【手続補正書】
【提出日】平成17年4月25日(2005.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の二構造のうちのどちらかで示されるエリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリールオキシム化合物。
【化１】
2005015459.tif 000001
〔これらの二構造において、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、ＣＨまたは窒素原子、かつ、Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも１つは１個の窒素原子であり、Ｘ、Ｙ及びＺは、水素原子、アルキル基、または下記式（Ｅ）で示されるエリスロマイシンＡ  オキシム基
【化２】
2005015459.tif 000002
（式（Ｅ）中、Ｒ1及びＲ2は、同時に水素または−Ｓｉ（ＣＨ3）3であり、Ｒ3は−Ｎ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は水素または−ＣＨ3である。）
であり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは前記（Ｅ）で示されるエリスロマイシンＡ  オキシム基である。）
【請求項２】
下記式で表される９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムである請求項１記載の化合物。
【化３】
2005015459.tif 000003
【請求項３】
下記式で表される２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムである請求項１記載の化合物。
【化４】
2005015459.tif 000004
【請求項４】
下記式で表される２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムである請求項１記載の化合物。
【化５】
2005015459.tif 000005
【請求項５】
下記の段階を含んでなる、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ誘導体の製法。
１．  エリスロマイシンＡ  ９−オキシムまたはその塩酸塩を、下記式で示されるいずれかの窒素化複素環のハロ誘導体との反応によって保護し、エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシムを形成する。
【化６】
2005015459.tif 000006
（各式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、窒素原子またはＣＨであり、Ｘ、Ｙ及びＺは、水素原子、アルキル基、塩素原子または臭素原子である。Ａ、Ｂ及びＣのいずれかには１個の窒素原子が常に存在し、Ｘ及びＹのいずれかには１個のＣｌまたはＢｒが存在する。）
２．  エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシムの２’及び４’’ＯＨをシラン化試薬で保護する。
３．  前段階において得られた生成物の６−ＯＨをヨウ化メチルでメチル化する。
４．  前段階において得られた生成物を還元剤を用いてシラン脱保護及び脱オキシム化し、粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを得る。
５．  粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩を形成する。
６．  沈殿により、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）を生成させる。
【請求項６】
エリスロマイシンＡ  ９−オキシムまたはその塩酸塩のＯ−アリール化（段階１）が、これと、下記式で示されるいずれかの窒素化複素環のハロ誘導体との反応によって行われる請求項５記載の製法。
【化７】
2005015459.tif 000007
（各式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、窒素原子またはＣＨであり、Ｘ、Ｙ及びＺは、水素原子、アルキル基、塩素原子または臭素原子である。Ａ、Ｂ及びＣのいずれかには１個の窒素原子が常に存在し、Ｘ及びＹのいずれかには１個のＣｌまたはＢｒが存在する。）
【請求項７】
窒素化複素環のハロ誘導体が２−クロロピリミジンである請求項５又は６記載の製法。
【請求項８】
前記第１段階の反応が、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン溶媒中で、カリウムｔ−ブトキシド等の有機塩基の存在下で４０〜９０℃で行われる請求項５〜７のいずれか１項記載の製法。
【請求項９】
前記第２段階が、前記エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシム誘導体と、塩化トリメチルシリル及びトリメチルシリルイミダゾールのシラン化混合物とを、塩化メチレン溶媒中、０〜５℃で反応させる請求項５〜８のいずれか１項記載の製法。
【請求項１０】
前記エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシムが、９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムである請求項５〜９のいずれか１項記載の製法。
【請求項１１】
前記第３段階が、エリスロマイシンＡ  ２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリール  オキシム誘導体と、ヨウ化メチルとを、ＴＨＦ−ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ−塩化メチレン溶媒中、ＫＯＨの存在下、０〜５℃で反応させる請求項５〜１０のいずれか１項記載の製法。
【請求項１２】
前記エリスロマイシンＡ  ２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリール  オキシム誘導体が、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムである請求項１１記載の製法。
【請求項１３】
前記第４段階が、エリスロマイシンＡ  ２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリール  オキシム中間体を、水アルコール溶媒中、７０〜９０℃でメタ重亜硫酸ナトリウムと反応させることによって、一段階で脱シラン化及び脱アリールオキシム化する請求項５〜１２のいずれか１項記載の製法。
【請求項１４】
前記エリスロマイシンＡ  ２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリール  オキシムが、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムである請求項１３記載の製法。
【請求項１５】
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩。
【請求項１６】
粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡの精製法であって、チオシアン酸アンモニウムとの反応によって６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩を形成し、その後６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを結晶ＩＩ型としてアルカリ性媒体中に放出させる精製法。
【請求項１７】
前記チオシアネート塩の製造が、水と混合可能な溶媒及び水に溶かした粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ溶液に、無機酸を加え、その後チオシアン酸アンモニウム溶液を加えることによって行われる請求項１６記載の精製法。
【請求項１８】
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡが、水と混合可能の溶媒及び水との混液中で無機塩基の添加によって、そのチオシアネート塩から遊離する請求項１６又は１７記載の精製法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明は、下記（１）〜（１８）の発明を提供する。
（１）下記の二構造のうちのどちらかで示されるエリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリールオキシム化合物。
2005015459.tif 000008
〔これらの二構造において、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、ＣＨまたは窒素原子、かつ、Ａ、Ｂ及びＣの少なくとも１つは１個の窒素原子であり、Ｘ、Ｙ及びＺは、水素原子、アルキル基、または下記式（Ｅ）で示されるエリスロマイシンＡ  オキシム基            
2005015459.tif 000009
（式（Ｅ）中、Ｒ1及びＲ2は、同時に水素または−Ｓｉ（ＣＨ3）3であり、Ｒ3は−Ｎ（ＣＨ3）2であり、Ｒ4は水素または−ＣＨ3である。）
であり、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つは前記（Ｅ）で示されるエリスロマイシンＡ  オキシム基である。）
（２）下記式で表される９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムである（１）の化合物。
2005015459.tif 000010
（３）下記式で表される２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムである（１）の化合物。
2005015459.tif 000011
（４）下記式で表される２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムである（１）の化合物。
2005015459.tif 000012
（５）下記の段階を含んでなる、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ誘導体の製法。
１．  エリスロマイシンＡ  ９−オキシムまたはその塩酸塩を、下記式で示されるいずれかの窒素化複素環のハロ誘導体との反応によって保護し、エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシムを形成する。
2005015459.tif 000013
（各式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、窒素原子またはＣＨであり、Ｘ、Ｙ及びＺは、水素原子、アルキル基、塩素原子または臭素原子である。Ａ、Ｂ及びＣのいずれかには１個の窒素原子が常に存在し、Ｘ及びＹのいずれかには１個のＣｌまたはＢｒが存在する。）
２．  エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシムの２’及び４’’ＯＨをシラン化試薬で保護する。
３．  前段階において得られた生成物の６−ＯＨをヨウ化メチルでメチル化する。
４．  前段階において得られた生成物を還元剤を用いてシラン脱保護及び脱オキシム化し、粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを得る。
５．  粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩を形成する。
６．  沈殿により、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）を生成させる。
（６）エリスロマイシンＡ  ９−オキシムまたはその塩酸塩のＯ−アリール化（段階１）が、これと、下記式で示されるいずれかの窒素化複素環のハロ誘導体との反応によって行われる（５）の製法。
2005015459.tif 000014
（各式中、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、窒素原子またはＣＨであり、Ｘ、Ｙ及びＺは、水素原子、アルキル基、塩素原子または臭素原子である。Ａ、Ｂ及びＣのいずれかには１個の窒素原子が常に存在し、Ｘ及びＹのいずれかには１個のＣｌまたはＢｒが存在する。）
（７）窒素化複素環のハロ誘導体が２−クロロピリミジンである（５）又は（６）の製法。
（８）前記第１段階の反応が、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン溶媒中で、カリウムｔ−ブトキシド等の有機塩基の存在下で４０〜９０℃で行われる（５）〜（７）のいずれかの製法。
（９）前記第２段階が、前記エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシム誘導体と、塩化トリメチルシリル及びトリメチルシリルイミダゾールのシラン化混合物とを、塩化メチレン溶媒中、０〜５℃で反応させる（５）〜（８）のいずれかの製法。
（１０）前記エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシムが、９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムである（５）〜（９）のいずれか記載の製法。
（１１）前記第３段階が、エリスロマイシンＡ  ２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリール  オキシム誘導体と、ヨウ化メチルとを、ＴＨＦ−ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ−塩化メチレン溶媒中、ＫＯＨの存在下、０〜５℃で反応させる（５）〜（１０）のいずれかの製法。
（１２）前記エリスロマイシンＡ  ２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリール  オキシム誘導体が、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムである（１１）の製法。
（１３）前記第４段階が、エリスロマイシンＡ  ２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリール  オキシム中間体を、水アルコール溶媒中、７０〜９０℃でメタ重亜硫酸ナトリウムと反応させることによって、一段階で脱シラン化及び脱アリールオキシム化する（５）〜（１２）のいずれかの製法。
（１４）前記エリスロマイシンＡ  ２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリール  オキシムが、２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムである（１３）の製法。
（１５）６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩。
（１６）粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡの精製法であって、チオシアン酸アンモニウムとの反応によって６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩を形成し、その後６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを結晶ＩＩ型としてアルカリ性媒体中に放出させる精製法。
（１７）前記チオシアネート塩の製造が、水と混合可能な溶媒及び水に溶かした粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ溶液に、無機酸を加え、その後チオシアン酸アンモニウム溶液を加えることによって行われる（１６）の精製法。
（１８）６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡが、水と混合可能の溶媒及び水との混液中で無機塩基の添加によって、そのチオシアネート塩から遊離する（１６）又は（１７）の精製法。
エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール オキシムは、化合物２またはその塩酸塩と、以下の二つのうちのどちらかの式から誘導される化合物である窒素含有アリール基のハロゲン化誘導体とによって製造される：
2005015459.tif 000015
この際基Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの一つに少なくとも１個の窒素が常に存在し、基Ｘ、Ｙ、またはＺにはハロゲン原子、ＣｌまたはＢｒが存在しなければならない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
上記構造３において、基Ａ、ＢまたはＣの一つは少なくとも１個の窒素原子である。基Ｘ、ＹまたはＺの一つは少なくとも１単位のエリスロマイシンＡ オキシ厶誘導体であり、ここでＲ1及びＲ2は同時に水素または−Ｓｉ（ＣＨ3）3であり、Ｒ3は−Ｎ（ＣＨ3）2、そしてＲ4は水素または−ＣＨ3であり得る。