【手続補正書】
【提出日】平成17年4月14日(2005.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】ＭＥＫ阻害剤を含有する関節炎の治療用医薬組成物
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ：
【化１】
2002532415.tif 000001
（式中、
Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮであり；
Ｒ2は水素であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、または-(ＯまたはＮＨ)m−(ＣＨ2)n−Ｒ9であり、ここでＲ9は水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨまたはＮＲ10Ｒ11であり；
ｎは０〜４であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ10およびＲ11は独立して、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキルから選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１０員環を完成することができ；
ＺはＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11またはＣＨ2ＯＲ7
であり；
Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、(ＣＯ)−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を場合により含むＣ3〜Ｃ10シクロアルキルであるか；またはＲ6およびＲ7はそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１０員環を完成し；ここで、上記のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環式およびアルキニル基は非置換であってもよく、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリールまたはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリールオキシで置換されていてもよい）の化合物、またはその製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグのＭＥＫ阻害剤を含有する、哺乳類の関節炎、リウマチ様関節炎または骨関節炎を処置または予防するための医薬組成物。
【請求項２】  ＭＥＫ阻害剤が、
［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミン；
（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］アミン；
［４−ニトロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミン；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）安息香酸；
３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；
５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；
５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸ナトリウム；
５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；
２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−５−ニトロ−安息香酸；
４−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；
５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−安息香酸；
５−ヨード−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；
２,３,５−トリフルオロ−４−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；
２−（４−ヨード−フェニルアミノ）−５−メトキシ−安息香酸；
５−メチル−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−安息香酸；
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−安息香酸；
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−４−フルオロ−安息香酸；
２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸;
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−安息香酸；
２−（４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸）；
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ安息香酸；
５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−安息香酸
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニ
ルアミノ）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−エチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］−酢酸；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−プロピル−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−ブチル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（２,３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４
−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イル−プロピル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミド；
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェネチル−ベンズアミド；
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−ベンズアミド；
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−フェネ
チル−ベンズアミド；
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−［２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル］−メタノン；
５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−クロロ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−ブロモ−２−(４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ)−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−エチル｝−２−(４−ヨ
ード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；
５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド；
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−ピペラジン−１−イルエチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド；
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド；
［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
５−ブロモ−Ｎ−（ジイソプロピルアミノ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−ベンズアミド；
［５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
Ｎ−（３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェ
ニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−エチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−アリル−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−ベンズアミド；
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−５−ニトロ−ベンズアミド；
５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ベンジル）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ
−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−５−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−アリル−５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−アリル−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−アリル−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンジルアルコール；
［５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−メタノール；
［２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−フェニル］−メタノール；
［５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−フェニル］−メタノール；および
Ｎ−アリル−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド
からなる群より選択される化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−Ｎ−（４−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−スルフ
ァモイル−ベンジル）−ベンズアミド；
５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；および
５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４−スルファモイル−ベンジル）−ベンズアミド；
からなる群より選択される化合物のＭＥＫ阻害剤を含有する哺乳類の関節炎、リウマチ様関節炎または骨関節炎を処置または予防するための医薬組成物。
【請求項４】  ＭＥＫ阻害剤が、（ａ）Ｒ1が水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；（ｂ）Ｒ2が水素であり；（ｃ）Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシまたはニトロであり；（ｄ）Ｒ10およびＲ11が独立して、水素またはメチルであり；（ｅ）ＺがＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11またはＣＨ2ＯＲ7であり；Ｒ6およびＲ7が独立して、水素、Ｃ1-4アルキル、ヘテロアリール、またはＯ、ＳまたはＮＨから選択される１個または２個のヘテロ原子を場合により含むＣ3-5シクロアルキルであるか；またはＲ6およびＲ7が、これらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１個または２個の追加のヘテロ原子を場合により含む５〜６員環を完成し；ここで、上記のアルキルまたはアリール基は非置換であってもよく、またはハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはヘテロアリールオキシで置換されていてもよい式Ｉの化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】  ＭＥＫ阻害剤が、ＺがＣＯＯＲ7（ここでＲ7はＨ、ペンタフルオロフェニルである）またはテトラゾリルであり；Ｒ3およびＲ5が独立して、Ｈ、フルオロまたはクロロであり、Ｒ4がフルオロである式Ｉの化合物である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】  ＭＥＫ阻害剤が、式ＩにおいてＺがＣＯＯＲ7（ここでＲ7はＨまたはペンタフルオロフェニルである）またはテトラゾリルであり；そしてＲ3、Ｒ4およびＲ5が独立してＨ、フルオロまたはクロロである化合物である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】  ＭＥＫ阻害剤が、式ＩにおいてＺがＣＯＯＲ7（ここでＲ7はＨまたはペンタフルオロフェニルである）またはテトラゾリルであり；そしてＲ3、Ｒ4およびＲ5のうちの２つが独立してフルオロである化合物である請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項８】  式II：
【化２】
2002532415.tif 000002
（式中、
Ｒ1aは水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮであり；
Ｒ2aは水素であり；
Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aは独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮ、または（ＯまたはＮＨ)m−(ＣＨ2)n−Ｒ9aであり、ここでＲ9aは水素、ヒドロキシ、ＣＯ2ＨまたはＮＲ10aＲ11aであり；
ｎは０〜４であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ10aおよびＲ11aは独立して、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−Ｃ1〜Ｃ8アルキルから選択さ
れる１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を場合により含む３〜１０員環を完成してもよく；
Ｒ6aは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、(ＣＯ)−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アラルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルキルであり；
Ｒ7aは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、Ｏ、ＳもしくはＮＲ9aから選択されるヘテロ原子を場合により含むＣ3〜Ｃ10シクロアルキルであり；
ここで、上記のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式およびアルキニル基は非置換であってもよく、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリールまたはヘテロ環式基、またはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリールオキシまたはヘテロ環式基−オキシで置換されていてもよく；またはＲ6aおよびＲ7aはこれらが結合しているＮと一緒になって、場合によりＯ、ＳまたはＮＲ10aＲ11aから選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む５〜１０員環を完成してもよい）の化合物、またはその製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグのＭＥＫ阻害剤を含有する、哺乳類の関節炎、リウマチ様関節炎または骨関節炎を処置または予防するための医薬組成物。
【請求項９】  （ａ）Ｒ1aがＨ、メチル、フルオロまたはクロロであり；（ｂ）Ｒ2aがＨであり；Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aがそれぞれＨ、Ｃｌ、ニトロまたはＦであり；（ｃ）Ｒ6aがＨであり；（ｄ）Ｒ7aがメチル、エチル、２−プロペニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルまたはシクロプロピルエチルであり；（ｅ）４′位がＢｒであるよりもＩである、式IIの構造を有するＭＥＫ阻害剤を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】  Ｒ4aが４位、すなわちＣＯ−Ｎ−Ｒ6a−ＯＲ7a基に対してパラ位および架橋窒素に対してメタ位にあるＦであり；Ｒ3aおよびＲ5aの少なくとも１つがＦまたはＣｌであり；Ｒ1aがメチルまたはクロロである、式IIの構造を有するＭＥＫ阻害剤を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】  ４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メトキシ）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シクロペントキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキシ−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シク
ロプロピルメトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１−メチルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−５−フェニルペント−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プロポキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シクロブトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−プロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−フェノキシエトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（ブト−２−エニルルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シクロペンチルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−（フラン−３−イルメトキシ）−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−（ブト−２−エニルオキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−ブトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−メチル−ペント−２−エン−４−イニルオキシ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−ベンジル）−Ｎ−［５−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ペント−２−エン−４−イニルオキシ］−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−イニルオキシ］−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）
−Ｎ−（チオフェン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−（２−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（イソプロポキシ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
５−クロロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド；
４−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニルメトキシ−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニルメトキシ−ベンズアミド；
５−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−フェニルメトキシ−ベンズアミド；
５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−フェニルプロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−フリルメトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−チエニルメトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（ブト−３−イニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−メチル−プロプ−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（ブト−２−エニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（メトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（エトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シクロブトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（イソプロプキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（２−
フェノキシエトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（ｎ−プロポキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（１−メチル−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（３−（３−フルオロフェニル）−プロプ−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（４,４−ジメチルペント−２−イニルオキシ）−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−Ｎ−（シクロペントキシ）−ベンズアミド；
３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；
３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアミド；
２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４,５−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアミド；
４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロ
キシ−ベンズアミド；
２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３,４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−ニトロ−ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；
５−クロロ−２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
５−ブロモ−２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−エトキシ−４−ニトロ−ベンズアミド；
２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロ−ベンズアミド；
２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−ニトロ−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロ−ベンズアミド；
２−（２−ブロモ−４−ヨード−フェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−ベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド；
２−（４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−５−クロロ−３,
４−ジフルオロベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−２−（４−ヨード−２−メチルフェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−５−フルオロ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；
Ｎ−ベンジルオキシ−５−ヨード−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−ベンズアミド；および
Ｎ−ベンジルオキシ−２−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−５−ニトロ−ベンズアミド
からなる群より選択されるＭＥＫ阻害剤を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】  ２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド；
２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド；
２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド；
２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド；
２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロ−５−ブロモベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロブチルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド；
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フルオロベンズアミド；
２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド；
２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド；および
２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロベンズアミド
からなる群より選択される式IIの化合物を含有する関節炎の処置または予防のための請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１３】  化合物が、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミド；２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４,５−トリフルオロベンズアミド；および２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−４−フルオロベンズアミドから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】  式IIにおいてＲ1aがＨ、メチル、フルオロ、またはクロロであり；Ｒ6aがＨであり；４’位にＩがあり、Ｒ4aが４位、すなわちＣＯ-Ｎ-Ｒ6a-ＯＲ7a基に対してパラ、架橋している窒素に対してメタの位置にあるＦであり；そしてＲ3aまたはＲ5aがＦである化合物である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１５】  関節炎、リウマチ様関節炎または骨関節炎の処置または予防用医薬の製造のための請求項８または１４に記載の化合物の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
式（Ｉ）において、Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチルまたはＣＮである。Ｒ2は水素である。Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、ニトロ、ＣＮおよび−(ＯまたはＮＨ)m−(ＣＨ2)n−Ｒ9から選択される。Ｒ9は水素、ヒドロキシ、ＣＯＯＨまたはＮＲ10Ｒ11であり；ｎは０〜４であり；ｍは０または１である。Ｒ10およびＲ11は独立して、水素およびＣ1〜Ｃ8アルキルから選択されるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−(Ｃ1〜Ｃ8アルキル）から選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１０員環を完成することができる。ＺはＣＯＯＲ7、テトラゾリル、ＣＯＮＲ６Ｒ7、ＣＯＮＨＮＲ10Ｒ11またはＣＨ2ＯＲ7である。Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、(ＣＯ)−Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を場合により含むＣ3〜Ｃ10シクロアルキルであるか；またはＲ6およびＲ7はそれらが結合している窒素と一緒になって、場合によりＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮアルキルから選択される１個、２個または３個の追加のヘテロ原子を含む３〜１０員環を完成する。式（Ｉ）において、上記のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式およびアルキニル基は非置換であってもよく、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、Ｃ3〜Ｃ5ヘテロアリールまたはＣ3〜Ｃ5ヘテロアリールオキシで置換されていてもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
式（II）の好ましい実施形態は、（ａ）Ｒ1aがＨ、メチル、フルオロまたはクロロであり；（ｂ）Ｒ2aがＨであり；Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aがそれぞれＨ、Ｃｌ、ニトロまたはＦであり；（ｃ）Ｒ6aがＨであり；（ｄ）Ｒ7aがメチル、エチル、２−プロペニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルまたはシクロプロピルエチルであり；（ｅ）４′位がＢｒであるよりもＩであり；（ｆ）Ｒ4aが４位、すなわちＣＯ−Ｎ−Ｒ6a−ＯＲ7a基に対してパラ位および架橋窒素に対してメタ位にあるＦであり；（ｇ）Ｒ3aまたはＲ4aがＦであり；（ｈ）Ｒ3a、Ｒ4aおよびＲ5aの少なくとも１つがＦであり；（ｉ）Ｒ1aがメチルまたはクロロであり；または（ｊ）上記の組み合わせである構造のものである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
実施例２０７
［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミンの製造
工程ａ：５−クロロ−２−フルオロ-ベンズアルデヒドの製造
ＴＨＦ（１８０mL）中の１−クロロ−４−フルオロベンゼン（１３.０６ｇ，０.１mol）の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，５０mL，０.１mol）を滴下した。−７８℃で１.５時間撹拌した後、反応混合物にＤＭＦ（８mL）を加え、室温まで温めて一夜放置した。反応混合物を水とＥｔ2Ｏとの間に分配させた。Ｅｔ2Ｏ層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶剤を真空除去して、粗製アルデヒドの収量１４.９５ｇ（９４％）を得た。
1H NMR (CDCl3): δ，10.3(s，-C(=O)H)
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
工程ｅ：［４−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−アミンの製造
ＴＨＦ（２５mL）中の２−メチル−４−ヨードアニリン（３.５２ｇ，０.０１５１mol）の溶液に、-７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液，１１.３３mL，０.０２２６７mol）を滴下した。０.５時間撹拌した後、ＴＨＦ（１５mL）中の１−（テトラゾール−５−イル）−２−フルオロ−５−クロロベンゼン（１.５ｇ，０.００７５６mol）を滴下した。反応物を室温まで温めながら１６時間撹拌した。反応混合物を濃ＮＨ4Ｃｌ水溶液で停止させ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶剤を除去して、粗生成物を油として得た。この油をＣＨ2Ｃｌ2−＞ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９.７：０.３）で処理して、所望の生成物１.５ｇ（４８％）を得た。融点２０５〜２０８℃
1H (400 Mz, DMSO): δ 9.13(s, 1H), 8.00-7.99(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.55-7.52(m,
1H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 2.24(s, 3H);
13C (100 Mz, CDCl3): δ 141.87, 139.28, 138.88, 135.47, 133.71, 131.65, 128.15, 123.69, 121.94, 116.68, 87.79, 17.22;
MS (CI) M+2=413(44), M+1=412(85), M=411(100)
元素分析 C14H11N5ClI・0.5H2O
計算値：C, 39.97; H, 2.87; N, 16.65
実測値：C, 38.87; H, 2.77; N, 16.47
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
上記のデータは、該化合物が効力のある抗関節炎剤であることを確立する。
別の標準的アッセイにおいて、単関節の関節炎をラットに誘起した。ラットに、ダルベッコ（Dullbecco's）リン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）１０マイクロリットル中の音波処理した連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）６マイクログラム用量を、０日目に、右脛距骨関節内に関節内注射により与えた。２１日目に、ＳＣＷ１００マイクログラムを静脈内投与して遅延型過敏症（ＤＴＨ）を引き起こした。試験化合物を０.５％ＨＰＭＣおよび０.２％ Tween 80の水性混合物中に懸濁させ、音波処理し、ＳＣＷで再活性化する１時間前から始めて、毎日２回二等分した用量（１０mL／kg体積）で投与した。２１日目に再活性化の前に、感作した後足の基線体積を測定し、その後の時点の体積と比較することにより、浮腫の量を決定した。足の体積は水銀プレチスモグラフィーにより測定した。上記のアッセイで評価した上記フェニルアミン化合物の幾つかの抗関節炎活性を、下記の薬理学の表２に示す。この表において、化合物「PD 184325」は、２−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルメトキシ−３,４−ジフルオロベンズアミドであり、「PD 170611」は、２−（２−メチル−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−フル
オロベンズアミドである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
【表２６】
2002532415.tif 000003