【手続補正書】
【提出日】平成17年3月4日(2005.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式Ｉ
【化１】
2003531193.tif 000001
［式中、Ｚは炭素または窒素原子であり；
【化２】
2003531193.tif 000002
は４〜７員のアザヘテロシクリルまたは４〜７員のアザヘテロシクレニル基であり；
【化３】
2003531193.tif 000003
は単または二重結合であるが、Ｚが窒素原子である場合、
【化４】
2003531193.tif 000004
は単結合であり；
【化５】
2003531193.tif 000005
はアリール基、単環式ヘテロアリール基、または
【化６】
2003531193.tif 000006
部分と結合している近い方の第１環およびこの第１環より遠い方にある環を含有し、この遠い方の環は少なくとも１個の窒素原子を含有する、二環式アザヘテロアリール基であり；
R1は水素、−CH2OR12、−CH2SR12、−CO2R13、−C(O)R13、または−CONR13R13であり；
R2は水素、アルキル、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NCO−またはY1Y2NSO2−であり；
R3はシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、縮合アリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合アリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合アリールヘテロシクリル、縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、縮合アリールヘテロシクレニル、縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、アリール、縮合シクロアルケニルアリール、縮合シクロアルキルアリール、縮合ヘテロシクリルアリール、縮合ヘテロシクレニルアリール、ヘテロアリール、縮合シクロアルキルヘテロアリール、縮合シクロアルケニルヘテロアリール、縮合ヘテロシクレニルヘテロアリール、縮合ヘテロシクリルヘテロアリールであり；
Xa、Xb、Xcは独立して水素、R4R5N−、(ヒドロキシ)HN−、(アルコキシ)HN−、R6O−、R4R5NCO−、R4R5NSO2−、R6CO−、ハロ、シアノ、ニトロR7(O)C(CH2)q−および
【化７】
2003531193.tif 000007
であり；また
【化８】
2003531193.tif 000008
が二環式ヘテロアリール基である場合、Xcは
【化９】
2003531193.tif 000009
の遠い方の環の窒素原子に関してα位にある置換基であり、そしてXcはＨ、ヒドロキシ、H2N−、(場合により置換される低級アルキル)HN(ヒドロキシ)HN−、および(アルコキシ)HN−からなる群より選択され；
R4およびR5は独立してHまたは場合により置換される低級アルキルであるか、あるいはR4およびR5の一方はＨであり、R4およびR5の他方はR7(O)CCH2−または低級アシルであり；
R6はＨ、場合により置換される低級アルキル、低級アシルまたはR7(O)CCH2−であり；
R7はＨ、場合により置換される低級アルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり；
R8およびR9は一緒になって＝NR10であり；
R10は水素、R11O2C−、R11O−、HO−、シアノ、R11CO−、HCO−、低級アルキル、ニトロまたはY1aY2aN−であり；
R11はアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり；
R12は水素、低級アルキル、アリール(低級アルキル)、ヘテロアリール(低級アルキル)、低級アシル、アロイルまたはヘテロアロイルであり；
R13は水素、低級アルキルであり；
Y1およびY2は独立して水素、アルキル、アリールおよびアラルキルであるか、あるいは置換基がY1Y2N−またはY1Y2N−アルキル−である場合、Y1およびY2の一方はアシルまたはアロイルであり、Y1およびY2の他方は水素、アルキル、アリールまたはアラルキルであり；
Y1aおよびY2aは独立して水素またはアルキルであり；
ｎは１、２、３または４である］
の化合物、あるいはその製薬上許容しうる塩、Ｎ−オキシド、水和物または溶媒和物。
【請求項２】  Ｚは炭素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項３】  Ｚは炭素原子であり；
【化１０】
2003531193.tif 000010
は６員のアザヘテロシクリルまたは６員のアザヘテロシクレニル基であり；R1は水素、−CH2OR12、−CH2SR12、−CO2R13、−C(O)R13および−CONR13R13からなる群より選択され；R12は水素、低級アルキル、アリール(低級アルキル)またはヘテロアリール(低級アルキル)であり；そしてR13は水素または低級アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項４】  Ｚは炭素原子であり；
【化１１】
2003531193.tif 000011
は６員のアザヘテロシクレニル基であり；
【化１２】
2003531193.tif 000012
は二重結合であり；そしてR1およびR2は水素である請求項１記載の化合物。
【請求項５】  Ｚは炭素原子であり；
【化１３】
2003531193.tif 000013
は６員のアザヘテロシクリル基であり；R1およびR2は水素であり；そしてR3は場合により置換される(フェニル置換フェニル)、場合により置換される(ヘテロアリール置換フェニル)、場合により置換される(フェニル置換ヘテロアリール)、または場合により置換される(ヘテロアリール置換ヘテロアリール)である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
【化１４】
2003531193.tif 000014
はアリールまたは単環式ヘテロアリール基であり；そしてXcはR4R5N−、(ヒドロキシ)HN−、(アルコキシ)HN−、R6O−、R4R5NCO−、R4R5NSO2−、R6CO−、ハロ、シアノ、ニトロ、R7(O)C(CH2)q−および
【化１５】
2003531193.tif 000015
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】  Xcは
【化１６】
2003531193.tif 000016
であり、そして
【化１７】
2003531193.tif 000017
はアリール基、単環式ヘテロアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項８】  Xcは
【化１８】
2003531193.tif 000018
であり、
【化１９】
2003531193.tif 000019
の結合の位置に関してメタ位にある請求項１記載の化合物。
【請求項９】  
【化２０】
2003531193.tif 000020
は
【化２１】
2003531193.tif 000021
部分と結合している近い方の第１環およびこの第１環より遠い方にある環を含有する二環式アザヘテロアリール基であり；XcはR4R5N−、(ヒドロキシ）HN−または（アルコキシ）HN−であり、そしてXcはこの遠い方の環の窒素原子に関してα位にある請求項１記載の化合物。
【請求項１０】  下記の式、
【化２２】
2003531193.tif 000022
（式中、R3は下記の式、
【化２３】
2003531193.tif 000023
【化２４】
2003531193.tif 000024
【化２５】
2003531193.tif 000025
からなる群より選択される）
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１１】  3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−4−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピ
リジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−4−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−2−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−3−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−4−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(5−ブロモフラン−2−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−チオフェン−2−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[3−(5−クロロチオフェン−2−イル)−アクリロイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−[2−[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−(1−[4−[2−(2−ジメチルアミノエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル]ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリミジン−2−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピラジン−2−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(4´−スルファモイルビフェニル−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(3´−スルファモイルビフェニル−4−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6ジヒドロピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(2−アミノピリミジン−5−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(4−(ピリミジン−5−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−2−イルベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−3−イルベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−4−イルベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オン；
5−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−1´H−[2,3´]ビピリジニル−6´−オン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][2−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]メタノン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル](2−フルオロ−4−ピリジン−3−イルフェニル)メタノン；
4´−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]ビフェニル−3−カルボン酸アミド；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][5−(6−メトキシピリジン−3−イル)チオフェン−2−イル]メタノン；
5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−3−フルオロフェニル]−1H−ピリジン−2−オン；
5−[5−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル]チオフェン−2−イル]−1H−ピリジン−2−オン；
5−[4−[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル](4−ピリジン−4−イルフェニル)メタノン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル][4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]メタノン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル](4−ピリジン−3−イルフェニル)メタノン；
[4−(1−アミノイソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−イル](6´−メトキシ−[2,3]ビピリジン−5−イル)メタノン；
5−[4−[4−(4−アミノ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]フェニル]−1H−ピリジン−2−オン；
5−[4−(4−アミノ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル]−1´H−[2,3´]ビピリジニル−6´−オン；
3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン；および
3−[4−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベンズアミジン
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１２】  Ｚは窒素原子であり；
【化２６】
2003531193.tif 000026
は６員のアザヘテロシクリルまたは６員のアザヘテロシクレニル基であり；
【化２７】
2003531193.tif 000027
は単結合であり；そしてR1およびR2は水素である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】  Ｚは窒素原子であり；
【化２８】
2003531193.tif 000028
は６員のアザヘテロシクリルまたは６員のアザヘテロシクレニル基であり；
【化２９】
2003531193.tif 000029
は単結合であり；そしてR1は水素、−CH2OR12、−CH2SR12、CO2R13、−C(O)R13および−CONR13R13からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】  R3は場合により置換される（フェニル置換アラルキル）、場合により置換される（ヘテロアリール置換アラルキル）、場合により置換される（フェニル置換ヘテロアラルキル）、または場合により置換される（ヘテロアリール置換ヘテロアラルキル）である請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項１５】  R3は場合により置換される（フェニル置換アラルケニル）、場合により置換される（ヘテロアリール置換アラルケニル）、場合により置換される（フェニル置換ヘテロアラルケニル）、または場合により置換される（ヘテロアリール置換ヘテロアラルケニル）である請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項１６】  R3は場合により置換される（フェニル置換アラルキニル）、場合により置換される（ヘテロアリール置換アラルキニル）、場合により置換される（フェニル置換ヘテロアラルキニル）、または場合により置換される（ヘテロアリール置換ヘテロアラルキニル）（ここで、括弧の前の「場合により置換される」なる用語はそのフェニル、ヘテロアリール、アラルキニル、ヘテロアラルキニル部分がさらにそれらの定義で述べたように置換されうることを意味する）である請求項１２または１３記載の化合物。
【請求項１７】  3−[1−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(5−フェニルエチニル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；
3−[1−(4−(ピリミジン−5−イルベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−メトキシピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−2−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−2−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−ピリジン−4−イル−ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−(4−[2−[(2−ジメチルアミノエチル)メチルアミノ]ピリミジン−4−イル]ベンゾイル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；および
3−[4−(5−フェニルエチル−ピリジン−3−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]−ベ
ンズアミジン
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１８】  3−[1−[4−(1−オキシピリジン−4−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(1−オキシピリジン−4−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)−ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]ベンズアミジン；
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6ジヒドロピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンズアミジン；および
3−[1−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)ベンゾイル]−ピペリジン−4−イル]ベンズアミジン
からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１９】  請求項１または１７記載の化合物を含有する、トリプターゼ活性を阻害することにより軽減することができる疾患状態を治療するための薬剤。
【請求項２０】  請求項１または１７記載の化合物を含有する、トリプターゼ活性と関係がある炎症性疾患の予防または治療のための薬剤。
【請求項２１】  請求項１または１７記載の化合物を含有する、慢性喘息と関係がある後期気管支収縮を予防または治療のための薬剤。
【請求項２２】  疾患状態はトリプターゼ活性と関係がある免疫性の炎症性疾患のリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、リウマチ性脊椎炎、関節軟骨破壊の疾患、眼の結膜炎、春季カタル、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎および間質性肺疾患からなる群より選択される請求項１９記載の薬剤。
【請求項２３】  疾患状態は線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、肥厚性瘢痕、アトピー性皮膚炎および乾せんからなる群より選択される請求項１９記載の薬剤。
【請求項２４】  疾患状態は心筋梗塞、卒中、狭心症、およびアテローム性動脈硬化症の斑破壊の結果生じる他の症状；並びに歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍および合胞体性ウイルス感染症からなる群より選択される請求項１９記載の薬剤。
【請求項２５】  トリプターゼを阻害する量の請求項１または１７記載の化合物をトリプターゼを含有する組成物と接触させることからなる、トリプターゼ活性を阻害する方法。
【請求項２６】  請求項１または１７記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、並びに場合によりβ−アドレナリン作用性アゴニスト化合物、抗炎症性コルチコステロイド化合物、抗コリン作用性化合物および抗炎症性化合物からなる群より選択される少なくとも１種の化合物またはその製薬上許容しうる塩を含有することからなり、前記β−アドレナリン作用性アゴニスト化合物はアルブテロ−ル、テルブタリン、ホルモテロール、フェノテロールおよびプレナリンからなる群より選択され、前記抗炎症性コルチコステロイド化合物はベクロメタゾン、トリアムシノロン、フルリソリドおよびデキサメタゾンからなる群より選択され、前記抗コリン作用性化合物はイプラトロピウムブロミドであり、そして前記抗炎症性化合物はナトリウムクロモグリケートおよびネドクロミルナトリウムからなる群より選択される、トリプターゼ活性を阻害することにより軽減することができる疾患状態の治療のための薬剤。
【請求項２７】  製薬上許容しうる量の請求項１記載の化合物および製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項２８】  請求項２または１８記載の化合物を含有する、Ｘａ因子の活性を阻害することにより軽減することができる生理的状態を治療するための薬剤。
【請求項２９】  生理的状態は静脈の脈管系、動脈の脈管系における異常な血栓形成、急性心筋梗塞、不安定型狭心症、血栓塞栓症；血栓融解療法、経皮的冠動脈形成術、一過性虚血発作、卒中、間欠性跛行、冠動脈または抹消動脈のバイパス移植術に伴なう急性血管閉塞、血管内腔の狭窄、冠動脈または静脈の血管形成術後の再狭窄症、長期間の血液透析患者の血管開通性の維持；腹部、膝および臀部の外科手術後の下肢の静脈において起こる病的な血栓形成、肺血栓塞栓症のリスク、あるいは敗血症性ショック、特定のウイルス性感染症またはガンにかかっている間に血管系で起こる全身性の播種性血管内凝固障害である請求項２８記載の薬剤。
【請求項３０】  生理的状態は異常な血栓形成、急性心筋梗塞、不安定型狭心症、血栓塞栓症；血栓融解療法、一過性虚血発作、間欠性跛行、冠動脈または抹消動脈のバイパス移植術に伴なう急性血管閉塞、冠動脈または静脈の血管形成術後の再狭窄症、腹部、膝および臀部の外科手術後の下肢の静脈において起こる病的な血栓形成、あるいは肺血栓塞栓症のリスクである請求項２８記載の薬剤。
【請求項３１】  生理的状態は卒中、血管内腔の狭窄、長期間の血液透析患者の血管開通性の維持、あるいは敗血症性ショック、特定のウイルス性感染症またはガンにかかっている間に血管系で起こる全身性の播種性血管内凝固障害である請求項２８記載の薬剤。
【請求項３２】  Ｘａ因子を阻害する量の請求項２または１８記載の化合物をＸａ因子を含有する組成物と接触させることからなる、Ｘａ因子を阻害する方法。
【請求項３３】  Ｘａ因子を阻害する量の請求項２または１８記載の化合物をＸａ因子を含有する組成物と接触させることからなる、トロンビンの生成を阻害する方法。
【請求項３４】  請求項２または１８記載の化合物を含有する、Ｘａ因子およびIIａ因子（トロンビン）の活性を直接阻害することにより軽減することができる生理的状態を治療するための薬剤。
【請求項３５】  請求項２または１８記載の化合物またはその製薬上許容しうる塩、および場合により心臓保護剤、直接トロンビン阻害剤、抗凝固剤、抗血小板剤またはフィブリン溶解剤からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含有する、Ｘａ因子活性を阻害することにより軽減することができる疾患状態の治療のための薬剤。