(57)【要約】本発明は優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用による尿酸低下作用を有する2-フェニルニコチン酸誘導体であり、高尿酸血症や痛風の治療又は予防薬として有用な化合物を提供することにある。本発明2-フェニルニコチン酸誘導体は優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用による尿酸低下作用を有すると共に、さらに脂質低下作用も併せ持つことから、合併症として高脂血症を併発している場合が多い高尿酸血症や痛風の治療又は予防薬として、その有用性は非常に高いものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で表される2−フェニルニコチン酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【化４】
2008072658.tif 000021
〔式中、R1、R2及びR4は各々同一若しくは異なって水素又は炭素数1乃至4のアルキル基を表し、R3は水素又はハロゲンを表し、R5はアゼパニル基、1又は2の炭素数1乃至4のアルキル基で置換されたアミノ基又は−Ｏ−Ｘを表し、Ｘは下記（a）乃至（h）から選択される置換基を表す。
（a）炭素数1乃至10のアルキル基、
（b）炭素数3乃至6の飽和炭化水素環を形成する炭素数5乃至8のアルキル基（フェニル基を有してもよい）、
（c）炭素数3乃至6のシクロアルキル基で置換される炭素数1乃至4のアルキル基、
（d）トリフルオロメチル基、炭素数1乃至4のアルキル基、炭素数1乃至4のアルコキシ基、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、ニトロ基、フルオロフェニル基及び／又は水酸基で置換されていてもよいフェニル−炭素数1乃至5のアルキル基、
（e）トリフルオロメトキシ基、フェノキシ基及び／又はハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ−炭素数1乃至5のアルキル基、
（f）炭素数1乃至4のアルキル基及びフェニル基で置換されているオキサゾリル−炭素数1乃至5のアルキル基、
（g）トリフルオロメトキシ基又はハロゲンで置換されていているベンゾイルアミノ−炭素数1乃至5のアルキル基、
（h）ピリジル基及び炭素数1乃至4のアルキル基で置換されているアミノアルキル基。〕
【請求項２】
請求項１記載の2−フェニルニコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
請求項１記載の2−フェニルニコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
【請求項４】
高尿酸血症の治療又は予防薬である請求項２記載の医薬。
【請求項５】
痛風の治療又は予防薬である請求項２記載の医薬。
【請求項６】
請求項１記載の2−フェニルニコチン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物を有効成分として含有する脂質低下剤。
【請求項７】
高脂血症の治療又は予防薬である請求項６記載の医薬。
【請求項８】
高トリグリセリド血症の治療又は予防薬である請求項６記載の医薬。
【請求項９】
尿酸低下作用と脂質低下作用を併せ有する請求項２記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規2-フェニルニコチン酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物、及び該化合物を有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛風は高尿酸血症を基礎疾患とし、尿酸塩の析出に起因する急性の関節炎、痛風結節及び尿路結石や腎の間質、血管病変を主な症状とする人類特有で、成人男性に好発する疾患である。痛風の治療は、急性関節炎発症に対してはコルヒチンや非ステロイド性の抗炎症剤が使用され、発作の寛解後は高尿酸血症の改善療法が行われる。高尿酸血症治療薬は尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤に大別され、疾患の態様や程度に応じて適宜選択されるが、尿酸排泄促進剤は腎機能が低下すると作用が減弱するため、腎機能が低下した患者には尿酸合成阻害剤が好適に用いられる。この尿酸合成阻害剤は尿酸の生合成を司る酵素のキサンチンオキシダーゼを阻害するもので、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患の治療に有効な薬剤であるが、現在のところ実用化されて臨床で用いられているのはアロプリノールのみである。【０００３】
一方、痛風の基礎疾患である高尿酸血症患者は肥満、高血圧、高脂血症などの生活習慣病を合併していることが多いため、近年、これら合併症も含めた生活習慣病として捉えて、心血管疾患のリスク因子を減らすように総合的に管理していく考え方が臨床現場で広がってきている。特に、高尿酸血症患者は高脂血症との合併率が約60％と非常に高く、動脈硬化疾患による死亡が増加しており、日本痛風・核酸代謝学会発行の「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン」（2002年）では、合併している高脂血症に対する薬物治療として血清尿酸値の低下作用のあるフェノフィブラートが推奨されている。しかし、このフェノフィブラートの尿酸低下作用は尿酸排泄促進作用に基づくものであるために、腎機能が低下した患者には使いにくい。従って、腎機能が低下した患者にも安心して使えるキサンチンオキシダーゼ阻害薬であって、且つ脂質低下作用、特にトリグリセリドの低下作用を併せ持った薬剤の開発が切望されている。【０００４】
本発明化合物と類似の薬理作用を示すピリジン誘導体については、以下の文献に記載されているが、いずれも本発明化合物とは母核部位におけるピリジン環に置換するカルボキシル基の位置が異なるものである。例えば、非特許文献１には2-フェニルイソニコチン酸が尿酸排泄作用を有し高尿酸血症の治療に有用であることが記載されているが、キサンチンオキシダーゼ阻害作用や尿酸合成阻害作用並びに脂質低下作用についての記載はない。また、特許文献１には2-フェニルピリジン誘導体がキサンチンオキシダーゼ阻害剤として記載されているが、本発明化合物のように脂質低下作用を有することは何ら開示されておらず、示唆もされていない。【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００６／０２２３３７４号公報
【非特許文献１】Annali di Chimica Applicata、21巻、553〜558頁（1931年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、脂質低下作用を併せ持つ優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有し、高尿酸血症や痛風の治療又は予防薬として有用な新規化合物及びこれを含有する医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、キサンチンオキシダーゼ阻害作用だけでなく、脂質低下作用、特にトリグリセリド低下作用を併せ持つ化合物を見出すべく鋭意研究を行った結果、下記構造式（I）で表される2-フェニルニコチン酸誘導体が優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用による尿酸低下作用を有し、且つ脂質低下作用をも併せ有する医薬として有用な化合物であることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００８】
本発明2-フェニルニコチン酸誘導体は優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用による尿酸低下作用を有すると共に、さらに脂質低下作用も併せ持つことから、合併症として高脂血症を併発している場合が多い高尿酸血症や痛風の治療又は予防薬として、その有用性は非常に高いものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は下記一般式（I）で表される2-フェニルニコチン酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物、及び該化合物を有効成分として含有する医薬に関する。
【化１】
2008072658.tif 000002
〔式中、R1、R2及びR4は各々同一若しくは異なって水素又は炭素数1乃至4のアルキル基を表し、R3は水素又はハロゲンを表し、R5はアゼパニル基、1又は2の炭素数1乃至4のアルキル基で置換されたアミノ基又は−O−Xを表し、Xは下記（a）乃至（h）から選択される置換基を表す。
（a）炭素数1乃至10のアルキル基、
（b）炭素数3乃至6の飽和炭化水素環を形成する炭素数5乃至8のアルキル基（フェニル基を有してもよい）、
（c）炭素数3乃至6のシクロアルキル基で置換される炭素数1乃至4のアルキル基、
（d）トリフルオロメチル基、炭素数1乃至4のアルキル基、炭素数1乃至4のアルコキシ基、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、ニトロ基、フルオロフェニル基及び／又は水酸基で置換されていてもよいフェニル−炭素数1乃至5のアルキル基、
（e）トリフルオロメトキシ基、フェノキシ基及び／又はハロゲンで置換されていてもよいフェノキシ−炭素数1乃至5のアルキル基、
（f）炭素数1乃至4のアルキル基及びフェニル基で置換されているオキサゾリル−炭素数1乃至5のアルキル基、
（g）トリフルオロメトキシ基又はハロゲンで置換されていているベンゾイルアミノ−炭素数1乃至5のアルキル基、
（h）ピリジル基及び炭素数1乃至4のアルキル基で置換されているアミノアルキル基。〕【００１０】
上記一般式（I）の置換基において、アルキル基とは直鎖又は分枝状のアルキル基、アルコキシ基とは直鎖又は分枝状のアルコキシ基を表す。炭素数3乃至6の飽和炭化水素環を形成する炭素数5乃至8のアルキル基とは、例えば1-メチルシクロプロピルメチル、1-エチルシクロペンチルメチル、1-メチルシクロペンチルメチル等が挙げられ、また、1-フェニルエチルシクロヘキシルメチル等、フェニル基を有していてもよい。【００１１】
本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。
2-(3-シアノ-4-メトキシフェニル)ニコチン酸 〔実施例43〕
2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)ニコチン酸 〔実施例44〕
2-(3-シアノ-4-シクロプロピルメトキシフェニル)ニコチン酸 〔実施例45〕
2-(3-シアノ-4-シクロブチルメトキシフェニル)ニコチン酸 〔実施例46〕
2-(3-シアノ-4-シクロヘキシルメトキシフェニル)ニコチン酸 〔実施例47〕
2-[3-シアノ-4-(2-シクロヘキシルエトキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例48〕
2-(3-シアノ-4-ヘキシルオキシフェニル)ニコチン酸 〔実施例49〕
2-[3-シアノ-4-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例50〕
2-(3-シアノ-4-フェネチルオキシフェニル)ニコチン酸 〔実施例51〕
2-[3-シアノ-4-(4-メチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例52〕
2-[3-シアノ-4-(4-メトキシフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例53〕
2-[4-(4-クロロフェネチルオキシ)-3-シアノフェニル]ニコチン酸 〔実施例54〕
2-{3-シアノ-4-[2-(4-トリフルオロメチルベンジルオキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例55〕
2-[3-シアノ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例56〕
2-[3-シアノ-4-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例57〕
2-{3-シアノ-4-[2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)エトキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例58〕
2-{3-シアノ-4-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例59〕
2-{3-シアノ-4-[3-(2-フルオロフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例60〕
2-{3-シアノ-4-[3-(4-フルオロフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例61〕
2-[3-シアノ-4-(4-フェニルブトキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例62〕
2-{3-シアノ-4-[4-(4-トリフルオロメチルフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例63〕
2-{3-シアノ-4-[4-(2-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例64〕
2-[3シアノ-4-(3-フェノキシプロポキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例65〕
2-{3シアノ-4-[3-(2-フルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例66〕【００１２】
2-{3シアノ-4-[3-(3-フルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例67〕
2-{3シアノ-4-[3-(4-フルオロフェノキシ)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例68〕
2-{4-[3-(2-クロロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシ)プロポキシ]-3-シアノフェニル}ニコチン酸 〔実施例69〕
2-{4-[3-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメトキシフェノキシ)プロポキシ]-3-シアノフェニル}ニコチン酸 〔実施例70〕
2-{3-シアノ-4-[3-(4-フェノキシフェノキシ)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例71〕
2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチルブトキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例72〕
2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチルヘキシルオキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例73〕
2-[3-シアノ-4-(1-メチルシクロプロピルメトキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例74〕
2-(3-シアノ-4-シクロペンチルメトキシフェニル)ニコチン酸 〔実施例75〕
2-[3-シアノ-4-(1-エチルシクロペンチルメトキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例76〕
2-[3-シアノ-4-(1-メチルシクロヘキシルメトキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例77〕
2-[3-シアノ-4-(2-メチル-2-フェニルプロポキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例78〕
2-[3-シアノ-4-(1,1-ジメチル-2-フェニルエトキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例79〕
2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチル-3-フェニルプロポキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例80〕
2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチル-4-フェニルブトキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例81〕
2-[3-シアノ-4-(1-フェニルエチルシクロヘキシルメトキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例82〕
2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例83〕
2-[3-シアノ-4-(3,3-ジメチルブトキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例84〕
2-{3-シアノ-4-[2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例86〕
2-{3-シアノ-4-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例88〕
2-{3-シアノ-4-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例90〕
2-{3-シアノ-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]フェニル}-6-メチルニコチン酸 〔実施例92〕
2-{3-シアノ-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]フェニル}-4-メチルニコチン酸 〔実施例94〕
2-{3-シアノ-4-[2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エトキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例96〕【００１３】
2-{3-シアノ-4-[2-(メチルピリジン-2-イルアミノ)エトキシ]フェニル}ニコチン酸〔実施例98〕
2-{4-[2-(2-クロロフェニル)エトキシ]-3-シアノフェニル}ニコチン酸 〔実施例100〕
2-[3-シアノ-4-(2-メチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例102〕
2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例104〕
2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例106〕
2-{4-[2-(2-ニトロフェニル)エトキシ]-3-シアノフェニル}ニコチン酸 〔実施例108〕
2-[3-シアノ-4-(2-メトキシフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例110〕
2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(2-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例112〕）
2-{3-シアノ-4-[2-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例114〕
2-[3-シアノ-4-(3-フェニルプロポキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例116〕
2-{3-シアノ-4-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例118〕
2-{3-シアノ-4-[3-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例120〕
2-{3-シアノ-4-[2-メチル-2-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例122〕
2-[3-シアノ-4-(4-t-ブチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例124〕
2-{3-シアノ-4-[4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例126〕
2-[3-シアノ-4-(3,4-ジメトキシフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例128〕
2-[3-シアノ-4-(2,5-ジメチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例130〕
2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例132〕
2-{3-シアノ-4-[4-(4-メトキシフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸 〔実施例134〕
2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチルプロピルアミノ)フェニル]ニコチン酸 〔実施例136〕
2-(4-アゼパン-1-イル-3-シアノフェニル)ニコチン酸 〔実施例138〕
2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-フルオロニコチン酸 〔実施例140〕
2-[4-(N-メチルブチルアミノ)-3-シアノフェニル]ニコチン酸 〔実施例142〕【００１４】
以下に本発明化合物の一般的製法を示す。上記一般式（I）で表される本発明化合物は、以下に記載した方法によって製造することができる。又、下記方法以外で製造される化合物もあるが、それらは後述する実施例を参考に製造することができる。【００１５】
＜製造方法１＞
【化２】
2008072658.tif 000003
【００１６】
スキーム１中のR1、R2、R3及びR4は上述と同様の意味を有する。R6はハロゲン、R7は−B(OH)2又は−B(OR9)OR10、R8は上述と同様のX、水素又はメトキシメチル基等の水酸基の保護に用いられる基を示す。ここで、R9及びR10は同一又は互いに異なってアルキル、又はR9及びR10が一体となってアルキレンを示す。
一般式（II）の化合物及び一般式（III）の化合物を等量、あるいは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温乃至加熱還流下で、通常1時間から24時間反応させることによって、本発明化合物又は本発明化合物を得るための原料化合物を製造することができる。【００１７】
R6で示されるハロゲンとしては、塩素、臭素及びヨウ素が好ましい。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、1, 4-ジオキサン、1, 2-ジメトキシエタン（DME）、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒などが挙げられる。また、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）及び水を用いてもよい。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択し、単独又は2種以上混合して用いられる。【００１８】
塩基としては，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、酢酸パラジュウム、トリス（2-メチルフェニル）ホスフィン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジュウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジュウム、塩化パラジュウム-1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。【００１９】
上記製造方法１により得られた化合物（IV）は加水分解反応、還元反応、酸分解反応等の一般有機合成反応により、さらに本発明化合物又は本発明化合物を得るための原料化合物に導くことができる。例えば、R1がアルキルで、R8がXの場合、酸又はアルカリ加水分解等の反応によりR1が水素の本発明化合物を得ることができる。また、R1がアルキルで、R8がメトキシメチル基の場合、酸分解反応により、製造方法２中の化合物（V）を得ることができる。【００２０】
＜製造方法２＞
【化３】
2008072658.tif 000004
【００２１】
スキーム２中のR1、R2、R3、R4及びXは上述と同様の意味を有する。Lは水酸基又は水酸基によって容易に置換しうる脱離基を示す。
一般式（V）の化合物に一般式（VI）の化合物を縮合することにより、本発明化合物又は本発明化合物を得るための原料化合物を製造することができる。【００２２】
Lの脱離基としてはハロゲン、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。ハロゲンは上述と同じ意味を示す。Lが脱離基の場合、化合物（V）及びアルキル化剤（VI）を等量、あるいはアルキル化剤（VI）を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、室温乃至加熱還流下で、通常1時間から24時間反応させることによって行われる。溶媒としては、例えば上述のような芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、DMF、DMSO等が挙げられる。溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択し、単独又は2種以上混合して用いられる。塩基としては，水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基、アニリン、ピリジン、モルホリン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。【００２３】
また、Lが水酸基の場合、化合物（V）及びアルキル化剤（VI）を等量、あるいはアルキル化剤（VI）を過剰に用い、アゾジカルボン酸エチル、1,1'-（アゾジカルボニル）ジピペリジン等のアゾジカルボン酸誘導体及びトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のリン化合物と共に、室温乃至加熱還流下で、通常1時間から5日間反応させることによって行われる。【００２４】
上記製造方法２により得られた化合物（VII）は加水分解反応、還元反応、酸分解反応等の一般有機合成反応により本発明化合物を導くことができる。例えば、R1がアルキルの場合、酸又はアルカリ加水分解等の反応によりR1が水素の本発明化合物を得ることができる。【００２５】
前記一般式（I）で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、又はメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。またシス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和物、溶媒和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、水和物、溶媒和物及び錯化合物をも本発明は包含する。【００２６】
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、単独若しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。【００２７】
経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。【００２８】
また疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例えば、注射剤、座剤、吸入剤、エアゾール剤、シロップ剤、点眼剤、軟膏等の外用剤等に製剤化することができる。【００２９】
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合物25乃至2000 mg、好ましくは50乃至1000 mgを一日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルが好ましい。
【実施例】
【００３０】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。尚、実施例において使用される原料化合物の製造法を参考例として説明する。以下の参考例及び実施例中で行われる有機溶媒の乾燥には無水硫酸ナトリウムを用い、有機溶媒の留去は特筆しない限り減圧下ロータリーエバポレーターを用いて行った。また、最終物の乾燥は五酸化リン存在下、真空乾燥機を用いて50℃で12時間乾燥した。【００３１】
＜参考例1＞ 5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル
5-ブロモサリチルアルデヒド(80.0 g, 0.40 mol)のギ酸溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(36.0 g, 0.52 mol)及びギ酸ナトリウム(37.0 g, 0.52 mol)を加え、100 ℃で7時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え水洗した後、有機層を乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物(75.2 g, 95%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 11.41 (s, 1H).【００３２】
＜参考例2＞ 5-ブロモ-2-メトキシメトキシベンゾニトリル
t-ブトキシカリウム(40.0g, 0.35 mol)のDMF(200 mL)溶液に、5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル(参考例1)(54.1 g, 0.27 mol)のDMF(200 mL)溶液を0 ℃で滴下して、更に室温で1時間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル(25 mL, 0.33 mol)を0 ℃で滴下して、室温で15時間撹拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。有機層を5%水酸化カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物(67.0 g, 86%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.43 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.30 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=9.1, 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1H).【００３３】
＜参考例3＞ 3-シアノ-4-メトキシメトキシフェニルボロン酸
5-ブロモ-2-メトキシメトキシベンゾニトリル(参考例2)(30.0 g, 0.12 mol)及びホウ酸トリイソプロピル(43 mL, 0.19 mol)の無水THF(150 mL)溶液に、n-ブチルリチウム(1.6 mol/Lヘキサン溶液)(105 mL, 0.17 mol)をアルゴン雰囲気下-80 ℃で1時間かけて滴下した後、反応溶液を20時間かけてゆっくりと室温に戻した。飽和塩化アンモニウム水溶液を徐々に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥した。溶媒を留去した残渣に石油エーテルを加え析出した結晶をろ取して表題化合物(22.8 g, 89%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.43 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=8.6, 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H).【００３４】
＜参考例4a＞ 2-クロロニコチン酸エチル
2-クロロニコチン酸(10.0 g, 64 mmol)のエタノール(200 mL)溶液に、p-トルエンスルホン酸1水和物(1.2 g, 6.3 mmol)を加え、24時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣にエーテルを加え、10%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝5/1)で精製して表題化合物(8.4 g, 72%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H).【００３５】
＜参考例4b＞ 2-クロロニコチン酸ベンジル
2-クロロニコチン酸(10.0 g, 63.3 mmol)及びベンジルアルコール(6.9 g, 63.6 mmol)のジクロロメタン溶液に、0 ℃でWSCキHCl(12.8 g, 66.8 mmol)及びDMAP(0.78 g, 6.4 mmol)を加え、室温で22時間攪拌した。反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を乾燥した。溶媒を留去して表題化合物(13.3 g, 85%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.39 (s, 2H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=7.8, 5.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=7.8, 2.2 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=5.1, 2.2 Hz, 1H).【００３６】
＜参考例4c＞ 2-クロロ-6-メチルニコチン酸エチル
2-クロロ-6-メチルニコチン酸(15.0 g, 87.4 mmol)、p-トルエンスルホン酸1水和物(3.3 g, 87.4 mmol)及びエタノール(300 mL)から、参考例4aと同様にして表題化合物(11.2 g, 64%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.33 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H), 4.34 (q, J=7.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.9 Hz, 1H).【００３７】
＜参考例4d＞ 2-クロロ-4-メチルニコチン酸エチル
工程(1)：2-シアノ-3-メチル-2-ブテン酸エチル(15.0 g, 95.0 mmol)及びジメトキシメチルジメチルアミン(11.3 g, 95.0 mmol)のエタノール(100 mL)溶液を24時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝2/3)で精製して、2-シアノ-5-ジメチルアミノ-3-メチルペンタ-2,4-ジエン酸エチル(15.2 g, 74%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.09 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J=13.0 Hz, 1H).
工程(2)：2-シアノ-5-ジメチルアミノ-3-メチルペンタ-2,4-ジエン酸エチル(10.0 g, 48.0 mmol)のエタノール(200 mL)溶液に、0 ℃で塩化水素ガスを15分間導入した後、8時間加熱還流した。反応液を濃縮して得た残渣に水を加えた後、トリエチルアミンを用いて液性をpH=7に調整した。遊離した有機層をジクロロメタンで抽出、乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/1)で精製して表題化合物(6.3 g, 65%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.1 Hz, 1H).【００３８】
＜参考例5a＞ 2-(3-シアノ-4-メトキシメトキシフェニル)ニコチン酸エチル
2-クロロニコチン酸エチル(参考例4)(8.4 g, 45 mmol)及び3-シアノ-4-メトキシメトキシフェニルボロン酸(参考例3) (12.2 g, 59 mmol)のDME(440 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で酢酸パラジウム(0.60 g, 2.7 mmol)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(1.7 g, 5.5 mmol)及び10%炭酸ナトリウム水溶液(93 mL, 87 mmol)を加え、80 ℃で3時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタンを加え、水洗した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝3/2)で精製して表題化合物(8.3 g, 58%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.47 (s, 3H), 4.19 (q, J=7.0 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 8.81 (dd, J=4.8, 1.1 Hz, 1H).【００３９】
＜参考例5b> 2-(3-シアノ-4-メトキシメトキシフェニル)ニコチン酸ベンジル
2-クロロニコチン酸ベンジル(参考例4b)(6.0 g, 24.2 mmol)、3-シアノ-4-メトキシメトキシフェニルボロン酸(参考例3)(6.0 g, 29.0 mmol)、酢酸パラジウム(0.33 g, 1.45 mmol)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(0.9 g, 2.9 mmol)、10%炭酸ナトリウム水溶液(46 mL, 43.9 mmol)及びDME(230 mL)から、参考例5aと同様にして表題化合物(1.2 g, 13%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.46 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 7.19-7.21 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 4H), 7.55-7.56 (m, 1H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.80 (dd, J=4.8, 1.1 Hz, 1H).【００４０】
＜参考例5c> 2-(3-シアノ-4-メトキシメトキシフェニル)-6-メチルニコチン酸エチル
2-クロロ-6-メチルニコチン酸エチル(参考例4c)(7.0 g, 35.1 mmol)、3-シアノ-4-メトキシメトキシフェニルボロン酸(参考例3) (9.4 g, 45.6 mmol)、酢酸パラジウム(0.5 g, 2.1 mmol)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(1.3 g, 4.2 mmol)、10%炭酸ナトリウム水溶液(67 mL, 63.2 mmol)及びDME(330 mL)から、参考例5aと同様にして表題化合物(8.2 g, 71%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t, J=6.9 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 4.15 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.34 (q, J=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.74 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.1 Hz, 1H).【００４１】
＜参考例5d> 2-(3-シアノ-4-メトキシメトキシフェニル)-4-メチルニコチン酸エチル
2-クロロ-4-メチルニコチン酸エチル(参考例4d)(6.3 g, 31.4 mmol)、3-シアノ-4-メトキシメトキシフェニルボロン酸(参考例3)(7.8 g, 37.7 mmol)、酢酸パラジウム(0.42 g, 1.9 mmol)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(1.1 g, 3.8 mmol)、10%炭酸ナトリウム水溶液(60 mL, 56.5 mmol)及びDME(300 mL)から参考例5aと同様にして表題化合物(5.5 g, 53%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 7.40 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J=5.0 Hz, 1H).【００４２】
＜参考例6a＞ 2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩
2-(3-シアノ-4-メトキシメトキシフェニル)ニコチン酸エチル(参考例5a)(8.0 g, 26 mmol)のジクロロメタン(100 mL)溶液に、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(32 mL, 128 mmol)を室温で滴下後、14時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物(7.6 g, 97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J=4.9 Hz, 1H), 9.25-9.75 (brs, 2H), 11.50-11.75 (br, 2H).【００４３】
＜参考例6b＞ 2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸ベンジル塩酸塩
2-(3-シアノ-4-メトキシメトキシフェニル)ニコチン酸ベンジル(参考例5b)(1.2 g, 3.2 mmol)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(4.0 mL, 16.0 mmol)及びジクロロメタン(20 mL)から、参考例6aと同様にして表題化合物(1.1 g, 94%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.20 (s, 2H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.20-7.21 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.24 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J=4.8 Hz, 1H), 11.25-11.30 (br, 1H), 11.50-11.60 (br, 1H).【００４４】
＜参考例6c＞ 2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチルニコチン酸エチル塩酸塩
2-(3-シアノ-4-メトキシメトキシフェニル)-6-メチルニコチン酸エチル(参考例5c)(8.0 g, 24.5 mmol)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(31 mL, 122.6 mmol)及びジクロロメタン(150 mL)から、6aと同様にして表題化合物(6.3 g, 81%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.16 (q, J=7.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 9.25-9.50 (br, 1H), 11.60-11.75 (br, 1H).【００４５】
＜参考例6d> 2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルニコチン酸エチル塩酸塩
2-(3-シアノ-4-メトキシメトキシフェニル)-4-メチルニコチン酸エチル(参考例5d)(5.5 g, 16.7 mmol)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(21 mL, 83.7 mmol)及びジクロロメタン(150 mL)から、6aと同様にして表題化合物(4.8 g, 90%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J=5.3 Hz, 1H), 11.75-11.85 (br, 1H).【００４６】
＜参考例7a＞ 2-[4-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノフェニル]ニコチン酸エチル
炭酸カリウム(3.1 g, 22.6 mmol)のDMF(25 mL)懸濁液に、2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩(参考例6a)(3.0 g, 9.8 mmol)のDMF(45 mL)懸濁液を0 ℃で加え、室温で1時間攪拌した。1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.2 mL, 11.8 mmol) を室温で加えた後、80 ℃で20時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して表題化合物(3.2 g, 95%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.24-2.28 (m, 2H), 3.85 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.19 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.34 (t, J=5.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J=4.6, 1.4 Hz, 1H).【００４７】
＜参考例7b＞ 2-[3-シアノ-4-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシメトキシフェニル)プロポキシ]フェニルニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩(参考例6a)(2.1 g, 6.9 mmol)、3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシメトキシフェニル)プロピルメタンスルホネート(2.9 g, 7.6 mmol)、炭酸カリウム(2.2 g, 15.9 mmol及びDMF(120 mL)から、参考例7aと同様にして表題化合物(3.4 g, 88%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 18H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.73 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.16-4.20 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 7.11 (s, 2H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 8.80 (dd, J=4.8, 1.3 Hz, 1H).【００４８】
＜参考例7c＞ 2-{3-シアノ-4-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシメトキシフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩(参考例6a)(1.2 g, 3.9 mmol)、4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシメトキシフェニル)ブチルメタンスルホネート(1.7 g, 4.2 mmol)、炭酸カリウム(1.2 g, 8.9 mmol)及びDMF(160 mL)から、参考例7aと同様にして表題化合物(2.1 g, 93%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 18H), 1.74-1.84 (m, 4H), 2.60 (d, J=7.4 Hz, 2H), 4.18 (q J=7.2 Hz, 2H), 4.24 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.80 (dd, J=5.0, 1.3 Hz, 1H). 【００４９】
＜参考例8a＞ 5-ブロモ-2-(2,2-ジメチルプロポキシ)ベンゾニトリル
t-ブトキシカリウム(14.1 g, 126 mmol)のDMF(100 mL)溶液に、5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル(参考例1)(19.0 g, 96 mmol)のDMF(100 mL)溶液を0 ℃で滴下して、更に室温で1時間撹拌した。ヨウ化ネオペンチル(25.0 g, 126mmol) のDMF(100 mL)溶液を0 ℃で滴下して、80 ℃で36時間撹拌した。反応溶液を氷水中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。有機層を5%水酸化カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物(13.1 g, 71%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (s, 9H), 3.80 (s, 2H), 7.21 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H).【００５０】
＜参考例8b＞ 5-ブロモ-2-(3,3-ジメチルブトキシ)ベンゾニトリル
炭酸カリウム(4.1 g, 30 mmol)のDMF(100 mL)懸濁液に、5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル(参考例1)(5.9 g, 30 mmol)のDMF(100 mL)懸濁液を0 ℃で加え、室温で1時間攪拌した。3,3-ジメチルブチルメタンスルホネート(5.5 g, 30.5 mmol)のDMF(100 mL)溶液を室温で加えた後、80 ℃で12時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して表題化合物 (5.8 g, 69%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (s, 9H), 1.69 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=2.5 Hz, 1H).【００５１】
＜参考例8c＞ 5-ブロモ-2-(2,2-ジメチルプロポキシ)ベンゾトリフルオリド
5-ブロモ-2-クロロベンゾトリフルオリド(15.0 g, 57.8 mmol)及びネオペンチルアルコール(10.2 g, 115.6 mmol)の無水DMF(150 mL)溶液に、0 ℃で水素化ナトリウム(60%油性)(4.6 g, 115.6 mmol)を徐々に加えた。室温で6時間攪拌した後、反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製して表題化合物(12.6 g, 70%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (s, 9H), 3.75 (s, 2H), 7.21 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H).【００５２】
＜参考例8d＞ 4-ブロモ-1-(2,2-ジメチルプロポキシ)-2-フルオロベンゼン
4-ブロモ-2-フルオロフェノール(8.0 g, 41.9 mmol)、ヨウ化ネオペンチル(6.7 mL, 50.3 mmol)、t-ブトキシカリウム(5.6 g, 50.3 mmol)及びDMF(120 mL)から、参考例8aと同様にして表題化合物(9.7 g, 71%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (s, 9H), 3.70 (s, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 1H).【００５３】
<参考例9a＞ 5-ブロモ-2-(2,2-ジメチルブトキシ)ベンゾニトリル
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(5.0 g, 25.0 mmol)及び2,2-ジメチルブタン-1-オール(5.1 g, 50.0 mmol)の無水DMF(100 mL)溶液に、0 ℃で水素化ナトリウム(60%油性)(2.0 g, 50.0 mmol)を徐々に加えた。室温で15時間攪拌した後、反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝50/1)で精製して表題化合物(6.2 g, 88%)を油状物として得た。
参考例9aの方法と同様にして、表1に示す参考例9b乃至9kの化合物を、それぞれ対応するアルコールを使用して製造した。参考例9a乃至9kで得られた化合物の物理化学的データを表1に示す。【００５４】
【表１】
2008072658.tif 000005
【００５５】
<参考例10a＞ 4-(2,2-ジメチルプロポキシ)-3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸
5-ブロモ-2-(2,2-ジメチルプロポキシ)ベンゾトリフルオリド(参考例8c)(12.6 g, 40.0 mmol)及びホウ酸トリイソプロピル(12 mL, 52.6 mmol)の無水THF(150 mL)溶液に、n-ブチルリチウム(1.6 mol/Lヘキサン溶液)(33 mL, 52.6 mmol)をアルゴン雰囲気下-80 ℃で30分かけて滴下した。滴下後、反応溶液を徐々に室温に戻し、そのまま2時間攪拌した。希塩酸を徐々に加え、室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣に石油エーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物(3.82 g, 34%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (s, 9H), 3.77 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.02-8.06 (m, 2H).【００５６】
<参考例10b＞ 4-(2,2-ジメチルプロポキシ)-3-フルオロフェニルボロン酸
4-ブロモ-1-(2,2-ジメチルプロポキシ)-2-フルオロベンゼン(参考例8d)(9.7 g, 37.1 mmol)、ホウ酸トリイソプロピル(11.1 mL, 48.3 mmol)、n-ブチルリチウム(1.6 mol/Lヘキサン溶液)(30 mL, 48.3 mmol)及び無水THF(120 mL)から、参考例10aと同様にして表題化合物(5.9 g, 70%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (s, 9H), 3.71 (s, 2H), 7.11-7.13 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H).【００５７】
<参考例10c＞ 3-シアノ-4-(2,2-ジメチルブチルオキシ)フェニルボロン酸
5-ブロモ-2-(2,2-ジメチルプロポキシ)ベンゾニトリル(参考例8a) (6.2 g, 22.0 mmol)及びホウ酸トリイソプロピル(7.6 mL, 28.6 mmol)の無水THF(90 mL)溶液に、n-ブチルリチウム(1.6 mol/Lヘキサン溶液)(18 mL, 28.6 mmol)をアルゴン雰囲気下-80 ℃で30分かけて滴下した。滴下後、反応溶液を徐々に室温に戻し、そのまま2時間攪拌した。希塩酸を徐々に加え、室温で0.5時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣に石油エーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物(3.1 g, 57%)を得た。
参考例10cの方法と同様にして、表2に示す参考例10d乃至10oの化合物を、それぞれ対応する参考例8a、8b及び9a乃至9kの化合物を使用して製造した。参考例10c乃至10oで得られた化合物の物理化学的データを表2に示す。【００５８】
【表２】
2008072658.tif 000006
【００５９】
＜実施例1＞ 2-(3-シアノ-4-メトキシフェニル)ニコチン酸エチル
炭酸カリウム(0.52 g, .3.8 mmol)のDMF(10 mL)懸濁液に、2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩(参考例6a)(0.50 g, 1.6 mmol)のDMF(10 mL)懸濁液を0 ℃で加え、室温で1時間攪拌した。ヨードメタン(0.1 mL, 1.8 mmol)を室温で加えた後、そのまま3時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して表題化合物 (0.45 g, 98%)を油状物として得た。【００６０】
＜実施例2＞ 2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)ニコチン酸エチル
炭酸カリウム(1.0 g, 6.9 mmol)のDMF(10 mL)懸濁液に、2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩(参考例6a) (0.90 g, 3.0 mmol)のDMF(20 mL)懸濁液を0 ℃で加え、室温で1時間攪拌した。ヨウ化イソブチル(0.4 mL, 3.6 mmol)を室温で加えた後、80 ℃で20時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して表題化合物(0.53 g, 55%)を油状物として得た。
実施例1あるいは2の方法と同様にして、表3乃至5に示す実施例3乃至22の化合物を、それぞれ対応するアルキル化剤を使用して製造した。実施例1乃至22で得られた化合物（発明化合物のエステル体）の物理化学的データを表3乃至5に示す。【００６１】
【表３】
2008072658.tif 000007
【００６２】
【表４】
2008072658.tif 000008
【００６３】
【表５】
2008072658.tif 000009
【００６４】
＜実施例23＞ 2-[3シアノ-4-(3-フェノキシプロポキシ)フェニル]ニコチン酸エチル
2-[4-(3-クロロプロポキシ)-3-シアノフェニル]ニコチン酸エチル(参考例7a)(0.5 g, 1.45 mmol)及びフェノール(0.13 mL, 1.45 mmol)のDMF(20 mL)溶液に、室温で炭酸カリウム(0.22 g, 1.6 mmol)を加え、80 ℃で15時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ベンゼン/酢酸エチル＝7/1)で精製して表題化合物(37 g, 63%)を油状物として得た。
実施例23の方法と同様にして、表6に示す実施例24乃至29の化合物を、それぞれ対応するフェノールを使用して製造した。実施例23乃至29で得られた化合物の物理化学的データを表6に示した。【００６５】
【表６】
2008072658.tif 000010
【００６６】
＜実施例30＞ 2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチルブトキシ)フェニル]ニコチン酸エチル
2-クロロニコチン酸エチル(参考例4a)(1.9 g, 10.1 mmol)及び3-シアノ-4-(2,2-ジメチルブチルオキシ)フェニルボロン酸(参考例12a)(3.0 g, 12.1 mmol)のDME(100 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で酢酸パラジウム(0.14 g, 0.6 mmol)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン(0.37 g, 1.7 mmol)及び10%炭酸ナトリウム水溶液(21 mL, 18.2 mmol)を加え、80 ℃で4時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタンを加え、水洗した。有機層を乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝7/3)で精製して表題化合物(2.6 g, 72%)を油状物として得た。
実施例30の方法と同様にして、表7乃至8に示す実施例31乃至42の化合物を、それぞれ対応するフェニルボロン酸から製造した。実施例30乃至42で得られた化合物の物理化学的データを表7乃至8に示す。【００６７】
【表７】
2008072658.tif 000011
【００６８】
【表８】
2008072658.tif 000012
【００６９】
＜実施例43＞ 2-(3-シアノ-4-メトキシフェニル)ニコチン酸
2-(3-シアノ-4-メトキシフェニル)ニコチン酸エチル(実施例1)(0.45 g, 1.6 mmol)のエタノール(20 mL)溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.9 mL, 1.9 mmol)を加え、70 ℃で1時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、希塩酸で酸性にして析出した結晶をろ取して表題化合物(0.28 g, 69%)を得た。
実施例43の方法と同様にして、表9乃至14に示す実施例44乃至84の化合物を、それぞれ対応するエステル体から製造した。実施例44乃至84で得られた化合物の物理化学的データを表9乃至14に示す。【００７０】
【表９】
2008072658.tif 000013
【００７１】
【表１０】
2008072658.tif 000014
【００７２】
【表１１】
2008072658.tif 000015
【００７３】
【表１２】
2008072658.tif 000016
【００７４】
【表１３】
2008072658.tif 000017
【００７５】
【表１４】
2008072658.tif 000018
【００７６】
＜実施例85＞ 2-{3-シアノ-4-[2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル}ニコチン酸ベンジル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸ベンジル塩酸塩(参考例6b)(1.0 g, 0.9 mmol)、4-(2-メタンスルホニルオキシエチル)フェニルメタンスルホネート(0.9 g, 3.0 mmol)、炭酸カリウム(0.9 g, 6.8 mmol)及びDMF(30 mL)から、実施例2の方法と同様にして表題化合物(0.7 g, 49%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.16 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 4.36 (t, J=6.4 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.16-7.21 (m, 6H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 3H), 7.67 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J=4.8 Hz, 1H).【００７７】
＜実施例86> 2-{3-シアノ-4-[2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[2-(4-メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ]フェニル}ニコチン酸ベンジル(実施例85) (0.60 g, 1.1 mmol)のメタノール(40 mL) 及びDMF(40 mL)の混合溶液に、アルゴン雰囲気下で5%Pd/C(0.06 g) を加えた後、水素雰囲気下室温で20時間攪拌した。触媒をろ去した後、溶媒を留去して表題化合物(0.24 g, 48%)を結晶として得た。
Mp. 85-86 ℃. 1H-NMR (Acetone-d6) δ: 3.25-3.29 (m, 5H), 4.49 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.87-7.89 (m, 2H), 8.29 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 8.80 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H).【００７８】
＜実施例87＞ 2-[3-シアノ-4-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロポキシ]フェニルニコチン酸エチル
2-[3-シアノ-4-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシメトキシフェニル)プロポキシ]フェニルニコチン酸エチル(参考例7b)(3.4 g, 6.1 mmol)のジクロロメタン(80 mL)溶液に、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(7.8 mL, 31.0 mmol) を室温で滴下後、14時間攪拌した。反応液に水を加え、トリエチルアミンで中和した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を留去して表題化合物(3.1 g, 99%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.37 (s, 18H), 2.01-2.06 (m, 2H), 2.69 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.15-4.20 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.80 (dd, J=4.9, 1.3 Hz, 1H). 【００７９】
＜実施例88＞ 2-[3-シアノ-4-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロポキシ]フェニルニコチン酸
2-[3-シアノ-4-[3-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)プロポキシ]フェニルニコチン酸エチル(実施例87)(3.1 g, 6.0 mmol)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(12.6 mL, 12.6 mmol)及びエタノール(120 mL)から、実施例43と同様にして表題化合物(1.53 g, 52%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (s, 18H), 2.01-2.06 (m, 2H), 2.68 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J=7.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=7.7, Hz, 1H), 8.76 (dd, J=4.9 Hz, 1H). 【００８０】
＜実施例89＞ 2-{3-シアノ-4-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
2-{3-シアノ-4-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-メトキシメトキシフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸エチル(参考例7c)(2.1 g, 3.7 mmol)、4 mol/L塩化水素−ジオキサン(4.6 mL, 18.3 mmol)及びジクロロメタン(50 mL)から、実施例87と同様にして表題化合物(1.6 g, 75%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 18H), 1.71-1.76 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H), 2.55 (t, J=7.7 Hz, 2H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J=6.2 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=6.7, 4.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=6.7, 0.9 Hz, 1H), 8.80 (dd, J=4.7, 0.9 Hz, 1H).【００８１】
＜実施例90＞ 2-{3-シアノ-4-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[4-(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸エチル(実施例89)(1.6 g, 3.1 mmol)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(6.5 mL, 6.5 mmol)及びエタノール(70 mL)から、実施例43と同様にして表題化合物(0.67 g, 43%)を結晶として得た。
Mp. 125-126 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.37 (s, 18H), 1.71-1.82 (m, 4H), 2.54-2.56 (m, 2H), 4.22-4.24 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.94 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.1, 4.7 Hz, 1H), 7.82-7.85 (m, 2H), 8.17 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.76 (dd, J=4.7 Hz, 1H), 13.35 (s, 1H).【００８２】
＜実施例91＞ 2-{3-シアノ-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]フェニル}-6-メチルニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-6-メチルニコチン酸エチル塩酸塩(参考例6c)(3.0 g, 9.4 mmol)、4-トリフルオロメチルフェネチルメタンスルホネート(3.0 g, 11.3 mmol)、炭酸カリウム(3.3 g, 23.5 mmol)及びDMF(80mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(2.5 g, 58%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.23 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.46 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.68-7.75 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H).【００８３】
＜実施例92＞ 2-{3-シアノ-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]フェニル}-6-メチルニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]フェニル}-6-メチルニコチン酸エチル(実施例93)(2.5 g, 5.5 mmol)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(6.3 mL, 6.3 mmol)及びエタノール(63 mL)から、実施例43と同様にして表題化合物(2.1 g, 90%)を結晶として得た。
Mp. 174-175 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.55 (s, 3H), 3.23 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.77-7.81 (m, 2H), 8.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 13.25-13.40 (br, 1H).【００８４】
＜実施例93＞ 2-{3-シアノ-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]フェニル}-4-メチルニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチルニコチン酸エチル塩酸塩(参考例6d)(1.0 g, 3.1 mmol)、4-トリフルオロメチルフェネチルメタンスルホネート(1.0 g, 3.8 mmol)、炭酸カリウム(0.95 g, 6.9 mmol)及びDMF(30mL)から、実施例2と同様にして表題化合物(0.9 g, 63%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.22 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.77-7.80 (m, 2H), 8.60 (d, J=5.1 Hz, 1H).【００８５】
＜実施例94＞ 2-{3-シアノ-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]フェニル}-4-メチルニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]フェニル}-4-メチルニコチン酸エチル(実施例95)(0.9 g, 2.0 mmol)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(2.4 mL, 2.4 mmol)及びエタノール(24 mL)から実施例43と同様にして表題化合物(34 mg, 4%)を結晶として得た。
Mp. 178-179 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.35 (s, 3H), 3.22 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.45 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H), 8.53 (d, J=4.9 Hz, 1H), 13.75-13.95 (br, 1H).【００８６】
＜実施例95＞ 2-{3-シアノ-4-[2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エトキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル(参考例6a)(4.5 g, 15 mmol)、2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エチルメタンスルホネート（5.0 g, 18 mmol）、炭酸カリウム（4.7 g, 34 mmol）及びDMF（210 mL）から、実施例2と同様にして表題化合物（6.0 g, 89%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.03 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.45 (t, J=6.2 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 4H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.92-7.94 (m, 2H), 8.19 (d, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J=5.0, 1.4 Hz, 1H).【００８７】
＜実施例96＞ 2-{3-シアノ-4-[2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エトキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[2-(5-メチル-2-フェニルオキサゾール-4-イル)エトキシ]フェニルニコチン酸エチル（7.0 g, 15 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(19 mL, 19 mmol)及びエタノール(200 mL)から、実施例43と同様にして表題化合物(3.9 g, 59%)を結晶として得た。
Mp. 246-247 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.41 (s, 3H), 3.02 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.44 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 4H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J=4.7 Hz, 1H), 13.40 (s, 1H).【００８８】
＜実施例97＞ 2-{3-シアノ-4-[2-(メチルピリジン-2-イルアミノ)エトキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ニコチン酸エチル(1.0 g, 3.7 mmol)、2-(N-メチル-N-ピリジル-2-イルアミノ)エタノール(0.63 g, 3.7 mmol)、水素化ナトリウム(0.18 g, 4.4 mmol)及び無水DMF(10 mL)から、参考例9aと同様にして表題化合物(0.33 g, 22%)を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.99 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.38 (t, J=5.5 Hz, 2H), 6.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09-8.10 (m, 1H), 8.19 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.80 (dd, J=4.6, 1.1 Hz, 1H).【００８９】
＜実施例98＞ 2-{3-シアノ-4-[2-(メチルピリジン-2-イルアミノ)エトキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[2-(メチルピリジン-2-イルアミノ)エトキシ]フェニル}ニコチン酸エチル(0.33 g, 0.82 mmol)、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.98 mL, 0.98 mmol)及びエタノール(10 mL)から、実施例43と同様にして表題化合物(0.07 g, 23%)を結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.14 (s, 3H), 4.00 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2H), 6.57-6.60 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.81 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J=3.4 Hz,1H), 13.20-13.40 (br, 1H).【００９０】
＜実施例99＞ 2-{4-[2-(2-クロロフェニル)エトキシ-3-シアノフェニル}ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩(参考例6a)(1.0 g, 3.3 mmol)、t-ブトキシカリウム(0.37 g, 3.3 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.92 g, 3.5 mmol)のTHF溶液に2.2 mol/L DEADキトルエン溶液(1.6 mL, 3.5 mmol)を室温で滴下した後、2-クロロフェネチルアルコール(0.55 g, 3.5 mmol)を加えた。室温で12時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−n-ヘキサン−酢酸エチル＝2/2/1）で精製して表題化合物(0.80 g, 51%)を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.34 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.35 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.75 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1H).【００９１】
＜実施例100＞ 2-{4-[2-(2-クロロフェニル)エトキシ]-3-シアノフェニル}ニコチン酸
2-{4-[2-(2-クロロフェニル)エトキシ-3-シアノフェニル]ニコチン酸エチル（0.80 g, 2.0 mmol）、水酸化ナトリウム（0.18 g, 4.5 mmol）、水（5 mL）及びエタノール（10 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（0.70 g, 90%）を結晶として得た。
Mp. 187-188 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.25 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.42 (t, J=6.7 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.80-7.84 (m, 1H), 8.74-8.75 (m, 1H), 13.20-13.40 (br, 1H).【００９２】
＜実施例101＞ 2-[3-シアノ-4-(2-メチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩(参考例6a)（2.0 g, 6.6 mmol）、2-メチルフェネチルメタンスルホネート（1.7 g, 7.9 mmol）、炭酸カリウム（2.1 g, 15 mmol）及びDMF（70 mL）から、実施例1と同様にして表題化合物（2.5 g, 99%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.12 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.18 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.40 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.14-7.16 (m, 3H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.79 (dd, J=4.9, 1.6 Hz, 1H).【００９３】
＜実施例102＞ 2-[3-シアノ-4-(2-メチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸
2-[3-シアノ-4-(2-メチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸エチル（2.5 g, 6.5 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（7.8 mL, 7.8 mmol）及びエタノール（80 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（1.8 g, 76%）を結晶として得た。
Mp. 179-180 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.38 (s, 3H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.39 (t, J=6.6 Hz, 2H) 7.15-7.18 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=3.3 Hz, 1H), 13.30-13.50 (br, 1H).【００９４】
＜実施例103＞ 2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
2-クロロニコチン酸エチル塩酸塩（実施例4a）（2.5 g, 14 mmol）、3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニルボロン酸（5.5 g, 16 mmol）、酢酸パラジウム（0.18 g, 0.81 mmol）、トリス（2-メチルフェニル）ホスフィン（0.49 g, 1.6 mmol）、10%炭酸ナトリウム水溶液（25.4 mL, 24 mmol）及びエチレングリコールジメチルエーテル（125 mL）から、実施例30と同様にして表題化合物（3.2 g, 54%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (s, 6H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.67 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J=4.8 Hz, 1H).【００９５】
＜実施例104＞ 2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル（3.2 g, 7.2 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（8.7 mL, 8.7 mmol）及びエタノール（90 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（2.2 g, 75%）を結晶として得た。
Mp. 197-198 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (s, 6H), 2.66 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.84 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 13.25-13.40 (br, 1H).【００９６】
＜実施例105＞ 2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
2-クロロニコチン酸エチル（参考例4a）（0.9 g, 4.8 mmol）、3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニルボロン酸（2.0 g, 5.3 mmol）、酢酸パラジウム（65 mg, 0.29 mmol）、トリス（2-メチルフェニル）ホスフィン（0.18 g, 0.58 mmol）、10%炭酸ナトリウム水溶液（9.1 mL, 8.7 mmol）及びエチレングリコールジメチルエーテル（45 mL）から、実施例30と同様にして表題化合物（1.6 g, 69%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.04 (s, 6H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.84 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.81 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H).【００９７】
＜実施例106＞2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル（1.6 g, 3.4 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.0 mL, 4.0 mmol）及びエタノール（40 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（0.9 g, 58%）を結晶として得た。
Mp. 137-138 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (s, 6H), 2.84 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.51 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.82 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.77 (d, J=4.9 Hz, 1H), 13.30-13.40 (br, 1H).【００９８】
＜実施例107＞ 2-{4-[2-(2-ニトロフェニル)エトキシ]-3-シアノフェニル}ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩(実施例6a)（1.0 g, 3.3 mmol）、t-ブトキシカリウム（0.37 g, 3.3 mmol）、トリフェニルホスフィン（0.92 g, 3.5 mmol）、2.2 mol/L DEADキトルエン溶液（1.6 mL, 3.5 mmol）、2-ニトロフェネチルアルコール（0.59 g, 3.5 mmol）及びTHF（10 mL）から、実施例99と同様にして表題化合物（0.72 g, 51%）を油状物として得た。
1H -NMR (CDCl3) δ: 1.20 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.46 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.48 (t, J=5.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.0 (dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=4.8, 1.7 Hz, 1H).【００９９】
＜実施例108＞ 2-{4-[2-(2-ニトロフェニル)エトキシ]-3-シアノフェニル}ニコチン酸
2-{4-[2-(2-ニトロフェニル)エトキシ]-3-シアノフェニル}ニコチン酸エチル（0.40 g, 0.95 mmol）、水酸化ナトリウム（0.10 g, 2.5 mmol）、水（5 mL）及びエタノール（10 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（0.19 g, 51%）を結晶として得た。
Mp. 216-217 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.39 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.50 (t, J=6.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.70-7.71 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.15-8.16 (m, 1H), 8.73 (d, J=4.4 Hz, 1H), 13.50-13.60 (br, 1H).【０１００】
＜実施例109＞ 2-[3-シアノ-4-(2-メトキシフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩(参考例6a)（2.0 g, 6.6 mmol）、2-メトキシフェネチルメタンスルホネート（1.8 g, 7.9 mmol）、炭酸カリウム（2.1 g, 15 mmol）及びDMF（30 mL）から、実施例1と同様にして表題化合物（1.3 g, 50%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (t, J=6.9 Hz, 3H), 3.09 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.19 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.36 (t, J=6.6 Hz, 2H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.8, 5.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1H).【０１０１】
＜実施例110＞ 2-[3-シアノ-4-(2-メトキシフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸
2-[3-シアノ-4-(2-メトキシフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸エチル（0.52 g, 1.3 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.6 mL, 1.6 mmol）及びエタノール（20 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（0.36 g, 74%）を結晶として得た。
Mp. 189-190 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.35 (t, J=6.9 Hz, 2H), 6.89-6.91 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.81 (m, 2H), 8.17 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.76 (dd, J=4.7, 1.3 Hz, 1H), 13.30-13.50 (br, 1H).【０１０２】
＜実施例111＞ 2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(2-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
2-クロロニコチン酸エチル(参考例4a)（1.2 g, 6.7 mmol）、2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(2-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニルボロン酸（2.5 g, 7.4 mmol）、酢酸パラジウム（90 mg, 7.4 mmol）、トリス（2-メチルフェニル）ホスフィン（0.24 g, 0.80 mmol）、10%炭酸ナトリウム水溶液（12.7 mL, 12 mmol）及びエチレングリコールジメチルエーテル（63 mL）から、実施例30と同様にして表題化合物（0.98 g, 56%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.01 (s, 6H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.75 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.18-7.20 (m, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J=4.7, 1.6 Hz, 1H).【０１０３】
＜実施例112＞ 2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(2-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(2-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル（1.6 g, 3.6 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.3 mL, 4.3 mmol）及びエタノール（43 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（1.1 g, 70%）を結晶として得た。
Mp. 164-165 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (s, 6H), 2.75 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 6.84-6.86 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.26 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.82 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=4.6, 1.5 Hz, 1H), 13.30 (s, 1H).【０１０４】
＜実施例113＞ 2-{3-シアノ-4-[2-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
2-クロロニコチン酸エチル(参考例4a)（1.0 g, 5.4 mmol）、3-シアノ-4-[2-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニルボロン酸（2.1 g, 5.9 mmol）、酢酸パラジウム（73 mg, 0.32 mmol）、トリス（2-メチルフェニル）ホスフィン（0.19 g, 0.64 mmol）、10%炭酸ナトリウム水溶液（10.2 mL, 9.7 mmol）及びエチレングリコールジメチルエーテル（50 mL）から、実施例30と同様にして表題化合物（1.1 g, 45%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 4.18 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.75-7.77 (m, 3H), 7.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.79 (dd, J=4.9, 1.5 Hz, 1H).【０１０５】
＜実施例114＞ 2-{3-シアノ-4-[2-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[2-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル（1.1 g, 2.4 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.8 mL, 2.8 mmol）及びエタノール（30 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（0.8 g, 77%）を結晶として得た。
Mp. 186-187 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (s, 6H), 4.28 (s, 2H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.80-7.82 (m, 2H), 8.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=4.7 Hz, 1H), 13.30-13.40 (br, 1H).【０１０６】
＜実施例115＞ 2-[3-シアノ-4-(3-フェニルプロポキシ)フェニル]ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩(実施例6a)（2.5 g, 8.2 mmol）、3-フェニルプロピルメタンスルホネート（2.1 g, 9.8 mmol）、炭酸カリウム（2.6 g, 19 mmol）及びDMF（100 mL）から、実施例2と同様にして表題化合物（3.0 g, 95%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.08-2.12 (m, 2H), 2.81 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.16-4.21 (m, 4H), 7.20-7.32 (m, 6H), 7.54 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.80 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H).【０１０７】
＜実施例116＞ 2-[3-シアノ-4-(3-フェニルプロポキシ)フェニル]ニコチン酸
2-[3-シアノ-4-(3-フェニルプロポキシ)フェニル]ニコチン酸エチル（3.0 g, 7.8 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（9.3 mL, 9.3 mmol）及びエタノール（90 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（2.1 g, 76%）を結晶として得た。
Mp.183-184 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.07-2.13 (m, 2H), 2.80 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.19 (t, J=6.2 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 6H), 7.51 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 13.25-13.40 (br, 1H).【０１０８】
＜実施例117＞ 2-{3-シアノ-4-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩(実施例6a)（1.0 g, 3.3 mmol）、3-(2-トリフルオロメチルフェニル)プロピルメタンスルホネート（1.1 g, 3.9 mmol）、炭酸カリウム（1.0 g, 7.3 mmol）及びDMF（70 mL）から、実施例2と同様にして表題化合物（1.4 g, 95%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.11-2.15 (m, 2H), 3.00 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.29 (t, J=5.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 2H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.81 (d, J=4.5 Hz, 1H).【０１０９】
＜実施例118＞ 2-{3-シアノ-4-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル（2.5 g, 5.6 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（6.7 mL, 6.7 mmol）及びエタノール（70 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（1.8 g, 76%）を結晶として得た。
Mp.163-164 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.09-2.14 (m, 2H), 2.99 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.28 (t, J=5.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.87 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 8.77 (dd, J=4.7, 1.2 Hz, 1H), 13.30-13.40 (br, 1H).【０１１０】
＜実施例119＞ 2-{3-シアノ-4-[3-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩＜参考例6a＞（2.0 g, 6.6 mmol）、3-(4-メトキシフェニル)プロポキシ メタンスルホネート（1.6 g, 7.9 mmol）、炭酸カリウム（2.1 g, 15.2 mmol）及びDMF（100 mL）から、実施例2と同様にして表題化合物（2.0 g, 76%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.74 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.15-4.20 (m, 4H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.86 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J=4.7 Hz, 1H).【０１１１】
＜実施例120＞ 2-{3-シアノ-4-[3-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[3-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル（2.1 g, 5.0 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（6.0 mL, 6.0 mmol）及びエタノール（60 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（1.3 g, 68%）を結晶として得た。
Mp. 179-180 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.05-2.09 (m, 2H), 2.74 (t, J=7.3 Hz, 2H), 4.17 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J=4.9 Hz, 1H), 13.30-13.40 (br, 1H).【０１１２】
＜実施例121＞ 2-{3-シアノ-4-[2-メチル-2-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
2-クロロニコチン酸エチル(参考例4a)（1.2 g, 6.7 mmol）、3-シアノ-4-[2-メチル-2-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニルボロン酸（2.4 g, 7.4 mmol）、酢酸パラジウム（90 mg, 0.40 mmol）、トリス（2-メチルフェニル）ホスフィン（0.24 g, 0.80 mmol）、10%炭酸ナトリウム水溶液（13 mL, 13 mmol）及びエチレングリコールジメチルエーテル（65 mL）から、参考例5aと同様にして表題化合物（2.0 g, 74%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.44 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 4.16-4.20 (m, 4H), 6.89 (s, J=8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.53 (dd, J=7.7, 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J=5.0 Hz, 1H).【０１１３】
＜実施例122＞ 2-{3-シアノ-4-[2-メチル-2-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[2-メチル-2-(4-メトキシフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル（2.1 g, 4.8 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.8 mL, 5.8 mmol）及びエタノール（60 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（1.6 g, 82%）を結晶として得た。
Mp. 183-184 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 13.30-13.40 (br, 1H).【０１１４】
＜実施例123＞ 2-[3-シアノ-4-(4-t-ブチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸エチル
シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩（参考例6a）（2.0 g, 6.6 mmol）、4-t-ブチルフェネチル メタンスルホネート（2.0 g, 7.9 mmol）、炭酸カリウム（2.1 g, 15 mmol）及びDMF（100 mL）から、実施例2と同様にして表題化合物（1.5 g, 55%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H), 3.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.38 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.29-7.37 (m, 5H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 8.79-8.80 (m, 1H).【０１１５】
＜実施例124＞ 2-[3-シアノ-4-(4-t-ブチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸
2-[3-シアノ-4-(4-t-ブチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸エチル（1.5 g, 3.6 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.3 mL, 4.3 mmol）及びエタノール（40 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（0.73 g, 50%）を結晶として得た。
Mp. 185-186 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27 (s, 9H), 3.07 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.37 (t, J=6.7 Hz, 2H), 7.30-7.35 (m, 5H), 7.50 (dd, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=4.9 Hz, 1H), 13.20-13.40 (br, 1H).【０１１６】
＜実施例125＞ 2-{3-シアノ-4-[4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩（参考例6a）（2.0 g, 6.6 mmol）、4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ブチル メタンスルホネート（2.3 g, 7.9 mmol）、炭酸カリウム（2.1 g, 15.2 mmol）及びDMF（100 mL）から、実施例2と同様にして表題化合物（2.8 g, 93%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.78-1.83 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.85 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.18 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.26 (t, J=5.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J=4.5 Hz, 1H).【０１１７】
＜実施例126＞ 2-{3-シアノ-4-[4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[4-(2-トリフルオロメチルフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸エチル（2.8 g, 6.0 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（7.3 mL, 7.3 mmol）及びエタノール（70 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（2.3 g, 86%）を結晶として得た。
Mp. 134-135 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.79-1.81 (m, 2H), 1.86-1.88 (m, 2H), 2.84 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.24 (t, J=5.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.61-7.62 (m, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.82-7.85 (m, 2H), 8.17 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.8 Hz, 1H), 13.37 (s, 1H).【０１１８】
＜実施例127＞ 2-[3-シアノ-4-(3,4-ジメトキシフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩（参考例6a）（1.5 g, 4.9 mmol）、3,4-ジメトキシフェネチルメタンスルホネート（1.5 g, 5.9 mmol）、炭酸カリウム（1.6 g, 11 mmol）及びDMF（100 mL）から、実施例2と同様にして表題化合物（2.1 g, 99%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.37 (t, J=6.6 Hz, 2H), 6.88-6.90 (m, 2H),  7.00 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.80 (dd, J=4.6, 1.6 Hz, 1H).【０１１９】
＜実施例128＞ 2-[3-シアノ-4-(3,4-ジメトキシフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸
2-[3-シアノ-4-(3,4-ジメトキシフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸エチル（2.1 g, 4.9 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.8 mL, 5.8 mmol）及びエタノール（60 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（1.45 g, 74%）を結晶として得た。
Mp. 146-147 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.04 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.36 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.76 (d, J=4.8 Hz, 1H), 13.30-13.40 (br, 1H).【０１２０】
＜実施例129＞ 2-[3-シアノ-4-(2,5-ジメチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩（参考例6a）（2.0 g, 6.6 mmol）、2,5-ジメチルフェネチルメタンスルホネート（1.8 g, 7.9 mmol）、炭酸カリウム（2.1 g, 15 mmol）及びDMF（70 mL）から、実施例2と同様にして表題化合物（2.5 g, 96%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.37 (t, J=6.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.79 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H).【０１２１】
＜実施例130＞ 2-[3-シアノ-4-(2,5-ジメチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸
2-[3-シアノ-4-(2,5-ジメチルフェネチルオキシ)フェニル]ニコチン酸エチル（2.5 g, 6.3 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（7.6 mL, 7.6 mmol）及びエタノール（76mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（2.0 g, 84%）を結晶として得た。
Mp. 193-194 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J=6.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.16 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 13.30-14.40 (br, 1H).【０１２２】
＜実施例131＞ 2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
2-クロロニコチン酸エチル（参考例4a）（0.9 g, 4.9 mmol）、3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニルボロン酸（2.1 g, 5.4 mmol）、酢酸パラジウム（67 mg, 0.30 mmol）、トリス（2-メチルフェニル）ホスフィン（0.18 g, 0.6 mmol）、10%炭酸ナトリウム水溶液（9.2 mL, 8.9 mmol）及びエチレングリコールジメチルエーテル（45 mL）から、実施例5aと同様にして表題化合物（1.4 g, 62%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (s, 6H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.99 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 2H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.88 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.81 (d, J=3.7 Hz, 1H).【０１２３】
＜実施例132＞ 2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[2,2-ジメチル-3-(2-トリフルオロメチルフェニル)プロポキシ]フェニル}ニコチン酸エチル（2.5 g, 5.6 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（6.7 mL, 6.7 mmol）及びエタノール（70 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（1.8 g, 76%）を結晶として得た。
Mp. 149-150 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (s, 6H), 3.00 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 3H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.78 (d, J=4.0 Hz, 1H), 13.25-13.40 (br, 1H).【０１２４】
＜実施例133＞ 2-{3-シアノ-4-[4-(4-メトキシフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)ニコチン酸エチル塩酸塩（参考例6a）（1.5 g, 4.9 mmol）、4-(4-メトキシフェニル)ブチル メタンスルホネート（1.5 g, 5.9 mmol）、炭酸カリウム（1.6 g, 11 mmol）及びDMF（50 mL）から、実施例2と同様にして表題化合物（1.8 g, 86%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.73-1.78 (m, 4H), 2.61 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.16-4.23 (m, 4H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.7, 4.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J=4.6 Hz, 1H).【０１２５】
＜実施例134＞ 2-{3-シアノ-4-[4-(4-メトキシフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸
2-{3-シアノ-4-[4-(4-メトキシフェニル)ブトキシ]フェニル}ニコチン酸エチル（1.8 g, 4.2 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.1 mL, 5.1 mmol）及びエタノール（50 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（1.4 g, 83%）を結晶として得た。
Mp. 148-149 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75-1.80 (m, 4H), 2.62 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.22 (t, J=5.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 8.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.76 (d, J=4.9 Hz, 1H), 13.30-13.40 (br, 1H).【０１２６】
＜実施例135＞ 2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチルプロピルアミノ)フェニル]ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ニコチン酸エチル（2.0 g, 7.4 mmol）のDMSO（20 mL）溶液にネオペンチルアミン（2.2 mL, 19 mmol）を加え、40 ℃で24時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル=4/1）で精製して表題化合物（1.6 g, 66%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (s, 9H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H), 3.12 (d, J=6.5 Hz, 2H), 4.19 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.07 (t, J=6.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J=4.8 Hz, 1H).【０１２７】
＜実施例136＞ 2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチルプロピルアミノ)フェニル]ニコチン酸
2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチルプロピルアミノ)フェニル]ニコチン酸エチル（1.7 g, 5.0 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.9 mL, 5.9 mmol）及びエタノール（60 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（1.0 g, 66%）を結晶として得た。
Mp. 203-204 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.94 (s, 9H), 3.11 (d, J=5.4 Hz, 2H), 6.01 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.61-7.63 (m, 2H), 8.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.70 (d, J=4.8 Hz, 1H), 13.20-13.30 (br, 1H).【０１２８】
＜実施例137＞ 2-(4-アゼパン-1-イル-3-シアノフェニル)ニコチン酸エチル      
2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ニコチン酸エチル（2.0 g, 7.4 mmol）、ヘキサメチレンイミン（2.1 mL, 19 mmol）及びDMSO（10 mL）から、実施例135と同様にして表題化合物（2.5 g, 96%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.54-1.56 (m, 4H), 1.81-1.83 (m, 4H), 3.67-3.69 (m, 4H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=4.7 Hz, 1H).【０１２９】
＜実施例138＞ 2-(4-アゼパン-1-イル-3-シアノフェニル)ニコチン酸
2-(4-アゼパン-1-イル-3-シアノフェニル)ニコチン酸エチル（2.5 g, 7.1 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（8.5 mL, 8.5 mmol）及びエタノール（80 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（2.2 g, 96%）を結晶として得た。
Mp. 174-175 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.54-1.56 (m, 4H), 1.81-1.83 (m, 4H), 3.65-3.68 (m, 4H), 7.03 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.7, 4.7 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 2H), 8.08 (dd, J=7.7, 1.0 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=4.7, 1.0 Hz, 1H), 13.25-13.40 (br, 1H).【０１３０】
＜実施例139＞ 2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-フルオロニコチン酸エチル
2-クロロ-5-フルオロニコチン酸エチル（1.5 g, 7.7 mmol）、3-シアノ-4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニルボロン酸（2.3 g, 10 mmol）、酢酸パラジウム（0.10 g, 0.46 mmol）、トリス（2-メチルフェニル）ホスフィン（0.28 g, 0.92 mmol）、10%炭酸ナトリウム水溶液（15 mL, 4 mmol）及びエチレングリコールジメチルエーテル（75 mL）から、実施例5aと同様にして表題化合物（1.2g, 47%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (s, 9H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.7 Hz, 1H).【０１３１】
＜実施例140＞ 2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-フルオロニコチン酸
2-[3-シアノ-4-(2,2-ジメチルプロポキシ)フェニル]-5-フルオロニコチン酸エチル（1.3 g, 3.6 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.3 mL, 4.3 mmol）及びエタノール（40 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（0.9 g, 75%）を結晶として得た。
Mp. 199-200 コC. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (s, 9H), 3.86 (s, 2H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.7 Hz, 1H), 13.60-13.80 (br, 1H).【０１３２】
＜実施例141＞ 2-[4-(N-メチルブチルアミノ)-3-シアノフェニル]ニコチン酸エチル
2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ニコチン酸エチル（2.0 g, 7.4 mmol）、N-メチルブチルアミン（2.2 mL, 19 mmol）及びDMSO（10 mL）から、実施例135と同様にして表題化合物1.8 g, 72%）を油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.91 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28-1.33 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.47 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.77 (dd, J=4.6, 1.7 Hz, 1H).【０１３３】
＜実施例142＞2-[4-(N-メチルブチルアミノ)-3-シアノフェニル]ニコチン酸
2-[4-(N-メチルブチルアミノ)-3-シアノフェニル]ニコチン酸エチル（1.8 g, 5.4 mmol）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（6.4 mL, 6.4 mmol）及びエタノール（64 mL）から、実施例43と同様にして表題化合物（1.2g, 72%）を結晶として得た。
Mp. 172-173 ℃. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.30-1.34 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.46 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.7, 4.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.73 (d, J=4.3 Hz, 1H), 13.25-13.40 (br, 1H).【０１３４】
実施例１４３．
キサンチンオキシダーゼ阻害活性試験
本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害活性評価は、キサンチンを基質としてその酸化酵素であるキサンチンオキシダーゼによって生成する尿酸量を測定することにより評価した。すなわち、96穴石英マイクロプレートに、キサンチンオキシダーゼ（0.01 units/L、20 μL/穴、ミルク由来、シグマ社製）、ジエチレントリアミン5酢酸（0.01 moL/L、20 μL/穴）、リン酸緩衝液（20 μL/穴）、蒸留水（100 μL/穴）、及び被験物質の希釈液（20 μL/穴）を混合した。37 ℃に加温したマイクロプレート分光光度計中で5分間プレインキュベート後、キサンチン（1 mmol/L、20 μL/穴）を加え、37 ℃に加温したマイクロプレート分光光度計で、尿酸生成に基づくOD 292 nmの変化を経時的に測定し、反応初速度を測定した。キサンチンオキシダーゼ阻害活性は下式に従い計算し、50％抑制する被験物質の濃度（IC50値）を算出した。
阻害率（％）＝｛（反応対照の反応初速度）−（被験物質添加時の反応初速度）｝÷（反応対照の反応初速度）×100
結果の一例を表15に示す。本発明化合物はキサンチンオキシダーゼ阻害活性試験において、優れた阻害活性を示した。【０１３５】
【表１５】
2008072658.tif 000019
【０１３６】
実施例１４４．
フルクトース負荷高トリグリセリド血症ラットモデルを用いた試験
試験は草間らの方法（日薬理誌、92巻、175-180頁、1988年）に準じて実施した。すなわち、6乃至7週令のSD系雄性ラットに75%(w/v) D(-)-フルクトース溶液を3日間自由摂取させた。フルクトース摂取期間中に、被験物質（100mg/kg）を1%メチルセルロースに懸濁して1日1回経口投与した。最終投与2時間後にエーテル麻酔下で眼窩静脈叢より、ヘマトクリットキャピラリーを用いて1匹あたり約500 μLの血液を採取し、遠心分離（3000 rpm、4℃、20分間）して血清を得た。【０１３７】
（１）血清トリグリセリド低下作用
血清中のトリグリセリド（TG）は、トリグリセリドE-テストワコー（和光純薬社製）にて測定し、それぞれのTG低下率を下式により求めた。
TG低下率（％）＝｛（対照動物のTG値）−（被験物質投与動物のTG値）｝÷｛（対照動物のTG値）−（無処理動物のTG値）｝×100【０１３８】
（２）血清尿酸低下作用
上記の血清を用いて、血清中の尿酸値を、尿酸C-テストワコー（和光純薬社製）にて測定し、それぞれの尿酸低下率を下式により求めた。
尿酸低下率（％）＝｛（対照動物の尿酸値）−（被験物質投与動物の尿酸値）｝÷（対照動物の尿酸値）×100
表16に、フルクトース負荷高トリグリセリド血症ラットモデルを用いて、本発明化合物の血清トリグリセリド低下作用及び血清尿酸低下作用を試験した結果の一例を示す。本発明化合物は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用による血清尿酸低下作用と共に、血清トリグリセリド低下作用も示した。トリグリセリドは、食餌量減退に伴う体重減少等の副作用によって低下する場合があるが、本発明化合物ではそのような副作用は認められなかった。【０１３９】
【表１６】
2008072658.tif 000020
【産業上の利用可能性】
【０１４０】
上記薬理試験の結果から明らかなように、本発明2-フェニルニコチン酸誘導体は優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用による尿酸低下作用を有すると共に、さらに脂質低下作用も併せ持つことから、合併症として高脂血症を併発している場合が多い高尿酸血症や痛風の治療又は予防薬として、その有用性は非常に高いものである。
【国際調査報告】
2008072658.tif 000022
2008072658.tif 000023
2008072658.tif 000024
2008072658.tif 000025