(57)【要約】 本発明は、性ホルモン依存性疾患等の予防又は治療剤として有用な化合物を提供する。すなわち、下記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途等を提供する。式（Ｉ）中、環Ａは、５員環不飽和炭化水素又は５員環へテロアリール；ＲＡは、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル等；環Ｂはアリール又はヘテロアリール；ＲＢは、ハロゲン、アルキル、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル等；Ｅ１、Ｅ２は、酸素原子等；Ｕは、単結合又はアルキレン；Ｘは、Ｙ、−Ｏ−（アルキレン）−Ｙ、−Ｏ−Ｚで表される基（Ｙは、Ｚ又はＺが置換したアミノ等；Ｚは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール等）;等である。【化１】2008133128.tif 000036
2008133128.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）： 
【化１】
2008133128.tif 000029
〔式中、
環Ａは、５員環不飽和炭化水素又は５員環へテロアリール；
ＲＡは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、テトラゾリル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ１、−ＣＯＯＷ１、−ＮＨＣＯＷ１、−ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、−ＮＷ２Ｗ３、−ＣＯＮＷ２Ｗ３又は−ＳＯ２ＮＷ２Ｗ３（Ｗ１〜Ｗ３は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるか、Ｗ２及びＷ３は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）；
ｍは、０〜３の整数；
環Ｂはアリール又はヘテロアリール；
ＲＢは、ハロゲン原子、シアノ基、置換可低級アルキル基、−ＯＷ４、−ＣＯＷ４、−ＣＯＯＷ４又は−ＣＯＮＷ５Ｗ６（Ｗ４〜Ｗ６は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるか、Ｗ５及びＷ６は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）；
ｎは、０〜２の整数；
Ｅ１は、酸素原子、硫黄原子又はＮ−ＣＮ；
Ｅ２は、酸素原子又はＮＨ；
Ｕは、単結合又は置換可低級アルキレン基；
Ｘは、Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯＯ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｚ又は−ＣＯＯ−Ｚで表される基
（式中、Ｌは、置換可低級アルキレン基；
Ｙは、Ｚ又は−ＮＷ７Ｚ〔Ｗ７は、水素原子又は置換可低級アルキル基である〕で表される基；
Ｚは、それぞれが、少なくとも１個のＷ８、−ＯＷ８、−ＳＷ８、−ＳＯＷ８及び−ＳＯ２Ｗ８からなる群から選択される基で置換され更に下記置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい、縮環していてもよいシクロアルキル基、縮環していてもよいヘテロシクロアルキル基、縮環していてもよいアリール基又は縮環していてもよいヘテロアリール基（式中、Ｗ８は、下記置換基群Ｂから選択される１以上の基で置換された低級アルキル基である。）で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
〔置換基群Ａ〕
ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アリール基及びヘテロアリール基；
〔置換基群Ｂ〕
−ＮＷ９Ｗ１０、−ＣＯＮＷ１１Ｗ１２、−ＯＷ１３、置換基群Ｃから選択される基を１〜３個有するアリール基、置換基群Ｃから選択される基を１〜３個有するヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基及び置換可へテロシクロアルキル基
（式中、Ｗ９は水素原子又は置換可低級アルキル基；
Ｗ１０は−ＣＯＷ１４、−ＳＯ２Ｗ１５、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基であるか、Ｗ９及びＷ１０は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Ｄから選択される基を少なくとも１個有する環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ１１は水素原子又は置換可低級アルキル基；
Ｗ１２は置換基群Ｅから選択される基を少なくとも１個有する低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基であるか、Ｗ１１と結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Ｄから選択される基を少なくとも１個有する環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ１３は置換基群Ｅから選択される基を少なくとも１個有する低級アルキル基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基；
Ｗ１４は水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ１６Ｗ１７、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基（Ｗ１６及びＷ１７は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）；
Ｗ１５は置換可低級アルキル基、−ＮＷ１８Ｗ１９、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基〔Ｗ１８及びＷ１９は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）；である）
〔置換基群Ｃ〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換可低級アルキル基、シクロアルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換可低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基及びアシルアミノ基
〔置換基群Ｄ〕
オキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換可低級アルキル基、シクロアルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換可低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基及びアシルアミノ基
〔置換基群Ｅ〕
ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アリール基及びヘテロアリール基
【請求項２】
環Ａが、５員環ヘテロアリール環である、請求項１記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａの５員環ヘテロアリール環が、式
【化２】
2008133128.tif 000030
で表されるチオフェン環のいずれかである、請求項２記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａの５員環ヘテロアリール環が、式
【化３】
2008133128.tif 000031
で表されるチオフェン環のいずれかである、請求項３記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
ＲＡが、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、−ＣＯＯＷ１又は−ＣＯＮＷ２Ｗ３（Ｗ１〜Ｗ３は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるか、Ｗ２及びＷ３は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）である、請求項１〜４の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
ＲＡが、水酸基、カルボキシ基及びカルバモイル基から選択される基で置換された低級アルキル基；カルボキシ基；又はカルバモイル基である、請求項５記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
ｍが０又は１である、請求項１〜６の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
ｍが１であり、ＲＡを環上に有する環Ａが、下記式
【化４】
2008133128.tif 000032
で表されるチオフェン環のいずれかである、請求項７記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｅ１が、酸素原子である、請求項１〜８の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｅ２が、酸素原子である、請求項１〜９の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
環Ｂが、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環である、請求項１〜１０の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
環Ｂが、式
【化５】
2008133128.tif 000033
で表される環のいずれかである、請求項１１記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
ｎが１又は２であり、ＲＢを環上に有する環Ｂが、下記式
【化６】
2008133128.tif 000034
（式中、ＲＢは前記と同じ意味をもち、ＲＢが２つある場合、２つのＲＢは同じでも異なっていてもよい）で表されるベンゼン環、ピリジン環及びチオフェン環のいずれかである、請求項１２記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
環Ｂが、式
【化７】
2008133128.tif 000035
で表される環のいずれかである、請求項１２又は１３記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＲＢが、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、−ＯＷ４（Ｗ４は、水素原子又は置換可低級アルキル基である）又はシアノ基である、請求項１〜１４の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＲＢが、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は−ＯＷ４（Ｗ４は、水素原子又は置換可低級アルキル基である）である、請求項１５記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
ＲＢが、フッ素原子、塩素原子又はＷ４が低級アルキル基である−ＯＷ４である、請求項１６記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｕが単結合、メチレン基又はエチレン基である、請求項１〜１７の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｘが、Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ又は−Ｏ−Ｚで表される基（式中、Ｌ、Ｙ、Ｚは前記と同じ意味である）である、請求項１〜１８の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｕが単結合であり、Ｘが−Ｏ−Ｌ−Ｙで表される基（式中、Ｌ、Ｙは前記と同じ意味である）である、請求項１９記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｕがメチレン基であり、ＸがＹ（但し、Ｙは−ＮＷ７Ｚ）又は−Ｏ−Ｚで表される基（Ｗ７及びＺは前記と同じ意味である）である、請求項１９記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｕがエチレン基であり、ＸがＹ（但し、ＹはＺであり、Ｚは前記と同じ意味である）である、請求項１９記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｌが、Ｃ１-３アルキレン基である、請求項１〜２０の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｚが、少なくとも１個のＷ８、−ＯＷ８、−ＳＷ８、−ＳＯＷ８及び−ＳＯ２Ｗ８からなる群から選択される基で置換され更に置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい、縮環していてもよいアリール基（Ｗ８及び置換基群Ａは前記と同じ意味である）である、請求項１〜２３の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２５】
請求項１〜２４の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２６】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤である、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２８】
性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からなる群から選択される疾患である、請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
経口投与用である、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項３０】
GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せてなる、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項３１】
GnRH超作動薬が酢酸リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンから選択される薬剤である、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
化学療法剤がイホスファミド、アドリアマイシン、ペプロマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、5-FU、UFT、メトトレキセート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、パクリタキセル及びドタキセルから選択される薬剤である、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ペプチド性GnRH拮抗薬がセトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、オザレリクス、イツレリクス、デガレリクス及びテベレリクスから選択される薬剤である、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３４】
５α−レダクターゼ阻害薬がフィナステリド及びデュタステリドから選択される薬剤である、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３５】
αアドレナリン受容体阻害薬がタムスロシン、シロドシン及びウラピジルから選択される薬剤である、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３６】
アロマターゼ阻害薬がファドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール及びフォルメスタンから選択される薬剤である、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３７】
副腎系アンドロゲン産生阻害薬がリアロゾールである、請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ホルモン療法剤が抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤、アンドロゲン剤、エストロゲン剤及び抗アンドロゲン剤から選択される薬剤である、請求項３０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合複素環誘導体に関するものである。【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有し、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症等の性ホルモン依存性疾患の予防又は治療剤などに用いることができる縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、及びそれを含有する医薬組成物等に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Gonadotropin Releasing Hormone : GnRH  またGnRHは黄体形成ホルモン放出ホルモン  Luteinizing Hormone Releasing Hormone : LHRH  とも呼ばれる。以下、「GnRH」という。）は視床下部より分泌される１０個のアミノ酸から成るペプチド（pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2）である。下垂体門脈中に分泌されたGnRHは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体（GnRH受容体）を介して下垂体前葉ホルモンである性腺刺激ホルモン（黄体形成ホルモンLuteinizing Hormone : LH、卵胞刺激ホルモンFollicle Stimulating Hormone : FSH）の産生・分泌を促進する。これら性腺刺激ホルモンは性腺（卵巣、精巣）に作用して卵胞の発育・排卵・黄体化や精子形成を促進する一方、性ホルモン（エストロゲン、プロゲステロン、アンドロゲン）の産生・分泌を促進する（非特許文献１）。したがって、このGnRH受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬はGnRHの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御するため性ホルモン依存性疾患の予防・治療薬として期待される。【０００４】
GnRH受容体の機能を抑制する薬剤としてGnRH受容体超作動薬（以下、「GnRH超作動薬」という。）が前立腺癌、乳癌及び子宮内膜症等の性ホルモン依存性疾患の治療薬として用いられている。GnRH超作動薬はGnRH受容体に結合し、投与初期に一過性の性腺刺激ホルモン分泌刺激作用（フレアーアップ現象）を呈したあとに性腺刺激ホルモンの枯渇及びGnRH受容体のダウンレギュレーションを引き起こすことによりその機能を抑制する。したがって、GnRH超作動薬には投与初期の性腺刺激ホルモン分泌亢進に基づき、一時的に病勢が悪化するという問題がある。一方、GnRH受容体拮抗薬（以下、「GnRH拮抗薬」という。）はその抑制機序がGnRH受容体への結合阻害であるため、性腺刺激ホルモン分泌を伴うことなく抑制作用を迅速に発現することが期待される。近年、GnRH拮抗薬としてアバレリクス及びセトロレリクス等のペプチド性GnRH拮抗薬が開発され、前立腺癌や不妊症等の治療に使用されている。しかしながら、これらペプチド性GnRH拮抗薬は難経口吸収性であることより皮下あるいは筋肉内への投与を余儀なくされており、注射部位の局所反応性の回避及び柔軟な用量の調節性が期待される経口投与可能な非ペプチド性GnRH拮抗薬の開発が待望される（非特許文献２参照）。【０００５】
非ペプチド性GnRH拮抗作用を有する縮合ピリミジン誘導体として、特許文献１及び２に記載されている化合物等が知られている。しかしながら特許文献１に記載されている化合物は、いずれもピリミジン環と縮合した５員環へテロ環に、アリール置換基を有しているものである。また、特許文献２に記載されている化合物は、芳香族６員環と縮合したピリミジン誘導体であり、必ずしも経口吸収性が高くない。最近、公開された特許文献３には、５員環へテロ環と縮合した非ペプチド性GnRH拮抗作用を有するピリミジン誘導体が記載されている。しかしながら、スルホンアミド又はアミド基を有する化合物以外の化合物については具体的な記載がなく、更に経口投与における血中動態については何ら具体的な記載はない。【０００６】
５員環へテロ環と縮合したピリミジン環を有する化合物として、上記のほか、特許文献４にはセリンプロテアーゼ阻害剤として、特許文献５には血液凝固第Ｘａ因子阻害剤として、特許文献６には除草剤等として種々の化合物が挙げられている。しかしながら、これらの文献には、本発明の５員環へテロ環と縮合したピリミジン環を有する化合物が、GnRH拮抗作用を有することは記載も示唆もされていない。
【非特許文献１】「標準生理学」、第５版、医学書院、ｐｐ．８８２−８９１
【非特許文献２】「産科と婦人科」、２００４年、第７１巻、３号、ｐｐ．２８０−２８５、３０１−３０７
【特許文献１】国際公開第１９９６／２４５９７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０１９１８８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０８３００５号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３／０００４１６７号明細書
【特許文献５】国際公開第００／３９１３１号パンフレット
【特許文献６】特表平６−５１０９９２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、GnRH拮抗作用を有する化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で示される５員環へテロ環と縮合したピリミジン誘導体が、優れたGnRH拮抗作用を有し、芳香族６員環と縮合したピリミジン誘導体に比して経口投与において優れた血中動態を示すことを初めて見出し、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明は、
〔１〕  一般式（Ｉ）： 
【化１】
2008133128.tif 000003
〔式中、
環Ａは、５員環不飽和炭化水素又は５員環へテロアリール；
ＲＡは、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アルケニル基、置換可低級アルキニル基、ヒドロキシイミノメチル基、置換可低級アルキルスルホニル基、置換可低級アルキルスルフィニル基、テトラゾリル基、−ＯＷ１、−ＳＷ１、−ＣＯＷ１、−ＣＯＯＷ１、−ＮＨＣＯＷ１、−ＮＨＣＯＮＷ２Ｗ３、−ＮＷ２Ｗ３、−ＣＯＮＷ２Ｗ３又は−ＳＯ２ＮＷ２Ｗ３（Ｗ１〜Ｗ３は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるか、Ｗ２及びＷ３は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）；
ｍは、０〜３の整数；
環Ｂはアリール又はヘテロアリール；
ＲＢは、ハロゲン原子、シアノ基、置換可低級アルキル基、−ＯＷ４、−ＣＯＷ４、−ＣＯＯＷ４又は−ＣＯＮＷ５Ｗ６（Ｗ４〜Ｗ６は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるか、Ｗ５及びＷ６は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）；
ｎは、０〜２の整数；
Ｅ１は、酸素原子、硫黄原子又はＮ−ＣＮ；
Ｅ２は、酸素原子又はＮＨ；
Ｕは、単結合又は置換可低級アルキレン基；
Ｘは、Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ、−ＣＯＯ−Ｌ−Ｙ、−Ｏ−Ｚ又は−ＣＯＯ−Ｚで表される基
（式中、Ｌは、置換可低級アルキレン基；
Ｙは、Ｚ又は−ＮＷ７Ｚ〔Ｗ７は、水素原子又は置換可低級アルキル基である〕で表される基；
Ｚは、それぞれが、少なくとも１個のＷ８、−ＯＷ８、−ＳＷ８、−ＳＯＷ８及び−ＳＯ２Ｗ８からなる群から選択される基で置換され更に下記置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい、縮環していてもよいシクロアルキル基、縮環していてもよいヘテロシクロアルキル基、縮環していてもよいアリール基又は縮環していてもよいヘテロアリール基（式中、Ｗ８は、下記置換基群Ｂから選択される１以上の基で置換された低級アルキル基である。）で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔置換基群Ａ〕
ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アリール基及びヘテロアリール基；
〔置換基群Ｂ〕
−ＮＷ９Ｗ１０、−ＣＯＮＷ１１Ｗ１２、−ＯＷ１３、置換基群Ｃから選択される基を１〜３個有するアリール基、置換基群Ｃから選択される基を１〜３個有するヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基及び置換可へテロシクロアルキル基
（式中、Ｗ９は水素原子又は置換可低級アルキル基；
Ｗ１０は−ＣＯＷ１４、−ＳＯ２Ｗ１５、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基であるか、Ｗ９及びＷ１０は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Ｄから選択される基を少なくとも１個有する環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ１１は水素原子又は置換可低級アルキル基；
Ｗ１２は置換基群Ｅから選択される基を少なくとも１個有する低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基であるか、Ｗ１１と結合して隣接する窒素原子とともに置換基群Ｄから選択される基を少なくとも１個有する環状アミノ基を形成してもよい；
Ｗ１３は置換基群Ｅから選択される基を少なくとも１個有する低級アルキル基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基；
Ｗ１４は水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、−ＮＷ１６Ｗ１７、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基（Ｗ１６及びＷ１７は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基（但し、同時に置換可低級アルコキシ基ではない）であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）；
Ｗ１５は置換可低級アルキル基、−ＮＷ１８Ｗ１９、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基〔Ｗ１８及びＷ１９は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基、置換可アリール基、置換可ヘテロアリール基、置換可シクロアルキル基又は置換可へテロシクロアルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）；である）
〔置換基群Ｃ〕
ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換可低級アルキル基、シクロアルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換可低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基及びアシルアミノ基
〔置換基群Ｄ〕
オキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換可低級アルキル基、シクロアルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換可低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基及びアシルアミノ基
〔置換基群Ｅ〕
ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アリール基及びヘテロアリール基；【００１０】
〔２〕  環Ａが、５員環ヘテロアリール環である、前記〔１〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕  環Ａの５員環ヘテロアリール環が、式
【化２】
2008133128.tif 000004
で表されるチオフェン環のいずれかである、前記〔２〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔４〕  環Ａの５員環ヘテロアリール環が、式
【化３】
2008133128.tif 000005
で表されるチオフェン環のいずれかである、前記〔３〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕  ＲＡが、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、−ＣＯＯＷ１又は−ＣＯＮＷ２Ｗ３（Ｗ１〜Ｗ３は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるか、Ｗ２及びＷ３は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）である、前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕  ＲＡが、水酸基、カルボキシ基及びカルバモイル基から選択される基で置換された低級アルキル基；カルボキシ基；又はカルバモイル基である、前記〔５〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔７〕  ｍが０又は１である、前記〔１〕〜〔６〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕  ｍが１であり、環Ａが、ＲＡが環Ａの下記式
【化４】
2008133128.tif 000006
に示す位置に結合したチオフェン環のいずれかである、前記〔７〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；【００１１】
〔９〕  Ｅ１が、酸素原子である、前記〔１〕〜〔８〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１０〕  Ｅ２が、酸素原子である、前記〔１〕〜〔９〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕  環Ｂが、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環である、前記〔１〕〜〔１０〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１２〕  環Ｂが、式
【化５】
2008133128.tif 000007
で表される環のいずれかである、前記〔１１〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１３〕  ｎが１又は２であり、環Ｂが、ＲＢが環Ｂの下記式
【化６】
2008133128.tif 000008
（式中、ＲＢは前記と同じ意味をもち、ＲＢが２つある場合、２つのＲＢは同じでも異なっていてもよい）に示す位置に結合した環のいずれかである、前記〔１２〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；【００１２】
〔１４〕  環Ｂが、式
【化７】
2008133128.tif 000009
で表される環のいずれかである、前記〔１２〕又は〔１３〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１５〕  ＲＢが、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、−ＯＷ４（Ｗ４は、水素原子又は置換可低級アルキル基である）又はシアノ基である、前記〔１〕〜〔１４〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１６〕  ＲＢが、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基又は−ＯＷ４（Ｗ４は、水素原子又は置換可低級アルキル基である）である、前記〔１５〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１７〕  ＲＢが、フッ素原子、塩素原子又はＷ４が低級アルキル基である−ＯＷ４である、前記〔１６〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１８〕  Ｕが単結合、メチレン基又はエチレン基である、前記〔１〕〜〔１７〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１９〕  Ｘが、Ｙ、−Ｏ−Ｌ−Ｙ又は−Ｏ−Ｚで表される基（式中、Ｌ、Ｙ、Ｚは前記と同じ意味である）である、前記〔１〕〜〔１８〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２０〕  Ｕが単結合であり、Ｘが−Ｏ−Ｌ−Ｙで表される基（式中、Ｌ、Ｙは前記と同じ意味である）である、前記〔１９〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２１〕  Ｕがメチレン基であり、ＸがＹ（但し、Ｙは−ＮＷ７Ｚ）又は−Ｏ−Ｚで表される基（Ｗ７及びＺは前記と同じ意味である）である、前記〔１９〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２２〕  Ｕがエチレン基であり、ＸがＹ（但し、ＹはＺであり、Ｚは前記と同じ意味である）である、前記〔１９〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２３〕  Ｌが、Ｃ１-３アルキレン基である、前記〔１〕〜〔２０〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２４〕  Ｚが、少なくとも１個のＷ８、−ＯＷ８、−ＳＷ８、−ＳＯＷ８及び−ＳＯ２Ｗ８からなる群から選択される基で置換され更に置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい、縮環していてもよいアリール基（Ｗ８及び置換基群Ａは前記と同じ意味である）である、前記〔１〕〜〔２３〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２５〕  前記〔１〕〜〔２４〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；【００１３】
〔２６〕  性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である、前記〔２５〕記載の医薬組成物；
〔２７〕  性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤である、前記〔２５〕記載の医薬組成物；
〔２８〕  性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からなる群から選択される疾患である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔２９〕  経口投与用である、前記〔２５〕記載の医薬組成物；
〔３０〕  GnRH超作動薬、化学療法剤、ペプチド性GnRH拮抗薬、５α−レダクターゼ阻害薬、αアドレナリン受容体阻害薬、アロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せてなる、前記〔２５〕記載の医薬組成物；
〔３１〕  GnRH超作動薬が酢酸リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及びレシレリンから選択される薬剤である、前記〔３０〕記載の医薬組成物；
〔３２〕  化学療法剤がイホスファミド、アドリアマイシン、ペプロマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、5-FU、UFT、メトトレキセート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、パクリタキセル及びドタキセルから選択される薬剤である、前記〔３０〕記載の医薬組成物；
〔３３〕  ペプチド性GnRH拮抗薬がセトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、オザレリクス、イツレリクス、デガレリクス及びテベレリクスから選択される薬剤である、前記〔３０〕記載の医薬組成物；
〔３４〕  ５α−レダクターゼ阻害薬がフィナステリド及びデュタステリドから選択される薬剤である、前記〔３０〕記載の医薬組成物；
〔３５〕  αアドレナリン受容体阻害薬がタムスロシン、シロドシン及びウラピジルから選択される薬剤である、前記〔３０〕記載の医薬組成物；
〔３６〕  アロマターゼ阻害薬がファドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール及びフォルメスタンから選択される薬剤である、前記〔３０〕記載の医薬組成物；
〔３７〕  副腎系アンドロゲン産生阻害薬がリアロゾールである、前記〔３０〕記載の医薬組成物；
〔３８〕  ホルモン療法剤が抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤、アンドロゲン剤、エストロゲン剤及び抗アンドロゲン剤から選択される薬剤である、前記〔３０〕記載の医薬組成物；等に関するものである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明に係る縮合複素環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有するので、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御することにより、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療剤として用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本明細書における用語の意味は次のとおりである。
「５員環不飽和炭化水素」とは、１又は２の二重結合を有する５員環の炭化水素環を意味する。
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択されるヘテロ原子を１又は２以上有する単環式ヘテロアリール（例えば、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン等）を意味し、１Ｈ−ピリジン−２−オン、１Ｈ−ピリミジン−２−オン、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオンのように、窒素原子に隣接する炭素原子上に水酸基を有した場合に異性化したものも含まれる。
「置換可」とは、置換基を有していてもよいことを意味する。
「５員環ヘテロアリール」とは、５員単環の上記ヘテロアリールを意味し、例えば、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、フラザン環が挙げられる。【００１６】
「アリール」とは、フェニルを意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「低級アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキルを意味する。
「低級アルケニル」とは、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチルアリル等の炭素数２〜６の分岐していてもよいアルケニルを意味する。
「低級アルキニル」とは、エチニル、２−プロピニル等の炭素数２〜６の分岐していてもよいアルキニルを意味する。
「低級アルキルスルホニル」とは、上記低級アルキルで置換されたスルホニルを意味する。
「低級アルキルスルフィニル」とは、上記低級アルキルで置換されたスルフィニルを意味する。
「低級アルキレン」とは、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレン、メチルエチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ジメチルエチレン、ブチルメチレン、エチルメチルメチレン、ペンタメチレン、ジエチルメチレン、ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、ジエチルエチレン等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキレンを意味する。
「Ｃ１−３アルキレン」とは、炭素数１〜３の上記低級アルキレンを意味する。
「低級アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６の分岐していてもよいアルコキシを意味する。
「低級アルコキシカルボニル」とは、炭素数２〜７の分岐していてもよいアルコキシカルボニルを意味する。
「低級アルキルチオ」とは、炭素数１〜６の分岐していてもよいアルキルチオを意味する。【００１７】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８の単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の単環式シクロアルキル）を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択されるヘテロ原子を１又は２以上有し、オキソ基を１〜２個有していてもよい３〜８員環ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジオキソチアゼパニル、アゾカニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサゾリジニル等）を意味し、環内に硫黄原子を有する場合には、その硫黄原子は酸化されていてもよい。【００１８】
「縮環していてもよい」とは、上記シクロアルキル、上記ヘテロシクロアルキル、上記アリール及び上記ヘテロアリールから選択される１個の環と縮合していてもよいことを意味する。「縮環したシクロアルキル」、「縮環したヘテロシクロアルキル」、「縮環したアリール」及び「縮環したヘテロアリール」としては、例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インダニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インドリニル、イソインドリニル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ[ｂ]オキセピニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、クロマニル等が挙げられ、結合手はいずれの環から出ていても良い。【００１９】
「環状アミノ」とは、上記の縮環していてもよいヘテロシクロアルキルのうち、環内に結合部位である少なくとも１個の窒素原子を有する基を意味し、例えば、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、ピロリジン−２−オン−１−イル、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、モルホリン−３−オン−４−イル、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、１−インドリニル、２−イソインドリニル、３，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、パーヒドロキノリン−１−イル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル、３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−１−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−５（２Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−１（５Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−イル、２，３−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−１（５Ｈ）−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−１−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル基等が挙げられる。【００２０】
「（ジ）低級アルキルアミノ」とは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたアミノを意味し、ジ置換の２個の低級アルキル基は異なっていてもよく、２個の低級アルキル基は両者が結合して隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい。
「（ジ）低級アルキルカルバモイル」とは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイルを意味し、ジ置換の２個の低級アルキル基は異なっていてもよく、２個の低級アルキル基は両者が結合して隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい。
「アシル」とは、炭素数２〜７の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸アシル、シクロアルキルカルボン酸アシル、ヘテロシクロアルキルカルボン酸アシル、アリールカルボン酸アシル、ヘテロアリールカルボン酸アシルを意味する。
「アシルアミノ」とは、上記アシルで置換されたアミノを意味する。【００２１】
一般式（Ｉ）において、環Ａとしては、５員環ヘテロアリールが好ましく、チオフェン環がより好ましく、下記式
【化８】
2008133128.tif 000010
で表されるチオフェン環が特に好ましい。ＲＡとしては、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、−ＣＯＯＷ１、−ＣＯＮＷ２Ｗ３（Ｗ１〜Ｗ３は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるか、Ｗ２及びＷ３は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）等が好ましく、水酸基、カルボキシ基及びカルバモイル基から選択される基で置換された低級アルキル基；カルボキシ基、カルバモイル基がより好ましく、カルボキシ基が更に好ましい。ｍが２以上である場合、複数のＲＡは同じでも異なっていてもよい。ｍは０又は１が好ましく、ｍが１である場合は、環上にＲＡを有する環Ａが、下記式
【化９】
2008133128.tif 000011
で表されるチオフェン環が特に好ましい。この場合、ＲＡは置換可低級アルキル基、−ＣＯＯＷ１又は−ＣＯＮＷ２Ｗ３（Ｗ１〜Ｗ３は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるか、Ｗ２及びＷ３は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい）がより好ましい。【００２２】
一般式（Ｉ）において、Ｅ１としては、酸素原子が好ましい。Ｅ２としては、酸素原子が好ましい。【００２３】
一般式（Ｉ）において、環Ｂとしては、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環が好ましく、ベンゼン環又はチオフェン環がより好ましい。この場合、環Ｂの結合位置は、下記式
【化１０】
2008133128.tif 000012
で表されるものが好ましく、下記式
【化１１】
2008133128.tif 000013
（式中、左側の結合手は縮合ピリミジン環のＮとの結合を、右側の結合手はＵとの結合を示す）で表されるものが特に好ましい。
ｎが１又は２である場合は、環上にＲＢを有する環Ｂが、下記式
【化１２】
2008133128.tif 000014
（式中、ＲＢが結合していない結合手のうち左側の結合手は縮合ピリミジン環のＮとの結合を、右側の結合手はＵとの結合を示す）で表されるベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環が好ましい。ＲＢとしては、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、−ＯＷ４（Ｗ４は水素原子又は置換可低級アルキル基である）、シアノ基等が好ましく、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、−ＯＷ４がより好ましく、フッ素原子、塩素原子、Ｗ４が低級アルキル基である−ＯＷ４が特に好ましい。ｎが２である場合、複数のＲＢは同じでも異なっていてもよい。更に、環上にＲＢを有する環Ｂが、下記式
【化１３】
2008133128.tif 000015
（式中、ＲＢ１及びＲＢ２のいずれも結合していない結合手のうち左側の結合手は縮合ピリミジン環のＮとの結合を、右側の結合手はＵとの結合を示す）で表されるベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環である場合は、ＲＢ１としては、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、ＲＢ２としては、フッ素原子、メトキシ基又はエトキシ基が好ましく、メトキシ基がより好ましい。【００２４】
一般式（Ｉ）において、Ｕは単結合、メチレン基又はエチレン基が好ましい。
特に、（ｉ）Ｕが単結合の場合は、Ｘとしては−Ｏ−Ｌ−Ｙで表される基（式中、Ｌ及びＹは前記と同じ意味である）が、（ｉｉ）Ｕがメチレン基の場合は、ＸとしてはＹ（但し、Ｙは−ＮＷ７Ｚ）又は−Ｏ−Ｚで表される基（Ｗ７及びＺは前記と同じ意味である）が、（ｉｉｉ）Ｕがエチレン基の場合は、ＸとしてはＹ（但し、ＹはＺであり、Ｚは前記と同じ意味である）が好ましい。
Ｌとしては、Ｃ１−３低級アルキレン基がより好ましい。
Ｚとしては、少なくとも１個のＷ８、−ＯＷ８、−ＳＷ８、−ＳＯＷ８及び−ＳＯ２Ｗ８からなる群から選択される基で置換され更に置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよい、縮環していてもよいアリール基（Ｗ８及び置換基群Ａは前記と同じ意味である）が好ましい。少なくとも１個有する置換基としては、−ＯＷ８（但し、Ｗ８は−ＮＷ９Ｗ１０又は−ＯＷ１３で置換された低級アルキル基〔Ｗ９、Ｗ１０及びＷ１３は前記と同じ意味である〕である）が好ましい。置換基群Ａから選択される基としては、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましい。【００２５】
置換可環状アミノ、置換可シクロアルキル又は置換可ヘテロシクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、オキソ基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換可低級アルキル基、シクロアルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換可低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、アシルアミノ基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。但し、ＲＡにおいて−ＮＷ２Ｗ３が形成する置換可環状アミノ基が有していてもよい置換基としては、アリール基を含む基を除く。
置換可アリール又は置換可ヘテロアリール基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換可低級アルキル基、シクロアルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可低級アルキルチオ基、カルボキシ基、置換可低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、アシルアミノ基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。
縮環していてもよいシクロアルキル基、縮環していてもよいヘテロシクロアルキル基、縮環していてもよいアリール基及び縮環していてもよいヘテロアリール基においては、それぞれが有する置換基が、縮環する同一又は異なった複数の環に置換していてもよい。【００２６】
置換可低級アルキル、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可低級アルキルスルホニル、置換可低級アルキルスルフィニル、置換可低級アルコキシ、置換可低級アルキルチオ又は置換可低級アルコキシカルボニル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、（ジ）低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、（ジ）低級アルキルカルバモイル基、アリール基、ヘテロアリール基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複数置換していてもよい。但し、ＲＡにおいては、アリール基を含む基及びヘテロアリール基を含む基を除く。【００２７】
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体の製造方法の一例を以下に示す。【００２８】
〔製法１〕
本発明の一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体のうち、Ｅ１が酸素原子である化合物は、例えば、製法１の方法で製造することができる。【００２９】
【化１４】
2008133128.tif 000016
【００３０】
式中のＲ１は、ニトリル基又は低級アルコキシカルボニル基であり、環Ａ、環Ｂ、ＲＡ、ＲＢ、ｍ、ｎ、Ｅ２、Ｕ、Ｘは前記と同じ意味をもつ。【００３１】
工程１−１
アミン化合物（１）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等）中、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等の試薬を用いて、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間処理することにより、イソシアナート化合物（２）へ変換することができる。【００３２】
工程１−２
イソシアナート化合物（２）とアミン化合物（３）とを、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、それらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、１時間〜３日間反応させることにより、ウレア化合物（４）又は本発明の縮合複素環誘導体（Ｉａ）を製造することができる。【００３３】
工程１−３
ウレア化合物（４）を、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、５分間〜３日間反応させることにより、本発明の縮合複素環誘導体（Ｉａ）を製造することができる。【００３４】
〔製法２〕
本発明の一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体のうち、Ｅ２が酸素原子である化合物は、例えば、製法２の方法で製造することができる。【００３５】
【化１５】
2008133128.tif 000017
【００３６】
式中の環Ａ、環Ｂ、ＲＡ、ＲＢ、ｍ、ｎ、Ｕ、Ｘは前記と同じ意味をもつ。【００３７】
工程２−１
カルボン酸化合物（５）とアミン化合物（３）とを、一般的な酸クロリド法又は縮合剤法により縮合することにより、アミド化合物（６）を製造することができる。酸クロリド法は、例えば、カルボン酸化合物（５）を、不活性溶媒（ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、トルエン、それらの混合溶媒等）中、塩化チオニル、塩化オキサリル等の試薬を用いて、添加剤（例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間処理することにより、酸クロリドとした後、アミン化合物（３）と、不活性溶媒（ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒等）中、塩基（トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、１時間〜３日間反応させればよい。縮合剤法は、例えば、カルボン酸化合物（５）とアミン化合物（３）とを、不活性溶媒（Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等）中、縮合剤（1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて、添加剤（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）の存在下、塩基（トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン等）の存在下又は非存在下、通常、室温〜還流温度で、１時間〜３日間反応させればよい。【００３８】
工程２−２
アミド化合物（６）のニトロ基を、一般的な接触還元法又は金属水素錯化合物還元法等により還元することにより、アミン化合物（７）を製造することができる。接触還元法は、例えば、アミド化合物（６）を、水素雰囲気下、不活性溶媒（メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、それらの混合溶媒等）中、触媒（パラジウム炭素粉末等）を用いて、通常、室温から還流温度で、１時間から３日間処理すればよい。金属水素錯化合物還元法は、例えば、アミド化合物（６）を、不活性溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて、添加剤（臭化ニッケル(II)等）の存在下、通常、氷冷〜室温で、３０分間〜１日間処理すればよい。【００３９】
工程２−３
アミン化合物（７）を、不活性溶媒（テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等）中、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール等の試薬を用いて、塩基（トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、３０分間〜１日間処理することにより、本発明の縮合複素環誘導体（Ｉｂ）を製造することができる。【００４０】
工程２−４
アミン化合物（７）を、不活性溶媒（テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒等）中、二硫化炭素等の試薬を用いて、塩基（トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下、通常、氷冷〜還流温度で、１時間〜３日間処理することにより、本発明の縮合複素環誘導体（Ｉｃ）を製造することができる。【００４１】
工程２−５
アミン化合物（７）を、不活性溶媒（テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒等）中、ジフェニルシアノカルボニミデート等の試薬を用いて、塩基（トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）の存在下、通常、氷冷〜還流温度で、１時間〜３日間処理することにより、本発明の縮合複素環誘導体（Ｉｄ）を製造することができる。【００４２】
〔製法３〕
上記製法１又は２において原料化合物として用いられるアミン化合物（３）は、例えば、市販品の、又は文献記載の方法もしくは一般的合成手法を組み合わせた方法等に従い合成したニトロ化合物（８）を、一般的な還元法等により還元して得ることもできる。例えば、以下の製法３の方法で製造することができる。【００４３】
【化１６】
2008133128.tif 000018
【００４４】
式中の環Ｂ、ＲＢ、ｎ、Ｕ、Ｘは前記と同じ意味をもつ。【００４５】
工程３
ニトロ化合物（８）を、一般的な接触還元法又は金属水素錯化合物還元法等により還元することにより、アミン化合物（３）を製造することができる。接触還元法は、例えば、ニトロ化合物（８）を、水素雰囲気下、不活性溶媒（メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、水、それらの混合溶媒等）中、触媒（パラジウム炭素粉末、ロジウム炭素粉末、プラチナ炭素粉末等）を用いて、塩基（トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下又は非存在下、通常、室温から還流温度で、１時間から３日間処理すればよい。金属水素錯化合物還元法は、例えば、ニトロ化合物（８）を、不活性溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて、添加剤（臭化ニッケル(II)等）の存在下、通常、氷冷〜室温で、３０分間〜１日間処理すればよい。【００４６】
なお、上述した製造方法で用いる化合物又は生成する化合物が反応条件で変化したり、反応の進行を阻害する官能基を有するとき、これを当業者が慣用する適当な保護基を用いて保護し、適当な段階で除去することは言うまでもない。【００４７】
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体は、常法によりプロドラッグ化試薬を反応させることにより、そのカルボキシル基、水酸基及び／又はアミノ基が変換したプロドラッグとすることができる。また、本発明に係る一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体のプロドラッグは、「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁（広川書店）に記載の生理条件下で本発明の化合物（Ｉ）に変換されるものであってもよい。【００４８】
一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体又はそのプロドラッグは、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸及び硝酸等の無機酸塩；酢酸及びメタンスルホン酸等の有機酸塩、並びにナトリウム塩及びカリウム塩；Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン及び２−アミノエタノール等の有機塩基との付加塩が挙げられる。【００４９】
一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、その精製又は造塩過程において、水和物又は溶媒和物として得られることもある。本発明の一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩には、水和物又は医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。医薬品として許容される溶媒としては、エタノール等が挙げられる。      【００５０】
さらに、一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体又はそのプロドラッグについて、互変異性体、幾何異性体及び／又は光学異性体が存在することがあるが、本発明に係る医薬組成物には、そのいずれの異性体も用いることができ、またその混合物も用いることができる。【００５１】
本発明に係る縮合複素環誘導体（Ｉ）は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有しており、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御することができる。したがって、本発明に係る縮合複素環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、例えば、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、下垂体腫瘍等の性ホルモン依存性疾患等の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤等として極めて有用である。【００５２】
本発明に係る縮合複素環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩と慣用されている製剤担体とを混合することにより医薬組成物を調製することができる。【００５３】
製剤担体は、後述する投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよく、例えば、乳糖等の賦形剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の界面活性剤；炭酸水素ナトリウム等の発泡剤；シクロデキストリン等の溶解補助剤；クエン酸等の酸味剤；エデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等のｐＨ調整剤などが挙げられる。【００５４】
本発明に係る医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられ、経口投与剤が好ましい。【００５５】
本発明に係る一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩が、成人1日当たり、経口投与剤では０．１〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜１００ｍｇの範囲で投与されるように、上記製剤を製造するのが好ましい。【００５６】
また、本発明に係る医薬組成物には、さらに他の薬剤を含有させてもよい。このような薬剤としては、例えば、GnRH超作動薬（例えば、酢酸リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン、レシレリン等）、化学療法剤（例えば、イホスファミド、アドリアマイシン、ペプロマイシン、シスプラチン、シクロフォスファミド、5-FU、UFT、メトトレキセート、マイトマイシンC、マイトキサントロン、パクリタキセル、ドタキセル等）、ペプチド性GnRH拮抗薬（例えば、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、オザレリクス、イツレリクス、デガレリクス、テベレリクス等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、デュタステリド等）、αアドレナリン受容体阻害薬（例えば、タムスロシン、シロドシン、ウラピジル等）、アロマターゼ阻害薬（例えば、ファドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール、フォルメスタン等）、副腎系アンドロゲン産生阻害薬（例えば、リアロゾール等）、ホルモン療法剤（例えば、抗エストロゲン剤（タモキシフェン、フルベストラント等）、黄体ホルモン剤（メドロキシプロゲステロン等）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤（オキセンドロン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド等）等）等が挙げられる。
【実施例】
【００５７】
本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００５８】
参考例１
２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５０ｇ）およびトリエチルアミン（３０．５ｇ）の酢酸エチル（７００ｍＬ）溶液に氷冷下、クロロぎ酸エチル（２９．８ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に氷冷下、濃硫酸（１７５ｍＬ）を加え、同温で６分間撹拌した。氷冷下、発煙硝酸（１７．５ｍＬ）を滴下して加え、同温で１５分間撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、室温で４５分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、酢酸エチルに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（８００ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（４２．７ｇ）を加え、室温で５日間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（５７ｇ）を得た。【００５９】
参考例２
６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルアルコール
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノール（４．６４ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．４４ｍＬ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（２．５５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．３ｇ）、炭酸カリウム（５．６４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．８２ｇ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸カリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製して、６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（２．９５ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下水（２ｍＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．３７ｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／１）で精製して、標記化合物（１．３４ｇ）を得た。【００６０】
参考例３
６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルアルコール
２−ブロモエタノール（２．１７ｇ）およびイミダゾール（１．２８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、室温でクロロｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．６２ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で二回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．２９ｇ）、炭酸カリウム（３．０ｇ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で二回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（３．５ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、１０分間室温で撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（３．５ｇ）を得た。【００６１】
参考例４
２，３−ジフルオロ−６−（メトキシメチルオキシ）ベンジルアルコール
３，４−ジフルオロフェノール（３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５８ｇ）の塩化メチレン（４６ｍＬ）溶液に、氷冷下（クロロメチル）メチルエーテル（１．８６ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６４ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液、７．８２ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７８ｇ）を加え、氷冷下１０分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．７１ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（３．５４ｇ）を得た。【００６２】
参考例５
６−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルオキシ｝−３−フルオロ−４−ニトロ−１−ブロモベンゼン
６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルアルコール（２．３７ｇ）およびトリエチルアミン（１．４１ｍＬ）の酢酸エチル（２４ｍＬ）溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．６６ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、臭化リチウム（２．０３ｇ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェノール（１．８８ｇ）および炭酸カリウム（１．５ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）で精製して、標記化合物（２．９４ｇ）を得た。【００６３】
参考例６
６−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ］−３−フルオロ−４−ニトロ−１−ブロモベンゼン
対応する原料物質を用い、参考例５と同様の方法で合成した６−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルオキシ｝−３−フルオロ−４−ニトロ−１−ブロモベンゼン（５．５７ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド水和物（５．４３ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、標記化合物（０．８６ｇ）を得た。【００６４】
参考例７
６−（６−｛２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−３−フルオロ−４−ニトロ−１−ブロモベンゼン
６−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルオキシ｝−３−フルオロ−４−ニトロ−１−ブロモベンゼン（０．５９ｇ）およびヨウ化メチル（０．２４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（５５％，５４ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜３／２）で精製して、標記化合物（０．５６ｇ）を得た。【００６５】
参考例８
５−（６−｛２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−２−フルオロアニリン
６−（６−｛２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−３−フルオロ−４−ニトロ−１−ブロモベンゼン（０．５６ｇ）、１０％パラジウム炭素粉末（５６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２９ｍＬ）の酢酸エチル（３ｍＬ）−水（１ｍＬ）混合物を、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（０．４ｇ）を得た。【００６６】
参考例９
対応する原料物質を用いて参考例８と同様の方法で表２に記載の参考例９の化合物を得た。【００６７】
参考例１０
３−｛２−［２−（３−アミノ−４−フルオロフェニルオキシ）メチル−３，４−ジフルオロフェニルオキシ］エチル｝−１−メチルウラシル
６−［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンジルオキシ］−３−フルオロ−４−ニトロ−１−ブロモベンゼン（０．１ｇ）、１−メチルウラシル（３０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０．１２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）で精製して、３−｛２−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニルオキシ）メチル−３，４−ジフルオロフェニルオキシ］エチル｝−１−メチルウラシル（９１ｍｇ）を得た。これに酢酸エチル（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１５ｇ）および１０％パラジウム炭素粉末（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で６時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液より水層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（７０ｍｇ）を得た。【００６８】
参考例１１
２−（３−アミノ−４−フルオロフェニルオキシメチル）−３，４−ジフルオロフェノール
対応する原料物質を用い、参考例５および参考例８と同様の方法で合成した２−フルオロ−５−［２，３−ジフルオロ−６−（メトキシメチルオキシ）ベンジルオキシ］アニリン（１．９７ｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ  酢酸エチル溶液、１０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（二回）および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（１．５２ｇ）を得た。【００６９】
参考例１２
２−フルオロ−５−｛２，３−ジフルオロ−６−［２−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）エトキシ］ベンジルオキシ｝アニリン
２−（３−アミノ−４−フルオロフェニルオキシメチル）−３，４−ジフルオロフェノール（５０ｍｇ）、３−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（３２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０．１３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して、標記化合物（５７ｍｇ）を得た。【００７０】
参考例１３〜１６
対応する原料物質を用いて参考例１２と同様の方法で表２〜３に記載の参考例１３〜１６の化合物を得た。【００７１】
参考例１７
２−フルオロ−５−｛２，３−ジフルオロ−６−［２−（３−メトキシウレイド）エトキシ］ベンジルオキシ｝アニリン
５−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルオキシ｝−２−フルオロアニリン（０．６８ｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ  １，４−ジオキサン溶液、３ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物より析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、５−［６−（２−アミノエトキシ）−２，３−ジフルオロベンジルオキシ］−２−フルオロアニリン二塩酸塩（０．５１ｇ）を得た。Ｏ−メチルヒドロキシルアミン  塩酸塩（６５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．２ｇ）および１，１‘−カルボニルジイミダゾール（０．１３ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に５−［６−（２−アミノエトキシ）−２，３−ジフルオロベンジルオキシ］−２−フルオロアニリン二塩酸塩（０．１５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（０．１５ｇ）を得た。【００７２】
参考例１８
対応する原料物質を用いて参考例１７と同様の方法で表３に記載の参考例１８の化合物を得た。【００７３】
参考例１９
３−（２−フルオロ−５−｛２，３−ジフルオロ−６−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］ベンジルオキシ｝フェニル）−５−メトキシカルボニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
４−アミノチオフェン−２，３−ジカルボン酸ジメチル塩酸塩（０．３２ｇ）の酢酸エチル（８ｍＬ）懸濁液に、氷冷下トリホスゲン（０．１２ｇ）およびトリエチルアミン（０．５３ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。ついで氷冷下１０分間撹拌後、不溶物を濾去し、不溶物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、５−（６−｛２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−２−フルオロアニリン（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液および４−ジメチルアミノピリジン（０．２６ｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．６ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３〜１／２）で精製して、３−［５−（６−｛２−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝−２，３−ジフルオロベンジルオキシ）−２−フルオロフェニル］−５−メトキシカルボニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．４３ｇ）を得た。これに氷冷下、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ  酢酸エチル溶液、４ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。メタノールを加え、混合物を減圧下濃縮して、標記化合物（０．３９ｇ）を得た。【００７４】
参考例２０
対応する原料物質を用いて参考例１９と同様の方法で表３に記載の参考例２０の化合物を得た。【００７５】
実施例１
３−（５−｛６−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルオキシ｝−２−フルオロフェニル）−５−カルボキシチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（２−フルオロ−５−｛２，３−ジフルオロ−６−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］ベンジルオキシ｝フェニル）−５−メトキシカルボニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（６３ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（０．０３１ｍＬ）および無水酢酸（０．０２１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で精製して、３−（５−｛６−［２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−２，３−ジフルオロベンジルオキシ｝−２−フルオロフェニル）−５−メトキシカルボニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４７ｍｇ）を得た。これに水酸化リチウム・一水和物（１７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（２６ｍｇ）を得た。【００７６】
実施例２〜１３
対応する原料物質（３−（２−フルオロ−５−｛２，３−ジフルオロ−６−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］ベンジルオキシ｝フェニル）−５−メトキシカルボニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩または３−｛５−［６−（２−アミノエトキシ）−２，３−ジフルオロベンジルオキシ］−２−フルオロフェニル｝−５−メトキシカルボニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩、無水酢酸またはメタンスルホニルクロリド、２−メトキシアセチルクロリド、クロロぎ酸メチル、クロロぎ酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミン酸クロリドおよびイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル）を用いて実施例１と同様の方法で表４〜５に記載の実施例２〜１３の化合物を得た。【００７７】
実施例１４
５−カルボキシ−３−（２−フルオロ−５−｛２，３−ジフルオロ−６−［２−（１−メチルウレイド）エトキシ］ベンジルオキシ｝フェニル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
３−（２−フルオロ−５−｛２，３−ジフルオロ−６−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］ベンジルオキシ｝フェニル）−５−メトキシカルボニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ）、イソシアン酸トリメチルシリル（０．０１６ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。混合物に水（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル中に注ぎ、不溶物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、３−（２−フルオロ−５−｛２，３−ジフルオロ−６−［２−（１−メチルウレイド）エトキシ］ベンジルオキシ｝フェニル）−５−メトキシカルボニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２５ｍｇ）を得た。これに水酸化リチウム・一水和物（９ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣固体を混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）に懸濁して濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（１９ｍｇ）を得た。【００７８】
実施例１５
対応する原料物質を用いて実施例１４と同様の方法で表５に記載の実施例１５の化合物を得た。【００７９】
実施例１６
５−カルボキシ−３−（２−フルオロ−５−｛２，３−ジフルオロ−６−［２−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）エトキシ］ベンジルオキシ｝フェニル）チエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−アミノチオフェン−２，３−ジカルボン酸ジメチル塩酸塩（９３ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）懸濁液に、氷冷下トリホスゲン（５５ｍｇ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、２−フルオロ−５−｛２，３−ジフルオロ−６−［２−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）エトキシ］ベンジルオキシ｝アニリン（７１ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に加え、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（５ｍＬ）およびナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．３６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル）で精製して、３−（２−フルオロ−５−｛２，３−ジフルオロ−６−［２−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）エトキシ］ベンジルオキシ｝フェニル）−５−メトキシカルボニルチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６８ｍｇ）を得た。これに水酸化リチウム・一水和物（４８ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標記化合物（６３ｍｇ）を得た。【００８０】
実施例１７〜２４
対応する原料物質を用いて実施例１６と同様の方法で表６に記載の実施例１７〜２４の化合物を得た。【００８１】
上記参考例化合物１〜２０の化学構造及び１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜３に、上記実施例化合物１〜２４の化学構造及び１Ｈ−ＮＭＲデータを表４〜６に、それぞれ示す。【００８２】
表中の略号は、Ｒｅｆ  Ｎｏ．は、参考例番号、Ｅｘ  Ｎｏ．は、実施例番号、Ｓｔｒｃは、化学構造式、Ｓｏｌｖは、１Ｈ−ＮＭＲ測定溶媒を、それぞれ示す。【００８３】
【表１】
2008133128.tif 000019
【００８４】
【表２】
2008133128.tif 000020
【００８５】
【表３】
2008133128.tif 000021
【００８６】
【表４】
2008133128.tif 000022
【００８７】
【表５】
2008133128.tif 000023
【００８８】
【表６】
2008133128.tif 000024
【００８９】
〔試験例１〕
１）ヒトＧｎＲＨ受容体１(ＧｎＲＨＲ１)のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト下垂体由来のｃＤＮＡ（ベクトンディッキンソン社）を鋳型として、Ｋａｋａｒらにより報告されたヒトＧｎＲＨＲ１（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｌ０３３８０）の４５番から１１１５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（インビトロジェン社）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は報告されていた塩基配列と完全に一致していた。【００９０】
２）ヒトＧｎＲＨ受容体１安定発現ＨＥＫ２９３細胞株の樹立
ヒトＧｎＲＨＲ１発現ベクターをＸｈｏＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＨＥＫ２９３細胞にリポフェクション法（Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００：インビトロジェン社）にて導入した。１  ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（インビトロジェン社）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてＧｎＲＨ刺激による細胞内カルシウムの動きを測定した。最も強い反応を示した株を選択して、ｈＧｎＲＨＲ１＃１とし、以後、０．５  ｍｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。【００９１】
３）ＧｎＲＨによる細胞内カルシウムの動きの阻害効果の測定
ヒトＧｎＲＨＲ１に対する化合物のアンタゴニスト作用は、ＧｎＲＨ刺激による細胞内のカルシウムの動きの阻害度合により評価した。９６穴プレートにｈＧｎＲＨＲ１＃１を１．５Ｘ１０５個／穴で播種し1日間培養した。培地を除去し、１穴あたり２００μＬの洗浄用緩衝液（Ｈａｎｋｓ‘  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、１．３ｍＭ塩化カルシウム、０．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．４ｍＭ硫酸マグネシウム）で一回洗浄した後、カルシウムイオンに反応する色素溶液（ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、モレキュラーデバイス社製）を１００μＬ添加し、５％ＣＯ２インキュベーターにて３７℃、１時間インキュベートした。その後細胞内カルシウム濃度はＦＬＥＸ  ＳＴＡＴＩＯＮ（モレキュラーデバイス社製）を用いて以下の条件で測定した。３７℃に温められた庫内で測定用緩衝液（０．１％牛胎児血清アルブミンを含む洗浄用緩衝液）で希釈した被験物質を５０μＬ添加し、その１分後に１０ｎＭのＧｎＲＨを５０μＬ添加した。ＧｎＲＨ刺激による細胞内のカルシウムの動きを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）は、ロジットプロットにより算出した（表７）。【００９２】
【表７】
2008133128.tif 000025
【００９３】
〔試験例２〕  経口吸収性確認試験
１）経口投与による薬物濃度測定用検体の作製
実験動物として一晩絶食したＳＤ系ラット（チャールズリバー、雄性７週齢、１７０−２１０ｇ）を用いた。試験化合物３ｍｇに対して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．２ｍＬ、０．５％メチルセルロース水溶液９．７９４ｍＬ、及び２Ｎ  ＮａＯＨ ０．００６ｍＬの割合で加え溶解し、０．３ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。ラットの体重を測定し、試験化合物を１０ｍＬ／ｋｇの用量（３ｍｇ／ｋｇ）で経口投与した。経口投与はラット用ゾンデ及び２．５ｍＬのシリンジを用いて行った。採血時間は経口投与後１５、３０、６０、１２０、２４０及び３６０分とした。血液を遠心分離し血漿を血中薬物濃度測定用検体とした。【００９４】
２）薬物濃度の測定
上記１）により得られた血漿０．０２５ｍＬに常法に従い適当な内部標準物質を０．１ｍＬ添加した後、アセトニトリル０．８７５ｍＬを加え、除タンパクを行った。遠心分離後、その上清０．００５ｍＬをＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。血中薬物濃度はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により以下の条件にて測定した。尚、検量線はブランク血漿０．０５ｍＬに常法に従い内部標準物質及び種々の測定対象化合物を適宜添加し、上記と同様に操作することにより作製した。
ＬＣ
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ  Ｃ１８ ３μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ４．５）（Ａ） / アセトニトリル（Ｂ）（時間及び（Ａ）、（Ｂ）の比率を表８に示す。）
カラム温度：４０℃
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
ＭＳ／ＭＳ
装置：ＡＰＩ−４０００
イオン化法：ＥＳＩ（Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎ  Ｓｐｒａｙ）【００９５】
【表８】
2008133128.tif 000026
【００９６】
経口投与時の最高血中薬物濃度（Ｃｍａｘ）、投与３６０分後の血中薬物濃度（Ｃ３６０）を表９及び１０にそれぞれ示す。【００９７】
【表９】
2008133128.tif 000027
【００９８】
【表１０】
2008133128.tif 000028
【００９９】
表７、９及び１０中、対照化合物１は、前記特許文献３に記載の実施例１５のスルホンアミド化合物である。【０１００】
以上の結果、本発明の縮合複素環誘導体は、対照化合物に比して経口投与による血中動態（血中移行性、持続性）が優れている。例えば、実施例８の縮合複素環誘導体は、対照化合物１に比して、血中移行性が優れており、経口投与用の医薬組成物としてより好ましい。また、対照化合物に比して、経口投与後６時間の血中薬物濃度が維持されており、持続性に優れていた。従って、本発明の縮合複素環誘導体は、ヒドロキシアルキルセルロース、アルキルセルロース等の徐放性基剤を実質的に含まずに、持続性製剤とすることができる。
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明に係る縮合複素環誘導体（Ｉ）もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、優れたＧｎＲＨ拮抗作用を有するので、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生・分泌を制御することにより、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療剤として用いることができる。それゆえ、本発明により、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、ニキビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌もしくは下垂体腫瘍の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、排卵誘発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤等を提供することができる。
【国際調査報告】
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