(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の２‐［（置換インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害の予防剤及び／又は治療剤に関する。本発明は，優れた糖尿病性神経障害の予防剤及び／又は治療剤を提供するものとして有用であり糖尿病性運動神経障害（筋力低下障害（独立歩行不能な筋力低下障害など）など）、糖尿病性感覚神経障害（感覚異常（振動覚異常など）、アロディニア、感覚低下（四肢の痺れ、冷感など）、疼痛など）、糖尿病性自律神経障害（便秘や下痢などの便通異常、排尿機能異常、インポテンス、起立性低血圧症、発汗異常、心拍変動異常、胃内容物排出遅延など）の予防剤及び／又は治療剤を提供するものとして特に有用である。また、本発明は、糖尿病性神経障害の病態改善剤を提供するものとして、特に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化５】
2008111669.tif 000009
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はフェニル基、
Ｒ3は、水素、低級アルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、
点線は、二重結合を形成できる］
の化合物又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項２】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩が（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である請求項１に記載の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項３】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩が（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である請求項１に記載の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項４】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩が（-）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である請求項１に記載の予防剤及び／又は治療剤。
【請求項５】
糖尿病性神経障害を予防及び／又は治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）
【化６】
2008111669.tif 000010
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はフェニル基、
Ｒ3は、水素、低級アルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、
点線は、二重結合を形成できる］
の化合物又はその製薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項６】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩が（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である請求項５に記載の使用。
【請求項７】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩が（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である請求項５に記載の使用。
【請求項８】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩が（-）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である請求項５に記載の使用。
【請求項９】
式（Ｉ）
【化７】
2008111669.tif 000011
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はフェニル基、
Ｒ3は、水素、低級アルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、
点線は、二重結合を形成できる］
の化合物又はその製薬学的に許容できる塩の有効量を投与することからなる糖尿病性神経障害を予防及び／又は治療する方法。
【請求項１０】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩が（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である請求項９に記載の予防及び／又は治療方法。
【請求項１１】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩が（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である請求項９に記載の予防及び／又は治療方法。
【請求項１２】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩が（-）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である請求項９に記載の予防及び／又は治療方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）
【化８】
2008111669.tif 000012
［式中、
Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はフェニル基、
Ｒ3は、水素、低級アルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、
点線は、二重結合を形成できる］
の化合物又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害の病態改善剤。
【請求項１４】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩が（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である請求項１３に記載の病態改善剤。
【請求項１５】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩が（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である請求項１３に記載の病態改善剤。
【請求項１６】
式（I）の化合物又はその製薬学的に許容される塩が（‐）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である請求項１３に記載の病態改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，モルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩の糖尿病性神経障害の予防剤及び／又は治療剤としての新規な医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病合併症は網膜症（眼）、神経障害（神経）、腎症（腎臓）が３大合併症として知られ、これらは臨床上の大きな問題点となっている。【０００３】
Ｔｈｏｍａｓら(Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９７年、第４６巻、Ｓｕｐｐｌ．２、ｐＳ５４−Ｓ５７)によれば、糖尿病性神経障害は多発性神経障害と単発性神経障害を含み、多発性障害は末梢神経系である感覚神経、運動神経および自律神経障害を含む。糖尿病性の感覚神経障害においては、急性病態では、痺れ、疼痛などの感覚異常が観察され、慢性病態においては、感覚低下（四肢の痺れ、振動覚、冷温感など）、疼痛などが観察される。また、糖尿病性の運動神経障害としては、独立歩行不能な筋力低下があげられる。さらに糖尿病性自律神経障害は、自律神経支配のあらゆる器官に異常が生じる可能性があり、便秘や下痢などの便通異常、排尿機能異常、インポテンス、起立性低血圧症、発汗異常、胃内容物排出遅延などが観察される。一方、単発性神経障害は脳を中心とした中枢神経系の障害と末梢神経系の障害を含み、単発性末梢神経障害としては外眼筋麻痺が含まれる（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９７年、第４６巻、Ｓｕｐｐｌ．２、ｐＳ５４−Ｓ５７、及び、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ  １９８８年、１１巻、ｐ２１−３２）。【０００４】
多発性神経障害の病状はゆっくり進行し、糖尿病にともなう代謝異常が主たる要因であるとされている。成因としては、単一の因子のみが関与するのではなく、複数の因子が相互に密接に関連しあって病態を増悪している。即ち、高血糖状態によりポリオール代謝経路が亢進してグルコースからソルビトールへの変換が増加してＮＡＤＰＨの低下が起こる。これにより神経血流の低下や酸化ストレスが増悪することが知られている。さらに神経内に蓄積したソルビトールにより、神経の機能的構造的な障害が惹起される。また、ニューロフィラメント、髄鞘タンパク、細胞外基質タンパク等が、タンパクの過剰な糖化により障害を受けて神経機能に異常をきたし、神経再生等の修復機能にも障害を与えることによって、病状が増悪することが知られている。（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００５年、第１８巻、１０月号、ｐ５８６−５９０、及び、Ｔｈｅ Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｒ  １９９６年、第１１巻、１２月号、ｐ１２２−１２５）。【０００５】
糖尿病性神経障害に対して、これまで疼痛症状に対する神経因性疼痛薬の使用など各症状に対する対症療法的な薬物療法が成されている。例えば，グルコースがアルドース還元酵素によりソルビトールに転換されて生じる過剰なソルビトールは、糖尿病性神経障害のような糖尿病合併症を起こす原因のひとつとなっている。そこで、糖尿病性神経障害を緩和する目的でアルドース還元酵素阻害剤が開発され、エパルレスタット（Ｅｐａｌｒｅｓｔａｔ）（小野薬品工業社製）が日本において承認使用されている。しかし、この薬剤は、その有効性や副作用の点に関し、種々の問題が指摘されている（Ｔｈｅ Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｅｒ  １９９６年、第１１巻、１２月号、ｐ１２２−１２５）。また，選択的セロトニン、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  Ｒｅｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＳＮＲＩ））である（Ｓ）‐Ｎ‐メチル‐γ‐（１‐ナフタレニルオキシ）‐２‐チオフェンプロパンアミン（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）も糖尿病性ニューロパチー等の持続性の痛みに有効であること（特許文献１）が知られている。しかしながら，いまだに病態そのものに対する治療効果の確立した薬剤は開発されていない。【０００６】
一方、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩（Ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）は、ラットの脳においてセロトニンとノルエピネフリンの取り込み部位に対する親和性が高く、セロトニンとノルエピネフリンの取り込みを阻害する作用及び抗うつ作用を有することが知られており、日本及び韓国で脳血管障害を伴う精神科的症状の治療に用いられていた（特許文献２及び非特許文献１）。また、その光学活性体である（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩、及び、（−）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩も、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩と同様に、セロトニンとノルエピネフリンの取り込み阻害作用を示すことが知られている（非特許文献２）。また、（Ｓ）‐２‐｛［（７‐フルオロインダン‐４‐イル）オキシ］メチル｝モルホリン・塩酸塩が、セロトニン再取り込み阻害作用に基づくセロトニンによる神経伝達増強作用及び５‐ＨＴ２Ａ受容体拮抗作用を併せ持つことによりノルエピネフリンによる神経伝達増強作用を有すること（非特許文献３及び非特許文献４）、不安やうつ病の治療薬として、また脳梗塞発症後の機能障害回復剤として有用であることが知られている（特許文献３及び４）。しかしながら、Ｉｎｄｅｌｏｘａｚｉｎｅを含むモルホリン誘導体が糖尿病性神経障害に有効であることについては、報告されていない。【０００７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ００／１５２２３号パンフレット
【特許文献２】米国特許第４１０９０８８号明細書
【特許文献３】米国特許第５５２１１８０号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７／０２５９８６５号明細書
【非特許文献１】「ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）」１９９８年，３７巻，ｐ１１６９−１１７６
【非特許文献２】「ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）」、１９８５年、第３３巻、９号、ｐ３７６６−３７７４
【非特許文献３】「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｌｇｙ）」２０００年，３９５巻，１号，ｐ３１−３６
【非特許文献４】「ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）」２００２年，３０２巻，３号，ｐ９８３−９９１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、糖尿病性神経障害の新規で優れた予防剤及び／又は治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記の課題を達成すべく独自の発想に基づき研究を行ったところ、本発明のモルホリン誘導体が優れた糖尿病性神経障害治療効果を示すこと、更には、糖尿病性神経障害の病態そのものを改善する効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。【００１０】
本発明の目的は、モルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害の予防剤及び／又は治療剤を提供することである。
本発明の他の目的は、糖尿病性神経障害を予防及び／又は治療するためのモルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩の有効量及び製薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、糖尿病性神経障害を予防及び／又は治療するための医薬を製造するためのモルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩の使用を提供することである。
本発明のさらなる目的は、モルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩の有効量を投与することからなる糖尿病性神経障害を予防及び／又は治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、モルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を混合することからなる糖尿病性神経障害を予防及び／又は治療するための医薬用組成物の製造方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、モルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する医薬組成物及びモルホリン誘導体又はその製薬学的に許容できる塩が糖尿病性神経障害を予防及び／又は治療するために使用され得るまたは使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージを提供することである。【００１１】
本発明は、式（Ｉ）で示されるモルホリン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害予防剤及び／又は治療剤に関する。
【化１】
2008111669.tif 000002
Ｒ1、Ｒ2は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はフェニル基、
Ｒ3は、水素、低級アルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、
点線は、二重結合を形成できる。【００１２】
更に、本発明は、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害の予防剤及び／又は治療剤に関する。【００１３】
更に、本発明は、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害の予防剤及び／又は治療剤に関する。【００１４】
更に、本発明は、（-）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害の予防剤及び／又は治療剤に関する。【００１５】
更に本発明は、上記式（I）で示されるモルホリン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害の病態改善剤に関する。【００１６】
更に本発明は、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害の病態改善剤に関する。【００１７】
更に本発明は、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害の病態改善剤に関する。【００１８】
更に本発明は、（‐）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する糖尿病性神経障害の病態改善剤に関する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明は，優れた糖尿病性神経障害予防剤及び／又は治療剤を提供するものとして有用である。また、本発明は、糖尿病性運動神経障害（筋力低下障害（独立歩行不能な筋力低下障害など）など）、糖尿病性感覚神経障害（感覚異常（振動覚異常など）、アロディニア、感覚低下（四肢の痺れ、冷感など）、疼痛など）、糖尿病性自律神経障害（便秘や下痢などの便通異常、排尿機能異常、インポテンス、起立性低血圧症、発汗異常、心拍変動異常、胃内容物排出遅延など）の予防剤及び／又は治療剤を提供するものとして特に有用である。また、本発明は、糖尿病性神経障害の病態改善剤を提供するものとして、特に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩のラットＳＴＺ誘発糖尿病モデルにおける感覚異常改善作用を示したものである。縦軸のＷｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（ｇ）は、各群の痛覚閾値（ｇ）を表示したものである。表中の＊は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定の結果、危険率５％未満で溶媒群と比較して有意な差があることを意味する。表中の＊＊は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定の結果、危険率１％未満で溶媒群と比較して有意な差があることを意味する。表中の＃＃＃は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定の結果、危険率０．５％未満でＮｏｒｍａｌ群と比較して有意な差があることを意味する。ａ）は連続投与２８日目、ｂ）は２８日間連続投与後休薬７日目のデータである。ｎ＝１２−１４とは、各群のラットが１２匹乃至１４匹であったことを示す。
【００２１】
【図２】（＋）‐２‐［（１Ｈ‐インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩のラットＳＴＺ誘発糖尿病モデルにおける感覚異常改善作用を示したものである。縦軸のＷｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（ｇ）は、各群の痛覚閾値（ｇ）を表示したものである。表中の＊＊＊は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定の結果、危険率０．５％未満で溶媒群と比較して有意な差があることを意味する。表中の＃＃＃は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定の結果、危険率０．５％未満でＮｏｒｍａｌ群と比較して有意な差があることを意味する。ａ）は連続投与２８日目、ｂ）は２９日間連続投与後休薬７日目のデータである。ｎ＝１３−１４とは、各群のラットが１３匹乃至１４匹であったことを示す。
【００２２】
【図３】ＤｕｌｏｘｅｔｉｎｅのラットＳＴＺ誘発糖尿病モデルにおける感覚異常改善作用を示したものである。縦軸のＷｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（ｇ）は、各群の痛覚閾値（ｇ）を表示したものである。表中の＊＊は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定の結果、危険率１．０％未満で溶媒群と比較して有意な差があることを意味する。表中の＃＃＃は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定の結果、危険率０．１％未満でＮｏｒｍａｌ群と比較して有意な差があることを意味する。ａ）は連続投与２８日目、ｂ）は２８日間連続投与後休薬７日目のデータである。ｎ＝１２−１４とは、各群のラットが１２匹乃至１４匹であったことを示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の好ましい態様を以下に示す。
（１）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する糖尿病性多発性神経障害又は単発性末梢神経障害の予防剤及び／又は治療剤。
（２）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する糖尿病性運動神経障害、糖尿病性感覚神経障害又は糖尿病性自律神経障害の予防剤及び／又は治療剤。
（３）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する糖尿病に伴う筋力低下障害、糖尿病に伴う感覚異常、糖尿病に伴うアロディニア、糖尿病に伴う感覚低下、糖尿病に伴う疼痛、糖尿病に伴う便秘や下痢などの便通異常、糖尿病に伴う排尿機能異常、糖尿病に伴うインポテンス、糖尿病に伴う起立性低血圧症、糖尿病に伴う発汗異常、糖尿病に伴う心拍変動異常、糖尿病に伴う胃内容物排出遅延、又は、糖尿病に伴う外眼筋麻痺の予防剤及び／又は治療剤。
（４）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩を有効成分として含有する糖尿病に伴う運動神経障害、糖尿病に伴う感覚神経障害又は糖尿病に伴う自律神経障害の病態改善剤。【００２４】
（５）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である（１）に記載の予防剤及び／又は治療剤。
（６）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である（２）に記載の予防剤及び／又は治療剤。
（７）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である（３）に記載の予防剤及び／又は治療剤。
（８）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である（４）に記載の病態改善剤。【００２５】
（９）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である（１）に記載の予防剤及び／又は治療剤。
（１０）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である（２）に記載の予防剤及び／又は治療剤。
（１１）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である（３）に記載の予防剤及び／又は治療剤。
（１２）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である（４）に記載の病態改善剤。【００２６】
（１３）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が（‐）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である（１）に記載の予防剤及び／又は治療剤。
（１４）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が（‐）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である（２）に記載の予防剤及び／又は治療剤。
（１５）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が（‐）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である（３）に記載の予防剤及び／又は治療剤。
（１６）式（I）の化合物又はその製薬学的に許容できる塩が（‐）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩である（４）に記載の病態改善剤。【００２７】
（１７）式（Ｉ）
【化２】
2008111669.tif 000003
で示されるモルホリン誘導体（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記定義の通りである。）の好ましい化合物は、式（ＩＩ）
【化３】
2008111669.tif 000004
または、式（ＩＩＩ）
【化４】
2008111669.tif 000005
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記定義の通りである。）の化合物であり、更に好ましくは式（ＩＩ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記定義の通りである。）の化合物であり、更に好ましくは、式（ＩＩ）（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、全て水素である。）の化合物、即ち（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリンである。【００２８】
式（Ｉ）で示されるモルホリン誘導体又はそれらの薬学的に許容される塩の製薬学的に許容できる塩としては、塩酸塩が好ましい。【００２９】
（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容できる塩は、CYP阻害作用が極めて弱いので、例えば他剤を服用している患者に対する使用において、薬物相互作用の懸念が極めて小さく安全に投与することができる点で、特に優れている。【００３０】
本明細書の上記または下記記載において、本発明範囲に含まれる様々な定義の好適例を、下記で詳細に説明する。【００３１】
「低級アルキル」とは、炭素原子の数が１乃至６の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。【００３２】
「糖尿病性神経障害」とは、糖尿病性末梢神経障害である糖尿病性多発性神経障害[糖尿病性運動神経障害（筋力低下障害（独立歩行不能な筋力低下障害など）など）、糖尿病性感覚神経障害（感覚異常（振動覚異常など）、アロディニア、感覚低下（四肢の痺れ、冷感など）、疼痛など）、糖尿病性自律神経障害（便秘や下痢などの便通異常、排尿機能異常、インポテンス、起立性低血圧症、発汗異常、心拍変動異常、胃内容物排出遅延など）]、及び、単発性末梢神経障害（外眼筋麻痺など）などが含まれる。【００３３】
「糖尿病性神経障害の病態改善」とは、糖尿病に伴う運動、感覚、又は自律神経異常の原因となる神経障害の進行増悪を遅延、抑制する、あるいは障害を受けた神経の修復を促進することにより、運動、感覚、又は自律神経異常の原因病態を治療改善することを言う。それぞれ個別に、「糖尿病運動神経障害の病態改善」、「糖尿病感覚神経障害の病態改善」、「糖尿病自律神経障害の病態改善」とも言う。具体的には一定期間の薬物治療により認められた、筋力低下による独立歩行困難などの運動神経障害、感覚異常（振動覚異常など）、アロディニア、感覚低下（四肢の痺れ、冷感など）、疼痛などの感覚神経障害、便通異常（便秘や下痢など）、排尿機能異常、インポテンス、起立性低血圧症、発汗異常、胃内容物排出遅延などの自律神経障害の改善効果が、薬物が体内より消失した後においても持続して認められることなどが含まれる。【００３４】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその製薬学的に許容できる塩は特許文献２及び非特許文献２に記載された製法により、あるいはそれらに準じた製法により入手可能である。【００３５】
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉中心を有し得、その場合にはエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在することがある。本発明には、これらの混合物と分離した個々のアイソマーの両方が含まれるものとする。【００３６】
従って、例えば、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリンに加えて、そのエナンチオマーである（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン、及び、（−）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリンも、式（Ｉ）に含まれる化合物である。【００３７】
式（Ｉ）の化合物は常法により種々の酸との塩にすることができる。化合物（Ｉ）の塩は製薬学的に許容される塩であり、有機酸塩（酢酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）、無機酸塩（塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩等）、アミノ酸塩（アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）などを挙げることができる。従って、本発明は、式（Ｉ)で示されるモルホリン誘導体又はその薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
式（Ｉ）の化合物は、水和物、薬学的に許容可能な各種溶媒和物も形成し得る。これら水和物、溶媒和物も本発明に含まれる。【００３８】
本発明の製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【００３９】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。【００４０】
経口投与のための液体組成物は、製薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００４１】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。【００４２】
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知のｐＨ調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、又は鼻腔内挿入具等を用いて投与される。【００４３】
本発明に用いられる薬剤は、糖尿病性神経障害を有する患者に対し投与され、１日の投与量は、通常経口投与の場合、体重当たり約０．００１乃至１００ｍｇ／ｋｇが適当であり、好ましくは体重当たり約０．０１乃至１００ｍｇ／ｋｇが適当であり、更に好ましくは体重当たり約０．０１乃至１０ｍｇ／ｋｇが適当である。一日１回で、あるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１乃至１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１乃至１００ｍｇ／ｋｇを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【実施例】
【００４４】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明することを目的とし、本発明が下記実施例に限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者にとり種々の変更や修飾が当然であろうことは理解される。従って、その様な変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に含まれるものである。【００４５】
実施例１
ＳＴＺ（ストレプトゾトシン）誘発糖尿病ラットは以下の手順で作成した。７週齢時にＳＴＺ(４５ｍｇ／ｋg)を静脈内投与した。ＳＴＺ投与後２週目に、尾静脈より採血して血糖値を測定し、３００ｍｇ/ｄL以上の血糖値の増加を確認した。投与群は体重、血糖値および薬物投与前日に測定した痛覚反応閾値の平均値にバラツキが少なくなるように群分けを行った。ＳＴＺ非投与群を別途に設定し、Ｎｏｒｍａｌ群とした。被検薬物は１日１回の経口投与で２８日間連日投与を行った。２８日目投与終了1時間後及び投与終了後休薬７日目の２時点における神経障害による感覚異常をｖｏｎ Ｆｒｅｙ Ｔｅｓｔ（痛覚閾値試験）によって測定した（Ｐａｉｎ １９９３年，５３巻， ｐ８１−８８）。試験は観察用ケージにラットを入れ、２０分以上の馴化させた後に開始した。デジタル式ボンフライテスト ２３９０型（ＩＩＴＣ社製）を用いて、チップの先端を肢の裏に軽くふれさせた。反応がない場合は、１-３gずつ加重した。肢を引くなどの回避反応を示した時の加重量（g）を痛覚閾値として測定した。１匹の動物で左右各２回ずつ測定し、計４回分の痛覚閾値の平均値をＷｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ（ｇ）として算出した。感覚異常改善作用は溶媒（蒸留水）投与群に対する薬物投与群におけるＷｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄの改善作用で判定した。有意差検定は、溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）投与群と薬物投与群との間で行った。糖尿病性神経障害の発症確認の為の溶媒投与群とＮｏｒｍａｌ群の比較についてもＳｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定を行った。【００４６】
（結果）
その結果を図１乃至３に示す。（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩、及び、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩は、連続投与２８日目において、３０ｍｇ／ｋｇで有意なＷｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ低下に対する改善作用を示した。すなわち、これらの２化合物は２８日間連続投与においてＷｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄの改善作用を示すことから、糖尿病で誘発された感覚異常に対する症状改善作用があることが示された。さらに、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩、及び、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩は連続投与終了後の休薬７日目においても３０ｍｇ／ｋｇで有意なＷｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ低下に対する改善作用を示した。すなわち本薬物が体内より消失した休薬後においても、感覚異常に対する持続的な改善作用が認められていることから、（±）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩は糖尿病性神経障害に伴う痛みの症状を緩和するだけでなく、糖尿病性神経障害の病態を改善させる効果を併せ持つことが示された。一方で、Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅは、２８日間連続投与においてＷｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄの改善作用を示したが、連続投与終了後の休薬７日目においては３０ｍｇ／ｋｇでＷｉｔｈｄｒａｗａｌ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ低下に対する改善作用を示さなかった。【００４７】
実施例２
（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩が神経障害自体を治癒させているかを検証する為、ＳＴＺ誘発糖尿病ラットにおける運動神経伝導速度（Ｍｏｔｏｒ  Ｎｅｒｖｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  Ｖｅｌｏｃｉｔｙ（ＭＮＣＶ））の低下に対する（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩の改善作用を検討した。この測定は、Ｃａｍｅｒｏｎらの方法（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈｙｓｉｓｏｌｏｇｙ  １９８９年，７４巻，ｐ９１７−９２６）を一部改変して行った。
測定に使用した動物は、実施例２での溶媒投与群及び薬物３０ｍｇ／ｋｇ投与群のそれぞれ連日投与終了後休薬７乃至８日目のものを用いた。また、Ｎｏｒｍａｌ群についても同様の試験を実施した。ラットはＰｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｒ Ｎａで麻酔し、小動物用体温維持装置にて直腸温を約３７．５℃に保ち、誘発電位測定装置を用いてＭＮＣＶを測定した。まず、刺激陽電極を背部に装着した。坐骨神経を露出させ、刺激陰電極にて坐骨切痕（Ｓｃｉａｔｉｃ  Ｎｏｔｃｈ）付近の神経に直接刺激（０．１ｍｓｅｃ 矩形波,１Ｈｚ，１０回）した。刺激強度は、Ｍ波振幅が最大になる強度を用いた。そして刺激によって誘発された加算平均波形を同側後肢の腓腹筋部に刺入した記録双極電極より導出し、刺激開始時からＭ波立ち上がりまでの潜時（ｓｅｃ）を測定した。その後、膝裏付近の脛骨神経でも同様の陰電極刺激を行い、腓腹筋部において同様の潜時（ｓｅｃ）を測定した。２つの陰電極刺激部位間の距離（ｍ）を、上記２つの刺激実験で測定したＭ波潜時の時差（ｓｅｃ）で割った値をＭＮＣＶ値とした。神経伝導度の改善作用は、溶媒投与群に対する薬剤投与群におけるＭＮＣＶの改善作用で判定した。有意差検定は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定を用い、溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）群と薬物投与群および溶媒群とＮｏｒｍａｌ群との間で行った。各群のラットは、１０匹乃至１２匹で行った。【００４８】
（結果）
上記試験結果を表１に示す。（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩は３０ｍｇ／ｋｇにおいてＭＮＣＶの低下に対して有意な改善作用を示した。すなわち、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩は糖尿病性神経障害において神経修復作用を示すことが明らかになった。
以上の結果より、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩は糖尿病神経障害に伴う感覚異常に対して症状を一時的に緩和するたけでなく、糖尿病性神経障害の病態を改善し、感覚神経及び運動神経そのものを修復する作用を有することが確認された。
【表１】
2008111669.tif 000006
表中の数値は，ＭＮＣＶの平均値±標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
表中の（＋）ＩＤＸは、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩を意味する。
表中の＊は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定の結果、危険率５％未満で溶媒群と比較して有意な差があることを意味する。
表中の＃＃＃は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定の結果、危険率０．５％未満でＮｏｒｍａｌ群と比較して有意な差があることを意味する。
Ｐ.Ｏ.は経口投与を意味する。【００４９】
実施例３
（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩が神経栄養因子発現に作用するかを検証する為、ＳＴＺ誘発糖尿病ラットの脊髄及び後根神経節における神経栄養因子発現低下に対する（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩の改善作用を検討した。
実施例２でのＮｏｒｍａｌ群及びＳＴＺ誘発糖尿病ラットの溶媒（Ｖｅｈｉｃｌｅ）投与群及び薬物３０ｍｇ／ｋｇ投与群のそれぞれ連日投与終了後休薬７乃至８日目の動物の神経栄養因子発現量を測定した。脊髄腰部及び後根神経節（Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６）を摘出し、ＲＮＡ抽出ｋｉｔ  ＲＮｅａｓｙ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてｔｏｔａｌ  ＲＮＡを抽出した。抽出したＲＮＡを鋳型としてｉｎ  ｖｉｔｒｏ逆転写反応を行いｃＤＮＡを取得した。取得したｃＤＮＡについてＦｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ２（ＦＧＦ−２）、Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｌｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １（ＩＧＦ−１）及びＧｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ（Ｇ３ＰＤＨ）に対するプライマーを用いてＰＲＩＳＭ７９００（ＡＢＩ）により定量的ＰＣＲを行なった。Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ２．１（ＡＢＩ）を用いてデータ解析を行ない、ＦＧＦ−２及びＩＧＦ−１の発現量をＧ３ＰＤＨ発現量で補正して相対的遺伝子発現量を算出した。
神経栄養因子発現低下の改善作用は、溶媒投与群に対する薬剤投与群における栄養因子発現量の増加作用で判定した。有意差検定は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定を用い、Ｎｏｒｍａｌ群と溶媒群及び溶媒群と薬物３０ｍｇ／ｋｇ投与群との間で行った。各群のラットは６匹で行った。【００５０】
（結果）
上記試験結果を表２に示す。（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩は３０ｍｇ／ｋｇにおいて脊髄腰部におけるＦＧＦ−２及び後根神経節におけるＩＧＦ−１の発現量低下に対して有意な改善作用を示した。すなわち、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩は糖尿病性神経障害において脊髄及び後根神経節における神経栄養因子の発現量低下を改善することが明らかになった。このことから、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩は、糖尿病性神経障害における神経修復効果を有することが期待できる。
【表２】
2008111669.tif 000007
表中の数値は，Ｇ３ＰＤＨ発現量で補正したＦＧＦ−２及びＩＧＦ−１の相対的遺伝子発現量の平均値±標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
表中の（＋）ＩＤＸは、（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩を意味する。
表中の＊＊及び＊は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定の結果、危険率各々１％未満及び５％未満で溶媒群と比較して有意な差があることを意味する。
表中の＃は、Ｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定の結果、危険率５％未満でＮｏｒｍａｌ群と比較して有意な差があることを意味する。
Ｐ.Ｏ.は経口投与を意味する。【００５１】
実施例４
ヒト肝ミクロゾームを用いたチトクロームＰ４５０（１Ａ２）酵素阻害試験
Rae Yuanらの方法(Drug Metabolism and Disposition, 30(12), 1311-1319, 2002)に準じて実験を行った。
96ウェルプレートを用いて、0.1 ｍｍоｌ／Ｌ エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)，1 ｍｍоｌ／Ｌ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(ＮＡＤＰＨ)，0.2 ｍｇ ｐｒоｔｅｉｎ／ｍＬ ヒト肝ミクロゾームを含む100 ｍｍоｌ／Ｌ Ｎａ−Ｋリン酸緩衝液(ｐＨ ＝ 7.4)に被験薬(0.3 〜 10 μｍоｌ／Ｌ)を添加して総量145 μＬにて37℃でプレインキュベーションを開始した。プレインキュベーション開始後５分後に、基質としてｐｈｅｎａｃｅｔｉｎ(20 ｍｍоｌ／Ｌ)を添加して、総量150 μＬにて37℃で20分間インキュベーションした。その後、サンプルにアセトニトリルを130μＬ添加し反応を停止した。反応を停止したサンプルについて、ｐｈｅｎａｃｅｔｉｎの代謝物であるａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
被験薬非存在下におけるａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎの生成量を100％として、被験薬存在下におけるａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎの生成量を被験薬の濃度毎に算出した。算出した被験薬の濃度毎の生成量を用いて、ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎの生成量が50％となる被験薬の濃度(IC50)値を下式より算出した。試験は2例で実施し、各値の算出にはその平均値を用いた。
(式)
生成量[Ｉ](％) = 100/(1 + [Ｉ] / ＩＣ50)
生成量[Ｉ](％)：(被験化合物濃度[Ｉ]のときのａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎの生成量)／(被験化合物非存在下におけるａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎの生成量)×100
[I]：被験化合物濃度【００５２】
（結果）
上記試験結果を表３に示す。（＋）‐２‐［（インデン‐７‐イルオキシ）メチル］モルホリン・塩酸塩は以下に示すIC50値と経口投与時の最大血中薬物濃度（Cmax値）に大きな乖離があるので、経口投与における薬物相互作用の可能性は極めて少ないことが明らかとなった。
【表３】
2008111669.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明の医薬組成物は、優れた糖尿病性神経障害予防剤及び／又は治療剤を提供するものとして有用である。また、本発明は、糖尿病性運動神経障害（筋力低下障害（独立歩行不能な筋力低下障害など）など）、糖尿病性感覚神経障害（感覚異常（振動覚異常など）、アロディニア、感覚低下（四肢の痺れ、冷感など）、疼痛など）、糖尿病性自律神経障害（便秘や下痢などの便通異常、排尿機能異常、インポテンス、起立性低血圧症、発汗異常、心拍変動異常、胃内容物排出遅延など）の予防剤及び／又は治療剤を提供するものとして特に有用である。また、本発明は、糖尿病性神経障害の病態改善剤を提供するものとして、特に有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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