【手続補正書】
【提出日】平成16年12月13日(2004.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】      明細書
【発明の名称】  ５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸化合物の製造法
【特許請求の範囲】
【請求項１】  下記式（Ｉ）
【化１】
2001335555.tif 000001
で表される３−シアノフェニルボロン酸をパラジウム錯体存在下、下記式（ＩＩ）
【化２】
2001335555.tif 000002
［式中、Ｒは水素または、直鎖もしくは分岐したＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表す。］
で表される５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸化合物と反応させることを特徴とする下記式（ＩＩＩ）
【化３】
2001335555.tif 000003
［式中、Ｒの定義は前記式（ＩＩ）におけるものと同じ。］
で表される５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸化合物の製造法。
【請求項２】  式（Ｉ）で表される３−シアノフェニルボロン酸が、下記式（ＩＶ）
【化４】
2001335555.tif 000004
で表される３−ホルミルフェニルボロン酸を有機溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて製造されたものである、請求項１に記載の５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸化合物の製造法。
【請求項３】  式（ＩＶ）で表される３−ホルミルフェニルボロン酸が、下記式（Ｖ）
【化５】
2001335555.tif 000005
［式中、Ｒ１は直鎖もしくは分岐したＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表す。］
で表される３−（ジアルコキシメチル）ブロモベンゼン化合物を有機溶媒中金属マグネシウムで処理し有機マグネシウム化合物とした後、ホウ酸トリアルキル類と反応させて製造されたものである、請求項２に記載の５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸化合物の製造法。
【請求項４】  式（ＩＩ）で表される５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸化合物が、下記式（ＶＩ）
【化６】
2001335555.tif 000006
［式中Ｒの定義は前記式（ＩＩ）におけるものと同じ。］
で表される５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸化合物を二酸化マンガンと反応させて製造されたものである、請求項１に記載の５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸化合物の製造法。
【請求項５】  式（ＶＩ）で表される５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸化合物が、下記式（ＶＩＩ）
【化７】
2001335555.tif 000007
［式中Ｒの定義は前記式（ＩＩ）におけるものと同じ。］
で表される５−ブロモ−イソフタル酸化合物を水素化ホウ素ナトリムで反応させて得た後に、アルコール及びベンゼン化合物を含有する混合溶媒を用いて精製して得られたものである、請求項４に記載の５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸化合物の製造法。
【化８】
2001335555.tif 000008
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、下記式（ＩＩＩ）
【化９】
2001335555.tif 000009
で示されるシアノビフェニル化合物の製造法に関する。詳しくは、新規な選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子（以下「ＦＸａ」と略する。）抑制剤の製造中間体として有用なシアノビフェニル化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、血栓抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、この抗トロンビン剤は抗凝固作用と共にトロンビンによる血小板の凝集作用も併せて抑制することから出血傾向を来す危険性のあることが知られており、凝固能のコントロールを容易に行えるものではなかった。
【０００３】
しかし、近年トロンビン阻害作用以外の作用機序に基づく抗凝固剤の開発が行われ、そのような抗凝固剤としてＷＯ９９／２６９１８号明細書に記載のビフェニルアミジン化合物が挙げられる。
【０００４】
ＦＸａ阻害剤の中間体に重要なビフェニル骨格の合成法（ＷＯ９９／２６９１８号明細書参照）としては、３−ブロモベンゾニトリルから合成した３−シアノフェニルボロン酸と５−ヨード−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸化合物をカップリング反応させて５−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシメチル安息香酸化合物を得るという方法が知られていた。しかし、３−シアノフェニルボロン酸を合成する際には、工業的には困難の伴う−７８℃と言う極低温反応を用いていたり、カップリング反応では高価なヨウ素化合物を用い、その精製に際しては工業的には困難なカラム精製を用いていた。このように、各反応において、数々の問題点を有していた。
【０００５】
ところで、一般にフェニルボロン酸化合物を合成する方法として、ハロゲン化ベンゼン化合物から有機金属試薬を調製した後、ホウ酸トリアルキルと反応させる方法が知られている（例えば、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｂｏｒｏｎ；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６１．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｌｅｍｅｎｔ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌａｎｄ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９７６；Ｖｏｌ．１．，Ｏｒｇａｎｏｂｏｒａｎｅ  Ｃｈｅｍｓｔｒｙ；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７５．等）。
【０００６】
しかし、有機金属試薬の中で、リチウム試薬を用いる場合には−７８℃と言う低温反応が必要であり、グリニャール試薬を用いる場合には、シアノ基を置換基に有するような化合物ではボロン酸化合物の調製は困難であった。
【０００７】
一方、芳香族ジエステル類の一方のエステル基のみを還元する方法（参考文献：特開平７−１７９３７号公報）が知られている。この方法を用いて、５−ブロモイソフタル酸化合物より５−ブロモ−３−ヒドロキシメチル安息香酸化合物を合成する際には、副生成物としてイソフタル酸の両方のエステル基が還元された５−ブロモ−３−ヒドロキシメチルベンジルアルコールが１０％前後副生し、この物を除く為に以降の工程で工業的に困難の伴うカラム精製を必要としていた。又、ボロン酸化合物とハロゲン化芳香族化合物のカップリング反応は通常鈴木カップリングとして（参考文献：Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｔａｌ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ＪＡＩ  Ｐｒｅｓ  Ｉｎｃ：Ｖｏｌ．６，ｐａｇｅ１８７−２４３．，Ｏｒａｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．，Ｖｏｌ．１．Ｎｏ．７．  ｐａｇｅ９６５−９６７（１９９９）等）知られており、一般に化合物により種々の反応条件が検討されている。そこで本反応においても、テトラブチルアンモニウムブロミドを用いる事無くカップリング反応を行う方法が望まれていた。
【０００８】
最後に、ヒドロキシメチル基を安価な二酸化マンガンを用いて酸化しホルミル基へ酸化する方法は種々知られている（参考文献：Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，５３，１８８９（１９７９），実験化学講座；Ｖｏｌ．２３．Ｐａｇｅ．２１）が、塩化メチレンの他溶剤へ代替が望まれていた。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ＷＯ９９／２６９１８号明細書に記載の臨床応用可能なＦＸａ抑制剤の製造中間体となる５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸化合物の新規製造方法を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、下記式（Ｉ）
【化１０】
2001335555.tif 000010
で表される３−シアノフェニルボロン酸をパラジウム錯体存在下、下記式（ＩＩ）
【化１１】
2001335555.tif 000011
［式中、Ｒは水素または、直鎖もしくは分岐したＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表す。］
で表される５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸化合物と反応させることを特徴とする下記式（ＩＩＩ）
【化１２】
2001335555.tif 000012
［式中、Ｒの定義は前記式（ＩＩ）におけるものと同じ。］
で表される５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸化合物の製造法を提供するものである。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明は、下記式（Ｖ）
【化１３】
2001335555.tif 000013
［式中、Ｒ１は直鎖もしくは分岐したＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表す。］
で表される３−（ジアルコキシメチル）ブロモベンゼン化合物を有機溶媒中金属マグネシウムで処理し有機マグネシウム化合物とした後、ホウ酸トリアルキル類と反応させる事を特徴とする前記、記載の式（ＩＶ）で表される３−ホルミルフェニルボロン酸の製造法に関する。
【００１２】
上記式（Ｖ）中のＲ１は直鎖もしくは分岐したＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表し、中でもメチル基、エチル基が好ましい。
【００１３】
上記３−ホルミルフェニルボロン酸の製造法において用いられる有機溶媒は、該製造法中の反応を妨げないものであれば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類もしくはこれらの混合溶媒を挙げることができ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルもしくはこれらの混合溶媒が好ましい。
【００１４】
また、該製造法において用いられる金属マグネシウムの量は、３−（ジアルコキシメチル）ブロモベンゼン化合物の０．６〜３倍モルであることが好ましい。
【００１５】
さらに、該製造法において用いられるホウ酸トリアルキル類としては、例えばホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリｎ−ブチル等を挙げることができ、中でもホウ酸トリメチルが好ましい。
【００１６】
該製造法において、有機マグネシウム化合物をホウ酸トリアルキル類と反応させる際の条件は、反応温度が−７０℃〜２０℃で、反応時間が０．５〜２４時間とすることができる。
【００１７】
本発明は、下記式（ＩＶ）
【化１４】
2001335555.tif 000014
で表される３−ホルミルフェニルボロン酸を有機溶媒中、塩酸ヒドロキシルアミンと反応させる事を特徴とする前記式（Ｉ）で表される３−シアノフェニルボロン酸の製造法に関する。
【００１８】
上記３−シアノフェニルボロン酸の製造法において用いられる有機溶媒としては例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸を挙げることができ、中でもギ酸が好ましい。該溶媒の量は３−ホルミルフェニルボロン酸の重量に対し５〜１５倍量とすることができる。
【００１９】
該製造法における反応条件は、反応温度が９０℃〜加熱還流条件で、反応時間が０．５〜２４時間、好ましくは５〜８時間とすることができる。
【００２０】
本発明は、下記式（ＶＩＩ）
【化１５】
2001335555.tif 000015
［式中Ｒの定義は前記式（ＩＩ）におけるものと同じ。］
で表される５−ブロモ−イソフタル酸化合物を水素化ホウ素ナトリムで反応させて得られた下記式（ＶＩ）で表される５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸化合物を、アルコール及びベンゼン化合物を含有する混合溶媒を用いて精製する方法に関する。
【００２１】
該混合溶媒のアルコールとしては、メタノールやエタノール、エチレングリコールが挙げられるが、水とベンゼン化合物への溶解度および副生成物の溶解度の点からメタノールが好ましい。
【００２２】
また該混合溶媒のベンゼン化合物としては、キシレンやトルエンなどのアルキル化ベンゼンを挙げることができるが、アルコールの溶解性の点からキシレンが好ましい。
【００２３】
該精製法としては、５−ブロモ−イソフタル酸化合物を水素化ホウ素ナトリムで反応させた後、得られた反応物をメタノールに溶解し水を加えた後、トルエン、キシレン等で５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸化合物を抽出する方法が挙げられる。
【００２４】
本発明は、下記式（ＶＩ）
【化１６】
2001335555.tif 000016
［式中Ｒの定義は前記式（ＩＩ）におけるものと同じ。］
で表される５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸化合物を二酸化マンガンと反応させる事を特徴とする前記式（ＩＩ）で表される５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸化合物の製造法に関する。
【００２５】
上記５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸化合物の製造法においては、式（ＶＩ）で表わされる５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸化合物をトルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ＴＨＦなどの有機溶媒中で二酸化マンガンと反応させることを特徴とする。
【００２６】
かかる反応に用いられる二酸化マンガンの量はは５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸化合物に対し、２〜１５倍モルである。
【００２７】
本発明は、下記式（Ｉ）
【化１７】
2001335555.tif 000017
で表される３−シアノフェニルボロン酸をパラジウム錯体存在下、下記式（ＩＩ）
【化１８】
2001335555.tif 000018
［式中、Ｒは水素または、直鎖もしくは分岐したＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表す。］
で表される５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸化合物と反応させることを特徴とする下記式（ＩＩＩ）
【化１９】
2001335555.tif 000019
［式中、Ｒの定義は前記式（ＩＩ）におけるものと同じ。］
で表される５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸化合物の製造法に関する。
【００２８】
詳しくは、下記式（Ｉ）
【化２０】
2001335555.tif 000020
で表される３−シアノフェニルボロン酸とパラジウム錯体及び塩基存在下、含水ジメチルホルムアミド中で下記式  （ＩＩ）
【化２１】
2001335555.tif 000021
［式中、Ｒは水素原子、または、直鎖もしくは分岐したＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を表す。］
で表される５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸化合物を、反応させ、反応液を濾過した後、水を加え析出物を集め、これを含水ＴＨＦと炭素数が１〜３のアルコール等より再結精製することを特徴とする下記式（ＩＩＩ）
【化２２】
2001335555.tif 000022
［式中、Ｒの定義は前記式（ＩＩ）におけるものと同じ。］
で表される５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸化合物の製造法に関する。
【００２９】
上記５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸化合物の製造法で用いられるパラジウム錯体としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の０価パラジウム錯体、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド等の２価パラジウム錯体等が挙げられ、中でも酢酸パラジウムが好ましい。また、該パラジウム錯体の量は、０．００１〜５０ｍｏｌ％とすることができる。
【００３０】
また、該製造法中で用いられる塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、  炭酸カリウム、リン酸カリウム水和物などが挙げられ、中でも、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムが好ましい。
【００３１】
該製造法における、反応温度は、３０℃〜１５０℃とすることができ、中でも５０℃〜１００℃が好ましい。また反応時間は、０．１〜２４時間とすることができ、中でも０．５〜１０時間が好ましい。
【００３２】
該製造法においては、反応後、反応液を濾過した後、水を加え析出物を集め、これを含水ＴＨＦと炭素数が１〜３のアルコール等より再結精製することを特徴とする。
【００３３】
かかる再結精製は、反応物に含水ＴＨＦを加え、加熱条件下溶解した後、アルコールを加え行うことが出来る。この時の含水ＴＨＦの含水量は０．５％〜１０％とすることができ、好ましくは１％〜５％である。用いる含水ＴＨＦの量は、反応物に対し１〜６倍量とすることができる。加熱条件としては５０℃〜１００℃が挙げられる。アルコールとしてはメタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール等が挙げられ、中でも２−プロパノールが好ましい。アルコールの量は含水ＴＨＦに対し１〜１０倍量とすることができる。
【００３４】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。ただし、本発明はこれらのものに限定されることはない。
【００３５】
［実施例１］
３−ホルミルフェニルボロン酸の合成
２Ｌ三つ口フラスコに金属マグネシウム２４．９ｇを入れた。３−（ジメトキメチル）ブロモベンゼン２１５．３４ｇのＴＨＦ１０９５ｍＬに溶かした溶液を調製した。上記３−（ジメトキメチル）ブロモベンゼン２１５．３４ｇのＴＨＦ溶液７５ｍＬを加えたところで、１，２−ジブロモエタン１．０７ｍＬをくわえた。発熱が始まったところで、残りの上記３−ジメトキメチルブロモベンゼンのＴＨＦ溶液を反応液が穏やかに還流する程度にゆっくり滴下した。滴下終了後、室温で１時間攪拌した。（グリニャール試薬）
３Ｌ三つ口フラスコにホウ酸トリメチル１５４．８ｍＬを入れ、ＴＨＦ９１５ｍＬを加えて溶かし、窒素気流下、氷冷攪拌した。ここに、前記で調製したグリニャール試薬をステンレスパイプを用い加えた。その後、氷冷下１時間攪拌し、そこへ硫酸水溶液（濃硫酸３０ｍＬ＋水４８０ｍＬ）を加え、室温に戻し２時間攪拌した。攪拌を止め、一晩静置した。
反応液の析出物を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣と同量の水を加え、１時間攪拌し、固体を濾取乾燥し、目的物１２３．４６ｇ（収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９〜８．１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）  ８．２〜８．３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）  １０．０４（ｓ，１Ｈ）
【００３６】
［実施例２］
３−シアノフェニルボロン酸の合成
３−ホルミルフェニルボロン酸１２３．４ｇ、塩酸ヒドロキシルアミン６８．６ｇ、ギ酸１０５０ｍＬ、ギ酸ナトリウム１１２．１ｇを、２Ｌ三つ口フラスコへいれ、加熱還流８時間行った。一晩静置放冷後、析出物がある時は、氷冷攪拌した（析出物が無い時は種を少し入れ攪拌する）。固体を濾取乾燥し、目的物８２．０ｇ（収率６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）  ７．９〜８．０（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）  ８．０〜８．１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【００３７】
［実施例３］
５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルの合成および精製
２Ｌ三つ口フラスコに５−ブロモイソフタル酸ジメチル１０９．２ｇを入れた。ここにＴＨＦ４００ｍＬを入れ、溶解後水素化ホウ素ナトリウム１６．６ｇを加えて氷冷下攪拌した。ここにメタノール４０．５ｍＬをＴＨＦ１５０ｍＬに溶かした溶液を加えた。その後反応液を氷冷し、５時間攪拌した後、水３８０ｍＬを加え反応を止め、１ｍｏｌ塩酸で反応液のｐＨを７とした。
反応液から酢酸エチル３８０ｍＬ、２００ｍＬで抽出を行った。有機層を合わせ、水３８０ｍＬ、飽和食塩水８０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、目的物の粗体９６．５ｇを得た。この物目的物と副生成物（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジルアルコール）の比は８８：１０（ｂｙ  ＮＭＲ）であった。
上記粗体をメタノール１６０ｍＬに溶かし、２Ｌ分液ロートに入れた。ここに水１６０ｍＬとキシレン１０００ｍＬを加え分液した。有機相をメタノール／水＝１／１溶液１６０ｍＬ、水１６０ｍＬ、飽和食塩水１６０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、目的物８１．９８ｇ（８３．３％）を得した。
この目的物と副生成物（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）ベンジルアルコール）の比は９６：１．８（ｂｙ  ＮＭＲ）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：３．９３（ｓ，３Ｈ）  ４．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）  ７．７３（ｓ，１Ｈ）  ７．９５（ｓ，１Ｈ）  ８．０９（ｓ，１Ｈ）
【００３８】
［実施例４］
５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸メチルの合成および精製
３Ｌ三つ口フラスコに５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル２５３．１６ｇをいれ、トルエン２０００ｍＬに溶かし、攪拌した。ここに二酸化マンガン４４９ｇを入れ、１０５℃に加熱して攪拌を７時間行った。放冷後、ろ過し、濾液を濃縮し、目的物２３６．７９ｇ（９４．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：３．９８（ｓ，３Ｈ）  ８．１〜８．３（ｍ，１Ｈ）  ８．３〜８．６（ｍ，２Ｈ）  １０．０（ｓ，１Ｈ）
【００３９】
［実施例５］
５−（３−シアノフェニル）−３−ホルミル安息香酸メチルの合成
２０００ｍＬ三つ口フラスコに３−シアノフェニルボロン酸６７．６５ｇ、重曹１１６．０ｇ、及び５−ブロモ−３−ホルミル安息香酸メチル１１１．９をＤＭＦ１４２ｍＬに溶解した液を入れた。、ＤＭＦ５９２ｍＬと水１４９ｍＬを加え、アルゴンガスで置換後、酢酸パラジウム０．２２３１ｇを加え８０℃で加熱攪拌６．５時間行った。反応液を温時ろ過して不溶物を除いた。濾液を再度８０℃で加熱攪拌し、ここに水５８５ｍＬをゆっくり加えた。放冷後、析出物を濾取し、固体を水５９０ｍＬで洗浄後、乾燥し、目的物１０３．１５ｇを得た（収率８４．５％）。
再結精製
乾燥した固体５０ｇを２Ｌ三つ口フラスコに入れ、３％含水ＴＨＦ１５０ｍＬを加えて８０℃加熱下溶解し、この溶液を温時ろ過し、濾液を再度加熱、溶解し、２−プロパノール７５０ｍＬを加えた。
放冷後析出物を濾取乾燥し、目的物４５．１９ｇを得た（再結収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：４．０２（ｓ，３Ｈ）  ７．５〜７．８（ｍ，２Ｈ）  ７．８〜８．０（ｍ，２Ｈ）  ８．２〜８．３（ｍ，１Ｈ）  ８．４〜８．６（ｍ，２Ｈ）  １０．２（ｓ，１Ｈ）