【手続補正書】
【提出日】平成15年7月3日(2003.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)：
【化１】
2004514718.tif 000001
{式中、
ｎは０または１であり；
Yは、-NH-、-O-、-S-、または-NR7-から選択され、ここでR7は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
R5は、シアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
R6は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合により置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；またはピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで前記ピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で場合により一、二または三置換されていてもよい；
あるいは、R6は基：-R8-X-R9-であり、
ここでR8は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合によりさらに置換されていてもよい３〜７個の炭素原子の二価シクロアルキルであるか；または二価のピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される一つ以上の基で場合によりさらに置換されていてもよい；
ここで、Xは、-NH-、-O-、-S-、CH2または-NR7'-から選択され、ここでR7'は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、及び
R9は、基：(CH2)mR10であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、R10は、場合により置換されたアリール若しくは10個以下の炭素原子の場合により置換されたシクロアルキル環であるか、またはR10は、場合により置換された複素環若しくは任意の窒素含有環のN-オキシドであり；
R1、R2、R4は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1-3アルキル、-NR11R12-(式中、R11及びR12は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素またはC1-3アルキルを表す)、または基：R13-X1-(CH2)x[式中、ｘは０または１〜３の整数であり、X1は、直接結合、-O-、-CH2-、-OC(O)-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR14C(O)-、-NR14C(O)O-、-C(O)NR15-、-C(O)ONR15-、-SO2NR16-、-NR17SO2-、-NR18-または-NR18NR18-(式中、R14、R15、R16、R17及びR18は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)を表し、R13は、水素、場合により置換されたヒドロカルビル、または場合により置換されたヘテロサイクリルである]から選択され；
R3は、以下のものから選択される：
(i)  式：-X1-Rx-(OH)p[式中、X1は上記定義の通りであり、Rxは、ヘテロ原子または複素環が場合により介在したアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり、ｐは１または２である；
但し、Rxがアルキレンであるとき、Rxにはヘテロ原子または複素環が介在していなければならず、且つ少なくとも１個の(OH)pはX1と、介在したヘテロ原子または複素環との間のアルキレン鎖に位置している]の基；
(ii)  式：R13a-(CH2)y-X1-(CH2)x[式中、R13aは上記R13に関する定義の通りであり、X1及びｘは上記定義の通りであり、ｙは０または１〜５の整数であり、ここで(CH2)yには場合によりX1基が介在し；
但し、R13aはフェニルまたは場合により置換されたヘテロサイクリルから選択され、フェニル及び芳香族複素環に関する任意の置換基としては、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-5アルカノイル、C1-5アルコキシカルボニル、C1-3アルカノイルC1-3アルキル、C1-3アルコキシC1-3アルキル、C1-5アルキルチオ、C1-5アルキルスルファニル、C1-5アルキルスルホニル、N,N-ジ-C1-5アルキルアミノ、シアノC1-5アルキルから選択され、非芳香族複素環の任意の置換基としては、さらにヒドロキシC1-5アルコキシ、アミノ、アミノC1-5アルキル、N-C1-5アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、-CONRzzRzz'-及び-NRzz"CORzz"'(式中、Rzz、Rzz'、Rzz"及びRzz"'は、それぞれ独立して水素、C1-5アルキルまたはC1-3アルコキシC1-3アルキルを表す)が挙げられる]の基；
(iii)  式：-X1-Ry-NRz-Ry'-S-Ry"[式中、X1は上記定義の通りであり、Ry、Ry'及びRy"は、独立してアルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖から選択され、Rzは水素またはアルキルであるか、あるいはRzとRy"は一緒になって場合により置換された窒素と硫黄とを含有する環を形成する；
但し、Ry、Ry'及びRy"の少なくとも一つはアルケニル鎖またはアルキニル鎖である]の基；
(iv)  式：-X1-Rx'-X1a(C3-6シクロアルキル)［式中、X1は上記定義の通りであり、X1aはX1に関する上記定義の通りであり、Rx'は、ヘテロ原子が場合により介在したアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖である；
但し、Rx'がアルキレンであり、且つヘテロ原子がC3-6シクロアルキルに隣接して介在しているとき、C3-6シクロアルキルにはシクロペンチルもシクロヘキシルも含まれない]の基；
(v)  式：-X1-C1-5アルキル[式中、X1は上記定義の通りであり、C1-5アルキルは、クロロ及びシアノから独立して選択される一つ以上の置換基で置換されている]の基；または
(vi)  式：-X1-C1-3アルキル-CO-NR18NR18-R20[式中、R18は上記定義の通りであり、R20は水素またはC1-5アルコキシカルボニルから選択される；
但し、
ａ）  R3が上記に定義の群(v)であるとき、R6は上記定義の基:-R8-X-R9であり、
ｂ）  R3が上記に定義の群(iv)であるとき、X1aは-C(O)NH-ではなく、R6は基：-R8-Xa-R9a［R8は上記定義の通りであり、Xaは酸素であり、R9aは基:(CH2)mR10aである（ここでｍは０または１〜３の整数であり、R10aはアリール、10個以下の炭素原子のシクロアルキル、複素環または任意の窒素含有環のN-オキシドであり、各R10a基は少なくとも１の置換基を有する）]；
ｃ）  R3が上記に定義の群(ii)であるとき、
i)  R6は基：-R8-Xa-R9a［R8は上記定義の通りであり、Xaは酸素であり、R9aは基:(CH2)mR10aである（ここでｍは０または１〜３の整数であり、R10aはアリール、10個以下の炭素原子のシクロアルキル、複素環または任意の窒素含有環のN-オキシドであり、各R10a基は少なくとも１の置換基を有する）];
ii)  R10a上の置換基が1,3,4-オキサジアゾールまたは-CONH2である場合以外は、R3は3-(4-モルホリニル)プロポキシにはなりえない；
iii)  R3はC1-5アルコキシカルボニルで置換される(4-ピペリジニル)メトキシ、-OCH2C6H5、ピリジニルメトキシ、2-(4-ピリジニル)エトキシまたは2-(1-ピペリジニル)エトキシから選ばれる基にはなりえない;
iv)  R3は、そのピロリジニル基が上記に定義した置換基を有しない限り3-(1-ピロリジニル)プロポキシにはなりえない；
v)  R10上の置換基が式：
【化２】
2004514718.tif 000002
でない限りは、R3は2-(4-モルホリニル)エトキシにはなりえない；
vi)  R3は、そのピペラジニル基がC1-5アルキルスルホニル置換基またはC1-3アルコキシC1-3アルキル基を有しない限り3-(4-ピペラジニル)プロポキシにはなりえない；および
vii)  R3はそのピペリジニル基が基:-CONH2を有さない限り3-(1-ピペリジニル)プロポキシにはなりえない}
の化合物または、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項２】
式中、R5がシアノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、R3が群(i)から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、X1は-O-、-NR14C(O)-、または-NR18-(式中、R14及びR18は、上記定義の通りである)から選択され、Xは-O-であり、及びRxは-NR75-が介在するC1-6アルキレン基であり、ここでR75は水素またはC1-4アルキル(式中、C1-4アルキルは場合によりヒドロキシにより置換されている)である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式中、R3が群(ii)から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
式中、X1が-O-、-NR14C(O)-、または-NR18-(式中、R14及びR18は、上記定義の通りである)から選択され、Xは-O-であり、xは０であり、yは１〜５の整数であり、R5はシアノであり、及びR13aは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-オキサゾリジニル、1,2,4-オキサジアゾリジニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1,3-ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、2,3-ジヒドロピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,3-チアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、イソキサゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、フラニル、2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリル及びピリミジニルから選択される、請求項１に従属する請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式中、X1は-O-であり、及びR13aが、4-メトキシエチルピペラジン-1-イル、3-メチルスルホニルピロリジン-1-イル及び4-エチルスルホニルピペラジン-1-イルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式中、R3が群(iv)から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
式中、X1は-O-、-NR14C(O)-、または-NR18-(式中、R14及びR18は、上記定義の通りである)から選択され、Xは-O-であり、X1aは-NR18-(式中、R18は上記定義の通りである)であり、及びRxはC1-5アルキレンである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、X1が-O-であり、及びC3-6シクロアルキルがシクロプロピル及びシクロブチルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、R10上の置換基が、式(ii)：
【化３】
2004514718.tif 000003
｛式中、-Z-は、直接結合または式(iii)：
【化４】
2004514718.tif 000004
[式中、X121、X131、X141及び各X151はそれぞれ独立して、-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR781C(O)-、-NR781C(O)O-、-CONR791-、-C(O)ONR791-、-SO2NR801-、-NR811SO2-または-NR821-(式中、R781、R791、R801、R811及びR821はそれぞれ独立して、水素、場合によりヒドロキシにより置換されたC1-3アルキル、またはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)から選択され、さらにX131、X141及びX151はそれぞれ、直接結合であってもよく、
s及びs’は、独立して、０、１、２または３から選択され、
R751、R761及びR771は、独立して、場合によりハロ及びヒドロキシにより置換されたC1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレンから選択されるか、あるいはR751、R761及びR771はそれぞれ独立して、直接結合であってもよい]の基であり；
R100は、場合により置換された二価の複素環式基、C1-5アルキレンまたは二価のC3-7シクロアルキルであり；
R101は、水素、アミノまたは式(iv)：
【化５】
2004514718.tif 000005
[式中、X161、X181及び各X171はそれぞれ独立して、直接結合、-O-、-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR861C(O)-、-NR861C(O)O-、-CONR871-、-C(O)ONR871-、-SO2NR881-、-NR891SO2-または-NR901-(式中、R861、R871、R881、R891及びR901は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルを表す)から選択され；
R831及び、それぞれのR841は、独立してC1-6アルキレン、C2-6アルケニレンまたはC2-6アルキニレンから選択され；
R851は、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルから選択され；
tは、０、１、２または３である]の基であり；及び
ｐは、０、１、２または３である｝の基である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
7-{3-[4-エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ}-6-メトキシ-4-{[4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル]アミノ}キノリン-3-カルボニトリル；
6-メトキシ-7-{3-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]プロポキシ}-4-{[4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル]アミノ}キノリン-3-カルボニトリル；
6-メトキシ-4-{[4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル]アミノ}-7-{3-[3-(メチルスルホニル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ}キノリン-3-カルボニトリル；及び
7-[3-(4-アセチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]-6-メトキシ-4-{[4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル]アミノ}キノリン-3-カルボニトリル；
7-{3-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロポキシ}-6-メトキシ-4-{[4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル]アミノ}キノリン-3-カルボニトリル；
2-{2-[4-({3-シアノ-7-[3-(シクロプロピルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシキノリン-4-イル}アミノ)フェノキシ]フェノキシ}-N-メチルアセトアミド；及び
7-[3-(シクロプロピルアミノ)プロポキシ]-6-メトキシ-4-{[4-(2-メトキシフェノキシ)フェニル]アミノ}キノリン-3-カルボニトリル
から選択される化合物、及びその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項１３】
式(I)の化合物または式(Ia)の化合物の製造プロセスであって、式(III)：
【化６】
2004514718.tif 000006
{式中、R1'、R2'、R3'、R4'は、式(I)または式(Ia)に関する定義通りにそれぞれ、R1、R2、R3及びR4を表すかまたはその前駆体であり、R5は、式(I)または式(Ia)に関する定義の通りであり、Z'は離脱基である}の化合物と、式(IV)：
【化７】
2004514718.tif 000007
{式中、Y及びnは、式(I)または式(Ia)に関する定義の通りであり、R6'は式(I)若しくは式(Ia)に定義の通りであるかまたはその前駆体である}の化合物とを反応させ、その後必要によりまたは所望により、前駆基R1'、R2'、R3'、R4'及びR6'を式R1、R2、R3、R4及びR6の基にそれぞれ転換させるか、または基R1、R2、R3、R4及びR6を同様の他の基に転換させることによる、前記プロセス。
【請求項１４】
治療によってヒト又は動物の身体を処置する方法において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
充実性腫瘍疾患の封じ込め及び／または処置において抗増殖剤として使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用。