【手続補正書】
【提出日】平成16年12月28日(2004.12.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】  [７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ]酢酸
【化１】
2004517152.tif 000001
を合成するための方法であって、ここで、
ａ）  １−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ６”）をジグリコール酸無水物と反応させて［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸（“Ｚ７”）を得るか、または
ａ,）  “Ｚ６”を式（“Ｚ７Ｂ”）
Ｌ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ      “Ｚ７Ｂ”
式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３、または反応性エステル化ＯＨ基であり、および
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
で表される化合物と反応させ、［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸Ａエステル（“Ｚ７Ｂ”）を得て、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｂ）  “Ｚ７”または“Ｚ７Ｂ”を環化により、（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸（“Ｚ８”）に変換し、
次に、
ｃ）  “Ｚ８”を（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル（“Ｚ９”）に変換し、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｄ）  “Ｚ９”を酸素―塩素交換により、（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル（“Ｚ１０”）に変換し、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｅ）  “Ｚ１０”を３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンと反応させて、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸Ａエステル（“Ｚ１１”）を得て、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
および最後に、
ｆ）  “Ｚ１１”を加水分解し、[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ]酢酸（“Ｚ１２”）を得る前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２】  [７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ]酢酸
【化２】
2004517152.tif 000002
を合成するための方法であって、ここで、
ａ）  ジエチルシュウ酸塩をメチルプロピルケトンと反応させ、エチル２，４−ジオキソヘプタン酸塩（“Ｚ１”）を得て、
その後に、
ｂ）  “Ｚ１”を３−プロピル−５−エトキシカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ２”）に変換し、
次に、
ｃ）  “Ｚ２”をメチル化と加水分解により、１−メチル−３−プロピル−５−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ３”）に変換し、
その後に、
ｄ）  “Ｚ３”からニトロ化により、１−メチル−３−プロピル−４−ニトロ−５−カルボキシ−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ４”）を得て、
次に、
ｅ）  “Ｚ４”を１−メチル−３−プロピル−４−ニトロ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミド（“Ｚ５”）に変換し、
その後に、
ｆ）  “Ｚ５”を還元により、１−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ６”）に変換し、
次に、
ｇ）  １−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ６”）をジグリコール酸無水物と反応させて、［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸（“Ｚ７”）を得て、または
ｇ,）  “Ｚ６”を式“Ｚ７Ｂ”
Ｌ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ      “Ｚ７Ｂ”
式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３、または活性なエステル化ＯＨ基であり、および
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
で表される化合物と反応させ、［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸Ａエステル（“Ｚ７Ｂ”）を得て、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｈ）  “Ｚ７”を環化により、（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸（“Ｚ８”）に変換し、
次に、
ｉ）  “Ｚ８”を（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル（“Ｚ９”）に変換し、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｊ）  “Ｚ９”を酸素―塩素交換により、（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル（“Ｚ１０”）に変換し、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｋ）  “Ｚ１０”を３−クロロ−４−メトキシベンジルアミンと反応させて、［７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ］酢酸Ａエステル（“Ｚ１１”）を得て、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
および最後に、
ｌ）  “Ｚ１１”を加水分解し、[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ]酢酸（“Ｚ１２”）を得る前記方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３】
ａ）  ［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ―ピラゾール−４−イルカルバモイル）−メトキシ］酢酸
ｂ）  ［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）−メトキシ］酢酸Ａエステル、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
ｃ）  （７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸、
ｄ）  （７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
ｅ）  （７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
ｆ）  [７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ]酢酸Ａエステル、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
ｇ）[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ]酢酸、
ならびにそれらの塩および溶媒和化合物からなる群から選択される化合物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
ａ）  ［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）−メトキシ］酢酸エチル
ｂ）  （７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸エチル
ｃ）  （７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸エチル
ｄ）   [７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ]酢酸エチル
ならびにそれらの塩および溶媒和化合物からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
前記方法においては、
ａ）  １−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ６”）をジグリコール酸無水物と反応させて［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸（“Ｚ７”）を得るか、または
ａ,）  “Ｚ６”を式（“Ｚ７Ｂ”）
Ｌ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ      “Ｚ７Ｂ”
式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３、または反応性エステル化ＯＨ基であり、および
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
で表される化合物と反応させ、［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸Ａエステル（“Ｚ７Ｂ”）を得て、
ここで、
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
ｅ）  “Ｚ４”を１−メチル−３−プロピル−４−ニトロ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾールカルボキサミド（“Ｚ５”）に変換し、
その後に、
ｆ）  “Ｚ５”を還元により、１−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ６”）に変換し、
次に、
ｇ）  １−メチル−３−プロピル−４−アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ６”）をジグリコール酸無水物と反応させて、［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸（“Ｚ７”）を得て、または
ｇ,）  “Ｚ６”を式“Ｚ７Ｂ”
Ｌ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＡ      “Ｚ７Ｂ”
式中、ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＣＨ３、または活性なエステル化ＯＨ基であり、および
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
で表される化合物と反応させ、［（５−アミノカルボニルー１−メチルー３−プロピルー１Ｈ−ピラゾールー４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸Ａエステル（“Ｚ７Ｂ”）を得て、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルであり、
その後に、
ｈ）  “Ｚ７”を環化により、（７−オキソー１−メチルー３−プロピルー１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸（“Ｚ８”）に変換し、
次に、
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本発明は更に、新規な中間体、
ａ）  ［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）−メトキシ］酢酸、
ｂ）  ［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）−メトキシ］酢酸Ａエステル、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
ｃ）  （７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸、
ｄ）  （７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸Ａエステル、
ここで
Ａは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキルまたはベンジルである、
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
例１
１.１  １３.５ｇのジグリコール酸無水物を、４００ｍｌのジクロロメタン中に１−メチル−３−プロピル−４―アミノ−５−アミノカルボニル−１Ｈ−ピラゾール（“Ｚ６”）の２０.５ｇを含む溶液に１５°で加え、その混合物を更に１時間攪拌する。その混合物に通常の精製処理を行うと、３２.５ｇの［（５−アミノカルボニル−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル）メトキシ］酢酸（“Ｚ７”）が得られる。
１.２  ２１７ｍｌの水に１０.０ｇの“Ｚ７”および３.９ｇのＮａＯＨを含む溶液を９５°で１.５時間加熱する。その混合物を冷却し、通常の精製処理を行うと、９ｇの（７−オキソ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イルメトキシ）酢酸（“Ｚ８”）が得られる。