【手続補正書】
【提出日】平成15年12月18日(2003.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の生物学的サンプル中の少なくとも１つのマーカーペプチドを測定することにより、慢性痴呆疾患または慢性痴呆疾患の素因の存在を検出する方法において：
マーカーペプチドとして、遺伝子バンク受託番号ＮＭ ００３３７８または日本ＤＮＡデータバンクからの受託番号Ｙ１２６６１を備える配列から誘導した少なくとも１つのペプチドが使用されることを特徴とする方法。
【請求項２】
少なくとも１つのマーカーペプチドの相対濃度を測定して対照サンプル中の該マーカーペプチドの濃度と比較することにより、慢性痴呆疾患または慢性痴呆疾患の素因の存在を検出する方法において：
ａ）マーカーペプチドとして、遺伝子バンク受託番号ＮＭ ００３３７８または日本ＤＮＡデータバンクからの受託番号Ｙ１２６６１を備える配列から誘導した少なくとも１つのペプチドが使用されることと；
ｂ）サンプル中の各々のマーカーペプチドについての特異的な濃度変化を、対照サンプルと比較して確認することと；
ｃ）ｂ）に挙げた方法における該マーカーペプチドの有意な濃度変化が、慢性痴呆疾患についての陽性検出結果であると評価されることとを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法において、少なくとも１つのペプチドが、
ａ）ＶＧＦＡＲＰペプチドであるか、または
ｂ）日本ＤＮＡデータバンクの受託番号Ｙ１２６６１のペプチドであるか、または
ｃ）遺伝子バンク受託番号ＮＭ＿００３３７８に対応するペプチドであるか、または
ｄ）ａ）〜ｃ）に挙げたペプチドの自然に発生する対立遺伝子の誘導体であるか、または
ｅ）対応する非突然変異ＶＧＦＡＲＰ配列に対して、好ましくは最高２アミノ酸が相違するＶＧＦＡＲＰ突然変異体であるか、または
ｆ）アミノ酸配列がｂ）またはｃ）に挙げたアミノ酸配列とは最高２０％相違する、ｂ）またはｃ）に挙げたペプチドのうちの一つの突然変異体であるか、または
ｇ）化学修飾もしくは翻訳後修飾された、ａ）〜ｆ）に対応するペプチドであることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１、２または３に記載の慢性痴呆疾患を検出する方法において、それらの感度および／または特異性を上昇させるために、慢性痴呆疾患のための他の診断方法と組み合わせて実施されることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１、２、３または４に記載の方法において、前記痴呆疾患がアルツハイマー病または関連の神経疾患、特にレヴィー小体痴呆または血管性痴呆であることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１〜５の何れか１項に記載の方法において、少なくとも１つの同定されたＶＧＦＡＲＰペプチドが選択され、該ペプチドは非修飾形で、翻訳後修飾のペプチドで、または化学修飾形で、好ましくは酸化ペプチドとして存在することを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１〜６何れか１項に記載の方法において、前記ペプチドの各々に対する前記疾患の陽性検出のために、前記ペプチド濃度は、対照サンプル中の各ペプチドの濃度に比較して特定方向に上昇または低下していることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１〜７何れか１項に記載の方法において、疾患の重症度の測定、経過の予後診断に、または神経疾患の前段階、特に「軽度認識障害（ＭＣＩ）」の診断に使用されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１〜８何れか１項に記載の方法において、前記生物学的サンプルが脳脊髄液、血清、血漿、尿、滑液、便、涙液、喀痰または組織ホモジネートであることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の方法において、前記ペプチドの同定が質量分析測定法を用いて実施されることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法において、前記同定が、３６６６，８２７８／３９５０，９８７５／３５６７，７５９４／３５９５，７９０７／３８７９，９５０４／３４０１，６８５２／３６１４，８０７７／３６８５，８４４８／３３０２，６１６７／３１７３，５７４１／３９５５，９８８９／１３３６，６７３５／２５０３，１８２７／≧７２７，３５０１／≧８５１，４１３７／≧７３０，３２４６／３７４５，７３４３／１２３５，５７８２／≧８３３，４３９５／７５１８，２７４４／２０３１，８９８１／２４１８，０４１９／４８０６，０４０８／３４５６，５５１３／４８０６，０４０８／４０５８，７０４３／５７７６，６２９４／６６１８，０３６３／１３８０，７２４９／≧９４６，４４６８／≧８６２，３１９２／≧９６１，４０６３／３９０３，０１８０／３７８７，９９１１／≧９２０，４８２８ダルトンの少なくとも１つの理論単一同位体質量ピークの質量分析測定を含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１〜９の何れか１項に記載の方法において、前記ペプチドの同定が免疫学的、分子生物学的、物理的または化学的試験を用いて行われることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法において、前記免疫学的試験がＥＬＩＳＡ（酵素免疫吸着法）、ラジオイムノアッセイまたはウェスタンブロット法であることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法において、前記ペプチドの同定が、１つのペプチドまたは１つのペプチドフラグメントに対して生じた抗体、抗体フラグメント、ファージ粒子、ＰＮＡｓまたは親和性マトリックスを用いて行われることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法において、前記サンプルが、同定の前にクロマトグラフィーにより、好ましくは逆相クロマトグラフィーを用いて、さらに好ましくは高分解能逆相クロマトグラフィーを用いて分別されることを特徴とする方法。
【請求項１６】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法において、前記サンプルが、同定の前に沈降反応または液相分離法によって分別されることを特徴とする方法。
【請求項１７】
配列番号１〜３８に記載のように、
ａ）ＶＧＦＡＲＰペプチドであるか、または
ｂ）対応する非突然変異ＶＧＦＡＲＰ配列に対して、好ましくは最高２アミノ酸が相違するＶＧＦＡＲＰ突然変異体であるか、または
ｃ）ＶＧＦ対立遺伝子のＶＧＦＡＲＰ誘導体であるか、または
ｄ）化学修飾または翻訳後修飾された、ａ）〜ｃ）に対応するペプチドであるペプチド。
【請求項１８】
請求項１７に記載のＶＧＦＡＲＰペプチドに対応する核酸。
【請求項１９】
請求項１７に記載のペプチドに基づくペプチドまたは請求項１８に記載の核酸であって、該ペプチドまたは核酸は、これらが血液脳関門および／または血液髄液関門を通過できるような方法で、製剤学的に調製され、あるいは化学修飾または生物学的修飾を施されているペプチドまたは核酸。
【請求項２０】
請求項１７に記載のペプチドに基づくペプチドまたは請求項１８に記載の核酸であって、これらの物質は特別な投与経路のために、特に、血液循環内、消化管内、尿生殖管内、リンパ系内、クモ膜下腔内への投与のために、吸入のために、または組織内への直接注射のために最適化されるように、製剤学的に調製され、あるいは化学修飾または生物学的的修飾を施されているペプチドまたは核酸。
【請求項２１】
抗体を入手するための、および神経疾患、特に慢性痴呆疾患、特にアルツハイマー病を検出する診断用試薬を製造するための、請求項１７に記載の少なくとも一つのペプチドの使用。
【請求項２２】
請求項１７に記載のペプチドを結合する抗体または抗体フラグメント。
【請求項２３】
ＶＧＦに対する抗体または請求項２２に記載の抗体または抗体のフラグメントの使用であって、神経疾患、特に慢性痴呆疾患、特にアルツハイマー病を診断するための使用。
【請求項２４】
神経疾患、特に慢性痴呆疾患、特にアルツハイマー病を診断すべく、関連のタンパク質およびペプチドを間接的に測定および定量化するための、ＶＧＦＡＲＰペプチドまたはＶＧＦタンパク質に対応する核酸の使用。
【請求項２５】
前記ＶＧＦ核酸がノーザンブロット法、逆転写酵素ＰＣＲまたは定量ＰＣＲを使用して検出される請求項２４に記載の方法の使用。
【請求項２６】
請求項１〜１６または請求項２３〜２５の何れか１項に記載の方法の使用であって、神経疾患、特に慢性痴呆疾患、特にアルツハイマー病のための治療法の有効性を測定するための使用。
【請求項２７】
請求項１〜１６または請求項２３〜２５の何れか1項に記載の方法の使用であって、神経疾患、特に慢性痴呆疾患、特にアルツハイマー病の治療または臨床試験に適合する患者を階層化するための使用。
【請求項２８】
請求項１７に記載のペプチドまたは請求項１８に記載の少なくとも一つの核酸の使用であって、薬剤または薬剤有効成分としての使用。
【請求項２９】
請求項３記載のペプチドまたは請求項１８に記載の核酸、またはＶＧＦタンパク質に対応する核酸のうちの少なくとも一つの使用であって、神経疾患の予防または治療のための薬剤を製造するための、あるいは特に慢性痴呆疾患、特にアルツハイマー病の診断用薬を製造するための使用。
【請求項３０】
ＶＧＦ特異的アンチセンス核酸として、ＶＧＦ特異的リボザイムとして、またはＶＧＦ特異的トリプレックス核酸として適した核酸の使用であって、神経疾患、特に慢性痴呆疾患、特にアルツハイマー病の予防または治療のための薬剤を製造するための使用。
【請求項３１】
神経疾患、特に慢性痴呆疾患、特にアルツハイマー病を有する患者において、請求項３に記載のペプチドまたは請求項１８記載の核酸のうちの少なくとも一つの濃度を治療的に調節するための請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
請求項３１に記載の使用であって、ＶＧＦタンパク質、ＶＧＦＡＲＰペプチドまたは核酸の濃度の低下を達成するための使用。
【請求項３３】
請求項３１に記載の使用であって、ＶＧＦタンパク質、ＶＧＦＡＲＰペプチドまたは核酸の濃度の上昇を達成するための使用。
【請求項３４】
請求項３２に記載の使用であって、患者に対して、
ａ）ＶＧＦタンパク質、ＶＧＦＡＲＰペプチドまたはＮＴ−３に対して生じた抗体が投与されるか、または
ｂ）ＶＧＦタンパク質、ＶＧＦＡＲＰペプチドまたはＮＴ−３の発現を低下させるために、アンチセンス核酸、トリプレックス核酸またはリボザイムが投与されるか、または
ｃ）ＶＧＦタンパク質のプロセッシングを阻害する物質が投与される使用。
【請求項３５】
請求項３３に記載の使用であって、患者に対して、
ａ）ＶＧＦタンパク質、ＶＧＦＡＲＰペプチドまたはＮＴ−３が投与されるか、または
ｂ）ＶＧＦタンパク質、ＶＧＦＡＲＰペプチドまたはＮＴ−３をコードする核酸が投与されるか、または
ｃ）ＶＧＦタンパク質のプロセッシングを促進する物質が投与される使用。
【請求項３６】
神経疾患、特に慢性痴呆疾患、特にアルツハイマー病を予防または治療する薬剤を製造するためのＮＴ−３の使用
【請求項３７】
請求項１７記載の少なくとも一つのペプチドに結合する物質、特に抗体、抗体フラグメント、ＰＮＡｓまたは親和性マトリックスの使用であって、神経疾患、特に慢性痴呆疾患、特にアルツハイマー病を予防または治療するための薬剤を製造するための使用。
【請求項３８】
請求項１７に記載の少なくとも一つのペプチドの発現を抑制または増強することができる物質を同定するためのスクリーニング方法。
【請求項３９】
請求項１７に記載の少なくとも一つのペプチドを結合する受容体または阻害剤を同定するためのスクリーニング方法。
【請求項４０】
請求項１７に記載の少なくとも一つのペプチドのアゴニストまたはアンタゴニストを同定するためのスクリーニング方法。