【手続補正書】
【提出日】平成17年4月20日(2005.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  高温曝露後に、最小の粒子凝集または結晶成長を示すナノ粒子製剤であって、組成物が
（ａ）水不溶性薬物と、
（ｂ）薬物の表面に吸着された一つまたは複数の表面安定剤とを含み、
（ｉ）該組成物中ナノ粒子の５０％以上が約１５０nmから約３５０nmの重量平均粒径を有しそして
（ii）該ナノ粒子組成物は滅菌のために高温に曝露される、
製剤。
【請求項２】  （ａ）薬物が約９９．９から約１０重量％の量で存在し、そして
（ｂ）一つまたは複数の表面安定剤が約０．１から約９０重量％の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】  薬物が結晶相薬物および無定形相薬物からなる群より選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】  前記ナノ粒子組成物中の薬物粒子が約１５０nmから約３００nm、約１５０nmから約２５０nm、および約１５０nmから約２００nmからなる群より選択される有効平均粒径を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】  （ａ）前記組成物中の薬物粒子の７０％以上が約１５０nmから約３５０nmの重量平均粒径を有し、
（ｂ）前記組成物中の薬物粒子の９０％以上が約１５０nmから約３５０nmの重量平均粒径を有し、
（ｃ）前記組成物中の薬物粒子の９５％以上が１５０nmから３５０nmの重量平均粒径を有する、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】  注射製剤における請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】  前記表面安定剤の少なくとも一つが界面活性剤である、請求項１記載の組成物。
【請求項８】  前記表面安定化剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチル臭化アンモニウム、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、チロキサポール（tyloxapol）、ポロキサマー（poloxamers）、ポロキサミン（Poloxamine）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホスクシネート、Tetronin1508（登録商標）、スルホスクシン酸のジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、CrodestasSL-40（登録商標）、Ｃ18Ｈ37ＣＨ2（ＣＯＮ（ＣＨ3）−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）4（ＣＨ2ＯＨ）2、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、及びオクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシドからなる群から選択される請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】  １ヶ月以上の保存期間後または高温曝露後に、最小の粒子凝集または結晶成長を示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】  ４ヶ月以上の保存期間後または高温曝露後に、最小の粒子凝集または結晶成長を示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】  ７ヶ月以上の保存期間後または高温曝露後に、最小の粒子凝集または結晶成長を示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】  前記薬物が、タンパク質、ペプチド、コルチコステロイド、エステラーゼ、阻害剤、鎮痛剤、抗真菌剤、癌治療剤、制吐剤、鎮痛剤、循環器剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質、抗凝固剤、抗抑鬱剤、抗糖尿病剤、抗癲癇剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗ムスカリン剤、抗マイコバクテリア剤、抗悪性腫瘍剤、免疫抑制剤、抗甲状腺剤、抗ウィルス剤、抗不安鎮静剤、収斂剤、βアドレナリン受容体遮断剤、血液製剤および代用剤、強心薬、造影剤、コルチコステロイド、鎮咳剤、診断剤、診断用造影剤、利尿剤、ドーパミン作動剤、止血剤、免疫剤、脂質調節剤、筋弛緩剤、副交感神経様剤、副甲状腺カルシトニンおよび炭酸水素塩、プロスタグランジン、放射性医薬品、性ホルモン、抗アレルギー剤、刺激剤、食欲低下剤、交感神経様剤、甲状腺剤、血管拡張剤、及びキサンチンからなる群から選択される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】  医薬組成物を調製するための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項１４】  加熱または保存中のナノ粒子組成物における結晶成長および粒子凝集を防止する方法であって、
（ａ）当該組成物中の薬物粒子の５０％以上が、約１５０nmから約３５０nmの重量平均粒径を有し、該薬物の表面に吸着された一つまたは複数の非架橋表面安定剤を有する難溶性薬物のナノ粒子組成物を形成し、そして
（ｂ）該ナノ粒子組成物を加熱滅菌のために高温に曝露し、
ここで該ナノ粒子組成物は保存期間後または高温曝露後に最小粒径成長及び／又は凝集を示す製剤。
【請求項１５】  ナノ粒子組成物が難溶性薬物を媒質存在下で粉砕することによって形成される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】  ナノ粒子調製物を密封されたオートクレーブ可能な容器中で熱オートクレーブすることをさらに含む、請求項１４または１５記載の方法。
【請求項１７】  （ａ）前記薬物が約９９．９から約１０重量％の量で存在し；そして
（ｂ）一つまたは複数の表面安定剤が約０．１から約９０重量％の量で存在する、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】  薬物が結晶相薬物および無定形相薬物からなる群より選択される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】  ナノ粒子組成物中の前記薬物粒子が約１５０nmから約３００nm、約１５０nmから約２５０nm、および約１５０nmから約２００nmからなる群より選択される有効平均粒径を有する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】  （ａ）前記組成物中の薬物粒子の７０％以上が約１５０nmから約３５０nmの重量平均粒径を有し、
（ｂ）前記組成物中の薬物粒子の９０％以上が約１５０nmから約３５０nmの重量平均粒径を有し、または
（ｃ）前記組成物中の薬物粒子の９５％以上が約１５０nmから約３５０nmの重量平均粒径を有する、
請求項１４〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】  一つまたは複数の表面安定剤の少なくとも一つが界面活性剤である、請求項１４〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】  前記表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチル臭化アンモニウム、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、チロキサポール（tyloxapol）、ポロキサマー（poloxamers）、ポロキサミン（poloxamine）（登録商標）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホスクシネート、Tetronin1508（登録商標）、スルホスクシン酸のジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、CrodestasSL-40（登録商標）、Ｃ18Ｈ37ＣＨ2（ＣＯＮ（ＣＨ3）−ＣＨ2（ＣＨＯＨ）4（ＣＨ2ＯＨ）2、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド等からなる群から選択される請求項１４〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
発明の背景
ナノ粒子組成物は米国特許第５，１４５，６８４号（ＥＰ４９９，２９９と等しい「６８４特許」）に初めて記載され、難溶性の結晶薬物および薬物の表面に吸着された非架橋表面安定剤を含む。ナノ粒子製剤は低毒性および高い有効性（米国特許第５，３９９，３６３号、及びＥＰ５７７，２１５号）、高いバイオアベイラビリティ（米国特許第５，６６２，８８３号）、ならびに高い安定性（米国特許第５，６６５，３３１号）を示しうるため、ナノ粒子組成物は大サイズの粒子製剤よりも優れている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
熱滅菌後の結晶成長および粒子凝集を防止するために、ナノ粒子組成物に曇点調節剤または結晶成長調節剤を加えることと、表面安定剤を精製することとを含むいくつかの方法が、先行技術において示唆されている。例えば、米国特許第５，２９８，２６２号にはナノ粒子組成物におけるアニオン性またはカチオン性曇点調節剤の使用が記載されており、米国特許第５，３４６，７０２号には非イオン性表面安定剤および非イオン性曇点調節剤を有するナノ粒子組成物が記載されている。欧州特許願、ＥＰ６００，５３２号はイオン性曇点調節剤の使用を記載する。曇点調節剤はナノ粒子組成物の粒子凝集を低く抑えた熱滅菌を可能にする。米国特許第５，４７０，５８３号には、非イオン性表面安定剤と、曇点調節剤としての荷電リン脂質とを有するナノ粒子組成物が記載されている。