【手続補正書】
【提出日】平成16年9月21日(2004.9.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】    
【請求項１】  斜方晶系、および2θが12.0±0.2度のピークを持つX線粉末回折パターンを有する、エプレレノンの第一の結晶形の少なくとも検出可能な量を含む、エプレレノン薬剤物質。
【請求項２】  第一の結晶形が、存在する全てのエプレレノンの少なくとも2%、好ましくは少なくとも5%、より好ましくは少なくとも7%、さらに好ましくは少なくとも約10%の量である、請求項1記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項３】  単斜晶系を有するエプレレノンの第二の結晶形の少なくとも検出可能な量をさらに含む、請求項1記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項４】  第一の結晶形対第二の結晶形の重量比が約1:99〜約99:1である、請求項3記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項５】  第一の結晶形対第二の結晶形の重量比が、少なくとも約1:9、好ましくは少なくとも約1:1である、請求項3記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項６】  エプレレノンの溶媒和された結晶形の少なくとも検出可能な量をさらに含む、請求項1記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項７】  溶媒和された結晶形が、メチルエチルケトン、2-ペンタノン、酢酸、アセトン、酢酸ブチル、クロロホルム、エタノール、イソブタノール、酢酸イソブチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、n-ブタノール、n-オクタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、および酢酸t-ブチルの溶媒和物からなる群より選択される、請求項6記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項８】  無定形エプレレノンの少なくとも検出可能な量をさらに含む、請求項1記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項９】  存在するエプレレノンの約90%〜約100%が第一の結晶形のエプレレノンである、請求項1記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項１０】  存在するエプレレノンが、斜方晶系、および2θが12.0±0.2度のピークを持つX線粉末回折パターンを有する、実質的に位相が純粋な結晶エプレレノンである、請求項1記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項１１】  約400μm未満、好ましくは約200μm未満、より好ましくは約150μm未満、さらに好ましくは約100μm未満のD90粒子サイズを有する粒子形態にある、請求項1〜10のいずれか一項記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項１２】  約25〜約400μm、好ましくは約25〜約200μm、より好ましくは約25〜約150μm、さらに好ましくは約25〜約100μm、さらにより好ましくは約30〜約50μmのD90粒子サイズを有する粒子形態にある、請求項1〜10のいずれか一項記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項１３】  約50〜約150μm、好ましくは約75〜約125μmのD90粒子サイズを有する粒子形態にある、請求項1〜10のいずれか一項記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項１４】  約15μm未満、好ましくは約10μm未満、より好ましくは約1μm未満のD90粒子サイズを有する粒子形態にある、請求項1〜10のいずれか一項記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項１５】  一つ以上のH型結晶成長促進物質の少なくとも検出可能な量を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項１６】  H型結晶エプレレノンと実質的に結晶学上、同等の構造である一つ以上の化合物の少なくとも検出可能な量を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項１７】  (a)7-メチル水素4α,5α；9α,11α-ジエポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグナン-7α,21-ジカルボン酸、γ-ラクトン；(b)7-メチル水素11α,12α-エポキシ-17-ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグン-4-エン-7α,21-ジカルボン酸、γ-ラクトン；および(c)7-メチル水素17-ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグナ-4,9(11)-ジエン-7α,21-ジカルボン酸、γ-ラクトンからなる群より選択される一つ以上の化合物の少なくとも検出可能な量を含む、請求項1〜10のいずれか一項記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項１８】 一つ以上の化合物全体において、少なくとも約0.5%、好ましくは少なくとも約1%、より好ましくは少なくとも約2%を含む、請求項17記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項１９】  一つ以上の薬学的に許容される賦形剤および約10〜約1000mgのエプレレノン量で請求項1〜10のいずれか一項記載のエプレレノン薬剤物質を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】  エプレレノン量が約25〜約200mgである、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】  エプレレノン薬剤物質が、約400μm未満、好ましくは約200μm未満、より好ましくは約150μm未満、さらに好ましくは約100μm未満のD90粒子サイズを有する粒子形態にある、請求項19記載の組成物。
【請求項２２】  エプレレノン薬剤物質が、約25〜約400μm、好ましくは約25〜約200μm、より好ましくは約25〜約150μm、さらに好ましくは約25〜約100μm、さらにより好ましくは約30〜約50μmのD90粒子サイズを有する粒子形態にある、請求項19記載の組成物。
【請求項２３】  エプレレノン薬剤物質が、約50〜約150μm、好ましくは約75〜約125μmのD90粒子サイズを有する粒子形態にある、請求項19記載の組成物。
【請求項２４】  エプレレノン薬剤物質が、約15μm未満、好ましくは約10μm未満、より好ましくは約1μm未満のD90粒子サイズを有する粒子形態にある、請求項19記載の組成物。
【請求項２５】  エプレレノンの第一の結晶形対第二の結晶形の比が、約1:20〜約20:1、好ましくは約1:10〜約10:1、より好ましくは約1:5〜約5:1、さらに好ましくは約1:2〜約2:1である、請求項19記載の組成物。
【請求項２６】  アルドステロンを介する症状または疾患を治療または予防する方法であって、このような症状または疾患を有するまたは感受性の被験体に、請求項19記載の組成物の治療的または予防的に有効な量を投与する工程を含む方法。
【請求項２７】 症状または疾患が、高血圧、心不全、肝硬変、過剰なコラーゲン、線維症、良性前立腺肥大、およびうつ病からなる群より選択される、請求項26記載の方法。
【請求項２８】  症状または疾患が高血圧である、請求項26記載の方法。
【請求項２９】  症状または疾患が心不全である、請求項26記載の方法。
【請求項３０】  以下の工程を含む、結晶エプレレノンを調製するプロセス：エプレレノン始動物質の溶液を、高沸点溶媒または高沸点溶媒を含む溶媒混合物において提供する工程；斜方晶系、および2θが12.0±0.2度のピークを持つX線粉末回折パターンを有するエプレレノンの結晶形を、該溶液から直接結晶化させる工程であって、該結晶形の互変遷移温度よりも上の温度で実行される工程。
【請求項３１】  溶媒または溶媒混合物に、結晶化工程前または結晶化工程中に結晶形のエプレレノンの結晶を播種する、請求項30記載のプロセス。
【請求項３２】  結晶化後エプレレノンを約400μm未満のD90粒子サイズに粉砕する工程をさらに含む、請求項30記載のプロセス。
【請求項３３】  以下の工程を含む、結晶エプレレノンを調製するプロセス：(a)低純度エプレレノン始動物質を、溶媒和された結晶形のエプレレノンを形成することができる溶媒において、またはこのような溶媒を含む混合物において、消化する工程；(b)溶媒和物を形成させるために、エプレレノンを溶媒または混合物から結晶化させる工程；ならびに(c)斜方晶系、および2θが12.0±0.2度のピークを持つX線粉末回折パターンを有するエプレレノンの結晶形を提供するために、溶媒和物を脱溶媒和する工程。
【請求項３４】  溶媒が、メチルエチルケトン、1-プロパノール、2-ペンタノン、酢酸、アセトン、酢酸ブチル、クロロホルム、エタノール、イソブタノール、酢酸イソブチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、n-ブタノール、n-オクタノール、イソプロパノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、および酢酸t-ブチルからなる群より選択される、請求項33記載のプロセス。
【請求項３５】  溶媒が、メチルエチルケトンおよびエタノールからなる群より選択される、請求項33記載のプロセス。
【請求項３６】  脱溶媒和前または後、エプレレノンを約400μm未満のD90粒子サイズに粉砕する工程をさらに含む、請求項33記載のプロセス。
【請求項３７】  以下の工程を含む、結晶エプレレノンを調製するプロセス：(a)エプレレノン始動物質を、溶媒和された結晶形のエプレレノンを形成することができる溶媒において、またはこのような溶媒を含む混合物において、消化する工程；(b)溶媒和物を形成させるために、エプレレノンを溶媒または混合物から結晶化させる工程；および(c)斜方晶系、および2θが12.0±0.2度のピークを持つX線粉末回折パターンを有するエプレレノンの結晶形を提供するために、溶媒和物を脱溶媒和する工程；ここで、溶媒または溶媒混合物に、結晶化工程前または結晶化工程中に該結晶形のエプレレノンの結晶を播種する。
【請求項３８】  請求項30〜37のいずれか一項記載のプロセスにより調製されるエプレレノン薬剤物質。
【請求項３９】  1-プロパノール、2-ペンタノン、酢酸、アセトン、酢酸ブチル、クロロホルム、イソブタノール、酢酸イソブチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、n-ブタノール、n-オクタノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、および酢酸t-ブチルの溶媒和物からなる群より選択される、溶媒和された結晶形のエプレレノン。
【請求項４０】  以下の工程を含む、溶媒和された結晶形のエプレレノンを調製するプロセス：(a)エプレレノン始動物質を、1-プロパノール、2-ペンタノン、酢酸、アセトン、酢酸ブチル、クロロホルム、イソブタノール、酢酸イソブチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、n-ブタノール、n-オクタノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、メタノール、および酢酸t-ブチルからなる群より選択される溶媒において消化する工程；ならびに(b)溶媒和物を形成させるために、エプレレノンを溶媒または混合物から結晶化させる工程。
【請求項４１】  無定形エプレレノン。
【請求項４２】  結晶エプレレノンを実質的に含まない、請求項41記載の無定形エプレレノン。
【請求項４３】  斜方晶系、および2θが12.0±0.2度のピークを持つX線粉末回折パターンを有するエプレレノンの第一の結晶形の少なくとも検出可能な量をさらに含む請求項41記載の無定形エプレレノンを含む、エプレレノン薬剤物質。
【請求項４４】  無定形エプレレノン対第一の結晶形のエプレレノンの重量比が約1:99〜約99:1である、請求項43記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項４５】  無定形エプレレノン対第一の結晶形のエプレレノンの重量比が、少なくとも約1:9、好ましくは少なくとも約1:1である、請求項43記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項４６】  単斜晶系を有するエプレレノンの第二の結晶形の少なくとも検出可能な量をさらに含む請求項41記載の無定形エプレレノンを含む、エプレレノン薬剤物質。
【請求項４７】  無定形エプレレノン対第二の結晶形のエプレレノンの重量比が約1:99〜約99:1である、請求項46記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項４８】  無定形エプレレノン対第二の結晶形のエプレレノンの重量比が、少なくとも約1:9、好ましくは少なくとも約1:1である、請求項46記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項４９】  エプレレノンの溶媒和された結晶形の少なくとも検出可能な量をさらに含む請求項41記載の無定形エプレレノンを含む、エプレレノン薬剤物質。
【請求項５０】  溶媒和された結晶形が、メチルエチルケトン、2-ペンタノン、酢酸、アセトン、酢酸ブチル、クロロホルム、エタノール、イソブタノール、酢酸イソブチル、酢酸メチル、プロピオン酸エチル、n-ブタノール、n-オクタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸プロピル、プロピレングリコール、t-ブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、および酢酸t-ブチルの溶媒和物からなる群より選択される、請求項49記載のエプレレノン薬剤物質。
【請求項５１】 以下の工程を含む、無定形エプレレノンを調製するプロセス：(a)水中にエプレレノンの分散物を形成する工程；(b)分散物を急速凍結する工程；および(c)無定形エプレレノンを形成させるために、凍結分散物を凍結乾燥する工程。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
エプレレノンのH型、L型、およびメチルエチルケトン溶媒和化合物の結晶形のグラフ例を、それぞれ、図1、2、および3に示す。H型は、7.0±0.2度、8.3±0.2度、および12.0±0.2度の2θで際だったピークを示す。L型は、2θが8.0±0.2度、12.4±0.2度、12.8±0.2度および13.3±0.2度で際だったピークを示す。メチルエチルケトン溶媒和化合物は、2θが7.6±0.2度、7.8±0.2度、および13.6±0.2度で際だったピークを示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
以下の溶媒和結晶形のエプレレノンに関するX線回折パターンの実例を図4〜14に示す。それぞれ、n-プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、エチルプロピオン酸、酢酸、アセトン、トルエン、イソプロパノール、エタノール、酢酸イソブチル、酢酸n-ブチル、酢酸メチルの溶媒和化合物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
３．融解/分解温度
非溶媒和化エプレレノン結晶形の融解および/または分解温度を、TAインスツルメンツ（TA Instruments）2920示差走査熱量測定計を用いて決定した。1〜2 mg量の各試料を、シール付きまたはシールなしのアルミニウム鍋の上に置いて加熱し、約10℃/分の温度上昇速度を得た。融解/分解温度の範囲は、融解/分解吸熱の推定開始温度から最大値までである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
H型およびL型エプレレノンの融解は、化学分解、および結晶格子に捉えられていた溶媒の消失に伴って起きた。融解/分解温度も、解析前の固体処理による影響を受けた。例えば、適当な溶媒、または適当な溶媒もしくは溶媒混合液中の高純度エプレレノンの結晶化によって得られた溶媒和化合物の脱溶媒物から直接結晶化することによって調製された約180〜450μmというD90粒子サイズの未粉末化L型の融解/分解温度は、一般的に、約237℃から約242℃までの範囲にある。適当な溶媒もしくは溶媒混合液中の高純度エプレレノンの溶液から溶媒和化合物を結晶化し、脱溶媒し、得られたL型を粉末化して調製された、約80〜100μmのD90粒子サイズをもつ粉末化L型の融解/分解温度は、一般的に、約223℃から約234℃までの範囲にある。低純度エプレレノンの温浸によって得られた溶媒和化合物を脱溶媒して調製された約180〜450μmのD90粒子サイズをもつ未粉末化L型の融解/分解温度は、一般的に、約247℃から約251℃までの範囲にある。それぞれ、（a）メチルエチルケトンから直接結晶化した未粉末化L型エプレレノン、（b）メチルエチルケトンから高純度エプレレノンを結晶化して得られた溶媒和物の脱溶媒によって調製した未粉末化L型エプレレノン、（c）メチルエチルケトンから高純度エプレレノンを結晶化して得られた溶媒和化合物の脱溶媒化による産物を粉末化して調製したL型エプレレノン、（d）メチルエチルケトンから低純度エプレレノンを温浸して得られた溶媒和物を脱溶媒化して調製した未粉末化H型エプレレノンのDSC熱記録の例を図15、16、17、および18に示す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
エプレレノンの溶媒和型のDSC熱記録をパーキンエルマー（Perkin Elmer）Pyris 1示差走査熱量計を用いて測定した。各1〜2 μgの試料を、シールをしないでアルミニウム鍋に入れ、約10℃/分の温度上昇率になるよう加熱した。低温での一種類以上の吸熱現象は、溶媒和化合物の結晶格子から溶媒が失われるにつれて起こるエンタルピー変化と関連していた。最も高熱の吸熱は、H型またはL型のエプレレノンの融解/分解に伴って起きた。エプレレノン溶媒和化合物である、n-プロピルアルコール、テトラヒドロフラン、エチルプロピオン酸、酢酸、クロロホルム、アセトン、トルエン、イソプロパノール、エタノール、酢酸t-ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、n-ブタノール、およびn-オクタノールの溶媒和化合物のDSC熱記録を、それぞれ、図19〜34に示す。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
４．赤外線吸収スペクトル分析
非溶媒和型のH型およびL型エプレレノンの赤外線吸収スペクトルを、ニコレットDRIFT社（Nicolet DRIFT）の（拡散反射赤外線のフーリエ変換）Magna System 550を用いて得た。Spectra-Tech Collector装置と微量試料容器を用いた。試料（5%）を臭化カリウム中で解析し、400から4000 cm-1で走査して解析した。稀釈したクロロホルム溶液（3%）中、または溶媒和した結晶形のエプレレノンの赤外線吸収スペクトルを、Bio-rad FTS-45分光光度計を用いて得た。クロロホルム溶液試料を、塩化ナトリウム塩プレートをもつ、0.2 mm間隔の溶液用セルを用いて分析した。溶媒和FTIRスペクトルをIBM社のマイクロ-MIR（micro-MIR）（複数内部反射）補助装置を用いて回収した。試料を400から4000 cm-1で走査した。（a）H型、（b）L型、（c）メチルエチルケトン溶媒和物、および（d）クロロホルム溶液中のエプレレノンにおける赤外線吸収スペクトルの例を、それぞれ、図35、36、37、および38に示す。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
エプレレノンの溶媒和化合物である、n-プロピルアルコール溶媒和化合物、テトラヒドロフラン溶媒和化合物、エチルプロピオン酸溶媒和化合物、アセトン溶媒和化合物、トルエン溶媒和化合物、イソプロパノール溶媒和化合物、エタノール溶媒和化合物、酢酸イソブチル溶媒和化合物、酢酸ブチル溶媒和化合物、酢酸プロピル溶媒和化合物、酢酸メチル溶媒和化合物、プロピレングリコール溶媒和化合物、および酢酸t-ブチル溶媒和化合物について、それぞれの赤外線吸収スペクトルの例を図39〜51に示す。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
５．核磁気共鳴（NMR）分析法
31.94  MHzのフィールドにおける13C NMRスペクトルを得た。H型およびL型エプレレノンの13C NMRスペクトルの実例を、それぞれ、図52および53に示す。図52に示したデータを得るために解析されたH型エプレレノンは、位相が純粋ではなく、少量のL型エプレレノンを含んでいた。H型は、約64.8 ppm、24.7 ppm、および19.2 ppmにおける炭素共鳴によってもっとも明確に区別された。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
６．熱重量分析
TAインスツルメンツ（TA Instruments）TGA 2950熱重量分析計を用いて熱重量分析を行なった。決定した。各試料は、シールなしのアルミニウム鍋上に、窒素をパージした状態で置いた。開始温度は25℃で、約10℃/分の割合で温度を上昇させた。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
以下のエプレレノン溶媒和化合物、すなわち、メチルエチルケトン溶媒和化合物、n-プロピルアルコール溶媒和化合物、テトラヒドロフラン溶媒和化合物、エチルプロピオン酸溶媒和化合物、酢酸溶媒和化合物、クロロホルム溶媒和化合物、アセトン溶媒和化合物、トルエン溶媒和化合物、イソプロパノール溶媒和化合物、エタノール、酢酸イソブチル、酢酸n-ブチル、酢酸メチル、酢酸プロピル溶媒和化合物、プロピレングリコール溶媒和化合物、n-ブタノール溶媒和化合物、および酢酸t-ブチル溶媒和化合物それぞれについて、熱重量測定分析プロフィールの例を図54〜71に示す。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
７．顕微鏡法
ツァイス社（Zeiss）製全面偏光顕微鏡（Universal Polarized Light Microscope）付きのリンカム社（Linkam）のＴＨＭＳ 600ホットステージ（Hot Stage）を用いて、メチルエチルケトン溶媒和化合物の単結晶に対して高熱期顕微鏡法を行なった。室温での偏光下では、溶媒和化合物の結晶は複屈折性かつ半透明で、結晶格子が非常に規則的であることを示している。温度を約60℃まで上昇させるにつれて、結晶の長軸方向に沿って顕著な欠陥が生じ始めた。メチルエチルケトン溶媒和化合物の脱溶媒によって得られたL型エプレレノンの走査電子顕微鏡写真を図72に示すが、結晶格子内で表面の欠損、孔、亀裂、および破砕が起きているのが分かる。エチル酢酸からの直接の結晶化によって得られたL型エプレレノンの走査電子顕微鏡写真が図73に示されているが、結晶格子内での同じような表面の欠損、孔、亀裂、および破砕は見られない。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
単結晶を核不純化合物から単離した。ジエポキシド、11,12-エポキシド、および9,11-オレフィンで単離された結晶形のX線粉末回折パターンを、それぞれ図74、75、および76に示す。各不純物分子のX線粉末回折パターンは、H型のX線粉末回折パターンに類似しており、これは、H型と3種類の不純化合物が、同じ単結晶構造をもっていることを示唆するものである。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
付加的な処理条件
１．熱力学的安定性条件
大気温度では、H型よりもL型の方が熱力学的に安定している。本明細書の実施例5で説明されているように、等量のH型およびL型を含む有機懸濁液を一晩室温放置して、残った固体を回収してX線粉末回折によって分析すると、分析結果は、エプレレノンが完全にL型に転換したことを示した。上記で検討された示差走査熱量測定（DSC）データは、H型の方が融解/分解温度が高いため、高温では、L型よりも熱力学的に安定していることを示している。総合すると、懸濁液転換、およびDSCデータは、低温ではL型がより安定していつつも、H型とL型が互変的に関係している、すなわち、この2種類の多形間での安定性の関係の変化が、互変遷移温度（Tt）付近で起きることを示している。図77は、H型およびL型のエプレレノンのような互変的な関係にある多形で一般的に見られる、ギブス自由エネルギーの温度に対する関係を示している。ここで、Ttは、遷移温度を意味し、Tmは、H型およびL型の融点を意味する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
A．ジエポキシドの結果
図78は、（a）０％、（b）１％、（c）３％および（d）５％ジエポキシドを処理したメチルエチルケトン結晶から得られたメチルエチルケトン溶媒和化合物の湿ケークのXRPDパターンを示す。ピーク強度は比較を容易にするために標準化した。H型またはジエポキシドに特徴的なピークは回折パターンに存在しない。パターンは、エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和化合物の特徴を示す。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
図79は、（a）０％、（b）１％、（c）３％および（d）５％ジエポキシドを処理したメチルエチルケトン結晶から得られた乾燥固体のXRPDパターンを示す。ピーク強度は比較を容易にするために標準化した。ジエポキシド処理レベルが０％または１％である場合、メチルエチルケトン結晶に対応する乾燥試料中にH型は検出されなかった。処理レベルが３％または５％である場合、メチルエチルケトン結晶に対応する乾燥試料中にH型を検出した。各試料について約12.1゜２θでのH型回折ピーク面積およびH型推定含有量を表6Cに示す。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
第二の３％ジエポキシド処理実験を行って、溶媒除去の際に形成されたH型の量に及ぼす調製経路の影響を分析した。この実験では、処理した結晶から得られたエチルメチルケトン溶媒和化合物を２つの部分に分けた。第一の部分は無処置のままであり、第二の部分は、乳鉢と乳棒で軽くすりつぶして、より高いレベルの結晶のきずを誘導した。２つの部分はいずれも100℃の大気圧で１時間乾燥させた。乾燥した固体をXRPDによって分析した。乾燥前に溶媒和化合物を（a）すりつぶさない場合および（b）すりつぶした場合のジエポキシドの３％処理による、メチルエチルケトン結晶からの乾燥固体に関して、XRPDパターンを図80に示す。XRPDパターンによって、すりつぶしていない試料と比較してすりつぶした試料ではH型の量がより多いことが示された。これらの結果は、メチルエチルケトン溶媒和化合物を単離して取り扱う条件が、溶媒除去によって得られた結晶型に影響を及ぼしうることを示唆している。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
B．11,12-エポキシドの結果
図81は、（a）０％、（b）１％、（c）５％および（d）10％11,12-エポキシド処理メチルエチルケトン結晶から得られたメチルエチルケトン溶媒和化合物湿ケークのXRPDパターンを示す。ピーク強度は比較を容易にするために標準化した。H型または11,12-エポキシドに特徴的なピークは回折パターンに存在しない。パターンは、エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和化合物の特徴を示す。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
図82は、（a）０％、（b）１％、（c）５％および（d）10％11,12-エポキシドを処理したメチルエチルケトン結晶から得られた乾燥固体のXRPDパターンを示す。ピーク強度は比較を容易にするために標準化した。11,12-エポキシド処理レベルが０％、１％または５％である場合、メチルエチルケトン結晶に対応する乾燥試料中にH型は検出されなかった。11,12-エポキシド処理レベルが10％である場合、メチルエチルケトン結晶に対応する乾燥試料中にH型を検出した。各試料について約12.1゜２θでのH型回折ピーク面積およびH型推定含有量を表6Dに示す。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０２】
F．材料の純度
表7Aで報告したデータに基づく材料の純度、開始材料の純度、冷却速度およびエンドポイント温度の立方プロットを図83に示す。立方プロットは、結晶化開始時に高純度材料を用いれば、より純度の高い産物を生成することを示唆している。結晶化のエンドポイント温度は、産物の純度に大きい影響を及ぼさないように思われる。しかし、冷却速度は何らかの作用を有するように思われ、冷却速度がより速ければ得られた産物の純度はわずかに低い。実際に、ジエポキシドのレベルは一般的に、冷却速度が速ければ高かった。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
図84は、変数が、もしあるとすれば産物の純度に統計学的に有意な影響を及ぼすか否かを決定するために、立方プロットの結果を用いて調製した半正常プロットを示す。開始材料の純度は産物の純度に対して最大の統計学的に有意な影響を及ぼしたが、冷却速度の影響と、冷却速度と開始材料純度のあいだの相互作用も同様に統計学的に有意であると見なされた。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
図85は、これらの結果に基づく相互作用グラフであり、産物の純度に及ぼす開始材料純度と冷却速度との相互作用を示している。エプレレノンの純度が高ければ、冷却速度は最終的な純度にほとんどまたは全く影響を及ぼさないように思われる。しかし、エプレレノンの純度が低ければ（89.3％エプレレノン開始材料）、産物の純度は冷却速度が増加するにつれて減少する。この結果は、結晶化をより速い冷却速度で実施すると、より多くの不純物が結晶化することを示唆している。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
G．H型の含有量
表7Aにおいて報告したデータに基づくH型重量分画、開始材料産物純度、冷却速度およびエンドポイントデータの立方プロットを図86に示す。立方プロットは、結晶化開始時に高純度のエプレレノンを用いれば、H型の量は少なくなることを示唆している。結晶化のエンドポイント温度は、最終生成物の型に影響を及ぼすように思われる。冷却速度はH型の形成に大きく影響を及ぼさないように思われるが、いくつかのH型は、不純物が存在する場合の低エンドポイント温度でのより速い冷却の結果であるかも知れない。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
図87は、変数が、もしあるとすれば、最終材料におけるH型の量に統計学的に有意な影響を及ぼすか否かを決定するために、立方プロットの結果を用いて調製した半正常プロットを示す。開始材料の純度、結晶化のエンドポイント温度、およびこれらの２つの変数の相互作用は、統計学的に有意な作用であると見なされた。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０７】
図88は、これらの結果に基づく相互作用グラフであり、最終的なH型含有量に及ぼす開始材料純度とエンドポイント温度のあいだの相互作用を示す。高純度エプレレノンを用いると、エンドポイント温度はH型含有量にほとんど影響を及ぼさないように思われる。いずれの場合でも純粋なエプレレノンを用いれば、H型は生成されなかった。低純度エプレレノン（89.3％エプレレノン開始材料）では、H型は双方の場合について存在し、より高いエンドポイント温度では有意により多くのH型が存在した。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２３】
実施例14：凍結乾燥によるアモルファスエプレレノンの調製
粗エプレレノン約100 mgを、水400 mlを含むビーカーに計り取った。得られた混合物を５分間軽く加熱した後、超音波処理して、さらに５分間攪拌しながら加熱すると、分散液が得られた。エプレレノン分散液約350 mlを、HPLC用水50 mlを含む1000 mlの丸底フラスコに濾過した。分散液をドライアイス／アセトン浴中で１〜２分のあいだに急速に凍結した。フラスコをラブコンコフリーゾーン4.5凍結乾燥装置に接続して、内容物を一晩乾燥させた。フラスコ中の固体を小さい褐色瓶に移した。少量を偏光顕微鏡で、カージル（cargille）油（1.404）中で10倍、1.25倍で観察し、少なくとも95％アモルファスエプレレノンであることを観察した。図89および90は、アモルファスエプレレノンについて得られたXRPDパターンおよびDSCサーモグラムを示している。図89において39゜2θで認められたピークは、アルミニウム製の試料容器によるものである。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
実施例16：固有の溶解速度の測定
固有溶解速を、以下の４つのエプレレノン多形試料について測定した：（i）実施例11の技法Bと同じように、抗溶媒として水を用いてアセトニトリルから直接結晶化によって調製したL型エプレレノン、（ii）実施例9の技法Aと同じようにエタノールにおける温浸によって調製したH型エプレレノン、（iii）５％H型と95％L型との混合物、および（iv）粉砕して以下の粒子サイズ分布を提供するL型エプレレノン：９μm未満の粒子の重量が10％、22 μm未満の粒子重量が50％、および41 μm未満の粒子の重量が90％。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
図91は、４つの試料について測定した固有溶解速度を報告する。これらの試験は、H型エプレレノンはL型エプレレノンより固有の溶解速度が速いことを示している。圧縮および非圧縮エプレレノンを比較するXRPD測定によって、多形が圧縮時または溶解試験の経過中に相互変換しないことを確認した。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】  H型エプレレノンのX線粉末回折パターンを示す。
【図２】  L型エプレレノンのX線粉末回折パターンを示す。
【図３】  エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和化合物のX線粉末回折パターンを示す。
【図４】  n-プロピルアルコールのエプレレノン溶媒和化合物のX線粉末回折パターンを示す。
【図５】  テトラヒドロフランのエプレレノン溶媒和化合物のX線粉末回折パターンを示す。
【図６】  エチルプロピオン酸のエプレレノン溶媒和化合物のX線粉末回折パターンを示す。
【図７】  酢酸のエプレレノン溶媒和化合物のX線粉末回折パターンを示す。
【図８】  アセトンのエプレレノン溶媒和化合物のX線粉末回折パターンを示す。
【図９】  トルエンのエプレレノン溶媒和化合物のX線粉末回折パターンを示す。
【図１０】  イソプロパノールのエプレレノン溶媒和化合物のX線粉末回折パターンを示す。
【図１１】  エタノールのエプレレノン溶媒和化合物のX線粉末回折パターンを示す。
【図１２】  酢酸イソブチルのエプレレノン溶媒和化合物のX線粉末回折パターンを示す。
【図１３】  酢酸n-ブチルのエプレレノン溶媒和化合物のX線粉末回折パターンを示す。
【図１４】  酢酸メチルのエプレレノン溶媒和化合物のX線粉末回折パターンを示す。
【図１５】  メチルエチルケトンから直接結晶化した未粉末化L型エプレレノンの示差走査熱量測定（DSC）熱記録を示す。
【図１６】  メチルエチルケトンから高純度エプレレノンを結晶化して得られた溶媒和物の脱溶媒化によって調製した未粉末化L型エプレレノンのDSC熱記録を示す。
【図１７】  メチルエチルケトンから高純度エプレレノンを結晶化して得られた溶媒和化合物の脱溶媒化による産物を粉末化して調製したL型エプレレノンのDSC熱記録を示す。
【図１８】  適当な溶媒から低純度エプレレノンを温浸して得られた溶媒和物の脱溶媒化によって調製した未粉末化H型エプレレノンのDSC熱記録を示す。
【図１９】  n-プロピルアルコールのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図２０】  テトラヒドロフランのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図２１】  エチルプロピオン酸のエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図２２】  酢酸のエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図２３】  クロロホルムのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図２４】  アセトンのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図２５】  トルエンのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図２６】  イソプロパノールのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図２７】  酢酸t-ブチルのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図２８】  エタノールのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図２９】  酢酸イソブチルのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図３０】  酢酸ブチルのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図３１】  酢酸メチルのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図３２】  酢酸プロピルのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図３３】  n-ブタノールのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図３４】  n-オクタノールのエプレレノン溶媒和化合物のDSC熱記録を示す。
【図３５】  H型エプレレノンの赤外線（IR）スペクトル（DRIFT）を示す。
【図３６】  L型エプレレノンのIRスペクトル（DRIFT）を示す。
【図３７】  エプレレノンのメチルエチルケトン溶媒和化合物のIRスペクトル（DRIFT）を示す。
【図３８】  クロロホルム溶液中のエプレレノンのIRスペクトル（DRIFT）を示す。
【図３９】  n-プロピルアルコールのエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す。
【図４０】  テトラヒドロフランのエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す。
【図４１】  エチルプロピオン酸のエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す。
【図４２】  アセトンのエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す。
【図４３】  トルエンのエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す。
【図４４】  イソプロパノールのエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す。
【図４５】  エタノールのエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す。
【図４６】  酢酸イソブチルのエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す。
【図４７】  酢酸n-ブチルのエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す。
【図４８】  酢酸プロピルのエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す。
【図４９】  酢酸メチルのエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す。
【図５０】  プロピレングリコールのエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す。
【図５１】  酢酸t-ブチルのエプレレノン溶媒和化合物のIRスペクトルを示す。
【図５２】  H型エプレレノンの13C NMRスペクトルを示す。
【図５３】  L型エプレレノンの13C NMRスペクトルを示す。
【図５４】  メチルエチルケトンのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図５５】  n-プロピルアルコールのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図５６】  テトラヒドロフランのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図５７】  エチルプロピオン酸のエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図５８】  酢酸のエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図５９】  クロロホルムのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図６０】  アセトンのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図６１】  トルエンのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図６２】  イソプロパノールのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図６３】  エタノールのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図６４】  酢酸イソブチルのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図６５】  酢酸n-ブチルのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図６６】  酢酸メチルのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図６７】  酢酸n-プロピルのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図６８】  プロピレングリコールのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図６９】  n-ブタノールのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図７０】  n-オクタノールのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図７１】  酢酸t-ブチルのエプレレノン溶媒和化合物の熱重量測定分析プロフィールを示す。
【図７２】  エプレレノンのメチルエチルケトンの溶媒和化合物を脱溶媒化して調製したL型エプレレノンの走査型電子顕微鏡写真。
【図７３】  酢酸エチルから直接結晶化して調製したL型エプレレノンの走査型電子顕微鏡写真。
【図７４】  メチルエチルケトンから単離された7-メチル水素4α,5α;9α,11α-ジエポキシ-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグナン-7α,21-ジカルボン酸であるγラクトン（「ジエポキシド」）の結晶形のX線粉末回折パターンを示す。
【図７５】  イソプロパノールから単離された7-メチル11α,12α-エポキシ-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグン-4-エン-7α,21-ジカルボン酸であるγ-ラクトン（「11,12-エポキシド」）の結晶形のX線粉末回折パターンを示す。
【図７６】  n-ブタノールから単離された7-メチル水素-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグナ-4,9(11)-ジエン-7α,21-ジカルボン酸であるγ-ラクトン（「9,11-オレフィン」）の結晶形のX線粉末回折パターンを示す。
【図７７】  互変的な関係にある多形についての、ギブス自由エネルギーと温度との関係を図示する。
n-ブタノールから単離された7-メチル水素-17ヒドロキシ-3-オキソ-17α-プレグナ-4,9(11)-ジエン-7α,21-ジカルボン酸であるγ-ラクトン（「9,11-オレフィン」）の結晶形のX線粉末回折パターンを示す。
【図７８】  (a) 0%, (b) 1%, (c) 3%、および(d) 5%のジエポキシ不純物添加処理によるメチルエチルケトン結晶化により得られたメチルエチルケトン溶媒和化合物の湿塊のX線粉末回折パターンを示す。
【図７９】  (a) 0%, (b) 1%, (c) 3%、および(d) 5%のジエポキシ・不純物添加処理によるメチルエチルケトン結晶化により得られた乾燥固体のX線粉末回折パターンを示す。
【図８０】  乾燥する前に溶媒和化合物を(a) 磨砕せず、また (b) 磨砕して、 3%ジエポキシ不純物添加処理によるメチルエチルケトン結晶化により得られた乾燥固体のX線粉末回折パターンを示す。
【図８１】  (a) 0%, (b) 1%, (c) 5%、および(d) 10%の11,12-エポキシ・不純物添加処理によるメチルエチルケトン結晶化により得られたメチルエチルケトン溶媒和化合物の湿塊のX線粉末回折パターンを示す。
【図８２】  (a) 0%, (b) 1%, (c) 5%、および(d) 10%の11,12-エポキシ・不純物添加処理によるメチルエチルケトン結晶化により得られた乾燥固体のX線粉末回折パターンを示す。
【図８３】  本明細書の実施例7の表7Aで報告されているデータに基づく、産物の純度、出発物質の純度、冷却速度、および終点温度の立体プロットを示す。
【図８４】  産物の純度に対して統計的に有意な効果をもつ変数を決定するために、図83の立体プロットを用いて作成された半定位プロットを示す。
【図８５】  産物の純度に対する効果について、出発物質の純度と冷却速度の間の相互作用を示す、本明細書の実施例7の表7Aで報告されているデータに基づいた相互作用グラフ。
【図８６】  本明細書の実施例7の表7Aで報告されているデータに基づく、H型重量画分、出発物質の純度、冷却速度、および終点温度の立体プロットを示す。
【図８７】  H型重量画分に対して統計的に有意な効果をもつ変数を決定するために、図86の立体プロットを用いて作成された半定位プロットを示す。
【図８８】  H型重量画分に対する効果について、出発物質の純度と終点温度の間の相互作用を示す、本明細書の実施例7の表7Aで報告されているデータに基づいた相互作用グラフ。
【図８９】  無定形エプレレノンのX線回折パターンを示す。
【図９０】  無定形エプレレノンのDSC熱記録を示す。
【図９１】  4種類のエプレレノン多形試料について測定した溶解速度を示す。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図面】
【図１】
2003516414.tif 000001
【図２】
2003516414.tif 000002
【図３】
2003516414.tif 000003
【図４】
2003516414.tif 000004
【図５】
2003516414.tif 000005
【図６】
2003516414.tif 000006
【図７】
2003516414.tif 000007
【図８】
2003516414.tif 000008
【図９】
2003516414.tif 000009
【図１０】
2003516414.tif 000010
【図１１】
2003516414.tif 000011
【図１２】
2003516414.tif 000012
【図１３】
2003516414.tif 000013
【図１４】
2003516414.tif 000014
【図１５】
2003516414.tif 000015
【図１６】
2003516414.tif 000016
【図１７】
2003516414.tif 000017
【図１８】
2003516414.tif 000018
【図１９】
2003516414.tif 000019
【図２０】
2003516414.tif 000020
【図２１】
2003516414.tif 000021
【図２２】
2003516414.tif 000022
【図２３】
2003516414.tif 000023
【図２４】
2003516414.tif 000024
【図２５】
2003516414.tif 000025
【図２６】
2003516414.tif 000026
【図２７】
2003516414.tif 000027
【図２８】
2003516414.tif 000028
【図２９】
2003516414.tif 000029
【図３０】
2003516414.tif 000030
【図３１】
2003516414.tif 000031
【図３２】
2003516414.tif 000032
【図３３】
2003516414.tif 000033
【図３４】
2003516414.tif 000034
【図３５】
2003516414.tif 000035
【図３６】
2003516414.tif 000036
【図３７】
2003516414.tif 000037
【図３８】
2003516414.tif 000038
【図３９】
2003516414.tif 000039
【図４０】
2003516414.tif 000040
【図４１】
2003516414.tif 000041
【図４２】
2003516414.tif 000042
【図４３】
2003516414.tif 000043
【図４４】
2003516414.tif 000044
【図４５】
2003516414.tif 000045
【図４６】
2003516414.tif 000046
【図４７】
2003516414.tif 000047
【図４８】
2003516414.tif 000048
【図４９】
2003516414.tif 000049
【図５０】
2003516414.tif 000050
【図５１】
2003516414.tif 000051
【図５２】
2003516414.tif 000052
【図５３】
2003516414.tif 000053
【図５４】
2003516414.tif 000054
【図５５】
2003516414.tif 000055
【図５６】
2003516414.tif 000056
【図５７】
2003516414.tif 000057
【図５８】
2003516414.tif 000058
【図５９】
2003516414.tif 000059
【図６０】
2003516414.tif 000060
【図６１】
2003516414.tif 000061
【図６２】
2003516414.tif 000062
【図６３】
2003516414.tif 000063
【図６４】
2003516414.tif 000064
【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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