【手続補正書】
【提出日】平成17年1月14日(2005.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
０．４５％重量/容量の塩化ナトリウム水溶液に溶解した７５ｍｇ／ｍｌのトブラマイシンからなるエーロゾル製剤であって、ｐＨが４．０から５．５の間からなり、そして容量オスモル濃度が２５０から４５０ｍＯｓｍ／ｌの範囲である上記エーロゾル製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
したがってトブラマイシンのエーロゾル投与用に至適化された製剤を得るために、以下のパラメーターを注意深く調整する必要がある：
・用量／容量比。エーロゾル送達用の製剤は、出来る限り少容量の溶液に配合された最少だが効力的な量のトブラマイシンを含むべきである。実際に最少容量が最短の噴霧化時間である。次に短い噴霧化時間は患者のコンプライアンスの重要な決定因子であり、そして病院内ではスタッフにかかる時間と重要な関係を有する（非特許文献３）。
・容量オスモル濃度。吸入療法に対する悪い反応が薬剤溶液の低−または高−容量オスモル濃度により生じ得ることは周知である。対照的に等張溶液は逆説的な気管支収縮および咳の危険性を除く（非特許文献２；非特許文献４）。容量オスモル濃度は出力速度および粒子サイズ分布という意味でネブライザーの性能にも影響を及ぼす（ｖｉｄｅ  ｕｌｔｒａ）。
・噴霧化の粒子サイズ分布。臨床的なエーロゾルの効力は、気道を浸透するその能力に依存する。周辺領域に浸透するために、エーロゾルは０．８〜５μｍのサイズが必要であり、約３μｍのサイズが肺胞蓄積には好ましい。０．５μｍよりも小さい粒子は主に吐き出される。治療的目的の外に、エーロゾル粒子のサイズは薬剤の副作用に関しても重要である。上気道に蓄積するより大きな液滴は、実際には粘液線毛クリアランスプロセスにより気管気管支道から急速に排除され、薬剤の効果は全身的な吸収に利用されるようになり、そして潜在的な副作用の効果がある。何人かの著者（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）は、周辺気道への浸透が特に望ましいので、ＣＦの抗生物質による処置のためにエーロゾル化した薬剤の液滴サイズに周到な注意を払うことを示唆した。
・製剤のｐＨ。許容され得る製剤に重要な要件は、商業用、分配、保存および使用に適するその十分な寿命である。一般にトブラマイシンの静脈内用溶液は効力を維持し、そして溶液を着色し得る分解産物の形成を最少にするフェノールおよび他の保存剤および酸化防止剤を含む。しかしすでに指摘したように、該物質はＣＦのような肺の疾患を持つ患者に望ましくない反応を誘導するかもしれない。トブラマイシンの安定性はｐＨに厳密に依存する。したがって製剤のｐＨは保存剤および／または酸化防止剤の援助無しで分解産物の形成の遅らせるか、または防止するために慎重に調整される必要がある；色の深さが酸化の程度の信頼できる表示ではないが、出来る限り変色を防止するように、ｐＨを調整することも有利である。従来技術の調製物の室温での安定性にはあまり満足できないので、周囲の保存条件下（室温および場合により遮光して）で十分な寿命を提供する製剤は特に好適である。使用中、Ｔｏｂｉ（商標）の登録名で市販されている特許文献１に従い調製した製剤は実際、室温で２８日間維持できただけであった。
【特許文献１】欧州特許第７３４２４９号明細書
【非特許文献１】Ｎｉｋｏｌａｉｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ
１９９６，１５５，６０８−６１１
【非特許文献２】Ｎｉｋｏｌａｉｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，Ｊｕ
ｌｙ  ２３ｒｄ  １９８８，２０２
【非特許文献３】ＭｃＣａｌｌｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  １９
９６，１３０，１−１１
【非特許文献４】Ｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ  １９８４，２８９，４
６９
【非特許文献５】Ｎｅｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｈｏｒａｘ  １９９８，４３，３１
８−３２２
【非特許文献６】Ｓｍａｌｄｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ａｅｒｏｓｏｌ  ｍｅｄ，１
９８８，１，１１３−１２６
【非特許文献７】Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  １９９１
，４，６１６−６２２
【発明の開示】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本発明に従い、４．０から５．５の間のｐＨおよび２５０から４５０ｍＯｓｍ／ｌの間の容量オスモル濃度（ｍＯｓｍ／ｋｇにほぼ等しい）を有する０．４５％重量/容量の塩化ナトリウム水溶液中に７．５重量／容量％のトブラマイシンから構成された製剤を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
欧州特許第７３４２４９号は０．２２５％の塩化ナトリウム（１／４の標準食塩水−ＮＳ−）を含み、そして５．５から６．５の間のｐＨを有する約５ｍｌの溶液に溶解した２００ｍｇ〜４００ｍｇのアミノグリコシドを含んでなる製剤を特許請求する。発明者によれば、この製剤は患者に十分に耐容されるが気管支痙攣および咳のような副次的な望ましくない効果の発生を防止するアミノグリコシドエーロゾルの生成を可能とするように調整された塩濃度を有する、出来る限り少容量の生理学的に許容され得る溶液中に配合された最少量ではあるが効力がある量のアミノグリコシドを含む（第４頁、５１〜５４行）。１ｍｌの１／４ＮＳあたり６０ｍｇのトブラマイシンを含む１／４ＮＳを含有する（６重量／容量％に等しい）好適なトブラマイシン製剤は、約６．０のｐＨを有し、そして１６５〜１９０ｍＯｓｍ／ｌの範囲の容量オスモル濃度を有する。発明者に従い容量オスモル濃度範囲は嚢胞性線維症の患者に投与するエローゾルの安全な範囲内であり、そしてさらに四分の１の標準食塩水、すなわち０．２２５％の塩化ナトリウムおよび６０ｍｇ／ｍｌのトブラマイシンを含む塩溶液の利点は、この製剤が０．９％標準食塩水の溶液中に配合されたトブラマイシンに比べて、超音波ネブライザーにより良い効率で噴霧される点である（第５頁、５０〜５４行）。発明者はより濃縮された溶液（ｍｌあたり６０ｍｇに比べて）は溶液の容量オスモル濃度を上げ、これによりジェットおよび超音波ネブライザーの両方を用いた製剤の出力を下げると述べている。あるいはより少量のより濃縮された溶液は、ネブライザーに典型的なデットスペース容積（１ｍｌ）により不利であり；これは少なくとも１ｍｌの溶液はネブライザーが完全に機能しないので廃棄されることを意味している（第６頁、３５〜３８行）。特許請求されたｐＨ範囲は、保存およびより長期の寿命と言った観点から至適であることが判明したが（第７頁、２〜３行）、実際には５℃で完全に安定な溶液を、そして室温で６カ月間、効果的に安定な溶液を可能とし；さらに特許請求する製剤は袋で保存して得られる許容される範囲内の色を保持するが（遮光して）、袋の外でその挙動に関するデータは無い。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本発明のエローゾル製剤は、グラム陽性およびグラム陰性細菌による肺感染、嚢胞性線維称のような肺の疾患、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に感染した非−ＣＦ気管支拡張症および他の慢性の肺臓疾患、特に気管支拡張症、ＣＯＰＤおよび気管支喘息のような増悪期における処置のための、トブラマイシンおよびその塩の７．５重量／容量％水溶液を指す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
製剤の容量オスモル濃度は、２５０から４５０ｍＯｓｍ／ｌの間、好ましくは２６０から４００の間、より一層好ましくは２８０から３５０ｍＯｓｍ／ｌの間の範囲であるべきであり；そしてこれは生理学的に許容される塩または非揮発性化合物を使用して調整することができ；好ましくはトブラマイシンは０．４５％重量/容量の塩化ナトリウム水溶液に溶解する。