【手続補正書】
【提出日】平成16年6月15日(2004.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  抗マラリア効果をもつ薬物前駆体において、それがビス第４アンモニウム塩であること及び、
【化１】
2003505357.tif 000001
という一般構造式（Ｉ）を満たすことを特徴とし、式中、
−  Ａ及びＡ′は、互いに同一又は異なるものであり、
・  それぞれ  
【化２】
2003505357.tif 000002
という式の、Ａ１及びＡ′１基を表わすか、〔なおここでｎは２〜４の整数であり、Ｒ′１は水素原子、場合によってはアリール基（特にフェニル基）によって置換されるＣ１〜Ｃ５のアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ（ここでアルキル基は１〜５Ｃを含む）又はアリールオキシ（特にフェノキシ）を表わし；Ｗは塩素、臭素又はヨウ素の中から選ばれたハロゲン原子又はトシル基ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３，メシチル基ＣＨ３ＳＯ３，ＣＦ３−ＳＯ３，ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３といった離核性（nucleofuge）基を表わす〕
・  又はホルミル基ＣＨＯ又はアセチル基ＣＯＣＨ３を表わすＡ２基を表わし、
−  Ｂ及びＢ′は互いに同一の又は異なるものであり、
・  Ａ及びＡ′がそれぞれＡ１及びＡ′１を表わす場合には、それぞれＢ１及びＢ′１基を表わす（Ｂ１及びＢ′１は、上述のＲ′１と同じ定義をもつが水素原子ではあり得ない基Ｒ１を表す）か、
・  又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わす場合、Ｂ２及びＢ′２をそれぞれ表わし、ここでＢ２又はＢ′２は、以上で定義された通りのＲ１基であるか又は
【化３】
2003505357.tif 000003
の構造式をもつ原子団を表わし、
〔式中、−Ｒａは、ＲＳ−基又はＲＣＯ基（ここでＲは、場合によっては単数又は複数のヒドロキシ又はアルコキシ（又はアリールオキシ）原子団又はアミノ基及び／又は−ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ（ＭはＣ１〜Ｃ３のアルキル）によって置換されているＣ１〜Ｃ６特にＣ１〜Ｃ５の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基である）；フェニル又はベンジル基（ここでフェニル基は、（場合によっては１つのアミノ基で置換される）Ｃ１〜Ｃ５の少なくとも１つのアルキル又はアルコキシ基によってか又は窒素複素環又は酸素複素環、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭによって場合によっては置換されている）；又は−ＣＨ２−窒素複素環又は−ＣＨ２−酸素複素環（５員又は６員環）を表わし；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基又は−ＣＨ２−ＣＯＯ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基を表わし；Ｒ３は、水素原子、場合によっては−ＯＨによって置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル又はアルケニル基、リン酸塩原子団、アルコキシ基（ここでアルキル基はＣ１〜Ｃ３にある）又はアリールオキシ；又はアルキル（又はアリール）カルボニルオキシ基を表わし；またＲ２及びＲ３は一緒に５又は６個の炭素原子をもつ１つの環を形成し；Ｒ及びＲ３は連結されて６又は７個の原子（炭素、酸素、硫黄）の一環を形成でき〕
−  αは、
・  Ａ及びＡ′がＡ１及びＡ′１を表わす場合又は、Ａ及びＡ′がＡ２すなわち−ＣＨＯ基又は−ＣＯＣＨ３基を表わし、Ｂ２及びＢ′２が
【化４】
2003505357.tif 000004
を表わす場合、単結合を表わすか、
・  又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わしＢ２及びＢ′２がＲ１を表わす場合、
【化５】
2003505357.tif 000005
の構造式をもつ原子団、又は
【化６】
2003505357.tif 000006
の構造式をもつ原子団を表わし、（なおここで（ａ）はＺに向かう結合を表わし（ｂ）は窒素原子に向かう結合を表わす）
−  Ｚは、場合によっては単数又は複数の多重結合及び／又は単数又は複数のヘテロ原子Ｏ及び／又はＳ及び／又は単数又は複数の芳香族環の挿入を伴う、Ｃ６〜Ｃ２１特にＣ１３〜Ｃ２１のアルキル基を表わす、ただしｎ＝３又は４で、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わし、ＺがＣ６〜Ｃ１０アルキル基を表す場合、Ｒ１′はＨ又はＣ１若しくはＣ２のアルキル基ではない、
薬物前駆体、及びこれらの化合物の薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】  
一般構造式（ＩＩ）
【化７】
2003505357.tif 000007
（Ｒ１，Ｒ′１，Ｗ，ｎ及びＺが請求項１に定義された通りである）
を満たすハロアルキルアミンであることを特徴とする、請求項１に記載の前駆体。
【請求項３】  ＺがＣ１３〜Ｃ２１のアルキル基を表わすことを特徴とする請求項１に記載の前駆体。
【請求項４】  Ｚが−（ＣＨ２）16−基を表わすことを特徴とする請求項３に記載の前駆体。
【請求項５】  Ｒ１がメチル基であることを特徴とする請求項２〜４のいずれか１項に記載の前駆体。
【請求項６】  Ｒ１がメチル基であり、Ｒ′１が水素原子又はメチル基であり、Ｗが塩素原子であることを特徴とする請求項２〜５のいずれか１項に記載の前駆体。
【請求項７】  塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（５−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミン又は塩酸Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−（４−クロロペンチル）−１，１６−ヘキサデカンジアミンの中から選択されていることを特徴とする請求項２〜６のいずれか１項に記載の前駆体。
【請求項８】  Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２及びＺが請求項１に定義された通りである、
【化８】
2003505357.tif 000008
という一般構造式（ＩＩＩ）又は
【化９】
2003505357.tif 000009
という一般構造式（ＩＶ）又は
【化１０】
2003505357.tif 000010
という一般構造式（Ｖ）を満たすチアゾリウム前駆体であることを特徴とする請求項１に記載の前駆体。
【請求項９】  Ｒａが基ＲＣＯ−を表わすものとして構造式ＩＩＩを満たすことを特徴とする請求項８に記載の前駆体。
【請求項１０】  Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−ジエチルアミノメチルフェニル−カルボキシ）チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−（ｐ−モルホリノ−メチルフェニルカルボキシ）−チオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−Ｓ−チオベンゾイル−４−メトキシブト−１−エニル］−１、１６−ジアミノヘキサデカン、および
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサチアン−４−イリデン）エチル］１，１２−ジアミノドデカン、
の中から選択されていることを特徴とする請求項９に記載の前駆体。
【請求項１１】  ＲａがＲＳ−であることを特徴とする請求項８に記載の前駆体。
【請求項１２】  Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−テトラヒドロフルフリルーメチルジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピル−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−ベンジル−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−ジチオ−４−ヒドロキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン（ＴＳ３ｄ）、
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−４−メトキシブト−１−エニル］−１，１２−ジアミノドデカン、および
Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジ［1−メチル−２−プロピルジチオ−エテニル］−１，１２−ジアミノドデカン、
の中から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の前駆体。
【請求項１３】  構造式ＩＶを満たしかつ、２，１７−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン、２，１７−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−３，１６−Ｓ−チオ−ｐ−メトキシベンゾイル−６，１３−ジオキサオクタデカ−２，１６−ジエン、エチル３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチルジアミノ−４，１７−Ｓ−チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート（ＴＥ１２）、およびエチル３，１８−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−４，１７−Ｓ−チオベンゾイル−エイコサ−３，１７−ジエンジオエート、の中から選択されていることを特徴とする請求項８に記載の前駆体。
【請求項１４】  構造式（Ｖ）を満たし、２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジメチル）ジアミノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエンおよび２，１５−（Ｎ，Ｎ′−ジホルミルＮ，Ｎ′−ジベンジル）ジアミノ−１，１６−Ｓ−チオベンゾイル−ヘキサデカ−１，１５−ジエン、の中から選択されていることを特徴とする請求項８に記載の前駆体。
【請求項１５】
【化１１】
2003505357.tif 000011
という一般構造式（ＶＩ）を満たす請求項８〜１４のいずれか１項に記載のチアゾリウム前駆体に対応する環化誘導体において、
式中、
・  Ｒｂは、Ｒ１又はＴを表わし、Ｔは、
【化１２】
2003505357.tif 000012
という構造式の基を表わし、ただしＲｃ、Ｒｄ、Ｒ１及びＲ２がメチル基である場合、ＺはＣ１〜Ｃ８アルキル基ではない、
・  Ｒｄは、Ｒ２又はＰを表わし、Ｐは、
【化１３】
2003505357.tif 000013
という構造式の基を表わし、
・  Ｒｃは、Ｒ３又はＵを表わし、Ｕは、
【化１４】
2003505357.tif 000014
という構造式の基を表わし、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＺは請求項１で定義づけした通りであり、
又ここで、Ｒｃ＝Ｒ３及びＲｄ＝Ｒ２である場合Ｒｂ＝Ｔであり；Ｒｃ＝Ｒ３及びＲｂ＝Ｒ１である場合Ｒｄ＝Ｐであり；Ｒｂ＝Ｒ１及びＲｄ＝Ｒ２である場合Ｒｃ＝Ｕである、環化誘導体。
【請求項１６】  構造式（ＶＩ）のチアゾール誘導体の塩基性媒質での反応を含むことを特徴とする、請求項８に記載の一般構造式（ＩＩＩ）〜（ＩＶ）のチアゾリウム前駆体を得る方法。
【請求項１７】  Ｒa＝ＲＣＯ−である化合物を得るために、ＲＣＯＲ′誘導体と構造式（ＶＩ）のチアゾリウム誘導体を反応させ（なおここでＲは請求項１で定義づけした通りでありＲ′はハロゲン原子である）、Ｒa＝ＲＳ−である化合物を得るために、チオ硫酸塩誘導体ＲＳ２Ｏ３Ｎａと構造式（ＶＩ）の前記チアゾリウム誘導体を反応させることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】  構造式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、有機溶媒中で還流下にジハロゲン化アルキルと、適切に置換されたチアゾール誘導体とを反応させ、その後チアゾリウム環の開環が塩基性媒質中及びＲ−ＣＯＣｌ又はＲＳ２Ｏ３Ｎａの作用によって行なわれること、
−  Z鎖内に１つの酸素を有する構造式ＩＶの化合物を得るために、
【化１５】
2003505357.tif 000015
という一般構造式（ＶＩＩ）のチアゾール誘導体を、塩基性媒質中でジハロゲン化アルカンと反応させ、次にＲ１Ｘを加え、ここで有利には、Ｒ１の固定によりチアゾールの窒素原子の第４級化物を得るのに充分な時間、溶媒特にエタノールといったようなアルコールの中で反応媒質が還流に付され、その後チアゾリウム環の開環が塩基性媒質中で、次にＲ−ＣＯＣｌ又はＲＳ２Ｏ３Ｎａの作用によって得られること、
−  Z鎖中に酸素をもたない構造式（ＩＶ）の化合物を得るために、まず第１にＮａＨとアセト酢酸アルキルの反応とそれに続くアルキル化及びジハロゲノアルカンの添加によって、  
【化１６】
2003505357.tif 000016
という構造の化合物を合成し、得られた化合物は次に２臭素化され、その後チオホルムアミドが添加され、数日間の還流後Ｒ１Ｘが添加され、こうして数日間の新たな還流の後にチアゾリウムが導かれることになり、その後該チアゾリウムの開環が塩基性媒質中で、そしてその後Ｒ−ＣＯＣｌ又はＲ−Ｓ２Ｏ３Ｎａの作用によって実施されること、
−  Z鎖中に酸素を含まない構造式（Ｖ）の化合物を得るために、化合物Ｚ（ＣＯ−ＣＨ２Ｘ）２をＣＨ（＝Ｓ）ＮＨ２と反応させ、次にＲ１Ｘを添加し、その後チアゾリウム環の開環が塩基性媒質中で、次にＲ−ＣＯＣ１又はＲ−Ｓ２Ｏ３Ｎａを添加しながら実施されること、
を特徴とする請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
【化１７】
2003505357.tif 000017
という構造式のアミノアルコールをα，ω−ジハロゲン化アルキルＸ−Ｚ−Ｘによりアルキル化する段階を含んで成り、これによりＷ基をリリースさせる能力をもつ化合物によって処理されたビス−アミノアルコールが導かれることを特徴とする請求項１に記載のハロアルキルアミンの取得方法。
【請求項２０】 請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの前駆体又は下記一般構造式（ＶＩ）を満たすチアゾリウム前駆体に対応する少なくとも環化誘導体の有効量を、不活性薬学ビヒクルと組み合せて内含していることを特徴とする、医薬組成物。
【化１８】
2003505357.tif 000018
・  Ｒｂは、Ｒ１又はＴを表わし、Ｔは、
【化１９】
2003505357.tif 000019
という構造式の基を表わし、ただしＲｃ、Ｒｄ、Ｒ１及びＲ２がメチル基である場合、ＺはＣ１〜Ｃ８アルキル基ではない、
・  Ｒｄは、Ｒ２又はＰを表わし、Ｐは、
【化２０】
2003505357.tif 000020
という構造式の基を表わし、
・  Ｒｃは、Ｒ３又はＵを表わし、Ｕは、
【化２１】
2003505357.tif 000021
という構造式の基を表わし、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＺは請求項１で定義づけした通りであり、
又ここで、Ｒｃ＝Ｒ３及びＲｄ＝Ｒ２である場合Ｒｂ＝Ｔであり；Ｒｃ＝Ｒ３及びＲｂ＝Ｒ１である場合Ｒｄ＝Ｐであり；Ｒｂ＝Ｒ１及びＲｄ＝Ｒ２である場合Ｒｃ＝Ｕである、環化誘導体。請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１つの前駆体又は請求項１５に記載の少なくとも１つの化合物を有効量だけ、不活性薬学ビヒクルと組み合せて内含していることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２１】  特にヒト又は動物におけるマラリア又はバベシア症といった感染性疾患の治療のための薬剤を製造するための、下記一般構造式（Ｉ）を満たすビス第４級アンモニウム塩の利用。
【化２２】
2003505357.tif 000022
−  Ａ及びＡ′は、互いに同一又は異なるものであり、
・  それぞれ
【化２３】
2003505357.tif 000023
という式の、Ａ１及びＡ′１基を表わすか、〔なおここでｎは２〜４の整数であり、Ｒ′１は水素原子、場合によってはアリール基（特にフェニル基）によって置換されるＣ１〜Ｃ５のアルキル基、ヒドロキシ、アルコキシ（ここでアルキル基は１〜５Ｃを含む）又はアリールオキシ（特にフェノキシ）を表わし；Ｗは塩素、臭素又はヨウ素の中から選ばれたハロゲン原子又はトシル基ＣＨ３−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３，メシチル基ＣＨ３ＳＯ３，ＣＦ３−ＳＯ３，ＮＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＳＯ３といった離核性（nucleofuge）基を表わす〕
・  又はホルミル基ＣＨＯ又はアセチル基ＣＯＣＨ３を表わすＡ２基を表わし、
−  Ｂ及びＢ′は互いに同一の又は異なるものであり、
・  Ａ及びＡ′がそれぞれＡ１及びＡ′１を表わす場合には、それぞれＢ１及びＢ′１基を表わす（Ｂ１及びＢ′１は、上述のＲ′１と同じ定義をもつが水素原子ではあり得ない基Ｒ１を表す）か、
・  又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わす場合、Ｂ２及びＢ′２をそれぞれ表わし、ここでＢ２又はＢ′２は、以上で定義された通りのＲ１基であるか又は
【化２４】
2003505357.tif 000024
の構造式をもつ原子団を表わし、
〔式中、−Ｒａは、ＲＳ−基又はＲＣＯ基（ここでＲは、場合によっては単数又は複数のヒドロキシ又はアルコキシ（又はアリールオキシ）原子団又はアミノ基及び／又は−ＣＯＯＨ又はＣＯＯＭ（ＭはＣ１〜Ｃ３のアルキル）によって置換されているＣ１〜Ｃ６特にＣ１〜Ｃ５の直鎖状、分枝状又は環状のアルキル基である）；フェニル又はベンジル基（ここでフェニル基は、（場合によっては１つのアミノ基で置換される）Ｃ１〜Ｃ５の少なくとも１つのアルキル又はアルコキシ基によってか又は窒素複素環又は酸素複素環、−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＭによって場合によっては置換されている）；又は飽和−ＣＨ２−窒素複素環又は飽和−ＣＨ２−酸素複素環（５員又は６員環）を表わし；Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基又は−ＣＨ２−ＣＯＯ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ５）基を表わし；Ｒ３は、水素原子、場合によっては−ＯＨによって置換されたＣ１〜Ｃ５のアルキル又はアルケニル基、リン酸塩原子団、アルコキシ基（ここでアルキル基はＣ１〜Ｃ３にある）又はアリールオキシ；又はアルキル（又はアリール）カルボニルオキシ基を表わし；またＲ２及びＲ３は一緒に５又は６個の炭素原子をもつ１つの環を形成し；Ｒ及びＲ３は連結されて６又は７個の原子（炭素、酸素、硫黄）の一環を形成でき〕
−  αは、
・  Ａ及びＡ′がＡ１及びＡ′１を表わす場合又は、Ａ及びＡ′がＡ２すなわち−ＣＨＯ基又は−ＣＯＣＨ３基を表わし、Ｂ２及びＢ′２が
【化２５】
2003505357.tif 000025
を表わす場合、単結合を表わすか、
・  又は、Ａ及びＡ′がＡ２を表わしＢ２及びＢ′２がＲ１を表わす場合、
【化２６】
2003505357.tif 000026
の構造式をもつ原子団、又は
【化２７】
2003505357.tif 000027
の構造式をもつ原子団を表わし、（なおここで（ａ）はＺに向かう結合を表わし（ｂ）は窒素原子に向かう結合を表わす）
−  Ｚは、場合によっては単数又は複数の多重結合及び／又は単数又は複数のヘテロ原子Ｏ及び／又はＳ及び／又は単数又は複数の芳香族環の挿入を伴う、Ｃ６〜Ｃ２１のアルキル基を表わす、ただしｎ＝３又は４で、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４のアルキル基を表わし、ＺがＣ６〜Ｃ１０アルキル基を表す場合、Ｒ１′はＨ又はＣ１若しくはＣ２のアルキル基ではない、
【請求項２２】  経口、注射さらには直腸経由で投与可能であることを特徴とする、請求項２０に記載の薬学組成物、又は請求項２１の記載に従って製造された医薬。