(57)【要約】  アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び難水溶性薬物を含む難水溶性薬物の溶解性を少なくとも３０分間維持する医薬組成物を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び難水溶性薬物を含む難水溶性薬物の溶解性を少なくとも３０分間維持する医薬組成物。
【請求項２】
難水溶性薬物が非晶質体である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
難水溶性薬物が固体分散体である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
難水溶性薬物が有機溶媒、界面活性剤、油性基材、又はこれら１種もしくは２種以上が混合された溶剤に溶解された請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
難水溶性薬物がタクロリムスである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
難水溶性薬物の再析出を抑制する医薬組成物を製造するための、酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの使用。
【請求項７】
難水溶性薬物が、可溶化した薬物である請求項６に記載の酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの使用。
【請求項８】
酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥによる難水溶性薬物の溶解方法。
【請求項９】
酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを用いた難水溶性薬物の再析出抑制方法。
【請求項１０】
（１）溶出試験液に、酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを添加し、更に可溶化した難水溶性薬物、又は溶解した難水溶性薬物を添加し、溶出試験を行うとき、又は、
（２）溶出試験液に、酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、難水溶性薬物を含む固体分散体を添加し、溶出試験を行うとき、
難水溶性薬物の最大溶出率を少なくとも３０分間９０−１００％の間に維持する方法。
【請求項１１】
酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを、以下（１）乃至（３）のいずれかの方法により調製し、更に可溶化した難水溶性薬物、又は溶解した難水溶性薬物に配合する、難水溶性薬物の溶解性及び／又は溶解状態を少なくとも３０分間維持する医薬組成物の製造方法。
（１）酸性物質及びアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを水又は溶媒に溶解した後、該液を噴霧乾燥する、
（２）酸性物質及びアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを水又は溶媒に溶解した後、該液を凍結乾燥する、
（３）酸性物質及びアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを水又は溶媒に溶解した後、溶媒もしくは水を留去して乾燥する
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
（１）難水溶性薬物、及び
（２）酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、
を含み、難水溶性薬物の溶解性を少なくとも３０分間維持することを特徴とする医薬組成物、及び
可溶化した難水溶性薬物の再析出を抑制する医薬組成物を製造するための、酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの使用、
に関する。
【背景技術】
【０００２】
難水溶性薬物は、水への溶解度が低いことから通常ヒトにおける吸収性が低い。そこで有機溶媒や界面活性剤、油などを用いた可溶化、非晶質化（固体分散体）、ナノ粒子化など、さまざまな手法を用いて難水溶性薬物の可溶化が試みられている。【０００３】
有機溶媒を用いた可溶化は主に注射剤に用いられており、エタノールやプロピレングリコールなどの溶剤が代表的である。界面活性剤や油などを用いた可溶化は、油性製剤、液剤、ソフトカプセル製剤などが代表的である。ナノ粒子化技術は、難水溶性薬物を高分子や界面活性剤存在下、乾式もしくは湿式粉砕することで難水溶性薬物の粒子サイズをサブミクロンサイズまで粉砕する。その結果、難水溶性薬物の表面積を増加させることで難水溶性薬物の溶解速度を向上させる技術である。【０００４】
非晶質化技術の代表例である固体分散体技術は、難水溶性薬物と高分子基剤を溶媒に溶解後噴霧乾燥する方法、もしくは加熱処理を行い難水溶性薬物を高分子基剤中に溶解させる方法（溶融、エクストルーダー）などを用いて調製される。非晶質化した難水溶性薬物は結晶形態に比べて速く溶解することができ、一時的に高い溶解状態（過飽和状態）を達成する。【０００５】
例えば、特許文献１には、粉末状態での薬物の結晶化を防ぐためにメタクリル酸コポリマーＳ、Ｌ、或いはアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ等の水不溶性イオン性高分子を担体として用いた固体分散体が開示されている。【０００６】
しかしながら、上記のいずれの方法も、水溶液中で一時的に薬物の過飽和を達成するものであり、時間経過に伴い難水溶性薬物が再析出し溶解度が低下する。また、結晶化しやすい難水溶性薬物は溶解直後に再析出するため、過飽和度も低く、溶解性改善効果に乏しい点で改善の余地がある。【０００７】
一方、固体分散体による薬物の溶解性の改善と共に、溶解後の薬物濃度を向上する技術として、濃度向上性ポリマーによる溶解度改善技術が開示されている（特許文献２）。本技術で濃度向上性ポリマーとして用いている高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、再析出を抑制する効果が弱い点で更なる改善が望まれる。【０００８】
また、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥとアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを組み合わせた溶融技術が報告されている（非特許文献１）。本発明は、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥとアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの組合せにより難水溶性薬物の再析出を抑制する効果を達成するものである。しかしながら、本技術による薬物溶解度の向上は、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーによるものであり、溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥに難水溶性薬物の再析出を抑制する効果があることの記載は一切されていない。【０００９】
また、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質による薬物の吸収改善技術が報告されている（特許文献３）。本発明は消化管粘膜及び／又は粘液層に存在する物質と薬物との相互作用を抑制させることにより薬物の吸収性を向上させる技術であり、酸性物質を均一に配合することにより溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥに難水溶性薬物の再析出を抑制する効果があることの記載も示唆も一切されていない。【００１０】
従って、一時的に難水溶性薬物の溶解性を向上するのではなく、溶解した難水溶性薬物の再析出を抑制することにより、長時間に亘り向上した溶解性を維持し、消化管からの吸収も効率的に行われる簡便な技術が望まれている。【００１１】
【特許文献１】特開２０００−９５７０８号公報
【特許文献２】特表２００５−５００３１３号公報
【特許文献３】ＷＯ０２／０５７８６号パンフレット
【非特許文献１】キャスリン  ノレンバーガー（デグサ  ファーマポリマーズ、ダームシュタット  ジャーマニィ）ら、「インクリージング  ザ  ソリュビリティ  オブ  フェロジピン  バイ  プリペアリング  ソリッド  ディスパージョンズ  ウィズ  メルト  エクストルージョン」2006、No.1240、Controlled release society（KathrinNollenberger（Degussa、 Pharma Polymers、 Darmstadt、 Germany）et al.，「Increasingthe solubility of Felodipine by preparing solid dispersions with melt extrusion」、2006、No.1240、Controlledrelease society）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、各種可溶化処理により水溶液中において過飽和状態を達成した難水溶性薬物の再析出を抑制し、向上した溶解性を維持することである。また、更には難水溶性薬物投与時の吸収のバラツキを減少し、十分な吸収性を維持することである。【００１３】
本発明者らは、難水溶性薬物の吸収性を改善することを目的として、可溶化処理の検討、並びに可溶化した難水溶性薬物の再析出抑制、及び水溶液中における過飽和状態を維持する検討を行った。従来から固体分散体の基剤として用いられているヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ等を用い固体分散体を調製したところ、何れの固体分散体の基剤を用いた場合においても難水溶性薬物の溶解性の改善は達成されたものの、過飽和状態の長時間に亘る維持は認められなかった。【００１４】
一方、胃溶性基剤であるため通常は酸と共に用いられることのないアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥに酸を添加して溶解した液を、薬物の吸収部位である消化管上部におけるｐＨである中性付近の溶出液に添加したところ、難水溶性薬物の溶解状態を維持し、高い溶解性を長時間に亘り安定に維持することを知見した。そこで、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥに酸を添加して溶解した後、噴霧乾燥、又は凍結乾燥して溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを用い調製した難水溶性薬物の固体分散体の溶解状態の維持効果を更に検討したところ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた固体分散体の６０倍程度の高い溶解度を２４時間に亘り維持することを見い出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、本発明は、
１．アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ及び難水溶性薬物を含む難水溶性薬物の溶解性を少なくとも３０分間維持する医薬組成物、
２．難水溶性薬物が非晶質体である上記１に記載の医薬組成物、
３．難水溶性薬物が固体分散体である上記１に記載の医薬組成物。
４．難水溶性薬物が有機溶媒、界面活性剤、油性基材、又はこれら１種もしくは２種以上が混合された溶剤に溶解された上記１に記載の医薬組成物、
５．難水溶性薬物がタクロリムスである上記１に記載の医薬組成物、
６．難水溶性薬物の再析出を抑制する医薬組成物を製造するための、酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの使用、
７．難水溶性薬物が、可溶化した薬物である上記６に記載の酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの使用、
８．酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥによる難水溶性薬物の溶解方法。
９．酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを用いた難水溶性薬物の再析出抑制方法、
１０．（１）溶出試験液に、酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを添加し、更に可溶化した難水溶性薬物、又は溶解した難水溶性薬物を添加し、溶出試験を行うとき、又は、
（２）溶出試験液に、酸性物質を均一に配合して溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、難水溶性薬物を含む固体分散体を添加し、溶出試験を行うとき、
難水溶性薬物の最大溶出率を少なくとも３０分間９０−１００％の間に維持する方法、
１１．酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを、以下（１）乃至（３）のいずれかの方法により調製し、更に可溶化した難水溶性薬物、又は溶解した難水溶性薬物に配合する、難水溶性薬物の溶解性及び／又は溶解状態を少なくとも３０分間維持する医薬組成物の製造方法、
（１）酸性物質及びアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを水又は溶媒に溶解した後、該液を噴霧乾燥する、
（２）酸性物質及びアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを水又は溶媒に溶解した後、該液を凍結乾燥する、
（３）酸性物質及びアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを水又は溶媒に溶解した後、溶媒もしくは水を留去して乾燥する
に関する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、各種可溶化手法により溶解性を改善した難水溶性薬物と、酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを含有する組成物を用いることによって、可溶化した難水溶性薬物の溶液中における再析出を抑制することにより、難水溶性薬物の溶解性の向上、及び難水溶性薬物の消化管からの吸収性の向上を可能にしたものである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】試験例１における化合物Ａの再析出試験の結果を示すグラフである。
【図２】試験例２における化合物Ａの再析出試験の結果を示すグラフである。
【図３】試験例３における化合物Ａの再析出試験の結果を示すグラフである。
【図４】試験例４における化合物Ａの再析出試験の結果を示すグラフである。
【図５】試験例５における化合物Ｂの再析出試験の結果を示すグラフである。
【図６】試験例６におけるタクロリムスの再析出試験の結果を示すグラフである。
【図７】試験例７における化合物Ａの再析出試験の結果を示すグラフである。
【図８】試験例１０におけるタクロリムスのラットでの吸収性を示すグラフである。
【図９】試験例１１におけるタクロリムスのイヌでの吸収性を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明における難水溶性薬物の溶解性は、例えば、以下の方法によって測定することができる。
薬物の溶解性の測定方法としては、一般的な手法として薬物のＵＶ吸収スペクトルによる溶解度測定方法が挙げられる。薬物の溶解度と薬物固有の吸収波長における吸光度は比例関係にあるため、吸光度から溶解度を算出することができる。例えば、溶液をセルに添加して吸光度を測定する方法や高速液体クロマトグラフィーを用いて測定する方法などが挙げられる。【００１９】
また、薬物の溶解性の維持については、溶出試験機を用いてその溶解度を経時的に測ることで測定することができる。例えば、日局溶出試験法第２法（パドル法）を用いて、パドル回転速度５０ｒｐｍ、３７℃恒温下の条件で試験することで測定が可能である。具体的には、予め各種添加剤５０ｍｇを溶解した第１５改正日本薬局方崩壊試験法崩壊試験第２液５００ｍＬに有機溶媒を用いて溶解した薬物溶液を投入し、一定時間毎にサンプリング後、上述のように薬物吸収波長を測定することで薬物の溶解性の維持を測定することができる。
また、日本薬局方の代わりに、米国薬局方、欧州薬局方等の各種、各国の薬局方に記載の日本薬局方溶出試験法に類似の試験方法を採用することが可能である。【００２０】
本発明における溶解性の改善、又は再析出防止とは、難水溶性薬物の溶解度の向上及びその溶解状態を長時間に亘り維持することを言う。長時間とは、以下の難水溶性薬物の溶解性の維持の時間と同じ意味で用いられる。【００２１】
本発明における難水溶性薬物の溶解性を少なくとも３０分間維持するとは、上記例示の試験法で溶解性を測定したとき、最大溶出率を示す時間を基準として難水溶性薬物の溶解性が３０分間以上維持することを意味する。当該維持時間は、３０分間以上であれば特に制限されないが、例えば、難水溶性薬物の再析出開始時間が１時間以上、又は２時間以上であることが好ましく、更に１２時間以上であることがより好ましい態様である。ここで、維持するとは、溶解性が低下しないことを意味するが、その程度は難水溶性薬物の溶解度や濃度により変わり得るため、難水溶性薬物に応じて設定すべきであり、一概には規定すべきではないが、例えば本願発明において例示するならば、溶出試験で難水溶性薬物の溶解性を測定するときには、難水溶性薬物の最大溶出率を基準として、その最大溶出率の５０％より低い溶出率まで低下しないことを維持するということができる。また、この値は、８０％であることが好ましく、更には９０％であることがより好ましい。【００２２】
また、本発明の酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを含まない状態、又は含まない組成物において、難水溶性薬物の溶解性を測定した場合、溶出率の低下を認める。本願発明の「難水溶性薬物の溶解性を少なくとも３０分間維持する」には、その低下を始めた時間に対して少なくとも３０分間以上、上記の溶解性の維持が認められることも含まれる。【００２３】
また、本発明において再析出を抑制するとは、上述の難水溶性薬物の溶解性を維持することと同義で用いられる。【００２４】
本発明における難水溶性薬物とは、水への溶解性が低い薬物を意味する。治療学的に有効な活性成分、あるいは予防学的に有効な活性成分であれば制限的に解釈されるべきではないが、例えば、水への溶解度が１，０００μｇ／ｍＬ以下、好ましくは１００μｇ／ｍＬ以下、更に好ましくは１０μｇ／ｍＬ以下、より更に好ましくは１μｇ／ｍＬ以下である薬物を挙げることができる。かかる薬物として、例えば、硝酸イソソルビド、ニフェジピン、フェロジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸インデノロール、フロセミド、スピロノラクトン、硝酸グアネチジン、レセルピン、塩酸アモスラロール、リシノプリル、メトプロロール、ピロカルピン等の循環器官用薬、インドメタシン、ケトプロフェン等の抗炎症剤、ヒドロコルチゾン、ダナゾール、プレドニゾロン等のステロイド、ナプロキセン等の鎮痛剤、カルバマゼピン等の抗痙攣剤、ケトコナゾール等の抗感染症剤、タクロリムス、シクロスポリン等の免疫抑制剤、塩酸タムスロシン等のＢＰＨ（Benign Prostatic Hyperplasia）治療剤、テオフィリン等の抗喘息剤、ベラプロストナトリウム等プロスタグランジンＩ誘導体の末梢循環改善剤、抗血栓剤、降圧剤、心不全治療剤、糖尿病の各種合併症の治療剤、消化性潰瘍治療剤、皮膚潰瘍治療剤、高脂血症治療剤等が挙げられる。【００２５】
これらの種々薬物の中でもとりわけ、タクロリムス、N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide（以下、化合物Ａと記載する）、1,4,5,6-テトラヒドロイミダゾ[4,5-d]ベンゾアゼピン誘導体又はその塩（以下、化合物Ｂと記載する）を好ましい例として選択することができる。タクロリムスは、１９８４年にアステラス製薬（旧藤沢薬品工業株式会社）探索研究所で発見されたマクロライド系免疫抑制剤である。タクロリムスは水への溶解度が１μｇ／ｍＬ以下の難水溶性薬物であり、本発明の技術を適用することで良好な吸収性を得ることが可能である。【００２６】
薬物は、フリー体又は製薬的に許容され得る塩のいずれをも用いることができる。また、薬物は、１種又は２種以上組合せて用いることもできる。かかる薬物に対する酸を用いて溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの添加比率としては、難水溶性薬物の溶解性及び／又は溶解状態を長時間に亘り維持する量であれば特に制限されない。例えば難水溶性薬物がタクロリムスである場合、タクロリムスに対する溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの添加量が等量以上であり、好ましくは３倍量以上であり、より好ましくは５倍量以上である。【００２７】
本発明の難水溶性薬物には、溶剤に溶解した難水溶性薬物、種々可溶化処理を施した難水溶性薬物等が含まれる。可溶化処理の具体的な方法として、結晶性ナノ粒子とする方法、固体分散体とする方法等を挙げることができる。
本発明における結晶性ナノ粒子とは、溶解速度を向上させるため、１μｍ以下、好ましくは３００ｎｍ以下のサイズにまで粉砕等を施した結晶性の微粒子を意味する。一般的な結晶性ナノ粒子の調製方法としては、高分子及び／又は界面活性剤を溶解させた水溶液中に難水溶性薬物を分散させ、この難水溶性薬物分散液を湿式粉砕機にて粉砕し、難水溶性薬物を１００〜３００ｎｍ程度の粒子として得る方法を挙げることができる。粉砕機としては、ジルコニアビーズやポリスチレンビーズを用いたビーズミルを選択することができる。この他に粉砕媒体を用いない高圧ホモジナイザーなども挙げられる。また、難水溶性薬物を高分子及び／又は界面活性剤と共に乾式混合粉砕することによりナノサイズの粒子として得る方法を選択することが可能である。【００２８】
本発明における固体分散体は、非晶質状態の難水溶性薬物が適当な担体中に担持されている状態を意味する。一般に、難水溶性薬物を有機溶媒に溶解、担体を溶解あるいは分散させる。その後溶媒を除去することにより調製することが可能である。通常、担体としては、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール、あるいはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの高分子が選択される。また、酸により溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを用いることも可能である。【００２９】
本発明における溶媒を除去する方法としては、加温や噴霧乾燥法（スプレードライ法）、溶融法、凍結乾燥、湿式混練法などを挙げることができる。また、乾式の混合粉砕などにより、有機溶媒を用いずに難水溶性薬物を非晶質化し、固体分散体を調製することも可能である。【００３０】
本発明で用いられる噴霧乾燥法（スプレードライ法）とは、難水溶性薬物と高分子等の担体を用いて溶解させた溶液を、スプレードライヤーや流動層造粒機等の装置を用いて噴霧乾燥する方法を意味する。有機溶媒を瞬時に揮発させることで難水溶性薬物を高分子等の担体中に非晶質の状態で分散した粉末として得ることが可能である。【００３１】
本発明で用いられる溶融法とは、高分子、ワックス等の基剤に熱をかけて溶解し、そこに難水溶性薬物を添加し、基剤中に難水溶性薬物を溶解、冷却固化させる方法を意味する。難水溶性薬物を基剤中に非晶質の状態で分散した粉末を得ることが可能である。本工程を行う機器としては2軸エクストルーダーなどを挙げることができる。【００３２】
本発明で用いられる凍結乾燥法とは、難水溶性薬物、各種添加剤を溶解させた溶液を凍結させ、減圧乾燥等の処理により溶液を揮発させることにより除去する方法を意味する。溶液を揮発させることで難水溶性薬物を高分子等の担体中に非晶質の状態で分散した粉末として得ることが可能である。【００３３】
本発明で用いられる湿式混練法とは、難水溶性薬物を有機溶媒等に溶解し、高分子などの担体に添加後混練し、更に溶媒を除去することにより固体分散体を調製する方法である。この方法では、通常、不溶性担体が用いられることが多い。溶媒除去方法としては、通風乾燥、あるいは減圧乾燥などの手法を取ることができる。【００３４】
本発明で用いる乾式混合粉砕法とは、難水溶性薬物を高分子及び／又は各種粉砕助剤（糖、無機物など）の混合粉末と共に乾式粉砕機を用いて混合粉砕し、難水溶性薬物を高分子基剤中に非晶質の状態で分散した粉末として得る方法である。乾式混合粉砕機としてはボールミル、ピンミル、ジェットミルなどを用いることができる。【００３５】
本発明におけるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥは、化学名メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであり、オイドラギットＥ（Eudragit E、デグサ社）として市販されているものを選択することができる。【００３６】
本発明に用いられる溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥとは、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを構成するジメチルアミノエチル部の３級アミンを酸を用いてプロトン化させることで酸性条件下〜中性条件下におけるアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの水溶液中での溶解速度を改善したものである。なお、本発明において用いられる酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥとは、溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥと同義で使われる。【００３７】
本発明に用いられる酸性物質としては、製薬的に許容され、かつ水分の存在下、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの塩基性基の一部乃至全部を中和することにより、該ポリマーを溶解し得るものであれば特に制限されない。該酸性物質として、好ましくは該物質１ｇを５０ｍＬの水に溶解又は懸濁したときの該溶液のｐＨ値を６以下とする無機酸及び／又は有機酸及び／又は高分子である。本発明に用いられる酸性物質として、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等の無機酸；クエン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、フタル酸、没食子酸プロピル、酢酸、シュウ酸、マロン酸、アジピン酸、フィチン酸、コハク酸、グルタル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸、アラキン酸、エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸等の有機酸；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポリビドン等の高分子；アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システイン、塩酸アルギニン、アルギン酸、エリソルビン酸、塩酸リジン、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、ゼラチン等が挙げられる。これらは１種又は２種以上組み合わせて配合することができる。【００３８】
本発明における酸性物質と均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーEの具体的な使用方法としては、例えば、in vitroの試験において、溶液中に当該アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを予め溶解させておく方法、また、固体分散体の基剤として用いる方法、あるいは各種可溶化処理を施した難水溶性薬物と混合して用いる方法等を挙げることができる。【００３９】
酸性物質を均一に配合したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの調製方法の一例を挙げれば、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを希塩酸に溶解させ、スプレードライヤーや流動層造粒機等の装置を用いて噴霧乾燥する、あるいは凍結乾燥等の処理により水を除去することにより調製が可能である。
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥには、界面活性剤が含有されていてもよい。添加される界面活性剤は、通常製薬的に許容され、該ポリマーの撥水性を軽減させるものであれば特に制限されない。かかる界面活性剤としては、例えば、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリオキシエチレン系界面活性剤｛例えばポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０）、ショ糖脂肪酸エステル、プルロニック等｝］、イオン性界面活性剤｛アニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、カチオン性界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム等）、両性界面活性剤（レシチン、カゼイン等）｝、高分子界面活性剤｛アニオン性界面活性剤（例えば、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ペクニチン酸ナトリウム、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシデンプン、メタアクリル酸共重合物、マレイン酸共重合物、ポリスチレンスルホン酸塩等）、カチオン性界面活性剤（例えば、キトサン、カチオン化セルロース、アルキル化カチオン化セルロース、カチオン化デンプン、カチオン化グアガム、アルキル化キトサン、ポビドン、ビニルピリジン共重合物、ポリエチレンイミン等）、非イオン性界面活性剤（例えば、コーンスターチ、デキストリン、デンプン類、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルキル化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルキル化イヌリン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合物、ポリオキシエチレンポリイソプロピレン共重合物、ポリビニルエーテル、ポリアクリルアミド等）、両性界面活性剤（カゼイン、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン重合物等）｝等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上適宜混合して用いることもできる。【００４０】
本発明に用いられる酸性物質の添加量としては、水の存在下、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの塩基性基の一部乃至全部を中和することにより、該ポリマーを溶解し得る量であれば特に制限されない。該物質の添加量としては、通常該ポリマーの塩基性基の約１％以上を中和する量であり、好ましくは約５％以上を中和する量であり、更に好ましくは約１０％以上を中和する量であり、更により好ましくは約３０％以上であり、最適には５０％以上である。５０％以上酸性物質が共存した場合、噴霧乾燥品は長期間保存したときにも凝集が認められず製造上取扱いやすいので好適である。また、本明細書の試験例３で示しているように、１００％を超える量においても十分な効果が期待できる。該酸性物質の量としては、該物質の溶解性及び／又は酸性度を考慮して適宜調整されるが、通常アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ  １重量部に対し０．００５〜５０重量部であり、好ましくは０．０１〜３０重量部であり、更に好ましくは０．０３〜１０重量部である。なお、本発明に用いられる酸性物質として、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  ５００ｇに対して１ｍｏｌ／Ｌ塩酸３１２．５ｇを添加して噴霧乾燥した場合、以下の計算式（Ｉ）により算出することができる。
１×３１２．５／１０００（塩酸のモル数）＝Ｘ／５６（ＫＯＨのモル数）  式（Ｉ）
ここで５６はＫＯＨの分子量である。
Ｘ＝１７．４９ｇ、但し５００ｇ中の量であるから、５００で除して、
Ｘ／ｌｇＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ＝３５ｍｇＫＯＨ
実際にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ  １ｇ中のアルカリ値は１６３−１９８ｍｇＫＯＨであるから、この時に添加した酸の量は全部のアルカリを中和する量の１７．７−２１．５％を使用したことになる。【００４１】
本発明の医薬組成物には、各種医薬添加剤が適宜使用される。かかる医薬添加剤としては、製薬学的に許容される添加剤であれば特に制限されない。例えば、結合剤、崩壊剤、増粘剤、賦形剤、滑沢剤、安定化剤、ゲル化剤、矯味剤、香料、酸味料、発泡剤、人工甘味料、着色剤などを挙げることができる。例えば結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム末、カンテン、グアーガム、ポリエチレングリコール、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール、アルファー化デンプンなどを挙げることができる。崩壊剤としては、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムなどを挙げることができる。増粘剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボフィル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カラギーナンなどを挙げることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸、ステアリルアルコールなどを挙げることができる。安定化剤としては、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アセチルトリプトファンナトリウム、アミノエチルスルホン酸、ＤＬ−アラニン、Ｌ−アラニン、亜硫酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、安息香酸、イノシトール、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化ベンゼトニウム、塩化マグネシウム、塩酸システイン、塩酸リジン、カカオ脂、カゼイン、果糖、カプリル酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、キサンタンガム、キシリトール、クエン酸トリエチル、グリシン、酒石酸、シクロデキストリン、酢酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸水素カリウム、チオグリコール酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、デキストラン、ヘパリンナトリウム、メチルヘスペリジン、マロン酸などを挙げることができる。ゲル化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボフィル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、マンナン、ペクチン、寒天、カラギーナンなどを挙げることができる。矯味剤としては、アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン、クエン酸などを挙げることができる。香料としては、メントール、ペーパーミント、レモン、レモンライム、オレンジ、ハッカ油などを挙げることができる。酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。着色剤としては、例えば赤色三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色４号、食用黄色５号、食用青色３号などが挙げられ、着色を目的とするものであれば特に制限はない。医薬添加剤としては、１種又は２種以上組合せて適宜適量添加することができる。また、これら添加剤は例示されたものであり、何ら限定を受けるものではない。【００４２】
本願発明で難水溶性薬物を溶解させるための溶剤としては、特に限定されないが、例えば、濃グリセリン、プロピレングリコール、メタノール、エタノール、1,2,6ヘキサントリオールなどの有機溶媒、及びマクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ラウロマクロゴール、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリソルベート、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレンアラキルエーテル・ステアリルアルコール混合物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ジエタノールアミン、ポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンジスルチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテルリン酸、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルピタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸グリセリル、ポリオキシエチレンラノリン、ポリオキシエチレンラノリンアルコールエーテル等のポリエチレングリコール系界面活性剤や、イオン性界面活性剤（アニオン性界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等）、カチオン性界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム等）、両性界面活性剤（レシチン、カゼイン等））、等が挙げられる。これらは、１種又は２種以上適宜混合して用いることもできる。【００４３】
また、本発明で難水溶性薬物を溶解するための油性基材としては、特に限定されないが、例えば、オリーブ油、大豆油、ヒマシ油、ヒマワリ油、ヤシ油、ゴマ油、サフラワー油、トウモロコシ油、なたね油、綿実油ダイズ油混合物、プロセス油、アルモンド油、又はオレイン酸、サフラワー油脂肪酸、イソステアリン酸などの脂肪酸、大豆レシチンを代表とするリン脂質、カカオ脂、カスターワックス、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ミツロウ、モンタン酸エステルワックス、流動パラフィン、ハードファットなどのワックス、ステアリルアルコール、セタノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ラウリルアルコール、ラウリンアルコール、イソステアリルアルコールなどの高級アルコール、グリセリン脂肪酸エステル、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ステアリン酸ポリオキシル40、ソルビタン脂肪酸エステル、トリオレイン酸ソルビタン、トリカプリリン、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ミリスチン酸オクチルドデシル、モノオレイル酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、親油性モノオレイン酸グリセリン、親油性モノステアリン酸グリセリン、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５、セバシン酸ジエチル、トリオソオクタン酸グリセリン、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル、トリエチレングリコール、トリステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、αモノイソステアリルグリセリルエーテル、モノオレイルグリセリン、モノオレイル酸ポリエチレングリコール、モノオレイル酸ポリエチレンソルビタン、モノステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸バチル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノミリスチン酸グリセリン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビット、ラウリン酸デカグリセリル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソプロピル、リノール酸エチル、イソステアリルパルミテート、イソステアリルヘキサデシル、ミリスチン酸メチルなどの脂肪酸エステル等が挙げられる。【００４４】
本技術の適用剤形としては特に限定されないが、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、液剤などの経口剤、アンプル、バイアル、輸液バッグ等の注射剤、坐剤、経鼻剤、吸入剤、貼付剤、軟膏などの経皮剤などが挙げられる。また、各種製剤技術と組み合わせて使用しても良い。例えば、ＷＯ９４−００６４１４記載の徐放性製剤との組み合わせ、ＷＯ０１−０７８６８６記載の時限放出製剤との組み合わせ、ＷＯ９５−２０３８０記載の口腔内崩壊錠との組合せなどを挙げることができる。
【実施例】
【００４５】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。【００４６】
《実施例１：噴霧乾燥法（スプレードライ法）により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ》
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥ、デグサ社）５００ｇ、１０ｗ／ｖ％希塩酸３６７．５ｇ、及び精製水２６３２．５ｇを混合し、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが溶解するまで攪拌した。この溶液をスプレードライヤー（大川原化工機製、Ｌ−８）にて、噴霧液量３０ｇ／ｍｉｎ、吸気温度１４５℃、アトマイザー回転数２００００±５００ｒｐｍにて噴霧乾燥し、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを調製した。【００４７】
《実施例２：噴霧乾燥法（スプレードライ法）により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ》
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥ、デグサ社）５００ｇ、１０ｗ／ｖ％希塩酸３６７．５ｇ、Ｔｗｅｅｎ８０（イオネットＴ−８０ＰＡ、植物由来、三洋化成）５０ｇ及び精製水２６３２．５ｇを混合し、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが溶解するまで攪拌した。この溶液をスプレードライヤー（大川原化工機製、Ｌ−８）にて、噴霧液量３０ｇ／ｍｉｎ、吸気温度１４５℃、アトマイザー回転数２００００±５００ｒｐｍにて噴霧乾燥し、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを調製した。【００４８】
《実施例３：凍結乾燥法により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ》
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥ、デグサ社）２ｇ、１Ｎ塩酸４．１ｍＬ、及び精製水１００ｍＬを混合し、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが溶解するまで攪拌した。この溶液をFreeze dryer FD-81（東京理科器機）により凍結乾燥し、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを調製した。【００４９】
《実施例４：凍結乾燥法により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ》
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥ、デグサ社）２ｇ、１Ｎ塩酸４．１ｍＬ、Ｔｗｅｅｎ８０（イオネットＴ−８０ＰＡ、植物由来、三洋化成）０．２ｇ及び精製水１００ｍＬを混合し、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが溶解するまで攪拌した。この溶液をFreeze dryer FD-81（東京理科器機）により凍結乾燥し、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを調製した。【００５０】
《実施例５：凍結乾燥法により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ》
実施例３と同様の製造法で、塩酸量を４．９ｍＬに変えたものを製造し、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを調製した。【００５１】
《実施例６：凍結乾燥法により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ》
実施例３と同様の製造法で、塩酸量を６．０ｍＬに変えたものを製造し、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを調製した。【００５２】
《実施例７：凍結乾燥法により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ》
実施例３と同様の製造法で、塩酸量を８．２ｍＬに変えたものを製造し、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを調製した。【００５３】
《実施例８：凍結乾燥法により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ》
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ（商品名：オイドラギットＥ、デグサ社）５ｇ、クエン酸一水和物（関東化学）１ｇ、及び精製水１２５ｍＬを混合し、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが溶解するまで攪拌した。この溶液をFreeze dryer FD-81（東京理科器機）により凍結乾燥し、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを調製した。【００５４】
《実施例９：化合物Ａ、及び噴霧乾燥法（スプレードライ法）により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥからなる固体分散体》
化合物Ａ  １．５ｇ、実施例２にて調製した酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ０．７５ｇ及びスクロース（商品名：フロストシュガー、日新製糖）０．７５ｇを遊星ボールミル（ＬＡ−ＰＯ、伊藤製作所）を用いて回転数２００ｒｐｍ、１２時間粉砕し、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを担体として用いた固体分散体を調製した。【００５５】
《比較例１：化合物Ａ、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０からなる固体分散体》
化合物Ａ  １．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業）０．７５ｇ及びスクロース（商品名：フロストシュガー、日新製糖）０．７５ｇを遊星ボールミル（ＬＡ−ＰＯ、伊藤製作所）を用いて回転数２００ｒｐｍ、１２時間粉砕し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を担体として用いた固体分散体を調製した。【００５６】
《実施例１０：タクロリムス、及び凍結乾燥法により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥからなる固体分散体》
タクロリムスをエタノールに溶解させ、５０ｍｇ／ｍＬタクロリムス溶液を調製した。この溶液１ｍＬに実施例４にて調製した酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥをメタノールに溶解させた５０ｍｇ／ｍＬアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ溶液を１ｍＬ添加後、メノウ乳鉢に投入し、室温条件下でメノウ乳棒にて混練することにより溶媒を揮発させ、酸により溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを担体として用いた固体分散体を調製した。【００５７】
《実施例１１：タクロリムス、及び凍結乾燥法により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥからなる固体分散体》
実施例１０と同様の製造法で、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ溶液３ｍＬに変えたものを製造し、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを担体として用いた固体分散体を調製した。【００５８】
《実施例１２：タクロリムス、及び凍結乾燥法により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥからなる固体分散体》
実施例１０と同様の製造法で、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ溶液５ｍＬに変えたものを製造し、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを担体として用いた固体分散体を調製した。【００５９】
《比較例２：タクロリムス、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０からなる固体分散体》
タクロリムスをエタノールに溶解させ、５０ｍｇ／ｍＬタクロリムス溶液を調製した。この溶液１ｍＬにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０をメタノール：ジクロロメタン＝１：１混合溶媒に溶解させた５０ｍｇ／ｍＬヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液１ｍＬ添加後、メノウ乳鉢に投入し、室温条件下でメノウ乳棒にて混練することにより溶媒を揮発させ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を担体として用いた固体分散体を調製した。【００６０】
《比較例３：タクロリムス、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０からなる固体分散体》
比較例２と同様の製法で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０溶液３ｍＬに変えたものを製造し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を担体として用いた固体分散体を調製した。【００６１】
《実施例１３：タクロリムス、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０からなる固体分散体に凍結乾燥法により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを後末添加した製剤》
比較例３にて調製したタクロリムス、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０からなる固体分散体２ｇ及び実施例４にて調製した酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ  ０．５ｇを取り、乳鉢および乳棒で均一に混合することにより、タクロリムス、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０からなる固体分散体に溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを後末添加した製剤を得た。【００６２】
《実施例１４：タクロリムス、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０からなる固体分散体に凍結乾燥法により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを後末添加した製剤》
実施例１３と同様の製法で、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ添加量を１．５ｇに変えたものを製造し、タクロリムス、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０からなる固体分散体に溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを後末添加した製剤を得た。【００６３】
《実施例１５：タクロリムス、及び凍結乾燥法により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥからなる製剤》
実施例１２にて調製したタクロリムス、及び酸により溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥからなる固体分散体１００ｍｇ、及び乳糖（Pharmatose、DMV製）９００ｍｇを乳鉢および乳棒にて均一に混合した。本混合物を３０ｍｇ取り、２号ＨＰＭＣカプセルに充填した製剤を得た。【００６４】
《試験例１：化合物Ａを用いた溶出試験》
実施例１で調製した酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業）、コポリビドン（コリドンＶＡ−６４、ＢＡＳＦ社）それぞれ５０ｍｇを、日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液５００ｍＬに溶解させた。なお、比較のため、添加剤を加えない日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液５００ｍＬも調製した。
更に、２５ｍｇ／ｍＬの濃度に調製した化合物Ａのアセトニトリル溶液２ｍＬをそれぞれのベッセルに添加し、自動溶出試験器（富山産業）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い、化合物Ａの再析出試験を行った。化合物Ａの紫外吸光度は、２７３ｎｍにて測定した。また、パドルの回転数は、５０回転／分とした。溶出率は１ｍｍセルでの吸光度０．５７６を化合物Ａの濃度１００μｇ／ｍＬとして計算を行った。【００６５】
＜結果及び考察＞
試験例１の結果を図１に示した。アセトニトリルを用いて溶解した化合物Ａは添加剤無添加の条件では試験開始直後に析出した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリピドンを添加した条件では添加剤無添加に比べ、化合物Ａの析出が抑制されたものの、その改善効果は弱く、試験開始から２時間経過したものは溶出率が３０％程度であった。一方、実施例１では試験開始から２４時間経過しても約７５％の溶解度が維持され、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが化合物Ａの溶解度及び溶解状態を長時間に亘り維持することが明らかとなった。【００６６】
《試験例２：化合物Ａを用いた溶出試験》
実施例１で調製した酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業）それぞれ５０ｍｇを、日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液５００ｍＬに溶解させた。なお、比較のため、添加剤を加えない日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液５００ｍＬも調製した。
更に、２５ｍｇ／ｍＬの濃度に調製した化合物Ａのポリエチレングリコール４００（関東化学）溶液２ｍＬをそれぞれのベッセルに添加し、自動溶出試験器（富山産業製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い、化合物Ａの再析出試験を行った。化合物Ａの紫外吸光度は、２７３ｎｍにて測定した。また、パドルの回転数は、５０回転／分とした。溶出率は１ｍｍセルでの吸光度０．５７６を化合物Ａの濃度１００μｇ／ｍＬとして計算を行った。【００６７】
＜結果及び考察＞
試験例２の結果を図２に示した。界面活性剤であるポリエチレングリコール４００を用いて溶解した化合物Ａは添加剤無添加の条件では試験開始直後に析出した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を添加した条件では添加剤無添加に比べ、化合物Ａの析出が抑制されたものの、その改善効果は弱く、試験開始から２時間経過したものは溶出率が３０％程度であった。一方、実施例１では試験開始から２４時間経過しても約７５％の溶解度が維持され、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが化合物Ａの溶解度及び溶解状態を長時間に亘り維持することが明らかとなった。【００６８】
《試験例３：化合物Ａを用いた溶出試験》
実施例５、６、７で調製した酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを、日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液５００ｍＬにそれぞれ溶解させた。
更に、２５ｍｇ／ｍＬの濃度に調製した化合物Ａのアセトニトリル溶液２ｍＬをそれぞれのベッセルに添加し、自動溶出試験器（富山産業）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い、化合物Ａの再析出試験を行った。化合物Ａの紫外吸光度は、２７３ｎｍにて測定した。また、パドルの回転数は、５０回転／分とした。溶出率は１ｍｍセルでの吸光度０．５７６を化合物Ａの濃度１００μｇ／ｍＬとして計算を行った。【００６９】
＜結果及び考察＞
試験例３の結果を図３に示した。実施例５、６、７はそれぞれアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの中和量が約７６、９３、１２７％である。いずれの実施例においても高い溶解度が長時間に亘り維持され、いずれの中和量においても酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが化合物Ａの溶解度及び溶解状態を長時間に亘り維持することが明らかとなった。【００７０】
《試験例４：化合物Ａを用いた溶出試験》
実施例１、８で調製した酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥそれぞれ５０ｍｇを、日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液５００ｍＬに溶解させた。なお、比較のため、添加剤を加えない日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液５００ｍＬも調製した。
更に、２５ｍｇ／ｍＬの濃度に調製した化合物Ａのアセトニトリル溶液２ｍＬをそれぞれのベッセルに添加し、自動溶出試験器（富山産業）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い、化合物Ａの再析出試験を行った。化合物Ａの紫外吸光度は、２７３ｎｍにて測定した。また、パドルの回転数は、５０回転／分とした。溶出率は１ｍｍセルでの吸光度０．５７６を化合物Ａの濃度１００μｇ／ｍＬとして計算を行った。【００７１】
＜結果及び考察＞
試験例４の結果を図４に示した。比較として試験例１の無添加、実施例１の結果を合わせて記載した。実施例８は酸としてクエン酸を用いてアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの溶解性を改善したものであり、塩酸を用いて溶解性を改善した実施例１と同様に化合物Ａの溶解度が長時間に亘り維持され、酸の種類に依らず、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが化合物Ａの溶解度及び溶解状態を長時間に亘り維持することが明らかとなった。【００７２】
《試験例５：化合物Ｂを用いた溶出試験》
実施例３で調製した酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業）それぞれ５０ｍｇを、日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液５００ｍＬに溶解させた。なお、比較のため、添加剤を加えない日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液５００ｍＬも調製した。
更に、２．５ｍｇ／ｍＬの濃度に調製した化合物Ｂのアセトン溶液４ｍＬをそれぞれのベッセルに添加し、自動溶出試験器（富山産業）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い、化合物Ｂの再析出試験を行った。化合物Ｂの紫外吸光度は、３１４ｎｍにて測定した。また、パドルの回転数は、５０回転／分とした。溶出率は５ｍｍセルでの吸光度０．５３５を化合物Ｂの濃度２０μｇ／ｍＬとして計算を行った。【００７３】
＜結果及び考察＞
試験例５の結果を図５に示した。アセトンを用いて溶解した化合物Ｂは添加剤無添加の条件では試験開始直後に析出した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を添加した条件では添加剤無添加に比べ、化合物Ｂの析出が抑制されたものの、その改善効果は弱く、試験開始から２時間経過したものは溶出率が３０％程度であった。一方、実施例３では試験開始から６時間経過しても約９０％の溶解度が維持され、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが化合物Ｂの溶解度及び溶解状態を長時間に亘り維持することが明らかとなった。【００７４】
《試験例６：タクロリムスを用いた溶出試験》
実施例４で調製した酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業）それぞれ３００ｍｇを、日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液３００ｍＬに溶解させた。なお、比較のため、添加剤を加えない日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液３００ｍＬも調製した。
更に、１００ｍｇ／ｍＬの濃度に調製したタクロリムスのエタノール溶液１ｍＬをそれぞれのベッセルに添加し、一定時間毎にサンプリング後、３０００回転、１５分間遠心分離を行った。その後、上清に溶解しているタクロリムスを高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。【００７５】
＜結果及び考察＞
試験例６の結果を図６に示した。エタノールを用いて溶解したタクロリムスは添加剤無添加の条件では試験開始直後に析出した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を添加した条件では添加剤無添加に比べ、タクロリムスの析出が抑制されたものの、その改善効果は弱く、試験開始から２時間経過したものは溶出率が２０％程度であった。一方、実施例４では試験開始から２４時間経過しても溶出率は９０％以上であり、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥがタクロリムスの溶解度及び溶解状態を長時間に亘り維持することが明らかとなった。【００７６】
《試験例７：化合物Ａ固体分散体溶出試験》
実施例９、比較例１で調製した化合物Ａ固体分散体それぞれ４００ｍｇ（化合物Ａ  ２００ｍｇ相当）、及び化合物Ａ  ２００ｍｇを、日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液９００ｍＬにそれぞれのベッセルに添加し、自動溶出試験器（富山産業）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い、化合物Ａの再析出試験を行った。化合物Ａの紫外吸光度は、２７３ｎｍにて測定した。また、パドルの回転数は、５０回転／分とした。溶出率は１ｍｍセルでの吸光度１．２８を化合物Ａの濃度２２２μｇ／ｍＬとして計算を行った。【００７７】
＜結果及び考察＞
試験例７の結果を図７に示した。乾式粉砕により調製された化合物Ａの固体分散体である比較例１及び実施例９は共に、化合物Ａ単独に比べて高い溶解度を示した。しかしながら、比較例１では一時的に溶解度が改善されるものの、時間経過に伴い化合物Ａが析出し、試験開始２時間後には約２０％の溶解度にまで溶解度が低下した。一方、実施例９では試験開始から２時間が経過しても高い溶解度を示し、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥが化合物Ａの高い過飽和を達成し、その溶解度を長時間に亘り維持することが明らかとなった。【００７８】
《試験例８：タクロリムス固体分散体溶解度・溶解維持時間測定》
実施例１０、１１、１２、比較例２、３で調製したタクロリムス固体分散体を日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液に添加し、ボルテックスを用いて攪拌した。経時時間ごとにサンプリングを行い、遠心分離（３０００回転、１５分）後の上清を高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。【００７９】
【表１】
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【００８０】
＜結果及び考察＞
試験例８の結果を表１に示した。比較例２、３はいずれも溶解度が８０μｇ／ｍＬ程度であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０の添加比率に関わらずほぼ同様の溶解度を示した。一方、実施例１０、１１、１２は酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥの添加比率の増加に伴い溶解度が増加した。実施例１２においては０．２５時間後の溶解度が４７８７μｇ／ｍＬであり、比較例の６０倍以上の高い値を示し、２４時間経過後も３９３７μｇ／ｍＬであり、高い溶解度を示した。以上の結果より、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥがタクロリムスの高い過飽和を達成し、その溶解度を長時間に亘り維持することが明らかとなった。【００８１】
《試験例９：タクロリムス、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０からなる固体分散体に凍結乾燥法により調製した溶解性を改善したアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを後末添加した製剤の溶解度測定》
実施例１３、１４及び比較例３で調製したタクロリムス固体分散体を日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液に添加し、ボルテックスを用いて攪拌した。経時時間ごとにサンプリングを行い、遠心分離（３０００回転、１５分）後の上清を高速液体クロマトグラフィーを用いて測定した。【００８２】
【表２】
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【００８３】
＜結果及び考察＞
試験例９の結果を表２に示した。比較例３はタクロリムスの溶解度が８０−９０μｇ／ｍＬ程度であるのに対し、実施例１３、１４は０．２５時間後のタクロリムスの溶解度が５０３．９、９１２．１μｇ／ｍＬとそれぞれ大幅に溶解度が改善された。６時間後におけるタクロリムスの溶解度も６６１．５、１１９３．０μｇ／ｍＬと時間経過に伴い更に溶解度が改善された。以上の結果より、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥを添加することにより、タクロリムスの溶解度が改善されることが明らかとなった。【００８４】
《試験例１０：タクロリムス固体分散体ラット投与（in vivoにおける効果）》
１６時間以上絶食後、タクロリムス１．５ｍｇ／ｂｏｄｙ相当の実施例１２、比較例３及びプログラフカプセル（製品名）内容物を日本薬局方（第１５局改正）崩壊試験法崩壊試験第２液に懸濁させた溶液１ｍＬを雄性ウィスターラット（７週齢、体重２００−２５０ｇ、日本チャールズ）に経口ゾンデにより強制経口投与した。採血は、エーテル吸引による麻酔下にて切開し、ヘパリン処理シリンジ（２６Ｇ注射針）を用いて頸静脈より行い、試料採取量は約０．７ｍＬとした。採取時点は、投与後０．２５、０．５、１及び２時間とした（ｎ＝２）。得られた血液中のタクロリムス濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＴＳＱ７０００、サーモクエスト）により測定した。得られた血中濃度推移から最大血中濃度（Ｃｍａｘ）及び血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。【００８５】
【表３】
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【００８６】
＜結果及び考察＞
試験例１０の結果を表３及び図８に示した。実施例１２はプログラフカプセル（製品名）内容物、比較例３に比べ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣいずれも高い値を示した。以上の結果より、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥからなるタクロリムスの固体分散体は、溶解性の改善に伴い、in vivoにおける吸収性が改善されることが明らかとなった。【００８７】
《試験例１１：タクロリムス固体分散体イヌ投与（in vivoにおける効果）》
雄性ビーグル犬（約２０月齢、体重８−１５ｋｇ、日本農産）を１６時間以上絶食後、投与約１時間前に嘔吐抑制処理としてプリンペラン（０．２５ｍＬ／ｂｏｄｙ）を筋肉内投与した。実施例１５を強制経口投与し、直ちに水を３０ｍＬ経口投与した。対照として、プログラフカプセル（製品名）０．５ｍｇを使用した。投与前約３０分から絶水し、投与後２時間の採血終了後に絶水を解除した。採取時点は、投与前、投与後０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４、及び６時間とし、試料採取は約２ｍＬとした。（ｎ＝３）。得られた血液中のタクロリムス濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＴＳＱ７０００、サーモクエスト）により測定した。得られた血中濃度推移から最大血中濃度（Ｃｍａｘ）及び血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。【００８８】
【表４】
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【００８９】
＜結果及び考察＞
試験例１１の結果を表４及び図９に示した。実施例１６はプログラフに比べ、Ｃｍａｘで約２倍、ＡＵＣで約３倍と高い吸収改善効果を示した。以上の結果より、酸により溶解性が改善されたアミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥからなるタクロリムスの固体分散体は、溶解性の改善に伴い、in vivoにおける吸収性が改善されることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明は、難水溶性薬物の溶解性及び／又は溶解状態を長時間に亘り維持することにより、薬物投与時の吸収のバラツキを減少し、十分な吸収性を維持することが可能となる。
従って、各種疾病に対して薬理作用を有するものの水への溶解性が低いことが原因で吸収されない化合物などに本発明を適用することで、薬物として開発することが可能となる。その結果、新薬として市場に提供することができ、産業の発達に寄与することが期待される。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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