【手続補正書】
【提出日】平成16年12月17日(2004.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩であって、該リポペプチドがダプトマイシン、Ａ５４１４５およびダプトマイシン関連リポペプチドより成る群から選択されることを特徴とする結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩。
【請求項２】
前記塩が二価カルシウム塩であることを特徴とする請求項１記載の結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩。
【請求項３】
前記リポペプチドがダプトマイシンであることを特徴とする請求項１記載の結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩。
【請求項４】
前記塩が二価カルシウム塩であることを特徴とする請求項３記載の結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩。
【請求項５】
Ｘ線回折パターンが、Cu（λ＝l.５４Å）Ｘ線源を用いて、回折角（２θ）＝１０.９、１９.２および２３.３（度）または回折角（２θ）＝１９.２、２３.２、２３.４および２３.６（度）である、結晶性ダプトマイシンであることを特徴とする請求項３記載の結晶性リポペプチドあるいはその塩。
【請求項６】
複屈折で結晶性の特質を有するがＸ線粉末回折では結晶性の特質を有しない結晶様リポペプチドであることを特徴とする、請求項１から４いずれか１項記載の結晶様リポペプチドあるいはその塩。
【請求項７】
いが状または針の塊状、針状、あるいは棒状の結晶を含むことを特徴とする請求項３記載の結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩。
【請求項８】
少なくとも９５％の純度を有することを特徴とする請求項３記載の結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩。 
【請求項９】
少なくとも９７％の純度を有することを特徴とする請求項３記載の結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩。
【請求項１０】
単独で１％を超える不純物を含まないことを特徴とする請求項３記載の結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩。
【請求項１１】
前記純度がＨＰＬＣによって測定されものであることを特徴とする請求項８から１０いずれか１項記載の結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩。
【請求項１２】
リポペプチドの結晶が少なくとも５μｍであることを特徴とする請求項１記載の結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩。
【請求項１３】
前記結晶が少なくとも５０μｍであることを特徴とする請求項１２記載の結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩。
【請求項１４】
前記リポペプチドがダプトマイシンであることを特徴とする請求項１２または１３記載の結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩。
【請求項１５】
非晶形リポペプチドより高い安定性を示す結晶性リポペプチドであることを特徴とする請求項１記載の結晶性リポペプチドあるいはその塩。
【請求項１６】
非晶形リポペプチドより熱、光、分解または湿度に対して高い安定性を示す結晶性リポペプチドであることを特徴とする請求項１５記載の結晶性リポペプチドあるいはその塩。
【請求項１７】
前記安定性が、抗生物質活性またはリポペプチド抗生物質の分解によって測定されたものであることを特徴とする請求項１６記載の結晶性リポペプチドあるいはその塩。
【請求項１８】
前記リポペプチドがダプトマイシンであることを特徴とする請求項１５記載の結晶性リポペプチドあるいはその塩。
【請求項１９】
非晶形ダプトマイシンと比較して、無水ダプトマイシンまたはダプトマイシンのβ−異性体へのより低い変換を示すことを特徴とする、請求項１８記載の結晶性ダプトマイシンあるいはその塩。
【請求項２０】
前記リポペプチドがダプトマイシン関連リポペプチドであることを特徴とする請求項１記載の結晶性または結晶様リポペプチドあるいはその塩。
【請求項２１】
請求項１から１９いずれか１項記載の結晶性または結晶様リポペプチドと、医薬品として許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
前記結晶性または結晶様リポペプチドが、経口投与用に腸溶性コーティングされている結晶性または結晶様ダプトマイシンであることを特徴とする請求項２１記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記結晶性または結晶様ダプトマイシンが、用量当り３から７５ｍｇ／ｋｇで製剤化されていることを特徴とする請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記担体が、ダプトマイシンの経口アベイラビリティを高めることを特徴とする請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２５】
微粉末粒子または微小球の形状であることを特徴とする請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２１記載の医薬組成物を含む容器。
【請求項２７】
エアロゾルとして使用されることを特徴とする請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２８】
患者において感染を治療するための組成物であることを特徴とする請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２９】
微粉末粒子として投与されることを特徴とする請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
目標を絞った放出形態で投与されることを特徴とする請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１から１９いずれか１項記載の結晶性または結晶様リポペプチドと、医薬品として許容される担体とを含む製品。
【請求項３２】
医薬品、食品、飼料製品、動物用製品、化粧品またはパーソナルケア製品であることを特徴とする請求項３１記載の製品。
【請求項３３】
他の抗生物質、安定剤、吸収を助ける薬剤、ｐＨ緩衝剤または無機塩をさらに含む医薬品であることを特徴とする請求項３１記載の製品。
【請求項３４】
動物飼料をさらに含み、かつ必要に応じて他の抗生物質またはビタミン類を含む飼料製品であることを特徴とする請求項３１記載の製品。
【請求項３５】
洗浄剤、石鹸、シャンプーおよび制汗剤より成る群から選択されるパーソナルケア製品であることを特徴とする請求項３１記載の製品。
【請求項３６】
石鹸、シャンプーおよび医薬組成物より成る群から選択される動物用製品であることを特徴とする請求項３１記載の製品。
【請求項３７】
リポペプチドを保存する方法であって、
a）  リポペプチドの溶解溶液を提供し；
b）  リポペプチドを結晶化または沈殿させ；
c）  リポペプチドを回収および乾燥し；さらに
d）  リポペプチドを保存する；工程を含み、
前記リポペプチドが、ダプトマイシン、Ａ５４１４５およびダプトマイシン関連リポペプチドより成る群から選択され、結晶性または結晶様リポペプチドが非晶形リポペプチドより安定であることを特徴とする方法。
【請求項３８】
結晶性または結晶様リポペプチドを製造する方法であって、
a）  非晶形リポペプチドを提供し；
b）  前記リポペプチドを結晶化または沈殿させ；さらに
c）  結晶性または結晶様リポペプチドを回収する；工程を含み、
前記リポペプチドがダプトマイシン、Ａ５４１４５およびダプトマイシン関連リポペプチドより成る群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項３９】
前記回収工程が濾過によって行われることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
前記工程ｂ）の後にリポペプチドを洗浄する工程をさらに含むことを特徴とする請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
前記工程ｃ）の後にリポペプチドを乾燥する工程をさらに含むことを特徴とする請求項３８または３９記載の方法。
【請求項４２】
前記乾燥工程の後にリポペプチドを滅菌する工程をさらに含むことを特徴とする請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記工程ｃ）が無菌条件下で行われることを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４４】
前記工程ｂ）が無菌条件下で行われることを特徴とする請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
前記工程ｃ）の後に、無菌条件下でリポペプチドを乾燥する工程をさらに含むことを特徴とする請求項４４記載の方法。
【請求項４６】
結晶性リポペプチドの純度が非晶形リポペプチドより高いことを特徴とする請求項３８記載の方法。
【請求項４７】
非晶形リポペプチドの純度が約９０％であり、かつ結晶性または結晶様リポペプチドの純度が９５％より高いことを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
非晶形リポペプチドの純度が約９３％であり、かつ結晶性または結晶様リポペプチドの純度が９５％より高いことを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
非晶形リポペプチドの純度が約９３％であり、かつ結晶性または結晶様リポペプチドの純度が約９８％であることを特徴とする請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
ダプトマイシンを調製する方法であって：
非晶形のダプトマイシンを提供し；
塩からの陽イオン、緩衝剤、有機沈殿剤、および低分子量アルコールを含む結晶化溶液から前記ダプトマイシンを結晶化させる；工程を含む方法。
【請求項５１】
前記緩衝剤が、HEPES、Tris-HCl、イミダゾール、MES、CHES、クエン酸塩、およびカコジル酸塩より成る群から選択されることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
前記アルコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、ｔ−ブタノール、グリセロール、イソプロパノール、１,４−ブタンジオール、１,２−プロパンジオール、およびメタノールより成る群から選択されることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項５３】
前記有機沈殿剤が、ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコールモノメチルエーテルであることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項５４】
前記結晶化溶液が二価陽イオンを含むことを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項５５】
前記二価陽イオンが、カルシウム、亜鉛、またはマグネシウムであることを特徴とする請求項５４記載の方法。
【請求項５６】
前記結晶化溶液のｐＨが、５から９．５であることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項５７】
前記結晶化溶液のｐＨが、５．５から７．５であることを特徴とする請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
前記結晶化溶液のｐＨが、５．９から６．３であることを特徴とする請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
前記結晶化が、ハンギングドロップ法またはバッチ結晶化によってなされることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項６０】
前記ダプトマイシンの結晶が、いが状、針の塊状、または棒状の形状であることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項６１】
結晶性ダプトマイシンを回収する工程をさらに含むことを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項６２】
前記回収工程が、遠心分離、沈殿または濾過によってなされることを特徴とする請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
結晶性ダプトマイシンを洗浄する工程をさらに含むことを特徴とする請求項５０または６２記載の方法。
【請求項６４】
最初のダプトマイシンの純度が９０％以上であることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項６５】
前記結晶化が、０℃から３０℃の温度で行われることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項６６】
前記結晶化が、４℃で行われることを特徴とする請求項６５記載の方法。
【請求項６７】
前記結晶化が、攪拌しながら行われることを特徴とする請求項５０記載の方法。
【請求項６８】
結晶性または結晶様ダプトマイシンを調製する方法であって：
ａ）ダプトマイシン、一価または二価塩陽イオンを含む塩、ｐＨ緩衝剤、および低分子量アルコールまたは多価アルコールを含む溶液を提供し；
ｂ）前記溶液からダプトマイシンを結晶化または沈殿させて、結晶化または結晶様ダプトマイシン調製物を得る；工程を含む方法。
【請求項６９】
前記緩衝剤が、HEPES、Tris-HCl、イミダゾール、MES、CHES、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム、クエン酸塩、およびカコジル酸塩より成る群から選択されることを特徴とする請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
前記アルコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、ｔ−ブタノール、グリセロール、イソプロパノール、１,４−ブタンジオール、１,２−プロパンジオール、およびメタノールより成る群から選択されることを特徴とする請求項６８記載の方法。
【請求項７１】
前記アルコールがイソプロパノールであることを特徴とする請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
前記塩が二価陽イオンを含み、該二価陽イオンが、マグネシウム陽イオン、亜鉛陽イオン、またはカルシウム陽イオンであることを特徴とする請求項６８記載の方法。
【請求項７３】
結晶性または結晶様ダプトマイシンを調製する方法であって：
ａ）ダプトマイシン、一価または二価塩陽イオンを含む塩であるｐＨ緩衝剤、および低分子量アルコールまたは多価アルコールを含む溶液を提供し；
ｂ）前記溶液からダプトマイシンを結晶化または沈殿させて、結晶化または結晶様ダプトマイシン調製物を得る；工程を含む方法。
【請求項７４】
前記緩衝剤が、カルシウム陽イオンおよびマグネシウム陽イオンより成る群から選択される二価陽イオンを含むことを特徴とする請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記溶液のｐＨが、５．０から９．５であることを特徴とする請求項６８または７３記載の方法。
【請求項７６】
前記溶液のｐＨが、５．９から６．３であることを特徴とする請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
前記結晶化または沈殿工程が、０−３０℃で行われることを特徴とする請求項６８または７３記載の方法。
【請求項７８】
前記結晶化または沈殿工程が、２３−２８℃で行われることを特徴とする請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
前記溶液が、ｐＨ６．１の酢酸カルシウム溶液およびイソプロパノールを含むことを特徴とする請求項７３記載の方法。
【請求項８０】
前記結晶化および沈殿工程が、混合物が濁るまでイソプロパノールを添加することを含むことを特徴とする請求項７９記載の方法。
【請求項８１】
前記結晶化および沈殿工程が、１時間から２週間の期間行われることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
前記結晶化および沈殿工程が、バッチ結晶化またはバッチ沈殿によって行われることを特徴とする請求項６８記載の方法。
【請求項８３】
結晶性または結晶様ダプトマイシンを回収する工程をさらに含むことを特徴とする請求項６８または７３記載の方法。
【請求項８４】
前記回収工程が、濾過または遠心分離よって行われることを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
前記回収工程が、濾過によって行われることを特徴とする請求項８４記載の方法。
【請求項８６】
結晶性または結晶様ダプトマイシンを洗浄する工程をさらに含むことを特徴とする請求項８３記載の方法。
【請求項８７】
前記結晶性または結晶様ダプトマイシンが、いが状の形状であることを特徴とする請求項６８または７３記載の方法。
【請求項８８】
前記ダプトマイシンが、前記結晶化または沈殿工程の前に８０％以下の純度を有し、かつ前記結晶化または沈殿工程の後に９５％以上の純度を有することを特徴とする請求項６８または７３記載の方法。
【請求項８９】
前記ダプトマイシンが、前記結晶化または沈殿工程の後に９６％以上の純度を有することを特徴とする請求項８８記載の方法。
【請求項９０】
前記ダプトマイシンが、前記結晶化または沈殿工程の後に９８％以上の純度を有することを特徴とする請求項８８記載の方法。
【請求項９１】
精製ダプトマイシンを調製する方法であって：
ａ）ダプトマイシン、一価または二価塩陽イオンを含む塩であるｐＨ緩衝剤、および低分子量アルコールまたは多価アルコールを含む溶液を提供し；
ｂ）前記溶液からダプトマイシンを結晶化または沈殿させて、精製ダプトマイシン調製物を得る；工程を含む方法。
【請求項９２】
前記精製ダプトマイシン調製物が９５％以上の純度を有することを特徴とする請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
前記精製ダプトマイシン調製物が９８％以上の純度を有することを特徴とする請求項９１記載の方法。