(57)【要約】一般式（Ｉ）2008136527.tif 000005  ［式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｘは水素原子またはＲ２ＮＨ−（式中、Ｒ２は水素原子、またはアミノ基の保護基を表す）を表し、＊はＲ体またはＳ体を表す］で表される光学活性ジオキソピロリジン誘導体の精製方法。
2008136527.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008136527.tif 000004
[式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｘは水素原子またはＲ2ＮＨ−（式中、Ｒ2は水素原子、またはアミノ基の保護基を表す）を表し、＊はＲ体またはＳ体を表す]で表される光学活性ジオキソピロリジン誘導体と光学活性酸とを、水、アルコールまたはこれらの混合液に溶解後、得られた溶液をイオン交換樹脂に接触させる工程を含むことを特徴とする、光学活性ジオキソピロリジン誘導体の精製方法。
【請求項２】
アルコールが低級アルキルアルコールである請求項１記載の精製方法。
【請求項３】
低級アルキルアルコールがエタノールである請求項２記載の精製方法。
【請求項４】
イオン交換樹脂が弱塩基性陰イオン交換樹脂である請求項１〜３のいずれかに記載の精製方法。
【請求項５】
光学活性酸がカンファースルホン酸である請求項１〜４のいずれかに記載の精製方法。
【請求項６】
ＸがＲ2ＮＨ−（式中、Ｒ2は前記と同義である）である請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される光学活性ジオキソピロリジン誘導体を請求項１〜５のいずれかに記載の精製方法で精製する工程、および該精製工程で得られた光学活性ジオキソピロリジン誘導体を（Ｒ）−（−）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオン（以下、「化合物Ａ」と記載する。）、またはそのエナンチオマーに変換する工程を含む化合物Ａ、またはそのエナンチオマーの製造方法。
【請求項７】
Ｒ1が低級アルキルであり、Ｘがアミノであり、＊がＲ体である請求項１記載の一般式（Ｉ）で表される光学活性ジオキソピロリジン誘導体を請求項１〜５のいずれかに記載の精製方法で精製する工程、および該精製工程で得られた光学活性ジオキソピロリジン誘導体を化合物Ａに変換する工程を含む化合物Ａの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性ジオキソピロリジン誘導体を精製する方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性ジオキソピロリジン誘導体は医薬品中間体として、注目されている化合物である。光学活性ジオキソピロリジン誘導体を製造する方法としては、（ａ）そのラセミ体をシンコニジン等の塩基性分割剤で処理した後に、酸で処理する光学分割法で製造する方法［特開２００２−３７７７１号公報、特開２００２−４７２６７号公報、特開２００２−４７２６８号公報、特開平６−１９２２２２号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９８年、第４１巻、ｐ．４１１８］、（ｂ）そのラセミ体を光学活性酸で処理した後に、塩基で処理する光学分割法で製造する方法（特許文献１参照）などが知られている。【０００３】
これらの方法のうち、（ａ）の方法では、シンコニジン等の塩基性分割剤を用いる製法は多く知られているが、シンコニジン等の塩基性分割剤は高価であり、入手が困難である。一方、（ｂ）の方法で用いる光学活性酸には、カンファースルホン酸など入手容易であるものも存在するが、その効果的な除去、および、回収方法は知られていない。
【特許文献１】特開平５−１８６４７２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、光学活性ジオキソピロリジン誘導体を簡便に効率よく精製する方法、および該精製方法を利用した（Ｒ）−（−）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオン（以下、「化合物Ａ」と記載する。）、またはそのエナンチオマーの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、以下の（１）〜（８）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
【化１】
2008136527.tif 000003
[式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、Ｘは水素原子またはＲ2ＮＨ−（式中、Ｒ2は水素原子、またはアミノの保護基を表す）を表し、＊はＲ体またはＳ体を表す]で表される光学活性ジオキソピロリジン誘導体と光学活性酸とを、水、アルコールまたはこれらの混合液に溶解後、得られた溶液をイオン交換樹脂に接触させる工程を含むことを特徴とする、光学活性ジオキソピロリジン誘導体の精製方法。【０００６】
（２）  アルコールが低級アルキルアルコールである（１）記載の精製方法。
（３）  低級アルキルアルコールがエタノールである（２）記載の精製方法。
（４）  イオン交換樹脂が弱塩基性陰イオン交換樹脂である（１）〜（３）のいずれかに記載の精製方法。
（５）  光学活性酸がカンファースルホン酸である（１）〜（４）のいずれかに記載の精製方法。
（６）  ＸがＲ2ＮＨ−（式中、Ｒ2は前記と同義である）である（１）記載の一般式（Ｉ）で表される光学活性ジオキソピロリジン誘導体を（１）〜（５）のいずれかに記載の精製方法で精製する工程、および該精製工程で得られた光学活性ジオキソピロリジン誘導体を化合物Ａ、またはそのエナンチオマーに変換する工程を含む化合物Ａ、またはそのエナンチオマーの製造方法。
（７）  Ｒ1が低級アルキルであり、Ｘがアミノであり、＊がＲ体である（１）記載の一般式（Ｉ）で表される光学活性ジオキソピロリジン誘導体を（１）〜（５）のいずれかに記載の精製方法で精製する工程、および該精製工程で得られた光学活性ジオキソピロリジン誘導体を化合物Ａに変換する工程を含む化合物Ａの製造方法。【０００７】
（８）  化合物Ａまたはそのエナンチオマーの製造方法であって、下記（ａ）〜（ｅ）の工程を含む製造方法：
（ａ）ＸがＲ2ＮＨ−（式中、Ｒ2は前記と同義である）である（１）記載の一般式（Ｉ）で表される光学活性ジオキソピロリジン誘導体を（１）〜（５）のいずれかに記載の精製方法で精製する工程、および、Ｒ2がアミノの保護基のとき、上記精製方法で得られた光学活性ジオキソピロリジン誘導体のＲ2のアミノの保護基を脱保護して水素原子に変換する工程；
（ｂ）前記工程（ａ）で得られた光学活性ジオキソピロリジン誘導体を酸（例えば、酢酸など）の存在下に２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させる工程；
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた生成物をトリクロロアセチル化試薬（例えば、トリクロロアセチルクロリド、トリクロロアセチルブロミド、無水トリクロロ酢酸など）と反応させる工程；
（ｄ）前記工程（ｃ）で得られた生成物を４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンと反応させる工程；および
（ｅ）前記工程（ｄ）で得られた化合物Ａ、またはそのエナンチオマーを単離する工程。【０００８】
（９）  化合物Ａの製造方法であって、下記（ａ）〜（ｅ）の工程を含む製造方法：
（ａ）Ｒ1が低級アルキルであり、Ｘがアミノであり、＊がＲ体である（１）記載の一般式（Ｉ）で表される光学活性ジオキソピロリジン誘導体を（１）〜（５）のいずれかに記載の精製方法で精製する工程；
（ｂ）前記工程（ａ）で得られた光学活性ジオキソピロリジン誘導体を酸（例えば、酢酸など）の存在下に２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させる工程；
（ｃ）前記工程（ｂ）で得られた生成物をトリクロロアセチル化試薬（例えば、トリクロロアセチルクロリド、トリクロロアセチルブロミド、無水トリクロロ酢酸など）と反応させる工程；
（ｄ）前記工程（ｃ）で得られた生成物を４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンと反応させる工程；および
（ｅ）前記工程（ｄ）で得られた化合物Ａを単離する工程。
（１０）  Ｒ1がエチルである（６）〜（９）のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、光学活性ジオキソピロリジン誘導体を簡便に効率よく精製する方法、および化合物Ａ、またはそのエナンチオマーの簡便な製造方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。【００１１】
置換基を有していてもよい低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルコキシ、Ｃ6-14アリールオキシ、Ｃ7-16アラルキルオキシ、Ｃ2-11アルカノイルオキシ、Ｃ7-15アロイルオキシ、
Ｃ1-10アルキルスルファニル、
−ＮＲXＲY（式中、ＲXおよびＲYは同一または異なって、水素原子、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-14アリール、芳香族複素環基、Ｃ7-16アラルキル、Ｃ2-11アルカノイル、Ｃ7-15アロイル、Ｃ1-10アルコキシカルボニルまたはＣ7-16アラルキルオキシカルボニルを表す）、
Ｃ2-11アルカノイル、Ｃ7-15アロイル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、Ｃ6-14アリールオキシカルボニル、Ｃ1-10アルキルカルバモイルおよびジＣ1-10アルキルカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基があげられる。【００１２】
ここで示したＣ1-10アルキルならびにＣ1-10アルコキシ、Ｃ2-11アルカノイルオキシ、Ｃ1-10アルキルスルファニル、Ｃ2-11アルカノイル、Ｃ1-10アルコキシカルボニル、Ｃ1-10アルキルカルバモイルおよびジＣ1-10アルキルカルバモイルのＣ1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジＣ1-10アルキルカルバモイルにおける２つのＣ1-10アルキルは同一でも異なっていてもよい。
Ｃ3-8シクロアルキルおよびＣ3-8シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。【００１３】
Ｃ6-14アリールならびにＣ6-14アリールオキシ、Ｃ7-15アロイル、Ｃ7-15アロイルオキシおよびＣ6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。
Ｃ7-16アラルキルオキシ、Ｃ7-16アラルキルおよびＣ7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示され、アルキレン部分としては、例えばＣ1-10のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレンなどがあげられる。【００１４】
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。【００１５】
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。【００１６】
アミノの保護基としては、特に限定はなく、有機合成化学で通常使用されるものが例示される［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９９年）を参照］。例えば、アリル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、ベンジル、４−メトキシベンジルなどのアルキル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、（１，１−ジメチルプロピル）オキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、フタロイルなどのアシル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、ニトロベンゼンスルホニルなどのスルホニル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイルなどがあげられる。【００１７】
次に、本発明の精製方法について具体的に説明する。
（工程1）
化合物（Ｉ）と光学活性酸を水、アルコールまたはこれらの混合液に溶解する。
光学活性酸としては、特に制限されないが、光学活性スルホン酸または光学活性カルボン酸が好適に使用される。例えば（１Ｓ）−（＋）−または（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸、Ｌ−（＋）−またはＤ−（−）−酒石酸、Ｌ−ピログルタミン酸、（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、リン酸水素（Ｓ）−（＋）−または（Ｒ）−（−）−１，１′−ビナフチル−２，２′−ジイル、（−）−または（＋）−２′−ニトロタルトラニル酸、Ｄ−（＋）−タルトラニル酸、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、（−）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸、（＋）−ジアセチル−Ｄ−酒石酸などがあげられるが、（１Ｓ）−（＋）−または（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸がより好ましい。【００１８】
使用されるアルコールに特に制限はないが、低級アルキルアルコールが好適に使用され、特にメタノール、エタノールまたはプロパノールが好ましく、さらにエタノールがより好ましい。また、化合物（Ｉ）と光学活性酸を溶解させる溶媒としてアセトンなどのケトン類またはこれらと水の混合液も用いることができる。
ここで低級アルキルアルコールのアルキル部分としては、直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。
化合物（Ｉ）は、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９８年、第４１巻、ｐ．４１１８に記載の方法に準じて得ることができる。【００１９】
また、化合物（Ｉ）と光学活性酸を水、アルコールまたはこれらの混合液に溶解させる方法としては、化合物（Ｉ）と光学活性酸とからあらかじめ塩を形成し、得られた塩を水、アルコールまたはこれらの混合液に溶解させる方法も含まれる。
化合物（Ｉ）の光学活性酸との塩は、化合物（Ｉ）のラセミ体と光学活性酸を溶媒中で加熱溶解し、冷却する方法、または、溶媒中で溶解し、貧溶媒を添加する方法のいずれにおいても、目的とするジアステレオマー塩として選択的に結晶化・固液分離することで、容易に取得可能である。なお、化合物（Ｉ）のラセミ体は、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９８年、第４１巻、ｐ．４１１８に記載の方法またはそれに準じて得ることができるが、市販品として購入してもよい。【００２０】
（工程２）
工程１で得られた化合物（Ｉ）と光学活性酸を含む溶液をイオン交換樹脂に接触させ、光学活性酸を除去することにより化合物（Ｉ）を得る。
本工程は、例えば、（ｉ）イオン交換樹脂を充填したカラムに化合物（Ｉ）と光学活性酸を含む溶液を通塔させた後、溶出溶媒で化合物（Ｉ）を溶出させ、得られた溶出液から化合物（Ｉ）を得る、（ｉｉ）イオン交換樹脂を分散させた水溶液などに化合物（Ｉ）と光学活性酸を含む溶液を添加し混合した後、ろ過などを行い、得られたろ液から化合物（Ｉ）を得る、（ｉｉｉ）化合物（Ｉ）と光学活性酸を含む溶液にイオン交換樹脂を添加し混合した後、ろ過などを行い、得られたろ液から化合物（Ｉ）を得る、などの手法により実施することができるが、イオン交換樹脂を充填したカラムに化合物（Ｉ）と光学活性酸を含む溶液を通塔させた後、溶出溶媒で化合物（Ｉ）を溶出させ、得られた溶出液から化合物（Ｉ）を得ることにより実施することが好ましい。【００２１】
イオン交換樹脂としては、例えば弱塩基性アニオン交換樹脂があげられ、より具体的には、例えばダイヤイオンＷＡ１０、ＷＡ２０、ＷＡ３０（三菱化学社製）、マラソンＷＢＡ、マラソンＷＢＡ−２（ダウケミカル社製）、ＩＲＡ９３、ＩＲＡ９４、ＩＲＡ６８（アンバーライト社製）、Ａ−３６８、Ａ−３７８、Ａ−３６５、Ａ−３７５（住友化学社製）、などのアクリル系またはメタクリル系の樹脂、および該樹脂から調製される樹脂があげられる。これら弱塩基性アニオン交換樹脂のイオン形としては、ＯＨ形が好ましい。
イオン交換樹脂は、化合物（Ｉ）と光学活性酸を含む溶液中の光学活性酸の当量に対し、イオン交換樹脂の交換容量が十分多くなるような量を用いることが好ましい。【００２２】
イオン交換樹脂を充填したカラムに化合物（Ｉ）と光学活性酸を含む溶液を通塔する場合、通塔前に工程１で得られた溶液に溶媒を追加してもよく、溶媒としては含水アルコール（アルコールは前記と同義である）が好ましい。用いるイオン交換樹脂の種類に応じ、適当なアルコール濃度範囲が設定される（溶媒を追加した場合は追加後）。例えば、弱塩基性陰イオン交換樹脂を用いる場合の該溶液におけるアルコール濃度範囲は、好ましくは１０〜１００％、より好ましくは５０〜１００％、さらに好ましくは９０〜１００％、さらにより好ましくは９９〜１００％の範囲内である。また、アセトンなどのケトン類またはこれらと水の混合液も溶媒として用いることができる。【００２３】
イオン交換樹脂を充填したカラムに化合物（Ｉ）と光学活性酸を含む溶液を通塔する場合に用いられるカラムとしては、化学物質の精製に用いられるカラムであればどのようなものでもよいが、イオン交換樹脂をカラムに充填した際に、樹脂層高さ／カラム内径が大きくなるように選択することが好ましく、樹脂層高さ／カラム内径が２．０以上になるように選択することがより好ましい。【００２４】
また、イオン交換樹脂を充填したカラムに化合物（Ｉ）と光学活性酸を含む溶液を通塔する際には、例えば該溶液をイオン交換樹脂を充填したカラムの上部、いわゆるカラムベッド上層から通塔しても、カラムの下部、いわゆるカラムベッド下層から通塔しても良く、カラムベッド上層から通塔するのがより好ましい。通塔速度としては、光学活性酸の吸着がなされる速度であれば、どのような速度でも良いが、空間速度５［１／時間］以下が好ましく、３［１／時間］以下がより好ましい。【００２５】
イオン交換樹脂を充填したカラムに化合物（Ｉ）と光学活性酸を含む溶液を通塔した後、溶出溶媒で化合物（Ｉ）を溶出させる場合の溶出溶媒としては、特に限定されないが、例えば水（脱イオンされていてもされていなくてもよい）もしくは、アルコール、または、その両者の混合物が好ましい。また、アセトンなどのケトン類またはこれらと水の混合液も溶媒として用いることができる。【００２６】
使用されるアルコールに特に制限はないが、低級アルキルアルコールが好適に使用され、特にメタノール、エタノールまたはプロパノールが好ましい。ここで低級アルキルアルコールのアルキル部分は前記と同義である。
イオン交換樹脂を充填したカラムに化合物（Ｉ）と光学活性酸を含む溶液を通塔し、溶出溶媒で化合物（Ｉ）を溶出させる際には、上記の溶出溶媒を連続的に通塔するのが好ましい。【００２７】
上記の溶出液や、ろ液から、通常実施されている公知の方法、例えば、濃縮、結晶化などの操作を行うことにより化合物（Ｉ）を純度よく取得することができる。
また、イオン交換樹脂に吸着した光学活性酸は、例えば酸性または塩基性水溶液を添加することにより脱着させて、容易に回収することが可能であり、化合物（Ｉ）のラセミ体の光学分割工程に再利用が可能である。【００２８】
以上述べたように、本発明の精製方法を１つの工程として含む製造方法により製造された化合物（Ｉ）は、光学活性酸の含有量が著しく小さいことが特徴である。
化合物（Ｉ）のＲ1としては、低級アルキルが好ましく、エチルがより好ましい。また、Ｘとしては、Ｒ2ＮＨ−（式中、Ｒ2は前記と同義である）が好ましい。さらに、Ｒ2としては、水素原子が好ましい。＊としては、Ｒ体が好ましい。【００２９】
化合物（Ｉ）の代表例として、３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジンなどが挙げられ、（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジンがより好ましい。【００３０】
次に、本発明の製造方法について具体的に説明する。
ＸがＲ2ＮＨ−（Ｒ2は前記と同義である）である上記一般式（Ｉ）で表される光学活性ジオキソピロリジン誘導体を用いて化合物Ａ、またはそのエナンチオマーを製造する方法は、特開平６−１９２２２２号公報、またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、第４１巻、ｐ．４１１８などに記載されている。したがって、これらの文献の実施例や実験項に記載された具体的な製造方法と同様にして、ＸがＲ2ＮＨ−（Ｒ2は前記と同義である）である（１）記載の一般式（Ｉ）で表される光学活性ジオキソピロリジン誘導体を化合物Ａ、またはそのエナンチオマーに変換する工程を実施することができる。これらの文献の記載に従えば、前記（ｂ）〜（ｅ）の各工程は以下のように実施される。【００３１】
工程（ｂ）では、例えば、Ｒ1がエチルであり、Ｘがアミノであり、＊がＲ体を表す上記一般式（Ｉ）で表される光学活性ジオキソピロリジン誘導体、約１．５当量の２，５−ジメトキシテトラヒドロフランおよび過剰量の酢酸の混合物を約７０℃で約１．５時間撹拌する。通常では、常法に従って粗製の反応生成物を単離し、これを次工程に用いる。
工程（ｃ）では、例えば、前記工程（ｂ）で得られた生成物、約３当量のトリクロロアセチルクロリド、および適量のクロロホルムの混合物を約１６時間加熱還流させる。クロロホルムに代えて他の不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなど）を用いることもできる。通常では、常法に従って粗製の反応生成物を単離し、これを次工程に用いる。【００３２】
工程（ｄ）では、例えば、前記工程（ｃ）で得られた生成物、約１．２当量の４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン塩酸塩、約２．５当量のトリエチルアミン、および適量の乾燥ジメチルホルムアミドの混合物を室温で約１６時間撹拌する。通常では、常法に従って粗製の反応生成物（化合物Ａ）を単離し、これを次工程に用いる。
工程（ｅ）では、例えば、工程（ｄ）で得られた化合物Ａを適量の酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から再結晶する。他の再結晶溶媒として、エタノールなどのアルコール類を用いることもできる。
【実施例】
【００３３】
以下に、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］
（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジン１６０ｇ（光学純度：９９．０％ｅｅ）と（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸２００ｇを水に溶解した水溶液２０００ｍｌを、ＯＨタイプに再生した弱塩基性陰イオン交換樹脂ＷＡ３０（三菱化学社製）１０００ｍｌを充填したカラムに２０００ｍｌ／時間でカラムベッド上層から通塔し、次いで水を通塔した。連続的にカラム下部より、（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジンが溶出される画分を集め、成分を分析したところ、（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジンが９０．１％の収率で含まれていた。（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸の除去率は、９９．８％であった。
取得した溶液から常法に従い、晶析を行い、（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジンを１３４ｇ（収率８４％）取得した。光学純度は１００．０％ｅｅであり、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸の含有量は０．０１％以下であった。
溶出終了後、弱塩基性アニオン交換樹脂ＷＡ３０に１Ｍ−ＨＣｌ  ２０００ｍｌを通塔し、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸を収率９９．０％で回収した。【００３４】
［実施例２］
（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジン８０ｇ（光学純度：９９．０％ｅｅ）と（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸１００ｇをエタノールに溶解した溶液９０００ｍｌを、ＯＨタイプに再生した弱塩基性陰イオン交換樹脂マラソンＷＢＡ（ダウケミカル社製）５００ｍｌを充填したカラムに１５００ｍｌ／時間でカラムベッド上層から通塔し、次いでエタノールを通塔した。連続的にカラム下部より、（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジンが溶出される画分を集め、成分を分析したところ、（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジンが９５．８％の収率で含まれていた。（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸の除去率は、９９．８％であった。
取得した溶液から常法に従い、晶析を行い、（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジンを７１．０ｇ（収率８８．０％）取得した。光学純度は１００．０％ｅｅであり、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸の含有量は０．０１％以下であった。
溶出終了後、弱塩基性アニオン交換樹脂マラソンＷＢＡに１Ｍ−ＨＣｌ  １０００ｍｌを通塔し、（１Ｓ）-（＋）−カンファースルホン酸を収率９９．５％で回収した。【００３５】
［比較例１］
（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジン８０ｇ（光学純度：９９．０％ｅｅ）と（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸１００ｇを酢酸エチル９００ｍｌに懸濁させ、ＣＨ3ＯＮａ（２３ｇ）のメタノール溶液１８０ｍｌを滴下し、中和した。次に、この溶液に酢酸エチル２７００ｍｌを添加し、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸Ｎａ塩を析出させ、ろ過により除去した。ろ液には、（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジンが６９．４％の収率で含まれていた。（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸の除去率は、７３．８％であった。
ろ液を減圧濃縮後、常法に従い、晶析を行い、（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジンを４２．１ｇ（収率５２．６％）取得した。光学純度は１００．０％ｅｅであったが、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸を３６．３％含んでいた。【００３６】
［比較例２］
（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジン８０ｇ（光学純度：９９．０％ｅｅ）と（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸１００ｇを酢酸エチル９００ｍｌに懸濁させ、Ｃ2Ｈ5ＯＮａ（２９ｇ）のエタノール溶液１８５ｍｌを滴下し、中和した。次に、この溶液に酢酸エチル２７００ｍｌを添加し、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸Ｎａ塩を析出させ、ろ過により除去した。ろ液には、（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジンが９２．０％の収率で含まれていた。（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸の除去率は、９０．５％であった。
ろ液を減圧濃縮後、常法に従い、晶析を行い、（Ｒ）−３−アミノ−３−エトキシカルボニル−２,５−ジオキソピロリジンを５６．４ｇ（収率７０．５％）取得した。光学純度は１００．０％ｅｅであったが、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸を１．２％含んでいた。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明により、光学活性ジオキソピロリジン誘導体を簡便に効率よく精製する方法、および該精製方法を利用した（Ｒ）−（−）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトラオン、またはそのエナンチオマーの製造方法等が提供される。
【国際調査報告】
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