【手続補正書】
【提出日】平成16年8月25日(2004.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  レフルノミドの形態III 。
【請求項２】  ２θで８．０、９．８、１２．０及び１９．７°±０．２°における粉末Ｘ線反射を有するレフルノミド。
【請求項３】  ２θで８．０、９．８、１２．０、１３．４、１４．６、１６．１、１９．７、２１．７、２１．９、２４．３、２５．４、２６．６、３２．６及び３６．６°におけるＸ線反射を有する、請求項２に記載のレフルノミド。
【請求項４】  治療に有効な量の請求項１に記載のレフルノミド及び医薬で使用可能なビヒクルから成る薬剤組成物。
【請求項５】  請求項１に記載のレフルノミドから成る薬剤投与形態。
【請求項６】  タブレット、ピル、カプセル、トローチ剤、香粉、懸濁液、粉末、ドロップまたはエリキシル剤の形態の、請求項５に記載の薬剤投与形態。
【請求項７】  治療を必要とする患者に、治療上有効な量のレフルノミドの形態III を投与するステップから成る、リュウマチ性関節炎の治療方法。
【請求項８】  レフルノミドの形態IIの調製方法であって、次のステップ、即ち、
ａ）  レフルノミドを溶剤に溶かしてレフルノミド溶液を形成するステップ、
ｂ）  ０°Ｃ以上の温度でレフルノミド溶液からレフルノミドの形態IIを結晶させるステップ、
ｃ）  レフルノミドの形態IIを単独に取り出すステップ、
から成る方法。
【請求項９】  レフルノミドが、レフルノミドの形態１、II及びIII またはそれ等の混合物の何れかから選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】  レフルノミドの形態IIの結晶化が、レフルノミド溶液への非溶剤の添加によって、または溶液の通常の冷却によって引き起される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】  非溶剤が、水及びＣ5 〜Ｃ8 のアルカンから成るグループから選ばれる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】  Ｃ5 〜Ｃ8 のアルカンが、ヘキサン及びヘキサンとペンタンの混合物から成るグループから選ばれる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】  Ｃ5 〜Ｃ8 のアルカンがノルマルヘキサンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】  溶剤中でレフルノミドを溶解するステップが、溶剤の加熱を更に含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】  溶剤が、２−エトキシエタノール、ジメチルスルホキシド、イソプロピルアルコール、メタノール、ジオキサン、エチルアセテート、１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１、２−ジメトキシエタン、アセトン及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから成るグループから選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】  溶剤が、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン及びジオキサンから成るグループから選ばれる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】  レフルノミドの形態III の調製方法であって、次のステップ、即ち、
ａ）  レフルノミドを溶剤に溶かしてレフルノミド溶液を形成するステップ、
ｂ）  レフルノミド溶液からレフルノミドの形態III を結晶させるステップ、及び
ｃ）  レフルノミドの形態III を単独に取り出すステップ、
から成る方法。
【請求項１８】  溶剤が２−ピロリドンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】  溶剤中でレフルノミドを溶解するステップが、４５°Ｃ以上に高められた溶解温度に溶剤を加熱することを更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】  高められた溶解温度が約５５°Ｃである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】  溶剤が２−ピロリドンと水との混合物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】  レフルノミドの形態III の調製方法であって、次のステップ、即ち、
ａ）  或る量の水と混和できる溶剤中でレフルノミドを溶解してレフルノミド溶液を形成するステップ、
ｂ）  レフルノミド溶液に水を添加するステップ、及び
ｃ）  レフルノミドの形態III の結晶を単独に取り出すステップ、
から成る方法。
【請求項２３】  溶剤が２−ピロリドンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】  水の溶剤に対する比が約２：５である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】  レフルノミドの形態Ｉの調製方法であって、次のステップ、即ち、
ａ）  レフルノミドの形態III の結晶をレフルノミドの形態Ｉに変態させるのに十分な時間形態III の結晶を加熱するステップ、及び
ｂ）  レフルノミドの形態Ｉの結晶を取り出すステップ、
から成る方法。
【請求項２６】  レフルノミドの形態III の結晶を４０〜８０°Ｃの温度に加熱する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】  レフルノミドの形態III の結晶を約６０°Ｃの温度に加熱する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】  レフルノミドの形態III の結晶を約１２時間から約３日間加熱する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】  レフルノミドの形態III の結晶を約２日間から約３日間加熱する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】  レフルノミドの形態III の結晶を減圧下で加熱する、請求項２５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
ＡＵ−Ａ−７８８７０／９８によれば、形態IIはまたレフルノミドのＣ１〜Ｃ４のアルコール、アセトン、メチルエチルケトン、エチルアセテート、トルエンまたはジクロロメタンの溶液を急冷することによって得ることができる。急冷は、容器を−１０℃より高い温度に温めないような速度で溶液を冷容器中にゆっくりと導入するか、または冷室または空室中に散布することによって達せられる。夫々の方法は分子を動的に都合のよい形態IIの状態で捕捉し、また夫々の方法は特別の装置または材料を必要とする。加熱または冷却は医薬品の工業生産のコストにおいて重要な要素である。衝撃冷却は特別の装置及び付加的反応装置を必要とし、これがコストに加算されることになる。塩化ナトリウムを氷水に溶解することで達せられる−１０℃の温度は、費用のかかる装置または材料なしに得られる温度のほぼ下限である。−１０℃以上の温度でレフルノミドの形態IIを結晶させることが出来ることは極めて望ましいことであろう。
発明の要約
本発明の目的は、医薬組成物中で使用するためのレフルノミドの形態IIの経済的な調製方法を提供することである。我々は驚くべきことに、レフルノミドの形態IIが、レフルノミドを選択された極性溶剤及び極性溶剤と非溶剤との混合物の溶液から沈殿させることによって、急冷に頼ることなく得られることを見出した。レフルノミドの形態IIの結晶化を誘発し且つ最大化する選択的徐冷を、一般に−１０℃より高い温度で行なうことが出来る。レフルノミドの形態IIはこのようにして良好な収率で得られる。形態IIの収率が５０％より低い溶剤系においても、未沈澱のレフルノミドは容易に回収して再循環が可能である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
レフルノミドの形態IIを結晶させるための本発明のレフルノミド溶剤は、ジメチルスルホキシド（“ＤＭＳＯ”）、２−エトキシエタノール、１、３−ジメチルイミダゾリン−２−オン（“ＤＭＩ”）、アセトン、イソプロピルアルコール（“ＩＰＡ”）、１、２−ジメトキシエタン（“ＤＭＥ”）、メタノール（“ＭｅＯＨ”）、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”）及びエチルアセテート(“ＥｔＯＡｃ”)である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明の非溶剤は、水及び２０℃超で液体であるＣ5 〜Ｃ8 のアルカン、例えばペンタン及びその分枝並びに環状異性体、ヘキサン及びその分枝並びに環状異性体、ヘプタン及びその分枝並びに環状異性体、並びにオクタン及びその分枝並びに環状異性体である。“異性体”なる用語は、同数の炭素原子を有する分子を指す。それゆえ環状異性体は、線状及び分枝異性体と必ずしも同じ分子式或は分子量を有するとは限らない。低分子量のアルカンの中で最も好ましいのはヘキサン類、特にノルマルヘキサン、ヘキサン類の混合物、及びヘキサン類とペンタン類との混合物である。溶剤：非溶剤の比は１：０．１から１：１０、好ましくは１：０．１５から１：３の範囲で変化することが出来る。非溶剤の添加によってレフルノミドの形態IIを結晶させる時に使用する好ましい溶剤はＤＭＦ、ＤＭＩ及びジオキサンである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
このように或る好ましい実施態様について本発明を記述してきたが、次の実施例をレフルノミドの形態II及びIII を得ることができる方法を更に説明するために提供する。この技術に精通した者は、記述、例示した方法の中に、本発明の精神及び範囲から逸脱しない変形及び置換を認めるであろう。
実施例
レフルノミドの形態IIの調製
実施例１：形態IIのＤＭＳＯからの結晶化
ＤＭＳＯ（８ｍｌ）を５０℃に温めた。レフルノミド（５．６ｇ）を攪拌下にＤＭＳＯに添加した。レフルノミドを完全に溶解後、攪拌溶液を室温に冷却した。溶液温度が４０℃に達した時結晶生成が認められた。混合物を更に３０分間攪拌し、次いで結晶を濾過によって単離し、水で洗浄後真空下に３０℃で乾燥しレフルノミドの形態II（３．４ｇ、６１％）が得られた。
実施例２：形態IIのＤＭＳＯ／水からの結晶化
レフルノミド（１．０７ｇ）を室温で攪拌ＤＭＳＯ（６ｍｌ）中で溶解した。水（１２ｍｌ）を一滴ずつ攪拌溶液に加えた。混合物を３０分間攪拌した。生成した結晶を濾過によって単離し、水で洗浄後真空下に室温で乾燥しレフルノミドの形態II（１ｇ、９３％）が得られた。
実施例３：形態IIのＤＭＥ／ヘキサンからの結晶化
レフルノミド（６．１ｇ）を室温でＤＭＥ（１０ｍｌ）中で溶解した。ヘキサン（１６ｍｌ）を攪拌溶液に加えた。次いで混合物を約３０分間攪拌したところで結晶の生成が終ったようにみえた。結晶を濾紙による濾過によって単離し、真空下に３０℃で乾燥しレフルノミドの形態II（２．４ｇ、３９％）が得られた。
実施例４：形態IIのＤＭＩ／水からの結晶化
レフルノミド（４．０ｇ）を室温でＤＭＩ（１０ｍｌ）中で溶解した。水（１２．５ｍｌ）を攪拌溶液に加えた。混合物を約３０分間攪拌したところで結晶の生成が終ったようにみえた。結晶を濾紙による濾過によって単離し、真空下に３０℃で乾燥しレフルノミドの形態II（３．１ｇ、７８％）が得られた。
実施例５〜１１：形態IIの他の溶剤と水との混合物からの結晶化
レフルノミドの形態IIが、表１に報告したように、実施例４の方法によって他の溶剤と水との混合物から２９〜８２％の収率で得られた。