【手続補正書】
【提出日】平成17年1月18日(2005.1.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2005501881.tif 000001
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式１２
【化２】
2005501881.tif 000002
[式中、Ｒ１は直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４のアルキル基であり、Ｚは
(i)−ＮＨ２、(ii)
【化３】
2005501881.tif 000003
（式中、Ｒ２は水素、直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４のアルキル基又はアリール基である
）及び
【化４】
2005501881.tif 000004
（式中、Ｒ４は直鎖状又は分枝状のＣ１−Ｃ４のアルキル基、アルコキシ基、又はアリー
ル基である）からなる群から選択される基である］
の化合物のニトリル基を選択的に還元する工程；
（ｂ）もし存在する場合は、
【化５】
2005501881.tif 000005
基を加水分解し、工程（ａ）又は工程（ａ）及び工程（ｂ）の結果、下記の式
【化６】
2005501881.tif 000006
のいずれか１つの化合物を生成する工程；及び
（ｃ）式７、９又は１０のエステル及びアミド（ラクタムを含む）基を加水分解して式１
の化合物を得る製造方法。
【請求項２】
以下の工程（ａ１）及び（ｃ１）；
（ａ１）下記の式６
【化７】
2005501881.tif 000007
の化合物を選択的に還元し、前記式７のジアミノ化合物又はこの塩を得る工程；
（ｃ１）前記式７のジアミノ化合物のエステル基を加水分解し、式１の化合物を得る工程
を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式６の化合物が、下記の式５
【化８】
2005501881.tif 000008
の化合物のシッフ塩基を加水分解して形成されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記（ａ１）工程における選択的還元が、酸性条件下で不均一系遷移金属触媒による還
元を含むことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記（ｃ１）工程における加水分解が、無機酸による処理を含むことを特徴とする請求
項２に記載の方法。
【請求項６】
以下の工程（ａ２）及び（ｃ２）；
（ａ２）下記の式６
【化９】
2005501881.tif 000009
の化合物を選択的に還元し、前記式１０のラクタム化合物を得る工程；
（ｃ２）前記式１０のラクタム化合物を加水分解し、前記式１の化合物、又はその医薬的
に許容可能な塩を得る工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記式６の化合物が、下記の式５
【化１０】
2005501881.tif 000010
の化合物のシッフ塩基を加水分解して形成されることを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記（ａ２）工程における選択的還元が、塩基性金属触媒による処理を含むことを特徴
とする請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基性金属触媒が、コバルトを含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
上記（ｃ２）工程における加水分解が、無機酸による処理を含むことを特徴とする請求
項６に記載の方法。
【請求項１１】
下記の工程（ａ３）、（ｂ３）及び（ｃ３）；
（ａ３）下記の式５
【化１１】
2005501881.tif 000011
の化合物を選択的に還元し、下記の式１１
【化１２】
2005501881.tif 000012
の化合物又はその塩を得る工程；
（ｂ３）式１１の化合物のシッフ塩基を、酸性条件下において加水分解し、式７のジアミ
ノ化合物を得る工程、及び
（ｃ３）式７のジアミノ化合物のエステル基を加水分解し、式１の化合物を得る工程を含
むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
上記（ａ３）工程における選択的還元が、ラネーニッケルによる処理を含むことを特徴
とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
上記（ａ３）及び（ｂ３）工程における加水分解が、酸による処理を含むことを特徴と
する請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
下記の工程（ａ４）及び（ｃ４）；
（ａ４）下記の式８
【化１３】
2005501881.tif 000013
の化合物のニトリル基を選択的に還元し、下記の式９
【化１４】
2005501881.tif 000014
の化合物を得る工程；
（ｃ４）上記の式９の化合物のアミド基及びエステル基を加水分解し、式１の化合物を得
る工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
上記の式８の化合物が、下記の式６
【化１５】
2005501881.tif 000015
の化合物のアミノ基と（Ｒ４ＣＯ）２Ｏの化合物とを反応させることによって形成される
ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
上記の式６の化合物が、下記の式５
【化１６】
2005501881.tif 000016
の化合物のシッフ塩基を加水分解することによって形成されることを特徴とする請求項１
５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ４がメチルであることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
上記の（ａ４）工程における選択的還元が、酸性条件下で不均一系遷移金属触媒による
還元を含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
上記の（ｃ４）工程における加水分解が、無機酸による処理を含むことを特徴とする請
求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
下記の式１
【化１７】
2005501881.tif 000017
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、以下の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、及び（ｅ）；
（ａ）下記の式３
【化１８】
2005501881.tif 000018
の化合物をアクリロニトリル又は３−ハロプロピオニトリルと反応させ、下記の式４
【化１９】
2005501881.tif 000019
の化合物を得る工程；
（ｂ）上記の式４の化合物をクロロジフルオロメタンによってアルキル化し、下記の式５
【化２０】
2005501881.tif 000020
の化合物を得る工程；
（ｃ）上記の式５の化合物を加水分解し、下記の式６
【化２１】
2005501881.tif 000021
の化合物を得る工程；
（ｄ）酸が存在する中、パラジウム系及び白金系触媒から選ばれる不均一系遷移金属触媒
を用いて式６の化合物を選択的に還元し、下記の式７
【化２２】
2005501881.tif 000022
のジアミノ化合物又はその塩を得る工程；
（ｅ）上記の式７のジアミノ化合物のエステル基を、酸を用いて加水分解し、式１の化合
物を得る工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２１】
前記（ｂ）工程におけるアルキル化が、式ＭＯＲ３、（Ｒ３はＣ１−Ｃ４の直鎖状又は
分枝状アルキルを、Ｍはアルカリ金属を表す）のアルコキシド塩基の存在下行われること
を特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
下記の式５
【化２３】
2005501881.tif 000023
（式５中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状アルキルを、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４の
直鎖状又は分枝状アルキル又はアリールを表す）の化合物の製造方法であって、工程（ａ
）及び（ｂ）；
（ａ）下記の式３
【化２４】
2005501881.tif 000024
の化合物をアクリロニトリル系及び３−ハロプロピオニトリル系から選ばれるアルキル化
剤と反応させることによって下記の式４
【化２５】
2005501881.tif 000025
の化合物を得る工程；
（ｂ）ハロジフルオロメタン系アルキル化剤を式ＭＯＲ３、（Ｒ３はＣ１−Ｃ４の直鎖状
又は分枝状アルキルを、Ｍはアルカリ金属を表す）のアルコキシド塩基と共に用い、式４
の化合物をアルキル化し、式５の化合物を得る工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２３】
式ＭＯＲ３（Ｒ３はＣ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状アルキルを、Ｍはアルカリ金属を表
す）のアルコキシド塩基が存在する条件下において上記の（ｂ）のアルキル化工程が行われることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
（ｂ）工程におけるアルキル化に用いられるアルコキシド塩基が、式ＮａＯＲを有する
ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
（ｂ）工程におけるアルキル化に用いられるアルコキシド塩基が、ｔ−ブトキシドのナ
トリウム塩であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ハロジフルオロメタン系アルキル化剤がクロロジフルオロメタンであることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
脱水剤の存在下、アセトニトリル中で、下記の式２
【化２６】
2005501881.tif 000026
のグリシンエステルとＰｈＣ（Ｏ）Ｒ２（Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状
アルキル又はアリールである）の化合物を縮合して、上記の式３の化合物を製造すること
を特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
ルイス酸によって触媒された不活性溶媒中で、下記の式２
【化２７】
2005501881.tif 000027
のグリシンエステルとＰｈＣ（Ｏ）Ｒ２（Ｒ２は、水素、Ｃ１からＣ４の直鎖状又は分枝
状アルキル又はアリールである）の式の化合物を縮合して、上記の式３の化合物を製造することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記（ａ）工程のアルキル化剤がアクリロニトリルであり、かつ反応条件がさらに、双
極性非プロトン性溶媒中に相間移動触媒が存在する中での炭酸カリによる処理を含むこと
を特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記双極性非プロトン性溶媒がアセトニトリルであり、かつ前記相間移動触媒が塩化ト
リエチルベンジルアンモニウムであることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
以下の工程（ａ）及び（ｂ）；
（ａ）２−ジフルオロメチルオルニチン及び塩酸からなる溶液を、アルコール中で十分量
の第３級アルキルアミン塩基によって処理し、ｐＨを約３．８から４．２の間に調整し、
スラリーを形成する工程；
（ｂ）前記スラリーから２−ジフルオロメチルオルニチン二塩酸塩を回収する工程を含む
２−ジフルオロメチルオルニチン二塩酸塩の単離方法。
【請求項３２】
さらに、２−ジフルオロメチルオルニチン一塩酸塩一水和物をアルコール／水溶液から
再結晶化して単離することを含むことを特徴とする請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
下記の式：
【化２８】
2005501881.tif 000028
［式中、Ｒ５は、
（ａ）下記の式
【化２９】
2005501881.tif 000029
で示され，式中Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状アルキル又はアリール；
（ｂ）ＮＨ２；又は
（ｃ）下記の式
【化３０】
2005501881.tif 000030
で示され、式中Ｒ４はＣ１−Ｃ４の直鎖状又は分枝状アルキル、アルコキシ又はアリール
である］
の化合物。
【請求項３４】
エチル２−ベンジリデンアミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアート、又
はその塩である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
エチル２−（ジフェニルメチレン）アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノ
アート、又はその塩である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
エチル２−アミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアート、又はその塩である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
エチル２−アセチルアミノ−２−ジフルオロメチル−４−シアノブタノアート、又はその塩である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
式１
【化３１】
2005501881.tif 000031
の化合物の製造方法であって、
請求項３３に記載の化合物を得ること、及び
請求項３３に記載の化合物を化学的に処理して式１の化合物を製造すること、
を含む方法。
【請求項３９】
式１
【化３２】
2005501881.tif 000032
の化合物の製造方法であって、
フッ素及びニトリル基を含む中間化合物を得ること、及び
前記ニトリル基を選択的に還元しアミン基を形成すること、
を含む方法。
【請求項４０】
前記中間化合物が、
【化３３】
2005501881.tif 000033
[式中、Ｒ1は直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ4のアルキル基であり、Ｚは
(i)−ＮＨ2、又は
(ii)
【化３４】
2005501881.tif 000034
（式中、Ｒ2は水素、直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ4のアルキル基又はアリール基である）及び
【化３５】
2005501881.tif 000035
（式中、Ｒ4は直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ4のアルキル基、アルコキシ基、又はアリー
ル基である）からなる群から選択される基である］
である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
Ｚは、
【化３６】
2005501881.tif 000036
であり、前記中間化合物を加水分解して、次式
【化３７】
2005501881.tif 000037
のうち一つを有する化合物を製造することをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ニトリル基の選択的還元によるアミン基の形成が、エステル又はアミド基を含む化合物を生成する、請求項39に記載の方法。
【請求項４３】
式１の化合物を形成するエステル又はアミド基を含む化合物を加水分解することを更に含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
式
【化３８】
2005501881.tif 000038
の化合物を製造するための方法であって、
フッ素、及び、エステル及びアミドからなる群から選択される基を含む中間化合物を得ること；及び
前記基を加水分解して式1の化合物を形成すること、
を含む方法。
【請求項４５】
前記中間化合物が少なくとも一のシッフ塩基を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記基がラクタムである請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記中間化合物が
【化３９】
2005501881.tif 000039
【化４０】
2005501881.tif 000040
[式中、Ｒ1は直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ4のアルキル基であり、Ｚは
(i)−ＮＨ2、又は
(ii)
【化４１】
2005501881.tif 000041
（式中、Ｒ2は水素、直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ4のアルキル基又はアリール基である）及び
【化４２】
2005501881.tif 000042
（式中、Ｒ4は直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ4のアルキル基、アルコキシ基、又はアリー
ル基である）からなる群から選択される基
である］
からなる群から選択される式を有する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
式１
【化４３】
2005501881.tif 000043
の化合物の製造方法であって、
フッ素及びニトリル基を含む中間化合物を得ること；
前記中間化合物を選択的に還元して、アミン基及びエステル及びアミドからなる群から選択される第二の基を含む化合物を形成すること；
前記第二の基を加水分解し、式１の化合物を製造すること：
を含む方法。
【請求項４９】
前記第二の基がラクタムである請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
約-35℃から約25℃の温度で強塩基を有する化合物を処理することを含む、α−ジフルオロメチルオルニチンの製造方法。
【請求項５１】
前記化合物がシッフ塩基である請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物がアルキル４−シアノブタノアートである請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物が式４
【化４４】
2005501881.tif 000044
[式中、Ｒ1は直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ4のアルキル基であり、Ｒ2は、水素、Ｃ1−Ｃ4の直鎖状又は分枝状のアルキル基又はアリール基である]
を有する請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記強塩基がアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物、又はアルカリ金属アミドである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５５】
前記強塩基がナトリウムアルコキシド又はカリウムアルコキシドである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
式
【化４５】
2005501881.tif 000045
[式中、Ｒ1は直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ4のアルキル基であり；
Ｒ5は、
a)
【化４６】
2005501881.tif 000046
であり
（式中、Ｒ2は水素、直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ4のアルキル基又はアリール基である）
b) ＮＨ2；又は
c)
【化４７】
2005501881.tif 000047
（式中、Ｒ4は水素、直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ4のアルキル基又はアリール基である）
化合物。
【請求項５７】
Ｒ1は、メチル、エチル、ｔ−ブチルからなる群から選択される、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
式
【化４８】
2005501881.tif 000048
の化合物の製造方法であって、
請求項５６に記載の化合物を得ること；及び
請求項５６に記載の化合物を化学的に処理して式１の化合物を製造すること、
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
プロセスＢにおいて、式６の化合物は式１０のラクタム化合物を経て式１の化合物に転
換される（スキーム３）。この場合、式６の化合物（例えばＲ１＝エチル）は中性下で塩
基金属触媒によって処理されてニトリル基がアミノ基に還元される。ニトリル還元に効果
的な塩基金属触媒は、ニッケル−、コバルト−、又は銅−アルミニウム合金触媒を含む。
好ましい触媒は、例えばエンゲルハードコーポレーション（Engelhard Corporation）よりラネーコバルト触媒（Raney cobalt catalyst）として売られているコバルト−アルミ
ニウム合金触媒である。還元反応に適切な溶媒は、エタノール、メチルｔ−ブチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、イソプロパノール等を含む。ラクタムは、１０Ｎ  水酸化物溶
液などのアルカリ性下又は１２Ｎ  ＨＣｌなどの適当な強酸を用いた酸性下で加水分解さ
れる。ラクタムは無機酸を用いて酸性下で加水分解されるのが好ましい。ＤＦＭＯは上述
したように、その一塩酸塩一水和物として容易に単離される。