【手続補正書】
【提出日】平成15年4月30日(2003.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジンＥＰ４受容体（ＥＰ４）活性を阻害する剤を含む、哺乳動物におけるリウマチ様関節炎の治療用医薬組成物。
【請求項２】
前記剤が、インターロイキン（ＩＬ）−６レベルを低下させ、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）レベルを低下させ、関節炎症を低下させ、関節過形成を低下させ、関節強直を低下させ、そして／又は関節の可動性を高めるために十分な量で、投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記剤が、ＥＰ４選択的である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記剤が、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2004511518.tif 000001
［式中、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、及びＹ4は、窒素原子、ＣＨ基、又はＣ（Ｌ）基から独立して選択され；
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ2-8アルケニル基、Ｃ2-8アルキニル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ1-8アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ1-8アルコキシ基、Ｃ1-8アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ1−基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ1-8アルキル）アミノ基、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−基、又はＣ1-4アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｎ（Ｒ3）−基であり、ここで、前記Ｃ1-8アルキル基、Ｃ2-8アルケニル基、及びＣ2-8アルキニル基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ1-3アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ1-4アルコキシ−基、Ｃ1-4アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｃ3-7シクロアルキル−基、シアノ基、インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル基、１，２−ジヒドロナフチル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、オキソピロリジニル基、オキソピペリジル基、Ｑ1−基、Ｑ1−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ1−Ｏ−基、Ｑ1−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ1−Ｃ1-4アルキル−Ｏ−基、Ｑ1−Ｃ1-4アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ1−Ｃ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−基、Ｑ1−Ｃ1-4アルキル−Ｎ（Ｒ3）−基、又はＣ1-4アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ3）−基で置換されていることがあり；
Ｑ1は、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子４つ以下を含むことがあり、且つ場合により、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ1-4アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｒ3Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−基、又はＮＨ2（ＨＮ＝）Ｃ−基で置換されていることがある５〜１２員の単環式又は二環式芳香族環基であり；
Ａは、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜６員の単環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜６員の単環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、アセチル基、Ｒ3Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ1-4アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−基、及びＮＨ2（ＨＮ＝）Ｃ−基から選択される置換基３つ以下で置換されていることがあり；
Ｂは、ハロゲン原子で置換されたＣ1-6アルキレン基、Ｃ3-7シクロアルキレン基、Ｃ2-6アルケニレン基、Ｃ2-6アルキニレン基、−Ｏ−Ｃ1-5アルキレン基、Ｃ1-2アルキレン−Ｏ−Ｃ1-2アルキレン基、又はＣ1-6アルキレン基であって、場合により、オキソ基又はＣ1−3アルキル基で置換されていることがあり；
Ｗは、ＮＨ基、Ｎ−Ｃ1-4アルキル基、酸素原子、イオウ原子、Ｎ−ＯＲ5基、又は共有結合であり；
Ｒ2は、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、ＯＨ基、又はＣ1-4アルコキシ基であり；
Ｚは、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがある５〜１２員の単環式又は二環式芳香族環基であり、ここで、前記５〜１２員の単環式又は二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルケニル基、Ｃ1-4アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）−基、Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ1-4アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、ＮＨ2（ＨＮ＝）Ｃ−基、Ｑ2−Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ2−Ｏ−基、Ｑ2−Ｎ（Ｒ3）−基、又はＱ2−基で置換されていることがあり；
Ｌは、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ1-4アルキルＣ（＝Ｏ）−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ1-4アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｒ3Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ4）−基、ＮＨ2（ＨＮ＝）Ｃ−基、Ｒ3Ｎ（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｒ3Ｎ（Ｒ4）Ｓ（Ｏ）ｍ−基、Ｑ2−基、Ｑ2−Ｃ（＝Ｏ）−基、Ｑ2−Ｏ−基、Ｑ2−Ｃ1-4アルキル−Ｏ−基であるか、あるいは隣接するＬ基２つが、場合により一緒になって、環メンバー３又は４つを有し、前記環メンバーの内の炭素原子１つ又は（隣接していない）炭素原子２つが酸素原子で場合により置換されていることがあるアルキレン鎖を形成することがあり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｒ3及びＲ4は、水素原子及びＣ1-4アルキル基から独立して選択され；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−基、又はＣ1-4アルキル−Ｏ−（Ｏ＝）Ｃ−基であり；そして
Ｑ2は、５〜１２員の単環式若しくは二環式芳香族環基、又は５〜１２員の三環式環基であって、場合により、酸素原子、窒素原子、及びイオウ原子から選択されるヘテロ原子３つ以下を含むことがあり、ここで、前記５〜１２員の単環式又は二環式芳香族環基は、場合により、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルケニル基、Ｃ1-4アルキニル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたＣ１1-4アルコキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、シアノ基、ＨＯ−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、Ｃ1-4アルキル−（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｒ3（Ｒ4）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−基、ＨＯ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ1-4アルキル−Ｏ（Ｏ＝）Ｃ−基、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、Ｃ1-4アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基、又はＮＨ2（ＨＮ＝）Ｃ−基で置換されていることがある］で表されるアリール又はヘテロアリール縮合イミダゾール化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
インビボにおいてＥＰ４活性を選択的に阻害する剤の同定方法であって、以下のステップ：
リウマチ様関節炎をもつ動物モデルに、剤を、投与し、ここで、上記剤は、ＥＰ４活性を選択的に阻害するか又はＥＰ４に選択的に結合するものとして同定され；そして
関節炎症、関節の膨れ、関節強直、インターロイキン（ＩＬ）−６、ＳＡＡタンパク質、及び／又は関節可動性を計測する；
を含み、ここで、上記剤が、上記動物において、低下した関節炎症、低下した関節の膨れ、低下した関節強直、低下したインターロイキン（ＩＬ）−６、低下したＳＡＡタンパク質、及び／又は高まった関節可動性を引き起こす場合、上記剤は、インビボにおいてＥＰ４活性を選択的に阻害するものとして同定される、前記方法。