(57)【要約】式（１）2008156174.tif 000036（式（１）中、  Ｒ1は水素、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ７−１４アリールアルキル基等を示し、  Ｒ2はＣ１−８アルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基、又はＣ１−９ヘテロアリール基等を示し、  Ａｒは、式（２）2008156174.tif 000037で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ２−９ヘテロシクリル基を示し、  Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−を示し、  Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＣＨ２−を示す。）で表されるピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物は、優れたＧＫ活性化作用を有し医薬品として有用である。
2008156174.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2008156174.tif 000029
（式（１）中、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は置換されていないか、又は１個のヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、及びオキソ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、カルボキシ基、及びＣ２−６アルコキシカルボニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、Ｃ１−９ヘテロアリール基(該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、及びヒドロキシＣ１−８アルキル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｒ２はＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は１から２個のオキソ基で置換されている。）、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は１から３個のハロゲン原子で置換されている。）、又はＣ１−９ヘテロアリール基(該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化２】
2008156174.tif 000030
で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、カルバモイルＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−８アルキル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、又はＣ２−９ヘテロシクリル基を示し、
Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−を示し、
Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＣＨ２−を示す。）
で表されるピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（１）
【化３】
2008156174.tif 000031
（式（１）中、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）を示し、
Ｒ２はＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は１個のオキソ基で置換されている。）、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は１個のハロゲン原子で置換されている。）、又はＣ１−９ヘテロアリール基(該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化４】
2008156174.tif 000032
で示される単環系Ｃ１−６ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−８アルキル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）、又はＣ２−９ヘテロシクリル基を示し、
Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−を示し、
Ｚは−Ｓ−、又は−ＣＨ２−を示す。）
で表される請求項１に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
式（１）
【化５】
2008156174.tif 000033
（式（１）中、
Ｒ１はＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）、Ｃ１−９ヘテロアリール基(該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）を示し、
Ｒ２はＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は１個のオキソ基で置換されている。）、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は１個のハロゲン原子で置換されている。）、又はＣ１−９ヘテロアリール基(該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化６】
2008156174.tif 000034
で示される単環系Ｃ１−６ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−８アルキル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）、又はＣ２−９ヘテロシクリル基を示し、
Ｙは−Ｓ−、又は−Ｏ−を示し、
Ｚは−Ｓ−、又は−ＣＨ２−を示す、
但し、Ｚが−ＣＨ２−を示すとき、式（２）で示される単環系Ｃ１−６ヘテロアリール基にピリジン−２−イル基は含まれない。）
で表される請求項１に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１−９ヘテロアリール基（該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、Ｚが−Ｓ−である請求項２に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−９ヘテロアリール基（該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、Ｚが−Ｓ−である請求項３に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２がトリアゾリル基（該トリアゾリル基は置換されていないか、又はアミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）である請求項４に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ２がトリアゾリル基（該トリアゾリル基は置換されていないか、又はアミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）である請求項５に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２が１，６−ジヒドロピリダジニル基（該１，６−ジヒドロピリダジニル基は１個のオキソ基で置換されている。）であり、Ｚが−ＣＨ２−である請求項２に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２が１，６−ジヒドロピリダジニル基（該１，６−ジヒドロピリダジニル基は１個のオキソ基で置換されている。）であり、Ｚが−ＣＨ２−である請求項３に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）であり、
Ｙが−Ｓ−又は−ＮＨ−である請求項２、４、６又は８のいずれか１項に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）、Ｃ１−９ヘテロアリール基（該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）であり、
Ｙが−Ｓ−である請求項３、５、７又は９のいずれか１項に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｙが−Ｓ−である請求項１０記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ａｒが、式（２）
【化７】
2008156174.tif 000035
で示される単環系Ｃ１−６ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、及びＣ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、又はＣ２−９ヘテロシクリル基である請求項２から１２のいずれか１項に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ａｒが１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、ピラジン−２−イル基、イソオキサゾール−３−イル基（該１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、ピラジン−２−イル基及びイソオキサゾール−３−イル基は置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、及びＣ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、又は４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基である、請求項１３記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
以下に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−[（４−フルオロフェニル）スルファニル]−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（１−メチルエチル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−（シクロヘキシルスルファニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルファニル｝−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル］スルファニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
｛３−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチルエステル
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルファニル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（３−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ピリジン−４−イルスルファニル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−ヒドロキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
｛３−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−［（５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピラジン−２−カルボキシアミド
３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ピラジン−２−イル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ピラジン−２−イルピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルファニル｝−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルファニル｝ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−（ピリジン−４−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ピリジン−４−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボキシアミド
【請求項１６】
以下に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−[（４−フルオロフェニル）スルファニル]−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（１−メチルエチル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−（シクロヘキシルスルファニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルファニル｝−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル］スルファニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
｛３−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチルエステル
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルファニル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（３−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ピリジン−４−イルスルファニル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−ヒドロキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
｛３−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−［（５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボキシアミド
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか１項に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１８】
グルコキナーゼ活性化作用により改善しうる疾患又は状態を予防若しくは治療するための請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
糖尿病または肥満の予防・治療薬である請求項１８に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ（ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ）活性化作用を有する新規ピラジンアミド化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：以下ＧＫと記載する）はヘキソキナーゼファミリーに属し、膵ベータ細胞や肝細胞などで、細胞内に取り込まれたグルコースのリン酸化を触媒する。肝臓と膵臓ベータ細胞のＧＫは、それぞれスプライシングの違いによりＮ末１５アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的には同一である。ＧＫは、グルコースに対する親和性Ｓ０．５が１０ｍＭ前後と高く、かつ、生成物であるグルコース６リン酸の抑制は受けないため、その反応速度は血糖値の生理的な変動域に敏感に反応する。膵ベータ細胞ではグルコース依存的なインスリン分泌を調節し、一方、肝臓では、解糖系あるいはグリコーゲン合成を調節し、血糖値を維持・調節している。このため、ＧＫは、血糖値恒常性維持のためのグルコースセンサーとして機能していると考えられている（非特許文献１参照）。
ＧＫが生体内グルコースセンサーとして機能するという仮説は、遺伝子操作マウスやヒトの遺伝子変異の発見によって支持されている。ＧＫホモ欠損マウスは、生後まもなく高血糖を呈して死亡し、またヘテロ欠損マウスでは、高血糖、耐糖能不全が観察されている（非特許文献２参照）。一方、ＧＫ過剰発現マウスでは、血糖低下が確認されている（非特許文献３参照）。さらに、ＧＫ遺伝子変異が認められるヒトＭＯＤＹ２（ｍａｔｕｒｉｔｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｙｏｕｎｇ）では若年から糖尿病を発症する（非特許文献４参照）。この遺伝子変異では、ＧＫの活性低下が確認されている。一方、ＧＫ活性を亢進させる遺伝子変異を有する家系も報告されている（非特許文献５参照）。この遺伝子変異では、ＧＫのグルコースに対する親和性が亢進し、血中インスリン濃度上昇を伴う絶食時低血糖症状が認められる。
このように、ＧＫは、ヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能することが示されている。【０００３】
ＧＫ活性を増大させる物質（以下ＧＫ活性化物質と記載する）は、肝臓での糖代謝やグリコーゲン合成、膵ベータ細胞からのグルコース誘導性インスリン分泌を増大させることで、高血糖を是正することが可能と考えられる。高血糖是正により、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化などの糖尿病性慢性合併症の治療および予防、さらには肥満症、高脂血症、高血圧症、メタボリックシンドロームなどの糖尿病関連疾患の治療および予防につながることも期待できる。よってＧＫ機能を増大させる化合物は、有効な糖尿病治療薬となることが期待される。【０００４】
一方、ＧＫは、膵臓や肝臓だけでなく、摂食中枢にも発現し、かつグルコースによる摂食抑制作用において重要な機能を有していることが報告されている（非特許文献６参照）。従って、ＧＫ活性化物質は、摂食中枢に作用し、摂食抑制作用を有することも考えられ、糖尿病治療だけではなく、肥満治療薬としても期待できる。
従来、ＧＫ活性化物質として、ある種のプロピオンアミド化合物、ピコリン酸アミド化合物、ベンズアミド化合物、ベンズイミダゾール化合物が報告されているが、本発明の化合物の開示はない（特許文献１，２，３及び４参照）。また、構造的に類似したピラジンアミド化合物が報告されているが、本発明化合物の開示は無く、それぞれ用途を統合失調症治療薬、除草剤としている点で本発明化合物の用途とは異なる（特許文献５及び６参照）。【０００５】
【非特許文献１】Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  Ｆ．Ｍ．ａｎｄ  Ｍａｇｎｕｓｏｎ  Ｍ．Ａ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１６，２００４
【非特許文献２】Ｇｒｕｐｅ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，８３，１，６９−７８，１９９５
【非特許文献３】Ｆｅｒｒｅ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３，１４，７２２５−７２３０，１９９６
【非特許文献４】Ｖｉｏｎｅｅｔ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，３５６，６３７１，７２１−７２２，１９９２
【非特許文献５】Ｇｌａｓｅｒ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３８，４，２２６−２３０，１９９８
【非特許文献６】Ｋａｎｇ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５５，２，４１２−４２０，２００６
【特許文献１】ＷＯ０１/０８５７０７
【特許文献２】ＷＯ０４/０８１００１
【特許文献３】ＷＯ０５/０４４８０１
【特許文献４】ＷＯ０７/００７９１０
【特許文献５】ＷＯ０５/０７９８０２
【特許文献６】ＷＯ９４/０２７９７４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、優れたＧＫ活性化作用を有し医薬品として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ＧＫ活性化作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、一般式（１）で表されるピラジンアミド化合物又はその薬学的に許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。【０００８】
すなわち、本発明は、
（Ｉ）式（１）
【化１】
2008156174.tif 000003
（式（１）中、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は置換されていないか、又は１個のヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、及びオキソ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、カルボキシ基、及びＣ２−６アルコキシカルボニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、Ｃ１−９ヘテロアリール基(該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、及びヒドロキシＣ１−８アルキル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｒ２はＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は１から２個のオキソ基で置換されている。）、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は１から３個のハロゲン原子で置換されている。）、又はＣ１−９ヘテロアリール基(該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化２】
2008156174.tif 000004
で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、カルバモイルＣ１−６アルキル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−８アルキル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、又はＣ２−９ヘテロシクリル基を示し、
Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−を示し、
Ｚは−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＣＨ２−を示す。）
で表されるピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＩＩ）本発明の他の態様としては、式（１）
【化３】
2008156174.tif 000005
（式（１）中、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）を示し、
Ｒ２はＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は１個のオキソ基で置換されている。）、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は１個のハロゲン原子で置換されている。）、又はＣ１−９ヘテロアリール基(該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化４】
2008156174.tif 000006
で示される単環系Ｃ１−６ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−８アルキル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）、又はＣ２−９ヘテロシクリル基を示し、
Ｙは−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＨ−を示し、
Ｚは−Ｓ−、又は−ＣＨ２−を示す。）
で表される（Ｉ）に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＩＩＩ）本発明の他の態様としては、式（１）
【化５】
2008156174.tif 000007
（式（１）中、
Ｒ１はＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）、Ｃ１−９ヘテロアリール基(該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）を示し、
Ｒ２はＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は１個のオキソ基で置換されている。）、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は１個のハロゲン原子で置換されている。）、又はＣ１−９ヘテロアリール基(該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化６】
2008156174.tif 000008
で示される単環系Ｃ１−６ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−８アルキル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）、又はＣ２−９ヘテロシクリル基を示し、
Ｙは−Ｓ−、又は−Ｏ−を示し、
Ｚは−Ｓ−、又は−ＣＨ２−を示す、
但し、Ｚが−ＣＨ２−を示すとき、式（２）で示される単環系Ｃ１−６ヘテロアリール基にピリジン−２−イル基は含まれない。）
で表される（Ｉ）に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＩＶ）本発明の他の態様としては、式（１）において、
Ｒ２がＣ１−９ヘテロアリール基（該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、Ｚが−Ｓ−である（ＩＩ）に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（Ｖ）本発明の他の態様としては、式（１）において、
Ｒ２がＣ１−９ヘテロアリール基（該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、Ｚが−Ｓ−である（ＩＩＩ）に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＶＩ）本発明の他の態様としては、式（１）において、
Ｒ２がトリアゾリル基（該トリアゾリル基は置換されていないか、又はアミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）である（ＩＶ）に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＶＩＩ）本発明の他の態様としては、式（１）において、
Ｒ２がトリアゾリル基（該トリアゾリル基は置換されていないか、又はアミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）である（Ｖ）に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＶＩＩＩ）本発明の他の態様としては、式（１）において、
Ｒ２が１，６−ジヒドロピリダジニル基（該１，６−ジヒドロピリダジニル基は１個のオキソ基で置換されている。）であり、Ｚが−ＣＨ２−である（ＩＩ）に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＩＸ）本発明の他の態様としては、式（１）において、
Ｒ２が１，６−ジヒドロピリダジニル基（該１，６−ジヒドロピリダジニル基は１個のオキソ基で置換されている。）であり、Ｚが−ＣＨ２−である（ＩＩＩ）に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（Ｘ）本発明の他の態様としては、式（１）において、
Ｒ１がＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）であり、
Ｙが−Ｓ−又は−ＮＨ−である（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩＩ）のいずれか１つに記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＸＩ）本発明の他の態様としては、式（１）において、
Ｒ１がＣ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）、Ｃ１−９ヘテロアリール基(該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）であり、
Ｙが−Ｓ−である（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）又は（ＩＸ）のいずれか１つに記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＸＩＩ）本発明の他の態様としては、式（１）において、
Ｙが−Ｓ−である（Ｘ）に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＸＩＩＩ）本発明の他の態様としては、式（１）において、
Ａｒが、式（２）
【化７】
2008156174.tif 000009
で示される単環系Ｃ１−６ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、及びＣ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、又はＣ２−９ヘテロシクリル基である（ＩＩ）から（ＸＩＩ）のいずれか１つに記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＸＩＶ）本発明の他の態様としては、式（１）において、
Ａｒが１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、ピラジン−２−イル基、イソオキサゾール−３−イル基（該１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、ピラジン−２−イル基及びイソオキサゾール−３−イル基は置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、及びＣ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、又は４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基である、（ＸＩＩＩ）に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
（ＸＶ）本発明の他の態様としては、
以下に記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−[（４−フルオロフェニル）スルファニル]−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（１−メチルエチル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−（シクロヘキシルスルファニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルファニル｝−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル］スルファニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
｛３−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチルエステル
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルファニル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（３−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ピリジン−４−イルスルファニル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−ヒドロキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸
｛３−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−［（５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピラジン−２−カルボキシアミド
３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ピラジン−２−イル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ピラジン−２−イルピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルファニル｝−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルファニル｝ピラジン−２−カルボキシアミド
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−（ピリジン−４−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ピリジン−４−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキシアミド
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボキシアミド
を提供することである。
（ＸＶＩ）本発明の他の態様としては、（Ｉ）から（ＸＶ）のいずれかに記載のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬を提供することである。
（ＸＶＩＩ）本発明の他の態様としては、グルコキナーゼ活性化作用により改善しうる疾患又は状態を予防若しくは治療するための（ＸＶＩ）に記載の医薬を提供することである。
（ＸＶＩＩＩ）本発明の他の態様としては、糖尿病または肥満の予防・治療薬である（ＸＶＩＩ）に記載の医薬を提供することである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、優れたＧＫ活性化作用を有する化合物を提供することができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に、本発明について詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを示す。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基を挙げることができ、メチル基、エチル基がより好ましい。
「Ｃ１−８アルキル基」とは、炭素原子を１から８個有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基を挙げることができ、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基がより好ましい。
「ヒドロキシＣ１−８アルキル基」とは、ヒドロキシ基を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｉ−プロピル基を挙げることができ、２−ヒドロキシエチル基がより好ましい。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、フッ素原子、塩素原子がより好ましい。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素原子を３から８個有するシクロアルキル基を示し、例えばｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基、ｃ−ヘプチル基、ｃ−オクチル基を挙げることができ、ｃ−ヘキシル基がより好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基を挙げることができ、メトキシ基がより好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基」とは、「Ｃ１−６アルコキシ基」を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えば２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ｉ−プロポキシ−２−メチル−ｎ−プロピル基を挙げることができ、２−メトキシエチル基がより好ましい。
「Ｃ２−６アルコキシカルボニル基」とは、炭素原子を１から５個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を有するカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基を挙げることができ、メトキシカルボニル基がより好ましい。【００１１】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を示し、たとえばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基を挙げることができ、メチルチオ基がより好ましい。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルスルホニル基を示し、例えばメチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉ−ブチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基を挙げることができ、メチルスルホニル基がより好ましい。
「Ｃ２−９ヘテロシクリル基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選ばれる1つ以上の原子と２から９個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系複素環基又は１０から１４の原子から構成される縮合多環系複素環基を示し、例えばテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、イソチアゾリジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、１，３−オキサゾリジニル基、１，６−ジヒドロピリダジニル基、チアゾリジニル基、インドリニル基、１，６−ジヒドロピリミジニル基、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基を挙げることができ、テトラヒドロピラニル基、１，６−ジヒドロピリダジニル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基がより好ましい。【００１２】
「Ｃ７−１４アリールアルキル基」とは、単環式もしくは多環式の芳香族炭化水素基を置換基として有する直鎖状もしくは分岐状の総炭素原子数が７から１４個であるアルキル基、又は単環式もしくは多環式の芳香族炭化水素基と直鎖状もしくは分岐状のアルキル基が縮環した、総炭素原子数が７から１４個である基を示し、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、インダニル基、（２Ｈ）−インデニル基、テトラヒドロナフチル基を挙げることができ、ベンジル基、フェネチル基がより好ましい。
「Ｃ１−９ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選ばれる1つ以上の原子と１から９個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系芳香族複素環基又は１０から１４の原子から構成される縮合多環系芳香族複素環基を示し、例えばイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、チアジアゾリル基を挙げることができ、ピラゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、チアジアゾリル基がより好ましい。
「カルボキシＣ１−６アルキル基」とは、カルボキシ基を置換基として有する「Ｃ１−６アルキル基」を示し、例えばカルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシ−ｎ−プロピル基、２−カルボキシ−ｎ−プロピル基、２−カルボキシ−ｉ−プロピル基、４−カルボキシ−ｎ−ブチル基を挙げることができ、カルボキシメチル基がより好ましい。
「Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基」とは、「Ｃ２−６アルコキシカルボニル基」を置換基として有する「Ｃ１−６アルキル基」を示し、例えばメトキシカルボニルメチル基、２−（メトキシカルボニル）エチル基、３−（メトキシカルボニル）−ｎ−プロピル基、２−（メトキシカルボニル）−ｎ−プロピル基、２−（メトキシカルボニル）−ｉ−プロピル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基を挙げることができ、エトキシカルボニルメチル基がより好ましい。
「カルバモイルＣ１−６アルキル基」とは、カルバモイル基を置換基として有する「Ｃ１−６アルキル基」を示し、例えばカルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイル−ｎ−プロピル基、２−カルバモイル−ｎ−プロピル基、２−カルバモイル−ｉ−プロピル基、４−カルバモイル−ｎ−ブチル基を挙げることができ、カルバモイルメチル基がより好ましい。
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なる２個の「Ｃ１−６アルキル基」を置換基として有するアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｉ−プロピルアミノ基、ジ−i−ブチルアミノ基、ジ−ｓ−ブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、エチル（メチル）アミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基を挙げることができる。
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−８アルキル基」とは、「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えば（ジメチルアミノ）メチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−｛ジ（ｎ−プロピル）アミノ｝エチル基、ジ（ｉ−プロピル）アミノメチル基、２−（エチルメチルアミノ）エチル基、２−{（メチル）−（ｎ−プロピル）アミノ}エチル基を挙げることができ、２−（ジメチルアミノ）エチル基がより好ましい。
式（２）
【化８】
2008156174.tif 000010
で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基とは、式（１）中で該基と隣接するアミド基の窒素原子と、該基が有する
2008156174.tif 000011
結合を形成する炭素原子とが結合する、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選ばれる１つ以上の原子と１から９個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系芳香族複素環基又は１０から１４の原子から構成される縮合多環系芳香族複素環基を示し、例えばピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、チアジアゾリル基、ピリドチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基を挙げることができる。
式（２）
【化９】
2008156174.tif 000012
で示される単環系Ｃ１−６ヘテロアリール基とは、式（１）中で該基と隣接するアミド基の窒素原子と、該基が有する
2008156174.tif 000013
結合を形成する炭素原子とが結合する、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選ばれる１つ以上の原子と１から６個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系芳香族複素環基を示し、例えばピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、チアジアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基を挙げることができる。
式（２）
【化１０】
2008156174.tif 000014
で示されるＣ２−９ヘテロシクリル基とは、式（１）中で該基と隣接するアミド基の窒素原子と、該基が有する
2008156174.tif 000015
結合を形成する炭素原子とが結合する、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選ばれる1つ以上の原子と２から９個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系複素環基又は１０から１４の原子から構成される縮合多環系複素環基を示し、例えばイソチアゾリジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、１，３−オキサゾリジニル基、１，６−ジヒドロピリダジニル基、チアゾリジニル基、インドリニル基、１，６−ジヒドロピリミジニル基、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル基、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基、４Ｈ−３，１−ベンゾチアジニル基、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル基を挙げることができ、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基がより好ましい。【００１３】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、好ましいＲ１は、水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）、Ｃ１−９ヘテロアリール基(該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）であり、さらに好ましいＲ１は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−６アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１個の基で置換されている。）、又はＣ１−９ヘテロアリール基(該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又は１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）である。
好ましいＲ２は、フェニル基（該フェニル基は置換されていないか、又は１個のハロゲン原子で置換されている。）、又はＣ１−９ヘテロアリール基（該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、さらに好ましいＲ２は、Ｃ１−９ヘテロアリール基（該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、アミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、さらに好ましいＲ２は、トリアゾリル基（該トリアゾリル基は置換されていないか、又はアミノ基、及びＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、又はチアジアゾリル基である。
他の好ましいＲ２は、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は１個のオキソ基で置換されている。）であり、さらに好ましくは１，６−ジヒドロピリダジニル基（該１，６−ジヒドロピリダジニル基は１個のオキソ基で置換されている。）である。
好ましいＡｒは、式（２）で表される単環系Ｃ１−６ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基、及びジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−８アルキル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）であり、さらに好ましいＡｒは、式（２）で表される単環系Ｃ１−６ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、及びＣ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、さらに好ましいＡｒは、１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、ピラジン−２−イル基、イソオキサゾール−３−イル基（該１Ｈ−ピラゾール−３−イル基、１，３−チアゾール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、ピラジン−２−イル基及びイソオキサゾール−３−イル基は置換されていないか、又はＣ１−６アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−６アルキル基、カルバモイル基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、及びＣ２−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）である。
他の好ましいＡｒは、Ｃ２−９ヘテロシクリル基であり、さらに好ましくは４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル基である。
好ましいＹは−ＮＨ−、又は−Ｓ−であり、さらに好ましくは−Ｓ−であり
好ましいＺは−ＣＨ２−又は−Ｓ−であり、さらに好ましくは−Ｓ−である。【００１４】
本発明において、薬学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のようなカルボン酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩；あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩又はアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩であり、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はトリエチルアミン塩があげられる。
本発明における溶媒和物とは、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物である。本発明の化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水が付く場合や水和物となる場合がある。本発明における化合物には、そのような水和物も含む。
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（＋）体（単体）、（−）体（単体）、ラセミ体又は両光学活性体を任意の割合で含む（±）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物は、シス体、トランス体などの幾何異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
本発明のピラジンアミド化合物は、その薬学的に許容される塩でも良く、又はそれらの溶媒和物であっても良い。以下、本発明のピラジンアミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含めて、「本発明化合物」という。
また、化学的または代謝的に分解できる基を有し、加溶媒分解により又は生理的条件下のin vivoにおいて薬理学的に活性な本発明化合物を形成する化合物、通常プロドラッグと呼ばれる化合物についても「本発明化合物」に含む。【００１５】
本発明化合物は、ＧＫ活性化作用を有する。よって、本発明化合物は、肝臓での糖代謝やグリコーゲン合成、膵ベータ細胞からのグルコース誘導性インスリン分泌を増大させることで、高血糖を是正することができる。従って、既存の糖尿病治療薬とは作用機序の異なる新たな薬物療法として利用できる。糖尿病とは、I型糖尿病、II型糖尿病、特定の原因によるその他の糖尿病を包含する。さらに、本発明化合物は、ケトアシドーシス、細小血管症（網膜症、腎症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽、感染症などの糖尿病性合併症の治療および予防にも有効である。
さらには肥満症、高脂血症、高血圧症、メタボリックシンドローム、浮腫、高尿酸血症、痛風などの糖尿病関連疾患の治療および予防にも利用可能である。
また、本発明化合物は、ＧＫ活性化作用以外の異なった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧症治療薬などと併用して使用することもできる。本発明の化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
併用可能な糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、例えばインスリン製剤、インスリン抵抗性改善薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα/γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα/γ/δアゴニスト等）（例、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＧＷ−５０１５１６、ＧＷ−５９０７３５、ＡＢＴ−３３５、ＡＺＤ−６６１０、ＡＶＥ−８１３３）、αグルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール）、ビグアナイド薬（例、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、インスリン分泌促進薬（例、グリベンクラミド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド）、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（例、ビルダグリプチン、ＴＳ-０２１、シタグリプチン、ＢＭＳ−４７７１１８）、ＳＧＬＴ阻害薬（例、サーグリフロジン、ダパグリフロジン、ＫＧＴ−１６８１、ＹＭ５４３、ＴＳ−０３３、ＡＶＥ−２２６８、）、ＰＴＰ１ｂ阻害薬（例、バナジン酸ナトリウム）、グルコース６ホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例、ＰＳＮ−３５７、ＦＲ−２５８９００）、ＦＢＰａｓｅ阻害薬（例、ＭＢ−０７８０３）、ＰＥＰＣＫ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、ＧＳＫ３阻害薬、ＧＬＰ−１アゴニスト（例、リラグルチド）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１ベータＨＳＤ１阻害薬（例、ＡＭＧ−２２１、ＩＮＣＢ−１３７３９）、プロテインキナーゼＣ阻害薬（例、ルボキシスタウリン）、ベータ３アドレナリン受容体アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害薬、フォスファチジルイノシトールホスファターゼ阻害薬、ＡＣＣ阻害薬、ＧＰＲ４０受容体アゴニスト、ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト（例、ＡＰＤ−６６８）、ＴＧＲ５受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬（例、ＤＲＬ−１６５３６）、アルドース還元酵素阻害薬、ＡＧＥ阻害薬などが挙げられる。
また併用可能な糖尿病関連疾患の薬剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、胆汁酸吸着剤、ＩＢＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＣＰＴ阻害薬、フィブラート系薬剤、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＧＡＴ阻害薬、ＤＧＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、膵リパーゼ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ニコチン酸誘導体、ＬＸＲアゴニスト、ＬＤＬ受容体促進薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、食欲抑制薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬などが挙げられる。
本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。本発明化合物をＧＫ活性化物質などとして使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与があげられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ/ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ/ｋｇ体重であり、この量を１日１回−３回投与するのが望ましい。【００１６】
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。【００１７】
スキーム１：化合物（１−ａ）から化合物（１−ｅ）の製造方法
【化１１】
2008156174.tif 000016
（スキーム中Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、及びＡｒは前記と同意義であり、ＸはＢｒ又はＩ原子を示し、Ｚは−Ｓ−、又は−Ｏ−を示す。）
工程（１−１）：Ｙが−Ｏ−、または−Ｓ−の場合、溶媒中、化合物（１−ａ）と式Ｒ１−Ｙ−Ｈで表される化合物を、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下反応させることにより化合物（１−ｂ）を製造することができる。Ｙが−ＮＨ−の場合は、化合物（１−ａ）を式Ｒ１−ＮＨ２で表される化合物を溶媒として用いると同時に反応させることにより、化合物（１−ｂ）を製造することができる。
工程（１−２）：溶媒中、化合物（１−ｂ）と式Ｒ２−Ｚ−Ｈで表される化合物を、炭酸カリウムなどの塩基存在下反応させることにより化合物（１−ｃ）を製造することができる。
工程（１−３）：溶媒中、化合物（１−ｃ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（１−ｄ）を製造することができる。
工程（１−４）：溶媒中、化合物（１−ｄ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下又は非存在下、反応させることにより本発明化合物（１−ｅ）を製造することができる。
ここで、Ａｒ部分にＣ２−６アルコキシカルボニル基が存在する場合は、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより、カルボキシ基へと変換することができ、Ｒ１部分にＣ１−６アルコキシ基が存在する場合は、三臭化ホウ素などのルイス酸を用いて反応させることで、ヒドロキシ基へ変換することができる。
工程（１−５）：溶媒中、化合物（１−ｂ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（１−ｆ）を製造することができる。
工程（１−６）：溶媒中、化合物（１−ｆ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下又は非存在下、反応させることにより化合物（１−ｇ）を製造することができる。
工程（１−７）：溶媒中、化合物（１−ｇ）と式Ｒ２−Ｚ−Ｈで表される化合物を、炭酸カリウムなどの塩基存在下反応させることにより本発明化合物（１−ｅ）を製造することができる。【００１８】
スキーム２：化合物（２−ａ）から化合物（２−ｇ）の製造方法
【化１２】
2008156174.tif 000017
（スキーム中Ｒ１及びＡｒは前記と同意義であり、Ｄは下記式（α）
【化１３】
2008156174.tif 000018
（該式（α）は、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、又はＣ１−９ヘテロアリール基を示す。）で表される基を示す。）【００１９】
工程（２−１）：溶媒中、化合物（２−ａ）を、三塩化リンと反応させることにより化合物（２−ｂ）を製造することができる。
工程（２−２）：溶媒中、化合物（２−ｂ）と式Ｄ−Ｈで表される化合物を、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下反応させることにより化合物（２−ｃ）を製造することができる。
工程（２−３）：溶媒中、臭化水素酸などの酸存在下、化合物（２−ｃ）と亜硝酸ナトリウムを反応させ、続いて臭素と反応させることにより化合物（２−ｄ）を製造することができる。
あるいは、溶媒中、酸非存在下、化合物（２−ｃ）と亜硝酸ｔ−ブチルなどの亜硝酸化合物を反応させ、続いて臭化第２銅などの臭素化剤と反応させることにより化合物（２−ｄ）を製造することができる。
工程（２−４）：溶媒中、化合物（２−ｄ）と式Ｒ１−ＳＨで表される化合物を、炭酸カリウムなどの塩基存在下反応させることにより化合物（２−ｅ）を製造することができる。
工程（２−５）：溶媒中、化合物（２−ｅ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（２−ｆ）を製造することができる。
工程（２−６）：溶媒中、化合物（２−ｆ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下又は非存在下、反応させることにより本発明化合物（２−ｇ）を製造することができる。【００２０】
スキーム３：化合物（２−ｃ）から化合物（３−ｂ）の製造方法
【化１４】
2008156174.tif 000019
（スキーム中Ａｒは前記と同意義であり、Ｄは前記式（α）で表されるＣ２−９ヘテロシクリル基を示す。）
工程（３−１）：溶媒中、化合物（２−ｃ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（３−ａ）を製造することができる。
工程（３−２）：溶媒中、化合物（３−ａ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下又は非存在下、反応させることにより本発明化合物（３−ｂ）を製造することができる。【００２１】
スキーム４：化合物（４−ａ）から化合物（４−ｄ）の製造方法
【化１５】
2008156174.tif 000020
（スキーム中Ａｒ、及びＸは前記と同意義であり、Ｒ２はＣ１−９ヘテロアリール基を示し、Ｚは−Ｓ−、又は−Ｏ−を示す。）
工程（４−１）：溶媒中、化合物（４−ａ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（４−ｂ）を製造することができる。
工程（４−２）：溶媒中、化合物（４−ｂ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下又は非存在下、反応させることにより化合物（４−ｃ）を製造することができる。
工程（４−３）：溶媒中、化合物（４−ｃ）と式Ｒ２−Ｚ−Ｈで表される化合物を、炭酸カリウムなどの塩基存在下、トリスジベンジリデンアセトンパラジウムなどのパラジウム試薬、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどのホスフィンリガンドを用いて反応させることにより本発明化合物（４−ｄ）を製造することができる。【００２２】
スキーム５：化合物（５−ａ）から化合物（５−ｅ）の製造方法
【化１６】
2008156174.tif 000021
（スキーム中Ａｒ、及びＸは前記と同意義であり、Ｚは−Ｓ−、又は−Ｏ−を示し、Ｒ１はＣ２−９ヘテロシクリル基を示し、Ｒ２はＣ１−９ヘテロアリール基を示す。）
工程（５−１）：溶媒中、化合物（５−ａ）と、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬、及びジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどのアゾ試薬を反応させ、続いて式Ｒ１−ＯＨで表される化合物を用いて光延反応を行うことにより化合物（５−ｂ）を製造することができる。
工程（５−２）：溶媒中、化合物（５−ｂ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（５−ｃ）を製造することができる。
工程（５−３）：溶媒中、化合物（５−ｃ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下又は非存在下、反応させることにより化合物（５−ｄ）を製造することができる。
工程（５−４）：溶媒中、化合物（５−ｄ）と式Ｒ２−Ｚ−Ｈで表される化合物を、炭酸カリウムなどの塩基存在下反応させることにより本発明化合物（５−ｅ）を製造することができる。
本発明化合物における薬学的に許容される塩の一般的製造方法としては、酸付加塩を形成する化合物については、化合物を適当な溶媒に溶解し、塩酸、シュウ酸などの酸を直接又は溶解した状態で混合し、その後の析出物または貧溶媒を添加した際の析出物を目的物として濾取することにより、対応する酸付加塩を製造することができる。また、本発明化合物で塩基付加塩を形成する化合物については、化合物を適当な溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニンなどの塩基を直接又は溶解した状態で混合し、その後の析出物または貧溶媒を添加した際の析出物を目的物として濾取することにより、対応する塩基付加塩を製造することができる。【００２３】
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンなどのアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、水、メタノール、エタノール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸、ベンゼン、トルエン及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法における反応温度は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本製造方法は常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。
【実施例】
【００２４】
以下に、本発明化合物を更に詳細に示すため、実施例及び試験例を示すが、例示に限定はされない。【００２５】
（参考合成例１）
３−ブロモ−６−ヨードピラジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび３−ヒドロキシ−６−ヨードピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
５０℃に昇温した臭化第２銅（１９．２ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）懸濁液に、亜硝酸ｔ−ブチル（５．７ｍｌ、４３．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３−アミノ−６−ヨードピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（特許文献：ＷＯ２００６／０１５１２４参照）（１２．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）懸濁液を滴下し、１時間攪拌した。反応混合物に亜硝酸ｔ−ブチル（１１．４ｍｌ、８６．０ｍｍｏｌ）を添加し、外温５０℃にてさらに３０分攪拌した。反応液を、氷冷したスルファミン酸（７．６ｇ）の３Ｍ塩酸水溶液（６０ｍｌ）溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１］で精製し、得られた低極性生成物をヘキサン−酢酸エチルで洗浄することにより白色固体状の３−ブロモ−６−ヨードピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．３８ｇ）を得た。高極性生成物を酢酸エチルで洗浄することにより黄色固体状の３−ヒドロキシ−６−ヨードピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．７０ｇ）を得た。
３−ブロモ−６−ヨードピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
MS (ESI): 342 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.02 (d, J=0.55 Hz, 3 H) 8.72 (s, 1 H) 
３−ヒドロキシ−６−ヨードピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
MS (ESI): (ES+) 281 (ES-) 279
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ ppm 3.82 (s, 2.53 H) 3.84 (s, 0.47 H) 8.35 (s, 0.78 H) 8.39 (s, 0.22 H) 12.69 - 13.03 (br, 1 H)【００２６】
（実施例１）
６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１）の製造
（１）３，６−ジブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（特許文献：ＢＥ６６２５０７参照）（７８０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に室温で炭酸カリウム（３６４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、４−フルオロチオフェノール（０．２５３ｍｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下、１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：ヘキサン＝１：２からクロロホルムのみ］及び、リサイクル分取ＨＰＬＣ（日本分析工業株式会社  ＬＣ−９０８型）［展開溶媒；クロロホルム］で精製することにより、淡黄色固体状の６−ブロモ−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルと３−ブロモ−６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物（９４０ｍｇ）を得た。
（２）上記６−ブロモ−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルと３−ブロモ−６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物（４０６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に室温で炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、３−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、（２３８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を順次加え、外温５０℃にて２．５時間攪拌した。反応液を濾過し炭酸カリウムを除去し、濾液を濃縮して得られた残渣にクロロホルムを加え、水で２回抽出後、水相を濃縮することにより、未精製の６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボン酸を得た。
（３）上記６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボン酸のジメチルホルムアミド（１１．４ｍｌ）溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（４６９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（２８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を順次加え、外温１００℃にて３０分攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣にクロロホルムを加え、１Ｍ塩酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０：１］で精製し、得られた固体を更にクロロホルムで洗浄することにより、黄色固体状の６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（６３．４ｍｇ）を得た。【００２７】
（実施例２）
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２）の製造
（１）３，６−ジブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（７．４７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液に室温で炭酸カリウム（３．４８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロチオフェノール（２．４２ｍｌ、２２．７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下、３０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）した。水相を一緒にしてクロロホルムで再抽出し、有機相を一緒にして乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２５：１から１０：１］で精製することにより、６−ブロモ−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、３−ブロモ−６−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび、３，６−ビス［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物（９．２９ｇ）を得た。
（２）上記混合物（９．２９ｇ）のジメチルホルムアミド（１８０ｍｌ）溶液に室温で炭酸カリウム（３．１３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、３−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．２９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を順次加え、外温５０℃にて３．５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、洗浄（飽和食塩水）した。水相をクロロホルムで再抽出し、有機相を一緒にして乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルムのみからクロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で洗浄することにより、淡黄色固体状の３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０６ｇ）を得た。
MS (ESI): 364 (M+1), 362 (M-1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.94 (s, 3H) 7.30 (t, J=9.1 Hz, 2 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 8.35 (s, 1 H), 8.63 - 8.78 (br, 1 H)
（３）３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０６ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６．８ｍｌ）を加え、室温下、１時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液（１６．８ｍｌ）を加え、析出した固体を濾過しエタノールおよび水で洗浄することにより黄色固体状の３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボン酸（２．４１ｇ）を得た。濾液を留去し、クロロホルムで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、黄色固体状の３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボン酸（０．２２ｇ）を得た。
MS (ESI): 350 (M+1), 348 (M-1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 7.29 (t, J=9.0 Hz, 2 H) 7.54 - 7.59 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H) 8.56 - 8.83 (br, 1 H) 13.89 - 14.30 (br, 1 H), 14.42 - 14.70 (br, 1 H)
（４）３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボン酸（２．６３ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２６ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（２．１７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−メチルピラゾール塩酸塩（１．５１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（飽和塩化アンモニウム水溶液）、水相を一緒にしてクロロホルムで抽出、有機相を一緒にして乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製し、エタノール（１６０ｍｌ）に加熱溶解し、８０℃で水（１６０ｍｌ）を加え、室温に戻し、析出した固体を濾過し、エタノール−水（１：１）で洗浄することにより黄色固体状の３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（３．００ｇ）を得た。【００２８】
（実施例３）
実施例２の製造法に準拠し、３，６−ジブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いるか、あるいは代わりに３−ブロモ−６−ヨードピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを用い、３−アミノ−１−メチルピラゾールを用いるか、あるいは代わりに、２−アミノ−５−メチルチアゾール、６−アミノニコチン酸メチルエステル、２−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチルエステル、３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール、３−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール、３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール、３−アミノ−１，５−ジメチルピラゾール、２−アミノ−２−チアゾリン、２−アミノ−５−クロロチアゾール、３−アミノ−５−メチル−イソオキサゾール、６−アミノニコチンアミド、アミノピラジンを用い、４−フルオロチオフェノールを用いるか、あるいは代わりに、２−プロパンチオール、シクロヘキサンチオール、４−メチルチオフェノール、４−メトキシチオフェノール、４−（メチルスルファニル）チオフェノール、ベンジルメルカプタン、４−（メチルスルホニル）チオフェノール、（Ｓ）−１−フェニルプロパン−２−チオール、４−（トリフルオロメチル）チオフェノール、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−チオール、３，４−ジメトキシチオフェノール、３−メトキシチオフェノール、２−メトキシチオフェノール、３−メルカプト−６−メチルピリジン、４−メルカプトピリジンを用い、３−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いるか、あるいは代わりに、３−メルカプト−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、４−フルオロチオフェノール、４−メルカプトピリジンを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３）
３−［（１−メチルエチル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４）
３−（シクロヘキシルスルファニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５）
３−［（４−メチルフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６）
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８）
３−（ベンジルスルファニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルファニル｝−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０）
３−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル］スルファニル｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１）
６−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物番号１２）
｛３−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチルエステル（化合物番号１３）
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１４）
Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１５）
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１６）
Ｎ−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１７）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）−３−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル｝ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１８）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルファニル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１９）
３−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２０）
３−［（３−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２１）
３−［（２−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２２）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２３）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ピリジン−４−イルスルファニル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２４）
Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２５）
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２６）
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２７）
Ｎ−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２８）
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２９）
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３０）
３，６−ビス［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３１）
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３２）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，６−ビス（ピリジン−４−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３３）【００２９】
（実施例４）
３−［（４−ヒドロキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３４）の製造
実施例３で得られた３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に−７８℃で１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（０．３３ｍｌ）を加え、室温下、１時間２０分攪拌した。−７８℃でさらに１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（０．６６ｍｌ）を加え、室温下、２時間攪拌した。−７８℃でさらに１Ｍ三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液（０．６６ｍｌ）を加え、室温下、２時間攪拌した。メタノールを加えた後、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチル、クロロホルム、メタノールで順次洗浄することにより、３−［（４−ヒドロキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（６８．５ｍｇ）を得た。【００３０】
（実施例５）
６−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物番号３５）の製造
実施例３で得られた６−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（８１．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の溶液に室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３７ｍｌ）を加え、室温下、１時間、外温５０℃にてさらに２時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液（０．３７ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出後、１日放置して析出した固体を濾過し、さらにメタノールで洗浄することにより黄色固体状の６−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（９．４ｍｇ）を得た。【００３１】
（実施例６）
実施例５の製造法に準拠し、６−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの代わりに｛３−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチルエステルを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
｛３−［（｛３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸（化合物番号３６）【００３２】
（実施例７）
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３７）の製造
（１）３，６−ジブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）溶液に、４−フルオロチオフェノール（１．３６ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１から１０：１］で精製することにより、無色粉末状の６−ブロモ−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６２ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 343 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.06 (s, 3 H) 6.99 - 7.25 (m, 2 H) 7.41 - 7.59 (m, 2 H) 8.43 (s, 1 H)
（２）６−ブロモ−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（７ｍｌ）の溶液に氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．０６ｍｌ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性にし、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、未精製の６−ブロモ−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピラジン−２−カルボン酸を得た。
（３）上記６−ブロモ−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］ピラジン−２−カルボン酸のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（５８３ｍｇ、３．０４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２０ｍｇ、３．０４５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−メチルピラゾール塩酸塩（４０６ｍｇ、３．０４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２５ｍｌ、３．０４５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下、１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１から１：１］で精製することにより、無色粉末状の６−ブロモ−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（７８８ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 408 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 6.91 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.09 - 7.18 (m, 2 H) 7.33 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.47 - 7.58 (m, 2 H) 8.43 (s, 1 H) 9.97 - 9.98 (br, 1 H)
（４）６−ブロモ−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（３００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、３−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１６９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６ｍｌ）懸濁液を外温５０℃にて２時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１から１０：１］で精製することにより、淡黄色粉末状の３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド（１９３ｍｇ）を得た。【００３３】
（実施例８）
実施例７の製造法に準拠し、３，６−ジブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを用いるか、あるいは代わりに３−ブロモ−６−ヨードピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを用い、３−アミノ−１−メチルピラゾールを用いるか、あるいは代わりに、アミノピラジンを用い、３−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールの代わりに、３−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−メルカプト−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、５−エチル−３−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール、５−アミノ−３−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、２−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール、２−メルカプトピリジン、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエタノールを用い、４−フルオロチオフェノールを用いるか、あるいは代わりに、４−メトキシチオフェノール、４−（メチルスルファニル）チオフェノール、４−（メチルスルホニル）チオフェノール、４−メルカプトピリジン、４−フルオロフェノール、４−フルオロアニリンを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３８）
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−［（５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３９）
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４０）
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４１）
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４２）
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４３）
６−［（５−エチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４４）
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４５）
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−ピラジン−２−イル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４６）
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４７）
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４８）
３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ピラジン−２−イル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４９）
３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−ピラジン−２−イルピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５０）
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−｛［４−（メチルスルファニル）フェニル］スルファニル｝−Ｎ−ピラジン−２−イルピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５１）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルファニル｝−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５２）
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルファニル｝ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５３）
６−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛［４−（メチルスルホニル）フェニル］スルファニル｝ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５４）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−３−（ピリジン−４−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５５）
６−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ピリジン−４−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５６）
３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５７）
３−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５８）【００３４】
（実施例９）
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５９）の製造
（１）３−アミノ−６−クロロメチル−２−ピラジンカルボニトリル−４−オキシド（５．０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、氷冷下、三塩化リン（４．７３ｍｌ、５４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下、４０分攪拌した。反応液を約２０ｍｌ程度まで留去し、氷冷下、水を滴下し、析出した固体を濾過後、水で洗浄することにより、淡褐色固体状の３−アミノ−６−クロロメチル−２−ピラジンカルボニトリル（３．６５ｇ）を得た。
MS (ESI): 169 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.59 (s, 2 H) 5.23 - 5.48 (br, 2 H) 8.37 (s, 1 H)
（２）窒素気流下、３（２Ｈ）−ピリダジノン（６８４ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（流動パラフィン４５％添加）（３１１ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−クロロメチル−２−ピラジンカルボニトリル（１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下、１０分攪拌した。反応液に水およびクロロホルムを加えセライト濾過し、クロロホルムで５回抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた固体をクロロホルムで洗浄することにより、黄色固体状の３−アミノ−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボニトリル（６２７ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 229 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.19 (s, 2 H) 6.93 -  6.97 (m, 1 H) 7.32 (s, 2 H) 7.39 - 7.44 (m, 1 H) 7.90 - 7.92 (m, 1 H) 8.30 (s, 1 H)
（３）３−アミノ−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボニトリル（６００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の酢酸（６．６ｍｌ）溶液に、氷冷下、４８％臭化水素酸水溶液（４．２ｍｌ）、臭素（０．３ｍｌ）の酢酸（０．６ｍｌ）溶液、亜硝酸ナトリウム（５４５．１ｍｇ、７.９ｍｍｏｌ）の水（１．２ｍｌ）溶液を順次加え、室温下、１．５時間攪拌した。反応液に２０％亜硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍｌ）、２０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から１：１］で精製することにより、白色アモルファス状の３−ブロモ−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボニトリル（３１４．４ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 292 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.48 (s, 2 H) 6.99 (dd, J=1.7, 9.4 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=3.9, 9.4 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=1.7, 3.8 Hz, 1H ) 8.62 (s, 1 H)
（４）３−ブロモ−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボニトリル（３１４．４ｍｇ、１，０８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に室温で炭酸カリウム（２２３．９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、４−フルオロチオフェノール（０．１７３ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下、３０分攪拌した。反応液に水および飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルムのみからクロロホルム：酢酸エチル＝４：１］で精製することにより、黄色アモルファス状の３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 340 (M+1), 338 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 5.42 (s, 2 H) 6.95 (dd, J=1.7, 9.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.25 (m, 3 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.81 (dd, J=1.7, 3.9 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H)
（５）３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボニトリル（３２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のエタノール（１．６ｍｌ）溶液に室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．８ｍｌ）を加え、外温９０℃にて４時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液（４．８ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、未精製の３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（２３７ｍｇ）を得た。
（６）上記３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（３７ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（２３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１３．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下、１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１］で精製した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、メタノールを添加して再結晶し、得られた固体をメタノールで洗浄することにより、白色固体状の３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキシアミド（９．０ｍｇ）を得た。【００３５】
（実施例１０）
実施例９の製造法に準拠し、３（２Ｈ）−ピリダジノンを用いるか、あるいは代わりに、１，２，４−トリアゾール用い、２−アミノ−５−メチル−チアゾールの代わりに、３−アミノ−１−メチルピラゾールを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６０）
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６１）【００３６】
（実施例１１）
３−アミノ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６２）の製造
（１）３−アミノ−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボニトリル（４３１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のエタノール（４．３ｍｌ）溶液に室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９．５ｍｌ）を加え、外温９０℃にて３時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濾過、濃縮することにより、未精製の３−アミノ−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（３８１ｍｇ）を得た。
（２）上記３−アミノ−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（４６．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（２７．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（飽和食塩水）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をクロロホルム、メタノールで洗浄することにより、黄色固体状の３−アミノ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピラジン−２−カルボキシアミド（２７．８ｍｇ）を得た。【００３７】
（実施例１２）
３−アミノ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６３）の製造
（１）３−アミノ−６−ヨードピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（特許文献：ＷＯ２００６／０１５１２４参照）（２．０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の溶液に氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４．３ｍｌ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性にし、濃縮することにより、未精製の３−アミノ−６−ヨードピラジン−２−カルボン酸を得た。
（２）上記３−アミノ−６−ヨードピラジン−２−カルボン酸のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（２．０５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４８ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−メチルピラゾール塩酸塩（１．４３ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．９９ｍｌ、１４．３２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下、１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝９：１から２：１］で精製することにより、淡黄色粉末状の３−アミノ−６−ヨード−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（１．０５ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 344 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.78 (s, 3 H) 6.55 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.47 - 7.85 (m, 3 H) 8.48 (s, 1 H) 9.92 - 10.24 (br, 1 H)
（３）３−アミノ−６−ヨード−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）溶液に３−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１１７ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリデンアセトンパラジウム（１２．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７８ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）を順次加え、外温１００℃にて５時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、セライト濾過し、濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１から１０：１］で精製することにより、淡黄色粉末状の３−アミノ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（３５ｍｇ）を得た。【００３８】
（実施例１３）
３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６４）の製造
（１）３−ヒドロキシ−６−ヨードピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（８２２．３ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液に室温で１．９Ｍジイソプロピルアゾジカルボキシレートトルエン溶液（３．７６ｍｌ、７．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温下、４時間攪拌した。反応液を濃縮し、エタノール（２０ｍl）に溶解し、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７．２ｍｌ）を加え、室温下、１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水相に１Ｍ塩酸水溶液（７．２ｍｌ）を加え、濃縮した。残渣にメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）を加え、不溶物を濾過し、濾液を濃縮することにより、未精製の６−ヨード−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸を得た。
（２）上記６−ヨード−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ピラジン−２−カルボン酸のジメチルホルムアミド（２４ｍｌ）溶液に、室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．３７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９６５ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−メチルピラゾール塩酸塩（９５４ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９９５ｍｌ、７．１４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下、１時間攪拌した。反応液を留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、得られた固体をエタノールで再結晶することにより、白色固体状の６−ヨード−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド塩酸塩（３９５．３ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 443 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.15 - 2.21 (m, 2 H) 2.65 - 2.73 (m, 2 H) 2.85 (d, J=3.7 Hz, 3 H) 3.34 - 3.49 (m, 4 H) 3.87 (s, 3 H) 5.60 (s, 1 H) 6.75 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.81 (s, 1 H) 12.35 - 12.53 (br, 1 H)
（３）６−ヨード−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に室温で炭酸カリウム（７０．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−メルカプト−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５１．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を順次加え、外温１５０℃にて７時間攪拌した。反応液を濾過し炭酸カリウムを除去し、濾液を濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５：１］で精製することにより、白色固体状の３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（６３．８ｍｇ）を得た。【００３９】
（実施例１４）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド 塩酸塩（化合物番号６５）の製造
実施例３で得られた、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド（５２６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に４Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（４６５μｌ）、水（２ｍｌ）を加え、１００℃で攪拌した。熱時濾過を行い、濾液を冷却した。生じた結晶を濾取し、冷エタノールで洗浄、減圧乾燥することにより、黄色粉末のＮ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［（６−メチルピリジン−３−イル）スルファニル］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド 塩酸塩（４３４ｍｇ）を得た。【００４０】
（実施例１５）
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド  カリウム塩（化合物番号６６）の製造
実施例２で得られた、３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド（１２８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）懸濁液に、室温にて１Ｍ水酸化カリウムメタノール溶液（０．３ｍｌ）を徐々に加え、２時間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテル（６ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取し、エタノール：ジイソプロピルエーテル、１：２混合液で洗浄することにより、黄色固体状の３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド  カリウム塩（１０９ｍｇ）を得た。【００４１】
（実施例１６）
実施例１５の製造法に準拠し、３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミドの代わりに、３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド、３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミドを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
３−［（４−フルオロフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファニル］ピラジン−２−カルボキシアミド  カリウム塩（化合物番号６７）
３−［（４−メトキシフェニル）スルファニル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）ピラジン−２−カルボキシアミド  カリウム塩（化合物番号６８）【００４２】
実施例で得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ、及びＭＳデータを表１−１から１−６に示す。【００４３】
【表１−１】
2008156174.tif 000022
【表１−２】
2008156174.tif 000023
【表１−３】
2008156174.tif 000024
【表１−４】
2008156174.tif 000025
【表１−５】
2008156174.tif 000026
【表１−６】
2008156174.tif 000027
本発明化合物のＧＫ活性化作用を評価するには、例えば、試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行なうことができる。【００４４】
本発明化合物のＧＫ活性化作用を、以下の試験例に記載した方法を用いて測定した。【００４５】
（試験例１.）  −ＧＫ活性化試験−
試験化合物のＧＫ活性化試験は、Ｉｒｗｉｎ  Ａ．Ｒｏｓｅらの方法（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９６４  Ｊａｎ；２３９：１２−７）を一部改変して実施した。
本アッセイで使用する酵素源ヒト肝臓型ＧＫは、アミノ末端にＧＳＴ（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）を付加した融合タンパク質として大腸菌に発現させ、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ４Ｂ（アマシャムバイオサイエンス社）を用いて精製した。
試験は平底の９６ウェルプレート（住友ベークライト社）を用いて行った。プレートの各ウェルに試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液ならびに、コントロールとしてＤＭＳＯを、ＤＭＳＯ終濃度１％になるように添加した。さらに、それぞれ終濃度、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ＝７．１）、２５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＡＴＰ、４ｍＭ  １４Ｃ標識グルコース（アマシャムファルマシア）、１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）を添加した。最後に、ヒト肝臓型ＧＫをウェルあたり０．２４マイクログラムになるように添加して、反応開始した。反応は室温で行った。
２０分後、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ＝７．１）で懸濁したＡＧ１−Ｘ４樹脂（ＢｉｏＲａｄ社）を添加し、反応生成物である標識グルコース６リン酸を結合させた。全量をマルチスクリーンプレート（ミリポア社）に移して、水で樹脂を洗浄した。その後、０．５Ｍ  ＮａＣｌ溶液で、樹脂と結合した標識グルコース６リン酸を溶出した。溶出した標識グルコース６リン酸の標識活性を測定することで、ＧＫ活性の指標とした。
ＤＭＳＯのみを添加したウェル（対照群）のＧＫ活性を１００％として、試験化合物によって最大に活性化されたＧＫ活性を最大活性化能Ｅｍａｘ値として表記した。さらに、最大活性化能の５０％を活性化するのに必要な試験化合物濃度をＥＣ５０値として表記した。
結果を以下の表２に示す。【００４６】
【表２】
2008156174.tif 000028
【００４７】
（試験例２.）  −血糖低下作用−
本発明化合物の血糖低下作用を、ＳＤラットを用いて検討した。
自由摂食で飼育した８週齢のＳＤラットの尾静脈から血液を採取した。遠心分離によって得た血漿を用いて、グルコースＣＩＩテストワコーにより血糖値の測定を行い、各群間での血糖値の平均値に差がないように、６匹ずつ群分けを行った。薬物投与群のラットには、０.５％メチルセルロース水溶液に懸濁した化合物を経口投与し、一方、対照群には０.５％メチルセルロース水溶液を経口投与した。投与後３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分、４８０分に、それぞれのラットの尾静脈から血液を採取し、遠心分離によって血漿を回収し、グルコースＣＩＩテストワコーを用いて血糖値を、また、超高感度ラットインスリン測定キット（森永生化学研究所）を用いて、血漿中インスリン濃度を測定した。各時間での血糖値から、血糖推移をグラフ化した。
０.５％メチルセルロース投与群の血糖値を１００％として、化合物番号２の化合物の投与によるＳＤラットの血糖値は、３ｍｇ／ｋｇ投与では、１時間値で５９％、２時間値で７１％、４時間値で７６％であり、１０ｍｇ／ｋｇ投与においては、１時間値で５３％、２時間値で６８％、４時間値で７５％であった。
本発明化合物の製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物          10mg
乳糖                              700mg
コーンスターチ                    274mg
ＨＰＣ−Ｌ                         16mg
1000mg
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物          10mg
乳糖                              79mg
コーンスターチ                    10mg
ステアリン酸マグネシウム           1mg
100mg
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物          15mg
乳糖                              90mg
コーンスターチ                    42mg
ＨＰＣ−Ｌ                         3mg
150mg
式（１）で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式（１）で表される化合物          10mg
乳糖                              90mg
微結晶セルロース                  30mg
ステアリン酸マグネシウム           5mg
CMC-Na                            15mg
150mg
式（１）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（１）で表される化合物               100mg
飽和脂肪酸グリセリド                  1000ml
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明化合物は、優れたＧＫ活性化作用を有し、糖尿病治療だけでなく、肥満治療、高脂血症などの糖尿病関連疾患、又は網膜症、腎症、動脈硬化などの糖尿病性慢性合併症の治療及び予防薬を提供することができる。
【国際調査報告】
2008156174.tif 000038
2008156174.tif 000039
2008156174.tif 000040