【手続補正書】
【提出日】平成16年8月24日(2004.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
臨床的に確立されている抗癌治療薬との併用療法における処置効果のためにヒト癌細胞を感受性にする医薬の製造における式Ｉ：
【化１】
2005512961.tif 000001
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して直鎖状又は分枝状の、飽和又は不飽和の、一個又は数個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また置換基を有していてもよい炭素数３〜２５の脂肪族炭化水素鎖を表し、Ｒ3は水酸基、ハロゲン、アルコキシ基又はアルキル化されていてもよいアミノ基を表わす。）で表わされる化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、独立して一個の二重結合又は三重結合を含んでいてもよく、直鎖状又は分枝状の炭素数３〜２５の炭化水素鎖であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項３】
該化合物が、ＶＰＡ、４−ｙｎ
ＶＰＡ及びそれらの薬学上許容される塩からなる群より選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
該式Ｉの増感剤を用いる併用療法が、放射線照射処置、分化誘導薬剤による処置、化学療法剤による処置、細胞毒性薬剤による処置、ホルモン療法、免疫療法、抗血管新生療法及び／又は遺伝子治療を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
該式Ｉの増感剤を用いる併用療法が放射線照射を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
該式Ｉの増感剤を用いる併用療法が分化誘導薬剤による処置を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
該分化誘導薬剤がビタミンＡを主成分とする薬剤、ビタミンＤ3を主成分とする薬剤及びサイトカイン類からなる群より選択されることを特徴とする請求項６に記載の使用。
【請求項８】
該式Ｉの増感剤を用いる併用療法が免疫療法を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
該免疫療法が抗体の使用を含むことを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
該抗体が細胞毒性タンパク質又は薬剤成分等の官能基と結合していることを特徴とする請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
該抗体が放射性同位元素と結合していることを特徴とする請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
該免疫療法が腫瘍ワクチン接種を含むことを特徴とする請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
該式Ｉの増感剤を用いる併用療法が拮抗的に作用するホルモン試薬による処置を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
該式Ｉの増感剤を用いる併用療法が請求項４に記載した抗腫瘍療法の少なくとも２つの方法を含むことを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
【請求項１５】
該ヒト癌が、微小残存腫瘍症、腫瘍転移、皮膚癌、エストロゲン受容体依存性及び非依存性乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸及び結腸直腸癌、膵臓癌、頭頚部癌、小細胞及び非小細胞肺癌及び血液細胞の癌からなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
該式Ｉの増感剤がＨＤＡＣ活性を有する酵素の阻害剤であり、１種又は数種の他の抗癌処置との併用療法により相加的な治療効果をもたらすことを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の使用。
【請求項１７】
該ヒストン脱アセチル化酵素活性を有する酵素が哺乳類、好ましくはヒトのヒストン脱アセチル化酵素であることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
該ヒトのヒストン脱アセチル化酵素がＨＤＡＣ１〜８及びＳＩＲ２タンパク質ファミリーの一員からなる群より選択されることを特徴とする請求項１６又は１７に記載の使用。
【請求項１９】
該式Ｉの増感剤がＨＤＡＣ類のサブセットのみを特異的に阻害することを特徴とする請求項１６〜１８のいずれかに記載の使用。
【請求項２０】
該式Ｉの増感剤が細胞の分化誘導のために用いられることを特徴とする請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２１】
該式Ｉの増感剤が形質転換細胞の分化誘導のために用いられることを特徴とする請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２２】
該式Ｉの増感剤が形質転換細胞のアポトーシス誘導のために用いられることを特徴とする請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
【請求項２３】
ヒストン又はアセチル化によって機能が調節されているその他のタンパク質の高アセチル化の誘導が、ヒト癌の治療に好ましい効果を与えることを特徴とする請求項１〜２２のいずれかに記載の使用。
【請求項２４】
該式Ｉの増感剤又はその薬学上許容される塩が第一の治療剤として投与され、また抗癌剤が第二の治療剤として投与され、該抗癌剤の１日当たりの投与量が、該抗癌剤の単独投与における１日当たりの投与量と比べて有意に低減されることを特徴とする請求項１〜２３のいずれかに記載の使用。
【請求項２５】
請求項１〜３に記載の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩を、患者体内の癌細胞を感受性にするのに有効な量で癌患者に投与することを特徴とする、抗癌剤の投与量を低減させる方法。
【請求項２６】
患者体内の癌細胞を抗癌剤に対し感受性にするのに有効な量の請求項１〜３に記載の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩、及び治療的に有効な量の該抗癌剤とを投与することを特徴とする患者体内の癌を処置する方法。
【請求項２７】
請求項１〜３に記載の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩を、患者体内の癌細胞を抗癌剤に対し感受性にするのに有効な量で患者に投与することを特徴とする抗癌剤の治療的活性を高める方法。
【請求項２８】
第一の治療剤として請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬学上許容される塩を、第二の治療剤として抗癌剤を含み、該抗癌剤が投与に適した形でその抗癌剤単独投与の際の投与量と比べ有意に低減された１日当りの投与量で提供されていることを特徴とする薬剤キット。
【請求項２９】
患者の体内で請求項１〜３に記載の増感剤に代謝される物質の、ヒト癌の併用療法のための医薬の製造における使用。
【請求項３０】
バルプロ酸誘導体を提供し、
そのヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を測定し、
併用癌治療におけるその有効性を判定し、そして
もし、その物質がヒストン脱アセチル化酵素活性及び併用癌治療でそれぞれの単独処置よりも有意により高い有効性を有していればその物質を選択することを特徴とする、癌の併用療法に有用な増感剤を同定するための方法。
【請求項３１】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を、
転写抑制アッセイ、
ヒストンＨ３又はヒストンＨ４のアセチル化を検出するウェスタン・ブロット法、又は
酵素による脱アセチル化アッセイ
により測定することを特徴とする請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
併用療法効果を細胞培養で、又はインビボ動物腫瘍モデルを用いて測定することを特徴とする請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
細胞周期分析、アポトーシス細胞の検出、生細胞数又は腫瘍サイズの測定、細胞分化マーカーの検出、細胞の代謝活性の測定及び／又は細胞膜の完全性測定を含む方法を含むことを特徴とする請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ａ）実質的に同一の２つの細胞個体群を用意する工程、
ｂ）第一の個体群をＶＰＡ又はその誘導体と接触させる工程、
ｃ）第一の個体群を一つ又はいくつかの他の抗腫瘍療法による処置に付す工程、及び
ｄ）ＶＰＡ又はその誘導体と接触させなかった第二の個体群よりも、ＶＰＡ又はその誘導体と接触させ、一つ又はいくつかの他の抗腫瘍療法による処置に付された第一の個体群中で有意に高いレベルで発現した遺伝子あるいは遺伝子生成物を検出する工程（ここで工程ｂ）及びｃ）は、同時にあるいはどのような順番でも実施することができる。）
を含むことを特徴とする、バルプロ酸又はその誘導体と一つ又はいくつかの他の抗腫瘍療法との併用療法により調節される遺伝子を同定するための方法。
【請求項３５】
サブトラクティブハイブリダイゼーションあるいは複数のｃＤＮＡサンプル、発現配列タグ又はユニジーンコレクションのスクリーニングを用いることを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
核酸技術の使用を含むことを特徴とする請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３７】
ハイブリダイゼーション又はポリメラーゼ連鎖反応を用いることを特徴とする請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
分化的に制御されたタンパク質に対する特異抗体を検出に用いることを特徴とする請求項３４又は３５に記載の方法。
【請求項３９】
ヒトあるいは動物の体外で、請求項３４〜３８のいずれかに記載の方法により同定される遺伝子の発現レベルの測定を含むことを特徴とする腫瘍診断方法。
【請求項４０】
インビトロで腫瘍又は腫瘍細胞が、ＶＰＡ又はその誘導体と一つ又はいくつかの他の抗腫瘍療法との併用療法に応答性であるかどうかを調べる工程を含むことを特徴とする、腫瘍又は腫瘍細胞を同定するための診断方法。
【請求項４１】
請求項３３〜３７のいずれかの方法を含むことを特徴とする請求項４０に記載の診断方法。