【手続補正書】
【提出日】平成16年3月18日(2004.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態VIの[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチンカルシウム）またはその水和物。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折パターン（ｄ値、Ａ°）：22.52、19.44、11.84、11.23、9.58、および4.69によって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウム水和物。
【請求項３】
形態VIのアトルバスタチンカルシウムまたはその水和物を調製する方法であって、
ａ）R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸のt-ブチルエステル、アセトニトリル、および水酸化ナトリウム薄片の混合物を２５〜６０℃まで熱することと、
ｂ）前記工程ａ）の反応混合物を２５〜６０℃で３〜９時間、好ましくは６時間維持することと、
ｃ）上記の該反応混合物に、酢酸カルシウムヘミハイドレートの水溶液を加えることと、
ｄ）前記反応混合物を３０〜５０℃で１〜２時間、さらに攪拌することと、
ｅ）前記工程ｄ）で得られた反応溶液を高速流濾過ベッドを通して濾過することと、
ｆ）前記工程ｅ）の反応溶液からの溶媒を蒸留して残渣を得ることと、
ｇ）前記工程ｆ）の残渣を、水と、アセトニトリルおよびプロピオニトリルから選択される脂肪族ニトリル溶媒との混合物に懸濁させることと、
ｈ）前記工程ｇ）で得られた反応混合物を１０〜１８時間還流することと、
ｉ）前記工程ｈ）で得られた結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウムを単離することと、を含む方法。
【請求項４】
工程ｇ）におけるニトリル溶媒と水の割合が１：０.１〜２である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
工程ｇ）における前記溶媒と水の混合物の量が、工程ａ）において加えられたエステルの重量の１８〜４０倍である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）における[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-１H-ピロール-1-ヘプタン酸のt-ブチルエステルと水酸化ナトリウムのモル比が、１：１〜１.５である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
１〜４モルの水を含む、請求項１〜２の何れか一項の結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウム水和物。
【請求項８】
３モルの水を含む、請求項１〜２の何れか一項の結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウム水和物。
【請求項９】
結晶形態VIIのR-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-1H-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチンカルシウム）またはその水和物。
【請求項１０】
Ｘ線粉末回折パターン（ｄ値、Ａ°）：19.36、11.80、9.60、4.75、4.69、および4.39によって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウム水和物。
【請求項１１】
形態VIIのアトルバスタチンカルシウムおよびその水和物を調製する方法であって、
ａ）請求項３における工程ａ）〜ｆ）に従って調製された残渣を、水と、アミド溶媒または脂肪族ニトリル溶媒から選択された有機溶媒との混合物に懸濁させることと、
ｂ）前記工程ａ）で得られた混合物を１０分〜１時間還流することと、
ｃ）水と、工程ａ）の有機溶媒との第２の混合物を、前記工程ｂ）の混合物に加え、該反応混合物を１０分間〜１時間還流することと、
ｄ）水と、工程ａ）の有機溶媒との第３の混合物を、前記工程ｃ）の混合物に加え、該反応混合物を１〜３時間還流することと、
ｅ）前記工程ｄ）の反応混合物を０〜１０℃に冷却することと、
ｆ）前記工程ｅ）で得られた結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウムを単離することと、を含む方法。
【請求項１２】
前記工程ａ）における有機溶媒と水の割合が、１：０.１〜５（体積／体積）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記工程ａ）における有機溶媒と水との混合物の量が、前記工程ａ）で加えられた最初のエステルの重量の５倍から１０倍未満である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記工程ｃ）における有機溶媒と水との混合物の量が、最初のエステルの５〜１０倍である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記有機溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項１１〜１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記脂肪族ニトリルが、アセトニトリルまたはプロピオニトリルから選択される、請求項１１〜１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
１〜５モルの水を含む、請求項９〜１０の何れか一項の結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウム水和物。
【請求項１８】
３モルの水を含む、請求項９〜１０の何れか一項の結晶形態VIIのアトルバスタチンカルシウム水和物。
【請求項１９】
形態VIIのアトルバスタチンカルシウムまたはその水和物を調製する方法であって、
ａ）[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-１H-ピロール-1-ヘプタン酸、Ｃ1〜Ｃ10のアルキルエステル、アリールエステル、またはベンジルエステルから選択される化合物、ニトリル、並びに水酸化アルカリの混合物を２５〜６０℃まで熱することと、
ｂ）前記工程ａ）の反応混合物を２５〜６０℃で約３〜９時間、好ましくは６時間維持することと、
ｃ）前記工程ｂ）の反応混合物に、カルシウム塩の水溶液を加えることと、
ｄ）前記反応混合物を３０〜５０℃で約１〜２時間さらに攪拌することと、
ｅ）前記工程ｄ）で得られた反応溶液を高速流濾過ベッドを通して濾過することと、
ｆ）前記工程ｅ）の反応溶液の溶媒を蒸留して残渣を得ることと、
ｇ）前記工程ｆ）の残渣を、アセトニトリルまたはプロピオニトリルから選択される脂肪族ニトリル溶媒と水との混合物に懸濁させることと、
ｈ）前記工程ｇ）の混合物を１０〜１８時間還流することと、
ｉ）結晶形態VIのアトルバスタチンカルシウムを単離することと、を含む方法。
【請求項２０】
請求項６に記載の方法であって、[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)-カルボニル]-１H-ピロール-1-ヘプタン酸のt-ブチルエステルと水酸化ナトリウムのモル比が、１：１．１５である方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ社の米国特許第５,９２９,１５６号には、結晶形態Ｉのアトルバスタチン水和物、結晶形態IIのアトルバスタチンおよびその水和物、並びに結晶形態ＩＶのアトルバスタチンおよびその水和物が開示されており、これらは酵素３−ヒドロキシ−３メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ  レダクターゼ）の阻害剤として有用であり、従って、有用な抗高脂血症（hypolipidemic）薬剤および抗高コレステロール血症（hypocholesterolemic）薬剤である。