(57)【要約】  本発明は、口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤の製造方法を提供することを目的とする。本発明に係る口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤の製造方法は、９０％累積径が２００μｍ以下である塩酸ブプレノルフィン結晶を含む速放性層用顆粒を調製する工程；９０％累積径が２５０μｍ以下である塩酸ブプレノルフィン結晶を含む徐放性層用顆粒を調製する工程；および、上記速放性層用顆粒と徐放性層用顆粒を用いて打錠し、二層錠とする工程；を含むことを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤の製造方法であって、
９０％累積径が２００μｍ以下である塩酸ブプレノルフィン結晶を含む速放性層用顆粒を調製する工程；
９０％累積径が２５０μｍ以下である塩酸ブプレノルフィン結晶を含む徐放性層用顆粒を調製する工程；および
上記速放性層用顆粒と徐放性層用顆粒を用いて打錠し、二層錠とする工程；
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項２】
速放性層用顆粒および徐放性層用顆粒における塩酸ブプレノルフィン結晶の５０％累積径を６０μｍ以下とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
徐放性層用顆粒の調製工程で解砕整粒を行う請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
速放性層用顆粒にＤ−マンニトールおよび／またはタルクを配合する請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
徐放性層顆粒に、ポリビニルピロリドンまたはその薬学的に許容される塩、ポリアクリル酸またはその薬学的に許容される塩、および炭酸水素ナトリウムを配合する請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤を製造するための方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
塩酸ブプレノルフィンは非麻薬性の鎮痛薬であり、日本では注射剤および坐剤として販売されている。また、日本以外では舌下剤として販売されている場合もある。【０００３】
しかしこれら製剤を投与した場合には、ブプレノルフィンの血中濃度は急激に上った後すぐに低下するため、効果が一過性である。そのため、慢性痛に対しては高頻度の投与が必要であり、副作用の問題も生じ得る。また、舌下剤ではブプレノルフィンの吸収効率自体が悪いという問題もある。その他、ブプレノルフィンを外用剤として用いた例もあるが、ブプレノルフィンの経皮吸収性は極めて悪いため、実用的ではない。【０００４】
そこで本願出願人の研究者は、主に癌性疼痛の抑制を目的とする塩酸ブプレノルフィンの口腔粘膜貼付製剤を開発した。当該製剤は、特開平８−２９１０７０号公報に開示されている。当該公報に記載の実施例では、塩酸ブプレノルフィンをそのまま他の成分と均一に混合した後に打錠し、徐放性層と速放性層からなる二層製剤を製造している。しかし、製剤間で薬効成分量が不均一になる場合があった。そこで本願出願人の研究者は、塩酸ブプレノルフィンを精製水に溶解し、当該水溶液を用いることにより均一な製剤を得る技術を検討していた。【０００５】
また、特表２００１−５０６６４０号公報には口腔内に付着させるブプレノルフィン製剤が開示されており、当該製剤はブプレノルフィンの溶液を用いて製造されている。【０００６】
しかし、塩酸ブプレノルフィン水溶液を使って製造した製剤においてはブプレノルフィンの安定性が比較的悪く、製剤中で分解物が生じるという問題があった。
【発明の開示】
【０００７】
上述した様に、従来、薬効成分である塩酸ブプレノルフィンの量が製剤間で不均一とならない様に、製剤時には塩酸ブプレノルフィンの水溶液が用いられていた。ところが、当該製剤ではブプレノルフィンの安定性が比較的悪く、製剤中で分解物が生じるという問題のあることが分かった。
【０００８】
そこで、本発明が解決すべき課題は、安定性に優れる上に、製剤間でのブプレノルフィン量が均一である口腔粘膜貼付製剤を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００９】
本発明者らは、安定性に優れる上に製剤間でのブプレノルフィン量が均一である口腔粘膜貼付製剤を製造するための条件につき鋭意研究を重ねた。その結果、原料である塩酸ブプレノルフィン結晶の粒子径を適切に制御し、これを用いることで上記問題を解決できることを見出して、本発明を完成した。
【００１０】
本発明に係る口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤の製造方法は、９０％累積径が２００μｍ以下である塩酸ブプレノルフィン結晶を含む速放性層用顆粒を調製する工程；９０％累積径が２５０μｍ以下である塩酸ブプレノルフィン結晶を含む徐放性層用顆粒を調製する工程；および、上記速放性層用顆粒と徐放性層用顆粒を用いて打錠し、二層錠とする工程；を含むことを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】塩酸ブプレノルフィン二層錠剤の速放性層において、塩酸ブプレノルフィン結晶の９０％累積径と、速放性層顆粒中の塩酸ブプレノルフィン含量の相対標準偏差との関係を示すグラフである。
【図２】塩酸ブプレノルフィン二層錠剤の徐放性層において、塩酸ブプレノルフィン結晶の９０％累積径と、徐放性層顆粒中の塩酸ブプレノルフィン含量の相対標準偏差との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明に係る口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤の製造方法は、９０％累積径が２００μｍ以下である塩酸ブプレノルフィン結晶を含む速放性層用顆粒を調製する工程；９０％累積径が２５０μｍ以下である塩酸ブプレノルフィン結晶を含む徐放性層用顆粒を調製する工程；および、上記速放性層用顆粒と徐放性層用顆粒を用いて打錠し、二層錠とする工程；を含むことを特徴とする。以下、各工程につき説明する。【００１３】
（１）速放性層用顆粒の調製工程
本発明では、先ず、塩酸ブプレノルフィンの結晶を粉砕し、９０％累積径を２００μｍ以下にする。従来における口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤の製造では、塩酸ブプレノルフィンを精製水に溶解した水溶液が用いられていた。しかし、かかる水溶液を用いると、保存安定性が低下することが分かった。その一方で、水溶液ではなく塩酸ブプレノルフィン結晶をそのまま用いる場合であっても、徐放性層ほどではないが、速放性層でも塩酸ブプレノルフィン含量の低下が起こる。そこで本発明では、９０％累積径が２００μｍ以下の塩酸ブプレノルフィン結晶を用いる。【００１４】
塩酸ブプレノルフィン結晶の９０％累積径を２００μｍ以下にしたのは、上述したように、製剤時における塩酸ブプレノルフィン量の低減と不均一性を抑制するためである。９０％累積径を基準にするのは、より一般的な５０％累積径を規定するのみでは粒度分布によっては径が極めて大きい結晶が含まれる場合があり、その様な大結晶が塩酸ブプレノルフィンの量の低減や偏析を起こす原因となり得るからである。当該９０％累積径は、１６０μｍ以下とすることがより好ましく、さらに１００μｍ以下とすることが好ましく、さらに９０μｍ以下とすることが好ましい。また、５０％累積径としては１００μｍ以下が好適であり、６０μｍ以下がより好ましい。一方、過度に粒子径を小さくすると微粉化による再凝集の可能性があるため、好ましくは５０％累積径は１０μｍ以上とする。【００１５】
９０％累積径と５０％累積径は、常法により測定することができる。より具体的には、例えば、塩酸ブプレノルフィン結晶を、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００などの界面活性剤を０．１％程度含むＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ９．０）中で分散させ、粒度分布計により塩酸ブプレノルフィン結晶の体積基準の粒度分布を測定する。得られた測定結果から、全体積を１００％とした場合に、粒子が小さい方から累積体積が５０％である場合の粒子径を５０％累積径とし、累積体積が９０％である場合の粒子径を９０％累積径とする。【００１６】
粒子径の調整方法は特に制限されず、ハンマーミルなどの一般的な粉砕機を用い、適切な粒子径となるまで粉砕と粒度分布測定を繰り返せばよい。また、篩過により粒径を調節してもよい。【００１７】
粒度調整した塩酸ブプレノルフィン結晶は、他成分と混合する。配合成分は適宜選択すればよいが、速放性層は比較的速く崩壊して塩酸ブプレノルフィンを放出しなければならないので、賦形剤や崩壊剤として用いられる成分を比較的多く配合する。好適には、Ｄ−マンニトールおよび／またはタルクを配合する。【００１８】
塩酸ブプレノルフィン結晶と他成分との混合は、水を用いず乾式で行う。水を用いると、塩酸ブプレノルフィンが不安定となるおそれがある。混合は、一般的なミキサーで行えばよい。当該混合物は、粒子間の凝着等を抑制するために、篩過整粒などにより粒度を整えることが好ましい。【００１９】
次に、当該混合物と、結合剤であるポリビニルピロリドンの水溶液等を用い、顆粒を調製する。その際、製剤分野で一般的な流動層造粒機を用いることができる。顆粒の調製条件は一般的なものを用いることができ、詳細な条件は適宜調節すればよい。【００２０】
塩酸ブプレノルフィン結晶を含む混合物へは、その他の成分を添加してもよい。その他の添加成分としては、製剤学的に許容されるステアリン酸マグネシウムやタルクなどの滑沢剤などを挙げることができる。その他、製剤学的に許容される矯味剤や着色剤など公知の製剤成分を配合してもよい。【００２１】
造粒後は、顆粒を十分に乾燥するものとする。温度や時間などの乾燥条件は、各成分が変質等しないものであれば特に制限されない。また、得られた顆粒も、篩過などで粒度を整えることが好ましい。【００２２】
（２）徐放性層用顆粒の調製工程
徐放性層に添加する塩酸ブプレノルフィンの結晶は、９０％累積径が２５０μｍ以下となるよう事前に粉砕する。本発明者らが見出した知見によれば、製剤時に塩酸ブプレノルフィンの水溶液を用いない場合には、特に徐放性層からの塩酸ブプレノルフィン量の低減が激しい。そこで本発明では、９０％累積径が２５０μｍ以下の塩酸ブプレノルフィン結晶を用いることによって、有効成分の保存安定性を維持しつつ、製剤時における有効成分量の低減や不均一化を抑制する。【００２３】
徐放性層用の塩酸ブプレノルフィン結晶でも、速放性層用と同様に、９０％累積径は小さいほど好ましい。よって、当該９０％累積径は１６０μｍ以下とすることがより好ましく、さらに１００μｍ以下とすることが好ましい。また、５０％累積径の好適値は、速放性層用のものと同様である。さらに、粉砕手段も、速放性層の場合と同様のものを用いることができる。【００２４】
粒度調整した塩酸ブプレノルフィン結晶は、他成分と混合する。配合成分は適宜選択すればよいが、徐放性層は徐々に崩壊して塩酸ブプレノルフィンを持続的に放出しなければならないので、好適には、塩酸ブプレノルフィンの他、ポリビニルピロリドンまたはその薬学的に許容される塩、ポリアクリル酸またはその薬学的に許容される塩、および炭酸水素ナトリウムを配合することが好ましい。【００２５】
本発明製剤の徐放性層には、ポリビニルピロリドンまたはその薬学的に許容される塩とポリアクリル酸またはその薬学的に許容される塩を共存させることにより徐放性を与える。即ち、結合性を有するポリビニルピロリドンと粘着性を有するポリアクリル酸を共存させることによって、徐放性層に適度な徐放性を付与する。両者の割合は適宜調整すればよいが、ポリビニルピロリドンまたはその薬学的に許容される塩とポリアクリル酸またはその薬学的に許容される塩の合計に対するポリビニルピロリドンまたはその薬学的に許容される塩の割合を５質量％以上、９５質量％以下とすることが好ましい。当該割合が５質量％未満であると、錠剤の膨張性が強すぎて口腔内に適用したときに異物感が生じるおそれがある。一方、当該割合が９５質量％を超えると、錠剤の接着性が弱くなるおそれがある。【００２６】
また、本発明錠剤の徐放性層には、炭酸水素ナトリウムを配合することが好ましい。本発明錠剤の有効成分である塩酸ブプレノルフィンは酸性薬物であり、酸性条件下ではポリアクリル酸の膨潤能が低下する場合がある。そこで、徐放性層を中和するためのｐＨ調整剤として、好適には炭酸水素ナトリウムを配合する。徐放性層における炭酸水素ナトリウムの配合量は、ポリアクリル酸またはその薬学的に許容される塩に対する割合で７．０質量％以上、７．５質量％以下とすることが好ましい。当該割合が７．０質量％以上であれば、ポリアクリル酸の膨潤能を十分に確保することができ、塩酸ブプレノルフィンをより確実に放出させることができる。一方、当該割合が７．５質量％を超えると、ポリアクリル酸の膨潤が大きくなり過ぎて塩酸ブプレノルフィンの放出が過剰に速くなるおそれがあり得る。【００２７】
なお、ポリビニルピロリドンおよびポリアクリル酸の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩などを挙げることができる。【００２８】
その他、徐放性層には、滑沢剤、結合剤、矯味剤、着色剤など公知の配合成分を配合してもよい。【００２９】
配合成分の混合は、一般的なミキサーで行えばよい。混合後、当該混合物は、粒度を整えることが好ましい。かかる粒度調整は、好適には解砕整粒により行う。徐放性層用顆粒の製造工程で解砕整粒を行うことにより、製剤製造時における徐放性層からの塩酸ブプレノルフィン量の低減や不均一化をより一層抑制できる。ここで解砕整粒とは、単なる篩過などではなく、パワーミルなどにより混合物を解砕し、粒子間の凝着等を抑制しつつ整粒することをいう。【００３０】
上記混合物から、徐放性層用顆粒を造粒する。顆粒の調製は常法に従えばよく、例えば、上記混合物を単に圧縮してもよい。得られた圧縮成型物は、再び整粒することが好ましく、より好適には上記と同様に解砕整粒を行う。かかる整粒では、篩過も併用してもよい。【００３１】
（３）打錠工程
次に、上記の速放性層用顆粒と徐放性層用顆粒を用いて打錠し、二層錠とする。打錠装置としては、二層錠を製造できるものであれば特に制限されない。打錠の条件は、錠剤サンプルから徐放性層や速放性層の質量や、錠剤の硬度、或いは錠剤の厚みなどを適宜測定等しつつ、調節すればよい。【００３２】
錠剤の製造では、錠剤毎における有効成分の量のばらつきを抑制する必要がある。また、もちろん保存安定性は極めて重要である。しかし、従来の口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤の製造方法は、塩酸ブプレノルフィンの保存安定性と量のばらつきの抑制との両方につき満足できるものではなかった。【００３３】
それに対して、本発明方法によれば、塩酸ブプレノルフィンの保存安定性と量のばらつきの抑制を満足しつつ、錠剤の製造を行うことができる。【００３４】
本発明方法で製造された塩酸ブプレノルフィンは、製造工程における塩酸ブプレノルフィン量の低減が抑制されている上に、保存安定性にも優れる。例えば、温度４０℃、相対湿度７５％という苛酷環境下で６ヵ月保存した場合であっても、ブプレノルフィンの類縁物質の量は抑制されている。【００３５】
本発明製剤は、口腔粘膜に貼り付けられると先ず速放性層が崩壊して塩酸ブプレノルフィンを放出すると共に、徐放性層が徐々に崩壊して塩酸ブプレノルフィンを徐放する。よって本発明製剤は、注射剤などに比べてブプレノルフィンの血中濃度が急激に上昇することはなく、副作用の発生懸念が少ない上に薬効持続性に優れる。従って本発明製剤は、慢性的な痛みが続き、しかも痛む箇所が明確に把握できないような帯状疱疹後神経痛などの治療に有効であると考えられる。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例により制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含まれる。【００３７】
比較例１
（１）  速放性層用顆粒の調製
精製水（４３１．２ｇ）を攪拌しながら、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ製、製品名：ＰＶＰ  Ｋ３０、２７．４ｇ）を投入した。均一溶液になったことを目視にて確認した後に、塩酸ブプレノルフィン（２．１５６ｇ）を加えた。均一溶液になったことを目視にて確認した後に、食用青色１号（０．０３ｇ）を加え、溶解させた。流動層造粒機（フロイント産業製、型式：ＦＬＯ−５Ｂ）に、上記溶液とＤ−マンニトール（７２３ｇ）を仕込み、リンス液として精製水（５０ｇ）を用いて造粒した。続いて、同造粒機を用いて、吸気温度：７０±５℃、風量：２．０±０．５ｍ3／分の条件で、排気温度が４０℃以上になるまで乾燥した。得られた顆粒１００質量部に対して、ステアリン酸ナトリウム１質量部と、タルク０．５６質量部を加え、ロッキングミキサー（愛知電機製、型式：ＲＭ−１０）を用い、６０±３ｒｐｍで３分間混合し、速放性層用顆粒を調製した。【００３８】
（２）  徐放性層用顆粒の調製
別途、精製水（８６２．４ｇ）を攪拌しながら、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ製、製品名：ＰＶＰ  Ｋ９０、８．６２４ｇ）を投入した。均一溶液になったことを目視にて確認した後に、塩酸ブプレノルフィン（４．３１２ｇ）を加え、溶解させた。上記流動層造粒機に、上記溶液とポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ製、製品名：ＰＶＰ  Ｋ９０、８４４．９ｇ）を仕込み、リンス液として精製水（５０ｇ）を用いて造粒した。続いて、同造粒機を用いて、吸気温度：８０±５℃、風量：３．０±０．５ｍ3／分の条件で乾燥した。得られた顆粒１００質量部に対して、ポリアクリル酸（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ製、製品名：９７４Ｐ）１９．３質量部と、炭酸水素ナトリウム１．４２質量部を加え、ハイスピードミキサー（深江工業製、型式：ＦＳ−ＧＳ−５Ｊ）を用い、アジテータ回転数：１７０±３ｒｐｍ、チョッパー回転数：２５０±３ｒｐｍで１５分間混合した。次に、当該混合物をローラーコンパクター（フロイント産業製、型式：ＴＦ−ＭＩＮＩ）により圧縮し、徐放性層用顆粒を調製した。【００３９】
（３）  打錠
上記速放性層用顆粒と徐放性層用顆粒を打錠機（畑鉄鋼所製、型式：ＨＴ−ＡＰ−３８ＬＩＩ）に仕込んで打錠し、ブプレノルフィンの口腔粘膜貼付用二層錠を製造した。両顆粒の供給量は、１０錠の徐放性層質量が５１７．８±１０．２ｍｇ、また、１０錠の全体質量が９００±１７．９ｍｇとなる様に調節した。また、錠剤硬度が４ｋｐ以上、厚みが１．７５±０．１ｍｍとなる様に、一層ロール、予圧ロールおよび本圧ロールを調整した。【００４０】
比較例２
（１）  速放性層用顆粒の調製
塩酸ブプレノルフィン結晶（１００ｇ）をサンプルミル（不二パウダル(株)製、製品名：ＫＩＩＷ−２）に仕込み、スクリーン目開き：０．５ｍｍ、回転数１２，０００ｒｐｍの条件で粉砕し、約６０ｇの結晶を回収した。次に、当該結晶の粒度分布を測定した。具体的には、当該結晶約１００ｍｇを遠心管に取り、さらに分散液（０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液、ｐＨ９．０）１０ｍＬを加え、激しく振り混ぜた。その後すぐに、粒度分析計（日機装製、型式：マイクロトラックＦＲＡ）を使って粒度分布を測定した。その結果、５０％累積径は４７μｍ、９０％累積径は２３２μｍであった。【００４１】
目開き５００μｍの篩で篩過したＤ−マンニトール（７２３ｇ）と上記塩酸ブプレノルフィン結晶（２．１５６ｇ）をロッキングミキサー（愛知電機製、型式：ＲＭ−１０）に仕込み、６０±１ｒｐｍで５分間混合し、目開き５００μｍの篩で篩過した。【００４２】
精製水（１１４０ｇ）を攪拌しながら、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ製、製品名：ＰＶＰ  Ｋ３０、６０ｇ）と食用青色１号（０．０６５７ｇ）を加え、溶液とした。上記混合粉末と当該溶液を流動層造粒機（フロイント産業製、型式：ＦＬＯ−５Ｂ）に仕込んで造粒した。続いて、同造粒機を用いて、吸気温度：７０±５℃、風量：２．０±０．５ｍ3／分の条件で、排気温度が４０℃以上になるまで乾燥した。得られた顆粒を目開き５００μｍの篩で篩過した。【００４３】
得られた顆粒１００質量部に対して、目開き：５００μｍの篩で篩過したステアリン酸ナトリウム１質量部と、タルク０．５６質量部を加え、ロッキングミキサー（愛知電機製、型式：ＲＭ−１０）を用い、６０±１ｒｐｍで３分間混合し、速放性層用顆粒を調製した。【００４４】
（２）  徐放性層用顆粒の調製
ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ製、製品名：ＰＶＰ  Ｋ９０、４０００ｇ）をサンプルミル（不二パウダル製、製品名：ＫＩＩＷ−２）に仕込み、スクリーン目開き：０．５ｍｍ、回転数１２，０００ｒｐｍの条件で粉砕を６回繰り返し、約３６００ｇの結晶を回収した。【００４５】
ロッキングミキサー（愛知電機製、型式：ＲＭ−１０）に、上記比較例２（１）で粉砕した塩酸ブプレノルフィン結晶（４．３１２ｇ）、上記粉砕ポリビニルピロリドン（８５３．５ｇ）、ポリアクリル酸（ＢＦ  Ｇｏｏｄｒｉｃｈ製、製品名：ポリアクリル酸９７４Ｐ、１６５．６ｇ）、および炭酸水素ナトリウム（１２．２ｇ）を仕込んだ。回転数：６０±１ｒｐｍで１５分間混合し、さらに目開き：５００μｍの篩で篩過した。【００４６】
次に、当該混合物をローラーコンパクター（フロイント産業製、型式：ＴＦ−ＭＩＮＩ）により圧縮した。さらに、オシレータ（菊水製作所製、型式：３５Ｃ−２Ｍ）で破砕した。さらに、パワーミル（ダルトン製、型式：Ｐ−０２Ｓ）で整粒した後、目開き５００μｍの篩で篩過した。【００４７】
（３）  打錠
上記速放性層用顆粒と徐放性層用顆粒を打錠機（畑鉄鋼所製、型式：ＨＴ−ＡＰ−３８ＬＩＩ）に仕込み、上記比較例１（３）と同様の条件で打錠し、ブプレノルフィンの口腔粘膜貼付用二層錠を製造した。【００４８】
試験例１  ブプレノルフィンの類縁物質の定量試験
上記比較例１および２で製造した錠剤について、製造直後、および４０℃で相対湿度：７５％という苛酷環境下で６ヵ月保存した後におけるブプレノルフィン類縁物質の量を測定した。【００４９】
具体的には、１質量％酢酸アンモニウム水溶液と酢酸を、容積比５００：１で混合し、さらに、ＨＰＬＣ用アセトニトリルと当該液を、容積比７：３で混合した。比較例１または２の錠剤１個を共栓付試験管にとり、上記混合液１．５ｍＬを正確に量り取って加え、遮光下、室温で１０時間以上放置した後、錠剤が十分に分散するまでよく振り混ぜた。次いで、毎分３０００回転で１０分間遠心分離し、得られた上澄液を試料溶液とした。【００５０】
別途、下記成分を混合したプラセボ粉末を調製した。【００５１】
【表１】
2008111674.tif 000002
【００５２】
当該プラセボ粉末（０．０９ｇ）を共栓付試験管にとり、同様の処理をして上澄液を得た。当該上澄液をプラセボ溶液とした。別途、定量用の塩酸ブプレノルフィン（約０．０２２ｇ）を精密に量り、上記混合液に溶解し、正確に１００ｍＬとした。【００５３】
上記溶液をＨＰＬＣで分析し、下記式によりブプレノルフィンの類縁物質ｎ1〜ｎ3の割合（％）をそれぞれ求めた。結果を表２に示す。【００５４】
【数１】
2008111674.tif 000003
【００５５】
試験例２  ブプレノルフィンの定量試験
上記比較例１および２で製造した錠剤について、製造直後、および４０℃で相対湿度：７５％という苛酷環境下で６ヵ月保存した後におけるブプレノルフィンの量を測定した。【００５６】
具体的には、比較例１または２の錠剤２０個をとり、その重量を精密に量った後に、乳鉢と乳棒を用い３０分間以上かけて粉末にした。その約０．０９ｇを精密に量って５０ｍＬ容ねじ栓付遠心沈殿管に入れた。内標準溶液（３０ｍＬ）を正確に加えてよく振り混ぜ、口径０．４５μｍのメンブランフィルタ（ナカライテスク製、製品名：コスモナイスフィルターＷ）で濾過し、濾液を試料溶液とした。錠剤粉砕物の採取を３回行い、以降の操作は各１回行って、試料溶液を３個同時に調製した。【００５７】
別途、定量用塩酸ブプレノルフィン（約０．０３２ｇ）を精密に量りとり、メタノールに溶解し、正確に５０ｍＬにした。当該溶液５ｍＬを正確に量り、さらにメタノールを加えて正確に２０ｍＬとした。当該溶液２ｍＬを正確にとり、窒素気流下で溶媒を留去した。残渣へ内標準溶液（３０ｍＬ）を正確に加え、振盪機で３０分間よく振盪した。上記メンブランフィルタを用いて濾過し、濾液を標準溶液とした。定量用塩酸ブプレノルフィンの採取は３回行い、以降の操作は各１回行って、標準溶液を３個同時に調製した。【００５８】
上記試料溶液と標準溶液（５０μＬ）につきＨＰＬＣで分析し、内標準物質のピーク高さに対するブプレノルフィンのピーク高さの比：ＱTとＱSを求め、以下の計算式から、当初ブプレノルフィン配合量に対する錠剤中のブプレノルフィン含量（％）を求めた。結果を表２に示す。【００５９】
【数２】
2008111674.tif 000004
【００６０】
【表２】
2008111674.tif 000005
【００６１】
上記結果のとおり、塩酸ブプレノルフィンを水溶液にして錠剤を製造した比較例１の場合には、４０℃で６ヶ月保存した後における類縁物質量が５％を超えてしまっていた。その理由は必ずしも明らかではないが、比較例１のように塩酸ブプレノルフィンをいったん溶解すると、再結晶過程で添加物とマトリックスが形成され、その結果として類縁物質が増加することが大きな要因であると考えられた。【００６２】
そこで、比較例２のように、水溶液とすることなく結晶のまま製剤化したところ、４０℃で６ヶ月保存した後における類縁物質の生成をある程度抑制することができた。しかし、９０％累積径が２３２μｍという塩酸ブプレノルフィン結晶の粗粒子を用いたためか、ブプレノルフィン含量が低下してしまった。そこで、さらに製剤条件を検討した。【００６３】
実施例１
塩酸ブプレノルフィン結晶をハンマーミルで４回繰り返し粉砕し、５０％累積径２５μｍ、９０％累積径６１μｍの微粒子とした。当該塩酸ブプレノルフィン結晶を用いた以外は比較例２（２）と同様にして、徐放性層用顆粒を調製した。【００６４】
実施例２
上記比較例２で用いた塩酸ブプレノルフィン結晶の篩い分けを行い、５０％累積径を２３μｍ、９０％累積径を４８μｍとした。当該塩酸ブプレノルフィン結晶を用い、且つ塩酸ブプレノルフィン含量を半分にした以外は比較例２と同様にして、塩酸ブプレノルフィンの口腔粘膜貼付用二層錠を調製した。【００６５】
試験例３  ブプレノルフィンの定量試験
上記試験例２では、ブプレノルフィンが速放性層から失われているのか徐放性層から失われているのか不明であった。そこで、打錠前の速放性層用顆粒と徐放性層用顆粒について、ブプレノルフィン含量を測定した。【００６６】
詳しくは、ブプレノルフィンを約０．２〜０．６ｍｇ含む速放性層用顆粒または徐放性層用顆粒を精密に量り、遠沈管に入れた。別途、アセトニトリル：２％酢酸アンモニウム：酢酸＝９０：１１０：１．１の混合液１２０ｍＬに対し、内標準溶液である塩酸イミプラミン溶液１ｍＬを加えて混合した。当該混合液（３０ｍＬ）を正確に加えて振り混ぜた後に濾過し、濾液を試料溶液とした。別途、定量用塩酸ブプレノルフィンの約５４ｍｇを精密に量り、メタノールを加えて正確に５０ｍＬとした。当該溶液の１０ｍＬを正確に取り、さらにメタノールを加えて正確に１００ｍＬした。当該溶液の２ｍＬを正確に取って蒸発乾固し、上記混合液（３０ｍＬ）を正確に加えて振り混ぜた後に濾過し、これを標準溶液とした。上記試料溶液と標準溶液（２００μＬ）をＨＰＬＣで分析し、内部標準のピーク高さに対する塩酸ブプレノルフィンのピーク高さの比であるＨTとＨSを測定し、以下の計算式により塩酸ブプレノルフィンの含量を算出した。【００６７】
【数３】
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【００６８】
また、錠剤でも同様の測定を行った。結果を表３に示す。なお、表３中の「ＣＶ」は相対標準偏差を示し、顆粒中における塩酸ブプレノルフィン含量のバラツキの程度を示す値である。ＣＶは、標準偏差／平均値×１００（％）で計算される。また、表３中の「上層」は「速放性層」を表し、「下層」は「徐放性層」を表す。【００６９】
【表３】
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【００７０】
上記結果のとおり、製剤時に塩酸ブプレノルフィンをいったん水溶液にした場合である比較例１に比して、結晶を用いた場合である比較例２では、塩酸ブプレノルフィン含量が低下してしまっている。比較例２に関する上記結果によれば、保存安定性を高めるべく塩酸ブプレノルフィンを水に溶解することなく結晶を用いた場合、顆粒調製における塩酸ブプレノルフィン含量の低下は、主に徐放性層で起こっていることが分かる。【００７１】
そこで、本発明に係る実施例１では、塩酸ブプレノルフィン結晶の粒子径をさらに細くしたところ、徐放性層での塩酸ブプレノルフィン量の低下と不均一性を顕著に抑制することができた。【００７２】
また、再現性を確認するための実施例２では、より厳しい条件として、塩酸ブプレノルフィン含量が半分である０．１５ｍｇ錠を製造した。その結果、塩酸ブプレノルフィン含量の低下や不均一性が生じ易い０．１５ｍｇ錠でも、使用する原末の９０％累積径を調整することによって、かかる含量低下や不均一性を顕著に抑制することができた。【００７３】
よって、本願発明方法により、塩酸ブプレノルフィン量を維持しつつ、安定性の高い口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤を製造できることが実証された。【００７４】
試験例４  ブプレノルフィンの定量試験
上記試験例３に基づいて、さらに様々な粒径の塩酸ブプレノルフィン結晶を調整して同様の実験を行った。結果を表４に示す。また、塩酸ブプレノルフィン結晶の９０％累積径と速放性層または徐放性層におけるＣＶとの関係をそれぞれ図１と図２に示す。なお、表４中の「上層」は「速放性層」を表し、「下層」は「徐放性層」を表す。【００７５】
【表４】
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【００７６】
表４と図１〜２のとおり、速放性層においては塩酸ブプレノルフィン結晶の９０％累積径が２００μｍを超すとＣＶが上り始め、徐放性層においては９０％累積径が２５０μｍを超すとＣＶは急激に上る。よって、錠剤間の塩酸ブプレノルフィン含量を均一にするためには、速放性層の塩酸ブプレノルフィン結晶の９０％累積径を２００μｍ以下とし、徐放性層の塩酸ブプレノルフィン結晶の９０％累積径を２５０μｍ以下にすることが重要であることが分かった。なお、塩酸ブプレノルフィン含量の均一化のためには、５０％累積径も小さい方が良いとの結果が得られ、５０％累積径は１００μｍ以下が好ましいと考えられるが、５０％累積径が５０μｍ以下でもＣＶが高い場合があった。よって、製剤間における塩酸ブプレノルフィン含量の均一化のためには、結晶の５０％累積径よりも９０％累積径を調整することが重要であることが明らかにされた。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明の製造方法によれば、安定性に優れ、製剤間における有効成分量が均一な口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤を製造することができる。よって、本発明は、帯状疱疹後神経痛などの治療に用いられる口腔粘膜貼付ブプレノルフィン製剤を製造するものとして、産業上極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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