(57)【要約】ＮＲ１／ＮＲ２Ｂの受容体に特異的に結合し、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬として用いられる化合物を提供する。式（Ｉ）で示されるピペラジン誘導体が、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂの受容体に特異的に結合し、ＮＲ２Ｂ受容体拮抗薬として用いられることを見出した。2009025265.tif 000118（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ３アルキル等であり、ｍは０〜４の整数であり、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）− 、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ−であり、ｐおよびｑはそれぞれ独立して１〜３の整数であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり、Ａ１はベンゾオキサゾリノン等であり、Ａ２は、置換されていてもよいフェニル等である）で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2009025265.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009025265.tif 000110
[式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはアミノであり、
Ｒ１が同一の炭素原子に２つ結合してオキソを形成してもよく、または
Ｒ１が隣接しない異なる２つの炭素原子に結合して−（ＣＨ２）ｒ−を形成していてもよく、
ｍは０〜４の整数であり、
ｒは１または２の整数であり、
Ｘは−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）− 、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ−であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して１〜３の整数であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキルであり、
Ａ１は
【化２】
2009025265.tif 000111
（式中、ＹおよびＷはそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２またはＮ（−ＣＨ３）であり、
Ｒｘは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、アシル、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニル、または低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルである）
で示される基であり、これらの基における環を構成する炭素原子は、ハロゲンで置換されていてもよく、
Ａ２は、
【化３】
2009025265.tif 000112
（式中、
環Ｂは非芳香族炭素環、非芳香族複素環、芳香族炭素環または芳香族複素環であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アシル；アシルアミノ；低級アルキルで置換されていてもよいアミノ；置換されていてもよい低級アルキル；低級アルキルオキシ；低級アルキルスルホニル；ハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいアリ−ル；ハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいヘテロアリ−ル；もしくはハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいアラルキルであり；または
２つのＲ３が同一の炭素原子に置換してオキソを形成してもよく、
ｎおよびｓはそれぞれ独立して０〜３の整数である）で示される基である。ただし、ＷがＣＨのとき、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ７Ｒ８）２−ではない]
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が同一の炭素原子に２つ結合してオキソを形成するか、またはＲ１が隣接しない異なる２つの炭素原子に結合して−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−を形成する、
請求項１記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ａ２が
【化４】
2009025265.tif 000113
（式中、
環Ｂは非芳香族炭素環または非芳香族複素環であり、
Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｓは請求項１と同意義である）
で示される基である請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ａ２が
【化５】
2009025265.tif 000114
（式中、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいアリ−ル、ハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいヘテロアリ−ル、またはハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいアラルキルであり、
ｎおよびｓはそれぞれ独立して０〜３の整数であり、ｔは０〜２の整数であり、ｕは０または１の整数である）
で示される基である、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ａ２が
【化６】
2009025265.tif 000115
（式中、Ｒ２およびｎは請求項１と同意義）
で示される基である、請求項１または２記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ａ１が
【化７】
2009025265.tif 000116
（式中、Ｙ、ＺおよびＲｘは請求項１と同意義であり、環を構成する炭素原子はハロゲンで置換されていてもよい）
で示される基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ａ１が
【化８】
2009025265.tif 000117
（式中、Ｗ、ＺおよびＲｘは請求項１と同意義であり、これらの基において環を構成する炭素原子はハロゲンで置換されていてもよい）
で示される基である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｚが酸素原子である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
ＹおよびＷがともにＣＨであり、Ｒｘが水素原子である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（式中、Ｍｅはメチルである）である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
ｍが０または１である、請求項１または３〜１０のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１がメチルである、請求項１または３〜１１のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒物を含有する医薬組成物。
【請求項１４】
ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する、請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体拮抗作用を有する、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、痛みの軽減方法または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療方法。
【請求項１７】
鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療のために使用する請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特にＮＭＤＡ受容体の１種であるＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、好ましくは運動機能（例：知覚異常）、精神症状（例：精神分裂）などに対する副作用の少ない鎮痛剤等の医薬として有用な含窒素複素環誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸などのアミノ酸は、中枢神経系における神経伝達物質として神経細胞活性化のために重要である。しかし、これら興奮性アミノ酸の細胞外での過剰な蓄積は、パーキンソン病、老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、てんかんなどの種々の脳神経学的疾患、ならびに、酸素欠乏時、虚血症、低血糖状態時、頭部または脊髄損傷時などに見られるような精神および運動機能の欠失を引き起こすと考えられている。【０００３】
上記興奮性アミノ酸の中枢神経細胞に対する活性は、神経細胞上に存在するグルタミン酸受容体を介して作用することが知られており、グルタミン酸受容体拮抗物質は、上記疾患および症状の治療剤、例えば、抗てんかん薬、虚血性脳傷害予防薬、抗パーキンソン病薬として有用であると考えられている。【０００４】
上記グルタミン酸受容体の１種であるＮＭＤＡ受容体は、ＮＲ１およびＮＲ２の２つのサブユニットから構成されており、ＮＲ２サブユニットにはさらに４種（ＮＲ２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ）のサブファミリーが存在する。ＮＲ１／ＮＲ２Ａ受容体は専ら記憶形成や学習獲得に関与し、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体は脳虚血時における神経変性細胞死や疼痛の伝達に関与するといわれている。従って、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に高い親和性を示す薬剤は、副作用の少ない有効な鎮痛剤になる可能性が高い。【０００５】
なお、本発明化合物と類似の化合物が特許文献１〜１６および非特許文献１に記載されているが、本発明に係る化合物はいずれも記載されていない。【０００６】
【特許文献１】国際公開ＷＯ０２／０６８４０９号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ０２／０８０９２８号パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ０２／４０４６６号パンフレット
【特許文献４】特開平１１−１４７８７２号公報
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００３／０７６４２０号パンフレット
【特許文献６】国際公開ＷＯ２００３／０１０１５９号パンフレット
【特許文献７】国際公開ＷＯ２００６／０１０９６８号パンフレット
【特許文献８】国際公開ＷＯ２００６／０１０９６４号パンフレット
【特許文献９】国際公開ＷＯ２００３／０５３３６６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開ＷＯ２００２／０５１８０６号パンフレット
【特許文献１１】国際公開ＷＯ８６／００８９９号パンフレット
【特許文献１２】スイス特許出願公開ＣＨ４６００１６号公報
【特許文献１３】スイス特許出願公開ＣＨ４６００１７号公報
【特許文献１４】米国特許ＵＳ３５３８０８９号公報
【特許文献１５】特開昭５６−４９３６３号公報
【特許文献１６】特開昭５６−４９３６４号公報
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 、１９９５年、第３２巻、第１号、１〜１１頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
高活性で、より好ましくはサブタイプ、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に高い親和性を示すＮＭＤＡ受容体拮抗薬、特に癌疼痛等に対する鎮痛薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下のものを提供する。
１）式（Ｉ）：【０００９】
【化１】
2009025265.tif 000003
【００１０】
[式中、
Ｒ１はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ３アルキル、ハロＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、もしくはアミノであり、
Ｒ１が同一の炭素原子に２つ結合してオキソを形成してもよく、または
Ｒ１が隣接しない異なる２つの炭素原子に結合して−（ＣＨ２）ｒ−を形成していてもよく、
ｍは０〜４の整数であり、
ｒは１または２の整数であり、
Ｘは−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＲ５Ｒ６）ｐ−Ｃ（＝Ｏ）− 、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ−であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して１〜３の整数であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキルであり、
Ａ１は【００１１】
【化２】
2009025265.tif 000004
【００１２】
（式中、ＹおよびＷはそれぞれ独立してＣＨまたはＮであり、
Ｚは酸素原子、硫黄原子、ＣＨ２またはＮ（−ＣＨ３）であり、
Ｒｘは水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、アシル、低級アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニル、または低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルである）
で示される基であり、これらの基における環を構成する炭素原子は、ハロゲンで置換されていてもよく、
Ａ２は、【００１３】
【化３】
2009025265.tif 000005
【００１４】
（式中、
環Ｂは非芳香族炭素環、非芳香族複素環、芳香族炭素環または芳香族複素環であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；アシル；アシルアミノ；低級アルキルで置換されていてもよいアミノ；置換されていてもよい低級アルキル；低級アルキルオキシ；低級アルキルスルホニル；ハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいアリ−ル；ハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいヘテロアリ−ル；もしくはハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいアラルキルであり；またはＲ３は２つのＲ３が同一の炭素原子に置換してオキソを形成してもよく、
ｎおよびｓはそれぞれ独立して０〜３の整数である）で示される基である。ただし、ＷがＣＨのとき、Ｘは−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲ７Ｒ８）２−ではない]
で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
２）Ｒ１が同一の炭素原子に２つ結合してオキソを形成するか、またはＲ１が隣接しない異なる２つの炭素原子に結合して−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−を形成する、
上記１）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
３）Ａ２が【００１５】
【化４】
2009025265.tif 000006
【００１６】
（式中、
環Ｂは非芳香族炭素環または非芳香族複素環であり、
Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｓは上記１）と同意義である）
で示される基である上記１）または２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
４）Ａ２が【００１７】
【化５】
2009025265.tif 000007
【００１８】
（式中、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいアリ−ル、ハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいヘテロアリ−ル、またはハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいアラルキルであり、
ｎおよびｓはそれぞれ独立して０〜３の整数であり、ｔは０〜２の整数であり、ｕは０または１の整数である）
で示される基である、上記１）または２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
５）Ａ２が【００１９】
【化６】
2009025265.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｒ２およびｎは上記１）と同意義）
で示される基である、上記１）または２）記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
６）Ａ１が【００２１】
【化７】
2009025265.tif 000009
【００２２】
（式中、Ｙ、ＺおよびＲｘは上記１）と同意義であり、環を構成する炭素原子はハロゲンで置換されていてもよい）
で示される基である、上記１）〜５）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
７）Ａ１が【００２３】
【化８】
2009025265.tif 000010
【００２４】
（式中、Ｗ、ＺおよびＲｘは上記１）と同意義であり、これらの基において環を構成する炭素原子はハロゲンで置換されていてもよい）
で示される基である、上記１）〜５）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
８）Ｚが酸素原子である、上記１）〜７）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
９）ＹおよびＷがともにＣＨであり、Ｒｘが水素原子である、上記１）〜８）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１０）Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（式中、Ｍｅはメチルである）である、上記１）〜９）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１１）ｍが０または１である、上記１）または３）〜１０）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１２）Ｒ１がメチルである、上記１）または３）〜１１）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
１３）上記１）〜１２）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒物を含有する医薬組成物。
１４）ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する、上記１３）記載の医薬組成物。
１５）ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体拮抗作用を有する、上記１４）記載の医薬組成物。
１６）上記１）〜１２）のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、痛みの軽減方法または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療方法。
１７）鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療剤の製造のための、上記１）〜１２）のいずれかに記載の化合物の使用。
１８）鎮痛剤または片頭痛、脳卒中、頭部外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、耳鳴り、てんかん、ハンチントン病、運動障害もしくはアルコール依存症の治療のために使用する上記１）〜１２）のいずれかに記載の化合物。
【発明の効果】
【００２５】
本発明化合物は、脳卒中及び脳外傷のような神経変性治療に用いられるばかりでなく、副作用の少ない鎮痛薬（例：癌疼痛鎮痛薬）等としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」とは、炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピルが挙げられる。好ましくは、メチルが挙げられる。【００２７】
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。【００２８】
本明細書中、「ハロＣ１−Ｃ３アルキル」とは、前記ハロゲンによって１〜６箇所、好ましくは、１〜３箇所置換された前記「Ｃ１−Ｃ３アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。【００２９】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」とは、炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルコキシを包含し、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−プロピルオキシが挙げられる。好ましくは、メチルオキシ、エチルオキシが挙げられる。【００３０】
本明細書中、「ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ」とは、前記ハロゲンによって１〜６箇所、好ましくは、１〜３箇所置換された前記「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」を包含する。例えば、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、トリフルオロエチルオキシ、トリクロロエチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ジクロロメチルオキシ、ジフルオロエチルオキシ、ジクロロエチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルオキシが挙げられる。【００３１】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」とは、炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜６、さらに好ましくは、炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖のアルキルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、ｎ−へプチル、イソへプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル等が挙げられる。【００３２】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」とは、単環状芳香族炭化水素基または２個ないし３個の芳香環が縮合している縮合環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられ、特にフェニルが好ましい。【００３３】
本明細書中、「非芳香族炭素環」は、シクロアルカン、シクロアルケン等を包含する。【００３４】
「シクロアルカン」とは炭素数３〜１０、好ましくは、炭素数４〜８、より好ましくは、炭素数５〜７の炭素環であり、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等が挙げられる。【００３５】
「シクロアルケン」とは、上記シクロアルカンの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロへプテン、シクロオクテン、シクロヘプタジエン等が挙げられる。【００３６】
本明細書中、「非芳香族複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を環内に１個以上含む５〜７員の非芳香族環もしくはそれらが２個以上縮合した環基、または前記「環」が前記「アリール」と縮合した環基を包含する。例えば、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、モルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，３−ベンゾジオキソラン、１，４−ベンゾジオキサン、１−ベンゾオキソラン、オキセタン、アゼチジン、ジアゼチジン、クロマン等が挙げられる。【００３７】
本明細書中、「芳香族炭素環」は、炭素原子からなる５〜７員の芳香族環もしくはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン等が挙げられる。【００３８】
本明細書中、「芳香族複素環」は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香族環を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環基、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、ジベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チエノピリミジン等が挙げられる。【００３９】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環基を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、５−インドリル、６−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノキサニル（例えば、２−キノキサニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル、３−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、５−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、チエノピリミジニル等が挙げられる。【００４０】
本明細書中、「アシル」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」である、アルキルカルボニル、およびアリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニルを包含する。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、ベンゾイル等が挙げられる。【００４１】
本明細書中、「低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニル」とは、「アリール」部分が前記「アリール」であり、アリールが１つまたはそれ以上の前記「低級アルキル」で置換されていてもよいスルホニルであり、例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられる。【００４２】
本明細書中、「低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル」とは、１つの前記「低級アルキル」で置換されていてもよいカルバモイルを包含し、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル等が挙げられる。【００４３】
本明細書中、「アシルアミノ」とは、アシル部分が前記「アシル」であるアミノを包含し、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、アクリロイルアミノ、プロピオロイルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。【００４４】
本明細書中、「低級アルキルで置換されていてもよいアミノ」とは、１または２の前記「低級アルキル」で置換されていてもよいアミノを包含し、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ等が挙げられる。【００４５】
本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキルオキシ、アラルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシイミノ、ハロ低級アルキルオキシイミノ、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシイミノ、アルキルチオ等が挙げられる。【００４６】
本明細書中、「低級アルキルオキシ」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルオキシであり、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、へキシルオキシ、イソへキシルオキシ、ｎ−へプチルオキシ、イソへプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、イソオクチルオキシ等が挙げられる。【００４７】
本明細書中、「低級アルキルオキシカルボニル」とは、低級アルキルオキシ部分が前記「低級アルキルオキシ」で置換されているカルボニルであり、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられる。【００４８】
本明細書中、単独でもしくは他の用語として組み合わせて用いられる「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリール」が１またはそれ以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルエチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フェニルエチルが挙げられる。【００４９】
本明細書中、「アラルキルオキシ」とは、アラルキル部分が前記「アラルキル」であるアラルキルオキシであり、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ（例えば、２−フェニルエチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジルオキシである。【００５０】
本明細書中、「置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル」とは、アラルキルオキシ部分が前記「アラルキルオキシ」で置換されているカルボニルであり、アリール上の置換基としては、例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルオキシ、ヒドロキシ等が挙げられる。「置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル」の好ましい例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。【００５１】
本明細書中、「低級アルキルオキシイミノ」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルオキシイミノであり、例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ、ｎ−ブチルオキシイミノ、イソブチルオキシイミノ、ｓｅｃ−ブチルオキシイミノ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシイミノ等が挙げられる。【００５２】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級アルキル」なる用語は、前記「ハロゲン」によって、１〜８箇所、好ましくは、１〜５箇所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。【００５３】
本明細書中、「ハロ低級アルキルオキシイミノ」とは、前記「ハロゲン」によって、１〜８箇所、好ましくは、１〜５箇所置換された前記「低級アルキルオキシイミノ」を包含する。例えば、トリフルオロメチルオキシイミノ、トリフルオロエチルオキシイミノ等が挙げられる。【００５４】
本明細書中、「低級アルキルで置換されていてもよいアミノ」なる用語は、前記「低級アルキル」によって１〜２箇所置換されていてもよい「アミノ」であり、置換基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルが好ましい。【００５５】
本明細書中、「低級アルキルスルホニル」とは、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルスルホニルであり、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。【００５６】
本明細書中、「ハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいアリ−ル」なる用語は、前記「ハロゲン」および／または前記「低級アルキル」によって１〜３箇所置換されていてもよい前記「アリール」であり、置換基としては、フッ素、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルが好ましい。【００５７】
本明細書中、「ハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール」なる用語は、前記「ハロゲン」および／または前記「低級アルキル」によって１〜３箇所置換されていてもよい前記「ヘテロアリール」であり、置換基としては、フッ素、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルが好ましい。【００５８】
本明細書中、「ハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいアラルキル」なる用語は、前記「ハロゲン」および／または前記「低級アルキル」によって１〜３箇所置換されていてもよい「アラルキル」であり、置換基としては、フッ素、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルが好ましい。
「Ｒ１が同一の炭素原子に２つ結合してオキソを形成」する場合とは、【００５９】
【化９】
2009025265.tif 000011
【００６０】
（式中、Ａ１、Ｘ、およびＡ２は１）と同義であり、ｖは０〜２の整数）であることを意味する。
「Ｒ１が隣接しない異なる２つの炭素原子に結合して−（ＣＨ２）ｒ−を形成」する場合とは、【００６１】
【化１０】
2009025265.tif 000012
【００６２】
（式中、Ａ１、Ｘ、Ａ２、およびｒは１）と同義である）であることを意味する。【００６３】
本発明化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。例えば、下記の通り、互変異性体を含有する。【００６４】
【化１１】
2009025265.tif 000013
【００６５】
以下に本発明化合物の一般的合成法を示すが、本合成法に限られるものではない。
Ａ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉ−ａ）の合成【００６６】
【化１２】
2009025265.tif 000014
【００６７】
(式中、Ｒはカルボン酸の保護基であり、Ｘａは塩素原子または臭素原子であり、その他の記号は前記と同意義である）
一般式（ＩＩ）で示されるピペラジン誘導体は、市販品であるか、あるいは後述の実施例に記載の方法、ならびにそれらに準ずる方法で合成できる。また、一般式(ii）に示される化合物は、市販品であるか、あるいは公知（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００４年、第２５巻、第９号、１３２６〜１３３０頁、Ａｃｔａ Ｆａｃｕｌｔａｔｉｓ Ｒｅｒｕｍ Ｎａｔｕｒａｌｉｕｍ Ｕｎｉｖｅｒｓｔａｔｉｓ Ｃｏｍｅｎｎｉａｎａｅ Ｃｈｉｍｉａ、１９８５年、第３３巻、１３７〜１４６頁、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００５年、第２６巻、第１１号、１７５７〜１７６０頁、米国特許ＵＳ２００５０２５６１４４号公報）の方法ならびにそれらに準ずる方法で合成できる。
保護基Ｒとしては、メチル、エチル等が挙げられる。
a）一般式（ＩＩ）から（ＩＩＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＩＩ）で示される化合物と、一般式（ｉ）で示される化合物を縮合することにより、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ｉ）で示される化合物を１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【００６８】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
【００６９】
反応温度としては−１０〜５０℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
ｂ）一般式(ＩＩＩ)から(ＩＶ）の合成
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。【００７０】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＩＶ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
ｃ）一般式(ＩＶ)から(Ｉ−ａ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＩＶ）で示されるカルボン酸と一般式（ｉｉ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ａ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＩＶ）で示される化合物に対して、一般式（ｉｉ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。【００７１】
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド、無水プロピルホスホン酸、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＩＶ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。【００７２】
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＩＶ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。【００７３】
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。【００７４】
なお縮合剤として、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等を使用した場合は、反応時間が短縮されうる。
得られた一般式（Ｉ−ａ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｂ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉ−ｂ）の合成【００７５】
【化１３】
2009025265.tif 000015
【００７６】
(式中、Ｒはカルボン酸の保護基であり、各記号は前記と同意義である）
a）一般式（ＩＩ）から（Ｖ）の合成
塩基存在下、一般式（ＩＩ）で示される化合物と、一般式（ｉｉｉ）で示される化合物を縮合することにより、一般式（Ｖ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ｉｉｉ）で示される化合物を１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。【００７７】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
添加剤として、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、０．０５〜２モル当量用いることができる。【００７８】
反応温度としては−１０〜５０℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
ｂ）一般式（Ｖ）から(ＶＩ）の合成
一般式（Ｖ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ＶＩ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（Ｖ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。【００７９】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
ｃ）一般式(ＶＩ)から(Ｉ−ｂ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＶＩ）で示されるカルボン酸と一般式（ｉｉ）で示されるアミン化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｂ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＶＩ）で示される化合物に対して、一般式（ｉｉ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。【００８０】
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド、無水プロピルホスホン酸、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＶＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。【００８１】
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＶＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。【００８２】
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。【００８３】
なお縮合剤として、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等を使用した場合は、反応時間が短縮されうる。
得られた一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｃ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉ−ｃ）の合成【００８４】
【化１５】
2009025265.tif 000016
【００８５】
(式中、Ｕはアミンの保護基であり、各記号は前記と同意義である）
保護基Ｕとしては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
a）一般式（ＩＩ）から（ＶＩＩ）の合成
塩基存在下、一般式（ＩＩ）で示される化合物と、一般式（ｉｖ）で示される化合物を縮合することにより、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ｉｖ）で示される化合物を１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。【００８６】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン等が挙げられる。一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、１．０〜５モル当量用いることができる。
添加剤として、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、０．０５〜２モル当量用いることができる。【００８７】
反応温度としては−１０〜溶媒の還流温度が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
ｂ）一般式（ＶＩＩ）から(ＶＩＩＩ）の合成
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を脱保護することにより、一般式（ＶＩＩＩ）で示されるアミンを合成することができる。
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物に対して、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸、ギ酸等を１．０〜１０モル当量用いることができる。【００８８】
反応溶媒としては、酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
ｃ）一般式(ＶＩＩＩ)から(Ｉ−ｃ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＶＩＩＩ）で示されるアミンと一般式（ｖ）で示される化合物を縮合して、一般式（Ｉ−ｃ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ｖ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。【００８９】
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド、無水プロピルホスホン酸、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。【００９０】
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。【００９１】
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。【００９２】
なお縮合剤として、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等を使用した場合は、反応時間が短縮されうる。
得られた一般式（Ｉ−ｃ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
Ｄ法：化合物（ＩＩ）から（Ｉ−ｄ）の合成【００９３】
【化１６】
2009025265.tif 000017
【００９４】
(式中、Ｒはカルボン酸の保護基であり、各記号は前記と同意義である）
a）一般式（ｉｉ）から（ｖｉｉ）の合成
塩基の存在あるいは非存在下、一般式（ｉｉ）で示される化合物と、一般式（ｖｉ）で示される化合物を縮合することにより、一般式（ｖｉｉ）で示される化合物を合成することができる。
一般式（ｉｉ）で示される化合物に対して、一般式（ｖｉ）で示される化合物を１〜３モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。【００９５】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。一般式（ｉｉ）で示される化合物に対して、０．１〜５モル当量用いることができる。【００９６】
反応温度としては−１０〜溶媒の還流温度が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ｖｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
ｂ）一般式（ｖｉｉ）から(ｖｉｉｉ）の合成
一般式（ｖｉｉ）で示される化合物を加水分解することにより、一般式（ｖｉｉｉ）で示されるカルボン酸を合成することができる。
一般式（ｖｉｉ）で示される化合物に対して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を１．０〜５モル当量用いることができる。【００９７】
反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
反応温度としては０℃〜溶媒の還流温度が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜２４時間が挙げられる。
得られた一般式（ｖｉｉｉ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
ｃ）化合物（ＩＩ）から（Ｉ−ｄ）の合成
縮合剤存在下、一般式（ＩＩ）で示されるアミンと上記で得られる一般式（ｖｉｉｉ）で示される化合カルボン酸を縮合して、一般式（Ｉ−ｄ）で示されるアミド化合物を合成することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、一般式（ｖｉｉｉ）で示される化合物を０．５〜２モル当量用いることができる。
反応溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等が挙げられる。【００９８】
縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジエチルリン酸シアニド、ジフェニルリン酸アジド、無水プロピルホスホン酸、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等が挙げられ、一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、０．５〜２モル当量用いることができる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を縮合補助剤として０．５〜２モル当量用いてもよい。【００９９】
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。一般式（ＩＩ）で示される化合物に対して、それぞれ０．０５〜２モル当量用いることができる。【０１００】
反応温度としては０〜１００℃が挙げられる。  
反応時間としては０．５〜７２時間が挙げられる。【０１０１】
なお縮合剤として、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、塩化チオニル、塩化オキサリル等を使用した場合は、反応時間が短縮されうる。
得られた一般式（Ｉ−ｄ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）で単離精製することができる。
本明細書において「保護基」は、通常使用される反応条件（例えば、T. W. GreenらProtective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons (1991).に記載の方法）で、その保護基を脱保護することができる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成原料、合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体の混合物を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。【０１０２】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、ENANTIO−OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例えば、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、本発明化合物が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーを得ることができる。一方、本発明化合物がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０１０３】
本発明化合物の塩としては製薬的に許容される塩が使用可能であり、塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。【０１０４】
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばシュウ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、りんご酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。【０１０５】
本発明化合物（Ｉ）は、水、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール等の溶媒和物であってもよい。又本発明化合物の溶媒和物の溶媒和数は通常、合成方法、精製方法又は結晶化条件等によって変化し得るが、例えば、化合物１分子当り０．５〜５分子の範囲である。
本発明化合物（Ｉ）のうち、以下の化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）において、
Ｒ１がメチル、エチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルまたはＲ１が同一の炭素原子に結合してオキソを形成してもよく、ｍが０〜２の整数であり、
１）Ａ１がベンゾオキサゾリノン、メチルベンズイミダゾリノン、メチルジヒドロイミダゾピリジノンまたはジヒドロピリドキサゾール−オンである化合物（以下、Ａ１がa1であるとする）、
２）Ａ１がジヒドロキノリノン、キノリン−オン、ジヒドロナフチリジン−オンまたはオキソジヒドロナフチリジンである化合物（以下、Ａ１がa2であるとする）、
３）Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｍｅ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（式中、Ｍｅはメチルである）である化合物（以下、Ｘがｘ1であるとする）、
４）Ｘが−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−である化合物（以下、Ｘがｘ2であるとする）、
５）Ａ２が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、ハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいアリ−ル、ハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいヘテロアリ−ルまたはハロゲンおよび／または低級アルキルで置換されていてもよいアラルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである化合物（以下、Ａ２がb1であるとする）、
６）Ａ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである化合物（以下、Ａ２がb2であるとする）、
７）Ａ２が、メタ位およびパラ位がそれぞれハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される2又は3個の基で置換されていてもよいフェニルである化合物（以下、Ａ２がb3であるとする）、
８）Ａ１、Ｘ、Ａ２の組み合わせ（Ａ１、Ｘ、Ａ２）が以下のものである化合物、
（Ａ１、Ｘ、Ａ２）＝
(a1,x1,b1),(a1,x1,b2),(a1,x1,b3),(a1,x2,b1),(a1,x2,b2),(a1,x2,b3),(a2,x1,b1),(a2,x1,b2),(a2,x1,b3),(a2,x2,b1),(a2,x2,b2),(a2,x2,b3)
もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【０１０６】
下記式（１）〜（１３）において、Ａ１、Ｘ、Ａ２の組み合わせ（Ａ１、Ｘ、Ａ２）が以下のものである化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物も、本発明の好ましい態様である。【０１０７】
【化１７】
2009025265.tif 000018
【０１０８】
【表１】
2009025265.tif 000019
【０１０９】
【表２】
2009025265.tif 000020
【０１１０】
【表３】
2009025265.tif 000021
【０１１１】
（Ａ１，Ｘ，Ａ２）＝
(a1,X1,b1),(a1,X1,b2),(a1,X1,b3),(a1,X1,b4),(a1,X1,b5),(a1,X1,b6),(a1,X1,b7),(a1,X1,b8),(a1,X1,b9),(a1,X1,b10),(a1,X1,b11),(a1,X1,b12),(a1,X1,b13),(a1,X1,b14),(a1,X1,b15),(a1,X1,b16),(a1,X1,b17),(a1,X1,b18),(a1,X1,b19),(a1,X1,b20),(a1,X1,b21),(a1,X1,b22),(a1,X1,b23),(a1,X1,b24),(a1,X1,b25),(a1,X1,b26),(a1,X1,b27),(a1,X1,b28),(a1,X2,b1),(a1,X2,b2),(a1,X2,b3),(a1,X2,b4),(a1,X2,b5),(a1,X2,b6),(a1,X2,b7),(a1,X2,b8),(a1,X2,b9),(a1,X2,b10),(a1,X2,b11),(a1,X2,b12),(a1,X2,b13),(a1,X2,b14),(a1,X2,b15),(a1,X2,b16),(a1,X2,b17),(a1,X2,b18),(a1,X2,b19),(a1,X2,b20),(a1,X2,b21),(a1,X2,b22),(a1,X2,b23),(a1,X2,b24),(a1,X2,b25),(a1,X2,b26),(a1,X2,b27),(a1,X2,b28),(a1,X3,b1),(a1,X3,b2),(a1,X3,b3),(a1,X3,b4),(a1,X3,b5),(a1,X3,b6),(a1,X3,b7),(a1,X3,b8),(a1,X3,b9),(a1,X3,b10),(a1,X3,b11),(a1,X3,b12),(a1,X3,b13),(a1,X3,b14),(a1,X3,b15),(a1,X3,b16),(a1,X3,b17),(a1,X3,b18),(a1,X3,b19),(a1,X3,b20),(a1,X3,b21),(a1,X3,b22),(a1,X3,b23),(a1,X3,b24),(a1,X3,b25),(a1,X3,b26),(a1,X3,b27),(a1,X3,b28),(a1,X4,b1),(a1,X4,b2),(a1,X4,b3),(a1,X4,b4),(a1,X4,b5),(a1,X4,b6),(a1,X4,b7),(a1,X4,b8),(a1,X4,b9),(a1,X4,b10),(a1,X4,b11),(a1,X4,b12),(a1,X4,b13),(a1,X4,b14),(a1,X4,b15),(a1,X4,b16),(a1,X4,b17),(a1,X4,b18),(a1,X4,b19),(a1,X4,b20),(a1,X4,b21),(a1,X4,b22),(a1,X4,b23),(a1,X4,b24),(a1,X4,b25),(a1,X4,b26),(a1,X4,b27),(a1,X4,b28),(a1,X5,b1),(a1,X5,b2),(a1,X5,b3),(a1,X5,b4),(a1,X5,b5),(a1,X5,b6),(a1,X5,b7),(a1,X5,b8),(a1,X5,b9),(a1,X5,b10),(a1,X5,b11),(a1,X5,b12),(a1,X5,b13),(a1,X5,b14),(a1,X5,b15),(a1,X5,b16),(a1,X5,b17),(a1,X5,b18),(a1,X5,b19),(a1,X5,b20),(a1,X5,b21),(a1,X5,b22),(a1,X5,b23),(a1,X5,b24),(a1,X5,b25),(a1,X5,b26),(a1,X5,b27),(a1,X5,b28),(a1,X6,b1),(a1,X6,b2),(a1,X6,b3),(a1,X6,b4),(a1,X6,b5),(a1,X6,b6),(a1,X6,b7),(a1,X6,b8),(a1,X6,b9),(a1,X6,b10),(a1,X6,b11),(a1,X6,b12),(a1,X6,b13),(a1,X6,b14),(a1,X6,b15),(a1,X6,b16),(a1,X6,b17),(a1,X6,b18),(a1,X6,b19),(a1,X6,b20),(a1,X6,b21),(a1,X6,b22),(a1,X6,b23),(a1,X6,b24),(a1,X6,b25),(a1,X6,b26),(a1,X6,b27),(a1,X6,b28),(a1,X7,b1),(a1,X7,b2),(a1,X7,b3),(a1,X7,b4),(a1,X7,b5),(a1,X7,b6),(a1,X7,b7),(a1,X7,b8),(a1,X7,b9),(a1,X7,b10),(a1,X7,b11),(a1,X7,b12),(a1,X7,b13),(a1,X7,b14),(a1,X7,b15),(a1,X7,b16),(a1,X7,b17),(a1,X7,b18),(a1,X7,b19),(a1,X7,b20),(a1,X7,b21),(a1,X7,b22),(a1,X7,b23),(a1,X7,b24),(a1,X7,b25),(a1,X7,b26),(a1,X7,b27),(a1,X7,b28),
(a2,X1,b1),(a2,X1,b2),(a2,X1,b3),(a2,X1,b4),(a2,X1,b5),(a2,X1,b6),(a2,X1,b7),(a2,X1,b8),(a2,X1,b9),(a2,X1,b10),(a2,X1,b11),(a2,X1,b12),(a2,X1,b13),(a2,X1,b14),(a2,X1,b15),(a2,X1,b16),(a2,X1,b17),(a2,X1,b18),(a2,X1,b19),(a2,X1,b20),(a2,X1,b21),(a2,X1,b22),(a2,X1,b23),(a2,X1,b24),(a2,X1,b25),(a2,X1,b26),(a2,X1,b27),(a2,X1,b28),(a2,X2,b1),(a2,X2,b2),(a2,X2,b3),(a2,X2,b4),(a2,X2,b5),(a2,X2,b6),(a2,X2,b7),(a2,X2,b8),(a2,X2,b9),(a2,X2,b10),(a2,X2,b11),(a2,X2,b12),(a2,X2,b13),(a2,X2,b14),(a2,X2,b15),(a2,X2,b16),(a2,X2,b17),(a2,X2,b18),(a2,X2,b19),(a2,X2,b20),(a2,X2,b21),(a2,X2,b22),(a2,X2,b23),(a2,X2,b24),(a2,X2,b25),(a2,X2,b26),(a2,X2,b27),(a2,X2,b28),(a2,X3,b1),(a2,X3,b2),(a2,X3,b3),(a2,X3,b4),(a2,X3,b5),(a2,X3,b6),(a2,X3,b7),(a2,X3,b8),(a2,X3,b9),(a2,X3,b10),(a2,X3,b11),(a2,X3,b12),(a2,X3,b13),(a2,X3,b14),(a2,X3,b15),(a2,X3,b16),(a2,X3,b17),(a2,X3,b18),(a2,X3,b19),(a2,X3,b20),(a2,X3,b21),(a2,X3,b22),(a2,X3,b23),(a2,X3,b24),(a2,X3,b25),(a2,X3,b26),(a2,X3,b27),(a2,X3,b28),(a2,X4,b1),(a2,X4,b2),(a2,X4,b3),(a2,X4,b4),(a2,X4,b5),(a2,X4,b6),(a2,X4,b7),(a2,X4,b8),(a2,X4,b9),(a2,X4,b10),(a2,X4,b11),(a2,X4,b12),(a2,X4,b13),(a2,X4,b14),(a2,X4,b15),(a2,X4,b16),(a2,X4,b17),(a2,X4,b18),(a2,X4,b19),(a2,X4,b20),(a2,X4,b21),(a2,X4,b22),(a2,X4,b23),(a2,X4,b24),(a2,X4,b25),(a2,X4,b26),(a2,X4,b27),(a2,X4,b28),(a2,X5,b1),(a2,X5,b2),(a2,X5,b3),(a2,X5,b4),(a2,X5,b5),(a2,X5,b6),(a2,X5,b7),(a2,X5,b8),(a2,X5,b9),(a2,X5,b10),(a2,X5,b11),(a2,X5,b12),(a2,X5,b13),(a2,X5,b14),(a2,X5,b15),(a2,X5,b16),(a2,X5,b17),(a2,X5,b18),(a2,X5,b19),(a2,X5,b20),(a2,X5,b21),(a2,X5,b22),(a2,X5,b23),(a2,X5,b24),(a2,X5,b25),(a2,X5,b26),(a2,X5,b27),(a2,X5,b28),(a2,X6,b1),(a2,X6,b2),(a2,X6,b3),(a2,X6,b4),(a2,X6,b5),(a2,X6,b6),(a2,X6,b7),(a2,X6,b8),(a2,X6,b9),(a2,X6,b10),(a2,X6,b11),(a2,X6,b12),(a2,X6,b13),(a2,X6,b14),(a2,X6,b15),(a2,X6,b16),(a2,X6,b17),(a2,X6,b18),(a2,X6,b19),(a2,X6,b20),(a2,X6,b21),(a2,X6,b22),(a2,X6,b23),(a2,X6,b24),(a2,X6,b25),(a2,X6,b26),(a2,X6,b27),(a2,X6,b28),(a2,X7,b1),(a2,X7,b2),(a2,X7,b3),(a2,X7,b4),(a2,X7,b5),(a2,X7,b6),(a2,X7,b7),(a2,X7,b8),(a2,X7,b9),(a2,X7,b10),(a2,X7,b11),(a2,X7,b12),(a2,X7,b13),(a2,X7,b14),(a2,X7,b15),(a2,X7,b16),(a2,X7,b17),(a2,X7,b18),(a2,X7,b19),(a2,X7,b20),(a2,X7,b21),(a2,X7,b22),(a2,X7,b23),(a2,X7,b24),(a2,X7,b25),(a2,X7,b26),(a2,X7,b27),(a2,X7,b28),
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(a17,X1,b1),(a17,X1,b2),(a17,X1,b3),(a17,X1,b4),(a17,X1,b5),(a17,X1,b6),(a17,X1,b7),(a17,X1,b8),(a17,X1,b9),(a17,X1,b10),(a17,X1,b11),(a17,X1,b12),(a17,X1,b13),(a17,X1,b14),(a17,X1,b15),(a17,X1,b16),(a17,X1,b17),(a17,X1,b18),(a17,X1,b19),(a17,X1,b20),(a17,X1,b21),(a17,X1,b22),(a17,X1,b23),(a17,X1,b24),(a17,X1,b25),(a17,X1,b26),(a17,X1,b27),(a17,X1,b28),(a17,X2,b1),(a17,X2,b2),(a17,X2,b3),(a17,X2,b4),(a17,X2,b5),(a17,X2,b6),(a17,X2,b7),(a17,X2,b8),(a17,X2,b9),(a17,X2,b10),(a17,X2,b11),(a17,X2,b12),(a17,X2,b13),(a17,X2,b14),(a17,X2,b15),(a17,X2,b16),(a17,X2,b17),(a17,X2,b18),(a17,X2,b19),(a17,X2,b20),(a17,X2,b21),(a17,X2,b22),(a17,X2,b23),(a17,X2,b24),(a17,X2,b25),(a17,X2,b26),(a17,X2,b27),(a17,X2,b28),(a17,X3,b1),(a17,X3,b2),(a17,X3,b3),(a17,X3,b4),(a17,X3,b5),(a17,X3,b6),(a17,X3,b7),(a17,X3,b8),(a17,X3,b9),(a17,X3,b10),(a17,X3,b11),(a17,X3,b12),(a17,X3,b13),(a17,X3,b14),(a17,X3,b15),(a17,X3,b16),(a17,X3,b17),(a17,X3,b18),(a17,X3,b19),(a17,X3,b20),(a17,X3,b21),(a17,X3,b22),(a17,X3,b23),(a17,X3,b24),(a17,X3,b25),(a17,X3,b26),(a17,X3,b27),(a17,X3,b28),(a17,X4,b1),(a17,X4,b2),(a17,X4,b3),(a17,X4,b4),(a17,X4,b5),(a17,X4,b6),(a17,X4,b7),(a17,X4,b8),(a17,X4,b9),(a17,X4,b10),(a17,X4,b11),(a17,X4,b12),(a17,X4,b13),(a17,X4,b14),(a17,X4,b15),(a17,X4,b16),(a17,X4,b17),(a17,X4,b18),(a17,X4,b19),(a17,X4,b20),(a17,X4,b21),(a17,X4,b22),(a17,X4,b23),(a17,X4,b24),(a17,X4,b25),(a17,X4,b26),(a17,X4,b27),(a17,X4,b28),(a17,X5,b1),(a17,X5,b2),(a17,X5,b3),(a17,X5,b4),(a17,X5,b5),(a17,X5,b6),(a17,X5,b7),(a17,X5,b8),(a17,X5,b9),(a17,X5,b10),(a17,X5,b11),(a17,X5,b12),(a17,X5,b13),(a17,X5,b14),(a17,X5,b15),(a17,X5,b16),(a17,X5,b17),(a17,X5,b18),(a17,X5,b19),(a17,X5,b20),(a17,X5,b21),(a17,X5,b22),(a17,X5,b23),(a17,X5,b24),(a17,X5,b25),(a17,X5,b26),(a17,X5,b27),(a17,X5,b28),(a17,X6,b1),(a17,X6,b2),(a17,X6,b3),(a17,X6,b4),(a17,X6,b5),(a17,X6,b6),(a17,X6,b7),(a17,X6,b8),(a17,X6,b9),(a17,X6,b10),(a17,X6,b11),(a17,X6,b12),(a17,X6,b13),(a17,X6,b14),(a17,X6,b15),(a17,X6,b16),(a17,X6,b17),(a17,X6,b18),(a17,X6,b19),(a17,X6,b20),(a17,X6,b21),(a17,X6,b22),(a17,X6,b23),(a17,X6,b24),(a17,X6,b25),(a17,X6,b26),(a17,X6,b27),(a17,X6,b28),(a17,X7,b1),(a17,X7,b2),(a17,X7,b3),(a17,X7,b4),(a17,X7,b5),(a17,X7,b6),(a17,X7,b7),(a17,X7,b8),(a17,X7,b9),(a17,X7,b10),(a17,X7,b11),(a17,X7,b12),(a17,X7,b13),(a17,X7,b14),(a17,X7,b15),(a17,X7,b16),(a17,X7,b17),(a17,X7,b18),(a17,X7,b19),(a17,X7,b20),(a17,X7,b21),(a17,X7,b22),(a17,X7,b23),(a17,X7,b24),(a17,X7,b25),(a17,X7,b26),(a17,X7,b27),(a17,X7,b28),
(a18,X1,b1),(a18,X1,b2),(a18,X1,b3),(a18,X1,b4),(a18,X1,b5),(a18,X1,b6),(a18,X1,b7),(a18,X1,b8),(a18,X1,b9),(a18,X1,b10),(a18,X1,b11),(a18,X1,b12),(a18,X1,b13),(a18,X1,b14),(a18,X1,b15),(a18,X1,b16),(a18,X1,b17),(a18,X1,b18),(a18,X1,b19),(a18,X1,b20),(a18,X1,b21),(a18,X1,b22),(a18,X1,b23),(a18,X1,b24),(a18,X1,b25),(a18,X1,b26),(a18,X1,b27),(a18,X1,b28),(a18,X2,b1),(a18,X2,b2),(a18,X2,b3),(a18,X2,b4),(a18,X2,b5),(a18,X2,b6),(a18,X2,b7),(a18,X2,b8),(a18,X2,b9),(a18,X2,b10),(a18,X2,b11),(a18,X2,b12),(a18,X2,b13),(a18,X2,b14),(a18,X2,b15),(a18,X2,b16),(a18,X2,b17),(a18,X2,b18),(a18,X2,b19),(a18,X2,b20),(a18,X2,b21),(a18,X2,b22),(a18,X2,b23),(a18,X2,b24),(a18,X2,b25),(a18,X2,b26),(a18,X2,b27),(a18,X2,b28),(a18,X3,b1),(a18,X3,b2),(a18,X3,b3),(a18,X3,b4),(a18,X3,b5),(a18,X3,b6),(a18,X3,b7),(a18,X3,b8),(a18,X3,b9),(a18,X3,b10),(a18,X3,b11),(a18,X3,b12),(a18,X3,b13),(a18,X3,b14),(a18,X3,b15),(a18,X3,b16),(a18,X3,b17),(a18,X3,b18),(a18,X3,b19),(a18,X3,b20),(a18,X3,b21),(a18,X3,b22),(a18,X3,b23),(a18,X3,b24),(a18,X3,b25),(a18,X3,b26),(a18,X3,b27),(a18,X3,b28),(a18,X4,b1),(a18,X4,b2),(a18,X4,b3),(a18,X4,b4),(a18,X4,b5),(a18,X4,b6),(a18,X4,b7),(a18,X4,b8),(a18,X4,b9),(a18,X4,b10),(a18,X4,b11),(a18,X4,b12),(a18,X4,b13),(a18,X4,b14),(a18,X4,b15),(a18,X4,b16),(a18,X4,b17),(a18,X4,b18),(a18,X4,b19),(a18,X4,b20),(a18,X4,b21),(a18,X4,b22),(a18,X4,b23),(a18,X4,b24),(a18,X4,b25),(a18,X4,b26),(a18,X4,b27),(a18,X4,b28),(a18,X5,b1),(a18,X5,b2),(a18,X5,b3),(a18,X5,b4),(a18,X5,b5),(a18,X5,b6),(a18,X5,b7),(a18,X5,b8),(a18,X5,b9),(a18,X5,b10),(a18,X5,b11),(a18,X5,b12),(a18,X5,b13),(a18,X5,b14),(a18,X5,b15),(a18,X5,b16),(a18,X5,b17),(a18,X5,b18),(a18,X5,b19),(a18,X5,b20),(a18,X5,b21),(a18,X5,b22),(a18,X5,b23),(a18,X5,b24),(a18,X5,b25),(a18,X5,b26),(a18,X5,b27),(a18,X5,b28),(a18,X6,b1),(a18,X6,b2),(a18,X6,b3),(a18,X6,b4),(a18,X6,b5),(a18,X6,b6),(a18,X6,b7),(a18,X6,b8),(a18,X6,b9),(a18,X6,b10),(a18,X6,b11),(a18,X6,b12),(a18,X6,b13),(a18,X6,b14),(a18,X6,b15),(a18,X6,b16),(a18,X6,b17),(a18,X6,b18),(a18,X6,b19),(a18,X6,b20),(a18,X6,b21),(a18,X6,b22),(a18,X6,b23),(a18,X6,b24),(a18,X6,b25),(a18,X6,b26),(a18,X6,b27),(a18,X6,b28),(a18,X7,b1),(a18,X7,b2),(a18,X7,b3),(a18,X7,b4),(a18,X7,b5),(a18,X7,b6),(a18,X7,b7),(a18,X7,b8),(a18,X7,b9),(a18,X7,b10),(a18,X7,b11),(a18,X7,b12),(a18,X7,b13),(a18,X7,b14),(a18,X7,b15),(a18,X7,b16),(a18,X7,b17),(a18,X7,b18),(a18,X7,b19),(a18,X7,b20),(a18,X7,b21),(a18,X7,b22),(a18,X7,b23),(a18,X7,b24),(a18,X7,b25),(a18,X7,b26),(a18,X7,b27),(a18,X7,b28)
式（Ｉ）で示される化合物はＮＭＤＡ受容体、特にＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して親和性が高く、サブタイプ選択性および他の受容体に対する選択性が高いため、副作用（たとえば運動機能への影響など）が軽減された医薬品となり得る。また安定性が高い、経口吸収性が高い、良好なバイオアベイラビリティーを示す、クリアランスが低い、脳移行性が高い、半減期が長い、非タンパク結合率が高い、薬効持続性が高い、および／または肝酵素阻害活性が低い等の利点も有する。【０１１２】
式（Ｉ）で示される化合物は、医薬、特にＮＭＤＡ受容体、とりわけＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に起因する各種中枢の疾患（例：脳卒中、脳梗塞、脳外傷、慢性神経変性疾患）に対する予防・治療薬、又は癌疼痛等に対する鎮痛薬として、人を含む動物に経口又は非経口的に投与可能である。投与剤形としては、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等が例示される。製剤化に際しては、所望により種々の添加剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、安定化剤、着色剤、コーティング剤を使用できる。投与量は、被験体の年齢、体重、症状や投与方法などにより異なり特に限定されないが、通常、成人１日当たり、経口投与の場合、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇであり、非経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。【０１１３】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。文中に記載した融点は未補正値である。また、1H-NMRは重クロロホルム（CDCl3）あるいは重ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）溶媒中、テトラメチルシランを内部標準として測定した。δ値はppmで、結合定数(J)はHzで標記した。データ中、s は一重線、d は二重線、t は三重線、q は四重線、m は多重線、br は幅広線、brs は幅広一重線を意味する。
なお、各略号は以下に示す意味を有する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｕｔ：tert-ブチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ, Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ：1-メチル-2-ピロリジノン
ＨＯＢｔ：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ：4-ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＥＰＣ：ジエチルリン酸シアニド
ＢＩＮＡＰ：2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)キサンチン
Ｐｄ２(ｄｂａ)３：ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
【実施例１】
【０１１４】
化合物（Ｉ−４０）の合成
ａ）化合物３の合成【０１１５】
【化１８】
2009025265.tif 000022
【０１１６】
窒素雰囲気下、市販の化合物 2（1.50 g，7.30 mmol）にトルエン（7.5 ml）を加え、市販の化合物 1（1.50 g，7.30 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（842 mg，8.76 mmol）を加え、系内を脱気後、窒素置換した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（127 mg，0.22 mmol）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（67 mg，0.07 mmol）を加え、100℃で1時間反応させた。トルエン（8 ml）を加えて希釈し、セライトを用いてろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物 3（1.27 g，収率77%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.13 (d, J = 6.2Hz, 3H), 1.57 (s, 1H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.67 (dt, J = 3.5, 11.6Hz, 1H), 2.92-3.15 (m, 3H), 3.46 (d, J = 11.6Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 8.9, 2.7Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.9Hz, 1H).
ｂ）化合物4の合成【０１１７】
【化１９】
2009025265.tif 000023
【０１１８】
化合物 3（900 mg, 4.00 mmol)をトルエン（9 ml）に溶解し、水（9 ml）、炭酸カリウム（664 mg, 4.81 mmol)を加え氷浴で冷却した。クロログリオキシ酸エチル（0.582 ml, 5.21 mmol）を滴下し、0℃で1時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 4（1.27 g, 収率98%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.39 (t, J = 7.4Hz, 3H), 1.40 and 1.49 (each d, J = 6.9Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.69-4.82 (m, 9H), 6.67 (d, J = 9.1Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.1Hz, 1H).
ｃ）化合物5の合成【０１１９】
【化２０】
2009025265.tif 000024
【０１２０】
化合物 4（1.16 g, 3.57 mmol）をエタノール（11.6 ml）に溶解し氷浴で冷却した。2 mol/L水酸化ナトリウム（3.57 ml, 7.14 mmol）を加え0℃で30分間撹拌した後、2 mol/L塩酸（3.57 ml, 7.14 mmol）を加えた。飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物 5（1.09 g, 収率100%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.23 and 1.33 (each d, J = 6.7Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.50-4.57 (m, 7H), 6.76-6.82 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.7Hz, 1H).
ｄ）化合物（Ｉ−４０）の合成【０１２１】
【化２１】
2009025265.tif 000025
【０１２２】
化合物 5（500 mg, 1.68 mmol)にＤＭＦ（5 ml）、6−アミノ-3H-ベンズオキサゾール-2-オン（253 mg, 1.68 mmol)、ＨＯＢｔ（251 mg, 1.85 mmol)、ＤＭＡＰ（20.6 mg， 0.17 mmol)、ＥＤＣ（355 mg, 1.85 mmol)を加え、室温で7時間撹拌した。水を加え析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、メタノール−水から再結晶して化合物 （Ｉ−４０）（665 mg, 収率92%）を得た。
mp 123124℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.29 and 1.37 (each d, J = 6.7Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.43-4.61 (m, 7H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 10.84 and 10.88 (each s, 1H), 11.55 (br, 1H).
【実施例２】
【０１２３】
化合物（Ｉ−４１）の合成
ａ）化合物7の合成【０１２４】
【化２２】
2009025265.tif 000026
【０１２５】
窒素雰囲気下、化合物 2（1.50 g，7.30 mmol）にトルエン（7.5 ml）を加え、市販の化合物 6（1.46 g，7.30 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（1.05 g，10.9 mmol）を加え、系内を脱気後、窒素置換した。ＢＩＮＡＰ（68.2 mg，0.11 mmol）、酢酸パラジウム（16.4 mg，0.07 mmol）を加え、80℃で1時間反応させた。冷後、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物 7（1.26 g，収率53%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：0.97 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.00-3.40 (m, 4H), 3.68-4.05 (m, 3H), 6.67 (dd, J = 8.9, 2.7Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.9Hz, 1H).
ｂ）化合物8の合成【０１２６】
【化２３】
2009025265.tif 000027
【０１２７】
窒素雰囲気下、化合物 7（1.25 g，3.85 mmol）をメタノール（6.25 ml）に溶解し、4 mol/L塩化水素−酢酸エチル（3.85 ml, 15.4 mmol）を加え60℃で50分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させた。結晶をろ取し、ヘキサン−酢酸エチルで洗浄後乾燥し、化合物 8 二塩酸塩（1.07 g，収率93%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.06 (d, J = 6.7Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.01-4.10 (m, 8H), 6.91 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.7Hz, 1H), 9.26 (brs, 1H), 9.72 (brs, 1H).
ｃ）化合物9の合成【０１２８】
【化２４】
2009025265.tif 000028
【０１２９】
化合物 8 二塩酸塩（800 mg, 2.69 mmol)をトルエン（8 ml）に溶解し、水（8 ml）、炭酸カリウム（1.11 g, 8.06 mmol)を加え氷浴で冷却し、クロログリオキシ酸エチル（0.39 ml, 3.49 mmol）を滴下した後、0℃で1時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 9（811 mg, 収率93%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：0.99 and 1.00 (each d, J = 6.5Hz, 3H), 1.38 and 1.39 (each t, J = 7.2Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.02-4.41 (m, 9H), 6.66-6.72 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.7Hz, 1H).
ｄ）化合物10の合成【０１３０】
【化２５】
2009025265.tif 000029
【０１３１】
化合物 9（700 mg, 2.16 mmol）をエタノール（7 ml）に溶解し氷浴で冷却した。2 mol/L水酸化ナトリウム（2.16 ml, 4.31 mmol）を加え0℃で30分間撹拌した後、2 mol/L塩酸（2.16 ml, 4.31 mmol）を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、化合物 10（660 mg, 収率100%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：0.86 and 0.89 (each d, J = 6.5Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.88-4.20 (m, 7H), 6.73-6.79 (m, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.7Hz, 1H).
ｅ）化合物（Ｉ−４１）の合成【０１３２】
【化２６】
2009025265.tif 000030
【０１３３】
化合物 10（500 mg, 1.68 mmol)にＤＭＦ（5 ml）、6−アミノ-3H-ベンズオキサゾール-2-オン（253 mg, 1.68 mmol)、ＨＯＢｔ（251 mg, 1.85 mmol)、ＤＭＡＰ（20.6 mg， 0.17 mmol)、ＥＤＣ（355 mg, 1.85 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。水を加え析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥した。得られた結晶をメタノール−水から再結晶して化合物 （Ｉ−４１）（622 mg, 収率86%）を得た。
mp 125127℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：0.93 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.94-4.30 (m, 7H), 6.74-6.80 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.7Hz, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.8Hz, 1H), 10.88 (d, J = 5.4Hz, 1H), 11.60 (br, 1H).
【実施例３】
【０１３４】
化合物（Ｉ−６０）の合成 
ａ）化合物11の合成【０１３５】
【化２７】
2009025265.tif 000031
【０１３６】
化合物 8 二塩酸塩（500 mg, 1.68 mmol)をＤＭＦ（3 ml）に溶解し、炭酸カリウム（697 mg, 5.04 mmol)、ブロモ酢酸エチル（0.24 ml, 2.18 mmol）を加え、室温で1.5時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 11（486 mg, 収率93%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.07 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.66 (d, J = 3.7Hz, 2H), 2.81-2.87 (m, 1H), 3.12-3.31 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.20 (dq, J = 3.7, 7.0Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.9Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.9Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6Hz, 1H).
ｂ）化合物（Ｉ−６０）の合成【０１３７】
【化２８】
2009025265.tif 000032
【０１３８】
ｂ−１）化合物12の合成
化合物 11（400 mg, 1.29 mmol）をエタノール（2 ml）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム（1.29 ml, 2.57 mmol）を加え室温で45分間撹拌した。2 mol/L塩酸（1.29 ml, 2.57 mmol）を加えた後、溶媒を減圧留去し、粗製の化合物 12 を得た。このまま次工程の反応に使用した。
ｂ−２）化合物（Ｉ−６０）の合成
粗製の化合物 12 にＤＭＦ（4 ml）、6−アミノ-3H-ベンズオキサゾール-2-オン（193 mg, 1.29 mmol)、ＨＯＢｔ（191 mg, 1.41 mmol)、ＤＭＡＰ（15.7 mg， 0.13 mmol)、ＥＤＣ（271 mg, 1.41 mmol)を加え、室温で18.5時間撹拌した。飽和重曹水（4 ml）と水（20 ml）を加え析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥した。得られた結晶をメタノール−水から再結晶して化合物（Ｉ−６０）（462 mg, 化合物 11 からの収率87%）を得た。
mp 169171℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.07 (d, J = 6.4Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.30-3.37 (m, 8H), 3.97-4.01 (m, 1H), 6.87 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 11.54 (brs, 1H).
【実施例４】
【０１３９】
化合物（Ｉ−６３）の合成
ａ）化合物14の合成【０１４０】
【化２９】
2009025265.tif 000033
【０１４１】
市販の化合物 13 （901 mg, 6.00 mmol)、ブロモ酢酸エチル（613 mg, 5.00 mmol）をＮＭＰ（5 ml）に溶解し、120℃で1.5時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（646 mg, 5.00 mmol）を加えてさらに120℃で1時間撹拌した。室温へ放冷した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物 14（770 mg, 収率65%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.31 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1Hz, 2H), 4.30 (brs, 1H), 6.41 (dd, J = 8.1, 2.0Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.49 (brs, 1H).
ｂ）化合物15の合成【０１４２】
【化３０】
2009025265.tif 000034
【０１４３】
化合物 14（1.37 g, 5.80 mmol）をメタノール（15 ml）に溶解し、氷浴で冷却した。2 mol/L水酸化ナトリウム（6.40 ml, 12.76 mmol）を加え室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、水、2 mol/L塩酸（1.29 ml, 2.57 mmol）を加えた後、析出した固体をろ取、乾燥し、化合物 15 （750 mg, 収率62%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：3.78 (s, 2H), 6.36 (dd, J = 8.1, 2.0Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1Hz, 1H), 11.10 (brs, 1H).
ｃ）化合物（Ｉ−６３）の合成【０１４４】
【化３１】
2009025265.tif 000035
【０１４５】
化合物 15（168 mg, 0.81 mmol)、化合物 8（240 mg, 0.81 mmol)をＤＭＦ（5 ml）に溶解し、氷浴で冷却した。ＤＥＰＣ（0.135 ml, 0.89 mmol)のＤＭＦ（1 ml）溶液、トリエチルアミン（0.369 ml， 2.66 mmol)のＤＭＦ（2 ml）溶液を順に加え、0℃で30分間撹拌した。半飽和重曹水（30 ml）と水（30 ml）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール−水から再結晶して、化合物（Ｉ−６３）（245 mg, 収率73%）を得た。
mp 112114℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：0.84 and 0.95 (each d, J = 6.6Hz, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.88-4.30 (m, 9H), 5.55-5.63 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 8.1, 2.0Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.73-6.80 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.6Hz, 1H), 11.10 (br, 1H).
【実施例５】
【０１４６】
化合物（Ｉ−６６）の合成
ａ）化合物17の合成【０１４７】
【化３２】
2009025265.tif 000036
【０１４８】
市販の化合物 16（7.00 g, 30.0 mmol)、市販の化合物 17（5.90 g, 33.0 mmol)をＤＭＦ（70 ml）に懸濁し、ヨウ化ナトリウム（5.40 g, 36.0 mmol)、炭酸カリウム（9.50 g, 69.0 mmol)を加え、80℃で11時間撹拌した。不溶物をろ去し、固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液、洗液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液（200 ml）、水（200 ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、化合物 18（4.20 g, 収率42%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.46 (s, 9H), 2.52 (t, J = 5.7Hz, 2H), 2.60 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.16 (t, J = 4.8Hz, 4H), 3.27 (t, J = 5.7Hz, 2H), 4.97 (brs, 1H), 6.83 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9.1Hz, 2H).
ｂ）化合物18の合成【０１４９】
【化３３】
2009025265.tif 000037
【０１５０】
化合物 18（4.20 g，12.0 mmol）をメタノール（40 ml）に溶解し、4 mol/L塩化水素−酢酸エチル（12.0 ml, 48.0 mmol）を加え60℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化させた。結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、化合物 19 三塩酸塩（4.20 g，収率100%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：3.06-3.95 (m, 12H), 7.04 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9.1Hz, 2H), 8.53 (s, 3H), 11.53 (brs, 1H).
ｃ）化合物（Ｉ−６６）の合成【０１５１】
【化３４】
2009025265.tif 000038
【０１５２】
化合物 19 三塩酸塩（0.49 g, 1.40 mmol)、公知（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１９２１年、第１１９巻、１４２５〜１４３２頁）の化合物 20（0.25 g, 1.40 mmol)をＤＭＦ（10 ml）に溶解し、ＨＯＢｔ一水和物（0.21 g, 1.50 mmol)、ＤＭＡＰ（17 mg， 0.14 mmol)、Ｎ-メチルモルホリン（0.69 ml, 6.30 mmol)、ＥＤＣ（0.30 g, 1.50 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。水（50 ml）を加え析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥した。得られた固体を酢酸エチル−メタノール−ジエチルエーテルから再結晶して化合物（Ｉ−６６）（0.50 g, 収率89%）を得た。
mp 156158℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：2.48-2.64 (m, 6H), 3.10-3.20 (m, 4H), 3.42 (q, J = 6.3Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.69-7.75 (m, 2H), 8.04 (t, J = 6.3Hz, 1H).
【実施例６】
【０１５３】
化合物（Ｉ−６０）の合成
ａ）化合物23の合成【０１５４】
【化３５】
2009025265.tif 000039
【０１５５】
窒素雰囲気下、公知（Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ、１９８４年、第８号、１０３５〜１０３８頁）の化合物 22（533 mg，2.50 mmol）にトルエン（2.7 ml）を加え、市販の化合物 21（466 mg，2.50 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（288 mg，3.00 mmol）を加え、系内を脱気後、窒素置換した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（43.4 mg，0.075 mmol）、Ｐｄ２(ｄｂａ)３（22.9 mg，0.025 mmol）を加え、100℃で1時間反応させた。反応液をセライトを用いてろ過し、トルエンで洗浄した。ろ液、洗液を合わせ減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物 23（710 mg，収率89%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.48 (s, 9H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.5Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.56 (t, J = 5.2Hz, 4H), 4.14 (t, J = 5.2Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.73 (s, 1H).
ｂ）化合物24の合成【０１５６】
【化３６】
2009025265.tif 000040
【０１５７】
窒素雰囲気下、化合物 23（705 mg，2.21 mmol）をメタノール（3.5 ml）に溶解し、4 mol/L塩化水素−酢酸エチル（2.21 ml, 8.86 mmol）を加え60℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、析出した固体をろ取して酢酸エチルで洗浄後、乾燥した。化合物 24 二塩酸塩（634 mg，収率98%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.84-1.92 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.16-3.23 (m, 8H), 3.73 (br, 1H), 4.06 (t, J = 5.0Hz, 2H), 6.63-6.79 (m, 3H), 9.07 (br, 2H).
ｃ）化合物25の合成【０１５８】
【化３７】
2009025265.tif 000041
【０１５９】
化合物 24（315 mg, 1.08 mmol)をトルエン（1.6 ml）に溶解し、水（1.6 ml）、炭酸カリウム（157 mg, 1.41 mmol)を加え、クロログリオキシ酸エチル（0.157 ml, 1.41 mmol）を滴下し、室温で3時間撹拌した。炭酸カリウム（74.6 mg, 0.54 mmol)、クロログリオキシ酸エチル（0.024 ml, 0.22 mmol）を追加し、室温で16時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 25（306 mg, 収率89%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.38 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.2Hz, 4H), 3.58 (t, J = 5.2Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.13 (t, J = 5.2Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.74 (s, 1H).
ｄ）化合物（Ｉ−６０）の合成【０１６０】
【化３８】
2009025265.tif 000042
【０１６１】
ｄ−１）化合物26の合成
化合物 25（300 mg, 0.94 mmol）をエタノール（3 ml）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム（0.565 ml, 1.13 mmol）を加え室温で30分間撹拌した。2 mol/L塩酸（0.565 ml, 1.13 mmol）を加えた後、溶媒を減圧留去し、粗製の化合物 26 を得た。このまま次工程の反応に使用した。
ｄ−２）化合物（Ｉ−６０）の合成
粗製の化合物 26 にＤＭＦ（6 ml）、6−アミノ-3H-ベンズオキサゾール-2-オン（142 mg, 0.94 mmol)、ＨＯＢｔ一水和物（159 mg, 1.04 mmol)、ＤＭＡＰ（11.5 mg， 0.094 mmol)、ＥＤＣ（199 mg, 1.04 mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。飽和重曹水（10 ml）と水（20 ml）を加え析出した結晶をろ取し、水洗後乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、さらにメタノール―ＴＨＦ―水から再結晶して化合物（Ｉ−６０）（313 mg, 化合物 25 からの収率79%）を得た。
mp 233234℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：1.84-1.91 (m, 2H), 2.70 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.00-3.05 (m, 4H), 3.62-3.69 (m, 4H), 4.05 (t, J = 5.0Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.7Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.9Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.7, 2.9Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.8Hz, 1H), 10.85 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).
【実施例７】
【０１６２】
化合物（Ｉ−６７）の合成
ａ）化合物29の合成【０１６３】
【化３９】
2009025265.tif 000043
【０１６４】
市販の化合物 27（1.00 g，10.0 mmol）、市販の化合物 28（2.11 g，11.0 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（1.92 g，20.0 mmol）をＤＭＦ（15 ml）に溶解し、酢酸パラジウム（112 mg，0.50 mmol）、ＢＩＮＡＰ（623 mg，1.00 mmol）を加え、Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ照射下で150℃で0.5時間反応させた。反応液に水（100 ml）を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物 29（0.62 g，収率29%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：3.41-3.46 (m, 2H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 6.55 (br, 1H), 6.86 (d, J = 8.9Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.9Hz, 2H).
ｂ）化合物30の合成【０１６５】
【化４０】
2009025265.tif 000044
【０１６６】
化合物 29 （211 mg, 1.00 mmol)をＴＨＦ（10 ml）に溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウム（80 mg, 2.00 mmol)を加え、0℃で0.5時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（0.121 ml, 1.10 mmol）を加え室温で1時間撹拌し、氷冷下反応液に水（15 ml）、飽和食塩水（5 ml）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物 30（218 mg, 収率74%）を得た。
１H-NMR（CDCl3 / TMS）δppm：1.29 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9.1Hz, 2H).
ｃ）化合物31の合成【０１６７】
【化４１】
2009025265.tif 000045
【０１６８】
化合物 30（210 mg, 0.71 mmol）をメタノール（5 ml）に溶解し、2 mol/L水酸化ナトリウム（0.425 ml, 0.849 mmol）を加え室温で1時間撹拌した。2 mol/L水酸化ナトリウム（0.106 ml, 0.212 mmol）を追加してさらに室温で1時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し水（5 ml）を加えた。水層をトルエン（5 ml）で洗浄した後、2 mol/L塩酸（0.53 ml, 1.06 mmol）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物 31（180 mg, 収率95%）を得た。
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：3.49 (s, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 6.96 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9.1Hz, 2H), 12.78 (br, 1H).
ｄ）化合物（Ｉ−６７）の合成【０１６９】
【化４２】
2009025265.tif 000046
【０１７０】
化合物 31（180 mg, 0.67 mmol)、6−アミノ-3H-ベンズオキサゾール-2-オン（101 mg, 0.67 mmol)をＤＭＦ（5 ml）に溶解し、ＥＤＣ（154 mg, 0.804 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。水（10 ml）を加え析出した固体をろ取し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物 （Ｉ−６７）（60 mg, 収率22%）を得た。
mp 223225℃
１H-NMR（DMSO-d6 / TMS）δppm：3.54 (brs, 4H), 3.84 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 6.98 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.1Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.55 (br, 1H).
以下、同様にしてその他の式（Ｉ）で示される化合物を合成した。以下に構造式および物理恒数を示す。【０１７１】
【表４】
2009025265.tif 000047
【０１７２】
【表５】
2009025265.tif 000048
【０１７３】
【表６】
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【０１７４】
【表７】
2009025265.tif 000050
【０１７５】
【表８】
2009025265.tif 000051
【０１７６】
【表９】
2009025265.tif 000052
【０１７７】
【表１０】
2009025265.tif 000053
【０１７８】
【表１１】
2009025265.tif 000054
【０１７９】
【表１２】
2009025265.tif 000055
【０１８０】
【表１３】
2009025265.tif 000056
【０１８１】
【表１４】
2009025265.tif 000057
【０１８２】
【表１５】
2009025265.tif 000058
【０１８３】
【表１６】
2009025265.tif 000059
【０１８４】
【表１７】
2009025265.tif 000060
【０１８５】
【表１８】
2009025265.tif 000061
【０１８６】
【表１９】
2009025265.tif 000062
【０１８７】
【表２０】
2009025265.tif 000063
【０１８８】
【表２１】
2009025265.tif 000064
【０１８９】
【表２２】
2009025265.tif 000065
【０１９０】
【表２３】
2009025265.tif 000066
【０１９１】
【表２４】
2009025265.tif 000067
【０１９２】
【表２５】
2009025265.tif 000068
【０１９３】
【表２６】
2009025265.tif 000069
【０１９４】
【表２７】
2009025265.tif 000070
【０１９５】
【表２８】
2009025265.tif 000071
【０１９６】
【表２９】
2009025265.tif 000072
【０１９７】
【表３０】
2009025265.tif 000073
【０１９８】
【表３１】
2009025265.tif 000074
【０１９９】
【表３２】
2009025265.tif 000075
【０２００】
【表３３】
2009025265.tif 000076
【０２０１】
【表３４】
2009025265.tif 000077
【０２０２】
【表３５】
2009025265.tif 000078
【０２０３】
【表３６】
2009025265.tif 000079
【０２０４】
【表３７】
2009025265.tif 000080
【０２０５】
【表３８】
2009025265.tif 000081
【０２０６】
【表３９】
2009025265.tif 000082
【０２０７】
【表４０】
2009025265.tif 000083
【０２０８】
【表４１】
2009025265.tif 000084
【０２０９】
【表４２】
2009025265.tif 000085
【０２１０】
【表４３】
2009025265.tif 000086
【０２１１】
【表４４】
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【０２１２】
【表４５】
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【０２１３】
【表４６】
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【０２１４】
【表４７】
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【０２１５】
【表４８】
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【０２１６】
【表４９】
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【０２１７】
【表５０】
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【０２１８】
【表５１】
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【０２１９】
【表５２】
2009025265.tif 000095
【０２２０】
【表５３】
2009025265.tif 000096
【０２２１】
【表５４】
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【０２２２】
【表５５】
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【０２２３】
【表５６】
2009025265.tif 000099
【０２２４】
【表５７】
2009025265.tif 000100
【０２２５】
【表５８】
2009025265.tif 000101
【０２２６】
【表５９】
2009025265.tif 000102
【０２２７】
【表６０】
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【０２２８】
【表６１】
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【０２２９】
【表６２】
2009025265.tif 000105
【０２３０】
【表６３】
2009025265.tif 000106
【０２３１】
試験例１  ＮＭＤＡ受容体（ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体）に対する結合実験
リガンドにＮＲ１／ＮＲ２Ｂサブタイプ受容体特異的な拮抗薬であるIfenprodilを用いて被検化合物との受容体競合実験を実施した。【０２３２】
動物は雄性、Slc:Wistarラットを用い、断頭後脳を摘出し大脳皮質を分画した。
大脳皮質を２０倍量の氷冷50ｍM Tris・HCl緩衝液(pH 7.4)でホモジナイズし、４℃、27,500×gで１０分間遠心分離した。得られた沈殿を同緩衝液で懸濁後、再度遠心分離した。この操作を3回繰り返し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁後、−８０℃で保存した。実験直前に、室温で融解後４℃、27,500×gで１０分間遠心分離し、得られた沈殿を緩衝液で懸濁した。さらに緩衝液で10倍に希釈し、これを膜標品として実験に用いた。
結合実験は、470μlの上記膜標品に10μlの異なる濃度の被検化合物、10μlの標識リガンド[3H]-Ifenprodilおよび10μlのGBR-12909を加え、氷温で120分間インキュベーションした。標識リガンドの[3H]-Ifenprodilの濃度は最終５nMとし、GBR-12909の濃度は最終3μMとした。全結合量の測定には溶媒であるDMSOを用い、非特異的結合量の測定には100μMのIfenprodilを使用した。なお、GBR-12909は、[3H]-Ifenprodilの non-polyamine-sensitive siteに対する結合をブロックする為に添加した。インキュベーション後、Whatman GF/C濾紙（Whatman社製）を用いて結合体とフリー体を分離し、2.5mlの氷冷緩衝液で濾紙を４回洗浄した。濾紙をバイアル瓶中で液体シンチレーション（クリアゾルI、ナカライテスク社製）に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射活性（dpm）を測定した。測定値より結合阻害率(%)を下式によって求め、結合を５０％抑制する用量（IC50）を算出した。被検物質のIC50値を表６４に示す。  GBR-12909（バノキセリン）の式を以下に示す。【０２３３】
【化４３】
2009025265.tif 000107
【０２３４】
結合阻害率(%) = 100−[(被検化合物存在下の結合量−非特異的結合量) / (全結合量−非特異的結合量)]×100
【０２３５】
【表６４】
2009025265.tif 000108
【０２３６】
以上の結果から本発明化合物は、ＮＲ１／ＮＲ２Ｂサブタイプ受容体に強い結合性を示すことが明らかとなった。
試験例２  ＮＭＤＡ受容体の発現およびCaイオン流入量測定
マウスＮＭＤＡ受容体サブユニットの相補的ＤＮＡ（cDNA）をHEK293細胞に一過性に導入し、導入１日後にグルタミン酸／グリシン惹起細胞内Ca量変化をCaイオン反応性蛍光色素を用いて測定した。【０２３７】
HEK293細胞は、変法ダルベッコ・イーグル培地（DMEM、low glucose）を用いて培養、継代した。【０２３８】
HEK293細胞の20,000個／穴を96穴プレートに播種し、pcDAN3.1プラスミドに組み込んだNMDA受容体のNR1サブユニット及びNR2Bサブユニットを一過性に細胞内へ導入し、サブユニットの共発現を行なった。DNAの導入量は、1穴あたりNR1サブユニット0.025μg、NR2Bサブユニット0.075μgとした。導入後の細胞は、NMDA受容体拮抗薬MK-801の50μMを用いて細胞死を抑制した。【０２３９】
被検化合物の調整、細胞の洗浄にはクレブス・リンガー・へペス緩衝液（KRH、Ca：5mM）を用いた。【０２４０】
導入1日後にNMDA受容体拮抗薬MK-801をKRH緩衝液を用いて洗浄除去し、Caイオン指示蛍光色素Fluo-3/AMを細胞内に取り込ませた。Caイオンの流入はグルタミン酸20μM／グリシン2μMにより惹起した。細胞内へのCaイオン流入による蛍光量変化は蛍光イメージングシステムFDSS3000を用い、励起480nmにて測定した。【０２４１】
通常、被験化合物がNMDA受容体の拮抗作用を示すならば、細胞内へのCaイオンの流入が低下し、蛍光量は低下する。【０２４２】
被験化合物の測定値よりCaイオン流入阻害率(%)を下式によって求め、流入を５０％抑制する用量（IC５０）を算出した。被検物質のIC50値を表６５に示す。
Caイオン流入阻害率(%) = 100−[(被検化合物存在下の蛍光量−バックグラウンド蛍光量) / (全蛍光量−バックグラウンド蛍光量)]×100【０２４３】
【表６５】
2009025265.tif 000109
【０２４４】
以上の結果から、本発明化合物はＮＭＤＡ受容体拮抗作用を示すことが明らかとなった。
試験例３  マウスホルマリンテストによる鎮痛作用の確認方法
ホルマリンによるマウスの痛み行動は経時的に2相に分けられ、マウスはlicking及びbiting行動と呼ばれる痛み行動を示す。第1相ではホルマリン投与直後の5分間において急性痛を発現し、第2相では投与10から30分までの20分間において炎症性疼痛を発現する。実験にはddY系雄性マウス（5週齢）を使用した。ホルマリン（2%）溶液はマウスの右後肢に皮下投与した。ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する被検化合物は0.5%メチルセルロース溶液に溶解し、ホルマリン投与の60分前に異なる濃度（50mg/kgまたは30mg/kg）を経口投与した。ホルマリン投与後30分間、痛み行動時間を測定した。被検化合物に鎮痛効果が認められた場合、痛み行動時間が短縮する。測定時間を以下の式に代入し、鎮痛率(％)を算出した。【０２４５】
鎮痛率(％)＝（１−被験化合物存在下の痛み行動時間／被験化合物非存在下の痛み行動時間）×１００
【産業上の利用可能性】
【０２４６】
本発明は、中枢神経細胞のグルタミン酸受容体、特にＮＭＤＡ受容体の１種であるＮＲ１／ＮＲ２Ｂ受容体に対して特異的な拮抗作用を示し、運動機能（知覚異常）、精神症状（精神分裂）などに副作用の少ない鎮痛剤および／または神経保護剤として有用である。
【国際調査報告】
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