【手続補正書】
【提出日】平成16年12月15日(2004.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】ニューロキニン１拮抗薬
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  下記式
【化１】
2004516312.tif 000001
の化合物、又は任意の医薬的に許容できるその塩。
上記式中、
Ｒ1は−ＮＲaＲa、−ＮＲaＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲa、−ＯＲa、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲa、−Ｓ(＝Ｏ)nＣ1-6アルキル、ニトロ、シアノ及びＣ1-3ハロアルキルから選ばれる１又は２個の置換基により置換されたＣ1-4アルキル；−ＮＲaＲa、−ＮＲaＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲa、−ＯＲa、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲa、−Ｓ(＝Ｏ)nＣ1-6アルキル、ニトロ、シアノ及びＣ1-3ハロアルキルから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル；又はそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含みそして更に０又は１個のオキソ基及び０又は１個の縮合ベンゾ環を有する５員又は６員環の複素環であり、
Ｒ2はＨ、ハロゲン、−ＯＲ9又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ3はＨ、ハロゲン、−ＯＲ9又は−ＣＮであり、
Ｒ4はＨ、ハロゲン、−ＯＲ9又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ5はＨ又はＣＨ3であり、
Ｒ6はハロゲン、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒa、−ＣＨ2Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲa、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＲaＲa又は
【化２】
2004516312.tif 000002
であり、
Ｒ7はＣ1-6アルキル、−ＮＲaＲa、−ＮＲaＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲa、−ＯＲa、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲa、−Ｓ(＝Ｏ)nＣ1-6アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3ハロアルキル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルフィニル、Ｃ1-6アルカンスルホンアミド、スクシンアミド、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ウレイド、Ｃ1-6アルキルウレイド、ジ（Ｃ1-6アルキル）ウレイド、ブロモ、フルオロ、クロロ及びジメチルカルバモイルメチルウレイドから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルであり、又は
Ｒ7はそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含みそして更に−ＯＲa、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲa、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、−ＮＲaＲa、−ＮＲaＣ(＝Ｏ)Ｒa及び−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲaから選ばれる０又は１個の置換基により置換された０又は１個のオキソ基を有する５員又は６員環の複素環であり、又は
Ｒ7は水素又はＮＲaＲaであり、
Ｒ8は水素、−ＯＲa、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲa、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、−ＮＲaＲa、−ＮＲaＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲa、Ｃ1-6アルキル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、及びビス（Ｃ1-6アルキル）カルバモイルから選ばれ、
Ｒaは独立してそれぞれの場合水素又はＣ1-6アルキルであり、
ＲbはＣ1-6アルキル、フェニル又はフェニルＣ1-6アルキルであり、
ｎは０、１又は２であり、そして
Ｘ1及びＸ2は独立してＨ、−ＣＨ3又はハロゲンである。
【請求項２】  Ｘ1及びＸ2はＨ又はハロゲンであり、そしてＸ1及びＸ2の少なくとも１つはハロゲンである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】  Ｒ1は−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲa、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲa及びＣ1-3ハロアルキルから選ばれる１又は２個の置換基により置換されたＣ1-4アルキル；−ＮＲaＲa、−ＮＲaＣ(＝Ｏ)Ｒa、−ＯＲa、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒa、ニトロ、シアノ及びＣ1-3ハロアルキルから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル；又は１、２又は３個の窒素原子を含む５員又は６員環の複素環である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】  Ｒ6は
【化３】
2004516312.tif 000003
である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】  Ｒ1は−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲa、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲa及びＣ1-3ハロアルキルから選ばれる１又は２個の置換基により置換されたＣ1-4アルキル；−ＮＲaＲa、−ＮＲa
Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、−ＯＲa、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒa、ニトロ、シアノ及びＣ1-3ハロアルキルから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル；又は１、２又は３個の窒素原子を含む５員又は６員環の複素環であり、そして
Ｒ6は
【化４】
2004516312.tif 000004
である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ7はＣ1-6アルキル、−ＮＲaＲa、−ＮＲaＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲa、−ＯＲa、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)Ｒa、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲa、−Ｓ(＝Ｏ)nＣ1-6アルキル、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3ハロアルキル、ブロモ、フルオロ及びクロロから選ばれる０、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】  Ｒ7はそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１又は２個のヘテロ原子を含みそして更に０又は１個の−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲaにより置換された０又は１個のオキソ基を有する５員又は６員環の複素環である請求項５に記載の化合物。
【請求項８】  Ｒ7はＮＲaＲaである請求項５に記載の化合物。
【請求項９】  Ｒ8は水素、−ＮＲaＲa、−ＮＲaＣ(＝Ｏ)Ｒa及び−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲaから選ばれる請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】  Ｒ8は水素、−ＮＲaＲa、−ＮＲaＣ(＝Ｏ)Ｒa及び−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲaから選ばれる請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】  Ｒ8は水素、−ＮＲaＲa、−ＮＲaＣ(＝Ｏ)Ｒa及び−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲaＲaから選ばれる請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】  請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物からなるニューロキニン１拮抗薬。
【請求項１３】  大鬱病性障害、重い不安障害、ストレス障害、不安を伴う大鬱病性障害、摂食障害、双極性障害、物質使用異常症、分裂病性障害、精神病性障害、運動障害、認識障害、抑鬱及び／又は不安、躁病又は軽躁病、攻撃性行動、肥満、嘔吐、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌、水腫、アレルギー性鼻炎、炎症、疼痛、胃腸運動過剰、ハンチントン病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、高血圧症、片頭痛、膀胱運動過剰、又はじん麻疹の治療のための医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
実施例４０
【化６３】
2004516312.tif 000005
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［２−ヒドロキシフェニルメチル］−３−シアノ−２−エチル−１−ナフトアミドクエン酸塩
標準の還元性アミノ化条件を使用して２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミン（０.２４４ｇ）（合成は前の記録に記述した）をサリチルアルデヒド（０.０６２ｇ）と反応させて０.２９９ｇのＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシフェニルメチル］ブタンアミンを収得しこれを精製することなく次の段階に使用した。ＬＣ／ＭＳは次の値の主要成分を示した：ｍ／ｚ ５７５（Ｍ＋）。３−シアノ−２−エチル−１−ナフトイル クロリド（０.１２９ｇ）（合成は前の記録に記述した）をＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（４−メトキシ−（Ｓ）−２−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］−Ｎ−［２−ヒドロキシフェニルメチル］ブタンアミン（０.２９９ｇ）及びトリエチルアミンと標準のアシル化条件下で化合させた。後処理後の粗生成物はＯ及びＮアシル化物の混合物であり、これを１０mLの１：１ ＴＨＦ：Ｈ2Ｏに溶解し、０.０５ｇのＬｉＯＨと混合し、そして１８時間撹拌した。反応を１mLの１Ｎ ＨＣｌ次いで２０mLの飽和ＮａＨＣＯ3で止めた。生成物をＤＣＭで抽出し、抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してクロマトグラフィーによる精製の後０.０８１ｇの製造物を収得しそしてクエン酸塩に転化した。MS: m/z 782(M+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 9.92-9.85(m), 9.55-9.45(m), 8.63-8.52(m), 8.22-7.90(m), 7.85-6.80(m), 6.78-6.57(m), 5.11(d), 4.98(d), 4.76(t), 4.55(t), 4.28(t), 4.13(d), 4.03(d), 3.85(s), 3.82(s), 3.65-1.42(m), 1.41-0.78(m)。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
実施例４２
【化６５】
2004516312.tif 000006
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−ブロモー２−フルオロ−４−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩
標準の還元性アミノ化条件を使用してＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（０.４７８ｇ）（合成は前の記録に記述した）を４−（５−ブロモー２−フルオロ−４−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０.３２２ｇ）と反応させてクロマトグラフィー（５０：１⇒２０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０.５％濃ＮＨ3水）による精製の後０.７８０ｇのＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−ブロモー２−フルオロ−４−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドを収得した。MS: m/z 788(M+); 1H NMR (CDCl3) δ 8.32-8.14(m), 8.07-6.60(m), 4.73(d), 4.60-4.20(m), 4.09-2.61(m), 2.82(s), 2.81(s), 2.40-2.21(m), 2.15-1.30(m)。Ｎ−［２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−ブロモー２−フルオロ−４−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩；MS: m/z 788(M+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.86-8.59(m), 8.22(d), 8.15(d), 8.09(d), 7.90-7.35(m), 7.28(d), 7.17(d), 7.04(d), 6.95(d), 6.54(d), 6.46(s), 4.61(d), 4.50-1.50(m), 3.80(s), 3.77(s), 2.81(s)。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
実施例４３
【化６６】
2004516312.tif 000007
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−ブロモー２−フル
オロ−４−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキソアミド）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−ブロモー２−フルオロ−４−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（０.７８０ｇ）を１２mLのＭｅＯＨ（ＮＨ3中２.０Ｍ）に溶解しそして密封管中で７０℃に２０時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（１００：１⇒２０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０.５％濃ＮＨ3水）により精製しそしてクエン酸塩（０.２００ｇ）に転化した。MS: m/z 773(M+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.70-8.57(m), 8.43(d), 8.19-7.99(m), 7.94(s), 7.85-6.91(m), 6.55(s), 6.47(d), 4.62-1.40(m), 2.81(s), 2.80(s)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
実施例４４
【化６７】
2004516312.tif 000008
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−カルボキソアミドー２−フルオロ−４−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩
標準の還元性アミノ化条件を使用してＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（０.３４３ｇ）（合成は前の記録に記述した）を４−（５−カルボキソアミドー２−フルオロ−４−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）ピペリジン（０.１９７ｇ）と反応させてクロマトグラフィー（５０：１⇒２０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０.５％濃ＮＨ3水）による精製の後０.３５１ｇのＮ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−カルボキソアミドー２−フルオロ−４−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドを得た。MS: m/z 751(M+); 1H NMR (CDCl3) δ 8.38-6.55(m), 5.57(br s), 4.94(t), 4.59(d), 4.05-1.15(m)。Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−カルボキソアミドー２−フルオロ−４−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩；MS: m/z 751(M+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.87-8.59(m), 8.42-8.30(m), 8.22(d), 8.15(d), 8.09(d), 7.90-7.35(m), 7.27(d), 7.17(d), 7.04(d), 6.94(d), 6.54(d), 6.44(s), 4.61(d), 4.50-1.50(m), 3.80(s), 3.77(s), 2.77(s), 2.76(s)。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
実施例４５
【化６８】
2004516312.tif 000009
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−カルボキソアミドー２−フルオロ−４−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキソアミド）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミドクエン酸塩
Ｎ−［２−（Ｓ）−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（５−カルボキソアミドー２−フルオロ−４−（Ｒ,Ｓ）−メチルスルフィニルフェニル）−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−［（カルボキシメチル）メチル］−３−シアノ−１−ナフトアミド（０.３５１ｇ）を１２mLのＭｅＯＨ（ＮＨ3中２.０Ｍ）に溶解しそして密封管中で８０℃に１８時間加熱した。混合物を冷却し、ＭｅＯＨを蒸発させ、生成物をクロマトグラフィー（１００：１⇒２０：１，ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ｗ／０.５％濃ＮＨ3水）により精製しそしてクエン酸塩（０.１４８ｇ）に転化した。MS: m/z 736(M+); 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.70-8.58(m), 8.50-8.29(m), 8.19-8.01(m), 7.99-6.97(m), 6.58-6.42(m), 4.62-1.48(m), 2.77(s), 2.76(s)。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
実施例４６
【化６９】
2004516312.tif 000010
Ｎ−［２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［（カルボキソアミド）メチル］−１−ナフトアミドクエン酸塩
グリシンアミド塩酸塩（０.１１４ｇ）及び２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）−ブタノール（０.２６０ｇ）を０.１５mLのＥｔ3Ｎを含む１５mLのＭｅＯＨと一緒に撹拌した。すべてが溶解したとき０.３０mLのＨＯＡｃを添加しそして混合物を１時間撹拌した。この時点でＮａＣＮＢＨ3（２mLのＭｅＯＨ中０.１００ｇ）を添加しそして混合物を１時間撹拌した。このとき３０mLの２０％Ｋ2ＣＯ3水溶液をゆっくり添加し、ＭｅＯＨを蒸発させ、そして水性残留物をＤＣＭで抽出した。抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮してＮ−［２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［（カルボキソアミド）メチル］−アミンを得、これを精製することなく次の段階に使用した。ＭＳ： ｍ／ｚ ３１８（Ｍ＋）。１−ナフトイルクロリド（０.２０２ｇ）を標準のアシル化条件下でＮ−［２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブチル］−Ｎ−［（カルボキソアミド）メチル］−アミン（０.３１８ｇ）及びトリエチルアミンと化合させてクロマトグラフィーによる精製の後０.２５３ｇの製造物を収得しそしてクエン酸塩に転化した。MS: m/z 472(M+); 1H NMR
(DMSO-d6) δ 8.30-8.20(m), 8.00-6.85(m), 4.56(t), 4.42(d), 4.20-1.90(m), 1.80-1.45(m)。