【手続補正書】
【提出日】平成17年2月15日(2005.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2004536788.tif 000001
[式中、Rは、OHまたはNHOHである;
R1は、水素、所望により置換される低級アルキル、アリール-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルキル、またはカルボン酸から誘導される、炭酸から誘導される、カルバミン酸から誘導されるもしくはスルホン酸から誘導されるアシルである;
R2は、ビアリールスルホニルまたはアリールオキシアリールスルホニルである;
R3は、水素、所望により置換される低級アルキル、アリール-低級アルキル、シクロアルキル-低級アルキルまたはカルボン酸から誘導される、炭酸から誘導されるまたはカルバミン酸から誘導されるアシルである。
R4およびR5は、独立的に水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、アリール-低級アルキルまたはシクロアルキル-低級アルキルである;
mは、零、1、2または3である];
の化合物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ誘導体;または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
下記式
【化２】
2004536788.tif 000002
[式中、R、R1-R5およびmは当該請求項の意味を有する]の請求項１の化合物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ誘導体または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
請求項１または２の化合物であって、ここで、R4およびR5は、水素である化合物。
【請求項４】
請求項１または２の化合物であって、ここでmは、１である化合物。
【請求項５】
請求項１または２の化合物であって、ここで、Rは、ヒドロキシである化合物。
【請求項６】
請求項１または２の化合物であって、ここで、Rは、ヒドロキシであり、かつR1は、当該請求項に定義のようなアシルである化合物。
【請求項７】
請求項１または２の化合物であって、ここでR2は、ビアリールスルホニルである化合物。
【請求項８】
請求項１または２の化合物であって、ここで、Rは、ヒドロキシである化合物。
【請求項９】
請求項１または２の化合物であって、ここで、Rは、ヒドロキシである;R1は、カルボン酸から誘導される、炭酸から誘導される、カルバミン酸から誘導されるまたはスルホン酸から誘導されるアシルである;R2は、ビアリールスルホニルであって、ここに、ビアリールは、単環式炭素環式または複素環式アリールによって置換される単環式炭素環式アリールであり;またはビアリールは、単環式炭素環式または複素環式アリールによって置換される5-または6-員複素環式アリールであるビアリールである;R3は、水素または低級アルキルである;R4およびR5は、水素である;mは、1である化合物;薬学的に許容されるそのプロドラッグ誘導体;または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項９の化合物であって、ここで、R2は、ラジカルAr2-Ar1-SO2-であって、ここに、Ar1は、フェニレン、フラニレンまたはチエニレンであり;またはAr1は、チアゾリレン、チアジアゾリレンまたはピリダジニレンであり;かつAr2は、単環式炭素環式アリールであり;またはAr2は、所望により置換されるピリジルであり;またはAr2は、所望により置換されるイソオキサゾリルまたは所望により置換されるチアジアゾリルである化合物。
【請求項１１】
式III
【化３】
2004536788.tif 000003
[式中、mは、１である;R3は、水素または低級アルキルである;Ar1は、フェニレン、フラニレンまたはチエニレンである;またはAr1は、チアゾリレン、チアジアゾリレンまたはピリダジニレンである;Ar2は、単環式炭素環式アリール、または所望により置換されるピリジルである;またはAr2は、所望により置換されるイソオキサゾリルまたは所望により置換されるチアジアゾリルである;かつRaは、低級アルキルまたはシクロアルキルである]の請求項１の化合物;薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体;または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
式IIIa
【化４】
2004536788.tif 000004
[式中、m、R3、Ra、Ar1およびAr2は当該請求項で定義の意味である]の請求項11の化合物;薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式
【化５】
2004536788.tif 000005
[式中、mは、１である;R3は水素または低級アルキルである;Ar1は、フェニレン、フラニレンまたはチエニレンである;Ar2は、単環式炭素環式アリールまたは所望により置換されるピリジルである;かつRbは、低級アルキル、シクロアルキルまたはアリールである;またはRbは、低級アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリール-低級アルコキシによって、またはアミノまたは(モノ-またはジ−低級アルキルまたはアリール-低級アルキル)-アミノによって置換される低級アルキルである]の請求項１の化合物;薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体;または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
式
【化６】
2004536788.tif 000006
[式中、m、R3、Ar1、Ar2およびRbは当該請求項で定義の意味である]の請求項１３の化合物；薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体;または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
式
【化７】
2004536788.tif 000007
[式中、mは、１である;R3は水素または低級アルキルである;Ar1は、フェニレン、フラニレンまたはチエニレンである;Ar2は、モノ炭素環式アリールまたは所望により置換されるピリジルである;RcおよびRdは、独立的に水素、低級アルキルまたはアリールである;またはRcおよびRdはそれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、N-(低級アルキルまたはアリール-低級アルキル)-ピペラジニルまたはテトラヒドロ-イソキノリニル環を形成する]の請求項１の化合物;薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体;または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
式
【化８】
2004536788.tif 000008
[式中、m、R3、Rc、Rd、Ar1およびAr2は当該請求項で定義の意味である]の請求項１５の化合物;薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体;または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
式
【化９】
2004536788.tif 000009
[式中、mは、１である;R3は水素または低級アルキルである;Ar1は、フェニレン、フラニレンまたはチエニレンである;Ar2は、単環式炭素環式アリールまたは所望により置換されるピリジルである;Reは、低級アルキル、シクロアルキル、アリール-低級アルキルまたはアリールである]の請求項１の化合物;薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体;または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
式
【化１０】
2004536788.tif 000010
[式中、m、R3、Re、Ar1およびAr2は当該請求項で定義の意味である]の請求項１７の化合物;薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体;または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
請求項10-18のいずれかの化合物
[式中、Ar1は、1,4-フェニレン、2,5-フラニレンまたは2,5-チエニレンである;Ar2は、フェニルまたは低級アルキレンジオキシによって置換されるフェニルまたは低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロによって独立的にモノ-またはジ−置換されるフェニルである]。
【請求項２０】
請求項１の化合物を、１または２以上の薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳動物においてMMP-13を阻害する方法であって、その必要のある哺乳動物に、有効量の、請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
MMP-1を実質的に阻害することなく、哺乳動物においてMMP-13を選択的に阻害する方法であって、その必要のある哺乳動物に、有効量の、請求項９の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
哺乳動物の炎症性状態を処置する方法であって、その必要のある哺乳動物に、有効量の、請求項１の化合物を投与することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
発明の化合物は、マトリクス分解性メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）、例えばゼラチナーゼ、ストロメリシンおよびコラゲナーゼ、特にコラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）を阻害する。こうして、本発明の化合物は、マトリクス分解を阻害し、そして特にマトリクス分解性メタロプロテイナーゼ依存性病理学的状態、特に哺乳動物のコラゲナーゼ−３依存性病理学的状態を予防または処置のために有用である。そのような状態は、悪性および非悪性腫瘍（腫瘍生長、腫瘍転移、腫瘍増殖または侵襲および／または腫瘍血管新生を阻害することによる）であって、そのような腫瘍は、乳、肺、膀胱、結腸、卵巣、および皮膚癌を含み；炎症性状態、例えば関節炎（リウマチ様および変形性関節症）、敗血症性ショック、炎症性腸疾患、クローン病等；また神経系の炎症性ミエリン破壊性障害であってここにミエリン破壊または喪失に関係するもの（例えば多発性硬化症）、視神経炎、視神経脊髄炎（Ｄｅｖｉｃ病）、びまん性および移行性硬化症（Ｓｃｈｉｌｄｅｒ病）および急性散在性脳脊髄症；またミエリン破壊性末梢性神経症、例えば運動障害についてのLandry-Guillain-Barre-Strohl症候群；また組織潰瘍化（例えば表皮および胃潰瘍）、異常傷治癒、季節性（periodental）疾患および骨疾患（例えばページェット病および骨粗鬆症）を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
眼科的適用は、眼炎症、角膜潰瘍、表皮爪膜、黄斑変性症、角膜炎、円錐角膜、開放隅角緑内障、網膜症、およびまた屈折矯正手術（レーザーまたは切開）と結合したそれらの使用を含み、不利な効果を最小化する。MMPの阻害に加えて、本発明のある種の化合物はまた、ＴＮＦ−α変換性酵素（ＴＡＣＥ）を阻害し得る。本発明の化合物で処置すべき他の状態は、気管支性障害（例えば喘息）、アテローム性動脈硬化症性状態（例えばアテローム斑の破裂を阻害することによる）、並びに急性冠状動脈症候群、心臓麻痺（心臓虚血）、発作（脳虚血）、血管形成術後の再狭窄、およびまた血管潰瘍形成、心臓拡張症および動脈瘤を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明のヒドロキサム酸の所望により置換されるO-ベンジル誘導体は、例えば、ベンジルまたは低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル等によって置換されるベンジルである。
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、すなわちカチオン性塩例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、並びにアンモニウム塩、例えば、アンモニウム、トリメチル-アンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス-(ヒドロキシメチル)-メチル-アンモニウム塩である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
同様に、酸付加塩、例えば、鉱酸、有機カルボンおよび有機スルホン酸の、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸のものは、塩基性基、例えば、ピリジルが構造の一部を構成する場合、可能である。
ここで使用する一般定義は、特に特定しない限り、本発明の範囲内の以下の意味を有する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
前記ビアリール基において、フェニルは、好ましくはパラ位で置換され、そしてチエニルおよびフラニル（例えば、2-または3-チエニルおよび2-または3-フラニル)は、好ましくは4-または5-位で置換される。
特定のビアリール基は、例えば、4-ビフェニリル、5-フェニル-2-チエニル、5-ピリジル-2-チエニル、5-フェニル-2-フラニル、5-イソオキサゾリル-2-チエニル、2-フェニル-5-チアゾリル、2-フェニル-5-[1,3,4]-チアジアゾリル、5-チアジアゾリル-2-チエニル、5-イソオキサゾリル-2-チエニルおよび6-フェニル-3-ピリダジニルであって、すべてここに示されるように所望により置換されるものである。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
アリールオキシアリールは、好ましくは炭素環式または複素環式アリールオキシ、好ましくは単環式炭素環式アリールオキシ、有利にはパラ位で置換されるフェニルである。
ヘテロシクリルは、N、OおよびSより選択される１または２以上の複素原子を含む5-ないし7-員飽和環、例えば、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、(N-低級アルキルまたはアリール-低級-アルキル)-ピペラジニル、パーヒドロフラニル、パーヒドロピラニル等;また、例えば、テトラヒドロイソキノリニルである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
好ましいのは、前記-引用化合物であってここで、R4およびR5が水素であり;さらに、ここで、mは、１;さらに、ここで、Rは、ヒドロキシである。
また好ましいのは、本発明の化合物であってここで、Rが、ヒドロキシ(OH)でありそしてR1が、前定義のアシルであるものであり、これは特に、MMP-13の有力な選択的阻害剤として有用である(実質的にMMP-1またはTACEを阻害することなく)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
好ましいのは、式IVaの(R)-異性体であって、
【化６】
2004536788.tif 000011
ここで、m、R3、Ar1、Ar2およびRbは前定義の意味であるもの;薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体;および薬学的に許容されるその塩である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
さらなる本発明の特定の実施態様は式Vの尿素型化合物であって
【化７】
2004536788.tif 000012
ここで、mは、１;R3は、水素または低級アルキル;Ar1は、フェニレン、フラニレンまたはチエニレン;Ar2は、モノ炭素環式アリールまたは所望により置換されるピリジル;RcおよびRdは、独立的に水素、低級アルキルまたはアリールであり;またはRcおよびRdはそれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、N-(低級アルキルまたはアリール-低級アルキル)-ピペラジニルまたはテトラヒドロ-イソキノリニル環を形成するもの;薬学的に許容されるそのプロドラッグエステル誘導体;および薬学的に許容されるその塩に関する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４０】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において、特にマトリクス分解性マタロプロテイナーゼ（matalloproteinase）酵素としての有益な薬理学的特性を示す。
該化合物は、従って、例えば、炎症性状態例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、腫瘍および他のメタロプロテイナーゼ依存性状態、例えば前記のものの処置のため特に有用である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
試験化合物の、軟骨分解をブロックする能力を決定するためのインビトロアッセイを、以下のように実施する。ウシ鼻外植体を、種々の濃度の阻害剤の存在下または不存在下で、培地中rh-1L-１αおよびrh-OSMで５または6日にわたり刺激する。インキュベーション後、培地を収集し、そして新しい刺激および阻害剤で交換する。第11日に、実験を培地を収集することおよびパパインで軟骨の残りを消化することによって終結する。収集した液体およびパパイン消化した軟骨を次いで、HyPro分析の対象とし、そしてMMP阻害によるII型コラーゲン分解のパーセント阻害を計算する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
インビボで、絶食したラットに試験化合物を投与し、そして4時間後、rh-tMMP-13の関節内注射でチャレンジする。さらに２時間後、膝を洗浄し、滑液を収集する。滑液に放出されたコンドロイチン硫酸（CS)の量を、ELISAによって測定し、そしてCS放出の%阻害を計算する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
血管動脈瘤への影響、例えば動脈瘤形成の阻害を、実験的モデル例えばAPO-Eトランスジェニックマウスおよび/またはLDLレセプターノックアウトマウスで決定できる。
神経系のミエリン破壊性障害、例えば多発性硬化症への影響を、マウスの実験的抗免疫脳脊髄炎の逆転を測定することによってGijbels et al.、J. Clin. Invest.、Vol. 94、p. 2177 (1994)によって記載されるように評価し得る。
マトリクスメタロプロテイナーゼ、第1にMMP-13の阻害剤として、本発明の化合物は特に、例えば変形性関節炎、リウマチ様関節炎の処置のための抗炎症性剤として、腫瘍成長、腫瘍転移、腫瘍侵襲または進行の処置または予防のための抗腫瘍剤として、およびアテローム斑の破裂の処置または予防のための抗アテローム性動脈硬化症性剤として哺乳動物において有用である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
筋骨格性副作用を誘導するための潜在性を、以下のようなラット腱炎モデルで決定できる： 
ミニポンプを、無菌的技法を使用して雌Lewisラット（160-180g)の背中に皮下に埋め込む。傷を、9mm傷クリップによって閉じ、そして感染を防止するため抗敗血症性フィルムを噴霧する。試験化合物を、DMSO:PEG 400 50:50 (v/v)に溶解し、そして溶液を無菌性を維持するため薄層流動フード中のポンプに負荷する。ラットに、定常点滴を介して投与し、コントロール動物はDMSO:PEG400ビヒクル充填ミニポンプを投与される。筋骨格性変化を、研究の間中後足の体積を測定することによって、および第21日に後足を視覚的にスコアー化することによって評価する。後足体積の変化の欠如は、筋骨格副作用の欠如を示す。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
式Iの化合物を、以下の方法で製造できる：(a)式VII
【化１１】
2004536788.tif 000013
[ここで、R'1は、アミノ保護基、例えば、t-BOCであり、m、R4およびR5は前定義の意味を有し、そしてR6は水素またはカルボキシル保護基、例えば、低級アルキルまたはベンジルである]
のアミノ酸エステルを、式VIII
【化１２】
2004536788.tif 000014
[ここで、R'2は、ビアリールまたはアリールオキシアリールである]
の適当なスルホン酸の反応性官能性誘導体、例えば、対応するスルホニルクロリドと、好適な塩基、例えば、トリエチルアミンまたはN-メチルモルフォリンの存在下で、極性溶媒、たとえば、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルを使用して、縮合させ、そして要すれば、アミノ保護基を選択的に除去し、式IX
【化１３】
2004536788.tif 000015
[ここで、R4、R5、R6、R'2およびmは前定義の意味を有する]
の化合物を取得する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
そして要すれば
(a)式I中のR1置換基に対応する反応性誘導体で、式IXの得られた中間体をN-置換する、そして要すれば
(b)得られたエステルを、対応する酸に、標準的方法によって、例えば加水分解または脱ベンジル化によって変換する、そして要すれば
(c)当該酸中間体を、所望により保護形態のヒドロキシルアミン、例えば、(O-テトラヒドロピラニル、O-トリチルまたはO-t-ブチル)-ヒドロキシルアミンのようなヒドロキシルアミンと縮合させ、式I[ここでRはNHOHである]の化合物を取得する。
式IXの化合物のピペリジル環のN-置換を、以下のように実施できる:
(a)式IXの中間体を式Iの化合物[ここで、Rは、炭酸から誘導されるアシルである(式IIIのウレタン)]に変換するため
(i)式IXの化合物、好ましくはN,O-ビス-トリメチルシリルアセトアミドのブランチで、式X
【化１４】
2004536788.tif 000016
の化合物[ここで、Ra前定義の意味を有し、そしてXは、脱離基、例えば、ハロ、好ましくはクロロである]で、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で処理することにより；または
(ii)式IXの化合物を、炭酸の反応性誘導体、例えば、ホスゲンまたはジ(2-ピリジル)炭酸塩(エステル)と、次いで式XI
【化１５】
2004536788.tif 000017
[ここで、Raは前記の意味である]のアルコールと不活性溶媒中かつ塩基例えばトリエチルアミンの存在下で反応させることによる；
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
(b)式IXの中間体の、式Iの化合物[ここで、Rは、カルボン酸から誘導されるアシル(式IVのアミド)]の化合物に変換するため、
(i)式IXの化合物を、所望によりN,O-ビス-トリメチルシリルアセトアミドの存在下、式XII
【化１６】
2004536788.tif 000018
[ここで、Rbは前定義の意味である]のカルボン酸の反応性官能性誘導体と、例えば酸無水物または酸塩化物と、塩基例えば、トリルアミンの存在下反応させること、または
(ii)式IXの化合物を、式XIIのカルボン酸と、縮合剤、例えば、カルボジイミド例えば、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、および例えば、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール、および塩基、例えば、N-メチルモルフォリンの存在下で反応させること;または
(iii)式IXの化合物を、例えば、クロロアセチルクロリドと、塩基の存在下で反応させ、クロロアセトアミド誘導体を得、これを種々の求核原子、例えば第一級または第二級アミンで置換し得、式Ｉの化合物を得る[ここで、Rは、例えば、モノ-またはジ−置換アミノアルカノイルである]ことによる;
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
(c)式IXの中間体の、式I[ここで、Rは、カルバミン酸から誘導されるアシル(式Vの尿素)]の化合物に変換するため
(i)式IXの化合物を、式XIII
【化１７】
2004536788.tif 000019
のイソシアネート化合物で処理し、式Vの化合物[ここで、Rcは前にここに定義のような水素以外の意味を有し、そしてRdは水素である]を得ること、および要すればさらに取得された中間体をアルキル化またはアシル化すること、または
(ii)式IXの化合物を、例えば、ホスゲンと、次いで式XIV
【化１８】
2004536788.tif 000020
[ここで、RcおよびRdは前定義の意味]のアミンと、不活性溶媒の存在下かつ塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下反応させること;または
(iii)式IXの化合物を、反応性カルバミン酸誘導体、例えば式XV
【化１９】
2004536788.tif 000021
[ここで、RcもRdも水素でない]のカルバモイルクロリドと、塩基の存在下反応させることにより;
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
(d)式IXの中間体の、式Iの化合物[ここで、Rは、置換性スルホニル、例えば、式VIの化合物]への変換のため、式IXの化合物を、式XVI
【化２０】
2004536788.tif 000022
[ここで、Reは前定義の意味である]のスルホン酸の反応性官能性誘導体で、例えばスルホン酸ハライド例えば(例えば塩基、例えばトリエチルアミンの存在下の、アリールスルホニルクロリド)で処理することにより;
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
(e)式IXの中間体を、式I[ここで、R1は、例えば、低級アルキルまたはアリール-低級アルキルである]の化合物へ変換するため
(i)式IXの化合物を、対応するアルコールの反応性エステル化誘導体、例えばそのブロミド、またはヨージドで、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させることにより、または
(ii)式IXの化合物の、対応するアルデヒドでの、還元剤、例えばボロヒドリド、例えばトリアセトキシボロヒドリドナトリウムの存在下の、還元的アルキル化により;
そしてそのエステル中間体のいずれかを、式Iの対応するカルボン酸へ、水素添加分解またはエステル加水分解の標準的温和法を使用して好ましくは酸性条件下で、該方法は、エステル化基の性質に依存して、変換する。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
式VIII（ここでR'２はビアリールである）のスルホン酸に対応するスルホニルクロリド出発物質は、当業界既知方法によって製造でき例えば、
(a)アリールボロン酸の、ハロ置換アリール-スルホン酸との、例えばPdCl2(dppf)触媒の存在下でのパラジウム触媒性Suzukiカップリング、次いで例えばオキサリルクロリドとの反応、または
(b)例えば5-(アリール)-(チオフェンまたはフラン）-2-スルホニルクロリドの製造のための、ビアリール化合物の、N-BuLi/SO2での処理、次いでN-クロロスクシンイミドとの反応である。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
本発明の化合物のあるもの例えば、[ここでR3は水素、R1は、アシルおよびここで、COOHは、保護された形態(例えば、ベンジルエステルとして)であるもの]を、化合物[ここで、R3は例えば低級アルキル]へ、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でアルキルハライドでの処理によって変換でき、そして保護基をその後に除去する（ベンジル基の除去のための水素化）。
本発明の化合物または中間体を、当業界周知の方法論を使用して関連する本発明の化合物または中間体に変換できる。例えばアルコキシ置換ビアリールまたはアリール誘導体を、例えば臭化水素酸での処理によって、対応するヒドロキシ置換化合物へ脱アルキル化できる。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
任意の、異性体の得られる混合物は、構成要素の物理化学的相違に基づき、純粋幾何または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび/または分画結晶化によって分離できる。
任意の得られる、そして最終生成物または中間体のラセミ体を、既知方法によって、例えば光学的活性酸または塩基で取得され、そして光学的化性酸性または塩基性化合物を遊離させる、そのジアステレオ異性体塩の分離によって光学的アンチポードに分解できる。ヒドロキサム酸またはカルボン酸中間体をこうして、それらの光学的アンチポードに、例えばｄ-または1-(α-メチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、エフェドリン、デヒドロアビエチルアミン（dehydroabietylamine）、ブルシンまたはストリクニン）-塩の分画結晶化によって；またはエナンチオ選択性クロマトグラフィーによって分解できる。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
本発明に従う医薬組成物は、マトリクス分解性メタロプロテイナーゼ、特にMMP-13（コラゲナーゼ-3）を阻害するための、およびそれに原因のある障害の処置のための、ヒトを含む哺乳動物への、経腸、例えば経口または経直腸、経皮、および非経腸投与に好適なものであって、本発明の薬学的活性化合物の有効量を単独または、１または2以上の薬学的許容担体とともに含むものである。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
本発明の薬理学的活性化合物は、経腸または非経腸適用のため好適な賦形剤または担体との組み合わせまたは混合としてその有効量を含む医薬組成物の製造において有用である。好ましいのは、錠剤またはゼラチンカプセルであって、活性成分を、(a)希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン；(b)滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール；錠剤のためにまた(c)結合剤、例えば珪酸マグネシウムアルミニウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン；要すれば(d)崩壊剤、例えばスターチ、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または沸騰性混合物；および/または(e)吸収剤、着色料、香料および甘味料とともに含む。注射可能組成物は好ましくは、水性等張性溶液または懸濁液であり、そして坐薬は有利には油脂乳化液または懸濁液から製造する。当該化合物は滅菌しおよび/またはアジュバント、例えば保存、安定、湿潤、乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩および/またはバッファーを含み得る。加えて、これらはまた、他の治療的有益物質を含み得る。当該組成物をそれぞれ慣行の混合、顆粒化、または被覆方法にしたがって製造し、そして約０．１ないし７５％、好ましくは約１ないし５０％の活性成分を含む。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
活性化合物の用量は、温血動物（哺乳動物）の種、体重、年齢および個体条件に、および投与の形態に依存する。約50ないし70kgの哺乳動物ヘの経口投与単位用量は、約10と1000mgの間、有利には約25と250mgの間の活性成分を含む。
本発明はまた、組織マトリクス分解を阻害するため、およびここに記載のマトリクス分解性メタロプロテイナーゼ依存性状態、例えば炎症、リウマチ様関節炎、骨粗鬆症、また腫瘍（腫瘍成長、転移、発達または侵襲）、ここに記載の肺障害、アテローム性動脈硬化症など哺乳動物においてマトリクス分解性メタロプロテイナーゼ、特にコラゲナーゼ-3を阻害するための発明の化合物およびそれらの薬学的許容塩を使用する方法、医薬組成物それ自体に関する。腫瘍（癌種）は、哺乳動物乳、肺、膀胱、結腸、前立腺および卵巣癌および黒色腫およびカポジ肉腫を含む皮膚癌を含む。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
以下の例は、本発明を例示し、そしてそれを限定しない。温度は、摂氏度で与える。もし特に述べないならば、すべての蒸発は減圧下、好ましくは約15と100mmHgの間(=20-133mbar)で行なう。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析的方法、例えば微量分析および分光学的特性（例えば微量分析および分光学的特性（例えばMS、IR、NMR)によって確認する。使用した省略形は、当業界慣行のものである。[α]D決定のための濃度はmg/mlで表す。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
(i)(R)-α-N-BOC-4-ピペリジニル)-グリシン
工程1
【化２２】
2004536788.tif 000023
9.94g(0.030 mmol)のN-CBZ-α-フォスフォノグリシントリメチルエステルの、20 mLのテトラヒドロフラン中の溶液に、窒素下で、テトラメチルグアニジン(4.5 g、0.039 mmol)を添加し、そして溶液を15分撹拌する。N-BOC-4-ピペリドン(16.74g、0.084mmol)のテトラヒドロフラン中の溶液を、添加ろうとを介して、5分にわたり添加し、そして溶液を、室温で21時間撹拌する。テトラヒドロフランを、ロータリーエバポレーターを介して除去しそして酢酸エチル(100mL)を添加する。有機溶液を5%水性クエンクエン酸溶液(150mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し(50mL)、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させ油を得、これを酢酸エチル(12mL)に溶解する。ヘキサン(50mL)を添加し、粗生成物を沈殿させ、これを濾別し、そして酢酸エチル/ヘキサン(1:4比率)から再結晶化させ、4-[CBZ-アミノ]-(メトキシカルボニル)-メチレン]-N-BOC-ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルエステルを白色固体として得る; m.p. 101.5-102.6℃.
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
工程2
【化２３】
2004536788.tif 000024
Parrボトルに、工程1の生成物(0.37 g、0.9 mmol)および脱気MeOH(40 mL)を窒素パージ下で負荷する。この無色溶液に、(R,R)-Me-BPE-Rh触媒(10 mg)を速やかに添加する。得られた溶液を抜き取り、それから窒素で満たし、これを3サイクル履行する。溶液を90psiの水素ガス下、室温で72時間撹拌する。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、MeOHを除去する。残査を酢酸エチル(20 mL)に溶解し、そしてシリカゲル(3 g)のパッドを通してろ過し、触媒を除去し、そしてろ過固形物を酢酸エチル(20 mL)ですすぐ。合わせた濾液を濃縮し、N-CBZ-(R)-α-(N-BOC-4-ピペリジニル)-グリシンメチルエステルを油として得る:Rf= 0.36 (ヘキサン/EtOAc 1:1); [α]25D-20.7 (c = 1.05、CHCl3); キラル HPLC 94% e.e.: (+)-エナンチオマー、3%、Rt 7.21 分、(-)-エナンチオマー、97%、Rt 10.04 分 (Chiralcel OD カラム、ヘキサン/IPA/TFA 9/1/0.1%,流速 1.5 mL/min)。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
工程3
工程2からの生成物(2.8 g、6.9 mmol)およびMeOH(103mL)の溶液をアイスバスで5℃に冷却する。1N LiOHの溶液(35 mL、35 mmol、33.5 mLのH2O中のLiOH.H2Oの1.5 gから製造)を添加し、そして混合物を室温に温まるにまかせ、そしてさらに20時間撹拌する。反応混合物を、1 N KHSO4溶液で中和し、減圧で濃縮し、MeOHを除去しそして酢酸エチルに再溶解する。水層のpHは、2N KHSO4で2に調節しそして有機層を分離する。水層をさらに酢酸エチル(2x 50 mL)で抽出する。合わせた酢酸エチル層を50mLの塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、セライトを通してろ過し、そして減圧で濃縮し(N-BOC-4-ピペリジニル)-グリシンを白色泡状固体として得る: [α]25D-18.6 (c = 1.07、CHCl3) キラル HPLC 90% e.e.: (+)-エナンチオマー、5%、Rt 5.72 分、(-)-エナンチオマー、95%、Rt 8.54 分 (Chiralcel OD ヘキサン/IPA/TFA 9/1.0.1%、流速 1.5 mL/分)。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
工程4
Parrボトルに、5%Pd/C (0.27 g)を、窒素雰囲気下で負荷する。工程3の生成物(1.25 g、3.2 mmol)のMeOH(14mL)中の溶液およびH2O(8 mL)を、窒素パージ下で添加する。混合物を抜きそれから窒素を3回再充填し、次いで抜き、そして水素をさらに3回再充填する。混合物を、52psi水素ガス下室温で3時間水素化する。混合物をろ過しそして触媒固形物をEtOH (100 mL)ですすぐ。濾液を減圧で濃縮し、H2Oを共沸的に除去する。灰色固体残さをMeOH(20 mL)中に懸濁し、60℃で2時間撹拌し、0℃に冷却し；そして追加的1次間撹拌する。混合物をろ過しそして固体固形物を冷MeOH(10 mL)ですすぐ。固体を減圧で乾燥し(R)-α-(N-BOC-4-ピペリジニル)-グリシンを得る。
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
実施例1
(R)-α-(N-BOC-4-ピペリジニル)-グリシン (2.77 mmol)および5-(トリフルオロメチルフェニル)-チオフェン-2-スルホニルクロリド(2.77 mmol)のCH2Cl2(30mL)中のものに、Et3N(6.93 mmol)を添加する。反応混合物を終夜室温で撹拌する。反応混合物を、室温で終夜撹拌する。反応混合物を、10%クエン酸でクエンチしそして水性層をCH2Cl2(x2)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧で濃縮する。残さをフラッシュクロマトグラフィーによって、2%ないし5%ないし10% MeOH/CH2Cl2の勾配溶媒系を使用して、精製し(αR)-1-BOC-α-[[[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-チエニル]スルホニル]アミノ]-4-ピペリジン酢酸の溶液を得る;MS (M-1) : 547.1。
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
実施例2
(αR)-1-BOC-α-[[[5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2-チエニル]スルホニル]アミノ]-4-ピペリジン酢酸(1.49 mmol)のCH2Cl2中溶液を、0℃に冷却する。次いでHCl(g)を15分バブルしそして反応物を、追加的1時間撹拌する。溶媒を減圧で除去し、(αR)-α-[[[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2-チエニル]スルホニル]アミノ]-4-ピペリジン酢酸ヒドロクロリドを得る。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
(c)式Iの化合物[ここで、R1が水素である]のクロロアセチル化および次いで求核性置換のための典型手法
室温の(αR)-α-[[[5-(4-メトキシフェニル)-2-チエニル]スルホニル]アミノ]-4-ピペリジン酢酸(500 mg、1.12 mmol)のTHF(10 mL)中の溶液に、ビス-トリメチルシリルアセトアミド(909 mg、4.48 mmol)を添加する。混合物を、4時間撹拌し、次いでクロロアセチルクロリド(253 mg、2.24 mmol)を添加し、そして反応物を、終夜撹拌する。溶媒を減圧で除去しそして残さをEtOAcに溶解しそして1 N HClで抽出する。有機層を、飽和NaClで洗浄しそれからNa2SO4で乾燥する。溶媒の減圧除去で、(αR)-1-(クロロアセチル)-α-[[[5-(4-メトキシフェニル)-2-チエニル]スルホニル]アミノ]-4-ピペリジン酢酸を、白色泡状物として得る。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
実施例12
(αR)-1-BOC-α-[[[5-(4-メトキシフェニル)-2-チエニル]スルホニル]アミノ]-4-ピペリジン酢酸(1mmol)、HOAT (1 mmol)、EDCl (1.3 mmol)、O-(2-テトラヒドロピラニル)-ヒドロキシルアミン(5 mmol)および過剰のN-メチルモルホリン(2 mL)の、 CH2Cl2 (15 mL)中の溶液を、終夜室温で撹拌する。水を添加しそして層分離する。水層をさらに、CH2Cl2で洗浄しそして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。ろ過溶媒の減圧での除去により、次工程で使用のための材料を得る。材料を酢酸(10 mL)、水 (3 mL)およびTHF (4 mL)と合わせ、そして7時間75℃に加熱する。混合物を減圧で濃縮し、水および酢酸エチルを添加し層分離する。水層を合わせそして酢酸エチルで洗浄しあわせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過しそして減圧溶媒除去する。粗残さをカラムクロマトグラフィー(エチルアセテート:ヘキサン、2:1、次いで酢酸エチルのシリカ上)。生成物分画を合わせそして減圧溶媒除去する。得られた白色泡状物を、CH2Cl2-ヘキサンから再結晶し白色結晶の(αR)-1-BOC-α-[[[5-(4-メトキシフェニル)-2-チエニル]スルホニル]アミノ]-4-ピペリジン-(N-ヒドロキシ)-アセトアミドを得る。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１８】
酸を前記と同様に；およびまたU.S. Patent No. 5,817,822の実施例１と同様に、すなわち4-メトキシベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4-(4-クロロフェニル)ベンゼンスルホニルクロリドを使用することに従い製造できる:
(R)-(1-BOC-4-ピペリジニル)-グリシン( U.S. Patent No. 5,817,822参照)は、4-(4-クロロフェニル)-ベンゼンスルホニルクロリドで濃縮し、(αR)-1-BOC-α-[[[4-(4-クロロフェニル)フェニル]スルホニル]アミノ]-4-ピペリジン酢酸を得、これを次いでベンジル(αR)-1-BOC-α-[[[4-(4-クロロフェニル)-フェニル]スルホニル]アミノ]-4-ピペリジンアセテートに変換する。(2-ピリジル)(フェニルエチル)-カルボネート(Ghosh、Tetrahedron Letters、Vol. 32、pp. 4251-4254 (1991)にしたがってインシチュで製造)での反応によりベンジル(αR)-1-[(2-フェニルエトキシ)-カルボニル]-α-[[[4-(4-クロロフェニル)-フェニル]スルホニル]アミノ]-4-ピペリジンアセテートを得、これを次いで水素化し(αR)-1-[(2-フェニルエトキシ)-カルボニル]-α-[[[[4-(4-クロロフェニル)フェニル]スルホニル]アミノ]-4-ピペリジン酢酸を得る。