【手続補正書】
【提出日】平成17年10月12日(2005.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
【課題を解決するための手段】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、ストレスの影響から肌を守る皮膚外用剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、カルプロニウム及び／又はその塩にその様なストレス対応作用を見出し、更に研究を進め、これを皮膚外用剤に含有させることにより、目的の皮膚外用剤が得られることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
（１）カルプロニウム及び／又はその塩からなるストレス対応剤。
（２）カルプロニウム及び／又はその塩が、塩化カルプロニウムであることを特徴とする、（１）に記載のストレス対応剤。
（３）（１）又は（２）に記載のストレス対応剤から選ばれる１種乃至は２種以上を含有する、ストレス対応用の皮膚外用剤。
（４）ストレスに起因する肌荒れの防止又は改善用であることを特徴とする、（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）カルプロニウム及び／又はその塩から選ばれる１種乃至は２種以上を含有するストレス対応用の皮膚外用剤。
（６）ストレスに起因する肌荒れの防止又は改善用であることを特徴とする、（５）に記載の皮膚外用剤。
（７）化粧料であることを特徴とする、（３）〜（６）何れか１つに記載の皮膚外用剤。以下に、本発明について、実施の形態を中心に更に詳細に説明を加える。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
（２）本発明のストレス対応用の皮膚外用剤
本発明のストレス対応用の皮膚外用剤は、上記本発明のストレス対応剤を含有することを特徴とする。かかるストレス対応剤は唯１種を含有させることもできるし、２種以上を組み合わせて含有させることもできる。本発明のストレス対応用の皮膚外用剤に於ける前記ストレス対応剤の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、０．００１〜１０重量％であり、更に好ましくは、０．０１〜１重量％である。本発明の皮膚外用剤は、経皮投与する事により、肌がストレスにより受けた悪影響より回復するのを促進させる作用を有することを特徴とする。この様な作用は、例えば、過密飼育などのストレスをかけて動物を飼育し、しかる後ストリッピングなどを行い皮膚を損傷させたとき、ストレス負荷下、上記ストレスの悪影響からの回復促進剤を経皮投与すると、ストリッピング後の皮膚機能の回復が早くなる様な現象、即ち、ストリッピング後３〜４日後の皮膚機能の向上現象として現れる。この指標値は、実施例１に示すようにストリッピング後の散逸水分量の総和の計算から得ることが出来る。ここで、本発明において皮膚外用剤とは、皮膚に外用で投与される物質乃至は組成物の総称であり、具体的には、皮膚外用医薬、化粧料、洗浄料、浴用剤、皮膚外用消毒剤、皮膚外用殺菌剤などを例示することが出来、これらの中では、皮膚外用医薬、化粧料、洗浄料、浴用剤が好ましく、化粧料が特に好ましく適用される。この様な皮膚が受けるストレスの悪影響としては、例えば、皮膚バリアー機能の低下による、傷害物質の侵入、種々の起炎症因子の昂進と免疫系の暴走、内分泌系のシステムの乱れなどである。本発明の皮膚外用剤は、ストレスが負荷されているときに、このストレスの影響からの回復を促進する作用を有するので、ストレスがかかる前或いは連続的にストレスが負荷されている途中で投与されるのが特に好ましい。本発明の皮膚外用剤は上記必須成分であるストレス対応剤以外に通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な成分としては、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス、オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。これらの内、特に好ましいものは、多価アルコール類である。これは、例えば、ストレスの負荷途中で本発明の皮膚外用剤を使用する場合には、既にそれ以前に負荷されたストレスによって皮膚バリア機能が低下している場合があり、この様なときに多価アルコールが、皮膚の保水能力を高め、皮膚バリア機能を補完することが出来るからである。本発明の皮膚外用剤に於ける多価アルコールの好ましい含有量は、化粧料全量に対する多価アルコール全量の重量百分率で、３〜１５重量％であり、更に好ましくは４〜１０重量％である。又、本発明の皮膚外用剤に於いては、炎症を鎮める成分、例えばインドメタシンやブフェキサマック等の非ステロイド抗炎症剤やゴボウ根エキス、シラカバエキスなどの抗炎症生薬及び／又はその抽出物を含有することも、既に現れているストレスの悪影響を鎮め、相加的乃至は相乗的な効果が得られるので好ましい。本発明の皮膚外用剤は上記必須成分及び任意成分とを常法に従って処理することにより、製造することが出来る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
＜実施例１＞動物実験を組み立てて、過密ストレスと皮膚機能の関係及びそれに対する本
発明のストレス対応剤の作用を調べた。即ち、１２週齢のＳｋｈ−１マウス（雄性）を正常群は１ケージ当たり５匹（１匹当たり９５．２ｃｍ2）で飼育し、過密ストレス群は１ケージ当たり２１匹（１匹当たり２２．７ｃｍ2）で飼育した。飼育期間は１週間とした。この間、検体投与群は毎日検体を背部に０．１ｍｌ塗布した。検体としては本発明のストレス対応剤を５０％エタノールに溶かしたものを１００μｌ投与して用いた。ノーマル群はこのストレス負荷期間に通常の飼育法にて飼育した。その後、背部を剃毛した後ストリッピングし、散逸水量計を用いて皮膚からの散逸水量を測定した。測定はストリッピング後、１、２、３及び４日に行った。この数値より、Σ（投与群における１日目の散逸水分量―投与群におけるｎ日目の散逸水分量）の価をΣ（対照群における１日目の散逸水分量―対照群におけるｎ日目の散逸水分量）の価で除した価を求め、回復促進値（改善値）とした。この結果を表１に示す。尚、散逸水分量の単位はｇ／ｍ2／ｈである。この結果より、本発明のストレス対応剤は何れもストレスの悪影響から生体が回復するのを促進する作用（改善作用）に優れることがわかる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
＜実施例２＞動物実験を組み立てて、過密ストレスと皮膚機能の関係及びそれに対する本発明の負荷ストレス軽減剤の作用を調べた。即ち、１２週齢のＳｋｈ−１マウス（雄性）を正常群は１ケージ当たり５匹（１匹当たり９５．２ｃｍ2）で飼育し、過密ストレス群は１ケージ当たり２１匹（１匹当たり２２．７ｃｍ2）で飼育した。飼育期間は１週間とした。この間、検体投与群は毎日検体を背部に０．１ｍｌ塗布した。検体は、実施例１と同様のものを用いた。ノーマル群はこのストレス負荷期間に通常の飼育法にて飼育した。その後、背部を剃毛した後ストリッピングし、散逸水量計を用いて皮膚からの散逸水量を測定した。測定はストリッピング後、０日及び１日に行った。この結果より、予防値を１より、投与群における１日目のＴＥＷＬから０日目のＴＥＷＬを減じた価を、非投与群におけるこの価で除したものを、減じた価に１００を乗じた価を予防率として算出した。結果は、表２に示す。これより、本発明のストレス対応剤はストレスによる皮膚バリアー機能の低下を防いでいる（予防効果）ことがわかる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
【表２】
2002265361.tif 000001