【手続補正書】
【提出日】平成16年10月5日(2004.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2005517006.tif 000001
［式中、
Ｒ１およびＲ２は独立に、
（１）水素および
（２）Ｃ１−４アルキル
から選択され；
Ｒ３ａは、
（１）水素および
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル
から選択され；
Ｒ３ｂは、１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、および
（３）Ｃ１−４アルキル（ハロゲン、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、ＯＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＮＲ１Ｒ２から選択される１〜４個の基で置換されていても良い）
から選択されるか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらがいずれも結合している炭素原子と一体となって、Ｃ１−４アルキル（１〜５個のハロゲンで置換されていても良い）およびＣ１−４アルキルオキシから選択される１〜２個の基で置換されていても良い環外メチレンを形成しており；
Ｒ５は、
（１）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＣ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキル、
（２）独立にハロゲン、ニトロ、シアノおよびフェニルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６アルキニル、
（４）ヒドロキシエチルで置換されていても良いＣ２−６アルケニル、
（５）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−アリール（アリールは、フェニル、３，４−メチレンジオキシフェニルおよびナフチルから選択される）、
（６）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−複素環［前記複素環は、（ａ）Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し、３個以下の別の環窒素原子を有していても良く、環がベンゾ縮合していても良い５員のヘテロ芳香環；（ｂ）１〜３個の環窒素原子およびそれのＮ−オキサイドを有し、環がベンゾ縮合していても良い６員のヘテロ芳香環；および（ｃ）テトラヒドロフラニル、５−オキソ−テトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニルから選択される５員もしくは６員の非芳香族複素環から選択される］、
（７）Ｃ（Ｏ）２Ｒａ、および
（８）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ
から選択され；
Ｒ６ａは、
（１）独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、ＮＲｂＣＯ２Ｒａから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−８アルキル、
（２）Ｃ３−８シクロアルキル、
（３）ＣＯ２Ｒａで置換されていても良いＣ２−８アルケニル、
（４）ハロゲン、
（５）シアノ、
（６）ニトロ、
（７）ＮＲｂＲｃ、
（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、
（９）ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、
（１０）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１１）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＣＯ２Ｒａ、
（１２）ＮＲｂＳＯ２Ｒｄ、
（１３）ＣＯ２Ｒａ、
（１４）ＣＯＲａ、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（１６）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、
（１７）Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒａ、
（１８）Ｃ（＝ＮＯＲａ）ＮＲｂＲｃ、
（１９）ＯＲａ、
（２０）ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、
（２１）Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ、
（２２）ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および
（２３）置換されていても良い複素環［前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有し３個以下の別の環窒素原子を有していても良い５員のヘテロ芳香環、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルおよび４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリルであり；前記置換基は、１〜５個のハロゲン原子、ＯＲａまたはＯＣ（Ｏ）Ｒａで置換されていても良いＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜３個の基である］
から選択され；
Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に、
（１）水素、および
（２）Ｒ６ａからの基［ただし、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃのうちで１個以下が複素環である］
から選択され；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂは独立に、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）シアノ、
（４）ニトロ、
（５）ＯＲａ、
（６）ＣＯ２Ｒａ、
（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（８）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（９）ＮＲｂＲｃ、および
（１０）Ｓ（Ｏ）ｋＲｄ
から選択され；
Ｒａは、
（１）水素、
（２）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（３）独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニル、
（４）Ｃ３−６シクロアルキル、および
（５）独立にハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていても良いピリジル
から選択され；
ＲｂおよびＲｃは独立に、
（１）水素、
（２）独立にハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびＳＯ２Ｒｄから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−フェニル、および
（４）Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され；あるいは
ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４員、５員または６員の環を形成しており；あるいは
ＲｂとＲｃが、それらが結合している窒素原子と一体となって、環状イミドを形成しており；
Ｒｄは、
（１）１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−４アルキル、
（２）Ｃ１−４アルキルオキシ、および
（３）ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子で置換されていても良い）から選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニル
から選択され；
ｋは０、１または２であり；
ｍは０または１である。］
【請求項２】
Ｒ５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒｄ、ＣＯ２Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１〜５個の基で置換されていても良いＣ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５が１〜５個のハロゲン原子、あるいはシアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから選択される基で置換されたＣ１−３アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が独立にハロゲン、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−３ハロアルキルから選択される１〜２個の基で置換されていても良い（ＣＨ２）ｋ−複素環であり、前記複素環がイソオキサゾリル、チエニル、ピリジニル、ベンゾチエニル、フリル、オキサジアゾリル、１−オキシドピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、５−オキソテトラヒドロフラニル、２−オキソ−２Ｈ−ピラニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジニル、オキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびキノキサリニルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
下記式Ｉ（２）を有する請求項１に記載の化合物。
【化２】
2005517006.tif 000002
［式中、ｍ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃおよびＲ７ａは請求項１で定義の通りである。］
【請求項６】
Ｒ３ｂがメチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６ｂがフッ素または塩素である請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６ａが、（１）ＣＯ２Ｒａ、（２）Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲａ、（３）シアノ、（４）ハロゲン、（５）ＯＲａ、（６）Ｃ１−８アルキル（１〜５個のハロゲン原子またはＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよびＯＲａから選択される基で置換されていても良い）、（７）Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（８）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（９）ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａおよび（１０）複素環がオキサジアゾリルおよびテトラゾリルから選択され、置換基がＣ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子、ＯＲａまたはＯＣ（Ｏ）Ｒａで置換されていても良い）から独立に選択される１〜３個の基である、置換されていても良い複素環から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７ａが水素またはハロゲンである請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）から選択される請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式Ｉ（３）を有する請求項１に記載の化合物。
【化３】
2005517006.tif 000003
［式中、ｍは０または１であり；Ｒ６ａは２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、ＣＯ２ＲａまたはＣ（Ｏ）ＮＨＯＲａであり；ＲａはＣ１−４アルキルであり；Ｒ６ｂは水素、フッ素または塩素であり；Ｒ３ｂはＣ１−４アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル（１〜５個のハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていても良い）、Ｃ３−６シクロアルキル、イソオキサゾリル、ピリミジニルおよびピリジニル（ハロゲンもしくはトリフルオロメチルで置換されていても良い）（およびそれのＮ−オキサイド）；Ｒ７ａは水素またはフッ素である。］
【請求項１２】
下記のものから選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【表１】
2005517006.tif 000004
2005517006.tif 000005
2005517006.tif 000006
2005517006.tif 000007
2005517006.tif 000008
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
３−フルオロ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル；
３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アミノ］シクロプロピル｝−カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボキサミド；
３−フルオロ−４′−｛１−メチル−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド；
３−クロロ−３′−フルオロ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル；および
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，３′−ジフルオロ−２′−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］エチル｝−１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロパンカルボキサミド
から選択される請求項１に記載の化合物および該化合物の製薬上許容される塩。
【請求項１５】
化合物３−クロロ−３′−フルオロ−４′−｛（１Ｒ）−１−［（｛１−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロプロピル｝カルボニル）アミノ］エチル｝−１，１′−ビフェニル−２−カルボン酸メチル。
【請求項１６】
疼痛および炎症の治療または予防用の医薬製造における請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
疼痛および炎症の治療および予防用の医薬製造における請求項１５に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記疼痛が、帯状疱疹後神経痛、骨関節炎痛、術後もしくは術中疼痛または歯痛である請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記疼痛が、帯状疱疹後神経痛、骨関節炎痛、術後もしくは術中疼痛または歯痛である請求項１７に記載の使用。