【手続補正書】
【提出日】平成16年11月18日(2004.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  血管抑制性化合物である第一の活性成分および上皮成長因子(ＥＧＦ)の活性を低減する第二の活性成分を含む組合せ剤であって、活性成分は、同時に、別々にもしくは逐次的に使用するために、それぞれの場合において遊離の形態でもしくは薬学的に許容される塩および任意に少なくとも一つの薬学的に許容される担体の形態で存在する、組合せ剤。
【請求項２】  第一の活性成分が血管内皮細胞成長因子(ＶＥＧＦ)の活性を低減する、請求項１に記載の組合せ剤。
【請求項３】  請求項１に記載の組合せ剤であって、第一の活性成分は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＶＥＧＦ受容体を阻害する化合物およびＶＥＧＦに結合する化合物からなる群から選択され、そして第二の活性成分は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物、ＥＧＦ受容体を阻害する化合物およびＥＧＦに結合する化合物からなる群から選択される、組合せ剤。
【請求項４】  組合せ製剤もしくは医薬組成物であるところの、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項５】  第一の活性成分がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物でありそして第二の活性成分がＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項６】  ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する式Ｉ
【化１】
2004513964.tif 000001
〔式中、
ｒは０から２であり、
ｎは０から２であり、
ｍは０から４であり、
Ｒ１およびＲ２は、
(i)低級アルキルであるか、もしくは、
(ii)一体となって部分式Ｉ＊
【化２】
2004513964.tif 000002
の架橋を形成するか(ここで、該結合は二つの末端炭素原子を経由して達成される)、もしくは
(iii)一体となって部分式Ｉ＊＊
【化３】
2004513964.tif 000003
(式中、環メンバーのＴ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の一つもしくは二つは窒素であり、そして他はそれぞれの場合でＣＨであり、そしてその結合はＴ１およびＴ４を経由して達成される。)
の架橋を形成し；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、これらの基のうち二つ以下がＮであるという条件で、互いに独立して、ＮもしくはＣＨであり；
Ｇは低級アルキレン、アシルオキシもしくはヒドロキシで置換された低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、オキサ(−Ｏ−)、チア(−Ｓ−)もしくはイミノ(−ＮＨ−)であり； 
Ｑは低級アルキルであり；
ＲはＨもしくは低級アルキルであり；
Ｘはイミノ、オキサもしくはチアであり；
Ｙは未置換もしくは置換アリール、ピリジルであるか、または未置換もしくは置換シクロアルキルであり；
そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化されたもしくはエステル化されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化されたカルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルフィニルまたはアルキルフェニルスルフィニルであるが、置換基Ｚは、もし二つ以上の基Ｚが存在するならば、互いに同じもしくは異なり；
ならびに、式中、波線により表される結合は、もし存在すれば、一重もしくは二重結合のどちらかであるか；
または、一個もしくはそれ以上のＮ原子は酸素原子を所持する、定義された化合物のＮ−オキシドである（ただし、Ｙがピリジルもしくは未置換シクロアルキルであり、Ｘがイミノであり、そして残りの基が定義されているものであるならば、Ｇは低級アルキレン、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、オキサおよびチアから選択される。）。〕
で示される第一の活性成分またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５に記載の組合せ剤。
【請求項７】  ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する式ＩＶ
【化４】
2004513964.tif 000004
〔式中、
ｑ'は０もしくは１であり、
ｎ'は、ｑ'が０であるときには１〜３であり、もしくはｎ'は、ｑ'が１であるときには０〜３であり、
ＲＥは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノもしくはトリフルオロメチルであるが、幾つかの基ＲＥが分子中に存在するとき、これらの基は同一もしくは異なることが可能であり、
ａ)ＲＥ１およびＲＥ２は、互いに独立して、
α)カルバモイル−メトキシ、カルボキシ−メトキシ、ベンジルオキシカルボニル−メトキシ、低級アルコキシカルボニル−メトキシ、フェニル、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノによって、もしくはニトロによって置換されたフェニルであるか；
β)ＲＥ１およびＲＥ２は同時に水素を表すことはできないという条件の下、で水素であるか；
γ)未置換またはハロ−もしくは低級アルキル−置換ピリジルであるか；
δ)Ｎ−ベンジル−ピリジニウム−２−イル；ナフチル；シアノ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低級アルキル−カルバモイル；Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル；Ｎ−ベンジル−カルバモイル；ホルミル；低級アルカノイル；低級アルケニル；低級アルケニルオキシであるか；または
ε)以下の置換基
εα)ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、ピペラジノ、ジ−低級アルキルアミノ、
εβ)フェニル部分で未置換または、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノによりもしくはトリフルオロメチルにより置換されているところのフェニルアミノ、
εγ)ヒドロキシ、低級アルコキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、メルカプト、または
εδ)ＲＥ３は低級アルキルでありそしてｍ'は０、１もしくは２である、式ＲＥ３−Ｓ(Ｏ) ｍ−を持つ基
により置換されたアルキルであるか、または
ｂ)ｑ'が０であるとき、基ＲＥ１およびＲＥ２の一つは、未置換低級アルキルもしくは未置換フェニルであり、そして基ＲＥ１およびＲＥ２の他のものは、水素を除いて節ａ)で上に与えられた意味の一つを有するか、または
ｃ)ｑ'が１であるとき、ＲＥ１およびＲＥ２は、互いに独立して未置換フェニルであるか、もしくは節ａ)で上に与えられた意味の一つを有する、そして
ＲＥ６は、水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイルもしくはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルである。〕
で示される第二の活性成分７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体
あるいはその塩を含む、請求項５もしくは６に記載の組合せ剤。
【請求項８】  ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する第二の活性成分として式Ｖ
【化５】
2004513964.tif 000005
〔式中、
ｚは１、２もしくは３であり、そしてそれぞれのＲｚ２は独立してハロゲン、トリフルオロメチルもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒｚ３はＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；そして
Ｒｚ１はＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ジ−(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)アミノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、モルホリノ−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、４−Ｃ１〜Ｃ４アルキルピペラジン−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、イミダゾール−１−イル−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、ジ−[(Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ)−Ｃ２〜Ｃ４アルキル]アミノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、チアモルホリノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、１−オキソチアモルホリノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシもしくは１,１−ジオキソチアモルホリノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシであり、
そして式中、ＮもしくはＯ原子に結合していないところのメチレン基を含む上述のＲｚ１のいずれも、任意に該メチレン基上にヒドロキシ置換基を保持する。〕
で示されるキナゾリン誘導体、
またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５もしくは６に記載の組合せ剤。
【請求項９】  脱調節性血管新生に関連する疾患の進行の遅延もしくは処置において、同時に、別々にもしくは逐次的に使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項１０】  脱調節性血管新生に関連する疾患が増殖性疾患である、請求項９に記載の組合せ剤。
【請求項１１】  アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、白金化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン剤およびビスホスホネートからなる群から選択される抗腫瘍剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組合せ剤。
【請求項１２】  ＰＴＫ７８７、ＰＫＩ１６６およびキセローダ[商標]からなる請求項１１に記載の組合せ剤。
【請求項１３】  ＰＴＫ７８７、ＰＫＩ１６６およびタキサンからなる請求項１１に記載の組合せ剤。
【請求項１４】  脱調節性血管新生に関連する疾患に対して共同で治療効果を示す量の、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組合せ剤および少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】  脱調節性血管新生に関連する増殖性疾患の進行の遅延もしくは処置のための医薬品を製造するための、請求項１〜１３項のいずれか１項に記載の医薬組合せ剤の使用。
【請求項１６】  活性成分として、血管抑制性化合物である第一の活性成分および上皮成長因子の活性を低減する第二の活性成分を、脱調節性血管新生に関連する疾患の進行の遅延もしくは処置において、それらについて同時に、別々にもしくは逐次的に使用するための指示書と一緒に、含む市販用パッケージ。