(57)【要約】  本発明は優れたヒスタミン受容体拮抗作用を有するオキセピン誘導体であり、抗ヒスタミン薬として有用な化合物を提供することにある。本発明オキセピン誘導体は強力なヒスタミン受容体拮抗活性を有する。さらに本発明化合物は、マウスに経口投与した脳内受容体結合試験においても低い脳内移行性を示すことから、眠気等の中枢性副作用の軽減という点で好ましい特性を有する。従って、本発明オキセピン誘導体は眠気等の中枢性副作用が少ない新規な抗ヒスタミン薬として非常に有用なものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)で表されるオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【化７】
2008038711.tif 000016
〔式中、R1は水素、ハロゲン、ホルミル、カルボニトリル、テトラゾリル、カルボキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルケニル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、ウレイド、アルキルカルボニルアミノ又は下記（a）乃至（e）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいアミノアルキルを表し、
（a）アルキルカルボニル
（b）アルコキシカルボニル
（c）カルボキシアルキルカルボニル
（d）アルコキシカルボニルアルキルカルボニル
（e）ベンゾイル
R2はジベンゾオキセピン骨格の3位又は4位の置換基であり、水素、ハロゲン、カルボニトリル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルケニル又はアルコキシカルボニルアルケニルを表し（但し、ハロゲン及びカルボキシルは各々4位のみに置換する）、R3はジベンゾオキセピン骨格の8位又は9位の置換基であり、水素、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルアミノカルボニルを表す。なお、R1、R2及びR3のうち１つは上記の水素以外の置換基を表し、残り２つは水素を表す。〕
【請求項２】
R3が水素である請求項１記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項３】
R2が水素である請求項２記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項４】
R1がウレイド基である請求項３記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項５】
R1がカルボキシアルキル基である請求項３記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項６】
R1がカルボキシメチル基である請求項５記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項７】
R1がカルボキシエチル基である請求項５記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項８】
R1がカルボキシル基である請求項３記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項９】
請求項１記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する医薬。
【請求項１０】
下記一般式（I’）で表されるオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【化８】
2008038711.tif 000017
〔式中、R1'は水素、ハロゲン、ホルミル、カルボニトリル、テトラゾリル、カルボキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルケニル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、ウレイド、アルキルカルボニルアミノ又は下記（a）乃至（e）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいアミノアルキルを表し、
（a）アルキルカルボニル
（b）アルコキシカルボニル
（c）カルボキシアルキルカルボニル
（d）アルコキシカルボニルアルキルカルボニル
（e）ベンゾイル
R2'はジベンゾオキセピン骨格の3位又は4位の置換基であり、水素、ハロゲン、カルボニトリル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルケニル又はアルコキシカルボニルアルケニルを表し、R3'はジベンゾオキセピン骨格の8位又は9位の置換基であり、水素、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルアミノカルボニルを表す。なお、R1'、R2'及びR3'のうち１つは上記の水素以外の置換基を表し、残り２つは水素を表す。〕
【請求項１１】
R3'が水素である請求項１０記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【請求項１２】
R2'が水素である請求項１１記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【請求項１３】
R1'がウレイド基である請求項１２記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【請求項１４】
R1'がカルボキシアルキル基である請求項１２記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【請求項１５】
R1'がカルボキシメチル基である請求項１４記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【請求項１６】
R1'がカルボキシエチル基である請求項１４記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【請求項１７】
R1'がカルボキシル基である請求項１２記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ヒスタミン薬として有用なオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン（histamine）はアレルギー反応を誘引するケミカルメディエーターとして代表的なものであり、アレルギーの原因となる物質が体内に入ると肥満細胞や好塩基球などの細胞から放出される。放出されたヒスタミンはヒスタミン1型受容体（H1受容体）蛋白質と結合し、血圧降下、血管透過性亢進、平滑筋収縮、血管拡張、腺分泌促進などの薬理作用を発揮し、アレルギー反応や炎症の発現に関与する。このように、ヒスタミンはヒトの様々な疾患に関係しており、その作用を抑制することによって、アレルギー疾患や炎症を予防または治癒することができ、ヒスタミンの遊離を抑制する薬剤や受容体との結合を阻害する薬剤（抗ヒスタミン薬）が多く市販されており、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、花粉症、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎等の疾患に用いられている。【０００３】
しかしながら、これまで知られている抗ヒスタミン薬は中枢作用に基づく鎮静作用、眠気、めまい、倦怠感等や、抗コリン作用に基づく口渇、粘膜乾燥感、視聴節障害等の望ましくない副作用が発現することから、車の運転前の服用禁止などの使用制限がされており、使いにくさの原因となっている。そのため、この様な問題が解決され且つ優れた効果を有する抗ヒスタミン薬が患者及び医療の現場において求められている。
そこで鋭意研究を行った結果、本発明者らは、中枢性の副作用が少なく且つ強力な抗ヒスタミン作用を有する本発明オキセピン誘導体を見出した。オキセピン誘導体については、抗喘息作用（特許文献１参照）、ドパミン拮抗作用（特許文献２参照）及びδ-オピオイド調節作用（特許文献３参照）を有することなどが知られているが、本発明化合物のような眠気等の中枢性副作用が少なく且つ強力な抗ヒスタミン作用を有する誘導体については知られていない。【０００４】
【特許文献１】特開昭５６−１５００８２号公報
【特許文献２】特開昭５８−１８８８７９号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ２００５／００３１３１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、眠気等の中枢性の副作用が少なく且つ優れた抗ヒスタミン作用を有する有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上述したような特徴を有する抗ヒスタミン化合物について鋭意研究を行った結果、下記構造式(I)で表されるオキセピン誘導体が優れた抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が軽減された医薬として有用な化合物であることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００７】
本発明オキセピン誘導体は優れたヒスタミン受容体拮抗作用を有し、また、マウスに経口投与した場合の脳内受容体結合試験においても低い脳内移行性を示し、眠気等の中枢性副作用が軽減されていることから、抗ヒスタミン薬等の医薬品として望まれる特性を有するものであり、その有用性は高いものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は下記一般式(I)で表されるオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物に関する。
【化１】
2008038711.tif 000002
〔式中、R1は水素、ハロゲン、ホルミル、カルボニトリル、テトラゾリル、カルボキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルケニル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、ウレイド、アルキルカルボニルアミノ又は下記（a）乃至（e）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいアミノアルキルを表し、
（a）アルキルカルボニル
（b）アルコキシカルボニル
（c）カルボキシアルキルカルボニル
（d）アルコキシカルボニルアルキルカルボニル
（e）ベンゾイル
R2はジベンゾオキセピン骨格の3位又は4位の置換基であり、水素、ハロゲン、カルボニトリル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルケニル又はアルコキシカルボニルアルケニルを表し（但し、ハロゲン及びカルボキシルは各々4位のみに置換する）、R3はジベンゾオキセピン骨格の8位又は9位の置換基であり、水素、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルアミノカルボニルを表す。なお、R1、R2及びR3のうち１つは上記の水素以外の置換基を表し、残り２つは水素を表す。〕【０００９】
また、本発明は下記一般式（I’）で表されるオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物、及び該化合物を有効成分として含有する抗ヒスタミン薬等の医薬に関する。
【化２】
2008038711.tif 000003
〔式中、R1'は水素、ハロゲン、ホルミル、カルボニトリル、テトラゾリル、カルボキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルケニル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、ウレイド、アルキルカルボニルアミノ又は下記（a）乃至（e）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいアミノアルキルを表し、
（a）アルキルカルボニル
（b）アルコキシカルボニル
（c）カルボキシアルキルカルボニル
（d）アルコキシカルボニルアルキルカルボニル
（e）ベンゾイル
R2'はジベンゾオキセピン骨格の3位又は4位の置換基であり、水素、ハロゲン、カルボニトリル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルケニル又はアルコキシカルボニルアルケニルを表し、R3'はジベンゾオキセピン骨格の8位又は9位の置換基であり、水素、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルアミノカルボニルを表す。なお、R1'、R2'及びR3'のうち１つは上記の水素以外の置換基を表し、残り２つは水素を表す。〕【００１０】
前記一般式（I）及び（I’）において、アルキルとは好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル等の炭素数１乃至４の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。
アルコキシとは好ましくはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ等の炭素数１乃至４の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。
アルケニルとは好ましくはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等の炭素数１乃至４の直鎖状又は分岐状のアルケニル基を表す。
R1又はR1'のアミノアルキルは、上記（a）乃至（e）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいが、各置換基はアミノアルキルのアミノ基部分に置換するものである。【００１１】
本発明化合物中、特に好ましい化合物は以下の通りである。
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-カルボン酸 [化合物１]
塩酸11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-カルボン酸エチル [化合物２]
{[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-カルボニル]アミノ}酢酸エチル [化合物３]
4-(2-ブロモ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)-1-メチルピペリジン [化合物４]
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-カルボニトリル [化合物５]
塩酸 3-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]アクリル酸メチル [化合物６]
3-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]アクリル酸 [化合物７]
1-メチル-4-[2-(2H-テトラゾ-5-イル)-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン]ピペリジン [化合物８]
[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イルメチル]カルバミン酸 tert-ブチル [化合物９]
N-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]アセトアミド [化合物１０]【００１２】
2塩酸 C-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]メチルアミン [化合物１１]
4-(3-ブロモ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)-1-メチルピペリジン [化合物１２]
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-3-カルボニトリル [化合物１３]
[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イルメチル]カルバミン酸エチル [化合物１４]
N-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イルメチル]アセトアミド [化合物１５]
1-メチル-4-(2-メチル-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)-ピペリジン  [化合物１６]
[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]ウレア [化合物１７]
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-3-カルボン酸  [化合物１８]
N-(2-ヒドロキシエチル)-11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-カルボキサミド [化合物１９]
N-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イルメチル]ベンズアミド [化合物２０]【００１３】
[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]メタノール [化合物２１]
塩酸 3-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]プロプ-2-エン-1-オール [化合物２２]
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-カルボアルデヒド [化合物２３]
[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]酢酸 [化合物２４]
[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]酢酸エチル [化合物２５]
N-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イルメチル]サクシナミン酸 [化合物２６]
N-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イルメチル]サクシナミン酸エチル [化合物２７]
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-9-カルボン酸 [化合物２８]
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-9-カルボン酸エチル [化合物２９]
4-(4-ブロモ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)-1-メチルピペリジン [化合物３０]【００１４】
3-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-4-イル] アクリル酸エチル [化合物３１]
3-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-4-イル]アクリル酸 [化合物３２]
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボン酸 [化合物３３]
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-4-カルボニトリル [化合物３４]
3-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-3-イル]アクリル酸エチル [化合物３５]
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-4-カルボン酸エチル [化合物３６]
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-4-カルボン酸 [化合物３７]
塩酸 [11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-3-イル]酢酸 [化合物３８]
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-3-カルボン酸 (2-ヒドロキシエチル)アミド [化合物３９]
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロベンゾ[b,e]オキセピン-8-カルボン酸(2-ヒドロキシエチル)アミド [化合物４０]
塩酸 2-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]プロピオン酸 [化合物４１]
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-9-カルボン酸 (2-ヒドロキシルエチル)アミド [化合物４２]
塩酸3-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]プロピオン酸 [化合物４３]【００１５】
上記の本発明化合物中、より好ましい化合物として、11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-カルボン酸 [化合物１] 、3-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]アクリル酸 [化合物７] 、[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]ウレア [化合物１７]、[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]酢酸 [化合物２４]、塩酸3-[11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-イル]プロピオン酸 [化合物４３]を挙げることができる。【００１６】
以下に本発明の好ましい態様を示す。
（１）前記一般式（Ｉ）で表されるオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
（２）R3が水素である上記（１）記載のオキセピン誘導体。
（３）R2が水素である上記（２）記載のオキセピン誘導体。
（４）R1がウレイド基である上記（３）記載のオキセピン誘導体。
（５）R1がカルボキシアルキル基である上記（３）記載のオキセピン誘導体。
（６）R1がカルボキシメチル基又はカルボキシエチル基である上記（５）記載のオキセピン誘導体。
（７）R1がカルボキシル基である上記（３）記載のオキセピン誘導体。
（８）前記一般式（I’）で表されるオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物を有効成分として含有する抗ヒスタミン薬。
（９）R3'が水素である上記（８）記載の抗ヒスタミン薬。
（１０）R2'が水素である上記（９）記載の抗ヒスタミン薬。
（１１）R1'がウレイド基である上記（１０）記載の抗ヒスタミン薬。
（１２）R1'がカルボキシアルキル基である上記（１０）記載の抗ヒスタミン薬。
（１３）R1'がカルボキシメチル基又はカルボキシエチル基である上記（１２）記載の抗ヒスタミン薬。
（１３）R1'がカルボキシル基である上記（９）記載の抗ヒスタミン薬。【００１７】
以下に本発明化合物の一般的製法を示す。上記一般式(I)で表される本発明化合物は、以下に記載した方法によって製造することができる。但し、当業者においては、特定の化合物の製造に用いられる正確な方法は、その化学構造に応じて変わり得るものであることは明らかである。【００１８】
一般式(I)の化合物は、一般式（II）の化合物のパラジウム触媒を用いたカップリング反応あるいはカルボニル化反応により得られる。例えば、シアノ化反応は青酸銅、青酸亜鉛、フェロシアン化鉄、青酸ナトリウムを用い、Pd2(dba)3（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、Pd(OAc)2（酢酸パラジウム（II））、Pd(PPh3)4（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、DPPF（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、PPh3（トリフェニルホスフィン）、P(o-tol)3（トリス（2-メチルフェニル）ホスフィン）などのリガンドを用いて行うことができる。その反応は、DMF（ジメチルホルムアミド）、水、アセトン、アセトニトリルまたはそれらの混合物などの適合する溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。
【化３】
2008038711.tif 000004
【００１９】
一般式（II）の化合物は、一般式（III）の化合物の塩化チタンを用いたカップリング反応あるいはグリニャール反応により得られる。例えば、4-クロロ-N-メチルピペリジンを用い、マグネシウムでグリニャール試薬を調製して行うことができる。その反応は、THF（テトラヒドロフラン）、エーテルまたはそれらの混合物などの適合する溶媒中、好ましくは0℃から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。
【化４】
2008038711.tif 000005
【００２０】
一般式（III）の化合物は、一般式（IV）の化合物の分子内フリーデル・クラフツ反応により得られる。ルイス酸としては塩化アルミニウム、BF3キOEt2（三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体）、塩化チタン、塩化スズ、ポリ燐酸を用い、ニトロベンゼン、二硫化炭素、ジクロロエタン、キシレンまたはそれらの混合物などの適合する溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。
【化５】
2008038711.tif 000006
【００２１】
一般式（IV）の化合物は、一般式（V）の化合物の置換反応あるいは光延反応により得られる。置換反応は一般式（V）のベンジルハライドあるいはメシレートとフェノール誘導体を炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、ブトキシカリウムなどの塩基存在下、DMF、水、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはそれらの混合物などの適合する溶媒中、好ましくは0℃から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。光延反応は一般式（V）のベンジルアルコールとフェノール誘導体、トリフェニルホスフィンを用い、DEAD（ジエチルアゾジカルボキシレート）、DIAD（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）、DPPA（ジフェニルリン酸アジド）などの存在下、DMF、THF、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはそれらの混合物などの適合する溶媒中、好ましくは0℃から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。
【化６】
2008038711.tif 000007
【００２２】
前記一般式（I）及び（I’）で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、シュウ酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、硝酸等との酸との付加塩を挙げることができる。また、カルボキシル基の塩も、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の適当なアルカリ金属塩を包含しうる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき或いは相互に変換できる。またシス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体或いは水和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、水和物及び錯化合物をも本発明は包含する。【００２３】
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の経口剤として、又は皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内投与用の非経口剤として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物はその薬学的に許容しうる塩の形で用いてもよく、また単独若しくは適宜組み合わせて用いることができ、さらに、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。【００２４】
経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースカリウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤とすることができる。【００２５】
また疾患の種類や患者に応じて、その治療に最適な上記以外の剤形、例えば、注射剤、座剤、吸入剤、エアゾール剤、シロップ剤、点眼剤、軟膏等の外用剤等に製剤化することができる。【００２６】
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合物0.5乃至1000 mg、好ましくは1乃至500 mgを一日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与(例えば注射剤)の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルが好ましい。
【実施例】
【００２７】
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
出発原料は、アルドリッチ・ケミカルカンパニーインコーポレイテッド、東京化成等から購入することができる。融点は試料をガラスキャピラリーに入れ、ヤマトMP-21型融点測定器で測定した。旋光度は JASCO DP-140 型旋光計で測定した。1H-NMRはBruker ARX500型核磁気共鳴装置で測定し、ケミカルシフト値は内部標準として加えたTMS（δ= 0 ppm）を基準としてppmで表した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはクロマトグラフィー用シリカゲルBW-127ZH（富士シリシア化学）を用いて行った。薄層クロマトグラフィーはSilica gel F254（Merck、No.5715）を使用し、UVランプ及び5%リンモリブデン酸-エタノール発色試薬を用いて検出した。試薬、溶媒類は市販品をそのまま用いた。【００２８】
実施例１．
2-(4-ブロモフェノキシメチル)安息香酸メチルの製造
2-ブロモメチル安息香酸メチル (115 g, 500 mmol) の DMF (500 mL) 溶液に炭酸カリウム (152 g, 1.1 mol) と4-ブロモフェノール (95.2 g, 550 mmol) を加え、室温で一晩かき混ぜた。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−トルエン = 1 : 1）で精製して、表題化合物を無色油状物として 139 g  (86 %) 得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.84 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 1H).【００２９】
実施例２．
2-(4-ブロモフェノキシメチル)安息香酸の製造
2-(4-ブロモフェノキシメチル)安息香酸メチル (139 g, 432 mmol) のメタノール (1 L) 溶液に 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (250 mL) を加え、加熱還流しながら一晩かき混ぜた。減圧下でメタノールを留去し、得られた残渣に 6 mol/L塩酸を加えて析出した結晶を濾取し水で十分に洗浄した。減圧下、五酸化リン上 50 ーCで乾燥して、表題化合物を112 g  (84 %) 得た。
Mp. 177-179 ーC. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.45 (s, 2H), 6.95-7.94 (m, 8H), 13.08 (brs, 1H).【００３０】
実施例３．
2-ブロモ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オンの製造
2-(4-ブロモフェノキシメチル)安息香酸 (112 g, 364 mmol) のジクロロメタン (500 mL) 溶液に無水トリフルオロ酢酸 (56.0 mL, 400 mmol) を室温で滴下した。室温で２時間かき混ぜた後、BF3キOEt2 (10 mL, 169.3 mmol) を加え、さらに２時間、室温でかき混ぜた。反応混合物を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 3 : 2）で精製して表題化合物を結晶として 96.0 g (91 %) 得た。
Mp. 131-133 ーC. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.34 (s, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.68-7.81 (m, 3H), 8.15-8.16 (m, 1H).【００３１】
実施例４．
2-ブロモ-11-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オールの製造
4-クロロ-N-メチルピペリジン (40.0 g, 300 mmol)、金属マグネシウム (7.89 g, 300 mmol)、ジブロモエタン(0.1 mL)、THF (300 mL) から調製したグリニャール試薬に、2-ブロモ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オン (71.0 g, 246 mmol) のTHF 溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で２時間かき混ぜた。その溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後に、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル = 3 : 2）で精製して表題化合物を 77.4 g (81 %) 得た。
Mp. 194-196 ーC. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.84-0.88 (m, 1H), 0.99-1.01 (m, 1H), 1.44-1.66 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.18-2.20 (m, 1H), 2.69-2.71 (m, 2H), 4.94 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 2H).【００３２】
実施例５．
4-(2-ブロモ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)-1-メチルピペリジンの製造
2-ブロモ-11-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オール (21.7 g, 56.0 mmol) の TFA (150 mL) 溶液を室温で一晩かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去した後、残渣に10 % 炭酸カリウム水溶液を加えて中和した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール = 9 : 1）で精製し表題化合物を結晶として 15.1 g (73 %) 得た。
Mp. 131-132 ーC.  1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95-2.61 (m, 11H), 4.90 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.68-7.49 (m, 7H).【００３３】
実施例６．
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-カルボニトリル [化合物５] の製造
4-(2-ブロモ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)-1-メチルピペリジン(14.8 g, 40.0 mmol) の DMF (100 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下にて、Zn(CN)2 (4.70 g, 40.0 mmol)、Pd2(dba)3 (0.23 g, 0.25 mmol)、DPPF (0.30 g, 0.50 mmol) を加え、80 ーC で一晩かき混ぜた。不溶物を濾去した後、濾液に飽和食塩水 (50 mL) を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール = 9 : 1）で精製して、結晶として表題化合物を9.14 g (72 %) 得た。
Mp. 134-136 ーC. MS (EI) : m/z 316 [M+]. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95-2.65 (m, 11H), 4.99 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20-7.57 (m, 6H).【００３４】
実施例７．
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-カルボン酸 [化合物１] の製造
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-カルボニトリル [化合物５] (5.0 g, 15.8 mmol) のエタノール (100 mL) 溶液に 2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液 (250 mL) を加え、加熱還流しながら一晩かき混ぜた。減圧下でメタノールを留去し、得られた残渣に 6 mol/L塩酸を加えて析出した結晶を濾取し水で十分に洗浄した。減圧下、五酸化リン上 50 ーCで乾燥して、表題化合物を白色結晶として 4.1 g  (77 %) 得た。
Mp. 205-210 ーC.  1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.07-2.65 (m, 11H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20-7.67 (m, 6H).【００３５】
実施例１中の出発原料である 2-ブロモメチル安息香酸メチルの代わりに適当な出発原料を用い、上記実施例に記載の方法に従った同様の方法で、上記以外の化合物（既述した化合物２乃至化合物４及び化合物６乃至化合物４３）を製造した。このようにして得られた本発明化合物の物性データを表１乃至表５に示す。【００３６】
【表１】
2008038711.tif 000008
【００３７】
【表２】
2008038711.tif 000009
【００３８】
【表３】
2008038711.tif 000010
【００３９】
【表４】
2008038711.tif 000011
【００４０】
【表５】
2008038711.tif 000012
【００４１】
実施例８．
ラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応（in vivo 抗ヒスタミン作用）
180 gのSD系雄性ラット（SPF）を、温度22℃、湿度55%及び1日12時間（明期午前8時〜午後8時）の人工照明を設定した環境下で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて1週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。ヒスタミン・2塩酸塩（以下、ヒスタミン）及びエバンスブルーは、使用時に生理食塩液に溶解して用いた。被験物質は注射用水で溶解又は 0.5 % カルボキシメチルセルロースナトリウムに懸濁し、ラットに経口投与（投与容量 5 mL/kg 体重）した。投与1時間後、エーテル麻酔下にて電気バリカンで剪毛したラットの背部に生理食塩液及びヒスタミン溶液（20μg/0.05 mL/箇所）をそれぞれ2ヶ所ずつ皮内に注射した。0.5% エバンスブルー生理食塩溶液（1 mL/200 g 体重）はヒスタミンの皮内注射直前に尾静脈内に注入した。【００４２】
30分後、動物を断頭して放血致死せしめて、皮膚を剥離し、青染部の漏出色素量を測定した。漏出色素量の測定は、色素漏出部位の皮膚2ヶ所を切り取り、試験管内にて2 mol/Lの水酸化カリウム溶液1 mLを加えて、37℃で一夜放置して溶解した後、0.67 mol/Lのリン酸とアセトンの1：3混液を6 mLを加え10分間激しく振とうした。その後ろ過し、ろ液の620 nmにおける吸光度を測定した。ブランク値として生理食塩液を注射した部位2ヶ所から得た吸光度を補正に用いた。色素漏出量は620 nmにおけるエバンスブルーの検量線から算出した。
結果の一例を表６に示す。本発明化合物はラットヒスタミン誘発血管透過性亢進反応において、非常に強力な拮抗活性を示した。【００４３】
【表６】
2008038711.tif 000013
【００４４】
実施例９．
マウス脳内Ｈ１受容体占有率（ex vivo）
６週齢のICR系雄性マウスを、温度22℃、湿度55%及び1日12時間の人工照明を設定した環境化で、固形飼料及び水道水を自由に摂取させて１週間以上予備飼育し、一夜絶食させて実験に使用した。被験物質は注射用水に溶解するか、又は 0.5 % カルボキシメチルセルロース溶液に懸濁して、マウスに経口投与（投与容量 0.1 mL/10g体重）した。経口投与１時間後に断頭し、すみやかに小脳および延髄を除く全脳を摘出した。摘出した脳組織は、氷冷した 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液（pH7.4、100 mg/1.9 mL）中でポリトロン（Kinematica社製）を用いてホモジナイズした。【００４５】
反応用試験管（TPX-チューブ）に脳ホモジナイズ液 180μL及び3H-ピリラミン 溶液（最終濃度 2 nmol/L）10μL と、非標識 ピリラミン 溶液（最終濃度 200μmol/L）又は 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液を 10 μL 加え、室温で45分間インキュベートした後、氷冷した 50 mmol/L リン酸緩衝生理食塩液を 2.0 mL を加え、反応を停止した。反応液は GF/B filter（ADVANTEC社製）でろ過し、バイヤルに入れて60度で一夜乾燥した。乾燥後、シンチレーター（AL-1、トルエンベース、同仁化学研究所社製）10 mL を加えて、Disintegration per minite (dpm) を液体シンチレーションカウンタ（米国パッカード社製、TRI-CARB 2700TR）にて計測（5分間／バイヤル）した。【００４６】
結果の一例を表７に示す。本実験において、本発明化合物は脳内受容体を占有するためには高濃度を要し、脳内移行性が低いことを示した。この結果より、本発明化合物は眠気等の中枢性副作用が軽減されたものであることが示された。【００４７】
【表７】
2008038711.tif 000014
【００４８】
上記実施例８及び９の結果より、脳内受容体結合試験のID50値（表６）をヒスタミン誘発血管透過性亢進反応試験のED50値（表７）で除した値を表８に示す。脳内受容体結合試験のID50値（表６）は大きいほど、脳内移行性が低いこと、すなわち眠気等の中枢性副作用が少ないことを示し、ヒスタミン誘発血管透過性亢進反応試験のED50値（表７）は小さいほど、抗ヒスタミン作用が強いことを示す。従って、ID50値÷ED50値の値は大きいほど、強い抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないことを示す指標とすることができる。表８に示すとおり、本発明化合物は、既存の抗ヒスタミン薬であるケトチフェンと比較しても、ID50値÷ED50値は大きい値を示すことから、本発明化合物は強い抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないという医薬品として望ましい特性を有しているということができる。【００４９】
【表８】
2008038711.tif 000015
【産業上の利用可能性】
【００５０】
表６に示されるように、本発明オキセピン誘導体は、強力なヒスタミン受容体拮抗活性を示した。さらに、表７から明らかなように、マウスに経口投与した脳内受容体結合試験においても低い脳内移行性を示し、本発明オキセピン誘導体は、眠気等の中枢性副作用の軽減という点で好ましいものである。これらヒスタミン受容体拮抗活性と脳内移行性の両者を併せて評価する表８の値からも明らかなように、本発明オキセピン誘導体は強力なヒスタミン受容体拮抗物質であり、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないことから、所望される抗ヒスタミン薬等の医薬品に適した特性を有しており、その有用性は非常に高い。
【手続補正書】
【提出日】平成20年1月18日(2008.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【化７】
2008038711.tif 000018
〔式中、Ｒ１は水素、ホルミル、カルボニトリル、テトラゾリル、カルボキシル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルケニル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、ウレイド、アルキルカルボニルアミノ又は下記（ａ）乃至（ｅ）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいアミノアルキルを表し、
（ａ）アルキルカルボニル
（ｂ）アルコキシカルボニル
（ｃ）カルボキシアルキルカルボニル
（ｄ）アルコキシカルボニルアルキルカルボニル
（ｅ）ベンゾイル
Ｒ２はジベンゾオキセピン骨格の３位又は４位の置換基であり、水素、カルボニトリル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルケニル又はアルコキシカルボニルアルケニルを表し（但し、カルボキシルは４位のみに置換する）、Ｒ３はジベンゾオキセピン骨格の８位又は９位の置換基であり、水素、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルアミノカルボニルを表す。なお、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうち１つは上記の水素以外の置換基を表し、残り２つは水素を表す。〕
【請求項２】
Ｒ３が水素である請求項１記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である請求項２記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項４】
Ｒ１がウレイド基である請求項３記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項５】
Ｒ１がカルボキシアルキル基である請求項３記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項６】
Ｒ１がカルボキシメチル基である請求項５記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項７】
Ｒ１がカルボキシエチル基である請求項５記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項８】
Ｒ１がカルボキシル基である請求項３記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物。
【請求項９】
請求項１記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する医薬。
【請求項１０】
下記一般式（Ｉ’）で表されるオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【化８】
2008038711.tif 000019
〔式中、Ｒ１’は水素、ハロゲン、ホルミル、カルボニトリル、テトラゾリル、カルボキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシアルケニル、カルボキシアルケニル、アルコキシカルボニルアルケニル、ウレイド、アルキルカルボニルアミノ又は下記（ａ）乃至（ｅ）から選択される１又は２の置換基で置換されていてもよいアミノアルキルを表し、
（ａ）アルキルカルボニル
（ｂ）アルコキシカルボニル
（ｃ）カルボキシアルキルカルボニル
（ｄ）アルコキシカルボニルアルキルカルボニル
（ｅ）ベンゾイル
Ｒ２’はジベンゾオキセピン骨格の３位又は４位の置換基であり、水素、ハロゲン、カルボニトリル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルアミノカルボニル、カルボキシアルケニル又はアルコキシカルボニルアルケニルを表し、Ｒ３’はジベンゾオキセピン骨格の８位又は９位の置換基であり、水素、カルボキシル、アルコキシカルボニル又はヒドロキシアルキルアミノカルボニルを表す。なお、Ｒ１’、Ｒ２’及びＲ３’のうち１つは上記の水素以外の置換基を表し、残り２つは水素を表す。〕
【請求項１１】
Ｒ３’が水素である請求項１０記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【請求項１２】
Ｒ２’が水素である請求項１１記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【請求項１３】
Ｒ１’がウレイド基である請求項１２記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【請求項１４】
Ｒ１’がカルボキシアルキル基である請求項１２記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【請求項１５】
Ｒ１’がカルボキシメチル基である請求項１４記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【請求項１６】
Ｒ１’がカルボキシエチル基である請求項１４記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【請求項１７】
Ｒ１’がカルボキシル基である請求項１２記載のオキセピン誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を含有する抗ヒスタミン薬。
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月24日(2009.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
一般式(III)の化合物は、一般式(IV)の化合物の分子内フリーデル・クラフツ反応により得られる。ルイス酸としては塩化アルミニウム、BF3・OEt2（三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体）、塩化チタン、塩化スズ、ポリ燐酸を用い、ニトロベンゼン、二硫化炭素、ジクロロエタン、キシレンまたはそれらの混合物などの適合する溶媒中、好ましくは室温から溶媒の沸点との間の好適な温度で行うことができる。
【化５】
2008038711.tif 000020
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
実施例２．
2-(4-ブロモフェノキシメチル)安息香酸の製造
2-(4-ブロモフェノキシメチル)安息香酸メチル(139g, 432mmol)のメタノール(1L)溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(250mL)を加え、加熱還流しながら一晩かき混ぜた。減圧下でメタノールを留去し、得られた残渣に6mol/L塩酸を加えて析出した結晶を濾取し水で十分に洗浄した。減圧下、五酸化リン上50℃で乾燥して、表題化合物を112g(84%)得た。
Mp. 177-179℃. 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 5.45 (s, 2H), 6.95-7.94 (m, 8H), 13.08 (brs, 1H).
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
実施例３．
2-ブロモ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オンの製造
2-(4-ブロモフェノキシメチル)安息香酸(112g, 364mmol)のジクロロメタン(500mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸(56.0mL, 400mmol)を室温で滴下した。室温で２時間かき混ぜた後、BF3・OEt2(10mL, 169.3mmol)を加え、さらに２時間、室温でかき混ぜた。反応混合物を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル=3:2）で精製して表題化合物を結晶として96.0g(91%)得た。
Mp. 131-133℃. 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 5.34 (s, 2H), 7.10-7.12 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.68-7.81 (m, 3H), 8.15-8.16 (m, 1H).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
実施例４．
2-ブロモ-11-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オールの製造
4-クロロ-N-メチルピペリジン(40.0g, 300mmol)、金属マグネシウム(7.89g, 300mmol)、ジブロモエタン(0.1mL)、THF(300mL)から調製したグリニャール試薬に、2-ブロモ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オン(71.0g, 246mmol)のTHF溶液を滴下した。滴下終了後、反応混合物を室温で２時間かき混ぜた。その溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後に、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル=3:2）で精製して表題化合物を77.4g(81%)得た。
Mp. 194-196℃. 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.84-0.88 (m, 1H), 0.99-1.01 (m, 1H), 1.44-1.66 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.18-2.20 (m, 1H), 2.69-2.71 (m, 2H), 4.94 (d, J = 15.8Hz, 1H), 5.50 (d, J = 15.8Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.73-7.76 (m, 2H).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
実施例５．
4-(2-ブロモ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)-1-メチルピペリジンの製造
2-ブロモ-11-(1-メチルピペリジン-4-イル)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-11-オール(21.7g, 56.0mmol)のTFA(150mL)溶液を室温で一晩かき混ぜた。減圧下で溶媒を留去した後、残渣に10%炭酸カリウム水溶液を加えて中和した後、生成物を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール=9:1）で精製し表題化合物を結晶として15.1g(73%)得た。
Mp. 131-132℃. 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.95-2.61 (m, 11H), 4.90 (d, J = 14.1Hz, 1H), 5.58 (d, J = 14.1Hz, 1H), 6.68-7.49 (m, 7H).
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
実施例６．
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-カルボニトリル[化合物５]の製造
4-(2-ブロモ-6H-ジベンゾ[b,e]オキセピン-11-イリデン)-1-メチルピペリジン(14.8g, 40.0mmol)のDMF(100mL)溶液に、アルゴン雰囲気下にて、Zn(CN)2(4.70g, 40.0mmol)、Pd2(dba)3(0.23g, 0.25mmol)、DPPF(0.30g, 0.50mmol)を加え、80℃で一晩かき混ぜた。不溶物を濾去した後、濾液に飽和食塩水(50mL)を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール=9:1）で精製して、結晶として表題化合物を9.14g(72%)得た。
Mp. 134-136℃. MS (EI) : m/z 316 [M+]. 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.95-2.65 (m, 11H), 4.99 (d, J = 12.1Hz, 1H), 5.69 (d, J = 12.1Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.20-7.57 (m, 6H).
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
実施例７．
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-カルボン酸[化合物１]の製造
11-(1-メチルピペリジン-4-イリデン)-6,11-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキセピン-2-カルボニトリル[化合物５](5.0g, 15.8mmol)のエタノール(100mL)溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(250mL)を加え、加熱還流しながら一晩かき混ぜた。減圧下でメタノールを留去し、得られた残渣に6mol/L塩酸を加えて析出した結晶を濾取し水で十分に洗浄した。減圧下、五酸化リン上50℃で乾燥して、表題化合物を白色結晶として4.1g(77%)得た。
Mp. 205-210℃. 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.06 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.07-2.65 (m, 11H), 3.44 (q, J = 7.0Hz, 2H), 4.95 (d, J = 12.1Hz, 1H), 5.67 (d, J = 12.1Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.20-7.67 (m, 6H).
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
上記実施例８及び９の結果より、脳内受容体結合試験のID50値（表７）をヒスタミン誘発血管透過性亢進反応試験のED50値（表６）で除した値を表８に示す。脳内受容体結合試験のID50値（表７）は大きいほど、脳内移行性が低いこと、すなわち眠気等の中枢性副作用が少ないことを示し、ヒスタミン誘発血管透過性亢進反応試験のED50値（表６）は小さいほど、抗ヒスタミン作用が強いことを示す。従って、ID50値÷ED50値の値は大きいほど、強い抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないことを示す指標とすることができる。表８に示すとおり、本発明化合物は、既存の抗ヒスタミン薬であるケトチフェンと比較しても、ID50値÷ED50値は大きい値を示すことから、本発明化合物は強い抗ヒスタミン作用を有し、且つ眠気等の中枢性副作用が少ないという医薬品として望ましい特性を有しているということができる。
【国際調査報告】
2008038711.tif 000021
2008038711.tif 000022
2008038711.tif 000023
2008038711.tif 000024
2008038711.tif 000025