【手続補正書】
【提出日】平成15年3月11日(2003.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子上の反応部位の代謝されやすさを予測する方法であって、前記方法は、
ａ）前記部位について反応性への電子的寄与の値を受け取ること、
ｂ）前記部位について到達性補正因子を計算すること、
ｃ）前記到達性補正因子を初期活性化エネルギー値に適用して、前記部位の新しい反応性の値を生成すること、および
ｄ）前記部位について前記新しい反応性の値を出力すること、
を備えた方法。
【請求項２】
前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）が基質分子上の複数の反応部位について繰り返される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記複数の反応部位のどれが最も代謝されやすいかを決定することをさらに備えた請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記分子到達性補正因子はシトクロムＰ４５０酵素について計算される請求項１ないしの３いずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記到達性補正因子は、代謝酵素内で前記分子がそれ自身をどのくらい方向づけられるかを反映する請求項１ないしの３いずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記到達性補正因子は、前記部位の前記到達性についての立体制約条件を反映させる請求項１ないしの３いずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記到達性補正因子を初期活性化エネルギー値に適用することは、前記到達性補正因子および前記初期活性化エネルギーを総和することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記到達性補正因子を初期活性化エネルギー値に適用することは、以下の表現
【数１】
2004504819.tif 000001
を用いることを含み、ここでＥＡｃｏｒｒは前記部位についての前記新しい反応性の値であり、ＥＡ０は前記部位についての反応性への電子的寄与であり、ＣｉおよびＣｊはそれぞれ立体および方向記述子の係数であり、ＫｉおよびＫｊは立体および方向記述子である請求項１ないしの４いずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記到達性補正因子は、前記分子によって顕在化された両性効果を反映する請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記両性効果は、
ａ）前記分子上のそれぞれの原子の表面積を計算すること、
ｂ）前記分子上のそれぞれの原子の部分電荷を計算すること、
ｃ）両性モーメントを計算すること、
ｄ）前記分子上の前記反応部位に参照点からベクトルを引くこと、
ｅ）両性補正因子を出力すること、
によって計算される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記到達性補正因子は、前記分子上の前記反応部位における表面積到達性を補正する請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記表面積到達性補正因子を計算することは、
ａ）探索半径を選ぶこと、
ｂ）前記反応部位において原子の露出した表面積を決定すること、
ｃ）前記露出した表面積を参照値と比較すること、および
ｄ）表面積補正因子を出力すること、
を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記探索半径は、溶媒分子の半径である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記到達性補正因子は、前記分子上の前記反応部位における放物線カーブ効果を反映する請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
放物線カーブ到達性補正因子を計算することは、
ａ）前記反応部位内の原子群のうちの一つの上、または近傍の点を同定すること、
ｂ）前記反応部位内の前記原子から約１０オングストロームオングストロームの範囲内である原子の一つの上、または近傍の点を用いて、少なくとも一つの放物線をパラメータ化すること、および
ｃ）放物線カーブ補正因子を出力すること、
を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記到達性補正因子は、前記分子上の前記反応部位における突出到達性効果を反映する請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記突出到達性補正因子を計算することは、
ａ）前記反応部位内の原子を選ぶこと、
ｂ）前記分子上の基準点から前記原子にベクトルを引くこと、
ｃ）前記ベクトルにスコアを割り当てること、および
ｄ）突出到達性補正因子を出力すること、
を含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記到達性補正因子は、前記分子上の前記反応部位における伸展到達性効果を反映する請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記伸展カーブ到達性補正因子を計算することは、
ａ）前記反応部位内の原子を選ぶこと、
ｂ）前記分子上の基準点から前記原子にベクトルを引くこと、
ｃ）前記ベクトルにスコアを割り当てること、および
ｄ）伸展到達性補正因子を出力すること、
を含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記到達性補正因子は、前記分子上の前記反応部位における極性領域への距離の効果を反映する請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記極性領域への距離の効果の到達性補正因子を計算することは、
ａ）前記分子上のそれぞれの原子の前記極性を計算すること、
ｂ）前記反応部位からの少なくとも一つの距離範囲を同定すること、
ｃ）それぞれの範囲内の極性の量を決定すること、
ｄ）それぞれの範囲について極性領域への距離の補正因子を出力すること、
を含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記極性領域への距離の効果の補正因子は、前記範囲内の原子群の突出によって重み付けされる請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記到達性補正因子は、前記分子の前記反応部位における疎水性効果を反映する請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記疎水性効果の到達性補正因子を計算することは、
ａ）前記反応部位における反応性原子を同定すること、
ｂ）前記反応性原子に結合された原子を同定すること、
ｃ）前記結合された原子のうちの少なくともいくつかの原子の表面積を計算すること、
ｄ）前記結合された原子のうちの少なくともいくつかの原子の部分電荷を計算すること、
ｅ）疎水性効果の補正因子を出力すること、
を含む請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記到達性補正因子は、前記分子の前記反応部位における帯電した原子への距離の効果を反映する請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記帯電した原子への距離の効果の到達性補正因子を計算することは、
ａ）前記反応部位における反応性原子を同定すること、
ｂ）前記分子上の原子群の部分電荷を計算すること、
ｃ）閾値電荷を同定すること、
ｄ）前記分子上の前記反応性原子からの距離を計算すること、
ｅ）前記反応性原子への閾値距離または前記反応性原子への結合性の程度の閾値を同定すること、
ｆ）帯電した原子の効果の到達性補正因子を出力すること、
を含む請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
コンピュータで読み取り可能な媒体を介して与えられるプログラム命令を備えたコンピュータプログラムであって、前記プログラム命令は、分子上の反応部位の代謝されやすさを予測する命令を含み、前記命令は、
ａ）前記部位について反応性への電子的寄与の値を受け取ること、
ｂ）前記部位について到達性補正因子を計算すること、
ｃ）前記到達性補正因子を初期活性化エネルギー値に適用して、前記部位の新しい反応性の値を生成すること、および
ｄ）前記部位について前記新しい反応性の値を出力すること、
を記述するコンピュータプログラム。
【請求項２８】
前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）が基質分子上の複数の反応部位について繰り返される請求項２７に記載のコンピュータプログラム。
【請求項２９】
前記分子到達性補正因子はシトクロムＰ４５０酵素について計算される請求項２７または２８記載のコンピュータプログラム。
【請求項３０】
前記到達性補正因子は、代謝酵素内で前記分子がそれ自身をどのくらい方向づけられるかを反映する請求項２７または２８記載のコンピュータプログラム。
【請求項３１】
前記到達性補正因子は、前記部位の前記到達性についての立体制約条件を反映させる請求項２７または２８記載のコンピュータプログラム。
【請求項３２】
前記到達性補正因子を初期活性化エネルギー値に適用することは、以下の表現
【数２】
2004504819.tif 000002
を用いることを含み、ここでＥＡｃｏｒｒは前記部位についての前記新しい反応性の値であり、ＥＡ０は前記部位についての反応性への電子的寄与であり、ＣｉおよびＣｊはそれぞれ立体および方向記述子の係数であり、ＫｉおよびＫｊは立体および方向記述子である請求項２７ないし２９のいずれかに記載のコンピュータプログラム。
【請求項３３】
前記到達性補正因子は、分子によって顕在化された両性効果を反映する請求項２７に記載のコンピュータプログラム。
【請求項３４】
前記両性効果は、
ａ）前記分子上のそれぞれの原子の表面積を計算すること、
ｂ）前記分子上のそれぞれの原子の部分電荷を計算すること、
ｃ）両性モーメントを計算すること、
ｄ）前記分子上の前記反応部位に参照点からベクトルを引くこと、
ｅ）両性補正因子を出力すること、
によって計算される請求項３３に記載のコンピュータプログラム。
【請求項３５】
前記到達性補正因子は、前記分子上の前記反応部位における表面積到達性を補正する請求項２７に記載のコンピュータプログラム。
【請求項３６】
前記表面積到達性補正因子を計算することは、
ａ）探索半径を選ぶこと、
ｂ）前記反応部位において原子の露出した表面積を決定すること、
ｃ）前記露出した表面積を参照値と比較すること、および
ｄ）表面積補正因子を出力すること、
を含む請求項３５に記載のコンピュータプログラム。
【請求項３７】
前記探索半径は、溶媒分子の半径である請求項３６に記載のコンピュータプログラム。
【請求項３８】
前記到達性補正因子は、前記分子上の前記反応部位における放物線カーブ効果を反映する請求項２７に記載のコンピュータプログラム。
【請求項３９】
放物線カーブ到達性補正因子を計算することは、
ａ）前記反応部位内の原子群のうちの一つの上、または近傍の点を同定すること、
ｂ）前記反応部位内の前記原子から約１０オングストロームオングストロームの範囲内である原子の一つの上、または近傍の点を用いて、少なくとも一つの放物線をパラメータ化すること、および
ｃ）放物線カーブ補正因子を出力すること、
を含む請求項３８に記載のコンピュータプログラム。
【請求項４０】
前記到達性補正因子は、前記分子上の前記反応部位における突出到達性効果を反映する請求項２７に記載のコンピュータプログラム。
【請求項４１】
前記突出到達性補正因子を計算することは、
ａ）前記反応部位内の原子を選ぶこと、
ｂ）前記分子上の基準点から前記原子にベクトルを引くこと、
ｃ）前記ベクトルにスコアを割り当てること、および
ｄ）突出到達性補正因子を出力すること、
を含む請求項４０に記載のコンピュータプログラム。
【請求項４２】
前記到達性補正因子は、前記分子上の前記反応部位における伸展到達性効果を反映する請求項２７に記載のコンピュータプログラム。
【請求項４３】
前記伸展カーブ到達性補正因子を計算することは、
ａ）前記反応部位内の原子を選ぶこと、
ｂ）前記分子上の基準点から前記原子にベクトルを引くこと、
ｃ）前記ベクトルにスコアを割り当てること、および
ｄ）伸展到達性補正因子を出力すること、
を含む請求項４２に記載のコンピュータプログラム。
【請求項４４】
前記到達性補正因子は、前記分子上の前記反応部位における極性領域への距離の効果を反映する請求項２７に記載のコンピュータプログラム。
【請求項４５】
前記極性領域への距離の効果の到達性補正因子を計算することは、
ａ）前記分子上のそれぞれの原子の前記極性を計算すること、
ｂ）前記反応部位からの少なくとも一つの距離範囲を同定すること、
ｃ）それぞれの範囲内の極性の量を決定すること、
ｄ）それぞれの範囲について極性領域への距離の補正因子を出力すること、
を含む請求項４４に記載のコンピュータプログラム。
【請求項４６】
前記極性領域への距離の効果の補正因子は、前記範囲内の原子群の突出によって重み付けされる請求項４４に記載のコンピュータプログラム。
【請求項４７】
前記到達性補正因子は、前記分子の前記反応部位における疎水性効果を反映する請求項２７に記載のコンピュータプログラム。
【請求項４８】
前記疎水性効果の到達性補正因子を計算することは、
ａ）前記反応部位における反応性原子を同定すること、
ｂ）前記反応性原子に結合された原子を同定すること、
ｃ）前記結合された原子のうちの少なくともいくつかの原子の表面積を計算すること、
ｄ）前記結合された原子のうちの少なくともいくつかの原子の部分電荷を計算すること、
ｅ）疎水性効果の補正因子を出力すること、
を含む請求項４７に記載のコンピュータプログラム。
【請求項４９】
前記到達性補正因子は、前記分子の前記反応部位における帯電した原子への距離の効果を反映する請求項２７に記載のコンピュータプログラム。
【請求項５０】
前記帯電した原子への距離の効果の到達性補正因子を計算することは、
ａ）前記反応部位における反応性原子を同定すること、
ｂ）前記分子上の原子群の部分電荷を計算すること、
ｃ）閾値電荷を同定すること、
ｄ）前記分子上の前記反応性原子からの距離を計算すること、
ｅ）前記反応性原子への閾値距離または前記反応性原子への結合性の程度の閾値を同定すること、帯電した原子の効果の到達性補正因子を出力すること、
を含む請求項４９に記載のコンピュータプログラム。
【請求項５１】
化合物の反応部位の不安定性を予測するモデルをつくる方法であって、前記方法は、
ａ）化合物のトレーニングセットについての構造表現を得ること、
ｂ）前記化合物のそれぞれについて、モデルに関係する一つ以上の反応部位を同定すること、
ｃ）前記反応部位のそれぞれについて、
（ｉ）代謝が実験的に観測されるかを決定すること、および、
（ｉｉ）前記反応部位を、複数の化学記述子の値で特徴づけること、を行い、この際、前記記述子は、前記化合物が代謝酵素の結合部位に到達することに影響を与える立体および／または方向効果を反映する構造的特徴を表現するために選ばれており、
ｄ）全ての前記反応部位について、代謝情報および化学構造記述子の値の前記部位を用いて不安定性の表現を得ること、
を備えた方法。
【請求項５２】
前記一つ以上の化学記述子は、前記トレーニングセット化合物の電子的反応性を特徴づける記述子をさらに備えている請求項５１に記載の方法。