【手続補正書】
【提出日】平成16年1月20日(2004.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される担体と、動物における標的微生物によって引き起こされる感染症を治療または予防するために有効な量の交互のD-およびL-α-アミノ酸4〜約16個の配列を有する環状ペプチドとを含む、動物における微生物感染症を治療または予防するための薬学的組成物。
【請求項２】
環状ペプチドが、標的微生物の膜に対して絶対必要な生体分子に対する親和性を有する側鎖を有する多数のアミノ酸を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
環状ペプチドが極性のD-またはL-アミノ酸少なくとも1個を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４】
環状ペプチドが極性のD-またはL-アミノ酸少なくとも2個を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項５】
環状ペプチドが極性のD-またはL-アミノ酸少なくとも3個を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項６】
環状ペプチドが極性のD-またはL-アミノ酸4〜6個を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項７】
それぞれの極性D-またはL-アミノ酸が、他の極性D-またはL-アミノ酸の少なくとも一つに隣接する、請求項4、5、および6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
少なくとも一つの極性D-および／またはL-アミノ酸が非極性D-またはL-アミノ酸に限って隣接する、請求項3、4、5、および6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
それぞれの極性D-またはL-アミノ酸が、システイン、ホモシステイン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、アルギニン、リジン、ヒドロキシリジン、またはオルニチンのD-またはL-エナンチオマーである、請求項3、4、5、および6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
環状ペプチドが、イオン化可能なD-またはL-アミノ酸少なくとも1個を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
環状ペプチドが、イオン化可能なD-またはL-アミノ酸少なくとも2個を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
環状ペプチドが、イオン化可能なD-またはL-アミノ酸少なくとも3個を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
環状ペプチドが、イオン化可能なD-またはL-アミノ酸4〜6個を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
それぞれのイオン化可能なD-またはL-アミノ酸が他の極性D-またはL-アミノ酸少なくとも一つに隣接する、請求項11、12、または13のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
少なくとも一つのイオン化可能なD-またはL-アミノ酸が、非極性D-またはL-アミノ酸に限って隣接する、請求項10、11、12、または13のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
それぞれのイオン化可能なD-またはL-アミノ酸が、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、ヒドロキシリジン、またはオルニチンである、請求項10、11、12、または13のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
環状ペプチドが、非極性のD-またはL-アミノ酸残基少なくとも1個を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
環状ペプチドが、非極性のD-またはL-アミノ酸残基2〜15個を有する、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
それぞれの非極性D-またはL-アミノ酸残基がアラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、ノルロイシン、フェニルアラニン、チロシン、またはトリプトファンである、請求項17または18に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
薬学的に許容される担体と、動物において標的微生物によって引き起こされた感染症を治療または予防するために有効な量の交互のD-およびL-α-アミノ酸約6個の配列を有する環状ペプチドとを含む、動物における微生物感染症を治療または予防するための薬学的組成物。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体と、動物において標的微生物によって引き起こされた感染症を治療または予防するために有効な量の交互のD-およびL-α-アミノ酸約8個の配列を有する環状ペプチドとを含む、動物における微生物感染症を治療または予防するための薬学的組成物。
【請求項２２】
環状ペプチドが以下の式Iのアミノ酸配列を有する、請求項1、20、または21のいずれか一項に記載の薬学的組成物：
2004535392.tif 000001
式中、
mが、1〜7までの整数であり；
各pが、個々に0〜7までの整数であり；
各X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、およびX10が、個々に極性D-またはL-,,アミノ酸であり；ならびに
各Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、およびY10が、個々に非極性D-またはL-,,アミノ酸であり；
式中、環状ペプチドが、交互のD-およびL-,,アミノ酸の4個〜約16個までの同数を有する。
【請求項２３】
環状ペプチドが以下の式IIのアミノ酸配列を有する、請求項1、20または21に記載の薬学的組成物：
2004535392.tif 000002
式中、
mが、1〜7までの整数であり；
各pが、個々に0〜7までの整数であり；
各X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、個々に極性D-またはL-,,アミノ酸であり；ならびに
各Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、およびY8が、個々に非極性D-またはL-,,アミノ酸であり；
式中、環状ペプチドが、交互のD-およびL-,,アミノ酸の4個〜約16個までの同数を有する。
【請求項２４】
環状ペプチドが以下の式IIIを有するアミノ酸配列を有する、請求項1、21、または22のいずれか一項に記載の薬学的組成物：
2004535392.tif 000003
式中、
mが、1〜7までの整数であり；
各pが、個々に0〜7までの整数であり；
各X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、およびX10が、個々に極性D-またはL-,,アミノ酸であり；各Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、およびY10が、個々に非極性D-またはL-,,アミノ酸であり；ならびに
式中、環状ペプチドが、交互のD-およびL-,,アミノ酸の4個〜約16個までの同数を有する。
【請求項２５】
環状ペプチドが、以下の式IVaまたはIVbのアミノ酸配列を有する、請求項1、21、または22のいずれか一項に記載の薬学的組成物：
2004535392.tif 000004
式中、
nが0〜4までの整数であり；
mが1〜7までの整数であり；
X1、X2、およびX3が、それぞれ個々に極性アミノ酸であり；
Y1、Y2、およびY3が、それぞれ個々に非極性アミノ酸であり；ならびに
式中、環状ペプチドが、交互のD-およびL-,,アミノ酸の4個〜約16個の同数を有する。
【請求項２６】
環状ペプチドが以下の式VaまたはVbのアミノ酸配列を有する、請求項1、21、または22に記載の薬学的組成物：
2004535392.tif 000005
式中、
qが、2〜7までの整数であり；
X1およびX2が、個々に極性アミノ酸であり；
Y1およびY2が、個々に非極性アミノ酸である。
【請求項２７】
組成物が異なる環状ペプチド2個またはそれ以上の混合物を含む、前記の請求項のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
アミノ酸配列が、配列番号：8、9、12、17、18、26、29、47〜52、61、63、67、68、72〜77、84、85、87〜89、91〜93、100、102、107、111、112、119、125、または139のいずれか一つを含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
薬学的に許容される担体と、少なくとも一つのβ-アミノ酸が極性側鎖少なくとも1個を有する、動物における標的微生物感染症によって引き起こされた感染症を治療または予防するために有効な量のβ-アミノ酸3〜約10個のホモキラル配列を有する環状ペプチドとを含む、動物における微生物感染症を治療または予防するための薬学的組成物。
【請求項３０】
環状ペプチドが、インビトロで哺乳類赤血球の50％溶血を引き起こすために必要なペプチド濃度の約20分の1未満〜2分の1未満である、インビトロで標的微生物が実質的に増殖しない最小発育阻止濃度を有する、請求項1、21、22、23、24、25、26または29のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
環状ペプチドが、インビトロで哺乳類の赤血球の溶血を実質的に引き起こさない、請求項1、21、22、23、24、25、26または29記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
標的微生物が、グラム陽性菌またはグラム陰性菌である、請求項1、21、22、23、24、25、26または29記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
環状ペプチドが、動物細胞膜と比較して標的微生物の膜をより破壊する超分子構造へと自己構築する、請求項1、21、22、23、24、25、26または29記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
超分子構造が、ナノチューブ、会合した軸方向に平行な筒状のナノチューブ、会合したナノチューブのカーペット、またはその混合物を含む、請求項33記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
超分子構造が、動物細胞膜の脱分極と比較して選択的に標的微生物の膜の脱分極を誘導する、請求項33記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
超分子構造が、動物の細胞溶解と比較して選択的に標的微生物の溶解を誘導する、請求項33記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
有効量が、動物細胞の望ましくない量の溶解を誘導することなく、標的微生物の溶解を誘導するために十分な環状ペプチドの量である、請求項1、21、22、23、24、25、26、29、33、34、35または36記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
有効量が、インビトロで赤血球の溶血を実質的に誘導しない、請求項1、21、22、23、24、25、26、29、33、34、35または36記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
環状ペプチドが、隣接するβアミノ酸上に極性側鎖少なくとも1個、および非極性側鎖少なくとも1個を含む環状ペプチド、極性側鎖少なくとも2個を含む環状ペプチド、極性側鎖少なくとも3個を含む環状ペプチド、極性側鎖少なくとも4個を含む環状ペプチド、および極性側鎖4〜5個を含む環状ペプチドから選択される、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
環状ペプチドが、イオン化可能な側鎖少なくとも1個を含む環状ペプチド、イオン化可能な側鎖少なくとも2個を含む環状ペプチド、イオン化可能な側鎖少なくとも3個を含む環状ペプチド、イオン化可能な側鎖4〜5個を含む環状ペプチドから選択される、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
環状ペプチドが、非極性側鎖少なくとも1個を有する、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
環状ペプチドが、非極性側鎖2〜9個を有する、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
環状β-ペプチドが以下の式IVのアミノ酸配列を有する、請求項29記載の薬学的組成物：
2004535392.tif 000006
式中、各qが個々に0〜7までの整数であり；
各Z1、Z3、Z5、Z7、Z9、Z11、Z13、Z15、Z17、およびZ19が、個々に一置換βアミノ酸であり；
各Z2、Z4、Z6、Z8、Z10、Z12、Z14、Z16、Z18、およびZ20が、個々に二置換βアミノ酸であり；ならびに
式中、環状βペプチドが、ホモキラルβ-アミノ酸3個〜約10個の配列を有し、少なくとも1個のβアミノ酸が極性側鎖少なくとも1個を有する。
【請求項４４】
動物細胞死の望ましくない量を誘導することなく、標的微生物細胞死を誘導するために十分な量を投与する、動物における微生物感染症を治療するための医薬品の製造における請求項1、21、22、23、24、25、26、29、33、34、35、36または43のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項４５】
試験環状ペプチドが、（i）交互のD-およびL-α-アミノ酸4〜約16個の配列、または（ii）β-アミノ酸3〜約10個の配列を含む、以下を含む抗菌活性を有する環状ペプチドを同定または評価する方法：
（a）標的微生物に試験環状ペプチドを接触させる段階；および
（b）試験環状ペプチドが抗菌活性を有するか否かを決定する段階。
【請求項４６】
以下を含む、標的微生物に対して選択的に細胞障害性である環状ペプチドを同定または評価する方法：
（a）組み合わせライブラリにおけるそれぞれの試験環状ペプチドが、（i）交互のD-およびL-α-アミノ酸4〜約16個の配列、または（ii）β-アミノ酸3〜約10個の配列を含む、試験環状ペプチドの組み合わせライブラリを得る段階；
（b）標的微生物細胞に、試験環状ペプチドの一つまたはそれ以上を接触させる段階；および
（c）一つまたはそれ以上の試験環状ペプチドが抗菌活性を有するか否かを決定する段階。
【請求項４７】
ペプチドが、抗菌活性を有するが、望ましくない抗動物細胞活性を実質的に示さない、交互のD-およびL-α-アミノ酸4〜約16個の環状アミノ酸配列を含むペプチド。
【請求項４８】
環状ペプチドが以下の式Iのアミノ酸配列を有する、請求項47記載のペプチド：
2004535392.tif 000007
式中、
mが、1〜7までの整数であり；
各pが、個々に0〜7までの整数であり；
各X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、およびX10が、個々に極性D-またはL-,,アミノ酸であり；ならびに
各Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、およびY10が、個々に非極性D-またはL-,,アミノ酸であり；
式中、環状ペプチドが、交互のD-およびL-,,アミノ酸の4個〜約16個までの同数を有し；ならびに
配列が以下ではない：
2004535392.tif 000008
【請求項４９】
環状ペプチドが以下の式IIのアミノ酸配列を有する、請求項47記載のペプチド：
2004535392.tif 000009
式中、
mが、1〜7までの整数であり；
各pが、個々に0〜7までの整数であり；
各X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、個々に極性D-またはL-,,アミノ酸であり；ならびに
各Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、およびY8が、個々に非極性D-またはL-,,アミノ酸であり；
式中、環状ペプチドが、交互のD-およびL-,,アミノ酸の4個〜約16個までの同数を有する。
【請求項５０】
ペプチドが以下の式IIIを有するアミノ酸配列を有する、請求項47記載のペプチド：
2004535392.tif 000010
式中、
mが、1〜7までの整数であり；
各pが、個々に0〜7までの整数であり；
各X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、およびX10が、個々に極性D-またはL-,,アミノ酸であり；ならびに
各Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、およびY10が、個々に非極性D-またはL-,,アミノ酸であり；
式中、環状ペプチドが、交互のD-およびL-,,アミノ酸の4個〜約16個までの同数を有する。
【請求項５１】
ペプチドが、以下の式IVaまたはIVbのアミノ酸配列を有する、請求項47記載のペプチド：
2004535392.tif 000011
式中、
nが0〜4までの整数であり；
mが1〜7までの整数であり；
X1、X2、およびX3が、それぞれ個々に極性アミノ酸であり；
Y1、Y2、およびY3が、それぞれ個々に非極性アミノ酸であり；ならびに
環状ペプチドが、交互のD-およびL-,,アミノ酸の4個〜約16個の同数を有する。
【請求項５２】
以下の式VaまたはVbのアミノ酸配列を有する、請求項47記載のペプチド：
2004535392.tif 000012
式中、
qが、2〜7までの整数であり；
X1およびX2が、個々に極性アミノ酸であり；ならびに
Y1およびY2が、個々に非極性アミノ酸である。
【請求項５３】
アミノ酸配列が、配列番号：8、9、12、17、18、26、29、47〜52、61、63、67、68、72〜77、84、85、87〜89、91〜93、100、102、107、111、112、119、125、または139のいずれか一つを含む、請求項47記載のペプチド。
【請求項５４】
動物がヒトである、請求項1、21、22、23、24、25、26、29、33、または34のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
動物が農場で飼育する動物である、請求項1、21、22、23、24、25、26、29、33、または34のいずれかに記載の薬学的組成物。