【手続補正書】
【提出日】平成16年10月6日(2004.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式（Ｉ）：
【化１】
2004511552.tif 000001
［式中、Ｒ１はＮＨＲ１０またはＣ1−Ｃ6アルキルＮＨＲ１０；
Ｒ１０は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（ＯＨ）Ｒ１１およびアミノ保護基から選ばれ；
Ｒ１１はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ２は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ３は必要に応じて置換されたアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、インドリル、インドリニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）インドリルから選ばれ；
Ｒ４は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ2−Ｃ6アルケニルから選ばれ；
Ｒ５は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｗは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−または−（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍは１〜４から選ばれる数）；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルから選ばれるか、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する炭素原子と一緒になって必要に応じて部分的に不飽和である８原子以下の炭素環式環を形成し；
Ｒ８は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ９は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、シアノ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−Ｏ−アリール、必要に応じて置換された−Ｎ−アリール、必要に応じて置換された−Ｓ−アリール、−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｏ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｎ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｓ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ（ここで、Ｋ１はハロまたは−ＣＦ３であり、Ｋ２は水素、ハロまたは−ＣＦ３である）；および
Ｑは−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｃ(Ｏ)−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】  Ｒ３がアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、インドリル、インドリニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）インドリルから選ばれ；Ｒ９が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−Ｏ−アリール、必要に応じて置換された−Ｎ−アリール、必要に応じて置換された−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれる、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】  ＱがＳＯ２である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】  Ｑが−Ｃ(Ｏ)−である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】  Ｒ３が、
【化２】
2004511552.tif 000002
である請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】  Ｒ１が、
【化３】
2004511552.tif 000003
である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】  Ｒ６およびＲ７が炭素環式環を形成する請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】  Ｒ６およびＲ７がそれぞれＣ１−３アルキルである請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】  Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルから選ばれる請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】  Ｗが（ＣＨ２）ｍであり、Ｒ２が水素である請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】  Ｒ４が水素である請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】  Ｒ５が水素、メチルまたはエチルである請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】  Ｒ９が必要に応じて置換されたチエニル、ナフチル、チアゾリル、Ｏ−フェニルおよびフェニル（ここで、置換基はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ハロ（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）、Ｏ−アリール、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ２（Ｃ1−Ｃ6アルキル）およびシアノからそれぞれ独立して選ばれる）から選ばれる請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】  Ｒ８が水素、メチルまたはエチルである請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】  Ｗが（ＣＨ２）ｍであり、ｍが１または２である請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】  Ｒ９が炭素環式アリールである請求項１〜１５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１７】  式（ＩＩＩ）：
【化４】
2004511552.tif 000004
［式中、Ｒ１３は３−フェニルプロピル、フェニルメトキシメチル、３−インドリルメチルまたはシクロヘキシルメチル；
Ｒ１５は水素、メチル、エチルまたはｎ−プロピル；
Ｒ１６およびＲ１７は両方がメチルもしくはエチルであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成し；
Ｒ１８は水素、メチルまたはエチルから選ばれ；
Ｒ１９はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＮＨＳＯ２（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、ＳＯ２（Ｃ1−Ｃ6アルキル）およびシアノから独立して選ばれる１つまたはそれ以上の置換基で必要に応じて置換されたチエニル、ナフチル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、Ｏ−フェニルまたはフェニル；および
Ｑは−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｃ(Ｏ)−である］
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】  Ｑが−Ｓ(Ｏ)２−である請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】  Ｑが−Ｃ(Ｏ)−である請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】  Ｒ１６およびＲ１７がそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタンまたはシクロヘキサン環を形成する請求項１７〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２１】  Ｒ１６およびＲ１７の両方がメチルまたはエチルである請求項１７〜１９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２２】  ２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジオキソ−１−メチル−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−メチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−(３−インドリル)プロピオン酸 Ｎ−(３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 Ｎ−(３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(４−tert−ブチルフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(４−クロロ−フェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−プロピルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 Ｎ−(３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−メチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(１−メチル−２,２−ジオキソ−３−フェニル−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(３−クロロフェニル)−１−メチル−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(２−クロロフェニル)−１−メチル−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニル−メトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−１−メチル−２,２−ジオキソ−３−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(１−メチル−３−(４−ニトロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(４−ブロモフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(２,２−ジオキソ−３−(４−メチルフェニル)−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(１−エチル−２,２−ジオキソ−３−フェニル−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(２,２−ジオキソ−３−(３−フェノキシフェニル)−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(２,２−ジオキソ−３−フェニル−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(３−(４−フルオロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(３−(４−フルオロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(２−ブロモフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 Ｎ−(３−(２−ブロモフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 Ｎ−(３−(２−ブロモフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−アミノ−Ｎ−[２−ベンジルオキシ−１−[(３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１γ６−イソチアゾール−４−イル−メチル)−エチル−カルバモイル]−エチル]−２−メチル−プロピオンアミド、２−(２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 (３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１γ６−イソチアゾール−４−イルメチル)−エチル−アミド、２−アミノ−Ｎ−[２−ベンジルオキシ−１−[２,２−ジオキソ−３−フェニル−２λ６−チア−１−アザ−スピロ[４.４]ノン−３−エン−４−イルメチル)−エチル−カルバモイル]−エチル]−２−メチル−プロピオンアミド、２−(２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 [５−(４−クロロ−フェニル)−３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１γ６−イソチアゾール−４−イルメチル]−エチルアミド、２−(２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 (２,２−ジオキソ−３−フェニル−２λ６−チア−１−アザ−スピロ[４.４]ノン−３−エン−４−イルメチル)−エチルアミド、２−アミノ−Ｎ−(２−ベンジルオキシ−１−{[３−(４−クロロ−フェニル)−２,２−ジオキソ−２λ６−チア−１−アザ−スピロ[４.４]ノン−３−エン−４−イルメチル]−エチル−カルバモイル]−エチル)−２−メチル−プロピオンアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニル−メトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(２,２−ジオキソ−３−フェニル−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミドおよび２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(５−(４−クロロフェニル)−３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミドまたはその医薬的に許容しうる塩から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】  ２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(１−メチル−２,２−ジオキソ−３−フェニル−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】  ２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(５−(４−クロロフェニル)−３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミドまたはその医薬的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】  医薬的に許容しうる塩が塩酸塩である請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】  １つまたはそれ以上の前記請求項１〜２５のいずれか１つに記載の化合物とともに１つまたはそれ以上の医薬的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬製剤。
【請求項２７】  製剤が、前記請求項１〜２５のいずれか１つに記載の化合物および１つまたはそれ以上の成長ホルモン分泌促進化合物および／または骨再吸収拮抗剤を含む請求項２６に記載の医薬製剤。
【請求項２８】  式（Ｉ）：
【化５】
2004511552.tif 000005
［式中、Ｒ１はＮＨＲ１０またはＣ1−Ｃ6アルキルＮＨＲ１０；
Ｒ１０は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（ＯＨ）Ｒ１１およびアミノ保護基から選ばれ；
Ｒ１１はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ２は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ３は必要に応じて置換されたアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、インドリル、インドリニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）インドリルから選ばれ；
Ｒ４は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ2−Ｃ6アルケニルから選ばれ；
Ｒ５は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｗは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−または−（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍは１〜４から選ばれる数）；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルから選ばれるか、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する炭素原子と一緒になって必要に応じて部分的に不飽和である８原子以下の炭素環式環を形成し；
Ｒ８は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ９は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、シアノ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−Ｏ−アリール、必要に応じて置換された−Ｎ−アリール、必要に応じて置換された−Ｓ−アリール、−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｏ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｎ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｓ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ（ここで、Ｋ１はハロまたは−ＣＦ３であり、Ｋ２は水素、ハロまたは−ＣＦ３である）；および
Ｑは−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｃ(Ｏ)−である］
で示される化合物の製造方法であって、
式（ＩＸ’）：
【化６】
2004511552.tif 000006
で示される化合物を、式（ＸＩ’）：
【化７】
2004511552.tif 000007
で示される化合物とカップリングさせることを含む方法。
【請求項２９】  式（Ｉ）：
【化８】
2004511552.tif 000008
［式中、Ｒ１はＮＨＲ１０またはＣ1−Ｃ6アルキルＮＨＲ１０；
Ｒ１０は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（ＯＨ）Ｒ１１およびアミノ保護基から選ばれ；
Ｒ１１はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ２は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ３は必要に応じて置換されたアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、インドリル、インドリニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）インドリルから選ばれ；
Ｒ４は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ2−Ｃ6アルケニルから選ばれ；
Ｒ５は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｗは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−または−（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍは１〜４から選ばれる数）；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルから選ばれるか、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する炭素原子と一緒になって必要に応じて部分的に不飽和である８原子以下の炭素環式環を形成し；
Ｒ８は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ９は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、シアノ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−Ｏ−アリール、必要に応じて置換された−Ｎ−アリール、必要に応じて置換された−Ｓ−アリール、−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｏ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｎ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｓ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ（ここで、Ｋ１はハロまたは−ＣＦ３であり、Ｋ２は水素、ハロまたは−ＣＦ３である）；および
Ｑは−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｃ(Ｏ)−である］
で示される化合物の製造方法であって、
式（Ｉａ’）：
【化９】
2004511552.tif 000009
［ここで、ＰＧはアミノ保護基である］
で示される基を脱保護することを含む方法。
【請求項３０】  請求項１〜２５のいずれか１つに記載の化合物を含む、内因性成長ホルモン増加によって調節されうる身体コンディションの治療のための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１２】
2004511552.tif 000010
［式中、Ｒ１はＮＨＲ１０またはＣ1−Ｃ6アルキルＮＨＲ１０；
Ｒ１０は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（ＯＨ）Ｒ１１およびアミノ保護基から選ばれ；
Ｒ１１はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ２は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ３は必要に応じて置換されたアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、インドリル、インドリニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）インドリルから選ばれ；
Ｒ４は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ2−Ｃ6アルケニルから選ばれ；
Ｒ５は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｗは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−または−（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍは１〜４から選ばれる数）；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルから選ばれるか、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する炭素原子と一緒になって必要に応じて部分的に不飽和である８原子以下の炭素環式環を形成し；
Ｒ８は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ９は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、シアノ、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−Ｏ−アリール、必要に応じて置換された−Ｎ−アリール、必要に応じて置換された−Ｓ−アリール、−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｏ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｎ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｓ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ（ここで、Ｋ１はハロまたは−ＣＦ３であり、Ｋ２は水素、ハロまたは−ＣＦ３である）；および
Ｑは−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｃ(Ｏ)−である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明はさらに、内因性成長ホルモンの増加によって調節しうる生理学的状態の治療または予防のための方法であって、その治療を必要とする動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明の別の具体例は、Ｒ３がアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、インドリル、インドリニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）インドリルから選ばれ；Ｒ９が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−Ｏ−アリール、必要に応じて置換された−Ｎ−アリール、必要に応じて置換された−Ｓ−アリール、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれる、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明の好ましい具体例は、式（ＩＩ）：
【化１３】
2004511552.tif 000011
［式中、Ｒ１はＮＨＲ１０またはＣ1−Ｃ6アルキルＮＨＲ１０；
Ｒ１０は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキル（ＯＨ）、Ｃ1−Ｃ6アルキリデニル（ＯＨ）Ｒ１１およびアミノ保護基から選ばれ；
Ｒ１１はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ２は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ３はアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1−Ｃ6アルキル(Ｏ)Ｃ1−Ｃ6アルキルアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、インドリル、インドリニル、（Ｃ1−Ｃ6アルキル）インドリルから選ばれ；
Ｒ４は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ2−Ｃ6アルケニルから選ばれ；
Ｒ５は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ2−Ｃ6アルケニルから選ばれるか、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合する炭素原子と一緒になって必要に応じて部分的に不飽和である８原子以下の炭素環式環を形成し；
Ｒ８は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アリールおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ；
Ｒ９は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換された−Ｏ−アリール、必要に応じて置換された−Ｎ−アリール、必要に応じて置換された−Ｓ−アリール、−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｏ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｎ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｓ−アリール−アリール（Ｋ１）（Ｋ２）、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルキルアリールから選ばれ（ここで、Ｋ１はハロまたは−ＣＦ３であり、Ｋ２は水素、ハロまたは−ＣＦ３である）；および
Ｑは−Ｓ(Ｏ)２−または−Ｃ(Ｏ)−である；および
ｍは１〜２から選ばれる数である］
で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは溶媒和物である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
本発明の特定の化合物として、以下のものが挙げられる：
２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジオキソ−１−メチル−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−メチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−(３−インドリル)プロピオン酸 Ｎ−(３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 Ｎ−(３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(４−tert−ブチルフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(４−クロロ−フェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−プロピルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 Ｎ−(３−(４−クロロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−メチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(１−メチル−２,２−ジオキソ−３−フェニル−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(３−クロロフェニル)−１−メチル−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(２−クロロフェニル)−１−メチル−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニル−メトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−１−メチル−２,２−ジオキソ−３−(４−トリフルオロメチルフェニル)−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキ��プロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(１−メチル−３−(４−ニトロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(４−ブロモフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(２,２−ジオキソ−３−(４−メチルフェニル)−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(１−エチル−２,２−ジオキソ−３−フェニル−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(２,２−ジオキソ−３−(３−フェノキシフェニル)−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(３−ブロモフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(２,２−ジオキソ−３−フェニル−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(３−(４−フルオロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、−２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(３−(４−フルオロフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(３−(２−ブロモフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 Ｎ−(３−(２−ブロモフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 Ｎ−(３−(２−ブロモフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド、２−アミノ−Ｎ−[２−ベンジルオキシ−１−[(３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１γ６−イソチアゾール−４−イル−メチル)−エチル−カルバモイル]−エチル]−２−メチル−プロピオンアミド��２−(２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 (３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１γ６−イソチアゾール−４−イル−メチル)−エチル−アミド、２−アミノ−Ｎ−[２−ベンジルオキシ−１−[２,２−ジオキソ−３−フェニル−２λ６−チア−１−アザ−スピロ[４.４]ノン−３−エン−４−イルメチル)−エチル−カルバモイル]−エチル]−２−メチル−プロピオンアミド、２−(２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 [５−(４−クロロ−フェニル)−３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１γ６−イソチアゾール−４−イルメチル]−エチルアミド、２−(２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸 (２,２−ジオキソ−３−フェニル−２λ６−チア−１−アザ−スピロ[４.４]ノン−３−エン−４−イルメチル)−エチルアミド、２−アミノ−Ｎ−(２−ベンジルオキシ−１−{[３−(４−クロロ−フェニル)−２,２−ジオキソ−２λ６−チア−１−アザ−スピロ[４.４]ノン−３−エン−４−イルメチル]−エチル−カルバモイル]−エチル)−２−メチル−プロピオンアミド、２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニル−メトキシプロピオン酸 Ｎ−エチル−Ｎ−(２,２−ジオキソ−３−フェニル−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)アミドおよび２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(５−(４−クロロフェニル)−３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−２,３−ジヒドロチアゾール−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミドまたはその医薬的に許容しうる塩。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
製剤例８
薬物を各々１５ｍg含有するカプセル剤を以下のとおり製造する：
量
成分 （ｍg／カプセル）
有効成分                    １５.０ｍg
デンプン                  ４０７.０ｍg
ステアリン酸マグネシウム      ３.０ｍg
合計                      ４２５.０ｍg
有効成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、、Ｎo.２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、４２５ｍgの量で硬質ゼラチンカプセルに入れる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
実施例３６
２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシ−プロピオン酸 Ｎ−(３−(４−カルバモイルフェニル)−２,２−ジオキソ−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン−４−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド・トリフルオロアセテート
【化１３１】
2004511552.tif 000012
実施例１に記載の方法にしたがって、３−(４−シアノフェニル)−４−エチルアミノメチル−２−チア−１−アザスピロ[４.５]デク−３−エン ２,２−ジオキシドを２−(Ｒ)−２−(２−(Ｎ−tert−ブトキシ−カルボニル−アミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ)−３−(フェニルメトキシ)プロパン酸とカップリングし、次いで、実施例１の記載のとおり、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン(１：１)で処理して、標記化合物を製造する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２/アセトン＝９５：５)およびＨＰＬＣ(ＯＤＳ，アセトニトリル/水勾配)によって精製する。収量：３.９mg，１.７％；Ｓ(ＩＳ)：６２７[ＭＨ]+。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
実施例３７
２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルオキシ−１−[(３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１γ６−イソチアゾール−４−イル−メチル)−エチル−カルバモイル]エチル］−２−メチル−プロピオンアミド・ヒドロクロリド。
【化１３２】
2004511552.tif 000013
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
１２０mLのジクロロメタン中のメチル−ｎ−アミルエチニルカルビニルアミン，４.０g(４８.０mmol，JACS，７５,１６５３(１９５４)に記載)の溶液に、０℃にて、８.０mL(５２.８mmol)の１，８−ジアザビシクロ(５.４.０)ウンデク−７−エンを加える。１０分間攪拌後、９.２g(４８.０mmol)のα−トルエンスルホニルクロリドを加える。反応混合物を０℃にて２時間時間攪拌し、濃縮乾固し、酢酸エチルおよび水に分配する。１ＮのＨＣｌで混合物をｐＨ＝２.０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮乾固して、９.３２g(８０％)の所望生成物（下記）を透明油状物で得、静置して固化する。１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する；ＭＳ(イオンスプレー)２３６(M−１)；元素分析：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２Ｓとしての計算値：C，６０.７３；H，６.３７；N，５.９０；実測値：C，６０.４６；H，６.１５；N，６.０２。
【化１３３】
2004511552.tif 000014
１５mLのエチレングリコール中のＮ−(１,１−ジメチル−プロプ−２−イニル)−C−フェニル−メタンスルホンアミド，１.０g(４.２mmol)の溶液に、０.１gの酸化水銀(黄色)、１mLの水および５滴の濃硫酸を加える。混合物を１７０℃にて１時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮乾固する。得られる残渣を、溶離液として５％メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、０.９g(８４％)の所望生成物（下記）を白色固体で得る。１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する；ＭＳ(イオンスプレー)２５６.２(M+１)；元素分析：Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３Ｓ・０.３Ｈ２Ｏとしての計算値：C，５５.２８；H，６.８０；N，５.３７；実測値：C，５５.２０；H，６.５２；N，５.５５。
Ｎ−(１,１−ジメチル−２−オキソ−プロピル)−C−フェニル−メタンスルホンアミド。
【化１３４】
2004511552.tif 000015
１００mLのジメチルホルムアミド中のＮ−(１,１−ジメチル−２−オキソ−プロピル)−C−フェニル−メタンスルホンアミド，６.７２g(２６.０mmol)の溶液に、２.２g(５４.６mmol)の水素化ナトリウムを加える。反応混合物を９０℃にて２４時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却し、濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３.０に酸性化する。混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮乾固する。残渣を溶離液としてクロロホルムを用るシリカゲルクロマトグラフィーに付して、５.０g(８１％)の所望生成物（下記）を黄褐色固体で得る。１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する；ＭＳ(イオンスプレー)２３８.０(M+１)；元素分析：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２Ｓ・０.０３ＣＨＣｌ３としての計算値：C，５９.９８；H，６.２９；N，５.８１；実測値：C，６０.１３；H，６.３６；N，５.７２。
３,３,４−トリメチル−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−イソチアゾール １,１−ジオキシド。
【化１３５】
2004511552.tif 000016
１３０mLの四塩化炭素中の３,３,４−トリメチル−５−フェニル−２,３−ジヒドロチアゾール １,１−ジオキシド，１.３g(５.５mmol)の溶液に、１.４６g(８.２５mmol)のＮ−ブロモスクシンイミドおよび０.１gの２,２'−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)を加える。混合物を４時間加熱還流し、次いで、周囲温度まで冷却する。クロロホルムを加え、溶液を水で洗浄し、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮乾固する。６０mLの無水エタノール中の残渣の溶液に、３.６mL(５５.０mmol)のエチルアミン(７０％水溶液)を加える。反応混合物を周囲温度にて２４時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。残渣を、溶離液としてメタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０.５９g(３８％)の所望生成物（下記）を黄褐色油状物で得る。１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する；ＭＳ(イオンスプレー)２８１.１(M+１)。
(３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１γ６−イソチアゾール−４−イルメチル)−エチル−アミン。
【化１３６】
2004511552.tif 000017
８mLのテトラヒドロフラン中の(３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１γ６−イソチアゾール−４−イルメチル)−エチル−アミン０.３g(０.７９mmol)の溶液に、０.２２g(０.７９mmol)の２−(Ｒ)−２−(２−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−２−メチル−プロピオニルアミノ)−３−(フェニルメトキシ)プロパン酸、０.１２g(０.８７mmol)の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および０.１８g(０.８７mmol)の１,３−ジシクロヘキシル−カルボジイミドを加える。反応物を２４時間攪拌した後、混合物を濃縮乾固する。残渣を酢酸エチルでスラリー化し、水を加える。混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、濃縮乾固する。残渣を溶離液として３％メタノール/クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して、０.３６g(７２％)の所望生成物（下記）を黄褐色泡状物で得る。１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する；ＭＳ(イオンスプレー)６４１.３(M−１)；元素分析：Ｃ３３Ｈ４６Ｎ４Ｏ７Ｓとしての計算値：C，６１.６６；H，７.２１；N，８.７２；実測値：C，６１.３８；H，７.１７；N，８.８９。
(１−［２−ベンジルオキシ−１−[(３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１γ６−イソチアゾール−４−イルメチル)−エチル−カルバモイル]エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル。
【化１３７】
2004511552.tif 000018
ＨＣｌガスで飽和した１０mLの酢酸中の０.３g(０.４７mmol)の(１−［２−ベンジルオキシ−１−[(３,３−ジメチル−１,１−ジオキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−１γ６イソチアゾール−４−イルメチル)−エチル−カルバモイル]−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステルの溶液を周囲温度にて４時間攪拌し、次いで、濃縮乾固する。酢酸を共沸除去するために、残渣を３回トルエンに溶解し、濃縮乾固する。残渣をエーテルでスラリー化し、濾過して、０.２g(６９％)の所望生成物を白色固体で得る。１Ｈ−ＮＭＲは構造と一致する；ＭＳ(イオンスプレー)５４３.３(M+１)；元素分析：Ｃ２８Ｈ３８Ｎ４Ｏ５Ｓ・１.４ＨＣｌとしての計算値：C，５６.６４；H，６.６９；N，９.４４.；実測値：C，５６.４０；H，６.７４；N，９.３６。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４５】
実施例６１
２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシプロピオン酸 Ｎ−(４−(４−クロロフェニル)−２,２−ジメチル−５−オキソ−３−ピロリン−３−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化２４０】
2004511552.tif 000019
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例４３に記載の方法にしたがって、４−クロロフェニル酢酸および１,１−ジメチルプロパルギルアミンから、４−ブロモメチル−３−(４−クロロフェニル)−５,５−ジメチル−３ピロリン−２−オン（下記）を製造する。収量：８００mg，８７％；ＭＳ(ＩＳ)：３１４[ＭＨ]+。
【化２４１】
2004511552.tif 000020
３−(４−クロロフェニル)−４−エチルアミノメチル−５,５−ジメチル−３ピロリン−２−オン（下記）を製造する実施例に記載の方法にしたがって、４３。収量：５９０mg，８４％；ＭＳ(ＩＳ)：２７９[ＭＨ]+。
【化２４２】
2004511552.tif 000021
実施例１および７に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量：２０９mg，１７％；ＭＳ(ＩＳ)：５４１[ＭＨ]+；融点１５２℃。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
実施例６２
２−(Ｒ)−２−(２−アミノ−２−メチルプロピオニルアミノ)−３−フェニルメトキシ−プロピオン酸 Ｎ−(４−(４−ブロモフェニル)−２,２−ジメチル−５−オキソ−３−ピロリン−３−イルメチル)−Ｎ−エチルアミド・ヒドロクロリド
【化２４３】
2004511552.tif 000022
上記の標記化合物を以下の通り製造する。
実施例４３に記載の方法にしたがって、４−ブロモフェニル酢酸および１,１−ジメチルプロパルギルアミンから、４−ブロモメチル−３−(４−ブロモフェニル)−５,５−ジメチル−３ピロリン−２−オン（下記）を製造する。収量：１.３９g，５９％；ＭＳ(ＩＳ)：３５８[ＭＨ]+。
【化２４４】
2004511552.tif 000023
実施例４３に記載の方法にしたがって、３−(４−ブロモフェニル)−４−エチルアミノメチル−５,５−ジメチル−３−ピロリン−２−オン（下記）を製造する。収量：８２０mg，５３％；ＭＳ(ＩＳ)：３２３[ＭＨ]+。
【化２４５】
2004511552.tif 000024
実施例１および７に記載の方法にしたがって、標記化合物を製造し、脱保護する。収量：６０５mg，４１％；ＭＳ(ＩＳ)：５８５[ＭＨ]+；融点１５７℃。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５５】
本発明のさらなる化合物もまた前述と同様の方法によって製造することができる。これらの化合物として、下記テーブル（TABLE）に記載のものが挙げられる。
【表１】
2004511552.tif 000025
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
2004511552.tif 000029
【表６】
2004511552.tif 000030
【表７】
2004511552.tif 000031
【表８】
2004511552.tif 000032
【表９】
2004511552.tif 000033
【表１０】
2004511552.tif 000034
【表１１】
2004511552.tif 000035
【表１２】
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【表１３】
2004511552.tif 000037
【表１４】
2004511552.tif 000038
【表１５】
2004511552.tif 000039
【表１６】
2004511552.tif 000040
【表１７】
2004511552.tif 000041
【表１８】
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【表１９】
2004511552.tif 000043
【表２０】
2004511552.tif 000044
【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
2004511552.tif 000054
【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
2004511552.tif 000059
【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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