【手続補正書】
【提出日】平成17年10月5日(2005.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
他の溶解助剤を含まない、５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミドおよび水または水ベース溶媒を含む、非経口製剤。
【請求項２】
５Ｈ−ジベンズ(ｂ,ｆ)アゼピン−５−カルボキシアミド、水または水ベース溶媒およびグルコースを含む、非経口製剤。
【請求項３】
１０−ヒドロキシ−１０,１１−ジヒドロカルバマゼピンおよび水を含む、非経口製剤。
【請求項４】
更に等張剤を含む、請求項３記載の非経口製剤。
【請求項５】
等張剤がグルコースである、請求項３または４記載の非経口製剤。
【請求項６】
グルコースが非経口製剤の全重量を基本にして４.７５重量％の量で存在する、請求項２から５のいずれかに記載の非経口製剤。
【請求項７】
単位投与形である、請求項１に記載の非経口製剤。
【請求項８】
約１００から約２５０mlの充填容量を有する容器に包装された、請求項１から７のいずれかに記載の非経口製剤。
【請求項９】
癲癇の処置に使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の非経口製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
酸化的分解産物の形成の可能性を減少するために、特に、完全に水ベースの溶液の場合、非経口製剤を、包装する時徹底的に空気をパージすることが好ましい。それにもかかわらず、充填容器の空気のパージに注意を払ってさえ、塩化ナトリウムを等張剤として含む、例えば、１００ml以上、より具体的には薬２５０ml以上の活性剤、例えば、化合物Ａの高用量非経口製剤で、酸化的分解産物が僅かに相対的に短い時間の貯蔵後でさえ、検出され得る。驚くべきことに、例えば、約１００mlまたはそれ以下の活性剤、例えば、化合物Ａの低用量非経口製剤の場合、窒素または他の不活性ガスによる充填容器の注意深いパージにより、酸化的分解産物の形成が避けられ得ることが判明した。製剤から酸素を注意深くパージした場合、溶解酸素含量は２mg／mlより少ない、例えば、１mg／mlまたはそれより少なくし得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
驚くべきことに、活性剤、例えば、化合物Ａの高用量非経口製剤でさえ、等張剤のタイプおよび量の賢明な選択により、製剤の酸化的分解産物を避け得ることも判明した。これは、空気のシステムのパージの予防措置を取るか否かに関係ないことであり得る。好ましくは、等張剤はグルコースである。グルコースの使用は、注射溶液が完全に水ベースであり、用いる活性剤、例えば、化合物Ａが酸化的に分解して、着色さえしている可能性がある非常に水不溶性の化合物を形成する場合、特に有利である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
ガラス容器は、例えば、ソーダ石灰およびホウ珪酸からなり得る。ソーダ石灰ガラスはUSP Type IIと呼び、一方ホウ珪酸ガラスはUSP Type Iと呼ぶ。好ましいガラス容器は、Pharma Hameln FRGにより製造されたものである。
プラスチック容器および特にプラスチック輸液袋は、それらが相対的に重量が軽く、非破壊性であり、従って貯蔵がより容易であるため、ガラスよりも好ましい。これは、特に高用量非経口剤の場合である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
広範囲の容器サイズを用い得る。容器サイズは簡便には低容量、即ち、１００mlまたはそれ以下から、高容量、即ち１００ml以上および典型的には２５０mlに類別され得る。活性剤、例えば、２５℃でｐＨ５.８から６.０で３.２から４.２mg／mlの溶解性を有する化合物Ａの水への相対的に低い溶解性の観点から、高用量非経口製剤、例えば、１００以上、より具体的には２５０mlの使用が、単一容器中に有効な量の活性剤を有するために好ましい。低用量非経口製剤はもちろん使用されるが、完全に水ベースの製剤よりも望ましくない有機共溶媒または他の溶解助剤の使用が必要であり得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
低用量非経口製剤で有機共溶媒を使用するのが好ましいことがあるにもかかわらず、低用量非経口製剤は、貯蔵および使用が容易である利点を提供する。更に、低用量非経口製剤に使用する容器は、充填した時小さい頭隙を有し、高用量非経口製剤で必要な大容器よりも少ない酸素(空気)を含む。低用量非経口製剤に使用する容器は、従って、例えば、窒素または他の不活性ガスを使用して、空気をパージするのがより容易である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
容器中に密封され、窒素を使用して空気をパージしたi.v.溶液に関して、活性剤、例えば化合物Ａが長期間、例えば、２４ヶ月までの貯蔵の間、酸化的分解に付され得ないのが、低用量非経口製剤の特徴である。これは、等張剤、例えば、ＮａＣｌまたはグルコースの選択に関係のない事例であり得る。一方、高用量非経口製剤に関して、活性剤、例えば、化合物Ａの酸化的分解は、グルコース以外の等張剤、例えば、ＮａＣｌを用いた場合、窒素でのパージ後でさえ観察され得る。グルコースを等張剤として使用する高および低用量非経口製剤において、活性剤、例えば、化合物Ａは、長期間、例えば、２４ヶ月までの貯蔵器官にわたり、充填容器が窒素でパージされているかされていないかにかかわらず、酸化的分解に付され得ない。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
本発明の非経口製剤の貯蔵に使用する容器は、活性剤の１回量投与に使用し得る。容器から患者の体に非経口製剤を運ぶのに使用する装置は、非経口製剤としての治療剤を、前記のような高または低容量容器のような容器から運搬するのに当分野で一般的に使用される装置であり得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
活性剤、例えば、化合物Ａおよび等張剤としてＮａＣｌを含む低用量非経口製剤は、上昇した温度での滅菌の間および２から８℃の温度での貯蔵の間、少なくとも１０ヶ月安定であり得るが、活性剤、例えば、化合物Ａと等張剤としてのグルコースを含む注射用製剤は、上昇した温度での滅菌の間および２５℃の温度で少なくとも２４ヶ月の貯蔵の間安定であり得る。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
１０mg／kgまでの用量を静脈内で投与し得る。必要な正確な投与量および投与の期間は、処置する状態の重症度および投与の速度に依存する。好ましい活性剤である化合物Ａは、６００mgの投与形で、１日４回まで投与し得る。好ましい１回量は、６００mg／２４０mlであり得る。好ましくは、投与は、２４０mlを３０分に渡る速度で送達し得る。投与が静脈内で送達され得るため、投与される用量および血中濃度を、既知のインビトロおよびインビボ方法に基づいて正確に測定できる。
以下は、本発明を説明する一連の実施例である。