【手続補正書】
【提出日】平成17年4月22日(2005.4.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）芳香族アルデヒドをニトロソ化して、ニトロソ芳香族アルデヒドを生成し、
ｂ）該ニトロソ芳香族アルデヒドを少なくとも１つの還元剤と反応させて、インダゾールを生成し、そして
ｃ）該インダゾールをハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させて、対応するスルホン酸エステルを生成することを含む、インダゾールを製造する方法。
【請求項２】
さらに、
ｄ）前記対応するスルホン酸エステルを金属アジドと反応させて、アジドインダゾールを産生し、そして
ｅ）該アジドインダゾールを水素源および触媒と反応させて、アミノアルキルインダゾールを産生することを含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記インダゾールはヒドロキシアルキルインダゾールである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記芳香族アルデヒドは式：Ａｒ（ＣＨＯ）（ＮＨＲ）（式中、Ｒは、アルキル基、または芳香族基であり、そして、Ａｒは置換または未置換芳香族基である。）を有する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記ニトロソ化は少なくとも１つの有機亜硝酸塩または無機亜硝酸塩の添加を含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記還元剤は金属である、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記触媒は少なくとも１つの有機溶媒中に存在する、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記芳香族アルデヒドは少なくとも１つの有機溶媒中でインドールをオゾンと反応させ、次いで、ホルミル芳香族アルデヒドを生成する少なくとも１つの還元剤を添加して生成される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記芳香族アルデヒドはベンジルオキシ芳香族アルデヒドである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記芳香族アルデヒドはベンジルオキシアミノベンズアルデヒドである、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ａ）２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドをニトロソ化して、２−（ヒドロキシアルキル）ニトロソアミノベンズアルデヒドを生成し、そして
ｂ）該２−（ヒドロキシアルキル）ニトロソアミノベンズアルデヒドを少なくとも１つの還元剤と反応させて、インダゾールを生成することを含むインダゾールの製造方法。
【請求項１２】
さらに、ｃ）前記インダゾールをハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させて、対応するスルホン酸エステルを生成し、
ｄ）前記対応するスルホン酸エステルを金属アジドと反応させて、１−（アジドアルキル）インダゾールを産生し、そして、
ｅ）該１−（アジドアルキル）インダゾールを水素源および触媒と反応させて、１−（アミノアルキル）インダゾールを産生することを含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドは、式：
【化１】
2004534786.tif 000001
（式中、Ｒは少なくとも１つのＯＨ基で置換され、そして所望によりフェニル、メトキシフェニル、（ジメチルアミノ）フェニル、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５で置換されるか、あるいは１つ以上のＦ原子で置換されたＣ２〜Ｃ１２アルキル基である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、所望によりフェニル、メトキシフェニル、（ジメチルアミノ）フェニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、またはＮ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである；あるいはここで定義されたＲ１とＲ２は互いに環を形成するか、あるいはここで定義されたＲ２とＲ３は互いに環を形成するか、あるいは、ここで定義されたＲ３とＲ４は互いに環を形成する；Ｒ５は所望によりフェニル、メトキシフェニル、（ジメチルアミノ）フェニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシで置換されるか、あるいは１つまたはそれ以上のＦ原子で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ５はフェニル、メトキシフェニル、または（ジメトキシアミノ）フェニルである；およびｎ＝０、１、または２である。）を有する、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
前記ニトロソ化は、少なくとも１つの有機亜硝酸塩または無機亜硝酸塩の添加を含む、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
前記２−（ヒドロキシアルキル）ベンズアルデヒドは鏡像異性的に富んでいる、請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
前記１−（アミノアルキル）インダゾールは鏡像異性的に富んでいる、請求項１２記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の背景】
【０００１】
本発明はインダゾールの製造方法、より詳細には、所望しない副生成物を回避し、鏡像異性的に純粋な最終的に薬学的活性物質となるインダゾールを製造する方法に関する。
ＷＯ９８／３０５４８（ヤマノウチ(Yamanouchi)）は、ＣＮＳ疾患を治療するための１−（アミノアルキル）インダゾールの有用性を示す。合成経路はアルキル化試薬を使用するベンゼン環にのみ置換基を有する種々のインダゾールの反応を含む。インダゾールのこのようなアルキル化は、異性体である１−および２−アルキルインダゾールの約１：１混合物を常に産生する。一般的には、ソン(Song)およびイー(Yee)、Organic Letters,第２巻、第５１９頁、（２０００）を参照。したがって、反応原料の約半分はクロマトグラフィーまたは他の技術によって分離されなければならない望ましくない２−アルキルインダゾールの生成により無駄となる。単離された１−アルキルインダゾールは、次いで、さらに修飾されて標的１−（アミノアルキル）インダゾールとなる。
【０００２】
フィッシャー(Fischer)およびタフェル(Tafel)、Justus Liebigs Annalen der Chemie, 第２２７巻、第３３４頁（１８８５）は、２'−エチルアミノアセトフェノンの亜硝酸ナトリウムによるニトロソ化および生成ニトロサミンの亜鉛による還元から、１−エチル−３−メチルインダゾールを生成することを報告する。類似したニトロソ化のための亜硝酸ナトリウムに代わる亜硝酸イソアミルの使用が、アップルゲート(Applegate)およびターンブル(Turnbull)、Synthesis,第１０１１頁（１９８８）で議論されている。マックゲーチン(MacGeachin)、Canadian Journal of Chemistry, 第４４巻、第２３２３頁（１９６６）は、化学構造の立証のためにアミノ基が非ヒドロキシＣ２３Ｈ１８Ｎ３Ｏ基で置換されている２−アミノベンズアルデヒドのニトロソ化について報告している。得られたニトロソアミンは化学構造のさらなる立証のために、亜鉛で還元されて非常に特異的なインダゾールを生成した。
【０００３】
モノアルキルヒドラジンは、キャロン(Caron)およびバズクエズ(Vazquez)、Synthesis,第５８８頁（１９９９）に報告されるように、オルト脱離基を有するベンゾフェノンまたはアセトフェノン（例えば、ハロゲン化物またはメシラート）と反応して、３−位で置換された１−アルキルインダゾールを産生する。３−未置換インダゾールへのベンズアルデヒドの同様な変換は、スケールアップに適合しない条件を余儀なくさせられる。ハーレイ(Halley)およびサバ(Sava)、Synthetic Communications,第２７巻、第１１９９頁（１９９７）参照。
【０００４】
スウィンスキー(Suwnski)およびワルクザック(Walczak)、Polish Journal of Chemistry、第５９巻、第５２１頁（１９８５）は、インダゾールを生じる２−アミノベンズアルドキシムヘミサルフェートの環状化を報告する。本発明者らは、この方法を２−アルキルアミノベンズアルドキシムヘミサルフェートへ広げようとしたが、所望の１−アルキルインダゾールが得られず、代わって、望ましくないニトリルまたは遊離オキシムが得られた。３−置換インダゾールを生成するためにのみ実証されたオキシムアセテートの同様な環状化は、ブラウン(Brown)ら、Journal of Medicinal Chemistry, 第３５巻、第２４１９頁（１９９２）に示されるように、スケールアップにあまり適していない条件を使用する。２−アシルアミノベンズアルドキシム誘導体の環状化は、１−アシルインダゾールを得るが(フォンオーワーズ（von Auwers）およびフリース(Frese)、Justus Liebigs Annalen der Chemie,第４５０巻、第２９０頁（１９２６）)、これらは還元時に１−アルキルインダゾールをもたらさず、１−未置換インダゾールが代わって生成される。アルカミーズ(Al-Khamees)およびグレイシャン(Grayshan)、Journal of the Chemistry Society, Perkin Trans. I, 第２００１頁（１９８５）参照。１，３−ジアルキルインドールから１，３−ジアルキルインダゾールの公知合成法は、（１）２−（Ｎ−アルキルホルムアミド）アリール    アルキルケトンを生じる１，３−ジアルキルインダゾールの酸化的切断；（２）同時にＮ−脱ホルミル化を伴うケトキシム生成；（３）Ｏ−アセチル化；および（４）得られたケトキシムアセテートを真空下、溶融状態で１７０〜２００℃に加熱することを含む。マタッサ(Matassa)ら、J. Med. Chem., 第３３巻、第１７８１頁（１９９０）；およびブラウン(Brown)ら、J. Med. Chem., 第３５巻、第２４１９頁（１９９２）参照。この方法は３−未置換インダゾールの合成に必要であるアルドキムについて立証されていない。さらに、真空中の熱分解工程は最大１．３グラムスケールであると報告されていて、より大きな調製スケールについては実験的困難性を呈するであろう。
【０００５】
したがって、望ましくない異性体を避け、大量の所望の化合物を生産することができる１−（アミノアルキル）インダゾールを製造する方法を提供することが必要である。
本願明細書中で参考とされる全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体が導入されて本願の一部分を形成する。
【本発明の要約】
【０００６】
本発明の一態様はヒドロキシインダゾールなどのインダゾールを製造する方法を提供することである。
本発明の別な態様は望ましくない大量の異性体を避けつつ、インダゾールを大量に製造する方法を提供することである。
本発明のさらなる態様および利点は、以下の説明中に部分的に開示され、またその説明から部分的に明らかになるか、あるいは本発明の実施により得られるだろう。本発明の目的および他の利点は、その説明および添付される請求項に具体的に指摘される要件およびその組合せによって実現および達成されるであろう。
これらおよび他の利点を達成するために、本発明の目的に従って、ここに実施態様化され、かつ適切に説明されるように、本発明は、
ａ）ニトロソ芳香族アルデヒドを生成する芳香族アルデヒドのニトロソ化；および
ｂ）該ニトロソ芳香族アルデヒドを還元剤と反応させてインダゾールを生成すること
を含むインダゾールを製造する方法に関する。
【０００７】
本発明ではインダゾールを製造する方法は、上記工程（ｂ）から得たインダゾールをハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させて、対応するスルホン酸エステルを生成する工程をさらに含むことができる。次いで、この方法はこの対応するスルホン酸エステルを金属アジドと反応させて、アジドインダゾールを産生し、次いで、これを水素源と触媒と反応させて、所望のアミノアルキルインダゾールを産生することを含むことができる。
【０００８】
また、本発明は、
ａ）２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドをニトロソ化して、２−（ヒドロキシアルキル）ニトロソアミノベンズアルデヒドを生成し、そして
ｂ）該２−（ヒドロキシアルキル）ニトロソアミノベンズアルデヒドを還元剤と反応させて、１−（ヒドロキシアルキル）インダゾールを生成すること
を含むインダゾールを製造する方法に関する。
【０００９】
この実施態様では、インダゾールを製造する方法は上記工程（ｂ）から得た１−（ヒドロキシアルキル）インダゾールをハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させて対応するスルホン酸エステルを生成する工程をさらに含む。次いで、この方法はこのスルホン酸エステルを金属アジドと反応させて、１−（アジドアルキル）インダゾールを産生し、これを水素源および触媒と反応させて、所望の１−（アミノアルキル）インダゾールを産生することを含むことができる。
【００１０】
前述の一般的説明および下記詳細な説明の両方は、単に例示および説明にすぎず、特許請求される本発明のさらなる説明を提供することを意図すると理解されるべきである。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
本発明はインダゾールを製造する方法に関する。より詳細には、本発明は出発原料として芳香族アルデヒドを使用してインダゾールを製造する方法を含む。本発明の方法に従って製造され得るインダゾールは、好ましくは緑内障の治療および／または正常あるいは上昇した眼内圧を低下および制御するために薬理学的に活性な物質として有用である鏡像異性的に純粋な物質である。
【００１２】
本発明の方法では、インダゾールは出発原料として芳香族アルデヒドを使用し、この芳香族アルデヒドのニトロソ化によってニトロソ芳香族アルデヒドを生成することによって産生され得る。次いで、このニトロソ芳香族アルデヒドは還元剤と反応させて、インダゾールを生成することができる。このインダゾールは、次いでさらに反応させて、好ましくは鏡像異性的に純粋であり、かつ薬学的に活性な物質である所望のインダゾールを生成することができる。ニトロソ芳香族アルデヒドと還元剤との反応から生成したインダゾールは、ハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応させて、対応するスルホン酸エステルを生成することができる。このスルホン酸エステルは金属アジドと反応させて、アジドインダゾールを生じ、これは水素源および触媒と反応させて、アミノアルキルインダゾールを生じることができる。
【００１３】
ニトロソ化に付する出発原料である芳香族アルデヒドは、ニトロソ芳香族アルデヒドに変換可能であるいかなる芳香族アルデヒドであってもよい。例えば、芳香族アルデヒドは式：Ａｒ（ＣＨＯ）（ＮＨＲ）を有することができる。この式では、Ｒは−ＯＨ、アルキル基、または芳香族基である。Ａｒはフェニルなどの置換または未置換芳香族基、芳香族硫化物、芳香族ニトロ基等である。
【００１４】
本発明の方法で使用される芳香族アルデヒドは、多くの反応スキームでもって調製され得る。例えば、芳香族アルデヒドは、有機溶媒中でオゾンとインドールを反応させ、続いて少なくとも１つの還元剤の添加によって、ホルミル芳香族アルデヒドを生成することから生成できる。ホルミル芳香族アルデヒドは水および／または有機溶媒の存在下に塩基または酸と反応させて、出発原料である芳香族アルデヒドを産生する。または、芳香族アルデヒドはベンゾニトリルへ所望の置換基を結合することができる試薬と反応したベンゾニトリルを使用して始めることによっても生成され得る。例えば、フルオロベンゾニトリルを有機溶媒の存在下に１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、所望の２−（ヒドロキシプロピル）アミノベンゾニトリルを得る。ベンゾニトリルは次いで、水素源および触媒と反応して、所望の芳香族アルデヒドを生成することができる。
【００１５】
これらの反応スキームのほかに、所望の出発原料である芳香族アルデヒドを生成するために、他の反応スキームが使用され得る。本発明を考慮して当業者は、本発明の目的のために種々の出発原料である芳香族アルデヒドを生成することができる。
【００１６】
本発明では、所望のインダゾールを製造する方法は、一般的に反応試薬の凝固点以上のいかなる温度でも行うことができる。例えば、この方法は約２５℃〜約−２５℃の温度で行うことができる。
【００１７】
以下に開示される好ましい実施態様で詳細に示されるように、ニトロソ化は好ましくは少なくとも１つの有機溶媒の存在下に少なくとも１つの有機亜硝酸塩または無機亜硝酸塩の添加によって実施され得る。好適な亜硝酸塩の例としては、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸、または酢酸−水またはテトラヒドロフラン−希釈水溶性塩酸などの有機−水溶性溶媒組合せが挙げられるが、これらに限定されない。２つ以上の亜硝酸塩の組合せまたは混合物も使用され得る。これはまた、種々の試薬の組合せまたは混合物が使用され得る点で、他の試薬においても当てはまる。
【００１８】
好ましくは、上記使用される還元剤は亜鉛などの金属である。当業者に公知である他の還元剤も使用され得る。本発明の方法で使用される触媒は、好ましくはエタノールなどの有機溶媒である溶媒存在下での木炭上のパラジウムである。水素源は蟻酸アンモニウムなどのいかなる水素源であってもよい。好適な溶媒の他の例は、酢酸である。
【００１９】
出発原料である芳香族アルデヒドに応じて、アミノアルキルインダゾールなどの所望のインダゾールを生成することができる。好ましい実施態様および実施例に示されるように、本発明は望ましくない異性体の生成を実質的に阻止し、その結果が改良された収率と高コストでない方法となる。本発明の方法は出発原料の芳香族アルデヒドのラセミ混合体から実質的に始めることができるか、あるいは（Ｒ）芳香族アルデヒドまたは（Ｓ）芳香族アルデヒドなどの光学的に純粋な出発原料から始めることができる。したがって、本発明の方法は出発原料の芳香族アルデヒドにおいて大きな柔軟性を可能とし、さらにアミノアルキルインダゾールなどの種々の所望のインダゾールを生成することにおいても大きな柔軟性を可能とする。本発明の方法を使用して生成され得るインダゾールは、例えば緑内障の治療および／または上昇した眼内圧を低下または制御することにおいて有用である。インダゾールのこのような使用例としては、国際特許出願明細書ＷＯ９８／３０５４８および本明細書中で言及する他の特許および刊行物中に開示されるものを含む。
【００２０】
芳香族アルデヒドを使用できる本発明の方法は、通常、ベンズアルデヒドのアミノ基を利用する。このアミノ基は好ましい芳香族アルデヒドの式の１つに示されるように、置換または未置換であってもよく、アミノ基はＲがＯＨ、アルキル基、または芳香族基であるＮＨＲであってもよい。このような反応で置換アミノ基を有する能力は、当業者が未保護ＯＨ基はさらに処理されて残存しないと予想することから、大きな利点であり、かつ予期されないことである。しかしながら、実施例に示されるように、ベンズアルデヒドに未保護ＯＨ基を有する能力は、好ましくはアミノアルキルインダゾールである究極的最終物質において、ヒドロキシ基が存在し得ることとなる。したがって、本発明は本方法の前には生成することが全く難しかった種々の所望のインダゾールを生成することができる。
【００２１】
より具体的で、かつ好ましい実施態様では、本発明は出発原料として２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドを使用して、１−（アミノアルキル）インダゾールを製造することを含む。本発明方法に従って製造され得る１−（アミノアルキル）インダゾールは、好ましくは緑内障の治療および／または正常あるいは上昇した眼内圧を低下および制御するために薬理学的に活性な物質として有用である鏡像異性的に純粋な物質である。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様では、インダゾールは２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドをニトロソ化して、２−（ヒドロキシアルキル）ニトロソアミノベンズアルデヒドを生成する。この２−（ヒドロキシアルキル）ニトロソアミノベンズアルデヒドは還元剤と反応して、１−（ヒドロキシアルキル）インダゾールを生成する。好ましくは、還元剤は亜鉛などの金属である。当業者に公知である他の還元剤も使用できる。この１−（ヒドロキシアルキル）インダゾールはさらに反応して、好ましくは鏡像異性的に純粋であり、かつ好ましく薬学的に活性な物質である所望の１−（アミノアルキル）インダゾールを生成することができる。１−（ヒドロキシアルキル）インダゾールはハロゲン化スルホニルまたはスルホン酸無水物と反応して、対応するスルホン酸エステルを生成することができる。このスルホン酸エステルは金属アジドと反応して、１−（アジドアルキル）インダゾールを産生する。これは、次に水素源および触媒と反応して、１−（アミノアルキル）インダゾールを産生する。水素源は好ましくは蟻酸アンモニウムであり、触媒は好ましくはエタノールなどの有機溶媒存在下での木炭上のパラジウムである。
【００２３】
好ましくは、２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドは、次式を有する。
【００２４】
【化１】
2004534786.tif 000002
【００２５】
この式では、Ｒは少なくとも１つのＯＨ基で置換され、かつ所望によりフェニル、メトキシフェニル、（ジメチルアミノ）フェニル、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、または１つ以上のＦ原子で置換されたＣ２〜Ｃ１２のアルキル基である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５，ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ３、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、所望によりフェニル、メトキシフェニル、（ジメチルアミノ）フェニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、またはＮ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５によって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである；または、ここで定義されるＲ１とＲ２は互いに結合して環を形成するか、または、ここで定義されるＲ２とＲ３は互いに結合して環を形成するか、または、ここで定義されるにＲ３とＲ４は互いに結合して環を形成する；Ｒ５はフェニル、メトキシフェニル、（ジメチルアミノ）フェニル、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、または１つ以上のＦ原子で所望により置換されているＣ１〜Ｃ６のアルキルであるか、またはＲ５はフェニル、メトキシフェニル、または（ジメチルアミノ）フェニルである；およびｎ＝０、１または２である。
【００２６】
より好ましくは、Ｒは少なくとも１つのＯＨ基で置換され、そして所望によりフェニル、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、または１つ以上のＦ原子で置換されているＣ２〜Ｃ６のアルキル基である；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、所望によりフェニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＮ、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、またはＮ（Ｒ５）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５で置換されているＣ１〜Ｃ６のアルキルである；または、ここで定義されるＲ１とＲ２は互いに結合して環を形成するか、または、ここで定義されるＲ２とＲ３は互いに結合して環を形成するか、または、ここで定義されるＲ３とＲ４は互いに結合して環を形成する；Ｒ５は所望によりフェニル、メトキシフェニル、メトキシ、ベンジルオキシ、または１つ以上のＦ原子で置換されているＣ１〜Ｃ６のアルキルであるか、またはＲ５はフェニルまたはメトキシフェニルである。
【００２７】
本発明の方法で好ましく使用される２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドは、多くの反応スキームにより製造され得る。例えば、２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドは、有機溶媒中でオゾンと１−（ヒドロキシアルキル）インドールを反応させ、続いて、２−（Ｎ−（ヒドロキシアルキル）ホルムアミド）ベンズアルデヒドを生成する少なくとも１つの還元剤を添加して生成され得る。２−（Ｎ−（ヒドロキシアルキル）ホルムアミド）ベンズアルデヒドは水および／または有機溶媒の存在下に塩基または酸と反応させて、２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドを産生する。または、２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドは２−フルオロベンゾニトリルを用いて始めることによって生成され得る。２−フルオロベンゾニトリルは（ヒドロキシアルキル）アミンと反応して、２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンゾニトリルを産生し得る。例えば、２−フルオロベンゾニトリルは有機溶媒の存在下に１−アミノ−２−プロパノールと反応して、所望の２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンゾニトリルを産生し得る。次いで、２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンゾニトリルは水素源および触媒と反応して、所望の２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドを生成し得る。
【００２８】
これらの反応スキームのほかに、所望の出発原料である２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドを生成するために、他の反応スキームが使用され得る。本発明を考慮して当業者は、本発明の目的のために、種々の出発原料である２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドを生成することができる。
【００２９】
以下に開示される好ましい実施態様に詳細に示されるように、ニトロソ化は好ましくは少なくとも１つの有機溶媒の存在下に、少なくとも１つの有機亜硝酸塩または無機亜硝酸塩を添加して実施され得る。好適な亜硝酸塩の例としては、亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、酢酸、または酢酸−水またはテトラヒドロフラン−希釈水溶性ＨＣｌなどの有機−水溶性溶媒対が挙げられるが、これらに限定されない。２つ以上の亜硝酸塩の組合せまたは混合物が使用され得る。種々の試薬の組合せまたは混合物が使用され得る点は、他の試薬においても当てはまる。
【００３０】
出発原料の２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドに応じて、１−（アミノアルキル）インダゾールなどの所望のインダゾールが使用され得る。好ましい実施態様および実施例に示されるように、本発明は望ましくない異性体の生成を阻止し、したがって改良された収率と高コストでない方法を生じる。本発明の方法は２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドのラセミ体を用いて始めるか、またはＲもしくはＳ配置のいずれかである鏡像異性的に富んだ、あるいは鏡像異性的に純粋である２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドを用いて始めることができる。したがって、本発明の方法は出発原料である２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドにおいて大きな柔軟性を可能とし、さらに、１−（アミノアルキル）インダゾールなどの種々の所望インダゾールを生成することにおいても大きな柔軟性を可能とする。本発明の方法を使用して生成され得るインダゾールは、例えば緑内障を治療すること、および／または上昇した眼内圧を低下または制御することにおいて有用である。
【００３１】
本発明の方法は、好ましくは２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドを使用する。このような反応順序で未保護ヒドロキシを所有する能力は、当業者はヒドロキシ基が反応順序を切り抜けられないと予想するから、大きな利点であり、そして予期しないことである。しかしながら、実施例に示されるようにヒドロキシ基は存在することができ、好ましくは１−（アミノアルキル）インダゾールである最終生成物を生成することに使用する保護基を必要としない。したがって、本発明は本発明より前には全く生成することが困難であった種々の所望のインダゾールを生成することを可能とする。
【００３２】
好ましい試薬および好ましい反応スキームに関して、以下に、そしてスキーム１に開示されるものは、好ましい２−（ヒドロキシアルキル）アミノベンズアルデヒドの生成において好ましい反応スキームであり、次いで、これはインダゾールを生成する好ましい反応に付される。好ましい成分が以下に開示されるが、本発明は本発明を考慮して当業者によって容易に使用され得る他の試薬を包含すると認識されるべきである。
【００３３】
順序Ａ：
工程１．  ６−ベンジルオキシインドール（１）(バッチョ(Batcho)およびレイムグルーバー(Leimgruber)、Organic Syntheses, Collective第７巻、第３４頁(1990))は、有機溶媒中で（±）−プロピレンオキシドおよび塩基と反応させて、（±）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−ベンジルオキシインドール（２）を産生する。好ましくは、塩基は水素化ナトリウムであり、溶媒はテトラヒドロフランである。温度は０℃〜２５℃、好ましくは約１０℃である。好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴンが保持される。
【００３４】
または、化合物１は前記方法に従って、（Ｒ）−プロピレンオキシドと反応させ、（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−ベンジルオキシインドール（Ｒ−２）を産生する。または、化合物１は前記方法に従って、（Ｓ）−プロピレンオキシドと反応させて、（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）−６−ベンジルオキシインドール（Ｓ−２）を産生する。
【００３５】
工程２．  化合物２は有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中、−８０〜−４０℃、好ましくは−５５〜−７０℃でオゾンと反応させ、続いて還元剤、好ましくは亜硝酸ジメチルを添加する。次いで、温度を約２５℃に上昇させて、（±）−４−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ホルムアミド）ベンズアルデヒド（３）を産生する。
【００３６】
または、化合物Ｒ−２は前記方法に従って反応させて、（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ホルムアミド）ベンズアルデヒド（Ｒ−３）を産生する。または、化合物Ｓ−２は上記方法に従って反応させて、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ホルムアミド）ベンズアルデヒド（Ｓ−３）を産生する。
【００３７】
工程３．  化合物３は水および有機溶媒の存在下に塩基または酸と反応させて、（±）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンズアルデヒド（６）を産生する。好ましくは、塩基が使用され、好ましい塩基は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、好ましい溶媒はテトラヒドロフランであり、温度は０〜３５℃、好ましくは２０〜２５℃である。好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴンが保持される。
【００３８】
または、化合物Ｒ−３は前記方法に従って反応させて、（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンズアルデヒド（Ｒ−６）を産生する。または、化合物Ｓ−３は前記方法に従って反応させて、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンズアルデヒド（Ｓ−６）を産生する。
【００３９】
順序Ｂ：
工程１．  ４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンゾニトリル（４）は有機溶媒中で（±）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、（±）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンゾニトリル（５）を産生する。フッ化水素酸アミンとして１モル当量が消費されるから、少なくとも２モル当量の１−アミノ−２−プロパノールが使用される。または、補助的塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第３級アミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属塩、または塩基性アルミナが使用される。補助的塩基が使用される場合、２モル当量以下、好ましくは１．５モル当量の（±）−１−アミノ−２−プロパノールが使用され得る。好ましくは、補助的塩基、最も好ましくは塩基性アルミナが使用される。溶媒は、好ましくは双極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンである。温度は８０〜１４０℃、好ましくは１００〜１２０℃である。所望により、乾燥剤、例えばゼオライト分子篩を存在させる。
【００４０】
または、化合物４は前記方法に従って、（Ｒ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンゾニトリル（Ｒ−５）を産生する。または、化合物４は前記方法に従って、（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノールと反応させて、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンゾニトリル（Ｓ−５）を産生する。
【００４１】
工程２．  化合物５は水、酸性成分および有機溶媒を含む溶媒混合物中で水素源および触媒と反応させて、（±）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンズアルデヒド（６）を産生する。有機溶媒は、酸性成分および水素源としても作用する蟻酸、または酸性成分としても作用する酢酸であってもよい。所望により、有機共溶媒、例えばピリジンが使用され得る。水素源は、例えば水素ガス、次亜リン酸、または次亜リン酸ナトリウムなどの無機次亜リン酸塩であってもよい。好ましくは、溶媒は割合が約２：１：１（容量部）であるピリジン、酢酸および水の混合物である。好ましくは、水素源は次亜リン酸ナトリウムであり、好ましくは、触媒はラネーニッケル(Raney nickel)である。温度は２０〜６０℃、好ましくは４０〜４５℃である。
[この方法は、フィーザー(Fieser)およびフィーザー(Fieser)、Reagents for Organic Synthesis, 第１巻、第７２６頁（１９６７）に一般的に記載されている。]
【００４２】
または、化合物Ｒ−５は前記方法に従って反応して、（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンズアルデヒド（Ｒ−６）を産生する。または、化合物Ｓ−５は（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンズアルデヒド（Ｓ−６）を産生する。
【００４３】
化合物６は有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で有機亜硝酸塩、例えば亜硝酸イソアミルと反応させるか、あるいは有機溶媒（例えば、酢酸）または有機水溶性溶媒対（例えば、酢酸−水；テトラヒドロフラン−希釈水溶性ＨＣｌ）中で無機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムと反応させて、（±）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）ニトロソアミノベンズアルデヒド（７）を産生する。好ましくは、亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウムであり、溶媒は酢酸−水である。好ましくは、温度は約０℃〜３５℃に保持される。好ましくは、不活性大気、例えば窒素またはアルゴンが保持される。好ましい方法は酢酸−水（約４：１（容量部））中、１５〜２５℃で化合物６を約１．２モル当量のＮａＮＯ２と反応させる。得られた化合物７は単離されるが、代わって、例えば、ここに記載されるワンフラスコ法で化合物８に単離することなく化合物７に変換することが好ましい。
【００４４】
または、化合物Ｒ−６は前記方法に従って反応させて、（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）ニトロソアミノベンズアルデヒド（Ｒ−７）を産生する。または、化合物Ｓ−６は前記方法に従って反応させて、（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）ニトロソアミノベンズアルデヒド（Ｓ−７）を産生する。
【００４５】
化合物７は所望により水を含む有機溶媒中で還元剤と反応させて、（±）−６−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシプロピル）インダゾール（８）を産生する。好ましくは、還元剤は亜鉛であり、溶媒は約４：１（容量部）の割合である酢酸と水の混合物である。最も好ましくは、化合物７を単離することなく、化合物７が化合物６から調製される反応混合物へ亜鉛を添加して、還元は実施される。
【００４６】
化合物７から化合物８への所望する還元−環状化反応は、脱ニトロソ化反応を競合して伴い、化合物６を再生する。亜鉛粉塵が還元剤として使用される場合、化合物８対化合物６の割合は約５：１である。ニトロソ化−還元順序は、粗製反応混合物において繰り返され、化合物６から化合物８へのほぼ完全な変換を行う。または、粗製生成物から化合物６を除去することは、クロマトグラフィーによって実施され得る。または、化合物６は粗製生成物を例えば、ジラード(Girard)試薬Ｔまたはジラード(Girard)試薬Ｐと反応させて生成する水可溶性ヒドラゾン誘導体として除去される。または、化合物６は粗生成物をポリマー結合アレーンスルホニルヒドラジド樹脂で処理して、ポリマー結合ヒドラゾン誘導体として除去される。
【００４７】
または、化合物Ｒ−７は前記方法に従って反応させて、（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシプロピル）インダゾール（Ｒ−８）を産生する。または、化合物Ｓ−７は前記方法に従って反応させて、（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシプロピル）インダゾール（Ｓ−８）を産生する。
【００４８】
化合物８は塩基の存在下に有機溶媒中でハロゲン化アルカンスルホニルまたはアルカンスルホン酸無水物、あるいはハロゲン化アレーンスルホニルまたはアレーンスルホン酸無水物と反応させて、対応するスルホン酸エステルを生成する。好ましくはハロゲン化アルカンスルホニル、最も好ましくは塩化メタンスルホニルが使用される。有機溶媒は塩基としても作用するピリジンであってもよい。好ましくは、溶媒はジクロロメタンであり、塩基はトリエチルアミンである。好ましくは、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴンが保持される。このようにして得られたスルホン酸エステルは有機溶媒中でアルカリ金属アジドと反応させて、（±）−１−（２−アジドプロピル）−６−ベンジルオキシインダゾール（９）を産生する。好ましくは、アルカリ金属アジドはナトリウムアジドであり、溶媒は好ましくは、双極性非プロトン性溶媒、最も好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。温度は２５〜８０℃、好ましくは約６０℃であり、他の温度も可能である。
【００４９】
または、化合物Ｒ−８は前記方法に従って反応させて、（Ｓ）−１−（２−アジドプロピル）−６−ベンジルオキシインダゾール（Ｓ−９）を産生する。または、化合物Ｓ−８は前記方法に従って反応させて、（Ｒ）−１−（２−アジドプロピル）−６−ベンジルオキシインダゾール（Ｒ−９）を産生する。
【００５０】
化合物９は有機溶媒中で水素源および触媒と反応させて、（±）−１−（２−アミノプロピル）−６−ヒドロキシインダゾール（１０）を産生する。好ましくは、水素源は蟻酸アンモニウムであり、触媒は木炭上のパラジウムであり、溶媒はエタノールである。
【００５１】
または、化合物Ｓ−９は前記方法に従って反応させて、（Ｓ）−１−（２−アミノプロピル）−６−ヒドロキシインダゾール（Ｓ−１０）を産生する。または化合物Ｒ−９は前記方法に従って反応させて、（Ｒ）−１−（２−アミノプロピル）−６−ヒドロキシインダゾール（Ｒ−１０）を産生する。
【００５２】
下記実施例は本発明の主題である化合物の調製を説明するために示されるが、特許請求の範囲を何ら限定することを意味するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【００５３】
（±）−６−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシプロピル）インドール（２）の調製
無水ＴＨＦ（１．９Ｌ）中に攪拌され、冷却された（１０℃）ＮａＨ懸濁液（金属オイル中、６０％分散液８０．７ｇ、２．０２モル）に、温度２５℃以下に維持しながら、６−ベンジルオキシインドール（１）（３７５ｇ、１．６８モル）の無水ＴＨＦ溶液（１．９Ｌ）を添加した。１０℃で２時間後、（±）−プロピレンオキシド（１４０ｍＬ、２．０モル）を温度２５℃以下に維持しながら滴下した。１０℃で４８時間後、（±）−プロピレンオキシド（７１ｍＬ、１．０モル）を添加した。１０℃で９６時間後、飽和水溶性ＫＨ２ＰＯ４（３．８Ｌ）および酢酸エチル（３．８Ｌ）を注意深く添加し、層を分離し、水溶液を酢酸エチル３．８Ｌで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物２（５２０ｇ、１１０％、金属オイルを含む）を産生した。
【００５４】
（±）−４−ベンジルオキシ−２−（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ホルムアミド）ベンズアルデヒド（３）の調製
ジクロロメタン１．５Ｌ中、化合物２が１７２ｇである溶液を７８℃に冷却し、オゾンで処理した（酸素中、４％オゾン）。過剰オゾンを５分間、酸素で置換し、続いてジメチルスルフィド７８ｍＬを添加し、２５℃に加温した。溶液を２分１にまで濃縮し、エチルエーテル−酢酸エチルですすぎながら、フロリジル(Florisil)中で抽出し、真空下に濃縮した。１７２ｇスケールでさらに１回、５８ｇスケールで３回、作業を実施した。合わせた生成物を１０％〜８０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配を有するシリカ（２．５ｇ）中で抽出して、真空下に濃縮して、化合物３（３５１ｇ、７０％）をオイルとして産生した。
【００５５】
（±）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンズアルデヒド（６）の調製
化合物３（２９８ｇ、０．９５モル）のＴＨＦ（３Ｌ）氷冷溶液を、温度８℃以下に維持しながら、１Ｍ水溶性ＮａＯＨ（１．９５Ｌ、１．９モル）で処理した。化合物３が消費された後、混合物を食塩水で希釈し、エチルエーテルで２回、抽出した。有機溶液を中性になるまで水で、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、木炭で処理し、そしてエーテル、および酢酸エチル−ヘキサン（１：１）とともにシリカ（１Ｋｇ）中を通して溶出し、真空下に濃縮して、黄色固体の化合物６（２０７ｇ、７６％）を産生した。
【００５６】
４−ベンジルオキシ−２−フルオロベンゾニトリル（４）の調製
臭化ベンジル（４６７ｍＬ、３．９３モル）および炭酸カリウム（１．４ｋｇ、１０．１ｍｌ）を２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（４９０ｇ、３．５７モル）のアセトン溶液３．４Ｌ中に添加した。攪拌混合物を２０時間、６０℃に加熱し、次いで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体を１０％酢酸エチル−ヘキサン（５Ｌ）で粉砕し、３５℃で真空乾燥して、化合物４（７８７ｇ、９７％）を産生した。
【００５７】
（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンゾニトリル（Ｒ−５）の調製
（Ｒ）−（−）−１−アミノ−２−プロパノール（３８９ｇ、５．１９モル）のＤＭＳＯ溶液（６００ｍＬ）を化合物４（７８６ｇ、３．４６モル）、塩基性アルミナ（７８６ｇ）、および４Ａ分子篩（１３１ｇ）の混合物へ添加した。攪拌混合物を２４時間、１１０〜１４０℃に加熱し、冷却し、セライト(Celite)中を濾過し、エーテル−酢酸エチル（４：１）１０Ｌ、続いて酢酸エチル−ヘキサン（３：２）４Ｌで洗浄した。有機洗浄液を水（５Ｌ）で抽出し、水相を２５％酢酸エチル−ヘキサン２−Ｌ部分で４回（four 2-L portion）抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、約４Ｌに濃縮し、４８時間、放置した。沈殿した固体を濾過によって集め、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、化合物Ｒ−５（第１回産生量、６１３ｇ、第２回産生量、８６ｇ）を得た。濃縮された上清を５ｋｇシリカゲルパッドへ適用し、１０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配を用いて溶出し、真空で濃縮した後、Ｒ−５の全量７９１ｇ（８１％）に対して１１９ｇの化合物５を得た。
【００５８】
（Ｒ）−４−ベンジルオキシ−２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノベンズアルデヒド（Ｒ−６）の調製
次亜リン酸ナトリウム水和物（９８６ｇ、１１．２モル）およびラネー(Raney)ニッケル（５０％水性懸濁液５００ｇ）を化合物Ｒ−５（７９０ｇ、２．８モル）のピリジン−酢酸−水（２：１：１）溶液７Ｌに添加した。混合物を７時間、４５℃で攪拌し、次いで一夜２５℃に冷却し、水および酢酸エチルで洗浄しながらセライト(Celite)中を濾過した。濾液を飽和Ｎａ２ＨＰＯ４でｐＨ５まで洗浄し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。濃縮中、ヘプタン４Ｌを添加し、共沸によりピリジンを除去した。溶媒８Ｌを除去した後、生成物が凝固した。ヘプタン（５Ｌ）を添加し、固体を粉砕し、濾過によって単離し、３５℃で真空乾燥して、化合物Ｒ−６（７２２ｇ、９０％）を得た。
【００５９】
（Ｒ）−６−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシプロピル）インダゾール（Ｒ−８）の調製
亜硝酸ナトリウム（２０９ｇ、３．０３モル）を温度２５℃以下に保って、化合物Ｒ−６（７２０ｇ、２．５３モル）の酢酸（５．６Ｌ）と水（１．４Ｌ）の攪拌溶液に２５分間にわたって添加した。得られたニトロサミンＲ−７溶液を氷中で冷却し、亜鉛粉末（５９５ｇ、９．１０モル）を温度３５℃以下に保って、２５ｇずつ３．５時間かけて添加した。酢酸エチル（７Ｌ）を添加し、濃厚懸濁液を酢酸エチル（７．５Ｌ）で洗浄しながら、焼結ガラス漏斗上で濾過した。ジラード(Girard)試薬Ｔ（９８ｇ、０．５８モル）を化合物Ｒ−８および再生化合物Ｒ−６の混合物（５：１）を含む濾液へ添加した。１日間、２５℃で攪拌した後、別のジラード(Girard)試薬Ｔ１５０ｇ（０．９０モル）を添加した。さらに３日後に、化合物Ｒ−６を消費した。混合物を水で２回、酢酸を除去するために水溶性Ｎａ２ＨＰＯ４で、そして水および食塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、フロリジル(Florisil)中を濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いてシリカ５ｋｇ中を通して溶出した。澄明な画分を濃縮し、ヘプタン４Ｌを添加して、化合物Ｒ−８を沈殿させた。固体を濾過により集め、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）を用いて洗浄し、３５℃で真空乾燥して、ＨＰＬＣにて化合物Ｒ−８、９６．７％、化合物Ｓ−８、０．３％および化合物Ｒ−６、３％からなる黄色固体（４１７ｇ、５８％）を産生した。上清液の濃度はさらに、化合物Ｒ−８を１４１ｇ（２０％）産出した。
【００６０】
（±）−６−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシプロピル）インダゾール（８）の調製
化合物（±）−６（２０２．７ｇ、０．７１モル）を使用して、化合物Ｒ−８について記載した方法を行った。ニトロサミン７が化合物８および化合物６の混合物（５：１）へ変換された後、硝酸ナトリウム（２９．５ｇ、０．４３モル）を添加して、化合物６を再ニトロソ化した。次いで、亜鉛粉末（８４ｇ、１．２８モル）を上記したように冷却しながら、少しずつ添加した。化合物８の生成が完了したとき、反応混合物を上記したように生じさせ、化合物６を１７６ｇ使用して始めた他の工程から得た生成物と一緒にした。合わせた粗生成物をビオタージ・キロプレップ(Biotage Kiloprep)−２５０機器によるクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、ＨＰＬＣ純度９９％の化合物８（２２６ｇ、６０％）を産生した。
【００６１】
（Ｓ）−１−（２−アジドプロピル）−６−ベンジルオキシインダゾール（Ｓ−９）の調製
化合物Ｒ−８（４１５ｇ、１．４７モル）のジクロロメタン溶液（４Ｌ）をトリエチルアミン（２２４ｍＬ、１．６モル）で処理し、０℃まで冷却した。温度を２５℃以下に保ちながら、メタンスルホニルクロリド（１２５ｍＬ、１．６モル）を添加した。混合物を完全になるまで２５℃で攪拌し、次いで、水（４Ｌ）で急冷し、激しく攪拌した。層を分離し、さらにジクロロメタン４Ｌを添加して水性層を抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をＤＭＦ（４Ｌ）中に溶解し、ナトリウムアジド（１９１ｇ、２．９４モル）を添加し、混合物を攪拌し、１６時間、７０℃まで加熱し、次いで２５℃まで冷却させた。水（１６Ｌ）およびジエチルエーテル（５．５Ｌ）を添加し、混合物を激しく攪拌し、層を分離させた。水性層をジエチルエーテル（２×７Ｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いてシリカ（６ｋｇ）を通して溶出した。画分を含む生成物を真空で抽出して、オイルとして化合物Ｓ−９（３８０ｇ、８４％）を産生した。
【００６２】
（Ｓ）−１−（２−アミノプロピル）−６−ヒドロキシインダゾール（Ｓ−１０）の調製
蟻酸アンモニウム（３１２ｇ、４．９６モル）および１０％Ｐｄ（Ｃ）（３８ｇ）を化合物Ｓ−９（３８０ｇ、１．２４モル）のＥｔＯＨ攪拌溶液４Ｌに添加した。２時間後、１０％Ｐｄ（Ｃ）を３８ｇさらに添加した。混合物を２時間、攪拌し、次いで、ＥｔＯＨで洗浄しながら、セライト(Celite)中を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（４Ｌ）および酢酸エチル−ＴＨＦ（１：１）（５Ｌ）の間で分配した。水性相を２００ｇのＮａＣｌで処理し、酢酸エチル−ＴＨＦ（２：１）（３×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。固体残渣を酢酸エチル（３Ｌ）中に懸濁させ、０．５時間、攪拌し、濾過して、固体２００ｇを得た。この物質をＴＨＦ（１Ｌ）中に懸濁し、混合物を数分間攪拌し、濾過して、固体を得た。これを冷ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥し、次いで４５℃で真空下に１６時間、乾燥して、化合物Ｓ−１０（１８３ｇ、７７％）を産生した。
【００６３】
スキーム１
【化２】
2004534786.tif 000003
【００６４】
本発明の他の実施態様は、本明細書を検討し、ここに記載される本発明を実施することから、当業者には明らかになるであろう。本明細書および実施例は、以下の特許請求の範囲およびその均等物によって示される発明の範囲および真髄を有する、単なる例として考慮されるべきであることが意図される。
【００６５】
本出願は２００１年６月１日に出願された米国仮特許出願番号６０／２９５，４３０の特典を請求し、これは本明細書中に参考として、その全体が導入される。
【補正の理由等】
（補正の理由）
【００１２】において、「スルホン酸水素化物」を「ハロゲン化スルホニル」に修正した。該修正は、【０００７】の記載の通りに修正した。
【００１４】において、「ベンゾニトリル、フルオロベンゾニトリルを使用して」を「ベンゾニトリルを使用して」に修正した。該修正は、明らかに記入されていることが誤記である「フルオロベンゾニトリル」を削除したものである。
【００４３】において、「ＮａＮＯ２」を「ＮａＮＯ２」に修正した。該修正は、正しい化学式の記載方法に修正したものである。
【００５７】において、「溶液」を「混合物」に修正した。該修正は、明らかに溶液ではない個体の化合物４（７８６ｇ、３．４６モル）、塩基性アルミナ（７８６ｇ）、および４Ａ分子篩（１３１ｇ）である。よって、「混合物」に修正した。
【００５９】において、「０．２５３モル」を「２．５３モル」に修正した。該修正は、化合物Ｒ−６の分子量及び使用した量（７２０ｇ）から計算するとモル数が「２．５３」であることは明らかである。
以上により、上記補正はいかなる新規事項の追加もありません。