【手続補正書】
【提出日】平成16年12月15日(2004.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2004524308.tif 000001
［式中、
mは、2〜8の整数であり;
nは、3〜11の整数であり;
但し、m+nは5〜19であり;
R1は、-XSO2NR6R7（ここで、Xは、-(CH2)p-又はC2-6アルケニレンであり; R6及びR7は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C(O)NR8R9、フェニル、及びフェニル(C1-4アルキル)-から選択されるか、又はR6及びR7が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5-、6-、又は7-員含窒素環を形成し、そしてR6及びR7は、それぞれ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ置換C1-6アルコキシ、-CO2R8、-SO2NR8R9、-CONR8R9、-NR8C(O)R9、又は5-、6-若しくは7-員複素環基から選択される1又は2個の基により任意に置換されていてもよく; R8及びR9は、独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、及びフェニル(C1-4アルキル)-から選択され; そして、
pは、0〜6の整数である。）であり；
R2及びR3は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、フェニル、及びC1-6ハロアルキルから選択され; そして、
R4及びR5は、独立して、水素及びC1-4アルキルから選択される。但し、R4及びR5中の炭素原子の総数は4を越えない。］
の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
基R1が-O-(CH2)n- 結合に対してメタ位に結合している、請求項１に記載の式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項３】
基R1が-SO2NR6R7(ここで、R6及びR7は、独立して、水素及びC1-6アルキルから選択される)で表される、請求項1又は請求項2に記載の式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項４】
R1が-SO2NH2である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項５】
R4及びR5が両方とも水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項６】
mが5又は6であり、nが3又は4であるため、m+nが8、9又は10となる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項７】
式(Ia)：
【化２】
2004524308.tif 000002
［式中、R1は式(I)について請求項１で定義したとおりである。］
の化合物又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項８】
R1が-SO2NR6R7(ここで、R6及びR7は、独立して、水素及びC1-6アルキルから選択される)で表される、請求項7に記載の式(Ia)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項９】
R1が-SO2NH2である、請求項7又は8に記載の式(Ia)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１０】
R1が-O-(CH2)4-結合に対してメタ位に結合している、請求項7〜9のいずれか1項に記載の式(Ia)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１１】
式(Ib)：
【化３】
2004524308.tif 000003
［式中、R1は式(I)について請求項１で定義したとおりである。］
の化合物又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１２】
R1が-SO2NR6R7(ここで、R6及びR7は、独立して、水素及びC1-6アルキルから選択される)で表される、請求項11に記載の式(Ib)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１３】
R1が-SO2NH2である、請求項11又は12に記載の式(Ib)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１４】
R1が-O-(CH2)3-結合に対してメタ位に結合している、請求項11〜13のいずれか1項に記載の式(Ia)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１５】
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドである式(I)若しくは(Ia)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１６】
3-(4-{[6-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドである式(I)若しくは(Ia)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１７】
3-(4-{[6-({(2R/S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミドである式(I)若しくは(Ia)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１８】
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミドである式(I)若しくは(Ib)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項１９】
3-(3-{[7-({(2S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミドである式(I)若しくは(Ib)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２０】
3-(3-{[7-({(2R/S)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミドである式(I)若しくは(Ib)の化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２１】
塩及び溶媒和物が薬学的に許容される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、 桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、4-メトキシ安息香酸、2-又は4-ヒドロキシ安息香酸、4-クロロ安息香酸及び4-フェニル安息香酸から選択される薬学的に許容される酸とで形成される塩の形態である請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項２３】
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド 桂皮酸塩である、請求項15に記載の化合物。
【請求項２４】
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド 1-ヒドロキシナフトエ酸塩である、請求項15に記載の化合物。
【請求項２５】
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド 4-フェニル安息香酸塩である、請求項15に記載の化合物。
【請求項２６】
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド トリフェニル酢酸塩である、請求項15に記載の化合物。
【請求項２７】
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド 4-メチル桂皮酸塩である、請求項15に記載の化合物。
【請求項２８】
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド 4-メトキシ桂皮酸塩である、請求項15に記載の化合物。
【請求項２９】
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド 3-(2-ナフタレニル)-2-プロパン酸塩である、請求項15に記載の化合物。
【請求項３０】
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド (E)-3-(ナフタレン-2-イル)-2-プロペン酸塩である、請求項18に記載の化合物。
【請求項３１】
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド 4-フェニル安息香酸塩である、請求項18に記載の化合物。
【請求項３２】
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド トリフェニル酢酸塩である、請求項18に記載の化合物。
【請求項３３】
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド 4-フェニル桂皮酸塩である、請求項18に記載の化合物。
【請求項３４】
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド スルファミン酸塩である、請求項18に記載の化合物。
【請求項３５】
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド スルファニル酸塩である、請求項18に記載の化合物。
【請求項３６】
医学治療で使用するための請求項1〜35のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体。
【請求項３７】
請求項1〜35のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、任意に1つ以上の他の治療成分とを含む医薬製剤。
【請求項３８】
請求項1〜35のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と1つ以上の他の治療成分とを含む組合せ。
【請求項３９】
前記他の治療成分が、PDE4阻害剤又は抗コリン剤又は副腎皮質ステロイドである請求項38記載の組合せ。
【請求項４０】
請求項1〜35のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルとを含む請求項38に記載の組合せ。
【請求項４１】
式(I)の化合物が、3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項40に記載の組合せ。
【請求項４２】
式(I)の化合物が、3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル]フェニル}エチル)-アミノ]ヘプチル}オキシ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項40に記載の組合せ。
【請求項４３】
請求項1〜35のいずれか１項に記載の式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体と、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-17α-[(4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボニル)オキシ]-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステルとを含む請求項38に記載の組合せ。
【請求項４４】
式(I)の化合物が、3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項43に記載の組合せ。
【請求項４５】
式(I)の化合物が、3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル]フェニル}エチル)-アミノ]ヘプチル}オキシ)プロピル)ベンゼンスルホンアミド、又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体である、請求項43に記載の組合せ。
【請求項４６】
選択的β2-アドレナリン受容体アゴニストが必要とされる臨床的症状の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項1〜35のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能的な誘導体の使用。
【請求項４７】
請求項1〜35のいずれか1項に記載の式(I)、(Ia)若しくは(Ib)の化合物又はその塩、溶媒和物、若しくは生理学的に機能的な誘導体の製造方法であって：
(a) 例えば式(II)：
【化４】
2004524308.tif 000004
［式中、R1、R2、R3、R4、R5、m、及びnは式(I)、(Ia)又は(Ib)の化合物について定義したとおりであり、そして、R8、R9、及びR10はそれぞれ独立して水素か又は保護基のいずれかである。但し、R8、R9、及びR10の少なくとも１つは保護基である。またR14は水素又は保護基のいずれかである。］
の保護された中間体又はその塩若しくは溶媒和物の脱保護；又は
(b) 式(XII)：
【化５】
2004524308.tif 000005
［式中、R8とR9とR10とはそれぞれ独立して水素か又は保護基かのいずれかであり、R14は水素又は保護基のいずれかである。］
のアミンの、式(XIII)：
【化６】
2004524308.tif 000006
［式中、R1、R2、R3、R4、R5、m、及びnは式(I)又は(Ia)の化合物について定義したとおりであり、そして、L2は脱離基である。］
の化合物を用いるアルキル化；又は
(c) 式(XVII)：
【化７】
2004524308.tif 000007
［式中、R8、R9及びR14は上記定義のとおりであり、L4は脱離基である。］
の化合物と、式(XVIII):
【化８】
2004524308.tif 000008
［式中、R1〜R5、R10、m及びnは上記定義のとおりである。］
のアミンとを反応させる；又は、
(d) 式(IIa):
【化９】
2004524308.tif 000009
［式中、R1-R5、R8、R9、m及びnは上記定義のとおりであり、R15はキラル補助基である。］
の化合物からキラル補助基を除去し；
次いで、以下の工程を任意の順序で行う：
(i) 場合により、任意の保護基を除去する；
(ii) 場合により、エナンチオマー混合物からエナンチオマーを分離する；
(iii)場合により、該生成物をその対応する塩、溶媒和物、又は生理学的に機能的な誘導体へ変換する；
ことを含む前記製造方法。
【請求項４８】
式(II)、(III)及び(IV)の中間体から選択される新規な中間体。
【化１０】
2004524308.tif 000010
【化１１】
2004524308.tif 000011
【化１２】
2004524308.tif 000012
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R14、m、及びnは、請求項47で定義されたとおりであり、R11及びR12は、独立して、水素、C1-6アルキル又はアリールから選択される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６２】
(ii) 1-ヒドロキシナフトエ酸塩
上で示したのと類似の方法を用いて製造し、メタノール/水から単離して標題の化合物を白色固体として得た。mp 60-69℃, δ (CD3OD)  8.28 (1H, d, J 8.2Hz), 7.85 (1H, d, J 8.8Hz), 7.72 (3H, m), 7.48 (1H, m), 7.39 (4H, m), 7.19 (1H, d, J 8.8Hz), 7.16 (1H, d, J 8.2Hz), 6.78 (1H, d, J 8.2Hz), 4.88 (1H, m), 4.65 (2H, s), 3.35 (4H, m), 3.10 (2H, m) 2.99 (2H, m), 2.66 (2H, t, J 7.5Hz) 1.65 (4H, m), 1.51 (4H, m), 1.34 (4H, m)。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７４】
実施例 48:
(i) 3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド (E)-3-(ナフタレン-2-イル)-2-プロペン酸塩
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド(1g)を、室温で攪拌しながらエタノール (6ml)にとり、(E)-3-(ナフタレン-2-イル)-2-プロペン酸(0.39g)を添加した。該混合物を約60℃で、溶液が形成されるまで加熱した。溶液を室温に冷却し、標題の化合物の種結晶を添加した。該混合物を65時間熟成し、生成物をろ過して、エタノール (1ml)で洗浄し、乾燥して標題の化合物 (1.05g)を得た。M Pt. = 135℃ - 146℃。
δ (MeOH - d4) 7.95 (1H, s), 7.87 (3H, m), 7.75 (3H, m), 7.60 (1H, d, J 16Hz), 7.45 (5H, m), 7.40 (1H, m), 6.8 (1H, d, J 8Hz), 6.65 (1H, d, J 16Hz), 4.9 (1H, m), 4.65 (2H, s), 3.4 (4H, m), 3.12 (2H, m), 3.05 (2H, br t, J 8Hz), 2.75 (2H, t, J 8Hz), 1.87 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.40 (6H, m)。