(57)【要約】  式（Ｉ）2009028588.tif 000253［式中、Ａｒ１は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいイミダゾリル基等を示し、Ａｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基等を示し、Ｘ１は、二重結合等を示し、Ｈｅｔは、Ｃ１−６アルキル基等で置換されてもよいトリアゾリル基等を示す］で表される化合物または薬理学的に許容される塩は、Ａβに起因する疾患の治療剤または予防剤として有効である。
2009028588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009028588.tif 000246
［式中、
Ａｒ１は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、イミダゾリル基を示し、
Ａｒ２は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示し、
Ｘ１は、−ＣＲ１＝ＣＲ２−（ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基または（３）ハロゲン原子を示す）を示し、
Ｈｅｔは、１価または２価であって、下記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、（１）５員の芳香族複素環基、（２）６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基が縮合する５員の芳香族複素環基または（３）５員ないし１４員の非芳香族複素環基が縮合する５員の芳香族複素環基を示す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、（７）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、（８）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、（１３）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、（１４）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ２から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ２から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）、（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）、（３３）カルボキシル基、（３４）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基および（３５）アジド基。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（１９）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（２０）１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基、（２１）１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基、（２３）５員ないし１４員の芳香族複素環基、（２４）６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基、（２５）５員ないし１４員の非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ’（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−を示し、Ａ’は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ’（ここにおいて、Ａ’は、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ’（ここにおいて、Ａ’は、前記の意味を有する）。
【請求項２】
式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）または式（Ｉ−３）
【化２】
2009028588.tif 000247
［式中、Ｘ１およびＨｅｔは、請求項１記載の定義と同意義を示す］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉ−１）または式（Ｉ−３）で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
式（Ｉ−１）で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ１が−ＣＲ１＝ＣＲ２−（ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を示す）で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１が−ＣＨ＝ＣＨ−で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１または２の置換基で置換されてもよいトリアゾリル基で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化３】
2009028588.tif 000248
［式中、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、それらが結合する炭素原子と結合して＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）を形成し、Ｘ２は、置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、ｎａは、０ないし２の整数を示す］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化４】
2009028588.tif 000249
［式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、Ｘ３は、置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、ｎｂは、０ないし２の整数を示す］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化５】
2009028588.tif 000250
［式中、ｎｃは、０ないし３の整数を示す］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
ｎｃが、０もしくは２を示す、請求項６記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化６】
2009028588.tif 000251
［式中、ｎｄは、０ないし３の整数を示す］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化７】
2009028588.tif 000252
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同義である。］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
置換基群Ａ１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、（６）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（７）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基、（８）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の芳香族複素環基、（９）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基、（１０）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の非芳香族複素環基、（１１）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）、（１２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）および（１３）アジド基からなる群である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
置換基群Ａ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
下記の群から選ばれる少なくとも一の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
１）（−）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２）（−）−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３）（−）−８−（４−フルオロ−２−メトキシメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
４）（−）−８−（２−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
５）（＋）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
６）８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７）８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、
９）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１０）（−）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１１）（−）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１２）（−）−８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１３）（＋）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１４）（＋）−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１５）（−）−８−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１６）（−）−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１７）（＋）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１８）（−）−８−（２−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１９）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２０）（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２１）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２２）（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２３）（＋）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２４）（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２５）（＋）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２６）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル、
２７）（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
２８）（−）−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２９）（−）−８−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３０）（−）−８−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３１）（−）−８−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３２）（−）−８−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３３）（−）−８−（２−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３４）（−）−８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３５）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３６）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、
３７）（−）−８−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３８）（５Ｒ，８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５−メチル−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３９）（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールおよび
４０）（Ｓ）−７−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール。
【請求項１７】
請求項１から請求項１６のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項１８】
アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、認知症、ダウン症またはアミロイドーシス症である、請求項１８に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、特にアルツハイマー病、ダウン症等のアミロイドベータ（以下Ａβという）が原因となる神経変性疾患の治療に有効な多環式シンナミド誘導体およびそれを有効成分とする医薬、特に、Ａβに起因する疾患の予防または治療のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や、脱落とともに、老人斑の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主要な分子種は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人斑の主要構成成分であり（例えば、非特許文献３、４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセニリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Ａβは、ＡＰＰがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Ａβ産生低下を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているこれらのセクレターゼ阻害剤の多くは、例えばＬ−６８５，４５８（例えば、非特許文献９参照）、ＬＹ−４１１，５７５（例えば、非特許文献１０、１１、１２参照）、ＬＹ−４５０，１３９（非特許文献１３，１４，１５参照）等、ペプチドまたはペプチドミメティックである。また、非ペプチド性化合物としては、例えばＭＲＫ−５６０（非特許文献１６、１７参照）、特許文献１に、複数の芳香族環を有する化合物群が開示されているが、明細書１７頁に開示される式（ＶＩ）で表される化合物は、２−アミノチアゾリル基を主要構造として有する化合物群に限られる点において、本願発明とは異なる。
【非特許文献１】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ  （ＡＤＤＬｓ）  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，  ２００３，Ｓｅｐ，  ２；１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献２】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２；３８，ｐ．５４７−５５４．
【非特許文献３】Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７．
【非特許文献４】Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０．
【非特許文献５】Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外５名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，  ８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９．
【非特許文献６】Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，  １５６（１），ｐ．１５−２０．
【非特許文献７】Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，  ２（８），ｐ．８６４−８７０．
【非特許文献８】Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ，  １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３．
【非特許文献９】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，外９名，Ｌ−６８５，４５８，ａｎ  Ａｓｐａｒｔｙｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｓｔａｔｅ  Ｍｉｍｉｃ，Ｉｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ａｍｙｌｏｉｄ  β−Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，Ａｕｇ，  １，３９（３０），ｐ．８６９８−８７０４．
【非特許文献１０】Ｓｈｅａｒｍａｎ  ＭＳ，外６名，Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｓｉｔｅ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  γ−Ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｄｏ  Ｎｏｔ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｂｅｔｗｅｅｅｎ  Ｎｏｔｃｈ  Ｓ３  ａｎｄ  β−ＡＰＰ  Ｃｌｅｖａｇｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，Ｊｕｎ，  ２４，４２（２４），ｐ．７５８０−７５８６．
【非特許文献１１】Ｌａｎｚ  ＴＡ，外３名，Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ，ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ，ａｎｄ  ｐｌａｓｍａ  ｉｎ  ｙｏｕｎｇ  （ｐｌａｑｕｅ−ｆｒｅｅ）  Ｔｇ２５７６  ｍｉｃｅ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ２−［（２Ｓ）−２−（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｏｙｌ］−Ｎ１−［（７Ｓ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−６−ｏｘｏ−６，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｄｉｂｅｎｚｏ［ｂ，ｄ］ａｚｅｐｉｎ−７−ｙｌ］−Ｌ−ａｌａｎｉｎａｍｉｄｅ  （ＬＹ−４１１５７５），Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，Ａｐｒ，  ３０９（１），ｐ．４９−５５．
【非特許文献１２】Ｗｏｎｇ  ＧＴ，外１２名，Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＬＹ−４１１，５７５  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒｓ  ｌｙｍｐｈｏｐｏｉｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，Ｍａｒ，  ２６，２７９（１３），ｐ．１２８７６−１２８８２．
【非特許文献１３】Ｇｉｔｔｅｒ  ＢＤ，外１０名，  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｂｙ  ＬＹ４５０１３９，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇａｍｍａ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２００４，２５，  ｓｕｐ２，  ｐ．５７１．
【非特許文献１４】Ｌａｎｚ  ＴＡ，外１８名，  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ＬＹ−４５０１３９，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２００６，Ｎｏｖ，３１９（２）ｐ．９２４−９３３．
【非特許文献１５】Ｓｉｅｍｅｒｓ  ＥＲ，外１３名，  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ａ  ｒａｎｄａｍｉｚｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，  ２００６，  ６６，ｐ．６０２−６０４．
【非特許文献１６】Ｂｅｓｔ  ＪＤ，外９名，  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ（４０）  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｕｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−４−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−１，１，１−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｌａｍｉｄｅ（ＭＫ−５６０）  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２００６，Ｍａｙ  ３１７（２）ｐ．７８６−７９０．
【非特許文献１７】Ｂｅｓｔ  ＪＤ，外１３名  Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  γ−ｓｅｃｒｅｔａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｎ−［ｃｉｓ−４−［（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］−４−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ］−１，１，１−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｐｈｏｎｌａｍｉｄｅ（ＭＫ−５６０）ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｍｙｌｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｎｏｔｃｈ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｇ２５７６  ｍｏｕｓｅ，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ２００７，Ｆｅｂ，  ３２０（２）ｐ．５５２−５５８．
【特許文献１】ＷＯ  ２００４／１１０３５０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上述の如く、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する化合物は、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の治療剤または予防剤として期待されているが、優れた薬効を有するＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性化合物は未だ知られていない。したがって、Ａβ４０および４２の産生を抑制する新規な低分子化合物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意検討を行い、ＡＰＰからＡβ４０および４２の産生を抑制する非ペプチド性の多環式化合物を見出し、アルツハイマー病に代表されるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤を見出すことにより、本発明を完成した。【０００５】
すなわち、本発明は、以下の１）から１９）に関する：
１）  式（Ｉ）
【化１】
2009028588.tif 000003
［式中、
Ａｒ１は、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよい、イミダゾリル基を示し、
Ａｒ２は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、フェニル基またはピリジニル基を示し、
Ｘ１は、−ＣＲ１＝ＣＲ２−（ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基または（３）ハロゲン原子を示す）を示し、
Ｈｅｔは、１価または２価であって、下記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、（１）５員の芳香族複素環基、（２）６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基が縮合する５員の芳香族複素環基または（３）５員ないし１４員の非芳香族複素環基が縮合する５員の芳香族複素環基を示す。］で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩；
置換基群Ａ１：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、（７）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、（８）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、（１３）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、（１４）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ２から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ２から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）、（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）、（３３）カルボキシル基、（３４）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基および（３５）アジド基。
置換基群Ａ２：（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（１９）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（２０）１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基、（２１）１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基、（２３）５員ないし１４員の芳香族複素環基、（２４）６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基、（２５）５員ないし１４員の非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ’（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−を示し、Ａ’は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ’（ここにおいて、Ａ’は、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ’（ここにおいて、Ａ’は、前記の意味を有する）。
２）式（Ｉ−１）、式（Ｉ−２）または式（Ｉ−３）
【化２】
2009028588.tif 000004
［式中、Ｘ１およびＨｅｔは、上記１）記載の定義と同意義を示す］で表される、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
３）式（Ｉ−１）または式（Ｉ−３）で表される、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
４）式（Ｉ−１）で表される、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
５）Ｘ１が−ＣＲ１＝ＣＲ２−（ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を示す）で表される、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
６）Ｘ１が−ＣＨ＝ＣＨ−で表される、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
７）Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１または２の置換基で置換されてもよいトリアゾリル基で表される、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
８）Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化３】
2009028588.tif 000005
［式中、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、それらが結合する炭素原子と結合して＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）を形成し、Ｘ２は、置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、ｎａは、０ないし２の整数を示す］で表される、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
９）Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化４】
2009028588.tif 000006
［式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、Ｘ３は、置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、ｎｂは、０ないし２の整数を示す］で表される、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１０）Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化５】
2009028588.tif 000007
［式中、ｎｃは、０ないし３の整数を示す］で表される、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１１）ｎｃが、０もしくは２を示す、上記６）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１２）Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化６】
2009028588.tif 000008
［式中、ｎｄは、０ないし３の整数を示す］で表される、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１３）Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化７】
2009028588.tif 000009
［式中、Ｒ３およびＲ４は、前記と同義である。］で表される、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１４）置換基群Ａ１が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、（６）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（７）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基、（８）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の芳香族複素環基、（９）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基、（１０）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の非芳香族複素環基、（１１）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）、（１２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）および（１３）アジド基からなる群である、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１５）置換基群Ａ２が、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されてもよい）からなる群である、上記１）記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１６）下記の群から選ばれる少なくとも一の化合物またはその薬理学的に許容される塩；
１）（−）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２）（−）−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３）（−）−８−（４−フルオロ−２−メトキシメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
４）（−）−８−（２−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
５）（＋）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
６）８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７）８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、
９）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１０）（−）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１１）（−）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１２）（−）−８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１３）（＋）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１４）（＋）−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１５）（−）−８−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１６）（−）−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１７）（＋）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１８）（−）−８−（２−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１９）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２０）（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２１）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２２）（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２３）（＋）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２４）（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２５）（＋）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２６）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル、
２７）（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
２８）（−）−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２９）（−）−８−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３０）（−）−８−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３１）（−）−８−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３２）（−）−８−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３３）（−）−８−（２−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび
３４）（−）−８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３５）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３６）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、
３７）（−）−８−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３８）（５Ｒ，８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５−メチル−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３９）（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールおよび
４０）（Ｓ）−７−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール。
１７）上記１）から１６）のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬；
１８）アミロイドベータに起因する疾患の予防または治療のための上記１７）に記載の医薬、および
１９）アミロイドベータに起因する疾患が、アルツハイマー病、認知症、ダウン症またはアミロイドーシス症である、上記１８）に記載の医薬に関する。【０００６】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩およびそのＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は文献未収載の新規な発明である。【０００７】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【０００８】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明は化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。【０００９】
「Ａβに起因する疾患」とは、アルツハイマー病（例えば、Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ  （ＡＤＤＬｓ）  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００３，Ｓｅｐ  ２，１００（１８），ｐ．１０４１７−１０４２２；  Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ  ２２，３８（４），ｐ．５４７−５５４：  Ｊａｒｒｅｔｔ  ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，Ｍａｙ  １１，３２（１８），ｐ．４６９３−４６９７；  Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ；  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ  １６，１２０（３），ｐ．８８５−８９０；  Ｍａｓｔｅｒｓ  ＣＬ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎｅ，８２（１２），ｐ．４２４５−４２４９；  Ｇｏｕｒａｓ  ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），ｐ．１５−２０；  Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈａｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ａｎｄ  ２  ａｎｄ  ＡＰＰ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４−８７０；  Ｆｏｒｍａｎ  ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌ���ｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ  １９，２７２（５１），ｐ．３２２４７−３２２５３  参照）、老年性痴呆（例えば、Ｂｌａｓｓ  ＪＰ，Ｂｒａｉｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｉｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｔｈｅ  ｐｒｏｘｉｍａｔｅ  ｃａｕｓｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ？  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，Ｄｅｃ  １，６６（５），ｐ．８５１−８５６  参照）、前頭側頭型痴呆（例えば、Ｅｖｉｎ  Ｇ，他１１名，Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２００２，Ａｐｒ  １６，１３（５），ｐ．７１９−７２３  参照）、ピック病（例えば、Ｙａｓｕｈａｒａ  Ｏ，外３名，Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｐｉｃｋ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，Ａｐｒ  ２５，１７１（１−２），ｐ．６３−６６  参照）、ダウン症（例えば、Ｔｅｌｌｅｒ  ＪＫ，外１０名，Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｅｃｅｄｅｓ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，Ｊａｎ，２（１），ｐ．９３−９５；Ｔｏｋｕｄａ  Ｔ，他６名，Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  Ａβ１−４０  ａｎｄ  Ａβ１−４２（４３）  ａｒｅ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  Ｄｏｗｎ‘ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９７，Ｆｅｂ，４１（２），ｐ．２７１−２７３  参照）、脳血管アンギオパチー（例えば、Ｈａｙａｓｈｉ  Ｙ，他９名，Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９８，Ａｐｒ  １３，７８９（２），ｐ．３０７−３１４；  Ｂａｒｅｌｌｉ  Ｈ，外１５名，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｒ  ４０  ａｎｄ  ４２  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ−ｌｏｎｇ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｅｐｔｉｄｅｓ：  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｔｏ  ｅｘａｍｉｎｅ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｃａｓｅｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９���，Ｏｃｔ，３（１０），ｐ．６９５−７０７；  Ｃａｌｈｏｕｎ  ＭＥ，外１０名，Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｐｒｏｍｉｎｅｎｔ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９９９，Ｎｏｖ  ２３，９６（２４），ｐ．１４０８８−１４０９３；  Ｄｅｒｍａｕｔ  Ｂ，外１０名，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｓ  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ｄｕｅ  ｔｏ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ，２００１，Ｄｅｃ，１２４（１２），ｐ．２３８３−２３９２参照）、遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）（例えば、Ｃｒａｓ  Ｐ，他９名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ  ｂｙ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ａｎｄ  ｌａｒｇｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｃｏｒｅ  ｔｙｐｅ  ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＰＰ  ６９２Ａｌａ−−＞Ｇｌｙ  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９８，Ｓｅｐ，９６（３），ｐ．２５３−２６０；  Ｈｅｒｚｉｇ  ＭＣ，外１４名，Ａβ  ｉｓ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，Ｓｅｐ，７（９），ｐ．９５４−９６０；  ｖａｎ  Ｄｕｉｎｅｎ  ＳＧ，外５名，Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｕｔｃｈ  ｏｒｉｇｉｎ  ｉｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９８７，Ａｕｇ，８４（１６），ｐ．５９９１−５９９４；  Ｌｅｖｙ  Ｅ，外８名，Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，Ｄｕｔｃｈ  ｔｙｐｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，Ｊｕｎ  １，２４８（４９５９），ｐ．１１２４−１１２６  参照）、認知障害（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，他７名，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８  参照）、記憶障害・学習障害（例えば、Ｖａｕｃｈｅｒ  Ｅ，他５名，Ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ��ｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｔｒａｎｓｇｅｎｅｓ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２  Ｊｕｎ，１７５（２），ｐ．３９８−４０６；  Ｍｏｒｇａｎ  Ｄ，外１４名，Ａβ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ，２０００  Ｄｅｃ  ２１−２８，４０８（６８１５），ｐ．９８２−９８５；  Ｍｏｒａｎ  ＰＭ，外３名，Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ７５１−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，１９９５，Ｊｕｎｅ  ６，９２（１２），ｐ．５３４１−５３４５  参照）、類澱粉症（アミロイドーシス）、脳虚血（例えば、Ｌａｗｓ  ＳＭ，他７名，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｇｌｕ３１８Ｇｌｙ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌａｉｎｔｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２００２，Ｊａｎ−Ｆｅｂ，２３（１），ｐ．５５−５８；  Ｋｏｉｓｔｉｎａｈｏ  Ｍ，外１０名，β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｔｈａｔ  ｈａｒｂｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｅ  Ａβ  ｄｅｐｏｓｉｔｓ  ｂｕｔ  ｄｏ  ｎｏｔ  ｆｏｒｍ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｓｈｏｗ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ：  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００２，Ｆｅｂ  ５，９９（３），ｐ．１６１０−１６１５；  Ｚｈａｎｇ  Ｆ，外４名，Ｉｎｃｒｅａ
ｓｅｄ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，Ｏｃｔ  １５，１７（２０），ｐ．７６５５−７６６１  参照）、脳血管性痴呆（例えば、Ｓａｄｏｗｓｋｉ  Ｍ，外６名，Ｌｉｎｋｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｊｕｎ，２９（６），ｐ．１２５７−１２６６  参照）、眼筋麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，他７名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ  ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０  参照）、多発性硬化症（例えば、Ｇｅｈｒｍａｎｎ  Ｊ，他４名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＡＰＰ）  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｌｅｓｉｏｎｓ，Ｇｌｉａ，１９９５，Ｏｃｔ，１５（２），ｐ．１４１−５１；  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ＷＦ，外６名，Ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｄｅｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｉｓｋ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９９，Ｊａｎ，１５５（１），ｐ．３１−４１  参照）、頭部外傷、頭蓋損傷（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ＤＨ，他４名，Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ，ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．５９−７２  参照）、失行症（例えば、Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，他７名，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ  ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８  参照）、プリオン病、家族性アミロイドニューロパチー、トリプレットリピート病（例えば、Ｋｉｒｋｉｔａｄｚｅ  ＭＤ，他２名，Ｐａｒａｄｉｇｍ  ｓｈｉｆｔｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  ｔｈｅ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，Ｓｅｐ  １，６９（５），ｐ．５６７−５７７；  Ｅｖｅｒｔ  ＢＯ，他８名，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｇｅｎｅｓ  ａｒｅ  ｕｐｒｅｇｌｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｅｘｐａｎｄｅｄ  ａｔａｘｉｎ−３−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ  ３  ｂｒａｉｎｓ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，Ａｕｇ  １，２１（１５），ｐ．５３８９−５３９６；  Ｍａｎｎ  ＤＭ，他１名，Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａ４）  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｐｅｒｓｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｄｅｍｅｎｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，Ｆｅｂ  ５，１０９（１−２），ｐ．６８−７５  参照）、パーキンソン病（例えば、Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３  参照）、レビュー小体型痴呆（例えば、Ｇｉａｓｓｏｎ  ＢＩ，他２名，Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．ＮｅｕｒｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，４（１−２），ｐ．４９−５８；  Ｍａｓｌｉａｈ  Ｅ，外６名，β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅ  α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ａ  ｔｒａｎｃｇｅｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｌｉｎｋｉｎｇ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ，２００１，Ｏｃｔ  ９，９８（２１），ｐ．１２２４５−１２２５０；  Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；  Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３  参照）、パーキンソニズム・痴呆コンプレックス（例えば、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ＭＬ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｇｕａｍ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｎｔａｉｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｆ  Ａβ  ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ  ｔｈｏｓｅ  ｆｏｕｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｉｎｇ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ  （Ｂｅｒｌ），１９９８，Ｆｅｂ，９５（２），ｐ．１１７−１２２；  Ｉｔｏ  Ｈ，外３名，Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｔａｎｇｌｅｓ  ｉｎ  ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ−ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｏｎ  Ｇｕａｍ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９１，Ｏｃｔ，１７（５），ｐ．３６５−３７３  参照）、第１７番目染色体に連鎖する前側頭型痴呆・パーキンソニズム（例えば、Ｒｏｓｓｏ  ＳＭ，外３名，Ｃｏｅｘｉｓｔｅｎｔ  ｔａｕ  ａｎｄａｍｙｌｏｉｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  ｔａｕ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，９２０，ｐ．１１５−１１９  参照）、嗜銀性グレイン型痴呆（例えば、Ｔｏｌｎａｙ  Ｍ，外４名，Ｌｏｗ  ａｍｙｌｏｉｄ（Ａβ）  ｐｌａｑｕｅ  ｌｏａｄ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈ  ａｒｇｙｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｒａｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９９，Ａｕｇ，２５（４），ｐ．２９５−３０５  参照）、ニーマン・ピック病（例えば、Ｊｉｎ  ＬＷ，他３名，Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃ  ｆｒａｇｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  ｔｙｐｅ  Ｃ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｅｎｄｏｓｏｍａｌ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００４，Ｍａｒ，１６４（３），ｐ．９７５−９８５  参照）、筋萎縮性側策硬化症（例えば、Ｓａｓａｋｉ  Ｓ，他１名，Ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ（Ｂｅｒｌ），１９９９，Ｍａｙ，９７（５），ｐ．４６３−４６８；  Ｔａｍａｏｋａ  Ａ，他４名，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ａｍｙｌｏｉｄ  β  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，Ａｕｇ，２４７（８），ｐ．６３３−６３５；  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ＲＬ，他１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ，２００４，Ｊｕｎ，１０７（６），ｐ．５１５−５２２；  Ｔｕｒｎｅｒ  ＢＪ，他６名，Ｂｒａｉｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ  １，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００４，Ｄｅｃ，２９（１２），ｐ．２２８１−２２８６  参照）、水頭症（例えば、Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＮＳ：  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｐｒｉｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８，Ｏｃｔ，５７（１０），ｐ．８８５−８９４；  Ｓｉｌｖｅｒｂｅｒｇ  ＧＤ，外４名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，ｎｏｒｍａｌ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ，ａｎｄ  ｓｅｎｅｓｃｅｎｔ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ＣＳＦ  ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ：  ａ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ，Ｌａｎｃｅｔ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００３，Ａｕｇ，２（８），ｐ．５０６−５１１；  Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，外３名，Ｃｅｒｅｂｒａｌ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ：  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｄｒａｉｎａｇｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０００，Ａｐｒ，９０３，ｐ．１１０−１１７；  Ｙｏｗ  ＨＹ，外１名，Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐａｔｔｅｒｎ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｐｐ
ｌｉｅｄ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，２８，ｐ．１４９；  Ｗｅｌｌｅｒ  ＲＯ，外４名，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａβ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ａｇｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００２，Ｎｏｖ，９７７，ｐ．１６２−１６８  参照）、対不全麻痺（例えば、Ｏ’Ｒｉｏｒｄａｎ  Ｓ，他７名，Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ（Ｅ２８０Ｇ），ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，ａｎｄ  ｃｒａｎｉａｌ  ＭＲＩ  ｗｈｉｔｅ−ｍａｔｔｅｒ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００２，Ｏｃｔ  ８，５９（７），ｐ．１１０８−１１１０；  Ｍａｔｓｕｂａｒａ−Ｔｓｕｔｓｕｉ  Ｍ，他７名，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｅｍｅｎｔｉａ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００２，Ａｐｒ  ８，１１４（３），ｐ．２９２−２９８；  Ｓｍｉｔｈ  ＭＪ，他１１名，Ｖａｒｉａｂｌｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｐａｒｅｓｉｓ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，４９（１），ｐ．１２５−１２９；  Ｃｒｏｏｋ  Ｒ，外１７名，Ａ  ｖａｒｉａｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｓｐａｓｔｉｃ  ｐａｒａｒｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｕｎｕｓｕａｌ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｏｎ  ９  ｏｆ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ  １，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９８，Ａｐｒ；４（４），ｐ．４５２−４５５  参照）、進行性核上性麻痺（例えば、Ｂａｒｒａｃｈｉｎａ  Ｍ，外６名，Ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ  ｉｎ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｉｓ  ａｃｃｏｍｐａｎｉｅｄ  ｂｙ  ａ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅ  ｉｎ  ＡβＰＰ  ｍＲＮＡ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｋｕｎｉｔｚ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，Ｆｅｂ，４６（３），ｐ．２５３−２６０；  Ｐｒｉｍａｖｅｒａ  Ｊ，外４名，Ｂｒａｉｎ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ−β  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，Ｏｃｔ，１（３），ｐ．１８３−１９３  参照）、脳出血（例えば、Ａｔｗｏｏｄ  ＣＳ，他３名，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｓｅａｌａｎｔ，ａｎｔｉ−ｃｏａｇｕｌａｎｔ  ａｎｄ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｈａｔ  ａｌｌｏｗ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｓｕｐｐｌｙ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，Ｓｅｐ，４３（１），ｐ．１６４−７８；  Ｌｏｗｅｎｓｏｎ  ＪＤ，外２名，Ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｇｉｎｇ：  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｐａｉｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９４，４（１），ｐ．３−８  参照）、痙攣（例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ＡＢ，他１３名，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｃａｓｅｓ  ｂｅａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｔｈｒ１１３−１１４ｉｎｓ  ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ−１  ｍｕｔａｔｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ，２０００，Ｄｅｃ，１２３（Ｐｔ１２），ｐ．２４６７−２４７４  参照）、軽度認知障害（例えば、Ｇａｔｔａｚ  ＷＦ，他４名，Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ，２００４，Ｍａｙ，１１１（５），ｐ．５９１−６０１；  Ａｓｓｉｎｉ  Ａ，外１４名，Ｐｌａｓｍａ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  β−ｐｒｏｔｅｉｎ  ４２  ａｒｅ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｒｉｍｅｎｔ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００４，Ｓｅｐ  １４，６３（５），ｐ．８２８−８３１  参照）、動脈硬化（例えば、Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ  ＧＲ，外８名，Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅｒａｃｈ，２００２，Ｊｕｎ  １４，９０（１１），ｐ．１１９７−１２０４参照）等多岐に渡る。【００１０】
本発明にかかるＡβに起因する疾患の治療または予防に有効な前記式（Ｉ）で表される化合物における、「５員の芳香族複素環基」、「６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基」、「５員ないし１４員の芳香族複素環基」、「６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基」、「５員ないし１４員の非芳香族複素環基」とは以下の意味を有する。【００１１】
「５員の芳香族複素環基」とは、例えば
【化８】
2009028588.tif 000010
等の如く、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１または２個以上の異種原子を含んでなる５員の芳香族複素環基が挙げられる。【００１２】
「６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基」とは、炭素数６ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等の単環式、二環式または三環式の６ないし１４員芳香族炭化水素環基が挙げられる【００１３】
「５員ないし１４員芳香族複素環基」とは、炭素数５ないし１４の単環式、二環式または三環式芳香族複素環基を示し、当該基における好ましい基としては、例えば（１）ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシル基等の含窒素芳香族複素環基、（２）チエニル基、ベンゾチエニル基等の含硫黄芳香族複素環基、（３）フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基等の含酸素芳香族複素環基、（４）チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリニル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等の如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基が挙げられる。【００１４】
「６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基」とは、６ないしは１４個の環状の脂肪族炭化水素基を示し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、スピロ［３．４］オクタニル基、デカンニル基、インダニル基、１−アセナフテニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基、１，４−ジヒドロナフタレニル基等、６ないし１４個の炭素原子からなる環状の脂肪族炭化水素基を意味する。【００１５】
「５員ないし１４員の非芳香族複素環基」とは、１）環を構成する原子の数が５ないし１４であり、２）環を構成する原子中に１ないし５個の、例えば窒素原子、−Ｏ−または−Ｓ−等のヘテロ原子を含有し、３）環中に、一つまたは複数個の、カルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、５ないし１４員非芳香族複素単環基のみならず、芳香族炭化水素環基と縮合する飽和複素環基、または芳香族複素環基と縮合する飽和炭化水素環基もしくは飽和複素環基を示す。５ないし１４員非芳香族複素環基として具体的には例えばアゼチジニル環、ピロリジニル環、ピペリジニル環、アゼパニル環、アゾカニル環、テトラヒドロフラニル環、テトラヒドロピラニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環、ピペラジニル環、チアゾリジニル環、ジオキサニル環、イミダゾリニル環、チアゾリニル環、１，２−ベンゾピラニル環、イソクロマニル環、クロマニル環、インドリニル環、イソインドリニル環、アザインダニル基、アザテトラヒドロナフチル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、インダン−１−オンイル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピラジニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレ−１−オンイル基、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンイル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサピニル基等を意味する。【００１６】
置換基群Ａ１および置換基群Ａ２とは以下の基を示す。
置換基群Ａ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、（７）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、（８）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、（１３）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、（１４）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ２から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ２から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）、（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）、（３３）カルボキシル基、（３４）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基または（３５）アジド基を示す。【００１７】
置換基群Ａ２は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（１９）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（２０）１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基、（２１）１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基、（２３）５員ないし１４員の芳香族複素環基、（２４）６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基、（２５）５員ないし１４員の非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ’（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−を示し、Ａ’は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ’（ここにおいて、Ａ’は、前記の意味を有する）または（３２）＝ＣＨ−Ａ’（ここにおいて、Ａ’は、前記の意味を有する）を示す。【００１８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。【００１９】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。【００２０】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、好ましい基としては、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。【００２１】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、好ましい基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等の直鎖状または分子鎖状のアルキニル基が挙げられる。【００２２】
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキソキシ基、シクロヘプチロキシ基、シクロオクチロキシ基等が挙げられる。【００２３】
「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等が挙げられる。【００２４】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基の、水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｉ−ペントキシ基、ｓｅｃ−ペントキシ基、ターシャリーペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉ−ヘキソキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。【００２５】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ターシャリーブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−メチルプロピルチオ基等が挙げられる。【００２６】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。【００２７】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、炭素数１ないしは６のアルキル基において、１つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメチルスルフィニル基、エチルメチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉ−プロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｉ−ブチルスルフィニル基、ターシャリーブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、ｉ−ペンチルスルフィニル基、ネオペンチルスルフィニル基、ｎ−ヘキシルスルフィニル基、１−メチルプロピルスルフィニル基等が挙げられる。【００２８】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基等が挙げられる。【００２９】
「Ｃ１−６アルコキシイミノ基」とは、イミノ基の水素原子がＣ１−６アルコキシ基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばメトキシイミノ基、エトキシイミノ基等が挙げられる。【００３０】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１ないし６個のアルキル基を示し、好ましい基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ターシャリーブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等の直鎖または分枝状アルキル基が挙げられる。【００３１】
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましい基としては、例えばビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、１−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基、２−ブテン−２−イルオキシ基等の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルオキシ基が挙げられる。【００３２】
「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、炭素数２ないし６のアルキニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基等の直鎖状または分岐状アルキニルオキシ基等が挙げられる。【００３３】
「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルホニル基、シクロブチルスルホニル基、シクロペンチルスルホニル基、シクロヘキシルスルホニル基、シクロヘプチルスルホニル基、シクロオクチルスルホニル基等が挙げられる。【００３４】
「Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基」とは、炭素数３ないし８の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、当該基における好ましい基としては、例えばシクロプロピルスルフィニル基、シクロブチルスルフィニル基、シクロペンチルスルフィニル基、シクロヘキシルスルフィニル基、シクロヘプチルスルフィニル基、シクロオクチルスルフィニル基等が挙げられる。【００３５】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基の水素原子がＣ１−６アルキル基で置換された基を示し、好ましい基としては、例えばエトキシカルボニル基等が挙げられる。【００３６】
Ａｒ２が、水酸基で置換されてもよい、ピリジニル基とは、例えば、式
【化９】
2009028588.tif 000011
で表される互変異性体を含むものとする。【００３７】
「Ｈｅｔが、式
【化１０】
2009028588.tif 000012
［式中、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、それらが結合する炭素原子と結合して＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）を形成し、Ｘ２は、メチレン基または酸素原子を示し、ｎａは、０ないし２の整数を示す］で表される基」とは、例えば
【化１１】
2009028588.tif 000013
［式中、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、それらが結合する炭素原子と結合して＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）を形成する］で表される基」等が挙げられる。【００３８】
「Ｈｅｔが、式
【化１２】
2009028588.tif 000014
「式中、Ｒ３およびＲ４は、Ｒ３およびＲ４が一緒になって、それらが結合する炭素原子と結合して＝ＣＨ−Ａを形成」とは、例えば
【化１３】
2009028588.tif 000015
が挙げられる。【００３９】
「Ｈｅｔが、式
【化１４】
2009028588.tif 000016
［式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、Ｘ３は、メチレン基または酸素原子を示し、ｎｂは、０ないし２の整数を示す］で表される基」とは、例えば
【化１５】
2009028588.tif 000017
［式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、置換基群Ａ１から選択される置換基を示す］等が挙げられる。【００４０】
「Ｈｅｔが、式
【化１６】
2009028588.tif 000018
［式中、ｎｃは、０ないし３の整数を示す］で表される基とは、例えば
【化１７】
2009028588.tif 000019
が挙げられる。【００４１】
「Ｈｅｔが、式
【化１８】
2009028588.tif 000020
［式中、ｎｃは、０ないし３の整数を示す］で表される基とは、例えば
【化１９】
2009028588.tif 000021
が挙げられる。【００４２】
本発明において、「薬理学的に許容される塩」とは、Ａβに起因する疾患の予防剤または治療剤となる一般式（Ｉ）の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。【００４３】
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物について説明する。
式（Ｉ）の化合物においては、Ａｒ１が、Ｃ１−６アルキル基で置換されたイミダゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ａｒ１が、メチル基で置換されたイミダゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましい。【００４４】
式（Ｉ）の化合物においては、Ａｒ２が、ハロゲン原子、水酸基またはＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよい、ピリジニル基もしくはフェニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ａｒ２が、Ｃ１−６アルコキシ基で置換された、フェニル基またはピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、Ａｒ２が、メトキシ基で置換された、フェニル基またはピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が特に好ましく、メトキシ基で置換されたピリジニル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００４５】
式（Ｉ）の化合物においては、Ｘ１が、−ＣＲ１＝ＣＲ２−（ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子またはフッ素原子を示す）である化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、Ｘ１が、−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物またはその薬理学的に許容される塩が、最も好ましい。【００４６】
式（Ｉ）の化合物においては、Ａｒ１およびＡｒが、下記の構造式
【化２０】
2009028588.tif 000022
である化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
【化２１】
2009028588.tif 000023
である化合物が最も好ましい。【００４７】
式（Ｉ）の化合物においては、Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１または２の置換基で置換されてもよいトリアゾリル基である化合物またはその薬理学的に許容される塩、
Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化２２】
2009028588.tif 000024
［式中、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、それらが結合する炭素原子と結合して＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）を形成し、Ｘ２は、置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、ｎａは、０ないし２の整数を示す］で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩、
Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化２３】
2009028588.tif 000025
［式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、Ｘ３は、置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、ｎｂは、０ないし２の整数を示す］で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩、
Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化２４】
2009028588.tif 000026
［式中、ｎｃは、０ないし３の整数を示す］で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩、または
Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化２５】
2009028588.tif 000027
［式中、ｎｄは、０ないし３の整数を示す］で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩が好ましく、
Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化２６】
2009028588.tif 000028
［式中、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、置換基群Ａ１から選択される置換基を示し、またはＲ３およびＲ４が一緒になって、それらが結合する炭素原子と結合して＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）を形成し、Ｘ２は、置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよいメチレン基または酸素原子を示し、ｎａは、０ないし２の整数を示す］で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩、および
Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化２７】
2009028588.tif 000029
［式中、ｎｃは、０ないし３の整数を示す］で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩がより好ましく、
Ｈｅｔが、置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、式
【化２８】
2009028588.tif 000030
で表される、化合物またはその薬理学的に許容される塩が最も好ましい。【００４８】
置換基群Ａ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、（７）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、（８）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、（１３）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、（１４）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ２から選択される１または２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２１）置換基群Ａ２から選択される１または２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基、（２３）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の芳香族複素環基、（２４）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基、（２５）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）、（３２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）、（３３）カルボキシル基、（３４）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基および（３５）アジド基からなる置換基群が好ましく、
（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、（６）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（７）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基、（８）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の芳香族複素環基、（９）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基、（１０）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５員ないし１４員の非芳香族複素環基、（１１）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）、（１２）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）および（１３）アジド基からなる置換基群がより好ましい。【００４９】
置換基群Ａ１が、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基である場合、置換基群Ａ２は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（１９）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（２０）１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基、（２１）１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基、（２３）５員ないし１４員の芳香族複素環基、（２４）６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基、（２５）５員ないし１４員の非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ’（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−を示し、Ａ’は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ’（ここにおいて、Ａ’は、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ’（ここにおいて、Ａ’は、前記の意味を有する）からなる置換基群が好ましく、
（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）ニトロ基、（４）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（５）Ｃ１−６アルキルチオ基、（６）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（７）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（９）１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基および（１０）５員ないし１４員の芳香族複素環基からなる群から選択される１ないし３の置換基が、より好ましく、
（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）および（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されてもよい）からなる置換基群が最も好ましい。【００５０】
置換基群Ａ１が、６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の非芳香族複素環基である場合、置換基群Ａ２は、
（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（１９）Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（２０）１もしくは２の、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基で置換されてもよいアミノ基、（２１）１または２のＣ１−６アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、（２２）６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基、（２３）５員ないし１４員の芳香族複素環基、（２４）６員ないし１４員の非芳香族炭化水素環基、（２５）５員ないし１４員の非芳香族複素環基、（２６）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２７）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２８）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３０）−Ｘ−Ａ’（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−を示し、Ａ’は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）、（３１）−ＣＯ−Ａ’（ここにおいて、Ａ’は、前記の意味を有する）および（３２）＝ＣＨ−Ａ’（ここにおいて、Ａ’は、前記の意味を有する）からなる置換基群が好ましく、
（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（３）Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基および１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよいピリジニル基からなる群から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい）、（４）６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基、（５）−Ｘ−Ａ’（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ２−を示し、Ａ’は、１ないし３のハロゲン原子で置換されてもよい、６員ないし１４員の芳香族炭化水素環基または５員ないし１４員の芳香族複素環基を示す）および（６）−ＣＯ−Ａ’（ここにおいて、Ａ’は、前記の意味を有する）から選択される１ないし３の置換基がより好ましい。【００５１】
特に、例えば下記の群から選ばれる少なくとも一の化合物または薬理学的に許容される塩は好適であり、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症等の疾患の治療剤または予防剤として有用である。
１）（−）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２）（−）−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３）（−）−８−（４−フルオロ−２−メトキシメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
４）（−）−８−（２−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
５）（−）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール、
６）８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７）８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
８）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、
９）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１０）（−）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１１）（−）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１２）（−）−８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１３）（−）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１４）（−）−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１５）（−）−８−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１６）（−）−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１７）（−）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１８）（−）−８−（２−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
１９）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２０）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２１）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２２）（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２３）（−）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２４）（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２５）（−）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２６）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル、
２７）（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン、
２８）（−）−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２９）（−）−８−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３０）（−）−８−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３１）（−）−８−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３２）（−）−８−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３３）（−）−８−（２−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３４）（−）−８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３５）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３６）（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール、
３７）（−）−８−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３８）（５Ｒ，８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５−メチル−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
３９）（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールおよび
４０）（Ｓ）−７−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール。【００５２】
以下に本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
一般式（Ｉ）
【化２９】
2009028588.tif 000031
［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１およびＨｅｔは前記と同じ意味を示す。］で表される化合物は、例えば以下の一般的製造法１ないし一般的製造法８等の方法に従って合成される。なお、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な当業者に公知の保護基（例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅら、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９８１年を参照）を選定し適宜保護反応工程及び脱保護反応工程を含むことはいうまでもない。また、都合よく本発明の化合物を製造するにあたり、各工程で好適な分別再結晶、カラムクロマトグラフィーなど当業者に公知の技術で、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を、単一の化合物として製造できることは言うまでもない。【００５３】
［一般的製造法１］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−１］について以下に説明する。
【化３０】
2009028588.tif 000032
［式中、以下の部分構造（式ＩＩＩ−３，ＩＩＩ−４，ＩＩＩ−６，ＩＩＩ−７またはＩＩＩ−８）は、前記記載のＨｅｔに該当する部分構造であり、
【化３１】
2009028588.tif 000033
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、は前記と同じ意味を示し、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１０およびＹ１１は、同一または異なって、炭素原子、窒素原子または硫黄原子を、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、場合によっては一緒になって環を形成しても良い、前記置換基群Ａ１から選択される基を、Ｌ１は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基、または水酸基を、Ｌ２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基、ボロン酸基またはボロン酸ピナコールエステル等のボロン酸エステル基を、Ｘ４は炭素原子または酸素原子を、ｎｄ、ｎｅ、ｎｉおよびｎｊは１ないし２の整数を、ｎｌは０ないし２の整数を示す。］【００５４】
上記［一般的製造法１］は、カルボン酸化合物（１）と化合物（２ａ）とを［工程１−１］で縮合し、エステル化合物（３）に変換後、［工程１−２］で、エステル化合物（３）と、アンモニア、アンモニウム塩またはホルムアミドとを反応することにより、一般式（Ｉ−９）の化合物を製造する方法、［工程１−３］で、一般式（Ｉ−９）と化合物（２ｂ）とを、反応し、一般式（Ｉ−４）の化合物を製造する方法、［工程１−４］で、エステル化合物（３）とアンモニア、アンモニウム塩またはホルムアミドとを、反応し、オキシアゾール化合物（２１）へ変換後、［工程１−５］で、オキシアゾール化合物（２１）とアミン化合物（２２）とを、反応することにより、一般式（Ｉ−４）の化合物を製造する方法、［工程１−６］で、一般式（Ｉ−９）から一般式（Ｉ−６）の化合物または一般式（Ｉ−７）の化合物を製造する方法、［工程１−７］で、オキシアゾール化合物（２１）から一般式（Ｉ−６）の化合物または一般式（Ｉ−７）の化合物を製造する方法、［工程１−８］で、エステル化合物（３）とアンモニア、アンモニウム塩またはホルムアミドから一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法、および［工程１−９］で、オキシアゾール化合物（２１）から一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法を含む。【００５５】
［一般式（Ｉ−６）の化合物または一般式（Ｉ−７）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−６）の化合物または一般式（Ｉ−７）の化合物は、一般式（Ｉ−９）の化合物を［工程１−６］に従い、分子内環化反応に附することにより調整できる。すなわち、［工程１−６］は、分子内環化反応として、Ｎ−アルキル化反応（例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７年、４２巻、３９２５頁に記載）等多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。あるいは、オキシアゾール化合物（２１）を［工程１−７］に従い、分子内環化反応に附することにより調整できる。すなわち、［工程１−７］は、窒素原子源存在、非存在下、トリアゾール環またはイミダゾール環の形成と同時に第２の環を閉環する（例えば、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐａｒｔ  Ｉ，ｐ３３，Ｉｎｔｅｒｓ．Ｐｕｂｌｉｓｈ．１９５３に記載）手法を用いることができる。【００５６】
［工程１−６］は、好ましくは、例えば、一般式（Ｉ−９）（ここにおいて、Ｘ１は−ＣＲ１＝ＣＲ２１−であり、Ｒ２１はハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子で置換された１−６アルコキシ基、または、Ｒ１１はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルアミノ基で置換されている）を示す。）の化合物を、一般式（Ｉ−９）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の塩基存在下、溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等）、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドあるいはターシャリブチルカリウム等）または、有機金属塩（リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザン等）等である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエンまたはベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００５７】
［工程１−７］は、好ましくは、例えば、オキシアゾール化合物（２１）（ここにおいて、Ｘ１は−ＣＲ１＝ＣＲ２１−であり、Ｒ２１はハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基またはハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基、またはＲ１１はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキルアミノ基で置換されている）を示す。）を、オキシアゾール化合物（２１）に対して、１．０−１００．０当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。あるいは、オキシアゾール化合物（２１）（ここにおいて、Ｘ１は−ＣＲ１＝ＣＲ２１−であり、Ｒ２１はアミノ基で置換されたＣ１−６アルキル基またはアミノ基で置換されたＣ１−６アルコキシ基、またはＲ１１はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、アミノ基、アミノ基で置換されたＣ１−６アルコキシ基またはアミノ基で置換されたＣ１−６アルキルアミノ基で置換されている）を示す。）を、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、あるいは酢酸等の有機酸あるいは水等、およびその混合物である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−２５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００５８】
［一般式（Ｉ−８）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−８）の化合物は、エステル化合物（３）を［工程１−８］に従い、窒素源として、例えば、アンモニア、アンモニウム塩あるいはホルムアミド等を用いることにより調製することができる。または、オキサゾール化合物（２１）を、［工程１−９］に従い、窒素源として、例えば、アンモニア、アンモニウム塩あるいはホルムアミド等を用いることにより調製することができる。すなわち、［工程１−８］および［工程１−９］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐａｒｔ  Ｉ，ｐ３３，Ｉｎｔｅｒｓ．Ｐｕｂｌｉｓｈ．１９５３に記載）。好ましくは、例えば、エステル化合物（３）またはオキサゾール化合物（２１）を、エステル化合物（３）またはオキサゾール化合物（２１）に対して、１．０−１００．０当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、あるいは酢酸等の有機酸あるいは水等、およびその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−２５０℃である。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００５９】
［一般式（Ｉ−４）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−４）の化合物は、一般式（Ｉ−９）の化合物と［工程１−３］に従い、化合物（２ｂ）とを、反応することにより調製することができる。すなわち、［工程１−３］は、Ｎ−アルキル化反応（例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７年、４２巻、３９２５頁に記載）、あるいはＮ−アリール化反応（例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、６６巻、７８９２頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８１年、２４巻、１１３９頁、あるいはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１年、３９巻、２６７１頁に記載）等多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。【００６０】
Ｎ−アルキル化反応の場合、好ましくは、例えば、一般式（Ｉ−９）の化合物を、一般式（Ｉ−９）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の塩基存在下、一般式（Ｉ−９）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の化合物（２ｂ）（ここにおいて、Ｌ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）を溶媒中で攪拌する方法が挙げられる。使用される塩基は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウムまたは水素化リチウム等）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等）または金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシャリブトキシド等）等である。使用する溶媒は、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエンまたはベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０℃から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６１】
Ｎ−アリール化反応の場合、ｉ）ウルマン反応、ｉｉ）アリールボロン酸誘導体の銅化合物を用いたカップリング反応、あるいはｉｉｉ）求核置換反応等が挙げられる。【００６２】
ｉ）ウルマン反応の場合、反応条件は特に限定されないが、好ましくは、例えば、一般式（Ｉ−９）の化合物を、一般式（Ｉ−９）の化合物に対して、０．０１−１．０当量の銅、臭化銅、またはヨウ化銅等の銅試薬の存在下にて、一般式（Ｉ−９）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の塩基を加え、一般式（Ｉ−９）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の化合物（２ｂ）（ここにおいて、Ｌ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等を示す）を溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、アルカリ金属塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムあるいは炭酸セシウム等）あるいは金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシャリブトキシド等）等が用いられる。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アミルアルコールまたはイソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼンまたはジクロロベンゼン等の非極性溶媒等、およびその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６３】
ｉｉ）アリールボロン酸誘導体の銅化合物を用いたカップリング反応の場合、好ましくは、例えば、一般式（Ｉ−９）の化合物を、一般式（Ｉ−９）の化合物に対して、０．０１−１．０当量の銅、臭化銅またはヨウ化銅等の銅試薬の存在下、一般式（Ｉ−９）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の塩基を加え、一般式（Ｉ−９）の化合物に対して、１．０−１０．０当量の化合物（２ｂ）（ここにおいて、Ｌ２はボロン酸基、あるいはボロン酸ピナコールエステル等のボロン酸エステル基等を示す）を溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ピリジンまたはテトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムまたは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、あるいはナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシャリブトキシド等の金属アルコキシド等である。使用する銅試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、酢酸銅またはジ−ミュー−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）銅（ＩＩ）］クロライド等である。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロルベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。また、本反応は、酸素雰囲気下もしくは空気気流中にて行うと、反応時間の短縮、収率の向上等、良好な結果が得られる。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６４】
ｉｉｉ）求核置換反応の場合、好ましくは、例えば、一般式（Ｉ−９）の化合物を、一般式（Ｉ−９）の化合物に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下あるいは非存在下、一般式（Ｉ−９）の化合物に対して、２．０−５．０当量の化合物（２ｂ）（ここにおいて、Ｌ２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいは、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基等を示す）を溶媒中攪拌する。使用する塩基としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン等が挙げられる。任意に、塩基を溶媒として使用してもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６５】
また、一般式（Ｉ−４）の化合物は、［工程１−５］に従い、オキシアゾール化合物（２１）とアミン化合物（２２）とを反応することにより調製できる。すなわち、［工程１−５］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．５，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９５０，ｐ２１４に記載）。好ましくは、例えば、オキシアゾール化合物（２１）を、オキシアゾール化合物（２１）に対して、１．０−１００．０当量のアミン化合物（２２）を溶媒中で攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アミルアルコールまたはイソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、トルエン、ベンゼンまたはジクロルベンゼン等の非極性溶媒、酢酸等の有機酸、あるいは水等、およびその混合物である。また、反応するアミン化合物（２２）を溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６６】
［一般式（Ｉ−９）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−９）の化合物は、エステル化合物（３）を［工程１−２］に従い、窒素原子源として、例えば、アンモニア、アンモニウム塩あるいはホルムアミド等を用いることにより調製することができる。すなわち、［工程１−２］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐａｒｔ  Ｉ，ｐ３３，Ｉｎｔｅｒｓ．Ｐｕｂｌｉｓｈ．１９５３に記載）。好ましくは、例えば、エステル化合物（３）を、エステル化合物（３）に対して、１．０−１００．０当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩存在下、溶媒中攪拌する方法が挙げられる。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、あるいは酢酸等の有機酸あるいは水等、およびその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−２５０℃である。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６７】
［エステル化合物（３）の調製］
エステル化合物（３）は、［工程１−１］に従い、カルボン酸化合物（１）と化合物（２ａ）との縮合反応により調製される。すなわち、［工程１−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、ｉ）カルボン酸化合物（１）と化合物（２ａ）（ここにおいて、Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいは、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基等を示す）との求核置換反応（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．４９−５０に記載）、あるいは、ｉｉ）カルボン酸化合物（１）と化合物（２ａ）（ここにおいて、Ｌ１は水酸基を示す）との脱水縮合反応（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．４３−４７に記載）が挙げられる。【００６８】
ｉ）求核置換反応の場合、好ましくは、例えば、カルボン酸化合物（１）を、カルボン酸化合物（１）に対して、１．０−１０．０当量の塩基存在下、カルボン酸化合物（１）に対して、１．０−１０．０当量の化合物（２ａ）を溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、トリエチルアミン、ピリジンまたはジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウムまたはリチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等の極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の無極性溶媒、エタノールまたはメタノール等のアルコール系溶媒、クロロホルムまたは塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００６９】
ｉｉ）の脱水縮合反応の場合、好ましくは、例えば、カルボン酸化合物（１）を、カルボン酸化合物（１）に対して、０．１−１０．０当量の縮合剤の存在下、カルボン酸化合物（１）に対して、１．０−１０．０当量の化合物（２ａ）を溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸または硫酸等の無機酸、パラトルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸等有機酸、あるいは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジン）ホスホニッククロライド、ジフェニルホスホリルアジド等である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいはジメチルアミノピリジン等を１．０−５．０当量添加してもよい。使用する溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、クロロホルム、塩化メチレンまたは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒、テトラヒドロフランまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、それらの混合溶媒等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、氷冷−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７０】
［オキシアゾール化合物（２１）の調製］
オキシアゾール化合物（２１）は、エステル化合物（３）を、［工程１−４］に従い、窒素原子源として、例えばアンモニア、アンモニウム塩あるいはホルムアミド等とを反応することにより調製することができる。すなわち、［工程１−４］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９８年、９巻、１２９８頁に記載）。好ましくは、例えば、エステル化合物（３）を、エステル化合物（３）に対して、１．０−１００．０当量のアンモニアあるいは酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩を用い、溶媒中で攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエンまたはベンゼン等の無極性溶媒、メタノールまたはエタノール等のアルコール系溶媒、酢酸等の有機酸、あるいは水等、およびその混合物である。また、場合によっては、ホルムアミドを窒素原子源および溶媒として使用することができる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−２５０℃である。また、気密容器を用いて反応を行った場合に収率の向上が見られる場合もある。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７１】
［化合物（２ｂ）の調製］
化合物（２ｂ）は市販されているか、当業者に公知の手法（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年９月、ｐ．３６３−４８２、「日本化学会編新実験化学講座（第２４巻）有機合成［ＶＩ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．６１−９０に記載）により調製することができる。【００７２】
［化合物（２２）の調製］
化合物（２２）は市販されているか、当業者に公知の手法（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．２７９−３７２に記載）により調製することができる。【００７３】
［化合物（２ａ）の調製］
化合物（２ａ）は市販されているか、当業者に公知の手法（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年９月、ｐ．３６３−４８２、「日本化学会編新実験化学講座（第２０巻）有機合成［ＩＩ］」、丸善株式会社、１９９２年７月、ｐ．１−１１０に記載）により調製することができる。【００７４】
［カルボン酸化合物（１）の調製］
【化３２】
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［式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＸ１は前記の意味を、Ｖ１は、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基、トリフェニルメチル基、ターシャリーブチル基またはターシャリーブチルジメチルシリル基等のカルボキシル基の保護基を、Ｌ３およびＬ６は、水素原子またはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、または、トリアルキルすず基、またはボロン酸もしくはボロン酸エステル基等の脱離基を、Ｌ４は、ホルミル基、または、アセチル基等のアルカノイル基、または、メチルエステル基等のアルコキシカルボニル基、または、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、または、トリアルキルすず基、またはボロン酸もしくはボロン酸エステル基を、Ｌ５は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を、Ｗは、ジエチルホスホニル基、ジフェニルホスホニル基またはビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホニル基等のリン酸エステル基、あるいはトリフェニルホスホニウムブロミド等のホスホニウム塩、あるいはトリメチルシリル基等のシリル基を、Ｒ２６は、前記Ｒ１と同義であり、Ｒ１３は、前記Ｒ２と同義であり、Ｒ１４およびＲ１５はＣ１−６アルキル基を示す。］【００７５】
カルボン酸化合物（１）は、［工程２−３］に従い、エステル化合物（８）を加水分解することにより調製される。すなわち、［工程２−３］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．６−１１に記載）を用いることができる。好ましくは、例えば、エステル化合物（８）を、エステル化合物（８）に対し、１．０−１００．０当量の塩基あるいは酸存在下、溶媒中で撹拌する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム等である。使用する酸としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、あるいはトリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸、あるいは三塩化ホウ素等のルイス酸等である。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、あるいはジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、水、それらの混合溶媒等である。また、酸加水分解の場合、酢酸、ギ酸等の有機酸を溶媒として用いることもできる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７６】
［エステル化合物（８）の調製］
エステル化合物（８）は、上記反応式に示すように調製できるが、これに限定されるものではない。すなわち、エステル化合物（８）は、例えば［工程２−１］で化合物（４）と化合物（５）とを反応させ、カルボニル化合物（６）を得た後、該カルボニル化合物（６）を［工程２−２］のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、Ｗｉｔｔｉｇ反応、あるいはＰｅｔｅｒｓｏｎ反応等の縮合反応に付すことによりエステル化合物（８）を調製することができる。あるいは、カルボニル化合物（６）を出発原料として、［工程２−４］に付すことで化合物（１０）を経て、化合物（１０）と化合物（１１）を［工程２−５］のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、Ｗｉｔｔｉｇ反応、あるいはＰｅｔｅｒｓｏｎ反応等の縮合反応に付すことによりエステル化合物（８）を調製することもできる。あるいは、エステル化合物（８）は、アミノ化合物（１３）を出発原料として、［工程２−７］の三段階の反応を経て化合物（１７）のＡｒ１を構築後、［工程２−１１］に従い、化合物（１７）と化合物（１８ａ）もしくは化合物（１８ｂ）とを共にカップリング反応に付し、調製することもできる。エステル化合物（８）は、化合物（１５）を出発原料として、［工程２−９］に従い化合物（１７）へ変換後、［工程２−１１］で調製することも可能である。【００７７】
［カルボニル化合物（６）からエステル化合物（８）への変換、および化合物（１０）からエステル化合物（８）への変換］
カルボニル化合物（６）からエステル化合物（８）への変換および化合物（１０）からエステル化合物（８）への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、エステル化合物（８）は、［工程２−２］に従い、カルボニル化合物（６）と化合物（７）から調製することができる。あるいは、例えば、［工程２−５］に従い、化合物（１０）と化合物（１１）から調製することができる。すなわち、［工程２−２］あるいは［工程２−５］のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５に記載）等が好ましい。【００７８】
Ｗｉｔｔｉｇ反応の場合、好ましくは、例えば、化合物（７）あるいは化合物（１０）（ここにおいて、Ｗはホスホニウム塩を示す。）を、化合物（７）あるいは化合物（１０）に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下、化合物（７）あるいは化合物（１０）に対して、０．５−２．０当量のカルボニル化合物（６）あるいは（１１）とを溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（７）あるいは化合物（１０）とを塩基をまず処理し、リンイリドを形成させた後、カルボニル化合物（６）あるいは化合物（１１）を加える方法、あるいは、化合物（７）あるいは化合物（１０）とカルボニル化合物（６）あるいは化合物（１１）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００７９】
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の場合、好ましくは、例えば、化合物（７）あるいは化合物（１０）（ここにおいて、Ｗは亜リン酸エステル基を示す。）を、化合物（７）あるいは化合物（１０）に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下、化合物（７）あるいは化合物（１０）に対して、０．５−２．０当量のカルボニル化合物（６）あるいは化合物（１１）を溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（７）あるいは化合物（１０）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル体（６）あるいは（１１）を加える方法あるいは、化合物（７）あるいは化合物（１０）とカルボニル化合物（６）あるいは化合物（１１）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいは、これらの混合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００８０】
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応は、好ましくは、例えば、化合物（７）あるいは化合物（１０）（ここにおいて、Ｗはシリル基を示す。）を、化合物（７）あるいは化合物（１０）に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下、化合物（７）あるいは化合物（１０）に対して、０．５−２．０当量のカルボニル化合物（６）あるいは化合物（１１）を溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（７）あるいは化合物（１０）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル化合物（６）あるいは化合物（１１）を加える方法、あるいは、化合物（７）あるいは化合物（１０）とカルボニル化合物（６）あるいは化合物（１１）の共存下、塩基を加える方法がある。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒である。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なるが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００８１】
［化合物（１７）からエステル化合物（８）への変換］
化合物（１７）からエステル化合物（８）への変換は、当業者に公知の手法を用いることができる。例えばエステル化合物（８）は、化合物（１７）を、化合物（１８ａ）または化合物（１８ｂ）と共に［工程２−１１］に従い調製することができる。すなわち、［工程２−１１］のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができ、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）、鈴木−宮浦反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、薗頭反応（例えばＫ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９１年、３巻、ｐ．５２１を参照）、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等が好ましい。【００８２】
溝呂木−Ｈｅｃｋ反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフレート化合物である化合物（１７）（ここにおいて、Ｌ４は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す。）を、化合物（１７）に対して、１．０−５．０当量のアルケン化合物（１８ａ；Ｌ６は水素原子）とを、化合物（１７）に対して、０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌効率の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。遷移金属触媒としては、好ましくは例えばパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル等）等を適宜添加することも好ましい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。【００８３】
鈴木−宮浦反応は、好ましくは、例えば、ハロゲン化合物、トリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物である化合物（１７）（ここにおいて、Ｌ４は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す。）を、化合物（１７）に対して、１．０−５．０当量の、例えばボロン酸化合物、ボロン酸エステル化合物である化合物（１８ａ；Ｌ６はボロン酸またはボロン酸エステル基）とを、化合物（１７）に対し、０．０１−０．５当量の遷移金属触媒存在下でカップリング反応を行う。本反応は、操作性・攪拌性の観点から溶媒の存在下に行うことが好ましく、用いる溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−２００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては好ましくは公知のパラジウム錯体、より好ましくは例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。また、効率よく反応が進行するのに、燐配位子（好ましくは例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。また効率よく反応が進行するのに、４級アンモニウム塩、好ましくは、例えば塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を適宜添加してもよい。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等が挙げられる。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。また、本反応は、化合物（１８ａ）が例えばハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物（ここにおいて、Ｌ６は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す）で化合物（１７）が例えばボロン酸化合物またはボロン酸エステル化合物（ここにおいて、Ｌ４はボロン酸またはボロン酸エステル基を示す）等であっても、効率よく所望のエステル化合物（８）を得ることもできる。【００８４】
薗頭反応の反応条件は、出発原料、溶媒および遷移金属触媒によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、化合物（１７）（ここにおいて、Ｌ４は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す。）を、化合物（１７）に対して、１．０−５．０当量のアルキン化合物（１８ｂ）とを溶媒中攪拌する。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。遷移金属触媒としては、好ましくは、化合物（１７）に対して、０．０１−０．５当量の、例えば公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられる。効率よく反応が進行するために、例えば燐配位子（好ましくは、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ターシャリーブチルホスフィン等）等を適宜添加してもよい。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等、好ましくは、例えばヨウ化銅（Ｉ）、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀（Ｉ）等を添加してもよい。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等の塩基性溶媒が挙げられる。【００８５】
Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応は、好ましくは、例えば、トリアルキルすず化合物である化合物（１７）（ここにおいて、Ｌ４はアルキルすず基を示す。）を、化合物（１７）に対して、１．０−５．０当量のハロゲン化物またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル化合物である化合物（１８ａ）（ここにおいて、Ｌ６は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す）とを、化合物（１７）に対して、０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下、溶媒中攪拌する。また、効率よく反応を進行させるのに、０．１−５．０当量のハロゲン化銅（Ｉ）または／および塩化リチウムを適宜用いることも好ましい。本反応に用いる好ましい溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１５０℃である。好ましい遷移金属触媒はパラジウム錯体であり、好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。【００８６】
［カルボニル化合物（６）の調製］
カルボニル化合物（６）は、例えば化合物（４）を出発原料として、［工程２−１］に従い、調製することができる。すなわち、［工程２−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、化合物（４）と、化合物（４）に対して、１．０−５．０当量の化合物（５）とを、化合物（４）に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下あるいは非存在下、溶媒中攪拌する（例えばＤ．Ｄ．Ｄａｖｅｙら、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、１９９１年、３９巻、ｐ．２６７１−２６７７を参照）。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン等である。任意に、塩基を溶媒として用いてもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００８７】
また、カルボニル化合物（６）は、例えば化合物（１７）を出発原料とし、［工程２−１０］に従い、調製することができる。すなわち、［工程２−１０］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。例えば、化合物（１７）（ここにおいて、Ｌ４が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（１７）に対して、１．０−５．０当量のビニルすず化合物を用いたＳｔｉｌｌｅカップリング反応でビニル化合物へと変換後、該カルボン酸をオゾン酸化反応に付する二段階の手法（例えばＳ．Ｓ．Ｃｈａｎｄｒａｎら、「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．」、２００１年、１１巻、ｐ．１４９３−１４９６を参照）を用いることもできる。あるいは遷移金属触媒を用いた一酸化炭素挿入反応（例えばＴ．Ｏｋａｎｏら、「Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．」、１９９４年、６７巻、ｐ．２３２９−２３３２を参照）も用いることもできる。【００８８】
［化合物（４）の調製］
化合物（４）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（４）（ここにおいて、Ｌ３はフッ素原子、塩素原子または臭素原子を示す）は、対応するアルコール体を当業者に公知の酸化反応で得ることもできるし、エステル体を公知の還元反応に付しカルボニル化合物を得ることもできる。【００８９】
［化合物（５）の調製］
本工程で用いる化合物（５）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。（例えばＭ．Ｋｏｍｏｔｏら、「Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、１９６８年、３２巻、ｐ．９８３−９８７またはＪ．Ｍ．Ｋｏｋｏｓａら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８３年、４８巻、ｐ．３６０５−３６０７を参照）。【００９０】
［化合物（７）の調製］
【化３３】
2009028588.tif 000035
［式中、Ｒ１３、Ｗ、Ｌ５およびＶ１は、前記と同じ意味を示す。］【００９１】
上記反応式はホスホン酸エステル化合物（７）の調製法の一例を示すものである。すなわち、ホスホン酸エステル化合物（７）は市販されているかまたは上記［工程３−１］−［工程３−３］に示す当業者に公知の方法で得ることができる（例えばＣ．Ｐａｔｏｉｓら、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、１９９１年、２２巻、ｐ．２３９１またはＪ．Ａ．Ｊａｃｋｓｏｎら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９８９年、２０巻、ｐ．５５５６を参照）。例えば、［工程３−１］は、ホスホン酸エステル化合物（２０ａ）を、ホスホン酸エステル化合物（２０ａ）に対して、１．０−１．５当量の塩基存在下で、ホスホン酸エステル化合物（２０ａ）に対して、１．０−２．０当量のハロゲン化アルキル化合物（１９ａ）とを溶媒中攪拌し、Ｒ１３の導入をすることで所望のホスホン酸エステル化合物（７）を得る工程である。［工程３−２］は、ホスホン酸エステル化合物（１９ｂ）を、ホスホン酸エステル化合物（１９ｂ）に対して、１．０−１．５当量の塩基存在下、ホスホン酸エステル化合物（１９ｂ）に対して１．０−２．０当量のハロゲン化ギ酸エステル化合物（２０ｂ）とを溶媒中攪拌し、所望のホスホン酸エステル化合物（７）を得る工程である。［工程３−３］は、ホスホン酸ハロゲン化物（１９ｃ）を、ホスホン酸ハロゲン化物（１９ｃ）に対して、１．０−１．５当量の塩基存在下、ホスホン酸ハロゲン化合物（１９ｃ）に対して１．０−２．０当量のエステル化合物（２０ｃ）とを溶媒中攪拌し、所望のホスホン酸エステル化合物（７）を得る工程である。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等である。使用する溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはヘキサメチルリン酸トリアミド、あるいはその混合溶媒等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃−１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、ホスホン酸エステル化合物（７）は、当業者に公知の技術でＲ１３の修飾することで所望のホスホン酸エステル化合物（７）を効率よく得ることもできる。【００９２】
本工程で使用するハロゲン化アルキル化合物（１９ａ）、ホスホン酸エステル化合物（１９ｂ）、ホスホン酸ハロゲン化合物（１９ｃ）、ホスホン酸エステル化合物（２０ａ）、ハロゲン化ギ酸エステル化合物（２０ｂ）およびエステル化合物（２０ｃ）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。【００９３】
［化合物（１０）の調製］
化合物（１０）は、［工程２−４］に従い、化合物（６）と化合物（９）とから調製できる。すなわち、［工程２−４］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、当業者公知の方法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６１年、８３巻、１７３頁に記載）を用いることができる。好ましくは、例えば、化合物（６）を、化合物（６）に対して、１．０−１０．０当量の塩基存在下、化合物（６）に対して、１．０−１０．０当量の化合物（９）を溶媒中で攪拌する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ジイソプロピルアミン等の有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩等である。使用する溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、あるいはヘキサメチルリン酸トリアミド、あるいはその混合溶媒等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは−７８℃−１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００９４】
［化合物（９）の調製］
本工程で用いる化合物（９）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。【００９５】
［化合物（１１）の調製］
本工程で用いる化合物（１１）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。【００９６】
［アミン化合物（１３）の調製］
アミン化合物（１３）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば、ニトロ化合物（１２）を出発原料として、［工程２−６］に従い調製することができる。すなわち、［工程２−６］の還元反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１３３３−１３４１に記載）。好ましくは、例えば、金属触媒を使用した接触還元法、または金属を用いた還元法である。接触還元法は、常圧−１００気圧の水素雰囲気下で行うことが好ましい。本反応で使用する金属触媒としては、好ましくは、例えば、白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム−炭素等が挙げられる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられる。効率よく反応を進行させるために、酢酸または塩酸等の酸性物質を適宜添加してもよい。また、金属を用いた還元法は、例えば亜鉛、鉄、すず等を用いることが好ましく、好ましくは、例えば、塩酸、酢酸、塩化アンモニウム等の酸性条件下で行うことが好ましい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等が挙げられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは室温−１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００９７】
また、好ましいアミン化合物（１３）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる化合物（１５）を出発原料として、［工程２−８］のカップリング反応に従い調製することもできる。すなわち、［工程２−８］のカップリング反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定はされず、当業者に公知の手法を用いることができる。好ましくは、例えば、遷移金属触媒を用いたベンゾフェノンイミンのカップリング反応後、公知の脱ベンゾフェノン反応処理をする二段階の手法を用いることができる（例えばＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．」、１９９７年、３８巻、ｐ．６３６７−６３７０またはＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、１９９８年、１２０巻、ｐ．８２７−８２８を参照）。ベンゾフェノンイミンのカップリング反応は、化合物（１５）を、化合物（１５）に対して、０．０１−０．２当量の触媒下、化合物（１５）に対して、１．０から１０．０当量のベンゾフェノンイミンとを溶媒中攪拌する。使用する触媒としては、好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体、（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０）等の公知のニッケル触媒等を用いることができる。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンまたは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等の燐配位子を適宜添加することもある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムターシャリーブトキシド等である。使用する溶媒は、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１００℃である。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、より好ましくは窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。第二段階の後処理は当業者に公知の手法を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  ��ｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９８１年を参照）。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【００９８】
また、好ましいアミン化合物（１３）は、当業者に公知の手法でＬ４の修飾を行うことができ、好ましくはＬ４が水素原子からハロゲン置換基への変換が可能である（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［Ｉ］」、丸善株式会社、１９７７年１１月、ｐ．３５４−３６０に記載）。【００９９】
［ニトロ化合物（１２）の調製］
ニトロ化合物（１２）は市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（１２）（ここにおいて、Ｌ４がフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素を示す）は、対応する前駆体を当業者に公知のニトロ化反応で効率よく得ることができる（例えば「日本化学会編新実験化学講座（第１４巻）有機化合物の合成と反応［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９７８年２月、ｐ．１２６１−１３００に記載）。【０１００】
［化合物（１７）の調製］
化合物（１７）は、当業者に公知の技術で得ることができる。好ましくは、例えば、ｉ）化合物（１５）を出発原料として［工程２−９］を経て調製するか、またはｉｉ）アミン化合物（１３）を出発原料として［工程２−７］に従い調製することもできる。【０１０１】
ｉ）の場合、［工程２−９］は、前述の［工程２−１］と同様の方法が挙げられる。
ｉｉ）の場合、例えば［工程２−７］は、第一段階で無水酢酸とギ酸の混合溶媒で処理後、第二段階で塩基性条件下、化合物（１４）と縮合させ、第三段階で酢酸アンモニウムと酢酸で加熱処理することで効率よく化合物（１７）に変換できる。第一段階は、化合物（１３）を、化合物（１３）に対して、２．０−１０．０当量の無水酢酸および化合物（１３）に対して、１０．０−２０．０当量のギ酸の混合溶媒で、氷冷−５０℃の温度で攪拌する。第二段階で使用する塩基は、化合物（１３）に対して１．０−５．０当量を用いることが好ましく、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム等である。本反応に用いる溶媒は、出発原料により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等を添加する場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１００℃である。第三段階は、化合物（１３）に対して５．０−１０．０当量の酢酸アンモニウムおよび１０．０−２０．０当量の酢酸の混合物中で、５０−１００℃の温度で処理することが好ましい。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１０２】
本工程の第二段階で使用する化合物（１４）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。市販されていない場合、好ましい化合物（１４）は、対応するカルボニル化合物を当業者に公知のハロゲン化反応で得ることもできる（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．３６３−４８２に記載）。【０１０３】
また、化合物（１７）のＬ４は当業者に公知の技術で修飾することが可能であり、好ましくは、例えば、ヨウ素基（例えば、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」、２００２年、１２４巻、ｐ．１４８４４−１４８４５を参照）、低級アルキルすず基（例えばＪ．Ｍａｒｔｉら、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、２０００年、３０巻、ｐ．３０２３−３０３０を参照）、ホウ素基（例えばＮ．Ｍｉｙａｕｒａら、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．」、１９９５年、６０巻、ｐ．７５０８−７５１０を参照）等への変換が可能である。化合物（１８ａ）および（１８ｂ）は、市販されているか、または、当業者に公知の技術で得ることができる。【０１０４】
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の内２つが環を形成している一般式（Ｉ−９）、一般式（Ｉ−４）および一般式（Ｉ−６）の化合物は、出発原料として、化合物（２ａ）（ここにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は環を形成している。）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。また、出発原料として、化合物（２ａ）（ここにおいて、Ｒ１０またはＲ１１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が置換されたアルキル基を示す。）を用いて、上記と同様の方法を行った場合、［工程１−２］、［工程１−５］、［工程１−６］あるいは［工程１−７］で、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の内２つが環を形成し、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２の内２つが環を形成している一般式（Ｉ−９）、一般式（Ｉ−４）および一般式（Ｉ−６）の化合物を調整することもできる。【０１０５】
［一般的製造法２］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−２］について以下に説明する。
【化３４】
2009028588.tif 000036
［式中、以下の部分構造（式ＩＩＩ−３，ＩＩＩ−４，ＩＩＩ−６，ＩＩＩ−７またはＩＩＩ−８）は、前記記載のＨｅｔに該当する部分構造であり、
【化３５】
2009028588.tif 000037
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎｄ、ｎｅ、ｎｉ、ｎｊおよびｎｌは前記と同じ意味を示し、Ｙ１３はカルボキシル基、エステル基、チオエステル基、ジチオエステル基、ニトリル基、チオイミノエーテル基、およびイミノエーテル基を、Ｙ１４は酸素原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を、Ｐ１はメチルカルバメート、ベンジルカルバメート、ターシャリーブチルカルバメート、アリル基、アセチル基、ホルミル基等のアミノ基の保護基を示す。］【０１０６】
上記［一般的製造法２］は、［工程４−１］あるいは［工程４−５］に従い、化合物（１ａ）を、アミン化合物（２３ａ）あるいはアミン化合物（２３ｂ）と反応し、化合物（２４）あるいは化合物（２６）へ変換し、または、脱保護を含む３段階反応である［工程４−９］あるいは［工程４−１０］に従い、化合物（１ａ）を、化合物（２４）あるいは化合物（２６）へ変換し、さらに、得られた化合物（２４）あるいは化合物（２６）を、［工程４−２］あるいは［工程４−６］で、アンモニア、アンモニウム塩、あるいはホルムアミド等と反応することにより、一般式（Ｉ−９）、一般式（Ｉ−４）、一般式（Ｉ−６）、一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法、化合物（２４）あるいは化合物（２６）を［工程４−３］あるいは［工程４−７］で脱水反応に付し、一旦オキシアゾール化合物（２５）あるいは化合物（２７）に導いた後、［工程４−４］、［工程４−８］あるいは［工程４−１２］で、アンモニア、アンモニウム塩、ホルムアミド、あるいはアミン化合物（２２）等と反応することにより、一般式（Ｉ−９）、一般式（Ｉ−４）、一般式（Ｉ−６）、一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法、および［工程４−１１］に従い、化合物（１ａ）を、アミン化合物（２３ａ）と反応し、一般式（Ｉ−９）、一般式（Ｉ−６）、一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法を含む。【０１０７】
［一般式（Ｉ−４）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−４）の化合物は、ｉ）化合物（２６）を［工程４−６］に従い、酸あるいは塩基の存在下、場合によってはアンモニア、アンモニウム塩、ホルムアミド等存在下反応することにより調製できる。また、ｉｉ）化合物（２５）あるいは化合物（２７）を［工程４−４］あるいは［工程４−８］に従い、アミン化合物（２２）、アンモニア、アンモニウム塩、あるいはホルムアミド等と反応することにより調製できる。【０１０８】
ｉ）の場合、すなわち、［工程４−６］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．５，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９５７，ｐ５０３、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８２年、１９巻、１９３頁に記載）を用いることができる。好ましくは、例えば、化合物（２６）（ここにおいて、Ｙ１４は酸素原子あるいは硫黄原子を示す。）を、化合物（２６）に対して、１．０−１００．０当量のアンモニア、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム等のアンモニウム塩、あるいはホルムアミド等存在下溶媒中で攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アミルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒、あるいは、酢酸等の有機酸、あるいは水、およびその混合物である。また、ホルムアミドを溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１０９】
また、化合物（２６）（ここにおいて、Ｙ４は窒素原子を示す。）を、化合物（２６）に対して、０．１−１０．０当量の酸、塩基または有機塩の存在下あるいは非存在下、溶媒中で攪拌する。使用する酸、塩基または有機塩としては、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、あるいはパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸、あるいはピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、あるはピリジニウム  パラトルエンスルホン酸、テトラブチルアンモニウムヒドロキサイド等の有機塩等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、アミルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロルベンゼン等の非極性溶媒、あるいは水、およびその混合物を用いることができる。また、前記の酸、塩基、有機塩を溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１０】
ｉｉ）の場合、すなわち、［工程４−４］および［工程４−８］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．５，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．１９５０，ｐ２１４、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６２年、２７巻、３２４０頁に記載）を用いることができる。例えば、オキシアゾール化合物（２５）あるいは化合物（２７）を、化合物（２５）あるいは化合物（２７）に対して、１．０−１００．０当量のアミン化合物（２２）、あるいはアンモニア、あるいは酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム等のアンモニウム塩、あるいはホルムアミドと溶媒中攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アミルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒、あるいは、酢酸等の有機酸、あるいは水等、およびその混合物等である。また、反応するアミン源を溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。本工程で使用されるアミン化合物（２２）は市販されているか、または、当業者に公知の技術で得ることができる。【０１１１】
［一般式（Ｉ−９）、一般式（Ｉ−６）、一般式（Ｉ−７）、および一般式（Ｉ−８）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−９）、一般式（Ｉ−６）、一般式（Ｉ−７）、および一般式（Ｉ−８）の化合物は、ｉ）化合物（２４）あるいは化合物（２５）を［工程４−２］あるいは［工程４−１２］に従い、アンモニア、アンモニウム塩、ホルムアミド等存在下反応することにより調製できる。また、ｉｉ）化合物（１ａ）を［工程４−１１］に従い、アミン化合物（２３ａ）と反応することによっても調製することが出来る。【０１１２】
ｉ）の場合、すなわち、［工程４−２］および［工程４−１２］は、前記［工程４−６］と同様の方法である。【０１１３】
ｉｉ）の場合、すなわち、［工程４−１１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９６２年、５１４９頁、およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８３年、２６巻、１１８７頁に記載）を用いることができる。例えば、化合物（１ａ）（ここにおいて、Ｙ１３はニトリル基、チオイミノエーテル基またはイミノエーテル基を示す）、化合物（１ａ）に対して、１．０−５．０当量のアミン化合物（２３ａ）と溶媒中攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、ブタノール、アミルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒、あるいは、酢酸等の有機酸、あるいは水等、およびその混合物等である。また、化合物（１ａ）に対して１．０−１０．０当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン等の有機アミン、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属塩存在下反応する収率が向上する場合がある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から７２時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１４】
［化合物（２４）および化合物（２６）の調製］
化合物（２４）あるいは化合物（２６）は、化合物（１ａ）を［工程４−１］あるいは［工程４−５］に従い、アミン化合物（２３ａ）あるいはアミン化合物（２３ｂ）と反応することにより調製できる。すなわち、［工程４−１］および［工程４−５］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＩＶ］」、丸善株式会社、１９９２年１１月、ｐ．１３７−１６３、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９４１年、Ｉ、５頁に記載）を用いることができる。例えば、化合物（１ａ）（ここにおいて、Ｙ１３はカルボキシル基を示す。）を、化合物（１ａ）に対して、０．１−１０．０当量の縮合剤の存在下、化合物（１ａ）に対して、１．０−１０．０当量の化合物（２３ａ）あるいは化合物（２３ｂ）と溶媒中で撹拌する。使用する縮合剤としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、あるいは、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等有機酸、あるいは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロリド等である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいはジメチルアミノピリジン等を、化合物（１ａ）に対して、１．０−５．０当量添加する場合もある。使用する溶媒としては、出発原料、使用する縮合剤により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン溶媒、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、氷冷−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１５】
また、例えば、化合物（１ａ）（ここにおいて、Ｙ１３はシアノ基、イミノエーテル基、あるいはチオイミノエーテル基を示す。）を、化合物（１ａ）に対して、１．０−１００．０当量のアミン化合物（２３ａ）あるいはアミン化合物（２３ｂ）とを、溶媒中攪拌する。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒、あるいは、酢酸等の有機酸、ピリジン等の有機塩基、あるいは水等、およびその混合物である。また、アミン化合物（２３ａ）あるいはアミン化合物（２４ｂ）を溶媒として用いる場合もある。また、塩酸等の無機酸、トリフルオロボーレート等のルイス酸、あるいはパラトルエンスルホン酸等の有機酸を、化合物（１ａ）に対して、０．１−１．０当量用いると、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を、化合物（１ａ）に対して、１．０−１０．０当量用いると、収率が向上する場合がある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０−２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１６】
化合物（２４）または化合物（２６）は、化合物（１ａ）から、［工程４−９］あるいは［工程４−１０］に従って調整することもできる。すなわち、［工程４−９］あるいは［工程４−１０］は、脱保護工程を含む３段階反応からなる。第一段階として、化合物（１ａ）を化合物（２３ｃ）または化合物（２３ｄ）と脱水縮合に付し、第２段階として、保護基の脱保護を行い、第３段階として、化合物（２３ｅ）との縮合反応を行う。【０１１７】
第一段階の縮合反応は、［工程４−１］と同様の方法を用いることができる。第２段階の脱保護反応は、出発原料により異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９９９年、ｐ６１５−６２６に記載）。好ましくは、例えば、第一段階での縮合化合物（ここにおいて、Ｐ１はターシャリブチルカルバメート基を示す。）を、この化合物に対して、１．０から１００．０当量の酸存在下溶媒中攪拌する。使用する酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸エチル、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタノール、イソプロピルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０−１００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１１８】
第３段階の縮合反応は、［工程４−１］と同様の方法を用いることができる。【０１１９】
［化合物（１ａ）の調製］
化合物（１ａ）は、化合物（４）あるいは化合物（１７）から、前記の［工程２−１］あるいは［工程２−１０］と同様の方法により調製することができる。【０１２０】
［化合物（２５）および化合物（２７）の調製］
化合物（２５）あるいは化合物（２７）は、化合物（２４）あるいは化合物（２６）を［工程４−３］あるいは［工程４−７］に従い、脱水反応に付すことにより調製することができる。すなわち、［工程４−３］および［工程４−７］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、４５；Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８６年、１頁に記載）を用いることができる。例えば、化合物（２４）あるいは化合物（２６）を、化合物（２４）あるいは化合物（２６）に対して、１．０−１００．０当量の脱水試薬存在下、溶媒中で攪拌する。使用する脱水試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホスフィン−四臭化炭素等である。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロロベンゼン等の非極性溶媒等、およびその混合物等である。また、脱水試薬を溶媒として用いる場合もある。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、０−２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２１】
［化合物（２３ａ）、化合物（２３ｂ）、化合物（２３ｃ）、化合物（２３ｄ）および化合物（２３ｅ）の調製］
化合物（２３ａ）、化合物（２３ｂ）、化合物（２３ｃ）、化合物（２３ｄ）および化合物（２３ｅ）は、市販されているかまたは当業者に公知の技術で得ることができる。【０１２２】
［一般的製造法３］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−３］について以下に説明する。
【化３６】
2009028588.tif 000038
［式中、以下の部分構造（式ＩＩＩ−４，ＩＩＩ−５，ＩＩＩ−７またはＩＩＩ−８）は、前記記載のＨｅｔに該当する部分構造であり、
【化３７】
2009028588.tif 000039
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｌ２、Ｌ４、ｎｄ、ｎｅ、ｎｉおよびｎｊは前記と同じ意味を示し、Ｐｒはトリチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、メタンスルホン酸基等のヘテロ環窒素原子の保護基を示す。］【０１２３】
上記［一般的製造法３］は、化合物（１７）を［工程５−１］でヘテロ環化合物（２８）と反応することにより、一般式（Ｉ−４）、一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法および化合物（１７）を［工程５−２］で保護基を有するヘテロ環化合物（２９）と反応し、一旦保護基を有する一般式（Ｉ−５）に導いた後、［工程５−３］で、脱保護後、化合物（２ｂ）と反応することにより、一般式（Ｉ−４）、一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法を含む。【０１２４】
［一般式（Ｉ−４）および（Ｉ−５）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−４）および（Ｉ−５）の化合物は、ｉ）化合物（１７）を［工程５−１］あるいは［工程５−２］に従い、化合物（２８）あるいは化合物（２９）と反応することにより調製できる。また、ｉｉ）一般式（Ｉ−４）の化合物は、一般式（Ｉ−５）の化合物を［工程５−３］に従い、脱保護後、化合物（２ｂ）と反応することにより調製できる。【０１２５】
ｉ）の場合、すなわち、［工程５−１］あるいは「工程５−２」は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、例えば、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）、あるいは、薗頭反応（例えばＫ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９１年、３巻、ｐ．５２１を参照）等を用いることができる。【０１２６】
溝呂木−Ｈｅｃｋ反応の場合、例えば、化合物（１７）（ここにおいて、Ｌ４は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（１７）に対して、０．０１−０．５当量の遷移金属触媒存在下、１．０−５．０当量の化合物（２８）あるいは化合物（２９）（ここにおいて、Ｘ１はアルケニル基を示す）と溶媒中攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル等の燐配位子等を添加する場合もある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。本反応は、好ましくは、不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２７】
薗頭反応の場合、例えば、化合物（１７）（ここにおいて、Ｌ４は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（１７）に対して、０．０１−０．５当量の遷移金属触媒存在下、化合物（１７）に対して、１．０−５．０当量の化合物（２８）あるいは（２９）（ここにおいて、Ｘ１はアルキニル基を示す）と溶媒中攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等、好ましくは、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀（Ｉ）等を添加すると良い結果を与える場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与える場合もある。この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等である。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１２８】
ｉｉ）の場合、すなわち、［工程５−３］は、第一段階の脱保護反応と第二段階の化合物（２ｂ）との反応からなる。第一段階の脱保護反応は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができる（例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．、１９９９年、ｐ６１５−６２６に記載）。好ましくは、例えば、一般式（Ｉ−５）の化合物を、一般式（Ｉ−５）の化合物に対して、１．０−１００．０当量の酸あるは塩基存在下、溶媒中攪拌する。使用する酸としては、好ましくは、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸である。使用する塩基としては、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、アンモニア、メチルアミン等の有機アミンである。使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレン、水、これらの混合溶媒等である。また、酸あるいは塩基を溶媒として使用する場合もある。反応温度は脱保護反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。第二段階の化合物（Ｉ−５）と化合物（２ｂ）との反応は、［工程１−３］と同様の方法を用いることができる。【０１２９】
［化合物（２８）の調製］
【化３８】
2009028588.tif 000040
［式中、Ｘ１、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｙ１４、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は前記と同じ意味を、Ｌ７は水素原子または塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、または、トリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基、または、トリアルキルすず基、またはボロン酸もしくはボロン酸エステル基等の脱離基を、Ｙ１５は酸素原子、あるいは前記置換基群Ａ１から選択される置換基で置換されてもよい窒素原子を示す。］【０１３０】
化合物（２８）は、ｉ）化合物（３１）を［工程６−１］に従い、アルケンあるいはアルキン化合物と縮合することにより調製できる。また、ｉｉ）化合物（３２）を［工程６−２］に従い、閉環することにより調製できる。【０１３１】
ｉ）の場合、すなわち、［工程６−１］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）、鈴木−宮浦反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、薗頭反応（例えばＫ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９１年、３巻、ｐ．５２１を参照）、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等を用いることができる。【０１３２】
溝呂木−Ｈｅｃｋ反応の場合、例えば、化合物（３１）（ここにおいて、Ｌ７は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（３１）に対して、０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下、化合物（３１）に対して、１．０−５．０当量のアルケン化合物（当該アルケン化合物とは、その分子内に二重結合を有する化合物をいう）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル等の燐配位子を添加する場合もある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１３３】
鈴木−宮浦反応の場合、例えば、化合物（３１）（ここにおいて、Ｌ７は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（３１）に対して、０．０１−０．５当量の遷移金属触媒存在下、化合物（３１）に対して、１．０−５．０当量のアルケンあるいはアルキンボロン酸化合物、ボロン酸エステル化合物（当該ボロン酸化合物あるいはボロン酸エステル化合物とは、二重結合あるいは３重結合と直接結合したボロン酸あるいはボロン酸エステル化合物をいう）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、効率よく反応を進行させるために、４級アンモニウム塩、好ましくは、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を添加する場合もある。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることがあり、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−２００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、ボロン酸化合物、あるいはボロン酸エステル化合物（３１）（ここにおいて、Ｌ７はボロン酸基、ボロン酸エステル基を示す。）とハロゲン化アルケン化合物、あるいはトリフルオロメタンスルホン酸エノールエステル化合物との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の化合物（２８）を得ることができる。【０１３４】
薗頭反応の場合、例えば、化合物（３１）（ここにおいて、Ｌ７は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（３１）に対して、０．０１−０．５当量の遷移金属触媒存在下、化合物（３１）に対して、１．０−５．０当量のアルキン化合物（アルキン化合物とは、その分子内に、ＨＣ≡Ｃ−を有する化合物をいう）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等、好ましくは、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀（Ｉ）等を添加することにより、良い結果を与える場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等である。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１３５】
Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応の場合、例えば、化合物（３１）（ここにおいて、Ｌ７は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（３１）に対して、０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下、化合物（３１）に対して、１．０当量以上のトリアルキルすず化合物（該トリアルキルすず化合物とは、２重結合あるいは３重結合と直接結合したアルキルすず化合物をいう）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、０．１−５．０当量のハロゲン化銅（Ｉ）または／および塩化リチウムを添加する場合もある。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、すず化合物（３１）（ここにおいて、Ｌ７はトリアルキルすず基を示す。）とハロゲン化アルケン化合物、あるいはトリフルオロメタンスルホン酸エノールエステル化合物との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の化合物（２８）を得ることができる。ハロゲン化アルケン化合物とは、分子内の二重結合に結合する水素原子がハロゲン原子により置換された化合物をいい、トリフルオロメタンスルホン酸エノールエステル化合物とは、分子内のエノールエステル基の水素原子が、トリフルオロメタンスルホニル基で置換された化合物をいう。【０１３６】
ｉｉ）の場合、すなわち、［工程６−２］は、［工程４−２］あるいは［工程４−６］と同様の方法を用いることができる。【０１３７】
［化合物（３１）の調製］
化合物（３１）は、市販されているか、当業者公知の手法により調製される。市販されていない場合は、例えば、Ｌ７がボロン酸基あるいはボロン酸エステル基である化合物（３１）は、出発原料によって異なるが、当業者公知の方法（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＶＩ］」、丸善株式会社、１９９２年９月、ｐ．６１−９０に記載）によって調製される。Ｌ７がトリアルキルすず基である化合物（３１）は、出発原料によって異なるが、当業者公知の方法（例えば、日本化学会編新実験化学講座（第２２巻）有機合成［ＶＩ］」、丸善株式会社、１９９２年９月、ｐ．１７９−２０１に記載）によって調製される。【０１３８】
［化合物（３２）の調製］
化合物（３２）は、市販されているか、当業者公知の手法により調製される。市販されていない場合は、例えば、［工程１−１］および［工程４−１］と同様の方法により調製できる。【０１３９】
［化合物（２９）の調製］
化合物（２９）は、市販されているか、あるいは、市販されていない場合は、化合物（２８）と同様の方法により調製できる。【０１４０】
一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物は、出発原料として、化合物（２８）および化合物（２９）（ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１１、  Ｒ１２の内二つは環を形成している。）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。【０１４１】
［一般的製造法４］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−４］について以下に説明する。【０１４２】
【化３９】
2009028588.tif 000041
［式中、以下の部分構造（式ＩＩＩ−４，ＩＩＩ−５，ＩＩＩ−７またはＩＩＩ−８）は、前記記載のＨｅｔに該当する部分構造であり、
【化４０】
2009028588.tif 000042
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｌ２、Ｐｒ、ｎｄ、ｎｅ、ｎｉおよびｎｊは前記と同じ意味を示し、Ｌ７およびＬ７’は、水素原子、塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルフォネート基、トリアルキルスズ基等のスルフォネート基、あるいはボロン酸、ボロネート基等の脱離基などを示す。］【０１４３】
上記［一般的製造法４］は、［工程７−１］で、化合物（３３）とヘテロ環化合物（３４ａ）と縮合し、一般式（Ｉ−４）、一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法および［工程７−２］で、化合物（３３）と保護基を有するヘテロ環化合物（３４ｂ）とを縮合し、保護基を有する一般式（Ｉ−５）の化合物に導いた後、［工程５−３］で、脱保護とそれに続く化合物（２ｂ）との反応で、一般式（Ｉ−４）、一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法を含む。【０１４４】
［一般式（Ｉ−４）の化合物および一般式（Ｉ−５）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−４）の化合物および一般式（Ｉ−５）の化合物は、化合物（３３）を［工程７−１］あるいは［工程７−２］に従い、化合物（３４ａ）あるいは化合物（３４ｂ）と反応することにより調製できる。すなわち、［工程７−１］あるいは［工程７−２］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法を用いることができ、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）、鈴木−宮浦反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、薗頭反応（例えばＫ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９１年、３巻、ｐ．５２１を参照）、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等が好ましい。【０１４５】
溝呂木−Ｈｅｃｋ反応の場合、例えば、化合物（３３）（ここにおいて、Ｌ７’は水素原子を、Ｘ１はアルケニル基を示す）を、化合物（３３）に対して、０．０１−１．０当量の遷移金属触媒存在下、化合物（３３）に対して、０．５−５．０当量の化合物（３４ａ）あるいは化合物（３４ｂ）（ここにおいて、Ｌ７は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル等の燐配位子等を添加する場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましく、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１４６】
鈴木−宮浦反応の場合、例えば、化合物（３３）（ここにおいて、Ｌ７’は、ボロン酸またはボロン酸エステル基を示す）を、化合物（３３）に対して、０．０１−１．０当量の遷移金属触媒存在下、化合物（３３）に対して、０．５−５．０当量の化合物（３４ａ）あるいは化合物（３４ｂ）（ここにおいて、Ｌ７は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合がある。また、４級アンモニウム塩、好ましくは、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を適宜添加すると、良好な結果を与える場合がある。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることができ、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−２００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、化合物（３３）（ここにおいて、Ｌ７’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）と化合物（３４ａ）あるいは化合物（３４ｂ）（ここにおいて、Ｌ７はボロン酸またはボロン酸エステル基を示す）との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の一般式（Ｉ−４）および一般式（Ｉ−５）の化合物を得ることができる。【０１４７】
薗頭反応の場合、例えば、アルキン化合物（３３）（アルキン化合物（３３）とは、式（３３）において、Ｌ７’は水素原子を、Ｘ１はアルキニル基を示す）を、化合物（３３）に対して、０．０１から１．０当量の遷移金属の存在下、化合物（３３）に対して、０．５−５．０当量の化合物（３４ａ）あるいは化合物（３４ｂ）（ここにおいて、Ｌ７は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）を溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合がある。また、本反応は、好ましくは、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀（Ｉ）等のハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等を添加すると良好な結果を与える場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等である。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、あるいはその混合物等が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１４８】
Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応の場合、例えば、化合物（３３）（ここにおいて、Ｌ７’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（３３）に対して、０．０１−１．０当量の遷移金属触媒存在下、化合物（３３）に対して、０．５−５．０当量の化合物（３４ａ）あるいは化合物（３４ｂ）（ここにおいて、Ｌ７はアルキルすず基を示す）とを溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒は、好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等である。また、効率よく反応を進行させるために、０．１−５．０当量のハロゲン化銅（Ｉ）または／および塩化リチウムを適宜用いること場合もある。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等、あるいはその混合物等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、化合物（３３）（ここにおいて、Ｌ７’はトリアルキルすず基を示す）と化合物（３４ａ）あるいは化合物（３５ｂ）（ここにおいて、Ｌ７は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す）との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の一般式（Ｉ−４）の化合物および一般式（Ｉ−５）の化合物を得ることができる。【０１４９】
［化合物（３４ａ）および化合物（３４ｂ）の調製］
化合物（３４ａ）あるいは化合物（３４ｂ）は、化合物（３１）と同様の方法により調製できる。【０１５０】
［化合物（３３）の調製］
化合物（３３）は、化合物（１３）あるいは化合物（１５）から、［工程２−７］あるいは［工程２−９］と同様の方法により調製することができる。【０１５１】
一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物は、出発原料として、化合物（３４ａ）および化合物（３４ｂ）（ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１１  、Ｒ１２の内二つは環を形成している。）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。【０１５２】
［一般的製造法５］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−５］について以下に説明する。
【化４１】
2009028588.tif 000043
［式中、以下の部分構造（式ＩＩＩ−４，ＩＩＩ−５，ＩＩＩ−７またはＩＩＩ−８）は、前記記載のＨｅｔに該当する部分構造であり、
【化４２】
2009028588.tif 000044
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｌ２、Ｐｒ、ｎｄ、ｎｅ、ｎｉおよびｎｊは前記と同じ意味を示し、Ｌ８はジエチルホスホニル基等の亜リン酸エステル基、トリフェニルホスホニウムブロミド等のホスホニウム塩、またはトリメチルシリル基等のシリル基を示す。］【０１５３】
上記［一般的製造法５］は、化合物（３５）を［工程８−１］でヘテロ環化合物（３６ａ）と縮合することにより、一般式（Ｉ−４）、一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法、あるいは、化合物（３５）を［工程８−２］で保護基を有するヘテロ環化合物（３６ｂ）と反応し、一旦保護基を有する一般式（Ｉ−５）の化合物に導いた後、［工程５−３］で、脱保護とそれに続く化合物（２ｂ）との反応により、一般式（Ｉ−４）、一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法の一例である。【０１５４】
［一般式（Ｉ−４）の化合物および一般式（Ｉ−５）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−４）の化合物および一般式（Ｉ−５）の化合物は、化合物（３５）を［工程８−１］あるいは［工程８−２］に従い、化合物（３６ａ）あるいは（３６ｂ）と反応することにより調製できる。すなわち、［工程８−１］および［工程８−２］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、またはＰｅｔｅｒｓｏｎ反応等（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５に記載）を用いることができる。【０１５５】
Ｗｉｔｔｉｇ反応の場合、例えば、化合物（３５）（ここにおいて、Ｌ８はホスホニウム塩を示す）を、化合物（３５）に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下、化合物（３５）に対して、０．５−２．０当量のカルボニル化合物（３６ａ）あるいは化合物（３６ｂ）と溶媒中で攪拌する。本反応では、化合物（３５）と塩基をまず反応させ、リンイリドを形成させた後、カルボニル化合物（３６ａ）あるいは化合物（３６ｂ）を加える方法、あるいは、化合物（３５）とカルボニル化合物（３６ａ）あるいは化合物（３６ｂ）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１５６】
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の場合、例えば、化合物（３５）（ここにおいて、Ｌ８は亜リン酸エステル基を示す）を、化合物（３５）に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下、化合物（３５）に対して、０．５−２．０当量のカルボニル化合物（３６ａ）あるいは化合物（３６ｂ）と溶媒中で反応させる。本反応では、化合物（３５）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル体（３６ａ）あるいは化合物（３６ｂ）を加える方法あるいは、化合物（３５）とカルボニル化合物（３６ａ）あるいは化合物（３６ｂ）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１５７】
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応の場合、例えば、化合物（３５）（ここにおいて、Ｌ８はシリル基）を、化合物（３５）に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下、化合物（３５）に対して、０．５−２．０当量のカルボニル化合物（３６ａ）あるいは化合物（３６ｂ）と溶媒中で反応させる。本反応では、化合物（３５）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル化合物（３６ａ）あるいは化合物（３６ｂ）を加える方法、あるいは、化合物（３５）とカルボニル化合物（３６ａ）あるいは化合物（３６ｂ）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいは、これらの混合溶媒等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１５８】
［化合物（３６ａ）および化合物（３６ｂ）の調製］
化合物（３６ａ）および化合物（３６ｂ）は市販されているか、または、当業者に公知の手法により調製できる。市販されていない場合は、例えば、化合物（３１）のアシル化（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第２１巻）有機合成［ＩＩＩ］」、丸善株式会社、１９９１年２月、ｐ．１８４−１９４に記載）により調製することができる。【０１５９】
［化合物（３５）の調製］
化合物（３５）は、化合物（６）または化合物（１７）を出発原料として、多くの文献に記載されている公知の方法を用いることができる。好ましくは、例えば、ｉ）Ｗｉｔｔｉｇ試薬である化合物（３５）（ここにおいて、Ｌ８はホスホニウム塩を示す）は、対応するアルコール体を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、トリフェニルフォスフィン等の有機りん化合物と反応することにより（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）調製することができる。ｉｉ）Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬である化合物（３５）（ここにおいて、Ｌ８は亜リン酸エステルを示す）は、対応するアルコール体を当業者に公知の方法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等で調製することができる。または、塩基の存在下、対応するカルボニル化合物とクロロホスフェイトから調製することもできる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９年，５４巻，４７５０頁を参照）。ｉｉｉ）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ試薬である化合物（３５）（ここにおいて、Ｌ９はシリル基を示す）は、塩基の存在下、対応するハロゲン化合物とトリアルキルシリルクロリドから調製することができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３年，２４８巻，５１頁を参照）。【０１６０】
一般式（Ｉ−７）の化合物あるいは一般式（Ｉ−８）の化合物は、出発原料として、化合物（３６ａ）および化合物（３６ｂ）（ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２の内二つは環を形成している。）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。【０１６１】
［一般的製造法６］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−６］について以下に説明する。
【化４３】
2009028588.tif 000045
［式中、以下の部分構造（式ＩＩＩ−４，ＩＩＩ−５，ＩＩＩ−７またはＩＩＩ−８）は、前記記載のＨｅｔに該当する部分構造であり、
【化４４】
2009028588.tif 000046
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｌ２、Ｌ８、Ｐｒ、ｎｄ、ｎｅ、ｎｉおよびｎｊは前記と同じ意味を示す。］【０１６２】
上記［一般的製造法６］は、化合物（６）を［工程９−１］でヘテロ環化合物（３８ａ）と縮合することにより、一般式（Ｉ−４）、一般式（Ｉ−７）、一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法、あるいは、化合物（６）を［工程９−２］で保護基を有するヘテロ環化合物（３８ｂ）と縮合し、保護基を有する一般式（Ｉ−５）の化合物に導いた後、［工程５−３］で、脱保護とそれに続く化合物（２ｂ）との反応により、一般式（Ｉ−４）、一般式（Ｉ−７）、一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法の一例である。【０１６３】
［一般式（Ｉ−４）の化合物および一般式（Ｉ−５）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−４）および（Ｉ−５）の化合物は、化合物（６）を［工程９−１］あるいは［工程９−２］に従い、化合物（３８ａ）あるいは化合物（３８ｂ）と反応することにより調製できる。すなわち、［工程９−１］および［工程９−２］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法（例えば、Ｗｉｔｔｉｇ反応、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、またはＰｅｔｅｒｓｏｎ反応等（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．５７−８５に記載）を用いることができる。【０１６４】
Ｗｉｔｔｉｇ反応の場合、例えば、カルボニル化合物（６）を、カルボニル化合物（６）に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下、カルボニル化合物（６）に対して、０．５−２．０当量の化合物（３８ａ）あるいは化合物（３８ｂ）（ここにおいて、Ｌ８はホスホニウム塩を示す）と溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（３８ａ）あるいは化合物（３８ｂ）と塩基とをまず反応させ、リンイリドを形成させた後、カルボニル化合物（６）を加える方法、あるいは、カルボニル化合物（６）と化合物（３８ａ）あるいは化合物（３８ｂ）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ニトロメタン、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒等が用いられる。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１６５】
Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の場合、例えば、カルボニル化合物（６）を、カルボニル化合物（６）に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下、カルボニル化合物（６）に対して、０．５−２．０当量の化合物（３８ａ）あるいは化合物（３８ｂ）（ここにおいて、Ｌ８は亜リン酸エステル基を示す）と溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（３８ａ）あるいは化合物（３８ｂ）と塩基とをまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル化合物（６）を加える方法あるいは、カルボニル化合物（６）と化合物（３８ａ）あるいは化合物（３８ｂ）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいはこれらの混合溶媒等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１６６】
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ反応の場合、例えば、カルボニル化合物（６）を、カルボニル化合物（６）に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下、カルボニル化合物（６）に対して、０．５−２．０当量の化合物（３８ａ）あるいは化合物（３８ｂ）（ここにおいて、Ｌ８はシリル基を示す）とを溶媒中攪拌する。本反応では、化合物（３８ａ）あるいは化合物（３８ｂ）と塩基をまず処理し、カルバニオンを形成させた後、カルボニル化合物（６）を加える方法、あるいは、カルボニル化合物（６）と化合物（３８ａ）あるいは化合物（３８ｂ）の共存下、塩基を加える方法がある。使用する塩基としては、出発原料、溶媒により異なり特に限定されないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、あるいは、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、あるいは、ナトリウムメトキシド、カリウムターシャリブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩、あるいは、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロノネン等の有機塩基、あるいは、ブチルリチウム、リチウムジイソブチルアミド等の有機金属、あるいは、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、あるいは、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アンモニウム塩等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する塩基により異なり、また反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒、あるいは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、あるいは、ベンゼン、トルエン、キシレン等の無極性溶媒、あるいは、エタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、あるいは水等、あるいは、これらの混合溶媒等である。反応温度は、好ましくない副生成物の形成を促進することなく、反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、−７８−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１６７】
［化合物（３８ａ）および化合物（３８ｂ）の調製］
化合物（３８ａ）および化合物（３８ｂ）は、市販されているか、あるいは当業者に公知の手法により調製される。市販されていない場合は、例えば、ｉ）Ｗｉｔｔｉｇ試薬である化合物（３８ａ）および化合物（３８ｂ）（ここにおいて、Ｌ８はホスホニウム塩を示す）は、対応するアルコール体を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、トリフェニルフォスフィン等の有機りん化合物と反応することにより（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，１９６５年，１４巻，２７０頁を参照）調製することができる。ｉｉ）Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬である化合物（３８ａ）および化合物（３８ｂ）（ここにおいて、Ｌ８は亜リン酸エステルを示す）は、対応するアルコール体を当業者公知の方法（例えば、「日本化学会編新実験化学講座（第１９巻）有機合成［Ｉ］」、丸善株式会社、１９９２年６月、ｐ．４３０−４３８に記載）でハロゲン化後、アルキルホスフィナイトを用いたＡｒｂｕｚｏｖ反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ，１９８１年，８１巻，４１５頁を参照）あるいは金属ホスホナイトを用いたＢｅｃｋｅｒ反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５年，６７巻，１１８０頁を参照）等で調製することができる。または、塩基存在下、対応するカルボニル化合物とクロロホスフェイトから調製することもできる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９年，５４巻，４７５０頁を参照）。ｉｉｉ）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ試薬である化合物（３８ａ）および化合物（３８ｂ）（ここにおいて、Ｌ９はシリル基を示す）は、塩基存在下、対応するハロゲン化合物とトリアルキルシリルクロリドから調製することができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３年，２４８巻，５１頁を参照）。【０１６８】
一般式（Ｉ−７）の化合物あるいは一般式（Ｉ−８）の化合物は、出発原料として、化合物（３８ａ）および化合物（３８ｂ）（ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１１  、Ｒ１２の内二つは環を形成している。）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。【０１６９】
［一般的製造法７］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−７］について以下に説明する。
【化４５】
2009028588.tif 000047
［式中、以下の部分構造（式ＩＩＩ−４，ＩＩＩ−７またはＩＩＩ−８）は、前記記載のＨｅｔに該当する部分構造であり、
【化４６】
2009028588.tif 000048
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｌ７、Ｌ７’、ｎｄ、ｎｅ、ｎｉおよびｎｊは前記と同じ意味を、Ｒ１１１はＲ１１前記と同義である。］【０１７０】
上記［一般的製造法７］は、化合物（３９）を［工程１０］で化合物（４０）と縮合することにより、一般式（Ｉ−４）、一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法の一例である。【０１７１】
［一般式（Ｉ−４）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−４）の化合物は、化合物（３９）を［工程１０］に従い、化合物（４０）と反応することにより調製できる。すなわち、［工程１０］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、例えば、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応（例えばＲ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、「Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．」、１９８２年、２７巻、ｐ．３４５を参照）、鈴木−宮浦反応（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、「Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．」、１９９５年、９５巻、ｐ．２４５７を参照）、薗頭反応（例えばＫ．Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１９９１年、３巻、ｐ．５２１を参照）、Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応（例えばＪ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」、１９８６年、２５巻、ｐ．５０８を参照）等を用いることができる。【０１７２】
溝呂木−Ｈｅｃｋ反応の場合、例えば、化合物（３９）（ここにおいて、Ｌ７’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（３９）に対して、０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下、化合物（３９）に対して、１．０−５．０当量のアルケン化合物（４０）（ここにおいて、Ｌ７は水素原子を、Ｒ１１１は、前記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルケニル基を示す）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリールホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン、２−（ジ−ターシャリーブチルホスフィノ）ビフェニル等の燐配位子を添加する場合もある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることもあり、使用する塩基としては、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１７３】
鈴木−宮浦反応の場合、例えば、化合物（３９）（ここにおいて、Ｌ７’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（３９）に対して、０．０１−０．５当量の遷移金属触媒存在下、化合物（３９）に対して、１．０−１０．０当量の化合物（４０）（ここにおいて、Ｌ７はボロン酸基、あるいはボロン酸エステル基を示す）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、効率よく反応を進行させるために、４級アンモニウム塩、好ましくは、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等を添加する場合もある。本反応は塩基の存在下において好ましい結果を得ることがあり、この際、使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等である。使用する溶媒としては、出発原料、使用する遷移金属触媒により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等または水とそれらの混合溶媒等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−２００℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、化合物（３９）（ここにおいて、Ｌ７’はボロン酸基、ボロン酸エステル基を示す。）と化合物（４０）（ここにおいて、Ｌ７は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の一般式（Ｉ−４）の化合物を得ることができる。【０１７４】
薗頭反応の場合、例えば、化合物（３９）（ここにおいて、Ｌ７’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（３９）に対して、０．０１−０．５当量の遷移金属触媒存在下、化合物（３９）に対して、１．０−１０．０当量のアルキン化合物（４０）（ここにおいて、Ｌ７は水素原子を、Ｒ１１１は、前記置換基群Ａ１から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキニル基を示す）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、公知のパラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体である。効率よく反応を進行させるために、好ましくは、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィンまたはトリ−ターシャリーブチルホスフィン等の燐配位子等を添加する場合もある。また、本反応は、ハロゲン化金属または四級アンモニウム塩等、好ましくは、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたは酸化銀（Ｉ）等を添加することにより、良い結果を与える場合がある。また、塩基の存在下で好ましい結果を与えることができ、この際使用する塩基は、本反応様のカップリング反応で使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン等である。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、より好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素もしくはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１７５】
Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応の場合、例えば、化合物（３９）（ここにおいて、Ｌ７’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す）を、化合物（３９）に対して、０．０１−０．２当量の遷移金属触媒存在下、化合物（３９）に対して、１．０当量以上の化合物（４０）（ここにおいてＬ７はトリアルキルすず基を示す）と溶媒中で攪拌する。使用する遷移金属触媒としては、好ましくは、例えば、パラジウム錯体であり、より好ましくは、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等の公知のパラジウム錯体である。また、効率よく反応を進行させるために、０．１−５．０当量のハロゲン化銅（Ｉ）または／および塩化リチウムを添加する場合もある。使用する溶媒としては、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等である。反応温度はカップリング反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。本反応は好ましくは不活性ガス雰囲気下で行い、より好ましくは、例えば、窒素またはアルゴン雰囲気下で行う。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。また、化合物（３９）（ここにおいて、Ｌ７’はトリアルキルすず基を示す）と化合物（４０）（ここにおいて、Ｌ７は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基を示す）との組み合わせにおいても、前記と同様の方法により、所望の一般式（Ｉ−４）の化合物を得ることができる。化合物（４０）は、市販されているか、または、当業者に公知の手法により調製できる。【０１７６】
［化合物（３９）の調製］
化合物（３９）は、前記の一般的製造法１から６の方法を用いることにより調製することができる。【０１７７】
一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物は、化合物（４０）を使用せずに、出発原料として、化合物（３９）（ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１２はアルケニル基、アルキニル基が置換したアルキル基、あるいはハロゲン原子が置換したアルケニル基、アルキニル基、アルキル基を、Ｌ７’は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基、あるいはトリアルキルすず基を示す）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。【０１７８】
［一般的製造法８］
本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な［一般的製造法−８］について以下に説明する。
【化４７】
2009028588.tif 000049
［式中、以下の部分構造（式ＩＩＩ−４，ＩＩＩ−７またはＩＩＩ−８）は、前記記載のＨｅｔに該当する部分構造であり、
【化４８】
2009028588.tif 000050
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１０、Ｙ１１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｌ３、ｎｄ、ｎｅ、ｎｉおよびｎｊは前記と同じ意味示す。］【０１７９】
上記［一般的製造法８］は、化合物（４１）を［工程１２］で化合物（４２）と縮合することにより、一般式（Ｉ−４）、一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物を製造する方法の一例である。【０１８０】
［一般式（Ｉ−４）の化合物の調製］
一般式（Ｉ−４）の化合物は、化合物（４１）を［工程１２］に従い、化合物（４２）と縮合することにより調製できる。すなわち、［工程１２］は、出発原料によって異なるが、本反応様の条件であれば特に限定されず、多くの文献に記載されている公知の手法、例えば、アリールボロン酸誘導体の銅を用いたカップリング反応（例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１年、６６巻、７８９２頁に記載）、ウルマン反応（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８１年、２４巻、１１３９頁に記載）、あるいは求核置換反応（例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１年、３９巻、ｐ．２６７１−２６７７に記載）が挙げられる。【０１８１】
アリールボロン酸誘導体の銅化合物を用いたカップリング反応の場合、例えば、化合物（４１）（ここにおいて、Ｌ３はボロン酸基、あるいはボロン酸エステル基を示す）を、化合物（４１）に対して、０．０１−１．０当量の銅、臭化銅、ヨウ化銅等の銅試薬の存在下、化合物（４１）に対して、１．０−１０．０当量の塩基を加え、化合物（４１）に対して、１．０−１０．０当量の化合物（４２）とを溶媒中で撹拌する方法が挙げられる。使用する塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン等の有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムあるいは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、あるいはナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシャリブトキシド等の金属アルコキシド等である。使用する銅試薬としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、酢酸銅、ジ−ミュー−ヒドロキソ−ビス［（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）銅（ＩＩ）］クロライド等である。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、あるいは、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロルベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物等である。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。また、本反応は、酸素雰囲気下もしくは空気気流中にて行うと、反応時間の短縮、収率の向上等、良好な結果が得られる場合がある。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１８２】
ウルマン反応の場合、例えば、化合物（４１）（ここにおいて、Ｌ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す）を、化合物（４１）に対して、０．０１−１．０当量の銅、臭化銅、ヨウ化銅等の銅試薬の存在下、化合物（４１）に対して、１．０−１０．０当量の塩基を加え、化合物（４１）に対して、１．０−１０．０当量の化合物（４２）とを溶媒中で撹拌する。使用する塩基としては、出発原料により異なり特に限定されるものではないが、好ましくは、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムあるいは炭酸セシウム等のアルカリ金属塩、あるいはナトリウムメトキシドあるいはカリウムターシャリブトキシド等の金属アルコキシド等である。使用する溶媒としては、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、あるいは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンまたはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、アミルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、あるいは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン等の極性溶媒、あるいはトルエン、ベンゼン、ジクロルベンゼン等の非極性溶媒、およびその混合物等を用いることができる。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足る温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温から２００℃である。好ましい反応条件では、この反応は１時間から２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術、抽出操作または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１８３】
求核置換反応の場合、例えば、化合物（４１）（ここにおいて、Ｌ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、あるいは、メタンスルホン酸エステル基、パラトルエンスルホン酸エステル基、トリフルオロメタンスルホン酸エステル基等のスルホン酸エステル基を示す）と、化合物（４１）に対して、１．０−５．０当量の塩基存在下あるいは非存在下、化合物（４１）に対して、２．０−５．０当量の化合物（４２）とを溶媒中攪拌する。使用する塩基としては、出発原料によって異なり、特に限定されないが、好ましくは、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸バリウム、ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン等である。使用する溶媒としては、出発原料によって異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン等である。任意に、塩基を溶媒として用いてもよい。反応温度は好ましくない副生成物の形成を促進することなく反応を完結させるのに足りる温度とすべきであり、好ましくは、例えば、室温−１５０℃である。好ましい反応条件では、この反応は１−２４時間で完了し、反応の進行は公知のクロマトグラフィー技術で監視できる。望ましくない副生成物は慣用のクロマトグラフィー技術または／および結晶化等当業者に公知の技術で除くことができる。【０１８４】
［化合物（４１）の調製］
化合物（４１）は、前記の一般的製造法１−７と同様の手法により調製される。【０１８５】
［化合物（４２）の調製］
化合物（４２）は、市販されているか、当業者公知の手法により調製される。【０１８６】
一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）の化合物は、出発原料として、化合物（４１）（ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１１  、Ｒ１２の内二つは環を形成している。）を用いて、上記と同様の方法により調整することができる。【０１８７】
以上に詳細に説明した本発明の化合物の一般的製造法１ないし８は、一般式（Ｉ）においてＨｅｔが、Ｈｅｔの定義中の一部を示す、一般式（Ｉ−９）、一般式（Ｉ−４）、一般式（Ｉ−５）、一般式（Ｉ−６）、一般式（Ｉ−７）および一般式（Ｉ−８）で表される化合物についての製造法であるが、Ｈｅｔが他の定義を示す一般式（Ｉ）の化合物についても、上記した一般的製造法１ないし８とほぼ同様にして製造することができ、また当業者にとってそれ自体周知の他の方法によっても製造することができる。これらの製造法については、後に記載される実施例が参考となり、これらの実施例に基づいて、当業者にとってそれ自体周知の方法によって一般式（Ｉ）の化合物を容易に製造することができる。【０１８８】
本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩は、Ａβに起因する疾患の予防または治療に有効であり、また、体内動態、毒性、安定性、吸収性などにおいても優れたものである。
本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、Ａβに起因する疾患の予防または治療剤は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては、例えば錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；例えば流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；例えばミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；例えばセトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；例えばシリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；例えばヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；例えばエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；例えばグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；例えば無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。【０１８９】
例えば経口製剤は、有効成分である化合物もしくはその塩またはこれらの水和物と賦形剤、さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。錠剤・顆粒剤の場合には、例えば糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。シロップ剤や注射用製剤等の場合は、例えばｐＨ調製剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調製剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、例えば血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。【０１９０】
本発明にかかる治療剤・予防剤の投与量は、例えば症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で、式（Ｉ）の化合物またはその薬理学的に許容される塩を約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇ、それぞれ１回または数回に分けて投与する。【０１９１】
本発明の式（Ｉ）の化合物または薬理学的に許容される塩は、アミロイドベータに起因する疾患、例えばアルツハイマー病、老年性痴呆、ダウン症またはアミロイドーシス症等の治療または予防のために、以下のメカニズムを有する化合物と併用してもよい。
具体的には例えば、コリンエステラーゼインヒビター（例えば、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，ｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ，ｔａｃｒｉｎｅ，ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，  ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）；ＡＭＰＡレセプターアンタゴニスト（例えば、３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンなどの１，２−ジヒドロピリジン化合物）；ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）；アセチルコリン放出ステュムラント（例えば、ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ；ａｎｉｒａｃｅｔａｍ）；カルシウムチャンネルアゴニスト（例えば、ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ）；フリーラジカルスカヴェンジャー（例えば、ＥＧｂ  ７６１）；血小板活性因子アンタゴニスト（例えば、ＥＧｂ  ７６１）；血小板凝集アンタゴニスト（例えば、ＥＧｂ  ７６１，ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）；インシュリンセンシタイザー（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；  パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターアゴニスト（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；パーオキシソーム増殖因子−活性化レセプターガンマアゴニスト（例えば、ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；  モノアミンオキシダーゼＢインヒビター（例えば、ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，ｐｒｏｃａｉｎｅ）；カルニチンアセチルトランスフェラーゼステュムラント（例えば、ｌｅｖａｃｅｃａｒｎｉｎｅ）；ＮＳＡＩＤｓ（例えば、ｔｒｉｆｌｕｓａｌ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂなどのｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）；神経成長因子アゴニスト（例えば、ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ，ＦＰＦ  １０７０）；ベータ−アミロイドインヒビター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，  ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ，  ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ−Ｄ）；イムノモデレーター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）；ＮＦ−カッパＢインヒビター（例えば、ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）；スロトロピン放出ホルモン（例えば、ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎ）；ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；セロトニン２レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）；ムスカリニックＭ１レセプターアゴニスト（例えば、ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ）；アルファ１アドレノセプターアゴニスト（例えば、ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）；セロトニン３レセプターアンタゴニスト（例えば、ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）；ドーパミンＤ２レセプターアゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；セロトニン１Ａレセプターアゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；セロトニン２Ａレセプターアンタゴニスト（例えば、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）；グルコルチコイドアンタゴニスト（例えば、ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；プロゲステロンアンタゴニスト（例えば、ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）；アデノシン取り込みインヒビター（例えば、ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）；ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）；アセチルコリンレセプターアゴニスト（例えば、ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）；膜透過エンハンサー（例えば、ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）；カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト（例えば、ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）；カンナビノイドレセプターアゴニスト（例えば、ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）；血管形成インヒビター（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；免疫抑制剤（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；ツブリンアンタゴニスト（例えば、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）；スロンボキサンＡシンターゼインヒビター（例えば、ｔｒｉｆｌｕｓａｌ）；アンチオキシダント（例えば、ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ）；アルファアドレナレセプターアンタゴニスト（例えば、ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）；エストロゲンアンタゴニスト（例えば、ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，  ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；３−ベータハイドロキシステロイドデヒドロゲナーゼインヒビター（例えば、ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；シグナル伝達経路インヒビター（例えば、ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ）；メラトニンレセプターアゴニスト（例えば、ｒａｍｅｌｔｅｏｎ）；免疫ステュムラント（例えば、ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ，ｐｒｏｃａｉｎｅ）；ＨＩＶエントリーインヒビター（例えば、ｐｒｏｃａｉｎｅ）；ナトリウムチャンネルアンタゴニスト（例えば、ｐｒｏｃａｉｎｅ）；微細管インヒビター（例えば、ＣＰＨ  ８２）；グリシンＮＭＤＡアゴニスト（例えば、ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）；アデノシンＡ１レセプターアンタゴニスト（例えば、ＫＷ  ３９０２）；ＡＴＰアーゼステュムラント（例えば、ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）；ミトコドリア機能エンハンサー（例えば、ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ）；成長ホルモン放出因子アゴニスト（例えば、ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ）；ブチルコリンエスタラーゼインヒビター（例えば、ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ）；アルファアドレナリン作動性レセプターアンタゴニスト（例えば、ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ）；ＮＯシンターゼタイプＩＩインヒビター（例えば、ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ）；キレート化剤（例えば、ＰＢＴ  ２）；アミロイド原線維生成インヒビター（例えば、ＴＴＰ４８８，ＰＦ  ４４９４７００）；セレトニン４レセプターアゴニスト（例えば、ＰＲＸ  ０３１４０）；セレトニン６レセプターアンタゴニスト（例えば、ＳＢ  ７４２４５７）；ベンゾジアゼピンレセプターインバースアゴニスト（例えばｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ）；Ｃａチャンネルアンタゴニスト（例えば、ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ）；ニコチンレセプターアゴニスト（例えば、ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ）；またはＢＡＣＥインヒビター（例えば、ＣＴＳ  ２１１６６）等のメカニズムを有する化合物が挙げられる。【０１９２】
さらに具体的化合物としては例えば、ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，  ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ，  ｔａｃｒｉｎｅ，  ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ，  ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ，ｐｒａｍｉｒａｃｅｔａｍ，  ａｎｉｒａｃｅｔａｍ，  ｎｅｆｉｒａｃｅｔａｍ，  ＥＧｂ７６１，  ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，  ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ，  ｌｅｖａｃｅｃａｒｎｉｎｅ，ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，３−（２−シアノフェニル）−５−（２−ピリジル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン，ｔａｌａｍｐａｎｅｌ，  ｂｅｃａｍｐａｎｅｌ，  ｍｅｍａｎｔｉｎｅ，  ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ，  ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ，  ｔｒａｍｉｐｒｏｓａｔｅ，  ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ−Ｄ，  ｔａｌｔｉｒｅｌｉｎ，  ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ，  ｃｅｖｉｍｅｌｉｎｅ，  ｍｏｄａｆｉｎｉｌ，  ａｌｏｓｅｔｒｏｎ，  ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ，  ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ，  ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ，  ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ，  ｃｈｏｌｉｎｅ  ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ，  ＦＰＦ  １０７０  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４３６３７−０１−８），  ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ，  ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ，  ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ，  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，  ｔｒｉｆｌｕｓａｌ，  ｉｄｅｂｅｎｏｎｅ，  ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ，  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎｓ，  ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅ，  ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ，  ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ，  ｒａｍｅｌｔｅｏｎ，  ｉｍｍｕｎｅ  ｇｌｏｂｕｌｉｎ，  ｉｃｏｓａｐｅｎｔｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ，  ｐｒｏｃａｉｎｅ，  ＣＰＨ  ８２，  ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ，  ＫＷ  ３９０２  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６１９９−０２−５），  ｔｒｉａｃｅｔｙｌｕｒｉｄｉｎｅ，  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （ｅ．ｇ．，  ＭＩＧＥＮＩＸ，  Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，  Ｃａｎａｄａ），  ｔｅｓａｍｏｒｅｌｉｎ，  ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，  ｎｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅ，  ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ，  ＰＢＴ  ２，  ＴＴＰ４８８，  ＰＦ  ４４９４７００，  ＰＲＸ  ０３１４０，  ＳＢ  ７４２４５７，  ｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ，  ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ，  ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ，  ＣＴＳ  ２１１６６，  Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ，  ＮＰ  ０３１１１２，  （２Ｓ，  ３ａＳ，  ７ａＳ）−１｛［（Ｒ，Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−２−［（チアゾリジン−３−イル）カルボニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール，  ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ，  ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，  ｌｅｖｐｒｏｒｅｌｉｎ，  ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ，  ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔ  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５３−４３−０），  ｂｅｓｉｐｉｒｉｄｉｎｅ，  ｌｅｘｉｐａｆａｎｔ，  ｓｔａｃｏｆｙｌｌｉｎｅ，  ＳＧＳ  ７４２  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３６９０−７８−８），  Ｔ  ５８８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２９３５−０３−３），  ｎｅｒｉｓｐｉｒｉｄｉｎｅ，  ｄｅｘａｎａｂｉｎｏｌ，  ｓａｂｃｏｍｅｌｉｎｅ，  ＧＴＳ  ２１  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５６２２３−０５−１），  ＣＸ  ５１６  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５４２３５−８３−３），  ＡＢＴ  ０８９  （��ＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６１４１７−０３−４），  ａｎａｐｓｏｓ，  ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ，  ＳＩＢ  １５５３Ａ  （ｉ．ｅ．，  ４−［［２−（１−メチル−イル−２−ピリロリジニル）エチル］チア］フェノール），  ｌａｄｏｓｔｉｇｉｌ，  ｒａｄｅｑｕｉｎｉｌ，  ＧＰＩ  １４８５，  ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ，  ａｒｕｎｄｉｃ  ａｃｉｄ，  ＭＥＭ  １００３  （ｉ．ｅ．，  ３−イソプロピル  ５−（２−メトキシル）４−（２−クロロ−３−シアノフェニル）−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボキシラーゼ），  Ｖ  ３３８１  （ｉ．ｅ．，  ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−３−イルアミノ）アセトアミド塩酸塩），  ｆａｒａｍｐａｔｏｒ，  ｐａｌｉｒｏｄｅｎ，  ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ−ｐａｌａｄｉｎ，  ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ，  ＤＰ  ｂ９９  （ｉ．ｅ．，  ２，２’−（エチレンジオキシ）ビス（２，１−フェニレン）ビス［Ｎ−［２−［２−（オクチルオキシ）エトキシ］−２−オキソエチル］イミノ］ビス（酢酸）），  ｃａｐｓｅｒｏｄ，  ＤＵ  １２５５３０，  ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ，  ＡＬ  １０８  （ｉ．ｅ．，  Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ−Ｌ−ａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｙｌ−Ｌ−ｖａｌｙｌ−Ｌ−ｓｅｒｙｌ−Ｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−Ｌ−ｐｒｏｌｙｌ−Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ），  ＤＡＳ  ４３１，  ＤＥＢＩＯ  ９９０２，  ＤＡＲ  １００，  ｍｉｔｏｑｕｉｎｏｎｅ，  ＩＰＬ  ４５５９０３  （ｉ．ｅ．，  ５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン），  Ｅ２ＣＤＳ，  ＰＹＭ  ５００２８，  ＰＢＴ  ２，  ｌｅｃｏｚｏｔａｎ，  ＳＢ  ７４２４５７，  ＣＸ  ７１７，  ＡＶＥ  １６２５  （ｉ．ｅ．，  １−（ビス（４−クロロフェニル）メチル）−３−（（３，５−ジフルオロフェニル）（メチルスルフォニル）メチレン）アゼチジン），  ＬＹ  ４５０１３９  （ｉ．ｅ．，  Ｎ２−［２（ｓ）−ヒドロキシ−３−メチルブチリル］−Ｎ１−［３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−１（Ｓ）−イル］−Ｌ−アラニンアミド），  ＥＭ  １４２１  （ｉ．ｅ．，  ４，４’−［（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチルブタン−１，４−ジイル］ビス（１，２−ジメトキシベンゼン），  ＳＲＮ  ００１，  ＴＴＰ  ４８８，  ＰＲＸ  ０３１４０，  ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ，  ｇｌｙｃｉｎｅ−ｐｒｏｌｉｎｅ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ，  Ｃ１０５，  ＡＬ  ２０８，  ＭＥＭ  ３４５４，  ＡＣ  １２０２，  Ｌ  ８３０９８２，  ＬＹ  ４５１３９５  （ｉ．ｅ．，  （Ｒ）−Ｎ−［２−［４’−（メチルスルホンアミドメチル）ビフェニル−４−イル］プロピル］プロパン−２−スルフォンアミド），  ＭＫ  ０２４９，  ＬＹ  ２０６２４３０，  ｄｉｅｔｈｙｌｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ，  ｎｅｂｏｇｌａｍｉｎｅ，  Ｓ  １８９８６，  ＳＡ  ４５０３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６５３７７−４４−６），  ＧＲＩ  １，  Ｓ  １７０９２  （ｉ．ｅ．，  （２Ｓ，  ３ａＳ，  ７ａＳ）−１｛［（Ｒ，  Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］カルボニル｝−２−［（チアゾリジン−３−イル）カルボニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インド���ル），  ＳＬ  ２５１１８８，  ＥＵＫ  １８９，  Ｒ  １４５０，  ６，６−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オン，  ＣＥＲＥ  １１０，  ｄｅｘｅｆａｒｏｘａｎ，  ＣＡＤ  １０６，  ＨＦ  ０２２０，  ＨＦ  ０４２０，  ＥＨＴ  ０２０２，  ＶＰ  ０２５，  ＭＥＭ  １４１４，  ＢＧＣ  ２０１２５９  （ｉ．ｅ．，  Ｎ，  Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｃ  ａｃｉｄ，  ４−［１（Ｓ）−（メチルアミノ）−３−（４−ニトロフェノキシ）プロピル］フェニルエステル），  ＥＮ  １００，  ＡＢＴ  ８３４，  ＡＢＴ  ２３９  （ｉ．ｅ．，  ４−［２−［２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル］エチル］−ベンゾフラン−５−イル］ベンゾニトリル），  ＳＧＳ  ５１８，  Ｒ  １５００，  Ｃ  ９１３８，  ＳＳＲ  １８０７１１，  ａｌｆａｔｒａｄｉｏｌ，  Ｒ  １５７７，  Ｔ  ８１７ＭＡ  （ｉ．ｅ．，  １−［３−［２−（１−ベンゾチエン−５−イル）エトキシ］プロピル］アゼチジン−３−オールマレイン酸塩），  ＣＮＰ  １０６１  （ｉ．ｅ．，  ４−メチル−５−（２−ニトロオキシエチル）チアゾール），  ＫＴＸ  ０１０１  （ｉ．ｅ．，  ベータヒドロキシ酪酸ナトリウム），  ＧＳＫ  １８９２５４  （ｉ．ｅ．，  ６−［３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−７−イルオキシ］−Ｎ−メチルニコチンアミド），  ＡＺＤ  １０８０，  ＡＣＣ  ００１，  ＰＲＸ  ０７０３４，  ｍｉｄａｚｏｌａｍ，  Ｒ−ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ，  ＡＺＤ  １０３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ４８８−５９−５），  ＳＮ  ５２２，  ＮＧＸ  ２６７  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５０３４３１−８１−０），  Ｎ−ＰＥＰ−１２，  ＲＮ  １２１９，  ＦＧＬＬ，  ＡＶＥ  ８１１２，  ＥＶＴ  １０１，  ＮＰ  ０３１１１２，  ＭＫ  ０７５２，  ＭＫ  ０９５２，  ＬＸ  ６１７１，  ＰＡＺ  ４１７，  ＡＶ  ９６５，  ＰＦ  ３０８４０１４，  ＳＹＮ  １１４，  ＧＳＩ  ９５３，  ＳＡＭ  ３１５，  ＳＡＭ  ５３１，  Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ，  ｌｅｔｅｐｒｉｎｉｍ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ，  ＢＲ  １６Ａ  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９１７５−７７−９），  ＲＰＲ  １０７３９３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １９０８４１−５７−７），  ＮＸＤ  ２８５８，  ＲＥＮ  １６５４，  ＣＤＤ  ０１０２，  ＮＣ  １９００  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３２９２５−７４−７），  ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ，  ＮＣＸ  ２２１６  （ｉ．ｅ．，  （Ｅ）−４−（ニトロオキシ）ブチル  ３−［４−［２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロパノイルオキシ］−３−メトキシフェニル］アクリレート），  ＮＸＤ  ３１０９，  ＮＸＤ  １１９１，  ＺＳＥＴ    ８４５  （ｉ．ｅ．，  ３，３−ジフェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−（３Ｈ）−オン），  ＥＴ  ００２，  ＮＴ  １３，  ＲＯ  ６３８６９５  （ｉ．ｅ．，  ［１，６−（１，６−ジオキソヘキシル）］ジピロリジン−（２Ｒ）−カルボン酸），  ｂｉｓｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，  ＢＡ  １０１６，  ＸＤ  ４２４１，  ＥＵＫ  ２０７  （ｉ．ｅ．，  （ＳＰ−５−１３）−（ａｃｅｔａｔｏ−κＯ）［１３，１６，１９，２���−テトラオキサ−３，６−ジアザトリシクロ［２１．３．１８，１２］オクタコサ−１（２７），２，６，８，１０，１２（２８），２３，２５−オクタエン−２７，２８−ジオラト（２−）−κＮ３，  κＮ６，κＯ２７，κＯ２８］マグネシウム塩），  ＬＧ  ６１７  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，  ＺＳＥＴ  １４４６，  ＰＡＮ  ８１１，  Ｆ  １４４１３  （ｉ．ｅ．，  ２−［５−フルオロ−２（Ｓ）−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール），  ＦＰ  ７８３２  （ｉ．ｅ．，  Ｎ−［２−（５−メトキシ−１−ニトロソ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アセトアミド），  ＡＲＡ  ０１４４１８  （ｉ．ｅ．，  Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）ウレア），  ＡＺＤ  ３１０２，  ＫＰ  ５４４  （ｉ．ｅ．，  ２−アミノ−５−（４−クロロフェニルエチニル）−４−（４−トランス−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリミジン），  ＤＰ  １５５，  ５−クロロ−Ｎ−［３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］ナフタレン−２−スルフォンアミド，  ＴＡＫ  ０７０，  ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ，  Ｎ−［２−（３，５−ジメチルアダマント−１−イル）エチル］アセタミド塩酸塩，  ６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−エチル−２−メトキシフェニル］ピリジン−２−アミン，  ４，６−ジフェニル−３−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン，  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（ネオペンチルオキシ）モルホォリン−３−イル］プロパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩，  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−フェノキシピロリジン−２−イル］プロパン−２−イル］−３−［（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボニル］−５−メチルベン
ズアミド，  Ｒ  １５８９，  ｍｉｄａｆｏｔｅｌ，  ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ，  ｃｏｌｕｒａｃｅｔａｍ，  ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ，  ｃｉｐｒａｌｉｓａｎｔ，  ｎｉｔｒｏｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ，  ＰＰＩ  １０１９  （ｉ．ｅ．，  （３α，５β，７α，１２α）−ｔｒ
ｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌａｎ−２４−ｏｙｌ−Ｌ−ｌｅｕｃｙｌ−Ｌ−ｖａｌｙｌ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−Ｌ−ａｌａｎｉｎｅ），  ｄａｐｓｏｎｅ，  ＭＤＬ  １００４５３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２９９３８−３４−７），  ＮＳ  ３７７，  ｍｉｄａｘｉｆｙｌｌｉｎｅ，  ｐｒｏｐｏｆｏｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，  ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ，  ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ，  ｔｅｎｉｌｓｅｔａｍ，  ｓｕｆｏｘａｚｉｎｅ，  ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ，  ｅｂｉｒａｔｉｄｅ，  ｎｅｂｒａｃｅｔａｍ，  ｍｉｌａｃｅｍｉｄｅ，  ｉｏｄｏｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，  ＳＭ  １０８８８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２９２９７−２１−８），  Ｕ  ８０８１６  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３８５５４−１１−７），  ＹＭ  ９５４  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３２０４１−８５−１），  ＳＵＴ  ８７０１  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３５７７−７３−１），  ａｐｏｖｉｎｃａｍｉｎｅ，  ＦＲ  １２１１９６  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３９２０−６５−７），  ＬＹ  ２７４６１４  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６１０９−０４−１），  ＣＬ  ２７５８３８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１５９３１−６５−２），  ｉｇｍｅｓｉｎｅ，  Ｋ  ７２５９  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３６６７−８８−６），  ｖｉｎｃｏｎａｔｅ，  ｉｔａｓｅｔｒｏｎ，  ＣＬ  ２８７６６３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２５１０９−９８−０），  ＷＡＹ  １００２８９  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６０１３−６９−９），  ＳＲ  ４６５５９Ａ  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７７３３−３３−６），  ＧＹＫＩ  ４６９０３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２９９９−５９−５），  Ｌ  ６７０５４８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２１５６４−８９−４），  Ｙ  ２９７９４  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２９１８４−４８−１），  ＡＦ  １２５  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７６３１−８６−９），  ＫＦＭ  １９  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３０５８−７２−７），  ＳＴ  ７９６  （ｉ．ｅ．，  （Ｓ）−３−［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）アミノ］ヘキサハイロドアゼピン−２−オン），  ＲＵ  ３３９６５  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２２３２１−０５−５），  ＳＤＺ  ２１００８６  （ｉ．ｅ．，  （−）−１’，２（Ｓ）−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−４，４’−ピペリジン］），  Ｌ  ６８９６６０  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４４８６０−７９−７），  Ｌ  ６８９５６０  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３９０５１−７８−８），  ＳＴ  ６１８  （ｉ．ｅ．，  １−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−ｔｅテトラヒドロ−２−ナフチル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン），Ｕ  ７４５００Ａ  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１０１０１−６５−０），  ＧＥＡ  ８５７  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２０４９３−４２−７），  ＢＩＢＮ  ９９  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４５３０１−４８−０），  ＤＸ  ９３６６，  ＯＮＯ  １６０３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１４６６８−７６−７），  ＭＤＬ  １０２２３４  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７７６６−８１−５），  Ｐ  ９９３９  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７９７１−３７−４），  ＰＤ  １４０５３２  （ＣＡＳ  Ｎｕ���ｂｅｒ  １５７９７１−３９−６），  ａｚｅｔｉｒｅｌｉｎ，  ＭＲ  １６７２８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４７６１４−２１−９），  ｄａｂｅｌｏｔｉｎｅ，  ＭＤＬ  １０２５０３  （ｉ．ｅ．，  ８−［１（Ｒ）−メチル−２−フェニルエチル］−１，３−ジプロピル−７Ｈ−キサンチン），  ＰＤ  １４１６０６  （ｉ．ｅ．，  （±）−（Ｚ）−３−（３−フェニル−２−プロピニルオキシイミノ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン），  ＳＮＫ  ８８２  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２２２１−１２−０），  Ｌ  ６９６９８６  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４１５５３−４５−９），  ｔａｚｏｍｅｌｉｎｅ，  ＬＹ  ２３５９５９  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７４３３−０６−８），  ２−（２−チオキソピロリジン−１−イル）アセトアミド，  ＡＫ  ３０  ＮＧＦ，  ＡＢＴ  ４１８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４７４０２−５３−７），  ｉｔａｍｅｌｉｎｅ，  ＨＵＰ  １３，  ｓｉｂｏｐｉｒｄｉｎｅ，  ＫＳＴ  ５４５２  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７９９８−８８−４），  ＴＪ  ５４，  Ｕ  ９２７９８  （ｉ．ｅ．，  ７−［４−［Ｂｉｓ（４−フルオロフェニル）メチル］パーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イルメチル］−４−イソプロピル−２−メトキシ−２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−オン），  Ｕ  ９２０３２  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２２２３−９２−５），  ３−（スルファモイルオキシ）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン，  Ｐ  １１０１２  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６４７２３−３６−８），  Ａ  ８２６９５  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４７３８８−８６−１），  ＦＲ  ７６６５９  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１６９０４−２５−７），  ａｐａｘｉｆｙｌｌｉｎｅ，  ＣＸ  ４１７，  ７  ＭＥＯＴＡ  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５７７８−８０−３），  ＢＵ  ４５１４Ｎ  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５１０１３−３９−７），  ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ，  ｍｅｘｉｄｏｌ，  ＳＴ  ８５７  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５４７５５−６３−２），  ＲＵ  ４９０４１  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３８２８−８０−８），  ＲＵ  ３５９２９  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１１７１１−４７−８），  Ｐ  ８７８１８４，  Ｐ  １２８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７７１６−５２−４），  ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ａ，  ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ｂ，  ＬＫ  １２，  ＮＢＩ  １０８，  ＮＢＩ  １０７，  ＮＢＩ  １１７，  Ｌ  ７０５１０６，  ｂａｃｏｓｉｄｅ  Ａ  ＋  Ｂ，  ｃｌａｕｓｅｎａｍｉｄｅ，  ＳＭ  ２１  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５５１５６−２２−２），  ａｌａｐｔｉｄｅ，  ＲＳ  １７０１７  （ｉ．ｅ．，  １−（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−５−（１−ピペリジニル）−１−ペンタノン塩酸塩），  ＡＦ  １５０（Ｓ）  （ｉ．ｅ．，  （Ｓ）−［１−メチル−ピペリジン−４−スピロ−（２’−メチルチアゾリン）］），  ＲＯ  １５３５０５  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７８７７１−１３−８），  ＰＶ  １１３  （ｉ．ｅ．，  １，２，３，４−テトラヒドロピロール−［１，２−ａ］−ピラジン），  ａｒｉｓｕｇａｃｉｎ，  Ａ  ９８２８４  （ｉ．ｅ．，  ２（Ｒ）−（３−メチルキサゾール−５−イル）キ���クリジン），  ＡＰ  ５  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６９４１−８５−０），  ＢＤ  １０５４，  ＳＤＺ  ＮＤＤ  ０９４  （ｉ．ｅ．，ビス−（２−（２−メチルイミダゾール−１−イル］メチル）−ピリジン−トリス（ハイドロゲン−フマレート），  ＡＺ  ３６０４１  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７３３２４−７６−０），  ｑｕｉｌｏｓｔｉｇｍｉｎｅ，  Ａ  ８４５４３  （ｉ．ｅ．，  ３−［１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イルメトキシ］ピリジンフマレート），  ＢＴＧ  ４２４７  （ｉ．ｅ．，（２−［２−クロロエトキシ［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスホォリル］−アセトヒドラジン），  ＣＧＰ  ５００６８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５８６４７−４９−５），  ｃｅｒｅｂｒｏｃｒａｓｔ，  ｄｅｓｆｅｒｒｉ−ｎｏｒｄａｎｏｘａｍｉｎｅ，  ｉｓｏｌｉｃｈｅｎａｎ，  ＭＨＰ  １３３  （ｉ．ｅ．，  ３−（Ｎ，Ｎ−ジメトキシカルバモイルオキシ）−１−メチル−２−（４−フェニル−セミカルバゾメチル）ピリジウムクロライド），  ＦＲ  １５２５５８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５１０９８−０８−７），  ＧＶＳ  １１１  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５７１１５−８５−０），  Ｐ  １１１４９  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６４７２４−７９−２），  ＰＤＣ  ００８００４，  ＫＳＴ  ２８１８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５８６２３−２６−８），  ＫＳＴ  ５４１０  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５８６２３−２７−９），  ＲＵ  ５２５８３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３８２９−３３−４），  ＰＤ  １５１８３２  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９９２９−３９−５），  ＵＣＬ  １１９９  （ｉ．ｅ．，  ４−［２−［（５−ニトロピリジン−２−イルスルファニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール），  ｉｓｏｖａｎｉｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ，  ＳＩＢ  １７６５Ｆ  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７９１２０−５２−６），  ＪＷＳ  ＵＳＣ  ７５１Ｘ  （ｉ．ｅ．，３−［［［２−［［（５−ジメチルアミノエチル）−２−フラニル］メチル］チオ］エチル］アミノ］−４−ニトロピリダジン），  ＧＲ  １７５７３７  （ｉ．ｅ．，  ３−（４−クロロベンジル）−５−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール），  ＫＳ  ５０５Ａ  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３１７７４−５３−３），  ＺＴＴＡ  １  （ｉ．ｅ．，  Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−チオプロピル−チオプロピナール−ジメチルアセタール），  ＡＧＮ  １９０８３７  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３６５２７−４０−７），  Ｐ  １０３５８  （１８８２４０−５９−７），  ＷＡＹ  １３１２５６  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７４００１−７１−９），  ＤＢＯ  ８３  （ｉ．ｅ．，  ３−（６−クロロピラジン−３−イル）−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン  ニ塩酸塩一水和物），  ＦＵＢ  １８１  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２０２９−８０−６），  ＲＪＲ  ２５５７，  ＷＳＵ  ２０８８，  ＬＶＶ−ｈａｅｍｏｒｐｈｉｎ−７，  Ｍ  ４０  （ｉ．ｅ．，  ｇａｌａｎｉｎ［１−１２］−Ｐｒｏ３−（Ａｌａ−Ｌｅｕ）２−Ａｌａ−ＮＨ２），  ＳＩＢ  １７５７，  ＳＫＦ  ７４６５２  （ｉ．ｅ．，  ［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−３−ベンゾフラニル��［４−［３−（ジメチルアミノ）−プロポキシ］フェニル］メタンノン），  ＣＧＰ  ７１９８２，  ＳＣＨ  ５７７９０  （ｉ．ｅ．，  ４−シクロヘキシル−アルファ−［４−［［４−メトキシフェニル］スルフィニル］フェニル］−１−ピペラジンアセトニトリル），  Ｐｕｔｒｅｓｃｉｎｅ−Ｄ−ＹｉＡｂｅｔａ１１，  ＤＵ  １４  （ｉ．ｅ．，  ｐ−Ｏ−（スルファモイル）−Ｎ−テトラデカノイルチラミン），  ＣＬＺ  ４，  ＳＬ  ３４００２６，  ＰＰＲＴ  ４２４，  ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ，  ＵＲ  １８２７  （ｉ．ｅ．，  ２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−［４−（５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−１−エタノン），  ｃａｐｒｏｃｔａｍｉｎｅ，  ＴＧＳ  ２０  （ｉ．ｅ．，  Ｌ−ｐｙｒｏｇｌｕｔａｍｉｌ−Ｄ−ａｌａｎｉｎｅ  ａｍｉｄｅ），  ＰＧ  ９  （ｉ．ｅ．，アルファ−トロパニル  ２−［（４−ブロモ）フェニル］プロピオネート），  ＴＥＩ  ３３５６  （ｉ．ｅ．，  （１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−メチル−９−（Ｏ）−メタノ−ＤＥＬＴＡ６（９アルファ）−プロスタグランジンＩ１），  ＬＹ  ３９２０９８  （ｉ．ｅ．，  Ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ，  ３−［（２−メチルエチル−２）スルホニルアミノプロピル−２］フェニル−４−イル−），  ＰＧ  １０００，  ＤＭ  ２３２，  ＮＥＰＰ  １１  （ｉ．ｅ．，  １２−イソ−１５−デオキシ−１８−（４−メチル）フェニル−１３，１４−ジヒドロ−デルタ７−プロスタグランジンＡ１メチルエステル），  ＶＡ  １００  （ｉ．ｅ．，  （２，３−ジヒドロ−２−［［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］エチル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン），  ＶＡ  １０１  （ｉ．ｅ．，  （２，  ３−ジヒドロ−２−［［（２−チエニルカルボニル）アミノ］エチル］−１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン），  ＮＣ  １１１５８５  （ｉ．ｅ．，  （３Ｓ）−１，  ３−
Ｂｉｓ−［３−［（３−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１，  ２，  ５−チアジアゾール−４−イルオキシ］−１−プロピン−１−イル］ベンゼン，  ２Ｌ−（＋）−ｔａｒｔａｔｅ），  ＩＮ  ２０１，  ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ，  ｋａｎｏｋｏｄｉｏｌ，  ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ  Ｉ，  ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ  ＩＩ，  ＤＭ  ２３５  （ｉ．ｅ．，  １−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン），  モノクローナル抗体  １０Ｄ５，  ＪＬＫ２，  ＪＬＫ  ６，  ＪＬＫ  ７，  ＤＡＰＴ  （ｉ．ｅ．，  Ｎ−［Ｎ−（３，５−ジフルオロフェンアセチル）−Ｌ−アラニル］−Ｓ−フェニルグリシン  ｔ−ブチルエステル），  ｈｕｐｅｒｉｎｅ  Ｘ，  ＳＧＳ  １１１  （ｉ．ｅ．，  （Ｓ）−エチル  ２−［１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド］アセテート），  ＮＰ  ７５５７，  Ｃ  ９１３６，  Ｃ  ７６１７，  Ｒ  １４８５，  ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ，  ｖｅｌｎａｃｒｉｎｅ，  ｍｏｎｔｉｒｅｌｉｎ，  ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ，  ＯＲＧ  ２７６６  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５０９１３−８２−１），  ｓａｂｅｌｕｚｏｌｅ，  ａｄａｆｅｎｏｘａｔｅ，  ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９０６１−６１−４，  ｉｐｉｄａｃｒｉｎｅ，  ｂｅｍｅｓｅｔｒｏｎ，  ｉｄａｚｏｘａｎ，  ｌｉｎｏｐｉｒｄｉｎｅ，  ｓｅｌｆｏｔｅｌ，  ｓｕｒｉｔｏｚｏｌｅ，  ｍｉｌａｍｅｌｉｎｅ，  ｘａｎｏｍｅｌｉｎｅ，  ＴＪ  ９６０，  ｆａｓｏｒａｃｅｔａｍ，  ｅｐｔａｓｔｉｇｍｉｎｅ，  ｅｎｓａｃｕｌｉｎ，  ｚａｎａｐｅｚｉｌ，  ｐｏｓａｔｉｒｅｌｉｎ，  ｚａｃｏｐｒｉｄｅ，  ＲＳ  ８６  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３５７６−７３−６），  ＯＲＧ  ５６６７  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３７５５２−３３−３），  ＲＸ  ７７３６８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７６８２０−４０−１），  ＢＭＳ  １８１１６８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３２５９−９１−６），  ＢＹ  １９４９  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９０１５８−５９−１），  ＡＷＤ  ５２３９  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０９００２−９３−９），  ＹＭ  ７９６  （１７１２５２−７９−２），  ａｌｏｒａｃｅｔａｍ，  ＣＩ  ９３３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９１８２９−９５−７），  ＳＴ  ７９３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９９３０６−３７−３），  ｃｅｂａｒａｃｅｔａｍ，  ｚｉｆｒｏｓｉｌｏｎｅ，  ｔａｌｓａｃｌｉｄｉｎｅ，  ａｌｖａｍｅｌｉｎｅ，  ＪＴＰ  ２９４２  （１４８１５２−７７−６），  ＯＰＣ  １４１１７  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０３２３３−６５−４），  ｅｌｚｉｖｅｒｉｎｅ，  ＡＰ  ５２１  （ｉ．ｅ．，  Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−３（Ｒ）−カルボキサミド塩酸塩），  Ｓ  ８５１０  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５１４６６−２３−８），  ＪＴＰ  ４８１９  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６２２０３−６５−８），  ｉｃｏｐｅｚｉｌ，  ＳＣ  １１０，  ＦＫ  ９６０  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３３９２０−７０−４），  ＤＭＰ  ５４３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６０５８８−４５−４），  ｇａｎｓｔｉｇｍｉｎｅ，  ＣＩ  １０１７  （ｉ．ｅ．，  （Ｒ）−（−）���（Ｚ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−オン，  Ｏ−（３−（３’−メトキシフェニル）−２−プロピオニル）−オキシムマレイン酸），  Ｔ  ８２  （ｉ．ｅ．，  ２−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−９−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］キノリン−１−オン  １/２フマル酸塩），  ＮＧＤ  ９７１，  ｖａｃｃｉｎｅ  ｏｆ  Ａｓｐａｒｔｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ａｒｇｉｎｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ−ｓｅｒｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｔｙｒｏｓｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ｈｉｓｔｉｄｙｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｙｌ−ｌｙｓｙｌ−ｌｅｕｃｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｇｌｕｔａｍｙｌ−ａｓｐａｒｔｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｓｅｒｙｌ−ａｓｐａｒａｇｉｎｙｌ−ｌｙｓｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ａｌａｎｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｌｅｕｃｙｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｇｌｙｃｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｖａｌｙｌ−ｉｓｏｌｅｕｃｙｌ−ａｌａｎｉｎｅ，  ＰＢＴ  １  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３０−２６−７），  ＴＣＨ  ３４６，  ＦＫ  ９６２  （ｉ．ｅ．，  Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド），  ｖｏｘｅｒｇｏｌｉｄｅ，  ＫＷ  ６０５５  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６３２３３−４６−５），  ｔｈｉｏｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ，  ＺＫ  ９３４２６  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ８９５９２−４５−０），  ＳＤＺ  ＮＶＩ  ０８５  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０４１９５−１７−７），  ＣＩ  １００２  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９０２８−２８−
４），  Ｚ  ３２１  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３０８４９−５８−０），  ｍｉｒｉｓｅｔｒｏｎ，  ＣＨＦ  ２０６０  （ｉ．ｅ．，Ｎ−ヘプチルカルバミン酸  ２，４ａ，９−トリメチル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１，２−オキサジノ［６，５−ｂ］インドール−６−イル  エステル−Ｌ−酒石酸塩），  ｇｅｄｏｃａｒｎｉｌ，  ｔｅｒｂｅｑｕｉｎｉｌ，  ＨＯＥ  ０６５  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３０６０−４４−６），  ＳＬ  ６５０１０２，  ＧＲ  ２５３０３５，  ＡＬＥ  ２６０１５，  ＳＢ  ２７１０４６  （ｉ．ｅ．，  ５−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３−メチル−２−ベンゾチオフェンスルホンアミド），  ｉＡｂｅｔａ５，  ＳＣＨ  ２１１８０３  （ｉ．ｅ．，  Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ，  １−［１−（３−メチル−２−アミノフェニル）カルボニルピペリジン−４−イル］−４−［（３−クロロフェニル）スルホニルフェニル−４］メチル−），  ＥＶＴ  ３０１，  ａｌｐｈａ−Ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ  ａｃｉｄ／ｌｉｎｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ，  Ｋａｍｉｋｉｈｉ−Ｔｏ，  ｓｉａｇｏｓｉｄｅ，  ＦＧ  ７１４２  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ７８５３８−７４−６），  ＲＵ  ４７０６７  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１１７１１−９２−３），  ＲＵ  ３５９６３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３９８８６−０３−６），  ＦＧ  ７０８０  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １００３３２−１８−１），  Ｅ  ２０３０  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４２００７−７０−３），  トランフフォーミング成長因子ベータ−１，  Ａ  ７２０５５  （ｉ．ｅ．，  ２’，１−ジメチルスピロ［ピペリジン−４，５’−オキサゾリジン］−３’−カルボキシアルデヒド），  ＮＳ  ６２６，  ｄｉｍｉｒａｃｅｔａｍ，  ＧＴ  ３００１，  ＧＴ  ２５０１，  ＧＴ  ２３４２，  ＧＴ  ２０１６  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２２４１−２４−２），  ＯＲＧ  ２００９１  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４１５４５−５０−８），  ＢＣＥ  ００１  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ９５６７８−８１−２），  ＣＧＰ  ３５３４８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３６９０−７９−９），  ＷＡＹ  １００６３５  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４６７１４−９７−８），  Ｅ  ４８０４  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６２５５９−３４−４），  ＬＩＧＡ  ２０  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２６５８６−８５−４），  ＮＧ  １２１  （ｉ．ｅ．，  ２−［４，８−ジメチル−３（Ｅ），７（Ｅ）−モノアジエニル］−３，５−ジヒドロキシ−２−メチル−３，４，７，９−テトラヒドロ−２Ｈ−フルオロ［３，４−ｈ］−１−ベンゾピラン−７−オン），  ＭＦ  ２４７  （ｉ．ｅ．，  Ｎ−［１０−（ジメチルミノ）デシル］カルバミン酸  （３ａＳ，  ８ａＲ）−１，３ａ，８−トリメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［２，３−ｂ］インドール−５−イル  エステル），  ＪＴＰ  ３３９９  （ｉ．ｅ．，  Ｎ−ベンジル−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−（フェノキシアセチル）ピロリジン−１−イルカルボニル］ピロリジン−１−カルボキサミド），  ＫＦ  １７３２９，  ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，  Ｆ  ３７９６  （ｉ．ｅ．，  １−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］��３−［３，４−（メチレン−ジオキシ）ベンゾイル］チオウレア），  ＧＴ  ４００１，  ＧＴ  ４００２，  ＦＰＬ  １４９９５  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２３３１９−０３−９），  ＲＵ  ３４３３２  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３７１５７−５８−５），  ＳＲ  ９６７７７Ａ  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１５７６７−９４−７），  ＳＩＢ  Ｔ１９８０，  ＮＳ  ６４９  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４６８２８−０２−６），  ＰＤ  １４２５０５  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １４９９２９−０８−８），  ＧＹＫＩ  ５２４６６  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １０２７７１−２６−６），  ＲＯ  ２４６１７３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５９７２３−５７−６），  ＳＣＨ  ５０９１１  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６０４１５−０７−６），  Ｚ  ４１０５  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １１９７３７−５２−９），  ＲＳ  ６７３３３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６８９８６−６０−５），  ＮＳ  １５４６，  ＺＭ  ２４１３８５  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３９１８０−３０−６），  ＲＯ  ２４９９７５  （ｉ．ｅ．，  ［１Ｓ，３Ｓ（２’Ｓ），５Ｒ］−３−（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イルメチル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）シクロヘキサン−１−アセタミド），  ＡＦ  １８５  （ｉ．ｅ．，  ８−メチル−３−（２−プロピニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン），  ＣＥＰ  ４２７，  ＣＸ  ４２３，  ＣＸ  ４３８，  ＣＸ  ４８０，  ＣＤＰ−ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ，  ＧＴ  ４００３，  ＧＴ  ４０１１，  ＧＴ  ５０１１，  ＭＳ  ４３０  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２２１１３−４４−４），  ＭＢＦ  ３７９  （ｉ．ｅ．，  ［３，３−ビス（ヒドロキシメチル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−５−イル］［３’，５’−ジヒドロキシ−４’−（２−イキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］メタノン），  ＮＧＤ  １８７  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １６３５６５−４８−８），  ＤＵＰ  ８５６，  ＭＲ  ３０６６，  ＭＦ  ８６１５  （ｉ．ｅ．，  ５−アミノ−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−チオピラノ−［３，４−ｂ］キノリノン），  ｈｉｍｂａｃｉｎｅ，  ＡＢＳ  ３００，  ＲＪＲ  ２４０３  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５３８−７９−４），  ＭＦ  ２６８  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １７４７２１−００−７），  ＲＯ  ４６５９３４  （ｉ．ｅ．，  Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸  ３−（２−シクロヘキシル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−イル  エステル），  ＮＳ  ３９３，  ＲＧＨ  ２７１６  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３４０６９−６８−４），  ＷＩＮ  ６７８７０２  （１２，１２−ビス（３−フリル）−６，１１−ジヒドロ−６，１１−エタノベンゾ［ｂ］キノリジニウムクロライド），  ＲＳ  ６６２５２  （ｉ．ｅ．，  １−ブチル−２−［（２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸），  ＡＩＴ  ０３４  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３８１１７−４８−３），  ＮＧ  ０１２  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １３１７７４−５３−３），  ＰＤ  １４��０１２  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ５７７８−８４−７），  ＧＴ  ４０５４，  ＧＴ  ４０７７，  ＧＴ  ４０３５，  Ｐ  ２６  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５２１９１−７４−７），  ＲＧＨ  ５２７９  （ｉ．ｅ．，  （−）−（１３ａＲ，１３ｂＳ）−１３ａ−エチル−２，３，５，６，１３ａ，１３ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドロ［３，２，１−デ］ピリド［３，２，１−ｉｊ］［１，５］ナフチリジン−１２−カルボン酸  ２−アセトキシエチル  エステル），  ＡＩＴ  ０８３，  ＣｅＮｅＳ，  エストラジオール  （ｉ．ｅ．，  １，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７ベータ−ジオール），  ＷＡＹ  １３２９８３  （（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−ヘキサスルファニルピラジン−２−イルオキシ）−１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン  塩酸塩），  ＡＢＳ  ２０５，  ＡＢＳ  ４０１，  ＳＸ  ３５０７  （ｉ．ｅ．，  ３−（３−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン），  ＡＲＲ  １７７７９  （ｉ．ｅ．，  （−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタエン−３，５−オキサゾリジン］−２−オン），  ＸＥ  ９９１  （ｉ．ｅ．，  １０，１０−ビス（４−ピリジルメチル）アンスラセン−１０（９Ｈ）−オン），  ｐｈｅｎｅｔｈｙｌｎｏｒｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，  ＲＯ  ６５７１９９，  ＲＪＲ  １７８１  （ｉ．ｅ．，  Ｒ（＋）−２−（３−ピリジル）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン），  ＲＪＲ  １７８２  （ｉ．ｅ．，  Ｓ（−）−２−（３−ピリジル）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン），  ｇｉｌａｔｉｄｅ，  ｔｏｌｓｅｒｉｎｅ，  ＴＣ  ２５５９  （ｉ．ｅ．，  （Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−エトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン），  ＥＲ  １２７５２８  （ｉ．ｅ．，  １−（３−フルオロベンジル）−４−［（２−フロロ−５，６−ジメトキシ−１−インダノン−２−イル）メチル］ピペリジン  塩酸塩），  ｔｈｉａｔｏｌｓｅｒｉｎｅ，  ｔａｒｇａｃｅｐｔ，  ａｘｏｎｙｘ，  ｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，  ｔｈｉａｃｙｍｓｅｒｉｎｅ，  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ２６６，  Ａｐａｎ−ＣＨ，  ＤＰ  １０３，  ＳＰＩ  ３３９  （ｉ．ｅ．，  ４−［３−（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインドール−１−イル）プロピオニルアミノ］安息香酸  エチル  エステル），  Ｓ  ３７２４５  （ｉ．ｅ．，  ４−（１，４−ベンゾジオキサン−５−イル）−１−［３（Ｓ）−ヒドロキシ−５−ニトロ−インダン−２−イル］−ピペラジン），  ＬＬＧ  ８８，  ＡＺＤ  ２８５８，  ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ，  ＡＮ  ２４０，  ＮＧ  ００２  （ｉ．ｅ．，  ５−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−４−メトキシフラン−２（５Ｈ）−オン），  ＵＣＢ  ２９４２７  （ｉ．ｅ．，  ２−シクロプロピル−４−（シクロプロピルアミノ）−６−（モルホリノ）−１，３，５−トリアジン），  ＴＲＨ−ＳＲ，  ＲＯ  ４０１６４１  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １２２１９９−０２−４），  ＭＰＶ  １７４３ＡＩＩＩ  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  １５０５８６−６４−４），  ＩＤＲＡ  ２１  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ２２５０３−７２−６），  ＣＥＰ  ４３１，  ＡＣＰＤ  （ＣＡＳ  Ｎｕｍｂｅｒ  ６７６８４−６４−４），  ＣＴ  ３５７７  （ｉ．ｅ．，  ３，７−ジメチル−１−［１１−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）−１１−オキソウンデシル］キサンチン），  ＣＴ  ２５８３，  ＮＸＤ  ９０６２，  Ｄｅｓｆｅｒｒｉ−ｎｏｒｄａｎｏｘａｍｉｎｅ，  ＤＰ  ｂ９９，  ＰＢＴ  １，  Ｔ  ８１７ＭＡ，    Ａｌｆａｔｒａｄｉｏｌ  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  ５７−９１−０），  ＡＬ  １０８，  ＳＬ  ６５０１０２，  ＲＳ  ６７３３３  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６８９８６−６０−５），  ＲＳ  １７０１７，  ＳＧＳ  ５１８，  ＳＹＮ  １１４，  ＳＢ  ２７１０４６，  ＲＯ  ６５７１９９，  ＰＲＸ  ０７０３４，  Ｓｕｒｉｔｏｚｏｌｅ  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  １１０６２３−３３−１９），  Ｔｅｒｂｅｑｕｉｎｉｌ  （ＣＡＳ  Ｎｏ．１１３０７９−８２−６），  ＦＧ  ７１４２    （ＣＡＳ  Ｎｏ．  ７８５３８−７４−６）．  ＲＵ  ３４３３２  （ＣＡＳ  Ｎｏ．１３７１５７−５８−５），  ＳＸ  ３５０７，  ＲＯ  １５３５０５  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  ７８７７１−１３−８），  ＲＵ  ３３９６５  （ＣＡＳ  Ｎｏ．１２２３２１−０５−５），  Ｓ  ８５１０  （ＣＡＳ  Ｎｏ．１５１４６６−２３−８），  Ｓａｂｅｌｕｚｏｌｅ  （ＣＡＳ  Ｎｏ．１０４３８３−１７−７），  Ｃｅｒｅｂｒｏｃｒａｓｔ  （ＣＡＳ  Ｎｏ．１１８７９０−７１−９），  ＮＳ  ６２６，  ＮＳ  ６４９  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４６８２８−０２−６），  Ｕ  ９２０３２  （ＣＡＳ  Ｎｏ．１４２２２３−９２−５），  ＭＥＭ  １００３，  Ｕ  ９２７９８，  ＲＧＨ  ２７１６  （ＣＡＳ  Ｎｏ．１３４０６９−６８−４），  Ｓａｆｉｎａｍｉｄｅ  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３３８６５−８９−１），  ＡＺＤ  ０３２８，  ＭＥＭ  ６３９０８，  ＡＢＴ  ４１８  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  １４７４０２−５３−７），  ＡＲＲ  １７７７９，  ＲＪＲ  ２４０３  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  ５３８−７９−４），  ＴＣ  ２５５９，  Ａ  ８２６９５  （ＣＡＳ  Ｎｏ．１
４７３８８−８６−１），  Ａ  ８４５４３，  Ａ  ９８２８４，  ＤＢＯ  ８３，  ＲＪＲ  ２５５７，  ＳＩＢ  １７６５Ｆ  （ＣＡＳ  Ｎｏ．１７９１２０−５２−６），  ＧＴＳ  ２１  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５６２２３−０５−１），  ＭＥＭ  ３４５４，  ＳＩＢ  １５５３Ａ，  ＥＶＰ  ６１２４，  ＳＳＲ  １８０７１１，  ＡＢＴ  ０８９  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６１４１７−０３−４），  ＡＢＴ  １０７，  ＡＢＴ  ５６０，  ＴＣ  ５６１９，  ＴＡＫ  ０７０，  Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−［（５Ｓ，６Ｒ）−５−メチル−６−（ネオペンチルオキシ）モルホリン−３−イル］プロパン−２−イル］アセトアミド  塩酸塩，  ６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピリジン，  ２−アミノ−６−［２−（３’−メトキシビフェニル−３−イル）エチル］−３，６−ジメチル−５，６−ヒドロキシピリミジン−４（３Ｈ）−オン，    ＡＺＤ  １０８０，  ＡＲＡ  ０１４４１８，  ＸＤ  ４２４１，  Ｚ  ３２１  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３０８４９−５８−０），  ＯＮＯ  １６０３  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  １１４６６８−７６−７），  ＪＴＰ  ３３９９，  Ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ａ  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３７５６３−６３−４），  Ｅｕｒｙｓｔａｔｉｎ  Ｂ  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  １３７５６３−６４−５），  Ｐ  １２８  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  １５７７１６−５２−４），  Ｙ  ２９７９４（ＣＡＳ  Ｎｏ．  １２９１８４−４８−１），  ＺＴＴＡ  １，  ＪＴＰ  ４８１９  （ＣＡＳ  Ｎｏ．  １６２２０３−６５−８），  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ２６６，  ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，  ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ  ｏｘａｌａｔｅ，  ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ，  ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ，  ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ，  ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ，  ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ，  ｄｅｓｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ，  ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ，  ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ，  ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ，  ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ，  ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ，  またはｂｉｃｉｆａｄｉｎｅ等が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１９３】
以下に、実施例をあげて、本発明をより詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明にかかるＡβに起因する疾患の予防剤または治療剤は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の参考例および実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれるものである。
実施例化合物が立体異性体を有するとき、絶対配置が決定されていない場合、下記実施例において旋光性が付された化合物名と構造式とが順番どおりに必ずしも対応しない場合がある。【０１９４】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＩＰＡ：２−プロパノール
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ｔ：ターシャリー
ＢＯＰＣｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロリド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノスルファー  トリフルオリド
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
クロマトグラフィーに関して、特に記載のない場合は、担体として冨士シリシア製ＢＷ−３００を用いた。
ＬＣ−ＭＳ：マススペクトルを用いて目的化合物を分取する高圧液体クロマトグラフィー。溶出溶媒として、０．１％トリフルオロ酢酸含有水と０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリルの１０％から９９％のリニアグラジエントシステムを用いた。【０１９５】
参考例１および参考例２
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化４９】
2009028588.tif 000051
５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  Ｎ’−｛（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリロイル｝ヒドラジドの合成
５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸ヒドラジド  塩酸塩（８３ｍｇ）と（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸（ＣＡＳＮｏ．８７０８３７−７７−７、６８ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ）とＢＯＰＣｌ（１００ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物１１２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５２２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１９６】
５−｛（Ｅ）−２−｛５−［４−クロロ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝ビニル｝−３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  Ｎ’−｛（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリロイル｝ヒドラジド（１１２ｍｇ）のオキシ塩化リン（２ｍＬ）溶液を１２０℃で３時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮することにより、表題化合物１０８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５０４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０１９７】
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
５−｛（Ｅ）−２−｛５−［４−クロロ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝ビニル｝−３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（１０８ｍｇ）と酢酸アンモニウム（４９５ｍｇ）の酢酸（２ｍＬ）溶液を１５０℃で２５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間２０分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間２５分の（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１２ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１９８】
参考例３および参考例４
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
【化５０】
2009028588.tif 000052
参考例１および参考例２の方法により合成した２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２１ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、４ｍｇ）を加え、その反応液を酸素ガスをバブリングしながら室温で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた表題化合物のラセミ体粗生成物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール１：１）にて分取し、保持時間７分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（３．７ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間１０分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（３．２ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３６（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１９９】
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３６（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２００】
実施例１および実施例２
（＋）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化５１】
2009028588.tif 000053
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリロニトリルの合成
水冷下、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（ＣＡＳＮｏ．８７０８３７−１８−６、１０ｇ）とシアノメチルホスホン酸  ジエチルエステル（８．２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）懸濁液へ、水酸化リチウム・一水和物粉末（２．２３ｇ）を加え、その反応液を同温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ）で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンから結晶化させ、結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し、表題化合物７．４９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２０１】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル  二塩酸塩の合成
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリロニトリル（７．４５ｇ）のエタノール（７５ｍＬ）懸濁液に、塩化水素ガスを氷冷下１０分間バブリングし、さらに室温下１５分間バブリングした後、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣にエタノールとジエチルエーテルを加え、析出した粉末を濾取した。得られた粉末をエタノールとジエチルエーテルで結晶化し、表題化合物９．２２ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋＋Ｈ−２ＨＣｌ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７７（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）．【０２０２】
５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ペンタン酸の合成
３−フルオロフェニル酢酸（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃で５分間撹拌し、ノルマルブチルリチウムの２．６６Ｍへキサン溶液（２．４４ｍＬ）を加え、その反応液を−７８℃で３時間攪拌した。その後、反応温度を０℃にして１時間撹拌し、１−ブロモ−３−クロロプロパンを加えて、室温下１７時間撹拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルと１規定塩酸水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を７３４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．６１（ｍ，３Ｈ），６．９３−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３７（ｍ，１Ｈ）．【０２０３】
Ｎ’−［５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ペンタン酸（７３４ｍｇ）とターシャリーブチルカルバゼート（５０４ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（１．９ｍＬ）、ＨＯＢｔ（８５９ｍｇ）およびＥＤＣ（１．２２ｇ）を加え、その反応液を室温で７時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を７１１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５６−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５８（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２０４】
（＋）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Ｎ’−［５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステル（７１１ｍｇ）に４規定塩酸の酢酸エチル溶液（１２．１ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することで、５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ペンタン酸ヒドラジド  塩酸塩の組成生物を得た。得られた５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ペンタン酸ヒドラジド  塩酸塩の組成生物とトリエチルアミン（１ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル  二塩酸塩（５７６ｍｇ）とトリエチルアミン（１．２４ｍＬ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）を加え、この反応液を窒素雰囲気下８０℃で２３時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル  １：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ９：１）で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ９：１）で精製し、表題化合物のラセミ体３０６ｍｇを得た。得られたラセミ体（１５２ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  １：１）にて分取し、保持時間１４分の表題光学活性化合物（＋）体（６０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１５．５分の表題光学活性化合物（−）体（６１ｍｇ；９２％ｅｅ）を得た。
（＋）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．４６（ｍ，７Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３８（ｍ，３Ｈ），６．８１−７．０２（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２０５】
（−）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．４６（ｍ，７Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３８（ｍ，３Ｈ），６．８１−７．０２（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２０６】
実施例３および実施例４
（−）−１−｛４−｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル｝ペンタン−１−オンおよび（＋）−１−｛４−｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル｝ペンタン−１−オンの合成
【化５２】
2009028588.tif 000054
実施例１および実施例２と同様の方法により、４−シアノフェニル酢酸（１ｇ）から、表題化合物のラセミ体を１１９ｍｇ得た。このラセミ体（６０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１８．５分の表題光学活性化合物（−）体（２２．３ｍｇ；９８％ｅｅ）および保持時間３３分の表題光学活性化合物（＋）体（２３ｍｇ；９８％ｅｅ）を得た。
（−）−１−｛４−｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル｝ペンタン−１−オンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．４８（ｍ，７Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７−７．９７（ｍ，２Ｈ）．【０２０７】
（＋）−１−｛４−｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル｝ペンタン−１−オンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．００−２．４８（ｍ，７Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７−７．９７（ｍ，２Ｈ）．【０２０８】
実施例５および実施例６
（−）−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化５３】
2009028588.tif 000055
実施例１および実施例２と同様の方法により、４−イソプロピルフェニル酢酸（１ｇ）から、表題化合物のラセミ体を２４２．４ｍｇ得た。このラセミ体（１００ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間８．５分の表題光学活性化合物（−）体（４０．７ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１５分の表題光学活性化合物（＋）体（３９．１ｍｇ；９６％ｅｅ）を得た。
（−）−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８０−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８−７．２４（ｍ，８Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ）．【０２０９】
（＋）−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８０−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８−７．２４（ｍ，８Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ）．【０２１０】
実施例７および実施例８
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（４−メチルスルファニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（４−メチルスルファニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化５４】
2009028588.tif 000056
実施例１および実施例２と同様の方法により、（４−メチルスルファニルフェニル）酢酸（５００ｍｇ）から、表題化合物のラセミ体を２３５．６ｍｇ得た。このラセミ体（１００ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  １：１）にて分取し、保持時間２１分の表題光学活性化合物（−）体（４９．２ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間２９．５分の表題光学活性化合物（＋）体（４９．６ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（４−メチルスルファニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３４（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２１１】
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（４−メチルスルファニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．４０（ｍ，７Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３４（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２１２】
実施例９
８−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化５５】
2009028588.tif 000057
実施例７から得られる（−）−（２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（４−メチルスルファニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４．５ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（６．８３ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ９：１）で精製し、表題化合物を０．４４ｍｇ得た。
８−（４−メタンスルホニルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．４８（ｍ，７Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２１３】
実施例１０および実施例１１
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化５６】
2009028588.tif 000058
実施例１および実施例２と同様の方法により、チオフェン−２−イル酢酸（５００ｍｇ）から、表題化合物のラセミ体を２５８．６ｍｇ得た。このラセミ体（１０６ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１１分の表題光学活性化合物（−）体（５１．５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１９分の表題光学活性化合物（＋）体（５２．１ｍｇ；９８％ｅｅ）を得た。
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３−２．４８（ｍ，７Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２１４】
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−チオフェン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３−２．４８（ｍ，７Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２１５】
実施例１２
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−［１−フェニルメチ−（Ｅ）−リデン］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化５７】
2009028588.tif 000059
５−クロロ−２−［１−フェニルメチ−（Ｅ）−リデン］ペンタン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
５−クロロ−２−（ジエトキシホスホリル）ペンタン酸  ターシャリーブチルエステル（ＣＡＳＮｏ．８７０８４３−２５−７）（１０．７ｇ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液にエタノール（３０ｍＬ）、ベンズアルデヒド（３ｍＬ）、水酸化リチウム・一水和物（３．７１ｇ）を加え、その反応液を室温下１９．５時間攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を６．５７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（Ｓ，９Ｈ），１．９６−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２１６】
５−クロロ−２−［１−フェニルメチ−（Ｅ）−リデン］ペンタン酸の合成
５−クロロ−２−［１−フェニルメチ−（Ｅ）−リデン］ペンタン酸  ターシャリーブチルエステル（１ｇ）にアニソール（１．１６ｍＬ）を加えて、更に氷冷下でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えて、その反応液を窒素雰囲気下氷冷下で４時間攪拌した。その後、減圧下濃縮し、得られた残渣を８０℃で酢酸エチルに溶かし、室温下放置して、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を、酢酸エチル：ヘプタン  １：１で洗浄して、表題化合物を１８８．６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２１７】
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−［１−フェニルメチ−（Ｅ）−リデン］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
５−クロロ−２−［１−フェニルメチ−（Ｅ）−リデン］ペンタン酸（１．５ｇ）とターシャリーブチルカルバゼート（１．０６ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（４ｍＬ）、ＨＯＢｔ（１．８１ｇ）およびＥＤＣ（２．５６ｇ）を加え、その反応液を室温で２．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製して、Ｎ’−｛５−クロロ−２−［１−フェニルメチリデン］ペンタノイル｝ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルの（Ｅ）体、（Ｚ）体混合物（１．９７ｇ）を得た。得られたＮ’−｛５−クロロ−２−［１−フェニルメチリデン］ペンタノイル｝ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルの（Ｅ）体、（Ｚ）体混合物（０．７２６ｇ）に４規定塩酸の酢酸エチル溶液（１２．１ｍＬ）を加え、その反応液を室温で７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、得られた残渣とトリエチルアミン（１ｍＬ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル  二塩酸塩（０．５７６ｇ）とトリエチルアミン（１．２４ｍＬ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）を加え、この反応液を窒素雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル  １：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ９：１）で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ９：１）で精製し、次いでダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間３３分の表題化合物（１２．３ｍｇ）を得た。
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−［１−フェニルメチ−（Ｅ）−リデン］−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．４６（ｍ，８Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２１８】
実施例１３および実施例１４
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化５８】
2009028588.tif 000060
実施例１および実施例２と同様の方法により、チオフェン−３−イル酢酸（５００ｍｇ）から、表題化合物のラセミ体を２４４．７ｍｇ得た。このラセミ体（１０３ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１１分の表題光学活性化合物（−）体（４７．１ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１９．５分の表題光学活性化合物（＋）体（４５．９ｍｇ）を得た。
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．４２（ｍ，７Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２１９】
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−チオフェン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．４２（ｍ，７Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８−７．２４（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２２０】
実施例１５および実施例１６
（＋）−８−ベンジル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−ベンジル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化５９】
2009028588.tif 000061
（３−ベンジル−２−オキソピペリジン−１−イル）カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
実施例１２の過程において得られるＮ’−［５−クロロ−２−（１−フェニルメチリデン）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルの（Ｅ）体、（Ｚ）体混合物（１．２２ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（５０．３６％含水、１．９２ｇ）を加えて、水素雰囲気下室温で１０日間撹拌した。その後、反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（０．５９８ｍＬ）を加えて、４４時間加熱還流した。その後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を７２７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６−１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．７０−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６６（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１１−７．３２（ｍ，５Ｈ）．【０２２１】
（＋）−８−ベンジル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−ベンジル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
（３−ベンジル−２−オキソピペリジン−１−イル）カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（７２７ｍｇ）に４規定塩酸の酢酸エチル溶液（１３ｍＬ）を加え、その反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮して、得られた残渣と（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（ＣＡＳＮｏ．９７０８３９−４１−１、６１７ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（２．４５ｍＬ）、ＨＯＢｔ（６４６ｍｇ）およびＥＤＣ（９１６ｍｇ）を加え、その反応液を室温で２５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のオキシ塩化リン（２０ｍＬ）溶液を、１．５時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸（１２ｍＬ）および酢酸アンモニウム（７．３４ｇ）を加え、その反応液を１５０℃にて２時間半撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル  １：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ９：１）で精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ９：１）で精製し、表題化合物のラセミ体１０．３ｍｇを得た。得られたラセミ体（１０．３ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  １：１）にて分取し、保持時間８分の表題光学活性化合物（＋）体（２．８３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１３．５分の表題光学活性化合物（−）体（３．２７ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
（＋）−８−ベンジル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２２２】
（−）−８−ベンジル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．０３−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２２３】
実施例１７および実施例１８
（−）−８−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化６０】
2009028588.tif 000062
実施例１および実施例２と同様の方法により、（２−クロロピリジル）−５−酢酸（５００ｍｇ）から、表題化合物のラセミ体を２３０ｍｇ得た。このラセミ体（１０４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  １：１）にて分取し、保持時間３０分の表題光学活性化合物（−）体（３９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間５４分の表題光学活性化合物（＋）体（３８．７ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
（−）−８−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．３４（ｍ，６Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２２４】
（＋）−８−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．３４（ｍ，６Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２２５】
実施例１９
１−｛４−｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル｝ペンタン−１−オールの合成
【化６１】
2009028588.tif 000063
実施例３から得られる（−）−１−｛４−｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル｝ペンタン−１−オン（２ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１６６ｍｇ）を加え、その反応液を窒素雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ９：１）で精製し、表題化合物を１．１９ｍｇ得た。
１−｛４−｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル｝ペンタン−１−オールの物性値は、以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−２．４０（ｍ，１３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１６−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２２６】
実施例２０および実施例２１
（−）−８−（４−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（４−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化６２】
2009028588.tif 000064
１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、３６２ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、４−ブロモフェニル酢酸エチルエステル（２．０ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、その反応液を１０分間撹拌し、さらに室温で３０分間撹拌後、再び氷冷し、反応混合物に１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．８５ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、その反応液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（８ｍＬ）を加え、その反応液を１日室温撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を８９８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．００（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１４−３．６７（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０２２７】
（Ｅ）−Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミドの合成
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（８００ｍｇ）と１−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オン（８９８ｍｇ）とＴＥＡ（０．９ｍＬ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＢＯＰＣｌ（１．１８ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を１．４８４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ）．【０２２８】
（−）−８−（４−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（４−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
（Ｅ）−Ｎ−［３−（４−ブロモフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（１．４３４ｇ）のオキシ塩化リン（６ｍＬ）溶液を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に酢酸（７ｍＬ）および酢酸アンモニウム（４．８ｇ）を加え、その反応液を１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物のラセミ体を７７０ｍｇ得た。得られたラセミ体（７３ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１７分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（２１ｍｇ）および保持時間が２０分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（２３ｍｇ）を得た。
保持時間が１７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
保持時間が２０分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．【０２２９】
実施例２２および実施例２３
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２−メトキシメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２−メトキシメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化６３】
2009028588.tif 000065
８−（２−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例２０および実施例２１と同様の方法で、２−ブロモフェニル酢酸エチルエステルを出発原料として、（Ｅ）−Ｎ−［３−（２−ブロモフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（１．１３０ｇ）から、表題化合物を６６３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３０】
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２−メトキシメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２−メトキシメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
８−（２−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５０ｍｇ）のジオキサン（７ｍＬ）および水（０．７ｍＬ）の混合液に、ポタシウム  メトキシメチル  トリフルオロボレート（ＣＡＳＮｏ．９１０２５１−１１−５、３７２ｍｇ）、酢酸パラジウム（７ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（１９ｍｇ）および炭酸セシウム（１．２ｇ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、さらにダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１６分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（６．２ｍｇ）および保持時間が１８分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（８ｍｇ）を得た。
保持時間が１６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が１８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３１】
実施例２４および実施例２５
（−）および（＋）−８−（４−フルオロ−２−メトキシメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化６４】
2009028588.tif 000066
８−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例２０および実施例２１と同様の方法で、２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸メチルエステルを出発原料として、（Ｅ）−Ｎ−［３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（９５３ｍｇ）から、表題化合物を５５９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３２】
（−）および（＋）−８−（４−フルオロ−２−メトキシメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例２２および実施例２３と同様の方法で、８−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４０ｍｇ）から、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１，流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ）の保持時間が１５分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１．１ｍｇ）および保持時間が２５分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（０．４ｍｇ）を得た。
保持時間が１５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が２５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３３】
実施例２６および実施例２７
（−）−２−｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝ベンゾニトリルおよび（＋）−２−｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝ベンゾニトリルの合成
【化６５】
2009028588.tif 000067
８−（２−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４５ｍｇ）とシアン化亜鉛（２２ｍｇ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の懸濁液を窒素雰囲気下、１６０℃で２時間マイクロ波反応した。反応混合物を室温まで放冷した後、反応混合物にアンモニア水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物のラセミ体を３４ｍｇ得た。得られたラセミ体（２８ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１７分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１１．９ｍｇ）および保持時間が１９分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１３ｍｇ）を得た。
保持時間が１７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
保持時間が１９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．【０２３４】
実施例２８および実施例２９
５−フルオロ−２−｛（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝ベンゾニトリルおよび５−フルオロ−２−｛（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝ベンゾニトリルの合成
【化６６】
2009028588.tif 000068
実施例２６および実施例２７と同様の方法で、８−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４０ｍｇ）から、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１，流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ）の保持時間が１７分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（９．５ｍｇ）および保持時間が２３分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（９．４ｍｇ）を得た。
保持時間が１７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
保持時間が２３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．【０２３５】
実施例３０および実施例３１
（−）−８−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−２｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−２｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−フェニル］−ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化６７】
2009028588.tif 000069
８−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０ｍｇ）を出発原料として、トルエン（１．２ｍｌ）／エタノール（０．３ｍｌ）中、ピリジン−３−ボラン酸（１８．１ｍｇ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．７ｍｇ），２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１９７μｌ）を加え１００度で２時間撹拌した。その後テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．０ｍｇ）追加し、１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物のラセミ体１５．４ｍｇを得た。得られたラセミ体（１５．４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝３：７，流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が３１分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（５．０ｍｇ）および保持時間が４１分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（４．７ｍｇ）を得た。
保持時間が３１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．３０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｂｒｄ−ｓ，１Ｈ）．【０２３６】
保持時間が４１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．３０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｂｒｄ−ｓ，１Ｈ）．【０２３７】
実施例３２および実施例３３
２−（（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニルアミンおよび２−（（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニルアミンの合成
【化６８】
2009028588.tif 000070
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例２０および実施例２１と同様の方法で、２−ニトロフェニル酢酸メチルエステルを出発原料として、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［３−（２−ニトロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］アクリルアミド（１．２７９ｇ）から、表題化合物（９２０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３８】
２−（（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニルアミンおよび２−（（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニルアミンの合成
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２−ニトロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１７８ｍｇ）と亜ジチオン酸ナトリウム（３４０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物のラセミ体７０ｍｇを得た。得られたラセミ体（３０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤＨ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１７分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１２．７ｍｇ）および保持時間が２８分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１３．２ｍｇ）を得た。
保持時間が１７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２６−２．３０（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が２８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２６−２．３０（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２３９】
実施例３４および実施例３５
Ｎ−［２−（（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル］アセトアミドおよびＮ−［２−（（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル］アセトアミドの合成
【化６９】
2009028588.tif 000071
２−（（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニルアミン（４１ｍｇ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．０４５ｍＬ）を加え、５０℃で１晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧濃縮し、得られた残渣をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて精製し、保持時間が１１分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１４．９ｍｇ）および保持時間が１４分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１５．１ｍｇ）を得た。
保持時間が１１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４８（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．
保持時間が１４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４８（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，２Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ）．【０２４０】
実施例３６および実施例３７
（−）−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化７０】
2009028588.tif 000072
実施例２０および実施例２１と同様の方法で、３，４−ジメトキシフェニル酢酸エチルエステルを出発原料として、（Ｅ）−Ｎ−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（４０１ｍｇ）から、表題化合物のラセミ体２７１ｍｇを得た。得られたラセミ体（７７ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２４分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１７．８ｍｇ）および保持時間が３１分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１９．０ｍｇ）を得た。
保持時間が２４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３６（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
保持時間が３１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３６（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．【０２４１】
実施例３８および実施例３９
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化７１】
2009028588.tif 000073
実施例２０および実施例２１と同様の方法により、２−ピリジル酢酸  メチルエステル（６．７６ｇ）から、表題化合物のラセミ体を２０８．５ｍｇ得た。このラセミ体（１００ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１７分の表題光学活性化合物（−）体（４３．６ｍｇ；７９％ｅｅ）および保持時間２４分の表題光学活性化合物（＋）体（４７．７ｍｇ；８７％ｅｅ）を得た。
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．４６（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２４２】
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．４６（ｍ，６Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２４３】
実施例４０および実施例４１
（−）−８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化７２】
2009028588.tif 000074
（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸  エチルエステルの合成
５−クロロ−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（６．２１ｇ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液に、メチル  メチルスルフィニルメチル  スルフィド（５．５３ｇ）、水酸化カリウム（２ｇ）を加え、その反応液を加熱還流下２１時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣に塩化メチレンを加えて、不溶物をグラスフィルターでろ去し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、２−クロロ−５−（２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニルビニル）チオフェンの（Ｅ）体、（Ｚ）体混合物５．６１ｇを得た。得られた２−クロロ−５−（２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニルビニル）チオフェンの（Ｅ）体、（Ｚ）体混合物（５．６１ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に、エタノールの飽和塩化水素溶液（１０ｍＬ）を加え、その反応液を加熱還流下２３時間撹拌した。室温まで放冷後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を３．３１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２０５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６７−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２４４】
（−）−８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例２０および実施例２１と同様の方法により、（５−クロロチオフェン−２−イル）酢酸  エチルエステル（３．３１ｇ）から、表題化合物のラセミ体を５．２ｍｇ得た。このラセミ体（５．２ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  １：１）にて分取し、保持時間１１．５分の表題光学活性化合物（−）体（１．０８ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間２４分の表題光学活性化合物（＋）体（０．７４ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
（−）−８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２４５】
（＋）−８−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２４６】
実施例２０および実施例２１と同様の方法で以下の化合物を得た（表１）。【０２４７】
【表１】
2009028588.tif 000075
【０２４８】
実施例５３および実施例５４
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
【化７３】
2009028588.tif 000076
実施例３８および実施例３９の方法で合成した２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０８ｍｇ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、２１ｍｇ）を加え、その反応液を、酸素バブリング下、室温で３時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム５水和物を加え、その反応液を室温で数分間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、ラセミ体の表題化合物を得た。
この表題化合物のラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１１分の表題光学活性化合物（＋）体（４９．３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１３分の表題光学活性化合物（−）体（４４．６ｍｇ；９４％ｅｅ）を得た。
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９６−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．６２（ｍ，１Ｈ）．【０２４９】
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９６−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．６２（ｍ，１Ｈ）．【０２５０】
実施例５５および実施例５６
（−）−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールおよび（＋）−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
【化７４】
2009028588.tif 000077
実施例５３および実施例５４と同様の方法により、実施例５および６から合成した８−（４−イソプロピルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１１７．４ｍｇ）から、表題化合物のラセミ体（６７．１ｍｇ）を得た。この表題化合物のラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  １：１）にて分取し、保持時間１３．５分の表題光学活性化合物（−）体（２０．７ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１６．５分の表題光学活性化合物（＋）体（２０．１ｍｇ；９８％ｅｅ）を得た。
（−）−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２５１】
（＋）−８−（４−イソプロピルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２５２】
実施例５７および実施例５８
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
【化７５】
2009028588.tif 000078
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１と同様の方法で、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル  二塩酸塩（６５０ｍｇ）および５−クロロ−２−フェニルペンタン酸ヒドラジド（４３６ｍｇ）から、表題化合物を５９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．【０２５３】
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
実施例５３および実施例５４と同様の方法で、２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５９ｍｇ）から、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤＨ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）の保持時間が１４分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（９．５ｍｇ）および保持時間が１６分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（９．４ｍｇ）を得た。
保持時間が１４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が１６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２５４】
実施例５９および実施例６０
（−）−８−（２−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールおよび（＋）−８−（２−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
【化７６】
2009028588.tif 000079
８−（２−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例２０および実施例２１と同様の方法で、２−フルオロフェニル酢酸メチルエステルを出発原料として、（Ｅ）−Ｎ−［３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（７６１ｍｇ）から、表題化合物を４６８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．６１（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２５５】
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
実施例５３および実施例５４と同様の方法で、８−（２−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０ｍｇ）から、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）の保持時間が１２分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（２０．６ｍｇ）および保持時間が１４分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１７．２ｍｇ）を得た。
保持時間が１２分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ）．
保持時間が１４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ）．【０２５６】
実施例５３および実施例５４と同様の方法で以下の化合物を得た（表２）。【０２５７】
【表２】
2009028588.tif 000080
【０２５８】
実施例６５および実施例６６
（＋）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルおよび（−）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの合成
【化７７】
2009028588.tif 000081
（８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノールの合成
実施例１及び実施例２の方法で合成した８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５４ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（１８６ｍｇ）、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、２８．７ｍｇ）を加え、その反応液を室温下３０分攪拌した。その後、反応溶液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を２０４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２５９】
８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒドの合成
（８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）メタノール（１６５ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３０４ｍｇ）を加え、その反応液を窒素雰囲気下室温で４時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を２２７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２６０】
８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド  オキシムの合成
８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド（１６４ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（５８．７ｍｇ）、塩化ヒドロキシルアンモニウム（４９．８ｍｇ）を加えて、その反応液を室温で５時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物を１６９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２６１】
（＋）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルおよび（−）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの合成
８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルバルデヒド  オキシム（１６９ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（２９０ｍｇ）を加えて、２時間半加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、反応溶液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル  １：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ９：１）で精製し、表題化合物のラセミ体８４．６ｍｇを得た。得られたラセミ体（８４．６ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  １：１）にて分取し、保持時間１４分の表題光学活性化合物（＋）体（２６．５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１７分の表題光学活性化合物（−）体（２５．１ｍｇ；９８％ｅｅ）を得た。
（＋）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．４２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．２７（ｍ，７Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６２】
（−）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．４２（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．２７（ｍ，７Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６３】
実施例６７および実施例６８
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（４−メチルスルファニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（４−メチルスルファニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの合成
【化７８】
2009028588.tif 000082
実施例２８および２９の方法によって得られる２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（４−メチルスルファニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１３５．６ｍｇ）から、実施例６５および実施例６６と同様の方法により、表題化合物のラセミ体を６２ｍｇ得た。このラセミ体（６２ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間２３分の表題光学活性化合物（−）体（１３．９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間３２．５分の表題光学活性化合物（＋）体（１５．３ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（４−メチルスルファニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．５４（ｍ，８Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６４】
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（４−メチルスルファニルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．５４（ｍ，８Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２６５】
実施例６９および実施例７０
（−）−｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝メタノールおよび（＋）−｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝メタノールの合成
【化７９】
2009028588.tif 000083
Ｎ’−［５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルおよびＮ’−［５−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３年、４４巻、３６５頁記載の方法に従って合成した５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸（８４０ｍｇ）とターシャリーブチルカルバゼート（５００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（１．７ｍＬ）、ＨＯＢＴ（８５１ｍｇ）およびＥＤＣ（１．２ｇ）を加え、その反応液を室温で２３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→ヘプタン：酢酸エチル１：１）で精製し、Ｎ’−［５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルを７１８ｍｇおよびＮ’−［５−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルを４２０ｍｇ得た。
Ｎ’−［５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６４−２．００（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｎ’−［５−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４８０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２６６】
［２−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
Ｎ’−［５−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステル（４２０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１３１ｍｇ）および水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、７０ｍｇ）を加え、その反応液を１００℃で１９時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン→酢酸エチル）で精製し、表題化合物１３４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｓ，９Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ）．【０２６７】
１−アミノ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン  塩酸塩の合成
［２−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（１３４ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、４規定塩酸の酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え、その反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより、表題化合物１０９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２６８】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］アクリルアミドの合成
１−アミノ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン  塩酸塩（１０９ｍｇ）と（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（１００ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ）、ＨＯＢＴ（１０５ｍｇ）およびＥＤＣ（１４９ｍｇ）を加え、その反応液を室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ５：１）で精製し、表題化合物９５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４８５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２６９】
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］アクリルアミド（９５ｍｇ）のオキシ塩化リン（２ｍＬ）の溶液を１２０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣の酢酸（１ｍＬ）溶液に、酢酸アンモニウム（３０２ｍｇ）を加え、その反応液を１５０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物のラセミ体５０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９７−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７０】
（−）−｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝メタノールおよび（＋）−｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝メタノールの合成
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１８０ｍｇ）とパラホルムアルデヒド（２００ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％オイルサスペンジョン、３１ｍｇ）を加え、その反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、ラセミ体の粗体１９４ｍｇを得た。得られたラセミ体（４０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３）にて分取し、保持時間が９分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１０ｍｇ）および保持時間が１１分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１０ｍｇ）を得た。
保持時間が９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間が１１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２７１】
実施例７１および実施例７２
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの合成
【化８０】
2009028588.tif 000084
実施例６９および実施例７０で得られた｛２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝メタノールの粗体（１１１ｍｇ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、デス・マーティンペルヨージナム（１９０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１０時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のエタノール（７ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（３５ｍｇ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（３０ｍｇ）加え、その反応液を室温で４時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液にＣＤＩ（１８０ｍｇ）を加え、その反応液を１時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られたラセミ体の粗体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１）にて分取し、保持時間が１１分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（３８ｍｇ）および保持時間が１５分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（４０ｍｇ）を得た。
保持時間が１１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間が１５分の表題光学活性体の物性値は、保持時間が１１分の表題光学活性体の物性値と一致した。【０２７２】
実施例７３および実施例７４
（＋）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルおよび（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの合成
【化８１】
2009028588.tif 000085
実施例６５および実施例６６と同様の方法により、８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１９７ｍｇ）から得られた表題化合物のラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール）にて分取することにより、保持時間が１６分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（４０ｍｇ）および保持時間が１８分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（４７ｍｇ）を得た。
保持時間が１６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が１８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２７３】
実施例７５および実施例７６
（＋）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルおよび（−）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの合成
【化８２】
2009028588.tif 000086
実施例６５および実施例６６と同様の方法により、８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１３２ｍｇ）から得られた表題化合物のラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール）にて分取することにより、保持時間が１３分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（２４ｍｇ）および保持時間が１６分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（２４ｍｇ）を得た。
保持時間が１３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．４３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間が１６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．４３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０２７４】
実施例７７、実施例７８、実施例７９および実施例８０
（−）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルおよび（＋）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルおよび（−）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールおよび（＋）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
【化８３】
2009028588.tif 000087
実施例６５および実施例６６と同様の方法で８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１６０ｍｇ）から８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（８０ｍｇ）を得た。同時に途中の反応工程で生成した８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（８０ｍｇ）を単離した。
得られた８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（８０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤＨ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；８０％エタノール−ヘキサン，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割し、保持時間が１５分の（＋）旋光性を示す表題光学活性体（（＋）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル，２９．６ｍｇ）および保持時間が１８分の（−）旋光性を示す表題光学活性体（（−）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル，３５．１ｍｇ）を得た。
保持時間が１８分の（−）表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．４４（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．９６（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．８０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間が１５分の（＋）旋光性表題光学活性体の物性値は上記（−）体の値と一致した。【０２７５】
同様に得られた８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（８０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤＨ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；５０％エタノール−ヘキサン，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割し、保持時間が２０分の（＋）旋光性を示す表題光学活性体（（＋）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール，１１．３ｍｇ）および保持時間が２２分の（−）旋光性を示す表題光学活性体（（−）−８−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール，１１．６ｍｇ）を得た。保持時間が２２分の（−）表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．３６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間が２０分の（＋）旋光性表題光学活性体の物性値は上記（−）体の値と一致した。【０２７６】
実施例６５および実施例６６と同様の方法で以下の化合物を得た（表３）。【０２７７】
【表３】
2009028588.tif 000088
【０２７８】
実施例９１および実施例９２
（−）−２−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化８４】
2009028588.tif 000089
（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］アクリルアミドの合成
（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（ＣＡＳＮｏ．８７０８３８−７１−４、２４０ｍｇ）、１−アミノ−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（１０６ｇ）およびＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、ＢＯＰＣｌ（２２１ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を１１０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５０３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２７９】
（−）−２−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］アクリルアミド（１１０ｍｇ）のオキシ塩化リン（２ｍＬ）溶液を３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸（３ｍＬ）および酢酸アンモニウム（５０６ｍｇ）を加え、その反応液を１５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタタノール９：１）で精製することにより、表題化合物のラセミ体を４２ｍｇ得た。得られたラセミ体（２２ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１）にて分取し、保持時間が１０分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（３．８ｍｇ）および保持時間が１３分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（４．４ｍｇ）を得た。
保持時間が１０分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が１３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８０】
実施例９３および実施例９４
（＋）−２−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールおよび（−）−２−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
【化８５】
2009028588.tif 000090
５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸ヒドラジド  塩酸塩の合成
Ｎ’−［５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステル（３００ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に、４規定塩酸の酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物２５０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２８１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２８１】
５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  Ｎ’−｛（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリロイル｝ヒドラジドの合成
５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸ヒドラジド  塩酸塩（８３ｍｇ）と（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（ＣＡＳＮｏ．８７０８３８−７１−４、７２ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ）とＢＯＰＣｌ（１００ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール  ９：１）で精製し、表題化合物８４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５３９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２８２】
２−［４−クロロ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾールの合成
５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  Ｎ’−｛（Ｚ）−２−フルオロ−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリロイル｝ヒドラジド（８４ｍｇ）のオキシ塩化リン（１ｍＬ）溶液を１２０℃で７時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮することにより、表題化合物８１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５２１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２８３】
２−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
２−［４−クロロ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール（８１ｍｇ）と酢酸アンモニウム（３５８ｍｇ）の酢酸（２ｍＬ）溶液を１５０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル）で精製し、表題化合物９８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝３８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８４】
（＋）−２−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールおよび（−）−２−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
２−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９８ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、１６．２ｍｇ）を加え、その反応液を室温で４０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間９分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（２２ｍｇ）および保持時間１１分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（２３ｍｇ）を得た。
（＋）−２−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（−）−２−｛（Ｚ）−１−フルオロ−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝３７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８５】
実施例９５および実施例９６
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
【化８６】
2009028588.tif 000091
（Ｅ）−３−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸の合成
２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（ＣＡＳＮｏ．８７０８５１−５２−８、１．０３ｇ）とトリエチルホスホノアセテート（１．０９ｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）−エタノール（１ｍＬ）の混合溶液に、水酸化リチウム一水和物（２４０ｍｇ）を加え、その反応液を室温で５時間攪拌した。反応液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、その反応液を１７時間攪拌した。反応液に２規定塩酸水（４ｍＬ）を加え、その反応液を室温で３０分間攪拌した。析出した固形物を濾取し、水とエーテルで洗浄した。得られた固体を風乾することにより、表題化合物１．０３ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２７７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２８６】
５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  Ｎ’−｛（Ｅ）−３−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリロイル｝ヒドラジドの合成
５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸ヒドラジド  塩酸塩（１１４ｍｇ）と（Ｅ）−３−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（９９ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、ＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ）とＢＯＰＣｌ（１１９ｍｇ）を加え、その反応液を室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物２００ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５３９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２８７】
２−［４−クロロ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５−｛（Ｅ）−２−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾールの合成
５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  Ｎ’−｛（Ｅ）−３−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリロイル｝ヒドラジド（２００ｍｇ）のオキシ塩化リン（２ｍＬ）溶液を１２０℃で５時間半攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物１８０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５２１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０２８８】
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
２−［４−クロロ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブチル］−５−｛（Ｅ）−２−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール（１８０ｍｇ）と酢酸アンモニウム（５３３ｍｇ）の酢酸（２ｍＬ）溶液を１５０℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール４：１）で精製し、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体（１３４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４０％オイルサスペンジョン、２２．２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール１：１）にて分取し、保持時間７分の表題光学活性化合物（２６ｍｇ）および保持時間８分の表題光学活性化合物（２４ｍｇ）を得た。
保持時間が７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５００［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ５００［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２８９】
実施例９７、実施例９８、実施例９９および実施例１００
（６Ｒ、８Ｒ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（６Ｒ、８Ｓ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（６Ｓ、８Ｒ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（６Ｓ、８Ｓ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化８７】
2009028588.tif 000092
実施例２０および実施例２１と同様の方法で、４−フルオロフェニル酢酸メチルエステルと１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパンを出発原料として、（Ｅ）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキソピペリジン−１−イル］３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルアミド（６６２ｍｇ）から、表題化合物のジアステレオ混合物３８８ｍｇを得た。得られたジアステレオ混合物（３８８ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１０分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（６７ｍｇ）、保持時間が１３分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（６９ｍｇ）、保持時間が１５分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（９３ｍｇ）および保持時間が３０分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（９２ｍｇ）を得た。
保持時間が１０分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が１３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が１５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が３０分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０２９０】
実施例１０１および実施例１０２
（７Ｓ，８Ｓ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（７Ｒ，８Ｒ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化８８】
2009028588.tif 000093
トルエン−４−スルホン酸  ３−（タ−シャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−メチルプロピルエステルの合成
４−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）ブタン−２−オール（７．３ｇ；ＣＡＳ＃１１４０７９−４４−６）の１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）溶液に０度でトリエチルアミン（４．６４ｍＬ）とパラトルエンスルホニルクロライド（４．６６ｇ）とＤＭＡＰ（２７１ｍｇ）を加え、その反応液を６０度で３時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を６．４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０２９１】
５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルペンタン酸の合成
４−フルオロフェニル酢酸（１ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−７８度でノルマルブチルリチウム（４．８９ｍＬ；２．６６Ｍヘキサン溶液）を滴下し、２０分間攪拌した。反応液を０度に昇温し、３０分間攪拌した後、反応液にトルエン−４−スルホン酸  ３−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−１−メチルプロピルエステル（３．２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温まで昇温し、同温度で１２時間攪拌した後、反応液に１Ｎ塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を９８６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ）．【０２９２】
Ｎ’−［５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルペンタン酸（９８０ｍｇ）とターシャリブチルカルバゼート（５５８ｍｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、ＢＯＰＣｌ（８６０ｍｇ）とＩＰＥＡ（０．５５２ｍＬ）を０度で加えた。反応液を室温で１５時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を１．０４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ６０１［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０２９３】
Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
Ｎ’−［５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル（１．０４ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２．７ｍＬ；１ＭＴＨＦ溶液）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を５２５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０２９４】
トルエン−４−スルホン酸  ５−（Ｎ’−ターシャリブトキシカルボニルヒドラジノ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１−ペンチルエステルの合成
Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル（５２０ｍｇ）のピリジン（６ｍＬ）溶液に、パラトルエンスルホニルクロライド（３２１ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌した後に、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を３３５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０２９５】
Ｎ’−［５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
トルエン−４−スルホン酸  ５−（Ｎ’−ターシャリブトキシカルボニルヒドラジノ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１−ペンチルエステル（３３０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（２８３ｍｇ）を加えた。反応液を８０度で３時間攪拌した後に、反応液を室温まで放冷した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を１７０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０２９６】
（７Ｓ，８Ｓ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（７Ｒ，８Ｒ）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Ｎ’−［５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル（１７０ｍｇ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した後、減圧下濃縮した。続いて残渣のエタノール（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２９２ｍＬ）を加え、その溶液に（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル  ２塩酸塩（１５０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２９２ｍＬ）のエタノール（３ｍＬ）混合溶液を滴下し、反応液を８０度で１２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール１：１）にて分取し、保持時間２５分の表題光学活性化合物（２０．７ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間３６分の表題光学活性化合物（２２．４ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間２５分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，７Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．
保持時間３６分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，７Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．【０２９７】
実施例１０３および実施例１０４
（７Ｓ，８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−オールおよび（７Ｒ，８Ｒ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−オールの合成
【化８９】
2009028588.tif 000094
（３，４，５−トリフルオロフェニル）酢酸  ベンジルエステルの合成
３，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（１ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に０度でトリエチルアミン（０．８０８ｍＬ）とクロロギ酸ベンジル（０．７５２ｍＬ）を順次滴下し、その反応液を０度で５分間攪拌した。その反応液にＤＭＡＰ（６４．４ｍｇ）を加え、０度で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を１．４３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５９（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ）．【０２９８】
（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  ベンジルエステルおよび（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  ベンジルエステルの合成
ジイソプロピルアミン（０．７３５ｍＬ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液にノルマルブチルリチウム（１．８２ｍＬ；２．６６Ｍヘキサン溶液）を０度で滴下した。反応液を０度で２０分間攪拌した後、−７８度に冷却した。その反応液に（３，４，５−トリフルオロフェニル）酢酸  ベンジルエステル（１．１３ｇ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）を滴下し、−７８度で１５分間攪拌した。その後、その反応液に３−（ターシャリブチルジフェニルシロキシ）プロパナル（ＣＡＳＮｏ．１１２８９７−０３−７、１．２６ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）を滴下し、−７８度で３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温に戻し、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  ベンジルエステルを８４０ｍｇおよび（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  ベンジルエステルを７６５ｍｇ得た。
（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  ベンジルエステルの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ６１５［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．４５（ｍ，１１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）．
（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  ベンジルエステルの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ６１５［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５１（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．４４（ｍ，１１Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，４Ｈ）．【０２９９】
（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  ベンジルエステルの合成
（２Ｓ，３Ｒ）−５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  ベンジルエステル（８４０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に０度でＩＰＥＡ（０．７４２ｍＬ）とクロロメチルメチルエーテル（０．３２４ｍＬ）を加えた。その反応液を６０度で４時間攪拌した後、室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を８７５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．４３（ｍ，１１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）．【０３００】
Ｎ’−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
（２Ｓ，３Ｒ）−５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  ベンジルエステル（７７０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（２５８ｍｇ；１０ｗｔ％）を加えた。その反応液を水素雰囲気下で２時間攪拌した後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。続いて残渣とターシャリブチルカルバゼート（３２０ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、ＢＯＰＣｌ（４９３ｍｇ）とＩＰＥＡ（０．３１６ｍＬ）を０度で加えた。反応液を室温で１５時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を６０３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ６８３［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３０１】
Ｎ’−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
Ｎ’−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル（６００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１．３６ｍＬ；１ＭＴＨＦ溶液）を加えた。その反応液を室温で１時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を３８３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４５［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３０２】
Ｎ’−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−クロロ−３−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
Ｎ’−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−ヒドロキシ−３−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル（２６４ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２０９ｍＬ）とメタンスルホニルクロライド（５８ｕＬ）を０度で加えた。その反応液を０度で３０分間攪拌した後、反応液に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。続いて残渣のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に塩化リチウム（２６５ｍｇ）を加え、反応液を８０度で３時間攪拌した。その反応液を室温まで放冷した後、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を８７．５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３０３】
（７Ｓ，８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−オールおよび（７Ｒ，８Ｒ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−オールの合成
Ｎ’−［（２Ｓ＊，３Ｒ＊）−５−クロロ−３−メトキシメトキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル（１００ｍｇ）に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した後、減圧下濃縮した。続いて残渣のエタノール（２．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１５６ｍＬ）を加え、その溶液に（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸エチルエステル  ２塩酸塩（８０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１５６ｍＬ）のエタノール（２．５ｍＬ）混合溶液を滴下し、反応液を８０度で１２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール８：２）にて分取し、保持時間１１分の表題光学活性化合物（８．２ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間１７分の表題光学活性化合物（７．４ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間１１分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間１７分の表題化合物の物性値は、保持時間１１分の表題化合物の物性値と一致した。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３０４】
実施例１０５および実施例１０６
（７Ｒ，８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−オールおよび（７Ｓ，８Ｒ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−オールの合成
【化９０】
2009028588.tif 000095
（１）（７Ｒ，８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−オールおよび（７Ｓ，８Ｒ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−オールの合成
実施例１０３および実施例１０４と同様の手法を用い、（２Ｓ＊，３Ｓ＊）−５−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタン酸  ベンジルエステル（１．０１ｇ）から、表題化合物のラセミ体（５５．１ｍｇ）を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間６分の表題光学活性化合物（１１．０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間１１分の表題光学活性化合物（８．６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間６分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．４７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．
保持時間１１分の表題化合物の物性値は、保持時間６分の表題化合物の物性値と一致した。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．４７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．【０３０５】
実施例１０７、実施例１０８、実施例１０９および実施例１１０
（６Ｒ，８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールおよび（６Ｓ，８Ｒ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールおよび（６Ｓ，８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールおよび（６Ｒ，８Ｒ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールの合成
【化９１】
2009028588.tif 000096
２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン酸の合成
３，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８度でノルマルブチルリチウム（７．８９ｍＬ；２．６６Ｍヘキサン溶液）を加えた。反応液を−７８度で２０分間攪拌した後、反応液を０度に昇温し、さらに３０分間攪拌した。その反応液に臭化アリル（０．９９９ｍＬ）を滴下した後、室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とジエチルエーテルを加え水層を分配した。得られた水層に５Ｎ塩酸と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を１．４５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．６０−５．７１（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ）．【０３０６】
Ｎ’−［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンテ−４−ノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン酸（１．４５ｇ）とターシャリブチルカルバゼート（１．９４ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、ＢＯＰＣｌ（２．５７ｇ）とＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ）を０度で加えた。反応液を室温で１５時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を１．７７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３０７】
Ｎ’−［４，５−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
Ｎ’−［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンテ−４−ノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル（１．７７ｇ）とＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．８１ｇ）のアセトン（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウム（２．６１ｍＬ；２．５ｗｔ％）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した後に、反応液に酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。得られた有機層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を１．０９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３０８】
トルエン−４−スルホン酸  ５−（Ｎ’−ターシャリブトキシカルボニルヒドラジノ）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンチルエステルの合成
Ｎ’−［４，５−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル（１．０９ｇ）のピリジン（１１ｍＬ）溶液に、室温でパラトルエンスルホニルクロライド（６０５ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌した後に、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を１．０３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５５５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３０９】
Ｎ’−［５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
トルエン−４−スルホン酸  ５−（Ｎ’−ターシャリブトキシカルボニルヒドラジノ）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンチルエステル（１．０３ｇ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（８１８ｍｇ）を加えた。反応液を８０度で３時間攪拌した後に、室温まで放冷した。反応液に水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を７３４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３１０】
Ｎ’−［４−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステルの合成
Ｎ’−［５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル（６８０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ターシャリブチルジフェニルクロロシラン（０．８８９ｍＬ）とイミダゾール（２３３ｍｇ）とＤＭＡＰ（４１．９ｍｇ）を加えた。反応液を６０度で２時間攪拌した後に、室温まで放冷した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を８３１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ６５７［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３１１】
６−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
Ｎ’−［４−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−５−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリブチルエステル（８３０ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を０度で滴下した。反応液を室温で２時間攪拌下後、飽和重曹水とクロロホルムを加え有機層を分配した。水層をクロロホルムで２回抽出し、得られた有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。続いて残渣のエタノール（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．２８ｍＬ）を加え、その溶液に（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル  ２塩酸塩（４００ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．２８ｍＬ）の混合溶液を滴下し、反応液を８０度で１２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を５１０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ７２０［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３１２】
（６Ｒ，８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールおよび（６Ｓ，８Ｒ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールおよび（６Ｓ，８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールおよび（６Ｒ，８Ｒ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールの合成
６−（ターシャリブチルジフェニルシラニルオキシ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５１０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１．０６ｍＬ；１ＭＴＨＦ溶液）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物のジアステレオマー混合物を得た。得られた混合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、（６Ｒ，８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールおよび（６Ｓ，８Ｒ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールをそれぞれ保持時間５．８分の光学活性化合物（４０．６ｍｇ）および保持時間７．１分の光学活性化合物（３９．０ｍｇ）を得た。
保持時間５．８分の化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．５３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
保持時間７．１分の化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．５３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
また、残りのジアステレオマーをダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、（６Ｓ，８Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールおよび（６Ｒ，８Ｒ）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オールをそれぞれ保持時間６．２分の光学活性化合物（１０．２ｍｇ）および保持時間８．２分の光学活性化合物（７．４ｍｇ）を得た。
保持時間６．２分の化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４８（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
保持時間８．２分の化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４８（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．【０３１３】
実施例１１１および実施例１１２
（−）および（＋）−８−シクロプロピル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化９２】
2009028588.tif 000097
Ｎ’−（５−クロロ−２−シクロプロピル−ペンタノイル）−ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
−３０℃下、ジイソプロピルアミン（１．５ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液へ、ノルマルブチルリチウム（２．６４Ｍヘキサン溶液、３．８ｍｌ）を滴下し、同温で１５分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却後、シクロプロピル酢酸（ＣＡＳＮｏ．５２３９−８２−７，５００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を滴下し、同温で３０分間、さらに室温で３時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却後、１−ブロモ−３−クロロプロパン（ＣＡＳＮｏ．１０９−７０−６，０．５５ｍｌ）を滴下し、同温で１０分間、さらに室温で１時間撹拌した。反応液へ氷水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。ついで、水層へ５規定塩酸（３ｍｌ）と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、粗５−クロロ−２−シクロプロピル−吉草酸（５５０ｍｇ）を得た。
粗５−クロロ−２−シクロプロピル−吉草酸（５５０ｍｇ）とカルバジン酸  ターシャリーブチルエステル（ＣＡＳＮｏ．８７０−４６−２，５５５ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液へ、ＩＰＥＡ（１．６ｍｌ）とＢＯＰＣｌ（１．２ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を一規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物２１０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１３［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．２０−０．３１（ｍ、２Ｈ），０．５７−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．００（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８１−１．９７（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．６０（ｍ，２Ｈ）、６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３１４】
５−クロロ−２−シクロプロピル−吉草酸  ヒドラジドの合成
氷冷下、Ｎ’−（５−クロロ−２−シクロプロピル−ペンタノイル）−ヒドラジンカルボン酸  ターシャリ−ブチルエステル（２０８ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液へ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで再抽出した（２回）。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して表題化合物１２７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  １９１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１６−０．２４（ｍ、２Ｈ），０．５２−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．７８−２．００（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３１５】
（−）および（＋）−８−シクロプロピル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル  二塩酸塩（２５９ｍｇ）およびＴＥＡ（０．４６ｍｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液へ、５−クロロ−２−シクロプロピル−吉草酸  ヒドラジド（１２５ｍｇ）のエタノール（１．５ｍｌ）溶液を加え、反応液を７０℃で２２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液へ酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、ラセミ体の８−シクロプロピル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン４３ｍｇを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；２０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が２８分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１６．４ｍｇ；１００％ｅｅ）、および保持時間が４９分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１６．３ｍｇ；９９％ｅｅ）を得た。
保持時間が２８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３１−０．３９（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が４９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３１−０．３９（ｍ，１Ｈ），０．５２−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８１（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３１６】
実施例１１３および実施例１１４
（＋）および（−）−８−シクロヘキシル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化９３】
2009028588.tif 000098
５−クロロ−２−シクロへキシル−吉草酸  メチルエステルの合成
氷冷下、ジイソプロピルアミン（１．５５ｍｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液へ、ノルマルブチルリチウム（２．６４Ｍヘキサン溶液、３．８ｍｌ）を滴下し、同温で１０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却後、シクロへキシル酢酸  メチルエステル（ＣＡＳＮｏ．１４３５２−６１−５，５００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を滴下し、同温で３０分間撹拌した。ついで、反応へ１−クロロ−３−ヨードプロパン（ＣＡＳＮｏ．６９４０−７６−７，１．１ｍｌ）を滴下し、同温で２０分間した後、徐々に室温まで昇温した。反応液へ水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン−ジエチルエーテル系）で精製することにより、表題化合物１．００ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２３３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３１７】
Ｎ’−（５−クロロ−２−シクロへキシル−ペンタノイル）−ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
５−クロロ−２−シクロへキシル−吉草酸  メチルエステル（１．００ｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）−メタノール（６ｍｌ）溶液へ、５規定水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を加え、室温で６時間、さらに６０℃で２時間撹拌した。反応液を放冷後、反応液へ水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層へ、５規定塩酸（２．６ｍｌ）と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、５−クロロ−２−シクロへキシル−吉草酸（２８７ｍｇ）を得た。
５−クロロ−２−シクロへキシル−吉草酸（２８５ｍｇ）とカルバジン酸  ターシャリーブチルエステル（２１５ｍｇ）の塩化メチレン（２．５ｍｌ）溶液へ、ＩＰＥＡ（０．６８ｍｌ）とＢＯＰＣｌ（４９６ｍｇ）を加え、室温で５．５時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物１５６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０−１．３２（ｍ、６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．９４（ｍ，１０Ｈ），３．４６−３．６１（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３１８】
５−クロロ−２−シクロへキシル−吉草酸  ヒドラジド  塩酸塩の合成
Ｎ’−（５−クロロ−２−シクロへキシル−ペンタノイル）−ヒドラジンカルボン酸  ターシャリ−ブチルエステル（１５５ｍｇ）を、４規定塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を、減圧下に濃縮して、表題化合物１４４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２３３［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．【０３１９】
（＋）および（−）−８−シクロへキシル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１で得られた（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル  二塩酸塩（１６７ｍｇ）およびＴＥＡ（０．３２ｍｌ）のエタノール（１．６ｍｌ）溶液へ、５−クロロ−２−シクロへキシル−吉草酸  ヒドラジド  塩酸塩（１４４ｍｇ）およびＴＥＡ（０．３２ｍｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液を加え、反応液を７０℃で２日間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液へ酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、ラセミ体の８−シクロへキシル−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン２７ｍｇを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；２０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１６分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１１．０ｍｇ；１００％ｅｅ）、および保持時間が３９分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１０．２ｍｇ；１００％ｅｅ）を得た。
保持時間が１６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７−１．５４（ｍ，７Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．
保持時間が３９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７−１．５４（ｍ，７Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．【０３２０】
実施例１１５
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化９４】
2009028588.tif 000099
（２−オキソピペリジン−１−イル）カルバミン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
氷冷下、カルバジン酸  ターシャリーブチルエステル（ＣＡＳＮｏ．８７０−４６−２，１ｇ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）溶液へ、４規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）、５−ブロモ−バレリルクロライド（ＣＡＳＮｏ．４５０９−９０−４，１．０６ｍｌ）を加え、同温で４０分間撹拌した後、有機層を分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、カルバジド化合物２．０３ｇを得た。
氷冷下、カルバジド化合物（２．０３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液へ、カリウム  ターシャリーブトキシド（８５０ｍｇ）を加え、同温で３０分間、さらに室温で１．５時間撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物９０７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２３７［Ｍ＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（ｓ，９Ｈ），１．７８−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３２１】
１−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の合成
（２−オキソピペリジン−１−イル）カルバミン酸  ターシャリーブチルエステル（１２９ｍｇ）を、４規定塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液を、減圧下に濃縮して、表題化合物９２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．【０３２２】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−オキソピペリジン−１−イル）アクリルアミドの合成
１−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩（９２ｍｇ）と、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（ＣＡＳＮｏ．８７０８３９−４１−１，１５０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）懸濁液へ、ＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ）、ＨＯＢＴ（１２１ｍｇ）、ＥＤＣ（１７２ｍｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで再抽出（２回）した。合わせた有機層、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより、表題化合物９７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３２３】
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（２−オキソピペリジン−１−イル）アクリルアミド（９６ｍｇ）のオキシ塩化燐（１ｍｌ）懸濁液を、１５０℃で１．５時間撹拌した。反応液から、減圧下にオキシ塩化燐を留去した。得られた残渣へ氷酢酸（３ｍｌ）、酢酸アンモニウム（６３０ｍｇ）を加え、反応液を１３０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、酢酸エチル、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物２０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３３６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９７−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．【０３２４】
実施例１１６および実施例１１７
（−）および（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化９５】
2009028588.tif 000100
５−クロロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−吉草酸  エチルエステルの合成
実施例１１３の方法に準じて、（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸  エチルエステル（ＣＡＳＮｏ．１０３２６０−４４−２，６５０ｍｇ）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．６１ｍｌ）から、表題化合物６７２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３２５】
Ｎ’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ペンタノイル］−ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
５−クロロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−吉草酸  エチルエステル（６７２ｍｇ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）−エタノール（７．５ｍｌ）溶液へ、５規定水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応液へ水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層を再度ジエチルエーテルで洗浄後、水層へ５規定塩酸（１．６ｍｌ）と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、粗５−クロロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）吉草酸（４４２ｍｇ）を得た。
粗５−クロロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）吉草酸（４４２ｍｇ）とカルバジン酸  ターシャリーブチルエステル（３５７ｍｇ）の塩化メチレン（７ｍｌ）溶液へ、ＩＰＥＡ（１．０３ｍｌ）とＢＯＰＣｌ（７５６ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を一規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルでトリチュレーションすることにより、表題化合物２５０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５７［Ｍ＋＋Ｎａ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８−１．４４（ｍ、２Ｈ），１．４４−１．５４（ｍ、１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．８３（ｍ，７Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９１−４．０３（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３２６】
５−クロロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−吉草酸  ヒドラジド  塩酸塩の合成
Ｎ’−［５−クロロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ペンタノイル］−ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステル（２５０ｍｇ）を、４規定塩化水素−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に溶解し、室温で２．５時間撹拌した。反応液を、減圧下に濃縮して、表題化合物２１５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋＋Ｈ−ＨＣｌ］．【０３２７】
（−）および（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１１３の方法に準じて、実施例１で得られた（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル  二塩酸塩（３００ｍｇ）および５−クロロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）吉草酸  ヒドラジド  塩酸塩（２１５ｍｇ）から、ラセミ体の２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（テトラヒドロピラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン７０ｍｇを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間が２９分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（２２．７ｍｇ；１００％ｅｅ）、および保持時間が４１分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（２１．３ｍｇ；９９％ｅｅ）を得た。
保持時間が２９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が４１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９７−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３２８】
実施例１１８および実施例１１９
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン合成
【化９６】
2009028588.tif 000101
４−（４−クロロ−１−エトキシカルボニル−ブタン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
実施例１１３の方法に準じて、４−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（ＣＡＳＮｏ．１４２８５１−０３−４，１．９５ｇ）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．１６ｍｌ）から、表題化合物１．７６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３２９】
４−［１−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−４−クロロブタン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
４−（４−クロロ−１−エトキシカルボニル−ブタン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（１．７６ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）−エタノール（１５ｍｌ）溶液へ、５規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応液へ水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層をジエチルエーテルで洗浄後、水層へ５規定塩酸（３ｍｌ）と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。酢酸エチル抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮することにより、粗４−（１−カルボキシ−４−クロロブタン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（１．２５ｇ）を得た。
粗４−（１−カルボキシ−４−クロロブタン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（１．２５ｇ）とカルバジン酸  ベンジルエステル（ＣＡＳＮｏ．５３３１−４３−１，８８３ｍｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液へ、ＩＰＥＡ（２．０ｍｌ）とＢＯＰＣｌ（１．５５ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を一規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物９２８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３３０】
４−［４−クロロ−１−ヒドラジノカルボニル−ブタン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
４−［１−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−４−クロロブタン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（９２８ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素（５０％ｗｅｔ，２００ｍｇ）を加え、室温で４．５時間常圧で水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮することによって、表題化合物６６３ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３３１】
４−（２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
実施例１で得られた（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル  二塩酸塩（７９２ｍｇ）およびＴＥＡ（１．７ｍＬ）の１−プロパノール（１６ｍＬ）溶液へ、４−［４−クロロ−１−ヒドラジノカルボニル−ブタン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（６６３ｍｇ）の１−プロパノール（４ｍＬ）溶液を加え、その反応液を９０℃で終夜撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下に濃縮した。濃縮残渣へ酢酸エチル、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物３６１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３３２】
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
４−（２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピペリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（３６１ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）溶液へ、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。目的物の大部分が水層にいたため、あわせた水層を塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ；溶出溶媒：クロロホルム−メタノール系）で精製することにより、表題化合物１６６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３３３】
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
ラセミの２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；５０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が２９分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１．５８ｍｇ；１００％ｅｅ）、および保持時間が５５分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１．４０ｍｇ；９９％ｅｅ）を得た。
保持時間が２９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が５５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３３４】
実施例１２０および実施例１２１
（＋）および（−）−１−［４−（２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピペリジン−１−イル］エタノンの合成
【化９７】
2009028588.tif 000102
実施例１１８および実施例１１９で得られた、ラセミの２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２５ｍｇ）の塩化メチレン（０．５ｍｌ）溶液へ、１規定水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌと、塩化アセチル（１４ｕｌ）を加え、室温下に４０分間撹拌した。反応液へクロロホルムを加え、有機層を分配した。水層をクロロホルムで２回再抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、ラセミ体の１−［４−（２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピペリジン−１−イル］エタノン２５ｍｇを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間が２７分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（７．４ｍｇ；１００％ｅｅ）、および保持時間が３４分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（６．７ｍｇ；９７％ｅｅ）を得た。
保持時間が２７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８８−２．６５（ｍ，７Ｈ），２．０９  ａｎｄ  ２．１１（ｅａｃｈ  ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８８−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が３４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８８−２．６５（ｍ，７Ｈ），２．０９  ａｎｄ  ２．１１（ｅａｃｈ  ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８８−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３３５】
実施例１２２および実施例１２３
（＋）および（−）−８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化９８】
2009028588.tif 000103
実施例１１８および実施例１１９で得られた、ラセミの２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液へ、アセトン（１６μｌ）と氷酢酸（１７μｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液へトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム（４６ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液へ、アセトン（８０μｌ）およびトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム（１８４ｍｇ）を追加した後、室温で終夜撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
一方、ラセミの２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０ｍｇ）と２−ヨードプロパン（１５μｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へ、炭酸セシウム（４７μｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣へ水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
この時点で上記実験の後処理液をあわせ、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル）で精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、ラセミ体の８−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン２１ｍｇを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；４０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が９分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（４．６１ｍｇ；１００％ｅｅ）、および保持時間が１５分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（４．８３ｍｇ；９９％ｅｅ）を得た。
保持時間が９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｓ、３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が１５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３３６】
実施例１２４および実施例１２５
（＋）および（−）−８−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化９９】
2009028588.tif 000104
実施例１１８および実施例１１９で得られた、ラセミの２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液へ、ベンズアルデヒド（１５μｌ）と氷酢酸（１６μｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム（４６ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＴＭ  ＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、ラセミ体の８−（１−ベンジルピルピペリジン−４−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン２７ｍｇを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；５０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１４分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（９．４ｍｇ；＞９９％ｅｅ）、および保持時間が２０分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（８．９ｍｇ；９９％ｅｅ）を得た。
保持時間が１４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８７−３．０１（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），  ３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が２０分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８７−３．０１（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），  ３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３３７】
実施例１２６および実施例１２７
（＋）および（−）−１−［４−（２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノンの合成
【化１００】
2009028588.tif 000105
実施例１１８および実施例１１９で得られた、ラセミの２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液へ、１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍｌ）と、塩化ベンゾイル（１１ｕｌ）を加え、氷冷下に４時間撹拌した。反応液へ塩化メチレンを加え、有機層を分配した。水層を塩化メチレンで再抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、ラセミ体の１−［４−（２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピペリジン−１−イル］フェニルメタノン１９ｍｇを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；５０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１６分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（６．９ｍｇ；１００％ｅｅ）、および保持時間が２２分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（６．８ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間が１６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が２２分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５２３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３３８】
実施例１２８および実施例１２９
（＋）および（−）−８−（１−ベンゼンスルフォニルピペリジン−４−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１０１】
2009028588.tif 000106
実施例１１８および実施例１１９で得られた、ラセミの２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液へ、ＴＥＡ（２０μｌ）と、塩化ベンゼンスルフォニル（８μｌ）を加え、室温下に４０分間撹拌した。反応液へ水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、ラセミ体の８−（１−ベンゼンスルフォニルピペリジン−４−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン２４ｍｇを得た。ついで、このラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間が２４分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（７．３ｍｇ；１００％ｅｅ）、および保持時間が２９分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（７．４ｍｇ；＞９８％ｅｅ）を得た。
保持時間が２４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５５９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８２−２．３７（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ）．
保持時間が２９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５５９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８２−２．３７（ｍ，８Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ）．【０３３９】
実施例１３０、実施例１３１、実施例１３２および実施例１３３
（−），（＋），（＋）および（−）−８−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１０２】
2009028588.tif 000107
２−メトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
氷冷下、２−カルボキシメチルピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（ＣＡＳＮｏ．１９４１５４−９１−１，５００ｍｇ）のメタノール（１ｍｌ）−トルエン（１ｍｌ）混合溶液へ、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液，１．５ｍｌ）を滴下し、同温で３時間撹拌した。反応液を濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物５０６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６７−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．２５（ｍ，１Ｈ）【０３４０】
２−（４−クロロ−１−メトキシカルボニル−ブタン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
実施例１１３の方法に準じて、２−メトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（５０６ｍｇ）および１−クロロ−３−ヨードプロパン（３３５μｌ）から、表題化合物３３５ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３４１】
２−［１−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−４−クロロブタン−１−イル］ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
実施例１１８の方法に準じて、２−（４−クロロ−１−メトキシカルボニル−ブタン−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（３３５ｍｇ）から、表題化合物１４２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３４２】
２−［４−クロロ−１−ヒドラジノカルボニル−ブタン−１−イル］ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
実施例１１８の方法に準じて、２−［１−（Ｎ’−ベンジルオキシカルボニル−ヒドラジノカルボニル）−４−クロロブタン−１−イル］ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（１４２ｍｇ）から、表題化合物１０７ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３４２［Ｍ＋＋Ｎａ］．【０３４３】
２−（２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
実施例１１８の方法に準じて、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル  二塩酸塩（１２５ｍｇ）および２−［４−クロロ−１−ヒドラジノカルボニル−ブタン−１−イル］ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（１０７ｍｇ）から、表題化合物５６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３４４】
２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１１８の方法に準じて、２−（２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）ピロリジン−１−カルボン酸  ターシャリーブチルエステル（５６ｍｇ）から、表題化合物２４ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３４５】
（−），（＋），（＋）および（−）−８−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１２４の方法に準じて、２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０ｍｇ）から、ジアステレオ混合物の８−（１−ベンジルピロリジン−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン８ｍｇを得た。このジアステレオ混合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；１００％エタノール）にて分取し、保持時間が２６分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１．４３ｍｇ；＞９６％ｅｅ）を得た。ついで、ＡＤ−Ｈカラムにおいて保持時間が１９．５分から２３分のジアステレオ混合物を、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；５０％エタノール−ヘキサン）にて再分取し、保持時間が７．５分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（０．９０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）、保持時間が８分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１．７５ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間が１４分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（８．９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
ＡＤ−Ｈカラムにおいて保持時間が２６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．３５（ｍ，７Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，８Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＩＢカラムにおいて保持時間が７．５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５５−２．０２（ｍ，５Ｈ），２．１６−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＩＢカラムにおいて保持時間が８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．３５（ｍ，７Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９９−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，８Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＩＢカラムにおいて保持時間が１４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５５−２．０２（ｍ，５Ｈ），２．１６−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０３４６】
実施例１３４および実施例１３５
エリトロ  および  トレオ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（１−フェニルピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１０３】
2009028588.tif 000108
実施例１３０、１３１、１３２および１３３で得られた２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（ピロリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１５ｍｇ），  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７ｍｇ），  ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン（１０ｍｇ），  ナトリウム  ターシャリーブトキシド（１３ｍｇ）のトルエン（３ｍｌ）−ジオキサン（１ｍｌ）溶液へブロモベンゼン（１２ｕｌ）を加え、外温１００℃で終夜撹拌した。反応液へ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７ｍｇ），  ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン（１０ｍｇ），  ナトリウム  ターシャリーブトキシド（１３ｍｇ）、ブロモベンゼン（１２ｕｌ）を加え、さらに９時間加熱した。反応液を放冷した後、反応液へ酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体；クロマトレックスＴＭ  ＮＨ；  溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物のジアステレオ混合物１０．３ｍｇを得た。
この混合物を、ＬＣ−ＭＳで分取した。得られたジアステレオマー各々へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した、得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、ＬＣ−ＭＳでショートリテンジョンタイムの表題化合物０．３５ｍｇ、およびＬＣ−ＭＳでロングリテンジョンタイムの表題化合物０．２５ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳにおいてショートリテンジョンタイムの表題ジアステレオマーの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋＋Ｈ］．
ＬＣ−ＭＳにおいてロングリテンジョンタイムの表題ジアステレオマーの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３４７】
実施例１３６、実施例１３７、実施例１３８および実施例１３９
（＋），（＋），（−）および（−）−８−（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１０４】
2009028588.tif 000109
２−（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）酢酸  メチルエステルの合成
文献記載「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３４，１１０７−１１１７（１９９２）」の方法で得られた３−ヒドロキシ−７−メチル−６−オクテン酸  メチルエステル（４．０６ｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液へ、塩化セリウム・七水和物（８１２ｍｇ）と沃化ナトリウム（３２７ｍｇ）を加え、１０時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧下に濃縮した。得られた残渣へジエチルエーテルと１規定塩酸１２ｍｌを加え、有機層を分配した。水層へジエチルエーテルを加え、有機層を分配した。合わせた有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ＝９）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られ残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物２．６５ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．７３（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ）．【０３４８】
Ｎ’−［５−クロロ−２−（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステルの合成
ジイソプロピルアミン（０．４５ｍｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液へ、ノルマルブチルリチウム（２．６４Ｍヘキサン溶液，  １．１ｍｌ）を滴下し、−３０℃で１５分間撹拌した。反応液を−７８℃まで冷却し、反応液へヘキサメチルホスホラミド  （０．７５ｍｌ）、２−（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）酢酸  メチルエステル（５００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を順次滴下し、同温で２０分間撹拌した。得られた反応溶液へ、１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．４３ｍｌ）を滴下した。反応液を徐々に昇温した後、反応液へ飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。反応液へ酢酸エチルと水をくわえ、有機層を分配した。得られた有機層を、１規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー  （溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、５−クロロ−２−（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）吉草酸  メチルエステル２７８ｍｇを得た。
実施例１１３の方法に準じて、５−クロロ−２−（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）吉草酸  メチルエステル２７８ｍｇから、表題化合物３９ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７ａｎｄ８．４０（ｅａｃｈ  ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３４９】
５−クロロ−２−（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）吉草酸  ヒドラジド  塩酸塩の合成
実施例１１３の方法に準じて、Ｎ’−［５−クロロ−２−（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）ペンタノイル］ヒドラジンカルボン酸  ターシャリーブチルエステル３９ｍｇから、表題化合物３６ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ＋−ＨＣｌ＋Ｈ］．【０３５０】
（＋），（＋），（−）および（−）−８−（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１１３の方法に準じて、実施例１で得られた（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル  二塩酸塩（４７ｍｇ）および５−クロロ−２−（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）吉草酸  ヒドラジド  塩酸塩（３６ｍｇ）から、ジアステレオ混合物の８−（６，６−ジメチルテトラヒドロピラン−２−イル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン５．２ｍｇを得た。このジアステレオ混合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；３０％エタノール−ヘキサン）にて分取し、保持時間が１３分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（０．７５ｍｇ）、保持時間が１４分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（０．２１ｍｇ）、保持時間が１６分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（０．１３ｍｇ）および保持時間が２４分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（０．５４ｍｇ）を得た。
保持時間が１３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３−２．００（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．２０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が１４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．８１−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．４０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
保持時間が１６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．８１−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．４０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
保持時間が２４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７３−２．００（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．２０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３５１】
実施例１４０および実施例１４１
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの合成
【化１０５】
2009028588.tif 000110
４−クロロ−２−フェニル酪酸の合成
フェニル酢酸（５．０７ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６４Ｍブチルリチウム  ヘキサン溶液（２８ｍＬ）を加え、その反応液を−７８℃にて２０分間撹拌した。さらに、反応液を０℃にて１時間撹拌した後、０℃にて１−ブロモ−２−クロロエタン（３．１ｍＬ）を加え、その反応液を室温にて１４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび１規定塩酸を加え、有機層を分配し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を５．５４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１９−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ）．【０３５２】
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの合成
４−クロロ−２−フェニル酪酸（２．２８ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、０℃にて塩化オキザリル（１．５６ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、その反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、４−クロロ−２−フェニル酪酸クロライドを得た。ターシャリーブチルカルバゼート（１．５ｇ）およびトリエチルアミン（７．８ｍＬ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０℃にて４−クロロ−２−フェニル酪酸クロライドのＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、Ｎ’−（４−クロロ−２−フェニルブチリル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（３．１７ｇ）を得た。Ｎ’−（４−クロロ−２−フェニルブチリル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（３．１７ｇ）に４規定塩化水素酢酸エチル溶液（５０ｍＬ）を加え、その反応液を室温にて１時間撹拌した後、減圧下濃縮し、４−クロロ−２−フェニル酪酸ヒドラジド塩酸塩（２．５２ｇ）を得た。（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル二塩酸塩（３．００ｇ）およびトリエチルアミン（６．０ｍＬ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、室温にて４−クロロ−２−フェニル酪酸ヒドラジド塩酸塩（２．５２ｇ）およびトリエチルアミン（５．７ｍＬ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を８０℃にて２４時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を２３１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，３Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３５３】
ラセミ体の表題化合物（１６ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３）にて分取し、保持時間３２分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（４ｍｇ）および保持時間３９分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（６ｍｇ）を得た。【０３５４】
実施例１４０および実施例１４１と同様の方法で以下の化合物を得た（表４）。【０３５５】
【表４】
2009028588.tif 000111
【０３５６】
実施例５３および実施例５４と同様の方法で以下の化合物を得た（表５）。【０３５７】
【表５】
2009028588.tif 000112
【０３５８】
実施例６５および実施例６６と同様の方法で以下の化合物を得た（表６）。【０３５９】
【表６】
2009028588.tif 000113
【０３６０】
実施例１６０および実施例１６１
（−）−７−フルオロ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールおよび（＋）−７−フルオロ−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの合成
【化１０６】
2009028588.tif 000114
実施例１４６および実施例１４７で合成した、ラセミ体の２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−オール（１１５ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃にてＤＡＳＴ（０．１１ｍＬ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を３３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３６１】
ラセミ体の表題化合物（３３ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２）にて分取し、保持時間３２分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１０ｍｇ）および保持時間３６分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１０ｍｇ）を得た。【０３６２】
実施例１６２
（４−フルオロフェニル）−｛５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝アミンの合成
【化１０７】
2009028588.tif 000115
Ｎ’−｛（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリロイル｝ヒドラジンカルボン酸  ターシャリブチルエステルの合成
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（５３０ｍｇ）とターシャリブチルカルバゼート（２７１ｍｇ）およびＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（４２０ｍｇ）およびＥＤＣ（５９０ｍｇ）を順次加え、その反応溶液を室温で１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた固形物を酢酸エチルとエタノールの混合液で再結晶することにより、表題化合物６６８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０３６３】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸  ヒドラジド  二塩酸塩の合成
Ｎ’−｛（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ  ル）フェニル］アクリロイル｝ヒドラジンカルボン酸  ターシャリブチルエステル（６６８ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の溶液に、４規定塩酸の酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間攪拌した。反応液中に析出した固形物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、表題化合物６５８ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３６４】
（４−フルオロフェニル）−｛５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝アミンの合成
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸  ヒドラジド  二塩酸塩（７７１ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温にてＴＥＡ（１．２５ｍＬ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応液に室温にて４−フルオロフェニルイソシアネート（０．２６ｍＬ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を冷水に加え、生じた固体を濾別し、水およびジエチルエーテルにて洗浄した後、６０℃にて３時間乾燥させた。得られた固体に室温にてオキシ塩化リン（１５ｍＬ）を加え、３時間加熱還流させた。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生じた固体を濾別し、ジエチルエーテルにて洗浄した後、６０℃にて１時間乾燥させることにより、表題化合物８２０ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３６５】
（４−フルオロフェニル）−｛５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝アミンの合成
（４−フルオロフェニル）−｛５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝アミン（６９２ｍｇ）に酢酸（１０ｍＬ）および酢酸アンモニウム（６．８ｇ）を加え、１５０℃にて１２時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液に、分液時生じた不溶物を加え、さらにＴＨＦおよびエタノールを加え混合溶液とした。この混合溶液を減圧下濃縮し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルにより固化させることにより、表題化合物を３７２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），７．０４−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．【０３６６】
実施例１６３
８−（４−フルオロフェニル）−３−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−７−オンの合成
【化１０８】
2009028588.tif 000116
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝アクリルアミドの合成
実施例１６２で合成した、（４−フルオロフェニル）−｛５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝アミン（１００ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液に、室温にてＴＥＡ（０．０７ｍＬ）を加えた。反応液に０℃下塩化アクリル酸（０．０３ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に室温にてＴＥＡ（０．０８ｍＬ）および塩化アクリル酸（０．０４ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌し、さらにＤＭＦ（０．５ｍＬ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ）、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ）および塩化アクリル酸（０．０４ｍＬ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を２２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３６７】
８−（４−フルオロフェニル）−３−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリミジン−７−オンの合成
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル｝アクリルアミド（２２ｍｇ）に酢酸（１ｍＬ）および酢酸アンモニウム（０．１１ｇ）を加え、１５０℃にて６時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３６８】
実施例１６４
４−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オンの合成
【化１０９】
2009028588.tif 000117
実施例１６２で合成した、（４−フルオロフェニル）−｛５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝アミン（４４ｍｇ）にＤＭＦ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（０．０６ｍＬ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応液に室温にて塩化アクリル酸（０．０１ｍＬ）を加え、室温にて１時間、６０℃にて２時間撹拌した。反応液に６０℃にてＴＥＡ（０．０３ｍＬ）および塩化アクリル酸（０．０１ｍＬ）を加え、６０℃にて４時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３６９】
実施例１６５
８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１，３，３ａ，８−テトラアザアズレンの合成
【化１１０】
2009028588.tif 000118
実施例１６２で合成した、（４−フルオロフェニル）−｛５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝アミン（４７．５ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、室温にて６０％水素化ナトリウム（１０ｍｇ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応液に室温にて１，４−ジブロモブタン（０．０２ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に室温にて６０％水素化ナトリウム（５ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）およびダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて精製することにより、表題化合物を１４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３７０】
実施例１６６および実施例１６７
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１１１】
2009028588.tif 000119
５−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸ヒドラジドの合成
４−フェニル−テトラヒドロピラン−２−オン（５７３ｍｇ；ＣＡＳ  Ｎｏ．６１９４９−７５−５）のエタノール（３ｍＬ）溶液に室温にてヒドラジン一水和物（１．６ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を４９２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２０９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３７１】
２−（４−クロロ−２−フェニルブチル）−５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾールの合成
５−ヒドロキシ−３−フェニルペンタン酸ヒドラジド（４９２ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、室温にてＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（６００ｍｇ）およびＢＯＰＣｌ（０．７１ｇ）を加え、室温にて７時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に室温にてオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を加え、１．５時間加熱還流させた。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を４４５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３７２】
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
２−（４−クロロ−２−フェニルブチル）−５−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−［１，３，４］オキサジアゾール（２２４ｍｇ）に酢酸（５ｍＬ）および酢酸アンモニウム（１．２ｇ）を加え、１５０℃にて１７時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を１１５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．００−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１７−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０３７３】
ラセミ体の表題化合物（２６ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：ＩＰＡ＝１：４）にて分取し、保持時間２５分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１０ｍｇ）および保持時間２９分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（６．６ｍｇ）を得た。【０３７４】
実施例１６８および実施例１６９
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１１２】
2009028588.tif 000120
６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジンの合成
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０度でナトリウムメトキサイド（２．８ｇ）を加え、その反応液を室温で１３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を６．４９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  １８９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３７５】
（Ｅ）−３−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）アクリル酸エチルエステルの合成
６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（６．４９ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（３８６ｍｇ）と２−（ジターシャリブチルホスフィノ）ビフェニル（１．０３ｇ）とトリエチルアミン（９．５９ｍＬ）とアクリル酸エチル（１８．６ｍＬ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下、１２０度で２時間攪拌した後に、反応液を室温まで放冷した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製し、ヘプタンによる結晶化を行い、表題化合物を２．１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０３７６】
（Ｅ）−３−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸エチルエステルの合成
（Ｅ）−３−（６−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）アクリル酸エチルエステル（２．１ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）溶液に、鉄（３．７２ｇ）と塩化アンモニウム（７．１３ｇ）を加えた。反応液を１００度で１時間攪拌した後に、反応液を室温まで放冷した。反応液をセライトろ過し酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．８５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０３７７】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸エチルエステルの合成
無水酢酸（６．２９ｍＬ）と蟻酸（９．４２ｍＬ）から調整した混合溶液を（Ｅ）−３−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アクリル酸エチルエステル（１．８５ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に０度で滴下した。室温で１時間攪拌後、反応液を氷水に滴下し、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。続いて残渣のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４．８７ｇ）とヨウ化カリウム（１２４ｍｇ）とクロロアセトン（１．２３ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に氷水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製し、粗成生物を得た。続いて、得られた化合物の酢酸（４．２８ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（２．８８ｇ）を加え、１３０度で１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、氷水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を１．５０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０３７８】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸の合成
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸エチルエステル（１．５ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）とＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した後に、反応液に５Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、生じた沈殿物をろ過し、ＴＨＦで洗浄して表題化合物を７５５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）．【０３７９】
１−アミノ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、３，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（１１ｇ）より表題化合物を６．６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３８０】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］アクリルアミドの合成
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（３００ｍｇ）と１−アミノ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（３６８ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ（６６７ｍｇ）とＨＯＢＴ（４７０ｍｇ）とＩＰＥＡ（１．０１ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後に、反応液に水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を５０８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３８１】
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］アクリルアミド（５０８ｍｇ）にオキシ塩化りん（５ｍＬ）を加え、その反応液を１２０度で１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。続いて残渣の酢酸（５ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（２．４３ｇ）を加え、反応液を１５０度で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間６分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１０８．８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間８分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１０４．８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間６分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間８分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，３Ｈ），４．３９−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３８２】
実施例１７０および実施例１７１
（＋）および（−）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１１３】
2009028588.tif 000121
実施例１６８および実施例１６９と同様に、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（６００ｍｇ）と１−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（４７１ｍｇ）よりラセミの表題化合物を２４２ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ラセミ体の表題化合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１３．５分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１００ｍｇ）および保持時間２０．０分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（９４ｍｇ）を得た。【０３８３】
実施例１７２および実施例１７３
（＋）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１１４】
2009028588.tif 000122
１−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、４−フルオロフェニル酢酸（６ｇ）より表題化合物を３．６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２０９［Ｍ＋＋Ｈ］．
（＋）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（１５０ｍｇ）と１−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（１８１ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１）にて分取し、保持時間１８分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（６．２ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間４２分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（５．５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間１８分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
保持時間４２分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．【０３８４】
実施例１７４および実施例１７５
（−）−８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１１５】
2009028588.tif 000123
１−アミノ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、３−クロロ−４−フルオロフェニル酢酸（５．０ｇ）から表題化合物（２．８ｇ）を得た。この物の物性値は以下のとおりである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３８５】
（−）−８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（１００ｍｇ）と（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（２００ｍｇ）から表題化合物ラセミ体（３０ｍｇ）を得た。ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；８０％  エタノール−ヘキサン，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割を行い、保持時間が１９分の（＋）旋光性を示す表題光学活性体（１３．６ｍｇ）および保持時間が２３分の（−）旋光性を示す表題光学活性体（１３．６ｍｇ）を単離した。保持時間が２３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間が１９分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記（−）体の値と一致した。【０３８６】
実施例１７６および実施例１７７
（−）−８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１１６】
2009028588.tif 000124
１−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、４−クロロ−３−フルオロベンツアルデヒド（５．０ｇ）から表題化合物（９４０ｍｇ）を得た。この物の物性値は以下のとおりである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３８７】
（−）−８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（４−クロロ−３−  フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（２００ｍｇ）と（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（４７７ｍｇ）から表題化合物ラセミ体（３００ｍｇ）を得た。ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割を行い、保持時間が１５分の（＋）旋光性を示す表題光学活性体（９１ｍｇ）および保持時間が２３分の（−）旋光性を示す表題光学活性体（８２ｍｇ）を単離した。保持時間が２３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３６（ｍ，３Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間が１５分の（＋）旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記（−）体の値と一致した。【０３８８】
実施例１７８および実施例１７９
（−）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１１７】
2009028588.tif 000125
１−アミノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（５．０ｇ）から表題化合物（２．４ｇ）を得た。この物の物性値は以下のとおりである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３８９】
（−）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（２００ｍｇ）と（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（４３９ｍｇ）から表題化合物ラセミ体（１９ｍｇ）を得た。ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；８０％  エタノール−ヘキサン，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割を行い、保持時間が１７分の（＋）旋光性を示す表題光学活性体（６．６ｍｇ）および保持時間が２６分の（−）旋光性を示す表題光学活性体（６．６ｍｇ）を単離した。保持時間が２６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．５６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間が１７分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記（−）体の値と一致した。【０３９０】
実施例１８０および実施例１８１
（−）−８−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１１８】
2009028588.tif 000126
１−アミノ−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、２，３，６−トリフルオロフェニル酢酸（２．０ｇ）から表題化合物（８２０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下のとおりである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３９１】
（−）−８−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（２，３，６−トリフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（２，３，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（２００ｍｇ）と（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（４３９ｍｇ）から表題化合物ラセミ体（１２０ｍｇ）を得た。ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割を行い、保持時間が１１分の（＋）旋光性を示す表題光学活性体（５４ｍｇ）および保持時間が１６分の（−）旋光性を示す表題光学活性体（５５ｍｇ）を単離した。保持時間が１６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間が１１分の（＋）旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記（−）体の値と一致した。【０３９２】
実施例１８２および実施例１８３
（−）−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１１９】
2009028588.tif 000127
１−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、２，５−ジフルオロフェニル酢酸（９３０ｍｇ）から表題化合物（７９０ｍｇ）を得た。この物の物性値は以下のとおりである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３９３】
（−）−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（２００ｍｇ）と（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（４７７ｍｇ）から表題化合物ラセミ体（１７０ｍｇ）を得た。ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割を行い、保持時間が１１分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（４８ｍｇ）および保持時間が２２分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（５１ｍｇ）を得た。保持時間が２２分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，３Ｈ），７．００−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間が１１分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記（−）体の値と一致した。【０３９４】
実施例１８４および実施例１８５
（＋）および（−）−８−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１２０】
2009028588.tif 000128
１−アミノ−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸（３ｇ）を出発原料として表題化合物（２．６ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３９５】
（＋）および（−）−８−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（３００ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体（１４９ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１４９ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２３分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（４４ｍｇ）および保持時間が３１分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（４５ｍｇ）を得た。
保持時間が２３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２９−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−７．００（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３９６】
保持時間が３１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２９−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−７．００（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０３９７】
実施例１８６および実施例１８７
（＋）−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１２１】
2009028588.tif 000129
１−アミノ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、２−クロロ−４−フルオロフェニル酢酸メチルエステル（３ｇ）を出発原料として表題化合物を２．９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０３９８】
（＋）−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（３００ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体（１７４ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１７４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２２分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（６８ｍｇ）および保持時間が３０分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（６９ｍｇ）を得た。
保持時間が２２分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．４１（ｍ，７Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．【０３９９】
保持時間が３０分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．４１（ｍ，７Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．【０４００】
実施例１８８および実施例１８９
（−）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１２２】
2009028588.tif 000130
１−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、３−フルオロフェニル酢酸（５．０ｇ）から表題化合物（３．０ｇ）を得た。この物の物性値は以下のとおりである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２０９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４０１】
（−）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（３−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（２００ｍｇ）と（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（４３９ｍｇ）から表題化合物ラセミ体（１１０ｍｇ）を得た。光学分割はダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて行い、保持時間が１３分の（＋）旋光性を示す表題光学活性体（２９ｍｇ）および保持時間２２分の（−）旋光性を示す表題光学活性体（２９ｍｇ）を得た。保持時間が２２分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０２（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間１３分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記（−）体の値と一致した。【０４０２】
実施例１９０および実施例１９１
（−）−８−（３−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（３−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１２３】
2009028588.tif 000131
１−アミノ−３−（３−クロロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、３−クロロフェニル酢酸（５．０ｇ）から表題化合物（３．５ｇ）を得た。このものの物性値は以下のとおりである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４０３】
（−）−８−（３−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（３−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（３−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（２００ｍｇ）と（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（４７７ｍｇ）から表題化合物ラセミ体（１６０ｍｇ）を得た。ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割を行い、保持時間１４分の（＋）旋光性を示す表題光学活性体（６８ｍｇ）および保持時間２４分の（−）旋光性を示す表題光学活性体（６７ｍｇ）を単離した。保持時間が２４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．３８（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋＋Ｈ］．
保持時間が１４分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は上記（−）体の値と一致した。【０４０４】
実施例１９２および実施例１９３
（＋）−８−（２−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（２−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１２４】
2009028588.tif 000132
１−アミノ−３−（２−クロロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、２−クロロフェニル酢酸（１ｇ）を出発原料として表題化合物（８３１ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４０５】
（＋）−８−（２−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（２−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（２−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（２５０ｍｇ）から、表題化合物のラセミ体（１９２ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１９２ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＯＪ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１１ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が３４分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（３７ｍｇ）および保持時間が４０分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（３１ｍｇ）を得た。
保持時間が３４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．４１（ｍ，７Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．【０４０６】
保持時間が４０分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．４１（ｍ，７Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．【０４０７】
実施例１９４および実施例１９５
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１２５】
2009028588.tif 000133
１−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
２−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１．９ｇ）のメタノール溶液（３８ｍＬ）に、塩化チオニル（２．７２ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をＤＭＦで希釈し、氷冷下、水素化ナトリウム（４０％ミネラルオイル含有、４１０ｍｇ）を加え、１０分間撹拌した。さらに室温で３０分間撹拌後、再び氷冷し、反応混合物に１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．０２ｍＬ）を加え、その反応液を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール（２６．６ｍＬ）で希釈し、ヒドラジン一水和物（７．６ｍＬ）を加え、その反応液を室温で２時間撹拌後、さらに６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水および酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を１．６８ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０４０８】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］アクリルアミドの合成
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸  トリフルオロ酢酸塩（１．４２ｇ）と１−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン（７５０ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ（８３４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５８８ｍｇ）およびＩＰＥＡ（２．０３ｍＬ）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を１．２３ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４０９】
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］アクリルアミド（１．２ｇ）にオキシ塩化リン（２４．２ｍＬ）を加え、その反応液を１００度で１時間攪拌後、減圧下濃縮した。続いて残渣を酢酸（２４．２ｍＬ）で希釈後、酢酸アンモニウム（１．９ｇ）を加え、１５０度で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物のラセミ体（７５０ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（４１０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２８分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１７４ｍｇ）および保持時間が３３分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１７０ｍｇ）を得た。
保持時間が２８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４１０】
保持時間が３３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４１１】
実施例１９６および実施例１９７
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１２６】
2009028588.tif 000134
１−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸を出発原料として表題化合物を１．０ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４１２】
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−２−オン（２０３ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体（１３．２ｍｇ）を得た。この際、下記に記す実施例２００および実施例２０１の化合物（１４９ｍｇ）も同時に生成した。得られたラセミ体（１３．２ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１０分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（２．８ｍｇ）および保持時間が１５分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（３．０ｍｇ）を得た。
保持時間が１０分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．【０４１３】
保持時間が１５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．【０４１４】
実施例１９８および実施例１９９
（−）−２−｛（Ｅ）−２［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１２７】
2009028588.tif 000135
１−アミノ−３−（ナフタレン−１−イル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、１−ナフチル酢酸を出発原料として表題化合物を８５８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４１５】
（−）−２−｛（Ｅ）−２［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（ナフタレン−１−イル）ピペリジン−２−オン（２５４ｍｇ）を出発原料から、表題化合物のラセミ体（１７３ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１７３ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１１分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（７４ｍｇ）および保持時間が３０分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（５２ｍｇ）を得た。
保持時間が１１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０４１６】
保持時間が３０分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．【０４１７】
実施例２００および実施例２０１
（＋）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−｛（Ｅ）−２−［８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］ビニル｝−ピリジン−２−オールおよび（−）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−｛（Ｅ）−２−［８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］ビニル｝−ピリジン−２−オールの合成
【化１２８】
2009028588.tif 000136
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−２−オン（２０３ｍｇ）から、表題化合物のラセミ体（１４９ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１４９ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１９分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（３９ｍｇ）および保持時間が３９分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（４１ｍｇ）を得た。
保持時間が１９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｂｒｄ−ｓ，１Ｈ）．【０４１８】
保持時間が３９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｂｒｄ−ｓ，１Ｈ）．【０４１９】
実施例２０２および実施例２０３
（＋）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−｛（Ｅ）−２−［８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］ビニル｝−ピリジン−２−オールおよび（−）−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−｛（Ｅ）−２−［８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］ビニル｝−ピリジン−２−オールの合成
【化１２９】
2009028588.tif 000137
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−６−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン−２−オン（５００ｍｇ）から、表題化合物のラセミ体（３０ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（３０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が４１分の（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（８．２ｍｇ）および保持時間が５１分の（−）の旋光性を示す表題光学活性体（８．２ｍｇ）を得た。
保持時間が５１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３８（ｍ，３Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が４１分の表題光学活性体の物性値は上記保持時間が５１分の表題光学活性体と一致した。【０４２０】
実施例２０４および実施例２０５
（＋）−２−｛（Ｅ）−２［６−エトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２［６−エトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］−ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１３０】
2009028588.tif 000138
ラセミ体である３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−｛（Ｅ）−２−［８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］ビニル｝−ピリジン−２−オール（２６．９ｍｇ）を出発原料として、ＤＭＦ（０．６ｍｌ）中、炭酸セシウム（２２．６ｍｇ），ヨウ化メチル（６．５μｌ）を加え室温で４時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、表題化合物のラセミ体１３．６ｍｇを得た。得られたラセミ体（１３．６ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１１分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（３５ｍｇ）および保持時間が１６分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（４１ｍｇ）を得た。
保持時間が１１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．００−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．【０４２１】
保持時間が１６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．００−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．【０４２２】
実施例２０６および実施例２０７
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１３１】
2009028588.tif 000139
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（１５０ｍｇ）と１−アミノ−３−フェニルピペリジン−２−オン（１２０ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１）にて分取し、保持時間１８分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（４５．１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間４２分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（４６．５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間１８分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間４２分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４２３】
実施例２０８および実施例２０９
（＋）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１３２】
2009028588.tif 000140
１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、４−クロロフェニル酢酸メチルエステル（５ｇ）より表題化合物を１．６９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４２４】
（＋）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（１５０ｍｇ）と１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン（１４３ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２）にて分取し、保持時間２０分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（４５．３ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間２４分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（４５．９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間２０分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間２４分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４２５】
実施例２１０および実施例２１１
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１３３】
2009028588.tif 000141
１−アミノ−３−フェニルピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、フェニル酢酸メチルエステル（５ｇ）より表題化合物を２．８３ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  １９１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４２６】
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸（ＣＡＳ  Ｎｏ．８７０８３７−７７−７、３００ｍｇ）と１−アミノ−３−フェニルピペリジン−２−オン（１１０ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール＝１）にて分取し、保持時間５分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（３３．８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間８分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（３４．５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間５分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間８分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３７（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４２７】
実施例２１２および実施例２１３
（＋）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１３４】
2009028588.tif 000142
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸（３００ｍｇ）と１−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（１３３ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間５．６分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（４８．１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間８分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（４６．２ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間５．６分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
保持時間８分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．【０４２８】
実施例２１４および実施例２１５
（＋）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１３５】
2009028588.tif 000143
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸（３００ｍｇ）と１−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（１４３ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝６５：３５）にて分取し、保持時間２６分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（２６．２ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間３１分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（２０．７ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間２６分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間３１分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４２９】
実施例２１６および実施例２１７
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１３６】
2009028588.tif 000144
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピペリジン−２−オン（２０３ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体（２８．５ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（２８．５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１３分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１２ｍｇ）および保持時間が１６分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１５ｍｇ）を得た。
（＋）の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０４３０】
（−）の旋光性を示す表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０４３１】
実施例２１８および実施例２１９
（＋）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１３７】
2009028588.tif 000145
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸（１．２５ｇ）と１−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（５４７ｍｇ）よりラセミの表題化合物を６０１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．３１（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．５１（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ラセミ体の表題化合物（６０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間２１．７分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１３．６ｍｇ）および保持時間２８．８分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１４．８ｍｇ）を得た。【０４３２】
実施例２２０および実施例２２１
（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１３８】
2009028588.tif 000146
４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルアミドの合成
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２年、４巻，２３８５貢の方法に従って合成した５−ヨード−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド（３ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６８０ｍｇ）とヨウ化銅（７８．８ｍｇ）とトランス−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサン（０．２６５ｍＬ）と炭酸カリウム（２．５２ｇ）を加え、封管中、１１０度で２０時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、セライトろ過を行い、不溶物を除去した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を８８１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４３３】
（Ｅ）−３−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸エチルエステルの合成
４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸ジイソプロピルアミド（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、−７８度でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．３９ｍＬ；１．０２Ｍヘキサン溶液）を滴下した。反応液を−７８度で１５分間攪拌した後、室温に昇温し、４５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、さらに飽和ロッシェル塩水溶液を加え１時間激しく攪拌した。得られた有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。続いて、得られた残渣のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ジエチルホスホノ酢酸エチルエステル（０．１４２ｍＬ）および水酸化リチウム（１８．２ｍｇ）を加え、反応液を室温で１２時間攪拌した。その反応液に水と酢酸エチル加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を５３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４３４】
（Ｒ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（Ｓ）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
（Ｅ）−３−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸エチルエステル（９０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した後、５Ｎ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。続いて、得られた残渣のＤＭＦ（３ｍＬ）と溶液に、１−アミノ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（１１５ｍｇ）とＥＤＣ（１８０ｍｇ）とＨＯＢＴ（１２７ｍｇ）とＩＰＥＡ（０．３２７ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌した後に、反応液に水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、粗カップリング体を得た。続いてこのものにオキシ塩化りん（３ｍＬ）を加え、その反応液を１２０度で１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。続いて残渣の酢酸（２ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（７２７ｍｇ）を加え、反応液を１５０度で２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間７分の表題光学活性化合物（５．７ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間９分の表題光学活性化合物（５．６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間７分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）．
保持時間９分の表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）．【０４３５】
実施例２２２および実施例２２３
（＋）および（−）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチルビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１３９】
2009028588.tif 000147
Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ホルムアミドの合成
６−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１０．０ｇ、ＣＡＳ：４０８５１−９１−０）のエタノール（１３０ｍＬ）と水（５２ｍＬ）溶液に、鉄（１１．９ｇ）と塩化アンモニウム（２２．７ｇ）を加えた。反応液を８０−９０度で１時間２０分攪拌した後に、反応液を室温まで放冷した。反応液をセライトろ過し、エタノールで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をＴＨＦ（２６ｍＬ）で希釈した。このＴＨＦ溶液を、ギ酸（２０．１ｍＬ）と無水酢酸（２０．１ｍＬ）の混合溶液に室温で滴下後、一時間撹拌した。反応液に氷水（１２０ｍＬ）を入れて析出した結晶を濾取した。結晶を水洗後、風乾し、表題化合物を５．８５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  １８７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４３６】
Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミドの合成
Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ホルムアミド（５．８５ｇ）のＤＭＦ（３４．３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２０．５ｇ）とヨウ化カリウム（５２１ｍｇ）とクロロアセトン（５．０ｍＬ）を加え、１００度で１時間攪拌した。反応液に氷水とクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を４．７１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４３７】
６−クロロ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
Ｎ−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミド（４．７１ｇ）、酢酸（１１．１ｍＬ）溶液および酢酸アンモニウム（７．４８ｇ）の混合物を１３０度で１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、氷水、酢酸エチルおよびアンモニア水を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を２．４２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０４３８】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−２−メチルアクリル酸の合成
６−クロロ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（４００ｍｇ）、アリルパラジウムクロライドダイマー（３２．８ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５４．４ｍｇ）、酢酸ナトリウム（４４１ｍｇ）、ジメチルアセタミド（０．６４０ｍＬ）、メタクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２４ｍＬ）およびトルエン（２ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１２０度で３．５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、シリカゲルを加え減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製し、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−２−メチルアクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３１３ｍｇ得た。このエステル体をトリフルオロ酢酸（２．４８ｍＬ）および塩化メチレン（２．４８ｍＬ）で希釈し室温で３．５時間撹拌した。減圧下反応液を濃縮し、表題化合物を２６０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７４［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４３９】
（＋）および（−）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチルビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−２−メチルアクリル酸（２６０ｍｇ）と１−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（１７２ｍｇ）よりラセミの表題化合物を７４．６ｍｇ得た。ラセミ体の表題化合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール−ヘキサン＝１：１）にて分取し、保持時間７．４分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１１．９ｍｇ）および保持時間９．８分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１２．２ｍｇ）を得た。
（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３６（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物の物性値は（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物の物性値と一致した。【０４４０】
実施例２２４
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
【化１４０】
2009028588.tif 000148
実施例５３の方法に準じて、実施例１７０で得られた（＋）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２０ｍｇ）から、ラセミ体の表題化合物１０．１ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．５０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ，，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４４１】
実施例２２５
８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
【化１４１】
2009028588.tif 000149
実施例５３の方法に準じて、実施例２１９で得られた（＋）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０．２ｍｇ）から、表題化合物７．２ｍｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９７−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４，３．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）．【０４４２】
実施例２２６および実施例２２７
（−）および（＋）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの合成
【化１４２】
2009028588.tif 000150
実施例６５と同様に、８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００ｍｇ）より、ラセミの表題化合物を７０．６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２９−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ラセミ体の表題化合物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン−エタノール＝７：３）にて分取し、保持時間１２．８分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１８．５ｍｇ）および保持時間１６．８分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１９．８ｍｇ）を得た。【０４４３】
実施例２２８および実施例２２９
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの合成
【化１４３】
2009028588.tif 000151
実施例６５と同様に、２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２５５ｍｇ）より、ラセミの表題化合物を３０８ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．４２（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
ラセミ体の表題化合物（４８ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１２．９分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（８．３５ｍｇ）および保持時間１４．６分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（９．６２ｍｇ）を得た。【０４４４】
実施例２３０および実施例２３１
（−）および（＋）−８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−カルボニトリルの合成
【化１４４】
2009028588.tif 000152
実施例６５と同様に、８−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００ｍｇ）より、ラセミの表題化合物１７４ｍｇを粗製物として得た。この粗製物をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１４．３分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（２２．４ｍｇ）および保持時間１８．２分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（９．２６ｍｇ）を得た。
（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．４４（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物の物性値は（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物と一致した。【０４４５】
実施例２３２
４−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【化１４５】
2009028588.tif 000153
３−（４−クロロフェニルアミノ）プロパン−１−オールの合成
オキセタン（１．００ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、室温にて４−クロロアニリン（４．３９ｇ）およびテトラフルオロホウ酸リチウム（３．３２ｇ）を加え、室温にて５２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を２．１７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８８（ｔｔ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５２−６．５６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ）．【０４４６】
１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２−オンの合成
３−（４−クロロフェニルアミノ）プロパン−１−オール（２．１７ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、室温にて塩化チオニル（４．４ｍＬ）を加え、６０℃にて５時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮し氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）にて抽出した。得られた抽出液にヘプタン（１００ｍＬ）を加え混合溶液とし、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、（４−クロロフェニル）−（３−クロロプロピル）アミンを得た。（４−クロロフェニル）−（３−クロロプロピル）アミンをＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリエチルアミン（４．９ｍＬ）およびクロロ炭酸フェニル（１．８ｍＬ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、（４−クロロフェニル）−（３−クロロプロピル）カルバミン酸フェニルエステル（３．７０ｇ）を得た。（４−クロロフェニル）−（３−クロロプロピル）カルバミン酸フェニルエステル（３．７０ｇ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解し、室温にてヒドラジン一水和物（５．６５ｍＬ）を加え、１７時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧濃縮し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を２．１９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２２６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１５（ｔｔ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ）．【０４４７】
（Ｅ）−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルアミドの合成
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（３００ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、室温にてＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ）、１−アミノ−３−（４−クロロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２−オン（１３９ｍｇ）、ＥＤＣ（１７７ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１２５ｍｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を２８７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４４８】
４−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
（Ｅ）−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルアミド（２８７ｍｇ）にオキシ塩化リン（５ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸（５ｍＬ）および酢酸アンモニウム（２．４ｇ）を加え、１５０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、さらに酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびヘプタンの混合溶媒により固化させ、表題化合物を１１７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４４９】
実施例２３３
２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【化１４６】
2009028588.tif 000154
実施例２３２と同様の方法により、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（２−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロピリミジン−１−イル）アクリルアミド（２５９ｍｇ）から、表題化合物を１２０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０４５０】
実施例２３４
２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【化１４７】
2009028588.tif 000155
実施例２３２と同様の方法により、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−テトラヒドロピリミジン−１−イル］アクリルアミド（２９８ｍｇ）から、表題化合物を１７５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４６８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．【０４５１】
実施例２３５および実施例２３６
（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【化１４８】
2009028588.tif 000156
実施例２３２と同様の方法により、（Ｅ）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イル］−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルアミド（３７８ｍｇ）から、ラセミ体の表題化合物を１７８ｍｇ得た。ラセミ体の表題化合物（１７８ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１）にて分取し、保持時間３１分の表題光学活性化合物（７５ｍｇ）および保持時間３９分の表題光学活性化合物（７５ｍｇ）を得た。
保持時間３１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである（実施例２３５）。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間３９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである（実施例２３６）。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）．【０４５２】
実施例２３７
２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【化１４９】
2009028588.tif 000157
（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロピリミジン−１−イル）アクリルアミドの合成
（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸（３００ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、室温にて実施例２３２と同様の方法により合成した１−アミノ−３−フェニル−テトラヒドロピリミジン−２−オン（１１１ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ１９２［Ｍ＋＋Ｈ］）、ＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ）、ＥＤＣ（１６６ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１１７ｍｇ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系次いで酢酸エチル−メタノール系）で精製することにより、表題化合物を２５０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４３３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４５３】
２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−（２−オキソ−３−フェニル−テトラヒドロピリミジン−１−イル）アクリルアミド（２５０ｍｇ）にオキシ塩化リン（４ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸（３ｍＬ）および酢酸アンモニウム（２．３ｇ）を加え、１５０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製し、さらに酢酸エチル、ジエチルエーテルおよびヘプタンの混合溶媒により固化させ、表題化合物を１２３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４１４［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．５８（ｍ，７Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４５４】
実施例２３８
４−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【化１５０】
2009028588.tif 000158
実施例２３７と同様の方法により、（Ｅ）−Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イル］−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリルアミド（２７０ｍｇ）から、表題化合物を１９９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，３Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４５５】
実施例２３９
２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【化１５１】
2009028588.tif 000159
実施例２３７と同様の方法により、（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−［２−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−テトラヒドロピリミジン−１−イル］アクリルアミド（２８０ｍｇ）から、表題化合物を１８０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４６８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，３Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４５６】
実施例２４０および実施例２４１
（Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【化１５２】
2009028588.tif 000160
実施例２３７と同様の方法により、（Ｅ）−Ｎ−［３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキソ−テトラヒドロピリミジン−１−イル］−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリルアミド（４４５ｍｇ）から、ラセミ体の表題化合物を２４５ｍｇ得た。ラセミ体の表題化合物（１８０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１）にて分取し、保持時間２２分の表題光学活性化合物（８０ｍｇ）および保持時間２８分の表題光学活性化合物（７０ｍｇ）を得た。
保持時間２２分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである（実施例２４０）。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間２８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである（実施例２４１）。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４５７】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸を用い、実施例２３２と同様の方法で以下の化合物を得た（表７）。【０４５８】
【表７】
2009028588.tif 000161
【０４５９】
実施例２５３および実施例２５４
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの合成
【化１５３】
2009028588.tif 000162
４−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸の合成
３，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（５．００ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６６Ｍブチルリチウム  ヘキサン溶液（２０ｍＬ）を加え、その反応液を−７８℃にて２０分間撹拌した。さらに、反応液を０℃にて１時間撹拌した後、０℃にて１−ブロモ−２−クロロエタン（２．２ｍＬ）を加え、その反応液を室温にて１４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび１規定塩酸を加え、有機層を分配し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を４．５４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ）．【０４６０】
Ｎ’−［４−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブチリル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステルの合成
４−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸（１．１７ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、０℃にて塩化オキザリル（０．６３ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、その反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、４−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸クロライドを得た。ターシャリーブチルカルバゼート（６００ｍｇ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃にて４−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸クロライドのＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、その反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を１．３５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋＋Ｎａ］【０４６１】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルアミドの合成
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（５．２ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．４４ｍＬ）のＤＭＦ（５２ｍＬ）溶液にイソプロピルクロロホルメート（３．９９ｍＬ）を氷冷で滴下し、２０分撹拌した。反応液にアンモニア水（５．２ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。同様に、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（４．８ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８７ｍＬ）のＤＭＦ（４８ｍＬ）溶液にエチルクロロホルメート（３．７６ｍＬ）を氷冷で滴下し、１０分撹拌後、反応液にアンモニア水（５．２ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。これらの反応液を混合し、水とクロロホルムで希釈後、有機層を分配した。水層をクロロホルムで５回抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−２−プロパノール系）で精製し、表題化合物を３．５４ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４６２】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリロニトリルの合成
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルアミド（３．５４ｇ）とオキシ塩化リン（１２ｍＬ）の混合物を９０度で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、氷水、クロロホルムおよびアンモニア水で希釈し、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をエーテルで希釈し、析出した結晶を濾取した。結晶をエーテルで洗浄後、風乾し、表題化合物を２．２７ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４６３】
なお、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリロニトリルは下記合成法によっても合成される。【０４６４】
Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ホルムアミドの合成
水冷下に、ギ酸（２０４ｍｌ）へ無水酢酸（２０３ｍｌ）を滴下し、同温で２５分間撹拌した。この反応混合物へ、６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン粉末（ＣＡＳ  Ｎｏ．８９４６６−１８−２、１４６ｇ）を、１０分間かけて投入した後、反応液を同温で３０分間撹拌した。水浴を除去し、反応液へターシャリーブチルメチルエーテル（３００ｍｌ）、ｎ−ヘプタン（５００ｍｌ）を順次滴下した後、反応液を３０分間撹拌した。析出した粉末を濾取した。得られた粉末を乳鉢で粉砕し、ターシャリーブチルメチルエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して、表題化合物１３７．４ｇを得た。
ついで、合わせた濾液と洗浄液を、減圧下に濃縮した。残渣をターシャリーブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、表題化合物２１．９ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０３（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７−８．５１（ｍ，２Ｈ）．【０４６５】
Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミドの合成
Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ホルムアミド（１５９．３ｇ）、炭酸セシウム（３５９ｇ）および沃化カリウム（１１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍｌ）懸濁液へ、７分間かけてクロロアセトン（８２ｍｌ）を滴下した後、反応液を室温で１時間２０分間撹拌した。
反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮して、表題化合物２１５．２ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１７（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．【０４６６】
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
酢酸アンモニウム（２６７ｇ）とＮ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミド（１９９ｇ）の氷酢酸（４００ｍｌ）懸濁液を、１３０℃で１時間１０分間撹拌した。反応液を室温に戻し、反応液へ酢酸エチルと氷水を加えた後、氷冷した。次いで、濃アンモニア水（５００ｍｌ）を滴下した後、有機層を分配した。得られた有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ  Ｃ−２００；溶出溶媒；酢酸エチル）で精製した。溶出画分を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ターシャリーブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、表題化合物１０７．７ｇを得た。
次いで、トリチュレーション母液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：Ｗａｋｏｇｅｌ  Ｃ−２００；溶出溶媒：トルエン−酢酸エチル系）で精製した。目的画分を濃縮した。得られた残渣をターシャリーブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、表題化合物１２．９ｇを得た。
このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４６７】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルアミドの合成
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（４９．８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）  （５．１１ｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（３．４１ｇ）、アクリルアミド（１４．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６０ｍｌ）懸濁液へ、トリエチルアミン（５２ｍｌ）を加え、１００℃で５０分間撹拌した。反応液を室温に戻した後、反応液をセライト濾過し、フィルターケーキをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで順次洗浄した。得られた濾液をセライトで再度濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣へトルエンを加え、再度濃縮した。得られた残渣へトルエンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾取した。得られた粉末を減圧下に乾燥して、表題化合物４２．９６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），5.57（ｂｒｓ，１Ｈ），5.68（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４６８】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリロニトリルの合成
氷冷下、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルアミド（４２．９６ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（１１２ｍｌ）の塩化メチレン（４００ｍｌ）懸濁液へ、２０分間かけてメチルジクロロホスフェート（３３ｍｌ）を滴下し、同温で１０分間、さらに室温で３５分間撹拌した。ついで、反応液へ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液へ水を加えた後、反応液を濾過し、濾液の有機層を分配した。水層を塩化メチレンで再抽出した（２回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：塩化メチレン）で精製した。溶出画分を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ターシャリーブチルメチルエーテルでトリチュレーションし、減圧下に終夜乾燥して、表題化合物３４．２８ｇを得た。
ついでトリチュレーション母液を濃縮した。得られた残渣をアセトンでトリチュレーションし、減圧下に乾燥して、表題化合物０．５６ｇを得た。
このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），，７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４６９】
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルイミジック酸  エチルエステル二塩酸塩の合成
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリロニトリル（２．２７ｇ）のエタノール（４５ｍＬ）懸濁液に、塩化水素ガスを氷冷下２０分間バブリングし、反応液を室温で４．５時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、析出した粉末を濾取した。得られた粉末を５０％エタノール含有酢酸エチルで洗浄後、減圧下で乾燥したところ、表題化合物１．８３ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋＋Ｈ−２ＨＣｌ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０４７０】
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの合成
Ｎ’−［４−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ブチリル］ヒドラジンカルボン酸ターシャリーブチルエステル（６．６ｇ）に４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１２０ｍＬ）を加え、その反応液を室温にて１時間撹拌した後、減圧下濃縮し、４−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸ヒドラジド塩酸塩（６．０３ｇ）を得た。（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリルイミジック酸  エチルエステル二塩酸塩（５００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．９５ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温にて４−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸ヒドラジド塩酸塩（５６５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を８０℃にて２５時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を１５０ｍｇ得た。ラセミ体の表題化合物（１５０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１）にて分取し、保持時間１３分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（５４ｍｇ）および保持時間３４分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（５１ｍｇ）を得た。
保持時間３４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間１３分の表題光学活性化合物の物性値は、保持時間１３分の表題光学活性化合物の物性値と一致した。【０４７１】
実施例２５５および実施例２５６
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの合成
【化１５４】
2009028588.tif 000163
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ホルムアミドの合成
５−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロピリジン（５６．０ｇ、ＣＡＳ：１５２６８４−２６−９）のエタノール（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）溶液に、鉄（６７．３ｇ）と塩化アンモニウム（１２９ｇ）を加えた。反応液を８０−９０度で１時間攪拌した後に、反応液を室温まで放冷した。反応液をセライトろ過し、エタノールで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をＴＨＦ（８４ｍＬ）で希釈した。このＴＨＦ溶液を、ギ酸（７８．１ｍＬ）と無水酢酸（７８．３ｍＬ）の混合溶液に室温で滴下後、一時間撹拌した。反応液に氷水（５００ｍＬ）を入れて析出した結晶を濾取した。結晶を水洗後、風乾した。この結晶をトルエンで再結晶し、表題化合物を３４．１ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４７２】
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミドの合成
Ｎ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）ホルムアミド（３４．１ｇ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９６ｇ）とヨウ化カリウム（２．４５ｇ）とクロロアセトン（２３．５ｍＬ）を加え、８０度で４５分攪拌した。反応液に氷水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮したところ、粗製の表題化合物を５２．８ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４７３】
５−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジンの合成
上記で得た粗製のＮ−（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミド（２６．４ｇ）、酢酸（５２．８ｍＬ）溶液および酢酸アンモニウム（３５．５ｇ）の混合物を１３０度で１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、減圧下濃縮した。残渣を氷水、酢酸エチルおよびアンモニア水で希釈し、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル系）で精製し、表題化合物を５．６９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０４７４】
（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリロニトリルの合成
５−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（３．８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６５０ｍｇ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４３３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８６ｍＬ）、ＤＭＦ（１４．１ｍＬ）およびアクリロニトリル（２．８２ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１１０度で５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈後、セライト濾過し、濾液を水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、析出した結晶を酢酸エチルで熱時溶解させた。室温に放冷後、析出した結晶を濾取し、風乾したところ、表題化合物を１．７９ｇ得た。濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−酢酸エチル系）で精製した後、酢酸エチルで再結晶し、表題化合物を０．３１２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４７５】
（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリルイミジック酸  エチルエステル二塩酸塩の合成
（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリロニトリル（２．１ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）懸濁液に、塩化水素ガスを氷冷下１時間バブリングし、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、析出した粉末を濾取した。得られた粉末を５０％エタノール含有酢酸エチルで洗浄後、減圧下で乾燥したところ、表題化合物１．８２ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋＋Ｈ−２ＨＣｌ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０４７６】
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−７−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの合成
（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリルイミジック酸  エチルエステル二塩酸塩（５００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．９５ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温にて実施例２５３および実施例２５４で合成した４−クロロ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸ヒドラジド塩酸塩（５６５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を加え、その反応液を８０℃にて２５時間撹拌した。反応液を室温に放冷後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、ラセミ体の表題化合物を１５４ｍｇ得た。ラセミ体の表題化合物（１５４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１）にて精製し、次いでダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３）にて分取し、保持時間１７分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（４０ｍｇ）および保持時間２３分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（３７ｍｇ）を得た。
保持時間２３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６２−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．３２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間１７分の表題光学活性化合物の物性値は、保持時間２３分の表題光学活性化合物の物性値と一致した。【０４７７】
実施例２５７および実施例２５８
（＋）−および（−）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−ヘキサヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
【化１５５】
2009028588.tif 000164
１−［ビス−（２−クロロエトキシ）メチル］−４−フルオロベンゼンの合成
４−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ）と２−クロロエタノール（１３．５ｍＬ）とｐ−トルエンスルホン酸（７６７ｍｇ）を含むエタノール（１００ｍＬ）溶液を、１５時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｌｋトラップで脱水しながら１５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和重曹水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒；ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（５．４３ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ）．【０４７８】
（２−クロロエトキシ）−（４−フルオロフェニル）アセトニトリルの合成
１−［ビス−（２−クロロエトキシ）メチル］−４−フルオロベンゼン（５．４３ｇ）とトリメチルシリルシアニド（４．０６ｍＬ）とテトラシアノエチレン（５２０ｍｇ）を含むアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液を４時間加熱還流した。室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス、溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（４．３ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０１（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）．【０４７９】
（２−クロロエトキシ）−（４−フルオロフェニル）酢酸の合成
（２−クロロエトキシ）−（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（３ｇ）と５規定塩酸の混合物を１５時間加熱還流した。室温にもどし、反応液を５規定水酸化ナトリウムにて塩基性とし、エーテルで洗浄した。水層を５規定塩酸で酸性にし、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去し、表題化合物（２．８ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ）．【０４８０】
Ｎ´−［２−（２−クロロエトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（２−クロロエトキシ）−（４−フルオロフェニル）酢酸（２ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２．２７ｇ）とトリエチルアミン（３．５８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（４．３８ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックス、溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（２．８ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４−３．８１（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０４８１】
（＋）−および（−）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
Ｎ´−［２−（２−クロロエトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６３ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加えた。室温で１．５時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５８ｍＬ）を加えた。その混合物に（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリリミジック酸  エチルエステル塩酸塩（３００ｍｇ）とトリエチルアミン（０．５８ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を１４時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物のラセミ体（１８０ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１８０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，溶出溶媒：ヘキサン５０％エタノール溶液）にて光学分割し、（＋）の旋光性を有する保持時間３３分の表題光学活性体（６０ｍｇ）と（−）の旋光性を有する保持時間４２分の表題光学活性体（５３ｍｇ）を得た。
保持時間３３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４２（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．
保持時間４２分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．４２（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）．【０４８２】
実施例２５９および実施例２６０
（＋）−および（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−１−イル］ビニル｝−ヘキサヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
【化１５６】
2009028588.tif 000165
Ｎ´−［２−（２−クロロエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）アセチル］−ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例２５７および実施例２５８と同様の方法により、４−クロロベンズアルデヒド（５ｇ）から表題化合物（２．２４ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋＋Ｎａ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｓ，９Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，４Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）．【０４８３】
４−クロロ安息香酸ヒドラジド塩酸塩の合成
Ｎ´−［２−（２−クロロエトキシ）−２−（４−クロロフェニル）アセチル］−ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２４ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸−酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（１．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５０−３．６７（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ）．【０４８４】
（＋）−および（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−１−イル］ビニル｝−ヘキサヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリリミジック酸  エチルエステル塩酸塩（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５８ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、４−クロロ安息香酸ヒドラジド塩酸塩（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５８ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を１４時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物のラセミ体（１４５ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１４５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，溶出溶媒：ヘキサン５０％エタノール溶液，流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割し、（＋）の旋光性を有する保持時間１４．７分（分析条件：ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（０．４６ｃｍ  ｘ  ２５ｃｍ，溶出溶媒：ヘキサン５０％エタノール溶液、流速１ｍＬ／ｍｉｎ）の表題光学活性体（４０ｍｇ）と（−）の旋光性を有する保持時間１６．４分（分析条件：ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（０．４６ｃｍ  ｘ  ２５ｃｍ，溶出溶媒：ヘキサン５０％エタノール溶液、流速１ｍＬ／ｍｉｎ）の表題光学活性体（５４ｍｇ）を得た。
保持時間１４．７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４０（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間１６．４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４０（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４８５】
実施例２６１および実施例２６２
（＋）−および（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
【化１５７】
2009028588.tif 000166
（＋）−および（−）−８−（４−クロロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリリミジック酸  エチルエステル塩酸塩（３００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５８ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、４−クロロ安息香酸ヒドラジド塩酸塩（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５８ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を１４時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物のラセミ体（１７０ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１７０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，溶出溶媒：エタノール，流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割し、（＋）の旋光性を有する保持時間１６分の表題光学活性体（６８ｍｇ）と（−）の旋光性を有する保持時間２５分の表題光学活性体（６３ｍｇ）を得た。
保持時間１６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間２５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０４８６】
（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル  二塩酸塩を用い、実施例２５７および実施例２５８と同様の方法で以下の化合物を得た（表８）。【０４８７】
【表８】
2009028588.tif 000167
【０４８８】
実施例２７５および実施例２７６
（＋）−及び（−）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
【化１５８】
2009028588.tif 000168
（＋）−及び（−）−８−（４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジンの合成
Ｎ´−［２−（２−クロロエトキシ）−２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６３ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に４規定塩酸−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール（５ｍＬ）とトリエチルアミン（０．５８ｍＬ）を加えた。その混合物に（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリリミジック酸  エチルエステル塩酸塩（３００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５８ｍＬ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を滴下後、反応液を１４時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。酢酸エチルと重曹水を加え、有機層を分配し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ、溶出溶媒：ヘプタン／酢酸エチル→酢酸エチル）にて精製し、表題化合物のラセミ体（１３０ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１３０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，溶出溶媒：エタノール）にて光学分割し、（＋）の旋光性を有する保持時間１７分の表題光学活性体（２８ｍｇ）と（−）の旋光性を有する保持時間２６分の表題光学活性体（３５ｍｇ）を得た。
保持時間１７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４１（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
保持時間２６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．４１（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．【０４８９】
実施例２７７および実施例２７８
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１５９】
2009028588.tif 000169
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（３００ｍｇ）と１−アミノ−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（１８０ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝８０：２０）にて分取し、保持時間８．９分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（７９．９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間１９．８分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（７３．０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（＋）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０７−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５９（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
（−）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０７−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５９（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．【０４９０】
実施例２７９および実施例２８０
（＋）−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１６０】
2009028588.tif 000170
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（３００ｍｇ）と１−アミノ−３−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（１６０ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間３．５分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（５３．８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間４．３分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（５４．２ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（＋）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
（−）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．【０４９１】
実施例２８１および２８２
（＋）−８−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１６１】
2009028588.tif 000171
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン（１５０ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体（４４．５ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（４４．５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１３分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１７ｍｇ）および保持時間が１９分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１５ｍｇ）を得た。
保持時間が１３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．【０４９２】
保持時間が１９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．【０４９３】
実施例２８３および実施例２８４
（−）−８−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１６２】
2009028588.tif 000172
１−アミノ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、２−トリフルオロメトキシフェニル酢酸（１ｇ）を出発原料として表題化合物を５２０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７５［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４９４】
（−）−８−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（２−トリフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−２−オン（３００ｍｇ）から、表題化合物のラセミ体（１４６ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１４６ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１１ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が３２分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（４９．９ｍｇ）および保持時間が４６分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（４７．２ｍｇ）を得た。
保持時間が３２分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．４１（ｍ，７Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
保持時間が４６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．４１（ｍ，７Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９９（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．【０４９５】
実施例２８５および実施例２８６
（＋）−８−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１６３】
2009028588.tif 000173
１−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例１９４および実施例１９５の方法に準じて、２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル酢酸（１ｇ）を出発原料として表題化合物を３６４ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０４９６】
（＋）−８−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（２−トリフルオロメチル−４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（３６０ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体（１９０ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１４９ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１１ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２５分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（８３．６ｍｇ）および保持時間が３０分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（８２．８ｍｇ）を得た。
保持時間が２５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−２．４８（ｍ，７Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．【０４９７】
保持時間が３０分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６−２．４８（ｍ，７Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．【０４９８】
実施例２８７および実施例２８８
（−）−８−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１６４】
2009028588.tif 000174
（２−ジフルオロメトキシフェニル）アセトニトリルの合成
ポタシウムターシャリーブトキシド（２．６８ｇ）のジメトキシエタン溶液（３０ｍＬ）に−３５℃で、パラトルエンスルフォニルメチルイソシアニド（２．４ｇ）のジメトキシエタン溶液（１０ｍＬ）を加え、同温度で１０分間撹拌した。反応液を−５５℃に冷却し、ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（２ｇ）のジメトキシエタン溶液（５ｍＬ）を滴下し、同温度で２時間撹拌した。反応液にメタノール１０ｍＬを加え１５分間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、水とジクロロメタンを加え有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を１．４５ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７８（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．【０４９９】
（２−ジフルオロメトキシフェニル）酢酸  エチルエステルの合成
クロロトリメチルシラン（２．２３ｍＬ）のエタノール溶液（２．０ｍＬ）に（２−ジフルオロメトキシフェニル）アセトニトリル（１．４５ｇ）を滴下し、反応液を５０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、炭酸カリウムと水と酢酸エチルを加え有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン−酢酸エチル系）で精製することにより、表題化合物を６２０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，４Ｈ）．【０５００】
１−アミノ−３−（２−ジフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、２−ジフルオロメトキシフェニル酢酸のエチルエステル体（６３０ｍｇ）を出発原料として表題化合物を３９５ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２５７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５０１】
（−）−８−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（２−ジフルオロメトキシフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（２−ジフルオロメトキシフェニル）ピペリジン−２−オン（３９５ｍｇ）から、表題化合物のラセミ体（１０５ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１０５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１３ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が４５分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（４８．１ｍｇ）および保持時間が６９分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（４１ｍｇ）を得た。
保持時間が４５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．３７（ｍ，７Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）．
保持時間が６９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．３７（ｍ，７Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）．【０５０２】
実施例２８９および実施例２９０
（＋）−８−（２−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（２−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１６５】
2009028588.tif 000175
１−アミノ−３−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、２−ブロモフェニル酢酸（１ｇ）を出発原料として表題化合物を８２０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５０３】
（＋）−８−（２−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（２−ブロモフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（２−ブロモフェニル）ピペリジン−２−オン（３００ｍｇ）から、表題化合物のラセミ体（２１０ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（２１０ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１３ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１４．５分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（７８．６ｍｇ）および保持時間１９．２分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（６８ｍｇ）を得た。
保持時間が１４．５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．４２（ｍ，７Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
保持時間が１９．２分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．４２（ｍ，７Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．【０５０４】
実施例２９１および実施例２９２
（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１６６】
2009028588.tif 000176
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（３００ｍｇ）と１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン（１６３ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間４．１分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（７６．４ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間４．７分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（７８．２ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（＋）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．
（−）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）．【０５０５】
実施例２９３および実施例２９４
（＋）−８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１６７】
2009028588.tif 000177
１−アミノ−３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例４０および実施例４１の方法に準じて、３−フルオロ−２−メチルベンズアルデヒド（１．５ｇ）を出発原料として３−フルオロ−２−メチルフェニル酢酸  エチルエステルを中間体として経由し、実施例２０および実施例２１の方法に準じて、表題化合物を５２１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５０６】
（＋）−８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン（１７１ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体（３４．８ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（３４．８ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール：ヘキサン＝３：７，流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が９分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１２ｍｇ）および保持時間が１５分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１５ｍｇ）を得た。
保持時間が９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が１５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．【０５０７】
実施例２９５および実施例２９６
（＋）−８−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１６８】
2009028588.tif 000178
（２−フルオロ−３−メチルフェニル）酢酸  エチルエステルの合成
２−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド（２．０ｇ）、シアン化ナトリウム（２．４１ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１４８ｍｇ）およびＤＭＳＯ（１０ｍｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後した。有機層を減圧下濃縮した。残渣に５規定塩酸（１５ｍｌ）を加え、１１０℃にて２２時間加熱した。反応液を室温にして、クロロホルムを加え有機層を分配した。有機層を減圧下濃縮し、残渣に飽和塩化水素−エタノール（１５ｍｌ）を加え、８５℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈し飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することで表題の化合物（１．１ｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ）．【０５０８】
１−アミノ−３−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、（２−フルオロ−３−メチルフェニル）酢酸  エチルエステル（１．１ｇ）を出発原料として表題化合物を７６６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５０９】
（＋）−８−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン（２５０ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体（１６１．８ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（３４．８ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１８分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（７５ｍｇ）および保持時間が２８分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（７０ｍｇ）を得た。
保持時間が１８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間が１５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２３−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．【０５１０】
実施例２９７および実施例２９８
（−）−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１６９】
2009028588.tif 000179
１−アミノ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、２，３−ジフルオロフェニル酢酸メチルエステル（５．６３ｇ）より表題化合物を２．０６ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋＋Ｈ］．
（−）−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−８−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸（２５０ｍｇ）と１−アミノ−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（１６７ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間７．９分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（２７．３ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間１２分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（２７．１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（−）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．
（＋）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．【０５１１】
実施例２９９および実施例３００
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１７０】
2009028588.tif 000180
１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、４−メトキシフェニル酢酸メチルエステル（５ｇ）より表題化合物を０．９１０ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２１［Ｍ＋＋Ｈ］．
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（４−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸（２５０ｍｇ）と１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン（１６２ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１４分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（９．６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間２０分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（１０．４ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（−）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．
（＋）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，３Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０５１２】
実施例３０１および実施例３０２
（−）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］ビニル｝−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１７１】
2009028588.tif 000181
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［５−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル］アクリル酸（２５０ｍｇ）と１−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−２−オン（１８０ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＡＤ−Ｈ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間６．４分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（４８．６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間８．１分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（４７．７ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（−）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５８（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．
（＋）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５８（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）．【０５１３】
実施例３０３および実施例３０４
（＋）−８−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１７２】
2009028588.tif 000182
実施例２２０および実施例２２１の方法に準じて、（Ｅ）−３−［４−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（６３．２ｍｇ）と１−アミノ−３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（９１．１ｍｇ）から表題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間６．４分で（−）の旋光性を示す表題光学活性化合物（６．２ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間７．６分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性化合物（５．５ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
（−）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．
（＋）の旋光性を示す表題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）．【０５１４】
実施例３０５
２−（４−ブロモベンジル）−８−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１７３】
2009028588.tif 000183
（１）５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−ペンタノイック酸ヒドラジドの合成
５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］ペンタノイック酸（ＣＡＳＮｏ．８７０８４３−２７−９、１０ｇ）をジクロロメタン（１３０ｍＬ）に溶解し、ＢＯＰＣｌ（４．５３ｇ）、ＩＰＥＡ（１２．３ｇ）及びターシャリーブチルカルバゼート（２．８２ｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、１Ｎ塩酸の順番で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物の粗生成物３．８７ｇを得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３４９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５１５】
（２）２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝アセトアミドの合成
４−ブロモフェニル酢酸（１０２ｍｇ）、５−クロロ−２−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−ペンタノイック酸ヒドラジド（２００ｍｇ）及びＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物に、ＥＤＣ（１０９ｍｇ）、ＨＯＢＴ（７６．９ｍｇ）及びＩＰＥＡ（４０８μＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液を８０℃に昇温し、２時間撹拌した。反応液を室温にし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで分液抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル１：１→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール８：１）で精製し表題化合物（１１１ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ５０８［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５１６】
（３）２−（４−ブロモベンジル）−８−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−｛３−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−２−オキソピペリジン−１−イル｝アセトアミド（１１１ｍｇ）にオキシ塩化リン（２．４ｍＬ）を加え、１００℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸（１ｍＬ）で希釈後、酢酸アンモニウム（３３６ｍｇ）を加え１４０℃で１時間３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体：クロマトレックスＮＨ；溶出溶媒：ヘプタン：酢酸エチル２：１→酢酸エチル）で精製し表題化合物（５０ｍｇ）を得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．【０５１７】
実施例３０６
２−（３−ブロモベンジル）−８−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１７４】
2009028588.tif 000184
実施例３０５の方法に準じて、３−ブロモフェニル酢酸（１０２ｍｇ）を出発原料として表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
表題化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．【０５１８】
実施例３０７
２−（２−ブロモベンジル）−８−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１７５】
2009028588.tif 000185
実施例３０５の方法に準じて、２−ブロモフェニル酢酸（１０２ｍｇ）を出発原料として表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
表題化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．２５（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）．【０５１９】
実施例３０８および実施例３０９  
２−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび２−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−８−［１−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］−（Ｅ）−メチリデン］−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１７６】
2009028588.tif 000186
実施例３０５の方法に準じて、４−フルオロ−α−メチル−フェニル酢酸（１０９ｍｇ）を出発原料として表題化合物のラセミ体（６４ｍｇ）を得た。
得られたラセミ体（６４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝８：２，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が２６分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（１５ｍｇ）および保持時間が３１分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（１６ｍｇ）を得た。
保持時間が２６分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，３Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．
保持時間が３１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２２−４．３０（ｍ，３Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．【０５２０】
実施例３１０および実施例３１１
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１７７】
2009028588.tif 000187
実施例１９４および実施例１９５と同様の方法により、１−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン（４６７ｍｇ）および（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（５００ｍｇ）から、ラセミ体の表題化合物を４５７ｍｇ得た。ラセミ体の表題化合物（４５７ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１）にて分取し、（＋）の旋光性を有する保持時間１２分の表題光学活性化合物（２０９ｍｇ）および（−）の旋光性を有する保持時間１８分の表題光学活性化合物（２０６ｍｇ）を得た。
保持時間１２分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
保持時間１８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．【０５２１】
実施例３１２および実施例３１３
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１７８】
2009028588.tif 000188
実施例１９４および実施例１９５と同様の方法により、１−アミノ−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン（５１４ｍｇ）および（Ｅ）−３−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリル酸（５００ｍｇ）から、ラセミ体の表題化合物を２９２ｍｇ得た。ラセミ体の表題化合物（１８ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１）にて分取し、（＋）の旋光性を有する保持時間１７分の表題光学活性化合物（６ｍｇ）および（−）の旋光性を有する保持時間３２分の表題光学活性化合物（６ｍｇ）を得た。
保持時間１７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋＋Ｈ］． 
保持時間３２分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７８（ｍ，２Ｈ）．【０５２２】
実施例３１４および実施例３１５
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの合成
【化１７９】
2009028588.tif 000189
実施例５３および実施例５４と同様の方法により、実施例３１０および実施例３１１の方法で合成した（＋）の旋光性を有する保持時間１２分の光学活性化合物２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−８−（２−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１８３ｍｇ）から、ラセミ体の表題化合物を１２３ｍｇ得た。ラセミ体の表題化合物（１２３ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＡ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝１：１）にて分取し、（＋）の旋光性を有する保持時間１３分の表題光学活性化合物（４７ｍｇ）および（−）の旋光性を有する保持時間２１分の表題光学活性化合物（４８ｍｇ）を得た。
保持時間１３分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２５−２．５８（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）．
保持時間２１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４９６［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２５−２．５８（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０５２３】
実施例３１６および実施例３１７
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］ビニル｝−７−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾールの合成
【化１８０】
2009028588.tif 000190
実施例１４０および実施例１４１と同様の方法により、（Ｅ）−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］アクリルイミジック酸  エチルエステル二塩酸塩（１．２０ｇ）および４−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）酪酸ヒドラジド塩酸塩（１．２５ｇ）から、ラセミ体の表題化合物を２５４ｍｇ得た。ラセミ体の表題化合物（２５４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール＝４：１）にて分取し、（＋）の旋光性を有する保持時間２８分の表題光学活性化合物（５５ｍｇ）および（−）の旋光性を有する保持時間４８分の表題光学活性化合物（４０ｍｇ）を得た。
保持時間２８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋＋Ｈ］． 
保持時間４８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５２４】
実施例３１８および実施例３１９
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（オルト−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１８１】
2009028588.tif 000191
１−アミノ−３−オルト−トリルピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、オルト−トリル酢酸（１ｇ）を出発原料として、表題化合物を３３９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２０５［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−２．２０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．９８（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６６−７．３８（ｍ，４Ｈ）．【０５２５】
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（オルト−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−オルト−トリルピペリジン−２−オン（３３９ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体１７５．７ｍｇを得た。得られたラセミ体（１００ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１２分の表題光学活性化合物（＋）体（４２．６ｍｇ；９９％ｅｅ）および保持時間２５分の表題光学活性化合物（−）体（４４．７ｍｇ；９９％ｅｅ）を得た。
保持時間１２分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６−２．５２（ｍ，１０Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）． 
保持時間２５分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４２７［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６−２．５２（ｍ，１０Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０５２６】
実施例３２０および実施例３２１
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１８２】
2009028588.tif 000192
１−アミノ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、メチル  ３−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（１ｇ）を出発原料として、表題化合物を２８２．７ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２５９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５２７】
（＋）および（−）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−８−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン（２８２．７ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体６０．７ｍｇを得た。得られたラセミ体（６０．７ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；ヘキサン：エタノール  １：１）にて分取し、保持時間１６分の表題光学活性化合物（＋）体（２０ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間５２分の表題光学活性化合物（−）体（１９．１ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間１６分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．４８（ｍ，７Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．４５（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）． 
保持時間５２分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．４８（ｍ，７Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．４５（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０５２８】
実施例３２２および実施例３２３
［２−（（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル］メタノールおよび［２−（（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル］メタノールの合成
【化１８３】
2009028588.tif 000193
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ペンタン酸  ヒドラジドの合成
実施例１および実施例２の方法に準じて、３−イソクロマノン（２５ｇ）を出発原料として、表題化合物を１．２９ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ２５７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５２９】
［２−（（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル］メタノールおよび［２−（（＋）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）フェニル］メタノールの合成
実施例１および実施例２の方法に準じて、５−クロロ−２−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ペンタン酸  ヒドラジド（３８８ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体４．４ｍｇを得た。得られたラセミ体（４．４ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間１１分の表題光学活性化合物（＋）体（０．９１ｍｇ；＞９９％ｅｅ）および保持時間１７分の表題光学活性化合物（−）体（０．８９ｍｇ；＞９９％ｅｅ）を得た。
保持時間１１分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．５０（ｍ，７Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．８８（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）． 
保持時間１７分の表題光学活性化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ４４３［Ｍ＋＋Ｈ］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．５０（ｍ，７Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．８８（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）． 【０５３０】
実施例３２４および実施例３２５
（＋）および（−）−（８−（２−フルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ)−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン合成
【化１８４】
2009028588.tif 000194
｛２−｛２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル｝フェニル｝メタノール（３５０ｍｇ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、これを−７８度に冷却したＤＡＳＴ（１．０４ｍＬ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に滴下し１時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（担体；ＮＨシリカ，溶出溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、表題化合物のラセミ体を（７０ｍｇ）得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速；１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、ダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（Ｌｏｔ．ＩＢ００ＣＤ−ＦＤ０２６，移動相；エタノール，０．５ｍＬ／ｍｉｎ）での分析結果の保持時間が７分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（２０ｍｇ）および保持時間が９分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（２０ｍｇ）を得た。
分析条件での保持時間が７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ）６．９２−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ）．
分析条件での保持時間が９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋＋Ｈ］．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｍ，１Ｈ）６．９２−６．９５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ）．【０５３１】
実施例３２６および実施例３２７
（＋）および（−）−８−（２−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１８５】
2009028588.tif 000195
１−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、２−フルオロフェニル酢酸（３．０ｇ）を出発原料として表題化合物を１．１２ｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２０９［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５３２】
（＋）および（−）−８−（２−フルオロフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−２−オン（３００ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体（２１ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（２１９ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１１．４分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（９０ｍｇ）および保持時間が１９分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（９０ｍｇ）を得た。
保持時間が１１．４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０５３３】
保持時間が１９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０５３４】
実施例３２８および実施例３２９
（＋）−８−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１８６】
2009028588.tif 000196
１−アミノ−３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例１９４および実施例１９５の方法に準じて、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１ｇ）を出発原料として表題化合物を８９０ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５３５】
（＋）−８−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸  トリフルオロ酢酸塩（３５３ｍｇ）と１−アミノ−３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン（２００ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体（１３２ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１３２ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３，流速：１１ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１８分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（４６ｍｇ）および保持時間が３１分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（４５ｍｇ）を得た。
保持時間が１８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０５３６】
保持時間が３１分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．【０５３７】
実施例３３０および実施例３３１
（＋）−８−（６−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（６−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１８７】
2009028588.tif 000197
１−アミノ−３−（６−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、６−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１ｇ）を出発原料として表題化合物を３８１ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７７［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５３８】
（＋）−８−（６−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンおよび（−）−８−（６−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸（３４０ｍｇ）と１−アミノ−３−（６−フルオロ−２−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−２−オン（２００ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体（１８１ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（１８１ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；ヘキサン：エタノール＝７：３，流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１８分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（７６ｍｇ）および保持時間が３４分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（７５ｍｇ）を得た。
保持時間が１８分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０７−２．４１（ｍ，７Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）．【０５３９】
保持時間が３４分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０７−２．４１（ｍ，７Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．５６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）．【０５４０】
実施例３３２および実施例３３３
（＋）および（−）−８−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１８８】
2009028588.tif 000198
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン（１９７ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体（２１ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（２１ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１２．５分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（８ｍｇ）および保持時間が２７分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（８ｍｇ）を得た。
保持時間が１２.５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．【０５４１】
保持時間が２７分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）．【０５４２】
実施例３３４および実施例３３５
（＋）および（−）−８−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【化１８９】
2009028588.tif 000199
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アセトアミドの合成
４−フルオロ−３−メチルフェニルアセトニトリル（１．１ｇ）をトルエン（３５ｍｌ）に溶解し、トリメチルシロキシカリウム（３．７ｇ）を加えた。１１０℃にて２時間半撹拌後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することで表題化合物を８６３ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），５．２４−５．６０（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．１５（ｍ，３Ｈ）．【０５４３】
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）酢酸エチルエステルの合成
２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）アセトアミド（８６３ｍｇ）を飽和塩酸／エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、８５℃にて１０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチルで希釈し水を加えて分配した。有機層を飽和飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮することで表題化合物を９１９ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）３．５４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ）．
１−アミノ−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−２−オンの合成
実施例２０および実施例２１の方法に準じて、２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）酢酸エチルエステル（９１９ｍｇ）を出発原料として表題化合物を３９６ｍｇ得た。このものの物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２３［Ｍ＋＋Ｈ］．【０５４４】
（＋）および（−）−８−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
実施例１６８および実施例１６９の方法に準じて、１−アミノ−３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン（１３５ｍｇ）を出発原料として、表題化合物のラセミ体（４４．５ｍｇ）を得た。得られたラセミ体（４４．５ｍｇ）をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＴＭ  ＩＢ（２ｃｍ×２５ｃｍ，移動相；エタノール，流速：１０ｍＬ／ｍｉｎ）にて分取し、保持時間が１２．５分で（＋）の旋光性を示す表題光学活性体（２０ｍｇ）および保持時間が１９分で（−）の旋光性を示す表題光学活性体（２０ｍｇ）を得た。
保持時間が１２．５分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３６（ｍ，３Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ）．【０５４５】
保持時間が１９分の表題光学活性体の物性値は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．２１−４．３６（ｍ，３Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ）．【０５４６】
実施例３３６および実施例３３７
（＋）および（−）−８−(３，５−ジフルオロフェニル)−２−｛（Ｅ）−２−［６−メトキシ−５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリジン−２−イル］ビニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ[１，２，４]トリアゾロ[１，５−a]ピリジンの合成
【化１９０】
2009028588.tif 000200
実施例１６８及び実施例１６９の方法に準じて、（Ｅ）−３−［６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］アクリル酸  ２トリフルオロ酢酸塩（８００ｍｇ）と１−アミノ−３−(３，５−ジフルオロフェニル)ピペリジン−２−オン（４４５ｍｇ）から標題化合物のラセミ体を得た。得られたラセミ体をダイセル製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＴＭ  ＯＤ−Ｈ（２ｃｍｘ２５ｃｍ：移動相；エタノール）にて分取し、保持時間６．１分、旋光度が（＋）の表題光学活性化合物（３５．６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）および保持時間８．１分、旋光度が（−）の表題光学活性化合物（４０．６ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
旋光度が（＋）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，３Ｈ），６．６７−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）．
旋光度が（−）の標題化合物の物性値は以下の通りである。
ＥＳＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋＋Ｈ］． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，３Ｈ），６．６７−６．７７（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４볯袼뷯貼볯鶼볯隼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯隼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯躼䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯颼臣袂臣龮雦设볯鎼볯㲙牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼迥뎁볯뎼볯銈볯銈뷯袼볯覼裢鎼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢閼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鎃菣ꮃ뷯銈볯銈볯銼볯鎼볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢閼볯隼볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㈰㔸㠸琮晩㸢〲㤰㈰㔸㠸琮晩ꃂ〰㈰㄰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯誁苣뎁껥붖뻤銼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ藩뢅볯醼볯钼볯螽볯讁苣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯銼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽†볯钼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯邼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯芽뷯鎽볯銼볯覼볯隼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯㲎䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯늼볯誏臣袼볯覼裢銼裢鮽볯ꖼ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣붼菣讃菣鶽裢颼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯隼볯誁苣뎁껥붖뻤醼볯馼臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼볯鎼볯钼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯銼볯邼뷯螽볯讁苣ꦃ苣龃뷤꺁ꇨ財賥���觧袼볯邼볯趽뷯覼苣鞾臣芀뻥覂苣龁菣뮂菣鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯邼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꦼ볯袼볯莽뷯颽볯閼뷯趽볯뮧该뢛볯颃苣떂菣骼苣뾂菣벃菣鶼볯骼볯覼臣ꚁ裥随臣膀볯讼볯꺁韦覅胦銂鳦馁苣鶿賦芙雩閼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦隌郥ꦉ볯醼볯躼볯趽뷯覼臣袂臣袼裢覼臣讗藥Ꞁ苣覜臣讂뿤膌駦鎖볯邼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ賥袐觧袼볯鎼볯閼뷯螽볯銂뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ뿤膌駦鎖볯鎼裥꺁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ賥袐觧㲩牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽†볯隼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯馼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯隼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼戼㹲鶿賦芙雩馼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦隌郥ꦉ戼㹲ꖼ볯ꦼ裢궼볯鮼뷯込뷯ₚ钼볯鞼볯궼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ꢼ볯躼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯钼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯隼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯隼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯隼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯㲎䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯誁苣뎁껥붖뻤鎼볯醼戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讼볯誁苣뎁볯銈볯銈볯銈菣뎃苣宾볯貼볯嶓苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣銈볯銈⡻볯⦥裢銼裢뮼볯銈���袃苣랂裢閼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鎃菣ꮃ銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤰㈰㔸㠸琮晩㸢〲㤰㈰㔸㠸琮晩ꃂ〰㈰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢ꊂ菣躃裢鎼裢馃菣뺂醼볯鎼뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣꺁郥邈⼼㹵戼㹲 龮雦设볯馼볯誁苣뎁껥붖뻤銼볯钼臣릖돦ꮁ뫦颁臣膀菣뎃苣宾볯貼볯嶓苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯螽볯銂蟥몙軥首臣鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣醼볯醼볯螽뻥龁胣鎁臣节臣꺁觧Ꞁ胥꾁믤许臣骀苣ꞁ臣讂胣㲂牢ਾ볯뎼볯銈볯뎼볯趽볯骽†볯鎼볯뮼볯㲭畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵讼볯붼볯㲎䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯讼볯誁苣뎁볯銈볯銈볯銈菣뎃苣宾볯貼볯嶓苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣銈볯銈⡻볯⦥裢銼裢뮼볯銈菣袃苣랂裢閼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯鎃菣ꮃ銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃臣袐裦㲐甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯颼臣袂臣龮雦设볯隼볯꺁雦閳臣隺臣ꚁ胣醼裢ꊂ菣躃裢鎼裢馃菣뺂醼볯鎼뢂苣궂苣벃菣銈볯銈苣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣袼볯躼볯馼뷯覼苣몇駧龎雦ꢁ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣ꦃ苣龃뷤袼볯醼볯趽뷯覼苣鞾臣芀뻥覂苣龁菣뮂菣鎽볯醼볯邼뷯螽볯銂菣ꒂ苣ꮃꏨꎼ볯ꦼ볯ꆼ볯낼볯ꮼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵‾ꦼ볯袼볯莽뷯쎍銼볯莽뷯貼꟧開鯧鮼苣뾂菣벃菣貼뗦龀볯醼볯趽볯込뷯覽뷯覼臣ꚁ裥随臣膀뿤膌駦鎖臣醼볯躼볯蚈臣袼볯覼臣讗藥Ꞁ苣몤臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽볯钼볯趽뷯覼臣袂臣鶿賦芙雩貁볯醼裥ꞁ볯銈볯꺁韦覅胦銂ꓧ馁ꇨ財藥ꚭ듦Ꞁ뷤袼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ†뿤膌駦鎖臣醼볯躼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯钼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯���醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뿤膌駦鎖臣銼볯蚈臣ꢡꇩ覅귥뮴胦鎽臣ꦉ胦ꒀ臣ꖻ룤꺁胩誂臣芁苣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯钼裢銼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯隼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯隼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯躼䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯銼臣袂臣龮雦设볯钼볯㲓牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼臣袂臣袼裢覼裢颼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣宾볯貼볯嶓苣ꪂ苣붂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼裢箒ꖼ銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣⦫裢钃菣뢂菣銈볯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