【手続補正書】
【提出日】平成17年3月15日(2005.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2004525154.tif 000001
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ２０は、(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の群から選ばれ；
ここで、
(ａ)は、−(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
(ｂ)は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(ａ)の一員である；または
(ｃ)は、−(Ｌ)−Ｒ８０基であり、ここで、−(Ｌ)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基(−(Ｌ)−における原子の組合せは、炭素および水素のみから選ばれる)である；
Ｒ２１は、非妨害性置換基(ここで、ｆは１〜３)であり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)および−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)ｃシクロアルキル、アリールおよび−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)（ここで、ｊは１〜３）であり;および
Ｒ３は、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選ばれる]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩。
【請求項２】
式(ＩＩＩ)：
【化２】
2004525154.tif 000002
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３はそれぞれ独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)または−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)（ここで、ｊは１〜３）であり；
Ｒ３は、水素、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル；−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ３で置換されたフェニル；−ＣＨ２ＯＳｉ(Ｃ１−Ｃ６)３アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルケニルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ８［ここで、Ｒ８は、水素、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮまたはフェニル(ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)およびｎは、１〜８］であり；および
Ｒ４は、水素、−(Ｃ１−Ｃ１４)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル、ピリジル、フェニルまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルチオ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル、フェニル、フェノキシおよび−ＯＲ９［ここで、Ｒ９は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル］から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル；テトラゾールまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルもしくは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルで置換されたテトラゾール；またはナフチルであり；および
Ｒ２１は、水素、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルケニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルおよび−Ｓ(Ｃ１−Ｃ２)アルキル（ここで、ｆは１〜３）である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＮＨ２；
Ｒ２が、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)または−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)（ここで、ｊは１）；
Ｒ３が、水素、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル；
Ｒ４が、フェニルまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルチオ、フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたは−ＯＲ９［ここで、Ｒ９は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル］から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル；テトラゾールまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルもしくは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルで置換されたテトラゾール；
Ｒ２１が、水素、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルケニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルおよび−Ｓ(Ｃ１−Ｃ２)アルキル（ここで、ｆは１）；および
Ｚが、フェニル；
である請求項２に記載の式(ＩＩＩ)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩。
【請求項４】
Ｒ２１が、水素；
Ｒ３が、水素；および
Ｒ４が、フェニルまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルチオ、フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル、フェニル、フェノキシまたは−ＯＲ９［ここで、Ｒ９は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル］から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル；
である請求項２に記載の式(ＩＩＩ)で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩。
【請求項５】
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(ヒドロキシ)アセタミド；
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(メトキシ)アセタミド；
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(エトキシ)アセタミド；
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−[(フェニルメチル)オキシ]アセタミド；
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(メトキシ)−N−(メチル)アセタミド；
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−(フェニルオキシ)アセタミド；
[[5−カルバモイル−9−(フェニルメチル)−2−(チエン−2−イル)カルバゾール−4−イル]オキシ]−N−[(フェニルメチル)オキシ]アセタミド；から選ばれる化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩。
【請求項６】
式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含む、ｓＰＬＡ２媒介性疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項７】
式(Ｉ)で示される化合物およびその医薬的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含む、ｓＰＬＡ２を阻害することに関連する状態の治療に適合させた医薬組成物。
【請求項８】
治療有効量の式(Ｉ)：
【化３】
2004525154.tif 000003
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ２０は、(ａ)、(ｂ)および(ｃ)の群から選ばれ；
ここで、
(ａ)は、−(Ｃ１−Ｃ２０)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ２０)アルキニル、炭素環式基またはヘテロ環式基である；または
(ｂ)は、１つまたはそれ以上の独立して選ばれる非妨害性置換基で置換された(ａ)の一員である；または
(ｃ)は、−(Ｌ)−Ｒ８０基であり、ここで、−(Ｌ)−は、炭素、水素、酸素、窒素およびイオウから選ばれる原子数１〜１２の二価の連結基(−(Ｌ)−における原子の組合せは、炭素および水素のみから選ばれる)である；
Ｒ２１は、非妨害性置換基(ここで、ｆは１〜３)であり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３１はそれぞれ独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)および−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)ｃシクロアルキル、アリールおよび−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)（ここで、ｊは１〜３）であり；および
Ｒ３は、非妨害性置換基、炭素環式基、非妨害性置換基で置換された炭素環式基、ヘテロ環式基および妨害性置換基で置換されたヘテロ環式基から選ばれる]
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩を哺乳動物に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物においてｓＰＬＡ2を選択的に阻害するための医薬の製造方法。
【請求項９】
治療有効量の式(ＩＩＩ)：
【化４】
2004525154.tif 000004
［式中、Ｚは、シクロヘキセニルまたはフェニルであり；
Ｒ１は、−ＮＨＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１または−ＣＯＮＲ３０Ｒ３１(ここで、Ｒ３０およびＲ３はそれぞれ独立して、水素または−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル)であり；
Ｒ２は、−ＣＯＮＲ４０Ｒ４１(ここで、Ｒ４０は、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−Ｏ(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−Ｏ(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、−Ｏ(アリール)または−Ｏ(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール；およびＲ４１は、水素、−(Ｃ１−Ｃ８)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ８)アルケニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、アリールまたは−(Ｃ１−Ｃ８)アルキルアリール)（ここで、ｊは１〜３）であり；
Ｒ３は、水素、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルケニル、−(Ｃ２−Ｃ６)アルキニル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル；−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロまたは−ＣＦ３で置換されたフェニル；−ＣＨ２ＯＳｉ(Ｃ１−Ｃ６)３アルキル、フリル、チオフェニル、−(Ｃ１−Ｃ６)ヒドロキシアルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルケニルおよび−(ＣＨ２)ｎＲ８［ここで、Ｒ８は、水素、−ＣＯＮＨ２、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＮまたはフェニル(ここで、Ｒ９およびＲ１０は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルまたは−フェニル(Ｃ１−Ｃ４)アルキル)およびｎは、１〜８］であり；および
Ｒ４は、水素、−(Ｃ１−Ｃ１４)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ１４)シクロアルキル、ピリジル、フェニルまたは−(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、−ＣＮ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルチオ、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル、フェニル、フェノキシおよび−ＯＲ９［ここで、Ｒ９は独立して、水素、−ＣＦ３、フェニル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニル］から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル；テトラゾールまたは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルもしくは−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルフェニルで置換されたテトラゾール；またはナフチルであり；および
Ｒ２１は、水素、ハロ、−(Ｃ１−Ｃ３)アルキル、−(Ｃ３−Ｃ４)シクロアルキル、−(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルケニル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ２)アルキルおよび−Ｓ(Ｃ１−Ｃ２)アルキル（ここで、ｆは１〜３）である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる溶媒和物もしくは塩を哺乳動物に投与することを含む、治療を必要とする哺乳動物においてｓＰＬＡ2を選択的に阻害するための医薬の製造方法。
【請求項１０】
哺乳動物が、ヒトである請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式(Ｉ)、(ＩＩ)または(ＩＩＩ)で示される化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、ｓＰＬＡ２関連疾患の病理学的影響を軽減するための医薬の製造のための式(Ｉ)、(ＩＩ)または(ＩＩＩ)で示される化合物の使用。
【請求項１２】
治療有効量の式(Ｉ)で示される化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、敗血症、敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、関節リウマチ、骨関節炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、炎症性腸疾患、アポトーシス、卒中、嚢胞性繊維症、アレルギー性鼻炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、痛風、脊椎関節症(spondylarthropathris)、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎(enterapathric spondylitis)、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性(Reactive)関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群(vasculitic syndromes)」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ症多発筋痛症(polymyalgin rheumatica)、関節細胞性動脈炎(joint cell arteritis)、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風(pseudo gout)、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎(tenosynomitis)、外上顆炎(テニス肘(tennis elbow))、手根管症候群、反復的使用過多損傷(repetitive use injury)(タイピング(typing))、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患(チャーコおよび関節(charco and joint))、関節血症(hemarthrosis(hemarthrosic))、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス(surcoilosis)、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病(Behat’s Disease)、全身性紅斑性狼瘡または再発性多発性軟骨炎および関連する疾患の治療のための薬剤の製造のための請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。