【手続補正書】
【提出日】平成16年10月29日(2004.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  非オピオイドＣＮＳ活性剤の効力を増強する方法において、患者にＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターと同時投与するための医薬の製造のための、治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤の使用。
【請求項２】  非オピオイドＣＮＳ活性剤の効力を増強する方法において、患者に治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤と同時投与するための医薬の製造のための、ＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターの使用。
【請求項３】  非オピオイドＣＮＳ活性剤の効力を増強する方法において、患者に同時投与するための医薬の製造のための、治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤およびＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターの使用。
【請求項４】  非オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を逆転または減少させる方法において、非オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を発症した患者に、ＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターと同時投与するための医薬の製造のための、非オピオイドＣＮＳ活性剤の使用。
【請求項５】  非オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を逆転または減少させる方法において、非オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を発症した患者に、非オピオイドＣＮＳ活性剤と同時投与するための医薬の製造のための、ＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターの使用。
【請求項６】  非オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を逆転または減少させる方法において、非オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を発症した患者に、同時投与するための医薬の製造のための、非オピオイドＣＮＳ活性剤およびＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターの使用。
【請求項７】  医薬の製造のための、治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤の使用であって、該医薬は、慢性疼痛を処置する方法において、ある期間にわたって繰り返し、患者にＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターと同時投与するための医薬であり、
ここで、該期間は、該患者が、該薬物トランスポーターのインヒビターの非存在下で投与される該非オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性、依存症または離脱症状を生じる期間よりも長い、
使用。
【請求項８】  医薬の製造のための、ＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターの使用であって、該医薬は、慢性疼痛を処置する方法において、ある期間にわたって繰り返し、患者に治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤と同時投与するための医薬であり、
ここで、該期間は、該患者が、該薬物トランスポーターのインヒビターの非存在下で投与される該非オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性、依存症または離脱症状を生じる期間よりも長い、
使用。
【請求項９】  医薬の製造のための、治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤およびＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターの使用であって、該医薬は、慢性疼痛を処置する方法において、ある期間にわたって繰り返し、患者に同時投与するための医薬であり、
ここで、該期間は、該患者が、該薬物トランスポーターのインヒビターの非存在下で投与される該非オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性、依存症または離脱症状を生じる期間よりも長い、
使用。
【請求項１０】  非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性、依存性および／または離脱症状を伴うことなく慢性疼痛を処置または制御する方法、あるいは患者が、非オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性、依存性および／または離脱症状になることを防止する方法において、患者にＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターと同時投与するための医薬の製造のための、治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤の使用。
【請求項１１】  非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性、依存性および／または離脱症状を伴うことなく慢性疼痛を処置または制御する方法、あるいは患者が、非オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性、依存性および／または離脱症状になることを防止する方法において、患者に治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤と同時投与するための医薬の製造のための、ＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターの使用。
【請求項１２】  非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性、依存性および／または離脱症状を伴うことなく慢性疼痛を処置または制御する方法、あるいは患者が、非オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性、依存性および／または離脱症状になることを防止する方法において、患者に同時投与するための医薬の製造のための、治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤およびＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターの使用。
【請求項１３】  前記治療用量または準治療用量の非オピオイドＣＮＳ活性剤が、非オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性、依存性および／または離脱症状を発症するために必要とされる容量より少ない、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】  前記ＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】  前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】  請求項１４に記載の使用であって、前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、以下の式：
【化１】
2004528273.tif 000001
の化合物であり、ここで、
Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
使用。
【請求項１７】  オピオイドＣＮＳ活性剤の効力を増強する方法において、患者にＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターと同時投与するための医薬の製造のための、治療用量または準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤の使用。
【請求項１８】  オピオイドＣＮＳ活性剤の効力を増強する方法において、患者に治療用量または準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤と同時投与するための医薬の製造のための、ＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの使用。
【請求項１９】  オピオイドＣＮＳ活性剤の効力を増強する方法において、患者に同時投与するための医薬の製造のための、治療用量または準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤およびＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの使用。
【請求項２０】  オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を逆転または減少させる方法において、オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を発症した患者に、ＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターと同時投与するための医薬の製造のための、オピオイドＣＮＳ活性剤の使用。
【請求項２１】  オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を逆転または減少させる方法において、オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を発症した患者に、オピオイドＣＮＳ活性剤と同時投与するための医薬の製造のための、ＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの使用。
【請求項２２】  オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を逆転または減少させる方法において、オピオイド性ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を発症した患者に、同時投与するための医薬の製造のための、オピオイドＣＮＳ活性剤およびＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの使用。
【請求項２３】  医薬の製造のための、治療用量または準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤の使用であって、該医薬は、慢性疼痛を処置する方法において、ある期間にわたって繰り返し、患者にＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターと同時投与するための医薬であり、
ここで、該期間は、該患者が、該薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの非存在下で投与される該オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性、依存症または離脱症状を生じる期間よりも長い、
使用。
【請求項２４】  医薬の製造のための、ＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの使用であって、該医薬は、慢性疼痛を処置する方法において、ある期間にわたって繰り返し、患者に治療用量または準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤と同時投与するための医薬であり、
ここで、該期間は、該患者が、該薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの非存在下で投与される該オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性、依存症または離脱症状を生じる期間よりも長い、
使用。
【請求項２５】  医薬の製造のための、治療用量または準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤およびＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの使用であって、該医薬は、慢性疼痛を処置する方法において、ある期間にわたって繰り返し、患者に同時投与するための医薬であり、
ここで、該期間は、該患者が、該薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの非存在下で投与される該オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性、依存症または離脱症状を生じる期間よりも長い、
使用。
【請求項２６】  オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性、依存性および／または離脱症状を伴うことなく疼痛を処置または制御する方法、あるいは患者が、オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性、依存性および／または離脱症状になることを防止する方法において、患者にＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターと同時投与するための医薬の製造のための、治療用量または準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤の使用。
【請求項２７】  オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性、依存性および／または離脱症状を伴うことなく疼痛を処置または制御する方法、あるいは患者が、オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性、依存性および／または離脱症状になることを防止する方法において、患者に治療用量または準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤と同時投与するための医薬の製造のための、ＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの使用。
【請求項２８】  オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性、依存性および／または離脱症状を伴うことなく慢性疼痛を処置または制御する方法、あるいは患者が、オピオイドＣＮＳ活性剤に対して耐性、依存性および／または離脱症状になることを防止する方法において、患者に同時投与するための医薬の製造のための、治療用量または準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤およびＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビターの使用。
【請求項２９】  前記治療用量または準治療用量のオピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドＣＮＳ活性剤に対する耐性、依存性および／または離脱症状を発症するために必要とされる容量より少ない、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３０】  前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項１７〜２９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３１】  前記オピオイドレセプターアゴニストが、モルヒネおよびオキシコドンから選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】  請求項１〜１３または１７〜３１に記載の使用であって、前記薬物トランスポーターのインヒビターが、表１１に列挙される化合物、または以下：
ナルトレキソンの３位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの１４位におけるヒドロキシルに対応する３次元位置の水素結合部分；
ナルトレキソンの窒素に結合したシクロプロピル部分に対応する３次元位置の疎水性部分；および
ナルトレキソンの６位におけるエチレン部分に対応する３次元位置の電子密度領域、
によって規定されるファルマコフォアを有する化合物から選択される、使用。
【請求項３３】  前記患者に、オピオイドレセプターアゴニストを投与する工程をさらに包含する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】  前記オピオイドレセプターアゴニストの投与に関連する有害な副作用が、前記薬物トランスポーターのインヒビターによって減じられる、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】  前記有害な副作用が、便秘である、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】  前記ＡＢＣ薬物トランスポーターが、ＰＧＰ１ａを含むＰ−糖タンパク質である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】    前記ＡＢＣ薬物トランスポーターのインヒビターが、脳からのＣＮＳ活性剤の流出を減少させるため、および／または脳内のＣＮＳ活性剤の濃度を増加させるために有効な量である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】  患者においてＡＢＣ薬物トランスポーターを阻害するための医薬を製造するための、オピオイドレセプターアンタゴニストの使用。
【請求項３９】  前記ＡＢＣ薬物トランスポーターが、ＰＧＰ１ａを含むＰ−糖タンパク質である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】  前記インヒビターが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンから選択される、請求項３８または３９に記載の使用。
【請求項４１】  請求項３８または３９に記載の使用であって、前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、以下の式：
【化２】
2004528273.tif 000002
の化合物であり、ここで、
Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
使用。
【請求項４２】  前記医薬が、ＣＮＡ活性剤のバイオアベイラビリティまたは効力を増強するため、ＣＮＡ活性剤を用いる慢性疼痛の処置のため、ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状なしでＣＮＡ活性剤で疼痛を制御するため、あるいはＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を逆転するための医薬である、請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４３】  ＡＢＣ薬物トランスポーターを阻害するインビトロ方法であって、オピオイドレセプターアンタゴニストを、該ＡＢＣ薬物トランスポーターに投与する工程を包含する、インビトロ方法。
【請求項４４】  前記ＡＢＣ薬物トランスポーターが、ＰＧＰ１ａを含むＰ−糖タンパク質である、請求項４３に記載のインビトロ方法。
【請求項４５】  前記インヒビターが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項４３または４４に記載のインビトロ方法。
【請求項４６】  請求項４３または４４に記載のインビトロ方法であって、前記インヒビターが、以下の式：
【化３】
2004528273.tif 000003
の化合物であり、ここで、
Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
方法。
【請求項４７】  組成物であって、以下：
（ａ）非オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）ＡＢＣ薬物トランスポーターのオピオイドインヒビター、
を含有する、組成物。
【請求項４８】  前記オピオイドインヒビターが、オピオイドレセプターアンタゴニストである、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】  前記オピオイドインヒビターが、ナルトレキソン、ナルメフェンおよびナロキソンからなる群より選択される化合物である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】  請求項４８に記載の組成物であって、前記インヒビターが、以下の式：
【化４】
2004528273.tif 000004
の化合物であり、ここで、
Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
組成物。
【請求項５１】  前記非オピオイドＣＮＳ活性剤が、バリウム、リチウム、ハルシオン、およびアンビエンからなる群より選択される、請求項４７〜５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】  組成物であって、以下：
（ａ）オピオイドＣＮＳ活性剤；および
（ｂ）ＡＢＣ薬物トランスポーターの非オピオイドインヒビター、
を含有する、組成物。
【請求項５３】  前記オピオイドＣＮＳ活性剤が、オピオイドレセプターアゴニストである、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】  前記ＡＢＣ薬物トランスポーターが、ＰＧＰ１ａを含むＰ−糖タンパク質である、請求項４７〜５３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５５】  前記組成物が、ＣＮＡ活性剤のバイオアベイラビリティまたは効力を増強するため、ＣＮＡ活性剤を用いる慢性疼痛の処置のため、ＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状なしでＣＮＡ活性剤で疼痛を制御するため、あるいはＣＮＳ活性薬剤に対する耐性、依存性または離脱症状を予防および／または逆転するための組成物である、請求項４７〜５４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５６】  ＣＮＳ活性剤の効力の増強のために、該ＣＮＳ活性剤と同時投与するために適した化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）ＡＢＣ薬物トランスポーターの阻害について、試験化合物をアッセイする工程であって、該アッセイは、以下：
（ｉ）該試験化合物の存在下および非存在下で、該ＡＢＣ薬物トランスポーターの既知のインヒビターを、ＡＢＣ薬物トランスポーター関門に適用する工程、ならびに
（ｉｉ）該試験化合物の存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポーターを横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度を、該試験化合物の非存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポーター関門を横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度と比較する工程、
によるアッセイである、工程；ならびに
（ｂ）該試験化合物の存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポーターを横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度が、該試験化合物の非存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポーター関門を横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度と比較して低下した場合に、該試験化合物を選択する工程、
を包含し、ここで、該既知のインヒビターが、ナルトレキソン、ナルメフェン、およびナロキソンから選択される、方法。
【請求項５７】  ＣＮＳ活性剤の効力の増強のために、該ＣＮＳ活性剤と同時投与するために適した化合物を同定する方法であって、該方法は、以下：
（ａ）ＡＢＣ薬物トランスポーターの阻害について、試験化合物をアッセイする工程であって、該アッセイは、以下：
（ｉ）該試験化合物の存在下および非存在下で、該ＡＢＣ薬物トランスポーターの既知のインヒビターを、ＡＢＣ薬物トランスポーター関門に適用する工程、ならびに
（ｉｉ）該試験化合物の存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポーターを横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度を、該試験化合物の非存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポーター関門を横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度と比較する工程、
によるアッセイである、工程；ならびに
（ｂ）該試験化合物の存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポーターを横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度が、該試験化合物の非存在下で該ＡＢＣ薬物トランスポーター関門を横切って輸送された該既知のインヒビターの濃度と比較して低下した場合に、該試験化合物を選択する工程、
を包含し、ここで、該既知のインヒビターが、以下の式：
【化５】
2004528273.tif 000005
の化合物であり、
ここで、Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
ここで、Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
ここで、Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、方法。
【請求項５８】  前記試験化合物をアッセイする工程が、試験化合物のライブラリーをスクリーニングする工程を包含する、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】  前記ＡＢＣ薬物トランスポーターが、ＰＧＰ１ａを含むＰ−糖タンパク質である、請求項５６〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】  前記ＣＮＡ活性剤が、非オピオイドであり、そして前記選択された試験化合物が、オピオイドである、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】  前記ＣＮＡ活性剤が、オピオイドであり、そして前記選択された試験化合物が、非オピオイドである、請求項５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】  血液脳関門を横切る輸送のための、治療剤としての化合物を同定する方法であって、以下：
（ａ）脳において活性な治療剤を同定する工程；
（ｂ）該治療剤が、ＡＢＣ薬物トランスポータによって膜を横切って輸送される能力をアッセイする工程；および
（ｃ）該輸送アッセイを繰り返して、オピオイドレセプターアンタゴニストの添加が、該膜を横切る該治療剤の輸送を阻害するか否かを決定する工程、
を包含し、これによって、脳において活性な該化合物は、ＡＢＣタンパク質によって輸送され、そして該化合物のＡＢＣタンパク質媒介輸送は、オピオイドレセプターアンタゴニストによって阻害され、該化合物は、該血液脳関門を横切る輸送のための化合物として同定される、方法。
【請求項６３】  前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、ナルメフェン、ナロキソン、またはナルトレキソンから選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】  請求項６２に記載の方法であって、前記オピオイドレセプターアンタゴニストが、以下の式：
【化６】
2004528273.tif 000006
の化合物であり、ここで、
Ｒ１は、ＣＨ２またはＯであり；
Ｒ２は、シクロアルキル、非置換芳香族、アルキルまたはアルケニルであり；そして
Ｒ３は、Ｏ、ＣＨ２またはＮＨである、
方法。
【請求項６５】  請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の方法によって同定された治療有効量の化合物の、医薬の製造のための使用であって、該医薬は、該化合物の効力を増強する方法において、薬物トランスポーターを阻害し得るオピオイドレセプターアンタゴニストと同時投与するための医薬であり、ここで、該オピオイドレセプターアンタゴニストの量は、生物学的膜を横切る該化合物の輸送を減少させるために十分である、使用。
【請求項６６】  薬物トランスポーターを阻害し得るオピオイドレセプターアンタゴニストの、医薬の製造のための使用であって、該医薬は、請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の方法によって同定された治療有効量の化合物の効力を増強する方法において、該化合物と同時投与するための医薬であり、ここで、該オピオイドレセプターアンタゴニストの量は、生物学的膜を横切る該化合物の輸送を減少させるために十分である、使用。
【請求項６７】  請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の方法によって同定された治療有効量の化合物、および薬物トランスポーターを阻害し得るオピオイドレセプターアンタゴニストの、医薬の製造のための使用であって、該医薬は、該化合物の効力を増強する方法において、同時投与するための医薬であり、ここで、該オピオイドレセプターアンタゴニストの量は、生物学的膜を横切る該化合物の輸送を減少させるために十分である、使用。