【手続補正書】
【提出日】平成17年3月30日(2005.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】  請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物、並びにこれらの塩および溶媒和物の製造方法であって、前記化合物において、
ａ）Ａ−Ｂ−Ｄが、−ＮＲ６−ＣＲ２＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ２−ＮＲ６−である場合に、式ＩＩ
【化２】
2004529936.tif 000001
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１〜４において定義した通りである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−Ｒ２      ＩＩＩ
式中、
Ｒ２は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と、酸化剤の存在下で反応させ、
所望により、基Ｒ１＝Ｈを、請求項１において定義した他の基Ｒ１に変換すること、
または
ｂ）Ａ−Ｂ−Ｄが、−Ｎ＝ＣＲ７−ＣＲ８＝Ｎ−である場合に、式ＩＶ
【化３】
2004529936.tif 000002
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１〜４において定義した通りである、
で表される化合物を、式Ｖ
【化４】
2004529936.tif 000003
式中、
Ｒ７およびＲ８は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と、酸化剤の存在下で反応させ、
所望により、基Ｒ１＝Ｈを、請求項１において定義した他の基Ｒ１に変換し、
および／または
得られた式Ｉで表される塩基を、酸での処理によりこの塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１４】  ニコチン性アセチルコリンレセプターの興奮により、臨床像の改善が生じる疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１５】  精神病、統合失調症、抑うつ症、不安状態、痴呆、特にアルツハイマー病およびレーヴィ体痴呆、神経変性障害、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化、ハンティングトン病、ツレット症候群、学習および記憶拘束、過食症、神経性食欲不振または他の摂食障害、強迫行動、月経前症候群、年齢により誘発される記憶障害、ニコチン依存症における離脱症状の改善、発作または有毒化合物による脳損傷の予防または処置のための医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩または溶媒和物の使用。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
脳中のセロトニン５−ＨＴ６レセプターの最大の密度は、嗅結節中に、側坐核中に、線条中に、歯状回中におよび海馬のＣＡ１−３領域中に見出される。これらの領域は、精神医学的障害、例えば統合失調症または抑うつ症において、特に大きい程度に関与する。さらに、動物実験から、５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与により、ドーパミンアゴニストのものに対応する行動症候群が生じることが知られている。さらに、ドーパミン作動性神経伝達物質系の機能亢進は、統合失調症において病態生理学的に保護される（統合失調症のドーパミン仮説）。しかし、ドーパミン系の機能不全はまた、抑うつ症の種々の臨床的形態において見出された。さらに、多数の確立され、また臨床的実際におけるこれらの精神医学的障害の治療のために用いられる一層最近の治療剤は、５−ＨＴ６レセプターに結合する。特に、ここで、異型の神経弛緩薬（例えばクロザピン）および三環系抗うつ剤（例えばアミトリプチリン）を述べることができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
従って、式Ｉで表される物質で処置することができる疾患には、精神病、統合失調症、抑うつ症、不安状態、痴呆、特にアルツハイマー病およびレーヴィ体痴呆、神経変性(neurodegenerative)障害、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化、ハンティングトン病、ツレット症候群、学習および記憶拘束、過食症、神経性食欲不振または他の摂食障害、強迫行動、月経前症候群、年齢により誘発される記憶障害およびニコチン依存症における離脱症状の改善が含まれる。これらの神経保護作用により、式Ｉで表される化合物は、発作および有毒化合物による脳損傷において用いられる。従って、式Ｉで表される化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩は、中枢神経系の疾患のための治療的活性成分として好適である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明は、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物およびこれらの塩および溶媒和物並びに、式Ｉで表される化合物、並びにこれらの塩および溶媒和物の製造方法であって、前記化合物において、
ａ）Ａ−Ｂ−Ｄが、−ＮＲ６−ＣＲ２＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ２−ＮＲ６−である場合に、式ＩＩ
【化２】
2004529936.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、式ＩＩＩ
Ｈ２Ｎ−ＣＨ２−Ｒ２      ＩＩＩ
式中、
Ｒ２は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と、酸化剤の存在下で反応させ、
所望により、基Ｒ１＝Ｈを、請求項１において定義した他の基Ｒ１に変換すること、
または
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
ｂ）Ａ−Ｂ−Ｄが、−Ｎ＝ＣＲ７−ＣＲ８＝Ｎ−である場合に、式ＩＶ
【化３】
2004529936.tif 000005
式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物を、式Ｖ
【化４】
2004529936.tif 000006
式中、
Ｒ７およびＲ８は、請求項１において定義した通りである、
で表される化合物と、酸化剤の存在下で反応させ、
所望により、基Ｒ１＝Ｈを、請求項１において定義した他の基Ｒ１に変換し、
および／または
得られた式Ｉで表される塩基を、酸での処理によりこの塩の１種に変換すること
を特徴とする、前記方法に関する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特に好ましくはフッ素、塩素または臭素である。
Ｈｅｔは、５〜１０員環の、飽和、不飽和または芳香族単環式または二環式複素環式基であり、これは、１〜４個のＮおよび／または１〜４個のＳおよび／または１〜４個のＯ原子を含むことができ、ここで、複素環式基は、Ｈａｌ、Ａ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｏ−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ５）２］ｏ−cycloalkyl、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＡ、ＮＲ５ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ５、ＳＯ２ＮＲ５またはＳ（Ｏ）ｍＡおよび／またはカルボニル酸素により単置換、二置換または三置換されていてもよく、ここで、Ａ、Ｈａｌ、Ａｒおよびcycloalkylは、前に示した意味の１つを有し、Ｒ５、ｏおよびｍは、以下に定義する通りである。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
Ｉｇにおいて、Ａ−Ｂ−Ｄは、−ＮＲ６−ＣＲ２＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＲ２−ＮＲ６−であり、
Ｒ１は、Ｈｅｔ１であり、
Ｒ２は、Ａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｈｅｔであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり；
Ｉｈにおいて、Ａ−Ｂ−Ｄは、−Ｎ＝ＣＲ７−ＣＲ８＝Ｎ−であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素、Ａまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒであり；
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
本発明は、さらに、統合失調症、抑うつ症、不安状態、痴呆、アルツハイマー病、レーヴィ体痴呆、神経変性障害、パーキンソン病、ハンティングトン病、ツレット症候群、学習および記憶拘束、年齢により誘発される記憶障害、ニコチン依存症における離脱症状の改善、発作または有毒化合物による脳損傷の予防または処置のための、ニコチン性アセチルコリンレセプターリガンドおよび／またはセロトニン作動性リガンドとしての、本発明の医薬活性成分に関する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
本発明は、さらに、精神病、統合失調症、抑うつ症、不安状態、痴呆、特にアルツハイマー病およびレーヴィ体痴呆、神経変性障害、パーキンソン病、筋萎縮側索硬化、ハンティングトン病、ツレット症候群、学習および記憶拘束、過食症、神経性食欲不振または他の摂食障害、強迫行動、月経前症候群、年齢により誘発される記憶障害、ニコチン依存症における離脱症状の改善、発作または有毒化合物による脳損傷の予防または処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用に関する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
２）  ０．２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を、７．４ｍｍｏｌの３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−エンを５０ｍｌのメタノールに懸濁させた懸濁液に加え、混合物を、室温で１２時間、水素雰囲気中で周囲圧においてかきまぜた。混合物を濾過し、濾過残留物に、慣用の精製操作を施し、３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミンが得られた。
遊離塩基の、メタノール中の１ＮのＨＣｌ溶液との反応により、３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミン二塩酸塩が得られた。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
３−イミダゾール−１−イルプロピルアミンとの反応により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インドール、ＥＳＩ  ３６１が得られ；
２ＮのＨＣｌ溶液での塩析により、
８−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−２−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−３，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｅ］インドール二塩酸塩が得られ、