(57)【要約】  一般式（１）で示される化合物と、エタノール等のアルコールを５０〜９５質量％と、水等を０．１〜３５質量％と、セルロース系増粘剤を０．０１〜５質量％と、を含有することを特徴とする、抗真菌用外用剤。2009031644.tif 000016
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）一般式（１）で示される化合物と、２）アルコールを５０〜９５質量％と、３）水及び／又はアニオン性界面活性剤を０．１〜３５質量％と、４）セルロース系増粘剤を０．０１〜５質量％と、を含有することを特徴とする、抗真菌用外用剤。
【化１】
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【請求項２】
一般式（１）で示される化合物がルリコナゾールであることを特徴とする、請求項１に記載の抗真菌用外用剤。
【請求項３】
アルコールを除く引火性溶媒を抗真菌用外用剤全量に対して１質量％以下含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の抗真菌用外用剤。
【請求項４】
一相の溶液形態であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗真菌用外用剤。
【請求項５】
適用される疾患が白癬（足白癬、体部白癬もしくは股部白癬）、カンジタ症（間擦疹もしくは指間びらん症）、癜風または脂漏性皮膚炎であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗真菌用外用剤。
【請求項６】
適用される疾患が脂漏性皮膚炎であることを特徴とする、請求項５に記載の抗真菌用外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は皮膚外用剤、具体的には抗真菌用外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
水虫、カンジダ症などの真菌が原因となる疾患は罹患者数が多く、改善と再発を繰り返し完全に治癒することが難しい疾患となっている。近年の女性の社会進出とともに女性の患者も増加傾向にあり、社会的にも容易に治療可能な抗真菌剤が望まれている。【０００３】
有望な抗真菌剤として、抗真菌活性をもつ新規イミダゾール化合物である一般式（１）で示される化合物が真菌に由来する疾患の治療期間を短縮できる作用を有することが明らかとなり、取り分け、光学活性体であるルリコナゾールが例示できる（特許第３２７８７３８号公報を参照）。かかる化合物は、爪真菌症にも有用であり、爪真菌症用の製剤も既に知られている。（例えば、国際公開第０３／１０５８４１号パンフレットを参照）。即ち、一般式（１）に示される化合物は、真菌症に対して広汎に用いることの出来る（抗真菌作用を有する）有用な有効成分であると言える。
【化１】
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【０００４】
真菌症のうち、内臓で発症する真菌症の他、皮膚において真菌が増殖し発症するものとしては、足白癬、体部白癬、股部白癬、間擦疹、指間びらん症、癜風および脂漏性皮膚炎等が挙げられ、これらの疾患においては疾患部位に直接外用剤として使用されることが望ましい。【０００５】
また、多くの抗真菌剤は、経口投与による肝機能障害、腎機能障害などの副作用が一定の割合で認められる。さらに、経口投与の場合は初回通過効果などにより薬物が肝臓などで代謝されるため、有効な濃度を疾患部位に到達させるためには、多くの薬物量が投与され、代謝に係わる肝臓などの臓器に負担がかかる。このため、肝臓での初回通過を回避できる抗真菌用外用剤の利用は、高齢化社会となっている現状では体力の低下した老人において負担が少なく容易に投与が可能であることから、医療上重要な意味をもつ。【０００６】
一方、不斉炭素を有する化合物は溶液中での立体構造が不安定であるため、抗真菌剤の原薬のうち不斉炭素を有する化合物では、溶解性に加えて、立体構造の維持が重要な課題であり、様々な検討が行われている。これは、溶解状態では立体の変化が起こりやすい場合も存し、このような対応として、例えば、糖類の添加（特開２０００-１６９３７２号公報を参照）及びｐＨの調整（特開平０６-０６５０７６号公報を参照）などが行われている。その他、ポリエチレングリコールによりイミダゾール誘導体が容易に溶解し、安定性が良好であることも知られている（特開平０５-０７０３５１号公報を参照）。しかしながら、この様な立体構造の維持性に一定の法則はなく、立体構造の維持が出来ること自体がレアケースであると言える。また、この様な組合せも偶発的に見つけ出されているのが現状である。一般式（１）で示される化合物を含有する製剤に於いて、該化合物の立体構造の維持が問題になるのか否かは全く知られていなかったし、この様な立体構造の維持がどのようにしたらなしうるかも知られていない。この様な背景下、一般式（１）で示される化合物に適合した安定性の確保手段は薬事行政上求められている。更に、エタノールなどのアルコールや水は製剤化の上では汎用される媒体成分であり、これらの成分は、有効成分の安定性に対しては加水分解などの原因ともなることがあることは知られているが、特定の混合比に於いて、安定性に好ましく寄与することは全く知られていなかった。【０００７】
また、皮膚外用剤として使用するのに適した真菌症の１つに脂漏性皮膚炎が挙げられるが、脂漏性皮膚炎に用いる製剤は、適用する部位が頭髪近辺の頭皮であるため、その使用量が体部の真菌症、手足部の真菌症に比して多くなるため、メチルエチルケトンといった溶剤は、刺激発現可能性と引火性などの問題から、使用が限定される状況にあり、刺激などの副作用がなく、容易に投与できる製剤が求められていた。さらに、効果を確保するためには、製剤に薬物が十分に溶解され、皮膚へ薬物が移行しやすい状態である一相の溶液形態であることが好ましい。一般式（１）で示される化合物においては、水への溶解性が制限されているため、どのように溶解性を損なわず、一相の溶液形態の製剤化を行うかが課題の一つになっている。【０００８】
医療に使用される皮膚外用剤を開発する場合、最も重要な技術として有効成分を皮膚に十分吸収させる技術が必要となる。皮膚は外部からの物理的、化学的刺激に対して防御しようとする働きがあるため、一般に皮膚からの吸収量は微量である。そこで、様々な方法で経皮吸収性を向上させる方法が検討され、経皮吸収促進剤を用いた方法などが検討されてきた（特開平０８−３０７０号公報を参照）。抗真菌用皮膚外用剤の経皮吸収性を向上させる方法としては、一定量のエチルセルロース、水、可塑剤を含有せしめることで効率よく、抗真菌用皮膚外用剤を吸収させることが出来ることが知られている（特開平０７―２２３９７１号公報を参照）。しかしながら、一般式（１）で示される化合物を抗真菌用外用剤として開発するために経皮吸収性を向上させるための有効な方法は全く知られていないし、特に該化合物の立体構造を安定に維持し、かつ経皮吸収性を向上する方法は全く検討されてこなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、一般式（１）で示される化合物の立体構造を安定な状態に保持し、経皮吸収性を向上させた製剤を提供することを課題とする。【００１０】
【化２】
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【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、一般式（１）で示される化合物を含有する皮膚外用剤の経皮吸収性を向上させ、かつ該化合物の立体構造を保持可能な方法を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、一般式（１）で示される化合物の製剤に於いて、かかる立体構造に係わる安定性が、一般式（１）で示される化合物をエタノール等のアルコールに溶解し、特定の比率の水を加えることにより、向上することが明らかとなり、さらに一定の比率でセルロース系増粘剤を含有させることで立体構造を保持しながら経皮吸収性が向上することが明らかとなった。この様なエタノールなどのアルコール、水及びセルロース系増粘剤の製剤全量に対する質量の比は、エタノールなどのアルコール５０〜９５質量％の範囲に対し、水が０．１〜３５質量％、セルロース系増粘剤が０．０１〜５質量％である。尚、この様な製剤系は、通常皮膚外用医薬で使用されている剤形であれば特段の限定無く採用することが出来るが、一相の溶液形態を取ることが好ましい。
かかる知見により、本発明者らは、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す通りである。【００１２】
（１）１）一般式（１）で示される化合物と、２）アルコールを５０〜９５質量％と、３）水及び／又はアニオン性界面活性剤を０．１〜３５質量％と、４）セルロース系増粘剤を０．０１〜５質量％と、を含有することを特徴とする、抗真菌用外用剤。【００１３】
【化３】
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【００１４】
（２）一般式（１）で示される化合物がルリコナゾールであることを特徴とする、（１）に記載の抗真菌用外用剤。【００１５】
（３）アルコールを除く引火性溶媒を抗真菌用外用剤全量に対して１質量％以下含有することを特徴とする、（１）または（２）に記載の抗真菌用外用剤。【００１６】
（４）一相の溶液形態であることを特徴とする、（１）〜（３）のいずれかに記載の抗真菌用外用剤。【００１７】
（５）適用される疾患が白癬（足白癬、体部白癬もしくは股部白癬）、カンジタ症（間擦疹もしくは指間びらん症）、癜風または脂漏性皮膚炎であることを特徴とする、（１）〜（４）のいずれかに記載の抗真菌用外用剤。【００１８】
（６）適用される疾患が脂漏性皮膚炎であることを特徴とする、（５）に記載の抗真菌用外用剤。
【発明の効果】
【００１９】
本発明により、一般式（１）で示される化合物を含有し、安定で経皮吸収性の高い製剤を提供することが出来る。かかる製剤は、白癬（足白癬、体部白癬もしくは股部白癬）、カンジタ症（間擦疹もしくは指間びらん症）、癜風または脂漏性皮膚炎等の真菌症に適用でき、取り分け、脂漏性皮膚炎に有用に用いることが出来る。【００２０】
【化４】
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【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の抗真菌用外用剤は、一般式（１）で示される化合物と、エタノールなどのアルコールを５０〜９５質量％と、水を０．１〜３５質量％と、セルロース系増粘剤を０．０１〜５質量％と、を含有することを特徴とする。尚、水の一部乃至は全部をアニオン性界面活性剤で置換することも出来る。
一般式（１）で示される化合物のＸがハロゲンである場合には、ハロゲンとしては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素が好ましく例示できる。中でも塩素が好ましい。
また、一般式（１）で示される化合物の抗真菌外用剤組成物全量に対する含有量は０．０１〜２０質量％であることが好ましく、０．１〜１０質量％であることが特に好ましい。【００２２】
エタノールに代表されるアルコールは該化合物を溶解するため、上記抗真菌用外用剤全量に対し、５０〜９５質量％含有することが好ましく、さらに７０〜９０質量％含有することがより好ましい。これはアルコール含有量が少ないと該化合物が十分溶解しない場合が存し、また経時的に該化合物が析出する可能性もあるためである。本発明で用いるアルコールとしては、エタノールが好ましいが、エタノールに代えて、皮膚外用剤で使用される他のアルコールを用いることも出来る。この様なエタノール以外のアルコールとしては、水と任意の割合で混合可能なものが好ましく、具体的には、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、グリセリン、ポリプロピレングリコールなどの多価アルコールが好適に例示できる。この様なエタノール以外のアルコールを用いる場合には、これらのエタノール以外のアルコールから選択される１種乃至は２種以上でエタノールの一部を置換して使用する形態が特に好ましい。この時、エタノールが全アルコールの５０質量％を下回らないことが好ましい。一相の溶液形態を呈するためには前記の含有量が特に好ましい。反対にアルコールを多く含有すると処方自由度を損なう場合が存する。また、水を加えることにより、製剤中の該化合物の経時的な変化、例えば、一般式（２）で示されるＳ−Ｅ体、一般式（３）で示されるＺ体といった立体構造の変化した化合物への変化、特にＳ−Ｅ体への変化を抑えることが出来、その効果が得られるには、製剤中の全重量に対する水の割合が０．１〜３５質量％であることが好ましく、１〜３０質量％がより好ましく、セルロース系以外の水性の増粘剤などを含有しゲル製剤として使用する場合には、５〜３５質量％であることが好適に例示でき、１０〜３０質量％であることが更に好ましい。このような、一般式（１）で示される化合物の立体的な安定性を向上させる成分としては、水以外にドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（４）ラウリル燐酸ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤が存し、このような成分を水に代えて用いることも可能であるが、爪以外の部分においては、かかる成分は刺激を発現する可能性が存するので、本願発明では、このような成分を用いずに水のみを用いることが好ましい。また、本発明の皮膚外用剤においては、乳化系の製剤を採用することもできるが、溶剤としてのエタノール等のアルコールを用いることによる皮膚透過能のよさを生かすために、本発明の抗真菌用外用剤は一相の溶液形態であることが好ましい。なお、本願でいう一相の溶液とは、相溶した液状物質で、白濁を認めず、偏光下で液晶も、微細結晶も認められないものをいう。
本願発明の抗真菌外用剤における、水とエタノールなどのアルコールの含有量の比は質量比で１：９９〜４：６が好ましく、５：９５〜３：７がより好ましく、１：７〜３：４が特に好ましい。また、本願発明の抗真菌用外用剤に、アニオン性界面活性剤を含有させる場合には、アニオン性界面活性剤とアルコールの含有量の好ましい比は、１：９９〜４：６である。また、本願発明の抗真菌外用剤に水とアニオン性界面活性剤を含有させる場合、水とアニオン性界面活性剤との比が、２０：１〜１：１となるように水とアニオン性界面活性剤とを含有させることが好ましい。【００２３】
又、副次的効果として、引火性のある危険物（第一石油類）、例えば、メチルエチルケトンなど使用することなく製剤化も可能である。この様な形態を取ることにより、汎用性が高まることから、引火性のある危険物を含有しない形態がより好ましい。さらに、セルロース系増粘剤を加えることにより、立体構造を安定な状態に保持しながら、経皮吸収性を向上せしめることが出来る。このような効果が得られるセルロース系増粘剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが好適に例示できる。セルロース系増粘剤の含有量は上記抗真菌用外用剤の全量に対して０．０１〜５質量％が好ましいが、一相の溶液形態を確保するには０．１〜２．５質量％がさらに好ましい。セルロース系増粘剤の含有量が０．０１質量％未満だと経皮吸収性を向上させる効果が期待できず、５質量％より多いと粘性が高くなりすぎ、広範囲の塗布に適さない製剤となる。【００２４】
【化５】
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【００２５】
【化６】
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【００２６】
【化７】
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【００２７】
本発明の抗真菌用外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；オレイルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等の前記のシリコーンに分類されないシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル、ポリオキシエチレンラウリル燐酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；燐酸、クエン酸等のｐＨ調整剤；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；ベンジルアルコール、トリアセチン、クロタミトン、炭酸プロレン等炭酸ジエステル、サリチル酸エチレングリコールなどの溶剤などが好ましく例示できる。脂漏性皮膚炎に適用する場合には、液だれにより、適用部位以外に薬剤が散逸しないように、適度の粘度を有することが好ましく、この為には、必須成分であるセルロース系増粘剤を含有し、好ましい例示としてカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース等が挙げられ、所望により、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、アクリル樹脂アルカノールアミン液、ポリビニルピロリドン、アルキル変性されていても良いカルボキシビニルポリマー等のゲル化剤を含有させることが好ましい。【００２８】
かかるセルロース系増粘剤に加え、それ以外のゲル化剤を加える場合は、該セルロース系増粘剤とそれ以外のゲル化剤を総量で抗真菌用外用剤全量に対して、０．０５〜４質量％含有させることが好ましく、０．１〜４質量％となるように含有させるのがより好ましい。かかる態様において、経皮吸収促進作用の見地から、セルロース系増粘剤の含有量は抗真菌用外用剤全量に対して、０．０１〜５質量％が好ましく、０．１〜２．５質量％の範囲に存することがより好ましい。これは少なすぎると液だれ防止効果を奏さない場合が存し、多すぎると本願発明の好ましい形態である一相の溶液形態を損なったり、ゲル強度が強すぎて毛穴などの対象組織に抗真菌用外用剤が到達しない場合が存するためである。【００２９】
また、本発明の抗真菌用外用剤においては、溶剤の内メチルエチルケトンやＮ−メチル−２−ピロリドンなどのエタノールに代表されるアルコールを除く引火性溶媒は含有することもできるが、その含有量は抗真菌用外用剤全量に対し、１質量％以下であることが好ましく、実質的に含有しないことがより好ましい。これはこの様な溶剤が存しなくとも、本願発明の抗真菌用外用剤の構成では一相の溶液形態が実現可能であり、前記溶剤の持っている刺激発現可能性、引火性などのネガティブな要素を排除出来るためである。本願発明でいう引火性溶媒は、消防法で定める特殊引火物や第一石油類のことを指す。【００３０】
本発明の抗真菌外用剤は、前記の必須成分、好ましい成分、任意成分などを常法に従って処理することにより製造することが出来るが、例えば、後記の実施例に示すような手順で製造することが好ましい。この様に製造された本発明の抗真菌用外用剤は、医薬部外品を包含する化粧料、皮膚外用医薬組成物、皮膚外用雑貨等に適用されるが、抗真菌用皮膚外用医薬に適用されることが特に好ましい。抗真菌用外用剤としては、適用部位が広汎で刺激を感じやすい部位に投与される脂漏性皮膚炎用の皮膚外用医薬に適用することが、その特性をより生かすことが出来るので好ましいが、体部白癬などの体部の真菌症や、足白癬などの手足部の真菌症や、爪白癬などの爪真菌症にも有効に適用できるので、この様な真菌症への適用も本発明の技術的範囲に属する。【００３１】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【００３２】
＜処方＞
ルリコナゾールに適当量のエタノールを加え溶解させた。これにヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ−Ｈ」；日本曹達株式会社製）を徐々に加え、さらに水を加え均一化した（表１）。これを皮膚外用剤Ａとし、皮膚外用剤Ａのヒドロキシプロピルセルロースの量を減量し１．５質量％とし、減量分をエタノールに置き換えたものを皮膚外用剤Ｂとした。コントロールとして１．２質量％のルリコナゾールにエタノールのみを加えた溶液を調製し皮膚外用剤Ｃとした。【００３３】
【表１】
2009031644.tif 000010
【００３４】
製剤の形態：一相で均質に溶解していることを目視で確認
この製剤の刺激感は認められなかった。【００３５】
＜経皮吸収試験＞
摘出モルモット後肢の足底部に室温にて前記の皮膚外用剤を塗布し、２時間室温にて放置した後、塗布部位から該皮膚外用剤を拭き取り、さらに塗布部位をセロハンテープで５回テープストリッピングする。しかる後、足底部を切り取り、角層を剥離して一定の大きさに整形し、２４時間減圧乾固する。得られた乾固物にメタノールを添加し、超音波破砕機中で測定対象であるルリコナゾールを抽出し、フィルターで濾過した後下記の分析条件にてルリコナゾールの角層中濃度を測定する。【００３６】
【表２】
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【００３７】
角層中濃度は下記の通りであり、ヒドロキシプロピルセルロースを加えることにより角層中ルリコナゾールの濃度は高くなり、経皮吸収性が向上することが明らかとなった。さらに、ヒドロキシプロピルセルロースの含量を１．５質量％から１．８質量％に増量することで経皮吸収量が増加することも明らかとなった。【００３８】
【表３】
2009031644.tif 000012
【実施例２】
【００３９】
＜処方＞
ルリコナゾールに適当量のエタノールを加え溶解させた。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（「メトローズ６０ＳＨ−４０００」；信越化学工業株式会社製）を徐々に加え、さらに水を加え均一化した（表４）。これを皮膚外用剤Ｄとしコントロールとして１．２質量％のルリコナゾールにエタノールのみを加えたものを調製し皮膚外用剤Ｅとした。【００４０】
【表４】
2009031644.tif 000013
【００４１】
製剤の形態：一相で均質に溶解していることを目視で確認
この製剤の刺激感は認められなかった。【００４２】
角層中濃度は下記の通りであり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を加えることにより角層中ルリコナゾールの濃度は高くなり、経皮吸収性が向上することが明らかとなった。【００４３】
【表５】
2009031644.tif 000014
【産業上の利用可能性】
【００４４】
一般式（１）で示される化合物と、一定範囲の含有量のエタノール等のアルコール、水等及びセルロース系増粘剤を配合することにより、該化合物の立体構造の安定性を保持し、皮膚への吸収性を向上させることが出来る。
【国際調査報告】
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