【手続補正書】
【提出日】平成16年2月24日(2004.2.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】  ＮＭＤＡ受容体拮抗剤としてのアミド誘導体
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2004512324.tif 000001
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの１つは、−ＯＨまたは−ＮＨ2基であり、他は水素原子であるか、または、
隣接する２つのＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基は、所与の場合、１つまたはそれ以上の同一または異なる追加のヘテロ原子および−ＣＨ＝および／または−ＣＨ2−基とともに、５−６員のホモ−またはヘテロ環、好ましくは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキソ−オキサゾリジン、または３−オキソ−１,４−オキサジン環を形成し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基の他の２つは、水素原子であり、
Ｒ5およびＲ6は、それらの間の窒素原子とともに、飽和または不飽和の４−６員のヘテロ環を形成し、上記ヘテロ環はヒドロキシ基、および／または、所与の場合、フェニルまたはフェノキシ、フェニル−(Ｃl−Ｃ4アルキル)、フェニル−(Ｃl−Ｃ4アルコキシ)、フェノキシ−(Ｃl−Ｃ4アルキル)、アニリノ、フェニル−(Ｃl−Ｃ4アルキルアミノ)、[フェニル−(Ｃl−Ｃ4アルキル)]−アミノ、ベンゾイル、ヒドロキシ−ジフェニルメチル、Ｃl−Ｃ4アルコキシカルボニル−フェノキシメチルまたはベンズヒドリデン基(ここで、芳香族環は、所望により、１またはそれ以上のハロゲン原子、シアノまたはヒドロキシ基、Ｃl−Ｃ4アルキルまたはＣl−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよい)で置換されており、
ＸおよびＹの意味は、独立して酸素または窒素原子、または−ＣＨ＝である]
で示される、ＮＭＤＡ受容体拮抗カルボン酸アミド誘導体、または酸もしくは塩基によって形成されるそれらの塩。
【請求項２】
式(Ｉa)：
【化２】
2004512324.tif 000002
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の意味は請求項１の定義と同じである]で示される、請求項１記載のカルボン酸アミド誘導体、または酸もしくは塩基によって形成されるそれらの塩。
【請求項３】  下記：
１−(４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル)−１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−１−(４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−１−(５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−[４−(４−メチルベンジルオキシ)ピペリジン−１−イル)]メタノン、
１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(４−フェノキシメチルピペリジン−１−イル)メタノン、
１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−[４−(４−メチルベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)]メタノン、
１−[４−(４−フルオロベンジルピペリジン−１−イル)]−１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(４−フェノキシピペリジン−１−イル)メタノン、
１−[４−(４−フルオロベンジルピペリジン−１−イル)]−１−(５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−(４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(４−フェノキシメチルピペリジン−１−イル)メタノン、
１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(４−フェノキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)メタノン、
１−(４−ベンジルオキシピロリジン−１−イル)−１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−[４−(４−クロロベンジルオキシ)−ピペリジン−１−イル)]−l−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノンおよび
(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン
からなる群から選ばれる、請求項１記載のカルボン酸アミド誘導体およびそれらの酸または塩基との塩。
【請求項４】  ＮＲ２Ｂ選択的受容体拮抗作用を示す医薬組成物であって、有効成分として、生物学的有効量の式(Ｉ)：
【化３】
2004512324.tif 000003
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである]
で示されるカルボン酸アミド誘導体および／または医薬的に許容され得る、酸または塩基によって形成されるそれらの塩、および医薬に通常用いられる担体、充填剤などを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項５】  式(Ｉ)：
【化４】
2004512324.tif 000004
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである]
で示されるカルボン酸アミド誘導体、および酸および塩基によって形成されるそれらの塩の合成方法であって、
式(II)：
【化５】
2004512324.tif 000005
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである]
で示されるカルボン酸と、式(III)：
【化６】
2004512324.tif 000006
[式中、Ｒ5およびＲ6は、請求項１の定義と同じである]
で示されるアミンとの間にアミド結合を形成させ、
ついで、所与の場合、得られた式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである]で示されるカルボン酸アミド誘導体を、公知の方法によって、新規な置換基を導入および／または既存の置換基の変更または除去、および／または塩形成および／または塩からの化合物の遊離によって、式(Ｉ)で示される別の化合物に変換することを特徴とする方法。
【請求項６】  式(II)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである]で示される酸を、アミド化反応における活性誘導体として反応させる、請求項５記載の方法。
【請求項７】  式(II)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである]で示される酸を、アミド化反応におけるО−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートと形成させる活性エステルとして反応させる、請求項５記載の方法。
【請求項８】  式(II)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである]で示される酸を、アミド化反応における酸ハロゲン化物として反応させる、請求項５記載の方法。
【請求項９】  式(II)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである]で示される酸を、アミド化反応における酸塩化物として反応させる、請求項８記載の方法。
【請求項１０】  ＮＲ２Ｂ選択的受容体拮抗作用を示す医薬組成物の製造方法であって、式(Ｉ)：
【化７】
2004512324.tif 000007
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである]
で示されるカルボン酸アミド誘導体および／または酸もしくは塩基によって形成される医薬的に許容され得る塩と、医薬に通常用いられる担体、充填剤などを混合することを特徴とする方法。
【請求項１１】  哺乳動物(ヒトを含む)の下記の疾患：慢性神経変性疾患、例えば脳卒中など、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄損傷、癲癇、不安、うつ、何らかの原因に由来する脳虚血、筋肉攣縮、多発梗塞性痴呆、脳損傷、疼痛(例えば、外傷後または術後)、および慢性的疼痛症状、例えば神経因性疼痛または癌関連疼痛など、偏頭痛、ヒト免疫不全フイルス(ＨＩＶ)関連神経損傷、低血糖、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、細菌性硬化症、黄斑変性症、網膜変性疾患(例えば、ＣＭＶ網膜変性疾患)、喘息、耳鳴り、アミノ配糖体抗生物質−誘導聴覚損失、細菌性またはウイルス性感染症、薬物およびアルコールに対する耐性および／または依存の低減の症状の処置および緩解、および薬物およびアルコールの禁断症状、精神病、膀胱失禁の処置のための方法であって、式(Ｉ)：
【化８】
2004512324.tif 000008
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＸおよびＹは、請求項１の定義と同じである]で示されるカルボン酸アミド誘導体、および／または酸または塩基によって形成される医薬的に許容され得るそれらの塩を、哺乳動物(ヒトを含む)にそのまま、または医薬に通常用いられる公知の補助剤とともに製造された医薬組成物を適切な形態で投与することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、  式(Ｉ)：
【化９】
2004512324.tif 000009
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のうちの１つは、−ＯＨまたは−ＮＨ2基であり、他は水素原子であるか、または、
【０００２】
隣接する２つのＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基は、所与の場合、１つまたはそれ以上の同一または異なる追加のヘテロ原子および−ＣＨ＝および／または−ＣＨ2−基とともに、５−６員のホモ−またはヘテロ環、好ましくは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキソ−オキサゾリジン、または３−オキソ−１,４−オキサジン環を形成し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4基の他の２つは、水素原子であり、
【０００３】
Ｒ5およびＲ6は、それらの間の窒素原子とともに、飽和または不飽和の４−６員のヘテロ環を形成し、上記ヘテロ環はヒドロキシ基、および／または、所与の場合、フェニルまたはフェノキシ、フェニル−(Ｃl−Ｃ4アルキル)、フェニル−(Ｃl−Ｃ4アルコキシ)、フェノキシ−(Ｃl−Ｃ4アルキル)、アニリノ、フェニル−(Ｃl−Ｃ4アルキルアミノ)、[フェニル−(Ｃl−Ｃ4アルキル)]−アミノ、ベンゾイル、ヒドロキシ−ジフェニルメチル、Ｃl−Ｃ4アルコキシカルボニル−フェノキシメチルまたはベンズヒドリデン基(ここで、芳香族環は、所望により、１またはそれ以上のハロゲン原子、シアノまたはヒドロキシ基、Ｃl−Ｃ4アルキルまたはＣl−Ｃ4アルコキシ基で置換されていてもよい)で置換されており、
【０００４】
ＸおよびＹの意味は、独立して酸素または窒素原子、または−ＣＨ＝である]
で示される、ＮＭＤＡ受容体拮抗カルボン酸アミド誘導体、および酸および塩基によって形成されるそれらの塩に関する。
【０００５】
本発明はまた、酸もしくは塩基によって形成される式(Ｉ)で示される化合物の塩、具体的には、医薬的に許容され得る酸または塩基によって形成される塩に関するものであり、式(Ｉ)で示される化合物の意味は、特に断らなければ、遊離の化合物または塩のいずれかである。
【０００６】
本発明の特に重要な化合物の群は、式(Ｉa)：
【化１０】
2004512324.tif 000010
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の意味は式(Ｉ)の化合物についての記載と同じである]で示される化合物である。
【０００７】
式(Ｉ)で示される特に重要なカルボン酸アミド誘導体は下記のものである：
１−(４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル)−１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−１−(４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−１−(５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−[４−(４−メチルベンジルオキシ)ピペリジン−１−イル)]メタノン、
１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(４−フェノキシメチルピペリジン−１−イル)メタノン、
１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−[４−(４−メチルベンジル)−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)]メタノン、
１−[４−(４−フルオロベンジルピペリジン−１−イル)]−１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(４−フェノキシピペリジン−１−イル)メタノン、
１−[４−(４−フルオロベンジルピペリジン−１−イル)]−１−(５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−(４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(４−フェノキシメチルピペリジン−１−イル)メタノン、
１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(４−フェノキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル)メタノン、
１−(４−ベンジルオキシピロリジン−１−イル)−１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
１−[４−(４−クロロベンジルオキシ)−ピペリジン−１−イル)]−l−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン、
(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン、および
(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン。
【０００８】
本発明はまた有効成分として式(Ｉ)で示される化合物を含む医薬組成物に関する。
【０００９】
さらに、本発明の目的は、式(Ｉ)で示される化合物の合成、これらの化合物を含む医薬の化学的および医薬的製造、および、処置すべき哺乳動物(ヒトを含む)に本発明の化合物の式(Ｉ)で示される化合物の有効量をそのまままたは医薬製剤として投与することを特徴とするこれらの化合物による治療方法である。
【００１０】
用語、"ハロゲン"置換基(上記で定義)は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいい、好ましくは、フッ素または塩素原子である。本発明の記載で用いられる用語、Ｃl−Ｃ4アルキル基は、メチル、エチル、ノルマル−およびイソプロピルおよび種々のブチル基を表す。これらのＣl−Ｃ4アルキル基はＣl−Ｃ4アルコキシ基中にあってもよい。用語Ｃ1−Ｃ6アルカノイルオキシ基は、水素原子ならびにＣ1−Ｃ6アルキル基およびこれに結合しているカルボニルオキシ基(−ＣＯ−Ｏ−)からなる１価のアシルオキシ基、好ましくは、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、種々のブチリルオキシ、バレロイルオキシおよびカプロイルオキシ基である。
【００１１】
本発明はまた酸または塩基とともに形成される式(Ｉ)で示される塩に関する。
【００１２】
有機および無機酸の両方とも酸付加塩の形成に用いることができる。適当な無機酸は、例えば、塩酸、硫酸およびリン酸である。１価の有機酸の代表例は、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸および種々の酪酸、吉草酸およびカプリン酸である。２価の有機酸の代表例は、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマール酸およびコハク酸であってもよい。他の有機酸、例えば、クエン酸、酒石酸などのヒドロキシ酸、または、例えば、安息香酸またはサリチル酸などの芳香族カルボン酸、並びに、メタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸などの脂肪族および芳香族スルホン酸も用いることができる。特に有用な酸付加塩群は、酸成分自体が使用投与量では治療効果を示さないか、または活性成分の作用に望ましくない影響を与えないものである。これらの酸付加塩は医薬的に許容される酸付加塩である。本発明に属する医薬的に許容される酸付加塩に属さない酸付加塩とは、所与の場合に所望の化合物の精製および分離に都合がよい酸付加塩である。
【００１３】
塩基とともに形成される塩のうち、特に重要なのは、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属とともに形成される塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属とともに形成される塩、並びにアンモニアまたは有機アミンとともに形成される塩である。後者の塩基はさらに、例えば、ヒドロキシまたはアミノ基などの置換基を持ち、これらは、例えば、溶解性および生成物の取扱い性に影響を与える。
【００１４】
本発明によって、式(Ｉ)で示される化合物は、式(II)：
【化１１】
2004512324.tif 000011
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは、上記式(Ｉ)の定義と同じである]で示されるカルボン酸と、式(III)：
【化１２】
2004512324.tif 000012
[式中、Ｒ5およびＲ6は、上記式(Ｉ)の定義と同じである]で示されるアミンとの間にアミド結合を形成させ、ついで、得られた式(Ｉ)[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＸおよびＹは、上記式(Ｉ)の定義と同じである]で示されるカルボン酸アミド誘導体を、所与の場合、新規な置換基を導入および／または既存の置換基の変更または除去、および／または塩形成および／または塩からの化合物の遊離によって、式(Ｉ)で示される別の化合物に変換するか、および／または得られたラセミ体を公知の方法によって光学活性な酸または塩基を用いて分割することを特徴とする方法によって合成される。
【００１５】
アミド結合の生成は、好ましくは、式(II)で示されるカルボン酸からの活性誘導体を製造し、これを式(III)で示されるアミンと、好ましくは、塩基の存在下で反応させて行う。
【００１６】
溶液中でカルボン酸の活性誘導体への変換は、適当な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩素化炭化水素または炭化水素)中でアミド結合の形成中にインシチュで行う。活性誘導体は酸塩化物(例えば、カルボン酸と塩化チオニルから製造)、混合無水物(例えば、塩基、例えば、トリエチルアミン、の存在下、カルボン酸とイソブチルクロロホーメートから製造)、活性エステル(例えば、カルボン酸とヒドロキシべンズトリアゾールおよびジシクロヘキシル−カルボジイミドまたはО−べンズトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)から、塩基、例えば、トリエチルアミン、の存在下製造)であってもよい。活性誘導体は室温から０℃にて製造される。得られた溶液または懸濁液に、式(III)の適当なアミンを塩基として、または無機酸と形成させた塩として添加し、アミンの遊離のために必要な塩基、例えば、トリエチルアミンを別に反応混合物に添加する。縮合反応の後薄層クロマトグラフィーにかける。必要な反応時間は６−２０hである。反応混合物の処理は種々の方法によって行い得る。
【００１７】
反応混合物が懸濁液のとき、沈澱物を濾取し、適当な溶媒から再結晶させ、純粋な生成物を得る。もし、結晶化で純粋な生成物にならなければ、カラムクロマトグラフィーを精製のために用いることができる。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてキーゼルゲル６０、および溶出剤として、種々の溶媒系、例えば、トルエン／メタノール、クロロホルム／メタノールまたはトルエン／アセトンを用いる順相、またはPrep−Pak−500/C18型充填剤(Waters Associates製)、および溶出剤としてアセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸を用いる逆相のいずれでも行い得る。もし、反応混合物がアシル化終了後溶液のとき、濃縮し、残渣を再結晶または上記に記載のカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲおよびマススペクトロメトリーにより決定する。
【００１８】
別法として、反応混合物は反応終了後、濃縮せずにカラムクロマトグラフィーによって精製し得る。所望の化合物を含む分画を濃縮し、残渣をジメチルスルホキシドに溶解させ、構造および純度および生成物の濃度をＨＰＬＣ／ＭＳ(高圧カラムクロマトグラフィー後、マススペクトロメトリー)で決定する。
【００１９】
得られた式(Ｉ)で示されるカルボン酸アミド誘導体は−製造方法とは別に−所与の場合、さらに置換基を導入、および／または変更、および／または既存の置換基の除去、および／または酸との塩の形成、および／または得られた酸付加物から塩基での処理による式(Ｉ)で示されるカルボン酸アミド誘導体の遊離によって、式(Ｉ)で示される他の化合物に変換することができ、および／または遊離の式(Ｉ)で示されるカルボン酸アミド誘導体は、塩基での処理により塩に変換できる。
【００２０】
式(II)で示されるカルボン酸および式(III)で示される第１級または第２級アミンはいずれ市場から入手または種々の公知の方法によって合成することができる。市販されていない式(II)で示されるカルボン酸の合成は、実施例に記載されている。これらの方法に従って、他の市販されていない式(II)で示されるカルボン酸もまた製造することができる。
【００２１】
本発明の化合物および医薬的に許容される塩はそのまま、または医薬組成物の形態で適切に用いることができる。これらの組成物(医薬)は、固体、液体または半流動体であってよく、当業界で通常用いられている医薬補助剤および添加剤、例えば、担体、補形剤、希釈剤、安定剤、湿潤または乳化剤、pＨ−および浸透圧調整剤、香味剤または芳香剤、および製剤化−促進または賦形剤を添加することができる。
【００２２】
治療効果を示すのに必要な投与量は広い範囲で変えることができ、処置を受ける患者の疾患の程度、症状および体重、および有効成分に対する患者の感受性、投与経路、および一日当りの処置回数などによって変わる、具体的な症例毎の個々の条件に合わせることができる。用いられる有効成分の実際の投与量は、処置を受ける患者の情報によって当該分野の担当医によって安全に決定され得る。
【００２３】
本発明の有効成分を含有する医薬組成物は、通常単位投与形態中有効成分０.０１〜１００mgを含む。ある種の組成物では当然有効成分の量は上記の上限または下限を超える場合があってもよい。
【００２４】
固体の医薬組成物の形態は、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、注射坐の調製に用いられ得る凍結乾燥粉末アンプルであってよい。液状組成物は、注射および点滴剤、液剤、包装液剤および滴剤であってもよい:半流動組成物は、軟膏、香膏、クリーム、混合振盪剤および坐剤であってもよい。
【００２５】
簡単に投与するために、医薬組成物は、１回に投与される有効成分の量、または２、３回分、または２分の１、３分の１または４分の１を含有する単位投与形態含むのが適している。そのような単位投与形態は、例えば、錠剤であり、錠剤を半分または４分の１にする溝にそって分割し、有効成分の正確な必要量を投与することができる。
【００２６】
錠剤は酸−可溶層でコーティングし、胃を通過後有効成分含有量の放出を確実にすることができる。このような錠剤は腸溶化−コーティングされている。同様の効果は有効成分をカプセル封入することによっても行い得る。
【００２７】
経口投与の医薬組成物は、例えば、賦形剤として、ラクトースまたは澱粉、結合剤または顆粒化剤として、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、ポリビニルピロリジンまたは澱粉糊を含むことができる。じゃがいも澱粉または微結晶セルロースは崩壊剤として添加できるが、ウルトラアミロペクチンまたはホルムアルデヒドカゼインもまた用いることができる。タルク、珪酸コロイド、ステアリン、ステアリン酸カルシウムまたはマグネシウムは抗粘着剤および滑沢剤として用いることができる。
【００２８】
錠剤は、例えば、湿式顆粒化後打錠によって製造することができる。有効成分、賦形剤および所与の場合に崩壊剤の一部の混合物を、適当な装置中で、結合剤の水性、アルコール性または水性アルコール性溶液とともに顆粒化し、ついで顆粒を乾燥させる。他の崩壊剤、滑沢剤、抗粘着剤を乾燥させた顆粒に添加し、混合物を錠剤に打錠する。所与の場合、錠剤には、投与を簡単にするために半分にする溝を入れる。
【００２９】
錠剤は、有効成分および適当な添加剤の混合物から直接打錠することによって製造することができる。所与の場合、錠剤は医薬業界で通常用いられる添加物、砂糖、セルロース誘導体(メチル−またはエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど)、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、食用着色剤、食用結着剤、芳香剤、酸化鉄色素などの安定剤、香味剤、着色剤、を用いて被覆することができる。カプセルの場合、有効成分および添加剤の混合物をカプセルに充填する。
【００３０】
液体経口組成物は、例えば、懸濁剤、シロップ、エリキシルは、水、グリコール、油、アルコール、着色および香味剤を用いて製造することができる。
【００３１】
直腸投与のための組成物は坐剤または浣腸に製剤化される。坐剤は有効成分以外に、担体、いわゆるアデプスプロサポジトリー(adeps pro suppository)を含むことができる。担体は、水素化植物油などの植物油、Ｃ12−Ｃ18脂肪酸のトリグリセリド(好ましくは、商品名ウイテプゾル(Witepsol)の担体)であってもよい。有効成分は溶融させたアデプスプロサポジトリーと均一に混和し、坐剤に成形する。
【００３２】
非経口投与のための組成物は注射液に製剤化する。注射液の製造のために、有効成分を、蒸留水および／または、グリコエーテルなどの種々の有機溶媒に、所与の場合、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン−モノラウレートまたはモノステアレート(ツイーン２０、ツイーン６０、ツイーン８０)などの可溶化剤の存在下で溶解させる。注射液はまた、例えば、エチレンジアミンテトラアセテート、およびpＨ調整剤および緩衝剤および、所与の場合、例えば、リドカインなどの局所麻酔剤などの種々の添加剤を含有することができる。本発明の有効成分を含有する注射液は濾過され、アンプルに充填され、充填後滅菌される。
【００３３】
もし、有効成分が吸湿性のとき、凍結乾燥によって安定化される。
式(Ｉ)で示されるカルボン酸アミド誘導体に構造的に良く似た類似化合物は文献で公知である。
【００３４】
本発明の化合物と類似の置換インドール−２−イル−カルボニル−ピペリジン誘導体は、特許No.ＷＯ９６１８６２８および２種の刊行物[J. Med. Chem., 39,3769. (1996)、およびJ. Med. Chem., 42,4140. (1999)]に記載されている。逆転写阻害効果を有するこれらの化合物はＡＩＤＳ患者に治療に用いられ得る。
【００３５】
インドール−２−カルボン酸アミドもまたｐｐ60C−SRCチロシンキナーゼを阻害することが公知[Bioorg. Med. Chem. Letters, 10, 483. (2000)]であり、従って、癌患者の治療に役立ち得る。刊行物はＮＭＤＡ受容体拮抗作用については記載していない。
【００３６】
ベンゾフラン−２−イル−ピペリジン誘導体は特許No.ＷＯ２００００１２０７４に記載されている。これらの化合物はp３８−aキナーゼ阻害作用があり、従って、グラム−陰性菌による感染症および呼吸窮迫症候群にかかっている患者の治療に用いられ得る。
【００３７】
Protein Sci., 6 (7), 1412. (1997)に記載のメタノン誘導体は、トロンビン阻害作用がある。刊行物はＮＭＤＡ受容体拮抗作用については記載していない。
【００３８】
驚くべきことに、この度、公知の事実に反して、構造的に類似する化合物−異なる酵素阻害作用のみがあることが知られている−本発明の式(Ｉ)で示される新規カルボン酸アミド誘導体が、ＮＭＤＡ(Ｎ−メチル−D−アスパルテート)受容体の優れて顕著かつ選択的拮抗剤であり、さらに、化合物の多くが、ＮＭＤＡ受容体のＮＲ２Ｂサブタイプの選択的拮抗剤であることがわかった。化合物の望ましくない副作用がより少ないから、この選択的であることは重要である。
【００３９】
ＮＭＤＡ受容体の拮抗剤は、中枢神経系における主な興奮性神経伝達物質であるグルタメートの過剰分泌に伴う多くの疾患に用いることができる。グルタメートによるＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は細胞のカルシウム過剰供給を導き得る。これは細胞機能を変化させ、ニューロンの死活にさえ至り得る細胞内事象のカスケードを引き起こし得る[TINS, 10, 299−302 (1987)]。
【００４０】
ＮＭＤＡ受容体の構造、機能および薬理学についての知識は、分子生物学の最近の業績によって拡大している。ＮＭＤＡ受容体は、少なくとも１つのＮＲ１サブユニットおよび４つのＮＲ２サブユニット(ＮＲ２Ａ−Ｄ)の少なくとも１つから構成されるヘテロマーアセンブリーである。ＣＮＳおよび種々のＮＲ２サブユニットから構成されるＮＭＤＡ受容体の薬理学的感受性における２つの空間分布は異なる。これらのうち特に興味のあるのは、制限された分布(前脳および脊髄の膠様質における高い密度)からＮＲ２Ｂサブユニットである。このサブタイプに選択的な化合物は入手可能であり[Curr. Pharm. Des. 5, 38−404 (1999)]、脳卒中[Stroke 28, 2244−2251 (1997)]、外傷性脳損傷[Brain Res. 792, 29１−298 (1998)]、パーキンソン病[Exp. Neurol. 163, 239−243 (2000)]、神経障害性および炎症性疼痛[Neuropharmacology 38, 61１−623 (1999)]の動物モデルで有効であることが証明されている。ＮＭＤＡ受容体のサブタイプ選択的拮抗剤は、グルタメート結合部位またはチャンネル細孔内に作用するＮＭＤＡ受容体の非−選択的拮抗剤によって生じる面倒な副作用を殆どまたは全く示さないと予想される。
【００４１】
ＮＭＤＡ拮抗剤に応答することが知られている疾患[Drug News Perspect 11, 523−569 (1998)およびWO 00/00197国際特許出願]は、なんらかの理由(例えば、脳卒中、心臓手術)による脳虚血、アルツハイマー病などのなどの慢性神経変性疾患、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、ハンチントン病、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)関連神経損傷、外傷性脳または脊髄損傷、疼痛(例えば、外傷後または術後)、および慢性的疼痛症状、例えば神経因性疼痛または癌関連疼痛である。ＮＭＤＡ受容体拮抗剤はまた、癲癇、不安、うつ、偏頭痛、精神病、筋肉攣縮、多発梗塞性痴呆、他に由来する痴呆、低血糖、網膜変性疾患(例えば、ＣＭＶ網膜変性疾患)、喘息、耳鳴り、アミノ配糖体抗生物質−誘導聴覚損失に用いられ得る。ＮＭＤＡ拮抗剤は、疼痛のオピオイド治療に対する寛容および／または依存の軽減および、例えば、アルコール、オピオイドおよびコカインの禁断症状に用いられ得る。
【００４２】
標的化合物は上記の生物学的作用をもっているから、本発明の目的はまた、式(Ｉ)で示されるカルボン酸アミド誘導体またはそれらの塩による処置方法であり、処置されるべき哺乳動物−ヒトを含む−本発明の式(Ｉ)で示される化合物の有効量をそのまま、または医薬として投与するものである。
【００４３】
出生後の発達中に、神経細胞のＮＭＤＡ受容体のサブユニット組成物は変化しつつある。同様の変化は細胞培養物でも検出された[Eur. J. Neurosci. 10, 1704-1715 (1998)]。文献のデータおよび発明者らの免疫−細胞化学試験によれば、インビトロで４−７日間培養された神経細胞は、ＮＲ１サブユニットとともに主にＮＲ２Ｂサブユニットを発現する。これらの細胞中のＮＭＤＡ拮抗性の機能試験はほとんどＮＲ２Ｂサブユニット含有受容体に対する作用を反映する。ＮＭＤＡ受容体は興奮時にはカルシウムイオンを通過し得ることが知られているから、細胞に拮抗剤(ＮＭＤＡ)投与後、細胞内カルシウム濃度の上昇の測定によってＮＭＤＡ受容体の活性化を測定した。
【００４４】
プレートリーダー蛍光計による細胞内カルシウム濃度の測定によるインビトロＮＭＤＡ拮抗強度の評価
細胞内カルシウム測定は１７日齢のチャールズリバーラットの胎芽から誘導した初代新皮質細胞培養物で行った(新皮質細胞培養物の調製はJohnson, M.I.; Bunge, R. P. (1992): Primary cell cultures of peripheral and central neurons and glia. In: Protocols for Neural Cell Culture, eds: Fedoroff, S.; Richardson A., The Humana Press Inc., 13−38参照)。分離後、細胞を標準的な９６−ウェルマイクロプレートに播種し、培養物をカルシウムの測定まで９５％空気−５％ＣＯ2の雰囲気で３７℃に維持した。
【００４５】
培養物はインビトロで４−７日後、細胞内カルシウム測定に用いた。測定前に、細胞に蛍光Ｃa2+−感受性色素、Fluo−4/ＡＭ(２−２.５pＭ)を負荷した。負荷を止めるために、細胞を測定用の溶液で２回洗滌した(140 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2、5 mM HEPES、5 mM HEPES−Na、20 mM グルコース、10 μM glycine, pH=7.4)。洗滌後、被験化合物を上記溶液中細胞に添加した(90 μl/ウェル)。細胞内カルシウム測定はプレートリーダー蛍光計で行った:フルオ−４−フルオルセンスなどの上昇、分子内カルシウムを４０μＭ ＮＭＤＡの添加によって誘導した。被験化合物の阻害強度は当該化合物の種々の濃度の存在下でカルシウムの上昇の減少の測定によって評価した。測定後、標準的な検量曲線をわずかな修正を加えて作成し、蛍光データをカルシウム濃度値に変換し用いた[Meth. Cell. Biol. 40, 155−181 (1994)]。
【００４６】
投与量−応答曲線およびＩＣ50−値を少なくとも３つの独立した実験から得られたデータを用いて計算した。１つの濃度における阻害強度はＮＭＤＡ応答の阻害パーセントとして表した。Ｓ字状の濃度−阻害曲線がデータに合致し、ＩＣ50値は化合物による最大阻害の半分を示す濃度として測定した。
【００４７】
Table１中の本発明のこの試験で測定された最も有効な化合物のＩＣ50値を表に挙げ(１−２欄)、それとともに試験を行った最も有効な対照化合物も挙げた(３−４欄)。
【００４８】
【表１】
2004512324.tif 000013
【００４９】
下記は対照化合物である：
Ｃo １０１２４４:１−[２−(４−ヒドロキシフェノキシ)エチル]−４−ヒドロキシ−４−(４−メチルベンジル)ピペリジン
ＥＭＤ ９５８８５:６−[３−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−１−イル]プロピオニル]−２,３−ジヒドロ−ベンズオキサゾール−２−オン
ＣＰ−１０１,６０６:(１Ｓ,２Ｓ)−１−(４−ヒドロキシフェニル)−２−(４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル)−１−プロパノール
Ｃo−１１１１０３:１−[２−(４−ヒドロキシフェノキシ)エチル]−４−(４−フルオロベンジル)ピペリジン
Ｒo ２５６９８１：Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)−１−(４−ヒドロキシフェニル)−２−メチル−３−[４−(フェニルメチル)ピペリジン−１−イル]−１−プロパノール
【００５０】
Ｔable１に示すように、本発明の化合物の多くは試験に用いた公知の対照化合物の強度を超えている。
【００５１】
組換えラットＮＭＤＡ受容体を発現する細胞に対するサブユニット選択性試験
化合物のＮＲ２Ｂサブユニット選択性を証明するために、ラットＮＲｌaおよびＮＲ２Ａ、またはＮＲ２ＢサブユニットのcＤＮＡで形質移入した細胞を用いた。刊行物記載の配列によってクローニングされた遺伝子[gi508809 (rat NRla)、gi205738(rat NR2B), gi2905805 (rat NR2A)]を種々の抵抗性遺伝子(NRlaの場合はハイグロマイシンまたはNR2サブユニットの場合はネオマイシン)を坦持する誘導可能な哺乳動物発現ベクターに挿入した。構築ベクターを、カチオン脂質形質移入法を用いてＨＥＫ２９３細胞に導入した。タンパク質発現は３μＭムリステロンＡによって誘導された。細胞を試験前３６５pＭケタミンの存在下４８−７５時間９５％空気−５％ＣＯ2の雰囲気下３７℃にて維持した。
【００５２】
ＮＲｌa／ＮＲ２Ｂサブユニットで形質移入した細胞のＮＭＤＡ拮抗性強度の評価−蛍光法
ＮＲｌa／ＮＲ２Ｂ受容体を安定して発現する細胞の確立のために、形質移入細胞を選択抗生物質に４週間暴露させ、抵抗性のあるクローンを生長させた。ＮＲ２Ｂサブユニットタンパク質の発現は免疫細胞化学法に基づく流動細胞計測法によって証明した。陽性のクローンをさらに、パッチクランプ実験法で機能活性について試験した。最高のＮＭＤＡ誘発イオン−電流を産生する最良クローンを、細胞質ゾルのカルシウム濃度のＮＭＤＡ誘導上昇の測定によるＮＭＤＡ拮抗性を試験するために用いた。細胞のタンパク質発現および維持の誘導は上記と同様である。
【００５３】
細胞を標準的な９６−ウェルマイクロプレートに播種した。ＮＭＤＡ拮抗性測定のためにプレートリーダー−蛍光試験法を用いた。この方法は本質的にラット皮質ニューロンの初代培養物試験について上記に記載の方法と同様である。
【００５４】
ＮＲｌa／ＮＲ２Ａサブユニットで形質移入した細胞のＮＭＤＡ拮抗性強度の評価−パッチクランプ法
ＮＲｌa／ＮＲ２Ａ受容体を一時的に発現し、カバーグラス上で生長させた細胞をパッチクランプ実験に用いた。標準的な技術によって全−細胞パッチクランプを記録した。細胞培養物は持続的に細胞外液(140 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM Hepes, 5 mM Na−Hepes, 2 mM CaCl2, 20 mM グルコース, 10 μM グリシン, pH 7.35)を室温にて潅流させた。３〜６MΩ間の抵抗をもったパッチピペットを細胞内液(140mM CsCl, 11 mM EGTA, および10 mM Hepes, pH 7.3)で満たした。100 μM ＮＭＤＡで誘導された内部電流を、細胞から−７０ mVの電圧固定を記録した。化合物は電磁石バルブで調節されるマルチバレル注射器を用いて添加した。最初にＮＭＤＡは応答が安定するまで繰り返し投与され、その後、被験化合物の存在下で添加した。阻害程度−パーセントで表示−は、被験化合物の存在下および不存在下でＮＭＤＡで誘導された最高電流から計算された。選択性率(ＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ａ)は、ＮＲ１／２Ａ形質移入細胞に対する試験投与量およびＮＲ１／ＮＲ２Ｂ発現細胞に対するＮＭＤＡ拮抗性のＩＣ50値の比率として計算した。
【００５５】
結果をＴable２に示す。
【表２】
2004512324.tif 000014
【００５６】
*:プレートリーダー蛍光法による細胞内カルシウム濃度の測定によるＮＲｌa／ＮＲ２Ｂサブユニットを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞で得られたデータ。３つの実験の平均。
**:一時的ＮＲｌａ／ＮＲ２Ａ形質移入ＨＥＫ細胞でのパッチクランプ実験の結果。
試験濃度は指示されたものである。３、６、２の実験の平均が、４５７０００１４６１、４５７０００２２６０およびＣＰ−１０１,６０６でそれぞれ示されている。
選択性：選択性率(ＮＲ２Ｂ／ＮＲ２Ａ)、ＮＲ１／２Ａ形質移入細胞での試験濃度およびＮＲ１／ＮＲ２Ｂ発現細胞でのＩＣ50値の比率
【００５７】
Ｔable２の結果によれば、化合物４５７０００１４６１および４５７０００２２６０並びにＣＰ−１０１,６０６は、ＮＲ２Ｂサブユニット含有ＮＭＤＡ受容体に対して高い選択性を示した。
【００５８】
本発明の化合物および医薬組成物の合成を、限定する目的ではない下記の実施例によって具体的に説明する。生物学的実験で引用される化合物の番号は、実施例で製造された化合物の名称に従っている。
【００５９】
実施例１
６−[１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)メタノイル]−３Ｈ−フロ[２,３−f]ベンズオキサゾール−２−オン(45 14255)
a)３Ｈ−フロ[２,３−f]ベンズオキサゾール−２−オン−６−カルボン酸エチル
５−ヒドロキシ−６−アミノベンゾフラン−２−カルボン酸エチル[Helv. Chim. Acta 77, 100. (1994)]０.９ g(4.2 mmol)、テトラヒドロフラン６０ ml、２０%ホスゲンのトルエン溶液３.１ mlおよびトリエチルアミン２.０ mlの混合物を室温にて１ h攪拌した。テトラヒドロフランを真空にて留去し、残渣に水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を５ %炭酸水素ナトリウム水溶液、水、１Ｎ 塩酸水溶液および再度水で洗滌し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題化合物１.０ g(96 %)を油状物質として得た。
【００６０】
b)３Ｈ−フロ[２,３−f]ベンズオキサゾール−２−オン−６−カルボン酸
３Ｈ−フロ[２,３−f]ベンズオキサゾール−２−オン−６−カルボン酸エチル１.０ g(4 mmol)、エタノール１００ mlおよび水酸化カリウム０.５ gの混合物を１ h還流させた。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させ、２０ %硫酸水溶液にて酸性にした。析出した結晶を濾取し、水で洗滌し、標題化合物０.８４ g(95 %)を得た。
Ｍp.:１９０−１９２℃(水)
【００６１】
c)６−[１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)メタノイル]３Ｈ−フロ[２,３−f]ベンズオキサゾール−２−オン
標題化合物を３Ｈ−フロ[２,３−f]ベンズオキサゾール−２−オン−６−カルボン酸および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍp.:１２３−１２５℃(ジエチルエーテル)
【００６２】
実施例２
６−[１−(４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル)メタノイル]−３Ｈ−フロ[２,３−f]ベンズオキサゾール−２−オン(45 14254)
標題化合物を３Ｈ−フロ[２,３−f]ベンズオキサゾール−２−オン−６−カルボン酸および４−ベンジルオキシピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍp.:２１７−２１９℃(ジエチルエーテル)
【００６３】
実施例３
１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−１−(１,６−ジヒドロ−１,６−ジアザ−as−インダセン−２−イル)メタノン(45 14305)
a)(Ｚ)−２−アジド−３−(１−インドール−５−イル)アクリル酸メチル
窒素気流中、ナトリウムメトキシド溶液(メタノール１５ mlおよびナトリウム０.６６ g(29 mmol)から調製)に、インドール−５−カルバルデヒド[Helv. Chim. Acta, 1616. (1968)]１.０２ g(7 mmol)、アジド−酢酸メチル３.３４ g(29 mmol)およびメタノール７ mlの混合物を滴下しながら０ ℃にて添加し、得られた混合物をその温度で５ h攪拌した。ついで、反応混合物を水５０ mlで希釈し、クロロホルム５０ mlを用いて３回抽出した。一緒にした有機層を水２０ mlで洗滌し、層分離ろ紙でろ過し、濃縮し、標題化合物１.３ g(77 %)を得た。
Ｍp.:１３０−１３３℃(クロロホルム)
【００６４】
b)１,６−ジヒドロ−１,６−ジアザ−as−インダセン−２−カルボン酸メチル
キシレン３６ mlの沸騰溶液に、(Ｚ)−２−アジド−３−(１Ｈ−インドール−５−イル)アクリル酸メチル１.０９ g(4.5 mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を窒素ガスの生成が終了するまで還流させ、ついで、濃縮し、残渣をヘキサンで再結晶させ、生成物をろ過し、ヘキサンで洗滌し、標題化合物０.６ g(62 %)を得た。
Ｍp.:１８３−１８４℃(ヘキサン)
【００６５】
c)１,６−ジヒドロ−１,６−ジアザ−as−インダセン−２−カルボン酸
１,６−ジヒドロ−１,６−ジアザ−as−インダセン−２−カルボン酸メチル０.５３ g(2.5 mmol)、トリメチルシラノール酸カリウム(Aldrich)０.３６ g(2.5 mmol)およびテトラヒドロフラン６.０ mlの混合物を１ h還流させ、さらに、トリメチルシラノール酸カリウム０.１8 g(1.25 mmol)を添加し、５ h還流後、反応混合物を濃縮した。残渣を水２０ mlと混合し、不溶物を濾取し、塩酸０.３２ mlをろ液に添加し、析出した粗生成物を濾取し、吸着剤として、キーゼルゲル６０(Merck)および溶出剤として、クロロホルム:メタノール＝９:１を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をジエチルエーテルで結晶化し、標題化合物０.２２ g(44 %)を得た。
Ｍp.:２４８−２５０℃(ジエチルエーテル)
【００６６】
d)１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−１−(１,６−ジヒドロ−１,６−ジアザ−as−インダセン−２−イル)メタノン
標題化合物を１,６−ジヒドロ−１,６−ジアザ−as−インダセン−２−カルボン酸および４−ベンジルピペリジンから実施例１０に記載の方法に従って製造した。
Ｍp.:１８６−１８８℃(ジエチルエーテル)
【００６７】
実施例４
１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン(45 13579 )
６−ヒドロキシ−インドール−２−カルボン酸[J. Chem. Soc. 1605−1608. (1948)] 5.0 g (28.2 mmol)、トリエチルアミン4.4 ml (31.6 mmol)、４−ベンジルピペリジン5.0 g (28.5 mmol)、ＨＢＴＵ(Advanced Chem. Tech.)12.0 g (31.6 mmol)およびジメチルホルムアミド50 mlの混合物を室温にて6 h攪拌した。沈澱生成物をろ取し、エタノールから再結晶させ、標題化合物6.75 g (71 %)を得た。Mp: 214−215℃(エタノール)。
【００６８】
実施例５
１−[４−(４−フルオロベンジル)ピペリジン−１−イル]−１−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン(45 13848)
標題化合物をアセトニトリル中４−(４−フルオロベンジル)ピペリジン[J. Med. Chem., 35, 4903. (1992)]および６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から室温にて製造した。反応混合物を濃縮し、残渣を吸着剤としてKieselgel 60(Merck)を用い、トルエン:メタノール＝4:1を溶出剤としてカラムクロマトグラフィーより精製した。Mp.: 180−182℃(トルエン)。
【００６９】
実施例６
１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−１−(５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン(45 14205)
標題化合物を５−ニトロインドール−２−カルボン酸(J. Am. Chem. Soc., 4621 (1958)]および４−ベンジルピペリジンから実施例１/cに記載の方法に従って製造した。Mp.: 220−224℃(ジエチルエーテル)。
【００７０】
実施例７
１−(５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)メタノン(45 14244)
１−(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−１−(５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−イル)メタノン0.5 g (1.38 mmol)、メタノール20 mlおよび10 %Ｐd/Ｃ触媒0.1 gの混合物を5 h水素添加した。触媒をろ取し、メタノールで洗滌し、ろ液を濃縮した。残渣ジエチルエーテルで処理し、沈澱生成物をろ取した。標題化合物0.27 g (59 %)を得た。Mp.: 175−180℃(ジエチルエーテル)。
【００７１】
実施例８
(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾl−２−イル)−メタノン(45 70001103)
a)Ｎ−ブチル−Ｎ'−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)オキザルアミド 
Ｎ−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)オキザロアミン酸エチルエステル[J. Med. Chem., 18, 926 (1975)]44.0 g (164 mmol)およびトルエン330 mlの懸濁液に、Ｎ−ブチルアミン16.8 ml (170 mmol)を20℃にて添加した。反応混合物室温にて10 h攪拌し、ついで、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで結晶化し、沈澱生成物をろ取し、ジエチルエーテルで洗滌し、乾燥させ、標題化合物45.3 g (93.3 %)を得た。Mp.: 127−128℃(ジエチルエーテル)。
【００７２】
b)Ｎ−(２−アミノ−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ'−ブチル−オキザルアミド
A mixture ofＮ−ブチル−Ｎ'−(４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル)オキザルアミド27.0 g (91 mmol)、メタノール1200 mlおよび5%Ｐd/Ｃ触媒7.3 gの混合物を3 h水素添加した。反応混合物にアセトン600 mlを添加した。触媒をろ取し、アセトンで洗滌し、ろ液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで結晶化させた。標題化合物21.8 g (90.1 %)を得た。Mp.: 180−181℃(ジエチルエーテル)。
【００７３】
c)６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸 ブチルアミド
窒素雰囲気下、Ｎ−(２−アミノ−４−メトキシ−フェニル)−Ｎ'−ブチル−オキザルアミド41.0 g (154 mmol)を240℃にて10 min攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ついで、アセトン300 mlを添加し、1 h攪拌した。沈澱生成物をろ取し、ろ液を濃縮し、残渣をＮ−ヘキサン150 mlと混和した。沈澱生成物をろ取し、ヘキサンで洗滌し、乾燥させ、標題化合物26.5 g (69.5 %)を得た。Mp.: 12５−126℃(Ｎ−ヘキサン)。
【００７４】
d)６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸
６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸ブチルアミド26.0 g (105 mmol)および48 %臭化水素酸水溶液780 mlを110℃にて8 h攪拌し、ついで、12 h還流させた。混合物を室温まで冷却しし、沈澱生成物をろ取し、水でpＨが中性になるまで洗滌し、乾燥させ、標題化合物14.3 g (76.2 %)を得た。Mp.: 206−207℃(水)。
【００７５】
e)(４−ベンジルピペリジン−１−イル)−(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−メタノン(45 70001103)
６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸3.0 g (16.75 mmol)、トリエチルアミン2.4 ml (17.2 mmol)、４−ベンジル−ピペリジン3.0 g (17.1 mmol)、ＨＢＴＵ7.0 g (18.5 mmol)およびジメチルホルムアミド100 mlの混合物を室温にて16 h攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、吸着剤としてKieselgel 60(Merck)を用い、トルエン:メタノール＝4:1を溶出剤としてカラムクロマトグラフィーにより精製し、ついで、トルエンから再結晶し、標題化合物3.58 g (63.5 %)を得た。Mp.: 186℃(トルエン)。
【００７６】
実施例９
(６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−[４−(４−メチル−ベンジル)−ピペリジン−１−イル]−メタノン(45 70001378)
標題化合物を６−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸[実施例２５/d]および４−(４−メチルベンジル)ピペリジン [J.Org. Chem., 64, 3763 (1999)]から実施例２５に記載の方法に従って製造した。Mp.: 93℃(ジイソプロピルエーテル)。
【００７７】
実施例１０
医薬組成物の製造:
a)錠剤:
有効成分０.０１−５０ %、乳糖１５−５０ %、ジャガイモデンプン１５−５０ %、ポリビニルピロリドン５−１５ %、タルク１−５ %、ステアリン酸マグネシウム０.０１−３ %、コロイド二酸化ケイ素１−３ %およびウルトラアミロペクチン２−７ %を混合し、ついで、湿式顆粒により顆粒化し、打錠した。
【００７８】
b)糖衣錠、膜被覆錠剤:
上記の方法で製造した錠剤を腸−または胃−溶膜からなる層または砂糖およびタルクでコーティングした。糖衣錠を蜜蝋およびカルナバ蝋の混合物で艶出しした。
【００７９】
c)カプセル:
有効成分０.０１−５０ %、ラウリル硫酸ナトリウム１−５ %、デンプン１５−５０ %、乳糖１５−５０ %、コロイド二酸化ケイ素１−３ %およびステアリン酸マグネシウム０.００１−３ %を完全に混合し、混合物を篩にかけ、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００８０】
d)懸濁液:
成分:有効成分０.０１−１５ %、水酸化ナトリウム０.１−２ %、クエン酸０.１−３ %、ニパギン(メチル−４−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム)０.１−３ %、ニパソール０.００５−０.０２ %、カルボポール(ポリアクリル酸)０.０１−０.５ %、９６ % エタノール０.１−５ %、香味料０.１−１ %、ソルビトール(70 % 水溶液)２０−７０ %および蒸留水３０−５０ %。
【００８１】
蒸留水２０ ml中ニパギンおよびクエン酸の溶液に、激しく攪拌しながらカルボポールを少しずつ添加し、溶液を１０−１２ h放置した。ついで、蒸留水１ ml中水酸化ナトリウム、ソルビトールの水溶液および最後にエタノール性キイチゴ香料を攪拌しながら添加した。ついで、この担体に有効成分を少しずつ添加し、投げ込みホモジナイザーで懸濁させた。最後に、所望の最終容量まで蒸留水を添加し、懸濁シロップをコロイドミリング装置を通過させた。
【００８２】
e)坐剤:
各坐剤について、有効成分０.０１−１５%および乳糖１−２０%を完全に混合し、ついで、アデプスプロサポジトリー(adeps pro suppository、例えば、Witepsol 4)５０−９５%を溶解させ、３５ ℃に冷却し、有効成分および乳糖の混合物をその中にホモジナイザーで混合し、得られた混合物を冷却・成型した。
【００８３】
f)凍結乾燥粉末製剤:
注射剤用にマンニトールまたは乳糖の５ %溶液を蒸留水で調製し、溶液をろ過し、滅菌溶液とした。有効成分０.０１−５ %の溶液も注射剤用の蒸留水で調製し、この溶液をろ過し、滅菌溶液とした。これら２種の溶液を無菌状態で混合し、１ mlずつアンプルに充填し、アンプルの内容物を凍結乾燥させ、アンプルを窒素気流中密封した。投与前に、アンプルの内容物を滅菌水または０.９ %(生理的)滅菌塩化ナトリウム水溶液に溶解させる。