【手続補正書】
【提出日】平成17年4月19日(2005.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
2005511516.tif 000001
［式中、
破線は任意の二重結合を示し；
XはCR1 または Nであり、ここでR1はハロゲン、H、またはCH3であり；
ZはO、S、またはNHであり;
MはN、C、またはCR2であり、
MがNである場合は、A環は芳香環ではなく；
MがCである場合には、A環は芳香環であり；
MがCR2である場合にはR2はHまたはY(CH2)nR6であってA環は芳香環でなく;
YはOまたはCH2であり；
nが0から6の場合には、R6はH、アルキル、またはCF3であり；
nが2から5の場合には、R6はH、アルキル、CF3、SO2NHR23、NHSO2R23、またはNR23R24であり、
ここでR23はアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールであるか、
またはR24と結合して3〜7原子の環を形成し；および
R24はH、アルキル、シクロアルキルであるか、またはR23と結合して3〜7原子の環を形成し；
GはCO2R7、SO3R7、PO3R7、CONHOH、または
【化２】
2005511516.tif 000002
（式中、破線は任意の二重結合を示し；
JはCHO、CO2R7、SO3R7、PO3R7、CONHOHであるか、またはJはR8とチアゾリジンジオン環を形成し；
R7はHまたはアルキルであり；
R8およびR9は独立にH、ハロゲン、アルキル、またはCF3であり；
yとzはそれぞれ0、1、または2である）であり、
QはCR4、CR4R5、O、NR10、もしくはSであり、ここでR4とR5は独立にHもしくはアルキルであるが、QがCR4である場合は、A環は芳香環であり；
R10はアルキル、COR11、CONHR11、CO2R11、CONR11R12、SO2R11、アリール、またはシクロアルキルであり；
R11とR12は独立にアルキルまたはシクロアルキルであり；
R3は
【化３】
2005511516.tif 000003
（式中、
DはCR13R14、O、S、NR15、CHOH、CO、SO、SO2であり、ここでR13およびR14は独立にH、アルキル、またはシクロアルキルであり；ここでR15はH、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R16とR17は独立にH、C1-4アルキル、シクロアルキル、または一緒に3〜7原子の炭素環を形成し；
R18はH、OR6、ハロゲン、CF3、アルケニル、SR16、C1-4アルキル、CO2R16、COR11、またはNR16R17であり、ここでR16とR17は上記で定義したとおりであり；
mは0または1であり；
R25はHまたはアルキルである）であるか、
またはR3は
【化４】
2005511516.tif 000004
（式中、R18は上記で定義したとおりである）であるか、
または、R3は
【化５】
2005511516.tif 000005
（式中、
M2はCまたはNであるが、M2がCである場合にのみ破線で示されている二重結合が存在してもよく；
R19の各々は独立にHまたはアルキルであり；
yとzは上記で定義したとおりである）であるか、
または、R3は
【化６】
2005511516.tif 000006
（式中、R18 は各々独立に上記で定義したとおりであり；および
M3はC-(R16)3もしくはN-(R16)2であり、M3がN-(R16)2である場合には、R16はR18 と結合して5員もしくは6員の環を形成してもよい］
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
【請求項２】
R4もしくはR5のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-5 アルキルであり；
R6がアルキルである場合には、該アルキルはC1-6アルキルであり；
R7がアルキルである場合には、該アルキルはC1-5アルキルであり;
R8もしくはR9のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-3アルキルであり；
R10がアルキルである場合には、該アルキルはC1-6アルキルであり;
R11もしくはR12のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-5アルキルであり;
R13もしくはR14 のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-3アルキルであり；
R15がアルキルである場合には、該アルキルはC1-4アルキルであり;
R16もしくはR17のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC1-4アルキルであり；
R18がアルケニルである場合には、該アルケニルはC1-4アルケニルであり；
R18がアルキルである場合には、該アルキルはC1-4アルキルであり；
R19がアルキルである場合には、該アルキルはC1-4アルキルであり；
R23がアルキルである場合には、該アルキルはC1-6アルキルであり；
R24がアルキルである場合には、該アルキルはC1-7アルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
XがCである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ZがOである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
QがCである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
MがCである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
R1、R2、R4、およびR5がHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Gは
【化７】
2005511516.tif 000007
であり；
JはCO2Hであり；
yとzはそれぞれ1であり；
R8とR9はHであり；
オレフィンの幾何学的配置はトランスである、
請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R3は
【化８】
2005511516.tif 000008
であり；
DはCR13R14であり；
R13、R14、R16、R17はそれぞれがメチルであり；
R18はHである、
請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
(2E)-3[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[6-メチル-4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-(4-{[(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)メチル]アミノ}ベンゾフラン-2-イル)-2-プロペン酸；
(2E)-3[4-(4-イソプロポキシ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[4-ジメチルアミノ)-3-エチルフェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[(E)-2-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)エテニル]-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペン酸；
4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸；
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-(2,4-チアゾリジンジオン)；
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチアフェン]-2-プロピオン酸；
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-(2,3(cis)プロペン酸；
(2E)-3-{4-[7-ジメチルアミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}プロパ-2-エン酸；
(2E)-3-[4-ブチル-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]プロパ-2-エン酸；ならびに
これらの塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体、からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式II：
【化９】
2005511516.tif 000009
［式中、
XはCR1 または Nであり、ここでR1はハロゲン、H、またはCH3であり；
ZはO、S、またはNHであり；
GはCO2R7、SO3R7、PO3R7、CONHOH、または、
【化１０】
2005511516.tif 000010
（式中、
破線は任意の二重結合を示し；
JはCHO、CO2R7、SO3R7、PO3R7、CONHOHであるか、またはJはR8とチアゾリジンジオン環を形成し；
R7はHまたはC1-5アルキルであり；
R8およびR9は独立にH、ハロゲン、C1-3アルキル、またはCF3であり；
yとzはそれぞれ0、1、または2である）であるか、
R3は、
【化１１】
2005511516.tif 000011
（式中、
DはCR13R14、O、S、NR15、CHOH、CO、SO、SO2であり、ここでR13およびR14は独立にH、C1-3アルキル、またはシクロアルキルであり；ここでR15はH、C1-4アルキル、またはシクロアルキルであり;
R16とR17は独立にH、C1-4アルキル、シクロアルキル、または一緒に3〜7原子の炭素環を形成し；
R18はH、OR6、ハロゲン、CF3、アルケニル、SR16、C1-4アルキル、CO2R16、COR11、またはNR16R17であり、ここでR16とR17は上記で定義したとおりであり；
mは0または1であり；
R11はC1-5アルキルもしくはシクロアルキルである）であるか、または、R3は
【化１２】
2005511516.tif 000012
（式中、R18は上記で定義したとおりである）であるか、
または、R3は、
【化１３】
2005511516.tif 000013
（式中、
M2はCまたはNであるが、M2がCである場合にのみ破線で示されている二重結合が存在してもよく；
R19はHもしくはC1-4アルキルである）であるか、
または、R3は、
【化１４】
2005511516.tif 000014
（式中、R18 は上記で定義したとおりであり；および
M3はC-(R16)3もしくはN-(R16)2であり、
M3がN-(R16)2である場合には、R16はR18 と結合して5員もしくは6員の環を形成してもよい）であり；
R20はHもしくはC1-4アルキルであり;
R21はH、OR6であり、ここでR6は式Iで定義したとおりであるか、またはR22と結合してカルボニルを形成してもよく；および
R22はHであるか、またはR21と結合してカルボニルを形成してもよい］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
【請求項１２】
XがCである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
R1がHである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
ZがOである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
R20が-CH3である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
R21およびR22がそれぞれHである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Gは
【化１５】
2005511516.tif 000015
であり；
JはCO2Hであり；
R8とR9はHであり；
yとzはそれぞれ1であり；および
オレフィンの幾何学的配置はトランスである、
請求項１１記載の化合物。
【請求項１８】
R3は
【化１６】
2005511516.tif 000016
であり；
DはCR13R14であり；
R13、R14、R16、およびR17はそれぞれがメチルであり；および
R18はHである、
請求項１１記載の化合物。
【請求項１９】
(2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-チエニル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{5-メチル-4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸；ならびに
それらの塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体、
からなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれかに記載の化合物；および
1種以上の薬学上許容される担体、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項２１】
活性のある治療用物質として使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
レチノイド療法に用いるための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
糖尿病の治療または予防に用いるための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
肥満症の治療または予防に用いるための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
レチノイド療法に用いるための医薬品の製造における、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
糖尿病の治療または予防に用いるための医薬品の製造における、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２７】
肥満症の治療または予防に用いるための医薬品の製造における、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
あらゆる実施例に関連して実質的に前述したとおりのものである、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
レチノイドを製造する方法であって：
a)式III、式IV、式IIIとIVの組み合わせ、または式XVIIの化合物を、式V、VI、またはVIIの化合物のうちの一種と反応させ：
【化１７】
2005511516.tif 000017
［式中、
XはCR1 または Nであり、ここでR1はハロゲン、H、またはCH3であり；
ZはO、S、またはNHであり;
QはCR4、CR4R5、O、NR10、もしくはSであり、ここでR4とR5は独立にHもしくはC1-5アルキルであるが、QがCR4である場合は、A環は芳香環であり；
R10はC1-6アルキル、COR11、CONHR11、CO2R11、CONR11R12、SO2R11、アリール、またはシクロアルキルであり；
R11とR12は独立にC1-5アルキルまたはシクロアルキルであり；
EはBrまたはIであり；
DはCR13R14、O、S、NR15、CHOH、CO、SO、SO2であり、ここでR13およびR14は独立にH、C1-3アルキル、またはシクロアルキルであり；ここでR15はH、C1-4アルキル、またはシクロアルキルであり;
R16とR17は独立にH、C1-4アルキル、シクロアルキル、または一緒に3〜7原子の炭素環を形成し；
R18はH、OR6、ハロゲン、CF3、アルケニル、SR16、C1-4アルキル、CO2R16、COR11、またはNR16R17であり、ここでR16とR17は上記で定義したとおりであり；
R19はHまたはアルキルであり；
mは0または1であり；および
M3はC-(R16)3もしくはN-(R16)2であり、M3がN-(R16)2である場合には、R16はR18 と結合して5員もしくは6員の環を形成してもよい］；
b)ステップa)の生成物からグリニャール反応または金属ハロゲン交換反応で有機金属種を作成し；
c)ステップb)で作成した有機金属種を縮合し；
d)ステップc)で作成した縮合生成物を還元または酸化し；
e)ステップd)の生成物を有機リチウムで脱プロトン化し；
f)ステップe)で作成した脱プロトン化生成物をホルミル化し；
g)そのホルミル化生成物を、安定化したWittig試薬で処理した後、水性塩基性加水分解を行ってレチノイド受容体に対する活性を有する化合物を形成させる、
ことを含む該方法。