【手続補正書】
【提出日】平成15年6月17日(2003.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】アプリジンおよび新規抗腫瘍性誘導体の合成方法、これを製造および使用する方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】次式の化合物およびその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2004502702.tif 000001
ここで、
Xは独立に-C(R)2-、-O-、-S-、または-NR-であり、ここでRは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；
X2は独立にCR、O（R2は存在しない）、S（R2は存在しない）、またはNであり、ここでRは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；
Yは-(COR')nCO-であり、ここでnは0または1であり、またR'はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；
X1はOまたはSであり；
R1、R2およびR4は夫々独立にH、またはアミド基RCONHもしくはアシル基RCO-から選択される有機基であり、ここでRは、定義したようにアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり、またR1またはR2（X2がNであるとき）およびR4は更に-SO2Rであることができ（ここでRは定義した通りである）；
またはR1およびR2はX2と共に、任意にN-置換されたプロリンを形成してもよく、このN-置換されたプロリンは次式で表され、
【化２】
2004502702.tif 000002
ここで、R3は独立にH、またはRSO2-またはアシル基RCO-から選択される有機基であり（Rは定義した通り）であるか、またはR3はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、並びにカルボニル基、ドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の一以上で置換された置換誘導体であり；
またはR1およびR2はX2と共に、任意に一以上の基R3で置換されたシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を形成し；
またはR1、R2、X2、R4、およびR4を有する窒素は、R5でN-置換されたオキサジアザスピロアルカンを形成してもよく、ここでR5は独立にH、またはRSO2-基もしくはアシル基RCO-から選択される有機基であり、ここでRは定義した通り、アルキル基、アリール基、アラルキル基、並びにカルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の一以上で置換された置換誘導体であり；
またはaa8は、RSO2-基もしくはアシル基RCO-から選択される有機基で置きかえられてもよく、ここでRは定義した通り、アルキル基、アリール基、アラルキル基、並びにカルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の一以上で置換された置換誘導体である。
【請求項２】請求項１に記載の化合物であって、Xが-NR-であり、Rは定義した通りである化合物。
【請求項３】請求項２に記載の化合物であって、Xが-NH-、または-NMe-である化合物。
【請求項４】請求項３に記載の化合物であって、Xが-NH-である化合物。
【請求項５】請求項１に記載の化合物であって、Xが-O-である化合物。
【請求項６】請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、YがCOR'CO-であり、R'はアルキル基である化合物。
【請求項７】請求項６に記載の化合物であって、R'が-CHCH3-.デアル化合物。
【請求項８】請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物であって、Yが-CO-である化合物。
【請求項９】請求項１に記載の化合物であって、Xが-NH-または-O-であり、Yが-COCHCH3CO-または-CO-である化合物。
【請求項１０】請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物であって、R4がメチルである化合物。
【請求項１１】請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、X1が=Oである化合物。
【請求項１２】請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物であって、X2R1が任意に置換されたアラルコキシ基である化合物。
【請求項１３】請求項１２に記載の化合物であって、X2R1がベンジルオキシ基である化合物。
【請求項１４】請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物であって、X2R1が任意に置換されたアミノ基である化合物。
【請求項１５】請求項１２に記載の化合物であって、X2R1が-NHR1基であり、R1は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアラルキル基である化合物。
【請求項１６】請求項１５に記載の化合物であって、R1がアルキル基またはアリール基である化合物。
【請求項１７】請求項１６に記載の化合物であって、R1がフェニル基またはブチル基である化合物。
【請求項１８】請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物であって、X2R1が任意に置換されたアルキルである化合物。
【請求項１９】請求項１８に記載の化合物であって、X2R1がプロピル基、イソプロピル基、フェニル基、またはビオチン基である化合物。
【請求項２０】請求項１〜１１の何か１項に記載の化合物であって、-C(=X2)R1R2が任意に置換されたアミノ酸アシル基である化合物。
【請求項２１】請求項２０に記載の化合物であって、前記任意に置換されたアミノ酸アシル基が、任意に置換されたプロリン、任意に置換されたグリシン、または任意に置換されたバリンである化合物。
【請求項２２】請求項２１に記載の化合物であって、前記任意に置換されたプロリンが任意に置換されたノルバリン-プロリン、任意に置換されたアラニン-プロリン、Boc-プロリン、任意に置換されたアルキルプロリンであるか、または前記任意に置換されたグリシンがヘテロ環-置換されたグリシンであるか、または前記任意に置換されたバリンがバリン、Boc-バリン、もしくはアルキル-バリンである化合物。
【請求項２３】請求項２２に記載の化合物であって、前記任意に置換されたプロリンがバリン-プロリン、Z-ノルバリン-プロリン、アラニン-プロリン、Z-アラニン-プロリン、Boc-アラニン-プロリン、イソブチリルプロリン、もしくは任意に保護されたD-ラクチルプロリンであるか、または前記ヘテロ環-置換されたグリシンがクマリニル-グリシンであるか、または前記任意に置換されたバリンがバリン、Boc-バリン、またはイソブチリルバリンである化合物。
【請求項２４】請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、X1がSであり、またX2R1が-NHR1基であり、ここでR1は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアラルキル基である化合物。
【請求項２５】請求項２４に記載の化合物であって、R1がアルキル基またはアリール基である化合物。
【請求項２６】請求項２５に記載の化合物であって、R1がフェニル基またはブチル基である化合物。
【請求項２７】請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物であって、R1およびR2はX2と共に、１以上の基R3で任意に置換されたヘテロ環基を形成する化合物。
【請求項２８】請求項２７に記載の化合物であって、前記へテロ環基がクマリンである化合物。
【請求項２９】請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、aa8が有機基RSO2-で置換えられ、ここでRは定義された通りである化合物。
【請求項３０】請求項２９に記載の化合物であって、Rがメチルである化合物。
【請求項３１】請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物であって、R1、R2、X2、R4、およびR4を有する窒素は、R5でN-置換されたオキサジアザスピロアルカンを形成してもよく、ここでR5はHである化合物。
【請求項３２】請求項３１に記載の化合物であって、前記N-置換されたオキサジアザスピロアルアンが、6-オキサ-1,7-ジアザスピロ[4,4]ノナンである化合物。
【請求項３３】請求項１に記載の化合物であって、下記から選択される化合物：
3-[Aip]-Z-ジデムニンA、
8-[フェニル尿素]-ジデムニンA、
8-[ブチル尿素]-ジデムニンA、
3-[val]-8-[イソブチリル]-アプリジン、
9-[ノルバリン]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Val]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[hiv]-8-[イソブチリル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Ala]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Nva]-アプリジン、
8-[フェニルチオ尿素]-ジデムニンA、
8-[クマリン]-ジデムニンA、
8-[ブチルチオ尿素]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[D-Lac]-アプリジン、
8-[メチルスルホニル]-ジデムニンA、
3-[val]-Z-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8- [Val]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8- [ブチリル]-アプリジン、
3-[val]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-ジデムニンA、
Z-ジデムニンA、
9-[Z-Nva]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Z-ala]-アプリジン、
8-[Gly]-9-[クマリン]-ジデムニンA、
8-[ビオチン]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[Boc]-アプリジン、
3-[Hiv]-Z-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[pyr]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[Boc]-アプリジン、
3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-アプリジン、
8-[Val]-9-[イソブチル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8-[ヘキサノイル]-ジデムニンA、
3-[Val]-9-[Lac(OTBDMS)]-アプリジン、
3-[Aip]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[Pyr]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[アクリロイル]-アプリジン、または
[Aip]3-アプリジン。
【請求項３４】請求項１〜３３の何れか１項に記載の化合物であって、薬学的に許容可能な塩の形態である化合物。
【請求項３５】下記の構造を有するジデムニン断片を製造する方法であって：
【化３】
2004502702.tif 000003
該方法はBoc-D-allo-Ileu-OHを、酢酸ベンジルのリチウムエノレートとカップリングさせることを含んでなる方法。
【請求項３６】請求項３５に記載の方法であって、更に、下記構造を有するジデムニン断片を得るためのカルボニル基の還元を含んでなる方法。
【化４】
2004502702.tif 000004
【請求項３７】請求項３６に記載の方法であって、更に、ヒドロキシ基を保護して下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含んでなる方法。
【化５】
2004502702.tif 000005
【請求項３８】請求項３７に記載の方法であって、更に、ベンジルエステル基を脱保護して下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含んでなる方法。
【化６】
2004502702.tif 000006
【請求項３９】ジデムニン断片の製造方法であって、下記構造を有する第一の反応体と、
【化７】
2004502702.tif 000007
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化８】
2004502702.tif 000008
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む方法：
【化９】
2004502702.tif 000009
ここで、Ｘは-O-および-NH-からなる群から選択され、ここでRはアミン保護基であり、またRはヒドロキシ保護基である。
【請求項４０】請求項３９に記載の方法であって、Xは-O-であり、Rはtert-ブチルジメチルシリルである方法。
【請求項４１】請求項３９に記載の方法であって、Xは-NH-であり、RはBocである方法。
【請求項４２】ジデムニン断片の製造方法であって、下記構造を有する第一の反応体と、
【化１０】
2004502702.tif 000010
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化１１】
2004502702.tif 000011
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含んでなる方法：
【化１２】
2004502702.tif 000012
ここで、Xは-O-、-NMe、および-NH-からなる群から選択され、Rはアミノ保護基であり、またRはHである。
【請求項４３】請求項４２に記載の方法であって、Xは-O-であり、RはHである方法。
【請求項４４】請求項４２に記載の方法であって、Xは-NH-であり、RはBocである方法。
【請求項４５】請求項４２に記載の方法であって、Xは-NMe-であり、RはBocである方法。
【請求項４６】請求項３９〜４１の何れか１項に記載の化合物であって、更に、前記ジデムニン断片を加水分解して、下記構造を有するジデムニン断片を生じさせることを含んでなる方法：
【化１３】
2004502702.tif 000013
ここで、Xは-OHおよび-NH2からなる群から選択される。
【請求項４７】請求項４２〜４５の何れか１項に記載の方法であって、更に、前記ジデムニンを加水分解して下記構造を有するジデムニン断片を生じさせることを含んでなる方法。
【化１４】
2004502702.tif 000014
ここで、Xは-NH2および-NHMeからなる群から選択される。
【請求項４８】ジデムニン断片の製造方法であって、下記構造を有する第一の反応体と、
【化１５】
2004502702.tif 000015
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化１６】
2004502702.tif 000016
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含んでなる方法：
【化１７】
2004502702.tif 000017
ここで、Xは-O-、-NMe、および-NH-からなる群から選択され、Yは-(COCHCH3)nCO-であり、nは0または1である。
【請求項４９】請求項４８に記載の方法であって、更に、前記ジデムニン断片を加水分解して、下記構造を有するジデムニン断片を生じさせることを含んでなる方法：
【化１８】
2004502702.tif 000018
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され、Yは-(COCHCH3)CO-であり、nは0または1である。
【請求項５０】ジデムニン断片の製造方法であって、下記構造を有する第一の反応体と、
【化１９】
2004502702.tif 000019
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化２０】
2004502702.tif 000020
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含んでなる方法：
【化２１】
2004502702.tif 000021
【請求項５１】請求項５０に記載の方法であって、更に、前記ジデムニン断片を脱保護して、下記構造を有するジデムニン断片を生じさせることを含む方法。
【化２２】
2004502702.tif 000022
【請求項５２】ジデムニン断片の製造方法であって、下記構造を有する第一の反応体と、
【化２３】
2004502702.tif 000023
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化２４】
2004502702.tif 000024
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含んでなる方法：
【化２５】
2004502702.tif 000025
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され、Yは-(COCHCH3)nCO-であり、nは0または1である。
【請求項５３】請求項５０に記載の方法であって、更に、前記ジデムニン断片を脱保護して、下記構造を有するジデムニン断片を生じさせることを含む方法。
【化２６】
2004502702.tif 000026
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され、Yは-(COCHCH3)nCO-であり、nは0または1である。.
【請求項５４】ジデムニン断片を製造する方法であって、請求項５３の断片を環化して、下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法。
【化２７】
2004502702.tif 000027
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され、Yは-(COCHCH3)nCO-であり、nは0または1である。
【請求項５５】請求項５４に記載の化合物であって、更に、前記ジデムニン断片を加水分解して、下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法：
【化２８】
2004502702.tif 000028
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され、Yは-(COCHCH3)nCO-であり、nは0または1である。
【請求項５６】ジデムニン類縁体の製造方法であって、下記構造を有する第一の反応体と、
【化２９】
2004502702.tif 000029
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化３０】
2004502702.tif 000030
下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含んでなる方法：
【化３１】
2004502702.tif 000031
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され、Yは-(COCHCH3)nCO-であり、nは0または1である。
【請求項５７】請求項５６に記載の方法であって、更に、前記ジデムニン断片を脱保護して,下記構造を有するジデムニン断片をを生じさせることを含んでなる方法。
【化３２】
2004502702.tif 000032
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され、Yは-(COCHCH3)nCO-であり、nは0または1である。
【請求項５８】ジデムニン断片の製造方法であって、下記構造を有する第一の反応体と、
【化３３】
2004502702.tif 000033
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化３４】
2004502702.tif 000034
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含んでなる方法：
【化３５】
2004502702.tif 000035
【請求項５９】請求項５８に記載の方法であって、更に、前記ジデムニン断片を脱保護して、下記構造を有するジデムニン断片を生じさせることを含む方法。
【化３６】
2004502702.tif 000036
【請求項６０】ジデムニン類縁体を製造する方法であって、請求項５７に記載のジデムニン類縁体を請求項５９の断片とカップリングさせて、下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法：
【化３７】
2004502702.tif 000037
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され、Yは-(COCHCH3)nCO-であり、nは0または1である。
【請求項６１】ジデムニン類縁他を製造する方法であって、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化３８】
2004502702.tif 000038
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化３９】
2004502702.tif 000039
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法：
【化４０】
2004502702.tif 000040
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され、Rはi-プロピルであり、またRはn-ペンチルである。
【請求項６２】ジデムニン類縁体を製造する方法であって、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化４１】
2004502702.tif 000041
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化４２】
2004502702.tif 000042
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法。
【化４３】
2004502702.tif 000043
ここで、
【化４４】
2004502702.tif 000044
【請求項６３】請求項６２に記載の方法であって、更に、前記ジデムニン類縁体を脱保護して、下記構造を有するジデムニン断片を生じさせることを含む方法。
【化４５】
2004502702.tif 000045
ここで、
【化４６】
2004502702.tif 000046
【請求項６４】ジデムニン類縁体を製造する方法であって、下記構造を有する類縁体と、
【化４７】
2004502702.tif 000047
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化４８】
2004502702.tif 000048
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法。
【化４９】
2004502702.tif 000049
【請求項６５】請求項６４に記載の方法であって、更に、前記ジデムニン類縁体を脱保護して、下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む方法。
【化５０】
2004502702.tif 000050
【請求項６６】ジデムニン類縁体を製造する方法であって、請求項６５に記載のジデムニン類縁体と、塩化イソブチリルとをカップリングさせて、下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法。
【化５１】
2004502702.tif 000051
【請求項６７】ジデムニン類縁体を製造する方法であって、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化５２】
2004502702.tif 000052
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化５３】
2004502702.tif 000053
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法：
【化５４】
2004502702.tif 000054
ここで、RはBoc、イソブチリル、ピルビル、またはアクリロイルである。
【請求項６８】ジデムニン類縁体を製造する方法であって、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化５５】
2004502702.tif 000055
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化５６】
2004502702.tif 000056
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法。
【化５７】
2004502702.tif 000057
ここで、RはSO2Me、およびZ-Nvaである。
【請求項６９】請求項６８に記載の方法であって、更に、前記ジデムニン類縁体を脱保護して、下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む方法：
【化５８】
2004502702.tif 000058
ここで、R2はNvaである。
【請求項７０】ジデムニン類縁体を製造する方法であって、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化５９】
2004502702.tif 000059
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化６０】
2004502702.tif 000060
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法：
【化６１】
2004502702.tif 000061
ここで、RはBoc、イソブチリル、またはピルビルである。
【請求項７１】ジデムニン類縁体を製造する方法であって、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化６２】
2004502702.tif 000062
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化６３】
2004502702.tif 000063
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法。
【化６４】
2004502702.tif 000064
【請求項７２】ジデムニン類縁体を製造する方法であって、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化６５】
2004502702.tif 000065
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化６６】
2004502702.tif 000066
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法。
【化６７】
2004502702.tif 000067
【請求項７３】ジデムニン類縁体を製造する方法であって、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化６８】
2004502702.tif 000068
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化６９】
2004502702.tif 000069
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法。
【化７０】
2004502702.tif 000070
【請求項７４】ジデムニン類縁体を製造する方法であって、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化７１】
2004502702.tif 000071
塩化メチルスルホニルとをカップリングさせて、下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法。
【化７２】
2004502702.tif 000072
【請求項７５】ジデムニン類縁体を製造する方法であって、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化７３】
2004502702.tif 000073
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含んでなる方法。
【化７４】
2004502702.tif 000074
ここで、XはOおよびSであり、Rはブチルおよびフェニルである。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗腫瘍性1,5-ジアザアントラキノン類に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明はアプリジンおよび新規な抗腫瘍性誘導体の合成方法、これを製造および使用する方法に関する。
【０００３】
【発明の背景】
アプリジンは、下記のような側鎖を備えた環状構造を有する：
【化７５】
2004502702.tif 000075
ジデムニンは、強力な抗腫瘍活性および抗ウイルス活性をもった、トリジデナム（Trididemnum）属の種々の腫から単離された環状デプシペプチド類を形成する（Rinehart, Jr. et al. J. Am. Chem. Soc, 103, 1857-59 (1981)；Rinehart、Jr. et al. Science, 212,933-935 (1981)）。それらの中で、アプリジンは最良の抗腫瘍活性をもった天然のジデムミン類の一つである。アプリジンの単離および抗腫瘍活性は、米国特許第5,834,586号に記載されている。
【０００４】
合成または天然の多くのアプリジン類縁体が記載されており（Rinehart, Jr. et al. J. Med. Chem, 1996, 39, 2819-2834）、これらは側鎖に異なった修飾を含んでいるが、同じマクロ環構造を維持している。
【０００５】
最近、ジデムニダエ（didemnidae）科の未確認のホヤ類から単離された、タマンダリン（Tamandarins）と称するジデムニンの関連構造が報告された（Fenical、W. et al.、J. Org. Chem.、2000、65,782-792）。これらの分子は、ヒドロキシイソバレリルプロパン酸（Hip3）の代りに、ヒドロキシイソ吉草酸（Hiv3）が存在することのみが異なることが見出された。それらは高度に活性な抗ウイルス性、抗腫瘍性および免疫抑制性のペプチドとして報告されている。
【０００６】
【化７６】
2004502702.tif 000076
【０００７】
【発明の概要】
本発明は、医薬、特に腫瘍の治療に使用するための、ここに記載するアプリジン誘導体と称される化合物に関する。本発明はまた、腫瘍、例えば固形腫瘍の治療のための、該化合物を含有する薬学的製剤に関し、また腫瘍を治療するための医薬の調製における該化合物の使用に関する。膀胱、乳房、結腸、胃、肝臓、ｎｓｃｌ、卵巣、膵臓、咽頭、前立腺、腎臓、ｓｃｌ、網膜芽細胞の腫瘍、メラノーマ、繊維肉腫、軟骨肉腫、または骨肉腫のような腫瘍の治療、並びに白血病／リンパ腫、例えばALL（前骨髄球性白血病）、ALL（急性リンパ芽球性）、CML（慢性骨髄性）、ALL（Ｂ細胞性）、白血病（毛様Ｂ細胞）、白血病（プラズマ細胞）、リンパ腫（Ｔ細胞）、リンパ腫（皮膚Ｔ細胞）、リンパ腫（未分化）、リンパ腫（バーキットＢ細胞）、リンパ腫（組織球性）、リンパ腫（Ｂ細胞）、リンパ腫（バーキット腹水性）が特に好ましい。
【０００８】
本発明の薬学的組成物の例には、経口、局所または非経腸的投与のための適切な組成をもった如何なる固形剤（例えば錠剤、丸薬、カプセル、顆粒）または液剤（溶液、懸濁液またはエマルジョン）も含まれ、それらは純粋な化合物を含有してもよく、または何れかのキャリアもしくは他の薬理学的に活性な化合物と組み合わされてもよい。これらの組成物は、非経腸的に投与されるときには滅菌することが必要であろう。
【０００９】
適切には、該化合物は、動物またはヒトの身体内にデリバリーするためのキャリア蛋白質または別の適切な物質と結合することができる。この結合は、キャリアと該化合物との間で直接生じてもよく、または適切なリンカーを介して間接的に生じてもよい。
【００１０】
本発明の化合物または組成物の投与は、静脈内輸液、経口製剤、腹腔内および静脈内投与のような、如何なる適切な方法によるものであってもよい。輸液時間は24時間以下が好ましく、より好ましくは2〜12時間であり、最も好ましくは2〜6時間である。入院せずに治療が行われるのを可能にするために、短時間の輸液が特に望まれる。しかし必要であれば、輸液は12〜24時間、更にはそれ以上になることもあり得る。輸液は、例えば2〜4週間の適切な間隔で行えばよい。本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、持続放出処方のリポソームまたはナノ球封入体によって、または他の標準のデリバリー手段によって送達してもよい。
【００１１】
前記化合物の正確な投与量は特定の処方、適用モード、および治療される特定の位置、ホストおよび癌もしくは腫瘍に従って変化するであろう。年齢、体重、性別、食事、投与の時間、排泄速度、ホストの状態、薬物の組合せ、反応感受性および疾患の重篤度のような他の因子を考慮に入れるべきである。投与は、最大許容投与量内において連続的または周期的に行うことができる。
【００１２】
本発明の化合物は、併用療法を提供するために、他の薬物と共に使用してもよい。この他の薬物は同じ組成物の一部を形成してもよく、または同時または異なる時点で投与するための別の組成物として提供してもよい。他の薬物の個性は特に制限されず、適切な候補には下記のものが含まれる：
ａ）有糸分裂阻害効果をもった薬物、特に、タキサン薬（例えばタキソール、パクリタキセル、タキソテア(taxotere)、ドセタキセル(docetaxel)）、ポドフィォトキシン類（podophylotoxins）、またはビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン）のような、微小管調節剤を含む細胞骨格要素を標的とするもの；
ｂ）代謝拮抗剤、例えば5-フルオロウラシル、シタラビン（cytarabine）、ジェムシタラビン（gemcitabine）、プリン類縁体（ペントスタチン、メソトレキセート）；
ｃ）ナイトロジェンマスタード類（例えばシクロホスファミドまたはイフォスファミド(ifosphamide)）のようなアルキル化剤；
ｄ）ＤＮＡを標的とする薬物、例えばアントラサイクリン薬、アドリアマイシン、ドキソルビシン、ファルモルビシン、またはエピルビシン；
ｅ）エトポシドのような、トポイソメラーゼを標的とする薬物；
ｆ）ホルモン、およびホルモンアゴニストもしくはアンタゴニスト、例えばエストロゲン、抗エストロゲン（タモキシフェンおよび関連化合物）、並びにアンドロゲン、フルタミド、ロイプロレリン（leuprorelin）、ゴセレリン（goserelin）、シプロトロン（cyprotrone）、またはオクトレオチド（octreotide）；
ｇ）ヘルセプチン（herceptin）のような抗体誘導体を含む、腫瘍細胞における信号伝達を標的とする薬物；
ｈ）プラチナ薬物（シスプラチン、カーボンプラチン、オキサリプラチン、パラプラチン）またはニトロソ尿素のような、アルキル化剤
ｉ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤のような、腫瘍の転移に潜在的に影響する薬物；
ｊ）遺伝子療法剤およびアンチセンス剤；
ｋ）抗体療法剤；および
ｌ）海洋起源の他の生体活性化合物、特に、ET-743のようなエクテイナシジン類（ecteinascidins）。
【００１３】
一つの側面において、本発明は次式の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に関する：
【化７７】
2004502702.tif 000077
ここで、
Xは独立に-C(R)2-、-O-、-S-、または-NR-であり、ここでRは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；
X2は独立にCR、O（R2は存在しない）、S（R2は存在しない）、またはNであり、ここでRは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；
Yは-(COR')nCO-であり、ここでnは0または1であり、またR'はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基であり；
X1はOまたはSであり；
R1、R2およびR4は夫々独立にH、またはアミド基RCONHもしくはアシル基RCO-から選択される有機基であり、ここでRは、定義したようにアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヘテロ環基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体であり、またR1またはR2（X2がNであるとき）およびR4は更に-SO2Rであることができ（ここでRは定義した通りである）；
またはR1およびR2はX2と共に、任意にN-置換されたプロリンを形成してもよく、このN-置換されたプロリンは次式で表され、
【化７８】
2004502702.tif 000078
ここで、R3は独立にH、またはRSO2-またはアシル基RCO-から選択される有機基であり（Rは定義した通り）であるか、またはR3はアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、並びにカルボニル基、ドロキシ基、メルカプト基、任意に保護されたアミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の一以上で置換された置換誘導体であり；
またはR1およびR2はX2と共に、任意に一以上の基R3で置換されたシクロアルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を形成し；
またはR1、R2、X2、R4、およびR4を有する窒素は、R5でN-置換されたオキサジアザスピロアルカンを形成してもよく、ここでR5は独立にH、またはRSO2-基もしくはアシル基RCO-から選択される有機基であり、ここでRは定義した通り、アルキル基、アリール基、アラルキル基、並びにカルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の一以上で置換された置換誘導体であり；
またはaa8は、RSO2-基もしくはアシル基RCO-から選択される有機基で置きかえられてもよく、ここでR定義した通り、アルキル基、アリール基、アラルキル基、並びにカルボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、もしくはハロゲン基の一以上で置換された置換誘導体である。
【００１４】
好ましい化合物には、Xが-NR-であるもの（Rは先に定義した通り）が含まれる。より好ましくは、Xは-NH-または-NMe-であり、最も好ましくは、Xは-NH-である。
【００１５】
更に好ましい化合物には、Xが-O-であるものが含まれる。
【００１６】
基Yは、好ましくは-COR'CO-であり、ここでR'はアルキル基、特にR'は-CHCH3-である。
【００１７】
更に好ましい化合物には、Yが-CO-であるものが含まれる。
【００１８】
これらの好ましさを考慮すると、好ましい種類の化合物は、Xが-NH-または-O-であり、Yが-COCHCH3CO-または-CO-である化合物である。
【００１９】
好ましくは、R4はメチルである。
【００２０】
好ましくは、X1は=Oである。
【００２１】
好ましくは、X2R1は、ベンジルオキシ基のような任意に置換されたアラルコキシ基である。
【００２２】
他の好ましい化合物には、X2R1が任意に置換されたアミノ基である化合物、より好ましくは、X2R1が-NHR1基であり、R1は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アリール基またはアラルキル基、特にアルキル基またはアリール基、例えばフェニル基またはブチル基である化合物である。
【００２３】
更に好ましい化合物は、X2R1が任意に置換されたアルキル基、特に、X2R1がプロピル基、イソプロピル基、フェニル基、またはビオチン基である化合物である。
【００２４】
一群の好ましい化合物は、-C(=X2)R1R2が任意に置換されたアミノ酸アシル基である化合物である。適切には、この任意に置換されたアミノ酸アシル基は、任意に置換されたプロリン、任意に置換されたグリシン、または任意に置換されたバリンであり、特に、任意に置換されたプロリンは任意に置換されたノルバリン-プロリン、任意に置換されたアラニン-プロリン、Boc-プロリン、任意に置換されたアルキル-プロリンであり、任意に置換されたグリシンはヘテロ環-置換されたグリシンであり、任意に置換されたバリンはバリン、Boc-バリン、またはアルキル-バリンである。好ましくは、任意に置換されたプロリンはノルバリン-プロリン、Z-ノルバリン-プロリン、アラニン-プロリン、Z-アラニン-プロリン、Boc-アラニン-プロリン、イソブチリルプロリン、または任意に保護されたD-ラクチルプロリンであり、ヘテロ環-置換されたグリシンはクマリニル-グリシンであり、任意に置換されたバリンはバリン、Boc-バリン、またはイソブチリルバリンである。
【００２５】
更なる一群の好ましい化合物には、X1がSであり、またX2R1が-NHR1基であり、ここでR1は任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、アリール基、またはアラルキル基である化合物が含まれる。R1は、好ましくはアルキル基またはアリール基であり、更に好ましくは、フェニル基またはブチル基である。
【００２６】
R1およびR2は、X2と共に、１以上の基R3で任意に置換されたヘテロ環基を形成することができる。例えば、該へテロ環基はクマリンであることができる。
【００２７】
好ましい化合物には、aa8が有機基RSO2-で置換えられた化合物が含まれ、ここでRは先に定義した通りであり、例えばメチルである。
【００２８】
R1、R2、X2、R4、およびR4を有する窒素は、R5でN-置換されたオキサジアザスピロアルカンを形成することができ、ここでR5はHである。このN-置換されたオキサジアザスピロアルアンは、好ましくは、6-オキサ-1,7-ジアザスピロ[4,4]ノナンである。
【００２９】
本発明による化合物の例には、下記のものが含まれる：
3-[Aip]-Z-ジデムニンA、
8-[フェニル尿素]-ジデムニンA、
8-[ブチル尿素]-ジデムニンA、
3-[val]-8-[イソブチリル]-アプリジン、
9-[ノルバリン]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Val]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[hiv]-8-[イソブチリル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Ala]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Nva]-アプリジン、
8-[フェニルチオ尿素]-ジデムニンA、
8-[クマリン]-ジデムニンA、
8-[ブチルチオ尿素]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[D-Lac]-アプリジン、
8-[メチルスルホニル]-ジデムニンA、
3-[val]-Z-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8-[Val]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8-[ブチリル]-アプリジン、
3-[val]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-ジデムニンA、
Z-ジデムニンA、
9-[Z-Nva]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Z-ala]-アプリジン、
8-[Gly]-9-[クマリン]-ジデムニンA、
8-[ビオチン]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[Boc]-アプリジン、
3-[Hiv]-Z-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[Z-Nva]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[pyr]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[lac(OTBDMS)]-アプリジン、
3-[Hiv]-9-[Boc-Ala]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[Boc]-アプリジン、
3-[Hiv]-8-[Boc-Val]-アプリジン、
8-[Val]-9-[イソブチル]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-8-[ヘキサノイル]-ジデムニンA、
3-[Val]-9-[Lac(OTBDMS)]-アプリジン、
3-[Aip]-ジデムニンA、
3-[Hiv]-9-[D-Lac(OTBDMS)]-アプリジン、
7,8-[スピロ]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[Pyr]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[イソブチル]-アプリジン、
3-[Hiv]-7,8-[スピロ]-9-[アクリロイル]-アプリジン、または
[Aip]3-アプリジン。
【００３０】
関連した側面において、本発明は以下の式および関連構造を有する化合物に向けられている：
【化７９】
2004502702.tif 000079
一つの特に好ましい実施例において、本発明は、充分な量が利用可能になったときには臨床試験の予定が計画されている一連の非常に強力かつ稀な抗腫瘍剤、およびアミノ酸残基が置換されたその単純な異性体の一部としての、aa3＝[Hiv]3または[Val]3または[Aip]3の形成のための合成経路を提供する。このプロセスは、鏡像的または立体的に制御され且つ迅速であり、溶液相合成法の標準的方法を利用する。
【００３１】
本発明の好ましい実施例は式Iに表されており、ここでaa3は独立に、L-もしくはD-コンフィギュレーションのαアミノ酸である。適用するときは、Xは独立にC(R)2、O、S、またはNRであり、ここでRは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であって、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基の１以上で置換された置換誘導体から選択される有機基である。ここで、最も好ましくは、Rは1〜約12の炭素原子、より好ましくは1〜約8の炭素原子、更に好ましくは1〜約6の炭素原子、最も好ましくは1、2、3または4の炭素原子を有する。メチル、エチル、およびプロピル（イソプロピルを含む）は、本発明の化合物において特に好ましいアルキル基である。ここで、aa3は最も好ましくはα-(α'-ヒドロキシイソバレリル)プロピオニル（Hip）、（X=O、Y=-COCHCH3CO-）-シリーズＡ、またはα-(α'-アミノイソバレリル)プロピオニル（Aip）（X=NH、Y=-COCHCH3CO-）-シリーズＮ、またはバリン（X=NH、Y=-CO-）-シリーズＶ、またはα-ヒドロキシイソバレリル（X=-O-、Y=CO-）-シリーズＨ、またはN-メチルバリン（X=NMe、Y=-CO-）-シリーズＭである。ここで、aa8は、適用されるときは独立に、LもしくはD-コンフィギュレーションのα-アミノ酸であり；ここでX2は独立に、CR、O、S、またはNであり、Rは独立にH、またはアルキル基、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基またはハロゲン基による置換誘導体から選択される有機基であり、ここでR1、R2、R3およびR4は夫々独立にH、アルキル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらのヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、ハロゲン基による置換誘導体からなる群から選択される有機基である。また、式IIに示すように、aa8はプロリン残基であることができる。ここで、R3は独立にH、またはアルキル基、アリール基、アラルキル基、およびそれらの置換誘導体であってヒドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、グアニジノ基、ハロゲン基での置換誘導体からなる群から選択される有機基である。.
ここで、R3は、最も好ましくはピルビン酸、アラルキルオキシカルボニル基、もしくはアミノ酸、またはペプチドである。アルキル基は、好ましくは1〜約12の炭素原子、より好ましくは1〜約8の炭素原子、更に好ましくは1〜約6の炭素原子、最も好ましくは1、2、3または4の炭素原子を有する。メチル、エチルおよびプロピル（イソプロピルを含む）は、本発明の化合物における特に好ましいアルキル基である。ここで使用するアルキルの用語は、特に変更しない限り、環状基および非環状基の両方の基を意味するが、環状基は少なくとも三つの炭素環メンバーを含むであろう。好ましいアミノ酸は保護された、または保護されないDもしくはL型のグリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、アルギニン、プロリン、セリン、スレオニン、ヒスチジン、およびヒドロキシプロリンである。好ましいペプチドは、上記で述べたアミノ酸を用いて形成することができる。
【００３２】
その他、aa8およびR4は、下記の6-オキソ-1,7-ジアザスピロ-[4,4]-ノナン構造の誘導体を介して連結することができる：
【化８０】
2004502702.tif 000080
ここで、R5は、最も好ましくはピルビン酸、アラルキコキシカルボニル基、またはアミノ酸もしくはペプチドである。アルキル基は、好ましくは1〜約12の炭素原子、より好ましくは1〜約8の炭素原子、更に好ましくは1〜約6の炭素原子、最も好ましくは1、2、3または4の炭素原子を有する。メチル、エチルおよびプロピル（イソプロピルを含む）は、本発明の化合物における特に好ましいアルキル基である。ここで使用するアルキルの用語は、特に変更しない限り、環状基および非環状基の両方の基を意味するが、環状基は少なくとも三つの炭素環メンバーを含むであろう。好ましいアミノ酸は保護された、または保護されないD型もしくはL型のグリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、アルギニン、プロリン、セリン、スレオニン、ヒスチジン、およびヒドロキシプロリンである。好ましいペプチドは、上記で述べたアミノ酸を用いて形成することができる。
【００３３】
ここで使用する「有機基」の用語は、脂肪族基、環式基、または脂肪族および環式基の組合せ（例えばアラルキル基）として分類される炭化水素機を意味する。本発明の内容において、「脂肪族基」の用語は、飽和または不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素を意味する。この用語は、例えばアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を包含するように使用される。「アルキル基」の用語は、直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、t-ブチル、ヘプチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシル、2-メチルブチル、5-メチルヘキシル等を含む。「アルケニル基」の用語は、ビニル基のような、一以上の炭素-炭素二重結合をもった直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味する。「アルキニル」の用語は、一以上の炭素-炭素三重結合をもった直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素基を意味する。「環式基」の用語は、閉環した炭化水素基を意味し、これは脂環式基、芳香族基、またはヘテロ環基に分類される。「脂環式基」の用語は、脂肪族基に類似した性質を有する環状の炭化水素基を意味する。「芳香族基」または「アリール基」の用語は、単環式または多環式の芳香族炭化水素基を意味する。「ヘテロ環基」の用語は、環を構成する一以上の原子が炭素以外の元素（例えば窒素、酸素、硫黄など）である閉環した炭化水素を意味する。
【００３４】
本発明の化合物における好ましいアルコキシ基には、一以上の酸素結合と、1〜約12の炭素原子、より好ましくは1〜約8の炭素原子、更に好ましくは1〜約6の炭素原子、最も好ましくは1、2、3または4個の炭素原子とを有する基が含まれる。
【００３５】
本発明の化合物における適切なヘテロ芳香族基は、N、OまたはS原子から選択される1、2または3個のヘテロ原子を含んでおり、例えば、クマリニル（8-クマリニルを含む）、キノリニル（8-キノリニルを含む）、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチアゾールが含まれる。本発明の化合物における適切なヘテロ脂環式基は、N、OまたはS原子から選択される１、2、または3個のヘテロ原始を含んでおり、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、およびピロリジニル基が含まれる。
【００３６】
本発明の化合物における適切な炭素環式アリール基には、単環式、並びに分離および／または融合されたアリール基を含んだ多環を含む、多環式化合物が含まれる。典型的な炭素環式アリール基は、1〜3の分離または有合された環、および6〜約18の炭素環原子を含む。特に好ましい炭素環式アリール基には、2-置換フェニル、3-置換フェニル、2,3-置換フェニル、2,5-置換フェニル、2,3,5-置換フェニル、2,4,5-置換フェニルのような置換フェニル（ここで一以上のフェニル置換基はハロゲン、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルカノイル、スルフィニル、スルホニル等のような電子吸引性基である）；ナフチル（1-ナフチルおよび2-ナフチルを含む）；ビフェニル；フェナントリル；およびアントラシルが含まれる。
【００３７】
任意に保護されたアミノ基は、その目的のために知られた基を用いて保護することができる。アミノ基のための適切な保護基には、カルバメート、アミド、および他の保護基、例えばアルキル、アリールアルキル、スルホ-もしくはハロ-アリールアルキル、ハロアルキル、アルキルシリルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロアリールアルキル、アシルアミノアルキル、ニトロアリールジチオアリールアルキル、ジシクロアルキルカルボキシアミドアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、ニトロアリールアルケニル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルジチオ、アルコキシ-もしくはハロ-もしくはアルキルスルフィニルアリールアルキル、ヘテロシクリルアシル、および他のカルバメート、並びにアルカノイル、ハロアルカノイル、アリールアルカノイル、アルケノイル、ヘテロシクリルアシル、アロイル、アリールアロイル、ハロアロイル、ニトロアロイル、および他のアミド、並びにアルキル、アルケニル、アルキルシリルアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、シアノアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシアリールアルキル、シクロアルキル、ニトロアリール、アリールアルキル、アルコキシ-もしくはヒドロキシアリールアルキル、および他の多くの基が含まれる。このような基は、先に述べた置換基で任意に置換されてもよい。
【００３８】
ここでの本発明の化合物における置換される基について言及は、一以上の利用可能な位置において下記の適切な基により置換され得る特定の部分を指すものである：例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨードのようなハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル、例えばアシル等のようなCl-6アルカノイル；カルボキシアミド；1〜約12の炭素原子、または1〜約6の炭素原子、より好ましくは1〜3の炭素原子を有するものを含むアルキル基；一以上の不飽和結合、および2〜約12の炭素原子または2〜約6の炭素原子を有するものを含むアルケニル基およびアルキニル基；一以上の酸素結合、および1〜約12の炭素原子または1〜約6の炭素原子を有するものを含むアルコキシ基；フェノキシのようなアリールオキシ基；一以上のチオエーテル結合、および1〜約12の炭素原子または1〜約6の炭素原子を有する部分を含むアルキルチオ基；一以上のスルフィニル結合、および1〜約12の炭素原子または1〜約6の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルフィニル基；一以上のスルホニル結合、および1〜約12の炭素原子または1〜約6の炭素原子を有する部分を含むアルキルスルホニル基；一以上のＮ原子、および1〜約12の炭素原子または1〜約6の炭素原子を有する基のようなアミノアルキル基；6以上の炭素を有する炭素環アリール基、特にフェニル（例えば、Ｒは置換もしくは非置換のビフェニル部分である）；およびベンジルのようなアラルキル基。
【００３９】
この技術領域で周知のように、極めて大きな置換度は、許容され得るだけでなく推奨されることが多い。本発明の化合物に関しては置換が予想される。この出願の全体を通しての議論および使用される一定の用語の記載を単純化するために、「基」または「部分」の用語は、置換を許容し、または置換され得る化学種と、置換を許容せず、従って置換され得ない化学種とを区別するために使用される。従って、化学的置換基を記述するために「基」の用語が使用されるときは、記述された化学物質は置換されていない基、および例えば鎖の中にＯ、Ｎ、またはＳ原子をもった基、ならびにカルボニル基または他の慣用的な置換を含む。
【００４０】
化学的化合物または置換基を記述するために「部分」の用語を使用するときは、置換されていない化学物質のみを含めることを意図するものである。例えば、「アルキル基」の語句は、メチル、エチル、プロピル、イソブチル等のような純粋な開いた飽和炭化水素鎖だけでなく、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシアミド、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アルキルスルホニル等のような当該技術で公知の更なる置換基をもったアルキル置換基をも含めることを意図するものである。従って、「アルキル基」には、エーテル基、ハロアルキル、アルコール、チオール、カルボキシル、アミン、ヒドロキシアルキル、スルホアルキル等が含まれる。一方、「アルキル部分」の語句は、メチル、エチル、プロピル、イソブチルなどのような、純粋な開いた飽和炭化水素鎖のアルキル置換基のみを含めることに限定される。
【００４１】
本発明の更なる側面においては、合成方法が提供される。
【００４２】
下記構造を有するジデムニン断片を製造する方法が提供され、
【化８１】
2004502702.tif 000081
この方法は、Boc-D-allo-Ileu-OHを、酢酸ベンジルのリチウムエノレートとカップリングさせることを含む。
【００４３】
次式のジデムニン断片のカルボニル基を還元して、
【化８２】
2004502702.tif 000082
下記構造を有するジデムニン断片
【化８３】
2004502702.tif 000083
を得ることができる。
【００４４】
次式の化合物のヒドロキシ基を保護して、
【化８４】
2004502702.tif 000084
下記構造を有するジデムニン断片
【化８５】
2004502702.tif 000085
を得ることができる。
【００４５】
上記ベンジルエステル基の脱保護により、下記構造
【化８６】
2004502702.tif 000086
を有するジデムニン断片が得られる。
【００４６】
ジデムニン断片を製造するための本発明の更なる方法は、下記構造を有する第一の反応体と、
【化８７】
2004502702.tif 000087
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化８８】
2004502702.tif 000088
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：
【化８９】
2004502702.tif 000089
ここで、Ｘは-O-および-NH-からなる群から選択され、ここでRはアミン保護基であり、またRはヒドロキシ保護基である。適切には、Xは-O-であり、Rはtert-ブチルジメチルシリルであるか；またはXは-NHであり、RはBocである。
【００４７】
ジデムニン断片を製造するための本発明のもう一つの方法は、下記構造を有する第一の反応体と、
【化９０】
2004502702.tif 000090
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化９１】
2004502702.tif 000091
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：
【化９２】
2004502702.tif 000092
ここで、Xは-O-、-NMe、および-NH-からなる群から選択され、Rはアミノ保護基であり、またRはHである。適切には、Xが-O-でRがHであるか；またはXが-NH-でRがBocであるか；またはXが-NMe-でRがBocである。
【００４８】
本発明の方法は、次式のジデムニン断片を加水分解して、
【化９３】
2004502702.tif 000093
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：
【化９４】
2004502702.tif 000094
ここで、Xは-OHおよび-NH2からなる群から選択される。
【００４９】
もう一つの方法は、下記のジデムニン断片を加水分解して、
【化９５】
2004502702.tif 000095
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：
【化９６】
2004502702.tif 000096
ここで、Xは-NH2および-NHMeからなる群から選択される。
【００５０】
ジデムニン断片を製造する更なる方法が提供され、該方法は、下記構造を有する第一の反応体と、
【化９７】
2004502702.tif 000097
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化９８】
2004502702.tif 000098
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：
【化９９】
2004502702.tif 000099
ここで、Xは-O-、-NMe、および-NH-からなる群から選択され；Yは-(COCHCH3)nCO-であり；nは0または1である。
【００５１】
一つの方法は、下記ジデムニン断片を加水分解して、
【化１００】
2004502702.tif 000100
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：
【化１０１】
2004502702.tif 000101
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され；Yは-(COCHCH3)nCO-であり；nは0または1である。
【００５２】
本発明により、ジデムニン断片を製造するもう一つの方法が提供され、この方法は、下記構造を有する第一の反応体と、
【化１０２】
2004502702.tif 000102
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化１０３】
2004502702.tif 000103
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む。
【００５３】
【化１０４】
2004502702.tif 000104
本発明の一つの方法は、次式のジデムニン断片のベンジルエステル基を脱保護して、
【化１０５】
2004502702.tif 000105
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む。
【００５４】
【化１０６】
2004502702.tif 000106
本発明によれば、ジデムニン断片を製造する方法は、下記構造を有する第一の反応体と、
【化１０７】
2004502702.tif 000107
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化１０８】
2004502702.tif 000108
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：
【化１０９】
2004502702.tif 000109
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され；Yは-(COCHCH3)nCO-であり；nは0または1である。
【００５５】
一つの方法は、次式のジデムニン断片を脱保護して、
【化１１０】
2004502702.tif 000110
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：
【化１１１】
2004502702.tif 000111
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され；Yは-(COCHCH3)nCO-であり；nは0または1である。
【００５６】
ジデムニン断片を製造するための本発明の更なる方法は、次式の断片を環化して、
【化１１２】
2004502702.tif 000112
下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：
【化１１３】
2004502702.tif 000113
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され；Yは-(COCHCH3)nCO-であり；nは0または1である。
【００５７】
一つの方法は、次式のジデムニン類縁体を加水分解して、
【化１１４】
2004502702.tif 000114
下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：
【化１１５】
2004502702.tif 000115
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され；Yは-(COCHCH3)nCO-であり；nは0または1である。
【００５８】
ジデムニン類縁体を製造する更なる方法が提供され、この方法は、下記構造を有する第一の反応体と、
【化１１６】
2004502702.tif 000116
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化１１７】
2004502702.tif 000117
下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：
【化１１８】
2004502702.tif 000118
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され；Yは-(COCHCH3)nCO-であり；nは0または1である。
【００５９】
もう一つの方法は、次式のジデムニン断片を脱保護して、
【化１１９】
2004502702.tif 000119
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：
【化１２０】
2004502702.tif 000120
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され；Yは-(COCHCH3)nCO-であり；nは0または1である。
【００６０】
ジデムニン断片を製造する一つの方法は、下記構造を有する断片と、
【化１２１】
2004502702.tif 000121
下記構造を有する第二の反応体とをカップリングさせて、
【化１２２】
2004502702.tif 000122
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む。
【００６１】
【化１２３】
2004502702.tif 000123
更なる方法は、次式のジデムニン断片を脱保護して、
【化１２４】
2004502702.tif 000124
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む。
【００６２】
【化１２５】
2004502702.tif 000125
ジデムニン類縁体を製造するための本発明の方法は、次式のジデムニン類縁体と、
【化１２６】
2004502702.tif 000126
次式の断片とをカップリングさせて、
【化１２７】
2004502702.tif 000127
下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：
【化１２８】
2004502702.tif 000128
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され；Yは-(COCHCH3)nCO-であり；nは0または1である。
【００６３】
ジデムニン類縁体を製造する一つの方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化１２９】
2004502702.tif 000129
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化１３０】
2004502702.tif 000130
下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：
【化１３１】
2004502702.tif 000131
ここで、Xは-O-、および-NH-からなる群から選択され、且つRはi-プロピルであり；ここでXは-O-であり、且つRはn-プロピルであり、Rはnペンチルである。
【００６４】
ジデムニン類縁体を製造するための本発明の方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化１３２】
2004502702.tif 000132
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化１３３】
2004502702.tif 000133
下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：
【化１３４】
2004502702.tif 000134
ここで、
【化１３５】
2004502702.tif 000135
である。
【００６５】
本発明の方法は、下記のジデムニン類縁体を脱保護して、
【化１３６】
2004502702.tif 000136
下記構造を有するジデムニン断片を得ることを含む：
【化１３７】
2004502702.tif 000137
ここで、
【化１３８】
2004502702.tif 000138
である。
【００６６】
ジデムニン類縁体を製造する方法が提供され、この方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化１３９】
2004502702.tif 000139
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化１４０】
2004502702.tif 000140
下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む。
【００６７】
【化１４１】
2004502702.tif 000141
一つの方法は更に、下記のジデムニン類縁体を脱保護して、
【化１４２】
2004502702.tif 000142
下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む。
【００６８】
【化１４３】
2004502702.tif 000143
ジデムニン類縁体を製造する方法が提供され、該方法は、下記のジデムニン類縁体と、
【化１４４】
2004502702.tif 000144
塩化イソブチリルとをカップリングさせて、下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む。
【００６９】
【化１４５】
2004502702.tif 000145
ジデムニン類縁体を製造する方法が提供され、この方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化１４６】
2004502702.tif 000146
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化１４７】
2004502702.tif 000147
下記構造を有するジデムニン類縁体を得ることを含む：
【化１４８】
2004502702.tif 000148
ここで、RはBoc、イソブチリル、ピルビル、またはアクリロイルである。
【００７０】
ジデムニン類縁体を製造する一つの方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化１４９】
2004502702.tif 000149
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化１５０】
2004502702.tif 000150
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む：
【化１５１】
2004502702.tif 000151
ここで、
RはSO2Me、およびZ-Nvaである。
【００７１】
本発明によれば、下記ジデムニン類縁体類縁体を脱保護して、
【化１５２】
2004502702.tif 000152
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む方法が提供される：
【化１５３】
2004502702.tif 000153
ここで、R2はNvaである。
【００７２】
ジデムニン類縁体を製造する方法は本発明の一部であり、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化１５４】
2004502702.tif 000154
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化１５５】
2004502702.tif 000155
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む：
【化１５６】
2004502702.tif 000156
ここで、RはBoc、イソブチリル、またはピルビルである。
【００７３】
ジデムニン類縁体を製造する一つの方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化１５７】
2004502702.tif 000157
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化１５８】
2004502702.tif 000158
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む：
【化１５９】
2004502702.tif 000159
ジデムニン類縁体を製造する方法が提供され、該方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化１６０】
2004502702.tif 000160
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化１６１】
2004502702.tif 000161
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む。
【００７４】
【化１６２】
2004502702.tif 000162
ジデムニン類縁体を製造する一つの方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化１６３】
2004502702.tif 000163
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
【化１６４】
2004502702.tif 000164
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む。
【００７５】
【化１６５】
2004502702.tif 000165
ジデムニン類縁体を製造する方法が提供され、該方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化１６６】
2004502702.tif 000166
塩化メチルスルホニルとをカップリングさせて、下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む。
【００７６】
【化１６７】
2004502702.tif 000167
ジデムニン類縁体を製造する一つの方法は、下記構造を有するジデムニン類縁体と、
【化１６８】
2004502702.tif 000168
下記構造を有する断片とをカップリングさせて、
Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ
下記構造を有するジデムニン類縁体を生じさせることを含む：
【化１６９】
2004502702.tif 000169
ここで、XはOおよびSであり、Rはブチルおよびフェニルである。
【００７７】
これらの方法は全て本発明を例示するものであり、所望により変更し得ることが理解されるであろう。特に、アミノ基またはヒドロキシ基の保護のために、異なる保護基を採用することができる。目的の基を導入するために、異なる試薬を用いることができる。特に本発明の化合物の一般式、および好ましい意味の例に関して、置換基は所望により変更してもよい。これらの改変された方法は本発明の一部である。
【００７８】
ここでの記述が我々の優先権出願に開示された全てを含むことを確認し、また全範囲が優先日を享受する資格を有することを確認するために必要な範囲において、我々は、GB 0016148.9およびGB 0103750.6の内容を本明細書の一部として援用する。
【００７９】
【好ましい態様の詳細な説明】
本発明の化合物は合成により製造することができる。アプリジンおよびその誘導体についてここに記載する方法は、広範なジデムニン類の合成のためにも使用することができる。
【００８０】
幾つかの化合物の構造を下記に示す。
【００８１】
【化１７０】
2004502702.tif 000170
aa3-アプリジン誘導体類は、ホヤ類のアプリジウム・アルビカンス（Aplidium albicans）から単離された天然のジデムニンであるアプリジン（化合物II）（aa3 = Hip、デヒドロジデムニンBとしても知られる）（図１）に構造的に類似した、合成の環状デプシペプチド類である。調製された分子は、天然に存在する他の全てのジデムニン同属体に存在するヒドロキシイソバレリルプロピオン酸（Hip）（II）ユニットの代りに、ヒドロキシイソ吉草酸（Hiv）（化合物I）、またはバリン（化合物Ｖ）、またはメチルバリン（化合物VI）、またはα-(α'-アミノイソバレリル)プロピオニル（Aip）（化合物VII）が存在することによって異なっている。これら二つの構造間の類似性は、この分類のデプシペプチドの最も良く知られた一員であるジデムニンB（化合物III）と、ジデムニダエ（didemnidae）科の未同定のブラジル・ホヤ類から新たに単離された環状デプシペプチド：タマンダリンA（Tamandarine A）（化合物IV）との間にも見出されている。化合物I、V、VIおよびVIIは、非天然のジデムニン誘導体である。
【００８２】
IIIおよびIVの間の構造的相同性は、それらの夫々の生物学的活性にも反映されている。両者の化合物を比較すると、IVは、同レベルのクローン原性試験におけるインビトロ抗腫瘍活性ならびに生合成阻害特性を保持していおり、また膵臓癌に対してIIIよりもインビトロで幾らか活性であることが示されている。しかし、NCI 60細胞パネルにおいてさえ、化合物IVは如何なる腫瘍タイプ特異性も示さない。ジデムニンBは、治療的適用に必要とされる量に近い投与量において毒性であることが示されており、またIVは選択的薬物ではなく、広スペクトルの毒素である可能性が高い。
【００８３】
[Hiv]3-アプリジン（I）は、その他の点では、MTS試験において結腸、軟骨肉腫および骨肉種のような固形腫瘍に対してより特異的である点で、ジデムニンB（III）に関してアプリジン（II）に見られるのと同じ有益性を示す。
【００８４】
[Val]3-アプリジン（V）および[MeVal]3-アプリジン（VI）は、その他の点では高レベルのインビトロ抗腫瘍活性を示す。最終的に、化合物V、VIおよびVIIは、親アプリジンに関して、活性部位での増大した水素結合をもたらし、従って、より活性な化合物を提供する。加えて、エステル結合を置換しているアミド結合の存在により、シクロデプシペプチド核の安定性が改善される。
【００８５】
我々はここに、異なる一連のアプリジン誘導体についての最初の全合成を報告する。例として、逆合成分析を図２に示す。
【００８６】
重要なステップは、線形前駆体６の効率的なマクロ環状化と、Ist-aa3-Leu-Proユニット（A1）および右側の断片（D1）の実際的な立体特異的合成を含んでいる。マクロ環４と異なる側鎖との最後のカップリングにより、aa3〜aa8-アプリジンおよび誘導体が与えられる。この合成法の確実さは、アプリジンII（aa3 = Hip）の実際の合成法の開発において首尾よく立証された。
【００８７】
【化１７１】
2004502702.tif 000171
マクロ環コアの形成は、全てのシリーズにおいて本質的に重要なステップである。先のジデムニン類の合成では、四つの可能なアミド結合の全てにおいて、環化が首尾よく達成された。しかし、今回の研究では、アプリジンIIの全合成の際の先の研究（G. Jou, I. Gonzalez, F. Albericio, P. LLoyd-Williams, E. Giralt., J. Org. Chem. 1997,62,354-366 および特許ES-2102322）に基づいて、マクロ環化点として結合N(Me)-O(Me)-TyrおよびProを選択した。
【００８８】
【化１７２】
2004502702.tif 000172
標的分子のマクロ環コアは、Ist-aa3-Leu-Proテトラペプチド左ユニット（A1）およびジペプチドBoc-Thr-(Z-NMe-OMe-Tyr)-OH（Dl）に分離される。
【００８９】
ジペプチド右断片D1は既に報告されている。しかし、スキーム１に概説された合成は、この中間体のキログラム規模での調製を可能にする。Boc-Thr (OH)-OH の酸官能基は臭化フェナシルで保護されて、アルコールD3を直接生じ、これはDMAPの存在下でDCCを使用することにより、Z-N(Me)-O(Me)-Tyr-OHでエステル化されてD2を生じた。酢酸中のZnでフェナシル基を除去し、きれいな断片D1を得た。
【００９０】
前駆体A1の形成は、異なるシリーズについてスキーム２に概説されている。SHPL、SVPLおよびSMPLシリーズについて、Leu-Pro-OBzl（A5）と商業的に入手可能な（B1）との間の最初のカップリングステップは、イソスタチン（C1）との次の反応に使用できるアルコールA3を直接生じる。SAPLおよびSNPLシリーズの合成について、その経路は、B1がα-(α'-ヒドロキシイソバレリル)プロピオン酸およびα-(α'-アミノイソバレリル)プロピオン酸から夫々合成されたβケトエステルである点において、先に記載された経路とは異なる。断片B2（SAPLおよびSNPLシリーズ）の合成はスキーム３に概説されている。B2からB1への水素添加は、A5との（１ポット）カップリング反応の直前に達成される。
【００９１】
【化１７３】
2004502702.tif 000173
【化１７４】
2004502702.tif 000174
全体の断片A1の調製は、非タンパク質生成性のアミノ保護されたBoc-D-アロイソロイシン（C5）から調製された、イソスタチン部分の大量入手可能性に依存する。C1の調製のための合成経路はスキーム４に概説されている。
【００９２】
カルボニルイミダゾールでのBoc-D-allo-Ileのカルボン酸官能基の活性化に続く酢酸ベンジルのリチウムエノレートとの縮合は、β-ケトエステル（C4）を与える。メタノール中でのKBH4での立体選択的還元はC3を与える。TBDMSエーテル（C2）としての二級水酸基の保護、および得られたベンジルエステルの水素添加分解により、イソスタチン（C1）が得られる。
【００９３】
【化１７５】
2004502702.tif 000175
化合物I、II、V、およびVIIを生じるその後のステップは、スキーム５に描かれている。
【００９４】
断片A1およびD1とHBTU/HOBtとのカップリングは、線形の前駆体タイプ７を生じる。Cbzおよびベンジル保護基の水素添加分解は、Pd(OH)2を用いてきれいに且つ円滑に進行して６を与える。HATU/HOAtを用いたマクロ環化ステップにより、良好な収率で中間体５が生じた（75％）。ジオキサン中の塩化水素を使用してBoc保護基を開裂し、アミン４を得た。この化合物をZ-NMe-D-Leu-OHとカップリングさせて３を得、これをPd-Cでの水素添加分解にかけた。DIPCDIを用いて、得られた化合物２をPyr-Pro-OH側鎖とカップリングさせることにより、対応する化合物を得た。
【００９５】
興味深いことに、先に述べた全ての点でジデムニンAに類似するタイプ２の前駆体は、N末端の遊離二級アミノ基が種々のアシル基を環状デプシペプチドに結合させるための部位を提供するので、幾つかの興味深い同族体の合成のための出発構築ブロックとして働く。
【００９６】
【化１７６】
2004502702.tif 000176
先の研究（Rinehart et al J. Med. Chem., 1996, 39, 2819-2834）では、ジデムニンA（dA）のアシル誘導体３はまた、親化合物２と同様に活性であることが分かった。aa3シリーズについて、我々は化合物３における活性も見出した。
【００９７】
表１および表２は化合物１に見出されたIC50値を示している。
【００９８】
表１：  [aa3]-アプリジン同族体の毒性、IC50値（モル）
【表１】
2004502702.tif 000177
方法：Berjeron et al., Biochem and Bioph Res. Comm., 1984, 121, 3, 848-854に従った。
【００９９】
P388 = マウスリンパ腫、A549 = ヒト肺癌、HT29 = ヒト結腸癌、
MEL-28 = ヒトメラノーマ。
【０１００】
表２：アプリジン科のIC50値（モル）
【表２】
2004502702.tif 000178
2004502702.tif 000179
ここで調製された化合物は、スキーム５および６に示されている。
【０１０１】
これら化合物にはNα-プロピオニル-[aa]3-dA、Nα-ブチリル-[aa]3-dA、Nα-イソブチリル-[aa]3-dA、およびNα-ペンタノイル-[aa]3-dAが含まれる。
【０１０２】
aa3-dAコアのＮ末端の後に二つのアシルサブユニットを有する類縁体を調製し、一定の腫瘍に対する特異性に寄与する構造的因子を試験した。ジアシル化合物であるイソブチリルPro-OH、O-イソブチリル-Lac-Pro-OH、N-ベンジル-Ala-Pro-OHを調製し、DIPCDI法によりタイプ２化合物と縮合させて、脱保護および精製の後に、[aa]-3[イソブチリル]9アプリジン、[O-イソブチリル-Lac]9-アプリジン、[Ala]9-アプリジンを得た。
【０１０３】
【化１７７】
2004502702.tif 000180
【化１７８】
2004502702.tif 000181
また、スピロ化合物を結合させて活性化合物を形成した。
【０１０４】
【化１７９】
2004502702.tif 000182
これらのスピロ環断片合成はスキーム７に概説されている。合成は先に報告された化合物８から出発した。参照文献：a) Seebach、D. et al. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5390-5398；b) Genin, M. J. et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 2334-2337。
【０１０５】
【化１８０】
2004502702.tif 000183
【化１８１】
2004502702.tif 000184
【化１８２】
2004502702.tif 000185
また、先のシリーズと同様にスピロ化合物も結合されて、活性化合物を生じた。
【０１０６】
【化１８３】
2004502702.tif 000186
表３：アプリジン誘導体の細胞毒性IC50（モル）
【表３】
2004502702.tif 000187
2004502702.tif 000188
2004502702.tif 000189
スピロ = [(5R)-1-(9における置換基)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]7-9（１）この化合物は文献（Joc Org. Chem. 2000, 65, 782-792）に記載されている。その合成は、その発見(i)の前に発表された：Org. Lett., 2000, vol 0, No. 0、A-D
方法：Berjeron et al., Biochem and Bioph Res. Comm., 1984, 121, 3, 848-854に従った。
【０１０７】
388 = マウスリンパ腫、A549 = ヒト肺癌、HT-29 = ヒト結腸癌、
MEL-28 = ヒトメラノーマ、DU145 = ヒト前立腺癌。
【０１０８】
略語のリスト
＜一般＞
AA                アミノ酸
Ist                イソスタチン
Hip                ヒドロキシイソバレリルプロピオン酸
Hiv                ヒドロキシイソ吉草酸
Aip                アミノイソバレリルプロピオン酸
Lac                乳酸
LC                液体クロマトグラフィー
HPLC              高速液体クロマトグラフィー
TLC                薄層クロマトグラフィー
M.p.                融点
Rt                  室温
Quant.              定量的収率
ESI-MS              電子スプレーイオン化質量スペクトル
＜保護基＞
Bn        ベンジル
Boc        tert-ブチルオキシカルボニル
TBDMS    tert-ブチルジメチルシリル
Z          ベンジルオキシカルボニル
Pac        フェニルアセチック
＜溶媒＞
THF              テトラヒドロフラン
Hex              ヘキサン
ACN              アセトニトリル
DCM              ジクロロメタン
EtOAc            酢酸エチル
DMF              ジメチルホルムアミド
MTBE            メチル-tertブチルエーテル
Et20              ジエチルエーテル
t-BuOH            tert-ブタノール
TFA                トリフルオロ酢酸
MeOH              メタノール
EtOH              エタノール
IPA            イソプロパノール
＜試薬＞
2004502702.tif 000190
【０１０９】
一般的手順：
全ての操作はアルゴンの不活性雰囲気下で行った。全ての溶媒は試薬等級（ワークアップで使用した）またはHPLC等級（反応溶媒または精製溶媒として使用した）であった。無水溶媒は製造業者から供給されたまま直接使用した。テトラヒドロフランは、安定剤を除去するために使用前に新たに蒸留した。他の全ての試薬は、入手し得る最高純度の商業的化合物であった。分析用の薄層クロマトグラフィー（TLC）は、蛍光指示薬で予めコートされたメルク社のシリカゲルアルミニウムシート（60、F254）上で行った。可視化は、紫外光（254 nm）、95％エタノール中のホスホモリブデン酸（5% w/v）、またはバイニリン（vainilline）を使用して行った。プロトン磁気共鳴スペクトルおよび炭素磁気共鳴スペクトル（lH、13C-NMR）は、Varian-300（300 MHz）フーリエ変換分光機上で記録し、ケミカルシフトは内部標準としてのCHC13（lHについては7.26 ppm、および13Cについては77.0）に対する百万分の１（ppm）で表した。多重度は、一重線（s）、二重線（d）、二重線の二重線（dd）、三重線（t）、四重線（q）、多重線（m）および広い一重線（bs）で指定し、またカップリング定数（J）はHzで表した。光学的回転（度）は、Jasco P1020 偏光計で測定した。電子スプレーイオン化質量スペクトル（ESI-MS）は、Hewlett Packard Series 1100 MSDで得た。基本的なフラッシュカラムクロマトグラフィーは、下記の個々の実験について挙げた溶媒系を用いて、E. Merck silica gel 60（240-400メッシュ）またはRP C18（40-63μm）上で行った
以下の方法は、アプリジン（SAPL）、[Aiv]3-アプリジン（SNPL）、[Hiv]3-アプリジン（SHPL）、[Val]3-アプリジン（SVPL）、および[MeVal]3-アプリジン（SMPL）に至るために得られた中間体の合成を記載するものである。
【０１１０】
例１  ベンジル(4R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-メチル-3-オキソヘプタノエート(C4)の合成
【化１８４】
2004502702.tif 000191
Boc-D-alloIle-OH(15.26g，65.9mmol)の、乾燥THF(200mL)中の０℃でアルゴン下の溶液に、CDI(16.04g，98.96mmol)を添加した。15分後、混合物を室温にまで加温し、16ｈにわたり撹拌した。得られた溶液を−78℃にまで冷却し、−78℃に冷却された良く撹拌したベンジルリチウムエノラート(625mL，0.37M)の溶液［THF(165mL)中の酢酸ベンジル(33.34mL)の溶液を、THF/hex 3:1(642mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(0.36M)の溶液に−78℃で滴下添加することにより調製した］にカニューレを介して添加した。温度は−75℃未満に維持すべきである。反応混合物を−78℃で60分撹拌した。次いでこれを−10℃(30分)にし、再び−78℃にまで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液(200mL)を用いて反応を停止させ、次いでDCM(3×500mLを用いて室温で抽出した。合体した抽出物を、NaHCO3飽和水溶液(500mL)および塩水(200mL)を連続的に用いて洗浄した。乾燥(Na2SO4)に続き溶媒の除去を経て油状物を得、これをシリカC18にコーティングし、LC-RPC18［Lichroprep RPC-18(40-60ミクロン)カラム。ACN-H2O(60乃至100％ACN)の勾配を用いる溶出］の頂部に装填し、生成物C4を無色の油状物で得た(16.7g，70％)。[α]20D-20.0(c 1，CHCl3)，TLC：Rf＝0.32(Merck，RP-C18，ACN-H2O 7:3)。
【０１１１】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(d，3H)，0.94(t，3H)，1.25(s，9H)，1.60(m，1H)，1.90(m，2H)，3.58(s，2H)，4.47(dd，1H)，5.00(d，1H)，5.18(s，2H)，7.35(bs，5H)。
【０１１２】
例２  (3S,4R,5S)-N-(tert-ブトキシカルボニル)イソスタチンベンジルエステル(C3)の合成
【化１８５】
2004502702.tif 000192
C4(16.7g，45.9mmol)をメタノール(690mL)中に０℃で溶解した。水素化ホウ素カリウム(Potassium Borohydride)(7.43g，137.8mmol)をこの撹拌溶液に添加し、30分後、HCl水溶液(0.1N)を用いて反応を停止させ、pH４にし、DCM(300mL)を用いて抽出した。この抽出物をNaHCO3水溶液(100mL，飽和)および塩水(100mL)を連続的に用いて洗浄した。乾燥(Na2SO4)に次いで溶媒を除去し、アルコールC3(15.7g，93％)を無色の油状物で得た。Rf＝0.45(hex-EtOAc 2:1)；[α]D＝-9.5(c 0.76，CHCl3)；Rf＝0.45(EtOAc-Hex1:2)。
【０１１３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81(d，3H)，0.90(t，3H)，1.20(m，1H)，1.36(m，1H)，1.40(s，9H)，1.90(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.70(dd，1H)，3.20(d，1H)，3.61(m，1H)，3.90(m，1H)，4.40(d，1H)，5.18(s，2H)，7.40(bs，5H)。
【０１１４】
例３  Boc-(3S,4R,5S)-Ist(TBDMS)-OBn(C2)の合成
【化１８６】
2004502702.tif 000193
乾燥DMF(65mL)中のC3(15.7g，42.9mmol)の溶液に、０℃でイミダゾール(8.77g，128.8mmol)、DMAP(1.57g，12.81mmol)、およびTBDMS-Cl(19.42g，128.8mmol)を添加した。反応混合物を室温にまで一晩加温し、次いでこれを、Et2O(200mL)の間で、HCl水溶液(100mL，0.1N)、NaHCO3水溶液(100mL，飽和)および塩水(50mL)を連続的に用いて分配した。乾燥(Na2SO4)および溶媒除去後、残渣をフラッシュLC(シリカゲル，hex)により精製しC2(19.96g，97％)を得た。
【０１１５】
[α]D＝10.6(c 1.01，CHCl3)；Rf＝0.73(EtOAc-Hex1:2)。
【０１１６】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.15(s，6H)，0.82(s，9H)，0.85(d，3H)，0.89(t，3H)，1.18(m，1H)，1.35(m，1H)，1.41(s，9H)，1.77(m，1H)，2.45(dd，1H)，2.60(dd，1H)，3.62(m，1H)，4.20(m，1H)，4.40(d，1H)，5.05(d，1H)，5.15(d，1H)，7.40(bs，5H)。
【０１１７】
例４  Boc-(3S,4R,5S)-Ist(TBDMS)-OH(C1)の合成
【化１８７】
2004502702.tif 000194
脱気し且つアルゴンを用いてパージしたTHF(110mL)中のC2(10.48g，21.8mmol)の溶液に、Pd/C 10％(2.096g，20重量％)を添加した。この混合物をH2(1atm)下で16時間撹拌し、次いで0.45mm テフロンフィルタで濾過し、減圧下で濃縮し、7.8gの無色の油状物で得た。−20℃のACNにおける結晶化の後、無色の結晶(6g，70％)を得た。[α]20D 1.8(c 0.594，DCM)[Lit．[α]D 1.74(c 2.64，CHCl3)．Synthesis，1991，294]；Rf＝0.45(Merck HPTLC，RP-C18，ACN-H2O 8：2)。
【０１１８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.18(s，6H)，0.82(s，9H)，0.85(d，3H)，0.89(t，3H)，1.10-1.20(m，2H)，1.42(s，9H)，1.80(m，1H)，2.50(m，2H)，3.58(m，1H)，4.11(m，1H)。
【０１１９】
例５  (2S)-2-tert-ブチル(ジメチル)シリルオキシ-3-メチル酪酸(SAPLB4)の合成
【化１８８】
2004502702.tif 000195
DMF(91mL)中の(S)-2-ヒドロキシ-3-メチル絡酸(21.12g，181.9mmol)の、０℃でアルゴン下の撹拌溶液に、イミダゾール(27.24g，400.11mmol)、およびDMAP(6.94g，54.56mmol)を添加した。５分後、tert-ブチルジメチルクロロシラン(60.31g，400.11mmol)を添加した。混合物を23℃にまで加温し、一晩撹拌した。粗製の反応混合物を、Et2O(250mL)およびHCl水溶液(250mL，0.1N)の間で分配した。有機相をNaHCO3水溶液(250mL，飽和)および塩水(250mL)を用いて連続的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、ビスシリル化された生成物を薄い黄色の油状物で得た。この生成物のTHF(100mL)中の溶液を、THF/H2O(543mL：181mL)中のKOH(30.47g，543mmol)の冷却した(０℃)溶液に滴下添加した(10分)。40分後、反応混合物を、H2O(300mL)およびEt2O(500mL)の間で分配した。水相を、低温の(０℃)HCl水溶液(200mL，3N)およびEtOAc(5×250mL)の間で分配した。合体した有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮してSAPLB4を薄い黄色の油状物で得た(38.38g，91％)。
【０１２０】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(m，6H)，0.90(m，15H)，2.08(m，1H)，4.06(d，1H)。
【０１２１】
例６  ベンジル(4S)-4-tert-ブチル(ジメチル)シリルオキシ-5-メチル-3-オキソヘキサノエート(SAPLB3)の合成
【化１８９】
2004502702.tif 000196
乾燥THF(200mL)中の(S)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-メチル酪酸(15.31g，65.9mmol)の、０℃でアルゴン下の溶液に、CDI(16.04g，98.96mmol)を添加した。15分後、混合物を室温にまで加温し、16時間に亘り撹拌した。得られた溶液を−78℃にまで冷却し、−78℃にまで冷却されたよく撹拌したベンジルリチウムエノラート(625mL，0.37M)［THF(165mL)中の酢酸ベンジル(33.34mL)の溶液を、THF/hex3:1(642mL)中のリチウムジイソプロピルアミド(0.36M)の溶液に−78℃で滴下添加することにより調製した］を添加した。温度は−75℃未満に維持するべきである。反応混合物を−78℃で60分撹拌した。次いで、−10℃にし(30分)、−78℃にまで再び冷却し、塩化アンモニウム水溶液(200mL，飽和)を用いて反応を停止させ、次いでDCM(3×500mL)を用いて室温で抽出した。合体した抽出物を、NaHCO3水溶液(500mL，飽和)および塩水(200mL)を連続的に用いて洗浄した。乾燥(Na2SO4)に次いで溶媒除去を経て油状物を得、これをシリカC18上に塗布し、LC-RPC18の頂部に装填し[Lichroprep RPC-18(40-60ミクロン)，カラム。ACN-H2O(60乃至100％ACN)の勾配を用いる溶出]、SAPLB3を無色の油状物で得た(16.1g，70％)。
【０１２２】
[α]D -25(c 0.5，MeOH)；Rf＝0.32(Merck，RP-C18，ACN-H2O 7：3)。
【０１２３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.02(m，6H)，0.92(m，15H)，1.92(m，1H)，3.63(s，2H)，3.80(s，2H)，3.38(d，1H)，5.17(d，1H)，5.20(d，1H)，7.35(bs，5H)。
【０１２４】
例７  ベンジル(4S)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-3-オキソヘキサノエート(SNPLB3)の合成
【化１９０】
2004502702.tif 000197
Boc-Val-OH(10g，46.0mmol)からのSAPLB3の合成について得られた手順に従って、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 10:1乃至5：1)による精製の後、標題化合物を油状物で得た(6.9g，43％)。
【０１２５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝7，3H)，0.98(d，J＝7，3H)，1.44(s，9H)，2.22(m，1H)，3.58(s，2H)，4.31(m，1H)，5.03(m，1H)，5.18(s，2H)，7.34(bs，5H)。
【０１２６】
ESI-MS  C19H27NO5についての計算値：349.19。実測値(m/z)：372.1(M+Na)+。
【０１２７】
例８  ベンジル(2RS,4S)-4-tert-ブチル(ジメチル)シリルオキシ-2,5-ジメチル-3-オキソヘキサノエート(SAPLB2)の合成
【化１９１】
2004502702.tif 000198
乾燥THF(43mL)中のエステル SAPLB3(15.12g，41.49mmol)を、リチウムジイソプロピルアミンの溶液［ブチルリチウム(hex中の1.6M 溶液；31.12mL，49.79mmol)を、乾燥THF(83mL)中のジイソプロピルアミン(7.26mL，51.86mmol)に、Ar下で−78℃にて30分滴下添加することにより調製］に、−78℃で滴下添加した。この混合物を0.5時間撹拌し、次いで、ヨードメタンを添加した(52.11mL，829.8mmol)。この混合物を23℃にまで加温し、次いで24時間撹拌を続けた。さらなるヨードメタンを添加し(2.67mL，42mmol)、この混合物をさらに24時間、又は出発物質が消滅するまで撹拌した。次いでこの混合物をNH4Cl水溶液(50mL，飽和)およびEtOAc(2×200mL)との間で分配した。有機層をNaHCO3水溶液(100mL，飽和)、塩水(100mL)を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、黄色の油状物を得た(12g)。LC-シリカ勾配 hex-Et2O 100:0乃至100:2による精製を経て純粋な生成物(SAPLB2)を、C2でのエピ異性体のジアステレオマー混合物(10g，63％)として得た。
【０１２８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，3H)，0.02(s，3H)，0.91(m，15H)，1.30(d，3H)，2.01(m，H)，4.01(m，1H)，5.10(d，1H)，5.15(d，1H)，7.34(bs，5H)。
【０１２９】
例９  ベンジル(2RS,4S)-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2,5-ジメチル-3-オキソヘキサノエート(SNPLB2)の合成
【化１９２】
2004502702.tif 000199
SAPLB2の合成について得られた手順に従い、SNPLB3(10g，46.0mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 10:1乃至5:1)による精製後、標題化合物を、C2でのエピ異性体のジアステレオマー混合物(1:1)として得た(4.4g，62％)。Rf＝0.4および0.37(シリカ，Hex/EtOAc 3:1)。
【０１３０】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.72(m，3H)，0.86(m，3H)，1.37(m，3H)，1.44(s，9H)，2.22(m，1H)，3.79(m，1H)，4.43(m，1H)，5.02(m，1H)，5.16(m，2H)，7.34(m，5H)。
【０１３１】
ESI-MS  C20H29NO5についての計算値：363.20。実測値(m/z)：364.1(M+H)+。
【０１３２】
例10  塩酸塩(chlorhydrate salt)としてのLeu-Pro-OBn(A5)の合成
【化１９３】
2004502702.tif 000200
Boc-Leu-Pro-OBn(113.8g，272mmol)を含むフラスコに、ジオキサン中の塩化水素の溶液(209mL，5.3N)を添加し、撹拌を５時間、またはTLCによる完全な変換まで撹拌した（出発物質の消滅：Rf＝0.47(hex-EtOAc 2:1，シリカ）。溶液を減圧下で濃縮し、得られた油状物を、CHCl3(3×50mL)、CHCl3-MTBE(30mL-50mL)、MTBE(50mL)およびhex(50mL)を用いて回収した。残渣を真空下で乾燥させ(16ｈ)、残余のHClを除去し、標題化合物を白色の固体で得た。A5(96.4g，100％)を、さらなる精製をすることなく次の工程で用いた。[α]D22-85.21(c＝1，CHCl3)。
【０１３３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝7.1，3H)，0.96(d，J＝7.1，3H)，1.55(m，1H)，1.82-2.14(m，5H)，2.26(m，1H)，3.42(m，1H)，3.90(m，1H)，4.32(bs，1H)，4.64(m，1H)，5.01(d，J＝11.5，1H)，5.16(d，J＝11.5，1H)，7.34(m，5H)，8.40(bs，3H)。
【０１３４】
ESI-MS  C18H26N2O3についての計算値：318.19。実測値(m/z)：319.2(M+H)+。
【０１３５】
例11  TBDMS-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA4)の合成
【化１９４】
2004502702.tif 000201
無水THF(158mL)中のSAPLB2(20g，52.88mmol)の脱気した溶液を含む、ガス出入管（gas inlet-outlet tubes)を備えたフラスコに、10％Pd/C(6.0g，30重量％)をAr下で添加した。次いで水素流を、８時間、またはTLCにより完全な変換（出発物質の消滅）が示されるまで通過させた。得られた混合物をArでバブリングして水素を置換し、Ar下にて焼結ガラス製漏斗でセライトのソートパッド(sort pad)を介して濾過し、HOBt(7.17g，52.88mmol)、およびHBTU(21.0g，55.53mmol)を含む冷却したフラスコ(−５℃)に滴下した。さらなるTHF(158mL)を添加してセライトを洗浄した。混合物に(−５℃)、NMM(5.8mL，52.88mmol)を添加し、５分後、A5(31.96g，89.81mmol)、NMM(16mL，145mmol)、およびDMF(120mL)を含む調製したばかりの冷却溶液(−５℃)を添加した。反応混合物を室温にまで加温し、14時間撹拌した。粗製の反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残余のDMFの溶液に、EtOAc(300mL)を添加し、HCl水溶液(200mL，0.1N)、NaHCO3水溶液(200mL，飽和)を連続的に用いて洗浄し、塩水(300mL)を用いて濯いだ。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた物質をシリカを用いて被覆し(溶媒としてEtOAc)、EtOAc：hex1：5乃至1:1の勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、SAPLA4(26.8g，78％)を濃厚な(thick)無色の油状物で得た。この生成物は、ジアステレオマーの1:1 混合物である。Rf＝0.5(シリカ，Hex/EtOAc 1:1，紺青色／バニリン。
【０１３６】
IR(フィルム，DCM) 3295，3060 および3040，2957，2934，2880，2858，1736，1634，1528，1454，1387，1252，1171，1070cm-1。
【０１３７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.85-0.97(m，12H)，0.92(s，9H)，0.93(s，9H)，1.33(d，J＝7.0，3H)，1.37(d，J＝7.0，3H)，2.40-2.65(m，3H)，1.92-2.28(m，4H)，3.64-3.76(m，1H)，4.69-4.82(m，1H)，5.05(d，J＝11.8，1H)，5.20(d，J＝11.8，2H)，6.73(d，J＝8.9，1H)，6.98(d，J＝9.0，1H)，7.34(bs，5H)。
【０１３８】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-5.24，-4.81，15.70，17.43，17.57，18.84，21.48，21.61，18.05，23.28，24.43，24.55，24.76，25.68，28.87，31.36，31.77，41.27，41.67，48.68，48.55，48.89，58.71，66.84，83.84，83.29，128.09，128.47，135.40，169.24，170.67，170.89，171.16，171.20，209.11，211.62。
【０１３９】
m/z(FAB) 611.5[(M+Na)+，15]，589.5[(M+H)+，100]；m/z(FABHRMS) 589.369 045，C32H52N2O6Siは(M+H)+，589.367 291を要求する。
【０１４０】
例12  Boc-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA4)の合成
【化１９５】
2004502702.tif 000202
乾燥THF(30mL)中のSNPLB2(2.3g，6.32mmol)の脱気した溶液に、10％Pd/C(0.74g，16重量％)を添加し、次いで大気圧で５時間30分またはTLCにより完全な変換(出発物質の消滅)が示されるまで水素化した。得られた混合物をセライトのソートパッドを介して濾過し、さらなるTHF(20mL)を添加してセライトを洗浄した。濾過した溶液(−５℃で)に、BOP-C1(1.77g，6.96mmol)、およびNMM(765μL，6.91mmol)を、および30分後に、A5(3.15g，8.85mmol)、NMM(1.88mL，8.84mmol)、およびDMF(14mL)を含む10分前に調製した冷却溶液(−５℃)を添加した。反応混合物を室温にまで加温し、17時間撹拌した。粗製の反応物を濾過し、固体をEtOAc(100mL)を用いて洗浄した。合体した有機溶液を、KHSO4水溶液(50mL，10％)、NaHCO3水溶液(50mL，飽和)、および塩水(50mL)を用いて連続的に洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、得られた物質を、EtOAc：hex 1:4乃至1:1の勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、SNPLA4(750mg，20％)を白色の固体で得た。この生成物はジアステレオマーの混合物である。Rf＝0.26および0.17(シリカ，Hex/EtOAc 1:1)。
【０１４１】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74-1.04(m，12H)，1.31-1.70(m，6H)，1.43(s，9H)，2.01(m，3H)，2.22(m，2H)，3.60(m，2H)，3.77(m，1H)，4.40(m，1H)，4.58(m，1H)，4.69(m，1H)，5.14(m，2H)，6.75(d，J＝8.7，1H)，7.04(d，J＝7.8，1H)，7.34(bs，5H)。
【０１４２】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.74，16.91，20.22，21.94，23.53，24.80，25.06，28.48，29.14，41.29，41.41，46.98，49.45，49.64，51.26，59.06，63.70，64.27，67.08，79.86，80.10，128.32，128.48，128.74，135.74，156.28，169.15，169.32，171.18，171.91。
【０１４３】
ESI-MS  C31H47N3O7についての計算値：573.34。実測値(m/z)：574.4[(M+H)]+。
【０１４４】
例13  Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA4)の合成
【化１９６】
2004502702.tif 000203
０℃のDCM(5mL)中のA5(2.06g，4.78mmol)を含むフラスコに、NMM(506mg，5.01mmol)を撹拌しながら添加した。15分後、(2S)-2ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(ヒドロキシイソ吉草酸)(487mg，4.78mmol)、およびDCC(986mg，4.78mmol)を数回に分けて添加した。反応混合物を23℃にまで加温し、14時間撹拌した。この懸濁物をCHCl3(25mL)で希釈し、HCl水溶液(10mL，1N)、NaHCO3水溶液(10mL，飽和)、および塩水(10mL)の間で分配し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 1:1乃至1:3)により精製し、SHPLA4(1.13g，80％)を白色の固体で得た。Rf＝0.46(hex-EtOAc 1:2)。
【０１４５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81(d，J＝7.0，3H)，0.92(m，6H)，0.97(d，J＝7.0，3H)，1.42(m，1H)，1.63(m，2H)，2.00(m，3H)，2.19(m，2H)，3.60(m，1H)，3.85(m，1H)，3.88(d，J＝4.8，1H)，4.46(m，1H)，4.80(m，1H)，5.06(d，J＝12.3，1H)，5.14(d，J＝12.3，1H)，7.32(m，5H)，7.41(d，J＝8.4，1H)。
【０１４６】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ15.32，19.08，21.38，23.11，24.41，24.69，28.77，31.31，40.54，46.81，48.20，58.82，66.69，75.76，127.93，128.14，128.37，135.28，171.39，171.95，173.94。
【０１４７】
例14  Boc-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA4)の合成
【化１９７】
2004502702.tif 000204
０℃のDCM(6mL)中のBoc-バリン-OH(652mg，3mmol)を含むフラスコに、NMM(0.35mL，3.15mmol)を添加した。15分撹拌した後、A5(1.065g，3mmol)、HOBt(405mg，3.0mmol)、およびDCC(650mg，3.15mmol)を数回に分けて添加した。反応混合物を23℃にまで加温し、14時間撹拌した。この懸濁物をDCM(25mL)で希釈し、KHSO4水溶液(2×10OmL，10％)、NaHCO3水溶液(2×10mL，飽和)、および塩水(10mL)を連続的に用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュLC(シリカ，勾配hex-EtOAc 2:1乃至1:1)により精製し、SVPLA4(1.48g，93％)を白色の固体で得た。Rf＝0.57(hex-EtOAc 1:2)。
【０１４８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.95(m，12H)，1.2-1.4(m，1H)，1.42(s，9H)，1-40-1.51(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.82-2.20(m，5H)，3.50-3.60(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.91 3.96(m，1H)，4.52-4.57(s，1H)，4.75-4.77(m，1H)，5.04(bs，1H)，5.05(d，J＝12.3，1H)，5.17(d，J＝12.3，1H)，6.60(d，J＝8.4，1H)，7.26-7.35(m，5H)。
【０１４９】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ7.61，19.19，21.66，23.23，24.43，24.78，24.87，25.55，28.20，28.87，30.91，33.86，41.68，46.73，48.86，58.77，59.74，66.82，79.66，128.08，128.21，128.46，135.47，155.66，170.83，171.33，171.60。
【０１５０】
ESI-MS  C28H43N3O6についての計算値：517.32。実測値(m/z)：518.2[(M+H)]+。
【０１５１】
例15  Boc-Me-Val-Leu-Pro-OBn(SMPLA4)の合成
【化１９８】
2004502702.tif 000205
前記SVPLA4の合成について記載された手順に従い、A5(1.07mg，3.00mmol)、およびBoc-(Me)Val-OH(694mg，3.00mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 2:1乃至1:1)による精製の後に標題化合物を白色の固体で得た(1.39g，87％)。Rf＝0.51(Hex-EtOAc 1:2)。
【０１５２】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.91(m，12H)，1.45(s，9H)，1.932.03(m，4H)，2.18-2.22(m，2H)，2.76(s，3H)，3.40-3.50(m，2H)，3.55-3.62(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)，4.704.82(m，1H)，5.07(d，J＝11.2，1H)，5.24(d，J＝11.2，1H)，6.20(m，0.5H)，6.50(m，0.5H)，7.26-7.35(m，5H)。
【０１５３】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ18.43，19.77，21.53，23.23，24.47，24.77，25.89，25.30，28.85，41.25，46.67，48.51，58.75，64.05，66.79，128.06，128.18，128.44，135.49，170.12，170.80，171.66。
【０１５４】
ESI-MS  C29H45N3O6についての計算値：531.33。実測値(m/z)：532.3(M+H)+。
【０１５５】
例16  Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA3)の合成
【化１９９】
2004502702.tif 000206
SAPLA4(15.86g，26.97mmol)を含むフラスコに、THF(80.9mL，80.9mmol)中のフッ化テトラブチルアンモニウム 1Mの透明な無色の溶液を添加し、この混合物を室温で15分激しく撹拌した(またはTLCによる完全な変換まで)。反応を、H2O(4mL)およびシリカゲル(50g)を添加することにより停止させた。粗製物質を濃縮し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex：EtOAc 2:1乃至1:1)により精製し、SAPLA3(12.2g，95％)を白色の固体で得た(ジアステレオマーの混合物)。Rf＝0.36および0.29(シリカ，hex：CHCl3：IPA；1：5：1)。
【０１５６】
IR(フィルム，DCM)ν3450-3293，3060および3040，2961，2946，2883，2852，1746，1632，1533，1454，1357，1387，1265，1173，1095，1045，1018cm-1。
【０１５７】
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.71(d，J＝6.8，3H)，0.81(d，J＝6.6，3H)，0.88(d，J＝6.5，3H)，0.91(d，J＝6.5，3H)，0.94(d，J＝6.5，3H)，0.99(d，J＝7.1，3H)，1.07(d，J＝6.5，3H)，1.36(d，6.5，3H)，1.43-1.52(m，2H)，1.60-1.66(m，1H)，1.93-2.10(m，3H)，2.12-2.23(m，2H)，3.53-3.58(m，1H)，3.65(q，J＝7.1，1H)，3.67-3.73(m，1H)，3.89(q，J＝7.1，1H)，3.96(d，J＝4.2，1H)，4.22(d，J＝4.1，1H)，4.54-4.56(m，1H)，4.58-4.62(m，1)，4.69-4.73(m，1H)，5.1(d，J＝12.1，1H)，5.18(d，J＝12.1，1H)，6.57(d，J＝8.5，1H)，6.63(d，J＝8.5，1H)，7.28-7.38(m，5H)。
【０１５８】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ14.06，14.26，15.85，16.48，20.07，20.53，22.02，22.25，25.37，25.46，29.45，29.53，31.59，32.09，41.13，42.29，49.93，50.91，51.02，59.52，67.60，81.02，128.78，1.29.2，169.48，171.58，172.17，209.76。
【０１５９】
m/z(FAB) 497.4[(M+Na)+，12]，475.5[(M+H)+，100]。
【０１６０】
m/z(FABHRMS) 497.263 162，C26H38N2O6は(M+Na)+497.262 757を要求する。
【０１６１】
元素分析  C26H38N2O6についての計算値：C，65.82；H，8.02；N，5.91。実測値：C，65.97；H，8.18；N，5.76。
【０１６２】
例17  Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA3)の合成
【化２００】
2004502702.tif 000207
ジオキサン(15mL，無水)中のSNPLA4(750mg，1.30mmol)の溶液に、ジオキサン(39mL，5.3N)中の塩化水素の溶液を添加し、この混合物を５時間、またはＴＬＣによる完全な変換（出発物質の消滅）まで撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して得られた油状物をCHCl3(15mL)、MTBE(15mL)およびhex(15mL)を用いて回収した。残渣を真空下で乾燥させ、残余のHClを除去し、泡状の固体を得た。SNPLA3(660mg，quant.)を、さらに生成することなく次の工程に直接用いた。
【０１６３】
ESI-MS  C26H39N3O5についての計算値：473.29。実測値474.2(M+H)+。
【０１６４】
例18  Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA3)の合成
【化２０１】
2004502702.tif 000208
ジオキサン(1.5mL，5.3N)中のSVPLA4(215mg，0.41mmol)の溶液を含むフラスコに、ジオキサン(39mL，5.3N)中の塩化水素を添加し、この混合物を５時間又はTLCによる完全な変換まで撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して得られた油状物をCHCl3(5mL)、MTBE(5mL)、およびhex(5mL)を用いて回収した。残渣を真空下で乾燥させ、残余のHClを除去し、泡状の固体SVPLA3(185mg，quant.)を得、これをさらに生成することなく次の工程に直接用いた。
【０１６５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.90(m，6H)，1.04(d，J＝6.3，3H)，1.12(d，J＝6.3，3H)，1.45-1.55(m，1H)，1-60-1.80(m，2H)，1.82-2.11(m，2H)，2.11-2.25(m，1H)，2.25-2.40(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.80-3.95(m，2H)，4.52-4.57(s，1H)，4.70-4.85(m，1H)，5.05(d，J＝12，1H)，5.20(d，J＝12.3，1H)，7.27-7.37(m，5H)，7.91(m，1H)，8.62(bs，2H)。
【０１６６】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ18.57，18.79，21.83，23.11，24.50，24.67，24.90，25.34，28.92，30.23，33.25，40.40，47.04，49.46，49.94，59.26，60.02，66.88，128.16，128.27，128.51，135.48，167.54，170.80，171.94。
【０１６７】
例19  (Me)Val-Leu-Pro-OBn(SMPLA3)の合成
【化２０２】
2004502702.tif 000209
前記SVPLA3の合成のために記載された手順に従い、SMPLA4(940mg，1.94mmol)から出発し、標題化合物(828mg，quant.)を白色の固体で得た。この生成物をさらに生成することなく次の工程に直接用いた。
【０１６８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(d，J＝6.3，6H)，1.07(d，J＝6.3，3H)，1.21(d，J＝6.3，3H)，1.47(m，1H)，1.73(m，2H)，2.00(m，3H)，2.23(m，1H)，2.52(m，1H)，2.83(bs，3H)，3.56-3.65(m，2H)，3.77(m，1H)，4.59(m，1H)，4.66(m，1H)，5.07(d，J＝12.3，1H)，5.19(d，J＝12.3，1H)，7.27-7.38(m，5H)，7.90(m，1H)，9.11(m，0.5H)，9.61(m，0.5H)。
【０１６９】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ13.98，18.37，19.57，21.33，22.52，23.16，24.74，28.77，29.78，31.54，32.54，39.87，46.75，50.09，58.91，66.85，122.12，128.06，128.24，128.47，135.43，166.22，170.73，171.54。
【０１７０】
ESI-MS  C24H38ClN3O4についての計算値：431.2。実測値(m/z)：432.2(M+H)+。
【０１７１】
例20  Boc-Ist(TBDMS)-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA2)の合成
【化２０３】
2004502702.tif 000210
無水DCM(75mL)中のSAPLA3(12.2g，25.44mmol)の溶液に、−５℃でAr下にて、温度を−５℃未満に維持しながら（氷-塩浴）、DMAP(0.932g，7.6mmol)、C1(11.89g，30.53mmol)、およびDCC(6.613g，32.05mmol)を数回に分けて添加した。反応混合物を14時間−５℃で撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。粗製物質をACNを用いて回収し、冷却し(−10℃)、濾過し、再び濃縮した。得られた物質をEtOAc(400mL)中に溶解させ、KHSO4水溶液(2×200mL，10％)、塩水(200mL)、NaHCO3水溶液(200mL，飽和)を連続的に用いて洗浄し、塩水(200mL)を用いて濯いだ。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油状物を得、これをHex-EtOAc 3:1乃至2:1の勾配を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、SAPLA2(19.35g，90％)を白色の泡状物で得た(ジアステレオマーの混合物)。
【０１７２】
IR(フィルム，DCM)ν3365-3200，3069，3038，2959，2930，2882，2857，1746，1688，1640，1533，1456，1389，1258，1171，1086cm-1。
【０１７３】
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.07(s，3H)，0.77-1.03(m，18H)，0.84(s，9H)，0.85(s，9H)，1.33(d，J＝7.4，3H)，1.32-1.36(m，2H)，1.49(d，J＝7.5，3H)，1.38-1.62(m，3H)，1.42(s，9H)，1.44(s，9H)，1.51-1.77(m，1H)，1.88-2.37(m，3H)，2.17-2.33(m，2H)，2.47-2.74(m，2H)，3.34-3.72(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.99-4.40(m，1H)，4.03-4.16(m，1H)，4.49(d，J＝10.3，1H)，4.54-4.59(m，1H)，4.63-4.70(m，2H)，4.75(d，J＝4.5，1H)，4.77-4.81(m，1H)，4.95-5.19(m，2H)，5.22(d，J＝5.2，1H)，5.32(d，J＝10.5，1H)，6.38(d，J＝10.9，1H)，6.71(d，J＝7.4，1H)，6.76(d，J＝8.4，1H)，8.60(d，J＝9.5，1H)。
【０１７４】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-5.05，-4.49，11.83，12.03，13.01，13.51，13.83，14.08，16.92，17.10，17.85，19.14，19.65，21.57，22.09，22.96，23.28，24.36，24.60，24.85，25.73，26.97，27.33，28.35，28.46，28.93，29.09，29.65，34.12，34.16，40.45，40.85，41.18，42.20，46.74，46.16，47.99，48.34，48.90，49.42，57.62，58.81，58.96，60.46，66.62，66.88，68.18，69.69，78.98，79.24，79.84，82.95，128.08-128.49，135.48，135.61，155.85，158.27，157.44，168.40，169.07，170.65，170.86，171.42，171.79，203.09，205.97。
【０１７５】
m/z(FAB) 846.6[(M+H)+，15]，746.6(100)；m/z(FABHRMS) 868.516 630，C45H75N3O10Siは(M+Na)+868.511 930を要求する。
【０１７６】
例21  Boc-Ist(TBDMS)-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA2)の合成
【化２０４】
2004502702.tif 000211
DCM(15mL，無水)中のSNPLA3(塩酸塩(chlorhydrate))(660mg，1.12mmol)を含むフラスコに、０℃で、NMM(0.19mL)を添加した。15分後、C1(632mg，1.62mmol)、HOBt(266mg，1.73mmol)、およびDCC(331mg，1.60mmol)を数回に分けて添加した。フラスコを室温にまで加温し、撹拌を一晩続けた。粗製反応混合物を、DCM(50mL)およびKHSO4水溶液(2×20mL，10％)の間で分配した。有機相をNaHCO3水溶液(2×20mL，飽和)、および塩水(20mL)を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固体をフラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 4：1乃至1:1)により精製し、標題化合物を白色の固体で得た(700mg，73％，ジアステレオマーの混合物)。
【０１７７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.05(s，3H)，0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.68-1.05(18H，m)，0.87(9H，s)，1.05-1.85(12H，m)，1.42(9H，s)，1.85-2.10(3H，m)，2.11-2.31(2H，m)，2.32-2.46(2H，m)，2.47-2.60(m，2H)，3.34-3.90(2H，m)，3.93-4.30(2H，m)，4.50-4.89(6H，m)，4.90-5.12(2H，m)，5.07(d，J＝12.2，2H)，5.18(d，J＝12.2，2H)，5.60(1H，d，J＝9.7)，5.67(1H，d，J＝10.2)，5.89(1H，d，J＝11.2)，6.56(1H，d，J＝7.3)，6.70(1H，d，J＝8.3)，6.76(1H，d，J＝6.8)，6.94(d，J＝6.8，1H)，7.01-7.19(m，1H)，7.32(bs，5H)，8.17(1H，d，J＝7.8)，8.28(d，J＝7.8，1H)。
【０１７８】
ESI-MS  C45H79N4O9Siについての計算値：844.54。実測値(m/z)：845.5(M+H)+。
【０１７９】
例22  Boc-Ist(TBDMS)-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA2)の合成
【化２０５】
2004502702.tif 000212
SAPLA2の合成について記載された手順に従い、SHPLA4(850mg，2.0mmol)、およびC1(935mg，2.4mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカ，勾配hex-EtOAc 3:1乃至2:1)による精製の後、標題化合物を得た(1.53g，97％)。Rf＝0.63(hex-EtOAc 2:1)。
【０１８０】
1H NMR(300MHz，CDCl3) BocNH 回転異性体の混合物：δ0.04(s，3H)，0.06(s，3H)，0.88(s，9H)，0.78-1.04(m，18H)，1.10-2.80(m，11H)，1.44(s，9H)，1.46(s，9H)，3.57(m，2H)，3.74(m，1H)，3.85(m，1H)，4.03(m，1H)，4.23(d，J＝4.8，1H)，4.48(m，1H)，4.85(m，1H)，4.90(d，J＝10，1H)，5.05(m，1H)，5.20(d，J＝10，1H)，5.23(d，J＝10，1H)，6.64(d，J＝6.4，1H)，6.88(d，J＝8.6，1H)，7.32(m，5H)，8.54(d，J＝8.3，1H)。
【０１８１】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-5.14，-4.58，11.84，12.97，17.78，17.92，18.98，21.05，23.11，23.49，25.61，26.92，28.36，28.70，30.12，33.68，38.72，42.86，46.51，48.18，58.67，60.24，66.52，71.14，79.40，82.66，127.96，128.01，128.33，135.36，157.30，169.92，171.10，171.69，171.97。
【０１８２】
ESI-MS：C42H71N3O9についての計算値：789.50。実測値790.5(M+H)+。
【０１８３】
例23  Boc-Ist(TBDMS)-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA2)の合成
【化２０６】
2004502702.tif 000213
SNPLA2の合成について記載された手順に従い、SVPLA3(塩酸塩(chlorhydrate))(1.2g，2.64mmol)、C1(1.23g，3.17mmol)、DCC(654mg，3.17mmol)、HOBt(464mg，3.43mmol)、NMM(0.35mL)およびDCM(6mL)から出発した。フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 3:1乃至2:1)による精製後、標題化合物を白色の固体で得た(1.87g，89％)。
【０１８４】
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.07(bs，6H)，0.81-0.96(m，27H)，1.11-1.38(m，3H)，1.39-1.47(bs，7H)，1.51(bs，3H)，1.58-1.70(m，3H)，1.70-1.84(m，1H)，1.86-2.60(m，4H)，2.28-2.58(m，2H)，3.58-3.62(m，1H)，3.62-3.73(m，1H)，3.73-3.90(m，1H)，4.05-4.12(m，1H)，4.13-4.19(m，1H)，4.19-4.23(m，1H)，4.49-4.54(m，1H)，4.77-5.06(m，2H)，5.18(d，J＝12.3，1H)，5.55(bs，1H)，6.44-6.61(m，2H)，7.30-7.35(m，5H)，7.947.98(m，1H)。
【０１８５】
ESI-MS  C42H72N4O8Siについての計算値：788.51。実測値(m/z)：789.5(M+H)+。
【０１８６】
例24  Boc-Ist(TBDMS)-(Me) Val-Leu-Pro-OBn(SMPLA2)の合成
【化２０７】
2004502702.tif 000214
DCM(2mL，無水)中のSMPLA3(塩酸塩(chlorhydrate))(176mg，0.38mmol)を含むフラスコに、０℃で、NMM(41μL，0.38mmol)を添加した。15分後、C1(176mg，0.46mmol)、およびDCC(93mg，0.46mmol)を数回に分けて添加した。このフラスコを室温にまで加温し、撹拌を一晩続けた。反応混合物を、DCM(10mL)およびKHSO4水溶液(2×5mL，10％)の間で分配した。有機相をNaHCO3水溶液(2×5mL，飽和)、塩水(5mL)を連続的に用いて洗浄た、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固体を、フラッシュLC(シリカ，勾配Hex-EtOAc 3:1乃至2:1)により精製し、SMPLA2(127mg，42％)を白色の固体で得た。Rf＝0.51(Hex-EtOAc 1:1)。
【０１８７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ-0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.75-0.86(m，27H)，1.00-1.43(m，11H)，1.52-1.65(m，1H)，1.68-1.80(m，1H)，1.832.01(m，3H)，2.08-2.24(m，2H)，2.40(m，2H)，2.87(s，3H)，3.50-3.57(m，3H)，3.71-3.76(m，1H)，4.29(m，1H)，4.47-4.63(m，4H)，5.01(d，J＝12.9，1H)，5.11(d，J＝12.9，1H)，6.41(d，J＝7.8，0.5H)，6.62(d，J＝7.8，1H)，7.01(d，J＝7.8，0.5H)，7.23-7.28(m，5H)。
【０１８８】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.56，13.57，13.98，17.83，18.87，19.46，21.77，22.94，23.11，24.50，24.71，24.80，25.64，25.76，25.97，27.29，28.18，28.75，30.40，34.18，39.28，40.85，46.58，48.61，57.03，58.65，62.26，66.63，69.21，78.72，127.92，128.05，128.11，128.33，135.42，155.91，169.76，170.48，171.56，172.01。
【０１８９】
ESI-MS  C43H74N4O8Siについての計算値：802.53。実測値(m/z)：825.5(M+Na)+。
【０１９０】
例25  Ist-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPLA1)の合成
【化２０８】
2004502702.tif 000215
無水ジオキサン(78mL)中のSAPLA2(19.32g，22.8mmol)を含む溶液に、無水ジオキサン(4.2N，220mL，924mmol)中の塩酸の溶液を添加した。得られた溶液を21℃で4.30時間、又は出発物質が完全消滅するまで(TLC)撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(25mL)中に溶解させ、濃縮し、残余のHClを除去した。得られた残渣を、遊離HCl(3H)が完全に除去されるまで真空下で乾燥させ、17.3gのSAPLA1(15.1g，quant)を白色の泡状物(ジアステレオマーの混合物)で得た。
【０１９１】
例26  Ist-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPLA1)の合成
【化２０９】
2004502702.tif 000216
SAPLA1の合成について記載された手順に従い、SNPLA2(700mg，0.82mmol)から出発し、Et2Oを用いた沈澱の後に、標題化合物を白色の固体で得た(545mg，quant.)(ジアステレオマーの混合物)。
【０１９２】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-1.04(m，18H)，1.02-1.22(m，3H)，1.23-1.58(m，5H)，1.60-1.80(m，2H)，1.82-2.01(m，3H)，2.24(m，2H)，2.40-2.85(m，2H)，3.24(m，1H)，3.45(m，1H)，3.60(m，1H)，3.70-4.05(m，2H)，4.46(m，2H)，4.47-4.75(m，2H)，5.10(bs，2H)，7.34(bs，5H)，7.98(bs，lH)，8.10(bs，1H)。
【０１９３】
ESI-MS  C34H54N4O7についての計算値：630.40。実測値(m/z)：631.4(M+H)+。
【０１９４】
例27  Ist-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPLA1)の合成
【化２１０】
2004502702.tif 000217
SAPLA1の合成について記載された手順に従い、SHPLA2(1.53g，1.94mmol)から出発し、Et2Oを用いた沈澱の後に、標題化合物(1.12g，quant.)を白色の固体で得た。
【０１９５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-1.04(m，18H)，1.10-1.22(m，3H)，1.42(m，2H)，1.70(m，2H)，1.97(m，3H)，2.24(m，2H)，2.83(m，1H)，2.97(m，1H)，3.34(m，1H)，3.61(m，1H)，3.75(m，1H)，3.90(m，1H)，4.56(m，2H)，4.75(m，1H)，5.04(d，J＝11，1H)，5.18(d，J＝11，1H)，7.34(bs，5H)，8.21(bs，3H)。
【０１９６】
ESI-MS  C31H49N3O7についての計算値：575.36。実測値(m/z)：576.3(M+H)+。
【０１９７】
例28  Ist-Val-Leu-Pro-OBn(SVPLA1)の合成
【化２１１】
2004502702.tif 000218
SAPLA1の合成について記載された手順に従い、SVPLA2(1.87g，2.36mmol)から出発し、Et2Oを用いた沈澱の後に標題化合物(1.40g，quant.)を白色の固体で得た。
【０１９８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.01(m，15H)，1.01-1.10(m，3H)，1.20-1.79(m，5H)，1.81-2.05(m，4H)，2.05-2.15(m，2H)，2.50-2.68(m，2H)，2.82-3.1(m，1H)，3.20-3.35(m，1H)，3.50-3.70(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，4.18-4.30(m，1H)，4.35-4.45(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，4.604.70(m，1H)，5.02(d，J＝12.3，1H)，5.15(d，J＝12.3，1H)，7.28-7.38(m，5H)，7.5(bs，1H)，7.9(bs，3H)，8.15(bs，1H)。
【０１９９】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ10.81，14.67，18.29，19.32，21.48，23.14，24.48，24.76，25.81，30.29，33.41，40.31，46.96，49.35，59.14，59.94，60.67，66.94，128.11，128.32，128.54，135.32，171.58，171.74，171.80，172.57。
【０２００】
ESI-MS  C31H50N4O6についての計算値：574.35。実測値(m/z)：575.3(M+H)+。
【０２０１】
例29  N-tert-ブチルオキシカルボニルトレオニンフェナシルエステル(D3)の合成
【化２１２】
2004502702.tif 000219
EtOAc(200mL)中のBoc-Thr-OH(21.91g，0.1mol)の撹拌懸濁液に０℃で、TEA(14mL，0.1mol)、およびブロモアセトフェノン(19.0g，0.1mol)を添加した。この反応混合物を20℃にまで加温し、２日間撹拌し、次いでEtOAc(500mL)を用いて希釈した。HCl水溶液(200mL，0.1N)、H2O(100mL)、NaHCO3水溶液(200mL，1N)、および塩水(200mL)を連続的に用いて洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、残渣をEt2Oを用いて粉砕し、濾過した。得られた固体を暗所で乾燥させ、D3(28.6g，85％)を得た。Rf＝0.55(hex-EtOAc 1:1，シリカ)；M.p.＝114.2℃；[α]D22＝-29.4(c 2，EtOAc)。
【０２０２】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.31(d，J＝6.6，3H)，1.46(s，9H)，3.77(br d，OH)，4.44(dd，J＝9.6，1H)，4.6(q，1H)，5.34(d，J＝16.5，1H)，5.37(br d，OH)，5.68(d，J＝16.8，1H)，7.51(t，2H)，7.65(t，1H)，7.92(dd，2H)。
【０２０３】
例30  N-ベンジルオキシカルボニル-N,O-ジメチル-L-チロシン(E1)の合成
【化２１３】
2004502702.tif 000220
THF(900mL)中のZ-Tyr-OH(63.24g，200mmol)の撹拌溶液に、０℃で、微細に粉末化したKOH(112.72g，2mol)を数回に分けて添加し、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム(6.36 g，10重量％)を添加した。次いで、この反応混合物に、４℃未満を維持しながら硫酸ジメチル(127.2mL，1.33mol)を30分に亘り滴下添加した。反応物をさらに30分撹拌し、H2O(950mL)を添加した。０℃で５時間撹拌した後、反応物をエーテル(1500mL)を用いて希釈し、水層を分離し、有機層をNaHCO3水溶液(2×500mL，飽和)を用いて抽出した。合体した水相をKHSO4水溶液1Mを用いてpH１にまで酸性にし、EtOAc(5×500mL)を用いて抽出した。有機層を合体させ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をエチルエーテルを用いて抽出し、濾過してE1を白色の固体で得た(53.85g，78％)。
【０２０４】
[α]D22 -57.16(c 2.23 CHCl3)(lit[α]D-48(c＝2,23 CHCl3)。JACS，112，21，1990)。
【０２０５】
例31  O-(ベンジルオキシカルボニル-N,O-ジメチル-L-チロシル)-N-tert-ブチルオキシカルボニル-L-トレオニン フェナシルエステル(D2)の合成
【化２１４】
2004502702.tif 000221
DCM中のD3(33.72g，100mmol)の溶液に、０℃で、DMAP(3.66g，30mmol)、およびE1(34.33g，100mmol)を添加した。10分０℃で撹拌した後、DCC(22.7g，110mmol)を添加した。反応混合物を室温にまで加温し、一晩撹拌した。次いでこの混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をACN(100mL)を用いて回収し、再び濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)中に溶解させ、連続的にKHSO4水溶液(100mL，10％)、NaHCO3水溶液(100mL，飽和)、および塩水(100mL)の間で連続的に分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュLC(シリカゲル，勾配EtOAc-Hex1：4乃至1:2)により精製しD2を得た(65.5g，98％)。
【０２０６】
[α]D22 -39.56(c 1.06 CHCl3)，Rf＝0.55(EtOAc:Hex  1:1)。
【０２０７】
例32  O-(ベンジルオキシカルボニル-N,O-ジメチル-L-チロシル)-N-tertブチルオキシカルボニル-L-トレオニン(D1)の合成
【化２１５】
2004502702.tif 000222
AcOH水溶液(211mL，90％)中のD2(24.49g，38.4mmol)の均一な溶液に、０℃で、粉末化したZnを添加した(18.65g，288.3mmol)。得られた混合物を０℃で、出発物質が消滅するまで（ＴＬＣによる）、３時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、EtOAc(200mL)を用いて洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEt2O(200mL)を用いて回収し、濾過した。濾液を連続的にKHSO4水溶液(100mL，10％)、および塩水(100mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、油状物を得、これをフラッシュLC(Lichroprep RPC18，ACN：H2O 1:1(800mL，次いで7：3(600mL)]により精製し、D1(15.53g，74％)を白色の固体で得た。
【０２０８】
[α]D24 -27.6(c 2.187，DCM)；lit[α]D-20.5(c 2，DCM)。JOC，62，2，1997。Rf＝0.58[ACN/H2O(7:3)]。
【０２０９】
IR(フィルム，DCM)ν3400，3050，2900，1715，1613，1514，1456，1402，1368，1248，1165，1061，1036cm-1。
【０２１０】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.29(d，J＝6.5，3H)，1.45(s，9H)，2.74(s，3H)，2.75(s，3H)，2.76-3.31(m，2H)，3.77(s，3H)，4.42-4.52(m，1H)，4.66-4.83(m，1H)，5.01-5.16(m，2H)，5.30-5.53(m，2H)，6.72-6.81(m，2H)，6.95-7.09(m，2H)，7.35(bs，5H)。
【０２１１】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ16.44，16.82，28.23，31.71，31.97，33.82，33.68，55.14，56.87，56.75，60.39，60.58，67.51，67.76，71.83，72.47，80.40，113.91，127.59，128.69，129.77，136.42，156.00，156.19，156.71，158.31，159.47，169.78。
【０２１２】
m/z(FAB) 567.1[(M+Na)+，46]，545.1[(M+H)+，7]，445.1(100)；m/z(FABHRMS) 567.233 280，C28H35N2O9は(M+Na)+ 567.231 851を要求する。
【０２１３】
例33  Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hip-Leu-Pro-OBn(SAPL7)の合成
【化２１６】
2004502702.tif 000223
HBTU(9.079g，23.9mmol)、HOBt(3.490g，22.8mmol)、SAPLA1(15.258g，22.8mmol)、およびD1(12.417g，22.8mmol)を含むフラスコに、無水DCM(296mL)および無水DMF(148mL)の溶液をAr下にて−５℃でカニューレを用いて加えた。５分撹拌した後、温度を−５℃未満に保ちながらDIPEA(15.9mL，91.2mmol)をシリンジにより滴下添加した。得られた反応混合物を21時間、−５℃で撹拌した。MTBE(300mL)およびKHSO4(200mL，10％)を添加し、得られた混合物を濾過除去し、300mLになるまで濃縮した。さらなるMTBE(200mL)を添加し、層を分離させ、有機相を、KHSO4水溶液(200mL，10％)、塩水(200mL)、水溶液NaHSO4(200mL，飽和)を連続的に用いて処理し、塩水(200mL)を用いて濯いだ。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得た(30g)。この油状物をMTBE中に溶解させ、撹拌しながらhexを用いて処理した。固体が沈澱し、さらにhexを添加した。この固体を濾過し、SAPL7(18.33g，69％収率)を白色の固体で得た。この生成物は２つのジアステレオマーの混合物である。Rf＝0.80および0.59(hex：EtOAc 1:2)。
【０２１４】
IR(フィルム，DCM)ν3350，2961，2927，2893，1744，1688，1638，1514，1454，1368，1304，1248，1171，1067，1036cm-1。
【０２１５】
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.74-0.92(m，18H)，1.05-1.15(m，2H)，1.18-1.20(m，2H)，1.23(d，J＝6.8，3H)，1.25(d，J＝6.8，3H)，1.29(d，J＝6.9，3H)，1.42(s，9H)，1.45(s，9H)，1.50-1.66(m，3H)，1.89-2.02(m，4H)，2.17-2.25(m，2H)，2.37-2.42(m，1H)，2.81(s，3H)，2.88(s，3H)，2.91(s，3H)，2.95(s，3H)，2.84-2.93(m，2H)，3.17-3.25(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.75(s，3H)，3.88-3.98(m，4H)，4.49(d，J＝3.1，1H)，4.51(d，J＝3.1，1H)，4.53-4.57(m，1H)，4.68-4.72(m，1H)，4.96-4.99(m，1H)，5.025.33(m，4H)，5.02(d，J＝3.2，1H)，5.23(d，J＝3.1，1H)，5.26-5.33(m，1H)，5.47(1d，J＝9.5，1H)，6.74(d，J＝7.8，2H)，6.77(d，J＝7.7，2H)，7.08(d，J＝7.7，2H)，7.17(d，J＝7.5，1H)，7.21(d，J＝9.5，1H)，7.23-7.36(m，10H)，7.75(d，J＝7.9，1H)，7.79(d，J＝8.2，1H)。
【０２１６】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.95，13。27，15.16，16.47，17.33，18.79，21.28，23.65，24.65，24.72，27.09，28.08，28.93，31.20，31.32，33.62，33.98，38.38，41.01，47.12，49.38，54.96，55.17，57.89，58.83，60.01，60.16，67.18，71.05，71.32，80.34，81.24，113.89，127.51，128.59，129.69，129.77，135.52，136.77，156.93，158.27，169.87，170.62，171.15，171.85，172.39，204.88。
【０２１７】
m/z(FAB) 1181.2[(M+Na)+，20]，1159.2[(M+H)+，80]，1059.2(100)。
【０２１８】
元素分析  C62H87N5O16についての計算値：C，64.30；H，7.52；N，6.05。実測値：C，64.14；H，7.66；N，5.95。
【０２１９】
例34  Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Aip-Leu-Pro-OBn(SNPL7)の合成
【化２１７】
2004502702.tif 000224
SAPL7の合成について記載された手順に従い、SNPLA1(150mg，0.22mmol)、およびD1(122mg，0.22mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 2:1乃至1:3)による精製後、標題化合物を白色の固体で得た(130mg，51％)（ジアステレオマーの混合物）。
【０２２０】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74-1.03(m，18H)，1.16-1.37(m，10H)，1.45(s，9H)，1.68(m，3H)，1.99(m，4H)，2.22(m，2H)，2.48(m，1H)，2.82(s，3H)，2.84-3.10(m，2H)，3.19(m，1H)，3.51-3.69(m，2H)，3.75(s，3H)，3.72-4.02(m，3H)，4.18(m，1H)，4.50-4.73(m，4H)，5.00-5.27(m，5H)，5.49(m，2H)，6.54(d，J＝9.2，1H)，6.78(d，J＝6.8，2H)，7.02(d，J＝6.8，2H)，7.18(m，1H)，7.23-7.36(m，10H)，7.52(d，J＝6.8，1H)。
【０２２１】
ESI-MS  C62H88N6O15についての計算値：1156.63。実測値1158.3(M+H)+。
【０２２２】
例35  Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hiv-Leu-Pro-OBn(SHPL7)の合成
【化２１８】
2004502702.tif 000225
SAPL7の合成について記載された手順に従い、SHPLA1(1.12g，1.94mmol)、およびSAPLD1(544.6mg，1.94mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 1:1乃至1:2)による精製後、標題化合物(1.045g，61％)を白色の固体で得た。Rf＝0.46(hex-EtOAc 1:2)。
【０２２３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74-1.02(m，18H)，1.20(m，5H)，1.40(m，3H)，1.46(s，9H)，1.62(m，2H)，1.82-2.20(m，3H)，2.20(m，2H)，2.50(m，1H)，2.78(s，3H)，2.90(m，1H)，3.20(m，1H)，3.58(m，1H)，3.67(s，3H)，3.79(m，1H)，3.88(m，1H)，4.06(m，2H)，4.40(m，2H)，4.82(m，2H)，4.94(m，1H)，4.98(m，1H)，5.08(m，1H)，5.28(m，3H)，5.56(d，J＝6.2，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.98(d，J＝6.5，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(m，10H)，7.52(d，J＝6.2，1H)。
【０２２４】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.27，13.77，13.95，16.75，17.46，18.31，20.78，20.96，23.09，24.35，24.53，26.74，27.93，28.63，30.17，33.76，39.06，40.01，46.69，48.17，54.89，57.04，57.68，58.65，60.20，60.60，66.74，67.08，68.31，70.30，78.49，79.90，113.62，127.36，127.70，128.14，128.18，128.31，129.64，135.19，136.31，155.86，156.61，158.09，169.77，170.70，171.06，171.17，171.78。
【０２２５】
ESI-MS  C59H83N5O15についての計算値：1101.59。実測値1102.7(M+H)+。
【０２２６】
例36  Boc-Thr(Z-N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Val-Leu-Pro-Bn(SVPL7)の合成
【化２１９】
2004502702.tif 000226
SAPL7の合成について記載された手順に従い、SVPLA1(1.44g，2.37mmol)、およびD1(1.29g，2.37mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 2:1乃至1:3)による精製後、標題化合物(1.96g，75％)を白色の固体で得た。Rf＝0.56(EtOAc)。
【０２２７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.83-0.95(m，15H)，1.0-1.22(m，4H)，1.23-1.44(m，9H)，1.60-1.65(m，1H)，1.87-2.01(m，4H)，2.09-2.20(m，3H)，2.77(bs，8H)，2.84-3.01(m，1H)，3.17-3.24(m，1H)，3.51-3.60(m，1H)，3.73(s，3H)，3.80-3.90(m，2H)，4.03-4.15(m，1H)，4.25-4.40(m，2H)，4.40-4.52(m，1H)，4.70-4.80(m，2H)，5.00-5.26(m，4H)，5.34-5.36(m，1H)，5.58(m，1H)，6.75(d，2H，J＝7.8)，6.96-7.09(m，1H)，7.04(d，2H，J＝8.1)，7.04-7.12(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，7.18-7.30(m，10H)。
【０２２８】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.43，13.63，17.17，18.35，19.21，21.40，23.23，24.49，24.67，26.87，28.10，28.79，30.48，32.11，33.84，38.47，40.37，41.22，46.80，48.61，55.04，56.88，57.95，58.75，59.25，60.82，66.87，67.33，69.40，70.50，76.44，80.45，113.58，127.51，127.74，127.88，128.10，128.25，128.33，128.46，128.72，129.64，129.77，135.35，136.37，156.77，158.29，169.83，170.57，171.3，171.4，172.81。
【０２２９】
ESI-MS  C59H84N6O14についての計算値：1100.60。実測値(m/z)：1101.7(M+H)+。
【０２３０】
例37  Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hip-Leu-Pro-OH(SAPL6)の合成
【化２２０】
2004502702.tif 000227
脱気し且つアルゴンでパージしたTHF(安定剤なし，500mL)中のSAPL7(18.33g，15.8mmol)の溶液に、Pd(OH)2-C(20％Pd，7.33g，40％w/w)。この混合物をH2(1atm)下で20時間撹拌し、次いで0.45μテフロンフィルタ上で濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。トルエン(30mL)を添加し、減圧下および高真空(high vacuo)下で再び濃縮し、SAPL6(14.78g，quant)を白色の固体で得た。
【０２３１】
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.79-1.08(m，18H)，1.09-1.18(m，3H)，1.26(bs，3H)，1.29(d，J＝7.1，3H)，1.47(s，9H)，1.50-1.66(m，3H)，1.84-1.94(m，1H)，1.90-2.28(m，4H)，2.35-2.50(m，4H)，2.30-2.35(m，1H)，2.44-3.18(m，4H)，2.60(m，3H)，3.53-3.61(m，1H)，3.77(s，3H)，3.88-4.07(m，4H)，4.12-4.72(m，4H)，5.18-5.24(m，1H)，5.24(bs，1H)，6.84(d，J＝7.9，2H)，7.08(d，J＝8.0，2H)，7.13(d，J＝8.2，1H)，7.18(d，J＝8.2，1H)，7.62-7.68(bs，1H)。
【０２３２】
m/z(FAB) 972.7[(M+K)+，33]，934.9(M)+，100]。
【０２３３】
例38  Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Aip-Leu-Pro-OH(SNPL6)の合成
【０２３４】
【化２２１】
2004502702.tif 000228
IPA：H2O混合物(2:1，4mL:2mL)中のSNPL7(130mg，0.11mmol)の、脱気し且つアルゴンでパージした溶液に、Pd(OH)2-C(20％Pd，45mg，35％w/w)。この混合物をH2(1atm)下で20時間撹拌し、次いで0.45μテフロンフィルタ上で濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。IPA(10mL)を添加し、減圧下および高真空下で再び濃縮し、SNPL6(100mg，quant)を白色の固体で得た。
【０２３５】
ESI-MS  C47H76N6O13についての計算値：932.55。実測値934.0(M+H)+。
【０２３６】
例39  Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Hiv-Leu-Pro-OH(SHPL6)の合成
【化２２２】
2004502702.tif 000229
SAPL6の合成について記載された手順に従い、SHPL7(1.045g，0.95mmol)から出発した。標題化合物(825g，99％)を白色の固体で得た。
【０２３７】
ESI-MS  C44H71N5O13についての計算値：877.50。実測値878.5(M+H)+。
【０２３８】
例40  Boc-Thr(N(Me)-O(Me)-Tyr)-Ist-Val-Leu-Pro-OH(SVPL6)の合成
【化２２３】
2004502702.tif 000230
SAPL6の合成について記載された手順に従い、SVPL7(250mg，0.23mmol)から出発した。標題化合物(195mg，97％)を白色の固体で得た。
【０２３９】
ESI-MS  C44H72N6O12についての計算値：876.56。実測値(m/z)：877.5(M+H)+。
【０２４０】
例41  シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Hip-Leu-Pro(SAPL5)の合成
【化２２４】
2004502702.tif 000231
ACN(3.2L)を含む機械的撹拌器が取り付けられ、冷却された(−５℃)5L反応器に、HATU(14.436g，37.9mmol)およびHOAt(5.254g，38.6mmol)を撹拌しながらAr下で添加した。ACN(500mL)中に溶解したSAPL6(14.77g，15.8mmol)を添加した。温度を−５℃未満に維持しながら、NMM(3.65mL，33.18mmol)をシリンジにより滴下添加した。得られた反応混合物を室温にまで昇温させ20時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗成物をEtOAc(500mL)を用いて回収し、この溶液を濾過除去して沈殿物を除去した。溶液を、水溶液KHSO4(2×500mL)、塩水(500mL)、NaHCO3水溶液(500mL，飽和)を用いて連続的に洗浄し、塩水(500mL)を用いて濯いだ。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、黄色の固体(17.52g)を得、これをフラッシュ(シリカゲル，勾配hex：EtOAc 3:1乃至1:1)により精製し、SAPL5(9.83g，68％)を白色の固体で得た。Rf＝0.60(Hex：EtOAc 1：3)。[α]D -209.4(c 0.3，CHCl3)。
【０２４１】
IR(フィルム，DCM)ν3343，2961，2927，2893，1734，1640，1514，1454，1368，1302，1248，1167，1018cm-1。
【０２４２】
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝7.1，3H)，0.85(d，J＝7.0，3H)，0.87(d，J＝7.0，3H)，0.89-0.93(m，9H)，1.10-1.20(m，1H)，1.20(d，J＝6.4，3H)，1.30(d，J＝6.9，3H)，1.36(m，2H)，1.40(m，2H)，1.44(s，9H)，1.48-1.72(m，2H)，1.72-1.78(m，1H)，1.83-1.88(m，1H)，2.01-2.17(m，3H)，2.27-2.29(m，1H)，2.47-2.53(m，1H)，2.53(s，3H)，2.93(bs，1H)，3.14-3.19(m，2H)，3.34-3.37(dd，J1＝14.8，J2＝4.1，1H)，3.54-3.56(dd，J1＝10.5，J2＝4.1，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，3.78(s，3H)，3.94-3.98(m，1H)，3.98(q，J＝7.5，1H)，4.07-4.11(3d，J＝3.8，1H)，4.57-4.61(m，2H)，4.77-4.81(m，1H)，4.97-4.98(q，J＝3.5，1H)，5.02(d，J＝10.5，1H)，5.18(d，J＝4.2，1H)，6.81(d，J＝8.5，2H)，7.05(d，J＝8.5，2H)，7.19(d，J＝10.2，1H)，7.64(d，J＝10.1，1H)。
【０２４３】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.56，14.68，14.97，15.27，16.61，18.45，20.64，23.50，24.71，24.78，26.92，27.73，27.94，31.55，33.94，33.94，38.27，38.52，40.64，46.86，49.54，49.65，55.16，55.19，55.84，57.12，65.96，67.30，71.00，80.27，81.41，114.02，130.22，158.53，168.30，169.31，170.12，170.29，171.20，172.38，204.51。
【０２４４】
m/z(FAB) 938.9[(M+Na)+，55]，916.9[(M+H)+，100]；m/z(FABHRMS) 916.532 120，C47H73N5O13は(M+H)+＝916.528 300を要求する。
【０２４５】
例42  シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Aip-Leu-Pro(SNPL5)の合成
【化２２５】
2004502702.tif 000232
SAPL5の合成について記載された手順に従い、SNPL6(100mg，0.11mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，EtOAc：hex4：1乃至EtOAc ニート)の後、標題化合物(40mg，57％)を白色の固体で得た。Rf＝0.4(EtOAc)。
【０２４６】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76(d，J＝6.8，3H)，0.83-0.96(m，15H)，1.10-1.20(m，1H)，1.25(d，J＝6.4，3H)，1.27(d，J＝6.3，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，1.41(m，2H)，1.44(s，9H)，1.50-1.70(m，2H)，1.99-2.31(m，5H)，2.61(s，3H)，2.91-3.04(m，1H)，3.11-3.37(m，2H)，3.48-3.64(m，3H)，3.69-3.81(m，1H)，3.80(s，3H)，4.18(m，2H)，4.46-4.67(m，3H)，4.81(t，J＝10.7，1H)，5.01(m，1H)，6.85(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.33(d，J＝8.7，1H)，7.65(d，J＝9.2，1H)，7.86(d，J＝10.7，1H)。
【０２４７】
ESI-MS  C47H74N6O12についての計算値914.54。実測値m/z 915.5(M+H)+。
【０２４８】
例43  シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Hiv-Leu-Pro(SHPL5)の合成
【化２２６】
2004502702.tif 000233
SAPL5の合成について記載された手順に従い、SHPL6(2.45g，2.78mmol)から出発し、DCM/n-ヘプタン(1：3)の結晶化の後、標題化合物(2.1g，88％)を白色の固体で得た。Rf＝0.33(hex-EtOAc 1：3)。
【０２４９】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.04(m，18H)，1.19(m，5H)，1.41(s，9H)，1.42(m，2H)，1.63(m，1H)，1.77(m，1H)，1.90(m，1H)，2.00-2.22(m，3H)，2.44(m，1H)，2.58(s，3H)，2.95(m，1H)，3.14(m，1H)，3.26(m，1H)，3.36(m，1H)，3.58(m，1H)，3.68(m，2H)，3.78(s，3H)，3.96(m，1H)，4.12(m，1H)，4.30(m，1H)，4.61(m，1H)，4.87(m，1H)，4.94(m，1H)，5.03(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.54(d，J＝7.3，1H)，7.69(d，J＝6.4，1H)。
【０２５０】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.38，14.57，15.15，18.11，18.45，20.67，23.40，24.70，26.91，27.89，30.20，33.57，33.90，38.51，39.07，46.62，48.13，55.16，56.05，56.23，56.94，65.67，68.60，71.13，79.41，80.01，113.97，129.69，130.25，155.75，158.49，168.51，169.57，170.24，170.94，171.06，173.59。
【０２５１】
ESI-MS：C44H69N5O12についての計算値859.49。実測値m/z 860.4(M+H)+。
【０２５２】
例44  シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Boc-Thr)-Ist-Val-Leu-Pro(SVPL5)の合成
【化２２７】
2004502702.tif 000234
SAPL5の合成について記載された手順に従い、SVPL6(90mg，0.1mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカ，勾配hex-EtOAc  1：4乃至1:10)による精製後、30mg(35％)の標題化合物を白色の固体で得た。Rf＝0.35(EtOAc)。
【０２５３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.00(m，18H)，1.14-1.38(m，8H)，1.44(s，9H)，1.57(m，2H)，1.76-1.95(m，2H)，2.01-2.21(m，2H)，2.33(dd，J1＝7.3，J2＝14.7，1H)，2.53(m，1H)，2.57(s，3H)，3.17(dd，J1＝10.7，J2＝14.7，1H)，3.35(dd，J1＝4.4，J2＝14.2，1H)，3.56(dd，J1＝3.9，J2＝10.3，1H)，3.59-3.77(m，4H)，3.78(s，3H)，4.06(dt，J1＝3.9，J2＝9.3，1H)，4.33(dd，J1＝2.9，J2＝9.3，1H)，4.38(dd，J1＝6.8，J2＝10.3，1H)，4.58(dd，J1＝5.4，J2＝7.3，1H)，4.79(t，J＝10.3，1H)，4.98(d，J＝9.3，1H)，5.03(dd，J1＝2.4，J2＝6.3，1H)，6.81(bs，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.24(d，J＝9.8，1H)，7.54(d，J＝9.8，1H)。
【０２５４】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.48，14.50，15.20，18.86，19.44，21.03，23.64，24.83，24.96，26.97，28.01，28.135，30.21，33.53，33.96，38.56，38.61，41.05，41.66，46.84，48.53，55.24，55.51，56.31，57.14，59.75，65.85，70.60，80.52，114.11，129.75，130.33，156.77，158.67，168.53，170.21，170.29，170.73，171.02，174.34。
【０２５５】
ESI-MS  C44H70N6O11についての計算値：858.51。実測値(m/z)：859.5(M+H)+。
【０２５６】
例45  シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Hip-Leu-Pro(SAPL4)の合成
【化２２８】
2004502702.tif 000235
無水ジオキサン(93mL)中にSAPL5(8.79g，9.6mmol)を含むフラスコに、無水ジオキサン(5.3 N，122mL，647mmol)中の塩酸の溶液を添加した。得られた溶液を室温で８時間、又は出発物質が完全に消滅するまで撹拌した。反応が完了した後、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3(100mL)を用いて希釈し、再び濃縮した。白色の泡状の粗製物を、CHCl3/hexを用いて共蒸発させ、SAPL4(8.17g，100％収率)を白色の固体で得た。
【０２５７】
m/z(FAB) 838.3[(M+Na)+，28]，816.3[(M+H)+，100]。
【０２５８】
例46  シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Aip-Leu-Pro(SNPL4)の合成
【化２２９】
2004502702.tif 000236
SAPL4の合成について記載された手順に従い、SNPL5(40mg，43μmol)から出発し、Et2Oを用いた沈澱の後に、標題化合物(36mg，quant.)を白色の固体で得た。
【０２５９】
ESI-MS：C42H65N5O11についての計算値815.47。実測値m/z 815.5(M)+。
【０２６０】
例47  シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Hiv-Leu-Pro(SHPL4)の合成
【化２３０】
2004502702.tif 000237
SAPL4の合成について記載された手順に従い、SHPL5(500mg，0.58mmol)から出発した。Et2Oを用いた沈澱の後に、標題化合物(440mg，quant.)を白色の固体で得た。
【０２６１】
ESI-MS：C39H61N5O10についての計算値759.44。実測値m/z 760.4(M+H)+。
【０２６２】
例48  シクロ-N(Me)-O(Me)-Tyr-O-(Thr)-Ist-Val-Leu-Pro(SVPL4)の合成
【化２３１】
2004502702.tif 000238
SAPL4の合成について記載された手順に従い、SVPL5(25mg，29μmmol)から出発した。MTBEを用いた共蒸発の後、標題化合物(22mg，quant.)を白色の固体で得た。
【０２６３】
ESI-MS  C39H62N6O9についての計算値：758.5。実測値(m/z)：759.5[(M+H)]+。
【０２６４】
例49  Z-N-メチル-D-ロイシン(HI)の合成
Ref：Coggins，J．R.；Benoiton，N．L．Can．J．Chem 1971，49，1968
【化２３２】
2004502702.tif 000239
無水THF(120mL)中のZ-D-Leu-OH(10.32g，38.9mmol)の撹拌溶液に、０℃にてAr下で、ヨードメタン(8.55mL，136.1mmol)をシリンジにより滴下添加した。次いで、温度を０℃に保ちながら水酸化ナトリウム(4.80g，120.6mmol，鉱物油中に60％分散)を数回に分けて添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(120mL)中に溶解させ、NaHCO3水溶液(300mL，飽和)を用いて抽出した。水相をEtOAc(2×100mL)で洗浄した。この水相を冷却し、固体のクエン酸を添加してpH1〜2にし、溶液をEtOAc(4×250mL)用いて抽出、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生成物をEtOAc-ヘプタン(1:3)中で結晶化させ、H1(7.84g，72％)を白色の結晶状の固体で得た。Mp：71-72℃。[α]D25 +23(c 1，EtOH)。
【０２６５】
例50  Z-ジデムニン A(SAPL3)の合成
【化２３３】
2004502702.tif 000240
HATU(8.76g，23.0mmol)、HOAt(3.17g，23.1mmol)、SAPL4(7.09g，15.8mmol)、およびH1(3.486g，12.5mmol)を含むフラスコに、無水DCM(100mL)および無水DMF(50mL)をAr下で添加し、この溶液を−５℃で撹拌した（氷槽）。温度を−５℃に保ちながらNMM(2.3mL，21.0mmol)をシリンジにより滴下添加した。得られた反応混合物を−５℃で２時間撹拌し、次いでさらに14時間室温にまで昇温した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗成物をEtOAc(100mL)を用いて回収し、溶液を濾過除去して沈殿物の一部を除去した。溶液をKHSO4水溶液(2×100mL，10％)、塩水(100mL)、NaHCO3水溶液(100mL，飽和)を連続的に用いて洗浄し、塩水(100mL)を用いて濯いだ。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、黄色の固体を得、これをフラッシュLC(シリカゲル，勾配hex：EtOAc 2:1乃至1:1)により精製し、SAPL3(7.98g，89％収率)を白色の固体で得た。Rf＝0.18(hex/EtOAc 1:1)。
【０２６６】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79-1.00(m，24H)，1.10-2.25(m，10H)，1.18(d，J＝6.3，3H)，1.25(s，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，2.28-2.34(m，1H)，2.49(dd，J1＝10.7，J2＝17.0，1H)，2.54(s，3H)，2.83(s，3H)，2.95(m，1H)，3.02-3.24(m，2H)，3.31-3.40(dd，J1＝3.9，J2＝14.1，1H)，3.53-3.64(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.78(s，3H)，3.92-4.20(m，3H)，4.58(t，J＝4.8，1H)，4.75-4.85(m，3H)，5.00(m，1H)，5.12-5.26(m，3H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.86(bs，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.44(m，6H)，7.92(d，J＝8.3，1H)。
【０２６７】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.57，14.05，15.18，16.73，18.52，20.83，22.62，22.96，23.66，24.55，24.81，25.03，25.28，26.90，27.86，28.95，31.28，31.81，33.91，34.02，38.51，38.61，47.03，49.61，55.21，55.38，55.50，57.28，66.10，67.65，67.93，70.47，81.44，114.09，127.83，128.46，129.74，130.29，158.60，168.36，169.59，170.28，171.20，172.22，204.80。
【０２６８】
ESI-MS  C57H84N6O14についての計算値1076.60。実測値m/z 1077.6(M+H)+。
【０２６９】
例51  [Aip]3 Z-ジデムニン A(SNPL3)の合成
【化２３４】
2004502702.tif 000241
SAPL3の合成について記載された手順に従い、SNPL4(35mg，41μmol)およびH1(17mg，61μmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 1：4乃至ニートのEtOAc)による精製後、標題化合物(36mg，81％)を白色の固体で得た。Rf＝0.30(EtOAc)。
【０２７０】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74(d，J＝6.3，3H)，0.80-1.00(m，21H)，1.10-2.25(m，10H)，1.21(d，J＝5.8，3H)，1.24(s，3H)，1.34(d，J＝6.3，3H)，2.61(s，3H)，2.86(s，3H)，3.12-3.25(dd，J1＝11.2，J2＝14.1，1H)，3.27-3.36(dd，J1＝4.3，J2＝14.1，1H)，3.52-3.63(m，3H)，3.69-3.81(m，2H)，3.80(s，3H)，4.09(m，3H)，4.47-4.63(m，3H)，4.76-4.92(m，2H)，5.00(m，1H)，5.08(m，1H)，5.18(s，2H)，6.85(d，J＝8.3，2H)，6.97(d，J＝6.97，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.35(bs，5H)，7.48(d，J＝8.3，1H)，7.67(d，J＝8.3，1H)，7.87(d，J＝10.2，1H)。
【０２７１】
ESI-MS  C57H85N7O13についての計算値：1075.62。実測値m/z：1076.6(M+H)+。
【０２７２】
例52  [Hiv]3 Z-ジデムニン A(SHPL3)の合成
【化２３５】
2004502702.tif 000242
SAPL3の合成について記載された手順に従い、SHPL4(116mg，0.15mmol)、およびH1(63mg，0.23mmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 1:1乃至1:2)による精製後、標題化合物(86mg，52％)を白色の固体で得た。Rf＝0.27(hex-EtOAc 1:2)。
【０２７３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.08(m，24H)，1.18(m，3H)，1.21(m，4H)，1.58(m，2H)，1.74(m，1H)，1.80-2.42(m，6H)，2.56(s，3H)，2.80(s，3H)，2.88(m，1H)，3.15(m，1H)，3.32(m，1H)，3.60(m，3H)，3.78(s，3H)，3.83(m，1H)，3.98(m，1H)，4.42(m，1H)，4.58(m，1H)，4.75(m，1H)，4.84(m，1H)，4.92(d，J＝3.8，1H)，5.00(m，1H)，5.20(m，2H)，6.65(d，J＝6.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(m，5H)，7.50(d，J＝6.7，1H)，7.75(d，J＝7.2，1H)。
【０２７４】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.58，14.21，15.39，17.64，18.63，20.74，21.88，22.84，23.48，24.22，24.75，27.05，27.84，29.34，29.99，33.42，33.86，35.81，38.52，39.37，46.63，48.14，55.13，55.47，55.53，55.87，56.92，65.68，67.72，68.60，70.61，79.09，113.95，127.71，127.86，128.35，129.63，130.22，158.48，168.46，169.36，169.84，170.29，170.93，171.00，173.73。
【０２７５】
ESI-MS：C54H80N6O13についての計算値1020.58。実測値m/z 1021.5(M+H)+。
【０２７６】
例53  [Val]3 Z-ジデムニン A(SVPL3)の合成
【化２３６】
2004502702.tif 000243
SAPL3の合成について記載された手順に従い、SVPL4およびSAPLH1(11mg，37.5μmol)から(20mg，25μmol)出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配hex-EtOAc 1:1乃至1:5)による精製後、標題化合物(19mg，72％)を白色の固体で得た。Rf＝0.44(EtOAc)。
【０２７７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.06(m，21H)，1.10-1.4(m，5H)，1.16(d，J＝6.6，3H)，1.50-1.63(m，6H)，1.72-1.87(m，2H)，1.88-2.40(m，6H)，2.58(s，3H)，2.86(s，3H)，3.17(dd，J1＝10.5，J2＝14.2，1H)，3.36(dd，J1＝3.9，J2＝14.2，1H)，3.43(bs，1H)，3.51-3.72(m，4H)，3.79(s，3H)，3.98-4.16(m，1H)，4.40-4.47(m，2H)，4.58(dd，J1＝5.7，J2＝7.8，1H)，4.67-4.85(m，2H)，4.80-5.09(m，1H)，5.16(d，J＝12.4，1H)，5.24(d，J＝12.4，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，6.90-6.94(bs，1H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.28-7.50(m，6H)。
【０２７８】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.99，14.37，15.70，18.55，19.82，21.40，21.99，22.81，23.17，23.98，24.62，25.00，25.24，27.28，28.26，29.93，30.23，33.58，34.10，36.16，38.78，41.98，47.10，48.79，54.73，55.45，56.62，57.40，59.51，66.02，68.18，70.37，71.03，114.30，128.00，128.27，128.72，129.86，130.56，136.49，158.28，158.85，168.75，169.27，170.40，170.75，171.04，173.91，175.03。
【０２７９】
ESI-MS：C54H81N7O12についての計算値：1019.59。実測値(m/z)：1020.5(M+H)+。
【０２８０】
例54  ジデムニン A(SAPL2)の合成
【化２３７】
2004502702.tif 000244
THF(安定剤なし，262mL)中のSAPL3(6.59g，6.1mmol)の溶液を脱気し、アルゴンでパージしたものに、Pd(OH)2-C(20％，3.29g，50％w/w)を添加した。この混合物をH2(1atm)下で20時間撹拌し、次いで0.45μmテフロンフィルタ上で濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。CHCl3(2×25mL)を添加し、この混合物を減圧下で再び濃縮し、SAPL2(5.51g，96％)を白色の固体で得た。Rf＝0.22(CHCl3：tBuOH 90:10)。
【０２８１】
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.82-0.92(m，24H)，1.11-1.19(m，1H)，1.22(d，J＝6.9，3H)，1.32(d，J＝6.8，3H)，1.30-1.35(m，1H)，1.35-1.63(m，6H)，1.71-1.81(m，2H)，1.93-2.07(m，1H)，2.07-2.18(m，2H)，2.28-2.34(m，1H)，2.49-2.52(dd，J1＝11，J2＝10.5，1H)，2.54(s，3H)，2.72(bs，3H)，2.79(bs，3H)，2.86-2.94(bs，1H)，2.72-2.79(bd，J＝10.5，1H)，3.153.18(dd，J1＝14.5，J2＝10.5，1H)，3.33-3.36(dd，J1＝14.5，J2＝4.5，1H)，3.54-3.57(dd，J1＝10.5，J2＝4.5，1H)，3.56-3.61(m，1H)，3.78(s，3H)，3.96-4.00(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.11-4.80(bs，1H)，4.56-4.62(m，1H)，4.68-4.81(m，3H)，4.99-5.01(q，J＝3.5，1H)，5.16(bs，1H)，6.83(d，J＝8.5，2H)，6.95(bs，1H)，7.07(d，J＝8.5，2H)，7.21-7.25(bs，1H)，7.95(bs，1H)。
【０２８２】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.55，14.95，15.26，16.82，18.56，20.89，22.00，23.08，23.76，24.58，24.85，25.10，27.12，29.35，29.35，29.65，29.69，31.36，33.96，34.14，38.51，38.64，40.14，55.38，55.56，57.31，66.17，67.85，70.58，80.96，80.98，81.57，114.12，130.33，158.63，168.41，169.33，169.70，170.38，171.24，172.28，172.28，172.93，204.83。
【０２８３】
m/z(FAB) 944.2[(M+H)+，100]。
【０２８４】
例55  [Aip]3-ジデムニン A(SNPL2)の合成
【化２３８】
2004502702.tif 000245
脱気しアルゴンでパージしたIPA/H2O(2mL：1mL)の混合物中の、SNPL3(33mg，35μmol)の溶液に，Pd(OH)2-C(20％，20mg，60％w/w)を添加した。この混合物をH2(1atm)下で20時間撹拌し、次いで0.45μmテフロンフィルタ上で濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。IPA(2×5mL)を添加し、溶液を減圧下で再び濃縮し、SNPL2(32mg，97％)を白色の固体で得た。
【０２８５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78(d，J＝6.8，3H)，0.82-0.92(m，21H)，1.11-2.58(m，21H)，2.41(s，3H)，2.62(s，3H)，2.75-3.00(m，4H)，3.15-3.18(dd，J1＝10.7，J2＝14.7，1H)，3.33-3.36(dd，J1＝14.5，Ja＝4.2，1H)，3.51-3.78(m，3H)，3.78(s，3H)，3.92(m，1H)，4.01-4.20(m，2H)，4.50(t，J＝4.8，1H)，4.59(t，J＝6.3，1H)，4.75-4.91(m，2H)，5.05(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.70(d，J＝5.8，1H)，7.78(d，J＝9.7，1H)，7.89(d，J＝6.3，1H)，8.14(d，J＝7.8，1H)。
【０２８６】
ESI-MS  C49H79N7O11についての計算値941.58。実測値m/z 942.7(M+H)+。
【０２８７】
例56  [Hiv]3-ジデムニン A(SHPL2)の合成
【化２３９】
2004502702.tif 000246
SAPL2の合成について記載された手順に従い、SHPL3(86mg，0.08mmol)から出発し、標題化合物(73mg，97％)を白色の固体で得た。Rf＝0.36(CHCl3/MeOH 95：5)。
【０２８８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.02(m，24H)，1.12-2.42(m，16H)，2.54(s，3H)，2.64(s，3H)，2.95(m，1H)，3.15(m，1H)，3.35(m，1H)，3.52-3.90(m，5H)，3.78(s，3H)，4.04(m，1H)，4.38(m，1H)，4.48(m，1H)，4.57(m，1H)，4.88(m，1H)，4.91(d，J＝5.3，1H)，5.22(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.54(d，J＝9.2，1H)，7.60(d，J＝9.4，1H)，8.68(d，J＝6.2，1H)。
【０２８９】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.78，14.07，16.13，17.90，18.56，20.98，21.74，22.94，23.60，24.44，24.78，25.06，27.17，27.92，30.09，33.34，33.89，38.71，40.30，46.86，48.22，54.99，55.23，56.97，57.21，65.81，68.53，70.37，79.47，114.03，129.76，130.29，158.57，168.18，169.40，169.86，170.20，170.92，174.16。
【０２９０】
ESI-MS  C46H74N6O11についての計算値886.54。実測値m/z 887.2(M+H)+。
【０２９１】
例57  [Val]3-ジデムニン A(SVPL2)の合成
【化２４０】
2004502702.tif 000247
SAPL2の合成について記載された手順に従い、SVPL3(19mg，18μmol)から出発し、標題化合物(16mg，97％)を白色の固体で得た。Rf＝0.36(CHCl3/MeOH 95:5)。
【０２９２】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82-1.02(m，21H)，1.85-1.32(m，9H)，1.42-1.83(m，7H)，1.87-2.23(m，8H)，2.34(bs，3H)，2.60(b s，1H)，2.85(dd，J1＝5.7，J2＝7.8，1H)，3.16(dd，J1＝10.8，J2＝14.2，1H)，3.37(dd，J1＝4.2，J2＝14.2，1H)，3.48(bs，1H)，3.57-3.68(m，4H)，3.79(s，3H)，3.95-4.15(m，2H)，4.45-4.52(m，2H)，4.61(dd，J1＝4.8，J2＝7.8，1H)，4.77(t，J＝9.9，1H)，5.02-5.15(m，1H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.78-7.81(m，2H)。
【０２９３】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.98，14.46，16.14，18.50，19.83，21.50，22.55，22.81，22.95，23.46，23.98，27.33，28.27，28.33，29.94，33.71，34.16，38.94，41.93，42.11，45.72，47.18，48.94，53.64，55.03，55.50，56.72，57.55，59.22，59.56，66.16，70.71，114.36，118.53，120.85，130.02，130.58，168.71，169.74，170.23，171.18，175.10。
【０２９４】
ESI-MS  C46H75N7O10についての計算値：885.56。実測値(m/z)：856.5(M+H)+。
【０２９５】
例58  Pyr-Pro-OBn(F2)の合成
【化２４１】
2004502702.tif 000248
無水DMF(50mL)中のH-Pro-OBn HCl(10.0g，41.3mmol)の溶液に、０℃にてAr下で、温度を０℃に維持しながらNMM(4.55mL，43.8mmol)をシリンジにより滴下添加した。次いでHOBt(18.98g，124mmol)を数回に分けて添加した。15分後、温度を３℃未満に維持しながら、無水DCM(10mL)中に溶解させたピルビン酸(8.61g，97.79mmol)をシリンジにより滴下添加した。最後に、DCM(80mL)中に溶解させたDCC(22.17g，107.46mmol)を、補償型漏斗（compensated funnel）を用いて滴下添加した。この混合物を室温にまで昇温させ（２時間）、さらに12時間撹拌した。反応混合物を溶かして沈殿物を除去し、溶液を減圧下で濃縮した。EtOAc(500mL)中に溶解させ、KHSO4水溶液(100mL，10％)、NaHCO3水溶液(400mL，飽和)、塩水(400mL)を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をACN(100mL)を用いて回収し、−30℃で２時間冷却し、過剰なN,N-ジシクロヘキシルウレアを除去した。得られた茶色の油状物(15.82g)をフラッシュLC(シリカゲル，勾配 hexからhex：EtOAc 2:1)により精製し、F2(9.06g，66％収率)を白色の固体で得た。Rf＝0.25(hex：EtOAc 2:1)。
【０２９６】
IR(フィルム，DCM)ν3035，2956，2884，1744，1717，1645，1499，1443，1383，1352，1273，1175，1092cm-1。
【０２９７】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.75-2.40(m，4H)，2.37(s，3H)，2.44(s，3H)，3.45-3.82(m，2H)，4.52-4.61(m，1H)，4.88-4.97(m，1H)，5.14-5.15(m，2H)，5.17-5.20(m，2H)，7.34(bs，5H)。
【０２９８】
13C NMR(50MHz，CDCl3)δ22.11，25.22，26.5，27.10，28.53，31.48，47.53，44.81，59.76，67.02，67.31，128.11，128.64，135.24，170.1，170.2，198.0。
【０２９９】
m/z(CI) 293[(M+NH4)+，100]。元素分析  C15H17NO4についての計算値：C，65.44；H，6.22；N，5.08。実測値：C，65.04；H，6.01；N，5.11。
【０３００】
例59  Pyr-Pro-OH(F1)の合成
【化２４２】
2004502702.tif 000249
脱気したMeOH(125mL)中の、F2(8.63g，31.34mmol)および活性炭上のパラジウム(10％，86mg，10％w/w)の溶液を、高圧のParr反応器内に配し、窒素ガスを用いてパージした(2×30psi)。この反応混合物を水素下で密閉し(30psi)、23℃で4.5時間撹拌した。この混合物を0.45□mテフロンフィルタを介して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣(6.29g)をSiO2でコーティングし、カラム(LC 5.5×10.0cm)の頂部に装填し、hex：EtOAc 1:2を用いて溶出し、F1(4.64g，80％)を白色の固体で得た。
【０３０１】
Rf＝0.22(hex：EtOAc 1:1)。[α]D20 -92.4(c 0.12，CHCl3)。M.p.67-69℃。
【０３０２】
IR(フィルム，DCM)ν3450-3000，2961-2870，1719，1643，1615，1452，1354，1205，1175，1094，1018cm-1。
【０３０３】
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.85-2.45(m，4H)，2.43 and 2.47(s，3H)，3.42-3.85(m，2H)，4.52-4.61(m，1H)，4.88-4.97(m，1H)，7.21-7.40(bs，1H)。
【０３０４】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ22.03，25.23，26.48，27.00，28.23，31.44，47.57，48.37，59.61，59.39，162.47，162.52，175.04，176.29，197.18。
【０３０５】
m/z(CI) 220[(M+N2H7)+，15]，203[(M+NH4)+，100]，186[(M+H)+，16]。元素分析  C8H11NO4についての計算値：C，51.88；H，5.99；N，7.56。実測値：C，52.13；H，5.85；N，7.65
例60  アプリジン(SAPL1)の合成
【化２４３】
2004502702.tif 000250
無水DCM(40mL)中のF1(4.908g，26.5mmol)の低温の（３℃）溶液に、窒素下にて、DCM(10mL)中のDIPCDI(1.806mg，14.3mmol)溶液を添加し、この溶液を３℃で60分撹拌した。次いでこの溶液中に、窒素下でDCM(50mL)中のSAPL2(5.0g，5.3mmol)溶液を、カニューレを介して移送した。この温度で90時間（４日）後、HCl水溶液(50mL，0.1N)を添加し、反応混合物を15分撹拌した。次いで、有機層を静かに注ぎ(decanted)、KHSO4水溶液(50mL，5％)、NaHCO3水溶液(50mL，5％)、および塩水(25mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた薄い黄色の固体をフラッシュLC(Lichroprep RP-18，40-63μm，勾配 MeOH:H2O:TFA  70:30:0.1乃至90:10:0.1)により精製し、SAPL1(5.4g，93％)（回転異性体の混合物）を得た。Rf＝0.40および0.28(DCM：AcOEt，2:3)，0.52および0.45(CHCl3-MeOH，9.5:0.5)；[α]D -95.9(c 1.8，CHCl3)。
【０３０６】
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.84-0.93(m，24H)，1.16-1.70(m，9H)，1.72-1.81(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，1.90-2.24(m，6H)，2.30-2.39(m，1H)，2.49(s，3H)，2.51(s，3H)，2.55(s，3H)，2.52-2.64(m，1H)，2.85(bs，1H)，2.94(bs，1H)，3.09(s，3H)，3.13(s，3H)，3.15-3.18(m，1H)，3.21-3.26(dd，J1＝15.8，J2＝6.1，1H)，3.32-3.36(dd，J1＝14.5，J2＝4.1，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.78(s，3H)，3.80-3.87(m，1H)，3.96-3.99(m，1H)，4.03-4.11(m，2H)，4.15-4.23(2q，J＝7.5，1H)，4.55-4.57(2d，J1＝5.5，J2＝2.2，1H)，4.59-4.62(t，1H)，4.56-4.64(dd，J，＝6.5，J2＝2.5，1H)，4.68-4.71(t，1H)，4.76-4.81(t，1H)，5.10-5.18(m，1H)，5.17(d，J＝3.5，1H)，5.18(d，J＝3.5，1H)，5.27-5.31(m，2H)，6.82(d，J＝8.5，2H)，6.83(d，J＝8.5，2H)，7.05(d，J＝8.5，2H)，7.06(d，J＝8.5，2H)，7.02(d，J -7.1，1H)，7.16(d，J＝9.5，1H)，7.17(d，J＝9.5，1H)，7.59(d，J＝5.5，1H)，7.77(d，J＝9.5，1H)，7.83(d，J＝9.4，1H)。
【０３０７】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.63，11.68，14.11，14.70，15.26，15.30，16.00，16.20，16.88，16.93，18.62，18.85，20.89，20.94，21.62，21.36，23.44，23.57，23.84，23.93，24.66，24.77，24.85，25.02，26.22，26.34，27.09，27.6，27.06，27.30，27.95，27.99，29.33，29.69，31.3131.37，33.97，34.06，36.02，36.45，38.68，38.76，41.01，41.15，47.00，48.42，48.48，48.86，49.20，49.51，54.65，54.75，55.26，55.58，55.61，57.14，57.27，57.47，57.79，66.24，67.80，67.99，70.34，70.67，81.0，81.52，114.10，130.31，156.0，158.65，161.1，161.60，168.20，169.53，169.59，170.45，171.25，171.80，171.95，172.26，172.33，197.5，204.80，204.85。
【０３０８】
m/z(FAB) 1132.6[(M+Na)+，421，1110.8[(M+H)+，100]。
【０３０９】
例61  [Aip]3-アプリジン(SNPL1)の合成
【化２４４】
2004502702.tif 000251
SAPL1の合成について記載された手順に従い、SNPL2(10mg，10.6μmol)、およびF1(10mg，54μmol)から出発した。HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝10.5および12.0分)による精製後、標題化合物(8mg，68％)を白色の固体で得た。
【０３１０】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.03(m，24H)，1.11-1.70(m，9H)，1.72-1.81(m，1H)，1.81-1.90(m，1H)，1.90-2.24(m，6H)，2.30-2.39(m，1H)，2.53(s，3H)，2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，2.52-2.66(m，2H)，2.94(m，1H)，3.07(s，3H)，3.11(s，3H)，3.15-3.18(m，1H)，3.22-3.31(dd，J1＝4.3，J2＝15.1，1H)，3.54-3.60(m，2H)，3.67-3.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.98(m，1H)，4.13-4.29(m，3H)，4.45-4.75(m，4H)，4.81(t，J＝9.7，1H)，5.09(m，1H)，5.18(m，1H)，5.26-5.44(m，3H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.30(d，J＝8.3，1H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，7.68(d，J＝9.7，1H)，7.87(d，J＝4.3，1H)，8.09(d，J＝9.7，1H)，8.28(d，J＝10.2，1H)。
【０３１１】
ESI-MS  C57H88N8O14についての計算値：1108.64。実測値(m/z)：1110.3(M+H)+。
【０３１２】
例62  [Hiv]3-アプリジン(SHPL1)の合成
【化２４５】
2004502702.tif 000252
SAPL1の合成について記載された手順に従い、SHPL2(72mg，0.081mmol)、およびF1(75mg，0.405mmol)から出発した。フラッシュLC(Lichroprep RPC18，勾配 ACN/H2O/TFA  70:30:0.5乃至90:10:0.5)。Rf＝0.49(ACN/H2O/TFA 90:10:1)による精製後、標題化合物(68mg，79％)を白色の固体で得た。
【０３１３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.50-2.30(m，6H)，2.42(m，1H)，2.53(s，3H)，2.55(s，3H)，2.57(s，3H)，2.96-3.40(m，3H)，3.05(s，3H)，3.10(s，3H)，3.63(m，5H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)，4.30(m，1H)，4.63(m，1H)，4.69(m，1H)，4.86(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.09(m 1H)，5.20(m，1H)，5.30(m，1H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，6.89(d，J＝6.3，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.34(m，2H)，7.43(d，J＝5.3，1H)，7.74(d，J＝9.7，1H)，7.80(d，J＝10.2，1H)。
【０３１４】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.06，14.22，14.30，16.49，16.76，17.84，19.17，21.08，21.41，21.54，22.54，23.79，23.94，24.05，24.16，24.82，24.96，25.05，25.98，26.45，27.37，27.57，28.21，28.59，30.31，30.83，31.56，31.62，33.74，34.24，36.02，36.25，38.91，38.96，39.46，39.86，46.92，48.44，48.71，49.06，54.95，55.49，57.16，57.68，58.23，59.13，66.16，66.28，69.10，70.83，71.14，79.12，114.31，129.96，130.12，130.59，158.86，168.69，168.81，169.75，169.82，170.18，170.45，170.52，170.69，170.84，171.21，171.28，172.47，173.17，174.66，174.82，197.63，201.38。
【０３１５】
ESI-MS  C54H83N7O14についての計算値：1053,60。実測値(m/z)：1054.9(M+H)+。
【０３１６】
例63  [Val]3-アプリジン(SVPL1)の合成
【化２４６】
2004502702.tif 000253
SAPL1の合成について記載された手順に従い、SVPL2(10mg，11μmol)、およびF1(10.5mg，57μmol)から出発した。HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝10.9および12.3分)による精製後、標題化合物(8mg，69％)を白色の固体で得た。
【０３１７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.02(m，24H)，1.13-1.38(m，9H)，1.55(m，2H)，1.67-1.81(m，4H)，1.95-2.02(m，3H)，2.10-2.17(m，2H)，2.26-2.39(m，2H)，2.56(s，3H)，2.57(s，3H)，2.58(s，3H)，2.74-2.92(m，1H)，3.10(s，3H)，3.15(s，3H)，3.20(m，1H)，3.36(dd，J1＝4.4，J2＝14.2，1H)，3.49-3.72(m，5H)，3.79(s，3H)，3.97-4.13(m，2H)，4.38(dd，J1＝4.6，J2＝14.2，1H)，4.49(m，1H)，4.60(m，1H)，4.68-4.81(m，2H)，5.11(m，1H)，5.26-5.30(m，1H)，5.33-5.40(m，1H)，6.84(d，J＝7.8，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.36-7.52(m，2H)，7.48(d，J＝9.6，1H)，7.61(d，J＝6.8，1H)。
【０３１８】
ESI-MS  C54H84N8O13についての計算値1052.62。実測値(m/z)：1053.6(M+H)+。
【０３１９】
例64  [Hiv]3-[イソブチリル]8-ジデムニン A(8ISHPL1)の合成
【化２４７】
2004502702.tif 000254
DCM(200μL)中のSHPL2(10mg，11.2μmol)の溶液に、０℃にてAr下で、DIPEA(3μL，16.8μmol)、および塩化イソブチリル(1.4μL，13.4μmol)を添加した。３時間後、22℃でDCM(3mL)を添加し、この混合物をHCl水溶液(2mL，0.1N)、NaHCO3水溶液(2mL，飽和)、および塩水(2mL)を連続的に用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。HPLCによる残渣の精製(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝19分)を経て標題化合物(10mg，94％)を白色の固体で得た。
【０３２０】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(24H，m)，1.13-1.65(18H，m)，1.72-2.58(6H，m)，2.56(s，3H)，2.89(s，3H)，2.92(m，2H)，3.13(m，2H)，3.36(dd，J1＝4.6，J2＝15.6，1H)，3.54-3.73(m，3H)，3.78(s，3H)，3.91(m，2H)，4.40(m，1H)，4.60(m，1H)，4.89(m，1H)，4.99(d，J＝5.3，1H)，5.03(m，1H)，5.20(m，1H)，6.73(d，J＝9.3，1H)，6.84(d，J＝9.6，2H)，7.08(d，J＝9.6，2H)，7.55(d，J＝8.6，1H)，7.82(d，J＝11，1H)。
【０３２１】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.78，14.63，15.69，17.92，19.03，19.31，19.66，21.03，22.29，23.19，23.85，24.71，25.14，27.27，28.22，30.39，30.51，31.15，33.80，34.25，35.61，38.85，39.63，46.98，48.51，53.29，53.65，55.49，56.01，56.35，57.26，66.07，69.07，70.94，79.33，114.31，130.08，130.60，158.84，168.79，169.75，170.34，170.68，171.36，171.73，174.02，179.84。
【０３２２】
ESI-MS  C50H80N6O12についての計算値，956.58。実測値(m/z)：957.5(M+H)+。
【０３２３】
例65  [Val]3-[イソブチリル]8-ジデムニン A(8ISVPL1)の合成
【化２４８】
2004502702.tif 000255
8ISHPL1について記載された手順に従い、SVPL2(20mg，22.6μmol)から出発した。HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15，流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝19分)による精製後に、標題化合物(19mg，88％)を得た。
【０３２４】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.81-1.02(m，24H)，1.14-1-38(m，5H)，1.15(d，J＝6.6，3H)，1.19(d，J＝6.6，3H)，1.38-1.80(m，7H)，1.802.40(m，6H)，2.57(s，3H)，2.58-2.64(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，2.93(s，3H)，3.16(dd，J1＝10.5，J2＝14.4，1H)，3.36(dd，J1＝4.5，J2＝14.4，1H)，3.39(bs，1H)，3.56(dd，1H，J＝4.5，10.8)，3.59-3.72(m，3H)，3.78(s，3H)，4.01(td，J1＝3.3，J2＝10.2，1H)，4.39-4.47(m，2H)，4.58(dd，J1＝5.7，J2＝7.5，1H)，4.79(t，J＝9.9，1H)，5.03-5.14(m，2H)，6.84(d，J＝8.4，2H)，7.04(d，J＝7.8，1H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，7.36(d，J＝9.0，1H)，7.45(d，J＝10.2，1H)，7.51(d，J＝10.2，1H)。
【０３２５】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ180.24，175.10，173.18，171.14，170.72，170.42，169.38，168.73，158.87，130.60，130.02，114.33，71.31，70.50，66.11，59.47，57.42，56.56，55.51，54.93，53.84，48.83，47.13，41.94，38.94，35.67，34.17，33.63，31.32，31.10，29.96，28.32，27.25，25.30，25.05，24.82，24.01，23。22，21.42，19.88，19.72，11.25，18.51，15.60，14.32，11.96。
【０３２６】
ESI-MS  C50H81N7O11についての計算値：955.60。実測値956.8(M+H)+。
【０３２７】
例66  [Hiv]3-[ブチリル]8-ジデムニン A(8BSHPL1)の合成
【化２４９】
2004502702.tif 000256
8ISHPL1の合成について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)から出発した。HPLC(HyperPrepPEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15，流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝18.6分)による精製後、標題化合物(9mg，84％)を白色の固体で得た。
【０３２８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.51(m，6H)，2.56(s，3H)，2.84(s，3H)，2.92(m，2H)，3.15(m，2H)，3.35(dd，J1＝5.0，J2＝15.6，1H)，3.54-3.77(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.40(m，1H)，4.60(m，1H)，4.89(m，1H)，4.98(d，J1＝6.0，1H)，5.04(m，1H)，5.20(m，1H)，6.78(d，J1＝9.6，1H)，6.84(d，J1＝9.6，2H)，7.08(d，J1＝9.6，2H)，7.54(d，J1＝9.6，1H)，7.82(d，J1＝10.6，1H)。
【０３２９】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.82，14.15，14.55，15.72，17.96，18.67，19.01，21.05，22.37，23.13，23.84，24.71，25.14，27.30，28.21，29.92，30.38，30.63，33.78，34.25，35.69，35.97，38.85，39.61，46.98，48.52，53.27，55.49，55.99，56.25，57.27，66.07，69.07，70.96，79.40，114.31，130.08，130.59，158.85，168.78，169.73，170.42，170.64，171.36，171.65，174.07，175.79。
【０３３０】
ESI-MS  C50H80N6O12についての計算値：956,60。実測値(m/z)：957.8(M+H)+。
【０３３１】
例67  [Hiv]3-[ヘキサノイル]8-ジデムニン A(8HSHPL1)の合成
【化２５０】
2004502702.tif 000257
8ISHPL1の合成について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)から出発し、HPLCによる精製後(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15，流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝27.8分)、標題化合物(9mg，82％)を白色の固体で得た。
【０３３２】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，22H)，1.80-2.51(m，6H)，2.56(s，3H)，2.84(s，3H)，2.93(m，2H)，3.14(m，2H)，3.35(dd，J1＝4.4，J2＝14.1，1H)，3.54-3.76(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.41(m，1H)，4.60(m，1H)，4.88(m，1H)，4.98(d，J1＝5.3，1H)，5.03(m，1H)，5.19(m，1H)，6.76(d，J1＝8.7，1H)，6.84(d，J1＝8.7，2H)，7.08(d，J1＝8.7，2H)，7.51(d，J1＝8.8，1H)，7.81(d，J1＝9.7，1H)。
【０３３３】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.59，13.94，14.34，15.49，17.73，18.77，20.81，22.14，22.46，22.90，23.60，24.47，24.69，24.90，27.08，27.97，30.14，30.40，31.54，33.53，33.76，34.02，35.47，38.62，39.40，46.76，48.28，53.04，55.26，55.78，55.90，57.04，65.84，68.82，70.72，79.17，114.07，129.84，130.36，158.61，168.54，169.51，170.15，170.41，171.12，171.42，173.86，175.75。
【０３３４】
ESI-MS  C52H84N6O12についての計算値：984,61。実測値(m/z)：985.8(M+H)+。
【０３３５】
例68  イソブチリル-Pro-OBn
【化２５１】
2004502702.tif 000258
DCM(10mL)中のHCl(500mg，2.07mmol)の溶液に、０℃にて、NMM(680μL，6.21mmol)をアルゴン下で添加した。10分後、塩化イソブチリル(240μL，2.27mmol)を添加し、反応混合物を20℃にまで加温し、５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液をHCl水溶液(15mL，1N)、NaHCO3水溶液(10mL，飽和)、塩水(10mL)を用いて連続的に洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、560mg(98％)の標題化合物を得た。Rf＝0.42(hex：EtOAc 1:1)。
【０３３６】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(2d，6H)，1.90-2.35(m，4H)，2.35(q，1H)，3.40-3.80(m，2H)，4.30[m，1H)，5.20(m，2H)，7.40(m，5H)。
【０３３７】
例69  イソブチリル-Pro-OHの合成
【化２５２】
2004502702.tif 000259
脱気したMeOH中のイソブチリル-Pro-OBn(430mg，1.56mmol)の溶液に、Pd/C(10％)(43mg，10％w/w)を添加し、次いでArを連続的に用いてフラッシュし、水素を用いてバブリングした。この混合物をH2下で14時間撹拌し、次いで脱気し、濾過した。溶液を濃縮し、残渣をMTBE/hexを用いて結晶化させ、140mg(48％)の標題化合物白色の固体で得た。
【０３３８】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(m，6H)，1.90-2.10(m，3H)，2.50(m，1H)，2.70(q，1H)，3.40-3.70(m，2H)，4.60(dd，1H)。
【０３３９】
ESI-MS  C9H15NO3についての計算値：185.11。実測値(m/z)：186.1(M+H)+。
【０３４０】
例70  [Hiv]3-[イソブチリル]9-アプリジン(9ISHPL1)の合成
【化２５３】
2004502702.tif 000260
DCM(150μL)中のイソブチリル-Pro-OH(10mg，54μmol)の溶液に、０℃で、DIPCDI(5μL，32μmol)を添加した。撹拌を60分継続し、次いでこの混合物を、DCM(150μL)中のSHPL2(10mg，11.2μmol)を含んだフラスコに移送した。２〜４℃で４日後、この混合物をDCM(2mL)を用いて希釈し、HCl水溶液(1mL，0.1N)、NaHCO3水溶液(1mL，飽和)、および塩水(1mL)を連続的に用いて洗浄し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をHPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝13および14分)により精製し、9ISHPL1(9mg，72％)を白色の固体で得た。
【０３４１】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.52-2.70(m，10H)，2.56(s，3H)，3.00-3.44(m，4H)，3.08(s，3H)，3.55-3.72(m，5H)，3.78(s，3H)，4.00(m，3H)，4.26(m，1H)，4.62(m，2H)，4.86(m，1H)，5.02(d，J＝5.3，1H)，5.30(m，2H)，6.84(d，J＝9.0，2H)，7.07(d，J＝9.0，2H)，7.29(d，J＝11.0，1H)，7.80(d，J＝9.0，1H)，7.88(d，J＝11，1H)。
【０３４２】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.04，14.44，16.91，17.94，18.96，19.03，19.15，21.07，21.59，23.87，24.10，24.89，25.08，26.04，27.54，28.21，28.87，30.33，31.61，32.64，33.77，34.24，36.19，39.07，39.33，39.81，46.87，47.52，48.45，54.74，55.49，56.20，57.08，58.50，66.41，69.13，71.48，79.16，114.27，130.30，130.59，158.80，168.55，169.88，170.86，171.06，171.22，173.63，174.92，176.19。
【０３４３】
ESI-MS  C55H87N7O13についての計算値：1053.64。実測値(m/z)：1054.6(M+H)+。
【０３４４】
例71  [Val]3-[イソブチリル]9-アプリジン(9ISVPL1)の合成
【化２５４】
2004502702.tif 000261
9ISHPL1の合成について記載された手順に従い、SVPL2(10mg，11.2μmol)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝15.3分)による精製後、標題化合物(9mg，77％)を白色の固体で得た。
【０３４５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82-1.01(m，24H)，1.14-1.37(m，12H)，1.148-2.35(m 8H)，2.55(s，3H)，2.57-2.68(m，1H)，2.77-2.83(m，1H)，3.12(s，3H)，3.19-3.23(m，1H)，3.35-3.41(m，2H)，3.52-3.56(m，1H)，3.58-3.70(m，3H)，3.78(s，3H)，4.03-4.13(m，1H)，4.33-4.35(m，1H)，4.44-4.48(m，1H)，4.55-4.66(m，2H)，4.70-4.83(m，1H)，5.35-5.39(m，2H)，6.82(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.4，2H)，7.25(bs，2H)，7.37(d，10.5，1H)，7.46(d，J＝8.7，1H)，7.60(d，J＝9.3，1H)，8.07(bs，1H)。
【０３４６】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.10，14.44，16.84，18.63，18.95，19.92，21.31，21.61，23.91，24.05，24.86，25.00，25.30，26.06，27.41，28.33，28.93，30.00，31.76，32.65，33.59，31.16，36.21，39.17，41.71，42.19，47.08，47.57，48.88，54.37，54.65，55.50，56.15，57.33，58.70，59.33，66.45，70.92，71.54，114.29，130.28，130.59，158.82，168.41，170.08，170.52，170.69，171.03，172.65，173.80，175.68，176.42。
【０３４７】
ESI-MS  C55H88N8O12についての計算値：1052.65。実測値(m/z)：1053.8(M+H)+。
【０３４８】
例72  Z-NVa-Pro-OMeの合成
【化２５５】
2004502702.tif 000262
F2の合成について記載された手順に従い、ZNVa-OH(261mg，1.04mmol)、H-Pro-OMe.HCl(156.6mg，0.94mmol)から、LC-シリカ(hex-EtOAc，勾配 3:1乃至1:1)。Rf＝0.42(hex-EtOAc 1:1)による精製後、標題化合物(315mg，87％)を無色の油状物で得た。
【０３４９】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.97(t，J＝6.9，2H)，1.44(six，J＝7.5，2H)，1.53-1.65(m，1H)，1.68-1.77(m，1H)，1.82-2.09(m，3H)，2.17-2.24(m，1H)，3.43-3.80(m，2H)，3.71(s，3H)，4.45-4.55(m，2H)，5.07(s，2H)，5.51(d，J＝8.4，1H)，7.32-7.35(m，5H)。
【０３５０】
例73  NVa-Pro-OHの合成
【化２５６】
2004502702.tif 000263
THFおよびMeOH(130μL：130μL)の混合物中のZ-NVa-Pro-OMe(36mg，99μmol)の溶液に、０℃で、LiOH水溶液(130μL，15％w/w)を添加した。６時間の撹拌後、反応混合物をH2O(3mL)およびジエチルエーテル(3×2mL)の間で分配した。次いで有機相をNaHCO3を用いて抽出した(3×2mL)。合体した水相を、HCl水溶液(0.1N)を用いて中和し(pH＝5)、Et2O(3×3mL)を用いて分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、標題化合物(36mg，quant)を無色の油状物で得た。
【０３５１】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.96(t，J＝6.9，2H)，1.41(six，J＝7.4，2H)，1.53-1.65-1.77(m，2H)，1.82-2.10(m，3H)，2.17-2.24(m，1H)，3.523.81(m，2H)，4.45-4.58(m，2H)，5.07(bs，2H)，5.81(d，J＝8.4，1H)，7.307.35(m，5H)，7.41(bs，1H)。
【０３５２】
ESI-MS  C18H24N2O5についての計算値：348.17。実測値(m/z)：349.2(M+H)+。
【０３５３】
例74  [ZNVa-Pro]9-アプリジン(9NVSAPL2)の合成
【化２５７】
2004502702.tif 000264
SAPL1の合成について記載された手順に従い、SAPL2(18mg，19μmol)、およびZ-NVa-Pro-OH(34mg，97μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝29分)による精製後、標題化合物(16mg，66％)を白色の固体で得た。
【０３５４】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.84-0.96(m，27H)，1.12-1.85(m，19H)，2.00-2.25(m，7H)，2.30-2.40(m，1H)，2.54(s，3H)，2.62(dd，J1＝10.5，J2＝17.7，1H)，2.93(d，4.2，1H)，3.14(s，3H)，3.14-3.20(m，1H)，3.28-3.34(m，2H)，3.50-3.67(m，4H)，3.77-3.80(m，1H)，3.79(s，3H)，3.82-3.91(m，1H)，4.00-4.17(m，2H)，4.27(dd，J1＝6.3，J2＝13.2，1H)，4.43-4.51(m，2H)，4.58-4.63(m，1H)，4.69-4.75(m，1H)，4.77-4.82(m，1H)，5.07(d，1H，J＝12.9，2H)，5.13(d，J＝12.9，1H)，5.32-5.41(m，2H)，6.07(d，J＝8.7，1H)，6.83(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.4，2H)，7.17(d，J＝9.9，1H)，7.32(m，5H)，7.83(d，J＝9.0，1H)。
【０３５５】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.68，13.74，14.56，15.24，16.39，16.85，18.61，20.94，21.26，23.34，23.70，24.76，24.90，25.02，26.00，27.17，27.81，28.54，31.29，31.40，33.30，33.85，33.86，36.19，38.62，38.84，41.31，46.91，47.21，49.38，49.49，52.50，54.96，55.24，55.25，56.50，57.17，57.96，62.53，66.40，67.93，70.64，81.37114.04，127.89，127.77，128.32，129.97，130.29，136.84，156.72，158.55，168.48，169.36，169.58，170.52，171.27，171.71，172.54，173.22，205.08。
【０３５６】
ESI-MS  C67H100N8O16についての計算値：127.73。実測値(m/z)：1273.7(M+H)+。
【０３５７】
例75  [Hiv]3-[Z-NVa-Pro]9-アプリジン(9NVSHPL2)の合成
【化２５８】
2004502702.tif 000265
SAPL1の合成について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)、Z-NVa-Pro-OH(20mg，56μmol)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝26.7分)による精製後、標題化合物(8mg，60％)を白色の固体で得た。
【０３５８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.80(m，22H)，1.82-2.35(m，6H)，2.42(m，1H)，2.56(s，3H)，2.96-3.38(m，4H)，3.10(s，3H)，3.48-3.72(m，5H)，3.78(s，3H)，3.88(m，1H)，4.01(m，1H)，4.18(m，1H)，4.47(m，1H)，4.68(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J1＝5.3，1H)，5.08(m，2H)，5.28(m，1H)，5.42(m，1H)，6.10(d，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(m，6H)，7.72(d，J＝4.3，1H)，7.78(d，J＝8.7，1H)。
【０３５９】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.06，13.88，14.22，16.85，17.76，18.89，19.18，21.12，21.47，23.72，23.98，25.08，26.25，27.57，28.15，28.79，30.32，31.61，33.45，33.72，34.07，35.95，38.92，39.59，39.90，46.87，47.44，48.46，52.76，55.21，55.49，56.77，57.17，58.37，66.41，66.65，69.22，71.14，79.07，114.24，127.87，128.00，128.56，130.25，130.55，157.00，158.79，168.82，169.86，170.36，170.58，170.77，171.30，171.86，173.28，174.94。
【０３６０】
ESI-MS  C64H96N8O15についての計算値1216.7。実測値m/z：1217.5(M+H)+。
【０３６１】
例76  [NVa-Pro]9-アプリジン(9NVSAPL1)の合成
【化２５９】
2004502702.tif 000266
IPA：H2O(0.2mL：0.1mL)中の9NVSAPL2(10mg，7.8μmol)およびPd/C(10％，5mg)の脱気した混合物を、14時間撹拌しながら、水素を用いて飽和した（および1atmに維持した）。次いでこの混合物を濾過し(テフロン0.45μm)、真空下で濃縮し、標題化合物(8.8mg，quant)を白色の固体で得た。
【０３６２】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-0.95(m，27H)，1.18-1.51(m，18H)，1.50-2.45(m，7H)，2.59-2.83(m，1H)，2.57(s，3H)，2.57-2.80(m，3H)，2.81-2.95(m，1H)，3.14(s，3H)，3.15-3.40(m，3H)，3.52-3.79(m，4H)，3.79(s，3H)，4.45-4.52(m，1H)，4.61-4.65(m，1H)，4.70-4.85(m，2H)，5.17(d，J＝3.3，1H)，5.36-5.39(m，2H)，6.84(d，J＝8.1，2H)，7.86(d，J＝8.7，2H)，7.19(d，J＝10.2，1H)，7.82(d，J＝9.0，1H)，7.80-7.85(m，1H)。
【０３６３】
ESI-MS  C59H40N8O14についての計算値：1138.69。実測値(m/z)：1139.7[(M+H)]+。
【０３６４】
例77  [Hiv]3-[NVa-Pro]9-アプリジン(9NVSHPL1)の合成
【化２６０】
2004502702.tif 000267
9NVSAPL1の合成について記載された手順に従い、9NVSHPL2(10mg，8.2μmol)から出発し、標題化合物(8mg，quant)を白色の固体で得た。
【０３６５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，30H)，1.12-1.85(m，22H)，1.92-2.35(m，6H)，2.42(m，1H)，2.56(s，3H)，3.10-3.45(m，4H)，3.10(s，3H)，3.50-3.70(m，5H)，3.78(s，3H)，3.82(m，1H)，4.01(m，1H)，4.26(m，1H)，4.65(m，1H)，4.64(m，1H)，4.88(m，1H)，5.02(d，J＝5.3，1H)，5.32(m，2H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.38(d，J＝8.7，1H)，7.60(d，J＝4.3，1H)，7.80(d，J＝9.3，1H)。
【０３６６】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.03，14.13，14.30，16.80，17.81，18.72，19.15，21.09，21.55，23.73，23.96，25.07，26.16，27.55，28.17，28.72，29.91，30.33，31.52，33.80，34.17，36.00，38.94，39.51，39.84，46.88，47.51，48.45，55.01，55.49，56.91，57.15，58.10，66.37，69.17，71.10，79.12，114.29，130.21，130.57，158.82，163.66，168.91，169.86，170.38，170.75，170.82，171.30，173.22，174.79。
【０３６７】
ESI-MS  C56H90N8O13についての計算値1082.66。実測値m/z：1083.7(M+H)+。
【０３６８】
例78  [Hiv]3-[L-Lac(OTBDMS)]9-アプリジン[9LSHPL2(L)]の合成
【化２６１】
2004502702.tif 000268
SAPL1の合成について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)および(L)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56μmol)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，勾配 10分でACN/H2O 85:15〜100:0(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝30.1分)による精製後、標題化合物(9mg，68％)を白色の固体で得た。
【０３６９】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.08(s，3H)，0.10(s，3H)，0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.51(m，6H)，2.41(m，1H)，2.56(s，3H)，3.00-3.40(m，5H)，3.11(s，3H)，3.53-3.82(m，3H)，3.79(s，3H)，3.91(m，2H)，4.02(m，1H)，4.27(m，1H)，4.50(m，1H)，4.63(m，2H)，4.87(m，1H)，5.01(d，J＝4.8，1H)，5.27(m，2H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.63(d，J＝5.8，1H)，7.88(d，J＝9.7，1H)。
【０３７０】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-4.26，-4.12，12.04，14.40，16.91，17.97，19.14，20.60，21.11，21.66，23.82，24.11，24.96，25.08，26.11，26.37，27.53，28.18，28.37，30.33，31.69，33.75，34.19，36.23，39.00，39.36，39.81，46.87，47.64，48.45，54.91，55.37，55.48，56.81，57.08，58.37，66.38，69.14，69.89，71.42，79.19，82.66，114.23，130.36，130.59，158.77，168.43，469.86，170.72，171.01，171.21，172.03，173.62，174.91。
【０３７１】
ESI-MS  C60H99N7O14Siについての計算値：1169.7。実測値m/z：1170.9(M+H)+。
【０３７２】
例79  [Hiv]3-[D-Lac(OTBDMS)]9-アプリジン[9LSHPL2(D)]の合成
【化２６２】
2004502702.tif 000269
SAPL1の合成について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)および(D)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56μmol)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100℃ 18，勾配 10分でACN/H2O 85:15〜100:0(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝30.4分)による精製後、標題化合物(9mg，68％)を白色の固体で得た。
【０３７３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(m，3H)，0.06(m，3H)，0.87(s，9H)，0.82-1.10(m，24H)，1.11-1.72(m，18H)，1.75-2.30(m，6H)，2.41(m，1H)，2.56(s，3H)，3.00-3.40(m，5H)，3.06(s，3H)，3.56(m，1H)，3.65(m，2H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)，4.17(m，1H)，4.25(m，1H)，4.39(m，1H)，4.61(m，2H)，4.86(m，1H)，5.00(d，J＝4.8，1H)，5.25(m，2H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝9.7，1H)，7.74(d，J＝5.3，1H)，7.87(d，J＝9.7，1H)。
【０３７４】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-4.87，-4.84，12.04，14.38，16.89，17.94，19.14，20.24，21.08，21.60，23.85，24.12，24.90，25.06，25.13，26.01，26.53，27.53，27.83，28.20，30.33，31.51，33.76，34.20，36.16，38.99，39.35，39.82，46.87，47.02，48.46，54.79，55.42，55.48，57.08，57.18，58.28，66.39，69.11，71.43，72.61，79.18，114.25，130.29，130.59，158.79，168.45，169.86，170.77，170.81，170.97，171.20，172.53，173.67，174.84。
【０３７５】
ESI-MS  C60H99N7O14Siについての計算値：1169.7。実測値m/z：1170.8(M+H)+。
【０３７６】
例80  [Val]3-[L-Lac(OTBDMS)]9-アプリジン[9LSVPL2(L)]の合成
【化２６３】
2004502702.tif 000270
SAPL1の合成について記載された手順に従い、SVPL2(10mg，11.2μmol)および(L)-Lac(OTBDMS)-Pro-OH(17mg，56μmol)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝17.8分)による精製後、標題化合物(9mg，68％)を白色の固体で得た。
【０３７７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.14(s，6H)，0.71-1.06(m，27H)，1.101.42(m，10H)，1.43-1.84(m，8H)，1.85-2.40(m，11H)，2.57(s，3H)，2.80(d，J＝14.7，1H)，3.15(s，3H)，3.15-3.23(m，1H)，3.33-3.42(m，2H)，3.54(dd，J1＝4.2，J2＝10.8，1H)，3.58-3.69(m，3H)，3.79(s，3H)，3.88-3.90(m，1H)，4.05-4.12(bt，1H)，4.32(bs，IH)，4.43-4.68(m，4H)，4.77(t，J＝10.5，1H)，5.31-5.35(m，2H)，6.83(d，J＝8.4，2H)，7.08(d，J＝8.7，2H)，7.39(d，J＝9.9，1H)，7.45(d，J＝9.0，1H)，7.60(d，J＝10.5，1H)，7.83(d，J＝4.5，1H)。
【０３７８】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ-4.67，-4.49，11.84，14.13，16。67，18.19，18.41，19.68，20.48，21.15，21.40，23.61，23.92，24.72，24.80，25.06，25.88，26.24，27.17，28.04，28.13，29.78，31.57，33.33，33.81，35.99，38.84，41.56，41.95，46.83，47.52，48.68，54.09，54.64，55.26，56.63，57.13，58.36，59.12，66.20，70.10，70.57，71.27，77.20，114.01，130.13，130.36，158.55，168.09，169.76，170.07，170.48，170.77，172.21，172.33，173.58，175.45。
【０３７９】
ESI-MS  C59H40N8O14についての計算値：1168.72。実測値(m/z)：1169.8(M+H)+。
【０３８０】
例81  [Hiv]3-[L-Lac]9-アプリジン[9LSHPL1(L)]：タマンダリン Aの合成
【化２６４】
2004502702.tif 000271
THF(500μmL，無水)中の9LSHPL2(L)(16mg，14μmol)の溶液に、０℃にてAr下で、TBAF(50μL，THF中に1M)を添加した。１時間、22℃でこの混合物を真空下で濃縮し、粗成物をフラッシュLC(シリカゲル，勾配 DCM：MeOH 1％乃至5％)により精製し、標題化合物(813mg，88％)を白色の固体で得た。実験データは公開された：Fenical，W．et al．，J．Org．Chem．2000，65，782-792。
【０３８１】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82-0.96(m，18H)，1.02(d，J＝3.4，3H)，1.04(d，J＝3.4，3H)，1.14-2.28(m，14H)，1.24(s，3H)，1.34(d，J＝6.8，3H)，1.43(d，J＝6.8，3H)，2.44(dd，J1＝7.8，J2＝17.1，1H)，2.58(s，3H)，3.00(bs，1H)，3.10(s，3H)，3.14-3.31(m，2H)，3.37-3.43(m，2H)，3.56-3.72(m，5H)，3.79(s，3H)，3.90(t，J＝7.8，1H)，4.02(dt，Je＝3.4，J2＝9.8，1H)，4.25(d，J＝3.9，1H)，4.30(t，J＝6.8，1H)，4.37(dd，J1＝7.3，J2＝8.3，1H)，4.65(m，1H)，4.71(t，J＝7.4，1H)，4.87(t，J＝11.2，1H)，5.03(d，J＝4.9，1H)，5.29(dd，Je＝3.4，J2＝11.7，1H)，5.42(m，1H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.34(d，J＝9.8，1H)，7.48(d，J＝5.4，1H)，7.76(d，J＝9.8，1H)。
【０３８２】
ESI-MS  C54H85N7O14についての計算値：1055.6。実測値：1056.7(M+H)+。
【０３８３】
例82  [Hiv]3-[D-Lac]9-アプリジン[9LSHPL1(D)]の合成
【化２６５】
2004502702.tif 000272
9LSHPL1(L)の合成について記載された手順に従い、9LSHPL2(D)(20mg，17μmol)、およびTBAF(50μL，THF中に1M)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配 DCM：MeOH 1％乃至5％)による精製後、標題化合物(14mg，78％)を白色の固体で得た。
【０３８４】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.78-1.08(m，18H)，1.02(d，J＝3.9，3H)，1.04(d，J＝3.4，3H)，1.10-2.36(m，14H)，1.20(d，J＝6.3，3H)，1.34(d，J＝6.3，3H)，1.37(d，J＝6.3，3H)，2.38-2.50(dd，J1＝7.8，J2＝17.5，1H)，2.56(s，3H)，3.10(s，3H)，3.13-3.20(m，1H)，3.22-3.28(m，1H)，3.37-3.42(dd，J1＝3.9，J2＝4.3，1H)，4.61-4.68(m，3H)，3.69-3.76(m，3H)，3.77(m，1H)，3.78(s，3H)，3.90(t，J＝7.8，1H)，3.97-4.07(m，1H)，4.26(m，1H)，4.41(q，J＝6.3，1H)，4.63(m，IH)，4.71(m，1H)，4.86(t，J＝10.7，1H)，5.01(d，J＝4.8，1H)，5.21-5.37(m，2H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，7.06(d，J＝8.3，2H)，7.41(m，2H)，7.77(d，J＝9.2，1H)。
【０３８５】
ESI-MS  C54H85N7O14についての計算値：1055.62。実測値：1056.6(M+H)+。
【０３８６】
例83  [Val]3-[L-Lac]9-アプリジン[9LSVPL1(L)]の合成
【化２６６】
2004502702.tif 000273
9LSHPL1の合成について記載された方法に従い、9LSVPL2(5mg，4.3μmol)から出発し、フラッシュLC(シリカゲル，勾配 DCM：MeOH 1％乃至5％)による精製後、標題化合物(4mg，88％)を白色の固体で得た。
【０３８７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.82-1.02(m，18H)，1.16-1.42(m，4H)，1.32(d，J＝3.0，3H)，1.40(d，J＝6.6，3H)，1.56-1.83(m，8H)，1.95-2.34(m，11H)，2.58(s，3H)，2.84(d，J＝14.7，1H)，3.15(s，3H)，3.15-3.23(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，3.55(dd，J1＝9.0，J2＝10.5，2H)，3.64-3.66(m，3H)，3.95(dd，J1＝3.3，J2＝9.9，1H)，4.08(td，J1＝7.5，J2＝17.1，1H)，4.32(bs，1H)，4.41(dd，J1＝6.6，J2＝9.9，IH)，4.48(dd，J1＝5.1，J2＝10.5，1H)，4.61(dd，J1＝6.0，J2＝6.6，1H)，4.69-4.80(m，2H)，5.29-5.35(m，1H)，5.57(m，1H)，6.84(d，J＝8.1，2H)，7.08(d，J＝8.7，2H)，7.37(d，J＝3.9，1H)，7.40(d，J＝5.4，1H)，7.60(d，J＝10.8，1H)，7.72(d，J＝3.9，1H)。
【０３８８】
ESI-MS  C54H86N8O13についての計算値：1054.63。実測値：1055.8(M+H)+。
【０３８９】
スピロ[4,4]ノナン単位の合成：
例84  N-[(2R)-2-アリル-N-(tert-ブトキシカルボニル)プロリル]D-ロイシン(9)の合成
【化２６７】
2004502702.tif 000274
無水DCM(33mL)中の、8(1.53g，6mmol)の冷却した(０℃)溶液にアルゴン下で、HOAt(980mg，7.2mmol)、D-Leu-OBn.pTsOH(2.65g，12mmol)、NMM(1.21g，12mmol)、およびDCC(1.48g，7.2mmol)を添加した。この混合物を２時間０℃で、次いで12時間室温で撹拌し；さらなるD-Leu-OBn.pTsOH(0.66g，3mmol)、およびNMM(0.30g，3mmol)を添加し、この混合物を３時間以上撹拌した。この混合物を濾過し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をEtOAc(30mL)中に溶解させ、NaHCO3(2×25mL，飽和)、クエン酸(2×25mL，10％)、および塩水(25mL)を連続的に用いて洗浄した。有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をLC-シリカ(hex-EtOAc，6：1)により精製し、9(2.63g，96％)を無色の油状物で得た。[α]D20 12.4゜(c 1，MeOH)。HPLC［Column□Bondapack C18(Waters)，10m，3.9×300mm，流速：1mL／分，214nmで，溶出剤ACN/0.05％TFA(40:60)]tR＝9.08分］。
【０３９０】
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(m，6H)，1.37(s，9H)，1.551.72(m，5H)，2.00(m，2H)，2.64(m，1H)，2.86(m，1H)，3.15(m，1H)，3.55(m，1H)，4.41(m，1H)，5.05-5.11(m，4H)，5.63-5.72(m，1H)，7.28-7.35(m，5H)。
【０３９１】
13C-NMR(75MHz，アセトン-d6)δ21.6，22.8，24.6，28.3，34.7，38.2，41.3，49.38，51.0，66.9，69.7，80.1，119.1，128.3，132.7，153.9，172.8。
【０３９２】
参照：8の合成：a) Seebach，D．et al．J．Am．Chem．Soc．1983，105，5390-5398。b) Genin，M．J．et al．J．Org．Chem．1993，58，2334-2337。
【０３９３】
例85  (5R,8RS)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-[(1R)-1ベンジルオキシカルボニル-3-メチルブチル]-8-ヒドロキシ-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(10)の合成
【化２６８】
2004502702.tif 000275
MeOH/H2O(2:1，108mL)中の9(1.56g，3.42mmol)の溶液に、アルゴン下で、tert-ブタノール中のOsO4(2.5％w/w，2.9mL)の溶液を添加した。撹拌を10分続け、NaIO4(2.195g，10.3mmol)を添加した。24時間の撹拌後、反応混合物をH2O(100mL)を用いて希釈し、EtOAc(3×50mL)を用いて抽出した。合体した有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をLCシリカ(hex-EtOAc，勾配 80:20乃至0:100％)により精製し、ジアステレオマー10aおよび10b(合体された：1.17g，76％)を白色の固体で得た。
【０３９４】
10a：HPLC［Column Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：CH3CN／0,05％TFA，(40/60)］tR＝14.45分。M.p.：140-141℃。[α]20D＝-4゜(c 1，MeOH)。
【０３９５】
1H-NMR(300MHz，アセトン-d6)δ0.90(m，6H)，1.29(s，9H)，1.64-2.30(m，9H)；2.68(dd，1H，J1＝6，J2＝13.1H)，3.37(m，2H)，4.51(dd，1H)，5.13(d，J＝15.2H)，5.79(t，J＝5.2H)，7.40(m，5H)。
【０３９６】
13C-NMR(75MHz，アセトン-d6)δ21.8，23.8，24.1，24.9，28.5，39.6，40.8，41.5，48.5，66.8，79.4，79.8，81.2，129.1，129.3，128.6，171.7，172.0。
【０３９７】
ESI-MS：C25H36N2O6についての計算値：460.26。実測値m/z：483,4(M+Na)+。
【０３９８】
10b：HPLC［Column Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：CH3CN／0,05％TFA，(40/60)］tR＝18.75分。M.p.：134-135℃。[α]20D +26(c 1.2，MeOH)。
【０３９９】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(6H，m)，1.40(9H，s)，1.50-2.60(9H，m)，3.40(2H，m)，4.20-5.40(5H，m)，7.40(5H，m)。
【０４００】
13C-NMR(75MHz，アセトン-d6)δ21.3，23.2，24.1，24.9，28.3，38.9，40.2，42.5，47.9，53.2，66.8，77.5，79.4，80.6，129.1，171.2，174.1。
【０４０１】
ESI-MS  C25H36N2O6についての計算値：460.26。実測値m/z：483,5(M+Na)+。
【０４０２】
例86  (5R)-7-[(1R)-1-ベンジルオキシカルボニル-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナンの、トリフルオロ酢酸塩としての合成(11)
【化２６９】
2004502702.tif 000276
TFA(10mL)中の10(430mg，0.93mmol)の溶液に、NaBH4(106mg，2.8mmol)を添加した。この混合物を２時間撹拌し、次いでこの反応物を減圧下で濃縮した。残渣をH2O(5mL)およびDCM(20mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮し、11を橙色の油状物で得た(318mg，quant.)。[α]20D +15(c 1，MeOH)。
【０４０３】
1H-NMR(300MHz，アセトン-d6)δ0.91(m，6H)，1.50(m，1H)，1.66-1.94(m，2H)，2.11-2.72(m，6H)，3.48-3.72(m，4H)，4.74(dd，J1＝6，J2＝15，1H)，5.18(s，2H)，7.37(m，5H)。
【０４０４】
13C-NMR(75MHz，アセトン-d6)δ21.2，23.2，23.9，25.5，30.2，34.6，38.0，42.2，46.6，53.9，67.6，69.6，129.3，161.1，161.6，170.9，172.6。
【０４０５】
ESI-MS  C20H28N2O3についての計算値：344.21。実測値m/z：345,3(M+H)+。
【０４０６】
例87  (5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(12)の合成
【化２７０】
2004502702.tif 000277
ACN(5mL)中の11(150mg，0.44mmol)の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム五水和物(158mg，0.87mmol)、およびBoc2O(144mg，0.66mmol)を、撹拌しながら添加した。６時間後、さらなるTMAH．5 H2O(158mg)、およびBoc2O(192mg)を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いでこれをH2O(10mL)およびDCM(25mL)の間で分配した。水相を凍結乾燥させ、LC-シリカ(DCM-MeOH，勾配92:8乃至60:40)により精製し、12(100mg，64％)を白色の固体で得た。
【０４０７】
例88  (5R)-1-(イソブチリル)-7-[(1R)-1-ベンジルオキシカルボニル-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(13)の合成
【化２７１】
2004502702.tif 000278
無水DCM(10mL)中の11(169mg，0.49mmol)の溶液に、０℃にてアルゴン下で、TEA(199mg，1.96mmol)、DMAP(6mg，0.049mmol)、および滴下で塩化イソブチリル(104mg，0.98mmol)を添加した。反応混合物を室温にまで加温し、24時間撹拌した。粗成物をH2O(10mL)およびDCM(10mL)の間で分配した。有機相を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。LC-シリカ(hex-EtOAc，勾配 60:40乃至0:100)の後、純粋な化合物13(150mg，74％)を白色の固体で得た。
【０４０８】
HPLC［Column Novapack C18(Waters)，3.9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：CH3CN/0,05％TFA，(50/50)]tR＝4.50分。M.p.：87℃。[α]20D+  9,6(c 1.4，MeOH)。
【０４０９】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(2d，J＝7，6H)，1.09-1.12(2d，6H)，1.37(七重鎖，J＝6.1H)，1.61-2.10(m，7H)，2.64(m，2H)，3.14(dd，J1＝9，J2＝17，1H)，3.64(m，3H)，4.85(dd，J1＝5，J2＝10，1H)，5.14(d，J＝6.2H)，7.32(m，5H)。
【０４１０】
13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ18.6，18.7，21.2，23.1，24.0，24.8，29.5，32.5，35.7，37.6，40.5，47.8，52.7，66.7，76.3，170.8，174.3，174.9。
【０４１１】
ESI-MS  C24H34N2O4についての計算値：414.25。実測値m/z：415,4(M+H)+。
【０４１２】
例89  (5R)-1-(ピルビル)-7-[(1R)-1-ベンジルオキシカルボニル-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(14)の合成
【化２７２】
2004502702.tif 000279
塩化ピルビルを、文献Pansare，S．V.；Gnana R．R.“Asymmetric Allylation and reduction on an Ephedrine-Derived Template：Stereoselective Synthedis of a Hydroxy Acids and Derivatives”J．Org．Chem．1998，63，4120-4124に記載の方法に従って調製した。α,α-ジクロロメチルメチルエーテル(188mg，1.57mmol)をピルビン酸(115mg，1.31mmol)に添加した。反応混合物を20分撹拌し、得られた溶液を50〜55℃にまで加温し、次いでさらに30分撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、DCM(3mL)を添加した。
【０４１３】
無水DCM(4mL)中の11(150mg，0.33mmol)の溶液に０℃にてアルゴン下でTEA(200mg，1.98mmol)を添加し、この塩化ピルビルの新しい溶液にDMAP(4mg，0.033mmol)を０℃で添加した。反応混合物を室温にまで加温し、６時間撹拌した。粗成物をクエン酸(5mL，10％)、NaHCO3飽和水溶液(5mL)、および塩水(5mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。LC-シリカ(hex-EtOAc，1：3)を経て、純粋な化合物14(77mg，56％)を油状物で得た。
【０４１４】
HPLC［Column Novapack C18(Waters)，3,9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：ACN/0,05％TFA，(50/50)］tR＝5,87および6.72分。
【０４１５】
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92および0.95(2d，J＝6.6H)；1.42(m，1H)；1.61-2.39(m，7H)，2.44(s，3H)，2.77[m，1H)，3.22(m，1H)，3.563.78(m，2H)，3.92(m，1H)，4.67および4.85(dd，J1＝6，J2＝10，1H)，5.21(s，2H)，7.34(m，5H)。
【０４１６】
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ21.2，23.0，24.4，24.8，26.4，29.3，35.6，37.3，40.7，48.9，53.0，66.8，68.6，135.0，166.0，170.8，173.0，198.0。
【０４１７】
ESI-MS  C23H30N2O5についての計算値：414.22。実測値m/z：415.4(M+H)+。
【０４１８】
例90  (5R)-1-(2-メチルアクリロイル)-7-[(1R)-1-ベンジルオキシカルボニル-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(15)の合成
【化２７３】
2004502702.tif 000280
13の合成について記載された手順に従い、11(200mg，0.43mmol)、および塩化メチルアクリロイル(89mg，0.86mmol)から出発し、LC(シリカge，hex-EtOAc，2:1)。HPLC［Column Novapack C18(Waters)，3,9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：ACN/0,05％TFA，(25/75)］Rt＝6.38分）による精製後、標題化合物(70mg，50％)を無色の油状物で得た。
【０４１９】
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝6.6H)，1.44(m，1H)，1.64-1.93(m，5H)，1.93(s，3H)，1.96-2.12(m，2H)，2.78(m，1H)，3.20(m，1H)，3.56-3.68(m，3H)，4.80および4.77(2d，J＝10，1H)，5.16(s，2H)，5.19(d，J＝9，2H)，7.32(m，5H)。
【０４２０】
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ19.8，21.4，23.0，24.2，24.9，29.9，37.1，37.7，41.1，50.2，53.2，66.6，67.4，116.9，128.1，128.3，128.4，135.0，141.7，170.7，174.1。
【０４２１】
ESI-MS  C24H32N2O4についての計算値：412,24。実測値：413.3(M+H)+。
【０４２２】
例91  (5R)-1-(イソブチリル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(16)の合成
【化２７４】
2004502702.tif 000281
10％Pd/C(27mg)を含んだメタノール中の、13(134mg，0.32mmol)の脱気した溶液を、16psi下にて24時間水素化した。この混合物をセライトのパッドを介して濾過し、濾過した溶液を減圧下で濃縮して16(100mg，95％)を無色の油状物で得た。
【０４２３】
M.p.68-69℃。[α]20D  −2゜(c 1.1，MeOH)。
【０４２４】
1H-NMR[300MHz，アセトン-d6]δ0.87-0.91(2d，J＝7，6H)，1.09-1.12(2d，6H)，1.46(m，1H)，1.70(m，2H)，1.90-2.10(m，5H)，2.49(m，1H)，2.70(m，1H)，3.30(m，1H)，3.49(dt，J1＝8，J2＝10，1H)，3.61-3.75(m，2H)，4.71(dd，J1＝5，J2＝11，1H)。
【０４２５】
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ16.4，16.6，21.1，23.0，24.3，25.0，30.8，32.6，36.6，36.9，40.6，48.0，53.4，67.5，171.8，174.2，176.2。
【０４２６】
ESI-MS  C17H28N2O4についての計算値：324.20。実測値：323.3(M-1)+。
【０４２７】
例92  (5R)-1-(ピルビル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(17)の合成
【化２７５】
2004502702.tif 000282
Pd-C(10％，22mg)を含んだメタノール(20mL)中の14(79mg，0.26mmol)の脱気した溶液を、大気圧下で45分水素化した。濾過した溶液を減圧下で濃縮して17(79mg，95％)を白色の固体で得た。HPLC［Column Novapack C18(Waters)，3,9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：ACN/0,05％TFA，(20/80)］Rt＝13.14分。
【０４２８】
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.93(m，6H)，1.43(m，1H)，1.71-2.22(m，7H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，2.74(m，1H)，3.31(m，1H)，3.74(m，2H)，3.92(m，1H)，4.80(dd，J1＝6，J2＝10，1H)，7.07(bs，1H)。
【０４２９】
13C-NMR(200MHz，CDCl3)δ21.3，23.2，24.7，25.1，27.1，29.9，36.0，37.0，41.0，49.3，53.6，69.1，162.1，172.7，173.7，197.5。
【０４３０】
ESI-MS  C23H30N2O5についての計算値：324.17。実測値m/z：325.1(M+H)+。
【０４３１】
例93  (5R)-1-(2-メチルアクリロイル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(18)の合成
【化２７６】
2004502702.tif 000283
メタノール(2.5mL)中の15(65mg，0.16mmol)の溶液に、NaOH水溶液(1.6mL，1N)、およびH2O(1.6mL)を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、残渣をH2O(20mL)およびDCM(20mL)の間で分配した。水相を、HCl水溶液(10mL，0.1N)を用いてpH＝２にまで酸性にし、DCM(3×20mL)を用いて抽出した。合体した有機相を塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、18(44mg，85％)を白色の固体で得た。HPLC［Column Novapack C18(Waters)，3,9×150mm，φ＝1mL／分，λ＝214nm，溶出剤：ACN/0,05％TFA，(25/75)］Rt＝6.38分。
【０４３２】
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝5，3H)，0.89(d，J＝5，3H)，1.42(m，1H)，1.55-2.25(m，8H)，2.56(m，1H)，3.19-3.44(m，2H)，3.57-3.67(m，2H)，4.78(d，J＝11，1H)，4，82(d，J＝11，1H)，5.18(d，J＝6.2H)。
【０４３３】
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ19.5，21.2，23.1，24.2，25.1，30.9，36.5，37.6，40.9，50.5，53.7，67.5，117.5，140.6，170.8，174.2。
【０４３４】
ESI-MS  C17H26N2O4についての計算値：322.19。実測値：323.2(M+H)+。
【０４３５】
例94  [(5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]7-9-アプリジン(9SBSAPL1)の合成
【化２７７】
2004502702.tif 000284
SAPL3の合成について記載された手順に従い、SAPL4(10mg，13μmol)、12(5mg，14μmol)、HATU(12.4mg)、HOAt(4.5mg)、NMM(3.3μL)，DCM(140μL)、およびDMF(70μL）から出発し，HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，Rt＝30分)による精製後、標題化合物(11mg，73％)を白色の固体で得た。
【０４３６】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-0.97(m，24H)，1.19-1.34(m，18H)，1.48(s，9H)，1.50-2.20(m，6H)，2.32-2.36(m，1H)，2.54(s，3H)，2.58-2.72(m，2H)，2.97-3.08(m，1H)，3.10-3.22(m，3H)，3.34(dd，1H，J＝3.9，13.8)，3.46-3.79(m，6H)，3.79(s，3H)，4.03-4.12(m，2H)，4.28(dd，1H，J＝6.6，13.2)，4.57-4.63(m，2H)，4.79-4.88(m，2H)，5.15(d，1H，J＝3.3)，5.21-5.23(m，1H)，6.84(d，2h，J＝8.4)，7.07(d，2H，J＝8.7)，7.28(d，1H，J＝10.8)，7.79(d，1H，J＝6.6)，7.82(d，1H，J＝9.9)。
【０４３７】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.66，15.21，15.43，16.79，17.23，18.69，18.77，21.24，23.67，23.95，24.10，24.90，25.10，25.38，27.04，28.23，28.75，29.93，31.61，34.50，33.88，34.16，36.20，36.57，38.76，39.09，39.78，41.29，47.27，47.76，49.60，49.96，52.66，55.50，56.26，57.38，58.18，66.74，66.86，68.34，70.53，80.75，81.93，114.33，130.23，130.54，168.08，169.83，170.18，170.80，171.43，172.55，175.04，205.04。
【０４３８】
ESI-MS  C60H93N7O15についての計算値1151.7。実測値m/z：1152.4(M+H)+。
【０４３９】
例95  [Hiv]3-[(5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]7-9-アプリジン(9SBSHPL1)の合成
【化２７８】
2004502702.tif 000285
SAPL3の合成について記載された手順に従い、SHPL4(10mg，13μmol)、12(5mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μL)，DCM(150μL)、およびDMF(50μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，Rt＝28.1分)による精製後、標題化合物(10mg，70％)を白色の固体で得た。
【０４４０】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.07(m，24H)，1.08-1.67(m，12H)，1.48(s，9H)，1.68-2.30(m，10H)，2.41(m，1H)，2.55(s，3H)，2.68(m，1H)，2.94(m，1H)，3.07-3.40(m，4H)，3.42-3.72(m，6H)，3.78(s，3H)，3.90(m，1H)，4.01(m，1H)，4.29(m，1H)，4.63(m，1H)，4.77(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.25(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(d，J＝9.7，1H)，7.50(d，J＝5.8，1H)，7.85(d，J＝9.7，1H)。
【０４４１】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.07，14.25，17.12，17.92，19.15，21.11，21.18，23.80，24.00，24.06，24.86，25.08，25.15，27.58，28.21，28.82，30.33，31.18，33.78，34.28，35.77，36.65，39.07，39.45，39.86，46.91，48.14，48.47，52.62，55.49，57.13，58.42，66.36，66.80，69.14，70.84，79.19，80.55，114.27，130.29，130.59，154.12，158.81，168.25，169.84，170.72，170.80，170.90，171.25，174.89。
【０４４２】
ESI-MS  C57H89N7O14についての計算値1095.6。実測値m/z：1096.9(M+H)+。
【０４４３】
例96  [(5R)-1-(イソブチリル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]7-9-アプリジン(9SISAPL1)の合成
【化２７９】
2004502702.tif 000286
SAPL3の合成について記載された手順に従い、SAPL4(11mg，12.9μmol)、16(5mg，15.4μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(3.6μL)、DCM(155μL)、およびDMF(78μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝19分)による精製後、標題化合物(10mg，69％)を白色の固体で得た。
【０４４４】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86-1.00(m，24H)，1.12(d，J＝6.9，3H)，1.18(d，J＝6.6，3H)，1.34(t，J＝6.6，2H)，0.90-1.30(m，7H)，1.562.25(m，16H)，2.30-2.80(m，3H)，2.55(s，3H)，2.95-3.06(m，1H)，3.153.25(m，3H)，3.65(dd，1H)，3.52-3.79(m，6H)，3.79(s，3H)，3.98-4.15(m，1H)，4.28(dd，J1＝6.6，J2＝10.3，1H)，4.59(m，2H)，4.79-4.85(m，2H)，5.17(d，J＝3.6，1H)，5.40-5.44(m，1H)，6.84(d，J＝8.4，2H)，7.06(d，J＝8.7，2H)，7.24(d，J＝11.1，1H)，7.90(d，J＝9.3，1H)，8.56(d，J＝5.1，1H)。
【０４４５】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：11.50，14.92，15.22，16.68，16.95，18.50，18.59，18.81，20.94，23.42，23.80，24.49，24.68，24.90，25.11，26.91，27.98，30.93，31.30，35.58，33.88，34.16，35.85，36.24，38.64，38.84，39.71，41.29，47.01，47.76，49.42，49.62，52.66，55.26，55.73，57.12，58.21，66.57，67.40，68.10，70.79，81.57，114.07，130.05，130.31，158.57，168.12，169.66，170.08，170.56，171.13，171.96，172.37，174.04，175.41，205.04。
【０４４６】
ESI-MS  C59H91N7O14についての計算値：1121.66。実測値：1122.8(M+H)+。
【０４４７】
例97  [Hiv]3-[(5R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]7-9-アプリジン(9SISHPL1)の合成
【化２８０】
2004502702.tif 000287
SAPL3の合成について記載された手順に従い、SHPL4(10mg，13μmol)、16(4.5mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μL)，DCM(150μL）、およびDMF(50μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝16.9分)による精製後、標題化合物(10mg，72％)を白色の固体で得た。
【０４４８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.07(m，24H)，1.08-1.47(m，12H)，1.48-2.30(m，16H)，2.36(m，2H)，2.56(s，3H)，2.65(m，1H)，2.96(m，1H)，3.18(m，2H)，3.36(m，2H)，3.65(m，6H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.02(m，1H)，4.25(m，1H)，4.63(m，1H)，4.72(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.27(d，J＝4.8，1H)，7.88(d，J＝9.7，1H)，8.32(d，J＝4.8，1H)。
【０４４９】
ESI-MS  C56H87N7O13についての計算値1065.6。実測値m/z：1066.7(M+H)+。
【０４５０】
例98  [(5R)-1-(ピルビル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]7-9-アプリジン(9SPSAPL1)の合成
【化２８１】
2004502702.tif 000288
SAPL3の合成について記載された手順に従い、SAPL4(10mg，11.7μmol)、17(5mg，15.4μL)、HATU(12mg)、HOAt(5mg)、NMM(5μL)、DCM(140μL)、およびDMF(70μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝14.4分)による精製後、標題化合物(9mg，63％)を白色の固体で得た 、。
【０４５１】
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90-1.00(m，24H)，1.05-1.40(m，12H)，1.40-2.25(m，16H)，2.27-2.41(m，1H)，2.42-2.70(m，3H)，2.54(s，3H)，2.92-2.98(m，1H)，3.12-3.38(m，4H)，3.54-3.78(m，4H)，3.79(s，3H)，4.01-4.12(m，2H)，4.20-4.26(m，2H)，4.57-4.62(m，2H)，4.77-4.82(m，2H)，535.18(d，J＝3.0，2H)，5.37-5.42(m，1H)，6.84(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.7，2H)，7.20(d，J＝9.6，1H)，7.85(d，J＝9.6，1H)，98.04(d，J＝5.4，1H)。
【０４５２】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.86，14.97，15.47，16.78，17.12，18.84，21.20，21.27，23.62，24.14，15.03，25.15，25.30，27.35，27.51，28.19，30.46，31.52，34.27，35.95，39.01，40.07，41.59，47.25，49.72，53.08，55.51，55.81，57.38，58.21，66.66，68.19，69.23，70.74，81.69，85.15，114.33，130.13，130.56，158.85，161.12，168.49，169.81，169.91，170.81，171.38，171.69，172.60，173.34，197.64，205.19。
【０４５３】
ESI-MS  C58H87N7O15についての計算値：1121.63。実測値1122.3(M+H)+。
【０４５４】
例99  [Hiv]3-[(5R)-1-(ピルビル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]7-9-アプリジン(9SPSHPL1)の合成
【化２８２】
2004502702.tif 000289
SAPL3の合成について記載された手順に従い、SHPL4(10mg，13μmol)、17(4.5mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μL)，DCM(150μL)、およびDMF(50μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝13.6分)による精製後、標題化合物(10mg，72％)を白色の固体で得た。
【０４５５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.10(24H，m)，1.11-1.80(12H，m)，1.81-2.30(10H，m)，2.45(m，1H)，2.55(s，3H)，2.57(s，3H)，3.07-3.43(m，6H)，3.52-3.77(m，6H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.03(m，1H)，4.29(m，1H)，4.63(m，1H)，4.72(m，1H)，4.87(m，1H)，5.03(d，J＝4.3，1H)，5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.29(d，J＝8.7，1H)，7.81(d，J1＝9.2，1H)，7.87(d，J＝4.8，1H)。
【０４５６】
ESI-MS  C55H83N7O14についての計算値：1065.6。実測値1066.4(M+H)+。
【０４５７】
例100  [Hiv]3-[(5R)-1-(アクリロイル)-7-[(1R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル]-6-オキソ-1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン]7-9-アプリジン(9SASHPL1)の合成
【化２８３】
2004502702.tif 000290
SAPL3の合成について記載された手順に従い、SHPL4(10mg，13μmol)、18(5.8mg，14μmol)、HATU(14mg)、HOAt(5mg)、NMM(6μL)、DCM(150μL)、およびDMF(50μL）から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝16.4分)による精製後、標題化合物(10mg，72％)を白色の固体で得た。
【０４５８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.96(m，18H)，1.02-1.05(m，6H)，1.14-1.45(m，12H)，1.49-1.64(m，4H)，1.68-1.77(m，1H)，1.89-2.05(m，3H)，1.99(s，3H)，2.10-2.28(m，4H)，2.43(dd，J1＝7.8，J2＝17.1，1H)，2.57(s，3H)，2.60-2.68(m，1H)，2.97(bs，1H)，3.13-3.40(m，4H)，3.54-3.77(m，5H)，3.79(s，3H)，3.89-4.07(m，2H)，4.27(m，1H)，4.64(m，1H)，4.73(m，1H)，4.88(m，1H)，5.03(d，J＝4.4，1H)，5.30(d，J＝20，1H)，5.30-5.39(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.29(s，1H)，7.88(d，J＝9.8，1H)，8.23(d，J＝7.4，1H)。
【０４５９】
ESI-MS  C56H85N7O13についての計算値：1063.6。実測値1064.6(M+H)+。
【０４６０】
例101  [Hiv]3-[Z-Ala]9-アプリジン(9ZASHPL2)の合成
【化２８４】
2004502702.tif 000291
DCM(0.4mL)中のZ-Ala-Pro-OH(36mg，112mmol)を含むフラスコに、０℃にてアルゴン下で、DIPCDI(10μL，64μmol)を添加し、この混合物を60分撹拌した。次いで、DCM(0.2mL)中のSHPL2(20mg，22.5μmol)の溶液を添加し、３日後、HCl水溶液(3mL，0.1N)の添加により反応物をクエンチした。この混合物を５分撹拌し、次いでDCM(4mL)を用いて希釈し、KHSO4水溶液(4mL，10％)、NaHCO3水溶液(4mL，飽和)、および塩水(4mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をHPLC(HyperPrep PEP 100 C18，定組成ACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝18.2分)により精製することにより、9ZASHPL2(30mg，67％)を白色の固体で得た。
【０４６１】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，18H)，1.52-2.70(m，6H)，2.45(m，1H)，2.56(s，3H)，2.96-3.38(m，4H)，3.10(s，3H)，3.52-3.72(m，5H)，3.85(m，1H)，3.78(s，3H)，4.01(m，1H)，4.18(m，1H)，4.51(m，1H)，4.64(m，1H)，4.71(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J1＝5.3，1H)，5.06(m，2H)，5.25(m，1H)，5.42(m，1H)，6.10(d，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.31(m，6H)，7.70(d，J＝4.3，1H)，7.77(d，J＝9.7，1H)。
【０４６２】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.80，13.97，16.63，17.02，17.48，18.93，20.86，21.15，23.45，23.76，24.78，25.96，27.31，27.92，28.50，30.06，31.36，33.44，33.82，35.66，38.70，39.38，39.63，46.54，46.62，46.98，47.10，48.19，48.59，54.89，54.97，55.22，56.44，56.90，58.14，66.16，66.36，68.95，70.94，78.78，114.00，127.75，128.30，129.90，130.26，156.31，158.53，168.67，169.57，170.06，170.25，170.65，171.97，173.08，174.67。
【０４６３】
ESI-MS  C62H92N8O15についての計算値1188.67。実測値m/z 1189.7(M+H)+。
【０４６４】
例102  [Hiv]3-[Boc-Ala]9-アプリジン(9BASHPL2)の合成
【化２８５】
2004502702.tif 000292
9ZASHPL2について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)、Boc-Ala-Pro-OH(17mg，57μmol)、DIPCDI(5μL)、およびDCM(300μL)から、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，勾配 10分でACN/H2O 85:15〜100:0(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝14.5分)による精製後、標題化合物(9mg，70％)を白色の固体で得た。
【０４６５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-1.50(m，15H)，1.40(s，9H)，1.52-2.70(m，9H)，2.45(m，1H)，2.60(s，3H)，3.003.43(m，4H)，3.10(s，3H)，3.62(m，5H)，3.79(s，3H)，3.90(m，1H)，4.02(m，1H)，4.20(m，1H)，4.41(m，1H)，4.67(m，2H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J1＝4.3，1H)，5.26(m，1H)，5.40(m，1H)，5.76(d，J＝7.8，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.32(d，J＝9.7，1H)，7.73(d，J＝4.8，1H)，7.80(d，J＝9.7，1H)。
【０４６６】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.06，14.34，16.88，17.20，17.77，19.17，21.10，21.41，23.72，24.03，25.06，26.17，27.60，28.19，28.60，30.31，31.63，33.74，35.96，38.96，38.93，39.59，39.86，46.86，47.27，48.29，48.45，55.18，55.42，55.49，56.59，57.16，58.44，66.43，69.14，71.30，79.05，79.40，114.29，130.21，130.54，156.06，158.83，168.80，169.87，170.51，170.64，170.94，171.31，172.59，173.45，174.92。
【０４６７】
ESI-MS  C59H94N8O15についての計算値1154.68。実測値m/z 1155.6(M+H)+。
【０４６８】
例103  [Hiv]3-[Ala]9-アプリジン(9ASHPL1)の合成
【化２８６】
2004502702.tif 000293
9BASHPL2(8mg，6.92μmol)を含むフラスコに、無水ジオキサン(1.5mL，5.3N，7.9mmol)中の塩酸の溶液を添加した。得られた溶液を室温で５時間、又は出発物質が完全に消滅するまで(TLC)撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮して残渣DCM中に溶解させ、再び濃縮した。白色の泡状の粗成物をDCM/hex(2mL/4mL)を用いて沈澱させ、9ASHPL1(7.2mg，quant.)を白色の固体で得た。
【０４６９】
ESI-MS  C54H86N8O13についての計算値1054.6。実測値m/z：1055.6(M+H)+。
【０４７０】
例104  [Hiv]3-[Boc-Pro]8-ジデムニン A(8PSHPL2)の合成
【化２８７】
2004502702.tif 000294
9ZASHPL2の合成について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)、Boc-Pro-OH(13mg，57μmol)、DIPCDI(5μL)、およびDCM(300μL)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，勾配 10分でACN/H2O 85:15〜100:0(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝18.7分)による精製後、標題化合物(9mg，74％)を白色の固体で得た。
【０４７１】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，24H)，1.12-2.30(m，22H)，1.47(s，9H)，2.41(m，1H)，3.04(s，3H)，3.10-3.74(m，7H)，3.78(s，3H)，3.91(m，1H)，4.01(m，1H)，4.31(m，1H)，4.59(m，1H)，4.87(m，1H)，5.02(d，J＝4.8，1H)，5.16(m，IH)，5.36(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.17(d，J＝6.3，1H)，7.35(d，J＝9.7，1H)，7.85(d，J＝9.7，1H)。
【０４７２】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ12.04，14.41，16.76，17.97，19.12，21.03，21.66，23.92，24.00，24.77，25.09，25.20，27.53，28.21，28.72，29.67，30.35，31.23，33.80，34.30，36.24，39.05，39.37，39.80，46.90，47.33，48.42，54.48，55.49，55.58，55.84，57.12，58.08，66.31，69.11，71.05，79.23，80.28，114.29，130.23，130.59，154.91，158.82，168.37，169.88，170.66，170.86，171.28，171.40，174.10，174.79。
【０４７３】
ESI-MS  C56H91N7O14についての計算値：1085.6。実測値m/z：1086.7(M+H)+。
【０４７４】
例105  [Hiv]3-[Pro]8-ジデムニン A(8PSHPL1)の合成
【化２８８】
2004502702.tif 000295
9ASHPL1の合成について記載された手順に従い、8PSHPL2(7mg，6.4μmol)から出発し、標題化合物(6mg，quant.)を白色の固体で得た。
【０４７５】
ESI-MS  C51H81N7O12についての計算値：983.59。実測値m/z：984.6(M+H)+。
【０４７６】
例106  [Hiv]3-[Boc-Val]8-ジデムニン A(8VSHPL2)の合成
【化２８９】
2004502702.tif 000296
9ZASHPL2の合成について記載された手順に従い、SHPL2(10mg，11.2μmol)、Boc-Val-OH(12mg，56μmol)、DIPCDI(5μL)、およびDCM(300μL）から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，勾配 10分でACN/H2O 85:15〜100:0(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝22.1分)による精製後、標題化合物(9mg，82％)を白色の固体で得た。
【０４７７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，30H)，1.12-1.82(m，12H)，1.45(s，9H)，1.84-2.40(m，6H)，2.56(s，3H)，2.96(s，3H)，2.97(m，3H)，3.13(m，1H)，3.35(m，1H)，3.56(m，1H)，3.65(m，2H)，3.79(s，3H)，3.85(m，1H)，4.03(m，1H)，4.24(m，1H)，4.41(m，1H)，4.61(m，1H)，4.88(m，1H)，4.99(d，J1＝5.3，1H)，5.07(m，1H)，5.19(m，1H)，5.60(d，J＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.03(d，J＝8.7，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.46(d，J＝10.2，1H)，7.84(d，J＝9.2，1H)。
【０４７８】
ESI-MS  C56H91N7O14についての計算値：1085.6。実測値m/z：1086.7(M+H)+。
【０４７９】
例107  [Hiv]3-[Val]3-ジデムニン A(8VSHPL1)の合成
【化２９０】
2004502702.tif 000297
9ASHPL1の合成について記載された手順に従い、8VSHPL2(8mg，7.4μmol)から出発し、標題化合物(7mg，quant.)を白色の固体で得た。
【０４８０】
ESI-MS  C51H83N7O12についての計算値：985.61。実測値：(m/z)：986.6(M+H)+。
【０４８１】
例108  [Hiv]3-[Val]8-[イソブチリル]9-ジデムニン A(8V9ISHPL1)の合成
【化２９１】
2004502702.tif 000298
DCM(200μmL)中の8VSHPL1(6mg，5.8μmol)の溶液に、０℃にてAr下で、NMM(3.3μL，30μmol)、および塩化イソブチリル(2μL，19μmol)を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をDCM(5mL)を用いて希釈し、KHSO4水溶液(5mL，10％)、HCO3Na水溶液(5mL，飽和)、および塩水(5mL)を連続的に用いて洗浄した。有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、8V9ISHPL1(6mg，97％)を白色の固体で得た。
【０４８２】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.10(m，36H)，1.12-1.85(m，10H)，1.90-2.45(m，6H)，2.56(s，3H)，2.90(m，1H)，3.00(s，3H)，3.13(m，2H)，3.36(dd，J1＝4.3，J2＝14.1，1H)，3.64(m，6H)，3.78(s，3H)，3.87(m，1H)，3.97(m，1H)，4.21(m，1H)，4.34(m，2H)，4.61(m，1H)，4.87(m，1H)，4.98(d，J＝4.8，1H)，5.17(m，2H)，6.24(d，J＝6.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.32(d，J＝6.3，1H)，7.35(d，J＝4.3，1H)，7.81(d，J＝9.7，1H)。
【０４８３】
ESI-MS  C55H89N7O13についての計算値，1055.6。実測値m/z：1056.7(M+H)+。
【０４８４】
例109  [クマリン]8-ジデムニン A(8CSAPL1)の合成
【化２９２】
2004502702.tif 000299
9ZASHPL2の合成について記載された手順に従い、SAPL2(20mg，21μmol)およびクマリン-3-カルボン酸(20mg，107μmol)から出発し、HPLC(HyperPrep PEP 100 C18，アイソクラチックACN/H2O 85:15(流速：7mL／分，250×21mm，270nmで，tR＝16.5分)による精製後、標題化合物(18mg，76％)を白色の固体で得た。
【０４８５】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-2.50(m，22H)，2.56(s，3H)，2.92(s，3H)，3.08-3.25(m，2H)，3.90(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，3.92-4.25(m，3H)，4.60(m，1H)，4.80(m，2H)，5.15(m，1H)，5.18(d，J＝3.4，1H)，5.28(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.20(d，J＝6.3，1H)，7.37(m，2H)，7.45(d，J＝9.7，1H)，7.58(m，2H)，7.96(m，1H)，8.23(m，1H)。
【０４８６】
ESI-MS  C59H82N6O15についての計算値：1114.58。実測値：1116.3(M+H)+。
【０４８７】
例110  クマリン-3-カルボニルアミノ-酢酸メチルエステル(8G9C2)の合成
【化２９３】
2004502702.tif 000300
メチル-グリシン(89mg，1.00mmol)、3-カルボキシクマリン、無水DCM(25mL)を含んだ丸底フラスコに、Ar下で、N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチル-カルボジイミドヒドロクロライド(EDC)(479mg，2.50mmol)、およびDMAP(489mg，4.00mmol)を室温で添加した。得られた混合物を１時間30分撹拌した（完全な変換がTLCにより観察された)。次いで、DCM(20mL)を添加し、溶液をNaHCO3水溶液(10mL，飽和)、および塩水(10mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。得られた橙色の固体をフラッシュLC(シリカゲル，勾配hex：EtOAc 1:1乃至2:1)により精製し、標題化合物(445mg，quant)を無色の油状物で得た。Rf＝0.08(Hex/EtOAc 1:1)。
【０４８８】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.79(s，3H)，4.25(d，J＝5.4，2H)，7.40(m，2H)，7.74(d，J＝7.3，1H)，7.68(m，2H)，8.91(s，1H)，9.25(s，1H)。
【０４８９】
ESI-MS  C13H11NO5についての計算値：261.06。実測値：283.1(M+Na)+。
【０４９０】
例111  クマリン-3-カルボニルアミノ-酢酸(8G9C1)の合成
【化２９４】
2004502702.tif 000301
THF(12mL)中のクマリン-3-カルボニルアミノ-酢酸メチルエステル(312mg，1.19mmol)の溶液を、Ar雰囲気下にて０℃で（氷槽）、H2O(0.2M)中のLiOHの溶液に滴下添加した。反応混合物を、TLCにより完全な変換が観察されるまで（２時間）室温で激しく撹拌した。溶液を部分的に濃縮し、Et2Oを添加した(10mL)。有機層をNaHCO3(10mL，飽和)で洗浄し、合体した水層を、10％KHSO4(pH＝３〜４)を用いて酸性にし、エーテル(3×20mL)を用いて抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、8G9C1(280mg，95％)を白色の固体で得た。
【０４９１】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.18(d，J＝5.3，2H)，7.41(m，1H)，7.45(d，J＝7.8，1H)，7.74(d，J＝7.3，1H)，7.78(t，J＝8.3，1H)，7.85(d，J＝7.8，1H)，8.89(s，1H)，9.41(m，1H)。
【０４９２】
ESI-MS  C12H9NO5についての計算値：247.05。実測値：248.0(M+H)+。
【０４９３】
例112  [Gly]8-[クマリン]9-ジデムニン A(8G9CSAPL1)の合成
【化２９５】
2004502702.tif 000302
9ZASHPL2の合成について記載された手順に従い、SAPL2(20mg，21μmol)、およびクマリン-3-カルボニルアミノ酢酸(26mg，105μL)から出発し、HPLC(Symetry Prep TM C18，定組成ACN/H2O 60:40(流速：3mL／分，150×7.8mm，270nmで，tR＝17.5分)を経て、標題化合物(18mg，72％)を白色の固体で得た。
【０４９４】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，24H)，1.23-2.17(m，21H)，2.30-2.44(m，1H)，2.56(s，3H)，3.01(s，3H)，3.10-3.24(m，2H)，3.40(dd，J1＝5.4，J2＝14.2，1H)，3.59-3.74(m，3H)，3.79(s，3H)，3.99-4.21(m，4H)，4.37-4.44(m，1H)，4.60(m，1H)，4.68(m，1H)，4.81(t，J＝9.8，1H)，5.18(d，J＝3.4，1H)，5.25(dd，J1＝2.9，J2＝5.9，1H)，5.20-5.45(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.19-7.28(m，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.63-7.72(m，2H)，7.88(d，J＝8.3，2H)，9.00(s，1H)，9.57(m，1H)。
【０４９５】
ESI-MS  C61H85N7O16についての計算値：1171.61。実測値：1172.5(M+H)+。
【０４９６】
例113  N-メチルスルホニル-Pro-OBz(P2)の合成
【化２９６】
2004502702.tif 000303
DCM(25mL，無水)中のPro-OBn(HCl)(300mg，1.24mmol)の溶液に、０℃にてAr下で、DIPEA(0.7μL)、および塩化メタンスルホニル(116μL)をシリンジにより滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。DCM(10mL)を添加し、溶液を水溶液KHSO4(15mL，10％)、NaHCO3水溶液(15mL，飽和)、および塩水(15mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧にまで濃縮し、純粋なP2(350mg，1.24mmol，quant)を白色の固体で得た。Rf＝0.55(Hex/AcOEt 1:1)。
【０４９７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.91-2.08(m，3H)，2.19-2.31(m，1H)，2.93(s，3H)，3.38-3.54(m，2H)，3.65(s，3H)，4.51(dd，J1＝3.4，J2＝8.3，1H)，5.11(d，J＝12.2，1H)，5.18(d，J＝12.2，1H)，7.31(m，5H)。
【０４９８】
ESI-MS  C13H17NO4Sについての計算値：283.09。実測値：284.1(M+H)+。
【０４９９】
例114  N-メチルスルホニル-Pro-OH(P1)の合成
【化２９７】
2004502702.tif 000304
IPA：H2O(26mL：13mL)中の、N-メチルスルホニル-Pro-OBz(P2)(250mg，0.88mmol)、およびPd(OH)2/C(20％Pd，100mg，40％w/w)の脱気した混合物を、H2を用いて飽和し、水素ガスの１atmを維持しながら３時間撹拌した。次いで、この混合物をテフロンフィルタ(0.45μm)を介して濾過し、真空下で濃縮し、さらに精製することなく標題化合物(128mg，75％収率)を白色の固体で得た。
【０５００】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.94-2.03(m，2H)，2.07-2.14(m，1H)，2.22-2.35(m，1H)，2.96(s，3H)，3.44(m，2H)，4.44(dd，J1＝3.9，J2＝8.8，2H)，9.10(m，1H)。
【０５０１】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ24.96，31.08，38.46，48.06，60.66，174.75。
【０５０２】
ESI-MS  C6H11NO4Sについての計算値：193.22。実測値：194.0(M+H)+。
【０５０３】
例115  [メチルスルホニル]9-アプリジン(9MSAPL1)の合成
【化２９８】
2004502702.tif 000305
9ZASHPL2の合成について記載された手順に従い、SAPL2(10mg，10.7μmol)、およびN-メチルスルホニル-Pro-OH(10mg，53μmol)から出発し、HPLC(Symetry Prep C18，定組成ACN/H2O 60:40(流速：3mL／分，150×7.8mm，270nmで，tR＝9分)による精製後、標題化合物(9mg，74％)を白色の固体で得た。
【０５０４】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-2.50(m，26H)，2.56(s，3H)，2.93(m，1H)，3.04(s，3H)，3.06(s，3H)，3.08-3.25(m，2H)，3.28-3.50(m，2H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，4.05(m，2H)，4.17(m，1H)，4.60(m，2H)，4.81(m，2H)，5.10(m，1H)，5.19(d，J＝3.4，1H)，5.33(m，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，6.86(m，1H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.09(m，1H)，7.82(d，J＝9.2，1H)。
【０５０５】
ESI-MS  C55H87N7O15Sについての計算値：1117.60。実測値：1118.7(M+H)+。
【０５０６】
例116  [メチルスルホニル]8-ジデムニン A(8MSAPL1)の合成
【化２９９】
2004502702.tif 000306
DCM(200μL，無水)中のSAPL2(10mg，10.7μmol)の溶液に、０℃にてAr下で、DIPEA(3μL)、および塩化メタンスルホニル(0.85μL）を添加した。反応混合物を５℃で一晩撹拌した。DCM(10mL)を添加し、溶液を水溶液KHSO4(5mL，10％)、NaHCO3水溶液(5mL，飽和)、および塩水(5mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して減圧し、純粋な8MSAPL1(11mg，quant)を白色の固体で得た。
【０５０７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83-0.97(m，24H)，1.10-1.45(m，10H)，1.50-1.65(m，5H)，1.76-1.82(m，2H)，2.00-2.20(m，3H)，2.27-2.36(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.56(s，3H)，2.90(s，3H)，3.02(s，3H)，3.08(d，J＝16.6，1H)，3.17(dd，J1＝10.7，J2＝14.1，1H)，3.37(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，3.99-4.11(m，3H)，4.49(m，1H)，4.59(m，1H)，4.78(m，2H)，5.06(m，1H)，5.19(d，J＝3.9，1H)，6.68(d，J＝8.8，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.33(d，J＝9.8，1H)，7.61(d，J＝8.8，1H)。
【０５０８】
ESI-MS  C50H80N6O14Sについての計算値：1020.55。実測値：1022.1(M+H)+。
【０５０９】
例117  [ビオチン]8-ジデムニン A(8BISAPL1)の合成
【化３００】
2004502702.tif 000307
無水DCM(400μL)中のHATU(24mg，61μmol)、HOAt(8mg，63μmol)、SAPL2(20mg，21.4μmol)、およびd-ビオチン(7.8mg，32μmol)の溶液に、０℃にてAr下で、NMMをシリンジにより滴下添加した。得られた混合物を２時間０℃で、次いで室温でさらに14時間撹拌した。DCM(10mL)を添加し、溶液を、KHSO4水溶液(5mL，10％)、NaHCO3水溶液(5mL，飽和)、および塩水(5mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。HPLC(Symetry Prep C18，勾配 10分でACN/H2O 60:40〜100:0(流速：3mL／分，150×7.8mm，270nmで，tR＝6分)による精製後、標題化合物(18mg，72％)を白色の固体で得た。
【０５１０】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-1.00(m，24H)，1.20-1.98(m，23H)，2.00-2.62(m，7H)，2.53(s，3H)，2.80-3.00(m，2H)，2.86(s，3H)，3.16(m，2H)，3.35(m，2H)，3.57(m，2H)，3.70(m，1H)，3.79(s，3H)，4.01(m，2H)，4.10(m，1H)，4.31(m，1H)，4.46(m，1H)，4.56(m，1H)，4.82(m，2H)，5.00(m，1H)，5.14(m，2H)，5.67(s，1H)，6.23(s，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.28(d，J＝8.5，1H)，7.35(d，J＝7.8，1H)，8.01(d，J＝8.7，1H)。
【０５１１】
ESI-MS  C59H92N8O14Sについての計算値：1168.65。実測値：1169.6(M+H)+。
【０５１２】
例118  [フェニルウレア]8-ジデムニン A(8PUSAPL1)の合成
【化３０１】
2004502702.tif 000308
DCM(200μL，無水)中のSAPL2(10mg，10.7μmol)の溶液に、０℃にてAr下で、フェニルイソシアネート(1.3μL，12μmol)を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。DCM(10mL)を添加し、溶液を、KHSO4水溶液(5mL，10％)、NaHCO3水溶液(5mL，飽和)、および塩水(5mL)を連続的に用いて洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧にまで濃縮し、純粋な8PUSAPL1(11mg，94％)を白色の固体で得た。
【０５１３】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，24H)，1.11-1.43(m，4H)，1.22(d，J＝6.8，3H)，1.35(d，J＝6.8，3H)，1.49-1.83(m，5H)，1.73(s，3H)，2.02(m，1H)，2.14(m，2H)，2.34(dt，J1＝3.4，J2＝6.8，1H)，2.54(s，3H)，2.91(s，3H)，3.04(d，J＝16.6，1H)，3.17(dd，J1＝11.2，J2＝14.6，1H)，3.36(dd，J1＝3.9，J2＝14.2，1H)，3.57(dd，J1＝4.4，J2＝10.7，1H)，3.59-3.63(m，1H)，3.67-3.75(m，1H)，3.79(s，3H)，3.96-4.10(m，2H)，4.19(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，1H)，4.74(dd，J1＝3.9，Ja＝8.8，1H)，4.78-4.85(m，1H)，5.05(m，2H)，5.17(d，J＝3.4，1H)，6.52(s，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.03-7.09(m，3H)，7.22-7.32(m，4H)，7.39(d，J＝8.3，2H)，7.93(d，J＝8.8，1H)。
【０５１４】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.70，15.51，17.16，18.74，21.11，22.41，23.29，23.98，24.94，25.10，25.32，26.97，28.18，30.36，31.57，34.44，36.51，38.86，41.64，45.23，47.30，49.80，50.08，54.60，55.50，56.06，57.51，62.77，66.45，68.17，70.72，81.93，114.36，120.76，123.86，129.12，130.04，130.57，138.78，141.00，157.78，158.87，169.92，170.68，171.49，172.43，173.44，181.47，192.38，204.93，206.66。
【０５１５】
ESI-MS  C56H83N7O13についての計算値：1161.60。実測値：1062.6(M+H)+。
【０５１６】
例119  [フェニルチオウレア]8-ジデムニン A(8PTSAPL1)の合成
【化３０２】
2004502702.tif 000309
8PUSAPL1の合成のための手順に従い、SAPL2(10mg，10.7μmol)、およびフェニルチオイソシアネート(1.3μL，12μmol)から出発し、15時間の撹拌後、さらに精製することなく標題化合物(11mg，93％)を白色の固体で得た。
【０５１７】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-0.99(m，24H)，1.14-1.46(m，9H)，1.46-1.78(m，9H)，1.98-2.19(m，3H)，2.34(m，1H)，2.54(s，3H)，2.91(m，1H)，3.00(s，3H)，3.08-3.21(m，1H)，3.36(dd，J1＝4.4，Ja＝14.1，1H)，3.55-3.64(m，2H)，3.66-3.74(m，1H)，3.79(s，3H)，3.96-4.12(m，2H)，4.21(q，J＝6.8，1H)，4.59(t，J＝5.3，1H)，4.75(dd，J1＝3.4，J2＝8.3，1H)，4.83(t，J＝10.3，1H)，5.05-5.12(m，2H)，5.16(d，J＝3.4，1H)，6.30(t，J＝7.3，1H)，6.84(d，J＝8.3，2H)，7.07(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.37(m，6H)，7.93(d，J＝8.8，1H)，8.08(d，J＝8.8，1H)。
【０５１８】
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ11.68，15.28，15.85，17.15，18.73，21.12，22.73，23.66，24.01，25.13，25.33，26.62，28.16，29.92，31.53，32.42，32.90，34.41，36.77，38.86，41.69，47.28，50.12，55.50，56.48，57.51，59.87，66.47，70.75，81.91，114.37，125.25，125.95，126.57，127.54，129.12，129.77，130.06，130.57，135.43，158.88，168.54，169.90，170.70，171.49，172.38，190.41。
【０５１９】
ESI-MS  C56H83N7O12Sについての計算値：1077.58。実測値：1078.5(M+H)+。
【０５２０】
例120  [ブチルウレア]8-ジデムニン A(8BUSAPL1)の合成
【化３０３】
2004502702.tif 000310
8PUSAPL1の合成のための手順に従い、SAPL2(10mg，10.7μmol)、およびブチルチオイソシアネート(1.4μL，12μmol)から出発し、４時間撹拌した後、さらに精製することなく標題化合物(9mg，78％)を白色の固体で得た。
【０５２１】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，24H)，1.10-1.80(m，24H)，2.03(m，1H)，2.13(m，2H)，2.33(m，1H)，2.55(s，3H)，2.72(s，3H)，3.02(d，J＝16.1，1H)，3.17(dd，J1＝11.2，J2＝14.2，1H)，3.23-3.40(m，3H)，3.62-3.78(m，3H)，3.79(s，3H)，4.03(m，2H)，4.19(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，2H)，4.71(dd，J1＝3.4，J2＝8.3，1H)，4.82(m，1H)，5.00(m，2H)，5.16(d，J＝3.4，1H)，5.22-5.28(m，2H)，6.85(d，J＝8.8，2H)，7.08(d，J＝8.3，2H)，7.21-7.29(m，1H)，7.96(d，J＝9.2，1H)。
【０５２２】
ESI-MS  C54H87N7O13についての計算値：1041.64。実測値：1042.7(M+H)+。
【０５２３】
例121  [ブチルチオウレア]8-ジデムニン A(8BTSAPL1)の合成
【化３０４】
2004502702.tif 000311
8PUSAPL1の合成のための手順に従い、SAPL2(10mg，10.7μmol)、およびブチルチオイソシアネート(1.5μL，12μmol)から出発し、反応の15時間後、さらに精製することなく標題化合物(10mg，86％)を白色の固体で得た。
【０５２４】
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.97(m，24H)，1.14-1.78(m，27H)，1.99-2.14(m，3H)，2.34(m，1H)，2.55(s，3H)，2.88(s，3H)，3.01(d，J＝16.6，1H)，3.16(dd，J1＝11.2，J2＝14.6，1H)，3.36(dd，J1＝4.4，J2＝14.2，1H)，3.49-3.74(m，3H)，3.79(s，3H)，4.02(d，J＝6.8，2H)，4.21(q，J＝6.8，1H)，4.58(m，1H)，4.70(dd，J1＝2.9，J2＝8.3，1H)，4.82(t，J＝10.3，1H)，5.07-5.12(m，2H)，5.09(d，J＝3.9，1H)，5.60(m，1H)，6.36(dd，J1＝5.4，J2＝8.3，1H)，6.84(d，J＝8.8，2H)，7.08(d，J＝8.8，2H)，7.84(d，J＝8.3，1H)，7.91(d，J＝9.3，1H)。
【０５２５】
ESI-MS  C54H87N7O12Sについての計算値：1057.61。実測値：1080.7(M+Na)+。