【手続補正書】
【提出日】平成15年6月11日(2003.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者から得たサンプル中のＢ型ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＢＮＰ）の濃度を決定すること；および、
前記ＢＮＰ濃度を前記患者の心筋虚血の存在または不存在と関連づけること；
を含む、患者の心筋虚血の検出方法。
【請求項２】
前記サンプルがストレス試験後の前記患者から得られる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記関連づけの工程が、前記ＢＮＰ濃度を閾値ＢＮＰ濃度と比較することを含み、ここで、前記ＢＮＰ濃度が前記閾値ＢＮＰ濃度を超える場合に、前記患者は心筋虚血を有すると診断される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記閾値ＢＮＰ濃度が、少なくとも約６０ｐｇ／ｍＬである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記関連づけの工程が、前記ＢＮＰ濃度を前記患者から得られた第２のサンプル中で測定された第２のＢＮＰ濃度と比較することを含み、ここで、前記ＢＮＰ濃度が前記第２のＢＮＰ濃度より大きい場合に、前記患者は心筋虚血を有すると診断される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記第２のサンプルが、ストレス試験の前に得られる、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
患者から得たサンプル中のＢＮＰに関連するマーカーの濃度を決定すること；および、
前記ＢＮＰ関連マーカー濃度を前記患者の心筋虚血の存在または不存在と関連づけること；
を含む、患者の心筋虚血の検出方法。
【請求項９】
前記サンプルが、ストレス試験後の前記患者から得られる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記関連づけの工程が、前記ＢＮＰ関連マーカー濃度を閾値ＢＮＰ関連マーカー濃度と比較することを含み、ここで、前記ＢＮＰ関連マーカー濃度が前記閾値ＢＮＰ関連マーカー濃度を超える場合に、前記患者は心筋虚血を有すると診断される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記閾値ＢＮＰ関連マーカー濃度が、少なくとも約６０ｐｇ／ｍＬである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記関連づけの工程が、前記ＢＮＰ関連マーカー濃度を前記患者から得られた第２のサンプルで測定された第２のＢＮＰ関連マーカー濃度と比較することを含み、ここで、前記ＢＮＰ関連マーカー濃度が前記第２のＢＮＰ関連マーカー濃度より大きい場合に、前記患者は心筋虚血を有すると診断される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記第２のサンプルが、ストレス試験の前に得られる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＢＮＰ関連マーカーがＮＴプロＢＮＰである、請求項８ないし１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
患者から得たサンプル中のＢＮＰおよびＢＮＰに関連するマーカーから成る群より選ばれる診断指標の濃度を決定すること；および、
前記診断指標濃度を前記患者の心筋虚血の存在または不存在と関連づけること；
を含む、患者の心筋虚血の検出方法。
【請求項１７】
前記サンプルが、ストレス試験後の前記患者から得られる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記関連づけの工程が、前記診断指標濃度を前記診断指標の閾値濃度と比較することを含み、ここで、前記診断指標濃度が前記閾値診断指標濃度を超える場合に、前記患者は心筋虚血を有すると診断される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記閾値診断指標濃度が、少なくとも約６０ｐｇ／ｍＬである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記関連づけの工程が、前記診断指標濃度を前記患者から得られた第２のサンプル中で測定された第２の診断指標濃度と比較することを含み、前記第２の診断指標がＢＮＰおよびＢＮＰに関連したマーカーから成る群より選ばれ、ここで、前記診断指標濃度が前記第２の診断指標濃度より大きい場合に、前記患者は心筋虚血を有すると診断される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記第２のサンプルが、ストレス試験の前に得られる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
患者から得たサンプル中のＢ型ナトリウム排泄増加性ペプチド（ＢＮＰ）の濃度を決定すること；および、
前記ＢＮＰ濃度を前記患者の心筋壊死の存在または不存在と関連づけること；
を含む、患者の心筋壊死の検出方法。
【請求項２４】
前記関連づけの工程が、前記ＢＮＰ濃度を閾値ＢＮＰ濃度と比較することを含み、ここで、前記ＢＮＰ濃度が前記閾値ＢＮＰ濃度を超える場合に、前記患者は心筋壊死を有すると診断される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記閾値ＢＮＰ濃度が、少なくとも約６０ｐｇ／ｍＬである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
患者から得たサンプル中のＢＮＰに関連するマーカーの濃度を決定すること；および、
前記ＢＮＰ関連マーカー濃度を前記患者の心筋壊死の存在または不存在と関連づけること；
を含む、患者の心筋壊死の検出方法。
【請求項２８】
前記関連づけの工程が、前記ＢＮＰ関連マーカー濃度を閾値ＢＮＰ関連マーカー濃度と比較し、ここで、前記ＢＮＰ関連マーカー濃度が前記閾値ＢＮＰ関連マーカー濃度を超える場合に、前記患者は心筋壊死を有すると診断されることを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記閾値ＢＮＰ関連マーカー濃度が、少なくとも約８０ｐｇ／ｍＬである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＢＮＰ関連マーカーがＮＴプロＢＮＰである、請求項２７ないし３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
患者から得たサンプル中のＢＮＰおよびＢＮＰに関連するマーカーから成る群より選ばれる診断指標の濃度を決定すること；および、
前記診断指標濃度を前記患者の心筋壊死の存在または不存在と関連づけること；
を含む、患者の心筋壊死の検出方法。
【請求項３３】
前記関連づけの工程が、前記診断指標濃度を閾値診断指標濃度と比較することを含み、ここで、前記診断指標濃度が前記閾値診断指標濃度を超える場合に、前記患者は心筋壊死を有すると診断される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記閾値診断指標濃度が、少なくとも約８０ｐｇ／ｍＬである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
患者から得たサンプル中のＢＮＰの濃度およびＢＮＰに関連するマーカーの濃度から成る群より選ばれる第１の診断指標を決定すること；
前記患者の１またはそれ以上の第２の診断指標を決定すること；および、
前記第１および前記第２の診断指標を前記患者の心筋虚血の存在または不存在と関連づけること；
を含む、患者の心筋虚血の検出方法。
【請求項３７】
前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記第２の診断指標が、ＭＭＰ−９濃度、ＴｐＰ濃度、ＭＣＰ−１濃度、ＦＡＢＰ濃度、ＣＲＰ濃度、クレアチンキナーゼ濃度、ＭＢアイソエンザイム濃度、心臓トロポニンＩ濃度、心臓トロポニンＴ濃度、および、心臓トロポニンＩと心臓トロポニンＴを含む複合体の濃度、から成る群より選ばれる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
１またはそれ以上の前記第２の診断指標が、壊死マーカーである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記方法が、前記患者の心筋壊死と心筋虚血とを識別する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
患者から得られた試験サンプルを、心筋傷害に特異的な１またはそれ以上のマーカー、および、心筋傷害に非特異的な１またはそれ以上のマーカー、の存在または量について分析すること、
を含む、急性冠状動脈症候群の検出方法。
【請求項４２】
前記心筋傷害に特異的なマーカーが、アネキシンＶ、Ｂ型ナトリウム排泄増加性ペプチド、β−エノラーゼ、心臓トロポニンＩ、クレアチンキナーゼ−ＭＢ、グリコーゲンホスホリラーゼ−ＢＢ、心臓型脂肪酸結合タンパク質、ホスホグリセリン酸ムターゼ−ＭＢ、およびＳ−１００ａｏから成る群より選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記心筋傷害に非特異的なマーカーが、アテローム硬化症プラーク破裂のマーカー、凝固のマーカー、Ｃ−反応性タンパク質、キャスパーゼ−３、ヘモグロビンα2、ヒトリポカリン型プロスタグランジンＤシンターゼ、インターロイキン−１β、インターロイキン−１レセプターアンタゴニスト、インターロイキン−６、単球走化性タンパク質−１、溶解性細胞間接着分子−１、溶解性血管細胞接着分子−１、ＭＭＰ−９、ＴｐＰ、および主要壊死因子αから成る群より選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記アテローム硬化症プラーク破裂のマーカーが、ヒト好中球エラスターゼ、誘導型一酸化窒素シンターゼ、リゾホスファチド酸、マロンジアルデヒド修飾低密度リポタンパク質、マトリックスメタロプロテイナーゼ−１、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２、マトリックスメタロプロテイナーゼ−３、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９から成る群より選ばれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記凝固のマーカーが、β−トロンボグロブリン、Ｄ−ダイマー、フィブリノペプチドＡ、血小板由来増殖因子、プラスミン−α−２−抗プラスミン複合体、血小板第４因子、プロトロンビンフラグメント１＋２、Ｐ−セレクチン、トロンビン−抗トロンビンＩＩＩ複合体、血栓前駆体タンパク質、組織因子、およびフォン・ビルブラント因子から成る群より選ばれる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記特異的および非特異的マーカーの濃度を健常人の前記特異的および非特異的マーカーの濃度と比較することをさらに含み、
ここで、患者から得られた試験サンプル中の前記濃度の健常人と比較した場合の変化が、急性冠状動脈症候群の発症を経験した患者を示す、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
患者から得られた試験サンプルの少なくとも２つの前記特異的および非特異的マーカーの濃度の健常人と比較した場合の上昇が、急性冠状動脈症候群の発症を経験した患者を示す、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
患者から得られた試験サンプルを、心筋傷害に特異的な１またはそれ以上のマーカー、および、心筋傷害に非特異的な１またはそれ以上のマーカー、の存在または量について分析すること、
前記特異的および非特異的マーカー濃度を健常人の前記特異的および非特異的マーカー濃度と比較すること、
を含み、
ここで、患者から得られた試験サンプル中の前記濃度の健常人と比較した場合の変化が、急性冠状動脈症候群の犠牲となる可能性を示す、
急性冠状動脈症候群による狭窄性胸部痛を経験する患者のスクリーニング方法。
【請求項４９】
前記試験サンプルが、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿および唾液から成る群より選ばれる、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記試験サンプルが、分析される前に分画される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
前記試験サンプルが、イムノアッセイを用いて分析される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
安定狭心症、不安定狭心症および心筋梗塞を識別することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
安定狭心症の検出方法である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
不安定狭心症の検出方法である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５５】
心筋梗塞の検出方法である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５６】
患者から得られた複数の試験サンプルを、心筋傷害に特異的な１またはそれ以上のマーカー、および、心筋傷害に非特異的な１またはそれ以上のマーカー、の存在または量について分析および比較することを含み、
ここで、前記試験サンプルが同一の患者から異なる時間に得られたものである、
患者の処置の経過をモニターする方法。
【請求項５７】
前記患者が、安定狭心症の徴候または症状を示す、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者が、不安定狭心症の徴候または症状を示す、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記患者が、心筋梗塞の徴候または症状を示す、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
患者から得られたサンプル中のマトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）、ＭＭＰ−９関連マーカー、ＴｐＰ、ＭＣＰ−１、ＦＡＢＰ、Ｃ−反応性タンパク質、クレアチンキナーゼ、ＭＢアイソエンザイム、心臓トロポニンＩ、心臓トロポニンＴ、心臓トロポニンＩと心臓トロポニンＴを含む複合体、およびＢ型ナトリウム排泄増加性ペプチドから成る群より選ばれる１またはそれ以上のマーカーの濃度を、前記マーカー濃度が前記急性冠状動脈症候群の不利な結果に対する疾病素質と関係するかどうかを決定することにより、前記患者の予後と関連づけること、
を含む、急性冠状動脈症候群と診断された患者の予後を決定する方法。
【請求項６１】
前記不利な結果が、死亡、心筋梗塞、および鬱血性心不全から成る群より選ばれる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記関連づけの工程が、前記マーカー濃度を閾値マーカー濃度と比較することを含み、ここで、前記マーカー濃度が前記閾値マーカー濃度を超える場合に、前記患者は前記不利な結果に対する疾病素質がある、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記患者から得られたサンプル中のマトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）、ＭＭＰ−９関連マーカー、ＴｐＰ、ＭＣＰ−１、ＦＡＢＰ、Ｃ−反応性タンパク質、クレアチンキナーゼ、ＭＢアイソエンザイム、心臓トロポニンＩ、心臓トロポニンＴ、心臓トロポニンＩと心臓トロポニンＴを含む複合体、およびＢ型ナトリウム排泄増加性ペプチドから成る群より選ばれる２またはそれ以上のマーカーの濃度を、前記マーカー濃度が前記急性冠状動脈症候群の不利な結果に対する疾病素質と関係するかどうかを決定することにより、前記患者の予後と関連づけること、
を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記患者から得られたサンプル中のマトリックスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）、ＭＭＰ−９関連マーカー、ＴｐＰ、ＭＣＰ−１、ＦＡＢＰ、Ｃ−反応性タンパク質、クレアチンキナーゼ、ＭＢアイソエンザイム、心臓トロポニンＩ、心臓トロポニンＴ、心臓トロポニンＩと心臓トロポニンＴを含む複合体、およびＢ型ナトリウム排泄増加性タンパク質から成る群より選ばれる３またはそれ以上のマーカーの濃度を、前記マーカー濃度が前記急性冠状動脈症候群の不利な結果に対する疾病素質と関係するかどうかを決定することにより、前記患者の予後と関連づけること、
を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
患者から得られたサンプル中のＭＭＰ−９、ＭＭＰ−９関連マーカー、ＢＮＰ、ＢＮＰ関連マーカー、Ｃ−反応性タンパク質、遊離心臓トロポニンＩ、トロポニンＴとトロポニンＣから成る群より選ばれる１つの他のトロポニン成分を含む複合体中の心臓トロポニンＩ、トロポニンＴとトロポニンＣを含む複合体中の心臓トロポニンＩ、遊離心臓トロポニンＴ、トロポニンＩとトロポニンＣから成る群より選ばれる１つの他のトロポニン成分を含む複合体中の心臓トロポニンＴ、トロポニンＩとトロポニンＣを含む複合体中の心臓トロポニンＴ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−１関連マーカー、ＦＡＢＰ、ＦＡＢＰ関連マーカー、ＴｐＰ、ＴｐＰ関連マーカーから成る群より選ばれる１またはそれ以上の予後マーカー濃度を、１またはそれ以上のマーカーまたは関連マーカー濃度が前記急性冠状動脈症候群の不利な結果に対する疾病素質と関係するかどうかを決定することにより、前記患者の予後と関連づけること、
を含む、急性冠状動脈症候群と診断された患者の予後を決定する方法。
【請求項６７】
前記不利な結果が、死亡、心筋梗塞、および鬱血性心不全から成る群より選ばれる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記サンプルが、血液サンプル、血清サンプル、および血漿サンプルから成る群より選ばれる、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
ＢＮＰの抗体を含むことを特徴とする、患者の心筋虚血、心筋壊死、または急性冠状動脈症候群の診断キット。