(57)【要約】トランス−４−スルフィニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸の塩およびその製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2008038640.tif 000020
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールである）で示される化合物の塩または該塩の溶媒和物。
【請求項２】
塩が無機塩である、請求項１記載の化合物の塩または該塩の溶媒和物。
【請求項３】
塩がナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩およびセシウム塩からなる群から選択される塩である、請求項１または２記載の化合物の塩または該塩の溶媒和物。
【請求項４】
塩が有機塩である、請求項１記載の化合物の塩または該塩の溶媒和物。
【請求項５】
塩がピロリジン塩、ジイソプロピルアミン塩、ｔ−ブチルアミン塩、イソプロピルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩およびＮ−メチルモルホリン塩からなる群から選択される塩である、請求項４記載の化合物の塩または該塩の溶媒和物。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化２】
2008038640.tif 000021
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義）で示される化合物またはその塩を含む、ｐＨ６〜１１の水溶液。
【請求項７】
式（Ｉ）：
【化３】
2008038640.tif 000022
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義）で示される化合物の塩を含む水溶液を酸で中和することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含む、ｐＨ６〜１１の水溶液の製造方法。
【請求項８】
式（Ｉ）：
【化４】
2008038640.tif 000023
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義）で示される化合物またはそれらの塩を含む、ｐＨ６〜１１の水溶液を酸化反応に付すことを特徴とする、式：
【化５】
2008038640.tif 000024
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義）で示される化合物（ＩＩ）の製造方法。
【請求項９】
式（Ｉ）：
【化６】
2008038640.tif 000025
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義）で示される化合物を水および/もしくは有機溶媒に溶解または懸濁させ、塩基を加えることを特徴とする、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は請求項１と同意義）で示される化合物の塩または該塩の溶媒和物の製造方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の製造方法を経由して得られた化合物
（ＩＩ）：
【化７】
2008038640.tif 000026
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義）に、
式：Ｒ２ＮＨ−Ｚ    （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は水素または低級アルキル；Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基または置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物（ＩＩＩ）を反応させる工程を包含する、
式：
【化８】
2008038640.tif 000027
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化９】
2008038640.tif 000028
（式中、Ｒ１は請求項１と同意義）で示される化合物またはその塩を含む、ｐＨ６．６〜７．４の水溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はトランス−４−スルフィニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸の塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トランス−４−スルフィニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸の塩は医薬品合成原料または中間体として有用な化合物であり、例えば特許文献１に記載のＮＰＹ  Ｙ５受容体拮抗活性を有する化合物の合成中間体として利用可能である。
特許文献１には、４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルとｔ−ブチルスルフィニルクロリドをジクロロメタン溶媒中でカップリング反応に付し、得られた化合物を酸化し、最後に加水分解することにより４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を製造する方法が記載されている。本反応によれば、利用が制限されているジクロロメタンを使用し、生成物をクロマトグラフィーで単離する必要があり、工業的利用は困難であった。
特許文献２には、シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルとｔ−ブチルスルフィニルクロリドを酢酸エチル溶媒中でカップリングさせ、酸化反応、トランス体への変換反応、加水分解に付すことにより、トランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を製造する方法が記載されている。本反応によれば、トランス体への変換反応におけるロスを除外しても、シス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸からトランス−４−（２−メチルプロパン−２−スルホニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸までの収率が７０％以下であり、高収率な製造法とは言い難いものであった。
特許文献３には、トランス−４−スルフィニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エステルを酸化して、トランス−４−スルホニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エステルとし、次いで加水分解し、トランス−４−スルホニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を得る方法が記載されている。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０１／３７８２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００３／０７６３７４号パンフレット
【特許文献３】特開２００５−２５５６３０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、医薬品の合成原料または中間体として有用なトランス−４−スルホニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸の効率的な製造法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
トランス−４−スルホニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸の効率的な製造法として、特許文献３とは異なり、トランス−４−スルフィニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エステルを加水分解して、トランス−４−スルフィニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸とし、次いで酸化し、トランス−４−スルホニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を得る方法がある。（ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０６６１６）
本発明者は、上記の工程において、効率よくトランス−４−スルフィニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を製造するには、トランス−４−スルフィニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸エステルの加水分解後、酸化するにあたり、トランス−４−スルフィニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸水溶液の液性が重要であることを見出した。
すなわち、酸化反応を行うにあたり、トランス−４−スルフィニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸またはその塩の水溶液の液性が、ｐＨ６〜１１が好ましいことを見出した。
また、本発明者は、トランス−４−スルフィニルアミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸の塩を単離し、その塩の水溶液を酸化することにより、純度高く、トランス−４−スルホニルアミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸を得ることができることを見出した。
本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2008038640.tif 000002
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキルまたは置換基を有していてもよいアリールである）で示される化合物の塩または該塩の溶媒和物。
（２）
塩が無機塩である、前記（１）記載の化合物の塩または該塩の溶媒和物。
（３）
塩がナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩およびセシウム塩からなる群から選択される塩である、前記（１）または（２）記載の化合物の塩または該塩の溶媒和物。
（４）
塩が有機塩である、前記（１）記載の化合物の塩または該塩の溶媒和物。
（５）
塩がピロリジン塩、ジイソプロピルアミン塩、ｔ−ブチルアミン塩、イソプロピルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩およびＮ−メチルモルホリン塩からなる群から選択される塩である、前記（４）記載の化合物の塩または該塩の溶媒和物。
（６）
式（Ｉ）：
【化２】
2008038640.tif 000003
（式中、Ｒ１は前記（１）と同意義）で示される化合物またはその塩を含む、ｐＨ６〜１１の水溶液。
（７）
式（Ｉ）：
【化３】
2008038640.tif 000004
（式中、Ｒ１は前記（１）と同意義）で示される化合物の塩を含む水溶液を酸で中和することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含む、ｐＨ６〜１１の水溶液の製造方法。
（８）
式（Ｉ）：
【化４】
2008038640.tif 000005
（式中、Ｒ１は前記（１）と同意義）で示される化合物またはそれらの塩を含む、ｐＨ６〜１１の水溶液を酸化反応に付すことを特徴とする、式：
【化５】
2008038640.tif 000006
（式中、Ｒ１は前記（１）と同意義）で示される化合物（ＩＩ）の製造方法。
（９）
式（Ｉ）：
【化６】
2008038640.tif 000007
（式中、Ｒ１は前記（１）と同意義）で示される化合物を水および/もしくは有機溶媒に溶解または懸濁させ、塩基を加えることを特徴とする、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は前記（１）と同意義）で示される化合物の塩または該塩の溶媒和物の製造方法。
（１０）
前記（１）〜（９）のいずれかに記載の製造方法を経由して得られた化合物
（ＩＩ）：
【化７】
2008038640.tif 000008
（式中、Ｒ１は前記（１）と同意義）に、
式：Ｒ２ＮＨ−Ｚ    （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は水素または低級アルキル；Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい炭化水素環式基または置換基を有していてもよいヘテロ環式基）で示される化合物（ＩＩＩ）を反応させる工程を包含する、
式：
【化８】
2008038640.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法、
（１１）
式（Ｉ）：
【化９】
2008038640.tif 000010
（式中、Ｒ１は前記（１）と同意義）で示される化合物またはその塩を含む、ｐＨ６．６〜７．４の水溶液、
（１２）
式（Ｉ）：
【化１０】
2008038640.tif 000011
（式中、Ｒ１は前記（１）と同意義）で示される化合物の塩を含む水溶液を酸で中和することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を含む、ｐＨ６．６〜７．４の水溶液の製造方法、
（１３）
式（Ｉ）：
【化１１】
2008038640.tif 000012
（式中、Ｒ１は前記（１）と同意義）で示される化合物またはそれらの塩を含む、ｐＨ６．６〜７．４の水溶液を酸化反応に付すことを特徴とする、式：
【化１２】
2008038640.tif 000013
（式中、Ｒ１は前記（１）と同意義）で示される化合物（ＩＩ）の製造方法、
を提供する。
【発明の効果】
【０００５】
後述の試験結果から明らかな通り、本発明の化合物（Ｉ）の塩は医薬品等の合成原料または中間体として有用な化合物である。また、化合物（Ｉ）の塩の新規製造方法は高収率かつ安全な方法として工業的製造に利用可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書中において「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜３の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
Ｒ１で示される「低級アルキル」は好ましくはエチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルである。
「アリール低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルキル」および「ヒドロキシ低級アルキル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
Ｚにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン；（２）シアノ；（３）それぞれ下記に定義する置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルコキシ、（ｉｉｉ）メルカプト、（ｉｖ）低級アルキルチオ、（ｖ）アシル、（ｖｉ）アシルオキシ、（ｖｉｉ）カルボキシ、（ｖｉｉｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）カルバモイル、（ｘｉ）チオカルバモイル、（ｘｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｉｖ）アミノ、（ｘｖ）低級アルキルアミノもしくは（ｘｖｉ）ヘテロ環カルボニルで示される基等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては下記に定義する置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。【０００７】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基としては、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルおよび／またはヘテロ環式基等が挙げられる。【０００８】
「置換基を有していてもよいアミノ」の置換基としては、下記置換基群β、置換基を有していてもよいベンゾイルおよび／または置換基を有していてもよいヘテロ環カルボニル（ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび／または低級アルキルチオ）が挙げられる。【０００９】
「低級アルコキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルチオカルバモイル」、「低級アルキルアミノ」、「ジ低級アルキルアミノ」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシ低級アルキル」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「低級アルコキシカルボニルアミノ」、「低級アルキルフェニル」、「低級アルコキシフェニル」、「ハロゲノ低級アルキル」、「フェニル低級アルコキシ」、「フェニル低級アルキルチオ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。【００１０】
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基としては下記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられ、好ましくはフェニル、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ナフチルまたはヘテロ環式基である。
「アシル」とは(1)炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボニルもしくはアルケニルカルボニル、(2)炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび(3)炭素数７〜１１のアリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。
「保護されていてもよいヒドロキシ」、「保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル」の保護基としては、通常用いられるヒドロキシ保護基すべてを包含する。例えばアシル（アセチル、トリクロロアセチル、ベンゾイル等）、低級アルコキシカルボニル（ｔ−ブトキシカルボニル等）、低級アルキルスルホニル（メタンスルホニル等）、低級アルコキシ低級アルキル（メトキシメチル等）、トリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチルシリル等）等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
「ハロゲノフェニル」、「ハロゲノ低級アルキル」のハロゲン部分は上記「ハロゲン」と同様である。
「アルキレンジオキシ」とは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、ペンタメチレンジオキシおよびヘキサメチレンジオキシを包含し、好ましくはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。【００１１】
「炭化水素環式基」とは、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「ビシクロアルキル」および「アリール」を包含する。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては下記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「ビシクロアルキル」とは、２つの環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と縮合しているアリールも包含し、具体的にはインダニル、インデニル、ビフェニリル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。特にフェニルが好ましい。
「置換基を有していてもよい炭化水素環式基」の置換基としては、下記置換基群αやβから選択される１以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されていてもよい。
Ｒ１における「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としてはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチルおよびヘテロ環式基からなる群から選択される１以上の基が挙げられる。
それ以外の「置換基を有していてもよいアリール」の置換基としては下記置換基群βから選択される１以上の基が挙げられる。【００１２】
「シクロアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルスルファモイル」および「シクロアルキルオキシ」のシクロアルキル部分は上記「シクロアルキル」と同様である。
「アリールスルホニル」、「アリール低級アルキル」のアリール部分は上記「アリール」と同様である。【００１３】
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族ヘテロ環式基を包含する。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合ヘテロ環式基（例えばベンゾチアゾリル等）は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
Ｚにおけるヘテロ環式基としてはイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾピラニル、モルホリノ、ピリジル、キノリルおよびピリミジル等が好ましい。
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基は上記「炭化水素環式基」が置換されている場合の置換基と同様のものが例示される。
「ヘテロ環オキシ」、「ヘテロ環チオ」、「ヘテロ環カルボニル」、「ヘテロ環スルホニル」のヘテロ環部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。【００１４】
置換基群αとは（１）ハロゲン；（２）オキソ；（３）シアノ；（４）ニトロ；（５）低級アルキルもしくはヒドロキシで置換されていてもよいイミノ；（６）それぞれ置換基群βから選択される１以上の置換可能な基で置換されていてもよい（ｉ）ヒドロキシ、（ｉｉ）低級アルキル、（ｉｉｉ）低級アルケニル、（ｉｖ）低級アルコキシ、（ｖ）カルボキシ、（ｖｉ）低級アルコキシカルボニル、（ｖｉｉ）アシル、（ｖｉｉｉ）アシルオキシ、（ｉｘ）イミノ、（ｘ）メルカプト、（ｘｉ）低級アルキルチオ、（ｘｉｉ）カルバモイル、（ｘｉｉｉ）低級アルキルカルバモイル、（ｘｉｖ）シクロアルキルカルバモイル、（ｘｖ）チオカルバモイル、（ｘｖｉ）低級アルキルチオカルバモイル、（ｘｖｉｉ）低級アルキルスルフィニル、（ｘｖｉｉｉ）低級アルキルスルホニル、（ｘｉｘ）スルファモイル、（ｘｘ）低級アルキルスルファモイルおよび（ｘｘｉ）シクロアルキルスルファモイル；（７）それぞれ置換基群β、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルスルホニルおよび／またはアリールスルホニルで置換されていてもよい、（ｉ）シクロアルキル、（ｉｉ）シクロアルケニル、（ｉｉｉ）シクロアルキルオキシ、（ｉｖ）アミノおよび（ｖ）アルキレンジオキシ；並びに（８）それぞれ置換基群β、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルおよび／またはオキソで置換されていてもよい（ｉ）フェニル、（ｉｉ）ナフチル、（ｉｉｉ）フェノキシ、（ｉｖ）フェニル低級アルコキシ、（ｖ）フェニルチオ、（ｖｉ）フェニル低級アルキルチオ、（ｖｉｉ）フェニルアゾ、（ｖｉｉｉ）ヘテロ環式基、（ｉｘ）ヘテロ環オキシ、（ｘ）ヘテロ環チオ、（ｘｉ）ヘテロ環カルボニルおよび（ｘｉｉ）ヘテロ環スルホニルからなる群である。
置換基群βとはハロゲン、保護されていてもよいヒドロキシ、メルカプト、低級アルコキシ、低級アルケニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルキルチオ、アシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、フェニル、フェノキシ、低級アルキルフェニル、低級アルコキシフェニル、ハロゲノフェニル、ナフチルおよびヘテロ環式基からなる群である。
無機塩とはアルカリ金属の元素（例：Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓなど）、アルカリ土類金属の元素（例：Ｃａ、Ｂａなど）または第２族元素（Ｍｇなど）からなる塩である。ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩およびセシウム塩である。
好ましくは、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩である。
有機塩とは有機アミンからなるアンモニウム塩である。有機アミンとは、脂肪族アミン、脂肪族環式アミン、アラルキルアミン、複素環芳香族アミン、塩基性アミノ酸を包含する。汎用されている有機アミンでもよい。
例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ピロリジン塩、ピペリジン塩、ピペラジン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩等の脂肪族環式アミン塩；例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
好ましくは、ジイソプロピルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリ−ｎ−プロピルアミン塩、トリイソプロピルアミン塩、ジメチルエチルアミン塩、ジエチルメチルアミン塩、ジエチルイソプロピルアミン塩、ジメチルアミン塩、メチルエチルアミン塩、ジエチルアミン塩、ｎ−ブチルアミン塩、ｔ−ブチルアミン塩、イソブチルアミン塩、第２級ブチルアミン塩、イソプロピルアミン塩、ｎ−プロピルアミン塩、エチルアミン塩、メチルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ピロリジン塩、ピペリジン塩、ピペラジン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩である。特に、ピロリジン塩、ジイソプロピルアミン塩、ｔ−ブチルアミン塩、イソプロピルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ピペラジン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩およびＮ−メチルモルホリン塩である。
さらに好ましくは、脂肪族アミン塩（例えばジイソプロピルアミン塩、ｔ−ブチルアミン塩）、脂肪族環式アミン塩（例えばピロリジン塩）である。
本発明の塩は式（Ｉ）のカルボキシル基で形成する塩を意味する。例えば、ナトリウム塩の場合は、−ＣＯＯ−とＮａ＋を形成していることを意味する。
本発明における式（ＩＩ）で示される化合物はその塩であってもよい。例えば、式（Ｉ’）と同様の塩でもよい。アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等が挙げられる。
化合物（I）および（ＩＩ）は、水、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、エタノール等の溶媒和物であってもよい。又本発明化合物の溶媒和物の溶媒和数は通常、合成方法、精製方法又は結晶化条件等によって変化し得るが、例えば、化合物１分子当り０．５〜５分子の範囲である。塩の溶媒和物としては、ナトリウム塩の０．５水和物、リチウム塩の１水和物、カリウム塩の２水和物などが挙げられる。
化合物（Ｉ）および（Ｉ’）を含む水溶液は有機溶媒を含んでいても良い。
本発明における式（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）はシス体、トランス体のいずれをも含む。好ましくはトランス体である。また、本発明における反応工程では、その立体を維持することができ、非常に工業的に有用な方法である。【００１５】
化合物（ＩＶ）は例えば以下の方法で合成することができる。
【化１３】
2008038640.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義であり、Ｒ３は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリールまたは置換基を有していてもよいアリール低級アルキルである。式（Ｉ’）で示される化合物は式（Ｉ）で示される化合物の単離された塩である。Ｒ’はアルカリ金属の元素（例：Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓなど）、アルカリ土類金属の元素（例：Ｃａ、Ｂａなど）、第２族元素（Ｍｇなど）または有機アミンからなるアンモニウム塩を示す。式（Ｖ）で示される化合物は、特開２００５−２５５６３０に記載の方法により製造すればよい。）【００１６】
（第１工程）
式（Ｖ）で示される化合物を適当な溶媒中、任意の塩基を用いて加水分解に付す工程である。
反応は、溶媒としては、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、水、アルコール類またはその混合溶媒である。
溶媒の使用量は特に限定されず、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、化合物（Ｖ）の重量をｖ（ｇ）としたとき、溶媒の最少量は約１ｖ（ｍｌ）、好ましくは約２ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約３ｖ（ｍｌ）である。最大量は特に限定されないが、生産効率の点を考慮すると約１０ｖ（ｍｌ）、好ましくは約８ｖ（ｍｌ）、より好ましくは約５ｖ（ｍｌ）である。こうして調製した溶液に塩基を添加する。
塩基としては、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）を用いることができる。使用する塩基の量は化合物（Ｖ）１モルに対して、約１モル当量以上、好ましくは約２モル当量以上であり、約５モル当量以下、好ましくは約３モル当量以下を使用すればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜８０℃、好ましくは約２０〜５０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常約１時間〜２４時間であり、好ましくは約１時間〜１０時間である。
第１工程終了時は式（Ｉ）で示される化合物の塩を含むアルカリ性の溶液である。【００１７】
（第２工程）
第１工程で得られる溶液に酸を添加し中和する工程である。
酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などを用いることができる。使用する酸の量は特に制限されないが、反応液が酸性になるまで添加する。例えば、反応液のｐＨが１〜５になるまで添加する。
反応温度は、特に制限されないが通常約−２０〜４０℃、好ましくは約０〜３０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常約１０分〜２時間であり、好ましくは約１０分〜１時間である。
後述の実施例で示す通り、反応が進行するに従い式（Ｉ）で示される化合物が析出するので、反応完了後にろ過により式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。不純物はろ液に溶解して取り除かれるので、本工程により純度の高い生成物を得ることができる。【００１８】
（第３工程）
式（Ｉ）で示される化合物を適当な溶媒に溶解させ、塩基を添加することにより式（Ｉ’）で示される塩を製造する工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは水であるが、工程１記載の溶媒中、式（Ｉ）で示される化合物を完全に溶解させるものであれば使用できる。例えば、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）を用いることができ、また水との混合溶媒を使用することもできる。
塩基としては、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）または有機アミンを用いることができる。使用する塩基の量は化合物（Ｉ）１モルに対して、約０．９〜１モル当量使用すればよい。塩基は１モル等量より多く使用してもよく、その場合は余剰の塩基が次工程で使用する酸化剤を失活させる可能性があるため、次工程において反応完結まで酸化剤を適宜追加する必要がある。１モル等量未満の場合は、未反応の化合物（Ｉ）をろ過などにより取り除けばよい。
反応温度は、特に制限されないが通常約−３０〜４０℃、好ましくは約−２０〜３０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常約１０分〜２時間であり、好ましくは約１０分〜１時間である。
本工程は式（Ｉ）で示される化合物が、使用する溶媒に不溶であると反応は完結し難いため、完全に溶解している状態で行うのが好ましい。【００１９】
（第４工程）
式（Ｉ’）で示される化合物を適当な溶媒に溶解させ、酸化反応に付す工程である。
溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは水であるが、工程１記載の溶媒中、式（Ｉ）で示される化合物を完全に溶解させるものであれば使用できる。
酸化剤は任意のものを使用することができ、例えば過酢酸、過ギ酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過トリフルオロ酢酸、過ヨウ素酸ナトリウム、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（ＭＭＰＰ）、過マンガン酸カリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、過塩素酸、亜塩素酸、オキソン（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）またはＯ２等が例示されるが、好ましくは過酸化水素である。
過酸化水素は過酸化水素水として用いればよく、触媒としてモリブデン酸アンモニウム４水和物（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ）、タングステン酸ナトリウムまたはその水和物等を使用することができる。使用する過酸化物は化合物（Ｉ’）１モルに対して、約１モル当量以上であり、約３モル当量以下、好ましくは２モル当量以下を使用すればよい。使用する触媒の最少量は化合物（Ｉ’）１モルに対して約０．００５モル当量以上、好ましくは約０．０１モル当量以上であり、約０．１モル当量以下、好ましくは約０．０６モル当量以下を使用すればよい。
反応温度は、特に制限されないが通常約０〜１００℃、好ましくは約２０〜６０℃である。
反応時間は、特に制限されないが通常、約１時間〜２４時間、好ましくは約１時間〜５時間である。
反応が完了した後、約１０℃〜５０℃、好ましくは約２０℃〜３０℃で硫酸、塩酸等の酸を加えて約１５分〜１０時間、好ましくは約３０分〜３時間程度攪拌することにより、目的化合物（ＩＩ）を晶析させる。その後、常法により洗浄、濾過、乾燥して目的化合物（ＩＩ）を得ることができる。
第４工程においては、式（Ｉ’）で示される化合物の液性が重要である。ｐＨ６〜１１が好ましい。ｐＨ６よりも酸性の場合、式（Ｉ）で示される化合物が水に溶けず析出し、酸化反応がうまく進まない。また、ｐＨ１０よりもアルカリ性の場合、酸化反応試薬が分解し、酸化反応がうまく進まない。すなわち、ｐＨ６〜１１の水溶液とし、式（Ｉ）で示される化合物と式（Ｉ’）で示される化合物を水溶液中で平衡状態とし、酸化反応に付すことが重要である。ｐＨは６〜８が好ましく、さらには、６．６〜７．４、特に、７．３〜７．４が好ましい。【００２０】
（第５工程）
式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）で示される化合物を製造する工程である。
当該反応は上記特許文献１等に記載のアミド化反応に準じて行えばよい。
例えば、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＩ）の酸ハロゲン化物（例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化リン等を用いる）、酸無水物、活性化エステル等の活性化体を適当な溶媒中、約０℃〜１００℃で約３分〜１０時間程度反応させる。
溶媒としては工程１記載の溶媒を用いることができる。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、好ましくはトルエンまたはテトラヒドロフランである。また必要であれば塩基（好ましくはトリエチルアミンまたはピリジン等）、塩化チオニル、酸ハロゲン化物（例えば塩化チオニル、オキサリルクロリドまたはオキシ塩化リン等）、酸無水物、活性化エステル等の活性化剤を用いてもよい。
別法として、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等）中、縮合剤存在下、約０℃〜１００℃で約３分〜１０時間程度反応させても目的化合物を得ることができる。
縮合剤としては例えば１，１−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド（１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）等が使用できる。【００２１】
Ｚとして示される基としては、具体的には
【化１４】
2008038640.tif 000015
等が挙げられる。
本工程は、国際公開第ＷＯ２００３／０７６３７４号に記載の方法で行うことができる。例えば、国際公開第ＷＯ２００３／０７６３７４号の実施例８〜１２と同様に行うことができる。
こうして得られた化合物（ＩＶ）はＮＰＹＹ５受容体拮抗剤として有用である。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
（参考例１）【００２２】
【化１５】
2008038640.tif 000016
化合物(ＶＩ)の塩酸塩130.00gにトルエン390ｍL、水道水260ｍL、トリエチルアミン139.34gを加え15℃にした後、化合物(ＶＩＩ)95.86gをトルエン130mLに溶解した溶液を10℃から20℃の間で、28分かけて滴下した。この溶液を10℃から20℃で約60分間攪拌した後、分液することによって上層628.66gを得た(化合物(Ｖ−１)トルエン溶液)。
【実施例１】
【００２３】
【化１６】
2008038640.tif 000017
参考例１で得られた反応液に水道水403ｍLと48％ＮａＯＨ水溶液130.38gを加え、40℃付近で2時間攪拌後、分液することによって下層695.12ｇを得た。この反応液413.13gに水道水60ｍLを加え、20％硫酸水溶液258.17ｇを5℃から25℃で滴下することによってｐH２とし、10℃付近で20分間攪拌し、反応混合物をろ過後、濾物を250ｍLの水道水で洗浄した。未乾結晶を取り出し、室温下、風乾し、89.07ｇの化合物(Ｉ-１)を得た(収率９６．８％ 化合物(ＶＩ)塩酸塩基準)。
【実施例２】
【００２４】
【化１７】
2008038640.tif 000018
実施例１で得られた化合物（Ｉ−１）10.0ｇに水道水70ｍLとＮａＯＨ 1.70ｇを加え溶解し、溶液を濾過した後、減圧留去によって化合物(Ｉ’−１)を得た。
元素分析：
計算値：C: 47.47%, H: 7.60%, N: 5.03%, S: 11.52%, Na: 8.26%. 
実測値：C: 47.05%, H: 7.62%, N: 5.10%, S: 11.07%, Na: 8.18%. (0.5H2O)
１Ｈ−ＮＭＲ：DMSO (内部標準 TMS)  300 MHｚ δ1.04-1.31 (4H, m), 1.09 (9H, s), 1.56-1.70 (1H, m), 1.74-1.95 (4H, m), 2.76-2.93 (1H, m), 4.84 (1H, d, J = 6.3 Hz)
融点：１７５℃以上で分解。
【実施例３】
【００２５】
【化１８】
2008038640.tif 000019
実施例２で得られた化合物（Ｉ’−１）5.98gに水道水21.0ｍLを加え溶液（ｐＨ＝７．３〜７．４）とし、タングステン酸ナトリウム２水和物を79.5mg加え、35％過酸化水素水4.68gを25℃から35℃の間で25分かけて滴下した。この反応液を25℃付近で8時間攪拌した後、亜硫酸ナトリウム7.00gを水道水93gに溶解させた溶液31.49gを滴下し、余剰の過酸化水素物を除去した。この反応液に20％硫酸水7.85gを25℃から35℃の間で滴下することによってｐH２とし、25℃付近で30分攪拌後、終夜放置し、反応混合物を濾過後、濾物を30ｍLの水道水で洗浄した。未乾晶を取り出し、減圧下加熱(85℃)乾燥し、5.60gの化合物(ＩＩ−１)を得た(収率９５．８%、化合物(Ｉ’−１)ナトリウム塩基準)。
【実施例４】
【００２６】
実施例２と同様にして、ＮａＯＨの代わりに各種塩基を用いて化合物（Ｉ’−１）を合成した。
（塩種：リチウム塩）
元素分析：
計算値：C: 48.70%, H: 8.17%, N: 5.16%, S: 11.82%, Li: 2.56%. 
実測値：C: 48.57%, H: 8.16%, N: 5.24%, S: 12.05%, Li: 2.46%. (1.0H2O)
１Ｈ−ＮＭＲ：DMSO (内部標準 TMS)  300 MHｚ δ1.03-1.33 (4H, m), 1.08 (9H, s), 1.61-1.75 (1H, m), 1.76-1.95 (4H, m), 2.74-2.93 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 6.6 Hz)
融点：２３３℃以上で分解．
（塩種：カリウム塩）
元素分析：
計算値：C: 41.10%, H: 7.52%, N: 4.36%, S: 9.98%, K: 12.16%. 
実測値：C: 40.89%, H: 7.51%, N: 4.45%, S: 10.28%, K: 12.03%. (2.0H2O)
１Ｈ−ＮＭＲ：DMSO (内部標準 TMS)  300 MHｚ δ1.04-1.31 (4H, m), 1.09 (9H, s), 1.53-1.68 (1H, m), 1.73-1.93 (4H, m), 2.74-2.91 (1H, m), 4.87 (1H, d, J = 6.6 Hz)
融点：１８５℃以上で分解．
（塩種：ジイソプロピルアミン塩）
元素分析：
計算値：C: 58.58%, H: 10.41%, N: 8.04%, S: 9.20%. 
実測値：C: 57.90%, H: 10.52%, N: 8.00%, S: 9.28%
１Ｈ−ＮＭＲ：DMSO (内部標準 TMS)  300 MHｚ δ0.99 (12H, d, J = 6.0 Hz), 1.09 (9H, s), 1.14-1.43 (4H, m), 1.75-2.10 (5H, m), 2.80-2.99 (3H, m), 4.95 (1H, d, J = 6.6 Hz)
融点：２００℃以上で分解．
（塩種：ピロリジン塩）
元素分析：
計算値：C: 56.57%, H: 9.49%, N: 8.80%, S: 10.07%. 
実測値：C: 56.23%, H: 9.39%, N: 8.72%, S: 10.07%
１Ｈ−ＮＭＲ：DMSO (内部標準 TMS)  300 MHｚ δ1.09 (9H, s), 1.14-1.37 (4H, m), 1.64-1.74 (4H, m), 1.79-1.98 (5H, m), 2.79-2.95 (5H, m), 4.95 (1H, d, J = 6.6 Hz)
融点：145.0-145.4℃
（塩種：ｔ−ブチルアミン塩）
元素分析：
計算値：C: 56.21%, H: 10.06%, N: 8.74%, S: 10.00%.
実測値：C: 55.61%, H: 9.88%, N: 8.59%, S: 9.87%
１Ｈ−ＮＭＲ：DMSO (内部標準 TMS)  300 MHｚ δ1.04-1.38 (4H, m), 1.08 (9H, s),  1.12 (9H, s), 1.77-1.99 (5H, m), 2.80-2.97 (1H, m), 4.95 (1H, d, J = 6.6 Hz)
融点：１７４℃以上で分解．
上記の塩を水に溶解した場合、ｐＨ６〜１１の水溶液となる。
【実施例５】
【００２７】
化合物（Ｉ−１）に水道水と水酸化ナトリウムを加え溶解し、塩酸を滴下し、塩酸の量を調整することにより、ｐＨ６〜１１の水溶液を得る。
【実施例６】
【００２８】
化合物（Ｉ−１）に水道水と水酸化カリウムを加え溶解し、塩酸を滴下し、塩酸の量を調整することにより、ｐＨ６〜１１の水溶液を得る。
【実施例７】
【００２９】
化合物（Ｉ−１）にＴＨＦとｔ−ブチルアミンを加え溶解し、塩酸を滴下し、塩酸の量を調整することにより、ｐＨ６〜１１の水溶液を得る。
【実施例８】
【００３０】
実施例５〜７で得られたｐＨ６〜１１の水溶液を用い、実施例３の手順に従い酸化し、化合物(ＩＩ−１)を得る。
【産業上の利用可能性】
【００３１】
本発明方法により、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）が安全かつ効率的に製造することが可能であり、工業的製造法として有用である。
【国際調査報告】
2008038640.tif 000029
2008038640.tif 000030