(57)【要約】  アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンを組み合わせてなる循環器官用薬。  本発明の課題は、新たな循環器官用薬を提供することにある。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンを組み合わせてなる循環器官用薬。
【請求項２】
虚血性心疾患の予防及び／又は治療剤である、請求項１に記載の循環器官用薬。
【請求項３】
狭心症、及び心筋梗塞からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、請求項１に記載の循環器官用薬。
【請求項４】
動悸及び／又は息切れを解消するものである、請求項１〜３のいずれかに記載の循環器官用薬。
【請求項５】
心筋の虚血状態の予防及び／又は改善に用いられるものである、請求項１〜４のいずれかに記載の循環器官用薬。
【請求項６】
経口投与用である、請求項１〜５のいずれかに記載の循環器官用薬。
【請求項７】
循環器官用薬製造のための、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩、及びタウリンの使用。
【請求項８】
循環器官用薬が、虚血性心疾患の予防及び／又は治療剤である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
循環器官用薬が、狭心症、及び心筋梗塞からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
循環器官用薬が、動悸及び／又は息切れを解消するものである、請求項７〜９のいずれかに記載の使用。
【請求項１１】
循環器官用薬が、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善に用いられるものである、請求項７〜１０のいずれかに記載の使用。
【請求項１２】
循環器官用薬が、経口投与用である、請求項７〜１１のいずれかに記載の使用。
【請求項１３】
アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンとを有効量投与することを特徴とする循環器官の疾患の予防法及び／又は治療法。
【請求項１４】
循環器官の疾患が、虚血性心疾患である請求項１３に記載の予防法及び／又は治療法。
【請求項１５】
循環器官の疾患が、狭心症、及び心筋梗塞からなる群から選ばれる疾患である、請求項１３に記載の予防法及び／又は治療法。
【請求項１６】
動悸及び／又は息切れを解消するものである、請求項１３〜１５のいずれかに記載の予防法及び／又は治療法。
【請求項１７】
心筋の虚血状態の予防及び／又は改善に用いられるものである、請求項１３〜１５のいずれかに記載の予防法及び／又は治療法。
【請求項１８】
投与形態が、経口投与用である、請求項１３〜１５のいずれかに記載の予防法及び／又は治療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、循環器官用薬に関する。より詳細には、優れた心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用を有する循環器官用薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常な心臓は収縮・弛緩を律動的に繰り返し、全身に絶え間なく血液を送り出している。これは、細胞内Ｃａイオン流出入による興奮収縮連関が規則正しく行われている結果である。しかしながら、この興奮収縮連関が破綻すると、収縮不全や拡張不全が起きることが明らかになっている（非特許文献１）。拡張不全及び収縮不全の２つの病態に共通して虚血性心疾患が認められる。虚血性心疾患発作時には、できるだけ速やかに冠血管を拡張させ、十分な血流改善を促すことが重要であると言われている。なぜなら、心筋虚血時間が延長するほど、心機能や冠血管機能の障害が不可逆的となるためである。そのためには、虚血発作時に冠血管拡張を促すニトログリセリンのような薬剤の投与が行われているが、これらの薬剤の効果が不十分又は無効であることも多く、このような場合には冠血管再建術（ＰＴＣＡ）や冠血管バイパス手術（末梢動脈又は静脈の移植）なども実施されている。【０００３】
アデノシン５’−三リン酸（以下、ＡＴＰと略すことがある）はリン酸供与体として糖質、脂肪、又は蛋白質などの代謝に広く関与する物質であり、ＡＴＰの加水分解反応により生じるエネルギーは生体におけるエネルギー要求性反応の推進力となっている。【０００４】
ＡＴＰを含有する医薬には、頭部外傷後諸症状の改善、心不全、調節性眼精疲労における調節機能の安定化、消化管機能低下のみられる慢性胃炎、メニエール病及び内耳障害に基づくめまいに対する効能が認められている。ＡＴＰの薬理作用として、心臓では冠血管及び末梢血管を拡張させ、冠血流量と心拍出量を増加させることが認められている（非特許文献２）。また、冠動脈を結紮したイヌ心筋梗塞病態モデルの側副血行路の血流を増加して病態の悪化を防ぐことが報告されている（非特許文献３）。さらに、ＡＴＰと塩化マグネシウムの注射による併用投与が虚血心筋に有効で、狭心症や心筋梗塞の治療薬として利用しうることが知られている（非特許文献４）。【０００５】
タウリン（アミノエチルスルホン酸）は、分子量１２５．１５の極めて単純な化学構造をもつ含硫アミノ酸であり、ヒトの体内では神経や網膜に至るまで、ありとあらゆる臓器、組織に通常高い濃度で存在している。特に心筋、骨格筋において高濃度で存在しており、体内のタウリンの約３／４が筋肉中に含まれる。また、骨格筋中のタウリンの濃度は速筋よりも遅筋の方が高く、骨格筋や心筋にはタウリンの生合成能がないため，その濃度は細胞外からの取り込みによって維持されている。【０００６】
タウリンを含有する医薬には、高ビリルビン血症における肝機能の改善やうっ血性心不全に対する効能が認められている。タウリンの薬理作用として、心筋において低Ｃａ２＋状態では陽性変力作用を示し、高Ｃａ２＋状態では陰性変力作用を示すことが報告されており、細胞外液の中のＣａ２＋濃度に応じて二相性の作用を示し、Ｃａ２＋ｍｏｄｕｌａｔｏｒとしての役割を果たすと考えられている。さらに、ＡＴＰ産生を亢進させ、心筋からの酵素流出を抑制し、虚血からの細胞保護作用を示すことが報告されている（非特許文献５）。【０００７】
しかしながら、上述した公知技術のいずれにおいても、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とタウリンを組み合わせることにより心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用に対する相乗効果が奏されることについては示唆ないし教示されていない。
【非特許文献１】Ｆｏｌｉｃａ．Ｐｈａｒｍｍａｃｏｌ．Ｊｐｎ  ２００４年１２３巻第８７‐９３頁
【非特許文献２】日本医薬品集  第２５版第６９−７０頁
【非特許文献３】ＡＴＰの基礎と臨床  １９６４年２巻第１３７頁
【非特許文献４】千葉医学雑誌  １９８５年６１巻３号第１９９−２０９頁
【非特許文献５】日本医薬品集  第２５版第１０５−１０６頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、新たな循環器官用薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、意外にも、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンとを併用することにより顕著な心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用が認められること、及びその併用効果は、それらを単独で使用した場合に比べて相乗的であることを見出し、本発明を完成した。【００１０】
すなわち本発明は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンを組み合わせてなる循環器官用薬を提供するものである。【００１１】
また、本発明は、循環器官用薬製造のための、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩、及びタウリンの使用を提供するものである。【００１２】
また、本発明は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンとを有効量投与することを特徴とする、循環器官の疾患の予防法及び／又は治療法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の循環器官用薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とタウリンの相乗効果により、極めて優れた心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用を有しており、循環器官用薬として好適に使用できる。また、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用により、特に虚血性心疾患の予防及び／又は治療剤として、さらには狭心症、及び心筋梗塞からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤として好適に使用できる。さらに、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用に基づいて、心筋の虚血状態において症状として現れる動悸及び／又は息切れを解消することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ＡＴＰ３０ｍｇ／ｋｇ、タウリン３０００ｍｇ／ｋｇ、及びその併用投与群におけるＳＴ分節値を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の循環器官用薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンを組み合わせてなるものである。すなわち、本発明の循環器官用薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩とタウリンを、同時に又は時間を変えて投与するものである。【００１６】
本発明の循環器官用薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含む単位投与形態の製剤と、タウリンを含む単位投与形態の製剤との組み合わせ（キット）として提供されるか、あるいはアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンとを一緒に含む単位投与形態の医薬組成物（配合剤）として提供される。アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンとを一緒に含む医薬組成物として提供されることがより好ましい。【００１７】
本発明の循環器官用薬に用いられるアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩は公知の物質であり、当業者が容易に入手可能である。アデノシン５’−三リン酸の生理学的に許容される塩の種類は特に限定されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。これらのうち、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用の観点から、アデノシン５’−三リン酸二ナトリウムが特に好ましい。アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を含む製剤はすでに経口投与形態の製剤又は注射剤として上市されており、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を単独で含む製剤を用いて本発明の医薬を提供する場合には、市販のアデノシン５’−三リン酸又はその塩の製剤を用いてもよい。例えば、「アデホス」（興和株式会社）などが市販されている。【００１８】
本発明の循環器官用薬に用いられるタウリンは公知の物質であり、当業者が容易に入手可能である。タウリンを含む製剤は既に経口投与形態の製剤として上市されており、タウリンを単独で含む製剤を用いて本発明の循環器官用薬を提供する場合には、市販のタウリンの製剤を用いてもよい。例えば、「タウリン散「大正」」（大正製薬株式会社）などが市販されている。【００１９】
本発明における循環器官用薬は、好適には心臓の働きが万全でない状態（心不全）を予防及び／又は改善するために用いられる。より好適には、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用により、虚血性心疾患の予防及び／又は治療剤として、さらに好適には、狭心症、及び心筋梗塞からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療剤として用いられる。また、本発明の循環器官用薬は、動悸及び／又は息切れ等の症状を解消する目的で用いることもできる。【００２０】
本発明の循環器官用薬におけるアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンとの組み合わせ比率は特に限定されず、後記実施例に具体的に示した試験方法等により当業者が適宜選択可能である。本発明においては、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用の相乗効果の観点から、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩１質量部に対して、タウリンを０．００１〜１００００質量部の範囲、より好ましくは０．０１〜１０００質量部の範囲、特に好ましくは０．１〜１００質量部の範囲で用いることが好ましい。【００２１】
本発明の循環器官用薬の投与形態としては、経口投与、又は非経口投与のどちらであってもよい。好ましくは経口投与形態である。
また、経口投与に適する循環器官用薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンとを１つの単位投与形態に含む固体状、半固体状、又は液状の医薬組成物として提供されることがより好ましい。【００２２】
本発明の循環器官用薬を経口投与に適する医薬又は非経口投与に適する医薬として提供するにあたり、その剤型は特に限定されない。例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、軟カプセル剤、硬カプセル剤などの固体状の医薬組成物；ドリンク剤などの液状の医薬組成物；ゼリー剤等の半固体状の医薬組成物いずれでもよい。本発明においては、固体状の医薬組成物とするのが特に好ましい。【００２３】
本発明の循環器官用薬を、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンとを一緒に含む医薬組成物として提供するにあたって、医薬組成物中の各成分の配合量は特に制限されず、適宜上述した組み合わせ比率を考慮した上で、医薬組成物の形態に応じて決定される。例えば固体状の医薬組成物として提供するにあたっては、医薬組成物の１投与単位あたりアデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩を１０〜３００ｍｇ、タウリンを１０〜３０００ｍｇ程度配合することができる。【００２４】
本発明の循環器官用薬には、ＡＴＰとタウリン以外の成分を、その配合目的に応じて適宜配合することができる。このような成分としては、ビタミン、ビタミン様物質、ミネラル、カフェイン系薬物、アミノ酸、生薬、肝臓障害用薬等が挙げられる。【００２５】
ビタミンとしては、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、パンテチン、ビオチン、葉酸、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油、肝油、強肝油、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられる。【００２６】
ビタミン様物質としては、イノシトール、イノシトールヘキサニコチネート、オロチン酸、オロチン酸コリン、ガンマ−オリザノール、チオクト酸、チオクト酸アミド、塩化カルニチン、ユビデカレノン、重酒石酸コリン、ルチン等が挙げられる。【００２７】
ミネラルとしては、クエン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、クエン酸鉄アンモニウム、フマル酸第一鉄、硫酸鉄、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。【００２８】
カフェイン系薬物としては、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、アミノフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。【００２９】
アミノ酸としては、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−塩酸システイン、Ｌ−システイン、アミノ酢酸、Ｌ−イソロイシン、塩酸アルギニン、塩酸リジン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｌ−トレオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−ロイシン、ＤＬ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファン等が挙げられる。【００３０】
生薬としてはアキョウ、アセンヤク、イカリソウエキス、イカリソウ乾燥エキス、オウレン、カシュウ、ガジュツ、神麹、カンゾウ、キキョウ、キョウカツ、キョウニン、クコシ、ケイヒ、ゴオウ、コショウ、コハク、五八霜末、サイカク、サイコ、サフラン、サンヤク、ジオウ、シャカンゾウ、シャクヤク、ジャコウ、ジンコウ、シンジュ、センソ、動物胆成分（ユウタン、牛胆汁エキス）、セイヨウサンザシ、センキュウ、ソウジュツ、ダイオウ、大豆黄巻、タイソウ、チョウジ、沈香末、テンマ、トウキ、ニンジン、バクモンドウ、ハンゲ、ハンピ、ビャクジュツ、ブクリョウ、ボウフウ、ホミカエキス、ボレイ、マオウ、マシニン、リュウノウ、リヨン、レイヨウカク、ロクジョウが挙げられる。【００３１】
肝臓障害用薬としては、ウルソデスオキシコール酸、デヒドロコール酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸、グルクロン酸アミド、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ナトリウム、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、肝臓加水分解物、ヨークレシチン等が挙げられる。【００３２】
本発明の循環器官用薬は、当業界において慣用されている手法により適宜調製できる。この場合において、必要に応じて、当業界で通常用いられる製剤用添加物を１種又は２種以上用いてもよい。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。【００３３】
賦形剤としては、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、又は軽質無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、又はプルラン等が挙げられる。崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、トウモロコシ澱粉、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等が挙げられる。着色剤としては、タール色素又は三二酸化鉄等が挙げられる。矯味剤としてはステビア、アスパルテーム、ｌ−メントール、ｄ−ボルネオール、又は香料等が挙げられる。【００３４】
本発明の循環器官用薬の投与量は特に限定されず、医薬の形態、適用すべき症状の程度、又は患者の年齢等の種々の条件に応じて適宜選択可能である。通常の場合、成人に対してアデノシン５’−三リン酸又はその塩を１０〜１０００ｍｇ／日程度、特に３０〜３００ｍｇ／日程度を投与すればよく、当該投与量に応じて上述した割合によりタウリンの投与量を決定することができる。【００３５】
本発明の循環器官用薬の投与方法は特に限定されず、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンとを同時に又は時間を変えて投与することができる。アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンとを時間を変えて投与する場合には、先に投与した有効成分の血中濃度が本発明の効果を奏する濃度以下まで低下しない時間内に、他方の有効成分を投与することが望ましい。本発明における循環器官用薬の投与方法としては、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用の観点から、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンとを同時に投与することが好ましい。【００３６】
本発明の循環器官用薬は、心筋の虚血状態に対し優れた予防及び／又は改善作用を有しており、その心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用に基づいて、心筋の虚血状態において症状として現れる動悸及び／又は息切れを解消することができる。
【実施例】
【００３７】
以下に実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。【００３８】
試験例１  心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用の評価試験
＜試験方法＞
心筋の虚血状態は心電図のＳＴ分節又はＴ波の変化に反映される。ラットにバソプレッシンを静脈内投与すると、心筋の虚血により心電図上持続性ＳＴ分節の降下が発現することが報告されている（Ｓ．Ｓａｔｏｈ，ｅｔ  ａｌ，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ７２（１）：１０３‐１１２，２００２）。当該文献に記載の試験方法に準じてＳＴ分節値を算出し、ＳＴ分節値の降下が薬物投与で抑制されるか否かにより、心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用を検討した。【００３９】
被験薬物投与群、及び対照薬物投与群それぞれ各群につき７匹の雄性Ｄｏｎｒｙｕラット（１０週齢、日本エスエルシー（株））に被験薬物、又は対照薬物を経口投与し、１５分後ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ナカライテスク）麻酔下にバソプレッシン（［Ａｒｇ８］‐ＶＡＳＯＰＲＥＳＳＩＮ、ＳＩＧＭＡ社製）０．５ＩＵ／ｍＬ／ｋｇを静脈内投与した。２日後ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）麻酔下、心電図を測定し、ＳＴ分節値を算出した。さらに、各被験薬物投与群のＳＴ分節値から、対照薬物投与群（０．５％メチルセルロース投与群）のＳＴ分節値の平均値を差し引いた値を「ＳＴ分節降下抑制量」として評価した。【００４０】
なお、被検薬物としては、アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ製、以下、実施例において「ＡＴＰ」と略す。）３０ｍｇ／ｋｇ、タウリン（相互薬工（株）製）３０００ｍｇ／ｋｇ、及びＡＴＰ３０ｍｇ／ｋｇとタウリン３０００ｍｇ／ｋｇとの組み合わせ（以下、実施例において「ＡＴＰ＋タウリン」と略す）を用い、これらを０．５％メチルセルロースに懸濁又は溶解して試験に供した。また、対照薬物としては０．５％メチルセルロース（以下、実施例において「ＭＣ」と略す。）を用いた。【００４１】
＜試験結果＞
試験結果を表１、及び図１に示した。【００４２】
【表１】
2008038417.tif 000002
【００４３】
０．５％ＭＣを投与した対照薬物投与群との比較において、ＡＴＰの単独投与群及びタウリンの単独投与群ではＳＴ分節の降下の抑制はほとんど認められなかった（ＳＴ分節降下抑制量としてそれぞれ９．２ｄｅｌｔａ  μＶ、６．８２ｄｅｌｔａ  μＶにすぎなかった）。しかし、本発明の循環器官用薬の投与群（ＡＴＰ＋タウリン）においては顕著なＳＴ分節降下の抑制が認められ（ＳＴ分節降下抑制量として３４．６８２ｄｅｌｔａ  μＶ）、ＳＴ分節値において、ＭＣを投与したコントロール群との比較において有意差が認められた。このことから、ＡＴＰとタウリンの組み合わせは心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用に関し相乗効果を発揮しているものと結論付けられた。上記の結果より、本発明の循環器官用薬は、アデノシン５’−三リン酸又は生理学的に許容されるその塩と、タウリンの併用による相乗的な心筋の虚血状態の予防及び／又は改善作用を有することが明らかとなった。【００４４】
製造例１
１日量中
アデノシン三リン酸二ナトリウム          ６０．０ｍｇ
タウリン                              １００．０ｍｇ
センソ                                    ５．０ｍｇ
ジャコウ                                １４．０ｍｇ
ゴオウ                                    ３．０ｍｇ
ニンジン                                ２５．０ｍｇ
レイヨウカク末                            ６．０ｍｇ
シンジュ                                  ７．５ｍｇ
リュウノウ                                ２．７ｍｇ
動物胆                                    ８．０ｍｇ
エリスリトール                        ２０６．８ｍｇ
結晶セルロース                        １２０．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム            １８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ６．０ｍｇ
合計                                  ６００．０ｍｇ【００４５】
アデノシン三リン酸二ナトリウム  ４２０ｇ、タウリン  ７００ｇ、センソ  ３５ｇ、ジャコウ  ９８ｇ、ゴオウ  ２１ｇ、ニンジン  １７５ｇ、レイヨウカク末  ４２ｇ、シンジュ  ５２．５ｇ、リュウノウ  １８．９ｇ、動物胆  ５６ｇ、エリスリトール  １４４７．６ｇ、結晶セルロース  ８４０ｇ、クロスカルメロースナトリウム  １２６ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  １２６ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール７００ｇを加えて練合し、さらに整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４１５８ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ４２ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径８ｍｍ、曲率半径１４ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠２００ｍｇの錠剤を得た。【００４６】
製造例２
１日量中
アデノシン三リン酸二ナトリウム        １２０．０ｍｇ
タウリン                              １００．０ｍｇ
ゴオウ                                    ５．０ｍｇ
塩酸チアミン                            １０．０ｍｇ
リボフラビン                              １．０ｍｇ
葉酸                                      ２．０ｍｇ
ＤＬ−メチオニン                        ５０．０ｍｇ
グルクロノラクトン                      ２０．０ｍｇ
イノシトール                            ３０．０ｍｇ
塩酸Ｌ−リジン                          ２０．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                      １９４．２ｍｇ
結晶セルロース                        １５６．０ｍｇ
カルメロース                            ４０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ２４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ７．８ｍｇ
合計                                  ７８０．０ｍｇ【００４７】
アデノシン三リン酸二ナトリウム  ７２０ｇ、タウリン  ６００ｇ、ゴオウ  ３０ｇ、塩酸チアミン  ６０ｇ、リボフラビン  ６ｇ、葉酸  １２ｇ、ＤＬ−メチオニン  ３００ｇ、グルクロノラクトン  １２０ｇ、イノシトール  １８０ｇ、塩酸Ｌ−リジン  １２０ｇ、Ｄ−マンニトール  １１６５．２ｇ、結晶セルロース  ９３６ｇ、カルメロース  ２４０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  １４４ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール７８０ｇを加えて練合し、さらに整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４６３３．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ４６．８ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。【００４８】
製造例３
１日量中
アデノシン三リン酸二ナトリウム          ６０．０ｍｇ
タウリン                                ５０．０ｍｇ
ゴオウ                                    ２．０ｍｇ
ジャコウ                                  ２．０ｍｇ
ロクジョウ                                ２．０ｍｇ
サイカク                                  ２．８ｍｇ
センソ                                    ４．０ｍｇ
ユウタン                                  ３．０ｍｇ
ホミカエキス                              ３．０ｍｇ
サリチル酸                                １．５ｍｇ
酢酸トコフェロール                        ２．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                      １８２．６ｍｇ
トウモロコシデンプン                    ６０．０ｍｇ
結晶セルロース                        １００．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム            １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １５．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ５．１ｍｇ
合計                                  ５１０．０ｍｇ【００４９】
アデノシン三リン酸二ナトリウム  ５４０ｇ、タウリン  ４５０ｇ、ゴオウ  １８ｇ、ジャコウ  １８ｇ、ロクジョウ  １８ｇ、サイカク  ２５．２ｇ、センソ  ３６ｇ、ユウタン  ２７ｇ、ホミカエキス  ２７ｇ、サリチル酸  １３．５ｇ、酢酸トコフェロール  １８ｇ、Ｄ−マンニトール  １６４３．４ｇ、トウモロコシデンプン  ５４０ｇ、結晶セルロース  ９００ｇ、クロスカルメロースナトリウム  １３５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  １３５ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール８００ｇを加えて練合し、さらに整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４５４４．１ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ４５．９ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径７．５ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠１７０ｍｇの錠剤を得た。【００５０】
製造例４
１日量中
アデノシン三リン酸二ナトリウム        １２０．０ｍｇ
タウリン                                ５０．０ｍｇ
シアノコバラミン                          ４．０μｇ
塩化カルニチン                        １００．０ｍｇ
ｌ−メントール                            ２．５ｍｇ
ハンピ                                    ５．０ｍｇ
チョウジ                                  ６．５ｍｇ
Ｄ−マンニトール                      ２０６．２ｍｇ
トウモロコシデンプン                    ９０．０ｍｇ
結晶セルロース                        １５６．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム            １８．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            １８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ７．８ｍｇ
合計                                  ７８０．０ｍｇ【００５１】
アデノシン三リン酸二ナトリウム  ７２０ｇ、タウリン  ３００ｇ、塩化カルニチン  ６００ｇ、ｌ−メントール  １５ｇ、ハンピ  ３０ｇ、チョウジ  ３９ｇ、Ｄ−マンニトール  １２３７．２ｇ、トウモロコシデンプン  ５４０ｇ、結晶セルロース  ９３６ｇ、クロスカルメロースナトリウム  １０８ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  １０８ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、予めシアノコバラミン  ２４ｍｇを溶解させたエタノール８００ｇを加えて練合し、さらに整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４６３３．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ４６．８ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠１３０ｍｇの錠剤を得た。【００５２】
製造例５
１日量中
アデノシン三リン酸二ナトリウム          ６０．０ｍｇ
タウリン                                ５０．０ｍｇ
ユビデカレノン                          ３０．０ｍｇ
ニコチン酸アミド                        ２０．０ｍｇ
リボフラビン                            １０．０ｍｇ
酢酸ｄ−α−トコフェロール              １０．０ｍｇ
Ｄ−マンニトール                      ２６０．８ｍｇ
トウモロコシデンプン                    ７２．０ｍｇ
結晶セルロース                        １４４．０ｍｇ
カルメロース                            ３５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース            ２１．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ７．２ｍｇ
合計                                  ７２０．０ｍｇ【００５３】
アデノシン三リン酸二ナトリウム  ３６０ｇ、タウリン  ３００ｇ、ユビデカレノン  １８０ｇ、ニコチン酸アミド  １２０ｇ、リボフラビン  ６０ｇ、酢酸ｄ−α−トコフェロール  ６０ｇ、Ｄ−マンニトール  １５６４．８ｇ、トウモロコシデンプン  ４３２ｇ、結晶セルロース  ８６４ｇ、カルメロース  ２１０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース  １２６ｇを高速攪拌造粒機（パウレック：ＦＭ−ＶＧ−２５型）に投入して混合後、エタノール７００ｇを加えて練合し、さらに整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて破砕造粒した。この造粒物を流動層乾燥機（フロイント産業：ＮＦＬＯ−５型）を用いて乾燥後、整粒機（岡田精工：ＮＤ−１０Ｓ型）を用いて整粒した。この整粒物４２７６．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム  ４３．２ｇを混合機（朝日工業：Ｂ２／１０９型）に投入して混合後、直径７ｍｍ、曲率半径１０ｍｍの杵を取り付けた打錠機（畑鉄工所：ＨＴ−ＡＰ１８ＳＳ型）で１錠１２０ｍｇの錠剤を得た。
【図１】
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【国際調査報告】
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2008038417.tif 000005
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