【手続補正書】
【提出日】平成16年12月3日(2004.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  必要とする被験体における周皮細胞の増殖を増強するための医薬品の製造のためのＢＰＩタンパク質産物の使用。
【請求項２】  前記医薬品が別の治療的薬剤と同時に投与するためのものである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】  前記医薬品が、前記他の治療的薬剤の投与前または投与後のためのものである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】  必要とする被験体における周皮細胞の増殖を増強するための医薬品の製造のための、他の治療的薬剤と組み合わせたＢＰＩタンパク質産物の使用。
【請求項５】  前記医薬品は、周皮細胞変性と関連する疾患状態または状態、該周皮細胞変性から生じる疾患状態または状態、あるいは該周皮細胞変性により悪化する疾患状態または状態を処置するためのものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】  周皮細胞の変性は改善されるか逆転される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】  前記医薬品は、真性糖尿病を処置するためのものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】  前記医薬品は、糖尿病性網膜症の発症を予防するためのものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】  前記被験体は、糖尿病性多発性神経障害、糖尿病性神経障害、周皮細胞変性後の骨格筋変性、糖尿病誘導性網膜血管透過性または他の器官の糖尿病合併症から選択されるインスリン依存性糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病の合併症に罹患している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】  前記糖尿病誘導性網膜血管透過性は低下される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】  前記被験体が、周皮細胞に対する自己抗体の存在に関連する疾患に罹患している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】  前記被験体が、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）に罹患している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】  前記被験体が、卵巣不全に罹患している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】  前記被験体が、多発性硬化症に罹患している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】  請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用であって、前記被験体が、アルツハイマー病、または外傷性脳損傷、または血液脳関門の混乱に関与する他の状態、または部分発作に罹患している、使用。
【請求項１６】  前記医薬品は、妊娠における胎盤発達を増強するためのモノである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】  請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬品は、創傷治癒、火傷、切開、潰瘍または皮膚移植を含む損傷した組織を修復または置換するための方法において線維芽細胞の産生または形成または増殖を増強するためのものである、使用。
【請求項１８】  請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用であって、前記医薬品は、骨粗しょう症、骨壊死、骨軟化症、くる病、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨折、骨移植、骨の外科的損失、あるいは腱または靭帯の形成を含む骨変性性障害を被っている被験体において軟骨芽細胞または骨芽細胞の産生または形成または増殖を増強するためのものである、使用。
【請求項１９】  前記医薬品は、感染性因子に対して曝露された被験体における周皮細胞の産生または形成または増殖を増強するためのものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】  必要とする被験体における周皮細胞増殖を阻害するための医薬品の製造のための、ＢＰＩタンパク質産物誘導性の周皮細胞増殖を阻害する薬剤の使用。
【請求項２１】  前記医薬品は、別の治療的薬剤と同時に投与するためのものである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】  前記医薬品が、前記他の治療的薬剤の投与前または投与後のためのものである、請求項２に記載の使用。
【請求項２３】  必要とする被験体における周皮細胞の増殖を阻害するための医薬品の製造のための、他の治療的薬剤と組み合わせた、ＢＰＩタンパク質産物誘導性の周皮細胞増殖を阻害する薬剤の使用。
【請求項２４】  前記医薬品は、周皮細胞増殖と関連する疾患状態または状態、該周皮細胞増殖から生じる疾患状態または状態、あるいは該周皮細胞増殖により悪化する疾患状態または状態を処置するためのものである、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】  周皮細胞は減少されるかまたは排除される、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】  前記被験体が、高血圧症に罹患している、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】  請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の使用であって、前記被験体が、血管のカルシウム沈着およびアテローム硬化性プラークの形成、アテローム硬化症、再狭窄、脳血管性虚血、発作、冠状動脈疾患、心筋虚血、心筋梗塞、末梢血管疾患、レーノー症候群、末梢動脈の初期閉塞、または肺高血圧症に関連する血管再構築から選択される血管疾患に関連する障害に罹患している、使用。
【請求項２８】  前記被験体が、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に罹患している、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２９】  前記被験体が、子宮内膜症または腺筋症に罹患している、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】  前記ＢＰＩタンパク質産物誘導性の周皮細胞増殖を阻害する薬剤は、ＢＰＩタンパク質産物に特異的に結合する抗体、ＢＰＩタンパク質産物を認識する周皮細胞に特異的に結合する抗体、周皮細胞レセプターの発現を阻害するアンチセンスポリヌクレオチド、周皮細胞レセプターに対するＢＰＩタンパク質産物の結合を競合的に阻害する分子もしくはペプチド、または周皮細胞レセプターをアンタゴナイズする分子である、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】  前記他の治療的薬剤は、周皮細胞の増殖を増強する増殖因子である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３２】  前記他の治療的薬剤は、周皮細胞増殖を増強する増殖因子のインヒビターである、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３３】  請求項１〜６または２０〜２５のいずれか１項に記載の使用であって、前記周皮細胞は、皮膚、網膜、蝸牛、脳、心臓、筋肉、腎臓、胎盤、肝臓、肺、脾臓、骨髄（網膜の壁細胞を含む）、腎糸球体のメサンギウム細胞、肝臓の伊東細胞または脾臓および骨髄の細網細胞中に存在する、使用。
【請求項３４】  必要とする被験体における上皮細胞増殖を増強するための医薬品の製造のためのＢＰＩタンパク質産物の使用。
【請求項３５】  前記医薬品は、別の治療的薬剤と同時に投与するためのものである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】  前記医薬品が、前記他の治療的薬剤の投与前または投与後のためのものである、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】  必要とする被験体における上皮細胞増殖を増強するための医薬品の製造のための、他の治療的薬剤と組み合わせた、ＢＰＩタンパク質産物の使用。
【請求項３８】  前記医薬品は、上皮細胞の変性を含む疾患または上皮細胞の増殖から利益を得る疾患を処置するためのものである、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３９】  前記医薬品は、網膜上皮細胞の増殖を増強するためのものである、請求項３４から３８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４０】  前記被験体が、色素性網膜炎または加齢性黄斑変性に罹患している、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４１】  被験体における周皮細胞由来の骨芽細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、食細胞、線維芽細胞、または平滑筋細胞の産生または形成または増殖を増強するための医薬品の製造のためのＢＰＩタンパク質産物の使用。
【請求項４２】  請求項４１に記載の使用であって、前記医薬品は、骨粗しょう症、骨壊死、骨軟化症、くる病、慢性関節リウマチ、変形性関節症、骨折、骨移植、骨の外科的損失、あるいは腱または靭帯の形成を含む骨変性性障害における骨芽細胞または軟骨芽細胞の産生または形成または増殖を増強するためのものである、使用。
【請求項４３】  請求項４１に記載の使用であって、前記医薬品は、創傷治癒、火傷、切開、潰瘍または皮膚移植を含む損傷した組織を修復または置換するための方法において線維芽細胞の産生または形成または増殖を増強するためのものである、使用。
【請求項４４】  前記医薬品は、感染性因子に対して曝露された被験体における食細胞の産生または形成または増殖を増強するためのものである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４５】  請求項１〜４５のいずれか１項に記載の使用であって、前記ＢＰＩタンパク質産物が、約２０ｋＤ〜２５ｋＤの分子量を有するＢＰＩタンパク質のアミノ末端フラグメントまたはその二量体形態である、使用。
【請求項４６】  前記ＢＰＩタンパク質産物が、ＢＰＩ由来のペプチド、ｒＢＰＩ２１、ｒＢＰＩ２３、ｒＢＰＩ（１０〜１９３）Ｃ１３２Ａ、またはｒＢＰＩ４２二量体である、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４７】  前記ＢＰＩ由来のペプチドが、ＸＭＰ．６７９（配列番号３）である、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】  前記医薬品は、全身投与、局所投与または局部投与のためのものである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４９】  前記医薬品は、経口投与、静脈内経路、筋内投与、皮下投与、眼内経路、眼球後経路、髄腔内経路、腹腔内経路、肺内投与、あるいは経皮投与のためのものである、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】  前記医薬品は、関与する血管の選択的カテーテル挿入によってか、または局所的な領域への直接注射による局所的投与のためのものである、使用。
【請求項５１】  前記医薬品は、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）、クリーム剤、ゼリー剤、点眼剤または軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）点耳剤、坐剤、洗浄流体または薬用シャンプーの形態にある、請求項４８に記載の使用。
【請求項５２】  前記ＢＰＩタンパク質産物は、標的化薬剤に共有結合または非共有結合で連結され、該標的化薬剤は、組織または細胞型に特異的な抗体である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５３】  前記医薬品は、１日あたり０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を含む、１日あたり１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量における投与のためのものである、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５４】  前記被験体は、ヒトを含む哺乳動物である、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５５】  ＢＰＩ誘導性周皮細胞増殖の候補インヒビターをスクリーニングする方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）ＢＰＩタンパク質産物の存在下、かつ試験化合物の存在下および非存在下で、周皮細胞の増殖を検出する工程；ならびに
（ｂ）該周皮細胞増殖が、該試験化合物の存在下で減少する場合に、ＢＰＩ誘導性増殖の候補インヒビターとして、該試験化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項５６】  周皮細胞増殖のインビトロモデルにおいて前記試験化合物を試験するさらなる工程を包含する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】  周皮細胞増殖を増強する能力についてＢＰＩタンパク質産物をスクリーニングする方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）ＢＰＩタンパク質産物の存在下および非存在下で、周皮細胞増殖を測定または検出する工程；ならびに
（ｂ）該周皮細胞増殖が、ＢＰＩタンパク質産物の存在下で増大する場合に、周皮細胞増殖の候補増強剤として該ＢＰＩタンパク質産物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項５８】  周皮細胞増殖のインビトロモデルにおいて前記試験化合物を試験するさらなる工程を包含する、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】  細胞培養アッセイにおいて内皮細胞増殖または新脈管形成を阻害する能力について前記ＢＰＩタンパク質産物を試験する工程をさらに包含する、請求項５７または５８に記載の方法。
【請求項６０】  周皮細胞増殖の候補増強剤についてスクリーニングする方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）試験化合物の存在下および非存在下で、周皮細胞増殖を測定する工程；
（ｂ）該試験化合物およびＢＰＩタンパク質産物の存在下で、周皮細胞増殖を測定する工程であって、該ＢＰＩタンパク質産物は、周皮細胞増殖を増強するに有効な濃度である、工程；ならびに
（ｃ）周皮細胞増殖が、工程（ａ）において増大するが、工程（ｂ）においてさらには増大しない場合に、周皮細胞増殖の候補増強剤として該試験化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項６１】  周皮細胞増殖の候補増強剤についてスクリーニングする方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）試験化合物の存在下および非存在下で、周皮細胞増殖を測定する工程；
（ｂ）該試験化合物およびＢＰＩタンパク質産物の存在下で周皮細胞増殖を測定する工程であって、該ＢＰＩタンパク質産物は、周皮細胞増殖を増強するに有効な濃度である、工程；ならびに
（ｃ）工程（ａ）において測定した周皮細胞増殖の増大が、工程（ｂ）において測定した周皮細胞増殖の増大とほぼ同じであるかまたはそれ未満である場合に、周皮細胞増殖の候補増強剤として該試験化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項６２】  上皮細胞のＢＰＩ誘導性増殖の候補インヒビターについてスクリーニングする方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）ＢＰＩタンパク質産物の存在下、かつ試験化合物の存在下および非存在下で、上皮細胞増殖を検出する工程；ならびに
（ｂ）該上皮細胞増殖が、該試験化合物の存在下で減少する場合に、ＢＰＩ誘導性の増殖の候補インヒビターとして該試験化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項６３】  上皮細胞増殖を増強する能力についてＢＰＩタンパク質産物スクリーニングする方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）ＢＰＩタンパク質産物の存在下および非存在下で、上皮細胞増殖を検出する工程；ならびに
（ｂ）該上皮細胞増殖が、該ＢＰＩタンパク質産物の存在下で増大する場合に、上皮細胞増殖の候補増強剤としてＢＰＩタンパク質産物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項６４】  上皮細胞増殖の候補増強剤についてスクリーニングする方法であって、該方法は、以下の工程：
（ａ）試験化合物の存在下および非存在下で、上皮細胞増殖を測定する工程；
（ｂ）該試験化合物およびＢＰＩタンパク質産物の存在下で、上皮細胞増殖を測定する工程であって、該ＢＰＩタンパク質産物は、上皮細胞増殖を増強するに有効な濃度である、工程；ならびに
（ｃ）上皮細胞増殖が、工程（ａ）において増大するが、工程（ｂ）においてさらには増大しない場合に、上皮細胞増殖の候補増強剤として該試験化合物を同定する工程、
を包含する、方法。
【請求項６５】  前記上皮細胞は網膜上皮細胞である、請求項６２〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】  請求項５５〜６５のいずれか１項に記載の方法であって、増殖が、ＭＡＰキナーゼのリン酸化の量を測定することによって決定される、方法。
【請求項６７】  前記候補化合物は、細菌、真菌、哺乳動物、昆虫または植物の産物、ペプチド、ペプチド模倣物および／または有機模倣物を含む、無機化合物または有機化合物から選択される、請求項５５、５６，６０、６３１、６２または６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】  請求項５５〜６７のいずれか１項に記載の方法によって同定される、化合物。
【請求項６９】  周皮細胞増殖から生じるかもしくは該周皮細胞増殖により悪化する疾患状態または状態、あるいは該周皮細胞増殖と関連する疾患状態または状態の処置において使用するための、請求項５５または５６のいずれか１項に記載の方法によって同定される、化合物。
【請求項７０】  該周皮細胞変性と関連する疾患状態または状態、該周皮細胞変性から生じる疾患状態または状態、あるいは該周皮細胞変性により悪化する疾患状態または状態の処置において使用するための、請求項５７〜６１のいずれか１項に記載の方法によって同定される、化合物。