【手続補正書】
【提出日】平成16年1月16日(2004.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2004523573.tif 000001
［式中、
Ｒ1は水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシアミノもしくはアルキルアルキルオキシアミノ基であり、
Ｒ2はカルボキシル、カルボキシメチルまたはヒドロキシメチル基であり、
Ｒ3はアルキル（１〜６の炭素原子）基を表し、この基は、１〜４の置換基（ハロゲン
、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノまたはアミノから選択される）をそれ自体有していてもよいフェニルチオ基で置換されるか、環状部分が３〜７員を含むシクロアルキルチオ基で置換されるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含みかつそれ自体場合により（ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノまたはアミノで）置換される５〜６員の芳香族ヘテロシクリルチオ基で置換され、あるいはＲ3はプロパルギル基を表し、この基は、１〜４の置
換基（ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノまたはアミノから選択される）をそれ自体有していてもよいフェニル基で置換されるか、または３〜７員のシクロアルキル基で置換されるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含みかつそれ自体（ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノまたはアミノで）場合により置換される５〜６員の芳香族へテロシク
リル基で置換され、そして
Ｒ4はアルキル（１〜６の炭素原子を含む）、アルケニル−ＣＨ2−またはアルキニル−ＣＨ2−（ここでアルケニルまたはアルキニル部分は２〜６の炭素原子を含む）、シクロ
アルキルまたはシクロアルキルアルキル（ここでシクロアルキル部分は３〜８の炭素原子を含む）基を表し、
このアルキル基および部分が、直鎖または分枝鎖の形態であり、そして（特に述べない限り）１〜４の炭酸原子を含む］
に相当することを特徴とするキノリルプロピルピペリジン誘導体、そのジアステレオ異性体型もしくはその混合物および／またはそのシスもしくはトランス型キノリルプロピルピペリジン誘導体、ならびにその塩。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
請求項１に記載のキノリルプロピルピペリジン誘導体を製造する方法であって、請求項１で規定される鎖Ｒ3が一般式
【化２】
2004523573.tif 000002
（式中、Ｒ4は請求項１で定義される通りであり、Ｒ'1は水素原子またはヒドロキシル基
を表し、そしてＲ'2は保護されたカルボキシルまたはカルボキシメチル基を表す）
のキノリルプロピルピペリジン誘導体と縮合し、一般式
【化３】
2004523573.tif 000003
（式中、Ｒ'1、Ｒ'2およびＲ4は上記で定義される通りであり、そしてＲ3は請求項１で定義される通りである）のキノリルプロピルピペリジン誘導体を得て、
次いで、適当な場合、Ｒ'1がヒドロキシル基である誘導体がハロゲン化され、その結果Ｒ1がハロゲン原子であるキノリルプロピルピペリジン誘導体を得るか、
またはそのヒドロキシル基が、既知の方法に従ってオキソ基、次いでヒドロキシイミノ基またはアルキルオキシイミノ基に変換され、一般式
【化４】
2004523573.tif 000004
（式中、Ｒ'2は上記で定義される通りであり、Ｒ3およびＲ4は請求項１で定義される通りであり、そしてＲ5は水素原子またはアルキル基である）のキノリルプロピルピペリジン
誘導体を得て、一般式（IV）の誘導体（式中、Ｒ5は水素原子である）はアミンに還元さ
れ、そして場合によりモノアルキル化もしくはジアルキル化されたアミンに変換されるか、または場合により一般式（IV）（式中、Ｒ5は水素原子である）の誘導体はヒドロキシ
ルアミンに、もしくは一般式（IV）の誘導体（式中、Ｒ5はアルキル基である）はアルキ
ルオキシアミンに還元され、次いで適当な場合、得られた誘導体（式中、Ｒ1がアルキル
オキシアミノである）がアルキル化により変換され、Ｒ1がアルキルアルキルオキシアミ
ノである誘導体を得て、
および／または、適当な場合、保護されたカルボキシル基Ｒ'2が既知の方法によりヒドロキシメチル基に還元され、
次いで場合によりジアステレオ異性体が分離され、シスおよびトランス型が分離され、適当な場合、酸−保護基が除去され、および／または得られた生成物が塩に変換されることを特徴とする上記の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）エチル
］ピペリジン−３−酢酸ヒドロクロリド
３cm3のメタノール、３cm3のジオキサンおよび１.７７cm3の１０Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液中０.２ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−プロピル］−１−（２,５−ジフ
ルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートの混合物を、約６５℃の温度で攪拌しながら２２時間加熱する。２０℃近くに冷却後、反応混合物を、減圧下（２kPa
）、約５０℃の温度で濃縮乾燥する。得られた蒸発残留物を、１０cm3の蒸留水中に取り
上げ、そして十分量の濃酢酸溶液を用いて酸性にし、約５〜６のｐＨを得る。この混合物を２０cm3の酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、そして上記条件に従って濃縮乾燥する。得られた油状物を１０cm3のアセトンおよび１
０cm3の塩酸ジオキサン溶液中に取り上げ、次いで減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥する。この残留物を再度１０cm３のアセトンに取り上げ、次いで減圧下（２kPa）
、約４０℃の温度で濃縮乾燥し、次いで１８時間、乾燥器で乾燥する。０.１８１ｇの（
３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）プロピル］−１−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）エチル
］−ピペリジン−３−酢酸ヒドロクロリドを、１２４℃近くで融解するオレンジ色の固体の形態で得る。
1H NMRスペクトル（300 MHz,(CD3)2SO d6, ppmにおけるδ）.比率がおよそ６０／４０
の２つの立体異性体の混合物が観察される。
* 1.00〜3.85（mts : 18H); 3.89および4.07（2 ブロードs : 合計3H); 5.34および5.49
（2 mts : 合計1H); 7.05〜7.55（mts : 4H); 7.90 〜8.20（mt : 2H) ; 8.68および8.85（2 ブロード s : 合計1H); 9.65〜10.70（分裂しないコンプレックス : 合計2H).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
メチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−（チエニルチオ）エチル）］ピペリジン−３−アセテートの立体異性体の合成
２００cm3のアセトニトリルおよび１００cm3のジメチルホルムアミドにおける１１.９
ｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−アセテートヒドロクロリド、４.５ｇの２−（２−ブロ
モエチルチオ）−チオフェン、３ｇのヨウ化カリウム、７.５ｇの炭酸カリウムおよび５cm3のトリエチルアミンの混合物を、攪拌しながら１６時間、約６５℃の温度で加熱する。この反応混合物を濾過し、ろ液を減圧下（１kPa）、約５０℃の温度で濃縮乾燥する。こ
の蒸発残留物を、４０kPaのアルゴン圧下、シリカゲルのカラム（粒径４０〜６０μm；直径８cm、高さ４０cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で５０／５０）混合物により溶出し、３dm3のシクロヘキサン−酢酸エチル
（体積で５０／５０）混合物を通過させた後、２００cm3の画分を回収する。画分２０〜
４０を合わせ、次いで減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥し、黄色油状物の形
態で３.１ｇの立体異性体Ｉ、II、III、IVの混合物を得て、そして画分４８〜９０をあわせ、次いで減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥し、黄色油状物の形態で３.８ｇの立体異性体V、VI、VII、VIIIの混合物を得る。