【手続補正書】
【提出日】平成14年11月7日(2002.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
−  化合物が、ロリプラム−様基準化合物によって任意に誘導されるＰＤＥ４−スポットを除去するかどうかを試験し、かつ
−  化合物が、ＰＤＥ４の触媒活性を阻害するかどうかを試験する
工程からなり、化合物がＰＤＥ４−スポットを除き、化合物がＰＤＥ４の触媒活性を阻害しない場合には、化合物がＰＤＥ４の転位体である、
化合物がＰＤＥ４の転位体であるかどうかを決定する方法。
【請求項２】
ロリプラム−様基準化合物が、ロリプラムである前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項３】
ＰＤＥ４が、ＰＤＥ４Ａイソ型である前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
ＰＤＥ４が、ＰＤＥ４Ａ１イソ型である前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
ＰＤＥ４が、ＰＤＥ４Ａ４イソ型である前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
−  化合物がＰＤＥ４Ａ１−スポットを除くかどうかを試験し、かつ−  化合物が、ＰＤＥ４Ａ１の触媒活性を阻害するかどうかを試験する
工程からなり、化合物がＰＤＥ４Ａ１−スポットを除き、化合物がＰＤＥ４Ａ１の触媒活性を阻害しない場合には、化合物がＰＤＥ４Ａ１の転位体である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
−  化合物が、ロリプラム−様基準化合物によって誘導されるＰＤＥ４Ａ４−スポットを除くかどうかを試験し、かつ
−   化合物が、ＰＤＥ４Ａ４の触媒活性を阻害するかどうかを試験する
工程からなり、化合物がＰＤＥ４Ａ４−スポットを除き、化合物がＰＤＥ４Ａ４の触媒活性を阻害しない場合には、化合物がＰＤＥ４Ａ４の転位体である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
（ａ）  ＰＤＥの細胞内分布を記録し；
（ｂ）  ロリプラム−様基準化合物を、（ａ）の細胞もしくは同様の細胞に加え；
（ｃ）  工程（ｂ）の細胞におけるＰＤＥの細胞内分布を記録し；
（ｄ）  工程（ｃ）で記録された細胞内分布と工程（ａ）で記録された細胞内分布を比較することによって、ロリプラム−様基準化合物のＰＤＥの細胞内分布に対する作用を測定する
工程からなる、生細胞でホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の細胞内分布の変化をモニターする方法。
【請求項９】
工程（ａ）の前に、さらに
（０１）  ＰＤＥの位置を記録できるプローブを構築し；
（０２）  工程（ａ１）の構築プローブで細胞をトランスフェクトする
工程からなる、前記請求項に記載の方法。
【請求項１０】
プローブが、ＰＤＥの位置が連続的に記録できるように構築される、前記請求項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｂ）の後に、さらに
（ｂ１）  工程（ｂ）での化合物処理した細胞又は類似細胞に試薬を加え；
（ｂ２）  工程（ｂ１）の細胞においてＰＤＥの細胞内分布を記録する；
工程を含み、及び
工程（ｄ）の後に、
（ｄ１）  工程（ａ）で記録された細胞内分布と、工程（ｂ２）で記録された細胞内分布を比較して、試薬の作用を測定し；
（ｄ２）  工程（ｄ１）で測定した作用を工程（ｄ）で測定した作用を比較して、試薬の薬理を確立する
工程を含む前記請求項のいずれかに記載の方法からなり、
工程（ｄ１）において工程（ａ）で測定される作用と実質的に同一な作用に対し、工程（ｄ）で測定される作用が反対であることが、細胞内分布の変化に関してＰＤＥの触媒部位に親和性を有する化合物に対する試薬のアンタゴニスト作用を示す、
ＰＤＥの細胞内分布に干渉し得る、試薬の同定方法。
【請求項１２】
さらに、
（ｅ） ＰＤＥの触媒活性を測定し得るアッセイで、ＰＤＥの触媒活性に対する試薬の作用を測定する工程
からなる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）の後に、さらに
（ｂ１）  工程（ａ）での細胞の類似細胞に試薬を加え；
（ｂ２）  工程（ｂ１）の細胞においてＰＤＥの細胞内分布を記録する；
工程を含み、及び
工程（ｄ）の後に、
（ｄ１）  工程（ａ）で記録される細胞内分布と、工程（ｂ２）で記録される細胞内分布を比較して、試薬の作用を測定し；
（ｄ２）  工程（ｄ１）で測定した作用を工程（ｄ）で測定した作用と比較して、試薬の薬理を確立する工程
を含む前記請求項のいずれかに記載の方法であって、
工程（ｄ１）において工程（ａ）の作用に対して工程（ｄ）で測定される作用がコピーであることが、細胞内分布の変化に関してＰＤＥの触媒部位に親和性を有する化合物に対する試薬のアゴニスト作用を示す方法。
【請求項１４】
試薬が、ＰＤＥ４のドッキング部位に結合しない、前記の２個の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
試薬が、ＰＤＥ４の触媒部位に結合する、前記の３個の請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
試薬が、ＰＤＥの触媒活性を阻害する前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
試薬が、ペプチド又はポリペプチドである前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
試薬が、小分子である前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ＰＤＥが、ＰＤＥ４である前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
ロリプラム−様基準化合物が、ロリプラムである前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
試薬の作用と化合物の作用との比較が、経時的な測定に基づく前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
試薬の作用と化合物の作用との比較が、終了点の測定に基づく前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
ＰＤＥ４の転位体である化合物からなる医薬組成物であって、販売が承認されており、その承認が、ロリプラム−様基準化合物、化合物によって任意に誘導されるＰＤＥ４−スポットの除去及び化合物によるＰＤＥ４の触媒活性阻害の欠失を示すデータからなる承認用の申請に基づく、医薬組成物。
【請求項２４】
ＰＤＥ４が、ＰＤＥ４Ａイソ型である前記請求項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ａ１イソ型で、販売の承認での適応症が中枢神経系の疾患である前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
適応症がうつ病である前記請求項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＰＤＥ４がＰＤＥ４Ａ４イソ型で、販売の承認での適応症が炎症性疾患である前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
適応症が、関節炎症、クローン疾患、炎症性腸疾患、呼吸系疾患、喘息を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫、内毒素性ショック、毒性ショック症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、骨吸収疾患、再潅流障害、癌及びＨＩＶ感染からなる群から選択される前記請求項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
−  化合物が、ロリプラム−様基準化合物によって誘導されるＰＤＥ４Ａ４−スポットを分解させるかどうかを試験し、
−   化合物が、ロリプラム−様基準化合物に曝された細胞で、ＰＤＥ４Ａ１−スポットの再現を誘導するかどうかを試験し、かつ
−   化合物が、ＰＤＥ４の触媒活性を阻害するかどうかを試験する
工程からなり、化合物がロリプラム−様基準化合物で誘導されるスポットを除き、ロリプラム−様基準化合物に曝された細胞でＰＤＥ４Ａ１−スポットの再現を誘導し、化合物がＰＤＥ４の触媒活性を阻害する場合には、化合物が低嘔吐性のＰＤＥ４阻害剤である、化合物が低嘔吐性のＰＤＥ４阻害剤であるかどうかを決定するための方法。
【請求項３０】
低嘔吐性のＰＤＥ４阻害剤である化合物からなる医薬組成物であって、販売が承認されており、その承認が、ロリプラム−様基準化合物によって誘導されるスポットを化合物が除き、ロリプラム−様基準化合物に曝された細胞でのＰＤＥ４Ａ１スポットの再現を化合物が誘導し、かつＰＤＥ４の触媒活性を化合物が阻害することを示すデータからなる承認用の申請に基づく、医薬組成物。
【請求項３１】
販売の承認の適応症が、炎症性疾患である前記請求項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３２】
適応症が、関節炎症、クローン疾患、炎症性腸疾患、呼吸系疾患、喘息を含む慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫、内毒素性ショック、毒性ショック症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、骨吸収疾患、再潅流障害、癌及びＨＩＶ感染からなる群から選択される前記請求項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
化合物、又は医薬的に許容されるその塩、エステル、アミド又はプロドラッグの個々の有効量を個体に投与することからなり、化合物が、ＰＤＥの触媒部位に親和性を有する化合物の、ＰＤＥの細胞内分布に対する作用を後退でき、ＰＤＥの触媒部位に親和性を有する化合物の、ＰＤＥの触媒活性に対する作用を模倣できる、個体における喘息の治療方法。