(57)【要約】  胃癌の術後補助化学療法であって、胃癌の進行度（Ｓｔａｇｅ）分類においてＩＩ、ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢである胃癌患者に対し、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを１：０．４：１のモル比で含有する医薬組成物を、テガフール量として５０〜１５０ｍｇ／日、手術後４５日以内より、２８日連続投薬、７〜１４日連続休薬の投与スケジュールで経口投与することを特徴とする胃癌の治療方法。  胃癌手術後の再発率を低下させ、生存率を向上させる術後補助化学療法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃癌の術後補助化学療法であって、胃癌の進行度（Ｓｔａｇｅ）分類においてＩＩ、ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢである胃癌患者に対し、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを１：０．４：１のモル比で含有する医薬組成物を、テガフール量として５０〜１５０ｍｇ／日、手術後４５日以内より、２８日連続投薬、７〜１４日連続休薬の投与スケジュールで経口投与することを特徴とする胃癌の治療方法。
【請求項２】
投与期間が手術後１年間である請求項１記載の治療方法。
【請求項３】
胃癌患者の進行度分類がＳｔａｇｅＩＩ又はＩＩＩＡである請求項１又は２記載の治療方法。
【請求項４】
胃癌患者の進行度分類がＳｔａｇｅＩＩである請求項１又は２記載の治療方法。
【請求項５】
胃癌患者の胃壁深達度がＴ１ではない請求項４記載の治療方法。
【請求項６】
胃癌患者の進行度分類がＳｔａｇｅＩＩＩＡである請求項１又は２記載の治療方法。
【請求項７】
胃癌患者の進行度分類がＳｔａｇｅＩＩＩＢである請求項１又は２記載の治療方法。
【請求項８】
該医薬組成物の投与量が、テガフール量として８０〜１２０ｍｇ／日である請求項１又は２記載の治療方法。
【請求項９】
該医薬組成物の１日投与量を２回に分割して投与する請求項１又は２記載の治療方法。
【請求項１０】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを１：０．４：１のモル比で含有する医薬組成物であって、胃癌の進行度（Ｓｔａｇｅ）分類においてＩＩ、ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢである胃癌患者に対し、テガフール量として５０〜１５０ｍｇ／日、手術後４５日以内より、２８日連続投薬、７〜１４日連続休薬の投与スケジュールで経口投与するための胃癌治療用医薬組成物。
【請求項１１】
投与期間が、手術後１年間である請求項１０記載の胃癌治療用医薬組成物。
【請求項１２】
投与量が、テガフール量として８０〜１２０ｍｇ／日である請求項１０又は１１記載の胃癌治療用医薬組成物。
【請求項１３】
該医薬組成物の１日投与量を２回に分割して投与する請求項１０又は１１記載の胃癌治療用組成物。
【請求項１４】
胃癌患者の進行度分類がＳｔａｇｅＩＩ又はＩＩＩＡである請求項１０又は１１記載の胃癌治療用組成物。
【請求項１５】
胃癌患者の進行度分類がＳｔａｇｅＩＩである請求項１０又は１１記載の胃癌治療用組成物。
【請求項１６】
胃癌患者の胃壁深達度がＴ１ではない請求項１３記載の胃癌治療用組成物。
【請求項１７】
胃癌患者の進行度分類がＳｔａｇｅＩＩＩＡである請求項１０又は１１記載の胃癌治療用組成物。
【請求項１８】
胃癌患者の進行度分類がＳｔａｇｅＩＩＩＢである請求項１０又は１１記載の胃癌治療用組成物。
【請求項１９】
テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを１：０．４：１のモル比で含有する組成物の胃癌治療薬製造のための使用であって、当該胃癌治療薬が、胃癌の進行度（Ｓｔａｇｅ）分類においてＩＩ、ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢである胃癌患者に対し、テガフール量として５０〜１５０ｍｇ／日、手術後４５日以内より、２８日連続投薬、７〜１４日連続休薬の投与スケジュールで経口投与するための胃癌治療薬であることを特徴とする使用。
【請求項２０】
投与期間が、手術後１年間である請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
投与量が、テガフール量として８０〜１２０ｍｇ／日である請求項１９又は２０記載の使用。
【請求項２２】
該医薬組成物の１日投与量を２回に分割して投与する請求項１９又は２０記載の使用。
【請求項２３】
胃癌患者の進行度分類がＳｔａｇｅＩＩ又はＩＩＩＡである請求項１９又は２０記載の使用。
【請求項２４】
胃癌患者の進行度分類がＳｔａｇｅＩＩである請求項１９又は２０記載の使用。
【請求項２５】
胃癌患者の胃壁深達度がＴ１ではない請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
胃癌患者の進行度分類がＳｔａｇｅＩＩＩＡである請求項１９又は２０記載の使用。
【請求項２７】
胃癌患者の進行度分類がＳｔａｇｅＩＩＩＢである請求項１９又は２０記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃癌の術後補助化学療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
日本で胃癌は罹患率が最も高い癌であり、近年死亡率は低下傾向にあるものの、依然全癌死亡の２０％を占めている。胃癌の主たる治療法は手術療法であり、早期癌（Ｓｔａｇｅ  Ｉ）においては５年生存率も９０％以上と手術のみでほぼ完治可能である。しかし、ＳｔａｇｅＩＩ（ただし、Ｔ１を除く）、ＩＩＩといった中等度に進行した胃癌では、治癒切除（根治度Ａ、Ｂ）が行われた場合でも再発は避けられず、治癒率向上には手術後の再発抑制に関する治療法の開発が重要である。その中で手術時に遺残した微小転移巣を全身療法である化学療法で攻撃する術後補助化学療法は、乳癌や結腸癌でその予後改善効果が確立しているだけに胃癌においても期待されている。【０００３】
胃癌の術後補助化学療法については、手術単独を対照として進行再発癌に有効な多剤併用療法を用いた数々の比較臨床試験が行われているが、その有用性は未だ確立していない。術後補助化学療法に関するメタアナリシスが、１９９３年にＨｅｒｍａｎｓらにより欧米を中心に行われた１１試験（２０９６例）を対象に行われ、オッズ比０．８８［９５％ＣＩ：０．７２−１．０８］で統計学的に有意な差は得られず、標準的な術後補助化学療法はなく、今後も手術療法を対照とする試験実施が必要とされた（非特許文献１）。その後日本からの報告等（２試験：３１８例）が追加され再解析され、オッズ比０．８２［９５％ＣＩ：０．６８−０．９８］であり、術後補助化学療法は有用であるが標準療法とするには十分なエビデンスとは言えないと結論された（非特許文献２）。その後、Ｅａｒｌｅらによるアジアの成績を除く１３試験（１９９０例）のメタアナリシスでもオッズ比０．８０［９５％ＣＩ：０．６６−０．９７］（非特許文献３）、２０００年のＦｌｏｒｉａｎｉの学会報告でも２０試験（３５１０例）でオッズ比０．８３［９５％ＣＩ：０．７６−０．９０］と同様の結果であった（非特許文献４）。欧米においては術後補助化学療法試験の対象とされた手術単独の対照群の５年生存率は２０−４０％と不良であり、進行再発胃癌に有効な多剤併用療法においても術後補助化学療法の有用性は確認されていない。このことは欧米においては系統的リンパ節郭清が普及していないため過大な腫瘍の遺残が術後補助化学療法を無効ならしめた原因と考えられている。その後、ヨーロッパから各種の併用療法が有用であったとする報告がなされているが、試験は小規模であり、対象もリンパ節転移陽性に限定されているため、現状では術前投与や放射線療法を加味した上で、新しい薬剤を含めた術後補助化学療法の臨床試験が、手術単独を対照として検討されている（非特許文献５〜７）。【０００４】
日本においては中島らが癌研究会附属病院における６試験（１０種類の投与法）に登録された１，１７７例の胃癌症例についてメタアナリシスを行い、主として治癒手術の術後にマイトマイシンＣ（ＭＭＣ）及び５−ＦＵ系薬剤の全身投与を中心とした治療法が延命に寄与すること（オッズ比０．６３［９５％ＣＩ：０．５１−０．７９］）を報告した（非特許文献８）。漿膜面浸潤陰性症例を対象とし、ＭＭＣ＋５−ＦＵ＋ＵＦＴの術後補助化学療法としての有用性を、手術単独を対照として評価するＪａｐａｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＪＣＯＧ）によるＪＣＯＧ８８０１試験の５年生存率の成績が１９９９年に公表され、手術単独８２．９％に対して術後補助化学療法８５．８％と術後補助化学療法の有用性は確認できなかった（非特許文献９）。また、ＪＣＯＧで引続き実施されたＪＣＯＧ９２０６試験においても同様の対象において手術単独に対するＭＦＣ（ＭＭＣ＋５−ＦＵ＋ＡｒａＣ）＋５−ＦＵ（経口）の有用性は検証されなかった（術後補助化学療法：９１．２％、手術単独：８６．１％  ｐ＝０．１３）との報告がなされている（非特許文献１０）。【０００５】
一方、テガフール（１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシル）と、当該テガフールの抗腫瘍効果増強作用を有するウラシルとをモル比で１：４となるように配合した組成物は、ユーエフティ（ＵＦＴ）の商品名にて癌化学療法剤として用いられている。この組成物の胃癌に対する術後補助化学療法に関しては、この組成物をテガフール量として３７５ｍｇ／ｍ２／日を毎日連続投与した場合には、この組成物単独投与では、有意な延命効果が得られなかったことが報告されている（非特許文献１１）。また、ＭＭＣに加えて、この組成物をテガフール量として６００ｍｇ／日、手術後２週間後より２年間毎日連続して投与した場合には、有意な延命効果があったが、白血球減少：２２％、ＧＯＴ上昇：１８％、ＧＰＴ上昇：１８％、食欲不振：２５％、悪心・嘔吐：２２％、下痢７％の有害事象が認められ、投薬についても実投与期間の中央値は目標投与期間の１６．９％（１２３日）に留まっていた。また、この組成物単独投与で、有意な延命効果が得られたという報告もない（非特許文献１２）。【０００６】
テガフールと、当該テガフールの抗腫瘍効果増強作用を有するギメラシル及び消化管毒性を抑制するオテラシルカリウムをモル比で１：０．４：１となるように配合した組成物は、ティーエスワン（ＴＳ−１）の商品名にて癌化学療法剤として用いられている。ＴＳ−１の胃癌に対する術後補助化学療法の実現可能性に関する検討が行われており、その結果は１年間の術後投与で切除不能・再発胃癌の治療に比べ副作用発現は胃切除術の影響により少し高くなったものの、術後補助化学療法として実現可能であると報告されている。しかしながら、その生存率などの延命効果に関する記載はない（非特許文献１３）。
【非特許文献１】Ｈｅｒｍａｎｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１１（８）：１４４１−１４４７，１９９３
【非特許文献２】Ｈｅｒｍａｎｓ，Ｊ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１２（４）：８７９−８８０，１９９４
【非特許文献３】Ｅａｒｌｅ，Ｃ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ３５（７）：１０５９−１０６４，１９９９
【非特許文献４】Ｆｌｏｒｉａｎｉ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．ＡＳＣＯ  １９：２６２ａ，２０００
【非特許文献５】Ｃｉｒｅｒａ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１７（１２）：３８１０−３８１５，１９９９
【非特許文献６】Ｎｅｒｉ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８４（７）：８７８−８８０，２００１
【非特許文献７】Ｖａｌｌｅ，Ｊ．Ｗ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８４（７）：８７５−８７７，２００１
【非特許文献８】中島聰總等  癌と化学療法  ２１（１１）：１８００−１８０５，１９９４
【非特許文献９】Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３５４：２７３−２７７，１９９９
【非特許文献１０】Ｎａｓｈｉｍｏｔｏ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．ＡＳＣＯ  ２０：１６４ａ，２００１
【非特許文献１１】Ｔｏｋｕｎａｇａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．７５：３１−３６，２０００
【非特許文献１２】Ａｒｉｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１６０：２２７−２３２，１９９４
【非特許文献１３】Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  ７：１０４−１０９，２００４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、胃癌の進行度（Ｓｔａｇｅ）分類においてＩＩ、ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢである胃癌患者に対して、手術後の再発率を低下させ、生存率を向上させる術後補助化学療法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、胃癌術後補助化学療法について、対象患者、投与量、投与スケジュール等について種々検討した結果、胃癌の進行度（Ｓｔａｇｅ）分類においてＩＩ、ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢである胃癌患者に対し、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを１：０．４：１のモル比で含有する医薬組成物を、テガフール量として５０〜１５０ｍｇ／日、手術後４５日以内より、２８日連続投薬、７〜１４日連続休薬の投与スケジュールで経口投与することにより、長期間無理なく投与可能であり、また副作用の発生率も低く、かつ長期生存率が有意に向上することを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は、胃癌の術後補助化学療法であって、胃癌の進行度（Ｓｔａｇｅ）分類においてＩＩ、ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢである胃癌患者に対し、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを１：０．４：１のモル比で含有する医薬組成物を、テガフール量として５０〜１５０ｍｇ／日、手術後４５日以内より、２８日連続投薬、７〜１４日連続休薬の投与スケジュールで経口投与することを特徴とする胃癌の治療方法を提供するものである。【００１０】
また、本発明は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを１：０．４：１のモル比で含有する医薬組成物であって、胃癌の進行度（Ｓｔａｇｅ）分類においてＩＩ、ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢである胃癌患者に対し、テガフール量として５０〜１５０ｍｇ／日、手術後４５日以内より、２８日連続投薬、７〜１４日連続休薬の投与スケジュールで経口投与するための胃癌治療用医薬組成物を提供するものである。【００１１】
また、本発明は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを１：０．４：１のモル比で含有する組成物の胃癌治療薬製造のための使用であって、該胃癌治療薬が、胃癌の進行度（Ｓｔａｇｅ）分類においてＩＩ、ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢである胃癌患者に対し、テガフール量として５０〜１５０ｍｇ／日、手術後４５日以内より、２８日連続投薬、７〜１４日連続休薬の投与スケジュールで経口投与するための胃癌治療薬であることを特徴とする使用を提供するものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の治療法によれば、術後の胃癌患者の長期生存率が有意に向上し、かつ再発率もまた有意に低下する。また、本発明の治療法における投与量及び投与スケジュールによれば、長期間の投与を無理なく行うことができ、かつ副作用の発生率も低下する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明治療法による全症例の全生存率を示す図である。
【図２】本発明治療法によるＳｔａｇｅＩＩ患者の全生存率を示す図である。
【図３】本発明治療法によるＳｔａｇｅＩＩＩＡ患者の全生存率を示す図である。
【図４】本発明治療法によるＳｔａｇｅＩＩＩＢ患者の全生存率を示す図である。
【図５】本発明治療法による無再発生存率を示す図である。
【図６】本発明治療法による性別及び年代別解析結果を示す図である。
【図７】本発明治療法によるＴＮＭ分類及び胃壁深達度（Ｔ）による解析結果を示す図である。
【図８】本発明治療法によるリンパ節転移（Ｎ）及び組織型による解析結果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明において治療の対象となる胃癌患者は、胃癌の進行度（Ｓｔａｇｅ）分類においてＩＩ、ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢの患者である。これらの患者は、通常、定型手術、すなわち、胃の２／３以上切除とＤ２リンパ節郭清を施行する術式の適用患者である。これらの組織学的所見は、手術において切除された組織を用いて判断することができる。なお、これらの進行度分類は日本胃癌学会による分類、すなわち胃癌取扱い規約、第１３版、日本胃癌学会編、金原出版（東京）、１９９９の記載に基づくものである。【００１５】
本発明に用いられる化学療法剤は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを１：０．４：１のモル比で含有する医薬組成物である（特許第２６１４１６４号）。この医薬組成物は、商品名ティーエスワン（ＴＳ−１）として、胃癌、結腸・直腸癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、手術不能又は再発乳癌、膵癌に対する治療薬として用いられている。しかし、当該ティーエスワンはその添付文書にも記載があるように、胃癌患者の術後補助化学療法として、有効性は確立していない。【００１６】
当該組成物としては、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを含有する経口投与用組成物であれば、その形態は特に制限されない。その組成物としては、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、乳剤、懸濁剤、液剤等が挙げられる。【００１７】
錠剤の形態に成形するに際しては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠等とすることができる。【００１８】
丸剤の形態に成形するに際しては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン末、カンテン末等の崩壊剤等を使用できる。【００１９】
カプセル剤はテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムを上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、硬質カプセル等に充填して調製される。【００２０】
更に上記各製剤には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を配合してもよい。【００２１】
当該医薬組成物は、テガフール、ギメラシルとオテラシルカリウムとを１：０．４：１のモル比で含有していればよく、これら３種の成分を含有する製剤であってもよく、これら３種の成分が互いに相違する剤形の組み合せ（例えば、錠剤とカプセル剤）であってもよい。【００２２】
当該組成物は経口的に投与され、その投与量はテガフール量として５０〜１５０ｍｇ／日であり、特に８０〜１２０ｍｇ／日が好ましい。投与量が５０〜１５０ｍｇ／日の範囲外の場合には、十分な有効性が得られないか、又は副作用の発生率が高くなる場合がある。なお、この投与量は１日あたりの投与量であり、テガフール量として５０〜１５０ｍｇを１日２回に分けて投与するのが好ましく、例えば朝夕食後に投与するのが好ましい。【００２３】
投与開始時期は、手術後４５日以内である。手術後４５日を超えると、本発明療法の有効性が十分に得られない。手術後４５日以内の、患者が経口投与可能になる時期から投与開始するのが好ましい。【００２４】
本発明においては、投与スケジュールが、２８日連続投薬、７〜１４日連続休薬であることが重要である。十分な治療効果を得るためには、毎日連続投与することが望ましいが、長期間に渡り毎日連続投与することは患者にとって負担であるとともに、副作用の発生率も高くなる場合がある。これに対し、２８日連続投薬、７〜１４日連続休薬のスケジュールで、投薬及び休薬を繰り返すことにより、患者への負担が少なく長期間投与が可能となる。２８日よりも長期間連続投与すると患者への負担が大きくなる。一方、２８日未満の連続投与では十分な治療効果が得られない場合がある。また、７〜１４日連続休薬があることにより、副作用が軽減される。１４日間休薬することが好ましく、安全性に問題が無い場合には休薬を短縮することができるが、その場合でも少なくとも７日間休薬する。休薬期間が７日未満では副作用の回復が十分でなく、次の連続投与が完遂できない場合がある。このような患者の負担の軽減と副作用の軽減の両者により長期間の投与が可能となる。
対象患者は、進行度分類がＳｔａｇｅＩＩ又はＩＩＩＡである胃癌患者が好ましい。【００２５】
投与期間は、手術から１年が好ましい。手術後１年間投与することにより、良好な治療効果が得られる。【００２６】
本発明による胃癌の術後補助化学療法により、手術後の再発率が顕著に低下し、かつ長期生存率が有意に向上する。
【実施例】
【００２７】
次に実施例を挙げて更に詳細に本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。【００２８】
実施例１
（１）試験の目的
治癒手術を受けたＳｔａｇｅＩＩ（ただし、Ｔ１を除く）、ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢの胃癌患者を対象に、ティーエスワンカプセル（ＴＳ−１）を投与し、その延命効果を手術単独群との比較対照試験により、術後補助化学療法の有用性について検証する。主要評価項目は生存期間とし、副次的評価項目として無再発生存期間とＴＳ−１投与の安全性も観察する。【００２９】
（２）対象症例
（ｉ）適格基準
１）組織学的に胃癌であることが確認された症例
２）リンパ節郭清程度がＤ２（第１群リンパ節及び第２群リンパ節の郭清を行ったもの）以上で、総合的根治度Ａ又はＢ（胃癌取扱い規約第１３版の総合的根治度分類）の手術を受けた症例
３）進行度が総合所見でＳｔａｇｅＩＩ（ただし、Ｔ１を除く）、ＩＩＩＡ又はＩＩＩＢの症例（胃癌取扱い規約第１３版の進行度分類）
４）肝転移、腹膜転移及び遠隔転移がなく、腹腔細胞診が陰性の症例
５）年齢が登録時に２０歳以上８０歳以下（満年齢）の症例
６）外科治療以外の前治療（放射線療法、化学療法、ホルモン療法等）が実施されていない症例
７）手術後６週以内に経口投与が可能な症例【００３０】
８）重篤な術後合併症がなく、術後の検査値が以下の基準を満たすこと
ａ．白血球数：施設基準値下限以上あるいは４，０００／ｍｍ３以上（施設基準値下限が４，０００／ｍｍ３を超える場合）
ｂ．血小板数：１０×１０４／ｍｍ３以上
ｃ．総ビリルビン：１．５ｍｇ／ｄｌ以下
ｄ．ＡＳＴ（ＧＯＴ）・ＡＬＴ（ＧＰＴ）：施設基準値上限の２．５倍以下
ｅ．血清クレアチニン：施設基準値上限以下
９）本試験の被験者となることについて本人に同意説明文書を用いて説明し、文書にて同意が得られている症例【００３１】
（ｉｉ）除外基準
以下の症例は除外する。
１）同時性、異時性の重複癌／多発癌を有する症例。ただし、以下の場合は適格とする。
ａ．同時性、異時性の重複癌であっても、子宮頸癌のｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕの場合あるいは大腸癌のｆｏｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ａｄｅｎｏｍａの場合
ｂ．同時性多発癌であっても、主病変のＳｔａｇｅ分類が併存する病変により影響を受けない場合
ｃ．異時性多発癌（胃癌の既往）であっても、既往病変が「胃癌治療ガイドライン（２００１年３月版）」に従った適応条件を満たし、内視鏡的粘膜切除が行われていた場合【００３２】
２）ＴＳ−１の投与禁忌である症例（添付文書参照）
３）フルシトシン、フェニトイン及びワルファリンカリウムの継続使用が必要な症例
４）Ｇｒａｄｅ３以上の重篤な薬物アレルギーの既往のある症例
５）重篤な合併症（腸管麻痺、腸閉塞、間質性肺炎又は肺線維症、コントロールが困難な糖尿病、心不全、腎不全、肝不全など）を有する症例
６）下痢（水様便）のある症例
７）妊婦・授乳婦・妊娠している可能性のある女性、妊娠の意思のある症例
８）妊娠させる意思のある男性
９）ＨＩＶ陽性の症例
１０）その他、試験責任医師又は試験分担医師が本試験の対象として不適当と判断した症例【００３３】
（３）治療法
１）手術単独群（対照群）
手術単独群に割り付けられた症例は、転移・再発が確認されるまで抗がん治療は行わず、手術後５年間の経過観察を行う。
対照群の総症例は５３０例であり、そのうち適格例は５１９例であった。
２）手術＋ＴＳ−１投与群（試験群）
試験群に割り付けられた症例は、ＴＳ−１を、手術後４５日以内より体表面積に応じた規定の初回投与量（表１）に従い手術から１年後までの投与を行う。初回投与量を１日２回に分け、朝食後・夕食後に服用する。ＴＳ−１は１カプセル中にテガフールを２０ｍｇ含有するカプセルと２５ｍｇ含有するカプセルの２製剤があるので、体表面積当たりの具体的な投与カプセルは表１のごとくとする。【００３４】
投与スケジュールは原則として２８日間連日投与し、その後１４日間の休薬期間をもうける。これを１コースとし、手術から１年後まで繰り返す。なお、各コースは２８日を超えての連日投与は行わない。休薬期間は７日間以上を厳守する。また、手術後１年間経過した後は新たなコースに入らないこととし、その後は転移・再発が確認されるまで抗がん治療は行わず、手術後５年間の経過観察を行う。【００３５】
なお、ＴＳ−１投与中は、患者の安全性を確保するため、添付文書に沿って定期的（原則として２週間に１回）に臨床検査を実施する。
試験群の総症例は５２９例であり、そのうち適格例は５１５例であった。【００３６】
【表１】
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【００３７】
なお、その他、本比較試験方法の詳細については「癌と化学療法」第３３巻  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  Ｉ  １１０−１１６、２００６に記載されている。【００３８】
（４）結果
１）生存期間
生存期間は手術から死亡までの期間とする。
全ての登録症例を対象とし、原病死及び他病死をイベントとする。生存不明例は生存が確認できた最終時点をもって打ち切りとする。ただし、事故などの例外的な他因死は死亡の時点で打ち切りとする。【００３９】
３年生存率の結果を表２に示す。また、適格例を対象として、生存している患者の数（全生存率）を分析した結果を図１に、対象患者の進行度分類をＳｔａｇｅＩＩ、ＩＩＩＡ及びＩＩＩＢ毎に分析した結果をそれぞれ図２，３及び４に示す。【００４０】
【表２】
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【００４１】
表２より、３年生存率は対照群：７０％、試験群：８１％であり、ｌｏｇ−ｒａｎｋ  ｔｅｓｔで危険率Ｐ＝０．００１５で有意差があった。Ｓｔａｇｅ  ＩＩ及びＩＩＩＡの層別における３年生存率はそれぞれ対照群：８２％、試験群：９１％及び対照群：６２％、試験群：７７％であり、ｌｏｇ−ｒａｎｋ  ｔｅｓｔでいずれも有意差があった。従って、対象患者は、進行度分類がＳｔａｇｅＩＩ又はＩＩＩＡである胃癌患者に対して全生存率は有意に高く、本発明治療法が特に有用であることがわかる。
また、有害事象に関しては、ＮＣＩ−ＣＴＣ  Ｖｅｒ．２．０（日本語訳  ＪＣＯＧ版）による判定で、試験群ではｇｒａｄｅ３及び４は食欲不振の６％が最高であり、安全性においても極めて良好の結果を示した。【００４２】
２）無再発生存率
総症例を対象として、再発をすることなく生存している患者の数（無再発生存率）を分析した結果を図５に示す。図５から、本発明治療法による３年無再発生存率は有意（ｐ＜０．０００１）に高く、本発明治療法が有用であることがわかる。
３）性別及び年代別の分析
適格例を対象とした性別及び年代別の分析結果を図６に示す。
図６より、本発明治療法は男性患者に対して特に有用であることがわかる。また、年代別には、本発明治療法は、６０歳未満の患者に対して特に有用であることがわかる。【００４３】
４）ＴＮＭ分類に従って分類した分析
前記表２の結果は、適格例を日本胃癌学会によるＳｔａｇｅ分類に従って分析を行ったものである。一方、胃癌の進行度の分類としては、ＴＮＭ分類（ＵＩＣＣ  ５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９７，Ｓｔｏｍａｃｈ（ＩＣＤ−Ｏ  Ｃ１６））がある。そこで、適格例をＴＮＭ分類に従って分類して、その生存率を評価した。その結果を図７及び図８に示す。
その結果、ＴＮＭ分類においても、日本胃癌学会によるＳｔａｇｅ分類においても同様の結果であった。ただし、ＴＮＭ分類によれば、ＳｔａｇｅＩＩの胃癌患者に対する本発明治療法は特に顕著であった。【００４４】
５）組織型分類分析
適格例を対象として、手術時の腫瘍の組織学的検査結果から、分化の程度による有用性を評価した。その結果、図８に示すように、未分化型の腫瘍の患者の方が有用であることがわかる。【００４５】
以上、ＴＳ−１を使用した本発明治療法は生存期間及び安全性の面において優れた結果であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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