【手続補正書】
【提出日】平成15年8月1日(2003.8.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004519438.tif 000001
〔式中、
Ｒ1およびＲ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によりアルキルで置換されている３〜８員の炭素環式環を形成し；
Ｒ3およびＲ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから独立して選択され；
Ａ1は、酸素またはイオウであり、ここで、Ａ1が酸素であり、かつＡ2が非置換フェニルである場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの１つは、水素ではなく；
Ａ2は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであって、各々は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、カルバモイル、シクロアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、カルバモイルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルケニルオキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、アルキニルオキシおよびシクロアルキルアルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、シクロアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルケニルオキシ、テトラヒドロフラニルアルコキシ、アルキニルオキシおよびシクロアルキルアルコキシは、場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、１〜３個のハロゲンで置換されているアルコキシ、チオフェニル、アリール、アミノ、アルキルカルボニル、およびアリールオキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
あるいは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの２個の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキル、アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されている５〜７員の炭素環式環を形成しており；
ｎは、１または２であり；そして
ｍは、０または１である〕
で示される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用しうる塩、溶媒和物およびエステル〔但し、２−メチル−１−ピペラジンカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチルエステル、１−ピペラジンカルボン酸（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルエステル、Ｎ−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン、Ｎ−（ｐ−クロロ−ベンジルオキシカルボニル）−ピペラジン、シクロプロピルメトキシカルボニル−１−ピペラジンおよび２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを除く〕。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、場合によりアルキルで置換されている３〜８員の炭素環式環を形成し；
Ｒ3およびＲ4が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアラルキルから独立して選択され；
Ａ1が、酸素またはイオウであり、ここで、Ａ1が酸素であり、かつＡ2が非置換フェニルである場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の１つは、水素ではなく；
Ａ2が、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであって、各々が、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニルおよびカルバモイルから独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニルおよびヘテロアリールオキシカルボニルが、場合により、アルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびニトロから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているか、
あるいは、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルの２個の置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキル、アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されている５〜７員の炭素環式環を形成しており；
ｎが、１または２であり；そして
ｍが０である、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3およびＲ4が、水素およびアルキルから独立して選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3およびＲ4が水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3およびＲ4がメチルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3およびＲ4の１つが、メチルまたはエチルであり、他方が水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ａ1が酸素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａ1がイオウである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1およびＲ2が、水素、アルキルおよびアリールから独立して選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ2が、ハロゲン、アルコキシ、カルバモイルオキシ、ヘテロアリールアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびシクロアルキルアルコキシから独立して選択される１〜４個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、ここで、アルコキシ、ヘテロアリールアルコキシおよびアルケニルオキシが、アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ2が、フッ素、塩素、ジフルオロメトキシ、プロポキシ、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ、２−プロペニルオキシ、５−ペンチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシおよびＮＨ（Ｒ′）―Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ′が、イソプロピル、ベンジルまたはtert−ブチルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
ｍが０である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｓ−４−〔（２−プロピルアミノ）カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−１−チオカルボキシレート；Ｓ−４−〔（ベンジルアミノ）カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−１−チオカルボキシレート；Ｓ−４−〔（tert−ブチルアミノ）カルボニル〕オキシベンジル ピペラジン−１−チオカルボキシレート；２，６−ジフルオロ−４−ジフルオロメトキシベンジル シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−４−ジフルオロメトキシシベンジル ２−エチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−４−プロポキシベンジル ２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
シス−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−２，６−ジフルオロ−ベンジルエステル；
２−フルオロ−５−（２−プロペニル）オキシベンジル シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−ペンチルオキシベンジル ２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
５−（シクロプロピルメチル）オキシ−２−フルオロベンジル シス−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ４−シクロプロピルメトキシ−２，６−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ２，６−ジフルオロ−４−プロポキシ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ４−アリルオキシ−２，６−ジフルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ２，６−ジフルオロ−４−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ４−シクロプロピルメトキシ−２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ２−クロロ−６−フルオロ−４−プロポキシ−ベンジルエステル；
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ４−アリルオキシ−２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルエステル；および
（Ｒ）−２−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ２−クロロ−６−フルオロ−４−プロパ−２−イニルオキシ−ベンジルエステル
から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
式（VI）：
【化２】
2004519438.tif 000002
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ａ1、Ａ2、ｍおよびｎは、請求項１に定義された意味を有し、（Ｐ）は、窒素保護基である）
で示される化合物の脱保護を含む、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の製造方法。
【請求項１６】
治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
５−ＨＴ２レセプターに関連している疾病により引き起こされる病気の予防および治療用医薬品の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１９】
摂食障害および肥満の治療および予防用医薬品の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病，Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、すい臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖症、糖尿病合併症およびインシュリン抵抗性の処置用医薬品の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
II型糖尿病の処置用医薬品の製造のための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
中枢神経系の障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症および睡眠時無呼吸症の治療および予防用医薬品の製造のための請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
中枢神経系の障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫障害、社会恐怖症もしくはパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、精神分裂症、偏頭痛および頭痛もしくは他の痛みを伴なう他の症状、頭蓋内圧上昇、癲癇、人格障害、年齢に関連した行動障害、痴呆に関連した行動障害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃的障害、年齢に関連した記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール中毒、多食症、神経性食欲不振、月経前期緊張、外傷、卒中、神経変性障害、脳炎、ならびに髄膜炎から選択される、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
請求項１５に従って製造される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
中枢神経系の障害、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症および睡眠時無呼吸症の治療および予防用の請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２６】
中枢神経系の障害が、うつ病、非定型うつ病、双極性障害、不安障害、強迫障害、社会恐怖症もしくはパニック状態、睡眠障害、性機能障害、精神病、精神分裂症、偏頭痛および頭痛もしくは他の痛みを伴なう他の症状、頭蓋内圧上昇、癲癇、人格障害、年齢に関連した行動障害、痴呆に関連した行動障害、器質性精神障害、小児期精神障害、攻撃的障害、年齢に関連した記憶障害、慢性疲労症候群、薬物およびアルコール中毒、多食症、神経性食欲不振、月経前期緊張、外傷、卒中、神経変性障害、脳炎、ならびに髄膜炎から選択される、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
摂食障害および肥満の治療および予防用の請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２８】
糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、すい臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖症、糖尿病合併症およびインシュリン抵抗性から選択される障害の治療および予防用の請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２９】
II型糖尿病の治療および予防用の請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者における、肥満の治療および予防用医薬品の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者における、糖尿病、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、すい臓疾患に続発する糖尿病、ステロイドの使用に関連した糖尿病、III型糖尿病、高血糖症、糖尿病合併症およびインシュリン抵抗性の治療および予防用医薬品の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者における、II型糖尿病の治療および予防用医薬品の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
リパーゼ阻害剤が、オルリスタットである、請求項３０，３１および３２記載の使用。
【請求項３４】
さらに、リパーゼ阻害剤の治療的有効量を含む、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項３５】
リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項３４記載の医薬組成物。