【手続補正書】
【提出日】平成15年8月25日(2003.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記式：
【化１】
2003518060.tif 000001
ただし、
式中、＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成し；
Ｒ４は、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２であり；
Ｒ１及びＲ１２のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメチル、またはＣＨＲ＊（ＣＨ２）ｎＮＲ＊Ｒ０であり、
この際、Ｒ＊及びＲ０は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダゾリルメチルであり、及びｎ＝０、１、２であり；
Ｒ５は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＯ−、またはＳＯ２であり；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、相互に独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、ハロゲン、炭素原子数１８以下のビシクロアルキル、炭素原子数１８以下のトリシクロアルコキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、またはＣ３−Ｃ１０−アルキリデンメチルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のそれぞれは、相互に独立して、
（ｉ）水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、ハロゲンである、または
（ｉｉ）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の一が低級アルキルを有するアシルアミノであり、かつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１の残りが水素である、または
（ｉｉｉ）Ｒ８及びＲ９が、一緒に結合して、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、若しくはジアルキルである際には水素である、または
（ｉｖ）Ｒ１０及びＲ１１が、一緒に結合して、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、若しくはジアルキルである際には水素である、または
（ｖ）Ｒ９及びＲ１０が、一緒に結合して、ベンゾである際には水素である；
の化合物；ならびに
（ｂ）プロトン化されうる窒素原子を含む該化合物の酸付加塩
からなる群より選ばれる実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−アシルヒドロキサム酸誘導体またはこれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のそれぞれが、水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、または炭素原子数１〜４のアルコキシである、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項３】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の一が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、またはヒドロキシであり、かつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の残りが水素である、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項４】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が水素である、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項５】
下記式：
【化２】
2003518060.tif 000002
ただし、
式中、＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成し；
Ｒ４は、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２であり；
Ｒ１及びＲ１２のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、イミダゾリル、イミダゾイルメチル、またはＣＨＲ＊（ＣＨ２）ｎＮＲ＊Ｒ０であり、
この際、Ｒ＊及びＲ０は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダゾリルメチルであり、及びｎ＝０、１、２であり；
Ｒ５は、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ６及びＲ７のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜８のアルコキシ、炭素原子数３〜６のシクロアルコキシ；Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ２−Ｃ１０−アルキリデンメチル、Ｃ６−Ｃ１８−ビシクロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１８−トリシクロアルコキシ、１−インダニルオキシ、または２−インダニルオキシであり；ならびに
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のそれぞれは、相互に独立して、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、ハロゲン、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、及び炭素原子数１〜１０のアルコキシである、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項６】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のそれぞれが、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜４のアルキル、ハロゲン、または炭素原子数１〜４のアルコキシである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項７】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の一が、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、炭素原子数１〜１０のアルキルであり、かつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の残りが水素である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項８】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、
（ａ）少なくとも一が炭素原子数１〜１０のアルキルでありかつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の残りが水素である、または
（ｂ）少なくとも一が炭素原子数１〜１０のアルコキシでありかつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の残りが水素である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項９】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が水素である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項１０】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の一がアシルアミノでありかつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の残りが水素である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項１１】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の二が水素でありかつＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の残りが、相互に独立して、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、アミノ、またはアシルアミノである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項１２】
Ｒ４が水素である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項１３】
Ｒ４が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１２であり、この際、Ｒ１２が炭素原子数１〜６の低級アルキルである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項１４】
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５がＣ＝Ｏであり；
Ｒ８が水素であり；および
Ｒ９及びＲ１１の一方は水素でありかつＲ９及びＲ１１の他方は、Ｒ１０と一緒に結合して、ベンゾである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項１５】
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５がＣ＝Ｏであり；
Ｒ８及びＲ９が水素であり；および
Ｒ１０及びＲ１１は、一緒に結合して、メチレンジオキソまたはジアルコキシルである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項１６】
Ｒ７がメトキシであり；および
Ｒ６がエトキシ、シクロペントキシ、またはイソプロポキシである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項１７】
Ｒ６及びＲ７が、相互に独立して、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、シクロアルコキシ、またはビシクロアルコキシである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項１８】
１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを減少するまたは阻害するのに十分な量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を担体と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項１９】
１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼまたはＰＤＥ  ４の少なくとも一の望ましくないレベルを阻害するのに十分な量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を担体と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項２０】
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを有する、哺乳動物におけるＴＮＦαの望ましくないレベルの阻害方法。
【請求項２１】
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼまたはＰＤＥ  ４の望ましくないレベルの阻害方法。
【請求項２２】
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群より選ばれる疾患の哺乳動物における処置方法。
【請求項２３】
該疾患は、関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、アフタ性潰瘍、悪液質、移植片対宿主疾患、喘息、ＣＯＰＤ、乾癬、アトピー性皮膚炎、狼瘡、成人呼吸窮迫症候群、及び後天性免疫不全症候群の群より選ばれる少なくとも一種である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌の処置方法。
【請求項２５】
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における望ましくない脈管形成の処置方法。
【請求項２６】
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるホスホジエステラーゼタイプ４（ＰＤＥ  ４）の望ましくないレベルの阻害方法。
【請求項２７】
該化合物は、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物からなる群より選択され、この際、異性体は、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエート；（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ペンタノエート；（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ベンゾエート；（３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；−Ｎ−アセチル−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；Ｎ−アセチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−［５−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミド−プロパノイルアミノ）ピリジン−３−カルボキシレート；（３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（Ｎ−アセチル−３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；または（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテートである、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項２８】
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における皮膚疾患の処置方法。
【請求項２９】
アシルが、カルボニル及び炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメチル、またはＣＨＲ＊（ＣＨ２）ｎＮＲ＊Ｒ０を含み、この際、Ｒ＊及びＲ０は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダゾリルメチルであり、及びｎ＝０、１、２である、請求項１０に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項３０】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の一が−ＮＨＣＯＲであり、この際、Ｒは、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメチル、またはＣＨＲ＊（ＣＨ２）ｎＮＲ＊Ｒ０からなる群より選択され、この際、Ｒ＊及びＲ０は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダゾリルメチルであり、及びｎ＝０、１、２である、請求項１０に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項３１】
Ｒ１は、メチルまたはフェニルである、請求項１０に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項３２】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の一が（ＣＨ２）ｎＮＲ１２Ｒ１３であり、この際、ｎは０〜２であり、かつ他のＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が−ＣＯＲ１４であり、およびＲ１４が−ＣＨ（ＣＨ３）２、または炭素原子数３〜６のシクロアルキルである、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項３３】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の一が（ＣＨ２）ｎＮＲ１２Ｒ１３であり、この際、ｎは０〜２であり、かつ他のＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が水素であり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が−ＣＯＲ１４であり、およびＲ１４が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項３２に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項３４】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の一が（ＣＨ２）ｎＮＲ１２Ｒ１３であり、この際、ｎは０〜２であり、かつ他のＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が水素であり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が−ＣＯＲ１４であり、およびＲ１４が炭素原子数３〜６のシクロアルキルである、請求項３２に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項３５】
Ｒ１４がシクロプロピルである、請求項３４に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項３６】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の一が（ＣＨ２）ｎＮＲ１２Ｒ１３であり、この際、ｎは０〜２であり、かつ他のＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が水素であり、Ｒ１２が水素であり、Ｒ１３が−ＣＯＲ１４であり、およびＲ１４がＣＨ２−ｃ−Ｃ３Ｈ５である、請求項３２に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
【請求項３７】
有効量の、請求項１または５に記載の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−アシルヒドロキサム酸誘導体または（Ｒ）−及び（Ｓ）−アシルヒドロキサム酸誘導体の混合物を、化学療法剤と組み合わせてなる、哺乳動物の癌の処置に使用される薬剤組成物。
【請求項３８】
有効量の、請求項１または５に記載の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−アシルヒドロキサム酸誘導体または（Ｒ）−及び（Ｓ）−アシルヒドロキサム酸誘導体の混合物を、炎症抑制剤と組み合わせてなる、哺乳動物の炎症の処置に使用される薬剤組成物。