(57)【要約】  (R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド（タムスロシン）又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル（ソリフェナシン）又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物、特に前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物を提供する。また、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善のためのタムスロシンまたはその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシンまたはその製薬学的に許容される塩の併用、及び併用療法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２】
前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物である、請求の範囲１記載の医薬組成物。
【請求項３】
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩が、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩である、請求の範囲１又は請求の範囲２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項４】
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩である、請求の範囲１乃至請求の範囲３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩を有効成分とする、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物。
【請求項６】
アドレナリンα受容体アンタゴニストを４週間以上投与した後のI-PSSのスコア合計値が8点以上である前立腺肥大症患者の下部尿路症状を改善するための請求の範囲５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩が、0.2 mg若しくは0.4 mgの(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩である、請求の範囲５又は請求の範囲６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩が、2.5 mg若しくは5.0 mgの(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩である、請求の範囲５乃至請求の範囲７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩が、3 mg、6 mg若しくは9 mgの(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩である、請求の範囲５乃至請求の範囲７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩を、それぞれ時間をおかず、若しくは時間をおいて投与することからなる、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、殊に前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善剤として有用な医薬組成物、特に、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド（以下、「タムスロシン」と言う。）又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル（以下、「ソリフェナシン」と言う。）又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物に関する。また、本発明は前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善のための、タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩の併用、及び併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺は、男性の膀胱頸部から外尿道括約筋の間で尿道を取り巻くように存在する臓器である。前立腺肥大症で見られる前立腺腫は、前立腺の移行領域（内腺）から発生する良性腫瘍であり、その発育は男性ホルモン（アンドロゲン）に依存するが、詳細な機序は未だ解明されていない。
前立腺肥大症の発症には腺腫が肥大することによる直接的な尿道圧迫（機械的閉塞）と、交感神経等を介した前立腺や尿道の過剰収縮による尿道内圧の上昇（機能的閉塞）が主に関与していると考えられている。組織学的に定義される前立腺の肥大は加齢に伴って増加し、70−80歳の男性の90%に認められるという報告がある。
前立腺肥大症に伴う排尿障害は、上述のような前立腺の肥大に加え、前立腺及び尿道の過収縮により発症すると考えられており、その臨床症状は、排尿症状（尿勢低下、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿等）、蓄尿症状（頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感等）及び排尿後症状（残尿感、排尿後尿滴下等）と多彩な下部尿路症状が出現する。そのため、前立腺肥大症における疾患の重症度は尿流動態検査、前立腺重量、そして国際前立腺症状スコア（I-PSS）などの多岐にわたる評価を用いて判定されている。【０００３】
I-PSSは、上述の通り下部尿路症状の重症度を評価する指標のひとつであり、下記の質問に対する回答をスコア化して判定するものである。
（１）最近1ヶ月間、排尿後に尿がまだ残っている感じがありましたか
（２）最近1ヶ月間、排尿後2時間以内にもう一度行かねばならないことがありましたか
（３）最近1ヶ月間、排尿途中に尿が途切れることがありましたか
（４）最近1ヶ月間、排尿を我慢するのがつらいことがありましたか
（５）最近1ヶ月間、尿の勢いが弱いことがありましたか
（６）最近1ヶ月間、排尿開始時にいきむ必要がありましたか
（７）最近1ヶ月間、床に就いてから朝起きるまで普通何回排尿に起きましたか
これらのうち、（１）乃至（６）の指標は、「全くない(0点)」、「5回に1回の割合より少ない(1点)」、「2回に1回の割合より少ない(2点)」、「2回に1回の割合くらい(3点)」、「2回に1回の割合より多い(4点)」、「ほとんどいつも(5点)」という回答により、また（７）の指標は、「0回(0点)」、「1回(1点)」、「2回(2点)」、「3回(3点)」、「4回(4点)」、「5回以上(5点)」という回答によりスコア化される。
また、（１）、（３）、（５）及び（６）の指標は排尿症状を評価する指標であり、（２）、（４）及び（７）の指標は蓄尿症状を評価する指標である。
この合計点数、即ちI-PSSの合計点が8点以上の患者は、その治療の対象であると診断される。【０００４】
現在、前立腺肥大症の代表的な薬剤治療としては、機能的閉塞の緩解を目指したアドレナリンα1受容体アンタゴニストが良く知られており、既に日本のみならず世界中においても前立腺肥大症に伴う排尿障害の第一選択薬として治療に用いられている。アドレナリンα1受容体アンタゴニストが奏功を示す機序として、前立腺および尿道平滑筋の収縮に関与している受容体がアドレナリンα1受容体であることが挙げられる。
一方、前立腺は男性ホルモンであるアンドロゲンの標的器官であり、前立腺肥大症の発生および進行にはアンドロゲンが密接に関与している。このようなアンドロゲンの作用を抑制する薬剤として、本邦では、酢酸クロルマジノンおよびアリルエストレノールが治療に用いられている。また、欧米では、テストステロンを前立腺内でジヒドロテストステロンへ変換する酵素（5α還元酵素）を阻害する薬剤であるフィナステリドおよびデュタステリドが前立腺の縮小に伴なった排尿障害改善を目的とした治療に用いられている。【０００５】
現在までに、前立腺肥大に伴う下部尿路症状改善に関する、アドレナリンα受容体アンタゴニストとムスカリン受容体アンタゴニストの組み合わせ療法がいくつか知られているものの、I-PSSにおける排尿症状の指標においてアドレナリンα受容体アンタゴニスト単独療法と同等若しくはそれ以上の改善効果を示すアドレナリンα受容体アンタゴニストとムスカリン受容体アンタゴニストの組み合わせは知られていない。【０００６】
例えば、前立腺肥大に伴う下部尿路症状に対して、アドレナリンα受容体アンタゴニストであるドキサゾシンとムスカリン受容体アンタゴニストである塩酸プロピベリンの組み合わせ療法の効果を報告した文献がある（非特許文献１）。
当該文献のTable 3に示されているように、I-PSSの合計点では、ドキサゾシン単独で7.3ポイント、ドキサゾシンと塩酸プロピベリンとの組み合わせで7.4ポイント改善している。また、蓄尿症状のスコアについては、ドキサゾシン単独で2.9ポイント、ドキサゾシンと塩酸プロピベリンとの組み合わせで3.7ポイント改善している。即ち、I-PSSの合計点及び蓄尿症状のスコアについては、いずれもアドレナリンα受容体アンタゴニスト単独療法と比較して、ムスカリン受容体アンタゴニストとの組み合わせ療法の方が、改善作用が大きいか若しくは同等である。
一方、排尿症状のスコアについては、ドキサゾシン単独で4.5ポイント改善しているのに対して、ドキサゾシンと塩酸プロピベリンとの組み合わせでは3.7ポイントの改善にとどまり、アドレナリンα受容体アンタゴニスト単独療法と比較して、ムスカリン受容体アンタゴニストとの組み合わせ療法の方が、改善作用が低下してしまっている。【０００７】
メカニズムから考察すると、ムスカリン受容体アンタゴニストは蓄尿症状の改善には有効ではあるが、排尿症状の改善に対してはむしろ悪化させることが予想される。それは、ムスカリン受容体アンタゴニストが排尿時の膀胱収縮をも抑制してしまうためであり、現に前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善に当たっては、カテーテル法や外科手術を必要とする尿停滞や尿閉が起こりうるため、慎重投与若しくは禁忌とされている（非特許文献２）。例えば、ムスカリン受容体アンタゴニストであるコハク酸ソリフェナシンの日本における添付文書では、「尿閉を有する患者」は、「排尿時の膀胱収縮が抑制され、症状が悪化するおそれがある」との理由から禁忌とされ、「下部尿路閉塞疾患（前立腺肥大症等）を合併している患者」は、「抗コリン作用により、尿閉を誘発するおそれがある」との理由から慎重投与とされている。また、重要な基本的注意として、「排尿困難のある患者（下部尿路閉塞疾患［前立腺肥大症等］又は排尿筋収縮障害等）では、本剤投与前に残尿量測定を実施し、必要に応じて専門的な検査を考慮すること。また、投与中も十分に観察を行ない、排尿困難の増悪を来していないかを定期的に確認すること」と記載されている。
従って、ムスカリン受容体アンタゴニストが、そのメカニズム的に排尿症状を悪化させることが予想されることを考え合わせれば、非特許文献１で報告された結果、即ちアドレナリンα受容体アンタゴニストとムスカリン受容体アンタゴニストとの組み合わせ療法が、アドレナリンα受容体アンタゴニスト単独療法と比較して、蓄尿症状に関してはさらなる改善作用を有する一方、排尿症状に関してはその改善作用を低下させたこと、即ち排尿症状に対して負の影響を及ぼしたことは、当然の結果であるとも考えうる。
但し、この文献の報告における試験では、アドレナリンα受容体アンタゴニスト等を投与することで前もってその対象患者の選別を行うことなく、過活動膀胱症状（尿意切迫感、頻尿、尿失禁及び／又は夜間頻尿等）を伴う前立腺肥大症患者に対して、直接アドレナリンα受容体アンタゴニストとムスカリン受容体アンタゴニストが投与されている。【０００８】
また、前立腺肥大に伴う下部尿路症状改善に関する、アドレナリンα受容体アンタゴニストとムスカリン受容体アンタゴニストの組み合わせ療法としては、α受容体アンタゴニストであるタムスロシンとムスカリン受容体アンタゴニストであるトルテロジンとの組み合わせ療法に関する報告がある（非特許文献３）。
当該文献においては、タムスロシンとトルテロジンの組み合わせ療法において、I-PSSの合計点をプラセボに対して有意に改善したこと、いずれも蓄尿症状の指標である、尿意切迫感、24時間の排尿回数、夜間の排尿回数についてプラセボに対して有意に改善効果が見られたことが開示されている。しかし、排尿症状の改善作用については記載がない。【０００９】
タムスロシン又はその塩は、アドレナリンα受容体アンタゴニストとして知られており（特許文献１）、タムスロシンの化学構造は以下の通りである。また、タムスロシンはYM617としても知られている。【００１０】
【化１】
2009013846.tif 000002
【００１１】
ソリフェナシン又はその塩は、ムスカリン受容体アンタゴニストとして知られており（特許文献２）、ソリフェナシンの化学構造は以下の通りである。また、ソリフェナシンはYM905としても知られている。【００１２】
【化２】
2009013846.tif 000003
【００１３】
【特許文献１】米国特許第4,703,063号公報
【特許文献２】国際公開第WO 96/20194号パンフレット
【非特許文献１】The Journal of Urology、第174巻、1334ページ、2005年
【非特許文献２】日本薬理学雑誌（Folia Pharmacologica Japonica）、第12巻、331ページ、2003年
【非特許文献３】The Journal of the American Medical Association、第296巻、第19号、2319ページ、2006年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、具体的には、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善剤を提供する。
また、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善のためのタムスロシン又はその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩の併用、及び併用療法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善について鋭意検討した結果、特にタムスロシン又はその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩の使用が、前立腺肥大に伴う下部尿路症状に対して、特異な改善効果を発現しうることを知見して本発明を完成した。【００１６】
即ち、本発明は、
［１］
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物；
［２］
前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物である、［１］の医薬組成物；
［３］
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド又はその製薬学的に許容される塩が、(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩である、［１］又は［２］のいずれかの医薬組成物；
［４］
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル又はその製薬学的に許容される塩が、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩である、［１］乃至［３］のいずれかの医薬組成物；
［５］
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩を有効成分とする、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物；
［６］
アドレナリンα受容体アンタゴニストを４週間以上投与した後のI-PSSのスコア合計値が8点以上である前立腺肥大症患者の下部尿路症状を改善するための［５］の医薬組成物；
［７］
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩が、0.2 mg若しくは0.4 mgの(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩である、［５］又は［６］のいずれかの医薬組成物；
［８］
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩が、2.5 mg若しくは5.0 mgの(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩である、［５］乃至［７］のいずれかの医薬組成物；
［９］
(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩が、3 mg、6 mg若しくは9 mgの(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩である、［５］乃至［７］のいずれかの医薬組成物；
［１０］
(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩、及び、(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩を、それぞれ時間をおかず、若しくは時間をおいて投与することからなる、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善方法；
に関する。【００１７】
また、本発明は、タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含有する前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物、即ち、タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を含有する前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善剤に関する。
また、本発明は、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善用医薬組成物の製造のための、タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩の使用、並びに、タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなる前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善方法に関する。
【発明の効果】
【００１８】
タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物は、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善剤として使用しうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本明細書において、「前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善」とは、前立腺肥大症患者における、（１）尿勢低下、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿等の排尿症状、（２）頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感等の蓄尿症状、（３）残尿感、排尿後尿滴下等の排尿後症状といった下部尿路症状の改善を意味する。
また、「アドレナリンα受容体アンタゴニスト」としては、タムスロシン、ドキサゾシン、アルフゾシン、ブナゾシン、インドラミン、ナフトピジル、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジル、シロドシンを挙げることができる。【００２０】
本発明の医薬組成物の有効成分であるタムスロシン又はその製薬学的に許容される塩は、例えば前述の特許文献１に記載の方法、若しくは当業者にとって自明である方法、又はそれらの変法によって容易に入手可能である。
また、本発明の医薬組成物の有効成分であるソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩は、例えば前述の特許文献２に記載の方法、若しくは当業者にとって自明である方法、又はそれらの変法によって容易に入手可能である。【００２１】
「タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩」、及び、「ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩」における「製薬学的に許容される塩」とは、それぞれ上述の特許文献１若しくは上述の特許文献２に記載の塩を意味し、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。【００２２】
さらに、「タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩」、及び、「ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩」における「製薬学的に許容される塩」は、各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質であってもよく、それぞれ本発明の医薬組成物の有効成分に包含される。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物を含有する医薬組成物をも包含する。【００２３】
本発明のある態様を以下に示す。【００２４】
（１）本発明の医薬組成物、又は前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善方法のうち、アドレナリンα受容体アンタゴニストを４週間以上投与したあとのI-PSSのスコア合計値が8点以上である前立腺肥大症患者の下部尿路症状を改善するためのものである医薬組成物、または前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善方法。
（２）本発明の医薬組成物、又は前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善方法のうち、タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩が塩酸タムスロシン（(R)-5-(2-{[2-(2-エトキシフェノキシ)エチル]アミノ}プロピル)-2-メトキシベンゼン-1-スルホンアミド 塩酸塩）、あるいは0.1 mg乃至0.8 mgの塩酸タムスロシン、又は、0.1 mg、0.2 mg、0.4 mg若しくは0.8 mgの塩酸タムスロシンである医薬組成物、または前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善方法。
（３）本発明の医薬組成物、又は前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善方法のうち、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩がコハク酸ソリフェナシン（(1S)-1-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-カルボン酸 (3R)-キヌクリジン-3-イルエステル コハク酸塩）、あるいは2.5 mg乃至10 mgのコハク酸ソリフェナシン、又は、2.5 mg、3 mg、5 mg、6 mg、9 mg若しくは10 mgのコハク酸ソリフェナシンである前立腺肥大症患者の下部尿路症状を改善するためのものである医薬組成物、または前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善方法。
（４）本発明の医薬組成物のうち、経口投与用である医薬組成物。
（５）本発明前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善方法のうち、投与が経口投与によるものである前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善方法。
（６）上記（１）乃至（５）のうち二以上の組み合わせである医薬組成物、又は前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善方法。【００２５】
本発明の医薬組成物は、タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、又は坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよく、ある態様としては、経口投与を挙げることができる。【００２６】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、有効成分が少なくとも1種の不活性な賦形剤等と混合される。組成物は常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００２７】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００２８】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。【００２９】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【００３０】
本発明における併用は、同時投与、あるいは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与される場合には、配合剤、即ち、単一の製剤中に双方の有効成分を含む製剤であってもいいし、それぞれの有効成分について別個の製剤を用意し、それらを同時に服用してもよい。
【実施例】
【００３１】
本発明に係る医薬組成物の有効成分の併用療法の効果は、以下の試験により確認した。【００３２】
（試験１）
α1受容体アンタゴニストを単独で４週間以上投薬されている前立腺肥大症患者で、過活動膀胱症状（尿意切迫感、頻尿、尿失禁及び／又は夜間頻尿等）が残存している患者を対象に、（１）塩酸タムスロシン0.2 mg投与群（以下、「単独群」と言う。）と、（２）塩酸タムスロシン0.2 mg、及び、コハク酸ソリフェナシン2.5 mg投与群（以下、「併用群」と言う。）の２群に交互割付して治療を行い、４週後にI-PSSを用いてその症状を評価した。
その結果を、以下の表１に示す。【００３３】
【表１】
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【００３４】
I-PSSは症状の悪化に応じてスコア値が大きくなるため、スコア値の変化のマイナスが大きいほど、その症状に対して改善効果があったことを示す。
表１に示すように、塩酸タムスロシンとコハク酸ソリフェナシンの組み合わせ療法は、塩酸タムスロシンの単独療法と比較して、I-PSSの合計点及び蓄尿症状のスコアにおいて改善効果を示し、さらに意外にも排尿症状のスコアにおいては影響を与えなかった、若しくはさらなる改善傾向を示した。
即ち、塩酸タムスロシンとコハク酸ソリフェナシンという組み合わせ療法は、排尿症状の指標において、塩酸タムスロシン単独療法と比較して悪化させないことが明らかとなった。【００３５】
（試験２）
新規患者、及び、塩酸タムスロシンを既に４週間以上服用して過活動膀胱症状が残存している前立腺肥大症患者を対象に、以下の治療を行った。
（１）新規患者には、塩酸タムスロシン0.2 mgを４週間投与した。
（２）塩酸タムスロシン0.2 mgの４週間投薬を受けた新規患者のうち、さらに過活動膀胱症状に対する治療が必要な患者、及び塩酸タムスロシンを既に４週間以上服用して過活動膀胱症状が残存している患者に対して、塩酸タムスロシン0.2 mg、及び、コハク酸ソリフェナシン2.5 mgを８週間投与した。
（３）なお、コハク酸ソリフェナシン投与後４週間で、まだ効果が不十分な患者には、残りの４週間の治療を、患者の意思によりコハク酸ソリフェナシンの投与量を5.0 mgに増量して行った。
それぞれの患者のコハク酸ソリフェナシン投与前と投与後８週間で、そのI-PSSを用いてその症状を評価した。その結果を表２に示す。【００３６】
【表２】
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【００３７】
表２に示すように、塩酸タムスロシンとコハク酸ソリフェナシンの組み合わせ療法は、塩酸タムスロシンの単独療法と比較して、I-PSSの合計点及び蓄尿症状のスコアにおいて改善効果を示し、さらに意外にも排尿症状のスコアにおいては影響を与えなかった。
即ち、塩酸タムスロシンとコハク酸ソリフェナシンという組み合わせ療法は、排尿症状の指標において、塩酸タムスロシン単独療法と比較して悪化させないことが明らかとなった。【００３８】
（試験３）
試験１及び試験２において、塩酸タムスロシンの用量を0.2 mg若しくは0.4 mgとし、かつコハク酸ソリフェナシンの用量を2.5 mg、5 mg若しくは10 mg、又は3 mg、6 mg若しくは9 mgとする以外は同様にして、評価を行うことができる。【００３９】
現在までの報告では、アドレナリンα受容体アンタゴニストとムスカリン受容体アンタゴニストとの組み合わせ療法が、アドレナリンα受容体アンタゴニスト単独療法と比較して、蓄尿症状に関してはさらなる改善作用を有する一方、排尿症状に関してはその改善作用を低下させる、即ち負の影響を及ぼすと考えられているのに反し、上記の結果から、意外にもタムスロシン又はその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩という特異な組み合わせでは、タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩の単独療法における排尿症状の改善と比較して、意外にもその改善作用を低下させることなく、若しくは影響を及ぼすことなく、I-PSSの合計点及び蓄尿症状のスコアについて改善作用を発現することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
タムスロシン又はその製薬学的に許容される塩、及び、ソリフェナシン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物は、前立腺肥大に伴う下部尿路症状の改善剤として使用しうる。
【国際調査報告】
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