(57)【要約】  AT2受容体アゴニスト作用を有し、医薬品として期待することの出来る新規化合物を提供し、各種疾患に対する治療又は予防方法を提供すること。  本発明の新規なマロン酸スルホンアミド誘導体、またはその薬理学的に許容される塩及びそれらの溶媒和物は、AT2受容体アゴニスト作用により各種疾患に対する治療及び／又は予防効果を有し、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン（RAAS）系が関与する疾患の治療及び／又は予防のための医薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)
【化１】
2008156142.tif 000104
{式中、R1は置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいアリールオキシC1-6アルキル、置換されていてもよいアリールC2-6アルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシC1-6アルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールC2-6アルケニルを示し；
R2、R3のいずれか一方は水素原子、またはハロゲン原子を示し、残りの一方はハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、-(CH2)n-C(O)-NR5R6(式中、nは1から6の整数を示し、R5及びR6は、同一又は異なって水素原子、C1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示し、あるいは、R5とR6はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。)、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルC1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいアリールオキシC1-6アルキル、置換されていてもよいアリールC2-6アルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシC1-6アルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールC2-6アルケニルを示し、あるいは、R2とR3は、それらが結合する炭素原子とともに、C=CX’Y’(式中、X’及びY’は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)、または置換されていてもよいC3-10シクロアルキルを形成してもよく；
R4は下式
【化２】
2008156142.tif 000105
（式中、R7及びR8は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロサイクルを示し、あるいは、R7とR8はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。）を示す。}で表されるマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
R1が、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいビフェニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいフェニルC1-6アルキル、置換されていてもよいフェノキシC1-6アルキル、置換されていてもよいチアゾリルC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、または下式
【化３】
2008156142.tif 000106
(式中、Arは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいチアゾリルを示す。)である、請求項１記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
R2、R3のいずれか一方が水素原子であり、残りの一方がC1-6アルキル、アリル、プレニル、2-プロピニル、シクロペンチル、-CH2-R9{式中、R9はシクロプロピル、シアノ、置換されていてもよいシクロヘキシル、N-置換されていてもよい4-ピペリジニル、または-CO-NR5R6(式中、R5及びR6は請求項１と同義である。)を示す。}、-(CH2)2-R9’（式中、R9’はシアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、N-置換-4-ピペリジニル、またはN-置換-4-ピペラジニルを示す。）、-(CH2)n-Ar1または-CH2-CH=CH-Ar1 (式中、nは0から6の整数を示し、Ar1は置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)である、請求項１記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
R4が下式
【化４】
2008156142.tif 000107
（式中、R10及びR11は、同一又は異なって置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロサイクルを示し、あるいは、R10とR11はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。）で表される、請求項１記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
請求項１ないし４のいずれかに記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物からなるAT2受容体リガンド。
【請求項６】
下記一般式(II)
【化５】
2008156142.tif 000108
[式中、R12は2-ナフチル、トランス-β-スチリル、フェネチル、3-フェノキシプロピル、または4-フェニルブチルを示し；
R13、R14のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、-CH2-R16{式中、R16は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、または-CO-NR5R6(式中、R5及びR6は請求項１と同義である。)を示す。}、-(CH2)2-R16’（式中、R16’はシアノ、またはC1-6アルコキシを示す。）、または-(CH2)n-Ar2(式中、nは1から3の整数を示し、Ar2は置換されたフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)を示し、あるいは、R13とR14はそれらが結合する炭素原子とともに、下式
【化６】
2008156142.tif 000109
を形成してもよく；
R15はジ（C1-6アルキル）アミノまたは下式
【化７】
2008156142.tif 000110
（式中、Zは水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルを示し、Yは窒素原子またはCHを示し、R17はエチル、イソプロピル、または3-ペンチルを示す。ただし、Yが窒素原子の場合、Zは水素原子を示す。）を示す。］で表される、請求項１記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
R13又はR14におけるAr2が下式
【化８】
2008156142.tif 000111
{式中、Xはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、ニトロ、アミノ(ただし、オルト位の置換は除く。)、-NHCOAr3、-NHCOOAr3、-NHCONHAr3、-NHSO2Ar3、-OAr3(式中、Ar3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)、-NHCOR18（式中、R18は置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロサイクルを示す。）、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル、ジ（C1-6アルキル）アミノ、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。}で表される置換フェニルである、請求項６記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
下記一般式(III)
【化９】
2008156142.tif 000112
［式中、R12、R17、Y及びZは請求項６と同義であり、R19、R20のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、シクロプロピルメチル、または-CH2-Ar2（式中、Ar2は請求項６と同義である。）を示す。］で表される、請求項６記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
下記一般式(IV)
【化１０】
2008156142.tif 000113
(式中、ｎは1から3の整数を示し、Ar2は請求項６と同義である。)で表される、請求項６記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ar2が下記式
【化１１】
2008156142.tif 000114
[式中、R21はフッ素原子、塩素原子、ニトロ、シアノ、アミノ(ただし、オルト位の置換は除く。)、ジメチルアミノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、フェニル、2‐ピリジルオキシ、1-イミダゾリル、2-イソインドリニル、1-オキソ-2-イソインドリニルまたは下式
【化１２】
2008156142.tif 000115
（式中、Ar3は請求項７と同義である。）を示す。]で表される置換フェニルである、請求項９記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ar2が下式
【化１３】
2008156142.tif 000116
｛式中、Ar4は2-チエニル、2-フリル、4-ピリジル、3-ピリジル、2-ピリジルまたは下式
【化１４】
2008156142.tif 000117
(式中、R22及びR25は、同一または異なって水素原子、アミノ、フッ素原子、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、または塩素原子を示し、R23は水素原子、またはフッ素原子を示し、R24は水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、アミノ、メトキシ、またはシアノを示す。)を示す。｝で表される置換フェニルであり、かつｎが1である、請求項９記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
下記の化合物である、請求項６記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物：
N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S または 2R)-2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-2-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド。
【請求項１３】
請求項６ないし１２のいずれかに記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１４】
請求項６ないし１２のいずれかに記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物からなるAT2受容体アゴニスト。
【請求項１５】
マロン酸スルホンアミド誘導体が請求項１２に記載のマロン酸スルホンアミド誘導体である、請求項１４記載のAT2受容体アゴニスト。
【請求項１６】
AT2受容体選択的である、請求項１５記載のAT2受容体アゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシン２型受容体（以下、AT2受容体と記す）のリガンド、好ましくはAT2受容体のアゴニスト作用を有するマロン酸スルホンアミド誘導体、及びそれを含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内では、アンジオテンシノージェンがレニンを介してアンジオテンシンＩに変換され、それがアンジオテンシン変換酵素（ACE）等の変換酵素により、強力で多彩な生理作用を有するアンジオテンシンII（AngII）に変換される。【０００３】
このAngIIが結合する受容体として、アンジオテンシン１型受容体（以下、AT1受容体と記す）、及びAT2受容体が同定されている。従来から良く知られている昇圧・血管収縮などのAngIIの作用は、主として古典的なAT1受容体を介するものと理解されてきた。一方、AT2受容体の機能としては、多くの細胞・組織においてAT1受容体と拮抗して働き、降圧、細胞増殖抑制、肥大抑制、アポトーシス促進、細胞外基質産生阻害など、主として病態の発症、及び進展を阻止する方向に働く事が近年急速に解明されて来ている。また、AT2受容体は胎児期に広範囲・高レベルに発現されるが、その発現レベルは生後急速に減少する。しかしながら、血管障害、心筋梗塞後の心血管リモデリングなどの病態下では、組織特異的に再発現することが知られる様になり、各種疾患の発症、及び進展の阻止に関わるAT2受容体の重要性が注目されている。【０００４】
AT2受容体を賦活化する事によって予測される一般的な薬理作用は、de Gasparoらの論文でも報告されており（非特許文献1参照）、AT2受容体アゴニストの医薬用途として、各種疾患に対する治療又は予防効果が期待される。対象疾患としては、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（以下、RAASと記す）が関与する多くの疾患群、例えば代謝・循環器系疾患などが考えられ、脳梗塞、腎疾患、心疾患、高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム等が挙げられる。【０００５】
これまでに非ペプチド性のAT2受容体アゴニストとして、3-フェニル-2-チオフェンスルホンアミドもしくはビフェニルスルホンアミド化合物が開示されている(非特許文献2、3、特許文献1、2、3、4、5、6、7、8、9参照)。これらの非特許文献もしくは特許文献記載化合物は、いずれもビスアリール構造とスルホンアミド基等の組み合わせが特徴であり、マロン酸スルホンアミド誘導体は明記または示唆されていない。【０００６】
一方、マロン酸スルホンアミド誘導体は除草剤として知られているが(特許文献10参照)、いずれも無置換マロン酸スルホンアミド誘導体であり、マロン酸構造の２位に置換基を有するマロン酸スルホンアミド誘導体のAT2受容体アゴニストに関連する言及はない。【０００７】
これまでに報告されているAT2受容体アゴニストは、他の標的分子との選択性、薬物動態学的性能、及び／又は安全性については確認されていない。また現在、AT2受容体アゴニスト作用に基づく医薬品として成功した化合物又は医薬品としての開発が進んでいる化合物は知られていない。【０００８】
【非特許文献１】Pharmacol. Rev., 52, 415-472(2000)
【非特許文献２】J. Med. Chem., 47, 5995-6008(2004)
【非特許文献３】J. Med. Chem., 49, 7160-7168(2006)
【特許文献１】国際公開第02/096883号パンフレット
【特許文献２】国際公開第06/109058号パンフレット
【特許文献３】国際公開第03/064414号パンフレット
【特許文献４】国際公開第04/046128号パンフレット
【特許文献５】国際公開第04/046137号パンフレット
【特許文献６】国際公開第04/085420号パンフレット
【特許文献７】国際公開第06/109056号パンフレット
【特許文献８】国際公開第06/109058号パンフレット
【特許文献９】国際公開第04/046141号パンフレット
【特許文献１０】インド特許第178290号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、医薬品として期待することの出来る新規AT2受容体のリガンド、好ましくはアゴニストを提供し、各種疾患に対する治療及び／又は予防方法の開発に貢献することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、ある種のマロン酸スルホンアミド誘導体にAT2受容体アゴニスト作用を見出し、鋭意検討を行った結果、強力で選択的なAT2受容体アゴニスト作用を有する新規マロン酸スルホンアミド誘導体が医薬品として期待できることを見出し本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は以下のマロン酸スルホンアミド誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、及びそれらからなるリガンドまたはアゴニスト等の用途に関する。
(1)  下記一般式(I)【００１２】
【化１】
2008156142.tif 000002
【００１３】
{式中、R1は置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいアリールオキシC1-6アルキル、置換されていてもよいアリールC2-6アルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシC1-6アルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールC2-6アルケニルを示し；
R2、R3のいずれか一方は水素原子、またはハロゲン原子を示し、残りの一方はハロゲン原子、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、-(CH2)n-C(O)-NR5R6(式中、nは1から6の整数を示し、R5及びR6は、同一又は異なって水素原子、C1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示し、あるいは、R5とR6はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。)、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキルC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクルC1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいアリールオキシC1-6アルキル、置換されていてもよいアリールC2-6アルケニル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールオキシC1-6アルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールC2-6アルケニルを示し、あるいは、R2とR3は、それらが結合する炭素原子とともに、C=CX’Y’(式中、X’及びY’は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)、または置換されていてもよいC3-10シクロアルキルを形成してもよく；
R4は下式【００１４】
【化２】
2008156142.tif 000003
【００１５】
（式中、R7及びR8は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロサイクルを示し、あるいは、R7とR8はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。）を示す。}で表されるマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、
(2)  R1が、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいビフェニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいフェニルC1-6アルキル、置換されていてもよいフェノキシC1-6アルキル、置換されていてもよいチアゾリルC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、または下式【００１６】
【化３】
2008156142.tif 000004
【００１７】
(式中、Arは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または置換されていてもよいチアゾリルを示す。)である、前記(1)記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、
(3)  R2、R3のいずれか一方が水素原子であり、残りの一方がC1-6アルキル、アリル、プレニル、2-プロピニル、シクロペンチル、-CH2-R9{式中、R9はシクロプロピル、シアノ、置換されていてもよいシクロヘキシル、N-置換されていてもよい4-ピペリジニル、または-CO-NR5R6(式中、R5及びR6は前記(1)と同義である。)を示す。}、-(CH2)2-R9’（式中、R9’はシアノ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニル、N-置換-4-ピペリジニル、またはN-置換-4-ピペラジニルを示す。）、-(CH2)n-Ar1または-CH2-CH=CH-Ar1 (式中、nは0から6の整数を示し、Ar1は置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)である、前記(1)記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、
(4)  R4が下式【００１８】
【化４】
2008156142.tif 000005
【００１９】
（式中、R10及びR11は、同一又は異なって置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールC1-6アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロサイクルを示し、あるいは、R10とR11はそれらが結合する窒素原子とともに、置換されていてもよい環状アミノを形成してもよい。）で表される、前記(1)記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、
(5)  前記(1)ないし(4)のいずれかに記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物からなるAT2受容体リガンド、
(6)  下記一般式(II)【００２０】
【化５】
2008156142.tif 000006
【００２１】
[式中、R12は2-ナフチル、トランス-β-スチリル、フェネチル、3-フェノキシプロピル、または4-フェニルブチルを示し；
R13、R14のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、-CH2-R16{式中、R16は置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクル、または-CO-NR5R6(式中、R5及びR6は前記(1)と同義である。)を示す。}、-(CH2)2-R16’（式中、R16’はシアノ、またはC1-6アルコキシを示す。）、または-(CH2)n-Ar2(式中、nは1から3の整数を示し、Ar2は置換されたフェニルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)を示し、あるいは、R13とR14はそれらが結合する炭素原子とともに、下式【００２２】
【化６】
2008156142.tif 000007
【００２３】
を形成してもよく；
R15はジ（C1-6アルキル）アミノまたは下式【００２４】
【化７】
2008156142.tif 000008
【００２５】
（式中、Zは水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルを示し、Yは窒素原子またはCHを示し、R17はエチル、イソプロピル、または3-ペンチルを示す。ただし、Yが窒素原子の場合、Zは水素原子を示す。）を示す。］で表される、前記(1)記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、
(7)  R13又はR14におけるAr2が下式【００２６】
【化８】
2008156142.tif 000009
【００２７】
{式中、Xはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、ニトロ、アミノ(ただし、オルト位の置換は除く。)、-NHCOAr3、-NHCOOAr3、-NHCONHAr3、-NHSO2Ar3、-OAr3(式中、Ar3は置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。)、-NHCOR18（式中、R18は置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-10シクロアルキル、または置換されていてもよいヘテロサイクルを示す。）、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル、ジ（C1-6アルキル）アミノ、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを示す。}で表される置換フェニルである、前記(6)記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、
(8)  下記一般式(III)【００２８】
【化９】
2008156142.tif 000010
【００２９】
［式中、R12、R17、Y及びZは前記(6)と同義であり、R19、R20のいずれか一方は水素原子を示し、残りの一方はイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、シクロプロピルメチル、または-CH2-Ar2（式中、Ar2は前記(6)と同義である。）を示す。］で表される、前記(6)記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、
(9)  下記一般式(IV)【００３０】
【化１０】
2008156142.tif 000011
【００３１】
(式中、ｎは1から3の整数を示し、Ar2は前記(6)と同義である。)で表される、前記(6)記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、
(10)  Ar2が下記式【００３２】
【化１１】
2008156142.tif 000012
【００３３】
[式中、R21はフッ素原子、塩素原子、ニトロ、シアノ、アミノ(ただし、オルト位の置換は除く。)、ジメチルアミノ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、フェニル、2‐ピリジルオキシ、1-イミダゾリル、2-イソインドリニル、1-オキソ-2-イソインドリニルまたは下式【００３４】
【化１２】
2008156142.tif 000013
【００３５】
（式中、Ar3は前記(7)と同義である。）を示す。]で表される置換フェニルである、前記(9)記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、
(11)  Ar2が下式【００３６】
【化１３】
2008156142.tif 000014
【００３７】
｛式中、Ar4は2-チエニル、2-フリル、4-ピリジル、3-ピリジル、2-ピリジルまたは下式【００３８】
【化１４】
2008156142.tif 000015
【００３９】
(式中、R22及びR25は、同一または異なって水素原子、アミノ、フッ素原子、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、または塩素原子を示し、R23は水素原子、またはフッ素原子を示し、R24は水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル、アミノ、メトキシ、またはシアノを示す。)を示す。｝で表される置換フェニルであり、かつｎが1である、前記(9)記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、
(12)  下記の化合物である、前記(6)記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物：
N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S または 2R)-2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-2-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(13)  前記(6)ないし(12)のいずれかに記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物、
(14)  前記(6)ないし(12)のいずれかに記載のマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物からなるAT2受容体アゴニスト、
(15)  マロン酸スルホンアミド誘導体が前記(12)に記載のマロン酸スルホンアミド誘導体である、前記(14)記載のAT2受容体アゴニスト、
(16)  AT2受容体選択的である、前記(15)記載のAT2受容体アゴニスト。
【発明の効果】
【００４０】
本発明の新規なマロン酸スルホンアミド誘導体は、強力で、選択的なAT2受容体アゴニスト作用を有し、各種疾患に対する治療又は予防薬として有用である。対象疾患としては、RAASが関与する疾患群、例えば代謝・循環器系疾患、特に脳梗塞、腎疾患、心疾患、高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム等が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本明細書中で使用されている各記号について以下に説明する。【００４２】
置換されていてもよいとは、1個以上の置換基を有していてもよく、無置換でもよいことを意味する。【００４３】
C1-8アルキルとは、炭素数1ないし8の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチル等が挙げられる。【００４４】
C1-6アルキルとは、炭素数1ないし6の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。【００４５】
C2-6アルケニルとは、炭素数2ないし6であって、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味し、例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、2-ブテニル、1,3-ブタジエニル、2-メチル-2-プロペニル、プレニル、イソペンテニル、2-ヘキセニル等が挙げられる。【００４６】
C2-6アルキニルとは、炭素数2ないし6であって、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖状又は分岐鎖状不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、3-ペンチニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。【００４７】
C3-10シクロアルキルとは、炭素数3ないし10の環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。また該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合し、インダン(例えば、インダン-1-イル、インダン-2-イル等)、テトラヒドロナフタレン(例えば、テトラヒドロナフタレン-5-イル、テトラヒドロナフタレン-6-イル等)等を形成してもよい。【００４８】
C3-10シクロアルキルC1-6アルキルとは、上記「C1-6アルキル」に上記「C3-10シクロアルキル」が置換した基を意味する。、該「C1-6アルキル」は炭素数1ないし3のアルキルであることが好ましく、例えばシクロプロピルメチル、2-シクロブチルエチル、3-シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等が挙げられる。【００４９】
アリールとは、好ましくは炭素数6ないし14の芳香族炭化水素基を意味し、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられる。尚、該基には、オルト融合した二環式の基で8ないし10個の環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの(例えばインデニル等)等が含まれる。【００５０】
アリールC1-6アルキルとは、上記「C1-6アルキル」に上記「アリール」が置換した基を意味し、例えばベンジル、ベンゾヒドリル、フェネチル、1-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、5-フェニルペンチル、6-フェニルヘキシル、1-ナフチルメチル、2-ナフチルメチル、2-(1-ナフチル)エチル、2-(2-ナフチル)エチル、3-(2-ナフチル)プロピル、4-(2-ナフチル)ブチル等が挙げられる。【００５１】
アリールオキシC1-6アルキルとは、上記「C1-6アルキル」に「アリールオキシ」が置換した基を意味し、その該「アリールオキシ」のアリール部は上記「アリール」と同義である。該「C1-6アルキル」は炭素数1ないし3のアルキルであることが好ましく、例えば2-フェノキシエチル、3-フェノキシプロピル、2-(1-ナフトキシ)エチル、2-(2-ナフトキシ)エチル、3-(1-ナフトキシ)プロピル、3-(2-ナフトキシ)プロピル等が挙げられる。【００５２】
アリールC2-6アルケニルとは、上記「C2-6アルケニル」に上記「アリール」が置換した基を意味する。該「C2-6アルケニル」は炭素数2ないし4のアルケニルであることが好ましく、例えばトランス-β-スチリル、シンナミル、3-(1-ナフチル)-2-プロペニル、3-(2-ナフチル)-2-プロペニル等が挙げられる。【００５３】
ヘテロアリールとは、炭素原子以外に、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子から選ばれる1個以上（好ましくは1ないし4個）のヘテロ原子を含有する芳香族基を意味する。該基には、5又は6員の単環式基、又はそれから誘導される8ないし10個の環原子を有するオルト融合した二環式基（特にベンゾ誘導体）、及び、プロペニレン、トリメチレン若しくはテトラメチレンをそれに融合して導かれるもの、並びにその安定なN-オキシド等が含まれる。該基としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリダジニル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、プテリジニル等が挙げられる。【００５４】
ヘテロアリールC1-6アルキルとは、上記「C1-6アルキル」に上記「ヘテロアリール」が置換した基を意味する。該「C1-6アルキル」は炭素数1ないし5のアルキルであることが好ましく、例えば2-ピリジルメチル、3-ピリジルメチル、4-ピリジルメチル、2-(2-ピリジル)エチル、2-(3-ピリジル)エチル、2-(4-ピリジル)エチル、3-(2-ピリジル)プロピル、3-(3-ピリジル)プロピル、3-(4-ピリジル)プロピル、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、2-(2-チエニル)エチル、3-(2-チエニル)プロピル、4-ピラゾリルメチル、2-(4-ピラゾリル)エチル、3-(4-ピラゾリル)プロピル、2-チアゾリルメチル、4-チアゾリルメチル、5-チアゾリルメチル、2-(2-チアゾリル)エチル、3-(2-チアゾリル)プロピル、2-(4-チアゾリル)エチル、3-(4-チアゾリル)プロピル、2-(5-チアゾリル)エチル、3-(5-チアゾリル)プロピル、2-オキサゾリルメチル、4-オキサゾリルメチル、5-オキサゾリルメチル、2-(2-オキサゾリル)エチル、3-(2-オキサゾリル)プロピル、2-(4-オキサゾリル)エチル、3-(4-オキサゾリル)プロピル、2-(5-オキサゾリル)エチル、3-(5-オキサゾリル)プロピル、4-(1,2,3-トリアゾリル)メチル、5-テトラゾリルメチル、2-(5-テトラゾリル)エチル、1-イミダゾリルメチル、2-(1-イミダゾリル)エチル、6-ベンゾオキサゾリルメチル、1-ベンゾイミダゾリルメチル等が挙げられる。【００５５】
ヘテロアリールC2-6アルケニルとは、上記「C2-6アルケニル」に上記「ヘテロアリール」が置換した基を意味する。該「C2-6アルケニル」は炭素数2ないし4のアルケニルであることが好ましく、例えば2-ピリジルエテニル、3-ピリジルエテニル、4-ピリジルエテニル、2-チアゾリルエテニル、2-オキサゾリルエテニル、3-(2-ピリジル)-2-プロペニル、3-(3-ピリジル)-2-プロペニル、3-(4-ピリジル)-2-プロペニル、3-(3-チエニル)-2-プロペニル、3-(4-イソキノリル)-2-プロペニル、3-(3-ベンゾチエニル)-2-プロペニル等が挙げられる。【００５６】
ヘテロサイクルとは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子等から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する環状炭化水素基を意味する。該基は、非芳香族性であって、飽和又は部分不飽和であってもよい。該基には、単環だけでなく、スピロ環も含有され、4ないし7員の単環基又は10又は11員のスピロ環基が好ましい。該基としては、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、1,4-ジアゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、シクロペンタンスピロ‐4’-ピペリジニル等が挙げられる。
さらに、上記ヘテロサイクルには芳香環が縮合していてもよい。該縮合環としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリル、スピロ[インダン-1, 4’-ピペリジン]-1’-イル等が挙げられる。【００５７】
ヘテロサイクルC1-6アルキルとは、上記「C1-6アルキル」に上記「ヘテロサイクル」が置換した基を意味する。該「C1-6アルキル」は炭素数1ないし3のアルキルであることが好ましく、例えば4-ピぺリジニルメチル、2-(4-ピぺリジニル)エチル、2-(1-ピぺラジニル)エチル等が挙げられる。【００５８】
環状アミノとは、少なくとも１個の窒素原子を含有する環状炭化水素基であって、該窒素原子が基の結合手である基を意味する。該環は、前記窒素原子の他に、例えば、さらなる窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜３個含有していてもよい。該基は、非芳香族性であって、飽和又は部分不飽和であってもよい。該基には、単環だけでなく、スピロ環も含有され、4ないし7員の単環基又は10又は11員のスピロ環基が好ましい。該基としては、例えばアゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、1,4-ジアゼパン-1-イル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジノ、テトラヒドロイミダゾリノ、シクロペンタンスピロ‐4’-ピペリジノ等が挙げられる。
さらに、上記環状アミノには芳香環が縮合していてもよい。該縮合環としては、例えば、インドリノ、イソインドリノ、1,2,3,4-テトラヒドロキノリノ、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリノ、スピロ[インダン-1, 4’-ピペリジン]-1’-イル等が挙げられる。【００５９】
ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が挙げられる。【００６０】
「置換されていてもよいC1-8アルキル」、「置換されていてもよいC1-6アルキル」、「置換されていてもよいC2-6アルケニル」、「置換されていてもよいC2-6アルキニル」、「置換されていてもよいC3-10シクロアルキル」、「置換されていてもよいヘテロサイクル」、「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよいヘテロアリール」における置換基としては、以下に示す置換基群Aから選択される１〜３個の置換基等が挙げられる。【００６１】
「置換されていてもよいC3-10シクロアルキルC1-6アルキル」、「置換されていてもよいアリールC1-6アルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシC1-6アルキル」、「置換されていてもよいアリールC2-6アルケニル」、「置換されていてもよいヘテロアリールC1-6アルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールオキシC1-6アルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールC2-6アルケニル」及び「置換されていてもよいヘテロサイクルC1-6アルキル」の「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいC3-10シクロアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」又は「置換されていてもよいヘテロサイクル」部分の置換基は、上記「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいC3-10シクロアルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」又は「置換されていてもよいヘテロサイクル」の置換基と同様である。【００６２】
置換基群A：ハロゲン原子（前記と同義）、水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6アルキル（前記と同義）、C2-6アルケニル（前記と同義）、C2-6アルキニル（前記と同義）、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル、C3-10シクロアルキル（前記と同義）、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールオキシ、アリールC1-6アルキル（前記と同義）、アリールC2-6アルケニル（前記と同義）、アリールC2-6アルキニル、ヘテロアリール（前記と同義）、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールC1-6アルキル（前記と同義）、ヘテロサイクル（前記と同義）、オキソ、-COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、-CH2CONRbRc、-OCH2CONRbRc、-COO(CH2)2NReRf、-CONRdSO2T1、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRgCONRiRj、-NRhSO2T3、-NHC(=NH)NH2、-COT2、-SO2T3、メチレンジオキシ、及びエチレンオキシ。
なお、上記置換基はさらに、置換基群Aから選択される１〜３個の置換基を、置換可能な位置に有していてもよい。【００６３】
ここで、C1-6アルコキシの「C1-6アルキル」部は、上記「C1-6アルキル」と同義であり、、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。【００６４】
C1-6アルキルチオの「C1-6アルキル」部は、上記「C1-6アルキル」と同義であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。【００６５】
C1-6アルキルスルフィニルの「C1-6アルキル」部は、上記「C1-6アルキル」と同義であり、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル等が挙げられる。【００６６】
アリールオキシのアリール部は上記「アリール」と同義であり、例えばフェノキシ、1-ナフトキシ、2-ナフトキシ等が挙げられる。【００６７】
アリールC2-6アルキニルとは、上記「C2-6アルキニル」に上記「アリール」が置換した基を意味する。該「C2-6アルキニル」は炭素数2ないし4のアルキニルであることが好ましく、例えばフェニルエチニル等が挙げられる。【００６８】
ヘテロアリールオキシの「ヘテロアリール」部は上記「へテロアリール」と同義であり、例えば2-ピリジルオキシ、2-ベンゾチアゾリルオキシ等が挙げられる。【００６９】
また、Ra〜Rjは、それぞれ水素原子、C1-6アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールC1-6アルキル（前記と同義）、ヘテロアリール（前記と同義）、またはヘテロアリールC1-6アルキル（前記と同義）を示し、これらの基はさらに、置換基群Aから選択される１〜３個の置換基を、置換可能な位置に有していてもよい。【００７０】
なお、-NRbRc、-NReRf、-NRiRjにおけるRbとRc、ReとRf、RiとRjは、それらが結合する窒素原子とともに、環状アミノ（前記と同義）を形成してもよく、この環状アミノはさらに、置換基群Aから選択される１〜３個の置換基を、置換可能な位置に有していてもよい。また-NReRfが形成する環状アミノは、オキソを有する環状アミノ(例えば2-ピロリジノン-1-イル、1-オキソイソインドリン-2-イル、スクシンイミド、オキサゾリジン-2-オン-3-イル、2-ベンゾオキサゾリノン-3-イル、フタルイミド、4-キナゾリノン-3-イル等)を含む。【００７１】
T1〜T3は、それぞれC1-6アルキル（前記と同義）、C2-6アルケニル（前記と同義）、C2-6アルキニル（前記と同義）、C3-10シクロアルキル（前記と同義）、C3-10シクロアルキルC1-6アルキル（前記と同義）、アリール（前記と同義）、アリールC1-6アルキル（前記と同義）、ヘテロアリール（前記と同義）、ヘテロアリールC1-6アルキル（前記と同義）、環状アミノ（前記と同義）、又はヘテロサイクル（前記と同義）を示し、これらの基はさらに、置換基群Aから選択される１〜３個の置換基を置換可能な位置に有していてもよく、例えば、置換基群Aから選択される１〜３個の置換基を有するアリール又はヘテロアリールとしては、2-アミノフェニル、2-アミノ-5-フルオロフェニル、2-アミノ-6-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、5-クロロ-2-ピリジル等が挙げられる。【００７２】
一般式（I）で表されるマロン酸スルホンアミド誘導体において、各置換基の好ましい態様を以下に説明する。【００７３】
R1としては、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいビフェニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいフェニルC1-6アルキル、置換されていてもよいフェノキシC1-6アルキル、置換されていてもよいチアゾリルC1-6アルキル、置換されていてもよいC1-8アルキル、置換されていてもよいC1-６アルケニル、置換されていてもよいC３-１０シクロアルキル、及び、下式【００７４】
【化１５】
2008156142.tif 000016
【００７５】
(式中、Arは前記と同義である。)で表される基が好ましい。より好ましくは、2-ナフチル、トランス−β−スチリル、フェネチル、3-フェノキシプロピル、4-フェニルブチルであり、特に好ましくは2-ナフチルである。【００７６】
R2、R3としては、いずれか一方が水素原子であり、残りの一方がC1-6アルキル、アリル、プレニル、2-プロピニル、シクロペンチル、-CH2-R9（式中、R9は前記と同義である。）、-(CH2)2-R9’（式中、R9’は前記と同義である。）、-(CH2)n-Ar1または-CH2-CH=CH-Ar1 (式中、nは0から6の整数を示し、Ar1は前記と同義である。)であるか、あるいは、R2とR3が、それらが結合する炭素原子とともに、下式【００７７】
【化１６】
2008156142.tif 000017
【００７８】
を形成することが好ましい。より好ましくは、いずれか一方が水素原子であり、残りの一方がイソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、アリル、シクロプロピルメチル、または-(CH2)n-Ar2（式中、nは1から3の整数を示し、Ar2は前記と同義である。）である。さらに好ましくは、いずれか一方が水素原子であり、残りの一方が-(CH2)n-Ar2（式中、式中、nは1から3の整数を示し、Ar2は前記と同義である。）である。ここで、好ましくはnは1である。【００７９】
R2又はR3におけるAr2としては、置換フェニルが好ましい。ここで、置換フェニルにおける置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、ニトロ、アミノ(ただし、オルト位の置換は除く。)、-NHCOAr3、-NHCOOAr3、-NHCONHAr3、-NHSO2Ar3、-OAr3(式中、Ar3は前記と同義である。)、-NHCOR18（式中、R18は前記と同義である。）、置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル、ジ（C1-6アルキル）アミノ、置換されていてもよいC1-6アルコキシ（特に、トリフルオロメトキシ）、置換されていてもよいヘテロサイクル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または下式
【化１７】
2008156142.tif 000018
【００８０】
が好ましい。より好ましくは、Ar2はパラ位に-NHCOAr4（式中、Ar4は前記と同義である。）が置換したフェニルである。【００８１】
R4としては、下式【００８２】
【化１８】
2008156142.tif 000019
【００８３】
（式中、R10及びR11は、前記と同義である。）が好ましい。より好ましくは、R4はジ（C1-6アルキル）アミノまたは下式【００８４】
【化１９】
2008156142.tif 000020
【００８５】
（式中、Z、Y、及びR17は前記と同義である。）であり、特に好ましくは、ジエチルアミノである。【００８６】
本発明の更に好ましい態様には、上記式（II）、（III）または（IV）で表されるマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物が包含される。【００８７】
特に好適なマロン酸スルホンアミド誘導体としては、下記の化合物が挙げられる：
N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル｝-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル｝マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-アリル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
N-(4-フルオロフェニル)-2-イソブチル-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド、
(2S または 2R)-2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-2-スチリルスルホニル)マロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミド、
2-シクロプロピルメチル-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド。【００８８】
AT2受容体とは、アンジオテンシン２型受容体を示す。【００８９】
AT2受容体選択的とは、Ki値により表されるそのAT2受容体への親和性が、AT1受容体への親和性に対して少なくとも5倍、好ましくは少なくとも20倍強いことを意味する。【００９０】
AT2受容体アゴニストとは、AT2受容体に結合して、生体内リガンドであるアンジオテンシンIIと同様の細胞内シグナル伝達を引き起こす物質を示す。【００９１】
溶媒和物とは、反応や結晶化に使用した溶媒が化合物の分子やイオンと共有結合を作らずに結晶中に含まれた状態にあることを意味する。ほとんどの溶媒は溶媒和物を形成しうるが、本発明における溶媒和物としては医薬品として用いることが出来る溶媒との溶媒和物であることが望ましく、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。【００９２】
薬理学的に許容されるとは、一般的に安全かつ無害で、生物学的に望ましくないものであってもその他の点で好ましいものであればよく、ヒトの医薬としての使用だけではなく獣医学での使用に有用なものも含み、医薬組成物を調製する際に有用であることを意味する。【００９３】
薬理学的に許容される塩としては、無機酸付加塩(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等との塩)、有機酸付加塩(例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との塩)、無機塩基付加塩(例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等との塩)、アミノ酸との塩(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン、リジン等との塩)等が挙げられる。【００９４】
一般式(I)で示されるマロン酸スルホンアミド誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物（以下、単に「本発明の化合物」と記すことがある）は、多形(polymorphism)を示すこともあり、分子内に不斉炭素を含む場合には光学異性体、立体異性体が存在しうる。また更に、不飽和結合の存在や、置換基の種類、pHなどに依存して一より多くの互変異性体として存在することができる。従って、本発明は、上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形体、互変異性体、及びそれらの任意の混合物等をも含有するものである。【００９５】
本発明の化合物は、以下に示した種々の方法により製造することができる。
以下の反応式における略図中の各記号は、特に記載のない限り前記と同義を示す。反応式中の各化合物は、反応を阻害しない限り、塩を形成している場合も含む。各反応で得られた化合物は、反応液のままあるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段(例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等)により容易に精製することもできる。【００９６】
一般式(I)で示される化合物の製造方法をスキーム1に示す。
スキーム1【００９７】
【化２０】
2008156142.tif 000021
【００９８】
［式中、R1、R2、R3およびR4は前記と同義を示す。R26はカルボン酸の保護基(例えば、メチル、エチル、ベンジル、tert-ブチル等)を示す。］【００９９】
工程a：本工程は、式(V)で表される化合物と式(XI)で表される化合物を、当該分野でよく知られた方法を用いて脱水縮合し、式(VI)で表される化合物を製造する工程である。例えばIshizuka et al., Synthesis, No.6, 784-788 (2000)、Jansen et al., Eur. J. Med. Chem., Vol.38, 855-865 (2003)、Chakravarty et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol.4, 75-80 (1994)、Sakaki et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol.8, 2241-2246 (1998)、Donkor et al., Eur. J. Med. Chem., Vol.33, 15-22 (1998)に記載された方法、またはこれに準じた方法に従って行うことが出来る。【０１００】
式(VI)で表される化合物は、式(V)で表される酸性化合物もしくはその反応性誘導体と、式(XI)で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、脱水縮合剤を用いることにより製造することができる。【０１０１】
酸性化合物の反応性誘導体としては、酸無水物、活性エステル(例えば、p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等)、酸ハライド(例えば、酸クロリド、酸ブロミド等)、イミダゾリドあるいは混合酸無水物(例えば、メチル炭酸との無水物、エチル炭酸との無水物等)等が挙げられる。【０１０２】
用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等)、炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等)、ハロゲン系溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等)、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。【０１０３】
用いる塩基としては、トリエチルアミン(TEA)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、トリエチレンジアミン、4-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどの有機塩基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等)、あるいはアルカリ金属又は水素化アルカリ土類金属の水素化物(例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等)、金属アミド(例えば、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等)等の無機塩基が挙げられる。【０１０４】
脱水縮合剤としては、例えばペプチド合成に用いる縮合剤等が挙げられる。具体的には、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)又はその塩酸塩、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、カルボジイミダゾール(CDI)、ジエチルホスホリルシアニド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、プロパンホスフィン酸無水物(PPA)、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチル、塩化トリメチルアセチル等が挙げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいはN-ヒドロキシスクシンイミド(HONSu)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOOBT)、DMAP等の活性化剤、好ましくはDMAPと組み合わせて用いる。【０１０５】
このとき式(V)で表される化合物1モルに対して、式(XI)で表される化合物は約50ないし1000モル％、好ましくは約100ないし600モル％用いられ、縮合剤は約50ないし1000モル％、好ましくは約100ないし500モル％、塩基は約50ないし1000モル％、好ましくは約100ないし500モル％用いられる。このとき反応温度は、約-30ないし100℃、好ましくは-10ないし80℃であり、反応時間は約30分ないし96時間、好ましくは30分ないし48時間である。【０１０６】
工程b：本工程は、式(V)で表される化合物とアミン（H-R4)(式中、R4は前記と同義である。）を脱水縮合させて式(VII)で表される化合物を製造する工程である。【０１０７】
式(VII)で表される化合物は、式(V)で表される酸性化合物もしくはその反応性誘導体と、アミン（H-R4）とを溶媒中、必要であれば塩基の存在下、脱水縮合剤を用いることにより製造することができる。酸性化合物の反応性誘導体、用いる溶媒、用いる塩基、脱水縮合剤は工程aと同様である。【０１０８】
工程c：本工程は、式(VI)もしくは式(VII)で表される化合物のエステル保護されたカルボキシル基を、脱保護させて式(VIII)もしくは式(IX)で表される化合物を製造する工程である。【０１０９】
反応は通常のカルボキシル基への脱保護反応が使用できる。用いる塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)あるいはアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等)等が挙げられる。【０１１０】
R26がベンジル基の場合は、パラジウム等の金属触媒を用いた接触水素化反応で脱保護することもできる。この反応に用いる溶媒としては、例えばアルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール等)又はエーテル系溶媒(例えば、THF、ジオキサン等)等が挙げられ、あるいは必要に応じてこれらと水との混合溶媒が用いられる。このときの反応温度は、約0ないし100℃である。【０１１１】
R26がtert-ブチルの場合は、塩酸、トリフルオロ酸酸等の酸性条件下で脱保護することができる。この反応に用いる溶媒としては、例えばハロゲン系溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等)等が挙げられ、このときの反応温度は、約-10ないし60℃である。【０１１２】
工程d：本工程は、工程bと同様にして、またはそれに準じた方法に従って、式(VIII)で表される化合物から式(I)で表される化合物を製造する工程である。【０１１３】
工程e：本工程は、工程aと同様にして、またはそれに準じた方法に従って、式(IX)で表される化合物から式(I)で表される化合物を製造する工程である。【０１１４】
工程f：本工程は、アミンとしてアンモニアガス、アンモニア混合溶液(例えば、アンモニア水、アンモニア/ジオキサン溶液、アンモニア/メタノール溶液等)、アンモニウム塩(例えば、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、塩化アンモニウム等)を用い、工程bと同様にして、またはそれに準じた方法に従って、式(IX)で表される化合物から式(X)で表される化合物を製造する工程である。【０１１５】
工程g：本工程は、式(X)で表される化合物と式(XII)で表される化合物とを反応させて、式(I)で表される化合物を製造する工程である。【０１１６】
式(I)で表される化合物は、式(X)で表される化合物と、式(XII)で表される化合物とを無溶媒もしくは適切な溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。【０１１７】
用いる塩基としては、ピリジン、TEA、DMAP、DIPEA、トリエチレンジアミン、4-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどの有機塩基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物(例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等)、金属アミド(例えば、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド等)等が挙げられる。【０１１８】
用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(例えば、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン等)、炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン等)、ハロゲン系溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等)、アセトニトリル、DMF等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。【０１１９】
このとき式(X)で表される化合物1モルに対して、式(XII)で表される化合物は約50ないし1000モル％、好ましくは約100ないし600モル％用いられ、塩基は約50ないし2000モル％、好ましくは約200ないし1000モル％用いられる。このとき反応温度は、約-30ないし100℃、好ましくは-10ないし80℃であり、反応時間は約30分ないし96時間、好ましくは30分ないし48時間である。【０１２０】
スキーム1中の式(IX)で表される化合物が式(IX’)で表される場合、該化合物はスキーム2で示す式(XIII)で表されるメルドラム酸誘導体からも製造し得る。【０１２１】
スキーム2【０１２２】
【化２１】
2008156142.tif 000022
【０１２３】
［式中、R2aとR3aはそれらが結合する炭素原子とともにC=CX’Y’(式中、X’、Y’は前記と同義)を形成してもよく、あるいは、R2a、R3aのどちらか一方が水素原子で、残りの一方がそれぞれ置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、又はヘテロサイクルを示し、R4は前記と同義である。］【０１２４】
式(XIII)で表されるメルドラム酸誘導体は、当該分野でよく知られた方法を用いて、例えばToth et al., Synth. Commun., Vol.25, 3067-3074(1995)、Smrcina et al., Tetrahedron, Vol.53, 12867-12874(1997)、Hin et al., J. Org. Chem., Vol.67, 7365-7368(2002)、Desai et al., Synth. Commun., Vol.34, 25-32(2004)、Hrubowchak et al., Tetrahedron Lett., Vol.24, 4951-4954(1983)等に記載された方法、またはこれに準じた方法に従って製造することができる。【０１２５】
工程h：本工程は、式(XIII)で表されるメルドラム酸誘導体をアミン(H-R4)と反応させて、式(IX’)で表される化合物を製造する工程である。【０１２６】
式(IX’)で表される化合物は、無溶媒もしくは適切な溶媒中、シリル化剤および必要であれば添加剤存在下、式(XIII)で表されるメルドラム酸誘導体とアミン(H-R4)とを反応させることにより製造することができる。【０１２７】
用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(例えば、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン等)、芳香族炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等)、ハロゲン系溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等)、アセトニトリル、DMF、ジメチルスルホキシド（DMSO）等の溶媒、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。【０１２８】
シリル化剤としては、例えばN,O-ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセタミド(BSTFA)、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセタミド(BSA)、N-メチル-N-トリメチルシリルトリフルオロアセタミド(MSTFA)、N-トリメチルシリルアセタミド(TMSA)等が挙げられる。添加剤としては、例えばDMAP等が好ましい。【０１２９】
このとき式(XIII)で表される化合物1モルに対して、アミン(H-R4)は約50ないし1000モル％、好ましくは約100ないし600モル％用いられ、シリル化剤は約50ないし1000モル％、好ましくは約100ないし600モル％用いられ、DMAPは約50ないし1000モル％、好ましくは約100ないし600モル％用いられる。このとき反応温度は、約-30ないし100℃、好ましくは-10ないし80℃であり、反応時間は約30分ないし96時間、好ましくは60分ないし48時間である。【０１３０】
スキーム1中の式(V)で表される化合物は、市販品として入手でき、または市販のマロン酸ジエステルから、例えばStrube, Org. Synth. Coll. Vol.IV, 417(1963)、Niwayama, J. Org. Chem., Vol.65, 5834-5836(2000)等に記載された方法、またはこれに準じた方法に従って容易に製造することができる。あるいは、式（V’）で表される化合物、すなわち、式(V)で表される化合物のR2、R3のどちらか一方が水素原子である化合物は、スキーム3で示す式(XIV)で表されるトリカルボン酸トリエステル誘導体からも製造し得る。【０１３１】
スキーム3【０１３２】
【化２２】
2008156142.tif 000023
【０１３３】
（式中、R26は前記と同義であり、R27は、R2、R3のどちらか一方が水素原子である場合のもう一方と同義を示す。）【０１３４】
式(XIV)で表されるトリカルボン酸トリエステル誘導体は、当該分野でよく知られた方法を用いて、例えばCravotto et al., Tetrahedron, Vol.52, 13007-13016(1996)、Cravotto et al., Tetrahedron, Vol.54, 1639-1646(1998)、Padgett et al., J. Org. Chem., Vol.44, 3492-3496(1979)、Skarzewski, Synthesis, Vol.12, 1125-1127(1990)等に記載された方法、またはこれに準じた方法に従って製造することができる。【０１３５】
工程i：本工程は、式(XIV)で表されるトリカルボン酸トリエステル誘導体から、加水分解及び脱炭酸反応により、式(V’)で表される化合物を製造する工程である。【０１３６】
反応は通常のカルボキシル基への脱保護反応が使用でき、脱保護に続いて脱炭酸反応が進行する。用いる塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等)等が挙げられる。この反応に用いる溶媒としては、例えばアルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール等)、エーテル系溶媒(例えば、THF、ジオキサン等)等が挙げられ、又は必要に応じてこれらと水との混合溶媒が用いられる。このとき式(XIV)で表される化合物1モルに対して、塩基は約200モル％用いられ、反応温度は、約0ないし100℃で行われる。【０１３７】
スキーム1中の式(XI)および(XII)で表される化合物は、市販品として容易に入手でき、または、自体公知の方法、例えばHarada et al., Bioorg. Med. Chem., Vol.9, 2955-2968 (2001)等に記載の方法、またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。【０１３８】
例えば、式（XVII）で表される化合物、すなわち、R1が下式【０１３９】
【化２３】
2008156142.tif 000024
【０１４０】
（式中、Arは前記と同義である。）である式(XI)で表される化合物は、スキーム4で示すAr-CHOから製造することもできる。【０１４１】
スキーム4【０１４２】
【化２４】
2008156142.tif 000025
【０１４３】
（式中、Arは前記と同義である。）【０１４４】
工程j：本工程は、Ar-CHOとメタンスルホン酸tert-ブチルアミドとのアルドール反応により、式(XV)で表される化合物を製造する工程である。【０１４５】
反応は通常のアルドール反応が使用できる。用いる溶媒としては、エーテル系溶媒(例えば、THF、ジオキサン等)等が挙げられる。用いる塩基としては、例えば有機リチウム(例えば、メチルリチウム、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム等)、金属アミド(例えば、ジイソプロピルリチウムアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等)等が挙げられる。このときAr-CHO  1モルに対して、メタンスルホン酸tert-ブチルアミドは約100ないし500モル％、塩基は約200ないし1000モル％用いられ、反応温度は、約-80ないし20℃、反応時間は約30分ないし48時間で行われる。【０１４６】
工程k：本工程は、式(XV)で表される化合物から脱水反応により、式(XVI)で表される化合物を製造する工程である。【０１４７】
式(XVI)で表される化合物は、溶媒中、式(XV)で表される化合物の水酸基を、塩基存在下、脱離基に変換することにより製造することができる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(例えば、ジエチルエーテル、THF、ジオキサン等)、芳香族炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等)、ハロゲン系溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等)、アセトニトリル、DMF、DMSO等が挙げられる。【０１４８】
水酸基の脱離基への変換には、例えばメシルクロリド、トシルクロリド等のスルホニルクロリドが用いられる。塩基としては、例えばピリジン、TEA、DMAP、DIPEA、トリエチレンジアミン、4-メチルモルホリン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンなどの有機塩基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸水素塩(例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等)等が挙げられる。【０１４９】
このとき式(XV)で表される化合物1モルに対して、スルホニルクロリドは約100ないし500モル％、塩基は約200ないし1000モル％用いられ、反応温度は、約0ないし100℃、反応時間は約60分ないし48時間で行われる。【０１５０】
工程l：本工程は、式(XVI)で表される化合物から、tert-ブチル基の脱保護反応により、式(XVII)で表される化合物を製造する工程である。【０１５１】
式(XVII)で表される化合物は、式(XVI)で表される化合物を、無溶媒もしくは、ハロゲン系溶媒中(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等)、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用い、tert-ブチル基の脱保護を行うことにより製造することができる。【０１５２】
または、式(XI’)で表される化合物、すなわち、R1が、それぞれ置換されていてもよい、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルである式(XI)で表される化合物は、スキーム5で示す方法により製造することもできる。【０１５３】
スキーム5【０１５４】
【化２５】
2008156142.tif 000026
【０１５５】
（式中、R1aはそれぞれ置換されていてもよい、アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルを示し、L1は脱離基を示す。）【０１５６】
L1で示される脱離基としては、例えばハロゲン原子、スルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等)等が挙げられる。【０１５７】
工程m：本工程は、式(XVIII)で表される化合物から、式(XIX)で表される化合物を製造する工程である。【０１５８】
式(XIX)で表される化合物は、溶媒中、式(XVIII)で表される化合物と亜硫酸塩を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば水、あるいは水とアルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール等)、エーテル系溶媒(例えば、THF、ジオキサン等)、アセトニトリル、DMF、DMSO等との混合溶媒が挙げられる。亜硫酸塩としては、例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム等が挙げられる。このとき式(XVIII)で表される化合物1モルに対し、亜硫酸塩は約100ないし1000モル％用いられ、反応温度は約30ないし100℃、反応時間は約60分ないし48時間で行われる。【０１５９】
工程n：本工程は、式(XIX)で表される化合物から、式(XX)で表される化合物を製造する工程である。【０１６０】
式(XX)で表される化合物は、無溶媒もしくは溶媒中、式(XIX)で表される化合物をクロル化剤にて反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば芳香族炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等)、ハロゲン系溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等)、DMF等が挙げられる。クロル化剤としては、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。式(XX)で表される化合物は反応終了後、通常、溶媒およびクロル化剤（塩化チオニル、オキシ塩化リンの場合）を留去することにより製造される。このとき式(XIX)で表される化合物1モルに対し、クロル化剤は過剰量用いられ、反応温度は、約30ないし150℃、反応時間は約60分ないし48時間で行われる。【０１６１】
工程o：本工程は、式(XX)で表される化合物から、式(XI’)で表される化合物を製造する工程である。【０１６２】
式(XI’)で表される化合物は、式(XX)で表される化合物を、溶媒中、アンモニア処理することにより製造される。溶媒としては、例えばハロゲン系溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等)等が挙げられる。該化合物は、式(XX)で表される化合物をアンモニアガスもしくはアンモニア混合溶液(例えば、アンモニア水、アンモニア/ジオキサン溶液、アンモニア/メタノール溶液等)等と反応させることにより製造される。【０１６３】
式(V”)で表される化合物、すなわち、R2、R3のいずれか一方が水素原子であり、残りの一方が-(CH2)n-C(O)-NR5R6である式(V)で表される化合物は、スキーム6で示す方法により、式(XXI)で表される化合物から製造することもできる。ここで式（XXI）で表される化合物は、前記式（XIV）で表される化合物の製造と同様の方法、またはそれに準じた方法に従って製造することができる。【０１６４】
スキーム6【０１６５】
【化２６】
2008156142.tif 000027
【０１６６】
（式中、R5、R6およびR26は前記と同義であり、nは0から6の整数を示す。）【０１６７】
工程p：本工程は、工程bと同様、またはそれに準じた方法に従って、式(XXI)で表される化合物から式(XXII)で表される化合物を製造する工程である。【０１６８】
工程q：本工程は、工程iと同様、またはそれに準じた方法に従って、式(XXII)で表される化合物から式(V”)で表される化合物を製造する工程である。【０１６９】
式(XXV)で表される化合物、すなわち、R2、R3のいずれか一方が水素原子を示し、残りの一方が下式【０１７０】
【化２７】
2008156142.tif 000028
【０１７１】
（式中、nは0から6の整数を示し、XはCO、SO2、COO、CONHを示し、R28はそれぞれ置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロサイクルを示し、シクロアルキルおよびヘテロサイクルは芳香環と縮合してもよい。）である式(I)で表される化合物の製造方法を、スキーム7に示す。【０１７２】
スキーム7【０１７３】
【化２８】
2008156142.tif 000029
【０１７４】
（式中、R1、R4、R28およびXは前記と同義であり、nは0から6の整数を示し、R29は通常で用いられるアミンの保護基を示す。）【０１７５】
工程r：本工程は、式(XXIII)で表される化合物を脱保護して、式(XXIV)で表される化合物またはその塩を製造する工程である。【０１７６】
反応には、通常のアミンの保護基を脱保護する条件が使用できる。例えば、R29がtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)である場合、無溶媒もしくは、ハロゲン系溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等)中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用い、脱保護することができる。例えば、R29がベンジルオキシカルボニル(Cbz)である場合、パラジウム-炭素触媒等を用いた接触水素化反応でCbzを脱保護することもできる。この反応に用いる溶媒としては、例えばアルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等)又はエーテル系溶媒(例えば、THF、ジオキサン等)等が挙げられ、いずれの反応も通常-20ないし80℃で行われる。【０１７７】
工程s：本工程は、式(XXIV)で表される化合物またはその塩とスルホニルクロリド誘導体R28SO2Cl、酸クロリド誘導体R28COCl、カルボン酸誘導体R28CO2H、クロロ炭酸誘導体R28OCOClもしくはイソシアネート誘導体R28NCOとの反応により、式(XXV)で表される化合物を製造する工程である。【０１７８】
式(XXV)で表される化合物がアミド誘導体の場合（X=CO）、反応はR28CO2Hを用い、工程bと同様にして、またはそれに準じた方法に従って行うことができる。あるいは、該反応は、R28COClを用い、例えば、TEA、ピリジン等の有機塩基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等)、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等)等の無機塩基存在下、例えば、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、THF等の溶媒、またはその水との混合溶媒中、通常-20ないし80℃で行うことができる。【０１７９】
式(XXV)で表される化合物がスルホンアミド誘導体の場合（X=SO2）、反応はR28SO2Clを用い、上記R28COClの反応と同様にして、またはそれに準じた方法に従って行うことができる。【０１８０】
式(XXV)で表される化合物がウレタン誘導体の場合（X=COO）、反応はR28OCOClを用い、上記R28COClの反応と同様にして、またはそれに準じた方法に従って行うことができる。式(XXV)で表される化合物がウレア誘導体の場合（X=CONH）、反応はR28NCOを用い、上記R28COClの反応と同様にして、またはそれに準じた方法に従って行うことができる。【０１８１】
式(XXVIII)で表される化合物、すなわち、R2、R3のいずれか一方が水素原子であり、残りの一方が下式【０１８２】
【化２９】
2008156142.tif 000030
【０１８３】
（式中、R28およびXは前記と同義であり、nは0から6の整数を示し、シクロヘキサン環の立体配置はシス体あるいはトランス体を示す。）である式(I)で表される化合物の製造方法を、スキーム8に示す。【０１８４】
スキーム8【０１８５】
【化３０】
2008156142.tif 000031
【０１８６】
（式中、R1、R4、R28、R29およびXは前記と同義であり、nは0から6の整数を示す。）【０１８７】
工程t：本工程は、工程rと同様にして、またはそれに準じた方法に従って、式(XXVI)で表される化合物から式(XXVII)で表される化合物またはその塩を製造する工程である。【０１８８】
工程u：本工程は、工程sと同様にして、またはそれに準じた方法に従って、式(XXVII)で表される化合物またはその塩から式(XXVIII)で表される化合物を製造する工程である。【０１８９】
式(XXXI)で表される化合物、すなわち、R2、R3のいずれか一方が水素原子であり、残りの一方が下式【０１９０】
【化３１】
2008156142.tif 000032
【０１９１】
(式中、R28およびXは前記と同義であり、nは0から6の整数を示し、オルト置換は除く。)である式(I)で表される化合物の製造方法を、スキーム9に示す。【０１９２】
スキーム9
【化３２】
2008156142.tif 000033
【０１９３】
（式中、R1、R4、R28およびXは前記と同義であり、nは0から6の整数を示す。）【０１９４】
工程v：本工程は、式(XXIX)で表されるニトロ化合物を還元して、式(XXX)で表される化合物またはその塩を製造する工程である。【０１９５】
反応は通常のニトロ基の還元反応が使用できる。例えば、式(XXIX)で表されるニトロ化合物は、パラジウム等の金属触媒を用いた接触水素化反応で還元することもできる。この反応に用いる溶媒としては、例えば酢酸エチル、芳香族炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン等)、アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等)又はエーテル系溶媒(例えば、THF、ジオキサン等)等が挙げられ、必要に応じてTEA等の塩基を添加してもよい。反応温度は通常0ないし100℃で行われる。【０１９６】
あるいは、該ニトロ化合物は、例えば、亜鉛、鉄等の金属、もしくは塩化スズを用いて還元することもできる。この反応に用いる溶媒としては、例えばDMF、酢酸、アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等)等が挙げられ、必要に応じて希塩酸水との混合溶媒等も用いられる。または、該ニトロ化合物は、塩化鉄等の金属触媒を用い、ヒドラジンとアルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等)との混合溶媒にて還元することもできる。いずれも反応温度は通常0ないし100℃で行われる。【０１９７】
工程w：本工程は、工程sと同様にして、またはそれに準じた方法に従って、式(XXX)で表される化合物またはその塩から式(XXXI)で表される化合物を製造する工程である。【０１９８】
式(XXXIV)で表される化合物、すなわち、R2、R3のいずれか一方が水素原子であり、残りの一方が下式
【化３３】
2008156142.tif 000034
【０１９９】
（式中、RbおよびRcは前記と同義を示す。）である式(I)で表される化合物の製造方法を、スキーム10に示す。【０２００】
スキーム10
【化３４】
2008156142.tif 000035
【０２０１】
（式中、R1、R4、R26、RbおよびRcは前記と同義であり、nは0から6の整数を示す。）【０２０２】
工程x：本工程は、工程cと同様にして、またはそれに準じた方法に従って、式(XXXII)で表される化合物から式(XXXIII)で表される化合物を製造する工程である。【０２０３】
工程y：本工程は、工程bと同様にして、またはそれに準じた方法に従って、式(XXXIII)で表される化合物から式(XXXIV)で表される化合物を製造する工程である。【０２０４】
式(XXXVI)で表される化合物、すなわち、R2、R3のいずれか一方が水素原子であり、残りの一方が下式【０２０５】
【化３５】
2008156142.tif 000036
【０２０６】
（式中、Ar5はそれぞれ置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール等を示し、nは0から6の整数を示す。）である式(I)で表される化合物の製造方法を、スキーム11に示す。【０２０７】
スキーム11【０２０８】
【化３６】
2008156142.tif 000037
【０２０９】
（式中、R1、R4およびAr5は前記と同義であり、nは0から6の整数を示す。）【０２１０】
工程z：本工程は、式(XXXV)で表される化合物とAr5-B(OH)2から、カップリング反応を用いて式(XXXVI)で表される化合物を製造する工程である。【０２１１】
反応は、通常のSuzukiカップリング反応が使用できる。この反応に用いる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エタノール、DMF、DMSO、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が挙げられる。用いるカップリング触媒としては、パラジウム触媒(例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/リガンド(ここで、リガンドとは例えば、PPh3、P(o-Tol)3、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。))等が挙げられる。用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、またはTEA、DIPEA等の有機塩基が挙げられる。このとき式(XXXV)で表される化合物1モルに対して、Ar5-B(OH)2は約100ないし500モル％、カップリング触媒は約1ないし100モル％、塩基は約200ないし1000モル％用いられ、反応温度は約20ないし150℃であり、反応時間は約1ないし100時間で行われる。【０２１２】
式(XXXVIII)で表される化合物、すなわち、R2、R3のいずれか一方が水素原子であり、残りの一方が下式【０２１３】
【化３７】
2008156142.tif 000038
【０２１４】
（式中、Ar6はそれぞれ置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール等を示す。）である式(I)で表される化合物の製造方法を、スキーム12に示す。【０２１５】
スキーム12【０２１６】
【化３８】
2008156142.tif 000039
【０２１７】
{式中、R1、R4およびAr6は前記と同義であり、L2は脱離基（ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）を示す。}【０２１８】
工程ab：本工程は、式(XXXVII)で表される化合物とAr6-L2から、カップリング反応を用いて式(XXXVIII)で表される化合物を製造する工程である。【０２１９】
反応は、通常のHeck反応が使用でき、パラジウム触媒(例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2/PPh3等)を用い、塩基(例えば、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、TEA、ジイソプロピルアミン等)存在下、例えば、THF、アセトニトリル、N,N’-ジメチルアセタミド、DMF、1-メチル-2-ピロリジノン等の溶媒を用いて、室温ないし約100℃の反応温度で行われる。また必要に応じて添加剤(例えば、炭酸銀、酢酸カリウム等)を加えることもできる。【０２２０】
式(XXXX)で表される化合物、すなわち、R2、R3のいずれか一方が水素原子であり、残りの一方が下式【０２２１】
【化３９】
2008156142.tif 000040
【０２２２】
（式中、Ar6は前記と同義である。）
である式(I)で表される化合物は、スキーム13に示す方法でも製造できる。【０２２３】
スキーム13【０２２４】
【化４０】
2008156142.tif 000041
【０２２５】
（式中、R1、R4およびAr6は前記と同義である。）【０２２６】
工程ac：本工程は、式(XXXIX)で表される化合物を還元して、式(XXXX)で表される化合物を製造する工程である。【０２２７】
反応は通常のパラジウム-炭素触媒等を用いた接触水素化反応により行うことができる。この反応に用いる溶媒としては、例えば酢酸エチル、芳香族炭化水素系溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン等)、アルコール系溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等)エーテル系溶媒(例えば、THF、ジオキサン等)等が挙げられ、反応温度は通常0ないし100℃で行われる。【０２２８】
式(XXXXII)で表される化合物、すなわち、R1が下式【０２２９】
【化４１】
2008156142.tif 000042
【０２３０】
（式中、Arは前記と同義である。）である式(I)で表される化合物は、スキーム14に示す方法でも製造できる。【０２３１】
スキーム14【０２３２】
【化４２】
2008156142.tif 000043
【０２３３】
（式中、R2、R3、R4およびArは前記と同義である。）【０２３４】
工程ad：本工程は、工程acと同様にして、またはそれに準じた方法に従って、式(XXXXI)で表される化合物から式(XXXXII)で表される化合物を製造する工程である。【０２３５】
式(I)で表される化合物がラセミ体である場合、当該分野でよく知られている通常の光学分割手段［例えば、CRC Handbook of Optical Resolution via Diastereomeric Salt Formation(CRC Press)記載のキラルアミン ((+)-デヒドロアビエチルアミン、光学活性な2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3-プロパンジオール、光学活性なフェニルエチルアミン等が挙げられる)を用いた分割、キラルカラムクロマトグラフィーによる分割等］により分割し、S体もしくはR体を製造することもできる。または式(IX)で表される化合物を通常の光学分割手段により分割し、例えば、Ishizuka et al., Synthesis, No.6, 784-788 (2000)に記載された方法に従って、またはこれに準じた方法に従って、式(I)で表される化合物のS体もしくはR体を製造することもできる。【０２３６】
このようにして製造される本発明の化合物は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等の手段を適宜施すことによって、任意の純度のものとして採取できる。【０２３７】
また、式（I）で表される化合物は、必要によりナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等との無機塩基付加塩、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との無機酸付加塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸等との有機酸付加塩、あるいはグルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン、リジン等のアミノ酸との塩とすることもできる。また式（I）で表される化合物またはその塩は、水和物等の溶媒和物としても存在する。【０２３８】
本発明の化合物は、哺乳類(例えば、ヒト、サル、イヌ、ラット等)に対して、強いAT2受容体アゴニスト作用を有する。【０２３９】
したがって、本発明の化合物は、新規なAT2受容体のアゴニストとして各種の疾患に対する治療、又は予防に有用である。考えられる対象疾患としては、RAASが関与する疾患群、例えば代謝・循環器系疾患等、特に脳梗塞、腎疾患、心疾患、高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム等が挙げられる。【０２４０】
また、本発明の化合物は、他の治療又は予防薬、例えば、脳梗塞、腎疾患、心疾患、高血圧、糖尿病、糖尿病性合併症、高脂血症、及び／又は、メタボリックシンドローム等に対する治療又は予防薬と同時に、或いは時間差をおいて同一対象に投与することができる。【０２４１】
本発明の化合物を他の治療又は予防薬と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投与対象、投与対象の年齢、体重及び症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０２４２】
本発明の化合物を治療又は予防薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の形態で、経口的又は非経口的に投与することができる。上記製剤中には本発明の化合物を有効量配合する。【０２４３】
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、対象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢等によっても異なり、また投与目的に応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合の用量は、0.01から1000 mg/kg体重/日、より好ましくは0.05から500 mg/kg体重/日であり、適宜設定した用量を一日1回ないし数回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【０２４４】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０２４５】
なお、1H-NMRは300または400MHzで測定した。1H-NMRのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用い、相対的なデルタ(δ)値をパーツパーミリオン(ppm)で表した。カップリング定数Jは自明な多重度をヘルツ(Hz)で示し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、sept(セプテット)、m(マルチプレット)、dd(ダブレット  オブ  ダブレッツ)、td(トリプレット  オブ  ダブレッツ)、dt(ダブレット  オブ  トリプレッツ)、brs(ブロードシングレット)等と表した。マススペクトル(MS)は液体クロマトグラフィー質量分析法を用い、正イオンモードで測定した。光学純度はキラルカラムを用い、高速液体クロマトグラフィーにてそのR体およびS体のエリア値より鏡像体過剰率(％ e.e.)もしくはジアステレオマー過剰率(％ d.e.)にて表した。旋光度は比旋光度〔α〕Dにて表した。薄層クロマトグラフィーはメルク社製、カラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製のシリカゲルを用いて行った。【０２４６】
また、抽出における有機溶液の乾燥には、特に明記しない限り、無水硫酸ナトリウム又は無水硫酸マグネシウムを使用した。【０２４７】
実験に使用した溶媒および試薬は以下の略号を用いる。
テトラヒドロフラン：THF
N, N-ジメチルホルムアミド：DMF
1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩：WSCI・HCl
1, 1’-カルボニルジイミダゾール：CDI
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物：HOBt・H2O
1, 8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン：DBU【０２４８】
実施例1  2-ベンジル-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)ベンジルマロン酸モノエチル
ベンジルマロン酸ジエチル27.1gのエタノール70mL溶液に、水酸化カリウム6.1gのエタノール70mL溶液を加え、室温にて18時間攪拌した。減圧下濃縮後、水300mLとエーテル100mLを加え抽出した。水層に濃塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル200mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物19.3gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.08(3H, t, J = 7.2Hz), 3.05(2H, dd, J = 9.3, 4.8Hz), 3.67-3.72(1H, m), 4.04(2H, q, J = 7.2Hz), 7.17-7.30(5H, m), 12.94(1H, brs).【０２４９】
(2)2-ベンジル-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物5.53gのTHF 100mL溶液にCDI 6.46gを加え、1時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、ナフタレン-2-スルホンアミド5.15g及びDBU 4.10mLを加え室温で20時間攪拌した。反応液を濃縮し、1mol/L塩酸100mL、酢酸エチル200mLを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。濃縮後残渣にクロロホルムを加え不溶物をろ取した。ろ液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物3.30gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.94(3H, t, J = 7.0Hz), 2.92-2.95(2H, m), 3.71-3.78(1H, m), 3.95(2H, q, J = 7.0Hz), 6.99-7.08(5H, m), 7.70-7.77(3H, m), 8.07-8.25(3H, m), 8.53(1H, s), 12.53(1H, brs).【０２５０】
(3)2-ベンジル-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物3.30gのTHF 10mL/エタノール50mL混合溶液に、水酸化ナトリウム1.0gの水4mL溶液を加え、室温にて15時間攪拌した。減圧下濃縮後、1mol/L塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル100mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物2.91gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ2.50-2.98(2H, m), 3.67(1H, dd, J = 9.3, 6.0Hz), 6.95-7.06(5H, m), 7.69-7.79(3H, m), 8.07-8.22(3H, m), 8.51(1H, s), 12.47(1H, brs), 12.90(1H, brs).【０２５１】
(4)2-ベンジル-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物690mgのDMF 10mL溶液にジエチルアミン690μL、HOBt・H2O 330mg、WSCI・HCl 420mgを加え室温で18時間攪拌した。希塩酸20mLを加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮後、残渣にヘキサン/酢酸エチル混合溶液を加え、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物473mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.88(6H, m), 2.91(2H, d, J = 7.2Hz), 3.08-3.23(4H, m), 3.80-3.85(1H, m), 7.02-7.09(5H, m), 7.70-7.80(3H, m), 8.06-8.21(3H, m), 8.53(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS：439(M+H)+。【０２５２】
実施例2  N-｛2-ベンジル-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロパノイル}-N-エチルグリシン  エチルエステルの合成
(1)N-エチルグリシン  エチルエステル塩酸塩
エタノール30mLに-10℃にて塩化チオニル2.6mLを滴下し15分間攪拌した。この溶液にN-エチルグリシン1.0gを-10℃にて加え、室温に昇温しながら17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物1.63gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.19-1.27(6H, m), 2.96(2H, q, J = 7.2Hz), 3.93(2H, s), 4.21(2H, q, J = 6.9Hz), 9.54(2H, brs).【０２５３】
(2)N-｛2-ベンジル-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロパノイル}-N-エチルグリシン  エチルエステル
実施例1(3)で得た化合物582mgおよび上記化合物310mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物342mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.0Hz), 1.08-1.22(3H, m), 2.78-3.00(2H, m), 3.22-3.35(2H, m), 3.79-4.36(5H, m), 6.90-7.10(5H, m), 7.70-7.80(3H, m), 8.08-8.24(3H, m), 8.54(1H, d, J = 1.6Hz), 12.36(1H, brs).
MS：525(M+Na)+。【０２５４】
実施例3  N-｛2-ベンジル-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロパノイル}-N-エチルグリシンの合成
実施例2で得た化合物250mgのTHF 10mL/水3mL混合液に、室温にて1mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加え、2.5時間攪拌した。減圧下濃縮後、1mol/L塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物211mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.9Hz), 2.78-2.98(2H, m), 3.19-3.34(2H, m), 3.74-4.24(3H, m), 6.91-7.08(5H, m), 7.70-7.79(3H, m), 8.07-8.22(3H, m), 8.51-8.52(1H, m), 12.30(1H, brs), 12.51(1H, brs).
MS：469(M+H)+。【０２５５】
実施例4  N-ベンジル-N-｛2-ベンジル-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロパノイル}グリシンの合成
(1)N-ベンジル-N-｛2-ベンジル-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロパノイル}グリシン  エチルエステル
実施例1(3)で得た化合物930mgおよびN-ベンジルグリシン  エチルエステル570mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.29gを得た。
MS：559(M+H)+。【０２５６】
(2)N-ベンジル-N-｛2-ベンジル-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロパノイル}グリシン
上記化合物1.29gを用い、実施例3と同様の方法により白色固体の表題化合物1.13gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ2.80-3.05(2H, m), 3.75-4.25(3H, m), 4.50-4.80(2H, m), 6.84-7.25(10H, m), 7.70-7.80(3H, m), 8.07-8.10(2H, m), 8.20-8.23(1H, m), 8.52-8.53(1H, m), 12.38(2H, brs).
MS：531(M+H)+。【０２５７】
実施例5  2-ベンジル-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロパンアミドの合成
(1)2-ベンジル-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-(ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
実施例1(3)で得た化合物1.0gのDMF 20mL溶液に1-tert-ブチルオキシカルボニルピペラジン590mg、HOBt・H2O 480mg、WSCI・HCl 600mg、N-メチルモルホリン290μLを加え室温で3.5時間攪拌した。反応混合液に希塩酸20mLを加えpH = 4とし析出物をろ取した。このものにトリフルオロ酢酸10mLを加え室温にて13時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣にエーテルを加えデカンテーションすることにより白色粉末の表題化合物1.47gを得た。
MS：452(M+H)+。【０２５８】
(2)2-ベンジル-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-[4-(2-ナフチルスルホニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソプロパンアミド
上記化合物600mgのピリジン5mL溶液に4-ジメチルアミノピリジン130mg、2-ナフタレンスルホニルクロリド240mgを加え、室温にて16時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣に希塩酸を加え析出物をろ取し、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物265mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ2.55-3.68(10H, m), 3.88-3.97(1H, m), 6.48-6.52(1H, m), 6.75-6.79(2H, m), 6.90-6.92(2H, m), 7.63-8.51(14H, m), 12.27(1H, brs).
MS：642(M+H)+。【０２５９】
実施例6  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
(1)(4-ニトロベンジル)マロン酸ジメチル
マロン酸ジメチル5.53gのTHF 100mL溶液に氷冷下、60 ％水素化ナトリウム1.84gを加え、30分間攪拌した。この混合物に4-ニトロベンジルブロミド9.04gを氷冷下加え、室温に昇温しながら4時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加えpH = 2〜3とし析出物をろ去後、ろ液を酢酸エチル200mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより淡黄色固体の表題化合物7.66gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ3.21(2H, d, J = 7.8Hz), 3.60(6H, s), 4.00(1H, t, J = 7.8Hz), 7.51(2H, d, J = 8.4Hz), 8.13(2H, d, J = 8.4Hz).【０２６０】
(2)(4-ニトロベンジル)マロン酸モノメチル
上記化合物7.62gのメタノール溶液30mLに、水酸化カリウム1.45gのメタノール20mL溶液を加え、室温にて56時間攪拌した。減圧下濃縮後、水300mLとエーテル100mLを加え抽出した。水層に濃塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル200mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより黄色固体の表題化合物4.32gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ3.20(2H, d, J = 7.9Hz), 3.61(3H, s), 3.89(1H, t, J = 7.9Hz), 7.53(2H, d, J = 8.5Hz), 8.15(2H, d, J = 8.5Hz), 13.00(1H, brs).【０２６１】
(3)3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸メチル
上記化合物4.24gを用い、実施例1(2)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物5.49gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ3.00-3.19(2H, m), 3.57(3H, s), 3.86-3.95(1H, m), 7.23(2H, d, J = 8.5Hz), 7.69-7.82(5H, m), 8.03-8.07(2H, m), 8.17-8.19(1H, m), 8.48(1H, s), 12.60(1H, brs).【０２６２】
(4)3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物5.49gのTHF 100mL溶液に、水酸化ナトリウム1.54gの水12mL溶液を加え、実施例1(3)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物5.31gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ2.97-3.18(2H, m), 3.74-3.80(1H, m), 7.22(2H, d, J = 8.5Hz), 7.67-7.73(3H, m), 7.78(2H, d, J = 8.5Hz), 8.03(2H, d, J = 8.8Hz), 8.16(1H, d, J = 7.9Hz), 8.47(1H, s), 12.54(2H, brs).【０２６３】
(5)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミド
上記化合物5.31gを用いて実施例1(4)と同様の方法により得た残渣に、メタノールを加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物2.63gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.6Hz), 3.05(2H, d, J = 7.3Hz), 3.12-3.20(4H, m), 3.95(1H, t, J = 7.6Hz), 7.31(2H, d, J = 8.6Hz), 7.70-7.79(3H, m), 7.88(2H, d, J = 8.6Hz), 8.08(2H, t, J = 9.0Hz), 8.19(1H, d, J = 7.9Hz), 8.52(1H, s), 12.40(1H, brs).
MS：484(M+H)+。【０２６４】
実施例7  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例6で得た化合物2.53gのエタノール200mL/酢酸エチル100mL混合懸濁液に10％ パラジウム/炭素500mgを加え、水素雰囲気下6時間加熱還流した。室温に冷却後、不溶物をろ去し、減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物2.37gを得た。さらに場合によってこの化合物は、4mol/L塩酸/酢酸エチルにより塩酸塩とし使用した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.88(6H, m), 2.74(2H, d, J = 6.9Hz), 3.06-3.20(4H, m), 3.72(1H, t, J = 6.9Hz), 6.37(2H, d, J = 8.4Hz), 6.71(2H, d, J = 8.4Hz), 7.65-7.78(3H, m), 8.07(1H, d, J = 7.8Hz), 8.13(1H, d, J = 9.0Hz), 8.21(1H, d, J = 7.8ｈz), 8.54(1H, s).
MS：454(M+H)+。【０２６５】
実施例8  N, N-ジエチル-2-(4-グアニジノベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)[4-(N’’, N’’’-ジ-tert-ブチルオキシカルボニルグアニジノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-2-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
実施例7で得た化合物1.09gのエタノール10mL溶液に、室温にてN, N’-ジ-tert-ブチルオキシカルボニル-1H-ピラゾール-1-カルボキサミジン745mgを加え2時間攪拌した。反応混合物から析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物1.44gを得た。
MS：696(M+H)+。【０２６６】
(2)N, N-ジエチル-2-(4-グアニジノベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド  トリフルオロ酢酸塩
上記化合物1.44gに、95％トリフルオロ酢酸20mLを加え室温にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にエーテルを加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物1.26gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 6.6Hz), 2.93(2H, d, J = 6.9Hz), 3.10-3.21(4H, m), 3.87(1H, t, J = 6.9Hz), 6.95(2H, d, J = 8.1Hz), 7.12(2H, d, J = 8.1Hz), 7.36(4H, brs), 7.69-7.79(3H, m), 8.07-8.08(1H, d, J = 8.1Hz), 8.14(1H, d, J = 8.7Hz), 8.22(1H, d, J = 7.8Hz), 8.56(1H, s), 9.67(1H, s), 12.24(1H, brs).
MS：496(M+H)+。【０２６７】
実施例9  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物500mgのピリジン5mL溶液に、室温にてベンゾイルクロリド160mgおよび触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加え3時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加えpH = 2〜3とし析出物をろ取、水洗することにより白色固体の表題化合物527mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 6.9Hz), 2.86-2.95(2H, m), 3.09-3.22(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.05(2H, d, J = 8.2Hz), 7.52-7.79(8H, m), 7.96(2H, d, J = 8.2Hz), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.14(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.56(1H, s), 10.16(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS：558(M+H)+。【０２６８】
実施例10  2-[4-(アセチルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと無水酢酸70μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物261mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.87(6H, m), 2.02(3H, s), 2.86(2H, dd, J = 7.2, 2.4Hz), 3.07-3.20(4H, m), 3.83(1H, t, 7.2Hz), 6.97(2H, d, J = 8.4Hz), 7.33(2H, d, J = 8.4Hz), 7.69-7.78(3H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.81(1H, s), 12.39(1H, brs).
MS：496(M+H)+。【０２６９】
実施例11  N, N-ジエチル-2-[4-(イソブチリルアミノ)ベンジル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgとイソブチリルクロリド77μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物217mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84-0.86(6H, m), 1.10(6H, d, J = 7.2Hz), 2.55(1H, sept, J = 7.2Hz), 2.85-2.90(2H, m), 3.08-3.17(4H, m), 3.83(1H, t, J = 6.8Hz), 6.98(2H, d, J = 8.4Hz), 7.38(2H, d, J = 8.4Hz), 7.68-7.78(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.11(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 9.72(1H, s), 12.26(1H, brs).
MS：524(M+H)+。【０２７０】
実施例12  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(ピバロイルアミノ)ベンジル]マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物460mgとトリメチルアセチルクロリド128μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物307mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.85(6H, t, J = 6.4Hz), 1.22(9H, s), 2.80-2.92(2H, m), 3.10-3.30(4H, m), 3.83(1H, t, J = 7.2Hz), 6.99(2H, d, J = 8.4Hz), 7.40(2H, d, J = 8.4Hz), 7.69-7.78(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.07(1H, s), 12.27(1H, brs).
MS：538(M+H)+。【０２７１】
実施例13  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(プロピオロイルアミノ)ベンジル]マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩240mgのDMF 5mL溶液に、室温にてWSCI・HCl 115mg、4-ジメチルアミノピリジン120mgおよびプロピオル酸36μLを加え16時間攪拌した。希塩酸30mLを加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより淡黄色固体の表題化合物46mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.87(6H, m), 2.85-2.90(2H, m), 3.08-3.18(4H, m), 3.84(1H, t, J = 7.2Hz), 4.41(1H, s), 6.99(2H, d, J = 7.8Hz), 7.34(2H, d, J = 7.8Hz), 7.68-7.79(3H, m), 8.06-8.12(2H, m), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.70(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：506(M+H)+。【０２７２】
実施例14  2-｛4-[(2-ブチノイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと2-ブチン酸57mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物170mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.86(6H, m), 1.88(3H, s), 2.82-2.85(2H, m), 3.08-3.18(4H, m), 3.80(1H, t, J = 7.2Hz), 6.95(2H, d, J = 8.4Hz), 7.32(2H, d, J = 8.4Hz), 7.67-7.76(3H, m), 8.04(1H, d, J = 7.8Hz), 8.09(1H, d, J = 8.7Hz), 8.18(1H, d, J = 7.8Hz), 8.52(1H, s), 10.48(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS：520(M+H)+。【０２７３】
実施例15  2-[4-(シクロプロピルカルボニルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物337mgとシクロプロパンカルボニルクロリド67μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物81mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.72-0.95(10H, m), 1.67-1.80(1H, m), 2.79-2.95(2H, m), 3.03-3.25(4H, m), 3.82(1H, t, J = 7.2Hz), 6.97(2H, d, J = 8.4Hz), 7.34(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.82(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.4Hz), 8.10(1H, d, J = 8.4Hz), 8.19(1H, d, J = 8.4Hz), 8.53(1H, s), 10.03(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS：522(M+H)+。【０２７４】
実施例16  N, N-ジエチル-2-｛4-[(1-メチルシクロプロピル)カルボニルアミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩430mgと1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸88mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物366mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.58-0.68(2H, m), 0.74-0.95(6H, m), 1.02-1.13(2H, m), 1.40(3H, s), 2.54(2H, s), 2.78-2.93(2H, m), 3.01-3.23(4H, m), 3.83(1H, t, J = 7.2Hz), 6.97(2H, d, J = 8.4Hz), 7.37(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62-7.82(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.11(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.54(1H, s), 9.03(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：536(M+H)+。【０２７５】
実施例17  2-｛4-[(1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩430mg、N-tert-ブチルオキシカルボニルイソニペコチン酸200mgおよびN-メチルモルホリン190μLを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物410mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.86(6H, m), 1.41(9H, s), 1.41-1.52(2H, m), 1.72-1.76(2H, m), 2.67-2.89(4H, m), 3.06-3.32(5H, m), 3.72-3.78(1H, m), 3.94-4.00(2H, m), 6.98(2H, d, J = 8.8Hz), 7.37(2H, d, J = 8.8Hz), 7.67-7.76(3H, m), 8.02-8.16(3H, m), 8.49(1H, brs), 9.80(1H, s), 12.32(1H, brs).【０２７６】
実施例18  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(4-ピペリジニルカルボニル)アミノ]ベンジル}マロンアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例17で得た化合物250mgの塩化メチレン10mL溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸3mLを加え16時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣にエーテル/クロロホルム混合液を加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物247mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.87(6H, m), 1.75-1.97(4H, m), 2.57-2.63(1H, m), 2.78-3.28(10H, m), 3.82(1H, t, J = 7.2Hz), 7.01(2H, d, J = 8.4Hz), 7.37(2H, d, J = 8.4Hz), 7.68-7.77(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.10(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.26-8.33(1H, brs), 8.54(1H, s), 8.54-8.58(1H, brs), 9.93(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS：565(M+H)+。【０２７７】
実施例19  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物332mgと2-フルオロベンゾイルクロリド87μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物204mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 2.83-2.98(2H, m), 3.05-3.28(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.28-7.40(2H, m), 7.49(2H, d, J = 8.4Hz), 7.53-7.80(5H, m), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.21(1H, d, J = 8.4Hz), 8.56(1H, s), 10.29(1H, s), 12.27(1H, brs).
MS：576(M+H)+。【０２７８】
実施例20  N, N-ジエチル-2-｛4-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと4-フルオロベンゾイルクロリド87μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物261mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 6.8Hz), 2.85-2.92(2H, m), 3.09-3.35(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.36-7.40(2H, m), 7.52(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.79(3H, m), 8.02-8.06(3H, m), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS：576(M+H)+。【０２７９】
実施例21  N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩196mgと3-フルオロベンゾイルクロリド48μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物192mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 6.8Hz), 2.82-2.96(2H, m), 3.04-3, 23(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.06(2H, d, J = 8.4Hz), 7.40-7.49(1H, m), 7.53(2H, d, J = 8.4Hz), 7.57-7.86(6H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.55(1H, s), 10.19(1H, s).
MS：576(M+H)+。【０２８０】
実施例22  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 6-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩207mgと2, 6-ジフルオロベンゾイルクロリド53μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物184mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 6.8Hz), 2.80-2.98(2H, m), 3.04-3.23(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 7.06(2H, d, J = 8.4Hz), 7.25(2H, t, J = 8.0Hz), 7.46(2H, d, J = 8.4Hz), 7.51-7.80(4H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.56(1H, s), 10.69(1H, s).
MS：594(M+H)+。【０２８１】
実施例23  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩257mgと2, 4-ジフルオロ安息香酸83mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物269mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.78-0.92(6H, m), 2.81-2.97(2H, m), 3.04-3.23(4H, m), 3.72(1H, m), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.22(2H, t, J = 8.4Hz), 7.41(1H, t, J = 8.4Hz), 7.48(1H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.7.83(4H, m), 8.03(2H, t, J = 8.4Hz), 8.13(1H, d, J = 8.0Hz), 8.45(1H, brs), 10.27(1H, s).
MS：594(M+H)+。【０２８２】
実施例24  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フルオロ-4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩252mgと2-フルオロ-4-メチル安息香酸88mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物193mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.39(3H, s), 2.83-3.00(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.0Hz), 7.11-7.22(2H, m), 7.48(2H, d, J = 8.0Hz), 7.56(1H, t, J = 8.0Hz), 7.66-7.82(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS：590(M+H)+。【０２８３】
実施例25  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物505mgと2-メトキシベンゾイルクロリド200μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物178mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.0Hz), 2.89(2H, d, J = 7.0Hz), 3.08-3.23(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.0Hz), 3.91(3H, s), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.08(1H, t, J = 7.4Hz), 7.19(1H, d, J = 8.4Hz), 7.47-7.55(3H, m), 7.62-7.80(4H, m), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.55(1H, s), 10.01(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS：588(M+H)+。【０２８４】
実施例26  N, N-ジエチル-2-｛4-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物488mgと4-メトキシベンゾイルクロリド145μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物485mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.0Hz), 2.89(2H, d, J = 6.9Hz), 3.03-3.23(4H, m), 3.79-3.95(4H, m), 7.03(2H, d, J = 8.7Hz), 7.06(2H, d, J = 8.7Hz), 7.53(2H, d, J = 8.7Hz), 7.62-7.80(3H, m), 7.96(2H, d, J = 8.7Hz), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.1Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.55(1H, s), 9.99(1H, s), 13.26(1H, brs).
MS：588(M+H)+。【０２８５】
実施例27  N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物453mgと3-メトキシベンゾイルクロリド135μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物199mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 6.8Hz), 2.86-2.97(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.84(3H, s), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.16(1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz), 7.42-7.57(5H, m), 7.64-7.81(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.4Hz), 8.13(1H, d, J = 8.4Hz), 8.21(1H, d, J = 8.2Hz), 8.56(1H, s), 10.13(1H, s), 12.36(brs).
MS：588(M+H)+。【０２８６】
実施例28  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 6-ジメトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物520mgと2, 6-ジメトキシベンゾイルクロリド241mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物463mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.76-0.90(6H, m), 2.80-2.97(2H, m), 3.04-3.25(4H, m), 3.76(6H, s), 3.85(1H, d, J = 7.2Hz), 6.74(2H, d, J = 8.8Hz), 6.99(2H, d, J = 8.4Hz), 7.36(1H, t, J = 8.4Hz), 7.50(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.84(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.14(1H, s).
MS：618(M+H)+。【０２８７】
実施例29  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩357mg、2-ヒドロキシ安息香酸120mgおよびトリエチルアミン120μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物198mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.0Hz), 2.89-2.92(2H, m), 3.12-3.21(4H, m), 6.96-7.00(4H, m), 7.41-7.47(3H, m), 7.65-7.79(3H, m), 7.97(1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 8.05(1H, d, J = 8.2Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.2Hz), 8.54(1H, d, J = 1.0Hz), 10.26(1H, s), 11.85(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS：574(M+H)+。【０２８８】
実施例30  N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-メチル-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物530mgと3-メチル-2-ヒドロキシ安息香酸150mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物467mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 6.9Hz), 2.21(3H, s), 2.92(2H, d, J = 7.8Hz), 3.12-3.20(4H, m), 3.87(1H.t, J = 7.8Hz), 6.88(1H, t, J = 7.8Hz), 7.06(2H, d, J = 8.4Hz), 7.37-7.43(3H, m), 7.65-7.92(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, d, J = 0.9Hz), 10.29(1H, s), 12.28(1H, brs), 12.63(1H, s).
MS：588(M+H)+。【０２８９】
実施例31  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物525mgと2-メチルベンゾイルクロリド159μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物534mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.35(3H, s), 2.89(2H, d, J = 6.8Hz), 3.01-3.25(4H, m), 3.85(1H, d, J = 6.8Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.31(2H, d, J = 7.6Hz), 7.30-7.48(2H, m), 7.44(2H, d, J = 7.6Hz), 7.63-7.70(1H, m), 7.76(2H, d, J = 7.2Hz), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.0Hz), 8.24(1H, d, J = 8.0Hz), 8.57(1H, s), 10.20(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS：572(M+H)+。【０２９０】
実施例32  N, N-ジエチル-2-｛4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物497mgと4-メチルベンゾイルクロリド146μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物525mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.78-0.95(6H, m), 2.39(3H, s), 2.82-2.96(2H, m), 3.05-3.28(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.4Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.34(2H, d, J = 8.4Hz), 7.53(2H, d, J = 8.4Hz), 7.61-7.82(3H, m), 7.87(2H, d, J = 8.4Hz), 8.05(1H, d, J = 8.4Hz), 8.13(1H, d, J = 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 8.4Hz), 8.55(1H, s), 10.07(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS：572(M+H)+。【０２９１】
実施例33  N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物454mgと3-メチルベンゾイルクロリド131μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物416mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.0Hz), 2.41(3H, s), 2.90(2H, dd, J = 4.2, 2.7Hz), 3.06-3.28(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.0Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.38-7.46(2H, m), 7.53(2H, d, J = 8.4Hz), 7.68(1H, t, J = 7.4Hz), 7.71-7.80(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.1Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.55(1H, s), 10.11(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS：572(M+H)+。【０２９２】
実施例34  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 6-ジメチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物950mgと2, 6-ジメチルベンゾイルクロリド390mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物141mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 6.8Hz), 2.27(6H, s), 2.89(2H, d, J = 6.8Hz), 3.08-3.22(4H, m), 3.85(1H, d, J = 6.8Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.10(2H, d, J = 8.4Hz), 7.22(1H, q, J = 7.6Hz), 7.51(2H, d, J = 8.4Hz), 7.63-7.81(3H, m), 8.66(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.0Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.58(1H, s), 10.26(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS：586(M+H)+。【０２９３】
実施例35  2-｛4-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物450mgと4-クロロベンゾイルクロリド126μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物484mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90(2H, dd, J = 7.0, 2.0Hz), 3.05-3.24(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.5Hz), 7.52(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62(2H, d, J = 8.5Hz), 7.66-7.80(3H, m), 7.98(2H, d, J = 8.5Hz), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.55(1H, s), 10.22(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS：592(M+H)+。【０２９４】
実施例36  2-｛4-[(2-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物501mgと2-クロロベンゾイルクロリド140μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物300mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.84-2.95(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.5Hz), 7.44-7.54(4H, m), 7.56-7.60(2H, m), 7.68-7.79(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.0Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.57(1H, d, J = 1.0Hz), 10.42(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS：592(M+H)+。【０２９５】
実施例37  2-｛4-[(3-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル｝-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物503mgと3-クロロベンゾイルクロリド142μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物461mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.91(2H, dd, J = 7.2, 2.5Hz), 3.06-3.23(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.05(2H, d, J = 8.5Hz), 7.52(2H, d, J = 8.4Hz), 7.54-7.61(1H, m), 7.65-7.76(3H, m), 7.77(1H, dd, J = 8.6, 1.6Hz), 7.91(1H, d, J = 7.8Hz), 7.98-8.02(1H, m), 8.05(1H, d, J = 8.2Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.22(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS：592(M+H)+。 【０２９６】
実施例38  2-｛4-[(3, 4-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物503mgと3, 4-ジクロロベンゾイルクロリド243mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物401mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz)2.91(2H, dd, J = 7.0, 2.1Hz), 3.05-3.26(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.50(2H, d, J = 8.5Hz), 7.65-7.76(2H, m), 7.77(1H, dd, 8.7, 1.7Hz), 7.83(1H, d, J = 8.4Hz), 7.94(1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.18-8.24(2H, m), 8.54(1H, s), 10.27(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS：626(M+H)+。【０２９７】
実施例39  N, N-ジエチル-2-｛4-[(5-フルオロ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物530mgと5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸298mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物398mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 2.41-2.95(2H, m), 3.07-3.22(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 3.90(3H, s), 7.03(2H, d, J = 7.2Hz), 7.14-7.25(1H, m), 7.30-7.40(1H, m), 7.40-7.53(3H, m), 7.62-7.80(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.0Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.07(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：606(M+H)+。【０２９８】
実施例40  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物292mgと2-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド94μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物322mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2), 2.85-2.95(2H, m), 3.05-3.24(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.48(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.92(7H, m), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.57(1H, s), 10.11(1H, s).
MS：626(M+H)+。【０２９９】
実施例41  2-｛4-[(3-シアノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩250mgと3-シアノ安息香酸80mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物249mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.81-2.95(2H, m), 3.04-3.28(4H, m), 3.84(1H, t, J = 7.2Hz), 7.07(2H, d, J = 8.4Hz), 7.53(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.83(4H, m), 7.98-8.15(3H, m), 8.19(1H, d, J = 8.4Hz), 8.25(1H, d, J = 8.4Hz), 8.40(1H, s), 8.52(1H, s), 10.30(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS：583(M+H)+。【０３００】
実施例42  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-ニトロベンゾイル)アミノ]ベンジル}マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩2.01gと2-ニトロ安息香酸695mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物1.20gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.81-2.99(2H, m), 3.05-3.27(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.45(2H, d, J = 8.4Hz), 7.67-7.92(6H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.4Hz), 8.15(1H, d, J = 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 8.4Hz), 8.57(1H, s), 10.57(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS：603(M+H)+。【０３０１】
実施例43  2-｛4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例42で得た化合物538mgのエタノール10mL/酢酸エチル10mL混合液に10％パラジウム/炭素100mgを加え、室温にて水素雰囲気下11時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することにより褐色粉末の表題化合物456mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 2.88-2.93(2H, m), 3.05-3.23(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 6.57(1H, t, J = 7.2Hz), 6.76(1H, d, J = 8.4Hz), 7.00(2H, d, J = 8.4Hz), 7.46(1H, t, J = 7.2Hz), 7.47(2H, d, J = 8.4Hz), 7.61(1H, d, J = 7.6Hz), 7.65-7.88(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 9.88(1H, s).
MS：573(M+H)+。【０３０２】
実施例44  2-｛4-[(4-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(4-ニトロベンゾイル)アミノ]ベンジル}マロンアミド
実施例7で得た化合物の塩酸塩491mgと4-ニトロ安息香酸197mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物462mgを得た。【０３０３】
(2)2-｛4-[(4-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物462mgを用い、実施例43と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物284mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-2.97(2H, m), 3.05-3.25(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 6.60(2H, d, J = 8.0Hz), 6.99(2H, d, J = 8.0Hz), 7.52(2H, d, J = 8.0Hz), 7.62-7.81(5H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.64(1H, s).
MS：573(M+H)+。【０３０４】
実施例45  2-｛4-[(3-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(3-ニトロベンゾイル)アミノ]ベンジル}マロンアミド
実施例7で得た化合物の塩酸塩500mgと3-ニトロ安息香酸195mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物444mgを得た。【０３０５】
(2)2-｛4-[(3-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物444mgを用い、実施例43と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより淡黄色粉末の表題化合物293mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2), 2.83-2.97(2H, m), 3.04-3.25(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 6.75(1H, d, J = 8.0Hz), 7.01(2H, d, J = 8.4Hz), 7.04-7.21(3H, m), 7.54(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62-7.78(3H, m), 8.05(2H, d, J = 8.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.54(1H, s), 9.95(1H, s).
MS：573(M+H)+。【０３０６】
実施例46  2-｛4-[(2-アミノ-3-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩187mgと3-メチルアントラニル酸61mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物77mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.90(6H, m), 2.12(3H, s), 2.83-2.95(2H, m), 3.05-3.21(4H, m), 3.81-3.89(1H, m), 6.10(2H, brs), 6.52-6.58(1H, m), 7.01(2H, d, J = 8.2Hz), 7.08-7.14(1H, m), 7.46-7.50(3H, m), 7.64-7.78(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.54(1H, s), 9.89(1H, s), 12.24(1H, brs).
MS：587(M+H)+。【０３０７】
実施例47  2-｛4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩187mgと5-クロロアントラニル酸69mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物45mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, d = 7.0Hz), 2.90(2H, d, J = 7.0Hz), 3.06-3.22(4H, m), 3.82-3.87(1H, m), 6.45(2H, brs), 6.78(1H, d, J = 8.8Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.21-7.24(1H, m), 7.44(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.79(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.97(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS：607(M+H)+。【０３０８】
実施例48  2-｛4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩187mgと5-フルオロアントラニル酸63mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物51mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.0Hz), 2.85-2.92(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.1Hz), 6.21(2H, brs), 6.77(1H, dd, J = 8.9H, 5.0Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.09-7.14(1H, m), 7.44-7.50(3H, m), 7.68-7.79(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 9.91(1H, s), 12.21(1H, brs).
MS：591(M+H)+。【０３０９】
実施例49  2-｛4-[(2-アミノ-3-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩187mgと3-クロロアントラニル酸69mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物182mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.91(6H, m), 2.90(2H, d, J = 7.4Hz), 3.09-3.28(4H, m), 3.79-3.88(1H, m), 6.39(2H, brs), 6.68(1H, t, J = 7.8Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.44-7.47(3H, m), 7.58-7.80(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.7Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 10.07(1H, s), 12.27(1H, brs).
MS：607(M+H)+。【０３１０】
実施例50  2-｛4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと5-メチルアントラニル酸111mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物74mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.0Hz), 2.22(3H, s), 2.85-2.94(2H, m), 3.07-3.28(4H, m), 3.81-3.89(1H, m), 6.08(2H, brs), 6.68(2H, d, J = 8.4Hz), 6.98-7.08(3H, m), 7.42(1H, s), 7.46(2H, d, J = 8.4Hz), 7.64-7.80(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.85(1H, s), 12.23(1H, brs).
MS：587(M+H)+。【０３１１】
実施例51  2-｛4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと4-クロロアントラニル酸126mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物86mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.91(6H, m), 2.85-2.92(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.79-3.87(1H, m), 6.56-6.64(1H, m), 6.60(2H, brs), 6.82(1H, d, J = 1.8Hz), 7.01(2H, d, J = 8.5Hz), 7.44(2H, d, J = 8.5Hz), 7.62-7.79(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.2Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 9.92(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：607(M+H)+。【０３１２】
実施例52  2-｛4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと4-フルオロアントラニル酸114mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物87mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 7.0Hz), 2.85-2.92(2H, m), 3.05-3.24(4H, m), 3.84(1H, t, J = 6.9Hz), 6.40(1H, td, J = 8.9, 2.4Hz), 6.52(1H, dd, J = 11.8, 2.4Hz), 6.67(2H, brs), 7.01(2H, d, J = 8.4Hz), 7.44(2H, d, J = 8.4Hz), 7.65-7.80(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.86(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS：591(M+H)+。【０３１３】
実施例53  2-｛4-[(2-アミノ-3, 5-ジクロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと3, 5-ジクロロアントラニル酸151mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物141mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.0Hz), 2.90(2H, d, J = 7.1Hz), 3.07-3.25(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.1Hz), 6.51(2H, brs), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.43(2H, d, J = 8.4Hz), 7.58(1H, d, J = 2.2Hz), 7.68-7.80(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.16(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS：641(M+H)+。【０３１４】
実施例54  2-｛4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgと4, 5-ジフルオロアントラニル酸127mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物79mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.0Hz), 2.85-2.93(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.81-3.89(1H, m), 6.55(2H, brs), 6.72(1H, dd, J = 13.2, 7.3Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.43(2H, d, J = 8.4Hz), 7.63-7.80(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.86(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS：609(M+H)+。【０３１５】
実施例55  2-｛4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩338mgと6-フルオロアントラニル酸120mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物94mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 6.9Hz), 2.85-2.94(2H, m), 3.05-3.24(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.0Hz), 5.76(2H, brs), 6.40(1H, t, J = 9.0Hz), 6.57(1H, d, J = 8.2Hz), 7.02(2H, d, J = 8.2Hz), 7.08-7.16(1H, m), 7.49(2H, d, J = 8.2Hz), 7.64-7.80(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS：591(M+H)+。【０３１６】
実施例56  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-メチルアミノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩242mgとN-メチルアントラニル酸83mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.81(3H, s), 2.90(2H, d, J = 6.0Hz), 3.02-3.27(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 6.59-6.74(2H, m), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.24-7.42(2H, m), 7.47(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.83(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.95(1H, s), 12.32(1H, brs). 
MS：587(M+H)+。【０３１７】
実施例57  2-｛4-[(2-アセチルアミノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩239mgとN-アセチルアントラニル酸81mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物103mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.88(3H, t, J = 7.2Hz), 2.05(3H, s), 2.91-3.28(6H, m), 3.57(1H, m), 7.17(2H, d, J = 8.4Hz), 7.19-7.31(2H, m), 7.43-7.61(3H, m), 7.65(1H, d, J = 8.0Hz), 7.74-8.06(6H, m), 8.09(1H, d, J = 8.0Hz), 8.29(1H, brs).
MS：615(M+H)+。【０３１８】
実施例58  2-｛4-[(2-アセチルアミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩227mgとN-アセチル-5-フルオロアントラニル酸98mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物94mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.88(3H, t, J = 7.2Hz), 2.04(3H, s), 2.90-3.28(6H, m), 3.59(1H, m), 7.18(2H, d, J = 8.0Hz), 7.20-7.32(2H, m), 7.49-7.66(2H, m), 7.66-7.84(4H, m), 7.86-8.09(3H, m), 8.32(1H, s).
MS：633(M+H)+。【０３１９】
実施例59  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(ニコチノイルアミノ)ベンジル]マロンアミド塩酸塩の合成
実施例7で得た化合物310mgとニコチン酸クロリド塩酸塩365mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体を得た。このものをエタノール3mlに溶解し4mｏl/L塩酸‐酢酸エチル200μLを加え、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物255mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.85-2.94(2H, m), 3.05-3.24(4H, m), 3.90(1H, t, J = 7.2Hz), 7.08(2H, d, J = 8.4Hz), 7.54(2H, d, J = 8.4Hz), 7.64-7.80(4H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.50(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, d, J = 1.2Hz), 8.85(1H, dd, J = 4.4, 1.2Hz), 9.20(1H, d, J = 2.0Hz), 10.47(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS：559(M+H)+。【０３２０】
実施例60  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル}マロンアミド塩酸塩の合成
実施例7で得た化合物340mgとピコリン酸クロリド塩酸塩400mgを用い実施例9と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加えpH = 1〜2とし酢酸エチル50mL×2で抽出した。減圧下濃縮後、残渣をエタノール3mLに溶解し4mｏl/L塩酸‐酢酸エチル300μLを加え、析出物をろ取することにより淡黄色固体の表題化合物228mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.1Hz), 2.91(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.24(4H, m), 3.89(1H, t, J = 7.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62(2H, d, J = 8.4Hz), 7.64-7.78(4H, m), 8.04-8.12(3H, m), 8.15(1H, d, J = 9.6Hz), 8.19(1H, d, J = 8.7Hz), 8.53(1H, s), 8.76(1H, d, J = 4.6Hz), 10.46(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS：559(M+H)+。【０３２１】
実施例61  N, N-ジエチル-2-[4-(イソニコチノイルアミノ)ベンジル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド塩酸塩の合成
実施例7で得た化合物299mgとイソニコチン酸クロリド128mgを用い、実施例9と同様の方法により淡褐色固体の表題化合物16mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.95(6H, m), 2.85-2.96(2H, m), 3.07-3.27(4H, m), 3.85(1H, m), 7.01(2H, d, J = 7.6Hz), 7.50-7.63(3H, m), 7.64-7.88(4H, m), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.12Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.55(2H, s), 10.42(1H, s), 12.40(1H.brs).
MS：573(M+H)+。【０３２２】
実施例62  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(ピラジニルカルボニルアミノ)ベンジル]マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgとピラジンカルボン酸66mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物213mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.90(6H, m), 2.91(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.78(3H, m), 8.04(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 8.82-8.83(1H, m), 8.95(1H, d, J = 2.4Hz), 9.30(1H, d, J = 1.2Hz), 10.57(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS：560(M+H)+。【０３２３】
実施例63  N, N-ジエチル-2-｛4-[(5-メチル-2-ピラジニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと5-メチル-2-ピラジンカルボン酸73mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物211mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.0Hz), 2.65(3H, s), 2.90(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.61(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.78(3H, m), 8.04(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 8.71(1H, s), 9.17(1H, d, J = 1.1Hz), 10.48(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS：574(M+H)+。【０３２４】
実施例64  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(5-ピリミジニルカルボニル)アミノ]ベンジル}マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと5-ピリミジンカルボン酸66mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に、希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物230mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.90(6H, m), 2.85-2.96(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.08(2H, d, J = 8.4Hz), 7.52(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.79(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.23(2H, s), 9.37(1H, s), 10.47(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS：560(M+H)+。【０３２５】
実施例65  2-｛4-[(3-アミノ-2-ピラジニルカルボニル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩500mgと3-アミノ-2-ピラジンカルボン酸142mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物519mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 2.99(2H, d, J = 7.2Hz), 3.08-3.27(4H, m), 3.83(1H, t, J = 7.2Hz), 7.01(2H, d, J = 8.7Hz), 7.54(2H, d, J = 8.7Hz), 7.58-7.78(5H, m), 7.94(1H, d, J = 2.7Hz), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.30(1H, d, J = 2.4Hz), 8.53(1H, s), 10.34(1H, s), 12.31(1H, brs).【０３２６】
実施例66  N, N-ジエチル-2-｛4-[(1-エチル-1H-ピラゾリル-4-カルボニル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩530mgと1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸151mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物273mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.90(6H, m), 1.41(3H, t, J = 7.2Hz), 2.84-2.94(2H, m), 3.06-3.26(4H, m), 3.80-3.87(1H, m), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.47(2H, d, J = 8.4Hz), 7.66-7.78(3H, m), 8.02(1H, s), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.35(1H, s), 8.54(1H, s), 9.70(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS：576(M+H)+。【０３２７】
実施例67  N, N-ジエチル-2-｛4-[(5-メチル-1H-ピラゾリル-3-カルボニル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩280mgと5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸80mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物205mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.84(6H, t, J = 6.9Hz), 2.28(3H, s), 2.86(2H, d, J = 7.2Hz), 3.05-3.25(4H, m), 3.84(1H, t, J = 7.2Hz), 6.51(1H, brs), 6.97(2H, d, J = 8.4Hz), 7.53(2H, d, J = 8.4Hz), 7.65-7.75(3H, m), 8.04(1H, d, J = 7.8Hz), 8.11(1H, d, J = 8.7Hz), 8.19(1H, d, J = 7.8Hz), 8.52(1H, s), 9.82(1H, s), 12.33(1H, brs), 13.06(1H, brs).
MS：562(M+H)+。【０３２８】
実施例68  N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-メチル-4-イソキサゾリルカルボニル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物493mgと3-メチル-4-イソキサゾールカルボン酸161mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物328mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.69(3H, s), 2.82-2.93(2H, m), 3.05-3.28(4H, m), 3.85(1H, d, J = 7.2Hz), 7.05(2H, d, J = 8.8Hz), 7.44(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.82(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 9.05(1H, s), 9.91(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS：563(M+H)+。【０３２９】
実施例69  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物275mgと2-フロイルクロリド60μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物270mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.81-2.93(2H, m), 3.02-3.25(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.47(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62-7.90(6H, m), 7.93(1H, s), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.57(1H, s), 10.45(1H, s).
MS：548(M+H)+。【０３３０】
実施例70  N, N-ジエチル-2-｛4-[(5-メチル-2-フロイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩297mgと5-メチル-2-フランカルボン酸80mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物192mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 7.2Hz), 2.39(3H, s), 2.60-2.95(2H, m), 3.04-3.26(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 6.32(1H, d, J = 2.8Hz), 7.01(2H, d, J = 8.4Hz), 7.22(1H, d, J = 2.8Hz), 7.49(2H, d, J = 8.4Hz), 7.61-7.80(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.87(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS：562(M+H)+。【０３３１】
実施例71  N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-メチル-2-フロイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩303mgと3-メチル-2-フランカルボン酸107mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物277mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.83(6H, t, J = 7.2Hz), 2.33(3H, s), 2.86(2H, d, J = 6.9Hz), 3.02-3.28(4H, m), 3.69-3.84(1H, m), 6.57(1H, s), 6.98(2H, d, J = 8.4Hz), 7.50(2H, d, J = 8.4Hz), 7.58-7.85(3H, m), 8.02(1H, d, J = 8.1Hz), 8.08(1H, d, J = 9.0Hz), 8.16(1H, d, J = 8.1Hz), 8.48(1H, s), 9.88(1H, s), 12.39(1H, brs).
MS：562(M+H)+。【０３３２】
実施例72  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(5-ニトロ-2-フロイル)アミノ]ベンジル}マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩296mgと5-ニトロ-2-フランカルボン酸130mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物318mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91(2H, d, J = 7.2Hz), 3.03-3.24(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 7.07(2H, d, J = 8.4Hz), 7.48(2H, d, J = 8.4Hz), 7.63(1H, d, J = 4.0Hz), 7.64-7.80(3H, m), 7.82(1H, d, J = 4.0Hz), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 10.49(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS：593(M+H)+。【０３３３】
実施例73  2-｛4-[(5-ブロモ-2-フロイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩288mgと5-ブロモ-2-フランカルボン酸150mgを用いて実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物330mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90(2H, d, J = 4.8Hz), 2.82-2.97(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 6.84(1H, d, J = 3.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.36(1H, d, J = 3.2Hz), 7.47(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62-7.83(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.02(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.08(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：626(M+H)+。【０３３４】
実施例74  N, N-ジエチル-N’-2-｛4-[(4, 5-ジメチル-2-フロイル)アミノ]ベンジル}-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩308mgと4, 5-ジメチル-2-フランカルボン酸84mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物222mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 1.98(3H, s), 2.31(3H, s), 2.81-2.96(2H, m), 3.04-3.27(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 7.00(2H, d, J = 8.8Hz), 7.12(1H, s), 7.49(2H, d, J = 8.4Hz), 7.65-7.81(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.80(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：576(M+H)+。【０３３５】
実施例75  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル}マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物301mgとチオフェン-2-カルボニルクロリド71μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物296mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.81-2.96(2H, m), 3.03-3.25(4H, m), 3.88(1H, t, J = 7.2Hz), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.19-7.57(1H, m), 7.48(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.92(3H, m), 7.95-8.07(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.55(1H, s), 8.66-8.25(1H, m), 10.12(1H, s).
MS：564(M+H)+。【０３３６】
実施例76  N, N-ジエチル-2-｛4-[(5-メチル-2-チエノイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと5-メチル-2-チオフェンカルボン酸84mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物257mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83-0.88(6H, m), 2.85-2.94(2H, m), 2.89(3H, s), 3.07-3.23(4H, m), 3.88(1H, t, J = 7.2Hz), 6.92(1H, d, J = 3.8Hz), 7.04(2H, d, J = 8.5Hz), 7.47(2H, d, J = 8.5Hz), 7.60-7.79(3H, m), 7.83(1H, d, J = 3.8Hz), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, d, J = 1.0Hz), 10.00(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS：578(M+H)+。【０３３７】
実施例77  2-｛4-[(5-クロロ-2-チエノイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸98mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物278mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83-0.88(6H, m), 2.85-2.94(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.2Hz), 7.05(2H, d, J = 8.5Hz), 7.27(1H, d, J = 4.0Hz), 7.44(2H, d, J = 8.5Hz), 7.65-7.79(3H, m), 7.90(1H, d, J = 4.0Hz), 8.04(1H, d, J = 8.2Hz), 8.11(1H, d, J = 8.4Hz), 8.19(1H, d, J = 8.2Hz), 8.53(1H, s), 10.17(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：598(M+H)+。【０３３８】
実施例78  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 4-ジメチル-5-オキサゾリルカルボニル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと2, 4-ジメチル-5-オキサゾールカルボン酸74mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物217mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83-0.87(6H, m), 2.38(3H, s), 2.50(3H, s), 2.85-2.93(2H, m), 3.07-3.24(4H, m), 3.80-3.90(1H, m), 7.01(2H, d, J = 8.5Hz), 7.49(2H, d, J = 8.5Hz), 7.65-7.78(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.12(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.54(1H, s), 9.97(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS：577(M+H)+。【０３３９】
実施例79  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 4-ジメチル-5-チアゾリルカルボニル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと2, 4-ジメチル-5-チアゾールカルボン酸83mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物239mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 6.8Hz), 2.54(3H, s), 2.66(3H, s), 2.85-2.92(2H, m), 3.06-3.23(4H, m), 3.80-3.89(1H, m), 7.02(2H, d, J = 8.3Hz), 7.40(2H, d, J = 8.3Hz), 7.69-7.79(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 9.95(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：593(M+H)+。【０３４０】
実施例80  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(1-ナフトイル)アミノ]ベンジル}マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩280mgと1-ナフトイルクロリド91μLを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物307mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.93(6H, m), 2.92(2H, d, J = 6.8Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J = 6.8Hz), 7.06(2H, d, J = 8.4Hz), 7.57-7.80(9H, m), 8.01-8.24(6H, m), 8.57(1H, s), 10.46(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS：608(M+H)+。【０３４１】
実施例81  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(8-キノリルカルボニル)アミノ]ベンジル}マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと8-キノリンカルボン酸91mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物129mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84-0.90(6H, m), 2.93(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.88(1H, t, J = 7.2Hz), 7.08(2H, d, J = 8.3Hz), 7.60(2H, d, J = 8.3Hz), 7.63-7.71(2H, m), 7.76-7.85(3H, m), 8.03(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.28(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 8.65(1H, d, J = 7.5Hz), 9.18(1H, d, J = 4.4Hz), 12.31(1H, brs), 13.10(1H, s).
MS：609(M+H)+。【０３４２】
実施例82  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾリル-5-カルボニル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸93mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物14mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84-0.89(6H, m), 2.55(3H, s), 2.86-2.94(2H, m), 3.07-3.25(4H, m), 3.80-3.88(1H, m), 7.03(2H, d, J = 8.5Hz), 7.53-7.60(3H, m), 7.67-7.79(4H, m), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.11-8.14(2H, m), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.53(1H, s), 10.08(1H, s), 12.50(2H, brs).
MS：612(M+H)+。【０３４３】
実施例83  2-｛4-[(1H-ベンゾイミダゾリル-2-カルボニル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩245mgと1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボン酸85mgを用い実施例13と同様の方法により得た反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物188mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.92(6H, m), 2.85-2.94(2H, m), 3.06-3.25(4H, m), 3.88(1H, t, J = 7.2Hz), 7.04(2H, d, J = 8.5Hz), 7.28-7.40(2H, m), 7.52-7.89(7H, m), 8.05(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.54(1H, s), 10.74(1H, s), 12.29(1H, brs), 13.40(1H, brs).
MS：598(M+H)+。【０３４４】
実施例84  N, N-ジエチル-2-[4-(メシルアミノ)ベンジル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩300mgとメシルクロリド57μLを用い、実施例9と同様の方法により橙色固体の表題化合物304mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.81-0.86(6H, m), 2.83-2.92(2H, m), 2.90(3H, s), 3.06-3.20(4H, m), 3.83(1H, t, J = 7.2Hz), 6.98-7.03(4H, m), 7.50-7.53(3H, m), 8.08(1H, d, J = 8.0Hz), 8.14(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.57(1H, d, J = 1.2Hz), 9.60(1H, s).
MS：532(M+H)+。【０３４５】
実施例85  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(フェニルスルホニルアミノ)ベンジル]マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩210mgとベンゼンスルホニルクロリド57μLを用い、実施例9と同様の方法により淡褐色固体の表題化合物234mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.73(3H, t, J = 7.2Hz), 0.78(3H, t, J = 7.2Hz), 2.75-2.87(2H, m), 2.94-3.20(4H, m), 3.76(1H, t, J = 7.4Hz), 6.86-6.91(4H, m), 7.45-7.59(3H, m), 7.69-7.78(5H, m), 8.08(2H, t, J = 9.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.56(1H, s), 10.16(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS：594(M+H)+。【０３４６】
実施例86  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(トシルアミノ)ベンジル]マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩500mgとトシルクロリド215mgを用い、実施例9と同様の方法により淡褐色固体の表題化合物574mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.70-0.81(6H, m), 2.31(3H, s), 2.73-2.86(2H, m), 2.93-3.20(4H, m), 3.71-3.78(1H, m), 6.83-6.90(4H, m), 7.30(2H, d, J = 8.4Hz), 7.59(2H, d, J = 8.4H), 7.67-7.78(3H, m), 8.03-8.10(2H, m), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 10.07(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS：608(M+H)+。【０３４７】
実施例87  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(フェノキシカルボニルアミノ)ベンジル]マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩260mgとクロロ炭酸フェニル70μLを用い、実施例9と同様の方法により淡褐色固体の表題化合物185mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.75-0.84(6H, m), 2.88(2H, d, J = 7.2Hz), 3.02-3.24(4H, m), 3.84(1H, t, J = 7.2Hz), 7.00(2H, d, J = 8.7Hz), 7.21-7.50(7H, m), 7.65-7.78(3H, m), 8.04-8.22(3H, m), 8.55(1H, s), 10.09(1H, s).
MS：574(M+H)+。【０３４８】
実施例88  2-[4-(アニリノカルボニルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物478mgのTHF 10mL溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液3mL及びフェニルイソシアネート120μLを加え、室温で4時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル30mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮後、イソプロパノール100mLで洗浄することにより白色固体の表題化合物331mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.0Hz), 0.86(3H, t, J = 6.9Hz), 2.87(2H, d, J = 7.0Hz), 3.05-3.20(4H, m), 3.83(1H, t, J = 7.0Hz), 6.96(2H, d, J = 8.3Hz), 7.20(2H, d, J = 8.3Hz), 7.22-7.35(2H, m), 7.45(2H, d, J = 8.1Hz), 7.65-7.78(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.0Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(2H, m), 8.60(1H, s).
MS：573(M+H)+。【０３４９】
実施例89  N, N-ジエチル-2-[4-(1-インドリニルカルボニルアミノ)ベンジル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例87で得た化合物418mgのTHF 6mL溶液に、インドリン84μL及びトリエチルアミン540μLを加え、5時間半加熱還流した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチル50mL×2で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物198mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.82-2.93(2H, m), 3.05-3.28(6H, m), 3.81(1H, t, J = 7.2Hz), 4.11(2H, t, J = 8.7Hz), 6.90(1H, m), 6.99(2H, d, J = 8.4Hz), 7.13(1H, m), 7.20(1H, m), 7.32(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62-7.80(5H, m), 7.87(1H, d, J = 8.2Hz), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.14(1H, d, J = 8.1Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.40(1H, s), 8.55(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：599(M+H)+。【０３５０】
実施例90  N, N-ジエチル-2-[4-(N’’, N’’-ジエチルアミノカルボニルアミノ)ベンジル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例87で得た化合物520mgのTHF 40mL/ピリジン4mLの混合溶液にジエチルアミン2.0mLと4-ジメチルアミノピリジン14mgを加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液に希塩酸を加え、酢酸エチル50mL×2で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物256mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ, 0.85(6H, t, J = 6.8), 1.15(6H, t, J = 6.8Hz), 2.75-2.94(2H, m), 3.03-3.24(4H, m), 3.82(1H, t, J = 6.8Hz), 6.92(2H, d, J = 8.4Hz), 7.25(2H, d, J = 8.4Hz), 7.64-7.85(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS：553(M+H)+。【０３５１】
実施例91  (2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
実施例6で得た化合物100g及び(+)-デヒドロアビエチルアミン70.8gにメタノール2.7Lを加え加熱還流し溶解させた。静置して徐々に室温まで放冷し、2日後析出した固体をろ取して、白色結晶の表題化合物の(+)-デヒドロアビエチルアミン塩93.7g(光学純度43％ d.e.)を得た。このうち24.6gをTHF 400mLに加熱溶解させ、徐々に室温まで放冷し1日静置した。析出物をろ取し、さらにろ液を減圧下濃縮後、メタノール100mLを加え同様に再結晶した。得られた結晶を合わせて、再度メタノール100mLで再結晶した。析出物をろ取することにより白色結晶の表題化合物の(+)-デヒドロアビエチルアミン塩12.3g(光学純度＞98％ d.e.)を得た。この塩12.3gをエタノール200mLに懸濁させ、1mol/L塩酸50mLを加え、室温にて3時間攪拌し脱塩した。析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物7.23g(光学純度＞98％ e.e.)を得た。
1H-NMR、MSは実施例6と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +9°(c = 1.28, クロロホルム)。【０３５２】
実施例92  (2S)-2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例91で得た化合物500mgのTHF 15mL懸濁液に、トリエチルアミン160μLと10％ パラジウム/炭素70mgを加え、室温にて水素雰囲気下4時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液にベンゾイルクロリド120μLを氷冷下加えた。室温にて17時間攪拌後、減圧下濃縮し残渣に希塩酸30mLを加えて析出物をろ取した。このものをエタノール/水にて粉末化することにより白色固体の表題化合物404mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例9と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +42°(c = 0.28, クロロホルム)。【０３５３】
実施例93  (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例91で得た化合物500mgと2-フルオロベンゾイルクロリド124μLを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物336mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例19と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +27°(c = 0.61, クロロホルム)。【０３５４】
実施例94  (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例91で得た化合物500mgと3-フルオロベンゾイルクロリド124μLを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物327mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例21と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +31°(c = 0.37, クロロホルム)。【０３５５】
実施例95  (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2, 4-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例91で得た化合物500mgと2, 4-ジフルオロベンゾイルクロリド127μLを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物489mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例23と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +28°(c = 0.56, クロロホルム)。【０３５６】
実施例96  (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例91で得た化合物500mgと4-メチルベンゾイルクロリド137μLを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物273mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例32と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +35°(c = 0.32, クロロホルム)。【０３５７】
実施例97  (2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-チエノイル)アミノ]ベンジル}マロンアミドの合成
実施例91で得た化合物500mgとチオフェン-2-カルボニルクロリド111μLを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物382mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例75と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +33°(c = 0.35, クロロホルム)。【０３５８】
実施例98  (2S)-N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フロイル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例91で得た化合物500mgと2-フロイルクロリド102μLを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物352mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例69と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +33°(c = 0.53, クロロホルム)。【０３５９】
実施例99  (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例48で得た化合物5.79gと(1S, 2S)-(+)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1, 3-プロパンジオール2.08gをメタノール100mLに加熱溶解後、減圧下濃縮しオイル状にした。イソプロパノール100mLに加熱溶解し、60℃にて12時間攪拌した。析出物をろ取し再びイソプロパノール100mLで再結晶を行うことにより、白色結晶の表題化合物の(1S, 2S)-(+)-2-アミノ-1-(4-ニトロフェニル)-1, 3-プロパンジオール塩2.20g(光学純度＞98％ d.e.)を得た。同様の操作を繰り返すことによって得られた塩15.6gに0.5mol/L塩酸200mLを加え、酢酸エチル300mLで抽出した。減圧下濃縮後、残渣をエタノールで粉末化することにより白色固体の表題化合物10.5g(光学純度＞98％ e.e.)を得た。
1H-NMR、MSは実施例48と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +30°(c = 0.325, クロロホルム)。【０３６０】
実施例100  (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-6-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例55で得た化合物10.28g、(+)-デヒドロアビエチルアミン6.30gおよびエタノールを用い、実施例91と同様の方法で分割することにより白色結晶の表題化合物の(+)-デヒドロアビエチルアミン塩3.62g(光学純度＞98％ d.e.)を得た。同様の操作を繰り返すことによって得られた塩6.80gを、実施例91と同様の方法で脱塩することにより白色固体の表題化合物4.51g(光学純度＞98％ e.e.)を得た。
1H-NMR、MSは実施例55と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +25°(c = 0.515, クロロホルム)。【０３６１】
実施例101  (2S)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(2-ピリジルカルボニル)アミノ]ベンジル}マロンアミドの合成
実施例60で得た化合物のフリー体18.2g、(+)-デヒドロアビエチルアミン12.1gおよびメタノールを用い、実施例91と同様の方法で分割することにより白色結晶の表題化合物の(+)-デヒドロアビエチルアミン塩12.3g(光学純度＞98％ d.e.)を得た。この塩を2当量の塩酸を用いて実施例91と同様の方法で脱塩することにより白色固体の表題化合物4.81g(光学純度＞98％ e.e.)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ0.81(3H, t, J = 7.2Hz), 1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-2.88(2H, m), 3.01(1H, dd, J = 13.2, 5.0Hz), 3.07-3.18(2H, m), 3.44-3.53(1H, m), 3.57(1H, dd, J = 10.1, 5.0Hz), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.50(1H, dd, J = 8.0, 4.6Hz), 7.56(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.68(2H, m), 7.90-7.94(2H, m), 7.97-8.04(3H, m), 8.28(1H, d, J = 7.8Hz), 8.62(1H, d, J = 4.6Hz), 8.68(1H, s), 9.93(1H, s), 10.97(1H, s).
MSは実施例60と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +33°(c = 0.32, クロロホルム)。【０３６２】
実施例102  (2S)-2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例91で得た化合物9.12gのエタノール50mL/酢酸エチル50mL混合懸濁液に10％ パラジウム/炭素1.00gを加え、室温にて水素雰囲気下3時間攪拌した。白色析出物をクロロホルムを用いて溶解後、不溶物をろ去し減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物8.53gを得た。
1H-NMR、MSは実施例7と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +32°(c = 0.65, クロロホルム)。【０３６３】
実施例103  (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例102で得た化合物1.01gと4-クロロアントラニル酸381mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物668mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例51と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +33°(c = 0.445, クロロホルム)。【０３６４】
実施例104  (2S)-2-｛4-[(2-アミノベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例102で得た化合物1.02gとアントラニル酸309mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物178mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例43と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +29°(c = 0.385, クロロホルム)。【０３６５】
実施例105  (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-クロロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例102で得た化合物1.01gと5-クロロアントラニル酸382mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物396mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例47と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +21°(c = 0.475, クロロホルム)。【０３６６】
実施例106  (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4, 5-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例102で得た化合物1.01gと4, 5-ジフルオロアントラニル酸424mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物503mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例54と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +27°(c = 0.575, クロロホルム)。【０３６７】
実施例107  (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-4-フルオロベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例102で得た化合物1.01gと4-フルオロアントラニル酸340mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物715mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例52と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +29°(c = 0.525, クロロホルム)。【０３６８】
実施例108  (2S)-2-｛4-[(2-アミノ-5-メチルベンゾイル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例102で得た化合物1.80gと5-メチルアントラニル酸607mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物276mgを得た。
1H-NMR、MSは実施例50と同じ。
比旋光度：〔α〕D = +25°(c = 0.445, クロロホルム)。【０３６９】
実施例109  N, N-ジエチル-2-(4-ジメチルアミノベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物122mgのTHF 5mL溶液に、37％ ホルムアルデヒド水溶液0.5mLとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム230mgを加え、室温にて16時間攪拌した。反応液に水50mLを加え酢酸エチル50mL×2で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物110mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 7.1Hz), 2.69-2.90(2H, m), 2.75(6H, s), 3.07-3.29(4H, m), 3.68-3.75(1H, m), 6.37(2H, d, J = 8.6Hz), 6.78(2H, d, J = 8.6Hz), 7.68-7.82(3H, m), 8.05-8.25(3H, m), 8.53(1H, s), 12.26(1H, brs).
MS：482(M+H)+。【０３７０】
実施例110  2-(4-クロロベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)4-クロロベンジルマロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル13.6gと4-クロロベンジルブロミド17.5gを用い、実施例6(1)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物10.1gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(6H, t, J = 6.9Hz), 3.18(2H, d, J = 7.8Hz), 3.60(1H, t, J = 7.7Hz), 4.05-4.30(4H, m), 7.14(2H, d, J = 8.4Hz), 7.25(2H, d, J = 9.0Hz).【０３７１】
(2)4-クロロベンジルマロン酸モノメチル
上記化合物10.1gを用い、実施例6(2)と同様の方法により油状の表題化合物8.29gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ3.10-3.29(2H, m), 3.55-3.87(4H, m), 7.08-7.32(4H, m).【０３７２】
(3)2-(4-クロロベンジル)-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸メチル
上記化合物2.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物3.12gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ3.00-3.90(6H, m), 6.80(2H, d, J = 8.5Hz), 6.90(2H, d, J = 8.7Hz), 7.56-7.77(2H, m), 7.84-8.08(4H, m), 8.63(1H, d, J = 1.7Hz).【０３７３】
(4)2-(4-クロロベンジル)-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸ジナトリウム塩
上記化合物3.12gのTHF/エタノール(10mL/20mL)溶液に水酸化ナトリウム0.867gの水6mL溶液を加え、室温で18時間攪拌した。析出物をろ取して白色粉末の表題化合物2.41gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.75-2.96(3H, m), 6.94-7.10(4H, m), 7.49-7.64(2H, m), 7.70-8.03(7H, m), 8.24(1H, s).【０３７４】
(5)2-(4-クロロベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物300mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物164mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.74-0.92(6H, m), 2.90(2H, d, J = 7.2Hz), 3.01-3.29(4H, m), 3.83(1H, t, J = 6.9Hz), 7.00-7.14(4H, m), 7.63-7.82(3H, m), 8.01-8.29(3H, m), 8.53(1H, s), 12.38(1H, brs).
MS：473(M+H)+。【０３７５】
実施例111  2-(4-シアノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)4-シアノベンジルマロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル13.6gと4-シアノベンジルブロミド16.7gを用い、実施例6(1)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物15.5gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(6H, t, J = 7.2Hz), 3.27(2H, d, J = 7.8Hz), 3.64(1H, t, J = 7.5Hz), 4.07-4.29(4H, m), 7.34(2H, d, J = 8.1Hz), 7.59(2H, d, J = 8.1Hz).【０３７６】
(2)(4-シアノベンジル)マロン酸モノエチル
上記化合物15.5gのエタノール100mL溶液に水酸化カリウム3.71gのエタノール100mL溶液及びエタノール50mLを加え室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水100mLとエーテル30mLを加え抽出し、水層に1mol/L塩酸100mLを加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル200mLで抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し油状の表題化合物12.2gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(3H, t, J = 6.9Hz), 3.18-3.35(2H, m), 3.70(1H, t, J = 7.6Hz), 4.00-4.30(2H, m), 7.35(2H, d, J = 8.2Hz), 7.60(2H, d, J = 8.2Hz).【０３７７】
(3)2-(4-シアノベンジル)-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物4.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物6.25gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.17(3H, J = 7.2Hz), 3.18(2H, d, J = 7.8Hz), 3.52(1H, t, J = 7.2Hz), 4.00-4.30(2H, m), 7.01(2H, d, J = 8.1Hz), 7.22(2H, d, J = 8.4Hz), 7.52-7.79(2H, m), 7.82-8.11(4H, m), 8.63(1H, s).【０３７８】
(4)2-(4-シアノベンジル)-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物6.25gのTHF/エタノール(20mL/40mL)溶液に水酸化ナトリウム1.79gの水12mL溶液を加え室温で18時間攪拌した。析出物をろ取し、析出物に0.5mol/L塩酸80mL、酢酸エチル200mLを加え抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物4.64gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.82-2.67(2H, m), 3.63-3.81(1H, m), 7.16(2H, d, J = 8.2Hz), 7.39(2H, d, J = 8.2Hz), 7.61-7.82(3H, m), 8.09(2H, d, J = 8.6Hz), 8.20(1H, d, J = 7.7Hz), 8.50(1H, d, J = 1.2Hz), 12.00-13.40(1H, brs).【０３７９】
(5)2-(4-シアノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物300mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物174mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.76-0.91(6H, m), 3.00(2H, d, J = 7.2Hz), 3.02-3.31(4H, m), 3.90(1H, t, J = 7.2Hz), 7.24(2H, d, J = 8.4Hz), 7.49(2H, d, J = 8.4Hz), 7.86-7.81(3H, m), 8.00-8.25(3H, m), 8.52(1H, s), 12.39(1H, brs)。【０３８０】
実施例112  N, N-ジエチル-2-(4-メトキシベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)4-メトキシベンジルマロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル25.6gと4-メトキシベンジルクロリド25.0gを用い、実施例6(1)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物25.0gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.21(6H, t, J = 7.5Hz), 3.15(2H, d, J = 7.8Hz), 3.60(1H, t, J = 7.8Hz), 3.78(3H, s), 4.02-4.27(4H, m), 6.81(2H, d, J = 8.4Hz), 7.12(2H, d, J = 8.1Hz).【０３８１】
(2)(4-メトキシベンジル)マロン酸モノエチル
上記化合物25.0gを用い、実施例111(2)と同様の方法により油状の表題化合物18.0gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 3.18(2H, d, J = 7.3Hz), 3.65(1H, t, J = 7.5Hz), 3.78(3H, s), 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 6.82(2H, d, J = 8.6Hz), 7.12(2H, d, J = 8.6Hz).【０３８２】
(3)2-(4-メトキシベンジル)-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物4.08gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物7.14gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.14(3H, t, J = 7.1Hz), 3.02-3.15(2H, m), 3.45(1H, t, J = 7.0Hz), 3.68(3H, s), 4.01-4.20(2H, m), 6.55(2H, d, J = 8.7Hz), 6.81(2H, J = 8.6Hz), 7.56-7.75(2H, m), 7.95-8.10(4H, m), 8.65(1H, s).【０３８３】
(4)2-(4-メトキシベンジル)-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物7.14gを用い、実施例111(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物5.66gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.99-3.19(2H, m), 3.58(1H, t, J = 6.7Hz), 3.62(3H, s), 6.47(2H, d, J = 8.7Hz), 6.81(2H, d, J = 8.5Hz), 7.53-7.72(2H, m), 7.80-8.05(4H, m), 7.00-8.00(1H, brs), 8.63(1H, s), 9.40-10.30(1H, brs).【０３８４】
(5) N, N-ジエチル-2-(4-メトキシベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物550mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物189mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-0.94(6H, m), 2.70-2.95(2H, m), 3.08-3.30(4H, m), 3.63(3H, s), 3.68-3.82(1H, m), 6.59(2H, d, J = 8.7Hz), 6.92(2H, d, J = 8.4Hz), 7.64-7.84(3H, m), 8.01-8.29(3H, m), 8.54(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS：469(M+H)+。【０３８５】
実施例113  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ピリジルメチル)マロンアミドの合成
(1)(4-ピリジルメチル)マロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル6.41gと4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩10.1gを用い、実施例6(1)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物3.86gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(6H, t, J = 7.1Hz), 3.21(2H, d, J = 7.8Hz), 3.58-3.71(1H, m), 4.07-4.27(4H, m), 7.09-7.17(2H, m), 8.44-8.56(2H, m).【０３８６】
(2)(4-ピリジルメチル)マロン酸モノエチル
上記化合物3.86gを用い、実施例111(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.89gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.97-1.16(3H, m), 2.92-3.19(2H, m), 3.70-4.15(3H, m), 7.26(2H, d, J = 5.7Hz), 8.46(2H, d, J = 5.4Hz), 12.30-13.80(1H, brs).【０３８７】
(3)3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソ-2-(4-ピリジルメチル)プロピオン酸エチル
上記化合物1.89gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.44gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 3.00-3.75(3H, m), 3.91-4.09(2H, m), 7.04(2H, d, J = 5.9Hz), 7.40-8.05(6H, m), 8.27(2H, d, J = 6.0Hz), 8.24(1H, s).【０３８８】
(4)3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソ-2-(4-ピリジルメチル)プロピオン酸ジナトリウム塩
上記化合物3.86gを用い、実施例110(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.27gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.79-3.00(2H, m), 3.10-4.70(1H, brs), 6.98-7.09(2H, m), 7.50-7.63(2H, m), 7.70-8.06(4H, m), 8.18-8.29(3H, m).【０３８９】
(5)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ピリジルメチル)マロンアミド
上記化合物200mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物38mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85(6H, t, J = 6.9Hz), 2.95(2H, d, J = 7.2Hz), 3.00-3.30(4H, m), 3.89(1H, t, J = 7.5Hz), 7.08(2H, d, J = 5.7Hz), 7.60-7.80(3H, m), 8.01-8.30(5H, m), 8.54(1H, s), 12.60(1H, brs).
MS：440(M+H)+。【０３９０】
実施例114  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(3-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
(1)3-ニトロベンジルマロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル6.57gと3-ニトロベンジルブロミド8.87gを用い、実施例6(1)と同様の方法により油状の表題化合物7.02gを得た。【０３９１】
(2)(3-ニトロベンジル)マロン酸モノエチル
上記化合物7.02gを用い、実施例111(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.00gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.22-1.33(6H, m), 3.15-3.20(2H, m), 3.74(1H, t, J = 7.5Hz), 4.18-4.28(4H, m), 7.47-7.51(1H, m), 7.58(1H, d, J = 7.7Hz), 8.07-8.12(2H, m).【０３９２】
(3)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-(3-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物3.92gの塩化メチレン50mL溶液に、氷冷下オキサリルクロリド2.60mLを加え室温にて1.5時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣にTHF 50mLを加え、氷冷下ジエチルアミン4.60mLを加えた。そのまま20分間攪拌後、反応液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物3.43gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.99(3H, t, J = 7.5Hz), 1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 3.04-3.18(1H, m), 3.25-3.48(5H, m), 3.82(1H, dd, J = 9.0, 6.0Hz), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 7.42-7.47(1H, m), 7.60(1H, d, J = 7.5Hz), 8.09(1H, d, J = 7.5Hz), 8.10(1H, s).【０３９３】
(4)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-(3-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.99gのメタノール50mL溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液14mLを加え、室温にて2時間攪拌した。減圧下濃縮後、希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物2.67gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.05(3H, t, J = 7.2Hz), 1.08(3H, t, J = 7.2Hz), 3.00-3.09(2H, m), 3.09-3.22(1H, m), 3.27-3.41(2H, m), 3.49-3.61(1H, m), 3.80-3.83(1H, m), 7.48-7.52(1H, m), 7.57(1H, d, J = 7.5Hz), 8.05(1H, s), 8.14(1H, d, J = 8.2Hz).【０３９４】
(5)N, N-ジエチルアミノ-2-(3-ニトロベンジル)マロンアミド
上記化合物2.66gの塩化メチレン50mL溶液に、氷冷下オキサリルクロリド1.60mLとDMF 50μLを加え室温にて2時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣にTHF 50mLを加え、氷冷下28％ アンモニア水1.00mLを加えた。室温にて12時間攪拌後、減圧下濃縮し、残渣に水を加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物2.27gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.95(6H, m), 3.05-3.40(6H, m), 3.77(1H, dd, J = 8.7, 6.2Hz), 7.12(1H, brs), 7.37(1H, brs), 7.54-7.58(1H, m), 7.71(1H, d, J = 7.7Hz), 8.06(1H, d, J = 7.8Hz), 8.11(1H, s).【０３９５】
(6)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(3-ニトロベンジル)マロンアミド
上記化合物250mgのTHF 20mL溶液に、氷冷下60％ 水素化ナトリウム40mgを加え、室温にて20分間攪拌した。この混合物に室温にて2-ナフタレンスルホニルクロリド230mgを加え30分間攪拌した。さらに氷冷下60％ 水素化ナトリウム40mgを加え、室温にて3日間攪拌した。反応液に水50mLを加え酢酸エチル50mL×2で抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物144mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.88(3H, t, J = 7.0Hz), 1.02(3H, t, J = 7.0Hz), 2.91-3.03(2H, m), 3.09-3.20(2H, m), 3.28(1H, dd, J = 13.2, 9.2Hz), 3.42-3.51(1H, m), 3.61(1H, dd, J = 9.2, 6.0Hz), 7.20-7.32(3H, m), 7.62-7.71(2H, m), 7.92-8.03(5H, m), 8.66(1H, s), 10.72(1H, s).
MS：484(M+H)+。【０３９６】
実施例115  2-(3-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例114で得た化合物104mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により、白色粉末の表題化合物83mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.75-0.84(3H, m), 0.97-1.06(3H, m), 2.78-3.12(5H, m), 3.47-3.55(2H, m), 6.36(1H, d, J = 2.0Hz), 6.43(1H, d, J = 7.6Hz), 6.48(1H, dd, J = 7.6, 2.0Hz), 6.93(1H, t, J = 7.6Hz), 7.60-7.69(2H, m), 7.91-8.02(4H, m), 8.67(1H, s).
MS：454(M+H)+。【０３９７】
実施例116  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(2-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
(1)2-ニトロベンジルマロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル10.1gと2-ニトロベンジルブロミド13.6gを用い、実施例6(1)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物13.9gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.19-1.24(6H, m), 3.51(2H, d, J = 7.6Hz), 3.87(1H, t, J = 7.6Hz), 4.10-4.24(4H, m), 7.39-7.44(2H, m), 7.51-7.55(1H, m), 8.01(1H, d, J = 7.6Hz).【０３９８】
(2)(2-ニトロベンジル)マロン酸モノエチル
上記化合物13.8gを用い、実施例111(2)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物3.75gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.45-3.56(2H, m), 3.95(1H, t, = 7.2Hz), 4.14-4.22(2H, m), 7.42-7.46(2H, m), 7.55(1H, dd, J = 8.0, 7.8Hz), 8.03(1H, d, J = 8.0Hz).【０３９９】
(3)3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-(2-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物910mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物860mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10-1.17(3H, m), 3.34-3.48(2H, m), 3.74(1H, t, J = 7.2Hz), 4.06-4.18(2H, m), 7.14-7.32(3H, m), 7.63-7.69(2H, m), 7.70-8.04(5H, m), 8.64(1H, s), 9.25(1H, brs).【０４００】
(4)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(2-ニトロベンジル)マロンアミド
上記化合物852mgのTHF 10mL溶液に、水酸化ナトリウム292mgの水2mL溶液を加え室温にて18時間攪拌した。減圧下濃縮し残渣に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。減圧下濃縮後、残渣を用い実施例1(4)と同様の方法により得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより淡黄色粉末の表題化合物230mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.00-1.10(6H, m), 3.12-3.41(4H, m), 3.41-3.52(2H, m), 3.95(1H, dd, J = 9.2, 6.4Hz), 6.88-6.91(2H, m), 7.21-7.25(1H, m), 7.61-7.72(2H, m), 7.93-8.03(5H, m), 8.64(1H, s), 11.01(1H, s).
MS：484(M+H)+。【０４０１】
実施例117  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]マロンアミドの合成
(1)2-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
メタントリカルボン酸トリエチル4.55gのDMF 40mL溶液に4-(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロミド5.00g、触媒量のよう化カリウム及び炭酸カリウム4.07gを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル200mL、水100mLを加え抽出した。水、食塩水で順次洗浄後、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物7.97gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20(9H, t, J = 7.3Hz), 3.51(2H, s), 4.20(6H, q, J = 7.5Hz), 7.09(2H, d, J = 8.7Hz), 7.33(2H, d, J = 8.8Hz).【０４０２】
(2)(4-トリフルオロメトキシベンジル)マロン酸モノエチル
上記化合物7.97gのエタノール30mL溶液に、水酸化カリウム2.20gのエタノール50mL溶液を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を濃縮し残渣に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル200mLで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物5.94gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20(3H, t, J = 7.2Hz), 3.24(2H, d, J = 7.5Hz), 3.68(1H, t, J = 7.5Hz), 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 7.14(2H, d, J = 8.4Hz), 7.16-7.30(2H, m).【０４０３】
(3)3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロピオン酸エチル
上記化合物2.97gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物3.27gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.12(3H, t, J = 6.8Hz), 3.13(2H, d, J = 7.3Hz), 3.48(1H, t, J = 6.9Hz), 4.27(2H, q, J = 7.5Hz), 6.85(2H, d, J = 8.1Hz), 6.94(2H、d, J = 8.8Hz), 7.57-7.75(2H, m), 7.84-8.08(4H, m), 8.65(1H, s).【０４０４】
(4)3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソ-2-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロピオン酸
上記化合物3.27gを用い、実施例111(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.36gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.73-3.15(2H, m), 3.50-3.85(1H, m), 6.95(2H, d, J = 8.2Hz), 7.08(2H, d, J = 8.5Hz), 7.58-7.89(3H, m), 7.93-8.18(2H, m), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 11.60-13.80(1H, brs).【０４０５】
(5)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]マロンアミド
上記化合物1.18gを用い実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物530mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.68-0.90(6H, m), 2.95(2H, d, J = 7.2Hz), 3.00-3.27(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.15(2H, d, J = 9.0Hz), 7.63-7.83(3H, m), 8.02-8.26(3H, m), 8.55(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS：523(M+H)+。【０４０６】
実施例118  N, N-ジエチル-2-(4-フルオロベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(4-フルオロフェニル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
メタントリカルボン酸トリエチル9.29gと4-フルオロベンジルブロミド7.56gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物13.5gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(9H, t, J = 7.1Hz), 3.49(2H, s), 4.20(6H, q, J = 7.1Hz), 6.92(2H, t, J = 8.7Hz), 7.18-7.32(2H, m).【０４０７】
(2)(4-フルオロベンジル)マロン酸モノエチル
上記化合物13.5gを用い、実施例117(2)と同様の方法により、油状の表題化合物10.0gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.21(3H, t, J = 7.4Hz), 3.10-3.27(2H, m), 3.60-3.74(1H, m), 4.15(2H, q, J = 6.9Hz), 6.97(2H, t, J = 8.6Hz), 7.10-7.24(2H, m).【０４０８】
(3)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物3.30gを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応液に酢酸エチル150mL、炭酸水素ナトリウム水溶液120mLを加え抽出し、有機層を0.5mol/L塩酸、水、食塩水で順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮することにより油状の表題化合物3.11gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.96(3H, t, J = 7.3Hz), 1.04(3H, t, J = 7.4Hz), 1.23(3H, t, J = 7.4Hz), 2.87-3.43(6H, m), 3.66-3.78(1H, m), 4.17(2H, q, J = 7.4Hz), 6.94(2H, t, J = 8.9Hz), 7.10-7.27(2H, m).【０４０９】
(4)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物3.11gのTHF 50mL溶液に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液12.6mL、エタノール20mLを加え、室温にて3日間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣に1mol/L塩酸50mL、酢酸エチル100mLを順次加え抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を濃縮することにより油状の表題化合物2.77gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.98(3H, t, J = 7.4Hz), 1.07(3H, t, J = 7.3Hz), 2.74-3.30(6H, m), 3.65-3.78(1H, m), 6.89-7.05(2H, m), 7.10-7.24(2H, m).【０４１０】
(5)N, N-ジエチル-2-(4-フルオロベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.39gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.29gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.70-0.96(6H, m), 2.91(2H, d, J = 7.2Hz), 3.00-3.38(4H, m), 3.84(1H, t, J = 7.5Hz), 6.85(2H, t, J = 8.7Hz), 6.99-7.14(2H, m), 7.60-7.83(3H, m), 8.02-8.16(2H, m), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.54(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS：457(M+H)+。【０４１１】
実施例119  N, N-ジエチル-2-(3, 4-ジメトキシベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-(3, 4-ジメトキシベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
ぎ酸20mLに氷冷下トリエチルアミン29.6mLを滴下した。次いで、氷冷下3, 4-ジメトキシベンズアルデヒド9.22g、メルドラム酸8.00gを加え、室温で18時間攪拌した。反応液を氷80gと1mol/L塩酸50mLの混合物中に注ぎ、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物14.4gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.70(3H, s), 1.77(3H, s), 3.38(2H, d, J = 5.6Hz), 3.86(3H, s), 3.87(3H, s), 4.14(1H, t, J = 5.8Hz), 6.77-6.90(1H, m), 6.92-7.09(2H, m).【０４１２】
(2)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-(3, 4-ジメトキシベンジル)-3-オキソプロピオン酸
ジエチルアミン1.99gの塩化メチレン40mL溶液に、氷冷下N, O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド6.66mL、4-ジメチルアミノピリジン1.66gを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に、氷冷下、上記化合物2.00gを加え、室温で3日間攪拌した。反応液に氷冷下メタノール10mLおよび水50mLを加え抽出し、水層に1mol/L塩酸を加え酸性にした後、塩化メチレン50mLを加え抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物1.52gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.80-1.00(6H, m), 2.80-2.97(1H, m), 2.99-3.40(5H, m), 3.74(3H, s), 3.77(3H, s), 3.78-3.89(1H, m), 6.66-6.77(1H, m), 6.80-6.98(2H, m), 11.20-13.50(1H, brs).【０４１３】
(3)N, N-ジエチル-2-(3, 4-ジメトキシベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物760mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物518mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.0Hz), 0.97(3H, t, J = 7.0Hz), 2.77-2.98(2H, m), 3.08-3.45(4H, m), 3.60(3H, s), 3.74(3H, s), 3.78-3.89(1H, m), 6.37-6.45(1H, m), 6.60(1H, t, J = 7.8Hz), 6.78(1H, dd, J = 8.2, 1.4Hz), 7.64-7.84(3H, m), 8.02-8.12(2H, m), 8.13-8.22(1H, m), 8.50(1H, s), 12.20(1H, brs).
MS：499(M+H)+。【０４１４】
実施例120  N, N-ジエチル-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-(4-メトキシカルボニルベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
4-ホルミル安息香酸メチル9.11gを用い、実施例119(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物8.57gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.59(3H, s), 1.76(3H, s), 3.53(2H, d, J = 5.0Hz), 3.79(1H, t, J = 4.9Hz), 3.90(3H, s), 7.41(2H, d, J = 8.3Hz), 7.96(2H, d, J = 8.3Hz).【０４１５】
(2)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.34gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.82gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.71-0.97(6H, m), 2.97-3.36(6H, m), 3.83(3H, s), 3.90-4.02(1H, m), 7.35(2H, d, J = 8.1Hz), 7.84(2H, d, J = 8.4Hz).【０４１６】
(3)N, N-ジエチル-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物909mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物470mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.77-0.98(6H, m), 2.99(2H, d, J = 7.5Hz), 3.09-3.35(4H, m), 3.83(3H, s), 3.82-3.97(1H, m), 7.16(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62(2H, d, J = 8.1Hz), 7.67-7.83(3H, m), 8.04-8.15(2H, m), 8.18(1H, d, J = 7.8Hz), 8.51(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS：497(M+H)+。【０４１７】
実施例121  2-(4-カルボキシベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例120で得た化合物300mgにTHF 20mL、メタノール10mL、及び1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.66mLを加え、室温にて3日間攪拌した。反応液を濃縮し残渣に水30mL及びクロロホルム30mLを加え抽出し、水層に1mol/L塩酸を加えpH = 1〜2とし、クロロホルム30mLを加え抽出した。有機層を減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物242mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.63-0.94(6H, m), 2.90-3.30(6H, m), 3.89(1H, t, J = 7.2Hz), 7.17(2H, d, J = 8.1Hz), 7.60-7.82(5H, m), 8.01-8.10(2H, m), 8.19(1H, d, J = 7.8Hz), 8.53(1H, s), 12.34(1H, brs), 12.78(1H, brs).
MS：483(M+H)+。【０４１８】
実施例122  N, N-ジエチル-2-[(2-メトキシ-5-ピリジル)メチル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-(2-メトキシ-5-ピリジルメチル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
ぎ酸10mLに氷冷下トリエチルアミン14.8mLを滴下した。次いで、氷冷下6-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド3.81g、メルドラム酸4.00gを加え、室温で18時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を減圧下濃縮し残渣にTHF、次いでエーテルを加え、析出物をろ取することにより白色粉末の表題化合物2.54gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.62(3H, s), 1.76(3H, s), 3.41(2H, d, J = 4.8Hz), 3.72(1H, t, J = 4.5Hz), 3.91(3H, s), 6.67(1H, d, J = 8.7Hz), 7.59(1H, dd, J = 8.4, 2.7Hz), 8.13(1H, d, J = 2.4Hz).【０４１９】
(2)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-(2-メトキシ-5-ピリジル)メチル-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.12gを用いて、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.41gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.77-0.96(6H, m), 2.88-3.32(6H, m), 3.79(3H, s), 3.84-3.96(1H, m), 6.70(1H, d, J = 8.4Hz), 7.55(1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 7.96(1H, d, J = 2.4Hz).【０４２０】
(3)N, N-ジエチル-2-[(2-メトキシ-5-ピリジル)メチル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物705mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物649mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.70-0.95(6H, m), 2.70-2.90(2H, m), 3.00-3.27(4H, m), 3.75(3H, s), 3.76-3.85(1H, m), 6.50(1H, d, J = 8.6Hz), 7.35(1H, dd, J = 8.6, 2.3Hz), 7.63-7.89(4H, m), 7.99-8.10(2H, m), 8.21(1H, d, J = 7.9Hz), 8.54(1H, s), 12.34(1H, brs)。【０４２１】
実施例123  N, N-ジエチル-2-(2-ナフチルメチル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)(2-ナフチルメチル)マロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル7.46gと2-(ブロモメチル)ナフタレン10.3gを用い、実施例6(1)と同様の方法により表題化合物の粗生成物を得た。【０４２２】
(2)(2-ナフチルメチル)マロン酸モノエチル
上記粗生成物を用い、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物2.88gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.18(3H, t, J = 7.2Hz), 3.35-3.45(2H, m), 3.81(1H, J = 7.7Hz), 4.09-4.20(2H, m), 7.33(1H, dd, J = 8.5, 1.4Hz), 7.41-7.49(2H, m), 7.66(1H, s), 7.76-7.81(3H, m).【０４２３】
(3)2-(2-ナフチルメチル)-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物280mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物290mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.00(3H, t, J = 7.2Hz), 3.22-3.31(2H, m), 3.73(1H, t, J = 7.2Hz), 4.02(2H, q, J = 7.2Hz), 7.04(1H, dd, J = 8.4, 1.2Hz), 7.27-7.45(5H, m), 7.50-7.54(1H, m), 7.59-7.86(6H, m), 8.60(1H, s), 10.04(1H, s).【０４２４】
(4)2-(2-ナフチルメチル)-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物290mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により表題化合物272mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ3.30-3.38(2H, m), 3.67(1H, t, J = 7.2Hz), 7.02-7.05(1H, m), 7.32-7.52(5H, m), 7.63-7.74(3H, m), 7.86-8.00(4H, m), 8.61(1H, s).【０４２５】
(5)N, N-ジエチル-2-(2-ナフチルメチル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物290mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物151mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.78-0.88(6H, m), 3.06-3.23(6H, m), 3.98(1H, t, J = 7.2Hz), 7.24(1H, dd, J = 8.8, 1.6Hz), 7.40-7.47(2H, m), 7.54(1H, s), 7.62-7.81(6H, m), 7.96(1H, d, J = 8.8Hz), 8.04(1H, d, J = 8.0Hz), 8.17(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS：489(M+H)+。【０４２６】
実施例124  2-(4-ビフェニルメチル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)(4-ビフェニルメチル)マロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル5.02gと4-(ブロモメチル)ビフェニル7.75gを用い、実施例6(1)と同様の方法により表題化合物の粗生成物を得た。【０４２７】
(2)(4-ビフェニルメチル)マロン酸モノエチル
上記粗生成物を用い、実施例1(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.05gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.18(3H, t, J = 6.8Hz), 3.07-3.15(2H, m), 3.74(1H, t, J = 8.0Hz), 4.01-4.12(2H, m), 7.31-7.36(3H, m), 7.43-7.47(2H, m), 7.58(2H, d, J = 8.0Hz), 7.64(2H, d, J = 8.0Hz), 12.86(1H, brs).【０４２８】
(3)2-(4-ビフェニルメチル)-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物1.01gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物910mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.00(3H, t, J = 7.2Hz), 2.94-3.03(2H, m), 3.76-3.79(1H, m), 4.01(2H, q, J = 7.2Hz), 7.06(2H, d, J = 8.0Hz), 7.29(2H, d, J = 8.0Hz), 7.33-7.37(1H, m), 7.43-7.51(4H, m), 7.63-7.81(3H, m), 8.02(1H, d, J = 8.4Hz), 8.10(1H, d, J = 8.8Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, d, J = 0.8Hz), 12.55(1H, brs).【０４２９】
(4)2-(4-ビフェニルメチル)-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物910mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により表題化合物859mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ2.91-3.01(2H, m), 3.67-3.71(1H, m), 7.02(2H, d, J = 8.0Hz), 7.22(2H, d, J = 8.0Hz), 7.33-7.38(1H, m), 7.42-7.47(4H, m), 7.64-7.91(3H, m), 8.00(1H, d, J = 8.4Hz), 8.07(1H, d, J = 8.8Hz), 8.18(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 12.47(1H, brs), 13.00(1H, brs).【０４３０】
(5)2-(4-ビフェニルメチル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物782mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物760mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.84(3H, t, J = 7.2Hz), 1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 2.88-2.93(2H, m), 3.04-3.19(3H, m), 3.43-3.52(1H, m), 3.59-3.63(1H, m), 7.06(2H, d, J = 8.0Hz), 7.31(2H, d, J = 8.0Hz), 7.31-7.35(1H, m), 7.39-7.47(4H, m), 7.58-7.68(2H, m), 7.89-8.05(4H, m), 8.67(1H, s).
MS：515(M+H)+。【０４３１】
実施例125  N, N-ジエチル-2-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド塩酸塩の合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩550mgのエタノール4mL溶液に、35％ ホルムアルデヒド水溶液350μL、40％ パラホルムアルデヒド水溶液600μLおよび28％ アンモニア水250μLを加え、50℃にて3時間攪拌した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。このものを酢酸エチル5mLに溶解し4mol/L塩酸/酢酸エチル1mLを加え析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物295mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 2.96-3.10(2H, m), 3.11-3.23(4H, m), 4.03(1H, t, J = 7.2Hz), 7.35(2H, d, J = 8.4Hz), 7.52(2H, d, J = 8.4Hz), 7.64-7.74(2H, m), 7.81-7.84(1H, m), 7.89(1H, s), 8.03(1H, d, J = 8.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.17(1H, s), 8.18(1H, d, J = 8.4Hz), 8.54(1H, d, J = 0.8Hz), 9.56(1H, s), 12.80(1H, brs).
MS：505(M+H)+。【０４３２】
実施例126  2-[4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-[4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)フェニル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
メタントリカルボン酸トリエチル2.60gと4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)ベンジルクロリド2.77gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物4.60gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.23(9H, t, J = 7.2Hz), 3.52(2H, s), 4.21(6H, q, J = 7.2Hz), 6.83(1H, d, J = 8.8Hz), 6.99(2H, d, J = 8.4Hz), 7.32(2H, d, J = 8.4Hz), 7.61(1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 8.10(1H, d, J = 2.8Hz).【０４３３】
(2)[4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)ベンジル]マロン酸モノエチル
上記化合物4.60gを用い、実施例117(2)と同様の方法により、油状の表題化合物2.96gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.12(3H, t, J = 7.2Hz), 3.02-3.12(2H, m), 3.71(1H, t, J = 8.0Hz), 4.07(2H, q, J = 7.2Hz), 7.03-7.27(5H, m), 7.94(1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 8.19(1H, d, J = 2.8Hz), 12.90(1H, brs).【０４３４】
(3)2-[4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)ベンジル]-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物2.67gを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応液に、希塩酸50mLを加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物2.40gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.93(6H, m), 1.13(3H, t, J = 7.2Hz), 3.01-3.28(6H, m), 4.02-4.09(3H, m), 7.01-7.03(3H, m), 7.24(2H, d, J = 8.8Hz), 7.93(1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 8.17(1H, d, J = 2.4Hz).【０４３５】
(4)2-[4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)ベンジル]-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.40gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物1.91gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.85-0.96(6H, m), 2.97-3.34(6H, m), 3.91(1H, dd, J = 9.2, 6.0Hz), 7.00-7.03(3H, m), 7.24(1H, d, J = 8.4Hz), 7.93(1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 8.17(1H, d, J = 2.8Hz), 12.56(1H, brs).【０４３６】
(5)2-[4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.91gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.03gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 7.2Hz), 2.93(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 6.81(2H, d, J = 8.4Hz), 7.02-7.06(3H, m), 7.65-7.74(2H, m), 7.81(1H, dd, J = 8.8, 1.6Hz), 7.93-7.96(1H, m), 8.04(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.16-8.19(2H, m), 8.55(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：566(M+H)+。【０４３７】
実施例127  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(2-ピリジルオキシ)ベンジル]マロンアミドの合成
実施例126で得た化合物720mgのエタノール30mL/酢酸エチル10mLの混合溶液に10％ パラジウム/炭素350mgを加え、水素雰囲気下42時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物265mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 6.9Hz), 2.92(2H, d, J = 6.9Hz), 3.05-3.23(4H, m), 3.87(1H, t, J = 6.9Hz), 6.78(2H, d, J = 8.4Hz), 6.97(1H, d, J = 8.1Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.07-7.13(1H, m), 7.60-7.87(4H, m), 8.02-8.19(4H, m), 8.55(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS：532(M+H)+。【０４３８】
実施例128  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[(2-フェニル-1, 3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メチル]マロンアミドの合成
(1)2-フェニル-1, 3-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸エチル
3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸エチル3.56gの酢酸エチル100mL溶液に、10％ パラジウム/炭素600mgを加え、水素雰囲気下5時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣のメタノール100mL溶液にベンズアルデヒド1.50mLと硫酸ナトリウム1.00gを加え、45℃にて16時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣の塩化メチレン100mL溶液に2, 3-ジクロロ-5, 6-ジシアノ-1, 4-ベンゾキノン(DDQ)4.21gを加え、室温にて30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mLを加え、クロロホルム100mL×2で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより淡黄色固体の表題化合物3.60gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.44(3H, t, J = 7.1Hz), 4.43(2H, q, J = 7.1Hz), 7.53-7.59(3H, m), 7.90(1H, d, J = 8.4Hz), 8.11(1H, dd, J = 8.4, 1.4Hz), 8.27-8.30(3H, m).【０４３９】
(2)6-ヒドロキシメチル-2-フェニル-1, 3-ベンゾオキサゾール
上記化合物3.58gのTHF 100mL溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム510mgを加え、室温にて39時間攪拌した。反応液に飽和(+)-酒石酸カリウムナトリウム水溶液300mLを加え、酢酸エチル200mL×2で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物2.60gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ4.65(2H, d, J = 5.6Hz), 5.36(1H, t, J = 5.6Hz), 7.37(1H, d, J = 8.0Hz), 7.62-7.64(3H, m), 7.71(1H, s), 7.75(1H, d, J = 8.0Hz), 8.19-8.22(2H, m).【０４４０】
(3)6-クロロメチル-2-フェニル-1, 3-ベンゾオキサゾール
上記化合物2.56gのクロロホルム200mL溶液に塩化チオニル2.73mLを加え、8時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮することにより淡黄色固体の表題化合物2.69gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ4.94(2H, s), 7.51(1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz), 7.52-7.66(3H, m), 7.81(1H, d, J = 8.0Hz), 7.90(1H, s), 8.20-8.23(2H, m).【０４４１】
(4)2-(2-フェニル-1, 3-ベンゾオキサゾール-6-イル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
メタントリカルボン酸トリエチル2.56gと上記化合物2.69gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物4.83gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.22(9H, t, J = 7.2Hz), 3.67(2H, s), 4.22(6H, q, J = 7.2Hz), 7.24-7.27(1H, m), 7.50-7.54(3H, m), 7.61-7.63(2H, m), 8.22-8.25(2H, m).【０４４２】
(5)[(2-フェニル-1, 3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メチル]マロン酸モノエチル
上記化合物4.83gを用い、実施例117(2)と同様の方法により、淡黄色固体の表題化合物3.55gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.03-1.10(3H, m), 3.17-3.26(2H, m), 3.82(1H, t, J = 8.0Hz), 4.00-4.11(2H, m), 7.29(1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz), 7.59-7.72(5H, m), 8.18-8.20(2H, m), 12.92(1H, brs).【０４４３】
(6)3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソ-2-[(2-フェニル-1, 3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メチル]プロピオン酸エチル
上記化合物820mgを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応液に、希塩酸50mLを加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物860mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.94(3H, t, J = 7.2Hz), 1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 3.00-3.25(2H, m), 3.25-3.49(4H, m), 3.80-3.87(1H, m), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 7.22(1H, dd, J = 8.1, 1.2Hz), 7.48(1H, d, J = 1.2Hz), 7.52-7.54(3H, m), 7.66(1H, d, J = 8.1Hz), 8.22-8.26(2H, m).【０４４４】
(7)3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソ-2-[(2-フェニル-1, 3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メチル]プロピオン酸
上記化合物860mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物630mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.95(3H, t, J = 7.2Hz), 1.07(3H, t, J = 7.2Hz), 2.67-2.75(1H, m), 2.84-2.93(1H, m), 3.06-3.14(1H, m), 3.07-3.12(2H, m), 3.56-3.64(1H, m), 3.80(1H, dd, J = 9.6, 5.2Hz), 7.20(1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz), 7.44(1H, d, J = 1.2Hz), 7.52-7.56(3H, m), 7.69(1H, d, J = 8.0Hz), 8.23-8.26(2H, m).【０４４５】
(8)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[(2-フェニル-1, 3-ベンゾオキサゾール-6-イル)メチル]マロンアミド
上記化合物630mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物361mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.5Hz), 3.09-3.24(6H, m), 3.98(1H, t, J = 7.2Hz), 7.12(1H, d, J = 8.3Hz), 7.44(1H, s), 7.51(1H, d, J = 8.3Hz), 7.64-7.72(6H, m), 7.94-8.02(2H, m), 8.15-8.17(3H, m), 8.52(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS：556(M+H)+。【０４４６】
実施例129  N, N-ジエチル-2-[4-(1, 3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンジル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド塩酸塩の合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩200mgのDMF 5mL溶液に、Ｏ-キシレンジブロミド110mg及び炭酸カリウム260mgを加え、室温にて17時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物188mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.92(6H, m), 2.67-2.88(2H, m), 3.00-3.62(5H, m), 4.46(4H, s), 6.37(2H, d, J = 8.1Hz), 6.90(2H, d, J = 8.1Hz), 7.29-7.41(4H, m), 7.55-7.68(2H, m), 7.80(1H, d, J = 8.6Hz), 7.83-8.07(3H, m), 8.33(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS：556(M+H)+。【０４４７】
実施例130  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(1-オキソ-1, 3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンジル]マロンアミドの合成
(1)N, N-ジエチル-2-[4-(1, 3-ジオキソ-1, 3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンジル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
実施例7で得た化合物の塩酸塩500mgのピリジン10mL溶液に、氷冷下、フタロイルクロリド150μLを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし析出物をろ取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより淡黄色粉末の表題化合物140mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.80(3H, t, J = 7.2Hz), 1.02(3H, t, J = 7.2Hz), 2.85(2H, q, J = 7.2Hz), 2.94-3.19(3H, m), 3.39-3.61(2H, m), 7.04(2H, d, J = 8.4Hz), 7.17(2H, d, J = 8.4Hz), 7.21-7.27(1H, m), 7.53-8.04(9H, m), 8.65(1H, s).【０４４８】
(2)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(1-オキソ-1, 3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)ベンジル]マロンアミド
上記化合物140mgの酢酸10mL溶液に、亜鉛300mgを加え1時間加熱還流した。不溶物をろ去し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物22mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.92(6H, m), 2.98-2.97(2H, m), 3.10-3.26(4H, m), 8.85-3.92(1H, m), 4.84(2H, d, J = 16.0Hz), 7.08(2H, d, J = 8.4Hz), 7.57(2H, d, J = 8.4Hz), 7.56-7.70(5H, m), 7.78-7.81(2H, m), 8.03-8.05(1H, m), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.17-8.20(1H, m), 8.53(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS：570(M+H)+。【０４４９】
実施例131  N, N-ジエチル-2-｛4-[(1, 3-ベンゾオキサゾール-2-イル)アミノ]ベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物450mgのN-メチル-2-ピロリジノン2mL溶液に、2-クロロ-1, 3-ベンゾオキサゾール230μL及びジイソプロピルエチルアミン500μLを加え、100℃にて10時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の標題化合物256mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.3Hz), 1.05(3H, t, J = 7.3Hz), 2.80-3.30(5H, m), 3.28-3.63(2H, m), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.05-7.40(6H, m), 7.49(1H, d, J = 7.4Hz), 7.50-7.70(2H, m), 7.85-8.08(4H, m), 8.67(1H, brs).
MS：571(M+H)+。【０４５０】
実施例132  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(フェニルエチニル)ベンジル]マロンアミドの合成
(1)2, 2-ジメチル-5-[4-(フェニルエチニル)ベンジル]-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
メルドラム酸688mgと4-フェニルエチニル安息香酸955mgの塩化メチレン30mLの混合物に、氷冷下4-ジメチルアミノピリジン830mgおよびN, N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド976mgの塩化メチレン15mL溶液を加え、室温にて66時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を10％ 硫酸水素カリウム30mL及び飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮し、残渣を酢酸5mLに溶解した後に0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム408mgを加え室温で6時間攪拌した。反応液に水50mLを加え塩化メチレン50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮後、残渣をイソプロパノールで洗浄、ろ取することにより白色固体の表題化合物654mgを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ1.56(3H, s), 1.75(3H, s), 3.50(2H, d, J = 4.8Hz), 3.76(1H, t, J = 4.8Hz), 7.28-7.40(5H, m), 7.44-7.55(4H, m).【０４５１】
(2)3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソ-2-[4-(フェニルエチニル)ベンジル]プロピオン酸
上記化合物654mgを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物470mgを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ0.97(3H, t, J = 7.2Hz), 1.09(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70-3.01(2H, m), 3.05-3.19(1H, m), 3.19-3.37(1H, m), 3.52-3.68(1H, m), 3.73(1H, dd, J = 9.6, 5.4Hz), 7.18(2H, d, J = 8.1Hz), 7.34(3H, dd, J = 6.0, 3.6Hz), 7.46(2H, d, J = 8.1Hz), 7.48-7.60(2H, m).【０４５２】
(3)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(フェニルエチニル)ベンジル]マロンアミド
上記化合物470mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により粗生成物を得た。このものを酢酸エチルで洗浄、ろ取することにより白色固体の表題化合物365mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82(3H, t, J = 7.2Hz), 1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 2.85(2H, q, J = 7.2Hz), 3.02(1H, dd, J = 14.4, 4.8Hz), 3.08-3.22(2H, m), 3.40-3.52(1H, m), 3.56(1H, q, J = 10.2Hz), 7.01(2H, d, J = 8.1Hz), 7.14(2H, d, J = 9.6Hz), 7.31-7.40(3H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.58-7.70(2H, m), 7.86-8.08(5H, m), 8.67(1H, brs).
MS：539(M+H)+。【０４５３】
実施例133  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(E)-2-フェニルビニル]ベンジル}マロンアミドの合成
(1)2-｛4-[(E)-2-フェニルビニル]フェニル}エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
メタントリカルボン酸トリエチル2.5mLと4-クロロメチルスチルベン2.29gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物4.69gを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ1.22(9H, t, J = 6.9Hz), 3.53(2H, s), 4.21(6H, dd, J = 14.1, 6.9Hz), 7.07(2H, s), 7.25-7.30(2H, m), 7.37-7.42(5H, m), 7.46-7.55(2H, m).【０４５４】
(2)｛4-[(E)-2-フェニルビニル]ベンジル}マロン酸モノエチル
上記化合物4.69gを用い、実施例117(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.14gを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.26(2H, d, J = 7.5Hz), 3.70(1H, t, J = 7.5Hz), 4.18(2H, q, J = 7.2Hz), 7.18-7.30(3H, m), 7.35(2H, t, J = 7.2Hz), 7.46(2H, d, J = 8.1Hz), 7.49(2H, d, J = 8.1Hz).【０４５５】
(3)3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソ-2-｛4-[(E)-2-フェニルビニル]ベンジル}プロピオン酸エチル
上記化合物2.14gを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応液に、希塩酸50mLを加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物2.63gを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ0.98(3H, t, J = 7.2Hz), 1.06(3H, t, J = 7.2Hz), 1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 3.15-3.46(6H, m), 3.78(1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 4.17(2H, q, J = 6.9Hz), 7.07(2H, d, J = 3.3Hz), 7.14-7.28(2H, m), 7.28-7.49(5H, m), 7.50(2H, d, J = 7.5Hz).【０４５６】
(4)3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソ-2-｛4-[(E)-2-フェニルビニル]ベンジル}プロピオン酸
上記化合物2.63gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.53gを得た。【０４５７】
(5)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛4-[(E)-2-フェニルビニル]ベンジル}マロンアミド
上記化合物2.53gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物448mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83(3H, t, J = 7.5Hz), 1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86(2H, q, J = 7.5Hz), 3.00(1H, dd, J = 7.4, 5.4Hz), 3.05-3.22(2H, m), 3.39-3.50(1H, m), 3.57(1H, m), 6.97(2H, d, J = 7.2Hz), 6.96(2H, d, J = 7.2Hz), 7.21(2H, d, J = 8.1Hz), 7.36(2H, dd, J = 15.0, 7.2Hz), 7.48(1H, d, J = 7.2Hz), 7.58-7.70(2H, m), 7.85-8.08(4H, m), 8.67(1H, s), 10.96(1H, brs).
MS：541(M+H)+。【０４５８】
実施例134  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-フェネチルベンジル)マロンアミドの合成
実施例133で得た化合物412mgのエタノール40mL溶液に、10％ パラジウム/炭素100mgを加えた。水素雰囲気下室温にて14時間攪拌した。不溶物をろ去しろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物279mgを得た。
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.60-0.98(6H, m), 2.67-2.80(4H, m), 2.80-2.95(2H, m), 3.05-3.26(4H, m), 3.82(1H, t, J = 7.2Hz), 6.88(4H, dd, J = 13.0, 8.0Hz), 7.14-7.22(3H, m), 7.23-7.30(2H, t, J = 7.7Hz), 7.71(1H, t, J = 7, 7Hz)7.77(1H, t, J = 7.0Hz), 7.81(1H, dd, J = 8.6, 1.3Hz), 8.09(1H, d, J = 8.1Hz), 8.14(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.31(1H, s), 12.26(1H, brs).
MS：543(M+H)+。【０４５９】
実施例135  N, N-ジエチル-2-[4-(2, 5-ジオキソ-3-フェニルイミダゾリジン-1-イル)ベンジル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)N, N-ジエチル-2-｛4-[(N’’-エトキシカルボニル-N’’-フェニル)アミノアセチル]アミノベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
N-フェニルグリシン1.57gのTHF 30mL溶液に、氷冷下、クロロギ酸エチル1.60mLとトリエチルアミン4.00mLを加え、室温にて4時間攪拌した。この反応混合液に実施例7で得た化合物453mgを加え、室温にてさらに24時間攪拌した。反応溶液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル100mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物587mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84(3H, t, J = 7.2Hz), 0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 1.13(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-2.94(2H, m), 3.05-3.25(4H, m), 3.84(1H, t, J = 7.4Hz), 4.07(2H, q, J = 7.2Hz), 4.38(2H, s), 6.99(2H, d, J = 8.4Hz), 7.10-7.43(7H, m), 7.63-7.80(3H, m), 8.04(1H, d, J = 8.0Hz), 8.09(1H, d, J = 8.8Hz), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 9.95(1H, s), 12.96(1H, brs).【０４６０】
(2)N, N-ジエチル-2-[4-(2, 5-ジオキソ-3-フェニルイミダゾリジン-1-イル)ベンジル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物587mgのピリジン10mL溶液に、DBU 138μLを加えて加熱還流した。反応溶液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物462mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.57-0.73(6H, m), 2.97(2H, d, J = 7.2Hz), 3.03-3.45(4H, m), 3.90(1H, d, J = 7.2Hz), 4.64(2H, s), 7.05-7.26(6H, m), 7.44(2H, t, J = 8.4Hz), 7.60-7.81(5H, m), 8.07(1H, d, J = 8.4Hz), 8.14(1H, d, J = 8.4Hz), 8.19(1H, d, J = 8.4Hz), 8.54(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS：613(M+H)+。【０４６１】
実施例136  2-｛4-[ベンゾイル(メチル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)4-[ベンゾイル(メチル)アミノ]安息香酸
4-(メチルアミノ)安息香酸1.50gのTHF 30mLと1mol/L水酸化ナトリウム水溶液30mLの混合液に、氷冷下、ベンゾイルクロリド1.20mLを滴下した。室温にて14時間攪拌後、反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をクロロホルム/ヘキサン混合液で洗浄、ろ取することにより白色固体の表題化合物1.81gを得た。【０４６２】
(2)5-｛4-[ベンゾイル(メチル)アミノ]ベンジル}-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
上記化合物1.81gを用い、実施例132(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.05gを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ1.54(3H, s), 1.74(3H, s), 3.41(2H, d, J = 4.8Hz), 3.45(3H, s), 3.70(1H, t, J = 5.1Hz), 6.96(2H, d, J = 8.4Hz), 7.08-7.35(7H, m).【０４６３】
(3)2-｛4-[ベンゾイル(メチル)アミノ]ベンジル}-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.05gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.53gを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ0.96(3H, t, J = 6.9Hz), 0.98(3H, t, J = 6.9Hz), 2.55-2.90(2H, m), 2.98-3.10(1H, m), 3.16(2H, d, J = 7.5Hz), 3.45(3H, s), 3.46-72(2H, m), 6.97(2H, d, J = 8.4Hz), 7.00(2H, d, J = 8.4Hz), 7.10-7.36(5H, m).【０４６４】
(4)2-｛4-[ベンゾイル(メチル)アミノ]ベンジル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.53gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.29gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.70-0.92(6H, m), 2.84(2H, d, J = 8.0Hz), 2.95-3.22(4H, m), 3.25(3H, s), 3.76(1H, t, J = 7.2Hz), 6.82(2H, d, J = 8.4Hz), 6.89(2H, d, J = 8.4Hz), 7.12-7.28(5H, m), 7.64-7.84(3H, m), 8.08(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.55(1H, s), 12.23(1H, brs).
MS：572(M+H)+。【０４６５】
実施例137  2-[4-(ベンゾイルアミノ)-3, 5-ジメチルベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-(3, 5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3, 5-ジメチル-4-ニトロ安息香酸1.10gを用い、実施例132(1)と同様の方法により黄色固体の表題化合物1.30gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.67(3H, s), 1.78(3H, s), 2.28(6H, s), 3.43(2H, d, J = 4.8Hz), 3.72(1H, t, J = 4.8Hz), 7.11(2H, s).【０４６６】
(2)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-(3, 5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.30gを用い、実施例119(2)と同様の方法により黄色粉末の表題化合物1.66gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.8Hz), 0.90(3H, t, J = 6.8Hz), 2.19(6H, s), 2.95-3.40(6H, m), 3.98(1H, t, J = 6.8Hz), 7.11(2H, s).【０４６７】
(3)N, N-ジエチル-2-(3, 5-ジメチル-4-ニトロベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.66gを用い、実施例1(2)と同様の方法により黄色粉末の表題化合物2.06gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)0.85(3H, t, J = 6.9Hz), 0.87(3H, t, J = 6.9Hz), 2.07(6H, s), 2.92(2H, d, J = 7.2Hz), 3.02-3.27(4H, m), 3.90(1H, t, J = 6.9Hz), 6.98(2H, s), 7.63-7.80(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.09(1H, d, J = 8.1Hz), 8.20(1H, d, J = 8.1Hz), 8.56(1H, s), 12.38(1H, brs).【０４６８】
(4)2-(4-アミノ-3, 5-ジメチルベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.91gのDMF 30mL溶液に、塩化第二すず/二水和物4.18gを加え、60℃にて6時間加熱した。反応液に水50mL、クロロホルム50mLを加えて30分間撹拌した後に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7に中和し、クロロホルム50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより淡黄色固体の表題化合物631mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)0.79(3H, t, J = 7.2Hz), 1.01(3H, t, J = 7.2Hz), 2.04(6H, s), 2.68-3.09(5H, m), 3.45-3.60(2H, m), 6.64(2H, s), 7.60-7.75(2H, m), 7.88-8.09(5H, m), 8.68(1H, s).【０４６９】
(5)2-[4-(ベンゾイルアミノ)-3, 5-ジメチルベンジル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物300mgを用い、実施例9と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物170mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 6.8Hz), 2.03(6H, s), 2.89(2H, d, J = 6.8Hz), 3.03-3.25(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 6.83(2H, s), 7.45-3.88(6H, m), 7.98(2H, d, J = 8.0Hz), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.14(1H, d, J = 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 7.6Hz), 8.59(1H, s), 9.64(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS：586(M+H)+。【０４７０】
実施例138  N, N-ジエチル-2-｛4-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-3, 5-ジメチルベンジル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例137(4)で得た化合物331mgと4-フルオロベンゾイルクロリド82μLを用い、実施例9と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物239mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 2.07(6H, s), 2.88(2H, d, J = 6.8Hz), 3.04-3.28(4H, m), 3.87(1H, t, J = 7.2Hz), 6.83(2H, s), 7.28-7.40(2H, m), 7.64-7.80(4H, m), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.13(1H, d, J = 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.58(1H, s), 9.62(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS：604(M+H)+。【０４７１】
実施例139  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ベンジル]マロンアミドの合成
実施例43で得た化合物429mgをエタノール/酢酸(10/1)の混合溶液1.5mLに溶解し、オルトギ酸エチル187μLを加え7時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物175mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.78-0.99(6H, m), 3.01(2H, d, J = 7.2Hz), 3.08-3.28(4H, m), 3.94(1H, t, J = 7.2Hz), 7.12-7.28(4H, m), 7.75-7.95(6H, m), 8.04(1H, d, J = 8.4Hz), 8.07-8.29(4H, m), 8.56(1H, s), 12.39(1H, brs).
MS：583(M+H)+。【０４７２】
実施例140  N, N-ジエチル-2-[4-(2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)ベンジル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例43で得た化合物211mgとオルト酢酸エチル105μLを用い、実施例139と同様の方法により白色固体の表題化合物132mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.03(3H, s), 2.95-3.08(2H, m), 3.08-3.28(4H, m), 3.93(1H, t, J = 7.2Hz), 7.13-7.30(4H, m), 7.52(1H, t, J = 8.0Hz), 7.59-7.75(3H, m), 7.79-7.88(2H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.4Hz), 8.15(1H, d, J = 8.4Hz), 8.21(1H, d, J = 8.4Hz), 8.56(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS：597(M+H)+。【０４７３】
実施例141  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(4-オキソプテリジン-3(4H)-イル)ベンジル]マロンアミドの合成
実施例65で得た化合物214mgを用い、実施例139と同様の方法により白色固体の表題化合物130mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 6.9Hz), 0.90(3H, t, J = 6.9Hz), 3.02(2H, d, J = 6.9Hz), 3.08-3.28(4H, m), 3.95(1H, t, J = 6.9Hz), 7.23(2H, d, J = 8.4Hz), 7.27(2H, d, J = 8.4Hz), 7.62(1H, t, J = 7.2Hz), 7.71(1H, t, J = 7.2Hz), 7.82(1H, d, J = 8.7Hz), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.16(1H, d, J = 9.0Hz), 8.19(1H, d, J = 8.1Hz), 8.50(1H, s), 8.57(1H, s), 8.94(1H, d, J = 2.1Hz), 9.08(1H, d, J = 2.1Hz), 12.43(1H, brs).
MS：585(M+H)+。【０４７４】
実施例142  N, N-ジエチル-2-[4-(2-メチル-4-オキソプテリジン-3(4H)-イル)ベンジル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例65で得た化合物221mgとオルト酢酸エチル305μLを用い、実施例139と同様の方法により白色固体の表題化合物71mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.10(3H, s), 2.92-3.29(6H, m), 3.95(1H, t, J = 6.9Hz), 7.10-7.35(4H, m), 7.55-7.78(2H, m), 7.84(1H, d, J = 9.0Hz), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.16(1H, d, J = 8.1Hz), 8.22(1H, d, J = 8.1Hz), 8.59(1H, s), 8.85(1H, s), 9.04(1H, m), 12.38(1H, brs).
MS：599(M+H)+。【０４７５】
実施例143  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[4-(4-キナゾリニルアミノ)ベンジル]マロンアミドの合成
実施例7で得た化合物の塩酸塩378mgのイソプロパノール10mL溶液に、4-クロロキナゾリン127mgおよびジイソプロピルエチルアミン410μLを加え5.5時間加熱還流した。さらに4-クロロキナゾリン127mgを加え7時間加熱還流後、反応混合物に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物186mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87-0.91(6H, m), 2.97(2H, d, J = 7.1Hz), 3.13-3.25(4H, m), 3.93(1H, t, J = 7.1Hz), 7.14(2H, d, J = 7.7Hz), 7.48(2H, d, J = 7.7Hz), 7.56-7.70(2H, m), 7.75-7.91(3H, m), 7.97-8.07(2H, m), 8.16(1H, d, J = 8.7Hz), 8.18(1H, d, J = 8.2Hz), 8.55(1H, s), 8.64-8.73(1H, m), 8.73-8.82(1H, m), 10.81(1H, brs).
MS：582(M+H)+。【０４７６】
実施例144  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロフェネチル)マロンアミドの合成
(1)3-(4-ニトロフェニル)プロパン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
メタントリカルボン酸トリエチル16.6gのエーテル350mL溶液に4-ニトロフェネチルアルコール8.00gとトリフェニルホスフィン25.0gを加えた。この混合物に氷冷下、40％ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート/トルエン溶液48.4gを滴下し、室温にて18時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mL、飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物12.2gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.28-1.33(9H, m), 2.39-2.43(2H, m), 2.93-2.97(2H, m), 4.29(6H, q, J = 7.2Hz), 7.38(2H, d, J = 8.8Hz), 8.15(2H, d, J = 8.8Hz).【０４７７】
(2)(4-ニトロフェネチル)マロン酸モノエチル
上記化合物3.17gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.34gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.19(3H, t, J = 7.2Hz), 2.01-2.10(2H, m), 2.74(2H, dd, J = 8.8, 6.0Hz), 3.31-3.37(1H, m), 4.12(2H, q, J = 7.2Hz), 7.49(2H, d, J = 8.4Hz), 8.17(2H, d, J = 8.4Hz), 12.90(1H, brs).【０４７８】
(3)2-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-(4-ニトロフェニル)酪酸エチル
上記化合物2.34gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.34gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 2.13-2.20(2H, m), 2.65(1H, t, J = 8.0Hz), 3.21(1H, t, J = 7.2Hz), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 7.19(2H, d, J = 8.4Hz), 7.65-7.71(2H, m), 7.92(2H, d, J = 8.0Hz), 7.97-8.04(3H, m), 8.08(2H, d, J = 8.4Hz), 8.69(1H, s), 9.61(1H, s).【０４７９】
(4)2-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-(4-ニトロフェニル)酪酸
上記化合物1.33gのTHF 30mL溶液に、室温にて水酸化ナトリウム333mgの水1.5mL溶液を加え3時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし、酢酸エチル50mL×2で抽出後、有機層を減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物1.24gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ2.18-2.25(2H, m), 2.68(2H, t, J = 8.0Hz), 3.31(1H, t, J = 6.8Hz), 7.20(2H, d, J = 8.8Hz), 7.63-7.72(2H, m), 7.93(1H, d, J = 7.6Hz), 8.02-8.08(5H, m), 8.70(1H, s), 9.70(1H, brs).【０４８０】
(5)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロフェネチル)マロンアミド
上記化合物350mgを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応液に、希塩酸を加えpH = 1〜2とし析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物316mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83-0.95(6H, m), 1.86-1.97(2H, m), 2.45-2.55(2H, m), 3.06-3.25(4H, m), 3.55(1H, t, J = 6.8Hz), 7.29(2H, d, J = 8.8Hz), 7.68-7.77(2H, m), 7.89(1H, dd, J = 8.8, 1.6Hz), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.10(2H, d, J = 8.8Hz), 8.16(1H, d, J = 8.0Hz), 8.23(1H, d, J = 8.0Hz), 8.62(1H, s), 12.44(1H, brs).
MS：498(M+H)+。【０４８１】
実施例145  2-(4-アミノフェネチル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例144で得た化合物292mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により、白色粉末の表題化合物244mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86-0.93(6H, m), 1.66-1.86(2H, m), 2.11-2.25(2H, m), 2.95-3.30(4H, m), 3.45(1H, t, J = 7.0Hz), 6.44(2H, d, J = 8.2Hz), 6.62(2H, d, J = 8.2Hz), 7.67-7.77(2H, m), 7.87(1H, dd, J = 8.5, 1.5Hz), 8.07(1H, d, J = 7.7Hz), 8.15(1H, d, J = 8.7Hz), 8.22(1H, d, J = 7.7Hz), 8.60(1H, s).
MS：468(M+H)+。【０４８２】
実施例146  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[(2E)-3-(4-ニトロフェニル)-2-プロペン-1-イル]マロンアミドの合成
(1)(3E)-4-(4-ニトロフェニル)-3-ブテン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
メタントリカルボン酸トリエチル10.1gとトランス-4-ニトロシンナミルアルコール5.18gを用い、実施例144(1)と同様の方法を用いることにより油状の表題化合物8.56gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.24-1.30(9H, m), 3.08(2H, d, J = 6.8Hz), 4.24-4.31(6H, m), 6.53(1H, d, J = 16.0Hz), 6.60(1H, dd, J = 16.0, 6.8Hz), 7.46(2H, d, J = 8.8Hz), 8.15(2H, d, J = 8.8Hz).【０４８３】
(2)(トランス-4-ニトロシンナミル)マロン酸モノエチル
上記化合物8.56gを用い、実施例117(2)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物2.33gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.28(3H, t, J = 7.2Hz), 2.85-2.93(2H, m), 3.59(1H, t, J = 7.2Hz), 4.25(2H, q, J = 7.2Hz), 6.37(1H, dt, J = 16.0, 7.2Hz), 6.57(1H, d, J = 16.0Hz), 7.46(2H, d, J = 8.8Hz), 8.17(2H, d, J = 8.8Hz).【０４８４】
(3)(4E)-2-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}-5-(4-ニトロフェニル)-4-ペンテン酸エチル
上記化合物2.32gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物195mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.13-1.21(3H, m), 2.80(2H, t, J = 7.2Hz), 3.55(1H, t, J = 7.2Hz), 4.14-4.21(2H, m), 6.12(1H, dt, J = 16.0, 7.2Hz), 6.30(1H, d, J = 16.0Hz), 7.12(2H, d, J = 8.8Hz), 7.54-7.66(2H, m), 7.80-7.84(2H, m), 7.92(2H, d, J = 8.8Hz), 7.91-8.00(2H, m), 8.64(1H, d, J = 1.2Hz), 9.89(1H, brs).【０４８５】
(4)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[(2E)-3-(4-ニトロフェニル)-2-プロペン-1-イル]マロンアミド
上記化合物195mgを用い、実施例144(4)と同様の方法を用いて加水分解することによりカルボン酸を得た。これを実施例1(4)と同様の方法により縮合し、反応終了後、反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし析出物をろ取することにより淡黄色固体の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.10-1.54(6H, m), 2.65-2.76(2H, m), 3.26-3.35(4H, m), 3.54(1H, t, J = 7.2Hz), 6.02(1H, dt, J = 16.0, 8.0Hz), 6.24(1H, d, J = 16.0Hz), 7.07(2H, d, J = 8.4Hz), 7.55-7.65(2H, m), 7.79-7.85(2H, m), 7.93-7.99(4H, m), 8.62(1H, s).
MS：510(M+H)+。【０４８６】
実施例147  2-[3-(4-アミノフェニル)プロピル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例146で得た化合物40mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により、白色固体の表題化合物24mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86-0.92(6H, m), 1.12-1.40(2H, m), 1.50-1.62(2H, m), 2.20-2.35(2H, m), 3.05-3.27(4H, m), 3.52(1H, t, J = 6.8Hz), 6.49(2H, d, J = 8.0Hz), 6.69(2H, d, J = 8.0Hz), 7.69-7.78(2H, m), 7.83(1H, dd, J = 8.8, 1.9Hz), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.58(1H, s).
MS：482(M+H)+。【０４８７】
実施例148  2-[(2E)-3-(4-アミノフェニル)-2-プロペン-1-イル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例146で得た化合物58mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により、淡黄色固体の表題化合物4mgを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.08(6H, t, J = 7.2Hz), 2.57-2.72(2H, m), 3.15-3.34(4H, m), 3.47-3.55(3H, m), 5.69(1H, dt, J = 15.6, 8.0Hz), 6.18(1H, d, J = 15.6Hz), 6.58(2H, d, J = 8.4Hz), 6.93(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.66(2H, m), 7.88(2H, d, J = 8.8Hz), 7.96-8.00(2H, m), 8.65(1H, s).
MS：502(M+Na)+。【０４８８】
実施例149  2-[3-(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)プロピル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)4-(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)ブタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例146(1)で得た化合物3.95gの酢酸エチル100mL溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル2.19gを加え、室温にて実施例7と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物3.59gを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ1.26(9H, t, J = 7.3Hz), 1.51(9H, s), 1.72-1.85(2H, m), 2.08-2.15(2H, m), 2.59(2H, t, J = 8.6Hz), 4.23(6H, q, J = 7.3Hz), 7.09(2H, d, J = 8.6Hz), 7.25(2H, d, J = 8.6Hz).【０４８９】
(2)[3-(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)プロピル]マロン酸モノエチル
上記化合物3.53gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.77gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.28(3H, t, J = 7.2Hz), 1.51(9H, s), 1.60-1.74(2H, m), 1.88-2.02(2H, m), 2.60(2H, t, J = 7.2Hz), 3.39(1H, t, J = 7.2Hz), 4.22(2H, q, J = 7.2Hz), 6.49(1H, brs), 7.08(2H, d, J = 8.4Hz), 7.25(2H, d, J = 8.4Hz).【０４９０】
(3)5-(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)-2-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}吉草酸エチル
上記化合物2.77gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.42gを得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ1.21(3H, t, J = 7.2Hz), 1.42-1.49(2H, m), 1.52(9H, s), 2.45(2H, t, J = 7.2Hz), 3.19(1H, t, J = 7.2Hz), 4.16(2H, q, J = 7.2Hz), 6.39(1H, s), 6.92(2H, d, J = 8.0Hz), 7.19(2H, d, J = 8.0Hz), 7.61-7.70(2H, m), 7.92(1H, d, J = 8.0Hz), 7.96-7.97(2H, m), 8.01(1H, d, J = 8.0Hz), 8.67(1H, s), 9.70(1H, brs).【０４９１】
(4)5-(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)-2-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}吉草酸
上記化合物2.40gを用い、実施例144(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.28gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.23-1.38(2H, m), 1.48(9H, s), 1.48-1.64(2H, m), 2.29-2.41(2H, m), 3.25-3.35(1H, m), 6.84(2H, d, J = 8.4Hz), 7.28(2H, d, J = 8.4Hz), 7.67-7.78(2H, m), 7.84(1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.06(1H, d, J = 8.4Hz), 8.09(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.59(1H, s), 9.22(1H, s), 12.52(1H, brs), 12.76(1H, brs).【０４９２】
(5)2-[3-(4-tert-ブチルオキシカルボニルアミノフェニル)プロピル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物2.28gを用い実施例1(4)と同様の方法により得た反応液に、希塩酸を加えpH = 3〜4とし析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物2.48gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86-0.93(6H, m), 1.11-1.41(2H, m), 1.47(9H, s), 1.50-1.62(2H, m), 2.28-2.42(2H, m), 3.08-3.22(4H, m), 3.50-3.59(1H, m), 6.87(2H, d, J = 8.4Hz), 7.29(2H, d, J = 8.4Hz), 7.68-7.78(2H, m), 7.83(1H, dd, J = 8.7, 1.5Hz), 8.07(1H, d, J = 8.1Hz), 8.11(1H, d, J = 9.0Hz), 8.20(1H, d, 8.1Hz), 8.58(1H, s), 9.22(1H, s), 12.38(1H, brs).
MS：604(M+Na)+。【０４９３】
実施例150  2-[3-(4-アセチルアミノフェニル)プロピル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例147で得た化合物210mgのピリジン4mL溶液に、室温にて無水酢酸46μLを加え、19時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物213mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.85-0.94(6H, m), 1.19-1.30(1H, m), 1.30-1.42(1H, m), 1.52-1.63(2H, m), 2.02(3H, s), 2.32-2.45(2H, m), 3.06-3.24(4H, m), 3.54(1H, t, J = 6.8Hz), 6.91(2H, d, J = 8.4Hz), 7.41(2H, d, J = 8.4Hz), 7.69-7.85(3H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.58(1H, s), 9.83(1H, s), 12.40(1H, brs).
MS：524(M+H)+。【０４９４】
実施例151  2-ブチル-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)ブチルマロン酸モノエチル
ブチルマロン酸ジエチル25.3gを用い、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物20.0gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 6.9Hz), 1.15-1.33(4H, m), 1.18(3H, t, J = 7.4Hz), 1.69-1.78(2H, m), 3.30(1H, t, J = 7.5Hz), 4.11(2H, q, J = 6.9Hz), 12.80(1H, brs).【０４９５】
(2)2-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ヘキサン酸
上記化合物1.15gを用い、実施例1(2)と同様の方法により粗生成物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解することにより、白色固体の表題化合物1.61gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 6.9Hz), 1.17-1.34(4H, m), 1.61-1.75(2H, m), 3.14-3.21(1H, m), 7.67-7.90(3H, m), 8.05-8.25(3H, m), 8.59(1H, s), 12.56(2H, brs).【０４９６】
(3)2-ブチル-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物350mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物64mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.70(3H, t, J = 7.2Hz), 0.86-0.95(6H, m), 1.00-1.18(4H, m), 1.49-1.63(2H, m), 3.05-3.30(4H, m), 3.46-3.55(1H, m), 7.68-7.79(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.07(1H, d, J = 7.9Hz), 8.16(1H, d, J = 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 7.9Hz), 8.59(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS：405(M+H)+。【０４９７】
実施例152  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(2-プロピニル)マロンアミドの合成
(1)(2-プロピニル)マロン酸ジエチル
メタントリカルボン酸トリエチルナトリウム塩25.0gのトルエン/DMF (120mL/120mL)の混合溶液に、プロパギルブロミド25.0gを加えて、80℃にて1.5時間攪拌した。放冷後、反応液に希塩酸を加え酢酸エチル60mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮し、残渣にTHF 30mLを注いで溶解させ、ナトリウムエトキシド7.60gを加え、室温にて1時間攪拌した。1mol/L塩酸150mLを加え、その混合溶液をクロロホルム100mLにて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物35.0gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.26-1.32(6H, m), 2.04(1H, s), 2.89-3.02(3H, m), 4.22-4.32(4H, m).【０４９８】
(2)(2-プロピニル)マロン酸モノエチル
上記化合物19.8gを用い、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物8.20gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.23-1.33(3H, m), 2.18(1H, s), 2.80-2.87(2H, m), 3.60-3.65(1H, m), 4.16-4.30(2H, m).【０４９９】
(3)2-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-ペンチン酸エチル
上記化合物8.19gのDMF 30mL溶液に、ナフタレン-2-スルホンアミド9.97g、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド14.7g、ジイソプロピルエチルアミン13.3mLおよび4-ジメチルアミノピリジン0.59gを加え、室温で18時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物9.97gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.21-1.33(3H, m), 1.95(1H, s), 2.72-2.75(2H, m), 3.38-3.43(1H, m), 4.18-4.29(2H, m), 7.60-7.69(2H, m), 7.90-8.03(4H, m), 8.68(1H, s), 9.62(1H, brs).【０５００】
(4)2-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-ペンチン酸
上記化合物9.97gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物9.78gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.75-2.77(1H, m), 3.47-3.52(1H, m), 3.72-3.77(2H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.90-8.03(5H, m), 8.68(1H, s).【０５０１】
(5)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(2-プロピニル)マロンアミド
上記化合物1.82gを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物860mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.12(6H, m), 1.92(1H, s), 2.63-2.77(2H, m)3.21-3.32(2H, m), 3.34-3.42(1H, m), 3.45-3.52(1H, m), 3.57-3.68(1H, m), 7.59-7.68(2H, m), 7.89-8.02(4H, m), 8.65(1H, s), 10.58(1H, brs).
MS：387(M+H)+。【０５０２】
実施例153  2-(2-シアノエチル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)(2-シアノエチル)マロン酸モノエチル
(2-シアノエチル)マロン酸ジエチル5.00gを用いて、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物4.29gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.24-1.33(3H, m), 2.26-2.32(2H, m), 2.51-2.56(2H, m), 3.56-3.59(1H, m), 4.15-4.30(2H, m).【０５０３】
(2)4-シアノ-2-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}酪酸エチル
上記化合物2.50gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.43gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20-1.32(3H, m), 2.22-2.28(2H, m), 2.49-2.58(2H, m), 3.50-3.57(1H, m), 4.18-4.28(2H, m), 7.62-7.71(2H, m), 7.72-7.94(1H, m), 7.99-8.04(3H, m), 8.67(1H, s), 9.44(1H, brs).【０５０４】
(3)4-シアノ-2-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}酪酸
上記化合物2.43gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.94gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.21-2.25(2H, m), 2.41-2.46(2H, m), 3.01-3.52(1H, m), 7.62-7.71(2H, m), 7.71-7.92(1H, m), 7.94-8.04(3H, m), 8.68(1H, s).【０５０５】
(4)2-(2-シアノエチル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.00gを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物470mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.14(6H, m), 2.17-2.21(2H, m), 2.27-2.39(2H, m), 3.22-3.41(3H, m), 3.43-3.55(2H, m), 7.61-7.69(2H, m), 7.91-8.03(4H, m), 8.65(1H, s), 10.56(1H, s).
MS：402(M+H)+。【０５０６】
実施例154  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ピペリジニルメチル)マロンアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
(1)5-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジニルメチル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
N-(tert-ブチルオキシカルボニル)イソニペコチン酸8.68gを用い、実施例132(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物10.8gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.07-1.22(2H, m), 1.45(9H, s), 1.57-1.73(2H, m), 2.04-2.08(2H, m), 2.63-2.74(2H, m), 3.48(1H, t, J = 5.6Hz), 4.00-4.18(2H, m).【０５０７】
(2)2-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジニルメチル)-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.94gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物3.07gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.90-1.05(5H, m), 1.11(3H, t, J = 7.2Hz), 1.37(9H, s), 1.52-1.76(5H, m), 2.50-2.73(2H, m), 3.23-3.48(4H, m), 3.63(1H, t, J = 7.2Hz), 3.81-3.95(2H, m), 12.48(1H, brs).【０５０８】
(3)2-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジニルメチル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物2.93gを用いて、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物1.73gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.75-1.75(7H, m), 0.89(3H, t, J = 7.2Hz), 0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 1.36(9H, s), 2.23-2.54(2H, m), 3.05-3.25(4H, m), 3.55-3.64(1H, m), 3.64-3.95(2H, m), 7.67-7.79(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.07(1H, d, J = 7.1Hz), 8.16(1H, d, J = 8.7Hz), 8.22(1H, d, J = 7.5Hz), 8.59(1H, d, J = 1.2Hz), 12.32(1H, brs).【０５０９】
(4)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ピペリジニルメチル)マロンアミド  トリフルオロ酢酸塩
上記化合物1.73gを用いて、実施例18と同様の方法により白色固体の表題化合物1.77gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.85-0.93(6H, m), 1.00-1.88(7H, m), 2.57-2.84(2H, m), 3.03-3.28(6H, m), 3.55-3.64(1H, m), 7.67-7.79(2H, m), 7.85-7.89(1H, m), 7.97-8.17(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.16(1H, d, J = 8.9Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.30-8.47(1H, m), 8.60(1H, d, J = 1.0Hz), 12.40(1H, brs).
MS：446(M+H)+。【０５１０】
実施例155  2-(1-ベンゾイル-4-ピペリジニルメチル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例154で得た化合物250mgのTHF 10mLおよび1mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.5mL混合液に、室温にてベンゾイルクロリド104μLを加え24時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物188mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.80-1.08(7H, m), 1.08-1.70(6H, m), 3.10-3.49(8H, m), 3.56-3.68(1H, m), 7.29-7.45(5H, m), 7.63-7.77(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.03-8.05(1H, m), 8.14(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 7.7Hz), 8.59(1H, d, J = 1.0Hz), 12.35(1H, brs).
MS：550(M+H)+。【０５１１】
実施例156  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(1-フェニルスルホニル-4-ピペリジニルメチル)マロンアミドの合成
実施例154で得た化合物250mgとベンゼンスルホニルクロリド114μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物205mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.74-1.08(7H, m), 1.24-1.59(4H, m), 1.80-1.86(1H, m), 1.94-2.00(1H, m), 3.08-3.19(4H, m), 3.21-3.47(3H, m), 3.50-3.56(2H, m), 7.66-7.81(8H, m), 7.96(1H, d, J = 9.6Hz), 7.99(1H, d, J = 9.2Hz), 8.17(1H, d, J = 8.4Hz), 8.55(1H, d, J = 0.8Hz), 12.30(1H, brs).
MS：586(M+H)+。【０５１２】
実施例157  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(1-フェノキシカルボニル-4-ピペリジニルメチル)マロンアミドの合成
実施例154で得た化合物250mgとクロロ炭酸フェニル112μLを用い、実施例155と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物208mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84-1.06(7H, m), 1.10-1.68(6H, m), 2.46-2.81(2H, m), 3.12-3.29(4H, m), 3.64(1H, t, J = 6.8Hz), 3.78-4.08(2H, m), 7.06-7.23(3H, m), 7.36-7.40(2H, m), 7.66-7.78(2H, m), 7.87-7.90(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.18(1H, d, J = 8.8Hz), 8.23(1H, d, J = 7.6Hz), 8.61(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS：566(M+H)+。【０５１３】
実施例158  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(1-フェニルアセチル-4-ピペリジニルメチル)マロンアミドの合成
実施例154で得た化合物373mgとフェニル酢酸クロリド106μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物302mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.67-0.99(8H, m), 1.03-1.60(5H, m), 2.16-2.33(1H, m), 2.50-2.73(1H, m), 3.08-3.28(4H, m), 3.56-3.84(4H, m), 4.18-4.30(1H, m), 7.14-7.26(3H, m), 7.28-7.32(2H, m), 7.66-7.78(2H, m), 7.86(1H, d, J = 8.8Hz), 8.02-8.23(3H, m), 8.60(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：564(M+H)+。【０５１４】
実施例159  2-(1-アニリノカルボニル-4-ピペリジニルメチル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例154で得た化合物305mgとフェニルイソシアネート72μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物223mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.88-0.99(8H, m), 1.05-1.19(1H, m), 1.23-1.41(1H, m), 2.39-2.52(2H, m), 3.11-3.26(4H, m), 3.60-3.68(1H, m), 3.91-4.06(2H, m), 6.92(1H, d, J = 8.0Hz), 7.21(2H, t, J = 8.0Hz), 7.43(2H, d, J = 8.0Hz), 7.77-7.78(2H, m), 7.86-7.89(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.17(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.35(1H, s), 8.60(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS：565(M+H)+。【０５１５】
実施例160  N, N-ジエチル-2-[1-(1-ナフトイル)-4-ピペリジニルメチル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例154で得た化合物272mgと1-ナフトイルクロリド73μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物169mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.66-1.02(7H, m), 1.02-1.39(3H, m), 1.48-1.79(3H, m), 2.45-2.78(2H, m), 2.92-3.29(5H, m), 3.57-3.66(1H, m), 4.45-4.61(1H, m), 7.30-7.43(1H, m), 7.50-7.78(6H, m), 7.81-7.88(1H, m), 7.95-8.22(5H, m), 8.59(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS：600(M+H)+。【０５１６】
実施例161  2-(1-ベンジル-4-ピペリジニルメチル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド塩酸塩の合成
実施例154で得た化合物365mgのクロロホルム10mL溶液に、ベンズアルデヒド67μLとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム280mgを加え、室温にて4日間攪拌した。反応液に水50mLを加えクロロホルム50mL×2で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、4mol/L塩酸-酢酸エチル1mLで塩酸塩とすることにより白色固体の表題化合物58mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.95(6H, m), 1.23-1.82(7H, m), 2.62-2.79(2H, m), 2.96-3.40(6H, m), 3.60-3.69(1H, m), 4.11-4.22(2H, m), 7.46-7.54(5H, m), 7.68-7.76(2H, m), 7.85-7.89(1H, m), 8.04(1H, d, J = 8.0Hz), 8.11(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.4Hz), 8.58(1H, s), 10.03(1H, brs), 12.50(1H, brs).
MS：536(M+H)+。【０５１７】
実施例162  2-(1-ベンジルスルホニル-4-ピペリジニルメチル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例154で得た化合物290mgとベンジルスルホニルクロリド100mgを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物68mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.80-1.01(8H, m), 1.37-1.62(5H, m), 2.28-2.51(2H, m), 3.08-3.50(6H, m), 3.56-3.63(1H, m), 4.29(2H, s), 7.30-7.40(5H, m), 7.70-7.79(2H, m), 7.87(1H, dd, J = 8.7, 1.8Hz), 8.09(1H, d, J = 7.8Hz), 8.17(1H, d, J = 8.7Hz), 8.24(1H, d, J = 7.5Hz), 8.61(1H, d, J = 1.8Hz), 12.35(1H, brs).
MS：600(M+H)+。【０５１８】
実施例163  2-[1-(2-ベンゾチアゾリル)-4-ピペリジニルメチル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例154で得た化合物1.01gのN-メチルピロリドン10mL溶液に、2-クロロベンゾチアゾール445μLおよびジイソプロピルエチルアミン1.54mLを加え、窒素雰囲気下100℃にて2時間攪拌した。放冷後、反応液に希塩酸を加えpH = 2〜3とし、酢酸エチル50mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物515mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.83-1.70(13H, m), 2.72-2.96(2H, m), 3.10-3.25(4H, m), 3.62-3.69(1H, m), 3.71-3.96(2H, m), 7.02-7.11(1H, m), 7.21-7.30(1H, m), 7.42(1H, d, J = 7.8Hz), 7.66-7.77(3H, m), 7.88(1H, dd, J = 8.7, 1.8Hz), 8.09(1H, d, J = 8.1Hz), 8.18(1H, d, J = 9.0Hz), 8.23(1H, d, J = 7.5Hz), 8.61(1H, d, J = 1.8Hz), 12.39(1H, brs).
MS：579(M+H)+。【０５１９】
実施例164  2-[シス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-[シス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
シス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸4.55gを用い、実施例132(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物5.51gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ1.30-1.75(9H, m), 1.38(9H, s), 1.66(3H, s), 1.80(3H, s), 1.85-1.94(2H, m), 3.38-3.49(1H, m), 4.10-4.16(1H, m), 6.76-6.75(1H, m).【０５２０】
(2)2-[シス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチル]-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物4.00gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物3.35gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 1.11(3H, t, J = 7.2Hz), 1.20-1.78(11H, m), 1.36(9H, s), 3.19-3.48(5H, m), 3.54-3.60(1H, m), 6.60-6.70(1H, m), 12.40(1H, brs).【０５２１】
(3)2-[シス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物3.34gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物870mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.81-1.76(17H, m), 1.37(9H, s), 3.06-3.21(5H, m), 3.50-3.60(1H, m), 6.58-6.66(1H, m), 7.66-7.75(2H, m), 7.82-7.90(1H, m), 8.02-8.25(3H, m), 8.58(1H, s), 12.30(1H, brs)。【０５２２】
実施例165  2-(シス-4-アミノシクロヘキシルメチル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例164で得た化合物850mgを用い、実施例18と同様の方法により白色固体の表題化合物790mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.94(6H, m), 1.18-1.65(11H, m), 3.00-3.27(5H, m), 3.55-3.59(1H, m), 7.64(3H, brs), 7.67-7.78(2H, m), 7.86(1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.15(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.59(1H, s), 12.37(1H, brs).
MS：460(M+H)+。【０５２３】
実施例166  2-[シス-4-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシルメチル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例165で得た化合物119mgとベンゾイルクロリド27μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84-0.98(6H, m), 1.09-1.45(7H, m), 1.45-1.71(4H, m), 3.07-3.29(4H, m), 3.59(1H, t, J = 6.8Hz), 3.78-3.85(1H, m), 7.41-7.52(3H, m), 7.67-7.80(4H, m), 7.86-7.88(1H, m), 7.98(1H, d, J = 7.6Hz), 8.07(1H, d, J = 8.4Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.60(1H, d, J = 1.2Hz), 12.32(1H, brs).
MS：564(M+H)+。【０５２４】
実施例167  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[シス-4-(3-フェニルウレイド)シクロヘキシルメチル]マロンアミドの合成
実施例165で得た化合物126mgとフェニルイソシアネート27μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83-1.63(17H, m), 3.10-3.29(4H, m), 3.57-3.67(2H, m), 6.15(1H, d, J = 7.6Hz), 6.85-6.89(1H, m), 7.19-7.22(2H, m), 7.35(2H, d, J = 8.0Hz), 7.68-7.50(2H, m), 7.87(1H, dd, J = 9.2, 2.0Hz), 8.06(1H, d, J = 8.8Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21-8.23(2H, m), 8.60(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS：579(M+H)+。【０５２５】
実施例168  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[シス-4-(ピバロイルアミノ)シクロヘキシルメチル]マロンアミドの合成
実施例165で得た化合物106mgとピバロイルクロリド25μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物86mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83-0.96(6H, m), 1.06(9H, s), 1.06-1.47(9H, m), 1.57-1.70(2H, m), 3.06-3.25(4H, m), 3.50-3.60(2H, m), 6.82(1H, d, J = 7.6Hz), 7.70-7.75(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.59(1H, d, J = 0.8Hz), 12.32(1H, brs).
MS：544(M+H)+。【０５２６】
実施例169  2-[トランス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-[トランス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
トランス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸15.2gを用い、実施例132(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物18.9gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.83-1.16(4H, m), 1.37(9H, s), 1.37-1.90(7H, m), 1.66(3H, s), 1.80(3H, s), 3.07-3.33(1H, m), 4.12-4.20(1H, m), 6.60-6.70(1H, m).【０５２７】
(2)2-[トランス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチル]-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物10.2gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物8.40gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82-1.13(11H, m), 1.35(9H, s), 1.50-1.77(6H, m), 3.04-3.17(1H, m), 3.20-3.49(4H, m), 3.59(1H, t, J = 7.2Hz), 6.55-6.63(1H, m), 12.43(1H, brs).【０５２８】
(3)2-[トランス-4-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルメチル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物8.30gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物7.20gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.74-1.05(11H, m), 1.37(9H, s), 1.37-1.72(6H, m), 3.00-3.27(5H, m), 3.59(1H, t, J = 7.2Hz), 6.50-6.60(1H, m), 7.65-7.77(2H, m), 7.83-7.86(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.18(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 7.6Hz), 8.59(1H, d, J = 0.8Hz), 12.30(1H, brs)。【０５２９】
実施例170  2-(トランス-4-アミノシクロヘキシルメチル)-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例169で得た化合物6.80gを用い、実施例18と同様の方法により白色固体の表題化合物6.45gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.78-1.23(11H, m), 1.40-1.91(6H, m), 2.79-2.93(1H, m), 3.04-3.27(4H, m), 3.60(1H, t, J = 6.8Hz), 7.68(3H, brs), 7.68-7.78(2H, m), 7.85(1H, d, J = 8.6Hz), 8.07(1H, d, J = 7.9Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.59(1H, s), 12.40(1H, brs).
MS：460(M+H)+。【０５３０】
実施例171  2-[トランス-4-(ベンゾイルアミノ)シクロヘキシルメチル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例170で得た化合物323mgとベンゾイルクロリド27μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物269mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.85-1.04(9H, m), 1.07-1.29(2H, m), 1.44-1.60(3H, m), 1.66-1.81(3H, m), 3.08-3.27(4H, m), 3.59-3.71(2H, m), 7.43-7.51(3H, m), 7.68-7.76(2H, m), 7.81-7.83(2H, m), 7.86-7.88(1H, m), 8.08(1H, d, J = 7.9Hz), 8.18(1H, d, J = 8.8Hz), 8.23(1H, d, J = 7.8Hz), 8.60(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS：564(M+H)+。【０５３１】
実施例172  N, N-ジエチル-2-[トランス-4-(2-メトキシベンゾイルアミノ)シクロヘキシルメチル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例170で得た化合物655mgと2-メトキシ安息香酸174mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物454mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.81-1.14(11H, m), 1.39-1.82(6H, m), 3.09-3.27(4H, m), 3.55-3.66(2H, m), 3.89(3H, s), 7.00-7.04(1H, m), 7.13(1H, d, J = 8.3Hz), 7.43-7.47(1H, m), 7.66-7.79(4H, m), 7.86-7.89(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.17(1H, d, J = 8.7Hz), 8.23(1H, d, J = 8.0Hz), 8.60(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS：594(M+H)+。【０５３２】
実施例173  2-｛トランス-4-[(2-ベンゾオキサゾリル)アミノ]シクロヘキシルメチル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例170で得た化合物333mgと2-クロロベンゾオキサゾール140μLを用い、実施例163と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物245mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.82-1.24(11H, m), 1.42-2.00(6H, m), 3.08-3.27(4H, m), 3.36-3.46(1H, m), 3.62(1H, t, J = 7.4Hz), 6.94-6.98(1H, m), 7.08-7.11(1H, m), 7.22(1H, d, J = 7.5Hz), 7.31(1H, d, J = 7.8Hz), 7.67-7.74(3H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.07(1H, d, J = 7.9Hz), 8.18(1H, d, J = 8.7Hz), 8.22(1H, d, J = 7.8Hz), 8.60(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS：577(M+H)+。【０５３３】
実施例174  2-[2-(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)エチル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-[2-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジニル)エチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジニル酢酸4.96gを用い、実施例132(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物3.15gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.83-1.41(5H, m), 1.36(9H, s), 1.55-1.96(4H, m), 1.64(3H, s), 1.77(3H, s), 2.54-2.74(2H, m), 3.80-3.94(2H, m), 4.38-4.45(1H, m).【０５３４】
(2)2-[2-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジニル)エチル]-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物3.13gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.23gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.80-1.20(11H, m), 1.37(9H, s), 1.52-1.74(4H, m), 2.55-2.70(2H, m), 3.18-3.53(5H, m), 3.81-3.93(2H, m), 12.43(1H, brs).【０５３５】
(3)2-[2-(1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリジニル)エチル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.22gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物880mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.63-1.31(13H, m), 1.38(9H, s), 1.50-1.67(2H, m), 2.43-2.62(2H, m), 3.08-3.25(4H, m), 3.45-3.50(1H, m), 3.73-3.84(2H, m), 7.65-7.78(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.15(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.59(1H, s), 12.30(1H, brs).【０５３６】
(4)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[2-(4-ピペリジニル)エチル]マロンアミド  トリフルオロ酢酸塩
上記化合物880mgを用い、実施例18と同様の方法により白色粉末の表題化合物900mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.87-0.92(6H, m), 0.89-1.17(4H, m), 1.31-1.40(1H, m), 1.53-1.69(4H, m), 2.68-2.82(2H, m), 3.07-3.50(7H, m), 7.67-7.77(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 7.95-8.08(1H, m), 8.07(1H, d, J = 8.4Hz), 8.16(1H, d, J = 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 7.6Hz), 8.31-8.40(1H, m), 8.59(1H, s), 12.33(1H, brs).【０５３７】
(5)2-[2-(1-ベンゾイル-4-ピペリジニル)エチル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物175mgとベンゾイルクロリド39μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物152mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.70-1.10(11H, m), 1.20-1.65(6H, m), 2.52-2.93(2H, m), 3.08-3.25(4H, m), 3.45-3.51(2H, m), 4.22-4.42(1H, m), 7.30-7.33(2H, m), 7.42-7.44(3H, m), 7.65-7.75(2H, m), 7.87(1H, dd, J = 8.8, 1.6Hz), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.60(1H, d, J = 1.6Hz), 12.30(1H, brs).
MS：564(M+H)+。【０５３８】
実施例175  2-[2-(1-アニリノカルボニル-4-ピペリジニル)エチル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例174(4)で得た化合物178mgとフェニルイソシアネート37μLを用い、実施例155と同様の方法により白色固体の表題化合物151mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.71-1.08(9H, m), 1.17-1.30(2H, m), 1.40-1.66(4H, m), 2.58-2.68(2H, m), 3.07-3.26(4H, m), 3.46-3.52(1H, m), 3.95-4.04(2H, m), 6.88-6.94(1H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.44-7.46(2H, m), 7.68-7.71(2H, m), 7.86-7.88(1H, m), 8.01-8.07(1H, m), 8.14(1H, d, J = 8.8Hz), 8.17-8.23(1H, m), 8.36(1H, s), 8.59(1H, d, J = 0.8Hz), 12.32(1H, brs).
MS：579(M+H)+。【０５３９】
実施例176  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[2-(1-ニコチノイル-4-ピペリジニル)エチル]マロンアミド塩酸塩の合成
実施例174(4)で得た化合物350mgのピリジン2mL溶液に、氷冷下、ニコチン酸クロリド塩酸塩326mgを加えた。室温にて2時間攪拌後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。このものを4mol/L塩酸-酢酸エチルで塩酸塩とすることにより白色粉末の表題化合物63mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.76-1.68(15H, m), 2.59-2.73(1H, m), 2.84-3.05(1H, m), 3.05-3.28(4H, m), 3.28-3.48(1H, m), 3.59(1H, t, J = 6.6Hz), 4.23-4.40(2H, m), 7.65-7.78(2H, m), 7.78-7.90(2H, m), 8.07(1H, d, J = 7.9Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21-8.25(3H, m), 8.60(1H, s), 8.83-8.85(2H, m), 12.48(1H, brs).
MS：565(M+H)+。【０５４０】
実施例177  2-ベンジル-N, N-ジエチル-N’-(4-イソブチルフェニルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)4-イソブチルベンゼンスルホンアミド
クロロスルホン酸10mLに氷冷下、イソブチルベンゼン1.00mLを滴下し1時間攪拌した。反応液に氷水100mLを加え酢酸エチル100mL×2で抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮した。残渣のTHF 20mL溶液に氷冷下、28％ アンモニア水50mLを滴下し、室温にて15時間攪拌した。反応液に希塩酸を加えpH = 1〜2とし酢酸エチル100mL×2で抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物690mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.86(6H, d, J = 6.6Hz), 1.79-1.94(1H, m), 2.52(2H, d, J = 7.2Hz), 7.28(2H, brs), 7.35(2H, d, J = 8.1Hz), 7.73(2H, d, J = 8.1Hz).【０５４１】
(2)2-ベンジル-3-[(4-イソブチルフェニルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物680mgと実施例1(1)で得た化合物710mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物118mgを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ0.92(6H, d, J = 6.6Hz), 1.11(3H, t, J = 7.1Hz), 1.83-1.98(1H, m), 2.56(2H, d, J = 6.6Hz), 3.14(2H, d, J = 7.2Hz), 3.53(1H, t, J = 7.2Hz), 4.08(2H, q, J = 7.1Hz), 6.97-7.00(2H, m), 7.15-7.18(3H, m), 7.29(2H, d, J = 8.3Hz), 7.92(2H, d, J = 8.3Hz).【０５４２】
(3)2-ベンジル-3-[(4-イソブチルフェニルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物118mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により、油状の表題化合物110mgを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.87(6H, d, J = 6.9Hz), 1.81-1.98(1H, m), 2.56(2H, d, J = 7.2Hz), 2.84-3.00(2H, m), 3.60-3.70(1H, m), 6.97-7.00(2H, m), 7.14-7.16(3H, m), 7.37(2H, d, J = 8.4Hz), 7.67(2H, d, J = 8.4Hz), 12.32(1H, brs), 12.92(1H, brs).【０５４３】
(4)2-ベンジル-N, N-ジエチル-N’-(4-イソブチルフェニルスルホニル)マロンアミド
上記化合物110mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物67mgを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ0.78(3H, t, J = 7.1Hz), 0.90(6H, d, J = 6.6Hz), 1.00(3H, t, J = 7.1Hz), 1.85-1.97(1H, m), 2.55(2H, d, J = 7.2Hz), 2.78-2.88(2H, m), 2.98-3.20(3H, m), 3.38-3.52(1H, m), 3.55-3.63(1H, m), 7.05-7.08(2H, m), 7.19-7.21(3H, m), 7.30(2H, d, J = 8.4Hz), 7.97(2H, d, J = 8.4Hz), 10.08(1H, brs).
MS：445(M+H)+。【０５４４】
実施例178  N, N-ジエチル-2-(4-ニトロベンジル)-N’-トシルマロンアミドの合成
(1)(4-ニトロベンジル)マロン酸ジエチル
マロン酸ジエチル18.5gを用い、実施例6(1)と同様の方法により油状の表題化合物27.2gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(6H, t, J = 7.1Hz), 3.32(2H, d, J = 7.8Hz), 3.66(1H, t, J = 7.8Hz), 4.05-4.29(4H, m), 7.39(2H, d, J = 8.7Hz), 8.15(2H, d, J = 8.7Hz).【０５４５】
(2)(4-ニトロベンジル)マロン酸モノエチル
上記化合物7.40gを用い、実施例111(2)と同様の方法により油状の表題化合物5.10gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.23(3H, t, J = 7.1Hz), 3.23-3.41(2H, m), 3.74(1H, t, J = 7.7Hz), 4.04-4.35(2H, m), 7.40(2H, d, J = 8.6Hz), 8.15(2H, d, J = 8.7Hz), 9.65(1H, brs).【０５４６】
(3)2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソ-3-トシルアミノプロピオン酸エチル
上記化合物3.00gとp-トルエン-2-スルホンアミド1.92gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.72gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.23(3H, t, J = 7.0Hz), 2.43(3H, s), 2.98-3.36(2H, m), 3.73(1H, t, J = 7.56Hz), 4.14-4.25(2H, m), 7.30-7.33(2H, m), 7.39-7.42(2H, m), 7.79-7.83(2H, m), 8.14-8.19(2H, m).【０５４７】
(4)N, N-ジエチル-2-(4-ニトロベンジル)-N’-トシルマロンアミド
上記化合物4.72gを用い、実施例1(3)と同様の方法により加水分解した。得られたカルボン酸2.16gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.06gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 7.2Hz), 2.38(3H, s), 3.03-3.05(2H, m), 3.11-3.19(4H, m), 3.91(1H, t, J = 7.2Hz), 7.30-7.36(4H, m), 7.65(2H, d, J = 8.1Hz), 7.97(2H, d, J = 8.4Hz), 12.22(1H, brs).
MS：448(M+H)+。【０５４８】
実施例179  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-トシルマロンアミドの合成
実施例178で得た化合物120mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物92mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.90(6H, m), 2.39(3H, s), 2.72(2H, d, J = 6.9Hz), 3.10-3.17(4H, m), 3.66-3.67(1H, m), 6.35(2H, d, J = 8.1Hz), 6.67(2H, d, J = 8.1Hz), 7.38(2H, d, J = 8.1Hz), 7.66(2H, d, J = 8.1Hz).
MS：418(M+H)+。【０５４９】
実施例180  N’-(4-クロロフェニルスルホニル)-N, N-ジエチル-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
(1)3-[(4-クロロフェニルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物2.00gと4-クロロベンゼンスルホンアミド1.44gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.95gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20-1.25(3H, m), 3.25-3.28(2H, m), 3.56-3.61(1H, m), 4.14-4.19(2H, m), 7.39-7.42(1H, m), 7.48-7.52(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 7.94-7.96(2H, m), 8.13-8.16(2H, m).【０５５０】
(2)3-[(4-クロロフェニルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.95gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.01gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ3.31-3.39(2H, m), 3.59-3.64(1H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.44-7.49(1H, m), 7.49-7.54(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 7.94-7.97(1H, m), 8.04-8.07(1H, m), 8.16-8.19(1H, m).【０５５１】
(3)N’-(4-クロロフェニルスルホニル)-N, N-ジエチル-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミド
上記化合物1.01gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物140mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85-0.97(6H, m), 3.05-3.11(2H, m), 3.13-3.23(4H, m), 3.93(1H, t, J = 7.5Hz), 7.34(2H, d, J = 8.4Hz), 7.63(2H, d, J = 8.4Hz), 7.78(2H, d, J = 8.7Hz), 7.99(2H, d, J = 8.7Hz), 12.40(1H, brs).
MS：468(M+H)+。【０５５２】
実施例181  2-(4-アミノベンジル)-N’-(4-クロロフェニルスルホニル)-N, N-ジエチルマロンアミドの合成
実施例180で得た化合物116mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物8mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.87(6H, m), 2.71-2.75(1H, m), 3.03-3.15(4H, m), 3.33-3.37(2H, m), 6.41(1H, d, J = 7.8Hz), 6.71(1H, d, J = 8.4Hz), 7.33(1H, d, J = 8.7Hz), 7.57(1H, d, J = 8.1Hz), 7.65(1H, d, J = 8.7Hz), 7.75-7.78(2H, m), 7.99(1H, d, J = 8.7Hz).
MS：438(M+H)+。【０５５３】
実施例182  N, N-ジエチル-N’-(4-メトキシフェニルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
(1)3-[(4-メトキシフェニルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物2.00gと4-メトキシベンゼンスルホンアミド1.40gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.82gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20(3H, t, J = 7.2Hz), 2.17(3H, s), 3.24-3.27(2H, m), 3.51-3.55(1H, m), 4.13-4.20(2H, m), 6.97-6.99(3H, m), 7.14-7.17(1H, m), 7.85-7.88(1H, m), 7.93-8.02(3H, m).【０５５４】
(2)3-[(4-メトキシフェニルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.82gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.64gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.07(3H, s), 2.99-3.15(2H, m), 3.68-3.71(1H, m), 6.99-7.08(2H, m), 7.16-7.26(2H, m), 7.61-7.74(2H, m), 7.92-7.95(1H, m), 8.10-8.12(1H, m).【０５５５】
(3)N, N-ジエチル-N’-(4-メトキシフェニルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミド
上記化合物2.64gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物980mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.90(6H, m), 3.03-3.13(2H, m), 3.16-3.21(4H, m), 3.32(3H, s), 3.87-3.92(1H, m), 7.06(2H, d, J = 9.0Hz), 7.32(2H, d, J = 8.7Hz), 7.71(2H, d, J = 8.7Hz), 7.98(2H, d, J = 9.0Hz), 12.14(1H, brs).
MS：464(M+H)+。【０５５６】
実施例183  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(4-メトキシフェニルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例182で得た化合物200mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物170mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.90(6H, m), 2.72(2H, d, J = 6.9Hz), 3.06-3.31(4H, m), 3.64-3.62(1H, m), 3.84(3H, s), 6.36(2H, d, J = 8.4Hz), 6.68(2H, d, J = 8.4Hz), 7.10(2H, d, J = 8.7Hz), 7.73(2H, d, J = 8.7Hz).
MS：434(M+H)+。【０５５７】
実施例184  N, N-ジエチル-N’-(1-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
(1)3-[(1-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物2.00gとナフタレン-1-スルホンアミド1.55gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物3.17gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.88(3H, t, J = 6.9Hz), 2.93-3.00(2H, m), 3.76-3.89(3H, m), 7.09-7.12(2H, m), 7.55-7.72(5H, m), 8.01-8.04(1H, m), 8.21-8.28(2H, m), 8.34-8.36(1H, m), 12.75(1H, brs).【０５５８】
(2)3-[(1-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物3.17gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.61gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ3.05-3.20(2H, m), 3.64-3.66(1H, m), 6.87-6.89(2H, m), 7.48-7.65(5H, m), 7.96-7.99(1H, m), 8.18-8.21(1H, m), 8.34-8.37(1H, m), 8.48-8.51(1H, m), 10.18(1H, brs).【０５５９】
(3)N, N-ジエチル-N’-(1-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミド
上記化合物2.61gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.18gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.68(3H, t, J = 6.9Hz), 0.76(3H, t, J = 6.9Hz), 2.89-3.09(6H, m), 3.84-3.86(1H, m), 7.21-7.24(2H, m), 7.60-7.70(3H, m), 7.82-7.85(2H, m), 8.00-8.07(1H, m), 8.26-8.30(2H, m), 8.44(1H, d, J = 8.4Hz), 12.67(1H, brs).
MS：484(M+H)+。【０５６０】
実施例185  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(1-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例184で得た化合物400mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物290mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.61-0.71(6H, m), 2.63-2.71(2H, m), 3.00-3.02(4H, m), 3.60-3.63(1H, m), 6.36(2H, d, J = 7.8Hz), 6.71(2H, d, J = 7.8Hz), 7.67-7.69(3H, m), 8.09-8.29(3H, m), 8.56(1H, d, J = 8.4Hz).
MS：454(M+H)+。【０５６１】
実施例186  N, N-ジエチル-N’-(7-メトキシ-2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
(1)3-[(7-メトキシ-2-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
実施例178(2)で得た化合物1.55gと7-メトキシナフタレン-2-スルホンアミド1.37gを用い、実施例152(3)と同様の方法により表題化合物のエステル体を得た。このものを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.53gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.97-3.13(2H, m), 3.72-3.75(1H, m), 3.89(3H, s), 7.16-7.19(1H, m), 7.34-7.38(1H, m), 7.46-7.56(3H, m), 7.73-7.76(2H, m), 7.89-7.92(2H, m), 8.11-8.14(1H, m), 8.33(1H, s), 12.77(1H, brs).【０５６２】
(2)N, N-ジエチル-N’-(7-メトキシ-2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミド
上記化合物1.53gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物450mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86(6H, t, J = 6.9Hz), 3.04(2H, d, J = 7.5Hz), 3.12-3.18(4H, m), 3.90(3H, s), 3.92-3.95(1H, m), 7.26-7.29(2H, m), 7.35-7.39(1H, m), 7.58-7.61(2H, m), 7.83-7.86(2H, m), 7.93-8.00(2H, m), 8.38(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：514(M+H)+。【０５６３】
実施例187  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(7-メトキシ-2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例186で得た化合物320mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物46mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.84(6H, m), 2.73(2H, d, J = 6.0Hz), 3.09-3.12(4H, m), 3.65-3.70(1H, m), 3.90(3H, s), 6.34(2H, d, J = 8.1Hz), 6.70(2H, d, J = 8.4Hz), 7.36(1H, d, J = 9.0Hz), 7.57-7.60(2H, m), 7.94-8.03(2H, m), 8.42(1H, s).
MS：484(M+H)+。【０５６４】
実施例188  N’-(4-ビフェニルスルホニル)-N, N-ジエチル-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
(1)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物2.00gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.53gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.94-1.07(6H, m), 1.22-1.26(3H, m), 3.05-3.10(2H, m), 3.30-3.42(4H, m), 3.75-3.78(1H, m), 4.15-4.22(2H, m), 7.36-7.42(2H, m), 8.12-8.14(2H, m).【０５６５】
(2)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.53gを用い、実施例1(3)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物1.09gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.82-0.86(6H, m), 3.05-3.14(4H, m), 3.20-3.33(2H, m), 3.99-4.04(1H, m), 7.47-7.50(2H, m), 8.09-8.12(2H, m), 12.70(1H, brs).【０５６６】
(3)N, N-ジエチル-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミド
上記化合物400mgの塩化メチレン10mL溶液にオキサリルクロリド180μLを氷冷下に加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮しTHF 50mLを加え氷冷後、28％ アンモニア水1mLを加え、1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸100mLを加え酢酸エチル50mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより白色粉末の表題化合物250mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.87-0.94(6H, m), 3.04-3.10(2H, m), 3.19-3.24(4H, m), 3.37-3.76(1H, m), 7.09(1H, brs), 7.35(1H, brs), 7.47-7.50(2H, m), 8.10-8.13(2H, m).【０５６７】
(4)N’-(4-ビフェニルスルホニル)-N, N-ジエチル-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミド
上記化合物300mgと4-ビフェニルスルホニルクロリド260mgのTHF 25mL溶液に60％ 水素化ナトリウム80mgを氷冷下にて加え、室温にて1時間攪拌した。氷冷下反応液に1mol/L塩酸20mLを加え酢酸エチル20mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物380mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84-0.89(6H, m), 3.01-3.15(4H, m), 3.33-3.49(1H, m), 3.49-3.62(2H, m), 7.34-7.39(3H, m), 7.44-7.49(2H, m), 7.60-7.74(6H, m), 7.98(2H, d, J = 8.4Hz).
MS：510(M+H)+。【０５６８】
実施例189  2-(4-アミノベンジル)-N’-(4-ビフェニルスルホニル)-N, N-ジエチルマロンアミドの合成
実施例188で得た化合物300mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物230mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84-0.90(6H, m), 2.76(1H, d, J = 7.2Hz), 3.16-3.18(4H, m), 3.28-3.29(2H, m), 6.39-6.43(2H, m), 6.71-6.74(2H, m), 7.44-7.54(3H, m), 7.73-7.84(2H, m), 7.86-7.87(4H, m).
MS：480(M+H)+。【０５６９】
実施例190  N, N-ジエチル-2-(4-ニトロベンジル)-N’-(2-トリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例188(3)で得た化合物300mgと2-メチルベンゼンスルホニルクロリド150μLを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物170mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.91(6H, m), 2.48(3H, s), 3.04-3.06(2H, m), 3.11-3.30(4H, m), 3.93-3.97(1H, m), 7.30-7.39(4H, m), 7.54-7.56(1H, m), 7.65-7.67(1H, m), 7.90-8.05(2H, m).
MS：448(M+H)+。【０５７０】
実施例191  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(2-トリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例190で得た化合物170mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物158mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84-0.92(6H, m), 2.43(3H, s), 2.72-2.74(2H, m), 3.12-3.17(4H, m), 3.71(1H, t, J = 6.9Hz), 6.38(2H, d, J = 8.3Hz), 6.69(2H, d, J = 8.3Hz), 7.35-7.38(2H, m), 7.53-7.58(1H, m), 7.86(1H, d, J = 8.1Hz).
MS：418(M+H)+。【０５７１】
実施例192  N’-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)-N, N-ジエチル-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
実施例188(3)で得た化合物300mgと4-tert-ブチルベンゼンスルホニルクロリド230mgを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物187mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.90(6H, m), 1.28(9H, s), 3.07-3.29(6H, m), 3.91(1H, t, J = 7.2Hz), 7.33(2H, d, J = 8.7Hz), 7.58(2H, d, J = 8.7Hz), 7.71(2H, d, J = 8.7Hz), 7.98(2H, d, J = 8.7Hz), 12.20(1H, brs).
MS：490(M+H)+。【０５７２】
実施例193  2-(4-アミノベンジル)-N’-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)-N, N-ジエチルマロンアミドの合成
実施例192で得た化合物130mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.79-0.88(6H, m), 1.29(9H, s), 2.74(2H, d, J = 6.9Hz), 3.08-3.32(4H, m), 3.67-3.69(1H, m), 6.37(2H, d, J = 8.4Hz), 6.69(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60(2H, d, J = 8.7Hz), 7.71(2H, d, J = 8.7Hz).
MS：460(M+H)+。【０５７３】
実施例194  N, N-ジエチル-2-(4-ニトロベンジル)-N’-(2-チエニルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例188(3)で得た化合物300mgと2-チオフェンスルホニルクロリド180mgを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物390mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84-0.91(6H, m), 3.06-3.21(6H, m), 3.91(1H, t, J = 7.5Hz), 7.14-7.17(1H, m), 7.36(2H, d, J = 8.7Hz), 7.67-7.68(1H, m), 8.00-8.03(3H, m).
MS：440(M+H)+。【０５７４】
実施例195  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(2-チエニルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例194で得た化合物230mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物52mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85-0.91(6H, m), 2.74(2H, d, J = 6.3Hz), 3.12-3.14(4H, m), 3.65-3.67(1H, m), 6.41(2H, d, J = 7.6Hz), 6.73(2H, d, J = 7.6Hz), 7.16(1H, brs), 7.64(1H, brs), 7.98(1H, brs).
MS：410(M+H)+。【０５７５】
実施例196  N, N-ジエチル-2-(4-ニトロベンジル)-N’-(4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例188(3)で得た化合物300mgと4-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド240mgを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物260mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85-0.92(6H, m), 3.07(2H, d, J = 7.5Hz), 3.12-3.21(4H, m), 3.95(1H, t, J = 7.5Hz), 7.34(2H, d, J = 8.7Hz), 7.93-8.02(6H, m).
MS：502(M+H)+。【０５７６】
実施例197  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(4-トリフルオロメチルフェニルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例196で得た化合物310mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物120mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84(3H, s), 0.86(3H, s), 2.76(2H, d, J = 5.4Hz), 3.12-3.17(4H, m), 3.69(1H, brs), 6.46(2H, d, J = 7.2Hz), 6.76(2H, d, J = 7.2Hz), 7.95-7.96(4H, m).
MS：472(M+H)+。【０５７７】
実施例198  N, N-ジエチル-N’-(5-ジメチルアミノナフチル-1-スルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
実施例188(3)で得た化合物300mgと5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニルクロリド270mgを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物390mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.69(3H, brs), 0.76(3H, brs), 2.81(6H, s), 2.87-3.18(6H, m), 3.85(1H, brs), 7.16-7.24(3H, m), 7.51-7.54(1H, m), 7.61-7.66(1H, m), 7.83-7.85(2H, m), 8.05-8.08(1H, m), 8.22-8.29(1H, m), 8.48-8.51(1H, m), 12.62(1H, brs).
MS：527(M+H)+。【０５７８】
実施例199  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(5-ジメチルアミノナフチル-1-スルホニル)マロンアミドの合成
実施例198で得た化合物260mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.57-0.59(3H, brs), 0.68-0.70(3H, brs), 2.64-2.81(9H, m), 2.99-3.01(3H, m), 3.63(1H, brs), 6.35-6.38(2H, m), 6.71-6.74(2H, m), 7.23-7.25(1H, m), 7.57-7.66(2H, m), 8.19-8.30(2H, m), 8.48-8.50(1H, m).
MS：497(M+H)+。【０５７９】
実施例200  N, N-ジエチル-2-(4-ニトロベンジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例188(3)で得た化合物600mgとトランス-β-スチレンスルホニルクロリド410mgを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物310mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87-0.97(6H, m), 3.14-3.30(6H, m), 3.94-3.96(1H, m), 7.26(1H, d, J = 15.3Hz), 7.43-7.48(6H, m), 7.68-7.70(2H, m), 8.03(2H, d, J = 8.4Hz), 12.07(1H, brs).
MS：460(M+H)+。【０５８０】
実施例201  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例200で得た化合物200mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物60mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.95(6H, m), 2.83(2H, d, J = 6.6Hz), 3.13-3.22(4H, m), 3.73-3.74(1H, m), 6.40(2H, d, J = 8.3Hz), 6.81(2H, d, J = 8.3Hz), 7.20(1H, d, J = 15.3Hz), 7.45-7.55(4H, m), 7.70-7.71(2H, m).
MS：430(M+H)+。【０５８１】
実施例202  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例201で得た化合物193mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物187mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86-1.05(6H, m), 3.01(2H, d, J = 6.8Hz), 3.08-3.40(4H, m), 3.90(1H, t, J = 7.2Hz), 7.10-7.28(3H, m), 7.40-7.80(11H, m), 7.94(2H, d, J = 7.2Hz), 10.15(1H, s), 12.00(1H, brs)。【０５８２】
実施例203  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N’-(4-tert-ブチルフェニルスルホニル)-N, N-ジエチルマロンアミドの合成
実施例192で得た化合物1.62gを用い、実施例92と同様の方法により白色固体の表題化合物1.70gを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.85-0.92(6H, m), 1.29(9H, s), 2.93(2H, d, J = 7.1Hz), 3.10-3.24(4H, m), 3.85(1H, t, J = 7.1Hz), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.52-7.62(7H, m), 7.72(2H, d, J = 8.4Hz), 7.95(2H, d, J = 7.4Hz), 10.19(1H, s), 12.19(1H, brs).
MS：564(M+H)+。【０５８３】
実施例204  N, N-ジエチル-2-(3-ニトロベンジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)N, N-ジエチル-2-(3-ニトロベンジル)マロンアミド
実施例114(4)で得た化合物2.66gを用い、実施例188(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.27gを得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ0.88-0.95(6H, m), 3.05-3.40(6H, m), 3.77(1H, dd, J = 6.5, 4.7Hz), 7.12(1H, brs), 7.37(1H, brs), 7.56(1H, t, J = 7.9Hz), 7.72(1H, d, J = 7.9Hz), 8.06(1H, d, J = 7.9Hz), 8.11(1H, s).【０５８４】
(2)N, N-ジエチル-2-(3-ニトロベンジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物830mgとトランス-β-スチレンスルホニルクロリド1.26gを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物150mgを得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ0.95(3H, t, J = 7.1Hz), 1.04(3H, t, J = 7.1Hz), 2.96-3.60(6H, m), 3.75(1H, dd, J = 9.0, 6.1Hz), 7.04(1H, d, J = 15.4Hz), 7.35-7.54(7H, m), 7.71(1H, d, J = 15.4Hz), 8.06-8.08(2H, m), 10.56(1H, brs)。【０５８５】
実施例205  2-(3-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド塩酸塩の合成
実施例204で得た化合物470mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により還元し、4mol/L塩酸-酢酸エチル1mLで塩酸塩とすることにより淡黄色粉末の表題化合物89mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMS-d6)δ0.85-1.03(6H, m), 2.98-3.30(6H, m), 3.93-3.97(1H, m), 7.00-7.20(3H, m), 7.20-7.36(2H, m), 7.37(1H, d, J = 15.2Hz), 7.45-7.50(2H, m), 7.58(1H, d, J = 15.2Hz), 7.74-7.76(2H, m), 9.58(3H, brs), 12.13(1H, brs).
MS：430(M+H)+。【０５８６】
実施例206  N, N-ジエチル-2-(4-メトキシベンジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸エチル
実施例112(2)で得た化合物4.08gとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.74gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物5.01gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.08(3H, t, J = 7.0Hz), 2.88-3.03(2H, m), 3.56-3.80(4H, m), 3.90-4.19(2H, m), 6.73(2H, d, J = 8.5Hz), 7.07(2H, d, J = 8.6Hz), 7.28(1H, d, J = 15.5Hz), 7.35-7.60(4H, m), 7.67-7.81(2H, m), 12.23(1H, brs).【０５８７】
(2)2-(4-メトキシベンジル)-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
上記化合物5.01gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物3.56gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.88-3.03(2H, m), 3.50-3.70(4H, m), 6.70(2H, d, J = 8.7Hz), 7.06(2H, d, J = 8.6Hz), 7.23(1H, J = 15.4Hz), 7.40-7.58(4H, m), 7.61-7.79(2H, m), 12.00(1H, brs), 12.80(1H, brs).【０５８８】
(3)N, N-ジエチル-2-(4-メトキシベンジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.25gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物980mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-1.00(6H, m), 2.83-3.31(6H, m), 3.64(3H, s), 3.71-3.88(1H, m), 6.72(2H, d, J = 8.4Hz), 7.08(2H, d, J = 8.4Hz), 7.29(1H, d, J = 15.7Hz), 7.40-7.59(4H, m), 7.74(2H, d, J = 7.7Hz), 12.00(1H, brs).
MS：445(M+H)+。【０５８９】
実施例207  N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)-2-(4-トリフルオロメトキシベンジル)マロンアミドの合成
(1)3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロピオン酸エチル
実施例117(2)で得た化合物2.97gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.64gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物3.34gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.16(3H, t, J = 7.1Hz), 3.09-3.31(2H, m), 3.48-3.61(1H, m), 4.15(2H, q, J = 7.2Hz), 6.89-7.64(10H, m), 7.72(1H, d, J = 15.4Hz).【０５９０】
(2)3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]-2-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]プロピオン酸
上記化合物3.34gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.44gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.93-3.20(2H, m), 3.60-3.78(1H, m), 6.97-7.60(9H, m), 7.60-7.80(2H, m), 10.90-13.80(2H, brs).【０５９１】
(3)N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)-2-(4-トリフルオロメトキシベンジル)マロンアミド
上記化合物1.22gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物280mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-1.00(6H, m), 3.00-3.40(6H, m), 3.89(1H, t, J = 7.2Hz), 7.16(2H, d, J = 8.7Hz), 7.20-7.35(3H, m), 7.38-7.60(4H, m), 7.65-7.80(2H, m), 12.05(1H, brs).
MS：499(M+H)+。【０５９２】
実施例208  N, N-ジエチル-2-(4-フルオロベンジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例118(4)で得た化合物1.39gとトランス-β-スチレンスルホンアミド878mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物755mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-1.00(6H, m), 2.90-3.40(6H, m), 3.86(1H, t, J = 7.2Hz), 6.99(2H, t, J = 9.0Hz), 7.11-7.33(3H, m), 7.39-7.60(4H, m), 7.64-7.79(2H, m), 12.01(1H, brs).
MS：433(M+H)+。【０５９３】
実施例209  N, N-ジエチル-2-(3, 4-ジメトキシベンジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例119(2)で得た化合物760mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド416mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物495mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 2.88-3.09(2H, m), 3.10-3.47(4H, m), 3.71(3H, s), 3.75(3H, s), 3.80-3.94(1H, m), 6.58-6.69(1H, m), 6.71-6.90(2H, m), 7.20(1H, d, J = 15.3Hz), 7.39-7.59(4H, m), 7.65-7.78(2H, m), 11.91(1H, brs).
MS：475(M+H)+。【０５９４】
実施例210  N, N-ジエチル-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例120(2)で得た化合物909mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド500mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物759mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.79-1.00(6H, m), 2.09(3H, s), 3.00-3.37(6H, m), 3.81(3H, s), 3.94(1H, t, J = 7.5Hz), 7.25(1H, d, J = 15.3Hz), 7.29-7.39(2H, m), 7.40-7.58(4H, m), 7.67-7.84(4H, m), 12.05(1H, brs).
MS：473(M+H)+。【０５９５】
実施例211  N, N-ジエチル-2-(4-ヒドロキシカルボニルベンジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例210で得た化合物300mgを用い、実施例121と同様の方法により白色粉末の表題化合物254mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-1.05(6H, m), 3.00-3.45(6H, m), 3.82-4.00(1H, m), 7.18-7.34(3H, m), 7.39-7.59(4H, m), 7.64-7.85(4H, m), 12.05(1H, brs), 12.76(1H, brs).
MS：459(M+H)+。【０５９６】
実施例212  N, N-ジエチル-2-[(2-メトキシ-5-ピリジル)メチル]-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例122(2)で得た化合物705mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド425mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物502mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-1.03(6H, m), 2.86-3.01(2H, m), 3.04-3.33(4H, m), 3.76(3H, s), 3.84(1H, t, J = 7.2Hz), 6.64(1H, d, J = 8.4Hz), 7.26(1H, d, J = 15.4Hz), 7.43-7.60(5H, m), 7.68-7.79(2H, m), 7.96(1H, s), 12.01(1H, brs).
MS：446(M+H)+。【０５９７】
実施例213  2-[4-(5-クロロ-2-ピリジルオキシ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例126(4)で得た化合物770mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド375mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物450mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-1.02(6H, m), 3.05(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.31(4H, m), 3.90(1H, t, J = 7.2Hz), 6.94(2H, d, J = 8.4Hz), 7.03(1H, d, J = 8.8Hz), 7.21(2H, d, J = 8.4Hz), 7.27(1H, d, J = 15.2Hz), 7.40-7.48(3H, m), 7.56(1H, d, J = 15.2Hz), 7.70-7.72(2H, m), 7.92-7.95(1H, m), 8.15(1H, d, J = 2.4Hz), 12.02(1H, brs).
MS：542(M+H)+。【０５９８】
実施例214  2-シクロプロピルメチル-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-シクロプロピルメチル-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
シクロプロパンカルボン酸17.2gの塩化メチレン800mL溶液にメルドラム酸28.8g、WSCI・HCl 42.2g、4-ジメチルアミノピリジン39.1gを加え、室温で18時間攪拌した。反応液に水、次いで塩酸を加え、酸性にし、分液で水層を除いた。有機層に、氷冷下酢酸114mL、次いで水素化ほう素ナトリウム18.9gをゆっくりと加えた。室温で3日間攪拌後、反応液に水、次いで塩酸を加えた。分液で水層を除き、有機層を濃縮し、黄色粉末を得た。これをエーテル/ヘキサンで洗浄して、黄色粉末の表題化合物25.8gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.14-0.27(2H, m), 0.43-0.52(2H, m), 0.96-1.13(1H, m), 1.78(3H, s), 1.81(3H, s), 1.97-2.09(2H, m), 3.54(1H, t, J = 5.4Hz).【０５９９】
(2)2-シクロプロピルメチル-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物991mgを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.05gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.20)-1.20(11H, m), 1.35-1.71(2H, m), 3.02-3.48(4H, m), 3.50-3.65(1H, m), 12.40(1H, brs).【０６００】
(3)2-シクロプロピルメチル-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.05gとトランス-β-スチレンスルホンアミド694mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物137mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ(-0.07)-0.11(2H, m), 0.18-0.42(2H, m), 0.50-0.78(1H, m), 0.96(3H, t, J = 6.9Hz), 1.08(3H, t, J = 6.9Hz), 1.31-1.54(1H, m), 1.68-1.89(1H, m), 3.02-3.47(4H, m), 3.56-3.77(1H, m), 7.32-7.62(5H, m), 7.62-7.88(2H, m), 12.08(1H, brs).
MS：379(M+H)+。【０６０１】
実施例215  N, N-ジエチル-2-(2-プロピニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-{[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-ペンチン酸エチル
実施例152(2)で得た化合物5.55gとトランス-β-スチレンスルホンアミド5.97gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.99gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.25-1.30(3H, m), 2.05-2.07(1H, m), 2.84-2.86(2H, m), 3.48-3.52(1H, m), 4.24-4.31(2H, m), 7.04(1H, d, J = 15.6Hz), 7.39-7.46(3H, m), 7.51-7.54(2H, m), 7.75(1H, d, J = 15.6Hz), 9.45(1H, brs).【０６０２】
(2)2-{[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]カルボニル}-4-ペンチン酸
上記化合物1.99gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.08gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.09-2.12(1H, m), 2.87-2.90(2H, m), 3.61-3.57(1H, m), 7.04(1H, d, J = 15.6Hz), 7.42-7.46(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.76(1H, d, J = 15.6Hz).【０６０３】
(3)N, N-ジエチル-2-(2-プロピニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.04gを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物140mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.08-1.28(6H, m), 2.05(1H, s), 2.80-2.85(2H, m), 3.25-3.73(4H, m), 4.21-4.22(1H, m), 7.03(1H, d, J = 15.6Hz), 7.39-7.47(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.6Hz), 10.40(1H, brs).
MS：363(M+H)+。【０６０４】
実施例216  2-(2-シアノエチル)-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)4-シアノ-2-{[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]カルボニル}酪酸エチル
実施例153(1)で得た化合物2.50gとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.47gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物880mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.26-1.32(3H, m), 2.26-2.32(2H, m), 2.49-2.53(2H, m), 3.48-3.52(1H, m), 4.24-4.32(2H, m), 7.04(1H, d, J = 15.2Hz), 7.26-7.57(5H, m), 7.75(1H, d, J = 15.2Hz), 9.38(1H, brs).【０６０５】
(2)4-シアノ-2-{[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]カルボニル}酪酸
上記化合物800mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物700mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.31-2.34(2H, m), 2.54-2.57(2H, m), 3.57-3.60(1H, m), 7.04(1H, d, J = 15.6Hz), 7.26-7.48(3H, m), 7.53-7.55(2H, m), 7.77(1H, d, J = 15.6Hz).【０６０６】
(3)2-(2-シアノエチル)-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.00gを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物210mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.17(3H, t, J = 7.2Hz), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.21-2.26(2H, m), 2.42-2.52(2H, m), 3.31-3.50(4H, m), 3.63-3.67(1H, m), 7.04(1H, d, J = 15.6Hz), 7.41-7.46(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.72(1H, d, J = 15.6Hz), 10.41(1H, brs).
MS：378(M+H)+。【０６０７】
実施例217  N, N-ジエチル-2-(4-ニトロフェネチル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)4-(4-ニトロフェニル)-2-{[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]カルボニル}酪酸エチル
実施例144(2)で得た化合物3.30gとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.30gを用い、実施例1(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.52gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.30(3H, t, J = 7.2Hz), 2.24-2.31(2H, m), 2.76-2.81(2H, m), 3.31(1H, t, J = 7.2Hz), 4.25(2H, q, J = 7.2Hz), 7.05(1H, d, J = 15.6Hz), 7.33(2H, d, J = 8.7Hz), 7.41-7.55(5H, m), 7.76(1H, d, J = 15.6Hz), 8.15(2H, d, J = 8.7Hz), 9.41(1H, brs).【０６０８】
(2)4-(4-ニトロフェニル)-2-{[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]カルボニル}酪酸
上記化合物1.52gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.42gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ2.15-2.36(2H, m), 2.80-2.85(2H, m), 3.36-3.42(1H, m), 7.05-(1H, d, J = 15.6Hz), 7.33(2H, d, J = 8.7Hz), 7.38-7.55(5H, m), 7.77(1H, d, J = 15.6Hz), 8.12-8.15(2H, m), 9.40(1H, brs).【０６０９】
(3)N, N-ジエチル-2-(4-ニトロフェネチル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物800mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物773mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95-1.03(6H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.60-2.73(2H, m), 3.13-3.59(4H, m), 3.59(1H, t, J = 6.8Hz), 7.41-7.48(6H, m), 7.60(1H, d, J = 15.6Hz), 7.50-7.77(1H, m), 8.15(2H, d, J = 8.8Hz), 12.13(1H, brs).
MS：474(M+H)+。【０６１０】
実施例218  2-(4-アミノフェネチル)-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例217で得た化合物452mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物40mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.94-1.03(6H, m), 1.79-1.97(2H, m), 2.29-2.37(2H, m), 3.11-3.34(4H, m), 3.51(1H, t, J = 6.8Hz), 6.48(2H, d, J = 8.4Hz), 6.77(2H, d, J = 8.4Hz), 7.42(1H, d, J = 15.6Hz), 7.45-7.48(3H, m), 7.58(1H, d, J = 15.6), 7.74-7.77(2H, m).
MS：444(M+H)+。【０６１１】
実施例219  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミドの合成
実施例200で得た化合物130mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物29mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.91(6H, m), 2.79-2.89(2H, m), 3.16-3.38(8H, m), 3.73-3.74(1H, m), 6.43(2H, d, J = 7.6Hz), 6.82(2H, d, J = 7.6Hz), 6.95(1H, brs), 7.14-7.27(1H, m), 7.46-7.54(2H, m), 7.69(1H, brs).
MS：432(M+H)+。【０６１２】
実施例220  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジエチル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミドの合成
実施例200で得た化合物1.53gを用い、実施例92と同様の方法により粗生成物を得た。このもののエタノール50mLと酢酸5mL混合溶液に、さらに20％ 水酸化パラジウム/炭素500mgを加え、水素雰囲気下、3時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物27mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.96-1.05(6H, m), 2.78-3.12(4H, m), 3.20-3.34(4H, m), 3.51-3.64(2H, m), 3.93-4.00(1H, m), 7.19-7.31(7H, m), 7.51-7.59(3H, m), 7.68(2H, d, J = 8.5Hz), 7.92(2H, d, J = 7.1Hz), 10.18(1H, s), 11.92(1H, brs).
MS：536(M+H)+。【０６１３】
実施例221  N, N-ジエチル-2-(4-メトキシベンジル)-N’-フェネチルスルホニルマロンアミドの合成
実施例206で得た化合物660mgの酢酸エチル10mLおよびエタノール10mL混合溶液に、パラジウムブラック400mgを加え、水素雰囲気下室温にて21時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物339mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-1.07(6H, m), 2.63-3.07(4H, m), 3.10-3.38(4H, m), 3.45-3.62(2H, m), 3.64(3H, s), 3.80-3.93(1H, m), 6.80(2H, d, J = 9.0Hz), 7.09-7.38(7H, m), 11.90(1H, brs).
MS：447(M+H)+。【０６１４】
実施例222  2-(4-アミノフェネチル)-N, N-ジエチル-N’-フェネチルスルホニルマロンアミドの合成
実施例217で得た化合物300mgを用い、実施例221と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色固体の表題化合物95mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.00(3H, t, J = 7.0Hz), 1.07(3H, t, J = 7.0Hz), 1.80-1.91(1H, m), 2.00-2.11(1H, m), 2.90-3.07(2H, m), 3.11-3.34(6H, m), 3.57-3.72(3H, m), 6.98(2H, d, J = 7.6Hz), 7.12(2H, d, J = 7.6Hz), 7.20-7.32(5H, m).
MS：446(M+H)+。【０６１５】
実施例223  N, N-ジエチル-2-(4-ニトロベンジル)-N’-(4-フェノキシフェニルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例188(3)で得た化合物300mgと4-フェノキシベンゼンスルホニルクロリド270mgを用い、実施例188(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物200mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84-0.91(6H, m), 3.06-3.08(2H, m), 3.14-3.15(4H, m), 3.92(1H, t, J = 6.9Hz), 7.04-7.15(4H, m), 7.25-7.37(3H, m), 7.45-7.50(2H, m), 7.79(2H, d, J = 8.5Hz), 8.02(2H, d, J = 8.5Hz), 12.25(1H, brs).
MS：526(M+H)+。【０６１６】
実施例224  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(4-フェノキシフェニルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例223で得た化合物160mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物120mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.91(6H, m), 2.73-2.75(2H, m), 3.12-3.18(4H, m), 3.66-3.68(1H, m), 6.38(2H, d, J = 8.0Hz), 6.71(2H, d, J = 8.0Hz), 7.08-7.14(4H, m), 7.24-7.28(1H, m), 7.45-7.50(2H, m), 7.79(2H, d, J = 9.0Hz).
MS：496(M+H)+。【０６１７】
実施例225  N, N-ジエチル-N’-(5-イソブチル-2-チエニルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
(1)3-[(5-イソブチル-2-チエニルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物2.40gと5-イソブチル-2-チオフェンスルホンアミド2.00gを用い、実施例152(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.22gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.94(3H, s), 0.95(3H, s), 1.18-1.28(3H, m), 1.96-1.98(1H, m), 2.72-2.75(2H, m), 3.29-3.32(2H, m), 3.54-3.61(1H, m), 4.14-4.19(2H, m), 6.79-6.81(1H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.36-7.39(1H, m), 7.70-7.71(1H, m), 8.05-8.16(2H, m), 9.41(1H, brs).【０６１８】
(2)N, N-ジエチル-N’-(5-イソブチル-2-チエニルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミド
上記化合物2.22gを用い、実施例1(3)と同様の方法により加水分解した。このものを用い実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物620mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86(6H, brs), 0.89(6H, brs), 1.80-1.84(1H, m), 2.70(2H, d, J = 6.9Hz), 3.08-3.21(6H, m), 3.92(1H, t, J = 6.9Hz), 6.89(1H, d, J = 3.9Hz), 7.38(2H, d, J = 8.7Hz), 7.53(1H, d, J = 3.9Hz), 8.03(1H, d, J = 8.7Hz), 12.31(1H, brs).
MS：496(M+H)+。【０６１９】
実施例226  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジエチル-N’-(5-イソブチル-2-チエニルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例225で得た化合物200mgを用い、実施例137(4)と同様の方法により褐色固体の表題化合物140mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84-0.90(12H, m), 1.82-1.86(1H, m), 2.72(2H, d, J = 6.9Hz), 2.77(2H, d, J = 7.2Hz), 3.28-3.35(4H, m), 3.67(1H, t, J = 7.2Hz), 6.40(2H, d, J = 8.4Hz), 6.73(2H, d, J = 8.4Hz), 6.90(1H, d, J = 3.7Hz), 7.50(1H, d, J = 3.7Hz).
MS：466(M+H)+。 【０６２０】
実施例227  2-(4-シアノベンジル)-N-シクロヘキシル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例111(4)で得た化合物300mgとシクロヘキシルアミン87mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物184mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.1.27(5H, m), 1.34-1.70(5H, m), 2.29(2H, d, J = 7.6Hz), 3.28-3.60(2H, m), 7.25(2H, d, J = 8.1Hz), 7.54(2H, d, J = 8.0Hz), 7.59-7.84(4H, m), 8.00-8.26(3H, m), 8.53(1H, s), 12.20(1H, brs).
MS：490(M+H)+。【０６２１】
実施例228  2-(4-シアノベンジル)-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロパンアミドの合成
実施例111(4)で得た化合物300mgと1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン183mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物358mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.91-3.74(10H, m), 3.98-4.15(1H, m), 6.83(2H, d, J = 9.3Hz), 7.31(2H, J = 8.1Hz), 7.56(2H, d, J = 8.1Hz), 7.63-8.20(8H, m), 8.55(1H, s), 12.50(1H, brs).
MS：597(M+H)+。【０６２２】
実施例229  2-(4-シアノベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例111(4)で得た化合物300mgとN-エチルアニリン107mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物344mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.40-3.70(5H, m), 6.93(2H, d, J = 7.5Hz), 7.21(2H, J = 8.1Hz), 7.10-8.30(11H, m), 8.53(1H, s), 12.10(1H, brs).
MS：512(M+H)+。【０６２３】
実施例230  2-(4-シアノベンジル)-3-[4-(5-シアノ-2-ピリジル)-1-ピペラジニル]-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-オキソプロパンアミドの合成
実施例111(4)で得た化合物300mgとN-(5-シアノ-2-ピリジル)ピペラジン166mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物284mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.80-3.00(2H, m), 3.06-3.67(8H, m), 3.88-4.00(1H, m), 6.66(1H, J = 9.1Hz), 7.20(2H, J = 8.3Hz), 7.45(2H, d, J = 8.2Hz), 7.49-7.80(4H, m), 7.86-8.15(3H, m), 8.38(1H, d, J = 2.3Hz), 8.43(1H, s), 12.32(1H, brs).
MS：579(M+H)+。【０６２４】
実施例231  2-(4-シアノベンジル)-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-オキソ-3-[4-(4-ピリジル)-1-ピペラジニル]プロパンアミドの合成
実施例111(4)で得た化合物300mgと1-(4-ピリジル)ピペラジン144mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物109mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.90-3.10(2H, m), 3.13-3.95(9H, m), 7.01(2H, d, J = 7.4Hz), 7.31(2H, d, J = 8.2Hz), 7.43-7.60(4H, m), 7.76(1H, dd, J = 8.9, 1.4Hz), 7.91(2H, d, J = 8.9Hz), 7.95-8.06(1H, m), 8.22(2H, d, J = 7.3Hz), 8.30(1H, s), 13.20(1H, brs).
MS：574(M+H)+。【０６２５】
実施例232  N-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例112(4)で得た化合物550mgとN-エチルアニリン161mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物456mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.9Hz), 2.66-2.90(2H, m), 3.30-3.70(6H, m), 6.50-6.70(4H, m), 6.95(2H, d, J = 7.2Hz), 7.20-7.43(3H, m), 7.61-7.83(3H, m), 8.01-8.29(3H, m), 8.54(1H, s), 12.06(1H, brs).
MS：517(M+H)+。【０６２６】
実施例233  3-[4-(3, 4-ジシアノフェニル)-1-ピペラジニル]-2-(4-メトキシベンジル)-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-オキソプロパンアミドの合成
実施例112(4)で得た化合物550mgとN-(3, 4-ジシアノフェニル)ピペラジン282mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより黄色粉末の表題化合物480mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.70-3.70(10H, m), 3.60(3H, s), 3.88-4.06(1H, m), 6.65(2H, dd, J = 7.0, 1.9Hz), 6.98(2H, d, J = 8.7Hz), 7.04-7.19(1H, m), 7.45(1H, d, J = 2.4Hz), 7.60-8.30(7H, m), 8.56(1H, s), 12.40(1H, brs).
MS：608(M+H)+。【０６２７】
実施例234  N-ジフェニルメチル-2-(4-メトキシベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例112(4)で得た化合物300mgとベンズヒドリルアミン133mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物390mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.79-2.95(2H, m), 3.51-3.70(4H, m), 5.95(1H, d, J = 7.8Hz), 6.63(2H, d, J = 8.4Hz), 6.85-7.09(4H, m), 7.10-7.40(8H, m), 7.64-7.84(3H, m), 8.00-8.23(3H, m), 8.55(1H, s), 8.65(1H, d, J = 7.8Hz), 12.19(1H, brs).
MS：579(M+H)+。【０６２８】
実施例235  N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例6(4)で得た化合物500mgとN-エチルアニリン141mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物242mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.88-3.12(2H, m), 3.25-3.69(3H, m), 6.94(2H, d, J = 7.5Hz), 7.11(2H, d, J = 8.6Hz), 7.29-7.48(3H, m), 7.66-7.85(3H, m), 7.94(2H, d, J = 8.8Hz), 8.00-8.25(3H, m), 8.51(1H, s), 12.12(1H, brs).
MS：532(M+H)+。【０６２９】
実施例236  2-(4-アミノベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例235で得た化合物198mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物178mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.1Hz), 2.57-2.78(2H, m), 3.20-3.61(3H, m), 6.32(2H, d, J = 8.1Hz), 6.46(2H, d, J = 8.1Hz), 6.92(2H, d, J = 7.6Hz), 7.20-7.43(3H, m), 7.62-7.84(3H, m), 8.10(1H, d, J = 7.8Hz), 8.17(1H, d, J = 8.8Hz), 8.23(1H, d, J = 7.8Hz), 8.55(1H, s).
MS：501(M+H)+。【０６３０】
実施例237  N, N-ジイソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
(1)2, 2-ジメチル-5-(4-ニトロベンジル)-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
4-ニトロベンズアルデヒド25.0gを用い、実施例119(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物38.4gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.67(3H, s), 1.79(3H, s), 3.58(2H, d, J = 5.1Hz), 3.82(1H, t, J = 5.1Hz), 7.54(2H, d, J = 8.7Hz), 8.15(2H, d, J = 8.7Hz).【０６３１】
(2)3-(N, N-ジイソプロピルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.07gとジイソプロピルアミン3.00gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物550mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.74(3H, d, J = 6.4Hz), 1.04-1.07(6H, m), 1.23(3H, d, J = 6.2Hz), 3.08-3.20(2H, m), 3.30-3.40(1H, m), 3.98-4.07(1H, m), 4.08-4.16(1H, m), 7.50(2H, d, J = 8.6Hz), 8.12(2H, d, J = 8.6Hz), 12.64(1H, brs).【０６３２】
(3)N, N-ジイソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミド
上記化合物520mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物356mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.82(3H, d, J = 6.3Hz), 1.01(3H, d, J = 6.6Hz), 1.15(3H, d, J = 6.6Hz), 1.19(3H, d, J = 6.6Hz), 3.04(2H, d, J = 7.5Hz), 3.27-3.40(1H, m), 3.81-3.99(2H, m), 7.29(2H, d, J = 8.4Hz), 7.63-7.80(3H, m), 7.85(2H, d, J = 8.4Hz), 8.05-8.10(2H, m), 8.19(1H, d, J = 7.8Hz), 8.52(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：512(M+H)+。【０６３３】
実施例238  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジイソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジイソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
実施例237で得た化合物300mgを用い、実施例7と同様の方法により白色固体の表題化合物281mgを得た。【０６３４】
(2)2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジイソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物281mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物121mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.83(3H, d, J = 6.4Hz), 1.00(3H, d, J = 6.4Hz), 1.18(6H, t, J = 6.8Hz), 2.81-2.95(2H, m), 3.32-3.40(1H, m), 3.82-3.94(1H, m), 3.86(1H, t, J = 6.8Hz), 7.02(2H, d, J = 8.4Hz), 7.25-7.80(8H, m), 7.90-8.00(3H, m), 8.04(1H, d, J = 8.8Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.8Hz), 10.13(1H, s), 12.22(1H, brs).
MS：586(M+H)+。【０６３５】
実施例239  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例236で得た化合物155mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物187mgを得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80-0.93(3H, m), 2.72-2.94(2H, m), 3.39-3.62(3H, m), 6.79(2H, d, J = 8.0Hz), 6.95(2H, d, J = 8.0Hz), 7.26-7.42(3H, m), 7.46-7.62(4H, m), 7.69-7.80(3H, m), 7.94(1H, d, J = 7.2Hz), 8.08(1H, d, J = 7.6Hz), 8.17(1H, d, J = 8.8Hz), 8.23(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 10.11(1H, s), 12.12(1H, brs).
MS：606(M+H)+。【０６３６】
実施例240  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジメチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物7.21gを用い、実施例1(2)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物9.02gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.18(3H, t, J = 7.3Hz), 3.12-3.29(2H, m), 3.57(1H, t, J = 7.0Hz), 4.03-4.30(2H, m), 7.06(2H, d, J = 8.8Hz), 7.56-7.92(4H, m), 7.92-8.08(4H, m), 8.63(1H, d, J = 1.0Hz).【０６３７】
(2)2-(4-アミノベンジル)-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物16.8gを用い、室温にて実施例7と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物15.4gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.1Hz), 2.66-2.89(2H, m), 3.54-3.68(1H, m), 3.93(2H, q, J = 7.1Hz), 6.43(2H, d, J = 8.3Hz), 6.74(2H, d, J = 8.2Hz), 7.59-7.82(3H, m), 7.97-8.32(3H, s), 8.54(1H, s).【０６３８】
(3)2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物15.4gを用い、実施例9と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物14.3gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, t, J = 7.2Hz), 2.79-3.00(2H, m), 3.60-3.80(1H, m), 3.96(2H, q, J = 7.2Hz), 7.03(2H, d, J = 8.4Hz), 7.40-7.78(8H, m), 7.82-8.29(4H, m), 8.54(1H, s), 10.17(1H, s), 12.50(1H, brs).【０６３９】
(4)2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物14.3gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物13.3gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.74-3.04(2H, m), 3.57-3.76(1H, m), 6.99(2H, d, J = 8.4Hz), 7.40-7.78(8H, m), 7.87-8.29(5H, m), 8.52(1H, s), 10.15(1H, s), 12.40(1H, brs), 12.95(1H, brs).【０６４０】
(5)2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジメチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物503mg、ジメチルアミン塩酸塩489mgおよびトリエチルアミン833μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物102mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.73(3H, s), 2.76(3H, s), 2.65-2.99(2H, m), 3.93(1H, t, J = 7.5Hz), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.60-7.81(8H, m), 7.89-8.26(5H, m), 8.56(1H, s), 10.17(1H, s), 12.33(1H, brs).
MS：530(M+H)+。【０６４１】
実施例241  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N-エチル-N-メチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例240(4)で得た化合物503mgとN-エチルメチルアミン515μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物188mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.74-0.98(3H, m), 2.69, 2.73(tｏtａl  3H, eａcｈ  s), 2.77-3.00(2H, m), 3.00-3.55(2H, m), 3.78-4.02(1H, m), 7.05(2H, d, J = 8.1Hz), 7.39-7.84(8H, m), 7.95(2H, d, J = 7.2Hz), 8.06(1H, d, J = 7.8Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.21(1H, d, J = 7.8Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS：544(M+H)+。【０６４２】
実施例242  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例240(4)で得た化合物503mgとジプロピルアミン165μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物351mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60(3H, t, J = 7.5Hz), 0.69(3H, t, J = .5Hz), 1.00-1.38(4H, m), 2.70-3.20(6H, m), 3.77-3.98(1H, m), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.40-7.80(8H, m), 7.96(2H, d, J = 7.2Hz), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.13(1H, d, J = 8.7Hz), 8.21(1H, d, J = 8.1Hz), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.36(1H, brs).
MS：586(M+H)+。【０６４３】
実施例243  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N, N-ジペンチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例240(4)で得た化合物503mgとジペンチルアミン189μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物256mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60-1.39(18H, m), 2.70-3.24(6H, m), 3.74-3.96(1H, m), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.43-7.86(8H, m), 7.88-7.98(2H, m), 7.98-8.27(3H, m), 8.56(1H, s), 10.15(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS：642(M+H)+。【０６４４】
実施例244  2-[(4-ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-オキソ-3-ピロリジノプロパンアミドの合成
実施例240(4)で得た化合物503mgとピロリジン100μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物264mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.41-1.80(4H, m), 2.70-3.52(6H, m), 3.61-3.81(1H, m), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.38-7.83(8H, m), 7.88-8.31(5H, m), 8.55(1H, s), 10.16(1H, s), 12.31(1H, brs).
MS：556(M+H)+。【０６４５】
実施例245  2-[(4-ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-オキソ-3-ピペリジノプロパンアミドの合成
実施例240(4)で得た化合物503mgとピペリジン119μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物314mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91-1.53(6H, m), 2.73-2.99(2H, m), 3.03-3.49(4H, m), 3.93(1H, t, J = 6.9Hz), 7.05(2H, d, J = 8.4Hz), 7.40-7.88(8H, m), 7.96(2H, d, J = 6.9Hz), 8.06(1H, d, J = 8.1Hz), 8.14(1H, d, J = 8.7Hz), 8.21(1H, d, J = 7.8Hz), 8.56(1H, s), 10.17(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS：570(M+H)+。【０６４６】
実施例246  2-[(4-ベンゾイルアミノ)ベンジル]-3-モルホリノ-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-オキソプロパンアミドの合成
実施例240(4)で得た化合物503mgとモルホリン105μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物346mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.72-3.00(2H, m), 3.00-3.55(8H, m), 3.96(1H, t, J = 7.2Hz), 7.08(2H, d, J = 8.4Hz), 7.41-7.88(8H, m), 7.88-8.30(5H, m), 8.57(1H, s), 10.18(1H, s), 12.35(1H, brs).
MS：572(M+H)+。【０６４７】
実施例247  2-[(4-ベンゾイルアミノ)ベンジル]-3-(4-メチルピペラジノ)-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-オキソプロパンアミドの合成
実施例240(4)で得た化合物503mgと1-メチルピペラジン133μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物256mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.00-3.90(14H, m), 7.08(2H, d, J = 7.5Hz), 7.35-8.15(13H, m), 8.32(1H, s), 10.15(1H, s).
MS：585(M+H)+。【０６４８】
実施例248  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例240(4)で得た化合物503mgとN-エチル-N-(4-フルオロフェニル)アミン167mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物555mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.0Hz), 2.66-3.00(2H, m), 3.20-3.64(3H, m), 6.67-6.89(2H, m), 6.89-7.26(4H, m), 7.38-7.82(8H, m), 7.82-8.00(2H, m), 8.00-8.30(3H, m), 8.55(1H, s), 10.12(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS：624(M+H)+。【０６４９】
実施例249  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例240(4)で得た化合物503mgとN-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミン184mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物473mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60-1.00(6H, m), 2.60-2.80(1H, m), 2.80-3.00(1H, m), 3.10-3.39(1H, m), 4.45-4.77(1H, m), 6.65-7.00(5H, m), 7.18-7.39(1H, m), 7.39-7.64(5H, m), 7.64-7.85(3H, m), 7.95(2H, d, J = 6.9Hz), 8.00-8.30(3H, m), 8.56(1H, s), 10.15(1H, s), 12.00(1H, brs).
MS：638(M+H)+。【０６５０】
実施例250  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)マロンアミドの合成
実施例240(4)で得た化合物503mgとN-イソプロピル-3-トリフルオロメチルアニリン244mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物439mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60-1.09(6H, m), 2.65-3.07(2H, m), 3.09-3.50(1H, m), 4.55-4.82(1H, m), 6.58-6.94(2H, m), 6.98-8.33(17H, m), 8.56(1H, s), 10.15(1H, s), 12.08(1H, brs).
MS：688(M+H)+。【０６５１】
実施例251  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-(3-ピリジル)マロンアミドの合成
実施例240(4)で得た化合物503mgとN-イソプロピル-N-(3-ピリジル)アミン163mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物339mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.69-1.05(6H, m), 2.60-3.08(2H, m), 3.20-3.56(1H, m), 4.54-4.83(1H, m), 6.60-6.98(2H, m), 6.98-8.38(16H, m), 8.40-8.80(2H, m), 10.16(1H, s), 12.08(1H, brs).
MS：621(M+H)+。【０６５２】
実施例252  3-モルホリノ-N-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロパンアミドの合成
実施例6(4)で得た化合物500mgとモルホリン204μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物304mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.91-3.43(11H, m), 4.5(1H, t, J = 7.4Hz), 7.35(2H, d, J = 8.7Hz), 7.63-7.84(3H, m), 7.93(2H, d, J = 8.7Hz), 8.00-8.25(3H, m), 8.53(1H, s).
MS：498(M+H)+。【０６５３】
実施例253  2-(4-アミノベンジル)-3-モルホリノ-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-オキソプロパンアミドの合成
実施例252で得た化合物198mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物164mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.60-2.89(2H, m), 2.95-3.55(8H, m), 3.78(1H, t, J = 7.1Hz), 6.39(2H, d, J = 8.3Hz), 6.74(2H, d, J = 8.3Hz), 7.64-7.87(3H, m), 8.07(1H, d, J = 7.7Hz), 8.12(1H, d, J = 7.5Hz), 8.20(1H, d, J = 7.6Hz), 8.59(1H, s).
MS：468(M+H)+。【０６５４】
実施例254  3-(4-メチルピペラジノ)-N-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロパンアミドの合成
実施例6(4)で得た化合物500mgと1-メチルピペラジン234mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物355mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.00-5.00(6H, m), 2.60(3H, brs), 2.94-3.11(4H, m), 3.81(1H, t, J = 6.9Hz), 7.34(2H, d, J = 5.6Hz), 7.52-7.68(2H, m), 7.75(1H, d, J = 8.4Hz), 7.80-8.00(4H, m), 8.03(1H, d, J = 6.8Hz), 8.29(1H, s).
MS：511(M+H)+。【０６５５】
実施例255  2-(4-アミノベンジル)-3-(4-メチルピペラジノ)-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-オキソプロパンアミドの合成
実施例254で得た化合物270mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物168mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.00-4.00(14H, m), 6.37(2H, d, J = 8.2Hz), 6.74(2H, d, J = 8.2Hz), 7.54-7.70(2H, m), 7.77(1H, dd, J = 8.6, 1.4Hz), 7.90-8.10(3H, m), 8.32(1H, s).
MS：481(M+H)+。【０６５６】
実施例256  N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
実施例6(4)で得た化合物400mgとN-メチルエタノールアミン140mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物322mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.76-2.87(tｏtａl  3H, eａcｈ  s), 2.90-3.70(6H, m), 3.90-4.30(1H, m), 7.22-7.40(2H, m), 7.64-7.92(5H, m), 8.00-8.24(3H, m), 8.52(1H, s), 11.90-12.60(1H, m).
MS：486(M+H)+。【０６５７】
実施例257  2-(4-アミノベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例256で得た化合物270mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物209mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.50-2.82(5H, m), 3.06-3.59(4H, m), 3.68-4.00(1H, m), 4.38, 4.60(total 1H, each brs), 6.29-6.40(2H, m), 6.70(2H, d, J = 8.0Hz), 7.64-7.88(3H, m), 8.04-8.30(3H, m), 8.53(1H, m).
MS：456(M+H)+。【０６５８】
実施例258  N-ジフェニルメチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
実施例6(4)で得た化合物400mgとベンズヒドリルアミン171mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物155mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ3.09(2H, d, J = 7.5Hz), 3.69-3.89(1H, m), 5.95(1H, d, J = 7.8Hz), 6.97-7.76(12H, m), 7.65-7.84(3H, m), 7.91(2H, d, J = 8.5Hz), 8.00-8.21(3H, m), 8.54(1H, m), 8.73(1H, d, J = 7.8Hz), 12.32(1H, brs).
MS：594(M+H)+。【０６５９】
実施例259  2-(4-アミノベンジル)-N-ジフェニルメチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例258で得た化合物135mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物91mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.63-2.92(2H, m), 3.39-3.47(1H, m), 5.94(1H, d, J = 7.7Hz), 6.36(2H, d, J = 8.3Hz), 6.66-8.18(19H, m), 8.56(1H, d, J = 7.9Hz). 
MS：564(M+H)+。【０６６０】
実施例260  N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミドの合成
実施例6(4)で得た化合物400mgと40％ エチルアミンメタノール溶液500μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物205mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 6.9Hz), 2.86-3.10(4H, m), 3.54(1H, t, J = 7.7Hz), 7.30(2H, d, J = 8.5Hz), 7.62-7.80(3H, m), 7.81-7.98(3H, m), 8.05(2H, t, J = 7.7Hz), 8.18(1H, d, J = 8.1Hz), 8.52(1H, s), 12.29(1H, brs).
MS：456(M+H)+。【０６６１】
実施例261  2-(4-アミノベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例260で得た化合物145mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物100mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.2Hz), 2.62-3.10(4H, m), 3.34-3.52(1H, m), 6.33(2H, d, J = 8.3Hz), 6.69(2H, d, J = 8.3Hz), 7.60-7.84(4H, m), 8.07(2H, t, J = 9.2Hz), 8.17(1H, d, J = 7.8Hz), 8.51(1H, s).
MS：426(M+H)+。【０６６２】
実施例262  N-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソ-3-(3-オキソスピロ[インダン-1, 4’-ピペリジン]-1’-イル)プロパンアミドの合成
実施例6(4)で得た化合物300mgと3-オキソスピロ[インダン-1, 4’-ピペリジン]141mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物90mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-4.50(13H, m), 7.09-8.25(14H, m), 8.52(1H, s), 12.47(1H, brs).
MS：612(M+H)+。【０６６３】
実施例263  2-(4-アミノベンジル)-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-オキソ-3-(3-オキソスピロ[インダン-1, 4’-ピペリジン]-1’-イル)プロパンアミドの合成
実施例262で得た化合物72mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物17mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-4.48(13H, m), 6.38(1H, d, J = 8.2Hz), 6.47(2H, d, J = 8.2Hz), 6.76(1H, d, J = 8.2Hz), 6.82(2H, d, J = 8.2Hz), 7.15-8.20(10H, m), 8.49(1H, brs).
MS：582(M+H)+。【０６６４】
実施例264  2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジペンチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)N, N-ジペンチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロベンジル)マロンアミド
実施例6(4)で得た化合物400mgとジアミルアミン147mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物125mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.60-1.90(18H, m), 2.70-3.75(7H, m), 7.13(2H, d, J = 8.6Hz), 7.50-8.10(8H, m), 8.64(1H, s), 10.60(1H, brs).【０６６５】
(2)2-(4-アミノベンジル)-N, N-ジペンチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物125mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により淡緑色粉末の表題化合物91mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60-1.50(18H, m), 2.35-3.30(6H, m), 3.59-3.72(1H, m), 6.35(2H, d, J = 8.2Hz), 6.71(2H, d, J = 8.2Hz), 7.65-7.83(3H, m), 8.06(2H, t, J = 8.3Hz), 8.16(1H, d, J = 7.7Hz), 8.52(1H, s).
MS：538(M+H)+。【０６６６】
実施例265  N-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例206(2)で得た化合物1.25gとN-エチルアニリン364mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物610mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.71-2.96(2H, m), 3.30-3.70(6H, m), 6.68(2H, d, J = 8.4Hz), 6.79(2H, d, J = 8.4Hz), 6.99-7.17(2H, m), 7.30(1H, d, J = 15.7Hz), 7.35-7.82(7H, m), 7.70-7.89(2H, m), 11.78(1H, brs).
MS：493(M+H)+。【０６６７】
実施例266  N-エチル-2-(4-メトキシベンジル)-N’-フェネチルスルホニル-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例265で得た化合物390mgを用い、実施例221と同様の方法により白色粉末の表題化合物72mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.98(3H, t, J = 7.2Hz), 2.65-3.01(4H, m), 3.28-3.82(8H, m), 6.59-6.95(4H, m), 7.09-7.54(10H, m), 11.75(1H, brs).
MS：495(M+H)+。【０６６８】
実施例267  2-(4-クロロベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
(1)2-(4-クロロベンジル)-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
実施例110(4)で得た化合物2.10gに0.5mol/L塩酸40mL、酢酸エチル80mLを加え分液で有機層をとり、食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮して、白色固体の表題化合物1.90gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.55-3.00(2H, m), 3.58-3.74(1H, m), 6.88-7.07(4H, m), 7.60-7.87(3H, m), 8.09(2H, d, J = 8.9Hz), 8.20(1H, d, J = 7.7Hz), 8.51(1H, d, J = 1.3Hz), 12.44(1H, brs), 13.00(1H, brs).【０６６９】
(2)2-(4-クロロベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミド
上記化合物244mgとN-エチルアニリン71mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物125mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.2Hz), 2.67-3.61(5H, m), 6.83(2H, d, J = 8.4Hz), 6.94(2H, d, J = 8.1Hz), 7.11(2H, d, J = 8.1Hz), 7.26-7.50(3H, m), 7.69-7.87(3H, m), 8.08-8.30(3H, m), 8.54(1H, s), 12.11(1H, brs).
MS：521(M+H)+。【０６７０】
実施例268  N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニル-2-(4-ピリジルメチル)マロンアミドの合成
(1)3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソ-2-(4-ピリジル)プロピオン酸
実施例113(4)で得た化合物513mgに、1mol/L塩酸2.5mL及び水10mLを加え室温で攪拌した。析出物をろ取して白色固体の表題化合物224mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.80-3.02(2H, m), 3.60-3.75(1H, m), 7.01(2H, d, J = 5.9Hz), 7.59-7.80(3H, m), 7.96-8.24(5H, m), 8.51(1H, d, J = 1.1Hz).【０６７１】
(2)N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニル-2-(4-ピリジルメチル)マロンアミド
上記化合物224mgとN-エチルアニリン71mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物65mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.0Hz), 2.70-3.98(2H, m), 3.19-3.60(3H, m), 6.85(2H, d, J = 5.7Hz), 6.94(2H, d, J = 7.7Hz), 7.18-7.40(3H, m), 7.59-7.82(3H, m), 8.00-8.40(5H, m), 8.53(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS：487(M+H)+。【０６７２】
実施例269  N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニル-2-(4-トリフルオロメトキシベンジル)マロンアミドの合成
実施例117(4)で得た化合物1.18gとN-エチルアニリン305mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物519mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70-3.00(2H, m), 3.25-3.66(3H, m), 6.80-6.98(4H, m), 7.06(2H, d, J = 8.4Hz), 7.19-7.43(3H, m), 7.65-7.84(3H, m), 8.00-8.30(3H, m), 8.59(1H, s), 12.08(1H, brs).
MS：571(M+H)+。【０６７３】
実施例270  N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)-2-(4-トリフルオロメトキシベンジル)マロンアミドの合成
実施例207(2)で得た化合物1.22gとN-エチルアニリン333mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物544mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-3.10(2H, m), 3.26-3.67(3H, m), 6.93-7.61(14H, m), 7.69-7.88(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS：547(M+H)+。【０６７４】
実施例271  N-エチル-2-(3, 4-ジメトキシベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
(1)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(3, 4-ジメトキシベンジル)-3-オキソプロピオン酸
実施例119(1)で得た化合物2.00gとN-エチルアニリン1.65gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物428mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.06(3H, t, J = 7.2Hz), 2.97-3.29(2H, m), 3.46-3.84(6H, m), 3.87(3H, s), 6.65-7.50(8H, m).【０６７５】
(2)N-エチル-2-(3, 4-ジメトキシベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミド
上記化合物214mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物9mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70-3.00(2H, m), 3.30-3.70(6H, m), 3.71(3H, s), 6.22-6.34(1H, m), 6.66-6.81(2H, m), 6.83-7.10(2H, m), 7.19-7.42(3H, m), 7.63-7.80(3H, m), 8.01-8.27(3H, m), 8.52(1H, s), 11.97(1H, brs).
MS：547(M+H)+。【０６７６】
実施例272  N-エチル-2-(3, 4-ジメトキシベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例271(1)で得た化合物214mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド101mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物69mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 6.9Hz), 2.75-3.10(2H, m), 3.30-3.70(6H, m), 3.73(3H, s), 6.38-6.50(1H, m), 6.77-6.94(2H, m), 6.97-7.15(2H, m), 7.25(1H, d, J = 15.3Hz), 7.30-7.66(7H, m), 7.63-7.80(2H, m), 11.64(1H, brs).
MS：523(M+H)+。【０６７７】
実施例273  N-エチル-2-(3, 4-メチレンジオキシベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
(1)2, 2-ジメチル-5-(3, 4-メチレンジオキシベンジル)-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3, 4-メチレンジオキシベンズアルデヒド8.33gを用い、実施例119(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物8.34gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.54(3H, s), 1.74(3H, s), 3.41(2H, d, J = 4.8Hz), 3.71(1H, t, J = 4.8Hz), 5.92(2H, s), 6.68-6.87(3H, m).【０６７８】
(2)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(3, 4-メチレンジオキシベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.00gとN-エチルアニリン3.48gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.92gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86(2H, d, J = 7.5Hz), 3.08-3.71(3H, m), 5.98(2H, s), 6.31-6.51(2H, m), 6.54-6.96(3H, m), 7.28-7.45(3H, m), 12.45(1H, brs).【０６７９】
(3)N-エチル-2-(3, 4-メチレンジオキシベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミド
上記化合物811mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物563mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.2Hz), 2.61-2.89(2H, m), 3.20-3.69(3H, m), 5.80-5.97(2H, m), 6.17-6.34(2H, m), 6.54(1H, d, J = 6.5Hz), 6.96(2H, d, J = 7.2Hz), 7.20-7.47(3H, m), 7.60-7.85(3H, m), 8.09(1H, d, J = 7.8Hz), 8.16(1H, d, J = 8.7Hz), 8.22(1H, d, J = 7.8Hz), 8.53(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS：531(M+H)+。【０６８０】
実施例274  N-エチル-2-(3, 4-メチレンジオキシベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例273(2)で得た化合物811mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド402mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物277mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 2.65-2.89(2H, m), 3.30-3.72(3H, m), 5.91(2H, s), 6.29-6.47(2H, m), 6.66(1H, d, J = 8.4Hz), 7.00-7.19(2H, m), 7.27(1H, d, J = 15.6Hz), 7.36-7.81(7H, m), 7.70-7.86(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS：507(M+H)+。【０６８１】
実施例275  N-エチル-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
(1)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-3-オキソプロピオン酸
実施例120(1)で得た化合物2.34gとN-エチルアニリン3.88gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.50gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90-3.10(2H, m), 3.20-3.68(3H, m), 3.85(3H, s), 6.35-7.00(2H, m), 7.14(2H, d, J = 8.1Hz), 7.20-7.50(3H, m), 7.85(2H, d, J = 8.1Hz).【０６８２】
(2)N-エチル-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミド
上記化合物750mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物542mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-3.09(2H, m), 3.20-3.70(3H, m), 3.82(3H, s), 6.83-7.01(4H, m), 7.20-7.46(3H, m), 7.59-7.81(5H, m), 8.05-8.30(3H, m), 8.52(1H, s), 12.09(1H, brs).
MS：545(M+H)+。【０６８３】
実施例276  2-(4-カルボキシベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例275で得た化合物300mgを用い、実施例121と同様の方法により白色粉末の表題化合物193mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 6.9Hz), 2.78-3.07(2H, m), 3.20-3.77(3H, m), 6.83-7.01(4H, m), 7.18-7.47(3H, m), 7.59-7.87(5H, m), 8.03-8.34(3H, m), 8.45(1H, s), 12.12(1H, brs), 12.79(1H, brs).
MS：531(M+H)+。【０６８４】
実施例277  N-エチル-2-(4-メトキシカルボニルベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例275(1)で得た化合物750mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド357mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物237mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90-3.15(2H, m), 3.35-3.68(3H, m), 3.82(3H, s), 7.00-7.13(4H, m), 7.29(1H, d, J = 15.3Hz), 7.34-7.60(7H, m), 7.70-7.86(4H, m), 11.80(1H, brs).
MS：521(M+H)+。【０６８５】
実施例278  2-(4-カルボキシベンジル)-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例277で得た化合物180mgを用い、実施例121と同様の方法により白色粉末の表題化合物116mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.81-3.12(2H, m), 3.35-3.69(3H, m), 6.89-7.11(4H, m), 7.28(1H, d, J = 15.3Hz), 7.30-7.62(7H, m), 7.65-7.90(4H, m), 11.79(1H, brs)12.80(1H, brs).
MS：507(M+H)+。【０６８６】
実施例279  N-エチル-2-[(2-メトキシ-5-ピリジル)メチル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
(1)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-[(2-メトキシ-5-ピリジル)メチル]-3-オキソプロピオン酸
実施例122(1)で得た化合物2.12gとN-エチルアニリン3.87gを用いて、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.46gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.1Hz), 2.89(2H, d, J = 7.5Hz), 3.20-3.69(3H, m), 3.82(3H, s), 6.71(1H, d, J = 8.4Hz), 6.60-7.04(2H, m), 7.29(1H, dd, J = 6.1, 2.3Hz), 7.30-7.50(3H, m), 7.77(1H, d, J = 2.2Hz).【０６８７】
(2)N-エチル-2-[(2-メトキシ-5-ピリジル)メチル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミド
上記化合物728mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物536mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.9Hz), 2.61-2.90(2H, m), 3.30-3.65(3H, m), 3.75(3H, s), 6.49(1H, d, J = 9.0Hz), 6.90-7.01(2H, m), 7.07-7.15(1H, m), 7.22-7.45(3H, m), 7.61(1H, s), 7.65-7.84(3H, s), 8.04-8.30(3H, m), 8.53(1H, s), 12.04(1H, brs).
MS：518(M+H)+。【０６８８】
実施例280  N-エチル-2-[(2-メトキシ-5-ピリジル)メチル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例279(1)で得た化合物728mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド375mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物346mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 6.9Hz), 2.70-3.05(2H, m), 3.18-3.75(3H, m), 3.76(3H, s), 6.61(1H, d, J = 8.7Hz), 7.00-7.14(2H, m), 7.19-7.31(2H, m), 7.32-7.61(7H, m), 7.65-7.86(3H, m), 11.73(1H, brs).
MS：494(M+H)+。【０６８９】
実施例281  2-[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
4-ベンジルオキシベンズアルデヒド11.8gを用い、実施例119(1)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物10.4gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.46(3H, s), 1.72(3H, s), 3.44(2H, d, J = 4.8Hz), 3.72(1H, t, J = 4.5Hz), 5.03(2H, s), 6.89(2H, d, J = 8.7Hz), 7.17-7.49(7H, m).【０６９０】
(2)2-[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物681mgとN-エチルアニリン969mgを用いて、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物354mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.1Hz), 2.73-2.95(2H, m), 3.10-3.69(3H, m), 5.12(2H, s), 6.35-7.00(6H, m), 7.10-7.50(8H, m).【０６９１】
(3)2-[4-(ベンジルオキシ)ベンジル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物462mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド462mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物167mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 6.9Hz), 2.60-3.78(5H, m), 5.00(2H, s), 6.70-6.90(4H, m), 6.90-7.14(2H, m), 7.18-7.58(13H, m), 7.65-7.90(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS：569(M+H)+。【０６９２】
実施例282  2-[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3-ベンジルオキシベンズアルデヒド950mgを用い、実施例119(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物371mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.50(3H, s), 1.73(3H, s), 3.47(2H, d, J = 4.9Hz), 3.74(1H, t, J = 4.9Hz), 5.05(2H, s), 6.79-7.00(3H, m), 7.16-7.52(6H, m).【０６９３】
(2)2-[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物371mgとN-エチルアニリン528mgを用いて、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物400mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.80-2.98(2H, m), 3.20-3.70(3H, m), 5.01(2H, s), 6.43-7.52(14H, m), 12.60(1H, brs).【０６９４】
(3)2-[3-(ベンジルオキシ)ベンジル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物400mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド168mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物57mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 6.9Hz), 2.65-3.70(5H, m), 4.97(2H, s), 6.40-6.90(3H, m), 6.94-7.20(3H, m), 7.20-7.65(13H, m), 7.69-7.90(2H, m), 11.80(1H, brs).
MS：569(M+H)+。【０６９５】
実施例283  N-エチル-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-(4-メトキシ-3-ニトロベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
4-メトキシ-3-ニトロ安息香酸3.94gを用いて実施例214(1)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体の表題化合物1.08gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.64(3H, s), 1.82(3H, s), 3.27(2H, d, J = 5.3Hz), 3.89(3H, s), 4.81(1H, t, J = 5.4Hz), 7.28(1H, d, J = 8.6Hz), 7.59(1H, dd, J = 8.8, 1.6Hz), 7.83(1H, d, J = 1.2Hz).【０６９６】
(2)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.08gとN-エチルアニリン1.69gを用いて、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物310mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.0Hz), 2.96(2H, d, J = 7.5Hz), 3.20-3.70(3H, m), 3.91(3H, s), 6.25-7.10(2H, m), 7.20-7.40(5H, m), 7.46(1H, s), 12.70(1H, brs).【０６９７】
(3)N-エチル-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物310mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド141mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物22mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.78-3.16(2H, m), 3.25-3.70(3H, m), 3.84(3H, s), 6.94-7.05(2H, m), 7.17(1H, d, J = 8.7Hz), 7.20-784(10H, m), 7.86-7.92(2H, m), 11.74(1H, brs).
MS：538(M+H)+。【０６９８】
実施例284  N-エチル-2-(4-メトキシ-3-ニトロベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例283(2)で得た化合物294mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物210mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70-3.07(2H, m), 3.23-3.64(3H, m), 3.83(3H, s), 6.87(2H, d, J = 7.5Hz), 6.99-7.18(2H, m), 7.18-7.46(4H, m), 7.60-7.85(3H, m), 8.00-8.29(3H, m), 8.55(1H, s), 12.02(1H, brs).
MS：562(M+H)+。【０６９９】
実施例285  2-(3-アミノ-4-メトキシベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例284で得た化合物156mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により、白色粉末の表題化合物132mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.1Hz), 2.50-2.90(2H, m), 3.25-3.75(3H, m), 3.65(3H, s), 5.91(1H, d, J = 7.7Hz), 6.17(1H, d, J = 1.0Hz), 6.43(1H, d, J = 8.2Hz), 6.88-7.01(2H, m), 7.22-7.46(3H, m), 7.61-7.87(3H, m), 8.02-8.24(3H, m), 8.53(1H, s).
MS：532(M+H)+。【０７００】
実施例286  N-エチル-2-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸3.94gを用い、実施例214(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物3.49gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.67(3H, s), 1.84(3H, s), 3.34(2H, d, J = 5.5Hz), 3.90(3H, s), 4.84(1H, t, J = 5.6Hz), 7.03(1H, d, J = 8.3Hz), 7.32(1H, s), 7.80(1H, d, J = 8.3Hz).【０７０１】
(2)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.08gとN-エチルアニリン1.69gを用いて、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物962mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.1Hz), 2.89-3.09(2H, m), 3.09-3.74(3H, m), 3.76(3H, s), 6.74(2H, brs), 6.73(1H, dd, J = 8.3, 1.3Hz), 6.95(1H, d, J = 0.9Hz), 7.20-7.43(3H, m), 7.79(1H, d, J = 8.2Hz), 12.80(1H, brs).【０７０２】
(3)N-エチル-2-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物310mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド141mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物200mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.1Hz), 2.79-3.20(2H, m), 3.26-3.70(3H, m), 3.79(3H, s), 6.70(1H, d, J = 8.3Hz), 6.87(1H, s), 6.90-7.88(13H, m), 11.80(1H, brs).
MS：538(M+H)+。【０７０３】
実施例287  N-エチル-2-(3-メトキシ-4-ニトロベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例286(2)で得た化合物294mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物318mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.1Hz), 2.80-3.09(2H, m), 3.26-3.69(3H, m), 3.70(3H, s), 6.54(1H, d, J = 8.3Hz), 6.75(1H, s), 6.89-7.00(2H, m), 7.20-7.50(3H, m), 7.58(1H, d, J = 8.3Hz), 7.65-7.83(3H, m), 8.02-8.29(3H, m), 8.55(1H, s), 11.10(1H, brs).
MS：562(M+H)+。【０７０４】
実施例288  2-(4-アミノ-3-メトキシベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例287で得た化合物240mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により、白色粉末の表題化合物204mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.9Hz), 2.60-2.80(2H, m), 3.24-3.67(3H, m), 3.53(3H, s), 6.05-6.20(2H, m), 6.35(1H, d, J = 8.1Hz), 6.90-7.05(2H, m), 7.20-7.40(3H, m), 7.62-7.80(3H, m), 8.03-8.26(3H, m), 8.55(1H, s).
MS：532(M+H)+。【０７０５】
実施例289  N-エチル-2-(3-メトキシ-2-ニトロベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-(3-メトキシ-2-ニトロベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3-メトキシ-2-ニトロ安息香酸3.94gを用い、実施例214(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物864mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.68(3H, s), 1.84(3H, s), 3.18(2H, d, J = 5.5Hz), 3.87(3H, s), 4.77(1H, t, J = 5.5Hz), 7.07(1H, d, J = 7.9Hz), 7.18(1H, d, J = 8.4Hz), 7.48(1H, t, J = 8.1Hz).【０７０６】
(2)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(3-メトキシ-2-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物864mgとN-エチルアニリン1.36gを用いて、実施例119(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物714mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.1Hz), 2.66-2.80(1H, m), 2.90-3.05(1H, m), 3.25-3.70(3H, m), 3.90(3H, s), 6.15-7.60(8H, m), 12.95(1H, brs).【０７０７】
(3)N-エチル-2-(3-メトキシ-2-ニトロベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物714mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド392mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物285mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.1Hz), 2.70-3.10(2H, m), 3.35-3.70(3H, m), 3.82(3H, s), 6.60(1H, d, J = 7.8Hz), 6.99-7.20(3H, m), 7.22-7.60(9H, m), 7.68-7.89(2H, m), 11.75(1H, brs).
MS：538(M+H)+。【０７０８】
実施例290  N-エチル-2-(4-メチル-3-ニトロベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(4-メチル-3-ニトロフェニル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
4-メチル-3-ニトロベンジルクロリド8.06gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物16.5gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.25(9H, t, J = 7.2Hz), 2.56(3H, s), 3.53(2H, s), 7.22(1H, d, J = 8.0Hz), 7.47(1H, dd, J = 8.0, 1.6Hz), 7.92(1H, d, J = 1.6Hz).【０７０９】
(2)(4-メチル-3-ニトロベンジル)マロン酸モノエチル
上記化合物16.5gを用い、実施例117(2)と同様の方法により黄色固体の表題化合物12.2gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 2.57(3H, s), 3.23-3.33(2H, m), 3.70(1H, t, J = 7.6Hz), 4.15-4.23(2H, m), 7.27(1H, d, J = 8.0Hz), 7.37(1H, dd, J = 8.0, 1.6Hz), 7.85(1H, d, J = 1.6Hz).【０７１０】
(3)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(4-メチル-3-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物2.02gとN-エチルアニリン1.00mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により黄色固体の表題化合物1.84gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 1.12(3H, t, J = 7.2Hz), 2.50(3H, s), 3.00-3.09(2H, m), 3.43-3.65(3H, m), 4.00(2H, q, J = 7.2Hz), 6.76(2H, brs), 7.26-7.28(1H, m), 7.31-7.46(4H, m), 7.60(1H, d, J = 1.2Hz).【０７１１】
(4)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(4-メチル-3-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.84gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物1.54gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, t, J = 7.2Hz), 2.50(3H, s), 3.02(2H, d, J = 7.6Hz), 3.32-3.39(1H, m), 3.43-3.64(2H, m), 6.72(2H, brs), 7.26(1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 7.35(3H, brs), 7.40(1H, d, J = 7.6Hz), 7.58(1H, d, J = 1.6Hz), 12.70(1H, brs).【０７１２】
(5)N-エチル-2-(4-メチル-3-ニトロベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物420mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド216mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物296mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.96(3H, m), 2.42(3H, s), 2.86-2.99(1H, m), 3.05-3.16(1H, m), 3.43-3.64(3H, m), 7.03-7.05(2H, m), 7.24-7.60(11H, m), 7.78-7.80(2H, m), 11.75(1H, brs).【０７１３】
実施例291  2-(3-アミノ-4-メチルベンジル)-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例290で得た化合物204mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物130mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.98(3H, m), 1.96(3H, s), 2.70-2.87(2H, m), 3.40-3.53(2H, m), 3.60-3.70(1H, m), 6.01(1H, d, J = 7.2Hz), 6.26(1H, s), 6.69(1H, d, J = 7.2Hz), 7.09-7.11(2H, m), 7.29(1H, d, J = 15.6Hz), 7.36-7.50(6H, m), 7.55(1H, d, J = 15.6Hz), 7.77-7.78(2H, m).
MS：492(M+H)+。【０７１４】
実施例292  2-(3-ベンゾイルアミノ-4-メチルベンジル)-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例291で得た化合物75mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物71mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.87-0.95(3H, m), 2.49(3H, s), 2.80-2.91(1H, m), 2.96-3.07(1H, m), 3.40-3.70(3H, m), 6.76(1H, d, J = 7.9Hz), 6.95(1H, s), 7.04-7.10(3H, m), 7.29-7.60(10H, m), 7.73-7.82(3H, m), 7.98(2H, d, J = 7.2Hz), 9.79(1H, s), 11.80(1H, brs).
MS：596(M+H)+。【０７１５】
実施例293  N-エチル-2-(4-メチル-3-ニトロベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例290(4)で得た化合物1.12gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物962mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.81-0.90(3H, m), 2.40(3H, s), 2.85(1H, dd, J = 13.6, 5.6Hz), 2.99(1H, dd, J = 13.6, 8.8Hz), 3.39-3.57(3H, m), 6.89(2H, d, J = 7.6Hz), 7.08-7.15(2H, m), 7.20-7.41(3H, m), 7.52(1H, s), 7.65-7.84(3H, m), 8.11(1H, d, J = 8.0Hz), 8.17(1H, d, J = 8.8Hz), 8.24(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s), 12.07(1H, brs).
MS：546(M+H)+。【０７１６】
実施例294  2-(3-アミノ-4-メチルベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例293で得た化合物670mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により、白色固体の表題化合物620mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.80-0.95(3H, m), 1.94(3H, s), 2.64-2.74(2H, m), 3.36-3.49(2H, m), 3.49-3.63(1H, m), 5.87(1H, d, J = 7.6Hz), 6.15(1H, s), 6.58(1H, d, J = 7.6Hz), 6.90-6.99(2H, m), 7.25-7.39(3H, m), 7.76-7.80(3H, m), 8.10(1H, d, J = 8.0Hz), 8.16(1H, d, J = 8.8Hz), 8.22(1H, d, J = 8.0Hz), 8.54(1H, s).
MS：516(M+H)+。【０７１７】
実施例295  2-(3-ベンゾイルアミノ-4-メチルベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例294で得た化合物146mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物148mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.15(3H, s), 2.70-2.81(1H, m), 2.86-2.96(1H, m), 3.37-3.61(3H, m), 6.66(1H, d, J = 7.3Hz), 6.89-6.98(4H, m), 7.18-7.40(3H, m), 7.49-7.62(3H, m), 7.70-7.82(3H, m), 7.97-7.99(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.0Hz), 8.18(1H, d, J = 8.8Hz), 8.24(1H, d, J = 8.0Hz), 8.56(1H, s), 9.78(1H, s), 12.10(1H, brs).
MS：620(M+H)+。【０７１８】
実施例296  N-エチル-2-(4-フルオロベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
(1)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例118(2)で得た化合物884mgとN-エチルアニリン1.67gを用い実施例1(4)と同様の方法にて得た反応液に、酢酸エチル150mL、炭酸水素ナトリウム水溶液120mLを加え抽出し、有機層を0.5mol/L塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を減圧下濃縮することにより油状の表題化合物940mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 1.25(3H, t, J = 7.5Hz), 2.93-3.09(1H, m), 3.13-3.28(1H, m), 3.32-3.46(1H, m), 3.66(2H, q, J = 7.2Hz), 4.14(2H, q, J = 6.9Hz), 6.80-7.09(4H, m), 7.09-7.50(5H, m).【０７１９】
(2)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物940mgを用い、実施例111(4)と同様の方法により油状の表題化合物837mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.06(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90-3.04(1H, m), 3.04-3.20(1H, m), 3.35-3.48(1H, m), 3.52-3.79(2H, m), 6.80-7.50(9H, m).【０７２０】
(3)N-エチル-2-(4-フルオロベンジル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミド
上記化合物418mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物274mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 6.9Hz), 2.65-2.94(2H, m), 3.20-3.66(3H, m), 6.71-6.97(6H, m), 7.38-7.40(3H, m), 7.63-7.82(3H, m), 8.00-8.29(3H, m), 8.54(1H, s), 12.08(1H, brs).
MS：505(M+H)+。【０７２１】
実施例297  N-エチル-2-(4-フルオロベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例296(2)で得た化合物418mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド224mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末表題化合物98mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.79-3.09(2H, m), 3.38-3.70(3H, m), 6.85-7.10(6H, m), 7.29(1H, d, J = 15.3Hz), 7.34-7.60(7H, m), 7.70-7.89(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS：481(M+H)+。【０７２２】
実施例298  N-エチル-2-[3-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-[3-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
3-(4-フルオロフェノキシ)ベンジルブロミド1.01gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.56gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.20(9H, t, J = 7.2Hz), 3.48(2H, s), 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 6.80-6.88(2H, m), 7.91-7.02(5H, m), 7.14-7.21(1H, m).【０７２３】
(2)[3-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]マロン酸モノエチル
上記化合物1.55gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.19gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.23(2H, dd, J = 7.6, 4.4Hz), 3.67(1H, t, J = 7.6Hz), 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 6.82-6.84(2H, m), 6.92-6.97(3H, m), 7.01-7.05(2H, m), 7.22-7.26(1H, m).【０７２４】
(3)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-[3-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物1.19gとN-エチルアニリン550μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物1.07gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.05(3H, t, J = 7.2Hz), 1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 3.03(1H, dd, J = 13.2, 5.1Hz), 3.20(1H, dd, J = 13.2, 9.6Hz), 3.42(1H, dd, J = 9.6, 5.1Hz), 3.67(2H, q, J = 7.2Hz), 4.13(2H, q, J = 7.2Hz), 6.60-6.68(2H, m), 6.77-7.05(8H, m), 7.18-7.30(3H, m).【０７２５】
(4)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-[3-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.07gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物1.00gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0, 92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91-2.94(2H, m), 3.26-3.31(1H, m), 3.41-3.68(2H, m), 6.50-7.10(6H, m), 7.10-7.44(6H, m), 12.60(1H, brs).【０７２６】
(5)N-エチル-2-[3-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド450mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物260mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.95(3H, m), 2.84-2.92(1H, m), 2.98-3.06(1H, m), 3.45-3.54(2H, m), 3.54-3.65(1H, m), 6.59(1H, s), 6.74-6.82(2H, m), 6.98-7.03(4H, m), 7.12-7.60(11H, m), 7.76-7.82(2H, m), 11.74(1H, brs).
MS：573(M+H)+。【０７２７】
実施例299  N-エチル-2-[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ベンジル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ベンジルアルコール1.05gを用い、実施例144(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.13gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.10(9H, t, J = 7.2Hz), 3.37(2H, s), 4.09(6H, q, J = 7.2Hz), 5.14(2H, s), 6.90(1H, s), 7.06(1H, s), 7.10-7.17(3H, m), 7.22-7.28(1H, m), 7.70(1H, s).【０７２８】
(2)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ベンジル]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物1.10gを用い、実施例117(2)と同様の方法により加水分解を行った。このものとN-エチルアニリン360μLを用い実施例1(4)と同様の方法により得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物655mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.02(3H, t, J = 7.2Hz), 1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 3.00-3.10(1H, m), 3.16-3.28(1H, m), 3.37-3.45(1H, m), 3.53-3.72(3H, m), 4.14(2H, q, J = 7.2Hz), 5.04(2H, s), 6.58(2H, m), 6.88-6.92(2H, m), 7.02-7.04(2H, m), 7.08(1H, s), 7.18-7.35(4H, m), 7.51(1H, s).【０７２９】
(3)N-エチル-2-[3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ベンジル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物655mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により加水分解を行った。このものとトランス-β-スチレンスルホンアミド300mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物440mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.93(3H, m), 2.90(1H, dd, J = 13.2, 5.6Hz), 3.00(1H, dd, J = 13.2, 8.0Hz), 3.40-3.64(3H, m), 5.33(2H, s), 6.91-7.07(4H, m), 7.17-7.81(14H, m), 9.19(1H, s), 11.83(1H, brs).
MS：543(M+H)+。【０７３０】
実施例300  N-エチル-2-｛3-[(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンジル}-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)3-[(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチル
2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール2.25gのTHF 100mL溶液に、氷冷下60％ 水素化ナトリウム750mgを加え20分間攪拌した。この反応液に氷冷下、3-(ブロモメチル)安息香酸メチル3.90gを加え、室温にて2日間攪拌した。反応液に水100mLを加え酢酸エチル100mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにとにより淡褐色固体の表題化合物3.97gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ2.50(3H, s), 3.81(3H, s), 5.58(2H, s), 7.15-7.18(2H, m), 7.36(1H, d, J = 7.6Hz), 7.45-7.57(3H, m), 7.74(1H, s), 7.87(1H, d, J = 8.0Hz).【０７３１】
(2)3-[(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンジルアルコール
上記化合物3.97gのTHF 50mL溶液に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム540mgを少量ずつ加え、ゆっくり室温まで昇温しながら20時間攪拌した。反応液に水100mLを加え、酢酸エチル100mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより淡黄色固体の表題化合物2.62gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.51(3H, s), 4.43(2H, d, J = 5.7Hz), 5.16(1H, t, J = 5.7Hz), 5.45(2H, s), 6.95-7.00(1H, m), 7.12-7.30(5H, m), 7.44-7.56(2H, m).【０７３２】
(3)3-[(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンジルクロリド
上記化合物2.61gのクロロホルム50mL溶液に、塩化チオニル4.0mLを加え4時間加熱還流した。反応液に氷水200mL、飽和炭酸水素ナトリウム100mLおよびクロロホルム100mLを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、活性炭処理後、減圧下濃縮することにより淡褐色固体の表題化合物1.92gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.52(3H, s), 4.72(2H, s), 5.49(2H, s), 7.00-7.17(3H, m), 7.25(1H, s), 7.27-7.35(2H, m), 7.45-7.57(2H, m).【０７３３】
(4)2-｛3-[(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]フェニル}エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物1.65gを用い、実施例117(1)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物2.68gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.15(9H, t, J = 7.1Hz), 2.56(3H, s), 4.08(6H, q, J = 7.1Hz), 5.27(2H, s), 6.90-7.00(2H, m), 7.08-7.33(5H, m), 7.65-7.76(1H, m).【０７３４】
(5)｛3-[(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンジル}マロン酸モノエチル
上記化合物2.65gを用い、実施例117(2)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物800mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.99-1.06(3H, m), 2.85(3H, s), 2.97-3.09(2H, m), 3.67-3.71(1H, m), 3.92-4.00(2H, m), 5.67(2H, s), 7.16-7.31(4H, m), 7.49-7.56(2H, m), 7.78-7.82(2H, m).【０７３５】
(6)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-｛3-[(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンジル}-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物800mgとN-エチルアニリン300μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物600mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 1.08(3H, t, J = 7.2Hz), 2.50(3H, s), 2.84-2.96(2H, m), 3.35-3.47(3H, m), 3.94(2H, q, J = 7.2Hz), 5.39(2H, s), 6.62(2H, brs), 6.84(1H, s), 6.90(1H, d, J = 8.0Hz), 7.02(1H, d, J = 7.9Hz), 7.13-7.31(6H, m), 7.41-7.44(1H, m), 7.53-7.55(1H, m).【０７３６】
(7)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-｛3-[(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンジル}-3-オキソプロピオン酸
上記化合物655mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物430mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 2.51(3H, s), 2.80-2.97(2H, m), 3.23-3.45(3H, m), 5.39(2H, s), 6.60(2H, brs), 6.86-6.90(2H, m), 7.01(1H, d, J = 7.5Hz), 7.13-7.36(6H, m), 7.43-7.57(2H, m), 12.61(1H, brs).【０７３７】
(8)N-エチル-2-｛3-[(2-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ベンジル}-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物427mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド177mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物182mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.80-0.90(3H, m), 2.83(3H, s), 2.83-3.01(2H, m), 3.37-3.59(3H, m), 5.60(2H, s), 6.88-6.98(4H, m), 7.11(1H, d, J = 7.6Hz), 7.19(1H, t, J = 7.6Hz), 7.27-7.40(4H, m), 7.46-7.58(6H, m), 7.73-7.83(4H, m), 11.80(1H, brs).
MS：607(M+H)+。【０７３８】
実施例301  N-エチル-2-(4-ニトロフェネチル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例217(2)で得た化合物690mgとN-エチルアニリン230μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物524mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.97(3H, t, J = 6.8Hz), 1.80-2.08(2H, m), 2.53-2.57(2H, m), 3.14(1H, t, J = 7.2Hz), 3.49-3.71(2H, m), 7.14-7.16(2H, m), 7.27(2H, d, J = 8.8Hz), 7.34-7.38(4H, m), 7.48-7.49(3H, m), 7.58(1H, d, J = 15.6Hz), 7.80-7.82(2H, m), 8.10(2H, d, J = 8.8Hz), 11.72(1H, brs).
MS：522(M+H)+。【０７３９】
実施例302  2-(4-アミノフェネチル)-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例301で得た化合物257mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物29mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.97(3H, t, J = 7.2Hz), 1.67-1.94(2H, m), 2.15-2.27(2H, m), 3.09-3.18(1H, m), 3.52-3.67(2H, m), 6.43(2H, d, J = 8.0Hz), 6.63(2H, d, J = 8.0Hz), 7.12-7.14(2H, m), 7.30-7.36(4H, m), 7.48-7.49(3H, m), 7.55(1H, d, J = 15.6Hz), 7.78-7.80(2H, m).
MS：492(M+H)+。【０７４０】
実施例303  2-(4-アミノフェネチル)-N-エチル-N’-フェネチルスルホニル-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例301で得た化合物240mgを用い、実施例221と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより白色固体の表題化合物86mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.01(3H, t, J = 7.2Hz), 1.76-1.82(2H, m), 2.07-2.26(2H, m), 2.85-3.08(2H, m), 3.24(1H, t, J = 6.8Hz), 3.47-3.80(4H, m), 6.43(2H, d, J = 8.0Hz), 6.59(2H, d, J = 8.0Hz), 7.20-7.42(10H, m).
MS：494(M+H)+。【０７４１】
実施例304  N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(4-ニトロフェネチル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例144(4)で得た化合物850mgとN-エチルアニリン290μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物710mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.98(3H, m), 1.72-1.98(2H, m), 2.35-2.48(2H, m), 3.11(1H, t, J = 6.8Hz), 3.43-3.67(2H, m), 7.69-7.08(2H, m), 7.14(2H, d, J = 8.8Hz), 7.18-7.38(3H, m), 7.70-7.85(3H, m), 8.00(2H, d, J = 8.8Hz), 8.06-8.11(1H, m), 8.20(1H, d, J = 8.8Hz), 8.26(1H, d, J = 8.0Hz), 8.59(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS：546(M+H)+。【０７４２】
実施例305  2-(4-アミノフェネチル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例304で得た化合物650mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色固体の表題化合物600mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 1.60-1.85(2H, m), 2.09(2H, t, J = 7.6Hz), 3.11(1H, t, J = 6.8Hz), 3.45-3.63(2H, m), 6.41(2H, d, J = 8.4Hz), 6.51(2H, d, J = 8.4Hz), 6.99(2H, d, J = 7.6Hz), 7.18-7.35(3H, m), 7.70-7.83(3H, m), 8.09(1H, d, J = 8.0Hz), 8.19(1H, d, J = 8.8Hz), 8.24(1H, d, J = 8.0Hz), 8.56(1H, s).
MS：516(M+H)+。【０７４３】
実施例306  N-エチル-N-フェニル-2-(2-プロピニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例215(2)で得た化合物1.04gとN-エチルアニリン430μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物95mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.17(3H, brs), 2.04(1H, s), 2.63-2.64(1H, m), 2.65-2.71(1H, m), 3.35-3.39(1H, m), 3.74-3.84(2H, m), 7.02(1H, d, J = 15.2Hz), 7.15-7.17(2H, m), 7.39-7.47(7H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71(1H, d, J = 15.2Hz).
MS：411(M+H)+。【０７４４】
実施例307  N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニル-2-(2-プロピニル)マロンアミドの合成
実施例152(4)で得た化合物4.00gとN-エチルアニリン1.53mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物98mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 1.18-1.20(1H, m)1.88(1H, s), 2.49-2.62(1H, m), 2.63-2.88(1H, m), 3.67-3.85(2H, m), 6.67-7.19(2H, m), 7.35-7.42(3H, m), 7.60-7.69(2H, m), 7.90-8.01(4H, m), 8.66(1H, s).
MS：435(M+H)+。【０７４５】
実施例308  N-エチル-2-(4-フルオロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸エチル
実施例118(2)で得た化合物10.0gとトランス-β-スチレンスルホンアミド7.06gを用い、実施例152(3)と同様の方法により油状の表題化合物3.72gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.07(3H, t, J = 6.9Hz), 3.04(2H, d, J = 8.3Hz), 3.75(1H, t, J = 7.6Hz), 4.05(2H, q, J = 6.8Hz), 6.80-7.80(11H, m), 12.20(1H, brs).【０７４６】
(2)2-(4-フルオロベンジル)-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
上記化合物3.72gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物2.58gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.91-3.11(2H, m), 3.58-3.72(1H, m), 6.85-7.80(11H, m), 12.10(1H, brs), 12.50(1H, brs).【０７４７】
(3)N-エチル-2-(4-フルオロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物755mgとN-エチル-4-フルオロアニリン334mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物358mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.78-3.08(2H, m), 3.11-3.67(3H, m), 6.80-7.38(9H, m), 7.38-7.61(4H, m), 7.64-7.89(2H, m), 11.70(1H, brs).
MS：499(M+H)+。【０７４８】
実施例309  2-(4-フルオロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例308(2)で得た化合物755mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン368mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物432mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.69-1.00(6H, m), 2.76-2.93(1H, m), 2.93-3.10(1H, m), 3.12-3.45(1H, m), 4.52-4.80(1H, m), 6.60-7.19(7H, m), 7.19-7.40(2H, m), 7.40-7.63(4H, m), 7.69-7.89(2H, m), 11.67(1H, brs).
MS：513(M+H)+。【０７４９】
実施例310  2-(3-フルオロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-(3-フルオロベンジル)-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3-フルオロベンズアルデヒド8.60gを用い、実施例119(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物9.96gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.58(3H, s), 1.76(3H, s), 3.48(2H, d, J = 4.9Hz), 3.73-3.76(1H, m), 6.91-6.96(1H, m), 7.01-7.11(2H, m), 7.23-7.28(1H, m).【０７５０】
(2)3-[N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミノ]-2-(3-フルオロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.31gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン1.68gを用い、実施例119(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物740mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.70-0.88(6H, m), 2.90-3.01(2H, m), 3.16-3.18(1H, m), 4.73-4.79(1H, m), 5.95-5.99(1H, m), 6.81-6.87(2H, m), 7.03-7.10(2H, m), 7.13-7.20(1H, m), 7.29-7.35(2H, m), 12.63(1H, brs).【０７５１】
(3)2-(3-フルオロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物260mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド140mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物95mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.90(6H, brs), 2.95-2.97(1H, m), 3.13-3.21(2H, m), 4.88-4.99(1H, m), 5.69-5.73(1H, m), 6.74(1H, d, J = 9.4Hz), 6.81-7.19(5H, m), 7.22-7.26(2H, m), 7.34-7.56(6H, m), 7.71(1H, d, J = 15.0Hz).
MS：513(M+H)+。【０７５２】
実施例311  2-(3-フルオロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例310(2)で得た化合物480mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物200mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.89(6H, brs), 2.75-2.78(1H, m), 3.00-3.10(2H, m), 4.87-4.90(1H, m), 5.69-5.73(1H, m), 6.61-6.69(3H, m), 6.77-6.82(1H, m), 6.87-6.94(2H, m), 7.11-7.25(1H, m), 7.62-7.69(2H, m), 7.91-8.02(4H, m), 8.66(1H, s), 10.34(1H, s).
MS：537(M+H)+。【０７５３】
実施例312  2-(4-シアノベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(4-シアノベンジル)-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
実施例111(2)で得た化合物1.57gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.25gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物2.30gを得た。【０７５４】
(2)2-(4-シアノベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物2.30gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン920mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物395mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.96(6H, m), 3.15-3.25(2H, m), 4.87-4.94(1H, m), 5.98-6.02(1H, m), 6.89-7.13(6H, m), 7.26-7.53(8H, m), 7.72(1H, d, J = 15.5Hz), 10.16(1H, brs).
MS：520(M+H)+。【０７５５】
実施例313  2-(4-シアノベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(4-シアノベンジル)-3-オキソ-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
実施例111(2)で得た化合物1.57gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物2.51gを得た。【０７５６】
(2)2-(4-シアノベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物2.51gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン940mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物969mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.96(6H, brs), 2.82-2.86(1H, m), 3.02-3.14(2H, m), 4.84-4.91(1H, m), 6.04-6.08(1H, m), 6.69-6.73(1H, m), 6.87-6.95(3H, m), 7.31-7.33(2H, m), 7.62-7.68(2H, m), 7.69-8.02(5H, m), 8.49(1H, s), 12.03(1H, brs).
MS：544(M+H)+。【０７５７】
実施例314  2-(3-シアノベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)(3-シアノベンジル)マロン酸モノエチル
3-シアノベンジルブロミド4.22gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例117(2)と同様の方法により加水分解して油状の表題化合物6.32gを得た。【０７５８】
(2)2-(3-シアノベンジル)-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
上記化合物3.16gとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.47gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物4.04gを得た。【０７５９】
(3)2-(3-シアノベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物4.04gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン1.61gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物668mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.96(6H, brs), 2.99-3.03(1H, m), 3.15-3.25(2H, m), 4.87-4.93(1H, m), 5.82-5.85(1H, m), 6.89-6.96(2H, m), 7.01-7.10(2H, m), 7.30-7.37(3H, m), 7.39-7.43(3H, m), 7.46-7.58(3H, m), 7.73(1H, d, J = 15.6Hz), 10.14(1H, brs).
MS：520(M+H)+。【０７６０】
実施例315  2-(3-シアノベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(3-シアノベンジル)-3-オキソ-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
実施例314(1)で得た化合物3.16gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物3.96gを得た。【０７６１】
(2)2-(3-シアノベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物3.96gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン1.49gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.05gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.97(6H, brs), 2.85-2.97(1H, m), 3.03-3.14(2H, m), 4.84-4.91(1H, m), 5.90-5.86(1H, m), 6.65-6.69(1H, m), 6.86-6.94(2H, m), 7.10-7.12(1H, m), 7.21-7.24(1H, m), 7.44-7.50(2H, m), 7.62-7.69(3H, m), 7.71-8.07(4H, m), 8.70(1H, s).
MS：544(M+H)+。【０７６２】
実施例316  2-(4-クロロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例267(1)で得た化合物418mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン184mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物358mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.62-0.98(6H, m), 2.60-2.82(1H, m), 2.82-3.13(1H, m), 3.15-3.45(1H, m), 4.49-4.78(1H, m), 6.60-7.00(5H, m), 7.00-7.19(2H, m), 7.19-7.40(1H, m), 7.60-7.85(3H, m), 7.97-8.35(3H, m), 8.54(1H, s), 11.98(1H, brs).
MS：553(M+H)+。【０７６３】
実施例317  2-(4-クロロベンジル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-(3-ピリジル)マロンアミド塩酸塩の合成
実施例267(1)で得た化合物418mgと3-(イソプロピルアミノ)ピリジン163mgを用い、実施例13と同様の方法により目的化合物を得た。このものをエタノールに溶解し、1mol/L塩酸を加え減圧下濃縮することにより白色固体の表題化合物74mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60-1.08(6H, m), 2.39-3.10(2H, m), 3.20-3.53(1H, m), 4.48-4.78(1H, m), 6.60-7.20(4H, m), 7.25-7.90(5H, m), 7.95-8.30(3H, m), 8.30-8.60(2H, m), 8.68-8.91(1H, m), 12.00(1H, brs).
MS：536(M+H)+。【０７６４】
実施例318  2-(3-クロロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)(3-クロロベンジル)マロン酸モノエチル
3-クロロベンジルブロミド3.46gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例117(2)と同様の方法により加水分解して油状の表題化合物5.72gを得た。【０７６５】
(2)2-(3-クロロベンジル)-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
上記化合物2.86gとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.16gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物4.36gを得た。【０７６６】
(3)2-(3-クロロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物4.36gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン1.70gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.89gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.92(6H, brs), 1.55-2.98(1H, m), 3.12-3.20(2H, m), 4.89-4.93(1H, m), 5.63-5.67(1H, m), 6.83-6.95(3H, m), 7.01-7.07(3H, m), 7.18-7.26(1H, m), 7.27-7.29(1H, m), 7.40-7.45(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.73(1H, d, J = 15.4Hz), 10.24(1H, brs).
MS：531(M+H)+。【０７６７】
実施例319  2-(3-クロロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(3-クロロベンジル)-3-オキソ-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
実施例318(1)で得た化合物2.86gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物4.37gを得た。【０７６８】
(2)2-(3-クロロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物4.37gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン1.61gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物970mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.88(6H, brs), 2.73-2.76(1H, m), 2.99-3.09(2H, m), 4.86-4.89(1H, m), 5.62-5.66(1H, m), 6.65-6.70(1H, m), 6.79-6.84(2H, m), 6.88-6.93(2H, m), 7.09-7.21(1H, m), 7.22-7.26(1H, m), 7.61-7.70(2H, m), 7.91-8.00(5H, m), 8.67(1H, s), 10.37(1H, brs).
MS：555(M+H)+。【０７６９】
実施例320  N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)マロンアミドの合成
(1)(3-トリフルオロメチルベンジル)マロン酸モノエチル
3-トリフルオロメチルベンジルブロミド5.00gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例117(2)と同様の方法により加水分解して油状の表題化合物6.72gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.19-1.27(3H, m), 3.30-3.34(2H, m), 3.69-3.77(1H, m), 4.10-4.21(2H, m), 7.41-7.51(4H, m).【０７７０】
(2)3-[N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミノ]-3-オキソ-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)プロピオン酸
上記化合物6.72gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン3.55gを用い、実施例1(4)と同様の方法により目的化合物を得、このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物348mgを得た。【０７７１】
(3)N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)マロンアミド
上記化合物800mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド370mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物47mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.92-0.94(6H, m), 3.05-3.06(1H, m), 3.17-3.23(2H, m), 4.90-4.91(1H, m), 6.80-6.82(1H, m), 6.93(2H, m), 7.00-7.05(2H, m), 7.12-7.14(2H, m), 7.41-7.57(7H, m), 7.73(1H, d, J = 15.4Hz).
MS：563(M+H)+。【０７７２】
実施例321  N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-(3-トリフルオロメチルベンジル)マロンアミドの合成
実施例320(2)で得た化合物800mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物193mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.88-0.93(6H, m), 1.56-2.86(1H, m), 3.02-3.12(2H, m), 5.82-5.85(1H, m), 6.70-6.72(1H, m), 6.73-6.83(1H, m), 6.89-6.95(3H, m), 7.32-7.34(2H, m), 7.62-7.71(3H, m), 7.89-8.00(4H, m), 8.50(1H, s), 8.66(1H, brs).
MS：587(M+H)+。【０７７３】
実施例322  2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例308(2)で得た化合物1.00gと3-(イソプロピルアミノ)ピリジン433mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物390mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.69-0.97(6H, m), 2.70-3.43(3H, m), 4.57-4.80(1H, m), 6.80-7.60(11H, m), 7.60-7.86(2H, m), 7.91-8.32(1H, m), 8.66(1H, s), 11.10-12.40(1H, m).
MS：496(M+H)+。【０７７４】
実施例323  2-(4-フルオロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-(3-ペンチル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例308(2)で得た化合物377mgと4-フルオロ-N-(3-ペンチル)アニリン218mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物250mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.59(3H, t, J = 7.2Hz), 0.78(3H, t, J = 7.2Hz), 0.90-1.33(4H, m), 2.69-2.90(1H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.15-3.50(1H, m), 4.20-4.43(1H, m), 6.58-7.84(13H, m), 7.84-7.96(2H, m), 11.69(1H, brs).
MS：541(M+H)+。【０７７５】
実施例324  N-シクロヘキシル-2-(4-フルオロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例308(2)で得た化合物377mgと4-フルオロ-N-シクロヘキシルアニリン232mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物217mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.60-0.98(3H, m), 1.02-1.35(2H, m), 1.35-1.75(5H, m), 2.70-2.90(1H, m), 2.90-3.10(1H, m), 3.18-3.47(1H, m), 4.14-4.37(1H, m), 6.68-6.90(1H, m), 6.90-7.17(6H, m), 7.17-7.40(2H, m), 7.40-7.68(4H, m), 7.69-7.90(2H, m), 11.68(1H, brs).
MS：553(M+H)+。【０７７６】
実施例325  2-(4-フルオロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)-N-(4-テトラヒドロピラニル)マロンアミドの合成
実施例308(2)で得た化合物377mgと4-フルオロ-N-(4-テトラヒドロピラニル)アニリン234mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物184mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90-1.20(2H, m), 1.33-1.68(2H, m), 2.74-2.92(1H, m), 2.92-3.10(1H, m), 3.15-3.54(3H, m), 3.64-3.85(2H, m), 4.19-4.30(1H, m), 6.70-7.16(7H, m), 7.16-7.38(2H, m), 7.38-7.67(4H, m), 7.67-7.90(2H, m), 11.70(1H, brs).
MS：555(M+H)+。【０７７７】
実施例326  2-(4-フルオロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)マロンアミドの合成
実施例308(2)で得た化合物377mgと4-フルオロ-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)アニリン250mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物250mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.00-1.40(2H, m), 1.51-1.70(1H, m), 1.70-1.90(1H, m), 2.60(3H, s), 2.70-3.70(7H, m), 4.45-4.70(1H, m), 6.10(1H, brs), 6.77-7.25(8H, m), 7.25-7.63(6H, m), 8.80(1H, brs).
MS：568(M+H)+。【０７７８】
実施例327  2-(4-フルオロベンジル)-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソブチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例308(2)で得た化合物377mgと4-フルオロ-N-イソブチルアニリン201mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物160mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.67(3H, t, J = 6.6Hz), 0.77(3H, t, J = 6.6Hz), 1.37-1.60(1H, m), 2.77-2.92(1H, m), 2.92-3.10(1H, m), 3.14-3.55(3H, m), 6.80-7.37(9H, m), 7.37-7.65(4H, m), 7.68-7.89(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS：527(M+H)+。【０７７９】
実施例328  2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)マロンアミドの合成
実施例308(2)で得た化合物377mgとN-イソプロピル-3-トリフルオロメチルアニリン244mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物158mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.68-1.03(6H, m), 2.75-3.53(3H, m), 4.59-4.89(1H, m), 6.74-7.96(15H, m), 11.70(1H, brs).
MS：563(M+H)+。【０７８０】
実施例329  2-(4-フルオロベンジル)-N, N-ジイソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例308(2)で得た化合物870mgとジイソプロピルアミン646μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物88mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.01(6H, d, J = 6.6Hz), 1.09-1.30(6H, m), 2.89-3.10(2H, m), 3.19-3.48(1H, m), 3.74-3.89(1H, m), 3.89-4.05(1H, m), 6.98(2H, t, J = 8.7Hz), 7.10-7.34(3H, m), 7.37-7.60(4H, m), 7.60-7.92(2H, m), 11.94(1H, brs).
MS：461(M+H)+。【０７８１】
実施例330  N-エチル-2-(4-フルオロベンジル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例308(2)で得た化合物377mgとN-エチルイソプロピルアミン174mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物104mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.75-1.15(9H, m), 2.90-3.25(4H, m), 3.68-4.40(2H, m), 6.91-7.08(2H, m), 7.12-7.38(3H, m), 7.38-7.58(4H, m), 7.64-7.80(2H, m), 12.01(1H, brs).
MS：447(M+H)+。【０７８２】
実施例331  N-エチル-N’-[(5-イソブチル-2-ビフェニル)スルホニル]-2-(4-ニトロベンジル)-N-フェニルマロンアミドの合成
(1)3-｛[(5-イソブチル-2-ビフェニル)スルホニル]アミノ}-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
実施例178(2)で得た化合物1.01gと5-イソブチルビフェニル-2-スルホンアミド1.09gを用い、実施例1(2)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して油状の表題化合物1.58gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.85-0.98(6H, m), 1.90-1.94(1H, m), 2.54-2.59(2H, m), 3.19-3.23(1H, m), 3.35-3.37(2H, m), 7.05-7.07(2H, m), 7.11-7.43(6H, m), 8.06-8.15(2H, m), 8.17-8.20(2H, m).【０７８３】
(2)N-エチル-N’-[(5-イソブチル-2-ビフェニル)スルホニル]-2-(4-ニトロベンジル)-N-フェニルマロンアミド
上記化合物1.58gとN-エチルアニリン380mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物323mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85-0.92(9H, m), 1.85-1.87(1H, m), 2.54(2H, d, J = 6.9Hz), 2.75-2.76(1H, m), 2.88-2.91(1H, m), 3.19-3.20(1H, m), 3.31-3.39(1H, m), 3.64-3.65(1H, m), 7.02-7.05(7H, m), 7.27-7.42(7H, m), 7.95-8.05(3H, m), 11.68(1H, brs).
MS：614(M+H)+。【０７８４】
実施例332  2-(4-アミノベンジル)-N-エチル-N’-[(5-イソブチル-2-ビフェニル)スルホニル]-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例331で得た化合物250mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物183mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.93(9H, m), 1.86-1.93(2H, m), 2.55-2.57(2H, m), 2.69-2.76(2H, m), 3.64-3.71(1H, m), 3.97-4.02(1H, m), 6.75(2H, d, J = 8.1Hz), 7.05-7.07(6H, m), 7.19-7.43(8H, m), 7.97(1H, d, J = 8.1Hz).
MS：584(M+H)+。【０７８５】
実施例333  N’-(3-ビフェニルスルホニル)-N-エチル-2-(4-ニトロベンジル)-N-フェニルマロンアミドの合成
(1)3-[(3-ビフェニルスルホニル)アミノ]-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
実施例178(2)で得た化合物1.01gとビフェニル-3-スルホンアミド880mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して油状の表題化合物1.17gを得た。【０７８６】
(2)N’-(3-ビフェニルスルホニル)-N-エチル-2-(4-ニトロベンジル)-N-フェニルマロンアミド
上記化合物1.17gとN-エチルアニリン330mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物382mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 6.9Hz), 2.94-2.96(1H, m), 3.02-3.05(1H, m), 3.37-3.58(3H, m), 6.94(2H, d, J = 7.2Hz), 7.10(2H, d, J = 8.4Hz), 7.27-7.30(3H, m), 7.45-7.53(3H, m), 7.68-7.79(4H, m), 7.95-7.98(2H, m), 8.04-8.05(2H, m), 12.07(1H, brs).
MS：558(M+H)+。【０７８７】
実施例334  2-(4-アミノベンジル)-N’-(3-ビフェニルスルホニル)-N-エチル-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例333で得た化合物280mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物237mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87-0.88(3H, brs), 2.67-2.68(2H, m), 3.55-3.57(3H, m), 6.29-6.41(4H, m), 6.94-6.50(2H, m), 7.29-7.30(3H, m), 7.44-7.51(3H, m), 7.71-7.79(4H, m), 8.01-8.06(2H, m).
MS：528(M+H)+。【０７８８】
実施例335  N-エチル-2-(4-ニトロベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例178(2)で得た化合物3.00gの塩化メチレン10mL溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド1.43mL、触媒量のDMFを加え1時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をTHF 10mLに溶解させ、N-エチルアニリン1.55mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸100mL、酢酸エチル100mLを加え抽出し、有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物2.43gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.01-1.06(3H, m), 1.23-1.28(3H, m), 3.18-3.20(1H, m), 3.46-3.47(1H, m), 3.60-3.63(1H, m), 3.68-3.71(2H, m), 4.12-4.16(2H, m), 7.21-7.32(7H, m), 8.10-8.13(2H, m).【０７８９】
(2)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-(4-ニトロベンジル)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.43gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.35gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.04-1.09(3H, m), 3.13-3.18(1H, m), 3.26-3.29(1H, m), 3.52-3.65(2H, m), 3.75-3.77(1H, m), 7.17-7.20(3H, m), 7.34-7.36(4H, m), 8.11-8.14(2H, m).【０７９０】
(3)N-エチル-2-(4-ニトロベンジル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物340mgの塩化メチレン10mL溶液に、氷冷下、オキサリルクロリド500μL、触媒量のDMFを加え1時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣をTHF 10mLに溶解させ、氷冷下、トランス-β-スチレンスルホンアミド180mgおよび60％ 水素化ナトリウム80mgを加え、1時間攪拌した。反応液に1mol/L塩酸100mL、酢酸エチル50mLを加え抽出し、有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物270mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 6.9Hz), 2.97-3.01(1H, m), 3.11-3.19(1H, m), 3.48-3.60(3H, m), 7.00-7.07(2H, m), 7.21-7.28(3H, m), 7.38-7.39(3H, m), 7.45-7.47(4H, m), 7.74-7.75(2H, m), 8.02-8.04(2H, m), 11.73(1H, brs)。【０７９１】
実施例336  2-(4-アミノベンジル)-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例335で得た化合物110mgを用い、室温にて実施例137(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物93mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, brs), 2.70-2.71(1H, m), 2.86-2.87(1H, m), 3.00-3.04(1H, m), 3.54-3.55(2H, m), 7.01-7.10(4H, m), 7.12-7.13(2H, m), 7.28(1H, d, J = 15.3Hz), 7.37-7.38(3H, m), 7.48-7.49(3H, m), 7.56(1H, d, J = 15.3Hz), 7.92-7.93(2H, m).
MS：478(M+H)+。【０７９２】
実施例337  2-[4-(ベンゾイルアミノ)ベンジル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例336で得た化合物33mgを用い、実施例9と同様の方法により白色固体の表題化合物32mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 2.82-3.03(2H, m), 3.43-3.57(2H, m), 2.57-2.69(1H, m), 6.88(2H, d, J = 8.0Hz), 7.10(2H, brs), 7.28(1H, d, J = 15.2Hz), 7.36-7.63(12H, m), 7.73-7.83(2H, m), 7.93(2H, d, J = 7.2Hz), 10.13(1H, s), 11.76(1H, brs).
MS：582(M+H)+。【０７９３】
実施例338  2-(4-アミノベンジル)-N-エチル-N’-フェネチルスルホニル-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例335で得た化合物130mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物118mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, brs), 2.84-3.00(3H, m), 3.55-3.62(6H, m), 6.89-7.03(3H, m), 7.14-7.31(4H, m), 7.38-7.44(3H, m), 7.49-7.59(3H, m), 7.78-7.79(1H, m).
MS：480(M+H)+。【０７９４】
実施例339  N’-ベンジルスルホニル-N-エチル-2-(4-ニトロベンジル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例335(2)で得た化合物100mgとベンジルスルホンアミド50mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物112mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, brs), 2.90-2.95(1H, m), 3.08-3.19(1H, m), 3.44-3.64(2H, m), 3.66-3.73(1H, m), 4.63(2H, s), 7.12-7.21(2H, m), 7.30-7.32(4H, m), 7.34-7.37(3H, m), 7.47-7.50(3H, m), 8.12-8.22(2H, m), 11.57(1H, brs).
MS：496(M+H)+。【０７９５】
実施例340  2-(4-アミノベンジル)-N’-ベンジルスルホニル-N-エチル-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例339で得た化合物490mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物310mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, brs), 2.74-2.79(2H, m), 3.38-3.43(1H, m), 3.46-3.55(1H, m), 3.66-3.75(1H, m), 4.58(2H, s), 6.38-6.52(4H, m), 7.10-7.28(4H, m), 7.30-7.37(3H, m), 7.45-7.48(3H, m).
MS：466(M+H)+。【０７９６】
実施例341  N-エチル-2-(4-ニトロベンジル)-N-フェニル-N’-プロピルスルホニルマロンアミドの合成
実施例335(2)で得た化合物500mgとプロピルスルホンアミド180mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物379mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95(6H, m), 1.46-1.61(2H, m), 3.01-3.05(1H, m), 3.13-3.19(1H, m), 3.23-3.32(2H, m), 3.49-3.56(1H, m), 3.61-3.67(2H, m), 7.17(2H, d, J = 6.4Hz), 7.23(2H, d, J = 8.4Hz), 7.48-7.51(3H, m), 8.12(2H, d, J = 8.4Hz), 11.59(1H, brs).
MS：448(M+H)+。【０７９７】
実施例342  2-(4-アミノベンジル)-N-エチル-N-フェニル-N’-プロピルスルホニルマロンアミドの合成
実施例341で得た化合物200mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物127mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95(6H, m), 1.56-1.70(2H, m), 2.76(2H, d, J = 6.8Hz), 3.21-3.25(2H, m), 3.37-3.66(2H, m), 3.68-3.71(1H, m), 6.36(2H, d, J = 8.0Hz), 6.48(2H, d, J = 8.0Hz), 7.17-7.28(2H, m), 7.43-7.49(3H, m).
MS：418(M+H)+。【０７９８】
実施例343  2-(3-ブロモベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
(1)(3-ブロモベンジル)マロン酸ジエチル
3-ブロモベンジルブロミド35.0gを用い、実施例6(1)と同様の方法により油状の表題化合物12.5gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.15-1.31(6H, m), 3.16-3.19(2H, m), 3.60-3.62(1H, m), 4.09-4.22(4H, m), 7.10-7.15(2H, m), 7.30-7.34(1H, m), 7.63-7.39(1H, m).【０７９９】
(2)(3-ブロモベンジル)マロン酸モノエチル
上記化合物7.00gを用い、実施例1(1)と同様の方法により油状の表題化合物6.54gを得た。【０８００】
(3)2-(3-ブロモベンジル)-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物6.54gを用い、実施例335(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物5.36gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20-1.27(3H, m), 2.99-3.03(1H, m), 3.13-3.19(1H, m), 3.45-3.49(1H, m), 3.66-3.71(2H, m), 6.99-7.00(1H, m), 7.14-7.26(3H, m), 7.33-7.47(5H, m).【０８０１】
(4)2-(3-ブロモベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミド
上記化合物300mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物284mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.94-0.97(3H, m), 2.92-2.95(2H, m), 3.49-3.54(2H, m), 3.62-3.70(1H, m), 6.83-6.89(2H, m), 6.97-7.04(2H, m), 7.13-7.53(5H, m), 7.60-7.80(3H, m), 8.10-8.30(3H, m), 12.12(1H, brs).
MS：567(M+H)+。【０８０２】
実施例344  2-(3-ブロモベンジル)-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例343(3)で得た化合物540mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド260mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物307mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.17(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86-2.90(1H, m), 2.97-3.03(1H, m), 3.39-3.57(3H, m), 6.95-6.97(1H, m), 7.03(2H, brs), 7.08-7.15(2H, m), 7.22-7.35(2H, m), 7.42-7.50(3H, m), 7.50-7.59(4H, m), 7.80-7.89(2H, m), 11.78(1H, brs).
MS：545(M+H)+。【０８０３】
実施例345  2-(4-ブロモベンジル)-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)(4-ブロモベンジル)マロン酸モノエチル
4-ブロモベンジルブロミド25.0gを用い、実施例6(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(1)と同様の方法により加水分解することにより油状の表題化合物12.9gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.21-1.28(3H, m), 3.18-3.21(2H, m), 3.80-3.83(1H, m), 4.08-4.16(2H, m), 7.07-7.10(2H, m), 7.39-7.43(2H, m).【０８０４】
(2)2-(4-ブロモベンジル)-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物5.00gとN-エチルアニリン2.40gを用い、実施例1(4)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物5.28gを得た。【０８０５】
(3)2-(4-ブロモベンジル)-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物2.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド970mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物965mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.09(3H, t, J = 7.2Hz), 2.83-2.88(1H, m), 2.95-3.00(1H, m), 3.44-3.59(2H, m), 3.61-3.66(1H, m), 6.90(2H, d, J = 8.4Hz), 7.08(2H, brs), 7.27-7.50(6H, m), 7.50-7.80(4H, m), 8.31-8.32(2H, m), 11.77(1H, brs).
MS：543(M+H)+。【０８０６】
実施例346  2-(4-ブロモベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例345(2)で得た化合物2.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物825mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 2.76-2.84(2H, m), 3.40-3.52(3H, m), 6.74(2H, d, J = 8.1Hz), 6.92(2H, d, J = 7.5Hz), 7.19-7.30(5H, m), 7.71-7.78(3H, m), 8.07-8.23(3H, m), 8.53(1H, s), 12.06(1H, brs).
MS：567(M+H)+。【０８０７】
実施例347  2-(2-ブロモベンジル)-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)(2-ブロモベンジル)マロン酸モノエチル
2-ブロモベンジルブロミド25.0gを用い、実施例6(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(1)と同様の方法により加水分解することにより油状の表題化合物25.9gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.18-1.26(3H, m), 3.35-3.39(2H, m), 3.88-3.93(1H, m), 4.11-4.20(2H, m), 7.08-7.14(1H, m), 7.20-7.24(2H, m), 7.53-7.56(1H, m).【０８０８】
(2)2-(2-ブロモベンジル)-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物5.00gとN-エチルアニリン2.40gを用い、実施例1(4)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解して白色粉末の表題化合物4.22gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.00-1.06(3H, m), 3.22-3.28(2H, m), 3.61-3.62(1H, m), 3.71-3.74(2H, m), 7.14-7.24(3H, m), 7.32-7.48(1H, m).【０８０９】
(3)2-(2-ブロモベンジル)-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物2.17gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.05gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.02gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 6.8Hz), 2.98-3.01(2H, m), 3.56-3.81(3H, m), 7.09-7.12(4H, m), 7.19-7.37(2H, m), 7.47-7.48(3H, m), 7.50-7.55(5H, m), 7.78-7.78(2H, m), 11.63(1H, brs).
MS：543(M+H)+。【０８１０】
実施例348  2-(2-ブロモベンジル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例347(2)で得た化合物2.04gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.18gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, brs), 2.91-2.92(1H, m), 3.05-3.06(1H, m), 3.62-3.79(3H, m), 6.82-7.05(5H, m), 7.19-7.28(3H, m), 7.33-7.44(1H, m), 7.74-7.78(3H, m), 8.10-8.13(3H, m), 8.52(1H, s), 11.97(1H, brs).
MS：567(M+H)+。【０８１１】
実施例349  N-エチル-2-[2-(1-ナフチル)エチル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2, 2-ジメチル-5-[2-(1-ナフチル)エチル]-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
1-ナフタレン酢酸3.72gを用い、実施例132(1)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物3.02gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.76(3H, s), 1.79(3H, s), 2.51-2.56(2H, m), 3.27-3.31(2H, m), 3.57-3.60(1H, m), 7.37-7.58(4H, m), 7.34-7.76(1H, m), 7.85-7.87(1H, m), 8.19-8.21(1H, m).【０８１２】
(2)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-[2-(1-ナフチル)エチル]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.05gとN-エチルアニリン3.50gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.50gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.11-1.23(3H, m), 1.23-1.25(1H, m), 2.89-2.93(1H, m), 3.09-3.16(1H, m), 3.29-3.31(1H, m), 3.45-3.49(1H, m), 3.63-3.70(1H, m), 3.82-3.87(1H, m), 6.96-6.97(2H, m), 7.29-7.32(5H, m), 7.48-7.51(2H, m), 7.66-7.69(1H, m), 7.82-7.84(2H, m).【０８１３】
(3)N-エチル-2-[2-(1-ナフチル)エチル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド530mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物44mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.07(3H, brs), 2.14-2.23(2H, m), 2.60-2.71(2H, m), 3.18-3.22(1H, m), 3.64-3.77(1H, m), 3.79-3.82(1H, m), 6.91(2H, m), 7.04-7.16(4H, m), 7.39-7.52(6H, m), 7.53-7.54(2H, m), 7.65-7.68(3H, m), 7.73-7.78(2H, m), 10.49(1H, brs).
MS：527(M+H)+。【０８１４】
実施例350  N-エチル-2-[2-(1-ナフチル)エチル]-N-フェニル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例349(2)で得た化合物1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物251mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 2.08-2.19(2H, m), 2.68-2.81(1H, m), 2.85-2.88(1H, m), 3.12-3.16(1H, m), 3.59-3.68(1H, m), 3.76-3.84(1H, m), 6.81-6.83(2H, m), 6.99-7.02(1H, m), 7.15-7.26(4H, m), 7.36-7.59(2H, m), 7.60-7.70(4H, m), 7.75-7.95(3H, m), 8.05-8.15(2H, m), 8.79(1H, s), 10.80(1H, brs).
MS：551(M+H)+。【０８１５】
実施例351  N-エチル-2-[2-(2-ナフチル)エチル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2, 2-ジメチル-5-[2-(2-ナフチル)エチル]-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
2-ナフタレン酢酸3.72gを用い、実施例132(1)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物6.55gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.72(3H, s), 1.76(3H, s), 2.49-2.54(2H, m), 3.01-3.05(2H, m), 3.50-3.53(1H, m), 7.38-7.48(3H, m), 7.67(1H, s), 7.78-7.83(3H, m).【０８１６】
(2)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-[2-(2-ナフチル)エチル]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.09gとN-エチルアニリン3.50gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.19gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.12-1.20(3H, m), 2.17-2.22(1H, m), 2.23-2.28(1H, m), 2.63-2.71(1H, m), 2.74-2.80(1H, m), 3.27-3.30(1H, m), 3.61-3.70(1H, m), 3.81-3.90(1H, m), 6.98-7.00(2H, m), 7.05-7.09(1H, m), 7.15-7.20(3H, m), 7.41-7.48(3H, m), 7.67-7.72(2H, m), 7.78-7.80(1H, m).【０８１７】
(3)N-エチル-2-[2-(2-ナフチル)エチル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド910mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物185mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.12(3H, brs), 2.14-2.23(2H, m), 2.60-2.71(2H, m), 3.18-3.22(1H, m), 3.64-3.77(1H, m), 3.78-3.82(1H, m), 6.90-6.92(2H, m), 7.04-7.16(5H, m), 7.26-7.52(6H, m), 7.53-7.54(2H, m), 7.65-7.68(2H, m), 7.73-7.78(2H, m), 10.49(1H, brs).
MS：527(M+H)+。【０８１８】
実施例352  N-エチル-2-[2-(2-ナフチル)エチル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例351(2)で得た化合物1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物284mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 2.03-2.10(2H, m), 2.42-2.52(2H, m), 3.06-3.09(1H, m), 3.58-3.65(1H, m), 3.74-3.81(1H, m), 6.75-6.77(2H, m), 7.00-7.02(4H, m), 7.30-7.35(1H, m), 7.41-7.44(2H, m), 7.59-7.76(4H, m), 7.89-7.91(1H, m), 7.95-7.97(1H, m), 8.01-8.03(1H, m), 8.04-8.05(2H, s), 8.70(1H, s), 10.62(1H, brs).
MS：551(M+H)+。【０８１９】
実施例353  N-エチル-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
4-メトキシフェニル酢酸3.32gを用い、実施例132(1)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物4.59gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.73(3H, s), 1.79(3H, s), 2.34-2.41(2H, m), 2.77-2.83(2H, m), 3.44-3.47(1H, m), 3.79(3H, s), 6.83-6.86(2H, m), 7.16-7.25(2H, m).【０８２０】
(2)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.00gとN-エチルアニリン3.50gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.10gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10-1.15(3H, m), 1.92-2.05(2H, m), 2.31-2.45(1H, m), 2.49-2.55(1H, m), 3.23-3.27(1H, m), 3.64-3.72(1H, m), 3.79(3H, s), 3.82-3.88(1H, m), 6.72-6.76(2H, m), 6.90-7.02(2H, m), 7.11-7.15(2H, m), 7.37-7.43(3H, m).【０８２１】
(3)N-エチル-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド940mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物303mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.15(3H, brs), 2.06-2.08(2H, m), 2.09-2.49(2H, m), 3.17(1H, t, J = 7.2Hz), 3.67-3.84(5H, m), 6.69-6.73(2H, m), 6.90-6.93(2H, m), 7.00-7.08(3H, m), 7.33-7.34(3H, m), 7.39-7.44(3H, m), 7.51-7.53(2H, m), 7.71-7.75(1H, m), 10.44(1H, brs).
MS：507(M+H)+。【０８２２】
実施例354  N-エチル-2-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例353(2)で得た化合物1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物527mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09(3H, brs), 1.95-1.97(2H, m), 2.20-2.30(2H, m), 3.04(1H, t, J = 7.6Hz), 3.59-3.67(1H, m), 3.75-3.83(4H, m), 6.64-6.67(2H, m), 6.77-6.79(2H, m), 6.84-6.86(2H, m), 7.22-7.30(3H, m), 7.60-7.90(2H, m), 7.92-8.68(4H, m), 8.68(1H, s), 10.56(1H, brs).
MS：531(M+H)+。【０８２３】
実施例355  2-[2-(3-ブロモフェニル)エチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-[2-(3-ブロモフェニル)エチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
3-ブロモフェニル酢酸4.30gを用い、実施例132(1)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物4.74gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.77(6H, s), 2.37-2.42(2H, m), 2.79-2.83(2H, m), 3.45-3.51(1H, m), 7.17-7.20(2H, m), 7.34-7.39(2H, m).【０８２４】
(2)2-[2-(3-ブロモフェニル)エチル]-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.30gとN-エチルアニリン3.50gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.31gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.17(3H, m), 1.91-2.09(1H, m), 2.10-2.18(1H, m), 2.43-2.50(1H, m), 2.55-2.61(1H, m), 3.20-3.23(1H, m), 3.64-3.71(1H, m), 6.98-7.00(1H, m), 7.04-7.68(3H, m), 7.08(1H, s), 7.27-7.29(2H, m), 7.38-7.41(3H, m).【０８２５】
(3)2-[2-(3-ブロモフェニル)エチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド810mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物11mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 2.02-2.12(2H, m), 2.40-2.50(2H, m), 3.11-3.15(1H, m), 3.65-3.78(1H, m), 3.79-3.85(1H, m), 6.93-6.99(5H, m), 7.01-7.05(1H, m), 7.16-7.36(4H, m), 7.40-7.45(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.73(1H, d, J = 15.6Hz), 10.47(1H, brs).
MS：555(M+H)+。【０８２６】
実施例356  2-[2-(3-ブロモフェニル)エチル]-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例355(2)で得た化合物1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物56mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09(3H, brs), 1.90-2.02(2H, m), 2.19-2.34(2H, m), 2.98-3.02(1H, m), 3.57-3.66(1H, m), 3.77-3.86(1H, m), 6.78-6.85(3H, m), 6.95-6.99(2H, m), 7.03-7.30(4H, m), 7.60-7.69(2H, m), 7.90-8.04(4H, m), 8.68(1H, m), 10.59(1H, brs).
MS：579(M+H)+。【０８２７】
実施例357  2-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
4-ブロモフェニル酢酸4.30gを用い、実施例132(1)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物3.72gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.76(3H, s), 1.77(3H, s), 2.36-2.41(2H, m), 2.78-2.82(2H, m), 3.45-3.51(1H, m), 7.10-7.14(2H, m), 7.41-7.44(2H, m).【０８２８】
(2)2-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.30gとN-エチルアニリン3.50gを用い、実施例119(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.57gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.15(3H, m), 1.92-1.99(1H, m), 2.08-2.18(1H, m), 2.42-2.49(1H, m), 2.54-2.61(1H, m), 3.18-3.21(1H, m), 3.62-3.69(1H, m), 3.83-3.92(1H, m), 6.89-6.91(2H, m), 7.01-7.03(2H, m), 7.27-7.41(5H, m).【０８２９】
(3)2-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド810mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物57mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10(3H, brs), 1.90-2.07(1H, m), 2.09-2.19(1H, m), 2.36-2.44(1H, m), 2.48-2.62(1H, m), 3.11-3.14(1H, m), 3.64-3.71(1H, m), 3.76-3.83(1H, m), 6.87(2H, d, J = 8.0Hz), 6.94-6.96(2H, m), 7.06(1H, d, J = 15.6Hz), 7.29-7.39(5H, m), 7.40-7.45(3H, m), 7.52-7.54(2H, m), 7.73(1H, d, J = 15.6Hz), 10.51(1H, brs).
MS：555(M+H)+。【０８３０】
実施例358  2-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例357(2)で得た化合物1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物52mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.07(3H, brs), 1.90-2.01(2H, m), 2.20-2.32(2H, m), 2.98-3.02(1H, m), 3.58-3.63(1H, m), 3.77-3.82(1H, m), 6.73(2H, d, J = 8.4Hz), 6.81(2H, d, J = 7.6Hz), 7.19-7.26(4H, m), 7.29-7.32(1H, m), 7.61-7.69(2H, m), 7.90-8.04(4H, m), 8.68(1H, s), 10.63(1H, brs).
MS：579(M+H)+。【０８３１】
実施例359  2-(3-ビフェニルメチル)-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例344で得た化合物131mgのトルエン10mL/エタノール5mL混合溶液に、フェニルボロン酸29mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム12mg、炭酸ナトリウム133mgを加え、8時間加熱還流した。反応液に1mol/L塩酸10mL、酢酸エチル30mLを加え抽出し、有機層を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物20mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.94-1.04(3H, m), 2.98-3.09(1H, m), 3.17-3.78(1H, m), 3.31-3.34(1H, m), 3.61-3.67(2H, m), 6.83-7.02(5H, m), 7.21-7.25(7H, m), 7.44-7.53(8H, m), 7.69-7.75(2H, m), 10.40(1H, brs).
MS：539(M+H)+。【０８３２】
実施例360  2-(3-ビフェニルメチル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例343で得た化合物239mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物21mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.90-1.03(3H, m), 2.85-3.30(3H, m), 3.56-3.64(2H, m), 6.81-6.99(2H, m), 7.01-7.03(2H, m), 7.12-7.13(1H, m), 7.15-7.37(4H, m), 7.40-7.49(4H, m), 7.61-7.69(2H, m), 7.90-8.03(4H, m), 8.70(1H, s), 10.60(1H, brs).
MS：563(M+H)+。【０８３３】
実施例361  N-エチル-2-[(4’-メトキシ-4-ビフェニル)メチル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例345で得た化合物228mgと(4-メトキシフェニル)ボロン酸456mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物60mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.92(3H, t, J = 6.9Hz), 2.94-3.01(2H, m), 3.32-3.46(2H, m), 3.61-3.76(1H, m), 3.83(3H, s), 6.90-6.98(4H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.30-7.56(12H, m), 7.74-7.77(2H, m), 11.76(1H, brs).
MS：569(M+H)+。【０８３４】
実施例362  N-エチル-2-[(4’-メトキシ-4-ビフェニル)メチル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例346で得た化合物239mgと(4-メトキシフェニル)ボロン酸456mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物167mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 6.9Hz), 2.85(2H, d, J = 6.9Hz), 3.43-3.50(2H, m), 3.55-3.57(1H, m), 3.77(3H, s), 6.75(2H, d, J = 8.1Hz), 6.95-7.01(4H, m), 7.19-7.22(2H, m), 7.31-7.44(5H, m), 7.68-7.78(3H, m), 8.03-8.04(1H, m), 8.12-8.19(2H, m), 8.53(1H, m), 12.07(1H, brs).
MS：593(M+H)+。【０８３５】
実施例363  N-エチル-2-[(4’-メトキシ-4-ビフェニル)メチル]-N’-フェネチルスルホニル-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例361で得た化合物115mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物43mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 6.9Hz), 2.94-2.95(2H, m), 3.39-3.44(5H, m), 3.47-3.60(2H, m), 3.77(3H, s), 6.89-6.98(3H, m), 7.11-7.51(13H, m), 7.75(2H, d, J = 6.9Hz), 11.77(1H, brs).
MS：571(M+H)+。【０８３６】
実施例364  2-(2-ビフェニルメチル)-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例347で得た化合物228mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物263mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70-2.90(1H, m), 2.92-3.12(1H, m), 3.15-3.34(1H, m), 3.47-3.46(2H, m), 6.71-6.74(2H, m), 6.97-7.16(2H, m), 7.18-7.19(1H, m), 7.21-7.23(3H, m), 7.32-7.46(4H, m), 7.47-7.75(6H, m), 8.28-8.29(2H, m), 9.30(1H, s), 11.67(1H, brs).
MS：539(M+H)+。【０８３７】
実施例365  2-(2-ビフェニルメチル)-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例348で得た化合物239mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物264mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84(3H, t, J = 6.9Hz), 2.61-2.78(1H, m), 2.80-3.01(1H, m), 3.44-3.50(3H, m), 6.74(2H, d, J = 8.1Hz), 6.85-6.86(2H, m), 7.07-7.18(5H, m), 7.31-7.35(1H, m), 7.56-7.63(4H, m), 7.67-7.72(3H, m), 8.12-8.20(2H, m), 8.49(1H, s), 9.31(1H, s), 11.86(1H, brs).
MS：563(M+H)+。【０８３８】
実施例366  2-[(2-ビフェニル)メチル]-N-エチル-N’-フェネチルスルホニル-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例364で得た化合物63mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物44mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.99-1.04(3H, m), 1.45-1.58(2H, m), 3.01-3.23(4H, m), 3.51-3.57(2H, m), 3.69-3.74(1H, m), 6.70-6.76(2H, m), 6.80-7.00(1H, m), 7.13-7.49(15H, m), 7.60-7.62(1H, m), 9.89-9.93(1H, m).
MS：541(M+H)+。【０８３９】
実施例367  2-[2-(3-ビフェニル)エチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例355で得た化合物279mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物29mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.12(3H, m), 2.12-2.78(2H, m), 2.49-2.62(2H, m), 3.21(1H, t, J = 7.2Hz), 3.66-3.77(1H, m), 3.79-3.84(1H, m), 6.98-7.01(3H, m), 7.07(1H, d, J = 15.6Hz), 7.23-7.28(5H, m), 7.32-7.43(7H, m), 7.44-7.53(4H, m), 7.73(1H, d, J = 15.6Hz), 10.44(1H, brs).
MS：553(M+H)+。【０８４０】
実施例368  2-[2-(4-ビフェニル)エチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例357で得た化合物279mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物18mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09-1.11(3H, m), 2.09-2.17(2H, m), 2.46-2.62(2H, m), 3.21(1H, t, J = 6.0Hz), 3.68-3.84(2H, m), 6.98-6.99(2H, m), 7.01-7.09(3H, m), 7.29-7.36(4H, m), 7.39-7.46(7H, m), 7.52-7.56(4H, m), 7.74(1H, d, J = 15.6Hz), 10.48(1H, brs).
MS：553(M+H)+。【０８４１】
実施例369  2-[2-(4-ビフェニル)エチル]-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例358で得た化合物300mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物50mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.10-1.12(3H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.30-2.41(2H, m), 3.06-3.09(1H, m), 3.51-3.68(1H, m), 3.76-3.85(1H, m), 6.84-6.85(2H, m), 6.93-6.95(2H, m), 7.18-7.22(3H, m), 7.31-7.36(3H, m), 7.41-7.45(2H, m), 7.52-7.62(2H, m), 7.64-7.65(2H, m), 7.68-7.66(1H, m), 7.89-7.82(1H, m), 7.96-8.06(2H, m), 8.72(1H, s), 10.6(1H, brs).
MS：577(M+H)+。【０８４２】
実施例370  2-[2-(3-ビフェニル)エチル]-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例356で得た化合物300mgを用い、実施例359と同様の方法により白色粉末の表題化合物55mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.02-1.09(3H, m), 2.03-2.07(2H, m), 2.30-2.42(2H, m), 3.08(1H, t, J = 7.2Hz), 3.58-3.67(1H, m), 3.76-3.85(1H, m), 6.83-6.87(3H, m), 7.12(1H, s), 7.16-7.24(4H, m), 7.32-7.36(2H, m), 7.41-7.48(2H, m), 7.49-7.50(2H, m), 7.58-7.87(2H, m), 7.89-7.94(1H, m), 7.96-7.99(1H, m), 8.02-8.05(2H, m), 8.69(1H, s), 10.56(1H, brs).
MS：577(M+H)+。【０８４３】
実施例371  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)1-(tert-ブトキシカルボニル)ピラゾール-4-カルボン酸エチル
ピラゾールカルボン酸エチル20.5gのエタノール150mL溶液に、室温にてジ炭酸ジ-tert-ブチル32.0gのエタノール150mL溶液およびトリエチルアミン22mLを加え3時間攪拌した。減圧下濃縮後、残渣に10％ クエン酸水溶液500mLを加え酢酸エチル200mL×2で抽出、飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮することにより油状の表題化合物34.7gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.37(3H, t, J = 7.2Hz), 1.67(9H, s), 4.33(2H, q, J = 7.2Hz), 8.06(1H, s), 8.56(1H, s).【０８４４】
(2)[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
上記化合物34.7gのエーテル400mL溶液に、-78℃にて1mol/L水素化ジイソブチルアルミニウム-ヘキサン溶液300mLを1時間かけて滴下した。室温まで昇温し3日間攪拌した。反応液に飽和(+)-酒石酸カリウムナトリウム水溶液500mLを加え洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物4.15gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.57(9H, s), 4.38(2H, d, J = 5.6Hz), 5.07(1H, t, J = 5.6Hz), 7.73(1H, s), 8.09(1H, s).【０８４５】
(3)2-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物4.12gの塩化メチレン100mL溶液に氷冷下、メシルクロリド1.69mLおよびトリエチルアミン3.19mLを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をDMF 50mLに溶解させ、室温にてメタントリカルボン酸トリエチル4.83g、炭酸カリウム4.31g、および触媒量のよう化カリウムを加え、16時間攪拌した。反応液に水300mLとヘキサン/酢酸エチル(1/1)200mL×2を加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物3.87gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.17(9H, t, J = 7.2Hz), 1.56(9H, s), 3.24(2H, s), 4.18(6H, q, J = 7.2Hz), 7.61(1H, s), 7.99(1H, s).【０８４６】
(4)2-(4-ピラゾリル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物2.72gの塩化メチレン50mL溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸20mLを加え17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mLを加えクロロホルム100mL×2で抽出した。有機層を減圧下濃縮することにより油状の表題化合物2.06gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.16(9H, t, J = 7.2Hz), 3.20(2H, s), 4.14(6H, q, J = 7.2Hz), 7.37(2H, brs), 12.58(1H, brs).【０８４７】
(5)2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物710mgのDMF 10mL溶液にベンジルブロミド325μLと炭酸カリウム380mgを加え、60℃にて24時間攪拌した。反応液に水100mLを加え酢酸エチル50mLで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物350mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.19(9H, t, J = 7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.16(6H, q, J = 7.2Hz), 5.21(2H, s), 7.15-7.16(2H, m), 7.25-7.32(3H, m), 7.36(1H, s), 7.40(1H, s).【０８４８】
(6)[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]マロン酸モノエチル
上記化合物330mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物248mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.16(3H, t, J = 7.2Hz), 3.01-3.09(2H, m), 3.51-3.56(1H, m), 4.08-4.17(2H, m), 5.22(2H, s), 7.11-7.17(2H, m), 7.24(1H, s), 7.24-7.31(4H, m), 7.43(1H, s), 10.07(1H, brs).【０８４９】
(7)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物248mgとN-エチルアニリン124μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物200mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.01(3H, t, J = 7.2Hz), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.87(1H, dd, J = 14.4, 4.8Hz), 3.10(1H, dd, J = 14.4, 10.4Hz), 3.33(1H, dd, J = 10.4, 4.8Hz), 3.56-3.72(2H, m), 4.11(2H, q, J = 7.2Hz), 5.23(2H, dd, J = 16.8, 14.8Hz), 6.72(2H, brs), 7.17(1H, s), 7.21(1H, s), 7.26-7.36(8H, m).【０８５０】
(8)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物180mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物167mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.2Hz), 7.68-2.85(2H, m), 3.10-3.18(1H, m), 3.47-3.57(2H, m), 5.26(2H, s), 6.71(2H, brs), 7.07(1H, s), 7.27-7.39(8H, m), 7.39(1H, s).【０８５１】
(9)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物168mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド82mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物90mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.96(3H, m), 2.70(1H, dd, J = 13.6, 5.2Hz), 2.87(1H, dd, J = 13.6, 8.4Hz), 3.30-3.33(1H, m), 3.48-3.63(2H, m), 5.19(2H, s), 7.00(3H, brs), 7.15(2H, d, J = 7.2Hz), 7.26-7.32(8H, m), 7.45-7.52(3H, m), 7.57(1H, d, J = 15.2Hz), 7.78-7.80(2H, m), 11.73(1H, brs).
MS：543(M+H)+。【０８５２】
実施例372  N-エチル-2-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物710mgとよう化エチル440μLを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物240mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.24(9H, t, J = 7.2Hz), 1.43(3H, t, J = 7.2Hz), 3.30(2H, s), 4.09(2H, q, J = 7.2Hz), 4.22(6H, q, J = 7.2Hz), 7.33(1H, s), 7.37(1H, s).【０８５３】
(2)[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]マロン酸モノエチル
上記化合物240mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物151mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.27(3H, t, J = 7.3Hz), 1.44(3H, t, J = 7.1Hz), 3.10(2H, d, J = 7.3Hz), 3.57(1H, t, J = 7.3Hz), 4.10-4.25(4H, m), 5.62(1H, brs), 7.28(1H, s), 7.38(1H, s).【０８５４】
(3)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物151mgとN-エチルアニリン95μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物90mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.04-1.10(3H, m), 1.22-1.28(3H, m), 1.46(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86-3.94(1H, m), 3.08(1H, dd, J = 14.0, 10.0Hz), 3.37(1H, dd, J = 10.0, 5.2Hz), 3.71(2H, q, J = 7.2Hz), 4.07-4.19(4H, m), 6.83(2H, brs), 7.17(2H, s), 7.29-7.38(3H, m).【０８５５】
(4)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物90mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物82mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.05-1.12(3H, m), 1.46(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91(1H, dd, J = 15.0, 5.2Hz), 3.10(1H, dd, J = 15.0, 10.0Hz), 3.42(1H, dd, J = 10.0, 5.2Hz), 3.68-3.77(2H, m), 4.09-4.18(2H, m), 6.85(2H, brs), 7.19(1H, s), 7.21(1H, s), 7.31-7.42(3H, m), 8.76(1H, brs).【０８５６】
(5)N-エチル-2-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物82mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド50mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物87mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.65-2.83(2H, m), 3.50-3.69(2H, m), 3.94(2H, q, J = 7.2Hz), 6.88(1H, s), 7.10-7.16(2H, m), 7.17(1H, s), 7.28-7.60(8H, m), 7.75-7.85(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS：481(M+H)+。【０８５７】
実施例373  N-エチル-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物710mgとよう化メチル340μLを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物220mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 3.29(2H, s), 3.83(3H, s), 4.22(2H, q, J = 7.2Hz), 7.33(1H, s), 7.36(1H, s).【０８５８】
(2)[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]マロン酸モノエチル
上記化合物220mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物120mgを得た。【０８５９】
(3)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物120mgとN-エチルアニリン80μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物90mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.08(3H, t, J = 7.2Hz), 1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90(1H, dd, J = 14.0, 5.6Hz), 3.06(1H, dd, J = 14.0, 10.0Hz), 3.38(1H, dd, J = 10.0, 5.6Hz), 3.67-3.75(2H, m), 3.85(3H, s), 4.13(2H, q, J = 7.2Hz), 6.89(2H, brs), 7.12(1H, s), 7.15(1H, s), 7.31-7.38(3H, m).【０８６０】
(4)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物90mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物77mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.09(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91(1H, d, J = 14.4, 5.6Hz), 3.06(1H, dd, J = 14.4, 9.6Hz), 3.43(1H, dd, J = 9.6, 5.6Hz), 3.67-3.79(2H, m), 3.87(3H, s), 6.91(2H, brs), 7.14(1H, s), 7.19(1H, s), 7.33-7.41(3H, m), 8.57(1H, brs).【０８６１】
(5)N-エチル-2-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物77mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド50mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物54mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, t, J = 7.2Hz), 2.67-2.71(1H, m), 2.79(1H, dd, J = 14.0, 7.6Hz), 3.25-3.39(1H, m), 3.46-3.59(1H, m), 3.59-3.72(1H, m), 3.65(3H, s), 6.87(1H, s), 7.14(3H, brs), 7.30(1H, d, J = 15.6Hz), 7.35-7.51(6H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.74-7.82(2H, m), 11.73(1H, brs).
MS：467(M+H)+。【０８６２】
実施例374  2-｛[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
4-(クロロメチル)-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール920mgを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.71gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.16(9H, t, J = 7.2Hz), 3.28(2H, s), 4.18(2H, q, J = 7.2Hz), 7.54(2H, d, J = 8.8Hz), 7.56(1H, s), 7.79(2H, d, J = 8.8Hz), 8.25(1H, s).【０８６３】
(2)｛[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物1.71gを用い、実施例117(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.31gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.13(3H, t, J = 7.2Hz), 2.97(2H, d, J = 8.0Hz), 3.69(1H, t, J = 8.0Hz), 4.10(2H, q, J = 7.2Hz), 7.54(2H, d, J = 8.8Hz), 7.61(1H, s), 7.80(2H, d, J = 8.8Hz), 8.34(1H, s), 12.98(1H, brs).【０８６４】
(3)2-｛[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物410mgとN-エチルアニリン176μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物310mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 1.12(3H, t, J = 7.2Hz), 2.85-2.97(2H, m), 3.34-3.40(1H, m), 3.52-3.68(2H, m), 3.96-4.07(2H, m), 6.90(2H, brs), 7.33-7.42(4H, m), 7.55(2H, d, J = 8.8Hz), 7.80(2H, d, J = 8.8Hz), 8.14(1H, s).【０８６５】
(4)2-｛[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物310mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物247mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, t, J = 7.8Hz), 2.83-2.95(2H, m), 3.18-3.33(1H, m), 3.56-3.65(2H, m), 6.88(2H, brs), 7.36(3H, brs), 7.37(1H, s), 7.55(2H, d, J = 8.8Hz), 7.80(2H, d, J = 8.8Hz), 8.11(1H, s), 12.63(1ｈ, brs).【０８６６】
(5)2-｛[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物240mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド110mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物135mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.97(3H, t, J = 7.2Hz), 2.84(1H, dd, J = 14.4, 6.0Hz), 2.95(1H, dd, J = 14.4, 7.6Hz), 3.46-3.70(3H, m), 7.17-7.19(2H, m), 7.29(1H, s), 7.30(1H, d, J = 15.6Hz), 7.36-7.51(8H, m), 7.57(1H, d, J = 15.6Hz), 7.71-7.78(4H, m), 8.01(1H, s), 11.76(1H, brs).
MS：563(M+H)+。【０８６７】
実施例375  N-エチル-2-｛[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
ピラゾールカルボン酸エチル10.1gのTHF 200mL溶液に、氷冷下、60％ 水素化ナトリウム3.17gをゆっくり加え20分間攪拌した。この反応液に氷冷下、4-フルオロベンジルブロミド14.3gのTHF 25mL溶液を加え室温にて19時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、析出物をろ取することにより淡黄色固体の表題化合物11.9gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.25(3H, t, J = 7.2Hz), 4.20(2H, q, J = 7.2Hz), 5.35(2H, s), 7.16-7.21(2H, m), 7.33-7.36(2H, m), 7.87(1H, s), 8.48(1H, s).【０８６８】
(2)[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
上記化合物6.00gを用い、実施例128(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.99gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ4.57(2H, s), 5.24(2H, s), 7.00-7.06(2H, m), 7.19-7.27(2H, m), 7.38(1H, s), 7.53(1H, s).【０８６９】
(3)4-(クロロメチル)-1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール
上記化合物4.99gのクロロホルム100mL溶液に塩化チオニル2.10mLを加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮することにより油状の表題化合物5.44gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ4.53(2H, s), 5.24(2H, s), 7.01-7.07(2H, m), 7.19-7.26(2H, m), 7.41(1H, s), 7.56(1H, s).【０８７０】
(4)2-[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物5.44gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物10.1gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.21(9H, t, J = 7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.18(6H, q, J = 7.2Hz), 5.19(2H, s), 6.97-7.02(2H, m), 7.13-7.16(2H, m), 7.35(1H, s), 7.38(1H, s).【０８７１】
(5)｛[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物5.44gを用い、実施例117(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物7.75gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.08(3H, t, J = 7.2Hz), 2.84-2.89(2H, m), 3.54(1H, t, J = 7.2Hz), 5.23(2H, s), 7.12-7.17(2H, m), 7.21-7.24(2H, m), 7.28(1H, s), 7.57(1H, s), 12.84(1H, brs).【０８７２】
(6)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-｛[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物1.49gとN-エチルアニリン700μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物1.40gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 1.10(3H, t, J = 7.2Hz), 2.73-2.89(2H, m), 3.22(1H, dd, J = 9.6, 5.6Hz), 3.50-3.59(2H, m), 3.98(2H, q, J = 7.2Hz), 5.24(2H, s), 6.76(2H, brs), 7.08(1H, s), 7.14-7.19(2H, m), 7.21-7.37(5H, m), 7.40(1H, s).【０８７３】
(7)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-｛[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.37gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.21gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.2Hz), 2.72(1H, dd, J = 14.0, 5.2Hz), 2.82(1H, dd, J = 14.0, 9.6Hz), 3.15(1H, d, J = 9.6, 5.2Hz), 3.50-3.57(2H, m), 5.24(2H, s), 6.70(2H, brs), 7.06(1H, s), 7.15-7.20(2H, m), 7.30-7.39(5H, m), 7.39(1H, s), 12.53(1H, brs).【０８７４】
(8)N-エチル-2-｛[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.20gとトランス-β-スチレンスルホンアミド550mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物730mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 6.8Hz), 2.70(1H, dd, J = 13.6, 4.4Hz), 2.86(1H, dd, J = 13.6, 8.4Hz), 3.25-3.38(1H, m), 3.51-4.04(2H, m), 5.18(2H, s), 7.00(3H, brs), 7.12-7.42(9H, m), 7.49(3H, brs), 7.58(1H, d, J = 15.6Hz), 7.79(2H, brs), 11.69(1H, brs).
MS：561(M+H)+。【０８７５】
実施例376  2-｛[1-(2, 4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)1-(2, 4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
2, 4-ジフルオロベンジルブロミド5.02gを用い、実施例375(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物6.29gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.26(3H, t, J = 6.9Hz), 4.21(2H, q, J = 6.9Hz), 5.41(2H, s), 7.07-7.15(1H, m), 7.24-7.40(2H, m), 7.87(1H, s), 8.44(1H, s).【０８７６】
(2)[1-(2, 4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
上記化合物4.69gを用い、実施例128(2)と同様の方法により油状の表題化合物3.76gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ4.58(2H, s), 5.28(2H, s), 6.78-6.90(2H, m), 7.16-7.24(1H, m), 7.45(1H, s), 7.52(1H, s).【０８７７】
(3)4-(クロロメチル)-1-(2, 4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール
上記化合物3.72gを用い実施例375(3)と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色固体の表題化合物3.01gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ4.69(2H, s), 5.33(2H, s), 7.03-7.14(1H, m), 7.24-7.35(2H, m), 7.52(1H, s), 7.90(1H, s).【０８７８】
(4)2-[1-(2, 4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物2.88gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物5.32gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.22(9H, t, J = 7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 5.23(2H, s), 6.78-6.84(2H, m), 7.05-7.10(1H, m), 7.38(1H, s), 7.41(1H, s).【０８７９】
(5)｛[1-(2, 4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物5.32gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.09gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.10(3H, t, J = 7.2Hz), 2.87(2H, d, J = 7.8Hz), 3.55(1H, t, J = 7.8Hz), 4.05(2H, q, J = 7.2Hz), 5.27(2H, s), 7.01-7.09(1H, m), 7.16-7.28(2H, m), 7.30(1H, s), 7.57(1H, s), 12.87(1H, brs).【０８８０】
(6)2-｛[1-(2, 4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物2.70gとN-エチルアニリン1.20mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物2.40gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.1Hz), 1.10(3H, t, J = 7.1Hz), 2.70-2.89(2H, m), 3.23(1H, dd, J = 9.0, 6.0Hz), 3.55(2H, q, J = 7.1Hz), 3.98(2H, q, J = 7.1Hz), 5.29(2H, s), 6.77(2H, brs), 7.07(1H, s), 7.07-7.12(1H, m), 7.23-7.43(5H, m), 7.38(1H, s).【０８８１】
(7)2-｛[1-(2, 4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.40gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物2.25gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.1Hz), 2.68-2.87(2H, m), 3.13-3.20(1H, m), 3.55(2H, q, J = 7.1Hz), 5.29(2H, s), 6.73(2H, brs), 7.06(1H, s), 7.06-7.13(1H, m), 7.25-7.40(5H, m), 7.36(1H, s), 12.50(1H, brs).【０８８２】
(8)2-｛[1-(2, 4-ジフルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物2.25gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.01gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.60-2.76(1H, m), 2.79-2.95(1H, m), 3.21-3.32(1H, m), 3.46-3.78(2H, m), 5.22(2H, s), 6.92-7.13(4H, m), 7.13-7.62(11H, m), 7.79-7.81(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS：579(M+H)+。【０８８３】
実施例377  2-｛[1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-[1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物の塩酸塩2.15gと2-クロロベンジルブロミド800μLを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物1.12gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.22(9H, t, J = 7.2Hz), 3.31(2H, s), 4.19(2H, q, J = 7.2Hz), 5.35(2H, s), 6.89-6.91(1H, m), 7.17-7.24(2H, m), 7.35-7.38(1H, m), 7.42(2H, s).【０８８４】
(2)｛[1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物1.12gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物840mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 3.10-3.13(2H, m), 3.55-3.59(1H, m), 4.15-4.22(2H, m), 5.38(2H, s), 6.95-6.97(1H, m), 7.18-7.24(2H, m), 7.31(1H, s), 7.34-7.39(1H, m), 7.41(1H, s).【０８８５】
(3)2-｛[1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物400mgとN-エチルアニリン180μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物430mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.89(1H, dd, J = 14.4, 5.2Hz), 3.10(1H, dd, J = 14.4, 10.0Hz), 3.35(1H, dd, J = 10.0, 5.2Hz), 4.12(2H, q, J = 7.2Hz), 5.37(2H, s), 6.80(2H, brs), 7.10-7.12(1H, m), 7.21-7.29(7H, m), 7.38-7.40(1H, m).【０８８６】
(4)2-｛[1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物430mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物260mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70-2.87(2H, m), 3.13-3.21(1H, m), 3.50-3.60(2H, m), 5.37(2H, s), 6.81(2H, brs), 7.05-7.14(1H, m), 7.10(1H, s), 7.28-7.43(5H, m), 7.37(1H, s), 7.47-7.52(1H, m), 12.54(1H, brs).【０８８７】
(5)2-｛[1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物255mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド106mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物107mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70(1H, dd, J = 14.0, 4.8Hz), 2.87(1H, dd, J = 14.0, 8.4Hz), 3.29-3.38(1H, m), 3.48-3.66(2H, m), 5.29(2H, s), 6.91(1H, d, J = 7.6Hz), 7.01-7.04(3H, m), 7.29-7.36(7H, m), 7.43-7.51(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.76-7.82(2H, m), 11.67(1H, brs).
MS：577(M+H)+。【０８８８】
実施例378  2-｛[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
2-クロロ-5-(クロロメチル)ピリジン10.1gを用い、実施例375(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物9.93gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.33(3H, t, J = 7.2Hz), 4.29(2H, q, J = 7.2Hz), 5.30(2H, s), 7.33(1H, d, J = 8.4Hz), 7.54(1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 7.91(1H, s), 7.95(1H, s), 8.35(1H, d, J = 1.6Hz).【０８８９】
(2)[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
上記化合物9.90gを用い、実施例128(2)と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物4.87gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.69(1H, t, J = 5.1Hz), 4.59(2H, d, J = 5.1Hz), 5.27(2H, s), 7.31(1H, d, J = 8.4Hz), 7.43(1H, s), 7.52(1H, s), 7.55(1H, s), 8.30(1H, d, J = 2.4Hz).【０８９０】
(3)4-(クロロメチル)-1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール
上記化合物4.84gを用い実施例375(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物4.59gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ4.69(2H, s), 5.37(2H, s), 7.52(1H, d, J = 8.2Hz), 7.56(1H, s), 7.71(1H, dd, J = 8.2, 2.3Hz), 7.98(1H, s), 8.35(1H, d, J = 2.3Hz).【０８９１】
(4)2-[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物4.52gを用い、実施例117(1)と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物7.33gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.22(9H, t, J = 7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.19(6H, q, J = 7.2Hz), 5.22(2H, s), 7.28(1H, d, J = 8.1Hz), 7.38-7.47(1H, m), 7.38(1H, s), 7.43(1H, s), 8.25(1H, s).【０８９２】
(5)｛[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物7.23gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物5.54gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.08(3H, t, J = 7.1Hz), 2.87(2H, d, J = 7.8Hz), 3.56(1H, t, J = 7.8Hz), 4.05(2H, q, J = 7.1Hz), 5.32(2H, s), 7.32(1H, s), 7.49(1H, d, J = 7.6Hz), 7.62-7.65(1H, s), 7.65(1H, s), 8.27(1H, d, J = 2.0Hz), 12.91(1H, brs).【０８９３】
(6)2-｛[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物3.87gとN-エチルアニリン1.73mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物3.84gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.03(3H, t, J = 7.2Hz), 1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 2.10(1H, dd, J = 14.4, 5.6Hz), 3.07(1H, dd, J = 14.4, 9.6Hz), 3.35(1H, dd, J = 9.6, 5.6Hz), 3.61-3.73(2H, m), 4.11(2H, q, J = 7.2Hz), 5.22(2H, s), 6.80(2H, brs), 7.20-7.32(6H, m), 7.53(1H, dd, J = 8.0, 2.4Hz), 8.31(1H, d, J = 2.4Hz).【０８９４】
(7)2-｛[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物3.83gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物3.10gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(3H, t, J = 7.2Hz), 2.66-2.87(2H, m), 3.13-3.16(1H, m), 3.42-3.62(2H, m), 5.33(2H, s), 6.71(2H, brs), 7.10(1H, s), 7.33(3H, brs), 7.48(1H, s), 7.52(1H, d, J = 8.4Hz), 7.76(1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 8.37(1H, d, J = 2.4Hz), 12.56(1H, brs).【０８９５】
(8)2-｛[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物3.06gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.35gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.23gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.62-2.96(2H, m), 3.30-3.36(1H, m), 3.46-3.65(2H, m), 5.27(2H, s), 7.00-7.03(3H, m), 7.30-7.67(11H, m), 7.79-7.81(2H, m), 8.25(1H, d, J = 2.1Hz), 11.73(1H, brs).
MS：578(M+H)+。【０８９６】
実施例379  N-エチル-N-フェニル-2-｛[1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド塩酸塩の合成
実施例378で得た化合物340mgの酢酸20mL溶液に、亜鉛粉780mgを加え2時間加熱還流した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル10mLを加え析出物をろ取した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的化合物を得、1mol/L塩酸-酢酸エチルで塩酸塩とすることにより白色固体の表題化合物83mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.71(1H, dd, J = 14.0, 5.2Hz), 2.85(1H, dd, J = 14.0, 8.0Hz), 3.33-3.36(1H, m), 3.48-3.65(4H, m), 5.40(2H, s), 7.04-7.06(3H, m), 7.29(1H, d, J = 15.6Hz), 7.36-7.38(3H, m), 7.46-7.49(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.78-7.83(3H, m), 8.03(1H, d, J = 8.0Hz), 8.65(1H, s), 8.74(1H, d, J = 5.6Hz), 11.69(1H, brs).
MS：544(M+H)+。【０８９７】
実施例380  N-エチル-N-フェニル-2-｛[1-(2-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド塩酸塩の合成
(1)2-[1-(2-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物の塩酸塩2.00gと2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩990mgを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物600mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.23(9H, t, J = 7.2Hz), 3.16(2H, s), 4.20(6H, q, J = 7.2Hz), 5.37(2H, s), 6.89(1H, d, J = 7.6Hz), 7.16-7.21(1H, m), 7.44(1H, s), 7.49(1H, s), 7.59-7.64(1H, m), 8.54-8.56(1H, m).【０８９８】
(2)｛[1-(2-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物600mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物300mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.12(3H, t, J = 7.2Hz), 2.90(2H, d, J = 8.0Hz), 3.56(1H, t, J = 8.0Hz), 5.34(2H, s), 6.90(1H, d, J = 7.6Hz), 7.29(1H, dd, J = 7.6, 4.8Hz), 7.31(1H, s), 7.62(1H, s), 7.71-7.75(1H, m), 8.52(1H, d, J = 4.8Hz), 12.85(1H, brs).【０８９９】
(3)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソ-2-｛[1-(2-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}プロピオン酸エチル
上記化合物297mgとN-エチルアニリン150μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物340mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.4, 5.2Hz), 3.11(1H, dd, J = 14.4, 9.6Hz), 3.37(1H, dd, J = 9.6, 5.2Hz), 3.60-3.78(2H, m), 4.12(2H, q, J = 7.2Hz), 5.37(2H, s), 6.84(2H, brs), 7.06(1H, d, J = 7.6Hz), 7.17-7.23(1H, m), 7.23-7.30(5H, m), 7.59-7.66(1H, m), 8.56(1H, d, J = 4.4Hz).【０９００】
(4)N-エチル-N-フェニル-2-｛[1-(2-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド塩酸塩
上記化合物330mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により加水分解した。反応液に希塩酸を加え中性とし減圧下濃縮した。この残渣とトランス-β-スチレンスルホンアミド150mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により目的化合物を得、1mol/L塩酸-酢酸エチルで塩酸塩とすることにより白色固体の表題化合物80mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.87-0.98(3H, m), 2.73(1H, dd, J = 14.0, 5.6Hz), 2.88(1H, dd, J = 14.0, 7.6Hz), 3.38(1H, dd, J = 7.6, 5.6Hz), 3.51-3.64(2H, m), 5.52(2H, s), 7.07-7.09(3H, m), 7.17(1H, d, J = 8.0Hz), 7.29(1H, d, J = 15.6Hz), 7.37-7.38(3H, m), 7.45-7.49(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.62-7.66(1H, m), 7.78-7.94(2H, m), 8.10-8.14(1H, m), 8.71(1H, d, J = 4.8Hz), 11.72(1H, brs).
MS：544(M+H)+。【０９０１】
実施例381  2-｛[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-｛[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-[N-エチル-N-(4-フルオロフェニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例378(5)で得た化合物2.51gとN-エチル-4-フルオロアニリン1.24gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物2.12gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.99-1.03(3H, m), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.89(1H, dd, J = 14.4, 5.2Hz), 3.09(1H, dd, J = 14.4, 10.0Hz), 3.32(1H, dd, J = 10.0, 5.2Hz), 3.60-3.70(2H, m), 4.09-4.14(2H, m), 5.23(2H, s), 6.94-7.05(2H, m), 7.22-7.31(5H, m), 7.52-7.55(1H, m), 8.31(1H, d, J = 1.6Hz).【０９０２】
(2)2-｛[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-[N-エチル-N-(4-フルオロフェニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.11gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.93gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.1Hz), 2.69-2.87(2H, m), 3.14-3.20(1H, m), 3.41-3.63(2H, m), 5.33(2H, s), 6.76(2H, brs), 7.04-7.21(3H, m), 7.49-7.53(2H, m), 7.76(1H, dd, J = 8.3, 2.3Hz), 8.36(1H, d, J = 2.3Hz), 12.53(1H, brs).【０９０３】
(3)2-｛[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.91gとトランス-β-スチレンスルホンアミド810mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.27gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, t, J = 7.1Hz), 2.63-2.92(2H, m), 3.19-3.31(1H, m), 3.47-3.60(2H, m), 5.25(2H, s), 7.00-7.21(5H, m), 7.31(1H, d, J = 15.4Hz), 7.41-7.59(7H, m), 7.77-7.80(2H, m), 8.24(1H, d, J = 2.1Hz), 11.65(1H, brs).
MS：596(M+H)+。【０９０４】
実施例382  N-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-2-｛[1-(3-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド塩酸塩の合成
実施例381で得た化合物1.24gを用い、実施例379と同様の方法により白色固体の表題化合物51mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 2.64-2.90(2H, m), 3.30-3.37(1H, m), 3.48-3.60(2H, m), 5.38(2H, s), 7.08-7.21(5H, m), 7.31(1H, d, J = 15.6Hz), 7.48-7.49(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.73-7.80(3H, m), 7.96(1H, d, J = 7.6Hz), 8.61(1H, s), 8.71(1H, d, J = 0.8Hz), 11.68(1H, brs).
MS：562(M+H)+。【０９０５】
実施例383  2-｛[1-(2-アミノベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-[1-(2-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物の塩酸塩1.13gと2-ニトロベンジルブロミド700mgを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物810mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.25(9H, t, J = 1.8Hz), 4.22(6H, q, J = 1.8Hz), 5.67(2H, s), 6.69(1H, d, J = 7.6Hz), 7.43-7.53(2H, m), 7.46(1H, s), 7.51(1H, s), 8.09-8.11(1H, m).【０９０６】
(2)｛[1-(2-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物810mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物630mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.12(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91(2H, d, J = 8.0Hz), 3.54-3.60(1H, m), 4.07(2H, q, J = 7.2Hz), 5.64(2H, s), 6.70-6.75(1H, m), 7.37(1H, s), 7.51-7.70(2H, m), 7.63(1H, s), 8.06-8.11(1H, m), 12.85(1H, brs).【０９０７】
(3)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-｛[1-(2-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物630mgとN-エチルアニリン280μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物568mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.08(3H, t, J = 7.1Hz), 1.24(3H, t, J = 7.1Hz), 2.88-3.17(2H, m), 3.35-3.42(1H, m), 3.60-3.82(2H, m), 4.13(2H, q, J = 7.1Hz), 5.67(2H, s), 6.83-6.95(3H, m), 7.26-7.36(5H, m), 7.40-7.56(2H, m), 8.11(1H, d, J = 7.8Hz).【０９０８】
(4)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-｛[1-(2-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-オキソプロピオン酸
上記化合物568mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物450mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 2.72-2.89(2H, m), 3.18-3.25(1H, m), 3.52-3.61(2H, m), 5.64(2H, s), 6.87(2H, brs), 6.92-7.00(1H, m), 7.14(1H, s), 7.36(3H, brs), 7.45(1H, s), 7.53-7.61(1H, m), 7.64-7.72(1H, m), 8.05-8.10(1H, m), 12.56(1H, brs).【０９０９】
(5)N-エチル-2-｛[1-(2-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物450mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド200mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物450mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.98(3H, m), 2.66-3.93(2H, m), 3.30-3.42(1H, m), 3.49-3.65(2H, m), 5.58(2H, s), 6.70-6.77(1H, m), 7.03-7.12(3H, m), 7.27-7.69(11H, m), 7.74-7.81(2H, m), 8.06-8.11(1H, m), 11.70(1H, brs).【０９１０】
(6)2-｛[1-(2-アミノベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物430mgのエタノール20mL溶液に酢酸1.0mLおよび亜鉛粉500mgを加え、30分間加熱還流した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル30mLを加え攪拌後、析出物をろ取することにより白色固体の表題化合物187mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.84(3H, t, J = 7.1Hz), 2.58-2.90(2H, m), 3.24-3.28(1H, m), 3.39-3.50(2H, m), 5.09(2H, s), 5.24(2H, brs), 6.48-6.55(1H, m), 6.63-6.69(1H, m), 6.80(2H, brs), 6.95-7.42(12H, m), 7.49-7.54(2H, m).
MS：558(M+H)+。【０９１１】
実施例384  2-｛[1-(3-アミノベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-[1-(3-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物の塩酸塩1.13gと3-ニトロベンジルブロミド560mgを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物600mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.23(9H, t, J = 7.2Hz), 3.31(2H, s), 4.20(2H, q, J = 7.2Hz), 5.33(2H, s), 7.42-7.52(4H, m), 8.01(1H, s), 8.12-8.16(1H, m).【０９１２】
(2)｛[1-(3-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物600mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物465mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.09(3H, t, J = 7.2Hz), 2.89(2H, d, J = 8.0Hz), 3.56(1H, t, J = 8.0Hz), 4.05(2H, q, J = 7.2Hz), 5.42(2H, s), 7.34(1H, s), 7.58-7.69(3H, m), 8.05(1H, s), 8.14(1H, d, J = 7.6Hz), 12.88(1H, brs).【０９１３】
(3)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-｛[1-(3-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物465mgとN-エチルアニリン210μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物400mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.02(3H, t, J = 7.2Hz), 1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 2.91(1H, dd, J = 14.4, 5.6Hz), 3.10(1H, dd, J = 14.4, 9.6Hz), 3.37(1H, dd, J = 9.6, 5.6Hz), 3.61-3.72(2H, m), 4.12(2H, q, J = 7.2Hz), 5.34(2H, s), 6.83(2H, brs), 7.24-7.38(5H, m), 7.50-7.56(2H, m), 8.09(1H, s), 8.15-8.17(1H, m).【０９１４】
(4)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-｛[1-(3-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-オキソプロピオン酸
上記化合物400mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物384mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.86(3H, t, J = 7.2Hz), 2.69-2.89(2H, m), 3.12-3.20(1H, m), 3.42-3.63(2H, m), 4.03(2H, q, J = 7.2Hz), 5.44(2H, s), 6.71(2H, brs), 7.13(1H, s), .21-7.36(3H, m), 7.50(1H, s), 7.62-7.77(2H, m), 8.13-8.17(2H, m), 12.55(1H, brs).【０９１５】
(5)N-エチル-2-｛[1-(3-ニトロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物375mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド163mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物272mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.89(3H, t, J = 7.2Hz), 2.62-2.93(2H, m), 7.15-3.31(1H, m), 3.45-3.62(2H, m), 5.37(2H, s), 6.90-7.08(3H, m), 7.20-7.64(11H, m), 7.70-7.82(2H, m), 8.03(1H, s), 8.01-8.18(1H, m), 11.68(1H, brs).【０９１６】
(6)2-｛[1-(3-アミノベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物260mgを用い、実施例383(6)と同様の方法により白色固体の表題化合物107mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(3H, t, J = 7.1Hz), 2.58-2.94(2H, m), 3.24-3.30(1H, m), 3.40-3.57(2H, m), 5.02(2H, s), 5.06(2H, s), 6.32-6.50(3H, m), 6.75-7.22(10H, m), 7.29-7.43(3H, m), 7.49-7.56(2H, m).
MS：558(M+H)+。【０９１７】
実施例385  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例371(6)で得た化合物3.48gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物3.62gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.92(6H, m), 1.12(3H, t, J = 7.1Hz), 2.87(2H, d, J = 7.4Hz), 3.15-3.24(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.4Hz), 4.04(2H, q, J = 7.4Hz), 5.23(2H, s), 7.15(2H, d, J = 7.2Hz), 7.26-7.33(4H, m), 7.50(1H, s).【０９１８】
(2)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物3.62gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物3.32gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.91(6H, m), 2.81-2.89(2H, m), 3.11-3.30(4H, m), 3.75(1H, t, J = 7.2Hz), 5.23(2H, s), 7.15(2H, d, J = 6.4Hz), 7.25-7.33(4H, m), 7.49(1H, s), 12.56(1H, brs).【０９１９】
(3)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物3.32gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.85gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.02gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.90-0.96(6H, m), 2.86(2H, d, J = 7.2Hz), 3.11-3.27(4H, m), 3.73(1H, t, J = 7.2Hz), 5.17(2H, s), 7.13(2H, d, J = 7.2Hz), 7.23-7.32(5H, m), 7.43-7.50(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.2Hz), 7.72(2H, d, J = 7.2Hz), 11.99(1H, brs).
MS：495(M+H)+。【０９２０】
実施例386  N, N-ジエチル-2-｛[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-｛[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例375(5)で得た化合物2.12gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物1.71gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.93-1.07(6H, m), 1.26(3H, t, J = 7.2Hz), 3.00-3.17(3H, m), 3.24-3.40(3H, m), 3.62-3.66(1H, m), 4.15(2H, q, J = 7.2Hz), 5.18(2H, s), 6.97-7.03(2H, m), 7.14-7, 20(2H, m), 7.21(1H, s), 7.36(1H, s).【０９２１】
(2)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-｛[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.70gを用い、実施例1(3)と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物1.48gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.90(6H, m), 2.83(2H, d, J = 7.2Hz), 3.05-3.32(4H, m), 3.74(1H, t, J = 7.2Hz), 5.22(2H, s), 7.11-7.25(5H, m), 7.49(1H, s), 12.58(1H, brs).【０９２２】
(3)N, N-ジエチル-2-｛[1-(4-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.48gとトランス-β-スチレンスルホンアミド780mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物740mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.95(6H, m), 2.86(2H, d, J = 7.2Hz), 3.11-3.27(4H, m), 3.72(1H, t, J = 7.2Hz), 5.16(2H, s), 7.09-7.23(5H, m), 7.30(1H, d, J = 15.2Hz), 7.43-7.48(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.2Hz), 7.73(2H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 11.99(1H, brs).
MS：513(M+H)+。【０９２３】
実施例387  2-｛[1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
4-クロロベンジルクロリド25.0gを用い、実施例375(1)と同様の方法により白色固体の表題化合物33.8gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.26(3H, t, J = 7.2Hz), 4.21(2H, q, J = 7.2Hz), 5.37(2H, s), 7.29(2H, d, J = 8.4Hz), 7.42(2H, d, J = 8.4Hz), 7.87(1H, s), 8.47(1H, s).【０９２４】
(2)[1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
上記化合物10.0gを用い、実施例128(2)と同様の方法により油状の表題化合物8.20gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ4.58(2H, d, J = 4.0Hz), 5.24(2H, s), 7.16(2H, d, J = 8.4Hz), 7.30-7.34(2H, m), 7.38(1H, s), 7.53(1H, s).【０９２５】
(3)1-(4-クロロベンジル)-4-(クロロメチル)-1H-ピラゾール
上記化合物7.97gを用い実施例375(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物8.19gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ4.52(2H, s), 5.24(2H, s), 7.15(2H, d, J = 8.4Hz), 7.29-7.34(2H, m), 7.40(1H, s), 7.55(1H, s).【０９２６】
(4)2-[1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物8.18gを用い、実施例117(1)と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物12.3gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.21(9H, t, J = 7.2Hz), 3.29(2H, s), 4.18(6H, q, J = 7.2Hz), 5.19(2H, s), 7.09(2H, d, J = 8.4Hz), 7.28(2H, d, J = 8.4Hz), 7.36(1H, s), 7.39(1H, s).【０９２７】
(5)｛[1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物12.3gを用い、実施例117(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物9.30gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.21(3H, t, J = 6.8Hz), 3.07-3.09(2H, m), 3.55(1H, t, J = 7.2Hz), 4.15-4.20(2H, m), 5.21(2H, s), 7.09(2H, d, J = 8.0Hz), 7.24-7.28(2H, m), 7.29(1H, s), 7.39(1H, s).【０９２８】
(6)2-｛[1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物4.71gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物3.90gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.98(3H, t, J = 7.2Hz), 1.04(3H, t, J = 7.1Hz), 1.22(3H, t, J = 7.1Hz), 3.00-3.39(6H, m), 4.15(2H, q, J = 7.1Hz), 5.18(2H, s), 7.11(2H, d, J = 8.3Hz), 7.22(1H, s), 7.28(2H, d, J = 8.3Hz), 7.36(1H, s).【０９２９】
(7)2-｛[1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物3.88gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色固体の表題化合物3.60gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.04(6H, t, J = 7.2Hz), 2.95-3.22(5H, m), 3.46-3.55(1H, m), 3.60-3.66(1H, m), 5.20(2H, s), 7.10-7.15(2H, m), 7.22-7.36(4H, m).【０９３０】
(8)2-｛[1-(4-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物3.51gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.76gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.79gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.96(6H, m), 2.86(2H, d, J = 7.2Hz), 3.09-3.28(4H, m), 3.73(1H, t, J = 7.2Hz), 5.18(2H, s), 7.15(2H, d, J = 8.0Hz), 7.24-7.36(4H, m), 7.43-7.49(4H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.37(2H, d, J = 8.0Hz), 11.99(1H, brs).
MS：529(M+H)+。【０９３１】
実施例388  2-｛[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-｛[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例378(5)で得た化合物1.63gを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.15gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.99(3H, t, J = 7.2Hz), 1.04(3H, t, J = 7.2Hz), 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.00-3.44(6H, m), 3.62-3.69(1H, m), 4.16(2H, q, J = 7.2Hz), 5.21(2H, s), 7.26-7.29(2H, m), 7.38(1H, s), 7.47(1H, dd, J = 8.1, 2.4Hz), 8.25(1H, d, J = 2.4Hz).【０９３２】
(2)2-｛[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.15gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物850mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.81-0.89(6H, m), 2.83(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.31(4H, m), 3.75(1H, t, J = 7.2Hz), 5.30(2H, s), 7.27(1H, s), 7.49(1H, d, J = 8.1Hz), 7.56(1H, s), 7.64(1H, dd, J = 8.1, 2.4Hz), 8.26(1H, d, J = 2.4Hz), 12.56(1H, brs).【０９３３】
(3)2-｛[1-(2-クロロ-5-ピリジルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物850mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド430mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物442mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.94(6H, m), 2.86(2H, d, J = 6.6Hz), 3.07-3.30(4H, m), 3.71(1H, t, J = 6.6Hz), 5.25(2H, s), 7.26(1H, s), 7.34(1H, d, J = 15.6Hz), 7.45-7.47(4H, m), 7.54-7.61(2H, m), 7.73-7.76(2H, m), 8.25(1H, d, J = 2.1Hz), 12.07(1H, brs).
MS：530(M+H)+。【０９３４】
実施例389  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例385(2)で得た化合物2.14gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.05gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.78-0.98(6H, m), 2.73(2H, m), 3.06-3.21(4H, m), 3.70(1H, t, J = 7.2Hz), 5.08(1H, d, J = 10.2Hz), 5.14(1H, d, J = 10.2Hz), 7.11(2H, d, J = 6.8Hz), 7.15(1H, s), 7.23-7.32(3H, m), 7.34(1H, s), 7.68-7.77(2H, m), 7.81(1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.4Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.57(1H, d, J = 1.6Hz), 12.29(1H, brs).
MS：519(M+H)+。【０９３５】
実施例390  N, N-ジエチル-2-｛[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
2-フルオロベンジルブロミド1.53gを用い、実施例375(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.90gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.33(3H, t, J = 7.2Hz), 4.28(2H, q, J = 7.2Hz), 5.36(2H, s), 7.06-7.38(4H, m), 7.92(1H, s), 7.93(1H, s).【０９３６】
(2)[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
上記化合物1.90gを用い、実施例128(2)と同様の方法により粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより油状の表題化合物860mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.54(3H, t, J = 5.2Hz), 4.57(2H, d, J = 5.2Hz), 5.33(2H, s), 7.05-7.13(2H, m), 7.17-7.20(1H, m), 7.25-7.33(1H, m), 7.44(1H, s), 7.52(1H, s).【０９３７】
(3)1-(2-フルオロベンジル)-4-(クロロメチル)-1H-ピラゾール
上記化合物860mgを用い実施例375(3)と同様の方法により油状の表題化合物937mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ4.53(2H, s), 5.33(2H, s), 7.06-7.34(4H, m), 7.47(1H, s), 7.54(1H, s).【０９３８】
(4)2-[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物937mgを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.70gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.21(9H, t, J = 7.2Hz), 3.30(2H, s), 4.18(6H, q, J = 7.2Hz), 5.28(2H, s), 7.03-7.09(3H, m), 7.25-7.28(1H, m), 7.39(1H, s), 7.40(1H, s).【０９３９】
(5)｛[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物1.68gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.24gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.23(3H, t, J = 7.2Hz), 3.09-3.14(2H, m), 3.56(1H, t, J = 7.2Hz), 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 5.30(2H, s), 7.04-7.13(3H, m), 7.26-7.30(1H, m), 7.30(1H, s), 7.38(1H, s).【０９４０】
(6)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-｛[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物1.24gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物1.06gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.85-0.92(6H, m), 1.12(3H, t, J = 7.0Hz), 2.87(2H, d, J = 7.4Hz), 3.15-3.23(4H, m), 3.86(1H, t, J = 7.4Hz), 4.04(2H, q, J = 7.0Hz), 5.29(2H, s), 7.03-7.22(3H, m), 7.26(1H, s), 7.30-7.39(1H, , m), 7.49(1H, s).【０９４１】
(7)3-(N, N-ジエチルアミノ)-2-｛[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.04gを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物962mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.91(6H, m), 2.83-2.85(2H, m), 3.12-3.27(4H, m), 3.74(1H, dd, J = 8.0, 7.2Hz), 5.28(2H, s), 7.07-7.22(3H, m), 7.24(1H, s), 7.32-7.36(1H, m), 7.47(1H, s).【０９４２】
(8)N, N-ジエチル-2-｛[1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物930mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物577mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.77-0.88(6H, m), 2.71-2.82(2H, m), 3.04-3.20(4H, m), 3.70(1H, t, J = 7.2Hz), 5.15(1H, d, J = 10.2Hz), 5.29(1H, d, J = 10.2Hz), 7.01-7.05(1H, m), 7.10-7.21(3H, m), 7.31-7.37(2H, m), 7.68-7.76(2H, m), 7.82(1H, dd, J = 8.8, 1.6Hz), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.57(1H, d, J = 1.6Hz), 12.31(1H, brs).
MS：537(M+H)+。【０９４３】
実施例391  2-｛[1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-｛[1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例377(2)で得た化合物410mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物389mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.99-1.07(6H, m), 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.03-3.18(3H, m), 3.23-3.42(3H, m), 3.66(1H, dd, J = 9.6, 6.0Hz), 4.16(2H, q, J = 7.2Hz), 5.34(2H, s), 6.98(1H, dd, J = 7.2, 1.2Hz), 7.19-7.28(3H, m), 7.36-7.38(2H, m).【０９４４】
(2)2-｛[1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物378mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物351mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.90(6H, t, J = 7.2Hz), 2.83-2.90(2H, m), 3.10-3.30(4H, m), 3.73-3.79(1H, m), 5.33(2H, s), 6.85-6.92(1H, m), 7.24-7.36(3H, m), 7.45-7.52(2H, m), 12.52(1H, brs).【０９４５】
(3)2-｛[1-(2-クロロベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物351mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物150mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.75-0.88(6H, m), 2.74-2.84(2H, m), 3.07-3.21(4H, m), 3.73(1H, t, J = 7.2Hz), 5.22(2H, s), 6.84(1H, d, J = 7.6Hz), 7.20(1H, s), 7.23-7.33(2H, m), 7.36(1H, s), 7.45(1H, d, J = 8.0Hz), 7.67-7.84(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H, d, J = 8.8Hz), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.57(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：553(M+H)+。【０９４６】
実施例392  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛[1-((2E)-3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロンアミドの合成
(1)2-[1-((2E)-3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例371(4)で得た化合物の塩酸塩1.50gとトランス-シンナミルクロリド630μLを用い、実施例371(5)と同様の方法により油状の表題化合物1.04gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.23(9H, t, J = 7.1Hz), 3.31(2H, s), 4.20(6H, q, J = 7.1Hz), 4.82(1H, d, J = 8.8Hz), 6.26-6.54(2H, m), 7.22-7.42(7H, m).【０９４７】
(2)｛[1-((2E)-3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物1.04gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物540mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.11(3H, t, J = 7.2Hz), 2.89(2H, d, J = 7.6Hz), 3.55(1H, t, J = 7.6Hz), 4.05(2H, q, J = 7.2Hz), 4.83(1H, d, J = 5.6Hz), 6.37-6.52(2H, m), 7.22-7.46(6H, m), 7.53(1H, s), 12.79(1H, brs).【０９４８】
(3)3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソ-2-｛[1-((2E)-3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}プロピオン酸エチル
上記化合物530mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物496mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.98-1.11(6H, m), 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.04-3.20(3H, m), 3.31-3.38(3H, m), 3.67(1H, dd, J = 8.8, 6.4Hz), 4.16(2H, q, J = 7.2Hz), 4.81(2H, d, J = 6.4Hz), 6.27-6.34(1H, m), 6.54(1H, d, J = 16.0Hz), 7.23-7.37(7H, m).【０９４９】
(4)3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソ-2-｛[1-((2E)-3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}プロピオン酸
上記化合物493mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物430mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.92(6H, t, J = 7.2Hz), 2.86(2H, d, J = 7.2Hz), 3.10-3.26(4H, m), 3.71-3.79(1H, m), 4.81(2H, d, J = 6.0Hz), 6.33-6.53(2H, m), 7.25-7.41(6H, m), 7.45(1H, s), 12.48(1H, brs).【０９５０】
(5)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛[1-((2E)-3-フェニル-2-プロペン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロンアミド
上記化合物423mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物315mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.88(6H, m), 2.78(2H, d, J = 7.2Hz), 3.07-3.25(4H, m), 3.71(1H, t, J = 7.2Hz), 4.68-4.71(2H, m), 6.27-6.35(1H, m), 6.47(1H, d, J = 16.0Hz), 7.15(1H, s), 7.25-7.41(6H, m), 7.65-7.83(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.13(1H, d, J = 8.8Hz), 8.21(1H, d, J = 8.0Hz), 8.56(1H, s), 12.28(1H, brs).
MS：545(M+H)+。【０９５１】
実施例393  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-｛[1-(3-フェニルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロンアミドの合成
実施例392で得た化合物170mgを用い、室温にて実施例7と同様の方法により白色粉末の表題化合物150mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.83-0.87(6H, m), 1.85-1.99(2H, m), 2.44(2H, t, J = 7.8Hz), 2.75(2H, d, J = 7.2Hz), 3.06-3.27(4H, m), 3.70(1H, t, J = 7.2Hz), 3.77-3.92(2H, m), 7.13-7.29(7H, m), 7.65-7.83(3H, m), 8.05-8.23(3H, m), 8.57(1H, s), 12.34(1H, brs).
MS：547(M+H)+。【０９５２】
実施例394  2-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸10.0gを用い、実施例132(1)と同様の方法により黄色固体の表題化合物12.6gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.30(3H, t, J = 7.2Hz), 1.58(3H, s), 1.78(3H, s), 3.08(2H, d, J = 4.4Hz), 4.03(2H, q, J = 7.2Hz), 4.71(1H, t, J = 4.4Hz), 7.18(1H, s), 7.43(1H, s).【０９５３】
(2)2-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-[N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物2.19gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン5.33gを用い、実施例119(2)と同様の方法により粗生成物を得、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色粉末の表題化合物1.77gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ9.86-0.96(6H, m), 1.33(3H, t, J = 7.2Hz), 2.71(1H, dd, J = 14.0, 5.6Hz), 2.80(1H, dd, J = 14.0, 9.6Hz), 3.01(1H, dd, J = 9.6, 5.6Hz), 4.07(2H, q, J = 7.2Hz), 4.75-4.83(1H, m), 6.26-6.34(1H, m), 7.03(1H, s), 7.15-7.24(2H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.32(1H, s), 12.52(1H, brs).【０９５４】
(3)2-[(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.76gとトランス-β-スチレンスルホンアミド930mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物843mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.96(6H, m), 1.24(3H, t, J = 7.2Hz), 2.70(1H, dd, J = 14.0, 5.6Hz), 2.84(1H, dd, J = 14.0, 8.0Hz), 3.18(1H, dd, J = 8.0, 5.6Hz), 3.95(2H, q, J = 7.2Hz), 4.70-4.77(1H, m), 6.97(1H, s), 6.97-7.15(3H, m), 7.22(1H, s), 7.26-7.36(1H, m), 7.31(1H, d, J = 15.2Hz), 7.46-7.50(3H, m), 7.56(1H, d, J = 15.2Hz), 7.79-7.81(2H, m), 11.61(1H, brs).
MS：513(M+H)+。【０９５５】
実施例395  N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-2-[(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)5-[(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-2, 2-ジメチル-1, 3-ジオキサン-4, 6-ジオン
1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸7.98gを用い、実施例132(1)と同様の方法により黄色固体の表題化合物11.2gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.34(6H, d, J = 6.9Hz), 1.57(3H, s), 1.78(3H, s), 3.08(2H, d, J = 4.5Hz), 4.40(1H, sept, J = 6.9Hz), 4.69(1H, t, J = 4.5Hz), 7.18(1H, s), 7.44(1H, s).【０９５６】
(2)3-[N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミノ]-2-[(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物3.06gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン7.04gを用い、実施例119(2)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物2.31gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.82-0.95(6H, m), 1.38(6H, d, J = 6.4Hz), 2.71(1H, dd, J = 14.0, 5.2Hz), 2.81(1H, dd, J = 14.0, 9.6Hz), 3.01(1H, dd, J = 9.6, 5.2Hz), 4.44(1H, sept, J = 6.4Hz), 4.76-4.83(1H, m), 6.22-6.26(1H, m), 7.04(1H, s), 7.11-7.21(2H, m), 7.27-7.32(1H, m), 7.35(1H, s), 12.52(1H, brs).【０９５７】
(3)  N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-2-[(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物2.29gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.16gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.53gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.92(6H, m), 1.29(6H, d, J = 6.5Hz), 2.64-2.89(2H, m), 3.14-3.20(1H, m), 4.32(1H, sept, J = 6.5Hz), 4.68-4.79(1H, m), 6.96(1H, s), 6.96-7.16(3H, m), 7.23(1H, s), 7.27-7.39(1H, m), 7.31(1H, d, J = 15.4Hz), 7.43-7.52(3H, m), 7.56(1H, d, J = 15.4Hz), 7.79-7.81(2H, m), 11.61(1H, brs).
MS：527(M+H)+。【０９５８】
実施例396  N-イソプロピル-2-[(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)3-[N-イソプロピル-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-2-[(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソプロピオン酸
実施例395(1)で得た化合物2.00gとN-イソプロピル-3-トリフルオロメチルアニリン6.10gを用い、実施例119(2)と同様の方法により淡黄色粉末の表題化合物931mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87-0.96(6H, m), 1.28-1.46(6H, m), 2.64-3.00(3H, m), 4.32-4.50(1H, m), 4.65-4.90(1H, m), 6.42-6.60(1H, m), 7.03(1H, d, J = 5.7Hz), 7.35-7.82(4H, m), 12.94(1H, brs).【０９５９】
(2)N-イソプロピル-2-[(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物931mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド410mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物643mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.85-1.01(6H, m), 1.27(6H, d, J = 6.4Hz), 2.68-2.91(2H, m), 3.08-3.17(1H, m), 4.29(1H, sept, J = 6.4Hz), 4.78(1H, sept, J = 6.7Hz), 6.83-6.93(1H, m), 7.14-7.86(12H, m), 11.65(1H, brs).
MS：577(M+H)+。【０９６０】
実施例397  N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-2-[(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例395(2)で得た化合物1.38gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.00gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.78-0.90(6H, m), 1.29-1.32(6H, m), 2.62(1H, dd, J = 14.0, 5.8Hz), 2.75(1H, dd, J = 14.0, 7.6Hz), 3.10-3.18(1H, m), 4.24(1H, sept, J = 6.6Hz), 4.68(1H, sept, J = 6.7Hz), 6.79-6.97(3H, m), 6.89(1H, s), 7.09(1H, s), 7.25-7.34(1H, m), 7.67-7.82(3H, m), 8.07-8.28(3H, m), 8.56(1H, s), 11.92(1H, brs).
MS：551(M+H)+。【０９６１】
実施例398  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-｛[(E)-2-(2-チアゾリル)エテニル]スルホニル}マロンアミドの合成
(1)N-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-2-(2-チアゾリル)エタンスルホンアミド
N-(tert-ブチル)メタンスルホンアミド3.44gのTHF 30mL溶液に、-78℃で、2.0mol/Lリチウムジイソプロピルアミド  ヘプタン/THF/エチルベンゼン溶液を加え、-40℃で45分間攪拌した。反応液を再び-78℃に冷却し、2-チアゾールカルボキシアルデヒド2.57gのTHF 20mL溶液を滴下した。反応液を-78℃で1時間、次いで室温で1時間攪拌後、氷を含んだ1mol/L塩酸50mL中に注ぎ、減圧下濃縮した。残渣に1mol/L塩酸50mL、酢酸エチル300mLを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより淡褐色粉末の表題化合物3.05gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.41(9H, s), 3.40-3.57(1H, m), 3.80-3.92(1H, m), 4.28(1H, brs), 4.42(1H, brs), 5.48-5.60(1H, m), 7.37(1H, d, J = 3.6Hz), 7.76(1H, d, J = 3.3Hz).【０９６２】
(2)N-tert-ブチル-[(E)-2-(2-チアゾリル)エチレン]スルホンアミド
上記化合物3.05gの塩化メチレン30mL溶液に、氷冷下トリエチルアミン4.80mL、メタンスルホニルクロリド1.34mLを加え、3時間加熱還流した。反応液に1mol/L塩酸100mL、塩化メチレンを加え抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物2.84gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.39(9H, s), 4.40(1H, brs), 7.20(1H, d, J = 15.0Hz), 7.48(1H, d, J = 3.3Hz), 7.56(1H, d, J = 15.0Hz), 7.94(1H, d, J = 3.3Hz).【０９６３】
(3)[(E)-2-(2-チアゾリル)エチレン]スルホンアミド
上記化合物2.84gにトリフルオロ酢酸30mLを加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に氷冷下炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH = 8〜9とした。酢酸エチル100mLを加え抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより赤色粉末の表題化合物1.39gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ7.29(2H, brs), 7.36(1H, d, J = 14.5Hz), 7.49(1H, d, J = 15.3Hz), 7.94(1H, d, J = 3.1Hz), 8.00(1H, d, J = 3.1Hz).【０９６４】
(4)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-｛[(E)-2-(2-チアゾリル)エテニル]スルホニル}マロンアミド
上記化合物380mgと実施例371(6)で得た化合物604mgを用い、実施例152(3)と同様の方法により縮合体を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解し白色固体578mgを得た。これとN-エチルアニリン156mgを実施例1(4)と同様の方法により縮合し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色粉末の表題化合物60mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.92(3H, m), 2.50-2.70(1H, m), 2.76-2.82(1H, m), 2.95-2.97(1H, m), 3.25-3.57(2H, m), 5.22(2H, s), 6.86-6.88(2H, m), 7.04(1H, s), 7.15-7.39(11H, m), 7.84-7.94(2H, m).
MS：550(M+H)+。【０９６５】
実施例399  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-｛[(E)-2-(3-ピリジル)エテニル]スルホニル}マロンアミドの合成
(1)N-tert-ブチル-2-ヒドロキシ-2-(3-ピリジル)エタンスルホンアミド
3-ピリジンカルボキシアルデヒド2.43gを用い、実施例398(1)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.93gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.41(9H, s), 3.21-3.52(2H, m), 4.06(1H, brs), 4.56(1H, brs), 5.28-5.41(1H, m), 7.28-7.39(1H, m), 7.70-7.81(1H, m), 8.49-8.68(2H, m).【０９６６】
(2)N-tert-ブチル-[(E)-2-(3-ピリジル)エチレン]スルホンアミド
上記化合物2.93gを用い、実施例398(2)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物2.43gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.38(9H, s), 4.41(1H, brs), 6.90(1H, d, J = 15.7Hz), 7.29-7.40(1H, m), 7.46(1H, d, J = 15.5Hz), 7.72-7.88(1H, m), 8.56-8.69(1H, m), 8.72(1H, d, J = 2.1Hz).【０９６７】
(3)[(E)-2-(3-ピリジル)エチレン]スルホンアミド
上記化合物2.43gを用い、実施例398(3)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物433mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ7.19(2H, brs), 7.25-7.53(3H, m), 8.17(1H, dd, J = 6.1, 2.0Hz), 8.59(1H, dd, J = 4.5, 1.3Hz), 8.85(1H, d, J = 1.9Hz).【０９６８】
(4)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-｛[(E)-2-(3-ピリジル)エテニル]スルホニル}マロンアミド
上記化合物368mgと実施例371(6)で得た化合物604mgを用い、実施例152(3)と同様の方法により縮合体を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解し白色固体228mgを得た。これとN-エチルアニリン66mgを実施例1(4)と同様の方法により縮合し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより白色粉末の表題化合物28mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, t, J = 6.8Hz), 2.67-2.72(2H, m), 2.82-2.88(1H, m), 3.38-3.40(2H, m), 5.20(2H, s), 6.98-6.99(3H, m), 7.13-7.15(2H, m), 7.28-7.36(7H, m), 7.54-7.65(3H, m), 8.35-8.36(1H, m), 8.68-8.69(1H, m), 8.97-8.98(1H, m), 11.78(1H, brs).
MS：544(M+H)+。【０９６９】
実施例400  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-｛[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エテニル]スルホニル}マロンアミドの合成
(1)N-tert-ブチル-2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエタンスルホンアミド
4-フルオロベンズアルデヒド5.49gを用い、実施例398(1)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物9.27gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.38(9H, s), 3.29-3.31(1H, m), 3.35-3.38(1H, m), 4.11-4.13(1H, m), 4.66-4.68(1H, m), 5.24-5.30(1H, m), 7.02-7.09(2H, m), 7.32-7.38(2H, m).【０９７０】
(2)N-tert-ブチル-[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エチレン]スルホンアミド
上記化合物9.27gを用い、実施例398(2)と同様の方法により油状の表題化合物6.58gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.38(9H, s), 4.20(1H, brs), 6.73(1H, d, J = 15.2Hz), 7.04-7.12(2H, m), 7.39-7.40(1H, m), 7.44-7.48(2H, m).【０９７１】
(3)[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エチレン]スルホンアミド
上記化合物6.58gを用い、実施例398(3)と同様の方法により赤色粉末の表題化合物1.56gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ7.09(2H, brs), 7.19-7.34(4H, m), 7.74-7.78(2H, m).【０９７２】
(4)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-｛[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エテニル]スルホニル}マロンアミド
上記化合物302mgと実施例371(8)で得た化合物を用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物548mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.04(3H, t, J = 6.8Hz), 2.85-2.89(1H, m), 3.01-3.07(1H, m), 3.35-3.39(1H, m), 3.55-3.57(1H, m), 3.73-3.76(1H, m), 4.73-4.75(2H, m), 5.24(2H, s), 6.85(1H, d, J = 15.6Hz), 7.08-7.21(3H, m), 7.28-7.35(8H, m), 7.47-7.52(4H, m).
MS：561(M+H)+。【０９７３】
実施例401  N-エチル-N-フェニル-2-｛[1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ-tert-ブチルジメチルシラン
(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール3.84gの塩化メチレン100mL溶液に、室温にてトリエチルアミン2.80mL、4-ジメチルアミノピリジン100mgおよびtert-ブチルジメチルシリルクロリド3.80gを加え2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え不溶物をろ去した。ろ液に酢酸エチル100mLを加え抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物6.00gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.08-0.10(6H, m), 0.87-0.89(9H, m), 0.91-0.94(3H, m), 1.87-1.89(2H, m), 4.57-4.61(2H, m), 7.17-7.26(2H, m), 7.29-7.33(2H, m), 7.41-7.52(2H, m).【０９７４】
(2)[1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
上記化合物1.00gのTHF 50mL溶液に、-78℃冷却下、2.6mol/L ｎ-ブチルリチウム-へキサン溶液1.70mLを加え1時間攪拌した。反応液によう化メチル1.20mLを加え1時間攪拌した。室温に昇温後、反応液に水を加え酢酸エチル100mLで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をTHF 20mLに溶解させ、室温にてテトラブチルアンモニウムフロリド5.0mLを加えて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル100mLで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物2.76gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.88-1.90(3H, m), 2.35(2H, s), 4.52-4.56(2H, m), 5.46-5.49(1H, m), 7.13-7.25(3H, m), 7.29-7.41(2H, m), 7.55(1H, s).【０９７５】
(3)4-(クロロメチル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール
上記化合物2.16gを用い、実施例375(3)と同様の方法により表題化合物1.57gを得た。【０９７６】
(4)｛[1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物1.57gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例117(2)と同様の方法により加水分解することにより油状の表題化合物1.59gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.23-1.33(3H, m), 1.84(3H, s), 3.15(2H, s), 3.54-3.57(1H, m), 4.25-4.27(2H, m), 5.49-5.51(2H, m), 7.11-7.13(2H, m), 7.28-7.40(4H, m).【０９７７】
(5)3-オキソ-2-｛[1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
上記化合物1.57gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.35gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法により加水分解することにより白色固体の表題化合物2.02gを得た。【０９７８】
(6)N-エチル-N-フェニル-2-｛[1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.46gとN-エチルアニリン400mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物69mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.00-1.03(3H, m), 1.84-1.87(3H, m), 2.81-2.86(1H, m), 3.01-3.07(1H, m), 3.22-3.26(1H, m), 3.51-3.59(1H, m), 3.65-3.71(1H, m), 5.38-5.44(1H, m), 7.02(1H, d, J = 15.6Hz), 7.16-7.20(3H, m), 7.24-7.35(5H, m), 7.39-7.41(5H, m), 7.43-7.52(3H, m), 7.71(1H, d, J = 15.6Hz), 10.20(1H, brs).
MS：557(M+H)+。【０９７９】
実施例402  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-(4-トリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソ-3-[(4-トリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
p-トルエンスルホンアミド283mgと実施例371(6)で得た化合物500mgを用い、実施例152(3)と同様の方法により縮合体を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法で加水分解することにより白色固体の表題化合物670mgを得た。【０９８０】
(2)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-(4-トリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物670mgとN-エチルアニリン190mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物170mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.99(3H, t, J = 7.6Hz), 2.42(3H, s), 2.65-2.70(1H, m), 2.90-2.96(1H, m), 3.11-3.14(1H, m), 3.46-3.53(1H, m), 3.64-3.72(1H, m), 5.20(2H, m), 7.02(1H, s), 7.11(1H, s), 7.20-7.25(2H, m), 7.25-7.37(10H, m), 7.93(2H, d, J = 8.0Hz), 10.24(1H, brs).
MS：531(M+H)+。【０９８１】
実施例403  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N’-(4-クロロフェニルスルホニル)-N-エチル-N-フェニルマロンアミドの合成
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-[(4-クロロフェニルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
4-クロロベンゼンスルホンアミド317mgと実施例371(6)で得た化合物500mgを用い、実施例152(3)と同様の方法により縮合体を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法で加水分解することにより白色固体の表題化合物617mgを得た。【０９８２】
(2)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N’-(4-クロロフェニルスルホニル)-N-エチル-N-フェニルマロンアミド
上記化合物617mgとN-エチルアニリン167mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物94mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.01-1.03(3H, m), 2.63-2.72(1H, m), 2.88-2.93(1H, m), 3.13-3.17(1H, m), 3.45-3.61(1H, m), 3.65-3.72(1H, m), 5.24(2H, m), 6.95(1H, s), 6.96(1H, s), 7.00-7.26(4H, m), 7.31-7.47(6H, m), 7.48-7.52(2H, m), 7.98(2H, d, J = 8.8Hz), 10.47(1H, brs).
MS：551(M+H)+。【０９８３】
実施例404  N-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-2-｛[1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)[1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール
1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン5.00gを用い、実施例375(1)と同様の方法により目的化合物7.98gを得た。このものを用い実施例128(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.92gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.84-0.88(1H, m), 1.77(3H, s), 1.79(3H, s), 4.57(2H, s), 4.69-4.71(2H, m), 5.42-5.45(1H, m), 7.39(1H, s), 7.49(1H, s).【０９８４】
(2)4-(クロロメチル)-1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-1H-ピラゾール
上記化合物4.92gを用い実施例375(3)と同様の方法により油状の表題化合物4.95gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.77(3H, s), 1.79(3H, s), 4.54(2H, s), 4.68-4.71(2H, m), 5.41-5.45(1H, m), 7.42(1H, s), 7.51(1H, s).【０９８５】
(3)｛[1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物4.95gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例117(2)と同様の方法で加水分解することにより油状の表題化合物6.04gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.25-1.33(3H, m), 1.74(3H, s), 1.77(3H, s), 3.09-3.11(2H, m), 3.54-3.58(1H, m), 4.20-4.29(2H, m), 4.66-4.68(2H, m), 5.37-5.41(1H, m), 7.23(1H, s), 7.35(1H, s).【０９８６】
(4)2-｛[1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物3.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.96gを用い、実施例152(3)と同様の方法により縮合体を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法で加水分解することにより白色固体の表題化合物2.35gを得た。【０９８７】
(5)N-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-2-｛[1-(3-メチル-2-ブテン-1-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物834mgとN-エチル-4-フルオロアニリン278mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物158mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.08(3H, brs), 1.72-1.79(6H, m), 2.85-2.89(1H, m), 3.02-3.08(1H, m), 3.22-3.26(1H, m), 3.64-3.71(2H, m), 4.65(2H, d, J = 7.2Hz), 5.37-5.41(1H, m), 7.00-7.05(4H, m), 7.12(1H, s), 7.18(1H, s), 7.31-7.46(3H, m), 7.48-7.54(3H, m), 7.72(1H, d, J = 15.6Hz), 10.23(1H, brs).
MS：539(M+H)+。【０９８８】
実施例405  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-(1-ナフチル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-[N-エチル-N-(1-ナフチル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例371(6)で得た化合物4.70gのトルエン80mL溶液に塩化チオニル1.36mLを加え、85℃にて2時間攪拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、このうち1.28gをアセトニトリル10mLに溶解させ、トリエチルアミン666μLおよびN-エチル-1-ナフチルアミン685mgを加えた。室温で1時間攪拌後、反応液に酢酸エチル50mL及び希塩酸を加え抽出し、有機層を1mｏl/L塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順序洗浄した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより油状の表題化合物1.23gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.88-1.33(6H, m), 2.70-3.40(4H, m), 3.75-4.40(3H, m), 5.00-5.35(2H, m), 6.20-8.00(14H, m).【０９８９】
(2)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-[N-エチル-N-(1-ナフチル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.23gを用い、実施例1(3)と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物1.18gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.80-1.10(3H, m), 2.55-3.40(4H, m), 3.90-4.20(1H, m), 5.05-5.45(2H, m), 6.25-8.10(14H, m), 12.50(1H, brs).【０９９０】
(3)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-(1-ナフチル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物622mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド246mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物33mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 6.9Hz), 2.78-3.06(2H, m), 3.06-3.48(2H, m), 3.85-4.09(1H, m), 5.23(2H, s), 6.96(1H, s), 7.00-8.09(20H, m), 11.49(1H, brs).
MS：593(M+H)+。【０９９１】
実施例406  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-(2-ナフチル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-[N-エチル-N-(2-ナフチル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
N-エチル-2-ナフチルアミン臭化水素酸塩1.01gを用い、実施例405(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.27gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.04(3H, t, J = 7.0Hz), 1.23(3H, t, J = 7.4Hz), 2.75-2.90(1H, m), 3.03-3.20(1H, m), 3.30-3.44(1H, m), 3.70(2H, brs), 4.01-4.20(2H, m), 5.17-5.35(2H, m), 7.10-7.89(14H, m).【０９９２】
(2)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-[N-エチル-N-(2-ナフチル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.27gを用い、実施例1(3)と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物1.15gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, t, J = 7.1Hz), 2.60-2.78(1H, m), 2.78-2.98(1H, m), 3.09-3.30(1H, m), 3.48-3.84(2H, m), 5.28(2H, s), 6.35-8.00(14H, m), 12.55(1H, brs).【０９９３】
(3)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-(2-ナフチル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物630mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド249mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物140mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.97(3H, t, J = 6.9Hz), 2.57-3.02(2H, m), 3.25-3.80(3H, m), 5.18(2H, s), 6.90-7.65(16H, m), 7.69-8.00(5H, m), 11.60(1H, brs).
MS：593(M+H)+。【０９９４】
実施例407  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-(2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-3-オキソ-N-((E)-スチリルスルホニル)プロパンアミドの合成
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸エチル
実施例371(6)で得た化合物3.00gとトランス-β-スチレンスルホンアミド1.68gを用い、実施例152(3)と同様の方法により油状の表題化合物4.31gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.06(3H, t, J = 7.1Hz), 2.78-2.95(2H, m), 3.54-3.68(1H, m), 3.92-4.10(2H, m), 5.00-5.32(2H, m), 6.90-7.80(14H, m), 12.25(1H, brs).【０９９５】
(2)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
上記化合物4.31gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.32gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.85(2H, d, J = 7.5Hz), 3.55(1H, t, J = 7.2Hz), 5.00-5.30(2H, m), 7.00-7.95(14H, m), 12.18(1H, brs), 12.80(1H, brs).【０９９６】
(3)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-(2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)-3-オキソ-N-((E)-スチリルスルホニル)プロパンアミド
上記化合物110mgとインドリン32mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物47mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.80-4.22(7H, m), 5.16(2H, s), 6.90-7.66(15H, m), 7.66-7.76(2H, m), 8.00-8.15(1H, m), 12.15(1H, brs).
MS：541(M+H)+。【０９９７】
実施例408  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例407(2)で得た化合物220mgとN-エチル-4-フルオロアニリン84mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物111mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, t, J = 7.1Hz), 2.58-2.92(2H, m), 3.18-3.64(3H, m), 5.18(2H, s), 6.90-7.64(16H, m), 7.66-7.85(2H, m), 11.68(1H, brs).
MS：561(M+H)+。【０９９８】
実施例409  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-(3, 4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-3-オキソ-N-((E)-スチリルスルホニル)プロパンアミドの合成
実施例407(2)で得た化合物310mgと1, 2, 3, 4-テトラヒドロキノリン113mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物235mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.52-1.83(2H, m), 1.86-2.98(4H, m), 3.18-4.10(3H, m), 5.17(2H, s), 6.40-7.65(16H, m), 7.65-7.85(2H, m), 12.05(1H, brs).
MS：555(M+H)+。【０９９９】
実施例410  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-(3-ピリジル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド塩酸塩の合成
実施例407(2)で得た化合物220mgと3-(エチルアミノ)ピリジン73mgを用い、実施例13と同様の方法により目的化合物を得た。このものに塩酸メタノール溶液を用い塩酸塩とすることにより白色粉末の表題化合物151mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.2Hz), 2.65-2.95(2H, m), 3.20-3.80(3H, m), 5.16(2H, s), 6.95-7.86(14H, m), 7.93-8.08(2H, m), 8.54(1H, brs), 8.66-8.79(1H, s), 11.70(1H, brs).
MS：544(M+H)+。【１０００】
実施例411  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-(4-エトキシカルボニルフェニル)-N-エチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例407(2)で得た化合物439mgと4-(エチルアミノ)安息香酸エチル232mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物338mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 7.2Hz), 1.31(3H, t, J = 7.2Hz), 2.58-2.95(2H, m), 3.10-3.45(1H, m), 3.59(2H, q, J = 6.9Hz), 4.32(2H, q, J = 7.2Hz), 5.19(2H, s), 6.82-7.38(10H, m), 7.40-7.58(4H, m), 7.69-7.81(2H, m), 7.89(2H, d, J = 8.4Hz), 11.68(1H, brs).
MS：615(M+H)+。【１００１】
実施例412  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-(4-カルボキシフェニル)-N-エチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例411で得た化合物200mgを用い、実施例121と同様の方法により白色粉末の表題化合物191mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.0Hz), 2.58-2.92(2H, m), 3.10-3.78(3H, m), 5.18(2H, s), 6.88-7.62(14H, m), 7.65-7.81(2H, m), 7.91(2H, d, J = 8.5Hz), 11.65(1H, brs), 13.10(1H, brs).
MS：587(M+H)+。【１００２】
実施例413  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-(3-エトキシカルボニルフェニル)-N-エチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例407(2)で得た化合物439mgと3-(エチルアミノ)安息香酸エチル232mgを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物165mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 6.9Hz), 1.32(3H, t, J = 7.2Hz), 2.60-2.94(2H, m), 3.16-3.45(1H, m), 3.59(2H, q, J = 6.9Hz), 4.20-4.40(2H, m), 5.17(2H, s), 6.88-7.62(14H, m), 7.62-7.80(3H, m), 7.86-8.00(1H, m), 11.65(1H, brs).
MS：615(M+H)+。【１００３】
実施例414  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-(3-カルボキシフェニル)-N-エチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例413で得た化合物100mgを用い、実施例121と同様の方法により白色粉末の表題化合物76mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, t, J = 6.9Hz), 2.55-2.95(2H, m), 3.15-3.80(3H, m), 5.16(2H, s), 6.85-7.82(17H, m), 7.85-8.00(1H, m), 11.71(1H, brs), 13.30(1H, brs).
MS：587(M+H)+。【１００４】
実施例415  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例407(2)で得た化合物220mgと4-(エチルアミノ)ベンジルアルコール108mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物108mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, t, J = 7.2Hz), 2.55-2.97(2H, m), 3.20-3.65(3H, m), 4.36-4.56(2H, m), 5.19(2H, s), 5.18-5.36(1H, m), 6.74-7.65(16H, m), 7.65-7.89(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS：573(M+H)+。【１００５】
実施例416  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例407(2)で得た化合物220mgと3-(エチルアミノ)ベンジルアルコール91mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物180mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 6.9Hz), 2.54-2.97(2H, m), 3.17-3.70(3H, m), 4.49(2H, s), 5.17(2H, s), 5.30(1H, brs), 6.77-7.62(16H, m), 7.67-7.83(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS：573(M+H)+。【１００６】
実施例417  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例407(2)で得た化合物220mgとN-フェニルエタノールアミン82mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物172mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.60-2.98(2H, m), 3.19-3.70(5H, m), 4.63(1H, brs), 5.17(2H, s), 6.79-7.63(17H, m), 7.63-7.89(2H, m), 11.72(1H, brs).
MS：559(M+H)+。【１００７】
実施例418  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-イソプロピル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例407(2)で得た化合物220mgとN-イソプロピルアニリン81mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物162mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.75-0.95(6H, m), 2.50-2.70(1H, m), 2.75-2.98(1H, m), 3.00-3.20(1H, m), 4.59-4.80(1H, m), 5.20(2H, s), 6.63-6.81(1H, m), 6.83-7.64(16H, m), 7.67-7.90(2H, m), 11.63(1H, brs).
MS：557(M+H)+。【１００８】
実施例419  N-アリル-2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-メチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例407(2)で得た化合物220mgとN-メチルアリルアミン143μLを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物74mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.64-2.94(5H, m), 3.67-3.96(3H, m), 4.86-5.10(2H, m), 5.17(2H, s), 5.50-5.70(1H, m), 7.09-7.62(12H, m), 7.66-7.80(2H, m), 12.04(1H, brs).
MS：493(M+H)+。【１００９】
実施例420  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-(2-メトキシエチル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例371(6)で得た化合物3.00gを用い、実施例152(3)と同様の方法により油状の表題化合物4.62gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.93(3H, t, J = 7.1Hz), 2.69-2.88(2H, m), 3.50-3.70(1H, m), 2.82-4.20(2H, m), 4.98-5.32(2H, m), 6.90-8.65(14H, m), 12.55(1H, brs).【１０１０】
(2)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物4.62gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物2.23gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.62-2.84(2H, m), 3.40-3.60(1H, m), 4.94-5.18(2H, m), 7.00-8.20(13H, m), 8.56(1H, s), 12.65(2H, brs).【１０１１】
(3)2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-(2-メトキシエチル)-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド
上記化合物232mgとN-(2-メトキシエチル)エチルアミン62mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物62mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.70-0.90(3H, m), 2.63-2.86(2H, m), 2.97-3.48(9H, m), 3.68-3.90(1H, m), 5.00-5.20(2H, m), 7.00-7.19(3H, m), 7.19-7.43(4H, m), 7.61-7.88(3H, m), 8.00-8.29(3H, m), 8.57(1H, s), 12.10(1H, brs).
MS：549(M+H)+。【１０１２】
実施例421  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミド  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例420(2)で得た化合物232mgとN, N-ジメチル-N’-エチルエチレンジアミン70mgを用い、実施例13と同様の方法により目的化合物を得た。このものをトリフルオロ酢酸で処理することにより白色粉末の表題化合物41mgを得た。
MS：562(M+H)+。【１０１３】
実施例422  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例420(2)で得た化合物232mgとN-メチルエタノールアミン45mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物69mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.55-2.90(5H, m), 2.95-4.05(5H, m), 4.95-5.20(2H, m), 6.96-7.40(7H, m), 7.58-7.86(3H, m), 7.97-8.30(3H, m), 8.56(1H, s), 12.30(2H, brs).
MS：521(M+H)+。【１０１４】
実施例423  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-3-モルホリノ-N-(2-ナフチルスルホニル)-3-オキソプロパンアミドの合成
実施例420(2)で得た化合物232mgとモルホリン52mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物160mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ2.55-2.80(2H, m), 2.97-3.50(8H, m), 3.79(1H, t, J = 6.9Hz), 5.00-5.25(2H, m), 6.89-7.49(7H, m), 7.78-7.87(3H, m), 7.92-8.23(3H, m), 8.58(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS：532(M+H)+。【１０１５】
実施例424  2-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-フェニルマロンアミドの合成
実施例420(2)で得た化合物200mgとN-エチルアニリン52mgを用い、実施例13と同様の方法により白色粉末の表題化合物261mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ0.99(3H, t, J = 7.2Hz), 2.64-2.69(1H, m), 2.88-2.96(1H, m), 3.09-3.13(1H, m), 3.46-3.52(1H, m), 3.66-3.71(1H, m), 5.10(2H, s), 6.94(1H, s), 7.08(1H, s), 7.15-7.26(5H, m), 7.29-7.35(3H, m), 7.61-7.68(3H, m), 7.89-8.01(5H, m), 8.65(1H, s), 10.39(1H, brs).
MS：567(M+H)+。【１０１６】
実施例425  N-エチル-2-｛[2-(2, 4-ジフルオロフェニル)-4-チアゾリル]メチル}-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)[2-(2, 4-ジフルオロフェニル)-4-チアゾリル]メタノール
2-(2, 4-ジフルオロフェニル)チアゾリル-4-カルボン酸エチル1.93gを用い、実施例128(2)と同様の方法により橙色固体の表題化合物1.23gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ4.66(2H, d, J = 6.0Hz), 5.43(1H, t, J = 6.0Hz), 7.25-7.30(1H, m), 7.48-7.54(1H, m), 7.61(1H, s), 8.21-8.27(1H, m).【１０１７】
(2)｛[2-(2, 4-ジフルオロフェニル)-4-チアゾリル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物1.19gを用い、実施例371(3)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例117(2)と同様の方法を用いて加水分解することにより白色固体の表題化合物251mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.13(3H, t, J = 7.2Hz), 3.27(2H, d, J = 7.6Hz), 4.10(2H, q, J = 7.2Hz), 7.27-7.31(1H, m), 7.48-7.55(2H, m), 8.20-8.26(1H, m), 13.00(1H, brs).【１０１８】
(3)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-｛[2-(2, 4-ジフルオロフェニル)-4-チアゾリル]メチル}-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物250mgとN-エチルアニリン200μLを用い、実施例335(1)と同様の方法により油状の表題化合物157mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.94(3H, t, J = 7.1Hz), 1.13(3H, t, J = 7.1Hz), 3.10-3.30(3H, m), 3.58(2H, q, J = 7.1Hz), 3.69-3.78(1H, m), 4.03(2H, q, J = 7.1Hz), 6.92(2H, brs), 7.22-7.55(6H, m), 7.96-8.06(1H, m).【１０１９】
(4)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-｛[2-(2, 4-ジフルオロフェニル)-4-チアゾリル]メチル}-3-オキソプロピオン酸
上記化合物156mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物81mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.05(3H, t, J = 7.2Hz), 3.31(1H, dd, J = 13.8, 4.8Hz), 3.43(1H, dd, J = 13.8, 9.3Hz), 3.60-3.79(2H, m), 3.89(1H, dd, J = 9.3, 4.8Hz), 6.85(2H, brs), 6.93-7.03(2H, m), 7.15(1H, s), 7.15-7.30(3H, m), 7.85(1H, brs), 8.04-8.12(1H, m).【１０２０】
(5)N-エチル-2-｛[2-(2, 4-ジフルオロフェニル)-4-チアゾリル]メチル}-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物81mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド36mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色粉末の表題化合物95mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, d = 7.1Hz), 3.07-3.30(2H, m), 3.46-3.72(2H, m), 3.80-3.91(1H, m), 7.08-7.50(12H, m), 7.57(1H, d, J = 16.1Hz), 7.64-7.85(2H, m), 8.06-8.20(1H, m), 11.85(1H, brs).
MS：582(M+H)+。【１０２１】
実施例426  2-[(2-アニリノ-4-チアゾリル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(2-アニリノ-4-チアゾリル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
2-アニリノ-4-(クロロメチル)チアゾール920mgを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物940mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.14(9H, t, J = 7.2Hz), 3.38(2H, s), 4.17(6H, q, J = 7.2Hz), 6.55(1H, s), 6.87-6.94(1H, m), 7.19-7.30(2H, m), 7.56(2H, d, J = 8.4Hz), 10.01(1H, s).【１０２２】
(2)[(2-アニリノ-4-チアゾリル)メチル]マロン酸モノエチル
上記化合物910mgを用い、実施例117(2)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物522mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.27(3H, t, J = 7.0Hz), 3.20-3.36(2H, m), 3.74(1H, t, J = 7.3Hz), 4.22(2H, q, J = 7.0Hz), 6.30(1H, s), 7.10-7.20(1H, m), 7.26-7.40(5H, m).【１０２３】
(3)2-[(2-アニリノ-4-チアゾリル)メチル]-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物510mgとN-エチルアニリン320μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物317mgを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.07(3H, t, J = 7.0Hz), 1.25(3H, t, J = 7.0Hz), 3.09(1H, dd, J = 13.9, 4.5Hz), 3.23(1H, dd, J = 13.9, 10.0Hz), 3.61-3.80(3H, m), 4.15(2H, q, J = 7.0Hz), 6.32(1H, s), 6.90(2H, brs), 7.04-7.09(1H, m), 7.16-7.38(8H, m).【１０２４】
(4)2-[(2-アニリノ-4-チアゾリル)メチル]-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物313mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物292mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.06(3H, t, J = 7.2Hz), 2.95-3.24(2H, m), 3.57-3.75(3H, m), 6.26(1H, s), 6.94(2H, brs), 7.07-7.14(1H, m), 7.20-7.42(8H, m).【１０２５】
(5)2-[(2-アニリノ-4-チアゾリル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物292mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド135mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物81mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.95(3H, t, J = 7.2Hz), 2.83-3.05(2H, m), 3.47-3.53(1H, m), 3.66-3.76(2H, m), 6.27(1H, s), 6.92-6.95(1H, m), 7.18-7.20(2H, m), 7.27-7.38(6H, m), 7.47-7.58(6H, m), 7.77-7.79(2H, m), 10.04(1H, s), 11.80(1H, brs).
MS：561(M+H)+。【１０２６】
実施例427  2-｛[2-(4-クロロベンジル)-4-チアゾリル]メチル}-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(4-クロロベンジル)-4-(クロロメチル)チアゾール
2-(4-クロロフェニル)チオアセトアミド3.51gの1, 4-ジオキサン20mL溶液に、室温にてジクロロアセトン2.64gと炭酸水素ナトリウム1.75gを加え3日間攪拌した。不溶物をろ去しろ液に塩化チオニル1.52mLを加え、70℃にて30分間加熱した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH = 8〜9とし、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)100mL×2で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することにより淡黄色固体の表題化合物4.19gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ4.34(2H, s), 4.78(2H, s), 7.36-7.42(4H, m), 7.61(1H, s).【１０２７】
(2)2-[2-(4-クロロベンジル)-4-チアゾリル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物3.77gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物7.35gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.11(9H, t, J = 7.2Hz), 3.48(2H, s), 4.11(6H, q, J = 7.2Hz), 4.34(2H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.40(4H, m).【１０２８】
(3)｛[2-(4-クロロベンジル)-4-チアゾリル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物7.35gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.56gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.08-1.13(3H, m), 3.15(2H, d, J = 7.6Hz), 3.77(1H, t, J = 7.6Hz), 4.00-4.11(2H, m), 4.28(2H, s), 7.18(1H, s), 7.32-7.40(4H, m), 12.92(1H, brs).【１０２９】
(4)2-｛[2-(4-クロロベンジル)-4-チアゾリル]メチル}-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物1.16gを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物570mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.85(3H, t, J = 7.2Hz), 0.94(3H, t, J = 7.2Hz), 1.12(3H, t, J = 7.2Hz), 3.07-3.30(6H, m), 4.01-4.13(3H, m), 4.27(2H, s), 7.11(1H, s), 7.30-7.40(4H, m).【１０３０】
(5)2-｛[2-(4-クロロベンジル)-4-チアゾリル]メチル}-3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物570mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により油状の表題化合物480mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.84(3H, t, J = 7.2Hz), 0.95(3H, t, J = 7.2Hz), 3.04-3.29(6H, m), 3.99-4.04(1H, m), 4.27(2H, s), 7.08(1H, s), 7.31-7.40(4H, m), 12.58(1H, brs).【１０３１】
(6)2-｛[2-(4-クロロベンジル)-4-チアゾリル]メチル}-N, N-ジエチル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物480mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド230mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により淡褐色粉末の表題化合物250mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 1.01(3H, t, J = 7.2Hz), 3.07-3.33(6H, m), 4.11(1H, t, J = 7.2Hz), 4.23(2H, s), 7.08(1H, s), 7.29-7.49(8H, m), 7.58(1H, d, J = 15.6Hz), 7.70(2H, d, J = 6.8Hz), 12.05(1H, brs).
MS：546(M+H)+。【１０３２】
実施例428  N-エチル-2-｛[2-(4-フルオロフェニル)-4-オキサゾリル]メチル}-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-[2-(4-フルオロフェニル)-4-オキサゾリル]エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
4-(クロロメチル)-2-(4-フルオロフェニル)オキサゾール520mgを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物1.00gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.26(9H, t, J = 7.2Hz), 3.49(2H, s), 4.27(6H, q, J = 7.2Hz), 7.09-7.14(2H, m), 7.57(1H, s), 7.95-7.98(2H, m).【１０３３】
(2)｛[2-(4-フルオロフェニル)-4-オキサゾリル]メチル}マロン酸モノエチル
上記化合物1.00gを用い、実施例117(2)と同様の方法により淡黄色固体の表題化合物750mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.15(3H, t, J = 7.1Hz), 3.02(2H, d, J = 7.6Hz), 3.74(1H, t, J = 7.6Hz), 4.12(2H, q, J = 7.1Hz), 7.34-7.40(2H, m), 7.96(1H, s), 7.96-8.01(2H, m), 11.99(1H, brs).【１０３４】
(3)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-｛[2-(4-フルオロフェニル)-4-オキサゾリル]メチル}-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物750mgとN-エチルアニリン370μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物690mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 1.31(3H, t, J = 7.2Hz), 2.84-3.08(2H, m), 3.57-3.68(3H, m), 4.03(2H, q, J = 7.2Hz), 7.06(2H, brs), 7.36-7.42(5H, m), 7.88(1H, s), 7.91-7.96(2H, m).【１０３５】
(4)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-｛[2-(4-フルオロフェニル)-4-オキサゾリル]メチル}-3-オキソプロピオン酸
上記化合物660mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物614mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86(1H, dd, J = 14.4, 4.8Hz), 2.99(1H, dd, J = 14.4, 9.6Hz), 3.56-3.62(3H, m), 7.02(2H, brs), 7.34-7.43(5H, m), 7.86(1H, s), 7.92-7.96(2H, m), 12.75(1H, brs).【１０３６】
(5)N-エチル-2-｛[2-(4-フルオロフェニル)-4-オキサゾリル]メチル}-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物614mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド295mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物311mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.96(3H, t, J = 7.2Hz), 2.86(1H, dd, J = 15.0, 5.4Hz), 3.02(1H, dd, J = 15.0, 7.8Hz), 3.55-3.69(3H, m), 7.21(2H, brs), 7.29-7.48(9H, m), 7.56(1H, d, J = 15.6Hz), 7.73-7.78(3H, m), 7.88-7.93(2H, m), 11.77(1H, brs).
MS：548(M+H)+。【１０３７】
実施例429  2-[(1-ベンジル-1H-1, 2, 3-トリアゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)1-ベンジル-1H-1, 2, 3-トリアゾール-4-カルボン酸エチル
トルエン100mL/エタノール100mL/水50mLの混合溶媒にベンジルブロミド10.7gとアジ化ナトリウム10.1gを加え5時間加熱還流した。この反応液にアクリル酸エチル38.8mLのエタノール200mL溶液を滴下し12時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより油状の表題化合物5.66gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.37-1.40(3H, m), 4.40-4.42(2H, m), 5.58(2H, s), 7.28-7.56(5H, m), 7.96(1H, s).【１０３８】
(2)1-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-1H-1, 2, 3-トリアゾール
上記化合物5.32gを用い、実施例128(2)と同様の方法により油状の表題化合物4.15gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ2.43-2.46(1H, m), 4.75-4.77(2H, m), 5.52(2H, s), 7.27-7.28(2H, m), 7.34-7.40(3H, m), 7.44(1H, s).【１０３９】
(3)1-ベンジル-4-(クロロメチル)-1H-1, 2, 3-トリアゾール
上記化合物4.15gを用い、実施例128(3)と同様の方法により油状の表題化合物3.66gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ4.68(2H, s), 5.52(2H, s), 7.27-7.29(2H, m), 7.36-7.41(3H, m), 7.48(1H, s).【１０４０】
(4)[(1-ベンジル-1H-1, 2, 3-トリアゾール-4-イル)メチル]マロン酸モノエチル
上記化合物4.10gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例117(2)と同様の方法により加水分解することにより油状の表題化合物3.25gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.23-1.31(3H, m), 3.32-3.34(2H, m), 3.84-3.88(1H, m), 4.11-4.27(2H, m), 5.48(2H, m), 7.22-7.25(3H, m), 7.33(1H, s), 7.35-7.38(2H, m).【１０４１】
(5)2-[(1-ベンジル-1H-1, 2, 3-トリアゾール-4-イル)メチル]-3-オキソ-3-[((E)-スチリルスルホニル)アミノ]プロピオン酸
上記化合物3.25gとトランス-β-スチレンスルホンアミド2.04gを用い、実施例152(3)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを実施例1(3)と同様の方法にて加水分解することにより白色粉末の表題化合物1.68gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ3.44-3.52(3H, m), 3.76-3.84(1H, m), 5.49(2H, s), 7.00(1H, d, J = 15.2Hz), 7.17-7.19(2H, m), 7.23-7.43(5H, m), 7.47-7.52(4H, m), 7.67(1H, d, J = 15.2Hz).【１０４２】
(6)2-[(1-ベンジル-1H-1, 2, 3-トリアゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.68gとN-エチルアニリン479μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物606mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.01-1.05(3H, m), 3.13-3.15(1H, m), 3.24-3.26(1H, m), 3.47-3.51(1H, m), 3.64-3.68(2H, m), 5.38-5.45(2H, m), 6.80-6.95(2H, m), 6.99(1H, d, J = 15.6Hz), 7.22-7.26(2H, m), 7.32-7.36(7H, m), 7.42-7.50(3H, m), 7.51-7.52(2H, m), 7.67(1H, d, J = 15.6Hz), 11.20(1H, brs).
MS：544(M+H)+。【１０４３】
実施例430  2-[(1-ベンジル-1H-1, 2, 3-トリアゾール-4-イル)メチル]-N-エチル-N-(4-フルオロフェニル)-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
実施例429(5)で得た化合物1.27gとN-エチル-4-フルオロアニリン418mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色粉末の表題化合物182mgを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.01-1.09(3H, m), 3.09-3.14(1H, m), 3.25-3.31(1H, m), 3.49-3.53(1H, m), 3.57-3.68(2H, m), 5.36-5.46(2H, m), 6.88-6.89(1H, m), 6.94-7.06(3H, m), 7.23-7.25(1H, m), 7.26-7.33(3H, m), 7.39-7.44(3H, m), 7.40-7.44(3H, m), 7.46-7.52(2H, m), 7.68(1H, d, J = 15.2Hz), 10.11(1H, brs).
MS：562(M+H)+。【１０４４】
実施例431  2-[(1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)2-(1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
5-(クロロメチル)-1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール2.91gを用い、実施例117(1)と同様の方法により油状の表題化合物5.14gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.17(9H, t, J = 7.2Hz), 1.20-1.31(1H, m), 1.40-1.52(2H, m), 1.63-1.87(5H, m), 1.94-2.03(2H, m), 3.66(2H, s), 4.20(6H, q, J = 7.2Hz), 4.48-4.57(1H, m).【１０４５】
(2)[(1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]マロン酸モノエチル
上記化合物5.14gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物3.85gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.20-1.56(6H, m), 1.73-2.12(7H, m), 3.41(2H, d, J = 7.4Hz), 4.08-4.39(4H, m).【１０４６】
(3)2-[(1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物3.85gとN-エチルアニリン2.00mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物1.08gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.96-1.04(3H, m), 1.07-1.30(4H, m), 1.37-1.52(2H, m), 2.63-2.02(7H, m), 3.22-3.42(2H, m), 3.55-3.71(2H, m), 3.87-3.95(1H, m), 3.95-4.07(2H, m), 4.40-4.50(1H, m), 7.29(2H, d, J = 7.2Hz), 7.36-7.51(3H, m).【１０４７】
(4)2-[(1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.07gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.00gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.07(3H, t, J = 7.6Hz), 1.23-1.52(3H, m), 1.73-2.11(7H, m), 3.25(1H, dd, J = 15.6, 5.2Hz), 3.48(1H, dd, J = 15.6, 9.6Hz), 3.69-4.09(2H, m), 4.12(1H, dd, J = 9.6, 5.2Hz), 4.20-4.33(1H, m), 7.21-7.29(2H, m), 7.37-7.50(3H, m).【１０４８】
(5)2-[(1-シクロヘキシル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物970mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド480mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物168mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.86-1.00(3H, m), 1.17-1.31(1H, m), 2.35-2.52(2H, m), 1.62-2.05(7H, m), 3.08(1H, dd, J = 16.0, 4.8Hz), 3.38(1H, dd, J = 16.0, 9.6Hz), 3.49-3.61(2H, m), 4.02(1H, dd, J = 9.6, 4.8Hz), 4.46-4.52(1H, m), 7.15-7.44(5H, m), 7.31(1H, d, J = 15.6Hz), 7.44-7.45(3H, m), 7.58(1H, d, J = 15.6Hz), 7.75-7.88(2H, m), 11.88(1H, brs).
MS：537(M+H)+。【１０４９】
実施例432  2-[(1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)3, 3, 3-(トリエトキシカルボニル)プロピオン酸
ブロモ酢酸tert-ブチル10.4gを用い、実施例117(1)と同様の方法により目的化合物を得た。このものを塩化メチレン100mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸30mLを加え20時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水200mLとクロロホルム100mLを加え抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物9.90gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.18(9H, t, J = 7.2Hz), 2.96(2H, s), 4.18(6H, q, J = 7.2Hz), 12.52(1H, brs).【１０５０】
(2)N-ベンジル-3, 3, 3-(トリエトキシカルボニル)プロパンアミド
上記化合物2.45gとベンジルアミン1.10mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により白色固体の表題化合物2.99gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.17(9H, t, J = 7.2Hz), 2.97(2H, s), 4.15(6H, q, J = 7.2Hz), 4.25(2H, d, J = 6.0Hz), 7.21-7.33(5H, m), 8.44(1H, t, J = 6.0Hz).【１０５１】
(3)2-(1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物2.99gの塩化メチレン40mL溶液に、氷冷下、五塩化りん1.64gを加え、室温にて3時間攪拌した。この反応液に氷冷下、トリメチルシリルアジド2.10mLを加え、室温にて28時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH = 8とし、クロロホルム100mLで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮することにより油状の表題化合物3.19gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.27(9H, t, J = 7.2Hz), 3.50(2H, s), 4.28(6H, q, J = 7.2Hz), 5.62(2H, s), 7.22-7.26(3H, m), 7.36-7.38(2H, m).【１０５２】
(4)[(1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]マロン酸モノエチル
上記化合物3.19gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物2.40gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.11-1.20(3H, m), 3.29-3.37(2H, m), 3.94-4.17(3H, m), 5.70(2H, s), 7.26-7.43(5H, m), 13.05(1H, brs).【１０５３】
(5)2-[(1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物2.40gとN-エチルアニリン1.20mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物1.19gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.06(3H, t, J = 7.2Hz), 1.22(3H, t, J = 7.2Hz), 3.12(1H, dd, J = 15.6, 5.6Hz), 3.39(1H, dd, J = 15.6, 10.0Hz), 3.65-3.75(2H, m), 4.02(1H, dd, J = 10.0, 5.6Hz), 4.11(2H, q, J = 7.2Hz), 5.56(1H, d, J = 15.6Hz), 5.66(1H, d, J = 15.6Hz), 7.21-7.26(4H, m), 7.32-7.45(6H, m).【１０５４】
(6)2-[(1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.17gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.08gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.94-1.02(3H, m), 3.22-3.28(2H, m), 3.56-3.70(2H, m), 3.76-3.80(1H, m), 5.60(1H, d, J = 15.6Hz), 5.65(1H, d, J = 15.6Hz), 7.22-7.27(4H, m), 7.34-7.49(6H, m), 12.89(1H, brs).【１０５５】
(7)2-[(1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-N-エチル-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物1.08gとトランス-β-スチレンスルホンアミド520mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物460mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.94(3H, t, J = 7.1Hz), 3.01-3.14(1H, m), 3.36-3.45(1H, m), 3.51-3.64(2H, m), 3.95-4.04(1H, m), 5.65(2H, s), 7.16-7.51(14H, m), 7.58(1H, d, J = 15.6Hz), 7.78-7.88(2H, m), 11.88(1H, brs).
MS：545(M+H)+。【１０５６】
実施例433  2-[(1-エチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)N-エチル-3, 3, 3-(トリエトキシカルボニル)プロパンアミド
実施例432(1)で得た化合物2.31gと70％ エチルアミン水溶液640mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物2.04gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.00(3H, t, J = 7.2Hz), 1.17(9H, t, J = 7.2Hz), 2.73(2H, s), 2.99-3.06(2H, m), 4.15(6H, q, J = 7.2Hz), 7.87-7.92(1H, m).【１０５７】
(2)2-(1-エチル-1H-テトラゾール-5-イル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物1.97gを用い、実施例432(3)と同様の方法により油状の表題化合物2.13gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.29(9H, t, J = 7.2Hz), 1.58(3H, t, J = 7.2Hz), 3.60(2H, s), 4.31(6H, q, J = 7.2Hz), 4.40(2H, q, J = 7.2Hz).【１０５８】
(3)[(1-エチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]マロン酸モノエチル
上記化合物2.13gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.07gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.22(3H, t, J = 6.8Hz), 1.42(3H, t, J = 7.2Hz), 3.35-3.42(2H, m), 3.99(1H, t, J = 7.6Hz), 4.09-4.37(2H, m), 4.37-4.43(2H, m), 13.21(1H, brs).【１０５９】
(4)2-[(1-エチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-3-[N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミノ]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物1.05gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン800mgを用い、実施例13と同様の方法により油状の表題化合物940mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, d, J = 6.9Hz), 1.00(3H, d, J = 6.9Hz), 1.14(3H, t, J = 7.2Hz), 1.38(3H, t, J = 7.2Hz), 3.24-3.27(2H, m), 3.71(1H, dd, J = 10.8, 6.9Hz), 3.94-4.10(2H, m), 4.35(2H, q, J = 7.2Hz), 4.75(1H, sept, J = 6.9Hz), 7.23-7.39(4H, m).【１０６０】
(5)2-[(1-エチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-3-[N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミノ]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物920mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物852mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.90(3H, d, J = 6.7Hz), 0.96(3H, d, J = 6.7Hz), 1.34(3H, t, J = 7.2Hz), 3.13-3.29(2H, m), 3.58-3.67(1H, m), 4.34(2H, q, J = 7.2Hz), 4.75(1H, sept, J = 6.7Hz), 7.18-7.36(4H, m), 12.96(1H, brs).【１０６１】
(6)2-[(1-エチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物852mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド440mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物480mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.88(6H, t, J = 7.4Hz), 1.39(3H, t, J = 7.2Hz), 3.06(1H, dd, J = 15.9, 4.8Hz), 3.34-3.42(1H, m), 3.81(1H, dd, J = 9.5, 4.8Hz), 4.37(2H, q, J = 7.2Hz), 4.57-4.73(1H, m), 6.94-7.15(2H, m), 7.33-7.62(7H, m), 7.69-7.88(2H, m), 11.80(1H, brs).
MS：515(M+H)+。【１０６２】
実施例434  N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-2-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)N-メチル-3, 3, 3-(トリエトキシカルボニル)プロパンアミド
実施例432(1)で得た化合物5.04gと2mol/Lメチルアミン THF溶液9.55mLを用い、実施例1(4)と同様の方法により油状の表題化合物3.51gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.29(9H, t, J = 7.2Hz), 2.31(2H, s), 3.06(3H, s), 4.29(6H, q, J = 7.2Hz), 5.85(1H, brs).【１０６３】
(2)2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物3.45gを用い、実施例432(3)と同様の方法により油状の表題化合物1.47gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.29(9H, t, J = 7.2Hz), 3.61(2H, s), 4.08(3H, s), 4.31(6H, q, J = 7.2Hz).【１０６４】
(3)[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]マロン酸モノエチル
上記化合物1.47gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物760mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.17(3H, t, J = 7.1Hz), 3.29-3.36(2H, m), 3.96(1H, t, J = 7.7Hz), 4.02(3H, s), 4.13(2H, q, J = 7.1Hz), 13.07(1H, brs).【１０６５】
(4)3-[N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミノ]-2-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物760mgと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン620mgを用い、実施例13と同様の方法により油状の表題化合物1.09gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ0.90(3H, d, J = 6.9Hz), 1.05(3H, d, J = 6.9Hz), 1.27(3H, t, J = 7.2Hz), 3.20(1H, dd, J = 15.3, 4.8Hz), 3.48(1H, dd, J = 15.3, 10.2Hz), 3.90(1H, dd, J = 10.2, 4.8Hz), 4.06(3H, s), 4.15(2H, q, J = 7.2Hz), 4.84(1H, sept, J = 6.9Hz), 7.01-7.24(4H, m).【１０６６】
(5)3-[N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミノ]-2-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.08gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物820mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.87-1.00(6H, m), 3.17-3.31(2H, m), 3.60(1H, dd, J = 8.4, 6.4Hz), 3.96(3H, s), 4.75(1H, sept, J = 6.8Hz), 7.14-7.36(4H, m), 12.91(1H, brs).【１０６７】
(6)N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-2-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物765mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド420mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物432mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.86-0.91(6H, m), 3.06(1H, dd, J = 15.6, 5.2Hz), 3.35(1H, dd, J = 15.6, 9.2Hz), 3.62-3.81(1H, m), 3.98(3H, s), 4.67(1H, sept, J = 6.8Hz), 7.00-7.10(2H, m), 7.27-7.43(3H, m), 7.43-7.52(3H, m), 7.57(1H, d, J = 15.6Hz), 7.78-7.87(2H, m), 11.77(1H, brs).
MS：501(M+H)+。【１０６８】
実施例435  N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-2-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)N-フェニル-3, 3, 3-(トリエトキシカルボニル)プロパンアミド
実施例432(1)で得た化合物2.00gとアニリン750μLを用い、実施例1(4)と同様の方法により黄色固体の表題化合物2.22gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.18(9H, t, J = 7.2Hz), 3.14(2H, s), 4.19(6H, q, J = 7.2Hz), 7.03(1H, t, J = 7.6Hz), 7.28(2H, t, J = 7.6Hz), 7.52(2H, d, J = 7.6Hz), 10.05(1H, s).【１０６９】
(2)2-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)エタン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
上記化合物2.05gを用い、実施例432(3)と同様の方法により油状の表題化合物2.19gを得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3)δ1.28(9H, t, J = 7.2Hz), 3.63(2H, s), 4.30(6H, q, J = 7.2Hz), 7.47-7.50(2H, m), 7.57-7.61(3H, m).【１０７０】
(3)[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]マロン酸モノエチル
上記化合物2.19gを用い、実施例117(2)と同様の方法により油状の表題化合物1.40gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.13-1.19(3H, m), 3.29-3.89(2H, m), 4.00-4.13(3H, m), 7.62-7.75(5H, m), 13.24(1H, brs).【１０７１】
(4)3-[N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミノ]-3-オキソ-2-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]プロピオン酸エチル
上記化合物1.31gと4-フルオロ-N-イソプロピルアニリン830mgを用い、実施例13と同様の方法により油状の表題化合物974mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.91(3H, d, J = 6.9Hz), 1.00(3H, d, J = 6.9Hz), 1.10(3H, t, J = 7.2Hz), 3.18-3.38(2H, m), 3.75-3.82(1H, m), 3.91-4.02(2H, m), 4.72(1H, sept, J = 6.9Hz), 7.21-7.41(5H, m), 7.63-7.70(5H, m).【１０７２】
(5)3-[N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピルアミノ]-3-オキソ-2-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]プロピオン酸
上記化合物974mgを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物690mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-1.02(6H, m), 3.18-3.32(2H, m), 3.72(1H, t, J = 7.6Hz), 4.68-4.78(1H, m), 7.21-7.40(5H, m), 7.62-7.69(5H, m), 12.93(1H, brs).【１０７３】
(6)N-(4-フルオロフェニル)-N-イソプロピル-2-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミド
上記化合物690mgとトランス-β-スチレンスルホンアミド320mgを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物255mgを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ0.87(6H, t, J = 7.2Hz), 3.09-3.30(2H, m), 3.87-3.96(1H, m), 4.64(1H, sept, J = 7.2Hz), 6.98-7.08(2H, m), 7.23-7.60(7H, m), 7.67(5H, brs), 7.80-7.82(2H, m), 11.87(1H, brs).
MS：563(M+H)+。【１０７４】
実施例436  N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]マロンアミドの合成
(1)3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソ-2-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]プロピオン酸エチル
実施例435(3)で得た化合物2.96gとジエチルアミン1.30mLを用い、実施例13と同様の方法により油状の表題化合物1.82gを得た。
1H-NMR(300Mz, CDCl3)δ1.06(3H, t, J = 7.1Hz), 1.24(3H, t, J = 7.1Hz), 1.33(3H, t, J = 7.2Hz), 3.19-3.30(1H, m), 3.36-3.70(5H, m), 4.17(2H, q, J = 7.2Hz), 4.63(1H, dd, J = 8.1, 5.7Hz), 7.59(5H, brs).【１０７５】
(2)3-(N, N-ジエチルアミノ)-3-オキソ-2-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]プロピオン酸
上記化合物1.80gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.63gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.88-0.96(3H, m), 1.20(3H, t, J = 7.2Hz), 3.17-3.45(5H, m), 3.54-3.62(1H, m), 4.37-4.41(1H, m), 7.66-7.71(5H, m), 12.97(1H, brs).【１０７６】
(3)N, N-ジエチル-N’-(2-ナフチルスルホニル)-2-[(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]マロンアミド
上記化合物1.60gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物1.21gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.79(3H, t, J = 7.0Hz), 0.98(3H, t, J = 7.0Hz), 3.06-3.25(6H, m), 4.41-4.45(1H, m), 7.52-7.62(5H, m), 7.68-7.82(3H, m), 8.06(1H, d, J = 7.9Hz), 8.11(1H, d, J = 8.7Hz), 8.20(1H, d, J = 7.9Hz), 8.55(1H, s), 12.73(1H, brs).
MS：507(M+H)+。【１０７７】
実施例437  N-イソプロピル-2-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)マロンアミドの合成
(1)3-[N-イソプロピル-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-2-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-3-オキソプロピオン酸エチル
実施例434(3)で得た化合物1.23gとN-イソプロピル-3-トリフルオロメチルアニリン1.32gを用い、実施例13と同様の方法により白色固体の表題化合物1.22gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-0.95(3H, m), 0.96-1.04(3H, m), 1.12-1.20(3H, m), 3.23(1H, dd, J = 16.0, 5.9Hz), 3.33-3.42(1H, m), 3.97(3H, s), 4.00-4.08(2H, m), 4.79(1H, sept, J = 6.8Hz), 7.50-7.66(2H, m), 7.75-7.79(1H, m), 7.82-7.90(1H, m).【１０７８】
(2)3-[N-イソプロピル-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]-2-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-3-オキソプロピオン酸
上記化合物1.22gを用い、実施例1(3)と同様の方法により白色粉末の表題化合物1.01gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.89-1.02(6H, m), 3.17-3.38(2H, m), 3.51-3.55(1H, m), 3.95(3H, s), 4.79(1H, sept, J = 6.8Hz), 7.51-7.59(2H, m), 7.73-7.77(1H, m), 7.80-7.89(1H, m), 13.05(1H, brs).【１０７９】
(3)N-イソプロピル-2-[(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル]-N’-(2-ナフチルスルホニル)-N-(3-トリフルオロメチルフェニル)マロンアミド
上記化合物1.00gを用い、実施例1(2)と同様の方法により白色固体の表題化合物830mgを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ0.78-0.96(6H, m), 2.95-3.24(2H, m), 3.64-3.80(1H, m), 3.91(3H, s), 4.60-4.75(1H, m), 6.94-7.32(1H, m), 7.42-7.92(6H, m), 8.02-8.30(3H, m), 8.56(1H, s), 12.12(1H, brs).
MS：575(M+H)+。【１０８０】
実施例438  N-エチル-2-｛2-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル}-N-フェニル-N’-((E)-スチリルスルホニル)マロンアミドの合成
(1)3-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-3-オキソプロパン-1, 1, 1-トリカルボン酸トリエチル
実施例432(1)で得た化合物1.23gと4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン930mgを用い、実施例1(4)と同様の方法により黄色固体の表題化合物1.86gを得た。
1H-NMR(300Mz, DMSO-d6)δ1.18(9H, t, J = 7.2Hz), 3.17(2H, s), 3.42-3.71(8H, m), 4.16(6H, q, J = 7.2Hz), 7.02(2H, d, J = 9.6Hz), 8.08(2H, d, J = 9.6Hz).【１０８１】
(2)｛2-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル}マロン酸モノエチル
上記化合物1.86gを用い、実施例117(2)と同様の方法により黄色粉末の表題化合物1.47gを得た。
1H-NMR(400Mz, DMSO-d6)δ1.18(3H, t, J = 7.2Hz), 2.92(2H, d, J = 8.0Hz), 3.48-3.71(9H, m), 4.05-4.15(2H, m), 7.02(2H, d, J = 9.6Hz), 8.08(2H, d, J = 9.6Hz), 12.95(1H, brs).【１０８２】
(3)3-(N-エチル-N-フェニルアミノ)-2-｛2-[4-(4-ニトロフェニル)-1-ピペラジニル]-2-オキソエチル}-3-オキソプロピオン酸エチル
上記化合物500mgとN-エチルアニリン175μLを铧蒁胣龮雦设⠱⤴臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣蒻觨覲鳦꺁ꇨ財賥袐觧㎩〳杭苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前㐨〰積‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩ㆴㄮ⠵䠳‬ⱴ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙㄠ㈮⠴䠳‬ⱴ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㈠㠮⠲䠱‬摤‬⁊‽㘱㐮‬⸴䠸⥺‬⸳㔱ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠ㄠ⸶ⰴ㤠㈮穈Ⱙ㌠㐮ⴰ⸳㜵㐨ⱈ洠Ⱙ㌠㜮ⴰ⸳㌸㘨ⱈ洠Ⱙ㌠㤮⠲䠱‬摤‬⁊‽⸹ⰲ㐠㠮穈Ⱙ㐠ㄮ⠱䠲‬ⱱ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㘠㜮ⴹ⸶㌸㈨ⱈ洠Ⱙ㜠㌮ⴴ⸷㜴㔨ⱈ洠Ⱙ㠠〮ⴸ⸸㈱㈨ⱈ洠⸩䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ㐨㌩⠭ⵎ苣膃菣ⶫⵎ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎㈭鮽ⴲ㑛⠭ⴴ菣袃菣閃苣讃菣⦫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣嶫㈭ꪂ苣붂苣膃菣綫㌭ꪂ苣붂菣궃菣ꪂ菣뢅戼㹲 誸꣨隌郥ꦉ㌳洰銂铧蒁胣龮雦设⠱⤳臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣蒻觨覲鳦꺁ꇨ財賥袐觧㊩〶杭苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前㐨〰積‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩ㆴ〮⠰䠳‬ⱴ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㈠㜮ⴳ⸲〹㈨ⱈ洠Ⱙ㌠㐮ⴶ⸳㘶ㄨ䠱‬⥭‬⸷㄰㈨ⱈ搠‬⁊‽⸹䠶⥺‬⸷㜳㜭㐮⠸䠵‬⥭‬⸸㠰㈨ⱈ搠‬⁊‽⸹䠶⥺‬㈱㔮⠷䠱‬牢⥳㰮䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖⠊⤵ⵎ苣膃菣ⶫⴲ뷯㊛嬭ⴴ㐨讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃ⵽ⵎ菣Ꞃ菣ꮃ中胢⶙⠨⥅릂菣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ麃菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†룤風賥袐觧㊩ㄵ杭臣袃菣뎃苣ⶹ닎릂菣것菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃〱洰銂铧蒁胣龮雦设⠱⤲臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣蒻觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧ㆩ㌵杭苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前㐨〰積‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩ゴ㤮⠶䠳‬ⱴ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㈠㔮ⴶ⸲㘶ㄨⱈ洠Ⱙ㈠㠮ⴸ⸲㠹ㄨⱈ洠Ⱙ㌠㐮ⴰ⸳㤶ㄨ䠱‬⥭‬⸷㄰㈨ⱈ搠‬⁊‽⸹䠶⥺‬⸷㤱㜭㘮⠰〱ⱈ洠Ⱙ㜠㜮ⴲ⸷㠸㈨ⱈ洠Ⱙ㠠〮⠸䠲‬Ɽ䨠㴠㤠㘮穈Ⱙㄠ⸱㈷ㄨⱈ戠獲⸩戼㹲䴊骼㈶⠰⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣㲂䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㌴‹㈠鮽ⴲ㑛⠭ⴴ苣龃菣閃苣讃菣⦫ㄭ钃菣ꦃ苣讃菣嶫㈭ꪂ苣붂苣膃菣綫中ꢂ菣ꮃ中閃苣讃菣ⶫ馀⠭䔨⴩苣膃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫菣궃菣ꊂ菣覃ꦡ藩ꦡ臣袐裦㲐牢ਾ†껥붖뻤㒋㠳臣鞾臣隌郥ꦉ㌱洵銂铧蒁胣龮雦设㌱⠷⤴臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣꺛髧隌郥ꦉ苣鞾臣芀臣꺁苣꺁苣㒒潭⽬ꦡ藩ⶸ苣ꪂ苣떂菣ꮁ臣ꦡ藩ꦡ臣馁苣鎁臣ꮁ苣誂럦邤觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧㒩洵銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⡒〴䴰ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎⸰㔹㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸲ㄶㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠ㄠ⸶ⰴ㐠㐮穈Ⱙ㈠㤮ⴲ⸳〲㔨ⱈ洠Ⱙ㌠㐮ⴶ⸳㠶㜨ⱈ洠Ⱙ㜠〮⠵䠲‬Ɽ䨠㴠㤠㈮穈Ⱙ㜠㈮ⴲ⸷㠵ㄨ䠲‬⥭‬⸷〸㜭㠮⠲䠲‬⥭‬⸹㠹㌨ⱈ戠獲Ⱙㄠ⸱〷ㄨⱈ戠獲⸩戼㹲䴊骼㤵⠰⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣㲂䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐴‰㈠鮽ⴲ㑛⠭ⴵ苣ꊂ菣ⶎⴲ菣ꪃ苣ꮃ⴩ⴱ��骃菣뢂菣ꮃⵝⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃ⵽ⵎ苣膃菣ⶫⵎ菣Ꞃ菣ꮃ中胢⶙⠨⥅릂菣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ麃菣뎃苣龃菣꺁郥邈戼㹲⠊⤱ⴳ㑛⠭ⴵ苣ꊂ菣ⶎⴲ菣ꪃ苣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴳ苣궂苣鞃菣醃菣ⶳⰱㄠ‬ⴱ菣ꪃ苣ꮃ菣뎃藩袃菣ꢂ菣ꮃ戼㹲 龮雦设㌴⠲⤱臣鞾臣隌郥ꦉ⸱ㄳꢁⴱ㔨랂苣躃㈭钃菣뢂菣⦫菣骃菣뢂菣ㆳ〮朲苣ꢔ臣膀껥붖뻤ㆋ㐨ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ⸲㠰銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⡒〴䴰ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎⸱㠱㤨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸳㜱㈨ⱈ猠Ⱙ㌠㔮ⴳ⸳㐷㠨ⱈ洠Ⱙ㐠ㄮ⠵䠶‬ⱱ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㘠㤮⠴䠲‬Ɽ䨠㴠㤠㈮穈Ⱙ㜠㠮⠹䠱‬摤‬⁊‽⸹ⰲ㈠㐮穈Ⱙ㠠㔮⠲䠱‬Ɽ䨠㴠㈠㐮穈⸩䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ㈨㈩鮽ⴲ㑛⠭ⴵ苣ꊂ菣ⶎⴲ菣ꪃ苣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃ⵽ⴳ丨ꢂ菣ꮃ中閃苣讃菣ꊂ菣躃⴩ⴳ苣궂苣鞃菣钃苣뎃藩ꢂ菣ꮃ戼㹲 誸꣨隌郥ꦉ⸲㠰銂铧蒁胣龮雦设ㄱ⠷⤲臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣꺛髧隌郥ꦉ苣鞾臣芀臣꺁苣꺁臣亨ꢂ菣ꮃ苣讃菣뎃㈶층䲼苣膀껥붖뻤ㆋ㐨ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ臣꺸郥馁苣鎁臣ꮁ苣誂닦뚊臣ꢡꇩ隌郥ꦉ㈴洲銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⡒〳䴰ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎⸱㔱㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠱⥺‬⸱㈲ㄭ㈮⠹䠳‬⥭‬⸲㘷㈭㠮⠷䠱‬⥭‬⸳㜰㌭ㄮ⠹䠱‬⥭‬⸳㠶㌭㤮⠶ㄱⱈ洠Ⱙ㐠〮ⴷ⸴㐱㈨ⱈ洠Ⱙ㘠㘮ⴳ⸶㜶ㄨⱈ洠Ⱙ㜠㌮ⴵ⸷㔴㔨ⱈ洠Ⱙ㜠㘮ⴳ⸷㠶ㄨⱈ洠Ⱙ㠠㐮⠰䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ㤮穈⸩䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ㌨㈩鮽ⴲ㑛⠭ⴵ苣ꊂ菣ⶎⴲ菣ꪃ苣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃ⵽ⴳ丨ꢂ菣ꮃ中閃苣讃菣ꊂ菣躃⴩ⴳ苣궂苣鞃菣钃苣뎃藩㲸牢ਾ†룤風賥袐觧㒩〰杭苣ꢔ臣膀껥붖뻤ㆋ㌨ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂駧늉닧ꮜ臣ꢡꇩ隌郥ꦉ㐱洰銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⡒〴䴰ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎⸱㔱㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸲㈸㈭㤮⠰䠱‬⥭‬⸳㜰㌭ㄮ⠵䠱‬⥭‬⸳㈶㌭㠮⠶ㄱⱈ洠Ⱙ㘠㔮⠹䠲‬Ɽ䨠㴠㤠㈮穈Ⱙ㜠㌮ⴵ⸷㔴㔨ⱈ洠Ⱙ㜠㘮⠵䠱‬摤‬⁊‽⸹ⰲ㈠〮穈Ⱙ㠠㐮⠲䠱‬Ɽ䨠㴠㈠〮穈⸩䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ㐨㈩鮽ⴲ㑛⠭ⴵ苣ꊂ菣ⶎⴲ菣ꪃ苣ꮃ⴩ⴱ菣骃菣뢂菣ꮃⵝⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃ⵽ⵎ苣膃菣ⶫⵎ菣Ꞃ菣ꮃ中胢⶙⠨⥅릂菣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ麃菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†룤風賥袐觧ㆩ〴杭臣袃菣뎃苣ⶹ닎릂菣것菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃〶杭苣ꢔ臣膀껥붖뻤ㆋ㈨ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ〵杭苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前㐨〰積‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩ゴ㤮⠶䠳‬ⱴ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㈠㔮ⴶ⸲㐶ㄨⱈ洠Ⱙ㈠㤮ⴰ⸲㠹ㄨⱈ洠Ⱙ㌠㐮ⴰ⸳㜷ㄨ䠱‬⥭‬⸶㈹ㄨⱈ搠‬⁊‽⸸䠸⥺‬⸷㤱㜭㘮⠰〱ⱈ洠Ⱙ㜠㠮⠰䠲‬牢⥳‬⸷㔸��㤮⠲䠱‬⥭‬⸸〵ㄨⱈ搠‬⁊‽⸲䠰⥺‬ㄱ㘮⠵䠱‬牢⥳㰮牢ਾ卍볯㚚㄰䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㒋ㄴ†ⴲ㉛⠭ⰳ㐠뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳ⠲䠱⴩苣ꮃ⴩ⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃⵝⵎ苣膃菣ⶫⵎ菣Ꞃ菣ꮃ中胢⶙⠨⥅릂菣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ麃菣뎃苣龃菣꺁郥邈戼㹲⠊⤱ⴳ㌨‬ⴴ苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃㈭ㄨ⥈ꒂ菣⦫㌭ꪂ苣붂菣궃菣뎃ㄭ‬ⰱㄠ袃菣ꮂ菣鲃菣뢅菣ꪃ苣膃菣㲫牢ਾ†껥붖뻤㒋㈳ㄨꞁ뻥龁賥袐觧ㆩ㜮朰臣ㆨ‬ⰲ㌠‬ⴴ菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃㤸츰䲼苣ꢔ臣膀껥붖뻤ㆋ㐨ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂닦뚊臣ꢡꇩ隌郥ꦉ⸲㠰銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⡒〳䴰ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎⸱㠲㤨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠱⥺‬⸲〸㌭〮⠰䠲‬⥭‬⸳㜲㌭㈮⠸䠲‬⥭‬⸳〷㌭㠮⠵䠲‬⥭‬⸴㠲㈨ⱈ焠‬⁊‽⸷䠱⥺‬⸴㜶㐭㜮⠲䠲‬⥭‬⸷㘰㜭㈮⠲䠴‬⥭㰮䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖⠊⤲㉛⠭ⰳ㐠뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳ⠲䠱⴩苣ꮃ⴩ⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃ麃菣뎃藩ꊃ菣ꢂ菣ꮃ戼㹲 誸꣨隌郥ꦉ⸱㜹銂铧蒁胣龮雦设ㄱ⠷⤲臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣릲諧꺁ꇨ財賥袐觧㎩㐹杭苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前㌨〰積‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢츩ㆴㄮ⠷䠳‬ⱴ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㈠㜮ⴰ⸲㜹㐨ⱈ洠Ⱙ㌠㘮ⴴ⸳㌷㌨ⱈ洠Ⱙ㐠〮⠹䠲‬ⱱ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㐠㔮⠷䠱‬⥳‬⸴㠶ㄨⱈ猠Ⱙ㜠ㄮⴸ⸷ㄲ㐨ⱈ洠Ⱙㄠ⸲㠸ㄨⱈ戠獲⸩䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ㌨㈩嬭ⴲ㌨‬ⴴ苣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃㈭ㄨ⥈ꒂ菣⦫㈭ꪂ苣붂苣膃菣嶫㌭⠭ⵎ苣膃菣ⶫⵎ菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎㌭ꪂ苣붂菣궃菣ꪂ菣뢅苣膃菣㲫牢ਾ†룤風賥袐觧㎩〹杭臣亨ꢂ菣ꮃ苣讃菣뎃〲츰䲼苣ꢔ臣膀껥붖뻤ㆋ㐨ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂닦뚊臣ꢡꇩ隌郥ꦉ〲洴銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⡒〴䴰ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾듎⸱㤰ㄭ㈮⠹䠶‬⥭‬⸲㠷㈭㤮⠵䠳‬⥭‬⸳㔱㌭㈮⠴䠱‬⥭‬⸳㘶㌭㤮⠵䠵‬⥭‬⸴〱㈨ⱈ焠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸴ㄶ㐭㜮⠴䠲‬⥭‬⸷㠰㜭㈮⠲䠴‬⥭‬⸷ㄳ㜭㐮⠸䠵‬⥭㰮䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖⠊⤴ⴲ㉛⠭ⰳ㐠뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳ⠲䠱⴩苣ꮃ⴩ⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃⵝⴳ丨ꢂ菣ꮃ中閃苣讃菣ꊂ菣躃⴩ⴳ苣궂苣鞃菣钃苣뎃藩㲸牢ਾ†룤風賥袐觧㊩㐰杭苣ꢔ臣膀껥붖뻤ㆋ㌨ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂駧늉닧ꮜ臣ꢡꇩ隌郥ꦉ㤱洰銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⡒〳䴰ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎⸰㤹㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠱⥺‬⸲㠶㈭㤮⠷䠴‬⥭‬⸳㌵㌭㜮⠲䠵‬⥭‬⸴㐵㐭㘮⠴䠲‬⥭‬⸷㜱㜭㈮⠱䠴‬⥭‬⸷㘳㜭㔮⠰䠵‬⥭‬㈱㐮⠷䠱‬牢⥳㰮䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖⠊⤵ⴲ㉛⠭ⰳ㐠뢂菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣ⶳ⠲䠱⴩苣ꮃ⴩ⴲ苣궂苣ꢂ菣ꮃⵝⵎ苣膃菣ⶫⵎ菣Ꞃ菣ꮃ中胢⶙⠨⥅릂菣ꪃ��릂菣鮃菣ꮃ麃菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ†룤風賥袐觧ㆩ〹杭臣袃菣뎃苣ⶹ닎릂菣것菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃ㄹ杭苣ꢔ臣膀껥붖뻤ㆋ㈨ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉㄱ洲銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⡒〳䴰ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾듎⸰㔹㌨ⱈ琠‬⁊‽⸷䠲⥺‬⸲㐵㈭㜮⠵䠲‬⥭‬⸲㤷㈭㠮⠸䠱‬⥭‬⸲㈹㌭〮⠵䠱‬⥭‬⸳㔴㌭㜮⠴䠵‬⥭‬⸴㈵㐭㘮⠲䠲‬⥭‬⸷〱㜭㔮⠹㐱ⱈ洠Ⱙ㜠㜮ⴴ⸷㔸㈨ⱈ洠Ⱙㄠ⸱㔶ㄨⱈ戠獲⸩戼㹲䴊骼㐵⠶⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣㲂䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐴′㈠嬭뢂菣膃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣⦫菣膃菣嶫中⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⵎ苣붂菣궃菣ꮃ中胢⶙⠨⥅릂菣ꪃ菣릂菣鮃菣ꮃ麃菣뎃苣龃菣꺁郥邈戼㹲⠊⤱ⴲ뢂菣膃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣⦫苣뾂菣ⶳⰱㄠ‬ⴱ菣ꪃ苣ꮃ菣뎃藩袃菣ꢂ菣ꮃ戼㹲 龮雦设㌴⠲⤱臣鞾臣隌郥ꦉ⸴㜱ꢁ苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꦡ藩ꦡ⸱ㄴ銂铧蒁胣龮雦设⠱⤴臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣릲諧꺁ꇨ財賥袐觧㒩㔮朲苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前㐨〰積‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩ㆴ㈮⠹䠹‬ⱴ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㈠㤮⠵䠳‬⥳‬⸳㘰㌨ⱈ猠Ⱙ㌠ㄮ⠸䠲‬⥳‬⸴㠲㘨ⱈ焠‬⁊‽⸷䠲⥺㰮䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖⠊⤲⡛苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃꆃ菣ꮃ麃菣뎃藩ꊃ菣ꢂ菣ꮃ戼㹲 誸꣨隌郥ꦉ⸴㈵銂铧蒁胣龮雦设ㄱ⠷⤲臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣릲諧꺁ꇨ財賥袐觧㊩㐮朸苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前㐨〰積‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢츩ㆴ㈮⠹䠳‬ⱴ䨠㴠㜠㈮穈Ⱙ㈠㤮ⴷ⸳ㄱ㈨ⱈ洠Ⱙ㈠㤮⠹䠳‬⥳‬⸳㠰㌨ⱈ猠Ⱙ㌠㠮⠱䠱‬摤‬⁊‽⸷ⰲ㐠㠮穈Ⱙ㐠㈮ⴲ⸴㠲㈨ⱈ洠⸩䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ㌨㈩嬭뢂菣膃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣⦫菣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