【手続補正書】
【提出日】平成16年12月20日(2004.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  次式のピペラジンＮＯＮＯエート誘導体の金属錯体。
【化１】
2004518757.tif 000001
［上式で、
ａ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
水素、またはヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、カルボキシ、カルボ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオから選択される１〜２個の基で置換されていてもよい直鎖または分枝（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
あるいは、
ｂ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって以下の基の１つ、すなわち、
＝ＣＲ３−アリール（Ｒ３は水素、またはヒドロキシ、カルボキシ、アリールから選択される１〜２個の基で置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分枝鎖アルキルである）を表し、
ｎは、２〜４の整数、好ましくは２または３を表し、
Ｍ＋は、遷移金属または亜鉛の陽イオンを表し、
ｘは、１〜３の整数であり、遷移金属または亜鉛の、その安定な酸化状態に対する陽イオンの電荷数を表し、
Ａ−は、ＮＯＮＯエート金属錯体と安定な塩を形成する無機または有機陰イオンを表し、
ｙは、１〜３の整数であり、陰イオンの電荷数を表し、
ｍは、０を含む整数または分数であり、ＮＯＮＯエート金属錯体の陽イオンの電荷をバランスするのに必要な陰イオンの数を表し、次式によってｘ、ｙ、ｋ、およびｗの値と関係付けられ、
【数１】
2004518757.tif 000002
ｗは、ＮＯＮＯエートリガンド基質に存在する、可能な別の陰イオン電荷数であり、ｋは、可能な別の陽イオン電荷数である。］
【請求項２】  陽イオンがＺｎ２＋、ＴｉＯ２＋、ＶＯ２＋、Ｃｒ３＋、Ｍｎ２＋、Ｆｅ３＋、Ｃｏ３＋、Ｎｉ２＋、Ｃｕ２＋、Ｐｄ２＋、Ｒｕ３＋、Ｐｔ２＋、およびＡｕ３＋から選択される、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項３】  ｍの値が０であり、あるいはｍの値が０以外の場合、陰イオン［Ａｙ−］が塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、ムチン酸、樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸から選択される酸から誘導される陰イオンである、請求項１および２のいずれか一項に記載の金属錯体。
【請求項４】  Ｒ１およびＲ２がどちらも水素を表すか、または一緒になってＲ３が水素である＝ＣＲ３−アリール基を表し、「アリール」という用語は、好ましくはイオン化された陰イオン型のヒドロキシまたはメルカプト基で置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環、あるいは窒素原子上を（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で、また炭素環部分をオキソまたはチオオキソ基で置換されていてもよい、一部水素化されたピリジン環を表し、ｎは、数字２または３、好ましくは２を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の金属錯体。
【請求項５】  Ｒ１およびＲ２がどちらも水素を表すか、または一緒になって以下の基
【化２】
2004518757.tif 000003
を表し、陽イオンＭｘ＋がＣｕ２＋およびＮｉ２＋から選択される、請求項４に記載の金属錯体。
【請求項６】  以下の式の化合物から選択される、請求項５に記載の金属錯体。
【化３】
2004518757.tif 000004
【請求項７】  次式のリガンド
【化４】
2004518757.tif 000005
［式中、ｎ、Ｒ１およびＲ２は請求項１の式（Ｉ）におけるのと同じ意味を持つ］の化学量論量を遷移金属または亜鉛の塩と、不活性な有機溶媒中、当量のアルカリ性塩基の存在下で反応させることを含む、請求項１の式（Ｉ）のピペラジンＮＯＮＯエートの金属錯体を調製する方法。
【請求項８】  式（ＩＩＩ）の４−（ヒドロキシニトロソアミノ）−１−（ω−アミノアルキル）ピペラジン
【化５】
2004518757.tif 000006
［式中、ｎは請求項１の式（Ｉ）におけるのと同じ意味を持つ］の化学量論量を、式Ｏ＝ＣＲ３−アリール（Ｒ３は請求項１におけるのと同じ意味を持つ）のカルボニル化合物、および遷移金属または亜鉛の塩と、不活性な有機溶媒中、当量のアルカリ性塩基の存在下で反応させることを含む、請求項１の式（Ｉ）［式中、Ｒ１およびＲ２はｂ）群の意味を持ち、他の全ての記号は請求項１におけるのと同じ意味を持つ］のピペラジンＮＯＮＯエートの金属錯体を調製する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】  不活性な有機溶媒がエタノールまたはメタノールであり、反応が周囲温度またはより低い温度で実施される、請求項７および８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】  医薬品として使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載のピペラジンＮＯＮＯエート誘導体の金属錯体。
【請求項１１】  心臓血管系、女性の生殖系、男性の生殖系、中枢神経系、炎症性プロセス、内臓機能、皮膚系、および／または腫瘍の増大あるいは拡散に関連する疾患および／または機能不全の治療用医薬品を調製するための、請求項１から６のいずれか一項に記載のピペラジンＮＯＮＯエート。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
【化６】
2004518757.tif 000007
［上式で、
ａ）Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、
水素、またはヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルチオ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、カルボキシ、カルボ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオから選択される１〜２個の基で置換されていてもよい直鎖または分枝（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
あるいは、
ｂ）Ｒ１およびＲ２は、一緒になって以下の基の１つ、すなわち、
＝ＣＲ３−アリール（Ｒ３は水素、またはヒドロキシ、カルボキシ、アリールから選択される１〜２個の基で置換されていてもよい直鎖または分枝（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである）を表し、
ｎは、２〜４の整数、好ましくは２または３を表し、
Ｍ＋は、遷移金属または亜鉛の陽イオンを表し、
ｘは、１〜３の整数であり、遷移金属または亜鉛の、その安定酸化状態に対する陽イオンの電荷数を表し、
Ａ−は、ＮＯＮＯエート金属錯体と安定な塩を形成する無機または有機陰イオンを表し、
ｙは、１〜３の整数であり、陰イオンの電荷数を表し、
ｍは、０を含む整数または分数であり、ＮＯＮＯエート金属錯体の陽イオンの電荷をバランスするのに必要な陰イオンの数を表し、次式によってｘ、ｙ、ｋ、およびｗの値と関係付けられ、
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
【化７】
2004518757.tif 000008
上式で、
Ｒ１＝Ｒ２＝水素であり、Ｍｘ＋＝Ｃｕ２＋であり、Ａｙ−＝ＣｌＯ４−であり、（ｘ＋ｋ）＝２であり、（ｌ＋ｗ）＝１であり、ｙ＝１であり、ｍ＝１である。
＊［Ｎｉ（ＳａｌＰｉｐＮＯＮＯ）］として同定され、一般式（Ｉ）に対応する、ニッケル（ＩＩ）のサリチルアルデヒドと４−（ヒドロキシニトロソアミノ）−１−ピペラジンエタンアミンから形成したシッフ塩基の２価陰イオンとの錯体。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
【化８】
2004518757.tif 000009
上式で、
Ｒ１＋Ｒ２＝［＝ＣＨ−（２−（−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）］であり、Ｍｘ＋＝Ｎｉ２＋であり、（ｘ＋ｋ）＝２であり、（ｌ＋ｗ）＝２であり、ｍ＝０である。
＊［Ｃｕ（ＰｉｔＰｉｐＮＯＮＯ）］［ＣｌＯ４］として同定され、一般式（Ｉ）に対応し、パークロレートを対イオンとする、銅（ＩＩ）の３−ホルミル−１−イソプロピル−２（１Ｈ）−ピリジンチオンを４−（ヒドロキシニトロソアミノ）−１−ピペラジンエタンアミンと縮合して誘導したシッフ塩基の陰イオンとの錯体。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
【化９】
2004518757.tif 000010
上式で、
Ｒ１＋Ｒ２＝［＝ＣＨ−（１−（２−プロピル）−２（１Ｈ）−チオオキソ−３−ピリジル）］であり、Ｍｘ＋＝Ｃｕ２＋であり、Ａｙ−＝ＣｌＯ４−であり、（ｘ＋ｋ）＝２であり、（ｌ＋ｗ）＝１であり、ｙ＝１であり、ｍ＝１である。
＊［Ｎｉ（ＰｉａＰｉｐＮＯＮＯ）］［ＣＬＯ４］として同定され、一般式（Ｉ）に対応し、パークロレートを対イオンとする、ニッケル（ＩＩ）の２−ホルミルピリジンを４−（ヒドロキシニトロソアミノ）−１−ピペラジンエタンアミンと縮合して誘導したシッフ塩基の陰イオンとの錯体。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
【化１０】
2004518757.tif 000011
上式で、
Ｒ１＋Ｒ２＝［＝ＣＨ−（２−ピリジル）］であり、Ｍｘ＋＝Ｎｉ２＋であり、Ａｙ−＝ＣｌＯ４−であり、（ｘ＋ｋ）＝２であり、（ｌ＋ｗ）＝１であり、ｙ＝１であり、ｍ＝１である。