【誤訳訂正書】
【提出日】平成16年3月1日(2004.3.1)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式ＩＩによって表わされる化合物：
【化１】
2002543185.tif 000001
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
（１）Ｒａは、Ｒ８ａ−フェニル、Ｒ８ｂ−ピリジル、Ｒ８ｂ−チオフェニルまたはＲ８−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−フェニル；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−置換６−員ヘテロアリール；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−置換６−員ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１２、Ｒ１３−置換５−員ヘテロアリール；ナフチル；フルオレニル；
【化２】
2002543185.tif 000002
であり；
Ｒ３ は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ナフチル、Ｒ８−ナフチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリールまたはＲ８−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ８ は、以下：
【化３】
2002543185.tif 000003
からなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり、ここでＸは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ８ａは、以下：
【化４】
2002543185.tif 000004
からなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり、ここでＸは、上記のように定義され；
Ｒ８ｂは、以下：
【化５】
2002543185.tif 000005
からなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり、ここでＸは、上記のように定義され；
Ｒ９ およびＲ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、−ＯＣＦ３および−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、以下：
【化６】
2002543185.tif 000006
であり；
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２またはＲ１４−フェニルであり；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は一緒になってＣ２−Ｃ５アルキレン基となり、そして該Ｒ１５およびＲ１６が結合する炭素は、３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；あるいは
（２）Ｒａは、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジルもしくはＲ８−チオフェニルであり；
Ｒ２は、以下：
【化７】
2002543185.tif 000007
であり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、（１）において定義される、化合物。
【請求項２】
以下の構造式：
【化８】
2002543185.tif 000008
によって表わされる化合物からなる群より選択される化合物であって、ここで、Ｒ、Ｒ３、Ｒ６およびＲ２は、以下の表：
【化９】
2002543185.tif 000009
2002543185.tif 000010
2002543185.tif 000011
2002543185.tif 000012
において定義される、化合物。
【請求項３】
ヒト免疫不全ウイルス、固形の器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜん息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置のための薬学的組成物であって、該組成物は、請求項１に記載の有効量の化合物を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項４】
ヒト免疫不全ウイルス、固形の器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜん息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置のための医薬の調製のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
ヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な１つ以上の抗ウイルス剤または他の薬剤と組み合わせた使用についての医薬の調製のための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項６】
ヒト免疫不全ウイルス、固形の器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜん息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置のための医薬の調製のための構造式ＩのＣＣＲ５アンタゴニストの使用であって、ここで、該ＣＣＲ５アンタゴニストは、以下の構造式Ｉ：
【化１０】
2002543185.tif 000013
またはその薬学的に受容可能な塩によって表わされ、ここで、
Ｒは、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−チオフェニルもしくはＲ８−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−フェニル；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−置換６−員ヘテロアリール；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−置換６−員ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１２、Ｒ１３−置換５−員ヘテロアリール；ナフチル；フルオレニル；
【化１１】
2002543185.tif 000014
であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ナフチル、Ｒ８−ナフチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリールまたはＲ８−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ８は、以下；
【化１２】
2002543185.tif 000015
からなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり、ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ９およびＲ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、−ＯＣＦ３および−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は以下；
【化１３】
2002543185.tif 000016
であり；
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２またはＲ１４−フェニルであり；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は一緒になってＣ２−Ｃ５アルキレン基となり、そして該Ｒ１５およびＲ１６が結合する炭素は、３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである、使用。
【請求項７】
ヒト免疫不全ウイルスの処置のための請求項６に記載の使用であって、ヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な１つ以上の抗ウイルス剤または他の薬剤をさらに含む、使用。
【請求項８】
ヒト免疫不全ウイルスを処置するために使用するための薬学的組合せ組成物であって、該組成物は、（ａ）薬学的に受容可能なキャリア内に請求項６に記載の有効量のＣＣＲ５アンタゴニストを含む薬学的組成物、および（ｂ）薬学的に受容可能なキャリア内にヒト免疫不全ウイルスの処置の際に有用な有効量の抗ウイルス剤または他の薬剤を含む１つ以上の薬学的組成物を含む、組合せ組成物。
【請求項９】
以下の化合物：
【化１３Ａ】
2002543185.tif 000017
【請求項１０】
固形の器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、または多発性硬化症の処置のための請求項６に記載の使用であって、該疾患の処置において有用な１つ以上の他の薬剤をさらに含む、使用。
【請求項１１】
固形の器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、または多発性硬化症の処置のための薬学的組成物であって、請求項６に記載のＣＣＲ５アンタゴニストおよび該疾患の処置において有用な１つ以上の他の薬剤を含む、組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】発明の詳細な説明
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、選択的ＣＣＲ５アンタゴニストとして有用なピペラジン誘導体、その化合物を含む薬学的組成物、およびこの化合物を使用する処置の方法に関する。本発明はまた、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストおよびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の処置において有用である１つ以上の抗ウイルス剤もしくは他の薬剤の組み合わせの使用に関する。本発明はさらに、固形の器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜん息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置において、本発明のＣＣＲ−５アンタゴニストの単独または別の薬剤と組み合わせる使用に関する。
【０００２】
ＨＩＶ（後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質）によって引き起こされる世界的健康危機が、疑問の余地のないところであるが、薬物治療の最近の進歩は、ＡＩＤＳの進行を遅延させる際に成功を収めてきており、このウイルスを制御するためのより安全で、より効果的で、あまり費用のかからない方法を発見する必要性がなおも存在する。
【０００３】
ＣＣＲ５遺伝子が、ＨＩＶ感染に対する耐性において役割を果たすということが報告されている。ＨＩＶ感染は、細胞レセプターＣＤ４および二次的ケモカイン共レセプター分子との相互作用を介する、標的細胞膜へのウイルスの付着によって開始し、そして血液および他の組織を介して、感染細胞の複製および播種によって進行する。種々のケモカインレセプターが存在するが、感染の初期段階でインビボで複製する鍵病原性株であると考えられるマクロファージ向性ＨＩＶについては、ＨＩＶの細胞内への侵入のために必要とされる主要なケモカインレセプターはＣＣＲ５である。従って、ウイルスレセプターＣＣＲ５とＨＩＶとの間の相互作用を妨害することは、細胞内へのＨＩＶの侵入をブロックし得る。本発明は、ＣＣＲ５アンタゴニストである低分子に関する。
【０００４】
ＣＣＲ−５レセプターは、炎症性疾患（例えば、関節炎、慢性関節リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜん息およびアレルギー）における細胞移転を媒介することが報告されており、そしてそのようなレセプターのインヒビターは、そのような疾患の処置および他の炎症性疾患または状態（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、固形の器官移植片拒絶および対宿主性移植片病）の処置において有用であることが期待される。
【０００５】
関連するピペラジン誘導体（例えばアルツハイマー病のような認知障害の処置において有用であるムスカリンアンタゴニスト）は、米国特許第５，８８３，０９６号；同第６，０３７，３５２号；同第５，８８９，００６号において開示される。
【０００６】
Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｍｅら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、９：１８７−２０３（１９９８）は、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染の現在の臨床処置を開示しており、少なくとも３種類の薬物の組み合わせ、もしくはいわゆるＨｉｇｈｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ（「ＨＡ
ＡＲＴ」）を含む；ＨＡＡＲＴは、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（「ＮＲＴＩ」）、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター（「ＮＮＲＴＩ」）およびＨＩＶプロテアーゼインヒビター（「ＰＩ」）の種々の組み合わせを含む。従順な薬物未処置患者において、ＨＡＡＲＴは、死亡率およびＡＩＤＳへのＨＩＶ−１の進行を減少させる際に有効である。しかし、これらの多種薬物治療は、ＨＩＶ−１を除去せず、そして通常、長期処置が、多剤耐性を生じさせる。より良いＨＩＶ−１処置を提供するための新しい薬物治療の開発が、優先であることにかわりはない。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、ＨＩＶの処置に関し、以下の構造式Ｉ；
【０００８】
【化１４】
2002543185.tif 000018
によって表わされるＣＣＲ５アンタゴニストまたはその薬学的に受容可能な塩の有効量を、そのような処置の必要にある哺乳動物に投与する工程を包含し、ここで、Ｒは、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジル、Ｒ８−チオフェニルもしくはＲ８−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−フェニル；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−置換６−員ヘテロアリール；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−置換６−員ヘテロアリールＮ−オキシド；Ｒ１２，Ｒ１３−置換５−員ヘテロアリール；ナフチル；フルオレニル；
【０００９】
【化１５】
2002543185.tif 000019
であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ナフチル、Ｒ８−ナフチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリールまたはＲ８−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ８は、以下；
【００１０】
【化１６】
2002543185.tif 000020
からなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり、ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ９およびＲ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、−ＯＣＦ３および−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は以下；
【００１１】
【化１７】
2002543185.tif 000021
である；
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２またはＲ１４−フェニルである；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は一緒になってＣ２−Ｃ５  アルキレン基となり、そしてＲ１５およびＲ１６が結合する炭素と共に、３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルである。
【００１２】
式Ｉの化合物が好ましく、ここで、Ｒは、Ｒ８−フェニルまたはＲ８−ナフチル、特にここでＲ８は単一置換基であり、そして特にＲ８置換基は、４位にある。Ｒ８  −フェニルに関して、好ましいＲ８置換基は、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＣＯ−、ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＣＨ３）−、ＢｒおよびＩである。Ｒ８−ナフ
チルに関して、Ｒ８は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシである。式Ｉの化合物がまた好ましく、ここでＲ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ベンジルまたはＲ８−ピリジルである；Ｒ３  についてのより好ましい定義は、メチル、エチル、フェニル、ベンジルおよびピリジルである。Ｒ１は、好ましくは水素である。式Ｉの化合物に関して、Ｒ６は、好ましくは水素またはメチルであり、特にメチルである。Ｒ４は、好ましくはメチルである；Ｒ５およびＲ７は、各々好ましくは水素である。
【００１３】
式Ｉの化合物において、Ｒ２は、好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−フェニル、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−ピリジルもしくはそのＮ−オキシドであるか、またはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１−ピリジルである。Ｒ２がピリジルである場合、それは３−もしくは４−ピリジルであることが好ましく、そしてピリミジルの場合、それは５−ピリミジルであることが好ましい。Ｒ９およびＲ１０置換基は、この分子の残部にその環を結合する炭素に隣接する炭素環メンバーに好ましくは結合され、そしてＲ１１置換基は、任意の残りの非置換炭素環メンバーに結合され得、例えば、以下：
【００１４】
【化１８】
2002543185.tif 000022
に示されるような構造である。
【００１５】
好ましいＲ９およびＲ１０置換基は：（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、特にメチル；ハロゲン、特にクロロもしくはブロモ、−ＯＨおよび−ＮＨ２である。Ｒ２がフェニルの場合、Ｒ１１は、好ましくは水素もしくは−ＯＨである；Ｒ２がピリジルの場合、Ｒ１１は好ましくは水素であり；そしてＲ２がピリミジルの場合、Ｒ１１は好ましくは水素、メチル、もしくはフェニルである。特に好ましいＲ２基の例は、以下：
【００１６】
【化１９】
2002543185.tif 000023
である。
【００１７】
以下：
【００１８】
【化２０】
2002543185.tif 000024
の構造式ＩＩに表わされる新規なＣＣＲ５アンタゴニスト化合物または薬学的に受容可能なその塩がまた、特許請求され、ここで、（１）Ｒａは、Ｒ８ａ−フェニル、Ｒ８ｂ−ピリジル、Ｒ８ｂ−チオフェニルまたはＲ８−ナフチルであり；
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、以下：
【００１９】
【化２１】
2002543185.tif 000025
であり；
Ｒ３  は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６  ）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−フェニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ナフチル、Ｒ８−ナフチル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−ヘテロアリールまたはＲ８−ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１３は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ６は、水素であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ８  は、以下：
【００２０】
【化２２】
2002543185.tif 000026
からなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり、ここでＸは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ８ａは、以下：
【００２１】
【化２３】
2002543185.tif 000027
からなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり、ここでＸは、上記のように定義され；
Ｒ８ｂは、以下：
【００２２】
【化２４】
2002543185.tif 000028
からなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり、ここでＸは、上記のように定義され；
Ｒ９およびＲ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＮＲ１７Ｒ１８、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｏ−アシル、−ＯＣＦ３および−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から独立して選択され；
Ｒ１１は、以下：
【００２３】
【化２５】
2002543185.tif 000029
である。
【００２４】
Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２またはＲ１４−フェニルであり；
Ｒ１４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＯ２Ｒ１７、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３の置換基であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ１５およびＲ１６は全体としてＣ２−Ｃ５アルキレン基であり、Ｒ１５およびＲ１６が結合される炭素と共に３〜６個の炭素原子のスピロ環を形成し；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択され；そして
Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり；あるいは
（２）Ｒａは、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ピリジルもしくはＲ８−チオフェニルであり；
Ｒ２は、以下：
【００２５】
【化２６】
2002543185.tif 000030
であり；ならびにＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、（１）において定義される。
【００２６】
式ＩＩの好ましい化合物は、（１）において定義される化合物である。
【００２７】
式ＩＩ（１）の化合物がより好ましく、ここでＲａは、Ｒ８ａ−フェニルもしくはＲ８−ナフチルであり、ここでＲ８ａは、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−またはハロゲンであり、そしてＲ８はＣ１−Ｃ６アルコキシである。Ｒ８ａまたはＲ８置換基は、好ましくは単一置換基であり；Ｒ８ａまたはＲ８  置換基が４位に存在するということが特に好ましい。式ＩＩ（１）の化合物もまた好ましく、ここでＲ３は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ８−フェニル、Ｒ８−ベンジルまたはＲ８−ピリジルであり；Ｒ３についてのより好ましい定義は、メチル、エチル、フェニル、ベンジルおよびピリジルである。Ｒ１は、好ましくは水素である。式ＩＩ（１）の化合物に関して、Ｒ６は、好ましくは水素またはメチル、特にメチルである。Ｒ４は、好ましくはメチルである；Ｒ５およびＲ７は、それぞれ好ましくは水素である。
【００２８】
式Ｉについて定義されるように、式ＩＩ（１）におけるＲ２は、すなわち、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−フェニル、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１−ピリジルもしくはそのＮ−オキシド、またはＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１−ピリミジルであることが好ましく、ここでＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１−置換は、式Ｉの好ましい化合物について上記のように定義される。
【００２９】
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて式ＩＩのＣＣＲ５アンタゴニストの有効量を含む、ＨＩＶの処置のための薬学的組成物である。本発明の別の局面は、固形の器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜん息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置のための薬学的組成物であり、この薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて式ＩＩのＣＣＲ５アンタゴニストの有効量を含む。
【００３０】
本発明のさらに別の局面は、ＨＩＶの処置の方法であり、その方法は、式ＩＩのＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の有効量を、そのような処置の必要にあるヒトに投与する工程を包含する。本発明の別の局面は、固形の器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、関節炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、ぜん息、アレルギーまたは多発性硬化症の処置の方法であり、その方法は、式ＩまたはＩＩのＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の有効量を、そのような処置の必要にあるヒトに投与する工程を包含する。
【００３１】
本発明のまた別の局面は、ＡＩＤＳの処置のためにヒト免疫不全ウイルスの処置において有用な１つ以上の抗ウイルス剤または他の薬剤と組み合わせる本発明の式ＩまたはＩＩのＣＣＲ５アンタゴニストの使用である。本発明のまた別の局面は、固形の器官移植片拒絶、対宿主性移植片病、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチまたは多発性硬化症の処置において有用な１つ以上の他の薬剤と組み合わせる本発明の式ＩまたはＩＩのＣＣＲ５アンタゴニストの使用である。ＣＣＲ５およびその組み合わせの成分である抗ウイルス剤または他の薬剤は、単回投薬形態において投与され得るか、またはそれらは別々に投与され得る；その活性物の別個の投薬形態を含むキットもまた、意図される。
【００３２】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合は、以下の用語は、他に特に記載されない限りは、以下で定義されているように使用される。
【００３３】
アルキルは、直鎖および分岐した炭素の鎖を示し、そして１個から６個までの炭素原子を含む。
【００３４】
アルケニルは、１つまたは２つの不飽和結合（２つの不飽和結合が互いに隣接していないという条件で）を有している、Ｃ２〜Ｃ６の炭素の鎖を示す。
【００３５】
置換されたフェニルは、フェニル基がフェニル環上の任意の利用可能な位置で置換され得ることを意味する。
【００３６】
アシルは、式アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を有しているカルボン酸のラジカルを意味する。ここでは、アルキルおよびヘテロアリールは、本明細書中で定義されているものである；アリールは、Ｒ１４−フェニルまたはＲ１４−ナフチルであ
り；そしてアラルキルは、アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここでは、アリールは上記で定義されているものである。
【００３７】
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ、またはＮから別々に選択された１個または２個のヘテロ原子を有している、５個から６個の原子の環式の芳香族基または１１個から１２個の原子の二環式基を示す。上記のヘテロ原子（単数はまた複数）は、炭素環構造を遮り、そして、環が隣接している酸素原子および／またはイオウ原子を含まないという条件で、芳香族の特徴を提供するために十分な数の非局在化されたπ電子を有する。６員環のヘテロアリール環については、炭素原子は、Ｒ９、Ｒ１０、またはＲ１１基で置換され得る。窒素原子は、Ｎ−オキサイドを形成し得る。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、および４−ピリジル）が意図される。代表的な６員環のヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピジダジニル、およびそれらのＮ−オキサイドである。５員環のヘテロアリール環については、炭素原子は、Ｒ１２またはＲ１３  基で置換され得る。代表的な５員環のヘテロアリール環は、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびイソキサゾリルである。１つのヘテロ原子を有している５員環は、２位または３位を通じて連結され得る；２つのヘテロ原子を有している５員環は、好ましくは、４位を通じて連結される。二環式基は、代表的には、上記に記載されたヘテロアリール基に由来するベンゾ縮合環系である（例えば、キノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、およびインドリル）。
【００３８】
Ｒ２での６員環のヘテロアリールについての好ましい置換の位置は上記に記載される。Ｒ２が５員環のヘテロアリール基である場合には、Ｒ１２およびＲ１３置換基が、好ましくは、分子の残りの部分に環を連結している炭素に対して隣接している炭素環メンバーに対して結合される。そしてＲ１２は好ましくはアルキルである；しかし、ヘテロ原子が分子の残りの部分に環を連結している炭素と隣接している場合（すなわち、２−ピロリルのような）は、Ｒ１２は好ましくは、分子の残りの部分に環を連結している炭素と隣接している炭素環メンバーに結合する。
【００３９】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを示す。
【００４０】
１つまたはそれ以上の、好ましくは１個から４個の、抗ＨＩＶ−１治療に有用な抗ウイルス剤が、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストと組合せて使用され得る。抗ウイルス剤（単数または複数）は、単一の投与量形態でＣＣＲ５アンタゴニストと組合せられ得るか、またはＣＣＲ５アンタゴニストおよび抗ウイルス剤（単数または複数）が、別々の投与量形態として同時にまたは連続して投与され得る。本発明の化合物と組合せた使用について意図される抗ウイルス剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、プロテアーゼインヒビター、ならびにこれらの分類には入らない以下に列挙される他の抗ウイルス薬物を含む。詳細には、ＨＡＡＲＴ（Ｈｉｇｈｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ）として公知の組合せが、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストと組合せての使用について意図される。
【００４１】
用語「ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素インヒビター」）「ＮＲＴＩ」）は、本明細書中で使用される場合は、ウイルスのゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ−１  ＤＮＡへの転換を触媒する酵素である、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する、ヌクレオシドおよびヌクレオチド、ならびにそれらのアナログを意味する。
【００４２】
代表的な適切なＮＲＴＩとして、以下が挙げられる：Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９からＲＥＴＲＯＶＩＲの登録商標のもとで入手可能なジドブジン（ＡＺＴ）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３からＶＩＤＥＸの登録商標のもとで入手可能なジダノシン（ｄｄｌ）；Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０からＨＩＶＩＤの登録商標のもとで入手可能なザルシタビン（ｄｄＣ）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３からＺＥＲＩＴの登録商標のもとで入手可能なスタブジン（ｄ４Ｔ）；Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ  ２７７０９からＥＰＩＶＩＲの登録商標のもとで入手可能なラミブジン（３ＴＣ）；第ＷＯ９６／３００２５号に開示されており、そしてＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣ２７７０９からＺＩＡＧＥＮの登録商標のもとで入手可能なアバカビル（１５９２Ｕ８９）；Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ  ９４４０４からＰＲＥＶＯＮの登録商標のもとで入手可能なアデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；第ＥＰ−０３５８１５４号および第ＥＰ−０７３６５３３号に開示されており、そしてＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３による開発のもとのヌクレオシド逆転写酵素インヒビターである、ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ，Ｌａｖａｌ，Ｑｕｅｂｅｃ  Ｈ７Ｖ，４Ａ７，Ｃａｎａｄａによる開発のもとでの逆転写酵素インヒビター（ＢＣＨ−１０６１８およびＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態で）である、ＢＣＨ−１０６５２；Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖ．の米国特許第５，８１４，６３９号もとでＥｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙによって権利を得られ、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７による開発の下の、エミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；Ｙａｌｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙによってＶｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ  ＣＴ  ０６５１１によって権利を与えられた、β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、そしてβ−Ｌ−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名された）；第ＥＰ０６５６７７８号に開示され、そしてＥｍｏｒｙ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＧｅｏｒｇｉａからＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７に権利を与えられた、ＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン；ならびにＮＩＨによって発見され、そしてＵ．Ｓ．Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｏｎｓｈｏｈｏｋｅｎ，ＰＡ  １９４２８による開発のものでの、酸安定性のプリンに基づく逆転写酵素インヒビターである、ロデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−ｂ−Ｄ−スレオ−ペントフラノシル）アデニン。
【００４３】
用語「非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター」（「ＮＮＲＴＩ」）は、本明細書中で使用される場合は、ＨＩＶ−１の逆転写酵素の活性を阻害する、ヌクレオシドではないものを意味する。
【００４４】
代表的な適切なＮＮＲＴＩとして、以下が挙げられる：Ｒｏｘａｎｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ  ４３２１６の製品である、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ＩｎｇｅｌｈｅｉｍからＶＩＲＡＭＵＮＥの登録商標のもとで入手可能な、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ  ０８８０７からＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲの登録商標のもとで入手可能な、デラビラジン（ＢＨＡＰ，Ｕ−９０１５２）；第ＷＯ９４／０３４４０号に開示されており、そしてＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ  １９８８０−０７２３からＳＵＳＴＩＶＡの登録商標のもとで入手可能なベンゾキサジン−２−オンである、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ａｎｄ  Ｕｐｊｏｈｎ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ  ＮＪ  ０８８０７による開発のもとでの、フロピリジン−チオ−ピリミドである、ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９（以前は、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＃Ｓ−１１５３）；第ＷＯ９６／１００１９号に開示されており、そしてＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０による臨床的な開発のもとでの、５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボネート；Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．によって発見され、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ  ２７７０７による開発の下での、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン；ならびに、ＮＩＨの米国特許第５，４８９，６９７号に開示されており、Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈに権利を与えられたクマリン誘導体である、（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）およびＢ（これは、経口投与が可能な生成物としてＶｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔとともに、同時に開発中の（＋）カラノリドＡである）。
【００４５】
用語「プロテアーゼインヒビター」（「ＰＩ」）は、本明細書中で使用される場合は、感染性のＨＩＶ−１中に見出される個々の機能的なタンパク質への、ウイルスのポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルスＧＡＧ、およびＧＡＧ  Ｐｏｌポリタンパク質）のタンパク質溶解性の切断に必要とされる酵素である、ＨＩＶ−１プロテアーゼのインヒビターを意味する。ＨＩＶプロテアーゼインヒビターとして、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）、および実質的なペプチド特性（例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮ（Ｍｅｒｃｋから入手可能））を有している化合物、ならびに非ペプチドのプロテアーゼインヒビター（例えば、ＶＩＲＡＣＥＰＴ（Ａｇｏｕｒｏｎから入手可能））が挙げられる。
【００４６】
代表的な適切なＰＩとして、以下が挙げられる：Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０−１１９９による、ＩＮＶＩＲＡＳＥの登録商標のもとで硬質ゲルカプセル中で、およびＦＯＲＴＯＵＡＳＥの登録商標のもとでの軟質ゲルカプセルとして利用可能入手可能である、サキナビル（Ｒｏ  ３１−８９５９）；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ  ６００６４からＮＯＲＶＩＲの登録商標のもとで入手可能な、リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；Ｍｅｒｃｋ  ＆  ＣＯ．，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ  １９４８６−０００４からＣＲＩＸＩＶＡＮの登録商標のもとで入手可能な、インディナビル（ＭＫ−６３９）；Ａｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２０３７−１０２０からＶＩＲＡＣＥＰＴの登録商標のもとで入手可能な、ネルフナビル（ＡＧ−１３４３）；Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ  ０２１３９−４２１１による開発の下の、そしてＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ，ＮＣから拡大されたアクセスプログラムのもとで入手可能な、非ペプチドプロテアーゼインヒビターである、登録商標ＡＧＥＮＥＲＡＳＥのアンプレナビル（１４１Ｗ９４）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ  ０８５４３から入手可能な、ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）（最初は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｗｌａｎｄ（ＣＧＰ−６１７５５）によって発見された）；Ｄｕｐｏｎｔによって発見され、そしてＴｒｉａｎｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによる開発の下での、環式の尿素である、ＤＭＰ−４５０；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ  ０８５４３による、第２のＨＩＶ−１  ＰＩの生成としての開発のもとでの、アザペプチドであるＢＭＳ−２３２２６２３；Ａｂｂｏｔｔ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ  ６００６４による開発のもとでのＡＢＴ−３７８；ならびに、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＃Ｓ−１１５３）によって発見され、そしてＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，ＬａＪｏｌｌａ  ＣＡ  ９２−３７−１０２０による開発のもとでの、経口活性イミダゾールカルバメートである、ＡＧ−１５４９。
【００４７】
他の抗ウイルス剤として、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、およびＹｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７が挙げられる。Ｔ細胞の活性化に関与している酵素である、リボヌクレオシドトリホスフェートレダクターゼインヒビターであるヒドロキシウレア（Ｄｒｏｘｉａ）は、ＮＣＩで発見され、そしてＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂの開発下にある；前臨床試験においては、これは、ジダノシンの活性に対して共作用性の影響を有することが示されており、そしてスタブジンとともに研究されている。ＩＬ−２は、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  第ＥＰ−０１４２２６８号、Ｔａｋｅｄａ  第ＥＰ−０１７６２９９号、ならびにＣｈｉｒｏｎ  米国特許第ＲＥ３３６５３号、同第４５３０７８７号、同第４５６９７９０号、同第４６０４３７７号、同第４７４８２３４号、同第４７５２５８５号、および同第４９４９３１４号に開示されており、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ  ９４６０８−２９９７から、水での再構成および稀釈の際のＩＶ注入またはｓｃ投与のための凍結乾燥させられた粉末として、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）の登録商標のもとで入手可能である；約１から約２０００万ＩＵ／日のｓｃの投与量が好ましい；約１５００万ＩＵ／日ｓｃの投与量が、より好ましい。ＩＬ−１２は、第ＷＯ９６／２５１７１号に開示されており、そしてＲｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪ  ０７１１０−１１９９、およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ  ０７９４０から入手可能である；約０．５マイクログラム／ｋｇ／日から約１０マイクログラム／ｋｇ／日のｓｃの投与量が好ましい。ペンタフシド（ＤＰ−１７８、Ｔ−２０）は、３６アミノ酸の合成のペプチドであり、米国特許第５，４６４，９３３号に開示されており、Ｄｕｋｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙからＴｒｉｍｅｒｉｓに権利を与えられた。ここでは、Ｄｕｋｅ  Ｉｎｉｖｅｒｓｉｔｙと共同研究においてペンタフシドを開発している；ペンタフシドは、標的の膜に対するＨＩＶ−１の融合を阻害することによって作用する。ペンタフシド（３−１００ｍｇ／日）が、連続的なｓｃ注入として与えられるか、または３重の組合せ治療に抵抗性のＨＩＶ−１ポジティブの患者に対して、エファビレンツおよび２ＰＩとともに注射される；１００ｍｇ／日の使用が好ましい。Ｙｉｓｓｕｍ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．１１６０７は、ＨＩＶ−１のＶｉｆタンパク質に基づく合成のタンパク質であり、これは、Ｙｉｓｓｕｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ  ９１０４２、Ｉｓｒａｅｌによって前臨床的に開発されている。リバビリンである、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドは、ＩＣＮ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，ＣＡから入手可能である；その製造および処方は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載されている。
【００４８】
用語「抗ＨＩＶ−１治療」は、本明細書中で使用される場合は、ヒトにおけるＨＩＶ−１の感染を処置するために、単独でまたは複数の薬物の組合せ治療の一部として（特に、ＨＡＡＲＴ３重および４重の組合せ治療）有用であることが見出された任意の抗ＨＩＶ−１薬物を意味する。代表的な適切な公知の抗ＨＩＶ−１治療として、（ｉ）２個のＮＲＴＩ、１個のＰＩ、第２のＰＩ、および１個のＮＮＲＴＩから選択される、少なくとも３個の抗ＨＩＶ−１薬；ならびに（ｉｉ）ＮＮＲＴＩおよびＰＩから選択される少なくとも２個の抗ＨＩＶ−１薬のような、複数の薬剤の組合せ治療が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な適切なＨＡＡＲＴ−複数の薬物の組合せ治療として、以下が挙げられる：
（ａ）２個のＮＲＴＩおよび１個のＰＩのような、３重の組合せ治療；または（ｂ）２個のＮＲＴＩおよび１個のＮＮＲＴＩ；ならびに（ｃ）２個のＮＲＴＩ、１個のＰＩ、および第２のＰＩまたは１個のＮＮＲＴＩのような４重の組合せ治療。未処置の患者の処置においては、３重の組合せ治療を用いて抗ＨＩＶ−１処置を開始することが好ましい；２個のＮＲＴＩおよび１個のＰＩの使用は、ＰＩに対して非寛容である限りは好ましい。薬物のコンプライアンスは必須である。ＣＤ４＋およびＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルは、３〜６ヶ月ごとにモニターされるはずである。ウイルスは、プラトーに負荷される場合、第４の薬剤（例えば、１個のＰＩまたは１個のＮＮＲＴＩ）が添加され得る。代表的な治療がさらに記載される下記の表を参照のこと
（抗ＨＩＶ−１である複数の薬物の組合せ治療）
Ａ．３重の組合せ治療
１．２個のＮＲＴＩ１＋１個のＰＩ２
２．２個のＮＲＴＩ１＋１個のＮＮＲＴＩ３
Ｂ．４重の組合せ治療４
２個のＮＲＴＩ＋１個のＰＩ＋第２のＰＩまたは１個のＮＮＲＴＩ
Ｃ．その他：５
２個のＮＲＴＩ１
１個のＮＲＴＩ５＋１個のＰＩ２
２個のＰＩ６±１個のＮＲＴＩ７またはＮＮＲＴＩ３
１個のＰＩ２＋１個のＮＲＴＩ７＋１個のＮＮＲＴＩ３
（表の注釈）
１．以下の１つ：ジドブジン＋ラミブジン；ジドブジン＋ジダノシン；スタブジン＋ラミブジン；スタブジン＋ジダノシン；ジドブジン＋ザルシタビン
２．インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、またはサキナビルの軟質のゲルカプセル。
３．ネビラピンまたはデラビルジン。
４．Ａ−Ｍ．Ｖａｎｄａｍｎｅら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ９：１８７、１９３−１９７頁、および図１＋２を参照のこと。
５．別のレジメンは、コンプライアンスの問題または毒性の問題に起因して、推奨されるレジメンを行うことが不可能な患者について、および推奨されているレジメンについて失敗したかまたはそれについて再発した患者についてのものである。２重のヌクレオシドの組合せが、多くの患者においてＨＩＶ耐性および臨床的な失敗を導き得る。
６．ほとんどのデータを、サキナビルおよびリトナビルを用いて得た（それぞれ、４００ｍｇのビット）。
７．ジドブジン、スタブジン、またはジダノシン。
【００４９】
慢性関節リウマチ、移植、および対宿主性移植片病、炎症性の腸疾患、および多発性硬化症の処置において公知の試薬（これらは、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストと組合せて投与され得る）は、以下の通りである：
固形の器官移植片拒絶および対宿主性移植片病：免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンおよびインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、タクロリムス、抗リンパ球グロブリン、ＯＫＴ−３抗体、およびステロイド；
炎症性の腸管の疾患：ＩＬ−１０（第ＵＳ  ５，３６８，８５４号を参照のこと）、ステロイド、およびアズルフィジン；
慢性関節リウマチ：メトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミド、ステロイド、およびミコフェノレートモフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ  ｍｏｆｅｔｉｌ）；
多発性硬化症：インターフェロン−β、インターフェロン−α、およびステロイド。
【００５０】
本発明の特定の化合物は、種々の異性体の形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、およびロタマー）で存在し得る。本発明は、純粋な形態およびラセミ混合物を含む混合物の形態の両方での、全てのこのような異性体を含む。
【００５１】
特定の化合物は、天然において酸性である。例えば、カルボキシルヒドロキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を保有している化合物。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成し得る。このような塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、金塩、および銀塩が挙げられ得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）を用いて形成される塩もまた、意図される。
【００５２】
特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、ピリド−窒素原子は、強酸と塩を形成し、一方、塩基性の置換基（例えば、アミノ基）を有している化合物はまた、弱酸と塩を形成する。塩の形成のために適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。塩は、従来の様式で塩を生じるために、十分な量の所望される酸と遊離の塩基の形態を接触させることによって調製される。遊離の塩基の形態は、稀い水性のＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムのような、適切な稀い水性の塩基溶液で塩を処理することによって再生され得る。遊離の塩基の形態は、特定の物理的特性（例えば、極性の溶媒中での可溶性）においていくらか、それらのそれぞれの塩の形態とは異なるが、酸および塩基の塩は、それ以外は、本発明の目的については、それらのそれぞれの遊離塩基の形態と同等である。
【００５３】
全てのこのような酸および塩基の塩が、本発明の範囲内である薬学的に受容可能な塩であると考えられる。そして全ての酸および塩基の塩が、本発明の目的の化合物に対応する遊離の形態と同等であると見なされる。
【００５４】
本発明の化合物は、当該分野で公知の手順によって、例えば、以下の反応スキームに記載されている手順によって、以下の実施例に記載されている方法によって、そして第ＷＯ９６／２６１９６号および第ＷＯ９８／０５２９２号に記載されている方法を使用することによって、作成され得る。
【００５５】
以下の溶媒および試薬は、示される略号によって、本明細書中で言及され得る：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；酢酸（ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）；ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ２  Ｏ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（ＤＥＣ）。ＲＴは室温であり、そしてＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。Ｍｅはメチルであり、Ｅｔはエチルであり、Ｐｒはプロピルであり、Ｂｕはブチルであり、Ｐｈはフェニルであり、そしてＡｃはアセチルである。
【００５６】
反応スキーム１
【００５７】
【化２７】
2002543185.tif 000031
試薬および条件：ａ：Ｒ４ＣＨ（ＯＳＯ２ＣＦ３）ＣＯ２ＣＨ３、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）；ｂ：ＣｌＣＨ２ＣＯＣｌ；ｃ：ＮＨ３；ｄ：ＮａＢＨ４−ＢＦ３；ｅ：Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３；ｆ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ；ｇ：アシル化；ｈ：Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン、Ｔｉ（ＯＰｒ−ｉ）４、Ｅｔ２ＡｌＣＮ；ｉ：ＣＨ３ＭｇＢｒ。
【００５８】
反応スキーム１においては、ベンジルアミン（１）（ここでは、ＲおよびＲ３は上記に定義されているものであり、そしてＲ１は水素である）が、（２）および（３）を経てジケトピペラジン（４）に転換される。ここでは、Ｒ４は、上記に定義されているものであり、これは、ピペラジン（５）に還元される。これは、所望されるＲ６の置換基に依存して、２つの方法で処理される。還元的アミノ化は（６）を生じる。これは、（７）に脱保護され、そして最終的に式ＩＡの化合物にアシル化される。ここでは、Ｒ５およびＲ６はＨである；あるいは、（５）についての改変されたＳｔｒｅｃｋｅｒ反応によって、アミノニトリル（８）を生じる。これは、メチルグリニャールでの処理後に（９）を生じた後、（１０）に脱保護され、そして最後のＮ−アシル化によって式ＩＢの化合物を生じる。ここでは、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はメチルである。（７）および（１０）のアシル化は、例えば、化合物Ｒ２  ＣＯＯＨ、ならびにＤＥＣおよびＨＯＢＴのような試薬を用いる標準的な条件下で行われる。式１のキラル化合物（例えば、（Ｓ）−メチル４−置換ベンジルアミン）および工程ａでのキラルラクテート（例えば、メチル（Ｒ）−ラクテートトリフレート）の使用は、式ＩＡとＩＢとのキラル化合物を生じる。
反応スキーム２
【００５９】
【化２８】
2002543185.tif 000032
試薬：ｊ：オキサボラゾリジン、ＢＨ３；ｋ：ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、塩基；ｌ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ。
【００６０】
反応スキーム２においては、化合物は、予め形成されたピペラジン誘導体に対するアルキル化プロセスによって調製される。例えば、Ｓ，Ｓ立体化学を有している好ましい化合物は、ケトン（１１）からアルコール（１２）へのキラル還元、メシル化のような活性化、および適切なピペラジンでの処理による転換を用いた置換によるこの方法において得ることができる。これは、１保護され得る（ＩＣを得るために、最後の同化が、脱保護、それに続く反応スキーム１の（ｅ）〜（ｇ）に記載されている工程を必要とする場合）か、または置換工程の前に同化され得る（ＩＤを得るために、最後の工程が反応スキーム１におけるような（ｆ）および（ｇ）（脱保護およびアシル化）である場合）かのいずれかである。
反応スキーム３
【００６１】
【化２９】
2002543185.tif 000033
Ｒ３およびＲ１がそれぞれＨである化合物については、反応スキーム２のアルキル化の経路、または反応スキーム３に代表的に示されているような還元性のアミノ化の方法が、使用され得る。
反応スキーム４
【００６２】
【化３０】
2002543185.tif 000034
ＲおよびＲ３がそれぞれアリールであるジアリール化合物については、反応スキーム４に代表的に示されているようなアルキル化の方法が、好ましい。
反応スキーム５
【００６３】
【化３１】
2002543185.tif 000035
式１４のピペラジン（特に、Ｒ３がＣ２〜Ｃ６アルキルまたはベンジルであるもの）もまた、以下の式：
【００６４】
【化３２】
2002543185.tif 000036
の部分がアルキル化−脱シアノ化の順序によって上記に示されているように導入されるプロセスによって得ることができる。反応は、ＲがＣＦ３Ｏ−フェニルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３がエチルであり、そしてＲ４がメチルである化合物について説明されるが、適切な出発物質を使用して、式１４の他の化合物が同様に調製され得る。
反応スキーム６
【００６５】
【化３３】
2002543185.tif 000037
試薬：ｍ：ＢＯＣ２Ｏ塩基；ｎ：Ｒ６ＭｇＢｒ；ｏ：ＣＣｌ３ＣＯ２Ｈ、ＮａＢＨ３ＣＮ；ｐ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ；ｑ：ＮａＢＨ４、ＢＦ３。
【００６６】
反応スキーム６に示されているように、ピペラジン環上のＲ５にさらなるアルキル基を保有している化合物が、反応スキーム１のジケトピペラジン中間体（４）から調製され得る。（４）は、Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）化合物（１７）への転換によって活性化される；グリグナード試薬の添加、ならびに続く還元、脱保護、およびラクタムの還元は、反応スキーム１の中間体（５）について記載されている様式で式Ｉの化合物を調製するために使用され得る、（２１）を提供する。
反応スキーム７
【００６７】
【化３４】
2002543185.tif 000038
Ｒが反応スキーム１に示されているＲ８−フェニル（またはそれらのＢｏｃ誘導体）である多くのピペラジンは、Ｒ８がＩである共通の中間体から得ることができる。いくつかの例が、上記の反応スキームに示されている。ここでは、Ｒ８は、Ｃｌ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｈ、Ｐｈ、およびｐ−ＣｌＣ６Ｈ４ＣＨ２−に転換される。これらの転換についての詳細な手順は、以下の実施例に提供される。得られるピペラジンまたはＢＯＣ−ピペラジンは、次いで、反応スキーム１に示されているように処理される。
反応スキーム８
【００６８】
【化３５】
2002543185.tif 000039
本発明のいくつかの化合物は、反応スキーム８の特定の例に示されているように、Ｍａｎｎｉｃｈの方法によって得ることができる。
【００６９】
本発明において有用な化合物は、以下の代表的な実施例によって説明される。これは、開示の範囲を制限するようには解釈されるべきではない。本発明の範囲内である別の機構的な経路および同様の構造は、当業者に明らかであり得る。
【００７０】
（実施例１）
【００７１】
【化３６】
2002543185.tif 000040
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中のメチルＲ−ラクテート（５．０ｇ）を、−７０℃で攪拌し、そしてトリフルオロメタンスルホン無水物（７．６ｍｌ）を添加し、次いで２，６−ルチジン（７．８ｍｌ）を添加する。冷却物（ｃｏｏｌｉｎｇ）を取り出し、０．５時間攪拌し、２ＮのＨＣｌで洗浄し、そして水中（６０ｍｌ）の（Ｓ）−メチル４−ブロモベンジルアミン（９．０ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１１．２ｇ）に有機溶液を添加する。室温で２０時間攪拌し、Ｋ２ＣＯ３上で有機相を乾燥させ、蒸発させ、そしてＥｔ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲル上でクロマトグラフして、厚いオイルとして所望される生成物（７．５０ｇ）を得る。
【００７２】
工程２：１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）およびＣｌＣＨ２ＣＯＣｌ（５．０ｍｌ）中で工程１の生成物（７．５ｇ）を５時間還流させ、次いで蒸発させ、そして得られた残渣を直接次の工程で使用する。
【００７３】
工程３：ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、およびＮａＩ（８ｇ）中で工程２の生成物を攪拌し、氷中で冷却し、そして濃ＮＨ４ＯＨ（１５ｍｌ）を添加し、そして室温で２０時間攪拌する。水（２００ｍｌ）を滴下し、固体を回収し、水で十分に洗浄し、そして７０℃／５ｍｍで乾燥させて、次の工程に適切なジケトピペラジンを得る。
【００７４】
工程４：工程３の生成物（６．８ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（６０ｍｌ）およびＮａＢＨ４（３．４ｇ）の混合物を、Ｎ２下で攪拌し、ＢＦ３・ＯＥｔ２（６．８ｍｌ）
を滴下し、次いで１００℃で１０時間加熱する。冷却し、そしてＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）を滴下し、続いて、濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）を滴下する。１００℃で１時間加熱し、冷却し、過剰の２ＮのＮａＯＨで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、そして蒸発させて次の工程に適切なピペラジン（５．８５ｇ）を得る。
【００７５】
工程５：工程４の生成物（５．４８ｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリジノン（４．３２ｇ）、ＨＯＡｃ（１．１５ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）、およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（８．３ｇ）の混合物を室温で２０時間攪拌する。過剰の水性のＮａ２ＣＯ３溶液をゆっくりと添加し、０．５時間攪拌し、分離させ、そして有機相をシリカゲルのパッドを通じて濾過し、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏで洗浄して、全ての生成物を溶出させる。蒸発させ、そして残渣をＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）中に溶解させる。攪拌し、そして１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４ＭのＨＣｌの溶液を滴下する。固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そしてＣＨ２Ｃｌ２および過剰の水性のＮａＯＨとともに攪拌する。Ｋ２ＣＯ３上で有機相を乾燥させ、そして蒸発させて、所望の生成物（５．４５ｇ）を得る。
【００７６】
工程６：工程５の生成物（１．５ｇ）、およびＴＦＡ（４ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌する。蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、そして過剰の１ＮのＮａＯＨ溶液を用いて洗浄する。Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、そして蒸発させて、生成物（１．１５ｇ）を得る。
【００７７】
化合物１Ａ：標準的な手順に従って、工程６の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の２，６−ジメチルベンゾイルクロライド、および水性のＮａＯＨと反応させ、そして生成物をヒドロクロライドに転換させる。Ｍｐ１８５−１９２℃（分解）。ＨＲＭＳ  実測値：４９８．２１３０；ＭＨ＋ 算出値：４９８．２１２０。
【００７８】
化合物１Ｂ：標準的な手順に従って、工程６の生成物を、ＤＭＦ中のジイソプロピルエチルアミンとともにＨＯＢＴおよびＤＥＣを使用して、２−アミノ−６−メチル安息香酸とカップリングさせ、分取用ＴＬＣによってアミドを精製し、そしてヒドロクロライドに転換させる。Ｍｐ  １８８−１９６℃（分解）。ＨＲＭＳ  実測値：４９９．２０６９；ＭＨ＋ 算出値：４９９．２０７２。
【００７９】
化合物１Ｃ：上記の方法に従って、工程６の生成物を、２−アミノ−６−クロロ安息香酸とカップリングさせ、そして精製後にヒドロクロライドに転換させる。Ｍｐ  １９２−２００℃（分解）。ＨＲＭＳ  実測値：５１９．１５３０；ＭＨ＋ 算出値：５１９．１５２６。
【００８０】
（実施例２）
【００８１】
【化３７】
2002543185.tif 000041
工程１：実施例１、工程４の生成物（１．００ｇ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（０．７７ｇ）、およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（１．００ｇ）を、室温で２０時間、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中で攪拌し、３時間還流させ、そして室温まで冷却する。ジエチルアルミニウムシアナイド（Ｅｔ２ＡｌＣＮ）（４．２ｍｌの１Ｍのトルエン溶液）を添加し、そして室温で乾燥Ｎ２下で５日間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２−水性ＮａＯＨ中でワークアップし、乾燥させ、そして有機相を蒸発させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ（１００：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフして、所望される生成物（０．７２ｇ）を得る。
【００８２】
工程２：乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の工程１の生成物（０．７０ｇ）を、Ｎ２下でＣＨ３ＭｇＢｒ（４ｍｌの３ＭのＥｔ２Ｏ溶液）と室温で２０時間反応させる。ＥｔＯＡｃ−水中でワークアップし、そして有機相をシリカゲルを通じて濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄する。蒸発させて所望される生成物（０．６５ｇ）を得る。
【００８３】
工程３：実施例１の工程６に記載する手順に従って、工程２の生成物をＴＦＡを用いて脱保護する。
【００８４】
化合物２Ａ：工程３の生成物を、実施例１に記載するようにジメチルベンゾイルクロライドと反応させ、そしてＨＣｌ塩に転換させる。Ｍｐ  １８０−１８７℃（分解）。ＨＲＭＳ  実測値：５１２．２２７２；ＭＨ＋ 算出値：５１２．２２７６。
【００８５】
化合物２Ｂ：工程３の生成物を、実施例１に記載するように２−アミノ−６−クロロ安息香酸と反応させ、分取用ＴＬＣによって粗生成物を精製し、そしてＨＣｌ塩に転換させる。Ｍｐ  １９５−２００℃（分解）。ＨＲＭＳ  実測値：５３５．１６６２；ＭＨ＋ 算出値：５３５．１６５２。
【００８６】
化合物２Ｃ：工程３の生成物を、実施例１に記載するように、２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸と反応させ、分取用ＴＬＣによって粗生成物を精製し、そしてＨＣｌ塩に転換させる。Ｍｐ  ２０６−２１０℃（分解）。ＨＲＭＳ  実測値：５１４．２０６７；ＭＨ＋ 算出値：５１４．２０６９。
【００８７】
化合物２Ｄ：工程３の生成物を、実施例１に記載する手順と同様の手順を使用して、２−アミノ−６−メチル安息香酸と反応させ、分取用ＴＬＣによって粗生成物を精製し、そしてＨＣｌ塩に転換させる。Ｍｐ  ２０２−２０９℃（分解）。ＨＲＭＳ  実測値：５１３．２２２７；ＭＨ＋ 算出値：５１３．２２２９。
【００８８】
（実施例３）
【００８９】
【化３８】
2002543185.tif 000042
工程１：還流させ、そしてＳ−アラニンメチルエステルヒドロクロライド（１４ｇ）、無水Ｎａ２ＣＯ３（６０ｇ）、乾燥ＣＨ３ＣＮ（１２５ｍｌ）、クロロジフェニルメタン（２２．３ｇ）、およびＮａＩ（５ｇ）の混合物を６時間攪拌する。冷却し、氷冷Ｈ２Ｏを添加し，そしてＥｔ２Ｏ（３５０ｍｌ、次いで５０ｍｌ）で抽出する。Ｅｔ２Ｏ抽出物を合わせて、そして１Ｎの水性ＨＣｌ：２００ｍｌ、１００ｍｌ、次いで４×１０ｍｌの部分で洗浄する。水性の酸抽出物を合わせ、攪拌し、そして過剰のＮａ２ＣＯ３を小さい部分で、混合物が塩基性になるまで添加する。Ｅｔ２Ｏで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発させてＮ−ジフェニルメチル化合物（２３．２ｇ）を得る。
【００９０】
工程２：上記の化合物の全てをＣｌＣＨ２ＣＯＣｌ（１０ｍｌ）とともに、ジクロロエタン（６０ｍｌ）中で４時間還流させる。蒸発させ、そしてトルエン（２０ｍｌ）で同時に蒸発させる。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中に溶解させ、０．５時間、活性炭（１０ｇ）とともに攪拌し、濾過し、そして蒸発させる。残渣をＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中で氷冷しながら攪拌し、そして濃縮した水性のＮＨ３（１００ｍｌ）、次いでＮａＩ（１０ｇ）を段階的に添加する。室温で２０時間攪拌する。氷冷した水（５００ｍｌ）を添加し、固体を回収し、水で十分に洗浄し、次いで、１０：１のヘキサン−Ｅｔ２Ｏ混合物のいくつかの小さい部分を用いて洗浄し、そして高減圧を用いて５０℃で乾燥させて、固体のジケトピペラジン（１５．５ｇ）を得る。ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンから少量のサンプルを再結晶化させる：ｍｐ  １８６−１８８℃；［α］Ｄ２０＝＋２７２．６°。
【００９１】
工程３：ジメトキシエタン（４０ｍｌ）中の工程２の生成物（４．０ｇ）およびＮａＢＨ４（１．６ｇ）を、Ｎ２下で攪拌し、そしてＢＦ３・ＯＥｔ２（３．２ｍｌ）をゆっくりと添加する。２０時間潅流させる。冷却し、そしてＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を滴下し、次いで、濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を滴下する。２時間還流させ、そして過剰の２Ｎの水性ＮａＯＨ中でワークアップし、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出する。Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、そして蒸発させる。シリカ上でクロマトグラフし、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ混合物を用いて溶出し、そして最後に、５：１：０．１ｖ／ｖ／ｖのＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨを用いて溶出する。合わせて、そして生成物の画分を蒸発させて、所望される生成物（１．９５ｇ）を淡黄色のガム質として得る。
【００９２】
工程４：工程３の生成物（０．５０ｇ）、Ｎ−アリルオキシカルボニル−４−ピペリドン（０．４０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７０ｇ）の混合物を、室温で２０時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２および過剰の水性ＮａＯＨ中でワークアップし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、そして生成物を分取用ＴＬＣによって単離し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＥｔ２Ｏを用いて溶出して、油として所望の化合物（０．８０ｇ）を得る。次の工程には適切であるが、少量の出発物質であるケトンが混入している。
【００９３】
工程５：工程４の生成物（０．８０ｇ）、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）、水（５ｍｌ）、およびピペラジン（１．５ｍｌ）の混合物を攪拌する。トリ（４−スルホフェニル）ホスフィン（０．０７２ｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ）を添加し、そして室温でＮ２下で２時間攪拌する。水性のＮａＯＨを用いてワークアップし、５：１ｖ／ｖのトルエン：ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥させ、そして蒸発させて、アシル化に適切な黄色の油を得る。
【００９４】
化合物３Ａ：工程５の生成物（０．１０ｇ）、Ｎ−（２，６−ジメトキシベンゾイル）−４−ピペリジノン（０．１０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１５ｇ）の混合物を攪拌し、そして２．５時間還流させ、冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２および水性のＮａＯＨを用いてワークアップした。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、そして主要な生成物を分取用ＴＬＣによって単離し、３：１ｖ／ｖのＥｔ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出した。ヒドロクロライドを沈殿させて、所望の化合物を、ＨＣｌ塩（０．１３ｇ）として得た。Ｍｐ１７３−１７７℃（分解）。ＨＲＭＳ  実測値：４８２．３１７５；ＭＨ＋ 算出値：４８２．３１７１。
【００９５】
化合物３Ｂ：工程５の生成物を、実施例１に記載するように、ＤＥＣ−ＨＯＢＴを使用して２−アミノ−６−クロロ安息香酸とカップリングさせ、ＰＴＬＣによって生成物を単離し、そしてヒドロクロライドを沈殿させて、化合物３Ｂを得る：Ｍｐ  １８８−１９５℃（分解）。ＨＲＭＳ  実測値：５０３．２５６７；ＭＨ＋ 算出値：５０３．２５７８。
【００９６】
化合物３Ｃ：工程５の生成物を、上記のように、ＤＥＣ−ＨＯＢｔを使用して２，４−ジメチルニコチン酸とカップリングさせ、ＰＴＬＣによって生成物を単離し、そしてヒドロクロライドを沈殿させて、化合物３Ｃを得る：Ｍｐ  １８０−１８８℃（分解）。ＨＲＭＳ  実測値：４８３．３１１４；ＭＨ＋ 算出値：４８３．３１２４。
【００９７】
上記の手順と同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【００９８】
【化３９】
2002543185.tif 000043
（実施例４）
【００９９】
【化４０】
2002543185.tif 000044
工程１：乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−トリフルオロメチルアセトフェノン（１．８８ｇ；１０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、そして新しく調製した固体の（Ｓ）−２−メチルオキサボロリジン（０．５４ｇ；２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ＴＨＦ中の２Ｍのボラン−メチルスルフィド複合体（３ｍｌ；６ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたって１滴ずつ添加した。３０分の終わりに、ＴＬＣは、出発物質がより極性の生成物に転換されていることを示した。反応を、発泡が停止するまで、約５ｍｌのＣＨ３ＯＨを用いて注意深く停止させた；揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、そして１ＮのＨＣｌ、水、１０％のＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインを用いて洗浄した。減圧下で濃縮して、２ｇの黄色のガム質を得た。ヘキサン中の１０〜２０％のＥｔＯＡｃを使用する新しいシリカゲルクロマトグラフィー（ＦＳＧＣ）によって、所望されるキラルアルコール（１．６ｇ：８４％）を無色の油として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン中の０．６。
【０１００】
工程２：氷浴中で冷却した１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の工程１の生成物の溶液（１．５５ｇ：８．１６ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｍｌ；１６．３２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．８７ｍｌ；１０．６ｍｍｏｌ）を添加して、濁った白色の溶液を形成させた。反応を、水を用いて停止させ、そして有機生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出し、水、１ＮのＨＣｌ、１０％のＮＡＨＣＯ３溶液、およびブラインで洗浄した。減圧下で濃縮して、キラルメシラート（２．１ｇ；９６％）を、淡黄色の油として得た。ＴＬＣ
Ｒｆ＝２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン中の０．６。
【０１０１】
工程３：１４ｍｌの乾燥ＣＮ３ＣＮ中の、工程２の生成物（２．１ｇ；７．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣで保護した２（Ｓ）−メチルピペラジン（１．５６ｇ；７．８ｍｍｏｌ−市販の２（Ｓ）−メチルピペラジンの、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルオキシ）フタルイミドとの反応によって調製した）、および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．３４ｍｌ；８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＬＣがメシレートの完全な消滅を示すまで、加熱還流した（１６時間）。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で稀釈し、そして水（３×１００ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機抽出物を固体のＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮して、２．８ｇの黄色のガム質を得た。ＦＧＳＣ（ヘキサン中の２０％のＥｔＯＡｃ）によって、所望される（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマー（１．５ｇ；５２％）およびそのベンジリック（ｂｅｎｚｙｌｉｃ）エピマー、（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマー（０．５ｇ；１７％）を、合わせて６９％の収率で単離した。ＴＬＣ  Ｒｆ＝２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン中の０．７５（Ｓ，Ｓ）および０．５６（Ｒ，Ｓ）。
【０１０２】
工程４：ＴＦＡ（６ｍｌ）を、１２ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の工程３の生成物の溶液に添加し、そして得られる黄−オレンジ色の溶液を室温で８時間攪拌する。反応を、１ＮのＮａＯＨ溶液を添加することによって停止させて、ｐＨを１０に調節した。ＣＨ２Ｃｌ２中での抽出物のワークアップによって、１．１ｇの黄色のシロップを得た。ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＣＨ３ＯＨを使用するＦＳＧＣによって、極性の少ない不純物を除去し、そして１０％のＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中の１％のＥｔ３Ｎを用いる勾配溶出は、（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーの所望の遊離のアミンを溶出するために必要であった。収量＝０．９ｇ（７５％）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝１０％のＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中の０．５。
【０１０３】
工程５：８ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の、工程４の生成物（０．９ｇ；３．３ｍｍｏｌ）の無色の溶液、４−ピペリジノン（０．８６ｇ；４．３ｍｍｏｌ）、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１．０５ｇ；４．９５ｍｍｏｌ）、および冷たいＡｃＯＨ（８０μｌ）を、周囲温度で１日攪拌した。ＴＬＣは、出発物質が存在しないことを示した。反応混合物を、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、１ＮのＮａＯＨ溶液、水（２×）、およびブラインで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して１．７ｇの黄色の油を得た。ＦＳＧＣ（ヘキサン中の２５％のアセトン）を、使用して純粋な生成物（１．３ｇ；８６％）を白色の泡として単離した。ＴＬＣ  Ｒｆ＝２５％のアセトン／ヘキサ
ン中の０．６。
【０１０４】
工程６：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の工程５の生成物（１．３ｇ；２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加し、そして得られた黄−オレンジ色の溶液を室温で７時間攪拌した。反応を、１ＮのＮＡＯＨ溶液を用いて停止させ、そしてｐＨを１０に調節した。この有機生成物を、５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、そして水、次いでブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮して、遊離のアミン（０．９８ｇ；９８％）を、黄色のシロップとして得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝２５％のアセトン／ヘキサン中の０．１。
【０１０５】
工程７：工程６の生成物（０．７８ｇ；２．２１ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．６５ｇ；３．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．４６ｇ；３．４ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−６−クロロ安息香酸（０．５１ｇ；２．９ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ）を添加した８ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、そして混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質が存在しないことを示し、そして主要な生成物としての中程度の極性の２つの重複しているスポット（隠れたアミノ酸の回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒ））の形成を示した。粗生成物（１．３ｇ）を、抽出物のワークアップによって単離し、そして溶質としてＣＨ２Ｃｌ２中の２５％のアセトンを使用するＦＳＧＣを通じる精製によって、表題化合物（０．８８ｇ；８０％）を淡黄色の泡として得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝２５％のアセトン：ＣＨ２Ｃｌ２中の０．４５および０．５。
【０１０６】
Ｅｔ２Ｏ（１Ｍ；３ｍｌ）中の塩化水素の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の表題化合物の遊離の塩基（０．７６ｇ：１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、瞬間的な白色の沈殿を得た。室温で２時間の攪拌後、揮発性物質を回転式のエバポレーター上で除去し、そして白色の残渣を、乾燥トルエン（３×１０ｍｌ）中に懸濁し、そして共沸点混合物とした。このように得られた白色の固体を、１０％のＥｔＯＡｃを含有している乾燥Ｅｔ２Ｏ中に懸濁し、３０分間攪拌し、濾過し、そしてＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄した。表題化合物のＨＣｌ塩を、高減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体（０．８８ｇ；９５％）を得た。Ｍｐ：２０５−２１０℃。
【０１０７】
工程６の生成物を、工程７に記載するように、適切なカルボン酸を使用して他のアミド（４Ａ〜４Ｅ）に転換させた。以下の構造を有している化合物４〜４Ｅについての物理的なデータは、以下のとおりである：
【０１０８】
【化４１】
2002543185.tif 000045
ここでは、Ｒ８およびＲ２は、以下の表中で定義するものである。
【０１０９】
【表１】
2002543185.tif 000046
（実施例５）
【０１１０】
【化４２】
2002543185.tif 000047
ラセミである塩化ベンジル２４（１．２６ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）（対応するカルビノールから新しく調製した）、２（Ｓ）−メチルピペラジン（１．１２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）（１．９ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解させ、そして１００〜１１０℃（内部温度）まで１０時間加熱した。ＴＬＣ分析は、２４が存在しないことを示し、そして２つの十分に分類される生成物の形成を示した。混合物を水で稀釈し、そして有機物をＥｔ２Ｏ中で抽出した。有機抽出物を、飽和させたＮＨ４Ｃｌおよびブラインを用いて洗浄し、そして減圧下で濃縮して２ｇの粗生成物を得た。シリカゲル上での新しいクロマトグラフィー、ならびに、２５％のＥｔ２Ｏ−ヘキサンでの最初の溶出、続く２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンでの溶出によって、約０．５ｇの２５ａおよび約０．５ｇの２５ｂをそれぞれ得た（約４５％の合わせた収率）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン中の０．６（２５ａについて）および０．４（２５ｂについて）。精製した２５ａを、先に記載するように処理して、以下の化学式を有している最終生成物５〜５Ｆを得た。
【０１１１】
【化４３】
2002543185.tif 000048
ここで、Ｒ２は、表に定義するようなものである：
【０１１２】
【表２】
2002543185.tif 000049
（実施例６）
【０１１３】
【化４４】
2002543185.tif 000050
工程１
【０１１４】
【化４５】
2002543185.tif 000051
４０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の、アルデヒド２６（３．９ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）、２（Ｓ）−メチル−Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン（４．１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（６．１ｍＬ；２０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間攪拌した。Ｅｔ２ＡｌＣＮを導入し、そしてさらに１日攪拌した。反応混合物を、先に記載するように処理して、ＦＳＧＣ後に４．７１ｇ（５８％）のシアノアミン２７を得た（ＴＬＣ  Ｒｆ＝溶媒として２５％のＥｔ２Ｏ−ヘキサンを用いて見られるジアステレオマーについて、０．４５／０．５）。
【０１１５】
工程２：ヘキサメチルジシラジド（１Ｍ；３．１ｍｌ）を、乾燥氷／アセトン浴中で冷却させた乾燥ＴＨＦ中の２７（１ｇ；２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた明るい黄色の溶液を、ＣＨ３ＣＨ２Ｉ（７．５ｍｍｏｌ；０．６ｍｌ）で処理した。乾燥氷浴を取り除き、そして反応物を、周囲温度で１５時間攪拌し、その後、暖かい水浴（４０℃）中で３０分間穏やかに暖めた。ＴＬＣは、２つの十分に分離されたスポットを示した。標準的な抽出物のワークアップおよびＦＳＧＣによる精製によって、２つのアルキル化された化合物（合わせた収量：０．７ｇ；７０％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６および０．４（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
【０１１６】
工程３：工程２の生成物を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２×）およびＭｇＢｒ２：ＯＥｔ２（１×）とともに、ＣＨ３ＣＮ中で１日攪拌した。反応混合物を、水を用いて停止させ、有機物をＥｔＯＡｃ中で抽出し、そして処理して０．８ｇの粗生成物を得た。ＦＳＧＣ（２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって、約０．４ｇのそれぞれのジアステレオマー（合わせた収率約１００％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン中の０．５５（２８ａ）および０．４５（２８ｂ）。
【０１１７】
工程４：化合物２８ａ（Ｓ，Ｓ−ジアステレオマー）を、通常の５工程の並びを通じて処理して、ｉｐｓｏ−メチル基を有する実施例６、６Ａ、および６Ｂの化合物の合成を、ならびにｉｐｓｏ−メチル基を欠失している化合物６Ｃおよび６Ｄの合成を完了した：
【０１１８】
【化４６】
2002543185.tif 000052
【０１１９】
【表３】
2002543185.tif 000053
（実施例７）
パラ位にアルキルまたはアリールスルホニルＲ８基を有する化合物の合成を、実施例４、工程１〜６におけるように処理した対応するパラ置換されたアセトフェノンを用いて開始して、以下の化学式を有している実施例７の化合物を含有しているスルホンを得た：
【０１２０】
【化４７】
2002543185.tif 000054
ここで、Ｒ８およびＲ２は、表に定義するものである：
【０１２１】
【表４】
2002543185.tif 000055
（実施例８）
【０１２２】
【化４８】
2002543185.tif 000056
工程１：１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の、実施例４工程４の生成物（１．２５ｇ；４．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジノン（０．９１ｇ；４．６ｍｍｏｌ）、および（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）（１．４ｍｌ；４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を、Ｅｔ２ＡｌＣＮ（５．５ｍｌ；トルエン中の１Ｍの溶液）で処理し、そして連続して２０時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで稀釈し、そして飽和させたＮａＨＣＯ３溶液とともに攪拌し（１０分間）、そして層を、可能な限り分離させた。濁った（分離が不可能な水性の層による）有機層を、過剰のセライトで処理し、そして濾過し、ＥｔＯＡｃを用いてフィルターケーキを洗浄した。濾過層を分離させ、そして有機層を水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して、２．１６ｇ（９８％）の琥珀色のガム質を得た。
【０１２３】
工程２：工程１によるＳｔｒｅｃｋｅｒアミン（２．１６ｇ）を乾燥ＴＨＦ中に溶解させ、氷浴中で冷却し、そしてＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍの溶液の７．５ｍｌ）で処理した。１時間後、氷浴を取り除き、そして黄色の、不均質な反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて停止させ、水で稀釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。濃縮して、２．２ｇの黄色のガム質を得た。これを、ＦＳＧＣによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃの１：１混合物を使用して、より極性の不純物から主要な生成物を溶出した。ｉｐｓｏ−メチル化合物を、黄色のガム質（１．８５ｇ；８８％）として単離した。ＴＬＣ  Ｒｆ＝１：１のＥｔ２Ｏ：ヘキサン中の０．５。
【０１２４】
工程３：ＴＦＡ（６ｍｌ）を、１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の工程２の生成物（１．５ｇ；３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして２５℃で２時間攪拌した。反応を、１ＮのＮａＯＨ溶液を用いて停止させて９〜１０のｐＨにし、そして１．２ｇの粗生成物を得るためにＣＨ２Ｃｌ２中への抽出によって処理した。１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用するＦＳＧＣによって、全てのあまり極性ではない不純物を取り除き、そしてＣＨ２Ｃｌ２中の１０％のＣＨ３ＯＨおよび最終的にはＣＨ２Ｃｌ２中の１０％（ｃａ．７Ｎ−ＮＨ３）ＣＨ３ＯＨを用いて勾配溶出して、黄色のガム質として遊離のピペラジンの単離を導いた（１．０７ｇ；９０％）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝１０％のＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中の０．２。
【０１２５】
工程４：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）中の工程３の生成物（１．０３ｇ；２．８ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルニコチン酸（０．４２ｇ；２．８ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（０．８ｇ；４．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５７ｇ；４．２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ；５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で稀釈し、水、１０％のＮａＨＣＯ３溶液、およびブラインで洗浄し、次いで濃縮して、１．６ｇの粗油を得た。１０％のアセトン−ＣＨ２Ｃｌ２、続くＣＨ２Ｃｌ２中２〜５％のＣＨ３ＯＨでの勾配溶出を使用するこの物質のＦＳＧＣによって、白色の泡として表題化合物（１．１ｇ；８０％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝５％のＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２中の０．４５。
【０１２６】
上記のように単離した表題化合物の遊離の塩基（１ｇ；２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ２Ｏ（８ｍｌ）の１：１混合物中に溶解させ、そしてＥｔ２Ｏ中の塩化水素の新しい溶液（６．１ｍｌの１Ｍの溶液）を添加して、白色の沈殿を簡単に形成させた。２５℃で１時間の攪拌後、揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を、Ｅｔ２Ｏ中に懸濁し、そして濾過し、Ｅｔ２Ｏでフィルターを洗浄した。このようにして得た表題化合物のＨＣｌ塩を、減圧下で乾燥させた（１．１ｇ；ｍｐ．２１３−２１５℃）。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）５０３．２９９７。
【０１２７】
以下のアミド８Ａ〜８Ｅ、を、適切な酸を使用して工程３の生成物から同様の様式で調製し、そして化合物８Ｆ〜８Ｈ（ここでは、Ｒ８−置換基はｐ−メチルスルホニル基である）を同様に調製した。
【０１２８】
【化４９】
2002543185.tif 000057
ここで、Ｒ８およびＲ２は、以下の表に定義するものである：
【０１２９】
【表５】
2002543185.tif 000058
2002543185.tif 000059
表に続けて記載する手順を使用して、以下の構造の化合物８Ｓ〜８ＥＥを調製した。
【０１３０】
【化５０】
2002543185.tif 000060
ここでは、Ｒ１１は、以下の表に定義するものである：
【０１３１】
【表６】
2002543185.tif 000061
８Ｓ：実施例８、工程３の生成物（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の三塩酸塩、ＥＤＣ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１６ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）、および２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ安息香酸（５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして２５℃で２０時間攪拌した。この溶液を濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）を通じる精製によって、表題化合物を黄色の油として得た。ｍ．ｐ．（２×ＨＣｌ塩）２１０〜２２０℃。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値Ｃ２９Ｈ３９Ｏ２Ｎ３Ｆ３、５１８．２９９４；実測値、５１８．２９９７。
【０１３２】
８Ｔ：８Ｓ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート（０．０５ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２
Ｃｌ２中に溶解し、そして２５℃で１６時間攪拌した。この溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、そして１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。分取ＴＬＣ（２／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）を通じる精製によって、表題化合物を黄色の油として得た。
【０１３３】
８Ｕ：８Ｓ（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニル無水物（２５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（３８ｍｇ、油中の６０ｗｔ％）を、ＴＨＦ中に溶解、２５℃で２０時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃで稀釈し、そして飽和させたＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。分取ＴＬＣ（１／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）を通じる精製によって、表題化合物を黄色の油として得た（２８０ｍｇ、９８％）。
【０１３４】
８Ｖ：実施例８の工程３の生成物の三塩酸塩（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）、および２，６−ジメチル−４−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）−安息香酸（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（以下の調製を参照のこと）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして２５℃で１９時間攪拌した。この溶液を濃縮した。分取ＴＬＣ（２／１のアセトン／ヘキサン、ＳｉＯ２）を通じる精製によって、８Ｖを黄色の油として得た（２３ｍｇ、３９％）。
【０１３５】
２，６−ジメチル−４−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）安息香酸の調製
【０１３６】
【化５１】
2002543185.tif 000062
工程Ａ：４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチル安息香酸（８．７ｇ、３４ｍｍｏｌ；Ｔｈｅａ，Ｓ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９８５，５０，１８６７）、Ｍｅｌ（３．２ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７ｇ、５１ｍｍｏｌ）を、２５℃で１７時間ＤＭＦ中で攪拌した。この溶液を濾過し、そしてＥｔ２Ｏおよび水との間で分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。混合したＥｔ２Ｏ層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０／１のヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、ＳｉＯ２）を通じる精製によって、８．６ｇ（９４％）のメチルエステルを無色の油として得た。
【０１３７】
工程Ｂ：ベンジル保護されたフェノール（８．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（７５０ｍｇ、１０ｗｔ％Ｐｄ）を、ＣＨ３ＯＨ中で混合した。溶液を、５０ｐｓｉのＨ２でチャージし、そして２５℃で１７時間、Ｐａｒｒ装置中で振盪した。溶液を濾過（Ｃｅｌｉｔｅ）した。濃縮して、５．６ｇ（９８％）のフェノールを白色の固体として得た。
【０１３８】
工程Ｃ：フェノール（３．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３．７６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。トリフリック（Ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物（Ｔｆ２Ｏ）（４．２ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）を、０℃でこの溶液に１滴ずつ添加した。この溶液を２５℃に暖め、そして４．５時間その温度で攪拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、粗アリールトリフレートを得た。フラッシュクロマトグラフィー（１０／１のヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、ＳｉＯ２）を通じる精製によって、５．７ｇ（９４％）のトリフレートを黄色の油として得た。
【０１３９】
工程Ｄ：トリフレート（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（４／１、２５ｍｌ）中に溶解した。溶液をＮ２下で１８時間、９０℃（油浴）に加熱した。溶液を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合したＥｔＯＡｃ層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮によって、暗い茶色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）を通じる精製によって、７７０ｍｇ（１００％）のピリジル誘導体をオレンジ色の油として得た。
【０１４０】
工程Ｅ：ピリジル誘導体（３９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（５５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させた。この溶液を、２５℃で１８時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で稀釈し、そして１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮によって、４００ｍｇ（９７％）のＮ−オキシドをオレンジ色の油として得た。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値Ｃ１５Ｈ１６Ｏ３Ｎ、２５８．１１３０；実測値，２５８．１１３１。
【０１４１】
工程Ｆ：メチルエステル（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの３ＮのＮａＯＨおよび２ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解した。溶液を、２０時間還流しながら加熱した。この溶液を濃縮した。その残渣を、濃ＨＣｌで処理した。得られた固体を濾過し、そして水およびブラインで洗浄した。高減圧下での乾燥後、遊離の酸（３７７ｍｇ、１００％）を、黄褐色の固体として得た。ｍ．ｐ．＞２２５℃（分解）。ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）計算値Ｃ１４Ｈ１４Ｏ３Ｎ、２４４．０９７４；実測値，２４４．０９８１。
【０１４２】
８Ｗ：実施例８の工程３の生成物の三塩酸塩（１．３４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−４−ホルミル安息香酸（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）（以下の調製を参照のこと）、ＥＤＣ（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７６０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒＮＥｔ（２ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を、標準的なカップリング条件に供した。フラッシュクロマトグラフィー（２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）を通じる精製によって、８９８ｍｇ（６１％）の８Ｗを黄色の泡として得た。
【０１４３】
（２，６−ジメチル−４−ホルミル安息香酸の調製）
【０１４４】
【化５２】
2002543185.tif 000063
工程Ａ：４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（５．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして０℃に冷却した。Ｔｆ２Ｏ（５．８ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）を、０℃で溶液にゆっくりと添加した。溶液を０℃で３時間攪拌した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混合した有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮によって、茶色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０／１のヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、ＳｉＯ２）を通じる精製によって、７．９９ｇ（８２％）のトリフレートを黄色の固体として得た。
【０１４５】
工程Ｂ：トリフレート（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１．２５ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびビニルトリブチルスズ（４．５ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＴＦＨ中に溶解した。溶液を７０℃で１６時間加熱した。溶液を、ＥｔＯＡｃと飽和ＫＦとの間で分配した。混合物を濾過した。有機層を分離し、そして水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過および濃縮によって、黄色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（２０／１のヘキサン／Ｅｔ２Ｏ、ＳｉＯ２）を通じる精製によって、１．９６ｇ（５７％）のオレフィンを黄色の油として得た。
【０１４６】
工程Ｃ：オレフィン（０．６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１／１）中に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却した。オゾンを、暗い青色が持続するまで、この溶液を通じてあわ立たせた。反応を、ジメチルスルフィドを用いて停止させた。反応物を濃縮して、油としてアルデヒドを得た。
【０１４７】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、そして２５℃で１９時間攪拌した。溶液の濃縮によって、淡褐色の固体として酸を得た。
【０１４８】
８Ｘ：８Ｗ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＮＯＭｅ−ＨＣｌ（２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中で混合した。溶液を、２５℃で１７時間攪拌した。この溶液を濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２および１ＮのＮａＯＨの間で分配した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。混合した有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）を通じる精製によって、８５ｍｇ（８４％）の８Ｘを得た。
【０１４９】
８Ｙ：実施例８の工程３の生成物の三塩酸塩（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−ジフルオロメチル−２，６−ジメチル安息香酸（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、標準的なカップリング条件（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ２ＮＥｔ）に供した。分取ＴＬＣ（２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）を通じる精製によって、６４ｍｇ（７３％）の８Ｙを得た。
【０１５０】
（４−ジフルオロメチル−２，６−ジメチル安息香酸の調製）
【０１５１】
【化５３】
2002543185.tif 000064
工程Ａ：アルデヒド（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−三フッ化イオウ（６４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（０．０２ｍｌ、０．３４ｍｍｏｌ）を１．２−ジクロロエタンに溶解し、そして６５℃で６時間および２５℃で１９時間攪拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（ＮａＳＯ２）。濾過し濃縮して、その粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（１０／１のヘキサン／ＥｔＯ２、ＳｉＯ２）によって精製すると、そのジフルオロ誘導体２１０ｍｇ（５０％）が得られた。
【０１５２】
工程Ｂ：この第三級ブチルエステル（２１０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ溶液２．１ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解した。この溶液を４５℃で２０時間攪拌した。この溶液を濃縮して、白色固形物として、その酸を得た。
【０１５３】
８Ｚ：実施例８の工程３の生成物の三塩酸塩（８１１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および４−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］−２，６−ジメチル安息香酸（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）（以下の調製を参照）を、標準的なカップリング条件（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ２ＮＥｔ）にかけた。フラッシュクロマトグラフィー（１／１のヘキサン／アセトン、ＳｉＯ２）によって精製すると、泡として、８０３ｍｇ（８１％）の８Ｚが得られた。
【０１５４】
（４−［（エチルアミノ）カルボニルアミノ］−２，６−ジメチル安息香酸の調製）
【０１５５】
【化５４】
2002543185.tif 000065
工程Ａ：３，５−ジメチルアニリン（１８．５ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液を水浴で冷却した。この溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２９．５ｍｌ、２０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この添加後、この溶液を２５℃で１５分間攪拌した。この室温の水浴を維持しつつ、この溶液に、臭素（７．３ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この溶液を２５℃で３．５時間攪拌した。この溶液を１０％Ｎａ２Ｓ３Ｏ３でクエンチした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、活性炭で処理し、そして濾過した。濃縮すると、有機固形物が得られた。再結晶（ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ）によって精製すると、白色固形物として、臭化誘導体の２つの産出物（全体で３４ｇ、７７％）が得られた。
【０１５６】
工程Ｂ：このアリール臭化物（１７ｇ、５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、そしてＮ２下にて、−７８℃まで冷却した。この溶液に、−７８℃で、メチルリチウム／ＬｉＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中の１．５Ｍ溶液５４ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。５分間攪拌した後、この反応溶液に、−７８℃で、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中の１．３Ｍ溶液６２ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。５分後、この溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２２．５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃まで暖めた。３０分後、この反応混合物を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分割した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色固形物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（１／１〜１／４のヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２、ＳｉＯ２）によって精製すると、灰白色固形物として、その第三級ブチルエステル１３．１ｇ（７２％）が得られた。
【０１５７】
工程Ｃ：このトリフルオロ−アセトアミド（１０ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／１）に吸収させ、そして６０℃で３時間加熱した。この溶液を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し濃縮すると、橙色固形物として、そのアニリン６．４ｇ（９３％）が得られた。
【０１５８】
工程Ｄ：このアニリン（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、エチルイソシアネート（０．４ｍｌ、５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＭＦに溶解した。この溶液を２５℃まで暖め、その温度で２時間攪拌した。この溶液を、ＥｔＯＡｃと１０％ＮＨ４ＯＨとの間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色固形物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（３／１〜１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）によって精製すると、黄色固形物として、その尿素９０４ｍｇ（６９％）が得られた。
【０１５９】
工程Ｅ：この第三級ブチルエステル（９００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌをｉＰｒＯＨに溶解し、そして４５℃で３．５時間および２５℃で１６．５時間加熱した。この溶液を、減圧下にて、濃縮した。その残留物を、Ｅｔ２Ｏと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その塩基性水層をＥｔ２Ｏで抽出した。この水層を０℃まで冷却し、そして濃ＨＣｌ（ｐＨ＝１〜２）で酸性化した。この水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し濃縮すると、白色固形物として、この酸４００ｍｇ（５５％）が得られた。
８ＡＡ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２，６−ジメチル安息香酸（７１０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）（以下の調製を参照）を、標準的なカップリング条件（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ２ＮＥｔ）にかけた。フラッシュクロマトグラフィー（２／１のヘキサン／アセトン、ＳｉＯ２）によって精製すると、黄色泡として、１．１６ｇ（５２％）の８ＡＡが得られた。
【０１６０】
（４−アミノ−２，６−ジメチル安息香酸の調製）
【０１６１】
【化５５】
2002543185.tif 000066
この第三級ブチルエステル（９５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１１ｍｌ、ジオキサン中の４Ｍ溶液）をＭｅＯＨに溶解し、４５℃で２０時間加熱した。この溶液を濃縮して、定量的収率で、この酸（７１０ｍｇ）を得た。
８ＢＢ：８ＡＡ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロライド（０．０２ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解し、そして２５℃で１９時間攪拌した。この溶液を濃縮した。その残留物を、１Ｎ  ＮａＯＨとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し濃縮すると、褐色オイルが得られた。分取ＴＬＣ（２／１のヘキサン／アセトン、ＳｉＯ２）によって精製すると、無色オイルとして、１００ｍｇ（８６％）の８ＢＢが得られた。
８ＣＣ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２，６−ジメチル安息香酸（５８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（以下の調製参照）を、一般手順（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ２ＮＥｔ）に従ってカップリングした。分取ＴＬＣ（２／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）によって精製すると、無色オイルとして、８ＣＣ（８７ｍｇのビス−ＨＣｌ塩、５４％）が得られた。
【０１６２】
（４−フルオロ−２，６−ジメチル安息香酸の調製）
【０１６３】
【化５６】
2002543185.tif 000067
４−アミノ−２，６−ジメチル安息香酸（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮＯＢ
Ｆ４（１９６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロベンゼン中にて、１００℃で、３０分間加熱した。この溶液を冷却し、そしてＭｅＯＨおよび水で希釈した。ＫＯＨの少数のペレット（２個〜３個）を添加し、その溶液を、還流状態で、１６時間加熱した。この溶液を濃縮した。その残留物を、Ｅｔ２Ｏと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その水層をＥｔ２Ｏで抽出した。この水層を０℃まで冷却し、そして濃ＨＣｌ（ｐＨ＝１〜２）で酸性化した。この水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。それらの有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し濃縮して、黄褐色固形物として、この酸５８ｍｇ（３１％）を得た。
【０１６４】
８ＤＤ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２，６−ジメチル安息香酸（７６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（以下の調製を参照）を、一般手順（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ２ＮＥｔ）に従ってカップリングした。分取ＴＬＣ（４／１のヘキサン／アセトン、ＳｉＯ２）によって精製すると、無色オイルとして、８ＤＤが得られた。
【０１６５】
（４−クロロ−２，６−ジメチル安息香酸の調製）
【０１６６】
【化５７】
2002543185.tif 000068
４−アミノ−２，６−ジメチル安息香酸（１７２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ２（１５５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ３ＣＮに溶解した。この溶液に、０℃で、亜硝酸第三級ブチル（０．１７ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃まで暖め、次いで、６５℃で、４５分間暖めた。この溶液を、Ｅｔ２Ｏと水との間で分配した。その水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し濃縮すると、そのメチルエステルが得られた。このメチルエステルを、そのフルオロ誘導体について上で記述したように加水分解した（ＫＯＨ）。抽出仕上げ後、黄色固形物として、４−クロロ−２，６−ジメチル安息香酸（１５８ｍｇ、８９％）を得た。
【０１６７】
８ＥＥ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸（９５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）（以下の調製を参照）を、一般手順（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ２ＮＥｔ）に従ってカップリングした。分取ＴＬＣ（４／１のヘキサン／アセトン、ＳｉＯ２）によって精製すると、無色オイルとして、８ＥＥが得られた（１４０ｍｇのビス−ＨＣｌ塩、５６％）。
【０１６８】
（４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸の調製）
【０１６９】
【化５８】
2002543185.tif 000069
工程Ａ：そのトリフレート（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｔｉｎ）（０．３１ｍｍｏｌ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（３７７ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０℃）中にて、Ｎ２下で、２１時間加熱した。この溶液を、Ｅｔ２ＯとｐＨ＝７緩衝液（ＮＨ４ＯＡｃ）との間で分配した。その水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ層をブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し濃縮すると、黄色半固形物として、その粗スズ酸アリールが得られた。
【０１７０】
工程Ｂ：このスズ酸アリール（０．７４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この溶液に、臭素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１ＭのＢｒ２を０．７ｍｌ）を添加した。この溶液を０℃で３０分間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして１０％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶液を濾過した。この溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を添加し、その溶液を２５℃で１７時間攪拌した。この溶液を濃縮した。その残渣を、Ｅｔ２Ｏと１Ｎ  ＮａＯＨとの間で分配した。その水層をＥｔ２Ｏで抽出した。この水層を０℃まで冷却し、そして濃ＨＣｌ（ｐＨ＝１〜２）で酸性化した。この水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し濃縮すると、白色固形物として、この酸１００ｍｇ（５９％）が得られた。
【０１７１】
以下の表に続いて記述した手順を使用して、以下の構造の化合物８ＦＦ−８ＨＨを調製した：
【０１７２】
【化５９】
2002543185.tif 000070
ここで、Ｒ１１は、以下の表で定義したとおりである：
【０１７３】
【表７】
2002543185.tif 000071
８ＦＦ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−４−メトキシ安息香酸（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、一般手順（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ２ＮＥｔ）に従ってカップリングした。分取ＴＬＣ（３／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）によって精製すると、無色オイルとして、８ＦＦが得られた（２７ｍｇ、２３％）。
【０１７４】
８ＧＧ：実施例８、工程３の生成物の三塩酸塩（３３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（２９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）（以下の調製を参照）を、一般手順（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ２ＮＥｔ）に従ってカップリングした。分取ＴＬＣ（１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）によって精製すると、無色オイルとして、８ＧＧが得られた（７５ｍｇ、１９％）。
【０１７５】
（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ安息香酸の調製）
【０１７６】
【化６０】
2002543185.tif 000072
２，６−ジクロロ−４−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。この溶液に、−７８℃で、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液６．９ｍｌ）を添加した。この溶液を２５℃まで加熱し、その温度で１６時間攪拌した。この溶液を３Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この水層を冷却し（０℃）、そして濃ＨＣｌ（ｐＨ＝１〜２）で酸性化した。この水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し濃縮すると、その粗フェノールが得られ、これは、さらに精製することなく、使用した。
８ＨＨ：実施例８の工程３の生成物の三塩酸塩（９６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−４−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）安息香酸（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（以下の調製を参照）を、一般手順（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ／ｉＰｒ２ＮＥｔ）に従ってカップリングした。分取ＴＬＣ（１／５のヘキサン／アセトン、ＳｉＯ２）によって精製すると、無色オイルとして、８ＨＨ（５４ｍｇ、４３％）が得られた。
【０１７７】
（２，６−ジクロロ−４−（４−ピリジル−Ｎ−オキシド）安息香酸の調製）
【０１７８】
【化６１】
2002543185.tif 000073
２，４，６−トリクロロ安息香酸第三級ブチルエステル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（２７０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（５４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＮＭＰに溶解し、そしてＮ２下にて、１００℃で加熱した（１６ｈ）。この溶液を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過し濃縮すると、その粗生成物が得られた。分取ＴＬＣ（１／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）によって精製すると、そのピリジルエステル６８ｍｇ（１２％）が得られた。その第三級ブチルエステルを、そのジメチル誘導体について先に行ったように、その酸に転化した（ａ．ｍＣＰＢＡ／ｂ．ＴＦＡ）。
【０１７９】
適当な出発物質および実施例８Ｓ〜８ＨＨについて記述した手順を使用して、以下の構造の化合物を調製した：
【０１８０】
【化６２】
2002543185.tif 000074
ここで、Ｒ１１は、以下の表で定義したとおりである：
【０１８１】
【表８】
2002543185.tif 000075
2002543185.tif 000076
全ての融点は、８ＰＰを遊離塩基について実行したことを除いて、そのビス塩酸塩（２ｘＨＣｌ）について行った。
【０１８２】
上で、８ＡＯ〜８ＡＱについての表に続いて記述した手順と類似の手順で、８Ｚで記述したトリフレート中間体の誘導体を使用して、以下の構造の化合物を調製した：
【０１８３】
【化６３】
2002543185.tif 000077
ここで、Ｒ１１は、以下の表で定義したとおりである。
【０１８４】
【表９】
2002543185.tif 000078
８ＡＯ：
【０１８５】
【化６４】
2002543185.tif 000079
工程１：このトリフレート中間体（８Ｗを参照）（０．４ｇ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．２ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３ｇ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）を、８０℃で、１７時間加熱した。この反応系を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。そのＥｔＯＡｃ層を除去し、水で洗浄し、ブラインで乾燥し、そして蒸発させて、粗製オイルを得、これを、分離用プレートクロマトグラフィー（２０００μＭシリカプレート；８：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ溶離剤）で精製して、適当なバンドの単離後、収率７７％で、そのシアノ中間体（０．２ｇ）を得た。
【０１８６】
工程２：工程１の生成物（０．２ｇ）をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）に溶解し、そしてＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液；２ｍｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で３時間攪拌し、そして蒸発させた。この粗中間体（０．０３８ｇ）および実施例８、工程３の生成物（６５ｍｇ；三塩酸塩形態）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）、ＨＯＢｔ（４５ｍｇ）、ＤＥＣ（６０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）を使用して、実施例８、工程４と同じ様式で処理し、単離し精製した後、８ＡＯの遊離塩基形態を得、これを、収率９５％で、そのＨＣｌ塩（４５ｍｇ）に転化した。
【０１８７】
８ＡＰ：
【０１８８】
【化６５】
2002543185.tif 000080
工程１：２，６−ジメチル−４−ホルミル安息香酸（１．９６ｇ）（８Ｗを参照）を、ｔ−ブタノール（９４ｍｌ）および２−メチル−２−ブテン（２４ｍｌ）に溶解した。この第一溶液に、ＮａＣｌＯ２（６．８９ｇ）、ＮａＨ２ＰＯ４一水和物（８．１７ｇ）および水（４５ｍｌ）の溶液を滴下した。添加が完了した後、そのｐＨを３に調整し、２層が得られた。その有機層を除去し、そして蒸発させて、白色結晶性固形物として、中間体である酸（１．８０ｇ）を得、これを、精製することなく、使用した。
【０１８９】
工程２：工程１の生成物（０．６２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＤＭＦ（１滴）の溶液に、塩化オキサリル（０．３１ｍｌ）を添加し、得られた溶液を１０分間攪拌し、その時点で、塩化オキサリルの第二部分（０．３０ｍｌ）を添加した。この反応系を１０分間攪拌し、トルエンを添加し、その混合物を乾燥状態まで蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）およびＥｔＮＨ２（１ｍｌ）を添加し、その反応系を２日間攪拌し、次いで、ブラインとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。そのＣＨ２Ｃｌ２層を蒸発させ、そしてＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ溶液４ｍｌ）を添加した。得られた溶液を３時間攪拌し、そして蒸発させて、固形物を得、これをＥｔ２Ｏで洗浄して、集め、収率２４％で、そのアミド中間体（０．１３ｇ）を得た。
【０１９０】
工程３：実施例８、工程３の生成物（６０ｍｇ；三塩酸塩形状）および工程２の生成物（３５ｍｇ）を、実施例８、工程４と同じ様式で処理して、仕上げし精製した後、その遊離塩基形態として、８ＡＰを得、これを、収率６２％で、そのＨＣｌ塩（５０ｍｇ）に転化した。
８ＡＱ：
【０１９１】
【化６６】
2002543185.tif 000081
工程１：そのアミン中間体（２ｇ）（８Ｚを参照）の溶液に、ＮａＨ（６０％オイル分散体０．４ｇ）を添加した。得られた懸濁液を１５分間攪拌し、そしてＭｅ２ＳＯ４を添加した。還流状態で１．５時間加熱した後、その反応系を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した。蒸発した後、その粗反応混合物をシリカゲルでの、４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにかけ、適当な画分を蒸発した後、収率３８％で、そのメチルアミン中間体（０．８ｇ）を得た。
工程２：工程１の生成物（０．１２ｇ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＥｔＮＣＯ（５４ｍｇ）を、還流状態で、１７時間加熱した。ＥｔＮＣＯ（５４ｍｇ）および１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を添加し、得られた溶液を、密封チューブにて、６５℃で、１７時間加熱した。この溶液を冷却し、蒸発させ、そして分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル；２５％  ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、収率６４％で、結晶性固形物として、所望生成物（０．１ｇ）を得た。
【０１９２】
工程３：工程２の生成物（０．１ｇ）を、実施例８、工程３と同じ様式で処理して、所望中間体（０．０８ｇ）を得、これを、次の工程で直接使用した。
工程４：実施例８、工程３の生成物（７５ｍｇ；三塩酸塩形態）および工程３の生成物（０．０４ｇ）を、実施例８、工程４と同じ様式で処理して、仕上げし精製した後、遊離塩基形態として、８ＡＱを得、これを、収率６２％で、そのＨＣｌ塩（６５ｍｇ）に転化した。
【０１９３】
上記手順を使い、市販の酸を使用して、以下の構造の化合物８ＡＹ−８ＢＴを調製した；
【０１９４】
【化６７】
2002543185.tif 000082
ここで、Ｒ１０およびＲ１１は、以下の表で定義したとおりである：
【０１９５】
【表１０】
2002543185.tif 000083
上記手順と類似した手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０１９６】
【化６８】
2002543185.tif 000084
ここで、Ｒ８、Ｒ３、Ｒ６およびＲ２は、以下の表で定義したとおりである：
【０１９７】
【表１１】
2002543185.tif 000085
（実施例９）
【０１９８】
【化６９】
2002543185.tif 000086
工程１：４−Ｎ−ＢＯＣ−２（Ｓ）−メチルピペラジン（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロライド（１．１ｍｌ；８．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ溶液を、還流状態で、５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして揮発物質を真空中で除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。濃縮すると、その粗生成物が得られ、これを、ＦＳＧＣ（１０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、淡黄色液体として、生成物２．１ｇ（８８％）を得た。
【０１９９】
上記化合物（２．１ｇ；６．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（６ｍｌ）を添加し、その混合物を、２５℃で、１．５時間攪拌した。この反応系を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチし、そしてｐＨ１０に調整した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出処理すると、無色粘性物質として、所望の生成物（１．４ｇ；９７％）が得られた。
【０２００】
工程２：工程１の生成物（１．４ｇ；６．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジノン（１．２７ｇ；６．４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１．９ｍｌ；６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で、２４時間攪拌した。この反応混合物に、Ｅｔ２ＡｌＣＮの１Ｍトルエン（７．６ｍｌ）溶液を添加し、この混合物を、室温で、もう１日攪拌した。そのように形成されたストレッカーアミンを後処理し、そして実施例８、工程２で記述したように単離した（２．７ｇ；１００％）。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３（２５％  ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２中）。
【０２０１】
このストレッカーアミン（２．７ｇ；６．３ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、それに、ＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ；１０．５ｍｌ）を添加した。１時間後、その氷浴を取り除き、この反応を、室温で、１５時間進行させた。この不均一反応混合物のＴＬＣ分析により、その出発物質から変化がないことが明らかとなった；この混合物を、６０℃で、５時間加熱したが、ＴＬＣ挙動には変化が観察されなかった。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。その溶離剤として１５％アセトン−ヘキサンを使用して、その粗生成物（２．７ｇ）をＦＳＧＣにかけると、無色粘性物質として、所望のイプソ（ｉｐｓｏ）メチル化合物が得られた（２．３ｇ；８７％）。
【０２０２】
工程３；工程２の生成物（１．７ｇ；４．０８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１．４ｇ；２２ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（０．４ｇ）を、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）中で混合し、そして還流状態で、５時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして揮発性物質を除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして１０％  ＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗浄した。真空中で濃縮すると、淡黄色粘性物質１．１ｇ（９２％）が得られた。
【０２０３】
工程４：工程３の生成物（０．１２ｇ；０．４ｍｍｏｌ）、臭化ｐ−トリフルオロメチルベンジル（０．１ｇ；０．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ溶液を、１６時間にわたって、穏やかに暖めた（６０〜７０℃）。この混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２の抽出処理によって、有機生成物を単離した。ＦＳＧＣ（１０〜３０％Ｅｔ２Ｏ−ＣＨ２Ｃｌ２；Ｒｆ＝０．４）にかけると、無色フィルム（０．１２ｇ；６８％）として、主生成物が得られた。
【０２０４】
上記生成物（ＣＨ２Ｃｌ２中）をＴＦＡ（１ｍｌ）で１時間処理し、続いて、塩基性化し、そして標準的な後処理を行い、無色フィルムとして、所望の化合物（０．０９ｇ；９６％）を得た。
【０２０５】
工程５：工程４の生成物（０．０４５ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）および６−クロロアントラニル酸（０．０２２ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を、実施例１で記述したようにカップリングし、後処理およびＦＳＧＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中で５％  ＣＨ３ＯＨ）の後、無色フィルム（０．０５８ｇ；９０％）として、表題化合物を単離した。
【０２０６】
この表題化合物のＨＣｌ塩を、その遊離塩基と１Ｍ  ＨＣｌ−Ｅｔ２Ｏとを反応させることにより、その沈殿物を処理してベージュ色固形物（０．０６６ｇ）を得ることにより、通常の様式で調製した。
【０２０７】
類似の手順を使用して、工程３の生成物を、まず、そのピペラジン窒素を適切なハロゲン化物でアルキル化することにより、続いて、そのピペリジニル部分を適切な酸で脱保護およびカップリングして以下の一般構造のアミドを形成することにより、他の化合物に転化した：
【０２０８】
【化７０】
2002543185.tif 000087
ここで、ＲおよびＲ２は、以下の表で定義したとおりである：
【０２０９】
【表１２】
2002543185.tif 000088
2002543185.tif 000089
以下で記述する類似の手順を使用して、Ｒが４−エトキシナフチルである化合物もまた、調製した：
工程１〜３：実施例９を参照。
【０２１０】
工程４Ａ：ＣＨ３ＣＮ（３５ｍｌ）中の４−ヒドロキシナフトアルデヒド（０．８６ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、２当量）をＣＨ３ＣＨ２Ｉ（０．８０ｍｌ、２当量）で処理し、得られた混合物を、室温で、２０時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、その残渣をＥｔＯＡｃで処理し、その混合物を濾過した。その濾液をＨ２Ｏで分配した。乾燥した（ＭｇＳＯ４）ＥｔＯＡｃを真空中で濃縮して、橙褐色残渣（０．８９ｇ）を得た。この残渣を分離用薄層プレート（１０、１０００μ）に置き、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、表題化合物（０．８２ｇ）を得た。
【０２１１】
工程４：アルゴン下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の工程３の生成物（０．２７０ｇ；０．９５ｍｍｏｌ）および工程４Ａの生成物（０．５７１ｇ；２．９ｍｍｏｌ）を、室温で、３０分間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．５０６ｇ；３．４ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間後、この反応混合物を希ＮａＯＨでクエンチした。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液を、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。乾燥した（ＭｇＳＯ４）ＣＨ２Ｃｌ２溶液を、約５０ｍｌまで濃縮した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（４．５  ｍｅｑ／ｇ；２．４ｇ；１１．０２５ｍｍｅｑ）を添加した。１９時間後、追加のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  １５（２．３ｇ）を添加した。７時間後、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（５×）、ＴＨＦ（５×）、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５×）、Ｈ２Ｏ（５×）、ＣＨ３ＯＨ（５×）およびＣＨ２Ｃｌ２（５×）で洗浄した。その樹脂を、ＣＨ３ＯＨ（３００ｍｌ）中の２Ｎ  ＮＨ３（３×）で溶出したのに続いて、真空中で濃縮して、琥珀色オイル（０．１２５ｇ）を得た。この粗製物質を、分離用薄層プレート（４、１０００μ）に置き、そしてＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３（９：１）で溶出して、琥珀色オイルを得た（０．１２５ｇ、３６％）。
【０２１２】
工程５：実施例９、工程５の手順で適切なカルボン酸を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２１３】
【化７１】
2002543185.tif 000090
ＬＣＭＳ実測値Ｍ＋Ｈ＝５１６；ＨＰＬＣ＊保持時間５．６６分。
＊ＨＰＬＣ：ＶＹＤＡＣ２１８ＴＰ５４０５カラム；１０分に渡って勾配を５〜９５％Ｂにして、２分間保持する；溶液Ａ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、溶液Ｂ  ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ（２４５ｎｍにて）。
【０２１４】
その出発ピペラジンがメチル置換基を有しない類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２１５】
【化７２】
2002543185.tif 000091
（実施例１０）
【０２１６】
【化７３】
2002543185.tif 000092
工程１：４−Ｎ−ＢＯＣ−２（Ｓ）−メチルピペラジン（０．４ｇ；２ｍｍｏｌ）、ｐ−ヨードベンズアルデヒド（０．４６ｇ；２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６５ｇ；３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液を、穏やかな還流状態で、１４時間加熱した。それらの内容物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗浄して、黄色オイルを単離した（０．８ｇ）。ＦＳＧＣ（２５％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）にかけると、無色フィルムとして、所望生成物（０．６６ｇ；７９％）が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６（２５％  ＥｔＯＡｃ−ＣＨ２Ｃｌ２中）。
【０２１７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のＴＦＡ（１ｍｌ）で処理することにより、この生成物（０．６６ｇ；１．５８ｍｍｏｌ）から、そのＢＯＣ保護基を除去した。標準的な後処理の後、無色粘性物質として、そのモノ−アルキル化ピペラジン（０．５ｇ；１００％）を得た。
【０２１８】
工程２：工程１の生成物（０．５ｇ；１．５８ｍｍｏ）およびＮ−ＢＯＣ−ピペリジノン（０．６ｇ；３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６３ｇ；３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２滴）を添加し、得られた溶液を、室温で、１６時間攪拌した。通常の後処理およびＦＳＧＣの後、無色オイルとして、所望生成物（０．６ｇ；７６％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４（２５％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２中）。
【０２１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中のＴＦＡ（２ｍｌ）で処理することにより、このＮ−ＢＯＣ保護化合物（０．６ｇ；１．２ｍｍｏｌ）から、その遊離ピペリジン（０．３８ｇ；７９％）を調製した。
【０２２０】
化合物１０Ａ：ＤＥＣ（０．０９２ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６５ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）の存在下にて、６−クロロアントラニル酸（０．０６５ｇ；０．３８ｍｍｏｌ）を工程２の生成物（０．１２７ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）とカップリングすることに続いて、生成物を単離することは、先に記述したようにして、実行した。この手順により、無色フィルムとして、化合物１０Ａ（０．１３ｇ；７３％）が得られた。２％  ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２中の一対の回転異性体（ｒｏｔｏｍｅｒｓ）について、ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５／０．４５。
【０２２１】
通常の様式で、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した。Ｍｐ：１９８〜２０２℃；ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）＝５５３．１２３１。
【０２２２】
化合物１０Ｂ：工程２の生成物を６−メチルアントラニル酸とカップリングすると、収率７３％で、化合物１０Ｂ（ＨＣｌ塩）が得られた。Ｍｐ：１９７〜２００℃；ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）＝５３３．１７７４。
【０２２３】
化合物１０Ｃ：２，６−ジメチル安息香酸を工程２の生成物とカップリングして、収率５０％で、そのアミド１０Ｃ（ＨＣｌ塩）を得た。Ｍｐ：２０２〜２０５℃；ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）＝５３２．１８２６。
【０２２４】
（実施例１１）
【０２２５】
【化７４】
2002543185.tif 000093
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−メチルベンジルアミン（２７ｍｌ、０．２ｍｏｌ）を、１５分以内で、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の氷冷無水トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）に滴下した。この混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、氷水浴で冷却し、ヨウ素（２７ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を添加し、次いで、［ビス（トリフルオロメチルアセトキシ）ヨード］−ベンゼン（２５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を添加した。暗所にて、室温で、一晩攪拌した後、［ビス（トリフルオロメチルアセトキシ）ヨード］−ベンゼン（２４ｇ、０．０５６ｍｏｌ）をさらに追加し、その混合物を、室温で、もう１日攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）および氷冷Ｎａ２ＳＯ３（１０％水溶液、５００ｍｌ）で希釈し、そして０．５時間攪拌した。その有機層を分離し、そしてＮａＨＣＯ３で洗浄し、短いシリカゲルカラムで濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発した後、Ｅｔ２Ｏ（１２５ｍｌ）を添加し、この混合物を１０分間攪拌した。このＥｔ２Ｏ溶液に、ヘキサン（６００ｍｌ）を添加し、この混合物を０．５時間攪拌した。その沈殿物を集め、そしてヘキサンで洗浄した。その白色固形物を室温で乾燥し、ヨード化合物（３６．５ｇ、収率５３％、Ｒｆ＝０．７、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）を得た。
【０２２６】
工程２：工程１の生成物（１１．２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）に溶解し、水（１００ｍｌ）中のＮａＯＨ（１５ｇ、０．３７５ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、室温で、２．５時間攪拌した。このＣＨ３ＯＨを蒸発させた後、その水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、遊離アミンを得た。
【０２２７】
メチル−Ｒ−乳酸塩（４．０８ｇ、０．０３９ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解し、この混合物を攪拌し、そして窒素雰囲気下にて、アセトン−ＣＯ２中で、−７８℃まで冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０．２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２，６−ルチジン（６．２７ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を添加し、この混合物を、−７８℃で、５分間攪拌した。この混合物を室温まで暖め、そして３０分間攪拌した。この混合物にＣＨ２Ｃｌ２を追加し、この溶液を２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。このトリフレート溶液に、上で新たに調製したアミンを添加し、続いて、水（２０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（１８ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、一晩攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出仕上げすることに続いて、シリカゲルからクロマトグラフィーにかけて、黄色シロップとして、第二級アミン（８．２７ｇ、収率７５％、Ｒｆ＝０．６５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）を得た。
【０２２８】
工程３：工程２のアミン（１７．３ｇ、０．０５２ｍｏｌ）をジクロロエタン（１００ｍｌ）およびＣｌＣＨ２ＣＯＣｌ（１１７．２ｇ、８２ｍｌ、１．０４ｍｏｌ）に溶解した。この混合物を、還流条件下にて、３時間攪拌した。この溶媒およびＣｌＣＨ２ＣＯＣｌの両方を、真空下にて、除去した。得られた黄色シロップを、０℃で、ＤＭＳＯ（４０ｍｌ）に溶解し、そしてＮａＩ（５．２ｇ、０．０３５ｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（５６ｍｌ、１．０４ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、室温まで加温し、そして一晩撹拌した。この混合物に、水（１００ｍｌ）を添加し、その沈殿物を濾過し、そして水で洗浄した。得られた白色固形物を空気中で乾燥して、ジケトピペラジン（１４．３ｇ、収率７７％、Ｒｆ＝０．５６、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３：１）を得た。
【０２２９】
工程４：工程３のジケトピペラジン（１４．３ｇ、０．０４ｍｏｌ）をジメトキシエタン（２００ｍｌ）に溶解し、この溶液に、ＮａＢＨ４（１５．１ｇ、０．４ｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（３４ｇ、２９．５ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、還流条件下にて、３時間攪拌し、次いで、氷浴で、約０℃まで冷却した。この混合物に、ゆっくりと、ＣＨ３ＯＨ（５００ｍｌ）を添加し、次いで、濃ＨＣｌ（３００ｍｌ）を添加した。この溶液を、室温で、２０分間攪拌し、次いで、還流条件下にて、４５分間攪拌した。この混合物を濃縮し、そのｐＨが１０より高くなるまで、ＮａＯＨを添加した。ＥｔＯＡｃで抽出処理すると、黄色シロップ（１２．９ｇ、収率９８％）として、所望のピペラジンが得られた。
【０２３０】
工程５：工程４の生成物（１．９ｇ、５，７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリドン（５．７３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＡｃＯＨ（５．７６ｍｌ、１１．５２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）中にて、配合して、この混合物を一晩攪拌した。その溶媒を除去した後、ＮａＯＨ（３Ｎ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出処理することに続いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、シロップとして、純粋なピペラジノ−ピペリジン（２．２１ｇ、収率７５％、Ｒｆ＝０．１８、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）が得られた。
【０２３１】
工程６：工程５の生成物（１．９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、そしてＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加した。この混合物を、室温で、２時間攪拌した。減圧下にて、その溶媒およびＴＦＡを除去した後、残りのシロップに、ＮａＯＨ溶液（３Ｎ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出処理すると、黄色シロップとして、遊離ピペラジノ−ピペリジン（１．３ｇ、収率８５％）が得られた。この遊離ピペラジノ−ピペリジン（２００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、２，６−ジメチル安息香酸（１５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＤＥＣ（１９１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、その溶媒を、減圧下にて、除去した。残りのシロップに、ＮａＯＨ溶液（３Ｎ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出仕上げし、続いて、カラムクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（２１０ｍｇ、収率８０％、Ｒｆ＝０．３７、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、２０：１）が得られた。ＨＲＭＳ（そのＨＣｌ塩として）；Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３ＯＩ（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値５４６．１９８１；実測値５４６．１９６５。Ｍｐ：１９０℃（分解）。
【０２３２】
類似の手順を使用して、次式の化合物を調製した：
【０２３３】
【化７５】
2002543185.tif 000094
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、以下の表で定義したとおりである：
【０２３４】
【表１３】
2002543185.tif 000095
（実施例１２）
【０２３５】
【化７６】
2002543185.tif 000096
工程１：実施例１１、工程４の生成物（１．４ｇ、４．２ｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（０．９３ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１．１９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で、一晩攪拌した。１Ｍ  Ｅｔ２ＡｌＣＮ（５．０４ｍｌ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で、一晩攪拌し、その溶媒を蒸発させた。その残渣に、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出処理すると、黄色シロップとして、ストレッカーアミンが得られた。このシロップをＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、この溶液に、３Ｍ  ＣＨ３ＭｇＢｒ（７ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、０℃まで冷却し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水を添加した。ＥｔＯＡｃで抽出処理することに続いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、ピペラジノ−ピペリジン生成物（１．７８ｇ、収率８１％、Ｒｆ＝０．５２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）が得られた。
【０２３６】
工程２：実施例１１、工程６で記述した様式で、工程１の生成物を処理して、表題化合物を得た。Ｍｐ．１９０℃（分解）；ＨＲＭＳ（そのＨＣｌ塩として）；実測値５６０．２１４５。
【０２３７】
類似の手順を使用して、次式の化合物を調製した：
【０２３８】
【化７７】
2002543185.tif 000097
ここで、Ｒ２は、以下の表で定義したとおりである：
【０２３９】
【表１４】
2002543185.tif 000098
（実施例１３）
【０２４０】
【化７８】
2002543185.tif 000099
工程１：実施例１１、工程４のＮ−ＢＯＣ保護生成物（２５０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）溶液に、ＣｕＣｌ（１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を、Ｎ２下にて、１１０℃で、２４時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ４ＯＨを添加すると、この溶液は、徐々に、明るい青色になった。ＥｔＯＡｃで抽出処理すると、クロロ置換ピペラジンおよびそのＢＯＣ誘導体の混合物が得られた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のＴＦＡ（５ｍｌ）で２時間処理した後、この溶媒を蒸発させ、そしてＮａＯＨ（３Ｎ）を添加した。ＥｔＯＡｃで抽出処理すると、黄色シロップとして、純粋なピペラジン（１１０ｍｇ、７９％）が得られた。
【０２４１】
工程２：工程１の生成物を、実施例１１、工程５および６と類似の様式で処理して、表題化合物を得た。Ｍｐ．１８０℃（分解）；ＨＲＭＳ（そのＨＣｌ塩として）；実測値４５４．２６１７。
【０２４２】
類似の手順を使用して、次式の化合物を調製した：
【０２４３】
【化７９】
2002543185.tif 000100
ここで、Ｒ９およびＲ１０は、以下の表で定義したとおりである：
【０２４４】
【表１５】
2002543185.tif 000101
実施例１２の手順において、工程１の生成物を使用して、次式の化合物を調製した：
【０２４５】
【化８０】
2002543185.tif 000102
ここで、Ｒ２は、以下の表で定義したとおりである：
【０２４６】
【表１６】
2002543185.tif 000103
（実施例１４）
【０２４７】
【化８１】
2002543185.tif 000104
工程１：実施例１１、工程４のＮ−ＢＯＣ保護生成物（５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＣｕＣＮ（２０．８ｇ、０．２３ｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を、Ｎ２下にて、１１０℃で、２２時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却した後、ＮＨ４ＯＨを添加すると、この溶液は、徐々に、明るい青色になった。ＥｔＯＡｃで抽出処理することに続いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、そのシアノ誘導体（２．２９ｇ、収率６０％、Ｒｆ＝０．５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）、そのカルボキサミド誘導体（０．９５ｇ、収率２３．６％、Ｒｆ＝０．２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、１０：１）およびその非置換誘導体（８５ｍｇ、収率２．４％、Ｒｆ＝０．７５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）が得られた。
【０２４８】
工程２：工程１のシアノ化合物上のＢＯＣ基を、まず最初に、酸性条件下にて、除去し、得られたアミンを、実施例１１、工程５および６の手順に続いて、表題化合物に転化した。ＨＲＭＳ（そのＨＣｌ塩として）；実測値４４５．４９７０。
【０２４９】
（実施例１５）
【０２５０】
【化８２】
2002543185.tif 000105
工程１：実施例１１、工程４のＮ−ＢＯＣ保護生成物（１．４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（１．６１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（３．６９ｇ、９７．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。黒色沈殿物が形成された。この混合物を室温まで暖め、そして一晩攪拌した。この沈殿物をセライト濾過により除去し、そして真空下にて、ＣＨ３ＯＨを除去した。ＥｔＯＡｃで抽出処理すると、シロップとして、所望の化合物が得られた（１ｇ、収率１００％、Ｒｆ＝０．５５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）。
工程２：工程１の生成物上のＢＯＣ基を、酸性条件下にて、除去し、得られたアミンを、実施例１１、工程５および６の手順に続いて、表題化合物に転化した。Ｍｐ．１９５℃；ＨＲＭＳ（そのＨＣｌ塩として）；実測値４２０．３０１６。
【０２５１】
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製する：
【０２５２】
【化８３】
2002543185.tif 000106
ＨＲＭＳ（そのＨＣｌ塩として）；実測値４４１．２４２６。
【０２５３】
【化８４】
2002543185.tif 000107
（実施例１６）
工程１：実施例１１、工程４のＮ−ＢＯＣ保護生成物（２．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液に、フェニルホウ酸（１．６８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１４ｍｌ）およびテトラキス（トリス−フェニルホスフィン）パラジウム（０．６７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、還流下にて、一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃで抽出仕上げすることに続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、シロップとして、そのフェニル誘導体（１．３７ｇ、収率６２％、Ｒｆ＝０．５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５：１）が得られた。
【０２５４】
工程２：工程１の生成物上のＢＯＣ基を、酸性条件下にて、除去し、得られたアミンを、実施例１１、工程５および６の手順に続いて、表題化合物に転化した。Ｍｐ．１９０℃；ＨＲＭＳ（そのＨＣｌ塩として）；実測値４９６．３３１９。
【０２５５】
類似の手順を使用して、次式の化合物を調製した：
【０２５６】
【化８５】
2002543185.tif 000108
ここで、Ｒ２は、以下の表で定義したとおりである：
【０２５７】
【表１７】
2002543185.tif 000109
＊遊離塩基
（実施例１７）
【０２５８】
【化８６】
2002543185.tif 000110
工程１：実施例１１、工程４のＮ−ＢＯＣ保護生成物（８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦに溶解し、その温度を、Ｎ２下にて、−７８℃にした。ブチルリチウム（２．５Ｍ溶液、０．８３２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、−７８℃で、１０分間攪拌した。この溶液を、次いで、ＴＨＦ中にて、−７８℃で、ｐ−クロロベンジルアルデヒド（２３４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）に滴下した。この混合物を、−７８℃で、３０分間攪拌し、次いで、室温まで暖めた。この混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出仕上げすることに続いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、黄色シロップとして、所望アルコール（３０ｍｇ、収率３．６％、Ｒｆ＝０．５、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）が得られた。
【０２５９】
工程２：工程１のアルコール（４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を、還流条件下にて、２時間攪拌した。減圧下にて、ＣＨ２Ｃｌ２、トリエチルシランおよびＴＦＡを除去した後、残留シロップに、ＮａＯＨ溶液（３Ｎ）を添加した。ＥｔＯＡｃで抽出処理すると、黄色シロップとして、クロロベンジル誘導体が得られた（２０ｍｇ、収率６８％）。
工程３：工程２の生成物を、実施例１１、工程５および６の手順に続いて、表題化合物に転化した。Ｍｐ．１７０℃（分解）；ＨＲＭＳ（そのＨＣｌ塩として）；実測値５４４．３１０１。
【０２６０】
（実施例１８）
【０２６１】
【化８７】
2002543185.tif 000111
工程１：実施例１４、工程１のシアノ化合物のＮ−ＢＯＣ保護４−ピペリジニル誘導体（５１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４ｍｌ）溶液に、滴下様式で、３Ｍ  ＣＨ３ＭｇＢｒ（４ｍｌ）を添加した。この混合物を、還流下にて、一晩攪拌した。この溶液を氷浴で冷却した後、１２Ｎ  ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加し、その混合物を、蒸気浴にて、２時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、そのｐＨが１０より大きくなるまで、固形ＮａＯＨペレットを添加した。ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ（３：１）で抽出処理すると、シロップとして、所望メチルケトン（２４９ｍｇ、収率６１％）が得られた。
【０２６２】
工程２：工程１の生成物を、実施例１１、工程６の標準的なＤＥＣペプチドカップリング手順に従って処理して、表題化合物を得た。Ｍｐ．２１０℃；ＨＲＭＳ（そのＨＣｌ塩として）；実測値４８３．２５２２。
【０２６３】
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製する：
【０２６４】
【化８８】
2002543185.tif 000112
Ｍｐ．２１０℃（分解）；ＨＲＭＳ（そのＨＣｌ塩として）；実測値４６３．３０８８。
【０２６５】
（実施例１９）
【０２６６】
【化８９】
2002543185.tif 000113
工程１：実施例２２の生成物（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）溶液に、ＮＨ２ＯＣＨ３・ＨＣｌ（７３８ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（７２５ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。その懸濁液を、４０℃で、一晩攪拌し、この溶媒を蒸発させ、その残渣に水を添加した。ＥｔＯＡｃで抽出仕上げすることに続いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（９９ｍｇ、収率６８％、Ｒｆ＝０．３８、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、２０：１）が得られた。ＨＲＭＳ（その酒石酸塩として）；Ｃ３１Ｈ４５Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ＋）についての計算値５０５．３５４３；実測値５０５．３５４２。
【０２６７】
類似の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２６８】
【化９０】
2002543185.tif 000114
Ｒ８、Ｒ６およびＲ２は、以下の表で定義したとおりである：
【０２６９】
【表１８】
2002543185.tif 000115
（実施例２０）
【０２７０】
【化９１】
2002543185.tif 000116
実施例１１、工程６のピペラジノ−ピペリジン（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（３０ｍｌ；＝ストック溶液Ａ）に溶解する。２５０μｌのストック溶液Ａ（０．０２７ｍｍｏｌ）を、樹脂結合カルボジイミド（これは、ポリエチレンＳＰＥカートリッジにおいて、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中にて、１００℃で、Ａｒｇｏｐｏｒｅ−Ｃｌ樹脂と１−（３−ジメチル−アミノプロピル）３−エチルカルボジイミドとを反応させることにより、調製した）（０．１５ｇ、約０．１４ｍｍｏｌ）に添加する。この混合物に、５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−カルボン酸の１Ｍ  ＤＭＦ（０．０７５ｍｍｏｌ）溶液７５μｌ、およびＨＯＢＴ（ＤＭＦ中の１Ｍ溶液２４μｌ）を添加する。この混合物を１４時間振盪し、濾過し、その濾液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂０．１ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を添加する。この樹脂を、１〜２時間振盪し、濾過し、そして以下の溶媒、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＣＨ３ＯＨの各々で２回洗浄し、次いで、ＴＨＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。この樹脂をＣＨ３ＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３で処理する（３０分間で１回、そして５分間で１回）。減圧下にて、これらの濾液を合わせて濃縮すると、表題化合物が得られる。ＬＣＭＳにより、ＭＨ＋＝５９９．１（算出したＭＷ５９８）；ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９５／５／０．５））。
【０２７１】
適切なカルボン酸を用いて上記の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
【０２７２】
【化９２】
2002543185.tif 000117
Ｒ２は、以下の表で定義したとおりである：
【０２７３】
【表１９】
2002543185.tif 000118
（実施例２１）
【０２７４】
【化９３】
2002543185.tif 000119
工程１：実施例１４、工程１のシアノ化合物上のＢＯＣ基を、まず最初に、酸性条件下にて、除去し、得られたアミン（１．５９ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１．６６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２．１８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中にて、室温で、一晩攪拌した。１Ｍ  Ｅｔ２ＡｌＣＮ（８．３５ｍｌ、８．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で、一晩攪拌し、その溶媒を蒸発させた。その残留物に、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出ワークアップすることに続いて、カラムクロマトグラフィーにかけると、黄色シロップとして、ストレッカーアミンが得られた（１．７６ｇ、収率５８％、Ｒｆ＝０．７０、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）。
工程２：工程１のアミン（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、３Ｍ  ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．７６ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）を添加すると、沈殿物が現れた。水（４０ｍｌ）を添加すると、この沈殿物は消えた。ＥｔＯＡｃで抽出ワークアップすることに続いて、カラムクロマトグラフィーにかけると、所望ｉｐｓｏ−メチル誘導体（１６９ｍｇ、収率８６％、Ｒｆ＝０．５３、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）が得られた。
工程３：工程２の生成物を、実施例１１、工程６で記述した様式で処理して、表題化合物を得た。分解点１９８℃；ＨＲＭＳ（そのＨＣｌ塩として）；実測値４６０．３０７９。
【０２７５】
類似の手順を使用して、次式の化合物を調製した：
【０２７６】
【化９４】
2002543185.tif 000120
ここで、Ｒ２は、以下の表で定義したとおりである：
【０２７７】
【表２０】
2002543185.tif 000121
（実施例２２）
【０２７８】
【化９５】
2002543185.tif 000122
工程１：実施例２１、工程１から得たストレッカーアミン（３８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）中で、還流条件下にて、一晩にわたって、ＣＨ３ＭｇＢｒ（２．９ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を氷で冷却し、水（５ｍｌ）を滴下した。１２Ｎ  ＨＣｌ（６ｍｌ）を添加し、この混合物を、蒸気浴にて、２時間攪拌した。この混合物を氷で冷却した後、その溶液のｐＨが１０より高くなるまで、ＮａＯＨを添加した。ＥｔＯＡｃで抽出ワークアップすると、シロップ（３０７ｍｇ、収率１００％）として、遊離アミンが得られた。
工程２：工程１の生成物を、実施例１１、工程６で記述したペプチドカップリング手順に続いて、表題化合物に転化した。Ｍｐ．８０〜８５℃；ＨＲＭＳ実測値４７６．３２７１。
【０２７９】
類似の手順を使用して、次式の化合物を調製した：
【０２８０】
【化９６】
2002543185.tif 000123
ここで、Ｒ２は、以下の表で定義したとおりである：
【０２８１】
【表２１】
2002543185.tif 000124
（実施例２３）
【０２８２】
【化９７】
2002543185.tif 000125
工程１〜３：
【０２８３】
【化９８】
2002543185.tif 000126
工程１：オーバーヘッド機械攪拌機を使用して、ジアセト酢酸エチル（９３．４ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８５ｇ）およびＣＨ３ＣＮ（５５０ｍｌ）を共に混合した。ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を０℃まで冷却した。メチルトリフルオロメタンスルホネート（８８．６ｇ）を滴下し、添加後、その冷却浴を取り除いた。この混合物を、室温で、１時間攪拌し、濾過し、その塩をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。その有機抽出物を合わせて、Ｅｔ２Ｏ（３００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を濾過し、その濾過ケークをＥｔ２Ｏ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、そのＥｔ２Ｏ抽出物を合わせて、半分の容量まで蒸発させた。この溶液を氷浴で冷却し、そして冷（０℃）２Ｎ  ＮａＯＨ（ｐＨ＝１１）で１回洗浄した。そのＥｔ２Ｏ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、収率６５％で、黄色の液体（６４．７ｇ）を得、これは、次の工程で直接使用した。
【０２８４】
工程２：工程１の生成物（６４．２ｇ）、エタノール中のナトリウムエトキシド（市販溶液；２１重量％；１１３ｇ）、エタノール（５８７ｍｌ）およびホルムアミジン酢酸塩（３６．２ｇ）を、室温で、共に混合した。４時間還流した後、この混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を濾過で除き、このエタノールを真空下にて除去した。得られた液体を水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分割し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍｌ）で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、暗色の粗液体（５０．７ｇ）を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（９８０ｇ；溶離剤としての４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製した。適当な画分を蒸発した後、収率４６％で、所望生成物（２８．５ｇ）を単離し、そして次の工程で直接使用した。
【０２８５】
工程３：工程２の生成物（２８．１ｇ）、ＮａＯＨ（６．７２ｇ）、水（６５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）を、室温で、共に混合し、そして還流状態で、１時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、濃厚なペーストが得られるまで、その揮発性物質を真空中で除去した。水（２０ｍｌ）を滴下し、その混合物を０℃に冷却して、濃ＨＣｌ（１４．３ｍｌ）を攪拌しながら滴下した。得られた白色沈殿物を濾過により集め、氷水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、そして３０分間にわたって、吸引と共に空気乾燥した。得られた白色固形物をトルエン（２×２０ｍｌ）で処理し、その溶媒を、真空中にて、５０℃で除去し、次いで、真空下（１ｍｍＨｇ）にて、１８時間乾燥した。収率６３％、ｍｐ：１７６〜１７８℃で、白色固形物として、所望生成物（１４．９ｇ）を単離した。Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２の元素分析：計算値、Ｃ５５．２６％、Ｈ５．３０％、Ｎ１８．４１％；実測値、Ｃ５５．１３％、Ｈ５．４４％、Ｎ１８．１８％。
【０２８６】
（上で得た）水性濾液を乾燥状態まで蒸発することにより、そして水（２０ｎｌ）を添加することにより、第二産出物の生成物を単離した。得られた混合物を、室温で、氷浴中にて、５分間攪拌し、形成された沈殿物を濾過により集めた。得られた固形物を氷水（２×５ｍｌ）で洗浄し、そして上記のように乾燥して、クリーム色固形物として、その生成物（４．６８ｇ）を得、合計収率８３％となった。
【０２８７】
工程４：実施例４、工程６（三塩酸塩形態；５．４ｇ）、ＤＭＦ（１１．３ｍｌ）、ＨＯＢｔ（３．０７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．３ｍｌ）および工程３の生成物（３．４５ｇ）を共に混合し、そしてＤＥＣ（４．３５ｇ）を、１５分間にわたって、少しずつ添加した。得られた混合物を、４５℃で、１８時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈し、そして２Ｎ  ＮＡＯＨ（２５ｍｌ）で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出し、それらの有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。得られた粗製オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（１７０ｇ；溶離剤としての７６：１９：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ）で精製した。適当な画分を蒸発した後、収率９１％で、淡色の泡状物として、遊離塩基形態の表題化合物（５．２１ｇ）を単離した。
【０２８８】
工程５：工程４の遊離塩基（２．００ｇ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液３．０ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで暖め、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で希釈し、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で洗浄し、１０分間にわたる吸引を伴う空気乾燥に次いで真空下（１ｍｍＨｇ）にて９０℃で５時間乾燥して、収率９７％で、白色固形物として、表題化合物（２．３０ｇ）を得た。ｍｐ：１５９〜１６２℃。Ｃ２７Ｈ３６Ｎ５ＯＦ３・２ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏの元素分析：計算値、Ｃ５５．３８％、Ｈ６．７１％、Ｎ１１．９６％、Ｃｌ１２．１１％；実測値、Ｃ５５．１９％、Ｈ６．６９％、Ｎ１１．７５％、Ｃｌ１１．４５％。
【０２８９】
類似の手順を使用して、以下のピリミジン誘導体−化合物を製造した。
【０２９０】
【化９９】
2002543185.tif 000127
工程１〜２：
【０２９１】
【化１００】
2002543185.tif 000128
工程１：ホルムアミジン酢酸塩をアセトアミジン塩酸塩（２．０３ｇ）で置き換えて、実施例２３、工程１の生成物を、実施例２３、工程２と同じ様式で処理した。これらの試薬の量は、以下である：実施例２３，工程１の生成物（４．０ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）およびエタノール中のナトリウムエトキシド（市販溶液；２１重量％；８．０３ｇ）。上記のようにして抽出し精製した後、その生成物を、収率４１％で、無色液体として単離し（１．７ｇ）、これを、次の工程で、直接使用した。
【０２９２】
工程２：エタノール（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびＮａＯＨ（１．０ｇ）を使用して、実施例２３、工程３と同じ様式で、工程１の生成物（１．７ｇ）を処理した。上記のようにして抽出し精製した後、その生成物を、収率８％で、白色固形物として単離し（０．１２ｇ）、これを、次の工程で、直接使用した。
工程３：ＨＯＢｔ（２０ｍｇ）、ＤＥＣ（４５ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）を使用して、実施例４、工程６の生成物（０．０５ｇ）および工程２（すぐ上）の生成物（０．０２８ｇ）を、実施例２３、工程４と同じ反応条件にかけた。上記のようにして抽出し精製した後、その生成物を、実施例２３、工程５について概説した手順を使用して、そのＨＣｌ塩に転化して、２段階にわたって、収率９７％で、白色固形物として、表題化合物（７７ｍｇ）を得た。ｍｐ：１８５〜１９０℃。
【０２９３】
【化１０１】
2002543185.tif 000129
工程１〜２：
【０２９４】
【化１０２】
2002543185.tif 000130
工程１：ホルムアミジン酢酸塩をベンズアミジン塩酸塩（３．３５ｇ）で置き換えて、実施例２３、工程１の生成物を、実施例２３、工程２と同じ様式で処理した。これらの試薬の量は、以下である：実施例２３，工程１の生成物（４．０ｇ）、エタノール（２０ｍｌ）およびエタノール中のナトリウムエトキシド（市販溶液；２１重量％；８．０３ｇ）。上記のようにして抽出し精製した後、その生成物を、収率８２％で、液体として単離し（４．５ｇ）、これを、次の工程で、直接使用した。
【０２９５】
工程２：エタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびＮａＯＨ（２．０ｇ）を使用して、実施例２３、工程３と同じ様式で、工程１の生成物（４．５ｇ）を処理した。上記のようにして抽出し精製した後、その生成物を、収率７７％で、白色固形物として単離し（３．０ｇ）、これを、次の工程で、直接使用した。
【０２９６】
工程３：ＨＯＢｔ（３５ｍｇ）、ＤＥＣ（５３ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ）およびＤＭＦ（２ｍｌ）を使用して、実施例４、工程６の生成物（７５ｍｇ）および工程２（すぐ上）の生成物（３９ｍｇ）を、実施例２３、工程４と同じ反応条件にかけた。上記のようにして抽出し精製した後、その生成物を、実施例２３、工程５について概説した手順を使用して、そのＨＣｌ塩に転化して、２段階にわたって、収率９６％で、白色固形物として、表題化合物（９８ｍｇ）を得た。ｍｐ：２５０〜２５３℃。
【０２９７】
【化１０３】
2002543185.tif 000131
工程１〜２
【０２９８】
【化１０４】
2002543185.tif 000132
工程１：実施例２３、工程２の生成物（５２８ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍｌ）に溶解し、そして室温で、３つの部分に分けて、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）（６００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で、２４時間攪拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）およびｍＣＰＢＡ（２００ｍｇ）を添加した。３時間後、この混合物をシリカゲルカラム（４０ｇ）に注ぎ、そして１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出し、次いで、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨで溶出した。適当な画分を蒸発した後、その生成物を、収率８９％で、ワックス状白色固形物として単離し（５１２ｍｇ）、これを、次の工程で、直接使用した。
【０２９９】
工程２：工程１の生成物をＣＨ３ＯＨ（１．８ｍｌ）に溶解し、１．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．５ｍｌ）を添加した。室温で３６時間攪拌した後、得られた混合物を乾燥状態まで蒸発させ、トルエン（２ｍｌ）を添加し、その混合物を乾燥状態まで蒸発させた。得られた粗製固形物（１５３ｍｇ）を、精製することなく、次の工程で直接使用した。
【０３００】
工程３：ＨＯＢｔ（９２ｍｇ）、ＤＥＣ（１３０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ）およびＤＭＦ（０．２５ｍｌ）を使用して、実施例４、工程６の生成物（９４ｍｇ）および工程２（すぐ上）の生成物（７６ｍｇ）を、実施例２３、工程４と同じ反応条件にかけた。分取用薄層クロマトグラフィー（１０００μＭシリカプレート；９５：５のＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ溶離剤）により抽出し精製した後、収率４０％で、泡状物として、遊離塩基形態の表題化合物を単離した（５２ｍｇ）。ＨＲＭＳ：計算値：ＭＨ＋：Ｃ２７Ｈ３７Ｎ５Ｏ２Ｆ３：５２０．２８９９；測定値；５２０．２９０８。
工程４：ＥｔＯＡｃ（１．０ｍｌ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液
；７５μｌ）を使用して、工程３の生成物（５２ｍｇ）を、実施例２３、工程５の反応条件にかけて、ワークアップ後、収率７６％で、白色固形物として、表題化合物（４４．５ｍｇ）を得た。ｍｐ：１６１℃より高い温度で分解。
【０３０１】
類似の手順を使用して、次式の化合物も調製した：
【０３０２】
【化１０５】
2002543185.tif 000133
ここで、Ｒ８ａおよびＲ１１は、以下の表で定義したとおりである：
【０３０３】
【表２２】
2002543185.tif 000134
（実施例２４）
（アリールシクロプロピルアミド）
方法Ａ：
【０３０４】
【化１０６】
2002543185.tif 000135
工程１：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のスタナン（０．３９ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−４−フルオロヨードベンゼン（０．７３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系を、室温で、窒素下にて、２１時間攪拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏに添加し、その不均一溶液を、セライト床で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その溶媒を濾過し真空中で乾燥すると、残留物が得られ、これは、シリカゲルに予め吸着された。シリカゲルクロマトグラフィー（４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、そのアリールアクリレート（０．１９ｇ、７８％）が得られ、これを、次の工程で、直接使用した。
【０３０５】
工程２：ＤＭＳＯ（１．６ｍｌ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（０．１８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で、１時間攪拌し、その時点で、ＤＭＳＯ（１．６ｍｌ）中のアリールアクリレート（０．１９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で、５時間攪拌し、そして水を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その溶媒を濾過し真空中で蒸発させると、このアリールシクロプロピルエステルが得られ、これは、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に吸収してＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加することにより、直接使用した。この反応混合物を、室温で、１５時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮すると、そのアリールシクロプロピルカルボン酸（０．１４ｇ、９１％−２段階）が得られた。実施例８、工程４の手順を使用して、このカルボン酸を、さらに精製することなく、実施例８の生成物とカップリングして、そのＨＣｌ塩として、２４Ａを得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：実測値５６６．２５６１。
【０３０６】
方法Ｂ：
【０３０７】
【化１０７】
2002543185.tif 000136
２−フルオロフェニルアセトニトリル（０．８０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（０．０３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−クロロエタン（１．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）に、５０％ＮａＯＨ水溶液（３．５ｍｌ）を添加した。この反応系を、４５℃で、２１時間攪拌し、そしてエチレングリコールを添加した（３ｍｌ）。この反応系を、次いで、１００℃まで暖め、そして７時間攪拌した。室温まで冷却して、この反応系を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。その水層を、６ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３まで酸性化した。酸性化した溶液をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ抽出物を水およびブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。その溶媒を濾過し真空中で蒸発すると、淡黄色固形物（１．０６ｇ、９９％）が得られた。実施例８、工程４の手順を使用して、そのアリールシクロプロピル酸を、実施例８、工程３の生成物とカップリングして、そのＨＣｌ塩として、２４Ｂを得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：実測値５３２．２９４９。
【０３０８】
類似の手順を使用して、次式の化合物を調製した：
【０３０９】
【化１０８】
2002543185.tif 000137
ここで、
【０３１０】
【化１０９】
2002543185.tif 000138
は、以下の表で定義したとおりである：
【０３１１】
【表２３】
2002543185.tif 000139
（実施例２５）
【０３１２】
【化１１０】
2002543185.tif 000140
工程１：
【０３１３】
【化１１１】
2002543185.tif 000141
シクロプロピルカルボキシアルデヒド（３．４ｍｌ）、Ｓ−メチルＮ−ＢＯＣピペラジン（８．２８ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（１５．８０ｍｌ）を共に混合し、そして室温で、２３時間攪拌し、次いで、得られた溶液を０℃まで冷却し、そしてＥｔ２ＡｌＣＮ（トルエン中で１．０Ｍ；６２．１ｍｌ）を添加した。この溶液を、室温で、５時間攪拌した。ＫＦ（２０ｇ）およびセライト（１０ｇ）の混合物を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）を注意深く添加した。得られたスラリーを１５分間攪拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍｌ）で洗浄し、そのＥｔＯＡｃ層を除去し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、所望中間体（１２．０ｇ）を得、これは、次の工程で、直接使用した。
【０３１４】
工程２：
【０３１５】
【化１１２】
2002543185.tif 000142
４−ヨードベンゾトリフルオライド（４０ｇ）およびＴＨＦ（５２ｍｌ）の０℃溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（Ｅｔ２Ｏ中で２．０Ｍ；７４ｍｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で、１時間攪拌し、次いで、１０分間にわたって、工程１の生成物（１０．０ｇ）およびＴＨＦ（２６ｍｌ）の０℃溶液を添加した。この反応溶液を室温まで暖め、一晩攪拌し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。１０分間攪拌した後、２Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間攪拌し、濾過し、その塩をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、金色オイルとして、粗生成物（２８ｇ）を得、これを、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：１）で溶出するシリカゲル（１ｋｇ）上クロマトグラフィーにかけた。２種のジアステレオマー生成物を単一画分（１５．９ｇ）として集め、さらに、上記カラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ａ（４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中でＲｆ＝０．４７；５．３４ｇ）を得たが、これは、未確認不純物で汚染されていた。（第二ジアステレオマーＢ（４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ中でＲｆ＝０．２９）もまた、集めた）。
【０３１６】
工程３：
【０３１７】
【化１１３】
2002543185.tif 000143
工程２から得たＡ（３．９６ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）の溶液に、ＤＯＷＥＸ  ５０Ｘ２−１００イオン交換樹脂（１５ｇ）を添加し、得られた混合物を、室温で、２．５時間振盪した。この樹脂を濾過で除き、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍｌ）で洗浄した。この樹脂を、ＣＨ３ＯＨ中の７Ｎ  ＮＨ３（３０ｍｌ）で処理し、その樹脂を濾過で除き、この手順を２回繰り返した。これらのＣＨ３ＯＨ抽出物を合わせ、そして蒸発させた。得られたオイルを、トルエン：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１；１５ｍｌ）で処理し、そして蒸発させて、透明オイルとして、そのピペラジン中間体（０．８０ｇ）を得た。ＨＲＭＳ：計算値：ＭＨ＋：Ｃ１６Ｈ２１Ｎ２Ｆ３：２９９．１７３５；測定値；２９９．１７４８。
【０３１８】
工程４：
【０３１９】
【化１１４】
2002543185.tif 000144
Ｎ−ＢＯＣ４−ピペリドン（０．４２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３．８４ｍｌ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（３．３９ｍｌ）、Ｅｔ２ＡｌＣＮ（２．８８ｍｌ）およびＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中で３．０Ｍ；３．２ｍｌ）を使用して、工程３の生成物（０．５７ｇ）を、実施例８、工程１と同じ様式で処理して、収率８２％で、透明オイルとして、所望生成物（０．７８ｇ）を得た。
【０３２０】
工程５：工程４の生成物（０．１２ｇ）を、ＡｃＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、ｖ：ｖ；１．４ｍｌ）に続いてＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（０．１４ｍｌ）で処理した。１時間攪拌した後、得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で希釈し、０℃まで冷却し、そのｐＨを固形ＮａＯＨで１０に調整した。水（２ｍｌ）を添加し、そのＣＨ２Ｃｌ２層を除去した。ＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した後（２×１０ｍｌ）、その有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、収率８１％で、遊離ピペラジン（８０ｍｇ）を得た。
【０３２１】
工程６：ＤＭＦ（０．３０ｍｌ）、ＨＯＢｔ（４１ｍｇ）、ＤＥＣ（５７ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍｌ）および４，６−ジメチル５−ピリミジンカルボン酸（４３ｍｇ）を使用して、実施例５の生成物（５７ｍｇ）を、実施例８、工程４と同じ様式で処理した。この反応系を、４５℃で、５時間攪拌した。その粗製オイルの精製は、分取用プレートクロマトグラフィー（シリカ吸着剤；２０００μＭ；溶離剤として７６：１９：５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン：Ｅｔ３Ｎ）により実行して、所望のバンドを溶出し（１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）溶媒を濃縮した後、収率９３％で、透明オイルとして、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。そのＨＣｌ塩は、収率１００％で、実施例８、工程４について記述したように調製した（７８ｍｇ）。ｍｐ：１４７〜１４９℃。
【０３２２】
類似の手順を使用して、次式の化合物を調製した：
【０３２３】
【化１１５】
2002543185.tif 000145
（実施例２６）
【０３２４】
【化１１６】
2002543185.tif 000146
工程１：
【０３２５】
【化１１７】
2002543185.tif 000147
シクロプロピルカルボキシアルデヒドに代えて、ｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（２０ｇ）を使用して、実施例２５、工程１と類似の様式で、所望化合物を調製し、ワークアップ後、収率５９％で、ジアステレオマーの混合物（２２．７ｇ）を得た。
【０３２６】
工程２：
【０３２７】
【化１１８】
2002543185.tif 000148
工程１の生成物（１．９ｇ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）の−７０℃溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ；７．５ｍｌ）に続いて臭化ベンジル（２ｍｌ）を添加した。その冷却浴を取り除き、得られた溶液を４５分間攪拌した。濃縮したＮＨ４ＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、その反応系を３０分間攪拌した。得られた混合物を、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分割し、そのＣＨ２Ｃｌ２抽出物を除去し、そして蒸発させて、その粗製オイルを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２；溶離剤として１０：１〜７：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、適当な画分を蒸発した後、黄色泡状物として、中間体の混合物（１．９２ｇ）を得た。
【０３２８】
工程３：
【０３２９】
【化１１９】
2002543185.tif 000149
工程２の混合物（１．９１ｇ）、ＣＨ３ＣＮ（３５ｍｌ）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．０ｇ）および臭化マグネシウムエーテラート（２．２５ｇ）を混合し、そして室温で、７０時間攪拌した。水（２５ｍｌ）を添加し、次いで、Ｎａ２ＣＯ３（１０ｇ）の水（５０ｍｌ）溶液を徐々に添加した。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、その有機層を蒸発させた後、得られたオイルを、分取用プレートクロマトグラフィー（５×２０００ｍＭシリカプレート；溶離液としての６：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製した。極性が低いバンドを除去し、１：１のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２で処理し、濾過し、そして蒸発させて、白色泡状物として、中間体Ａ（０．８４ｇ）を得た。ＨＲＭＳ：計算値：ＭＨ＋：Ｃ２５Ｈ２９Ｏ２Ｎ２Ｆ３：４４９．２４０７；測定値；４４９．２４１６。
【０３３０】
工程４：ＴＦＡ（５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を使用して、工程３の生成物（０．８１ｇ）を、実施例８、工程３と同じ様式で処理して、ワークアップ後、透明粘性物質として、その遊離ピペラジン（０．６０ｇ）を得た：ＨＲＭＳ：計算値：ＭＨ＋：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｆ３：３４９．１８９２；測定値；３４９．１８９４。
【０３３１】
工程５：Ｎ−ＢＯＣ４−ピペリドン（０．２５ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．４０ｍｌ）、Ｅｔ２ＡｌＣＮ（２ｍｌ）およびＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中で３．０Ｍ；１．５ｍｌ）を使用して、工程４の生成物（０．３９ｇ）を、実施例８、工程１と同じ様式で処理して、収率７２％で、透明オイルとして、所望ＢＯＣ−保護ピペリジニル中間体（０．４４ｇ）を得た：ＨＲＭＳ：計算値：ＭＨ＋：Ｃ３１Ｈ４２Ｏ２Ｎ３Ｆ３：５４６．３３０７；測定値；５４６．３３１５。
【０３３２】
工程６：ＴＦＡ（３ｍｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）および水（０．２ｍｌ）を使用して、工程５の生成物（０．４３ｇ）を、実施例８、工程３と同じ様式で処理して、ワークアップ後、透明オイルとして、その遊離ピペリジニル中間体（０．３７ｇ）を得た。
【０３３３】
工程７：ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ）、ＤＥＣ（４０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４２ｍｇ）および４，６−ジメチル５−ピリミジンカルボン酸（２４ｍｇ）を使用して、工程６の生成物（５０ｍｇ）を、実施例８、工程４と同じ様式で処理した；この反応系を、室温で、２日間攪拌した。実施例８、工程４で記述した手順を使用して、収率９１％（工程５の生成物から）で、表題化合物のＨＣｌ塩を調製した（５９ｍｇ）。Ｍ．ｐ：１８７〜１９６℃。ＨＲＭＳ：計算値：ＭＨ＋：Ｃ３３Ｈ４０ＯＮ５Ｆ３：５８０．３２６３；測定値；５８０．３２６３。
【０３３４】
類似の手順を使用して、次式の化合物を調製した：
【０３３５】
【化１２０】
2002543185.tif 000150
ここで、Ｒ８ａ、Ｒ３およびＲ２は、以下の表で定義したとおりである：
【０３３６】
【表２４】
2002543185.tif 000151
2002543185.tif 000152
（実施例２７）
【０３３７】
【化１２１】
2002543185.tif 000153
工程１：
【０３３８】
【化１２２】
2002543185.tif 000154
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４’−トリフルオロメチルプロピオフェノン（２．０２ｇ、０．０１ｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（ｏｘａｚａｂｏｒｏｌｉｄｉｎｅ）（ＴＨＦ中で１Ｍ）（２．０ｍｌ、０．００２ｍｏｌ）を氷浴中で冷却し、この混合物に、ボラン−メチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中で２Ｍ）（３ｍｌ、０．００６ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、０℃で、３０分間攪拌し、そして泡が現れなくなるまで、ＣＨ３ＯＨをゆっくりと添加した。それらの溶媒を減圧下にて除去し、この混合物に、ＨＣｌ溶液（１Ｎ）を添加した。ＥｔＯＡｃ抽出ワークアップに続いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、収率７２％で、そのアルコール（１．４７ｇ）が得られた。
【０３３９】
工程２：工程１の生成物（４．３２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．９ｍｌ、０．０４２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液を、氷浴中で、０℃まで冷却し、そしてＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（２．１３ｍｌ、０．０２８ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、０℃で、１時間攪拌し、この氷浴を取り除いた。この混合物に水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２抽出仕上げにかけると、定量収率で、そのメシレート（５．９９ｇ）が得られた。
【０３４０】
工程３：工程２の生成物（５．９３ｇ、０．０２１ｍｏｌ）および１−第三級ブトキシカルボニル−３Ｓ−メチルピペラジン（４．２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液に、オーブン乾燥Ｋ２ＣＯ３（４．３５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、還流下にて、２日間攪拌し、次いで、水で希釈した。ＥｔＯＡｃ抽出仕上げに続いて、シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、収率３９％で、所望生成物（３．１６ｇ）が得られた。
【０３４１】
工程４：工程３の生成物（１．１５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加し、その混合物を、室温で、２時間攪拌し、次いで、減圧下にて、濃縮した。その残留物に、ＮａＯＨ（３Ｎ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出仕上げすると、定量収率で、所望アミンが得られた。
【０３４２】
工程５：工程４の生成物および１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（０．９４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、実施例８、工程１で記述した様式と類似の様式で、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｅｔ２ＡｌＣＮおよびＣＨ３ＭｇＢｒで処理して、（工程４のアミンからの）収率８７％で、所望生成物（１．０９ｇ）を得た。
【０３４３】
工程６：工程５の生成物（０．７６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（４ｍｌ）を添加し、その混合物を、減圧下で濃縮する前に、室温で、２時間攪拌した。その残留物に、ＮａＯＨ（３Ｎ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出仕上げすると、定量収率で、所望アミンが得られた。
【０３４４】
工程７：工程６のアミンおよび４，６−ジメチルピリミジン５−カルボン酸（０．３６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、実施例８、工程４で記述したようにカップリングして、収率７２％で、表題化合物（０．５８ｇ）を得た。Ｍ．ｐ．：１６０℃；ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）実測値；５１８．３１２３。
【０３４５】
類似の手順を使用して、次式の化合物を調製した：
【０３４６】
【化１２３】
2002543185.tif 000155
ここで、Ｚ、Ｒ３、Ｒ６およびＲ２は、以下の表で定義したとおりである：
【０３４７】
【表２５】
2002543185.tif 000156
2002543185.tif 000157
類似の手順を使用して、次式の化合物も調製した：
【０３４８】
【化１２４】
2002543185.tif 000158
（実施例２８）
【０３４９】
【化１２５】
2002543185.tif 000159
工程１〜４：
【０３５０】
【化１２６】
2002543185.tif 000160
工程１：このシアノアミンを、実施例６、工程１で記述したのと全く同様に、ｐ−トリフルオロメチルベンズアルデヒドおよび２（Ｓ）−メチル−４−（第三級ブトキシカルボニル）ピペラジンから調製した。
【０３５１】
工程２：シアノアミン２（２．５ｇ；６．５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を、Ｎ２ブランケット下に置き、そして−７８℃まで冷却した。この溶液をナトリウムヘキサメチルジシラジンのＴＨＦ（１Ｍ；２６ｍｌ）溶液で処理し、続いて、５分後、ニートな臭化アリル（６ｍｌ）で処理した。その浴を取り除き、その反応混合物を室温まで暖めると（約１時間）、それは、黄色の溶液から、暗赤褐色の溶液に変わった。この反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。真空中で濃縮すると、褐色半固形物が得られた。溶離剤としてヘキサン中の２５％Ｅｔ２Ｏを使用して、この物質をＦＳＧＣにかけると、琥珀色粘性物質として、所望生成物２．５グラム（９２％）が得られた（ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６５，０．６（２個の重複スポットについて））。
【０３５２】
工程３：工程２の生成物（２．４ｇ）のＣＨ３ＯＨ溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）で処理し、そしてＨ２気体のバルーン下に置いた。室温で４時間攪拌した後、この触媒を、セライトに通す濾過によって、除去した。その濾液を濃縮すると、琥珀色粘性物質が得られた。
【０３５３】
上で得たα−プロピルニトリルを、ＣＨ３ＣＮ（１２ｍｌ）に溶解した。臭化マグネシウムエーテラート（２．１ｇ；８．１４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．４４ｇ；１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応系を水でクエンチし、そして飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。その有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして処理して、粗製物質約２ｇを得た。ＦＳＧＣ（ヘキサン中の１０〜２５％Ｅｔ２Ｏ）は、２種のジアステレオマー生成物（全体で１．７ｇ；２段階で７９％）を単離するのに役立った：
（Ｓ，Ｓ）−ジアステレオマー（Ａ）：ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６（２５％Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）。無色粘性物質０．９ｇ。
【０３５４】
（Ｒ，Ｓ）−ジアステレオマー（Ｂ）：ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５（２５％Ｅｔ２Ｏ−ヘキサン）。無色粘性物質０．８ｇ。
【０３５５】
工程４：中間体ＡからのＢＯＣ−保護基の除去は、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡで処理することにより、達成した。単離した遊離ピペラジン（０．６８ｇ；２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−４−ピペリジノン（０．４５ｇ；２．３ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．７ｍＬ；２．５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、そして一晩攪拌した。この反応混合物に、Ｅｔ２ＡｌＣＮ（トルエン中で１Ｍ；２．７ｍｌ）を導入し、得られた溶液を１日攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水でクエンチした。チタンおよびアルミニウム塩の濾過を助けるために、セライトを添加した。その二相濾液を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した。真空中で濃縮すると、黄色粘性物質１．１ｇが得られた（ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５５（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン中））。
【０３５６】
得られたｉｐｓｏ−シアノ化合物を無水ＴＨＦ（８ｍｌ）に溶解し、そしてＣＨ３ＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ；６ｍｌ）の溶液で処理し、そして室温で一晩攪拌した。その反応フラスコを冷水浴に置き、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で注意深くクエンチした。その有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、そして水およびブラインで洗浄した。粗生成物（これは、急速ＦＳＧＣ（ヘキサン中の１０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製した）に濃縮すると、淡黄色粘性物質として、そのＢＯＣ−ピペリジニル化合物（１．１ｇ；１００％）が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン中）。
【０３５７】
工程５：工程４の生成物中のピペリジン窒素上にＢＯＣ−保護基を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡで処理することにより、除去した。１Ｍ  ＮａＯＨで塩基化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で処理すると、収率９０％で、未保護ピペリジンが得られた。この中間体を、アリールカルボン酸およびヘテロアリールカルボン酸にカップリングすると（ＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ）、以下の表で例示したアミドが得られた：
【０３５８】
【化１２７】
2002543185.tif 000161
ここで、Ｒ２は、以下の表で定義したとおりである：
【０３５９】
【表２６】
2002543185.tif 000162
類似の手順を使用して、次式の化合物を調製した：
【０３６０】
【化１２８】
2002543185.tif 000163
ここで、Ｒ８、Ｒ３およびＲ２は、以下の表で定義したとおりである：
【０３６１】
【表２７】
2002543185.tif 000164
実施例２８、工程１〜４（工程３での異性体Ｂの処理）の手順で、臭化ベンジルに代えて、臭化または塩化３−フルオロベンジルを使用し、次いで、実施例１、工程５の方法を使用し、続いて、実施例２６、工程６〜７の方法を使用して、以下の化合物を調製した（ＨＣｌ塩）：
【０３６２】
【化１２９】
2002543185.tif 000165
（実施例２９）
【０３６３】
【化１３０】
2002543185.tif 000166
工程１〜３：
【０３６４】
【化１３１】
2002543185.tif 000167
工程１：ｐ−トリフルオロメチルスチレン（３ｇ；１７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液に、固形ｍ−ＣＰＢＡを添加し、そして室温で２０時間攪拌した。約２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、そして室温で２時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、その有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２層に抽出した。この有機抽出物を処理すると、その粗生成物が得られた。ＦＳＧＣにかけると、無色オイルとして、所望エポキシド３ｇ（９０％）が得られた。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．８（ヘキサン中の２５％ＥｔＯＡｃ）。
【０３６５】
工程２：工程１の生成物（２ｇ；１０．６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）溶液に、新たに調製したＮａＯＣＨ３（０．６ｇ；１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１日攪拌した後、真空中にて、ＣＨ３ＯＨを除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。濃縮に続いてＦＳＧＣにかけると、無色オイルとして、そのカルビノール１．３ｇ（５５％）が得られた（Ｒｆ＝０．３、ヘキサン中の５０％Ｅｔ２Ｏ）。
【０３６６】
工程３：工程２のカルビノール（１．３ｇ；５．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして氷浴で冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１．７ｍｌ；１２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．６ｍｌ；７．７ｍｍｏｌ）で連続処理し、そして３０分間攪拌すると、そのメシレートが形成された。この生成物を標準的な仕上げで抽出した（収率＝１００％）。
【０３６７】
このメシレート（１．７６ｇ；５．９ｍｍｏｌ）および２（Ｓ）−メチル−４−（第三級ブトキシカルボニル）ピペラジン（２．４ｇ；１２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に溶解し、そして加熱して、１９時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに直接かけた。ヘキサン中にて、２５％Ｅｔ２Ｏで溶出し、次いで、５０％Ｅｔ２Ｏで溶出することは、ジアステレオマー生成物ＡおよびＢ（全収率＝８６％）を単離するのに役立った。
Ａ：Ｒｆ＝０．５（ヘキサン中の５０％Ｅｔ２Ｏ）。淡黄色粘性物質（０．９ｇ；４２％）。
Ｂ：Ｒｆ＝０．４（ヘキサン中の５０％Ｅｔ２Ｏ）。琥珀色粘性物質（１．１３ｇ；４４％）。
【０３６８】
工程４：Ａから誘導した遊離ピペラジン（０．９ｇ；２．２ｍｍｏｌ）を、イプソメチル基を取り付けたＮ−ＢＯＣ−ピペリジン−４−オンで還元アミノ化することは、実施例１、工程４で記述したように実行し、このＢＯＣ−保護ピペリジニル化合物（０．８７ｇ；９２％）を得た。Ｒｆ＝０．３（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）。
工程５：ＴＦＡによって、このピペリジン窒素から、そのＢＯＣ保護基を除去し、得られた化合物を、実施例８、工程４で記述したＥＤＣｌ／ＨＯＢｔ法を使用して酸とカップリングして、以下の表で示した化合物を得た：
【０３６９】
【化１３２】
2002543185.tif 000168
ここで、Ｒ２は、以下の表で示したとおりである：
【０３７０】
【表２８】
2002543185.tif 000169
（実施例３０）
【０３７１】
【化１３３】
2002543185.tif 000170
工程１：
【０３７２】
【化１３４】
2002543185.tif 000171
ｐ−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（０．４８ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）、このピペリジノ−ピペラジン（１．００ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール（０．４８ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液を、還流状態で、６時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、その溶媒を真空中で除去した。この生成物の形成をＮＭＲで検証することに続いて、その生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
工程２：
【０３７３】
【化１３５】
2002543185.tif 000172
工程１の生成物（１．１６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、臭化ｎ−プロピルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中で２Ｍ、１．１ｍｌ）の溶液を添加し、その混合物を室温で１５時間攪拌した。この反応混合物を、氷および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の上に注ぐことによりクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗浄した。ＦＳＧＣ（２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で濃縮し精製すると、所望生成物Ａが得られた。ヘキサン中にて、３０％ＥｔＯＡｃでさらに溶出すると、（Ｒ，Ｓ）ジアステレオマーＢが得られた。
【０３７４】
工程３：アミンＡを、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡで処理して、そのＢＯＣ保護基を除去した。ＥＤＣｌ／ＨＯＢｔを使用して、この遊離ピペリジンを酸とカップリングすると、以下の表にある化合物３０−３０Ｂが得られた；類似の方法を使用して、化合物３０Ｃ−Ｉを調製した。
【０３７５】
【化１３６】
2002543185.tif 000173
【０３７６】
【表２９】
2002543185.tif 000174
ジアステレオマーの混合物
（実施例３１）
【０３７７】
【化１３７】
2002543185.tif 000175
実施例１２、工程２の生成物（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２７．４ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トランス，トランス−ジベンジリデンアセトン（６．２８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホネートベンゼン錯体（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９６．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のキシレン（２ｍｌ）溶液を、１１０℃で、５日間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。抽出ＥｔＯＡｃ仕上げに続いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、表題化合物（７０ｍｇ、収率５２％）が得られた。分解点２１５℃（ＨＣｌ塩）。ＨＲＭＳ計算値：ＭＨ＋：Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５００．３３８９、実測値；５００．３３９６。
【０３７８】
本発明の化合物のＣＣＲ５アンタゴニスト活性を決定するには、以下のアッセイが使用できる。
【０３７９】
（ＣＣＲ５膜結合アッセイ）
ＣＣＲ５膜結合アッセイを利用する高処理スクリーニングは、ＲＡＮＴＥＳ結合のインヒビターを同定する。このアッセイは、ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞から調製した膜を利用するが、この細胞は、ヒトＣＣＲ５ケモカインレセプター（これは、このレセプターの天然リガンドであるＲＡＮＴＥＳに結合する能力を有する）を発現する。９６ウェルプレートフォーマットを使用して、膜調製物を、１時間にわたって、化合物の存在または不在下で、１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳとともにインキュベートする。化合物を、０．００１μｇ／ｍｌ〜１μｇ／ｍｌの範囲にわたって連続希釈し、そして３連で試験する。反応混液をガラス繊維フィルターで収集し、そして十分に洗浄する。複製物の全総数を平均し、全１２５Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ結合の５０％を阻害するのに必要な濃度として、データを報告する。この膜結合アッセイにおいて強力な活性を備えた化合物を、さらに、二次細胞ベースＨＩＶ−１エントリーおよび複製アッセイで特性付ける。
【０３８０】
（ＨＩＶ−１エントリーアッセイ）
Ｃｏｎｎｏｒら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２０６（１９９５），ｐ．９３５〜９４４で記述されているように、数個のＨＩＶ−１エンベロープ遺伝子の１個をコードするプラスミドと共に、ＨＩＶ−１のＮＬ４−３株（これは、エンベロープ遺伝子の変異およびルシフェラーゼレポータプラスミドの導入により改変されている）をコードするプラスミドの同時トランスフェクションによって、複製欠損ＨＩＶ−１レポータビリオンを産生した。リン酸カルシウム沈殿による２種のプラスミドのトランスフェクションに続いて、３日目にて、そのウイルス上清を収集し、機能的ウイルス力価を決定した。これらのストックを、次いで、ＣＤ４およびケモカインレセプターＣＣＲ５を安定に発現するＵ８７細胞（これは、試験化合物と共にまたはそれなしで、予めインキュベートされている）を感染するのに使用する。感染は、３７℃で、２時間にわたって行われ、それらの細胞を洗浄し、培地を化合物含有新鮮培地で置き換える。これらの細胞を３日間インキュベートし、溶解し、そしてルシフェラーゼ活性を決定した。結果は、そのコントロール培養液中のルシフェラーゼ活性の５０％を阻害する必要がある化合物の濃度として、報告する。
【０３８１】
（ＨＩＶ−１複製アッセイ）
このアッセイは、一次末梢血単核細胞または安定Ｕ８７−ＣＣＲ５細胞株を使用して、抗ＣＣＲ５化合物が一次ＨＩＶ−１株の感染を阻止する効果を決定する。それらの一次リンパ球を、正常で健康なドナーから精製し、そして感染の３日前、ＰＨＡおよびＩＬ−２でインビトロ刺激する。９６ウェルフォーマットを使用して、３７℃で、１時間にわたって、細胞を薬物で前処理し、引き続いて、Ｍ向性ＨＩＶ−１単離体に感染させる。感染に続いて、これらの細胞を洗浄して、残留接種物を除去し、そして化合物の存在下にて、４日間培養する。培養物上清を収集し、ウイルスｐ２４抗原濃度を決定することにより、ウイルス複製を測定する。
【０３８２】
（カルシウムフラックス（Ｆｌｕｘ）アッセイ）
ＨＩＶ共レセプターＣＣＲ５を発現する細胞に、この天然ＣＣＲ５リガンドまたは化合物の添加前、カルシウム感受性染料を装填する。アゴニスト特性を備えた化合物は、この細胞において、カルシウムフラックスシグナルを誘導するのに対して、ＣＣＲ５アンタゴニストは、それ自体はシグナル伝達を誘導しないが天然リガンドＲＡＮＴＥＳによるシグナル伝達をブロックし得る化合物として、同定されている。
【０３８３】
（ＧＴＰγＳ結合アッセイ）
ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ＣＣＲ５リガンドにより、レセプター活性を測定する。このアッセイは、３５Ｓ標識ＧＴＰのレセプター結合Ｇタンパク質への結合（これは、適当なリガンドによるレセプター活性化の結果として、起こる）を測定する。このアッセイでは、このＣＣＲ５リガンド、ＲＡＮＴＥＳを、ＣＣＲ５発現細胞に由来の膜とともにインキュベートし、このレセプター活性化（または結合）に対する結合は、結合した３５Ｓ標識をアッセイすることにより、決定する。このアッセイは、化合物が、レセプターの活性化を誘発することによるアゴニスト特性、あるいは、競合または非競合様式で結合するＲＡＮＴＥＳの阻害を測定することによるアンタゴニスト特性を示すかどうかを、定量的に決定する。
【０３８４】
（走化性アッセイ）
この走化性アッセイは、機能的アッセイであり、これは、試験化合物のアゴニスト対アンタゴニスト特性を特徴付ける。このアッセイは、ヒトＣＣＲ５（ＢａＦ−５５０）を発現する非粘着性マウス細胞株が、試験化合物または天然リガンドのいずれかに応答して、膜を横切って移動する能力を測定する（すなわち、ＲＡＮＴＥＳ，ＭＩＰ−１β）。細胞は、この浸透性膜を横切って、アゴニスト活性を備えた化合物に向かって移動する。アンタゴニストである化合物は、走化性を誘発しないだけでなく、公知ＣＣＲ５リガンドに応答して、細胞移動を阻害できる。
【０３８５】
炎症性状態でのＣＣケモカインレセプター（例えば、ＣＣＲ−５レセプター）の役割は、以下のような文献で報告されている：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５７，（１９９７），１１７−１２０（関節炎）；Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，１７（４）（１９９９），ｐ．４１９−４２５（慢性関節リウマチ）；  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１７（２）（１９９９），ｐ．２３７−２４３（アトピー性皮膚炎）；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０（１１）（１９９８），ｐ．６６１−７（乾癬）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１００（６，Ｐｔ２）（１９９７），ｐ．Ｓ５２−５（喘息）；およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５９（６）（１９９７），ｐ．２９６２〜７２（アレルギー）。
【０３８６】
ＲＡＮＴＥＳ結合の阻害を決定するアッセイでは、本発明の化合物は、約０．５〜約１５００ｎＭのＫｉの活性範囲であり、好ましい化合物は、約０．５〜約７５０ｎＭ、さらに好ましくは、約０．５〜３００ｎＭ、最も好ましくは、約０．５〜５０ｎＭの活性範囲を有する。ＲＡＮＴＥＳ結合の阻害を決定するために、この試験において、式ＩおよびＩＩの好ましい化合物および代表的な化合物についての結果は、以下の表で示す。この表では、「Ｅｘ．Ｎｏ．」は、「実施例番号」を意味し、そして「ｎＭ」は、「ナノモル」を意味する。
【０３８７】
【表３０】
2002543185.tif 000176
本発明で記述したＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の薬学的組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固形キャリアは、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセルは、経口投与に適当な固形投薬形態で使用できる。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａで見出され得る。Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ．
液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例として、非経口注射には、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、または経口溶液、懸濁液および乳濁液には、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。
【０３８８】
吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液または粉末形状固形物が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と配合され得る。
【０３８９】
また、固形製剤も挙げられ、これらは、使用直前、経口投与または非経口投与のいずれかのために、液状製剤に転化されるように意図されている。このような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。
【０３９０】
本発明のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。この経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとり得、この目的のために当該技術分野で通例であるように、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含有できる。
【０３９１】
好ましくは、このＣＣＲ５アンタゴニスト化合物は、経口的に投与される。
【０３９２】
好ましくは、この薬学的製剤は、単回投薬量形態である。このような形態では、この製剤は、適当なサイズの単回用量に再分割されるが、これは、適当な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）を含有する。
【０３９３】
単回用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、約２５ｍｇ〜約３００ｍｇ、さらに好ましくは、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、最も好ましくは、約５５ｍｇ〜約２００ｍｇで変動または調整され得る。
【０３９４】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状態に適当な投薬レジメンの決定は、当該技術分野の範囲内である。便宜上、その全１日投薬量は、分割されて、必要に応じてその日の間に、少しずつ投与され得る。
【０３９５】
本発明のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物の投与の量および頻度ならびに／またはそれらの薬学的に受容可能な塩は、年齢、患者の状態および体格ならびに治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨１日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約１００ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の範囲、好ましくは、１５０ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日の範囲、さらに好ましくは、約２００ｍｇ／日であり得る。
【０３９６】
ＮＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、ＰＩおよび他の薬剤の用量および投薬レジメンは、添付文書にある認可用量および投薬レジメンを考慮して、または患者の年齢、性別および状態およびＨＩＶ−感染の重症度を考慮したプロトコルで述べられているように、担当医により決定される。
【０３９７】
本発明は、その特定の実施形態に関連して記述されているものの、その多くの代替、改変およびバリエーションは、当業者に明らかである。このような全ての代替、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。