(57)【要約】  本発明は、ヒドロキシ酸から導かれる単位（i）およびアスパラギン酸から導かれる単位（ii）を含む柔軟性生分解性ポリマー骨格の側鎖にメソゲン基含有修飾基を有する柔軟性生分解性ポリマーと、生物学的生理活性物質とを含む生理活性物質放出層を、所望形状の基体表面に有する生体内留置用医療用具であり、生体適合性が高いだけでなく、生理活性物質放出層が基体から剥離したり、クラックを発生させたりすることがない生理活性物質放出層を有する生体内留置用医療用具を提供できる。
2008123108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシ酸から導かれる単位（i）およびアスパラギン酸から導かれる単位（ii）を含む柔軟性生分解性ポリマー骨格の側鎖にメソゲン基含有修飾基を有する柔軟性生分解性ポリマーと、生物学的生理活性物質と、を含む生理活性物質放出層を、所望形状の基体表面に有する生体内留置用医療用具。
【請求項２】
前記ヒドロキシ酸から導かれる単位（i）の繰り返し単位数をｘとし、前記アスパラギン酸から導かれる単位（ii）の繰り返し単位数をｙとするとき、ｘは、２０〜１０００であり、ｙは、２〜１０００であり、該ｘおよびｙの合計単位数中、側鎖に前記修飾基を有する単位数ｙｚの割合が０．００２〜０．５である請求項１に記載の生体内留置用医療用具。
【請求項３】
前記修飾基が、前記アスパラギン酸由来のカルボン酸を介して、前記単位（ii）の側鎖として存在する請求項１または２に記載の生体内留置用医療用具。
【請求項４】
前記修飾基が、前記メソゲン基と前記ポリマー骨格との連結基をさらに含む請求項１〜３のいずれかに記載の生体内留置用医療用具。
【請求項５】
前記柔軟性生分解性ポリマーが下記単位（ａ）〜（ｃ）で示され、単位（ａ）の繰り返し単位数が前記ｘであり、単位（ｂ）および単位（ｃ）の全繰り返し単位数が前記ｙであり、このうち単位（ｂ）の繰り返し単位数ｙｚが２〜１０００であり、単位（ｃ）の繰り返し単位数ｙｃが０〜１００である請求項２〜４のいずれかに記載の生体内留置用医療用具：
【化１】
2008123108.tif 000011
各式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素原子またはメチル基を示し、Ｌは連結基を示し、Ｒ3はメソゲン基を示し、ｎは１または２である。
【請求項６】
前記連結基が、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる少なくとも１つのアルキレン含有基（ここで、ｍは１〜１０の整数）である請求項４または５に記載の生体内留置用医療用具。
【請求項７】
前記メソゲンがコレステロールである請求項１〜６のいずれかに記載の生体内留置用医療用具。
【請求項８】
前記柔軟性生分解性ポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）が３，０００〜５００，０００であり、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．０〜５．０である請求項１〜７のいずれかに記載の生体内留置用医療用具。
【請求項９】
前記柔軟性生分解性ポリマーのガラス転移温度が１０〜４０℃である請求項１〜８のいずれかに記載の生体内留置用医療用具。
【請求項１０】
前記柔軟性生分解性ポリマーが、ｐＨ＝７．４リン酸緩衝生理食塩水（３７℃）中への５０日間浸漬において、数平均分子量（Ｍｎ）の３０〜７０％減少の生分解挙動を示す請求項１〜９のいずれかに記載の生体内留置用医療用具。
【請求項１１】
前記柔軟性生分解性ポリマーの厚さ約１００μｍ、幅７．５ｍｍ、長さ２５ｍｍの短冊状に成形されたフイルムについての引っ張り試験における、破断強度が０．１〜２ＭＰａであり、ヤング率が０．１〜２ＭＰａであり、破断時ひずみが５００〜１０００％である請求項１〜１０のいずれかに記載の生体内留置用医療用具。
【請求項１２】
前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質よりなる群から選ばれた少なくとも１種である請求項１〜１１のいずれかに記載の生体内留置用医療用具。
【請求項１３】
前記生理活性物質放出層が、生物学的生理活性物質と柔軟性生分解性ポリマーとを含む単層または生物学的生理活性物質からなる層とそれを被覆する柔軟性生分解性ポリマー層との積層構造で構成される請求項１〜１２のいずれかに記載の生体内留置用医療用具。
【請求項１４】
前記基体が金属、高分子またはこれらの組み合わせからなる請求項１〜１３のいずれかに記載の生体内留置用医療用具。
【請求項１５】
前記基体が、チューブ状、網状、繊維状、不織布状、織布状またはこれらの組み合わせからなる請求項１〜１４のいずれかに記載の生体内留置用医療用具。
【請求項１６】
前記生体内留置用医療用具がステントである請求項１〜１５のいずれかに記載の生体内留置用医療用具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内管腔に留置するステントなどの生体内留置用医療用具に関する。
【背景技術】
【０００２】
虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の冠動脈病変を軽減化する方法として近年普及しているバルーンカテーテルを用いるＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）において、施術後の急性冠閉塞および再狭窄の問題がある。再狭窄は、ＰＴＣＡ施術時の血管壁損傷に対する治癒反応である血管内膜の増殖により、３０〜４０％程度の割合で起こることが報告されている。このため、従来、ＰＴＣＡ施術においては、冠動脈などの管状組織内腔の狭窄もしくは閉塞部位の管腔を拡張し、その内腔を確保するために、そこに留置する管状の医療用具、たとえばステント、アテローム切除カテーテルなどが留置されている。【０００３】
上記典型例であるステントは、金属材料または高分子材料からなる管壁に、切り欠き窓あるいはワイヤ間の間隙などの空隙を多く含むことにより拡縮可能な管状骨格構造を有する。ステントは、縮径状態でカテーテルにより脈管内に挿入され、狭窄部において、バルーンで拡径されて留置されるか、留置後に自己拡張能により拡張することで、管状組織内腔を機械的に支持する。
しかしながら、留置されたステントにおける、管壁空隙からのステント内腔への組織侵入、あるいはステント端部からの新生内膜の増殖が報告され、さらに最近の解析では、ステント留置後の再狭窄の原因が新生内膜の過増殖によるとの推測もある。この新生内膜の過増殖は、ステント留置などの血管拡張術における血管の内皮細胞、内弾性板、中膜平滑筋細胞などの傷害を起因とする創傷治癒過程の生体反応の開始による平滑筋細胞の増殖、細胞外基質の増加によるとされる。このように、ＰＴＣＡ施術後の脈管内腔の再狭窄もしくは閉塞を抑制するというステント留置の目的は充分に果たせていないのが実情である。【０００４】
このため、ステント留置における再狭窄の問題を回避する試みが盛んになされている。たとえば、ステントに免疫抑制剤や抗癌剤などの治療のための物質、薬剤すなわち生物学的生理活性物質（単に、生理活性物質とも表記する）を担持させ、ステントの留置部位で局所的に、生理活性物質を長期にわたって放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みが提案されている。この場合、上記生理活性物質のステントへの担持方法として、生理活性物質を、金属材料または高分子材料のステント表面に付着性のある生分解性ポリマーとともにステント表面にコーティングする方法が数多く提案されている。【０００５】
ここで使用しうる生分解性ポリマーとしては、典型的に、ポリＬ乳酸、ポリカプロラクトン（特許文献１）、ポリＤＬ乳酸（Ｄ体とＬ体との共重合体）、ポリグリコール酸、ポリ乳酸／ポリグリコール酸共重合体（特許文献２）などのヒドロキシ酸系ポリマーが提案されている。なかでもポリ乳酸は、構成単位（乳酸）が体内代謝物質であり、安全性に優れ、高結晶性で力学的強度を高く設定できることから、生分解性医用材料としての利用が検討され、すでに骨支持プレートおよび骨固定ねじとして実用化されている。
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記のようなステント表面に適用しうるとされる公知の生分解性ポリマーは、いずれも弾性率（ヤング率）が高く、かつ脆いため、これらをステント表面層のポリマーとしてコーティングした場合、バルーン等によるステント拡張操作に追随できず、コーティング層がステント基体から剥離してしまうことがあった。また、ステントを強引に拡張した場合には、コーティング層にクラックを生じることがあった。
このため、本発明は、拡張などにより基体サイズが変化するステントなどであっても、基体への追随性が高く、生理活性物質放出層が基体から剥離したり、クラックを発生させたりすることのない、柔軟性および伸縮性に優れた生分解性ポリマーを含む生理活性物質放出層を表面に有する生体内留置用医療用具を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような目的は、本質的に、ヒドロキシ酸とアスパラギン酸との共重合骨格と、必要に応じて連結基を介して、メソゲン側鎖とを有する特定構造の生分解性ポリマーを上記生理活性物質放出層に含ませることにより達成される。該共重合骨格は生分解性であるとともに柔軟性を有する。生分解性ポリマーがこのような骨格の側鎖にメソゲンを有することで、分子内外のメソゲン同士の自己会合性（物理的架橋）を可能にする。本発明に係る生分解性ポリマーは、上記特定構造により、金属または高分子材料からなる基体表面への付着性および適度な強度を有するとともに、柔軟性および伸縮性をもち、軟組織に対する適合性も有する。なお、生分解性ポリマーとして安全性と力学的強度に優れ、医用材料としての利用が期待されるポリ乳酸を化学修飾により物性制御する試みが種々なされているが、軟組織に適合しうる程度の柔軟性や伸縮性を付与しうる上記構造はまだ知られていない。したがって、以下に示す態様の本発明が提供される。【０００８】
（１）本発明に係る生体内留置用医療用具は、ヒドロキシ酸から導かれる単位（i）およびアスパラギン酸から導かれる単位（ii）を含む柔軟性生分解性ポリマー骨格の側鎖にメソゲン基含有修飾基を有する柔軟性生分解性ポリマーと、生物学的生理活性物質と、を含む生理活性物質放出層を、所望形状の基体表面に有する。【０００９】
（２）前記ヒドロキシ酸から導かれる単位（i）の繰り返し単位数をｘとし、前記アスパラギン酸から導かれる単位（ii）の繰り返し単位数をｙとするとき、ｘは、２０〜１０００であり、ｙは、２〜１０００であり、該ｘおよびｙの合計単位数中、側鎖に前記修飾基を有する単位数ｙｚの割合が０．００２〜０．５である上記（１）の生体内留置用医療用具。【００１０】
（３）前記修飾基が、前記アスパラギン酸由来のカルボン酸を介して、前記単位（ii）の側鎖として存在する上記（１）または（２）の生体内留置用医療用具。【００１１】
（４）前記修飾基が、前記メソゲン基と前記ポリマー骨格との連結基をさらに含む上記（１）〜（３）いずれかの生体内留置用医療用具。
該連結基はメソゲン基同士の自己会合性を支持する。【００１２】
（５）前記柔軟性生分解性ポリマーにおいて、ヒドロキシ酸から導かれる単位（i）が、ラクチドから導かれる単位（ａ）であり、アスパラギン酸から導かれる単位（ii）が、連結基を介してメソゲン基Ｒ3を側鎖に有する単位（ｂ）および遊離カルボン酸が残存する単位（ｃ）であり、かつ前記柔軟性生分解性ポリマーが下記単位（ａ）〜（ｃ）で示され、単位（ａ）の繰り返し単位数が前記ｘであり、単位（ｂ）および単位（ｃ）の全繰り返し単位数が前記ｙであり、このうち単位（ｂ）の繰り返し単位数ｙｚが２〜１０００であり、単位（ｃ）の繰り返し単位数ｙｃが０〜１００である上記（２）〜（４）いずれかの生体内留置用医療用具。
【化１】
2008123108.tif 000003
各式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、水素原子またはメチル基を示し、Ｌは連結基を示し、Ｒ3はメソゲン基を示し、ｎは１または２である。
上記ポリマーにおける分子末端は、通常、カルボニル端側がＯＨであり、アルコキシ端側がＨである。【００１３】
（６）前記連結基が、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選ばれる少なくとも１つのアルキレン含有基（ここで、ｍは１〜１０の整数）である上記（４）または（５）の生体内留置用医療用具。【００１４】
（７）前記メソゲンがコレステロールである上記（１）〜（６）いずれかの生体内留置用医療用具。【００１５】
（８）前記柔軟性生分解性ポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）が３，０００〜５００，０００であり、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．０〜５．０である上記（１）〜（７）いずれかの生体内留置用医療用具。【００１６】
（９）前記柔軟性生分解性ポリマーのガラス転移温度が１０〜４０℃である上記（１）〜（８）いずれかの生体内留置用医療用具。【００１７】
（１０）前記柔軟性生分解性ポリマーが、ｐＨ＝７．４リン酸緩衝生理食塩水（３７℃）中への５０日間浸漬において、数平均分子量（Ｍｎ）の３０〜７０％減少の生分解挙動を示す上記（１）〜（９）いずれかの生体内留置用医療用具。【００１８】
（１１）前記柔軟性生分解性ポリマーの厚さ約１００μｍ、幅７．５ｍｍ、長さ２５ｍｍの短冊状に成形されたフイルムについての引っ張り試験における、破断強度が０．１〜２ＭＰａであり、ヤング率が０．１〜２ＭＰａであり、破断時ひずみが５００〜１０００％である上記（１）〜（１０）いずれかに記載の生体内留置用医療用具。【００１９】
（１２）前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質よりなる群から選ばれた少なくとも１種である上記（１）〜（１１）いずれかの生体内留置用医療用具。【００２０】
（１３）前記生理活性物質放出層が、生物学的生理活性物質と柔軟性生分解性ポリマーとを含む単層または生物学的生理活性物質からなる層とそれを被覆する柔軟性生分解性ポリマー層との積層構造で構成される上記（１）〜（１２）いずれかの生体内留置用医療用具。【００２１】
（１４）前記基体が金属、高分子またはこれらの組み合わせからなる上記（１）〜（１３）いずれかの生体内留置用医療用具。【００２２】
（１５）前記基体が、チューブ状、網状、繊維状、不織布状、織布状またはこれらの組み合わせからなる上記（１）〜（１４）いずれかの生体内留置用医療用具。【００２３】
（１６）前記生体内留置用医療用具がステントである上記（１）〜（１５）いずれかの生体内留置用医療用具。
【発明の効果】
【００２４】
本発明では、生体内留置用医療用具の基体表面の生理活性物質放出層に上記特定構造の生分解性ポリマーを含ませることによって、該生理活性物質放出層が金属または高分子材料からなる基体表面への付着性および適度な強度を有するとともに、柔軟性および伸縮性をもち、軟組織に対する適合性を示すことができる。これにより、本発明の生体内留置用医療用具は、生体適合性が高いだけでなく、生理活性物質放出層が基体から剥離したり、クラックを発生させたりすることがない。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明の生体内留置用医療用具をステントを例に示す正面図である。
【図２】本発明の一態様例を示す図１のＡ−Ａ線に沿う切断面部分拡大図である。
【図３】本発明の他の態様例を示す図１のＡ−Ａ線に沿う切断面部分拡大図である。
【図４】本発明の柔軟性生分解性ポリマーの合成例およびその1Ｈ−ＮＭＲを示す。
【図５】本発明の柔軟性生分解性ポリマーおよび参考ポリマーの生分解性を経時的な重量減少率で示すグラフである。
【図６】本発明の柔軟性生分解性ポリマーおよび参考ポリマーの生分解性を経時的なＭｎ減少率で示すグラフである。
【符号の説明】
【００２６】
１  ステント
２  基体
３  （生物学的）生理活性物質
４  （柔軟性）生分解性ポリマー
５  生理活性物質放出層
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係る生体内留置用医療用具は、生体内に留置される医療用具であればよく、たとえば人工心臓およびその部品、皮下または筋肉内挿入型インプラント、血管内部人工器官、管腔内内部人工器官、ステント、外科用ネジ、プレート、ピンおよび他の外科および整形外科用固定インプラント、人工骨または関節形成インプラントおよびこれらの固定補助具などである。
これらのうちでも、チューブ状、網状、繊維状、不織布状、織布状またはこれらの組み合わせからなる拡縮性を有する器具が好ましい。また、このような形態をもつ基体材料は、医療用具の用途に応じて選択されればよく、特に制限されないが、拡縮性を有する形態の場合には、拡縮操作に耐え得る強度を有する必要がある。【００２８】
本発明では、生体内留置用医療用具の典型例として、ステントが挙げられる。ステントはどのようなタイプのものでもよく、バルーン拡張タイプでも自己拡張タイプのいずれであってもよく、また、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた病変部に留置することができれば、その材料、形状、大きさ等は適用箇所に応じて適宣選択すればよく、特に限定されない。【００２９】
ステント（基体）は、生体器官の構造に対する高い追従性と、拡縮操作に耐え得る強度および生体内の管腔に安定して留置するに足る強度（拡張保持力）を有するものであれば、その構造および材料は特に制限されない。基体構造は、通常、隙間を多く含む拡縮可能な管壁で管内腔が形成される管状体である。隙間をもつ管壁は、繊維（フィラメント）、ワイヤまたは薄板などからなるスプリング状（コイル状）、ジグザグ状、網状、不織布状、織布状、細孔、切り欠き窓を多数有する板状などの種々の形態が提案されており、どのような形態でもよい。【００３０】
基体材料は、通常、たとえばチタン、ステンレス、コバルト-クロム合金などの金属材料、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）などの高分子材料、およびこれらの組合わせである。金属材料は機械的強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することを可能にする。材料によってはその機械的強度により自己拡張も可能である。たとえば基体が弾性体であれば、その弾性力を利用した自己拡張型とすることもでき、事前に圧縮保持したステントを、病変部で圧縮を開放することにより弾性力により自己拡張することができる。【００３１】
本発明に係る生体内留置用医療用具は、上記のような基体表面に、特定構造の柔軟性生分解性ポリマーと、生物学的生理活性物質（生理活性物質）とを含む生理活性物質放出層を有する。【００３２】
本発明において、生物学的生理活性物質は、ステントを管腔の病変部に留置した際に再狭窄もしくは閉塞を抑制する効果があるものが好ましいが、これらに限定されない。例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、抗炎症剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質等が挙げられる。【００３３】
抗癌剤としては、例えばビンクリスチン、ビンブラステン、ビンデシン、イリノテカン、ピラルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート等が好ましい。【００３４】
免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスぺリムス、ミゾリビン等が好ましい。【００３５】
抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタテンスチマラマ一等が好ましい。【００３６】
抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ぺニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。
抗血栓薬としては、例えば、ヘパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。【００３７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。【００３８】
ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カブトプリル等が好ましい。【００３９】
カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
抗高脂血症剤としては、例えば、プロブコールが好ましい。
抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。【００４０】
インテグリン阻害薬としては、例えば、ＡＪＭ３００が好ましい。
抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。【００４１】
抗酸化剤としては、例えば、α−トコフェロールが好ましい。
ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬としては、例えば、アブシキシマブが好ましい。
レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。【００４２】
フラボノイドとしては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジンが好ましい。カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。
カロチノイドとしては、例えば、β−カロテン、リコピンが好ましい。
脂質改善薬としては、例えば、エイコサペンタエン酸が好ましい。
ＤＮＡ合成阻害剤としては、例えば、５−ＦＵが好ましい。【００４３】
チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン、スタウロスポリン等が好ましい。【００４４】
抗血小板薬としては、例えば、チクロピジン、シロスタゾール、クロピドグレルが好ましい。【００４５】
生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（Epidermal Growth Factor）、ＶＥＧＦ（Vascular endothelial Growth Factor）、ＨＧＦ（hepatocyte Growth Factor）、ＰＤＧＦ（platelet derived Growth Factor）、ＢＦＧＦ（basic fibrolast Growth Factor）等が好ましい。【００４６】
インターフェロンとしては、例えば、インターフェロン−γ１ａが好ましい。
ＮＯ産生促進物質としては、例えば、Ｌ−アルギニンが好ましい。【００４７】
これらの生理活性物質は、症例に合せて１種類、もしくは２種類以上の組み合わせを適宜選択することができる。【００４８】
本発明における柔軟性生分解性ポリマーは、ヒドロキシ酸から導かれる単位（以下、単にヒドロキシ酸単位と表記）（i）およびアスパラギン酸から導かれる単位（以下、単にアスパラギン酸単位と表記）（ii）を含む柔軟性生分解性ポリマー骨格の側鎖にメソゲン基含有修飾基を有する。
上記ヒドロキシ酸としては、乳酸、グリコール酸、酒石酸、リンゴ酸、メバロン酸、タルトロン酸、グリセリン酸、シトラマル酸、クエン酸、イソクエン酸、ロイシン酸、パントイン酸、リシノール酸、リシネライジン酸、セレブロン酸、キナ酸およびシキミ酸などの脂肪族ヒドロキシ酸が挙げられる。これらのうち、乳酸、グリコール酸などのα−ヒドロキシ酸が好ましい。ヒドロキシ酸単位（i）として、これらの１種または２種以上から導かれる単位を含むことができる。乳酸単位は、下記に示される。
【化２】
2008123108.tif 000004
【００４９】
また、上記ヒドロキシ酸の環状体、たとえばラクチドから導かれる単位を含むことができる。この場合、ヒドロキシ酸単位（i）は、下記に単位（ａ）で示すとおり、乳酸（ＬＡ）の２量体を１単位として表記される。ここでのＲ1は水素原子またはメチル基である。
【化３】
2008123108.tif 000005
【００５０】
アスパラギン酸単位（ii）は、アスパラギン酸のデペプシペプチドから導かれる単位を含んでいてもよい。このようなアスパラギン酸単位（ii）は、たとえば、下記化学式で示すように、アスパラギン酸とグリコール酸との単位を含むことになる。この場合、アスパラギン酸単位（ii）の繰り返し数は、そこに含まれるヒドロキシ酸（グリコール酸）単位も含むことを意味する。すなわち本発明では、アスパラギン酸単位の重合原料として導入されたヒドロキシ酸単位は、ヒドロキシ酸単位（i）としては数えない。
【化４】
2008123108.tif 000006
【００５１】
ポリマー骨格は、上記ヒドロキシ酸単位（i）とアスパラギン酸単位（ii）とを含み、通常、ヒドロキシ酸とアスパラギン酸との共重合単位からなる。共重合の形態は、限定されないが、柔軟なポリマー骨格を得る観点から、ランダム共重合であることが好ましい。【００５２】
上記ポリマー骨格は、側鎖にメソゲン基含有修飾基を有する。メソゲン基は液晶配向性発現に本質的役割を果たす原子団（基）である。メソゲン基としては、例えば、コレステロールまたはその誘導体（コール酸、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール等）基、ビフェニル骨格を含む基、アゾベンゼン骨格を含む基などが例示される。これらのうちでも、生体適合性の高いコレステロール基が好ましい。【００５３】
ここでは、コレステロール（ＩＵＰＡＣ：コレスタ-5-エン-3β-オール）基とは、以下に示すとおり、その３位水酸基由来の−Ｏ−を介して結合する基を意味する。
【化５】
2008123108.tif 000007
【００５４】
なお、コレステロールの生体適合性は、以下に説明される。コレステロールは、先に化学式を示すとおり、４個の環からなるシクロペンタノパーヒドロフェナンスレン核をもち、胆汁酸、性ホルモンなどともにステロイドの仲間であり、胆石の成分としてだけでなく、ヒトの血液中にも存在し、種々の動物組織の構成成分として、あるいは動脈の粥状動脈硬化病変にも存在する。コレステロールの吸収のメカニズムとしては、いくつかの連続したステップから成り立っている。すなわち、１）コレステロールエステルの加水分解、２）遊離コレステロールの混合ミセルへの溶解、３）拡散によるunstirred water layerの通過と吸収細胞への取り込み、４）粘膜細胞内でのコレステロールのエステル化、５）カイロミクロンや超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）としてのリンパへの放出である。これら全てのステップでコレステロール吸収は制御されている。このように、コレステロールは生体内に存在する物質である。コレステロールの排泄は、主に胆，胆嚢，腸管において行われている。肝においては、コレステロールはコール酸やケノコール酸となり、一次胆汁として排泄され、９５％が腸肝循環を行う。また腸管では腸内細菌によりコール酸はデオキシコール酸、ケノコール酸はトリコール酸に還元され、二次胆汁酸となる。この胆汁酸の腸肝循環は２５〜３０ｇ／日である。【００５５】
上記修飾基は、アスパラギン酸由来のカルボン酸を介して、単位（ii）の側鎖として存在することが好ましい。
また、修飾基は、メソゲン基とポリマー骨格との連結基をさらに含むことができる。
連結基としては、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−（ＣＨ2）m−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で示されるアルキレン含有基（ここで、ｍは１〜１０の整数）、およびこれらの組合わせが挙げられる。
アスパラギン酸単位（ii）は、すべてのカルボン酸に修飾基が結合していてもよく、遊離カルボン酸が残存していてもよい。
アスパラギン酸単位（ii）のうち、修飾基を有する単位は下記単位（ｂ）として示すことができ、遊離カルボン酸が残存する単位（未修飾単位）は、下記単位（ｃ）として示すことができる。【００５６】
【化６】
2008123108.tif 000008
各式中、Ｒ2は、水素原子またはメチル基を示し、Ｌは連結基を示し、Ｒ3はメソゲン基を示し、ｎは１または２である。【００５７】
柔軟性生分解性ポリマーは、用途に応じても異なるが、通常、数平均分子量（Ｍｎ）が３，０００〜５００，０００であり、分子量分布すなわち数平均分子量に対する重量平均分子量の比（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．０〜５．０であることが好ましい。
ガラス転移温度は通常１０〜４０℃であることが好ましい。【００５８】
また、柔軟性生分解性ポリマーは、厚さ約１００μｍ、幅７．５ｍｍ、長さ２５ｍｍの短冊状に成形されたフイルムについての引っ張り試験における、破断強度が０．１〜２ＭＰａであり、ヤング率が０．１〜２ＭＰａであり、破断時ひずみが５００〜１０００％であることが望ましい。【００５９】
柔軟性生分解性ポリマーは、ヒドロキシ酸単位（i）、アスパラギン酸単位（ii）および側鎖修飾基の量を所望する特性に応じて設計することができる。
柔軟性生分解性ポリマーにおける各単位の繰り返し単位数を説明するためのポリマー構造を模式的に以下に示す。以下において、（ａ）はヒドロキシ酸単位（i）の例であり、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれアスパラギン酸単位（ii）の修飾基および未修飾基の例であり、したがって、ｙ＝ｙｚ＋ｙｃである。なお、以下の模式構造は、繰り返し単位数を説明するためのものであって、個々の単位の配列順序をなんら示すものではない。各単位中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌおよびｎは、それぞれ上記したとおりである。
【化７】
2008123108.tif 000009
【００６０】
柔軟性生分解性ポリマーにおけるヒドロキシ酸単位（i）の繰り返し単位数をｘとし、アスパラギン酸単位（ii）の繰り返し単位数をｙ（＝ｙｚ＋ｙｃ）とするとき、ｘは、２０〜１０００であり、ｙは、２〜１０００である。このアスパラギン酸単位（ii）のうち、側鎖に修飾基を有する単位（ｂ）の繰り返し単位数ｙｚは、２〜１０００であり、遊離カルボン酸の残存する未修飾単位（ｃ）の繰り返し単位数ｙｃは、通常、０〜１００である。また、ヒドロキシ酸単位（i）およびアスパラギン酸単位（ii）の全単位数中、側鎖に修飾基を有する単位（ｂ）数の割合ｙｚ／（ｘ＋ｙ）は、０．００２〜０．５であることが望ましい。【００６１】
上記において、ヒドロキシ酸単位（i）の繰り返し単位数ｘが１００〜２００であり、アスパラギン酸単位（ii）の繰り返し単位数ｙが１０〜３０であり、このうち修飾基を有する単位（ｂ）の繰り返し単位数ｙｚが１０〜２０、未修飾単位（ｃ）の繰り返し単位数ｙｃが０〜１０であり、ｘ／（ｘ＋ｙ）が０．５〜０．９９であり、ｙｚ／（ｘ＋ｙ）が０．０５〜０．４である態様が好ましい。
さらに好ましくは、ｘ／（ｘ＋ｙ）が０．８〜０．９５であり、ｙｚ／（ｘ＋ｙ）が０．０５〜０．１である態様が好ましい。【００６２】
上記のような柔軟性生分解性ポリマーは、上記特定の構造を形成することができれば、その製造方法は特に限定されない。側鎖修飾基が特定のメソゲン含有基であること以外はヒドロキシ酸とアスパラギン酸との共重合方法は知られており、それら公知の方法たとえば特開２００３−２５２９７１号公報の記載などを利用して製造することができる。製造プロセス例としては、たとえば、主として、（１）側鎖カルボン酸をブロックした主鎖ポリマー骨格の形成（ランダム共重合）工程、（２）側鎖カルボン酸のブロック基を脱離し、遊離カルボン酸を生じさせる工程、（３）側鎖修飾剤のアルコールと縮合反応させる工程を順次に行なう。【００６３】
上記工程（１）は、たとえば、ヒドロキシ酸単位（i）重合原料としてのラクチドと、アスパラギン酸単位（ii）の重合原料としてのデプシペプチドとを、２−エチルヘキサン酸スズなどの触媒を用いて開環重合することにより、主鎖骨格を形成することができる。ラクチドは市販されており、デプシペプチドは、アスパラギン酸（Ａｓｐ）の側鎖カルボン酸をブロックし、次いでＮ−アシル化した後、閉環させて得ることができる。カルボン酸ブロックしたデプシペプチドの調製方法は、上記公報、特開２００７−５６０４６号公報（段落００３３〜００３５）およびT. Ouchi, et. al., Macromol. chem. Phys. 197, 1823-1833（1996）などに記載されており、これらの記載を利用して行なうことができる。なお、これらの記載は、引用により、本明細書に記載されているものとすることができる。【００６４】
工程（２）において、ブロック基の脱離は、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴＦＭＳＡ）などの酸触媒を用いて、または水素還元により行なうことができる。【００６５】
工程（３）において、縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢｔ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などを用いることができる。また、修飾剤のアルコールは、所望構造の−Ｌ−Ｒ3基に対応するアルコールを用いることができる。修飾基が連結基−Ｌ−を含む場合、所望構造の−Ｌ−Ｒ3基に対応するアルコールは、連結基原料化合物（ＨＯ）Ｌ（Ｈ）と、メソゲンＨ−Ｒ3とを、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および触媒量のＤＭＡＰの存在下に反応させて得ることができる。この反応では、通常、連結基原料化合物（ＨＯ）Ｌ（Ｈ）およびＣＤＩの使用量は、メソゲンＨ−Ｒ3に対し、各１〜１．５当量程度である。この反応は、通常、０〜４０℃典型的に室温で行なうことができる。【００６６】
修飾工程におけるアルコール量は、最終的に残存させる遊離カルボン酸単位（ｃ）の所望量にもよるが、遊離カルボン酸量に対し、通常、１．１〜２当量用いることができる。このような過剰量を用いても遊離カルボン酸が完全修飾されず、遊離カルボン酸単位（ｃ）が残存する場合がある。
上記各工程において、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの反応溶媒を適宜に用いることができる。【００６７】
上記のような生理活性物質および柔軟性生分解性ポリマーを含む生理活性物質放出層は、柔軟性生分解性ポリマーおよび生理活性物質を単層中に含むものであっても、これらが各別々の層として積層形成されたものであってもよい。この層構造を、生体内留置用医療用具がステントである場合を例にとって図１〜３で説明する。
図１は、本発明のステントの一様態例を示す正面図であり、図２および図３は、それぞれ図１のＡ−Ａ線に沿う切断面を模式的に示す部分拡大図である。図において、ステント１の基体２は、ワイヤで形成される網目形状を有する。図２は、基体２のワイヤ表面に、生理活性物質３からなる層、および柔軟性生分解性ポリマー４からなる層の順次積層により形成された生理活性物質放出層５を有するステント１を示す。図２では、生理活性物質３からなる層は、通常、柔軟性生分解性ポリマー４層で全面的に覆われる。図３は、基体２のワイヤ表面に、生理活性物質３および柔軟性生分解性ポリマー４からなる単層構造で形成された生理活性物質放出層５を有するステント１を示す。図３中の生理活性物質放出層５では、通常、生理活性物質３が生分解性ポリマー４の膜中に分散されている。【００６８】
例えば、ステント１が心臓の冠状動脈用である場合、基体２の拡張前における外径は、通常、１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。
基体２の管壁肉厚は、病変部に留置するために必要なラジアルフォースを有し、血流を阻害しない程度であれば特に限定されないが、１〜１０００μｍの範囲が好ましく、１０〜５００μｍの範囲がより好ましく、３０〜２００μｍの範囲が最も好ましい。【００６９】
ステント基体２の表面に生理活性物質放出層５を設けるための方法は特に限定されない。例えば、生理活性物質放出層５が図２に示す積層構造の場合には、生理活性物質３を融解させて基体２の表面に被覆する方法、また生理活性物質３を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液に基体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液を基体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。また、生理活性物質３を容易に溶解させる溶媒が、基体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生理活性物質３のみを溶媒に溶解させた溶液に、基体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーにより基体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。【００７０】
生理活性物質３からなる層の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性など基体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。【００７１】
生理活性物質３層の表面に生分解性ポリマー４層を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生分解性ポリマー４を融解により被覆する方法、また生分解性ポリマー４を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液に生理活性物質３層を有する基体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液を蒸気基体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
また、生分解性ポリマーを容易に溶解させる溶媒が、基体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生分解性ポリマー４のみを溶媒に溶解させた溶液に、基体２を浸漬して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーを用いて基体２に噴霧して乾燥する方法が簡易であり、最も好ましく適用される。【００７２】
生分解性ポリマー４層の厚さは、生理活性物質３層と同様、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性など基体２の性能を著しく損なわない程度に設定されるべきであることから、好ましくは１〜７５μｍ、更に好ましくは１〜２５μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。【００７３】
また、生理活性物質放出層５が図３に示す単層構造の場合には、基体２の表面に、生分解性ポリマー４層中に生理活性物質３が分散された層を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生分解性ポリマー４と生理活性物質３を融解させて基体２の表面に被覆する方法、また生分解性ポリマー４と生理活性物質３を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液に基体２を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液を基体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。また、生分解性ポリマー４と生理活性物質３を容易に溶解させる溶媒が、基体２の表面を容易に濡らすことが可能である場合には、生分解性ポリマー４と生理活性物質３を溶媒に溶解させた溶液に、基体２を浸潰して乾燥する方法、あるいは前記溶液をスプレーを用いて基体２に噴霧して乾燥する方法が最も簡易的であり、最も好ましく適用される。【００７４】
上記のような単層の生理活性物質放出層の場合の層厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性など基体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生理活性物質３の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜２０μｍの範囲である。【００７５】
上記のような柔軟性生分解性ポリマーは、通常、ｐＨ＝７．４リン酸緩衝生理食塩水（３７℃）中への５０日間浸漬において、数平均分子量（Ｍｎ）の３０〜７０％減少の生分解挙動を示す。より好ましくは、数平均分子量（Ｍｎ）の３０〜５０％減少の生分解挙動を示す。【００７６】
本発明の生体内留置用医療用具は、生体内の病変部に留置された後、生理活性物質放出層から生理活性物質の放出が行われ、血管再狭窄を抑制し、生分解性ポリマーは生体内で完全に分解される。
【実施例】
【００７７】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（合成例１）
＜重合原料シクロ［Ｇｌｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）］の調製＞
特開２００７−５６０４６号公報（段落００３３〜００３５）の記載などに準じて、アスパラギン酸（Ａｓｐ）の側鎖カルボン酸をブロックし、次いでＮ−アシル化した後、閉環させた。
アスパラギン酸（Ａｓｐ）の側鎖カルボン酸をベンジルエステル化し、アスパラギン酸ベンジルエステル（Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）と表記）を得た。
次いで、Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）を、ハロゲン化アシルＲ2−ＣＨＸ1−ＣＯＸ2（Ｘ1およびＸ2は独立にハロゲン原子）でＮ−アシル化して、アミド（Ｘ1Ｇｌｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）と表記）を得た。次いで、閉環させて、以下に示すシクロ［Ｇｌｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）］を得た。
【化８】
2008123108.tif 000010
【００７８】
＜ランダム共重合によるポリマー骨格の調製＞
重合管に４２５ｍｇ（１．６２mmol）の上記シクロ［ＧｌｃＡｓｐ（ＯＢｚｌ）］と、２１０３ｍｇ（１４．６mmol）のＤＬ−ラクチドを入れ、そこに開始剤として、２０μｌの脱水ＴＨＦに溶解した６．５７ｍｇの２−エチルヘキサンスズを加え、スリ付き二方コックをかぶせた。その後、重合管をグローブボックスより取り出し、冷却用の液体窒素でＴＨＦを固化した。続いて、重合管をバキュームラインにつなぎ、脱気・アルゴン置換を３セット繰り返し、ＴＨＦを溶解した。再び、ＴＨＦを固化させ、脱気・アルゴン置換を合わせて３×３セット繰り返し、脱水ＴＨＦを完全に除去後、重合管の封管を行った。その重合管をシクロ［Ｇｌｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）］の融点より高い１６０℃とし、モノマーを全て溶融させ、均一系にした後、１３５℃で２４時間共重合反応を行った。
所定時間経過後、少量のクロロホルムに溶解させ、大量のジエチルエーテル中に沈殿させた。得られた沈殿物を回収し、真空ポンプを用いて２４時間減圧乾燥することで、６６０ｍｇのシクロ［Ｇｌｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）］・ＬＡランダム共重合体を得た。【００７９】
＜遊離カルボン酸の生成＞
このうち、６３５ｍｇを１５ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解し、水冷下で１．７ｍｌのｌＭ−ＴＦＭＳＡを加えて１時開攪拌した。その後、反応混合液を多畳の冷ジエチルエーテル中に沈殿させた。得られた沈殿物を回収し、真空ポンプを用いて２４時間減圧乾燥することで、４３０ｍｇの遊離カルボン酸を有するランダム共重合体（Ａ）を得た。【００８０】
＜連結基−コレステロール誘導体の調製＞
ナスフラスコに１０００ｍｇのコレステロールを入れ、５ｍｌの塩化メチレンに溶解した後に、５０４ｍｇのカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を加え、６時間攪拌した。その後、３２０ｍｇの５−アミノ−１−ペンタノールと７８ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、室温で１２時間攪拌した。攪拌後に、塩化メチレンをエバポレータで除去し、ガラスフィルター上で超純水を用いて洗浄した。回収した白色粉末を５０ｍｌのクロロホルムに溶解し、５０ｍｌの飽和食塩水で４回洗浄した後、抽出した有機層に１０ｇの無水硫酸マグネシウムを加えて２時間攪拌した。不溶物を濾過した後に、エバポレータを用いてクロロホルムを除去し、９７０ｍｇのアルキル鎖を有するコレステロール誘導体を得た。【００８１】
＜側鎖修飾＞
このうち、５００ｍｇを１０ｍｌの塩化メチレンに溶解した後、７４ｍｇのジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を固体で加え、氷冷下で２時間攪拌した。その後、１ｍｌの塩化メチレンに溶解した（Ａ）１８０ｍｇと１２ｍｇのＤＭＡＰを加え、室温で１２時間攪拌した。生じたＤＣＵｒｅを濾過により除去した後に、回収したろ液をｎ−ヘキサン／エタノール（７／３）に滴下し、沈殿を生成させた。回収した沈殿物を２４時間減圧乾燥し、４９１ｍｇのコレステロール修飾−シクロ［Ｇｌｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）］・ＬＡランダム共重合体（以下、ＰＬＡ−ＣＲＥ）を得た。
上記で得られた柔軟性生分解性ポリマーＰＬＡ−ＣＲＥの模式構造その1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）を図４に示す。なお、図４に示す構造は、繰り返し単位数を示すためのもので、ブロック共重合体を意味するものではない。【００８２】
＜測定＞
上記共重合体のＧＰＣ（東ソー製α−５０００カラム，溶媒：ＤＭＦ，標準：ＰＥＧ）を測定し、数平均分子量（Ｍｎ）および分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を求めたところ、Ｍｎ＝３６０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝３．２であった。【００８３】
また、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）（島津製作所製ＤＳＣ−６０）により測定したガラス転移温度は２０℃であった。なお、側鎖修飾基をもたない（遊離カルボン酸を有する）ランダム共重合体（Ａ）のＤＳＣチャートには、目だった吸熱ピークが観測されなかったのに対し、上記柔軟性生分解性ポリマーＰＬＡ−ＣＲＥには、１１０〜１４０℃の範囲に、コレステロールのスタッキングと考えられる数個の新たな吸熱ピークが検出された。【００８４】
さらに、柔軟性生分解性ポリマーＰＬＡ−ＣＲＥを、厚さ約１００μｍ、幅７．５ｍｍ、長さ２５ｍｍの短冊状に成形したフイルムについて、１ｍｍ／ｍｉｎで引っ張り試験を行ったところ、破断強度が１．５ＭＰａであり、ヤング率が０．８６ＭＰａであり、破断時ひずみが６２０％であった。上記側鎖修飾基をもたないランダム共重合体（Ａ）について、同様に成形し、試験したところ、該共重合体（Ａ）フィルムとの対比において、柔軟性生分解性ポリマーＰＬＡ−ＣＲＥフィルムの最大応力は、半分以下となり、破断伸びは約１．３倍に増大した。このことから、側鎖に自己会合性を有するメソゲン（コレステロール）を導入することで、柔軟性と粘り強さを兼ね備えた乳酸系ポリマーであることが示された。【００８５】
また、側鎖修飾基をもたないランダム共重合体（Ａ）フィルムのヤング率は３６０ＭＰａであるのに対し、ＰＬＡ−ＣＲＥフィルムのヤング率は０．８６ＭＰａであることから、ＰＬＡ−ＣＲＥフィルムは、弱い応力に対しても追従が可能であることが示された。
ＰＬＡ−ＣＲＥのフィルム（７ｍｍ×７ｍｍ）を、ｐＨ＝７．４リン酸緩衝生理食塩水（３７℃）中に５０日間浸漬した。この間、所定日数（１，２，４，７，１４，２８，５０）後にフィルムを取り出し、超純水で塩分を洗い流した後、凍結乾燥し、フィルムの重量およびＧＰＣを測定した。浸漬前のフィルムに対する重量およびＭｎの減少率（％）を求めた。経過日数に対する重量減少率（％）を図５に、Ｍｎの減少率（％）を図６に、それぞれ示す（▲）。また、図５，６には、側鎖修飾基をもたないランダム共重合体（Ａ）について同様に行なった結果も併せて示す（■）。なお、共重合体（Ａ）のフィルムは一日目ですべて溶解した。その上澄みを凍結乾燥して水を除去した残渣をＧＰＣ測定することによりＭｎを求めた。図から明らかなように、共重合体（Ａ）フィルムは、Ｍｎ減少率が１日で６０％を超えるのに比べ、ＰＬＡ−ＣＲＥフィルムの重量減少率は著しく小さい。具体的に、ここで合成された柔軟性生分解性ポリマーＰＬＡ−ＣＲＥの５０日後のＭｎ減少率は約４５％であった。【００８６】
（実施例１）
上記で得られたＰＬＡ−ＣＲＥと、ラパマイシン（以下ＲＭ）を重量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度がｌｗｔ％である溶液を、スプレー（マイクロスプレーガンーII  ＮＯＲＤＳＯＮ製）によりステントに噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＰＬＡ−ＣＲＥの混合物がステント上に塗布されていることを確認した。【００８７】
（実施例２）
実施例１のステントをバルーンカテーテルで拡張した。
コーティング層の破壊は認められなかった。【００８８】
（実施例３）
実施例１のステントを経皮的にブタ冠動脈内に３ヶ月間留置し、造影により％ＤＳを算出した。
％ＤＳは３３．１であり、顕著な狭窄は認められず高い生体適合性を示した。
なお、％Diameter Stenosis（％ＤＳ）は、以下のように算出される。
％ＤＳ＝｛１−（留置後の最小血管直径）／（留置前の血管直径）｝×１００（％）【００８９】
（比較例１）
末端をカルボキシル化したポリ乳酸（ＡＰＩ製１００ＤＯ４０Ａ）（以下ＰＬＡ）とラパマイシン（ＲＭ）を重量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１ｗｔ％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガンーII  ＮＯＲＤＳＯＮ製）によりステントに噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＲＭとＤ−Ｃの混合物がステント上に塗布されていることを確認した。【００９０】
（比較例２）
比較例１のステントをバルーンカテーテルで拡張した。
コーティング層に顕著な破壊が認められた。【００９１】
（比較例３）
比較例１のステントを経皮的にブタ冠動脈内に３ヶ月間留置し、造影により％ＤＳを算出した。
％ＤＳは４２．３であり、軽度の狭窄が認められた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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