【手続補正書】
【提出日】平成16年1月28日(2004.1.28)
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化１】
2005503353.tif 000001
（式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ニトロ、アミノ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、イソチオシアノ、ホルムアミド、チオホルムアミド、スルホ、スルフィノ、Ｃ１−Ｃ９アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケノキシ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、
ここで、該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルコキシ、アルケノキシ、フェノキシ、およびベンジルオキシは独立して非置換であるか、１またはそれ以上の置換基によって置換される）
の化合物または医薬的に許容される同等物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は水素であり；および
Ａ１は水素、−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ、または−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｗであり、
ここで：ｎは０〜３であり；ＹはＯ、Ｓ、またはＮＲであり、ここでＲは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；およびＷはＣ１−Ｃ６アルキルまたはフェニルであり、ここでＷは非置換であるか、あるいはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、またはハロによって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物がエナンチオマーまたはエナンチオマーリッチな混合物の一部である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１が−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ、または−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｗであり
ｎが１または２であり、および
ＹがＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が：
２−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
５−［（４−カルボキシフェニル）メトキシ］−２−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−（２−メルカプトエチル）−５−（フェニルメトキシ）−安息香酸；
２−（カルボキシメトキシ）−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
５−［（３−カルボキシフェニル）メトキシ］−２−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−（２−メルカプトエチル）−６−（フェニルメトキシ）−安息香酸；
２−［（２−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−［（４−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
３−（２−メルカプトエチル）−［１，１’−ビフェニル］−２，３’−ジカルボン酸；
２−（３,３−ジメチルブトキシ）−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−（２−メルカプトエチル）−６−（２−フェニルエトキシ）−安息香酸；
２−［（２−クロロフェニル）メトキシ］−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−［［３−カルボキシ−５−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メトキシ］−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
３−（２−メルカプトエチル）−［１，１’−ビフェニル］−２，４’−ジカルボン酸；
２−［（４−カルボキシ−２−メトキシフェニル）メトキシ］−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−［（４−カルボキシ−３−メトキシフェニル）メトキシ］−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−［（２−ブロモ−４−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−［（３−ブロモ−４−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−（２−メルカプトエチル）−６−フェノキシ−安息香酸；
２−（２−メルカプトエチル）−６−フェニルアミノ−安息香酸；
２−（２−メルカプトエチル）−６−（フェニルチオ）−安息香酸；
５’−（１，１−ジメチルエチル）−３−（２−メルカプトエチル）−［１，１’−ビフェニル］−２，３’−ジカルボン酸；
２−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−（ビフェニル−２−イルメトキシ）−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−［（３−ブロモ−５−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−［（２−ブロモ−５−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−（２−メルカプトエチル）−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−安息香酸；
２−（２−メルカプトエチル）−６−［（４−メチルフェニル）メトキシ］−安息香酸；
２−［（４−ブロモ−３−カルボキシフェニル）メトキシ］−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−［（２−カルボキシ−５−メトキシフェニル）メトキシ］−６−（２−メルカプトエチル）−安息香酸；
２−（３−カルボキシ−ベンジルオキシ）−６−（２−メルカプト−エチル）−安息香酸；
２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−６−（２−メルカプト−エチル）−安息香酸；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルオキシ）−６−（２−メルカプト−エチル）−安息香酸；
２−（３−ブロモ−ベンジルオキシ）−６−（２−メルカプト−エチル）−安息香酸；
２−（２−メルカプト−エチル）−６−メトキシ−安息香酸；
２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−６−（２−メルカプト−エチル）−安息香酸；
３−（２−メルカプト−エチル）−ビフェニル−２−カルボン酸；または
２−カルボキシメチル−６−（２−メルカプト−エチル）−安息香酸；
または医薬的に許容されるその塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が：
２−（２−メルカプトエチル）−６−（フェニルメトキシ）−安息香酸；
３−（２−メルカプトエチル）−［１，１’−ビフェニル］−２，３’−ジカルボン酸；または
２−カルボキシメチル−６−（２−メルカプト−エチル）−安息香酸；
または医薬的に許容されるその塩である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＮＡＡＬＡＤａｓｅ酵素活性を阻害し、グルタメート異常を治療し、ニューロン活性を生じさせ、前立腺疾患を治療し、癌を治療し、血管形成を阻害し、またはＴＧＦ−β活性を生じさせるための方法であって、そのような阻害、治療または効果を必要とする哺乳動物に請求項１の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項８】
強迫性障害、脳卒中、脱髄疾患、統合失調症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、不安、不安障害、記憶機能障害および緑内障からなる群より選択されるグルタメート異常を治療するための方法である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
損傷ニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、ニューロン変性の防止および神経系障害の治療からなる群より選択されるニューロン活性を生じさせるための方法である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ニューロン活性が神経系障害の治療であり、該神経系障害が疼痛、糖尿病性神経障害、身体的傷害または疾患状態によって引き起こされる末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関連する脳卒中、脱髄疾患または神経変性に関連する神経系障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
該方法が癌を治療するための方法である、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
該方法が血管形成を阻害するための方法である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
神経変性障害、細胞外マトリックス形成障害、細胞増殖関連疾患、感染症、免疫関連疾患、上皮組織瘢痕化、膠原血管疾患、線維増殖性障害、結合組織障害、炎症、炎症性疾患、呼吸窮迫症候群、不妊および糖尿病からなる群より選択されるＴＧＦ−β異常を治療するための方法である、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
ＮＡＡＬＡＤａｓｅレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する方法であって：
（ｉ）体組織または体液のサンプルを請求項１に記載の化合物であって、該サンプル中の任意のＮＡＡＬＡＤａｓｅに結合する化合物と接触させることと；および
（ｉｉ）該サンプルに結合する任意のＮＡＡＬＡＤａｓｅの量であって、疾患、障害、または症状の診断用であるＮＡＡＬＡＤａｓｅの量を測定することと；
を含む方法。
【請求項１５】
ＮＡＡＬＡＤａｓｅレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する方法であって：
（ｉ）請求項１に記載の化合物に造影剤によって標識することと；
（ｉｉ）動物または哺乳動物に標識化合物の有効量を投与することと；
（ｉｉｉ）該標識化合物を局在化させて、該動物または哺乳動物に存在するＮＡＡＬＡＤａｓｅに結合させることと；および
（ｉｖ）該標識化合物に結合したＮＡＡＬＡＤａｓｅの量であって、疾患、障害、または症状の診断用であるＮＡＡＬＡＤａｓｅの量をを測定することと；
を含む方法。
【請求項１６】
ＮＡＡＬＡＤａｓｅレベルが変化する疾患、障害、または症状を検出するための診断キットであって、マーカーで標識した請求項１に記載の化合物を含む診断キット。
【請求項１７】
（ｉ）請求項１に記載の化合物の有効量と；および
（ｉｉ）医薬的に許容される担体と；
を含む医薬組成物。
【請求項１８】
式Ｉｂ：
【化２】
2005503353.tif 000002
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ニトロ、アミノ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、イソチオシアノ、ホルムアミド、チオホルムアミド、スルホ、スルフィノ、Ｃ１−Ｃ９アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケノキシ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルコキシ、アルケノキシ、フェノキシ、およびベンジルオキシは独立して非置換であるか、１またはそれ以上の置換基によって置換され、
ここでＡ１がクロロ、フルオロ、アミノ、またはチオメチルである場合、Ａ２、Ａ３、およびＡ４はすべてが水素でなくてもよく、
およびここでＡ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の少なくとも１が水素でない）
の化合物または医薬的に許容される同等物。
【請求項１９】
Ａ２、Ａ３、およびＡ４は水素であり；
Ａ１は−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒまたは−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり、ここでｎは０〜３であり、ＹはＯ、ＳまたはＮＲであり、ここでＲは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＡｒは、非置換であるか、Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボキシ、またはハロによって置換されたフェニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
化合物がエナンチオマーまたはエナンチオマーリッチな混合物の一部である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が：
５−（メルカプトメチル）−２−（２−フェニルエトキシ）−安息香酸；
４−（メルカプトメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２，３’−ジカルボン酸；
５−（メルカプトメチル）−２−（フェニルメトキシ）−安息香酸；または
４−ブロモ−３−（メルカプトメチル）−安息香酸；
または医薬的に許容されるその塩である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が４−（メルカプトメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２，３’−ジカルボン酸または医薬的に許容されるその塩である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＮＡＡＬＡＤａｓｅ酵素活性を阻害し、グルタメート異常を治療し、ニューロン活性を生じさせ、前立腺疾患を治療し、癌を治療し、血管形成を阻害し、またはＴＧＦ−β活性を生じさせるための方法であって、そのような阻害、治療または効果を必要とする哺乳動物に請求項１８の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２４】
強迫性障害、脳卒中、脱髄疾患、統合失調症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、不安、不安障害、記憶機能障害および緑内障からなる群より選択されるグルタメート異常を治療するための方法である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
損傷ニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、ニューロン変性の防止および神経系障害の治療からなる群より選択されるニューロン活性を生じさせるための方法である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
ニューロン活性が神経系障害の治療であり、該神経系障害が疼痛、糖尿病性神経障害、身体的傷害または疾患状態によって引き起こされる末梢神経障害、外傷性脳損傷、脊髄に対する物理的損傷、脳損傷に関連する脳卒中、脱髄疾患または神経変性に関連する神経系障害である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
該方法が癌を治療するための方法である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
該方法が血管形成を阻害するための方法である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
神経変性障害、細胞外マトリックス形成障害、細胞増殖関連疾患、感染症、免疫関連疾患、上皮組織瘢痕化、膠原血管疾患、線維増殖性障害、結合組織障害、炎症、炎症性疾患、呼吸窮迫症候群、不妊および糖尿病からなる群より選択されるＴＧＦ−β異常を治療するための方法である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
ＮＡＡＬＡＤａｓｅレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する方法であって：
（ｉ）体組織または体液のサンプルを請求項１８に記載の化合物であって、該サンプル中の任意のＮＡＡＬＡＤａｓｅに結合する化合物と接触させることと；および
（ｉｉ）該サンプルに結合する任意のＮＡＡＬＡＤａｓｅの量であって、疾患、障害、または症状の診断用であるＮＡＡＬＡＤａｓｅの量を測定することと；
を含む方法。
【請求項３１】
ＮＡＡＬＡＤａｓｅレベルが変化する疾患、障害または症状を検出する方法であって：
（ｉ）請求項１８に記載の化合物に造影剤によって標識することと；
（ｉｉ）動物または哺乳動物に標識化合物の有効量を投与することと；
（ｉｉｉ）該標識化合物を局在化させて、該動物または哺乳動物に存在するＮＡＡＬＡＤａｓｅに結合させることと；および
（ｉｖ）該標識化合物に結合したＮＡＡＬＡＤａｓｅの量であって、疾患、障害、または症状の診断用であるＮＡＡＬＡＤａｓｅの量をを測定することと；
を含む方法。
【請求項３２】
ＮＡＡＬＡＤａｓｅレベルが変化する疾患、障害、または症状を検出するための診断キットであって、マーカーで標識した請求項１８に記載の化合物を含む診断キット。
【請求項３３】
（ｉ）請求項１８に記載の化合物の有効量と；および
（ｉｉ）医薬的に許容される担体と；
を含む医薬組成物。
【請求項３４】
式Ｉ：
【化３】
2005503353.tif 000003
（式中：
Ｘは−（ＣＲ１Ｒ２）ｎＳＨ、−Ｏ（ＣＲ１Ｒ２）２ＳＨ、−Ｓ（ＣＲ１Ｒ２）２ＳＨまたは−ＮＲ（ＣＲ１Ｒ２）２ＳＨであり；
ｎは１〜３であり；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は独立して水素、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、ハロ、ヒドロキシ、スルフヒドリル、ニトロ、アミノ、シアノ、イソシアノ、チオシアノ、イソチオシアノ、ホルムアミド、チオホルムアミド、スルホ、スルフィノ、Ｃ１−Ｃ９アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ９アルコキシ、Ｃ２−Ｃ９アルケノキシ、フェノキシまたはベンジルオキシであり、
ここで該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルコキシ、アルケノキシ、フェノキシ、およびベンジルオキシは独立して非置換であるか、１またはそれ以上の置換基によって置換される）
の化合物または医薬的に許容される同等物。