【手続補正書】
【提出日】平成17年2月4日(2005.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の：
有効量の涙液組織中のプリン受容体を活性化する化合物、ここで、前記化合物は、式I に示されたウリジン-5'-三リン酸、式II、II(a) 及びII(b) に示されたジヌクレオチド並びにAP2A, Gp2G, m7Gp2m7G, Ap2NAD, Ap2TAD, Ap2C-NAD, Ap2C-PAD, Ap2BAD, m7Gp2G, Up2U, Up3U, Ap3A, Xp3X, m7Gp3m7G, Gp3G, Ap3T, m7Gp3G, m2,2,7Gp3G, m2,7Gp3G, Up4U, Ap4A, Gp4G, Xp4X, Dp4D, eAp4eA, m7Gp4m7G, Ap4U, Ap4C, Ap4G, Gp4U, Gp4C, Up4C, Ap4T, m7Gp4G, m2,7Gp4G, m2,2,7Gp4G, AppZppA （式中、ＺはCH2, CH2CH2, CHF, CF2, CHClまたはCCl2）、DppZppD（式中、ＺはCH2, CH2CH2, CHF, CF2, CHClまたはCCl2）ApZppZpA （式中、ＺはCH2, CH2CH2, CHF, CF2, CHClまたはCCl2）及びApSpZpSpA（式中、ＺはCHF, CF2またはＯ）〔式中、Ａはアデノシン、Ｕはウリジン、Ｇはグアノシン、Ｔはチミジン、Ｘはキサントシン、TAD はチアゾフリン、BAD はベンズアミドリボシド、Ｄは２，６−ジアミノプリン、eAはエテノアデノシン、m7G は７−メチルグアノシン、m2,7G は２，７−ジメチルグアノシン、m2,2,7Gは２，２，７−トリメチルグアノシン、NAD はニコチンアミドリボシド、Ｃ−NAD はＣ−ニコチンアミドリボシド、Ｃ−PAD はＣ−ピコリンアミドリボシド、Ｓは硫黄、ｐはホスフェートを表わす〕で表わされるジヌクレオチド、式III に示されたアデノシン-5'-三リン酸、及び式IVに示されたシチジン-5'-三リン酸、並びにそれらの活性類似体及び誘導体、並びにそれらの医薬として許容できる塩からなる群から選択されたものである；及び
電解質水溶液、ポリエーテル、ポリビニル類、アクリル酸のポリマー、ラノリン、及びグルコサミノグリカンからなる群から選択された、生理的に適合性のある賦形剤；
を含み、
これにより、涙分泌促進の治療の必要な患者の涙液組織からの涙の分泌を促進する、眼への局所投与に適合した滅菌調製物、
【化１】
2005015491.tif 000001
（式中、
X1、X2及びX3は、各々独立して、O-又はS-のいずれかであり；
R1は、O 、イミド、メチレン又はジハロメチレンであり；
R2は、H 又はBrである：
【化２】
2005015491.tif 000002
（式中、
X は、酸素、イミド、メチレン又はジフルオロメチレンであり；
n ＝0 又は1 ；
m ＝0 又は1 ；
n ＋m ＝0 、1 又は2 ；及び
B 及びB'は、それぞれ独立して、式IIaのようにプリン成分であるか、もしくは、式IIbのようにピリミジン成分であり、各々、9-又は1-位で結合されている；
【化３】
2005015491.tif 000003
（式中、
R3は、水素又はNHR'であり；
R1及び8-NHR'基のR'は、水素、任意に官能基を有するアリール部分を有するアリールアルキル(C1-6)基、アルキル、官能基を有するアルキル基、ω−Ａ（アルキル）CONH（アルキル）−及びω−Ａ（アルキル）NHCO（アルキル）−基（式中、Ａは、アミノ、メルカプト、ヒドロキシ又はカルボキシル）からなる群から選択され；
R2はO であるか、または存在しないか、あるいは、
R1とR2はいっしょになって、任意に4'及び5'位が置換されている５員縮合イミダゾール環を形成する；
【化４】
2005015491.tif 000004
（式中、
R4は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、アラルコキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ及びジアルキルアミノであり、これらのアルキル基は、任意に結合してヘテロ環を形成している；
R5は、水素、アシル、C1-6アルキル、アロイル、C1-5アルカノイル、ベンゾイル又はスルホネートであり；
R6は、ヒドロキシ、メルカプト、アルコキシ、アラルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-5ジ置換アミノ、トリアゾリル、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、ここで前記アルキル基は、任意に結合してヘテロ環を形成するか、もしくは、N3に結合して任意に置換された環を形成している；
R7は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルケニル部分が任意に酸素を介して連結し、任意にアルキル又はアリール基で酸素に隣接する炭素に置換された環を形成しているアルケニル、置換されたアルキニル、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、ペルハロメチル、C2-6アルキル、C2-3アルケニル、又は置換されたエテニル、C2-3アルキニル又は置換されたアルキニル；もしくは、R6-R7 は一緒になって、N 又はO を介してR6で結合した、5-又は6-員環の飽和又は不飽和の環を形成してもよく、このような環は、それ自身官能基を有する置換基を含むことができるが；但し、R8はアミノ又は置換されたアミノである時は、R7は水素である；並びに
R8は、水素、アルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、カルボキサアミドメチル、カルボキシメチル、メトキシ、メチルチオ、フェノキシ、又はフェニルチオである）：
【化５】
2005015491.tif 000005
（式中、
R1、X1、X2及びX3は、式I に定義したものであり；
R3及びR4はH で、R2が無く、かつN-1 及びC-6 の間に二重結合がある（アデニン）か；もしくは
R3及びR4はH で、R2がO であり、かつN-1 及びC-6 の間に二重結合がある（アデニン1-オキシド）か；又は
R3、R4及びR2は一緒に、-CH=CH- であり、N-6 及びC-6 の間に二重結合を有し、N-6 からN-1 への環を形成する（1,N6- エテノアデニン））：
【化６】
2005015491.tif 000006
（式中、
R1、X1、X2及びX3は、式I に定義したものであり；
R5及びR6はH で、R7が無く、かつN-3 及びC-4 の間に二重結合がある（シトシン）か；もしくは
R5、R6及びR7は一緒に、-CH=CH- であり、N-4 及びC-4 の間に二重結合を有し、N-3 からN-4 への環を形成し（3,N4- エテノシトシン）、任意にエテノ環の4-又は5-位で置換される）。
【請求項２】
R7がCF3 、アリルアミノ、ブロモビニル、エチルプロペノエート又はプロペン酸である請求項１記載の滅菌調製物。
【請求項３】
前記生理的に適合性のある賦形剤が、電解質水溶液、ポリエーテル、ポリビニル、アクリル酸のポリマー、ラノリン、及びグルコサミノグリカンからなる群から選択される、請求項１または２記載の滅菌調製物。
【請求項４】
前述の式II及びIII のアシル基が、アルキル基又はアリール基を含み、該アルキル基が炭素原子1 〜4 個を有し、かつアリールオキシのような基のアリール成分を含むアリール基がフェニル基であり、ここにおいてアルキル基及びアリール基が、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C6-12 アリール、C6-12 アリールアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホネート、ホスフェート、スルホン、アミノ及び置換されたアミノからなる群から選択された置換基により置換され、ここで該アミノが、C1-4アルキルにより１又は２置換されていて、かつ２置換の場合はこれらのアルキル基が結合しヘテロ環を形成している、請求項1 または２記載の滅菌調製物。
【請求項５】
前記B 及びB'が、リボシル部分にN-1 位で連結したウラシルであり、ここでX が酸素の場合、ホスフェートの数の合計が3 又は4 と等くてもよい、請求項1 または２記載の滅菌調製物。
【請求項６】
前記リボシル部分が、D-立体配置である、請求項1 または２記載の滅菌調製物。
【請求項７】
前記リボシル部分が、L-立体配置である、請求項1 または２記載の滅菌調製物。
【請求項８】
前記リボシル部分が、D-及びL-立体配置である、請求項1 または２記載の滅菌調製物。
【請求項９】
前記ジヌクレオチドが、P1,P4-ジ（ウリジン-5'-P2,P3）-メチレン四リン酸である、請求項1 または２記載の滅菌調製物。
【請求項１０】
前記ジヌクレオチドが、P1,P4-ジ( ウリジン-5'-P2,P3）-ジフルオロメチレン四リン酸である、請求項1 または２記載の滅菌調製物。
【請求項１１】
前記ジヌクレオチドが、P1,P4-ジ( ウリジン-5'-P2,P3）-イミド四リン酸である、請求項1 または２記載の滅菌調製物。
【請求項１２】
前記ジヌクレオチドが、P1,P4-ジ(4- チオウリジン-5'）-四リン酸である、請求項1 または２記載の滅菌調製物。
【請求項１３】
前記ジヌクレオチドが、P1,P4-ジ(3,N4-エテノシチジン-5'）-四リン酸である、請求項1 または２記載の滅菌調製物。
【請求項１４】
前記化合物が、粒度1 〜10μm の範囲の粒子の形状である、請求項1 または２記載の滅菌調製物。
【請求項１５】
涙分泌を刺激する治療が必要な患者の涙液組織中のプリン受容体を活性化する化合物を含み、かつこの化合物が、ウリジン-5'-三リン酸、式II、IIa 及びIIb に記載されたジヌクレオチド、シチジン-5'-三リン酸、アデノシン-5'-三リン酸、並びにそれらの活性類似体及び誘導体からなる群から選択される、涙液組織からの涙分泌を刺激するための医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、液滴、液体洗浄液、ゲル、軟膏、スプレー及びリポソームからなる群から選択された担体賦形剤をさらに含む、請求項15記載の医薬組成物。
【請求項１７】
点鼻剤又は鼻腔スプレー剤、もしくは患者の口腔又は鼻咽頭気道へのネブライザーによる噴霧による投与に適切な、該化合物の液体／懸濁液の形にあり、前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させる、請求項15記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該化合物の経口用剤形であり、前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させる、請求項15記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該化合物の注射用剤形であり、前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させる、請求項15記載の医薬組成物。
【請求項２０】
該化合物の坐薬の剤形であり、前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させる、請求項15記載の医薬組成物。
【請求項２１】
該化合物のゲル、クリーム、散剤、泡、結晶、リポソーム、スプレー剤又は懸濁液の剤形であり、前記医薬組成物が、該化合物の治療有効量を、全身の吸収及び循環を介して、該患者の涙液組織に接触させる、請求項15記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、該患者の眼の表面の濃度約10-7〜10-1モル／リットルを達成するのに十分な量で前記化合物を含む、請求項15記載の医薬組成物。
【請求項２３】
涙分泌を刺激またはドライアイを治療するための眼内投与に適合した医薬組成物であって、
式II、IIa 及びIIb で示された、ウリジン-5'-三リン酸、アデノシン-5'-三リン酸、シチジン-5'-三リン酸、ジヌクレオチド、並びにそれらの活性類似体及び誘導体、及びそれらの医薬として許容できる塩からなる群から選択された化合物；及び
眼内投与に適切な生理的に適合性のある賦形剤、
ここで、前記化合物の濃度は0.25mg／ml〜50mg／mlの濃度である、
を含む医薬組成物。
【請求項２４】
涙分泌を刺激またはドライアイを治療するための眼内投与に適合した医薬組成物であって、
式II、IIa 及びIIb で示された、ウリジン-5'-三リン酸、アデノシン-5'-三リン酸、シチジン-5'-三リン酸、ジヌクレオチド、並びにそれらの活性類似体及び誘導体、及びそれらの医薬として許容できる塩からなる群から選択された化合物；及び
眼内投与に適切な生理的に適合性のある賦形剤、
を含み、
ここで、前記化合物の濃度は１日当り１〜100mg の投薬量の前記化合物を提供するのに十分である、
前記医薬組成物。
【請求項２５】
有効量のU2P4四ナトリウム塩を含む、眼への局所投与に適合された滅菌調製物。
【請求項２６】
有効量のU2P4四ナトリウム塩を含む、涙液組織からの涙分泌を刺激するための医薬組成物。