(57)【要約】  Ｎ−フェニル−Ｎ’−フェニルスルホニルピペラジン誘導体及びそれらの中間体の効率的な製造方法を提供する。  式（Ｉ）：2008123349.tif 000082（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ等）で示される化合物を溶媒中、パラジウム化合物、有機リン化合物、及び塩基の存在下、式（ＩＩ）：2008123349.tif 000083（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいヘテロアリール等；Ｘはハロゲン原子当）で示される化合物と反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ）：2008123349.tif 000084（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は前記と同意義）で示される化合物の製造方法。
2008123349.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008123349.tif 000058
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アシル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基）で示される化合物を溶媒中、パラジウム化合物、有機リン化合物、及び塩基の存在下、式（ＩＩ）：
【化２】
2008123349.tif 000059
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アシル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基；
Ｘはハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、又は置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ）で示される化合物と反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008123349.tif 000060
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は前記と同意義）で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化４】
2008123349.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は請求項１と同意義）で示される化合物、パラジウム化合物、有機リン化合物、及び塩基を反応させる工程Ａ、
及び式（ＩＩ）：
【化５】
2008123349.tif 000062
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＸは請求項１と同意義）で示される化合物を添加する工程Ｂを包含する請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
パラジウム化合物及び有機リン化合物を混合する工程Ｃ、
工程Ｃの混合物に、式（Ｉ）：
【化６】
2008123349.tif 000063
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は請求項１と同意義）で示される化合物及び塩基を添加する工程Ｄ、
及び、工程Ｄの混合物に、式（ＩＩ）：
【化７】
2008123349.tif 000064
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びXは請求項１と同意義）で示される化合物を添加する工程Ｅを包含する請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
パラジウム化合物が酢酸パラジウムである請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
有機リン化合物がジアダマンチルブチルホスフィンである請求項１記載の製造方法。
【請求項６】
スルフィン酸塩の存在下で行う請求項1記載の製造方法。
【請求項７】
工程Ａをスルフィン酸塩の存在下で行う請求項２記載の製造方法。
【請求項８】
工程Ｄをスルフィン酸塩の存在下で行う請求項３記載の製造方法。
【請求項９】
スルフィン酸塩がパラ−トルエンスルフィン酸ナトリウムである請求項６〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ１０が水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキルであり、Ｒ３がアルキルオキシ又はアルキルチオであり、Ｒ７がヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルオキシであり、Ｒ８がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、Ｘがハロゲン原子である請求項１記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ１０が水素原子であり、Ｒ９が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ３がアルキルオキシであり、Ｒ７がヒドロキシであり、Ｒ８がハロゲン原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、Ｘがハロゲン原子である請求項１記載の製造方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の製造方法により式（ＩＶ）：
【化８】
2008123349.tif 000065
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、及びＲ９は請求項１と同意義）で示される化合物を得る工程Ｆ、
及び、式（ＩＶ）で示される化合物を、塩基存在下、式（Ｖ）：
【化９】
2008123349.tif 000066
（式中、Ｒ１１はアルキレン又はアルケニレン；Ｒ１２は水素原子又はアルキル；Ｙはハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル、又は置換されていてもよいアリールスルホニル）で示される化合物と反応させ、式（ＶＩ）：
【化１０】
2008123349.tif 000067
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、及びＲ９は請求項１と同意義；Ｒ１１及びＲ１２は前記と同意義）で示される化合物を得る工程Ｇ、Ｒ１２がアルキルの場合、さらに式（ＶＩ）で示される化合物を加水分解に付す工程Ｈを包含することを特徴とする、式（ＶＩＩ）： 
【化１１】
2008123349.tif 000068
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、及びＲ９は請求項１と同意義；Ｒ１１は前記と同意義）で示される化合物の製造方法。
【請求項１３】
Ｙがハロゲン原子である請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキルであり、Ｒ３がアルキルオキシ又はアルキルチオであり、Ｒ８がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、Ｒ１１がアルキレンである請求項１２記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキルであり、Ｒ３がアルキルオキシ又はアルキルチオであり、Ｒ８がハロゲン原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、Ｒ１１がメチレンである請求項１２記載の製造方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の製造方法により式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2008123349.tif 000069
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ９は請求項１と同意義；Ｚはハロゲン原子）で示される化合物を得る工程Ｉ、
及び、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、有機ボロン酸と反応させる工程Ｊを包含することを特徴とする、式（ＩＸ）：
【化１３】
2008123349.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ９は請求項１と同意義；Ｗは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール）で示される化合物の製造方法。
【請求項１７】
ピペラジンの溶液に、式（Ｘ）：
【化１４】
2008123349.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は請求項１と同意義）で示される化合物を添加する工程Ｋ、
反応液に水を添加し、有機溶媒で抽出する工程Ｌ、
工程Ｌで得た有機層に酸を添加して酸性とし、水で抽出する工程Ｍ、
工程Ｍで得た水層に塩基を添加してアルカリ性とし、結晶を析出させる工程Ｎを包含することを特徴とする式（Ｉ）：
【化１５】
2008123349.tif 000072
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は請求項１と同意義）で示される化合物の製造方法。
【請求項１８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が水素原子であり、Ｒ５がアルコキシである請求項１７記載の製造方法。
【請求項１９】
式（ＸＩ）：
【化１６】
2008123349.tif 000073
（式中、Ｘは請求項１と同意義）で示される化合物を、式（ＸＩＩ）：
【化１７】
2008123349.tif 000074
（式中、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して、水素原子又はアルキル；Ｒ１７はアルキル）で示される化合物と反応させ、式（ＸＩＩＩ）：
【化１８】
2008123349.tif 000075
（式中、Ｘは請求項１と同意義；Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は上記と同意義）で示される化合物を得る工程Ｐ、
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を酸と反応させ、式（ＸＩＶ）：
【化１９】
2008123349.tif 000076
（式中、Ｘは請求項１と同意義；Ｒ１５及びＲ１６は上記と同意義）で示される化合物を得る工程Ｑ、
及び、式（ＸＩＶ）で示される化合物を閉環させる工程Ｒを包含することを特徴とする、式（ＸＶ）：
【化２０】
2008123349.tif 000077
（式中、Ｘは請求項１と同意義；Ｒ１５及びＲ１６は上記と同意義）で示される化合物の製造方法。
【請求項２０】
式（ＸＶＩ）：
【化２１】
2008123349.tif 000078
（式中、Ｘは請求項１と同意義；Ｒ１８は水素原子又はアルキル）で示される化合物をハロゲン化させ、式（ＸＶＩＩ）：
【化２２】
2008123349.tif 000079
（式中、Ｘは請求項１と同意義；Ｒ１８は上記と同意義；Ｒ１９はハロゲン原子）で示される化合物を得る工程Ｓ、
及び、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を式：Ｒ２０ＣＯＯＮＨ４（式中、Ｒ２０は水素原子又はアルキル）で示される化合物と反応する工程Ｔを包含することを特徴とする式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２３】
2008123349.tif 000080
（式中、Ｘは請求項１と同意義；Ｒ１８及びＲ２０は上記と同意義）で示される化合物の製造方法。
【請求項２１】
式（ＸＩＸ）： 
【化２４】
2008123349.tif 000081
（式中、Ｘは請求項１と同意義；Ｒ２１は５員環ヘテロアリール）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−フェニル−Ｎ’−フェニルスルホニルピペラジン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−フェニル−Ｎ’−フェニルスルホニルピペラジン誘導体は種々の医薬活性を示すことが知られている。例えば、特許文献１にはＴＸＡ２受容体拮抗的阻害活性を有し血小板凝縮作用を有すること、特許文献２にはＴＸＡ２受容体拮抗的阻害活性を有し、その適用疾患が血栓症、心筋梗塞、動脈降下症、高血圧症であること、特許文献３にはヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害活性を有し、その適用疾患が２型糖尿病、骨粗しょう症であること、特許文献４には、ＣＲＴＨ２受容体拮抗的阻害活性を有し、その適用疾患がアレルギー性鼻炎、喘息であることが開示されている。特許文献５には、ＤＰ受容体拮抗的阻害活性を有し、その適用疾患がアレルギー性鼻炎、喘息であることが開示されている。しかしながら、Ｎ−フェニル−Ｎ’−フェニルスルホニルピペラジン誘導体を製造するためには、多段階の工程を要する必要があった。
【特許文献１】欧州特許出願公開第７６９９６号明細書
【特許文献２】特開平５−２６２７５１号公報
【特許文献３】国際公開第２００６／１０５１２７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０５６７５２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／０３７１８７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
Ｎ−フェニル−Ｎ’−フェニルスルホニルピペラジン誘導体及びそれらの中間体の効率的な製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは以下に示すＮ−フェニル−Ｎ’−フェニルスルホニルピペラジン誘導体及びそれらの中間体が、簡便、短工程、及び／又は好収率で製造できる工業的に有効な製造方法を見出した。
すなわち、本発明は、１）式（Ｉ）：
【化１】
2008123349.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アシル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基）で示される化合物を、パラジウム化合物、有機リン化合物、及び塩基の存在下、式（ＩＩ）：
【化２】
2008123349.tif 000004
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アシル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基；
Ｘはハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、又は置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ）で示される化合物と反応させることを特徴とする式（ＩＩＩ）：
【化３】
2008123349.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は前記と同意義）で示される化合物の製造方法、に関する。
なお、本工程は、溶媒を用いて行うことができる。Ｘがハロゲン原子の場合、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のハロゲン原子はそれぞれ独立して、Ｘより反応性が低いハロゲン原子である。
さらに、本発明は、以下に示す２）〜２３）に関する。
２）式（Ｉ）：
【化４】
2008123349.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は１）と同意義）で示される化合物、パラジウム化合物、有機リン化合物、及び塩基を反応させる工程Ａ、
及び式（ＩＩ）：
【化５】
2008123349.tif 000007
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＸは１）と同意義）で示される化合物を添加する工程Ｂを包含する１）記載の製造方法、
なお、各工程は溶媒を用いて行うことができる。工程Ａは１５〜３０℃で、１５分〜２時間かけて行うことができる。
３）パラジウム化合物及び有機リン化合物を混合する工程Ｃ、
工程Ｃの混合物に、式（Ｉ）：
【化６】
2008123349.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は１）と同意義）で示される化合物及び塩基を添加する工程Ｄ、
及び、工程Ｄの混合物に、式（ＩＩ）：
【化７】
2008123349.tif 000009
（式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びXは１）と同意義）で示される化合物を添加する工程Ｅを包含する１）記載の製造方法。
なお、各工程は溶媒を用いて行うことができる。工程Ｃは１５〜３０℃で、１５分〜２時間かけて行うことができる。
４）パラジウム化合物が酢酸パラジウムである１）〜３）のいずれかに記載の製造方法。
５）有機リン化合物がジアダマンチルブチルホスフィンである１）〜４）のいずれかに記載の製造方法。
６）スルフィン酸塩の存在下で行う１）、４）、及び５）のいずれかに記載の製造方法。
７）工程Ａでスルフィン酸塩の存在下で行う２）、４）、及び５）のいずれかに記載の製造方法。
８）工程Ｄでスルフィン酸塩の存在下で行う３）、４）、及び５）のいずれかに記載の製造方法。
９）スルフィン酸塩がパラ−トルエンスルフィン酸ナトリウムである６）〜８）のいずれかに記載の製造方法。
１０）Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ１０が水素原子であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキルであり、Ｒ３がアルキルオキシ又はアルキルチオであり、Ｒ７がヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルオキシであり、Ｒ８がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、Ｘがハロゲン原子である１）〜９）のいずれかに記載の製造方法。
１１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ１０が水素原子であり、Ｒ９が水素原子又はハロゲン原子であり、Ｒ３がアルキルオキシであり、Ｒ７がヒドロキシであり、Ｒ８がハロゲン原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、Ｘがハロゲン原子である１）〜９）のいずれかに記載の製造方法。
１２）１）〜１１）のいずれかに記載の製造方法により式（ＩＶ）：
【化８】
2008123349.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、及びＲ９は１）と同意義）で示される化合物を得る工程Ｆ、
及び、式（ＩＶ）で示される化合物を、塩基存在下、式（Ｖ）：
【化９】
2008123349.tif 000011
（式中、Ｒ１１はアルキレン又はアルケニレン；Ｒ１２は水素原子又はアルキル；Ｙはハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル、又は置換されていてもよいアリールスルホニル）で示される化合物と反応させ、式（ＶＩ）：
【化１０】
2008123349.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、及びＲ９は１）と同意義；Ｒ１１及びＲ１２は前記と同意義）で示される化合物を得る工程Ｇ、Ｒ１２がアルキルの場合は、さらに式（ＶＩ）で示される化合物を加水分解に付す工程Ｈを包含することを特徴とする、式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2008123349.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、及びＲ９は１）と同意義；Ｒ１１は前記と同意義）で示される化合物の製造方法。
なお、各工程は溶媒を用いて行うことができる。
１３）Ｙがハロゲン原子である１２）記載の製造方法。
１４）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキルであり、Ｒ３がアルキルオキシ又はアルキルチオであり、Ｒ８がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、Ｒ１１がアルキレンである１２）又は１３）載の製造方法。
１５）Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキルであり、Ｒ３がアルキルオキシ又はアルキルチオであり、Ｒ８がハロゲン原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、Ｒ１１がメチレンである１２）〜１４）のいずれかに記載の製造方法。
１６）１）〜１１）のいずれかに記載の製造方法により式（ＶＩＩＩ）：
【化１２】
2008123349.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ９は１）と同意義；Ｚはハロゲン原子）で示される化合物を得る工程Ｉ、
及び、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を、有機ボロン酸と反応させる工程Ｊを包含することを特徴とする、式（ＩＸ）：
【化１３】
2008123349.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ９は１）と同意義；Ｗは置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール）で示される化合物の製造方法。
なお、各工程は溶媒を用いて行うことができる。
１７）ピペラジンの溶液に、式（Ｘ）：
【化１４】
2008123349.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は１）と同意義）で示される化合物を添加する工程Ｋ、
反応液に水を添加し、有機溶媒で抽出する工程Ｌ、
工程Ｌで得た有機層に酸を添加して酸性とし、水で抽出する工程Ｍ、
工程Ｍで得た水層に塩基を添加してアルカリ性とし、結晶を析出させる工程Ｎを包含することを特徴とする式（Ｉ）：
【化１５】
2008123349.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は１）と同意義）で示される化合物の製造方法。
なお、ピペラジンの溶液が、トルエン溶液である場合は、工程Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、及びＰは次の条件下で行うことができる。工程Ｋは４５〜８０℃で、１〜４時間かけて行うことができる。工程Ｌは４５〜８０℃で行うことができる。工程Ｍは、酸として１〜４モル／Ｌの塩酸を用いて、４５〜８０℃で行うことができる。工程Ｎは、塩基として１〜４モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を用いて、４５〜８０℃で行いアルカリ性にすることができる。さらに、１５〜３０℃で結晶を析出させることができる。
１８）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が水素原子であり、Ｒ５がアルコキシである１７）記載の製造方法。
１９）式（ＸＩ）：
【化１６】
2008123349.tif 000018
（式中、Ｘは１）と同意義）で示される化合物又はその反応性誘導体を、式（ＸＩＩ）：
【化１７】
2008123349.tif 000019
（式中、Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して、水素原子又はアルキル；Ｒ１７はアルキル）で示される化合物と反応させ、式（ＸＩＩＩ）：
【化１８】
2008123349.tif 000020
（式中、Ｘは１）と同意義；Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は上記と同意義）で示される化合物を得る工程Ｐ、
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を酸と反応させ、式（ＸＩＶ）：
【化１９】
2008123349.tif 000021
（式中、Ｘは１）と同意義；Ｒ１５及びＲ１６は上記と同意義）で示される化合物を得る工程Ｑ、
及び、式（ＸＩＶ）で示される化合物を閉環させる工程Ｒを包含することを特徴とする、式（ＸＶ）：
【化２０】
2008123349.tif 000022
（式中、Ｘは１）と同意義；Ｒ１５及びＲ１６は上記と同意義）で示される化合物の製造方法。
なお、各工程は溶媒を用いて行うことができる。
２０）式（ＸＶＩ）：
【化２１】
2008123349.tif 000023
（式中、Ｘは１）と同意義；Ｒ１８は水素原子又はアルキル）で示される化合物をハロゲン化させ、式（ＸＶＩＩ）：
【化２２】
2008123349.tif 000024
（式中、Ｘは１）と同意義；Ｒ１８は上記と同意義；Ｒ１９はハロゲン原子）で示される化合物を得る工程Ｓ、
及び、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を式：Ｒ２０ＣＯＯＮＨ４（式中、Ｒ２０は水素原子又はアルキル）で示される化合物と反応させる工程Ｔを包含することを特徴とする式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２３】
2008123349.tif 000025
（式中、Ｘは１）と同意義；Ｒ１８及びＲ２０は上記と同意義）で示される化合物の製造方法。
なお、各工程は溶媒を用いて行うことができる。
２１）式（ＸＩＸ）： 
【化２４】
2008123349.tif 000026
（式中、Ｘは１）と同意義；Ｒ２１は置換されていてもよい５員環ヘテロアリール）で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。【０００５】
以下に各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。フッ素原子、塩素原子、および臭素原子が好ましい。
本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
本明細書中、「アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、２−ヘプチニル、２−オクチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２−Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２−Ｃ４アルキニルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルオキシ」を意味する。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−ペンチルチオ、３−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、２−ヘキシルチオ、３−ヘキシルチオ、ｎ−ヘプチルチオ、ｎ−オクチルチオ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
本明細書中、「アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２−ペンチルスルホニル、３−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、２−ヘキシルスルホニル、３−ヘキシルスルホニル、ｎ−ヘプチルスルホニル、ｎ−オクチルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルが挙げられる。特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ２アルキルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「アシル」とは、アルキル部分が前記「アルキル」であるアルキルカルボニルまたはアリール部分が後記「アリール」であるアリールカルボニルを包含する。「アルキル」および「アリール」はそれぞれ後述の「置換されていてもよいアルキル」および「置換されていてもよいアリール」において例示された置換基によって置換されていてもよい。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ベンゾイル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ」とは、前記「アルキル」、後記「アリール」、後記「ヘテロアリール」、前記「アシル」、前記「アルキルオキシカルボニル」および／または前記「アルキルスルホニル」で１または２個所置換されていもよいアミノを包含する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル」とは、置換されていてもよいアミノ部分が前記「置換されていてもよいアミノ」である置換されていてもよいアミノカルボニルを包含する。例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−アセチルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル等が挙げられる。好ましくは、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−メチルスルホニルカルバモイル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキレン」とは、炭素数１〜１０の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、１−メチルメチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１，２−ジエチルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレン、１，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２−エチル−２−メチルトリメチレン、テトラメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン等が挙げられる。特に、炭素数２〜６の直鎖状又は分枝状のアルキレンが好ましい。
本明細書中、「アルケニレン」とは、炭素数２〜１０の直鎖状又は分枝状のアルケニレンを意味し、例えば、エテニレン、１−メチルエテニレン、１−エチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、１，２−ジエチルエテニレン、１−エチル−２−メチルエテニレン、プロペニレン、１−メチル−２−プロペニレン、２−メチル−２−プロペニレン、１，１−ジメチル−２−プロペニレン、１，２−ジメチル−２−プロペニレン、１−エチル−２−プロペニレン、２−エチル−２−プロペニレン、１，１−ジエチル−２−プロペニレン、１，２−ジエチル−２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−メチル−２−ブテニレン、２−メチル−２−ブテニレン、１，１−ジメチル−２−ブテニレン、１，２−ジメチル−２−ブテニレン等が挙げられる。特に、炭素数２〜６の直鎖状又は分枝状のアルケニレンが好ましい。
本明細書中、「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。これは前記「シクロアルキル」、後記「非芳香族複素環基」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、１，３−ベンゾヂオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。さらに好ましくは、フェニルが挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「アリール」、前記「非芳香族複素環基」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノラニル（例えば、２−キノラニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２−ジベンゾチエニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）等が挙げられる。
本明細書中、「５員環ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に１個以上含む５員の芳香環を包含する。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）等が挙げられる。
本明細書中、「アリールスルホニル」としては、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。【０００６】
本明細書中、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルキルオキシ」、「置換されていてもよいアルキルチオ」、「置換されていてもよいアルキルスルホニル」、および「置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル」における置換基としては、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換基群Ａから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、置換基群Ｂから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、置換基群Ｃから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、置換基群Ｃから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよい置換されていてもよい非芳香族複素環基（例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）、アルキルスルホニル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１〜３個置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、および「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、置換基群Ｄから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換基群Ａから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、置換基群Ｂから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、置換基群Ｃから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、置換基群Ｃから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよい非芳香族複素環基（例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）、アルキルスルホニル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい５員環ヘテロアリール」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における置換基としては、置換基群Ｄから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、置換基群Ａから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ｂから選択される置換基により１〜３箇所アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換基群Ｂから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）、置換基群Ｃから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、置換基群Ｃから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよい非芳香族複素環基（例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
置換基群Ａは、ハロゲン原子および置換基群Ｂから選択される置換基により１〜３箇所置換されていてもよいフェニル。
置換基群Ｂは、ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノおよびニトロ。
置換基群Ｃは、ハロゲン原子およびアルキル。
置換基群Ｄは、ハロゲン原子およびアルキルオキシ。【０００７】
本明細書中、「その反応性誘導体」とは、式（ＸＩ）：
【化２５】
2008123349.tif 000027
（式中、Ｘは１）と同意義）
で示される化合物のカルボキシ基部分（Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が対応するハロゲン化物（例えば、Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ、Ｃ（＝Ｏ）Ｂｒ）、酸無水物（例えば、ギ酸との混合酸無水物Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ又は酢酸との混合酸無水物Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）、活性エステル（例えば、スクシンイミドエステル）等を意味する。【０００８】
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ１〜Ｒ５の好ましい置換基の群を（Ｉａ）〜（Ｉｆ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、（Ｉａ）水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アシル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましく、さらに、（Ｉｂ）水素原子、ハロゲン原子、又はアルキルがより好ましく、さらに、（Ｉｃ）水素原子がもっとも好ましい。
Ｒ３は、（Ｉｄ）水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アシル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましく、さらに、（Ｉｅ）置換されていてもよいアルコキシ又は置換されていてもよいアリキルチオがより好ましく、さらに、（Ｉｆ）アルコキシがもっとも好ましい。【０００９】
また、一般式（ＩＩ）で示される化合物において、Ｒ６〜Ｒ１０及びＸの好ましい置換基の群を（Ｉｇ）〜（Ｉｓ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ６及びＲ１０はそれぞれ独立して、（Ｉｇ）水素原子、ハロゲン原子、アルキル、又はヒドロキシが好ましく、さらに、（Ｉｈ）水素原子がより好ましい。
Ｒ７は、（Ｉｉ）水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アシル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましく、さらに、（Ｉｊ）ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルオキシがより好ましく、さらに、（Ｉｋ）ヒドロキシがもっとも好ましい。
Ｒ８は、（Ｉｌ）水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アシル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましく、さらに、（Ｉｍ）ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基がより好ましく、さらに、（Ｉｎ）ハロゲン原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基がより好ましく、さらに、（Ｉｏ）ハロゲン原子、置換されていてもよいカルバモイル、又は置換されていてもよいヘテロアリールがもっとも好ましい。
Ｒ９は、（Ｉｐ）水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アシル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましく、さらに、（Ｉｑ）水素原子又はハロゲン原子がより好ましい。
Ｘは、（Ｉｒ）ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル、又は置換されていてもよいアリールスルホニルが好ましく、さらに、（Ｉｓ）ハロゲン原子がより好ましい。【００１０】
また、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物において、Ｒ１〜Ｒ５及びＲ６〜Ｒ１０の好ましい置換基の群は前記（Ｉａ）〜前記（Ｉｑ）と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、前記（Ｉａ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｂ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｃ）がもっとも好ましい。
Ｒ３は、前記（Ｉｄ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｅ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｆ）がもっとも好ましい。
Ｒ６及びＲ１０はそれぞれ独立して、前記（Ｉｇ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｈ）がより好ましい。
Ｒ７は、前記（Ｉｉ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｊ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｋ）がもっとも好ましい。
Ｒ８は、前記（Ｉｌ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｍ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｎ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｏ）がもっとも好ましい。
Ｒ９は、前記（Ｉｐ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｑ）がより好ましい。【００１１】
また、一般式（ＩＶ）で示される化合物において、Ｒ１〜Ｒ３及びＲ８〜Ｒ９の好ましい置換基の群は前記（Ｉａ）〜前記（Ｉｆ）及び前記（Ｉｌ）〜（前記Ｉｑ）と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、前記（Ｉａ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｂ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｃ）がもっとも好ましい。
Ｒ３は、前記（Ｉｄ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｅ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｆ）がもっとも好ましい。
Ｒ８は、前記（Ｉｌ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｍ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｎ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｏ）がもっとも好ましい。
Ｒ９は、前記（Ｉｐ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｑ）がより好ましい。【００１２】
また、一般式（Ｖ）で示される化合物において、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＹの好ましい置換基の群を（Ｉｔ）〜（Ｉｙ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１１は、（Ｉｔ）アルキルレン又はアルケニレンが好ましく、さらに、（Ｉｕ）アルキルレンがより好ましく、（Ｉｖ）メチレンがもっとも好ましい。
Ｒ１２は、（Ｉｗ）水素原子又はアルキルが好ましく、さらに、（Ｉｘ）アルキルがより好ましい。
Ｙは、（Ｉｙ）ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル、又は置換されていてもよいアリールスルホニルが好ましく、さらに、（Ｉｚ）ハロゲン原子がより好ましい。【００１３】
また、一般式（ＶＩ）で示される化合物において、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ８〜Ｒ９、Ｒ１１、及びＲ１２の好ましい置換基の群は前記（Ｉａ）〜前記（Ｉｆ）、前記（Ｉｌ）〜前記（Ｉｑ）、及び前記（Ｉｔ）〜前記（Ｉｘ）と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、前記（Ｉａ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｂ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｃ）がもっとも好ましい。
Ｒ３は、前記（Ｉｄ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｅ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｆ）がもっとも好ましい。
Ｒ８は、前記（Ｉｌ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｍ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｎ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｏ）がもっとも好ましい。
Ｒ９は、前記（Ｉｐ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｑ）がより好ましい。
Ｒ１１は、前記（Ｉｔ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｕ）がより好ましく、前記（Ｉｖ）がもっとも好ましい。
Ｒ１２は、前記（Ｉｗ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｘ）がより好ましい。【００１４】
また、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物において、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ８〜Ｒ９、及びＲ１１の好ましい置換基の群は前記（Ｉａ）〜前記（Ｉｆ）、前記（Ｉｌ）〜前記（Ｉｑ）、及び前記（Ｉｔ）〜前記（Ｉｖ）と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、前記（Ｉａ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｂ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｃ）がもっとも好ましい。
Ｒ３は、前記（Ｉｄ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｅ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｆ）がもっとも好ましい。
Ｒ８は、前記（Ｉｌ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｍ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｎ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｏ）がもっとも好ましい。
Ｒ９は、前記（Ｉｐ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｑ）がより好ましい。
Ｒ１１は、前記（Ｉｔ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｕ）がより好ましく、前記（Ｉｖ）がもっとも好ましい。【００１５】
また、一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物において、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ９、及びＺの好ましい置換基の群は前記（Ｉａ）〜前記（Ｉｆ）、前記（Ｉｐ）〜前記（Ｉｑ）と同じ、及び（ＩＩａ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、前記（Ｉａ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｂ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｃ）がもっとも好ましい。
Ｒ３は、前記（Ｉｄ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｅ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｆ）がもっとも好ましい。
Ｒ９は、前記（Ｉｐ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｑ）がより好ましい。
Ｚは、（ＩＩａ）ハロゲン原子が好ましい。【００１６】
また、一般式（ＩＸ）で示される化合物において、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ９、及びＷの好ましい置換基の群は前記（Ｉａ）〜前記（Ｉｆ）、前記（Ｉｐ）〜前記（Ｉｑ）と同じ、及び（ＩＩｂ）〜（ＩＩｃ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、前記（Ｉａ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｂ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｃ）がもっとも好ましい。
Ｒ３は、前記（Ｉｄ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｅ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｆ）がもっとも好ましい。
Ｒ９は、前記（Ｉｐ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｑ）がより好ましい。
Ｗは、（ＩＩｂ）置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールが好ましく、さらに、（ＩＩｃ）置換されていてもよいヘテロアリールがより好ましい。【００１７】
また、一般式（Ｘ）で示される化合物において、Ｒ１〜Ｒ５の好ましい置換基の群は前記（Ｉａ）〜前記（Ｉｆ）と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５はそれぞれ独立して、前記（Ｉａ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｂ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｃ）がもっとも好ましい。
Ｒ３は、前記（Ｉｄ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｅ）がより好ましく、さらに、前記（Ｉｆ）がもっとも好ましい。【００１８】
また、一般式（ＸＩ）で示される化合物において、Ｘの好ましい置換基の群を前記（Ｉｒ）〜前記（Ｉｓ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｘは、前記（Ｉｒ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｓ）ハロゲン原子がより好ましい。【００１９】
また、一般式（ＸＩI）で示される化合物において、Ｒ１５〜Ｒ１７の好ましい置換基の群は（ＩＩｄ）〜前記（ＩＩｆ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して、（ＩＩｄ）水素原子又はアルキルが好ましく、さらに、（ＩＩｅ）水素原子がより好ましい。
Ｒ１７は、（ＩＩｆ）アルキルが好ましい。【００２０】
また、一般式（ＸＩIＩ）で示される化合物において、Ｒ１５〜Ｒ１７及びＸの好ましい置換基の群は前記（Ｉｒ）〜前記（Ｉｓ）及び前記（ＩＩｄ）〜前記（ＩＩｆ）と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して、前記（ＩＩｄ）が好ましく、さらに、前記（ＩＩｅ）がより好ましい。
Ｒ１７は、前記（ＩＩｆ）が好ましい。
Ｘは、前記（Ｉｒ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｓ）ハロゲン原子がより好ましい。【００２１】
また、一般式（ＸＩＶ）で示される化合物において、Ｒ１５〜Ｒ１６及びＸの好ましい置換基の群は前記（Ｉｒ）〜前記（Ｉｓ）及び前記（ＩＩｄ）〜前記（ＩＩｅ）と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して、前記（ＩＩｄ）が好ましく、さらに、前記（ＩＩｅ）がより好ましい。
Ｘは、前記（Ｉｒ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｓ）ハロゲン原子がより好ましい。【００２２】
また、一般式（ＸＶ）で示される化合物において、Ｒ１５〜Ｒ１６及びＸの好ましい置換基の群を前記（Ｉｒ）〜前記（Ｉｓ）及び前記（ＩＩｄ）〜前記（ＩＩｅ）と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して、前記（ＩＩｄ）が好ましく、さらに、前記（ＩＩｅ）がより好ましい。
Ｘは、前記（Ｉｒ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｓ）ハロゲン原子がより好ましい。【００２３】
また、一般式（ＸＶＩ）で示される化合物において、Ｒ１８及びＸの好ましい置換基の群を前記（Ｉｒ）〜前記（Ｉｓ）と同じ、及び（ＩＩｇ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１８は、（ＩＩｇ）水素原子又はアルキルが好ましく、さらに、（ＩＩｈ）水素原子がより好ましい。
Ｘは、前記（Ｉｒ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｓ）ハロゲン原子がより好ましい。【００２４】
また、一般式（ＸＶＩＩ）で示される化合物において、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＸの好ましい置換基の群を前記（Ｉｒ）〜前記（Ｉｓ）及び前記（ＩＩｇ）〜前記（ＩＩｈ）と同じ、及び（ＩＩｉ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１８は、（ＩＩｇ）水素原子又はアルキルが好ましく、さらに、（ＩＩｈ）水素原子がより好ましい。
Ｒ１９は、（ＩＩｉ）ハロゲン原子が好ましい。
Ｘは、前記（Ｉｒ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｓ）ハロゲン原子がより好ましい。【００２５】
また、一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物において、Ｒ１８、Ｒ２０、及びＸの好ましい置換基の群を前記（Ｉｒ）〜前記（Ｉｓ）及び前記（ＩＩｇ）〜前記（ＩＩｈ）と同じ、及び（ＩＩｊ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ１８は、（ＩＩｇ）水素原子又はアルキルが好ましく、さらに、（ＩＩｈ）水素原子がより好ましい。
Ｒ２０は、（ＩＩｊ）水素原子又はアルキルが好ましく、さらに、（ＩＩｉ）水素原子がより好ましい。
Ｘは、前記（Ｉｒ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｓ）ハロゲン原子がより好ましい。【００２６】
また、一般式（ＸＩＸ）で示される化合物において、Ｒ２１及びＸの好ましい置換基の群を前記（Ｉｒ）〜前記（Ｉｓ）と同じ、及び（ＩＩｋ）〜（ＩＩｌ）で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
Ｒ２１は、（ＩＩｋ）５員環ヘテロアリールが好ましく、さらに、（ＩＩｌ）フリル、チエニル、オキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、又はチアジアゾリルがより好ましい。
Ｘは、前記（Ｉｒ）が好ましく、さらに、前記（Ｉｓ）ハロゲン原子がより好ましい。
【発明の効果】
【００２７】
本製造方法は、簡便、短工程、及び／又は高収率であり、Ｎ−フェニル−Ｎ’−フェニルスルホニルピペラジン誘導体及びそれらの中間体の工業的製造方法として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明の製造方法であるＡ製造方法〜Ｇ製造方法について以下に説明する。化合物が不斉点を有する場合はラセミ体又は光学活性体を包含する。
Ａ製造方法
【化２６】
2008123349.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は１）と同意義）
出発化合物の式（Ｘ）で示される化合物は市販品を用いることができる。
Ａ製造方法とは、ピペラジンと式（Ｘ）で示される化合物から、工程Ｋ、工程Ｌ、工程Ｍ、工程Ｎ、及び工程Ｐの工程を経て式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法である。
工程Ｋはピペラジンの溶液に、式（Ｘ）で示される化合物を添加する工程である。
添加するとは、加えること又は／及び反応することを意味する。
（Ｘ）で示される化合物に対して、ピペラジンは１．５〜５モル当量、好ましくは２．５〜３．５モル当量用いることができる。
ピペラジンの溶液の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを単独又は混合して用いることができる。テトラヒドロフラン又はトルエンが好ましく、さらにトルエンがより好ましい。
式（Ｘ）で示される化合物を添加する場合は、１５℃〜溶媒還流温度、好ましくは４５〜８０℃で、１回又は適当な回数に分けて１５分〜２時間かけて加え、さらに、１５℃〜溶媒還流温度、好ましくは４５〜８０℃で、１５分〜２時間反応することができる。
式（Ｘ）で示される化合物が含有する溶液を加える場合は、１５℃〜溶媒還流温度、好ましくは４５〜８０℃で、１５分〜２時間かけて滴下し、さらに、１５℃〜溶媒還流温度、好ましくは４５〜８０℃で、１５分〜２時間反応することができる。
溶媒がトルエンの場合は、好ましくは６０〜７０℃で、好ましくは３０分〜１時間３０分かけて滴下し、さらに、好ましくは６０〜７０℃で、好ましくは３０分〜１時間３０分反応することができる。
工程Ｌは反応液に水を添加し、有機溶媒で抽出する工程である。
工程Ｌは４５〜８０℃で行うのが好ましい。溶媒がトルエンの場合は、５５〜６５℃で行うのが好ましい。
有機溶媒としては、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサンを用いることができる。トルエンが好ましい。
工程Ｍは工程Ｌで得た有機層に酸を添加して酸性とし、水で抽出する工程である。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、又は硝酸を用いることができる。塩酸が好ましく、１〜４モル／Ｌの塩酸がより好ましく、２モル／Ｌの塩酸がもっとも好ましい。
工程Ｍは４５〜８０℃で行うのが好ましい。溶媒がトルエンの場合は、５５〜６５℃で行うのが好ましい。
工程Ｎは工程Ｍで得た水層に塩基を添加してアルカリ性とし、結晶を析出させる工程である。
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又はそれらの水溶液を用いることができる。水酸化ナトリウム水溶液が好ましく、１〜４モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液がより好ましく、２モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液がもっとも好ましい。
工程Ｎは４５〜８０℃で塩基を添加してアルカリ性とするのが好ましい。溶媒としてトルエンを用いる場合は、５５〜６５℃で行うのが好ましい。１５〜３０℃で結晶を析出させるのが好ましい。【００２９】
Ｂ製造方法
【化２７】
2008123349.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＸは１）と同意義）
Ｂ製造方法とは、式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される化合物を溶媒中、パラジウム化合物、有機リン化合物、及び塩基の存在下、式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造する方法である。
また、溶媒中、パラジウム化合物、有機リン化合物、塩基、及びスルフィン酸塩の存在下で行うことができる。
Ａ製造方法で得た式（Ｉ）で示される化合物を使用することができる。
式（Ｉ）で示される化合物に対して、式（ＩＩ）で示される化合物を０．５〜２モル当量、好ましくは０．７５〜１．５モル当量用いることができる。
式（Ｉ）で示される化合物に対して、パラジウム化合物を０．００２〜０．２モル当量、好ましくは０．００２〜０．１モル当量用いることができる。
式（Ｉ）で示される化合物に対して、有機リン化合物を０．００２〜０．２モル当量、好ましくは０．００２〜０．１モル当量用いることができる。
パラジウム化合物に対して，有機リン化合物を１〜８当量，好ましくは１〜２当量用いることができる。
式（Ｉ）で示される化合物に対して、塩基を０．８〜５モル当量、好ましくは２〜３モル当量用いることができる。
反応温度は、１５℃〜溶媒還流温度で行うことができる。
反応時間は、１〜２４時間で行うことができる。
パラジウム化合物としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、ビス（トリ−オルト−トリルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、パラジウムアセチルアセトナト、パラジウム炭素、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ビス（ベンゾニトリル）パラジウムクロリド、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウムジクロリドを用いることができる。酢酸パラジウムが好ましい。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを単独又は混合して用いることができる。トルエンが好ましい。
有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ（オルト−トリル）ホスフィン、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンチン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスフィン、ジアダマンチルブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルシクロヘキシルホスフィン，ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２-（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフェニルボレート、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）メチルホスホニウムテトラフェニルボレートを用いることができる。ジアダマンチルブチルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンが好ましい。
また、パラジウム化合物と上記有機リン化合物の複合体であるビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−オルト−トリルホスフィン）パラジウムを用いることができる。
塩基としては、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びそれらの水溶液を用いることができる。ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシドが好ましい。
スルフィン酸塩としては、メタンスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、パラ−トルエンスルフィン酸ナトリウムを用いることができる。パラ−トルエンスルフィン酸ナトリウムが好ましい。
式（Ｉ）で示される化合物、式（ＩＩ）で示される化合物、パラジウム化合物、有機リン化合物、及び塩基を溶媒に添加する方法としては、ａ方法、ｂ方法、及びｃ方法を用いることができる。
ａ方法は、式（Ｉ）で示される化合物、式（ＩＩ）で示される化合物、パラジウム化合物、有機リン化合物、及び塩基を全て加え、所望によりスルフィン酸塩を加え、６０℃〜溶媒還流温度で反応する方法である。
ｂ方法は、式（Ｉ）で示される化合物、パラジウム化合物、有機リン化合物、及び塩基を加え、所望によりスルフィン酸塩を加え、１５〜３０℃で１５分〜２時間反応する工程Ａ後、さらに、式（ＩＩ）で示される化合物を加え、６０℃〜溶媒還流温度で反応する工程Ｂを包含する方法である。
ｃ方法は、パラジウム化合物及び有機リン化合物を加え、１５〜３０℃で１５分〜２時間反応する工程Ｃ、さらに、式（Ｉ）で示される化合物及び塩基を加える、所望によりスルフィン酸塩を加える工程Ｄ後、式（ＩＩ）で示される化合物を加え、６０℃〜溶媒還流温度で反応する工程Ｂを包含する方法である。
好ましくはｂ方法及びｃ方法であり、さらに好ましくはｃ方法である。
ｂ方法は、ａ方法に比べて、安定した反応収率で行うことができる。
ｃ方法は、ｂ方法に比べて、大量合成の際に安定した反応収率で行うことができる。
なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は／及び蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。【００３０】
Ｃ製造方法
【化２８】
2008123349.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、及びＲ９は１）と同意義；Ｒ１１及びＲ１２は１２）と同意義）
Ｃ製造方法は、Ｂ製造方法で得た式（ＩＶ）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物を溶媒中、塩基存在下で反応させ、式（ＶＩ）で示される化合物を製造する方法である。
式（ＩＶ）で示される化合物に対して、式（Ｖ）で示される化合物を０．８〜２モル当量、好ましくは１．２〜１．６モル当量用いることができる。
式（ＩＶ）で示される化合物に対して、塩基を１〜３モル当量、好ましくは１．５〜２．５モル当量用いることができる。
反応温度は、５℃〜溶媒還流温度、好ましくは７５〜８５℃で行うことができる。
反応時間は、３０分〜２４時間が好ましい。
必要であれば、式（Ｖ）で示される化合物に対してヨウ化カリウムを０．０５〜０．３モル当量用いることができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ−メチルピロリドン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを単独又は混合して用いることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化セシウムを用いることができる。炭酸カリウム又は炭酸セシウムが好ましい。
Ｒ１２が水素原子である場合は、Ｄ製造方法を行う必要はないが、Ｒ１２がアルキルである場合、式（ＶＩ）で示される化合物を加水分解して式（ＶＩ）で示される化合物を得ることができる。
なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は／及び蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。【００３１】
Ｄ製造方法
【化２９】
2008123349.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、及びＲ９は１）と同意義；Ｒ１１及びＲ１２は１２）と同意義）
Ｄ製造方法は、式（ＶＩ）で示される化合物を溶媒中、塩基存在下加水分解して式（ＶＩ）で示される化合物を製造する方法である。
式（ＶＩ）で示される化合物に対して、塩基を１〜１０モル当量、好ましくは２〜４モル当量用いることができる。
反応温度は、５℃〜溶媒還流温度、好ましくは５５〜６５℃を用いることができる。
反応時間は、３０分〜２４時間が好ましい。
溶媒としては、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水を単独又は混合して用いることができる。メタノール／テトラヒドロフラン／水の混合溶媒が好ましい。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、及びそれらの水溶液を用いることができる。水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。
なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は／及び蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。【００３２】
Ｅ製造方法
【化３０】
2008123349.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、及びＲ９は１）と同意義；Ｒ１１及びＲ１２は１２）と同意義）
Ｅ製造方法は、Ｂ製造方法で得た式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を溶媒中、有機ボロン酸と反応して式（ＩＸ）で示される化合物を製造する方法である。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物に対して、有機ボロン酸を０．５〜３モル当量、好ましくは０．８〜１．５モル当量用いることができる。
反応温度は、３０℃〜溶媒還流温度が好ましい。
反応時間は、３０分〜２４時間が好ましい。
パラジウム化合物及び有機リン化合物存在下行うことができる。
パラジウム化合物としては、上記パラジウム化合物を用いることができる。酢酸パラジウムが好ましい。
有機リン化合物として、上記有機リン化合物を用いることができる。トリフェニルホスフィンが好ましい。
パラジウム化合物と有機リン化合物の複合体として、上記Ｂ製造方法に記載のパラジウム化合物と有機リン化合物の複合体を用いることができる。
有機ボロン酸としては、アリールボロン酸及びヘテロアリールボロン酸を用いることができる。フリルボロン酸及びチオフェンボロン酸が好ましい。
溶媒としては、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを単独又は混合して用いることができる。ジオキサンが好ましい。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びそれらの水溶液を用いることができる。炭酸ナトリウム水溶液が好ましい。
なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は／及び蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。【００３３】
Ｆ製造方法
【化３１】
2008123349.tif 000033
（式中、Ｘは１）と同意義；Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は１９）と同意義）
Ｆ製造方法は、式（ＸＩ）で示される化合物又はその反応性誘導体を溶媒中、式（ＸＩＩ）で示される化合物と反応し、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得る工程Ｐ、工程Ｐで得た式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を酸と反応し、式（ＸＩＶ）で示される化合物を得る工程Ｑ、及び工程Ｑで得た式（ＸＩＶ）で示される化合物を閉環する工程Ｒを包含する式（ＸＶ）で示される化合物を製造する方法である。
工程Ｐにおいて、式（ＸＩ）で示される化合物に対して、式（ＸＩＩ）で示される化合物を０．５〜３モル当量、好ましくは０．８〜１．５モル当量用いることができる。
溶媒としては、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルを単独又は混合して用いることができる。
反応温度は、１５℃〜溶媒還流温度が好ましい。
反応時間は、３０分〜２４時間が好ましい。
式（ＸＩ）で示される化合物を用いる場合は、縮合剤として、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いることができる。
また、式（ＸＩ）で示される化合物の反応性誘導体が酸クロリド誘導体の場合は、溶媒中、塩化チオニルと反応後、塩基存在下、式（ＸＩＩ）で示される化合物と反応することができる。
塩基としては、トリエチルアミンが好ましい。
工程Ｑにおいて、工程Ｐで得た式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を酸と反応し、式（ＸＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物に対して、酸を２〜５０モル当量用いることができる。
反応温度は、３０℃〜溶媒還流温度が好ましい。
反応時間は、３０分〜２４時間が好ましい。
溶媒としては、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及び酸を単独又は混合して用いることができる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びパラ−トルエンスルホン酸を用いることができる。
工程Ｒにおいて、工程Ｑで得た式（ＸＩＶ）で示される化合物を閉環し、式（ＸＶ）で示される化合物を得ることができる。
ヘキサクロロエタン、トリフェニルフォスフィン、及び塩基存在下で行うことができる。
ヘキサクロロエタンは、式（ＸＩＶ）で示される化合物に対して、１〜５モル当量用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミンが好ましく、式（ＸＩＶ）で示される化合物に対して、２〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、３０℃〜溶媒還流温度が好ましい。
反応時間は、３０分〜２４時間が好ましい。
溶媒としては、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルを単独又は混合して用いることができる。
なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は／及び蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。【００３４】
Ｇ製造方法
【化３２】
2008123349.tif 000034
（式中、Ｘは１）と同意義；Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は２０）と同意義）
Ｇ製造方法は、式（ＸＶＩ）で示される化合物を溶媒中、ハロゲン化して、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を得る工程Ｓ、及び工程Ｓで得た式（ＸＶＩＩ）で示される化合物を式：Ｒ２０ＣＯＯＮＨ４で示される化合物と反応する工程Ｔを包含する式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物を製造する方法である。
工程Ｓにおいて、式（ＸＶＩ）で示される化合物に対して、ハロゲンを０．５〜２モル当量、好ましくは０．８〜１．２モル当量用いることができる。
反応温度は、１０〜５０℃が好ましい。
反応時間は、３０分〜２４時間が好ましい。
ハロゲンとしては、塩素及び臭素を用いることができる。臭素が好ましい。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを単独又は混合して用いることができる。
工程Ｔにおいて、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物に対して、式：Ｒ２０ＣＯＯＮＨ４で示される化合物を１〜８モル当量、好ましくは１．５〜６モル当量用いることができる。
反応温度は、３０℃〜溶媒還流温度が好ましい。
反応時間は、３０分〜２４時間が好ましい。
式：Ｒ２０ＣＯＯＮＨ４で示される化合物としては、ギ酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムが好ましい。
溶媒としては、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、式：Ｒ２０ＣＯＯＨで示されるカルボン酸、及び水を単独又は混合して用いることができる。式：Ｒ２０ＣＯＯＨで示されるカルボン酸が好ましい。
なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は／及び蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。
上記式（ＸＶ）で示される化合物及び上記式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物等、上記式に示される化合物は、Ｎ−フェニル−Ｎ’−フェニルスルホニルピペラジン誘導体の重要中間体である。
上記の製造方法で生成される式（Ｉ）〜式（ＸＶＩＩＩ）で表わされる化合物の結晶は、粉末Ｘ線回折によってＸ線回折パターンを得ることができる。
粉末Ｘ線回折の測定条件は、管球ＣｕＫα線、管電圧４０Ｋｖ、管電流４０ｍＡである。結晶は、各回折角又は面間隔の値によって特徴づけられる（ｄｓｉｎθ＝ｎλ：ｎは整数、ｄは面間隔（単位：オングストローム）、θは回折角（単位：度）を意味する）。【００３５】
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。有機溶媒との溶媒和物を形成する時は、任意の数の有機溶媒分子と配位していてもよい。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物が好ましい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。
【実施例】
【００３６】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＨ：メタノール
参考例１  中間体４−（イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）ピペラジン（Ｂ−４）の合成
【化３３】
2008123349.tif 000035
ピペラジン（Ａ−２、２２．７  ｇ、８９．５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０  ｍＬ）溶液に、４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニルクロリド（Ａ−３、２１．０  ｇ、８９．５  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０  ｍＬ）溶液を室温下３０分かけて滴下した。反応液を室温下３０分撹拌後、水（２００  ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を２モル／Ｌ塩酸（１００  ｍＬ）で抽出した。不溶物をろ別後、水層を酢酸エチルで洗浄し、２モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。析出した結晶を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、４−（イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）ピペラジン（Ｂ−４、１９．９  ｇ、収率７８％）を白色結晶として得た。
融点：１３３．６〜１３３．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.95 (m, 8H), 4.63 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 
実施例１  ｛２，３−ジフルオロ−５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−１）の合成
【化３４】
2008123349.tif 000036
中間体Ｎ−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）ピペラジン（Ｂ−４）の合成
【化３５】
2008123349.tif 000037
ピペラジン（Ａ−２、４４．０  ｇ、５１１  ｍｍｏｌ）のトルエン（２８０  ｍＬ）溶液に、４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニルクロリド（Ａ−３、４０．０  ｇ、１７０  ｍｍｏｌ）のトルエン（１２６  ｍＬ）溶液を６５℃で１時間かけて滴下した。反応液を６５℃で１時間撹拌後、水（１９６  ｍＬ）を加え、６０℃にて分液後、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を６０℃にて２モル／Ｌ塩酸（２１２  ｍＬ）で抽出した。水層をトルエンで洗浄し、６０℃にて２モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした。室温まで冷却後、生成した析出物をろ取し、４−（イソプロピルオキシベンゼンスルフォニル）ピペラジン（Ｂ−４、４４．７  ｇ、収率９２％）を白色結晶として得た。
融点およびＮＭＲのデータは参考例１で得られた化合物（Ｂ−４）と一致した。
粉末Ｘ線回折の結果を表１および図１に示す。
主なピークの回折角：２θ＝5.0，10.2，14.6，19.0，23.5度
【表１】
2008123349.tif 000038
第１工程  ２，３−ジフルオロ−５−ブロモフェノール（Ｂ−１）の合成
２，３−ジフルオロ−５−ブロモアニソール（Ａ−１、１．１５  ｇ）のジクロロメタン（５  ｍＬ）溶液に、氷冷下、１モル／Ｌ三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（７．５  ｍＬ）を滴下し、氷冷下２時間、室温下２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、濃塩酸を加え終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を希塩酸にて酸性として、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、２，３−ジフルオロ−５−ブロモフェノール（Ｂ−１、８５０  ｍｇ、収率８１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 5.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 9.3 Hz, 6.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 6.6 Hz, 2.4 Hz, 2.4 Hz, 1H).
第２工程  ２，３−ジフルオロ−５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール（Ｂ−２）の合成
アルゴン気流下、前記で合成した中間体４−（パラ−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）ピペラジン（Ｂ−４、１．１４  ｇ）、酢酸パラジウム（２２  ｍｇ）、パラ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（３６  ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（１．１１  ｇ）のトルエン（７  ｍＬ）懸濁液に、ジアダマンチルブチルホスフィン（７２  ｍｇ）を加え、室温下３０分撹拌した。氷冷下、反応懸濁液に、第１工程で得た２，３−ジフルオロ−５−ブロモフェノール（Ｂ−１、７００  ｍｇ）、トルエン（３  ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、２モル／Ｌ塩酸（７  ｍＬ）を加え、トルエン抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、２，３−ジフルオロ−５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール（Ｂ−２、１．２８  ｇ、収率９３％）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.14 (m, 8H), 4.63 (qq, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 5.48 (brs, 1H), 6.08 - 6.29 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
第３工程  ｛２，３−ジフルオロ−５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−３）の合成
第２工程で得た２，３−ジフルオロ−５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール（Ｂ−２、４１２  ｍｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２７６  ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１７  ｍｇ）、ブロモ酢酸メチルエステル（１８９  μＬ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、希塩酸、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、｛２，３−ジフルオロ−５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−３、４５２  ｍｇ、収率９３％）を淡紫色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.14 (s, 8H), 3.79 (s, 3H), 4.60-4.68 (m, 3H), 6.26 (brs, 1H), 6.30 - 6.37 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
第４工程  ｛２，３−ジフルオロ−５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−１）の合成
第３工程で得た２，３−ジフルオロ−５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ酢酸メチルエステル（Ｂ−３、３６７  ｍｇ）のメタノール（３  ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３  ｍＬ）混合溶液に、２モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．１４  ｍＬ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、水で抽出した。水層を希塩酸でｐＨ４にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、｛２，３−ジフルオロ−５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−１、２６５  ｍｇ、収率７４％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.00 (brs, 1H), 3.15 (s, 8H), 4.64 (qq, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.27 (brs, 1H), 6.32 - 6.39 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
粉末Ｘ線回折の結果を表２および図２に示す。
主なピークの回折角：２θ＝9.4，15.9，16.1，17.9，21.0，21.2度
【表２】
2008123349.tif 000039
実施例２  ｛２−ブロモ-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−２）の合成
【化３６】
2008123349.tif 000040
第１工程  ２−ブロモ−５−アミノアニソール（Ｂ−５）の合成
２−ブロモ−５−ニトロアニソール（Ａ−４、１１．６  ｇ、５０．０  ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０  ｍＬ）溶液に、鉄（５．５９  ｇ、１００  ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．３５ｇ、１００  ｍｍｏｌ）、水（７５．０  ｍL）を加え、１００℃で６時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を水で希釈後、希塩酸を加えて酸性とした。ジエチルエーテルで洗浄後、水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、２−ブロモ−５−アミノアニソール（Ｂ−５、４．２０  g、収率４２％）を茶色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 3.8 (brs, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.19 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
第２工程  ２−ブロモ−５−ヨードアニソール（Ｂ−６）の合成
第１工程で得た２−ブロモ−５−アミノアニソール（Ｂ−５、４．１２  ｇ、２０．４  ｍｍｏｌ）に濃塩酸（３２．０  ｍＬ）を加え、氷冷下、硝酸ナトリウム（３．３７  ｇ、４８．８  ｍｍｏｌ）の水溶液（１０．０  ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。さらに、ヨウ化カリウム（９．９６  ｇ、６１．０  ｍｍｏｌ）の水溶液（１０．０  ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。反応液を氷冷下で１時間攪拌後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、２−ブロモ−５−ヨードアニソール（Ｂ−６、５．００  ｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 3.88 (s, 3H), 7.17 (m ,2H), 7.22 (m, 1H).
第３工程  ２−ブロモ−５−ヨードフェノール（Ｂ−７）の合成
第２工程で得た２−ブロモ−５−ヨードアニソール（Ｂ−６、５．００  ｇ、１６．０  ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０．０  ｍＬ）溶液に、氷冷下、１Ｍ  三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（３２．０  ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。氷冷下で１時間攪拌後、室温で３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、濃塩酸を加えて室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテルで抽出し、有機層を水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層に希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、２−ブロモ−５−ヨードフェノール（Ｂ−７、４．３０  ｇ、収率９０％）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 5.48 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
粉末Ｘ線回折の結果を表３および図３に示す。
主なピークの回折角：２θ＝17.9，27.3，28.6度
【表３】
2008123349.tif 000041
第４工程  ２−ブロモ-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール（Ｂ−８）の合成
アルゴン気流下、実施例１で得た４−（パラ−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）ピペラジン（Ｂ−４、１．０５  ｇ）、酢酸パラジウム（２２  ｍｇ）、パラ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（３６  ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（１．１１  ｇ）のトルエン（７  ｍＬ）懸濁液に、ジアダマンチルブチルホスフィン（７２  ｍｇ）を加え、室温下３０分撹拌した。氷冷下、反応液に、第３工程で得た２−ブロモ−５−ヨードフェノール（Ｂ−７、１．００  ｇ）、トルエン（２  ｍＬ）を加え、２時間還流した。反応液を室温に冷却後、２モル／Ｌ塩酸（７  ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０  ｍＬ）にて希釈後、不溶物をろ去し、ろ液をトルエン抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ブロモ-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール（Ｂ−８、８４５  ｍｇ、収率５６％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.16 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 4.63 (qq, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
粉末Ｘ線回折の結果を表４および図４に示す。
主なピークの回折角：２θ＝6.1，12.2，17.5，19.0，19.4度
【表４】
2008123349.tif 000042
第５工程  ｛２−ブロモ-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−９）の合成
第４工程で得た２−ブロモ-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール（Ｂ−８、１７０  ｍｇ、０．３７  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０  ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０３  ｍｇ、０．７５  ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチルエステル（０．０４２  mＬ、０．４５  ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸と水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、｛２−ブロモ-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−９、１５０  ｍｇ、収率７６％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.13-3.26 (m, 8H), 3.79 (s, 3H), 4.59 - 4.67 (m, 3H), 6.39-6.57 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
第６工程  ｛２−ブロモ-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−２）の合成
第５工程で得た｛２−ブロモ-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−９、１５０  ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０  ｍＬ）−テトラヒドラフラン（２．０  ｍＬ）溶液に２モル／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（０．４３  ｍＬ、０．８５  ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、｛２−ブロモ-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−２、１４２  ｍｇ、収率９７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ： 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.95 (brs, 4H), 3.02 (brs, 4H), 4.71 - 4.79 (m, 3H), 6.42 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
粉末Ｘ線回折の結果を表５および図５に示す。
主なピークの回折角：２θ＝9.6，18.2，19.9，20.6，21.6，22.0度
【表５】
2008123349.tif 000043
実施例３ ｛２−（３−フリル）-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルフォニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−３）の合成
【化３７】
2008123349.tif 000044
第１工程  ２−（３−フリル）-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール（Ｂ−１０）の合成
実施例２で得た２−ブロモ-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール（Ｂ−８、３００  ｍｇ）、３−フリルボロン酸（１１１  ｍｇ）、酢酸パラジウム（５  ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２３  ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４  ｍＬ）溶液にアルゴン気流下、２モル／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（２  ｍＬ）を加え、６時間還流した。反応液を室温に冷却後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（３−フリル）-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール（Ｂ−１０、１５５  ｍｇ、収率５３％）を無色鱗片晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ： 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.17 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 4.63 (qq, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 6.51 (m, 2H), 6.61 (m ,1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.74 (m, 1H).
粉末Ｘ線回折の結果を表６および図６に示す。
主なピークの回折角：２θ＝6.1，15.2，16.3，17.8，20.5，21.2，25.1度
【表６】
2008123349.tif 000045
第２工程  ｛２−（３−フリル）-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−１１）の合成
第１工程で得た２−（３−フリル）-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノール（Ｂ−１０、１４０  ｍｇ、０．３２  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０  ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８７．３  ｇ、０．６３  ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチルエステル（０．０３６  ｍＬ、０．３８  ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸と水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、｛２−（３−フリル）-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−１１、１１０  ｍｇ、収率６８％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.23 (brs, 4H), 3.27 (brs, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.58-4.68 (m, 3H), 6.50 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.19 (s, 1H).
第３工程
第１工程で得た｛２−（３−フリル）-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−１１、１００  ｍｇ、０．１９  ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０  ｍＬ）−テトラヒドラフラン（２．０  ｍＬ）溶液に２モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．２９  ｍＬ、０．５８  ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、｛２−（３−フリル）-５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルフォニル）−ピペラジン−１−イル］−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−３、８５  ｍｇ、収率８８％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ： 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.97 (brs, 4H), 3.26 (brs, 4H), 4.79 - 4.70 (m, 3H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H).
実施例４  ｛５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−オキサゾリル）−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−４）の合成
【化３８】
2008123349.tif 000046
第１工程  ４−クロロ−Ｎ−（２、２−ジメトキシエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（Ｂ−１２）の合成
４―クロロサリチル酸（Ａ−５、５０．０  ｇ、２９０  ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２００  ｍＬ）懸濁液に、室温下塩化チオニル（４１．４  ｇ、３４８  ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）で希釈し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（４２．６  ｇ、４０６  ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１０ ｍＬ、７８９  ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０  ｍL）溶液に室温下滴下した。反応液を４０℃にて１時間攪拌後、室温に冷却し、水（３００  ｍL）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を２モル／Ｌ塩酸、１０％炭酸カリウム水溶液、水で洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、４−クロロ−Ｎ−（２、２−ジメトキシエチル）−２−ヒドロキシベンズアミド（Ｂ−１２、６０．９  ｇ）の粗生成物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.28 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 4.27 (dqq, J = 7.8 Hz, 6.6 Hz, 6.6 Hz, 1H), 6.02 (brs, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 12.52 (brs, 1H).
第２工程  ４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソエチル）ベンズアミド（Ｂ−１３）の合成
第１工程で得た粗製生物（Ｂ−１２、３０．０  ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０  ｍＬ）溶液に２モル／Ｌ塩酸（１１６  ｍＬ、２３１  ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて１時間１５分攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（９０  ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を２回水洗した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで再結晶し、４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソエチル）ベンズアミド（Ｂ−１３、１４．４ｇ、第１および第２工程通算収率４７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 4.41 (s、1H), 4.43 (s、1H), 6.87 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 12.13 (brs, 1H).
第３工程  ２−クロロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェノール（Ｂ−１４）の合成
第２工程で得た４−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソエチル）ベンズアミド（Ｂ−１３、１．００  ｇ、４．６８  ｍｍｏｌ）とヘキサクロロエタン（２．２２  ｇ、９．３６  ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０  ｍL）懸濁液に、室温下トリフェニルホスフィン（２．４６  ｇ、９．３６  ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌後、トリエチルアミン（２．６１  ｍL、１８．７  ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温下1時間、６０℃で１時間攪拌し、さらに６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水（１０  ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水、水にて洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をメタノール／水より再結晶して２−クロロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェノール（Ｂ−１４、７７９  ｍｇ、収率８５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 6.94 (ddd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 0.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz、1H), 7.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.9 Hz, 0.3 Hz, 1H), 11.37 (brs, 1H).
粉末Ｘ線回折の結果を表７および図７に示す。
主なピークの回折角：２θ＝11.9，16.6，23.9，27.1度
【表７】
2008123349.tif 000047
第４工程  ５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−オキサゾリル）−フェノール（Ｂ−１５）の合成
アルゴン気流下、実施例１で得た４−（パラ−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）ピペラジン（Ｂ−４、１．１２  ｇ）、酢酸パラジウム（２４  ｍｇ）、パラ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（３９  ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（１．１８  ｇ）のトルエン（７  ｍＬ）懸濁液に、ジアダマンチルブチルホスフィン（７７  ｍｇ）を加え、室温下３０分撹拌した。氷冷下、反応液に第３工程で得た２−（２−オキサゾリル）−５−クロロフェノール（Ｂ−１４、７００  ｍｇ）、トルエン（３  ｍＬ）を加え、３時間還流した。反応液を室温に冷却後、２モル／Ｌ塩酸（７．５  ｍＬ）を加えた。生成した析出物をろ取し、５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−オキサゾリル）−フェノール（Ｂ−１５、１．２７  ｇ、収率８０％）を淡茶色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.19 (m, 4H), 3.39 (m, 4H), 4.63 (qq, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 3H).
粉末Ｘ線回折の結果を表８および図８に示す。
主なピークの回折角：２θ＝3.8，7.6，15.9，18.9，19.2，24.6，25.5度
【表８】
2008123349.tif 000048
第５工程  ｛５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルフォニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−オキサゾリル）−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−１６）の合成
第４工程で得た５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−オキサゾリル）−フェノール（Ｂ−１５、２００  ｍｇ、０．４５  ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９３  ｍｇ、０．６７  ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１５  ｍｇ、０．０９  ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチルエステル（０．０６４  ｍＬ、０．６８  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホムアミド（１．６  ｍＬ）溶液を、９０℃で１時間攪拌した。氷冷下、反応液に２モル／Ｌ塩酸（０．２３  ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５．０  ｍＬ）、水（５．０  ｍＬ）を加えた。得られた結晶をろ取し、｛５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルフォニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−オキサゾリル）−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−１６、２１２  ｍｇ、収率９１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.1４ (m, 4H), 3.4３ (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 3H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
第６工程  ｛５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−オキサゾリル）−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−４）の合成
第５工程で得た｛５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−オキサゾリル）−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−１６、６５  ｍｇ、０．１２６  ｍｍｏｌ）、４モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８０  μＬ、０．３１５  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホムアミド（１  ｍＬ）溶液を一晩攪拌した。反応液に２モル／Ｌ塩酸（３１５  μＬ）、水（２．０  ｍＬ）を加え、氷冷下３０分間攪拌した。生成した結晶をろ取し、｛５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−（２−オキサゾリル）−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−４、５０．６  ｍｇ、収率８０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.16 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 4.63 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.67 - 7.72 (m, 3H), 7.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
粉末Ｘ線回折の結果を表９および図９に示す。
主なピークの回折角：２θ＝4.1，13.6，16.7，20.1，23.6度
【表９】
2008123349.tif 000049
実施例５  ｛５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−５）の合成
【化３９】
2008123349.tif 000050
第１工程  ４−ヨードサリチル酸（Ｂ−１７）の合成
４−アミノサリチル酸（Ａ−６、５．００  ｇ）の濃塩酸（３０  ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム塩（４．５０  ｇ）の水溶液（１２  ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。さらにヨウ化カリウム（１３．５５  ｇ）の水溶液（１２  ｍＬ）を１５分かけて滴下し、氷冷下２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（６０  ｍＬ）を加え、撹拌後不溶物をろ去した。ろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、４−ヨードサリチル酸（Ｂ−１７、４．９７  ｇ）の粗生成物を得た。
第２工程  ２−ヒドロキシ−４−ヨウ化−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド（Ｂ−１８）の合成
第１工程で得た粗生成物（Ｂ−１７、４．９７  ｇ）、ＷＳＣＤ・ＨＣｌ（５．４２  ｇ）、ＨＯＢｔ（２．５４  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５  ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン（２．０  ｍＬ）を加え、室温下５時間撹拌した。反応液に１モル／Ｌ塩酸（１００  ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を希塩酸、水、食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に塩化メチレンを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ヒドロキシ−４−ヨウ化−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド（Ｂ−１８、１．６７  ｇ、第１〜第２工程の通算収率１９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.27 (dqq, J = 7.8 Hz, 6.6 Hz, 6.6 Hz, 1H), 6.02 (brs, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 12.52 (brs, 1H).
粉末Ｘ線回折の結果を表１０および図１０に示す。
主なピークの回折角：２θ＝9.3，20.9，21.6，24.2度
【表１０】
2008123349.tif 000051
第３工程  ２−ヒドロキシ−４−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルフォニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド（Ｂ−１９）の合成
アルゴン気流下、実施例１で得た４−（パラ−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）ピペラジン（Ｂ−４、１．４９  ｇ）、酢酸パラジウム（１８  ｍｇ）、パラ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（２８  ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（１．１６  ｇ）のトルエン（７  ｍＬ）懸濁液に、ジアダマンチルブチルホスフィン（５７  ｍｇ）を加え、室温下３０分撹拌した。氷冷下、反応液に第２工程で得た２−ヒドロキシ−４−ヨード−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド（８００  ｍｇ）、トルエン（３  ｍＬ）を加え、４５分間還流した。反応液を氷冷し、２モル／Ｌ塩酸（８  ｍＬ）を加えた。生成した析出物をろ取し、２−ヒドロキシ−４−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルフォニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド（Ｂ−１９、１．０７  ｇ、収率８８％）を淡茶色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.15 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 4.24 (dqq, J = 7.8 Hz, 6.6 Hz, 6.6 Hz, 1H), 4.63 (qq, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 5.83 (brd, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 - 6.38 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 12.7 (brs, 1H).
粉末Ｘ線回折の結果を表１１および図１１に示す。
主なピークの回折角：２θ＝4.3，4.6，8.7，11.6，19.3度
【表１１】
2008123349.tif 000052
第４工程  ｛５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−２０）の合成
第３工程で得た２−ヒドロキシ−４−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミド（Ｂ−１９、１７０  ｍｇ、０．３７  ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８０  ｍｇ、０．５５  ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチルエステル（０．０５２  ｍＬ、０．５５  ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２  ｍＬ）溶液を室温下３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、希塩酸、食塩水で洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、｛５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−２０、１９５  ｍｇ、収率は定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.16 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
第５工程  ｛５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−５）の合成
第４工程で得た｛５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル（Ｂ−２０、１９０  ｍｇ、０．３６  ｍｍｏｌ）、４モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２２０  μＬ、０．８９  ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１  ｍＬ）−ＭｅＯＨ（１  ｍＬ）溶液を一晩攪拌した。反応液に２モル／Ｌ塩酸（１  ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、｛５−［４−（４−イソプロピルオキシベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イル］−２−イソプロピルカルバモイル−フェノキシ｝−酢酸（Ｉ−５、１６５  ｍｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ： 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.14 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
【００３７】
上記と同様の方法を用いて、化合物Ｉ−６〜Ｉ−４３を合成した。構造式および物性は表１４〜１８に示した。
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【産業上の利用可能性】
【００３８】
Ｎ−フェニル−Ｎ’−フェニルスルホニルピペラジン誘導体及びそれらの中間体が、簡便で、短工程でまたは／および好収率で製造できる工業的にも有効な製造方法を見出した。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】実施例１で得られた化合物（Ｂ−４）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図２】実施例１で得られた化合物（Ｉ−１）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図３】実施例２で得られた化合物（Ｂ−７）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図４】実施例２で得られた化合物（Ｂ−８）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図５】実施例２で得られた化合物（Ｉ−２）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図６】実施例３で得られた化合物（Ｂ−１０）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図７】実施例４で得られた化合物（Ｂ−１３）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図８】実施例４で得られた化合物（Ｂ−１４）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図９】実施例４で得られた化合物（Ｉ−４）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１０】実施例５で得られた化合物（Ｂ−１８）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１１】実施例５で得られた化合物（Ｂ−１９）の結晶の粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度（単位：ｃｐｓ）、横軸は回折角度（２θ、単位：度）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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