(57)【要約】【課題】慢性腎不全治療剤及び糖尿病性腎症治療剤として有用な化合物を提供する。【解決手段】発明者等は、EP4受容体拮抗作用を有するオルニチン誘導体について鋭意検討した結果、本願化合物のオルニチン部分のC末端にシクロアルカンジイルを導入することにより、溶解性等の物理化学的性質が大きく改善され医薬としてより好ましい性質がもたらされることを見い出し、本発明を完成した。  本発明化合物は、良好なEP4受容体拮抗作用を有することから、慢性腎不全及び糖尿病性腎症治療剤として有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【化１３】
2008123207.tif 000073
（式中、
Aは、シクロアルカンジイルを示し、
Xは、単結合、-O-、-NH-又は-NR0-を示し、
Yは、単結合、-R00-又は-Y1-R00-を示し、
Y1は、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-又は-NHS(O)2-を示し、
R1は、-CO2H又はその生物学的等価体を示し、
R2は、-R0、-C(O)-R0、-R21又は-C(O)-R21を示し、
R21は、-(置換されていてもよいアリール)、-(置換されていてもよいヘテロ環)、-R00-(置換されていてもよいアリール)、-R00-(置換されていてもよいヘテロ環)、-(低級アルケニレン)-(置換されていてもよいアリール)又は-(低級アルケニレン)-(置換されていてもよいヘテロ環)を示し、
R3は、-R0、-(置換されていてもよいアリール)、-(置換されていてもよいシクロアルキル)、-R00-(置換されていてもよいアリール)又は-R00-(置換されていてもよいシクロアルキル)を示し、
R4及びR5は、H又はR0を示し、
R0は、低級アルキルを示し、
R00は、低級アルキレンを示す。）
【請求項２】
Aが、シクロペンタン-1,2-ジイル又はシクロヘキサン-1,2-ジイルであり、
Xが、-O-であり、
R2が、-C(O)-R21であり、
R21が、-R0、-OH、-OR0、ハロゲン、アセチル及び-N(R0)2から選択される基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾピリジル、キノリル、ベンゾフリル又は-(低級アルケニレン)-(フェニル)であり、及び
R3が、-R0、-R00-(置換されていてもよいアリール)又は-R00-(置換されていてもよいシクロアルキル)である、
請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Aが、シクロペンタン-1,2-ジイルであり、
R21が、-R0、-OH、ハロゲン、アセチル及び-N(R0)2から選択される基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピロリル、インドリル、キノリル又は-(低級アルケニレン)-(フェニル)であり、及び
R3がベンジルである、
請求項２記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記から選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(キノリン-2-イルカルボニル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-6-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N2-[3-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(3-クロロベンゾイル)-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-4-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(2E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロプ-2-エノイル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N2-[(1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル) カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N2-[(3-アセチル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)カルボニル]-N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、及び
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-7-イル) カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸。
【請求項５】
請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する慢性腎不全又は糖尿病性腎症予防用若しくは治療用医薬組成物。
【請求項７】
慢性腎不全又は糖尿病性腎症予防用若しくは治療剤の製造のための請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
請求項１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる慢性腎不全又は糖尿病性腎症予防若しくは治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、殊に慢性腎不全及び糖尿病性腎症治療剤として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
PGE2はアラキドン酸カスケードの代謝物の一つとして知られている。PGE2は種々の活性を示し、例えば発痛増強作用、炎症促進作用、炎症抑制作用、子宮収縮作用、消化管蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、血小板凝集阻害作用、骨再吸収促進作用、血管新生作用などである。
PGE2の受容体にはEP1、EP2、EP3およびEP4の4種類のサブタイプが存在し、これらは種々の組織に広く分布している。EP1受容体の活性化は細胞内Ca2+の増加を引き起こすと考えられている。EP3受容体は異なった2次メッセンジャー系経路を持つ受容体の一つである。EP2およびEP4受容体の活性化はアデニル酸サイクラーゼの活性化を引き起こし、細胞内のcAMPレベルを増加させると考えられている。特にEP4受容体は平滑筋の弛緩、炎症反応の促進または抑制、リンパ球分化、メサンギウム細胞の肥大または増殖、胃腸粘液の分泌などに関わっているとされている。
PGE2受容体の阻害剤、つまりPGE2アンタゴニストはPGE2受容体に対する結合活性を持つ。つまり、PGE2アンタゴニストはPGE2アンタゴニスト活性またはPGE2阻害活性を示す。したがって、PGE2アンタゴニストはPGE2に起因する疾患を治療する薬剤として期待されている。これらのPGE2アンタゴニストは、EP4受容体に作用することにより、EP4に関連した疾患、例えば腎臓病、炎症疾患、種々の疼痛などに対するヒトおよび動物での治療薬として期待される。【０００３】
PGE2アンタゴニスト作用を有する化合物として、下式で示される化合物が報告されており、特にEP4受容体拮抗剤として有用である（特許文献１）。
【化１】
2008123207.tif 000002
（式中、特にXは-CO-又は低級アルキレンを示し、R5はH又は低級アルキルを示し、R2は置換されていてもよい低級アルキル又はアリールを示す。詳細は当該公報参照。）【０００４】
【特許文献１】国際公開WO2005/061475号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、新規なEP4受容体の選択的拮抗作用を有する医薬、特に慢性腎不全及び糖尿病性腎症治療剤として有用な、新規な化合物の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
出願人らは先に、EP4受容体拮抗作用を有する化合物について検討し、特許文献１に開示の化合物が、良好なEP4受容体拮抗作用を有することを見出した。そこで、発明者らは更なる検討を行いシクロアルカンジイル構造を導入することで、溶解性などの物理化学的性質が改善され、医薬としてより好ましい性質がもたらされることを知見し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【化２】
2008123207.tif 000003
（式中、
Aは、シクロアルカンジイルを示し、
Xは、単結合、-O-、-NH-又は-NR0-を示し、
Yは、単結合、-R00-又は-Y1-R00-を示し、
Y1は、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-又は-NHS(O)2-を示し、
R1は、-CO2H又はその生物学的等価体を示し、
R2は、-R0、-C(O)-R0、-R21又は-C(O)-R21を示し、
R21は、-(置換されていてもよいアリール)、-(置換されていてもよいヘテロ環)、-R00-(置換されていてもよいアリール)、-R00-(置換されていてもよいヘテロ環)、-(低級アルケニレン)-(置換されていてもよいアリール)又は-(低級アルケニレン)-(置換されていてもよいヘテロ環)を示し、
R3は、-R0、-(置換されていてもよいアリール)、-(置換されていてもよいシクロアルキル)、-R00-(置換されていてもよいアリール)又は-R00-(置換されていてもよいシクロアルキル)を示し、
R4及びR5は、H又はR0を示し、
R0は、低級アルキルを示し、
R00は、低級アルキレンを示す。
これらの記号は本明細書において特にことわりのない限り、以下同様の意味を有する。）【０００７】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する慢性腎不全又は糖尿病性腎症治療用医薬組成物、即ち、式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する慢性腎不全又は糖尿病性腎症予防剤又は治療剤に関する。【０００８】
更に、本発明は、慢性腎不全治療剤又は糖尿病性腎症治療剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる、慢性腎不全又は糖尿病性腎症の治療方法にも関する。
【発明の効果】
【０００９】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は、EP4受容体拮抗作用を有することから、腎臓病、特に慢性腎不全又は糖尿病性腎症等の予防及び/又は治療剤として使用しうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「低級アルキル」とは、直鎖または分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。ある態様としてはC1-4アルキル基であり、別の態様としてはメチル、エチル又はtert-ブチル基である。
「低級アルケニル」とは、直鎖又は分枝状のC2-6のアルケニル基、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、1-メチルビニル、1-メチル-2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル基等である。別の態様としては、C2-4アルケニルであり、更に別の態様としてはビニル又はプロペニルであり、また更に別の態様としてはプロペニルである。
「低級アルキレン」とは、上記「低級アルキル」の任意の水素原子１個を除去してなる二価基（C1-6アルキレン）を意味し、ある態様としてはC1-4アルキレン基であり、別の態様としてはC1-3アルキレン基であり、更に別の態様としてはC1-2アルキレン基である。
「低級アルケニレン」とは、直鎖または分枝状の、C2-6アルケニレン基、例えば、ビニレン、エチリデン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン及び1,3-ペンタジエニレン基等である。ある態様としてはC2-4アルケニレン基であり、別の態様としてはエチリデン及びプロペニレン基である。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキル基である。ある態様としては１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキル基であり、別の態様としてはトリフルオロメチル、2-フルオロエチル又は3-フルオロプロピル基である。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等である。ある態様としてはC3-8シクロアルキル基であり、別の態様としてはC3-6シクロアルキル基であり、更に別の態様としてはシクロペンチル及びシクロへキシル基である。【００１１】
「シクロアルカンジイル」及び「シクロアルキレン」とは、C3-8シクロアルカンの任意の２個の水素原子を除去してなる二価基（C3-8シクロアルカンジイル）を意味し、結合位置としては1,1-、1,2-、1,3-又は1,4-ジイルの何れでも良い。ある態様としてはシクロブタンジイル、シクロペンタンジイル又はシクロヘキサンジイルであり、別の態様としては1,2-シクロブタンジイル、1,2-シクロペンタンジイル又は1,2-シクロヘキサンジイルである。
「アリール」とは、C6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、その部分的に水素化された環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル基等である。ある態様としてはフェニル及びナフチルであり、別の態様としてはフェニルである。【００１２】
「ヘテロ環」とは、i) 酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環３〜８員、別の態様としては５〜７員ヘテロ環、並びに、ii) 当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二乃至三環式ヘテロ環、からなる環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
「ヘテロ環」としては以下の態様が挙げられる：
(1) 単環式飽和へテロ環
i) １〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル等；
ii) １〜３個の窒素原子、並びに１〜２個の硫黄原子及び/又は１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
iii) １〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチイニル等；
iv) １〜２個の硫黄原子及び１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラン等；
v) １〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、ジオキソラニル、オキソラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
(2) 単環式不飽和へテロ環基
i) １〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
ii) １〜３個の窒素原子、並びに１〜２個の硫黄原子及び/又は１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
iii) １〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル等；
iv) １〜２個の硫黄原子及び１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、ジヒドロオキサチイニル等；
v) １〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
(3) 縮合多環式飽和へテロ環基
i) １〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等；
ii) １〜４個の窒素原子、並びに１〜３個の硫黄原子及び/又は１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニルジオキソロイミダゾリジニル等；
iii) １〜３個の硫黄原子及び/又は１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等；
(4) 縮合多環式不飽和へテロ環
i) １〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、キノキサリニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル等；
ii) １〜４個の窒素原子、並びに１〜３個の硫黄原子及び/又は１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等；
iii) １〜３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニル等；
iv) １〜３個の硫黄原子及び１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチイニル、フェノキサジニル等；
v) １〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、ベンゾジヒドロフラニル等；
「含窒素へテロ環」は上記のへテロ環のうち、(1)のi) 及びii)、(2)のi) 及びii)、(3)のi) 及びii) 、並びに(4)のi) 及びii)などのように少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものをいう。【００１３】
「-CO2H又はその生物学的等価体」は、-CO2H、若しくは-CO2Hと同等の電子的又は立体的配置を有して共通の生物学的性質を有する他の原子や原子団を意味し、当業者が通常用いる狭義のカルボン酸バイオアイソスター、保護されたカルボキシル基、又はカルボン酸のプロドラッグを包含する。
-CO2H又は「狭義のカルボン酸バイオアイソスター」としては、酸性プロトンを放出しうる基を意味し、ある態様としては、-CO2H、ヒドロキサム酸(R-CO-NH-OH)、アシルシアナミド(R-CO-NH-CN)、アシルスルホンアミド(R-CO-NH-SO2-R')、或いは、テトラゾール、オキサジアゾロン、オキサジアゾールチオン、オキサチアジアゾール、チアジアゾロン、トリアゾールチオン、ヒドロキシイソキサゾール等が挙げられ、別の態様としては、-CO2H、アシルスルホンアミド、テトラゾール、オキサジアゾロン、オキサジアゾールチオン及びチアジアゾロンが挙げられる。
「保護されたカルボキシル」基は、以下の基を包含しうる。
(1) エステル化されたカルボキシ基、具体的には、-CO-O-R0、-CO-O-(低級アルケニル)、-CO-O-(低級アルキニル)、-CO-R00-O-R0、-CO-O-R00-(アリール)、-CO-O-R00-O-(アリール)基等；
(2) アミド化されたカルボキシ基、具体的には、-CO-NH2、-CO-NH-R0、-CO-NR02、-CO-N(R0)-(アリール)、-CO-N(R0)-R00-(アリール)、-CO-NH-R00-OH、-CO-NH-R00-CO2H基等。
上記（1）及び（2）において、「アリール」はメトキシ基で置換されていてもよい。
「カルボン酸のプロドラッグ」とは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で-CO2Hに変換されうる置換基を意味する。【００１４】
「置換されていてもよい」とは、「無置換」あるいは「同一又は異なる置換基を１〜５個有していること」を示す。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一でも互いに異なっていてもよい。
「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロ環」及び「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、-R0、-R00-OH、-R00-OR0、-OH、-OR0、-O-R00-OH、-O-R00-O-(ヘテロ環)、-O-C(O)-R00、ハロゲン、オキソ、-NR02、-NH-SO2-R0、-NR0-CO-R0、-NH-R00-OR0、-NR0-R00-OR0、-CO-R0、-SO2-R0、-(低級アルケニル)、フェニル、ピロリジニル、低級アルキル基で置換されていてもよいピロリル、ピラゾリル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される基であり、別の態様としては、-R0、-R00-OH、-R00-OR0、-OH、ハロゲン及び-NR02から選択される基である。【００１５】
本発明のある態様を以下に示す。
（１）Aが、C3-6シクロアルカンジイルであり、例えば、シクロプロパン-1,2-ジイル、シクロブタン-1,2-ジイル、シクロペンタン-1,2-ジイル又はシクロヘキサン-1,2-ジイルである。ある態様としては、シクロペンタン-1,2-ジイル又はシクロヘキサン-1,2-ジイルであり、別の態様としてはシクロペンタン-1,2-ジイルであり、更に別の態様としてはcis-シクロペンタン-1,2-ジイル又はcis-シクロヘキサン-1,2-ジイルであり、また更に別の態様としてはcis-シクロペンタン-1,2-ジイルである化合物。
（２）Xが、単結合又は-O-であり、ある態様としては、-O-である化合物。
（３）Yが、単結合、C1-4アルキレン又は-O-(C1-2アルキレン)-であり、ある態様としては単結合、メチレン、エチレン又は-O-CH2-であり、別の態様としては単結合である。
（４）R1が、-CO2H、-CO2-(C1-4アルキル)、-CO-NH-SO2-R0、-CO-NH-SO2-R00-OH、-CO-NH-SO2-(ハロゲノ低級アルキル)、テトラゾール-5-イル、5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル又は2-オキシド-3H-1,2,3,5-オキサチアゾール-4-イルであり、別の態様としては、-CO2H、-CO2-(C1-4アルキル)、-CO-NH-SO2-(C1-4アルキレン)-OH又はテトラゾール-5-イルであり、更に別の態様としては、-CO2H、-CO2-(C1-4アルキル)又はテトラゾール-5-イルである化合物。
（５）R2が-C(O)-R21である化合物。
（６）R21が、G0群から選択される基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル若しくは単環乃至二環式へテロ環、又は-CH=CH-(G0群から選択される基で置換されていてもよいフェニル)であり、別の態様としては、G0群から選択される基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾピリジル、キノリル、ベンゾフリル、又は-(低級アルケニレン)-(フェニル)であり、更に別の態様としては、G0群から選択される基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピロリル、インドリル、キノリル又は-(低級アルケニレン)-(フェニル)であり、また更に別の態様としては、G0群から選択される基でそれぞれ置換されていてもよいインドリル又はキノリルである化合物。ここにG0群は、-R0、-OH、-OR0、ハロゲン、アセチル及び-N(R0)2からなる置換基群を意味し、別の態様としては、-R0、-OH、ハロゲン、アセチル及び-N(R0)2からなる置換基群を意味する。
（７）R3が、-R0、-R00-(置換されていてもよいアリール)又は-R00-(置換されていてもよいシクロアルキル)であり、別の態様としては、-CH2-(G0群から選択される基で置換されていてもよいフェニル)であり、更に別の態様としてはベンジルである化合物。
（８）R4及びR5がHである化合物。
（９）式（I）の化合物のオルニチン部分の立体が天然のL-オルニチンと同一である化合物。
（１０）上記（１）〜（９）のうち二以上の組合せからなる化合物。【００１６】
更に別の態様としては以下の化合物が挙げられる。
（１１）Aがシクロペンタン-1,2-ジイル又はシクロヘキサン-1,2-ジイルであり、Xが-O-であり、R2が-C(O)-R21であり、R21が-R0、-OH、-OR0、ハロゲン、アセチル及び-N(R0)2から選択される基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、イミダゾピリジル、キノリル、ベンゾフリル又は-(低級アルケニレン)-(フェニル)であり、及びR3が-R0、-R00-(置換されていてもよいアリール)又は-R00-(置換されていてもよいシクロアルキル)である化合物。
（１２）Aがシクロペンタン-1,2-ジイルであり、R21が-R0、-OH、ハロゲン、アセチル及び-N(R0)2から選択される基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル、ピロリル、インドリル、キノリル又は-(低級アルケニレン)-(フェニル)であり、及びR3がベンジルである化合物。【００１７】
本発明に包含される具体的化合物として、以下の化合物が挙げられる。
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(キノリン-2-イルカルボニル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-6-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N2-[3-(ジメチルアミノ)ベンゾイル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(3-クロロベンゾイル)-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-4-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(2E)-3-(2-ヒドロキシフェニル)プロプ-2-エノイル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N2-[(1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-イル) カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、
(1R,2S)-2-({N2-[(3-アセチル-1-メチル-1H-インドール-6-イル)カルボニル]-N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸、及び
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-7-イル) カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸。【００１８】
式（I）の化合物は、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体が存在する場合がある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、或いは混合物も包含する。
また、式（I）の化合物は、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づくR-体、S-体などの光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものを全て包含する。
更に、本発明には、式（I）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のアミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００１９】
また、式（I）の化合物は、置換基の種類によっては酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に、本発明は、式（I）の化合物及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質をも包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。【００２０】
(製造法)
式（I）の化合物及びその製薬学的に許容され得る塩は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（I）の化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、或いは得られた式（I）の化合物を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（I）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）【００２１】
【化３】
2008123207.tif 000004
（式中、RはC1-4アルキル又はカルボン酸の保護基を示す。）
本製法は、化合物（II）と化合物（III）とを反応させ、本願化合物（I-a）を得る方法である。
反応は、化合物（II）と化合物（III）とを等量若しくは一方を過剰量用い、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン(DCM)、1,2-ジクロロエタン(DCE)若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメトキシエタン(DME)等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、或いはこれらの混合物が挙げられる。縮合剤としては、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-1-イウム3-オキシド ヘキサフルオロホスファート(HATU)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物（II）を反応性誘導体へ導いた後に化合物（III）と反応させる方法も用いることができる。ここにカルボン酸の反応性誘導体としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、HOBt等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（III）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。
（第２製法）【００２２】
【化４】
2008123207.tif 000005
本製法は、アミン（IV）とカルボン酸（V）のアミド化を行い、本願化合物（I-b）を得る方法である。アミド化は、前述の第１製法に示す種々反応条件を用いて行うことができる。
（第３製法）【００２３】
【化５】
2008123207.tif 000006
（式中、Lは脱離基を示し、好ましくはCl又は4-ニトロフェノキシ基である。）
更に、本願化合物（I-a）は、化合物（VI）を化合物（VII）若しくは化合物（VIII）と反応させることにより製造することができる。化合物（VII）を用いる場合は前述の第１製法に示す種々の反応条件と同様な条件を用いて製造することができる。また、化合物（VIII）を用いる場合は、化合物（VI）及び化合物（VIII）を等量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば、第一製法に示される芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル或いはこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
化合物（VIII）としては種々のクロロギ酸アルキル又はアルキル 4-ニトロフェニルカルバマートを用いることができる。アルキル 4-ニトロフェニルカルバマートは、4-ニトロフェニルクロロカルバマート及び対応するアルコールを等量若しくは一方を過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜80℃で、通常0.1時間〜1日程度反応させることにより製造することができる。
なお、本発明化合物（I-a）及び化合物（I-b）において、エステル部位の酸又はアルカリによる加水分解、或いはカルボン酸の保護基の除去により、R部がHである式（I）の化合物を得ることができる。
（第４製法）【００２４】
【化６】
2008123207.tif 000007
本製法は、化合物（IX）と化合物（X）とを反応させ、本願化合物（I-c）を得る方法である。
反応は、化合物（IX）と化合物（X）とを等量若しくは一方を過剰量用い、還元剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、ある態様としては0℃〜室温において、通常0.1時間〜5日間撹拌することによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、エーテル類、或いはこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。モレキュラーシーブス等の脱水剤、又は酢酸、塩酸、チタニウム（IV）イソプロポキシド錯体等の酸存在下に反応を行うことが好ましい場合がある。反応によっては、中間体として反応系内に生成するイミン体を安定に単離できる場合には、当該イミン体を得た後、別途還元反応を行っても良い。また、前記還元剤での処理の代わりにメタノール、エタノール、酢酸エチル等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下で、還元触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル等）を用いて行うこともできる。この場合、反応を常圧から50気圧の水素雰囲気下で、0℃から加熱下で行うことが好ましい。
（第５製法）【００２５】
【化７】
2008123207.tif 000008
（式中、Arは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環を意味する。また、P2はフェノールの保護基を意味し、例えばアセチル又はテトラヒドロピラニルである。これらの記号は本明細書において特にことわりのない限り、以下同様の意味を有する。）
本願化合物（I-d）は、化合物（XI）の水酸基の保護基を、その種類に応じた条件、例えば前記「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の方法で脱保護することによって製造することができる。
（第６製法）【００２６】
【化８】
2008123207.tif 000009
本願化合物（I-f）は本願化合物（I-e）のオレフィンを還元して製造することができる。
（原料合成）
原料製法１【００２７】
【化９】
2008123207.tif 000010
化合物（II-a）は、化合物（XIII）とカルボン酸（V）を、第１製法に示す方法と同様にしてアミド化した後に、カルボン酸エステルを酸又はアルカリ条件で加水分解することにより製造することができる。
原料製法２【００２８】
【化１０】
2008123207.tif 000011
化合物（IV）は、化合物（XIV）とアミン（III）を、第１製法に示す方法と同様にしてアミド化した後に、tert-ブトキシカルボニル基を除去することにより製造することができる。
原料製法３【００２９】
【化１１】
2008123207.tif 000012
（式中、P1はアミノ基の保護基を示し、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。本記号は本明細書において特にことわりのない限り、以下同様の意味を有する）。
化合物（IV）は、化合物（XV）のアミノ基の保護基を除去することにより製造することができる。
原料製法４【００３０】
【化１２】
2008123207.tif 000013
（式中、P1はアミノ基の保護基を示し、好ましくは(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル基である）。
化合物（IX）は、化合物（XVI）とアミン（III-a）を第１製法の方法と同様に反応させて、得られた化合物（XVII）を脱保護することより製造することができる。【００３１】
式（I）の化合物は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、或いは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（I）の化合物の製薬学的に許容される塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、或いは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。【００３２】
式（I）の化合物の薬理活性は以下の試験により確認した。
試験例１  ラットEP4受容体親和性評価試験
細胞培養及びtransfection
コラーゲンコートの10 cm dish（Asahi Glass）を用いてHEK293細胞をD-MEM培地で培養し、confluent(90-100%密集状態)で培地を除き、リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄後、N,N,N′,N′-テトラキス(カルボキシメチル)エチレンジアミン(EDTA)にて剥がした。細胞数をカウントし、70% confluentとなるようにコラーゲンコートの15 cm dishに播種した。翌日、1.2 mL/dishのOpti-MEM培地にLipofectamine 2000（Invitrogen）を60 μL/dishで添加し、室温で5分間静置した。pcDNA3.1-V5-His-topoのTAクローニングサイトにrat EP4（配列番号１）を挿入したプラスミドを15 μg/dishとなるように添加した。室温で30分静置した後、dishに添加して20-24時間培養した。細胞培養はCO2インキュベーター（37℃、5% CO2）内で行った。
膜画分の調製
培地を吸引除去し、15 cm dishあたり10 mLの冷却PBSを加えてcell scraper（Sumitomo Bakelite）を用いて細胞を掻きとった。冷却PBSで洗浄（1,200 rpm、4℃、5 min）した後、dishあたり6 mLの冷却20 mM Tris-HCl（pH7.4；ナカライテスク、5 mM EDTA（ナカライテスク）を含む）に懸濁し、ポリトロンを用いてホモジナイズし、そのホモジネートを遠心（26,000 rpm、20 min、4℃）した。得られた沈殿を冷却20 mM Tris-HClに再懸濁させ、再びポリトロンを用いてホモジナイズし、そのホモジネートを遠心（26,000 rpm、20 min、4℃）した。得られた沈殿にdishあたり1 mLとなるように50 mM HEPES（pH7.5；Dojindo Laboratories）に懸濁させ、ポリトロンを用いてホモジナイズして膜画分として-80℃凍結保存した。このとき一部をタンパク濃度の測定に用いた。タンパク濃度の測定はBio-Rad Protein assay kit（Bio-Rad Laboratories）を用い、添付の標準プロトコールに従ってduplicateで行った。
Binding Assay
[3H]PGE2 50 μL（最終濃度0.3 nM；Perkin Elmer）、ラットEP4発現細胞から調製した膜画分100 μL（20 μg/well）及び試験化合物50 μLを96 wellマイクロプレート（Sumitomo Bakelite）上に混和し、室温にて1時間インキュベートした後、FilterMateハーベスター（Perkin Elmer）を用いてUniFilter-96 GF/B（Perkin Elmer）上に吸引濾過し、300 μL/wellの冷却assay bufferにて3回洗浄した。[3H]PGE2および膜画分の希釈はassay buffer（50 mM HEPES、10 mM MgCl2）にて、試験化合物およびunlabeled PGE2の希釈はDMSOおよびassay bufferにて行った。また、ヒト血清アルブミン(HSA)添加の場合は4%HSA（最終濃度1%；Sigma）を含むassay bufferで希釈した。UniFilter-96 GF/Bは予め200 μL/well冷却assay bufferにて2回洗浄して馴染ませた。濾過後のUniFilter-96 GF/Bは乾燥機にて一晩乾燥させ、MicroScint20（Perkin Elmer）50 μL/wellを加えた後、TopCount（Perkin Elmer）にて放射活性を測定した。非特異的結合の測定にはunlabeled PGE2（最終濃度1 μM；Cayman）を添加した。測定はすべてduplicateで行い、特異的結合量は総結合量から非特異的結合量を差し引いて求めた。【００３３】
上記の試験例１に従い、式（I）の化合物のラットEP4受容体親和性(Ki)を測定した。本発明の代表的実施例化合物のKi値を下記表１に示す。【００３４】
【表１】
2008123207.tif 000014
【００３５】
試験例２：ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病ラットの尿中アルブミンに対する効果検討試験
予め8週齢の雄性Wistar (Crj)ラットを尿中アルブミン排泄量(UAE)に偏りのないよう群分けを行い、STZ (50 mg/kg)を静脈内投与した。STZ投与の翌日より薬物の連続経口投与を行い、定期的に代謝ケージにて24時間の採尿を実施し、UAEを測定した。その結果、薬物投与群においてUAE抑制作用が確認され、例えば、実施例23の化合物30 mg/kgを経口投与した場合投与４週目において、vehicle群：3.1±0.7 mg/dayに対し、薬物投与群：0.9±0.1 mg/dayのUAE抑制作用が示された。【００３６】
試験例３：溶解性試験
予め調製した被験物質の10 mM DMSO溶液13 μLに日本薬局方崩壊試験第１液1 mLを正確に加え、25℃で20時間振とうさせ、試料原液とした。次に、予め試料原液200 μLをろ過して湿したフィルターを用い、新たに試料原液200 μLを加えてろ過し、得られた液を試料溶液とした。別に被験物質の10 mM DMSO溶液10 μLにメタノール1 mLを正確に加えて撹拌し、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液10 μLにつき、液体クロマトグラフにより試験を行い、標準溶液のピーク面積に対する試料溶液のピーク面積の比を求め、溶解度を計算した。例えば、実施例２３、２５、３１、３２、５０、５５、５７、６０、９３及び２８４の化合物の溶解度は、それぞれ、51 μg/mL、26 μg/mL、≧53 μg/mL、46 μg/mL、47μg/mL、≧52 μg/mL、≧50 μg/mL、40 μg/mL、≧53μg/mL、及び＜1 μg/mLであった。【００３７】
上記試験の結果、式（I）の化合物はEP4受容体拮抗作用を有することが確認された。従って、腎臓病（例として、急性腎炎、再発性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、バーター症候群等）、炎症性皮膚疾患（例として、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎等）、動脈硬化症に起因する虚血性心疾患（特に、心筋梗塞、狭心症等）、動脈硬化症に起因する脳血管障害（脳卒中、ラクナ梗塞も含む脳卒中、脳血栓、脳出血、くも膜下出血、脳梗塞等）、消化性潰瘍（胃潰瘍、十二指腸潰瘍等）、悪性腫瘍及びその転移（結腸癌、乳癌等）などヒトまたは動物における同種の疾患、特に、慢性腎不全及び糖尿病性腎症等の腎臓病の治療剤として使用しうる。
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩は利尿作用を持つ医薬品製剤としても有益である。利尿作用を持つことは、種々の浮腫（例として、心臓性浮腫、脳浮腫等）、悪性高血圧症などのような高血圧症、月経前緊張症、尿路結石、急性または慢性疾患によって引き起こされるような尿乏症、高リン血症など、これらを治療もしくは予防する薬剤として有益である。【００３８】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与の何れの形態であってもよい。【００３９】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００４０】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００４１】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。【００４２】
式（I）の化合物は、前述の式（I）の化合物が有効と考えられる疾患の種々の治療又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続してもしくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例に基づき式（I）の化合物の製法を更に詳細に説明する。式（I）の化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また原料化合物の製法を製造例に示す。【００４４】
製造例１
(1S,2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸 メチル(0.84 g)及び酢酸エチル(2.5 ml)の混合物に、氷冷下4M塩化水素/酢酸エチル溶液(5.0 ml)を加え、室温下2.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して(1S,2R)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸 メチル 塩酸塩(0.72 g)を得た。
製造例２
4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)安息香酸 メチル(10 g)及び硫酸(50 ml)の混合物に、氷冷下、発煙硝酸(5.7 ml)を滴下し、室温下4時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にメタノール及び濃硫酸を加え、105℃にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。生じた固体をろ取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-3-ニトロ安息香酸 メチル(12 g)を得た。
製造例３
4-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-3-ニトロ安息香酸 メチル(12 g)、THF(180 ml)及びパラジウム-炭素(1.2 g)の混合物を水素雰囲気下、室温で4日間攪拌した。反応混合物の不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(100 ml)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.10 g)を加え、1時間加熱還流後、室温で放冷し反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールで洗浄し、2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボン酸 メチル(7.0 g)を得た。
製造例４
2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボン酸 メチル(4.0 g)及びDMF(80 ml)の混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.86 g)を加え、氷冷下10分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、臭化アリル(2.9 g)を加え、室温下1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、水層を分離し酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=6:1→3:1）にて精製し、1-アリル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボン酸 メチル(4.9 g)を得た。【００４５】
製造例５
メチル N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチネート(13.2 g)、THF(65 ml)及びメタノール(65 ml)の混合物に、氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液(60 ml)を加え、室温下3時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、1M塩酸(60 ml)を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を室温下14時間攪拌し、析出した固体をろ取し、水で洗浄してN5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチン(11.6 g)を得た。
製造例６
(1S,2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸(0.88 g)及びDMF(8.0 ml)の混合物に、氷冷下、炭酸セシウム(2.5 g)及びヨウ化メチル(0.82 g)を加え、室温で1.5時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(15 ml)で抽出し、有機層を合わせて10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し(1S,2R)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸 メチル(0.85 g)を得た。
製造例７
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(tert-ブトキシカルボニル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル(11.33 g)を酢酸エチル(34 ml)に懸濁し、4M塩化水素/酢酸エチル溶液(52 ml)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル(150 ml)及び飽和重曹水(150 ml)を加えて5分間攪拌した後、分液操作を行なった。水層を酢酸エチル(100 ml)で抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル(9.0 g)を得た。
製造例８
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル(4.0 g)及びクロロホルム(80 ml)の混合物に、氷冷下、ピペリジン(6.0 ml)を加え、室温下13時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1:1、次いで0→2→5%メタノール/クロロホルム）にて精製し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル(2.6 g)を得た。【００４６】
製造例９
3-アセチル-1H-インドール-6-カルボン酸 メチル(0.92 g)及びDMF(18 ml)の混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.18 g)を加え、室温下0.5時間攪拌した。次いで、氷冷下、ヨウ化メチル(0.29 ml)を加え、室温で5時間攪拌した。次いで氷冷下、水を加え室温で攪拌し、析出した固体をろ取し、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/THF=2:1→クロロホルム/THF=9:1)にて精製し、3-アセチル-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸 メチル(0.98 g)を得た。
製造例１０
5-ホルミル-4-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 エチル(0.97 g)及びDMF(10 ml)混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム(0.23 g)を加え、室温下0.5時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、ヨウ化メチルを加え、室温下15時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水を加え、室温下攪拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し5-ホルミル-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 エチル(1.0 g)を得た。
製造例１１
5-ホルミル-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 エチル(0.99 g)及びメタノール(10 ml)の混合物に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(0.38 g)を加え、氷冷下、5分間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温下0.5時間攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、水層を分離し酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4:1）にて精製し、5-ヒドロキシメチル-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 エチル(0.66 g)を得た。
製造例１２
3-ヒドロキシ安息香酸 メチル(0.40 g)及びDMF(10 ml)混合物に、炭酸セシウム(1.2 g)及び2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.60 g)を加え、室温下一終夜攪拌した。反応混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]安息香酸 メチル(0.57 g)を得た。【００４７】
製造例１３
N-メチルインドール-6-カルボン酸 メチル(1.5 g)及び酢酸(22.5 ml)の混合物にシアノホウ素化ナトリウム(1.62 g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷水(100 ml)に注ぎ、水酸化ナトリウム（ペレット）を加えてpH約10に調節した後、酢酸エチル(60 ml)で抽出した。有機層を飽和重曹水で３回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1:1）で精製し、N-メチルインドリン-6-カルボン酸 メチル(900 mg)を淡黄色油状物として得た。
製造例１４
5-ヒドロキシメチル-1,4-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 エチル(2.2 g)、エタノール(15 ml)及びパラジウム-炭素(2.2 g)の混合物を、3気圧の水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応混合物の不溶物をセライトでろ別し、ろ液を約10 mlまで減圧下濃縮した。残渣にTHF(10 ml)を加え、室温下1M-水酸化ナトリウム水溶液(20 ml)を加え、室温下13日間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗浄し、氷冷下、水層に1M塩酸(20 ml)を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄して1,4,5-トリメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.79 g)を得た。
製造例１５
tert-ブチル [(1S,2R)-2-カルボキシルシクロペンチル]カルバマート(3.0 g)、炭酸アンモニウム(3.77 g)、HATU(5.97 g)及びDMF(90 ml)の混合物を氷冷し、DIPEA(8.21 ml)を加えた後、室温で一終夜攪拌した。反応混合物を水(200 ml)で希釈し、酢酸エチル(100 ml)で２回抽出した。有機層を1M塩酸水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン(20 ml)で洗浄することにより、tert-ブチル [(1S,2R)-2-カルバモイルシクロペンチル]カルバマート(2.0 g)を白色固体として得た。
製造例１６
tert-ブチル [(1S,2R)-2-カルバモイルシクロペンチル]カルバマート(500 mg)及びDMF(5.0 ml)の混合物を氷冷し、2,4,6-トリクロロ-1,3,5-トリアジン(404 mg)を加え、氷冷下1時間、更に室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び飽和重曹水を加えて分液した。水層を酢酸エチル抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=3:2）で精製することにより、tert-ブチル [(1S,2R)-2-シアノシクロペンチル]カルバマート(430 mg)を白色固体として得た。【００４８】
製造例１７
1-エチル-4-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 エチル(0.66 g)、メタノール(5.0 ml)及びTHF(5.0 ml)の混合物に、氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液(5.0 ml)を加え、室温下8.5日間攪拌した。反応混合物に水を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、氷冷下、水層にクエン酸を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄後乾燥して1-エチル-4-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.44 g)を得た。
製造例１８
tert-ブチル [(1S,2R)-2-シアノシクロペンチル]カルバマート(415 mg)および塩酸ヒドロキシルアミン(411 mg)をエタノール(6.2 ml)に懸濁させ、室温でトリエチルアミン(0.83 ml)を加えた後、反応混合物を70℃で24時間攪拌した。反応混合物を放冷し、塩酸ヒドロキシルアミン(411 mg)及びトリエチルアミン(0.83 ml)を加えて、75℃で更に48時間攪拌した。反応混合物を放冷し、水(30 ml)を加え、酢酸エチル(40 ml)で抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1.5% メタノール-クロロホルム)で精製することにより、tert-ブチル {(1S,2R)-2-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]シクロペンチル}カルバマート(315 mg)を白色固体として得た。
製造例１９
1-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)シクロペンタンカルボン酸(0.95 g)及びトルエン(10 ml)の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン(0.48 g)、ジフェニルホスホリルアジド(1.2 g)を加え、室温下1時間攪拌した。反応混合物を100℃にて0.5時間攪拌した後、氷冷下、攪拌し混合物Aとした。別途、DMF(2.0 ml)及びベンジルアルコール(0.45 ml)の混合物を室温で攪拌し、水素化ナトリウム(0.18 g)を加え、0.5時間攪拌し混合物Bとした。次いで、混合物Aに、氷冷下、混合物Bを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、水層を分離し酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=10:1）にて精製し、3-(1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)プロパン酸 tert-ブチル(0.59 g)を得た。
製造例２０
3-(1-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロペンチル)プロパン酸 tert-ブチル(0.58 g)、ジオキサン(17 ml)及びパラジウム-炭素(0.12 g)の混合物に、氷冷下1M塩酸(1.7 ml)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応混合物中の不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して3-(1-アミノシクロペンチル)プロパン酸 tert-ブチル 塩酸塩 (0.11 g)を得た。【００４９】
製造例２１
3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]安息香酸 エチル(3.8 g)及びDMF(20 ml)の混合物に、氷冷下、60%水素化ナトリウム(1.1 g)及び2-ブロモエチルメチルエーテル(3.9 g)を加え、室温下一終夜攪拌した。反応混合物に60%水素化ナトリウム(0.28 g)、2-ブロモエチルメチルエーテル(0.98 g)を加え、室温下6時間攪拌した。水及び酢酸エチルを加えた後有機層を分離し、1M塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、3-[(tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシエチル)アミノ]安息香酸 エチル (2.7 g)を得た。
製造例２２
4-メトキシベンジル (1R,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボキシレート(2.2 g)及びメタノール(11 ml)の混合物に、室温でp-トルエンスルホン酸水和物(1.2 g)を加え、40℃で13時間攪拌した。更にp-トルエンスルホン酸水和物(0.24 g)を加え、40℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1M塩酸及びジエチルエーテルを加えた。水層を分離し、有機層を1M塩酸で抽出し、水層を合わせ、氷冷下、炭酸水素ナトリウムを加え、pH約7に調製した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して4-メトキシベンジル (1R,2S)-2-アミノシクロペンタンカルボキシレート (1.1 g)を得た。
製造例２３
tert-ブチル [(1S,2R)-2-シアノシクロペンチル]カルバマート(2.8 g)、トルエン(50 ml)、アジ化ナトリウム(2.1 g)及びトリエチルアミン 塩酸塩(4.5 g)の混合物を130℃で24時間攪拌した。反応混合物に室温下、水(40 ml)を加えた。水層を分離し、氷冷下、クエン酸を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄しtert-ブチル [(1S,2R)-2-(2H-テトラゾール-5-イル)シクロペンチル]カルバマート(3.0 g)を得た。
製造例２４
4-メトキシベンジル (1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(tert-ブトキシカルボニル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート(2.5 g)及びメタノール(25 ml)の混合物に、室温下、p-トルエンスルホン酸水和物(1.2 g)を加え、40℃で24時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加えた。氷冷下、炭酸水素ナトリウムを加えpH約8とし、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(50 ml)で抽出し、有機層を合わせ10%クエン酸水溶液で抽出した。氷冷下、水層に炭酸水素ナトリウムを加えpH約8とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して4-メトキシベンジル (1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート(1.6 g)を得た。【００５０】
製造例２５
tert-ブチル [(1S,2R)-2-{アミノ[({[(2-エチルヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)イミノ]メチル}シクロペンチル]カルバマート(492 mg)及びキシレン(10 ml)の混合物を外温140℃で4時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチル(40 ml)を加えた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%メタノール-クロロホルム)で精製することにより、tert-ブチル [(1S,2R)-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロペンチル]カルバマート(328 mg)を淡黄色固体として得た。
製造例２６
水素化ナトリウム(522 mg)及びDMF(30 ml)の混合物に、氷冷下、1H-インダゾール-4-カルボン酸 メチル(2.0 g)を加えて、20分間攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル(1.41 ml)を加えて、氷冷下30分、更に室温で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、水(100 ml)を加えて15分間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチル(80 ml)で抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=3:1→1:1）で精製し、1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボン酸 メチル(900 mg)を淡黄色固体として、及び2-メチル-2H-インダゾール-4-カルボン酸 メチル(600 mg)を淡赤色オイルとして得た。
製造例２７
ベンジル [(1S,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル]カルバマート(1.3 g)及びベンゼン(13 ml)の混合物に、氷冷下、ブロモ酢酸 tert-ブチル(3.2 g)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.46 g)及び50%NaOH水溶液(13 ml)を加え、氷冷下1時間、更に室温下2時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=10:1→7:1→5:1）にて精製し、{[(1S,2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロペンチル]オキシ}酢酸 tert-ブチル(1.3 g)を得た。
製造例２８
tert-ブチル {[(1S,2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロペンチル]オキシ}酢酸(1.3 g)、エタノール(13 ml)及びパラジウム-炭素(0.30 g)の混合物に、氷冷下、1M塩酸(3.7 ml)を加え、水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応混合物中の不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄してtert-ブチル {[(1S,2S)-2-アミノシクロペンチル]オキシ}酢酸 塩酸塩(0.89 g)を得た。【００５１】
製造例２９
3-[(tert-ブトキシカルボニル)(2-メトキシエチル)アミノ]安息香酸(0.57 g)、及び酢酸エチル(10 ml)の混合物に、氷冷下4M塩化水素/酢酸エチル溶液(5.0 ml)を加え、室温下一終夜攪拌した。析出した固体をろ取して3-[(2-メトキシエチル)アミノ]安息香酸 塩酸塩(0.38 g)を得た。
製造例３０
tert-ブチル {(1S,2R)-2-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]シクロペンチル}カルバマート (320 mg)及びアセトニトリル(8.0 ml)の混合物に、1,1'-カルボノチオイルビス(1H-イミダゾール)(391 mg)及びDBU(787 μl)を順次加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を水(15 ml)で希釈し、1M塩酸でpH約4に調節後、酢酸エチル(40 ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3% メタノール−クロロホルム)で精製した後、冷酢酸エチル(2 ml)で洗浄することにより、tert-ブチル [(1S,2R)-2-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロペンチル]カルバマート(160 mg)を白色固体として得た。
製造例３１
tert-ブチル {(1S,2R)-2-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]シクロペンチル}カルバマート(350 mg)及び塩化メチレン(3.5 ml)の混合物を氷冷し、ピリジン(291 μl)を加えた後、塩化チオニル(131 μl)の塩化メチレン(3.5 ml)溶液を加えて、同温で1時間半攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水(30 ml)、酢酸エチル(40 ml)を加えて分液した。有機層を1M塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.5%メタノール−クロロホルム)で精製し、tert-ブチル [(1S,2R)-2-(2-オキシド-3H-1,2,3,5-オキサチアジアゾール-4-イル)シクロペンチル]カルバマート(230 mg)を白色固体として得た。
製造例３２
tert-ブチル [(1S,2R)-2-カルボキシルシクロペンチル]カルバマート(1.03 g)及びDMF(15.5 ml)の混合物を氷冷し、CDI(947 mg)を加えて、同温で2時間攪拌した。反応混合物にヒドラジン水和物(900 mg)を加え、同温で1時間、更に室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(50 ml)、飽和重曹水(50 ml)で希釈し、酢酸エチル(80 ml)で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテル(10 ml)で洗浄することにより、tert-ブチル [(1S,2R)-2-(ヒドラジノカルボニル)シクロペンチル]カルバマート(800 mg)を白色固体として得た。【００５２】
製造例３３
tert-ブチル [(1S,2R)-2-(ヒドラジノカルボニル)シクロペンチル]カルバマート (370 mg)及びエタノール(5.6 ml)の混合物を氷冷し、ジチオキソメタン(230 μl)及び水酸化カリウム(120 mg)を順次加え、同温で30分間攪拌した。反応混合物を室温で1時間攪拌後昇温し、6時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、水(50 ml)及びジエチルエーテル(50 ml)を加えて分液した。水層を氷冷し、1M塩酸でpH約4に調節した後、酢酸エチル(50 ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテル(5 ml)で洗浄することにより、tert-ブチル [(1S,2R)-2-(5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロペンチル]カルバマート(308 mg)を白色固体として得た。
製造例３４
tert-ブチル [(1S,2R)-2-(ヒドラジノカルボニル)シクロペンチル]カルバマート (400 mg)及びTHF(12 ml)の混合物に、N-メチルイソチオシアネート(146 μl)及びDBU(738 μl)を順次加えた後、65℃で10時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水(50 ml)を加えて、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を1M塩酸でpH約4に調節し、酢酸エチル(50 ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%メタノール−クロロホルム)で精製した後、ジイソプロピルエーテル(3 ml)で洗浄することにより、tert-ブチル [(1S,2R)-2-(4-メチル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロペンチル]カルバマート(320 mg)を白色固体として得た。
製造例３５
tert-ブチル {(1S,2R)-2-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]シクロペンチル}カルバマート(415 mg)及びTHF(8.3 ml)の混合物に、1,1'-カルボノチオニルビス(1H-イミダゾール)(507 mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を水(25 ml)で希釈し、酢酸エチル(40 ml)で抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF(8.3 ml)に溶解し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.21 g)を加えて、室温で8時間攪拌した。反応混合物を水(40 ml)で希釈し、酢酸エチル(40 ml)で抽出した。有機層を1M塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0.4%メタノール−クロロホルム)で精製することにより、tert-ブチル [(1S,2R)-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)シクロペンチル]カルバマート(62 mg)を白色固体として、及びtert-ブチル [(1S,2S)-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)シクロペンチル]カルバマート(103 mg)を白色固体として得た。【００５３】
製造例３６
rel-(1R,2S)-2-(メトキシカルボニル)シクロブタンカルボン酸(1.3 g)及びアセトン(15 ml)の混合物に、-10℃にて、トリエチルアミン(1.7 ml)及びクロロギ酸エチル(1.1 ml)を加え、氷冷下2時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下、アジ化ナトリウム(1.1 g)の水溶液(3.3 ml)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に水及びジエチルエーテルを加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にトルエン(20 ml)及びベンジルアルコール(2.5 ml)を加え、130℃で21時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=5:1→4:1）にて精製した。得られた精製物にピリジン(15 ml)を加え、氷冷下、無水酢酸(3.0 ml)を加え、室温下1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えて攪拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、水層を分離し酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=8:1→5:1→4:1）にて精製し、rel-(1R,2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロブタンカルボン酸 メチル(1.1 g)を得た。
製造例３７
rel-(1R,5S)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(1.1 g)及び2-メチル-2-プロパノール (10 ml)の混合物を110℃にて2.5日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮しrel-(1R,2S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(1.8 g)を得た。
製造例３８
rel-(1R,2S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(1.8 g)及びアセトン(21 ml)の混合物に、-10℃にてトリエチルアミン(2.0 ml)及びクロロギ酸エチル(1.3 ml)を加え、-10℃にて3時間攪拌した。反応混合物にアジ化ナトリウム(1.3 g)の水溶液(7.0 ml)を加え、室温下4時間攪拌した。反応混合物に水及びジエチルエーテルを加え、水層を分離しジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にトルエン(13 ml)、2-メチル-2-プロパノール(9.2 ml)を加え、110℃にて13時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=20:1→15:1）にて精製し、rel-(1R,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチル(0.55 g)を得た。【００５４】
製造例３９
メチル N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチネート 塩酸塩、DMF(100 ml)、1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(5.6 g)及びHOBt(4.5 g)の混合物に、氷冷下、WSC(5.2 g)を加え、室温下19時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水(200 mL)及び酢酸エチルを加え激しく攪拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を50%エタノール水溶液(60 ml)に懸濁させ、攪拌した後にろ取し、50%エタノール水溶液で洗浄して、メチル N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチネート(13.2 g)を得た。
製造例４０
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル(3.0 g)、メタノール(50 ml)及びTHF (50 ml)の混合物に、氷冷下、1M塩酸(5.1 ml)及びパラジウム-炭素(5.4 g)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物の不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮して(1R,2S)-2-({N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル塩酸塩(2.6 g)を得た。
製造例４２
ベンジル [(1S,2S)-2-(シアノメトキシ)シクロペンチル]カルバマート(0.44 g)、トルエン(10 mL)、アジ化ナトリウム(0.26 mg)及びトリエチルアミン塩酸塩(0.55 g)の混合物を130℃にて8時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層にクエン酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベンジル [(1S,2S)-2-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)シクロペンチル]カルバマート(0.22 g)を得た。
製造例４３
(1R,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸(1.0 g)、DMF(10 ml)、3-(アミノスルホニル)プロピル酢酸(0.95 ml)、CDI(0.85 g)及びDBU(0.80 g)の混合物を室温で3日間攪拌した。反応混合物に1M塩酸及び酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して3-{[({(1R,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)アミノ]スルホニル}プロピル酢酸(1.2 g)を得た。
製造例４４
3-{[({(1R,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンチル}カルボニル)アミノ]スルホニル}プロピル酢酸(1.2 g)及びメタノール(12 ml)の混合物に、氷冷下4M塩化水素/酢酸エチル溶液(6.0 ml)を加え、室温下一終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、(1R,2S)-2-アミノ-N-[(3-ヒドロキシプロピル)スルホニル]シクロペンタンカルボキサミド 塩酸塩(1.1 g)を得た。【００５５】
製造例１の方法と同様にして製造例４５、５８、５９、６１、７５、７８、８４、８５、８８及び８９の化合物を製造し、製造例５の方法と同様にして製造例５２の化合物を製造し、製造例６の方法と同様にして製造例４６、５６、５７、６０及び７３の化合物を製造し、製造例７の方法と同様にして製造例５０、６３、７７、８３及び９１の化合物を製造し、製造例１０の方法と同様にして製造例５３及び６７の化合物を製造し、製造例１７の方法と同様にして製造例４７、５４、６４、６５、６６、７０、７１、７２、８０及び８１の化合物を製造し、実施例１の方法と同様にして製造例４８、４９、５５、６２、７４、７６及び８２、９０の化合物を製造し、製造例２６の方法と同様にして製造例６８、６９及び７９の化合物を製造し、製造例２７の方法と同様にして製造例４１及び８６の化合物を合成し、製造例２８の方法と同様にして製造例８７の化合物を合成し、製造例３７の方法と同様にして製造例９２の化合物を製造し、製造例３９の方法と同様にして製造例５１の化合物をそれぞれ製造した。製造例化合物の構造及び物理化学的データを表２〜１２に示す。【００５６】
実施例１（製法A1）
(1R,2S)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル(0.21 g)、DMF(4.0 ml)及びN5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチン(0.40 g)の混合物に、氷冷下、HATU(0.40 g)及びジイソプロピルエチルアミン(0.27 g)を加え、室温下11時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：THF=5:2→2:1）にて精製し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ) カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル(0.41 g)を得た。
実施例２（製法B1）
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸tert-ブチル(0.40 g)及びクロロホルム(10 ml)の混合物に、氷冷下4M塩化水素/酢酸エチル溶液(20 ml)を加え、室温下3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加えた。水層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルを加えて固体化させ、ジエチルエーテル及び50%メタノール水溶液で洗浄した。更に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0→2%MeOH/クロロホルム）にて精製後、得られた固体を50%メタノール水溶液で洗浄し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸(0.25 g)を得た。【００５７】
実施例３（製法B2）
(1S,2R)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル(0.25 g)、THF(2.0 ml)及びメタノール(2.0 ml)の混合物に、氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液(2.0 ml)を加え、室温下5時間攪拌した。反応混合物に氷冷下1M塩酸(2.0 ml)を加え、室温で攪拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して(1S,2R)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸(0.22 g)を得た。
実施例４（製法D1）
2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1,4,5-トリメチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート(0.30 g)及びDMF(3.0 ml)の混合物に、氷冷下、亜鉛(0.61 g)及び酢酸(3.0 ml)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、セライトで不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄し、氷冷下クエン酸を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄して(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1,4,5-トリメチル-1H-ピロール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ) シクロペンタンカルボン酸(0.19 g)を得た。
実施例５（製法H）
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 4-メトキシベンジル(0.50 g)及び塩化メチレン(5.0 ml)の混合物に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(5.0 ml)を加え、氷冷下1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテル、飽和重曹水を加えた。有機層を分離した後、水層をジエチルエーテルで洗浄し、氷冷下クエン酸を加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%メタノール/クロロホルム）で精製し、50%エタノール水溶液で固体化及び洗浄して、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸(37 mg)を得た。【００５８】
実施例６（製法F）
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル(0.40 g)及びDMF(11 ml)の混合物に、氷冷下、8-キノリンカルボアルデヒド(0.16 g)及び水素化ホウ素ナトリウム(0.35 g)を加え、室温下一終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝4/1-1/1）にて精製した。得られた精製物にTHF(6.0 ml)を加え、室温下、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.14 g)及び炭酸水素ナトリウム(53 mg)を加え、室温下一終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3:1→1:1）にて精製した。生成物に酢酸エチル(4.0 ml)を加え、氷冷下4M塩化水素/酢酸エチル溶液(4.0 ml)を加え、室温下一終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えpH約7とし、2-プロパノール:クロロホルム=1:3溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、4M塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(キノリン-8-イルメチル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 二塩酸塩(66 mg)を得た。
実施例７（製法G）
2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート 塩酸塩(0.30 g)及び塩化メチレン(6.0 ml)の混合物に、室温下4-クロロベンズアルデヒド(87 mg)、酢酸ナトリウム(53 mg)及び水素化ホウ素ナトリウム(215 mg)を加え、室温下一終夜攪拌した。反応混合物に、氷冷下、飽和重曹水を加えpH約7とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(4-クロロベンジル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート(0.34 g)を得た。【００５９】
実施例８（製法D2）
2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(4-クロロベンジル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート(0.24 g)、酢酸(2.4 ml)及びDMF(2.4 ml)の混合物に、氷冷下、亜鉛(0.50 g)を加え、室温下6時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をセライトでろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層にクエン酸を加えてpH約6とし、析出した固体をろ取し(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(4-クロロベンジル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボキン酸ナトリウム(111 mg)を得た。
実施例９（製法B3）
(1R,2S)-2-({N2-(3-アセトキシベンゾイル)-N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル(0.35 g)、メタノール(3.0 ml)、及びTHF(3.0 ml)の混合物に、氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.9 ml)を加え、室温下一終夜攪拌した。再度、反応混合物に氷冷下、1M水酸化ナトリウム水溶液(1.0 ml)を加え、室温下4時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、精製物にジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルを加えて固体とした。固体をろ取し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(3-ヒドロキシベンゾイル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸(0.12 g)を得た。
実施例１０（製法I）
(1R,2S)-2-[(N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-{3-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ]ベンゾイル}-L-オルニチル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸 メチル(0.64 g)、メタノール(10 ml)及び塩化メチレン(6.0 ml)の混合物に、氷冷下、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.22 g)を加え、室温下一終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾイル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル(0.39 g)を得た。
実施例１１（製法D3）
2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(2E)-3-ピリジン-2-イルプロ-2-ペノイル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート(0.40 g)を実施例４（製法D1）と同様に処理し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(3-ピリジン-2-イルプロパノイル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸(0.21 g)を得た。【００６０】
実施例１２及び実施例１１５（製法S）
rel-(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロブタンカルボン酸 メチル(0.44 g)、メタノール(12 ml)、THF(12 ml)及び水(8.0 ml)の混合物に、氷冷下、炭酸カリウム(0.57 mg)を加え、室温下18時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルと水を加え、不溶物をろ別した後に有機層を分離した。水層に氷冷下、1M塩酸(8.2 ml)を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水(40 ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（1→2%メタノール/クロロホルム）にて精製した。低極性成分と高極性成分が得られ、それぞれを50%エタノール水溶液で固体化し洗浄した。低極性成分(実施例１２、86 mg)及び高極性成分(実施例１５５、92 mg)をそれぞれ得た。
実施例１３（製法B4）
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(2E)-3-ピリジン-2-イルプロ-2-ペノイル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル(0.34 g)及び酢酸エチル(4.0 ml)の混合物に、氷冷下、4M塩化水素/酢酸エチル溶液(6.0 ml)及び4M塩化水素/ジオキサン溶液(4.0 ml)を加え、室温下2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にイソプロパノール及び酢酸エチルを加え、再結晶した。結晶に飽和重曹水を加え、イソプロパノール/クロロホルム=1:3溶液で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にイソプロパノール/酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2[(2E)-3-ピリジン-2-イルプロ-2-ペノイル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 ナトリウム塩(0.14 g)を得た。
実施例１０２（製法B7）
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(3-メトキシベンジル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル(0.28 g)及び酢酸エチル(3.0 ml)の混合物に、室温下4M塩化水素/酢酸エチル溶液(3.0 ml)を加え、室温下一終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物に、酢酸エチル及び4M-塩化水素/酢酸エチル溶液(0.5 mL)を加え、析出した固体をろ取し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(3-メトキシベンジル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 塩酸塩(0.12 g)を得た。【００６１】
実施例１４（製法D4）
2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-7-イル)メチル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレート(0.21 g)を実施例４（製法D1）と同様に処理し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-7-イル)メチル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 (0.13 g)を得た後、アセトニトリル(4.0 mL)及びシュウ酸(23 mg)を加えて析出した固体をろ取した。得られた固体をアセトニトリルより再結晶して(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-7-イル)メチル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 シュウ酸塩(76 mg)を得た。
実施例１５（製法B5）
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(4-メトキシピリジン-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 メチル(0.67 g)を実施例３（製法B2）と同様に処理し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(4-メトキシピリジン-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸(0.10 g)を得た後、酢酸エチル及び4M塩化水素/酢酸エチル(0.1 mL)を加え、減圧下濃縮し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(4-メトキシピリジン-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 塩酸塩(61 mg)を得た。
実施例１６（製法B6）
(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(キノリン-7-イルメチル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル(0.32 g)を実施例２（製法B1）と同様に処理し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(キノリン-7-イルメチル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸を得た後、アセトニトリル及びフマル酸を加え、析出した固体をアセトニトリルから再結晶し、(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(キノリン-7-イルメチル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 フマル酸塩(0.21 g)を得た。
実施例１７（製法A2）
ベンジル [(1S,2S)-2-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)シクロペンチル]カルバマート(0.22 g)、エタノール(5.0 ml)及びパラジウム-炭素(50 mg)の混合物を水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。反応混合物中の不溶物をセライトでろ別し、ろ液に4M塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣を実施例１（製法A1）と同様に処理し、ベンジル [(4S)-4-{[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-5-オキソ-5-{[(1S,2S)-2-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)シクロペンチル]アミノ}ペンチル]カルバマート(0.15 g)を得た。【００６２】
実施例１８（製法E）
(1R,2S)-2-({N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル 塩酸塩(0.41 g)及びDMF(4.0 ml)の混合物に、氷冷下、シクロヘキシルメチル 4-ニトロフェニル カルバマート(0.28 g)、トリエチルアミン(94 mg)を加え、室温下1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下、水(10 ml)を加え、室温下1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/THF=10:1）にて精製し、(1R,2S)-2-({N5-[(シクロヘキシルメトキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル(0.41 g)を得た。
実施例１９（製法A4）
rel-(1R,2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチル(0.54 g)及びジエチルエーテル(4.0 ml)の混合物に、室温下、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.40 g)のジエチルエーテル溶液(16 ml)を加え、室温下5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮してrel-(1R,2S)-2-アミノシクロペンタンカルボン酸 tert-ブチル p-トルエンスルホン酸塩(0.68 g)を得た。rel-(1R,2S)-2-アミノシクロプロパンカルボン酸 tert-ブチル p-トルエンスルホン酸塩(0.64 g)を用いて、製法A1と同様の方法により、rel-(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロプロパンカルボン酸 tert-ブチル(0.20 g)を得た。
実施例２０（製法A3）
rel-(1R,2S)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}シクロブタンカルボン酸 メチル(1.0 g)、メタノール(20 ml)及び1M塩酸(4.0 ml)の混合物に、室温下、パラジウム-炭素(4.0 g)を加え、水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応混合物中の不溶物をセライトでろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及びアセトニトリルを加え、析出した固体をろ別し、ろ液を濃縮してrel-(1R,2S)-2-アミノシクロブタンカルボン酸 メチル 塩酸塩(0.70 g)を得た。rel-(1R,2S)-2-アミノシクロブタンカルボン酸 メチル 塩酸塩(0.31 g)を用いて、製法A１と同様の方法により、rel-(1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-[(1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-L-オルニチル}アミノ)シクロブタンカルボン酸 メチル(0.45 g)を得た。【００６３】
実施例２２２（製法B8）
製法B1と同様な方法を用いて、6-{[(1R)-4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-({(1R,2S)-2-[(2-オキソ-2-フェニルエトキシ)カルボニル]シクロペンチル}カルバモイル)ブチル]カルバモイル}インドリン-1-カルボン酸 tert-ブチルより2-オキソ-2-フェニルエチル (1R,2S)-2-({N5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-N2-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イルカルボニル)-L-オルニチル}アミノ)シクロペンタンカルボキシレートを得た。【００６４】
前記実施例の方法と同様にして、後記表に示す実施例化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。各実施例１〜２８４の化合物の構造を表１３〜４８に、物理化学的データ及び製造法を表４９〜５９に示す。
また、製造例、実施例及び後記表中以下の略号を用いる。Pre：製造例番号、Ex：実施例番号、Str：構造式、Syn：製法（上記の実施例のうち、対応するA1〜Sの製法と同様にして製造したことを意味する。例えば、実施例２３のB1は実施例２と同様にして製造したことを示す。なお、複数の記載がある場合はそれらの反応を記載の順に行なったことを示す。）、Sal：塩（酸成分の数字は組成比を表し、例えば2HClは２塩酸塩を示す。）Dat：物理化学的データ（NMR1：DMSO-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR2：CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR3：CD3OD中の1H NMRにおけるδ(ppm)、FAB：FAB-MS (陽イオン)、FAB-N：FAB-MS (陰イオン)、ESI：ESI-MS (陽イオン)、ESI-N：ESI-MS (陰イオン)、EI：EI-MS (陽イオン)）、Me：メチル、Et：エチル、Ph：フェニル、Bn：ベンジル、Z：ベンジルオキシカルボニル基、nPr：ノルマルプロピル、iPr：イソプロピル、cHex：シクロヘキシル、tBu：tert-ブチル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、Ac：アセチル、TfO：トリフルオロメタンスルホニルオキシ。
【００６５】
【表２】
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【００６６】
【表３】
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【００６７】
【表４】
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【００６８】
【表５】
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【００６９】
【表６】
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【００７０】
【表７】
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【００７１】
【表８】
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【００７２】
【表９】
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【００７３】
【表１０】
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【００７４】
【表１１】
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【００７５】
【表１２】
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【００７６】
【表１３】
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【００７７】
【表１４】
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【００７８】
【表１５】
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【００７９】
【表１６】
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【００８０】
【表１７】
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【００８１】
【表１８】
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【００８２】
【表１９】
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【００８３】
【表２０】
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【００８４】
【表２１】
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【００８５】
【表２２】
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【００８６】
【表２３】
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【００８７】
【表２４】
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【００８８】
【表２５】
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【００８９】
【表２６】
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【００９０】
【表２７】
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【００９１】
【表２８】
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【００９２】
【表２９】
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【００９３】
【表３０】
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【００９４】
【表３１】
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【００９５】
【表３２】
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【００９６】
【表３３】
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【００９７】
【表３４】
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【００９８】
【表３５】
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【００９９】
【表３６】
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【０１００】
【表３７】
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【０１０１】
【表３８】
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【０１０２】
【表３９】
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【０１０３】
【表４０】
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【０１０４】
【表４１】
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【０１０５】
【表４２】
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【０１０６】
【表４３】
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【０１０７】
【表４４】
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【０１０８】
【表４５】
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【０１０９】
【表４６】
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【０１１０】
【表４７】
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【０１１１】
【表４８】
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【表４９】
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【０１１２】
【表５０】
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【０１１３】
【表５１】
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【０１１４】
【表５２】
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【０１１５】
【表５３】
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【０１１６】
【表５４】
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【０１１７】
【表５５】
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【０１１８】
【表５６】
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【０１１９】
【表５７】
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【０１２０】
【表５８】
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【０１２１】
【表５９】
2008123207.tif 000072
【配列表フリーテキスト】
【０１２２】
以下の配列表数字見出し＜４００＞にはラットEP4の塩基配列（配列番号１）を記載する。
【配列表】
2008123207000001.app
【国際調査報告】
2008123207.tif 000074
2008123207.tif 000075
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2008123207.tif 000077
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2008123207.tif 000079
2008123207.tif 000080