【手続補正書】
【提出日】平成17年3月28日(2005.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルからなる群から選択されるアンドロゲンの、必要のある患者にホルモン治療を提供するのに有効な量で該アンドロゲンを経口投与することによるホルモン治療を提供する為の医薬の製造の為の使用。
【請求項２】  １日当たり平均投与量約１ｍｇ〜約５０ｍｇのアンドロゲンを患者に経口投与する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】  アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】  アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項１に記載の使用。
【請求項５】  アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】  アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートである、請求項４に記載の使用。
【請求項７】  １日当たり平均投与量約５ｍｇ〜約４０ｍｇのアンドロゲンを患者に経口投与する、請求項５又は６に記載の使用。
【請求項８】  経口投与が、少なくとも１月間、１日ベースで完了する、請求項２に記載の使用。
【請求項９】  ホルモン治療が少なくとも３月間続く、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】  ホルモン治療が、男性患者の性機能低下症の治療である、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】  ホルモン治療が男性の避妊である、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】  ホルモン治療が、患者の筋肉量の促進と維持である、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】  ホルモン治療が、乳癌のピリアティブ治療である、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】  ホルモン治療が、女性におけるホルモン置換治療である、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】  エストロゲン又はそのアナログの投与を更に含む、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】  プロゲスチンの投与を更に含む、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】  アンドロゲンが、アンドロゲン及び医薬として許容できる油性担体を含む製剤として投与される、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】 ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルからなる群から選択されるアンドロゲンの、患者にホルモン治療を提供するのに有効な量で該アンドロゲンを非経口投与することによるホルモン治療を提供する為の医薬の製造の為の使用。
【請求項１９】  平均投与量約１〜約４００ｍｇのアンドロゲンを患者に非経口投与する、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】  アンドロゲンを毎月約１回患者に投与する、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】  アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートであり、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート及び医薬として許容できる水性担体を含む製剤として投与される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】  ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートが結晶であり、製剤が、医薬として許容できる水性担体中７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレート懸濁液を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】  アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンであり、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及び医薬として許容できる水性担体を含む製剤として投与される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２４】  ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンが結晶であり、製剤が、医薬として許容できる水性担体中７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン懸濁液を含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】  製剤を毎月約１回投与する、請求項２２又は２４に記載の使用。
【請求項２６】  製剤を２〜４月毎に約１回投与する、請求項２２又は２４に記載の使用。
【請求項２７】  約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのアンドロゲンを患者に投与する、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】  ホルモン治療が男性患者の性機能低下症の治療である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２９】  ホルモン治療が男性の避妊である、請求項１８に記載の使用。
【請求項３０】  ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルからなる群から選択されるアンドロゲン及び医薬として許容できる担体を含む経口投与製剤。
【請求項３１】  エストロゲン又はそのアナログを更に含む、請求項３０に記載の経口投与製剤。
【請求項３２】  ホルモン治療の必要のある患者にホルモン治療を提供するのに十分な量のアンドロゲンが存在する、請求項３０に記載の経口投与製剤。
【請求項３３】  約０．１〜約１００ｍｇの範囲の量のアンドロゲンが存在する、請求項３０に記載の経口投与製剤。
【請求項３４】  約０．１〜約５０ｍｇの範囲の量のアンドロゲンが存在する、請求項３３に記載の経口投与製剤。
【請求項３５】  ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及び７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルからなる群から選択されるアンドロゲン及び医薬として許容できる液性担体を含む非経口投与製剤であって、必要のあるヒト患者にホルモン治療を提供するのに十分な量のアンドロゲンが存在する製剤。
【請求項３６】  アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンである、請求項３０又は３５に記載の経口又は非経口投与製剤。
【請求項３７】  アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルである、請求項３０又は３５に記載の経口又は非経口投与製剤。
【請求項３８】  アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７β−４−ｎ−ブチルシクロヘキサンカルボキシレートである、請求項３０又は３５に記載の経口又は非経口投与製剤。
【請求項３９】  アンドロゲンが、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン・１７−ウンデカノエートである、請求項３０又は３５に記載の経口又は非経口投与製剤。
【請求項４０】  エストロゲン又はそのアナログを更に含む、請求項３５に記載の非経口投与製剤。
【請求項４１】  約１〜約６００ｍｇの範囲の量でアンドロゲンが存在する、請求項３５に記載の非経口投与製剤。
【請求項４２】  約５０〜約４００ｍｇの範囲の量でアンドロゲンが存在する、請求項４１に記載の非経口投与製剤。
【請求項４３】  アンドロゲン及び医薬として許容できる液体担体で充填されたシリンジを更に含む、請求項３５に記載の非経口投与製剤。
【請求項４４】  アンドロゲンが、医薬として許容できる水性液体担体中に存在する、請求項３５に記載の非経口投与製剤。
【請求項４５】  アンドロゲンが結晶であり、担体中に存在する、請求項４４に記載の非経口投与製剤。
【請求項４６】  ７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（ＩＩＩ）の製造方法であって、
（ａ）化合物１０１
【化１】
2005510541.tif 000001
をアセチル化し、芳香族化し、加水分解し、化合物１０２
【化２】
2005510541.tif 000002
を提供する工程と、
（ｂ）化合物１０２のフェノール性官能基をメチル化し、ヒドロキシル基を酸化し、化合物１０３
【化３】
2005510541.tif 000003
を提供する工程と、
（ｃ）化合物１０３を脱水素化し、化合物１０４
【化４】
2005510541.tif 000004
を提供する工程と、
（ｄ）化合物１０４をエノールアセチル化し、化合物１０５
【化５】
2005510541.tif 000005
を提供する工程と、
（ｅ）化合物１０５を還元し、加水分解し、化合物１０６
【化６】
2005510541.tif 000006
を提供する工程と、
（ｆ）化合物１０６を還元及び加水分解し、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（化合物ＩＩＩ）
【化７】
2005510541.tif 000007
を提供する工程と
を含む方法。
【請求項４７】  １７位で化合物ＩＩＩをエステル化することを更に含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】  エステル化化合物が化合物（ＩＶ）
【化８】
2005510541.tif 000008
である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】  エステル化化合物が化合物（Ｖ）
【化９】
2005510541.tif 000009
である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】  式ＩＩＩ
【化１０】
2005510541.tif 000010
の化合物又はその１７エステル。
【請求項５１】  式ＩＶ
【化１１】
2005510541.tif 000011
の化合物。
【請求項５２】  式Ｖ
【化１２】
2005510541.tif 000012
の化合物。
【請求項５３】  化合物が結晶形態である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】  式ＩＩＩ
【化１３】
2005510541.tif 000013
の結晶性化合物。
【請求項５５】  式Ｖ
【化１４】
2005510541.tif 000014
の結晶性化合物。
【請求項５６】  融点が１４９〜１５１℃である、請求項５４に記載の結晶性化合物。
【請求項５７】  式ＩＩＩの化合物の純度が少なくとも９８％である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５８】  融点が８４〜８５℃である、請求項５５に記載の結晶性化合物。
【請求項５９】  化合物の純度が少なくとも９８％である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項６０】  化合物の純度が少なくとも９８％である、請求項５２に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明の上述の局面は、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシ−４−エストレン−３−オン・ブシクレート（本明細書中"ブシクレート"ともいう）、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストル−４−エン−３−オン・１７−ウンデカノエート（本明細書中"ウンデカノエート"ともいう）、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン（本明細書中"１４−デヒドロジメタンドロロン"ともいう）、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステル（本明細書中"１４−デヒドロジメタンドロロンの１７エステル"ともいう）、及び７α−メチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オンの１７エステルは、各々がＣ17位のアルキル基をたとえ欠いても、経口投与後分解せず、また現在の経口標準品であるメチルテストステロンよりもずっと活性を示すという予期せざる発見にかなりの部分基づいている。これらの驚くべき発見は、同じ治療をもたらすために、経口メチルテストステロンを投与するときに必要とされる投与量よりも有意に低い上述のアンドロゲンの経口投与量を用いてアンドロゲン投与を必要とするホルモン治療を行うことを可能とする。これらの化合物を使用することの更に期待される利点は、これらの化合物はＣ17位でアルキル化されていないので、たとえあったとしても、肝毒性は最小であるはずだということである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の別の局面は、室温で、これらの活性剤を比較的高収量で、かつ有利には固体形態で、好ましくは結晶で提供する、ブシクレート、ウンデカノエート、１４−デヒドロジメタンドロロン及び１４−デヒドロジメタンドロロンの１７エステルを製造する別個のプロセスを含む。それぞれが固体形態で製造できるので、（結晶化しないであろう１４−デヒドロジメタンドロロンの１７ウンデカノエートエステルを除いて）非経口投与のための微結晶水性懸濁液の製造が可能である。更に、これらの活性剤は室温で固体であるので、固体の平均粒子サイズ及び粒子サイズ分布を制御することができ、それによって、それぞれの懸濁液の非経口投与後の活性の持続にポジティブに影響を与える。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明の関連局面は、無定形形態、又は好ましくは結晶形態の特定の中間体、並びにブシクレート、ウンデカノエート、１４−デヒドロジメタンドロロン及び１４−デヒドロジメタンドロロンの１７エステルを製造するための上記好適なプロセスで使用される１つ以上の工程を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
有利には、ブシクレート、ウンデカノエート、７α，１１β−ジメチル−１７β−ヒドロキシエストラ−４，１４−ジエン−３−オン及びその結晶性１７エステル活性剤の増大した効果は、患者の快適性及びコスト見込みからは望ましい単回注射により有効量が投与されうるという点で更なる利点を可能とする。テストステロン・エナンテートを用いる等価な治療結果は、複数回注射を必要としよう。勿論、本発明の活性剤の比較的低投与量の複数回注射は、もし必要ならば、又は所望ならば、投与されうる。例えば、油性担体中に処方された活性剤は、相対的に効力が強いにもかかわらず、所望の治療を得るためにより頻繁に投与されることを必要とし、この際、投与量は、その担体中の特定の活性剤の効果に基づいて調整される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
Ｇ．  化合物ＩＶの製造
アルコール化合物１０７（１６２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）のベンゼン（８．０ｍＬ）／ピリジン溶液（１．０ｍＬ）を過剰の塩化ウンデカノイル（５００ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却して、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。水性混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水とブラインで洗浄した。一緒にしたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒をエバポレーションしてウンデカン酸及び化合物ＩＶを含む油状物を６２０ｍｇ得た。粗物質をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％アセトンで溶出）に供して、化合物ＩＶのエステルを９９％の収率で２５１ｍｇ得た。この物質は低融点ワックスとして存在し、種々の溶媒からは結晶化しないだろう。FTIR (KBr, 拡散反射): ｖmax, 2925, 2853, 1737, 1673 及び 1466cm-1. NMR (CDCl3) δ 0.865 (d, 3H, J=7.2Hz, C7α-CH3), 1.079 (s, 3H, C18-CH3), 1.158 (d, 3H, J=7.2Hz, C11β-CH3), 4.889 (t, 1H, J-8.4Hz, C17α-CH), 5.161 (br s, 1H, C15-CH=) 及び 5.873 (s, 1H, C4-CH=). MS (EI) m/z (相対強度) : 468.7 (M+, 14.5), 283(27), 282(100), 189(17), 173(15), 147(21), 119 917), 105(17) 93,917),69(17) 及び 57(27).C31H48O2・1/4H2Oの分析計算値: C, 78.70 ; H, 10.30 ; 実測値 : C, 78.78 ; H, 10.36.