０８２４】
【化２４２】
2008156094.tif 000244
【０８２５】
実施例39の化合物(3.98 g)をエタノール(75 mL)、ＴＨＦ(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(9.10 mL)、5%パラジウム炭素(400 mg)を加え、水素雰囲気下常温にて3.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１)で精製し、目的物(1.83 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.75 (3H, s), 4.18 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.73 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０８２６】
＜実施例41＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン【０８２７】
【化２４３】
2008156094.tif 000245
【０８２８】
アルゴン雰囲気下、実施例13の化合物(4.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 6.1 mL)を加え、1時間攪拌した。同温でプロピオン酸無水物(1.53 mL)を加え、2.5時間攪拌した後、常温に昇温し、更に1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(2.08 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.05-3.11 (4H, m), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.28 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０８２９】
＜実施例42＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン（その２）【０８３０】
【化２４４】
2008156094.tif 000246
【０８３１】
塩化アルミニウム（214 mg）, 1,2,4-トリクロロベンゼン（1.0 mL）を混合し、塩化プロピオニル（0.163 mL）を常温で加えた。実施例８の化合物（100 mg）を加え、外温70℃で1時間撹拌した。1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。有機層を1 mol/L塩酸で抽出した。水層をあわせ、酢酸ナトリウムで中和後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)に付し、目的物（70.9 mg）を淡黄色粉末として得た。【０８３２】
＜実施例43 ＞
２−エチル−８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン【０８３３】
【化２４５】
2008156094.tif 000247
【０８３４】
２−アミノ−４−プロピオニルアニソール(24.6 g)、ヨウ化ナトリウム（20.6 g）、1-ブタノール（246 mL）、濃塩酸（246 mL）を混合し、140℃に加熱しながらトランス-1-ヘプテナール（57.8 g）を50分間で滴下し、140℃で3時間加熱還流した。反応液を減圧下留去した残渣に酢酸エチル（500 mL）、水（250 mL）を加え分液した。有機層を水（250 mL）で抽出し、先の水層とあわせ、1 mol/L水酸化ナトリウム溶液でpH 8とした。析出した固体を濾取し、水（75.0 mL）で洗浄した。得られた固体を酢酸エチル（100 mL）に溶解し、シリカゲル（1.23 g）を加え、濾別後、減圧濃縮した。残渣にエタノール（98.5 mL ）を加え50℃に加熱して溶解した後、水（98.5 mL）を加え、常温で放冷した。析出固体を濾取し、エタノール：水＝1：5 （98.5 mL）で洗浄した。60℃で減圧乾燥し、目的物（14.1 g）を茶色粉末として得た。【０８３５】
＜実施例44＞
５−アセチル−２−エチル−８−メトキシキノリン【０８３６】
【化２４６】
2008156094.tif 000248
【０８３７】
実施例18の化合物(4.07 g)のＴＨＦ(50 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、0℃で2.0 mol/L イソプロピルマグネシウムクロライド−ＴＨＦ溶液(7.76 mL)を滴加し、0℃で30分間攪拌した。0℃で無水酢酸(1.83 mL)を加え、徐々に常温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後、再結晶(酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、目的物（2.12 g）を橙色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (3H, t, J = 7.9 Hz), 2.71 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.15 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.37 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０８３８】
＜実施例45＞
８−メトキシ−５−プロピオニル−２−トリフルオロメチルキノリン【０８３９】
【化２４７】
2008156094.tif 000249
【０８４０】
アルゴン雰囲気下、実施例15の化合物(3.86 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 5.2 mL)を加え、1時間攪拌した。同温でプロピオン酸無水物(3.5 mL)を加え、3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝５：１)で精製し、目的物(1.21 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.65 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０８４１】
＜実施例46＞
８−メトキシ−５−プロピオニルキノリン【０８４２】
【化２４８】
2008156094.tif 000250
【０８４３】
8−ヒドロキシキノリン（30.0 g）の1,2-ジクロロエタン（207 mL）溶液に、塩化アルミニウム（68.9 g）及びプロピオニルクロリド（19.9 mL）を加えて70℃で３時間攪拌した。反応液を5%塩酸（1.0 L）に注ぎ、30分攪拌後、酢酸ナトリウムでpH４として有機層を分取した。水層をクロロホルムで抽出し、先の有機層と合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、粗製の８−ヒドロキシ−５−プロピオニルキノリンを淡黄色アモルファス粉末として得た。このアモルファス粉末にＴＨＦ（500 mL）、50% 水酸化ナトリウム水溶液、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（3.00 g）及びヨウ化メチル（38.6 mL）を加えて常温で29時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に氷水（1.0 L）を加えて析出した固体を濾取した。この固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル（1.0 L）を加えて加温し、不溶物を濾去し、濾液を濃縮して析出した固体を濾取し、目的物（23.2 g）を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 215 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.10 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.96 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 9.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz).【０８４４】
＜実施例47＞
８−メトキシ−２−メチル−５−プロピオニルキノリン【０８４５】
【化２４９】
2008156094.tif 000251
【０８４６】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例16の化合物（5.55 g）をＴＨＦ（220 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（1.58 mol/L, 15.3 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてプロピオン酸無水物（4.86 mL）を加え、−78℃にて10 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル= 1: 1 → 1 : 2）にて精製し、目的物 (2.39 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.80 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.26 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０８４７】
＜実施例48＞
８−メトキシ−５−プロピオニル−２−イソプロピルキノリン【０８４８】
【化２５０】
2008156094.tif 000252
【０８４９】
アルゴンガス雰囲気下、実施例17の化合物（3.57 g）をＴＨＦ（120 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（1.60 mol/L, 8.06 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてプロピオン酸無水物（2.61 mL）を加え、−78℃にて25 分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=３: 1）にて精製し、目的物(1.20 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.31-3.41 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.29 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０８５０】
＜実施例49＞
２−エチル−８−プロピオニルインドリジン【０８５１】
【化２５１】
2008156094.tif 000253
【０８５２】
アルゴン雰囲気下、実施例20の化合物(2.76 g)をＴＨＦ(60 mL)に溶解し、0℃にてエチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(0.97 mol/L, 36.7 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：１)で精製し、目的物(1.76 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０８５３】
＜実施例50＞
２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）インドリジン【０８５４】
【化２５２】
2008156094.tif 000254
【０８５５】
実施例49の化合物(1.98 g)をベンゼン(100 mL)に溶解し、エチレングリコール(10 mL)、パラトルエンスルホン酸一水和物(187 mg)を加え、加熱還流下、ディーンスターク装置を装着して9時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：１)で精製し、目的物(2.02 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.12 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.72 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.83-3.87 (2H, m), 4.02-4.06 (2H, m), 6.36 (1H, dd, J = 6.7, 6.7 Hz), 6.54 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.13 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 6.7 Hz).【０８５６】
＜実施例51＞
２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−５−ヨードインドリジン【０８５７】
【化２５３】
2008156094.tif 000255
【０８５８】
アルゴン雰囲気下、実施例50の化合物(2.02 g)、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン(6.21 mL)をＴＨＦ(80 mL)に溶解し、-40℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 3.34 mL)を加え、-40℃にて2時間攪拌した。-40℃にて1,2-ジヨードエタン(2.55 g)を加え、徐々に常温まで昇温し16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：１→15：１)で精製し、目的物(787 mg)を黄色油状物として得た。
EIMS (+) : 371 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.81-3.85 (2H, m), 4.02-4.04 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.85 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, s).【０８５９】
＜実施例52＞
２−エチル−５−メトキシ−８−プロピオニルインドリジン【０８６０】
【化２５４】
2008156094.tif 000256
【０８６１】
実施例51の化合物(787 mg)をアセトン(10 mL)、水(5.0 mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物(40.0 mg)を加え、80℃にて2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：１)で精製し、２−エチル−５−ヨード−８−プロピオニルインドリジン(578 mg)を黄色油状物として得た。【０８６２】
アルゴン雰囲気下、得られた２−エチル−５−ヨード−８−プロピオニルインドリジン(577 mg)をメタノール(17 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシト゛(381 mg)を加え、加熱還流下6時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製し、目的物(392 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.11 (3H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０８６３】
＜実施例53＞
２−エチル−８−プロピオニル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０８６４】
【化２５５】
2008156094.tif 000257
【０８６５】
アルゴン雰囲気下、実施例28の化合物(1.37 g)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、0℃にてエチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(0.97 mol/L, 12.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去し目的物(1.06 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).【０８６６】
＜実施例54＞
２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−５−ヨード−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０８６７】
【化２５６】
2008156094.tif 000258
【０８６８】
実施例53の化合物(1.06 g)をベンゼン(50 mL)に溶解し、エチレングリコール(10 mL)、パラトルエンスルホン酸一水和物(105 mg)を加え、加熱還流下ディーンスターク装置を装着して11時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン(772 mg)を黄色油状物として得た。【０８６９】
アルゴン雰囲気下、得られた２−エチル−８−（２−エチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン(772 mg)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.71 mol/L, 1.50 mL)を加え、30分攪拌した後、同温度で1,2-ジヨードエタン(1.14 g)を加え、2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(961 mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.90-3.92 (2H, m), 4.10-4.13 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz).【０８７０】
＜実施例55＞
２−エチル−５−メトキシ−８−プロピオニル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０８７１】
【化２５７】
2008156094.tif 000259
【０８７２】
実施例54の化合物(960 mg)をアセトン(20 mL)、水(10 mL)に溶解し、パラトルエンスルホン酸一水和物(48.9 mg)を加え、60℃から80℃にて6時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をアルゴン雰囲気下メタノール(25 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(544 mg)を加え、加熱還流下2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：２)で精製し、目的物(83.7 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.49 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.25 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０８７３】
＜実施例56＞
８−（１−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０８７４】
【化２５８】
2008156094.tif 000260
【０８７５】
アルゴン雰囲気下、実施例26の化合物(682 mg)をＴＨＦ(25 mL)に溶解し、-78℃にてエチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液(0.97 mol/L, 3.44 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去することで目的物(492 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.96-2.03 (2H, m), 3.02 (1H, brs), 4.21 (3H, s), 5.05 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０８７６】
＜実施例57＞
５−メトキシ−８−プロピオニル−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０８７７】
【化２５９】
2008156094.tif 000261
【０８７８】
アルゴン雰囲気下、実施例56の化合物(492 mg)をＤＭＳＯ(9.0 mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.50 mL)、三酸化硫黄ピリジン錯体(1.42 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。水を加え、不溶物を濾取することで目的物(276 mg)を得た。一方、濾液を酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：２)で精製し、目的物(66.9 mg)を得た。合わせて(343 mg)を白色粉末として得た。
0
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.30 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０８７９】
＜実施例58＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾフラン【０８８０】
【化２６０】
2008156094.tif 000262
【０８８１】
アルゴンガス雰囲気下、実施例33の化合物(500 mg)をＴＨＦ(10 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウムヘキサン溶液(1.54 mol/L, 1.21 mL)を滴下し、5分撹拌した。これにN,N-ジメチルプロピオン酸アミド(513 mg)を加え、常温で30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1→10：1)で精製し、目的物(162 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.26 (3H, t, J = 7.3Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.10 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.2 Hz).【０８８２】
＜実施例59＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン【０８８３】
【化２６１】
2008156094.tif 000263
【０８８４】
実施例37の化合物（1.70 g）のＴＨＦ（27 mL）溶液に、-78 ℃でn-ブチルリチウム（1.58 mol/L ヘキサン溶液、3.80 mL）を加えて同温で30分間攪拌した後、N,N−ジメチルプロピオンアミド（1.20 mL）を加えて常温で30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物（243 mg）を白色粉末として得た。
EIMS (+) : 288 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.80 (1H, q, J = 1.2 Hz).【０８８５】
＜実施例60＞
４−[２−ジ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−メトキシピリジン−６−イル]−３−メチル−４−オキソ酪酸エチルエステル【０８８６】
【化２６２】
2008156094.tif 000264
【０８８７】
実施例38の化合物(108 mg)のＴＨＦ(5 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、0℃でリチウムヘキサメチルジシラザン−ＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 0.312 mL)を滴下し、0℃で30分間攪拌した。−78℃でブロモ酢酸エチル(0.394 mL)を滴下し、常温で30分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3 : 1 → 酢酸エチル)により精製し、目的物（84.0 mg）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (18H, s), 2.48 (1H, dd, J = 16.5, 6.1 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 16.5, 8.6 Hz), 3.93 (3H, s), 4.03−4.16 (2H, m), 4.25−4.37 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０８８８】
＜実施例61＞
４−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル【０８８９】
【化２６３】
2008156094.tif 000265
【０８９０】
アルゴン雰囲気下実施例41の化合物(1.00 g)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、-78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 4.52 mL)を加え、-78℃から0℃にて40分攪拌した。0℃にてブロモ酢酸t-ブチル (0.784 mL)を加え、常温にて17時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(889 mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.40 (1H, dd ,J = 16.8, 5.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.8, 9.2 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.3 H), 3.93-3.95 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.01 (1H, d, J = 8.6 Hz). 【０８９１】
＜実施例62＞
４−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル【０８９２】
【化２６４】
2008156094.tif 000266
【０８９３】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例47の化合物(5.19 g)をＴＨＦ（220 mL）とヘキサメチルリン酸トリアミド(22 mL)に溶解し、0℃にてリチウムビストリメチルシリルアミド/ＴＨＦ溶液（1.00 mol/L, 24.9 mL）を滴下し、0℃にて30分間攪拌した。その後、0℃にてブロモ酢酸ｔ‐ブチル（4.32 mL）を加え、常温まで昇温させながら2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に再度酢酸エチルを加えて水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去後、目的物（8.68 g）を黄色粉末として得た。これを精製せずに実施例75に記載する反応に用いた。【０８９４】
＜実施例63＞
４−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル【０８９５】
【化２６５】
2008156094.tif 000267
【０８９６】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例48の化合物(1.20 g)をＴＨＦ（46 mL）とヘキサメチルリン酸トリアミド(4.6 mL)に溶解し、-78℃にてリチウムビストリメチルシリルアミド/ＴＨＦ溶液（1.00 mol/L, 24.9 mL）を滴下し、徐々に0℃まで昇温させながら30分間攪拌した。その後、0℃にてブロモ酢酸ｔ‐ブチル（0.89 mL）を加え、常温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1）にて精製し、目的物(1.61 g)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.39, (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 16.6, 5.5 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.6, 9.2 Hz), 3.31-3.42 (1H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.02 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０８９７】
＜実施例64＞
４−（８−メトキシ−２−トルフルオロメチルキノリン−５−イル）−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル【０８９８】
【化２６６】
2008156094.tif 000268
【０８９９】
アルゴン雰囲気下実施例40の化合物(1.83 g)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L,
7.48 mL)を加え、20分攪拌した。ブロモ酢酸t-ブチル(1.50 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(405
mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.46 (9H, s), 2.75 (2H, t, J =
6.7 Hz), 3.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.18 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87
(1H, d ,J = 9.2 Hz), 8.29 (1H, d ,J = 8.6 Hz), 9.59 (1H, d ,J = 9.2 Hz).【０９００】
＜実施例65＞
４−（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル【０９０１】
【化２６７】
2008156094.tif 000269
【０９０２】
アルゴン雰囲気下、実施例52の化合物(392 mg)をＴＨＦ(12 mL)に溶解し、-78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0
mol/L, 1.86 mL)を加え、-78℃から0℃にて1時間攪拌した。0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(0.322 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(455
mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.22 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.30
(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (9H, s), 2.36 (1H, dd, J = 16.2, 6.4 Hz), 2.74 (2H,
q, J = 7.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.2, 7.6 Hz), 3.89-3.95 (1H, m), 4.12 (3H,
s), 5.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.8
Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０９０３】
＜実施例66＞
４−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル【０９０４】
【化２６８】
2008156094.tif 000270
【０９０５】
アルゴンガス雰囲気下、実施例58の化合物(445 mg)をＴＨＦ(15 mL)に懸濁し、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1mol/L, 1.79 mL)を滴下し、徐々に昇温した。不溶物が全て溶解した時点でブロモ酢酸t−ブチル(0.359 mL)を加え、常温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→6：1)で精製し、目的物(282mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.38 (9H, s), 2.40 (1H, dd, J = 16.4, 5.5 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.4, 8.6 Hz), 3.92-3.97 (1H, m), 4.11 (3 H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, s).【０９０６】
＜実施例67＞
４−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４−オキソ酪酸【０９０７】
【化２６９】
2008156094.tif 000271
【０９０８】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例16の化合物（7.24 g）をＴＨＦ（290 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（1.58 mol/L, 20.1 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてコハク酸無水物（4.33 g）/ＴＨＦ(92 mL)溶液を加え、−78℃にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をアルカリ性(pH 11)とし5％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加え、液性を酸性(pH 4)にし析出物を濾取して、目的物 (2.65 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.79 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.14 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.27 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０９０９】
＜実施例68＞
４−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−４−オキソ酪酸【０９１０】
【化２７０】
2008156094.tif 000272
【０９１１】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例17の化合物（1.77 g）をＴＨＦ（58 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム / ヘキサン溶液（1.60 mol/L, 3.99 mL）を滴下し、同温度にて5分間攪拌した。その後、−78℃にてコハク酸無水物（1.40 g）のＴＨＦ(22 mL)溶液を一挙に加え、−78℃にて30分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、10％水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をアルカリ性(pH 11)とし5％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。得られた水層に濃塩酸を加え、液性を酸性(pH 4)にし酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、目的物(1.14 g)を黄色アモルファス状粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.38 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.32-3.41 (3H, m), 4.13 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.31 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０９１２】
＜実施例69＞
６−（２−アミノ−３−メトキシピリジン−６−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９１３】
【化２７１】
2008156094.tif 000273
【０９１４】
実施例60の化合物(733 mg)のメタノール(30 mL)溶液に4 mol/L 水酸化カリウム水溶液(1.57 mL)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を1 mol/L 塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチル(150 mL)で抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.228 mL)を加え、3時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチル(100 mL)に溶解し、NHタイプシリカゲル（Chromatorex：登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に10% 塩酸−メタノール(100 mL)を加え、常温で一晩放置した後、反応液を濃縮し、残渣を塩化メチレン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(15 mL)を加え、常温で一晩放置した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出晶を濾取し、濾液をクロロホルム(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下濃縮し、先に濾取した結晶と合わせて目的物（328 mg）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.61−3.73 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.04 (2H, brs), 6.93 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.17 (1H, brs).【０９１５】
＜実施例70＞
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９１６】
【化２７２】
2008156094.tif 000274
【０９１７】
実施例69の化合物(328 mg)のエタノール(50 mL)溶液に3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(535 mg)を加え、70℃で5時間攪拌した。さらに3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(535 mg)を加え、75℃で72時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルム(300 mL)で抽出し、抽出液を1 mol/L 塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、再結晶(クロロホルム−ジイソプロピルエーテル)により精製し、目的物（87.1 mg）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.35 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.37−3.48 (1H, m), 4.11 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.77 (1H, brs), 9.34 (1H, s).
EIMS (+) : 326 [M]+.
元素分析 : 実測値 C 51.34%, H 3.95%, N 17.04%, C14H13F3N4O2として計算値 C 51.54%, H 4.00%, N 17.17%.【０９１８】
＜実施例71＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９１９】
【化２７３】
2008156094.tif 000275
【０９２０】
実施例64の化合物(404 mg)を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(10 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.152 mL)を加え、加熱還流下1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(286 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.73 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.15 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, s), 9.17 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０９２１】
＜実施例72＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９２２】
【化２７４】
2008156094.tif 000276
【０９２３】
実施例61の化合物(889 mg)を塩化メチレン(25 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣をエタノール(25 mL)に溶解し、酢酸(0.94 mL)、ヒドラジン一水和物(0.36 mL)を加え、加熱還流下7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(229 mg)を黄色アモルファスとして得た。
HREIMS (+) : 297.1491 (C17H19N3O2として計算値297.1477).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 17.1, 6.9 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.25-3.29 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (1H, brs), 8.57 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０９２４】
＜実施例73＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９２５】
【化２７５】
2008156094.tif 000277
【０９２６】
アルゴン雰囲気下、実施例45の化合物(800 mg)をＴＨＦ(28 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.00 mol/L, 3.38 mL)を加え、同温で30分攪拌した。ブロモ酢酸tブチル(0.620 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(25 mL)に溶解し、酢酸(1.07 mL)、ヒドラジン一水和物(0.410 mL)を加え、加熱還流下14時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(293 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 56.67%, H 4.13%, N 12.36%, C16H14F3N3O2として計算値 C 56.97%, H 4.18%, N 12.46%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 16.8, 3.4 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.29-3.32 (1H, m), 4.15 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.65 (1H, brs), 8.97 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０９２７】
＜実施例74＞
６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９２８】
【化２７６】
2008156094.tif 000278
【０９２９】
実施例46の化合物（600 mg）のＴＨＦ（25.0 mL）溶液に、ヘキサメチルリン酸トリアミド（2.5 mL）を加えた後、0 ℃でヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液（1.00 mol/L, 3.34 mL）を加え、０℃で30分攪拌した後、ブロモ酢酸t-ブチル (0.617 mL)を加えて常温で2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン（6 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（6 mL）を加えて常温で１時間攪拌した後、溶媒等を減圧下に留去した。残渣にエタノール（25 mL）、及びヒドラジン一水和物（0.541 mL）を加え、４時間加熱還流した。反応液を5 mLに濃縮した後、残渣に氷水を加えて、メタノール含有クロロホルム（クロロホルム：メタノール＝９：１）で抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（377 mg）を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 66.75%, H 5.64%, N 15.43%, C15H15N3O2として計算値 C 66.90%, H 5.61%, N 15.60%.
EIMS (+) : 269 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.25-3.33 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.65 (1H, s), 8.68 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).【０９３０】
＜実施例75＞
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９３１】
【化２７７】
2008156094.tif 000279
【０９３２】
実施例62の化合物（8.64 g）を塩化メチレン（220 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（110 mL）を加え、常温にて2.5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をトルエンで2回共沸した。残渣にエタノール（220 mL）とヒドラジン一水和物（4.39 mL）を加え、加熱還流下、27時間攪拌した。減圧下に溶媒留去後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（1.90 g）を淡黄色粉末として得た。
元素分析 : 実測値 C 67.37%, H 6.04%, N 14.41%, C16H17N3O2・1/5H2Oとして計算値 C 66.98%, H 6.11%, N 14.64%.
EIMS (+) : 283 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 3.0 Hz), 2.81 (3H, s), 2.89 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.24-3.32 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, brs).【０９３３】
＜実施例76＞
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９３４】
【化２７８】
2008156094.tif 000280
【０９３５】
実施例67の化合物（2.65 g）をエタノール（280 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（4.19 mL）を加え、加熱還流下にて6.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール = 10 : 1）にて精製し、目的物(2.78 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.70 (2H, dd, J = 8.6, 8.0 Hz), 2.81 (3H, s), 3.08 (2H, dd, J = 8.6, 8.0 Hz), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, brs), 8.74 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０９３６】
＜実施例77＞
６−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９３７】
【化２７９】
2008156094.tif 000281
【０９３８】
実施例63の化合物（1.61 g）を塩化メチレン（220 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（21 mL）を加え、常温にて3.5時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をトルエンで2回共沸した。残渣にエタノール（43 mL）とヒドラジン一水和物（0.87 mL）を加え、加熱還流下、4時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（645 mg）を白色固体として得た。
元素分析 : 実測値 C68.34%, H 6.67%, N 13.06%, C18H21N3O2・1/3H2Oとして計算値 C68.12%, H 6.88%, N 13.24%.
EIMS (+) : 311[M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.40 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 3.0 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.23-3.32 (1H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.63 (1H, brs).【０９３９】
＜実施例78＞
６−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９４０】
【化２８０】
2008156094.tif 000282
【０９４１】
実施例68の化合物（1.14 g）をエタノール（38 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.55 mL）を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。減圧下に反応液の溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物(795 mg)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.39(6H, d, J = 6.7 Hz), 2.70 (2H, dd, J = 8.6, 6.7 Hz), 3.08 (2H, dd, J = 8.6, 6.7 Hz), 3.34-3.44 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.66 (1H, brd, J = 14.7 Hz), 8.77 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０９４２】
＜実施例79＞
６−（２−エチル−５−メトキシインドリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９４３】
【化２８１】
2008156094.tif 000283
【０９４４】
実施例65の化合物(455 mg)を塩化メチレン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(7.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(13 mL)に溶解し、酢酸(0.499 mL)、ヒドラジン一水和物(0.192 mL)を加え、加熱還流下8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(110 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 67.10%, H 6.76%, N 14.47%, C16H19N3O2として計算値 C 67.35%, H 6.71%, N 14.73%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.14 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.29 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.68-2.77 (3H, m), 3.49-3.52 (1H, m), 4.15 (3H, s), 6.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.09 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (1H, s), 10.96 (1H, s).【０９４５】
＜実施例80＞
６−（２−エチル−５−メトキシ−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９４６】
【化２８２】
2008156094.tif 000284
【０９４７】
アルゴン雰囲気下、実施例55の化合物(83.7 mg)をＴＨＦ(3.6 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 0.466 mL)を加え、1時間攪拌した。ブロモ酢酸tブチル (0.790 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン(4.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(3.6 mL)に溶解し、酢酸(0.181 mL)、ヒドラジン一水和物(0.696 mL)を加え、加熱還流条件下5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３)で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し目的物(17.4 mg)を黄色粉末として得た。
HREIMS (+) : 287.1377 (C14H17N5O2として計算値 287.1382).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.1, 7.0 Hz), 2.99 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.22 (3H, s), 4.27-4.32 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.51 (1H, brs).【０９４８】
＜実施例81＞
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９４９】
【化２８３】
2008156094.tif 000285
【０９５０】
アルゴン雰囲気下、実施例57の化合物(342 mg)をＴＨＦ(13 mL)に溶解し、-78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 1.34 mL)を加え、30分攪拌した。ブロモ酢酸tブチル (0.277 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下濾液の溶媒を留去した後、残渣を塩化メチレン(15 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.0 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をエタノール(10 mL)に溶解し、酢酸(0.472 mL)、ヒドラジン一水和物(0.182 mL)を加え、加熱還流下7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し目的物(166 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 47.73%, H 3.82%, N 21.10%, C13H12F3N5O2として計算値 C 47.71%, H 3.70%, N 21.40%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 4.27 (3H, s), 4.27-4.31 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.58 (1H, brs).【０９５１】
＜実施例82＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９５２】
【化２８４】
2008156094.tif 000286
【０９５３】
実施例66の化合物(300 mg)を塩化メチレン(5 mL)に溶解し、氷冷撹拌下、トリフルオロ酢酸(2 mL)を加えた。常温にて終夜撹拌後、溶媒及びトリフルオロ酢酸を減圧下留去し、赤色粉末のカルボン酸体を得た。これをエタノール(10 mL)に溶解し、酢酸(0.294 mL)及びヒドラジン一水和物(0.113 mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液に水を加え、析出晶を濾取し、これを酢酸エチルに溶解した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去下残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、ヘキサンに懸濁させ、濾取し、目的物(208 mg)を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 326.0886 (C15H13F3N2O3として計算値326.0878).
元素分析：実測値 C 55.13%, H 4.02%, N 8.42%, C15H13F3N2O3として計算値 C 55.22%, H 4.02%, N 8.59%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 16.8, 0.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.40-3.48 (1H, m), 4.07 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89-7.90 (1H, m), 8.56 (1H, s).【０９５４】
＜実施例83＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９５５】
【化２８５】
2008156094.tif 000287
【０９５６】
実施例59の化合物（230 mg）のＴＨＦ（8.0 mL）溶液に、-78℃でヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液（1 mol/L, 0.878 mL）を加え、０℃で５分攪拌した後、-78℃でブロモ酢酸t-ブチル(0.176 mL)を加えて常温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、エステル体(309 mg)を無色油状物として得た。得られた油状物（292 mg）を塩化メチレン（5 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加えて常温で２時間攪拌した後溶媒等を減圧下に留去した。残渣にエタノール（10 mL）、酢酸（0.274 mL）及びヒドラジン一水和物（0.106 mL）を加え、４時間加熱還流した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的物（197 mg）を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 52.46%, H 3.76%, N 8.12%, C15H13F3N2O2Sとして計算値 C 52.62%, H 3.83%, N 8.18%.
EIMS (+) : 342 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.54 (1H, q, J = 1.2 Hz), 8.62 (1H, s).【０９５７】
＜実施例84＞
６−クロロ−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【０９５８】
【化２８６】
2008156094.tif 000288
【０９５９】
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（30.6 g）を氷酢酸（800 mL）に加え、110〜115℃にて4時間撹拌した。酢酸を減圧濃縮後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200 mL）を加え、反応液のpHを６に調整し激しく常温にて撹拌した。塩化メチレンにて抽出後、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール/ジクロロメタン→5％メタノール/ジクロロメタン）にて精製し、目的物（5.00 g）を無色結晶として得た。  
1H NMR (CDCl3-CD3OD, 200 MHz):δ 2.20 (3H, s), 2.90 (1H, brs), 6.82 (1H, s)．
13C-NMR (CDCl3, 50 MHz):δ 19.8, 129.6, 141.2, 144.8, 161.9.【０９６０】
＜実施例85＞
５−（６−クロロピリダジン−３−イル）−８−メトキシキノリン【０９６１】
【化２８７】
2008156094.tif 000289
【０９６２】
アルゴン雰囲気下、実施例14の化合物（100 mg）、ビス（ピナコレート）ジボロン（128 mg）、2−エチルヘキサン酸カリウム（115 mg）及び[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）塩化メチレン錯体（34.3 mg）の1,4−ジオキサン（4.0 mL）溶液を、80℃で2時間攪拌した。反応液に1,4−ジオキサン（4.0 mL）、3,6−ジクロロピリダジン（188 mg）、2 mol/L  炭酸ナトリウム水溶液及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（24.3 mg）を加えた後、100℃で４時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物（65.0 mg）を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 271 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.17 (3H, s), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 4.3, 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 9.00 (1H, dd J = 4.3, 1.8 Hz).【０９６３】
＜実施例86＞
８−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン【０９６４】
【化２８８】
2008156094.tif 000290
【０９６５】
アルゴン雰囲気下、実施例30の化合物(3.50 g)、ビス（ピナコレート）ジボロン(3.60 g)、[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）塩化メチレン錯体(964 mg)、2-エチルヘキサン酸カリウム(3.23 g)を1,4-ジオキサン(100 mL)に溶解し、80℃にて2時間攪拌した。反応液を常温まで冷却後、3,6−ジクロロピリダジン(5.27 g)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.36 g)の1,4-ジオキサン(50 mL)溶液を加えた後、2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液を加え100℃にて4.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：３)で精製し、目的物(644 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.32 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, d,J = 9.2 Hz), 9.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.16 (1H, d, J = 9.2 Hz).【０９６６】
＜実施例87＞
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−７−メトキシベンゾフラン【０９６７】
【化２８９】
2008156094.tif 000291
【０９６８】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例33の化合物（2.00 g）、ビス（ピナコレート）ジボロン（2.07 g）、[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）塩化メチレン錯体(831 mg)、及び2−エチルへキサン酸カリウム（1.85 g）を1,4-ジオキサン（50.0 mL）に溶解し、80℃にて2時間攪拌した。減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル＝19 : 1）にて精製し淡黄色粉末（2.87 g）を得た。アルゴンガス雰囲気下にて、得られた粉末（2.87 g）、3, 6-ジクロロピリダジン(3.03 g)、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(784 mg)を1,4-ジオキサン（50.0 mL）に溶解し、2.00 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液（17.0 mL）を加え、100℃にて4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル＝1 : 1）にて精製し、目的物（1.38 g）を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 328 [M]+.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.11 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.04 (1H, s).【０９６９】
＜実施例88＞
６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９７０】
【化２９０】
2008156094.tif 000292
【０９７１】
実施例85の化合物（400 mg）に酢酸（50 mL）を加えて、100℃で７時間攪拌した。減圧下に酢酸を留去した残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチル：メタノール＝９：１で抽出し、抽出層の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製して、目的物（351 mg）を淡褐色粉末として得た。
HREIMS (+) : 253.0849 (C14H11N3O2として計算値253.0851).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 4.01 (3H, s), 7.02 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.51 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.88 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 13.25 (1H, brs). 【０９７２】
＜実施例89＞
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９７３】
【化２９１】
2008156094.tif 000293
【０９７４】
実施例86の化合物(46.9 mg)を酢酸(1.5 ml)に溶解し、加熱還流下2.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→酢酸エチルのみ)で精製し、目的物(23.3 mg)を無色粉末として得た。
HRESIMS (+) : 312.07044 (C12H9F3N5O2として計算値312.07083).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ  4.29 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.81 (1H, s). 【０９７５】
＜実施例90＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９７６】
【化２９２】
2008156094.tif 000294
【０９７７】
実施例87の化合物（1.38 g）を酢酸（30.0 mL）に溶解し、加熱還流下にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体を、酢酸エチルに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、目的物（1.18 g）を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 310.0572 (C14H9F3N2O3として計算値310.0565).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.09 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.81 (1H, s), 10.6 (1H, brs).【０９７８】
＜実施例91＞
２，２−ジメチルプロピオン酸−３−クロロ−４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルメチルエステル【０９７９】
【化２９３】
2008156094.tif 000295
【０９８０】
アルゴン雰囲気下、実施例84の化合物（2.15 g）をＤＭＦ（70 mL）に溶解し、炭酸カリウム（4.11 g）を加え40〜50℃にて20分間撹拌した後、常温にてピバリン酸クロロメチルエステル（2.60 mL）を加え常温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにで乾燥した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝３：７）で精製し、目的物（3.22 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz):δ 1.35 (9H, s), 2.40 (3H, s), 6.07 (2H, s), 6.82 (1H, s)．
13C-NMR (CDCl3, 50 MHz):δ 19.6, 26.9, 38.8, 72.6, 129.8, 140.3, 144.2, 159.2, 177.2.【０９８１】
＜実施例92＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９８２】
【化２９４】
2008156094.tif 000296
【０９８３】
実施例71の化合物(285 mg)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)に溶解し、m-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(219 mg)を加え、加熱還流下7時間攪拌した。1 mol/L 塩酸を酸性になるまで加え、酢酸エチル-ＴＨＦ(10-1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(134 mg)を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 55.93%, H 3.24%, N 12.76%, C15H10F3N3O2として計算値 C 56.08%, H 3.14%, N 13.08%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.05 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 13.30 (1H, brs).【０９８４】
＜実施例93＞
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９８５】
【化２９５】
2008156094.tif 000297
【０９８６】
実施例76の化合物 (2.78 g)を0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、m-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム (2.56 g) を加え、加熱還流下にて2時間攪拌した。氷冷下、反応液に濃塩酸を加え、液性を酸性(pH 4) にし析出物を濾取した。析出物をメタノール含有クロロホルム（クロロホルム：メタノール ＝ 9：1）に溶解し、水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、目的物(2.28 g)を無色粉末として得た。
元素分析 : 実測値 65.67%, H 4.94%, N 15.07%, C15H13N3O2・1/3H2Oとして計算値 C 65.92%, H 5.04%, N 15.38%.
EIMS (+) : 267 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.65 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０９８７】
＜実施例94＞
６−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９８８】
【化２９６】
2008156094.tif 000298
【０９８９】
実施例78の化合物 (752 mg)を0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、m-ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム (627 mg) を加え、加熱還流下にて6.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に1 mol/L塩酸を加えて中和し、メタノール含有クロロホルム（クロロホルム：メタノール ＝ 9：1）で抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物(600 mg)を無色粉末として得た。
元素分析 : 実測値 C 69.27%, H 5.82%, N 14.26%, C17H17N3O2として計算値 C 69.14%, H 5.80%, N 14.23%.
EIMS (+) : 295 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (6H, d, J = 7.3 Hz), 3.35-3.46 (1H, m), 4.13 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.8, 1.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.90-12.13 (1H, brm).【０９９０】
＜実施例95＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９９１】
【化２９７】
2008156094.tif 000299
【０９９２】
実施例44の化合物(1.00 g)のメタノール(20 mL)溶液にベンジルトリエチルアンモニウムクロライド(9.93 mg)を加え、60℃で攪拌しながらグリオキシル酸一水和物(602 mg)と1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(8.72 mL)の混合液を滴加した。60℃で6時間攪拌し、反応液を一部濃縮後、ジエチルエーテル(50 mL)で洗浄した。水層を0.5 mol/L 塩酸水溶液でpH 4〜5とし、クロロホルム(100 mL×5)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮後、残渣をエタノール(20 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.06 mL)を加え、6時間加熱還流した。反応液を濃縮後、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ジエチルエーテル(50 mL)で洗浄した。水層を0.5 mol/L 塩酸で中和し、クロロホルム(200 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧下濃縮後、再結晶(クロロホルム−ジイソプロピルエーテル)により精製し、目的物（454 mg）を褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (3H, t, J = 7.9 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.13 (3H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.75 (1H, brs).【０９９３】
＜実施例96及び97＞
（＋）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン及び（−）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【０９９４】
【化２９８】
2008156094.tif 000300
【０９９５】
実施例72の化合物を高速液体クロマトグラフィー（(Daicel CHIRALPAK IA column, eluent: ヘキサン：酢酸エチル = 10 : 90、flow: 3.0 mL/min, detection: UV 293 nm)により光学分割を行い、前溶出分から（＋）体実施例96、後溶出部分から（−）体実施例97を各々無色粉末として得た。
実施例96: [α]D23 = +111 (c 0.56, CHCl3) 
実施例97: [α]D23 = -115 (c 0.60, CHCl3)【０９９６】
＜実施例98＞
６−アセチル−２−（ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシピリジン【０９９７】
【化２９９】
2008156094.tif 000301
【０９９８】
実施例6の化合物(4.13 g)のＴＨＦ(100 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、-78℃で臭化メチルマグネシウム−ＴＨＦ溶液(0.82 mol/L, 36.7 mL)を加え、徐々に常温まで昇温した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチル(300 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をアセトニトリル(100 mL)に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート(8.73 g)とトリエチルアミン(2.23 g)、N,N−アミノピリジン(400 mg)を加え、常温で4時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、酢酸エチル(300 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4 : 1 → 2 : 1 )で精製し、目的物（3.56 g）を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (18H, s), 2.64 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz).【０９９９】
＜実施例99＞
６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシピリジン−６−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１０００】
【化３００】
2008156094.tif 000302
【１００１】
実施例98の化合物(1.63 g)のメタノール(50 mL)溶液にトリエチルベンジルアンモニウムクロリド(10.1 mg)を加え、60℃でグリオキシル酸一水和物の1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(11.1 mL)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジエチルエーテル(30 mL)で洗浄した。水層を0.5 mol/L 塩酸でpH3〜4にし、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.08 mL)加え、8時間還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチル(200 mL)で抽出し、抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3 : 2 )により精製し、目的物(146 mg)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.57 (9H, s), 3.94 (3H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.41 (1H, brs).【１００２】
＜実施例100＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ[１，２−a]ピリジン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１００３】
【化３０１】
2008156094.tif 000303
【１００４】
実施例99の化合物(146 mg)のジクロロメタン(5 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、析出晶を濾取した。得られた結晶をエタノール(10 mL)に溶解し、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(0.238 mL)を加え、36時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル(80 mL)で抽出した。抽出液を0.5 mol/L 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して目的物(31.0 mg)を淡黄色粉末として得た。
ESIMS (+) : 311 [M+H]+.
HRESIMS (+) 311.07842 (C13H9F3N4O2として計算値311.07558).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.11 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, d,J = 9.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.97 (1H, s), 10.80 (1H, brs).【１００５】
＜実施例101＞  
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メトキシ−２−ニトロアニリン【１００６】
【化３０２】
2008156094.tif 000304
【１００７】
３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸 (10.0 g)をt‐ブタノール（50.0 mL）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（11.5 mL）及びトリエチルアミン（7.40 mL）を加え、加熱還流下にて10時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、生じた固形物をヘキサンに懸濁し、濾取することで目的物（13.3 g）を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.50 (9H, s), 3.90 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.55 (1H, brs), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz). 
【１００８】
＜実施例102＞  
３−メトキシ−２−ニトロアニリン【１００９】
【化３０３】
2008156094.tif 000305
【１０１０】
実施例101の化合物 (13.3 g)を塩化メチレン（100 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（20.0 mL）を加え、常温にて4時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、生じた固形物をヘキサンに懸濁し、濾取することで目的物（7.55 g）を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.88 (3H, s), 6.31 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz).【１０１１】
＜実施例103＞
２−アミノ−３−メトキシアニリン【１０１２】
【化３０４】
2008156094.tif 000306
【１０１３】
実施例102の化合物(7.75 g)を酢酸エチル(100 mL)及びエタノール（100 mL）に溶解し、酢酸を数滴加え、10％パラジウム‐活性炭（775 mg）を加え、水素雰囲気下、常温にて11時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を溶媒留去し、目的物（6.49 g）を茶褐色油状物として得た。これを精製せず実施例104に記載の反応に用いた。【１０１４】
＜実施例104＞
４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール【１０１５】
【化３０５】
2008156094.tif 000307
【１０１６】
氷冷下にて実施例103の化合物（6.49 g）を トリフルオロ酢酸 (75.0 mL)に溶解し、加熱還流下にて5時間攪拌した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、生じた固体をヘキサンに懸濁し、濾取することで目的物（8.69 g）を茶褐色粉末として得た。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz):δ 4.01 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz).【１０１７】
＜実施例105＞
７−ブロモ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール【１０１８】
【化３０６】
2008156094.tif 000308
【１０１９】
実施例104の化合物(5.54 g)をクロロホルム（130 mL）に溶解し、ＮＢＳ（5.02 g）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（47.2 mg）を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.00 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.1 (1H, brs). 【１０２０】
＜実施例106＞
３−メトキシ−２−ニトロフェノール【１０２１】
【化３０７】
2008156094.tif 000309
【１０２２】
２−ニトロレゾルシノール（25.0 g）のＤＭＦ（500 mL）溶液に、炭酸カリウム（6.8 g）及びヨウ化メチル（11.0 mL）を加えて常温で７時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水を加えて酢酸エチルで洗浄し、水層を塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物(8.78 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.95 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.6 Hz), 10.22 (1H, s).【１０２３】
＜実施例107＞
２−アミノ−３−メトキシフェノール【１０２４】
【化３０８】
2008156094.tif 000310
【１０２５】
10％-パラジウム炭素（1.00 g）に、エタノール（250 mL）及び実施例106の化合物（8.78 g）を加え、水素雰囲気下、常温で2.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去し、目的物(7.09 g)を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 139 [M]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.85 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.6 Hz), 10.22 (1H, s).【１０２６】
＜実施例108＞
（３−メトキシ−２−プロピオニルアミノフェニル）プロピオネート【１０２７】
【化３０９】
2008156094.tif 000311
【１０２８】
実施例107の化合物（1.35 g）の塩化メチレン（50 mL）溶液に、トリエチルアミン（4.06 mL）及びプロピオニルクロリド（1.86 mL）を加えて常温で２時間攪拌した。反応液に氷水を加えて有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的物(1.86 g)を赤褐色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, brs), 2.39 (2H, brs), 2.56 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.84 (3H, s), 6.65 (1H, brs), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.26 (1H, brm).【１０２９】
＜実施例109＞
Ｎ−（２−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−プロピオニルフェニル）プロピオナミド【１０３０】
【化３１０】
2008156094.tif 000312
【１０３１】
実施例108の化合物（4.00 g）のニトロメタン（159 mL）溶液に、四塩化チタン（5.25 mL）を加えて常温で14時間攪拌した。反応液を氷水（300 mL）と濃塩酸（10 mL）の混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物(3.39 g)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 251 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, brs), 2.45 (2H, brs), 2.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.91 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.62 (1H, brs), 7.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.89 (1H, brs).【１０３２】
＜実施例110＞
４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール【１０３３】
【化３１１】
2008156094.tif 000313
【１０３４】
実施例107の化合物（2.00 g）のトルエン（53 mL）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（2.20 mL）を加えて5時間加熱還流した。反応液にp-トルエンスルホン酸一水和物（274 mg）を加え、ディーンスタークトラップを装着して2時間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物(1.84 g)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 217 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.08 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz).【１０３５】
＜実施例111＞
４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール【１０３６】
【化３１２】
2008156094.tif 000314
【１０３７】
２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール（26.2 g）と60％水酸化ナトリウム水溶液を150℃にて22時間、加熱撹拌した。冷後、氷を加え、濃塩酸にてpH５とし、沈殿物を濾去後、水層をトルエンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し粘性油状物（2.68 g）を得た。一方、先の沈殿物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてトルエンで抽出し、有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、濃縮し同様に粘性油状物を得た。得られた油状物をあわせ、トリフルオロ酢酸（96 mL）、ポリリン酸トリメチルシリルエステル（53 mL）に溶解し、95℃にて６時間反応させた。冷後、反応液に水を加え水酸化ナトリウム水溶液にてpH８とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシムで乾燥後、濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（3.46 g）を白色粉末として得た。
EIMS (+) : 233 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.09 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.50-7.55 (2H, m). 【１０３８】
＜実施例112＞
７−ブロモ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール【１０３９】
【化３１３】
2008156094.tif 000315
【１０４０】
実施例111の化合物（3.45 g）の酢酸溶液（25mL）に1mol/L 臭素−酢酸溶液（15.6 mL）を常温にて滴下した後、75℃にて６時間加熱撹拌した。酢酸を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し飽和重曹水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、目的物（8.43 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz):δ  4.06 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz). 【１０４１】
＜実施例113＞
４−メトキシ−７−プロピオニル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール【１０４２】
【化３１４】
2008156094.tif 000316
【１０４３】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例105の化合物(800 mg)をＴＨＦ（20.0 mL）に溶解し、-78℃にて1.58 mol/L n‐ブチルリチウム/ヘキサン溶液（3.90 mL）を滴下し、そのまま1時間攪拌した。その後、同温度にてN, N‐ジメチルプロピオンアミド（0.890 mL）を加え、常温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、目的物（342 mg）を白色粉末として得た。
EIMS (+) : 272 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.4 (1H, brs).【１０４４】
＜実施例114＞
２−エチル−４−メトキシ−７−プロピオニルベンゾオキサゾール【１０４５】
【化３１５】
2008156094.tif 000317
【１０４６】
実施例109の化合物（3.39 g）のトルエン（135 mL）溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物（257 mg）を加え、ディーンスタークトラップを装着して８時間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物(3.00 g)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 233 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.49 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.15 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09 (3H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１０４７】
＜実施例115＞
４−メトキシ−７−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール【１０４８】
【化３１６】
2008156094.tif 000318
【１０４９】
塩化アルミニウム（2.21 g）を塩化メチレン（55 mL）に懸濁し、プロピオニルクロリド（1.45 mL）を加えた後、実施例110の化合物（1.20 g）を加えて常温で３日攪拌した。反応液に５％塩酸（30 mL）を加えた後、有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物(955 mg)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 273 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１０５０】
＜実施例116＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール【１０５１】
【化３１７】
2008156094.tif 000319
【１０５２】
四塩化チタン（1.0 mol/L 塩化メチレン溶液、2.90 mL）にプロピオニルクロリド（0.254 mL）を加えた後、７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール（420 mg）の塩化メチレン（5 mL）溶液を加えて常温で２日攪拌した。反応液に５％塩酸（30 mL）を加えた後、有機層を分取し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、目的物(422 mg)を無色粉末として得た。
EIMS (+): 273 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.11 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１０５３】
＜実施例117＞
４−メトキシ−７−プロピオニル−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール【１０５４】
【化３１８】
2008156094.tif 000320
【１０５５】
アルゴン雰囲気下、四塩化チタン(7.46 mL)をニトロメタン(40 mL)に溶解し、プロピオニルクロリド(5.91 ml)を加えた後、ニトロメタン(30 mL)に溶解した実施例111の化合物(3.93 g)を加え、常温にて30分、75℃にて6時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１)で精製し、目的物(2.19 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ  1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.14 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１０５６】
＜実施例118＞
７−(２−ブロモプロピオニル)−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール【１０５７】
【化３１９】
2008156094.tif 000321
【１０５８】
実施例115の化合物（92.0 mg）の酢酸エチル（4.2 mL）溶液に臭化銅(II)（150 mg）を加えて40℃で２時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的物(72.3 mg)を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+): 351 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 4.18 (3H, s), 5.45 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１０５９】
＜実施例119＞
４−(２−ブロモプロピオニル)−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール【１０６０】
【化３２０】
2008156094.tif 000322
【１０６１】
実施例116の化合物（20.0 mg）の酢酸エチル（1.0 mL）溶液に臭化銅(II)（32.7 mg）を加えて１時間加熱還流した。セライトを用いて不溶物を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的物(24.2 mg)を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 351 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 6.20 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１０６２】
＜実施例120＞
４−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステル【１０６３】
【化３２１】
2008156094.tif 000323
【１０６４】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例113の化合物 (1.19 g)をＴＨＦ（40.0 mL）に溶解し、-78℃にてリチウムビストリメチルシリルアミド/ＴＨＦ溶液（1.00 mol/L, 10.1 mL）を滴下し、-20℃まで徐々に昇温させながら２時間攪拌した。その後、-78℃にてブロモ酢酸ｔ‐ブチル（0.970 mL）を加え、常温まで昇温させながら2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、目的物（1.93 g）を黄色粉末として得た。これを精製せず実施例１２２に記載の反応に用いた。【１０６５】
＜実施例121＞
４−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−３−メチル−４−オキソ酪酸【１０６６】
【化３２２】
2008156094.tif 000324
【１０６７】
実施例120の化合物（1.93 g, crude）を塩化メチレン（20.0 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（10.0 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残渣をエタノールで2回共沸し、目的物（2.13 g, crude）を茶褐色アモルファスとして得た。これを精製せずそのまま実施例122に記載の反応に用いた。【１０６８】
＜実施例122＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１０６９】
【化３２３】
2008156094.tif 000325
【１０７０】
実施例121の化合物（2.13 g, crude）をエタノール（30.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（0.540 mL）を加え、1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 2）にて精製し、目的物（974 mg）を淡黄色粉末として得た。
HREIMS (+) : 326.0961 (C14H13F3N4O2として計算値326.2780).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.33 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.57 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.50-3.57 (1H, m), 4.11 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.79 (1H, brs), 11.3 (1H, brs).【１０７１】
＜実施例123＞
６−（２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１０７２】
【化３２４】
2008156094.tif 000326
【１０７３】
実施例114の化合物（946 mg）のＴＨＦ（40 mL）溶液に、氷冷下ヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液（1.00 mol/L, 4.26 mL）を加えて15分攪拌した後、ブロモ酢酸t-ブチル(0.719 mL)を加えて0℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、粗製のエステル体(1.20 g)を淡黄色油状物として得た。得られた油状物を塩化メチレン（8 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（4 mL）を加えて常温で３時間攪拌した後、溶媒等を減圧下に留去した。残渣にトルエン（40 mL）、カルバジン酸t-ブチル（1.61 g）及びパラトルエンスルホン酸一水和物（771 mg）を加え、ディーンスタークトラップを装着して３時間還流した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、目的物(259 mg)を淡黄色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 62.54%, H 5.90%, N 14.63%, C15H17N3O3として計算値 C 62.71%, H 5.96%, N 14.63%.
EIMS (+): 287 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.31 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.52 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.57-3.64 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, s).【１０７４】
＜実施例124＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１０７５】
【化３２５】
2008156094.tif 000327
【１０７６】
マロン酸ジt-ブチル（856 mg）のＤＭＦ（15 mL）溶液に60%水素化ナトリウム（119 mg）を加えて常温で30分攪拌した。反応液に氷冷下、実施例118の化合物（541 mg）のＤＭＦ（15 mL）溶液を加えて１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、粗製のブチルエステル体(780 mg)を淡黄色アモルファス状粉末として得た。得られたアモルファス状粉末を塩化メチレン（10 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（5 mL）を加えて常温で１時間攪拌した後、溶媒等を減圧下に留去した。残渣にキシレン（20 mL）を加えて150℃で2時間攪拌した後、カルバジン酸t-ブチル（618 mg）及びパラトルエンスルホン酸一水和物（296 mg）を加え、ディーンスタークトラップを装着して３時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：２）で精製し、目的物(157 mg)を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 51.08%, H 3.69%, N 12.68%, C14H12F3N3O3として計算値 C 51.38%, H 3.70%, N 12.84%.
FABMS (+): 328 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.32 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.51-3.59 (1H, m), 4.12 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.65 (1H, s).【１０７７】
＜実施例125＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１０７８】
【化３２６】
2008156094.tif 000328
【１０７９】
マロン酸ジt-ブチル（1.08 g）のＤＭＦ（20 mL）溶液に60%水素化ナトリウム（150 mg）を加えて常温で30分攪拌した。反応液に氷冷下、実施例119の化合物（684 mg）のＤＭＦ（5 mL）溶液を加えて１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、t-ブチルエステル体(793 mg)を無色油状物として得た。得られた油状物を塩化メチレン（10 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（5 mL）を加えて常温で30分攪拌した後、溶媒等を減圧下に留去した。残渣にキシレン（30 mL）を加えて150℃で２時間攪拌した後、カルバジン酸t-ブチル（646 mg）及びパラトルエンスルホン酸一水和物（310 mg）を加え、ディーンスタークトラップを装着して２時間加熱還流した。反応液の溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）で精製した後、イソプロピルエーテルで洗浄し目的物(285 mg)を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 51.54%, H 3.65%, N 12.88%, C14H12F3N3O3として計算値 C 51.38%, H 3.70%, N 12.84%.
EIMS (+) : 327 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 4.06-4.16 (1H, m), 4.09 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, s).【１０８０】
＜実施例126＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１０８１】
【化３２７】
2008156094.tif 000329
【１０８２】
アルゴン雰囲気下、実施例117の化合物(2.10 g)をＴＨＦ(70 mL)に懸濁し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 7.99 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、ブロモ酢酸t-ブチル(1.38 mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下ＴＨＦを留去した後、残渣を酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→５：１)により精製してエステル体を得た。得られたエステル体を塩化メチレン(20 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて1.5時間放置した。減圧下溶媒を留去後、残渣に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1 mol/L塩酸を加えpH4とした後、酢酸エチルにて3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.06 mL)を加え、加熱還流下17時間攪拌した。反応液に水を加えて析出した固体を濾取し、これをアセトン に溶解して不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し目的物(460 mg)を黄色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 48.61%, H 3.36%, N 12.11%, C14H12F3N3O2S・1/10
H2Oとして計算値 C 48.72%, H 3.56%, N 12.24%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ  1.34 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.59 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.55-3.58 (1H, m), 4.16 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.68 (1H, s).【１０８３】
＜実施例127＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１０８４】
【化３２８】
2008156094.tif 000330
【１０８５】
実施例112の化合物（2.53 g）のＴＨＦ（60 mL）溶液に-78℃にて、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(2.5 mol/L, 3.60 mL)を加え、1.5時間後、ホウ酸トリメチル（4.50 mL）を加えた。徐々に常温にまで昇温し１晩撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水と酢酸エチルを加えた後、濃塩酸を加え激しく撹拌した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝95:5）で精製し、ホウ酸体（659 mg）を得た。得られたホウ酸体と実施例28の化合物（842 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（231 mg）、ＴＨＦ（80 mL）、2 mol/L−炭酸ナトリウム水溶液（12 mL）の混液を90℃にて24時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出後、抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し（770 mg）の無色粉末を得た。得られた粉末（770 mg）をメタノール（50 mL）に溶解し、濃アンモニア水（50 mL）とクロロホルム（15 mL）を加え、常温にて２日間撹拌した。溶媒を濃縮後、残渣をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝95：５）で精製し、目的物（347mg）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 200 MHz):δ  2.37 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.13 (3H, s), 6.11 (2H, s), 6.88 (1H, q, J = 1.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz).【１０８６】
＜実施例128＞
７−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール【１０８７】
【化３２９】
2008156094.tif 000331
【１０８８】
アルゴン雰囲気下実施例112の化合物 (400 mg)、ビス（ピナコラート）ジボロン(411 mg)、[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）塩化メチレン錯体(110 mg)、2-エチルヘキサン酸カリウム(370 mg)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解し、80℃にて1.5時間攪拌した。反応液を常温まで冷却後、3,6-ジクロロピリダジン(603 mg)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(78.0 mg)の1,4-ジオキサン(3.0 mL)溶液を加えた後、2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(8.1 mL)を加え100℃にて3 時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→1：2)で精製し、目的物(166 mg)を黄色固体として得た。
EIMS (+) : 345 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ  4.18 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.2 Hz).【１０８９】
＜実施例129＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１０９０】
【化３３０】
2008156094.tif 000332
【１０９１】
実施例128の化合物(165 mg)を酢酸(5.0 mL)に溶解し、加熱還流下1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(73.8 mg)を白色固体として得た。
元素分析：実測値 C 47.98%, H 2.62%, N 12.65%, C13H8F3N3O2Sとして計算値 C 47.71%, H 2.46%, N 12.84%.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 4.08 (3H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.8 Hz), 13.39 (1H, s).【１０９２】
＜実施例130＞
（３−メトキシ−２−プロピオニルアミノ）フェノール【１０９３】
【化３３１】
2008156094.tif 000333
【１０９４】
実施例107の化合物（3.00 g）をトルエン（80 mL）に懸濁し、無水プロピオン酸（3.00 mL）を加えて常温で１時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を3％炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、目的物(4.17 g)を淡黄色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.30 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.54 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.87 (3H, s), 6.44 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 7.88 (1H, s), 9.99 (1H, s).【１０９５】
＜実施例131＞
２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール【１０９６】
【化３３２】
2008156094.tif 000334
【１０９７】
実施例130の化合物（1.44 g）のトルエン（70 mL）溶液に、パラトルエンスルホン酸一水和物（140 mg）を加え、ディーンスタークトラップを装着して6.5時間還流した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、目的物(1.12 g)を無色油状物質として得た。
CIMS (+) : 178 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.45 (3H, d, J = 7.7 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.7 Hz), 4.02 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.9, 7.9 Hz).【１０９８】
＜実施例132＞
４−ブロモ−２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール【１０９９】
【化３３３】
2008156094.tif 000335
【１１００】
実施例131の化合物（100 mg）のアセトニトリル（5.0 mL）溶液に、0℃でN-ブロモコハク酸イミド（111 mg）を加えて常温で１時間攪拌した後、１時間還流した。放冷後、反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、目的物（98.3 g）を無色液体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.47 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.01 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1H, J = 8.6 Hz).【１１０１】
＜実施例133＞
２−エチル−４−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾオキサゾール【１１０２】
【化３３４】
2008156094.tif 000336
【１１０３】
アルゴン雰囲気下、実施例132の化合物（100 mg）、ビス（ピナコレート）ジボロン（109 mg）、2−エチルヘキサン酸カリウム（85.4 mg）および[1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（II）ジクロロメタン錯体（15.9 mg）の1,4−ジオキサン（2.0 mL）溶液を、80℃で1.5時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3.5 : 1）にて精製し、目的物（71.2 mg）を無色液体として得た。
EIMS (+) : 303 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.37 (12H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.03 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１０４】
＜実施例134＞
７−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール【１１０５】
【化３３５】
2008156094.tif 000337
【１１０６】
アルゴン雰囲気下、実施例133の化合物（50.0 mg）の1,4−ジオキサン（2.0 mL）溶液に、3,6−ジクロロピリダジン（71.7 mg）、2 mol/L  炭酸ナトリウム水溶液（0.247 mL）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（24.3 mg）を加えた後、80℃で2時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、目的物（34.1 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.50 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.10 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 9.2 Hz).【１１０７】
＜実施例135＞
６−（２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１０８】
【化３３６】
2008156094.tif 000338
【１１０９】
実施例134の化合物（24.0 mg）に酢酸（2.0 mL）を加えて、100℃で1時間攪拌した。減圧下に酢酸を留去した残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、目的物（15.8 mg）を白色固体として得た。
元素分析：実測値 C 61.51%, H 4.73%, N 15.28%, C14H13N3O3として計算値 C 61.99%, H 4.83%, N 15.49%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.49 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.08 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.33(1H, brs).【１１１０】
＜実施例136＞
４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イルホウ酸【１１１１】
【化３３７】
2008156094.tif 000339
【１１１２】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例105の化合物 (5.00 mg)をテトラヒドロフラン（17.0 mL）に溶解し、−78℃にて1.60 mol/L n‐ブチルリチウム/ヘキサン溶液（2.40 mL）を滴下し、そのまま1時間攪拌した。その後、同温度にてホウ酸トリメチル（1.00 mL）を一気に加え、常温まで昇温させながら3時間攪拌した。反応液に3.00mol/L 塩酸を加えた後、常温にて30分間攪拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（197 mg）を淡黄色粉末として得た。これを精製せず実施例137に記載の反応に用いた。【１１１３】
＜実施例137＞
７−（６−クロロピダジン−３−イル）−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール【１１１４】
【化３３８】
2008156094.tif 000340
【１１１５】
実施例136の化合物と３，６−ジクロロピリダジンを用い、実施例87と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 328 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.15 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.01 (1H, brs).【１１１６】
＜実施例138＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１１７】
【化３３９】
2008156094.tif 000341
【１１１８】
実施例137の化合物を用い、実施例88と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 310.0671 (C13H9F3N4O2として計算値310.0678).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 4.07 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (2H, brs).【１１１９】
＜実施例139＞
４−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−４−オキソ酪酸【１１２０】
【化３４０】
2008156094.tif 000342
【１１２１】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例105の化合物 (2.44 g)をテトラヒドロフラン（70.0 mL）に溶解し、−78℃にて1.60 mol/L n‐ブチルリチウム/ヘキサン溶液（11.9 mL）を滴下し、そのまま1時間攪拌した。その後、同温度にてコハク酸無水物（2.48 g）のテトラヒドロフラン（30.0 mL）溶液を一気に加え、常温まで昇温させながら1.5時間攪拌した。反応液に1.00 mol/L 塩酸を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、目的物（4.17 g, crude）を薄赤色粉末として得た。これをそのまま精製せず実施例140に記載の反応に用いた。【１１２２】
＜実施例140＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１２３】
【化３４１】
2008156094.tif 000343
【１１２４】
実施例139の化合物（4.17 g）をエタノール（60.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（600 μL）を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。その後、反応液にヒドラジン一水和物（600 μL）を追加し、加熱還流下にてさらに1.5時間攪拌した。溶媒留去後、残渣に水を加え、生じた固体をろ取し、水、少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥後目的物（1.24 g）を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 312.0819 (C13H11F3N4O2として計算値312.0834).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.69 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.13 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.11 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (1H, brs), 11.24 (1H, brs).【１１２５】
＜実施例141＞
６−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１２６】
【化３４２】
2008156094.tif 000344
【１１２７】
実施例140の化合物を用い、実施例158と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 356 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.64-2.69 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.46-3.51 (2H, m), 4.05 (3H, s), 5.91 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, brs).【１１２８】
＜実施例142＞
６−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１２９】
【化３４３】
2008156094.tif 000345
【１１３０】
実施例141の化合物を用い、実施例94と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 354 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.39 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.94 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.62 (1H, brs).【１１３１】
＜実施例143＞
４−（６−クロロピダジン−３−イル）−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン【１１３２】
【化３４４】
2008156094.tif 000346
【１１３３】
実施例37の化合物を用い、実施例85と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 344 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 4.09 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.2 Hz).【１１３４】
＜実施例144＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１３５】
【化３４５】
2008156094.tif 000347
【１１３６】
実施例143の化合物を用い、実施例88と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
HREIMS (+) : 326.0370 (C14H9F3N2O2として計算値326.0337).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 4.06 (3H, s), 7.03 (1H, dd, J = 2.5, 9.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.2 Hz), 13.20 (1H, brs).【１１３７】
＜実施例145＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１３８】
【化３４６】
2008156094.tif 000348
【１１３９】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例90の化合物(500 mg)をN, N‐ジメチルホルムアミド（10.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（70.8 mg）を加えた後、常温にて30分間攪拌した。その後、氷冷下にて1，4‐ジブロモブタン（960 μL）を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（667 mg）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (+) : 444 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.97-2.12 (4H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.08 (3H, s), 4.33 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz).【１１４０】
＜実施例146＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１４１】
【化３４７】
2008156094.tif 000349
【１１４２】
実施例142の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 489 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.96-2.06 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.07 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 5.93 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H, d, J = 9.8 Hz).【１１４３】
＜実施例147＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１４４】
【化３４８】
2008156094.tif 000350
【１１４５】
実施例95の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.42 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.94−2.04 (2H, m), 2.04−2.13 (2H, m), 3.11 (2H, q, J= 7.9 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１４６】
＜実施例148＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１４７】
【化３４９】
2008156094.tif 000351
【１１４８】
実施例75の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.89-1.98 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 3.7, 16.5 Hz), 2.82 (3H, s), 2.86 (1H, d, J = 9.8 Hz), 3.21-3.26(1H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.77-3.83 (1H, m), 4.04-4.08 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１４９】
＜実施例149＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１５０】
【化３５０】
2008156094.tif 000352
【１１５１】
実施例93の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.97-2.00 (2H, m), 2.06-2.10 (2H, m), 2.86 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.14 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１５２】
＜実施例150＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−イソプロピル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１５３】
【化３５１】
2008156094.tif 000353
【１１５４】
実施例77の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 0.17 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.95 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.8, 3.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.19-3.27 (1H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.77-3.84 (1H, m), 4.04-4.15 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１５５】
＜実施例151＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−イソプロピル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１５６】
【化３５２】
2008156094.tif 000354
【１１５７】
実施例94の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (6H, d, J = 7.4 Hz), 1.97-2.01 (2H, m), 2.06- 2.10 (2H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１５８】
＜実施例152＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１５９】
【化３５３】
2008156094.tif 000355
【１１６０】
実施例72の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
FABMS (+) : 432 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.88-1.98 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 3.6 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.20-3.27 (1H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.76-3.84 (1H, m), 4.06-4.12 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, H = 8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１６１】
＜実施例153＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１６２】
【化３５４】
2008156094.tif 000356
【１１６３】
実施例89の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.96-2.00 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 3.49 (2H, t, J= 6.4 Hz), 4.29 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.73 (1H, d, J = 9.8 Hz).【１１６４】
＜実施例154＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１６５】
【化３５５】
2008156094.tif 000357
【１１６６】
実施例129の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 461 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.99-2.04 (2H, m), 2.15-2.17 (2H, m), 3.50 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.16 (3H, s), 4.40 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz).【１１６７】
＜実施例155＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１６８】
【化３５６】
2008156094.tif 000358
【１１６９】
実施例82の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS (+) : 461 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.93-1.95 (4H, m), 2.52 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.42 (1H, m), 3.46-3.49 (2H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.07 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, s). 【１１７０】
＜実施例156＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１７１】
【化３５７】
2008156094.tif 000359
【１１７２】
実施例83の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS (+) : 477 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.94-1.97 (4H, m), 2.53 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.36-3.40 (1H, m), 3.47(2H, t, J = 6.1 Hz), 3.88-3.94 (1H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, s).【１１７３】
＜実施例157＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１７４】
【化３５８】
2008156094.tif 000360
【１１７５】
実施例126の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
FABMS (+) : 478 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.28 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.97-2.05 (4H, m), 2.58 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.46-3.53 (1H, m), 3.98-4.11 (2H, m), 4.15 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１７６】
＜実施例158＞
６−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンスイミダゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１７７】
【化３５９】
2008156094.tif 000361
【１１７８】
実施例122の化合物(369 mg)をN, N ‐ジメチルホルムアミド（10.0 mL）に溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン（362 μL）およびクロロメチルメチルエーテル（94.5 μL）を加え、そのまま3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 1）にて精製し、目的物（228 mg）を無色粉末として得た。
EIMS (+) : 370 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.51 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.38 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.22-4.27 (1H, m), 5.91 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, brs).【１１７９】
＜実施例159＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−１−メトキシメチル−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンスイミダゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１８０】
【化３６０】
2008156094.tif 000362
【１１８１】
実施例158の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を無色油状物として得た。
FABMS (+) : 505 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz),1.89-1.97 (4H, m), 2.50 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.37 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.78-3.83 (1H, m),  4.02-4.10 (1H, m), 4.05 (3H, s), 4.17-4.22 (1H, m), 5.91 (2H, s), 6.94(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１１８２】
＜実施例160＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−４，５−ジヒドロ-−５−メチル−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１８３】
【化３６１】
2008156094.tif 000363
【１１８４】
実施例74の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物質として得た。
EIMS (+) : 403 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.90-2.00 (4H, m), 2.56 (1H, dd, J = 16.5, 3.0 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.8 Hz), 3.20-3.30 (1H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.78-3.85 (1H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 4.14 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.98 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).【１１８５】
＜実施例161＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１８６】
【化３６２】
2008156094.tif 000364
【１１８７】
実施例92の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
FABMS (+) : 458 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.97-2.17 (4H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.17 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 9.2 Hz).【１１８８】
＜実施例162＞
２−（４−ブロモプロピル）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１８９】
【化３６３】
2008156094.tif 000365
【１１９０】
実施例95の化合物と1,3-ジブロモプロパンを用い実施例145と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.42 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.45-2.52 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.42 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 401 [M]+.【１１９１】
＜実施例163＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１９２】
【化３６４】
2008156094.tif 000366
【１１９３】
実施例144の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.96-2.03 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.07 (3H, s), 4.33 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.2 Hz).
EIMS (+) : 460 [M]+.【１１９４】
＜実施例164＞  
２−（４−ブロモブチル）−６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１９５】
【化３６５】
2008156094.tif 000367
【１１９６】
実施例100の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.96-2.04 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.11 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.91 (1H, s).
ESIMS (+) : 445 [M+H]+.【１１９７】
＜実施例165＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１１９８】
【化３６６】
2008156094.tif 000368
【１１９９】
実施例135の化合物を用い、実施例145と同様に反応させ目的物を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.49 (3H, t, J = 7.6  Hz), 1.92-2.03 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 3.02 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.49 (2H,  t, J = 6.4 Hz), 4.08 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6  Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.2  Hz).
EIMS (+) : 405 [M]+.【１２００】
＜実施例166＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２０１】
【化３６７】
2008156094.tif 000369
【１２０２】
アルゴンガス雰囲気下にて、市販の４−メトキシプロピオフェノン（25.0 g）をＴＨＦ（750 mL）に溶解し、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド（1.00  mol/L ＴＨＦ溶液、153 mL）を滴下し、同温で30分間攪拌した。その後、同温度にてブロモ酢酸tert‐ブチル（33.7 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた茶褐色油状物をアセトニトリル（250  mL）に溶解し、モンモリロナイト KSF（30.0 g）を加え、加熱還流下にて7時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して茶褐色油状物を得た。これをエタノール（300  mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（22.0 mL）を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を水、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗浄し、目的物(26.7 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46  (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.32-3.36 (1H, m), 3.85  (3H, s), 6.93-6.95 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 8.44 (1H, brs).【１２０３】
＜実施例167＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２０４】
【化３６８】
2008156094.tif 000370
【１２０５】
実施例166の化合物 (26.3 g)をジクロロメタン（500 mL）に溶解し、氷冷下にて塩化アルミニウム（323 g）を加え、常温にて40時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、ＴＨＦにて抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物(20.9
g)を淡黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).【１２０６】
＜実施例168＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２０７】
【化３６９】
2008156094.tif 000371
【１２０８】
実施例166の化合物 (6.50 g)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(350 mL)に溶解し、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(6.70  g)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和後、析出した固体を濾取して、目的物(3.90 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.20 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.83 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz).
【１２０９】
＜実施例169＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２１０】
【化３７０】
2008156094.tif 000372
【１２１１】
実施例168の化合物(3.90 g)をジクロロメタン(180 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(24.1 g)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで目的物(2.40 g)を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 202 [M]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 1.89 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.60 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.6 Hz).【１２１２】
＜実施例170＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２１３】
【化３７１】
2008156094.tif 000373
【１２１４】
実施例169の化合物 (300 mg)をＤＭＦ(8.0 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(111 mg)、 塩化t−ブチルジメチルシリル(246 mg)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(208
mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 0.21 (6H, s), 0.95 (9H, s), 2.10 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 13.08 (1H, s).【１２１５】
＜実施例171＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２１６】
【化３７２】
2008156094.tif 000374
【１２１７】
アルゴン雰囲気下、実施例170の化合物(207 mg)をアセトニトリル(6.5 mL)に溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート(170 mg)及び、N, N-ジメチルアミノピリジン(9.50 mg)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(159 mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.63 (9H, s), 2.15 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz).【１２１８】
＜実施例172＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２１９】
【化３７３】
2008156094.tif 000375
【１２２０】
アルゴン雰囲気下、実施例171の化合物(159 mg)をＴＨＦ(4.0 mL)に溶解し、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、0.763 mL)を加え、常温にて40分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1→1：1)で精製し、目的物(32.2 mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 1.53 (9H, s), 2.11 (3H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz).【１２２１】
＜実施例173＞
４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸  ｔ−ブチルエステル【１２２２】
【化３７４】
2008156094.tif 000376
【１２２３】
アルゴン雰囲気下、４−メトキシアセトフェノン(15.0 g)をＴＨＦ(500 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L 、ＴＨＦ溶液、119.9 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(16.2 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(27.4 g)を赤色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.45 (9H, s), 2.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.21 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.87 (3H, s), 6.93(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.9 Hz).【１２２４】
＜実施例174＞
６−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２２５】
【化３７５】
2008156094.tif 000377
【１２２６】
実施例173の化合物(27.4 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30mL)を加え、16時間放置した後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をエタノール(200 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(14.5 mL)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、固体を濾取することで目的物(18.9 g)を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 204 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.85 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.47 (1H, brs).【１２２７】
＜実施例175＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２２８】
【化３７６】
2008156094.tif 000378
【１２２９】
実施例174の化合物(6.00 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(78.4 g)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(4.50 g)を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 190 [M]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 2.38 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, s), 10.73 (1H, s).【１２３０】
＜実施例176＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２３１】
【化３７７】
2008156094.tif 000379
【１２３２】
実施例175の化合物(8.50 g)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(500 mL)に溶解し、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(10.3  g)を加え、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和し、析出した固体を濾取した。得られた固体をジクロロメタン(400 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(108  g)を加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(3.29  g)を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 188 [M]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz),  6.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.8 Hz),  9.79 (1H, brs).【１２３３】
＜実施例177＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２３４】
【化３７８】
2008156094.tif 000380
【１２３５】
実施例176の化合物を用いて、実施例170と同様な方法により、目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 0.24 (6H, s), 1.02 (9H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 10.0 Hz).【１２３６】
＜実施例178＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２３７】
【化３７９】
2008156094.tif 000381
【１２３８】
実施例177の化合物を用いて、実施例171と同様な方法により、目的物を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.66 (9H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz).【１２３９】
＜実施例179＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２４０】
【化３８０】
2008156094.tif 000382
【１２４１】
実施例178の化合物を用いて、実施例172と同様な方法により、目的物を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.55 (9H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 10.4 Hz), 9.93 (1H, s).【１２４２】
＜実施例180＞
３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【１２４３】
【化３８１】
2008156094.tif 000383
【１２４４】
４−メトキシアセトフェノン(7.00 g)を炭酸ジメチル(100 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(5.60 g)及びメタノールを数滴加えた後、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(9.70 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 3.75 (3H ,s), 3.88 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz).【１２４５】
＜実施例181＞
５−（４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１２４６】
【化３８２】
2008156094.tif 000384
【１２４７】
アルゴン雰囲気下、実施例180の化合物(9.70 g)をＤＭＦ(150 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(2.50 g)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に0℃にてヨードメタン(3.9 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した後、再度0℃にて60%水素化ナトリウム(2.50 g)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(3.9 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール(100 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(6.70 mL)を加え、加熱還流条件下9時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をヘキサンにて洗浄し、目的物(6.60 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.51 (6H, s), 3.86 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.2 Hz).【１２４８】
＜実施例182＞
５−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１２４９】
【化３８３】
2008156094.tif 000385
【１２５０】
実施例181の化合物(6.60 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(80.6 g)を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して目的物(5.10 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 6.93 (6H, s), 6.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.48 (1H, s), 10.91 (1H, s).【１２５１】
＜実施例183＞
３、Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド【１２５２】
【化３８４】
2008156094.tif 000386
【１２５３】
３−メトキシ安息香酸(10.0 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.00 g)、トリエチルアミン(11.9 mL)及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩(18.9 g)を加え、常温にて18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(14.5 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.36 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.98-7.01 (1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz).【１２５４】
＜実施例184＞
３−メトキシプロピオフェノン【１２５５】
【化３８５】
2008156094.tif 000387
【１２５６】
アルゴン雰囲気下、実施例183の化合物(5.86 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてエチルマグネシウムブロミド(0.96 mol/L、ＴＨＦ溶液、100 mL)を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(5.00 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz).【１２５７】
＜実施例185＞
６−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２５８】
【化３８６】
2008156094.tif 000388
【１２５９】
実施例184の化合物(3.00 g)を酢酸(35 mL)に溶解し、臭素(0.938 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出層を1.0 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して残渣を得た。アルゴン雰囲気下マロン酸ジエチル(3.1 mL)をＤＭＦ(20 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(752 mg)を加え、常温にて3時間攪拌した後、先に得られた残渣をＤＭＦ(10 mL)に溶解して加え、110℃にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝8：1)にて精製した。得られた油状物を6.0 mol/L塩酸に溶解し、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(75 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.93 mL)を加え、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.44 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, d, J = 17.7 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.7, 7.0 Hz), 3.33-3.37 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.96-6.98 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 8.53 (1H, brs).【１２６０】
＜実施例186＞
６−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２６１】
【化３８７】
2008156094.tif 000389
【１２６２】
アルゴン雰囲気下、実施例185の化合物(1.44 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にて三臭化ボラン (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、13.2 mL)を加え、常温にて5.5時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することで目的物(630 mg)を黄色粉末として得た。また、ジエチルエーテル洗浄液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：1)で精製し、目的物(508 mg)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 15.9, 6.7 Hz), 2.33-2.95 (1H, m), 6.41-6.44 (1H, m), 6.80-6.87 (3H, m), 9.16 (1H, s), 10.55 (1H, s).【１２６３】
＜実施例187＞
３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【１２６４】
【化３８８】
2008156094.tif 000390
【１２６５】
実施例184の化合物(2.00 g)を炭酸ジメチル(20 ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(1.50 g)及び、メタノールを触媒量加え、加熱還流条件下2.5 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(2.00 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.39 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１２６６】
＜実施例188＞
３−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【１２６７】
【化３８９】
2008156094.tif 000391
【１２６８】
アルゴン雰囲気下、実施例187の化合物 (2.00 g)をＤＭＦ(45 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(432 mg)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(0.673 mL)を加え、常温にて7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.84 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.56 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.84 (3H ,s), 7.06-7.09 (1H, m), 7.26-7.42 (3H, m).【１２６９】
＜実施例189＞
５−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１２７０】
【化３９０】
2008156094.tif 000392
【１２７１】
実施例188の化合物 (1.84 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.51mL)を加え、加熱還流条件下6時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去することで目的物(1.84 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.53 (6H, s), 3.87 (3H, s), 6.98-7.02 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 8.56 (1H, brs).【１２７２】
＜実施例190＞
５−（３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１２７３】
【化３９１】
2008156094.tif 000393
【１２７４】
アルゴン雰囲気下、実施例189の化合物(1.84 g)をジクロロメタン(80 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (22.7 g)を加え、加熱還流条件下にて26時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(825 mg)を黄色粉末として得た。また、ジエチルエーテル洗浄液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(290 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.05 (6H, s), 6.52-6.55 (1H, m), 6.92-6.97 (3H, m), 9.31 (1H, s), 11.20 (1H, s).【１２７５】
＜実施例191＞
３−フルオロ−４−メトキシプロピオフェノン【１２７６】
【化３９２】
2008156094.tif 000394
【１２７７】
３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシムブロミド (0.96 mol/L ＴＨＦ溶液40.6 mL)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して油状物を得た。アルゴン雰囲気下、ＤＭＳＯ(7.6 mL)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、ジクロロメタン(20 mL)に溶解した塩化オギザリル(6.2 mL)を−78℃にて滴下し、同温で15分攪拌した。この反応液に、先に得られた油状物のジクロロメタン(40 mL)溶液を、−78℃にて滴下し、同温で30分攪拌した後、同温でトリエチルアミン(18 mL)を滴下し、ゆっくりと常温まで昇温した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15：1)で精製し、目的物(3.88 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 7.00 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.69-7.77 (2H, m). 【１２７８】
＜実施例192＞
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソブタン酸【１２７９】
【化３９３】
2008156094.tif 000395
【１２８０】
アルゴン雰囲気下、実施例191の化合物(1.90 g)をＴＨＦ(75 mL)に溶解し、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、11.5 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に−78℃にてブロモ酢酸メチル(0.825 mL)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.98 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.5, 8.6 Hz), 3.65 (3H, s), 3.83-3.89 (1H, m), 3.96 (3H, s), 7.02 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 7.79 (1H, m).【１２８１】
＜実施例193＞
６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２８２】
【化３９４】
2008156094.tif 000396
【１２８３】
実施例192の化合物(1.98 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(2.26 mL)及び酢酸(2.68 mmol)を加え、加熱還流条件下7.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.70 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.98 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 8.52 (1H, brs).【１２８４】
＜実施例194＞
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２８５】
【化３９５】
2008156094.tif 000397
【１２８６】
アルゴン雰囲気下、実施例193の化合物(1.70 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (19.2 g)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(1.33 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.28 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.92-3.00 (1H, m), 6.63 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 13.1, 2.1 Hz), 9.91 (1H, s), 10.51 (1H, s).【１２８７】
＜実施例195＞
２−フルオロ−４−メトキシプロピオフェノン【１２８８】
【化３９６】
2008156094.tif 000398
【１２８９】
市販の２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシムブロミド (0.96 mol/L ＴＨＦ溶液、40.6 mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製して油状物を得た。得られた油状物をジメチルスルホキシド(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(12.0 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(6.80 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒(酢酸エチル：へキサン＝1：4)で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.27 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.92-2.99 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.61 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.90 (1H, t, J = 8.6 Hz).
【１２９０】
＜実施例196＞
６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２９１】
【化３９７】
2008156094.tif 000399
【１２９２】
アルゴン雰囲気下、実施例195の化合物(670 mg)をＴＨＦ(35 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L、ＴＨＦ溶液、4.0 mL)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(0.591 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノール(35 mL)に溶解し、酢酸(1.85 mL)及びヒドラジン一水和物(0.714 mL)を加え、加熱還流条件下6時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ＮＨタイプシリカゲル(Chromatorex：登録商標)クロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(585 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.4 Hz), 3.27-3.31 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, brs).【１２９３】
＜実施例197＞
６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１２９４】
【化３９８】
2008156094.tif 000400
【１２９５】
アルゴン雰囲気下、実施例196の化合物(584 mg)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (7.20 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(430 mg)を黄色粉末として得た。
EIMS (+) : 222 [M]+.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 16.5, 3.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.08-3.13 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 10.23 (1H, s), 10.89 (1H, s).【１２９６】
＜実施例198＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド【１２９７】
【化３９９】
2008156094.tif 000401
【１２９８】
アルゴン雰囲気下、バニリン(5.00 g)をＤＭＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(3.36 g)及びクロロt-ブチルジメチルシラン(5.45 g)を加え、常温にて2.5 時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝18：1)で精製し、目的物(8.30 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.21 (6H, s), 1.02 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.86 (1H, s).【１２９９】
＜実施例199＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロピオフェノン【１３００】
【化４００】
2008156094.tif 000402
【１３０１】
アルゴン雰囲気下、実施例198の化合物(8.30 g)をＴＨＦ(200 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシウムブロミド (0.97 mol/L、ＴＨＦ溶液、35.3 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＤＭＳＯ(150 mL)に溶解し、トリエチルアミン(43.6 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(24.8 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を酸性になるまで加えた後、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→2：1)で精製し、目的物(4.32 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.19 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz).【１３０２】
＜実施例200＞
４−[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシフェニル]−３−メチル−４−オキソブタン酸  メチルエステル【１３０３】
【化４０１】
2008156094.tif 000403
【１３０４】
アルゴン雰囲気下、実施例199の化合物(4.32 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L、ＴＨＦ溶液、16.9 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてブロモ酢酸メチル(1.81 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝8：1→2：1)で精製し、目的物(3.27 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.18 (3H, s), 0.19 (3H, s), 1.00 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 5.8 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 16.5, 7.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90-3.92 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52-7.55 (2H, m).【１３０５】
＜実施例201＞
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１３０６】
【化４０２】
2008156094.tif 000404
【１３０７】
実施例200の化合物 (1.50 g)をエタノール(40 mL)に溶解し、酢酸(0.718 mL)及びヒドラジン一水和物(0.609 mL)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、5.43 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を酸性になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：3)で精製し、目的物(691 mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.38 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.53-3.54 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.60 (1H, s), 10.97 (1H, s).【１３０８】
＜実施例202＞
６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１３０９】
【化４０３】
2008156094.tif 000405
【１３１０】
アルゴン雰囲気下、３−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン(5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、31.2 mL)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(4.61 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて7時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をエタノール(150 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(4.33 mL)を加え、加熱還流条件下3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル)で精製し、目的物(3.88 g, 57%)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.61 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.93 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 8.57 (1H, brs).【１３１１】
＜実施例203＞
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１３１２】
【化４０４】
2008156094.tif 000406
【１３１３】
アルゴン雰囲気下、 実施例202の化合物(3.88 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(45.3 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、目的物(3.42 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 2.39 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.87 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 10.24 (1H, brs), 10.81 (1H, brs).【１３１４】
＜実施例204＞
２，４，５−トリフルオロ安息香酸  ｔ−ブチルエステル【１３１５】
【化４０５】
2008156094.tif 000407
【１３１６】
２，４，５−トリフルオロ安息香酸(5.00 g, 28.4 mmol)をt-ブタノール(140 mL)に溶解し、ジt-ブチルジカーボネート(12.4 g)及び、N,N-ジメチルアミノピリジン(347 mg)を加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を1 mol/L 塩酸で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝99：1)で精製し、目的物(6.04 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.59 (9H, s), 6.96 (1H, ddd, J = 9.9, 6.3, 3.2 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 12.8, 6.4, 4.0 Hz).【１３１７】
＜実施例205＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸  ｔ−ブチルエステル【１３１８】
【化４０６】
2008156094.tif 000408
【１３１９】
メタノール(0.996 mL)を50%水酸化ナトリウム水溶液(70 mL)に溶解し、硫酸テトラブチルアンモニウム(2.78 g)及び、実施例204の化合物(5.72 g)のトルエン(170 mL)溶液を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)で精製し、目的物(3.43 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.58 (9H, s), 3.92 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz).
【１３２０】
＜実施例206＞
２，５−ジフルオロ−４、Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド【１３２１】
【化４０７】
2008156094.tif 000409
【１３２２】
実施例205の化合物 (3.43 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣をジクロロメタン(70 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.76 g)、トリエチルアミン(3.14 mL)及び、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩(16.6 g)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(3.15 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.34 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 10.4, 7.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz).【１３２３】
＜実施例207＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシアセトフェノン【１３２４】
【化４０８】
2008156094.tif 000410
【１３２５】
アルゴン雰囲気下、実施例206の化合物(1.50 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてメチルマグネシウムブロミド (0.84 mol/L ＴＨＦ溶液、17.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(1.12 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.60 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.94 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz).【１３２６】
＜実施例208＞
６−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１３２７】
【化４０９】
2008156094.tif 000411
【１３２８】
アルゴン雰囲気下、実施例207の化合物(1.12 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液,6.32 mL)を加えて常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(1.16 mL)を加えて常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を1.0 mol/L塩酸にて酸性とし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をエタノール(20 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.564 mL)及び酢酸(1.46 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(478 mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.57-2.59 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 8.50 (1H, s).【１３２９】
＜実施例209＞
６−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１３３０】
【化４１０】
2008156094.tif 000412
【１３３１】
アルゴン雰囲気下、実施例208の化合物(478 mg)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(5.31 g)を加え、常温にて17時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで目的物(391 mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 2.39 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.83-2.85 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 10.76 (1H, s), 10.94 (1H, s).【１３３２】
＜実施例210＞
（２，３−ジフルオロフェノキシ）トリイソプロピルシラン【１３３３】
【化４１１】
2008156094.tif 000413
【１３３４】
２，３−ジフルオロフェノール(10.0 g)をＤＭＦ(40 mL)に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド(16.5 mL) 及びイミダゾール(5.24 g)を加え、常温にて18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝99：1)で精製し、目的物(21.0 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.12 (18H, d, J = 3.7 Hz), 1.27-1.32 (3H, m), 6.72-6.75 (2H, m), 6.88-6.90 (1H, m).
【１３３５】
＜実施例211＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ安息香酸【１３３６】
【化４１２】
2008156094.tif 000414
【１３３７】
アルゴン雰囲気下、実施例210の化合物(4.00 g)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(2.60 mL)を加えた後、−78℃にてn-ブチルリチウム(2.71 mol/L ヘキサン溶液、5.41 mL)を加えて同温で2時間攪拌した。反応液に−78℃にて二酸化炭素を吹き込みながら30分攪拌した後、常温で1 mol/L塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(3.94 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.26-1.35 (3H, m), 6.77 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.8 Hz), 7.68-7.69 (1H, m).【１３３８】
＜実施例212＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシアセトフェノン【１３３９】
【化４１３】
2008156094.tif 000415
【１３４０】
実施例211の化合物 (3.11 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.10 g)、トリエチルアミン(1.97 mL)及び、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩(2.71 g)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にてメチルマグネシウムブロミド (0.84 mol/L ＴＨＦ溶液、25.7 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：1)で精製し、目的物(1.80 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.25-1.34 (3H, m), 2.61 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.76 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.56-7.57 (1H, m).【１３４１】
＜実施例213＞
６−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１３４２】
【化４１４】
2008156094.tif 000416
【１３４３】
アルゴン雰囲気下、実施例212の化合物(1.80 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、6.30 mL)を加え常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(1.05 mL)を加え常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄し、水層を1.0 mol/L塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.799 mL)及び酢酸(2.07 mL)を加え、加熱還流条件下5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(432 mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.40 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.85 (2H, td, J = 8.3, 1.6 Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 1.8 Hz), 7.24 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.4 Hz), 10.73 (1H, s), 10.94 (1H, s).【１３４４】
＜実施例214＞
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル【１３４５】
【化４１５】
2008156094.tif 000417
【１３４６】
実施例191の化合物 (1.95 g)を炭酸ジメチル(50 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(1.28 g)及びメタノールを触媒量加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→4：1)で精製し、目的物(2.20 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.32 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 7.76-7.79 (1H, m).【１３４７】
＜実施例215＞
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル【１３４８】
【化４１６】
2008156094.tif 000418
【１３４９】
アルゴン雰囲気下、実施例214の化合物(2.20 g)をＤＭＦ (50 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(440 mgl)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(0.685 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(2.10 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.53 (6H, s), 3.66 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.95 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.58-7.65 (2H, m).【１３５０】
＜実施例216＞
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１３５１】
【化４１７】
2008156094.tif 000419
【１３５２】
実施例215の化合物 (2.10 g)をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.20mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.59 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.50 (6H, s), 3.94 (3H, s), 6.99 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 8.49 (1H, brs).【１３５３】
＜実施例217＞
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１３５４】
【化４１８】
2008156094.tif 000420
【１３５５】
アルゴン雰囲気下、実施例216の化合物(1.59 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (17.9 g)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液に水を加えて、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(1.30 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.32 (6H, s), 7.00 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 10.37 (1H, s), 11.41 (1H, s).【１３５６】
＜実施例218＞
３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【１３５７】
【化４１９】
2008156094.tif 000421
【１３５８】
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(1.48 mL)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、3.87 mL)を加え、0℃にて25分攪拌した後、−78℃にてメチルイソブチレート(1.12 mL, 9.73 mmol)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に−78℃にて２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(1.25 g)のＴＨＦ(20 mL)溶液を加え、0℃にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製した。得られた化合物をＤＭＳＯ(40 mL)に溶解し、トリエチルアミン(11.2 mL)及び三酸化硫黄・ピリジン錯体(6.40 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えてヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)で3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.23 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.49 (6H, s), 3.68 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.86 (1H, t, J = 9.2 Hz).【１３５９】
＜実施例219＞
５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１３６０】
【化４２０】
2008156094.tif 000422
【１３６１】
実施例218の化合物 (1.23 g)をエタノール(25 mL)に溶解し、酢酸(2.43 mL)及び、ヒドラジン一水和物(940 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した残渣を、ＮＨタイプシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製した。得られた粉末をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (10.9 g)を加え、常温にて10時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(295 mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.19 (6H, s), 6.61 (1H, dd, J = 13.1, 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.6 Hz), 10.32 (1H, s), 11.42 (1H, s).【１３６２】
＜実施例220＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアルコール【１３６３】
【化４２１】
2008156094.tif 000423
【１３６４】
実施例205の化合物 (8.10 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ(250 mL)に溶解し、0℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体 (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、42.6 mL)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、目的物(5.74 g, 93%)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.88 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 11.3, 6.7 Hz).
【１３６５】
＜実施例221＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド【１３６６】
【化４２２】
2008156094.tif 000424
【１３６７】
実施例220の化合物 (5.74 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(28.7 g)を加え、60℃にて3.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去することで目的物(5.48 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.97 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 10.21 (1H, d, J = 3.1 Hz).【１３６８】
＜実施例222＞
３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸  メチルエステル【１３６９】
【化４２３】
2008156094.tif 000425
【１３７０】
アルゴン雰囲気下、実施例221の化合物(2.94 g)をジエチルエーテル(150 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(5.22 mL)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(3.26 mL)を常温で加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)で精製し、目的物(4.24 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.14 (6H, s), 3.36 (1H, brs), 3.74 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.19 (1H, s), 6.64 (1H, dd, J = 11.3, 7.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 12.2, 7.0 Hz).【１３７１】
＜実施例223＞
５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１３７２】
【化４２４】
2008156094.tif 000426
【１３７３】
アルゴン雰囲気下、実施例222の化合物(4.24 g)をＤＭＳＯ(100 mL)に溶解し、トリエチルアミン(22.9 mL)、及び三酸化硫黄ピリジン錯体(13.1 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝1：4）で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝7：1)で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物をエタノール(100 mL)に溶解し、酢酸(10.3 mL)、及びヒドラジン一水和物(0.399 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→2：1)で精製し、目的物(1.01 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (6H, s), 3.93 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 8.66 (1H, s).【１３７４】
＜実施例224＞
５−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１３７５】
【化４２５】
2008156094.tif 000427
【１３７６】
アルゴン雰囲気下、実施例223の化合物(1.01 g)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(11.9 g)を加え、常温にて7時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を再度ジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(11.9 g)を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(430 mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.21 (3H, s), 1.21 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 10.92 (1H, brs), 11.54 (1H, s).【１３７７】
＜実施例225＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシベンズアルデヒド【１３７８】
【化４２６】
2008156094.tif 000428
【１３７９】
アルゴン雰囲気下、実施例211の化合物(3.31 g)をＴＨＦ(75 mL)に溶解し、0℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体 (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、12.0 mL)を加え、常温にて24時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム(75 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(8.70 g)を加え、60℃にて6時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去することで、目的物(3.09 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.29-1.32 (3H, m), 6.80 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.8 Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 2.4 Hz), 10.19 (1H, s).【１３８０】
＜実施例226＞
２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド【１３８１】
【化４２７】
2008156094.tif 000429
【１３８２】
アルゴン雰囲気下、実施例225の化合物(3.09 g)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、12.8 mL)を加え、常温にて20分攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をアセトン(50 mL)及びＤＭＦ(20 mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.72 g)及びヨードメタン(0.918 mL)を加え、常温にて5.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(1.30 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.00 (3H, s), 6.86 (1H, ddd, J = 9.2, 6.7, 1.8 Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 10.20 (1H, s).【１３８３】
＜実施例227＞
３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル【１３８４】
【化４２８】
2008156094.tif 000430
【１３８５】
アルゴン雰囲気下、実施例226の化合物(1.30 g)をジエチルエーテル(70 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(2.30 mL)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.44 mL)を常温で加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(1.98 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.20 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.79 (1H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 2.4 Hz).【１３８６】
＜実施例228＞
３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル【１３８７】
【化４２９】
2008156094.tif 000431
【１３８８】
アルゴン雰囲気下、実施例227の化合物 (1.98 g)をＤＭＳＯ(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(10.1 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(5.75 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（酢酸エチル：ヘキサン＝1：4）で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)で精製し、目的物(1.24 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.50 (6H, s), 3.70 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.82 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 2.4 Hz).【１３８９】
＜実施例229＞
５−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１３９０】
【化４３０】
2008156094.tif 000432
【１３９１】
実施例228の化合物(1.12 g)をエタノール(20 mL)に溶解し、酢酸(1.55 mL)、及びヒドラジン一水和物(0.60 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製し、目的物(425 mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.42 (3H, s), 1.43 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.82 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 2.4 hz), 8.64 (1H, s).【１３９２】
＜実施例230＞
５−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１３９３】
【化４３１】
2008156094.tif 000433
【１３９４】
アルゴン雰囲気下、実施例229の化合物(425 mg)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(4.45 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(210 mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.21 (6H, s), 6.83-6.84 (1H, m), 7.31 (1H, ddd, J = 9.2, 8.6, 1.8 Hz), 10.87 (1H, s), 11.53 (1H, s).【１３９５】
＜実施例231＞
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸  メチルエステル【１３９６】
【化４３２】
2008156094.tif 000434
【１３９７】
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(2.96 mL)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、7.79 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてイソ酪酸メチルエステル(2.33 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に−78℃にて４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド(2.50 g)のＴＨＦ溶液(40 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(4.26 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.11 (3H, s), 1.15 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.73 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.86 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.78-6.81 (1H, m), 6.95-7.03 (2H, m).
【１３９８】
＜実施例232＞
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル【１３９９】
【化４３３】
2008156094.tif 000435
【１４００】
アルゴン雰囲気下、実施例231の化合物(4.26 g)をＤＭＳＯ(80 mL)に溶解し、トリエチルアミン(23.2 mL)及び三酸化硫黄-ピリジン錯体(13.2 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：1→4：1)で精製し、目的物(2.50 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.55 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.08 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.57 (1H, dd ,J = 2.4, 8.6 Hz).【１４０１】
＜実施例233＞
５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１４０２】
【化４３４】
2008156094.tif 000436
【１４０３】
実施例232の化合物 (2.50 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.28 mL)を加え、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで目的物(2.23 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.52 (6H, s), 3.94 (3H, s), 7.11 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.95 (1H, brs).【１４０４】
＜実施例234＞
５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１４０５】
【化４３５】
2008156094.tif 000437
【１４０６】
アルゴン雰囲気下、実施例233の化合物(2.23 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にて三臭化ホウ素 (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、14.2 mL)を加え、0℃にて1時間攪拌した後、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶媒（酢酸エチル：ＴＨＦ＝1:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、目的物(1.91 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.32 (6H, s), 7.12-7.21 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 10.09 (1H, s), 11.48 (1H, s).【１４０７】
＜実施例235＞
２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド【１４０８】
【化４３６】
2008156094.tif 000438
【１４０９】
アルゴン雰囲気下、２−フルオロアニソール(2.24 mL)をＴＨＦ(25 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、7.38 mL)、及びN,N,N',N”,N”-ペンタメチルジエチレントリアミン(4.20 mL)を加え、−78℃にて2時間攪拌した後、−78℃にてＤＭＦ(2.01 mL)を加え常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15：1)で精製し、目的物(2.36 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.94 (3H, s), 7.16-7.44 (3H, m), 10.39 (1H, s).【１４１０】
＜実施例236＞
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸  メチルエステル【１４１１】
【化４３７】
2008156094.tif 000439
【１４１２】
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(2.48 mL)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、6.52 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてイソ酪酸メチルエステル(1.87 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に−78℃にて実施例235の化合物(2.50 g)のＴＨＦ溶液(40 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→5：1)で精製し、目的物(1.73 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.33 (1H, d , J = 3.7 Hz), 3.74 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.89 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00-7.07 (2H, m).【１４１３】
＜実施例237＞
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸  メチルエステル【１４１４】
【化４３８】
2008156094.tif 000440
【１４１５】
アルゴン雰囲気下、実施例236の化合物(1.73 g)をＤＭＳＯ(35 mL)に溶解し、トリエチルアミン(9.43 mL)及び三酸化硫黄-ピリジン錯体(5.40 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(970 mg)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.50 (6H, s), 3.71 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.08-7.15 (2H, m), 7.19-7.23 (1H, m).【１４１６】
＜実施例238＞
５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１４１７】
【化４３９】
2008156094.tif 000441
【１４１８】
実施例237の化合物(970 mg)をエタノール(30 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.552 mL)を加え、加熱還流条件下11時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にて三臭化ホウ素 (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、8.40 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、目的物(601 mg)を黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.24 (6H, s), 7.01-7.09 (3H, m), 10.09 (1H, s), 11.61 (1H, s).【１４１９】
＜実施例239＞
（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジフェニルシラン【１４２０】
【化４４０】
2008156094.tif 000442
【１４２１】
アルゴンガス雰囲気下にて、２−ブロモエタノール（3.00 mL）をＤＭＦ（40.0 mL）に溶解し、氷冷下にてイミダゾール（4.32 g）及びtert‐ブチルジフェニルシリルクロリド(11.6 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 50 : 1）にて精製し、目的物（15.1 g）を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.07 (9H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.39-7.44 (6H, m), 7.66-7.68 (4H, m). 【１４２２】
＜実施例240＞
６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４２３】
【化４４１】
2008156094.tif 000443
【１４２４】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例167の化合物（3.00 g）をＤＭＦ（50.0 mL）に溶解し、実施例239の化合物 (5.87 g)及び炭酸カリウム（4.06 g）を加え、常温にて1.5時間、60℃にて6.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（5.73 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.69 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.31-3.35 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.89-6.91 (2H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.66-7.72 (6H, m), 8.48 (1H, brs). 【１４２５】
＜実施例241＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４２６】
【化４４２】
2008156094.tif 000444
【１４２７】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例240の化合物(5.73 g)をアセトニトリル（100 mL）に溶解し、ジ‐tert‐ブチル‐ジ‐カーボネート（3.08 g）及び触媒量の4‐ジメチルアミノピリジンを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（6.90 g）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.07 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.66 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.38 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.89-6.91 (2H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.69-7.72 (4H, m), 7.75-7.78 (2H, m). 【１４２８】
＜実施例242＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４２９】
【化４４３】
2008156094.tif 000445
【１４３０】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例241の化合物（6.90 g）をＴＨＦ（60.0 mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、14.0 mL）を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（3.33 g）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.33-3.40 (1H, m), 3.98-4.01 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 6.95-6.97 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m). 【１４３１】
＜実施例243＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヨードエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４３２】
【化４４４】
2008156094.tif 000446
【１４３３】
実施例242の化合物（500 mg）をＴＨＦ（10.0 mL）に溶解し、イミダゾール (147 mg)、トリフェニルホスフィン (567 mg)及びヨウ素（402 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（645 mg）を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.92-6.95 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m). 【１４３４】
＜実施例244＞
３−メトキシ−４−メトキシメチルオキシベンズアルデヒド【１４３５】
【化４４５】
2008156094.tif 000447
【１４３６】
アルゴン雰囲気下、バニリン(7.00 g)をジクロロメタン(200 mL)に溶解し、0℃にてジイソプロピルエチルアミン(16.0 mL)、クロロメチルメチルエーテル(4.54 mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製し、目的物(9.45 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 3.53 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43-7.44 (2H, m), 9.88 (1H, s).【１４３７】
＜実施例245＞
３−（３−メトキシ−４−メトキシメチルオキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル【１４３８】
【化４４６】
2008156094.tif 000448
【１４３９】
アルゴン雰囲気下、実施例244の化合物(2.00 g)をジエチルエーテル(100 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(3.11 mL)、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.94 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(3.00 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.12 (3H, s), 1.16 (3H, s), 3.02 (1H, d, J = 4.3 Hz), 3.52 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.85 (1H, d, J = 4.3 Hz), 5.22 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１４４０】
＜実施例246＞
３−（３−メトキシ−４−メトキシメチルオキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル【１４４１】
【化４４７】
2008156094.tif 000449
【１４４２】
アルゴン雰囲気下、実施例245の化合物 (3.00 g)をＤＭＳＯ(70 mL)に溶解し、トリエチルアミン(14.1 mL)、三酸化硫黄ピリジン錯体(8.04 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、ヘキサン-酢酸エチル(4-1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製し、目的物(2.41 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.54 (6H, s), 3.51 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.4 Hz).【１４４３】
＜実施例247＞
５−（３−メトキシ−４−メトキシメチルオキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１４４４】
【化４４８】
2008156094.tif 000450
【１４４５】
実施例246の化合物(2.41 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.18 mL)を加え、加熱還流下10時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで目的物(2.17 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.52 (6H, s), 3.53 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.28 (2H,s), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.62 (1H, s).【１４４６】
＜実施例248＞
５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン【１４４７】
【化４４９】
2008156094.tif 000451
【１４４８】
実施例247の化合物 (2.17 g)をメタノール(30 mL)、ＴＨＦ(30 mL)に溶解し、3 mol/L 塩酸を加え、加熱還流下4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(1.60 g)を無色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.32 (6H, s), 3.78 (3H ,s), 6.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.50 (1H ,s), 11.32 (1H, s).【１４４９】
＜実施例249＞
２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−１−プロピオニルベンゼン【１４５０】
【化４５０】
2008156094.tif 000452
【１４５１】
アルゴン雰囲気下、塩化アルミニウム(9.25 g)をニトロメタン(100 mL)に溶解し、プロピオン酸クロリド(6.06 mL)、ニトロメタン(30 mL)に溶解した２，３−ジフルオロアニソール(4.0 g)を加え、常温にて18時間攪拌した。氷水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルに通し、減圧下溶媒を留去することで目的物(5.68 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.20 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.95-2.99 (2H, m), 3.96 (3H, s), 6.81 (1H, ddd, J = 6.7, 6.7, 1.8 Hz), 7.69 (1H, ddd, J = 7.9, 7.9, 2.4 Hz).【１４５２】
＜実施例250＞
６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４５３】
【化４５１】
2008156094.tif 000453
【１４５４】
アルゴン雰囲気下、実施例249の化合物(5.68 g)をＴＨＦ(200 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/L, 31.2 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、ブロモ酢酸t-ブチル(5.41 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下テトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで3回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、常温にて16時間放置した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をエタノール(250 mL)に溶解し、酢酸(18.0 mL, 315 mmol)、ヒドラジン一水和物(6.92 mL)を加え、加熱還流条件下7時間攪拌した。減圧下エタノールを留去後、水を加え結晶を析出させ、濾取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し目的物(4.05 g)を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ  1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.27-3.29 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.79 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.8 Hz), 7.34 (1H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 8.51 (1H, s).【１４５５】
＜実施例251＞
６−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４５６】
【化４５２】
2008156094.tif 000454
【１４５７】
アルゴン雰囲気下、実施例250の化合物(4.05 g)をジクロロメタン(170 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(45.9 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。氷水を加えた後、テトラヒドロフランで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去後、ジイソプロピルエーテルを加え析出した結晶を濾取し目的物(3.42 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.02 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.10-3.12 (1H, m), 6.80-6.81 (1H, m), 7.23-7.24 (1H, m), 10.75 (1H, s), 10.95 (1H, s).【１４５８】
＜実施例252＞
３−[２，３−ジフルオロ−４−(２−ヨードエトキシ)−フェニル]−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル【１４５９】
【化４５３】
2008156094.tif 000455
【１４６０】
実施例251の化合物を用い、実施例240〜実施例243と同様な操作を順次行い、目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 16.2, 3.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.2, 6.1 Hz), 3.30-3.32 (1H, m), 3.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.76-6.80 (1H, m), 7.45-7.47 (1H, m).
ESIMS(+)：495 [M+H]+.【１４６１】
＜実施例253及び254＞
（＋）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４６２】
【化４５４】
2008156094.tif 000456
【１４６３】
実施例166の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel CHIRALPAK AS-H column, eluent: ヘキサン / エタノール ＝ 40 / 60, flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、前溶出部分から（＋）体を無色粉末として得た（実施例253）。
旋光度：[α]D23 +449 (c0.53, DMSO).【１４６４】
（−）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４６５】
【化４５５】
2008156094.tif 000457
【１４６６】
後溶出部分から（−）体を無色粉末として得た（実施例254）。
旋光度：[α]D23 -467 (c 0.52, DMSO).【１４６７】
＜実施例255＞
（＋）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４６８】
【化４５６】
2008156094.tif 000458
【１４６９】
実施例253の化合物(150 mg)をジクロロメタン（5.00 mL）に溶解し、氷冷下にて塩化アルミニウム（1.83 g）を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、ＴＨＦにて抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、生じた粉末をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物(117
mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 1.8, 15.9 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).
光学純度はHPLCにより測定した 。
分析条件：カラム；Daicel CHIRALPAK（登録商標） AS column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：ヘキサン / エタノール ＝ 40 / 60、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：12.1 min.（98 %ee）.
旋光度：[α]D26 +378 (c 0.42, DMSO).【１４７０】
＜実施例256＞
（−）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４７１】
【化４５７】
2008156094.tif 000459
【１４７２】
実施例254の化合物(150 mg)を用いて、実施例255と同様の方法により、目的物 (112 mg)を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ：δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 1.8, 15.9 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).
光学純度はHPLCにより測定した 。
分析条件：カラム；Daicel CHIRALPAK（登録商標） AS column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：ヘキサン / エタノール ＝ 40 / 60、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：21.5 min. (>99 %ee).
旋光度：[α]D26 -395 (c 0.44, DMSO).【１４７３】
＜実施例257＞
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４７４】
【化４５８】
2008156094.tif 000460
【１４７５】
アルゴンガス雰囲気下にて、４−アセチル−２−メトキシ−１−メトキシメチルオキシベンゼン（1.74 g）をＴＨＦ（40 mL）に溶解し、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド（1.00 mol / L ＴＨＦ溶液、9.93 mL）を滴下し、同温で30分間攪拌した。その後、同温度にてブロモ酢酸tert‐ブチル（1.83 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン（10 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（10.0 mL）を加え、常温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をエタノール（60 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（1.20 mL）を加え、加熱還流下にて4時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を水、冷エタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄し、目的物(470 mg)をクリーム色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 2.36 (2H, dd, J = 9.2, 7.9 Hz), 2.88 (2H, dd, J = 9.2, 7.9 Hz), 3.78 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.37 (1H, s), 10.74 (1H, s).
EIMS (+) : 220 [M] +.【１４７６】
＜実施例258及び259＞
（＋）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソブタン酸メチルエステル及び【１４７７】
【化４５９】
2008156094.tif 000461
【１４７８】
（−）−４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソブタン酸【１４７９】
【化４６０】
2008156094.tif 000462
【１４８０】
実施例192の化合物（4.55 g）のアセトン（45.0 mL）溶液にリン酸塩緩衝液（pH 6.86、135 mL）およびリパーゼアマノＰＳ（9.10 g）を加えて常温で62時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（300 mL）を加えて攪拌後、セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を3%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し（洗浄液Ａ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、淡黄色油状の４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソブタン酸メチルエステル（2.28 g）を得た（実施例258）。
旋光度：[α]D24 +16.0 (c 0.880, CHCl3).
また、先の洗浄液Ａを氷冷下、濃塩酸でpH2とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、白色固体の４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソブタン酸（1.67 g）を得た（実施例259）。
旋光度：[α]D24 -23.4 (c 0.530, CHCl3).【１４８１】
＜実施例260＞
（＋）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４８２】
【化４６１】
2008156094.tif 000463
【１４８３】
実施例258の化合物を用いて、実施例193と同様な操作にて目的物を白色固体として得た。
旋光度：[α]D24 +384.8 (c 0.510, CHCl3).【１４８４】
＜実施例261＞
（−）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４８５】
【化４６２】
2008156094.tif 000464
【１４８６】
実施例259の化合物を用いて、実施例193と同様な操作にて目的物を白色固体として得た。
旋光度：[α]D24 -369.7
(c 0.690, CHCl3).【１４８７】
＜実施例262＞
（＋）−６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４８８】
【化４６３】
2008156094.tif 000465
【１４８９】
実施例260の化合物を用いて、実施例194と同様な操作にて目的物を白色固体として得た。
旋光度：[α]D24 +385.8 (c 0.0205, CHCl3).【１４９０】
＜実施例263＞
（−）−６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４９１】
【化４６４】
2008156094.tif 000466
【１４９２】
実施例261の化合物を用いて、実施例194と同様な操作にて目的物を白色固体として得た。
旋光度：[α]D24 -385.1 (c 0.026, CHCl3).【１４９３】
＜実施例264＞
６−[４−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジフルオロフェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４９４】
【化４６５】
2008156094.tif 000467
【１４９５】
実施例251の化合物を（2.50 g）をDMF(50 mL)に溶解し、1,3-ジブロモプロパン(1.58 mL)、炭酸カリウム(2.87 g)を加え、60℃にて50分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。得られた抽出層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３)で精製し、目的物(1.96 g)を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ  1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.35-2.41 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 3.1 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.23-3.31 (1H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.79-6.84 (1H, m), 7.31-7.33 (1H, m), 8.51 (1H, s).
ESIMS(+)：521 [M+H]+.【１４９６】
＜実施例265＞
６−[４−（３−ブロモプロポキシ）−２，３−ジフルオロフェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１４９７】
【化４６６】
2008156094.tif 000468
【１４９８】
実施例264の化合物を用い、実施例241と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.60 (9H, s), 2.34-2.40 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.2, 3.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.2, 6.4 Hz), 3.27-3.34 (1H, m), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.81 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m).【１４９９】
＜実施例266＞
６−[４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル]−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５００】
【化４６７】
2008156094.tif 000469
【１５０１】
実施例167の化合物を用いて実施例264と同様の反応を行い、その後引き続き実施例241と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H, s), 2.31-2.37 (2H, m), 2.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.2, 6.4 Hz), 3.36-3.38 (1H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz).【１５０２】
＜実施例267＞
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５０３】
【化４６８】
2008156094.tif 000470
【１５０４】
アルゴンガス雰囲気下にて、実施例148の化合物（425 mg）をＤＭＦ（6.00 mL）に溶解し、実施例167の化合物 (208 mg)および炭酸カリウム(281 mg)を加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール = 10 : 1）にて精製し、目的物 (474 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
元素分析 : 実測値 C 67.28%, H 6.34%, N 12.50%, C31H35N5O4・1/2H2Oとして計算値 C 67.62%, H 6.59%, N 12.72%.
FABMS (+) : 542 [M]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.88-1.95 (4H, m), 2.46 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, 16.5, 7.3 Hz), 2.80 (3H, s), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 7.3 Hz), 3.21-3.25 (1H, m), 3.29-3.34 (1H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 4.05-4.09 (1H, m), 4.12 (3H, s), 6.89-6.92 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.69 (1H, m), 8.43 (1H, brs), 8.56 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１５０５】
＜実施例268＞
６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５０６】
【化４６９】
2008156094.tif 000471
【１５０７】
実施例149の化合物と実施例167の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
元素分析 : 実測値 C 67.85%, H 6.02%, N 12.95%, C30H31N5O4・1/3H2Oとして計算値 C 67.78%, H 6.00%, N 13.17%.
ESIMS (+) : 526 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.24 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.90-1.97 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 2.82 (3H, s), 3.28-3.33 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 4.36 (2H, J = 7.3 Hz), 6.89-6.92 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65-7.68 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42 (1H, brs).【１５０８】
＜実施例269＞
６−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５０９】
【化４７０】
2008156094.tif 000472
【１５１０】
実施例150の化合物と実施例167の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
元素分析 : 実測値 C 69.16%, H 7.02%, N 11.80%, C33H39N5O4・1/3H2Oとして計算値 C 69.03%, H 6.93%, N 12.20%.
ESIMS (+) : 570 [M+H]+
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.16 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.38 (6H, dd, J = 1.8, 7.1 Hz), 1.90-1.96 (4H, m), 2.45 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 3.0, 16.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.21-3.25 (1H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.83-3.89 (1H, m), 4.06-4.09 (3H, m), 4.12 (3H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.39 (1H, brs), 8.62 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１５１１】
＜実施例270＞
６−（８−メトキシ−２−イソプロピルキノリン−５−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５１２】
【化４７１】
2008156094.tif 000473
【１５１３】
実施例151の化合物と実施例167の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
元素分析 : 実測値 C 68.78%, H 6.40%, N 12.31%, C32H35N5O4・1/3H2Oとして計算値 C 68.68%, H 6.42%, N 12.39%.
ESIMS (+) : 554 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.93 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 6.7, 17.1 Hz), 3.30-3.44 (2H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 4.36 (2H, J = 7.3 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.40 (1H, d, J = 9.2 Hz).【１５１４】
＜実施例271＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５１５】
【化４７２】
2008156094.tif 000474
【１５１６】
実施例149の化合物と実施例213の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
元素分析 : 実測値 C 63.17%, H 4.98%, N 12.55%, C29H27F2N5O4・1/5H2Oとして計算値 C 63.20%, H 5.01%, N 12.71%.
ESIMS (+) : 548 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.93-2.00 (2H, m), 2.09-2.14 (2H, m), 2.59 (2H, dd, J = 8.9, 6.7 Hz), 2.82 (3H, s), 2.98 (2H, dt, J = 8.9, 1.8 Hz), 4.13 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, brs).【１５１７】
＜実施例272＞
２−[４−[２−フルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５１８】
【化４７３】
2008156094.tif 000475
【１５１９】
実施例149の化合物と実施例203の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
元素分析 : 実測値 C 63.37%, H 5.21%, N 12.52%, C29H27F2N5O4・H2Oとして計算値 C 63.61%, H 5.52%, N 12.79%.
ESIMS (+) : 530 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.95-2.00 (2H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 2.60 (2H, dd, J = 7.3, 8.6 Hz), 2.82 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.13 (3H, s), 4.14 (2H, m), 4.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33-7.36 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47-7.52 (3H, m), 8.35 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, brs).【１５２０】
＜実施例273＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシ−２−メチルキノリン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５２１】
【化４７４】
2008156094.tif 000476
【１５２２】
実施例149の化合物と実施例251の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
元素分析 : 実測値 C 63.88%, H 5.27%, N 12.25%, C30H29F2N5O4として計算値 C 64.16%, H 5.21%, N 12.47%.
ESIMS (+) : 562 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, d, J = 7.4 H), 1.93-2.00 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 2.44 (2H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.82 (3H, s), 3.22-3.30 (1H, m), 4.10-4.17 (2H, m), 4.13 (3H, s), 4.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.74-6.79 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, brs).【１５２３】
＜実施例274＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５２４】
【化４７５】
2008156094.tif 000477
【１５２５】
実施例145の化合物と実施例213の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 56.97%, H 3.96%, N 9.27%, C28H23F5N4O5として計算値 C 56.95%, H 3.93%, N 9.49%. 
ESIMS (+) : 591 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.95-2.00 (2H, m), 2.11-2.17 (2H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 2.96-3.00 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.73-6.77 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.60 (1H, brs).【１５２６】
＜実施例275＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５２７】
【化４７６】
2008156094.tif 000478
【１５２８】
実施例145の化合物と実施例230の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 57.30%, H 4.01%, N 9.25%, C29H25F5N4O5として計算値 C 57.62%, H 4.17%, N 9.27. 
ESIMS (+) : 604 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (6H, s), 1.96-2.01 (2H, m), 2.12-2.17 (2H, m), 4.08 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.76-6.80 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.72 (1H, s), 8.60 (1H, brs).【１５２９】
＜実施例276＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５３０】
【化４７７】
2008156094.tif 000479
【１５３１】
実施例145の化合物と実施例251の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 57.23%, H 4.06%, N 9.18 %, C29H25F5N4O5として計算値 C 57.62%, H 4.17%, N 9.27%.
HRESIMS (+) : 605.18351 (C29H26F5N4O5として計算値605.18234).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.94-2.01 (2H, m), 2.11-2.17 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.23-3.28 (1H, m), 4.08 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.39 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.25-7.29 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.49 (1H, brs).【１５３２】
＜実施例277＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５３３】
【化４７８】
2008156094.tif 000480
【１５３４】
実施例146の化合物と実施例230の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ縮合体を得た後、得られた縮合体（200 mg）をＴＨＦ（2.00 mL）に溶解し、3.00 mol/L塩酸（2.00mL）を加え、常温にて3時間、50℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体をメタノール含有クロロホルム（クロロホルム : メタノール = 9 : 1）に溶解した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール ＝ 30 : 1）にて精製し、目的物を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 55.69%, H 4.15%, N 13.72%, C28H25F5N6O4として計算値 C 55.63%, H 4.17%, N 13.90%. 
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (6H, s), 1.98-2.05 (2H, m), 2.16-2.23 (2H, m), 4.12 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.44 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.76-6.81 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.52 (1H, brs), 11.19 (1H, brs).【１５３５】
＜実施例278＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５３６】
【化４７９】
2008156094.tif 000481
【１５３７】
実施例146の化合物と実施例213の化合物を用い、実施例267と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例277と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
HRESIMS (+) : 591.17684 (C27H24F5N6O4として計算値591.17792).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.99-2.05 (2H, m), 2.15-2.21 (2H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 2.95-3.00 (2H, m), 4.12 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.43 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.73-6.77 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz),7.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.50 (1H, brs), 11.18 (1H, brs).【１５３８】
＜実施例279＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５３９】
【化４８０】
2008156094.tif 000482
【１５４０】
実施例146の化合物と実施例251の化合物を用い、実施例267と同様に反応させた後、得られた化合物を実施例277と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析：計算値 C 55.63%, H 4.17%, N 13.90%, C28H25F5N6O4として実測値 C 55.56%, H 4.12%, N 13.68%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.99-2.05 (2H, m), 2.15-2.21 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 3.1, 16.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 6.7, 16.5 Hz), 3.23-3.27 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.43 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.74-6.78 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.50 (1H, brs), 11.19 (1H, brs).【１５４１】
＜実施例280＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５４２】
【化４８１】
2008156094.tif 000483
【１５４３】
実施例147の化合物と実施例167の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.87-1.99 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.70 (1H,dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.26-3.37 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz),7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.3 8 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, brs).
ESIMS (+) : 540 [M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 68.36%, H 6.10%, N 12.72%, C31H33N5O4・1/5H2Oとして計算値 C 68.54%, H 6.20%, N 12.89%.【１５４４】
＜実施例281＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５４５】
【化４８２】
2008156094.tif 000484
【１５４６】
実施例147の化合物と実施例175の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.87-1.99 (2H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.13 (3H, s), 4.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, brs).
ESIMS (+) : 526 [M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 68.07%, H 5.89%, N 13.05%, C30H31N5O4・1/5H2Oとして計算値 C 68.09%, H 5.98%, N 13.23%. 【１５４７】
＜実施例282＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５４８】
【化４８３】
2008156094.tif 000485
【１５４９】
実施例147の化合物と実施例182の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.49 (6H, s), 1.87-1.99 (2H, m), 2.06-2.19 (2H, m), 3.10 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, br s).
HRESIMS (+) : 540.25972 (C31H34N5O4として計算値540.26108).【１５５０】
＜実施例283＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５５１】
【化４８４】
2008156094.tif 000486
【１５５２】
実施例147の化合物と実施例213の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.91-2.02 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.10 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.13 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.72−6.79 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, br s).
ESIMS (+) : 562 [M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 63.98%, H 5.26%, N 12.12%, C30H29F2N5O4・1/5H2Oとして計算値 C 63.75%, H 5.24%, N 12.39%【１５５３】
＜実施例284＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２−フルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５５４】
【化４８５】
2008156094.tif 000487
【１５５５】
実施例147の化合物と実施例203の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.92-2.02 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.13 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.95 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32−7.37 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47−7.53 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 544.23281 (C30H30FN5O4として計算値544.23601).【１５５６】
＜実施例285＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２−フルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５５７】
【化４８６】
2008156094.tif 000488
【１５５８】
実施例147の化合物と実施例217の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.41 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.48 (6H, s), 1.92-2.03 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 3.10 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.15 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.97 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41−7.46 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, brs).
ESIMS (+) : 558 [M+H]+.
元素分析 : 実測値 C 66.61%, H 5.72%, N 12.36%, C31H32FN5O4として計算値 C 66.77%, H 5.78%, N 12.56%.【１５５９】
＜実施例286＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２−メトキシ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５６０】
【化４８７】
2008156094.tif 000489
【１５６１】
実施例147の化合物と実施例248の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.51 (6H, s), 1.94-2.06 (2H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 3.09 (2H, q, J = 7.9 Hz), 3.87 (3H, s), 4.13 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.39 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 570.27348 (C32H35N5O5として計算値570.27164).【１５６２】
＜実施例287＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５６３】
【化４８８】
2008156094.tif 000490
【１５６４】
実施例147の化合物と実施例194の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.92-2.02 (2H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.46 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.9 Hz), 3.21-3.32 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.95 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.41 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 558.25340 (C31H33FN5O4として計算値558.25166).【１５６５】
＜実施例288＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５６６】
【化４８９】
2008156094.tif 000491
【１５６７】
実施例147の化合物と実施例201の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.94-2.04 (2H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.46 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.27-3.38 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.12-4.16 (2H, m), 4.13 (3H, s), 4.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.44 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 570.27136 (C32H36N5O4として計算値570.27164).【１５６８】
＜実施例289＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５６９】
【化４９０】
2008156094.tif 000492
【１５７０】
実施例147の化合物と実施例251の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.92-2.02 (2H, m), 2.07-2.18 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.9 Hz), 3.20-3.31 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.73-6.80 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.53 (1H, brs).
ESIMS (+) : 576 [M+H]+.
HRESIMS (+) : 576.24262 (C31H32F2N5O4として計算値576.24223).【１５７１】
＜実施例290＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５７２】
【化４９１】
2008156094.tif 000493
【１５７３】
実施例147の化合物と実施例230の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.93-2.03 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.13 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.75-6.82 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.37 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 576.24078 (C31H32F2N5O4として計算値576.24223).【１５７４】
＜実施例291＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２−メトキシ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５７５】
【化４９２】
2008156094.tif 000494
【１５７６】
実施例147の化合物と実施例257の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.93-2.04 (2H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.9 Hz), 3.86 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.13 (3H, s), 4.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.38 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.44 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 556.25454 (C31H34N5O5として計算値556.25599).【１５７７】
＜実施例292＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５７８】
【化４９３】
2008156094.tif 000495
【１５７９】
実施例266の化合物と実施例72の化合物を用い、実施例267と同様に反応させた後、得られた化合物(196 mg)をジクロロメタン(3.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出し、合わせた有機溶媒を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル → 酢酸エチル：メタノール＝ 20:1)で精製し、目的物 (113 mg)を黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 542.27909 (C31H36N5O4として計算値542.27673).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.27-2.28 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 3.7 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.5, 6.1 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.23-3.25 (1H, m), 3.31-3.32 (1H, m), 4.04-4.05 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.12-4.13 (2H, m), 4.19-4.20 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.41 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１５８０】
＜実施例293＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５８１】
【化４９４】
2008156094.tif 000496
【１５８２】
実施例152の化合物と実施例201の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 586.30063 (C33H40N5O5として計算値586.30294).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.94-1.97 (4H, m), 2.46 (1H, d, J = 16.8 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 3.4, 16.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 6.7, 16.8 Hz), 3.07 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.22-3.23 (1H, m), 3.32-3.33 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.86-3.90 (1H, m), 4.06-4.14 (3H, m), 4.11 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.40-7.41 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１５８３】
＜実施例294＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５８４】
【化４９５】
2008156094.tif 000497
【１５８５】
実施例152の化合物と実施例194の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 574.28391 (C32H37FN5O4として計算値574.28296).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.90-2.00 (4H, m), 2.46 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.21-3.29 (2H, m), 3.85-3.87 (1H, m), 4.09-4.14 (3H, m), 4.11 (3H, s), 6.96 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.39 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 12.8, 1.8 Hz), 8.47 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１５８６】
＜実施例295＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５８７】
【化４９６】
2008156094.tif 000498
【１５８８】
実施例152の化合物と実施例251の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 592.27502 (C32H36F2N5O4として計算値592.27353).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.95 (4H, m), 2.44 (1H, dd, J = 16.5, 3.1 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 3.7 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.21-3.27 (2H, m), 3.86 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.09-4.17 (3H, m), 4.12 (3H, s), 6.77 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１５８９】
＜実施例296＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５９０】
【化４９７】
2008156094.tif 000499
【１５９１】
実施例152の化合物と実施例175の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。
HRESIMS (+) : 542.27434 (C31H36N5O4として計算値542.27673).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.90-1.96 (4H, m), 2.55-2.59 (3H, m), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.96 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.20-3.28 (1H, m), 3.86-3.88 (1H, m), 4.07-4.08 (3H, m), 4.12 (3H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１５９２】
＜実施例297＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[２−メトキシ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５９３】
【化４９８】
2008156094.tif 000500
【１５９４】
実施例152の化合物と実施例257の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 572.28450 (C32H38N5O5として計算値572.28729).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.94-1.97 (4H, m), 2.52-2.62 (3H, m), 2.85 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.21-3.24 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.86-3.90 (1H, m), 4.07-4.15 (3H, m), 4.12 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.39-7.40 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１５９５】
＜実施例298＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[２−フルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５９６】
【化４９９】
2008156094.tif 000501
【１５９７】
実施例152の化合物と実施例203の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 560.26489 (C31H35FN5O4として計算値560.26731).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.92-1.97 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 3.1 Hz), 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.93 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.22-3.24 (1H, m), 3.85-3.87 (1H, m), 4.10-4.13 (3H, m), 4.11 (3H, s), 6.95 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34-7.36 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 8.45 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 9.2 Hz).
【１５９８】
＜実施例299＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１５９９】
【化５００】
2008156094.tif 000502
【１６００】
実施例152の化合物と実施例213の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 578.25636 (C31H34F2N5O4として計算値578.25788).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.94 (4H, m), 2.52-2.61 (3H, m), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.97-2.99 (2H, m), 3.09 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.21-3.25 (1H, m), 3.85-3.87 (1H, m), 4.08-4.16 (3H, m), 4.11 (3H, s), 6.75-6.78 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.32 (1H, m),  7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１６０１】
＜実施例300＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６０２】
【化５０１】
2008156094.tif 000503
【１６０３】
実施例152の化合物と実施例182の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 556.29311 (C32H38N5O4として計算値556.29311).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.50 (6H, s), 1.90-1.96 (4H, m), 2.56 (1H, dd, J = 16.5, 3.7 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.23-3.24 (1H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 4.08-4.09 (3H, m), 4.12 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.39 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 8.6 Hz).
【１６０４】
＜実施例301＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[２−メトキシ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６０５】
【化５０２】
2008156094.tif 000504
【１６０６】
実施例152の化合物と実施例248の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 586.29906 (C33H40N5O5として計算値586.30294).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.51 (6H, s), 1.94-1.97 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 3.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.22-3.24 (1H, m), 3.87-3.89 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.09-4.12 (3H, m), 4.12 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.40-7.41 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１６０７】
＜実施例302＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[２−フルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６０８】
【化５０３】
2008156094.tif 000505
【１６０９】
実施例152の化合物と実施例217の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を黄色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 574.28203 (C32H37FN5O4として計算値574.28296).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.65 Hz), 1.48 (6H, s), 1.91-1.95 (4H, m ), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 3.1 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.22-3.24 (1H, m), 3.84-3.86 (1H, m), 4.09-4.14 (3H,m), 4.11 (3H, s), 6.97 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42-7.44 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 8.45 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１６１０】
＜実施例303＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６１１】
【化５０４】
2008156094.tif 000506
【１６１２】
実施例152の化合物と実施例230の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
HRESIMS (+) : 592.27256 (C32H36F2N5O4として計算値592.27353).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39-1.42 (9H, m), 1.96 (4H, s), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 3.7 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.23-3.25 (1H, m), 3.86-3.87 (1H,m ), 4.07-4.18 (3H, m), 4.12 (3H, s), 6.78-6.80 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１６１３】
＜実施例304＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６１４】
【化５０５】
2008156094.tif 000507
【１６１５】
実施例153の化合物と実施例251の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
HRESIMS (+) : 606.18762 (C27H25F6N7O4として計算値606.18882).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.95-1.97 (2H, m), 2.11-2.13 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 16.5, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.24-3.26 (1H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.29 (3H ,s), 4.37 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.75-6.79 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.27-7.29 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 9.8 Hz).【１６１６】
＜実施例305＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６１７】
【化５０６】
2008156094.tif 000508
【１６１８】
実施例153の化合物と実施例213の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
HRESIMS (+) : 592.17271 (C26H23F5N7O4として計算値592.17317).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.92-1.99 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.95-3.00 (2H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.29 (3H, s), 4.37 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.74-6.78 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 9.8 Hz).【１６１９】
＜実施例306＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６２０】
【化５０７】
2008156094.tif 000509
【１６２１】
実施例153の化合物と実施例230の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析：実測値 C 53.49%, H 3.99%, N 15.83%, C16H14F3N3O2として計算値 C 53.56%, H 4.00%, N 16.20%.
HRESIMS (+) : 606.18769 (C27H25F5N7O4として計算値606.18882).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.96-1.98 (2H, m), 2.12-2.14 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.29 (3H, s), 4.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.78-6.81 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.32-7.34 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 9.8 Hz).【１６２２】
＜実施例307＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６２３】
【化５０８】
2008156094.tif 000510
【１６２４】
実施例154の化合物と実施例251の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析：実測値C 54.24%, H 3.90%, N 10.93%, C28H24F5N3O4Sとして計算値 C 54.10%, H 3.89%, N 11.27%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.20 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.96-2.03 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.25-3.26 (1H, m), 4.16 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.74-6.78 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.47 (1H, s).【１６２５】
＜実施例308＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６２６】
【化５０９】
2008156094.tif 000511
【１６２７】
実施例154の化合物と実施例213の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
元素分析：実測値C 53.56%, H 3.61%, N 11.33%, C27H22F5N3O4Sとして計算値 C 53.38%, H 3.65%, N 11.53%.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.98-2.00 (2H, m), 2.21-2.22 (2H, m), 2.58-2.60 (2H, m), 2.97-2.99 (2H, m), 4.16 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.74-6.76 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.47 (1H, s). 【１６２８】
＜実施例309＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６２９】
【化５１０】
2008156094.tif 000512
【１６３０】
実施例154の化合物と実施例230の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
HRESIMS (+) : 622.15899 (C28H25F5N5O4Sとして計算値622.15474).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.40 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.99-2.01 (2H, m), 2.22-2.24 (2H, m), 4.16 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.47 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.79-6.81 (1H, m),  7.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.34 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.43 (1H, s).【１６３１】
＜実施例310＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６３２】
【化５１１】
2008156094.tif 000513
【１６３３】
実施例155の化合物と実施例167の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRFABMS (+) : 585.2312 (C30H32F3N4O5として計算値585.2325).
（1 : 1 ジアステレオマー混合物として）
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.87-1.99 (4H, m), 2.45 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.67-2.77 (2H, m), 3.28-3.42 (2H, m), 3.94-3.96 (1H, m), 4.08-4.13 (3H, m), 4.08 (3H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.90 (1H, s), 8.43 (1H, brs). 【１６３４】
＜実施例311＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６３５】
【化５１２】
2008156094.tif 000514
【１６３６】
実施例156の化合物と実施例167の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
元素分析：実測値 C 59.46%, H 5.28%, N 9.42%, C30H31F3N4O4S・1/5H2Oとして計算値 C 59.63%, H 5.24%, N 9.27%. 
FABMS (+) : 601 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.24 (6H, d, J = 8.0 Hz), 1.25 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.88-2.00 (8H, m), 2.43-2.56 (4H, m), 2.67-2.80 (4H, m), 3.30-3.41 (4H, m), 3.92-4.10 (4H, m), 4.07 (6H, s), 6.90 (4H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (4H, d, J = 8.6 Hz), 8.43 (2H, brs), 8.63 (1H, s, diastereomer), 8.64 (1H, s, diastereomer). 【１６３７】
＜実施例312＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６３８】
【化５１３】
2008156094.tif 000515
【１６３９】
実施例152の化合物と実施例167の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRFABMS (+) : 556.2924 (C32H38N5O4として計算値556.2924).
（1 : 1 ジアステレオマー混合物として）
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.90-1.96 (4H, m), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 17.1, 3.8 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.21-3.34 (2H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 4.05-4.12 (1H, m), 4.12 (3H, s), 6.92 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１６４０】
＜実施例313＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−７−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６４１】
【化５１４】
2008156094.tif 000516
【１６４２】
実施例157の化合物と実施例167の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
HRFABMS (+) : 602.2085 (C29H31F3N5O4Sとして計算値602.2049).
（1 : 1 ジアステレオマー混合物として）
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.87-1.94 (4H, m), 2.45 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 17.1, 1.3 Hz), 2.68-2.78 (2H, m), 3.28-3.34 (1H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 4.03-4.15 (4H, m), 4.15 (3H, s), 6.88-6.90 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64-7.66 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.41 (1H, brs). 
【１６４３】
＜実施例314＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６４４】
【化５１５】
2008156094.tif 000517
【１６４５】
実施例159の化合物と実施例167の化合物を用い、実施例277と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
HRFABMS (+) : 585.2428 (C29H32F3N6O4として計算値585.2437).
（1 : 1 ジアステレオマー混合物として）
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.21-1.29 (6H, m), 1.89-2.02 (4H, m), 2.43-2.50 (1H, m), 2.55-2.59 (1H, m), 2.67-2.78 (2H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.47-3.51 and 5.22-5.37 (1H, m), 3.99-4.14 (4H, m), 4.11(3H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.86-6.89 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63-7.70 (2H, m), 8.41 (1H, brs), 11.4 (1H, brs). 
【１６４６】
＜実施例315＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[２−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]エチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６４７】
【化５１６】
2008156094.tif 000518
【１６４８】
実施例72の化合物と実施例243の化合物を用い、得られた化合物を実施例292と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
HRESIMS (+) : 528.25850 (C30H34N5O4として計算値528.26108).
（1 : 1ジアステレオマー混合物として）
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.15 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.59 (1H, dd, J = 16.5, 3.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.06 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.22-3.26 (1H, m), 3.30-3.35 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.11-4.16 (1H, m), 4.33-4.40 (2H, m), 4.52-4.57 (1H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz). 7.71 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.46 (1H, brs), 8.63 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１６４９】
＜実施例316＞
６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６５０】
【化５１７】
2008156094.tif 000519
【１６５１】
実施例160の化合物と実施例167の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 528.25930 (C30H33N5O4として計算値528.26108).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.86-1.95 (3H, d, J = 17.1 Hz), 2.56 (1H, dd. J = 16.5, 3.6 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.20-3.36 (2H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.06-4.11 (3H, m), 4.14 (3H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 5.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.46 (1H, s), 8.69 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 5.6, 1.8 Hz).
【１６５２】
＜実施例317＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン【１６５３】
【化５１８】
2008156094.tif 000520
【１６５４】
実施例88の化合物を用い実施例145と同様に反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
EIMS (+): 387 [M+].【１６５５】
＜実施例318＞  
６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６５６】
【化５１９】
2008156094.tif 000521
【１６５７】
実施例317の化合物と実施例167の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。
HRESIMS (+) : 512.22774 (C29H30N5O4として計算値512.22978).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.90-1.97 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.70 (1H, dd. J = 16.5, 6.7 Hz), 3.28-3.35 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.15 (3H, s), 4.37 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47-7.50 (2H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.42 (1H, s), 8.47 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 8.99 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).【１６５８】
＜実施例319＞  
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６５９】
【化５２０】
2008156094.tif 000522
【１６６０】
実施例317の化合物と実施例251の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 548.20769 (C29H28F2N5O4として計算値548.21093).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.20 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.93-2.00 (2H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.2, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd. J = 17.2, 6.7 Hz), 3.22-3.28 (1H, m), 4.13-4.17 (2H, m), 4.16 (3H, s), 4.37 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.76(1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.55 (1H, brs), 9.00 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).【１６６１】
＜実施例320＞  
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６６２】
【化５２１】
2008156094.tif 000523
【１６６３】
実施例317の化合物と実施例213の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 534.19441 (C28H26F2N5O4として計算値534.19528).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.93-1.99 (2H, m), 2.09-2.16 (2H, m), 2.59 (1H, dd, J = 8.6, 7.9 Hz), 2.98 (2H, ddd, J = 7.3, 6.1, 1.8 Hz), 4.13-4.17 (2H, m),  4.15 (3H, s), 4.37 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.76 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 7.3, 6.8, 1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.50 (1H, brs), 9.00 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).
【１６６４】
＜実施例321＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリン−５−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６６５】
【化５２２】
2008156094.tif 000524
【１６６６】
実施例161の化合物と実施例167の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
HRFABMS (+) : 580.2204 (C30H28F3N5O4として計算値580.2172).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.90-1.97 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.30-3.33 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz),  4.16 (3H, s), 4.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, J = 8.6 Hz), 8.43 (1H, brs), 8.74 (1H, d, J = 8.6 Hz).【１６６７】
＜実施例322及び323＞  
（＋）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン及び（−）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６６８】
【化５２３】
2008156094.tif 000525
【１６６９】
実施例289の化合物を高速液体クロマトグラフィーにより光学分割した。
分割条件：カラム：DAICEL CHIRALCEL(登録商標) OJ
展開溶媒：エタノール
（＋）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（実施例322）
白色粉末、
旋光度：[α]D22 +89.3 (c 0.42, CHCl3).
元素分析：実測値 C 64.35%, H 5.42%, N 12.09%, C31H31F2N5O4として計算値 C 64.69%, H 5.43%, N 12.17%.
（−）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（実施例323）
白色粉末、
旋光度：[α]D22 -87.1 (c 0.42, CHCl3).
元素分析：実測値 C 64.45%, H 5.41%, N 12.06%, C31H31F2N5O4として計算値 C 64.69%, H 5.43%, N 12.17%.【１６７０】
＜実施例324＞  
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[２−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]エチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６７１】
【化５２４】
2008156094.tif 000526
【１６７２】
アルゴン雰囲気下実施例95の化合物 (100 mg)をDMF(3.0 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(16.3 mg)を加え、常温にて30分攪拌した。0℃にて実施例252の化合物(211 mg)のDMF(0.5 mL)溶液を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。得られた抽出層を飽和塩化食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。得られた濾液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をジクロロメタン(3.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.0 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて3回抽出した。得られた抽出層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。得られた濾液の溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝20：１)で精製し、目的物(135 mg)を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.44 (1H ,dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.10 (2H , q, J = 7.6 Hz), 3.24-3.26 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.61 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.72 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.82-6.87 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30-7.32 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.50 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 548.20859 (C29H28F2N5O4として計算値548.21093).【１６７３】
＜実施例325＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[３−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６７４】
【化５２５】
2008156094.tif 000527
【１６７５】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.43-2.48 (3H, m), 2.76 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.09 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.22-3.24 (1H, m), 4.12 (3H, s), 4.24 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.52 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.71-6.76 (1H, m), 7.05 (1H ,d, J = 9.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.24 (1H, m), 7.37 (1H, d. J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, s).
HRESIMS (+): 562.22710 (C30H30F2N5O4として計算値562.22658).【１６７６】
＜実施例326＞  
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[３−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６７７】
【化５２６】
2008156094.tif 000528
【１６７８】
実施例162の化合物と実施例213の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.45-2.46 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.95-2.96 (2H, m), 3.09 (2H ,q, J = 7.7 Hz), 4.12 (3H ,s), 4.23 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.52 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.71-6.73 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23-7.25 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.49 (1H, s).
HRESIMS (+): 548.20862 (C29H28F2N5O4として計算値548.21093).【１６７９】
＜実施例327＞  
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[３−[２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]プロピル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６８０】
【化５２７】
2008156094.tif 000529
【１６８１】
実施例162の化合物と実施例230の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 1.39 (6H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.47-2.48 (2H, m), 3.09 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.12 (3H, s), 4.26 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.52 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.76-6.78 (1H, m), 7.06 (1H ,d, J = 9.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.38 (1H ,d, J = 9.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.50 (1H ,d, J = 9.8 Hz), 8.38 (1H ,d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, s).
HRESIMS (+) : 562.22323 (C30H30F2N5O4として計算値562.22658).【１６８２】
＜実施例328＞
（＋）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６８３】
【化５２８】
2008156094.tif 000530
【１６８４】
実施例147の化合物と実施例262の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。【１６８５】
なお、光学純度はキラルカラムを用いたHPLCにより決定した。分離条件は以下のとおりである。
カラム：Daicel CHIRALCEL(登録商標) OJ column
展開溶媒：エタノール / ヘキサン = 90 / 10
流速：0.5 mL/min
検出：UV (293 nm)
保持時間：t = 50.4 min (93 %ee)
旋光度：[α]D25 +170 (c 0.75, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.91-2.03 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.21-3.33 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.95 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.45 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 558.25171 (C31H32FN5O4として計算値558.25166).【１６８６】
＜実施例329＞  
（−）−６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−２−[４−[２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６８７】
【化５２９】
2008156094.tif 000531
【１６８８】
実施例147の化合物と実施例263の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。【１６８９】
なお、光学純度はキラルカラムを用いたHPLCにより決定した。分離条件は以下のとおりである。
カラム：Daicel CHIRALCEL(登録商標) OJ column
展開溶媒：エタノール / ヘキサン = 90 / 10
流速：0.5 mL/min
検出：UV (293 nm)
保持時間：t = 32.9 min (93%ee)
旋光度：[α]D25 -164 (c 0.71, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.92-2.03 (2H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.46 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.10 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.22-3.32 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35-7.41 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 558.25110 (C31H32FN5O4として計算値558.25166).【１６９０】
＜実施例330＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６９１】
【化５３０】
2008156094.tif 000532
【１６９２】
実施例163の化合物と実施例251の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) : δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.93-2.02 (2H, m), 2.18-2.20 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.21-3.30 (1H, m), 4.07 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.71-6.79 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.24-7.29 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.20-8.25 (1H, m), 8.50-8.55 (1H, m).
ESIMS (+) : 621 [M+H] +
元素分析:実測値C 56.00%, H 4.01%, N 8.89%, C29H25F5N4O4Sとして計算値 C 56.13%, H 4.06%, N 9.03%.【１６９３】
＜実施例331＞  
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６９４】
【化５３１】
2008156094.tif 000533
【１６９５】
実施例163の化合物と実施例213の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) : δ 1.92-2.02 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.94-3.01 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.75 (1H, ddd, J = 16.5, 7.4, 1.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25-7.35 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.23 (1H, s), 8.53 (1H, s).
ESIMS (+) : 607 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 55.21%, H 3.67%, N 9.23%, C28H23F5N4O4Sとして計算値  C 55.44%, H 3.82%, N 9.24%.【１６９６】
＜実施例332＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１６９７】
【化５３２】
2008156094.tif 000534
【１６９８】
実施例163の化合物と実施例230の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) : δ 1.398 (1H, s), 1.401 (1H, s), 1.93-2.03 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.39 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.74-6.81 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.24 (1H, s), 8.66 (1H, s).
ESIMS (+) : 621 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 55.71%, H 3.99%, N 8.95%, C29H25F5N4O4Sとして計算値  C 56.13%, H 4.06%, N 9.03%.【１６９９】
＜実施例333＞ 
６−（２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１７００】
【化５３３】
2008156094.tif 000535
【１７０１】
実施例165の化合物と実施例213の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) : δ 1.49 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.93-2.00 (2H, m), 2.10-2.17 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.96-3.04 (4H, m), 4.08 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.36 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.73-6.79 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.54 (1H, s).
ESIMS (+) : 552 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 59.26%, H 4.95%, N 12.45%, C28H27F2N5O5・H2Oとして計算値 C 59.05%, H 5.13%, N 12.30%.【１７０２】
＜実施例334＞
６−（２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１７０３】
【化５３４】
2008156094.tif 000536
【１７０４】
実施例165の化合物と実施例251の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) : δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.95-1.99 (2H, m), 2.10-2.16 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.21-3.29 (1H, m), 4.08 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.73-6.79 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.50-8.56 (1H, m).
ESIMS (+) : 566 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 61.38%, H 5.19%, N 12.10%, C29H29F2N5O5として計算値  C 61.59%, H 5.17%, N 12.38%.【１７０５】
＜実施例335＞  
６−（２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール−７−イル）−２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１７０６】
【化５３５】
2008156094.tif 000537
【１７０７】
実施例165の化合物と実施例230の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) : δ 1.399 (3H, s), 1.402 (3H, s), 1.49 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.94-2.01 (2H, m), 2.11-2.18 (2H, m), 3.01 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.08 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.37 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.76-6.82 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.60 (1H, s).
ESIMS (+) : 566 [M+H] +.
元素分析 : 実測値  C 61.33%, H 5.07%, N 12.32%, C29H29F2N5O5として計算値  C 61.59%, H 5.17%, N 12.38%.【１７０８】
＜実施例336＞  
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１７０９】
【化５３６】
2008156094.tif 000538
【１７１０】
実施例164の化合物と実施例251の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) : δ 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.94-2.02 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 2.44 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.22-3.29 (1H, m), 4.11 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.42 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.72-6.79 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.51 (1H, s), 8.93 (1H, d, J = 1.2 Hz).
HRESIMS (+) : 605.1925 (C28H26F5N6O4として計算値 605.1936).【１７１１】
＜実施例337＞  
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１７１２】
【化５３７】
2008156094.tif 000539
【１７１３】
実施例164の化合物と実施例213の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3,400 MHz) : δ 1.94-2.02 (2H, m), 2.10-2.19 (2H, m), 2.56-2.62 (2H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 4.11 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.41 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.73-6.78 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.52 (1H , s), 8.92 (1H, s).
HRESIMS (+) : 591.1748 (C27H24F5N6O4として計算値 591.1779).【１７１４】
＜実施例338＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１７１５】
【化５３８】
2008156094.tif 000540
【１７１６】
実施例164の化合物と実施例230の化合物を用い、実施例267と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。
HRESIMS (+) : 605.1961 (C28H26F5N6O4として計算値 605.1936).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.399 (3H, s), 1.402 (3H, s), 1.96-2.02 (2H, m), 2.13-2.18 (2H, m), 4.11 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.42 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.76-6.81 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.38 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.60 (1H, s), 8.93 (1H, s).【１７１７】
＜実施例339＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１７１８】
【化５３９】
2008156094.tif 000541
【１７１９】
実施例96の化合物を実施例145と同様に反応させた後、得られた化合物と実施例255の化合物を実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 556.29193 (C32H38N5O4として計算値556.29238).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.90-1.96 (4H, m), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.21-3.25 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 4.06-4.15 (3H, m), 4.12 (3H, s), 6.90-6.93 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.68 (2H, m), 8.43 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J = 9.2 Hz).
なお、光学純度はキラルカラムを用いたHPLCにより決定した。分離条件は以下のとおりである。
カラム：Daicel CHIRALPAK(登録商標) IA column
展開溶媒：ヘキサン / ＴＨＦ = 55 / 45
流速：0.5 mL/min
検出：UV (293 nm)
保持時間：t = 24.7 min (96 %ee)【１７２０】
＜実施例340＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１７２１】
【化５４０】
2008156094.tif 000542
【１７２２】
実施例96の化合物を実施例145と同様に反応させた後、得られた化合物と実施例256の化合物を実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 556.29094 (C32H38N5O4として計算値 556.29238).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.90-1.96 (4H, m), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.21-3.25 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.83-3.90 (1H, m), 4.06-4.15 (3H, m), 4.12 (3H, s), 6.90-6.93 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.68 (2H, m), 8.43 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J = 9.2 Hz).
なお、光学純度はキラルカラムを用いたHPLCにより決定した。分離条件は以下のとおりである。
カラム：Daicel CHIRALPAK(登録商標) IA column
展開溶媒：ヘキサン / ＴＨＦ = 55 / 45
流速：0.5 mL/min
検出：UV (293 nm)
保持時間：t = 52.9 min (96 %ee)【１７２３】
＜実施例341＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１７２４】
【化５４１】
2008156094.tif 000543
【１７２５】
実施例97の化合物を実施例145と同様に反応させた後、得られた化合物と実施例255の化合物を実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 556.29100 (C32H38N5O4として計算値556.29238).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.90-1.96 (4H, m), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.21-3.25 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.85-3.88 (1H, m), 4.06-4.12 (3H, m), 4.12 (3H, s), 6.90-6.93 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66-7.68 (2H, m), 8.41 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J = 8.6 Hz).
なお、光学純度はキラルカラムを用いたHPLCにより決定した。分離条件は以下のとおりである。
カラム：Daicel CHIRALPAK(登録商標) IA column
展開溶媒：ヘキサン / ＴＨＦ = 55 / 45
流速：0.5 mL/min
検出：UV (293 nm)
保持時間：t = 22.2 min (98 %ee)【１７２６】
＜実施例342＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン【１７２７】
【化５４２】
2008156094.tif 000544
【１７２８】
実施例97の化合物を実施例145と同様に反応させた後、得られた化合物と実施例256の化合物を実施例267と同様に反応させ目的物を無色アモルファスとして得た。
HRESIMS (+) : 556.29155 (C32H38N5O4として計算値556.29238).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz):δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.90-1.96 (4H, m), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 3.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.21-3.25 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.85-3.88 (1H, m), 4.06-4.12 (3H, m), 4.12 (3H, s), 6.90-6.93 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66-7.68 (2H, m), 8.41 (1H, brs), 8.59 (1H, d, J = 8.6 Hz).
なお、光学純度はキラルカラムを用いたHPLCにより決定した。分離条件は以下のとおりである。
カラム：Daicel CHIRALPAK(登録商標) IA column
展開溶媒：ヘキサン / ＴＨＦ = 55 / 45
流速：0.5 mL/min
検出：UV (293 nm)
保持時間：t = 56.2 min (98 %ee)【１７２９】
＜実験例１＞ ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下Catと略す）、 PDE4Bcatの cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3Acat、PDE4Bcat、PDE5Acat及びPDE10A1はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。【１７３０】
被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4), 10 mmol/L MgCl2 ]で希釈した[3H] cAMP及び2×10-6unit量（1unitはpH7.5、30℃の条件下で1μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製）200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC50値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。【１７３１】
なお、IC50値≧10μmol/L（−）、10μmol/L＞IC50値≧１μmol/L (＋)、1μmol/L＞IC50値≧0.1μmol/L（＋＋）、0.1μmol/L＞IC50値  （＋＋＋）として表記した。【１７３２】
結果を表１に示す。【１７３３】
【表１】
2008156094.tif 000545
【１７３４】
＜実験例２＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール(30mg/kg,i.p.)で麻酔し、 左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血及び血圧測定用カニューレ、 気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min、10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10mg/kg,i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン(12.5μg/kg,i.v.)を投与した。
ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、化合物(0.3mg/kg,i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、 化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお被検化合物はDMSOで溶解して使用した。なお、抑制率≧90％  （＋＋＋）、90％＞抑制率≧80％  （＋＋）、80％＞抑制率≧70％  (＋)として表記した。[  ]は0.1mg/kg,i.v.での結果を意味する。【１７３５】
結果を表２に示す。【１７３６】
【表２】
2008156094.tif 000546
【１７３７】
＜実験例３＞ラットにおけるＬＰＳ急性炎症モデル
Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055:B5（LPS）吸入の1時間前に化合物1 mg/kgをラットに経口投与し，50 mLのLPS溶液をネブライザーで霧化して30分間吸入させた．LPS吸入3時間後，ラットを20% urethane（5 mL/rat, i.p.）で安楽死させた．気道より5 mlの気管支・肺胞洗浄用生理食塩液を気管支・肺胞内腔に注入し，5 ml注射筒で3回洗浄し，この操作を2回繰り返し気管支・肺胞洗浄液（BALF）として回収した．回収したBALFを1200 rpm, 10 min, 4℃（Hirtachi; himac CR 5 DL）で遠心し，沈査を10 mLの0.1% Bovine serum albumin/生理食塩液で再懸濁した後，等量のチュルク液を加え白血球を染色し，顕微鏡下にて総白血球数を数え抑制率を算出した．なお、抑制率≧90％  （＋＋）、90％＞抑制率≧50％  （＋）として表記した。[  ]は一晩絶食時させた後に薬物投与をした結果を意味する。【１７３８】
結果を表３に示す。【１７３９】
【表３】
2008156094.tif 000547
【１７４０】
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
【産業上の利用可能性】
【１７４１】
上述のように、本発明は、新規なピリダジノン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。
【国際調査報告】
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