【手続補正書】
【提出日】平成15年3月20日(2003.3.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
描写する配置（２ＲＳ）の、式（Ｉ）
【化１】
2004501985.tif 000001
式中、Ｒは軸結合または赤道結合であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラニルオキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＲ’’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’’、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＨＲ’’および（ＣＨ２）ｎＣＯＸからなる群から選択され、
但し、ｎは両端を含めて０ないし２０の整数を表し；
Ｒ’’は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアシルからなる群から選択され；そして
Ｘは、Ｙ、ＯＹ’およびＮＹ’’Ｙ’’’からなる群から選択され、
但し、Ｙは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび炭水化物からなる群から選択され；Ｙ’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび炭水化物からなる群から選択され；そして
Ｙ’’およびＹ’’’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルからなる群から独立して選択される；
但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルの各々は、場合により置換されてもよく、但し、Ｒはメチルではない、
の化合物またはそれらの塩、誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
場合によりフェニルにより置換され、そして場合によりアルキルにより置換されているシアノからなる群からＲが選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＯＰＯ３Ｈ２、アルコキシまたはＯ−炭水化物により置換されているアルキル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＲ’’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’’、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＨＲ’’、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’’Ｒ’’’であり、
但し、ｎは０ないし２０から選択され、Ｒ’はＨ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ’’はＨ、アルキル、アリールまたはアシルであり、そしてＲ’’’はＨ、アルキル、アリール、またはアシルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０ないし１２、好ましくは１ないし６である、請求項１または請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒがシアノ；ヒドロキシアルキル；アルコキシアルキル；アリールオキシアルキル；ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラニルオキシアルキル；アミノアルキル；ベンジル；フェニルエチル；フェニル；２−、３−または４−メトキシフェニル；２−、３−または４−メチルフェニル；２−、３−または４−ピリジル；２−、４−または５−ピリミジニル；２−または３−チオフェニル；２−、４−または５−（１，３）オキサゾリル；２−、４−または５−（１，３）チアゾリル；２−または４−イミダゾリル；３−または５−ｓｙｍトリアゾリル；（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）アリール；−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−１０アルキル；−（ＣＨ２）ｎＣＯ２アリール；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ１−１０アルキル；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨアリールおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｃ１−１０アルキル）２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
描写する配置（２ＲＳ）の、式（Ｉ）
【化２】
2004501985.tif 000002
式中、Ｒは軸結合または赤道結合であって、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３、−２−ピリジル、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｐｈ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＯ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（１’−マルトシル）、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（１’−マルトシル）、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＢｏｃＬｅｕ、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３および−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｚからなる群から選択され、
但し、Ｚは、
【化３】
2004501985.tif 000003
である、
の化合物またはそれらの塩、誘導体もしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｔリンパ球遊走が関連する疾患または症状の処置方法であって、描写する配置（２ＲＳ）の、式（Ｉ）
【化４】
2004501985.tif 000004
式中、Ｒは軸結合または赤道結合であって、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラニルオキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＲ’’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’’、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＨＲ’’および（ＣＨ２）ｎＣＯＸからなる群から選択され、
但し、ｎは両端を含めて０ないし２０の整数を表し；
Ｒ’’は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアシルからなる群から選択され；そして
Ｘは、Ｙ、ＯＹ’およびＮＹ’’Ｙ’’’からなる群から選択され、
但し、Ｙは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび炭水化物からなる群から選択され；Ｙ’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび炭水化物からなる群から選択され；そして
Ｙ’’およびＹ’’’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルからなる群から独立して選択される；
但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルの各々は、場合により置換されてもよい、の化合物またはそれらの塩、誘導体もしくはプロドラッグの処置有効量を投与することを含む方法。
【請求項９】
場合によりフェニルにより置換されているか、または場合によりアルキルにより置換されているシアノからなる群からＲが選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒが、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＯＰＯ３Ｈ２、アルコキシまたはＯ−炭水化物により置換されているアルキル基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒが、シアノ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＲ’’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’’、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＨＲ’’、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’’Ｒ’’’からなる群から選択され、
但し、ｎは０ないし２０から選択され、Ｒ’はＨ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ’’はＨ、アルキル、アリールまたはアシルであり、そしてＲ’’’はＨ、アルキル、アリール、またはアシルである、
請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
ｎが０ないし１２、好ましくは１ないし６である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒがシアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラニルオキシアルキル、アミノアルキル、ベンジル、フェニルエチル、フェニル、２−、３−または４−メトキシフェニル、２−、３−または４−メチルフェニル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−チオフェニル、２−、４−または５−（１，３）オキサゾリル、２−、４−または５−（１，３）チアゾリル、２−または４−イミダゾリル、３−または５−ｓｙｍトリアゾリル、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）アリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ１−１０アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨアリールおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｃ１−１０アルキル）２からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
Ｔリンパ球遊走が関連する疾患または症状の処置方法であって、描写する配置（２ＲＳ）の、式（Ｉ）
【化５】
2004501985.tif 000005
式中、Ｒは軸結合または赤道結合であって、Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２（ＣＨ２）２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＮ、−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３、−２−ピリジル、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｐｈ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）３−Ｏ−ＣＯ（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｐｈ、−（ＣＨ２）３−Ｏ−（１’−マルトシル）、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（１’−マルトシル）、−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−ＢｏｃＬｅｕ、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３および−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｚからなる群から選択され、
但し、Ｚは、
【化６】
2004501985.tif 000006
である、
の化合物またはそれらの塩、誘導体もしくはプロドラッグの処置有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
疾患または症状が、細胞介在性炎症疾患である、請求項８ないし請求項１４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６】
疾患または症状が、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、乾癬、クローン病、Ｔ細胞介在性皮膚炎、間質性角膜炎、ブドウ膜炎、甲状腺炎、唾液腺炎またはＩ型糖尿病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｔリンパ球遊走が関連する疾患または症状の処置用の医薬の製造における、請求項８ないし請求項１４のいずれか１つにおいて定義される化合物の使用。
【請求項１８】
疾患または症状が、細胞介在性炎症疾患である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
疾患または症状が、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、乾癬、クローン病、Ｔ細胞介在性皮膚炎、間質性角膜炎、ブドウ膜炎、甲状腺炎、唾液腺炎またはＩ型糖尿病である、請求項１７に記載の使用。
【請求項２０】
医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に、請求項８ないし請求項１４のいずれか１つにおいて定義される化合物を含む、Ｔリンパ球遊走が関連する疾患または症状の処置用の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
従って、第１の態様では、本発明は、描写する配置（２ＲＳ）の、式（Ｉ）のホスフォテトラヒドロピランまたはそれらの塩、誘導体もしくはプロドラッグを提供する：
【化７】
2004501985.tif 000007
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
式中、Ｒは軸結合または赤道結合であって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シアノ、ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラニルオキシアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＲ’’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’’、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＨＲ’’および（ＣＨ２）ｎＣＯＸからなる群から選択され、
但し、ｎは両端を含めて０ないし２０の整数を表し；
Ｒ’’は、Ｈ、アルキル、アリールおよびアシルからなる群から選択され；そして
Ｘは、Ｙ、ＯＹ’およびＮＹ’’Ｙ’’’からなる群から選択され、
但し、Ｙは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび炭水化物からなる群から選択され；Ｙ’はＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび炭水化物からなる群から選択され；そして
Ｙ’’およびＹ’’’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルからなる群から独立して選択される；
但し、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびアシルの各々は、場合により置換されてもよく、但し、Ｒはメチルではない。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明のなおさらなる態様は、それを必要としている対象における炎症疾患または症状の処置方法を提供する。その方法は、式（Ｉ）のホスフォテトラヒドロピラン（但し、Ｒは上記の意味を有し、ＨまたはＣＨ３でもあり得る）または医薬的に許容し得るそれらの塩、誘導体もしくはプロドラッグの処置有効量を、該対象に投与することを含む。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明のさらになお別の態様では、医薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に、式（Ｉ）のホスフォテトラヒドロピラン（但し、Ｒは上記の意味を有し、ＨまたはＣＨ３でもあり得る）を含む組成物が提供される。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明はまた、炎症疾患または症状の処置用の医薬の製造における、式（Ｉ）のホスフォテトラヒドロピラン（但し、Ｒは上記の意味を有し、ＨまたはＣＨ３でもあり得る）の使用も提供する。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
図２は、受動的に移され、誘導された関節炎に対する、３７ｍｇ／ｋｇ／日の用量で送達されたエチル（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ホスフォノオキシメチル−テトラヒドロピラン−２−イル酢酸エステルの効果を図示する。


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
場合により、アルキル基は１個またはそれ以上の置換基によりさらに置換され得る。従って、本明細書で使用される「アルキル」は、場合により置換されたアルキル基を表すことを企図している。適する置換基には：（さらに延長された鎖または分枝鎖を形成するように）アルキル自体、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）；ハロアルキル、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル；ヒドロキシ；メルカプト；フェニル；ベンジル；アミノ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アリールアミノ；ヘテロアリールアミノ；アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、プロポキシ；アリールオキシ、例えばフェノキシ；ベンジルオキシ；チオ；アルキルチオ、例えば、メチルチオ、エチルチオ；アシル、例えばアセチル；アシルオキシ、例えば、アセトキシ；カルボキシ（ＣＯ２Ｈ）；ＣＯ２アルキル；カルボキシアミド、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮ（アリール）２；シアノ、ＯＰＯ３Ｈ２、ＯＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、Ｏ−炭水化物またはケト（但し、アルキル鎖または環のＣＨ２基は、Ｃ＝Ｏで置換される）が含まれ得る。例えばＣＯ２アルキルのように、置換基の用語の部分として使用される場合の「アルキル」も、本明細書に記載のように、アリール、アラルキル、フェニルおよびベンジルのようにさらに置換されてもよい。


【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
本明細書で使用される用語「炭水化物」は、単純な糖類を示し、還元末端を介する、即ちグリコシド結合を介する付着点を有する、単−、二−および三−糖類を含む。そのような炭水化物の例には、１−グルコシル、１−マンノシル、１−ガラクトシル、１−マルトシル、１−ラクトシル、１−イソマルトシル、１−セロビオシル、１−マルトトリゾイル、１−イソマルトトリオシルおよび１−セロトリオシルが含まれる。


【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
用語「アラルキル」は、（好ましくは末端で）アリール基、例えば（ＣＨ２）ｎフェニル（但し、ｎは１、２、３、４、５または６である）で置換されたアルキル鎖を示す。


【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
用語「ヘテロアラルキル」は、（好ましくは末端で）ヘテロアリール基、例えば（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（但し、ｎは１、２、３、４、５または６である）で置換されたアルキル鎖を示す。


【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
ある好ましい実施態様では、Ｒはシアノまたは−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）ｎＣＨＯ、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＲ’’、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＲ’’、−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＮＨＲ’’および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ’’Ｒ’’’からなる群から選択され、但しｎは０−２０から選択され、Ｒ’はＨ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ’’はＨ、アルキル、アリールまたはアシルであり、そしてＲ’’’はＨ、アルキル、アリールまたはアシルである。好ましくは、ｎは０−１２であり、より好ましくは１−６である。他の実施態様では、ＲはＯＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＯＰＯ３Ｈ２、アルコキシまたはＯ−炭水化物で置換されたアルキル鎖（例えば（ＣＨ２）ｎ、但しｎは上記の通りである）であり、但し、「アルキル」は本明細書に記載のように置換され得る。


【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
好ましいＲ基には：シアノ；ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル）；アルコキシアルキル（例えばメトキシ−またはエトキシ−メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）；アリールオキシアルキル（例えばフェノキシ−メチルまたはエチル）；ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラニルオキシアルキル（例えば（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−または（３，４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−メチル、エチルまたはプロピル）；アミノアルキル（例えばアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピルなど）；ベンジル；フェニルエチル；フェニル；２−，３−および４−メトキシフェニル；２−、３−および４−メチルフェニル；２−，３−および４−ピリジル；２−，４−および５−ピリミジニル；２−および３−チオフェニル；２−，４−および５−（１，３）オキサゾリル；２−、４−および５−（１，３）チアゾリル；２−および４−イミダゾリル；３−および５−ｓｙｍトリアゾリル；−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（例えば、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；そして−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルは例えばエタノイル（アセチル）、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルまたはヘキサノイルである）；−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）アリール（例えば、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；そして−Ｃ（Ｏ）アリールは、例えばベンゾイル、２−、３−または４−クロロベンゾイル、２−、３−または４−メトキシベンゾイルまたは２−、３−または４−メチルベンゾイル）；−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−１０アルキル（例えば、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；そして−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルエステルである）；−（ＣＨ２）ｎＣＯ２アリール（例えば、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；そして−ＣＯ２アリールは例えばフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニルまたは２−、３−または４−メチルフェニルエステルである）；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ１−１０アルキル（例えば、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；そして−ＣＯＮＨＣ１−１０アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルアミドである）；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨアリール（例えば、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；そして−ＣＯＮＨアリールは例えばフェニル、２−、３−または４−クロロフェニル、２−、３−または４−メトキシフェニルまたは２−、３−または４−メチルフェニルアミドである）；−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｃ１−１０アルキル）２（例えば、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；そして−ＣＯＮ（Ｃ１−１０アルキル）２は例えばジメチル、ジエチル、ジプロピル、ジブチル、ジペンチルまたはジヘキシルアミドである）が含まれる。


【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
実施例１
メチル、エチル、ペンチルおよびフェニルエチル（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ホスフォノオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−酢酸エステル（式Ｉ；Ｒ＝ＣＨ２ＣＯＯＹ’；各々、Ｙ’＝−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）の調製
Ｄ−マンノース（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）と、ｖｏｎ  Ｉｓｌｅｒ  らの方法  （ｖｏｎ  Ｉｓｌｅｒ，  Ｏ．，  Ｇｕｔｍａｎｎ，  Ｈ．，  Ｍｏｎｔａｖｏｎ，  Ｍ．，  Ｒｕｅｇｇ，  Ｒ．，  Ｒｙｓｅｒ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｚｅｌｌｅｒ，  Ｐ．，  （１９５７）．  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｎ  ｉｎ  ｄｅｒ  ｃａｒｏｔｉｎｏｉｄ−Ｒｅｉｈｅ．  Ａｎｗｅｎｄｕｎｇ  ｄｅｒ  Ｗｉｔｔｉｇ−ｒｅａｋｔｉｏｎ  ｚｕｒ  ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｖｏｎ  ｅｓｔｅｒｎ  ｄｅｓ  ｂｉｘｉｎｓ  ａｎｄ  ｃｒｏｃｅｔｉｎｓ．  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  ｖｏｌ  １５，  １２４２−１２４９，  出典明示により本明細書の一部とする）で調製したカルボキシメチレントリフェニルホスフォラン（６．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７５ｍｌ）中で３時間還流した。その後、ジオキサンを減圧下で除去し、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を油性の残渣に添加し、その上でそれを凝固させた。これを２０分間激しく撹拌し、静置させ、エーテルをデカンタした（ｄｅｃａｎｔ）。洗浄手順をさらに２５０ｍｌのエーテルで繰返した。次いで固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）と１５分間激しく撹拌し、固体を濾去し、乾燥させてメチル４，５，６，７，８−ペンタヒドロキシオクト−２−エネオ酸塩（３．８ｇ、８０％）を得た。


【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
実施例６  ６−フェニル−（式Ｉ；Ｒ＝−Ｃ６Ｈ５）、６−（４’−メトキシフェニル）−（式Ｉ；Ｒ＝−Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３）、６−（２’−ピリジル）−（式Ｉ；Ｒ＝２−ピリジル）、６−ペンチル−（式Ｉ；Ｒ＝−（ＣＨ２）４ＣＨ３）および６−フェニルエチル−（式Ｉ；Ｒ＝−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ）３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルリン酸エステルおよびそれらのナトリウム塩の調製
６−フェニル−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオールを、出典明示により本明細書の一部とする  Ｈｕｒｄ  と  Ｈｏｌｙｓｚ  （Ｈｕｒｄ，  Ｃ．Ｄ．  ａｎｄ  Ｈｏｌｙｓｚ，  Ｒ．Ｐ．，  （１９５０）．  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙａｃｙｌｇｌｙｃｏｓｙｌ  ｈａｌｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｇｒｉｇｎａｒｄ  ｒｅａｇｅｎｔｓ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．，  １９５０，  ｖｏｌ  ７２，  １７３２−１７３８）の方法に従って２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−マンノピラノシル臭化物から調製した。この化合物（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、実施例３で２−アリル−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールについて記載したのと同じ方法で、トリチル化、アセチル化し、酢酸４，５−ジアセトキシ−６−フェニル−２−トリチルオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル（３．１ｇ、６４％）を得た。この化合物を、上記実施例３で酢酸４，５−ジアセトキシ−６−アリル−２−トリチルオキシメチル−テトラヒドロピラン−３−イルエステルについて記載したように脱トリチル化、リン酸化および脱アセチル化し、６−フェニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルリン酸エステル（２２％全収率）ＥＳＭＳ（−ｖｅ）３１９（Ｍ−Ｈ）を得た。


【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
類似の方法で以下のものが作成された：
６−（４’−メトキシフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルリン酸エステル（１８％全収率）ＥＳＭＳ（−ｖｅ）３４９（Ｍ−Ｈ）
６−（２’−ピリジル）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルリン酸エステル（１１％全収率）
６−（２’−フェネチル）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルリン酸エステル（１９％全収率）ＥＳＭＳ（−ｖｅ）３４７（Ｍ−Ｈ）
６−ペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルリン酸エステル（４０％全収率）ＥＳＭＳ（−ｖｅ）３１３（Ｍ−Ｈ）。


【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
６−（２’−ピリジル）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルリン酸エステルナトリウム塩（９１％）
６−（２’−フェネチル）−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルリン酸エステルナトリウム塩（９４％）、１Ｈｎｍｒ  （５００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ１．５８−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ）  ３．１６−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．３８，  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．９４，  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＥＳＭＳ  （−ｖｅ）  ３４７  （Ｍ−Ｈ）。
６−ペンチル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルリン酸エステルナトリウム塩（５８％）、１Ｈｎｍｒ  （５００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：  δ０．７１−０．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１０−１．２５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２６−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６６−３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．９２  （ｍ，  １Ｈ）  ３．９３−３．９８  （ｍ，  １Ｈ）；  ＥＳＭＳ  （−ｖｅ）  ３１３  （Ｍ−Ｈ）。


【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
実施例１４  リン酸モノ−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（３−｛３−［３−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ホスフォノオキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロポキシ］−フェノキシ｝−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル］エステル（式Ｉ；Ｒ＝−（ＣＨ２）３−Ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｚ、式中、Ｚは式Ｉのピラン部分である）の調製
３−［３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−プロパン−１−オル（実施例８で調製した）（５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（３．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタンに溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。この溶液に、トリフェニルホスフィン（３．２５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をほぼ等分で１０分間かけて添加した。反応混合物を室温に温め、溶媒を減圧下で除去する前に撹拌を１時間継続した。粗製の残渣をエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、続いてそれをデカンタして沈殿したトリフェニルホスフィン酸化物を残した。これを２回繰返し、合せたエーテル状の洗浄物を合せ、蒸発させ、残渣を急速真空シリカゲル（０．０４０−０．０６３ｍｍ；１００ｇ）カラム（７０ｘ２００ｍｍ）で精製し、軽油（２００ｍｌ）、軽油中の２．５％酢酸エチル（２００ｍｌ）、軽油中の５％酢酸エチル（２ｘ２００ｍｌ）、軽油中の１０％酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）および軽油中の２０％酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル［３，４，５−トリス−ベンジルオキシ−６−（３−ブロモ−プロピル）−テトラヒドロピラン−２−イルメトキシ］−シラン（ｔｌｃシリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ／軽油中でＲｆ０．４２）を油として得た（４．３ｇ、７８％）。