【手続補正書】
【提出日】平成16年6月8日(2004.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１によって示される化合物：
【化１】
2004534781.tif 000001
式中、R1、R2およびR3は独立に水素またはアルキル基から選択され；
R4は水素またはOR1であり：
R5はOCON(R1,R2)、OCOR1またはOR7であり；
R6は、R5およびR6が共に水素ではない条件で、水素、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、またはN(R1R2)であり；
arylは少なくとも１のアリール基であり；
Aは水素、アルキル基、C(=O)OR7、OR7、CR7、C(=O)NR1R2、SO2N(R1R2)、ハロゲン、またはCF3から選択され；および
R7は水素、置換または無置換のアルキル基、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、またはC1-3CO2C1-3アルキルであり、ただしR1、R2、R3及びR4の各々が水素であるとき、R5及びR6は同時にはOR7を示さない。
【請求項２】
R1、R2およびR3は独立に水素またはC1-3アルキル基から選択され、
R4は水素またはOR1であり：
R5はOCON(R1,R2)、OCOR1またはOR7であり；
R6は、R5およびR6が共に水素ではない条件で、水素、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、またはN(R1R2)であり；
arylはフェニル、ピリジニル、またはチエニルであり、
Aは水素、C1-4アルキル、C(=O)OR7、OR7、CR7、C(=O)NR1R2、SO2N(R1R2)、ハロゲン、またはCF3から選択され；
R7は水素、C1-3アルキル、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3アルキル、または、ヒドロキシル、C1-3CO2C1-3アルキル、C1-3CON(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、またはC1-3アルコキシで置換されたC1-3アルキルである；
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の少なくとも１の化合物を含む組成物の医薬的有効量を投与することを含む正常または上昇した眼圧を制御する方法。
【請求項４】
R1、R2およびR3は独立に水素またはC1-3アルキル基から選択され、
R4は水素またはOR1であり：
R5はOCON(R1,R2)、OCOR1またはOR7であり；
R6は、R5およびR6が共に水素ではない条件で、水素、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、またはN(R1R2)であり；
arylはフェニル、ピリジニル、またはチエニルであり、
Aは水素、C1-4アルキル、C(=O)OR7、OR7、CR7、C(=O)NR1R2、SO2N(R1R2)、ハロゲン、またはCF3から選択され；
R7は水素、C1-3アルキル、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3アルキル、または、ヒドロキシル、C1-3CO2C1-3アルキル、C1-3CON(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、またはC1-3アルコキシで置換されたC1-3アルキルである；
請求項３記載の方法。
【請求項５】
請求項１記載の少なくとも１の化合物を含む組成物の医薬的有効量を投与することを含む緑内障の治療方法。
【請求項６】
R1、R2およびR3は独立に水素またはC1-3アルキル基から選択され、
R4は水素またはOR1であり：
R5はOCON(R1,R2)、OCOR1またはOR7であり；
R6は、R5およびR6が共に水素ではない条件で、水素、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、またはN(R1R2)であり；
arylはフェニル、ピリジニル、またはチエニルであり、
Aは水素、C1-4アルキル、C(=O)OR7、OR7、CR7、C(=O)NR1R2、SO2N(R1R2)、ハロゲン、またはCF3から選択され；
R7は水素、C1-3アルキル、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3アルキル、または、ヒドロキシル、C1-3CO2C1-3アルキル、C1-3CON(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、またはC1-3アルコキシで置換されたC1-3アルキルである；
請求項５記載の方法。
【請求項７】
請求項１記載の化合物および少なくとも１の担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１記載の少なくとも１の化合物の有効量を患者に投与することを含む、セロトニン受容体を活性化するまたはこれに結合する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本明細書に具体化され広範に記述された、本発明のこれら及び他の利点の達成のため、および本発明の目的に従い、本発明は、式１の化合物：
【化１】
2004534781.tif 000002
式中、R1、R2およびR3は独立に水素またはアルキル基、例えばC1-3アルキルから選択され；
R4は水素またはOR1であり：
R5はOCON(R1,R2)、OCOR1またはOR7であり；
R6は、R5およびR6が共に水素ではない条件で、水素、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、またはN(R1,R2)であり；
arylは少なくとも１のアリール基、例えばフェニル、ピリジニル、チエニル等を表し；
Aは水素、アルキル基、例えばC1-4アルキル、C(=O)OR7、OR7、CR7、C(=O)NR1R2、SO2N(R1R2)、ハロゲン、またはCF3から選択され；かつ
R7は水素、アルキル基、例えばC1-3アルキル、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3アルキル；または置換アルキル、例えば（ヒドロキシル、C1-3CO2C1-3アルキル、C1-3CON(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、またはC1-3アルコキシで置換可能な）C1-3アルキルである；
に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、本発明により有用である各種の化合物に関する。これら化合物は一般に式１で表される。
式１
【化２】
2004534781.tif 000003
式中、R1、R2およびR3は独立に水素またはアルキル基、例えばC1-3アルキルから選択され；
R4は水素またはOR1であり：
R5はOCON(R1,R2)、OCOR1またはOR7であり；
R6は、R5およびR6が共に水素ではない条件で、水素、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、またはN(R1R2)であり；
arylは少なくとも１のアリール基、例えばフェニル、ピリジニル、チエニル等を表す。このアリール基は置換または無置換が可能である。他の例にはフラニル、チアジニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
Aは水素、アルキル基、例えばC1-4アルキル、C(=O)OR7、OR7、CR7、C(=O)NR1R2、SO2N(R1R2)、ハロゲン、またはCF3から選択され；
R7は水素、アルキル基、例えばC1-3アルキル、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3アルキル；または置換アルキル、例えば（ヒドロキシル、C1-3CO2C1-3アルキル、C1-3CON(C1-3アルキル)2、C(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、またはC1-3アルコキシで置換可能な）C1-3アルキルである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
また、この化合物は他の緑内障治療剤、例えば制限はされないが、β遮断薬（例えばチモロール、ベタキソロール、レボベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、プロプラノロール）、炭酸脱水酵素阻害剤(例えばブリンゾラミド、ドルゾラミド)、α1拮抗剤(例えばニプラドロール)、α2作用薬(例えばイオピジン、ブリモニジン)、縮瞳薬(例えばピロカルピン、エピネフリン)、プロスタグランジン類似体(例えばラタノプロスト、トラバプロスト、ウノプロストン、US特許5,889,052；5,296,504；5,422,368；5,151,444に記載の化合物)、「低血圧脂質」(例えばビマトプロスト、5,352,708に記載の化合物)、および神経保護剤(例えばUS特許4,690,931に由来の化合物、特に審査中の出願U.S.S.N. 60/203,350に記載のエリプロジルおよびR-エリプロジル、およびWO 94/13275に由来の適切な化合物、例えばメマンチン)と併用することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
本出願の他の実施態様は、セロトニン受容体を活性化するまたはこれに結合する方法であって、式１の少なくとも１の化合物の有効量を患者に投与することを含む。投与量および他の任意成分は、この実施態様でも同様に使用することができる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
2-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
ステップＡ：1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-カルボキシアルデヒド
０℃の、1,4-ジメトキシ-ナフタレン(5g、26.6mmol）のジクロロメタン(100mL)中溶液に、ジクロロメチルメチルエーテル(3.66g、31.9mmol)および塩化第二スズ(13.8g、53.1mmol)を加えた。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、室温にまで温め更に３０分間撹拌した。水(100mL)を加え、この混合液をジクロロメタン（2×100mL）で抽出し、抽出液を合し、乾燥（MgSO4）した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン：2/8）し、白色固体を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ4.06(s, 3H, CH3)、4.13(s, 3H, CH3)、7.14(s, 1H, Ar-H)、7.82(m, 2H, Ar-H)、8.29(m, 2H, Ar-H)、10.54(s, 1H, CHO)。
ステップＢ：1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-2-ニトロプロペン 
ステップＡ生産物(0.8g、2.93mmol)のニトロエタン(10mL)中溶液に、酢酸アンモニウム(0.45g、5.84mmol)を加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。過剰のニトロエタンを除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン：0.5/9.5）し、黄色固体0.5gを得た。1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(s, 3H, CH3)、3.84(s, 3H, OCH3)、4.00(s, 3H, OCH3)、6.95(s, 1H, Ar-H)、7.65(m, 2H, Ar-H)、8.10(m, 2H, Ar-H)、8.29(s, 1H, CH=)。
ステップＣ： 2-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
ステップＢ生産物（0.5g、1.83mmol）を、テトラヒドロフラン(50mL)中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、1M水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液(9mL)を加えた。反応混合物を室温にまで加温放置し、更に５時間還流加温した。酢酸エチルおよび水を加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。ジクロロメタンで有機物質を抽出した（3×50mL）。抽出液を合し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して油を得て、これを脱水エチルエーテルに溶解した。この溶液に塩酸の1.0Mジエチルエーテル溶液(10mL)を加えた。固体が生成し(200mg)、濾過して集めた。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(d, 3H, CH3)、2.97 (m, 2H, CH2)、3.60(m, 1H)、3.82(s, 3H, OCH3)、3.96(s, 3H, OCH3)、6.85(s, 1H, Ar-H)、7.96(d, 2H, Ar-H)、8.12(d, 2H, Ar-H)、8.15(bs, NH3+)；MS 246(M+1)；元素分析、C15H19NO2・HCl・2H2Oの計算値：C63.13、H7.20、N4.91；分析値；C62.73、H7.03、N4.87。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
2-アミノ-1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オール塩酸塩
ステップＡ： 1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オン
1,4-ジメトキシ-ナフタレン（5g、26.6mmol）のジクロロエタン(100mL)中冷却溶液(氷浴)に、プロピオニルクロライド(2.7g、29.3mmol)次に塩化アルミニウム(3.9g、29.3mmol)を加えた。添加完了後に反応混合物を室温にまで加温放置し、４時間撹拌した。水(200mL)を加え、有機物質をジクロロメタン（200mL）で抽出した。有機抽出物を乾燥（MgSO4）し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン：1/9）し油(1.4g)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(t, 3H, CH3)、3.19(q, 2H, CH2)、3.87(s, 3H, OCH3)、3.98(s, 3H, OCH3)、7.02(s, 1H, Ar-H)、7.67(m, 2H, Ar-H)、8.10(d, 2H, Ar-H)；MS 245(M+1)。
ステップＢ： 1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1,2-ジオン2-オキシム
ステップＡ生産物（1.28g、5.24mmol）をエチルエーテル（50mL）に溶解し、無水塩化水素ガスを緩やかな速度で５分間溶液中を通して加えた。次に亜硝酸ブチル（0.68mL、5.77mmol）を滴々加えた。亜硝酸ブチルの添加が完了した後、更に１０分間継続して塩化水素を泡立て、次いで反応混合物を室温で４時間撹拌した。減圧蒸留して揮発分を除去し残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン：0.5/9.5）し、油（0.8g）を得た。MS 274(M+1)。
ステップＣ：2-アミノ-1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オール塩酸塩
ステップＢ生産物（0.8g、2.93mmol）をエタノール（50mL）に溶解した。塩化水素ガスを３分間溶液中を通して泡立たせ、次に10%Pd/C(200mg)を加えた。この混合物にParr装置を使用して50psiにて終夜水素添加した。触媒を濾過助剤により除去し、濾液を濃縮して固体を得た。酢酸エチルから再結晶して白色固体(200mg)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.03(d, 3H, CH3)、3.40(m, 1H)、3.89(s, 3H, OCH3)、3.99(s, 3H, OCH3)、5.37(d, 1H)、6.19(bs, 1H)、7.02(s, 1H, Ar-H)、7.65(m, 2H, Ar-H)、8.09(dd, 2H, Ar-H)、8.19(bs, NH3+)；MS 262(M+1)；元素分析、C15H19NO3・HCl・0.9H2Oの計算値：C57.38、H7.00、N4.46；分析値；C57.36、H6.60、N4.52。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
(1S,2R)-2-アミノ-1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オール塩酸塩
ステップＡ：N-[(R)-2-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチル-2-オキソ-エチル]-2,2,2-トリフルオロアセタミド
三塩化アルミニウム（3.8ｇ、28.6mmol）のジクロロメタン(100mL)中懸濁液に、1,4-ジメトキシナフタレン（4.88ｇ、25.9mmol）のジクロロメタン(50mL)中溶液を加えた。この混合物に(R)-N-トリフルオロアセチルアラニン（16ｇ、86.5mmol）のジクロロメタン(50mL)中溶液を加え、この混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷(200g)にゆっくりと注いで反応を停止させ、有機層を分離して乾燥（MgSO4）した。溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン：1/9）し、黄色油(3g)を得た。1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(d, 3H, CH3)、3.93(s, 3H, OCH3)、4.01(s, 3H, OCH3)、5.51(m, 1H)、6.99(s, 1H, Ar-H)、7.96(m, 2H, Ar-H)、8.17(m, 2H, Ar-H)、9.83（d, NH）；MS 356(M+1)。
ステップＢ：(1S,2R)-2-アミノ-1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オール塩酸塩
ステップＡ生産物（2.2g、6.19mmol）をトリフルオロ酢酸（30mL）に-5℃で溶解した。この冷却溶液(氷浴−アセトン)にジメチルフェニルシラン（1.00g、7.44mmol）を加え、出発物質が全部消費されるまで（３時間）反応混合液をこの温度で撹拌した。過剰のTFAを除去し、残渣をメタノール(50mL)および水(10mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(5g、36.2mmol)を加え混合物を２時間還流した。揮発分を除去し残渣を水で希釈した。この混合物をジクロロメタン（3×100mL）で抽出し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して油（1.6g）を得た。油をジエチルエーテルに溶解し、塩酸の1Mジエチルエーテル溶液10mLを加えて、塩酸塩に変換した。1H NMR(DMSO-d6)δ1.03(d, 3H, CH3)、3.43(m, 1H)、3.84(s, 3H, OCH3)、3.95(s, 3H, OCH3)、5.33(m, 1H)、6.16(bs, 1H, OH)、7.04(s, 1H, Ar-H)、7.60(m, 2H, Ar-H)、7.97(dd, 2H, Ar-H)、8.19(bs, NH3+)；MS 262(M+1)；元素分析、C15H19NO3・HClの計算値：C60.50、H6.77、N4.70；分析値；C60.26、H6.76、N4.66。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
2-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
ステップＡ：メチル1-メトキシ-ナフタレン-2-カルボン酸メチル
1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-カルボン酸（5g、26.6mmol）のアセトン(100mL)中溶液に、炭酸カリウム(11g、79.72mmol)、次に硫酸ジメチル（7.38g、58.46mmol）を加えた。反応混合物を終夜還流し、次に酢酸エチル（200mL）で希釈し水で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、溶媒を除去して油(5.2g)を得た。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s, 3H, CH3)、4.06(s, 3H, CH3)、7.59(m, 3H, Ar-H)、7.85(m, 2H, Ar-H)、8.25(m, 1H, Ar-H)；MS 217(M+1)。
ステップＢ：2-ヒドロキシメチル-1-メトキシ-ナフタレン
ステップＡ生産物（4.5g、20.83mmol）を無水テトラヒドロフラン（100mL）に溶解し０℃に冷却した。この溶液に水素化リチウムアルミニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(31mL)を加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌し、室温にまで加温放置し、更に３０分間撹拌した。次に反応混合物に酢酸エチル（200mL）を注意しながら加え、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。次に混合物を1M塩酸水溶液(100mL)で希釈し、有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して油(4.1g)を得たが、これは固化した。1H NMR(CDCl3)δ3.97(s, 3H, CH3)、4.89(s, 2H, CH2)、7.51(m, 3H, Ar-H)、7.60(m, 1H, Ar-H)、7.82(m, 1H, Ar-H)、8.07(m, 1H, Ar-H)；MS（GC/MS）188。
ステップＣ：1-メトキシ-2-ナフタレンカルボキサルデヒド
ステップＢ生産物（4g、27.28mmol）をジクロロメタン（100mL）に溶解し０℃に冷却した。この溶液にクロロクロム酸ピリジニウム(5.5g、25.53mmol)を加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン：1/9）した。1H NMR(CDCl3)δ4.15(s, 3H, CH3)、7.61(m, 3H, Ar-H)、7.87(m, 2H, Ar-H)、8.28(m, 1H, Ar-H)、10.61(s, 1H, CHO)；MS 191(M+NH4+)。
ステップＤ：2-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
ステップＣ生産物（3.04g、18.3mmol）をエタノール（50mL）に溶解し、酢酸アンモニウム（1.55g、20.10mmol）、次にニトロエタン（2.75g、36.5mmol）を加えた。反応混合物を70℃で３時間撹拌し、次に溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、水（2×100mL）で洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濃縮して固体を得、これを無水テトラヒドロフラン(100mL)に溶解し０℃に冷却した。この溶液に水素化リチウムアルミニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(73mL)を加え、反応混合物を室温にまで加温放置し、２時間撹拌し、更に２時間還流加熱した。酢酸エチル(50mL)、次に水(400mL)を加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを消費した。有機物質をジクロロメタンで抽出し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して油を得て、これを塩酸の1Mジエチルエーテル溶液を加えて塩酸塩に変換した。濾過して白色固体を集めた。1H NMR(DMSO-d)δ1.14(d, 3H, CH3)、2.94(m, 2H, CH2)、3.52(m, 1H, CH)、3.89(s, 3H, OCH3)、7.38〜8.06(m, 6H, Ar-H)、8.19(bs, NH3+)；MS 216(M+1)；元素分析、C14H17NO・HCl・0.3H2Oの計算値：C65.39、H7.21、N5.56；分析値；C65.16、H7.07、N5.42。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
2-アミノ-1-(3,8-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オール塩酸塩
この化合物を、実施例１に記載と同じ手順により3,8-ジメトキシ-ナフタレンから調製した。1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(d, 3H, CH3)、2.90(m, 2H)、3.49(m, 1H)、3.91(s, 3H)、3.94(s, 3H)、6.80(m, 1H, Ar-H)、7.31(s, 1H, Ar-H)、7.38(m, 2H, Ar-H)、7.92(s, 1H, Ar-H)、8.09(bs, 3H, NH3+)；元素分析、C15H19NO2・HCl・5H2Oの計算値：C61.96、H7.28、N4.82；分析値；C62.26、H7.10、N4.81。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
2-(1-ヒドロキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
2-(1-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩(0.1g、0.40mmol)と臭化水素48％の溶液を３時間還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサンおよびエーテルで洗浄し、次に濾過して集めた。1H NMR(DMSO-d)δ1.14(d, 3H, CH3)、2.86〜3.11(m, 2H, CH2)、3.47(m, 1H, CH)、7.25(d, 1H, Ar-H)、7.47(m, 2H, Ar-H)、7.83(m, 4H, 1Ar-H+NH3+)、8.24(m, 1H, Ar-H)、9.36(s, OH)；MS 202(M+1)；元素分析、C13H15NO・HBr・0.5H2Oの計算値：C53.62、H5.88、N4.81；分析値；C53.53、H5.56、N4.77。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
2-アミノ-1-(1,4-ジメトキシ-ナフタレン-2-イル)-プロパン-1-オン塩酸塩
1-(1,4-ジメトキシナフタレン-2-イル)-プロパン-1,2-ジオン2-オキシム(1g、3.66mmol、実施例２ステップＢ)の、塩酸の1Mエタノール(50mL)中溶液に、Pd/C10%(100mg)を加えた。混合物をParr水素添加装置により圧力40〜50psiで１２時間水素添加した。濾過して触媒を分離し、減圧して溶媒を除去し白色固体を得た。1H NMR(DMSO-d)δ1.14(d, 3H, CH3)、3.96(s, 3H, OH3)、4.01(s, 3H, OCH3)、5.03(m, 1H, CH)、7.08(s, 1H, Ar-H)、7.73(m, 2H, Ar-H)、8.19(m, 2H, Ar)、8.50(bs, 3H, NH3+)；元素分析、C15H17NO3・HCl・0.2H2Oの計算値：C53.62、H5.88、N4.81；分析値；C53.53、H5.56、N4.77。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
2-(ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
この化合物を、実施例１の調製に記載と同じ手順を使用して、市販品として入手可能なナフタレン-2-アルデヒドから調製した。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(d, 3H, CH3)、2.86 (dd, 1H)、3.11(dd, 1H)、3.54(m, 1H)、7.42〜7.59(m, 3H, Ar-H)、7.79(s, 1H, Ar-H)、7.84〜8.03(m, 3H, Ar-H)、8.15(bs, 3H, NH3+)；MS 186(M+1)；元素分析、C13H15N・HCl・0.2H2Oの計算値；元素分析、C13H15Nの計算値：C69.79、H7.39、N6.26；分析値；C69.63、H7.17、N6.26。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
2-(4-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
この化合物を実施例１の製造に記載したと同じ手順を使用して調製した。出発物質4-メトキシ-ナフチル-2-カルバルデヒドは、Horii,Z他、Chem.Pharma.Bull., 1971, 19, 1250に記載の通りに調製した。1H NMR(DMSO-d6)δ1.16(d, 3H, CH3)、2.85(dd, 1H)、3.15(dd, 1H)、3.60(m, 1H)、3.96(s, 3H, OCH3)、6.87(s, 1H, Ar-H)、7.29(s, 1H, Ar-H)、7.49(m, 2H, Ar-H)、7.78 (dd, 1H, Ar-H)、8.15(m, 4H, 1Ar-H＋NH3+)；MS 216(M+1)；元素分析、C14H17NO・HClの計算値：C66.79、H7.21、N5.56；分析値；C66.86、H7.41、N5.59。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
2-(1-ブロモ-4-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩
2-(4-メトキシ-ナフタレン-2-イル)-1-メチルエチルアミン塩酸塩(0.10g、0.39mmol、実施例１１)のジクロロメタン中不均質な冷溶液(氷浴)に、臭素（0.07g、0.43mmol）を注射器を介して加えた。１時間後に揮発分を留去し、酢酸エチル(20mL)と飽和重炭酸水溶液(20mL)の混液に分配した。有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、減圧濃縮した。残渣をエチルエーテル(20mL)に溶解し、塩酸の1Mエチルエーテル溶液を加えて遊離アミンを対応する塩酸塩に変換した。形成した固体を、濾過して集めた(80mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(d, 3H, CH3)、3.24(m, 2H)、3.60(m, 1H)、3.66(m, 1H)、4.02(s, 3H, OCH3)、7.03(s, 1H, Ar-H)、7.48〜7.75(m, 2H, Ar-H)、7.96 (m, 3H, NH3+)、8.17(m, 2H, Ar-H)；MS 296(M+1)。