【手続補正書】
【提出日】平成16年12月3日(2004.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】  式Ｉの化合物
【化１】
2004516329.tif 000001
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、Ｈ、ＯＡ１、ＯＣＯＡ１、ＯＨまたはＨａｌであり、ここで、Ｒ１およびＲ２は共に、代替的に３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｘは、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、ヘテロ芳香族基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基であり、それぞれは、無置換かまたは末端が−ＮＨ２、ＮＨＡ１または−ＮＡ１Ａ２で置換されており、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＡ１−で置換されてもよく、ここでＲ３およびＲ４は共に、代替的に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキレンで、それぞれは、無置換かまたは、−Ｈａｌ、−ＮＨ２、−ＮＨＡ１、−ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＣＯＡ１、ＮＨＣＯＯＡ１、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ１、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ１、または−ＣＯＮＡ１Ａ２で単置換もしくは多置換されており、１つまたは２つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１で置換されてもよく、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ、互いに独立して、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニルで、それぞれは、１〜５個のＦ原子および／またはＣｌ原子で置換されてもよく、Ａ１およびＡ２は共に、代替的に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキレンで、１つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１−で置換されてもよく、
および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、で表される前記化合物、ならびにそれらの塩および／または溶媒和化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】  請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、ならびにそれらの塩および溶媒和化合物を合成するための方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物
【化６】
2004516329.tif 000002
式中、
Ｘは−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４であり、
および
ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３または反応性エステル化ＯＨ基である、
で表される前記式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【化７】
2004516329.tif 000003
式中、
Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義したものである、
で表される前記式ＩＩＩの化合物と反応させること、
または、
ｂ）式ＩＶの化合物、
【化８】
2004516329.tif 000004
式中、
Ｙは、−ＣＨ２ＳＯ２Ｑであり、
Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、または反応性エステル化ＯＨ基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義したものである、
で表される前記式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物
ＨＮＲ３Ｒ４      Ｖ
式中、
Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義したものである、
で表される前記式Ｖの化合物と反応させること、および／または式Ｉの化合物をその塩および／または溶媒和化合物の１つに変換させることを特徴とする前記方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１２】  ホスホジエステラーゼＶ阻害剤としての、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の、過度に低いｃＧＭＰレベルにより引き起こされ、および／またはｃＧＭＰレベルの上昇により影響されうる病気の処置または予防に対する薬剤の製造のための使用。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１４】  請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の、性的能力疾患、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心による心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の開通性低下状態、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置および予防に対する薬剤、雌性の性的疾患、炎症、オステオポロシスの処置に対する薬剤、悪性筋緊張亢進、褐色細胞腫、末梢血管（閉塞）障害、血管疾患、血小板減少症、消化性潰瘍、蠕動運動障害、経皮経管冠動脈血管形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆陣痛および良性前立腺過形成の処置に対する薬剤の製造のための使用。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１６】  請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物、および以下のａ）〜ｋ）
ａ）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体
ｂ）カルシウム拮抗薬
ｃ）抗血栓剤
ｄ）エンドセリン受容体拮抗薬
ｅ）硝酸エステル
ｆ）α−アドレナリン阻害剤
ｇ）中枢作用性ドーパミン作動性活性成分
ｈ）ＡＣＥ阻害剤
ｉ）ＮＥＰ阻害剤
ｊ）混合α,β−阻害剤
ｋ）血管作動性腸管ペプチド
から選択される少なくとも１種の更なる薬剤活性成分を含む薬剤。
の分離パックからなるセット（キット）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１８】  請求項１〜４のいずれかに記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物の、心臓血管系の疾患の処置および予防に対する薬剤、性的能力疾患、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心による心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の開通性低下状態、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置および予防に対する薬剤、雌性の性的疾患、炎症、オステオポロシスの処置に対する薬剤、悪性筋緊張亢進、褐色細胞腫、末梢血管（閉塞）障害、血管疾患、血小板減少症、消化性潰瘍、蠕動運動障害、経皮経管冠動脈血管形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆陣痛および良性前立腺過形成の処置に対する薬剤の製造のための、少なくとも１種の更なる薬剤活性成分との組み合わせによる使用。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、ヘテロ芳香族基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキルまたはアルケニル基であり、それぞれは、無置換かまたは末端が−ＮＨ２、ＮＨＡ１または−ＮＡ１Ａ２で置換されており、１つまたは２つのＣＨ２基は、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＡ１−で置換されてもよく、ここでＲ３およびＲ４は共に、代替的に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキレンで、それぞれは、無置換かまたは、−Ｈａｌ、−ＮＨ２、−ＮＨＡ１、−ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＣＯＡ１、ＮＨＣＯＯＡ１、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ１、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ１、または−ＣＯＮＡ１Ａ２で単置換もしくは多置換されており、１つまたは２つのＣＨ２基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１で置換されてもよく、
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
その化合物は兎の海綿体標本中のフェニレフリン誘導収縮阻害剤としての効能がある。この生物学的作用を例えば、Ｆ．ＨｏｌｍｑｕｉｓｔなどがＪ．Ｕｒｏｌ．、１５０、１３１０−１３１５（１９９３）の中で記載している方法によって示すことが出来る。収縮阻害剤は、性的能力疾患の治療および／または処置のための、本発明化合物の効能を示している。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
更に本発明化合物は、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心による心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の開通性低下状態、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置、雌性の性的疾患、炎症、オステオポロシスの処置、更に悪性筋緊張亢進、褐色細胞腫（副腎皮質のカテコールアミン生成腫瘍）、末梢血管（閉塞）障害、血管疾患、血小板減少症、消化性潰瘍（良性腸潰瘍）、蠕動運動障害、経皮経管冠動脈血管形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆陣痛および良性前立腺過形成の処置に適している。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して好ましくは、Ｈ、ヘテロ芳香族基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり、末端が−ＮＨ２、−ＮＨＡ１または−ＮＡ１Ａ２で置換されており、Ａ１およびＡ２は上記に定義したものである。更にＲ３およびＲ４は共に、好ましくは、代替的に３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキレンで、それぞれは、無置換かまたは、−ＮＨ２、−ＮＨＡ１、−ＮＡ１Ａ２、−ＮＨＣＯＡ１、ＮＨＣＯＯＡ１、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＡ１、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＡ１、または−ＣＯＮＡ１Ａ２で単置換もしくは多置換されており、１つまたは２つの−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１で置換されてもよい。特に、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、Ｈ、１〜８個の炭素原子を有するアルキルで、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２、または以下の基の１つ：
【化１２】
2004516329.tif 000005
式中、ｎは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０であり、好ましくは、０または２である、
で表される前記基で末端が置換されている前記アルキルである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
式中、
Ｙは、−ＣＨ２ＳＯ２Ｑであり、
Ｑは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、または反応性エステル化ＯＨ基であり、および
Ｒ１およびＲ２は、上記に定義したものである、
で表される前記式ＩＶの化合物を、式Ｖの化合物
ＨＮＲ３Ｒ４      Ｖ
式中、
Ｒ３およびＲ４は、上記に定義したものである、
で表される前記式Ｖの化合物と反応させる方法、
または
および／または式Ｉの化合物をその塩の１種に変換させる方法により得ることができる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
他方で、式Ｉの塩基は、酸を使用して、例えば、エタノールなどの不活性溶媒中で等量の酸と塩基を反応させ、濃縮することにより、対応する酸付加塩に変換することができる。この反応に適切な酸は、特に生理学的に許容できる塩を与えるものである。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩化水素酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、またはスルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族、複素環式の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸、硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−またはジ硫酸、ラウリル硫酸である。生理学的に許容できない酸との塩、例えばピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために用いることが出来る。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
更に本発明は、式Ｉの化合物の少なくとも１種、および／またはその生理学的に許容できる塩の１種および／または溶媒和化合物を含み、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の開通性低下状態、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置、および雌性の性的疾患の処置のための医薬製剤に関する。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
特に本発明化合物は、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の開通性低下状態、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置、および雌性の性的疾患の処置に用いることができる。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
本発明は、式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に許容できる塩および／または溶媒和化合物の、例えば勃起機能障害などの性的能力疾患の処置および予防に対する薬剤、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心による心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の開通性低下状態、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置および予防に対する薬剤、雌性の性的疾患、炎症、オステオポロシスの処置に対する薬剤、悪性筋緊張亢進、褐色細胞腫、末梢血管（閉塞）障害、血管疾患、血小板減少症、消化性潰瘍、蠕動運動障害、経皮経管冠動脈血管形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆陣痛および良性前立腺過形成の処置に対する薬剤の製造のための使用に関する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
本発明は、更に、式Ｉの化合物、および／またはそれらの生理学的に容認される塩および溶媒和化合物の、心臓血管系の疾患の処置に対する薬剤、例えば勃起機能障害などの性的能力疾患の処置および予防に対する薬剤、アンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、右胸心による心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の開通性低下状態、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置および予防に対する薬剤、雌性の性的疾患、炎症、オステオポロシスの処置に対する薬剤、更には、悪性筋緊張亢進、褐色細胞腫（副腎皮質のカテコールアミン生成腫瘍）、末梢血管（閉塞）障害、血管疾患、血小板減少症、消化性潰瘍（良性腸潰瘍）、蠕動運動障害、経皮経管冠動脈血管形成、頸動脈血管形成、冠状動脈バイパスの術後狭窄、前駆陣痛および良性前立腺過形成の処置に対する薬剤の製造のための、少なくとも１種の更なる薬剤活性成分との組み合わせによる使用に関する。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
本発明による式Ｉの化合物は、例えば血管拡張薬、例えばフェントラミン、ピラゾシン（ｐｒａｚｏｃｉｎ）またはヨヒンビンなどのα−アドレナリン阻害剤、例えばカルベジロール、プロスタグランジンＥ１およびプロスタサイクリンなどの混合α,β−阻害剤、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼ）阻害剤、例えば、アポモルヒネなどの中枢作用性ドーパミン作動性活性成分、血管作動性腸管ペプチド、カルシウムチャネル遮断薬、およびチアジドなどの化合物などの他の活性成分と共に用いることができる。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
【化２１】
2004516329.tif 000006
である。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
本発明は、好ましくは、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および例えば、（ａ）有機硝酸エステル、例えば、ニトログリセリン、イソソルビドモノニトレート、イソソルビドジニトレート、ペンタエリスリチルテトラ−、トリ−、ジ−、またはモノニトレート、プロパチルニトレート、トロール（ｔｒｏｌ）ニトレート、ニクロアンジル（ｎｉｃｒｏａｎｄｉｌ）、マンニトールヘキサニトレート、イノシトールヘキサニトレート、Ｎ−［３−ニトラトピバロイル（ｎｉｔｒａｔｏｐｉｖａｌｏｙｌ）］−Ｌ−システインエチルエステル、（ｂ）有機亜硝酸塩、例えば、亜硝酸イソアミル、（ｃ）チオ亜硝酸塩、（ｄ）チオ硝酸塩、（ｅ）例えばＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−Ｄ，Ｌ−ペニシラミンなどのＳ−ニトロソチオール、（ｆ）ニトロソプロテイン（ｎｉｔｒｏｓｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）、（ｇ）例えば１，２，５−オキサジアゾール２−オキシド、またはフラザンＮ−オキシドなどの置換フロキサン、（ｈ）例えばモルシドミンまたはメソカルブなどの置換シドノンイミン、（ｉ）例えば鉄ニトロシル化合物、好ましくはナトリウムニトロプルシドなどのニトロシル錯体化合物、または（ｊ）吸入される窒素オキシドＮＯ、などの血管拡張薬を含む医薬処方に関する。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
本発明は更に、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右胸心による心不全の処置薬剤の製造のための、式Ｉの少なくも１種の化合物、および少なくとも１種の抗血栓剤を含む医薬処方の使用に関する。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
α−アドレナリン阻害剤は、海綿体の血管収縮を阻害する。ＰＤＥ  Ｖ阻害剤は、平滑筋の同じ組織の血管拡張を増大させるために、性的能力疾患（勃起機能障害）もまた、好ましくは、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および例えば、フェントラミン、もしくはピラゾシン（ｐｒａｚｏｃｉｎ）などの少なくとも１種のα−アドレナリン阻害剤、または例えばアポモルヒネなどの少なくとも１種の中枢作用性ドーパミン作動性活性成分を含む医薬処方を用いることで処置できる。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および例えば、フェントラミン、またはピラゾシン（ｐｒａｚｏｃｉｎ）などの少なくとも１種のα−アドレナリン阻害剤、または例えばアポモルヒネなどの少なくとも１種の中枢作用性ドーパミン作動性活性成分を含む医薬処方の、性的能力疾患の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、およびカルシウム拮抗薬を含む医薬製剤の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右胸心による心不全の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および少なくとも１種の硝酸エステルを含む医薬処方の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右胸心による心不全の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および少なくとも１種のエンドセリン受容体拮抗薬を含む医薬処方の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右胸心による心不全の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
本発明は更に、式Ｉの少なくとも１種の化合物、および少なくとも１種のプロスタグランジン、またはプロスタグランジン誘導体を含む医薬処方の、肺高血圧、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺性心、および／または右胸心による心不全の処置に対する薬剤の調製のための使用に関する。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
従って、本出願は、特に好ましくは、少なくとも１種の式Ｉの化合物、および／またはその生理学的に許容できる塩および溶媒和化合物、および以下のａ）〜ｋ）から選択される少なくとも１種の更なる薬剤活性成分を含む薬剤に関する。
ａ）プロスタグランジンまたはプロスタグランジン誘導体
ｂ）カルシウム拮抗薬
ｃ）抗血栓剤
ｄ）エンドセリン受容体拮抗薬
ｅ）硝酸エステル
ｆ）α−アドレナリン阻害剤
ｇ）中枢作用性ドーパミン作動性活性成分
ｈ）ＡＣＥ阻害剤
ｉ）ＮＥＰ阻害剤
ｊ）混合α,β−阻害剤
ｋ）血管作動性腸管ペプチド
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
本明細書中、全ての温度は℃である。以下の例での“通常のワークアップ”は、必要ならば水を加え、必要ならば最終生成物の組成次第でｐＨ２〜１０に調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーおよび／または結晶化により精製する。
マススペクトル（ＭＳ）      ＥＩ  （電子衝撃イオン化）  Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）  （Ｍ＋Ｈ）＋
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
本発明は、特に、以下の例に示される式Ｉの化合物、および生理学的に許容できる塩、および／またはそれらの溶媒和化合物、ならびにアンギナ、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、心臓血管の開通性低下状態、末梢血管障害、ストローク、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、過敏性腸症候群、腫瘍、腎不全、肝硬変の処置、および雌性の性的疾患の処置に対する薬剤の調製のためのそれらの使用に関する。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
ステップＢ
【化２３】
2004516329.tif 000007
ＨＣｌの約５００ｇを、３５０.０ｇの４、および１３２ｍｌのクロロアセトニトリル、２ｌのジオキサンを含む溶液に、温度を４５℃に保ち、攪拌しながら３時間かけてうつした。溶媒を除去した後、その混合物を炭酸水素塩溶液でアルカリ性とし、濾過して、結晶形態で６を得た。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
例  ２−８１：
【表１】
2004516329.tif 000008
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
例  ８２−１６１：
【表６】
2004516329.tif 000009