【手続補正書】
【提出日】平成15年6月30日(2003.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、ＳＢ２０７２６６またはその塩の少なくともいくらかが顆粒形態であり、ＳＢ２０７２６６またはその塩が組成物中に組成物の重量の少なくとも４重量％にて存在する、医薬組成物。
【請求項２】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒が、重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）で、１００ミクロン（マイクロメートル）以上の、「Ｄ５０」により定義される粒度を有する請求項１記載の組成物。
【請求項３】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒が、重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）で、１００〜１０００ミクロンの、「Ｄ５０」により定義される粒度を有する請求項１記載の組成物。
【請求項４】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒が、重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）で、１０ミクロン（マイクロメートル）以上の、「Ｄ１０」により定義される粒度を有する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒が、重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）で、１０〜１０００ミクロンの、「Ｄ１０」により定義される粒度を有する請求項１〜３いずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒が、重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）で、５０〜５００ミクロンの、「Ｄ１０」により定義される粒度を有する請求項１〜３いずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子が、重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）で、８０ミクロン（マイクロメートル）以下の、「Ｄ５０」により定義される粒度を有する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子が、重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）で、５０ミクロン（マイクロメートル）以下の、「Ｄ５０」により定義される粒度を有する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子が、重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）で、１０ミクロン（マイクロメートル）以下の、「Ｄ１０」により定義される粒度を有する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子が、ＤＶ９０（容量）またはＤＭ９０のいずれかとしての、１００ミクロン（マイクロメートル）以下の、「Ｄ９０」により定義される粒度を有する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
顆粒中のＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子が、請求項７〜１０いずれか１項において定義される粒度を有する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
ＳＢ２０７２６６またはその塩がＳＢ２０７２６６の塩酸塩を含む上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
ＳＢ２０７２６６またはその塩がＳＢ２０７２６６の塩酸塩である上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
ＳＢ２０７２６６の塩酸塩が、その塩酸塩をエタノールまたは工業用変性アルコールに溶かし、Ｃ５−Ｃ１０炭化水素および／またはＣ５−Ｃ１０炭化水素を含有する溶媒を添加することにより結晶化させる方法により製造することができる形態である請求項１２または１３記載の組成物。
【請求項１５】
ＳＢ２０７２６６の塩酸塩が、その塩酸塩をエタノールまたは工業用変性アルコールに溶かし、Ｃ５−Ｃ１０炭化水素および／またはＣ５−Ｃ１０炭化水素を含有する溶媒を添加することにより結晶化させる方法により製造される請求項１２または１３記載の組成物。
【請求項１６】
Ｃ５−Ｃ１０炭化水素および／またはＣ５−Ｃ１０炭化水素を含有する溶媒が、ヘキサンおよび／またはヘプタンおよび／またはヘキサンおよび／またはヘプタンを含有する溶媒である請求項１４または１５記載の組成物。
【請求項１７】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が顆粒形態である上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１８】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が、組成物中に組成物の重量の少なくとも６重量％で存在する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項１９】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が、組成物中に組成物の重量の少なくとも８重量％で存在する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項２０】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が、組成物中に組成物の重量の９５重量％まで存在する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項２１】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が、組成物中に組成物の重量の７０重量％まで存在する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項２２】
ＳＢ２０７２６６またはその塩が、組成物中に組成物の重量の５０重量％まで存在する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項２３】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含有する顆粒が充填剤（希釈剤）も含有する上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項２４】
充填剤（希釈剤）が研磨剤である請求項２３記載の組成物。
【請求項２５】
充填剤（希釈剤）が、水および／またはエタノールに不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性である請求項２３または２４記載の組成物。
【請求項２６】
充填剤（希釈剤）が水および／またはエタノールに不溶性または実質的に不溶性である請求項２５記載の組成物。
【請求項２７】
充填剤が、水および／またはエタノールに不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性であるいずれかの医薬上許容される金属塩を含む請求項２３〜２６いずれか１項記載の組成物。
【請求項２８】
充填剤が、水および／またはエタノールに不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性であるいずれかの医薬上許容されるカルシウムまたはマグネシウム塩を含む請求項２３〜２６いずれか１項記載の組成物。
【請求項２９】
塩がリン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩または炭酸水素塩である請求項２７または２８記載の組成物。
【請求項３０】
不溶性ないしわずかに可溶性である医薬上許容されるカルシウムまたはマグネシウム塩が、三塩基リン酸カルシウム（リン酸カルシウム、Ｃａ３（ＰＯ４）２）、二塩基リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたはリン酸マグネシウムを包含する請求項２８記載の組成物。
【請求項３１】
充填剤が二塩基リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）および／または三塩基リン酸カルシウム（リン酸カルシウム、Ｃａ３（ＰＯ４）２）を含む請求項２７記載の組成物。
【請求項３２】
充填剤が二塩基リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）を含む請求項３１記載の組成物。
【請求項３３】
充填剤が二塩基リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）である請求項３１記載の組成物。
【請求項３４】
充填剤が二塩基リン酸カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）を含む請求項３２または３３記載の組成物。
【請求項３５】
充填剤が顆粒の９５重量％まで存在する請求項２３〜３４いずれか１項記載の組成物。
【請求項３６】
充填剤が組成物の７０重量％まで存在する請求項２３〜３５いずれか１項記載の組成物。
【請求項３７】
充填剤が組成物の１５重量％以上にて存在する請求項２３〜３６いずれか１項記載の組成物。
【請求項３８】
充填剤が組成物の２０重量％以上にて存在する請求項２３〜３６いずれか１項記載の組成物。
【請求項３９】
充填剤の、組成物または顆粒中の、薬剤（ＳＢ２０７２６６またはその塩）に対する重量比が少なくとも１：３である請求項２３〜３８いずれか１項記載の組成物。
【請求項４０】
充填剤の、顆粒中の、薬剤（ＳＢ２０７２６６またはその塩）に対する重量比が少なくとも１：３である請求項２３〜３８いずれか１項記載の組成物。
【請求項４１】
充填剤の、顆粒中の、薬剤（ＳＢ２０７２６６またはその塩）に対する重量比が少なくとも１：２である請求項２３〜３８いずれか１項記載の組成物。
【請求項４２】
充填剤の、顆粒中の、薬剤（ＳＢ２０７２６６またはその塩）に対する重量比が少なくとも２：３である請求項２３〜３８いずれか１項記載の組成物。
【請求項４３】
組成物が圧搾および／または造粒補助剤として作用する賦形剤を含む上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項４４】
圧搾および／または造粒補助剤が微結晶セルロースである請求項４３記載の組成物。
【請求項４５】
圧搾および／または造粒補助剤が組成物の少なくとも１５重量％で存在する請求項４３または４４記載の組成物。
【請求項４６】
圧搾および／または造粒補助剤が組成物の１５〜３０重量％で存在する請求項４５記載の組成物。
【請求項４７】
圧搾および／または造粒補助剤が顆粒の内部に存在する請求項４３〜４６いずれか１項記載の組成物。
【請求項４８】
結合剤を含む上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項４９】
結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、メチルセルロースまたはエチルセルロースである請求項４８記載の組成物。
【請求項５０】
結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である請求項４８記載の組成物。
【請求項５１】
結合剤が低粘性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である請求項５０記載の組成物。
【請求項５２】
結合剤が組成物の約２．５〜約１０重量％で存在する請求項４８、４９、５０または５１記載の組成物。
【請求項５３】
崩壊剤を含む上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項５４】
崩壊剤がスターチグリコール酸ナトリウムである請求項５３記載の組成物。
【請求項５５】
崩壊剤が組成物の約２．５〜１０重量％で存在する請求項５３または５４記載の組成物。
【請求項５６】
滑沢剤を含む上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項５７】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項５６記載の組成物。
【請求項５８】
滑沢剤が組成物の約０．２〜約２重量％で存在する請求項５６または５７記載の組成物。
【請求項５９】
錠剤である上記請求項いずれか１項記載の組成物。
【請求項６０】
上記請求項いずれか１項記載の組成物を含有するカプセル。
【請求項６１】
N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含み、ＳＢ２０７２６６またはその塩が組成物中に組成物の重量の少なくとも４重量％で存在する医薬組成物の製造方法であって、
ＳＢ２０７２６６またはその塩の少なくともいくらを顆粒に形成することを含む方法。
【請求項６２】
顆粒を造粒化溶媒の存在下で形成する（すなわち、「湿式造粒」法を用いる）請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒が、造粒化溶媒に不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性である充填剤（希釈剤）も含有する請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
造粒化溶媒が水および／またはエタノールを含むか、またはそれである請求項６２または６３記載の方法。
【請求項６５】
ＳＢ２０７２６６またはその塩と充填剤および／または結合剤とを混合した後に造粒化溶媒を添加する請求項６２、６３または６４いずれか１項記載の方法。
【請求項６６】
造粒を行うのに丁度足りるだけの溶媒を用いる請求項６２、６３、６４または６５いずれか１項記載の方法。
【請求項６７】
溶媒を顆粒の形成後に除去する請求項６１〜６６いずれか１項記載の方法。
【請求項６８】
溶媒を顆粒の形成後に乾燥することにより除去する請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
ついで、顆粒を他の賦形剤（複数でも可）と混合し、打錠してもよい請求項６７または６８記載の方法。
【請求項７０】
造粒前に、いくらかまたはすべてのＳＢ２０７２６６またはその塩を充填剤（希釈剤）と混合することを含む請求項６１〜６９いずれか１項記載の方法。
【請求項７１】
充填剤（希釈剤）が請求項２４〜４２いずれか１項の記載と同意義である請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
造粒前に、いくらかまたはすべてのＳＢ２０７２６６またはその塩を結合剤と混合することを含む請求項６１〜７１いずれか１項記載の方法。
【請求項７３】
結合剤が請求項４８〜５２いずれか１項の記載と同意義である請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
組成物が圧搾および／または造粒補助剤として作用する賦形剤を含む請求項６１〜７３いずれか１項記載の方法。
【請求項７５】
圧搾および／または造粒補助剤が顆粒の内部に存在する請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
圧搾および／または造粒補助剤が請求項４４〜４６いずれか１項の記載と同意義である請求項７４または７５記載の方法。
【請求項７７】
組成物が請求項２〜２２および／または請求項５３〜６０のいずれか１項の記載と同意義である請求項６１〜７６いずれか１項記載の方法。
【請求項７８】
請求項１〜６０のいずれかに記載の医薬組成物および請求項６１〜７７いずれか１項に記載の方法により製造することができる医薬組成物。
【請求項７９】
請求項６１〜７７いずれか１項の記載と同意義である方法により製造する請求項１〜６０いずれか１項記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
この度、いくらかまたは全てのこれらの問題が、少なくとも部分的に、ＳＢ２０７２６６ＨＣｌ塩を元のＳＢ２０７２６６ＨＣｌ塩よりも大きい粒度を有する顆粒に、例えば湿式造粒法を用いることによって形成することにより、克服されるか、または軽減されることを見出した。これらの顆粒が、例えば錠剤化の目的のためにより良い流動特性を有することを見出した。また、充填剤、特に不溶性充填剤、例えばＣａＨＰＯ４および／またはＣａ３（ＰＯ４）２を顆粒に配合することで、例えば、非常に溶解性のあるＳＢ２０７２６６ＨＣｌ塩の造粒溶媒中への溶解を最小限にすることが多く、溶媒の除去の後、顆粒の望ましくない融合を最小限にする、医薬上有利な特性を有する顆粒を形成するために役立ち得ることを見出した。これらの利点のいくつか、またはすべては、一般に、小粒度を有すると考えられる遊離塩基、例えば、（例えば、ＷＯ９８／０７７２８の６頁の１９−２３行の製造法Ａおよび７頁の１４−２０行の製造法Ｃに記載されるように）ヘキサンをトルエン溶液に添加することによって結晶化させた場合に、濾過が非常に遅い遊離塩基についても得られると期待される。ＨＣｌ塩以外の同様の塩にも有益であると考えられる。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
したがって、本発明の第１の態様は、N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含み、少なくともいくつかのＳＢ２０７２６６またはその塩が顆粒形態であり、組成物中にＳＢ２０７２６６またはその塩が組成物の重量に基づいて少なくとも４重量％で存在する医薬組成物を提供する。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
好ましくは、組成物は錠剤であるか、または本発明は該組成物を含有するカプセルであり得る。
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒は、例えば、重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）で、１００ミクロン（マイクロメートル）以上、例えば１００〜１０００ミクロン、より好ましくは２００ミクロン以上、例えば２００〜１０００または２００〜５００ミクロン、さらにより好ましくは２５０ミクロン以上、例えば２５０〜５００ミクロンの「Ｄ５０」または平均粒度により定義される粒度を有する。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩を含む顆粒は、例えば重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）で、１０ミクロン（マイクロメートル）以上、例えば１０〜１０００ミクロン、より好ましくは５０ミクロン以上、例えば５０〜１０００または５０〜５００ミクロン、さらにより好ましくは１００ミクロン以上、例えば１００〜５００ミクロンの「Ｄ１０」により定義される粒度を有する。
上記した中ないし大きな粒度の顆粒を含有する本発明の組成物は、一般に、それほど粘性でなく、流動性に優れ、かくして上記した処方の問題を惹起する可能性はあまりない。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば顆粒中）は、例えば重量（ＤＭ５０）または容量（ＤＶ５０）で、８０ミクロン（マイクロメートル）以下、より好ましくは５０ミクロン以下、さらにより好ましくは２０ミクロン以下、さらにより好ましくは１０ミクロン以下、最も好ましくは８ミクロン以下の「Ｄ５０」または平均粒度により定義される粒度を有する。好ましくは、５０重量％または容量％のＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば顆粒中）が特定の粒度範囲の粒度を有する。
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば顆粒中）は、例えば重量（ＤＭ１０）または容量（ＤＶ１０）で、２０ミクロン（マイクロメートル）以下、より好ましくは１０ミクロン以下、さらにより好ましくは５ミクロン以下、さらにより好ましくは２．５ミクロン以下、最も好ましくは２ミクロン以下の「Ｄ１０」より定義される粒度を有する。好ましくは、１０重量％または容量％のＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば顆粒中）が特定の粒度範囲の粒度を有する。
好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば顆粒中）は、例えば重量（ＤＭ９０）または容量（ＤＶ９０）で、１００ミクロン（マイクロメートル）以下、より好ましくは５０ミクロン以下、さらにより好ましくは２０ミクロン以下の「Ｄ１０」より定義される粒度を有する。好ましくは、９０重量％または容量％のＳＢ２０７２６６またはその塩の粒子（例えば、顆粒形成前および／または顆粒形成後；例えば顆粒中）が特定の粒度範囲の粒度を有する。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
上記のように、かかる小さい粒度を有するＳＢ２０７２６６または塩は上記問題を最も与えると考えられるものであり、本発明により最も利益を受けると考えられる。
一般的には、粒度（Ｄ５０、Ｄ１０、Ｄ９０等）は、１つまたはそれ以上の篩（例えば、錠剤へのさらなるプロセシングの前の顆粒に関して、および／またはカプセルの内側の粉末を測定することに関して）で分けることにより測定できる。錠剤に関して、粒度は、例えば錠剤の断面（例えば、顕微鏡により光学的に、または別の手段により）直接測定でき、特定の粒子の直径は測定でき、容量によりまたは重量により粒度分布の推測を可能とする。
ＳＢ２０７２６６またはその塩は、組成物中に組成物の重量に基づいて少なくとも４重量％または、より好ましくは少なくとも６重量％または少なくとも８重量％にて存在する。好ましくは、ＳＢ２０７２６６またはその塩は、９５重量％まで、より好ましくは７０重量％まで、最も好ましくは５０重量％で組成物中に存在する。例えば、組成物の重量の２５０ｍｇ毎に（例えば、２５０ｍｇのコーティングされた、またはコーティングされていない錠剤重量毎に）約１０〜１００ｍｇ（例えば、１０、２０、２５、４０、５０、７５、８０および１００ｍｇ）のＳＢ２０７２６６またはその塩（遊離塩基として、または対イオンを含む実際の重量として測定）が理想である。


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
好ましくは、充填剤（希釈剤）は、造粒溶媒、例えば水および／エタノールに不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性（より好ましくは、不溶性または実質的に不溶性）である。「実質的に不溶性」、「極めてわずかに可溶性」および／または「わずかに可溶性」なる用語は、英国薬局方、欧州薬局方および／または米国薬局方に定義されている。英国薬局方１９９９（第１１頁）による「実質的に不溶性」なる用語は、少なくとも１０リットルの溶媒が１グラムの充填剤を溶解させるために必要であること（例えば、周囲温度、例えば２０℃または好ましくは２５℃で）を意味している。英国薬局方による「極めてわずかに可溶性」なる用語は、少なくとも１リットルおよび１０リットルまでの溶媒が１グラムの充填剤を溶解させるために必要であること（例えば２５℃で）を意味する。英国薬局方による「わずかに可溶性」なる用語は、少なくとも１００ｍｌおよび１リットルまでの溶媒が１グラムの充填剤を溶解させるために必要であること（例えば、２５℃で）を意味している。
実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性（好ましくは、不溶性）である充填剤は、（湿式）造粒の間に、しばしば、造粒溶媒の除去後、望ましくない顆粒の融合を最小限とし／減少させ、および／または顆粒の質を改善する。


【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
好ましくは、充填剤は、造粒溶媒、例えば水および／またはエタノールに、不溶性、実質的に不溶性、極めてわずかに可溶性またはわずかに可溶性（好ましくは、不溶性）である医薬上許容される金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）塩を含む。例えば、塩はリン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩または炭酸水素塩であり得る。該不溶性〜わずかに可溶性塩は、リン酸カルシウム、二塩基リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸マグネシウム等を含む。
好ましくは、充填剤は、二塩基リン酸カルシウム（すなわち、リン酸二カルシウム、ＣａＨＰＯ４）、より好ましくは二塩基リン酸カルシウム水和物、例えば二水和物（すなわち、ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）を含む。また、無水二塩基リン酸カルシウムも使用できる。ＣａＨＰＯ４、例えば水和物または無水物は、研磨剤であり、ＳＢ２０７２６６またはその塩の粘着性を軽減するのに有用であり；水に不溶性であり、上記の造粒工程に役立つ。別法として、または付加的に、充填剤は、リン酸カルシウム、すなわち、三塩基リン酸カルシウム、Ｃａ３（ＰＯ４）２を含むことができる。


【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明の第２の態様は、N−［（１−ｎブチル−４−ピペリジニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２H−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドール−１０−カルボキサミド（ＳＢ２０７２６６）またはその医薬上許容される塩を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含み、ＳＢ２０７２６６またはその塩が、組成物中に組成物の少なくとも４重量％で存在する医薬組成物の製造方法であって、少なくともいくつかのＳＢ２０７２６６またはその塩を顆粒に形成することを含む方法を提供する。


【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
【表２】
2004505920.tif 000001
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
上記組成物の投与量は、容易に２０ｍｇまで増加することができる。この組成物は造粒工程の結果である。
これらおよび他の適当なＳＢ２０７２６６の経口組成物は以下の実施例に記載されている。