(57)【要約】本発明は、血漿尿酸値異常に起因する疾患等の予防又は治療薬として有用な化合物を提供する。すなわち、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、下記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体、そのプロドラッグ、その塩等に関する。式（Ｉ）中、Ｔはニトロ、シアノ等；環Ｊはアリール又はヘテロアリール；Ｑはカルボキシ、５−テトラゾリル等；ＹはＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン、ハロアルキル等；Ｘ１、Ｘ２は独立してＣＲ２又はＮ；Ｒ２はＨ、アルキル等；Ｒ１はハロゲン、シアノ、ハロアルキル、Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ、−Ｎ（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）２等（式中、Ａは単結合、Ｏ、Ｓ等；Ｄ、Ｇ及びＭは独立して置換可アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン等；Ｅ及びＬは独立して単結合、Ｏ、Ｓ、ＣＯＯ、ＳＯ２等；である。【化１】2008126899.tif 000121
2008126899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2008126899.tif 000115
〔式中、
Ｔは、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はハロゲン原子；
環Ｊは、アリール環又はヘテロアリール環；
Ｑは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）低級アルキルカルバモイル、スルホ、スルファモイル又は５−テトラゾリル；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、ＣＲ２又はＮ（但し、Ｘ１及びＸ２が同時にＮであることはなく、Ｒ２が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）；
Ｒ２は、水素原子又は置換可低級アルキル；
Ｙは、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、置換可低級アルキル、置換可低級アルコキシ、ニトロ、低級アルキルカルボニルアミノ又は低級アルキルスルホニルアミノ（但し、Ｙは環Ｊ上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）；
Ｒ１は、シアノ、パーフルオロ低級アルキル、−ＡＡ、−Ａ−Ｄ−Ｌ−Ｍ、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ 又は−Ｎ（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）２、（但し、２つの（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）は異なっていてもよい。）
｛式中、ＡＡは、水素原子、チオール、−ＣＨＯ、カルボキシ、−ＣＯＮＨＲ３、アミノ、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨＯ、−Ｎ＝ＣＲ３ＮＨＲ４、−ＣＯＣＯＯＨ、−ＣＯＣＯＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮＨＲ４又は−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＨＲ４；
Ａは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２−、−Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ４）−又は−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−（Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；
Ｄは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン（但し、Ｄは、更に−Ｌ−Ｍ又は−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍで置換されていてもよい）；
Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ５）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−、−ＯＣＯＮ（Ｒ５）−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ５）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−（Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；
Ｇは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン；
Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；及び
Ｍは、水素原子、置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル低級アルキル、置換可ヘテロシクロアルキル低級アルキル、置換可アリール低級アルキル、置換可ヘテロアリール低級アルキル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール又は置換可ヘテロアリールである（但し、Ｍが水素原子のときは、Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−である）｝（但し、隣接する原子にそれぞれ結合するＲ１及びＲ２がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。）；をそれぞれ示す。〕で表される５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙが、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、置換可低級アルキル又は置換可低級アルコキシ（但し、Ｙは環Ｊ上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）である、請求項１記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｔが、ニトロ、シアノ又はトリフルオロメチル；
Ｑが、カルボキシ、カルバモイル又は５−テトラゾリル；
Ｙが、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、置換可低級アルキル、又はフッ素原子、ヒドロキシ及びアミノから選択される同種又は異種の置換基を１〜３個有していてもよい低級アルコキシ（但し、Ｙは環Ｊ上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）；
Ｒ１が、パーフルオロ低級アルキル、−ＡＡ、−Ａ−Ｄ−Ｌ−Ｍ、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ 又は−Ｎ（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）２（但し、２つの（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）は異なっていてもよい。）
｛式中、ＡＡは、チオール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨＲ３、アミノ、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨＯ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）ＮＨＲ４、−ＣＯＣＯＯＨ、−ＣＯＣＯＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮＨＲ４又は−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＨＲ４；
Ａは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２−、−Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ４）−又は−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−（Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；
Ｄは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン（但し、Ｄは、更に−Ｌ−Ｍ又は−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍで置換されていてもよい）；
Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ５）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−、−ＯＣＯＮ（Ｒ５）−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ５）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−（Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；
Ｇは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン；
Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；及び
Ｍは、水素原子、置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル低級アルキル、置換可ヘテロシクロアルキル低級アルキル、置換可アリール低級アルキル、置換可ヘテロアリール低級アルキル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール又は置換可ヘテロアリールである（但し、Ｍが水素原子であるときは、Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−である｝（但し、隣接する原子にそれぞれ結合するＲ１及びＲ２がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。）；をそれぞれ示す。〕である、請求項２記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１がＮ；及びＸ２がＣＲ１１（Ｒ１１は水素原子又は置換可低級アルキルである。）である、請求項２又は３記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ１がＣＨ；及びＸ２がＮである、請求項２又は３記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１及びＸ２が、独立して、ＣＲ１１（２つのＲ１１はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子又は置換可低級アルキルである。）である、請求項２又は３記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ１及びＸ２が、いずれもＣＨである、請求項６記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｔがシアノである、請求項１〜７の何れかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｑがカルボキシである、請求項１〜８の何れかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
一般式
【化２】
2008126899.tif 000116
で表される基が、下記一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
【化３】
2008126899.tif 000117
【化４】
2008126899.tif 000118
〔式中、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立してＣＲ１２又はＮ；及び
Ｙ１及びＲ１２は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、置換可
低級アルキル、又はフッ素原子、ヒドロキシ及びアミノから選択される同種又は異種の置換基を１〜３個有していてもよい低級アルコキシ（但し、Ｒ１２が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）〕で表される基である、請求項９記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
一般式（ＩＩ）で表される基が、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が独立してＣＲ１３（Ｒ１３は水素原子又はハロゲン原子）；及びＹ１が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式（ＩＩａ）で表される基である、請求項１０記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
一般式（ＩＩ）で表される基が、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が独立してＣＲ１３（Ｒ１３は水素原子又はハロゲン原子）；及びＹ１が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式（ＩＩｂ）で表される基である、請求項１０記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
一般式（ＩＩ）で表される基が、Ｚ１及びＺ２の一方がＮであり、他方がＣＨ；Ｚ３がＣＨ；及びＹ１が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式（ＩＩａ）で表される基である、請求項１０記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
一般式（ＩＩ）で表される基が、Ｚ１及びＺ３が独立してＣＲ１３（Ｒ１３は水素原子又はハロゲン原子）；Ｚ２がＮ；及びＹ１が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式（ＩＩｂ）で表される基である、請求項１０記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
環Ｊが、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される異種又は同種のヘテロ原子を１〜３個環内に有する５員環ヘテロアリール環である、請求項９記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
一般式
【化５】
2008126899.tif 000119
で表される基が、下記一般式（ＩＩｃ）
【化６】
2008126899.tif 000120
〔式中、
Ｚ４、Ｚ５及びＺ７は独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子（但し、Ｚ４及びＺ５が同時に酸素原子と硫黄原子から選択される原子であることはない。）又はＣＲ１４｛Ｒ１４は水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、置換可低級アルキル又は置換可低級アルコキシ（但し、Ｒ１４が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでも
よい。）；である。｝；Ｚ６は炭素原子；Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７は、カルボキシ基が結合した炭素原子とともに５員環ヘテロアリール環を形成する）〕で表される基である、請求項１５記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が−Ａ１−Ｄ−Ｌ−Ｍ又は−Ａ１−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ（式中、Ａ１は単結合；Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＭは請求項１と同義である。）である、請求項１〜１６の何れかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が−Ａ２−Ｄ−Ｌ−Ｍ又は−Ａ２−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ（式中、Ａ２は−Ｏ−；Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＭは請求項１と同義である）である、請求項１〜１６の何れかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が−Ａ３−Ｄ−Ｌ−Ｍ又は−Ａ３−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ（式中、Ａ３は、−ＣＯ−又は−ＣＯＮ（Ｒ３）−；Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍ及びＲ３は請求項１と同義である）である、請求項１〜１６の何れかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が−Ａ４−Ｄ−Ｌ−Ｍ、−Ａ４−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ 又は−Ｎ（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）２（但し、２つの（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）は異なっていてもよい。）（式中、Ａ４は−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２−又は−Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ４）−；Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ３及びＲ４は請求項１と同義である）である、請求項１〜１６の何れかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害薬。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２３】
高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
高尿酸血症の予防又は治療用である、請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
血清尿酸値低下薬である、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２６】
尿酸生成抑制薬である、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２７】
有効成分として、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド及び尿アルカリ化薬の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せてなる、請求項２２〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用な５員環へテロ環誘導体に関するものである。【０００２】
さらに詳しく述べれば、本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
尿酸はヒトにおける、プリン体代謝の最終産物である。多くの哺乳類では、ヒトと異なり、肝臓の尿酸酸化酵素（ウリカーゼ）により尿酸がさらにアラントインに分解され、腎臓より排泄される。ヒトにおける尿酸排泄の主な経路は腎臓であり、約２／３が尿中に排泄され、残りは糞便より排泄される。尿酸産生が過剰になったり、尿酸排泄が低下することにより高尿酸血症が起こる。高尿酸血症は、尿酸産生過剰型、尿酸排泄低下型およびその混合型に分類される。この高尿酸血症の分類は臨床上重要であり、治療薬の副作用軽減を考慮して、各分類における治療薬が選択されている（例えば、非特許文献１参照）。【０００４】
尿酸産生過剰型高尿酸血症では、尿中尿酸排泄量が増加しており、尿酸排泄促進薬の使用により尿中尿酸排泄量が更に増加すると、尿路結石の合併を引き起こす可能性がある。従って、原則として、尿酸産生過剰型には尿酸生成抑制薬（又は尿酸合成阻害薬とも呼ばれる、以下、「尿酸生成抑制薬」という）であるアロプリノールが使用される。
尿酸は食事由来および内因性に産生されたプリン体より、最終的にキサンチンがキサンチンオキシダーゼによる酸化を受けて産生する。アロプリノールは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として開発され、医療現場で用いられている唯一の尿酸生成抑制薬である。しかしながら、アロプリノールは、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患への有効性が報告されている反面、中毒症候群（過敏性血管炎）、スティーブンス・ジョンソン症候群、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、肝機能障害などの重篤な副作用も報告されている（例えば、非特許文献２参照）。この原因のひとつとして、アロプリノールが核酸類似構造を有し、ピリミジン代謝経路を阻害することが指摘されている（例えば、非特許文献３参照）。【０００５】
一方、尿酸排泄低下型高尿酸血症では、尿酸の排泄が低下しており、尿酸と同じ機構により腎臓から排泄されるオキシプリノールを代謝物とするアロプリノールを使用すると、オキシプリノールの排泄も低下し、肝障害の頻度が増加することが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。従って、原則として、尿酸排泄低下型にはプロベネシド、ベンズブロマロン等の尿酸排泄促進薬が使用される。しかしながら、これらの尿酸排泄促進薬は胃腸障害や尿路結石などの副作用も発現する。特にベンズブロマロンは、特異体質患者の場合には、劇症肝炎を起こすこともあることが知られている（例えば、非特許文献５参照）。【０００６】
このように、既存の尿酸生成抑制薬及び尿酸排泄促進薬ともに患者に対する使用制限や重篤な副作用が存在するといわれており、使いやすい高尿酸血症等の治療薬の開発が切望されている。【０００７】
尿酸は主として腎臓から排泄されるが、腎臓における尿酸の動態については、これまで腎皮質より調製した刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）を用いた実験により研究されてきた（例えば、非特許文献６及び７参照）。ヒトにおいて尿酸は腎臓糸球体を自由に通過し、近位尿細管において尿酸の再吸収および分泌の機構が存在することが明らかになっている（例えば、非特許文献８参照）。【０００８】
近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子(SLC22A12)が同定された（例えば、非特許文献９参照）。本遺伝子によりコードされるトランスポーター（ｕｒａｔｅ
ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  １、以下、「ＵＲＡＴ１」という）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子である。ＵＲＡＴ１は腎臓に特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験により、ＵＲＡＴ１を介する尿酸の取り込みが示された。更にその尿酸取り込みは乳酸、ピラジンカルボン酸(ＰＺＡ)、ニコチン酸などの有機アニオンとの交換により輸送され、尿酸排泄促進薬である、プロベネシドおよびベンズブロマロンにより、ＵＲＡＴ１を介した尿酸取り込みが阻害されることも明らかとなった。従って、膜小胞を用いた実験により予想されていた、urate/anion exchangerであることが強く示唆された。即ちＵＲＡＴ１が腎臓における尿酸再吸収において重要な役割を担う輸送体であることが明らかとなった（例えば、非特許文献９参照）。【０００９】
また、ＵＲＡＴ１と疾患との関わりについても明らかとなっている。特発性腎性低尿酸血症は、腎臓における尿酸動態の異常により尿酸排泄が亢進し、血清尿酸値が低値を示す疾患である。この疾患においては、尿路結石や運動後急性腎不全の合併が多いことが知られている。この腎性低尿酸血症の原因遺伝子としてＵＲＡＴ１が同定された（例えば、非特許文献９参照）。以上のことからもＵＲＡＴ１が血中尿酸値の調節に関与していることが強く示唆される。【００１０】
従って、ＵＲＡＴ１阻害活性作用を有する物質は、高い血中尿酸値が関与する疾患、すなわち、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の治療薬および予防薬として有用である。【００１１】
高尿酸血症の治療に際して、尿酸生成抑制薬であるアロプリノールと尿酸排泄促進作用を有する薬剤との併用により、アロプリノール単独に比べ、より強力な血清尿酸値の低下が認められたことが報告されている（例えば、非特許文献１０及び１１参照）。すなわち、従来の単剤による治療で効果が十分でない場合には、尿酸生成抑制薬と尿酸排泄促進薬の併用により、より高い治療効果が期待できる。更に、尿酸排泄低下型高尿酸血症に対しては、血中尿酸値を低下させることにより尿中尿酸排泄量を減少させることができるため、尿酸排泄促進薬の単独治療による尿路結石の危険が軽減されると考えられる。また、混合型高尿酸血症に対しても、高い治療効果が期待できる。以上のように、尿酸生成抑制作用と尿酸排泄促進作用を併せ持つ薬剤は、非常に有用な高尿酸血症等の予防又は治療剤となると期待される。【００１２】
なお、キサンチンオキシダーゼ阻害作用とＵＲＡＴ１阻害作用とを併せ持つ化合物として、天然物のモリン（ｍｏｒｉｎ）が知られている（非特許文献１２参照）。また、尿酸排泄促進作用を有する化合物として、ビアリール又はジアリールエーテル化合物が知られている（特許文献１参照）。【００１３】
ところで、１−フェニル−５員環へテロ環誘導体として、１−フェニルピロール誘導体及び１−フェニルピラゾール誘導体等が知られている（例えば、特許文献２及び３参照）。しかしながら、これらの文献には、本発明の５員環へテロ環誘導体は具体的に開示されておらず、また、キサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し、痛風や高尿酸血症などの血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療に有用であることは全く記載も示唆もされていない。
【特許文献１】特開２０００−００１４３１号公報
【特許文献２】国際公開第２００６／０１２６４２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０２１４６２号パンフレット
【非特許文献１】谷口敦夫ほか１名、モダンフィジシャン、２００４年、２４巻  第８号，ｐ.１３０９−１３１２
【非特許文献２】荻野和秀ほか２名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１９７−２０１
【非特許文献３】Hideki Horiuchiほか６名、Life Science、２０００年、６６巻、２１号、ｐ.２０５１−２０７０
【非特許文献４】山中寿ほか２名、高尿酸血症と痛風、メディカルレビュー社出版、１９９４年、２巻、１号、ｐ.１０３−１１１
【非特許文献５】高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン作成委員会編、高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン  第１版、日本痛風・核酸代謝学会発行、２００２年、ｐ．３２−３３
【非特許文献６】Francoise Roch-Ramelほか２名、Am. J. Physiol.、１９９４年、２６６巻（Renal Fluid Electrolyte Physiol. ３５巻）、Ｆ７９７−Ｆ８０５
【非特許文献７】Francoise Roch-Ramelほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、１９９７年、２８０巻、ｐ.８３９−８４５
【非特許文献８】木村弘章ほか３名、日本臨床、２００３年、６１巻増刊号１、ｐ.１１９−１２３
【非特許文献９】Atsushi Enomotoほか１８名、Nature、２００２年、４１７巻、ｐ.４４７−４５２
【非特許文献１０】S Takahashiほか５名、Ann. Rheum. Dis.、２００３年、６２巻、ｐ.５７２−５７５
【非特許文献１１】M.D.Feherほか４名、Rheumatology、２００３年、４２巻、ｐ.３２１−３２５
【非特許文献１２】Zhifeng Yuほか２名、J. Pharmacol. Exp. Ther.、２００６年、３１６巻、ｐ.１６９−１７５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、尿酸生成抑制作用を有する、血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、後述する下記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体が、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を示し、血清尿酸値を顕著に低下させることから、新規な血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬となり得ることを見出し、本発明をなすに至った。【００１６】
即ち、本発明は、
〔１〕  一般式（Ｉ）
【化１】
2008126899.tif 000003
〔式中、
Ｔは、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル又はハロゲン原子；
環Ｊは、アリール環又はヘテロアリール環；
Ｑは、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ（ジ）低級アルキルカルバモイル、スルホ、スルファモイル又は５−テトラゾリル；
Ｘ１及びＸ２は、独立して、ＣＲ２又はＮ（但し、Ｘ１及びＸ２が同時にＮであることはなく、Ｒ２が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）；
Ｒ２は、水素原子又は置換可低級アルキル；
Ｙは、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、置換可低級アルキル、置換可低級アルコキシ、ニトロ、低級アルキルカルボニルアミノ又は低級アルキルスルホニルアミノ（但し、Ｙは環Ｊ上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）；
Ｒ１は、シアノ、パーフルオロ低級アルキル、−ＡＡ、−Ａ−Ｄ−Ｌ−Ｍ、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ 又は−Ｎ（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）２、（但し、２つの（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）は異なっていてもよい。）
｛式中、ＡＡは、水素原子、チオール、−ＣＨＯ、カルボキシ、−ＣＯＮＨＲ３、アミノ、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨＯ、−Ｎ＝ＣＲ３ＮＨＲ４、−ＣＯＣＯＯＨ、−ＣＯＣＯＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮＨＲ４又は−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＨＲ４；
Ａは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２−、−Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ４）−又は−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−（Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；
Ｄは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン（但し、Ｄは、−Ｌ−Ｍ又は−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍで置換されていてもよい）；
Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ５）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−、−ＯＣＯＮ（Ｒ５）−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ５）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−（Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；
Ｇは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン；
Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；及び
Ｍは、水素原子、置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル低級アルキル、置換可ヘテロシクロアルキル低級アルキル、置換可アリール低級アルキル、置換可ヘテロアリール低級アルキル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール又は置換可ヘテロアリールである（但し、Ｍが水素原子のときは、Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−である）｝（但し、隣接する原子にそれぞれ結合するＲ１及びＲ２がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。）；をそれぞれ示す。〕で表される５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２〕  Ｙが、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、置換可低級アルキル又は置換可低級アルコキシ（但し、Ｙは環Ｊ上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）である、前記〔１〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔３〕  Ｔが、ニトロ、シアノ又はトリフルオロメチル；
Ｑが、カルボキシ、カルバモイル又は５−テトラゾリル；
Ｙが、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、置換可低級アルキル、又はフッ素原子、ヒドロキシ及びアミノから選択される同種又は異種の置換基を１〜３個有していてもよい低級アルコキシ（但し、Ｙは環Ｊ上に複数あってもよく、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）；
Ｒ１が、パーフルオロ低級アルキル、−ＡＡ、−Ａ−Ｄ−Ｌ−Ｍ、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ 又は−Ｎ（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）２、（但し、２つの（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）は異なっていてもよい。）
｛式中、ＡＡは、チオール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨＲ３、アミノ、−Ｎ（Ｒ３）ＣＨＯ、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３）ＮＨＲ４、−ＣＯＣＯＯＨ、−ＣＯＣＯＮＨＲ３、−ＳＯ２ＮＨＲ３、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮＨＲ４又は−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２ＮＨＲ４；
Ａは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ３）−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２−、−Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ３）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）ＣＯＮ（Ｒ４）−又は−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−（Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；
Ｄは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン（但し、Ｄは、−Ｌ−Ｍ又は−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍで置換されていてもよい）；
Ｅは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ５）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−、−ＯＣＯＮ（Ｒ５）−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ５）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ６）−又は−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−（Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；
Ｇは、置換可低級アルキレン、置換可低級アルケニレン又は置換可低級アルキニレン、置換可シクロアルキレン、置換可ヘテロシクロアルキレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン；
Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−（Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素原子又は低級アルキルである。）；及び
Ｍは、水素原子、置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル低級アルキル、置換可ヘテロシクロアルキル低級アルキル、置換可アリール低級アルキル、置換可ヘテロアリール低級アルキル、置換可シクロアルキル、置換可ヘテロシクロアルキル、置換可アリール又は置換可ヘテロアリールである（但し、Ｍが水素原子であるときは、Ｌは、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＣＯＣＯＯ−、−ＣＯＣＯＮ（Ｒ８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）−、Ｎ（Ｒ８）ＣＯＮ（Ｒ９）−又は−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２Ｎ（Ｒ９）−である｝（但し、隣接する原子にそれぞれ結合するＲ１及びＲ２がある場合は、互いに結合して環を形成してもよい。）；をそれぞれ示す。〕である、前記〔２〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔４〕  Ｘ１がＮ；及びＸ２がＣＲ１１（Ｒ１１は水素原子又は置換可低級アルキルである。）である、前記〔２〕又は〔３〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔５〕  Ｘ１がＣＨ；及びＸ２がＮである、前記〔２〕又は〔３〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔６〕  Ｘ１及びＸ２が、独立して、ＣＲ１１（２つのＲ１１はそれぞれ異なっていて
もよく、水素原子又は置換可低級アルキルである。）である、前記〔２〕又は〔３〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔７〕  Ｘ１及びＸ２が、いずれもＣＨである、前記〔６〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔８〕  Ｔがシアノである、前記〔１〕〜〔７〕の何れかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔９〕  Ｑがカルボキシである、前記〔１〕〜〔８〕の何れかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１０〕  一般式
【化２】
2008126899.tif 000004
で表される基が、下記一般式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
【化３】
2008126899.tif 000005
【化４】
2008126899.tif 000006
〔式中、
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、独立してＣＲ１２又はＮ；及び
Ｙ１及びＲ１２は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子、置換可低級アルキル、又はフッ素原子、ヒドロキシ及びアミノから選択される同種又は異種の置換基を１〜３個有していてもよい低級アルコキシ（但し、Ｒ１２が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）〕で表される基である、前記〔９〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１１〕  一般式（ＩＩ）で表される基が、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が独立してＣＲ１３（Ｒ１３は水素原子又はハロゲン原子）；及びＹ１が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式（ＩＩａ）で表される基である、前記〔１０〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１２〕  一般式（ＩＩ）で表される基が、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が独立してＣＲ１３（Ｒ１３は水素原子又はハロゲン原子）；及びＹ１が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式（ＩＩｂ）で表される基である、前記〔１０〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１３〕  一般式（ＩＩ）で表される基が、Ｚ１及びＺ２の一方がＮであり、他方がＣＨ；Ｚ３がＣＨ；及びＹ１が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式（ＩＩａ）で表される基である、前記〔１０〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１４〕  一般式（ＩＩ）で表される基が、Ｚ１及びＺ３が独立してＣＲ１３（Ｒ１３は水素原子又はハロゲン原子）；Ｚ２がＮ；及びＹ１が水素原子、ヒドロキシ又はアミノである一般式（ＩＩｂ）で表される基である、前記〔１０〕記載の５員環へテロ環誘導体も
しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１５〕  環Ｊが、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される異種又は同種のヘテロ原子を１〜３個環内に有する５員環ヘテロアリール環である、前記〔９〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１６〕  一般式
【化５】
2008126899.tif 000007
で表される基が、下記一般式（ＩＩｃ）
【化６】
2008126899.tif 000008
〔式中、
Ｚ４、Ｚ５及びＺ７は独立して、酸素原子、窒素原子、硫黄原子（但し、Ｚ４及びＺ５が同時に酸素原子と硫黄原子から選択される原子であることはない。）又はＣＲ１４｛Ｒ１４は水素原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン原子又は置換可低級アルキル、又はフッ素原子、ヒドロキシ及びアミノから選択される同種又は異種の置換基を１〜３個有していてもよい低級アルコキシ（但し、Ｒ１４が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい。）；である。｝；Ｚ６は炭素原子；Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６及びＺ７は、カルボキシ基が結合した炭素原子とともに５員環ヘテロアリール環を形成する）〕で表される基である、前記〔１５〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１７〕  前記一般式（ＩＩ）で表される基が、下記一般式（ＩＩｘ）又は（ＩＩｙ）
【化７】
2008126899.tif 000009
（式中、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は独立して、ＣＲ１５又はＮ；及びＱ２はカルバモイル；ＹＡ及びＲ１５は独立して、水素原子、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲン原子（但し、Ｒ１５が複数ある場合は、それらは互いに異なっていても同じでもよい）で表される基である、前記〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１８〕  Ｒ１が−Ａ１−Ｄ−Ｌ−Ｍ又は−Ａ１−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ（式中、Ａ１は単結合；Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＭは前記〔１〕と同義である。）である、前記〔１〕〜〔１７〕の何れかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔１９〕  Ｒ１が−Ａ１−Ｄ−Ｌ−Ｍ（式中、Ａ１は単結合；Ｄ、Ｌ及びＭは前記〔１〕と同義である。）である、前記〔１８〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２０〕  Ｒ１が−Ａ１−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ（式中、Ａ１は単結合；Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ
及びＭは前記〔１〕と同義である。）である、前記〔１８〕記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２１〕  Ｒ１が−Ａ２−Ｄ−Ｌ−Ｍ又は−Ａ２−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ（式中、Ａ２は−Ｏ−；Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＭは前記〔１〕と同義である）である、前記〔１〕〜〔１７〕の何れかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２２〕  Ｒ１が−Ａ３−Ｄ−Ｌ−Ｍ又は−Ａ３−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ（式中、Ａ３は、−ＣＯ−又は−ＣＯＮ（Ｒ３）−；Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍ及びＲ３は前記１と同義である）である、前記〔１〕〜〔１７〕の何れかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２３〕  Ｒ１が−Ａ４−Ｄ−Ｌ−Ｍ、−Ａ４−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ 又は−Ｎ（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）２（但し、２つの（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）は異なっていてもよい。）（式中、Ａ４は−Ｎ（Ｒ３）ＣＯ、−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２−又は−Ｎ＝ＣＲ３Ｎ（Ｒ４）−；Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｒ３及びＲ４は前記〔１〕と同義である）である、前記〔１〕〜〔１７〕の何れかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２４〕  置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル及び置換可ヘテロシクロアルキルが、それぞれ下記置換基群αから選択される同種又は異種の１〜３個の置換基を有していてもよい低級アルキル、下記置換基群αから選択される同種又は異種の１〜３個の置換基を有していてもよい低級アルケニル、下記置換基群αから選択される同種又は異種の１〜３個の置換基を有していてもよい低級アルキニル、下記置換基群αから選択される同種又は異種の１〜３個の置換基を有していてもよいシクロアルキル及び下記置換基群αから選択される同種又は異種の１〜３個の置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルであり；置換可アリール及び置換可ヘテロアリールが、それぞれ下記置換基群βから選択される同種又は異種の１〜３個の置換基を有していてもよいアリール及び下記置換基群βから選択される同種又は異種の１〜３個の置換基を有していてもよいヘテロアリールである；
｛〔置換基群α〕
フッ素原子、パーフルオロ低級アルキル、−ＯＷ１、−ＳＷ１、カルボキシ、スルホ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、−ＯＣＯＷ２、−Ｎ（Ｗ２）ＣＯＷ３、−ＯＣＯＯＷ４、−Ｎ（Ｗ２）ＣＯＯＷ４、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＷ２Ｗ３、−ＮＷ２Ｗ３、−ＣＯＮＷ２Ｗ３、−Ｎ（Ｗ５）ＣＯＮＷ６Ｗ７、−Ｎ（Ｗ２）ＳＯ２Ｗ５、−ＳＯ２ＮＷ２Ｗ３、−ＳＯ２Ｗ４；ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいアリール；又はハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいヘテロアリール；
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、シアノ、ニトロ、−ＯＷ８、−ＳＷ８、カルボキシ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、−ＯＣＯＷ２、−Ｎ（Ｗ２）ＣＯＷ３、−ＯＣＯＯＷ４、−Ｎ（Ｗ２）ＣＯＯＷ４、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＷ２Ｗ３、−ＮＷ２Ｗ３、−ＣＯＮＷ２Ｗ３、−Ｎ（Ｗ５）ＣＯＮＷ６Ｗ７、−Ｎ（Ｗ２）ＳＯ２Ｗ５、−ＳＯ２ＮＷ２Ｗ３、−ＳＯ２Ｗ４；ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいアリール；ならびにハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいヘテロアリール；
上記において、Ｗ１は水素原子、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル；ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいアリール；アリール低級アルキル；又はアミノ、モノ（ジ）低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホンアミドから選択される基を有する炭素数２〜６の低級アルキル（但し、Ｗ１が結合する酸素原子もしくは硫黄原子とＷ１中の窒素原子とは異なる炭素原子に結合する）；
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル又はアリール低級アルキルであるか、Ｗ２及びＷ３、ならびにＷ５及びＷ６、又はＷ６及びＷ７は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノを形成してもよい；
Ｗ４は低級アルキルであるか、Ｗ２及びＷ４は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノを形成してもよい）；
Ｗ８は水素原子、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル；ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいアリール；アリール低級アルキル；又はアミノ、モノ（ジ）低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホンアミドから選択される基を有する炭素数２〜６の低級アルキル（但し、Ｗ８が結合する酸素原子もしくは硫黄原子とＷ８中の窒素原子とは異なる炭素原子に結合し、また、２個の−ＯＷ８がアリール環内の隣り合う炭素に存在する場合、それらのＷ８が結合して、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチレン鎖、又は１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン鎖を形成してもよい）をそれぞれ意味する｝である、前記〔１〕〜〔２３〕のいずれかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩；
〔２５〕  前記〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、キサンチンオキシダーゼ阻害薬；
〔２６〕  前記〔１〕〜〔２４〕のいずれかに記載の５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
〔２７〕  高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害及び尿路結石から選択される疾患の予防又は治療用である、前記〔２６〕記載の医薬組成物；
〔２８〕  高尿酸血症の予防又は治療用である、前記〔２７〕記載の医薬組成物；
〔２９〕  血清尿酸値低下薬である、前記〔２６〕記載の医薬組成物；
〔３０〕  尿酸生成抑制薬である、前記〔２６〕記載の医薬組成物；
〔３１〕  有効成分として、コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド及び尿アルカリ化薬の群から選ばれる少なくとも１種の薬剤を更に組み合せてなる、前記〔２６〕〜〔３０〕のいずれかに記載の医薬組成物；等に関するものである。【００１７】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体において、各用語は、以下の意味を表す。【００１８】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。
低級とは、炭素数６以下の直鎖状又は分岐状の炭化水素基を意味する。例えば、低級アルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、低級アルケニルとして、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチルアリル等が挙げられ、低級アルキニルとして、エチニル、２−プロピニル等が挙げられる。低級アルキレンとして、メチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、プロパン−１，３−ジイル、１−メチルプロパン−１，３−ジイル、１，１−ジメチルプロパン−１，３−ジイル、２−メチルプロパン−１，３−ジイル、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジイル、３−メチルプロパン−１，３−ジイル、３，３−ジメチルプロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、１−メチルブタン−１，４−ジイル、１，１−ジメチルブタン−１，４−ジイル、２，２−ジメチルブタン−１，４−ジイル、３，３−ジメチルブタン−１，４−ジイル、４−メチルブタン−１，４−ジイル、４，４−ジメチルブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、１−メチルペンタン−１，５−ジイル、２−メチルペンタン−１，５−ジイル、３−メチルペンタン−１，５−ジイル、４−メチルペンタン−１，５−ジイル、５−メチルペンタン−１，５−ジイル、ヘキサン１，５−ジイル等が挙げられ、低級アルケニレンとして、ビニレン、プロペン−１，３−ジイル、１−ブテン−１，４−ジイル、２−ブテン１，４−ジイル、１，３−ブタジエン−１，４、ジイル、１−ペンテン１．５−ジイル、２−ペンテン１，５−ジイル、１，３−ペンタジエン−１，５−ジイル、１−ヘキセン−１，６−ジイル、２−ヘキセン−１，６−ジイル、３−ヘキセン−１，６−ジイル、１，３−ヘキサジエン−１，６−ジイル、１，３，５−ヘキサトリエン−１，６−ジイル等が挙げられ、低級アルキニレンとして、エチニレン、２−プロピニレン等が挙げられる。低級アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ、低級アルコキシカルボニルとして、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。【００１９】
パーフルオロ低級アルキルとは、フッ素原子で置換された上記低級アルキルをいい、１〜３個のフッ素原子で置換されたメチル又は１〜５個のフッ素原子で置換されたエチルが好ましい。【００２０】
シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル又はシクロオクチルをいい、シクロアルキレンとは、上記シクロアルキルから派生する２価の基をいう。【００２１】
ヘテロシクロアルキルとは、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、２−モルホリニル、チオモルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリル等の、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含み、オキソ基を１〜２個有していてもよい３〜８員環の脂肪族単環状炭化水素基、又はベンゼン環が縮合した５〜６員環の前記脂肪族単環状炭化水素基（例えば、１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル等）をいい、ヘテロシクロアルキレンとは、上記ヘテロシクロアルキルから派生する２価の基をいう。【００２２】
アリールとは、フェニル又はナフチルをいい、アリーレンとは、上記アリールから派生する２価の基をいう。【００２３】
シクロアルキル低級アルキルとは、上記シクロアルキルで置換された上記低級アルキルをいい、ヘテロシクロアルキル低級アルキルとは、上記へテロシクロアルキルで置換された上記低級アルキルをいい、アリール低級アルキルとは、上記アリールで置換された上記低級アルキルをいい。ヘテロアリール低級アルキルとは、上記へテロアリールで置換された上記低級アルキルをいう。置換可シクロアルキル低級アルキルの置換基は、シクロアルキル及び低級アルキルのいずれに置換していてもよい。置換可へテロシクロアルキル低級アルキル、置換可アリール低級アルキル、置換可ヘテロアリール低級アルキルについても同様である。【００２４】
ヘテロアリールとは、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５もしくは６員環の芳香族ヘテロ環基、又はインドール
、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン等から派生される、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個環内に含む５もしくは６員環と６員環が縮合した芳香族ヘテロ環基をいい、ヘテロアリーレンとは、上記ヘテロアリールから派生する２価の基をいう。【００２５】
置換可とは、異種又は同種の置換基を１〜３個有していてもよいことをいう。
置換可低級アルキル、置換可低級アルケニル、置換可低級アルキニル、置換可シクロアルキル及び置換可ヘテロシクロアルキルの置換基としては、例えば、フッ素原子、パーフルオロ低級アルキル、−ＯＷ１、−ＳＷ１、カルボキシ、スルホ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、−ＯＣＯＷ２、−Ｎ（Ｗ２）ＣＯＷ３、−ＯＣＯＯＷ４、−Ｎ（Ｗ２）ＣＯＯＷ４、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−ＮＷ２Ｗ３、−ＮＷ２Ｗ３、−ＣＯＮＷ２Ｗ３、−Ｎ（Ｗ５）ＣＯＮＷ６Ｗ７、−Ｎ（Ｗ２）ＳＯ２Ｗ５、−ＳＯ２ＮＷ２Ｗ３、−ＳＯ２Ｗ４；ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいアリール；又はハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいヘテロアリールが挙げられる。
置換可低級アルコキシの置換基としては、好ましくは、フッ素原子、パーフルオロ低級アルキル、低級アルキル、水酸基及び低級アルコキシが挙げられる。
置換可アリール及び置換可ヘテロアリールの置換基としては、例えば、ハロゲン原子、パーフルオロ低級アルキル、シアノ、ニトロ、−ＯＷ８、−ＳＷ８、カルボキシ、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシカルボニル、−ＯＣＯＷ２、−Ｎ（Ｗ２）ＣＯＷ３、−ＯＣＯＯＷ４、−Ｎ（Ｗ２）ＣＯＯＷ４、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−Ｗ２Ｗ３、−ＮＷ２Ｗ３、−ＣＯＮＷ２Ｗ３、−Ｎ（Ｗ５）ＣＯＮＷ６Ｗ７、−Ｎ（Ｗ２）ＳＯ２Ｗ５、−ＳＯ２ＮＷ２Ｗ３、−ＳＯ２Ｗ４；ハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいアリール；ならびにハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいヘテロアリールが挙げられる。
上記において、Ｗ１は水素原子、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル；ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいアリール；アリール低級アルキル；又はアミノ、モノ（ジ）低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホンアミドから選択される基を有する炭素数２〜６の低級アルキル（但し、Ｗ１が結合する酸素原子もしくは硫黄原子とＷ１中の窒素原子とは異なる炭素原子に結合する）；
Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、Ｗ６及びＷ７は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル又はアリール低級アルキルであるか、Ｗ２及びＷ３、ならびにＷ５及びＷ６、又はＷ６及びＷ７は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノを形成してもよい；
Ｗ４は低級アルキルであるか、Ｗ２及びＷ４は結合している窒素原子を含めて脂環式アミノを形成してもよい）；
Ｗ８は水素原子、低級アルキル、パーフルオロ低級アルキル；ハロゲン原子、ヒドロキシ、アルキル、低級アルコキシ及びトリフルオロメチルから選択される基を１〜３個有していてもよいアリール；アリール低級アルキル；又はアミノ、モノ（ジ）低級アルキルアミノ及び低級アルキルスルホンアミドから選択される基を有する炭素数２〜６の低級アルキル（但し、Ｗ８が結合する酸素原子もしくは硫黄原子とＷ８中の窒素原子とは異なる炭素原子に結合し、また、２個の−ＯＷ８がアリール環内の隣り合う炭素に存在する場合、それらのＷ８が結合して、１〜２個のフッ素原子で置換されていてもよいメチレン鎖、又は１〜４個のフッ素原子で置換されていてもよいエチレン鎖を形成してもよい）をそれぞれ意味する。【００２６】
モノ（ジ）低級アルキルアミノとは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたアミノをいい、モノ（ジ）低級アルキルカルバモイルとは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたカルバモイルをいう。ジ置換の場合の低級アルキル基は異なっていてもよい。【００２７】
脂環式アミノとは、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、１−ピロリル等の、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を結合部位の窒素原子以外の環内に含んでいてもよく、オキソ基を１〜２個有していてもよく、環内に二重結合を１〜２個有していてもよい３〜８員環の環状アミノ（例えば、２−オキソ−１−ピロリジニル等）をいう。【００２８】
環Ｊが５員環ヘテロアリール環である場合において、５員環ヘテロアリールとは５員環の上記ヘテロアリールをいい、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール等が挙げられる。【００２９】
Ｒ１及びＲ２が互いに結合して形成してもよい環とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜２個環内に含んでいてもよく、オキソ基を１〜２個有していてもよい３〜８員環の脂肪族単環状炭化水素基をいい、アジリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリン等が挙げられ、上記へテロ原子を１〜２個環内に含むものが好ましい。【００３０】
式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体において、Ｒ１が−Ａ−Ｄ−Ｌ−Ｍ又は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍであって、Ａ及びＬ、Ａ及びＥ又はＥ及びＬの各組み合わせにおいて両者がいずれも−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１６）−、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＯ−、−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２−、−Ｎ＝ＣＲ１７Ｎ（Ｒ１８）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮ（Ｒ１８）−及び−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）−（式中、Ｒ１６は、Ａにおいては水素原子；Ｌ、Ｅ又はＧにおいては水素原子又は低級アルキルであり、Ｒ１７及びＲ１８は独立して、水素原子又は低級アルキルである）からなる群から選択される基であって、それらに挟まれたＤ又はＧが置換可低級アルキルの場合には、Ｄ又はＧの低級アルキル部分は、炭素数２〜６であり、Ａ及びＬ、Ａ及びＥ又はＥ及びＬは、それぞれＤ又はＧの低級アルキル鎖の異なる炭素に結合しているのが好ましい（但し、Ａ；又はＥ及びＧにおけるＥ；が、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯ−である場合は、これに限られない）。同様に、Ｒ１が−Ｎ（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）２であって、Ｌが上記群から選択される基である場合には、ＮとＬはＤの低級アルキル鎖の異なる炭素に結合しているのが好ましい。式中、Ｍは前記と同じ意味をもつ。説明のため一例を挙げると、−Ａ−Ｄ−Ｌ−Ｍとしては、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｍ等；−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍとしては、−Ａ−Ｄ−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ−Ｍ等；及び−Ｎ（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）２としては、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｍ）（−Ｄ−Ｌ−Ｍ）等；が含まれる。【００３１】
式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体において、式（ＩＩ）で表される基が式（ＩＩｄ）
【化８】
2008126899.tif 000010
（式中、ＱＣがカルボキシ又は５−テトラゾリル）で表される基であり、かつＲ１が−Ａ−Ｄ−Ｌ−Ｍ{但し、Ａが単結合；Ｄが低級アルキル、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換された低級アルキル、及び低級アルコキシから選択される置換基で置換されていてもよいアリーレン；又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲン原子から選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリーレン（但し、ヘテロアリーレンは、チオフェン、ピロール又はチアゾールから誘導される基である）；Ｌが単結合；Ｍが水素原子である）}である場合、Ｙはヒドロキシ、アミノ又はハロゲン原子が好ましい。【００３２】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体の好ましいものは、ＵＲＡＴ１阻害作用をも有する。それにより、尿酸生成抑制作用に加え、尿酸排泄促進作用をも発揮し、より優れた血清尿酸値低下作用を示すことができる。ＵＲＡＴ１阻害作用をも有する化合物として、例えば、下記一般式（IIIa)〜（IIIc)で表される化合物等が挙げられる。
【化９】
2008126899.tif 000011
式中のＲ１８は、−Ａ−Ｄ−Ｌ−Ｍ又は、−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ（但し、Ａは単結合であり、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍは前記と同じ意味をもつ）である。
【化１０】
2008126899.tif 000012
式中のＲ１８は前記と同じ意味であり、Ｙ２は、水素原子、ヒドロキシ又はアミノであり、Ｚ８は、Ｎ又はＣＲ１９（Ｒ１９は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル）である。
【化１１】
2008126899.tif 000013
式中のＲ１８は前記と同じ意味である。【００３３】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体は、例えば、以下の方法もしくはそれに準じた方法、又はその他文献記載の方法若しくはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。尚、保護基が必要な場合は、常法に従い適宜導入及び脱離の操作を組み合わせて実施することもできる。【００３４】
〔製法１〕
【化１２】
2008126899.tif 000014
【００３５】
式中のＬは、ハロゲン原子であり、Ｔ、環Ｊ、Ｑ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２及びＲ１は前記と同じ意味をもつ。【００３６】
工程１
化合物（２）と化合物（３）とを、無溶媒下又は不活性溶媒中、塩基存在下、カップリング反応を行い、必要に応じて保護基の除去を行うことにより本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、１，２−ジエトキシエタン、１，４−ジオキサン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うことができる。【００３７】
化合物（２）と化合物（３）とを、不活性溶媒中、塩基及び触媒量又は等量のヨウ化銅及びリガンド存在下、カップリング反応を行い、必要に応じて保護基の除去を行うことにより本発明の前記一般式（I）で表される５員環へテロ環誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。リガンドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン、プロリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノグリシン等が挙げられる。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。
上記反応は、以下の文献(a)に記載の方法で行うこともできる。
(a) Hui Zhang,; Qian Cai,; and Dawei Ma, J. Org. Chem, Vol. 70, No. 13, 2005 5173.【００３８】
【化１３】
2008126899.tif 000015
【００３９】
式中のＲａは水素原子又は低級アルキル（但し、２つのＲａは異なっていてもよく、また、Ｒａ同士は互い結合して環を形成してもよい）であり、Ｔ、環Ｊ、Ｑ、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２及びＲ１は前記と同じ意味をもつ。【００４０】
工程２
化合物（２）と化合物（４）とを、不活性溶媒中、塩基及び触媒量の酢酸銅存在下、カップリング反応を行い、必要に応じて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、１，２−ジメトキシエタン、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられる。また、本反応にはモレキュラシーブスなどの脱水剤が用いた方がよい場合もある。反応温度は通常室温から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。
上記反応は、以下の文献(b)に記載の方法で行うこともできる。
(b)Hartwig, John F.; Kawatsura, Motoi; Hauck, Sheila I. et al. Journal of Organic Chemistry, 1999, 64 (15), 5575-5580.【００４１】
〔製法２〕
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体のうち、Ｔがシアノである化合物（Ｉａ）は、例えば、製法２の方法で製造することもできる。
【化１４】
2008126899.tif 000016
【００４２】
式中の環Ｊ、Ｑ、Ｒ１及びＹは前記と同じ意味をもつ。【００４３】
工程３
化合物（５）と化合物（６）とを、無溶媒あるいは不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、縮合することにより、化合物（７）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分〜７日間である。【００４４】
工程４
化合物（７）を、不活性溶媒中、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド及びオキシ塩化リン存在下、反応させることにより、ホルミルピラゾール化合物（８）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分〜７日間である。【００４５】
工程５
ホルミルピラゾール化合物（８）とヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、脱水剤の存在下又は非存在下、ニトリル化することにより、本発明の５員環へテロ環誘導体（Ｉａ）を製造することができる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリドン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２， ６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。脱水剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、五塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分〜７日間である。
上記ニトリル化反応は、ホルミルピラゾール化合物（８）を、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩をギ酸溶媒中、ギ酸ナトリウムと反応させてもよい。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分〜７日間である。【００４６】
〔製法３〕
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体のうち、Ｒ１が、−Ａ−Ｄ−Ｌ−Ｍ又は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ（但し、Ａが単結合であり、かつＤが置換可低級アルケニレン（但し、二重結合はＡに隣接する）、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレンである）（Ｅ、Ｇ、Ｌ及びＭは前記と同じ意味をもつ）である化合物（Ｉｂ）は、例えば、製法３の方法で製造することもできる。製法３においては、一例として、Ｒ１が−Ａａ−Ｄａ−Ｌ−Ｍ（Ａａが単結合；Ｄａが置換可低級アルケニレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレン；及びＬ及びＭは前記と同じ意味をもつ）の例を用いて説明する。
【化１５】
2008126899.tif 000017
【００４７】
式中のＬ２はハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルであり、Ｄａは置換可低級アルケニレン、置換可アリーレン又は置換可ヘテロアリーレンであり、Ｌ、Ｍ、Ｔ、環Ｊ、Ｑ、Ｘ１、Ｘ２及びＹは前記と同じ意味をもつ。【００４８】
工程６（方法１）
化合物（９）を、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、対応するアリールボロン酸試薬又はヘテロアリールボロン酸試薬を用いて、鈴木−宮浦カップリングを行うことにより、本発明の５員環へテロ環誘導体（Ｉｂ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４―ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２， ６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。【００４９】
工程６（方法２）
化合物（９）を、不活性溶媒中、塩基及びパラジウム触媒存在下、対応するアルケンを用いて、溝呂木−Ｈｅｃｋ反応を行うことにより、本発明の５員環へテロ環誘導体（Ｉｂ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４―ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２， ６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられる。パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が挙げられる。また、本反応は用いるパラジウム触媒によってリガンドを用いることもでき、リガンドとしては、トリフェニルホスフィン、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分〜７日間である。また、本工程は必要に応じて耐圧反応容器を用いて反応を行うこともできる。【００５０】
前述の工程において出発原料として用いられる前記一般式（２）で表される化合物は、市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法で製造することができる。例えば、Ｘ１がＣＨかつＸ２がＣＲｂ（式中、Ｒbは水素原子又は低級アルキルである）である化合物（２ａ）は、以下の製法４に示す方法により製造することもできる。【００５１】
〔製法４〕
【化１６】
2008126899.tif 000018
【００５２】
式中のＬ３は水素原子又はアルコキシカルボニルなどの電子吸引基であり、Ｒｂは水素原子又は低級アルキルであり、Ｔ及びＲ１は前記と同じ意味をもつ。【００５３】
工程７
化合物（１０）とイソシアニド化合物（１１）とを、不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることにより、ピロール化合物（２ａ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分〜７日間である。【００５４】
〔製法５〕
上記工程４において出発原料として用いられる化合物（１０）のうち、Ｒ１が−Ａ−Ｄ−Ｌ−Ｍ又は−Ａ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｌ−Ｍ（但し、Ａは単結合である。）である化合物（１０ａ）は、以下の製法５に示す方法によって製造することもできる。
【化１７】
2008126899.tif 000019
【００５５】
式中のＬ４はリン酸ジメチルエステル、リン酸ジエチルエステル等のHorner-Wadsworth-Emmons試薬又はトリフェニルホスフォニウム、トリブチルホスフォニウム等のWittig試薬であり、Ｌ３、Ｔ及びＲ１は前記と同じ意味をもつ。【００５６】
工程８
アルデヒド化合物（１２）と化合物（１３）を、不活性溶媒中、触媒量又は等量の塩基存在下又は非存在下、反応させることにより、化合物（１０ａ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、これらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、２， ６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。また、本反応にはモレキュラシーブスなどの脱水剤が用いた方が良い場合もある。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分〜７日間である。【００５７】
工程９
アルデヒド化合物（１２）と化合物（１４）とを不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、Horner-Wadsworth-Emmons反応又はWittig反応に供することにより、化合物（１０ａ）を製造することもできる。不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水、これらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムヘキサメチルジシラジド、ヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。反応温度は通常−２０℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分〜７日間である。【００５８】
前述の工程において出発原料として用いられる前記一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ１が−Ａ−Ｄ−Ｌ−Ｍ又は−Ａ−Ｄ−Ｇ−Ｌ−Ｍ（但し、Ａは単結合である）であり、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、かつＴがシアノ基であるピラゾール化合物（２ｂ）は、以下の製造法６に示す方法により製造することもできる。
〔製法６〕
【化１８】
2008126899.tif 000020
【００５９】
式中のＲ１は前記と同じ意味をもつ。【００６０】
工程１０
アセチル化合物（１５）とセミカルバジド又はその塩酸塩を、無溶媒又は不活性溶媒中、酸又は塩基の存在下、反応させることにより、セミカルバゾン（１６）を製造することもできる。不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化リチウム、ピリジン、イミダゾール等が挙げられる。酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常１時間〜７日間である。【００６１】
工程１１
化合物（１６）を、不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びオキシ塩化リン存在下、反応させることにより、ホルミルピラゾール化合物（１７）を製造することもできる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分〜７日間である。【００６２】
工程１２
ホルミルピラゾール化合物（１７）とヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、脱水剤の存在下又は非存在下、ニトリル化することにより、シアノピラゾール化合物（２ｂ）を製造することができる。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリドン、これらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ， Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２， ６−ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。脱水剤としては、無水酢酸、塩化チオニル、五塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分〜７日間である。
上記ニトリル化反応は、ホルミルピラゾール化合物（１７）を、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩をギ酸溶媒中、ギ酸ナトリウムと反応させてもよい。反応温度は通常０℃から還流温度であり、反応時間は原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分〜７日間である。【００６３】
本発明において使用される保護基としては、一般的に有機合成反応において用いられる各種の保護基を用いることができる。例えば、水酸基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の他、２つの水酸基が隣接する場合は、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等を挙げることができる。チオール基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、フタロイル基等を挙げることができる。カルボキシ基の保護基としては、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等を挙げることができる。【００６４】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。【００６５】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、リチウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニル−シクロヘキシルアミン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。【００６６】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体の中、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよく、それらの混合物であっても構わない。【００６７】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体の中、不斉炭素原子を有する化合物には、１つの不斉炭素につきそれぞれＲ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。【００６８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体には、種々の互変異性体が存在することがあるが、本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。【００６９】
本発明において、プロドラッグとは、薬理学的に許容できる通常プロドラッグにおいて使用される基で親化合物を修飾した化合物をいい、例えば、安定性、持続性、経口吸収性の改善等の特性が付与され、生体内（肝臓、腸管内等）で親化合物に変換されて効果を発現することが期待できる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、対応するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、アミノ基、その他プロドラッグ化の可能な基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる（「月刊薬事  医薬品適正使用のための臨床薬物動態」，２０００年３月臨時増刊号，第４２巻，第４号，ｐ．６６９−７０７、「新・ドラッグデリバリーシステム」，株式会社シーエムシー発行，２０００年１月３１日，ｐ．６７−１７３参照）。
水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル等の低級アルキル−ＣＯ−；ベンゾイル等のアリール−ＣＯ−；低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯ−；低級アルキル−ＯＣＯ−低級アルキレン−ＣＯ−；メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の低級アルキル−ＯＣＯ−；低級アルキル−Ｏ−低級アルキレン−ＯＣＯ−；アセチルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（アセチルオキシ）エチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル等の低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキレン；メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルキル−ＯＣＯＯ−低級アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル等のシクロアルキル−ＯＣＯＯ−低級アルキレン；グリシン等のアミノ酸とのエステルおよびアミド；等を挙げることができる。
カルボキシ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の低級アルキル；ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、１−（アセチルオキシ）エチル等の低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキレン；エチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル等の低級アルキル−ＯＣＯＯ−低級アルキレン；シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニル）エチル等のシクロアルキル−ＯＣＯＯ−低級アルキレン基等を挙げることができる。【００７０】
一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩は、その精製又は造塩過程において、水和物又は溶媒和物として得られることもある。本発明の一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩には、水和物又は医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。医薬品として許容される溶媒としては、エタノール等が挙げられる。【００７１】
本発明の医薬組成物は、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石などの高い血中尿酸値が関与する疾患の予防又は治療に有用であり、特には、高尿酸血症に有用である。【００７２】
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患及び治療の程度等により適宜決定されるが、例えば、経口投与の場合成人１日当たり概ね１〜２０００ｍｇの範囲で、一回又は数回に分けて投与することができる。【００７３】
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的又は非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。【００７４】
これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの医薬品添加物を適宜混合し、常法に従い調剤することにより製造することができる。【００７５】
例えば、散剤は、有効成分に必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和して散剤とする。例えば、錠剤は、有効成分に、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などを加え、常法に従い打錠して錠剤とし、さらに必要に応じ、適宜コーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠などにする。例えば、カプセル剤は、有効成分に、適当な賦形剤、滑沢剤などを加え、よく混和した後、又は常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル剤とする。さらに、このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、速放性若しくは徐放性製剤とすることもできる。【００７６】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩の他に、他の高尿酸血症治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することができる。本発明において使用できる高尿酸血症治療薬としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等の尿アルカリ化薬等を挙げることができる。また痛風治療薬としてはコルヒチン、又はインドメタシン、ナプロキセン、フェンブフェン、プラノプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、エトリコキシブ、テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、及びステロイド等を挙げることができる。本発明においては、本発明の有効成分の他に、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せて使用することもできるが、少なくとも１種のこれら薬剤と組み合せてなる医薬組成物とは、本発明の有効成分と同時に配合した単一の医薬組成物に限らず、本発明の有効成分を含有する医薬組成物とは別個に製造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用する投与形態も含む。また、本発明の有効成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合により、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せて使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
【発明の効果】
【００７７】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害活性を発現して尿酸合成を阻害する。更に本発明の好ましい化合物は、優れたＵＲＡＴ１阻害活性をも発現して尿酸排泄を促進する。従って、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体はもしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、血清尿酸値上昇を顕著に抑制することができ、高尿酸血症等の血清尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７８】
本発明の内容を以下の参考例、実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００７９】
参考例１
４−フルオロ−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル
４―フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（３．０ｇ）のエタノール溶媒（４０ｍＬ）に、塩化チオニル（５．６１ｍＬ）を０℃にて加え、２４時間還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮することで４―フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル（３．５ｇ）を得た。４−フルオロ−２ヒドロキシ安息香酸エチル（３．５ｇ）の塩化メチレン溶媒（３０ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｇ）及びクロロメチルメチルエーテル（２．３ｇ）を０℃にて加え、室温にて一晩反応させた。反応混合物を
水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）で精製して標記化合物（２．８ｇ）を得た。【００８０】
参考例２
１−（トルエン−４−スルホニル）エチルイソシアニド
トルエン−４−スルホニルメチルイソシアニド（１５ｇ）、ヨウ化メチル（１０９ｇ）ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（３．５ｇ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液に氷冷下５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３０７ｍＬ）を加え同温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し標記化合物（１６ｇ）を得た。【００８１】
参考例３
２−ヘプテンニトリル
水素化ナトリウム（６０％、０．４８ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に塩氷で冷却下シアノメチルホスホン酸ジエチル（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加えた。同温で５分間撹拌し、ペンタナ−ル（０．８６ｇ）を加えた。反応混合物を同温で４５分間撹拌し、反応混合物に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し標記化合物（０．５６ｇ）を得た。【００８２】
参考例４
４−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
水素化ナトリウム（６０％、０．０９６ｇ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）懸濁液に、１−（トルエン−４−スルホニル）エチルイソシアニド（０．４２ｇ）及び２−ヘプテンニトリル（０．２２ｇ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（３ｍＬ）の混合溶液を室温下加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、標記化合物（０．１９ｇ）を得た。【００８３】
参考例５
２−シアノ−３−（３−フルオロフェニル）アクリル酸エチル
シアノ酢酸エチル（１．１ｇ）、３−フルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ）及びピロリジン（０．０４３ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を室温下２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体をエタノール（４０ｍＬ）で洗浄して、標記化合物（２．１ｇ）を得た。【００８４】
参考例６
４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
２−シアノ−３−（３−フルオロフェニル）アクリル酸エチル（２．１ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２．２ｍＬ：２８％メタノール溶液）を０℃にて加え、同温にて１５分間撹拌した。この反応混合物にトルエン−４−スルホニルメチルイソシアニド（２．０ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を１０分間かけて０℃にて滴下し、同温にて３０分間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。【００８５】
参考例７
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル（１．１ｇ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６５ｍＬ）を加え、５０℃にて５時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物（０．７２ｇ）を得た。【００８６】
参考例８
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルアミド
４−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（０．０３４ｇ）、メチルアミン塩酸塩（０．０３４ｇ）、トリエチルアミン（０．０８４ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（０．０３４ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（０．０５８ｇ）を室温下加え、同温にて一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液に注ぎ、酢酸チルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して、標記化合物（０．０３５ｇ）を得た。【００８７】
参考例９
３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
１−アセチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２．７ｇ、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2002), 12 (16), 2105-2108に記載の方法により合成した）、ベンジルブロミド（２．５ｇ）及び炭酸カリウム（２．１ｇ）のＮ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を、４０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して、標記化合物（１．６ｇ）を得た。【００８８】
参考例１０
３−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．７４ｇ）、ベンジルクロロメチルエーテル（０．５６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液を、９０℃にて２０時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製して、標記化合物（０．６５ｇ）を得た。【００８９】
参考例１１
（３−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール
水素化リチウムアルミニウム（０．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、３−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．６５ｇ）を室温にて加え、同温にて３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物を除去した。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標記化合物（０．５７ｇ）を得た。【００９０】
参考例１２
（３−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボアルデヒド
（３−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（０．５７ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（０．７７ｇ）を加え、５０℃にて２０時間撹拌した。不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮して、標記化合物（０．５７ｇ）を得た。【００９１】
参考例１３
３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
（３−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−カルボアルデヒド（０．５７ｇ）のギ酸（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１３ｇ）及びギ酸ナトリウム（０．２４ｇ）を加え、５時間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、標記化合物（０．０４５ｇ）を得た。【００９２】
参考例１４
３−アセチル［ｂ］ベンゾチオフェン−４−カルボキシフェニルヒドラゾン
３−アセチル［ｂ］ベンゾチオフェン（１．５ｇ）及び４−ヒドラジノ安息香酸（１．３ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）懸濁液を、３０時間加熱還流した。反応混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝１／１にて洗浄し、不溶物をろ取して、標記化合物（１．７ｇ）を得た。【００９３】
参考例１５
４−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−４−ホルミルピラゾール−１−イル）安息香酸
Ｎ， Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に、氷冷下、オキシ塩化リン（３．０ｇ）を滴下し、同温にて０．５時間撹拌した。反応混合物に３−アセチル［ｂ］ベンゾチオフェン−４−カルボキシフェニルヒドラゾン（１．７ｇ）を加え、室温にて３０時間撹拌した。反応混合物に水を加え、０．５時間撹拌後、不溶物をろ取し、減圧下乾燥して、標記化合物（０．３ｇ）を得た。【００９４】
参考例１６
３−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−２−シアノ−アクリル酸エチル
参考例５と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【００９５】
参考例１７
４−（２−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
参考例６と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【００９６】
参考例１８
５−ブロモ−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル
参考例１と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【００９７】
参考例１９〜２５
参考例６と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【００９８】
参考例２６〜３２
参考例８と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【００９９】
参考例３３〜５１
参考例６と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１００】
参考例５２〜６１
参考例４と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１０１】
参考例６２
２−（１−シクロヘキシルエチリデン）−１−ヒドラジンカルボキサミド
シクロヘキシルメチルケトン（１．５ｇ）、セミカルバジド塩酸塩（１．８６ｇ）及び水（２３ｍL）の混合物に酢酸ナトリウム（３．７５ｇ）を加え、室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ取し、水で洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥して、標記化合物（１．９ｇ）を得た。【０１０２】
参考例６３
３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
２−（１−シクロヘキシルエチリデン）−１−ヒドラジンカルボキサミド（１．９２ｇ）のＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（４６ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキシ塩化リン（４．８２ｇ）を加え、８０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（(溶出溶媒:酢酸エチル／ｎ−ヘキサン)にて精製して、標記化合物（１．２ｇ）を得た。【０１０３】
参考例６４
３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
３−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１．２ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４ｇ）及びテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）の混合物に、ピリジン（２．６６ｇ）を加え、一晩還流した。この反応混合物に無水酢酸（２．７５ｇ）を加え、１２時間還流した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、３０分撹拌したのちに、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸にてｐＨ１に調整した。得られた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して、標記化合物（１．２ｇ）を得た。【０１０４】
参考例６５
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、２．６ｍｏｌ／Ｌのｎ−ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）を−７０℃にて滴下し、同温にて2時間撹拌した。過剰量のドライアイスを−７０℃にて加え、室温にて12時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎジエチルエーテルで抽出した。得られた水層に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮して標記化合物（５．２ｇ）を得た。【０１０５】
参考例６６
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸エチル
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸（５．２ｇ）のＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９．８ｇ）及びヨードエタン（７．４ｇ）を室温にて加え、同温にて２４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮して、標記化合物（２．９ｇ）を得た。【０１０６】
参考例６７
５−ベンジルオキシ−２−ブロモイソニコチン酸エチル
ベンジルアルコール（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（５５％,  ０．３ｇ）を氷冷下加え、同温にて５分間撹拌した。反応混合物に２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸エチル（２．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／n−ヘキサン）で精製して標記化合物（２．４ｇ）を得た。【０１０７】
参考例６８
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１H−ピロール−３−カルボニトリル
水素化ナトリウム（６０％,  ０．１２ｇ）のジエチルエーテル（５ｍL）懸濁液に４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−ブタ−２−エンニトリル（０．８１ｇ）及びｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（０．４９ｇ）のジエチルエーテル（５ｍL）及びジメチルスルホキシド（５ｍL）溶液を加えた。室温で5時間撹拌後、反応混合物に水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜３９／６１）で精製し標記化合物（０．５０ｇ）を得た。【０１０８】
参考例６９
４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）にトリメチルシリルジアゾメタン  ヘキサン溶液（０．６ｍｏｌ／Ｌ,  ５ｍＬ）を加えた後、−７８℃にてブチルリチウム  ヘキサン溶液（２．６ｍｏｌ／Ｌ,  １．０８ｍＬ）を５分かけて滴下し、同温にて２０分攪拌した。つづいて、２−チオフェン−２−イルメチレンマロノニトリル（０．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をヘキサンにて洗浄し、４−チオフェン−２−イル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．４９６ｇ）を得た。この４−チオフェン−２−イル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリルにメタノール（２０ｍＬ）及び１．０ｍｏｌ／Ｌ  水酸化カリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、２時間還流した。反応混合物に１．０ｍｏｌ／Ｌ  塩酸を加え酸性（ｐＨ＝１）とした後、得られた固体をろ取した。これを水で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥し、標記化合物（０．１５４ｇ）を得た。【０１０９】
参考例７０
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．１６８ｇ）、よう化銅（I）（０．０１９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０２１ｇ）、炭酸セシウム（０．３２５ｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、２−クロロ−４−ヨードピリジン（０．２８７ｇ）を室温下で加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１８０℃で５分間反応させた。放冷後、反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、析出した不溶物をセライトに通し除去した後、有機層を分離し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝８０／２０）にて精製し、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。【０１１０】
参考例７１〜７４
参考例４と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１１１】
参考例７５〜９１
参考例６と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１１２】
参考例９２〜９６
参考例６４と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１１３】
参考例９７〜９８
参考例６９と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１１４】
実施例１
４−（３−ブチル−４−シアノ−２−メチルピロール−１−イル）安息香酸エチル
４−ブチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．０８１ｇ）、４−フルオロ安息香酸エチル（０．１０ｇ）、炭酸セシウム（０．２１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液を、７０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／６）にて精製して、標記化合物（０．０３２ｇ）を得た。【０１１５】
実施例２
４−（３−ブチル−４−シアノ−２−メチルピロール−１−イル）安息香酸
４−（３−ブチル−４−シアノ−２−メチルピロール−１−イル）安息香酸エチル（０．０３ｇ）及び水酸化リチウム・１水和物（０．０４１ｇ）のエタノール（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の懸濁液を５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、有機層を水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、標記化合物（０．０２７ｇ）を得た。【０１１６】
実施例３
４−（４−ブロモ−３−シアノピラゾール−１−イル）安息香酸エチル
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．５２ｇ）、４−フルオロ安息香酸エチル（０．５６ｇ）及び炭酸セシウム（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液を、１００℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をアミノプロピルシリカゲルを通し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝５／１の混合溶媒で洗浄して、標記化合物（０．２５ｇ）を得た。【０１１７】
実施例４
４−［３−シアノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラゾール−１−イル］安息香酸エチル
４−（４−ブロモ−３−シアノピラゾール−１−イル）安息香酸エチル（０．１７ｇ）、（３，４−メチレンジオキシフェニル）ボロン酸（０．１１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２ｇ）及び炭酸ナトリウム（０．１７ｇ）を水（０．５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）混合溶媒に懸濁させ、７０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）にて精製し、標記化合物（０．０５ｇ）を得た。【０１１８】
実施例５
４−［３−シアノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラゾール−１−イル］
安息香酸
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１１９】
実施例６
４−（３−ベンジルオキシ−４−シアノピラゾール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１２０】
実施例７
４−（３−ベンジルオキシ−４−シアノピラゾール−１−イル）安息香酸
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１２１】
実施例８
４−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−４−シアノピラゾール−１−イル）安息香酸
４−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−４−ホルミルピラゾール−１−イル）安息香酸（０．２６ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０５８ｇ）及びギ酸ナトリウム（０．１０ｇ）のギ酸（５ｍＬ）溶液を２４時間、加熱還流した。反応混合物に室温にて水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（０．４８ｇ）を滴下し室温にて５時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝１／１にて洗浄して、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。【０１２２】
実施例９
４−［４−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−シアノピロール−１−イル］−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル
４−（２−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（１．５ｇ）及び４−フルオロ−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル（１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に炭酸セシウムを加え、６５℃にて１５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、析出した固体をろ取し、水、ｎ−ヘキサンで洗浄し、減圧下５０℃にて乾燥して、標記化合物（２．３ｇ）を得た。【０１２３】
実施例１０
４−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロール−１−イル］−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル
４−［４−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−シアノピロール−１−イル］−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル（２．３ｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）混合溶液に、アルゴン雰囲気下パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下室温にて５時間撹拌した。不溶物をろ取し、ろ液を減圧下濃縮して、標記化合物（１．４ｇ）を得た。【０１２４】
実施例１１
４−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸エチル
４−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロール−１−イル］−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル（０．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）を加え、７０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、５０℃にて減圧下乾燥して、標記化合物（０．０５４ｇ）を得た。【０１２５】
実施例１２
４−［３−シアノ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロール−１−イル］−２−ヒドロキシ安息香酸
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１２６】
実施例１３
４−｛３−シアノ−４−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピロール−１−イル｝−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル
４−［４−（２−ヒドロキシフェニル）−３−シアノピロール−１−イル］−２−メトキシメトキシ安息香酸エチル（０．１２ｇ）及び炭酸カリウム（０．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（０．０９２ｇ）を加え、７０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して、標記化合物（０．１２ｇ）を得た。【０１２７】
実施例１４
４−｛３−シアノ−４−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピロール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−安息香酸エチル
実施例１１と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物（０．０７２ｇ）を得た。【０１２８】
実施例１５
４−｛３−シアノ−４−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピロール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−安息香酸
４−｛３−シアノ−４−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ピロール−１−イル｝−２−ヒドロキシ−安息香酸エチル（０．０７２ｇ）のエタノール（９ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）混合溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（２．７ｍＬ）を加え、室温にて４８時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．７ｍＬ）に注ぎ、水（３０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄後、減圧下５０℃にて乾燥して、標記化合物（０．０５１ｇ）を得た。【０１２９】
実施例１６
４−（３−シアノ−４−メトキシピロール−１−イル）安息香酸エチル
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１３０】
実施例１７
４−（３−ベンジルオキシ−４−シアノ−ピロール−１−イル）安息香酸エチル
４−（３−シアノ−４−メトキシピロール−１−イル）安息香酸エチル（０．０８１ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、０℃にて三臭化ホウ素（０．３３ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ−ジクロロメタン溶液）を加え、同温にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１）にて精製して、４−（３−シアノ−４−ヒドロキシピロール−１−イル）安息香酸エチル（０．０５２ｇ）を得た。４−（３−シアノ−４−ヒドロキシピロール−１−イル）安息香酸エチル（０．０５２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、ベンジルブロミド（０．０３８ｇ）及び炭酸セシウム（０．１３ｇ）を室温にて加え、８０℃にて５時間撹拌した。反応混合物に室温にて水を加えた。析出した固体をろ取し、メタノール（５ｍＬ）にて洗浄して、標記化合物（０．０１６ｇ）を得た。【０１３１】
実施例１８
４−（３−シアノ−４−ベンジルオキシピロール−１−イル）安息香酸
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１３２】
実施例１９
２−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）イソニコチン酸エチル
４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．１ｇ）のトルエン（０．７０ｍＬ）溶液に２−ブロモ−イソニコチン酸エチル（０．１９ｇ）、リン酸カリウム（０．３１ｇ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ'−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２ｇ）及びヨウ化銅（０．００７ｇ）を室温にて加え、１１０℃にて２４時間撹拌した。不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／９０−６６／３４)にて精製して、標記化合物（０．０６６ｇ）を得た。【０１３３】
実施例２０
２−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）イソニコチン酸
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物（０．０４１ｇ）を得た。【０１３４】
実施例２１
５−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル
４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．２ｇ）、５−ブロモ−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチル（０．３６ｇ）、ヨウ化銅（０．０２３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０２５ｇ）、炭酸セシウム（０．３９ｇ）、及びジメチルスルホキシド（３ｍＬ）の混合物を７５℃にて１２時間撹拌した。室温に冷却後、不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ｎ−ヘキサン＝１０／９０−６６／３４）にて精製して、標記化合物（０．２７ｇ）を得た。【０１３５】
実施例２２
５−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸
実施例２及び実施例１１と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物（０．１６ｇ）を得た。【０１３６】
実施例２３
３−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）安息香酸エチル
実施例２１と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１３７】
実施例２４
３−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）安息香酸
実施例１５と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１３８】
実施例２５
４−（３−アミノ−４−シアノピラゾール−１−イル）安息香酸エチル  
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１３９】
実施例２６
４−（３−アセチルアミノ−４−シアノピラゾール−１−イル）安息香酸エチル
４−（３−アミノ−４−シアノピラゾール−１−イル）安息香酸エチル（０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、アセチルクロリド（０．１２ｇ）及びピリジン（０．１５ｇ）加え、室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を水中にあけ、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧下、５０℃にて乾燥して、標記化合物（０．０８８ｇ）を得た。【０１４０】
実施例２７
４−（３−アセチルアミノ−４−シアノピラゾール−１−イル）安息香酸
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た【０１４１】
実施例２８
１−（５−ホルミルフラン−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
実施例1と同様の方法により、４−フルオロ安息香酸エチルのかわりに５−ブロモフラン−２−カルボアルデヒドを用いて、標記化合物を得た。【０１４２】
実施例２９
５−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）フラン−２−カルボン酸
１−（５−ホルミルフラン−２−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、酸化銀（０．１５ｇ）及び水酸化ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ、０．４ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣に、水（１５ｍＬ）及び塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ、２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝１／１０−１／５）にて精製して、標記化合物（０．０４０ｇ）を得た。【０１４３】
実施例３０〜３２
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１４４】
実施例３３〜３５
実施例１０と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１４５】
実施例３６〜５２
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１４６】
実施例５３〜５４
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１４７】
実施例５５
実施例1０と同様の方法により、４−［４−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−シアノピロール−１−イル］−２−メトキシメトキシ−安息香酸エチルのかわりに、実施例５４の化合物を用いて、標記化合物を得た。【０１４８】
実施例５６〜６０
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１４９】
実施例６１〜６２
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１５０】
実施例６３
実施例1と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１５１】
実施例６４
４−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）ピロール−１−イル］安息香酸エチル
実施例１０と同様の方法により、４−［３−シアノ−４−（３−ベンジルオキシメチルフェニル）ピロール−１−イル］安息香酸エチルを用いて、３−シアノ−５−［１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］安息香酸を得た。得られたカルボン酸体（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．２ｍｏｌ／Ｌ  テトラヒドロフラン溶液、３．７５ｍＬ）を０℃にて加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）にて精製して、標記化合物（０．２１ｇ）を得た。【０１５２】
実施例６５〜７３
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１５３】
実施例７４〜７５
実施例１７と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１５４】
実施例７６〜９０
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１５５】
実施例９１〜９２
実施例５５と同様の方法により、対応する原料を用いて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／９０−６６／３４）にて分離して、標記化合物を得た。【０１５６】
実施例９３〜９４
実施例２６と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１５７】
実施例９５〜１１６
実施例９と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１５８】
実施例１１７
実施例５５と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１５９】
実施例１１８〜１２３
実施例９と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１６０】
実施例１２４
実施例５５と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１６１】
実施例１２５
実施例９と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１６２】
実施例１２６
実施例５５と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１６３】
実施例１２７〜１３４
実施例９と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１６４】
実施例１３５〜１３６
実施例１０と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１６５】
実施例１３７
実施例１３と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１６６】
実施例１３８〜１４２
実施例９と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１６７】
実施例１４３〜２６３
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１６８】
実施例２６４
実施例２９と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１６９】
実施例２６５〜３５９
実施例１１及び実施例１２と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１７０】
実施例３６０〜３７０
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１７１】
実施例３７１〜３７５
実施例１と同様の方法により、対応する原料と、４−フルオロ−２−メトキシメトキシ安息香酸エチルのかわりに６−クロロニコチン酸エチルを用いて、対応するエステル体を得た後に、実施例２と同様の方法により、標記化合物を得た。【０１７２】
実施例３７６
４−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）ベンズアミド
４−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）安息香酸（０．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、室温下、１，１'−カルボニルジイミダゾール（０．１６ｇ）を加え３０分間撹拌した後に、アンモニア水（２８％溶液、０．７５ｍＬ）を加え２時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、析出した白色固体をろ取し、メタノールで洗浄後乾燥して、標記化合物（０．１３ｇ）を得た。【０１７３】
実施例３７７
５−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸エチル
実施例１９と同様の方法により、対応する原料を用いて標記化合物を得た。【０１７４】
実施例３７８
４−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸エチル
実施例１と同様の方法により、４−フルオロ安息香酸エチルのかわりに４−フルオロー２−ニトロ安息香酸エチルを用いて標記化合物（０．１３７ｇ）を得た。【０１７５】
実施例３７９
２−アミノ−４−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）安息香酸エチル
４−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸エチル（０．０９０ｇ）のメタノール（２．５ｍＬ）及び酢酸エチル（２．５ｍＬ）の混合溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で１０％パラジウム炭素（０．０１６ｇ）を加え、水素雰囲気下、４０℃にて３時間攪拌した．アルゴン雰囲気下とした後、反応混合物をセライトに通し不溶物を除去した後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝５０／５０）にて精製して、標記化合物（０．０７０ｇ）を得た。【０１７６】
実施例３８０
４−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）−２−メタンスルホニルアミノ−安息香酸エチル
２−アミノ−４−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）安息香酸エチル（０．０５０ｇ）及びトリエチルアミン（０．０４６ｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．０４３g）を加え、室温にて３日間攪拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝７５／２５）にて精製して、標記化合物（０．０１５ｇ）を得た。【０１７７】
実施例３８１
２−アセチルアミノ−４−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）安息香酸エチル
実施例３８０と同様の方法により、メタンスルホニルクロリドのかわりにアセチルクロリドを用いて、標記化合物を得た。【０１７８】
実施例３８２
４−フェニル−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
２−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）イソニコチンアミド（０．０５８ｇ）及びアジ化ナトリウム（０．０３９ｇ）のアセト二トリル（１．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）混合溶液に、四塩化ケイ素（０．０６８ｇ）を室温にて加え、８０℃で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、得られた固体をろ取した。この固体を水で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥して、標記化合物（０．０５１g）を得た。【０１７９】
実施例３８３
５−ベンジルオキシ−２−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）イソニコチン酸エチル
３−シアノ−４−フェニルピロール（０．２０ｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に、５−ベンジルオキシ−２−ブロモイソニコチン酸エチル（０．３０ｇ）、炭酸セシウム（０．３０ｇ）、ヨウ化銅（０．０１０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．０２０ｇ）を室温にて加え、１１０℃にて８時間撹拌した。反応混合物をセライトに通し不溶物を除去した。ろ液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／n−ヘキサン＝１０／９０〜６０／４０）で精製して標記化合物（０．２０ｇ）を得た。【０１８０】
実施例３８４
２−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）−５−ヒドロキシイソニコチン酸エチル
５−ベンジルオキシ−２−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）イソニコチン酸エチル（０．１０ｇ）のメタノール（２ｍＬ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）混合溶液にパラジウム炭素（０．０２０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３０分撹拌した。反応混合物をセライトに通し不溶物を除去し、ろ液を濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して標記化合物（０．０４０ｇ）を得た。【０１８１】
実施例３８５
２−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）−５−ヒドロキシイソニコチン酸
２−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）−５−ヒドロキシイソニコチン酸エチル（０．０５０ｇ）のテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）、エタノール（１．２ｍＬ）混合溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（１．２ｍＬ）を室温にて加え、同温にて５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．２ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、水及びｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下５０℃で乾燥して標記化合物（０．０３０ｇ）を得た。【０１８２】
実施例３８６
４−（３−シアノ−４−ヒドロキシメチルピロール−１−イル）安息香酸エチル
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシメチル）−１H−ピロール−３−カルボニトリル（０．３ｇ）、４−フルオロ安息香酸エチル（０．３５ｇ）及び炭酸セシウム（０．８１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜３０／７０）で精製し標記化合物（０．０３１ｇ）を得た。【０１８３】
実施例３８７
４−（３−シアノ―４−エトキシメチルピロール―１−イル）安息香酸
４−（３−シアノ−４−ヒドロキシメチルピロール−１−イル）安息香酸エチル（０．０２２ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に氷冷下、トリエチルアミン（０．００８２ｇ）及びメタンスルホン酸クロリド（０．００９３ｇ）を加えた。反応混合物を室温に昇温し30分間撹拌した。反応混合物の不溶物をろ去し、ろ液をエタノール（１．１２５ｇ）及び水素化ナトリウム（６０％,  ０．１３ｇ）の混合物に加え５時間撹拌した。反応混合物に水を加え室温で1時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８８／１２〜８１／１９）で精製し標記化合物（０．０１０ｇ）を得た。【０１８４】
実施例３８８
４−（３−シアノ−４−フェニルピロール−１−イル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（０．０７０ｇ）、酢酸パラジウム（II）（０．００６ｇ）及びトリエチルアミン（０．０５６ｇ）のメタノール（１ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に、室温にて１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０２５ｇ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、７５℃にて一昼夜攪拌した。放冷後、反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈し、析出した不溶物をセライトに通し除去した後、有機層を分離し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝６７／３３）にて精製し、標記化合物（０．０５３ｇ）を得た。【０１８５】
実施例３８９〜３９２
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１８６】
実施例３９３
実施例１１と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１８７】
実施例３９４〜３９７
実施例１と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１８８】
実施例３９８〜４０１
実施例９と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１８９】
実施例４０２〜４０３
実施例５５と同様の方法により、対応する原料を用いて反応を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝２５／７５）にて分離して、標記化合物を得た。【０１９０】
実施例４０４〜４０７
実施例９と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１９１】
実施例４０８〜４１２
実施例２１と同様の方法により、４−ヨード−２−メトキシメトキシ−安息香酸メチル及び対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１９２】
実施例４１３〜４１４
実施例９と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１９３】
実施例４１５〜４１６
実施例９と同様の方法により、４−フルオロ−２−メトキシメトキシ安息香酸エチルの代わりに、２，４−ジフルオロ−６−メトキシメトキシ−安息香酸エチルを用い、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１９４】
実施例４１７
実施例３７８と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１９５】
実施例４１８
実施例３７９と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１９６】
実施例４１９〜４３２
実施例２１と同様の方法により、２−ブロモイソニコチン酸エチル及び対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１９７】
実施例４３３〜４３５
実施例３８４と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１９８】
実施例４３６〜４４１
実施例１３同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０１９９】
実施例４４２〜４４９
実施例３８３と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２００】
実施例４５０
実施例１９と同様の方法により、２−ブロモ−５−フルオロイソニコチン酸エチル及び対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２０１】
実施例４５１〜４６７
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２０２】
実施例４６８
実施例２と同様の方法により、カルボン酸体を得た後に、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．１６５ｍｌ）を加え、５０℃で一晩攪拌した。析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄して標記化合物（０．０８０ｇ）を得た。【０２０３】
実施例４６９〜４８７
実施例４６８と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２０４】
実施例４８８〜４８９
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２０５】
実施例４９０〜４９１
実施例３７９と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２０６】
実施例４９２〜４９８
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２０７】
実施例４９９
実施例５５と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２０８】
実施例５００〜５２１
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２０９】
実施例５２２〜５２４
実施例３８５と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２１０】
実施例５２５〜５２６
実施例２と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２１１】
実施例５２７〜５２８
実施例３７６と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２１２】
実施例５２９
実施例５５と同様の方法により、実施例５２８の化合物を用いて、標記化合物を得た。【０２１３】
実施例５３０〜５３１
実施例５２９と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２１４】
実施例５３２〜５４８
実施例３７６と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２１５】
実施例５４９
実施例３７６と同様の方法により、実施例４６１の化合物を用いて対応するアミド体を得た後に、実施例１１と同様の方法により、標記化合物を得た。【０２１６】
実施例５５０〜５５２
実施例５４９と同様の方法により、対応する原料を用いて、標記化合物を得た。【０２１７】
実施例５５３
実施例３７６と同様の方法により、実施例４８８の化合物を用いて対応するアミド体を得た後に、実施例３７９と同様の方法により、標記化合物を得た。【０２１８】
上記参考例化合物１〜６１（３を除く）及び６２〜７０の化学構造式及び１Ｈ−ＮＭＲデータを表１〜９及び６８に、参考例化合物７１〜９８の化学構造式を表６９に、上記実施例化合物１〜３７６（１１及び１４を除く）、３７７〜３８８及び４５１〜５５３の化学構造式及び１Ｈ−ＮＭＲデータ（一部、マススペクトルデータを含む）を表１０〜６７、７０〜７１及び７６〜９０に、実施例化合物３８９〜４５０の化学構造式を表７２〜７５に、それぞれ示す。【０２１９】
表中の略号は、Ｒｅｆ Ｎｏ.は、参考例番号、Ｅｘ Ｎｏ.は、実施例番号、Ｓｔｒｃは、化学構造式；Ｓｏｌｖは、1Ｈ−ＮＭＲ測定溶媒；ＭＳは、マススペクトルを、それぞれ示す。【０２２０】
【表１】
2008126899.tif 000021
【０２２１】
【表２】
2008126899.tif 000022
【０２２２】
【表３】
2008126899.tif 000023
【０２２３】
【表４】
2008126899.tif 000024
【０２２４】
【表５】
2008126899.tif 000025
【０２２５】
【表６】
2008126899.tif 000026
【０２２６】
【表７】
2008126899.tif 000027
【０２２７】
【表８】
2008126899.tif 000028
【０２２８】
【表９】
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【０２２９】
【表１０】
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【０２３０】
【表１１】
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【０２３１】
【表１２】
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【０２３２】
【表１３】
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【０２３３】
【表１４】
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【０２３４】
【表１５】
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【０２３５】
【表１６】
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【０２３６】
【表１７】
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【０２３７】
【表１８】
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【０２３８】
【表１９】
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【０２３９】
【表２０】
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【０２４０】
【表２１】
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【０２４１】
【表２２】
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【０２４２】
【表２３】
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【０２４３】
【表２４】
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【０２４４】
【表２５】
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【０２４５】
【表２６】
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【０２４６】
【表２７】
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【０２４７】
【表２８】
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【０２４８】
【表２９】
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【０２４９】
【表３０】
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【０２５０】
【表３１】
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【０２５１】
【表３２】
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【０２５２】
【表３３】
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【０２５３】
【表３４】
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【０２５４】
【表３５】
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【０２５５】
【表３６】
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【０２５６】
【表３７】
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【０２５７】
【表３８】
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【０２５８】
【表３９】
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【０２５９】
【表４０】
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【０２６０】
【表４１】
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【０２６１】
【表４２】
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【０２６２】
【表４３】
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【０２６３】
【表４４】
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【０２６４】
【表４５】
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【０２６５】
【表４６】
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【０２６６】
【表４７】
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【０２６７】
【表４８】
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【０２６８】
【表４９】
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【０２６９】
【表５０】
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【０２７０】
【表５１】
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【０２７１】
【表５２】
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【０２７２】
【表５３】
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【０２７３】
【表５４】
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【０２７４】
【表５５】
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【０２７５】
【表５６】
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【０２７６】
【表５７】
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【０２７７】
【表５８】
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【０２７８】
【表５９】
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【０２７９】
【表６０】
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【０２８０】
【表６１】
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【０２８１】
【表６２】
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【０２８２】
【表６３】
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【０２８３】
【表６４】
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【０２８４】
【表６５】
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【０２８５】
【表６６】
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【０２８６】
【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【０２８７】
試験例１
キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて希釈して目的の濃度になるように調製した。【０２８８】
（２）測定方法
キサンチンオキシダーゼ（ウシミルク由来、シグマ社製）をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で０．０２ｕｎｉｔｓ／ｍＬに調製し、９６穴プレートに５０μＬ／穴ずつ加えた。更にＰＢＳを用いて希釈した試験化合物を５０μＬ／穴ずつ加えた。ＰＢＳを用いて調製した２００μＭのキサンチン（和光純薬社製）を１００μＬ／穴で加え、室温で１０分間反応させた。２９０ｎｍの条件下において、マイクロプレートリーダースペクトラマックスプラス３８４（モレキュラーデバイス社製）を用いて吸光度を測定した。キサンチンを加えない条件下での吸光度を０％とし、試験化合物を加えていない対照を１００％として、５０％抑制する試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を算出した（表９１〜９２）。表中、Ｅｘ．Ｎｏは実施例番号を示す。【０２８９】
【表９１】
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【０２９０】
【表９２】
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【０２９１】
試験例２
刷子縁膜小胞(ＢＢＭＶ)を用いた尿酸輸送阻害活性
試験化合物の尿酸輸送阻害活性は、文献記載の方法（Am. J. Physiol. 266(Renal Fluid Electrolyte Physiol.35): F797-F805, 1994）を一部改変して実施した。
（１）ヒト腎臓皮質由来ＢＢＭＶの調製
ヒト腎臓皮質由来ＢＢＭＶはケー・エー・シー(ＫＡＣ)社から購入した。ヒト腎臓より皮質部分を解剖し、細かく切断した。５倍容量の氷冷等張緩衝液（３００ｍＭマンニトー
ル、５ｍＭエチレングリコール−ビス−（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（EGTA）、１２ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）・塩酸、ｐＨ７．４）中にてホモジナイズした。１Ｍ塩化マグネシウムを最終濃度１２ｍＭになるように加え混合した後、氷中にて１５分間放置した。このホモジナイズされた溶液を２，５００Ｘｇ、１５分間、４℃で遠心し、更に上清を３０，０００Ｘｇ、３０分間、４℃で遠心した。沈殿物は氷冷しておいた緩衝液１（１５０ｍＭマンニトール、２．５ｍＭEGTA、６ｍＭトリス・塩酸、ｐＨ７．４）に再懸濁した。１Ｍ塩化マグネシウムを最終濃度１２ｍＭになるように加え混合した後、氷中にて１５分間放置した。再び、２，５００Ｘｇ、１５分間、４℃で遠心し、更に上清を３０，０００Ｘｇ、３０分間、４℃で遠心した。沈殿物は氷冷しておいた緩衝液２（１００ｍＭマンニトール、１００ｍＭグルコン酸カリウム、２０ｍＭ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸（ヘペス）―トリス、ｐＨ７．４）に再懸濁した。３０，０００Ｘｇ、３０分間、４℃で遠心後、沈殿物は緩衝液２に再懸濁し、蛋白質濃度を測定した。【０２９２】
（２）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて４０ｍＭの濃度になるように溶解した後、Ｃｌ−勾配緩衝液（１００ｍＭマンニトール、１００ｍＭグルコン酸カリウム、２０ｍＭヘペス―トリス、ｐＨ７．４）を用いて希釈して、目的の２倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まないＣｌ−勾配緩衝液を対照として用いた。更に１４Ｃで標識された尿酸（Ｍｏｒａｖｅｋ社製）とプロベネシド（和光純薬社製）を含むＣｌ−勾配緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に４０μＭの尿酸，５μＭのプロベネシドを含むアッセイ緩衝液を作製した。Ｃｌ−勾配非依存的な１４Ｃで標識された尿酸の取り込みを測定する為に、Ｃｌ−勾配緩衝液の代わりにＣｌ−平衡緩衝液（１００ｍＭマンニトール、６０ｍＭグルコン酸カリウム、４０ｍＭ塩化カリウム、２０ｍＭヘペス―トリス、ｐＨ ７．４）を用いてアッセイ緩衝液を作製した。【０２９３】
（３）測定方法
ＢＢＭＶは氷上にて融解させた。調製した２００μＬのＢＢＭＶ（蛋白質濃度：１６ｍｇ／ｍＬ）に対し、８ｍＬの小胞内緩衝液（１００ｍＭマンニトール、６０ｍＭグルコン酸カリウム、４０ｍＭ塩化カリウム、２０ｍＭヘペス―トリス、ｐＨ７．４）を加え、２５ゲージ針を用いて懸濁させ、室温にて６０分間、平衡にさせた。３０，０００Ｘｇ、３０分間、４℃で遠心を行い、１．２ｍＬの小胞内緩衝液に再懸濁させた。測定を開始するまで、氷中にて保存した。ＢＢＭＶへの尿酸取り込みは迅速ろ過法を用いて測定した。必要量のＢＢＭＶ（２０μＬ／１反応）を室温にて２０分間温めた。１００μＬのアッセイ緩衝液を混合させて、尿酸取り込みを開始させた。室温にて２０秒後、氷令した３ｍＬの停止液（３００ｍＭマンニトール、６０ｍＭ硫酸ナトリウム、１００μＭプロベネシド（和光純薬社製）、５ｍＭトリス―硫酸、ｐＨ ７．４）を加えて、直ちにニトロセルロースフィルター(０．６５μｍ孔径、ザルトリウス社製)で吸引ろ過した。更にフィルターは３ｍＬの停止液で２回洗浄した後、１０ｍＬのフィルターカウント（パーキンエルマー社製）中にて溶解させ、液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）にて放射活性を測定した。ＢＢＭＶの非存在下において、フィルターに吸着した放射活性を補正値として用いた。なお、試験化合物の１００μＭにおける阻害率は以下の式により算出した（表９３）。表中、Ｅｘ．Ｎｏは実施例番号、Ｃｏｎｃ．は試験化合物の濃度（μＭ）、ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％は阻害率（％）をそれぞれ示す。
阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ｘ  １００
Ａ：対照の放射活性
Ｂ：試験化合物を加えた場合の放射活性
Ｃ：Ｃｌ−平衡緩衝液の放射活性 【０２９４】
【表９３】
2008126899.tif 000113
【０２９５】
試験例３
ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害活性 
（１）ヒトＵＲＡＴ１一過的発現細胞の調製
ヒトＵＲＡＴ１完全長ｃＤＮＡ（ＮＣＢＩ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．ＮＭ＿１４４５８５）を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（インビトロジェン社製）にサブクローニングを行った。ヒトＵＲＡＴ１発現ベクターをＣＯＳ７細胞（ＲＩＫＥＮ ＣＥＬＬ ＢＡＮＫ ＲＣＢ０５３９）にリポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社製）を用いて導入した。ＣＯＳ７細胞はコラーゲンコート２４ウエルプレート（旭テクノグラス社製）に２ｘ１０５個／穴にて、１０％ウシ胎児血清（三光純薬社製）含有Ｄ−ＭＥＭ培地（インビトロジェン社製）を用いて、２時間、３７℃、５％ＣＯ２条件下にて培養を行った。1穴あたり２μＬのリポフェクトアミン２０００を５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、室温で７分間静置した（以下Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩとする）。１穴あたり０．８μｇヒトＵＲＡＴ１発現ベクターを５０μＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ（インビトロジェン社製）で希釈し、Ｌｉｐｏ２０００−ＯＰＴＩに加えて穏やかに混和し、室温にて２５分間放置した後、1穴あたり１００μＬずつＣＯＳ７細胞に添加した。更にＣＯＳ７細胞は、３７℃、５％ＣＯ２条件下において２日間培養し、取り込み阻害活性の測定に供した。【０２９６】
（２）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（和光純薬社製）にて１０ｍＭの濃度になるように溶解した後、前処置用緩衝液（１２５ｍＭグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭグルコン酸カリウム、１．２ｍＭリン酸２水素カリウム、１．２ｍＭ硫酸マグネシウム、１．３ｍＭグルコン酸カルシウム、５．６ｍＭグルコース、２５ｍＭヘペス、ｐＨ７．４）を用いて希釈して目的の２倍の濃度になるように調製した。試験化合物を含まない前処置用緩衝液を対照として用いた。更に１４Ｃで標識された尿酸（Ｍｏｒａｖｅｋ社製）を含む前処置用緩衝液を試験化合物及び対照に等量加えて、最終的に２０μＭの尿酸を含むアッセイ緩衝液を作製した。【０２９７】
（３）測定方法
全ての試験は３７℃のホットプレート上において実施した。前処置用緩衝液およびアッセイ緩衝液は３７℃にて加温した後に用いた。プレートから培地を除去し、７００μＬの前処置用緩衝液を加えて、１０分間プレインキュベーションした。同一操作を繰り返した後、前処置用緩衝液を取り除き、アッセイ緩衝液を４００μＬ／穴で添加し、５分間取り込み反応を行った。反応終了後、直ちにアッセイ緩衝液を除去し、氷令した前処置用緩衝液を１．２ｍＬ／穴ずつ加えて、細胞を２回洗浄した。０．２Ｎ水酸化ナトリウムを３００μＬ／穴で添加して、細胞を溶解した。細胞溶解液はピコプレート（パーキンエルマー社製）に移し、マイクロシンチ４０（パーキンエルマー社製）を６００μＬ／穴で添加し、混合した後、液体シンチレーションカウンター（パーキンエルマー社製）にて放射活性を測定した。またＵＲＡＴ１発現ベクターを導入していないＣＯＳ７細胞も対照と同様の条件下において、放射活性を測定した。なお、試験化合物の１００μＭにおける阻害率は以下の式により算出した（表９４）。表中、Ｅｘ．Ｎｏは実施例番号、Ｃｏｎｃ．は試験化合物の濃度（μＭ）、ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ％は阻害率（％）をそれぞれ示す。
阻害率（％）＝［１−（Ｂ−Ｃ）／（Ａ−Ｃ）］Ｘ  １００
Ａ：対照の放射活性
Ｂ：試験化合物を加えた場合の放射活性
Ｃ：ＵＲＡＴ１発現ベクターを導入していないＣＯＳ７細胞の放射活性【０２９８】
【表９４】
2008126899.tif 000114
【０２９９】
試験例４
血清尿酸低下作用
（１）測定方法
０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合物１ｍｇ／ｋｇを一晩絶食させた雄性ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット（５週齢、日本チャールズリバー）に強制経口投与した。投与２時間後、エーテル麻酔下において腹部大動脈より採血を行い、常法に従い血清を分離した。血清尿酸値は尿酸測定キット（尿酸C−テストワコー：和光純薬）を用いて測定し、尿酸低下率を以下の式により算出した。
尿酸低下率（％）＝（対照動物の血清尿酸値−試験化合物投与動物の血清尿酸値）Ｘ１００／対照動物の血清尿酸値
（２）結果
実施例３０１及び３１４の化合物は、経口投与２時間後、５０％以上の尿酸低下作用を示した。以上の結果、本発明の化合物は、優れた血清尿酸低下作用を有することが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０３００】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される５員環へテロ環誘導体もしくはそのプロドラッグ、又はその薬理学的に許容される塩は、優れたキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有するので、尿酸生成抑制作用を示し、血中尿酸値を低下させることができる。それ故、本発明により、高尿酸血症、痛風結節、痛風関節炎、高尿酸血症による腎障害、尿路結石等の予防又は治療剤を提供することができる。
【国際調査報告】
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