【手続補正書】
【提出日】平成15年2月26日(2003.2.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】高純度シンバスタチンを生成するためのラクトン化法
【特許請求の範囲】
【請求項１】式Ｉの高純度シンバスタチンを生成するためのラクトン化法であって、
2004520444.tif 000001
ＺがＨまたはＮＨ４である式ＩＩの化合物を、アセトニトリルと氷酢酸の混合物中、無水条件下、６５〜７０℃の温度で、ラクトン化することを含み、
2004520444.tif 000002
ここで、形成される式ＩＩＩの二量体不純物は０．１％未満であり、
2004520444.tif 000003
次いで、反応混合物に水を添加することによって式Ｉのシンバスタチンを反応混合物から沈殿させる、
上記方法。
【請求項２】ＺがＮＨ４である請求項１記載の方法。
【請求項３】実質的に本明細書に記載される式Ｉの高純度シンバスタチンを生成するためのラクトン化法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、高純度シンバスタチンを生成するためのラクトン化法に関する。
【０００２】
ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチンおよびメバスタチンは、酵素、ＨＭｇ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することによってコレステロール生合成を制限することによって機能する、良く知られた強力な抗高コレステロール血症剤である。一般にスタチンと呼ばれるこの種の化合物は、天然の発酵過程または半合成および完全合成のいずれかによって生成される。この治療の範疇において最も評判のよい化合物を２つ挙げるとすれば、シンバスタチンとアトルバスタチンである。前者は、初期の高コレステロール血症の治療において最も処方されている薬剤の１つであり、副作用が最小限に抑えられ、安全プロフィールが充分確立されている。高純度シンバスタチンの使用は、長期使用時の不純物の蓄積が回避され、治療時に起こり得る副作用も軽減されるため、医薬品の生成において非常に望ましいことである。
【０００３】
下記のシンバスタチン（式Ｉ）を製造するための、知られている合成法の多くにおいて、下記の式ＩＩＡの化合物は一般的な中間体であり、これを環化してシンバスタチンを得るため、ラクトン化はシンバスタチン合成のための必須のステップとなっている。
2004520444.tif 000004
【０００４】
高純度シンバスタチンを良好な収率で生成することができる効率的なラクトン化法を採用することは非常に重要である。
【０００５】
米国特許第４，８２０，８５０号に開示されている方法は、ヒドロキシ酸アンモニウム塩のトルエン溶液を、窒素浄化（ｐｕｒｇｅ）下１００℃で加熱することを含む。ラクトン化の完了には６〜８時間の還流が必要であり、その結果、増加した量の二量体（式ＩＩＩ）が生成することになる。
2004520444.tif 000005
【０００６】
この二量体不純物は、繰り返し結晶化を行っても所望のラクトンから分離することは難しい。二量体の生成を最小限に抑えるために、ラクトン化反応時に高度に希釈を行うことがなされてきた。しかし、この方法は効率の低下をまねき、商業規模での生成には不利である。
【０００７】
米国特許第４，９１６，２３９号は、酢酸と水の混合物中、強酸性触媒の存在下でヒドロキシ酸アンモニウム塩を処理することによって、ラクトン化反応を行う方法を開示している。この方法は、ラクトン化された生成物を反応媒体から結晶化させ、平衡をラクトン側にシフトさせるために、幾つかのロットにおいて水を徐々に加える必要があり、これによってラクトン化を完了させるものである。この方法では、得られるシンバスタチンの二量体含有量が０．２％未満となると報告されてはいるが、シンバスタチン生成物の廃液が生じまたその純度が低いことから、工業規模での生成にはなじまない。
【０００８】
米国特許第５，９１７，０５８号は、無水条件下、酢酸で処理することによってヒドロキシ酸またはその塩をラクトン化する代替法を提示している。しかし、この方法によって得られる最終生成物の純度はせいぜい９９％である。さらに、この特許は、この方法で生成される二量体不純物の濃度には一切言及していない。
【０００９】
本発明の目的は、二量体不純物の含有量が０．１％未満である、高純度シンバスタチンを得ることにある。純度が９９．５％を上回るシンバスタチンの生成を達成した例は、ＷＯ９９／４２６０１に引用されているが、そこではアセトン水溶液からと酢酸エチルからの連続結晶化によって生成物が純化されている。
【００１０】
（発明の簡単な記述）
本発明によれば、式Ｉの高純度シンバスタチンを生成するためのラクトン化法が提供され、
2004520444.tif 000006
前記方法は、ＺがＨまたはＮＨ４である式ＩＩの化合物を、アセトニトリルと氷酢酸の混合物中、無水条件下、６５〜７０℃の温度で、ラクトン化することを含み、
2004520444.tif 000007
ここで、形成される式ＩＩＩの二量体不純物は０．１％未満であり、
2004520444.tif 000008
次いで、反応混合物に水を添加することによって式Ｉのシンバスタチンを反応混合物から沈殿させる。
【００１１】
本方法の上記式ＩＩにおいて、ＺはＮＨ４であることが好ましい。
【００１２】
本方法はさらに、反応混合物に水を添加することを含み、それによって式Ｉのシンバスタチンを反応混合物から沈殿させる。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、腐食性の強酸の使用および厳しい加熱条件の使用を避けた、シンバスタチンヒドロキシ酸またはその塩をラクトン化する新規方法に関する。本方法によれば、適度な温度下、酢酸とアセトニトリルの混合物中でラクトン化反応を生じることが可能であって、二量体含有量が０．１％未満で純度が９９．５％を上回るシンバスタチンが一貫して提供される。
【００１４】
具体的には、本発明の方法は、塩の形をとるシンバスタチンヒドロキシ酸、最も好ましくはアンモニウム塩（式ＩＩ）の形をとるシンバスタチンヒドロキシ酸の溶液を、無水条件下、５０℃〜８０℃の温度範囲、好ましくは６５〜７０℃の温度範囲にて、酢酸とアセトニトリルの混合物中で加熱することを含む。
【００１５】
ラクトン化反応は、典型的な場合、約５〜７時間以内に完了する。酢酸の使用量は、出発原料１体積部に対して少なくとも３〜５体積部である。アセトニトリルの量は、出発原料１体積部に対して１０〜２０体積部であって、好ましくは１５体積部が使用される。ラクトン化物は、反応完了後、水を添加することによって分離される。
【００１６】
従来技術の方法と比較した場合の本発明の主な利点は、生成物の純度が高いことであって、二量体不純物の濃度を０．１％未満にまで大きく低減したことにある。反応混合物に水を添加することによって均質なスラリー（ｓｌｕｒｒｙ）としてのラクトンが直接得られ、この均質なスラリーによってろ過操作を大規模で非常に容易なものとし、生成物の分離に先立ち溶剤の濃縮または中和が必要となることもない。
【００１７】
本発明を、以下の実施例に関してより詳しく説明する。これら実施例は例示のために示したものにすぎず、本発明を限定するものではない。
【００１８】
実施例１
（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル２，２−ジメチルブタン酸塩の製造
【００１９】
ラクトン化
７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル］−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸アンモニウム（式ＩＩ）（１０ｇ、０．０２２モル）を、アセトニトリル（１５０ｍｌ）と氷酢酸（３０ｍｌ）の混合物中に溶解した。次いでこの溶液を６５〜７０℃まで加熱し、６時間この温度を維持した。反応終了時に、ＨＰＬＣによって、シンバスタチン９７．４％、未反応の出発原料０．６９％および二量体０．０７％であることが判明した。反応塊を１５〜２０℃まで冷却し、３０分にわたって水（３５０ｍｌ）を添加した。沈殿した生成物をさらに１０〜１５℃まで冷却し、１時間攪拌を続けた。生成物をろ過した後、水（２×１０ｍｌ）および１：２ｖ／ｖのアセトニトリル−水（２×１０ｍｌ）でそれぞれ洗浄し、真空内にて４５〜５０℃で乾燥した。こうして得られた生成物を８０〜８５℃のシクロヘキセン（２００ｍｌ）に溶解し、１時間かけて１０〜１２℃まで冷却した。生成物をろ過した後、冷シクロヘキセン（１０ｍｌ）で洗浄し、真空内にて４５〜５０℃で乾燥すると、ＨＰＬＣで純度９９．６３％、二量体不純物０．０４％である高純度の表題の化合物８．２ｇ（８９％）が得られた。
【００２０】
実施例２
（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−３，７−ジメチル−８−［２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エチル］−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタリン−１−イル２，２−ジメチルブタン酸塩の製造
【００２１】
ラクトン化
７−［１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−１（Ｓ）−ナフチル］−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸アンモニウム（式ＩＩ）（１０ｇ、０．０２２モル）を、アセトニトリル（１５０ｍｌ）と氷酢酸（３０ｍｌ）の混合物中に溶解した。この反応混合物を、６５〜７０℃まで無水条件下で６時間加熱した。反応の進行をＨＰＬＣでチェックした。反応終了時には、シンバスタチン９７．５５％、未反応の出発原料０．６６％および二量体０．０７％であった。この後、反応混合物を１０〜１５℃まで冷却し、３０分にわたって水（３５０ｍｌ）を徐々に添加し、３０分間攪拌を続けた。生成物をろ過した後、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、２５〜３０℃のメタノール（９０ｍｌ）に溶解した。この溶液を５〜１０℃まで冷却し、３０分間で水（８２ｍｌ）を添加した。このように結晶化した生成物を５〜１０℃で攪拌した後、ろ過し、冷メタノール／水混合物（１：１ｖ／ｖ、８ｍｌ）で洗浄した。生成物を４５〜５０℃の真空内にて恒量まで乾燥し、シンバスタチン（８．３ｇ、９０％）を得た。クロマトグラフィーでの純度（ＨＰＬＣ）は９９．５５％、二量体不純物は０．０７％であった。