【手続補正書】
【提出日】平成15年5月1日(2003.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル：
【化１０１】
2004508365.tif 000001
［式中：
Ｒ1は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり；
ｐは０〜４であり；Ｒ1の意義は同一でも異なってもよく；
Ｒ2は、スルファモイルまたは基Ｒa−Ｒb−であり；
ｑは０〜２であり；Ｒ2の意義は同一でも異なってもよく；ｐ＋ｑ＝０〜５であり；
Ｒ3は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C1-3アルコキシ、C1-3アルカノイル、N−(C1-3アルキル)アミノ、N,N−(C1-3アルキル)2アミノ、C1-3アルカノイルアミノ、N−(C1-3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-3アルキル)2カルバモイル、C1-3アルキルS(O)a（ａは０〜２である）、N−(C1-3アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1-3アルキル)2スルファモイルであり；Ｒ3は炭素において１個以上のＲcで置換されていてもよく；
ｎは０〜２であり；Ｒ3の意義は同一でも異なってもよく；
Ｒ4は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、フェニルまたは炭素結合複素環式基であり；Ｒ4は炭素において１個以上のＲdで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲnから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ6は、独立して水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（ａは０〜２である）、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C3-8シクロアルキルまたは４〜７員飽和複素環式基から選択され；Ｒ5およびＲ6は互いに独立して炭素において１個以上のＲeで置換されていてもよく；４〜７員飽和複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲfから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒaは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニル、複素環式基、フェニルC1-6アルキルまたは（複素環式基）C1-6アルキルから選択され；Ｒaは炭素において１個以上のＲgで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲhから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒbは、−C(O)−、−N(Rm)C(O)−、−C(O)N(Rm)−、−S(O)r−、−OC(O)N(Rm)SO2−、−SO2N(Rm)−または−N(Rm)SO2−であり；これらにおいてＲmは水素、または１個以上のＲiで置換されていてもよいC1-6アルキルであり、ｒは１〜２であり；
Ｒd、ＲgおよびＲiは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシC1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N−(C1-6アルキル)アミノ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N−(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a（ａは０〜２である）、C1-6アルコキシカルボニル、N−(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C3-8シクロアルキル、フェニル、複素環式基、フェニルC1-6アルキル−Ro−、（複素環式基）C1-6アルキル−Ro−、フェニル−Ro−または（複素環式基）−Ro−から選択され；Ｒd、ＲgおよびＲiは互いに独立して炭素において１個以上のＲjで置換されていてもよく；複素環式基が−ＮＨ−部分を含む場合、その窒素はＲkから選択される基で置換されていてもよく；
Ｒoは、−O−、−N(Rp)−、−C(O)−、−N(Rp)C(O)−、−C(O)N(Rp)−、−S(O)s−、−SO2N(Rp)−または−N(Rp)SO2−であり；これらにおいてＲpは水素またはC1-6アルキルであり、ｓは０〜２であり；
Ｒf、Ｒh、ＲkおよびＲnは、独立してC1-4アルキル、C1-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、C1-4アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1-4アルキル)カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され；Ｒf、Ｒh、ＲkおよびＲnは互いに独立して炭素において１個以上のＲlで置換されていてもよく；
Ｒc、Ｒe、ＲlおよびＲjは、独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルまたはN−メチル−N−エチルスルファモイルから選択される］。
【請求項２】
Ｒ1がハロ、アミノ、C1-6アルキルまたはC1-6アルコキシである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項３】
ｐが０〜２であり；Ｒ1の意義が同一でも異なってもよい、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項４】
Ｒ2がスルファモイルまたは基Ｒa−Ｒb−であり；ここで
Ｒaは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され；Ｒaは炭素において１個以上のＲgで置換されていてもよく；
Ｒbは、−N(Rm)C(O)−、−C(O)N(Rm)−、−S(O)r−、−OC(O)N(Rm)SO2−、−SO2N(Rm)−または−N(Rm)SO2−であり；これらにおいてＲmは水素またはC1-6アルキルであり、ｒは２であり；
Ｒgは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルコキシC1-6アルコキシ、N,N−(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルキルS(O)a（ａは２である）、C3-8シクロアルキル、フェニル、複素環式基、フェニルC1-6アルキル−Ro−または（複素環式基）−Ro−から選択され；Ｒgは炭素において１個以上のＲjで置換されていてもよく；
Ｒoは−Ｏ−であり；
Ｒjは、ハロ、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシから選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項５】
ｑが０または１である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項６】
ｑが１であり、Ｒ2が式（Ｉ）のアニリンの−ＮＨ−に対してパラにある、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項７】
Ｒ3がハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項８】
ｎが０または１である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項９】
Ｒ4が水素、C1-6アルキルまたはC2-6アルケニルであり；Ｒ4は炭素において１個以上のＲdで置換されていてもよく；
Ｒdは、ハロ、アミノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、フェニルまたは複素環式基から選択される、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１０】
Ｒ5およびＲ6が独立して水素またはC1-6アルキルから選択され；Ｒ5およびＲ6は互いに独立して炭素において１個以上のＲeで置換されていてもよく；
Ｒeは、ハロまたはメトキシから選択される、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１１】
式（Ｉ）（請求項１に記載）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル
［式中：
Ｒ1は、クロロ、アミノ、メチルまたはメトキシであり；
ｐは０〜２であり；Ｒ1の意義は同一でも異なってもよく；
Ｒ2は、スルファモイル、N−(テトラヒドロフル−2−イルメチル)スルファモイル、N−(シクロプロピルメチル)スルファモイル、N−(フル−2−イルメチル)スルファモイル、N−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イルメチル)スルファモイル、N−(シアノメチル)スルファモイル、N−(カルバモイルメチル)スルファモイル、N−メチルスルファモイル、N−(4−フルオロベンジル)スルファモイル、N−(ピリジン−2−イルメチル)スルファモイル、N−(ピリジン−3−イルメチル)スルファモイル、N−(4−メチルチアゾール−2−イル)スルファモイル、N−(3−メチルイソオキサゾール−5−イルメチル)スルファモイル、N−(テトラヒドロピラン−2−イルメチル)スルファモイル、N−(2−メチルピラジン−5−イル)スルファモイル、N−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]スルファモイル、N−(2−ヒドロキシエチル)スルファモイル、N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル、N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−(2−メシルエチル)スルファモイル、N−(2−ベンジルオキシエチル)スルファモイル、N−(2,2−ジメトキシエチル)スルファモイル、N−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]スルファモイル、N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)スルファモイル、N−[2−(メトキシメトキシ)エチル]スルファモイル、N−エチルスルファモイル、N−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]スルファモイル、N−[2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]スルファモイル、N−(2−[2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]エチル)スルファモイル、N−(2−ピリジン−2−イルエチル)スルファモイル、N−(2−ピリジン−4−イルエチル)スルファモイル、N−(2−イソオキサゾール−3−イルオキシエチル)スルファモイル、N−(2−イソチアゾール−3−イルオキシエチル)スルファモイル、N−(2−1,2−5−チアジアゾール−3−イルオキシエチル)スルファモイル、N−メチル−N−(2−メトキシエチル)スルファモイル、N−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル]スルファモイル、N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル、N−プロピルスルファモイル、N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−モルホリノプロピル)スルファモイル、N−[3−(N,N−ジメチルアミノ)プロピル]スルファモイル、N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)スルファモイル、N−(2,2−ジメチル−3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−エトキシプロピル)スルファモイル、N−(2−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−イソプロポキシプロピル)スルファモイル、N−(3−イソプロポキシ−2−ヒドロキシプロピル)スルファモイル、N−(3−イソオキサゾール−3−イルオキシプロピル)スルファモイル、N−(3−イソチアゾール−3−イルオキシプロピル)スルファモイル、N−(3−1,2−5−チアジアゾール−3−イルオキシプロピル)スルファモイル、N−(1,1−ジメチルプロピル)スルファモイル、N−メチル−N−(3−モルホリノプロピル)スルファモイル、N−ブチルスルファモイル、N−t−ブチルスルファモイル、N−(2−ヒドロキシブチル)スルファモイル、N−メチル−N−t−ブチルスルファモイル、N−ペンチルスルファモイル、N−(5−ヒドロキシペンチル)スルファモイル、N−(4,5−ジメチルオキサゾール−2−イル)スルファモイル、N−(シクロプロピル)スルファ���イル、N−(シクロブチル)スルファモイル、N−(3−トリフルオロメチルフェニル)スルファモイル、N−アリルスルファモイル、N−(2−プロピニル)スルファモイル、N−メチルカルバモイル、アセトアミド、メシルアミノまたはメシルであり；
ｑは０または１であり；
Ｒ3は、ブロモまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ4は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、３−ブテニル、ベンジル、２−フタルイミドエチル、２−アミノエチル、２−メトキシエチル、２−アセトアミドエチル、２−メシルアミノエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり；
Ｒ5およびＲ6は、独立して水素、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチルまたはメトキシメチルから選択される］。
【請求項１２】
下記から選択される式（Ｉ）の化合物：
2−[4−[N−(シクロプロピルメチル)スルファモイル]アニリノ]−4−(1,2−ジメチルイミダゾール−5−イル)ピリミジン;
4−(1−エチル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−2−[4−[N−(2−メトキシエチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン;
4−(1−エチル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−2−[4−[N−(3−メトキシプロピル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン;
4−(1−エチル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−2−[4−[N−(シクロプロピルメチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン;
4−(1−エチル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−2−[4−(N−シクロプロピルスルファモイル)アニリノ]ピリミジン;
4−(1−メチル−2−イソプロピルイミダゾール−5−イル)−2−[4−[N−(シクロプロピルメチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン;
4−(1,2−ジメチルイミダゾール−5−イル)−2−[4−(N−シクロプロピルスルファモイル)アニリノ]ピリミジン;
4−(1,2−ジメチルイミダゾール−5−イル)−2−[4−(N−シクロブチルスルファモイル)アニリノ]ピリミジン;
4−(1,2−ジメチルイミダゾール−5−イル)−2−[4−[N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル]アニリノ]ピリミジン;および
4−(1−イソプロピル−2−メチルイミダゾール−5−イル)−2−[4−(N−シクロブチルスルファモイル)アニリノ]ピリミジン;
またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じさせる際に使用する医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において細胞周期阻害（抗細胞増殖）作用を生じる際に使用する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを製造するための、下記を含む方法（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎ、ｐおよびｑは、別途明記しない限り請求項１に定めたものである）：
方法ａ）  式（ＩＩ）のピリミジン：
【化１０２】
2004508365.tif 000002
（式中のＬは置換可能な基である）と式（ＩＩＩ）のアニリン：
【化１０３】
2004508365.tif 000003
を反応させる；または
方法ｂ）  式（ＩＶ）の化合物：
【化１０４】
2004508365.tif 000004
と式（Ｖ）の化合物：
【化１０５】
2004508365.tif 000005
（式中のＴはＯまたはＳであり；Ｒxは同一でも異なってもよく、C1-6アルキルから選択される）を反応させる；または
方法ｃ）  式（Ｉ）においてＲ2がスルファモイルまたは基Ｒa−Ｒb−であり、Ｒbが−ＮＨＳＯ2−である化合物については、式（ＶＩ）のピリミジン：
【化１０６】
2004508365.tif 000006
（式中のＸは置換可能な基である）と式（ＶＩＩ）のアミン：
Ｒa−ＮＨ2
(VII)
を反応させる；または
方法ｄ）  式（Ｉ）の化合物について、式（ＶＩＩＩ）のピリミジン：
【化１０７】
2004508365.tif 000007
と式（ＩＸ）の化合物：
【化１０８】
2004508365.tif 000008
（式中のＹは置換可能な基である）を反応させる；
次いで必要ならば；
ｉ）  式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）  保護基を除去する；
ｉｉｉ）  医薬的に許容できる塩またはインビボ加水分解性エステルを形成する。
【請求項１８】
白血病、乳癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵癌または卵巣癌の処置に用いる医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項１９】
白血病、リンパ系悪性腫瘍、あるいは肝臓、腎臓、前立腺または膵臓などの組織における癌や肉腫などの充実性腫瘍の処置に用いる医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項２０】
結腸、乳部、前立腺、肺または皮膚の原発性もしくは再発性充実性腫瘍の増殖を遅延させるために用いる医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項２１】
結腸、乳部、前立腺、肺、外陰部または皮膚などの原発性もしくは再発性充実性腫瘍の増殖を阻害するために用いる医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルの使用。
【請求項２２】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において、癌（充実性腫瘍、白血病）、線維増殖性障害、分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性もしくは慢性腎障害、アテローム、アテローム硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性もしくは慢性炎症、骨疾患、または網膜血管増殖を伴う眼疾患を処置する際に使用する医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステル、ならびに医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、ヒトなどの温血動物において癌を処置する際に使用する医薬組成物。