(57)【要約】  Flt-3阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物、Flt-3阻害剤が式（I）（式中、R1は置換もしくは非置換のアリール等を表す）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記医薬組成物、Flt-3阻害剤が式（II）［式中、-X-Y-Z-は-O-CR17=N-（式中、R17は水素原子、低級アルキル等を表す）を表し、R15は-NR22aR22b（式中、R22a及びR22bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）を表し、R16は-NR24aR24b（式中、R24a及びR24bは同一または異なって、水素原子、低級アルキル等を表す）等を表す］で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記医薬組成物等を提供する。2008111441.tif 000087
2008111441.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項２】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを併用して投与するための医薬組成物。
【請求項３】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを同時にまたは逐次的に投与するための医薬組成物。
【請求項４】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（I）
【化３０】
2008111441.tif 000060
（式中、R1は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ia）
【化３１】
2008111441.tif 000061
［式中、R2はCONR4aR4b（式中、R4a及びR4bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR4a及びR4bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR5aR5b（式中、R5aは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表し、R5bは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
R3は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、CONR6aR6b（式中、R6a及びR6bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR6a及びR6bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR7aR7b（式中、R7a及びR7bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
R2がCONR4aR4b（式中、R4a及びR4bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が水素原子である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
R2がNR5aR5b（式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
R2がNR5aR5b（式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が水素原子である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項９】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ib）
【化３２】
2008111441.tif 000062
［式中、R8a、R8b及びR8cは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、NR9aR9b（式中、R9a及びR9bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表すか、またはR9a及びR9bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはOR10（式中、R10は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9aR9b（式中、R9a及びR9bはそれぞれ前記と同義である）である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9cR9d（式中、R9c及びR9dは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表すか、またはR9c及びR9dが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10（式中、R10は前記と同義である）である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10a（式中、R10aは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１４】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ib-1）
【化３３】
2008111441.tif 000063
（式中、R8a、R9c及びR9dはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ib-2）
【化３４】
2008111441.tif 000064
（式中、R8a及びR10aはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ic）
【化３５】
2008111441.tif 000065
｛式中、R11は置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、同一または異なって置換数1〜3の、オキソ、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、CONR12aR12b（式中、R12a及びR12bは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、NR13aR13b（式中、R13a及びR13bは、同一または異なって水素原子、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または-O(CR14aR14b)nO-（式中、R14a及びR14bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、nは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する）である］を表す｝で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
置換複素環基における置換基がアミノ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アロイルアミノまたは低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルである請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
R11が3-ピリジルである請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（II）
【化３６】
2008111441.tif 000066
〔式中、-X-Y-Z-は-O-CR17=N-｛式中、R17は水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、以下の置換基群Ａより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級アルキル［置換基群Ａ：ハロゲン、アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ(低級アルキル)アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、N-アリール-N-低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、モノまたはジ(低級アルキルスルホニル)アミノ、モノまたはジ(アリールスルホニル)アミノ、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノイル、以下の置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルカノイル（置換基群ａ：ハロゲン及びヒドロキシ）、低級アルコキシ、前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルコキシ、アリールオキシ、前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアリールオキシ、アラルキルオキシ及び前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアラルキルオキシ；なお該置換された低級アルキルが置換メチル、置換エチルまたは置換プロピルであるときは、その置換基は-NR18aR18b（式中、R18a及びR18bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）であってもよい］、低級シクロアルキル、前記置換基群Ａより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは-C(=O)NR19aR19b（式中、R19a及びR19bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはR19a及びR19bが隣接する窒素原子と一緒になっ���置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する）を表す｝、-N=CR17a-O-（式中、R17aは前記R17と同義である）、-O-N=CR17b-（式中、R17bは前記R17と同義である）、-O-C(=O)-NR20-（式中、R20は水素原子、低級アルキル、前記置換基群Ａより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級アルキル、低級シクロアルキル、前記置換基群Ａより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）、-N=N-NR21-（式中、R21は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）または-NR21a-N=N-（式中、R21aは前記R21と同義である）を表し、
R15は-NR22aR22b（式中、R22a及びR22bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性アリール、置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはR22a及びR22bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する。ただし、R22aまたはR22bの一方が水素原子であるとき、R22aまたはR22bの他方は置換もしくは非置換のピラゾール-3-イル及び置換もしくは非置換の1,2,4-トリアゾール-3-イルではない）または-OR23（式中、R23は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）を表し、
R16は-NR24aR24b｛式中、R24a及びR24bは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、以下の置換基群Ｂより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級アルキル［置換基群Ｂ：ハロゲン、アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ(低級アルキル)アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、N-アリール-N-低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、モノまたはジ(低級アルキルスルホニル)アミノ、モノまたはジ(アリールスルホニル)アミノ、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノイル、前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルカノイル、低級アルコキシ、前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルコキシ、アリールオキシ、前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアリールオキシ、アラルキルオキシ及び前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアラルキルオキシ］、低級シクロアルキル、前記置換基群Ｂより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性アリールまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはR24a及びR24bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を形成する。ただし、R24a及びR24bは同時に水素原子にはならない｝、-NR25CR26aR26b-Ar｛式中、R25は水素原子、低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し、R26a及びR26bは同一または異なって水素原子、低級アルキル、以下の置換基群ｂより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルキル（置換基群ｂ：ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシメチル）、低級シクロアルキルまたは前記置換基群ｂより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級シクロアルキルを表し、Arはアリール、以下の置換基群Ｃより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアリール［置換基群Ｃ：ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、アミノスルホニル、低級アルキル、前記置換基群ｂより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルキル、低級シクロアルキル、前記置換基群ｂより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ(低級アルキルスルホニル)アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、脂環式複素環アルキルオキシ及びアルキレンジオキシ］、芳香族複素環基または前記置換基群Ｃより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された芳香族複素環基を表す���または-NR25CR26aR26bCR27aR27b-Ar（式中、R25、R26a、R26b及びArはそれぞれ前記と同義であり、R27a及びR27bはそれぞれ前記R26a及びR26bと同義である）を表す〕で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（III）
【化３７】
2008111441.tif 000067
〔式中、Wは-C(=O)-または-CHR31-（式中、R31は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表し、
R28は
【化３８】
2008111441.tif 000068
｛式中、Ar3はアリール、以下の置換基群Dから選ばれる同一のもしくは異なる1つまたは2つの置換基で置換されたアリール、単環性芳香族複素環基または以下の置換基群Dから選ばれる同一のもしくは異なる1つまたは2つの置換基で置換された単環性芳香族複素環基を表す；置換基群D［ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、-CONR32aR32b（式中、R32a及びR32bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、またはR32a及びR32bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）及び-NR33aR33b（式中、R33a及びR33bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表す）］｝を表し、
R29は水素原子または
【化３９】
2008111441.tif 000069
（式中、Ar4は前記Ar3と同義である）を表し、
R30は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、-NR34aR34b［式中、R34a及びR34bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは-C(=O)-R35（式中、R35は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）を表す］または
【化４０】
2008111441.tif 000070
（式中、Ar5は前記Ar3と同義である）を表す。但しR29が水素原子であり、かつAr3がアリール、2つの低級アルコキシで置換されたアリール、または1つの低級アルキルもしくは低級アルコキシのみで置換されたアリールである場合、R30は水素原子ではない〕で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
対象疾患が癌である請求項１〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
癌が急性骨髄性白血病である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２５】
癌が固形癌である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２６】
癌が膵臓癌である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２７】
癌が腎臓癌である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２８】
癌が大腸癌である請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２９】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤と組み合わせ、同時にまたは逐次的に投与するための化合物が、蛋白質または低分子化合物である請求項３〜２８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３０】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤と組み合わせるための化合物が蛋白質であって、該蛋白質が抗体である請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
抗体がセツキマブである請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤と組み合わせるための化合物が低分子化合物であって、該低分子化合物が、化学療法剤または分子標的薬である請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３３】
低分子化合物が化学療法剤であって、該化学療法剤がシタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ビンデシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、フルオロウラシル、イリノテカン及びゲムシタビンから選ばれる化合物である請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がザネストラである請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３６】
低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がプロテアソーム阻害剤である請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３７】
プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである請求項３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がキナーゼ阻害剤である請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３９】
キナーゼ阻害剤がエルロチニブである請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がヒートショックプロテイン90（Hsp90）阻害剤である請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項４１】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを同時にまたは時間をおいて別々に投与する工程を含むことを特徴とする癌の治療方法。
【請求項４２】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（I）
【化４１】
2008111441.tif 000071
（式中、R1は前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項４１記載の癌の治療方法。
【請求項４３】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ia）
【化４２】
2008111441.tif 000072
（式中、R2及びR3はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項４１記載の癌の治療方法。
【請求項４４】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ib）
【化４３】
2008111441.tif 000073
（式中、R8a、R8b及びR8cはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項４１記載の癌の治療方法。
【請求項４５】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ib-1）
【化４４】
2008111441.tif 000074
（式中、R8a、R9c及びR9dはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項４１記載の癌の治療方法。
【請求項４６】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ib-2）
【化４５】
2008111441.tif 000075
（式中、R8a及びR10aはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項４１記載の癌の治療方法。
【請求項４７】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ic）
【化４６】
2008111441.tif 000076
（式中、R11は前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項４１記載の癌の治療方法。
【請求項４８】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（II）
【化４７】
2008111441.tif 000077
（式中、-X-Y-Z-、R15及びR16はそれぞれ前記と同義である）で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項４１記載の癌の治療方法。
【請求項４９】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（III）
【化４８】
2008111441.tif 000078
（式中、W、R28、R29及びR30はそれぞれ前記と同義である）で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項４１記載の癌の治療方法。
【請求項５０】
抗癌剤の製造のための、フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤、及び少なくとも1つの化合物の使用。
【請求項５１】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（I）
【化４９】
2008111441.tif 000079
（式中、R1は前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項５０記載の使用。
【請求項５２】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ia）
【化５０】
2008111441.tif 000080
（式中、R2及びR3はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項５０記載の使用。
【請求項５３】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ib）
【化５１】
2008111441.tif 000081
（式中、R8a、R8b及びR8cはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項５０記載の使用。
【請求項５４】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ib-1）
【化５２】
2008111441.tif 000082
（式中、R8a、R9c及びR9dはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項５０記載の使用。
【請求項５５】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ib-2）
【化５３】
2008111441.tif 000083
（式中、R8a及びR10aはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項５０記載の使用。
【請求項５６】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ic）
【化５４】
2008111441.tif 000084
（式中、R11は前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項５０記載の使用。
【請求項５７】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（II）
【化５５】
2008111441.tif 000085
（式中、-X-Y-Z-、R15及びR16はそれぞれ前記と同義である）で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項５０記載の使用。
【請求項５８】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（III）
【化５６】
2008111441.tif 000086
（式中、W、R28、R29及びR30はそれぞれ前記と同義である）で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項５０記載の使用。
【請求項５９】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤を含有する第1成分と、抗腫瘍剤を含有する第2成分を有することを特徴とするキット。
【請求項６０】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が請求項４〜１８のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項５９記載のキット。
【請求項６１】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が請求項１９記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項５９記載のキット。
【請求項６２】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が請求項２０記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項５９記載のキット。
【請求項６３】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤と、少なくとも1つの化合物を有効成分とする、同時にまたは逐次的に投与するための抗腫瘍剤。
【請求項６４】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が請求項４〜１８のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項６３記載の抗腫瘍剤。
【請求項６５】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が請求項１９記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である請求項６３記載の抗腫瘍剤。
【請求項６６】
フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が請求項２０記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩である請求項６３記載の抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物等に関する。
【背景技術】
【０００２】
フムス様チロシンキナーゼ3（Fms like tyrosine kinase 3、以下Flt-3）は血小板誘導増殖因子受容体（PDGFR）ファミリーに属する受容体型のタンパク質チロシンキナーゼ（PTK）であり、そのリガンドであるFlt-3リガンドの結合によって二量体化されることにより活性化され、細胞内基質であるさまざまなタンパク質をリン酸化させる酵素であり、細胞増殖や分化に関与している。特に造血幹細胞で発現し、その増殖にFlt-3またはFlk-2（Fetal liver kinase-2）が重要な役割を果たしていることが知られている［セル（Cell）、65巻、1143頁（1991年）］。また近年、Flt-3の細胞膜近傍（Juxtamembrane）の領域でチロシン残基の繰り返し配列が挿入（Internal Tandem Duplication、ITD）される変異により、リガンドの結合なくFlt-3の活性化が生じることが白血病患者検体での検討の結果明らかにされた［ルイケミア（Leukemia）、11巻、1447頁（1997年）］。その他、Flt-3の細胞膜近傍領域のアミノ酸配列が長くなったり、短くなったりする変異で、同様なFlt-3の活性化が生じることが示されてきた［ブラッド（Blood）、96巻、3907頁（2000年）］。その他、Flt-3のキナーゼ領域でアミノ酸の点変異によりFlt-3が恒常的に活性化されていることが示されている［ブラッド（Blood）、97巻、2434頁（2001年）］。これらのFlt-3の変異に基づく恒常的な活性化は細胞増殖シグナルを伝達することにより、細胞の無限増殖を引き起こし、白血病の重要な原因になっていると考えられる。【０００３】
上述したように、現在、Flt-3の変異には、細胞膜近傍の領域でのチロシン残基の繰り返し配列の挿入、細胞膜近傍領域の長さの変化、Flt-3のキナーゼ領域でのアミノ酸の点変異等が知られている。サイトカインに依存的な細胞株、例えば32D細胞に、これらの変異遺伝子を導入することにより、サイトカイン非依存的な増殖能が獲得されることが知られている。従って、Flt-3阻害剤は、白血病をはじめとした様々な癌の治療剤として有用であると考えられる。【０００４】
本発明で用いられるインダゾール誘導体がタンパク質キナーゼ阻害剤、抗腫瘍剤等として知られている（特許文献1及び2）。また、関連するインダゾール誘導体が知られている［特開平2-32059、WO01/53268、WO02/10137、WO01/02369、WO02/083648、WO03/101968、WO2004/094388、WO2004/050088、WO2005/0137171、WO2005/094823、キミヤ・ゲテロティクリシェスキーク・ソエディネニー（Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii）、第7巻、957頁（1978年）］。【０００５】
本発明で用いられるピリミジン誘導体が抗腫瘍剤として知られている（特許文献3）。また、関連するピリミジン誘導体が知られている（WO92/01675、WO94/14780、特開平10-87492、WO99/19305、WO99/32117、US5,935,966、WO99/41253、WO00/39101、WO01/17995、WO02/20495、WO02/22601、WO02/22602、WO02/22608、WO03/30909、WO02/62789、WO02/30358号、WO01/00213、特表2003-523942）。【０００６】
本発明で用いられるイソインドリノン・フタルイミド誘導体がタンパク質キナーゼ阻害剤、抗腫瘍剤等として知られている（特許文献4）。また、関連するイソインドリノン・フタルイミド誘導体が知られている［独国特許出願公開第2141063号、WO04/108672、WO05/039564、ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、第45巻、2217頁（1997年）；バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）、第14巻、4505頁（2004年）］。【０００７】
現在、ほとんどの癌の治療において抗癌剤単剤での効果は限られるため、最大の治療効果を得る目的で多剤併用化学療法が用いられる。併用化学療法の目的としては、第一に複数の薬剤を用いることによる抗腫瘍効果の増強が挙げられる。第二には複数の癌細胞が発現している場合、1種の薬剤が無効な癌細胞に効果がある他の薬剤を投与する、すなわち、癌細胞の多様性に抗癌作用のスペクトラムを広げることが挙げられる。第三として、第一、第二の結果として耐性細胞の出現を避ける、あるいは出現を遅らせることが挙げられる（臨床腫瘍学第3版、癌と化学療法社）。例えばインドロカルバゾール誘導体である、レスタルチニブ（Lestaurtinib、CEP-701）やPKC412等は急性骨髄性白血病細胞に対して、化学療法あるいはHDAC阻害剤やm-TOR阻害剤と併用することで併用効果を示すことが報告されている[クリニカル・キャンサー・リサーチ（Clinical Cancer Reseach）、10巻、4991頁（2004年）；ブラッド(Blood)、104巻、1145頁（2004年）；プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceeding of national academy of science of the united states of America）、101巻、3130頁（2004年）]。インドリノン誘導体であるスニチニブ（Sunitinib、SU011248）は血液癌及び固形癌における化学療法あるいは分子標的薬との併用の有効性が報告されている[ブラッド（Blood）、104巻、4202頁（2004年）、WO06/120557］。
【特許文献１】国際公開第２００５／０１２２５７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０１２２５８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０９５３８２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０９５３４１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、Flt-3阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の（1）〜（66）に関する。
（1）Flt-3阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物。
（2）Flt-3阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを併用して投与するための医薬組成物。
（3）Flt-3阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを同時にまたは逐次的に投与するための医薬組成物。
（4）Flt-3阻害剤が式（I）【００１０】
【化１】
2008111441.tif 000003
【００１１】
（式中、R1は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（1）〜（3）のいずれかに記載の医薬組成物。
（5）Flt-3阻害剤が式（Ia）【００１２】
【化２】
2008111441.tif 000004
【００１３】
［式中、R2はCONR4aR4b（式中、R4a及びR4bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR4a及びR4bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR5aR5b（式中、R5aは置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表し、R5bは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）を表し、
R3は水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、CONR6aR6b（式中、R6a及びR6bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはR6a及びR6bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR7aR7b（式中、R7a及びR7bは、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のヘテロアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（1）〜（3）のいずれかに記載の医薬組成物。【００１４】
（6）R2がCONR4aR4b（式中、R4a及びR4bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が水素原子である前記（5）記載の医薬組成物。
（7）R2がNR5aR5b（式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（5）記載の医薬組成物。
（8）R2がNR5aR5b（式中、R5a及びR5bは、それぞれ前記と同義である）であり、R3が水素原子である前記（5）記載の医薬組成物。
（9）Flt-3阻害剤が式（Ib）【００１５】
【化３】
2008111441.tif 000005
【００１６】
［式中、R8a、R8b及びR8cは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトロソ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリール、NR9aR9b（式中、R9a及びR9bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表すか、またはR9a及びR9bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはOR10（式中、R10は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（1）〜（3）のいずれかに記載の医薬組成物。【００１７】
（10）R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9aR9b（式中、R9a及びR9bはそれぞれ前記と同義である）である前記（9）記載の医薬組成物。
（11）R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがNR9cR9d（式中、R9c及びR9dは同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルカノイルを表すか、またはR9c及びR9dが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である前記（9）記載の医薬組成物。
（12）R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10（式中、R10は前記と同義である）である前記（9）記載の医薬組成物。
（13）R8a、R8b及びR8cのうちの少なくとも1つがOR10a（式中、R10aは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である前記（9）記載の医薬組成物。
（14）Flt-3阻害剤が式（Ib-1）【００１８】
【化４】
2008111441.tif 000006
【００１９】
（式中、R8a、R9c及びR9dはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（1）〜（3）のいずれかに記載の医薬組成物。
（15）Flt-3阻害剤が式（Ib-2）【００２０】
【化５】
2008111441.tif 000007
【００２１】
（式中、R8a及びR10aはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（1）〜（3）のいずれかに記載の医薬組成物。
（16）Flt-3阻害剤が式（Ic）【００２２】
【化６】
2008111441.tif 000008
【００２３】
｛式中、R11は置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、同一または異なって置換数1〜3の、オキソ、ホルミル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、CONR12aR12b（式中、R12a及びR12bは、同一または異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、NR13aR13b（式中、R13a及びR13bは、同一または異なって水素原子、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または-O(CR14aR14b)nO-（式中、R14a及びR14bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、nは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する）である］を表す｝で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（1）〜（3）のいずれかに記載の医薬組成物。
（17）置換複素環基における置換基がアミノ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミノ、アロイルアミノまたは低級アルコキシカルボニル置換低級アルキルである前記（16）記載の医薬組成物。
（18）R11が3-ピリジルである前記（16）記載の医薬組成物。
（19）Flt-3阻害剤が式（II）【００２４】
【化７】
2008111441.tif 000009
【００２５】
〔式中、-X-Y-Z-は-O-CR17=N-｛式中、R17は水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、以下の置換基群Ａより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級アルキル［置換基群Ａ：ハロゲン、アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ(低級アルキル)アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、N-アリール-N-低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、モノまたはジ(低級アルキルスルホニル)アミノ、モノまたはジ(アリールスルホニル)アミノ、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノイル、以下の置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルカノイル（置換基群ａ：ハロゲン及びヒドロキシ）、低級アルコキシ、前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルコキシ、アリールオキシ、前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアリールオキシ、アラルキルオキシ及び前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアラルキルオキシ；なお該置換された低級アルキルが置換メチル、置換エチルまたは置換プロピルであるときは、その置換基は-NR18aR18b（式中、R18a及びR18bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）であってもよい］、低級シクロアルキル、前記置換基群Ａより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは-C(=O)NR19aR19b（式中、R19a及びR19bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはR19a及びR19bが隣接する窒素原子と一緒になっ���置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する）を表す｝、-N=CR17a-O-（式中、R17aは前記R17と同義である）、-O-N=CR17b-（式中、R17bは前記R17と同義である）、-O-C(=O)-NR20-（式中、R20は水素原子、低級アルキル、前記置換基群Ａより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級アルキル、低級シクロアルキル、前記置換基群Ａより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）、-N=N-NR21-（式中、R21は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）または-NR21a-N=N-（式中、R21aは前記R21と同義である）を表し、
R15は-NR22aR22b（式中、R22a及びR22bは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性アリール、置換もしくは非置換の単環性芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはR22a及びR22bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成する。ただし、R22aまたはR22bの一方が水素原子であるとき、R22aまたはR22bの他方は置換もしくは非置換のピラゾール-3-イル及び置換もしくは非置換の1,2,4-トリアゾール-3-イルではない）または-OR23（式中、R23は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）を表し、【００２６】
R16は-NR24aR24b｛式中、R24a及びR24bは同一または異なって、水素原子、低級アルキル、以下の置換基群Ｂより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級アルキル［置換基群Ｂ：ハロゲン、アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ(低級アルキル)アミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、N-アリール-N-低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、モノまたはジ(低級アルキルスルホニル)アミノ、モノまたはジ(アリールスルホニル)アミノ、トリ低級アルキルシリル、低級アルキルチオ、芳香族複素環アルキルチオ、低級アルカノイル、前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルカノイル、低級アルコキシ、前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルコキシ、アリールオキシ、前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアリールオキシ、アラルキルオキシ及び前記置換基群ａより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアラルキルオキシ］、低級シクロアルキル、前記置換基群Ｂより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜4つの置換基で置換された低級シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の単環性アリールまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、またはR24a及びR24bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の芳香族複素環基を形成する。ただし、R24a及びR24bは同時に水素原子にはならない｝、-NR25CR26aR26b-Ar｛式中、R25は水素原子、低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表し、R26a及びR26bは同一または異なって水素原子、低級アルキル、以下の置換基群ｂより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルキル（置換基群ｂ：ハロゲン、ヒドロキシ及びヒドロキシメチル）、低級シクロアルキルまたは前記置換基群ｂより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級シクロアルキルを表し、Arはアリール、以下の置換基群Ｃより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換されたアリール［置換基群Ｃ：ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、アミノスルホニル、低級アルキル、前記置換基群ｂより選ばれる同一のまたは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級アルキル、低級シクロアルキル、前記置換基群ｂより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された低級シクロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モノまたはジ(低級アルキルスルホニル)アミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、脂環式複素環アルキルオキシ及びアルキレンジオキシ］、芳香族複素環基または前記置換基群Ｃより選ばれる同一のもしくは異なる1つ〜3つの置換基で置換された芳香族複素環基を表す���または-NR25CR26aR26bCR27aR27b-Ar（式中、R25、R26a、R26b及びArはそれぞれ前記と同義であり、R27a及びR27bはそれぞれ前記R26a及びR26bと同義である）を表す〕で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（1）〜（3）のいずれかに記載の医薬組成物。
（20）Flt-3阻害剤が式（III）【００２７】
【化８】
2008111441.tif 000010
【００２８】
〔式中、Wは-C(=O)-または-CHR31-（式中、R31は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表し、
R28は【００２９】
【化９】
2008111441.tif 000011
【００３０】
｛式中、Ar3はアリール、以下の置換基群Dから選ばれる同一のもしくは異なる1つまたは2つの置換基で置換されたアリール、単環性芳香族複素環基または以下の置換基群Dから選ばれる同一のもしくは異なる1つまたは2つの置換基で置換された単環性芳香族複素環基を表す；置換基群D［ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、-CONR32aR32b（式中、R32a及びR32bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、またはR32a及びR32bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）及び-NR33aR33b（式中、R33a及びR33bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアリールスルホニルまたは置換もしくは非置換のヘテロアロイルを表す）］｝を表し、
R29は水素原子または【００３１】
【化１０】
2008111441.tif 000012
【００３２】
（式中、Ar4は前記Ar3と同義である）を表し、
R30は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、-NR34aR34b［式中、R34a及びR34bは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは-C(=O)-R35（式中、R35は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）を表す］または【００３３】
【化１１】
2008111441.tif 000013
【００３４】
（式中、Ar5は前記Ar3と同義である）を表す。但しR29が水素原子であり、かつAr3がアリール、2つの低級アルコキシで置換されたアリール、または1つの低級アルキルもしくは低級アルコキシのみで置換されたアリールである場合、R30は水素原子ではない〕で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記（1）〜（3）のいずれかに記載の医薬組成物。
（21）対象疾患が癌である前記（1）〜（20）のいずれかに記載の医薬組成物。
（22）癌が造血器腫瘍による癌、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌である前記（21）記載の医薬組成物。
（23）癌が白血病、骨髄腫またはリンパ腫である前記（21）記載の医薬組成物。
（24）癌が急性骨髄性白血病である前記（21）記載の医薬組成物。
（25）癌が固形癌である前記（21）記載の医薬組成物。
（26）癌が膵臓癌である前記（21）記載の医薬組成物。
（27）癌が腎臓癌である前記（21）記載の医薬組成物。
（28）癌が大腸癌である前記（21）記載の医薬組成物。【００３５】
（29）Flt-3阻害剤と組み合わせ、同時にまたは逐次的に投与するための化合物が、蛋白質または低分子化合物である前記（3）〜（28）のいずれかに記載の医薬組成物。
（30）Flt-3阻害剤と組み合わせるための化合物が蛋白質であって、該蛋白質が抗体である前記（29）記載の医薬組成物。
（31）抗体がセツキマブである前記（30）記載の医薬組成物。
（32）Flt-3阻害剤と組み合わせるための化合物が低分子化合物であって、該低分子化合物が、化学療法剤または分子標的薬である前記（29）記載の医薬組成物。
（33）低分子化合物が化学療法剤であって、該化学療法剤がシタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ビンデシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、フルオロウラシル、イリノテカン及びゲムシタビンから選ばれる化合物である前記（32）記載の医薬組成物。
（34）低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である前記（32）記載の医薬組成物。
（35）ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がザネストラである前記（34）記載の医薬組成物。
（36）低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がプロテアソーム阻害剤である前記（32）記載の医薬組成物。
（37）プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである前記（36）記載の医薬組成物。
（38）低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がキナーゼ阻害剤である前記（32）記載の医薬組成物。
（39）キナーゼ阻害剤がエルロチニブである前記（38）記載の医薬組成物。
（40）低分子化合物が分子標的薬であって、該分子標的薬がヒートショックプロテイン90（Hsp90）阻害剤である前記（32）記載の医薬組成物。
（41）Flt-3阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを同時にまたは時間をおいて別々に投与する工程を含むことを特徴とする癌の治療方法。
（42）Flt-3阻害剤が式（I）【００３６】
【化１２】
2008111441.tif 000014
【００３７】
（式中、R1は前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（41）記載の癌の治療方法。
（43）Flt-3阻害剤が式（Ia）【００３８】
【化１３】
2008111441.tif 000015
【００３９】
（式中、R2及びR3はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（41）記載の癌の治療方法。
（44）Flt-3阻害剤が式（Ib）【００４０】
【化１４】
2008111441.tif 000016
【００４１】
（式中、R8a、R8b及びR8cはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（41）記載の癌の治療方法。
（45）Flt-3阻害剤が式（Ib-1）【００４２】
【化１５】
2008111441.tif 000017
【００４３】
（式中、R8a、R9c及びR9dはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（41）記載の癌の治療方法。
（46）Flt-3阻害剤が式（Ib-2）【００４４】
【化１６】
2008111441.tif 000018
【００４５】
（式中、R8a及びR10aはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（41）記載の癌の治療方法。
（47）Flt-3阻害剤が式（Ic）【００４６】
【化１７】
2008111441.tif 000019
【００４７】
（式中、R11は前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（41）記載の癌の治療方法。
（48）Flt-3阻害剤が式（II）【００４８】
【化１８】
2008111441.tif 000020
【００４９】
（式中、-X-Y-Z-、R15及びR16はそれぞれ前記と同義である）で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（41）記載の癌の治療方法。
（49）Flt-3阻害剤が式（III）【００５０】
【化１９】
2008111441.tif 000021
【００５１】
（式中、W、R28、R29及びR30はそれぞれ前記と同義である）で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記（41）記載の癌の治療方法。
（50）抗癌剤の製造のための、Flt-3阻害剤、及び少なくとも1つの化合物の使用。
（51）Flt-3阻害剤が式（I）【００５２】
【化２０】
2008111441.tif 000022
【００５３】
（式中、R1は前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（50）記載の使用。
（52）Flt-3阻害剤が式（Ia）【００５４】
【化２１】
2008111441.tif 000023
【００５５】
（式中、R2及びR3はそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（50）記載の使用。
（53）Flt-3阻害剤が式（Ib）【００５６】
【化２２】
2008111441.tif 000024
【００５７】
（式中、R8a、R8b及びR8cはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（50）記載の使用。
（54）Flt-3阻害剤が式（Ib-1）【００５８】
【化２３】
2008111441.tif 000025
【００５９】
（式中、R8a、R9c及びR9dはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（50）記載の使用。
（55）Flt-3阻害剤が式（Ib-2）【００６０】
【化２４】
2008111441.tif 000026
【００６１】
（式中、R8a及びR10aはそれぞれ前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（50）記載の使用。
（56）フムス様チロシンキナーゼ3（Flt-3）阻害剤が式（Ic）【００６２】
【化２５】
2008111441.tif 000027
【００６３】
（式中、R11は前記と同義である）で表されるインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（50）記載の使用。
（57）Flt-3阻害剤が式（II）【００６４】
【化２６】
2008111441.tif 000028
【００６５】
（式中、-X-Y-Z-、R15及びR16はそれぞれ前記と同義である）で表されるピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（50）記載の使用。
（58）Flt-3阻害剤が式（III）【００６６】
【化２７】
2008111441.tif 000029
【００６７】
（式中、W、R28、R29及びR30はそれぞれ前記と同義である）で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記（50）記載の使用。
（59）Flt-3阻害剤を含有する第1成分と、抗腫瘍剤を含有する第2成分を有することを特徴とするキット。
（60）Flt-3阻害剤が前記（4）〜（18）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（59）記載のキット。
（61）Flt-3阻害剤が前記（19）記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（59）記載のキット。
（62）Flt-3阻害剤が前記（20）記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記（59）記載のキット。
（63）Flt-3阻害剤と、少なくとも1つの化合物を有効成分とする、同時にまたは逐次的に投与するための抗腫瘍剤。
（64）Flt-3阻害剤が前記（4）〜（18）のいずれかに記載のインダゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（63）記載の抗腫瘍剤。
（65）Flt-3阻害剤が前記（19）記載のピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩である前記（63）記載の抗腫瘍剤。
（66）Flt-3阻害剤が前記（20）記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩である前記（63）記載の抗腫瘍剤。
【発明の効果】
【００６８】
本発明により、Flt-3阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物等が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】図1は、ヒト急性骨髄性白血病MOLM-13細胞移植マウスモデルにおける化合物9とシタラビンの併用による増殖阻害効果を示す。  縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は化合物9及びシタラビン非投与、●は化合物9投与、▲はシタラビン投与、×は化合物9とシタラビン併用投与における増殖阻害効果を示す。
【図２】図2は、ヒト膵臓癌MIA-PaCa-2細胞移植マウスモデルにおける化合物9とセツキシマブ併用による増殖阻害効果を示す。
【００７０】
縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は化合物9及びセツキシマブ非投与、●は化合物9投与、▲はセツキシマブ投与、×は化合物9とセツキマシブ併用投与における増殖阻害効果を示す。
【図３】図3は、ヒト膵臓癌MIA-PaCa-2細胞移植マウスモデルにおける化合物9とゲムシタビン併用による増殖阻害効果を示す。
【００７１】
縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は化合物9及びゲムシタビン非投与、●は化合物9投与、▲はゲムシタビン投与、×は化合物9とゲムシタビン併用投与における増殖阻害効果を示す。
【図４】図4は、ヒト大腸癌Colo205細胞移植マウスモデルにおける化合物9と5-FU併用による増殖阻害効果を示す。
【００７２】
縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は化合物9及び5-FU非投与、●は化合物9投与、▲は5-FU投与、×は化合物9と5-FU併用投与における増殖阻害効果を示す。
【図５】図5は、ヒト大腸癌Colo205細胞移植マウスモデルにおける化合物9とイリノテカン併用による増殖阻害効果を示す。
【００７３】
縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は化合物9及びイリノテカン非投与、●は化合物9投与、▲はイリノテカン投与、×は化合物9とイリノテカン併用投与における増殖阻害効果を示す。
【図６】図6は、ヒト腎臓癌Caki-1細胞移植マウスモデルにおける化合物9とエルロチニブの併用による増殖阻害効果を示す。
【００７４】
縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は化合物9及びエルロチニブ非投与、●は化合物9投与、▲はエルロチニブ、×は化合物9とエルロチニブの併用投与における増殖阻害効果を示す。
【図７】図7は、ヒト腎臓癌Caki-1細胞移植マウスモデルにおける化合物9とスニチニブ併用による増殖阻害効果を示す。
【００７５】
縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は化合物9及びスニチニブ非投与、●は化合物9投与、▲はスニチニブ投与、×は化合物9とスニチニブ併用投与における増殖阻害効果を示す。
【図８】図8は、ヒト急性骨髄性白血病MOLM-13細胞移植マウスモデルにおける化合物Pと化合物9の併用による増殖阻害効果を示す。
【００７６】
縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は化合物P及び化合物9非投与、●は化合物P投与、▲は化合物9投与、×は化合物Pと化合物9の併用投与における増殖阻害効果を示す。
【図９】図9は、ヒト急性骨髄性白血病HL-60細胞移植マウスモデルにおける化合物9とダウノルビシンの併用による増殖阻害効果を示す。
【００７７】
縦軸は0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化の比（V/V0）を示す。横軸は日数を示す。◆は化合物9及びダウノルビシン非投与、●は化合物9投与、▲はダウノルビシン投与、×は化合物9とダウノルビシンの併用投与における増殖阻害効果を示す。
【図１０】図10は、化合物9、suberanilohydroxamic acid（SAHA）、及び化合物9とSAHAの併用におけるMOLM-13に対するアポトーシス誘導活性を示す図である。縦軸はVEVDase活性（%）を示す。Pは統計検定による有意水準を示す。
【図１１】図11は、化合物9、バルプロ酸（VPA）、及び化合物9とVPAの併用におけるMOLM-13に対するアポトーシス誘導活性を示す図である。縦軸はVEVDase活性（%）を示す。Pは統計検定による有意水準を示す。
【図１２】図12は、化合物9、17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン（17-AAG）、、及び化合物9と17-AAGの併用におけるMOLM-13に対するアポトーシス誘導活性を示す図である。縦軸はVEVDase活性（%）を示す。Pは統計検定による有意水準を示す。
【図１３】図13は、化合物9、17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン（17-DMAG）、及び化合物9と17-DMAGの併用におけるMOLM-13に対するアポトーシス誘導活性を示す図である。縦軸はVEVDase活性（%）を示す。Pは統計検定による有意水準を示す。
【図１４】図14は、化合物9、デシタビン、及び化合物9とデシタビンの併用におけるMOLM-13に対するアポトーシス誘導活性を示す図である。縦軸はVEVDase活性（%）を示す。Pは統計検定による有意水準を示す。
【図１５】図15は、化合物9、5-アザシチジン、及び化合物9と5-アザシチジンの併用におけるMOLM-13に対するアポトーシス誘導活性を示す図である。縦軸はVEVDase活性（%）を示す。Pは統計検定による有意水準を示す。
【図１６】図16は、化合物9、フルダラビン、及び化合物9とフルダラビンの併用におけるMOLM-13に対するアポトーシス誘導活性を示す図である。縦軸はVEVDase活性（%）を示す。Pは統計検定による有意水準を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７８】
以下、式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic）、（II）及び（III）で表される化合物をそれぞれ化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic）、（II）及び（III）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic）、（II）及び（III）の各基の定義において、
（i）ハロゲンとしてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
（ii）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば炭素原子数1から10の直鎖状、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルキルが挙げられ、より具体的には、
（ii-a）直鎖または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられ、
（ii-b）環状の低級アルキルとしては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.3.0]オクチル、ビシクロ[3.3.1]ノニル等が挙げられる。【００７９】
（ii-c）直鎖または分枝鎖状と環状との組み合わせからなる低級アルキルとしては、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロオクチルエチル等が挙げられる。
（iii）低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル及びアラルキルのアルキレン部分は前記直鎖または分枝鎖状の低級アルキル（ii-a）から水素原子を1つ除いたものと同義である。
（iv）低級アルケニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルケニルが挙げられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-デセニル、9-デセニル等が挙げられる。
（v）低級アルキニルとしては、例えば炭素原子数2から10の直鎖または分枝鎖状のアルキニルが挙げられ、より具体的にはエチニル、2-プロピニル、3-ブチニル、4-ペンチニル、5-ヘキシニル、9-デシニル等が挙げられる。
（vi）アリール、アラルキル、アロイル、アロイルアミノ及びアリールスルホニルにおけるアリール部分としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性のアリール、より具体的には、環構成炭素原子数が6から14のアリール、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。
（vii）低級アルカノイルとしては、例えば炭素原子数1から8の直鎖、分枝鎖状、環状またはこれらの組み合わせからなるアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、1-メチルシクロプロピルカルボニル、シクロヘプチルカルボニル等が挙げられる。
（viii）複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。【００８０】
（viii-a）芳香族複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の芳香族複素環基等が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1つまたは2つ以上含んでいてもよく、より具体的には、環構成原子数5から14の芳香族複素環基、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等が挙げられる。【００８１】
（viii-b）脂環式複素環基としては、例えば単環性または2つ以上の環が縮合した縮環性の脂環式複素環基等が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を1つまたは2つ以上含んでいてもよく、より具体的には、例えばピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、1,2-ジヒドロピリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、1,3-ジオキソイソインドリニル等が挙げられる。
（ix）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1つの窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1つの窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
（x）ヘテロアロイルにおけるヘテロアリール部分は、前記芳香族複素環基（viii-a）と同義である。【００８２】
（xi）置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
（xi-a）ヒドロキシ、
（xi-b）低級アルコキシ、
（xi-c）オキソ、
（xi-d）カルボキシ、
（xi-e）低級アルコキシカルボニル、
（xi-f）ヘテロアロイル、
（xi-g）アリールスルホニル、
（xi-h）置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である）、
（xi-i）置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等である）、
（xi-j）CONR36aR36b｛式中、R36a及びR36bは同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を表すか、またはR36a及びR36bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基［該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を形成する｝、
（xi-k）NR37aR37b（式中、R37a及びR37bはそれぞれ前記R36a及びR36bと同義である）、
（xi-l）低級アルカノイルアミノ、
（xi-m）N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等が挙げられる。【００８３】
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコキシカルボニル及び置換低級アルキルスルホニルにおける置換基の定義（xi）において、ハロゲンは前記（i）と同義であり、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記（ii）と同義であり、アラルキルのアルキレン部分は前記（iii）と同義であり、アリール、アラルキル、アロイル及びアリールスルホニルにおけるアリール部分は前記（vi）と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分は前記（vii）と同義であり、複素環基は前記（viii）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記（ix）と同義であり、ヘテロアロイルは前記（x）と同義である。【００８４】
（xii）置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
（xii-a）ハロゲン、
（xii-b）ニトロ、
（xii-c）ニトロソ、
（xii-d）カルボキシ、
（xii-e）置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-f）置換もしくは非置換の低級アルケニル［該置換低級アルケニルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-g）置換もしくは非置換の低級アルキニル［該置換低級アルキニルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-h）置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル［該置換低級アルキコキシカルボニルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-i）置換もしくは非置換の低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は前記（xi）と同義である］、
（xii-j）置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］、【００８５】
（xii-k）NR38aR38b｛式中、R38a及びR38bは同一または異なって、水素原子、低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルケニル［該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルキニル［該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換の低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］、置換もしくは非置換のアロイル［該置換アロイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］または置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］を表すか、またはR38a及びR38bが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基［該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、ヘテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、低級アルコキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルカノイル（該置換低級アルカノイルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルアミノ、N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ等である）、置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル（該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例え���置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等である］を形成する｝、【００８６】
（xii-l）CONR39aR39b（式中、R39a及びR39bはそれぞれ前記R38a及びR38bと同義である）、
（xii-m）OR40｛式中、R40は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記（xi）と同義である］、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］または置換もしくは非置換の複素環基［該置換複素環基における置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、アラルキル、アロイル、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、例えば置換数1〜3のヒドロキシ等である）等である］等を表す｝、
（xii-n）ヘテロアロイル、
（xii-o）置換もしくは非置換の脂環式複素環カルボニル（該置換脂環式複素環カルボニルにおける置換基は、例えば置換数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ等である）等が挙げられる。【００８７】
置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、前記（xii-a）〜（xii-o）に加え、後記（xii-p）または（xii-q）であってもよい。
（xii-p）オキソ
（xii-q）-O(CR41aR41b)naO-（式中、R41a及びR41bは、同一または異なって水素原子または低級アルキルを表し、naは2または3を表し、末端の2つの酸素原子は、置換複素環基または隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における複素環基上の同一炭素原子に結合する）
置換アリール、置換アロイル、置換アラルキル、置換アリールスルホニル、置換ヘテロアロイル、置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基の定義（xii）において、ハロゲンは前記（i）と同義であり、低級アルキル、N-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は前記（ii）と同義であり、アラルキルのアルキレン部分は前記（iii）と同義であり、低級アルケニルは前記（iv）と同義であり、低級アルキニルは前記（v）と同義であり、アリール、アロイル及びアラルキルのアリール部分は前記（vi）と同義であり、低級アルカノイル、低級アルカノイルアミノ及びN-低級アルカノイル-N-低級アルキルアミノの低級アルカノイル部分は前記（vii）と同義であり、複素環基は前記（viii）と同義であり、脂環式複素環カルボニルにおける脂環式複素環基部分は前記（viii-b）と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は前記（ix）と同義であり、ヘテロアロイルは前記（x）と同義である。【００８８】
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic）、（II）及び（III）の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としてはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩が挙げられる。【００８９】
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic）、（II）及び（III）の塩を取得したい場合には、化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic）、（II）及び（III）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic）、（II）及び（III）を溶解または懸濁し、酸または塩基等を加えて塩を形成させればよい。【００９０】
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic）、（II）及び（III）には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体等の異性体が存在し得るが、可能な異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明の医薬組成物の成分として用いることができる。
また、化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic）、（II）及び（III）並びにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明の医薬組成物の成分として用いることができる。【００９１】
本発明の医薬組成物において、Flt-3阻害剤と組み合わせて用いられる化合物としては、抗腫瘍剤と抗腫瘍剤以外の蛋白質または低分子化合物が挙げられる。抗腫瘍剤としては、例えば蛋白質医薬品、化学療法剤、ホルモン療法剤、分子標的薬、分化誘導剤、骨吸収阻害剤、核酸医薬品（siRNA、アンチセンスオリゴ）等を含め、癌の治療に使用される化合物が挙げられる。また、Flt-3阻害剤と組み合わせて用いられる治療法として放射線照射治療が挙げられる。【００９２】
蛋白質医薬品の例としては、例えばサイトカイン、抗体等が挙げられる。
サイトカインとしては、例えばインターロイキン-2（IL-2）、IFN-α、IFN-γ、GM-CSF、G-CSF、TNF-α、IL-1β等が挙げられる。
抗体としては、例えば抗EGFR抗体［cetuximab（Erbitux）］、抗ErbB2抗体［trastuzumab（Herceptin）］、抗VEGF抗体［bevacizumab（Avastin）］、抗CD20抗体［rituximab（Rituxan）］、抗CD33抗体［gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg）］、抗CD52抗体［alemtuzumab（Campath）］ 、抗TRAIL抗体 等が挙げられる。【００９３】
化学療法剤としては、例えばチューブリン作用薬、DNA作用薬、代謝拮抗剤等が挙げられる。
ホルモン療法剤としては、例えば抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、アンドロゲン製剤、エストロゲン製剤、LH-RH作動薬（化学的去勢薬）、プロゲスチン、アロマターゼ阻害剤、ステロイドサルファターゼ阻害剤等が挙げられる。【００９４】
分子標的薬としては、例えばBcr-Abl阻害剤、EGFR阻害剤、JAK阻害剤、 マルチキナーゼ阻害剤、キネシンEg5阻害剤、Flt-3阻害剤、mTOR阻害剤、プロテアソーム阻害剤、HDAC阻害剤、DNAメチル化阻害剤、 ヒートショック蛋白質90（Hsp90）阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、Bcl-2阻害剤  等が挙げられる。
チューブリン作用薬の例としては、例えばビンブラスチン（vinblastine）、ビンデシン（vindesine）、ビンクリスチン（vincristine）、ビノレルビン（vinorelbine）、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテア）等が挙げられる。【００９５】
DNA作用薬の例としては、例えばクロラムブシル（chlorambucil）、シクロフォスファミド（cyclophosphamide）、メルファラン（melpharan）、シスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin）、ダカルバジン（DTIC）［dacarbazine (DTIC)］、オキザロプラチン（oxaloplatin）、ブレオマイシン（bleomycin）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）［doxorubicin (adriamycin)］、ドキソルビシンリポ（ドキシル）［doxorubicin lipo (doxil)］、ダウノルビシン（daunorubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシン（mitomycin）、ミトキサントロン（mitoxantrone）、エトポシド（etoposide）、カンプトテシン（camptothecin）、CPT-11,10-ヒドロキシ-7-エチル-カンプトテシン（SN38）、イリノテカン（irinotecan）、トポテカン（topotecan）、5-アザシチジン（5-azacytidine）、デシタビン（decitabine） 等が挙げられる。【００９６】
代謝拮抗剤の例としては、例えば5-フルオロウラシル（5-fluorouracil）、フルダラビン（fludarabine）、ヒドロキシウレア（hydroxyurea）、シタラビン（cytarabine）、メトトレキセート（methotrexate）、カペシタビン（capecitabine）、ゲムシタビン（ゲムザール）［gemcitabine (gemzar)］、テガフール・ウラシル配合剤（UFT）、クロファラビン（clofarabine）、ネララビン（nelarabine） 等が挙げられる。【００９７】
ホルモン療法剤の例としては、例えばロイプロリド（leuprolide）、ゴセレリン（goserelin）、メゲストロール（megestrol）、タモキシフェン（tamoxifen）、ICI182780、トレミフェン（Tremifene）、ファドロゾール（fadrozole）、レトロゾール（letrozole）、フルタミド（flutamide）、ビカルタミド(bicalutamide)、テストラクトン（testolactone）、ミトタン（mitotane）、プレドニゾロン（prednisolone）、デキサメタゾン（dexamethasone）等が挙げられる。【００９８】
分子標的薬の例としては、例えばゲフィチニブ（イレッサ）［gefitinib (Iressa)］、エルロチニブ（タルセバ）[Erlotinib (Tarceva)]、ラパチニブ（タイカーブ）[lapatinib（Tykerb）、HKI-272、BIBW-2992、BMS-599626]、イマチニブ（グリベック）［imatinib (Gleevec）、STI571］、ダサチニブ（スプリセル）[dasatinib（Sprycel）、BMS-354825]、ニロチニブ（タシグナ）[nilotinib（Tasigna）、AMN107] 、スニチニブ（スーテント）[sunitinib (SUTENT）、SU11248]、ソラフェニブ（ネクサバール）[sorafenib (Nexabar)、BAY43-9006]、CHIR-258、vatalanib（PTK-787）、R-1155777（tipifarnib、zarnestra）、ラパマイシン（rapamycin）、temsirolimus（CCI-779）、ボルテゾミブ（ベルケード）[bortezomib (Velcade)、PS-341]、アスパラギナーゼ（asparaginase）、ペガスパラガーゼ（pegaspargase）等が挙げられる。Flt-3阻害剤の例としては、例えばCEP-701、PKC412、MLN518、CHIR-258が挙げられる。HDAC阻害剤の例としては、例えばVorinostat（suberanilohydroxamic acid、SAHA、Zolinza）、バルプロ酸（Valproic acid、VPA）、MS-275等が挙げられる。Hsp90阻害剤の例としては、例えばラディシコール（Radicicol）、ゲルダナマイシン（Geldanamycin）、17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン（17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin、17-AAG）、17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン（17-dimethylaminoethylamino-17-demethoxygeldanamycin、17-DMAG）、ハービマイシン（Herbimycin）A、ノボビオシン（Novobiocin）、式（IV）【００９９】
【化２８】
2008111441.tif 000030
【０１００】
［式中、nAは1〜5の整数を表し、
R1Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、CONR7AR8A（式中、R7A及びR8Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはR7AとR8Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはNR9AR10A（式中、R9A及びR10Aはそれぞれ前記R7A及びR8Aと同義である）を表し、
R2Aは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、
R3A及びR5Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R4Aは水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
R6Aは水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表すが、ただし、【０１０１】
(i)R3A及びR5Aがメチルであり、かつR4A及びR6Aが水素原子であるとき、
かつ
(a)-(CH2)nAR1Aがメトキシカルボニルメチルであるとき、
R2Aは2,4,6-トリメトキシ-5-メトキシカルボニル-3-ニトロフェニル、3-シアノ-2,4,6-トリメトキシフェニル、5-シアノ-2-エトキシ-4,6-ジメトキシ-3-ニトロフェニル、2,6-ジメトキシフェニル、2-クロロ-6-メトキシフェニル及び2-クロロ-4,6-ジメトキシ-5-メトキシカルボニル-3-ニトロフェニルから選ばれる基ではなく、
(b)-(CH2)nAR1Aがエトキシカルボニルメチルであるとき、
R2Aは2,4,6-トリメトキシ-3-メトキシカルボニルフェニルではなく、
(c)-(CH2)nAR1AがN,N-ジメチルアミノメチルであるとき、
R2Aはフェニルではなく、
(ii)R3A、R4A、R5A及びR6Aが水素原子であるとき、
かつ
(a)-(CH2)nAR1Aが2-(アセトキシメチル)ヘプチル、3-オキソペンチルまたはペンチルであるとき、
R2Aは6-ヒドロキシ-4-メトキシ-3-メトキシカルボニル-2-ペンチルフェニルではなく、
(b)-(CH2)nAR1Aが3-オキソペンチルであるとき、
R2Aは3-ベンジルオキシカルボニル-6-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ペンチルフェニル及び3-カルボキシ-6-ヒドロキシ-4-メトキシ-2-ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
(c)-(CH2)nAR1Aがn-プロピルであるとき、
R2Aは2,4-ジヒドロキシ-6-[(4-ヒドロキシ-2-オキソピラン-6-イル)メチル]フェニルではなく、
(iii)R3A及びR4Aが水素原子であり、R5Aがメチルであり、かつR6Aがメトキシカルボニルであり、かつ-(CH2)nAR1Aがペンチルであるとき、
R2Aは、6-[2-(アセトキシメチル)ヘプチル]-2,4-ジヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシ-6-ペンチルフェニル及び2,4-ジヒドロキシ-6-(3-オキソペンチル)フェニルから選ばれる基ではなく、
(iv)R3A及びR5Aがベンジルであり、R4A及びR6Aが水素原子であり、かつ-(CH2)nAR1Aが3-オキソペンチルであるとき、
R2Aは6-ベンジルオキシ-4-メトキシ-3-メトキシカルボニル-2-ペンチルフェニル及び6-ベンジルオキシ-3-ベンジルオキシカルボニル-4-メトキシ-2-ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
(v)R3Aがベンジルであり、R4Aが水素原子であり、R5Aがメチルであり、-(CH2)nAR1Aがペンチルであり、かつR6Aがメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
R2Aは2,4-ビス(ベンジルオキシ)-6-(3-オキソペンチル)フェニルではなく、
(vi)R3A及びR4Aが水素原子であり、R5Aがメチルであり、-(CH2)nAR1Aがペンチルであり、かつR6Aがカルボキシまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
R2Aは2,4-ジヒドロキシ-6-(3-オキソペンチル)フェニルではなく、
(vii)R3A、R4A及びR6Aが水素原子であり、R5Aがn-プロピルであり、かつ-(CH2)nAR1Aが5-(1,1-ジメチルプロピル)-4-(2-ヒドロベンゾトリアゾール-2-イル)-2-ヒドロキシフェニルメチルであるとき、
R2Aはフェニルではない］で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩、式（V）【０１０２】
【化２９】
2008111441.tif 000031
【０１０３】
｛式中、mAは0〜10の整数を表し、
R11Aは水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、CONR17AR18A（式中、R17A及びR18Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはR17AとR18Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、NR19AR20A［式中、R19A及びR20Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアロイルまたはCONR21AR22A（式中、R21A及びR22Aはそれぞれ前記R17及びR18と同義である）を表すか、またはR19AとR20Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する］またはOR23A（式中、R23Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）を表し、
R12Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く）を表し、
R13A及びR15Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、カルバモイル、スルファモイル、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の複素環カルボニル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
R14A及びR16Aは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基（ただし置換もしくは非置換のピラゾリルを除く）、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す｝で表されるベンゼン誘導体もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩等が挙げられる。【０１０４】
式（IV）及び（V）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、ジ低級アルキルアミノカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数1〜8のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。ジ低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノカルボニルにおける2個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。【０１０５】
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数2〜8のアルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、メタクリル、クロチル、1-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-ヘプテニル、2-オクテニル等が挙げられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数2〜8のアルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。【０１０６】
低級アルカノイルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数1〜7のアルカノイルが挙げられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。【０１０７】
アリール、アリールスルホニル、アリールオキシ及びアロイルのアリール部分としては、例えば炭素数6〜14の単環式、二環式または三環式のアリールが挙げられ、具体的にはフェニル、インデニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
アラルキルとしては、例えば炭素数7〜15のアラルキルが挙げられ、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等が挙げられる。【０１０８】
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、ベンゾジオキソラニル等が挙げられる。【０１０９】
複素環基、複素環カルボニル及び複素環アルキルの複素環基部分としては、例えば前記芳香族複素環基の定義であげた基に加え、脂環式複素環基が挙げられる。脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、オキソピペラジニル、2-オキソピロリジニル等が挙げられる。【０１１０】
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オキソピペラジニル、2-オキソピロリジニル等が挙げられる。【０１１１】
複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義から水素原子を一つ除いたものと同義である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルアミノカルボニル、置換ジ低級アルキルアミノカルボニル、置換低級アルキルスルホニル、置換低級アルケニル及び置換低級アルキニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン等が挙げられる）、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ（該ジ低級アルキルアミノにおける二つの低級アルキルは同一でも異なっていてもよい）等が挙げられる。置換基の置換位置は、特に限定されない。ここでハロゲン、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ及びジ低級アルキルアミノは、それぞれ前記と同義である。【０１１２】
置換低級アルカノイル、置換シクロアルキル、置換アリール、置換アリールスルホニル、置換アリールオキシ、置換アラルキル、置換アロイル、置換複素環アルキル、置換複素環基、置換複素環カルボニル、置換芳香族複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルファニル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環カルボニルアルキルオキシ等が挙げられる。置換基の置換位置は、特に限定されない。ここでハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、複素環基及びアリールは、それぞれ前記と同義であり、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルファニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アラルキルオキシのアラルキル部分は前記アラルキルと同義であり、複素環アルキルオキシ及び複素環カルボニルアルキルオキシの複素環基部分及びアルキレンはそれぞれ前記複素環基及び前記低級アルキルの定義から水素原子を一つ除いたものと同義である。また、置換低級アルキル、置換低級アルコキシ及び置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ等が挙げられ、置換複素環アルキルオキシ及び置換複素環カルボニルアルキルオキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、複素環基等が挙げられる。【０１１３】
化合物（IV）または（V）のプロドラッグ（prodrug）としては、例えば血液中での加水分解等の様々なメカニズム等によりin vivoで変換されて化合物（IV）または（V）を生じる化合物が挙げられ、当業者によく知られた技術［例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第40巻、2011頁（1997年）；ドラッグ・ディべロップメント・リサーチ（Drug Dev. Res.）、第34巻、220頁（1995年）；アドバンシス・イン・ドラッグ・リサーチ（Advances in Drug Res.）、第13巻、224頁（1984年）；デザイン・オブ・プロドラッグズ（Design of Prodrugs）、バンガード（Bundgaard）著、1985年、Elsevier Press等］により特定することができる。【０１１４】
分化誘導剤の例としては、例えばオール−トランスレチノイン酸（all-trans retinoic acid）、亜砒酸、サリドマイド（thalidomide）、レナリドマイド（lenalidomide）、ベキサロテン（ターグレチン）［bexarotene (targretin)］等が挙げられる。
骨吸収阻害剤の例としては、例えばビスフォスフォナート（Zoledronic acid, Zometa）が挙げられる。【０１１５】
上記の化合物は、単独投与では十分な治療効果が得られない場合や、高用量投与では副作用が懸念される場合がある。しかしながら、本発明においては、上記の化合物と、Flt-3阻害剤とを組み合わせることにより、それぞれの単独投与に比べて、高い治療効果が得られ、上述の化合物を低用量で用いることができる。従って、十分な治療効果に加えて、副作用を軽減することができる。【０１１６】
本発明で用いられる化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic）、（II）及び（III）は、例えばWO2005/012257、WO2005/012258、WO2005/095382、WO2005/095341等に記載の方法に従って合成することができる。
本発明で用いられる化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic）、（II）及び（III）の具体例を以下の表1、2及び3に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１１７】
なお、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物12、化合物13及び化合物14は、それぞれWO2005/012258の実施例5、2、22、38、54、69、70、64、74、59、51及び29に従って合成することができ、化合物6及び11はそれぞれWO2005/012257の実施例13及び158に従って合成することができる。化合物16、17、18、19、20、21、22及び23はWO2005/095382の実施例1、1、2、3、3、4、17及び21に従って合成することができる。化合物24、25、26、27、28、29、30、31、32及び33は、それぞれWO2005/095341の実施例1、3、11、14、23、26、33、40、50及び51に従って合成することができる。【０１１８】
【表１−１】
2008111441.tif 000032
【０１１９】
【表１−２】
2008111441.tif 000033
【０１２０】
【表２】
2008111441.tif 000034
【０１２１】
【表３−１】
2008111441.tif 000035
【０１２２】
【表３−２】
2008111441.tif 000036
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、いかなる癌の治療に対しても用いることができ、例えば造血器腫瘍による癌（例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫等）、乳癌、子宮体癌、子宮頚癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、膵癌、肺癌、口頭頚部癌、骨肉腫、メラノーマまたは脳腫瘍による癌の治療に用いることができる。中でも、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肺癌、乳癌等の治療に用いるのが好ましい。【０１２４】
本発明の医薬の効果は、in vitro細胞増殖阻害活性アッセイの結果を、アイソボログラム法（International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 5, 85-91, 1979）を用いて解析することで調べることができる。
本発明の医薬の効果は、動物モデルを用いたin vivo抗腫瘍活性を測定することによって調べることができる。【０１２５】
動物モデルとしては、ヌードマウス等の免疫不全マウスに癌組織由来の培養細胞株を移植したモデルがあげられる。
この動物モデルを用いてインダゾール誘導体の単独投与、併用化合物の単独投与の効果と、本発明の医薬の効果とを比較することにより、本発明の医薬組成物の効果を評価することができる。【０１２６】
用いる培養細胞としては、MOLM-13細胞が挙げられる。MOLM-13はヒト急性骨髄性白血病の患者由来の細胞であり、急性骨髄性白血病のモデルとなりうるものである。
用いる培養細胞としては、MIA-Paca-2細胞が挙げられる。MIA-Paca-2はヒト膵臓癌の患者由来の細胞であり、膵臓癌のモデルとなりうるものである。
用いる培養細胞としては、Colo205細胞が挙げられる。Colo205はヒト大腸癌の患者由来の細胞であり、大腸癌のモデルとなりうるものである。【０１２７】
用いる培養細胞としては、Caki-1細胞が挙げられる。Caki-1はヒト腎臓癌の患者由来の細胞であり、腎臓癌のモデルとなりうるものである。
本発明の医薬組成物は、Flt-3阻害剤と、それと併用するための少なくとも1つの化合物を含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物は、経口的または注射剤等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。【０１２８】
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を用いて常法により作成することができる。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を常法に従って用いればよい。【０１２９】
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、植物油、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤等を常法により用いればよい。
化合物（I）、（Ia）、（Ib）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic）、（II）及び（III）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効容量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、0.01〜20 mg/kgを投与するのが好ましい。【０１３０】
次に、本発明の医薬組成物の薬理作用について試験例でより具体的に説明する。本試験例で用いた、Flt-3阻害剤と併用するための化合物は市販品として得るか、または公知の方法により合成した。
試験例1：in vitro 細胞増殖阻害アッセイ及びアイソボログラム法を用いた併用効果の解析
ヒト急性骨髄性白血病細胞株（MOLM-13）、ヒト急性リンパ性白血病細胞 株（RS4;11）、ヒト多発性骨髄腫細胞株（NCI-H929）に対する試験化合物の細胞増殖抑制率の測定を以下の方法で実施した。【０１３１】
MOLM-13細胞の培養には、10%牛胎児血清（FCS、Invitrogen）を含むRoswell Park Memorial Institute's Medium (RPMI) 1640培地（ギブコ社）を使用した。RS4;11細胞の培養には、10%牛胎児血清（FCS）、1 mmol/Lピルビン酸ナトリウム（Invitrogen）、10 mmol/L HEPES（Invitrogen）、4.5 g/L D-グルコース（Sigma-Aldrich）を含むRoswell Park Memorial Institute's Medium (RPMI) 1640培地を使用した。NCI-H929細胞の培養には、10%FCS、10 mmol/L HEPES（Invitrogen）、1 mmol/L ピルビン酸ナトリウム、4.5 g/L グルコース、50 μmol/L 2-mercaptoethanol（Sigma-Aldrich）を含むRPMI1640培地（Invitrogen）を使用した。【０１３２】
3.8×104個／mLに調製したMOLM-13細胞（RS4;11細胞では25×104個／mL、NCI-H929細胞では12.5×104個／mL）をTC MICROWELL 96U plate（ナルジェン・ヌンク社）に80 μLずつ播種し、37 ℃で24時間、5%炭酸ガスインキュベーター内において培養した。それぞれの細胞の培養用培地にて段階的に希釈して調整した試験化合物を含む溶液を20 μLずつ添加し、再び5%炭酸ガスインキュベーター内にて37 ℃で72時間培養した。WST-1試薬{4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophenyl)-2H-5-tetrazolio]-1,3-benzene disulfonate sodium salt}（ロシュ・ダイアグノスティックス社）を10 μL加え、37 ℃で2時間インキュベートした後に、マイクロプレート分光光度計SPECTRA max 340PC（モレキュラーデバイス社）を用いて450 nm（対照波長690 nmまたは655 nm）の吸光度を測定した。化合物添加群（試験化合物単独、併用化合物単独または併用群）の各細胞増殖抑制率は、各化合物溶液の溶媒のみを添加して化合物添加群と同様に72時間培養したウェルの吸光度及び同溶媒添加直後のウェルの吸光度を化合物群と同様に測定し、以下の式に従って算出した。【０１３３】
【数１】
2008111441.tif 000037
【０１３４】
以上の方法を用いて、表1に示す化合物8、9及び11のみあるいは併用化合物のみを添加したときの5〜70%増殖阻害濃度（IC5〜IC70）、及び試験化合物と併用化合物とを併用したときのIC50、IC70をそれぞれ算出し、併用効果についてアイソボログラム法［International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics、第5巻、85頁（1979年）］を用いて解析した。併用療法の有効性判定を、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ラジエーション・オンコロジー・バイオロジー・フィジクス（International Journal of Radiation Oncology Biology Physics）、85頁（1979年）、同1145頁（1979年）等に記載の方法に従って、Supra-additive（相乗効果）、Envelope of additivity（相加効果）、及びSub-additive（相加傾向）として判定される化合物の組み合わせを併用効果有りとして、protectionと判定される化合物の組み合わせについては併用効果なしと判定し、それぞれの細胞ごとに表4、表5に示した。併用化合物としては、シタラビン、ダウノルビシン、エトポシド、イダルビシン、ビンクリスチン、ビンデシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、R-1155777、ボルテゾミブ、2-{2-エチル-3,5-ジヒドロキシ-6-[3-メトキシ-4-(2-モルホリノエトキシ)ベンゾイル]フェニル}-N,N-ビス(2-メトキシエチル)アセタミド（WO2005/000778、以下化合物P）、メルファラン、ラパマイシン、レナリドマイドをそれぞれ用いた。いずれの化合物の組み合わせにおいても、併用効果有りと判定を得た。以上により、いずれの併用化合物も化合物8、9及び11との組み合わせにより効果が増強することが明らかとなった。【０１３５】
【表４】
2008111441.tif 000038
【０１３６】
【表５】
2008111441.tif 000039
【０１３７】
【表６】
2008111441.tif 000040
【０１３８】
試験例2：ヒト急性骨髄性白血病細胞MOLM-13細胞移植マウスモデルにおけるFlt-3阻害剤とシタラビンの併用による抗腫瘍効果
MOLM-13細胞移植前日にFox C.B-17/Icr-scidJclマウス（日本クレア）に抗アシアロGM1抗体を0.3 mg/マウスずつ腹腔内投与した。MOLM-13細胞は、10%牛胎児血清（FCS）を含むRPMI1640培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、マウス1匹あたり1×107細胞にて腹側皮下に移植した。移植5日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【０１３９】
【数２】
2008111441.tif 000041
【０１４０】
同時に各マウスの体重も測定し、平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群5匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
化合物9は、0.5% Methyl Cellulose 400cpを含む蒸留水で0.5 mg/mLに懸濁させ、投与開始0から13日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（5 mg/kg）の用量で経口投与した。【０１４１】
シタラビンは生理食塩水（大塚製薬社製）に7.5 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0から4日目まで連日1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（75 mg/kg）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。
A. 陰性対照群（Control）：化合物9及びシタラビン非投与
B. 化合物9単独群：5 mg/kg（1日2回×14日間）
C. シタラビン単独群：75 mg/kg（1日1回×5日間）
D.化合物9＋シタラビン：化合物9は5 mg/kg（1日2回×14日間）、シタラビンは75 mg/kg（1日1回×5日間）
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化（V/V0）の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図1に示す。【０１４２】
図1に示したように、化合物9とシタラビンとの併用投与は、化合物9あるいはシタラビン単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
14日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表7に示す。化合物9、シタラビン両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のD）は、14日目において理論値である0.18よりも低い値（0.097）を示した。【０１４３】
【表７】
2008111441.tif 000042
【０１４４】
以上より、化合物9とシタラビンの併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果を示すことが明らかとなった。この結果からFlt-3阻害剤と代謝拮抗剤の併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍活性を有し、相乗効果を示すことが示唆された。
試験例3：ヒト膵臓癌細胞株MIA-Paca-2細胞移植マウスモデルにおけるFlt-3阻害剤とセツキシマブ併用による抗腫瘍効果
MIA-Paca-2細胞移植前日にFox C.B-17/Icr-scidJclマウス（日本クレア）に抗アシアロGM1抗体を0.3 mg/マウスずつ腹腔内投与した。MIA-PaCa-2細胞は、10%牛胎児血清（FCS）を含むMEM培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、マウス1匹あたり1×107細胞にて腹側皮下に移植した。移植10日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【０１４５】
【数３】
2008111441.tif 000043
【０１４６】
同時に各マウスの体重も測定し、平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群5匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
化合物9は、0.5% Methyl Cellulose 400cpを含む蒸留水で5 mg/mLに懸濁させ、投与開始0から4日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（50 mg/kg）の用量で経口投与した。【０１４７】
セツキシマブは生理食塩水（大塚製薬社製）に1 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0、3、6、9、12日目にそれぞれ1日1回、マウス1 匹あたり0.25 mL（2.5 mg/head）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。
A. 陰性対照群（Control）：化合物9及びセツキシマブ非投与
B.化合物9単独群：50 mg/kg（1日2回×5日間）
C. セツキシマブ単独群：2.5 mg/head（1日1回/投与開始0、3、6、9、12日目に投与）
D.化合物9＋セツキシマブ：化合物9は50 mg/kg（1日2回×5日間）、セツキシマブは2.5 mg/headで1日1回/投与開始0、3、6、9、12日目に投与
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化（V/V0）の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図2に示す。【０１４８】
図2に示したように、化合物9とセツキシマブとの併用投与は、化合物9あるいはセツキシマブ単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
24日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表8に示す。化合物9、セツキシマブ両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のD）は、24日目において理論値である0.31よりも低い値（0.30）を示した。【０１４９】
【表８】
2008111441.tif 000044
【０１５０】
以上より、化合物9とセツキシマブの併用投与は、それぞれ単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果を示すことが明らかとなった。この結果からFlt-3阻害剤と抗EGFR抗体の併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍活性を有し、相乗効果を示すことが示唆された。
試験例4：ヒト膵臓癌細胞株MIA-Paca-2細胞移植マウスモデルにおけるFlt-3阻害剤とゲムシタビン併用による抗腫瘍効果
MIA-Paca-2細胞移植前日にFox C.B-17/Icr-scidJclマウス（日本クレア）に抗アシアロGM1抗体を0.3 mg/マウスずつ腹腔内投与した。MIA-PaCa-2細胞は、10%牛胎児血清（FCS）を含むMEM培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、マウス1匹あたり1×107細胞にて腹側皮下に移植した。移植10日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【０１５１】
【数４】
2008111441.tif 000045
【０１５２】
同時に各マウスの体重も測定し、平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群5匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
化合物9は、0.5% Methyl Cellulose 400cpを含む蒸留水で2.5 mg/mLに懸濁させ、投与開始0から4日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（25 mg/kg）の用量で経口投与した。【０１５３】
ゲムシタビンは生理食塩水（大塚製薬社製）に6 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0、3、7、10日目にそれぞれ1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（60 mg/kg）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。
A. 陰性対照群（Control）：化合物9及びゲムシタビン非投与
B.化合物9単独群：25 mg/kg（1日2回×5日間）
C. ゲムシタビン単独群：60 mg/kg（1日1回/投与開始0、3、7、10日目に投与）
D.化合物9＋ゲムシタビン：化合物9は25 mg/kg（1日2回×5日間）、ゲムシタビンは60 mg/kgで1日1回/投与開始0、3、7、10日目に投与
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化（V/V0）の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図3に示す。【０１５４】
図3に示したように、化合物9とゲムシタビンとの併用投与は、化合物9あるいはゲムシタビン単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
24日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表9に示す。化合物9、ゲムシタビン両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のD）は、24日目において理論値である0.48よりも低い値（0.47）を示した。【０１５５】
【表９】
2008111441.tif 000046
【０１５６】
以上より、化合物9とゲムシタビンの併用投与は、それぞれ単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果を示すことが明らかとなった。この結果からFlt-3阻害剤と代謝拮抗剤の併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍活性を有し、相乗効果を示すことが示唆された。
試験例5：ヒト大腸癌細胞株Colo205細胞移植マウスモデルにおけるFlt-3阻害剤と5-フルオロウラシル（5-FU）による抗腫瘍効果
Colo205細胞を、10%牛胎児血清（FCS）を含むRPMI1640培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、BALB/cAJcl-nuマウス（日本クレア）の腹側皮下に1匹あたり1×107細胞を移植した。移植10日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し、以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【０１５７】
【数５】
2008111441.tif 000047
【０１５８】
同時に各マウスの体重も測定し、平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群5匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
化合物9は0.5% Methyl Cellulose 400cpを含む蒸留水で2.0 mg/mLに懸濁させ、投与開始0から13日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（20 mg/kg）の用量で経口投与した。【０１５９】
5-FUは、生理食塩液に1 mg/mLに懸濁させ、投与開始0から4日目まで連日1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（10 mg/kg）の用量で尾静脈より静脈内投与した。
A. 陰性対照群（Control）：化合物9及び5-FU非投与
B.化合物9単独群：20 mg/kg（1日2回×5日間）
C. 5-FU単独群：10 mg/kg（1日1回×5日間）
D.化合物9＋5-FU：化合物9は20 mg/kg（1日2回×5日間）、5-FUは10 mg/kg（1日1回×5日間）
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化（V/V0）の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図4に示す。【０１６０】
図4に示したように、化合物9と5-FUとの併用投与は、化合物9単独あるいは5-FU単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
7日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表10に示す。化合物9、5-FU両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のD）は、7日目において理論値である0.55に等しい数値を示した。【０１６１】
【表１０】
2008111441.tif 000048
【０１６２】
以上より、化合物9と5-FUの併用投与は、それぞれ単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果を示すことが明らかとなった。この結果からFlt-3阻害剤と代謝拮抗剤の併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍活性を有し、相乗効果を示すことが示唆された。
試験例6：ヒト大腸癌細胞株Colo205細胞移植マウスモデルにおけるFlt-3阻害剤とイリノテカン併用による抗腫瘍効果
Colo205細胞を、10%牛胎児血清（FCS）を含むRPMI1640培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、BALB/cAJcl-nuマウス（日本クレア）の腹側皮下に1匹あたり1×107細胞を移植した。移植10日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し、以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【０１６３】
【数６】
2008111441.tif 000049
【０１６４】
同時に各マウスの体重も測定し、平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群5匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
化合物9は0.5% Methyl Cellulose 400cpを含む蒸留水で2.0 mg/mLに懸濁させ、投与開始0から4日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（20 mg/kg）の用量で経口投与した。【０１６５】
イリノテカンは、生理食塩液に6.7 mg/mLに懸濁させ、投与開始0、3日目にそれぞれ1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（67 mg/kg）の用量で尾静脈より静脈内投与した。
A. 陰性対照群（Control）：化合物9及びイリノテカン非投与
B.化合物9単独群：20 mg/kg（1日2回×5日間）
C. イリノテカン単独群：67 mg/kg（1日1回/投与開始0、3日目に投与）
D.化合物9＋イリノテカン：化合物9は20 mg/kg（1日2回×5日間）、イリノテカンは67 mg/kg（1日1回/投与開始0、3日目に投与）
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化（V/V0）の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図5に示す。【０１６６】
図5に示したように、化合物9とイリノテカンとの併用投与は、化合物9単独あるいはイリノテカン単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
11日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表11に示す。化合物9、イリノテカン両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のD）は、11日目において理論値である0.49よりも低い値（0.44）を示した。【０１６７】
【表１１】
2008111441.tif 000050
【０１６８】
以上より、化合物9とイリノテカンの併用投与は、それぞれ単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果を示すことが明らかとなった。この結果からFlt-3阻害剤とDNA作用薬の併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍活性を有し、相乗効果を示すことが示唆された。
試験例7：ヒト腎臓癌細胞株Caki-1細胞移植マウスモデルにおけるFlt-3阻害剤とエルロチニブ併用による抗腫瘍効果
Caki-1細胞を、10%牛胎児血清（FCS）1 mmol/Lピルビン酸ナトリウム、10 mmol/L HEPESを含むMEM1640培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、BALB/cAJcl-nuマウス（日本クレア）の腹側皮下に1匹あたり1×107細胞を移植した。腫瘍が形成されたマウスから腫瘍を摘出し、腫瘍組織を約8 mm3の組織片に切り分けてトロアカール針にて試験実施用のBALB/cAJcl-nuマウス（日本クレア）腹側皮下に移植した。移植12日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し、以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【０１６９】
【数７】
2008111441.tif 000051
【０１７０】
同時に各マウスの体重も測定し、平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群5匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
化合物9は、0.5% Methyl Cellulose 400cpを含む蒸留水で2.5 mg/mLに懸濁させ、投与開始0から4日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（25 mg/kg）の用量で経口投与した。【０１７１】
エルロチニブは0.5% Methyl Cellulose 400cpを含む蒸留水で5 mg/mLに懸濁させ、投与開始0から4日目まで連日1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（50 mg/kg）の用量で経口投与した。
A. 陰性対照群（Control）：化合物9及びエルロチニブ非投与
B. 化合物9単独群：25 mg/kg（1日2回×5日間）
C. エルロチニブ単独群：50 mg/kg（1日1回×5日間）
D.化合物9＋エルロチニブ：化合物9は25 mg/kg（1日2回×5日間）、エルロチニブは50 mg/kg（1日1回×5日間）
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化（V/V0）の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図6に示す。【０１７２】
図6に示したように、化合物9とエルロチニブとの併用投与は、化合物9あるいはエルロチニブ単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
10日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表12に示す。化合物9、エルロチニブ両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のD）は、10日目において理論値である0.63よりも低い値（0.44）を示した。【０１７３】
【表１２】
2008111441.tif 000052
【０１７４】
以上より、化合物9とエルロチニブの併用投与は、それぞれ単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果を示すことが明らかとなった。この結果からFlt-3阻害剤と上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor, EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤の併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍活性を有し、相乗効果を示すことが示唆された。
試験例8：ヒト腎臓癌細胞株Caki-1細胞移植マウスモデルにおけるFlt-3阻害剤とスニチニブ併用による抗腫瘍効果
Caki-1細胞を、10%牛胎児血清（FCS）1 mmol/Lピルビン酸ナトリウム、10 mmol/L HEPESを含むMEM1640培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、BALB/cAJcl-nuマウス（日本クレア）の腹側皮下に1匹あたり1×107細胞を移植した。腫瘍が形成されたマウスから腫瘍を摘出し、腫瘍組織を約8 mm3の組織片に切り分けてトロアカール針にて試験実施用のBALB/cAJcl-nuマウス（日本クレア）腹側皮下に移植した。移植12日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し、以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【０１７５】
【数８】
2008111441.tif 000053
【０１７６】
同時に各マウスの体重も測定し、平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群5匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
化合物9は、0.5% Methyl Cellulose 400cpを含む蒸留水で5.0 mg/mLに懸濁させ、投与開始0から4日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（50 mg/kg）の用量で経口投与した。【０１７７】
スニチニブは0.5% Methyl Cellulose 400cpを含む蒸留水で4 mg/mLに懸濁させ、投与開始0から4日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（40 mg/kg）の用量で経口投与した。なお、化合物9との併用投与の場合は投与開始7から11日目にスニチニブの投与を行った。
A. 陰性対照群（Control）：化合物9及びスニチニブ非投与
B. 化合物9単独群：50 mg/kg（1日2回×5日間、0-4日目）
C. スニチニブ単独群：40 mg/kg（1日2回×5日間、0-4日目）
D.化合物9＋スニチニブ：化合物9は50 mg/kg（1日2回×5日間、0-4日目）、スニチニブは40 mg/kg（1日2回×5日間、7-11日目）
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化（V/V0）の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図7に示す。【０１７８】
図7に示したように、化合物9とスニチニブとの併用投与は、Flt-3阻害剤あるいはスニチニブ単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
18日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表13に示す。化合物9、スニチニブ両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のD）は、18日目において理論値である0.31よりも低い値（0.27）を示した。【０１７９】
【表１３】
2008111441.tif 000054
【０１８０】
以上より、化合物9とスニチニブの併用投与は、それぞれ単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果を示すことが明らかとなった。この結果からFlt-3阻害剤とマルチチロシンキナーゼ阻害剤の併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍活性を有し、相乗効果を示すことが示唆された。
試験例9：ヒト急性骨髄性白血病MOLM-13細胞移植マウスモデルにおけるFlt-3阻害剤とHsp90阻害剤の併用による抗腫瘍効果
MOLM-13細胞移植前日にFox C.B-17/Icr-scidJclマウス（日本クレア）に抗アシアロGM1抗体を0.3 mg/マウスずつ腹腔内投与した。MOLM-13細胞は、10%牛胎児血清（FCS）を含むRPMI1640培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、マウス1匹あたり1×107細胞にて腹側皮下に移植した。移植5日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【０１８１】
【数９】
2008111441.tif 000055
【０１８２】
同時に各マウスの体重も測定し、平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群5匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
化合物Pは生理食塩水（大塚製薬社製）に1.25 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0から4日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（12.5 mg/kg）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。【０１８３】
化合物9は、0.5% Methyl Cellulose 400cpを含む蒸留水で1 mg/kgに懸濁させ、投与開始0から4日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（10 mg/kg）の用量で経口投与した。
A. 陰性対照群（Control）：化合物P及び化合物9非投与
B. 化合物P単独群：12.5 mg/kg（1日2回×5日間）
C. 化合物9単独群：10 mg/kg（1日2回×5日間）
D. 化合物P＋化合物9：化合物Pは12.5 mg/kg（1日2回×5日間）、化合物9は10 mg/kg（1日2回×5日間）
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化（V/V0）の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図8に示す。【０１８４】
図8に示したように、化合物Pと化合物9との併用投与は、化合物Pあるいは化合物9単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
7日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表14に示す。化合物P、化合物9両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のD）は、14日目において理論値である0.15よりも低い値（0.066）を示した。【０１８５】
【表１４】
2008111441.tif 000056
【０１８６】
以上より、化合物Pと化合物9の併用投与は、それぞれ単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果を示すことが明らかとなった。この結果からFlt-3阻害剤とHsp90阻害剤の併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍活性を有し、相乗効果を示すことが示唆された。
試験例10：ヒト急性骨髄性白血病HL-60細胞移植マウスモデルにおけるFlt-3阻害剤とダウノルビシンの併用による抗腫瘍効果
HL-60細胞移植前日にFox C.B-17/Icr-scidJclマウス（日本クレア）に抗アシアロGM1抗体を0.3 mg/マウスずつ腹腔内投与した。HL-60細胞は、20%牛胎児血清（FCS）を含むIMDM培地中、5%炭酸ガスインキュベーター内で37 ℃にて培養し増殖させ、マウス1匹あたり1×107細胞にて腹側皮下に移植した。移植5日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【０１８７】
【数１０】
2008111441.tif 000057
【０１８８】
同時に各マウスの体重も測定し、平均腫瘍体積と平均体重が均一になるように1群5匹ずつ以下のような投与群に分け、この日を投与試験開始0日として投与を開始した。
化合物9は、0.5% Methyl Cellulose 400cpを含む蒸留水で2 mg/mLに懸濁させ、投与開始0から13日目まで連日1日2回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（20 mg/kg）の用量で経口投与した。【０１８９】
ダウノルビシンは生理食塩水（大塚製薬社製）に0.25 mg/mLの濃度で溶解させ、投与開始0から2日目まで連日1日1回、マウス体重1 gあたり0.01 mL（2.5 mg/kg）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。
A. 陰性対照群（Control）：化合物9及びダウノルビシン非投与
B. 化合物9単独群：20 mg/kg（1日2回×14日間）
C. ダウノルビシン単独群：2.5 mg/kg（1日1回×3日間）
D.化合物9＋ダウノルビシン：化合物9は20 mg/kg（1日2回×14日間）、ダウノルビシンは2.5 mg/kg（1日1回×3日間）
0日目以降、週に2回腫瘍体積の測定を行った。抗腫瘍効果の判定は各群の腫瘍体積の平均値を算出し、0日目の腫瘍体積をV0としたときの腫瘍体積変化（V/V0）の比較で行った。経日測定した各群のV/V0を図9に示す。【０１９０】
図9に示したように、化合物9とダウノルビシンとの併用投与は、化合物9あるいはダウノルビシン単独よりも高い増殖抑制効果を示した。
17日目の各群のV/V0を陰性対照群のV/V0で除した値（T/C）を表15に示す。化合物9、ダウノルビシン両化合物の薬効が単純に加算された時のT/Cの理論値、すなわち各化合物単独群のT/Cを掛け合わせた値と比べると、実際の併用群のT/C（表中のD）は、17日目において理論値である0.26よりも低い値（0.18）を示した。【０１９１】
【表１５】
2008111441.tif 000058
【０１９２】
以上より、化合物9とダウノルビシンの併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍効果を有し、相乗効果を示すことが明らかとなった。この結果からFlt-3阻害剤とDNA作用薬の併用投与は、それぞれの単独投与より高い抗腫瘍活性を有し、相乗効果を示すことが示唆された。
試験例11：Caspase-3の活性化（DEVDase活性）を指標としたアポトーシス反応の検出
ヒト急性骨髄性白血病細胞株（MOLM-13）に対する試験化合物のアポトーシス誘導強度の測定を以下の方法で実施した。アポトーシスの指標としては、代表的なアポトーシスマーカーであるcaspase 3の活性化作用を用いた。Caspase 3の活性は、Caspase 3がその認識配列（DEVD）を含むペプチド基質Ac-DEVD-AMCを加水分解（DEVDase）した際に生成する、遊離のAMCの蛍光強度を測定することにより定量した。【０１９３】
MOLM-13細胞の培養には、10%牛胎児血清（FCS）を含むRoswell Park Memorial Institute's Medium (RPMI) 1640培地（ギブコ社）を使用した。MOLM-13細胞浮遊液（2.5×105 cells/mL）を黒色平底96-wellプレート（Code No.3916, コーニング社）に60 μL播種（6×103, 3×103, 1×104cells/well）し、37 ℃、5% CO2条件下で24時間前培養した。それぞれの細胞の培養用培地にて希釈して調整した試験化合物を含む溶液を30 μLずつ添加し、合計90 μL/wellとして、再び5%炭酸ガスインキュベーター内にて37 ℃で8、12または24時間培養した。4×reaction buffer｛80 mmol/L piperazine-N,N'-bis(2-ethanesulfonic acid)（PIPES）（同仁化学研究所)/NaOH（pH 7.2）、1 vol% Nonidet P40（NP-40）（ナカライテスク）、4 mmol/L ethylene-diamine N,N,N',N'-tetraacetic acid（EDTA）（同仁化学研究所）、0.4 w/v% 3-[(3-cholamidopropyl)- dimethylammonio]-1-propanesulfonate（CHAPS）（同仁化学研究所）、20 mmol/L dithiothreitol（DTT）（和光純薬工業）、200 μmol/L acetyl-L-aspartyl-L-glutamyl-L-valyl-L-aspartic acid α-(4-methyl-coumaryl-7-amide)（Ac-DEVD-AMC）（ペプチド研究所）｝を培養液に30 μL添加し、MicroMixer（Code No.E-36, Taitec, Saitama）で1分間混合した。37 ℃、5% CO2条件下で90分間インキュベートした。Stop solution（0.8 mol/L acetic acid（関東化学）を反応液に50 μL添加した後、MicroMixerで1分間混合し、反応を停止し、励起波長390 nm、検出波長460 nmの条件で蛍光強度を測定し、DEVDase活性（%）を以下の式を用いて算出した。なお、有意差検定における危険率P値は、統計解析ソフトSAS（Release 9.1.3、SAS Institute Inc.）を用いて、Student t testにより算出した。【０１９４】
以上の方法を用いて、化合物9のみ、または併用化合物のみを添加したときのDEVDase活性（%）、及び化合物9と併用化合物の両方を用いたときのDEVDase活性（%）をそれぞれ算出し、図10〜16に示した。併用化合物としては、SAHA、VPA、17-AAG、17-DMAG、デシタビン、5-アザシチジン、フルダラビンを用いた。培養時間は、フルダラビンを用いた場合は8時間、SAHA及びVPAを用いた場合は12時間、17-AAG、17-DMAG、デシタビン、5-アザシチジンを用いた場合は24時間とした。いずれの化合物の組み合わせにおいても、化合物9または併用化合物単独の場合と比べ、アポトーシス誘導活性は統計学的に有意に増強された。以上の結果より、いずれの併用化合物も化合物9との組み合わせにより効果が増強することが明らかとなった。【０１９５】
【数１１】
2008111441.tif 000059
【実施例１】
【０１９６】
製剤例1（錠剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物1                    5 mg
乳糖                       60 mg
馬鈴薯澱粉                 30 mg
ポリビニルアルコール        2 mg
ステアリン酸マグネシウム    1 mg
タール色素                  微量
【実施例２】
【０１９７】
製剤例2（錠剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物11                   5 mg
シタラビン                 10 mg
乳糖                       60 mg
馬鈴薯澱粉                 30 mg
ポリビニルアルコール        2 mg
ステアリン酸マグネシウム    1 mg
タール色素                  微量
【実施例３】
【０１９８】
製剤例3（錠剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物P                    5 mg
乳糖                       60 mg
馬鈴薯澱粉                 30 mg
ポリビニルアルコール        2 mg
ステアリン酸マグネシウム    1 mg
タール色素                  微量
【実施例４】
【０１９９】
製剤例4（注射剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物17                   2 mg
D-マンニトール             10 mg
塩酸水溶液                  適量
水酸化ナトリウム水溶液      適量
注射用蒸留水                適量
【実施例５】
【０２００】
製剤例5（注射剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
シタラビン                  2 mg
D-マンニトール             10 mg
塩酸水溶液                  適量
水酸化ナトリウム水溶液      適量
注射用蒸留水                適量
【産業上の利用可能性】
【０２０１】
本発明により、Flt-3阻害剤と、少なくとも1つの化合物とを組み合わせてなる医薬組成物等が提供される。
【図１】
2008111441.tif 000088
【図２】
2008111441.tif 000089
【図３】
2008111441.tif 000090
【図４】
2008111441.tif 000091
【図５】
2008111441.tif 000092
【図６】
2008111441.tif 000093
【図７】
2008111441.tif 000094
【図８】
2008111441.tif 000095
【図９】
2008111441.tif 000096
【図１０】
2008111441.tif 000097
【図１１】
2008111441.tif 000098
【図１２】
2008111441.tif 000099
【図１３】
2008111441.tif 000100
【図１４】
2008111441.tif 000101
【図１５】
2008111441.tif 000102
【図１６】
2008111441.tif 000103
【国際調査報告】
2008111441.tif 000104
2008111441.tif 000105
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