(57)【要約】  沖縄に生育する植物中から優れた薬効や機能性を有するものを見出し、このものが含む有効成分を取りだして医薬あるいは機能性食品等として利用することを目的とし、ベニバナボロギクの抽出物を有効成分とする腫瘍壊死因子−α抑制剤およびプロスタグランジン合成酵素−２抑制剤を提供する。
2008105436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベニバナボロギクの抽出物を有効成分とする腫瘍壊死因子−α抑制剤。
【請求項２】
血管内皮細胞障害防止剤、微小血栓形成防止剤、ミトコンドリア障害防止剤、インスリン抵抗性上昇防止剤、血糖低下剤または抗高脂血症剤である請求項第１項記載の腫瘍壊死因子−α抑制剤。
【請求項３】
ベニバナボロギクの抽出物を有効成分とするプロスタグランジン合成酵素−２抑制剤。
【請求項４】
慢性関節リウマチ用消炎・鎮痛剤、変形性関節症用消炎・鎮痛剤、腰痛症用消炎・鎮痛剤、肩関節周囲炎用消炎・鎮痛剤または頸肩腕症候群用消炎・鎮痛剤である請求項第３項記載のプロスタグランジン合成酵素−２抑制剤。
【請求項５】
ベニバナボロギクの抽出物が、ベニバナボロギク全草の抽出物である請求項第１項ないし第４項のいずれかの項記載の医薬。
【請求項６】
ベニバナボロギクの抽出物が、８０℃以上の熱水抽出物である請求項第１項ないし第５項のいずれかの項記載の医薬。
【請求項７】
食品添加用剤である請求項第１項ないし第６項の何れかの項記載の医薬。
【請求項８】
請求項第７項記載医薬を含有する飲食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベニバナボロギクの抽出物を有効成分とする腫瘍壊死因子−α抑制剤およびプロスタグランジン合成酵素−２抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
沖縄諸島は、海洋性の亜熱帯気候に属し、熱帯地方の北限、温帯地方の南限として多種多様な生物が分布している。そして、この多種多様のバイオ資源中には、種々の薬効や、機能性を有するものが存在すると予想され、沖縄特有の生物資源も報告されているが、未だ十分に研究されているとは言い難かった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、沖縄に生育する生物中から優れた薬効や機能性を有するものを見出し、利用することが求められており、このものが含む有効成分を取りだして医薬あるいは機能性食品等として利用することが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、沖縄に広く自生するベニバナボロギク（Crassocephalum  crepidioidesS.  Moore）に着目し、このものの有する薬効ないし機能性について検討を行っていたところ、このものは腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）抑制作用およびプロスタグランジン合成酵素−２（ＣＯＸ−２）抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。【０００５】
すなわち本発明は、ベニバナボロギクの抽出物を有効成分とするＴＮＦ−α抑制剤である。【０００６】
また本発明は、ベニバナボロギクの抽出物を有効成分とするＣＯＸ−２抑制剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において使用されるベニバナボロギクの抽出物は、ベニバナボロギクを親水性溶媒、例えば、水やエタノール、メタノール等の低級アルコールまたはこれらの混合溶媒等で抽出することにより得られるものである。【０００８】
この抽出は、好ましくは、ベニバナボロギクの全草（地上部）を原料とし、これを乾燥後、細断等を行ない、加熱した前記親水性溶媒に浸漬することにより行うことができる。この際の親水性溶媒の量は、原料１ｋｇに対し、１ないし２０Ｌ程度とすることが好ましい。また、抽出時間は、５０分ないし５時間程度、好ましくは１０分ないし１時間程度である。【０００９】
このようにして得られるベニバナボロギクの抽出物（以下、「ベニバナボロギク抽出物」という）は、遠心分離やろ過により不溶物を除去した液状物として、あるいはこの液状物を更に凍結乾燥等に付した乾燥物として利用することができる。【００１０】
上記の如くして得られるベニバナボロギク抽出物は、次の薬理活性を有する。【００１１】
（１）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）抑制作用：
劇症肝炎モデルラットを用い、事前のベニバナボロギク抽出物投与によるＴＮＦ−αの産生を検討したところ、その産生量が激減していた。このことより、ベニバナボロギク抽出物は、ＴＮＦ−αの抑制作用があることが明らかになった。【００１２】
ところで、ＴＮＦ−αにより、好中球が活性化されると、産生されるエラスターゼが、血管内皮細胞を障害し、血管内皮の透過性が亢進し、血漿が血管外に漏出し、血液が濃縮し、微小循環が停滞し、微小循環障害が起こる。微小循環障害は、組織の虚血を起こし、臓器の機能不全につながる。【００１３】
また、マクロファージから産生されるＴＮＦ−αにより、血管内皮細胞が活性化されると、組織因子が発現し、抗凝固因子の発現が低下し、線溶系因子の活性が低下する。このため、微小血栓が形成される。【００１４】
更に、ＴＮＦ−αは、血管内皮細胞のミトコンドリアの呼吸（mitochondorial  respiration）を障害する。そして、神経細胞のミトコンドリアが障害を受けると、興奮性アミノ酸が増加し、二次的神経細胞障害が起こる。また、細胞膜の透過性（permeability）保持機能が消失し、Ｃａ２＋が細胞内に流入して、急性の神経細胞壊死が起こるという。【００１５】
ＴＮＦ−αは、ＴＮＦ受容体（ＴＮＦレセプター）を介して、ミトコンドリアの透過性転換を促進する（ＰＴＰが開口する）。ミトコンドリア内膜の透過性亢進により、ミトコンドリアの膜間スペースからシトクロムｃが放出され、核にカスパーゼ−３を活性化させ、アポトーシスを誘導するので、抗癌作用等が期待できる。【００１６】
脂肪細胞が産生するＴＮＦ−αは、局所（脂肪組織のＴＮＦ−α濃度）のみならず、血中のＴＮＦ−α濃度を上昇させ、インスリン抵抗性を引き起こす。また、ＴＮＦ−αは、グルコース（ブドウ糖）の細胞（筋肉細胞、脂肪細胞など）内への取り込みを抑制し、高血糖を来たす。更にＴＮＦ−αは、リポ蛋白リパーゼ（ＬＰＬ）の活性（産生）を抑制し、高脂血症（高中性脂肪血症）を来たす。【００１７】
従って、本発明のＴＮＦ−α抑制剤は、血管内皮細胞障害防止剤、微小血栓形成防止剤、ミトコンドリア障害防止剤、インスリン抵抗性上昇防止剤、血糖低下剤、抗高脂血症剤等として利用可能である。【００１８】
（２）プロスタグランジン合成酵素（ＣＯＸ−２）抑制作用：
劇症肝炎モデルラットの肝細胞を採取し、これに含まれるＣＯＸ−２  ｍＲＮＡをＲＴ−ＰＣＲで増幅させたところ、事前にベニバナボロギク抽出物投与した群では、ＣＯＸ−２  ｍＲＮＡが著しく減っていた。【００１９】
このことより、ベニバナボロギク抽出物は、ＣＯＸ−２の抑制作用があることが明らかになった。【００２０】
ＣＯＸ−２は、炎症部位において各種サイトカインなどの刺激によって誘導され、主に炎症や疼痛に関与するＰＧを産生する。このことから、抗炎症作用を目的とする薬剤としては、ＣＯＸ−２のみを選択性に阻害する薬剤が理想的と考えられ、実際、ＣＯＸ−２選択性が高い薬剤では、ＣＯＸ−１阻害が原因と考えられる胃腸障害の副作用が発現しにくいことが明らかになっている。【００２１】
従って本発明のＣＯＸ−２抑制剤は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群等の消炎・鎮痛剤として利用可能である。【００２２】
本発明のＴＮＦ−α抑制剤ないしＣＯＸ−２抑制剤（以下、「医薬」という）は、ベニバナボロギクの抽出物を公知の医薬用担体と組み合わせることにより製造することができるものである。【００２３】
上記した医薬は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤等や、液剤、シロップ剤等の経口剤や、注射剤、点滴用剤、外用剤、坐剤、貼付剤等の非経口剤とすることができる。【００２４】
上記の各医薬の製造において使用しうる医薬担体の例としては、デンプン、乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ケイ酸糖の賦形剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、ペクチン等結合剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール等の滑沢剤、崩壊剤、崩壊助剤、安定剤の公知の固形剤用担体や、水、エチルアルコール、エチレングリコール、グリセリン等の液剤成分、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の界面活性剤、ブドウ糖、アミノ酸等の呈味成分、溶解補助剤、着色料、保存料等の液剤用担体を挙げることができる。また、外用剤、坐剤、貼付剤については、これらの剤型に応じた公知の担体を使用することができる。【００２５】
また、本発明の医薬は、食品添加剤とし、飲食品に配合することもできる。このような食品添加剤を用いて製造した食品は、健康食品とすることも可能である。【００２６】
本発明の医薬に配合されるベニバナボロギク抽出物の量は、対象疾患、疾患程度、患者年齢等によっても相違し、実験的に定める必要があるが、例えば、これを有効成分とする経口製剤の場合は、大人一人（６０ｋｇ体重）当たり一日量として、５ｍｇないし３０ｇ程度であり、２０ｍｇないし１０ｇ程度とすることが好ましく、１日１回ないし数回に分けて投与すれば良い。また、血管内投与の場合は、２ｍｇないし１０ｇ程度であり、１０ｍｇないし２ｇ程度とすることが好ましく、この場合も１日１回ないし数回に分けて注射により、または輸液とともに投与すれば良い。
【実施例】
【００２７】
以下、参考例および実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら制約されるものではない。【００２８】
参  考  例  １
ベニバナボロギク抽出物の調製：
琉球大学亜熱帯フィールド科学教育センター農場に自生している、草丈４０〜５０ｃｍのベニバナボロギクを採取し、その地上部全草を水道水でよく洗浄した後、６０℃で８時間乾燥した。この乾燥物を、小片に切断し、切断物１ｇ当たり１０ｍｌとなる量の９０℃の温水に３０分間浸漬した。その後、固形物をろ過し、更にろ液を凍結乾燥してベニバナボロギク抽出物を粉末として得た。【００２９】
実  施  例  １
ＧａｌＮ／ＬＰＳ投与ラットへのベニバナボロギク抽出物の影響：
＜実験動物の処置＞
実験動物として、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（体重２４０−２８０ｇ）を用い、これにリポポリサッカライド（サルモネラ・エンテニカ（Salmonella  entenica）由来のもの；ＬＰＳ）と、Ｄ−ガラクトサミン（シグマ社；ＧａｌＮ）を投与し、劇症肝炎モデルラットを作成した。【００３０】
使用した実験動物は、コントロール群（３匹）、ＧａｌＮ／ＬＰＳ群（４匹）、ＧａｌＮ／ＬＰＳと参考例１で得たベニバナボナボロギク抽出物（Ｃ.ｃ）併用群（ＧＬ＋Ｃ．ｃ．）（３匹）に分けた。コントロール群、ＧａｌＮ／ＬＰＳ群には滅菌水を、ＧＬ＋Ｃ．ｃ．併用群にはＣ．ｃ．（２０ｍｇ／ｋｇ）をＧａｌＮ／ＬＰＳ投与の１２時間と１時間前にそれぞれ腹腔内投与した。【００３１】
ＧａｌＮ／ＬＰＳ群とＧＬ＋Ｃ．ｃ．群にはＧａｌＮ（６００ｍｇ／ｋｇ）、ＬＰＳ（０．５μｇ／ｋｇ）をそれぞれ皮下投与、腹腔内投与した。コントロール群にはＧａｌＮ／ＬＰＳの代わりに生理食塩水を同量投与した。ラットは１晩絶食後、ＧａｌＮ／ＬＰＳ投与から１時間または１２時間後に断頭を行い、切り口から採血を行った。【００３２】
また、ベニバナボロギク単独の影響を検討するためにＣ．ｃ．（２０ｍｇ／ｋｇ）を断頭の１２時間と１時間前に腹腔内投与した。ベニバナボロギク経口投与群（ＧＬ＋Ｃ．ｃ．、ｐ．ｏ．）にはＣ．ｃ．（２０ｍｇ／ｋｇ）をＧａｌＮ／ＬＰＳ投与の１２時間と１時間前に経口投与し、１晩絶食後、ＧａｌＮ／ＬＰＳ投与から１２時間後に断頭を行った。【００３３】
＜細胞画分の調製＞
屠殺したラットから肝臓を摘出し、その細胞画分を調整した。摘出に先立ち、肝は、血清プロテアーゼを阻害する目的でセリンプロテアーゼインヒビターであるベンズアミジン（Ｂｚ）５ｍＭ添加した１．１５％  ＫＣｌ（氷冷）で灌流した。摘出した肝に、その重量の４倍量の分離バッファー（０．０３Ｍトリス塩酸緩衝液：ｐＨ７．０  、０．２５Ｍマンニトール、０．１Ｍ  ＫＣｌ、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ）を加え、テフロンガラスホモジナイザーでホモジナイズした。【００３４】
ホモジネイトは６００×ｇで１０分、４℃で遠心し、その上清を５０００×ｇで１０分、４℃で遠心してできた沈澱をミトコンドリアとした。この沈澱したものを分離バッファーで懸濁後、５０００×ｇ、１０分、４℃で遠心し、さらに沈殿を分離バッファーで懸濁後２５００×ｇ、２分、４℃で遠心し、続けて５０００×ｇ、８分、４℃で遠心分離した沈澱物をミトコンドリア画分とした。ミトコンドリア重量の１．５倍量の分離バッファーでサスペンジョンしたものを細胞画分として実験に用いた。【００３５】
＜測定方法＞
(1)一酸化窒素（ＮＯ）の測定
血清のＮＯはＮＯ２−／ＮＯ３−として測定した。血清１００μｌをメタノール１００μｌと混和し、２０分間静値後遠心して除蛋白し、その上清をさらに遠心して得た上清についてＮＯアナライザー（株式会社エイコム）を用いて測定を行った。【００３６】
ＮＯアナライザーは試料中の亜硝酸イオンと硝酸イオンの濃度をジアゾ化カップリング法と高速液体クロマトグラフィー法を組み合わせた方法により測定している。標準に亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）と硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ３）を使用し、検量線からＮＯ２−／ＮＯ３−量を算出した。【００３７】
(2)ＴＮＦ−αの測定
サイトカインである、ＴＮＦ−αの測定は、次のようにして行った。ＧａｌＮ／ＬＰＳ投与１時間半後に断頭したラットの切り口より血液を採取し、これを３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して血清を得た。この血清５０μｌ中のＴＮＦ−αをラット・ＴＮＦ−α・キット（バイオソース社）のＥＬＩＺＡ法により測定した。【００３８】
(3)リバース・トランスクリプターゼ−ポリメラーゼ・チェーン・リアクション（ＲＴ−ＰＣＲ）：
屠殺したラットから灌流開始前に肝を約３０ｍｇ切り取り、液体窒素で瞬時に冷凍させ−８０℃で保存した。この肝からキアゲン社のＲＮａｓｅｙ・ミニ・キットを用いて以下のプロトコールに従いＲＮＡ抽出を行った。【００３９】
まず、肝を切り分け、これを２．０ｍｌのマイクロチューブに入れ、ｋｉｔ付属のＲＬＴ  ｂｕｆｆｅｒ  ６００μｌを加えて注射器で粉砕し、１５０００×ｇ、室温で３分間遠心した。この上清を別の２ｍｌのマイクロチューブに移し替え、そこに７０％エタノールを１ｍｌ加えてピペッティングし、キット付属のＲＮｅａｓｙ・ミニ・カラムに入れた。９０００×ｇ、室温で１５秒間遠心した後、カラムに吸着したＲＮＡをｋｉｔ付属のウォッシング・バッファ  ７００μｌ加えて洗浄し、９０００×ｇ、室温で１５秒間遠心した。【００４０】
更にキット付属のＲＰＥバッファ  ５００μｌを加えて９０００×ｇ、室温で１５秒間遠心する。続けてＲＰＥバッファ  ５００μｌを加えて９０００×ｇ、室温で２分間遠心後、カラムを乾燥した。これを、滅菌水３０μｌ加えて９０００×ｇ、室温で１分間遠心し、溶出液を１００倍希釈して２６０ｎｍおよび２８０ｎｍの吸光度を測定した。【００４１】
純度および濃度を算出したＲＮＡ  １μｇから、タカラ社のｍＲＮＡ・セレクティブ・ＰＣＲ・キットを用いてｃＤＮＡを作製し、（３０℃；１０分間、４５℃；３０分間、５℃；５分間）、下記に示すプライマーを用いてＰＣＲを行った。ＰＣＲ産物はローディング・バッファ（３６％  グリセロール，３０ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０５％  ブロムフェノールブルー，０．０５％  キシレン・シアノール）と５：１で混和し、２％アガロースゲル（１×ＴＢＥ）に注入した。１００Ｖ、４５分間泳動し、エチジウムブロマイド（１０ｍｇ／ｍｌ）で１５分間染色し１０分間脱色した後にＵＶ照射下にてバンドを検出した。【００４２】
分子量マーカーとしては、１００ｂｐ  ＤＮＡラダーを用いた。ＰＣＲで使用したプライマーの塩基配列並びにＰＣＲ条件は次の表のとおりである。【００４３】
【表１】
2008105436.tif 000003
【００４４】
＜測定結果＞
(1)一酸化窒素（ＮＯ）
血清中のＮＯの濃度を、図１に示す。この結果から明らかなように、ＧａｌＮ／ＬＰＳ群の血清中ＮＯ濃度は、コントロール群の４３０．９％と有意に増加したが、予めベニバナボロギク抽出物を投与した併用群では、２３７．８％と有意に減少しており、ベニバナボロギク抽出物の有効性が示された。【００４５】
(2)ＴＮＦ−α
ＧａｌＮ／ＬＰＳ投与から１時間半後の血清中のＴＮＦ−α濃度を、図２に示す。この図から明らかなように、炎症の指標である血清中のＴＮＦ−αは、コントロール群で検出されず、ＧａｌＮ／ＬＰＳ群で有意に増加していた。これに対し、ベニバナボロギク抽出物を前に投与した併用群では、ＧａｌＮ／ＬＰＳ群のわずか６％であった。このことから、ベニバナボロギク抽出物がＴＮＦ−αの発現を強く抑制していることが示された。【００４６】
(3)リバース・トランスクリプターゼ−ポリメラーゼ・チェーン・リアクション（ＲＴ−
ＰＣＲ）：
図３はｍＲＮＡをＲＴ−ＰＣＲした結果を示す図面である。肝臓から抽出したＲＮＡを用いて誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）プライマー、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−２）プライマーおよび内部コントロールであるグリセルアルデヒドー３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）プライマーを用い、ＰＣＲを行った。このＰＣＲで増幅されたＰＣＲ産物の発現を確認すると、ＧａｌＮ／ＬＰＳ群では、ｉＮＯＳ、ＣＯＸ−２の発現がコントロール群に比べて増加していたが、ベニバナボロギク抽出物を前に投与した併用群では、これらの発現が減少していた。これらに対し、内部コントロールであるＧＡＰＤＨの発現は一定であったから、ベニバラボロギク抽出物のｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２発現を抑制していることは明らかである。【００４７】
実  施  例  ２
カラゲニン浮腫に対する作用：
カラゲニンの投与により引き起こされる浮腫に対する、ベニバナボロギク抽出物の作用を次のようにして調べた。すなわち、実験動物としてＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）系ラットを１群８匹として３群に分けた。このうち、ベニバナボロギク抽出物投与群には、カラゲニン投与１２時間前および1時間前に、生理食塩液に溶解させたベニバナボロギク抽出物を、３００ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。また、インドメタシン投与群には、カラゲニン投与１時間前にインドメタシンを１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。更に、コントロール群には、カラゲニン投与１２時間前および1時間前に、生理食塩液を５ｍL／ｋｇで腹腔内投与した。【００４８】
各ラットへのカラゲニンの投与は、１％カラゲニンの注射用水溶液を、右側後肢足蹠皮下に０.１ｍｌ／体で投与することにより行った。また、浮腫は、マウス・ラット後肢足蹠浮腫容積測定装置を用いて、起炎前、起炎後１〜５時間の間１時間毎に測定した。この結果を図４に示す。【００４９】
図４から、ベニバナボロギク抽出物は抗炎症作用を有することが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
以上の実施例で示すように、ベニバナボロギク抽出物は、抗ＴＮＦ−α作用、抗ＣＯＸ−２作用および抗炎症作用を有するものであった。【００５１】
従って、本発明の医薬は、血管内皮細胞障害防止剤、微小血栓形成防止剤、ミトコンドリア障害防止剤、インスリン抵抗性上昇防止剤、血糖低下剤、抗高脂血症剤；慢性関節リウマチ用消炎・鎮痛剤、変形性関節症用消炎・鎮痛剤、腰痛症用消炎・鎮痛剤、肩関節周囲炎用消炎・鎮痛剤、頸肩腕症候群用消炎・鎮痛剤等として有利に使用することができるものである。【００５２】
また、本発明のベニバナボロギク抽出物を含有する医薬は、食品添加用剤として種々の食品素材に加え、上記作用を有する健康食品を得ることができるものである。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】実施例１での、ＧａｌＮ／ＬＰＳ群、ベニバナボロギク抽出物併用群およびコントロール群の血清中ＮＯ濃度を示す図面である。
【図２】実施例１での、ＧａｌＮ／ＬＰＳ群、ベニバナボロギク抽出物併用群およびコントロール群の血清中のＴＮＦ−α濃度を示す図面である。
【図３】実施例１でのｍＲＮＡをＲＴ−ＰＣＲした結果を示す図面である。
【図４】ベニバナボロギク抽出物のカラゲニン足浮腫に対する作用を示す図面である。
【図１】
2008105436.tif 000004
【図２】
2008105436.tif 000005
【図３】
2008105436.tif 000006
【図４】
2008105436.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成21年3月25日(2009.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベニバナボロギクの抽出物を有効成分とする血管内皮細胞障害防止剤、微小血栓形成防止剤、ミトコンドリア障害防止剤または抗高脂血症剤から選ばれる腫瘍壊死因子−α抑制剤。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
ベニバナボロギクの抽出物が、ベニバナボロギク全草の抽出物である請求項第１項記載の血管内皮細胞障害防止剤、微小血栓形成防止剤、ミトコンドリア障害防止剤または抗高脂血症剤から選ばれる腫瘍壊死因子−α抑制剤。
【請求項６】
ベニバナボロギクの抽出物が、８０℃以上の熱水抽出物である請求項第１項または第５項記載の血管内皮細胞障害防止剤、微小血栓形成防止剤、ミトコンドリア障害防止剤または抗高脂血症剤から選ばれる腫瘍壊死因子−α抑制剤。
【請求項７】
食品添加用である請求項第１項、第５項または第６項のいずれかの項記載の血管内皮細胞障害防止剤、微小血栓形成防止剤、ミトコンドリア障害防止剤または抗高脂血症剤から選ばれる腫瘍壊死因子−α抑制剤。
【請求項８】
（削除）
【請求項９】
剤形が、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤、注射剤、点滴用剤、外用剤、坐剤、貼付剤である請求項第１項、第５項、第６項または第７項のいずれかの項記載の血管内皮細胞障害防止剤、微小血栓形成防止剤、ミトコンドリア障害防止剤または抗高脂血症剤から選ばれる腫瘍壊死因子−α抑制剤。
【国際調査報告】
2008105436.tif 000008
2008105436.tif 000009
2008105436.tif 000010
2008105436.tif 000011
2008105436.tif 000012
2008105436.tif 000013
2008105436.tif 000014