【手続補正書】
【提出日】平成16年11月18日(2004.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトまたは動物の骨に適用される骨内インプラントであって、インプラントの表面がチタンまたはチタン合金で製造され、前記インプラントが滑らかなまたは粗い表面テキスチャを有し、前記表面が、一般式（Ｉ）：
Ａ−［Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2］p                （Ｉ）
（式中、ＡはＡ1またはＡ2を意味し、
Ａ1は、ｎ個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状または環状の、飽和または不飽和の炭化水素残基の残基であり、前記残基はヒドロキシルおよび／またはカルボキシルによって置換され、および場合により１つ以上の酸素原子および／またはイオウ原子および／または窒素原子によってさらに中断されていてもよく、ｐ個のホスホン酸基を保有し、ここで
ｎは１〜７０、好ましくは１〜４０、好ましくは１〜２２の数であり、
ｎが１であり、かつｐが２であるとき、Ａは−ＣＨ2−であり；あるいは
ｎが１であるとき、ｐは３または４、好ましくは３であり、あるいは
ｎが２〜１０であるとき、各ホスホン酸基またはホスホン酸エステル基が同じ分子内の異なる炭素原子に結合されているという条件で、ｐは２であり、あるいは
ｎが２〜１０であるとき、ｐは３、４、５、または６；好ましくは３、４、または５、好ましくは３または４であり；あるいは
ｎが１１〜７０であるとき、ｐは２、３、４、５、または６；好ましくは２、３、４、または５；好ましくは２、３、または４であるか；あるいは、
ＡはＡ2を意味し、
Ａ2は、アミノ酸の残基またはタンパク質もしくはポリペプチドのそれぞれのアミノ酸配列の残基、好ましくはトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）のスーパーファミリーの残基であり；あるいは特定の薬物分子の残基であり、ここで
各残基Ａ2がｐ個のホスホン酸基を保有し、
Ａ2がアミノ酸の残基またはタンパク質もしくはポリペプチドのそれぞれのアミノ酸配列の残基であるとき、ｐは１〜６、好ましくは１、２、３、または４、好ましくは１、２、または３であり；あるいは
Ａ2は本来いかなるホスホン基も有さず、場合によりＡ1に対して示された定義に属する特定の薬物分子の残基であるとき、ｐは１または３〜６、好ましくは１である）
に対応する少なくとも１つの有機化合物、またはその薬学的に許容される誘導体であって、好ましくはそのエステル、アミドまたは塩、で処理されていることを特徴とする骨内インプラント。
【請求項２】
Ａ1が、式−（ＣnＨ2n+2-p）−［式中、ｎは１〜７０、好ましくは１〜４０、好ましくは１〜２２を意味する］の飽和炭化水素の残基である、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
薬学的に許容される塩がアルカリ塩、好ましくはナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１または２に記載のインプラント。
【請求項４】
薬学的に許容されるエステルが、ホスホン酸アルキルまたは酢酸エチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、ポリホスホン酸、好ましくはメチレンジホスホン酸、エタン−１，２−ジホスホン酸、プロパン−１，３−ジホスホン酸、エタン−１，１，２−トリホスホン酸、ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、ヘキサン−２，２，６−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、ヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸、および／もしくはノナン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、またはそのエステルもしくは塩から選択されるポリホスホン酸である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物がエステル、好ましくはメチレンジホスホン酸テトライソプロピル、エタン−１，１，２−トリホスホン酸ヘキサエチル、ブタン−１，１，４−トリホスホン酸ヘキサイソプロピル、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸ヘキサイソプロピル、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸ヘキサイソプロピル、ヘキサン−２，２，６−トリホスホン酸ヘキサイソプロピル、プロパン−１，１，３，３−テトラホスホン酸オクタイソプロピル、ヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸オクタイソプロピル、ノナン−１，５，５，９−テトラホスホン酸オクタイソプロピルである、請求項４に記載のインプラント。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、成長因子のスーパーファミリーのメンバーによって規定されたトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）、好ましくはＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＴＧＦ−β４、およびＴＧＦ−β５であり、ここでつねにぺプチド鎖が少なくとも１つのアルキルホスホン酸基、またはその誘導体であって、好ましくはそのエステル、アミドまたは塩、を含むように改変されている、請求項１に記載のインプラント。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、好ましくはＢＭＰ−２（ＢＭＰ−２ａ）、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４（ＢＭＰ−２ｂ）、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８（ＯＰ−２）、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３であり、ここでペプチド鎖が少なくとも１つのアルキルホスホン酸基、またはその誘導体であって、好ましくはそのエステル、アミドまたは塩、を含むように改変されている、請求項１に記載のインプラント。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、２−アミノ−４，４−ビス−（ジエトキシ−ホスホリル）−酪酸、２−アミノ−５−（ジエトキシ−ホスホリル）−ペンタン酸、および／または２−アミノ−４−ホスホノ酪酸である、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、主要な２０種のアミノ酸、好ましくはアルギニン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、バリン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、リジンの１つであり、そのアミノ酸が少なくとも１つのアルキルホスホン酸基、またはその誘導体であって、好ましくはそのエステル、アミドまたは塩、を含むように改変されている、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物が、ＲＧＤ含有ペプチド、好ましくは、少なくとも１つのアルキルホスホン酸基、またはその誘導体であって、好ましくはそのエステル、アミドまたは塩、を含むように改変されているＲＧＤＳペプチド、ＧＲＧＤＳペプチド、ＲＧＤＶペプチド、ＲＧＤＥペプチド、および／またはＲＧＤＴペプチドである、請求項１に記載のインプラント。
【請求項１２】
前記表面が、少なくとも１つの式（Ｉ）の有機化合物またはその塩もしくはエステルまたはその混合物で処理されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のインプラントの製造方法。
【請求項１３】
スクリュー、プレート、釘、ピン、および特別に形成された部品の形状のインプラントであって、医療、より具体的には、整形外科において破損または疾患のある骨を置換もしくは強化するために、および歯科において義歯を固定するために、または骨固定された補聴器をヒトまたは動物の骨格構造に固定するために、補綴物として用いることができる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１４】
前記インプラントが、プラスチックまたは金属のパッケージング材料、好ましくは場合により排気され、または不活性気体もしくは不活性液体で充填された気密パッケージングで包装されている、請求項１３に記載のインプラント。
【請求項１５】
前記パッケージングが、無機塩および／または式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはエステルを、好ましくは水の１．０×１０-5mol／１０ml〜５×１０-2mol／１０ml、好ましくは５×１０-4mol／１０ml〜２．０×１０-2mol／１０mlの濃度で含有する純水で充填されている、請求項１４に記載のインプラント。
【請求項１６】
ｐが３〜６、好ましくは３または４であり、ｎが４〜７０、好ましくは４〜４０、好ましくは４〜２２である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）に記載の化合物、その塩またはエステル。
【請求項１７】
ブタン−１，１，４−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５−トリホスホン酸、ペンタン−２，２，５−トリホスホン酸、ヘキサン−２，２，６−トリホスホン酸、ペンタン−１，１，５，５−テトラホスホン酸、ヘプタン−１，４，４，７−テトラホスホン酸、もしくはノナン−１，５，５，９−テトラホスホン酸、またはその塩もしくはエステルもしくはアミドである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
対応するエステルを酸の存在下に加水分解することを特徴とする、請求項１７に記載のそれらの酸の形態の化学化合物の製造方法。