【手続補正書】
【提出日】平成15年6月17日(2003.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2004513168.tif 000001
｛式中、
ＲａはＨ；Ｃ１−４アルキルであるか；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキルもしくはＮ(ジ−Ｃ１−４アルキル)２により置換されたＣ１−４アルキルであり；
ＲｂはＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒは式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)または(f)
【化２】
2004513168.tif 000002
〔式中、
各Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１４は、ＯＨ；ＳＨ；ヘテロシクリル残基；ＮＲ１６Ｒ１７(式中、Ｒ１６およびＲ１７はそれぞれ独立してＨもしくはＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１６およびＲ１７はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロシクリル残基を形成する。)であるか；または式α
【化３】
2004513168.tif 000003
[式中、
Ｘは直接結合、Ｏ、ＳもしくはＮＲ１８(式中、Ｒ１８はＨまたはＣ１−４アルキルである。)であり、
ＲｃはＣ１−４アルキレンであるか、または１つのＣＨ２がＣＲｘＲｙ(式中、ＲｘおよびＲｙの一方はＨでありそして他方はＣＨ３であるか、もしくは各ＲｘおよびＲｙはＣＨ３であるか、もしくは各ＲｘおよびＲｙは一体となって−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成する。)により置換されたＣ１−４アルキレンであり、そして
Ｙは末端炭素原子に結合し、そしてＯＨ、ヘテロシクリル残基および−ＮＲ１９Ｒ２０(式中、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立してＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、アリール−Ｃ１−４アルキル、もしくは所望により末端炭素原子がＯＨにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１９およびＲ２０はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロシクリル残基を形成する。)から選択される。]
の基であり、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ'１５は、独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ(ジ−Ｃ１−４アルキル)２またはＣＮであり；
Ｅが−Ｎ＝でありかつＧは−ＣＨ＝であるか、またはＥが−ＣＨ＝でありかつＧは−Ｎ＝であり；そして
環Ａは所望により置換されている。〕}
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹとしての、またはそれぞれＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成された、ヘテロシクリル残基が、１もしくは２個のヘテロ原子を含みかつ所望により１以上の環内炭素原子および／または存在する場合には環内窒素原子上で置換されている、３〜８員の、飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１４もしくはＹとしての、またはそれぞれＮＲ１６Ｒ１７もしくはＮＲ１９Ｒ２０により形成された、ヘテロシクリル残基が、式(γ)
【化４】
2004513168.tif 000004
{式中、
環Ｄは、５、６または７員の、飽和、不飽和または芳香族環であり；
Ｘｂは−Ｎ−、−Ｃ＝または−ＣＨ−であり；
Ｘｃは−Ｎ＝、−ＮＲｆ−、−ＣＲｆ'＝または−ＣＨＲｆ'−
〔式中、Ｒｆは環内窒素原子の置換基であり、そしてＣ１−６アルキル；アシル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル；ヘテロシクリル残基；および式β
【化５】
2004513168.tif 000005
(式中、Ｒ２１はＣ１−４アルキレンであるか、またはＯにより割り込まれたＣ２−４アルキレンであり、そしてＹ'はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)もしくはＮ(Ｃ１−４アルキル)２である。)
の残基から選択され、そしてＲｆ'は環内炭素原子の置換基であり、かつＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル(所望によりさらにＣ１−４アルキルで置換されていてもよい)；
【化６】
2004513168.tif 000006
(式中、ｐは１、２または３である。)；
ＣＦ３；ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＨ２；−ＣＨ２−ＯＨ；ピペリジン−１−イル；およびピロリジニルから選択される。〕
であり、
Ｃ１とＣ２の間の結合は、飽和または不飽和のいずれかであり、
Ｃ１およびＣ２は、それぞれ独立して、所望により上記の環内炭素原子で示したものから選択される１または２つの置換基で置換されていてもよい炭素原子であり；そして
Ｃ３とＸｂの間の線およびＣ１とＸｂの間の線は、それぞれ、５、６または７員の環Ｄを得るために必要とされる炭素原子の数を表す。}
の残基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが、所望により請求項３において特定されたようにＣ−および／またはＮ−置換されていてもよいピペラジニル環である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが式(d)、(e)または(f)の基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
３−(１,Ｈ−インドール−３−イル)−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−キナゾリン−４−イル]−ピロール−２,５−ジオン、
３−(１,Ｈ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−[２−(４,７−ジアザ−スピロ[２.５]オクト−７−イル)−キナゾリン−４−イル]−ピロール−２,５−ジオン、
３−(１,Ｈ−インドール−３−イル)−４−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−キナゾリン−４−イル]−ピロール−２,５−ジオン、
３−(１,Ｈ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−[２−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−６−クロロ−キナゾリン−４−イル]−ピロール−２,５−ジオン、
３−(１,Ｈ−７−メチル−インドール−３−イル)−４−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−６−クロロ−キナゾリン−４−イル]−ピロール−２,５−ジオン、
３−(１,Ｈ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−[２−(３(Ｓ)−メチル−ピペラジン−１−イル)−６−クロロ−キナゾリン−４−イル]−ピロール−２,５−ジオン、
３−(１,Ｈ−１−メチル−インドール−３−イル)−４−[２−(３(Ｒ)−メチル−ピペラジン−１−イル)−６−クロロ−キナゾリン−４−イル]−ピロール−２,５−ジオンおよび
３−(１,Ｈ−インドール−３−イル)−４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−イソキノリン−１−イル]−ピロール−２,５−ジオン
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
a)式ＩＩ
【化７】
2004513168.tif 000007
〔式中、Ｒａ、Ｒｂおよび環Ａは請求項１において定義した通りである。〕
の化合物を式ＩＩＩ
【化８】
2004513168.tif 000008
〔式中、Ｒは請求項１において定義した通りである。〕
の化合物と反応させること、
b)式ＩＶ
【化９】
2004513168.tif 000009
〔式中、Ｒａ、Ｒｂおよび環Ａは請求項１において定義した通りである。〕
の化合物を式Ｖ
【化１０】
2004513168.tif 000010
〔式中、Ｒは請求項１において定義した通りである。〕
の化合物と反応させること、または
c)式Ｉの化合物における置換基Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４を、別の置換基Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１またはＲ１４に変換すること、
ならびに、必要であれば、遊離の形態で得られた式Ｉの化合物を塩の形態に変換すること、または適当であればその逆に変換すること
を含む方法。
【請求項８】
医薬として使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態の請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ａ)ＰＫＣのインヒビターならびにＴ細胞の活性化および増殖のインヒビター、ならびにｂ)免疫抑制薬、免疫調節薬、抗炎症薬、抗増殖薬または抗糖尿病薬から選択される、少なくとも１つの第２の剤を含む、組合せ剤。