【手続補正書】
【提出日】平成17年5月2日(2005.5.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離の形態または塩の形態の式（Ｉ）：
【化１】
2004528385.tif 000001
（ただし、式中、
Ｒ１はフェニル、１，２−ジクロロフェニル、３−メチルフェニル、３−ブロモフェニル、ナフト−２−イル、インダン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６はＣＨ２ＯＨ、テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＺＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ７Ｒ８（ただし、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−；ｎは０、１、２、３または４である。）であり；
Ｒ７は置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたはへテロＣ５〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルＣ５〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロＣ５〜Ｃ１０アリールであり、ヘテロＣ５〜Ｃ１０アリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有してなる；
ｍは２、３または４である。）
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１がインダン−５−イルであり、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はＢｒであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣ（Ｏ）ＯＨである、請求項１記載の遊離の形態または塩の形態の化合物。
【請求項３】
請求項１に定義の式（Ｉ）で示される化合物の製造法であって、
（ａ）式（Ｉ）においてＲ６がＣ（Ｏ）ＯＨである化合物の製造では、式（II）：
【化２】
2004528385.tif 000002
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍは請求項１に定義のとおりであり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ４アルキルである。）
で示される化合物を脱保護するか、または
（ｂ）式（Ｉ）においてＲ６がＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＺＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ７Ｒ８（ただし、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎ、Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義のとおりである。）である化合物の製造では、式（Ｉ）においてＲ６がＣ（Ｏ）ＯＨである化合物とＮＨ３または式（III）：
【化３】
2004528385.tif 000003
（ただし、ｎ、Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義のとおりである。）
で示される化合物と反応させ、任意工程として得られる化合物を誘導化するか、または
（ｃ）式（Ｉ）においてＲ６がＣＨ２ＯＨ、テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イルまたはＺＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ７Ｒ８（ただし、Ｚは−ＣＨ２−であり；ｎ、Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義のとおりである。）である化合物の製造では、式（IV）:
【化４】
2004528385.tif 000004
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは請求項１に定義のとおりである。）
で示される化合物と式（Ｖ）：
【化５】
2004528385.tif 000005
〔ただし、Ｒ５は請求項１に定義のとおりであり；Ｒ６がＣＨ２ＯＨ、テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イルまたはＺＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ７Ｒ８（ただし、Ｚは−ＣＨ２−であり；ｎ、Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義のとおりである。）であり；Ｈalはハロゲンである。〕
で示される化合物とを反応させ、得られる式（Ｉ）で示される化合物を遊離の形態または塩の形態で回収することを特徴とする方法。
【請求項４】
医薬として使用するための遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
ブラジキニンＢ１レセプターの活性化が役割を有するか、または関与する疾患または症状の処置または予防用医薬の製造における遊離の形態または塩の形態の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項６】
遊離の形態または塩の形態の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物および担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項７】
遊離の形態または塩の形態の式（II）：
【化６】
2004528385.tif 000006
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍは請求項１に定義のとおりであり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ４アルキルである。）
で示される化合物。
【請求項８】
遊離の形態または医薬的に許容される塩の形態の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量、および第二医薬物質からなる組合せ剤であって、当該第二医薬物質が、例えば、本明細書に記載の特定の適応症に使用するものである組合せ剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
より詳しくは、本発明は第一の局面として、遊離の形態または塩の形態の式（Ｉ）：
【化１】
2004528385.tif 000007
（ただし、式中、
Ｒ１はフェニル、１，２−ジクロロフェニル、３−メチルフェニル、３−ブロモフェニル、ナフト−２−イル、インダン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ６はＣＨ２ＯＨ、テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＺＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ７Ｒ８（ただし、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２−；ｎは０、１、２、３または４である。）であり；
Ｒ７は置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換または非置換のＣ５〜Ｃ１０アリールまたはへテロＣ５〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルＣ５〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキル−ヘテロＣ５〜Ｃ１０アリールであり、ヘテロＣ５〜Ｃ１０アリールはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有してなる；
ｍは２、３または４である。）
で示される化合物を提供する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
前記に加えて、本発明はまた式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の製造法であって、
（ａ）式（Ｉ）においてＲ６がＣ（Ｏ）ＯＨである化合物の製造では、式（II）：
【化２】
2004528385.tif 000008
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｍは上記定義のとおりであり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ４アルキルである。）
で示される化合物を脱保護するか、または
（ｂ）式（Ｉ）においてＲ６がＣ（Ｏ）ＮＨ２またはＺＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ７Ｒ８（ただし、Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であり；ｎ、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりである。）である化合物の製造では、式（Ｉ）においてＲ６がＣ（Ｏ）ＯＨである化合物とＮＨ３または式（III）：
【化３】
2004528385.tif 000009
（ただし、ｎ、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりである。）
で示される化合物と反応させ、任意工程として得られる化合物を誘導化するか、または
（ｃ）式（Ｉ）においてＲ６がＣＨ２ＯＨ、テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イルまたはＺＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ７Ｒ８（ただし、Ｚは−ＣＨ２−であり；ｎ、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりである。）である化合物の製造では、式（IV）:
【化４】
2004528385.tif 000010
（ただし、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは上記定義のとおりである。）
で示される化合物と式（Ｖ）：
【化５】
2004528385.tif 000011
（ただし、Ｒ５は上記定義のとおりであり；Ｒ６がＣＨ２ＯＨ、テトラゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イルまたはＺＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨＲ７Ｒ８（ただし、Ｚは−ＣＨ２−であり；ｎ、Ｒ７およびＲ８は上記定義のとおりである。）であり；Ｈalはハロゲンである。）
で示される化合物とを反応させ、得られる式（Ｉ）で示される化合物を遊離の形態または塩の形態で回収することを特徴とする方法を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本発明作用物質はまた平滑筋弛緩剤として、例えば、胃腸管または子宮痙攣の処置に、緑内障／眼内圧の処置に、クローン病、潰瘍性大腸炎または膵臓炎の処置、および筋肉痙性と振戦、例えば、多発性硬化症の処置に有用である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
２，４−ジクロロ−Ｎ−［１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）］−Ｎ−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］ベンゼンスルホンアミド（０.３２５ｇ、１当量）とテトラヒドロフラン（３ｍｌ）からなる撹拌溶液に１Ｍ−ＮａＯＨ溶液（０.６３ｍｍｏｌ、１.０当量）を室温で加え、その反応混合物を一夜撹拌する。反応混合物を１Ｍ−ＨＣｌ溶液でｐＨ３の酸性とし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を１Ｍ−ＨＣｌ溶液（２×５ｍｌ）、次いで食塩水（１×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して粗製の固形物（０.２１１ｇ）を得る。これをＥｔ２Ｏ中で破砕し、濾過、Ｅｔ２Ｏ洗浄して吸引乾燥する。この固形物を調製用ＨＰＬＣで精製して２，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（インダン−５−イルオキシ）エチル］−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドを得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
本発明にて使用する式（Ｉ）の好適な化合物は実施例５の化合物である。これらの化合物は強力なブラジキニンアンタゴニストであり、そのインビトロでのＫＩ値はおよそ０.３μＭである。