(57)【要約】  本発明は、ルリコナゾールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする真菌性皮膚炎治療剤、及び（１）有効成分として実質的に溶解状態のルリコナゾール又はラノコナゾール、（２）油性基剤、（３）乳化剤を組成物全量に対して０．５〜３質量％、（４）水、および（５）乳化安定剤を組成物全量に対して０．５〜１．５質量％含んでなる真菌性皮膚炎治療用組成物に関する。  本発明により、真菌性皮膚炎の病原となる菌種に対して強い活性を示す真菌性皮膚炎治療剤が提供され、更に、真菌性皮膚炎の治療に用いるに適した種々の特性を兼ね備える組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ルリコナゾールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする真菌性皮膚炎治療剤。
【請求項２】
脂漏性皮膚炎治療剤である、請求項１記載の剤。
【請求項３】
原因菌がマラセチア属真菌である請求項１又は２に記載の剤。
【請求項４】
マラセチア属真菌が、マラセチア・レストリクタ及び／又はマラセチア・グロボーサである請求項３に記載の剤。
【請求項５】
（１）有効成分として実質的に溶解状態のルリコナゾール又はラノコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、（２）油性基剤、（３）乳化剤を組成物全量に対して０．５〜３質量％、（４）水、および（５）乳化安定剤を組成物全量に対して０．５〜１．５質量％含んでなる真菌性皮膚炎治療用組成物。
【請求項６】
更に（６）溶解補助剤を含んでなる請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ローションの剤型である請求項５又は６に記載の組成物。
【請求項８】
乳化剤としてポリソルベート類及びモノステアリン酸ソルビタンを配合比（ポリソルベート類：モノステアリン酸ソルビタン）２：１〜０．６：１の質量比率で、配合量として組成物全量に対して両者の総計で０．５〜３質量％含有することを特徴とする請求項５乃至７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
溶解補助剤として１，３−ブチレングリコールを組成物全量に対して３〜１０質量％含有することを特徴とする請求項６乃至８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
乳化安定剤としてセトステアリルアルコールを組成物全量に対して０．３〜１．３質量％とキサンタンガムを組成物全量に対して０．１５〜０．３５質量％含有することを特徴とする請求項６乃至９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
（１）実質的に溶解状態のルリコナゾール又はラノコナゾールを０．５〜３質量％、（２ａ）アジピン酸ジイソプロピルを５〜１０質量％、（２ｂ）中鎖脂肪酸トリグリセリドを２〜８質量％、（３）ポリソルベート類及びモノステアリン酸ソルビタンを配合比（ポリソルベート類：モノステアリン酸ソルビタン）で２：１〜０．６：１の質量比率で、両者の総計で０．５〜１．５質量％、（４）水、（５ａ）セトステアリルアルコールを０．３〜１．３質量％、（５ｂ）キサンタンガムを０．１５〜０．３質量％、及び（６）１，３−ブチレングリコールを３〜１０質量％含んでなる、請求項５記載の真菌性皮膚炎治療用組成物。
【請求項１２】
ローションの剤型である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
真菌性皮膚炎が脂漏性皮膚炎である、請求項５乃至１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項５記載の組成物の有効量を、真菌性皮膚炎の治療を必要とする対象に投与することを含む、真菌性皮膚炎の治療方法。
【請求項１５】
ルリコナゾールまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、真菌性皮膚炎の治療を必要とする対象に投与することを含む、真菌性皮膚炎の治療方法。
【請求項１６】
真菌性皮膚炎が脂漏性皮膚炎である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
原因菌がマラセチア属真菌である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
マラセチア属真菌が、マラセチア・レストリクタ及び／又はマラセチア・グロボーサである請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
真菌性皮膚炎治療剤としての使用のためのルリコナゾールまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
真菌性皮膚炎が脂漏性皮膚炎である、請求項１９記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
原因菌がマラセチア属真菌である請求項１９又は２０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
マラセチア属真菌が、マラセチア・レストリクタ及び／又はマラセチア・グロボーサである請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ルリコナゾール又はラノコナゾールを含有する脂漏性皮膚炎を含む真菌性皮膚炎の治療剤及びその製剤組成物に関する。特に、マラセチア・レストリクタ等を原因菌とする脂漏性皮膚炎に対して有効な脂漏性皮膚炎治療剤及びその製剤組成物に関する。製剤組成物は特にローション剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ルリコナゾールは、（−）−（Ｅ）−［（４Ｒ）−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジチオラン−２−イリデン］（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトニトリルの一般名であり、抗真菌剤として有用であることが知られている（例えば、特許文献１を参照。）。その誘導体等では皮膚創傷治癒促進作用を有することが知られている（例えば、特許文献２を参照。）。また、ルリコナゾールとはベンゼン環上の置換基を異にし（２−クロロフェニル）、ラセミ化合物のラノコナゾール（一般名）には、皮膚（頭皮）を保護し、成分の皮膚（頭皮）貯留性が高い、優れたフケ・カユミ防止・抑止効果を有する頭髪化粧料としての用途が知られている（例えば、特許文献３を参照。）。また、ラノコナゾールの脂漏性皮膚炎に対する治験が報告されており、有効率の改善傾向はみられるものの、基剤群との優位な差は見出されていない（非特許文献１を参照。）。【０００３】
特表２００１−５１８８７９号公報によれば、「その本当の原因はまだ議論の段階であるが、脂漏性の皮膚炎は真菌類の感染によって生じ得ることが示唆されており、このために、イミダゾール抗真菌剤がその治療にかなり有効となっている。Ford他（British Journal of Dermatology第１０７巻、第６９１頁乃至第６９５頁（１９８２年）（非特許文献２））は脂漏性皮膚炎の重要な病因因子であるピチロスポルムオバール（Pityrosporum  ovale）、ピチロスポルムオルビキュラレ（Pityrosporum  orbiculare)またはマラセチア  ファファ(Malassezia  furfur）に対する殺真菌剤としてケトコナゾールを記載している。また、米国特許第４，９４２，１６２号（特許文献４）は乾癬や脂漏性皮膚炎の治療において特にケトコナゾールおよびクロトリマゾールのようなイミダゾール抗真菌剤の使用を論じている。」と述べている（例えば、特許文献５を参照。）。
脂漏性皮膚炎を含む多種類の皮膚真菌感染症の治癒効果を向上する方法として、多種類の抗真菌剤から選択された有効成分に、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類よりなる群から選択される少なくとも１種を配合して用いることが知られている（例えば、特許文献６を参照。）。抗真菌剤の例としてはラノコナゾールも一般記載の中で示されている。【０００４】
一方、近年の分子生物学的な手法の発達に伴って、１９９０年代後半からマラセチア属真菌の再分類が進められ、各菌種と種々の皮膚病との関りが再考察されている（例えば、非特許文献３を参照。）。マラセチア属真菌は培養培地に脂質を必要とするが、菌種によって栄養とする脂質は異なる。従って、従来の培地では発育できない多様な菌種が、検出されていなかった。最近の研究により、マラセチア属真菌には未知の菌種が多々存在することが遺伝子解析によって明らかとなり（例えば、非特許文献４ないし６を参照。）、マラセチア  ファファが脂漏性皮膚炎の原因に関ることも疑問視されるようになった。
【特許文献１】特開平９−１００２７９号公報。
【特許文献２】特開平５−２７１２２６号公報。
【特許文献３】特開２００２−１９３７５５号公報。
【特許文献４】米国特許第４，９４２，１６２号。
【特許文献５】特表２００１−５１８８７９号公報。
【特許文献６】特開２００５−１０４９２４号公報。
【非特許文献１】薬理と臨床、第８巻、第２号、ｐ．４９−６５、１９９８年３月。
【非特許文献２】Ford他、British Journal of Dermatology、第１０７巻、第６９１頁乃至第６９５頁、１９８２年。
【非特許文献３】槙村浩一，「Malassezia属分類の現状」，http://www.pfdb.net/makimura/text/malassezia/malassezia.html。
【非特許文献４】田嶋ら，Malassezia株の菌相を解析したアカツキ病の３例，Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｍｙｃｏｌ．  ４６巻，１９３−１９６頁，２００５年。
【非特許文献５】アトピー性皮膚炎患者から分離されるMalasseziaに対する患者血清ＩｇＥ抗体の反応性，真菌誌３９（Ｓｕｐｐｌ．）：８３，１９９８。
【非特許文献６】杉田隆，アトピー性皮膚炎患者に高頻度で定着するMalasseziaのｒＲＮＡ遺伝子多型解析，Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｍｙｃｏｌ．  ４６巻，１４７−１５０頁，２００５年。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
脂漏性皮膚炎の原因はいまだ完全には解明されていない。マラセチア（Malassezia）属真菌の感染もその原因として挙げられてはいるが、原因菌種は明らかではない。
脂漏性皮膚炎の治療にイミダゾール系抗真菌剤の１種であるケトコナゾールを有効成分とする製剤が有効ということが見出されてきた。しかし、臨床におけるその効果は必ずしも充分では無かった。その原因のひとつには、重要な原因菌種が特定されていなかったことが挙げられる。イミダゾール系抗真菌剤は一般に真菌の中でも酵母類に対する活性は必ずしも高くなく、菌株等による効果の変動が出やすい。これらイミダゾール系抗真菌剤をある菌種・菌株に対して試験をして良い生物効果が認められても、実際の臨床では、異なる菌株が原因菌種であるために、これら薬剤が効きにくかったという場合も多かったと考えられる。まず、真の又はより重要な原因菌種を特定することが重要な課題であった。原因菌種と考えられているマラセチア（Malassezia）属真菌は、培養するのが容易では無かった。マラセチア属真菌の培養にはある種の脂質を要するが、菌種によって必要とする脂質成分が異なるため、その培養は容易ではない。その原因菌種に適合した培地では、添加した脂質の影響を受けずに、適確に薬剤の活性を評価することはさらに困難な課題であった。以上のように、脂漏性皮膚炎等について重要な原因菌種を特定し、さらに、これらの菌種に対して、効果の高い有効成分や組成物処方を見出すことが、脂漏性皮膚炎治療のために重要な課題であった。【０００６】
抗真菌剤を、真菌性皮膚炎の患者に施用するには、さまざまな組成物処方上の課題があった。足白癬等に効果の高い製剤としてはクリーム製剤等が存在する。しかし、脂漏性皮膚炎に適した製剤組成物は充分に確立されていなかった。特に、ルリコナゾール又はラノコナゾールを含有する脂漏性皮膚炎に適した製剤組成物は確立されていなかった。クリーム剤等は、伸展性が充分ではなく、髪の存在する広範囲の頭皮への施用には適していない。一方、液剤等においては伸展性には優れるものの、頭皮等への使用においては、目に入る危険性や有効成分の到達性等も考慮して液だれがない製剤が必要である。また、顔面等の比較的敏感な皮膚で、かつ、炎症を生じている荒れた皮膚に用いるためには、皮膚刺激性が少ないことは勿論必要である。さらには、治療時には、優れた使用感（良好な伸展性（塗り易さ）、べたつき等の支障のない）も要求される。【０００７】
水難溶性の有効成分を含有する抗真菌剤を使用して充分な生物効果を発揮させるためには、その有効成分は実質的に溶解状態であり、経時的結晶析出等の無い製剤であることが望ましい。通常、このような液剤にするには多量の油性基剤を必要とするので刺激性が強まってしまう。皮膚刺激性等を免れるためには、できる限り水ベースの製剤が必要であり、有効成分の溶解状態を保つためには通常とは異なる工夫が必要である。
上述の液だれが無い製剤にはある程度の粘度が必要とされる。粘度を増すための方策として、増粘効果のある乳化安定剤としてセトステアリルアルコールとキサンタンガムの採用を検討した。すると、ルリコナゾールを有効成分とする製剤の場合、これらの乳化安定剤を加えるとゲル化しやすいという課題も新たに見出された。適正な粘度を有していながら、ゲル化の問題の無い製剤組成物を見出すことも新たな課題となった。【０００８】
本発明の１つの課題は真菌性皮膚炎の病原となる菌種に対して強い活性を示す真菌性皮膚炎治療剤を提供することであり、更なる課題は真菌性皮膚炎の治療に用いるのに適した種々の特性を兼ね備える組成物を提供することにある。後者は即ち、真菌性皮膚炎に高い効果を有しており、広範囲への容易な塗布を可能とする適度な伸展性と液だれの無い適度な粘度とを併せ持ち、ゲル化の無い安定な製剤であり、物理化学的にも安定で、有効成分等の安定性にも問題がなく、顔面や炎症を起こした皮膚にも適用できる皮膚刺激性が充分に少ない製剤であり、かつ、頭部等にも使用できる使用感に優れた真菌性皮膚炎治療用組成物、特に、脂漏性皮膚炎治療用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このような状況に鑑みて、本発明者らは、上記課題について、まず、脂漏性皮膚炎の原因菌種としての重要な菌はマラセチア・レストリクタ及びマラセチア・グロボーサであり、特にマラセチア・レストリクタの関与が強いとの情報に基づき、その試験系の検討を開始した。その結果、マラセチア・レストリクタ及びマラセチア・グロボーサの臨床分離株を人工培地上で培養することに成功し、薬剤処理により薬量相関的な影響を確認できることを見出した。また、これらの菌を実験動物に感染させることを試みたところ、ヒトにおける脂漏性皮膚炎と同様の症状を惹起することが確認できた。患部にはマラセチア・レストリクタ及び／又はマラセチア・グロボーサの生息と増加を顕微鏡観察により確認することができた。さらには、薬剤投与により、上記症状を軽減させることができることを確認できた。
詳細な検討を進めた結果、本発明者らは、ルリコナゾールを含む製剤を施用した場合、当該菌の生育を菌株の違い等によらず難治性の菌であっても抑制する優れた効果を示すと共に、炎症症状を極めて有効に低下させ得ることを見出した。また、ルリコナゾールを含む製剤の施用により、施用回数も少なく治療期間も短くて済むことがわかった。本発明者らは、ルリコナゾールを有効成分として含有することを特徴とする、原因菌種によらず高い治療効果を有する脂漏性皮膚炎を含む真菌性皮膚炎治療剤を提供できることを見出したものである。本発明の真菌性皮膚炎治療剤の脂漏性皮膚炎に対する効果は、市販のニゾラール（有効成分はケトコナゾール）クリームに優ることが確認できた。【００１０】
また、更にその組成物処方についても検討を進めた結果、本発明者らは、高い効果を発揮するために有効成分の溶解に必要な量の脂肪酸エステル類等の油性基剤を含有し、粘度の調整にはセトステアリルアルコール及びキサンタンガム等の乳化安定剤を含有し、その配合を適度に制御することでゲル化の無い製剤とすることができ、１，３−ブチレングリコールと脂肪酸エステル類を適度に組み合わせることにより皮膚刺激性を減じることができ、これら全体の配合を調整することで、髪があっても伸展性が良く、使用感にも優れる組成物を見出すことができた。特にローションの形態に仕上げることにより、髪のある頭部への適用性にも優れた組成物にできることを見出した。
ルリコナゾールのみではなく、ラノコナゾールなどの他のイミダゾール系抗真菌剤についても同様の組成物にすることにより、脂漏性皮膚炎等への効果の向上及び優れた適用性が得られることもあわせて見出した。これらの効果は、該組成物により皮膚刺激性や安定性や使用感等の製剤上の様々な課題が解決されていると共に、該組成物が薬剤の貯留性の面でも良好な効果を有することによるものである。これらイミダゾール系抗真菌剤の中でルリコナゾールは最も優れた活性を示すものである。【００１１】
即ち本発明は、
［１］ルリコナゾールまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする真菌性皮膚炎治療剤；
［２］脂漏性皮膚炎治療剤である、上記［１］記載の剤；
［３］原因菌がマラセチア属真菌である上記［１］又は［２］に記載の剤；
［４］マラセチア属真菌が、マラセチア・レストリクタ及び／又はマラセチア・グロボーサである上記［３］に記載の剤；
［５］（１）有効成分として実質的に溶解状態のルリコナゾール又はラノコナゾール、またはその薬学的に許容される塩、（２）油性基剤、（３）乳化剤を組成物全量に対して０．５〜３質量％、（４）水、および（５）乳化安定剤を組成物全量に対して０．５〜１．５質量％含んでなる真菌性皮膚炎治療用組成物；
［６］更に（６）溶解補助剤を含んでなる上記［５］に記載の組成物；
［７］ローションの剤型である上記［５］又は［６］に記載の組成物；
［８］乳化剤としてポリソルベート類及びモノステアリン酸ソルビタンを配合比（ポリソルベート類：モノステアリン酸ソルビタン）２：１〜０．６：１の質量比率で、配合量として組成物全量に対して両者の総計で０．５〜３質量％含有することを特徴とする上記［５］乃至［７］のいずれかに記載の組成物；
［９］溶解補助剤として１，３−ブチレングリコールを組成物全量に対して３〜１０質量％含有することを特徴とする上記［６］乃至［８］のいずれかに記載の組成物；
［１０］乳化安定剤としてセトステアリルアルコールを組成物全量に対して０．３〜１．３質量％とキサンタンガムを組成物全量に対して０．１５〜０．３５質量％含有することを特徴とする上記［６］乃至［９］のいずれかに記載の組成物；
［１１］（１）実質的に溶解状態のルリコナゾール又はラノコナゾールを０．５〜３質量％、（２ａ）アジピン酸ジイソプロピルを５〜１０質量％、（２ｂ）中鎖脂肪酸トリグリセリドを２〜８質量％、（３）ポリソルベート類及びモノステアリン酸ソルビタンを配合比（ポリソルベート類：モノステアリン酸ソルビタン）で２：１〜０．６：１の質量比率で、両者の総計で０．５〜１．５質量％、（４）水、（５ａ）セトステアリルアルコールを０．３〜１．３質量％、（５ｂ）キサンタンガムを０．１５〜０．３質量％、及び（６）１，３−ブチレングリコールを３〜１０質量％含んでなる真菌性皮膚炎治療用組成物；
［１２］ローションの剤型である上記［１１］に記載の組成物；
［１３］真菌性皮膚炎が脂漏性皮膚炎である、上記［５］乃至［１２］のいずれかに記載の組成物；
［１４］上記［５］記載の組成物の有効量を、真菌性皮膚炎の治療を必要とする対象に投与することを含む、真菌性皮膚炎の治療方法；
［１５］ルリコナゾールまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、真菌性皮膚炎の治療を必要とする対象に投与することを含む、真菌性皮膚炎の治療方法；
［１６］真菌性皮膚炎が脂漏性皮膚炎である、上記［１５］記載の方法；
［１７］原因菌がマラセチア属真菌である上記［１６］に記載の方法；
［１８］マラセチア属真菌が、マラセチア・レストリクタ及び／又はマラセチア・グロボーサである上記［１７］に記載の方法；
［１９］真菌性皮膚炎治療剤としての使用のためのルリコナゾールまたはその薬学的に許容される塩；
［２０］真菌性皮膚炎が脂漏性皮膚炎である、上記［１９］記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［２１］原因菌がマラセチア属真菌である上記［１９］又は［２０］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
［２２］マラセチア属真菌が、マラセチア・レストリクタ及び／又はマラセチア・グロボーサである上記［２１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩等に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の真菌性皮膚炎治療剤は、マラセチア・レストリクタをはじめとする種々の皮膚炎の原因となっている真菌類に対して高い抗菌効果を有し、特に脂漏性皮膚炎に高い治療効果を有する。本発明の真菌性皮膚炎治療剤組成物は、炎症を起こした皮膚に対しても刺激性が軽く施用しやすく、髪のある頭部皮膚への施用がしやすく、使用感も良く、組成物の長期保存において物理的にも化学的にも安定であり、施用時には有効成分の角質貯留性にも優れ、その効果は真菌生育抑制と炎症抑制共に優れたものである。あわせて、本発明の真菌性皮膚炎治療剤の評価に用いた手法により他の薬剤についても相対的効果等を確認することができるようになった。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】モルモット脂漏性皮膚炎モデルにおける１％ルリコナゾールクリームの皮膚症状改善効果の２％ケトコナゾールクリームとの比較を示すグラフである（薬効評価試験２）。
【図２】モルモット脂漏性皮膚炎モデルにおける1％ルリコナゾールクリームの真菌学的治療効果を示すグラフである（薬効評価試験２）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の真菌性皮膚炎治療剤に用いられる有効成分は、ルリコナゾールである。しかし、配合できる有効成分はこれらに限定されるものではなく、酵母様真菌に対して有効なものであれば良い。また、さらには本発明の真菌性皮膚炎治療剤には、ルリコナゾール以外の抗真菌性有効成分も配合することができる。このようなルリコナゾール以外の抗真菌性有効成分としては、例えばラノコナゾール、ビフォナゾール、ネチコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、チオコナゾール、クロコナゾール、オモコナゾール、スルコナゾール及びこれらの塩等のイミダゾール系抗真菌剤を挙げることができる。また、ブテナフィン及びその塩等のベンジルアミン系抗真菌剤；テルビナフィン及びその塩等のアリルアミン系抗真菌剤；アモロルフィン及びその塩等のモルホリン系抗真菌剤；リラナフタート、トルナフテート及びトルシクラート等のチオカルバミン酸系抗真菌剤；並びに、ナイスタチン、トリコマイシン、バリオチン、シッカニン、ピロールニトリン等の抗生物質等の抗真菌剤を例示することができる。
これら抗真菌剤は塩の形態でもよく、薬学的に許容される塩が好ましい。該薬学的に許容できる塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【００１５】
「実質的に溶解状態」とは、完全な溶解状態を保つ場合の他、長期の低温等なんらかの条件／状態において有効成分の結晶が生じることがあっても、これが経時的に結晶成長し続けるようなことは無く、室温条件では溶解状態に復元可能な状態をも含むものである。抗真菌性の有効成分の配合量は制限されないが、溶解性と全体としての皮膚刺激性やその他のバランスを考慮すると、質量百分率で０．５質量％から３質量％程度であり、約１質量％程度が好ましい。
なお、本明細書において「配合量（質量％）」と言う場合は、特に言及しないかぎり、組成物全量に対する質量百分率を意味するものとする。【００１６】
また、炎症症状を抑制する有効成分として、他の抗炎症剤等を配合することも可能である。このような抗炎症剤、鎮痒剤としては、クロタミトン、グリチルリチン酸塩、オレアノール酸等のサポゲニン類、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、プロメタジン等の抗ヒスタミン剤、リドカイン、ジブカイン、プロカイン、アミノ安息香酸エチル及びこれらの塩等の局所麻酔剤、アラントイン、オキシポリエントキシドデカン、アミノ安息香酸エチル等が例示できる。【００１７】
本発明の真菌性皮膚炎治療剤は、必要に応じて製剤分野で慣用の公知の添加剤などを混合して常法により、クリーム剤、液剤、ローション剤、乳剤、チンキ剤、軟膏剤、水性ゲル剤、油性ゲル剤、エアゾール剤、パウダー剤、シャンプー、石鹸、爪塗布用エナメル剤などの外用製剤組成物等とすることができる。好ましくはローション剤である。
本発明の真菌性皮膚炎治療剤は、治療対象、例えば、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して経皮的に投与することができる。好ましくは、本発明の真菌性皮膚炎治療剤は治療対象の患部皮膚に塗布される。必要により、さらに、包袋、フィルム等でラッピングしてもよい。
投与量は、所定濃度の有効成分を含有する真菌性皮膚炎治療剤を患部皮膚に均一に塗布し得る量であればよい。【００１８】
本発明の真菌性皮膚炎治療用組成物は上記有効成分の他、油性基剤、乳化剤及び乳化安定剤を含有し、さらに、溶解補助剤、粉末成分、高分子成分、粘着性改良剤、被膜形成剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、防腐剤、保存剤、保型剤、保湿剤、皮膚保護剤、清涼化剤、香料、着色剤、キレート剤、潤沢剤、血行促進剤、収斂剤、組織修復促進剤、制汗剤、植物抽出成分、動物抽出成分等を必要に応じて配合することができ、好ましくは溶解補助剤が含まれる。【００１９】
油性基剤としては、例えばオレイルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セタノール、ベンジルアルコール等の高級アルコール類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソステアリル、ラノリン等の脂肪酸エステル類、牛脂、オリーブ油等の中鎖脂肪酸トリグリセリド類、スクワレン、スクワラン等の脂肪酸、ホホバ油、ゲイロウ、白色ワセリン、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、ｌ−メントール、ｄ−カンファー、シネオール、ゲラニオール、リモネン、プレゴン、チモール、アフィジコリン、ホルスコリン、フィタン酸、フィトール等のテルペン類、乳酸メンチル等のテルペノイドのカルボン酸エステル類、クロタミトン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類などが挙げられる。好ましくは脂肪酸エステル類及び中鎖脂肪酸トリグリセリド類であり、より好ましくはアジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル及び中鎖脂肪酸トリグリセリドであり、特に好ましくはアジピン酸ジイソプロピル及び中鎖脂肪酸トリグリセリドの組み合わせである。【００２０】
油性基剤の配合量は、少なすぎると有効成分の溶解不足となり、多すぎると皮膚刺激性その他の問題がある。配合量は組成物全量に対して質量百分率で１０〜２０％が良く、好ましくは有効成分溶解に充分な量で総量が１５％程度以下である。溶解度の面からは、有効成分を約１質量％程度配合する場合、例えば、脂肪酸エステル類の配合量は少なくとも約５質量％程度必要であり、７質量％以上が好ましい。有効成分にもよるが８〜１０質量％程度の配合量が特に好ましい。その場合の中鎖脂肪酸トリグリセリドの配合量は２質量％以上が好ましく、２〜８質量％程度がより好ましく、３〜６質量％程度が特に好ましい。【００２１】
乳化剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類（ポリソルベート類は、脂肪酸の種類が異なる脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタンであり、例えば、ポリソルベート６０（別名：モノステアリン酸、ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．））、ポリソルベート４０、Ｔｗｅｅｎ  ４０、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが挙げられる。）、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン等が挙げられる。好ましくは、モノステアリン酸ソルビタン及びポリソルベート類である。モノステアリン酸ソルビタン及びポリソルベート類を組み合わせて用いることが特に好ましい。ポリソルベート類の中でも特にポリソルベート６０が好ましい。【００２２】
モノステアリン酸ソルビタン及びポリソルベート類を組み合わせて用いる場合の配合比率は限定されないが、乳化性の面からＨＬＢが好ましくは６から１２の範囲、より好ましくは７から１１．５の範囲、特に好ましくは８から１１程度の範囲となるように配合される。このＨＬＢ値の範囲は用いる乳化剤により異なるが、配合比で表せば、例えばポリソルベート類とモノステアリン酸ソルビタンを組み合わせる場合では、乳化の状態を考慮すれば、質量比率でモノステアリン酸ソルビタンが１に対してポリソルベート類は２以下が好ましく、１．７以下がより好ましい。特に好ましくはポリソルベート類：モノステアリン酸ソルビタンで１．５：１〜１．３：１程度である。ポリソルベート類がより少ない配合では０．６：１程度までが好ましい。
皮膚刺激性の面からは、乳化剤の種類と配合量は重要である。乳化剤の配合量が多すぎないことが望ましい。配合量が少なすぎると乳化性が不充分となる。両者の総計で質量百分率として０．５〜３質量％が好ましく、０．５〜２質量％程度とすることがより好ましく、０．５〜１．５質量％程度がさらに好ましく、０．８〜１．５質量％程度が特に好ましい。【００２３】
溶解補助剤としては、水難溶性の成分を溶解可能な水溶性成分が挙げられ、このような成分としては、例えばプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等の多価アルコール類、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等の低分子ケトン類、マクロゴール類などが挙げられる。好ましくは、１，３−ブチレングリコールである。特に、皮膚刺激性の面から１，３−ブチレングリコールが好ましい。プロピレングリコールと比べて皮膚刺激性は改善される。溶解補助剤の配合量は限定されないが、質量百分率で３〜１０質量％程度であり、４〜７質量％程度が好ましい。【００２４】
乳化安定剤としては、増粘、被膜形成、接着性改良、その他の効果を有するものとして、例えばセトステアリルアルコール等の高級アルコール類、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等の多糖類などが例示できる。好ましくは、高級アルコール類及び多糖類であり、特に好ましくはセトステアリルアルコール及びキサンタンガムが組み合わせて使用される。【００２５】
乳化安定剤の配合量については、安定性試験結果（外観・乳化粒子・結晶析出・粘度・降伏値・成分安定性）及び製剤のゲル化についての検討から、組成物全量に対して０．５〜１．５質量％が好ましく、０．７〜１．３質量％がより好ましく、０．７５〜１．２質量％が特に好ましい。乳化安定剤としてセトステアリルアルコールを使用する場合の配合量は質量百分率で０．３〜１．３質量％が好ましく、０．５〜１質量％程度が特に好ましい。この際、キサンタンガムとの組み合わせが好ましく、キサンタンガムの配合量は０．１５〜０．３５質量％程度であり、０．２〜０．３質量％程度が特に好ましい。【００２６】
有機、無機粉末成分としては、例えば酸化亜鉛、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、無水ケイ酸、含水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、カオリン、アエロジル、酸性白土、マイカ、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミニウム等が挙げられる。
高分子成分としては、例えばアクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー、例えばキサンタンガム等の多糖類、ポリペプチド等が挙げられる。
粘着性改良剤としては、例えばセトステアリルアルコール等の高級アルコール類、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等の多糖類、ポリペプチド等が挙げられる。
被膜形成剤としては、例えばセトステアリルアルコール等の高級アルコール類、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等の多糖類、ポリペプチド、コロジオン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、例えばニトロセルロース等のセルロース類等が挙げられる。【００２７】
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、乳酸、酒石酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸等の有機酸類、ピロリン酸ナトリウム等の有機酸塩類、水酸化ナトリウム等の無機塩基類、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミンなどの有機アミン類などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、α−トコフェロール、エリソルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としてはＥＤＴＡ−２Ｎａなどが挙げられる。【００２８】
防腐剤又は保存剤としてはメチルパラベン等のパラベン類、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。保型剤としては、例えば植物性テキシトリン・蔗糖エステル等が挙げられる。保湿剤としては、例えばヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、グリコシルトレハロース、キシリトール、ソルビトール等の糖類、コラーゲン、アルギニン、加水分解シルク、セリシン等の蛋白質やアミノ酸類、乳酸ナトリウム、後述の植物抽出成分等が挙げられる。皮膚保護剤としては、例えばリボフラビンリン酸ナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、シアノコバラミン等のビタミン誘導体類、グリコシルルチン等のポリフェノール類、ヒドロキシプロリン、ジパルミトイルヒドロキシプロリン等のヒドロキシプロリン又はその誘導体、セラミド、アミノカプロン酸、ステアロキシメチルポリシロキサン、トリメチルシロキシケイ酸等のシロキサン誘導体、セレブロシド等の糖脂質類等が挙げられる。【００２９】
清涼化剤としてはハッカ（ｌ−メントール）、カンフル、エタノール、ユーカリ油等が、着色剤としては、特に限定は無いが例えば赤色２０２号、酸化鉄等が、キレート剤としては、例えばＥＤＴＡ−２Ｎａ（エデト酸塩）、エチドロン酸４Ｎａ、三リン酸５Ｎａ、ペンテト酸５Ｎａ等が、潤沢剤としては、例えばシリカ、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。【００３０】
尿素、フタル酸ジエチル等の有機酸エステル類、乳酸等の有機酸類、鯨蝋、コレステロール等の油脂類等の角質軟化剤を添加することもできる。血行促進剤としては、例えばニコチン酸ベンジル、ヘパリン類似物質、トウガラシ等が、収斂剤としては、例えば塩化アルミニウム、アルジオキサ等が挙げられる。組織修復促進剤としては、例えばアルミニウムクロロヒドロキシアラントイネート、塩化リゾチーム等が、制汗剤としては、例えばハロゲン化アルミニウム、ヒドロキシハロゲン化アルミニウム、オキシハロゲン化ジルコニウム、ヒドロキシハロゲン化ジルコニウム、及びそれらの混合物のようなアルミニウム塩及びジルコニウム塩等のアルミニウム、ジルコニウム及び亜鉛の無機塩及び有機塩若しくは錯体及びそれらの混合物等、クエン酸、乳酸、こうじ酸、メントール等が挙げられる。【００３１】
植物抽出成分としては、例えばアロエエキス、オウゴンエキス、ソウハクヒエキス、モモ葉エキス、クチナシ葉エキス、エゾウゴキエキス、オウバクエキス、オトギリソウエキス、米糠エキス、緑茶エキス、甘草エキス、紅藻エキス、チョウジエキス、トウキエキス、トウガラシエキス、ローズマリー油等が挙げられる。
動物抽出成分等としては、例えば冬虫夏草エキス、ローヤルゼリーエキス等が挙げられる。
これらの医薬品又は化粧品等として製剤学的に許容される添加物はいずれも、一般に製剤に用いられるものが使用できる。【００３２】
限定されるものでないが、本発明の真菌性皮膚炎治療用組成物の好ましい態様のより具体的なローション剤としては、（１）実質的に溶解状態のルリコナゾールを０．５〜３質量％、（２ａ）アジピン酸ジイソプロピルを５〜１０質量％、（２ｂ）中鎖脂肪酸トリグリセリドを２〜８質量％、（３）ポリソルベート類及びモノステアリン酸ソルビタンを配合比（ポリソルベート類：モノステアリン酸ソルビタン）で２：１〜０．６：１の質量比率で、両者の総計で０．５〜３質量％、（４）水、（５ａ）セトステアリルアルコールを０．３〜１．５質量％、（５ｂ）キサンタンガムを０．１５〜０．３５質量％、及び（６）１，３−ブチレングリコールを３〜１０質量％を均一に含んでなるものを挙げることができる。
ローション剤は、医薬製剤等の製造に通常用いられる製造方法によって得ることができるが、その溶解工程、混合工程及び乳化工程は、医薬製剤の調製に常用される、真空乳化機中で、減圧（約４０〜６０ｃｍＨｇ）下、掻き取りミキサー及びホモミキサーを用いて実施することができる。【００３３】
本発明の真菌性皮膚炎治療用組成物は、髪を有する皮膚、例えば頭部に施用する場合には、液だれなく伸展性の良い適度な粘度を有することが求められる。
調製されたローション剤は、温度約２０℃における回転粘度計で測定した粘度が、４,０００ｍＰａ.ｓ以下、好ましくは２,０００ｍＰａ.ｓ以下であり、後者は、特に、頭部への広範囲の塗布に適する性状を示す。また、乳化状態は２５℃で、少なくとも１年間実質的な変化なく保存でき、かりに何等かの沈殿が生じた場合でも、穏和な振盪（手での数度の振盪）によって、容易にもとの乳化状態にもどすことができる。【００３４】
本発明の真菌性皮膚炎治療剤の施用対象となる真菌性皮膚炎の原因菌としては、一般的な真菌の定義に属するものであれば特に限定されないが、いわゆる酵母様の真菌が重要であり、中でもマラセチア属のものが重要である。より具体的には、例えばマラセチア・レストリクタ、マラセチア・グロボーサ及びマラセチア・スルーフィエ等が挙げられる。特に重要なのはマラセチア・レストリクタ及びマラセチア・グロボーサである。真菌性皮膚炎の中には脂漏性皮膚炎が含まれるものである。その他の真菌性皮膚炎の態様としては、例えばいわゆるにきびのような、アクネ菌等の細菌が主たる原因のものであっても、同時にマラセチア・レストリクタ等が存在する場合なども包含される。【００３５】
本発明の真菌性皮膚炎治療剤を施用対象となる真菌性の皮膚炎は、真菌を原因とする炎症状態の皮膚であれば特に限定されず、ヒトの皮膚であっても良く、他の哺乳類等の動物の皮膚であっても良い。例えば、犬や猫のマラセチア症と呼ばれる病気の治療にも有効である。アトピー性皮膚炎と呼ばれるものの中にも、マラセチアを原因とするものもあり、本発明の真菌性皮膚炎治療剤を適用することができる。好ましくは、脂漏性皮膚炎と言われる、皮膚表面の脂肪分が比較的高い状態での皮膚炎であり、マラセチア属真菌類が好んで生息するような状態での皮膚炎が対象である。細菌性の皮膚炎においても、真菌が複合的に感染しているような部位に補助的に用いることもできる。このような場合は、抗細菌剤有効成分をあらかじめ真菌性皮膚炎用剤の中に配合しておくことも可能である。【００３６】
マラセチア属の真菌が関与するインビトロ（in vitro）効果試験においては、脂質を含む培養条件を用いることが好ましい。しかしながら、単に脂質を増やしたのみでは、薬剤の効果を測定することができない場合がある。試験用培地は特に限定されないが、例えば改変リーミング（Ｌｅｅｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｎｏｔｍａｎ）培地が好適である。試験する有効成分及びマラセチア属真菌等の組み合わせにより、脂質の種類及び添加量を調整すると、より安定した評価を行うことができる。【００３７】
また、動物を用いたモデル試験においては、動物は特に限定されないが、脂質の分泌等がヒトに近い皮膚を有する動物が好ましく、また、薬効評価を行うのにも適した動物が良い。例えばモルモットが好適に用いられる。必要に応じてあらかじめ脂肪分や糖分を多めに与えたり、硫酸亜鉛等の投与により皮脂分泌を促しておくこともできる。
【実施例】
【００３８】
以下に、本発明の真菌性皮膚炎用剤の具体的組成物例及びその物理化学的特性評価方法及び生物効果試験方法について開示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００３９】
組成物製造実施例
実施例１
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    1.00
アジピン酸ジイソプロピル    7.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    6.00
ポリソルベート６０          1.50
モノステアリン酸ソルビタン  0.75
ベンジルアルコール          1.00
１，３−ブチレングリコール  5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.20
精製水                     76.39    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００４０】
実施例２
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    1.00
アジピン酸ジイソプロピル    9.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    4.00
ポリソルベート６０          0.70
モノステアリン酸ソルビタン  1.18
ベンジルアルコール          1.00
１，３−ブチレングリコール  5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.20
精製水                     76.76    
計                        100.00    
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００４１】
実施例３
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    1.00
アジピン酸ジイソプロピル    9.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    4.00
ポリソルベート６０          0.55
モノステアリン酸ソルビタン  0.40
ベンジルアルコール          1.00
１，３−ブチレングリコール  5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.20
精製水                     77.69    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００４２】
実施例４
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    0.50
アジピン酸ジイソプロピル    9.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    4.00
ポリソルベート６０          0.55
モノステアリン酸ソルビタン  0.40
ベンジルアルコール          1.00
１，３−ブチレングリコール  5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.30
精製水                     78.09    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００４３】
実施例５
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    1.00
アジピン酸ジイソプロピル    9.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    4.00
ポリソルベート６０          1.10
モノステアリン酸ソルビタン  0.75
ベンジルアルコール          1.00
１，３−ブチレングリコール  5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.30
精製水                     76.69    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００４４】
実施例６
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    1.00
アジピン酸ジイソプロピル    7.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    4.00
ポリソルベート６０          0.85
モノステアリン酸ソルビタン  0.60
ベンジルアルコール          1.00
１，３−ブチレングリコール  5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.20
精製水                     79.19    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００４５】
実施例７
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    0.50
アジピン酸ジイソプロピル    9.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    4.00
ポリソルベート６０          0.55
モノステアリン酸ソルビタン  0.40
ベンジルアルコール          1.00
１，３−ブチレングリコール  5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.25
精製水                     78.14    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００４６】
実施例８
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    1.00
アジピン酸ジイソプロピル    9.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    4.00
ポリソルベート６０          1.10
モノステアリン酸ソルビタン  0.75
ベンジルアルコール          1.00
１，３−ブチレングリコール  5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.20
精製水                     76.79    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００４７】
実施例９
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    1.00
アジピン酸ジイソプロピル    8.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    4.00
ポリソルベート６０          0.60
モノステアリン酸ソルビタン  0.50
ベンジルアルコール          1.00
１，３−ブチレングリコール  7.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.30
精製水                     76.44    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００４８】
比較例１
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    1.00
セバシン酸ジエチル          9.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    4.00
ポリソルベート６０          3.00
モノステアリン酸ソルビタン  0.75
ベンジルアルコール          1.00
プロピレングリコール        5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.20
精製水                     74.89    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００４９】
比較例２
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    1.00
セバシン酸ジエチル          3.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    4.00
ポリソルベート６０          3.00
モノステアリン酸ソルビタン  0.75
ベンジルアルコール          1.00
プロピレングリコール        5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.20
精製水                     80.89    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００５０】
比較例３
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    1.00
アジピン酸ジイソプロピル    9.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    4.00
ポリソルベート６０          3.00
モノステアリン酸ソルビタン  0.75
ベンジルアルコール          1.00
１，３−ブチレングリコール  5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.20
精製水                     74.89    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００５１】
比較例４
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    1.00
アジピン酸ジイソプロピル    5.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    8.00
ポリソルベート６０          3.00
モノステアリン酸ソルビタン  0.75
ベンジルアルコール          1.00
１，３−ブチレングリコール  5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.20
精製水                     74.89    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００５２】
比較例５
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    1.00
アジピン酸ジイソプロピル    9.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    4.00
ポリソルベート６０          2.60
モノステアリン酸ソルビタン  1.15
ベンジルアルコール          1.00
・  ３−ブチレングリコール  5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.20
精製水                     74.89    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００５３】
比較例６
成分                      （ｗt％）
ルリコナゾール              1.00
セトステアリルアルコール    1.50
アジピン酸ジイソプロピル    9.00
中鎖脂肪酸トリグリセリド    4.00
ポリソルベート６０          1.10
モノステアリン酸ソルビタン  0.75
ベンジルアルコール          1.00
１，３−ブチレングリコール  5.00
パラオキシ安息香酸メチル    0.14
ジブチルヒドロキシトルエン  0.02
キサンタンガム              0.20
精製水                     76.29    
計                        100.00
以上の成分を混合し、ローション製剤を得た。【００５４】
・安定性（乳化、物理性、成分）検討試験
種々の保管条件のもとで静置安定性試験を行った。温度条件を−２０度から６０度までの異なる条件での保管及び温度変化を繰り返すサイクル試験を行った。
結果（目視）【００５５】
【表１】
2009028495.tif 000002
【００５６】
・薬効評価試験
薬効評価試験１．寒天平板培地培養による最小発育阻止濃度測定
改変リーミング（Ｌｅｅｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｎｏｔｍａｎ）寒天培地（ｍ−ＬＮＡ。ｍｉｌｋ不添加）を用いて、最小発育阻止濃度(ＭＩＣ)を寒天平板希釈法で測定した。
培地についての参考文献：Takamasa Kaneko et. al., Vital growth factor Malasseziaspecies on modified CHROM agar Candida, Medical Mycol. December 2005 43, p.699-704.
（１）使用薬剤
１％ルリコナゾールクリームおよび１％ケトコナゾールクリームは、市販製剤を購入して使用した。
（２）使用菌株
マラセチア・レストリクタ（Malassezia(M.) restricta）は、東京医科大学皮膚科学教室及び帝京大学医真菌研究センターで分離・同定された臨床分離株１０株（Ｒ−１〜Ｒ１０）を使用した。
（３）方法
寒天平板希釈法。評価までの培養日数は５日乃至６日間。
（４）結果
ルリコナゾールを含有する製剤では、全ての菌株に対して高い活性を示した。ＭＩＣは０．００４〜０．０１６μｇ／ｍＬ（ＭＩＣ９００．００８μｇ／ｍＬ）であり、対照のケトコナゾールクリーム（ＭＩＣ９００．０１６μｇ／ｍＬ）の約２倍程度の活性であった。【００５７】
薬効評価試験２．モルモット脂漏性皮膚炎モデルに対する治療効果
マラセチア・レストリクタ（Malassezia(M.) restricta）を起因菌としてモルモット脂漏性皮膚炎モデルを作製し、１％ルリコナゾールクリームの皮膚症状改善効果ならびに真菌学的治療効果を評価した。比較対照薬としては、２％ケトコナゾールクリーム使用した。
材料および方法
（１）使用薬剤
ルリコナゾールは自社で製造し、および２％ケトコナゾールは、市販製剤を購入して使用した。
（２）使用菌株
マラセチア・レストリクタは、帝京大学医真菌研究センターで分離・同定された臨床分離株（Ｒ−４）を使用した。前培養した菌株を、湿重量１ｇ当りに改変リーミング（Ｌｅｅｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｎｏｔｍａｎ）液体培地（ｍ−ＬＮ。オリーブオイル含有）を２．５ｍＬ添加し、懸濁させたものを接種菌液とした。
（３）使用動物
Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（菌接種時６週齢）を使用した。
（４）方  法
動物の背部の毛を刈り、背骨を中心とした左右２箇所の皮膚に接種部位（径２ｃｍ）を設けた。この接種部位に接種菌液０．１ｍＬを７日間連日塗布した。菌接種終了翌日より薬剤を０．１ｍＬ／接種部位／日の用量で３日間塗布し、塗布終了５日後に動物を屠殺して皮膚を採取した。菌接種開始日から屠殺日までの間の皮膚症状でスコア評価した。採取した皮膚は定法に従ってパラフィン包埋切片に調製し、菌体を識別するためにＰＡＳ染色（過ヨウ素酸シッフ染色）を施して光学顕微鏡下で観察した。切片の端から端までを順次観察して表に示す基準で菌量を判定した。各切片毎の菌の検出頻度を求めた。
皮膚症状および病理組織学的な菌の観察結果を図１および図２に示す。【００５８】
スコア    症状
０      正常（局所病変が認められない。）
１      紅斑、丘疹が点在して観察される。
２      紅斑、丘疹が顕著となり、腫脹の見られるものもある。鱗屑も点在して観察される。
３      腫脹が感染局所全体に見られ、周囲皮膚にも広がる。鱗屑も多く、浸潤液によって鱗屑が固まって毛に付着するものも見られる。
４      腫脹が顕著となり、痂皮形成を伴うものも見られる。鱗屑も顕著で、毛に付着。【００５９】
結果
ルリコナゾールは皮膚症状改善効果および真菌学的治療効果を示し、それらは対照薬剤との比較においても優っていた。【００６０】
薬物貯留性（モルモット角層中薬物貯留性試験）
試験方法
モルモットの両後肢足底を清拭し、薬剤を足底全面に塗布した。最終塗布の翌日に後肢足底を清拭した後、足底部の角層を剥離採取した。この角層を乾燥させた後、薬物を抽出してＨＰＬＣにて定量した。
結果
実施例１〜９はルリコナゾールクリーム同等の薬物貯留性を示した。【００６１】
皮膚一次刺激性試験
日本白色種ウサギの正常および擦過した背部皮膚上に、薬剤を塗布したリント布を置き、密封包帯法で２４時間固定（閉塞貼付）した。貼付終了終、１、２４、４８、７２時間後に観察（紅班・浮腫）を行った。
ランク    症状
０      刺激性なし。
１      軽度の刺激。
２      軽度〜中等度軽度の刺激。
３      中等度の刺激。
４      中から強度の刺激。
５      強度の刺激。【００６２】
結果
実施例１  ２
実施例２  ２
実施例３  １
実施例４  １
実施例５  ２
実施例６  １
実施例７  １
実施例８  ２
実施例９  １
比較例１  ３
比較例２  ３
比較例３  ３
比較例４  ３
比較例５  ３
比較例６  ２
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明の真菌性皮膚炎用剤は、マラセチア・レストリクタをはじめとする種々の皮膚炎の原因となっている真菌類に対して高い効果を有する。特にルリコナゾールを有効成分とする真菌性皮膚炎治療剤の場合は脂漏性皮膚炎に高い効果を有する。本発明の真菌性皮膚炎治療用組成物は、炎症を起こした皮膚に対しても刺激性が軽く施用しやすく、髪のある頭部皮膚への施用がしやすく、使用感も良く、組成物の長期保存において物理的にも化学的にも安定であり、施用時には有効成分の角質貯留性にも優れ、その効果は真菌生育抑制と炎症抑制共に優れたものである。【００６４】
本出願は、日本で出願された特願２００７−２１９３３３および２００７−２９２２８４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。
【図１】
2009028495.tif 000003
【図２】
2009028495.tif 000004
【国際調査報告】
2009028495.tif 000005
2009028495.tif 000006
2009028495.tif 000007
2009028495.tif 000008
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2009028495.tif 000010