(57)【要約】    抗腫瘍活性を有する１２員環マクロラクタム誘導体の提供。式（１）で表される化合物またはその塩。式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはＣ６−１４アリールカルボニル基を表す；Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ３は水素原子または水酸基を表す；Ｒ４は水素原子または水酸基を表す；Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ６は水素原子または水酸基を表す；Ｒ７はアセチル基等を表す。2008126918.tif 000091
2008126918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2008126918.tif 000083
[式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはＣ６−１４アリールカルボニル基を表す；Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ３は水素原子または水酸基を表す；Ｒ４は水素原子または水酸基を表す；Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ６は水素原子または水酸基を表す；Ｒ７はＲaＣ（＝Ｙ）−｛ここにおいて、Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表す；Ｒaは、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｈ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｉ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｊ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基、
ｋ）置換基を有していても良いＲＮ１ＲＮ２Ｎ−（ここにおいて、ＲＮ１およびＲＮ２は、同一または異なって、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
４）置換基を有していても良い脂肪族Ｃ２−２２アシル基、
５）置換基を有していても良い芳香族Ｃ７−１５アシル基、
６）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
７）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
８）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
９）ＲＮ１およびＲＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１１）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基、または
１２）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す。）｝を表す。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
下記式（２）
【化２】
2008126918.tif 000084
[式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはＣ６−１４アリールカルボニル基を表す；Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ４’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ６’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｐ１は水素原子または保護基を表す。ただし、Ｒ４’とＯＰ１は一緒になって、
【化３】
2008126918.tif 000085
｛Ｐ２はフェニル基またはＣ１−６アルキル基を表す。｝を表してもよい。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
下記式（３）
【化４】
2008126918.tif 000086
[式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはＣ６−１４アリールカルボニル基を表す；Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ４’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ６’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｐ１は水素原子または保護基を表す；Ｐ３は水素原子または保護基を表す。ただし、Ｒ４’とＯＰ１は一緒になって、
【化５】
2008126918.tif 000087
｛Ｐ２はフェニル基またはＣ１−６アルキル基を表す。｝を表してもよい。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項４】
下記式（４−１）
【化６】
2008126918.tif 000088
[式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはＣ６−１４アリールカルボニル基を表す；Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ４’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ６’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｐ３は水素原子または保護基を表す；Ｘはハロゲンを表す。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項５】
下記式（４−２）
【化７】
2008126918.tif 000089
[式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはＣ６−１４アリールカルボニル基を表す；Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ４’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ６’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｐ１は水素原子または保護基を表す；Ｐ３は水素原子または保護基を表す。ただし、Ｒ４’とＯＰ１は一緒になって、
【化８】
2008126918.tif 000090
｛Ｐ２はフェニル基またはＣ１−６アルキル基を表す。｝を表してもよい。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
抗腫瘍剤である請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
固形腫瘍治療剤である請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
固形腫瘍治療剤が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌の治療剤である請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
白血病治療剤である請求項７に記載の医薬。
【請求項１１】
医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその塩から選ばれる少なくとも１種の使用。
【請求項１２】
医薬が抗腫瘍剤である請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
抗腫瘍剤が固形腫瘍治療剤である請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
固形腫瘍治療剤が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌の治療剤である請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
医薬が白血病治療剤である請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
腫瘍を治療するための、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
腫瘍が固形腫瘍である請求項１６に記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌である請求項１７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
腫瘍が白血病である請求項１６に記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１２員環マクロラクタム誘導体に関し、特に抗腫瘍活性を有する１２員環マクロラクタム誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、プラジエノライド化合物として、式（1’’’）【０００３】
【化１】
2008126918.tif 000003
【０００４】
で表されるプラジエノライド  Ｂ及び式（2’’’）【０００５】
【化２】
2008126918.tif 000004
【０００６】
で表されるプラジエノライド  Ｄなどが知られている。これら化合物は、酒井らによって、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．  Ｍｅｒ−１１１０７株の培養物から見出された１２員環マクロライド系化合物であり、優れた抗腫瘍活性を有することで知られている（例えば、特許文献１参照。）。また、特許文献２ないし７には、プラジエノライド  Ｂ及びプラジエノライド  Ｄに構造上類似する種々の化合物が開示されている。一方、特許文献８には、プラジエノライド  Ｂ及びプラジエノライド  Ｄの合成方法が開示されている。
【特許文献１】国際公開第２００２／６０８９０号パンフレット
【特許文献２】特開平４−３５２７８３号公報
【特許文献３】国際公開第２００３／０９９８１３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００４／０１１４５９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００４／０１１６６１号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／１１０７０４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／１１０７０５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００７／０４３６２１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献２ないし５および８には、環部分が１２員マクロラクトンである化合物が開示されているのみであり、発酵産物から得ることのできない化合物である環部分が１２員マクロラクトン以外の化合物及びその合成法については一切記載されてはいない。
一方、特許文献６には、一般的な記載として環部分が１２員マクロラクタム等である化合物も記載されてはいるものの、これに対応する実施例は記載されていない。また、特許文献７には、環部分が１２員マクロラクタム等である化合物が記載されている。【０００８】
本発明は、抗腫瘍活性を有する１２員環マクロラクタム誘導体およびその合成中間体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、環部分が１２員マクロラクタムである有用な１２員環マクロラクタム誘導体の合成に成功し、かつ当該１２員環マクロラクタム誘導体が抗腫瘍活性を有することを見出し、本発明を完成させた。上記したように、特許文献７には１２員環マクロラクタム化合物が記載されているものの、１１位の側鎖の構造を始めとして、当該文献に記載の化合物は本願発明の化合物とは全く構造が異なる。【００１０】
すなわち、本発明は、
[１]  下記式（１）で表される化合物またはその塩、
【化３】
2008126918.tif 000005
[式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはＣ６−１４アリールカルボニル基を表す；Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ３は水素原子または水酸基を表す；Ｒ４は水素原子または水酸基を表す；Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ６は水素原子または水酸基を表す；Ｒ７はＲaＣ（＝Ｙ）−｛ここにおいて、Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表す；Ｒaは、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｈ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｉ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｊ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基、
ｋ）置換基を有していても良いＲＮ１ＲＮ２Ｎ−（ここにおいて、ＲＮ１およびＲＮ２は、同一または異なって、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
４）置換基を有していても良い脂肪族Ｃ２−２２アシル基、
５）置換基を有していても良い芳香族Ｃ７−１５アシル基、
６）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
７）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
８）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
９）ＲＮ１およびＲＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１１）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基、または
１２）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す。｝｝を表す。]
[２]   下記式（２）
【化４】
2008126918.tif 000006
[式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはＣ６−１４アリールカルボニル基を表す；Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ４’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ６’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｐ１は水素原子または保護基を表す。ただし、Ｒ４’とＯＰ１は一緒になって、
【化５】
2008126918.tif 000007
｛Ｐ２はフェニル基またはＣ１−６アルキル基を表す。｝を表してもよい。]
で表される化合物またはその塩、
[３]   下記式（３）
【化６】
2008126918.tif 000008
[式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはＣ６−１４アリールカルボニル基を表す；Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ４’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ６’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｐ１は水素原子または保護基を表す；Ｐ３は水素原子または保護基を表す。ただし、Ｒ４’とＯＰ１は一緒になって、
【化７】
2008126918.tif 000009
｛Ｐ２はフェニル基またはＣ１−６アルキル基を表す。｝
を表してもよい。]
で表される化合物またはその塩、
[４]   下記式（４−１）
【化８】
2008126918.tif 000010
[式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはＣ６−１４アリールカルボニル基を表す；Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ４’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ６’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｐ３は水素原子または保護基を表す；Ｘはハロゲンを表す。]
で表される化合物またはその塩、
[５]   下記式（４−２）
【化９】
2008126918.tif 000011
[式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基またはＣ６−１４アリールカルボニル基を表す；Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ４’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｒ６’は水素原子、水酸基、またはＯ−保護基を表す；Ｐ１は水素原子または保護基を表す；Ｐ３は水素原子または保護基を表す。ただし、Ｒ４’とＯＰ１は一緒になって、
【化１０】
2008126918.tif 000012
｛Ｐ２はフェニル基またはＣ１−６アルキル基を表す。｝を表してもよい。]
で表される化合物またはその塩、
[６] Ｒ７がＲa’Ｃ（＝Ｙ）−｛ここにおいて、Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒa’は置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基を表す。｝である[１]に記載の式（１）の化合物またはその塩、
[７]Ｙが酸素原子である[６]に記載の化合物またはその塩、
[８] Ｒ７がアセチル基である[７]に記載の化合物またはその塩、
[９] Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素原子である[１]、[６]〜[８] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[１０] Ｒ４が水酸基であり、Ｒ５が水素原子、メチル基又はエチル基であり、Ｒ６水酸基である[１]、 [６]〜[８] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[１１]Ｒ５がメチル基である[１０]に記載の化合物またはその塩、
[１２] Ｒ１が水素原子およびＣ１−３アルキル基からなる群より選択されるものである [１]、[６]〜[１１] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[１３] Ｒ１が水素原子である [１２]記載の化合物またはその塩、
[１４] Ｒ１がメチル基である [１２]記載の化合物またはその塩、
[１５] Ｒ２が水素原子およびＣ１−３アルキル基からなる群より選択されるものである [１]、[６]〜[１４] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[１６] Ｒ２が水素原子である [１５]記載の化合物またはその塩、
[１７] Ｒ２がメチル基である [１５]記載の化合物またはその塩、
[１８]Ｒ３が水素原子である[１]、[６]〜[１７] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[１９]Ｒ３が水酸基である[１]、[６]〜[１７] のいずれかに記載の化合物またはその塩、[２０] Ｒ４’、Ｒ５およびＲ６’が水素原子である[２]〜[５] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[２１] Ｒ４’が水酸基であり、Ｒ５が水素原子、メチル基又はエチル基であり、およびＲ６’が水酸基またはＯ−保護基である[２]〜[５] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[２２]Ｒ５がメチル基である[２１]に記載の化合物またはその塩、
[２３] Ｒ１が水素原子およびＣ１−３アルキル基からなる群より選択されるものである[２]〜[５]、[２０]〜[２２]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[２４] Ｒ１が水素原子である [２３]記載の化合物またはその塩、
[２５] Ｒ１がメチル基である [２３]記載の化合物またはその塩、
[２６] Ｒ２が水素原子およびＣ１−３アルキル基からなる群より選択されるものである[２]〜[５]、[２０]〜[２５] のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[２７] Ｒ２が水素原子である [２６]記載の化合物またはその塩、
[２８] Ｒ２がメチル基である [２６]記載の化合物またはその塩、
[２９]   [１]、[６]〜[１９] のいずれかに記載の化合物またはその塩から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する医薬、
[３０]   抗腫瘍剤である[２９]に記載の医薬、
[３１]   固形腫瘍治療剤である[３０]に記載の医薬、
[３２]   固形腫瘍治療剤が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌の治療剤である[３１]に記載の医薬、
[３３]   白血病治療剤である[３０]に記載の医薬、
[３４]   医薬を製造するための、[１]、[６]〜[１９]のいずれかに記載の化合物またはその塩から選ばれる少なくとも１種の使用、
[３５]   医薬が抗腫瘍剤である[３４]に記載の使用、
[３６]   抗腫瘍剤が固形腫瘍治療剤である[３５]に記載の使用、
[３７]   固形腫瘍治療剤が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌の治療剤である[３６]に記載の使用、
[３８]   医薬が白血病治療剤である[３５]に記載の使用、
[３９]   腫瘍を治療するための、[１]、[６]〜[１９]のいずれかに記載の化合物またはその塩、
[４０]   腫瘍が固形腫瘍である[３９]に記載の化合物またはその塩、
[４１]   固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌である[４０]に記載の化合物またはその塩、
[４２]   腫瘍が白血病である[３９]に記載の化合物またはその塩、
[４３]   有効量の[１]、[６]〜[１９]のいずれかに記載の化合物またはその塩を患者に投与するステップを含む、腫瘍の治療方法、
[４４]   腫瘍が固形腫瘍である[４３]に記載の方法、
[４５]   固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌である[４４]に記載の方法、
[４６]   腫瘍が白血病である[４３]に記載の方法、
を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、抗腫瘍活性を有する新規な１２員環マクロラクタム誘導体である化合物またはその塩を提供することができる。また、本発明の中間体またはその塩を用いることにより、本発明の１２員環マクロラクタム誘導体である化合物またはその塩を、製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。【００１３】
本発明に係る化合物またはその塩は無水物、水和物または溶媒和物のいずれであってもよい。ここで、式（１）の化合物の溶媒和物とは、式（１）の化合物の無溶媒和物に溶媒分子が溶媒和した化合物を意味し、特に溶媒和する溶媒分子の個数は限定されない。【００１４】
また、本明細書においては、各式で表される化合物は便宜上平面化学式で記載されているが、化学式から導かれる一定の異性体を含むことができる。すなわち、本発明は、当該化合物の構造上存在するすべての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体および異性体混合物を含むことができる。【００１５】
本明細書において使用する「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成するものであれば特に限定されず、例えば、無機塩基との塩等が挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。【００１６】
本願明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である。具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙られる。特にＲ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６において、「Ｃ１−６アルキル基」はメチル基であることが好ましい。【００１７】
本願明細書における「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味する。具体例としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。【００１８】
本願明細書における「Ｃ６−１４アリールカルボニル基」とは「Ｃ６−１４アリール基」が結合したカルボニル基であることを意味する。具体例としては、例えば、置換基を有してもよいベンゾイル基等が挙げられる。ここで「置換基」の具体例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ＮＯ２等が挙げられる。【００１９】
本願明細書における「Ｃ１−２２アルキル基」とは、炭素数１〜２２個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。具体例としては、例えば、上記Ｃ１−６アルキル基において挙げたものに加えて、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が挙げられる。中でも、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましい。【００２０】
本願明細書における「不飽和Ｃ２−２２アルキル基」とは、炭素数２ないし２２個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基、または炭素数２ないし２２個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基である。具体例としては、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，５−ヘキサンジエニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，５−ヘキサンジインイル基等が挙げられる。中でも、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等が好ましい。【００２１】
本願明細書における「Ｃ６−１４アリール基」とは、６ないし１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基であり、単環式基、二環式基、三環式基等の縮合環も含まれる。具体例としては、例えば、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等が挙げられる。中でも、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が好ましい。【００２２】
本願明細書における「５ないし１４員環ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式、三環式の５ないし１４員芳香族複素環式基である。具体例として、含窒素芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、ブリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフタリジニル基、キノキサリル基、キナゾリル基、シンノリニル基、ブテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ベリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾビリジニル基等；含硫黄芳香族複素環式基としては、例えば、チエニル基、ベンゾチエニル基等；含酸素芳香族複素環式基としては、例えば、フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等；２個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としては、例えば、チアゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等が挙げられる。中でも、例えば、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基等が好ましい。【００２３】
本願明細書における「Ｃ７−２２アラルキル基」とは、前記「Ｃ１−２２アルキル基」において、置換可能な部分が前記「Ｃ６−１４アリール基」で置換された基である。具体例として、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。中でも、例えば、ベンジル基、フェネチル基等が好ましい。【００２４】
本願明細書における「５ないし１４員環ヘテロアラルキル基」とは、前記「Ｃ１−２２アルキル基」において、置換可能な部分が前記「５ないし１４員環ヘテロアリール基」で置換された基である。具体例として、チエニルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリダジルメチル基、ピリミジルメチルオキ基、ピラジルメチル基等が挙げられる。【００２５】
本願明細書における「Ｃ１−２２アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−２２アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基である。具体例として、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、１−メチル−エチルプロポキシ基、１−エチル−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、２−エチルペントキシ基、３−エチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。中でも、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が好ましい。【００２６】
本願明細書における「不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基」とは、前記「不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基」において、その末端に酸素原子が結合した基である。具体例として、例えば、ビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、エチニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ基、１−ブチテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、１−ペンテニルオキシ基、１−ヘキセニルオキシ基、１，３−ヘキサンジエニルオキシ基、１，５−ヘキサンジエニルオキシ基、プロパルギルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基等が挙げられる。中でも、例えば、ビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、エチニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基等が好ましい。【００２７】
本願明細書における「Ｃ６−１４アリールオキシ基」とは、前記「Ｃ６−１４アリール」において、その末端に酸素原子が結合した基である。具体例として、例えば、フェニルオキシ基、インデニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基、インダセニルオキシ基、アセナフチルオキシ基、フルオレニルオキシ基、フェナレニルオキシ基、フェナントレニルオキシ基、アントラセニルオキシ基等が挙げられる。中でも、例えば、フェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等が好ましい。【００２８】
本願明細書における「５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基」とは、前記「５ないし１４員環ヘテロアリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基である。具体例として、例えば、ピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ベンツイミダゾリルオキシ基、インドリルオキシ基、イソインドリルオキシ基、インドリジニルオキシ基、ブリニルオキシ基、インダゾリルオキシ基、キノリルオキシ基、イソキノリルオキシ基、キノリジルオキシ基、フタラジルオキシ基、ナフタリジニルオキシ基、キノキサリルオキシ基、キナゾリルオキシ基、シンノリニルオキシ基、ブテリジニルオキシ基、イミダゾトリアジニルオキシ基、ピラジノピリダジニルオキシ基、アクリジニルオキシ基、フェナントリジニルオキシ基、カルバゾリルオキシ基、カルバゾリニルオキシ基、ベリミジニルオキシ基、フェナントロリニルオキシ基、フェナシニルオキシ基、イミダゾビリジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ベンゾチエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピラニルオキシ基、シクロペンタピラニルオキシ基、ベンゾフリルオキシ基、イソベンゾフリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、フェノキサジニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソキサゾリルオキシ基、イソキサゾイルオキシ基、ベンゾオキサゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ピラゾロオキサゾリルオキシ基、イミダゾチアゾリルオキシ基、チエノフラニルオキシ基、フロピロリルオキシ基、ピリドオキサジニルオキシ基等が挙げられる。中でも、例えば、チエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基等が好ましい。【００２９】
本願明細書における「脂肪族Ｃ２−２２アシル基」とは、前記「Ｃ１−２２アルキル基」、前記「不飽和Ｃ２−２２アルキル基」において、その末端にカルボニル基が結合した基である。具体例として、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基、バレリル基、ｉｓｏ−バレリル基、ピバリル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基、アクリル基、プロピオル基、クロトニル基、ｉｓｏ−クロトニル基、オレイノル基、リノレノイル基等が挙げられる。【００３０】
本願明細書における「芳香族Ｃ７−１５アシル基」とは、前記「Ｃ６−１４アリール基」、前記「５ないし１４員環ヘテロアリール基」において、その末端にカルボニル基が結合した基である。具体例として、例えば、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基、ピコリノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、フロイル基、チオフェンカルボニル基等が挙げられる。中でも、例えば、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基等が好ましい。【００３１】
本願明細書における「３ないし１４員環非芳香族複素環式基」としては、例えば、アジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基、ホモピペラジル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジル基等が挙げられる。【００３２】
本願明細書において用いる「Ｃ３−１４シクロアルキル基」とは、３ないし１４個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、好適な基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられ、好ましくは例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等である。【００３３】
本願明細書において用いる「置換基を有していても良い」の置換基とは、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）チオール基、
（４）ニトロ基、
（５）ニトロソ基、
（６）シアノ基、
（７）カルボキシル基、
（８）ヒドロキシスルホニル基、
（９）アミノ基、
（１０）Ｃ１−２２アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、
（１１）不飽和Ｃ２−２２アルキル基（例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等）、
（１２）Ｃ６−１４アリール基（例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等）、
（１３）５ないし１４員環ヘテロアリール基（例えばチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基等）、
（１４）３ないし１４員環非芳香族複素環式基（例えばアジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基、ホモピペラジル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジル基等）、
（１５）Ｃ３−１４シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基）、
（１６）Ｃ１−２２アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等）、
（１７）不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基（例えばビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基等）、
（１８）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えばフェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等）、
（１９）Ｃ７−２２アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等）、
（２０）５ないし１４員環へテロアラルキルオキシ基（例えばチエニルメチルオキシ基、フリルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリダジルメチルオキシ基、ピリミジルメチルオキシ基、ピラジルメチルオキシ基等）、
（２１）５ないし１４員環へテロアリールオキシ基（例えばチエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基等）、
（２２）脂肪族Ｃ２−２２アシル基（例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基、バレリル基、ｉｓｏ−バレリル基、ピバリル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基、アクリル基、プロピオル基、クロトニル基、ｉｓｏ−クロトニル基、オレイノル基、リノレノイル基等）、
（２３）芳香族Ｃ７−１５アシル基（例えばベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基等）、
（２４）脂肪族Ｃ２−２２アシロキシ基（例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、アクリルオキシ基等）、
（２５）Ｃ２−２２アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）、
（２６）不飽和Ｃ３−２２アルコキシカルボニル基（例えばビニロキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、２−プロペニルオキシカルボニル基、イソプロペニルオキシカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、２−ブチニルオキシカルボニル基）である。【００３４】
本願明細書における「保護基」は、通常、有機合成上水酸基の保護基として用いられる基であればいかなる基でもよく特に限定されない。具体的には、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリメチルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、トリメチルシリルエチル基等のシリル系保護基、メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基等のアルコキシアルキル系保護基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２，５−ジメトキシベンジル基、２，３，４−トリメトキシベンジル基、３，４，５−トリメトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−クロロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、４−シアノベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等のベンジル系保護基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、フルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ブロモアセチル基、トリブロモアセチル基、メトキシアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基等のアセチル系保護基、メトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル系保護基等が挙げられる。【００３５】
Ｐ１における「保護基」の好適な例としては、例えば、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ベンゾイル基等が挙げられる。特に、Ｐ１はアセチル基、またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であることが好ましい。また、ＯＰ１は、後述するＲ４’と一緒になって、
【化１１】
2008126918.tif 000013
｛Ｐ２はフェニル基またはＣ１−６アルキル基を表す。｝を表してもよい。【００３６】
Ｐ３における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、メトキシメチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２，５−ジメトキシベンジル基、２，３，４−トリメトキシベンジル基、３，４，５−トリメトキシベンジル基、ベンゾイル基等が挙げられ、より好ましくはアセチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、ベンゾイル基である。【００３７】
Ｒ４’における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば、トリエチルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、等が挙げられ、より好ましくはメトキシメチル基、１−エトキシエチル基である。【００３８】
Ｒ６’における「水酸基の保護基」の好適な例としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、メトキシメチル基、１−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ベンゾイル基等が挙げられ、より好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基である。【００３９】
本発明の式（１）の化合物である１２員環マクロラクタム誘導体としては、Ｒ１が水素原子およびＣ１−３アルキル基からなる群より選択されるものであり、Ｒ２が水素原子およびＣ１−３アルキル基からなる群より選択されるものであり、Ｒ３が水素原子または水酸基であり、Ｒ４が水素原子または水酸基であり、Ｒ５が水素原子またはＣ１−３アルキル基からなる群より選択されるものであり、Ｒ６が水素原子または水酸基であり、Ｒ７がＲa’Ｃ（＝Ｙ）−｛ここにおいて、Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒa’は置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基を表す。｝またはＲＮ１ＲＮ２Ｎ−[ここにおいて、ＲＮ１およびＲＮ２は、同一または異なって、ｌ）置換基を有していても良い式（I）
【化１２】
2008126918.tif 000014
（式中、ｎ３は、１ないし３の整数を表す；ＲＮ３は、水素原子、メチル基、またはエチル基を表す；ＲＮ４は、水素原子、Ｃ１−２２アルキル基、またはＣ３−１０シクロアルキル基を表す。）。またはｍ）置換基を有していても良い式（II）
【化１３】
2008126918.tif 000015
（式中、ｎ１およびｎ２は、同一または異なって０ないし４の整数を表す；ＲＮ５は、水素原子、またはＣ１−６アルキル基を表す；Ｘは、−ＣＨ２、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＮ６−{ここにおいて、ＲＮ６は、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、置換基を有していても良いＣ３−１０シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、または、置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す。}を表す。）]である化合物であることが好ましい。Ｒ１が水素原子およびＣ１−３アルキル基からなる群より選択されるものであり、Ｒ２が水素原子およびＣ１−３アルキル基からなる群より選択されるものであり、Ｒ３が水素原子または水酸基であり、Ｒ４が水素原子または水酸基であり、Ｒ５が水素原子またはＣ１−３アルキル基からなる群より選択されるものであり、Ｒ６が水素原子または水酸基であり、Ｒ７がＲa’Ｃ（＝Ｙ）−｛ここにおいて、Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒa’は置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基を表す。｝である化合物であることがより好ましく、Ｒ１が水素原子、メチル基、エチル基からなる群より選択されるものであり、Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基からなる群より選択されるものであり、Ｒ３が水素原子または水酸基であり、Ｒ４が水素原子または水酸基であり、Ｒ５が水素原子、メチル基、エチル基からなる群より選択されるものであり、Ｒ６が水素原子または水酸基であり、Ｒ７がアセチル基である化合物であることがさらに好ましい。本発明の式（１）の化合物として、後述する化合物（Ｐ１５）、（Ｐ１６）、（Ｐ２４）、（Ｐ３６）が特に好ましい。【００４０】
本発明の式（１）の化合物は、例えば、下記に示す製造工程により、一般的な有機化学合成手段を用いて合成することができる。なお、各工程の反応終了後、目的の化合物は、常法に従い、反応混合物から精製することができる。【００４１】
なお、下記の各式中、Ｒ１等の各基は、上記したものとそれぞれ同じ基を表す。また、製造方法および実施例において使用される略号は以下の通りである。
Ｂｎ：ベンジル、Ｅｔ：エチル、Ｍｅ：メチル、Ｐｈ：フェニル、Ａｃ：アセチル、ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＴＥＳ：トリエチルシリル、Ｔｓ：パラトルエンスルホニル、ＰＭＰ：パラメトキシフェニル、ＰＭＢ：パラメトキシベンジル（４−メトキシベンジル）、ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。【００４２】
＜製造工程Ａ＞
本発明の式（１’）の化合物（式（１）の化合物においてＲ７に代えてＰ１を有し、Ｒ４’およびＲ６’がＯ−保護基であってもよいもの。）は、溶剤中、触媒存在下、式（１１）の化合物と式（２）の化合物とを反応させることにより、合成することができる。【００４３】
＜製造工程Ａ＞
【化１４】
2008126918.tif 000016
【００４４】
式（１’）の化合物においてＲ４’および／またはＲ６’が、Ｏ−ＴＢＳ等のＯ−保護基である場合、通常の脱保護反応により保護基を除去することができ、これにより式（１）の化合物を得ることができる。また、Ｐ１がＲ７への変換が必要ない保護基（アセチル基等）である場合、製造工程Ａにより式（１）の化合物を得ることができる。Ｐ１が、アセチル基等のＲ７への変換が必要なＴＢＳ等の保護基である場合、下記製造工程Ｂ’またはＢ”に準じた方法により当該変換を行い、これにより式（１）の化合物を得ることができる。また、Ｐ１から、ウレタン基、チオウレタン基等のＲ７への変換が必要な場合については後述する製造工程ＥおよびＦならびにこれらに準じた方法により、式（１）の化合物を得ることができる。【００４５】
本工程は、文献（Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００３年、第２巻、第２４６−２９２ページ。）等に記載された、一般的に用いられている方法により行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程（１−２１）、（２−３）、（３−８）、（４−１２）に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。なお、本工程は、窒素ガス、アルゴンガス等の不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。【００４６】
式（１１）の化合物としては、特許文献８に記載の製造方法およびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物（Ｑ９）、（Ｒ１）等であることが好ましい。【００４７】
式（２）の化合物としては、後述する製造工程Ｂおよびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物（Ｐ１４）、（Ｐ２２）、（Ｐ２３）、（Ｐ３３）、（Ｐ３４）、（Ｐ３５）等であることが好ましい。【００４８】
本工程において用いられる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ反応を阻害しないものであれば、特に限定されるものではない。具体例としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶剤等が挙げられる。本工程において用いられる溶剤としては、ハロゲン化炭化水素系溶剤等を用いることが好ましい。【００４９】
本工程において用いられる触媒としては、例えば、［１，３−ビス−（２，４，６）トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）−トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、［１，３−ビス−（２，４，６）トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（Ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６）トリメチルフェニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（IV）ジクロリド、［１，３−ビス−（２，４，６）トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（２−イソプロポキシ−５−ニトロフェニルメチレン）ルテニウム、［１，３−ビス−（２，４，６）トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（２−イソプロポキシ−３−フェニルフェニルメチレン）ルテニウム、３−ビス−（２，４，６）トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（２，２'−ジイソプロポキシ−１，１’ビナフタレン−３−イルメチレン）ルテニウム、［１，３−ビス−（２，４，６）トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（２−メトキシフェニルメチレン）ルテニウム、［１，３−ビス−（２，４，６）トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（２，４，５−トリメトキシフェニルメチレン）ルテニウム、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス−（２，４，６）トリメチルフェニル−２，３−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（IV）ジクロリド、ビストリシクロヘキシルホスフィン［３，３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−イリデン］ルテニウム（IV）ジクロリド、ビス［３−ブロモピリジン］［１，３−ビス−（２，４，６）トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（IV）ジクロリド、ビストリシクロヘキシルホスフィン［ベンジリデン］ルテニウム（IV）ジクロリド、２，６−ジイソプロピルフェニリミド  ネオフィリデンモリブデニウム  ビス（ヘキサフルオロ−ｔ−ブトキシド）等が挙げられる。中でも、［１，３−ビス−（２，４，６）トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）−トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、［１，３−ビス−（２，４，６）トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（Ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６）トリメチルフェニル−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（IV）ジクロリドを用いることが好ましい。【００５０】
本工程において用いられる触媒量は、式（２）の化合物に対して０．００１〜１倍モル当量用いることができるが、０．０１〜０．３倍モル当量用いることが好ましい。【００５１】
本工程における反応温度や反応時間等の反応条件は、出発原料や溶剤等の反応に用いられる試薬の種類等を考慮して適宜決定することができる。例えば、反応温度は、２０℃〜還流温度（反応容器中の内温）であることが好ましく、還流温度（反応容器中の内温）であることがより好ましい。また、反応時間は、試薬を添加した後、反応温度にて反応液を０．１〜９６時間攪拌することが好ましく、０．５〜１２時間攪拌することがより好ましく、約１〜５時間攪拌することがさらに好ましい。【００５２】
＜製造工程Ｂ＞
式（２）の化合物は、式（３）の化合物の−ＯＰ３をメチレン基に変換することにより合成することができる。当該変換は保護基Ｐ３に応じて種々の反応により行うことができる。好ましくは、式（２）の化合物は、必要に応じて任意に式（３）の化合物の−ＯＰ３を脱保護して水酸基とし、当該水酸基を酸化してカルボニル基とした後、得られたカルボニル基をメチレン基に変換することにより合成することができる。Ｒ４’およびＲ６’がＯ−保護基である場合にあっては、Ｐ３の変換と同時に当該保護基の変換または除去を行うこともできる。【００５３】
＜製造工程Ｂ＞
【化１５】
2008126918.tif 000017
【００５４】
なお、式（３）の化合物において、Ｐ３が水素原子である場合には、Ｐ３の脱保護は必要でなく、そのまま酸化反応を行うことができる。Ｐ３が保護基である場合には、脱保護反応により、Ｐ３を水素原子とした後に酸化反応を行うことが好ましい。本工程における脱保護反応は、保護基の種類に応じて、水酸基の保護基を脱保護する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程（１−１２）、（１−１３）、（３−５）、（４−９）に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。【００５５】
また、式（３）の化合物において、Ｐ１が水素原子である場合には、保護反応によりＰ１を保護基とした後に酸化反応を行うことが好ましい。本工程における水酸基の保護反応は、保護基の種類によって異なるが、水酸基を保護する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程（１−１１）、（３−４）に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。【００５６】
本工程の酸化反応は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（ＤＭＰ）を用いる酸化反応等の一般的に用いられている方法により行うことができる。また、本工程のメチレン基への変換反応は、Ｗｉｔｔｉｇ反応等の一般的に用いられている方法により行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程（１−１４）、（３−６）に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。【００５７】
式（３）の化合物としては、後述する製造工程Ｃ１およびＣ２ならびにこれらに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物（Ｐ１１）、（Ｐ１２）、（Ｐ１３）、（Ｐ２０）、（Ｐ２１）、（Ｐ３２）等であることが好ましい。【００５８】
＜製造工程Ｂ’＞
必要に応じて任意に、製造工程Ｂにより得られた式（２）の化合物における保護基Ｐ１を変換し、式（２’）の化合物とすることができる。具体的には、上記製造工程Ａの前に、ＴＢＳ等の保護基Ｐ１を、Ｒ７への変換が必要ない保護基（アセチル基等）に予め変換することができる。式（２'）の化合物は、脱保護反応により式（２）の化合物の−ＯＰ１を水酸基とした後、得られた水酸基を修飾することにより、合成することができる。【００５９】
＜製造工程Ｂ’＞
【化１６】
2008126918.tif 000018
［式中、Ｐ１'は水素原子またはＲ７への変換が必要ない保護基（アセチル基等）を表す。］【００６０】
本工程における脱保護反応は、保護基の種類に応じて、水酸基の保護基を脱保護する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。同様に、本工程における修飾反応は、修飾基の種類に応じて、水酸基を修飾する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。例えば、脱保護反応により式（２）の化合物の−ＯＰ１を水酸基とし、得られた化合物を無水酢酸と反応させることにより、水酸基にアセチル基を導入する修飾を行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程（３−７）に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。【００６１】
式（２）の化合物としては、上記製造工程Ｂおよびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物（Ｐ２２）等であることが好ましい。【００６２】
＜製造工程Ｂ’’＞
特に式（２）の化合物において、Ｒ４’とＯＰ１が一緒になって、
【化１７】
2008126918.tif 000019
［Ｐ２はフェニル基またはＣ１−６アルキル基を表す。］
を表す場合（式（２’’））、式（２'）の化合物は、溶剤中、試薬存在下、式（２’’）の化合物の６位と７位の水酸基の保護基を除去した後に、得られた化合物の７位の水酸基を修飾することにより、合成することができる。【００６３】
＜製造工程Ｂ’’＞
【化１８】
2008126918.tif 000020
【００６４】
本工程の除去反応は、文献（Ｇｒｅｅｎ，  Ｔ．Ｗ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ」、Ｗｉｌｅｙ−ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年。）等に記載された、一般的に用いられている方法により行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程（４−１０）に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。【００６５】
式（２’’）の化合物としては、上記製造工程Ｂおよびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物（Ｐ３３）等であることが好ましい。【００６６】
本工程の除去反応において用いられる溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ反応を阻害しないものであれば、特に限定されるものではない。具体例としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール系溶剤、水等が挙げられる。本工程において用いられる溶剤としては、アルコール系溶剤等を用いることが好ましい。【００６７】
本工程の除去反応において用いられる試薬としては、例えば、塩酸、硫酸、フッ化水素酸、過塩素酸等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。本工程において用いられる試薬としては、ＰＰＴＳを用いることが好ましい。【００６８】
本工程の除去反応において用いられる試薬量は、式（２’’）の化合物に対して０．０５〜２０倍モル当量用いることができるが、０．１〜１０倍モル当量用いることが好ましく、１〜２倍モル当量用いることがより好ましい。【００６９】
本工程の除去反応における反応温度や反応時間等の反応条件は、出発原料や溶剤等の反応に用いられる試薬の種類等を考慮して適宜決定することができる。例えば、反応温度は、０〜５０℃（反応容器中の内温）であることが好ましく、室温（反応容器中の内温）であることがより好ましい。また、反応時間は、試薬を添加した後、反応温度にて反応液を０．５〜９６時間攪拌することが好ましい。【００７０】
除去反応により得られた化合物に対し、７位の水酸基の修飾反応を行うことにより式（２'）の化合物を合成することができる。本工程における修飾反応は、修飾基の種類に応じて、水酸基を修飾する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程（４−１１）に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。【００７１】
＜製造工程Ｃ１＞
一の態様では、式（３）の化合物は、式（４−１）の化合物を閉環化することにより、合成することができる。閉環化はNozaki-Hiyama-Kishi反応により行うことができる。好ましくは、式（３）の化合物は、式（４−１）の化合物の水酸基を酸化した後、得られたアルデヒド基とハロゲン原子との間で閉環化することにより、合成することができる。特にＲ２がＣ１−６アルキル基を表す場合、本工程を用いることが好ましい。【００７２】
＜製造工程Ｃ１＞
【化１９】
2008126918.tif 000021
【００７３】
本工程は、Ｆｕｒｓｔｎｅｒらの方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ、１９９９年、第９９巻、第９９１−１０４５ページ。）、Ｓｔａｍｏｓらの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ、１９９７年、第３８巻第３６号、第６３５５−６３５８ページ。）、Ｐｉｌｌｉらの方法（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、第６３巻、第７８１１−７８１９ページ。）等の公知の方法により行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程（１−１１）、（３−４）に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。【００７４】
本工程において、溶剤は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はない。溶剤として、例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはそれぞれの混合溶媒等を用いることができ、好適には、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランを用いることができ、さらに好適にはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを用いることができる。【００７５】
本工程において触媒として、塩化クロム(II)、塩化ニッケル(II)等を用いることができる。触媒は、化合物（４−１）に対して０．００２〜１５倍モル当量用いることができ、好適には、０．０４〜１０倍モル当量用いることができ、より好適には、０．０６〜６倍モル当量用いることができる。【００７６】
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、０℃〜３０℃（反応容器中の内温）であり、より好適には、０℃〜室温であり、さらに好適には、室温（１５〜２５℃）である。【００７７】
反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を１〜２４時間撹拌するのが好適であり、２〜１３時間撹拌するのがより好適であり、３〜１３時間撹拌するのがより好適である。【００７８】
式（４−１）の化合物としては、後述する製造工程Ｄ１およびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物（Ｐ１０）、（Ｐ１９）等であることが好ましい。【００７９】
＜製造工程Ｄ１＞
式（４−１）の化合物は、式（１７）の化合物と式（１８）の化合物を反応させることにより、合成することができる。好ましくは、脱保護反応により、式（１７）の化合物のアミノ基の保護基を除去した後、式（１８）の化合物のカルボニル基と脱水縮合反応させてアミド結合を形成することにより式（４−１）の化合物を得ることができる。【００８０】
＜製造工程Ｄ１＞
【化２０】
2008126918.tif 000022
［式中、Ｐ４は保護基を表す；Ｐ５は保護基を表す。］【００８１】
本工程における脱保護反応は、保護基の種類に応じて、アミノ基の保護基を脱保護する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程（１−１０）、（３−３）に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。【００８２】
本工程における脱水縮合反応は、アミド結合を形成する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程（１−１０）、（３−３）に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。【００８３】
式（１７）の化合物としては、後述する実施例（１−１０）および（３−３）ならびにそれらに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物（Ｐ７）、（Ｐ１８）等であることが好ましい。【００８４】
式（１８）の化合物としては、後述する実施例（１−９）およびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物（Ｐ９）等であることが好ましい。【００８５】
＜製造工程Ｃ２＞
他の態様では、式（３）の化合物は、式（４−２）の化合物を閉環化することにより、合成することができる。閉環化はＲＣＭ反応により行うことができる。好ましくは、式（３）の化合物は、溶剤中、触媒存在下、式（４−２）の化合物を閉環化することにより合成することができる。特に、Ｒ２が水素原子を表す場合、本工程を用いることが好ましい。【００８６】
＜製造工程Ｃ２＞
【化２１】
2008126918.tif 000023
【００８７】
本工程は、文献（Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００３年、第１−３巻。）等に記載された、一般的に用いられている方法により行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程（４−８）に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。本反応は、窒素、アルゴンなどの不活性気体の気流下または雰囲気下でも行うことができる。【００８８】
式（４−２）の化合物としては、後述する製造工程Ｄ２およびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物（Ｐ３１）等であることが好ましい。【００８９】
本工程において、溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はない。溶剤として、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶剤、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶剤等を用いることができ、好適には、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンを用いることができる。【００９０】
本工程において、触媒とは、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（Ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（２−イソプロポキシ−５−ニトロフェニルメチレン）ルテニウム、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（２−イソプロポキシ−３−フェニルフェニルメチレン）ルテニウム、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（２，２‘−ジイソプロポキシ−１，１’−ビナフタレン−３−イルメチレン）ルテニウム、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（２−メトキシフェニルメチレン）ルテニウム、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（２，４，５−トリメトキシフェニルメチレン）ルテニウム、トリシクロヘキシルホスフィン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、ビストリシクロヘキシルホスフィン［３,３−ジフェニルプロプ−２−エン−１−イリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド、ビス［３−ブロモピリジン］［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］［ベンジリデン］ルテニウム（ＩＶ）ジクロリド等を意味するが、好適には、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（Ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウムである。【００９１】
本工程において用いられる触媒量は、式（４−２）の化合物に対して０．００１〜１倍モル当量用いることができるが、０．０１〜１倍モル当量用いることが好ましい。【００９２】
反応温度は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬によって異なり、好適には、２５℃〜還流温度（反応容器中の内温）であり、より好適には、還流温度（反応容器中の内温）である。また、反応時間は、通常、出発原料、溶剤、その他反応に用いる試薬、反応温度によって異なり、試薬を加えた後、上記反応温度にて反応液を０．５〜４８時間撹拌するのが好適であり、１〜８時間撹拌するのがより好適である。【００９３】
＜製造工程Ｄ２＞
式（４−２）の化合物は、式（２３）の化合物と式（２４）の化合物を反応することにより、合成することができる。好ましくは、式（２３）の化合物のアミノ基と式（２４）の化合物のカルボニル基とを脱水縮合反応させてアミド結合を形成することにより式（４−２）の化合物を得ることができる。【００９４】
＜製造工程Ｄ２＞
【化２２】
2008126918.tif 000024
【００９５】
本工程における脱水縮合反応は、アミド結合を形成する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。より具体的には、後述の実施例中の工程（４−７）に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。【００９６】
式（２３）の化合物としては、後述する実施例（４−６）およびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物（Ｐ３０）等であることが好ましい。【００９７】
式（２４）の化合物としては、特許文献８に記載の製造方法およびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物（Ｑ２５）等であることが好ましい。【００９８】
その他、本発明の式（１）の化合物において、Ｒ７がアセチル基であるもの（下記式（２５））のアセトキシ基を、一般的な有機合成手段を用いてウレタン基、チオウレタン基等へ変換することにより、本発明の式（１）の化合物のうち他のものを合成することができる。代表的な方法として、ウレタン誘導体の製造方法、チオウレタンの製造方法等を以下に述べる。【００９９】
＜製造工程Ｅ＞
本発明の式（１）の化合物のうちウレタン誘導体は、式（２５）の化合物を出発化合物とした以下の反応ルートにより合成することができる。【０１００】
【化２３】
2008126918.tif 000025
[式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６が水酸基を表す場合に、Ｏ−Ｐを表す（Ｐは保護基を表す）；Ｒ２１ａは保護基を表す；ＲＦは置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基を表す。]【０１０１】
第Ｅ１工程は、式（IＥ）の化合物を製造する工程である。本工程は式（２５）の化合物の水酸基を保護することにより達成することができる。水酸基を保護する反応は、保護基の種類に応じて、有機合成化学でよく知られている方法で行うことができる。【０１０２】
保護基としては、例えば１−エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル  Ｓ，Ｓ−ジオキシド、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリルエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、ジエチルイソプロプルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、トリフェニルメチル等を用いることができる。また、式（２５）の化合物中の、全てまたは一部の水酸基を適宜保護することができる。【０１０３】
例えば、１−エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド等の各水酸基の保護誘導体は、エチルビニルエ−テルあるいはジヒドロピラン等の相当するビニルエーテルを酸存在下、式（２７）の化合物と処理することにより合成できる。酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸等の無機酸等の一般的なものを用いることができる。中でも、例えば、ＰＰＴＳ、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等を用いることが好ましい。【０１０４】
反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。中でも、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等を用いることが好ましい。【０１０５】
本工程における反応温度や反応時間等の反応条件は、出発原料や溶剤等の反応に用いられる試薬の種類等を考慮して適宜決定することができる。例えば、反応温度は、−７８℃〜加熱還流温度（反応容器中の内温）であることが好ましく、室温（反応容器中の内温）であることがより好ましい。また、反応時間は、試薬を添加した後、反応温度にて反応液を１０分間から５日間攪拌することが好ましく、１〜２日間攪拌することがより好ましい。反応に使用するビニルエーテルおよび酸は、式（２５）の化合物に対して、それぞれ１〜２００当量および０．０５〜２当量用いられ、好ましくはそれぞれ３０〜５０当量および０．１〜０．３当量である。【０１０６】
また、他の保護基としては、例えば、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリルエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、トリフェニルメチル等が挙げられる。これら水酸基の保護誘導体は、それぞれの保護基のクロル体、ブロム体またはトリフルオロメタンスルホニル体を塩基存在下に反応させることにより合成できる。【０１０７】
塩基としては、一般的な有機塩基、無機塩基を用いることができる。例えば、有機塩基としては、イミダゾ−ル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（本明細書において用いられる４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびジメチルアミノピリジンは同義である）、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン等の芳香族塩基、例えばＮ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、シクロへキシルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン、ジ−ｉｓｏ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の２級アミン、メチルリチウム、ブチルリチウム等のアルキルリチウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属のアルコキシド等を用いることができる。また、無機塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩等が挙げられる。水酸基をシリル保護基にて保護する場合に用いられる好ましい塩基としては、例えば、イミダゾ−ル、４−ジメチルアミノピリジン等の芳香族塩基、トリエチルアミン等の３級アミン等が挙げられる。【０１０８】
反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。また、反応時間は１０分間から３日間であり、好ましくは１ないし２日間である。【０１０９】
また、水酸基の保護に用いる試薬とその当量を選択することにより、水酸基の選択的な保護が可能である。例えばクロロトリエチルシラン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンを用いてジクロロメタン中、または、例えばｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン、イミダゾールを用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温にて反応を行うことにより、３位および２１位の水酸基が選択的に保護された化合物を得ることができる。このとき、例えばクロロトリエチルシランまたはｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン等の当量を制限することにより、３位水酸基を優先的に保護することが可能である。さらに、４つの水酸基のうち２つまたは３つをシリル基で保護した後、残りの２つまたは１つの水酸基を前記のエトキシエチル基等で保護することが出来る。【０１１０】
第Ｅ２工程は式（IIＥ）の化合物を製造する工程である。本工程は式（IＥ）の化合物のアセトキシ基を、不活性溶媒中、塩基で処理し水酸基へと変換することにより達成することができる。【０１１１】
使用される塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩等、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属のアルコキシド等が挙げられる他、グアニジン、アンモニア等の塩基も挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸カリウム、グアニジン等が挙げられる。【０１１２】
使用される不活性溶媒は、前記不活性溶媒の他に、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｔｅｒｔ−ブタノ−ル等のアルコ−ル系溶媒や水等を用いることができ、これらの溶媒を混合して用いることもできる。好ましい溶媒としては、アルコール系溶媒、またはアルコールとハロゲン系溶媒の混液が挙げられる。反応時間は１０分から５日であり、好ましくは３０分間から１日である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度で、好ましくは室温である。反応に使用する塩基は、式（IＥ）の化合物に対して、１〜１０当量、好ましくは２〜５当量である。【０１１３】
第Ｅ３工程は式（IIIＥ）の化合物を製造する工程である。本工程は、式（IIＥ）の化合物の水酸基を、塩基存在下、クロロホルメイト誘導体またはカルボニルジイミダゾ−ルで処理することにより達成される。クロロホルメイト誘導体としては、例えば４−ニトロフェニルクロロホルメイト、フェニルクロロホルメイト、４−クロロフェニルクロロホルメイト、４−ブロモフェニルクロロホルメイト、２，４−ジニトロフェニルクロロホルメイト等が挙げられる。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するクロロホルメイト誘導体および塩基は、式（IIＥ）の化合物に対して、それぞれ１〜１０当量および１〜２０当量、好ましくはそれぞれ１〜５当量および１〜１０当量である。反応時間は１０分間から３０時間であり、好ましくは１から４時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０から５０℃である。【０１１４】
第Ｅ４工程は式（IVＥ）の化合物を製造する工程である。本工程は式（IIIＥ）の炭酸エステルを不活性溶媒中、塩基存在下、所望の式（１）の化合物を形成することができるアミン（ＲＮ１ＲＮ２Ｈ）と、あるいはアミンのみで処理することにより達成される。【０１１５】
使用されるアミンは、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、オクチルアミン、デシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、エチレンジアミン、１，３−プロパンジアミン、１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ、Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル− １，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル− １，４−ブタンジアミン、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ、Ｎ’−トリエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチル− １，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチル− １，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェニルエチレンジアミン、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェニル− １，３−プロパンジアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル− １，３−プロパンジアミン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキサイド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキサイド、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−メトキシピペリジン、１−メチルピペラジン、１−エチルピペラジン、１−プロピルピペラジン、１−ブチルピペラジン、１−イソプロピルピペラジン、１−シクロブチルピペラジン、１−シクロペンチルピペラジン、１−シクロヘキシルピペラジン、１−シクロヘプチルピペラジン、１−シクロオクチルピペラジン、１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−メチルホモピペラジン、１−エチルホモピペラジン、１−（２−アミノエチル）ピロリジン、１−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）ピロリジン）、１−（３−アミノプロピル）ピロリジン、１−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピロリジン）、１−（２−アミノエチル）ピぺリジン、１−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）ピぺリジン）、１−（３−アミノプロピル）ピぺリジン、１−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピぺリジン）、４−（２−アミノエチル）モルホリン、４−（２−（メチルアミノ）エチル）モルホリン）、４−（３−アミノプロピル）モルホリン、４−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）モルホリン）、１−（２−アミノエチル）−４−メチルピペラジン、１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン、１−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）−４−メチルピペラジン、１−アミノ−４−メチルピペリジン、１−メチルアミノ−４−メチルピペリジン、１−エチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン、１−メチルアミノ−４−プロピルピペリジン、１−ブチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、３−アミノキヌクリジン、３−（Ｎ−メチルアミノ）キヌクリジン、アニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ｍ−フェニレンジアミン、１−ナフチルアミン、２−ナフチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、フェネチルアミン、Ｎ−メチルフェネチルアミン、２−ピコリルアミン、３−ピコリルアミン、４−ピコリルアミン、Ｎ−メチル−２−ピコリルアミン、Ｎ−メチル−３−ピコリルアミン、Ｎ−メチル−４−ピコリルアミン、２，５−ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ[３．２．１]オクタン、１，４−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナン等が挙げられる。【０１１６】
塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが好ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するアミンおよび塩基は、式（IIIＥ）の化合物に対して、それぞれ１〜１０当量および２〜２０当量、好ましくはそれぞれ１．５〜５当量および２〜１０当量である。反応時間は１０分間から３０時間であり、好ましくは１から２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０から５０℃である。【０１１７】
第Ｅ５工程は、本発明の式（１）の化合物である式（VＥ）の化合物を製造する工程である。本工程は式（IVＥ）の化合物であるウレタン誘導体を、不活性溶媒中、以下に示すような脱保護の処理をすることにより達成される。水酸基の保護基を脱保護する反応は、保護基の種類によって異なるが、水酸基の保護基を脱保護する場合に通常行われている一般的な有機合成手段によって行うことができる。【０１１８】
例えば、１−エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド等の各水酸基の脱保護は、不活性溶媒中、酸処理することにより容易に行われる。酸としては、前記の有機酸、無機酸等であり、好ましくは、例えばＰＰＴＳ、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等があげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、好ましくはメタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、ｔｅｒｔ−ブタノ−ル等のアルコ−ル系溶媒であり、またこれらと前記不活性溶媒を混合して用いることもできる。反応に使用する酸は、式（IVＥ）の化合物に対して、０．５〜５当量であり、好ましくは１〜３当量である。反応時間は１０分間から１０日間であり、好ましくは１から４日間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０から５０℃である。【０１１９】
また、他の保護基として、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル等で保護されている場合の脱保護は、例えばフッ素アニオンまたは酸処理することにより可能である。フッ素アニオンとしては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素、フッ化カリウム、フッ化水素ピリジニウム等が挙げられる。酸としては、前記の有機酸、無機酸等が挙げられ、好ましくは酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ＰＰＴＳ、カンファースルホン酸等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記の不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、水等が用いられる。反応に使用するフッ素アニオンおよび酸は、式（IVＥ）の化合物に対して、それぞれ１〜５当量および０．５〜５当量、好ましくはそれぞれ１〜４当量および０．５〜３当量である。反応時間は、１０分間から３０時間であり、好ましくは１から２時間である。反応温度は、−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０から５０℃である。【０１２０】
＜製造工程Ｆ＞
本発明の式（１）の化合物のうちチオウレタン誘導体は、式（IIE）の化合物を出発化合物とした以下の反応ルートにより合成することができる。【０１２１】
＜製造工程Ｆ＞
【化２４】
2008126918.tif 000026
[式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６が水酸基を表す場合には、Ｏ−Ｐを表す（Ｐは保護基を表す）；Ｒ２１ａは保護基を表す；ＲＦは置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基を表す。]【０１２２】
第Ｆ１工程は、イソシアネートに替えてチオイソシアネートまたはチオカルバモイルクロリドを用いることによって、式（IＦ）の化合物を合成する工程である。本工程は、式（IIＥ）の化合物を、不活性溶媒中、塩基またはビス（トリブチルチン）オキサイドの存在下、イソチオシアネ−トまたはチオカルバモイルクロリドと処理することによって達成される。【０１２３】
用いられるイソチオシアネートは特に限定されず、例えば、エチルイソチオシアネート、メチルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルイソチオシアネート、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルイソチオシアネート、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルイソチオシアネート、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルイソチオシアネート、２−（モルホリン−４−イル）エチルイソチオシアネート、２−（ピペリジン−１−イル）エチルイソチオシアネート、２−（ピロリジン−１−イル）エチルイソチオシアネート等を用いることができる。【０１２４】
用いられるチオカルバモイルクロリドは特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルチオカルバモイルクロリド、（モルホリン−４−イル）チオカルバモイルクロリド、（４−メチルピペラジン−１−イル）チオカルバモイルクロリド、（４−メチルホモピペラジン−１−イル）チオカルバモイルクロリド等を用いることができる。【０１２５】
用いられる塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等が用いられる。反応に使用する塩基またはビス（トリブチルチン）オキサイドおよびイソチオシアネ−トまたはチオカルバモイルクロリドは、式（IIＥ）の化合物に対して、それぞれ１〜５当量および１〜１０当量、好ましくはそれぞれ１〜３当量および２〜５当量である。反応時間は、１０分間から７２時間であり、好ましくは１から２４時間である。反応温度は、−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０から７０℃である。【０１２６】
次いで、第Ｅ５工程と同様にして水酸基の保護基を除去することにより、本発明の式（１）の化合物である式（IIＦ）のチオウレタン誘導体を合成することができる。【０１２７】
なお、製造工程ＥおよびＦにおいて用いられる式（２５）の化合物としては、製造工程Ａおよびこれに準じた方法により合成される化合物を用いることができる。特に、後述の実施例記載の化合物（Ｐ１５）、（Ｐ１６）、（Ｐ３６）等であることが好ましい。
上記製造方法で特に以下の表１と表２の化合物が合成できる。
【表１】
2008126918.tif 000027
2008126918.tif 000028
【表２】
2008126918.tif 000029
2008126918.tif 000030
【０１２８】
本発明の式（１）の化合物またはその塩は、抗腫瘍活性に基づき、腫瘍に対する治療剤（以下、抗腫瘍剤という。）として有効である。
なお、本明細書において、「治療」とは、予防もしくは治療またはそれらの両方を意味する。【０１２９】
本発明の式（１）の化合物またはその塩は、より具体的には、抗腫瘍剤として、特に固形腫瘍または血液系腫瘍に対する抗腫瘍剤・癌転移抑制剤として有効である。固形腫瘍としては、例えば膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、頭頚部癌、食道癌、皮膚癌、肝癌、子宮癌、子宮頚癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣腫瘍、絨毛癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、及び卵巣癌等が挙げられ、特に、肺癌、脳腫瘍、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌または皮膚癌が好ましい。また、血液系腫瘍としては、例えば白血病が挙げられる。【０１３０】
本発明の式（１）の化合物またはその塩を各種疾患治療・予防剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤等として経口的に投与してもよく、噴霧剤、坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は、症状の程度、年齢、肝疾患の種類等により著しく異なるが、通常成人１日当たり約１ｍｇ〜１００ｍｇを１日１〜数回にわけて投与する。【０１３１】
製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造する。すなわち、本発明の式（１）の化合物またはその塩を注射剤として調整する場合は、主薬に、必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、関節内、静脈内用注射剤とする。また、経口用固形製剤を調整する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
【実施例】
【０１３２】
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【０１３３】
[実施例１] （２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルブチル］オキシラン−２−イル｝−１，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−３−メチル−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（Ｐ１５）の合成例
工程（１−１）エチル（３Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｌ−バリネート（Ｐ１）の合成【０１３４】
【化２５】
2008126918.tif 000031
【０１３５】
本工程は文献（Ｍｉｔｓｕｍｏｒｉ，Ｓ．、外５名、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、２００６年、第１２８巻、第１０４０−１０４１ページ。）を参考にして行った。
本工程で使用するα−イミノエチルグリオキシレートと（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸は本文献記載の方法で調製した。
α−イミノエチルグリオキシレート（３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍｌ）溶液にプロピオンアルデヒド（２．０９ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（９３．６ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を同温度にて１時間撹拌した。反応液にメタノール（４０ｍｌ）を加え、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５４８ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温度にて３０分撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（１．９８ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．６２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２０：１→５：１）で精製することで標記化合物（３．６ｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．０２−４．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．９１（Ｍ＋Ｎａ）＋【０１３６】
工程（１−２）（３Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリナミド（Ｐ２）の合成【０１３７】
【化２６】
2008126918.tif 000032
【０１３８】
本工程は文献（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｍ．、外４名、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ，１９９５年、第３６巻第３１号、第５４６１−５４６４ページ。）を参考にして行った。
窒素雰囲気下、エチル（３Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｌ−バリネート（３１０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（１２２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、−１０℃にて撹拌下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド  １Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．４４ｍｌ）を加えた。反応液を同温度にて１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝６：１）で精製することで標記化合物（２８３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４１−４．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．８９（Ｍ＋Ｎａ）＋【０１３９】
工程（１−３）エチル（２Ｅ，４Ｓ，５Ｒ）−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート（Ｐ３）の合成【０１４０】
【化２７】
2008126918.tif 000033
【０１４１】
窒素雰囲気下、（３Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−メトキシ−Ｎ２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリナミド（２０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に、−７８℃にてメチルリチウム  １．１３Ｍ  ジエチルエーテル溶液（１３４ｍｌ）を滴下した。反応液を同温度にて３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、褐色固体（１７．５ｇ）を得た。
得られた褐色固体のうち５ｇをトルエン（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液に（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（３０ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）を加えて、１．５日間加熱還流した。反応液を０℃まで冷却し、生じる白色固体を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５３７ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えて、同温度にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３０：１→１０：１→４：１）で精製することで標記化合物（３．８１ｇ、Ｅ：Ｚ＝７:１）を黄色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（主生成物のデータ）δ（ｐｐｍ）０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．００（Ｍ＋Ｈ）＋【０１４２】
工程（１−４）Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−（（１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−メチルブタ−２−エン−１−イル］−４−メトキシアニリン（Ｐ４）の合成【０１４３】
【化２８】
2008126918.tif 000034
【０１４４】
窒素雰囲気下、エチル（２Ｅ，４Ｓ，５Ｒ）−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−３，５−ジメチルヘキサ−２−エノエート（１８．１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）溶液に、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム  ０．９７Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液（１１２ｍｌ）を滴下し、この反応液を同温度にて３０分撹拌した。反応液を氷冷した後、飽和ロッシェル塩水溶液を加えた。反応液を１時間激しく撹拌したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（６０％、４．３２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えて、同温度にて３０分撹拌した。この反応液にヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（３．１８ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（７．６９ｍｌ、６４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１２時間撹拌したのち、水素化ナトリウム（１．７３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（５．１３ｍｌ、４３．１ｍｍｏｌ）をさらに加えて室温で７時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３０：１→１５：１→２：１）で精製することで標記化合物（１６．３ｇ）を黄色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０５（ｓ，３Ｈ），０．０６（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，５Ｈ）；ＬＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．０３（Ｍ＋Ｎａ）＋【０１４５】
工程（１−５）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ）−６−（ベンジロキシ）−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２，４−ジメチルヘキサ−４−エン−１−オール（Ｐ５）の合成【０１４６】
【化２９】
2008126918.tif 000035
【０１４７】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−（（１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチルエチル）−２−メチルブタ−２−エンー１−イル］−４−メトキシアニリン（１４．８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド  １Ｍ  ＴＨＦ溶液（６２．６ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。この反応液に水を加えて希釈したのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２．５:１→１：１）で精製することで標記化合物（１０．８ｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），３．５８−３．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．８８（Ｍ＋Ｎａ）＋【０１４８】
工程（１−６）ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−メチルブタ−２−エン−１−イル｝カルバメート（Ｐ６）の合成【０１４９】
【化３０】
2008126918.tif 000036
【０１５０】
本工程は文献（Ｖｅｒｋａｄｅ，Ｊ．Ｍ．Ｍ．、外５名、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ、２００６年、第４７巻第４６号、第８１０９−８１１３ページ。）を参考にして行った。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｅ）−６−（ベンジロキシ）−３−［（４−メトキシフェニル）アミノ］−２，４−ジメチルヘキサ−４−エン−１−オール（１０．５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル−水（２：１、３１５ｍｌ）混合溶液にオルト過ヨウ素酸（６．７７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及び１Ｍ硫酸水溶液（５９．２ｍｌ）を加え、反応液を室温で１．５時間撹拌した。反応液を水（２００ｍｌ）で希釈し、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層にジクロロメタン（５００ｍｌ）を加えて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２５．８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４０．９ｇ、２９６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で８時間激しく撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を合わせた後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２:１→１：１）で精製することで標記化合物（６．６１ｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．５９−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４２−３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６８−３．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．９０（Ｍ＋Ｎａ）＋【０１５１】
工程（１−７）ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−ヨード−１−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−メチルブタ−２−エン−１−イル｝カルバメート（Ｐ７）の合成【０１５２】
【化３１】
2008126918.tif 000037
【０１５３】
本工程は文献（Ｔａｋａｉ，Ｋ．、外２名、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９８６年、第１０８巻、第７４０８−７４１０ページ。）を参考にして行った。
本工程では、使用直前にベンゾフェノンケチルから蒸留した無水ＴＨＦを使用した。また、塩化クロム（II）は使用直前に真空ポンプを用いて減圧下、２００℃で３時間乾燥した。
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−メチルブタ−２−エン−１−イル｝カルバメート（３００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（４３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣及びヨードホルム（１．０１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で、塩化クロム（II）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に滴下したのち、反応液を同温度で３０分撹拌し、次いで室温でさらに５時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１）で精製することで標記化合物（１７９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．５１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３．９２（Ｍ＋Ｎａ）＋【０１５４】
工程（１−８）７−ヒドロキシヘプタン酸エチル（Ｐ８）の合成【０１５５】
【化３２】
2008126918.tif 000038
【０１５６】
本工程は文献（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．、外２名、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９５年、第２５巻第２３号、第３８７５−３８８１ページ。）を参考にして行った。
窒素雰囲気下、７−ブロモヘプタン酸エチル（２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）とギ酸（１２．１ｇ、２６３ｍｍｏｌ）の混合溶液に、０℃でトリエチルアミン（３６．７ｍｌ、２６３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を５０℃で２１時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで標記化合物（１７．９ｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．７４（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  １９７．０１（Ｍ＋Ｎａ）＋【０１５７】
工程（１−９）７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘプタン酸（Ｐ９）の合成【０１５８】
【化３３】
2008126918.tif 000039
【０１５９】
７−ヒドロキシヘプタン酸エチル（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に室温でイミダゾール（２．９３ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を同温度にて３０分撹拌した。反応液に水を加え希釈した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をＴＨＦ−メタノール−水（２：２：１、１５０ｍｌ）混合溶液に溶解し、無水水酸化リチウム（１．３７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、ジクロロメタンで洗浄した。水層に１Ｎ塩酸水溶液を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することで標記化合物（７．４１ｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２．８５（Ｍ＋Ｎａ）＋【０１６０】
工程（１−１０）Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−ヨード−１−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−メチルブタ−２−エン−１−イル｝−７−ヒドロキシヘプタンアミド（Ｐ１０）の合成【０１６１】
【化３４】
2008126918.tif 000040
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−ヨード−１−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−メチルブタ−２−エン−１−イル｝カルバメート（１．４４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．２５ｍｌ、３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で３時間撹拌したのち、減圧濃縮をした。
得られた残渣と７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘプタン酸（１．０９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。この溶液に室温でトリエチルアミン（１．１７ｍｌ、８．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８５０ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を順次加え、同温度にて１．５時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を０．５Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をＴＨＦ（３４ｍｌ）に溶解した溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム  フロリド  １Ｍ  ＴＨＦ溶液（１０．４ｍｌ）を加えて室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製することで標記化合物（１．３４ｇ）を黄色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２８−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．５６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４２（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．１６（Ｍ＋Ｎａ）＋【０１６３】
工程（１−１１）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−［（１Ｅ）−３−（ベンジロキシ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］−３−メチル−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−６-イル  アセテート（Ｐ１１）の合成【０１６４】
【化３５】
2008126918.tif 000041
【０１６５】
本工程は文献（Ｆｕｒｓｔｎｅｒ，Ａ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ、１９９９年、第９９巻、第９９１−１０４５ページ。Ｓｔａｍｏｓ，Ｄ．Ｐ、外３名、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ、１９９７年、第３８巻第３６号、第６３５５−６３５８ページ。Ｐｉｌｌｉ，Ｒ．Ａ．、外３名、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、第６３巻、第７８１１−７８１９ページ。）を参考にして行った。
本工程では、使用直前に凍結脱気を行ったＤＭＦを用いた。また、塩化クロム（II）及び塩化ニッケル（II）は使用直前に真空ポンプを用いて減圧下、２００℃で５時間乾燥した。
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−ヨード−１−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−メチルブタ−２−エン−１−イル｝−７−ヒドロキシヘプタンアミド（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３１．６ｍｌ）溶液に０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（８９３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をＤＭＦ（１７ｍｌ）に溶解した溶液を、塩化クロム（II）（１．０７ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（II）（１１．３ｍｇ、８７．１μｍｏｌ）のＤＭＦ（１７０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下、室温で３時間撹拌した。この反応液に対して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にセリンを１Ｍになるように溶解させた溶液（１０ｍｌ）を加えた後、反応液が黒紫色になるまで撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（９７７μｌ、７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８８．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３９７μｌ、４．２ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することで標記化合物（３３３ｍｇ）を白色固体として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１４−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．６６−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｓ，１．５Ｈ），２．０８（ｓ，１．５Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．４７（ｍ，３．５Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１３．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．６６−５．７３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．９９（Ｍ＋Ｎａ）＋【０１６６】
工程（１−１２）（２Ｅ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−６−（アセトキシ）−３−メチル−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−２−イル］ブタ−２−エン−１−イル  アセテート（Ｐ１２）の合成【０１６７】
【化３６】
2008126918.tif 000042
【０１６８】
本工程では文献（Ｉｒｅｌａｎｄ，Ｒ．Ｅ．、外３名、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９８５年、第１０７巻、第３２８５−３２９４ページ。）を参考にして行った。
本工程では、使用直前にベンゾフェノンケチルから蒸留した無水ＴＨＦを使用した。また、本工程で使用するリチウム−４，４´−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニルは使用直前にリチウム（７．５６ｍｇ、１．０９  ｍｍｏｌ）と４，４´−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル（１９３ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）から常法により調製した。
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−［（１Ｅ）−３−（ベンジロキシ）−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］−３−メチル−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−６-イル  アセテート（３０ｍｇ、７２．６μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７２６μｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウム−４，４´−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニルの無水ＴＨＦ（７．２６ｍｌ）溶液を、反応液が濃青色となるまで滴下して加えた。反応液を−７８℃で１時間撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５０．７μｌ、０．３６３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４．４３ｍｇ、３６．３μｍｏｌ）及び無水酢酸（２０．６   μｌ、０．２１８ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製することで標記化合物（１５ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．０８−１．８６（ｍ，７Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．８７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，１．５Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，１．５Ｈ），２．１５−２．３９（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．６９（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．７４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．１４（Ｍ＋Ｎａ）＋【０１６９】
工程（１−１３）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］−３−メチル−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（Ｐ１３）の合成【０１７０】
【化３７】
2008126918.tif 000043
【０１７１】
（２Ｅ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−６−（アセトキシ）−３−メチル−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−２−イル］ブタ−２−エン−１−イル  アセテート（９２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に活性化した粉末モレキュラーシーブ４Ａ（２００ｍｇ）を窒素雰囲気下で加え、室温で７．５時間撹拌した。反応液をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：３→ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製することで標記化合物（６１．２ｍｇ）を白色固体として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１１−１．８７（ｍ，７Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．８８−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，１．５Ｈ），２．０８（ｓ，１．５Ｈ），２．１７−２．３８（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２７（ｍ，３Ｈ），５．１６−５．３７（ｍ，１Ｈ），５．３８−５．５０（ｍ，１．５Ｈ），５．５１−５．７５（ｍ，２．５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６．１２（Ｍ＋Ｎａ）＋【０１７２】
工程（１−１４）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−３−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル］−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（Ｐ１４）の合成【０１７３】
【化３８】
2008126918.tif 000044
【０１７４】
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］−３−メチル−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（２０ｍｇ、６１．８μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３１．６ｍｇ、７４．２μｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、亜硫酸ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した溶液を、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（３７．６ｍｇ、９２．８μｍｏｌ）とｎ−ブチルリチウム  １．５９Ｍ  ｎ−ヘキサン（５８．４μｌ、９２．８μｍｏｌ）溶液から常法により調製したメチレントリフェニルホスホランの無水ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴下し、同温度にて３０分撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）で精製することで標記化合物（１０．４ｍｇ）を白色固体として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１６−１．８７（ｍ，７Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，１．５Ｈ），２．０８（ｓ，１．５Ｈ），２．２０−２．３７（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．５０（ｍ，４．５Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１４．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８−６．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２．１４（Ｍ＋Ｎａ）＋【０１７５】
工程（１−１５）メチル−（２Ｅ）−３−メチル−５−[（１−フェニル−１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ]ペンタ−２−エノエート（Ｑ１ａ）  及び  エチル−（２Ｅ）−３−メチル−５−[（１−フェニル−１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ]ペンタ−２−エノエート（Ｑ１ｂ）の合成
工程（１−１５−１）メチル−（２Ｅ）−３−メチル−５−[（１−フェニル−１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ]ペンタ−２−エノエート（Ｑ１ａ）の合成【０１７６】
【化３９】
2008126918.tif 000045
【０１７７】
氷冷下にてメチル−（２Ｅ）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−２−エノエート（１．１６ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６．８ｍｌ）溶液に５−メルカプト−１−フェニルテトラゾール（２．６２ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．８３ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９５％、２．９６ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０、２３０−４００ｍｅｓｈ；へキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、標記化合物（２．３３ｇ）を白色固体として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），５．７０−５．７４(ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．５２−７．５９（ｍ，５Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１８．４１，３０．７５，３９．６８，５０．９４，１１７．３０，１２３．７３，１２９．８１，１３０．１８，１３３．４６，１５３．７９，１５５．８４，１６６．４９；ＩＲ（ＫＢｒ）＝３０７１，２９９１，２９４８，１７０７，１６４８，１５９３，１４９９，１４３７，１４１２，１３８０，１２２６，１１５３，１０５７，８７７，７６１，６９３，５５９，４８５，４０７ｃｍ−１；  ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１６ＡｇＮ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ａｇ＋）理論値４１１．００４５， 実測値４１１．００７３．【０１７８】
工程（１−１５−２）エチル−（２Ｅ）−３−メチル−５−[（１−フェニル−１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ]ペンタ−２−エノエート（Ｑ１ｂ）の合成【０１７９】
【化４０】
2008126918.tif 000046
【０１８０】
本反応は文献（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１年、第１−２８ページ。）を参考にして行った。
氷冷下にてエチル−（２Ｅ）−５−ヒドロキシ−３−メチルペンタ−２−エノエート（１３．８０ｇ、８６．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１０ｍｌ）溶液に５−メルカプト−１−フェニルテトラゾール（１６．３０ｇ、９１．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７．３０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９５％，２１．１０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０，２３０−４００ｍｅｓｈ；へキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、標記化合物（２７．１６ｇ）を白色固体として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，５．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，５Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１４．０５，１８．２２，３０．５９，３９．５３，５９．４８，１１７．５８，１２３．５７，１２９．６１，１２９．９８，１３３．３３，１５３．６１，１５５．２４，１６５．９６；ＩＲ（ ＫＢｒ）＝３０６４，２９８１，２９３９，２９０３，２３５８，２３４１，１７１３，１６５０，１５９７，１５００，１３８６，１２７８，１２２２，１１４５，１０５４，７６３，６９４ｃｍ−１；  ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１８ＡｇＮ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ａｇ＋）理論値４２５．０２０１， 実測値４２５．０１７０．【０１８１】
工程（１−１６）メチル−（２Ｅ）−３−メチル−５−[（１−フェニル−１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル]ペンタ−２−エノエート（Ｑ２ａ）  及び  エチル−（２Ｅ）−３−メチル−５−[（１−フェニル−１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル]ペンタ−２−エノエート（Ｑ２ｂ）の合成
工程（１−１６−１）メチル−（２Ｅ）−３−メチル−５−[（１−フェニル−１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル]ペンタ−２−エノエート（Ｑ２ａ）の合成【０１８２】
【化４１】
2008126918.tif 000047
【０１８３】
本反応は文献（Ｓｈｕｌｔｚ，Ｈ．Ｓ．、外２名、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６３年、第２８巻第４号、第１１４０−１１４０ページ。）を参考にして行った。
メチル−（２Ｅ）−３−メチル−５−[（１−フェニル−１−Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオ]ペンタ−２−エノエート（７．５３ｇ、２４．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液に、室温にて七モリブデン酸六アンモニウム四水和物（２．９１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の約３０％過酸化水素水（２６．７ｍｌ、２３５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。同温にて１２時間撹拌した後に反応液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０、２３０−４００ｍｅｓｈ；へキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標記化合物（８．２４ｇ）を白色固体として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）２．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，２Ｈ），５．７７−５．７８(ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ)，７．６０−７．７１（ｍ，５Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１８．２５，３２．４４，５０．９０，５３．５９，１１７．６７，１２４．８３，１２９．５１，１３１．３０，１３２．６６，１５２．９７，１６５．９９；ＩＲ（ ＫＢｒ）＝３１０２，３０７５，２９５２，２９１３，１７０３，１６５１，１４９５，１４３９，１３４６，１２３８，１１６０，１０４７，９９８，９２３，８８２，７６４，６８９，５９３，５５０，５０７，４５６，４２０ｃｍ−１；  ＨＲＭＳ  Ｃ１４Ｈ１６ＡｇＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ａｇ＋）理論値４４２．９９４３， 実測値４４２．９９２９．【０１８４】
工程（１−１６−２）エチル−（２Ｅ）−３−メチル−５−[（１−フェニル−１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルホニル]ペンタ−２−エノエート（Ｑ２ｂ）の合成【０１８５】
【化４２】
2008126918.tif 000048
【０１８６】
本反応は文献（Ｓｈｕｌｔｚ，Ｈ．Ｓ．、外２名、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９６３年、第２８巻第４号、第１１４０−１１４０ページ。）を参考にして行った。
エチル−（２Ｅ）−３−メチル−５−[（１−フェニル−１−Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ]ペンタ−２−エノエート（１３．３１ｇ、４１．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に、室温にて七モリブデン酸六アンモニウム四水和物（５４２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の約３０％過酸化水素水（４７．４ｍｌ、４１８．０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。同温にて１２時間撹拌した後に、反応液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０、２３０−４００ｍｅｓｈ；へキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標記化合物（１２．６５ｇ）を白色固体として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．７８−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．７７(ｂｒｓ，１Ｈ)，７．５９−７．７１（ｍ，５Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１４．２２，１８．５１，３２．７２，５３．９３，５９．９７，１１８．４４，１２４．９５，１２９．７７，１３１．５５，１３２．８８，１５２．５６，１５３．１９，１６５．８１；ＩＲ（ ＫＢｒ）＝３０７７，３００８，２９９１，２９０６，１６９８，１６６０，１４９５，１３４２，１２３５，１１５８，１０４５，８７７，７６４，６８９，５８９，５５０，５０８，４５４ｃｍ−１；  ＨＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１８ＡｇＮ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ａｇ＋）理論値４５７．０１００， 実測値４５７．０１３３．【０１８７】
工程（１−１７）メチル−（２Ｅ，５Ｅ，７Ｓ，８Ｓ）−３，７−ジメチル−８−[（トリエチルシリル）オキシ]デカ−２，５−ジエノエート（Ｑ３ａ）  及び  エチル−（２Ｅ，５Ｅ，７Ｓ，８Ｓ）−３，７−ジメチル−８−[（トリエチルシリル）オキシ]デカ−２，５−ジエノエート（Ｑ３ｂ）の合成
工程（１−１７−１）メチル−（２Ｅ，５Ｅ，７Ｓ，８Ｓ）−３，７−ジメチル−８−[（トリエチルシリル）オキシ]デカ−２，５−ジエノエート（Ｑ３ａ）の合成【０１８８】
【化４３】
2008126918.tif 000049
【０１８９】
本反応は文献（Ｂｌａｋｅｍｏｒｅ，Ｐ．Ｒ．、外３名、Ｓｙｎｌｅｔｔｅｒ、１９９８年、第２６−２８ページ。）を参考にして行った。
なお、本反応で使用するＴＨＦは水素化リチウムアルミニウムから蒸留した。また、ＤＭＥは水素化カルシウムから蒸留した。
メチル−（２Ｅ）−３−メチル−５−[（１−フェニル−１−Ｈ−テトラゾル−５−イル）スルフォニル]ペンタ−２−エノエート（１．１９ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍｌ）溶液に−６０℃にてカリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド  ０．５Ｍトルエン溶液（８．４８ｍｌ、４．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて３０分間撹拌した。次いで−７８℃にて（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−[（トリエチルシリル）オキシ]ペンタナール（１．６３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下し、２時間撹拌した。反応液を室温まで昇温した後に、蒸留水を加えた。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０、２３０−４００ｍｅｓｈ；へキサン：ジエチルエーテル＝５０：１）により精製し、標記化合物（１．１７ｇ）を無色油状物として得た。標記化合物は１Ｈ−ＮＭＲによりＥ：Ｚ＝１７：１の混合物と決定した。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．６０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），５．３６(ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．６，１５．６Ｈｚ，１Ｈ)，５．５１(ｄｄ，Ｊ＝７．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ)，５．６８(ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ)；１００ＭＨｚ  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）５．０４，６．７８，９．３５，１５．４１，１８．５７，２６．６５，４１．５０，４３．８６，５０．４８，７７．１８，１１５．３８，１２４．８０，１３６．８４，１５８．８６，１６６．９７；ＩＲ（ ｎｅａｔ）＝２９５８，２８７９，２３５２，２３３０，１７２３，１６５１，１４３５，１２１９，１１４７，１０１３，７４０ｃｍ−１；  ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ３６ＡｇＯ３Ｓi（Ｍ＋Ａｇ＋）理論値４４７．１４８５， 実測値４４７．１４６１；[α]Ｄ２１  −２２．１(ｃ１．１０，ＣＨＣｌ３)．【０１９０】
工程（１−１７−２）エチル−（２Ｅ，５Ｅ，７Ｓ，８Ｓ）−３，７−ジメチル−８−[（トリエチルシリル）オキシ]デカ−２，５−ジエノエート（Ｑ３ｂ）の合成【０１９１】
【化４４】
2008126918.tif 000050
【０１９２】
本反応は文献（Ｂｌａｋｅｍｏｒｅ，Ｐ．Ｒ．、外３名、Ｓｙｎｌｅｔｔｅｒ、１９９８年、第２６−２８ページ。）を参考にして行った。
なお、本反応で使用するＴＨＦは水素化リチウムアルミニウムから蒸留した。また、ＤＭＥは水素化カルシウムから蒸留した。
エチル−（２Ｅ）−３−メチル−５−[（１−フェニル−１−Ｈ−テトラゾル−５−イル）スルフォニル]ペンタ−２−エノエート（９．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２８０ｍｌ）溶液に−６０℃にてカリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド  ０．５Ｍトルエン溶液（６４．２ｍｌ）を滴下し、同温にて３０分間撹拌した。次いで−７８℃にて（２Ｒ，３Ｓ）−２−メチル−３−[（トリエチルシリル）オキシ]ペンタナール（１２．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応液を室温まで昇温した後に、蒸留水を加えた。酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０、２３０−４００ｍｅｓｈ；へキサン：ジエチルエーテル＝１００：１）により精製し、標記化合物（８．９２ｇ）を無色油状物として得た。標記化合物は１Ｈ−ＮＭＲによりＥ：Ｚ＝１８：１の混合物と決定した。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．６０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．５３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３６(ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ)，５．５１(ｄｄ，Ｊ＝７．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ)，５．６７−５．６８(ｍ，１Ｈ)；１００ＭＨｚ  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）５．０５，６．７７，９．３５，１４．１１，１５．３７，１８．５１，２６．６７，４１．５０，４３．８９，５９．１８，７７．２０，１１５．８５，１２４．８８，１３６．７８，１５８．３８，１６６．５２；ＩＲ（ ｎｅａｔ）＝２９５８，２８７９，２３６２，２３４５，１７１９，１６５０，１４６０，１２１８，１１４４，１０５０，１０１３，７４０ｃｍ−１；  ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ３８ＡｇＯ３Ｓi（Ｍ＋Ａｇ＋）理論値４６１．１６４１， 実測値４６１．１６４０；[α]Ｄ２２  −１９．０(ｃ２．０６，ＣＨＣｌ３)．【０１９３】
工程（１−１８）（２Ｅ，５Ｅ，７Ｓ，８Ｓ）−３，７−ジメチル−８−[（トリエチルシリル）オキシ]デカ−２，５−ジエン−１−オール（Ｑ４）の合成
工程（１−１８−１）（２Ｅ，５Ｅ，７Ｓ，８Ｓ）−３，７−ジメチル−８−[（トリエチルシリル）オキシ]デカ−２，５−ジエン−１−オール（Ｑ４）の合成【０１９４】
【化４５】
2008126918.tif 000051
【０１９５】
メチル−（２Ｅ，５Ｅ，７Ｓ，８Ｓ）−３，７−ジメチル−８−[（トリエチルシリル）オキシ]デカ−２，５−ジエノエート（０．２２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）溶液に−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム  １Ｍトルエン溶液（１．７６ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度にて３０分間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温まで昇温し、２時間撹拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０、２３０−４００ｍｅｓｈ；へキサン：ジエチルエーテル＝８：１）により精製し、標記化合物（１５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，９Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｂｒｓ，３Ｈ），２．２４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３２−５．４８(ｍ，３Ｈ)；１００ＭＨｚ  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）５．０８，６．８５，９．３７，１５．７３，１６．０８，２６．７２，４１．５０，４２．８２，５９．１０，７７．３９，１２３．８２，１２６．７３，１３５．２５，１３８．５３；ＩＲ（ ｎｅａｔ）＝３３３０，２９５９，２８７５，１６７１，１４５９，１４１９，１００９，７４０ｃｍ−１；  ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ３６ＡｇＯ２Ｓi（Ｍ＋Ａｇ＋）理論値４１９．１５３６， 実測値４１９．１５７２；[α]Ｄ２１  −２３．４(ｃ１．４５，ＣＨＣｌ３)．【０１９６】
工程（１−１８−２）（２Ｅ，５Ｅ，７Ｓ，８Ｓ）−３，７−ジメチル−８−[（トリエチルシリル）オキシ]デカ−２，５-ジエン−１−オール（Ｑ４）の合成【０１９７】
【化４６】
2008126918.tif 000052
【０１９８】
エチル−（２Ｅ，５Ｅ，７Ｓ，８Ｓ）−３，７−ジメチル−８−[（トリエチルシリル）オキシ]デカ−２，５-ジエノエート（８．９２ｇ、２５．２０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（３７．５ｍｌ）溶液に−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム  １Ｍトルエン溶液（５２．２ｍｌ、５２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度にて１時間撹拌した。反応液にメタノール（１ｍｌ）及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（９．３ｍｌ）を加え、室温まで昇温し、２時間撹拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０、２３０−４００ｍｅｓｈ；へキサン：ジエチルエーテル＝８：１）により精製し、標記化合物（３．８４ｇ）を無色油状物として得た。（２−２）で得られた標記化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータは（２−１）で得られた標記化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータと完全に一致した。【０１９９】
工程（１−１９）｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−２−エン−１−イル］−３−メチルオキシラン−２−イル｝メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｑ７）の合成
工程（１−１９−１）（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−３−｛（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−[（トリエチルシリル）オキシ]ヘプタ−２−エン−１−イル｝オキシラン−２−イル）メタノール（Ｑ５）の合成【０２００】
【化４７】
2008126918.tif 000053
【０２０１】
本反応は文献（Ｋａｔｓｕｋｉ，Ｔ．、外２名、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８０年、第１０２巻、第５９７６−５９７８ページ。Ｇａｏ，Ｙ．、外５名、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９８７年、第１０９巻、第５７６５−５７８０ページ。）を参考にして行った。
（ｉ）アルゴン雰囲気下、活性化した粉末モレキュラーシーブ４Ａ（８８０ｍｇ）に蒸留した無水ジクロロメタン（２２ｍｌ）を加えて−３０℃に冷却した。次いで、反応液を撹拌しながら（−）−酒石酸ジエチル（２．０１ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）とチタンテトライソプロポキシド（２．３２ｍｌ、７．８９ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌した後、（２Ｅ，５Ｅ，７Ｓ，８Ｓ）−３，７−ジメチル−８−[（トリエチルシリル）オキシ]デカ−２，５−ジエン−１−オール（１．７６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液を滴下した。３０分間撹拌した後、１５分間かけて反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物  ５Ｍデカン溶液（２．２６ｍｌ、１１．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。この後、反応液を同温にてさらに１．５時間撹拌した。反応液に蒸留水（５ｍｌ）を加えて、セライトを用いて濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｎ、４０−１００μｍ；へプタン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、標記化合物（１．６９ｇ、９０％ｄｅ）を無色油状物として得た。なお、光学純度の測定は標記化合物を｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−２エン−１−イル］−３−メチルオキシラン−２−イル｝メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｑ７）へ変換して、キラルカラム（ＤＡＩＣＥＬ、商品名ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、へキサン：イソプロピルアルコール＝９０：１０）を用いたＨＰＬＣによって決定した。
（ｉｉ）アルゴン雰囲気下、活性化した粉末モレキュラーシーブ４Ａ（５００ｍｇ）に蒸留した無水ジクロロメタン（１２ｍｌ）を加えて−３０℃に冷却した。次いで、反応液を撹拌しながら（−）−酒石酸イソプロピル（０．２０２ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）とチタンテトライソプロポキシド（０．１８９ｍｌ、０．６４０ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌した後、（２Ｅ，５Ｅ，７Ｓ，８Ｓ）−３，７−ジメチル−８−[（トリエチルシリル）オキシ]デカ−２，５−ジエン−１−オール（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を３０分間撹拌した後、１５分間かけて反応溶液にｔｅｒｔ−ブチルヒドロ過酸化物  ５Ｍデカン溶液（１．２８ｍｌ，６．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。この後、反応液を同温にてさらに２時間撹拌した。反応液に蒸留水（５ｍｌ）を加えて、セライトを用いて濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｎ、４０−１００μｍ；へプタン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、標記化合物（９２５ｍｇ、８２％ｄｅ）を無色油状物として得た。なお、光学純度の測定は標記化合物を｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−２エン−１−イル］−３−メチルオキシラン−２−イル｝メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｑ７）へ変換して、キラルカラム（ＤＡＩＣＥＬ、商品名ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、へキサン：イソプロピルアルコール＝９０：１０）を用いたＨＰＬＣによって決定した。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．６７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝５．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）６．１４，７．４３，９．８５，１６．３９，１７．０５，２７．９１，４２．７９，４２．９９，６１．６８，６１．７２，６３．６８，７８．７０，１２５．２３，１３８．１８；ＩＲ（ ｎｅａｔ）＝３４２２，２９５９，２８７７，１４５９，１２３９，１１０３，１０１６，７４０ｃｍ−１；  ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ３６ＡｇＯ３Ｓi（Ｍ＋Ａｇ＋）理論値４３５．１４８５， 実測値４３５．１４９２；[α]Ｄ２１  −１５．１(ｃ２．１４，ＭｅＯＨ) （９０％ｄｅ）．【０２０２】
工程（１−１９−２）（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−３−｛（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−[（トリエチルシリル）オキシ]ヘプタ−２−エン−１−イル｝オキシラン−２−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｑ６）の合成【０２０３】
【化４８】
2008126918.tif 000054
【０２０４】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−３−｛（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−[（トリエチルシリル）オキシ]ヘプタ−２−エン−１−イル｝オキシラン−２−イル）メタノール（４２５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、９０％ｄｅ）のジクロロメタン（９ｍｌ）溶液に室温にてトリエチルアミン（１．８６ｍｌ、１２．９０ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２３．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（４９３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を同温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｎ、４０−１００μｍ；へプタン：酢酸エチル＝１５：１）により精製し、標記化合物（６４１ｍｇ、９０％ｄｅ）を無色油状物として得た。なお、光学純度の測定は標記化合物を｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−２−エン−１−イル］−３−メチルオキシラン−２−イル｝メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｑ７）へ変換して、キラルカラム（ＤＡＩＣＥＬ、商品名ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、へキサン：イソプロピルアルコール＝９０：１０）を用いたＨＰＬＣによって決定した。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．６６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝５．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，２．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）６．１１，７．５１，９．９０，１６．４４，１７．２０，２１．７３，２７．８７，４２．１１，４２．９２，５９．４５，６１．８５，７０．３３，７８．５４，１２４．６０，１２８．９７，１３１．０７，１３４．１９，１３８．５３，１４６．４４； [α]Ｄ２１  ＋２．７０(ｃ２．１０，ＭｅＯＨ)．【０２０５】
工程（１−１９−３）｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−２−エン−１−イル］−３−メチルオキシラン−２−イル｝メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（Ｑ７）の合成【０２０６】
【化４９】
2008126918.tif 000055
【０２０７】
（ｉ）（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−３−｛（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−[（トリエチルシリル）オキシ]ヘプタ−２−エン−１−イル｝オキシラン−２−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（４４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、９０％ｄｅ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に室温にて１Ｍ塩酸水溶液（０．１ｍｌ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｎ、４０−１００μｍ；へプタン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標記化合物（３３４ｍｇ、９０％ｄｅ）を無色油状物として得た。なお、光学純度はキラルカラム（ＤＡＩＣＥＬ、商品名ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、へキサン：イソプロピルアルコール＝９０：１０）を用いたＨＰＬＣによって決定した。
（ｉｉ）標記化合物（｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−２−エン−１−イル］−３−メチルオキシラン−２−イル｝メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート）（８５０ｍｇ、８２％ｄｅ）を分取用キラルカラム（ＤＡＩＣＥＬ、商品名ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、２０Ｘ２５０ｍｍ、へキサン：イソプロピルアルコール＝９０：１０、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いたＨＰＬＣで分取し、標記化合物（６３４ｍｇ、＞９９％ｄｅ）を無色油状物として得た。また、そのβ−エポキシ異性体（３８ｍｇ、＞９９％ｄｅ）を無色油状物として得た。
Ｑ７：４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６３（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｔ，Ｊ＝６．８，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１０．６４，１６．５８，１７．１０，２１．６２，２８．３１，４１．９６，４４．２１，５９．５１，６２．０１，７０．４３，７７．６３，１２４．８５，１２９．００，１３１．１３，１３４．１５，１３８．８０，１４６．６５；  ＩＲ（ ｎｅａｔ）＝３３８６，２９７６，２９５８，２９２４，２５０２，１９３３，１５９９，１４５４，１３５９，１１７３，１０９５，９６７，８６６，７８２，６６７，５５４ｃｍ−１；ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ２８ＮａＯ５Ｓ（Ｍ＋Ｎａ＋）理論値３９１．１５５５， 実測値３９１．１５５０；[α]Ｄ２０  ＋２．８２(ｃ１．０４，ＭｅＯＨ)．
βエポキシ体（Ｑ７の異性体）：４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），１．２７−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ）．【０２０８】
工程（１−２０）（１Ｒ）−１，２−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−１−[（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルブチル]−４−Ｃ−ビニル−Ｄ−エリトロ−ペンチト−ル（Ｑ９）の合成
工程（１−２０−１）５，６：８，９−ジアンヒドロ−１，２，４，７−テトラデオキシ−４，８−ジメチル−１０−Ｏ−[（４−メチルフェニル）スルホニル]−Ｄ−トレオ−Ｄ−ガラキト−デシトール（Ｑ８）の合成【０２０９】
【化５０】
2008126918.tif 000056
【０２１０】
本反応は文献（Ｗａｎｇ，Ｚ．，−Ｘ．、外４名、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９９７年、第１１９巻、第１１２２４−１１２３５ページ。Ｗａｎｇ，Ｚ．，−Ｘ．、外４名、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９７年、第６２巻、第２３２８−２３２９ページ。）を参考にして行った。
（ｉ）｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−２−エン−１−イル］−３−メチルオキシラン−２−イル｝メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２．８２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ，８９％ｄｅ）をアセトニトリル（８０．８ｍｌ）と０．０５Ｍナトリウム  テトラボレートデカヒドレートの０．４ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸  二ナトリウム塩水溶液（５３．４ｍｌ）に溶解した。氷冷下にて１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリスロ−２，３−へキソジウロ−２，６−ピラノース（１．９７ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、同温度にて炭酸カリウム（１２．７０ｇ、９１．８０ｍｍｏｌ）とオキソン（１４．１０ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）の混合粉末を４時間かけて加えた。反応液を同温にてさらに１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｎ、４０−１００μｍ；へプタン：酢酸エチル＝３：１→２：１）により精製し、標記化合物（２．５７ｇ、８１％ｄｅ）を無色油状物として得た。なお、標記化合物の光学純度はキラルカラム（ＤＡＩＣＥＬ、商品名ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、へキサン：イソプロピルアルコール＝８０：２０）を用いたＨＰＬＣにより決定した。次いで、へキサン−ジエチルエーテル混合溶媒を用いて再結晶し、標記化合物（１．５２ｇ）を単一物（＞９９％ｄｅ）の無色プリズム晶として得た。
（ｉｉ）｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｅ，４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチルヘプタ−２−エン−１−イル］−３−メチルオキシラン−２−イル｝メチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（７００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、＞９９％ｄｅ）をアセトニトリル（２０．１ｍｌ）と０．０５Ｍナトリウム  テトラボレートデカヒドレートの０．４ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸  二ナトリウム塩水溶液（１３．３ｍｌ）に溶解した。氷冷下にて１，２：４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−エリスロ−２，３−へキソジウロ−２，６−ピラノース（４８９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、同温度にて炭酸カリウム（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）とオキソン（３．５０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の混合粉末を４時間かけて加えた。反応液を同温にてさらに１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｎ、４０−１００μｍ；へプタン：酢酸エチル＝３：１→２：１）により精製し、標記化合物（３３１ｍｇ、８８％ｄｅ）を無色油状物として得た。なお、標記化合物の光学純度はキラルカラム（ＤＡＩＣＥＬ、商品名ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、へキサン：イソプロピルアルコール＝８０：２０）を用いたＨＰＬＣにより決定した。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１０．５５，１０．８５，１７．４１，２１．６２，２８．５５，４１．８２，４２．３６，５５．４３，６０．１８，６０．６３，６１．６３，７０．１７，７５．１５，１２９．００，１３１．１３，１３４．０４，１４６．６６；  ＩＲ（ ＫＢｒ）＝３３８９，２９７６，２９５７，２８７３，１９２３，１５９８，１４５４，１３５９，１１８８，１１７３，１０９９，９６９，８６６，８１５，６６９，５５７，５０７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ２８ＡｇＯ６Ｓ（Ｍ＋Ａｇ＋）理論値４９１．０６５８， 実測値４９１．０６３８；[α]Ｄ２３  ＋４２．７(ｃ１．００，ＭｅＯＨ)（＞９９％ｄｅ）．【０２１１】
工程（１−２０−２）（１Ｒ）−１，２−アンハイドロ−３，５−ジデオキシ−１−[（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルブチル]−４−Ｃ−ビニル−Ｄ−エリトロ−ペンチト−ル（Ｑ９）の合成【０２１２】
【化５１】
2008126918.tif 000057
【０２１３】
本反応は文献（Ｆｕｊｉｉ， Ｎ．、外７名、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １、１９９６年、第８６５−８６６ページ。）を参考にして行った。
５，６：８，９−ジアンハイドロ−１，２，４，７−テトラデオキシ−４，８−ジメチル−１０−Ｏ−[（４−メチルフェニル）スルホニル]−Ｄ−トレオ−Ｄ−ガラキト−デシトール（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のアセトン（１７．５ｍｌ）とＤＭＦ（３．５ｍｌ）の混合溶液に溶解し、ヨウ化カリウム（５２８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を０℃まで冷却化、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン（４２０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１５分間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）及び５％炭酸チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、同温にてさらに１０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｎ、４０−１００μｍ；へプタン：酢酸エチル＝２．５：１）により精製し、標記化合物（１８６ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．６Ｈｚ，１Ｈ）；１００ＭＨｚ  １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）１０．２８，１０．９２，２７．８８，２８．５４，４２．３９，４５．５４，５５．７４，６２．１０，７３．１７，７５．１８，１１２．２１，１４６．２７；  ＩＲ（ｎｅａｔ）＝３４１８，３０８８，２９７０，２９３５，２８７９，１６４７，１４５５，１４１６，９２５ｃｍ−１；ＨＲＭＳ  Ｃ１２Ｈ２２Ｏ３Ａｇ（Ｍ＋Ａｇ＋）理論値３２１．０６２０， 実測値３２１．０６６７；[α]Ｄ２４  ＋１３．５(ｃ１．６７，ＭｅＯＨ)（＞９９％ｄｅ）．【０２１４】
工程（１−２０−３）（１Ｒ）−１，２−アンハイドロ−３，５−ジデオキシ−１−[（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルブチル]−４−Ｃ−ビニル−Ｄ−エリトロ−ペンチト−ル（Ｑ９）の合成の別法【０２１５】
本反応は文献（Ｓａｒａｎｄｅｓｅｓ， Ｌ．Ａ．、外２名、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９１年、第８１８−８２０ページ。）を参考にして行った。
５，６：８，９−ジアンハイドロ−１，２，４，７−テトラデオキシ−４，８−ジメチル−１０−Ｏ−[（４−メチルフェニル）スルホニル]−Ｄ−トレオ−Ｄ−ガラキト−デシトール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）とＤＭＦ（１ｍｌ）の混合溶液に溶解し、ヨウ化カリウム（３０３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却化、反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）及び５％炭酸チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加え、同温にてさらに１０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルで希釈し、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗生成物は次の反応に使った。
亜鉛粉末（１０２、１．５６ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍｌ）と水（０．７５ｍｌ）の混合溶液に溶解し、ヨウ化銅（９９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて超音波で５分間撹拌した。この反応液に上記粗生成物のエタノール（０．５ｍｌ）溶液を加え、同温にて１．５時間超音波で撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過したのち、蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｎ、４０−１００μｍ；へプタン：酢酸エチル＝２．５：１）により精製し、標記化合物（１１０ｍｇ）を無色油状物として得た。本別法で得られた標記化合物の１Ｈ−ＮＭＲは上記（２０−２）で得られた標記化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータと完全一致した。【０２１６】
工程（１−２１）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルブチル］オキシラン−２−イル｝−１，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−３−メチル−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（Ｐ１５）の合成【０２１７】
【化５２】
2008126918.tif 000058
【０２１８】
本反応は文献（Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００３年、第２巻、第２４６−２９２ページ。）を参考にして行った。
アルゴン雰囲気下、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−３−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル］−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（１０．０ｍｇ，３１．３μｍｏｌ）及び（１Ｒ）−１，２−アンハイドロ−３，５−ジデオキシ−１−[（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルブチル]−４−Ｃ−ビニル−Ｄ−エリトロ−ペンチト−ル（９．４ｍｇ、４３．９μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．５ｍｌ）に溶解した溶液に、第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒；［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）−トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（２．６６ｍｇ、３．１μｍｏｌ）を加え、反応液を２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、商品名２０  ＰＬＣ  プレート  ２０×２０  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４、０．５ｍｍ；ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）により精製し、標記化合物（４．６ｍｇ）を白色固体として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．８０−１．０２（ｍ，９Ｈ），１．１８−１．６７（ｍ，８Ｈ），１．３７（ｓ，１．５Ｈ），１．３７（ｓ，１．５Ｈ），１．６９−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．９０−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１．５Ｈ），２．０８（ｓ，１．５Ｈ），２．１９−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７２（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．４７（ｍ，２．５Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８．３７（Ｍ＋Ｎａ）＋【０２１９】
[実施例２] （２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｓ）−６−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１− メチルブチル］オキシラン−２−イル｝−１，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−３−メチル−１２−オキソアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（Ｐ１６）の合成例
工程（２−１）ｔｅｒｔ−ブチル［（（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−メチルブタ−３−エン−１−イル］オキシラン−２−イル｝プロピル）オキシ］ジメチルシラン（Ｑ１６）の合成【０２２０】
【化５３】
2008126918.tif 000059
【０２２１】
本工程は文献（Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｓ．、外２名、Ｓｙｎｌｅｔｔｅｒ、１９９８年、第９７巻、第３１３−３１５ページ。）を参考にして行った。
Ｎｙｓｔｅｄ試薬（［シクロ−ジブロモジ−μ−メチレン（μ−テトラヒドロフラン）トリ亜鉛］）の２０％ｗｔテトラヒドロフラン懸濁液（４．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に、０℃にて三フッ化ホウ素ジメチルエーテル錯体（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、同温にて５分間撹拌した。反応液に（（５Ｒ）−４，５−アンヒドロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−１−メチルブチル）−２，３−ジデオキシ−２−メチル−Ｌ−エリトロ−ペントース（３１５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を加え、室温まで昇温したのち、３時間撹拌した。反応液に塩酸１Ｍ水溶液（３ｍｌ）を加え、反応液をヘキサンで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｎ、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；へプタン：酢酸エチル＝５０：１→５：１）により精製し、標記化合物（７７ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．１３（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．８２（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７２−５．８６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５．０５（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２２２】
工程（２−２）(２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−メチルブタ−３−エン−１−イル］オキシラン−２−イル｝ペンタン−３−オール（Ｒ１）の合成【０２２３】
【化５４】
2008126918.tif 000060
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル［（（１Ｓ，２Ｓ）−１−エチル−２｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−メチルブタ−３−エン−１−イル］オキシラン−２−イル｝プロピル）オキシ］ジメチルシラン（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム  フロリド  １Ｍ  ＴＨＦ溶液（５．１２ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１３時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈したのち酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製することで標記化合物（２５４ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３３−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．８３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，１０．３，１７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１．１５(Ｍ＋Ｎａ)＋【０２２５】
工程（２−３）（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｓ）−６−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−     メチルブチル］オキシラン−２−イル｝−１，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−３−メチル−１２−オキソアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（Ｐ１６）の合成【０２２６】
【化５５】
2008126918.tif 000061
【０２２７】
本反応は文献（Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００３年、第２巻、第２４６−２９２ページ。）を参考にして行った。
窒素雰囲気下、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−３−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル］−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（４．２ｍｇ，１３．１μｍｏｌ）及び(２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−メチルブタ−３−エン−１−イル］オキシラン−２−イル｝ペンタン−３−オール（１１．９ｍｇ、６０μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した溶液に、第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒；［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）−トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（１．１１ｍｇ、１．３μｍｏｌ）を加え、反応液を５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、商品名２０  ＰＬＣ  プレート  ２０×２０  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４、０．５ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：６）により精製し、標記化合物（２．８ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９０−１．００(ｍ，９Ｈ），１．０２−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．１７−１．８８（ｍ，１３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．８９−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．６４（ｍ，５Ｈ），５．５５−５．６２（ｍ，１．５Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１２．３５（Ｍ＋Ｎａ）＋【０２２８】
[実施例３] (２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｓ）−６−｛２Ｒ，３Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルブチル］オキシラン−２−イル｝−１，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−１，３−ジメチル−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（Ｐ２４）の合成例
工程（３−１）Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−ヨード−１−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−メチルブタ−２−エン−１−イル｝−２−ニトロアニリン（Ｐ１７）の合成【０２２９】
【化５６】
2008126918.tif 000062
【０２３０】
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−ヨード−１−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−メチルブタ−２−エン−１−イル｝カルバメート（９１０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）に４Ｍ  塩化水素−酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌したのち、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（８０８μｌ、５．７９ｍｍｏｌ）及び２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４２８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝６：１→２：１）で精製することで標記化合物（９３５ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），  ２．３２−２．４４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋【０２３１】
工程（３−２）Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−ヨード−１−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−メチルブタ−２−エン−１−イル｝−N−メチル−２−ニトロアニリン（Ｐ１８）の合成【０２３２】
【化５７】
2008126918.tif 000063
【０２３３】
窒素雰囲気下、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−ヨード−１−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−メチルブタ−２−エン−１−イル｝−２−ニトロアニリン（９３５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（４１８μｌ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で68時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで標記化合物（９１２ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），  ２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０９．０６（Ｍ＋Ｎａ）＋【０２３４】
工程（３−３）Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−ヨード−１−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−メチルブタ−２−エン−１−イル｝−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘプタンアミド（Ｐ１９）の合成【０２３５】
【化５８】
2008126918.tif 000064
【０２３６】
窒素雰囲気下、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−ヨード−１−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−メチルブタ−２−エン−１−イル｝−N-メチル−２−ニトロアニリン（９１２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍｌ）溶液に水酸化リチウム（１５３ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）及びチオグリコール酸（２２２μｌ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣と７−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘプタン酸（６５８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解した。この溶液にジイソプロピルアミン（１．１７ｍｌ、６．７３ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（１．３１ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１日間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をＴＨＦ（１６ｍｌ）に溶解した溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム  フロリド  １Ｍ  ＴＨＦ溶液（８．４５ｍｌ）を加えて室温で１９．５時間撹拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで標記化合物（５５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），  １．５７−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３６．２０（Ｍ＋Ｎａ）＋【０２３７】
工程（３−４）（９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｓ）−１２−［（１Ｅ）−３−ベンジロキシ−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］−８−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１，１１−ジメチルアザシクロドデカ−９−エン−２−オン（Ｐ２０）の合成【０２３８】
【化５９】
2008126918.tif 000065
【０２３９】
本工程は文献（Ｆｕｒｓｔｎｅｒ，Ａ．、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ、１９９９年、第９９巻、第９９１−１０４５ページ。Ｓｔａｍｏｓ，Ｄ．Ｐ、外３名、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ、１９９７年、第３８巻第３６号、第６３５５−６３５８ページ。Ｐｉｌｌｉ，Ｒ．Ａ．、外３名、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、第６３巻、第７８１１−７８１９ページ。）を参考にして行った。
本工程では、使用直前に凍結脱気を行ったＤＭＦを用いた。また、塩化クロム（II）及び塩化ニッケル（II）は使用直前に真空ポンプを用いて減圧下、２００℃で５時間乾燥した。
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｅ）−４−（ベンジロキシ）−１−［（１Ｓ，２Ｅ）−３−ヨード−１−メチルプロパ−２−エン−１−イル］−２−メチルブタ−２−エン−１−イル｝−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘプタンアミド（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、亜硫酸ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した溶液を、塩化クロム（II）（１４４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（II）（１．５２ｍｇ、１１．７μｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で滴下した。反応液を室温で１３時間撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かした１Ｍセリンナトリウム塩水溶液（２０ｍｌ）を加えた。反応液が黒紫色になるまで撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（７９．７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９０．９ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で１日間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）で精製することで標記化合物（５７ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．００（ｓ，１．５Ｈ），０．０１（ｓ，１．５Ｈ），０．０１（ｓ，１．５Ｈ），０．０２（ｓ，１．５Ｈ），０．８６（ｓ，４．５Ｈ），０．８９（ｓ，４．５Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１２−１．５６(ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，１．５Ｈ），１．６０（ｓ，１．５Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１．５Ｈ），２．７７（ｓ，１．５Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５，４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１５，４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１５，４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，９．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４８−５．６０（ｍ，１．５Ｈ），５．６４−５．７０（ｍ，０．５Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．３９（Ｍ＋Ｎａ）＋【０２４０】
工程（３−５）（９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｓ）−８−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］−１，１１−ジメチルアザシクロドデカ−９−エン−２−オン（Ｐ２１）の合成【０２４１】
【化６０】
2008126918.tif 000066
【０２４２】
本工程では文献（Ｉｒｅｌａｎｄ，Ｒ．Ｅ．、外３名、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９８５年、第１０７巻、第３２８５−３２９４ページ。）を参考にして行った。
本工程では、使用直前にベンゾフェノンケチルから蒸留した無水ＴＨＦを使用した。また、本工程で使用するリチウム−４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニルは使用直前にリチウム（１５．８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル（３０４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から常法により調製した。
（９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｓ）−１２−［（１Ｅ）−３−ベンジロキシ−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］−８−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１，１１−ジメチルアザシクロドデカ−９−エン−２−オン（５７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でリチウム−４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニルの無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、反応液が濃青色となるまで滴下して加えた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製することで標記化合物（３３．６ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０２（ｓ，１．５Ｈ），０．０２（ｓ，１．５Ｈ），０．０３（ｓ，１．５Ｈ），０．０４（ｓ，１．５Ｈ），０．８８（ｓ，４．５Ｈ），０．９０（ｓ，４．５Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１３−１．８３(ｍ，６Ｈ），１．６３（ｓ，１．５Ｈ），１．６５（ｓ，１．５Ｈ），１．８８−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，１．５Ｈ），２．７９（ｓ，１．５Ｈ），４．０６−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝３．７，９．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４９−５．６３（ｍ，１．５Ｈ），５．６４−５．７０（ｍ，０．５Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．２５（Ｍ＋Ｎａ）＋【０２４３】
工程（３−６）（９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｓ）−８−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１，１１−ジメチル−１２−［（１Ｅ）−１−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル］アザシクロドデカ−９−エン−２−オン（Ｐ２２）の合成【０２４４】
【化６１】
2008126918.tif 000067
【０２４５】
（９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｓ）−８−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−メチルプロパ−１−エン−１−イル］−１，１１−ジメチルアザシクロドデカ−９−エン−２−オン（３３．６ｍｇ、８２μｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５２．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、亜硫酸ナトリウムを含む飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解した溶液を、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（４９．７ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルリチウム  ２．７７Ｍ  ｎ−ヘキサン（４４．４μｌ、０．１２３ｍｍｏｌ）溶液から常法により調製したメチレントリフェニルホスホランの無水ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で滴下し、同温度にて３０分撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで標記化合物（２４．１ｍｇ）を白色固体として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０１（ｓ，１．５Ｈ），０．０２（ｓ，１．５Ｈ），０．０２（ｓ，１．５Ｈ），０．０３（ｓ，１．５Ｈ），０．８７（ｓ，４．５Ｈ），０．８７（ｓ，４．５Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１２−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｓ，１．５Ｈ），１．７４（ｓ，１．５Ｈ），１．８８−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１．５Ｈ），２．７７（ｓ，１．５Ｈ），４．０６−４．１８（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．３１（ｍ，３．５Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３８−５．４５（ｍ，０．５Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，９．５，１５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．６９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．２８（Ｍ＋Ｎａ）＋【０２４６】
工程（３−７）(２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−１，３−ジメチル−２−［（１Ｅ）−１−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル］−１２−オキソアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（Ｐ２３）の合成【０２４７】
【化６２】
2008126918.tif 000068
【０２４８】
（９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｓ）−８−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１，１１−ジメチル−１２−［（１Ｅ）−１−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル］アザシクロドデカ−９−エン−２−オン（２４．１ｍｇ、５９．４μｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド  １Ｍ  ＴＨＦ溶液（２６７μｌ）を加えて室温で２３時間撹拌した。反応液に水を加え希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４１．５μｌ、０．２９７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．６３ｍｇ、２９．７μｍｏｌ）及び無水酢酸（１６．８μｌ、０．１７８ｍｍｏｌ）を順次加えて室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学、商品名Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ、粒状、０．０４０ｍｍ−０．１００ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製することで標記化合物（１９．５ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．５Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１８−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．７２（ｓ，１．５Ｈ），１．７３（ｓ，１．５Ｈ），１．８７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，１．５Ｈ），２．０１（ｓ，１．５Ｈ），２．５３−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１．５Ｈ），２．７７（ｓ，１．５Ｈ），５．１９−５．３２（ｍ，４．５Ｈ），５．３８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，９．５，１５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，９．２，１５．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．９４−６．４５（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．６８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．１４（Ｍ＋Ｎａ）＋【０２４９】
工程（３−８）(２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｓ）−６−｛２Ｒ，３Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルブチル］オキシラン−２−イル｝−１，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−１，３−ジメチル−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（Ｐ２４）の合成【０２５０】
【化６３】
2008126918.tif 000069
【０２５１】
本反応は文献（Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００３年、第２巻、第２４６−２９２ページ。）を参考にして行った。
窒素雰囲気下、(２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−１，３−ジメチル−２−［（１Ｅ）−１−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル］−１２−オキソアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（１９．５ｍｇ，５８．５μｍｏｌ）及び(２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−メチルブタ−３−エン−１−イル］オキシラン−２−イル｝ペンタン−３−オール（３４．８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した溶液に、第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒；［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）−トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（４．９７ｍｇ、５．９μｍｏｌ）を加え、反応液を３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、商品名２０  ＰＬＣ  プレート  ２０×２０  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４、０．５ｍｍ；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）により精製し、標記化合物（０．６ｍｇ，Ｒｆ値；０．５，展開溶媒；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）を白色固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．４０（Ｍ＋Ｎａ）＋【０２５２】
[実施例４] （１Ｒ）−４−Ｃ−｛(１Ｅ，３Ｅ)−４−［（２Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ）−６−（アセチルオキシ）−７，１０−ジヒドロキシ−７−メチル−１２−オキソアザシクロドデカ−４−エン−２−イル］ペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，２−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルブチル］−Ｄ−エリトロ−ペンチトール（Ｐ３６）の合成例
工程（４−１）ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｓ)−４−［１−（アセチルオキシ）プロパ−２−エン−１−イル］−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｐ２５）の合成【０２５３】
【化６４】
2008126918.tif 000070
【０２５４】
Ｄ−スレオニンから調製したＧａｒｎｅｒ‘ｓ  アルデヒド（参考文献：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．９，ｐ３００（１９９２）；Ｋｏｓｋｉｎｅｎ，Ａ．Ｍ．Ｐ；Ｏｔｓｏｍａａ，Ｌ．Ａ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，５３（１８），６４７３−６４８４．）（２．００ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０．０ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、ビニルマグネシウムクロライド  １．４４Ｍ  ＴＨＦ溶液（６．８５ｍｌ、９．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で１時間攪拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて室温に昇温した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣を無水ジクロロメタン（２２．０ｍｌ）に溶解し、室温でピリジン（１．９５ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２．２８ｍｌ、２４．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９８．１ｍｇ、８０３μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌したのち反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、商品名Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ、４０μｍ、６０Å；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．６５）で精製することで標記化合物（１．８４ｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５．９０（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２５５】
工程（４−２）ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｓ)−４−アリル−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（Ｐ２６）の合成【０２５６】
【化６５】
2008126918.tif 000071
【０２５７】
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，５Ｓ)−４−［１−（アセチルオキシ）プロパ−２−エン−１−イル］−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．４４ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７２．０ｍｌ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５３１ｍｇ、４５９μｍｏｌ）とギ酸ナトリウム（３．７５ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．９ｍｌ、７７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で８時間攪拌したのち、室温に冷却してジエチルエーテルで希釈した。反応液を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、商品名Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ、４０μｍ、６０Å；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１、Ｒｆ＝０．７）で精製することで標記化合物（８００ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２７−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｂｒｓ，３Ｈ），２．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ）．【０２５８】
工程（４−３）エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエート（Ｐ２７）の合成【０２５９】
【化６６】
2008126918.tif 000072
【０２６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｓ)−４−アリル−２，２，５−トリメチル−１，３−オキサゾリジン−３−カルボキシレート（８８８ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（３６．０ｍｌ）溶液にカンファースルホン酸（４０．３ｍｇ、１７４μｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈したのち、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン（２１．０ｍｌ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．７４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間３０分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄したのち、有機層を減圧濃縮した。
得られた残渣を無水ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）に溶かし、別途、窒素雰囲気下でトリエチルホスホノアセテート（２．０５ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０．０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、３４２ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて２０分間攪拌して調製した溶液に滴下した。反応液を０℃にて１時間３０分攪拌したのち、室温でさらに４０分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、商品名Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ、４０μｍ、６０Å；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．６）で精製することで標記化合物（６００ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ）．【０２６１】
工程（４−４）ｔｅｒｔ−ブチル[（１Ｓ，２Ｅ）−１−アリル−４−ヒドロキシ−２−メチルブタ−２−エン−１−イル]カーバメート（Ｐ２８）の合成【０２６２】
【化６７】
2008126918.tif 000073
【０２６３】
窒素雰囲気下、エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルヘプタ−２，６−ジエノエート（１００ｍｇ、３５３μｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３．０ｍｌ）溶液に、−７８℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４４．７μｌ、３５３μｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。反応液に水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９８Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液、１．０８ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を同温度で１時間攪拌したのち、ロッシェル塩水溶液を加え、室温で一時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、商品名Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ、４０μｍ、６０Å；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１、Ｒｆ＝０．１５）で精製することで標記化合物（７２．３ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．４７（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ）．【０２６４】
工程（４−５）（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−メチルヘプタ−２，６−ジエン−１−イル  ベンゾエート（Ｐ２９）の合成【０２６５】
【化６８】
2008126918.tif 000074
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル[（１Ｓ，２Ｅ）−１−アリル−４−ヒドロキシ−２−メチルブタ−２−エン−１−イル]カーバメート（１．６２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３３．０ｍｌ）溶液に、安息香酸無水物（１．８２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）とピリジン（１．３０ｍｌ、１６．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８２．０ｍｇ、６７１μｍｏｌ）を加えて室温で２時間３０分攪拌した。安息香酸無水物（１．８２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を加えてさらに６時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、商品名Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、  Ａｍｉｎｏ、４０μｍ、６０Å；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５）で精製することで標記化合物（２．１７ｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．２４（ｓ，９Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０７−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．６１−５．７５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．０４（ｍ，２Ｈ）．【０２６７】
工程（４−６）（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチルヘプタ−２，６−ジエン−１−イル  ベンゾエート塩酸塩（Ｐ３０）の合成【０２６８】
【化６９】
2008126918.tif 000075
【０２６９】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ]−３−メチルヘプタ−２，６−ジエン−１−イル  ベンゾエート（２．１７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液（４０．０ｍｌ）に加え、０℃で４０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標記化合物（１．６６ｇ）を白色個体として得た。このものはこれ以上精製せずに次の工程に用いた。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．９１（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２１−５．３０（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．０７（ｍ，２Ｈ）．【０２７０】
工程（４−７）（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛（３Ｒ）−３−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−フェニル−５−ビニル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ペタノイル｝アミノ）−３−メチルヘプタ−２，６−ジエン−１−イル  ベンゾエート（Ｐ３１）の合成【０２７１】
【化７０】
2008126918.tif 000076
【０２７２】
（２Ｅ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチルヘプタ−２，６−ジエン−１−イル  ベンゾエート塩酸塩（２５７ｍｇ、９１１μｍｏｌ）のＤＭＦ（６．２０ｍｌ）溶液に、（３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−フェニル−５−ビニル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ペンタン酸（３１９ｍｇ、７５９μｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７４１μｌ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間攪拌した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．０ｍｇ、１０４μｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４．０ｍｇ、１０４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０．０μｌ、６４４μｍｏｌ）を加えてさらに１時間３０分攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、商品名Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ、４０μｍ、６０Å；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５５）で精製することで標記化合物（４１２ｍｇ）を黄色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．０３（ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０３−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７０．４１（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２７３】
工程（４−８）（２Ｅ）−３−［（２Ｓ，３ａＳ，４Ｅ，７Ｓ，１１Ｒ，１３ａＲ）−１１−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１３ａ−メチル−９−オキソ−２−フェニル−３ａ，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］アザシクロドデシン−７−イル）］ブタ−２−エン−１−イル  ベンゾエート（Ｐ３２）の合成【０２７４】
【化７１】
2008126918.tif 000077
【０２７５】
窒素雰囲気下、（（２Ｅ，４Ｓ）−４−（｛（３Ｒ）−３−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−メチル−２−フェニル−５−ビニル−１，３−ジオキソラン−４−イル］ペタノイル｝アミノ）−３−メチルヘプタ−２，６−ジエン−１−イル  ベンゾエート（３３３ｍｇ、５１４μｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１．０３Ｌ）溶液に、第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒：［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］ジクロロ（フェニルメチレン）−トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（８７．２ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を加え、９時間３０分加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、商品名Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、  Ａｍｉｎｏ、４０μｍ、６０Å；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．７）で精製することで標記化合物（１３５ｍｇ）を白色アモルファスとして得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．１０（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂｒｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｂｒｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．７２（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４２．４０（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２７６】
工程（４−９）（２Ｓ，３ａＳ，４Ｅ，７Ｓ，１１Ｒ，１３ａＲ）−１１−｛［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ｝−３ａ，７，８，１０，１１，１２，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１３ａ−メチル−7−［（１Ｅ）−１−メチル−１，３−ブタジエニル］−２−フェニル−１, ３−ジオキソロ［４，５−ｆ］アザシクロドデシン−９（６Ｈ）−オン（Ｐ３３）の合成【０２７７】
【化７２】
2008126918.tif 000078
【０２７８】
（２Ｅ）−３−［（２Ｓ，３ａＳ，４Ｅ，７Ｓ，１１Ｒ，１３ａＲ）−１１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１３ａ−メチル−９−オキソ−２−フェニル−３ａ，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１３ａ−デカヒドロ［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］アザシクロドデシン−７−イル）］ブタ−２−エン−１−イル  ベンゾエート（１３５ｍｇ、２１８μｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）−メタノール（２．０ｍｌ）−水（１．０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２７．４ｍｇ、６５４μｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（１．１０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で４５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣を無水ＴＨＦ（１．０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、別途、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（１７５ｍｇ、４３２μｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．０ｍｌ）懸濁液に０℃にてｎ−ブチルリチウム  ２．６６Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液（１６２μｌ、４３２μｍｏｌ）を滴下したのちに同温度で１０分間攪拌することで調製した反応液に、−１５℃で滴下した。反応液を同温度で１０分間攪拌したのち、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、商品名Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ、４０μｍ、６０Å；ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．６３）で精製することで標記化合物（１５．０ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．１０（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．５７（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｂｒｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．７３（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，１６．８，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４．３３（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２７９】
工程（４−１０）（４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｅ，１２Ｓ）−４，７，８−トリヒドロキシ−７−メチル−１２−［（１Ｅ）−１−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル］アザシクロドデカ−９−エン−２−オン（Ｐ３４）の合成【０２８０】
【化７３】
2008126918.tif 000079
【０２８１】
（２Ｓ，３ａＳ，４Ｅ，７Ｓ，１１Ｒ，１３ａＲ）−１１−｛［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ｝−３ａ，７，８，１０，１１，１２，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１３ａ−メチル−7−［（１Ｅ）−１−メチル−１，３−ブタジエニル］−２−フェニル−１, ３−ジオキソロ−［４，５−ｆ］アザシクロドデシン−９（６Ｈ）−オン（１５．０ｍｇ、２９．３μｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸（２９．５ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を同温度で４日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をさらにジクロロメタンで抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（山善、商品名Ｈｉ−Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ、  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ、４０μｍ、６０Å；メタノール：酢酸エチル＝０：１→１：１９→１：９）で精製することで標記化合物（４．２ｍｇ）を無色油状物として得た。同時に（２Ｓ，３ａＳ，４Ｅ，７Ｓ，１１Ｒ，１３ａＲ）−１１−｛［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ｝−３ａ，７，８，１０，１１，１２，１３，１３ａ−オクタヒドロ−１３ａ−メチル−７−［（1Ｅ）−１−メチル−１，３−ブタジエニル］−２−フェニル−１, ３−ジオキソロ［４，５−ｆ］アザシクロドデシン−９（６Ｈ）−オン（Ｐ３３）（４．３ｍｇ）を回収した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．２０（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２８２】
工程（４−１１）（２Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−７−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル］−１２−オキソアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（Ｐ３５）の合成【０２８３】
【化７４】
2008126918.tif 000080
【０２８４】
（４Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，９Ｅ，１２Ｓ）−４，７，８−トリヒドロキシ−７−メチル−１２−［（１Ｅ）−１−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル］アザシクロドデカ−９−エン−２−オン（４．２ｍｇ、１３．６μｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に、無水酢酸（１．２９μｍｌ、１３．６μｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．７９μｍｌ、２７．２μｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１７ｍｇ、１．４μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌したのち、無水酢酸（０．６μｍｌ、６．３３μｍｏｌ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、商品名ＰＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４、０．５ｍｍ；メタノール：酢酸エチル＝１：９）で精製することで標記化合物（４．８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．５０（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２８５】
工程（４−１２）（１Ｒ）−４−Ｃ−｛(１Ｅ，３Ｅ)−４−［（２Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ）−６−（アセチルオキシ）−７，１０−ジヒドロキシ−７−メチル−１２−オキソアザシクロドデカ−４−エン−２−イル］ペンタ−１，３−ジエン−１−イル｝−１，２−アンヒドロ−３，５−ジデオキシ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルブチル］−Ｄ−エリトロ−ペンチトール（Ｐ３６）の合成【０２８６】
【化７５】
2008126918.tif 000081
【０２８７】
窒素雰囲気下、（２Ｓ，４Ｅ，６Ｓ，７Ｒ，１０Ｒ）−７，１０−ジヒドロキシ−７−メチル−２−［（１Ｅ）−１−メチルブタ−１，３−ジエン−１−イル］−１２−オキソアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（４．８ｍｇ，１３．６μｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に、第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒：（１Ｒ）−１，２−アンハイドロ−３，５−ジデオキシ−１−[（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルブチル]−４−Ｃ−ビニル−Ｄ−エリトロ−ペンチトール（１４．６ｍｇ、６８．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分加熱還流した。第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１．２ｍｇ、１．４０μｍｏｌ）を加えてさらに１時間攪拌したのち、反応液をシリカゲル（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ、商品名Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ、ＮＨ、２００−３５０ｍｅｓｈ）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ、商品名ＰＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ２５４、０．５ｍｍ；メタノール：酢酸エチル＝１：９）で精製することで標記化合物（１．５ｍｇ）を無色油状物として得た。
４００ＭＨｚ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）０．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２８‐１．６２（ｍ，７Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４・０Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｍ、Ｈ），４．６４（ｍ、Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．８１（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝１５・２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８(ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１５．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６０．３０（Ｍ＋Ｎａ）＋．【０２８８】
［試験例１］（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルブチル］オキシラン−２−イル｝−１，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−３−メチル−１２−オキサアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（Ｐ１５）のＷｉＤｒヒト大腸癌細胞等に対する増殖抑制作用
１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００ｕｎｉｔ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ＳＩＧＭＡ社製）で培養したＷｉＤｒヒト大腸癌細胞を、２×１０３ｃｅｌｌｓ／９０μｌ／ｗｅｌｌずつ９６ウェルプレートに播いた。ＣＯ２インキュベーター内で一晩培養した後、３倍希釈系列の化合物（Ｐ１５）を含む１０μｌを、上記各ウェルに添加して、さらに３日間培養した。その後、５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）を加え、２分間の振とう後１５分間静置して反応させた。反応後、ルミノメーターを用いてルシフェラーゼ発光を測定し、得られた測定値を各ウェルの生細胞数の指標とした。
これらの結果に基づき、化合物（Ｐ１５）について、ＷｉＤｒヒト大腸癌細胞の増殖を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）を求めたところ、ＩＣ５０値は０．５７μＭであり、化合物（Ｐ１５）がＷｉＤｒヒト大腸癌細胞増殖抑制作用を有することが明らかとなった。
ＷｉＤｒヒト大腸癌細胞に代えてＵ９３７ヒト白血病細胞、ＫＰ４ヒト膵管癌細胞、ＭＩＡｐａｃａ２ヒト膵管癌細胞、ＭＤＡ−ＭＢ２３１ヒト乳癌細胞、ＭＤＡ−ＭＢ４３５ヒト乳腺癌細胞、ＤＵ１４５ヒト前立腺癌細胞、ＰＣ９ヒト肺腺癌細胞、又はＯＶＣＡＲ３ヒト卵巣癌を用いた以外は上記試験と同様にして、化合物（Ｐ１５）について、これらの細胞の増殖を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）を求めた。結果を表３にまとめた。化合物（Ｐ１５）が上記癌細胞等に対して増殖抑制作用を有することが明らかとなった。【０２８９】
［試験例２］（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−２−（（１Ｅ，３Ｅ，５Ｓ）−６−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−       メチルブチル］オキシラン−２−イル｝−１，５−ジメチルヘキサ−１，３−ジエン−１−イル）−３−メチル−１２−オキソアザシクロドデカ−４−エン−６−イル  アセテート（Ｐ１６）のＷｉＤｒヒト大腸癌細胞等に対する増殖抑制作用
化合物（Ｐ１５）に代えて化合物（Ｐ１６）を用いた以外は試験例１と同様にして、化合物（Ｐ１６）について、ＷｉＤｒヒト大腸癌細胞の増殖を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）を求めたところ、ＩＣ５０値は０．２９μＭであり、化合物（Ｐ１６）がＷｉＤｒヒト大腸癌細胞増殖抑制作用を有することが明らかとなった。
ＷｉＤｒヒト大腸癌細胞に代えてＵ９３７ヒト白血病細胞、ＫＰ４ヒト膵管癌細胞、ＭＩＡｐａｃａ２ヒト膵管癌細胞、ＭＤＡ−ＭＢ２３１ヒト乳癌細胞、ＭＤＡ−ＭＢ４３５ヒト乳腺癌細胞、ＤＵ１４５ヒト前立腺癌細胞、ＰＣ９ヒト肺腺癌細胞、又はＯＶＣＡＲ３ヒト卵巣癌を用いた以外は上記試験と同様にして、化合物（Ｐ１６）について、これらの細胞の増殖を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）を求めた。結果を表３にまとめた。化合物（Ｐ１６）が上記癌細胞等に対して増殖抑制作用を有することが明らかとなった。
【表３】
2008126918.tif 000082
【国際調査報告】
2008126918.tif 000092
2008126918.tif 000093
2008126918.tif 000094
2008126918.tif 000095