【手続補正書】
【提出日】平成15年9月9日(2003.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004516295.tif 000001
〔式中、Ｒ1は、独立してアルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル及びハロゲンから選ばれ；
ｇは、０〜３の整数であり；
ｈは、０又は１の整数であり；
Ｒ2は、水素、ＯＨ、アルコキシ又は置換されたアルコキシであり；
Ｒ3は、水素、ＯＨ、アルコキシ又は置換されたアルコキシであり；
Ｖは、（ＣＨ2)n又は（ＣＨ2)m−Ｃ＝Ｏであり、ここで、ｎは１〜４の整数であり、そしてｍは０〜４の整数であり；
Ｂは、(ｉ) 式
【化２】
2004516295.tif 000002
の１−アザ−２−シクロブタノン−３,４−ジイル；
(ii) 炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５−員芳香族、非芳香族ジヒドロ又は非芳香族テトラヒドロ複素環式環二価基；
(iii) 炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ置換された、非芳香族テトラヒドロ複素環式環二価基；
(iv) 炭素原子及び１又は２個ヘテロ原子（これらのヘテロ原子は窒素である）を有する６−員芳香族、非芳香族テトラヒドロ又は非芳香族ヘキサヒドロ複素環式環二価基；及び
(ｖ) 炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子（これらは窒素である）及び０又は１個のヘテロ原子（これは酸素である）を有する６−員非芳香族オキソ置換されたヘキサヒドロ複素環式環二価基
からなる群より選ばれる、１〜３個のヘテロ原子（これらは、Ｎ、Ｏ又はＳである）を含有する４−、５−又は６−員の炭素結合された、置換された又は非置換のヘテロシクレンであり、ここで、
基Ｖ及び、基（Ｘ1)dを有するフェニルに結合したヘテロシクレン環の原子は、炭素原子であり、そしてさらに、Ｂが硫黄を含有する非芳香族ヘテロ環である場合、この硫黄は、さらに
【化３】
2004516295.tif 000003
を含むことができ；
Ｘ1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アラルキル、置換されたアラルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル又はＣ(Ｏ)−アルキルであり；
ｄは、０〜２の整数であり；
Ｅは、水素であり；そして
ＹはＯＨであるか；又は
Ｅ及びＹは、それらが結合したフェニレンと共にＥ−Ｙ中にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する縮合９−又は１０−員の二環式環を形成してもよく、ここで、Ｅは二環式環の２又は３個の原子を含有するリンカー基であり、そしてＹは二環式環の１個の原子を含有する水素結合供与基である〕
の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項２】
Ｂが、
【化４】
2004516295.tif 000004
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒから選ばれ、ここで、Ｒは水素又はアルキルである）からなる群より選ばれるヘテロシクレンであり；
Ｘ1は、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アラルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、（アミノカルボニル）−アルキル、（アルキルチオ）−アルキル又はＣ(Ｏ)ＣＨ3であり、そして一つのＸ1は、Ｖに対してオルトであり、Ｅに対してパラであり；そして
Ｒ2は、水素又はＯＨであり；
Ｖは、ＣＨ2又はＣ＝Ｏであり；そして
ｈは１である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式II
【化５】
2004516295.tif 000005
（式中、Ｂが、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を有する５−員のオキソ置換された非芳香族テトラヒドロ複素環式環二価基であり、それがオキサゾリジノンである場合、このオキサゾリジノンが、
【化６】
2004516295.tif 000006
から選ばれる）
の請求項１記載の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項４】
式III
【化７】
2004516295.tif 000007
（式中、Ｅ及びＹは、それらが結合したフェニレンと一緒になってＮ、Ｏ及びＳから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含有する９−又は１０−員二環式環を形成し、ここで、Ｅは二環式環の２又は３個の原子を含有するリンカー基であり；そして、Ｙは、二環式環の１個の原子を含有する水素結合供与基である）の請求項１記載の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項５】
Ｙが、−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−及び−Ｎ(ＯＨ)−から選ばれ、そして
Ｅは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝Ｎ−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｎ＝Ｃ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｈ)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−及び−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−から選ばれるか；又は
Ｙが、＝Ｃ(ＯＨ)−から選ばれ；そして
Ｅは、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｈ)＝、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｈ)＝、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ＝、−Ｏ−Ｎ＝、−Ｓ−Ｎ＝、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｎ＝、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝、−ＣＨ＝Ｎ(Ｏ)−Ｎ＝及び−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ＝から選ばれる、
請求項４記載の化合物。
【請求項６】
−Ｅ−Ｙ−が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−（ＣＨ2)2−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＣＨ2−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2 −Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ(ＯＨ)−、−（ＣＨ2)2−ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｓ−Ｎ＝ＣＨ(ＯＨ)−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ(ＯＨ)−、−（ＣＨ2)3−ＣＨ(ＯＨ)−、−（ＣＨ2)2−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−（ＣＨ2)2−Ｓ(Ｏ) −Ｎ(Ｈ)−、−（ＣＨ2)2−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ(Ｈ)−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−ＣＨ＝Ｎ(Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ＝Ｃ(ＯＨ)−、−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−及び−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−からなる群より選ばれる、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式IV
【化８】
2004516295.tif 000008
〔式中、Ｘ2はＯ、Ｓ、ＮＨ及びＣＨ2から選ばれ、そして
Ｂは、
【化９】
2004516295.tif 000009
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒから選ばれ、ここで、Ｒは水素又はアルキルである）からなる群から選ばれ；そして
Ｚは、Ｏ又はＳから選ばれる〕
の請求項６記載の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項８】
６−[５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−[５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン塩酸塩；
(＋)−６−｛５−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
(−)−６−｛５−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛３−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛２−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル]チアゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛２−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル]チアゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
５−[２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）チアゾール−５−イル]−１,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−チオン；
６−｛２−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル]オキサゾール−５−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）オキサゾール−５−イル]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
５−[２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）オキサゾール−５−イル]−１,３−ジヒドロインドール−２−オン；
６−｛５−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−[５−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４,５−ジヒドロチアゾール−２−イル]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−[２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）−４,５−ジヒドロチアゾール−５−イル]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル]イソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル]メチル｝−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
６−[５−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−カルボニル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−（５−｛２−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル]エチル｝−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−[４−（４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−[ ４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル]−５−メチル−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
５−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル]−３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸；
５−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル]−３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
４−（４−フルオロベンジル）−１−[３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメチル]ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
４−（４−フルオロベンジル）−１−[３−（２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−イル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イルメチル]ピペリジン−４−カルボン酸；
６−｛５−[４−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−[４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−[４−（４−フルオロフェニルスルファニル）ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−[４−（４−フルオロベンゼンスルフィニル）ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−｛５−[４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−（５−｛４−[（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル]ピペリジン−１−イルメチル｝−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
４−クロロ−６−｛５−[４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イルメチル｝−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−５−メチル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
−｛５−[４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−[５−（４−フェニル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル]−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；及び
６−（５−｛２−[４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル]エチル｝−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
からなる群より選ばれる請求項４記載の化合物。
【請求項９】
(＋)−６−｛５−[４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オンと称する請求項４記載の化合物。
【請求項１０】
(−)−６−｛５−[４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オンと称する請求項４記載の化合物。
【請求項１１】
下記式Ｖ〜XV
【化１０】
2004516295.tif 000010
【化１１】
2004516295.tif 000011
（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒであり、ここで、Ｒは水素、アルキル又は置換されたアルキルであり；そして
＊は、Ｒ、Ｓ又はそれらの混合物を示すキラル中心を意味する）
のいずれかの請求項１記載の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩の治療上有効な量を、希釈剤、担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項１３】
(＋)−６−｛５−[４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オン；及び
(−)−６−｛５−[４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イルメチル]−４,５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル｝−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−３−オンからなる群より選ばれる化合物の治療上有効な量を含む請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物又はその医薬上許容しうる塩を含有する、ヒトを含む哺乳動物における、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体サブタイプの選択的な遮断に反応する疾患の治療剤。
【請求項１５】
疾患が、卒中、脳虚血、中枢神経系障害、うつ病、精神的外傷、低血糖、パーキンソン病を含む神経変性障害、不安、片頭痛、痙攣、アミノグリコシド抗生物質誘発性聴力障害、精神病、緑内障、ＣＭＶ網膜炎、オピオイド耐性又は禁断症状、慢性の疼痛、神経障害性疼痛又は外科的な疼痛を包む疼痛及び尿失禁から選ばれる、請求項１４記載の治療剤。