(57)【要約】  立体配座の微妙な構造の違いがある場合にも区別することができ、任意の分子を統一的に扱うことができ、大規模な電算機処理を可能とすることができる、以下の立体配座解析技術を提供する。  処理部が、解析対象化合物の化学構造式の入力を受け付け、入力を受け付けた化学構造式に基づき各々の化学結合部位に二面角を表す予め定めた符号を付し、一つの立体配座表記で立体配座を一義的に決定できる構造について、注目する符号化立体配座の表記を抽出するとともに、抽出した符号化立体配座表記を記憶部に記憶させる。そして処理部が、抽出した符号化立体配座の表記に基づいて分子モデルを作成し、作成した分子モデルの構造最適化及び振動数計算を行い、最適化構造とその最適化構造の物性値を求め、記憶部から前記符号化立体配座表記を取り出し、それに基づいて相同性の解析を行う。
2008117570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処理部が、解析対象化合物の化学構造式の入力を受け付け、
前記処理部が、入力を受け付けた化学構造式に基づき各々の化学結合部位に二面角を表す予め定めた符号を付し、一つの立体配座表記で立体配座を一義的に決定できる構造について、注目する符号化立体配座の表記を抽出するとともに、抽出した符号化立体配座表記を記憶部に記憶させ、
前記処理部が、抽出した符号化立体配座の表記に基づいて分子モデルを作成し、
前記処理部が、作成した分子モデルの構造最適化及び振動数計算を行い、最適化構造とその最適化構造の物性値を求め、
前記処理部が、前記記憶部から前記符号化立体配座表記を取り出し、それに基づいて相同性の解析を行うことを特徴とする立体配座解析方法。
【請求項２】
解析対象化合物が光学活性分子であり、実測の赤外円二色性スペクトルと候補立体配座から求めた予測スペクトルとを比較することにより、液相中にある光学活性分子の立体配座構造を検証することを特徴とする請求項１に記載の立体配座解析方法。
【請求項３】
二面角を表す方法として、IUPAC表記法に準拠した規則を取り入れることを特徴とする請求項１又は２に記載の立体配座解析方法。
【請求項４】
解析対象化合物の化学構造式の入力を受け付ける手段、
入力を受け付けた化学構造式に基づき各々の化学結合部位に二面角を表す予め定めた符号を付し、一つの立体配座表記で立体配座を一義的に決定できる構造について、注目する符号化立体配座の表記を抽出するとともに、抽出した符号化立体配座表記を記憶手段に記憶させる手段、
抽出した符号化立体配座の表記に基づいて分子モデルを作成する手段、
作成した分子モデルの構造最適化及び振動数計算を行い、最適化構造とその最適化構造の物性値を求める手段、及び
前記記憶手段から前記符号化立体配座表記を取り出し、それに基づいて相同性の解析を行う手段、
を備えることを特徴とする立体配座解析装置。
【請求項５】
さらに、解析対象化合物が光学活性分子である場合、実測の赤外円二色性スペクトルと候補立体配座から求めた予測スペクトルとを比較する手段を有し、液相中にある光学活性分子の立体配座構造を検証することを特徴とする請求項４に記載の立体配座解析装置。
【請求項６】
二面角を表す方法として、IUPAC表記法に準拠した規則を取り入れることを特徴とする請求項４又は５に記載の立体配座解析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬効などに関連する薬剤活性種等の立体配座を簡便にかつより精緻に解析する装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポストゲノム研究の進展に伴い、様々なタンパク質構造が明らかにされるにつれ、例えば抗癌剤として機能するタキソール（パクリタキセル）が微小管を構成するチューブリンと呼ばれるタンパク質と結合安定化することにより脱重合を阻害する結果、癌細胞の分裂を阻害することがわかってきた。さらに、薬剤が機能する環境下では、薬剤は液相状態をとることから、例えばタキソールは様々な形をとることができ、その活性種の構造が構造活性相関の観点から興味をもたれている。これらの様々な形のことを立体配座と呼ぶが、タキソールについては様々な活性種の立体配座が提唱され、議論になっている（非特許文献１）。ところが、現存する装置の空間分解能の制約や核磁気共鳴(NMR)装置特有のNMRタイムスケールの制約、分子力場計算の精度の問題などから、その活性種の立体配座をいかにして表記するかについて関心がもたれている。例えば、現在、タキソールについてはT-TaxolやPTX-NYのような表記が用いられているが、このような表記自体から立体配座そのものを比較することは不可能である。【０００３】
ゲノムについては、共通するG、C、T、Aの簡略化した記号を用いて表記することにより、大規模な電算機処理を行うことが出来るようになり、飛躍的な進歩を遂げている。【０００４】
本発明者らは、生体分子をはじめとするキラリティーを有する物質の赤外円二色性（ＶＣＤ）バンドが立体配座に対して極めて敏感であることを見出し（非特許文献２、３）、すでにＶＣＤ分光法を活用する新たな構造解析手法に関する提案を行っている（特許文献１、２）。その中で、立体配座について簡略化した記号を用いて表記する提案を行っているが、微妙な構造の違いがある場合に区別できないという問題があった。【０００５】
薬剤の活性は、分子の立体配座に起因する物理的性質及び代謝に関係する性質に依存していると考えられる。前記活性種の立体配座構造が、新規薬剤設計に関して構造活性相関の観点から注目されているが、従来の直交座標系やZMATRIXにより分子の立体配座を表記する方法では立体配座構造を簡便に表記できず、それぞれに固有のT-TaxolやPTX-NYのような簡便な表記が必要とされていた。しかしながら、このような簡便な表記をもってしても容易にそれぞれの立体配座を比較できないため、大規模な電算機処理を行うことが出来かつ容易に立体配座を比較するための表記法及びそれを用いた解析技術が求められていた。
【非特許文献１】A. A. Alcaraz 他、J. Med. Chem., 2006, 49, 2478
【非特許文献２】H. Izumi 他、J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 194
【非特許文献３】H. Izumi 他、J. Org. Chem., 2007, 72, 277
【特許文献１】特開２００５−９１０５０号公報
【特許文献２】特開２００５−９１１６４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような従来技術の実状に鑑みてなされたもので、立体配座の微妙な構造の違いがある場合にも区別することができ、任意の分子を統一的に扱うことができ、大規模な電算機処理を可能とすることができる立体配座解析装置及び解析方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するため、本発明は、第１には、処理部が、解析対象化合物の化学構造式の入力を受け付け、前記処理部が、入力を受け付けた化学構造式に基づき各々の化学結合部位に二面角を表す予め定めた符号を付し、一つの立体配座表記で立体配座を一義的に決定できる構造について、注目する符号化立体配座の表記を抽出するとともに、抽出した符号化立体配座表記を記憶部に記憶させ、前記処理部が、抽出した符号化立体配座の表記に基づいて分子モデルを作成し、前記処理部が、作成した分子モデルの構造最適化及び振動数計算を行い、最適化構造とその最適化構造の物性値を求め、前記処理部が、前記記憶部から前記符号化立体配座表記を取り出し、それに基づいて相同性の解析を行うことを特徴とする立体配座解析方法を提供する。【０００８】
また、第２には、上記方法において、解析対象化合物が光学活性分子であり、実測の赤外円二色性スペクトルと候補立体配座から求めた予測スペクトルとを比較することにより、液相中にある光学活性分子の立体配座構造を検証することを特徴とする立体配座解析方法を提供する。【０００９】
また、第３には、上記方法において、二面角を表す方法として、IUPAC表記法に準拠した規則を取り入れることを特徴とする立体配座解析方法を提供する。【００１０】
さらに、本発明は、第４には、解析対象化合物の化学構造式の入力を受け付ける手段、入力を受け付けた化学構造式に基づき各々の化学結合部位に二面角を表す予め定めた符号を付し、一つの立体配座表記で立体配座を一義的に決定できる構造について、注目する符号化立体配座の表記を抽出するとともに、抽出した符号化立体配座表記を記憶手段に記憶させる手段、抽出した符号化立体配座の表記に基づいて分子モデルを作成する手段、作成した分子モデルの構造最適化及び振動数計算を行い、最適化構造とその最適化構造の物性値を求める手段、及び前記記憶手段から前記符号化立体配座表記を取り出し、それに基づいて相同性の解析を行う手段を備えることを特徴とする立体配座解析装置を提供する。
また、第５には、上記装置において、さらに、解析対象化合物が光学活性分子である場合、実測の赤外円二色性スペクトルと候補立体配座から求めた予測スペクトルとを比較する手段を有し、液相中にある光学活性分子の立体配座構造を検証することを特徴とする立体配座解析装置を提供する。【００１１】
また、第６には、上記装置において、二面角を表す方法として、IUPAC表記法に準拠した規則を取り入れることを特徴とする立体配座解析装置を提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、化学結合の位置及び二面角を符号化して分子の立体配座を表記する手法を用いて立体配座を解析するようにしたので、立体配座の微妙な構造の違いがある場合にも区別することができ、任意の分子を統一的に扱うことができ、大規模な電算機処理を可能とすることが可能となる。【００１３】
また、本発明によれば、IUPAC表記法に準拠した規則を取り入れることにより、分類をより細かくすることができ、より精度の高い立体配座の分析を行うことができる。【００１４】
また、本発明によれば、T-TaxolやPTX-NYのような従来用いられてきた表記自体では、その活性種の立体配座を比較することは不可能であったが、本解析技術に用いる表記法では容易にそれぞれの活性種の立体配座の違いについて比較することができ、また、分子のブロック毎のデータベース化が容易になり、さらに、赤外円二色性データを組み合わせて使用することにより、液相状態における存在比の大きい立体配座構造を取り出すことができる。【００１５】
従って、本発明は、例えばタキソールの活性種の立体配座を参考に進められている新規薬剤設計などに活用することができ、構造活性相関等を活用した、有害物質の人体への影響評価や薬理プロテオミクスによる創薬などの応用面での展開が充分に期待されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の立体配座解析装置のシステム構成図である。
【図２】本発明に係る解析処理のフローチャートである。
【図３】IUPAC表記法による立体配座の８種類のクラスの分類を示す図である。
【図４】tail+4322324で表される立体配座の分子モデルを示す図である。
【図５】パクリタキセル及びパクリタキセルtailメチルエステルの化学構造式を示す図である。
【図６】pipe4(phim3)で表される立体配座の分子モデルを示す図である。
【図７】pipe4(phim3)pipe4(phim3)BBで表される立体配座の分子モデルを示す図である。
【図８】tail-4633+14で表される立体配座の分子モデルを示す図である。
【図９】PS2211Etsu13111で表される立体配座の分子モデルを示す図である。
【図１０】(+)-マラチオン(IV)の実測及び予測平均赤外円二色性スペクトルを示す図である。
【図１１】bacc233323で表される立体配座の分子モデルを示す図である。
【図１２】バッカチンIII (V)の実測及び予測平均赤外円二色性スペクトルを赤外スペクトルとともに示す図である。
【符号の説明】
【００１７】
１    表示部
２    入力部
３    処理部
４    主記憶部
５    出力部
６    外部インターフェース（Ｉ／Ｏ）部
７    データベース
８    バス
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明を好ましい実施形態に基づいて詳細に説明する。【００１９】
図１は、本発明の立体配座解析装置のシステム構成図である。この立体配座解析装置は、表示部１、入力部２、処理部３、主記憶部４、出力部５、外部インターフェース（Ｉ／Ｏ）部６、データベース７よりなり、各部はバス８により接続されている。このような立体配座解析装置は、例えば、立体配座解析を行うためのプログラムを取り込んだパーソナルコンピュータ等により構築することができる。【００２０】
表示部１は、ＣＲＴや液晶ディスプレイ等よりなり、立体配座解析のための画面表示を行う。入力部２は、キーボード等の各種入力手段よりなり、ユーザが必要なデータや情報を入力するために用いる。処理部３は、ＣＰＵより構成することができ、立体配座解析のための各種制御、演算等を行う。主記憶部４は立体配座解析のためのプログラム等を格納している。出力部５は、プリンタ等よりなり、ユーザに処理結果等を出力する。外部インターフェース（Ｉ／Ｏ）部６は、ＬＡＮやインターネット等により他の端末機器等への接続を行う。データベース７は、立体配座解析のための各種データ等を書き換え可能に記憶する。【００２１】
本発明の立体配座解析装置では、IUPAC表記法に準拠した規則を取り入れた符号化表記法を用いる。このため、本発明の解析対象となる化合物は、有機化合物であれば構造の一部に鎖状構造、環状構造いずれを有していても構わない。さらに、エステル基、カルボニル基、ヒドロキシル基、フェニル基、アルケン、ハロゲン、リン原子、硫黄原子のような官能基で置換されていてもかまわない。また、共有結合ではない、例えば水素結合、配位結合で結合した構造を有していてもかまわない。但し、赤外円二色性データを組み合わせて、液相中における存在比の大きい立体配座構造を取り出す場合には、解析対象となる化合物は光学活性分子に限定される。【００２２】
このような有機化合物としては、例えば、以下のような化合物を例示することができる。【００２３】
サリドマイド、サリドマイド二量体、5'-ヒドロキシサリドマイド、フタルイミド、ジオキソピペリジン、パクリタキセル、パクリタキセルtail、パクリタキセルtailメチルエステル、バッカチンIII、ベンズアミド、マラチオン、ジエチルサクシネート、2-メルカプトジエチルサクシネート、2-ブタノール、2-ペンタノール、2-ヘキサノール、2-ヘプタノール、2-オクタノール、2-ノナノール、2-デカノール、2-メチル-1-ブタノール、3-メチル-1-ペンタノール、4-メチル-1-ヘキサノール、5-メチル-1-ヘプタノール、6-メチル-1-オクタノール、cis-ペルメトリン、cis-3-(2,2-ジクロロビニル)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸ベンジルエステル、cis-3-(2,2-ジクロロビニル)-2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸メチルエステル、3-フェノキシベンジルアルコール、コレステロールアセテート、コレステロールプロピオネート、n-ブチリックアシッドコレステロールエステル、コレステロールn-バレレート、コレステロールn-ヘキサノエート、コレステロールn-ヘプタノエート、コレステロールn-カプリレート、コレステロールぺラルゴネート、コレステロールn-カプレート、コレステロールラウレート、コレステロールミリステート、コレステロールパルミテート、コレステロール、β-コレスタノール、コレステリルクロライド、コレステリルブロマイド、コレステロールメチルカルボネート、コレステロールエチルカルボネート、コレステロール-n-ブチルカルボネート、コレステロール-n-アミルカルボネート、コレステロール-n-ヘキシルカルボネート、コレステロール-n-ヘプチルカルボネート、コレステロール-n-ノニルカルボネート、コレステロールオレイルカルボネート。【００２４】
本実施形態の立体配座解析装置による立体配座解析の概要を述べると、まず、処理部３が、解析対象化合物の化学構造式の入力を受け付ける。次に、処理部３は、入力を受け付けた化学構造式に基づき各々の化学結合部位に二面角を表す予め定めた符号を付し、一つの立体配座表記で立体配座を一義的に決定できる構造について、注目する符号化立体配座の表記を抽出するとともに、抽出した符号化立体配座表記をデータベース７に記憶させる。次に、処理部３は、抽出した符号化立体配座の表記に基づいて分子モデルを作成し、作成した分子モデルの構造最適化及び振動数計算を行い、最適化構造とその最適化構造の物性値を求める。そして、処理部３は、データベース７から前記符号化立体配座表記を取り出し、それに基づいて相同性の解析を行う。【００２５】
図２のフローチャートを用いてさらに詳細に説明すると、本発明においては、まず化学構造式に基づき各々の化学結合部位に二面角を表す符号を付すことにより立体配座表記の定義を行う（ステップＳ１〜Ｓ３）。この場合、例えばあらかじめ化合物名と化学構造式を対応させてデータベース７にその情報を記憶させておき、ユーザが入力部２より化合物名を入力すると、対応する化学構造式に変換できるようにしておいてよい。【００２６】
次に、環構造をもつ場合など一個の立体配座表記で立体配座を一義的に決定できる構造について、注目する化学結合の表記を残して不要な表記を省略して、立体配座を一義的に示す表記の定義を行う（ステップＳ４、Ｓ５）。この定義に基づき、符号だけを取り出した表記を用いて立体配座解析に使用する。データベース化の観点から化合物をブロック毎に区切り表記した方が簡便な場合にはブロックと符号を組み合わせた表記を用いてもかまわない。【００２７】
ここで、二面角を表す符号を付す方法として、標準化の観点からIUPAC表記法に準拠した規則を取り入れる。すなわち、IUPAC表記法においては、注目する化学結合のそれぞれの端に結合したリガンドがなす２つのねじれ角に基づいて立体配座を表すことが定められている。また、リガンドの優先則として、（１）リガンドが全部違うときはR/S表示で決められた順位則によって最も優位のもの、（２）一つだけが他と違うときは順位に関係なくそのもの、（３）全部が同じときはねじれ角が一番小さくなるものと定められている。さらに、+/-、syn/anti、periplanar/clinalの表現を用いて８種類のクラスに分類することが定められている。これらの８種類の分類のチャートを図３に示す。本発明では、これらの規則を取り入れ、立体配座解析を行う。【００２８】
さらに、本発明においては、例えば、ap、+sc、-sc、spの４種類のクラスを主に使用し、詳細な記述が必要である場合には、これらに+ac、-ac、+ap、-ap、+sp、-spを加えて計１０種類のクラスを使用する。具体的には、ap = 1, +sc = 2,−sc = 3, sp = 4, +ac = 5, −ac = 6, +ap = 7,−ap = 8, +sp = +, −sp = −の符号を付すことにより立体配座を表記する。例えば、パクリタキセルtailメチルエステルでは、化学構造式が(PhCONH)PhCHOHCHCO(OMe)と表され、その立体配座が(Ph+CO4NH)3Ph2CH2OH3CH2CO4(OMe)の場合にはtail+4322324と立体配座を表記する。tail+4322324で表される立体配座の分子モデルを図４に示す。ここで、Phはフェニル基、Meはメチル基を示す（以下、同様）。【００２９】
また、パクリタキセルでは、baccOH2(PhCOO)3(MeCOO)3OH1(MeCOO)5(tail+4322324)3と定義される立体配座はbacc233153(tail+4322324)と表記すればよい。パクリタキセル及びパクリタキセルtailメチルエステルの化学構造式を図５に示す。【００３０】
本実施形態の立体配座解析装置では前記立体配座表記と関連づけて解析を行う。すなわち、立体配座表記に基づいて分子モデルを作成し（ステップＳ６）、作成した分子モデルについて構造の最適化及び振動数計算を行い（ステップＳ７）、その最適化構造のエネルギー値及び物性値を求める（ステップＳ８）。さらに、前記立体配座表記を用いて相同性の解析を行い（ステップＳ９）、物性、活性に関連する立体配座情報を解析する（ステップＳ１０）。ここで、分子モデルの構造最適化及び振動数計算の方法に特に制限はないが、好ましくはB3LYPファンクショナルを用いた密度汎関数法による分子軌道法計算が使用される。【００３１】
さらに、本発明において、対象となる化合物が光学活性分子である場合には、実測の赤外円二色性スペクトルと候補立体配座から求めた予測スペクトルとの一致を確認することにより、液相中にある光学活性分子の立体配座構造を検証することができる（ステップＳ１１〜Ｓ１３）。【００３２】
立体配座候補の探索には、例えば、前記特許文献２記載の方法を用いればよい。候補立体配座から予測スペクトルを作成する方法に特に制限はないが、好ましくはB3LYPファンクショナルを用いた密度汎関数法による振動数計算からギブズ自由エネルギーを求めた後、ボルツマンポピュレーションに変換し、各々の立体配座の予測スペクトルにボルツマンポピュレーションの係数を掛けたものを足すことにより平均スペクトルを求めればよい。【００３３】
尚、立体配座表記の符号化のプロセスと分子モデルの構造最適化、物性値抽出のプロセスは前後してもかまわない。また、例えば、タンパク質に取り込まれた有機分子の立体配座構造のような、異なる測定解析から得られた立体配座構造について、前記立体配座表記を用いて相同性の解析を行ってもかまわない。【００３４】
本発明で用いる赤外及び赤外円二色性測定に使用する装置に制約はなく、赤外スペクトル装置及び赤外円二色性スペクトル装置としては、例えばBomem/BioTools製Chiralirを用いることができる。【００３５】
赤外円二色性測定に使用する溶媒は、疎水性溶媒、親水性溶媒いずれの溶媒も使用できるが、好ましくは、四塩化炭素、重クロロホルム、重塩化メチレン、重ジメチルスルホキシド、水等が使用される。対象となる化合物が液体の場合にはneatで測定可能である。
サンプルセルの窓板は赤外線を透過する材質のものであれば何れも使用できるが、好ましくはNaCl板、BaF2板が望ましい。【００３６】
赤外円二色性測定の積算時間に特に制限はないが、十分なS/Nを得るために２０分〜４時間が望ましい。【００３７】
赤外円二色性バンドのフィッティングに使用する近似法に特に制限はないが、好ましくはローレンツ関数近似もしくはガウス関数近似が使用される。
【実施例】
【００３８】
次に本発明を実施例により、さらに詳細に説明する。
実施例１
下記化学構造式(I)で表せるサリドマイドの各々の化学結合部位に二面角を表す符号を付すことにより立体配座表記の定義を行った。次に注目する化学結合の表記を残して不要な表記を省略して、立体配座を一義的に示す表記の定義を行った。この定義に基づき、符号だけを取り出した表記を決定した。次に、符号化立体配座表記に基づく分子モデルについて、B3LYPファンクショナルを用いた密度汎関数法による構造の最適化及び振動数計算を行い、その最適化構造のエネルギー値を求めた。符号化立体配座表記を用いて相同性の解析を行い、液相中の存在比の大きい立体配座構造pipe4(phim3)を抽出した。符号化立体配座表記及び相同性の解析結果を表１に示す。pipe4(phim3)で表される立体配座の分子モデルを図６に示す。【００３９】
【化１】
2008117570.tif 000003
【００４０】
【表１】
2008117570.tif 000004
【００４１】
実施例２
下記化学構造式(II)で表せる一連のサリドマイド二量体の各々の化学結合部位に二面角を表す符号を付すことにより立体配座表記の定義を行った。次に注目する化学結合の表記を残して不要な表記を省略して、立体配座を一義的に示す表記の定義を行った。この定義に基づき、符号だけを取り出した表記を決定した。次に、符号化立体配座表記に基づく分子モデルについて、B3LYPファンクショナルを用いた密度汎関数法による構造の最適化及び振動数計算を行い、その最適化構造のエネルギー値を求めた。符号化立体配座表記を用いて相同性の解析を行い、液相中の存在比の大きい立体配座構造pipe4(phim3)pipe4(phim3)BBを抽出した。符号化立体配座表記及び相同性の解析結果を表２に示す。pipe4(phim3)pipe4(phim3)BBで表される立体配座の分子モデルを図７に示す。【００４２】
【化２】
2008117570.tif 000005
【００４３】
【表２】
2008117570.tif 000006
【００４４】
実施例３
下記化学構造式(III)で表せるパクリタキセルtailメチルエステルの各々の化学結合部位に二面角を表す符号を付すことにより立体配座表記の定義を行った。次に注目する化学結合の表記を残して不要な表記を省略して、立体配座を一義的に示す表記の定義を行った。この定義に基づき、符号だけを取り出した表記を決定した。次に、符号化立体配座表記に基づく分子モデルについて、B3LYPファンクショナルを用いた密度汎関数法による構造の最適化及び振動数計算を行い、その最適化構造のエネルギー値を求めた。符号化立体配座表記を用いて相同性の解析を行い、存在比の大きい立体配座構造tail-4633+14を抽出した。符号化立体配座表記及び相同性の解析結果を表３に示す。tail-4633+14で表される立体配座の分子モデルを図８に示す。【００４５】
【化３】
2008117570.tif 000007
【００４６】
【表３】
2008117570.tif 000008
2008117570.tif 000009
2008117570.tif 000010
【００４７】
実施例４
下記化学構造式(IV)で表せる(+)-マラチオンの各々の化学結合部位に二面角を表す符号を付すことにより立体配座表記の定義を行った。次に注目する化学結合の表記を残して不要な表記を省略して、立体配座を一義的に示す表記の定義を行った。この定義に基づき、符号だけを取り出した表記を決定した。次に、符号化立体配座表記に基づく分子モデルについて、B3LYPファンクショナルを用いた密度汎関数法による構造の最適化及び振動数計算を行い、その最適化構造のエネルギー値及び赤外領域のそれぞれの振動モードについて旋光強度の値を求めた。符号化立体配座表記を用いて相同性の解析を行い、存在比の大きい立体配座構造PS2211Etsu13111を抽出した。符号化立体配座表記及び相同性の解析結果を表４に示す。PS2211Etsu13111で表される立体配座の分子モデルを図９に示す。【００４８】
【化４】
2008117570.tif 000011
【００４９】
【表４】
2008117570.tif 000012
【００５０】
次に、赤外領域のそれぞれの振動モードについて旋光強度の値を用いて各々の立体配座の予測スペクトルを作成した。最適化構造のギブズ自由エネルギー値はボルツマンポピュレーションに変換した後、各々の立体配座の予測スペクトルにボルツマンポピュレーションの係数を掛けたものを足すことにより平均予測スペクトルを作成した。【００５１】
一方で、(+)-マラチオン(IV)を四塩化炭素に溶解し濃度を0.11 Mにした後、BaF2窓板サンプルセルに入れ、４時間積算を行い、赤外円二色性スペクトル（VCD）及び赤外吸収スペクトル（IR）を収集した。実測の赤外円二色性スペクトルと平均予測スペクトルとの比較を行ったところ、非常によい一致が確認された。このことから、(+)-マラチオンの絶対配置が(R)-マラチオンであること及び四塩化炭素中の存在比の大きい立体配座にPS2211Etsu13111で表される立体配座が含まれることが検証された。実測の赤外円二色性スペクトルと平均予測スペクトルを比較したチャートを図１０に示す。【００５２】
実施例５
下記化学構造式(V)で表せるパクリタキセルの骨格を形成するバッカチンIIIの各々の化学結合部位に二面角を表す符号を付すことにより立体配座表記の定義を行った。次に注目する化学結合の表記を残して不要な表記を省略して、立体配座を一義的に示す表記の定義を行った。この定義に基づき、符号だけを取り出した表記を決定した。次に、符号化立体配座表記に基づく分子モデルについて、B3LYPファンクショナルを用いた密度汎関数法による構造の最適化及び振動数計算を行い、その最適化構造のエネルギー値及び赤外領域のそれぞれの振動モードについて旋光強度の値を求めた。符号化立体配座表記を用いて相同性の解析を行い、存在比の大きい立体配座構造bacc233323を抽出した。符号化立体配座表記及び相同性の解析結果を表５に示す。bacc233323で表される立体配座の分子モデルを図１１に示す。【００５３】
【化５】
2008117570.tif 000013
【００５４】
【表５】
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【００５５】
次に、赤外領域のそれぞれの振動モードについて旋光強度の値を用いて各々の立体配座の予測スペクトルを作成した。最適化構造のギブズ自由エネルギー値はボルツマンポピュレーションに変換した後、各々の立体配座の予測スペクトルにボルツマンポピュレーションの係数を掛けたものを足すことにより平均予測スペクトルを作成した。【００５６】
一方で、バッカチンIII (V)を重クロロホルムに溶解し濃度を0.029 Mにした後、BaF2窓板サンプルセルに入れ、４時間積算を行い、赤外円二色性スペクトル（VCD）及び赤外吸収スペクトル（IR）を収集した。実測の赤外円二色性スペクトルと平均予測スペクトルとの比較を行ったところ、非常によい一致が確認された。このことから、重クロロホルム中の存在比の大きい立体配座に、分子内水素結合をもつbacc233323で表される立体配座が含まれることが検証された。実測の赤外円二色性スペクトルと平均予測スペクトルを比較したチャートを赤外スペクトルとともに図１２に示す。【００５７】
さらに、符号化立体配座表記を用いて、微小管を構成するβ-チューブリンと呼ばれるタンパク質と結合したパクリタキセルとの構造の相同性を検証した。その結果、フリーな溶液の状態ではbacc233253で表される不安定な立体配座との構造類似性が見いだされた。このことから、分子内水素結合に関与する置換基がスイッチのon-offのような働きをしており、パクリタキセルの代謝に重要な役割を果たしていることが示唆された。
【産業上の利用の可能性】
【００５８】
本発明に係る立体配座解析技術は、立体配座においても従来の直交座標系やZMATRIXにより分子の立体配座を表記する方法に代えて、化学結合の位置及び二面角を符号化することで、立体配座を簡略化した記号を用いて表記することにより、薬効などに関連する活性種の立体配座を簡便に解析することが出来ることから、例えばタキソールの活性種の立体配座を参考に進められている新規薬剤設計などに活用することができ、構造活性相関等を活用した、有害物質の人体への影響評価や薬理プロテオミクスによる創薬などの応用面での展開が充分に期待されるものである。
【図１】
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【図３】
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【図５】
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【図１０】
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【図１２】
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【図２】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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