(57)【要約】  本発明は、支持体に膏体層を設けてなる貼付剤であって、ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を膏体層中に含有してなる貼付剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体に膏体層を設けてなる貼付剤であって、ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を膏体層中に含有してなる貼付剤。
【請求項２】
軟化剤が、ポリブテン、流動パラフィンおよび軽質流動パラフィンからなる群より選ばれる１種以上である請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項３】
１貼付剤中または１回貼付する剤中の有効成分含有量が、０．０１ｍｇ〜３０ｍｇである請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項４】
１ヶ月間におけるビスホスホン酸誘導体の血中濃度−時間曲線下面積の総和が、５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５μｇ・ｈｒ／ｍＬである請求の範囲３に記載の貼付剤。
【請求項５】
貼付剤１枚当たりの膏体層の質量の相対標準偏差が、５％以内（検体数１０のとき）である請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項６】
膏体層の厚さが、２０μｍ〜３００μｍである請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項７】
有効成分が、ミノドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、リセドロン酸、インカドロン酸、エチドロン酸、オルパドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、ネリドロン酸、パミドロン酸、およびそれらの塩並びにそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上である請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項８】
有効成分が、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、リセドロン酸、およびそれらの塩並びにそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上である請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項９】
有効成分が、ミノドロン酸、その塩、またはそれらの水和物である請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項１０】
さらにポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸またはその塩、オレイルアルコールおよびソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる１種以上を含有する請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項１１】
ポリオキシエチレンアルキルエーテルがポリオキシエチレンベヘニルエーテルであり、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸がトリポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸であり、ソルビタン脂肪酸エステルがセスキオレイン酸ソルビタンである請求の範囲１０に記載の貼付剤。
【請求項１２】
さらにミリスチン酸イソプロピルを含有する請求の範囲２に記載の貼付剤。
【請求項１３】
さらにロジン系樹脂、石油系樹脂およびその他のテルペン樹脂からなる群より選ばれる１種以上を含有する請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項１４】
ロジン系樹脂が、水素添加ロジングリセリンエステルおよび／または超淡色系ロジンエステルである請求の範囲１３に記載の貼付剤。
【請求項１５】
粘着基剤が、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤およびシリコン系粘着基剤からなる群より選ばれる１種以上である請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項１６】
ゴム系粘着基剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレンおよびエチレン−酢酸ビニル共重合体からなる群より選ばれる１種以上である請求の範囲１５に記載の貼付剤。
【請求項１７】
ゴム系粘着基剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である請求の範囲１５に記載の貼付剤。
【請求項１８】
膏体層１００質量部において、有効成分が０．１〜１０質量部、プロピレングリコールが１〜５０質量部、粘着基剤が１０〜８０質量部、水添テルペン樹脂が５〜６０質量部、および軟化剤が５〜６０質量部含有されることを特徴とする請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項１９】
粘着基剤がゴム系粘着基剤であり、かつ１０〜５０質量部含有され、水添テルペン樹脂が１０〜６０質量部含有される請求の範囲１８に記載の貼付剤。
【請求項２０】
粘着基剤がアクリル系粘着基剤であり、かつ２０〜８０質量部含有され、水添テルペン樹脂が５〜３０質量部含有される請求の範囲１８に記載の貼付剤。
【請求項２１】
粘着基剤がシリコン系粘着基剤であり、かつ２０〜８０質量部含有され、水添テルペン樹脂が５〜３０質量部含有される請求の範囲１８に記載の貼付剤。
【請求項２２】
有効成分の溶解剤が、水あるいはアルカリ性水溶液である請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項２３】
１日に１回型、２日に１回型、３〜４日に１回型、１週間〜３週間に１回型、または１ヶ月〜３ヶ月に１回型の貼付剤であって、１回貼付時間が６時間〜７日間である請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項２４】
１日に１回型、２日に１回型、１週間に１回型、または１ヶ月に１回型の貼付剤であって、貼付時間が２４時間〜４日間である請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項２５】
骨粗鬆症、癌の骨転移、高カルシウム血症、多発性骨髄腫、パジェット病、歯周病、変形性関節症および関節リウマチからなる群より選ばれる１種以上の疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲１に記載の貼付剤。
【請求項２６】
膏体層１００質量部において、有効成分であるミノドロン酸、その塩、またはそれらの水和物を０．５〜５質量部、プロピレングリコールおよびポリオキシエチレンベヘニルエーテルの組み合わせを２〜１５質量部、水添テルペン樹脂および水素添加ロジングリセリンエステルの組み合わせを２０〜６０質量部、ポリブテン、流動パラフィンまたは軽質流動パラフィンを１０〜４０質量部、並びにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１５〜３５質量部含有し、下記（１）〜（３）のすべての条件を満たしている貼付剤：
（１）１貼付剤中または１回貼付する剤中の有効成分含有量が０．１ｍｇ〜１０ｍｇであること。
（２）１ヶ月間におけるミノドロン酸の血中濃度−時間曲線下面積値の総和が３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５μｇ・ｈｒ／ｍＬであること。
（３）貼付剤１枚当たりの膏体層の質量の相対標準偏差が５％以内（検体数１０のとき）であること。
【請求項２７】
膏体層１００質量部において、有効成分であるミノドロン酸、その塩、またはそれらの水和物を０．５〜５質量部、プロピレングリコールおよびポリオキシエチレンベヘニルエーテルの組み合わせを２〜１５質量部、水添テルペン樹脂および水素添加ロジングリセリンエステルの組み合わせを２０〜６０質量部、ポリブテン、流動パラフィンまたは軽質流動パラフィンを１０〜４０質量部、並びにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１５〜３５質量部含有し、下記（１）〜（３）のすべての条件を満たしている貼付剤：
（１）１貼付剤中または１回貼付する剤中の有効成分含有量が０．１ｍｇ〜１０ｍｇであること。
（２）１ヶ月間におけるミノドロン酸の血中濃度−時間曲線下面積値の総和が３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであること。
（３）貼付剤１枚当たりの膏体層の質量の相対標準偏差が５％以内（検体数１０のとき）であること。
【請求項２８】
ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物の、貼付剤としての使用。
【請求項２９】
ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、および軟化剤を含有してなる組成物の、貼付剤の製造のための使用。
【請求項３０】
ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物を皮膚に貼付する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビスホスホン酸誘導体、その塩またはそれらの水和物（以下、これらをまとめて「ビスホスホン酸誘導体等」ということがある。）を含有する貼付剤に関する。また、本発明は、特に、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−３−イル）エチリデンビスホスホン酸（以下、ミノドロン酸という）、４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１、１−ビスホスホン酸（以下、アレンドロン酸という）、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１、１−ビスホスホン酸（以下、イバンドロン酸という）、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ−ル−１−イル）−エタン−１、１−ビスホスホン酸（以下、ゾレドロン酸という）、１−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチリデンジホスホン酸（以下、リセドロン酸という）またはそれらの塩、あるいはそれらの水和物を含有する貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピロリン酸の構造類縁体でメタンビスホスホン酸構造を有する生体内においても安定なある種の合成ビスホスホン酸誘導体は、優れた骨吸収抑制作用、異所性石灰化抑制作用などの生物学的作用を有し、骨吸収の亢進、異所性石灰化等に基づく疾患、例えば骨粗鬆症、骨ページェット病、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、および癌に伴う骨転移などの治療剤として有用であり、その幾つかについては臨床上使用されている。【０００３】
これまでに市販、あるいは開発中のビスホスホン酸誘導体としては、アレンドロン酸、イバンドロン酸、インカドロン酸、エチドロン酸、オルパドロン酸、クロドロン酸、ゾレドロン酸、チルドロン酸、ネリドロン酸、パミドロン酸、リセドロン酸、ミノドロン酸、１−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジニル）プロピリデンビスホスホン酸、それらの塩またはそれらの水和物などが知られている。特に、第三世代に分類される窒素原子を含むビスホスホン酸誘導体は骨吸収抑制作用が強力であり、一度骨に吸着したビスホスホン酸誘導体は長期間薬効を持続発揮する。例えば、ミノドロン酸は強力な骨吸収抑制作用並びに優れた抗炎症作用、解熱鎮痛作用を有し、ページェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移、骨粗鬆症または慢性関節リウマチに伴う骨吸収の亢進に有用であると記載されている（特許文献１参照）。【０００４】
しかし、現在臨床で用いられているビスホスホン酸誘導体、その塩またはそれらの水和物の経口剤は、「服用後３０分以上、上体を起こしていることや立っていることのできない患者」への「使用禁忌」、「嚥下困難、食道炎、胃炎、十二指腸炎、または潰瘍等の上部消化管障害がある患者」への「慎重投与」、並びに経口投与における吸収性および生物学的利用率が低いため、「毎日起床時に水約１８０ｍＬと共に内服し、服用後少なくとも３０分は飲食（水を除く）および他の薬剤の経口摂取も避ける」との「注意事項」がある。これはビスホスホン酸誘導体の特性によるものであり、特にカルシウムや鉄の存在下ではその吸収が抑制されるため、食事等の影響を避ける必要があることからである。また、ビスホスホン酸誘導体には強力な消化管粘膜障害作用があるため、食道等の粘膜に薬剤が滞留もしくは逆流することによる粘膜刺激を防ぐ必要がある。よって、食道通過障害のある患者や服用後に立位・座位を保てない患者へのビスホスホン酸誘導体等の投与は禁忌となっている。このような経口投与時の制限のため、服用コンプライアンスが大変悪い。【０００５】
また、高齢者の骨粗鬆症患者、ステロイド誘発骨粗鬆症患者、骨折患者や癌患者等は嚥下困難な場合も多く、投与制限下での一定時間毎に服用する経口剤は、施薬が困難な場合が多い。また、経口投与は消化管および肝臓への薬物暴露量が増加し、最高血中濃度（Cmax）も上昇し、腎排泄量も増加するため、消化器、特に食道や胃粘膜障害に加えて腎障害等の副作用発現率が増加する。【０００６】
よって、経口投与が困難な患者の生活の質的向上を図る観点から、１日１回の経口投与製剤に代わり、上記問題を軽減・回避するために、週１回または月１回程度の間歇経口投与製剤が開発・検討されているが、なお、１回投与量が増加する等の問題点も多い。また、月１回〜１２ヶ月に１回程度の注射剤も開発・検討されているが、投与時に疼痛を伴うことや、急激な血中濃度の上昇が腎障害等の副作用を発現させる可能性があり、１５分〜２時間程度をかけて静脈内に持続投与されるため、尚、投与コンプライアンスは悪い。また、注射剤や１回投与量が大量である間歇経口投与製剤は、投与後の急激な血中濃度上昇による低カルシウム血症や顎骨壊死の発生頻度の増加も懸念されている。【０００７】
一方、治療の最適化を目的とした薬物送達システム、すなわちドラッグデリバリーシステム（Drug  Delivery  System）の概念から、従来の外用剤とは一線を画する機能、つまり薬物の効果の持続化および副作用の低減化機能を有する経皮吸収型製剤が注目され、数多くの研究が行われている。詳しくは、効果的な薬物投与経路として非経口型投与経路、特に軟膏剤や貼付剤に代表される経皮投与システム（Transdermal  Drug  Delivery  System）が注目されている。経皮投与では薬物が消化管を通過せず、徐々に皮下毛細血管内に直接入るため、消化器障害が発症せず、肝初回通過効果がなく、ほとんど代謝・分解を受けることなく目的部位に到達するため、薬物の生物学的利用率が高くなる。よって、消化器障害や嚥下困難な患者においても安定した血中動態が得られ、腎障害、低カルシウム血症および顎骨壊死の発症も回避されると考えられる。【０００８】
尚、「経皮吸収型製剤（Transdermal  Systems）」とは、皮膚に適用したときに有効成分が皮膚を通して全身循環血流に送達されるべく設計された製剤であり、本発明においては「貼付剤」という。【０００９】
しかし、一般的に、貼付剤は皮膚のバリヤー機能により、概して薬物の経皮吸収性は乏しく、実用的で限られた貼付面積で薬効発現に必要な薬物量を皮膚から送達することは困難な場合が多い。薬物の経皮吸収において最も大きなバリヤーは、細胞外脂質領域によって分離された小さな角質化細胞残存物の複雑構造である角質層であり、口または胃の粘膜に比較して、はるかに薬物の透過性は低い。また、貼付剤は薬物の安定性、皮膚刺激性、持続性、効果、安全性（副作用発現）、接着性、違和感等の問題点も多い。【００１０】
例えば、特許文献２には、式（Ｉ）
【化１】
2008032678.tif 000002
（式中、……Ｈｅｔ１は環炭素原子を介して結合された非置換または置換の単環、５員もしくは６員モノアザ−、ジアザまたはチアザアリール基を表すか、またはＲ１は……または水酸基であり、Ｒ２は−Ａ−Ｒ３でありその際Ａはアルキレン基であり、Ｒ３は一方で環炭素原子または環窒素原子を介して結合されたＨｅｔ１であるＨｅｔ２であり、または……。）（定義の詳細は該明細書参照）で表わされる特定のメタンジホスホン酸またはその製薬学的に許容される塩を含む局所投与用製剤なる発明が開示されている。【００１１】
特許文献３には、安全有効量の有機ホスホネート化合物と、特定の透過エンハンサーとしての安全有効量の有機スルホキシド化合物を含む担体とからなる人間および低級動物の組織における燐酸カルシウム塩の異常流動および沈着の経皮投与を含む局所治療に特に適した組成物の発明が開示され、組成の中でも有機スルホキシド化合物としてデシルメチルスルホキシドが最も好ましいと記載されている。しかし、実施例に記載されているデシルメチルスルホキシドを配合した製剤の経皮透過性は、貼付剤として実施化するためには不充分であった。【００１２】
特許文献４にはビスホスホン酸誘導体またはその製薬学的に許容される塩、その溶解剤、および両親媒性溶解助剤を含有するビスホスホン酸誘導体含有経皮投与製剤が開示されている。しかし、実施例に記載されている両親媒性溶解助剤としてＮ−メチル−ピロリドンを配合した製剤は、経皮透過性は良好であったがその透過率は低く、貼付剤中の薬物量を多くしてもその透過率は高くならないので効率的な貼付剤は期待しにくく、また製剤製造過程において塗工性が悪いために大規模な工業的生産に不向きであった。【００１３】
【特許文献１】特公平６−９９４５７
【特許文献２】米国特許第５１３３９７２号公報
【特許文献３】特開昭５３−３４９３０号公報
【特許文献４】ＷＯ０３／０６８２４１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
以上のように、ビスホスホン酸誘導体等の特性から、皮膚刺激性（紅斑、浮腫、そう痒感、発疹、色素沈着等）発症の可能性があり、またビスホスホン酸誘導体等の皮膚からの吸収性は非常に低く、皮膚からの吸収によって薬効発現に十分な血中濃度を確保するのは困難であった。さらに、ビスホスホン酸誘導体等の物性から、貼付剤の製造において塗工性（展延性）が悪く、大規模な工業的生産に不向きであるなどの問題点がある。このような問題点を全て解決する、ビスホスホン酸誘導体等を含有する貼付剤は実現化されていない。【００１５】
このような状況下、本発明の課題は、患者への負担を軽減し、長期間投与しても患者のコンプライアンスを低下させない、ビスホスホン酸誘導体、その塩またはそれらの水和物を含有するテープ剤やプラスター剤等の貼付剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、ビスホスホン酸誘導体等の皮膚透過量を増やし、かつ皮膚刺激性を少なくしつつ薬効発現に十分なビスホスホン酸誘導体等の血中濃度を長時間確保し、さらに貼付剤の製造において良好な塗工性を有するために相応しい外用剤基剤の組み合わせおよびそれらの配合比率を鋭意検討した。【００１７】
その結果、本発明者らは、有効成分としてのビスホスホン酸誘導体等と、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、および軟化剤からなる外用剤基剤とを組み合わせて膏体層を形成した貼付剤が、経皮吸収性に優れ、単位面積当たりの透過率が高く、薬効発現に十分な血中濃度を長時間確保することができ、貼付剤の製造時における塗工性に優れ、粘着性に優れ、また皮膚刺激性が少ない製剤であることを見出し、本発明を完成した。【００１８】
本発明のビスホスホン酸誘導体、その塩またはそれらの水和物と、特別な外用剤基剤との組み合わせは、前述のいずれの特許文献にも記載されておらず、またその好ましい配合比率についても全く記載されていない。さらに、その特別な組み合わせによって作製した貼付剤の特徴の記載および示唆もなく、本発明は従来技術から全く予測できないものである。【００１９】
すなわち、上記問題点を解決する本発明は、以下の構成からなる貼付剤である。
［１］支持体に膏体層を設けてなる貼付剤であって、ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を膏体層中に含有してなる貼付剤。
［２］軟化剤が、ポリブテン、流動パラフィンおよび軽質流動パラフィンからなる群より選ばれる１種以上である前記［１］に記載の貼付剤。
［３］１貼付剤中または１回貼付する剤中の有効成分含有量が、０．０１ｍｇ〜３０ｍｇである前記［１］に記載の貼付剤。
［４］１ヶ月間におけるビスホスホン酸誘導体の血中濃度−時間曲線下面積の総和が、５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５μｇ・ｈｒ／ｍＬである前記［３］に記載の貼付剤。
［５］貼付剤１枚当たりの膏体層の質量の相対標準偏差が、５％以内（検体数１０のとき）である前記［１］に記載の貼付剤。
［６］膏体層の厚さが、２０μｍ〜３００μｍである前記［１］に記載の貼付剤。
［７］有効成分が、ミノドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、リセドロン酸、インカドロン酸、エチドロン酸、オルパドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、ネリドロン酸、パミドロン酸、およびそれらの塩並びにそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上である前記［１］に記載の貼付剤。
［８］有効成分が、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、リセドロン酸、およびそれらの塩並びにそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上である前記［１］に記載の貼付剤。
［９］有効成分が、ミノドロン酸またはその塩、あるいはそれらの水和物である前記［１］に記載の貼付剤。
［１０］さらにポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸またはその塩、オレイルアルコールおよびソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる１種以上を含有する前記［１］に記載の貼付剤。
［１１］ポリオキシエチレンアルキルエーテルがポリオキシエチレンベヘニルエーテルであり、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸がトリポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸であり、ソルビタン脂肪酸エステルがセスキオレイン酸ソルビタンである前記［１０］に記載の貼付剤。
［１２］さらにミリスチン酸イソプロピルを含有する前記［２］に記載の貼付剤。
［１３］さらにロジン系樹脂、石油系樹脂およびその他のテルペン樹脂からなる群より選ばれる１種以上を含有する前記［１］に記載の貼付剤。
［１４］ロジン系樹脂が、水素添加ロジングリセリンエステルおよび／または超淡色系ロジンエステルである前記［１３］に記載の貼付剤。
［１５］粘着基剤が、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤およびシリコン系粘着基剤からなる群より選ばれる１種以上である前記［１］に記載の貼付剤。
［１６］ゴム系粘着基剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレンおよびエチレン−酢酸ビニル共重合体からなる群より選ばれる１種以上である前記［１５］に記載の貼付剤。
［１７］ゴム系粘着基剤が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である前記［１５］に記載の貼付剤。
［１８］膏体層１００質量部において、有効成分が０．１〜１０質量部、プロピレングリコールが１〜５０質量部、粘着基剤が１０〜８０質量部、水添テルペン樹脂が５〜６０質量部、および軟化剤が５〜６０質量部の割合で含まれていることを特徴とする前記［１］に記載の貼付剤。
［１９］粘着基剤がゴム系粘着基剤であり、かつ１０〜５０質量部含有され、水添テルペン樹脂が１０〜６０質量部含有される前記［１８］に記載の貼付剤。
［２０］粘着基剤がアクリル系粘着基剤であり、かつ２０〜８０質量部含有され、水添テルペン樹脂が５〜３０質量部含有される前記［１８］に記載の貼付剤。
［２１］粘着基剤がシリコン系粘着基剤であり、かつ２０〜８０質量部含有され、水添テルペン樹脂が５〜３０質量部含有される前記［１８］に記載の貼付剤。
［２２］有効成分の溶解剤が、水あるいはアルカリ性水溶液である前記［１］に記載の貼付剤。
［２３］１日に１回型、２日に１回型、３〜４日に１回型、１週間〜３週間に１回型、または１ヶ月〜３ヶ月に１回型の貼付剤であって、１回貼付時間が６時間〜７日間である前記［１］に記載の貼付剤。
［２４］１日に１回型、２日に１回型、１週間に１回型、または１ヶ月に１回型の貼付剤であって、貼付時間が２４時間〜４日間である前記［１］に記載の貼付剤。
［２５］骨粗鬆症、癌の骨転移、高カルシウム血症、多発性骨髄腫、パジェット病、歯周病、変形性関節症および関節リウマチからなる群より選ばれる１種以上の疾患の予防および／または治療剤である前記［１］に記載の貼付剤。
［２６］膏体層１００質量部において、有効成分であるミノドロン酸、その塩、またはそれらの水和物を０．５〜５質量部、プロピレングリコールおよびポリオキシエチレンベヘニルエーテルの組み合わせを２〜１５質量部、水添テルペン樹脂および水素添加ロジングリセリンエステルの組み合わせを２０〜６０質量部、ポリブテン、流動パラフィンまたは軽質流動パラフィンを１０〜４０質量部、並びにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１５〜３５質量部含有し、下記（１）〜（３）のすべての条件を満たしている貼付剤：
（１）１貼付剤中または１回貼付する剤中の有効成分含有量が０．１ｍｇ〜１０ｍｇであること。
（２）１ヶ月間におけるミノドロン酸の血中濃度−時間曲線下面積値の総和が３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５μｇ・ｈｒ／ｍＬであること。
（３）貼付剤１枚当たりの膏体層の質量の相対標準偏差が５％以内（検体数１０のとき）であること。
［２７］膏体層１００質量部において、有効成分であるミノドロン酸、その塩、またはそれらの水和物を０．５〜５質量部、プロピレングリコールおよびポリオキシエチレンベヘニルエーテルの組み合わせを２〜１５質量部、水添テルペン樹脂および水素添加ロジングリセリンエステルの組み合わせを２０〜６０質量部、ポリブテン、流動パラフィンまたは軽質流動パラフィンを１０〜４０質量部、並びにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を１５〜３５質量部含有し、下記（１）〜（３）のすべての条件を満たしている貼付剤：
（１）１貼付剤中または１回貼付する剤中の有効成分含有量が０．１ｍｇ〜１０ｍｇであること。
（２）１ヶ月間におけるミノドロン酸の血中濃度−時間曲線下面積値の総和が３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであること。
（３）貼付剤１枚当たりの膏体層の質量の相対標準偏差が５％以内（検体数１０のとき）であること。【００２０】
本発明はまた、
[２８]ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物の、貼付剤としての使用、
[２９]ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物の、骨疾患の予防および／または治療用貼付剤としての使用、
[３０] ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物の、貼付剤の製造のための使用、及び、
[３１] ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物の、骨疾患の予防および／または治療用貼付剤の製造のための使用、
に関する。【００２１】
本発明はまた、
[３２]ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物を皮膚に貼付する方法、及び、
[３３]ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物を皮膚に貼付して、骨疾患を予防および／または治療する方法、
に関する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、ビスホスホン酸誘導体、その塩またはそれらの水和物を、皮膚から持続的かつ効率よく安定的に体内へ吸収させることができ、また、膏体層の塗工性に優れるため安定した工業生産が可能な貼付剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、血中濃度−時間曲線の一例を模式的に示す図である。
【図２】図２は、血中濃度−時間曲線の他の例を模式的に示す図である。
【図３】図３は、血中濃度−時間曲線の他の例を模式的に示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本発明の貼付剤は、通常言われているテープ剤、プラスター剤、パップ剤およびパッチ剤を含み、「貼付剤」の意味は広義に解するものとする。貼付剤としては、例えば薬物を含有する膏体層、その膏体層を裏打ちする支持体および該支持体とは反対側の膏体層面を保護する剥離フィルムからなる貼付剤が挙げられる。また、膏体層は、薬物を含有する層と、含有しない層とが複数積層されたものか、または薬物を含有する層とその外周に薬物を含まない層とを有する膏体層（額縁型）であってもよい。【００２５】
膏体層のバッキング（裏打部材）としての「支持体」としては、伸縮性または非伸縮性のシート状のものが用いられる。例えばポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ビニロン、ポリ塩化ビニル、ナイロンもしくはポリウレタンからなるフィルム、不織布および織布並びにこれらから選ばれる２種以上を組み合わせて積層してなるもの等が挙げられる。また、フィルム、不織布および織布から選ばれる２種以上を組み合わせた積層は、接着剤を用いて積層してもよいし、熱融着によって積層してもよい。
膏体層を保護する「剥離フィルム」としては、例えば離型処理を施した紙やポリエステルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム等が挙げられる。【００２６】
本発明の貼付剤の有効成分であるビスホスホン酸誘導体等としては、例えば、ミノドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、リセドロン酸、インカドロン酸、エチドロン酸、オルパドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、ネリドロン酸、パミドロン酸、およびそれらの塩並びにそれらの水和物等が挙げられ、１種または２種以上を用いることができる。【００２７】
本発明において、ビスホスホン酸誘導体の塩としては、毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩等が挙げられる。【００２８】
また、本発明のビスホスホン酸誘導体等は水和物であってもよい。より具体的には、ミノドロン酸水和物、アレンドロン酸ナトリウム水和物、イバンドロン酸ナトリウム水和物、ゾレドロン酸水和物、リセドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム水和物、エチドロン酸二ナトリウム、オルパドロン酸、クロドロン酸ナトリウム水和物、チルドロン酸二ナトリウム、ネリドロン酸、およびパミドロン酸二ナトリウム水和物等が挙げられ、それらのうちから１種以上を選択して用いることができる。
本発明における有効成分としては、アレンドロン酸、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、リセドロン酸、およびそれらの塩並びにそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上であることが好ましい。また、有効成分は、ミノドロン酸、その塩、またはそれらの水和物であることが好ましい。中でも、ミノドロン酸水和物、アレンドロン酸ナトリウム水和物、イバンドロン酸、ゾレドロン酸水和物、リセドロン酸ナトリウム水和物が好ましい。さらに言えば、イバンドロン酸、ゾレドロン酸水和物、およびミノドロン酸水和物等が、骨吸収抑制作用が強力な点で特に好ましい。【００２９】
本発明者らは、薬効発現に十分な血中濃度を長時間確保するために、血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）値に着目した。ＡＵＣ値が大きい薬剤は、長期間の薬剤投与が必要な疾患、例えば骨粗鬆症の患者においても、必ずしも薬剤を毎日投与する必要がなく、患者の負担が大変少ない製剤となる。【００３０】
本発明者等は、ビスホスホン酸誘導体としてミノドロン酸を用いて、非臨床試験および臨床試験結果から以下のＡＵＣ値の大きさと薬効発現の関係を見出した。即ち、ミノドロン酸は骨ハイドロキシアパタイトに強力に結合し、長期間骨に蓄積する。蓄積したミノドロン酸は破骨細胞に取り込まれて、破骨細胞のアポトーシスを誘導すること等により骨吸収作用を抑制することにより、骨代謝回転を抑制し、骨塩量（骨密度）を増加させる。つまり、投与時のＡＵＣ値は、ミノドロン酸の骨蓄積量と相関し、骨蓄積量は破骨細胞にミノドロン酸が取り込まれる量に相関する。そしてミノドロン酸が取り込まれる量が多いと骨破壊が抑制され、その結果、骨代謝回転が抑制されることにより骨形成量が増加し、骨塩量が増加することを見出した。また、骨塩量増加作用は骨強度を増加させ、骨折率の改善を示すことも見出した。これらのことから、ＡＵＣ値が大きい薬剤は、骨吸収量が抑制されるため、骨塩量増加作用も大きくなり、さらに骨折率改善率が良い薬剤であることになる。【００３１】
現在使用されているビスホスホン酸誘導体等を有効成分とする経口剤および注射剤の１回投与時のＡＵＣ値は小さいため、大きいＡＵＣ値を確保するためには、つまり骨塩量を増加させるためには頻繁な投与が必要となる。また、１回に大量に投与すると、経口剤では消化器障害の危険性が増大する。また、急激な血中濃度上昇を伴う大量経口投与や注射剤では、腎障害、低カルシウム血症および顎骨壊死発症の危険性が増大する。よって、注射剤では長時間の点滴静注が必要となる。このように経口剤、または注射剤での大きなＡＵＣ値を確保することは困難であった。【００３２】
本発明の貼付剤は、単回貼付にて有効成分が持続的に経皮吸収され、急激な血中濃度の上昇を伴わない安定した血中動態により高いＡＵＣ値を示すため、投与間の期間が長い間歇投与も可能となり、患者の負担が大変少ない、投与コンプライアンスが大変優れた製剤である。【００３３】
なお、第三世代ビスホスホン酸誘導体に分類されるイバンドロン酸、ゾレドロン酸（水和物）、およびミノドロン酸（水和物）は、その薬理活性である骨吸収抑制作用が現存するビスホスホン酸誘導体の中で最強であり、それらの骨吸収抑制作用はほぼ同等である。しかし、アレンドロン酸ナトリウム（水和物）、およびリセドロン酸ナトリウム（水和物）は、それらに比べ骨吸収抑制作用が約１／５〜１／１０程度と弱いため、同等の薬理効果を示すのに必要なＡＵＣ値は、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、およびミノドロン酸の５〜１０倍程度となる。【００３４】
ビスホスホン酸誘導体のヒト有効血中濃度は、各々の臨床結果および動物実験の結果などから外挿することができる。例えば、ミノドロン酸水和物を用いた場合は、ラット骨粗鬆症モデルの経口投与における最低有効投与量から、骨粗鬆症を抑制する１ヶ月間当たりにおけるミノドロン酸のＡＵＣ値の総和は、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍL以上であった。
なお、ヒトにおける１ヶ月間当たりのＡＵＣ値の総和は、ラットと同値からその１００倍値と予測される。【００３５】
また、アレンドロン酸（ナトリウム水和物）またはリセドロン酸（ナトリウム水和物）は、前記の第三世代ビスホスホン酸誘導体に比し、骨吸収抑制活性が１／５〜１／１０であるため、有効性を示すＡＵＣ値は前記の５〜１０倍必要となる。【００３６】
これらより、目的とする効果が得られ、かつ副作用が発現しないヒトの１ヶ月間におけるＡＵＣ値の総和は、ミノドロン酸、ゾレドロン酸、またはイバンドロン酸では約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ、アレンドロン酸またはリセドロン酸では、約２５ｎｇ・ｈｒ／ｍL〜約５μｇ・ｈｒ／ｍLと合理的に予測される。【００３７】
これらから、本発明においてヒトの１ヶ月間におけるＡＵＣ値の総和、すなわち１ヶ月間におけるビスホスホン酸誘導体の血中濃度−時間曲線下面積値の総和は、約５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５μｇ・ｈｒ／ｍＬであることが好ましい。一方、骨粗鬆症患者に対するミノドロン酸水和物の１日１回の経口投与での臨床試験では、１日当たり約１ｎｇ・ｈｒ／ｍL以上のＡＵＣ値で骨粗鬆症の治療に有効であった。また、副作用を考慮すると、１日当たり約１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのＡＵＣ値が骨粗鬆症の治療に好ましい。このことより、骨粗鬆症の治療において、ミノドロン酸のヒトの１ヶ月間におけるＡＵＣ値の総和は、約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５μｇ・ｈｒ／ｍＬであることがより好ましく、約３０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ〜約５００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであることが特に好ましい。【００３８】
なお、１ヶ月間におけるＡＵＣ値の総和とは、例えば図１に模式的に例示するような血中濃度の上昇−下降が１ヶ月間に１回である血中濃度−時間曲線を示す場合、該１回に対応するＡＵＣ値Ｓがそのまま１ヶ月間におけるＡＵＣ値の総和となり、例えば図２に模式的に例示するような血中濃度の上昇−下降が１ヶ月間に４回である血中濃度−時間曲線を示す場合、各回に対応するＡＵＣ値Ｓ１〜Ｓ４の総和がＡＵＣ値の総和となる。但し、後者の場合、１回の血中濃度の下降が血中濃度０にまで達する前に次の回の血中濃度の上昇に転じることもあり得る。血中濃度の上昇−下降が１ヶ月間に複数回あり、１回の血中濃度の下降が血中濃度０にまで達する前に次の回の血中濃度の上昇に転じる例として、例えば、図３に模式図に例示するような血中濃度−時間曲線を示す場合、Ｓ５がＡＵＣ値の総和となる。【００３９】
また、上記の好ましい１ヶ月間におけるＡＵＣ値の総和を得ることを考慮して、本発明の貼付剤の好ましい貼付態様は、１日に１回型（１日に１回の頻度で貼付する態様を意味する）、２日に１回型、３〜４日に１回型、１週間〜３週間に１回型、または１ヶ月〜３ヶ月に１回貼付型である。また、間歇貼付の場合は、例えば、月に２〜７日間反復貼付後、２１日〜２６日間休薬型も可能である。より好ましくは、１日１回型、２日に１回型、あるいは３〜４日の間に１回貼り替型か、または１週間に１回型、２週間に１回型、あるいは１ヶ月に１回貼付型である。特に好ましくは、１日に１回型、２日に１回型、１週間に１回型、または１ヶ月に１回貼付型である。また、１回貼付時間は、皮膚刺激性および入浴等を勘案して、約６時間〜約７日間、好ましくは約６時間〜４日間、より好ましくは、約２４時間〜約４日間であり、特に好ましくは約２４時間〜約３日間である。具体的には約６時間、約１２時間、約２４時間（１日）、約４８時間（２日）、約７２時間（３日）、または約９６時間（４日）であり、より好ましくは、約１２時間、約２４時間（１日）、約４８時間（２日）、約７２時間（３日）、または約９６時間（４日）であり、特に好ましくは約２４時間（１日）、約４８時間（２日間）、約７２時間（３日）、または約９６時間（４日）である。本発明の貼付剤は、特に１週間に１回型または１ヶ月に１回型であって、貼付時間が約２４時間（１日）〜約３日間である態様が好ましい。【００４０】
なお、貼付部位は、特に限定されないが、例えば耳の後、腕部、腹部（好ましくは、下腹部等）、胸部、背部、腰部、臀部、脚部（好ましくは、大腿部内側、ふくらはぎ等）または疾患部（ひざ、口腔内等）などであり、１枚または２〜４枚を前記同一部位または異なる部位に貼付する。複数枚を貼付する場合、その位置は特に限定されないが、対称な位置に貼付するのが好ましい。また、皮膚刺激を避けるため、同一箇所に連続して貼付しないことが好ましい。【００４１】
本発明において、上記ヒトにおける好ましい１ヶ月間におけるＡＵＣ値の総和を得ることを考慮すれば、有効成分（ビスホスホン酸誘導体等）含有量としては、貼付時間、用いる外用剤基剤、およびそれらの配合量等によっても異なるが、１貼付剤中あるいは１回貼付する剤中に約０．０１ｍｇ〜約３０ｍｇが好ましく、より好ましくは約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。特に、４８時間貼付する貼付剤の場合は、１貼付剤中あるいは１回貼付する剤中にビスホスホン酸誘導体等が約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇ含有されることが好ましく、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ含有されることがより好ましく、約０．２ｍｇ〜約２ｍｇ含有されることが特に好ましい。
なお、上記の１回貼付する剤中の有効成分含有量は、同一時間帯に同一ヒトの皮膚に貼った複数の貼付剤における有効成分含有量の総量を意味する。【００４２】
また、本発明の貼付剤において、膏体層全体を１００質量部とした場合、ビスホスホン酸誘導体等の量は、約０．１質量部〜約１０質量部であることが好ましく、約０．５質量部〜約５質量部であることがより好ましい。【００４３】
本発明の貼付剤は、膏体層中に、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、および軟化剤を含有することを特徴とする。
さらに、プロピレングリコールの他に、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸あるいはその塩、オレイルアルコールおよびソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる１種以上を含有していてもよい。
また、水添テルペン樹脂の他に、ロジン系樹脂、石油系樹脂およびその他のテルペン樹脂からなる群より選ばれる１種以上の樹脂を含有していてもよい。【００４４】
粘着基剤は、ゴム系粘着基剤、アクリル系粘着基剤、およびシリコン系基剤からなる群より選ばれる１種以上であることが好ましい。
また、軟化剤は、ポリブテン、流動パラフィンおよび軽質流動パラフィンからなる群より選ばれる１種以上であることが好ましい。さらに軟化剤としてミリスチン酸イソプロピルを含有していてもよい。【００４５】
本発明において、プロピレングリコールの他に含有していてもよいポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテルなどが挙げられ、特にポリオキシエチレンベヘニルエーテルが好ましい。ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸またはその塩としては、例えば、ジポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸ナトリウム、ジポリオキシエチレンオレイルエーテルリン酸ナトリウム、トリポリオキシエチレンラウリルエーテルリン酸、トリポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸またはそれらの塩などが挙げられ、特にトリポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸またはその塩が好ましい。ソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、セスキイソステアリン酸ソルビタンなどが挙げられ、特にセスキオレイン酸ソルビタンが好ましい。【００４６】
本発明の貼付剤においては、プロピレングリコールと、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸またはその塩、オレイルアルコールおよびソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる１種以上とを適宜組み合わせて膏体層に配合してもよい。より好ましくは、プロピレングリコールとポリオキシエチレンベヘニルエーテルとの組み合わせである。【００４７】
なお、プロピレングリコールと並んで、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸あるいはその塩、オレイルアルコールおよびソルビタン脂肪酸エステルは、本発明においては経皮吸収促進作用を奏すると共に乳化作用や軟化作用をも奏するものである。【００４８】
本発明において、粘着基剤としては、ゴム系、アクリル系、シリコン系粘着基剤等が使用できる。
ゴム系粘着基剤としては、例えば、ＡＢＡ型ブロック共重合体（例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）、スチレン−エチレン−スチレンブロック共重合体（ＳＥＳ）、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＲＳ））、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体等が挙げられる。これらゴム系粘着基材は、単独で用いてもよく、複数組み合わせて膏体層に配合してもよい。好ましいゴム系粘着基剤は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体である。【００４９】
アクリル系粘着基剤としては、例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の官能単量体との共重合体が挙げられる。ここで、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えばｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、２−エチルブチルアクリレート、イソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、ウデシルアクリレート、ドデシルアクリレート、トリドデシルアクリレート、トリデシルメタクリレート等が挙げられる。また、官能単量体としては、共重合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも一つ有すると共に、カルボキシル基やヒドロキシル基、スルホキシル基、アミノ基、アミド基、アルコキシル基などの官能基を側鎖に有するものが挙げられる。アクリル系粘着基剤としては、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸の共重合体が好ましい。【００５０】
シリコン系粘着基剤としては、例えばジメチルシリコンゴム、フェニルメチルシリコンゴム、フェニルビニルメチルシリコンゴム、フルオロシリコンゴムが挙げられ、中でもジメチルシリコンゴムが好ましい。【００５１】
本発明の貼付剤においては、水添テルペン樹脂と、ロジン系樹脂、石油系樹脂およびその他のテルペン樹脂からなる群より選ばれる１種以上とを適宜組み合わせて膏体層に配合してもよい。水添テルペン樹脂と組み合わせて用いるのに好ましい樹脂は、ロジン系樹脂である。【００５２】
本発明において、水添テルペン樹脂とは、松等から得られるテルペン油を主原料とし得られるテルペン樹脂の不飽和結合に、おおよそ１００％の添加率で水素を付加した、平均分子量６００から７５０のものである。そのような水添テルペン樹脂の市販製品としては、例えば、クリアロンP105、P115、P125、M105、M115、K100、K110（ヤスハラケミカル株式会社製）等が挙げられる。本発明においては、この水添テルペン樹脂は、粘着付与剤として作用すると共に、経皮透過性の向上にも寄与しうるものである。【００５３】
本発明において、水添テルペン樹脂の他に含有していてもよいロジン系樹脂とは、Pinus属諸種植物(Pinaceae)の分泌物から製油を除いて得た樹脂であるロジンから得られる誘導体を指し、該誘導体とは水素添加物や重合体、ロジンを淡色化した超淡色ロジンとそれらのグリセリン、ペンタエリスリトール、メチルアルコールエステル化合物を意味する。ロジン系樹脂の市販製品としては、例えば、エステルガム、ベンセル、スーパーエステル、ハイペール、パインクリスタル（荒川化学工業株式会社製）等が挙げられる。【００５４】
上記ロジン系樹脂としては、水素添加ロジングリセリンエステルおよび／または超淡色系ロジンエステルが好ましい。水素添加ロジングリセリンエステルとは、ロジンの不飽和結合を水素添加し、グリセリンでエステル化したものであり、その市販製品としては、例えば、エステルガムH、パインクリスタルKE311（荒川化学工業株式会社製）等が挙げられる。この水素添加ロジングリセリンエステルは、粘着付与剤として作用すると共に、塗工性の向上にも寄与しうるものである。【００５５】
また、石油系樹脂としては、例えば脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族炭化水素樹脂、脂肪族芳香族共重合体樹脂、脂肪族飽和炭化水素樹脂が挙げられ、脂肪族炭化水素樹脂が好ましい。【００５６】
また、その他のテルペン樹脂としては、松等から得られるテルペン油を主原料とし得られる樹脂が挙げられ、用いる原料の違いからテルペン樹脂、α−ピネン樹脂、β−ピネン樹脂等があり、さらにこれらの樹脂にその他の油脂と反応させて得られる変性テルペン樹脂やテレペンフェノール樹脂等が挙げられる。市販製品としては、例えば、YSレジンPX1250、PX1150、D115、PX1150N、TO125、TO115、TR105、YSポリスターU115、T115（ヤスハラケミカル株式会社製）等が挙げられる。【００５７】
なお、ロジン系樹脂、石油系樹脂、およびその他のテルペン樹脂は、粘着付与作用を有しており、粘着付与剤として用いてもよい。【００５８】
本発明において、軟化剤とは、粘着基剤に相溶し、柔らかさを付与して可塑性、加工性を高めるために配合される液体もしくは液状ポリマーである。軟化剤としては、例えば、オリーブ油や菜種油等の油脂；スクワラン、スクワレン、ワセリン、流動パラフィンもしくは軽質流動パラフィン等の炭化水素類；ミリスチン酸やステアリン酸等の脂肪酸；ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル等の高級脂肪酸エステル；ポリブテンや液状イソプレンゴム等の合成樹脂軟化剤等が挙げられる。本発明においては、有効成分を効率よく吸収させるために必要な粘着性を確保するためにも、軟化剤として、ポリブテン、流動パラフィン、軽質流動パラフィンおよびミリスチン酸イソプロピルからなる群より選ばれる１種以上を膏体層に含有することが好ましい。さらに好ましくは、軟化剤として、ポリブテン、流動パラフィンおよび軽質流動パラフィンからなる群より選ばれる１種以上を膏体層に含有するようにする。当然、一つの様態としては、ポリブテン、流動パラフィンおよび軽質流動パラフィンからなる群より選ばれる１種だけで軟化剤を構成してもよい。【００５９】
上記ポリブテンとは、イソブテンを主成分とする、無色透明、無味の粘稠な液状ポリマーであり、好ましくは、平均分子量が７２０〜１３５０であり、動粘度（40℃、ｃSt；JIS  k2283）が2,100〜30,000のものである。市販製品としては、例えば、ニッサンポリブテンポリビス3N、5N、10N、30N（日本油脂株式会社製）、日石ポリブテン  HV-35、HV-50、HV-100（新日本石油株式会社製）、出光ポリブテン  35R、100R（出光石油化学株式会社製）等が挙げられる。ポリブテンを配合することにより、塗工性および粘着性の向上も併せて図ることができる。【００６０】
上記流動パラフィンとは、石油等から得られた液状の飽和炭化水素の混合物であり、好ましくは、比重（20/20℃）が0.860〜0.890であり、37.8℃における粘度が70〜130mm2/sの範囲にあるものである。市販製品としては、例えば、ハイコールM-352、M-502（カネダ株式会社製）、流動パラフィン（中央化成株式会社製、ユニオン石油工業株式会社製、オリエンタル薬品工業株式会社製）等が挙げられる。流動パラフィンを配合することにより、塗工性および粘着性の向上も併せて図ることができる。【００６１】
上記軽質流動パラフィンとは、石油等から得られた液状の飽和炭化水素の混合物であり、好ましくは、比重（20/20℃）が0.830〜0.87、37.8℃における粘度が5〜40mm2/sの範囲にあるものである。製品としては、例えば、ハイコールM-52、M-72、M-172（カネダ株式会社製）、NAS-4（日本油脂製）が挙げられる。軽質流動パラフィンを配合することにより、塗工性および粘着性の向上も併せて図ることができる。【００６２】
上記脂肪酸エステルとは、好ましくは、炭素数が12〜18の脂肪酸とアルコールから合成されるエステル体を指す。該脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル等が挙げられる。【００６３】
本発明では、膏体層全体を１００質量部としたとき、膏体層１００質量部において有効成分が０．１〜１０質量部、経皮吸収促進剤が１〜５０質量部、粘着基剤が１０〜８０質量部、粘着付与剤が５〜６０質量部、軟化剤が５〜６０質量部の割合で含まれている貼付剤が好ましく、より好ましくは、
(i)有効成分が０．１〜１０質量部、経皮吸収促進剤が１〜５０質量部、ゴム系粘着基剤が１０〜５０質量部、粘着付与剤が１０〜６０質量部、軟化剤が５〜６０質量部の割合で含まれているか、
(ii)有効成分が０．１〜１０質量部、経皮吸収促進剤が１〜５０質量部、アクリル系粘着基剤が２０〜８０質量部、粘着付与剤が５〜３０質量部、軟化剤が５〜６０質量部の割合で含まれているか、
(iii)有効成分が０．１〜１０質量部、経皮吸収促進剤が１〜５０質量部、シリコン系粘着基剤が２０〜８０質量部、粘着付与剤が５〜３０質量部、軟化剤が５〜６０質量部の割合で含まれている貼付剤が好ましい。【００６４】
特に、膏体層１００質量部において有効成分が０．５〜５質量部、経皮吸収促進剤が２〜１５質量部、粘着基剤が１５〜８０質量部、粘着付与剤が５〜６０質量部、軟化剤が１０〜４０質量部の割合で含まれている貼付剤が好ましく、その中でも
(iv)有効成分が０．５〜５質量部、経皮吸収促進剤が２〜１５質量部、ゴム系粘着基剤が１５〜３５質量部、粘着付与剤が２０〜６０質量部、軟化剤が１０〜４０質量部の割合で含まれているか、
(ｖ)有効成分が０．５〜５質量部、経皮吸収促進剤が２〜１５質量部、アクリル系粘着基剤が２０〜８０質量部、粘着付与剤が５〜３０質量部、軟化剤が１０〜４０質量部の割合で含まれているか、
(vi)有効成分が０．５〜５質量部、経皮吸収促進剤が２〜１５質量部、シリコン系粘着基剤が２０〜８０質量部、粘着付与剤が５〜２０質量部、軟化剤が１０〜４０質量部の割合で含まれている貼付剤が好ましい。【００６５】
上記において、経皮吸収促進剤とは、プロピレングリコールを意味するか、あるいはプロピレングリコールと、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸またはその塩、オレイルアルコールおよびソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる１種以上との組み合わせを意味する。また、粘着付与剤とは水添テルペン樹脂を意味するか、あるいは水添テルペン樹脂と、ロジン系樹脂、石油系樹脂、およびその他のテルペン樹脂からなる群より選ばれる１種以上との組み合わせを意味する。したがって、それぞれの様態を具体的に再度記載すると、本発明の貼付剤において、プロピレングリコールは、膏体層１００質量部において、１〜５０質量部含まれていることが好ましく、２〜１５質量部含まれていることがより好ましい。また、プロピレングリコールと、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸またはその塩、オレイルアルコールおよびソルビタン脂肪酸エステルからなる群より選ばれる１種以上との組み合わせは、膏体層１００質量部において、１〜５０質量部含まれていることが好ましく、２〜１５質量部含まれていることがより好ましい。【００６６】
本発明において、有効成分としてのビスホスホン酸誘導体等は、本発明の貼付剤を製造するために膏体を調製する際には、溶解剤に溶解させて溶液として用いる。その際の「溶解剤」すなわち本発明における有効成分の溶解剤としては、ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物の殆どが水に対する溶解性に優れているため、水であることが好ましい。水に対する溶解性に劣るビスホスホン酸誘導体等を用いる場合は、例えば水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ性水溶液等を溶解剤とすれば良い。従って、本発明において、ビスホスホン酸誘導体等は、その水溶液またはそのアルカリ性水溶液として用いられることが好ましい。また、溶解剤の使用量は、貼付剤の膏体層中に含有させるビスホスホン酸誘導体等の種類、溶解性、１製剤当たりの配合量、貼付剤中の薬物の溶解型、非溶解型との質量に基づく比率、外用剤基剤の種類や配合量によっても異なり、一概に規定できないが、通常ビスホスホン酸誘導体等の１質量部に対し、溶解剤が１〜１０質量部であることが好ましい。乾燥後の膏体層全体における溶解剤の含量は、ビスホスホン酸誘導体等の１質量部に対し、０．１〜５質量部であることが好ましい。【００６７】
また、特に貼付剤中のビスホスホン酸誘導体等の溶解型と非溶解型との質量に基づく比率は問わないが、長期に貼付する必要がない場合は溶解型が好ましい。但し、刺激性を考慮して、経皮透過速度と貼付時間との関係から非溶解型の比率を決めてもよい。【００６８】
本発明のビスホスホン酸誘導体、その塩またはそれらの水和物を含有する貼付剤は、特に酸性領域において良好な経皮透過性を示すため、また貼付剤の皮膚刺激性を避ける意味において、適用される皮膚に当接する部位において、弱酸性〜中性、好ましくは弱酸性となるように調整するのが好ましい。従って、ビスホスホン酸誘導体、その塩あるいはそれらの水和物を溶液にする際、さらに緩衝剤を添加してｐＨを約４乃至９に調整してもよい。また、予めビスホスホン酸誘導体、その塩あるいはそれらの水和物をアルカリ性水溶液で溶解し、次いで酸性水溶液で中和してビスホスホン酸誘導体、その塩あるいはそれらの水和物の溶液を調製する方法を採用してもよい。【００６９】
ここに使用される緩衝剤としては、製薬学的に許容される緩衝剤であればよく、例えば、クエン酸、無水クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、コハク酸、ｄｌ−リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、乳酸ナトリウム液、ホウ酸、ホウ砂、酢酸、氷酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、無水リン酸−水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、第一、第二または第三リン酸塩（第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、リン酸三ナトリウム等）、メタリン酸ナトリウム、ε−アミノカプロン酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、アミノ酸もしくはそのアミノ酸の塩（グリシン、Ｌ−アルギニン等）、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、塩酸トリエタノールアミン、トリエタノールアミンリン酸エステルナトリウム液、クロロブタノール、ブドウ糖、ローズ油等が挙げられる。より好ましくは、クエン酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸等の有機酸、これらの有機酸の塩、第一、第二または第三リン酸塩（例えば、第一リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウムなど）、グリシンなどのアミノ酸もしくはそのアミノ酸の塩等、またはこれらの混合物である。【００７０】
さらに、本発明の貼付剤の膏体層には、皮膚からの有効成分の吸収性を高めるために、あるいはその他の目的のために、さらなる経皮吸収促進剤、両親媒性溶解助剤、乳化剤、懸濁性基剤、添加剤、皮膚刺激緩和剤、防腐剤および／または酸化防止剤等が加えられていてもよい。【００７１】
経皮吸収促進剤、両親媒性溶解助剤、または懸濁性基剤としては、例えば、高級アルコール（ラウリルアルコール、イソプロパノール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、オレイルアルコール等）、脂肪酸（カプリン酸、アジピン酸、セバシン酸、ミリスチン酸、オレイン酸等）、二塩基酸ジエステル類（セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル等）、トリアセチン、ベンジルアルコール、乳酸セチル、乳酸オクチルドデシル等が挙げられる。乳化剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。【００７２】
添加剤としては、酸化チタン、タルク、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。
皮膚刺激緩和剤としては、グリセリン、クロタミトン、アラントイン、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン等）および消炎剤（グリチルレチン酸等）等が挙げられる。また、ステロイド薬等を配合してもよい。【００７３】
防腐剤および／または酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT）またはDL−α−トコフェロールが好ましく、その配合量はビスホスホン酸誘導体、その塩あるいはそれらの水和物の１質量部に対して約０．０１質量部〜約５質量部が好ましい。【００７４】
本発明の貼付剤において、薬物の良好な皮膚移行性を得るためには、確実に貼付剤を皮膚面に固定することが望まれる。固定するためには入浴または発汗に耐えうる皮膚粘着性、および皮膚面と膏体層の接着面積を増加させて良好な皮膚吸収を得るための高い皮膚密着性が具備されることが望まれる。しかし皮膚粘着性が強すぎると、使用後の剥離除去時に物理的刺激により角質剥離を伴い、皮膚刺激性が生じる。そのため膏体層の皮膚密着性を高め、物理的皮膚刺激性を低減するために、膏体層に易剥離性吸着剤を加えてもよい。易剥離性吸着剤としては、例えば、架橋アクリル系粘着ポリマー、エチレン−酢酸−ビニル共重合体、またはエチレン−エチルアクリレート共重合体等が挙げられる。また、薬物を含有する膏体層の皮膚粘着性および皮膚密着性が低い場合は、薬物を含有する膏体層の外周に皮膚粘着性および皮膚密着性が高く薬物を含有しない膏体層を設ける（額縁型）ことによって、貼付剤としての皮膚粘着性および皮膚密着性を向上させてもよい。【００７５】
上記の粘着性および密着性を評価する方法として粘着力試験法がある。例えば、本発明の貼付剤についての１８０度引きはがし粘着力試験においては、一定速度で引きはがす際の荷重が１ｇ重〜５００ｇ重であることが好ましく、１ｇ重〜２００ｇ重であることがより好ましい。
また、プローブタック試験においては、一定速度で引きはがす際の荷重が１００ｇ重〜２０００ｇ重であることが好ましく、２８０ｇ重〜２０００ｇ重であることがより好ましい。
なお、上記１８０度引きはがし粘着力試験およびプローブタック試験の方法は、後述する試験例５および試験例６に記載の方法に従う。【００７６】
本発明の貼付剤は一般的な製造法によって製造することができる。例えば、（１）溶剤法、（２）加熱法（ホットメルト法）、または（３）カレンダー法が挙げられる。
溶剤法とは、有効成分および外用剤基剤を、ゴム揮発油、脂肪酸エステル、アルコール類等の有機溶媒、または水等の溶剤に溶解し、剥離フィルム、支持体等に塗工した後に溶剤を乾燥させて膏体層を形成する方法である。好ましくは約２０℃〜約１００℃で、約３０秒〜約６０分乾燥する。【００７７】
加熱法とは、有効成分および外用剤基剤を高熱にて溶解混合し、これを剥離フィルム、支持体等に塗工して冷却することにより膏体層を形成する方法である。
カレンダー法とは、有効成分および外用剤基剤をミキサーで混合し、これをカレンダーロールで剥離フィルム、支持体等に塗工することにより膏体層を形成する方法である。
また粘度が比較的低いものは有効成分および外用剤基剤を通常のミキサーで混合し剥離フィルム等に塗工される。【００７８】
これらの方法により剥離フィルムまたは支持体等に塗工し、形成された膏体層を乾燥等した後、剥離フィルム上の膏体層の上面を支持体で覆い、または支持体上の膏体層の上面を剥離フィルムで覆うことにより、剥離フイルムと膏体層と支持体とを合わせ、それをカットして貼付剤を作製する。
本発明の貼付剤の製造法は以上の方法に限定されるものではなく、他の効率的な方法で製造してもよい。【００７９】
本発明において、良好な塗工性の尺度として、膏体層の質量の相対標準偏差を用いることができる。例えば、塗工乾燥後にカッティングを行って複数の貼付剤を得る製造工程においては、カッティングを施した複数の貼付剤から無作為に試験検体を選び、その貼付剤の質量を測定し、得られた各貼付剤の質量から支持体および剥離紙の理論質量を減じて膏体層の質量とする。それぞれ得られた貼付剤１枚当たりの膏体層質量の算術平均値をＸ、標準偏差をｓとしたとき、この標準偏差ｓを平均値Ｘを基準として百分率で表した値である相対標準偏差が小さいほど、均一に塗工されていて塗工性が良好であることを意味する。この相対標準偏差を求める際の試験検体数としては、論理的には3検体以上であれば相対標準偏差を求めることができるが、試験検体数が多ければ多いほど正確性が増し、好ましくは１０検体程度あればよい。【００８０】
本発明においては、検体数を１０として求めた場合の上記相対標準偏差値が５％以内であることが好ましい。なお、一般的に塗工エリアの周縁部近傍は均一性の低下が避け難いので、上記の複数の貼付剤を得る場合のカッティングエリアは、通常の貼付剤の製造で行われているように、塗工エリアの各縁（端部）から約５ｃｍ内側に入ったエリア内にするのが好ましい。【００８１】
本発明における貼付剤の１枚あたりの大きさは、約１ｃｍ２〜約２００ｃｍ２であることが好ましく、約２ｃｍ２〜約７０ｃｍ２であることがより好ましい。またその形状はいかなるものでもあってもよいが、好ましくは正方形、長方形、丸形または楕円形等である。また、貼付剤における膏体層の厚さは、皮膚への長時間の貼付に耐え、剥離除去時の皮膚面への糊残りを生じ難くするため、約１０μｍ〜約２０００μｍが好ましく、約２０μｍ〜約５００μｍがより好ましく、約２０μｍ〜約３００μｍが特に好ましく、約３０μｍ〜約１００μｍがとりわけ好ましい。また、貼付剤は薬物を含有する膏体層が貼付剤の全面を占める形状であってもよいし、薬物を含有する膏体層の外周に薬物を含有しない膏体層を有する形状（額縁型）であってもよい。つまり、貼付剤１枚あたりの薬物を含有する膏体層の大きさは、前記した貼付剤の１枚あたりの大きさと同じであるか、あるいはそれよりも小さくてもよい。薬物を含有しない外周の膏体層は粘着性および密着性が強力であればよく、例えば、前記した粘着基剤や粘着付与剤等からなるものが挙げられる。【００８２】
本発明における有効成分であるビスホスホン酸誘導体等は、溶解型、または溶解型と非溶解型との混合型のいずれかで膏体層に配合される。安定性および安全性を保ち、有効成分を効率よく、かつ持続的に皮膚透過させることができれば、溶解型、混合型のいずれであってもよい。具体的には、実質的に溶解型のビスホスホン酸誘導体等のみを有効成分として膏体層に配合するか、あるいは溶解型のビスホスホン酸誘導体等と非溶解型のスホスホン酸誘導体等との混合物を有効成分として配合すればよい。【００８３】
一般的に、非溶解型状態の薬物は皮膚吸収に関与しないが、膏体中の溶解型薬物の含有量が多いほど、薬物の経皮吸収される速度は速くなる。したがって、非溶解型と溶解型の薬物を含有させることによって長時間薬効を持続させることが可能となる。言い換えれば、薬理作用の持続時間は、外用剤基剤に対する薬物の飽和溶解度によって制限されることになる。このため、薬物の溶解度が低い外用剤基剤を用いた場合は、薬物の持続時間や安定した有効血中濃度の持続が充分でないこともある。その場合に充分な薬物血中濃度および持続時間を確保するには、薬物の含有率を高めるか、溶解型薬物を含有させる膏体層をさらに厚くするか、皮膚面に接する膏体層の面積を大きくするかなどの手段により投与量を増大させる必要がある。しかし、これらの手段においては、違和感、接着性、皮膚刺激性、経済性等の問題点も多い。【００８４】
一方、膏体層中の溶解型薬物量が多く、経皮吸収速度が早い場合は、吸収速度を遅らせ、持続性を得るために、膏体層へさらにスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体系樹脂、シリコン系樹脂やアクリル系共重合体樹脂等でコーティングした二層性の粘着膏体層を用いる場合もある。【００８５】
膏体層中の溶解型薬物の濃度は、経皮吸収速度に直接的に影響を与え、皮膚へ吸収されることにより減少する。使用する膏体層に対する飽和溶解度を超える過剰な薬物は、非溶解型薬物として膏体層中に分散されるので、膏体層中に含有される溶解型薬物の量は、使用する外用剤基剤により決定される。【００８６】
一方、非溶解型薬物は膏体層中に溶解した薬物が皮膚に吸収されて減少した溶解型薬物を膏体層中に供給し、補う機能を持つ。その結果、長時間にわたり高い経皮吸収速度が保持され、有効血中濃度が長時間維持される。【００８７】
従って、本発明においては、有効成分の飽和溶解度の高い膏体層を選択して、実質的に溶解型ビスホスホン酸誘導体等のみを有効成分として含有する貼付剤を作製することが可能であり、このとき、有効成分の吸収速度が早い場合は、有効成分を含まない膏体層で有効成分を含む膏体層をコーティングした二層性貼付剤とすることにより吸収速度を調整できる。あるいは、溶解型と非溶解型との混合型ビスホスホン酸誘導体等を有効成分として含有する貼付剤を作製することが可能である。それらのいずれによっても、所望の経皮吸収性、安定した血中動態パターン、薬効持続性が良好な本発明の貼付剤を提供することができる。【００８８】
本発明において、溶解型ビスホスホン酸誘導体等とは、ビスホスホン酸誘導体等が完全に溶解された状態で膏体層中に存在することであり、詳しくは膏体層中にビスホスホン酸誘導体等の結晶が目視または光学顕微鏡で観察されないことである。また、高濃度でもビスホスホン酸誘導体等の固体が析出することなく、膏体層中に完全に溶解された状態でビスホスホン酸誘導体等が保持されることが好ましい。高濃度のビスホスホン酸誘導体等を溶解型で保持するために、さらに添加剤を用いてもよい。添加剤は外用剤基剤との相溶性に優れ、ビスホスホン酸誘導体、その塩あるいはそれらの水和物を充分に溶解し、経時的に外用剤基剤と添加剤とを分離しないものであれば限定されない。これにより、投与初期における経皮吸収速度を向上させ、有効血中濃度を長時間維持することができる。しかし、経皮吸収速度を上昇させることにより、皮膚刺激性による症状が発症する可能性があるため、膏体層中の溶解型薬物濃度とその量から、ある程度の経皮吸収速度を維持しつつ、貼付面積と貼付時間の調整により、目的とするＡＵＣ値を有する貼付剤を作製するのが好ましい。【００８９】
上記の経皮吸収速度は、経皮透過性試験により評価できる。経皮透過性試験とは、ラット等の皮膚を用いて、貼付剤からの薬物経皮透過性を測定する方法であり、その結果は経皮吸収速度および８時間累積透過量等で示される。経皮透過速度が速い場合には、皮膚刺激性が発症する可能性があり、遅いと長時間の貼付が必要となる。本発明において、累積経皮透過量は、１０μｇ／ｃｍ２／８ｈｒ以上であることが好ましい。【００９０】
また、膏体層からの有効成分の放出性を確認するための試験として、放出性試験を採用できる。放出性試験とは、上記経皮透過性試験が皮膚を用いるのに対し、皮膚を用いない試験であり、膏体層から水系への有効成分の放出量を測定する方法である。この試験で測定される有効成分の放出量は、約４０％／８ｈｒ〜約１００％／８ｈｒであることが好ましく、この範囲であれが有効成分の放出性が良好であるといえる。【００９１】
また、膏体層に含まれる有効成分量のうち、経皮吸収された有効成分量の割合を利用率という。
この利用率（Ｅ％）は、便宜的に、貼付後の膏体層における有効成分の残存率（Ｒ％）を測定し、当該残存率を１００％から差し引くことにより求められる。すなわち、貼付前の膏体層に配合された単位面積あたりの有効成分量をＣ０、貼付後の膏体層に残存する単位面積あたりの有効成分量をＣ１としたとき、下記式により求められる。
【数１】
2008032678.tif 000003
【００９２】
一般的にビスホスホン酸誘導体等は経口吸収率（経口投与での利用率）が低く、約３％以下である。一方、現在上市されている一般的な貼付剤の利用率は約２０％程度と言われている。よって、本発明においては、利用率が約２０％以上であることが好ましく、約２０％以上であれば良好な利用率といえる。【００９３】
本発明において、溶解型と非溶解型との混合型ビスホスホン酸誘導体等とは、溶解状態のビスホスホン酸誘導体等と非溶解状態のビスホスホン酸誘導体とが、詳しくは溶解状態のビスホスホン酸誘導体等と、結晶状態または非結晶状態（固体）のビスホスホン酸誘導体等とが膏体層中に混在することである。溶解型の速やかな吸収による膏体層中のビスホスホン酸誘導等の減少を補うべく、非溶解型ビスホスホン酸誘導体等の再溶解が速やかに起こり、その再溶解したビスホスホン酸誘導体等の吸収により薬効持続性が保持される。膏体層中の全ビスホスホン酸誘導体等の吸収速度に対する、非溶解型ビスホスホン酸誘導体等の膏体中に溶解される速度の比は、好ましくは約0.1以上である。非溶解型ビスホスホン酸誘導体等の溶解速度の比が少ない場合には、溶解型薬物の減少に対する非溶解型薬物の再溶解が不充分となるので、薬効の持続性は良くない。【００９４】
本発明においては、貼付剤の膏体層中に含まれるビスホスホン酸誘導体等の溶解型と非溶解型との比率（溶解型：非溶解型）を１：０．０１〜１：１０に調製するのが、経皮吸収促進剤によるビスホスホン酸誘導体等の非溶解型から溶解型に転換させる作用をより高め、ひいてはビスホスホン酸誘導体等の持続的な経皮吸収性を高め、早期の治療効果を奏するうえで特に好ましい。該比率は、外用剤基剤成分等との配合比を変えることで調整することができる。【００９５】
本発明の貼付剤は、消化管粘膜に対する刺激がなく、経口剤のような投与時の制限がなく、注射剤のような痛みもなく、また長時間の点滴静注の必要もなく、投与コンプライアンスに大変優れた製剤であり、さらに皮膚透過性に優れ、皮膚刺激性が極めて少なく、特にＡＵＣ値が大きいことが特徴である。従って、長期間の薬剤投与が必要な疾患、例えば骨粗鬆症の患者においても、単回貼付で良好なＡＵＣ値を示すため、必ずしも薬剤を毎日投与する必要がなく、間歇投与が可能となり患者の負担が大変少ない製剤である。【００９６】
本発明の貼付剤は、ビスホスホン酸誘導体が骨またはカルシウムに結合し、効果を発揮するため、閉経後骨粗鬆症、ステロイド誘発骨粗鬆症、老齢骨粗鬆症等の骨粗鬆症および骨減少症、悪性腫瘍等に伴う高カルシウム血症、多発性骨髄腫、癌の骨転移、関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節症、歯周病およびパジェット病等の骨疾患の予防および／または治療剤として有用である。
本発明の貼付剤を用いると、ビスホスホン酸誘導体等の特性に基づく、経口剤の投与条件遵守や食道、胃粘膜等の消化器障害を回避することができ、注射剤の場合の疼痛や、１回投与量が大量である間歇経口投与製剤や注射剤の場合の一時的に高い薬物血中濃度のために起こる副作用（例えば、腎障害、低カルシウム血症、顎骨壊死等）を回避することができる。また、有効成分を皮膚から持続的に吸収させることができるため経口剤や注射剤に比し投与コンプライアンスが格段に優れ、さらに、必要に応じて貼付時間を選択できる等の利点を有する。これらにより、本発明の貼付剤は、高齢者や経口投与が困難な患者の生活の質を向上させることができ、骨粗鬆症等の骨疾患の持続的な予防および／または治療薬として大変有用なものである。【００９７】
ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物の、貼付剤としての使用；ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物の、骨疾患の予防および／または治療用貼付剤としての使用も、本発明の１つである。このような組成物を使用した貼付剤やその好ましい態様としては、上述した貼付剤と同様である。このような組成物を使用して製造される貼付剤は、上述したような骨疾患の予防および／または治療薬として有用なものである。【００９８】
ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物の、貼付剤の製造のための使用；ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物の、骨疾患の予防および／または治療用貼付剤の製造のための使用も、本発明の１つである。このような組成物を使用して貼付剤を製造する方法やその好ましい態様としては、上述したのと同様である。【００９９】
ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物を皮膚に貼付する方法；ビスホスホン酸誘導体、その塩およびそれらの水和物からなる群より選ばれる１種以上の有効成分、有効成分の溶解剤、プロピレングリコール、水添テルペン樹脂、粘着基剤、並びに軟化剤を含有してなる組成物を皮膚に貼付して、骨疾患を予防および／または治療する方法も、本発明の１つである。このような組成物を皮膚に貼付する方法としては、該組成物を用いて上述した貼付剤を作製し、該貼付剤を皮膚に貼付するのが好ましい。貼付剤、その製造方法及びその好ましい態様としては、上述したのと同様である。
【実施例】
【０１００】
以下に実施例を記載し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
なお、特に断らない限り、膏体の塗工エリアは約３０×５０ｃｍの略長方形とし、カッティングに際しては、なるべく多くの枚数の貼付剤が取れる範囲で、各辺から５ｃｍ以上内側に入ったエリアをカットして使用した。また、特に断らない限り、「部」は「質量部」を意味し、「％」は「質量％」を意味する。【０１０１】
実施例１：
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（３０ｇ、「KRATON  D-1107（商品名）」、ジェイエスアール  クレイトン  エラストマー（株）製）、水添テルペン樹脂（３０ｇ、CLEARON  M-115、ヤスハラケミカル（株）製）、軽質流動パラフィン（２５ｇ、「ハイコール  M-72（商品名）」、カネダ（株）製）、ポリブテン（１０ｇ、「ポリビス（商品名）」、日本油脂（株）製）、プロピレングリコール（３ｇ、旭硝子（株）製）およびポリオキシエチレンベヘニルエーテル（１ｇ、「BB-10（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）に酢酸エチル（１００ｇ）を加えて均一に溶解させ、その後５％水酸化ナトリウム水溶液（７ｇ）に溶解させたミノドロン酸水和物（１ｇ；CAS No.155648-60-5）を混合し、膏体を調製した。膏体を剥離フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンピューレックス（商品名）」、帝人デュポンフィルム（株）製）上に、乾燥後の厚みが約５０μｍになるように塗工し、約７５℃の熱風で４分間乾燥した。乾燥した膏体面を支持フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンＮＳ（商品名）」、帝人デュポンフィルム（株）製）で覆い、3.2×3.2ｃｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤（有効成分含量：０．５ｍｇ／１０ｃｍ２）を作製した。【０１０２】
実施例２：
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（２.５ｇ、「KRATON  D-1107（商品名）」  、ジェイエスアール  クレイトン  エラストマー（株）製）、水添テルペン樹脂（３.０ｇ、「CLEARON  M-115（商品名）」、ヤスハラケミカル（株）製）、水素添加ロジングリセリンエステル（０．５ｇ、「ＫＥ−３１１（商品名）」、荒川化学（株））、流動パラフィン（２.５ｇ、ハイコール  M-３５２、カネダ（株）製）、ポリブテン（１.０ｇ、「ポリビス（商品名）」、日本油脂（株）製）、プロピレングリコール（０．３ｇ、旭硝子（株）製）およびポリオキシエチレンベヘニルエーテル（０．１ｇ、「BB-10（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）に酢酸エチル（１０ｇ）を加えて均一に溶解させ、その後５％水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｇ）に溶解させたミノドロン酸水和物（０．１ｇ）を混合し、膏体を調製した。膏体を剥離フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンピューレックス（商品名）」、帝人デュポンフィルム（株）製）上に、乾燥後の厚みが約５０μｍになるように塗工し、約100℃の熱風で20分間乾燥した。乾燥した膏体面を支持フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンＮＳ（商品名）」、帝人デュポンフィルム（株）製）で覆い、3.2×3.2ｃｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤（有効成分含量：０．５ｍｇ／１０ｃｍ２）を作製した。【０１０３】
実施例３（１）〜３（３）：
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（「KRATON  D-1107（商品名）」、ジェイエスアール  クレイトン  エラストマー（株）製）、水添テルペン樹脂（「CLEARON  M-115（商品名）」、ヤスハラケミカル（株）製）、水素添加ロジングリセリンエステル（「ＫＥ−３１１（商品名）」、荒川化学（株）製）、流動パラフィン（「ハイコール  M-３５２（商品名）」、カネダ（株）製）、ポリブテン（「ポリビス（商品名）」、日本油脂（株）製）、プロピレングリコール（旭硝子（株）製）、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（「BB-10（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）、ミリスチン酸イソプロピルおよびミノドロン酸水和物を表１に示す用量で用いて、実施例１と同様の操作を行って3.2×3.2cｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤（有効成分含量：０．５ｍｇ／１０ｃｍ２）を作製した。【０１０４】
【表１】
2008032678.tif 000004
【０１０５】
実施例４：
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（２５ｇ、「KRATON  D-1107（商品名）」、ジェイエスアール  クレイトン  エラストマー（株）製）、水添テルペン樹脂（３５ｇ、「CLEARON  M-115（商品名）」、ヤスハラケミカル（株）製）、流動パラフィン（３４ｇ、「ハイコール  M-352（商品名）」、カネダ（株）製）、プロピレングリコール（３ｇ、旭硝子（株）製）、トリポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸（１．２ｇ、「TCP-5（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）、およびセスキオレイン酸ソルビタン（０．８ｇ、「ＳＯ−１５ＥＸ（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）に酢酸エチル（１００ｇ）を加えて均一に溶解させ、その後５％水酸化ナトリウム水溶液（７ｇ）に溶解させたミノドロン酸水和物（１ｇ）を混合し、膏体を調製した。膏体を剥離フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンピューレックス（商品名）」、帝人デュポンフィルム（株）製）上に、乾燥後の厚みが約５０μｍになるように塗工し、約７５℃の熱風で４分間乾燥した。乾燥した膏体面を支持フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンＮＳ（商品名）」、帝人デュポンフィルム（株）製）で覆い、3.2×3.2ｃｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤（有効成分含量：０．５ｍｇ／１０ｃｍ２）を作製した。【０１０６】
実施例５：
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（２５ｇ、「KRATON  D-1107（商品名）」  、ジェイエスアール  クレイトン  エラストマー（株）製）、水添テルペン樹脂（３５ｇ、「CLEARON  M-115（商品名）」、ヤスハラケミカル（株）製）、流動パラフィン（３３ｇ、「ハイコール  M-352（商品名）」、カネダ（株）製）、プロピレングリコール（３ｇ、旭硝子（株）製）、トリポリオキシエチレンセチルエーテルリン酸（１．２ｇ、「TCP-5（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）、およびセスキオレイン酸ソルビタン（０．８ｇ、「SO‐15ＥＸ（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）に酢酸エチル（１００ｇ）を加えて均一に溶解させ、その後５％水酸化ナトリウム水溶液（１４ｇ）に溶解させたミノドロン酸水和物（２ｇ）を混合し、膏体を調製した。膏体を剥離フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンピューレックス」、帝人デュポンフィルム（株）製）上に、乾燥後の厚みが約５０μｍになるように塗工し、約７５℃の熱風で４分間乾燥した。乾燥した膏体面を支持フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンＮＳ」、帝人デュポンフィルム（株）製）で覆い、3.2×3.2ｃｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤（有効成分含量：１ｍｇ／１０ｃｍ２）を作製した。【０１０７】
実施例６
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（３０ｇ、「KRATON  D-1107（商品名）」、ジェイエスアール  クレイトン  エラストマー（株）製）、水添テルペン樹脂（３０ｇ、「CLEARON  M-115（商品名）」、ヤスハラケミカル（株）製）、軽質流動パラフィン（２５ｇ、「ハイコール  M-72（商品名）」、カネダ（株）製）、ポリブテン（１０ｇ、「ポリビス（商品名）」、日本油脂（株）製）、プロピレングリコール（３ｇ、旭硝子（株）製）、およびポリオキシエチレンベヘニルエーテル（１ｇ、「BB-10、日光ケミカルズ（株）」製）に酢酸エチル（１００ｇ）を加えて均一に溶解させ、その後５％水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｇ）に溶解させたミノドロン酸水和物（０．４ｇ）を混合し、膏体を調製した。膏体を剥離フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンピューレックス（商品名）」、帝人デュポンフィルム（株）製）上に、乾燥後の厚みが約５０μｍになるように塗工し、約７５℃の熱風で４分間乾燥した。乾燥した膏体面を支持フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンＮＳ（商品名）」、帝人デュポンフィルム（株）製）で覆い、3.2×3.2ｃｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤（有効成分含量：０．２ｍｇ／１０ｃｍ２）を作製した。【０１０８】
実施例７（１）〜７（４）：
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（２.５ｇ、「KRATON  D-1107（商品名）」、ジェイエスアール  クレイトン  エラストマー（株）製）、水添テルペン樹脂（３.０ｇ、「CLEARON  M-115（商品名）」、ヤスハラケミカル（株）製）、水素添加ロジングリセリンエステル（０．５ｇ、「ＫＥ−３１１（商品名）」、荒川化学（株））、流動パラフィン（２.５ｇ、「ハイコール  M-３５２（商品名）」、カネダ（株）製）、ポリブテン（１.０ｇ、「ポリビス（商品名）」、日本油脂（株）製）、プロピレングリコール（０．３ｇ、旭硝子（株）製）、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（０．１ｇ、「BB-10（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）、および表２に示す各種ビスホスホン酸誘導体等（０．１ｇ）を用いて、実施例２と同様の操作を行って3.2×3.2ｃｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤（有効成分含量：０．５ｍｇ／１０ｃｍ２）を作製した。【０１０９】
【表２】
2008032678.tif 000005
【０１１０】
実施例８
シリコン粘着剤（固形分７．５ｇ、「ＭＤ７−４５０２（商品名）」、ダウコーニング社製）、水添テルペン樹脂（０．５ｇ、「Ｍ−１１５（商品名）」、ヤスハラケミカル（株）製）、流動パラフィン（１.５ｇ、「ハイコール  M-３５２（商品名）」、カネダ（株）製）、プロピレングリコール（０．３ｇ、旭硝子（株）製）およびポリオキシエチレンベヘニルエーテル（０．１ｇ、「ＢＢ−１０（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）に適量の酢酸エチルを加え均一に溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｇ）に溶解させたミノドロン酸水和物（０．１ｇ）を加え均一に混合し膏体を調製した。膏体を剥離フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンピューレックス（商品名）」、テイジンデュポンフィルム（株）製）上に、乾燥後の厚みが約５０μｍになるように塗工し、約１００℃の熱風で２０分間乾燥した。乾燥後の膏体面を支持フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンＮＳ（商品名）」、テイジンデュポンフィルム（株）製）で覆い、3.2×3.2ｃｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤（有効成分含量：０．５ｍｇ／１０ｃｍ２）を作製した。【０１１１】
実施例９（１）〜９（４）
シリコン粘着剤（固形分７．５ｇ、「ＭＤ７−４５０２（商品名）」、ダウコーニング社製）、水添テルペン樹脂（０．５ｇ、「Ｍ−１１５（商品名）」、ヤスハラケミカル（株）製）、流動パラフィン（１.５ｇ、「ハイコール  M-３５２（商品名）」、カネダ（株）製）、プロピレングリコール（０．３ｇ、旭硝子（株）製）、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（０．１ｇ、「ＢＢ−１０（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）および表３に示す各種ビスホスホン酸誘導体等（０．１ｇ）を用いて、実施例７と同様の操作を行って3.2×3.2ｃｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤（有効成分含量：０．５ｍｇ／１０ｃｍ２）を作製した。【０１１２】
【表３】
2008032678.tif 000006
【０１１３】
実施例１０：
メタアクリル酸−（アクリル酸ｎ−ブチル）コポリマー（固形分６．９ｇ、「ウルトラゾールＱ−１（商品名）」、ガンツ化成（株）製）、水添テルペン樹脂（０．５ｇ、「Ｍ−１１５（商品名）」、ヤスハラケミカル（株）製）、流動パラフィン（１．０ｇ、「ハイコール  M-３５２（商品名）」、カネダ（株）製）、ポリブテン（１.０ｇ、「ポリビス（商品名）」、日本油脂（株）製）、プロピレングリコール（０．３ｇ、旭硝子（株）製）、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（０．１ｇ、「ＢＢ−１０（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）、ソルビタン脂肪酸エステル（０．０５ｇ、「SO-10（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（０．０５ｇ、「TO-10（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）を加え均一に溶解し、５％水酸化ナトリウム水溶液（０．７）ｇに溶解させたミノドロン酸水和物（０．１ｇ）を加え均一に混合し膏体を得た。膏体を剥離フィルム（ポリエステルフィルム、「テイジンピューレックス（商品名）」、テイジンデュポンフィルム（株）製）上に、乾燥後の厚みが約５０μｍになるように塗工し、約１００℃の熱風で２０分間乾燥した。乾燥後の膏体面を支持フィルム（ポリエステルフィルム、「テイジンＮＳ（商品名）」、テイジンデュポンフィルム（株）製）で覆い、3.2×3.2ｃｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤（有効成分含量：０．５ｍｇ／１０ｃｍ２）を作製した。【０１１４】
実施例１１（１）〜１１（４）
メタアクリル酸−（アクリル酸ｎ−ブチル）コポリマー（固形分６．９ｇ、「ウルトラゾールＱ−１（商品名）」、ガンツ化成（株）製）、水添テルペン樹脂（０．５ｇ、「Ｍ−１１５（商品名）」、ヤスハラケミカル（株）製）、流動パラフィン（１．０ｇ、「ハイコール  M-３５２（商品名）」、カネダ（株）製）、ポリブテン（１.０ｇ、「ポリビス（商品名）」  、日本油脂（株）製）、プロピレングリコール（０．３ｇ、旭硝子（株）製）、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル（０．１ｇ、「ＢＢ−１０（商品名）」  、日光ケミカルズ（株）製）、ソルビタン脂肪酸エステル（０．０５ｇ、「SO-10（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（０．０５ｇ、「TO-10（商品名）」  、日光ケミカルズ（株）製）および表４に示す各種ビスホスホン酸誘導体等（０．１ｇ）を用いて、実施例９と同様の操作を行って3.2×3.2ｃｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤（有効成分含量：０．５ｍｇ／１０ｃｍ２）を作製した。【０１１５】
【表４】
2008032678.tif 000007
【０１１６】
比較例１：
ラボスケールで次の貼付剤を試作した。すなわち、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（４.０ｇ；４０．０部）、テルペン樹脂（３.４５ｇ；３４．５部）、および脂肪族炭化水素樹脂（１.０ｇ；１０．０部）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（０．５ｇ；５．０部）、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル（０．２５ｇ；２．５部）、ミリスチン酸イソプロピル（０．５ｇ；５．０部）、およびソルビタン脂肪酸エステル（０．１ｇ；１．０部）に、酢酸エチル（１０ｇ）を加えて均一に溶解させ、この液にミノドロン酸水和物（０．２ｇ：２．０部）を２M水酸化ナトリウム水溶液（０．６２ｇ）で溶解させた後、水（０．１８ｇ）を加えて均一に混合させた液を加えて均一に混合し膏体を調製した。膏体を剥離フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンピューレックス（商品名）」、テイジンデュポンフィルム（株）製）上に、乾燥後の厚みが約１００μｍになるように塗工をし、約１００℃の熱風で２０分間乾燥した。乾燥した膏体面を支持フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンＮＳ（商品名）」、テイジンデュポンフィルム（株）製）で覆い、3.2×3.2ｃｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤（有効成分含量：２ｍｇ／１０ｃｍ２）を作製した。【０１１７】
比較例２：
上記比較例１のラボスケールより取扱量を大きくしたベンチスケールで次のように貼付剤の試作を試みた。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（４０ｇ；４０．０部）、テルペン樹脂（３４．５ｇ；３４．５部）、および脂肪族炭化水素樹脂（１０ｇ；１０．０部）に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（５ｇ；５．０部）、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル（２.５ｇ；２．５部）、ミリスチン酸イソプロピル（５ｇ；５．０部）、およびソルビタン脂肪酸エステル（１ｇ；１．０部）に酢酸エチル（１００ｇ）を加えて均一に溶解させ、この液にミノドロン酸水和物（２.０ｇ：２．０部）を２M水酸化ナトリウム水溶液（６.２ｇ）で溶解させた後、水（１.８ｇ）を加えて均一に混合させた液を加えて混合しようとしたところ、取扱量が多く攪拌混合に長時間要した。この攪拌混合で得られた膏体は、半固形状の粘性体となった。この原因は、本処方における水酸化ナトリウム水溶液とスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等との長時間の混合攪拌によるものと推察される。この膏体を剥離フィルム（ポリエステルフィルム「テイジンピューレックス」（商品名）、テイジンデュポンフィルム（株）製）上に、乾燥後の厚みが約１００μｍになるように塗工を試みたが、塗工表面が均一にならず波状となり、貼付剤を作製することが出来なかった。【０１１８】
比較例３：
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（４ｇ；４０．０部）、テルペン樹脂（３．４５ｇ；３４．５部）、および脂肪族炭化水素樹脂（１.５ｇ；１５．０部）に、α−モノイソステアリルグリセリルエーテル（０．２５ｇ；２．５部）、ミリスチン酸イソプロピル（０．５ｇ；５．０部）、およびソルビタン脂肪酸エステル（０．１ｇ；１．０部）に酢酸エチル（１０ｍL）を加えて均一に溶解させ、この液にミノドロン酸水和物（０．２ｇ：２．０部）を２M水酸化ナトリウム水溶液（０．６２ｇ）で溶解させた後、水（０．１８ｇ）を加えて均一に混合させた液を加えて、均一に混合し膏体を調製した。膏体を剥離フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンピューレックス（商品名）」  、帝人デュポンフィルム（株）製）上に、乾燥後の厚みが約１００μｍになるように展延し、約１００℃の熱風で２０分間乾燥した。乾燥した膏体面を支持フィルム（ポリエステルフィルム/ビニロン不織布ラミネート品、オー・ジー（株）製）で覆い、3.2×3.2ｃｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤（有効成分含量：２ｍｇ／１０ｃｍ２）を作製した。【０１１９】
比較例４：
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（３０ｇ、「KRATON  D-1107（商品名）」、ジェイエスアール  クレイトン  エラストマー（株）製）、水添テルペン樹脂（３０ｇ、「CLEARON  M-115（商品名）」、ヤスハラケミカル（株）製）、軽質流動パラフィン（２５ｇ、「ハイコール  M-72（商品名）」、カネダ（株）製）、ポリブテン（１０ｇ、「ポリビス（商品名）」、日本油脂（株）製）、プロピレングリコール（３ｇ、旭硝子（株）製）、およびポリオキシエチレンベヘニルエーテル（１ｇ、「BB-10（商品名）」、日光ケミカルズ（株）製）に酢酸エチル（１００ｇ）を加えて均一に溶解させ、膏体を調製した。膏体を剥離フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンピューレックス（商品名）」、帝人デュポンフィルム（株）製）上に、乾燥後の厚みが約５０μｍになるように塗工し、約７５℃の熱風で４分間乾燥した。乾燥した膏体面を支持フィルム（ポリエステルフィルム；「テイジンＮＳ（商品名）」、帝人デュポンフィルム（株）製）で覆い、3.2×3.2ｃｍ、四隅R付き（１０ｃｍ２）の四角形にカットして、貼付剤を作製した。【０１２０】
上記実施例および比較例で得られた貼付剤のうちのいくつかについて、以下の試験を行った。
試験例１：イン  ビトロの皮膚透過性試験
Wistar/ST系雄性ラット（７週齢）の腹部摘出除毛皮膚の真皮層側を2チャンバー型セルに貼り、皮膚の表皮側に試験製剤を、セルのレシーバー側にはリン酸緩衝液（pH7.4）を入れ、セルの周囲を32℃に温めた水を循環させ温度を一定に保った。経時的にセルからリン酸緩衝液（1000μL）を採取し、直ちに同量の緩衝液を加え、液量の補正を行った。以下の条件でのHPLC法により、8時間までのミノドロン酸の濃度を測定し、水和物に換算した皮膚累積透過量を求めた。結果を以下表５に示す。
＜HPLC条件＞
カラム：Develosil  ODS-5-HG  （野村化学製）
カラム温度：35℃
移動層：ピロリン酸十水和物4.46gに水約950ｍLを加えて溶かし、25％水酸化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムメタノール溶液2.5ｍLを加えさらに水を加えて1000ｍLとした後、リン酸でｐHを7.5に調整した。この液850mLにアセトニトリル150ｍLを加えた。
検出波長：励起波長  230nm、  吸収波長  397nm
注入量：5μL
リテンションタイム：約10分【０１２１】
【表５】
2008032678.tif 000008
【０１２２】
この結果、実施例５の貼付剤は、8時間までの累積透過量において、有効成分量が2倍である比較例１とほぼ同等の値を示した。また、実施例1および実施例4は、比較例と比して有効成分量が1/4であり、実施例6は有効成分含量が1/10であるにもかかわらず、累積透過量を有効成分含量で除した透過率（％）は、比較例１に比べほぼ同等かそれ以上の値を示した。したがって、これら実施例の貼付剤は、比較例1に比べ、透過率の面で非常に優れている。【０１２３】
試験例２：イン  ビボ経皮吸収試験（１）
雄性ヘアレスラット（１０週齢、ＨＷＹ／Ｓｌｃ、ｎ＝６）の腹部皮膚を電気バリカンで剪毛した。実施例または比較例で作製した貼付剤１枚を腹部に貼付し、不織布粘着包帯（「メッシュポア（商品名）」、ニチバン社製）を巻いて４８時間閉塞した。４８時間後に貼付剤を除去した。貼付後３、８、２４、３２および４８時間と、さらに貼付剤除去後６、２４、４８、７２および１２０時間後に、無麻酔下、頸静脈からヘパリン処理したポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒を用いて採血（約0.3ｍＬ）し、血漿をポリプロピレン製容器に移した。得られた血漿は直ちに氷冷し、凍結保存した。その後、各時間における有効成分の血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を測定し、除去後１２０時間までのＡＵＣ値を求め、６検体の平均値を算出した。結果を下記表６に示す。
なお、血中濃度は以下に示すHPLC法にて測定し、定量限界は0.05ng／ｍLとした。
＜ミノドロン酸の血中濃度測定法＞
血漿の前処理方法；血漿に内部標準溶液を添加後、６％過塩素酸により除蛋白し、遠心分離上清にリン酸カルシウム／塩酸水溶液、次いで水酸化ナトリウム水溶液を加え再度遠心分離し、沈殿物を採取した。沈殿物にEDTA／水酸化ナトリウム水溶液を加えて溶解し、HPLC測定用検体とした。
＜HPLC条件＞
カラム：Develosil  ODS-UG-5（野村化学製）
カラム温度：４０℃
移動相：1mmol／L  リン酸テトラブチルアンモニウム含有10mmol／L  二リン酸ナトリウム溶液（ｐH７）：アセトニトリル（９５：５）
流量  ：1.0ｍL／min
検出波長：蛍光  励起波長  281nm、蛍光波長  391nm【０１２４】
【表６】
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【０１２５】
この結果、本発明の貼付剤（実施例１および５）では、貼付している４８時間の間、有効成分が血中に持続的に吸収され、高いＡＵＣ値を示した。【０１２６】
試験例３：イン  ビボ経皮吸収試験（２）
雄性ヘアレスラット（１０週齢、ＨＷＹ／Ｓｌｃ、ｎ＝８）の腹部皮膚を電気バリカンで剪毛した。実施例１または６で作製した貼付剤１枚を腹部に貼付し、不織布粘着包帯（「メッシュポア（商品名）」、ニチバン社製）を巻いて７日間閉塞後、貼付剤を除去した。貼付後３時間、８時間、２４時間、２日、３日、４日、５日および７日後、さらに貼付剤除去後６時間、２４時間、２日、３日、４日、５日および７日後に、無麻酔下、頸静脈からヘパリン処理したポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒を用いて採血（約0.3ｍＬ）し、血漿をポリプロピレン製容器に移した。なお、採血は動物番号１〜４、および５〜８の２群に分け、採血ポイントで交互に採血した（各点n=4）。得られた血漿は直ちに氷冷し、凍結保存した。その後、各時間における有効成分の血中濃度（ｎｇ／ｍＬ）を測定し、除去時（７日間閉塞）まで、および除去後７日までの１４日間のＡＵＣ値を求め、各点４検体の平均値を算出した。結果を以下表７に示す。また、除去した各々の貼付剤は、試験例８の利用率測定試験用検体として用いた。【０１２７】
【表７】
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【０１２８】
この結果、実施例１の貼付剤はTmax：４日にて持続的な経皮吸収を示し、高いＡＵＣ値を示した。また、貼付時間は最大７日間、好ましくは４日間であることが明らかとなった。【０１２９】
試験例４：ウサギ皮膚一次刺激性試験
日本白色種（Kbl:JW）雄性ウサギ（９週齢、SPF）を用いた。検疫・馴化期間中の体重推移および一般状態に異常のみられないスムーススキンの動物を選び試験に供した。貼付の前日（２４時間前）に背部の被毛を電気バリカンで取り除き、正中線を中心に貼付部位を４箇所作製した。その内、２箇所を正常皮膚とし、残りの２箇所は２３G注射針で角質層に傷をつけて損傷皮膚とした。使用動物数は各群３匹とした．実施例１および比較例３で製造した貼付剤を、それぞれ正常皮膚と損傷皮膚に１２時間、２４時間および４８時間閉塞貼付した。投与方法は、実施例１の検体あるいは比較例３の貼付剤を投与部位に貼付し、不織布粘着包帯（「メッシュポア、No.５０（商品名）」、ニチバン株式会社）で固定し、投与部位全体をガーゼで被い、粘着性布伸縮包帯（「エラストポア、No.100（商品名）」  、ニチバン株式会社）を巻いて各時間閉塞した。比較例４の貼付剤は陰性対照製剤とし、ミノドロン酸水和物および水酸化ナトリウムを含まない以外は実施例１の製剤と同じ方法各時間閉塞後、粘着性布伸縮包帯等を除去し、残存する被験検体あるいは対照検体を微温湯で湿らせた脱脂綿で軽く拭いた。除去後３０分間後、除去後２４時間後、および除去後４８時間後の皮膚反応を観察し、表８に示すDraizeの評価基準表３［J.Pharmacol.Exp.Ther.、83、377〜390、(1944)要確認参照］に従って各検体の平均評点を算出した。【０１３０】
さらに、除去時および除去後４８時間の各動物の平均評点から全検体の平均評点を算出して一次刺激インデックス（primary  irritation  index；P.I.I.）とした。
【数２】
2008032678.tif 000011
【０１３１】
安全性区分は、(i)Ｐ.Ｉ.Ｉ.が０のときは刺激性なし、(ii)０を越えて２以下の時は弱い刺激性、(iii)２を越えて５以下の時は中等度の刺激性、(iv)５を越える時は強い刺激性とした。安全性区分が０、および０を越えて２以下の場合は刺激性に問題ないと判断できる。【０１３２】
【表８】
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【０１３３】
結果を以下表９に示す。【０１３４】
【表９】
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【０１３５】
この結果、本発明の貼付剤は全ての貼付時間で、P.I.I.が１以下であり、刺激性はごく軽度であることがわかった。【０１３６】
試験例５：粘着力試験（180度引きはがし粘着力の測定）
試験板に対する180度引きはがし粘着力の測定は、JIS  Z  0237（粘着テープ、粘着シート試験方法）を準用し、以下の方法で測定した。
試験板は、フェノール樹脂板（二村化学工業株式会社製  製品番号FL-FLE）を使用し、試験片は幅10mmで行った。引張り試験機はレオテック社製(型式：ＲＴ−３０２０Ｄ−ＣＷ)のものを使用した。
幅10mmに裁断した試験片を空気が入らないようにフェノール樹脂板に貼り、850g重のローラーを速さ20mm/sで2往復させ試験板に圧着し、37℃で30分放置した。試験片の一片を180度に折り返し、試験機の上部に、試験板の下部を試験機に固定した。次に速度200mm/minの速さで連続して引きはがし、この時の荷重を測定した。
結果を以下表１０に示す。この結果、本発明の貼付剤は、いずれも適度な粘着力を示した。【０１３７】
【表１０】
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【０１３８】
試験例６：粘着力試験（プローブタック試験）
プローブタック試験は、ＡＳＴＭ  Ｄ２９７９の方法を準用し、以下の方法で測定した。
中央に穴のあいたプラスチック製の試料固定板に粘着面を上にして試験片を貼りつけ、引張り試験機（レオテック社製  型式：ＲＴ−３０２０Ｄ−ＣＷ）に固定した。200mm/minの速さで試験片を貼りつけた試料固定版を上方に移動させ、直径10mmの円柱状のアクリル樹脂板に荷重200g重で圧着したのち、直ちに200mm/minの速さで垂直方向に引きはがし、この時の荷重を測定した。
結果を以下表１１に示す。
この結果、本発明の貼付剤は、いずれも適度な粘着力を示した。【０１３９】
【表１１】
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【０１４０】
試験例７：放出性試験
2チャンバー型セルに試験用貼付剤を貼り、セルのレシーバー側にリン酸緩衝液（ｐH7.4）を入れ、セルの周囲を32℃に温めた水を循環させ温度を一定に保った。経時的にセルからリン酸緩衝液（1000μL）を採取し、直ちに同量の緩衝液を加え液量の補正を行った。以下の条件でのHPLC法により、8時間までのミノドロン酸の濃度を測定し、有効成分の累積放出量を求めた。
＜HPLC条件＞
カラム：Develosil  ODS-5-HG  （野村化学製）
カラム温度：35℃
移動層：ピロリン酸十水和物4.46gに水約950ｍLを加えて溶かし、25％水酸化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムメタノール溶液2.5ｍLを加えさらに水を加えて1000ｍLとした後、リン酸でｐHを7.5に調整した。この液850mLにアセトニトリル150ｍLを加えた。
検出波長：励起波長  230nm、  吸収波長  397nm
注入量：5μL
リテンションタイム：約10分【０１４１】
結果を表１２に示す。この結果、本発明の貼付剤は、良好な放出性とされる有効成分放出量である約４０％／８ｈｒ〜約１００％／８ｈｒの範囲に相当する放出性を示し、特に５０％／８ｈｒ以上を示したことから、有効成分の放出性に大変優れた貼付剤であることがわかった。【０１４２】
【表１２】
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【０１４３】
試験例８：利用率測定試験
試験例３のイン  ビボ経皮吸収試験にて雄性ヘアレスラットに貼付除去後の各貼付剤中の残存有効成分量を以下の方法により求めた。この残存有効成分量から残存率を算出した。結果を表１３に示す。
＜貼付剤からの回収法＞
本発明の貼付剤１枚につき、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍＬを加え、３０分間振とうさせた後、溶離液（移動相）２５ｍＬを加え、さらに２０分間振とうを行った。振とう液を回収した後、さらに２５ｍＬの溶離液で１５分間振とうを行い、液を回収した。この操作を２度繰り返し、溶離液を加えて正確に１００ｍＬとし、孔径０．４５μmのメンブランフィルター（MILLIPORE製Millex-HV）でろ過した。初めのろ液約５ｍＬを除き、次の液４ｍＬを正確に量り、内標準溶液５ｍＬを正確に加え、さらに溶離液を加えて２５ｍＬとした。
このようにして得られた液から、以下の条件によるＨＰＬＣ法によりミノドロン酸の量を測定し、ミノドロン酸水和物の量に換算した値を残存有効成分量とした。
＜HPLC条件例＞
カラム：Develosil  ODS-5-HG  （野村化学製）
カラム温度：３５℃
溶離液：ピロリン酸１０水和物４．４６ｇに水約９５０ｍＬを加えて溶かし、２５％水酸化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムメタノール溶液２．５ｍＬを加え、さらに水を加えて１０００ｍＬとした後、リン酸でｐＨを７．５に調製した。この液８５０ｍＬにアセトニトリル１５０ｍＬを加え、ＴＨＦ１ｍＬを加えた。
検出波長：励起波長２３０ｎｍ、吸収波長３９７ｎｍ
インジェクション量：５μＬ
リテンション時間：約１０分【０１４４】
この結果、下記表１３に示すように、本発明の貼付剤は、いずれも利用率が２０％以上との高い利用率（つまり、低い残存率）を示した。【０１４５】
【表１３】
2008032678.tif 000017
【０１４６】
試験例９：安定性試験
実施例１の貼付剤を室温で６ヶ月保存し、有効成分の含有量の変化を検討した。有効成分含量の測定は、試験例８に記載の操作と同じ操作で行った。結果を下記表１４に示す。
この結果、本発明の貼付剤は、一定期間保存後も有効成分量に変化がほとんど見られず、安定な貼付剤であることがわかった。【０１４７】
【表１４】
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【０１４８】
試験例１０：塗工性試験
実施例１、２、４および５において得られた貼付剤からそれぞれ無作為に選んだ１０枚（各１０ｃｍ２）をとり、その質量を測定した。各貼付剤の質量から支持体および剥離紙の理論質量を減じて膏体層の質量とし、その平均値と個々の質量との差（偏差％）を求めたうえで、相対標準偏差を算出した。結果を下記表１５に示す。【０１４９】
【表１５】
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【０１５０】
この結果、本発明の貼付剤は、いずれも相対標準偏差が５％以内であり、良好な塗工性を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１５１】
本発明によれば、ビスホスホン酸誘導体等（例えばミノドロン酸、ゾレドロン酸、イバンドロン酸、それらの塩、あるいはそれらの水和物）を、刺激性が少ない状態で、皮膚から持続的かつ効率良く体内へ吸収させることができる貼付剤が提供される。本発明の貼付剤はＡＵＣ値が大きいため、間歇投与にても薬効発現に十分な血中濃度を確保することができ、経口投与に比し、コンプライアンスの向上、効果の持続性が向上した大変有用な貼付剤である。また、本貼付剤は膏体層の塗工性に優れているため、工業的生産も可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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