【手続補正書】
【提出日】平成15年5月23日(2003.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】ＣＣＲ−３受容体アンタゴニストとしてのＮ−（４−アリールオキシピペリジン−１−イルアルキル）桂皮酸アミド


【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2004511467.tif 000001
[式中、
Ａｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および任意にシアノまたはハロゲンによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルから選択された、１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルから選択された、１もしくはそれ以上の置換基によって置換された、または非置換のフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５、または１価の環状有機基によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立に、水素、またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ２は水素であって、かつＲ３はアシルまたは−ＳＯ２Ｒ６であるか、またはＲ２とＲ３は、窒素原子と共に結合して５員環または６員環の複素環を表し；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に、水素、任意にヒドロキシもしくはフェニルによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキル、または任意にＣ１−Ｃ８−アルキル、ハロゲン、シアノ、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシによって置換されたフェニルであるか、またはＲ４とＲ５は、窒素原子と共に結合して５員環または６員環の複素環を表し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または任意にＣ１−Ｃ８−アルキルによって置換されたフェニルであり；そして
ｎは、１、２、３または４である]の化合物の遊離形または塩形。
【請求項２】
式 ＩＡ：
【化２】
2004511467.tif 000002
[式中、
Ａｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、および任意にシアノもしくはハロゲンによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルから選択された、１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、またはＣ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルから選択された、１もしくはそれ以上の置換基によって置換された、または非置換のフェニルまたはナフチルであり；
Ｒ１ａは、任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、アシルオキシ、Ｎ(Ｒ２)Ｒ３、ハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５、または１価の環状有機基によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立に水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ２は水素であって、かつＲ３はアシルまたは−ＳＯ２Ｒ６であるか、またはＲ２とＲ３は、窒素原子と共に結合して５員環または６員環の複素環であり；
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に水素またはＣ１−Ｃ８−アルキルであるか、またはＲ４とＲ５は、窒素原子と共に結合して５員環または６員環の複素環を表し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−ハロアルキル、または任意にＣ１−Ｃ８−アルキルによって置換されたフェニルであり；そして
ｎは、１、２,３または４である]の化合物の遊離形または塩形。
【請求項３】
式中、Ａｒ２は、置換基がハロゲン、シアノ、ニトロ、またはＣ１−Ｃ４−アルコキシである１置換フェニル；
または置換基がハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ１−Ｃ４−ハロアルキルから選択された２置換フェニル；
または置換基がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルから選択された３置換フェニル；
または置換基がハロゲンである５置換フェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、Ａｒ１は、ハロゲン、ニトロ、または任意にシアノによって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルから選択された１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであって、該置換基のうちの１つが好ましくは示されたエーテル基に対してパラ位であるフェニルであり；
Ａｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、およびシアノから選択された、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５{式中、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択された環複素原子を１、２、または３個有する５員環から７員環の複素環である}によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
ｎは、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ａｒ１は、ハロゲン、ニトロ、または任意にシアノによって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルから選択された、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであって、該置換基のうちの１つが、好ましくは示されたエーテル基に対してパラ位であるフェニルであり；
Ａｒ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、およびシアノから選択された、１もしくは２個の置換基によって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５{式中、Ｒ４は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであって、かつＲ５は任意にヒドロキシによって置換されたフェニルもしくはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲ４とＲ５は、窒素原子と共に結合して６員環の複素環を表す}、または−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３{式中、Ｒ２は、水素であって、かつＲ３は、Ｃ１−Ｃ８−アルキルカルボニル、または−ＳＯ２Ｒ６(式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、またはＣ１−Ｃ８−ハロアルキルである)である}によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
ｎは、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ａｒ１は、示されたエーテル基に対してパラ位で、フッ素または塩素によって置換され、かつ任意にフッ素または塩素から選択される、さらに１つの置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、示された−ＣＨ＝ＣＨ−に対してオルト位で、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシによって、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシに対してパラ位で、ハロゲン、特に臭素もしくは塩素、またはシアノによって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、ヒドロキシによって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５{式中、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立にＣ１−Ｃ４−アルキルである}、または５員環または６員環の１もしくは２個の環窒素原子を有する複素環芳香族基であり；そして
ｎは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式中、Ａｒ１は、示されたエーテル基に対してパラ位で、フッ素または塩素によって置換され、かつ任意にフッ素または塩素から選択されたさらに１つの置換基によって置換されたフェニルであり；
Ａｒ２は、示された−ＣＨ＝ＣＨ−に対してオルト位で、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシによって、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシに対してパラ位で、ハロゲン、特に臭素もしくは塩素、またはシアノによって置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、
(ａ)−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５{式中、Ｒ４は水素またはメチルであって、かつＲ５はフェニル,Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはヒドロキシ置換直鎖Ｃ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲ４とＲ５は、窒素原子と共に結合して、２個の環窒素原子、もしくは１個の環窒素原子と１個の環酸素原子を有する６員環の複素環を表す}によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキル；または
(ｂ)−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３{式中、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、または−ＳＯ２Ｒ６(式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ１−Ｃ４−ハロアルキルである)である}によって置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
ｎは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式 XII：
【化３】
2004511467.tif 000003
[式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｈは、下記の表：
【表１】
2004511467.tif 000004
【表２】
2004511467.tif 000005
に示した通りであり；そして
Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｉは、それぞれ水素である]の、請求項１に記載の化合物の遊離形または薬学的に許容される塩形。
【請求項９】
任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、活性成分として請求項１から８の何れか１つに記載の化合物を含む、ＣＣＲ−３介在状態を処置するための医薬組成物。
【請求項１０】
任意に薬学的に許容される希釈剤もしくは担体と共に、活性成分として請求項１から８の何れか１つに記載の化合物を含む、炎症状態またはアレルギー性状態、特に炎症性もしくは閉塞性気道疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項１１】
式Ｉの化合物の製造方法であって、
(ｉ)(Ａ)式 II：
【化４】
2004511467.tif 000006
[式中、Ａｒ２は請求項１で定義した通りである]の化合物、またはそのアミド形成誘導体を、式 III：
【化５】
2004511467.tif 000007
[Ａｒ１、Ｒ１、およびｎは、請求項１で定義した通りであり；そして
Ｚ１は、示された窒素原子に化学結合した固相支持体を表す]の化合物と反応させ、得られた生成物を基質から除去し、Ｚ１を水素に置換する；または
(Ｂ)式 II の化合物またはそのアミド形成誘導体を、式 IIIＡ：
【化６】
2004511467.tif 000008
[式中、Ａｒ１とＲ１が、上記で定義した通りである]と反応させる；または
(Ｃ)式中、Ｒ１が、カルボキシによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであれば、式Ｉ[式中、Ｒ１は、フェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである]の化合物を反応させ、フェニル−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルを、カルボキシに変える；または
(Ｄ)式中、Ｒ１が、−ＣＯＮ(Ｒ４)Ｒ５によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであれば、式Ｉ[式中、Ｒ１は、カルボキシによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである]の化合物を、適当にアミド化する；または
(Ｅ)式中、Ｒ１が、−Ｎ(Ｒ２)Ｒ３{式中、Ｒ２は水素であり、そしてＲ３はアシルまたは−ＳＯ２Ｒ６である}によって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルであれば、式Ｉ[式中、Ｒ１は、アミノによって置換されたＣ１−Ｃ８−アルキルである]の化合物を、それぞれ適当にアシル化またはスルホニル化する；および
(ii)遊離形または塩形で、生成物を回収する；
ことを含む製造方法。