(57)【要約】  ２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩を含んでなる、鉄過剰症の予防又は治療剤を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩を含んでなる、鉄過剰症の予防又は治療剤。
【請求項２】
鉄過剰症が、ヘモクロマトーシスである、請求項１に記載の予防又は治療剤。
【請求項３】
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩の、鉄過剰症の予防又は治療剤を製造するための使用。
【請求項４】
鉄過剰症が、ヘモクロマトーシスである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
鉄過剰症の予防又は治療用の２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
鉄過剰症が、ヘモクロマトーシスである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩を、鉄過剰症の予防又は治療が必要な対象に、有効量で投与することを含む、鉄過剰症を予防又は治療する方法。
【請求項８】
鉄過剰症が、ヘモクロマトーシスである、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩を含んでなる、鉄過剰症の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性鉄過剰の特徴は、局所又は全身性の組織内鉄沈着の増加である。組織検査では一般にヘモジデローシスと呼ばれているが、過剰な鉄沈着が組織損傷を伴うか、または全身鉄５ｇ以上となればヘモクロマトーシスと呼ばれる。（非特許文献１参照）【０００３】
鉄過剰症（iron
overload）は、成因別に分類される。具体的には、食餌鉄の吸収増加（遺伝性ヘモクロマトーシス、慢性肝疾患、遅発性皮膚ポルフィリア、無トランスフェリン血症、経口鉄剤の過剰投与等）、非経口投与による鉄過剰負荷（輸血による鉄過剰、静注用鉄剤の過剰投与等）およびその両者によって起こる疾患（遺伝性チロシン血症、脳肝腎症候群、新生児へモクロマトーシス、特発性肺ヘモジデローシス、腎ヘモジデローシス等）に大別される。先天性疾患としては、特発性ヘモクロマトーシスやサラセミアがよく知られている。後天性では、静注用鉄剤の過剰投与や輸血による鉄過剰が挙げられる。（非特許文献２参照）【０００４】
鉄過剰症は、進行すると肝、心、膵臓を中心に臓器傷害を来し、致死的病態まで進行する。一般的な症状としては、体全体に於ける貯蔵鉄量の増加、心臓、膵臓、肝臓及びその他の器官の実質細胞に於けるフェリチン及びヘモジデリンの形態で鉄の大量の沈着、並びに過剰鉄が沈着した器官及び部位に対する形態的及び機能的障害が挙げられる。例えば輸血後鉄過剰症に対する治療薬としては、鉄キレート剤の注射薬が一般的である。しかし、注射薬であり、連日長時間投与しないと効果が得られにくいことから、外来患者への投与には向いておらず、最近では、経口投与可能な鉄キレート剤の開発が進められている。これらのことから、鉄過剰症に有効で副作用のない薬剤の開発が望まれている。【０００５】
一方、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールは、下記の構造を示す化合物であり、肝細胞障害抑制効果を有し、安全性の高い化合物であることが知られている（特許文献１、２参照）。【０００６】
【化１】
2008123093.tif 000002
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９７／０３０８８号パンフレット
【特許文献２】特許第３２７９５７４号明細書
【非特許文献１】マーク・Ｈ・ビアーズ、外１名、福島雅典、「メルクマニュアル  第１７版  日本語版」，日経ＢＰ社，１９９９年１２月１０日，ｐ．８８３−８８５
【非特許文献２】高橋正昭，「輸血後鉄過剰症と経口鉄キレート剤」、最新医学，２００６年３月，６１巻，３号，ｐ．４５３−４５７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者は、前記のような課題を解決するため、鉄過剰症の予防又は治療に有効な薬剤について鋭意研究した結果、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールを投与することにより、血清フェリチン値を減少させ、上記鉄過剰症の予防又は治療のための優れた医薬組成物となり得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち、本発明は、
［１］２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩を含んでなる、鉄過剰症の予防又は治療剤、
［２］鉄過剰症が、ヘモクロマトーシスである、［１］の予防又は治療剤、
［３］２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩の、鉄過剰症の予防又は治療剤を製造するための使用、
［４］鉄過剰症が、ヘモクロマトーシスである、［３］の使用、
［５］鉄過剰症の予防又は治療用の２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩、
［６］鉄過剰症が、ヘモクロマトーシスである、［５］の化合物、
［７］２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩を、鉄過剰症の予防又は治療が必要な対象に、有効量で投与することを含む、鉄過剰症を予防又は治療する方法、
［８］鉄過剰症が、ヘモクロマトーシスである、［７］の方法
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の予防又は治療剤は、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩を投与することにより、鉄過剰症に対して高い予防又は治療効果を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール（５０ｍｇ、２００ｍｇ／日）経口投与後の、血清フェリチン値の推移（平均値）を示すグラフである。
【図２】２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール（５０ｍｇ、２００ｍｇ／日）経口投与後の、血清フェリチン値の推移（中央値）を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本明細書において「鉄過剰症」とは、貯蔵鉄及び血清鉄が正常値よりも多い状態を意味する。本発明の鉄過剰症の具体例としては、局所性ヘモジデローシス、遺伝性ヘモクロマトーシス、続発性ヘモジデローシス、続発性ヘモクロマトーシスおよび原因不明の鉄過剰（肝実質疾患、非アルコール性脂肪肝、および慢性Ｃ型肝炎による鉄貯蔵増加）等が挙げられ、好ましくはヘモクロマトーシスが挙げられる。【００１３】
本明細書において、「ヘモクロマトーシス」とは、過剰な鉄沈着が組織損傷を伴うか、または全身鉄５ｇ以上となることをいう。ヘモクロマトーシスには、遺伝性鉄過剰症および非遺伝性鉄過剰症を含む。非遺伝性鉄過剰症とは、輸血による鉄過剰または赤血球産生障害によって鉄利用が低下して生じるものであり、続発性ヘモクロマトーシスとも称される。ヘモクロマトーシスは鉄代謝の異常で、摂取した鉄の吸収過剰、鉄結合蛋白の飽和、特に肝臓、膵臓、皮膚におけるヘモジデリンの沈着を特徴とする。肝硬変、糖尿病（青銅色糖尿病）、青銅肌、末期には心不全を起こすことがある。経口的又は非経口的に鉄を大量に摂取した場合や輸血を大量に行った場合に生じることもある（ステッドマン医学大辞典  4thEdition  1998  メジカルビュー社）。【００１４】
本発明の予防又は治療剤の有効成分として用いる２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールは公知化合物であり、例えば、ＷＯ９７／０３０８８号パンフレットの実施例２２（化合物２７）に記載の方法により得ることができる。２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールは、製薬学的に許容される塩基を作用させることにより容易に塩とすることができる。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、並びにピペラジン、モルホリン、ピペリジン、エチルアミン、及びトリメチルアミン等の有機塩基が挙げられる。【００１５】
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩は、通常、例えば、カプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉末等、慣用の医薬製剤の形で経口投与することができる。また、静注、筋注等の注射剤等、慣用の医薬製剤の形で非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、腹腔内投与、直腸投与、経皮投与）投与することもできる。各種製剤は、通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などを用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グレセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。このように、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩は、製剤学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物の形で投与することができる。【００１６】
本発明の予防又は治療剤における２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールの剤形、投与方法、投与量、投与期間等は、例えば、患者の体重、年齢、症状の程度等によって適宜設定することができる。例えば、１日１〜１０００ｍｇを１回あるいは複数回に分けて、経口又は非経口投与される。好ましくは１日２５〜８００ｍｇを２回に分けて経口又は非経口投与する。【００１７】
鉄過剰症の診断に有用な検査所見として、血清フェリチン値、血清鉄、総鉄結合能（ＴＩＢＣ）等が知られている。鉄負荷量が増えれば、それに比例して血清フェリチン値は増加する。鉄過剰症のモニターには血清フェリチン値と肝ＭＲＩを用いるのが簡便で、患者への負担も少なく推奨されている（最新医学  ６１巻３号，４５３−４５７，２００６）。
【実施例】
【００１８】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。【００１９】
《実施例１》
Ｃ型慢性肝炎の患者を対象に、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールを２４週間経口投与した。投与量は、５０ｍｇ／日投与群、及び２００ｍｇ／日投与群とした。２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールは、各投与群ともに、１日投与量の半量を１日２回朝夕食後経口投与した（例：５０ｍｇ／日投与群は、２５ｍｇを１日２回朝夕食後経口投与）。経口投与後、２、４、８、１２、１６、２０、２４週後に血清試料を採取し、血清フェリチンを測定した（血清試料採取人数：５０ｍｇ／日投与群２、４、８、１２、１６、２０、２４週後はそれぞれ４９人、４８人、４７人、４４人、４５人、４４人、４０人。２００ｍｇ／日投与郡２、４、８、１２、１６、２０、２４週後はそれぞれ４５人、４４人、４３人、４３人、４３人、４１人、３９人）。血清フェリチンの値は、化学発光免疫測定法（ＣＬＩＡ）により測定した〔ケミルミＡＣＳ−フェリチンＩＩ（バイエルメディカル株式会社）の添付文書に記載の方法に準じて測定〕。【００２０】
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール投与前の血清フェリチン値を０と規定し、各回血清試料採取時の血清フェリチン値を％で示し、全患者の平均値および中央値を算出した。その結果をそれぞれ図１及び図２に示す。【００２１】
この結果、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオールを投与することにより、血清フェリチン値を減少させ、鉄過剰症の予防又は治療のための優れた医薬組成物となり得ることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明によれば、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール又はその薬理学的に許容される塩を含んでなる、鉄過剰症の予防又は治療剤を提供することができる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
【図１】
2008123093.tif 000003
【図２】
2008123093.tif 000004
【国際調査報告】
2008123093.tif 000005
2008123093.tif 000006
2008123093.tif 000007
2008123093.tif 000008