【手続補正書】
【提出日】平成15年10月17日(2003.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2199、2200、2223、2227、2251および2252から成る群から選択される1または2以上の位置においてアミノ酸置換を含んでなる修飾されたヒト因子VIII。
【請求項２】
B−ドメインを欠如する請求項1に記載の修飾されたヒト因子VIII。
【請求項３】
メチオニン2199を置換するイソロイシンを含んでなる請求項1に記載の修飾されたヒト因子VIII。
【請求項４】
フェニルアラニン2200を置換するロイシンを含んでなる請求項1に記載の修飾されたヒト因子VIII。
【請求項５】
ロイシン2252を置換するフェニルアラニンを含んでなる請求項1に記載の修飾されたヒト因子VIII。
【請求項６】
メチオニン2199を置換するイソロイシンおよびフェニルアラニン2200を置換するロイシンとを含んでなる請求項1に記載の修飾されたヒト因子VIII。
【請求項７】
バリン2223を置換するアラニンおよびリシン2227を置換するグルタミン酸塩とを含んでなる請求項1に記載の修飾されたヒト因子VIII。
【請求項８】
メチオニン2199を置換するイソロイシン、フェニルアラニン2200を置換するロイシン、バリン2223を置換するアラニン、およびリシン2227を置換するグルタミン酸塩とを含んでなる請求項1に記載の修飾されたヒト因子VIII。
【請求項９】
対応するヒトタンパク質に比較して抗原性が減少した請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項１０】
対応するヒトタンパク質に比較して免疫原性が減少した請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項１１】
対応するヒトタンパク質に比較して免疫原性が減少しかつ抗原性が減少した請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項１２】
約2,000単位／mgより大きい比活性を有する請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項１３】
約3,000単位／mgより大きい比活性を有する請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項１４】
約5,000単位／mgより大きい比活性を有する請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項１５】
約10,000単位／mgより大きい比活性を有する請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項１６】
単一突然変異である請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項１７】
二重突然変異である請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項１８】
三重突然変異である請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項１９】
四重突然変異である請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項２０】
ヒト因子VIIIに比較して少なくとも1つのC2−特異的阻害性抗体に対してより低い抗原性を有する請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項２１】
ヒト因子VIIIまたは全長の組換え因子VIIIに比較してモノクローナル抗体B02011のベセスダ (Bethesda) 力価が増減した、請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項２２】
ヒト因子VIIIまたは全長の組換え因子VIIIに比較してモノクローナル抗体NMC−Sのベセスダ (Bethesda) 力価が増減した、請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項２３】
ヒト因子VIIIまたは組換えヒト因子VIIIに比較して少なくとも1つの阻害性抗体調製物に対するベセスダ (Bethesda) 力価が増減した、請求項1に記載の修飾された因子VIII。
【請求項２４】
対応するヒト因子VIIIアミノ酸に対する非ヒト因子VIIIの少なくとも1つのアミノ酸置換を含んでなる修飾された因子VIII。
【請求項２５】
少なくとも1つの非ヒト因子VIIIアミノ酸置換が非ヒト哺乳動物からである、請求項24に記載の修飾された因子VIII。
【請求項２６】
非ヒト哺乳動物がブタ、イヌおよび／またはネズミである、請求項25に記載の修飾された因子VIII。
【請求項２７】
凝固活性と、修飾された因子VIIIが由来した因子VIII分子または他の因子VIII調製物に比較して改良された抗原性とを有する、請求項25に記載の修飾された因子VIII。
【請求項２８】
アミノ酸置換がアラニンではない、請求項25に記載の修飾された因子VIII。
【請求項２９】
修飾された因子VIIIが由来した因子VIII分子または他の因子VIII分子に比較して免疫原性が減少している、請求項25に記載の修飾された因子VIII。
【請求項３０】
阻害性抗体に対する反応性が減少しかつ前凝固活性が保持されるように、位置2199、2200、2223、2227、2251および2252の少なくとも1つにおける天然に存在するアミノ酸を免疫反応性減少性アミノ酸で置換することを含んでなる、因子VIIIを修飾する方法。
【請求項３１】
少なくとも1つの置換されたアミノ酸が位置2199にある、請求項30に記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも1つの置換されたアミノ酸が位置2200にある、請求項30に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも1つの置換されたアミノ酸が位置2223にある、請求項30に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも1つの置換されたアミノ酸が位置2227にある、請求項30に記載の方法。
【請求項３５】
少なくとも1つの置換されたアミノ酸が位置2252にある、請求項30に記載の方法。
【請求項３６】
修飾された因子VIIIが単一突然変異である請求項30に記載の方法。
【請求項３７】
修飾された因子VIIIが二重突然変異である請求項30に記載の方法。
【請求項３８】
修飾された因子VIIIが三重突然変異である請求項30に記載の方法。
【請求項３９】
修飾された因子VIIIが四重突然変異である請求項30に記載の方法。
【請求項４０】
抗原性が減少しかつ前凝固活性が保持されるように、位置2199、2200、2223、2227、2251および2252の少なくとも1つにおける天然に存在するアミノ酸を免疫反応性減少性アミノ酸で置換することを含んでなる、因子VIIIを修飾する方法。
【請求項４１】
少なくとも1つの置換されたアミノ酸が位置2199にある、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
少なくとも1つの置換されたアミノ酸が位置2200にある、請求項40に記載の方法。
【請求項４３】
少なくとも1つの置換されたアミノ酸が位置2223にある、請求項40に記載の方法。
【請求項４４】
少なくとも1つの置換されたアミノ酸が位置2227にある、請求項40に記載の方法。
【請求項４５】
少なくとも1つの置換されたアミノ酸が位置2252にある、請求項40に記載の方法。
【請求項４６】
修飾された因子VIIIが単一突然変異である請求項40に記載の方法。
【請求項４７】
修飾された因子VIIIが二重突然変異である請求項40に記載の方法。
【請求項４８】
修飾された因子VIIIが三重突然変異である請求項40に記載の方法。
【請求項４９】
修飾された因子VIIIが四重突然変異である請求項40に記載の方法。
【請求項５０】
メチオニン2199を置換するロイシン、フェニルアラニン2200を置換するロイシン、ロイシン2251を置換するバリン、およびロイシン2252を置換するフェニルアラニンとを含んでなる請求項1に記載の修飾されたヒト因子VIII。