【手続補正書】
【提出日】平成16年10月13日(2004.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一区画が肺の肺胞領域を表し、第二区画が肺までの気道を表す、二区画モデルを利用するステップと、
複数の流量非依存性パラメータを選択するステップと、
換気呼吸中に収集した事前取得実験データに適合させた前記二つの区画を利用して前記パラメータの値を推定するステップと
を含んでなる、換気呼吸における肺内の一酸化窒素交換特性を決定する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、
前記流量非依存性パラメータが、Ｊ’awNO、ＤawNO、Ｃalv,ss、Ｄ＾alvNO、ＶawおよびＶdsのうちの一つまたは複数を包含する
ことを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、
前記推定するステップが、さらに、前記二区画モデルに基づいて前記複数の流量非依存パラメータのうちの少なくともＶawおよびＶdsを決定するステップを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、
前記推定するステップが、さらに、推定した値と実験で得た値との差を最小化するステップを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の特性決定方法であって、
さらに、データ曲線または当該曲線を定義する式により推定値を表すステップを含んでなり、
前記推定するステップが第一観測時間の後に第一信頼区間を決定するステップを含み、  前記推定するステップが、さらに、所定の第二観測時間の後に、精度向上および第二信頼区間を持って前記複数の値の少なくとも一つを算定するステップを含み、その場合、前記算定が前記データ曲線または当該曲線を表す式に基づいてなされる
ことを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の特性決定方法において、
前記推定するステップが、さらに、観測中の換気呼吸の頻度を減らすことにより前記パラメータ値の精度を向上させるステップを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６に記載の特性決定方法において、
各換気呼吸の時間を７〜１７秒の範囲に増加することにより前記呼吸頻度を減らす
ことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１に記載の特性決定方法において、
前記推定するステップが、さらに、呼気流量ＱEに対する吸気流量ＱIの流量比ｑを増加させることによりパラメータ値の精度を向上させるステップを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項８に記載の特性決定方法において、
さらに、前記流量比ｑを６／５〜１２の範囲内に増加させるステップを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の特性決定方法であって、
さらに、被験者に換気呼吸動作を行わせるステップと、
前記換気呼吸動作の間に一酸化窒素濃度と流量とを同時に測定し記録するステップとを含んでなり、
この場合、前記利用するステップが、さらに、前記喚起呼吸動作を前記二区画モデルによりシミュレートするステップを含み、
前記推定するステップが、さらに、記録データを二区画モデルからのシミュレートされたデータに適合させる予備ステップを含んでおり、
加えて、この方法は、さらに、前記記録データと前記シミュレートされたデータとを比較する予備ステップと、
前記測定し記録したデータと比較して、所定の信頼区間に入る流量非依存のパラメータを選択する予備ステップとを含んでなる
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
呼吸器系の肺の肺胞領域をシミュレートする第一区画と、
呼吸器系の肺の気道領域をシミュレートする第二区画と、
換気呼吸の間の肺における一酸化窒素交換についての最大六つまでの流量非依存パラメータを選択的に決定する手段と
を備えてなる、ヒト呼吸器系の肺および気道のためのモデル。
【請求項１２】
請求項１１に記載のモデルであって、
さらに、肺の一酸化窒素交換の流量非依存パラメータを正確に推定する手段と、
肺の呼吸器疾患を診断する手段とを含む
ことを特徴とするモデル。
【請求項１３】
請求項１１に記載のモデルであって、
さらに、前記モデル内の死腔から吐き出された空気の部分に相当する第一期の間に吐き出された空気の中の一酸化窒素の濃度、前記モデルの気道領域から吐き出された空気の部分に相当する第二期の間に吐き出された空気の中の一酸化窒素の濃度、および前記モデルの肺胞領域から吐き出された空気の部分に相当する第三期の間に吐き出された空気の中の一酸化窒素の濃度を計算する手段を備えてなる
ことを特徴とするモデル。
【請求項１４】
請求項１１に記載のモデルであって、
さらに、前記流量非依存パラメータを定期的に観測することにより医療的に管理する手段を備えてなる
ことを特徴とするモデル。
【請求項１５】
喚起呼吸の間において、肺における一酸化窒素交換の流量非依存パラメータのいずれが許容可能な精度区間内で決定されるかを判定する方法であって、
被験者に換気呼吸動作を行わせるステップと、
前記動作の間に一酸化窒素濃度と流量を同時に測定し記録するステップと、
前記換気呼吸動作を二区画モデルによりシミュレートするステップと、
記録データを前記二区画モデルからのシミュレートされたデータに適合させるステップと、
前記記録されたデータと前記シミュレートされたデータとを比較するステップと
を含んでなる判定方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、
さらに、測定されたデータをフィルタするステップと、
前記測定されたデータを時間依存のフロープロフィールとして提供するステップとを含んでなる
ことを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法において、
前記比較するステップが、さらに、前記二区画モデルで正確に決定できる一酸化窒素交換についての３個から６個の流量非依存パラメータを特定するステップを含んでいる
ことを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１５に記載の方法において、
前記比較するステップが、
さらに、１分間の換気呼吸の後に流量非依存パラメータのそれぞれについて９０％信頼区間を計算するステップと、
いずれの流量非依存パラメータが１０％不確定区間内にあるかを観察するステップと、
前記流量非依存パラメータの各中心値に対する外れを観察するステップと、
１分後に中心値の１０％区間内にあると推定できる流量非依存パラメータを特定するステップとを含んでいる
ことを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の判定する方法において、
前記計算するステップが、Ｊ’awNO、ＤawNO、Ｃalv,ss、Ｄ＾alvNO、ＶawおよびＶdaを包含する流量非依存パラメータについて９０％信頼区間を計算するステップを含み、
前記特定するステップが、さらに、Ｊ’awNO、Ｃalv,ss、ＶawおよびＶdaを特定するステップを含む
ことを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１８に記載の判定する方法であって、
さらに、換気呼吸の観測時間の延長がパラメータ推定の精度に及ぼす影響を観察するステップを含んでなる
ことを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１８に記載の判定する方法であって、
さらに、換気呼吸の観測時の間に呼吸パターンを変化させるステップと、
前記変化させることがパラメータ推定の精度に及ぼす影響を観察するステップとを含んでなる
ことを特徴とする方法。
【請求項２２】
換気呼吸の間に収集したデータを利用して呼吸器疾患を診断する方法であって、
被験者に換気呼吸動作を行わせるステップと、
前記動作の間に一酸化窒素濃度と流量を同時に測定し記録するステップと、
二区画モデルにより換気呼吸動作をシミュレートするステップと、
記録されたデータを前記二区画モデルからのシミュレートされたデータに適合させるステップと、
記録されたデータとシミュレートされたデータとを比較するステップと
を含んでなる方法。
【請求項２３】
請求項２２に記載の呼吸器疾患を診断する方法において、
前記適合させるステップが、さらに、前記測定されたデータをフィルタするステップと、前記シミュレートされたデータに関して前記測定されたデータの最小二乗適合を実行するステップとを含んでいる
ことを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２２に記載の診断する方法において、
前記測定するステップが、さらに、一つの観測時間に亘って前記濃度および流量を測定し記録するステップを含んでおり、
前記シミュレートするステップが、さらに、推定された時間依存値の流量および濃度プロフィールを形成するステップを含んでおり、
前記比較するステップが、さらに、前記測定された濃度を前記流量および濃度プロフィールからの対応推定値と比較するステップを含んでいる
ことを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の診断する方法であって、
さらに、前記測定された濃度中の選択された流量非依存パラメータと前記濃度プロフィールの推定値との差の有意性を評価するステップを含んでなる
ことを特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】換気呼吸の呼気曲線に基づく流量非依存パラメータの推定
【技術分野】
【０００１】
この発明は、肺の状態を示す生理学的パラメータを呼気中の一酸化窒素含有量に基づいて決定する方法および装置に関し、当該パラメータは空気流量には依存しないものであり、当該含有量は空気流量に依存する。
【背景技術】
【０００２】
この出願は、２００２年２月５日出願の、発明の名称「換気呼吸の呼気プロフィールに基づく流量非依存パラメータの推定(FLOW-INDEPENDENT PARAMETER ESTIMATION BASED ON TIDAL BREATHING EXHALATION PROFILES)」の米国仮特許出願番号第６０／３５４，７８１号、および２００２年５月１３日出願の、発明の名称「換気呼吸中の一酸化窒素交換動態の特性決定(CHARACTERIZING NITRIC OXIDE EXCHANGE DYNAMICS DURING TIDAL BREATHING)」の米国仮特許出願番号第６０／３８０，１７５号に関連するものであり、上記両仮特許出願をここに援用し、それについて優先権を米国特許法１１９条に従い主張する。
【０００３】
一酸化窒素（ＮＯ）は、肺の中で発生して呼気中に現れることが知られている。その呼気中濃度は、喘息等の重大な炎症疾患では高くなる。内因性の気体の中でも特異な存在である呼気中のＮＯの大部分は、気道からのものである。単一呼吸技術がこれら発明者のうちの１人により発明され、先願において同時係属中の出願の主題であるが、その技術では全肺容量まで吸気した後に２０秒まで呼吸を止め、その後流量を減らしながらおおよそ１５秒間かけて呼気することが要求される。すなわち、この動作の終了までにおおよそ３５秒を要する。この持続は、指示に従うことが不可能な被験者（つまり、小さな子供または意識のない被験者）または肺機能に障害を持つ被験者には、不可能な長さである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
換気呼吸（平常の呼吸）(tidal breathing)の際の肺容積の変化（４００〜８００ｍｌ）は、単一の呼吸動作に比べて小さい。一つのサイクル（吸気と呼気）は、比較的短い時間枠（４〜８秒）をかけて起こり、呼気プロフィールは、狭い時間窓（２〜４秒）内で観察される。単一の呼気の間に亘っては、気道区域および肺胞区域の中にＮＯが有意量蓄積するのに時間は少ししかない。したがって、換気呼吸プロフィール（変化曲線）は、より平坦で、最近受け入れられている技法である単一呼吸動作の容易に認識できる特徴に欠けている。さらに、換気呼吸の際の吐出ＮＯレベルは、単一呼吸動作について観察されるレベルに比べて大雑把に言って４分の１と低い（５〜１０ｐｐｂ）。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この発明は、換気呼吸の間における肺内の一酸化窒素の交換動態(exchange dynamics)の特性を決定（把握表現）する技術であり、したがって、小児を含む広範囲の被験者が実行できる将来性のある確立した技術である。この技術は、数学モデル、データのフィルタ濾過およびパラメータ推定技術と組み合わせた呼吸動作であり、肺での一酸化窒素（ＮＯ）の交換動態の特性を決定するものである。
【０００６】
この技術を実施するには、被験者はマウスピース内へ普通に（平常換気的に(tidally)）呼吸し、その間に呼気一酸化窒素濃度および流量が同時に記録される。換気呼吸の間は、被験者は、ＮＯを含まない空気を吸入し、そして軟口蓋を随意にかまたは鼻腔内に若干の陰圧を加えるかにより閉じる。
【０００７】
吐き出されたＮＯの濃度は、二区画モデル(two-compartment model)で別々にシミュレートされる。第一区画(first compartment)は、気道に対応し、第二区画(second compartment)は、肺の肺胞領域に対応する。シミュレートした吐気ＮＯ濃度についてデータフィルタリングを行い、非線形最小二乗回帰法を用いて、３〜６個のパラメータの最適値を得る。シミュレーションの目的は、気道および肺胞領域の両方におけるＮＯ交換動態の特性を決定することである。
【０００８】
この発明は、一局面では、被験者が換気呼吸している間に同一の交換動態の特性を決定し、そしてとりわけ、最適な呼吸パターンを特定する。よって、他の呼吸パターンも可能であろうが、それらパターンは被験者の側にとって努力や時間が必要となるであろう。
【０００９】
上述のように、一酸化窒素（ＮＯ）は、肺の中で作られ、呼気中に現れる。吐き出される濃度は、喘息などの重大な炎症性疾患において上昇する。吐き出されるＮＯの大部分は気道から発生するが、そのＮＯは内因性の気体のなかでも独特のものである。この発明のこの局面は、最適な換気呼吸パターンを推測して肺における一酸化窒素交換動態の特性を決定する理論的解析を含む。
【発明の効果】
【００１０】
この技術は、被験者が換気呼吸を行っている間にＮＯ交換動態の特性を決定する方法を提供する。すなわち、被験者は、平静時にゆっくりと普通に呼吸する。したがって、マウスピース内へ呼吸できる被験者であれば、本質的には誰でも特別な訓練や習熟（すなわち、呼吸を止めること）の必要なしに、検査動作を行うことができるという利点がある。
【００１１】
この発明は、ＮＯ交換動態の定量化に用いることができ、したがって、現在採用されている技術では特性決定できない代謝および構造の特性を決定することができる。この発明の技術は、炎症性疾患の患者を長期追跡するのに最も有用であろう。例えば、喘息を患う患者が２分間換気呼吸を行う間に、ＮＯ濃度と流量を観測する。次いで、我々の数学モデルおよびパラメータ推定技術を使って、流量非依存のＮＯパラメータを推定する。その後、被験者は、この作業を一定間隔で繰り返してもよい。続く試験作業におけるパラメータの変化が、治療的介入を促すこともあり得る。この技術は、また、処置中の治療法の効果を観測するといったように、炎症性疾患を有する患者について追加の目的を達成することにも有用である。
【００１２】
上述した肺の二区画モデルを使用する一酸化窒素（ＮＯ）気体交換のパラメータ決定は、炎症性肺疾患の特性を決定する上で有望な非侵襲的方法である。この発明が現れるまでは、その技術は吐く前に呼吸を止めることを含む単一呼吸動作に限定されていたが、その動作は子供や肺機能に障害を持つ者には扱いにくいものである。この発明は、二区画モデルを、換気呼吸パターンからのＮＯ気体交換のパラメータ決定に応用するものである。このモデルは、最大６個の流量非依存パラメータを推定する能力がある。このモデルは、また、一定の肺胞換気量の下で、呼吸回数や吸気／呼気流量比を変更するような、代わりの呼吸パターンの研究にも役立つ。我々は、４つの流量非依存のパラメータ、すなわち最大の気道フラックス(flux)、定常状態肺胞濃度、気道容積および死腔容積は、特性決定が容易である（不確定性＜１０％）ことを突き止めた。素早く吸気した後にゆっくりと（長い時間をかけて）吐き、そして観察する換気呼吸の回数を増やせば、全ての流量非依存パラメータの推定を容易にする。この結果は、換気呼吸データのパラメータ解析を利用してＮＯ肺交換の特性を決定できることを実証している。
【００１３】
この発明の装置および方法は、文法的な流暢さのために機能的な説明でもって記述してきたし、また記載していくが、請求の範囲は、米国特許法第１１２条でことさらに規定されていない限り、いかなる形でも「手段」または「ステップ」の限定解釈により必然的に限定して解釈されるべきでないこと、請求の範囲により規定される定義の意味および均等の全範囲が司法上の均等論の下に与えられるべきであること、そして請求の範囲が米国特許法第１１２条の下で明言的に規定されている場合は、米国特許法第１１２条の下で全法定均等物が与えられるべきであることを、正にその旨理解されたい。ここで以下の図面に移ることにより、この発明はよりよく思い描くことができ、そこでは同じ要素は同じ番号で参照されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
次に、請求の範囲に定義されるこの発明の具体的な詳解例として提示する好適な実施態様についての以下の詳細な説明に移ることにより、この発明およびその種々の実施態様をよりよく理解することができよう。請求の範囲により定義される発明は、以下に記述する具体的に詳解された実施態様よりも範囲が広くあり得ると、ここでは正にその旨理解されたい。
【００１５】
単一呼吸動作は、呼気濃度のみを使用するか、または気道拡散能（ＤawNO）、最大気道フラックス（Ｊ’awNO）および定常状態肺胞濃度（Ｃalv,ss）などのより位置特異的なパラメータ特性の決定を使用するかにより、喘息、嚢胞性繊維症およびアレルギー性肺胞炎といった複数の炎症性疾患を鑑別することができる。単一呼吸動作は、特に小児や肺機能障害がある者について実施するのは難しいことがある。そのために、ＮＯ交換の特性を決定するための換気呼吸の利用が研究されてきており、それをここに記述する。
【００１６】
換気呼吸の呼気プロフィールの解析には、単一呼吸動作に比べて、肺容積の変化が小さいことや呼気期間が短いなどの新たな問題がある。呼気期間が短いと、気道区画(airway compartment)内のＮＯ蓄積が減少し、結果として呼気ＮＯレベルが単一呼吸動作について観察されるレベルの４分の１以下に下がる。連続する換気呼吸を複数回解析すれば、この限界を補える可能性がある。
【００１７】
換気呼吸のための二区画モデルは、呼気の間における肺胞濃度の時間依存性と同様、吸気間隔（期間）および呼気間隔（期間）の双方を包含している。初期肺胞濃度（最初の完全呼気の開始時）は、それまでの（観察していない）サイクル（呼吸）が全て同一であり、かつ最初のサイクルと一致していると仮定して、予測される。軸方向への拡散および詳細な気道の幾何学的構造は、このモデルの現行バージョンには含まれていない。加えて、吸気と呼気の両流量プロフィールは、各間隔（期間）を通して一定と考えて近似されている。二区画モデルの現行バージョンは、気道排気の終りに、そこで呼気の肺胞フェーズが始まり、呼気のＮＯプロフィールが不連続になると予測する。この不連続は、おそらく、軸方向拡散を無視できるとし、気道の幾何学的構造が単純であるとし、このシミュレーション系における流れが理想的であると仮定したためのアーチファクトであると考えられる。必要であれば、このより単純なモデルを用いて予備的な評価を行った後に、軸方向拡散、より複雑な気道の幾何学的構造、および理想的でない流れをモデルに組み入れることができる。
【００１８】
実際にヒト被験者が１２回換気呼吸して得た二つの典型的なＮＯ濃度プロフィールを図１Ａおよび図１Ｂに示し、そこには時間に対してＮＯの複数のピークが示されている。被験者は、呼吸動作を行う経験を積んでいる。そのため、鼻への感染は、最小限であると想定できる。観察データを５０Ｈｚでサンプリングし、このモデルに当て嵌めた。図１Ａおよび１Ｂは、実験データ（複数の×１０で示す）を、当て嵌めた二区画モデルにより予測した呼気プロフィール（実線１５で示す）と比較している。図１Ａに示すデータセットは、平常の換気呼吸（２，０００〜３，０００ｍｌ肺容量）に相当する。図１Ｂでは、最初の３回の呼吸が平常の換気呼吸に相当する。しかし、図１Ｂの４〜１０回目の呼吸は、より大きい肺容量（３，５００〜４，０００ｍｌ）に相当し、１１回目の呼吸は長い呼気である。図１Ｂを見れば、４〜１１回目の呼吸の呼気ＮＯのレベルが高くなっていることは明白である。
【００１９】
図２Ａは、図１Ａの第３呼吸の実験データ（×１０で示す）を、当て嵌めた二区画モデル（実線１５で示す）により予測した呼気プロフィールと比較したものである。呼気のＮＯ濃度は、検出下限値に近い。これら低レベルでは、解析装置に由来するベースラインの変動およびノイズによりデータに大きなばらつきが出る。それ故に、観察ＮＯ濃度の不確定性により、パラメータ推定値の実験データへの近似度が大きく制限される。パラメータ推定値には高い不確定性が伴うものの、結果として、パラメータ値のいくつかの異なるセットがこれらのデータにおおむね一致している。
【００２０】
データのばらつきから生じるパラメータ推定値の不確定性を最小限に抑えるには、いくつかの技術が利用可能である。解決方法が妥当であるかは、エラーの発生源に依存る。データ収集時に、電子ノイズ（例えば、電磁干渉、スメアリング、エイリアシング、増幅器の歪み等）が信号に加わることがある。ノイズが主に高周波成分である場合は、信号をフィルタリングして根底にある呼気プロフィールを弁別することができる。この手法は、「ローパスフィルタリング」と呼ばれ、信号電力が５０％減衰する周波数を分解能帯域幅と呼ぶ。
【００２１】
図２Ａの破線２０、２５は、それぞれ分解能帯域幅１Ｈｚおよび２Ｈｚでフィルタリングしたデータを描写しており、当て嵌めた二区画モデルとの相関性が大きく改善されることを示している。この技法は、データ収集上の問題を特定するのに有用であり、それが是認されれば、パラメータ推定値の信頼度を上げることができる。しかし、信号の実際の周波数スペクトルは前もって分からないので、ローパスフィルタリングすると、うっかり微細な呼気プロフィールの特徴を除去してしまうこともあり、信号が既知のシステム誤差により汚染されている場合に限って、厳密に適用することができる。実際、ＮＯ解析装置ベースラインのスペクトル解析は、ノイズ振幅の周波数依存度がごくわずかで、システム誤差というよりはむしろランダム（「ホワイト」）ノイズに典型的に見られる広域スペクトルを示している。
【００２２】
この場合、より効果的な方法はカルマンフィルタアルゴリズムであるが、この方法は、実験観察結果をモデルと比較して最も可能性の高い呼気プロフィールを推定するものである。この方法は、また、物理的意味を持つシステム特性の可能性の高い値を予測をし、それは状態変数と呼ばれるが、直接観察することはできない。カルマンフィルタの状態推定機能は、肺組織内の状態を評価する診断ツールとして有用な可能性がある。ここで、我々が検討するのは基本的なカルマンフィルタのみであり、これは、確率的誤差を「オンライン」除去するのに適用される。
【００２３】
カルマンフィルタを通したデータ（図２Ｂに一点鎖線３０で示す）は、適用した二区画モデルと、呼気の気道排出フェーズおよび肺胞排出フェーズ全体を通して、適度に一致している。しかし、気道排出フェーズの間に、このモデルにより予測した呼気プロフィールは、フィルタリングしたデータより上に存在し、このモデルからのシステム偏差を意味する。肺胞排出フェーズの間は、このモデルからの正弦偏差が明白である。これは、システム誤差（例えば、電子ノイズ、モデル内の不備等）、確率的誤差（「ホワイトノイズ」）または両者の組合せから生じると思われる。
【００２４】
我々は、６個のパラメータ（ＤawNO、Ｊ’awNO、Ｄ＾alv,NO、Ｃalv,ss、ＶawおよびＶds）を、二つの適当にスケーリングした平均平方誤差項の合計からなる「スコア関数(score function)」を最小化することにより推定した。これら両項は、共に１２回の換気呼吸それぞれについてのＮＯ濃度の観察値と予測値の差の一部分である。第１項は、サンプリングした各呼気濃度とモデル予測値との差の二乗の合計である。第２項は、実験データから算出した、各呼吸についての呼気ＮＯ総量をモデル予測量と比較するものである。スコア関数の選択は、骨の折れるパラメータ推定に最も相応しい基準を反映してなされなければならない。（注：数式または図面中で「Ｄ」の上に「＾」のついた記号は、明細書中では、許容文字の制約上、「Ｄ＾」と表記している。）
予測される呼気プロフィールは、気道体積Ｖawおよび死腔体積Ｖdsに非常に敏感である。データに適合するいくつかのパラメータの組では、ＶawおよびＶdsがそれぞれ１８０〜２２０ｍｌの範囲および２０〜５０ｍｌの範囲にあると分かった。ここに示す統計的解析を単純化するために、我々は、ＶａｗおよびＶds値をそれぞれ２００ｍｌおよび４０ｍｌに固定した。したがって、不確定性は、４個のパラメータ（ＤawNO、Ｊ’awNO、Ｄ＾alvNOおよびＣalv,ss）についてのみ判定した。
【００２５】
１２回の換気呼吸で観察したデータを用いたモデルの最小二乗誤差適合に基づいて、図１Ａおよび２Ａに示すデータから推定したパラメータを、図３の表にまとめた。我々は、不確定性解析を行い、結合パラメータ仮説に基づいて９０％信頼区間を算出した。図３の表に示すフィルタを通してないパラメータ推定値３５は、Ｊ’awNOおよびＤ＾alvNOについては合理的な精度を示した。「範囲」の欄４０に示す両者のパラメータ推定値は、１２回の呼吸後に９０％の信頼限界で±２０％の範囲内にあった。しかし、ＤawNOおよびＣalv,ssには、大きな不確定性が伴っている。入手したデータから外挿補完して、パラメータの不確定性が欄４５（図３の表内、最後の４つの欄５０を参照）に示すそれらの平均値の５、１０、２５および５０％内になるのに必要な換気呼吸の回数を推定した。これらの推定は、信頼度９０％の結合パラメータ仮説に基づいている。したがって、Ｊ’awNOは、僅か２回の呼吸でその不確定性が５％以内に低下するため、容易に特性決定される。しかし、同じ精度を達成するには、Ｄ＾alvNOを特性決定するには１２０回の呼吸（１，５００を超える呼気濃度サンプル）が必要であり、Ｃalv,ssについては１，１００回の呼吸が必要である。しかし、１２回の呼吸は、僅か約２分のサンプリング時間に相当する。したがって、Ｃalv,ssの不確定性は、７分（おおよそ４０回の呼吸）後には２５％以内まで低下し、４５分（２６０回呼吸）後には１０％以内まで低下する。フィルタを通してないデータの外挿補完からは、フィルタ濾過を行わない場合には、いかに多くの呼吸を観測しても、ＤawNOについて推定できないことが分かる。
【００２６】
このモデルをカルマンフィルタ濾過データと相関させて、パラメータの不確定性の軽減を試み、それをパラメータ推定値５５に示す。原理的には、カルマンフィルタは「ホワイトノイズ」を低減し、その結果としてパラメータ推定値に及ぼす外れ値の「誇大影響(leverage effect)」を緩和することができる。この方法により、相関係数（ｒ2値）が０．５０から０．８７に上昇し（図２Ｂの鎖線を参照）、パラメータ推定値の９０％信頼幅が有意に縮小した（図３の表内のカルマンフィルタ濾過の結果を参照）。この方法は、また、各種パラメータの不確定域の確定に必要な換気呼吸の回数も低減する（図３の表の最後の４列５０を参照）。例えば、非フィルタ濾過の結果３５とは対称的に、フィルタ濾過した結果５５では、精度±１０％でＤ＾alvNO／Ｖalvを決定するのに必要な呼吸数は、８回に過ぎない（２分未満）。ＤawNOおよびＣalv,ssについて同一の精度を得るには、それぞれ５，４００回（約１５時間）および２５０回（約４５分）の呼吸が必要になるところを、さらに最新版のカルマンフィルタを適用すれば、ランダム誤差および系統的誤差（システム誤差）の両方をさらに縮小できるので、これらは有望な結果といえる。
【００２７】
観測した換気呼吸の回数に伴うパラメータ不確定性の減少を図４にグラフで詳解するが、このグラフは、ＤNO,air、ＪNO,max、ＤNO,air／ＶalvおよびＣalv,ssについての呼吸１回、呼吸１２回および呼吸１００回における信頼度９０％での平均値からの％偏差を示すものであり、非フィルタ濾過（ＵＦ）相関およびカルマンフィルタ濾過（ＫＦ）相関の両方について信頼度９０％での同時パラメータ仮説(joint parameter hypotheses)に基づいている。１００回換気呼吸についての百分位数を１２回換気呼吸についてのデータから外挿補完し、図４に６０で示した。呼吸数１００回（おおよそ２０分）の後では、Ｊ’awNO、Ｄ＾alvNO／ＶalvおよびＣalv,ssの不確定性は妥当なレベルまで減少する。しかし、ＤawNOの特性決定はまだ不充分である。ＤawNOおよびＣalv,ssが偏った分布を示していることは、明らかである。これは、データの外挿補完のアーチファクトであり得るが、これらパラメータへの依存という点で、このモデルの系統的偏差を示唆するものでもある。
【００２８】
観察された呼気プロフィールからのこのモデルの系統的偏差の場合、このモデルを改善して上述の追加特徴のいくつかを取り込むことにより、より正確なパラメータ推定値を得ることができる。他方、電気ノイズの発生源が具体的に特定できれば、上記のローパスフィルタなどの技術が適用できる。カルマンフィルタは、確率的誤差の悪影響を最小限にする最良の方法である。最後に、上記の誤差発生源が全て重大な場合には、改良バージョンのカルマンフィルタを利用して、基本のアルゴリズムにスペクトル解析や最大尤度の原理といったその他コンセプトを組み合せることにより、より円滑な推定が可能になる。この「ハイブリッド」手法を用いることにより、蓋然性が最も高い誤差発生源を特定することができ、それにより最確パラメータ推定値とその不確定さを知ることができる。
【００２９】
［解析の実行］
主な目標は二つある。第一は、代表的な換気呼吸実験データに二区画モデルを当て嵌めることにより、換気呼吸中のＮＯ気体交換の特性を決める６種類の流量非依存パラメータを推定することの実行可能性を探ることである。この評価では、我々は、典型的な解析用観測システムの限界から生じ、換気呼吸実験データ内に入り込むランダムノイズの程度について幾つか仮定を立てた。我々の最終目標は，換気呼吸実験データから次の流量非依存パラメータの推定値を得ることである。すなわち、気道拡散容量（ＤawNO）、最大容積気道フラックス（Ｊ’awNO）、定常状態肺胞濃度（Ｃalv,ss）、単位肺胞容積当たりの肺胞拡散容量（ＤalvNO）、および気道区画体積Ｖawと死腔体積Ｖdsの推定値をそれぞれ得ることである。
【００３０】
第二は、生理学的関連のある換気呼吸のパターンの範囲を調べ、単位サンプリング時間当たりのパラメータ推定値の不確定さを極小化するパターンを特定することである。
【００３１】
モデル構造および仮定条件
我々は、前述した二区画モデルに軽微な変更を加えたものを使用する。ここでは、そのモデルの顕著な特徴と変更点のみを示す。図５に示すように、誘導気道（すなわち、気管および第一気道区分１７）および呼吸細気管支／肺胞領域（区分１８以後）を、それぞれ硬質区画６５および軟質区画７０としてモデル化した。これら区画(compartments)は、一緒になってエアスペース７２を形成する。気管支粘膜７５および肺胞膜８０は、それぞれ気道組織および肺胞組織を規定し、気道区画６５および肺胞区画７０を取り囲んでいる。これらの組織は、一緒になって外部肺組織８２を形成している。ＮＯは、ヘモグロビンおよび肺血管内に存在するその他の基質によって消費され、ＮＯ濃度は、外部肺組織境界部８５（エアスペース先端部に位置する）の所でゼロとなる。矢印９０および９５は、内因的に生成されるＮＯの純フラックスを示し、このＮＯは、気道区画６５および肺胞区画７０のエアスペース７２内へと拡散するが、それぞれＪawNOおよびＪalvNOで表される。呼気時には、ＮＯは、バルク空気流の対流によって口に運ばれ、そこで呼気中に現れる。
【００３２】
気道領域
気道コンパートメント６５についてのマスバランス差が、気道気体スペース内のＮＯ濃度を、これまでの研究で得たような、時間ｔおよび累積体積の単位で表した軸方向の位置の関数として、Ｃair＝Ｃair(ｔ，Ｖ)で表す。気道コンパートメント６５は、総体積Ｖawの円柱としてモデル化されており、軸方向の拡散は無視されている。したがって、吸気および呼気両方について、次式［数１］が成り立ち、
【００３３】
【数１】
2005516704.tif 000001
【００３４】
ここに、Ｑは空気の体積流量を表す（吸気時は、Ｑ＝ＱI(ｔ)であり、呼気時は、Ｑ＝ＱE(ｔ)である）。気道内へのＮＯの正味流量は、前に示したように、Ｃairの線形関数の、ＪawNO＝Ｊ’awNO−ＤawNOＣair＝ＤawNO［ＣawNO−Ｃair］で概算でき、ここに、ＤawNOは気道拡散容量(airway diffusing capacity)、Ｊ’awNOは最大体積気道流量を表し、ＣawNO＝Ｊ’awNO／ＤawNOは等価気相気道組織濃度であり、Ｄ＾awNO＝ＤawNO／Ｖawである。
【００３５】
各呼気の初期条件は、それに先行する吸気の最終条件と等しく、その逆も成り立つ、と仮定した。図５から、適正な境界条件は、呼気についてはＣair(ｔ，Ｖ＝０)＝Ｃalv(ｔ)であり、そして吸気（無ＮＯ空気供給源）についてはＣair(ｔ，Ｖ＝Ｖaw＋Ｖds)＝０である。任意の流量プロフィールについて、上記式［数１］に対する厳密な解は、前述のように気道滞留時間関数の形で得られる。ここで、吸気および呼気の流量プロフィールＱI(ｔ)およびＱE(ｔ)を、図６Ａおよび６Ｂの各グラフに描写する各時間期間に亘ってのそれぞれの時間加重平均ＱIおよびＱEで表される方形波関数として近似する。したがって、Ｃair(ｔ，Ｖ)は、吸気および呼気の時間期間に亘って、気道領域（０＜Ｖ＜Ｖaw）内および死腔領域（Ｖaw＜Ｖ＜Ｖaw＋Ｖds）内の代数式の並びとして表現できる（後述する方形波流量プロフィールについてのモデル解法の項を参照）。この呼気プロフィールＣE(ｔ)は、呼気時間期間についてＣair(ｔ，Ｖ＝Ｖaw＋Ｖds)を評価して決定する。
【００３６】
肺胞領域
吸気および呼気の両方に当てはまる、よく混和した肺胞区画内のＮＯについてのマスバランス差を導き出した。肺胞気体スペース内のＮＯ濃度の時間依存体積Ｃalv(ｔ)は、次式［数２］で表される。
【００３７】
【数２】
2005516704.tif 000002
【００３８】
ここに、吸気についてはＣair,end＝Ｃair(ｔ，Ｖ＝０)であり、呼気についてはＣair,end＝Ｃalv(ｔ)である。肺胞容積Ｖalv(ｔ)は、流量に対してｄＶalv／ｄｔ＝−ＱIの関係にあり、ここに、吸気ではＱ＝−ＱIであり、呼気ではＱ＝ＱEである（図５を参照）。肺胞組織気体スペース内へのＮＯの正味フラックスは、ＪalvNO＝Ｊ’alvNO−ＤalvNOＣalv(ｔ)＝ＤalvNO［Ｃalv,ss−Ｃalv(ｔ)］で近似するが、ここに、Ｊ’alvNOは肺胞区画内へ導かれるＮＯフラックスの最大体積であり、Ｃalv,ssは定常状態の混合肺胞濃度である。ＤalvNOは、肺胞領域でのＮＯの拡散容量であり、Ｄ＾alvNO＝ＤalvNO／Ｖalvとして単位体積当たりの量を表す。
【００３９】
前の研究で、１０秒以を超える呼吸停止時間に対しては、Ｃalv(ｔ)がＣalv,ssに達することが証明されている。しかし、換気呼吸に対しては、Ｃalv(ｔ)の時間依存性を判定しなければならない。他の諸研究では、ＤalvNOが概ね (Ｖalv)2/3に比例することを示している。したがって、単位肺胞体積あたりの肺胞拡散容量 Ｄ＾alvNOは、(Ｖalv)-1/3に比例する。おおよその感度評価は、Ｄ＾alvNOのパーセント変動が平常換気体積の相対変化ΔＶalv／Ｖalvの約３分の１であることを示唆している。したがって、ΔＶalv／Ｖalvが１５％である典型的な換気呼吸については、Ｄ＾alvNOの変動は５％に過ぎないことが予測され、この値は今回の実験の推定値に匹敵する。ここでは、Ｄ＾alvNOは一定の（流量非依存の）パラメータであると仮定している。この仮定から生ずる系統的誤差は、ΔＶalv／Ｖalvの増加に伴い有意に増加する。
【００４０】
同一の呼吸についてのモデル解法
我々の解析は、全て、各呼吸が全く同一であって、生体内では動的定常状態が維持されている、と仮定している。その結果、呼気プロフィールは周期的なものとされる。しかし、実際には、このようなことは通常観察されない。実際の換気呼吸データをモデル化するために、流量および吸気と呼気の時間期間を呼吸ごとに変化させ得るより一般的な解法を導き出すことができる（下記の方形波流量プロフィールのモデル解法の項を参照）。複数の全く同一な呼吸については、最初に観察した呼吸のみをモデル化し、吸気および呼気について、流量および時間期間を、それぞれ単純にＱI、ＱEおよびｔI、ｔEで表した（図６Ａおよび６Ｂを参照）。方形波流量プロフィールを図６Ａに示す。図６Ｂは、図６Ａの方形波プロフィールの１周期を示す。気道区画（ａ）および死腔区画（ｄｓ）についての滞留時間は、τEa ＝Ｖaw／ＱEおよびτEds＝Ｖds／ＱE（呼気）ならびにτIa ＝Ｖaw／ＱIおよびτIds＝Ｖds／ＱI(吸気)である。我々は、平常換気体積の変化ΔＶalvは、気道体積と死腔体積の合計Ｖaw＋Ｖdsを超えると仮定している（すなわち、ｔE＞τEa＋τEdsおよびｔI＞τIa＋τIds）。式１を積分すると、ＮＯ濃度プロフィールＣair(ｔ，Ｖ)について一つの解析解が得られ、これによると、初期肺胞濃度Ｃalv(ｔ＝ｔ0＋ｔ1) ＝Ｃalv.Iでもって、呼気プロフィールをＣE(ｔ)＝Ｃair(ｔ，Ｖ＝Ｖaw＋Ｖds)と表すことができる。
【００４１】
呼気プロフィールは、死腔（フェーズＩ）、気道区画（フェーズＩＩ）および肺胞区画（フェーズＩＩＩ）を表す古典的な三つのフェーズに分けられる。示したプロフィールは、換気呼吸中のＮＯ呼気プロフィールの代表例である。ＮＯの呼気プロフィールの精密な形は、図９Ａ〜９Ｆに示しそして以下に論じるように、流量非依存諸パラメータの値に依存する。
【００４２】
複数の全く同一の呼吸について、ＣE(ｔ)は次のように変形される。
【００４３】
【数３】
2005516704.tif 000003
【００４４】
【数４】
2005516704.tif 000004
【００４５】
【数５】
2005516704.tif 000005
【００４６】
ここに、ｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔI である。典型的な呼気プロフィールの形状を図６Ｃにグラフ的に描写する。フェーズＩ（式［数３］）は、死腔領域からの無ＮＯ空気の吐出に対応する。フェーズＩＩ（式［数４］）は、呼気開始時の気道区画から生じた空気の吐出に対応する。フェーズＩＩＩ（式［数５］）は、肺胞区画から生じ、気道区画と死腔区画を通過して口に至る空気の吐出に対応する（図６Ｃ参照）。
【００４７】
肺胞領域については、我々は、吸気および呼気それぞれの最終状態を、それぞれＥおよびＩの下付文字をつけて表す。したがって、第１回の観察吸気（ｔ＝０からｔI）については、式［数２］は、初期条件のＣalv(ｔ＝０)＝Ｃalv,EおよびＶalv(ｔ＝０)＝Ｖalv,E に左右される。同様に、呼気（ｔ＝ｔIからｔI＋ｔE）についても、式［数２］は、初期条件のＣalv(ｔ＝ｔI)＝Ｃalv,IおよびＶalv(ｔ＝ｔI)＝Ｖalv,Iに左右される。方形波流量プロフィールでは、肺胞体積は、吸気についてはＶalv(ｔ)＝Ｖalv,E＋ＱIｔ、呼気についてはＶalv(ｔ)＝Ｖalv,I−ＱE(ｔ−ｔI)の式で得られる。Ｃalv,Iについての代数式表現は、式［数２］をその前の吸気時間期間および呼気時間期間に亘って直接積分をすることにより得られる。
【００４８】
【数６】
2005516704.tif 000006
【００４９】
ここに、ｆt、ｆaおよびｆQIは、ＤawNO、Ｄ＾alvNO、Ｖaw、Ｖds、ＱI、ＱE、ｔIおよびｔEの関数であり、下記の用語および略語の項に定義されている。上記の仮定は、最初に観察した呼気についての初期肺胞濃度Ｃalv,I,1が、それ以前の（観察してない）呼気についての初期肺胞濃度Ｃalv,I,0と同じであることを示唆している（下記の方形波流量プロフィールについてのモデル解法の項を参照）。
【００５０】
方形波流量プロフィールのモデル解法
方形波流量プロフィールおよび一般的呼吸パターンについて式［数１］および［数２］に関して解析解が導き出せる。各呼吸に下付き文字ｍの指標を付け、ｍは最初の観察呼吸をｍ＝１（その前の非観察呼吸をｍ＝０とする）として始める。各吸気は、時間ｔ0,m＝［ｔI,i＋ｔE,i］のｉ＝１からｍ−１までの総和の時に始まり、ここに、最初の観察吸気の開始の時にｔ0,1＝０である。したがって、ＱI,mおよびＱE,mは、各時間期間ｔI,mおよびｔE,mに亘っての平均吸気流量および平均呼気流量を表す（たとえば、最初の観察呼吸については、それぞれ時間期間ｔ＝０からｔI,1およびｔ＝ｔI,1から（ｔI,1＋ｔE,1）におけるＱI,1およびＱE,1）。
【００５１】
呼吸ｍについて、吸気（Ｉ）および呼気（Ｅ）について、気道区画（ａ）および死腔（ｄｓ）区画の滞留時間を、それぞれτIa,m＝Ｖaw／ＱI,m、τIds,m＝Ｖds／ＱI,m、τEa,m＝Ｖaw／ＱE,mおよびτEds,m＝Ｖds／ＱE,mと定義する。式［数１］を積分すると、気道領域内（Ｖ＝０からＶaw）および死腔領域内（Ｖ＝ＶawからＶaw＋Ｖds）でのＮＯ濃度プロフィールＣ(ｔ，Ｖ) についての解析解が得られ、これから呼気時間期間ｔ＝ｔ0,m＋ｔI,mからｔ0,m+1までにおける呼気プロフィールＣE(ｔ)＝Ｃair(ｔ，Ｖ＝Ｖaw＋Ｖds)が得られる。この解は、式［数３］〜［数５］についても同様であるが、簡略化のため省略する。
【００５２】
吸気および呼気についての初期肺胞領域条件は、各呼気および吸気（下付き文字ＥおよびＩで表す）の最終条件にそれぞれ等しいとする。したがって、Ｃalv(ｔ)およびＶalv(ｔ)は、それぞれｔ＝ｔ0,mおよびｔ＝ｔo,m＋ｔI,mの時に、Ｃalv,E,m-1、Ｖalv,E,m-1、Ｃalv,I,mおよびＶalv,I,mに等しくなる。一般的な場合として、最初の観察呼吸についての比ｑ1＝ＱI,1／ＱE,1＝ｔE,1／ｔI,1はそれまでの全ての（観察してない）呼吸と全く同一であると仮定するが、それは、最初の観察呼気についての初期肺胞濃度Ｃalv,I,1が、その前の（観察していない）呼気についての濃度Ｃalv,I,0と全く同一であることを意味する。最後に、順次連続した呼気についての初期条件Ｃalv,I,mとＣalv,I,m-1との関係を示す。
【００５３】
【数７】
2005516704.tif 000007
【００５４】
ここに、ｆt,m、ｆa,mおよびｆQI,mは、それぞれｆt、ｆaおよびｆQIと同様な要領で定義される（詳細な説明の最後にある用語および略語の項を参照）。特殊な場合である「動的定常状態」（すなわち、全く同一な複数呼吸）では、呼気プロフィールはｔI＋ｔEの周期を持って周期的であり、ＱI,m、ＱE,m、ｔE,m、ｔI,m、Ｖalv,E,m、Ｖalv,I,m、Ｃalv,E,m、Ｃalv,I,m、ｆt,m、ｆa,mおよびｆQI,mについて、下付き文字ｍを省いてもよい。そうすると、全く同一の複数呼吸については、式［数７］は式［数６］に変形される。
【００５５】
信頼区間
二区画モデルを用いて、我々は、換気呼吸実験データから、六つの流量非依存パラメータ（上記に定義）ＤawNO、Ｊ’awNO、Ｃalv,ss、Ｄ＾alvNO、ＶawおよびＶdsの仮説的推定値について理論的な信頼区間（不確定さ）を算出した。実際には、Ｄ＾alv,NO、ＶawおよびＶdsは、通常、それまでの実験、形態学、およびサンプリングシステムの特性に基づいて具体的に決まる。しかし、我々は、ここでは、呼気プロフィールデータからこれらの追加パラメータを推定することの有効性を評価する。
【００５６】
下記の感度、不確定さの解析の項では、推定した流量非依存パラメータＸjについての９０％信頼区間の理論値を計算するのに用いる方法論を説明している。我々は、結果を微小不確定さΔｘj（ｊ＝１、２、．．．、Ｐ＝６で指標）、すなわち、「不偏」値または中心値からの微小偏差の形で表現する。
【００５７】
【数８】
2005516704.tif 000008
【００５８】
実験の測定誤差は、濃度差Ｙ(ｔ)＝［ＣE(ｔ)−ＣD(ｔ)］で表すが、ここに、ＣE(ｔ)およびＣD(ｔ)は、それぞれモデルで予測されたＮＯ呼気プロフィールおよび仮説的測定で観察されたＮＯ呼気プロフィールを表す。Ｙ(ｔ)は、平均値がゼロで分散がσED2のガウスホワイトノイズシーケンスであると推定するが、それはベースラインが公称標準偏差σED＝±１ｐｐｂでランダムに変動する結果である。観察データは、５０Ｈｚでサンプリングされると仮定するが、これはサンプリング時間Ｔs＝０．０２秒に相当する。したがって、各呼気ｍについて、我々は別個の時間差ｔ−ｔ0,m−ｔI,m＝ｎＴs（ｎ＝０、１、２、．．．、Ｎm）を定義できるが、ここに、換気呼吸ｍについての濃度サンプルの総数は、Ｎm＝ｔE,m／Ｔsである。したがって、各呼吸について、我々は、Ｙ(ｔ)を、正規分布するＮm個の独立したランダム変数を含む離散数列Ｙ(ｎ)として表す。すなわち、一般的には、Ｍ回の呼吸のシーケンスは、それぞれ偏差がσED2であり平均がゼロである正規分布するＮm個の独立したサンプルのｍ＝１からＭまでの総和＝Ｌを包含する。
【００５９】
感度、不確定性解析
我々は、特定の流量非依存パラメータの推定値の正確性を、他の諸パラメータＸi（ｉ≠ｊ）をそれらの適合値Ｘi,0に固定したときのパラメータＸjの、その適合値Ｘj,0の周りの９０％信頼区間として特徴付けする。統計的に、我々は、９０％信頼区間Ｘj,U≧Ｘj≧Ｘj,LをＸj,0周りのＸjの変化範囲として定義し、その範囲に亘ってＸjが誤差Ｙ(ｎ)に影響しない確率は９０％である。したがって、Ｘj,UおよびＸj.Lは、Ｘjの確率９０％での上限および下限である。
【００６０】
もし、単一のパラメータＸjがＸj,0の周りで変化し、その他のパラメータがそれぞれの適合値Ｘi＝Ｘi,0（ｉ≠ｊ）に固定されていれば、ＣE(ｎ)＝ＣE(ｎ，Ｘj，ＸI,0)は流量非依存パラメータの関数であり、偏りのない最良の推定Ｘj＝Ｘj,0について、ＣE,0(ｎ)＝ＣE(ｎ，Ｘj,0，ＸI,0）である。しかし、数列Ｙ0(ｎ)＝［ＣE,0(ｎ，Ｘj,0，ＸI,0)−ＣD(ｎ)］はランダム変数であり、他方、Ｙ(ｎ)−Ｙ0(ｎ)＝［ＣE(ｎ，Ｘj，ＸI,0)−ＣE,0(ｎ，Ｘj,0，ＸI,0）は、モデルの諸パラメータと時間ｔ＝ｎＴs＋ｔ0,m＋ｔI,mの所定の関数である。これらの仮定を用いて、我々は、単純なｔ試験に基づいて、既知の偏差σED2についてパラメータ信頼区間を推定できる。
【００６１】
【数９】
2005516704.tif 000009
【００６２】
ここに、Ｔ(Ｌ−Ｐ)は自由度がＬ−Ｐの９０％信頼度での臨界ｔ値であり、そして、Ｘj,0 は流量非依存パラメータの仮説的適合値であり、Ｘjはその９０％信頼限界での値（すなわち、Ｘj,UまたはＸj,L）である。
【００６３】
もし、ＣE(ｎ，Ｘj，ＸI,0)がＸj,U≧Ｘj≧Ｘj,LについてＸjの線形関数であれば、ΔＸj＝Ｘj,U−Ｘj,0＝Ｘj,0−Ｘj,Lの関係が成り立ち、Ｘjの９０％信頼限界はその微小不確定性ΔＸj＝ΔＸj／Ｘj,0で表される。このことは、ＣE(ｎ，Ｘj，Ｘi,0)がＸj,0の周りのＸjでほぼ直線である場合に有効である。この場合、Ｙ(ｎ)−Ｙ0(ｎ)＝Ｓj(ｎ)ΔＸjであり、ここに、Ｓj(ｎ)はＸjに関するＣE(ｎ，Ｘj，Ｘi,0)の感度である。我々は、また、正規化感度または相対感度Ｓrjおよび半相対感度Ｓsrjも定義するが、これらはそれぞれＸjの微小変化当りのＣEの微小変化および絶対変化を表す。これら三つの数値は、以下に示すように相互に関係している。
【００６４】
【数１０】
2005516704.tif 000010
【００６５】
したがって、もし、ＣE(ｎ，Ｘj，Ｘi,0)がＸjの線形関数であれば、式［数９］は次のように変形できる。
【００６６】
【数１１】
2005516704.tif 000011
【００６７】
Ｓsrj(ｔ)は時間の関数であるから、我々は、各呼気時間期間（ｔ＝ｔ0,m＋ｔI,mからｔ0,m＋ｔI,m＋ｔE,mまで）に亘って平均して、半相対感度の二乗平均の時間平均｜Ｓ￣jsr,rms｜を定義する。（注：数式または図面中で「Ｓ」の上に「￣」のついた記号は、明細書中では、許容文字の制約上、「Ｓ￣」と表記している。）
【００６８】
【数１２】
2005516704.tif 000012
【００６９】
量（Ｌ−Ｐ）は、式［数１２］の中に自由度の補正値として現れる。したがって、もし、｜Ｓ￣jsr,rms｜が十分に大きければ、ΔＸjが小さくなり、Ｘjを正確に決定することができるが、もし、｜Ｓ￣jsr,rms｜が小さければ、ΔＸjは大きくなる。したがって、我々は、個々のパラメータ仮定についての９０％信頼区間を、式［数１１］および［数１２］を合わせて次式を得ることにより、理論上の微小不確定性の形で表す。
【００７０】
【数１３】
2005516704.tif 000013
【００７１】
式［数１３］は、ＣE(ｎ，Ｘj，Ｘj,0)が、Ｘj,U≧Ｘj≧Ｘj,Lの区間でＸjの線形関数として表されれば、有効である。我々の結果は、このことがＸj＝ＤawNO，Ｊ’awNOおよびＣalv.ssについて正しいことを示唆している。しかし、Ｄ＾alvNO、ＶawおよびＶdsは、非線形的挙動を示し、それらの信頼区間は、これらの流量非依存パラメータについては式［数９］から計算する。後者の場合については、特に指示しない限り、ΔＸj＝ΔＸj／Ｘj,0は、Ｘj,U−Ｘj,0またはＸj,0−Ｘj,Lの最大値に等しいΔＸjのセットについて評価した。
【００７２】
観察データとモデルの予測との間に系統的偏差が存在する場合は、複数のランダム変数が独立して全く同一に分布するという仮定は、成立しない。それにもかかわらず、上記の方法論は、パラメータの不確定性についての予備的な推定値を生じ、これを用いて実験プロトコルをデザインすることができる。
【００７３】
我々は、上述したｔ統計を用いて、パラメータ推定値の不確定性を算出した。上記のように、論理的呼気プロフィールは、Ｊ’waNOおよびＣalv,ssの線形関数であり、ＤawNOの線形関数として近似してもよい。これに従い、我々は、それらの微小不確定性を上記の式［数１２］および［数１３］から算出した。しかし、ＤalvNO、ＶawおよびＶdsは、非線形挙動を示すので、我々は、これらパラメータについては、ΔＸjを上記式［数９］から算出した。我々は、パラメータ値、観察した換気呼吸回数および呼吸パターンが信頼区間に及ぼす影響を解析した。
【００７４】
流量非依存のパラメータ値の影響
流量非依存のパラメータ値は、被験者間で有意な顕著な変動を示すので、所定のパラメータの信頼区間も変動する。我々は、各パラメータについて、他の諸パラメータをそれぞれの中心値に固定して各パラメータを個々に変化させることにより、不確定性に及ぼすパラメータ値そのものの影響を調べた。したがって、我々は、流量非依存パラメータについて予め選び出した中心値、下限値および上限値でシミュレーションを行った（図７の表を参照）。それぞれのシミュレーションに用いたパラメータのセットは、実験的に決められた、仮説的に最良の偏りのない推定値Ｘｊ．０に相当する。
【００７５】
観察する換気呼吸回数の影響
単一の呼吸動作に対する換気呼吸法の潜在的利点は、連続する複数回の呼吸を容易に観察でき、それによりパラメータ予測値の不確定性が減少することである。式［数９］、［数１２］および［数１３］は、サンプルの総数Ｌが増加するに従ってΔＸjが減少すると予測している。具体的には、Ｌが無限大になると、ΔＸjは０になる。したがって、専らホワイトノイズ（確率的誤差）の結果であるパラメータの不確定性は、サンプル数が多い場合には消失する。ここでは、我々は、潜在的な系統的誤差（例えば、上述したような、肺胞体積への依存から発生するＤ＾alvNOの変動、またはΔＶalvの変動）は、考慮していない。確率的誤差から生じる不確定性とは違い、系統的誤差から生じる不確定性は、サンプル数が多くても必ずしも消失しない。
【００７６】
呼吸パターンの影響
換気呼吸を持続するには、代謝組織へ酸素を供給するための最小肺胞通気量Ｖ¨alvを必要とするが、我々はこの量を具体的にＶalv＝［ΔＶalv−Ｖaw−Ｖds］／（ｔI＋ｔE）＝５，０００ｍｌ／分とし、ここに、ΔＶalv＝ＱIｔI＝［Ｖalv,I−Ｖalv,E］は、換気体積(tidal volume)の変化（すなわち、肺胞体積の変化と同等）である。全く同一の複数回の呼吸（式［数３］〜［数６］が該当する）については、呼吸パターンは、流量比ｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔIおよび呼吸頻度ｆB＝ｑ／［（１＋ｑ）ｔE］で完全に特徴付けられる。すなわち、Ｖ¨alvを固定して、ｆBおよびｑを変化させて、呼吸パターンを特定する。我々は、具体的には、中心値をｑ＝２とし、ｆB＝０．２回／秒＝１２回／分と特定するが、これらの値は、ΔＶalv＝９９２ｍｌ、ＱE＝２０７．５ｍｌ／秒、ＱI＝４１５ｍｌ／秒、ｔE＝３．３３秒、ｔI＝１．６７秒に相当する。ｑおよびｆBをそれらの中心値付近で変化させることにより、我々は、流量非依存パラメータ推定値の不確定性を最小にする呼吸パターンを特定することができる。（注：数式または図面中で「Ｖ」の上に１個の点のついた記号（時間微分の意味）は、明細書中では、許容文字の制約上、「Ｖ¨」と表記している。）
この解析の基礎として、我々は、上限値を設けてＶalv,I≦５，０００ｍｌとして、初期肺胞体積Ｖalv,Eを具体的に２，３００ｍｌとしたが、この値は最大換気体積変化のΔＶalv,max＝［Ｖalv,I−Ｖalv,E］max＝２，７００ｍｌに相当する。全く同一の複数回の呼吸については、これは呼吸頻度について下限値を、ｆB≦Ｖ¨alv（ΔＶalv,max−Ｖaw−Ｖds）に具体的に特定し、それは中心値Ｖaw＝２００ｍｌおよびＶds＝７５ｍｌでは、ｆB≧（５，０００ｍｌ／分）／（２，４２５ｍｌ）≒２呼吸／分になる。ΔＶalvは、τIa＋τIds≦ｔIおよびτEa＋τEds≦ｔEとすることで、さらに限定される。
【００７７】
［結果］
フロー独立パラメータ値の効果
我々は、それ以外のパラメータを各中心値に固定しながら、各パラメータを個別に変動させることにより、１分間の換気呼吸後の各流量非依存パラメータについて９０％信頼区間を計算した（図７の表を参照）。この解析では、我々は、制御変数ｑおよびｆBをそれぞれ２および１２回／分に保った。これらの結果を図８および図９に示す。
【００７８】
図８は、ｑ＝２およびｆB＝１２回／分での換気呼吸１分の後に、Ｊ’awNO、ＤawNO、Ｃalv,ss、Ｄ＾alvNO、ＶawおよびＶdsについて計算した９０％信頼区間を、微小不確定性Δｘjの形で示す。これらの結果は、Ｊ’awNO、Ｃalv,ss、ＶawおよびＶdsは、それらの理論上の不確定性が１分後に１０％未満であることから、容易に推定され得ることを示している。しかし、ＤawNOおよびＤ＾alvNOの決定は、これより難しい（それらの不確定性は１分後では３０％を超える）。
【００７９】
Δｘｊは、Ｊ’awNO、ＤawNO、Ｃalv,ss、ＶawおよびＶdaの値の増加に伴い減少することに留意されたい（図８）。しかし、これらパラメータそれぞれについては、絶対値ΔＸj＝Ｘj,0Δｘjがほぼ一定である（図８のグラフ参照）。これに対し、図８は、Ｄ＾alvNOの不確定性は、その中心値の増加に伴って大きくなり、その上限（Ｄ＾alvNO＝１．０毎秒）での信頼区間は５００倍以上平均値を超える。Ｊ’awNO、ＤawNO、Ｃalv,ss、ＶawおよびＶdsの不確定性は、いずれもその中心値に対してほぼ対称的である。これに対して、Ｄ＾alvNOは、そのひどくゆがんだ分布から明らかなように、非線形的な挙動を呈する。
【００８０】
図９Ａ〜図９Ｆは、各流量非依存パラメータの変動が、単一回の換気呼吸について呼気プロフィールＣE(ｔ)に及ぼす効果を具体的に詳解している。Ｊ’awNO、Ｃalv,ss、ＶawおよびＶdsの変動は、有意に異なる呼気プロフィールを結果としてもたらす（図９Ａ、９Ｃ、９Ｅおよび９Ｆ）。Ｊ’awNOが増加すると、ＣE(ｔ)は、フェーズＩＩおよびＩＩＩの両方で増加するが（図９Ａ）、他方、Ｃalv,ssの増加による効果は、フェーズＩＩＩにおいてのみＣE(ｔ)の増加をもたらすことである（図９Ｃ）。図９Ｆおよび図９Ｅに見られるように、ＶdsおよびＶawの増加の主たる効果は、それぞれフェーズＩＩおよびフェーズＩＩＩの開始を遅らせることである。ＤawNOおよびＤ＾alvNOの変動がＣE(ｔ)に及ぼす影響は、比較的小さい（それぞれ、図９Ｂおよび図９Ｄ）。我々は、以下の解析からＪ’awNO、ＶawおよびＶdsを省略し、ＤawNOおよびＤ＾alvNOについて、より詳しく研究した。我々は、また、比較のためにＣalv,ssはそのまま解析を続けた。
【００８１】
観察する換気呼吸の回数の効果
図１０は、各流量非依存パラメータについて、総観測時間に対するΔＸjの依存を示す。この解析においては、制御変数ｑ、ｆBはそれぞれ２および１２回／分に固定し、全ての流量非依存パラメータをその中心値に固定した。図１０は、換気呼吸を多く観察することによりパラメータ値の推定が改善できることを示している。１分後では、ＤawNOの不確定性は５０％を超えるが、１０分後には、それは約１７％にまで減少する。同様に、Ｃalv,ssの不確定も１分後の約２％から、１０分後および２０分後には、それぞれ０．７％および０．５％より下に下がり、そしてＤalvNOについては約３００％からそれぞれ１００％および３０％に減少する。換気呼吸の実行は単純であるため、この手法は実務において容易に実施できる。図１０に示す各曲線は、対数メモリ上でほぼ直線であり、傾きは≒−０．５である。したがって、もしΔｘjが１分後に判明すれば、その値を平方根１０で除することにより１０分後のΔｘjの値を推定することができる。
【００８２】
呼吸パターンの効果
図１１Ａ、１１Ｂおよび１１Ｃは、それぞれＤawNO、Ｃalv,ssおよびＤ＾alvNOについて呼吸パターン（制御変数ｑおよびｆBによって特徴付けられる）に対するΔｘjの依存を示す。我々は、全ての流量非依存パラメータをそれらの中心値に固定して、１分間の換気呼吸について、これらの結果を計算した。ＤawNOおよびＣalv,ssを正確に決定するには、ｆBを低くして値ｑを高くする（比較的速い吸気の後に非常にゆっくりと持続する呼気を行う）のが好ましい。１分間の換気呼吸については、ＤawNOの不確定性は、ｆB＜６呼吸／分、ｑ＞４にたいして２５％未満に減少する（図１１Ａ参照）。１分後には、Ｃalv,ssの不確定性は、ほぼ全ての生理学的に即した呼吸パターンについて５％未満である（図１１Ｂ参照）。
【００８３】
Ｄ＾alvNOについて呼吸パターンに対するΔｘjの依存性は、相当にもっと複雑である（図１１Ｃ）。中間域の流量比については、ＤalvNOの不確定性は、ｆBに依存して（例えば、ｆB＞４呼吸／分について約２＜ｑ＜１０で）非常に大きくなる。実際、「セパラトリクス(separatrix)がＤ＾alvNOの境界を定義し、そこではΔｘj→ ∞となる。さらに、例えば、ｆB＝１２呼吸／分を１分間行った後では、ｑ＞２０および１＞ｑ＞０．２の二つの領域内で、Ｄ＾alvNOについてΔｘj＜１００％を得ることができる。ｆBを６呼吸／分に減少すると、ｑ＞４０および０．５＞ｑ＞０．２についてΔｘj＜１００％となる（図１１Ｃ参照）。このように、一般的に、Ｄ＾alvNOは、推定するのが最も難しいパラメータである。
【００８４】
［考察］
我々は、二区画モデルを利用して換気呼吸におけるＮＯ気体交換をシミュレートし、流量非依存パラメータの推定について評価した。我々の解析は、Ｊ’awNO、Ｃalv,ss、ＶawおよびＶdsは容易に特性決定できるが、他方、ＤawNOおよびＤ＾alvNOの決定は、より難しいことを示唆している（図８、図９および図１０を参照）。これは、ＣE(ｔ)のＤawNOおよびＤalvNOに対する感度が、ＣE(ｔ)のＪ’awNO、Ｃalv,ss、ＶawおよびＶdsに対する感度に比べて、相対的に低いためである（図９を参照）。
【００８５】
図１１Ａおよび図１１Ｂは、ＤawNOおよびＤalvNOを正確に決定するには、比較的短い持続期間の吸気（ｔI＝１〜５秒）とそれに続くゆっくりした長い時間をかけての呼気（ｔE＝６〜１２秒）が好ましいことを示唆している。さらに、Ｄ＾alvNOの推定は、吸気をゆっくりするかまたは非常に速くするかして呼気を非常にゆっくり行う、より頻度の高い呼吸で行うのも好ましい。ΔＶalv値が小さいと、ＤalvNOの推定に対する系統的誤差の影響が小さくなる。理論的には、ＤawNOおよびＤ＾alvNOの両方を推定するには、ｆB＜４呼吸／分およびｑ＞１０の呼吸パターンが好ましい。しかし、これは、ｔI＜１．４秒、ｔE＞１秒で、一回換気体積の大きな変化（ΔＶalv≒１，５００ｍｌ）に相当し、実際にはこの条件を満たすことは難しいであろう。さらに、一回換気体積のこのように大きな変化は、ＤalvNOについて大きな系統的誤差（≒２２％）を結果として生じかねず、今回の解析では、このパラメータは考慮に入れていない。残りのパラメータＪ’awNO、Ｃalv,ss、ＶawおよびＶdsは、いかなる呼吸パターンについても容易に推定される。
【００８６】
全く同一の複数回の呼吸について、二区画モデルの呼気プロフィールＣE(ｔ)を、式［数３］〜［数５］により予測する。フェーズＩの間（式［数３］）は、ＣE(ｔ)＝０であり、死腔体積ＶdsがフェーズＩの持続長さを制約する。しかし、フェーズＩは、他の流量非依存パラメータの推定について何らの情報も提供しない。フェーズＩＩの間（式［数４］）は、ＣE(ｔ)はＣalv,ssおよびＤ＾alvNOに依存しないが、Ｊ’awNOおよびＤawNOの決定のための情報を提供する。さらに、フェーズＩＩの持続長さは、Ｖawにより制約される。このように、ＶdsおよびＶawは、主に、フェーズＩおよびフェーズＩＩの時間期間の相対的長さにより決まる。フェーズＩＩＩの間（式［数５］）は、ＣE(ｔ)は、全ての流量非依存パラメータに依存しており、通常はＪ’awNO、Ｃalv,ss、ＤawNOおよびＤ＾alvNOに対し最大の感度を示す（図９を参照）。
【００８７】
呼気前に呼吸を止めるような単一呼吸動作については、フェーズＩＩがＪ’awNOおよびＤawNOの決定に主要な役割を果たす。呼吸停止中の気道内へのＮＯの蓄積は、ＮＯの顕著なピークにつながり、このピークはフェーズＩＩの間に吐出される息の中に観察される。しかし、換気呼吸では、１回の呼吸はずっと短い時間期間内に終了する。そのため、呼気前に気道区画に蓄積するＮＯのレベルは、はるかに低く、そして殆どの場合、フェーズＩＩの間にＮＯのピークは観察されない。
【００８８】
フェーズＩＩの間に吐出される息の中に現れる空気の成分は、呼気開始時に、気道区画内に、Ｖ＜Ｖawのある位置の所に存在していたものである。したがって、その気道区画内の滞留時間は、(Ｖaw−Ｖ)／ＱＥ＜τEa＝Ｖaw／ＱEである。しかし、フェーズＩＩＩの間に吐出される息の中に現れる空気要素は、もともと肺胞区画内にあったものであり、その気道区画内の滞留時間は、τEaである。したがって、吐出空気の滞留時間は、フェーズＩＩに比べフェーズＩＩＩで長く、その結果、気道パラメータＤawNO およびＪ’awNOに対するＣE(ｔ)の感度は、フェーズＩＩＩの時間期間でより高くなる。それ故に、固定した観測時間では、ＤawNO、Ｊ’awNO、Ｃalv,ssおよびＤ＾alvNOについての最適な推定値が、換気呼吸のためのフェーズＩＩＩ呼気期間を最大にする（すなわち、前述のように、吸気持続時間を短く、吐出持続時間をより長くして）ことにより、決定される。これは、これらパラメータの全てに対するＣE(ｔ)の感度が、この期間に最大になるからである。
【００８９】
図１１Ａおよび図１１Ｂは、ＤawNOおよびＣalv,ssについてΔｘjがｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔIの増加およびｆBの減少に伴って低下することを意味している。したがって、高いフローでの短い持続期間の吸気に続いてゆっくりとしたフローでの長い持続期間の吸気を行うと、これらパラメータの推定が容易になる。ゆっくりとしたフローで長い時間呼気を行うと、気道内により高い濃度のＮＯを蓄積できる。気道濃度が高まると、ＤawNOに対する呼気プロフィールの感度が上がる。その結果、このような条件下で、ＤawNOの不確定性が最小化される。
【００９０】
高いフローでの短時間吸気では、気道区画から肺胞区画へのＮＯの移動は少ししかなく、これがＣalv,ssに対するフェーズＩＩＩでの呼気プロフィールの感度を上げる。さらに、ΔＶalvが大きくなるほど、より大量の空気が肺胞区画から口に達するようになり、Ｃalv,ssに対するフェーズＩＩＩでの呼気プロフィールの感度をさらに上げる。肺胞換気量が一定のとき（ここでは、具体的にＶ¨alv＝５，０００ｍｌ／分とする）、ΔＶalvはｆBに反比例する。したがって、呼吸頻度が低いほど、Ｃalv,ssについての推定が向上する。
【００９１】
呼吸頻度が非常に低いとき（ｆB＜５呼吸／分、図１１Ｃを参照）は、同様の動態がＤ＾alvNOの推定に好ましい条件を提供する。低フローでの長い呼気時間は、気道内に相当量のＮＯを発生させ、これは次の（速い）吸気で肺胞領域内に移送される。残念なことに、実際にはこのような低い呼吸頻度を実現することは困難である。しかし、若干高い呼吸頻度（５＜ｆB＜８呼吸／分）では、Ｄ＾alvNOの不確定性はｆBの増加に伴って低下し、ｑが非常に高いかまたは非常に低い値での異なる二つの領域において最低となる。例えば、ｆB＝１２呼吸／分では、ｑ＞２０および１＞ｑ＞０．２にたいしてΔｘj＜１００％を得る（図１１Ｃを参照）。このような条件では、Ｄ＾alvNOは濃度差（Ｃalv,I−Ｃalv,ss）に対して非常に敏感となり、そしてΔｘjを、絶対値｜Ｃalv,I−Ｃalv,ss｜に反比例するものとして、近似することができる。
【００９２】
ｑ＜１に対しては、吸気の持続時間は呼気の持続時間より長くなり（ｔI＞ｔE）、そして気道内に蓄積したＮＯは、呼気の間に放出されるのより多い量が吸気の間に肺胞領域内へと移送される。したがって、Ｃalv,I＞Ｃalv,ssであり、これが肺胞区画内におけるエアスペースから組織へのＮＯ移動の勾配をもたらし、Ｄ＾alvNOに対するＣE(ｔ)の感度を上げる。このようにして、如何なる固定の呼吸頻度でも、我々は、｜Ｃalv,I−Ｃalv,ss｜が最大になる臨界流量比を決定することができる（例えば、ｆB＝１２呼吸／分についてはｑ≒０．５、図１１Ｃを参照）。ｑが増加すると、Ｃalv,I＝Ｃalv,ssである第二の臨界流量比に達し、Ｄ＾alvNOは決定できない（ｆB＝１２呼吸／分に対してｑ≒１５、図１１Ｃを参照）。ｑがさらに増加すると、Ｃalv,I＜Ｃalv,ssとなり、｜Ｃalv,I−Ｃalv,ss｜は増加する。その結果、気道内に蓄積されたＮＯは、吸気の間に放出されるのより少ない量が呼気の間に肺胞内へと移送される。この効果は、また肺胞区画内における組織からエアスペースへのＮＯ移動の勾配をもたらし、これがＤ＾alvNOに対するＣE(ｔ)の感度を上げる。したがって、Ｃalv(ｔ)がよりその履歴に依存し、かつＣalv,ssから大きく外れると、Ｄ＾alvNOのよりよい推定に好適である。さらに、これらの結果は、Ｄ＾alvNOの推定は、Ｃalv,ssに大きく依存すべきことを示唆している。
【００９３】
我々は、Ｖalvに対するＤ＾alvNOの依存性のような、実験データからのパラメータ推定に対する系統的誤差の潜在的な影響には注意を向けてこなかった。一回換気体積の大きな変化は、ΔＶalv／Ｖalvの増加により呼気の期間を通してのＤ＾alvNOの変動を大きくするため、Ｄ＾alvNOの推定に悪影響を与えかねない。解析観測システムの応答時間の限界によっても、さらに系統的誤差が加わり得る。このような計器の有限の応答時間、計器配管内での移動時間その他の制限から生じるタイムラグは、単一の呼吸動作については、無視できる。しかし、換気呼吸については、各呼吸の持続時間長がより短いことから、タイムラグはもっと重要である。タイムラグの不正確なモデル化は、実験濃度や流量プロフィールの設定を誤らせ、フェーズＩ、ＩＩおよびＩＩＩのタイムウインドウの不正確な配置の原因となる。このように、換気呼吸データからの正確なパラメータ推定を容易にするには、システムのタイムラグを正確に特徴付けすることが必要である。これらタイムラグは、ＶawおよびＶdsに依存し、これらは、これまでの研究では、実験データから推定されていない。幸いにも、ここに示す結果では、ＶdsおよびＶawの二つのパラメータは、それぞれフェーズＩおよびフェーズＩＩ区間の時間期間に依存していることから、ＶdsおよびＶawが実験データから容易に決定できることが示唆されている。
【００９４】
結論
我々が得た結果は、図７の表に示された流量非依存パラメータの中心値に基づく。もし、流量非依存パラメータが中心値から大きく外れるならば、ここに提示した方法論を用いて、このプロトコルへの適切な修正を容易に決めることができる。我々の解析は、Ｊ’awNO、Ｃalv,ss、ＶdsおよびＶawが換気呼吸から容易に決定できることを示唆しているが、ＤawNOおよびＤalvNOの推定はより難しく、複数の換気呼吸パターンまたは比較的多い回数の換気呼吸を必要とするであろう。さらに、呼気に比べて短い吸気時間により、全ての流量非依存パラメータについての不確定性が減少する。我々は、換気呼吸パターンが流量非依存ＮＯ交換パラメータを特性決定する可能性を有している、と結論する。
【００９５】
術語および略語
Ｃair＝Ｃair(ｔ，Ｖ)＝気道気体スペース内のＮＯ濃度（ｐｐｂ）。
Ｃair,end＝Ｃair(ｔ，Ｖ＝０)  ←吸気について（ｐｐｂ）、
Ｃair,end＝Ｃalv  ←呼気について（ｐｐｂ）。
Ｃalv(ｔ)＝肺胞区画内の気相ＮＯ濃度（ｐｐｂ）。
Ｃalv,0＝Ｃalv,E＝Ｃalv(ｔ＝０)＝  ｔ＝０での最終（呼気）肺胞濃度（ｐｐｂ）。
Ｃalv.I＝Ｃalv(ｔ＝ｔI)＝  ｔ＝ｔIでの最終（吸気）肺胞濃度（ｐｐｂ）。
Ｃalv,ss＝定常状態の肺胞濃度（ｐｐｂ）。
ＣawNO＝Ｊ’awNO／ＤawNO＝等価気相、気道組織濃度（ｐｐｂ）。
ＣD(ｔ) ＣD(ｎＴs)＝観察（実験）ＮＯ呼気プロフィール（シグナル）（ｐｐｂ）。
ＣE(ｔ)  口腔ＮＯ濃度（呼気プロフィール）（ｐｐｂ）。
ＤalvNO＝肺胞領域内のＮＯ拡散容量（ｍｌ／ｓ）。
Ｄ＾alvNO＝ＤalvNO／Ｖalv＝単位肺胞体積あたりの肺胞拡散容量（毎秒）。
ＤawNO＝気道拡散容量（ｍｌ／秒／ｐｐｂまたはｐｌ／秒／ｐｐｂ）。
Ｄ＾awNO＝ＤawNO／Ｖaw  。
ｆa＝ｆa1＋ｆa2  。
2005516704.tif 000014
【００９６】
ｆB＝ｑ／［(Ｉ＋ｑｔE)］＝呼吸頻度。
2005516704.tif 000015
【００９７】
ＦＲＣ：機能的貯蔵容量。
ｊ＝流量非依存パラメータの指標（ｊ＝１、．．．、Ｐ＝６）。
Ｊ’alvNO＝肺胞区画内のＮＯの全最大フラックス（ｍｌ・ｐｐｂ／秒）。
（Ｊ’alvNOは、Ｃalv(ｔ)＝０の時には肺胞区画内へのＮＯフラックスとして定義される）。
ＪawNO＝気道区画のエアスペース内への正味のＮＯフラックス（ｐｌ／秒またはｍｌ／秒）。
ＪawNO＝Ｊ’awNO−ＤawNOＣ＝ＤawNO［ＣawNO−Ｃ］。
Ｊ’awNO＝最大体積気道フラックス（ｐｌ／秒またはｍｌ／秒）。
ＪalvNO＝肺胞区画のエアスペース内への正味のＮＯフラックス（ｍｌ・ｐｐｂ／秒）。
ＪalvNO＝Ｊ’alvNO−ＤalvNOＣalv(ｔ)＝ＤalvNO［Ｃalv,ss−Ｃalv(ｔ)］。
Ｌ＝Ｎmのｍが１からＭまでの総和＝Ｍ回の呼吸での測定呼気プロフィールの総数。
ｍ＝換気呼吸の指標、ｍ＝１、２、．．．Ｍ。
Ｍ＝呼気プロフィールシーケンスで観察した換気呼吸の総回数。
ｎ＝データサンプルの指標＝(ｔ−ｔI)ＩＴs、ｎ＝０、１、２、．．．Ｎm；換気呼吸では、ｍ。
Ｎm＝換気呼吸ｍでのサンプル濃度の数。
ｐｌ：ピコリットル。
Ｐm＝ＱE,m／ＱE,m-1  。
ｐｐｂ：１０億分の１
Ｐ＝適合した流量非依存パラメータの数（Ｐ＝６）。
ｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔI＝流量比。
ｑ1＝(ＱI／ＱE)1＝(ｔE／ｔI)1、初回観察呼吸時の流量比（ｍ＝１）。
ｑm＝(ＱI／ＱE)m＝(ｔE／ｔI)m、呼吸ｍ時の流量比。
Ｑ＝体積空気流量＝−ＱI（吸気）、ＱE（呼気）（ｍｌ／秒）。
ＱE＝呼気時間期間に亘っての平均空気流量（ｍｌ／秒）。
ＱE,m＝呼気ｍ時の平均呼気空気流量（ｍｌ／秒）。
ＱI＝吸気時間期間に亘っての平均空気流量（ｍｌ／秒）。
ＱI,m＝吸気ｍ時の平均吸気空気流量（ｍｌ／秒）。
ｒｍｓ：二乗平均。
Ｓi,j＝入力ｊに対する出力ｉの感度。
Ｓri,j＝入力ｊに対する出力ｉの正規化または相対感度。
Ｓsri,j＝入力ｊに対する出力ｉの半相対感度。
2005516704.tif 000016
【００９８】
ｔ＝時間（秒）。
ｔE  呼気時間期間（秒）。
ｔI  吸気時間期間（秒）。
Ｔs＝観察濃度データのサンプリング時間＝０．０２秒（５０Ｈｚ）。
Ｖ＝累積体積の単位（ｍｌ）で表す軸位置。
Ｖalv(ｔ)＝肺胞区画体積（ｍｌ）。
Ｖalv,E＝Ｖalv(ｔ＝０)＝｛Ｖalv(ｔ＝ｔI＋ｔE）＝．．．全く同一の複数呼吸について｝（ｍｌ）。
Ｖalv,I＝Ｖalv(ｔ＝ｔI)＝｛Ｖalv(ｔ＝２ｔI＋ｔE)＝．．．全く同一の複数呼吸について｝（ｍｌ）。
Ｖaw＝気道区画体積（ｍｌ）。
Ｖds＝死腔区画体積（ｍｌ）。
Ｘj＝流量非依存パラメータｊの、その適合値Ｘj,0の周りでの変動。
Ｘj,0＝流量非依存パラメータｊの偏差のない最適適合推定値。
Ｙ(ｎ)＝［ＣE(ｎ)−ＣD(ｎ)］＝不連続時間実験測定誤差（ｐｐｂ）。
Ｙ(ｔ)＝［ＣE(ｔ)−ＣD(ｎ)］＝実験測定誤差（ｐｐｂ）。
ΔＶalv,max＝［Ｖalv,I−Ｖalv,0］max＝最大一回換気体積変化（ｍｌ）。
ΔＶalv＝一回換気体積変化（ｍｌ）。
Δｘj＝流量非依存パラメータｊの微小不確定性
ΔＸj＝流量非依存パラメータｊの不確定性
τE＝Ｖ／ＱE＝呼気滞留時間（秒）。
τEa＝Ｖaw／ＱE＝気道区画の呼気滞留時間（秒）。
τEds＝Ｖds／ＱE＝死腔区画の呼気滞留時間（秒）。
τI＝Ｖ／ＱI＝吸気滞留時間（秒）。
τIa＝Ｖaw／ＱI＝気道区画の吸気滞留時間（秒）。
τIds＝Ｖds／ＱI＝死腔区画の吸気滞留時間（秒）。
【００９９】
多くの変更や修正が、この発明の精神および範囲から逸脱することなしに、当業者によってなしえるであろう。したがって、ここに具体的に詳述した実施態様は、単に例示の目的として記載されたものであり、前掲の特許請求の範囲により定義される発明を制限するものと受け取ってはいけないと理解されなければならない。例えば、ある請求項の複数要素が特定の組合せで記載されているという事実に拘わらず、この発明は、より少ない要素、より多い要素、または異なる要素での他の組合せをも、たとえそのような組合せが当初請求されていなくとも、上記に開示されているものは含むものであるということを、篤と理解しなければならない。
【０１００】
この発明およびその各種実施態様を記述するためにこの明細書で使用された語は、その一般的に定義された意味においてだけでなく、この明細書における特別の定義により、その一般的に定義されている意味の範囲を超えた構造、材料または働きを含むと理解すべきである。したがって、ある要素がこの明細書の文脈の中で二つ以上の意味を包含すると理解できる場合には、特許請求の範囲でのその使用は、この明細書およびその語自体により裏付けられる全ての可能な意味について包括的であると理解しなければならない。
【０１０１】
したがって、前掲の特許請求の範囲の語および要素の定義は、この明細書において、文言どおりに記載された要素の組合せだけでなく、実質的に同一の要領で実質的に同一の作用をして実質的に同一の結果を得る全ての均等な構造、材料または働きを包含するものとして、定義されている。したがって、この意味で、前掲の特許請求の範囲におけるどの一つの要素を二つ以上の要素と等価的に置換してもよいこと、または特許請求の範囲における二つ以上の要素を単一の要素で置き換えてもよいことを、筆者は意図している。複数の要素が特定の組合せで働くように上述され、そのように頭初請求されているかも知れないが、請求された組合せにからの一つまたは複数の要素は、場合によっては、その組合せから外すことができ、また請求された組合せは部分的組合せまたは部分的組合せの変形に向けられてもよいことを、篤と理解しなければならない。
【０１０２】
当業者から見て、請求された主題からの非実質的な変更は、現在知られているものでも今後工夫されるものでも、特許請求の範囲内の均等物であると意識的に意図している。したがって、当業者にとって現在または今後知られる自明な置換は、定義された要素の範囲内であるものと定義されている。
【０１０３】
したがって、特許請求の範囲は、上記に具体的に図解および記述されたもの、概念的に均等なもの、自明に置き換えできるもの、およびこの発明の必須の思想を本質的に取り込んでいるものをも包含していると理解しなければならない。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１Ａ】モデルと実験データを比較したグラフである。
【図１Ｂ】異なる呼吸プロフィールを有する図１Ａと同様のグラフである。
【図２Ａ】フィルタ後の結果を含む、図１Ａに示した第３番目の呼吸を表す詳細グラフである。
【図２Ｂ】フィルタ作用の特殊例を示す図２Ａと同様の詳細グラフである。
【図３】図１Ａおよび２Ａに示すデータをまとめた表である。
【図４】観測する換気呼吸の回数につれてパラメータの不確実性が減ることを示すグラフである。
【図５】吐き出された一酸化窒素が肺の肺胞（ＪalvNO）および気道（ＪawNO）の両領域に源を有し、当該両領域が二区画を表している、二区画モデルを表す概略図である。
【図６Ａ】吸気および呼気中の流量が一定であると仮定した場合に、流量プロフィールが方形波によってどのようにして一般的な形で表され得るかを描写したグラフである。
【図６Ｂ】１回の換気呼吸の流量プロフィールを表す概略図である。
【図６Ｃ】１回の換気呼吸の呼気プロフィールを表す概略図である。
【図７】図７のグラフに従った、流量非依存のパラメータ値Ｊ’awNO、ＤawNO、Ｄ＾alvNO、Ｃalv,ss、ＶawおよびＶdsの中心値、上限値および下限値を示す表である。
【図８】ｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔI＝２であり、ｆB＝１２回毎分の換気呼吸を１分間行った場合の流量非依存のパラメータ、Ｊ’awNO、ＤawNO、Ｃalv,ss、Ｄ＾alvNO、ＶawおよびＶdsの部分的不確実性Δｘjを示すグラフである。
【図９Ａ】図７および８に従ってｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔI＝２でありｆB＝１２回毎分である１回の換気呼吸についての呼気プロフィールＣE(ｔ)に及ぼす、各流量非依存パラメータの影響を示すグラフである。
【図９Ｂ】図７および８に従ってｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔI＝２でありｆB＝１２回毎分である１回の換気呼吸についての呼気プロフィールＣE(ｔ)に及ぼす、各流量非依存パラメータの影響を示すグラフである。
【図９Ｃ】図７および８に従ってｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔI＝２でありｆB＝１２回毎分である１回の換気呼吸についての呼気プロフィールＣE(ｔ)に及ぼす、各流量非依存パラメータの影響を示すグラフである。
【図９Ｄ】図７および８に従ってｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔI＝２でありｆB＝１２回毎分である１回の換気呼吸についての呼気プロフィールＣE(ｔ)に及ぼす、各流量非依存パラメータの影響を示すグラフである。
【図９Ｅ】図７および８に従ってｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔI＝２でありｆB＝１２回毎分である１回の換気呼吸についての呼気プロフィールＣE(ｔ)に及ぼす、各流量非依存パラメータの影響を示すグラフである。
【図９Ｆ】図７および８に従ってｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔI＝２でありｆB＝１２回毎分である１回の換気呼吸についての呼気プロフィールＣE(ｔ)に及ぼす、各流量非依存パラメータの影響を示すグラフである。
【図１０】全ての流量非依存パラメータがそれぞれ中心値であり、ｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔI＝２でかつｆB＝１２回毎分である場合の、全観測時間に及ぼす部分的不確実性Δｘjの依存度を示すグラフである。
【図１１Ａ】流量非依存パラメータＤawNO、Ｃalv,ssおよびＤ＾alvNOがそれぞれの中心値である場合の、流量比、ｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔI、および呼吸頻度ｆB（回毎分）に及ぼす部分的不確実性Δｘjの依存度を示すグラフである。
【図１１Ｂ】流量非依存パラメータＤawNO、Ｃalv,ssおよびＤ＾alvNOがそれぞれの中心値である場合の、流量比、ｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔI、および呼吸頻度ｆB（回毎分）に及ぼす部分的不確実性Δｘjの依存度を示すグラフである。
【図１１Ｃ】流量非依存パラメータＤawNO、Ｃalv,ssおよびＤ＾alvNOがそれぞれの中心値である場合の、流量比、ｑ＝ＱI／ＱE＝ｔE／ｔI、および呼吸頻度ｆB（回毎分）に及ぼす部分的不確実性Δｘjの依存度を示すグラフである。