(57)【要約】本発明は、アミノ化環状化合物を簡便な方法で、収率よく製造する方法を提供することを目的とする。本発明は、カルボニル基のα位の少なくとも一方の炭素が３級又は４級である環状ケトンを、水素及びアンモニアでアミノ化するアミノ化環状化合物の製造方法であって、白金族の金属又はその化合物を含む金属触媒とアンモニウム塩との存在下でアミノ化反応を行うアミノ化環状化合物の製造方法により上記課題を解決する。前記金属触媒は、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、ルテニウム−カーボン、ロジウム−カーボン、又はパラジウム−カーボンのいずれかであることが好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボニル基のα位の少なくとも一方の炭素が３級又は４級である環状ケトンを、水素及びアンモニアでアミノ化するアミノ化環状化合物の製造方法であって、白金族の金属又はその化合物を含む金属触媒と、アンモニウム塩との存在下でアミノ化反応を行うことを特徴とするアミノ化環状化合物の製造方法。
【請求項２】
前記金属触媒が、前記白金族の金属又はその化合物を炭素に担持した触媒であることを特徴とする請求項１に記載のアミノ化環状化合物の製造方法。
【請求項３】
前記金属触媒が、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、ルテニウム−カーボン（Ｒｕ−Ｃ）、ロジウム−カーボン（Ｒｈ−Ｃ）、又はパラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）のいずれかであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のアミノ化環状化合物の製造方法。
【請求項４】
前記環状ケトンがステロイドケトンであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載のアミノ化環状化合物の製造方法。
【請求項５】
前記ステロイドケトンのＣ−１７位がカルボニル基であることを特徴とする請求項４に記載のアミノ化環状化合物の製造方法。
【請求項６】
前記ステロイドケトンがエストロンであることを特徴とする請求項４に記載のアミノ化環状化合物の製造方法。
【請求項７】
前記金属触媒の添加量が、添加される白金族の金属又はその化合物の量が前記環状ケトンに対して５重量％以上となるよう定められる量であることを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載のアミノ化環状化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、アミノ化環状化合物の製造方法に関し、詳しくは、簡易に収率よくアミノ化環状化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  アミノステロイドは、抗凝血作用、抗癌作用等の薬理効果をもつことが知られている。例えば、１７β−アミノステロイドは、ホルモン依存性腫瘍に対する抗癌剤、或いは、免疫調整剤、抗不整脈剤等として有用である。【０００３】  このようなアミノステロイドを製造する方法としては、例えば非特許文献１には、エストロンのオキシム体をナトリウムで還元し、１７β−アミノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３−オールを合成する方法が開示されている。
【非特許文献１】  Ｃｈｒｉｓｔｉｎａ  Ｌｅｍｉｎｉ，Ｅｌｉａ  Ｃｒｕｚ−Ｒａｍｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，″Ａ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｅｐｉｍｅｒｓ：１７β−ａｍｉｎｏ−１，３，５（１０）−ｅｓｔｒａｔｒｉｅｎ−３−ｏｌ，１７α−ａｍｉｎｏ−１，３，５（１０）−ｅｓｔｒａｔｒｉｅｎｅ−３−ｏｌ，ａｎｄ  ｓｏｍｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｂｙ  ▲１ＨＮＭＲ▼，ａｎｄ  Ｘ−ｒａｙ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ″Ｓｔｅｒｏｉｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．（米国），１９９８，ｖｏｌ．６３，５５６−５６４
【非特許文献２】  篠澤、波多江、矢田、高木、「白金族金属触媒による５α−コレスタン−３オンの選択的還元アミノ化反応」、日本化学会第８１春季年会  ２００２年  講演予稿集Ｉ  Ｐ５７６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  しかしながら、この方法では、エストロンを原料とした場合には、オキシム体を生成した後還元するために、反応を段階的に進めなければならず、作業に手間を要した。【０００５】  本発明は、このような従来の問題点を解決することを課題とするものであり、アミノステロイドなどのアミノ化環状化合物を簡便な方法で、収率よく製造する方法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明者らは、上記のような問題を解決すベく、鋭意研究を行った結果、白金族の金属又は金属化合物を含む金属触媒とアンモニウム塩とを用いて環状ケトンをアミノ化すると、得られるアミノ化環状化合物（アミノ化合物）の収率が向上することを見出し、本発明を完成するに至ったものである。【０００７】  すなわち、本発明のアミノ化合物（アミノ化環状化合物）の製造方法は、環状化合物（環状ケトン）に含まれる官能基（カルボニル基）を水素及びアンモニアでアミノ化するアミノ化合物の製造方法であって、白金族の金属又はその化合物のいずれかを含む金属触媒とアンモニウム塩とを添加することを特徴としている。【０００８】  より具体的には、本発明は、カルボニル基のα位の少なくとも一方の炭素が３級又は４級である環状ケトンを、水素及びアンモニアでアミノ化するアミノ化環状化合物の製造方法であって、白金族の金属又はその化合物を含む金属触媒とアンモニウム塩との存在下でアミノ化反応を行うアミノ化環状化合物の製造方法を提供するものである。【０００９】  かかる方法によれば、カルボニル基のα位の少なくとも一方の炭素が３級又は４級である環状ケトンを、簡便な方法で比較的収率よくアミノ化することが可能となる。【００１０】  ここで、白金族の金属とは、周期表８〜１０族に属する元素のうち、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）、パラジウム（Ｐｄ）、オスミウム（Ｏｓ）、イリジウム（Ｉｒ）、及び白金（Ｐｔ）の６元素をいう。また、前記白金族の金属化合物としては、当該白金族の金属の塩酸塩、臭素酸塩、沃素酸塩等のハロゲン化合物、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩などが挙げられる。【００１１】  前記金属触媒は、前記白金族の金属又はその化合物を、例えば炭素、シリカ、アルミナ、シリカ−アルミナ等の担体、特に炭素に担持した触媒であることが好ましい。これにより、出発物質の転化率を向上させることができ、また、最終的に得られるアミノ化合物の収率を向上させることができる。【００１２】  前記金属触媒は、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、ルテニウム−カーボン（Ｒｕ−Ｃ）、ロジウム−カーボン（Ｒｈ−Ｃ）、又はパラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）のいずれかであることが好ましく、さらにはロジウム、パラジウム、ロジウム−カーボン、又はパラジウム−カーボンのいずれかであることが好ましく、特にパラジウム又はパラジウム−カーボンであることが好ましい。このような金属触媒を用いると、アミノ化環状化合物の収率がより高くなる傾向にある。また、炭素に担持した金属触媒を用いた場合には、出発原料の転化率が向上する傾向にあるので好ましい。また、β体の選択率が高くなる、すなわち、β体の収率が高くなるという観点からは、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金及びパラジウム−カーボンが好ましく、さらにはパラジウム、白金及びパラジウム−カーボンが好ましく、特に白金が好ましい。【００１３】  本発明の製造方法は、ステロイドケトンのアミノ化によるアミノステロイドの製造に好適に用いられ、特に、Ｃ−１７位がカルボニル基（ケトン基）であるステロイドケトン、具体的には例えばエストロンのアミノ化に好適に用いられる。【００１４】  前記金属触媒の添加量が、添���される白金族の金属又はその化合物の量が前記環状ケトンに対して５重量％以上、好ましくは５〜２０重量％、さらに好ましくは１５〜２０重量％となるよう定められる量であることが望ましい。【００１５】  例えば、前記金属触媒が白金族の金属又はその化合物を炭素等の担体に５％担持した触媒である場合には、当該金属触媒の添加量は、前記環状ケトンに対して１００重量％以上、好ましくは１００〜４００重量％、さらに好ましくは３００〜４００重量％となる。【００１６】  前記アンモニウム塩の添加量が、前記環状ケトンに対して３０重量％以上であることが好ましい。【００１７】  反応温度は、例えば３０〜１００℃、好ましくは５０〜７０℃、特に好ましくは６０〜７０℃である。【００１８】  また、反応を２〜８ＭＰａ、特に４〜６ＭＰａの圧力下で行うことが好ましい。【００１９】  また、本発明の他の態様は、ステロイドケトン等の環状ケトンの官能基（カルボニル基）を、金属触媒を用い、水素及びアンモニアで還元的アミノ化する方法において、アンモニウム塩を添加することにより副反応であるケトンのヒドロキシル化を抑制し、アミノ化合物の収率を向上させることを特徴とするアミノ化環状化合物の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００２０】  本発明によれば、アミノステロイドなどのアミノ化環状化合物を簡便な方法で、収率よく製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】  本発明のアミノ化環状化合物の製造方法は、環状ケトンのカルボニル基を、白金族の金属又はその化合物のいずれかを含む金属触媒とアンモニウム塩との存在下で、水素及びアンモニアでアミノ化することによりアミノ化環状化合物を得るものである。【００２２】  本発明で用いられる環状ケトンとしては、例えば、カルボニル基のα位の少なくとも一の水素が置換された環状ケトン、すなわち、カルボニル基の少なくとも一方の隣接炭素（α位の炭素）が３級又は４級炭素である環状ケトンが挙げられる。より具体的にはカルボニル基のα位の少なくとも一の水素が置換されたステロイド骨格を有する脂環式ケトン（ステロイドケトン）が挙げられる。ここで、ステロイド骨格とは、ペルヒドロシクロペンタフェナントレン骨格をいう。また、α位の水素を置換する置換基としては、特に限定するものではないが、例えば、アルキル基（例：メチル基）が挙げられる。なお、ステロイド骨格中のＡ〜Ｄ環は不飽和結合を有していてもよい。本発明の製造方法は、特にＣ−１７位がカルボニル基（ケトン基）であるステロイドケトン、具体的には、例えば下記式（Ｉ）で表されるエストロンに好適に用いられる。【００２３】
【化１】
2005026190.tif 000002
【００２４】  本発明で用いられる金属触媒としては、白金族の金属又は白金族の金属化合物を含む金属触媒を用いることができる。白金族の金属とは、周期表８〜１０族に属する元素のうち、ルテニウム（Ｒｕ）、ロジウム（Ｒｈ）、パラジウム（Ｐｄ）、オスミウム（Ｏｓ）、イリジウム（Ｉｒ）、及び白金（Ｐｔ）の６元素をいう。また、白金族の金属化合物としては、当該白金族の金属の塩酸塩、臭素酸塩、沃素酸塩等のハロゲン化合物、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩などが挙げられる。また、白金族の金属又はその化合物は、炭素、シリカ、アルミナ、シリカ−アルミナなどの担体、好ましくは炭素に担持されていてもよい。これによれば、出発物質の転化率を向上させ得るので好ましい。また、このような金属触媒の中でも、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、ルテニウム−カーボン（Ｒｕ−Ｃ）、ロジウム−カーボン（Ｒｈ−Ｃ）、及びパラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）が好ましく、さらには、ロジウム、パラジウム、ロジウム−カーボン（Ｒｈ−Ｃ）、及びパラジウム−カーボン（Ｐｄ−Ｃ）、特にはパラジウム及びパラジウム−カーボンが好ましい。このような金属触媒を用いると、アミノ化環状化合物の収率がより高くなる傾向にある。また、炭素に担持した場合には、出発原料の転化率が向上する傾向にある。また、β体の選択率が高くなる、すなわち、β体の収率が高くなるという観点からは、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、白金及びパラジウム−カーボンが好ましく、さらにはパラジウム、白金及びパラジウム−カーボンが、特に白金が好ましい。【００２５】  担体に担持された金属触媒において、金属触媒中の金属又は金属化合物の含有量は、０．１〜１０％が望ましい。具体的には、５％ルテニウム−カーボン（５％Ｒｕ−Ｃ）、５％ロジウム−カーボン（５％Ｒｈ−Ｃ）、及び５％パラジウム−カーボン（５％Ｐｄ−Ｃ）が好ましい。【００２６】  金属触媒の添加量は、添加される白金族の金属又は金属化合物の量が、環状ケトン（例：ステロイドケトン）に対して、５重量％以上、好ましくは５〜２０重量％、さらに好ましくは１５〜２０重量％となるように定められる量であることが望ましい。例えば、金属触媒が、白金族の金属又は金属化合物のみからなる場合には、上記量が用いられる。また、金属触媒が、白金族の金属又は金属化合物を例えば炭素等の担体に５％担持した触媒であるときは、金属触媒の添加量は、環状ケトン（例：ステロイドケトン）に対して、１００重量％以上、好ましくは１００〜４００重量％、さらに好ましくは３００〜４００重量％となる。金属触媒の添加量が上記下限値を下回ると、反応速度が遅延する傾向にある。また、上記上限値を超えても、触媒による効果は変わらないので、コスト的観点から上記範囲内にあることが望ましい。【００２７】  本発明に用いられるアンモニウム塩としては、例えば、フッ化アンモニウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム、酢酸アンモニウム、及び硫酸アンモニウム等が挙げられる。このような中でも、ハロゲン化アンモニウムが好ましく、特に、塩化アンモニウムが好ましい。【００２８】  また、アンモニウム塩の添加量は、環状ケトンに対して、３０重量％以上であることが好���しい。アンモニウム塩の添加量が、上記範囲にあると、アミノ化反応が効率よく促進される傾向にある。【００２９】  本発明においては、アミノ化反応にアンモニアが用いられるが、アンモニアの使用量は、原料の環状ケトン（例：ステロイドケトン）１モルに対して、１モル以上、好ましくは１０モル以上、更に好ましくは５０モル以上であることが望ましい。【００３０】  また、還元的アミノ化時の反応温度は、３０〜１００℃、さらに５０〜７０℃、特に６０〜７０℃であることが好ましい。反応温度が、上記範囲にあると、副反応が起こらずアミノ化環状化合物（ステロイドアミン）の収率が高くなる傾向にある。【００３１】  また、水素圧としては、２〜８ＭＰａ、特に４〜６ＭＰａで行うことが好ましい。反応圧力が、上記範囲にあると、副反応が起こらず、アミノ化環状化合物（ステロイドアミン）の収率が高くなる傾向にある。【００３２】  本発明で用いられる反応溶媒としては、特に限定するものではないが、アンモニア、環状ケトン、及びアンモニウム塩をよく溶解する溶媒が好ましく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの極性溶媒が好適に用いられる。溶媒の量は、特に限定するものではないが、通常、環状ケトンの量の１〜１０００倍、好ましくは１０〜５００倍である。【００３３】  アンモニウム塩の添加順序は特に限定されず、環状ケトンが含まれている反応系に対し、金属触媒とほぼ同時に添加してもよい。また、金属触媒を添加する前に予めアンモニウム塩を添加し、その後に金属触媒を添加してもよい。【００３４】  次に、本発明の予想されるメカニズムについて説明する。なお、本発明はかかる説明に限定されるものではない。【００３５】  本発明では、アンモニウム塩を添加すると、副反応であるケトンのアルコール化が抑制され、主反応であるケトンのアミノ化が促進されるので、標的物質とするアミノステロイドの収率が向上するものと考えられる。【００３６】  具体的に説明すると、金属触媒と水素とアンモニアを用いたケトンのアミノ化反応では、一般に以下のＳｃｈｅｍｅにより反応が進むと考えられている。【００３７】
【化２】
2005026190.tif 000003
【００３８】  上記Ｓｃｈｅｍｅに示されるように、水素と金属触媒とアンモニアを用いた還元アミノ化反応では、ケトンのアルコール化とイミノ化の競争反応が起きる。しかし、本発明によれば、アンモニウム塩を添加することにより、反応中間体であるイミンの形成が容易となり、イミンの形成が促進される。また、その後のイミンのアミノ化反応は迅速に進むので、副生成物であるアルコール（ＩＶ）の発生が抑えられ、これにより、主生成物であるアミン（ＩＩＩ）の発生が促進されるものと考えられる。【００３９】  本発明の他の態様は、ステロイドケトン等の環状ケトンを、金属触媒を用い、水素及びアンモニアで還元的アミノ化する方法において、アンモニウム塩を添加することにより副反応であるケトンのヒドロキシル化を抑制し、アミノ化環状化合物の収率を向上させるアミノ化環状化合物の製造方法を提供するものである。なお、上記説明は、当該他の態様に係る製造方法に適宜参酌される。
【実施例１】
【００４０】  アンモニア約１．０ｇ（６．０×１０−２ｍｏｌ）を溶かし込んだエタノール２０ｍｌ、エストロン（Ｉ）（和光純薬（株）社製）０．０５４ｇ（２．０×１０−４ｍｏｌ）、ルテニウム触媒１０ｍｇ（９．９×１０−５ｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）０．２０ｇ（３．７×１０−３ｍｏｌ）を電磁回転式オートクレーブ（日東高圧社製、Ｓｔａｒｔ２００  Ｑｕｉｃｋ）に装入し、水素ガス圧６．０ＭＰａ、反応温度７０℃で５時間反応を行った。【００４１】  得られた粗生成物を、ガスクロマトグラフィー（以下、ＧＣともいう）で測定した。【００４２】  また、この粗生成物を、シリカゲルカラ厶クロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム：メタノール＝５：４：１）により精製したところ、標的化合物である１７−アミノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３−オール（ＩＩＩ）が０．０４４ｇ（収率８２％）で得られた。また、このとき、副生成物として生成したエストラジオール（ＩＶ）の収量は、０．００９ｇ（収率１６％）であった。還元アミノ化反応の中間体として生成するイミン（ＩＩ）は、存在しなかった。表１に結果を示す。【００４３】  なお、標的化合物（ＩＩＩ）の確認は、１Ｈ−ＮＭＲ  ２７０ＭＨｚ（Ｃ６Ｄ６−ＤＭＳＯ、標準物質ＴＭＳ）により行った。融点は２２８〜２３０℃であった。【００４４】  反応のＳｃｈｅｍｅを下記に示す。【００４５】
【化３】
2005026190.tif 000004
【実施例２】
【００４６】  実施例１において、ルテニウムの代わりに、５％ルテニウム−炭素担持触媒０．２０ｇを用いた以外は、実施例１と同様に行った。結果を表１に示す。【００４７】［実施例３、実施例６］
実施例１において、ルテニウムの代わりに、表１の金属触媒を用いた以外は、実施例１と同様に行った。結果を表１に示す。【００４８】［実施例４〜５］
実施例２において、５％ルテニウム−炭素担持触媒の代わりに、表１の金属触媒を用いた以外は、実施例２と同様に行った。結果を表１に示す。【００４９】［比較例１〜３］
実施例１において、ルテニウムの代わりに、表１の金属触媒を用い、塩化アンモニウムを用いなかった以外は、実施例１と同様に行った。結果を表１に示す。【００５０】
【表１】
2005026190.tif 000005
【００５１】［実施例７〜１２］
表２に示した条件とし、ＧＣ（カラム  アジレントテクノロジー社製、商品名：ＤＢ−１７０１（６０ｍ）、極性）を用いて測定した以外は、実施例１と同様に反応を行った。結果を表２に示す。【００５２】［比較例４〜９］
表２に示した条件とし、ＧＣ（カラム  アジレントテクノロジー社製、商品名：ＤＢ−１７０１（６０ｍ）、極性）を用いて測定した以外は、実施例１と同様に反応を行った。結果を表２に示す。【００５３】
【表２】
2005026190.tif 000006
【００５４】  表１及び表２の結果から示されるように、塩化アンモニウムを添加した場合と添加していない場合とでは、塩化アンモニウムを添加した場合のほうが、標的物質であるステロイドアミン（ＩＩＩ）の選択率が向上する傾向にあり、また、副生成物であるエストラジオール（ＩＶ）の選択率が低下する傾向にある。これにより、副生成物であるエストラジオール（ＩＶ）の生成が抑制され、ステロイドアミン（ＩＩＩ）の生成が促進されたことが示された。
また、金属単体を触媒として用いた場合よりも、炭素に担持させた触媒を用いた場合のほうが、出発原料の転化率が向上し、ステロイドアミン（ＩＩＩ）の収率も向上する傾向にある。【００５５】  なお、表１及び表２の結果において、ロジウム、パラジウム及び白金を用いた場合の転化率及びステロイドアミン（ＩＩＩ）の収率が他の金属触媒を用いた場合と比較して低いが、これは反応時間を長くすることで転化率及び収率を向上させることができるものと考えられる。【００５６】  また、標的物質であるステロイドアミン（ＩＩＩ）のα体とβ体との割合は、パラジウム系触媒（Ｐｄ、Ｐｄ−Ｃ）、白金系触媒（Ｐｔ）を用いた場合には、β体が特に多く生成した。
【産業上の利用可能性】
【００５７】  本発明によれば、アミノステロイドなどのアミノ化環状化合物を簡便な方法で、収率よく製造することが可能となる。
【手続補正書】
【提出日】平成17年10月24日(2005.10.24)
【手続補正００１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】特許請求の範囲
【請求項１】エストロンを原料として、Ｃ−１７位のカルボニル基を水素及びアンモニアでアミノ化して、アミン体を製造する方法であって、白金とアンモニウム塩の存在下でアミノ化反応を行うことを特徴とする、１７β−アミノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３−オールの製造方法。
【請求項２】削除
【請求項３】削除
【請求項４】（削除）
【請求項５】（削除）
【請求項６】（削除）
【請求項７】前記白金の添加量が前記エストロンに対して５重量％以上であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【国際調査報告】
2005026190.tif 000007
2005026190.tif 000008
2005026190.tif 000009
2005026190.tif 000010