(57)【要約】  本発明は、難水溶性であり、かつ、結晶性である有機化合物の微粉砕化粒子の製造方法、及び、該製造方法により製造された微粉砕化有機化合物粒子の提供することを目的とする。特に、本発明は、難水溶性医療用有機化合物を、生理学的に許容される塩及び生理学的に許容されるポリオールと混合して、前記有機化合物を湿式粉砕することを特徴とする、難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法、及び該製造方法により得られる難水溶性医療用有機化合物微粒子を提供することを目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
難水溶性医療用有機化合物を、生理学的に許容される塩及び生理学的に許容されるポリオールと混合して、前記有機化合物を湿式粉砕することを特徴とする、難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項２】
前記難水溶性医療用有機化合物が、融点が８０℃以上の有機化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項３】
前記難水溶性医療用有機化合物が、結晶性化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項４】
更に、前記塩及び／又は前記ポリオールを除去することを特徴とする、請求項１に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項５】
前記生理学的に許容されるポリオールが粘度調整剤を含有することを特徴とする、請求項１に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項６】
前記生理学的に許容されるポリオールの２０℃における粘度が１，０００ｍＰａ・ｓ以上となるように粘度調整剤が配合されていることを特徴とする、請求項５に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項７】
前記粘度調整剤が、クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、マルトース、酒石酸、ぶどう糖、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−キシロース、トレハロース、果糖、乳酸、乳糖、グリシン、尿素、マレイン酸及びマロン酸であることを特徴とする、請求項５に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項８】
前記ポリオールが、グリセリン、プロピレングリコール、又は、ポリエチレングリコールである、請求項１に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項９】
前記塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸水素二カリウムからなる群より選ばれる１以上の塩であることを特徴とする、請求項１に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項１０】
界面活性剤を添加しないことを特徴とする、請求項１に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項１１】
前記難水溶性医療用有機化合物が、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、インドメタシン、ナプロキセン、ケトプロフェン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、フェニトイン、フェナセミド、エトトイン、プリミドン、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、ジギトキシン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド、ベンズチアジド、グリセオフルビン、ナリジクス酸、クロラムフェニコール、クロルゾキサジン、フェンプロバメート、メキタジン、ビスベンチアミン、マイトマイシンＣ、ビカルタミド、パクリタキセル、ウベニメクス、ダカルバジン、フルコナゾール、ミコナゾール、リファンピシン、トリアムシノロンアセトニド、フマル酸クレマスチン、プランルカスト水和物、ザフィルルカスト、フェノフィブラート、ジヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロコレステロール、β―カロテン、没食子酸プロピル、桂皮酸、サッカリン、葉酸、及び、マルトールからなる群より選ばれる１以上の有機化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項１２】
前記難水溶性医療用有機化合物微粒子の平均粒子径が、６００ｎｍ以下であることを特徴とする、請求項１に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項１３】
微粉砕化有機化合物粒子が、直径０．２μｍ以下の粒子の割合が７０％以上であることを特徴とする、請求項１に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項１４】
前記難水溶性医療用有機化合物微粒子の９０％メジアン径が、６００ｎｍ以下であることを特徴とする、請求項１に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項１５】
前記難水溶性医療用有機化合物微粒子が、微粉砕化前の結晶形を維持していることを特徴とする、請求項１に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項１６】
平均粒子径が６００ｎｍ以下であることを特徴とする難水溶性医療用有機化合物微粒子。
【請求項１７】
該難水溶性医療用有機化合物が、融点が８０℃以上の有機化合物であることを特徴とする、請求項１６に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子。
【請求項１８】
直径０．２μｍ以下の粒子の割合が７０％以上であることを特徴とする請求項１６に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子。
【請求項１９】
９０％メジアン径が６００ｎｍ以下であることを特徴とする、請求項１６に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子。
【請求項２０】
該難水溶性医療用有機化合物が、結晶性化合物であることを特徴とする、請求項１６に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子。
【請求項２１】
界面活性剤を含有しないことを特徴とする、請求項１６に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子。
【請求項２２】
前記難水溶性医療用有機化合物が、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、インドメタシン、ナプロキセン、ケトプロフェン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、フェニトイン、フェナセミド、エトトイン、プリミドン、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、ジギトキシン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド、ベンズチアジド、グリセオフルビン、ナリジクス酸、クロラムフェニコール、クロルゾキサジン、フェンプロバメート、メキタジン、ビスベンチアミン、マイトマイシンＣ、ビカルタミド、パクリタキセル、ウベニメクス、ダカルバジン、フルコナゾール、ミコナゾール、リファンピシン、トリアムシノロンアセトニド、フマル酸クレマスチン、プランルカスト水和物、ザフィルルカスト、フェノフィブラート、ジヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロコレステロール、β―カロテン、没食子酸プロピル、桂皮酸、サッカリン、葉酸、及び、マルトールからなる群より選ばれる１以上の有機化合物であることを特徴とする、請求項１６に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子。
【請求項２３】
請求項１６に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の集合体である、多孔質微粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微粉砕化有機化合物粒子の製造方法に関し、特に、難水溶性である医療用有機化合物微粒子、及び、医療用有機化合物微粒子の製造方法に関する。
本出願は、２００７年４月６日に日本国において出願された特願２００７−１００９０２及び２００７年８月１０に出願された特願２００７−２１０３７０に基づき優先権を主張し、当該出願に記載された内容は本明細書に援用する。また、本願において引用した特許、特許出願及び文献に記載された内容は、本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
通常、難水溶性の有機化合物を有効成分とする製剤の開発は困難である。例えば、難水溶性あるいは不溶性の有機化合物の経口製剤の多くは、消化管等からの吸収性が悪く、バラツキが大きいため、安定した薬効を得難い。生体内に適切に吸収されたならば、非常に優れた薬効が期待され得る新薬の候補有機化合物の多くが、このような生体利用効率の低さから、開発が中止されたり、開発期間が長期化する等の問題が生じている。一方、既に薬として認可されている薬用化合物の中にも、難水溶性の有機化合物は多く存在する。例えば、米国薬局方に列挙されている薬の１／３以上が、水に難溶性か不溶性である。このような難水溶性の有機化合物の生体利用効率を改善することにより、既存の製剤を、より薬効に優れた製剤へと改善することも期待できる。したがって、このような難水溶性の有機化合物の生体利用効率を改善する方法の開発が強く望まれている。【０００３】
これまで、難水溶性の有機化合物を薬効成分とする製剤においては、有機溶媒あるいは界面活性剤含有水溶液を用いて、有機化合物を可溶化して調剤する方法がよく採用されてきた。しかしながら、既存の多くの難水溶性の有機化合物の注射用製剤の添付文書に、含有されている有機溶媒は、医療上の好ましくない事象を引き起こす可能性があり、これらを含有しない製剤が求められていた。【０００４】
一方、近年のナノテクノロジーの発達に伴い、ナノ粒子単独あるいはその集合体の応用研究に大きな期待がかけられており、粒子の微粉砕化技術の開発は、多くの産業分野において盛んである。医薬分野においても、難水溶性の有機化合物の生体利用効率を改善する方法として、該有機化合物をナノ粒子に微粉砕化する方法が注目されている。粒子を微粉砕化することで粒子の比表面積は急激に増大し、予期できなかった優れた特性が見出されることが多い。微粉砕化技術の発達により、従来に無かった好ましい特性を有する医療用製剤の開発が可能になると考えられている。【０００５】
難水溶性の医療用有機化合物を微粉砕化することにより、該有機化合物の生体利用効率や製剤適性が改善されることが期待されることから、微粉砕化された難水溶性の有機化合物が知られている。【０００６】
例えば、粒子径分布の中心が０．００５μｍ〜５μｍであり、粒子径分布の９０％メジアン径が１０μｍ以下であるステロイド又はステロイド誘導体を含有する製剤が知られている（例えば、特許文献１参照）。しかし、本文献記載の分散粒子は粒度分布の幅が広く、数％混在する粗大粒子の影響により懸濁液の安定性が低下する。また、点眼剤、注射剤の製造を効率的に行う目的で、０．２μｍのメンブレンフィルターによる滅菌処理が行われているが、これら粗大粒子の影響により透過性が著しく低下し、０．２μｍのメンブレンフィルターによる滅菌処理が困難であるという問題があった。【０００７】
また、このような難水溶性の医療用有機化合物を微粉砕化する方法として、いくつかの方法が開示されている。例えば、（１）溶解性の低い有機化合物に非架橋表面変性剤を添加して、機械的手段にて有機化合物の粒子サイズを小さくする方法が開示されている（例えば、特許文献２参照）。該方法により、平均粒子サイズが約４００ｎｍ未満である状態を維持するために十分な量の表面変性剤が吸着されている有機化合物の微粉砕化粒子を作製することができる。しかしながら、表面変性剤を必須としており、また、実施例にはビーズミルによる微細化手法のみが記載されており、この場合ビーズの摩耗の影響でコンタミネーションが起こりやすいという問題があった。【０００８】
また、超臨界法を用いた方法として、例えば、（２）（サブ）ミクロンレベルの大きさの生物学的活性化合物の微粉状調製物を製造する方法であって、（i）生物学的活性化合物を、高圧下で、表面改質剤を含有する圧縮ガス、液体若しくは超臨界流体；又は場合により表面改質剤を含有する、圧縮ジメチルエーテルに溶解する工程；（iiａ）工程（i）の圧縮溶液を急速に膨張させ、溶解した化合物をそれによって沈澱させる工程；又は（iiｂ）工程（i）の圧縮溶液を、場合により表面改質剤を含有する溶解阻害相に、減圧下、大気圧下若しくは高圧下で吹き込む工程；及び（iii）場合により、工程（iiｂ）の溶解阻害相を、慣用の粉末加工手法を用いて、微粉状調製物へと転換する工程を含む方法が開示されている（例えば、特許文献３参照）。該方法により、平均粒子径が、５〜５，０００ｎｍ、好ましくは２００〜１，０００ｎｍのサブミクロンレベルの微粉砕化粒子を作製することができる。【０００９】
その他の超臨界法を用いた方法として、（３）水に溶けない化合物を液化ガスに溶かし、その化合物と表面修飾剤の圧縮溶液から水系媒体中へ急速膨張注入することにより、また、場合により、このようにして調製された水系懸濁物を高圧ホモジナイザーでホモジナイズすることにより、特に薬のサブミクロン粒子を、そのミクロ微粒子懸濁物を表面修飾剤分子で同時に安定化しながら、調製する方法が開示されている（例えば、特許文献４参照）。これらの超臨界法を用いた方法では、超臨界又は近臨界条件下に、有機化合物を、適当な溶媒や液化ガスに溶解させ、該混合液をノズルから、減圧部、ガス又は液体中に膨張させながら噴出させて、溶媒を蒸発させる。したがって、微粒子生成のコントロールが非常に難しく、また、超臨界あるいは近臨界条件を設定するためには高圧環境下にする必要があり、製造コストが高くなり好ましくない。【００１０】
更に、セラミック、ガラス、鋼等からなるビーズのような硬質媒体を用いた方法として、例えば、（４）常温で展延性を有し、かつ融点以下の保存でも固結性を示す固体農薬活性成分、塩基性ホワイトカーボン、及び多孔質物質の粒状物とを混合し、ピンミル、ハンマーミル等により、衝撃式粉砕すること、あるいは、エアーミル等により、高速気流中で粉砕することにより、固体農薬活性成分の平均粒子径を１〜１５μｍとする方法が開示されている（例えば、特許文献５参照）。また、（５）日光又は紫外線から皮膚を保護するための組成物として、回転ボールミル等の粉砕装置を用いて微粉砕された０．０１〜２μｍの範囲の平均粒子サイズを有する紫外線吸収剤用の有機化合物が開示されている（例えば、特許文献６参照）。その他、（６）粗製の、粗大顔料を乾式粉砕にて予備的に粉砕し、得られた微細な顔料を水性懸濁液中で、粉砕空間１Ｌあたり２．５ｋＷより大きい電力密度と１２ｍ／ｓより大きい撹拌機周速度で操作される撹拌ボールミル中で、直径が１ｍｍ以下の粉砕媒体にて湿式粉砕することによって、粗製多環式有機顔料を微細化する方法（例えば、特許文献７参照）等が開示されている。しかしながら、このような硬質媒体を用いた方法では、攪拌粉砕時におけるボールやミル容器の磨耗により生じた磨耗粉が、微粉砕化有機化合物粒子に混入するため、いわゆるコンタミネーションが問題となっていた（例えば、非特許文献１参照）。【００１１】
衝撃式粉砕により、難溶性薬物を微粉砕化する方法として、（７）難溶性薬物１重量部に対して、２．５重量部以上の糖、または糖アルコールとの混合物を、高速攪拌粉砕または衝撃粉砕して、平均粒子が１μｍ以下の微粒子とする方法（例えば、特許文献８参照）が開示されている。しかし、該方法は、磨耗粉によるコンタミネーションの問題に加え、衝撃による熱の発生を防ぐことは困難であるという問題がある。また、衝撃式粉砕装置の特性上、結晶性の有機化合物は非晶質化され易く、有機化合物の結晶構造を保持したい場合には不適である。【００１２】
磨耗粉によるコンタミネーションを防止するため、硬質媒体を用いることなく有機化合物を湿式粉砕する方法も開示されている。例えば、無臭性の絹微粒子を製造する方法として、（８）精製した絹繊維粉末に、焼き塩、及びジエチレングリコールを加えて、混練して１〜２μｍの粉末に摩砕する方法が開示されている（例えば、特許文献９参照）。また、食品用組成物を微粉砕化する方法として、例えば、（９）粗大粒子を分散媒に分散させ、次に分散媒に不溶若しくは難溶である食品添加物の粉体を分散液に添加して湿式粉砕機にて粉砕方法（例えば、特許文献１０参照）等が開示されている。その他、顔料を粉砕化する方法として、（１０）粗製ジオキサジンを、無機塩及びアルコールまたはポリオール類の有機液体とともに湿式粉砕する方法（例えば、特許文献１１参照）や、（１１）多環式顔料のコンディショニング方法として、金属ハライドの存在下で、粗製顔料に塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム及び硫酸アルミニウムからなる群から選択される固体粉砕助剤と、グリコール又はグリコール類の混合物を添加して処理する方法（例えば、特許文献１２参照）等が開示されている。【００１３】
しかしながら、上記（８）の方法で使用される焼き塩に含まれている塩化マグネシウムは、加熱工程において分解され、難溶性の塩基性塩化マグネシウムを生成する。該塩基性塩化マグネシウムを微粉砕化有機化合物粒子から除去することは困難であり、磨耗粉等と同様に、コンタミネーションの原因となる。また、上記（９）の方法により得られる食品の微粉末は、平均粒子径が５μｍ程度であるため、医療用有機化合物の微粉砕化方法としては満足のできるものではない。【００１４】
上記（１０）及び（１１）の方法は、従来よりも優れた特性を有する顔料を製造できることは記載されているが、微粉砕化の程度や、医療用有機化合物に適用可能な微粉砕化法であるかどうかについては不明であった。特に、医薬品の有効成分である有機化合物においては、結晶形を維持したまま微粉砕化することが求められるところ、当該有機化合物の媒液への溶解は、それがごく微量でも溶解−再溶出を引き起こすことにより、粉砕前とは異なる結晶形や非晶形を生じることから、媒液の選択が非常に困難であることが知られている（Pharmaceutical Development and Technology Vol.9, No.1, pp.1-13 (2004)）。また、（１０）に記載のソルベントソルトミリング法で粉砕される有機顔料は、結晶構造により発色しているものが多く、その化学構造は置換基が少なく分子の平面性が高いことから結晶構造が密である。このため高融点化合物（融点３５０℃以上）が多く、溶媒に対する溶解性が低い特性を持つものが多い。上記（１０）及び（１１）の方法は、難溶性有機化合物の中でもとりわけ溶解度の低い顔料を粉砕するために用いられているからこそ利用可能であると考えられており、多くの場合顔料と比較して、結晶格子が疎であり、融点が低く、又は、溶媒に対する溶解度が高い等、特性が著しく異なる医療用有機化合物について当該方法を適用した場合には、医療用有機化合物が溶媒に溶解してしまい、微粉砕化できないと考えられていた。【００１５】
その他、粉砕装置を用いない方法として、例えば、（１２）タンパク質を凍結噴霧乾燥によって平均粒子径６〜８μｍの空気力学的に優れたポーラスな粒子を作製し、吸入剤へ使用する方法が開示されている（例えば、特許文献１２参照。）。【００１６】
上記（１２）の方法は、溶媒に溶解させた化合物を凍結噴霧乾燥することにより、微粉砕化するため、凍結乾燥により昇華される溶媒でなければ、得られた微粉砕化有機化合物粒子から溶媒を除去することは困難である。このため、タンパク質等の生理学的に許容され、かつ凍結乾燥可能な溶媒に溶解可能な化合物以外は、該方法を適用しても、微粉砕化有機化合物粒子を製造することはできない。また、本方法を用いて微粉砕化した場合には、十分に小さい粒子を得ることができず、懸濁安定性及び０．２μｍ膜透過性に優れた微粒子を製造することはできなかった、
【特許文献１】特開２００６−８９３８６号公報
【特許文献２】特許第３６０２５４６号公報
【特許文献３】特表２００２−５１１３９８号公報
【特許文献４】特表２００２−５１８３１８号公報
【特許文献５】特開２００３−２８６１０５号公報
【特許文献６】特開平１１−１００３１７号公報
【特許文献７】米国特許第５，６２６，６６２号公報
【特許文献８】特許第２６４２４８６号公報
【特許文献９】特開２００６−１８２９９２号公報
【特許文献１０】特開２００４−３３００７８号公報
【特許文献１１】特許第２６８３４５８号公報
【特許文献１２】特開昭５８−１７１６７号公報
【特許文献１３】米国特許第６，２８４，２８２号公報
【非特許文献１】桑原好孝、「微粉砕領域の粉砕過程とコンタミネーション」、先端粉砕技術と応用、エヌジーティー社、２００５年、ｐ８１〜８８。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
そこで、本発明は、長期安定性、生体吸収効率、又は、滅菌膜透過性等の微細化による効果を十分発揮しうるような粒径及び／又は粒度分布を備える、難水溶性の医療用有機化合物を提供することを目的とする。また、本発明は、長期安定性、生体吸収効率、又は、滅菌膜透過性等の微細化による効果を十分発揮しうるような粒径及び／又は粒度分布を備える、水溶性の医療用有機化合物であって、界面活性剤を含有しない、難水溶性の医療用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、吸入剤、注射剤及び／又は経口剤として優れた特性を備える、難水溶性の医療用有機化合物の粉体の集合体を備える多孔質粒子を得ることを目的とする。本発明は、医療用して用いられる難水溶性の有機化合物を、生理学的に安全に微粉砕化でき、かつ、工業的生産にも応用可能な微粉砕化有機化合物粒子の製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、製造コストの安い医療用有機化合物の微粉砕化方法を提供することを目的とする。更に、本発明は、微粉砕化前の医療用有機化合物の結晶形又は非晶形を維持しながら微粉砕化する方法を提供することを目的とする。特に本発明は、長期安定性、生体吸収効率、又は、滅菌膜透過性等の微細化による効果を十分発揮しうるような粒径及び／又は粒度分布を備える、難水溶性の医療用有機化合物の微粒子を製造する方法を提供することを目的とする。さらに、本発明は、農薬用薬物、香粧品用組成物、食品用組成物等として用いられる難水溶性の結晶性有機化合物を、生理学的に安全に微粉砕化でき、かつ、工業的生産にも応用可能な微粉砕化有機化合物粒子の製造方法、及び該製造方法により得られる微粉砕化有機化合物粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、融点が８０℃以上の有機化合物（難水溶性医療用有機化合物）に、生理学的に許容される塩及び生理学的に許容されるポリオールを添加して混合することにより、該有機化合物を効率よく粉砕できること、及び、粉砕後に、該塩と該ポリオールを除去することにより、結晶構造を維持したまま、平均粒子径が非常に小さい微粉砕化有機化合物粒子（難水溶性医療用有機化合物微粒子）を製造し得ることを見出し、本発明を完成させた。【００１９】
すなわち、本発明は、平均粒子径が５００ｎｍ以下の難水溶性医療用有機化合物粉体、当該粉体の集合体である多孔質微粒子、それらを含有する医療用組成物、及び、難水溶性医療用有機化合物結晶の粉砕方法に関する。より具体的には、本発明は以下（１）〜（５３）に記載の発明に関する。
（１）  平均粒子径が６００ｎｍ以下であることを特徴とする難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（２）  平均粒子径が１０ｎｍ〜３００ｎｍであることを特徴とする、（１）に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（３）  前記難水溶性医療用有機化合物が、融点が８０℃以上の有機化合物であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（４）  直径０．２μｍ以下の粒子の割合が７０％以上であることを特徴とする、（１）〜（３）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（５）  ９０％メジアン径が６００ｎｍ以下である、（１）〜（４）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（６）  前記難水溶性医療用有機化合物が、結晶性化合物であることを特徴とする、（１）〜（５）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（７）  界面活性剤を含有しないことを特徴とする、（１）〜（６）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（８）  前記難水溶性医療用有機化合物が、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、インドメタシン、ナプロキセン、ケトプロフェン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、フェニトイン、フェナセミド、エトトイン、プリミドン、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、ジギトキシン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド、ベンズチアジド、グリセオフルビン、ナリジクス酸、クロラムフェニコール、クロルゾキサジン、フェンプロバメート、メキタジン、ビスベンチアミン、マイトマイシンＣ、ビカルタミド、パクリタキセル、ウベニメクス、ダカルバジン、フルコナゾール、ミコナゾール、リファンピシン、トリアムシノロンアセトニド、フマル酸クレマスチン、プランルカスト水和物、ザフィルルカスト、フェノフィブラート、ジヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロコレステロール、β―カロテン、没食子酸プロピル、桂皮酸、サッカリン、葉酸、及び、マルトールからなる群より選ばれる１以上の有機化合物であることを特徴とする、（１）〜（７）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（９）  前記難水溶性医療用有機化合物がインドメタシンであり、かつ、平均粒子径が２４０ｎｍ以下であることを特徴とする、（１）〜（８）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（１０）  前記難水溶性医療用有機化合物がニフェジピンであり、かつ、平均粒子径が５００ｎｍ以下であることを特徴とする、（１）〜（８）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（１１）  前記難水溶性医療用有機化合物が酢酸コルチゾンであり、かつ、平均粒子径が５００ｎｍ以下であることを特徴とする、（１）〜（８）いずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（１２）  前記難水溶性医療用有機化合物がプロピオン酸ベクロメタゾンであり、かつ、平均粒子径が５００ｎｍ以下であることを特徴とする、（１）〜（８）いずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（１３）  前記難水溶性医療用有機化合物が７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンであり、かつ、平均粒子径が１７０ｎｍ以下であることを特徴とする、（１）〜（８）いずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（１４）  前記難水溶性医療用有機化合物がミコナゾールであり、かつ、平均粒子径が５００ｎｍ以下であることを特徴とする、（１）〜（８）いずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（１５）  前記難水溶性医療用有機化合物がケトプロフェンであり、かつ、平均粒子径が５００ｎｍ以下であることを特徴とする、（１）〜（８）いずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（１６）  前記難水溶性医療用有機化合物がプロピオン酸フルチカゾンであり、かつ、平均粒子径が３００ｎｍ以下であることを特徴とする、（１）〜（８）いずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（１７）  前記難水溶性医療用有機化合物がプランルカスト水和物であり、かつ、平均粒子径が３００ｎｍ以下であることを特徴とする、（１）〜（８）いずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（１８）  前記難水溶性医療用有機化合物がデキサメタゾンであり、かつ、平均粒子径が３００ｎｍ以下であることを特徴とする、（１）〜（８）いずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（１９）  前記難水溶性医療用有機化合物がザフィルルカストであり、かつ、平均粒子径が２９８ｎｍ以下であることを特徴とする、（１）〜（８）いずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（２０）  前記難水溶性医療用有機化合物がフェノフィブラートであり、かつ、平均粒子径が５００ｎｍ以下であることを特徴とする、（１）〜（８）いずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（２１）  ９０％メジアン径が５００ｎｍ以下であることを特徴とする、（１）〜（２０）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（２２）  （１）〜（２１）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子を含有する粉体又は含水固形物；
（２３）  （１）〜（２１）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子を有効成分として含有する、医療用組成物；
（２４）  （１）〜（２２）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の集合体である、多孔質微粒子；
（２５）  ＢＥＴ法で測定した比表面積が３〜３００ｍ２／ｇである、（２４）に記載の多孔質微粒子；
（２６）  （２４）又は（２５）に記載の多孔質微粒子を有効成分として含有する、医療用組成物；
（２７）  難水溶性医療用有機化合物を、生理学的に許容される塩及び生理学的に許容されるポリオールと混合して、前記有機化合物を湿式粉砕することを特徴とする、難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（２８）  前記難水溶性医療用有機化合物が、融点が８０℃以上の有機化合物であることを特徴とする、（２７）に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（２９）  前記難水溶性医療用有機化合物が、融点が８０℃以上３５０℃以下の有機化合物であることを特徴とする、（２７）又は（２８）に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（３０）  前記難水溶性医療用有機化合物が、結晶性化合物であることを特徴とする、（２７）〜（２９）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（３１）  更に、前記塩及び／又は前記ポリオールを除去することを特徴とする、（２７）〜（３０）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（３２）  前記生理学的に許容されるポリオールが粘度調整剤を含有することを特徴とする、（２７）〜（３１）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（３３）  前記生理学的に許容されるポリオールの２０℃における粘度が１，０００ｍＰａ・ｓ以上となるように粘度調整剤が配合されていることを特徴とする、（３２）に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（３４）  前記粘度調整剤が、クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、マルトース、酒石酸、ぶどう糖、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−キシロース、トレハロース、果糖、乳酸、乳糖、グリシン、尿素、マレイン酸及びマロン酸からなる群より選ばれる１以上の粘度調整剤であることを特徴とする、（３２）又は（３３）に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（３５）  ガラス、金属、セラミックス又は硬質ポリマーを含有する固体粉砕助剤を加えないことを特徴とする（２７）〜（３４）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（３６）  前記塩及び粘度調整剤以外に固体粉砕助剤を加えないことを特徴とする（２７）〜（３５）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（３７）  前記ポリオールが、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、又は、ポリエチレングリコールである、（２７）〜（３６）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（３８）  前記塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸水素二カリウムからなる群より選ばれる１以上の塩であることを特徴とする、（２７）〜（３７）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（３９）  前記塩が塩化ナトリウムであり、前記ポリオールがグリセリンであることを特徴とする、（２７）〜（３８）のいずれかに記載の製造方法；
（４０）  界面活性剤を添加しないことを特徴とする、（２７）〜（３９）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（４１）  前記難水溶性医療用有機化合物の前記ポリオールに対する溶解度が、１０（質量／容量）％以下であり、前記塩の前記ポリオールに対する溶解度が、１０（質量／容量）％以下であることを特徴とする、（２７）〜（４０）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（４２）  前記難水溶性医療用有機化合物が、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、インドメタシン、ナプロキセン、ケトプロフェン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、フェニトイン、フェナセミド、エトトイン、プリミドン、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、ジギトキシン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド、ベンズチアジド、グリセオフルビン、ナリジクス酸、クロラムフェニコール、クロルゾキサジン、フェンプロバメート、メキタジン、ビスベンチアミン、マイトマイシンＣ、ビカルタミド、パクリタキセル、ウベニメクス、ダカルバジン、フルコナゾール、ミコナゾール、リファンピシン、トリアムシノロンアセトニド、フマル酸クレマスチン、プランルカスト水和物、ザフィルルカスト、フェノフィブラート、ジヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロコレステロール、β―カロテン、没食子酸プロピル、桂皮酸、サッカリン、葉酸、及び、マルトールからなる群より選ばれる１以上の有機化合物であることを特徴とする、（２７）〜（４１）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（４３）  ニーダー、二本ロール、三本ロール、フレットミル及び、円盤ブレード混練分散機からなる群より選ばれる１の装置を用いて、湿式粉砕することを特徴とする、（２７）〜（４２）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（４４）  製造される難水溶性医療用有機化合物微粒子の平均粒子径が、６００ｎｍ以下であることを特徴とする、（２７）〜（４３）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（４５）  製造される難水溶性医療用有機化合物微粒子が、直径０．２μｍ以下の粒子の割合が７０％以上又は９０％メジアン径が５００ｎｍ以下であることを特徴とする、（２７）〜（４４）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（４６）  製造される難水溶性医療用有機化合物微粒子が、微粉砕化前の結晶形を維持していることを特徴とする、（２７）〜（４５）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法；
（４７）  （２７）〜（４６）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の製造方法により得られた難水溶性医療用有機化合物微粒子；
（４８）  （４７）に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子を含有する粉体；
（４９）  （４７）に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子を含有する含水固形物；
（５０）  （４７）に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子を含有する水分散体；
（５１）  さらに、二次凝集を防止するための添加剤を含有する（５０）に記載の水分散体；
（５２）  （４７）に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子を有効成分として含有する、医薬用組成物；及び、
（５３）  （４７）に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子を、水に縣濁させた後、噴霧凍結乾燥処理をすることにより、平均粒子径が１〜３０μｍの多孔質粒子に調製された医薬用組成物。【００２０】
また、別の態様において、本発明は以下に関する：
（５４）  融点が８０℃以上（好ましくは、８４℃以上）の有機化合物に、生理学的に許容される塩及び生理学的に許容されるポリオールを添加して、前記有機化合物を湿式粉砕した後、前記塩及び前記ポリオールを除去することを特徴とする、微粉砕化有機化合物粒子の製造方法；
（５５）  前記有機化合物の前記ポリオールに対する溶解度が、１０（質量／容量）％以下であり、前記塩の前記ポリオールに対する溶解度が、１０（質量／容量）％以下であることを特徴とする、（５４）に記載の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法；
（５６）  前記微粉砕化有機化合物粒子の平均粒子径が、６００ｎｍ以下であることを特徴とする、（５４）又は（５５）に記載の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法；
（５７）  前記微粉砕化有機化合物粒子の平均粒子径が、５００ｎｍ以下であることを特徴とする、（５４）〜（５６）のいずれかに記載の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法；
（５８）  前記微粉砕化有機化合物粒子の平均粒子径が、３００ｎｍ以下であることを特徴とする、（５４）〜（５７）のいずれかに記載の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法；
（５９）  前記塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸水素二カリウムからなる群より選ばれる１以上の塩であることを特徴とする、（５４）〜（５８）のいずれかに記載の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法；
（６０）  前記ポリオールが、グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びジエチレングリコールからなる群より選ばれる１以上のポリオールであることを特徴とする、（５４）〜（５９）のいずれかに記載の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法；
（６１）  前記有機化合物が、医療用組成物（例えば、前記難水溶性医療用有機化合物）であり、解熱薬、鎮痛薬、抗炎症薬、痛風薬、高尿酸血症治療薬、睡眠薬、鎮静薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗躁薬、精神刺激薬、抗てんかん薬、筋弛緩薬、パーキンソン病治療薬、自律神経系作用薬、脳循環代謝改善薬、アレルギー治療薬、強心薬、抗狭心症薬、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、抗不整脈薬、抗利尿薬、利尿薬、降圧薬、末梢循環障害治療薬、高脂血症用薬、昇圧薬、呼吸促進薬、気管支拡張薬、喘息治療薬、鎮咳薬、去痰薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、消化性潰瘍治療薬、下剤、止痢・整腸薬、糖尿病用薬、副腎皮質ホルモン製剤、性ホルモン製剤、骨粗しょう症薬、骨代謝改善薬、ビタミン製剤、造血薬、血液凝固製剤、化学療法薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウィルス薬、抗癌剤、免疫抑制剤、眼科用薬、耳鼻咽喉科用薬、口腔用薬、皮膚用薬、放射性医薬品、診断用薬、生活改善薬及び漢方薬からなる群より選ばれる１以上の有機化合物であることを特徴とする、（５４）〜（６０）のいずれかに記載の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法；
（６２）  前記有機化合物が、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、インドメタシン、ナプロキセン、ケトプロフェン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、フェニトイン、フェナセミド、エトトイン、プリミドン、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、ジギトキシン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド、ベンズチアジド、グリセオフルビン、ナリジクス酸、クロラムフェニコール、クロルゾキサジン、フェンプロバメート、メキタジン、ビスベンチアミン、マイトマイシンC、ビカルタミド、パクリタキセル、ウベニメクス、ダカルバジン、フルコナゾール、ミコナゾール、リファンピシン、トリアムシノロンアセトニド、フマル酸クレマスチン、プランルカスト水和物、ザフィルルカスト及びフェノフィブラートからなる群より選ばれる１以上の有機化合物であることを特徴とする、（５４）〜（６１）のいずれかに記載の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法；
（６３）  前記有機化合物が、ジヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロコレステロール、β―カロテン、没食子酸プロピル、桂皮酸、サッカリン、葉酸、及びマルトールからなる群より選ばれる１以上の有機化合物であることを特徴とする、（５４）〜（６１）のいずれかに記載の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法；
（６３’）  前記有機化合物が、融点が１２０℃以上の有機化合物であることを特徴とする、（５４）〜（６３）のいずれかに記載の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法；
（６４）  前記塩が塩化ナトリウムであり、前記ポリオールがグリセリンであることを特徴とする、（５４）〜（６３’）のいずれかに記載の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法；
（６５）  ニーダー、二本ロール、三本ロール、フレットミル及び円盤ブレード混練分散機からなる群より選ばれる１の装置を用いて、湿式粉砕することを特徴とする、（５４）〜（６４）のいずれかに記載の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法；
（６６）  （５４）〜（６５）のいずれかに記載の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法により得られた微粉砕化有機化合物粒子；
（６７）  （６６）に記載の微粉砕化有機化合物粒子を含有する粉末；
（６８）  （６６）に記載の微粉砕化有機化合物粒子を含有する水分散体；
（６９）  （６６）に記載の微粉砕化有機化合物粒子と二次凝集を防止するための添加剤を含有する水分散体；
（７０）  （６６）に記載の微粉砕化有機化合物粒子を有効成分とする医薬用組成物；並びに、
（７１）  （６６）に記載の微粉砕化有機化合物粒子を、水に縣濁させた後、噴霧凍結乾燥処理をすることにより、平均粒子径が１〜３０μｍの多孔質粒子に調製された医薬用組成物。【００２１】
さらに、本発明は以下の態様に関する。
（７２）  （１）〜（２１）、及び（４７）のいずれかに記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子の、医薬用組成物製造への使用；並びに、
（７３）  （６６）に記載の微粉砕化有機化合物粒子の、医薬用組成物製造への使用；【００２２】
本発明において、「平均粒子径」とは、ストークス径、光散乱相当径、拡散相当径、体積球相当径、表面積球相当径、面積円相当径、周長円相当径等の相当径における平均粒子径のことであり、好ましくは、表面積球相当径又は光散乱相当径であり、より好ましくは表面積球相当径である。表面積球相当径は、より具体的には、ＢＥＴ法等により測定された粒子径である。好ましくは電子顕微鏡による観察を併用して微粒子形状を確認することができる。また、光散乱相当径は、より具体的には、レーザー回折散乱光法又は動的光散乱法により測定された粒子径である。本発明の難水溶性医療用有機化合物粉体の平均粒子径（特にＢＥＴ法で測定された平均粒子径）として、通常、６００ｎｍ以下の範囲から選択可能であるが、好ましくは５００ｎｍ以下であり、より好ましくは４５０ｎｍ以下であり、更に好ましくは３００ｎｍ以下であり、より更に好ましくは２００ｎｍ以下であり、更により好ましくは１００ｎｍ以下であり、最も好ましくは８０ｎｍ以下である。また、別の態様において、本発明の難水溶性医療用有機化合物粉体の平均粒子径（特にＢＥＴ法で測定された平均粒子径）として、好ましくは１０ｎｍ以上であり、より好ましくは２０ｎｍ以上であり、更に好ましくは３０ｎｍ以上であり、より更に好ましくは４０ｎｍ以上であり、最も好ましくは５０ｎｍ以上である。また、本発明の難水溶性医療用有機化合物粉体の平均粒子径（特にＢＥＴ法で測定された平均粒子径）として、特に限定されるものではないが、例えば、１０ｎｍ以上６００ｎｍ以下の範囲から選択可能であり、好ましくは１０ｎｍ以上５００ｎｍ以下であり、より好ましくは１０ｎｍ以上４５０ｎｍ以下であり、さらにより好ましくは１０ｎｍ以上３００ｎｍ以下であり、さらにより好ましくは２０ｎｍ以上２００ｎｍ以下であり、さらにより好ましくは３０ｎｍ以上１００ｎｍ以下であり、最も好ましくは、５０ｎｍ以上８０ｎｍ以下である。【００２３】
本発明の微粒子として、好ましくは、直径０．２μｍ以下の粒子の割合が７０％以上又は９０％メジアン径が６００ｎｍ以下である微粒子である。
本明細書において、「９０％メジアン径」とは、粉体中の粒子を粒子径の小さい方から順に体積を積算し、積算体積が全体積の９０％になる粒子径のことをいう。９０％メジアン径は、粉体中の微粒子を、最適な界面活性剤を使用して水懸濁液に調整した後、動的光散乱等により測定することができる。本発明の微粒子の９０％メジアン径として、好ましくは５００ｎｍ以下であり、より好ましくは４００ｎｍ以下であり、更に好ましくは３５０ｎｍ以下であり、より更に好ましくは３００ｎｍ以下であり、最も好ましくは２５０ｎｍ以下である。また、別の態様において、本発明の微粒子の９０％メジアン径として、好ましくは、５０ｎｍ以上であり、より好ましくは７０ｎｍ以上であり、更に好ましくは８０ｎｍ以上であり、より更に好ましくは９０ｎｍ以上であり、最も好ましくは１００ｎｍ以上である。また、本発明の微粒子の９０％メジアン径として、好ましくは、５０ｎｍ〜５００ｎｍであり、より好ましくは、７０ｎｍ〜４００ｎｍであり、更に好ましくは、８０ｎｍ〜３５０ｎｍであり、より更に好ましくは、９０ｎｍ〜３００ｎｍであり、最も好ましくは１００ｎｍ〜２５０ｎｍである。
また、本明細書において、「直径０．２μｍ以下の粒子の割合」とは、直径が０．２μｍ以下となる微粒子の全微粒子に占める割合のことである。直径０．２μｍ以下の粒子の割合は、質量における割合であってもよいし、体積における割合であってもよいが、好ましくは、質量における割合である。例えば、直径０．２μｍ以下の粒子の割合は、０．２μｍの孔を有するフィルターを通過した微粒子の質量から測定することができる。本発明の微粒子の直径０．２μｍ以下の粒子の割合として、好ましくは、７０％以上であり、より好ましくは８０％以上であり、さらに好ましくは９０％以上である。また、これら範囲の上限は特に限定されず１００％であるが、本発明によれば、該直径０．２μｍ以下の粒子の割合は、通常、７０％以上９９％以下の範囲となり、好ましくは、７０％以上９８％以下、より好ましくは８０％以上９７％以下、さらに好ましくは９０％以上９６％以下の範囲とすることもできる。【００２４】
本明細書において、「微粒子」とは、複数の微粒子を含む集合体のことであり、多数の微粒子（multi fine particle）と同義である。【００２５】
本明細書において、「難水溶性」であるとは、医薬品として利用する場合に影響を受ける程度に有機化合物の水への溶解度が低いことを意味する。医薬品における難水溶性の考え方、例えば、各国の薬局方の記載を参照することができる。難水溶性の有機化合物の水への溶解度は、通常の医療用有機化合物の取扱い温度、例えば、室温２０℃付近において、約１０ｍｇ／ｍＬ以下であり、好ましくは１ｍｇ/ｍＬ以下、より好ましくは０．５ｍｇ/ｍＬ以下、さらに好ましくは０．３ｍｇ／ｍＬ以下であり、最も好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ以下である。ここで、該水への溶解度の下限は特に限定されるものではないが、一般に知られる難水溶性化合物のうち非常に水への溶解度が低いものの例として、その溶解度は２０℃で７×１０−１５ｍｇ／ｍＬ程度であることから、本発明の難水溶性医療用有機化合物の水への溶解度（２０℃）は、１×１０−３０ｍｇ／ｍＬ以上１０ｍｇ／ｍＬ以下、好ましくは１×１０−３０ｍｇ／ｍＬ以上１ｍｇ/ｍＬ以下、より好ましくは１×１０−３０ｍｇ／ｍＬ以上０．５ｍｇ/ｍＬ以下、さらに好ましくは１×１０−３０ｍｇ／ｍＬ以上０．３ｍｇ／ｍＬ以下、最も好ましくは１×１０−３０ｍｇ／ｍＬ以上０．１ｍｇ／ｍＬ以下の範囲とすることができる。難水溶性化合物としては、例えば、日本薬局方において「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」、及び、「ほとんど溶けない」に該当する化合物であり、好ましくは、「極めて溶けにくい」、及び、「ほとんど溶けない」に該当する化合物である。【００２６】
本発明における「難水溶性医療用有機化合物」としては、例えば、解熱薬、鎮痛薬、抗炎症薬、痛風薬、高尿酸血症治療薬、睡眠薬、鎮静薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗躁薬、精神刺激薬、抗てんかん薬、筋弛緩薬、パーキンソン病治療薬、自律神経系作用薬、脳循環代謝改善薬、アレルギー治療薬、強心薬、抗狭心症薬、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、抗不整脈薬、抗利尿薬、利尿薬、降圧薬、末梢循環障害治療薬、高脂血症用薬、昇圧薬、呼吸促進薬、気管支拡張薬、喘息治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、鎮咳薬、去痰薬、消化性潰瘍治療薬、下剤、止痢・整腸薬、糖尿病用薬、副腎皮質ホルモン製剤、性ホルモン製剤、骨粗しょう症薬、骨代謝改善薬、ビタミン製剤、造血薬、血液凝固製剤、化学療法薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウィルス薬、抗癌剤、免疫抑制剤、眼科用薬、耳鼻咽喉科用薬、口腔用薬、皮膚用薬、放射性医薬品、診断用薬、生活改善薬及び漢方薬等に適応可能な有機化合物が挙げられる。
また、本発明において単に「有機化合物」という場合には、「難水溶性医療用有機化合物」を含むものであり、「微粉砕化有機化合物粒子」との語は、「難水溶性医療用有機化合物微粒子」を含む。【００２７】
本発明における「難水溶性医療用有機化合物」は、好ましくは融点が８０℃以上の有機化合物である。本発明の難水溶性医療用有機化合物の融点として、好ましくは８４℃であり、より好ましくは１２０℃以上であり、更に好ましくは１５０℃以上であり、最も好ましくは２００℃以上である。また、本発明における「難水溶性医療用有機化合物」の融点の上限は特に限定されるものでもないが、好ましくは３５０℃以下であり、本発明における「難水溶性医療用有機化合物」の融点は、好ましくは８４℃３５０℃以下、より好ましくは１２０℃以上３５０℃以下、さらに好ましくは１５０℃以上３５０℃以下、最も好ましくは２００℃以上３５０℃以下の範囲とすることができる。【００２８】
また、本発明の「難水溶性医療用有機化合物」として好ましくは、結晶性の難水溶性医療用有機化合物である。本明細書において、「結晶性」とは、規則正しく分子が並んでいる状態であり、ある物質が結晶性であるか否かは、例えば、熱分析、Ｘ線回折、電子回折等の当業者周知の方法により知ることができる。また、本発明の方法において用いられる結晶性の難水溶性医療用有機化合物として、好ましくは、結晶構造が密で、硬い有機化合物である。【００２９】
本明細書において、難水溶性医療用有機化合物は、天然物であってもよく、合成物であってもよい。天然物としては、例えば、動物由来の有機化合物、植物由来の有機化合物、又は、酵母等の微生物由来の有機化合物等を挙げることができる。また、本発明の難水溶性医療用有機化合物は、１種類の有機化合物であってもよく、２種類以上の有機化合物の混合物であってもよい。【００３０】
このような難水溶性医療用有機化合物としては、例えば、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ジピリダモール、ジソピラミド、塩酸プラゾシン、プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルオシノロンアセトニド、インドメタシン、ナプロキセン、ケトプロフェン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、フェニトイン、フェナセミド、エトトイン、プリミドン、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、ジギトキシン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドン、ポリチアジド、ベンズチアジド、グリセオフルビン、ナリジクス酸、クロラムフェニコール、クロルゾキサジン、フェンプロバメート、メキタジン、ビスベンチアミン、マイトマイシンＣ、ビカルタミド、パクリタキセル、ウベニメクス、ダカルバジン、フルコナゾール、ミコナゾール、リファンピシン、トリアムシノロンアセトニド、フマル酸クレマスチン、プランルカスト水和物、ザフィルルカスト、フェノフィブラート、ジヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロコレステロール、β―カロテン、没食子酸プロピル、桂皮酸、サッカリン、葉酸、及び、マルトールを挙げることができ、好ましくは、インドメタシン、ニフェジピン、酢酸コルチゾン、β−カロテン、プロピオン酸ベクロメタゾン、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ミコナゾール、ケトプロフェン、プロピオン酸フルチカゾン、プランルカスト水和物、デキサメタゾン、ザフィルルカスト及びフェノフィブラートを挙げることができる。【００３１】
本発明の難水溶性医療用有機化合物がインドメタシンの場合、本発明の微粒子の平均粒子径として、好ましくは２４０ｎｍ以下であり、より好ましくは１８０ｎｍ以下であり、更に好ましくは１５６ｎｍ以下である。また、別の態様において、インドメタシン微粒子の平均粒子径として、好ましくは６０ｎｍ〜２４０ｎｍであり、より好ましくは７２ｎｍ〜１８０ｎｍであり、更に好ましくは、９６ｎｍ〜１５６ｎｍである。【００３２】
本発明の難水溶性医療用有機化合物がニフェジピンの場合、本発明の微粒子の平均粒子径として、好ましくは５００ｎｍ以下であり、より好ましくは３９０ｎｍ以下であり、更に好ましくは３３８ｎｍ以下である。また、別の態様において、ニフェジピン微粒子の平均粒子径として、好ましくは１３０ｎｍ〜５００ｎｍであり、より好ましくは１５６ｎｍ〜３９０ｎｍであり、更に好ましくは２０８ｎｍ〜３３８ｎｍである。【００３３】
本発明の難水溶性医療用有機化合物が酢酸コルチゾンの場合、本発明の微粒子の平均粒子径として、好ましくは５００ｎｍ以下であり、より好ましくは３９０ｎｍ以下であり、更に好ましくは３３８ｎｍ以下である。また、別の態様において、酢酸コルチゾン微粒子の平均粒子径として、好ましくは１３０ｎｍ〜５００ｎｍであり、より好ましくは１５６ｎｍ〜３９０ｎｍであり、更に好ましくは、２０８ｎｍ〜３３８ｎｍである。【００３４】
本発明の難水溶性医療用有機化合物がプロピオン酸ベクロメタゾンの場合、本発明の微粒子の平均粒子径として、好ましくは５００ｎｍ以下であり、より好ましくは４２０ｎｍ以下であり、更に好ましくは３６４ｎｍ以下である。また、別の態様において、プロピオン酸ベクロメタゾンの平均粒子径として、好ましくは１４０ｎｍ〜５００ｎｍであり、より好ましくは１６８ｎｍ〜４２０ｎｍであり、更に好ましくは２２４ｎｍ〜３６４ｎｍである。【００３５】
本発明の難水溶性医療用有機化合物が７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンの場合、本発明の微粒子の平均粒子径として、好ましくは１７０ｎｍ以下であり、より好ましくは１２６ｎｍ以下であり、更に好ましくは１０９ｎｍ以下である。また、別の態様において、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン微粒子の平均粒子径として、好ましくは４２ｎｍ〜１７０ｎｍであり、より好ましくは５０ｎｍ〜１２６ｎｍであり、更に好ましくは６７ｎｍ〜１０９ｎｍである。【００３６】
本発明の難水溶性有機化合物がミコナゾールの場合、本発明の微粒子の平均粒子径として、好ましくは５００ｎｍ以下であり、より好ましくは４４１ｎｍ以下であり、更に好ましくは３８２ｎｍ以下である。また、別の態様において、ミコナゾール微粒子の平均粒子径として、好ましくは１４７ｎｍ〜５００ｎｍであり、より好ましくは１７６ｎｍ〜４４１ｎｍであり、更に好ましくは２３５ｎｍ〜３８２ｎｍである。【００３７】
本発明の難水溶性有機化合物がケトプロフェンの場合、本発明の微粒子の平均粒子径として、好ましくは５００ｎｍ以下であり、より好ましくは１７０ｎｍ以下であり、更に好ましくは３６９ｎｍ以下である。また、別の態様において、ケトプロフェン微粒子の平均粒子径として、好ましくは１４２ｎｍ〜５００ｎｍであり、より好ましくは１７０ｎｍ〜４２６ｎｍであり、更に好ましくは、２２７ｎｍ〜３６９ｎｍである。【００３８】
本発明の難水溶性有機化合物がプロピオン酸フルチカゾンの場合、本発明の微粒子の平均粒子径として、好ましくは３００ｎｍ以下であり、より好ましくは２２０ｎｍ以下であり、更に好ましくは２００ｎｍ以下である。また、別の態様において、プロピオン酸フルチカゾン微粒子の平均粒子径として、好ましくは５０ｎｍ〜３００ｎｍであり、より好ましくは、６０ｎｍ〜２２０ｎｍであり、更に好ましくは７０ｎｍ〜２００ｎｍである。【００３９】
本発明の難水溶性有機化合物がプランルカスト水和物の場合、本発明の微粒子の平均粒子径として、好ましくは、３００ｎｍ以下であり、よりこのましくは２２０ｎｍ以下であり、更に好ましくは２００ｎｍ以下である。また、別の態様において、プランルカスト微粒子の平均粒子径として、好ましくは５０ｎｍ〜３００ｎｍであり、より好ましくは６０ｎｍ〜２２０ｎｍであり、更に好ましくは７０ｎｍ〜２００ｎｍである。【００４０】
本発明の難水溶性有機化合物がデキサメタゾンの場合、本発明の微粒子の平均粒子径として、好ましくは、３００ｎｍ以下であり、より好ましくは２２０ｎｍ以下であり、更に好ましくは２００ｎｍ以下である。また、別の態様において、デキサメタゾン微粒子の平均粒子径として、好ましくは５０ｎｍ〜３００ｎｍであり、より好ましくは６０ｎｍ〜２２０ｎｍであり、更に好ましくは７０ｎｍ〜２００ｎｍである。【００４１】
本発明の難水溶性有機化合物がザフィルルカストの場合、本発明の微粒子の平均粒子径として、好ましくは２９８ｎｍ以下であり、より好ましくは２２２ｎｍ以下であり、更に好ましくは１９２ｎｍ以下である。また、別の態様において、ザフィルルカスト微粒子の平均粒子径として、好ましくは７４ｎｍ〜２９８ｎｍであり、より好ましくは８８ｎｍ〜２２２ｎｍであり、更に好ましくは１１８ｎｍ〜１９２ｎｍである。【００４２】
本発明の難水溶性有機化合物がフェノフィブラートの場合、本発明の微粒子の平均粒子径として、好ましくは、５００ｎｍ以下であり、より好ましくは、４５０ｎｍ以下である。また、別の態様において、フェノフィブラート微粒子の平均粒子径として、好ましくは２１１ｎｍ〜５００ｎｍ、より好ましくは２５３ｎｍ〜４５０ｎｍ、最も好ましくは、３３７ｎｍ〜４３０ｎｍである。【００４３】
本発明の微粒子は、好ましくは、コンタミネーションの原因となる物質を実質上含有しない。コンタミネーションの原因となる物質としては、界面活性剤、金属、樹脂等を挙げることができる。実質上含有しないとは、本発明の微粒子を医療用として使用することが可能な程度にとの意味であり、本発明の微粒子の用途により適宜定めることができる。本発明の微粒子として、より好ましくは、界面活性剤を含有しない微粒子である。【００４４】
本明細書において、「医療用組成物」は、ヒト又は動物の治療若しくは予防又は診断を目的として用いられる限り特に限定されない。例えば、本発明の医療用組成物は、ヒト又は動物の体内又は表面等に投与されるものであってもよいし、ヒト又は動物から採取した血液、尿等を体外で処理するものであってもよい。このような医療用組成物としては、例えば、解熱薬、鎮痛薬、抗炎症薬、痛風薬、高尿酸血症治療薬、睡眠薬、鎮静薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗躁薬、精神刺激薬、抗てんかん薬、筋弛緩薬、パーキンソン病治療薬、自律神経系作用薬、脳循環代謝改善薬、アレルギー治療薬、強心薬、抗狭心症薬、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、抗不整脈薬、抗利尿薬、利尿薬、降圧薬、末梢循環障害治療薬、高脂血症用薬、昇圧薬、呼吸促進薬、気管支拡張薬、喘息治療薬、鎮咳薬、去痰薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、消化性潰瘍治療薬、下剤、止痢・整腸薬、糖尿病用薬、副腎皮質ホルモン製剤、性ホルモン製剤、骨粗しょう症薬、骨代謝改善薬、ビタミン製剤、造血薬、血液凝固製剤、化学療法薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウィルス薬、抗癌剤、免疫抑制剤、眼科用薬、耳鼻咽喉科用薬、口腔用薬、皮膚用薬、放射性医薬品、診断用薬、生活改善薬及び漢方薬を挙げることができる。【００４５】
本明細書において「多孔質微粒子」とは、本発明の微粒子が、球形または不定形の形状に成形された微粒子集合体で、電子顕微鏡により該微粒子集合体の表面に細孔状の隙間が観測されるもののことである。本発明の多孔質微粒子は、本発明の微粒子を用いて調整したものであれば、特に限定されない。多孔質微粒子の評価方法は、ＢＥＴ法による比表面積測定、電子顕微鏡による粒子表面観察及び粒度分布解析により行うことが好ましい。また場合により、ガス吸着法における吸脱着等温線により、マクロポア（直径５０ｎｍ以上の細孔）、マイクロポア（直径２ｎｍ以上の細孔）及びメソポア（直径２〜５０ｎｍの細孔）の存在を予測することも可能で、同様にして細孔分布を測定することもできる。多孔質微粒子として、好ましくは、ＢＥＴ法で測定した比表面積が３ｍ２／ｇ以上であり、より好ましくは５ｍ２／ｇ以上であり、更に好ましくは１０ｍ２／ｇ以上であり、より更に好ましくは１５ｍ２／ｇ以上であり、更により好ましくは２０ｍ２／ｇ以上であり、最も好ましくは３０ｍ２／ｇ以上である。また、別の態様において、本発明の多孔質微粒子のＢＥＴ法で測定された比表面積として、好ましくは３００ｍ２／ｇ以下であり、より好ましくは２００ｍ２／ｇ以下であり、更に好ましくは１００ｍ２／ｇ以下であり、より更に好ましくは９０ｍ２／ｇ以下であり、最も好ましくは８０ｍ２／ｇ以下である。また、本発明の多孔質粒子のＢＥＴ法で測定された比表面積として、好ましくは３ｍ２／ｇ以上３００ｍ２／ｇ以下であり、より好ましくは、５ｍ２／ｇ以上２００ｍ２／ｇ以下であり、さらに好ましくは、１０ｍ２／ｇ以上１００ｍ２／ｇ以下であり、最も好ましくは、１５ｍ２／ｇ以上８０ｍ２／ｇ以下である。また、本発明の多孔質微粒子の平均粒子径（電子顕微鏡により解析した平均粒子径）としては、好ましくは０．５〜５０μｍであり、より好ましくは、０．８〜３０μｍであり、最も好ましくは１〜２０μｍである。
【発明の効果】
【００４６】
本発明の難水溶性医療用有機化合物粉体は、粒径が小さいため水性溶媒に安定して懸濁させることができる。また、本発明の難水溶性医療用有機化合物粉体は、粒径が小さいため効率よく生体に吸収され、又は、生体利用率を高めることができる。特に、本発明の難水溶性医療用有機化合物粉体は、粒径が小さいのみならず所望の薬学的効果を奏する結晶形を維持していることから、患者への少量の投与により効率よく薬効を奏することができる。また、本発明の製造方法は、衝撃粉砕法を使用することなく、かつ、ガラス、ステンレス、セラミックス及び硬質ポリマー製のビーズ等の固体粉砕助剤を用いることなく医療用有機化合物を微粒子化することができることから、磨耗粉等の混入を最小限に抑えることができる。また、粉砕に使用する塩及びポリオールは生理学的に許容されたものを使用することから、このため、医薬用組成物である有機化合物の微粉砕化に利用することができる。【００４７】
また、本発明の難水溶性医療用有機化合物粉体の集合体である、多孔質微粒子は、吸入剤、注射剤、又は、経口剤として適した性質を備える。例えば、本発明の難水溶性医療用有機化合物粉体の集合体である多孔質微粒子を吸入剤として使用した場合には、咽喉、気管、気管支、肺胞等に十分に到達させることができる。【００４８】
更に、本発明の難水溶性医療用有機化合物粒子の製造方法は、非常に微細な粒子にすることができる。また、微粉砕化後も、該有機化合物の結晶構造を維持することができる。このため、該有機化合物の化学的安定性が良好であり、該有機化合物が本来有している活性等を損なうおそれも小さい。また、本発明の難水溶性医療用有機化合物粒子の製造方法は、界面活性剤を使用しないため、生理学的に安全に微粉砕化することができる。本発明の製造方法により製造された微粉砕化有機化合物粒子は、医療用薬物として用いることが可能である。また、本発明の微粉砕化有機化合物粒子は、平均粒子径が非常に小さな粒子であるため、生体への吸収性や溶媒等への分散性が良好であり、かつ、製剤化等の加工に対する適性も優れている。【００４９】
本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法は、既存の粉砕装置を使用することができるため、簡便に、工業的生産に応用することができる。さらに、安価な塩及びポリオールを用いるものであり、高価な試薬や装置等を必要としないため、経済的にも好ましい。例えば、超臨界あるいは近臨界状態における液化ガス等に可溶である有機化合物は、超臨界法を用いても微粉砕化することは可能であるが、本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法により、非常に経済的に量産することができる。また、本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法により、目的の有機化合物を、従来に無く非常に微細な粒子とすることができる。さらに、粉砕に使用する塩やポリオールの種類や、湿式粉砕の条件等を適宜決定することにより、単に微細な粒子を形成できるだけではなく、結晶構造を有した状態で、微粉砕化有機化合物粒子を製造することができる。このため、得られた微粉砕化有機化合物粒子は、従来の微粉砕化方法により製造された微粒子と比較して、化学的安定性に優れており、かつ、生理活性も高いことが期待できる。【００５０】
水に対する溶解性の低い医薬用組成物には、一般に、生体吸収性に劣るものが多く、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験において優れた効果を発揮するものの、生体利用率が低いために、ｉｎ  ｖｉｖｏ試験では十分な効果を発現しない有機化合物が多く存在する。このような有機化合物は、医薬品開発段階において優れた効果を発現することが期待されながら、しばしば開発が中止されてしまうという問題が生じている。本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法により、目的の有機化合物を、従来に無く小さい微粉砕化有機化合物粒子にすることができるため、該有機化合物の生体吸収性が顕著に改善され、目的とする組織への効率的な到達や、薬剤の使用量の減少が期待できる。また、結晶構造が維持された微粒子であるため、化学的安定性や薬理活性に非常に優れた製剤の開発が可能となる。さらに、従来適用が困難であった吸入、注射、点眼剤等の剤型への適用も可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１Ａ】試験例１において、得られたＸ線回折結果を、縦軸を強度、横軸を回折角として示した図である。図１Ａは、特に微粉砕化前のキノリノン誘導体の結果を示す。
【図１Ｂ】試験例１において、得られたＸ線回折結果を、縦軸を強度、横軸を回折角として示した図である。図１Ｂは、特に実施例８で得られたキノリノン誘導体の結果を示す。
【図１Ｃ】試験例１において、得られたＸ線回折結果を、縦軸を強度、横軸を回折角として示した図である。図１Ｃは、特に比較例８で得られたキノリノン誘導体の結果示す。
【図２】実施例１０において、得られたキノリノン誘導体粉末の電子顕微鏡写真である。
【図３】実施例１１において、得られたキノリノン誘導体粉末の電子顕微鏡写真である。
【図４】実施例１２において、得られたキノリノン誘導体粉末の電子顕微鏡写真である。
【図５】実施例１４において、得られたニフェジピン粉末の電子顕微鏡写真である。
【図６】実施例１９において、得られたプロピオン酸フルチカゾン粉末の電子顕微鏡写真である。
【図７】実施例２０において、得られたプロピオン酸フルチカゾン粉末の電子顕微鏡写真である。
【図８】ラット経口投与試験の結果を示す図である。図中、縦軸は血漿中の薬物濃度（μｇ／ｍＬ）を示し、横軸は経過時間（時間）を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下、本発明の実施形態に関し、本発明の難水溶性医療用有機化合物微粒子、及び医療用有機化合物微粒子の製造方法を中心に説明する。なお、本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法、及び該製造方法により得られる微粉砕化有機化合物粒子等においては、上記の通り、本発明における「有機化合物」は「難水溶性医療用有機化合物」を含む上位概念であり、また、「微粉砕化有機化合物粒子」との語も「難水溶性医療用有機化合物微粒子」を含む上位概念である。すなわち、本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法、及びそれにより得られる微粉砕化有機化合物粒子は、特に医療用に限定するものではなくその他農薬、食品等の用途も含むものであり、以下、特定種類の医療用有機化合物に限定した記載を除くほか、下記に記載の難水溶性医療用有機化合物微粒子ないし医療用有機化合物微粒子の製造方法の実施形態は、本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法ないし微粉砕化有機化合物粒子にも援用可能である。【００５３】
本発明の粉体に含まれる難水溶性医療用有機化合物微粒子は、難水溶性医療用有機化合物を、生理学的に許容される塩及び生理学的に許容されるポリオールと混合して、前記有機化合物を湿式粉砕することにより製造することができる。ここで、混合は、難水溶性医療用有機化合物、生理学的に許容される塩、及び生理学的に許容されるポリオールが最終的に混合されればよく、これら成分の添加順序は限定されるものではない。例えば、該混合は、難水溶性医療用有機化合物に生理学的に許容される塩及び生理学的に許容されるポリオールを添加することにより行ってもよいし、又は生理学的に許容される塩及び生理学的に許容されるポリオールに難水溶性医療用有機化合物を添加することで行ってもよい。特に、本発明の粉体に含まれる難水溶性医療用有機化合物微粒子は、融点が８０℃以上の有機化合物に、生理学的に許容される塩及び生理学的に許容されるポリオールを添加して、前記有機化合物を湿式粉砕した後、前記塩及び前記ポリオールを除去することにより製造することができる。湿式粉砕は、有機化合物、塩及びポリオールを混合し、該混合物を混錬することにより、行うことができる。【００５４】
本発明の難水溶性医療用有機化合物微粒子は、好ましくは、硬質の固体粉砕助剤を使用せずに湿式粉砕することにより製造され、より好ましくは、ガラス製、ステンレス等の金属製、ジルコニア及びアルミナ等のセラミックス製又は硬質ポリスチレン等の高分子製の固体粉砕助剤を使用せず湿式粉砕することにより製造され、最も好ましくは、本発明の難水溶性医療用有機化合物微粒子は、前記生理学的に許容される塩及び粘度調整剤以外に固体粉砕助剤を使用せず湿式粉砕することにより製造される。【００５５】
本発明の製造方法において用いられる難水溶性医療用有機化合物として、融点が８０℃以上の有機化合物が用いられるが、好ましくは融点が８４℃以上の有機化合物であり、より好ましくは融点が１２０℃以上の有機化合物であり、より更に好ましくは融点が１５０℃以上の有機化合物であり、最も好ましくは融点が２００℃以上の有機化合物である。また、別の態様において、本発明の製造方法において用いられる難水溶性医療用有機化合物として、好ましくは、融点が３５０℃以下の有機化合物である。また、本発明の方法において用いられる難水溶性医療用有機化合物として、好ましくは、結晶構造が密で硬い有機化合物である。融点が高い有機化合物のほうが、結晶構造が硬い傾向にあり、本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法に適しているためである。【００５６】
また、本発明の製造方法においては、ポリオール中で湿式粉砕するために、本発明の方法において用いられる難水溶性医療用有機化合物として、好ましくは、ポリオールに対する溶解性が低い有機化合物である。難水溶性医療用有機化合物のポリオールに対する溶解度は、好ましくは、０.００１〜１００（質量／容量）％であり、より好ましくは、０.００１〜５０（質量／容量）％であり、より更に好ましくは、０.００１〜１０（質量／容量）％である。【００５７】
本発明の製造方法に用いられる難水溶性医療用有機化合物としては、例えば、解熱薬、鎮痛薬、抗炎症薬、痛風薬、高尿酸血症治療薬、睡眠薬、鎮静薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗うつ薬、抗躁薬、精神刺激薬、抗てんかん薬、筋弛緩薬、パーキンソン病治療薬、自律神経系作用薬、脳循環代謝改善薬、アレルギー治療薬、強心薬、抗狭心症薬、β遮断薬、Ｃａ拮抗薬、抗不整脈薬、抗利尿薬、利尿薬、降圧薬、末梢循環障害治療薬、高脂血症用薬、昇圧薬、呼吸促進薬、気管支拡張薬、喘息治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、鎮咳薬、去痰薬、消化性潰瘍治療薬、下剤、止痢・整腸薬、糖尿病用薬、副腎皮質ホルモン製剤、性ホルモン製剤、骨粗しょう症薬、骨代謝改善薬、ビタミン製剤、造血薬、血液凝固製剤、化学療法薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウィルス薬、抗癌剤、免疫抑制剤、眼科用薬、耳鼻咽喉科用薬、口腔用薬、皮膚用薬、放射性医薬品、診断用薬、生活改善薬及び漢方薬等に適応可能な有機化合物が挙げられる。【００５８】
本発明の製造方法に用いられる難水溶性医療用有機化合物として、例えば、ニフェジピン(融点：１７２〜１７５℃)、ニカルジピン(融点：１３６〜１３８℃)、ニモジピン(融点：１２３〜１２６℃)、ジピリダモール(融点：１６５〜１６９℃)、ジソピラミド(融点：約２０４℃)、塩酸プラゾシン (融点：約２７５℃（分解）)、プレドニゾロン(融点：約２３５℃（分解）)、酢酸コルチゾン(融点：約２４０℃（分解）)、デキサメタゾン (融点：約２４５℃（分解）)、ベタメタゾン (融点：約２４０℃（分解）)、プロピオン酸ベクロメタゾン(融点：約２０８℃（分解）)、プロピオン酸フルチカゾン(融点：約２７３℃（分解）)、ブデソニド(融点：約２４０℃（分解）)、フルオシノロンアセトニド (融点：約２６６〜２７４℃（分解）)、インドメタシン(融点：１５５〜１６２℃)、ナプロキセン(融点：１５４〜１５８℃)、ケトプロフェン(融点：９４〜９７℃)、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（以下、キノリノン誘導体という）(融点：１８６〜１８７℃)、フェニトイン(融点：約２９６℃（分解）)、フェナセミド(融点：２１４〜２１６℃)、エトトイン(融点：９０〜９５℃)、プリミドン(融点：２７９〜２８４℃)、ジアゼパム(融点：１３０〜１３４℃)、ニトラゼパム(融点：約２２７℃（分解）)、クロナゼパム(融点：約２４０℃（分解）)、ジギトキシン(融点：２５６〜２５７℃（分解）)、スピロノラクトン(融点：１９８〜２０７℃)、トリアムテレン(融点：３１６℃)、クロルタリドン(融点：２１７℃)、ポリチアジド(融点：２０２．５℃)、ベンズチアジド(融点：２３１．５℃)、グリセオフルビン(融点：２１８〜２２２℃)、ナリジクス酸(融点：２２５〜２３１℃)、クロラムフェニコール（融点：１４９〜１５３℃）、クロルゾキサジン (融点：１８８〜１９２℃)、フェンプロバメート (融点：１０２〜１０５．５℃)、メキタジン(融点：１４６〜１５０℃)、ビスベンチアミン(融点：１４０〜１４４℃)、トリアムシノロンアセトニド（融点：約２９０℃（分解））、フルコナゾール（融点：１３７〜１４１℃）、ミコナゾール（融点：８４〜８７℃）、リファンピシン（融点：１８３〜１８８℃（分解）、ダカルバジン（融点：約２０４℃（分解））、マイトマイシンC（融点：３００℃以上）、ビカルタミド（融点：１９０〜１９５℃）、パクリタキセル（融点：２２０〜２２３℃）、ウベニメクス（融点：約２３４℃（分解））、フマル酸クレマスチン (融点：１７６〜１８０℃（分解）)、エリスロマイシン（融点：１３３〜１３８℃）、アムホテリシンＢ（融点：１７０℃）、セフィキシム（融点：約２４０℃（分解））、サラゾスルファピリジン（融点：２４０〜２４９℃）、スパルフロキサシン（融点：２６６℃（分解）、チニダゾール（融点：１２５〜１２９℃）、ビダラビン（融点：２４８〜２５４℃（分解））、アシクロビル（融点：３００℃（分解））、ミルリノン（融点：約３１７℃(分解)）、ジゴキシン（融点：約２３０〜２６５℃(分解)）、ジピリダモール（融点：約１６５〜１６９℃)、ピンドロール（融点：１６９〜１７３℃)、塩酸プロパフェノン（融点：１７２〜１７５℃）、アムリノン（融点：約２９７℃（分解））、ヒドロクロロチアジド（融点：２６３〜２７０℃(分解)）、トランドラプリル（融点：１２３〜１２６℃)、カンデサルタンシレキセチル（融点：１６３．６〜１６４．１℃(分解)）、ウラピジル（融点：１５６〜１６１℃）、レセルピン（融点：２６４〜２６５℃（分解））、メチルドパ（融点：２９５〜２９８℃（分解））、ノルエピネフリン（融点：約１９１℃（分解））、シンバスタチン（融点：１３５〜１３８℃）、フルオキシメステロン（融点：２７０〜２７８℃）、スタノゾロール（融点：２３０〜２４２℃）、エストラジオール（融点：１７５〜１８０℃）、酢酸クロルマジノン（融点：２１１〜２１５℃）、ファレカルシトリオール（融点：約１４３℃）、マジンドール（融点：約１７７〜１８４℃（分解））、クエン酸シルデナフィル（融点：約２００〜２０１℃）、ミノキシジル（融点：２４８℃）、ドロペリドール（融点：約１４５〜１４９℃）、クアゼパム（融点：１４８〜１５１℃）、ペンタゾシン（融点：１５４℃）、プロペリシアジン（融点：１１３〜１１８℃）、チミペロン（融点：２００〜２０３℃）、スルピリド（融点：１７５〜１８２℃（分解））、アモキサピン（融点：１７８〜１８２℃（分解））、マレイン酸リスリド（融点：約１９５℃（分解））、ニセルゴリン（融点：１３４〜１３８℃（分解））、ビペリデン（融点：１１２〜１１５℃）、レボドパ（融点：約２７５℃（分解））、カルバミン酸クロルフェネシン（融点：８８〜９１℃）、ダントロレンナトリウム（融点：２００℃以上（分解））、ノルエピネフリン（融点：約１９１℃（分解））、フマル酸ホルモテロール（融点：約１３８℃（分解））、アテノロール（融点：１５３〜１５６℃）、リルゾール（融点：約１１８℃）、フルマゼニル（融点：１９８〜２０２℃）、テオフィリン（融点：２７１〜２７５℃（分解））、メトトレキサート（融点：１８５〜２０４℃（分解））、アミドトリゾ酸（融点：２９１〜３０８℃（分解））、シロスタゾール（融点：１５８〜１６２℃）、アデニン（融点：約３６０℃（分解））、トルブタミド（融点：１２６〜１３２℃）、ファモチジン（融点：約１６４℃（分解））、ウルソデスオキシコール酸（融点：２００〜２０４℃）、スリンダク（融点：１８０〜１８７℃）、ピレノキシン（融点：約２４５℃（分解））、フルニソリド（融点：約２４３℃（分解））、ダナゾール（融点：２２３〜２２７℃（分解））、タクロリムス水和物（融点：約１３０〜１３３℃）、β−カロテン（融点：１７６〜１８３℃）、プランルカスト水和物（融点：２３１〜２３５℃（分解））、ザフィルルカスト（融点：約２００℃（分解））及びフェノフィブラート（融点：８０〜８３℃）等が挙げられる。これらの有機化合物は、既知の方法により製造されたものを用いることができる。【００５９】
本明細書において、「生理学的に許容される」とは、生理学上特に問題を生じることなく摂取することができると考えられる、という意味であり、ある物質が生理学的に許容される物質であるか否かは、摂取対象である生物種や、摂取の態様等により、適宜決定される。生理学的に許容される溶媒として、例えば、医薬品や食品等の添加剤や溶媒等として認可されている物質等を挙げることができる。【００６０】
本発明の製造方法に用いられる「生理学的に許容される塩」は、生理学上特に問題を生じることなく摂取することができる塩であれば特に限定されない。生理学的に許容される塩として、好ましくは、ポリオールに対する溶解性が低い塩、水に対する溶解性が高い塩及び／又は吸湿性の少なく有機化合物の微粉砕化に適した硬さを有している塩である。本発明の製造方法に用いられる生理学的に許容される塩として、より好ましくは、これらの性質の２以上を備える塩である。生理学的に許容される塩のポリオールに対する溶解度は、好ましくは、１０（質量／容量）％以下である。また、粉砕後の除去を簡便にする場合には、生理学的に許容される塩として、好ましくは水に対する溶解性が高い塩である。【００６１】
本発明の製造方法に用いられる「生理学的に許容される塩」としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸カルシウム、リンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸水素二カリウム等が挙げられる。塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等を挙げることができ、好ましくは塩化ナトリウムである。【００６２】
本発明の製造方法に用いられる「生理学的に許容される塩」は、難水溶性医療用有機化合物と混合する前に、粉砕等を行って、粒子径を整えておくほうが好ましい。
また、必要に応じて、含有水分による粒子融着及び粒子成長を防ぐ目的で、例えば３０〜２００℃の温度で減圧乾燥し、水分含有量を低下させておいてもよい。生理学的に許容される塩の粒子径を予め調整する場合、粒子の体積平均径として、例えば、５〜３００μｍ、１０〜２００μｍであってもよいが、好ましくは０．０１〜３００μｍであり、より好ましくは０．１〜１００μｍであり、更に好ましくは、０．５〜５０μｍであり、最も好ましくは、１〜５μｍである。また、該塩の使用量は、難水溶性医療用有機化合物に対して、１〜１００倍質量であることが好ましく、５〜３０倍質量であることがより好ましく、１０〜２０倍であることが更に好ましい。さらに、該塩は１種類の塩を用いてもよく、２種類以上の塩を混合して用いてもよい。【００６３】
本発明の製造方法に用いられる「生理学的に許容されるポリオール」は、生理学上特に問題を生じることなく摂取することができる塩であれば特に限定されない。生理学的に許容されるポリオールとして、好ましくは、塩に対する溶解性の低いもの、水に対する溶解性が高いもの、凝固点が低いもの及び／又は引火点が高いものである。また、粉砕後の除去を簡便に行う場合には、生理学的に許容されるポリオールは、水に対する溶解性が高いことが好ましい。【００６４】
本発明の製造方法に用いる「生理学的に許容されるポリオール」としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、及び、ジエチレングリコール等を挙げることができ、好ましくは、プロピレングリコール又はグリセリンである。本発明の製造方法に用いるポリオールは、好ましくは、粘度が高いポリオールである。このようなポリオールの２０℃における粘度としては、例えば、４０ｍＰａ・ｓ以上であり、好ましくは５０ｍＰａ・ｓ以上であり、より好ましくは、８０ｍＰａ・ｓ以上である。本発明の製造方法に用いるポリオールの２０℃における粘度として、上限は特に限定されるものではないが、例えば、４０ｍＰａ・ｓ以上５，０００ｍＰａ・ｓ以下の範囲から選択可能であり、好ましくは５０ｍＰａ・ｓ以上３，０００ｍＰａ・ｓ以下であり、より好ましくは８０ｍＰａ・ｓ以上２，０００ｍＰａ・ｓ以下である。【００６５】
本発明の製造方法における生理学的に許容されるポリオールの使用量は、微粉砕化する対象である有機化合物に対して、１〜１００倍質量であることが好ましく、２〜１０質量倍であることがより好ましい。また、使用するポリオールの種類は、微粉砕化する対象である有機化合物の溶解性を考慮して、適宜決定することができる。さらに、該ポリオールは１種類のポリオールを用いてもよく、２種類以上のポリオールを混合して用いてもよい。【００６６】
本発明の製造方法において、難水溶性医療用有機化合物、ポリオール及び塩の混練物は、粘度が高いことが好ましい。混練物の粘度を上げる方法としては、ポリオールに粘度調整剤を添加した混合物を使用する方法が好ましく、粉砕効率を効果的に上げることができる。ポリオールに添加する粘度調整剤としては、生理学的に許容される化合物で、ポリオールに溶解または懸濁させて粘度を上げる効果があるものが好ましく、粉砕後の除去を簡便に行う場合には、水に対する溶解性が高いことが好ましく、例えば、クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、マルトース、酒石酸、ぶどう糖、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−キシロース、トレハロース、果糖、乳酸、乳糖、グリシン、尿素、マレイン酸及びマロン酸を挙げることができ、好ましくは、クエン酸である。このような粘度調整剤を添加したポリオールの２０℃における粘度として、好ましくは１,０００ｍＰａ・ｓ以上であり、より好ましくは２,０００ｍＰａ・ｓ以上であり、更に好ましくは、５，０００ｍＰａ・ｓ以上であり、最も好ましくは、１０，０００ｍＰａ・ｓ以上である。本発明の粘度調整剤を添加したポリオールの２０℃における粘度としては、上限は特に限定されるものではないが、例えば、１，０００ｍＰａ・ｓ以上５，０００,０００ｍＰａ・ｓ以下の範囲から選択可能であり、好ましくは１，０００ｍＰａ・ｓ以上１，０００，０００ｍＰａ・ｓ以下であり、より好ましくは２，０００ｍＰａ・ｓ以上５００，０００ｍＰａ・ｓ以下であり、更に好ましくは、５，０００ｍＰａ・ｓ以上３００，０００ｍＰａ・ｓ以下であり、最も好ましくは、１０，０００ｍＰａ・ｓ以上１００，０００ｍＰａ・ｓ以下である。【００６７】
本発明の製造方法において、難水溶性医療用有機化合物を湿式粉砕するために用いられる粉砕装置は、機械的手段によって、難水溶性医療用有機化合物、塩、ポリオール、及び／又は粘度調整剤の混錬・分散が可能である能力を有するものであれば、特に制限なく用いることができる。該粉砕装置として、例えば、ニーダー、二本ロール、三本ロール、フレットミル、フーバーマーラー、円盤ブレード混練分散機等の通常用いられている粉砕装置がある。【００６８】
粉砕温度は、微粉砕化される難水溶性医療用有機化合物や、粉砕装置等を考慮して適宜決定することができる。粉砕温度として、特に制限はないが、好ましくは−５０〜５０℃であり、より好ましくは−２０〜３０℃であり、最も好ましくは、−１０〜２５℃である。また、粉砕時間は、微粉砕化される有機化合物や、粉砕装置等を考慮して適宜決定することができる。粉砕時間は、例えば、１〜５０時間程度であることができ、好ましくは、３〜３０時間であり、より好ましくは、５〜２０時間であり、最も好ましくは、６〜１８時間である。【００６９】
難水溶性医療用有機化合物の粉砕終了後、粉砕に用いた塩及びポリオールを除去することにより、目的の微粉砕化難水溶性医療用有機化合物微粒子を得ることができる。具体的には、溶媒中で、ホモジナイザー等を用いて、難水溶性医療用有機化合物、塩、ポリオール及び／又は粘度調整剤の混合物を均一にした後に、濾過及び水洗により、塩、ポリオール、及び／又は粘度調整剤を除去する。該混合物を均一にする際に使用する溶媒は、ポリオール、塩及び粘度調整剤が溶解し易く、かつ、微粉砕された難水溶性医療用有機化合物が溶解し難い溶媒であって、かつ、生理学的に許容される溶媒であれば、特に限定されるものではない。該溶媒は、水が好ましいが、水以外の溶媒も使用することができる。該水以外の溶媒として、例えば、酢酸、メタノール、エタノール等の有機溶媒を水との混合液がある。また、濾過方法は、特に限定されるものではなく、通常、有機化合物の含有物を濾過するために用いられる公知の方法で行うことができる。該濾過方法として、例えば、減圧濾過法、加圧濾過法、限外濾過膜法等がある。【００７０】
微粉砕化粒子は、通常、高い表面エネルギーを有しているため、凝集し易い。従って、塩等を除去した後、二次凝集を防止するための添加剤を加えてもよい。該二次凝集防止剤として、例えば、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、クエン酸ナトリウム、精製大豆レシチン、リン脂質、Ｄ−ソルビトール、乳糖、キシリトール、アラビアゴム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキル硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、スルホコハク酸エステル塩、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルポリマー、N-アシル-グルタミン酸塩、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、カゼインナトリウム、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等がある。該二次凝集防止剤は１種類を用いてもよく、２種類以上の二次凝集防止剤を混合して用いてもよい。【００７１】
塩及びポリオールを除去した後、乾燥処理を行うことにより、得られた微粉砕化難水溶性医療用有機化合物微粒子から、塩等の除去に用いた溶媒を除去することができる。該乾燥方法は、特に限定されるものではなく、通常、有機化合物を乾燥するために用いられる方法で行うことができる。該乾燥方法として、例えば、減圧乾燥法、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、凍結噴霧乾燥法等がある。該乾燥における乾燥温度や乾燥時間等は特に制限されるものではないが、医療用有機化合物粒子の化学的安定性の保持及び粒子の二次凝集を防止するめに、該乾燥は低温で行うことが好ましく、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、凍結噴霧乾燥法で行うことが好ましい。【００７２】
本発明の製造方法により得られる微粉砕化難水溶性医療用有機化合物微粒子の平均粒子径の範囲としては、通常、６００ｎｍ以下の範囲であり、用いる有機化合物の種類や製造条件等に依存するものであるが、例えば、１０〜５００ｎｍ、２０〜３００ｎｍ、２０〜２００ｎｍを挙げることができる。本発明の製造方法により得られる微粉砕化難水溶性医療用有機化合物微粒子の平均粒子径の範囲として好ましくは５００ｎｍ以下であり、より好ましくは４５０ｎｍ以下であり、更に好ましくは３００ｎｍ以下であり、より更に好ましくは２００ｎｍ以下であり、更により好ましくは１００ｎｍ以下であり、最も好ましくは８０ｎｍ以下である。また、別の態様において、本発明の製造方法により得られる微粉砕化難水溶性医療用有機化合物微粒子の平均粒子径の範囲として、好ましくは１０ｎｍ以上であり、より好ましくは２０ｎｍ以上であり、更に好ましくは３０ｎｍ以上であり、より更に好ましくは４０ｎｍ以上であり、最も好ましくは５０ｎｍ以上である。また、本発明の製造方法により得られる微粉砕化難水溶性医療用有機化合物微粒子の平均粒子径の範囲として、特に限定されるものでもないが、例えば、１０ｎｍ以上６００ｎｍ以下の範囲から選択可能であり、好ましくは１０ｎｍ以上５００ｎｍ以下であり、より好ましくは１０ｎｍ以上４５０ｎｍ以下でありさらにより好ましくは１０ｎｍ以上３００ｎｍ以下であり、さらにより好ましくは２０ｎｍ以上２００ｎｍ以下であり、さらにより好ましくは３０ｎｍ以上１００ｎｍ以下であり、最も好ましくは、５０ｎｍ以上８０ｎｍ以下である。なお、粒子の平均粒子径は、顕微鏡法、ふるい分け法、コールターカウンター法、沈降法、空気透過法、ガス吸着法等のような常用されている粒子サイズ測定法によっても測定することができるが、本発明における平均粒子径とは、ガス吸着法によって測定される平均粒子径を意味する。該方法は、粒子の表面に、大きさ既知の分子やイオンを吸着させた場合、粒子がその比表面積に応じて吸着することから、吸着等温式や等温線を用いて比表面積を求め、さらに平均粒子径を算出する方法であり、微粉砕粒子の平均粒子径を測定する方法として優れているためである。【００７３】
本発明の難水溶性医療用有機化合物微粒子は、製剤特性にも優れており、様々な剤型の医薬品として用いることができる。
例えば、吸入剤として使用する場合、粉砕後の塩及びポリオールを除去して得られた微粉砕化難水溶性医療用有機化合物微粒子の含溶媒固形物（以降、ウェットケーキという。）を水に縣濁させ、凍結噴霧乾燥法により１〜３０μｍ程度の多孔質粒子として調整することができる。粒子の分散性を改善するため、該水に界面活性剤を少量添加してもよい。また、同様に分散性を改善するために、エタノールのような揮発性の添加剤を少量添加してもよい。揮発性の添加剤を添加した場合には、乾燥時にエタノールの留去が可能であるため、界面活性剤を添加する場合よりも、刺激性を改善することができる。このようにして得られた１〜３０μｍ程度の球形又は不定形の多孔質粒子は、多孔質で比重が軽く、また流動性も良好であるため、吸入剤として優れた特性を有する。【００７４】
本発明の難水溶性医療用有機化合物微粒子を、注射剤、点眼剤、軟膏剤、経皮吸収剤等に使用する場合は、ウェットケーキに、二次凝集防止剤を添加して水分散体を調製して用いることができる。該二次凝集防止剤として、例えば、公知の界面活性剤等がある。具体的には、塩やポリオールを除去した後に添加し得る二次凝集防止剤で挙げた化合物を用いることができる。二次凝集防止剤として、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー等の高分子を使用した水分散体は、ＤＤＳ剤として使用することができる。また、水分散体調製時に、通常使用されている装置等を用いてもよい。該装置として、例えば、ホモジナイザー、ホモミキサー、超音波分散機、高圧ホモジナイザー等を挙げることができる。【００７５】
該水分散体は、噴霧乾燥、凍結乾燥又は凍結噴霧乾燥等により粉末化することもできる。このようにして調製した粉体は、水に対する再分散性に優れるため、用時調製用の注射剤及び点眼剤、経口剤として優れた特性を有する。【００７６】
また、本発明の微粉砕化難水溶性医療用有機化合物微粒子を、油状物質中に分散させ、軟膏剤、カプセル剤、経皮吸収剤等に使用することもできる。該油状物質は、通常製剤化において用いられる物質であれば、特に限定されるものではない。該油状物質として、例えば、流動パラフィン、ワセリン、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、植物油等が挙げられる。該油状物質は１種類で用いても良く、２種類以上の油状物質を混合して用いてもよい。また、油状物質分散体調製時に、通常使用されている装置等を用いてもよい。該装置として、例えば、ホモジナイザー、ホモミキサー、超音波分散機、高圧ホモジナイザー、二本ロール、三本ロール、円盤ブレード混練分散機等がある。【００７７】
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、平均粒径の測定は、全て、ＢＥＴ式比表面積測定装置（Ｍａｃｓｏｒｂ  ＭＨ−１２０１型、マウンテック社製）を用いて行った。【００７８】
１．本発明の方法による各種医療用有機化合物の粉砕
医療用有機化合物として、インドメタシン、ニフェジピン、酢酸コルチゾン、β−カロテン、フェノフィブラート、プロピオン酸ベクロメタゾン、キノリノン誘導体［７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン］、ミコナゾール、ケトプロフェン、プロピオン酸フルチカゾン、プランルカスト水和物、デキサメタゾン、及び、ザフィルルカストを用いて、本発明の方法及びジェットミルを用いた方法により微粉砕化した。
【実施例１】
【００７９】
０．２Ｌニーダー（分解型ニーダー、吉田製作所製）に、平均粒子径３，９６０ｎｍのインドメタシン（融点：１５５〜１６２℃）９．３ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１４０．７ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン３５．５ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、５℃で１５時間粉砕を行なった。その後、内容物を１Ｌの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを４０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１２０ｎｍのインドメタシン８．７ｇを得た。【００８０】
（比較例１）
ジェットミル（５０−ＡＳ型、ホソカワアルピネ社製）を用いて、供給エア圧力０．５ＭＰａ、粉砕エア圧力０．３Ｍｐａにて、インドメタシンの粉砕を行った。得られたインドメタシンの平均粒子径は１,０６０ｎｍであった。
【実施例２】
【００８１】
０．２Ｌニーダーに、平均粒子径４，３１０ｎｍ のニフェジピン（融点：１７２〜１７５℃）１３．６ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１３６．４ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン２８ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、１０℃で８時間粉砕を行なった。その後、内容物を１Ｌの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを５０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径２６０ｎｍのニフェジピン９．８ｇを得た。【００８２】
（比較例２）
比較例１と同様にして、ニフェジピンの粉砕を行った。得られたニフェジピンの平均粒子径は９１０ｎｍであった。
【実施例３】
【００８３】
０．２Ｌニーダーに、平均粒子径１，０６０ｎｍの酢酸コルチゾン（融点：約２４０℃）９．０ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１４１ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン３８ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、１０℃で１８時間粉砕を行なった。その後、内容物を１Ｌの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを５０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径２６０ｎｍの酢酸コルチゾン７．４ｇを得た。
【実施例４】
【００８４】
０．２Ｌニーダーに、平均粒子径１，７２０ｎｍのβ−カロテン（融点：１７６〜１８３℃）９．０ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１４１ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン４２ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、−４℃で６時間粉砕を行なった。その後、内容物を１Ｌの蒸留水中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを５０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径２００ｎｍのβ−カロテン７．５ｇを得た。【００８５】
（比較例３）
比較例１と同様にして、β−カロテンの粉砕を行った。得られたβ−カロテンの平均粒子径は５７０ｎｍであった。
【実施例５】
【００８６】
水冷式フーバーマーラーに平均粒子径６，６４０ｎｍ のフェノフィブラート（融点：８０〜８３℃）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）２．２ｇを仕込んで均一に混合した後、クエン酸を５０重量％添加したグリセリン粘稠液（粘度：２０℃、７０，０００ｍＰａ・ｓ）０．５６ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを超音波装置により再度分散させた後、凍結乾燥し、平均粒子径４２３ｎｍのフェノフィブラート０．０７５ｇを得た。【００８７】
（比較例４）
比較例１と同様にして、フェノフィブラートの粉砕を行った。得られたフェノフィブラートの平均粒子径は１，３７７ｎｍであった。
【実施例６】
【００８８】
０．２Ｌニーダーに、平均粒子径１，８２０ｎｍのプロピオン酸ベクロメタゾン（融点：約２０８℃）８．０ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１３４ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン３０ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、１０℃で８時間粉砕を行なった。その後、内容物を５００ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを５０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径２８０ｎｍのプロピオン酸ベクロメタゾン７．１ｇを得た。【００８９】
（比較例５）
比較例１と同様にして、プロピオン酸ベクロメタゾンの粉砕を行った。得られたプロピオン酸ベクロメタゾンの平均粒子径は７３０ｎｍであった。
【実施例７】
【００９０】
０．２Ｌニーダーに、平均粒子径１，２８０ｎｍのキノリノン誘導体［７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン］（融点：１８６〜１８７℃）１３．６ｇ、粉砕したクエン酸ナトリウム１３６．４ｇを仕込んで均一に混合した後、プロピレングリコール２８ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、アルゴンガス雰囲気下５℃で１５．５時間粉砕を行なった。その後、内容物を１Ｌの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを４０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１３０ｎｍのキノリノン誘導体１１．８ｇを得た。
【実施例８】
【００９１】
０．２Ｌニーダーに、平均粒子径１，２８０ｎｍ のキノリノン誘導体［７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン］１３．６ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１３６．４ｇを仕込んで均一に混合した後、ジエチレングリコール２８ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、アルゴンガス雰囲気下、５℃で５時間粉砕を行なった。その後、内容物を１Ｌの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを４０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径８５ｎｍのキノリノン誘導体１１．８ｇを得た。【００９２】
（比較例６）
比較例１と同様にして、キノリノン誘導体［７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン］の粉砕を行った。得られたキノリノン誘導体の平均粒子径は６２０ｎｍであった。【００９３】
（比較例７）
特許文献８記載の方法に従い、キノリノン誘導体［７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン］の微粉砕化を行った。振動サンプルミル（ＴＩ−１００、平工製作所製；１００ｍＬアルミナ容器、粉砕棒；直径３５ｍｍ×４９ｍｍ円柱型アルミナ製）に、平均粒子径１,２８０ｎｍのキノリノン誘導体１ｇ、Ｄ−マンニトール９ｇを仕込んで均一に混合した後、６０分間粉砕を行った。その後、内容物を、塩化ナトリウム９ｇを溶かした１００ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを４０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１２８ｎｍのキノリノン誘導体０．８ｇを得た。なお、Ｄ−マンニトールは、特許文献８記載の方法のうち、最も良好に難溶性化合物を微粉砕化できる、と記載されている糖アルコールである。
【実施例９】
【００９４】
０．２Ｌニーダーに、平均粒子径１０，９００ｎｍ のミコナゾール（融点：８４〜８７℃）１０．０ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１００．０ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン２１．０ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１８時間粉砕を行なった。その後、内容物を液体窒素で急冷し、５℃に冷却した１Ｌの蒸留水中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して均一に分散させた後、濾過、５℃の蒸留水を用いた水洗を行い、得られたウェットケーキを超音波装置により再度分散させた後、凍結乾燥し、平均粒子径２９５ｎｍのミコナゾール６．７ｇを得た。【００９５】
（比較例８）
比較例１と同様にして、ミコナゾールの粉砕を行った。得られたミコナゾールの平均粒子径は６５１ｎｍであった。
【実施例１０】
【００９６】
０．２Ｌニーダーに、平均粒子径３，０１０ｎｍのケトプロフェン（融点：９４〜９７℃）６．８ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１０５．６ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン２５．３ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１８時間粉砕を行なった。その後、内容物を液体窒素で急冷し、５℃に冷却した１Ｌの蒸留水中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して均一に分散させた後、濾過、５℃の蒸留水を用いた水洗を行い、得られたウェットケーキを超音波装置により再度分散させた後、凍結乾燥し、平均粒子径２８５ｎｍのケトプロフェン４．８ｇを得た。【００９７】
（比較例９）
比較例１と同様にして、ケトプロフェンの粉砕を行った。得られたケトプロフェンの平均粒子径は１，１３６ｎｍであった。
【実施例１１】
【００９８】
０．２Ｌニーダーに、平均粒子径７，８５０ｎｍ のプロピオン酸フルチカゾン（融点：約２７３℃（分解））８．８６ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１４１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン２８．７ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、１０℃で１２時間粉砕を行なった。その後、内容物を１０００ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを２０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１８５ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン８．０ｇを得た。【００９９】
（比較例１０）
比較例１と同様にして、プロピオン酸フルチカゾンの粉砕を行った。得られたプロピオン酸フルチカゾンの平均粒子径は４３８ｎｍであった。
【実施例１２】
【０１００】
平均粒子径１，０８８ｎｍのプランルカスト水和物（融点：約２３１〜２３５℃（分解））８ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１５５ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン３９．５ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、２０℃で８時間粉砕を行なった。その後、内容物を１０００ｍＬの蒸留水に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを２０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径７８ｎｍのプランルカスト水和物７．１ｇを得た。【０１０１】
（比較例１１）
比較例１と同様にして、プランルカスト水和物の粉砕を行った。得られたプランルカスト水和物の平均粒子径は５７７ｎｍであった。
【実施例１３】
【０１０２】
平均粒子径１，２４９ｎｍのデキサメタゾン（融点：約２４５℃（分解））８ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１２８ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン３１．２ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、２０℃で８時間粉砕を行なった。その後、内容物を１０００ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを２０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１６８ｎｍのデキサメタゾン６．５ｇを得た。【０１０３】
（比較例１２）
比較例１と同様にして、デキサメタゾンの粉砕を行った。得られたデキサメタゾンの平均粒子径は７２７ｎｍであった。
【実施例１４】
【０１０４】
平均粒子径５，３４７ｎｍ のザフィルルカスト（融点：約２００℃（分解））８ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１２８ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン４０ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、２０℃で８時間粉砕を行なった。その後、内容物を１０００ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを２０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１４９ｎｍのザフィルルカスト７．２ｇを得た。【０１０５】
（比較例１３）
比較例１と同様にして、ザフィルルカストの粉砕を行った。得られたザフィルルカストの平均粒子径は５５８ｎｍであった。【０１０６】
実施例１〜１４と比較例１〜１３を比較すると明らかであるように、本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法により、従来法よりも著しく平均粒子径の小さい微粉砕化有機化合物粒子が得られることが明らかである。【０１０７】
２．フーバーマーラーを使用した摩砕
【実施例１５】
【０１０８】
水冷式フーバーマーラーに平均粒子径３，０１０ｎｍ のケトプロフェン（融点：９４〜９７℃）０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．４５ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し粉砕を行なった。その後、内容物を液体窒素で急冷し、内容物を５℃に冷却した蒸留水に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し（５℃の蒸留水）、得られたウェットケーキを超音波装置により再度分散させた後、凍結乾燥し、平均粒子径２８９ｎｍのケトプロフェン０．０７ｇを得た。
【実施例１６】
【０１０９】
水冷式フーバーマーラーに平均粒子径１，０８８ｎｍ のプランルカスト水和物（融点：約２３１〜２３５℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均粒子径５μｍ）１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン０．５５ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの蒸留水に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを２０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径７３ｎｍのプランルカスト水和物０．０７ｇを得た。【０１１０】
実施例１０と１５、実施例１２と１５を比較すると明らかなように、摩砕装置が水冷式フーバーマーラーとニーダーで得られる平均粒子径にほとんど差がないことが明らかであった。よって、本発明の方法によれば、異なる方式の微粒子化装置を用いた場合であっても、医療用有機化合物の微粉砕化を行うことができることが示された。【０１１１】
３．ポリオールの粘度及び粘度調整剤添加による粉砕効率の影響
医療用有機化合物の微粉砕化過程において、ポリオールの粘度又は粘度調整剤が与える影響を調べるため、以下の実験を行った。
【実施例１７】
【０１１２】
水冷式フーバーマーラーに平均粒子径７，８５０ｎｍ のプロピオン酸フルチカゾン（融点：約２７３℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均径２μｍ）１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン（粘度：２０℃、１，５００ｍＰａ・ｓ）０．６２ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを２０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１１４ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン０．０７５ｇを得た。
【実施例１８】
【０１１３】
水冷式フーバーマーラーに平均粒子径７，８５０ｎｍ のプロピオン酸フルチカゾン（融点：約２７３℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均径２μｍ）１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン（粘度：１０℃、４，３００ｍＰａ・ｓ）０．６２ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、１０℃で１００回転混練し粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを２０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１０８ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン０．０７７ｇを得た。
【実施例１９】
【０１１４】
水冷式フーバーマーラーに平均粒子径７，８５０ｎｍ のプロピオン酸フルチカゾン（融点：約２７３℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均径２μｍ）１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、クエン酸を３０重量％添加したグリセリン粘稠液（粘度：２０℃、１３，０００ｍＰａ・ｓ）０．４８ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを２０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１０３ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン０．０７６ｇを得た。
【実施例２０】
【０１１５】
水冷式フーバーマーラーに平均粒子径７，８５０ｎｍ のプロピオン酸フルチカゾン（融点：約２７３℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均径２μｍ）１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、クエン酸を３０重量％添加したグリセリン粘稠液（粘度：１０℃、３０，０００ｍＰａ・ｓ）０．４０ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、１０℃で１００回転混練し粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを２０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径９４ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン０．０７５ｇを得た。
【実施例２１】
【０１１６】
水冷式フーバーマーラーに平均粒子径７，８５０ｎｍ のプロピオン酸フルチカゾン（融点：約２７３℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均径２μｍ）１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、クエン酸を５０重量％添加したグリセリン粘稠液（粘度：２０℃、７０，０００ｍＰａ・ｓ）０．６１ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを２０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径９２ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン０．０７８ｇを得た。
【実施例２２】
【０１１７】
水冷式フーバーマーラーに平均粒子径７，８５０ｎｍ のプロピオン酸フルチカゾン（融点：約２７３℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均径２μｍ）１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、クエン酸を５０重量％添加したグリセリン粘稠液（粘度：１０℃、１８０，０００ｍＰａ・ｓ）０．６１ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、１０℃で１００回転混練し粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを２０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径７０ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン０．０７２ｇを得た。
【実施例２３】
【０１１８】
水冷式フーバーマーラーに平均粒子径７，８５０ｎｍ のプロピオン酸フルチカゾン（融点：約２７３℃（分解））０．１ｇ、粉砕した塩化ナトリウム（平均径５μｍ）１．６ｇを仕込んで均一に混合した後、クエン酸を３３重量％添加したポリエチレングリコール４００粘稠液（粘度：２０℃、１５，０００ｍＰａ・ｓ）０．３８ｇを徐々に滴下し内容物をこね粉状に保って、２０℃で１００回転混練し粉砕を行なった。その後、内容物を５０ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを２０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１０９ｎｍのプロピオン酸フルチカゾン０．０７２ｇを得た。【０１１９】
実施例１７〜２３の結果から、温度調節及び粘度調整剤添加によりポリオールの粘度を高くすることにより、得られる平均粒子径が小さくなることが明らかである。【０１２０】
４．融点の低い有機化合物を用いた粉砕
本発明の方法が融点の高い化合物に適していることを確認するため、融点が７５〜７７℃であるイブプロフェンを用いて本発明の方法による微粒子化を行った。【０１２１】
（比較例１４）
０．２Ｌニーダーに、平均粒子径１８,０５０ｎｍのイブプロフェン（融点：７５〜７７℃）７．７ｇ、粉砕した塩化ナトリウム１４３ｇを仕込んで均一に混合した後、グリセリン３０ｇを徐々に注入し内容物をこね粉状に保って、−１０℃で８時間粉砕を行なった。その後、内容物を５００ｍＬの０．１ ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液中に入れ、ホモジナイザーで均一に分散させた後、濾過、水洗し、得られたウェットケーキを４０℃の減圧下で乾燥し、平均粒子径１,９００ｎｍのイブプロフェン６．３ｇを得た。【０１２２】
実施例１〜１４と比較例１４を比較すると、本発明の製造方法は、融点が８０℃以上の有機化合物を微粒子化する場合、平均粒子径がより小さい微粉砕化有機化合物粒子が得られることが明らかとなった。【０１２３】
５．液体粉砕助剤として異なるポリオールを使用した場合の粉砕効果
本発明の方法において使用する粉砕助剤として、グリセリン以外のポリオールも使用可能であるかを確認するため、各種ポリオールを使用した微粉砕化試験を行った。
【実施例２４】
【０１２４】
表１に記載のポリオールを用いた以外は、全て実施例３と同様にして、酢酸コルチゾンの微粉砕化有機化合物粒子を得た。【０１２５】
【表１】
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【０１２６】
得られた酢酸コルチゾンの平均粒子径を、表１に示した。この結果、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はジエチレングリコールの、いずれのポリオールを用いた場合であっても、平均粒子径が十分に小さく良好な微粉砕化有機化合物粒子が得られることが明らかである。加えて、酢酸コルチゾンの微粉砕化に使用するポリオールは、グリセリンが好適であることも明らかとなった。【０１２７】
６．固体粉砕助剤としてＤ−マンニトールを使用した場合の粉砕効果
固体粉砕助剤として、塩とは異なる生理学的に許容される物質として、Ｄ−マンニトールを使用してニフェジピンを粉砕した。【０１２８】
（比較例１５）
塩化ナトリウムに代えてＤ−マンニトールを用いた以外は、全て実施例２と同様にして、ニフェジピンの粉砕を行った。得られたニフェジピンの平均粒子径は８９０ｎｍであった。【０１２９】
実施例２、比較例２及び比較例１２の結果を比較すると明らかであるように、Ｄ−マンニトールを用いた場合には、従来のジェットミル粉砕法と同程度の平均粒子径のものしか得ることができなかった。よって、粉砕助剤として塩を用いた方が微粉砕化に優れた方法であることが明らかとなった。【０１３０】
７．微粉砕化された有機化合物の結晶性測定
（試験例１）
微粉砕化前のキノリノン誘導体と、実施例８で得られたキノリノン誘導体と、比較例８で得られたキノリノン誘導体の、それぞれの結晶性を、Ｘ線回折測定装置（Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ、ブルカー・エイエックスエス社製）を用いて調べた。【０１３１】
図１は、得られたＸ線回折結果を、縦軸を強度、横軸を回折角として示した図である。図１Ａが微粉砕化前のキノリノン誘導体、図1Ｂが実施例８で得られたキノリノン誘導体、図１Ｃが比較例８で得られたキノリノン誘導体の結果である。実施例８で得られたキノリノン誘導体は、微粉砕化前のキノリノン誘導体とほぼ同様の結果であり、結晶構造を有していることが明らかである。一方、比較例８で得られたキノリノン誘導体は、ピークがほとんど検出されず、非晶質化していることが確認された。すなわち、本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法により、従来法とは異なり、結晶構造を保持しており、化学的安定性も高い、非常に有用な微粉砕化有機化合物粒子を製造し得ることが明らかである。【０１３２】
８．多孔質微粒子の作製
【実施例２５】
【０１３３】
実施例８と同様にして得られたキノリノン誘導体のウェットケーキ（固形分３０％）１０ｇに、Ｌ−イソロイシン０．３６ｇ及び精製水８．４ｍＬを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、縣濁液１８．７６ｇを得た。得られた縣濁液３ｇを、２流体ノズルスプレー（パルビスミニスプレーＧＡ−３１型用標準ノズル、ヤマト科学社製）を用いて、２Ｌステンレス容器に入れた５００ｍＬの液体窒素中に噴霧し、凍結粒子を得た。得られた凍結粒子を凍結乾燥し、キノリノン誘導体の粉末０．３５ｇを得た。電子顕微鏡（ＶＥ−７８００型、キーエンス社製）を用いて、得られた粉末の写真を撮影した。【０１３４】
図２は、得られた粉末の電子顕微鏡写真である。図２から、該粉末が、粒子径約１〜２０μｍの多孔質な球形微粒子の集合体であることが明らかである。すなわち、本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法により得られた微粉砕化有機化合物粒子は、流動性が良く、水に対する再分散性も良好であることから、吸入剤、注射剤及び経口剤として優れた特性を示すものと思われる。
【実施例２６】
【０１３５】
実施例８により得られたキノリノン誘導体粉末１．６ｇ、及びカルメロースナトリウム０．１ｇを、精製水１０．８ｍＬに加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、縣濁液１２．５ｇを得た。得られた縣濁液３ｇを、実施例２５と同様にして、液体窒素中に噴霧し、得られた凍結粒子を凍結乾燥し、キノリノン誘導体の粉末０．２８ｇを得た。【０１３６】
図３は、得られた粉末の電子顕微鏡写真である。図３から、該粉末が、粒子径約１〜２０μｍの多孔質な球形微粒子の集合体であることが明らかである。すなわち、本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法により得られた微粉砕化有機化合物粒子は、流動性が良く、水に対する再分散性も良好であることから、吸入剤、注射剤及び経口剤として優れた特性を示すものと思われる。
【実施例２７】
【０１３７】
実施例８と同様にして得られたキノリノン誘導体のウェットケーキ（固形分３０％）１０ｇに、エタノール１．４５ｇ及び精製水１４．０ｍＬを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、縣濁液２５．４５ｇを得た。得られた縣濁液３ｇを、２流体ノズルスプレー（パルビスミニスプレーＧＡ−３１型用標準ノズル、ヤマト科学社製）を用いて、２Ｌステンレス容器に入れた５００ｍＬの液体窒素中に噴霧し、凍結粒子を得た。得られた凍結粒子を凍結乾燥し、キノリノン誘導体の粉末０．２６ｇを得た。電子顕微鏡（ＶＥ−７８００型、キーエンス社製）を用いて、得られた粉末の写真を撮影した。【０１３８】
図４は、得られた粉末の電子顕微鏡写真である。図４から、該粉末が、粒子径約１〜２０μｍの多孔質な不定形微粒子の集合体であることが明らかである。すなわち、本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法により得られた微粉砕化有機化合物粒子は、吸入剤として優れた特性を示すものと思われる。
【実施例２８】
【０１３９】
実施例２６と同様にして得られたキノリノン誘導体の縣濁液３ｇを、凍結乾燥し、キノリノン誘導体の粉末０．３８ｇを得た。得られた粉末は、吸入剤、注射剤及び経口剤として優れた特性を示すものと思われる。
【実施例２９】
【０１４０】
実施例２と同様にして得られたニフェジピンのウェットケーキ（固形分３０％）１０ｇに、ジオクチルソジウムスルホサクシネート０．１ｇ、ポリビニルアルコール０．１ｇ、Ｌ―バリン０．５２ｇ及び精製水０．５ｍLを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、縣濁液１１．２２ｇを得た。得られた縣濁液３ｇを、実施例２５と同様にして、液体窒素中に噴霧し、得られた凍結粒子を凍結乾燥し、ニフェジピンの粉末０．３ｇを得た。【０１４１】
図５は、得られた粉末の電子顕微鏡写真である。図５から、該粉末が、粒子径約１〜２０μｍの多孔質な球形微粒子の集合体であることが明らかである。すなわち、本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法により得られた微粉砕化有機化合物粒子は、流動性が良く、水に対する再分散性も良好であることから、吸入剤、注射剤及び経口剤として優れた特性を示すものと思われる。
【実施例３０】
【０１４２】
実施例２と同様にして得られたニフェジピンのウェットケーキ（固形分３０％）１０ｇに、カルメロースナトリウム０．０３ｇ、Ｄ−ソルビトール０．４７ｇ、ポリソルベート８０  ０．００１２ｇ及び精製水１９ｍＬを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、縣濁液２９．５０ｇを得た。得られた縣濁液は、注射剤及び経口剤として優れた特性を示すものと思われる。
【実施例３１】
【０１４３】
実施例１１と同様にして得られたプロピオン酸フルチカゾンのウェットケーキ（固形分３０％）１０ｇに、エタノール１．０ｇ及び精製水３９．０ｍＬを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、縣濁液５０．０ｇを得た。得られた縣濁液３ｇを、２流体ノズルスプレー（パルビスミニスプレーＧＡ−３１型用標準ノズル、ヤマト科学社製）を用いて、２Ｌステンレス容器に入れた５００ｍＬの液体窒素中に噴霧し、凍結粒子を得た。得られた凍結粒子を凍結乾燥し、プロピオン酸フルチカゾンの粉末０．１３ｇを得た。電子顕微鏡（ＶＥ−７８００型、キーエンス社製）を用いて、得られた粉末の写真を撮影した。該粉末の電子顕微鏡写真を図６に示す。
【実施例３２】
【０１４４】
実施例３１と同様にして得られたプロピオン酸フルチカゾンの縣濁液１０ｇを、噴霧乾燥装置（パルビスミニスプレーＧＢ−２１、ヤマト科学社製）を用いて乾燥し、プロピオン酸フルチカゾンの粉末０．１８ｇを得た。電子顕微鏡（ＶＥ−７８００型、キーエンス社製）を用いて、得られた粉末の写真を撮影した。該粉末の電子顕微鏡写真を図７に示す。【０１４５】
図６及び７から、実施例３１及び３２で得られた粉末が、粒子径約１〜２０μｍの多孔質な不定形微粒子の集合体であることが明らかである。すなわち、本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法により得られた微粉砕化有機化合物粒子は、吸入剤として優れた特性を示すものと思われる。【０１４６】
９．粒度分布の測定
微粉砕化有機化合物の懸濁液の安定性は、平均粒子径のみならず粒度分布にも依存することから、本発明の方法で得られた有機化合物について、粒度分布を測定した。
【実施例３３】
【０１４７】
実施例２２と同様にして得られたプロピオン酸フルチカゾンのウェットケーキ（固形分３０％）０．５ｇに、塩化ベンザルコニウム０．０２４ｇ、ポリビニルピロリドン０．４８ｇ、グリセリン４．８ｇおよび精製水４．６９６ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、精製水８９．５ｇを加えて縣濁液１００．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  ＵＰＡ、日機装株式会社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、平均粒子径１６４ｎｍ、中心粒子径１４８ｎｍ、９０％径２６３ｎｍの粒子分布であった。【０１４８】
（比較例１６）
比較例１０と同様にして得られたプロピオン酸フルチカゾン０．１５ｇに、塩化ベンザルコニウム０．０２４ｇ、ポリビニルピロリドン０．４８ｇ、グリセリン４．８ｇおよび精製水４．６９６ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、精製水８９．８５ｇを加えて縣濁液１００．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  ＭＴ−３０００、日機装株式会社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、平均粒子径２８２２ｎｍ、中心粒子径２３６９ｎｍ、９０％径４８８９ｎｍの粒子分布であった。
【実施例３４】
【０１４９】
実施例１２と同様にして得られたプランルカスト水和物のウェットケーキ（固形分３０％）１．６７ｇに、ポリソルベート８０  ０．１ｇ、メチルセルロース０．２５ｇおよび精製水４．６５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、精製水４３．３３ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  ＵＰＡ、日機装株式会社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、平均粒子径１９７ｎｍ、中心粒子径１９３ｎｍ、９０％径２４５ｎｍの粒子分布であった。【０１５０】
（比較例１７）
比較例１１と同様にして得られたプランルカスト水和物０．５ｇに、ポリソルベート８０  ０．１ｇ、メチルセルロース０．２５ｇおよび精製水４．６５ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、精製水４４．５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  ＭＴ−３０００、日機装株式会社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、平均粒子径２１８８ｎｍ、中心粒子径１７７８ｎｍ、９０％径３６４４ｎｍの粒子分布であった。
【実施例３５】
【０１５１】
実施例１３と同様にして得られたデキサメタゾンのウェットケーキ（固形分２０％）０．７５ｇに、ポリソルベート８０  ０．２ｇ、メチルセルロース０．２ｇおよび精製水９．６ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、精製水８９．２５ｇを加えて縣濁液１００．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ  Ｎａｎｏ、ベックマンコールター株式会社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、平均粒子径２８９ｎｍ、中心粒子径２７６ｎｍ、９０％径４０７ｎｍの粒子分布であった。【０１５２】
（比較例１８）
比較例１２と同様にして得られたデキサメタゾン０．１５ｇに、ポリソルベート８０  ０．２ｇ、メチルセルロース０．２ｇをおよび精製水９．６ｇ加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、精製水８９．８５ｇを加えて縣濁液１００．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｄｅｌｓａ  Ｎａｎｏ、ベックマンコールター株式会社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、平均粒子径２５２７ｎｍ、中心粒子径１２２３ｎｍ、９０％径６４８１ｎｍの粒子分布であった。
【実施例３６】
【０１５３】
実施例１と同様にして得られたインドメタシンのウェットケーキ（固形分２０％）０．５ｇに、ポリソルベート８０  ０．１ｇ、メチルセルロース０．１ｇおよび精製水４．８ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、精製水４４．５ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  ＵＰＡ、日機装株式会社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、平均粒子径３３２ｎｍ、中心粒子径２８５ｎｍ、９０％径３９６ｎｍの粒子分布であった。【０１５４】
（比較例１９）
比較例１と同様にして得られたインドメタシン０．１ｇに、ポリソルベート８０  ０．１ｇ、メチルセルロース０．１ｇおよび精製水４．８ｇを加え、超音波装置（ＵＴ−１０５、シャープマニファクチャリングシステム社製）を使用して、均一にし、精製水４４．９ｇを加えて縣濁液５０．０ｇを得た。粒度分布測定装置（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  ＭＴ−３０００、日機装株式会社製）を用いて、得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果、平均粒子径２，９００ｎｍ、中心粒子径１，７６７ｎｍ、９０％径４，１７１ｎｍの粒子分布であった。【０１５５】
１０．懸濁液の安定性試験
上記粒度分布を測定した微粒子について、懸濁液で安定であることを確かめるため、安定性の試験を行った。また、注射剤・点眼薬の評価として、０．４５μｍ及び０．２μｍメンブレンフィルターの透過率測定を行った。
【実施例３７】
【０１５６】
（懸濁液安定性評価試験）
実施例３３〜３６及び比較例１６〜１９で作製した懸濁液５０ｍＬを、５０ｍＬのガラス製バイアル瓶に充填し、２０℃及び４０℃の保存条件下で静置し、１ヶ月後に懸濁安定性を下記の４段階で評価した。評価結果は、表２に示した。
◎：沈降物がなく、均一な分散状態を保持。
○：ごく少量の沈降物が認められるが、１〜３回の転倒で均一な懸濁液に復帰する。
△：沈降物が認められ、１〜３回の転倒では均一な懸濁液に復帰しない。
×：固液分離により上澄が透明になり、１〜３回の転倒では均一な懸濁液に復帰しない。【０１５７】
（フィルター透過率試験）
実施例３３〜３６及び比較例１６〜１９で作製した懸濁液２．５ｍＬを０．４５μｍ及び０．２μｍのメンブレンフィルター（混合セルロースエステル）を透過させ、有効成分を測定した。透過前の有効成分濃度と比較することにより透過率（％）を算出した。【０１５８】
【表２】
2008126797.tif 000003
【０１５９】
結果を表２に示した。本発明の粉砕法により得られた微粒子を懸濁製剤として用いることにより、従来法により調製された粉末微粒子に比べ有効成分の沈降が著しく抑制され、懸濁安定性が向上することは明らかであり、また、高いフィルター透過率から点眼剤及び注射剤のフィルター滅菌実施ができることから、効率的な生産及び実用的な使用に耐えうる製剤化が可能であることが明らかである。【０１６０】
１１．吸入特性評価試験
本実施例で作製した多孔質な不定形微粒子の集合体の吸入剤製剤としての特性を調べるため、カスケードインパクターを用いて放出特性評価試験を行った。カスケードインパクターとは８段のステージと最終フィルターを重ねた流路中にエアロゾルを吸引し、慣性衝突を利用して粒度分布を測定する装置である。基本的な方法は、ＵＳＰ３０−ＮＦ２５  Ｖｏｌｕｍｅ１ ｐ２２０〜２４０“Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓ／Ａｅｒｏｓｏｌｓ”中“Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ３  ｆｏｒ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ”記載の手法で実施した。【０１６１】
微粒子化乳糖は、以下の方法により調製した。ジェットミル（５０−ＡＳ型、ホソカワアルピネ社製）を用いて、供給エア圧力０．３ＭＰａ、粉砕エア圧力０．１Ｍｐａにて、乳糖（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ ＭＬ００２）の粉砕を行った。
【実施例３８】
【０１６２】
実施例３１と同様にして得られたプロピオン酸フルチカゾンの粉末１０ｍｇと微粒子化乳糖９０ｍｇを均一に混合し、次に吸入剤用乳糖（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３）９００ｍｇと均一に混合してプロピオン酸フルチカゾンの吸入剤用製剤１ｇを得た。【０１６３】
（比較例２０）
比較例１０と同様にして得られたプロピオン酸フルチカゾン１０ｍｇと微粒子化乳糖９０ｍｇを均一に混合し、次に吸入剤用乳糖（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ ＳＶ００３）９００ｍｇと均一に混合してプロピオン酸フルチカゾンの吸入剤用製剤１ｇを得た。
【実施例３９】
【０１６４】
実施例３８にて作製したプロピオン酸フルチカゾン吸入剤用製剤２０ｍｇを吸入剤用デバイス（ロタディスクＴＭ）に充填し、カスケードインパクター（アンダーセンタイプ）を用いて流速２８．３Ｌ／ｍｉｎで５秒間吸引した。その後、カスケードインパクターの各ステージに捕集されたプロピオン酸フルチカゾン量を高速液体クロマトグラフィーで定量し、肺・気管支到達率を測定した。結果、肺・気管支到達率は、１４．９％であった。【０１６５】
（比較例２１）
比較例２０にて作製したプロピオン酸フルチカゾン吸入剤用製剤２０ｍｇを吸入剤用デバイス（ロタディスクＴＭ）に充填し、カスケードインパクター（アンダーセンタイプ）を用いて流速２８．３Ｌ／ｍｉｎで５秒間吸引した。その後、カスケードインパクターの各ステージに捕集されたプロピオン酸フルチカゾン量を高速液体クロマトグラフィーで定量し、肺・気管支到達率を測定した。結果、肺・気管支到達率は、８．２％であった。
【実施例４０】
【０１６６】
実施例３８にて作製したプロピオン酸フルチカゾン吸入剤用製剤２０ｍｇを日本薬局方２号カプセル（クオリカプスTMカプセル、クオリカプス株式会社製）に充填し、吸入剤用デバイス（ジェットヘラーＴＭ、株式会社ユニシアジェックス製）に装填後、カスケードインパクター（アンダーセンタイプ）を用いて流速２８．３Ｌ／ｍｉｎで５秒間吸引した。その後、カスケードインパクターの各ステージに捕集されたプロピオン酸フルチカゾン量を高速液体クロマトグラフィーで定量し、肺・気管支到達率を測定した。結果、肺・気管支到達率は、２８．０％であった。【０１６７】
（比較例２２）
比較例２０にて作製したプロピオン酸フルチカゾン吸入剤用製剤２０ｍｇを日本薬局方２号カプセル（クオリカプスTMカプセル、クオリカプス株式会社製）に充填し、吸入剤用デバイス（ジェットヘラーＴＭ、株式会社ユニシアジェックス製）に装填後、カスケードインパクター（アンダーセンタイプ）を用いて流速２８．３Ｌ／ｍｉｎで５秒間吸引した。その後、カスケードインパクターの各ステージに捕集されたプロピオン酸フルチカゾン量を高速液体クロマトグラフィーで定量し、肺・気管支到達率を測定した。結果、肺・気管支到達率は、１１．５％であった。【０１６８】
以上より本発明の粒子径約１〜２０μｍの多孔質な不定形微粒子の集合体を吸入剤製剤として用いることにより、従来法により調製された粉末微粒子に比べ肺・気管支到達率が向上することが明らかとなった。【０１６９】
１２．ラット経口投与試験
（試験例２）
ＳＤ系ラット（雄、５週齢）にラット用経口ゾンデを用いて、実施例３４のプランルカスト水和物懸濁液および比較例１７のプランルカスト水和物懸濁液を４mＬ/ｋｇ（１mＬ中プランルカスト水和物１０ｍｇ含有）で投与した。投与後０．５、１、２、４、６及び８時間後に血液０．４ｍＬを採血し、血漿中のプランルカスト水和物の未変化体濃度をＨＰＬＣにより測定した。【０１７０】
【表３】
2008126797.tif 000004
【０１７１】
結果を表３及び図８に示す。実施例３４の微粒子を投与した場合、Ｃｍａｘ（血漿中プランルカスト水和物濃度の最大値）は、０．３３３±０．０４０μｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ（曲線下面積）は、０．５４７±０．０５４μｇ・ｈｒ／ｍＬであった。比較例１７の微粒子を投与した場合、Ｃｍａｘ（血漿中プランルカスト水和物濃度の最大値）は、０．１０１±０．０１６μｇ／ｍＬであり、ＡＵＣ（曲線下面積）は、０．２３９±０．０１３μｇ・ｈｒ／ｍＬであった。これらの結果より、実施例３４は比較例１７に比べると、Ｃｍａｘで約３．３倍、ＡＵＣで約２．３倍高いことから、消化管からの吸収率が改善されていることが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１７２】
本発明の微粉砕化有機化合物粒子の製造方法により、安全かつ簡便に、水等に対する溶解性の低い有機化合物を、平均粒子径が従来に無く小さな粒子に製造することができるため、医薬及び診断薬の分野で利用が可能である。
【図１Ａ】
2008126797.tif 000005
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
2008126797.tif 000007
【図８】
2008126797.tif 000008
【図２】
2008126797.tif 000009
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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