【手続補正書】
【提出日】平成17年3月9日(2005.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＬＫにより仲介される疾患または病的状態の治療または予防に用いる医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用：
【化１】
2005500311.tif 000001
［式中：
Ａは、５〜６個の原子を含み、そのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、これらは別途明記しない限り炭素結合または窒素結合できる、単環式芳香族複素環式環を表わし、ここで、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、複素環式環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよい；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
かつｎ＋ｍ＞０であり；
各Ｒ1は、独立して下記のものから選択され：OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、NO2、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N-ジ-(C1-4アルキル)、CN、ホルミル、フェニルまたはヘテロサイクリル：これらはC1-6アルキルで置換されていてもよい；
各Ｒ2は、基Ｙ−Ｘ−であり；
ここで各Ｘは、独立して下記のものから選択されるリンカーであり：
-Z-、-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、
-N(R7)-Z-、-N(R7)SO2-Z-、-SO2N(R7)-Z-、-(CH2)1-4-、-CH=CH-Z-、-C≡C-Z-、
-N(R7)CO-Z-、-CON(R7)-Z-、-C(O)N(R7)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R7)C(O)-Z-、
-C(O)-Z-または直接結合；
各Ｚは、独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式-(CH2)p-C(R7)2-(CH2)q-の基であり；
各Ｙは、独立してアリール-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル-Z1-、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)1-4CH3-aFaまたは-CH(OH)CH3-aFaから選択され；各Ｙは、独立して最高３個のＲ4基で置換されていてもよく；
各Ｒ4は、独立してハロ、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-COOH、-C(O)OC1-6アルキル、OH、またはC1-6アルキルもしくは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル、またはＲ5−Ｘ1から選択され；ここでＸ1は独立して前記Ｘにおいて定めたものであり；Ｒ5は水素、C1-6アルキル、-CH3-aFa、フェニル、ナフチル、ヘテロサイクリルまたはC3-7シクロアルキルから選択され；Ｒ5はハロ、C1-6アルキル、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、COOHまたは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよく；Ｒ5中のフェニル、ナフチルまたはヘテロサイクリル環はそれぞれ、ハロ、CH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、COOH、-C(O)OC1-6アルキルまたはOHで置換されていてもよく；
各Ｚ1は、独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-の基であり；
Ｒ3は、OH、-O-C1-6アルキルまたはNHR6から選択され；
Ｒ6は、水素、C1-6アルキル、-O-C1-6アルキル、-SO2C1-6アルキル、-(CH2)0-3OHから選択され；
Ｒ7は、独立して水素、C1-6アルキルまたは-C2-4アルキル-O-C1-4アルキルから選択され；
各ａは、独立して１、２または３であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜２の整数であり；
かつｐ＋ｑ＜４である］。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、ＧＬＫにより仲介される疾患または病的状態の治療または予防に使用するための医薬の製造に使用する医薬組成物。
【請求項３】
式（Ｉb）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ：
【化２】
2005500311.tif 000002
［式中：
Ａは、５〜６個の原子を含み、そのうち少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択され、これらは別途明記しない限り炭素結合または窒素結合できる、単環式芳香族複素環式環を表わし、ここで、-CH2-基は-C(O)-により交換されていてもよく、複素環式環中の硫黄原子は酸化されてS(O)またはS(O)2基になっていてもよい；
ｍは、０または１であり；
ｎは、１または２であり；
かつｎ＋ｍ＞０であり；
各Ｒ1は、独立して下記のものから選択され：OH、-(CH2)1-4OH、-CH3-aFa、-(CH2)1-4CH3-aFa、-OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、NO2、NH2、-NH-C1-4アルキル、-N-ジ-(C1-4アルキル)、CN、ホルミル、フェニルまたはヘテロサイクリル：これらはC1-6アルキルで置換されていてもよい；
各Ｒ2は、基Ｙ−Ｘ−であり；
ここで各Ｘは、独立して下記のものから選択されるリンカーであり：
-Z-、-O-Z-、-O-Z-O-Z-、-C(O)O-Z-、-OC(O)-Z-、-S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、
-N(R7)-Z-、-N(R7)SO2-Z-、-SO2N(R7)-Z-、-(CH2)1-4-、-CH=CH-Z-、-C≡C-Z-、
-N(R7)CO-Z-、-CON(R7)-Z-、-C(O)N(R7)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R7)C(O)-Z-、
-C(O)-Z-または直接結合；
各Ｚは、独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式-(CH2)p-C(R7)2-(CH2)q-の基であり；
各Ｙは、独立してアリール-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル-Z1-、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-(CH2)1-4CH3-aFaまたは-CH(OH)CH3-aFaから選択され；各Ｙは、独立して最高３個のＲ4基で置換されていてもよく；
各Ｒ4は、独立してハロ、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-COOH、-C(O)OC1-6アルキル、OH、またはC1-6アルキルもしくは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよいフェニル、またはＲ5−Ｘ1から選択され；ここでＸ1は独立して前記Ｘにおいて定めたものであり；Ｒ5は水素、C1-6アルキル、-CH3-aFa、フェニル、ナフチル、ヘテロサイクリルまたはC3-7シクロアルキルから選択され；Ｒ5はハロ、C1-6アルキル、-CH3-aFa、CN、NO2、NH2、COOHまたは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよく；Ｒ5中のフェニル、ナフチルまたはヘテロサイクリル環は、ハロ、CH3-aFa, CN、NO2、NH2、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、COOH、-C(O)OC1-6アルキルまたはOHで置換されていてもよく；
各Ｚ1は、独立して直接結合、C2-6アルケニレンまたは式-(CH2)p-C(R6)2-(CH2)q-の基であり；
Ｒ3は、OH、-O-C1-6アルキルまたはNHR6から選択され；
Ｒ6は、水素、C1-6アルキル、O-C1-6アルキル、SO2C1-6アルキル、(CH2)0-3OHから選択され；
Ｒ7は、独立して水素、C1-6アルキルまたは-C2-4アルキル-O-C1-4アルキルから選択され；
各ａは、独立して１、２または３であり；
ｐは、０〜２の整数であり；
ｑは、０〜２の整数であり；
かつｐ＋ｑ＜４であり；
ただし：
（ｉ）ｍが１または２であり、ｎが０であり、Ｒ3がOHまたは-O-C1-6アルキルである
場合、Ｒ1はOH、CN、ハロ、メチル、アミノまたはニトロ以外のものである；
（ｉｉ）ｍが０であり、ｎが１であり、Ｘが-O-、-O-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O2) -、-N(CH3)-、-N(CH3)-CH2-または-C(O)-NH-であり、Ｒ3がOHまたは-O-C1-6アルキルである場合、ＹはC1-6アルキルまたはC1-6アルキル置換C1-6アルキルではあり得ない；
（ｉｉｉ）ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｒ1がNO2であり、Ｒ3がOHまたは-O-C1-6アルキルである場合、ｎが２であれば（Ｒ2）nはジ-C1-6アルキル-O-またはC1-6アルキル-O- C1-6アルケニル-O-ではあり得ず、ｎが３であれば（Ｒ2）nはトリ-C1-6アルキル-O-ではあり得ない；
（ｉｖ）Ａがピリジルであり、ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｒ1がハロであり、ｎが１であり、Ｒ2がフェニル、フェニル-CH2-O-またはピリジル-NH-である場合、Ｒ
3はOHまたは-O-C1-6アルキルではあり得ない；
（ｖ）Ａがピリジルであり、Ｒ3がOHであり、ｍが０であり、ｎが２であり、一方のＲ2基がフェニル-CH2-O-である場合、他方のＲ2基はCH3-S-またはCH3-SO2-以外のもので
なければならない；
（ｖｉ）Ａがピラジニルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｒ2が２位にあってフェニル-CH2-O-である場合、Ｒ3はOHまたはNH2ではあり得ない；そして
（ｖｉｉ）Ａが2-ピリド-4-オンであり、ｍが１でかつＲ1がNO2であり、ｎが１であり、Ｒ2が２位にあってフェニル-CH2-O-である場合、Ｒ3はOHではあり得ない］。
【請求項４】
ｎ＋ｍが２であり、かつＲ1および／またはＲ2基が２−および５−位において置換された、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ1が独立してOH、CH3-aFa、OCH3-aFa、ハロ、C1-6アルキル、NO2から、またはC1-6アルキルで置換されていてもよいヘテロサイクリルから選択される、請求項３〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ2が基Ｙ−Ｘ−であり、
各Ｘは独立して-O-Z-、-C(O)O-Z-、- S-Z-、-SO-Z-、-SO2-Z-、-N(R6)SO2,Z-、-SO2NH-Z-、-(CH2)1-4-、-CH=CH-Z-、-C≡C-Z-、-N(R6)CO-Z-、-CON(R6)-Z-または直接結合から選択され、
各Ｙは独立してアリール-Z1-、ヘテロサイクリル-Z1-、C3-7シクロアルキル-Z1-、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニルまたは-CH(OH)CH3-aFaから選択され、
各Ｙは独立してＲ4で置換されていてもよい、
請求項３〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が独立してハロ、-CH3-aFa、-OCH3-aFa、CN、NO2、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-COOH、-(CH2)1-3COOH、-(CH2)0-3COOH、-C(O)フェニル、-C(O)NH2、-C(O)NH-フェニル、-SO2NH2、-SO2C1-6アルキルから、またはC1-6アルキルもしくは-C(O)OC1-6アルキルで置換されていてもよいフェニルから選択される、請求項３〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物である請求項３に記載の化合物：
【化３】
2005500311.tif 000003
［式中、Ａ、Ｘ、Ｚ1、Ｒ3およびＲ4は請求項３に定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
式（ＩＩａ）の化合物である請求項３に記載の化合物：
【化４】
2005500311.tif 000004
［式中：
Ｈｅｔは、Ｒ4から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい単環式ヘテロサイクリルであり、
Ａ、Ｘ、Ｚ1、Ｒ3およびＲ4は請求項３に定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
式（ＩＩｆ）の化合物である請求項３に記載の化合物：
【化５】
2005500311.tif 000005
［式中：
Ｈｅｔは、単環式ヘテロサイクリルであり、
ＨｅｔおよびC1-6アルキル基は、独立してＲ4から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
C1-6アルキル基は二重結合を含んでもよく、
Ａ、Ｘ、Ｚ、Ｒ3およびＲ4は請求項３に定めたものである］
またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｘが、独立して-O-Z-、SO2N(R6)-Z-または-N(R6)-Z-から選択され；
Ｚが、直接結合または-CH2-であり；
Ｚ1が、直接結合、-CH2- -(CH2)2-または
【化６】
2005500311.tif 000006
から選択され；
Ｒ3が、前記に式（Ｉ）の化合物において定めたものである；
請求項８〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ａがピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニルまたはチアゾリルから選択される、請求項３〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項３〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
医薬としての、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用であって、ただし
（ｉ）Ａがピリジルまたはチアゾリルであり、ｍが１または２であり、ｎが０であり、Ｒ3がOHまたは-O-C1-6アルキルである場合、Ｒ1はハロ、アミノまたはニトロ以外のも
のである；
（ｉｉ）Ａがピリジルであり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ｘが-N(CH3)-または-N(CH3)-CH2-であり、Ｒ3がOHである場合、Ｙはメチルではあり得ない；
（ｉｉｉ）Ａがチアゾリルであり、ｍが０であり、Ｒ3がOHである場合、ｎが２であれば（Ｒ2）nはジ-C1-6アルキル-O-またはC1-6アルキル-O- C1-6アルケニル-O-ではあり得
ず、ｎが３であれば（Ｒ2）nはトリ-C1-6アルキル-O-ではあり得ない；
（ｉｖ）Ａがピリジルであり、ｍが０であるかまたはｍが１であり、Ｒ1がハロであり、ｎが１であり、Ｒ2がフェニル-CH2-O-である場合、Ｒ3はOHではあり得ない；
（ｖ）Ａがピリジルであり、Ｒ3がOHであり、ｍが０であり、ｎが２であり、一方のＲ2基がフェニル-CH2-O-である場合、他方のＲ2基はCH3-S-またはCH3-SO2-以外のもので
なければならない。
【請求項１５】
下記を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法：
（ａ）式（ＩＩＩａ）の化合物と式（ＩＩＩｂ）の化合物を反応させる：
【化７】
2005500311.tif 000007
（ｂ）Ｒ3が水素である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＩＩｃ）の化合物を脱保護する：
【化８】
2005500311.tif 000008
（式中、Ｐ1は保護基である）；
（ｃ）式（ＩＩＩｄ）の化合物と式（ＩＩＩｅ）の化合物を反応させる：
【化９】
2005500311.tif 000009
（式中、Ｘ’およびＸ”は、互いに反応した際に基Ｘを形成する基を含む）；
（ｄ）ＸまたはＸ1が-SO-Z-または-SO2-Z-である式（Ｉ）の化合物については、Ｘま
たはＸ1がそれぞれ-S-Z-である対応する式（Ｉ）の化合物を酸化する：
（ｅ）Ｒ3がＮＨＲ6である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＩＩｆ）の化合物と式（ＩＩＩｇ）の化合物を反応させる：
【化１０】
2005500311.tif 000010
次いで、必要であれば
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）その塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する。
【請求項１６】
糖尿病と肥満症の共治療または共予防のための医薬の製造における、ＧＬＫ活性化薬の使用であって、ＧＬＫ活性化薬が請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物から選択される、前記使用。