(57)【要約】  本発明の課題は、セロトニン5-HT5A受容体調節作用に基づく、認知症、統合失調症等の、新規かつ優れた治療または予防薬を提供することにある。  クロメンやジヒドロナフタレン等の二環構造の一方の環にグアニジンがカルボニル基を介して結合し、かつ、他方の環に環基が結合した構造に特徴を有する二環式アシルグアニジン誘導体が、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく優れた薬理作用を有することが確認された。本発明は、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の良好な治療または予防薬として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される二環式アシルグアニジン誘導体またはその塩。
【化１１】
2009022633.tif 000121
（式中の記号は以下の意味を示す、
【化１２】
2009022633.tif 000122
フェニル、シクロアルキル、単環または二環式ヘテロアリール、単環式含酸素飽和ヘテロ環基または単環式含窒素飽和ヘテロ環基、
R1、R2及びR3：同一または互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-NRbRc、-ORa、-O-ハロゲノ低級アルキル、-SRa、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRbRc、-SO2-低級アルキル、-NRbC(O)Ra、低級アルキレン-ORa、低級アルキレン-NRbRc、低級アルキレン-CN、フェニル、-O-フェニル、または、R1及びR2が一緒になってオキソ或いは-O-(CH2)n-O-、
n：1、2または3、
Ra、Rb及びRc：同一または互いに異なって、Hまたは低級アルキル、
R7及びR8：同一または互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキレン-ORa、または、R7とR8が一緒になってオキソ、ここに、R7とR8は一緒になってC2-5アルキレン鎖を形成し、それらが結合する炭素原子とともにC3-6シクロアルキル環を形成してもよい、
点線：結合または不存在であって、実線と一緒になって当該部位の環結合が一重結合または二重結合であることを示す、
X：O、SまたはCR9aR9b、
R9a及びR9b：同一または互いに異なって、Hまたは低級アルキル、
m：0、1または2、
R4：Hまたは低級アルキル、
L1及びL2：同一または互いに異なって、結合または低級アルキレン、
R5及びR6：同一または互いに異なって、H、-ORa、-NRbRc、フェニルまたはシクロアルキル、当該R5は、R4及びL1並びにそれらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式含窒素ヘテロ環基を形成してもよい、ここに、フェニル、シクロアルキル及び単環式含窒素ヘテロ環基は、低級アルキル、ハロゲンまたは-ORaで置換されていてもよい、及び、
R10：H、ハロゲンまたは-ORa。）
【請求項２】
R4及びR5がHであり、R6が、H、メチルまたはメトキシであり、L1及びL2が結合である請求の範囲１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R6が、Hである請求の範囲２記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Aがフェニルまたはピリジルである請求の範囲３載の化合物又はその塩。
【請求項５】
XがCR9aR9bである請求の範囲４載の化合物又はその塩。
【請求項６】
XがOである請求の範囲４載の化合物又はその塩。
【請求項７】
N-(ジアミノメチレン)-4-(4-フルオロフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2-メチルフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、4-(2-クロロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(3-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、8-(2-シアノフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-フェニル-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-7-フルオロ-8-(2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、8-(4-シアノフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-7-メチル-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、8-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、8-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-{(1E)-アミノ[(2-メトキシエチル)アミノ]メチレン}-8-(2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-3-(2-メトキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン5-カルボキサミド、及び、N-(ジアミノメチレン)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-1-ベンゾチオフェン5-カルボキサミドからなる群より選択される請求の範囲１記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
請求の範囲１記載の化合物又はその塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項９】
5-HT5A受容体調節剤である、請求の範囲８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
認知症、統合失調症、双極性障害又は注意欠陥多動性障害の予防又は治療剤である請求の範囲９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
認知症、統合失調症、双極性障害又は注意欠陥多動性障害の予防又は治療剤の製造のための、請求の範囲１に記載の誘導体又はその塩の使用。
【請求項１２】
請求の範囲１に記載の誘導体又はその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、認知症、統合失調症、双極性障害又は注意欠陥多動性障害の予防又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に5-HT5A受容体調節作用を有し、認知症、統合失調症等の治療または予防剤として有用な置換グアニジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、セロトニン受容体サブタイプの一つである5-HT5A受容体が、認知症及び統合失調症に重要な役割を果たしていることが示唆されている。例えば、5-HT5A受容体のノックアウトマウスで新規の探索行動が増加することが、また、LSDによる過活動が5-HT5A受容体ノックアウトマウスでは抑制されることが報告されている（Neuron, 22, 581-591, 1999）。遺伝子発現解析の結果から、5-HT5A受容体は、ヒト、げっ歯類の脳で高発現し、脳内では記憶と関わっている海馬のCA1,CA3の錐体細胞で、また、統合失調症とかかわりが深い前頭葉（大脳皮質）で発現が多いことが報告されている（Molecular Brain Reserch, 56, 1-8, 1998）。さらに、5-HT5A受容体の遺伝子多型が統合失調症と関係があることが報告されている（Neuroreport 11, 2017-2020, 2000; Mol. Psychiatr. 6, 217-219, 2001; J. Psychiatr. Res. 38, 371-376, 2004）。このように、5-HT5A受容体の機能を調節すれば認知症及び統合失調症の改善につながることが示唆されており、そのような機能を有する化合物が望まれている。【０００３】
これまでに、5-HT5A受容体に高い親和性を有する化合物がいくつか報告されている。例えば、下記一般式で示されるグアニジン誘導体が、5-HT5A受容体に結合し、神経変性疾患または神経精神疾患等、多種の中枢性疾患の治療に用いられることが記載されている（特許文献１）。
【化１】
2009022633.tif 000002
（AはNO2、NH2等を、Bは水素原子等を、Rw1は水素原子等を、DはAに示される基を、Qは２置換の５員へテロアリールを、R1、R2及びR3は水素原子等を、Zは-(CRz1Rz2)a-(Vz)b-(CRz3Rz4)c-を、ここにa及びcは0-4を、bは0または1を、Rz1、Rz2、Rz3及びRz4は水素原子等を、VzはCO等を、各々示す。詳細は当該公報を参照。）【０００４】
現在までに報告されている5-HT5A受容体調節剤として二環式アシルグアニジン構造を有するものはない。一方、異なる用途に用いられる二環式アシルグアニジン構造を有する化合物がいくつか知られている。
例えば、下記一般式で示される誘導体が、抗ウィルス活性を有し、HIVやHCV等の感染症治療に有用であることが報告されている（特許文献２）。
【化２】
2009022633.tif 000003
（R1はフェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、または上記の構造等を、nは1、2、3または4を、Qは独立に、水素、シクロアルキル、チエニル、フリル、ピラゾリル、ピリジル、置換されたピリジル、フェニル、置換されたフェニル等を、Xは水素又はアルコキシを表わす。詳細は当該公報を参照。）
当該公報には、上記誘導体の5-HT5A受容体調節作用、認知症、統合失調症に関する記載は無い。【０００５】
4位に環構造を有するベンゾピラン誘導体が報告されている。例えば、下記式で示される化合物及びその誘導体がKチャネル開口薬として知られている（非特許文献１）。
【化３】
2009022633.tif 000004
その他、Na+/H+交換機構阻害作用を有し、心筋梗塞や狭心症等の治療に有用なベンズオキサジン誘導体が報告されている（特許文献３）。
前記非特許文献１及び特許文献３のいずれにも、5-HT5A受容体調節作用、認知症、統合失調症に関する記載は無い。【０００６】
【特許文献１】国際公開第05/082871号パンフレット
【特許文献２】国際公開第06/135978号パンフレット
【特許文献３】特開平9-77753号公報
【非特許文献１】ロルフ・バーグマン（Rolf Bergmann）等、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）」、1990年、第33巻、p.492-504
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、5-HT5A受容体調節作用に基づく、認知症、統合失調症等の新規かつ優れた治療または予防剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、5-HT5A受容体調節作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、クロメンやジヒドロナフタレン等の二環構造の一方の環にグアニジンがカルボニル基を介して結合し、かつ、他方の環に環基が結合した構造に特徴を有する二環式アシルグアニジン誘導体が、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく優れた薬理作用を有することを見出し、認知症、統合失調症等の良好な治療または予防薬となりうることを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示される二環式アシルグアニジン誘導体またはその塩に関する。【０００９】
【化４】
2009022633.tif 000005
（式中の記号は以下の意味を示す、
【化５】
2009022633.tif 000006
フェニル、シクロアルキル、単環または二環式ヘテロアリール、単環式含酸素飽和ヘテロ環基または単環式含窒素飽和ヘテロ環基、
R1、R2及びR3：同一または互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-NRbRc、-ORa、-O-ハロゲノ低級アルキル、-SRa、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRbRc、-SO2-低級アルキル、-NRbC(O)Ra、低級アルキレン-ORa、低級アルキレン-NRbRc、低級アルキレン-CN、フェニル、-O-フェニル、または、R1及びR2が一緒になってオキソ或いは-O-(CH2)n-O-、
n：1、2または3、
Ra、Rb及びRc：同一または互いに異なって、Hまたは低級アルキル、
R7及びR8：同一または互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、低級アルキレン-ORa、または、R7とR8が一緒になってオキソ、ここに、R7とR8は一緒になってC2-5アルキレン鎖を形成し、それらが結合する炭素原子とともにC3-6シクロアルキル環を形成してもよい、
点線：結合または不存在であって、実線と一緒になって当該部位の環結合が一重結合または二重結合であることを示す、
X：O、SまたはCR9aR9b、
R9a及びR9b：同一または互いに異なって、Hまたは低級アルキル、
m：0、1または2、
R4：Hまたは低級アルキル、
L1及びL2：同一または互いに異なって、結合または低級アルキレン、
R5及びR6：同一または互いに異なって、H、-ORa、-NRbRc、フェニルまたはシクロアルキル、当該R5は、R4及びL1並びにそれらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式含窒素ヘテロ環基を形成してもよい、ここに、フェニル、シクロアルキル及び単環式含窒素ヘテロ環基は、低級アルキル、ハロゲンまたは-ORaで置換されていてもよい、及び、
R10：H、ハロゲンまたは-ORa。）【００１０】
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で示される二環式アシルグアニジン誘導体またはその塩と、製薬的に許容される担体とからなる医薬組成物に関する。好ましくは、5-HT5A受容体調節剤である前記医薬組成物であり、より好ましくは、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害である前記医薬組成物であり、さらに好ましくは、認知症または統合失調症の予防または治療剤である前記医薬組成物である。
また、別の態様としては、5-HT5A受容体調節剤、好ましくは、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の予防または治療剤、さらに好ましくは、認知症または統合失調症の予防または治療剤製造のための前記一般式（Ｉ）で示される二環式アシルグアニジン誘導体またはその塩の使用であり、前記一般式（Ｉ）で示される二環式アシルグアニジンまたはその塩の治療有効量を哺乳動物に投与することからなる、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の予防または治療法、好ましくは、認知症または統合失調症の予防または治療法である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物は、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく良好な薬理作用を有するという利点がある。本発明の医薬組成物は、5-HT5A受容体の関与する疾患の治療または予防、特に、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の治療または予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明について詳述する。
本明細書中、「5-HT5A受容体調節剤」とは、内在性リガンドに拮抗することにより5-HT5A受容体活性化を抑制する化合物（5-HT5A拮抗剤）、並びに5-HT5A受容体の活性化により作用を発現する化合物（5-HT5A作動剤）の総称である。「5-HT5A受容体調節作用」として好ましくは、5-HT5A拮抗剤である。
「低級アルキル」として好ましくは直鎖または分枝状の、炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。より好ましくはC1-4アルキルであり、さらに好ましくはメチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルである。
「低級アルキレン」として好ましくは直鎖または分枝状の、C1-6アルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。より好ましくはC1-4アルキレンであり、さらに好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン及びプロピレン基である。【００１３】
「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、C1-6アルキルである。好ましくは１〜５個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルであり、より好ましくはジフルオロメチル及びトリフルオロメチル基である。  
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等である。好ましくはC3-8シクロアルキルであり、より好ましくはC3-6シクロアルキルであり、さらに好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基である。【００１４】
「ヘテロ環」基とは、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜１５員の、好ましくは５〜１０員の、単環乃至３環式ヘテロ環基であり、飽和環、芳香環、およびその部分的に水素化された環基を包含する。環原子である硫黄または窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフリル、クロマニル、クロモニル、1,4-ジチアスピロ[4.5]デカニル基等である。より好ましくは、５〜１０員の単環または２環式へテロ環基であり、さらに好ましくは、５〜６員の単環式へテロ環基である。
「単環式ヘテロアリール」とは、前記のへテロ環基のうち、５〜６員単環の芳香族性を有する環基であり、好ましくは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリルであり、より好ましくは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、さらに好ましくは、ピリジル、チアゾリルである。
「二環式ヘテロアリール」とは、前記の「単環式ヘテロアリール」環同士が縮合して形成される環基、または「単環式ヘテロアリール」環とベンゼン環が縮合して形成される環基であり、好ましくは、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリルであり、より好ましくはこのうち窒素原子を含む環基、更に好ましくはキノリル及びイソキノリルである。【００１５】
「単環式含窒素ヘテロ環基」とは、前記のへテロ環基のうち、１つの窒素原子を含み、更に窒素、酸素及び硫黄からなるヘテロ原子を１つ含んでいてもよい５〜８員の単環である基を示し、飽和若しくは一部不飽和の環基である「単環式含窒素飽和ヘテロ環基」と、芳香環基である「単環式含窒素ヘテロアリール」の総称である。単環式含窒素飽和ヘテロ環基として、好ましくは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル基であり、より好ましくはピペラジニル、モルホリニルである。単環式含窒素ヘテロアリールとして好ましくは、ピリジル、チアゾリル、ピラゾリル、より好ましくはピラゾリルである。
「単環式含酸素飽和ヘテロ環基」としては、前記のへテロ環基のうち、１つの酸素原子を含み、更に窒素、酸素及び硫黄からなるヘテロ原子を１つ含んでいてもよい３〜７員飽和の単環である基を示す。好ましくは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル及び1,4-ジオキサニル基であり、特に好ましくはテトラヒドロピラニル基である。【００１６】
Aの環基として好ましくは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、フリル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾピリジル、キノリル、であり、より好ましくは、フェニル、ピリジル、チアゾリル、テトラヒドロピラニルであり、より好ましくはフェニル、ピリジルであり、特に好ましくはフェニルである。
R1、R2及びR3に示される基として好ましくは、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRbRc、低級アルキレン-ORa、低級アルキレン-NRbRc、フェニル、-O-フェニル、オキソ、-O-CH2-O-であり、より好ましくは、H、低級アルキル、-CN、ハロゲン、-ORaである。
R4及びR5に示される基として好ましくは、H、メチル、より好ましくはHである。
R6に示される基として好ましくは、H、メチル、メトキシ、より好ましくはHである。
R7及びR8に示される基として好ましくは、H、低級アルキル、フッ素である。
R9a及びR9bに示される基として好ましくは、H、低級アルキルである。
L1及びL2として好ましくは、結合またはエチレン、より好ましくは結合である。
R10に示される基として好ましくは、H、F、-ORaである。【００１７】
一般式（Ｉ）に示される本発明化合物（以下、化合物（Ｉ）と略す）における好ましい態様としては、以下の化合物またはその塩である。
（１）R4及びR5がHであり、R6が、H、メチルまたはメトキシであり、L1及びL2が結合である式（Ｉ）の化合物。
（２）R6が、Hである（１）の化合物。
（３）Aがフェニルまたはピリジルである（２）の化合物。
（４）XがCR9aR9bである（３）の化合物。
（５）XがOである（３）の化合物。
（６）XがSである（３）の化合物。
（７）mが1である（４）〜（６）の化合物。
（８）点線が結合であって、実線と一緒になって当該部位の環結合が二重結合を表すものである（７）の化合物。
（９）下記一般式（II）に示される化合物。
【化６】
2009022633.tif 000007
（式中の記号は式（Ｉ）と同様。）
上記式（II）中の記号として好ましい範囲は前記のとおりである。
（１０）R6が、H、メチルまたはメトキシである（９）の化合物。
（１１）R6が、Hである（１０）の化合物。
（１２）Aがフェニルまたはピリジルである（１１）の化合物。
（１３）XがOまたはCR9aR9bである前記（１２）の化合物。
（１４）N-(ジアミノメチレン)-4-(4-フルオロフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2-メチルフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、4-(2-クロロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2-フルオロ-4-メチルフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(4-フルオロフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(3-メチルフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、8-(2-シアノフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-フェニル-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-7-フルオロ-8-(2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、8-(4-シアノフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-7-メチル-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、8-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、8-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、8-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2,6-ジフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-{(1E)-アミノ[(2-メトキシエチル)アミノ]メチレン}-8-(2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(3-フルオロ-2-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミド、N-(ジアミノメチレン)-3-(2-メトキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン5-カルボキサミド、及び、N-(ジアミノメチレン)-3-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-1-ベンゾチオフェン5-カルボキサミドからなる群より選択される化合物。
化合物（Ｉ）における好ましい別の態様としては、以下の化合物またはその塩である。
（１５）R1、R2及びR3が、同一または互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-NRbRc、-ORa、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)NRbRc、-SO2-低級アルキル、-NRbC(O)Ra、低級アルキレン-ORa、低級アルキレン-NRbRc、低級アルキレン-CN、フェニルまたは-O-フェニルであり、R7及びR8が、同一または互いに異なって、H、低級アルキルまたはハロゲン、であり、R10が、Hまたはハロゲン、である化合物。
上記の（１５）中、好ましい態様としては、前記（１）〜（１３）と同様に規定される化合物である。【００１８】
また、化合物（Ｉ）には、置換基の種類によっては他の互変異性体や幾何異性体、または光学異性体が存在する場合もある。本明細書中、それら異性体の一形態のみで記載することがあるが、本発明にはこれらの異性体も包含し、異性体の分離したもの、あるいは混合物も包含する。例えば、化合物（Ｉ）のアシルグアニジン部位においては、以下のスキームに示す二重結合の位置が異なる２つの異性体が存在しうる。さらに、各々の異性体おいて、二重結合の幾何配置に基づくE-異性体及びZ-異性体が存在しうる。本発明は、これらの全ての異性体を包含する。
【化７】
2009022633.tif 000008
（式中の構造は、化合物（Ｉ）のアシルグアニジン部を部分的に表記したものである。波線で記載した結合はE/Zいずれの配置も取りうることを示す。）
更に、本発明には、化合物（Ｉ）の製薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でアミノ基、OH、CO2H等に変換できる基を有し、投与後、生体内で化合物（Ｉ）を生成する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻  分子設計163-198に記載の基が挙げられる。【００１９】
また、化合物（Ｉ）は、酸付加塩、または置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、またはグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、化合物（Ｉ）及びその塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質が包含される。また、化合物（Ｉ）及びその塩には、種々の放射性または非放射性同位体でラベルされた化合物も包含される。【００２０】
（製造法）
本発明化合物（Ｉ）は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Green's Protective Groups in Organic Synthesis (第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、本発明化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
【化８】
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（Lv1は-OHまたは脱離基を示す。）
本発明化合物（Ｉ）は、カルボン酸またはその反応性誘導体(1)とグアニジン(2)またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
反応はカルボン酸またはその反応性誘導体（1）とグアニジン（2）とを等量若しくはグアニジンを過剰量用いて行うことができる。ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン若しくはジメトキシエタン（DME）等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N-メチルピロリドン（NMP）、酢酸エチル、アセトニトリルまたは水等の反応に不活性な溶媒中、あるいはそれらの混合物中で、冷却下〜加熱下、好ましくは、−20℃〜80℃で行うことができる。
原料化合物（1）として、Lv1がOHである遊離カルボン酸を用いる場合には、縮合剤の存在下で反応を行うことが好ましい。この場合の縮合剤としては、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド（WSC）、1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI）、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（HBTU）、ジフェニルリン酸アジド（DPPA）、オキシ塩化リン等が挙げられる。場合によっては、更に添加剤（例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等）を用いることが好ましい。通常、縮合剤はカルボン酸に対して等量若しくは過剰量用いる。
原料化合物（1）において、Lv1が脱離基であるカルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（酸クロリドまたは酸ブロミド等）、酸無水物（クロロ炭酸フェニル、p-トルエンスルホン酸、またはイソ吉草酸等との混合酸無水物あるいは対称酸無水物）、活性エステル（ニトロ基もしくはフッ素原子等の電子吸引基で置換していてもよいフェノール、HOBt、HONSu等を用いて調製できるエステル）、低級アルキルエステル等が挙げられ、いずれもカルボン酸より当業者に自明な反応を用いて製造することができる。反応性誘導体の種類によっては、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、N-メチルモルホリン、ピリジン若しくは4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。尚、反応性誘導体として低級アルキルエステルを用いる場合には、反応を室温下〜加熱還流下で行うことが好ましい。【００２１】
（第２製法）
【化９】
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（Lv2は、低級アルキルで置換されていてもよいピラゾール-1-イル、-S-低級アルキル、-O-フェニル、-Brまたは-Cl等の脱離基を示す。）
本発明化合物（Ｉ）は、脱離基を有するアミジン化合物(3)とアミン化合物(4)とを反応させることにより製造することができる。
この反応では、化合物（3）と化合物（4）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、または無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、NMP、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。【００２２】
（第３製法  その他の製法）
種々の官能基、例えばアミノ基、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシル基、アルキルアミノ基等を有する本発明化合物は、対応するニトロ基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基等を有する本発明化合物を原料として、当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。例えば、以下の反応により製造できる。
3-a：還元
ニトロ基を有する化合物を還元することにより、アミノ基を有する化合物を製造することができる。例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル等を触媒とした水素添加反応を用いて反応を行うことができる。
3-b：加水分解
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造することができる。例えば、前記の「Green's Protective Groups in Organic Synthesis」に記載の脱保護反応に準じて行うことができる。
3-c：アルキル化
アミノ基を有する化合物をアルキル化することにより、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。アルキル化反応としては、種々のアルキル化剤（例えば、アルキルハライドやアルキルスルホン酸エステル等）を用い常法により反応させることができる。また、アミノ基を有する化合物をカルボニル化合物と還元的アルキル化することにより、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（20巻）有機合成２」、第４版、丸善、１９９２年、p.３００等に記載の方法が適用できる。【００２３】
上記製造法における原料化合物（1）〜（4）は、公知の方法あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。例えば、原料化合物（1）は、下記（原料化合物の製造法に示す反応経路）により直接、またはこれにより製造される化合物（1a）または（1b）の-CO2R11の保護基を除去することにより製造する事ができる。
（原料化合物の製造法）
【化１０】
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（式中、R11は低級アルキルまたはベンジル等のカルボキシル基の保護基、あるいはHを、R12はハロゲノ低級アルキルを、R13及びR14は同一又は互いに異なって低級アルキル、又は、R13及びR14が一体となって低級アルキレンを示す。Lv3及びLv4は脱離基を示す。）
Lv3で示される脱離基としては-B(OH)2、-B(OR13)(OR14)などが、Lv4で示される脱離基としてはハロゲン、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
ここで、スルホニルエステル化、ホウ素化及びカップリング反応は、A. d. Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年に記載の方法により行うことができる。また、接触水素化はM. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年に記載の方法により行うことができる。【００２４】
前記の原料化合物（1a）において、mが0であって、XがO及びSである化合物は、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2421-2423 (1999)記載の方法を参照して製造することができる。原料化合物（1a）において、mが1であって、XがOであってそれが縮合するベンゼン環とともにクロメン環を形成する化合物のうち、クロメン環の2位に低級アルキル基を有する化合物はTetrahedron Asymmetry 14, 1529-1534 (2003)記載の方法を参照して製造することができる。また、クロメン環の3位に低級アルキル基を有する化合物はTetrahedron 59, 9641-9648 (2003)記載の方法を参照して製造することができる。【００２５】
このようにして製造された化合物（Ｉ）は、遊離化合物、その製薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、当業者の技術常識である造塩により製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基または酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明化合物の製造法を実施例として記載する。また原料として用いた化合物の製法を製造例として記載する。なお、化合物（Ｉ）の製造法は、以下に示される具体的実施例の製法のみに限定されるものではなく、これらの製造法の組み合わせ、或いは公知の製法によっても製造しうる。
製造例1
メチル 2,2-ジメチル-4-オキソクロマン-6-カルボキシラート（1.0g）のジクロロメタン（20mL）溶液中に、0℃で2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン（1.7g）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（2.4g）を加え、同温で10分間撹拌後、室温でさらに5時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈後、不溶物を濾別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製することにより、メチル 2,2-ジメチル-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2H-クロメン-6-カルボキシラート（1.47g）を得た。
製造例2
メチル 2,2-ジメチル-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2H-クロメン-6-カルボキシラート（584mg）、2-メトキシフェニルホウ酸（291mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（46mg）、DIPEA（412mg）のNMP（3mL）混合溶液をマイクロウェーブで170℃10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=9/1）で精製することにより、メチル 4-(2-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-2H-クロメン-6-カルボキシラート（467mg）を得た。
製造例3
メチル 4-(2-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-2H-クロメン-6-カルボキシラート（450mg）、1M水酸化ナトリウム水溶液（3mL）、THF（3mL）およびメタノール（3mL）の混合物を60℃で14時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、塩酸で中和した後、溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣を水洗、濾取することにより、4-(2-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-2H-クロメン-6-カルボン酸（370mg）を得た。【００２７】
製造例4
メチル 2,2-ジメチル-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2H-クロメン-6-カルボキシラート（3.0g）、ビス（ピナコラト）ジボロン（2.48g）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（311mg）、トリフェニルホスフィン（233mg）および酢酸カリウム（2.61g）の1,4-ジオキサン（60mL）混合溶液を100℃で18時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、不溶物を濾別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製することにより、メチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-クロメン-6-カルボキシラート（970mg）を得た。
製造例5
メチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-クロメン-6-カルボキシラート（400mg）、4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル（372mg）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム（46mg）、フッ化セシウム（384mg）のDME（10mL）混合溶液をアルゴン雰囲気下、100℃で3日間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製することにより、メチル 4-(4-シアノ-2-メチルフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキシラート（253mg）を得た。
製造例6
メチル 8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（1.0g）および鉄(III)アセチルアセトナート（53mg）のTHF（60mL）、NMP（3mL）混合液中に-30℃でクロロ(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)マグネシウム（1M THF溶液、4.46mL）を加え、同温で15分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=85/15）で精製することにより、メチル 8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（298mg）を得た。【００２８】
製造例7
2-ヒドロキシ-5-メチルベンゾニトリル（2.0g）のジクロロメタン（40mL）溶液中に、0℃でトリエチルアミン（1.8g）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（5.1g）を加え、同温で30分間撹拌後、室温でさらに1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、有機層を水洗、乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、2-シアノ-4-メチルフェニル トリフルオロメタンスルホナート（2.7g）を得た。
製造例8
2-シアノ-4-メチルフェニル トリフルオロメタンスルホナート（2.6g）、ビス（ピナコラト）ジボロン（2.74g）、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（344mg）、トリフェニルホスフィン（257mg）および酢酸カリウム（2.89g）を、製造例4と同様に1,4-ジオキサン中で加熱することにより、5-メチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル（2.38g）を得た。
製造例9
ジイソプロピルアミン（1.5mL）のTHF（40mL）溶液中に、-78℃でn-ブチルリチウム（1.58M n-ヘキサン溶液、6.5mL）を加え、0℃で30分間撹拌した。溶液に-78℃でメチル 8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（2.0g）を加え、同温で1時間撹拌した。溶液にさらにヘキサメチルホスホラミド（5mL）およびヨウ化メチル（1mL）を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=9/1）で精製することにより、メチル 7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（897mg）を得た。【００２９】
製造例10
メチル 8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（3.0g）および1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタンビス（テトラフルオロボラート）（5.2g）のメタノール（140mL）混合溶液を3時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、ジクロロメタンで希釈し、不溶物を濾別した。ろ液を水洗、乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製することにより、メチル 7-フルオロ-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（2.8g）を得た。
製造例11
p-ヒドロキシ安息香酸メチル（17.7g）、4-ペンテン-2-オール（10g）およびトリフェニルホスフィン（33.5g）のTHF（175mL）溶液中に、氷冷下でアゾジカルボン酸ジエチル（40%トルエン溶液、55mL）を滴下し、室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣にジエチルエーテル/ヘキサンを加え、不溶物を濾別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=20/1）で精製することにより、4-[(1-メチルブト-3-エン-1-イル)オキシ]安息香酸メチル（19.2g）を得た。
製造例12
4-[(1-メチルブト-3-エン-1-イル)オキシ]安息香酸メチル（11.5g）のジクロロメタン/アセトニトリル/水（2/2/3、100mL）溶液中にメタ過ヨウ素酸ナトリウム（44.5g）および塩化ルテニウム(III)水和物（235mg）を加え、室温で14時間撹拌した。不溶物を濾別後、母液から酢酸エチルで抽出し、有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=9/1）で精製することにより、3-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]酪酸（8.4g）を得た。【００３０】
製造例13
3-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]酪酸（8.4g）およびトリフルオロメタンスルホン酸（75g）の混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製することにより、メチル 2-メチル-4-オキソクロマン-6-カルボキシラート（2.8g）を得た。
製造例14
4-メルカプト安息香酸（1.5g）のエタノール（36mL）溶液中に、2-ブロモ-2'-メトキシアセトフェノン（2.3g）および炭酸カリウム（4.0g）を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、1M塩酸で中和し、析出物を濾取することにより、4-{[2-(2-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]スルファニル}安息香酸（2.94g）を得た。
製造例15
4-{[2-(2-メトキシフェニル)-2-オキソエチル]スルファニル}安息香酸（1.0g）のトルエン（30mL）溶液中に、アンバーリスト15(登録商標)（3.0g）を加え、3日間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、不溶物を濾別後、母液を減圧下濃縮し、3-(2-メトキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-5-カルボン酸（900mg）を得た。【００３１】
製造例16
メチル 8-ヒドロキシ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（1.76g）およびピリジン（743mg）のジクロロメタン（10mL）溶液中に、氷冷下で塩化チオニル（1.32g）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧下濃縮することにより、メチル 8-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（1.6g）を得た。
製造例17
メチル 8-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（1.57g）、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン（1.56g）、ヨウ化ナトリウム（209mg）および炭酸カリウム（1.26g）のDMF（30mL）混合溶液を70℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製することにより、tert-ブチル 4-[7-(メトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル]ピペラジン-1-カルボキシラート（2.15g）を得た。
製造例18
メチル 8-フェニル-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（500mg）のメタノール（40mL）溶液中に、10%パラジウム炭素（100mg）を加え、1気圧の水素ガス雰囲気下、室温で2日間撹拌した。不溶物を濾別し、ろ液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製することにより、メチル 8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（349mg）を得た。【００３２】
製造例19
DIPEA（545mg）のTHF（30mL）溶液中に、-70℃でn-ブチルリチウム（1.57Mヘキサン溶液、3.4mL）を加え、0℃で30分間撹拌後、反応混合物を-70℃に冷却し、メチル 8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（1.0g）のTHF溶液を滴下した。同温で30分間撹拌後、アセトアルデヒド（237mg）を加え、2時間撹拌した。反応混合物を酢酸、水で希釈後、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）で精製することにより、メチル 7-(1-ヒドロキシエチル)-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（570mg）を得た。
製造例20
メチル 7-(1-ヒドロキシエチル)-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（570mg）のジクロロメタン（20mL）溶液中に、無水酢酸（469mg）およびピリジン（400mg）を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸、次いで飽和重曹水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を1,2-ジクロロエタン（20mL）に溶解し、トリエチルアミン（465mg）を加え、60℃で14時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M塩酸で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製することにより、メチル 7-エチリデン-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（300mg）を得た。
製造例21
メチル 7-エチリデン-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（300mg）を用い、製造例18と同様に接触水素化反応を行うことにより、メチル 7-エチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（115mg）を得た。【００３３】
製造例22
2-(アセトキシメチル)アクリル酸エチル（6.0g）、p-ヒドロキシ安息香酸メチル（7.95g）、ビス(ジベンジルデンアセトン)パラジウム（501mg）、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン（694mg）およびフッ化カリウム/アルミナ(20g)を用い、Tetrahedron 56, 8133-8140 (2000)と同様の合成法により、4-{[2-(エトキシカルボニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}安息香酸メチル（8.22g）を得た。
製造例23
4-{[2-(エトキシカルボニル)プロプ-2-エン-1-イル]オキシ}安息香酸メチル（2.0g）を用い、製造例18と同様に接触水素化反応を行うことにより、4-(3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロポキシ)安息香酸メチル（1.67g）を得た。
製造例24
五酸化リン（3.0g）およびメタンスルホン酸（20mL）の混合物を50℃で1時間加熱撹拌した。この溶液に4-(2-カルボキシプロポキシ)安息香酸（3.0g）を加え、さらに1時間加熱撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール（60mL）および濃硫酸（6mL）を加え、14時間加熱還流した。この溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製することにより、メチル 3-メチル-4-オキソクロマン-6-カルボキラート（868mg）を得た。【００３４】
製造例25
4-[(2-カルボエトキシ)スルファニル]安息香酸（5.0g）とトリフルオロメタンスルホン酸（25g）の混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水で希釈後、析出物を濾取した。さらにこれを濃硫酸（30mL）およびメタノール（300mL）混合溶液中で14時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄、乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製することにより、メチル 4-オキソチオクロマン-6-カルボキシラート（3.58g）を得た。
製造例26
五酸化リン（100g）およびリン酸（50mL）の混合物を130℃で1時間加熱撹拌した。この溶液に5-[4-(メトキシカルボニル)フェニル]吉草酸（4.8g）を加え、さらに2時間加熱撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール（100mL）および濃硫酸（10mL）を加え、14時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=9/1）で精製することにより、メチル 9-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-カルボキシラート（703mg）を得た。
製造例27
7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-1-ベンゾオキセピン-5(2H)-オン（3.26g）、酢酸パラジウム(II)（607mg）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（1.5g）、トリエチルアミン（4.1g）、NMP（30mL）、メタノール（45mL）の混合物中に、一酸化炭素ガスを通じながら室温で15分間撹拌後、1気圧の一酸化炭素ガス雰囲気下、80℃で16時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製することにより、メチル 5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンゾオキセピン-7-カルボキシラート（1.65g）を得た。【００３５】
製造例28
メチル 8-(4-ホルミルフェニル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（220mg）、ジメチルアミン塩酸塩（92mg）、酢酸（68mg）、トリエチルアミン（114mg）および1,2-ジクロロエタン（5mL）の混合物中に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（239mg）を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=2/1）で精製することにより、メチル 8-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（217mg）を得た。
製造例29
メチル 8-[2-(メチルスルファニル)フェニル]-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（200mg）のジクロロメタン（10mL）溶液中に、氷冷下でm-クロロ過安息香酸（355mg）を加え、室温で7時間撹拌した。反応混合物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/0-0/1）で精製することにより、メチル 8-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（85mg）を得た。
製造例30〜484
上記製造例1〜29の方法と同様にして後記表1〜31に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。【００３６】
製造例485
メチル 8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（1.0g）およびTHF（30mL）の混合物中に、60%水素化ナトリウム（450mg）および炭酸ジメチル（1.65mL）を加え、油温60℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=7/3）で精製することにより、ジメチル 1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2,7-ジカルボキシラート（814mg）を得た。
製造例486
1-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-2,7-ジカルボン酸（404mg）、炭酸カリウム（228mg）、臭化ベンジル（0.18mL）およびDMF（15mL）の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）で精製することにより、7-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボン酸（30mg）を得た。
製造例487
7-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-1-フェニル-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボン酸（49mg）およびTHF（4mL）の混合物中に、クロロ炭酸イソブチル（21mg）およびトリエチルアミン（15mg）を加え、室温で1時間撹拌した。生じた不溶物を濾別後、水素化ほう素ナトリウム（10mg）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=7/3）で精製することにより、ベンジル 7-(ヒドロキシメチル)-8-フェニル-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（28mg）を得た。【００３７】
製造例488
メチル 2-(ヒドロキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシラート（1.0g）およびTHF（20mL）の混合物中に、アルゴンガス雰囲気下0℃で、55%水素化ナトリウム（234mg）およびヨウ化メチル（0.84mL）を順次加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=100/0-80/20）で精製することにより、メチル 2-(メトキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシラート（426mg）を得た。
製造例489
メチル 2-(メトキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシラート（426mg）、酢酸ナトリウム（370mg）およびクロロホルム（10mL）の混合物中に、0℃で臭素（0.1mL）を加え、室温で2時間撹拌した。溶液を水で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、メチル 3-ブロモ-2-(メトキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシラート（568mg）を得た。
製造例490
メチル 3-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシラート（800mg）、THF（15mL）および塩化メチレン（15mL）の混合物中に、二酸化マンガン（2.3g）を加え、油温50℃で2日間加熱撹拌した。不溶物を濾別後、母液を減圧下濃縮することにより、メチル 3-ブロモ-2-ホルミル-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシラート（581mg）を得た。【００３８】
製造例491
メチル 3-ブロモ-2-ホルミル-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシラート（580mg）、
塩化ヒドロキシルアンモニウム（269mg）、ギ酸ナトリウム（2.64g）およびギ酸（15mL）の混合物を8時間加熱還流した。この溶液を室温に戻し、水で希釈後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、メチル 3-ブロモ-2-シアノ-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシラート（489mg）を得た。
製造例492
メチル 3-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシラート（300mg）、(2,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸（503mg）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（128mg）、2M炭酸ナトリウム水溶液（2.2mL）、エチレングリコールジメチルエーテル（9mL）およびエタノール（0.9mL）の混合物をアルゴンガス雰囲気下で18時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製することにより、メチル 3-(2,4-ジメトキシフェニル)-1-ベンゾチオフェン-5-カルボキシラート（182mg）を得た。
製造例493
メチル 8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（400mg）、4-クロロ-3-フルオロピリジン（402mg）、酢酸パラジウム(II)（14mg）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（52mg）、りん酸三カリウム（540mg）およびエチレングリコールジメチルエーテル（15mL）の混合物をアルゴンガス雰囲気下で1日間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）で精製することにより、メチル 8-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（81mg）を得た。【００３９】
製造例494
メチル 8-(6-メトキシピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（203mg）および塩化メチレン（75mL）混合物中に、トリメチルクロロシラン（0.52mL）およびヨウ化ナトリウム（618mg）を加え、7時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、メチル 8-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（193mg）を得た。
製造例495
4-[3-(ベンジルオキシ)プロポキシ]-2-メトキシ安息香酸メチル（18.38g）、水酸化パラジウム（1.7g）およびメタノール（200mL）の混合物を１気圧水素ガス雰囲気下、室温で５時間撹拌した。不溶物を濾別後、母液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）で精製することにより、4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-メトキシ安息香酸メチル（12.76g）を得た。
製造例496
酸化クロム（VI）（10.9g）に水（99mL）を加え、氷冷下で濃硫酸（9.9mL）を滴下し、室温で30分間撹拌することにより、Jones試薬を調製した。メチル 4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-メトキシベンゾアート（12.7g）およびアセトン（450mL）の混合物中に、調製済みのJones試薬を加え、室温で2時間撹拌した。イソプロピルアルコールおよび亜硫酸ナトリウムを加え、1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、3-[3-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピオン酸（10.69g）を得た。【００４０】
製造例497
メチル 2,2-ジメチル-4-オキソクロマン-6-カルボキシラート（1.0g）およびTHF（10mL）の混合物中に、-78℃で1M リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド/THF溶液（5mL）を滴下し、同温で1時間撹拌した。ヨウ化メチル（2mL）を加えた後、室温で19時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製することにより、メチル 2,2,3-トリメチル-4-オキソクロマン-6-カルボキシラート（760mg）を得た。
製造例498
4-{2-[(ベンゾイルオキシ)メチル]-3-メチルブトキシ}安息香酸メチル（912mg）、炭酸カリウム（424mg）およびメタノール（20mL）の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=1/1）で精製することにより、4-[2-(ヒドロキシメチル)-3-メチルブトキシ]安息香酸メチル（551mg）を得た。
製造例499
ジイソプロピルアミン（4mL）のTHF（60mL）溶液中に-78℃で1.55M n-ブチルリチウム/n-ヘキサン溶液（20mL）を滴下し、同温で30分間撹拌した。この溶液に2,6-ジクロロピリジン（2.0g）およびTHF（10mL）の混合物を滴下し、同温でさらに1時間撹拌した。これにほう酸トリイソプロピル（6.8mL）およびTHF（10mL）の混合物を滴下し、室温で20時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、(2,6-ジクロロピリジン-3-イル)ボロン酸（2.6g）を得た。【００４１】
製造例500
N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン（1.9mL）およびジエチルエーテル（40mL）の混合物中に、アルゴンガス雰囲気下-78℃で、n-ブチルリチウム（1.55M n-ヘキサン溶液、7.5mL）を加え、同温で30分間撹拌した。この溶液に3,5-ジフルオロピリジン（1.21g）のジエチルエーテル（10mL）溶液をゆっくり加え、-78℃で２時間撹拌した。この溶液にヨウ素（4.0g）を加え、同温で１時間撹拌後、室温まで昇温した。反応混合物を水で希釈後、不溶物を濾別し、濾液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、3,5-ジフルオロ-4-ヨードピリジン（820mg）を得た。
製造例501〜853
上記製造例1〜29及び485〜500の方法と同様にして後記表32〜59に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。
製造例1〜853の化合物の製造法及び物理化学的データを表60〜69に、各々示す。【００４２】
実施例1-01
4-(2-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-2H-クロメン-6-カルボン酸（188mg）とCDI（148mg）のDMF（5mL）混合溶液を60℃で30分間加熱撹拌後、溶液を室温に戻し、炭酸グアニジン（273mg）を加えて、室温でさらに15時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（「クロマトレックス(登録商標)、NH」、クロロホルム/メタノール=100/0-50/1）にて精製した。精製物のメタノール溶液中に過剰の4M塩酸/酢酸エチル溶液を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール/ジエチルエーテルで固化および濾取することにより、N-(ジアミノメチレン)-4-(2-メトキシフェニル)-2,2-ジメチル-2H-クロメン-6-カルボキサミド塩酸塩（193mg）を得た。
実施例1-02
4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2H-クロメン-6-カルボン酸（1.5g）、WSC塩酸塩（1.5g）およびHOBt（0.49g）のDMF（45mL）混合溶液を室温で5分間撹拌後、3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシイミダミド硝酸塩（1.26g）およびDIPEA（1.36mL）を加え、さらに12時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄、濾取することにより、N-[1-アミノ(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチレン]-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド（1.34g）を得た。【００４３】
実施例1-03
N-[1-アミノ(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチレン]-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド（100mg）および2-メトキシエタナミン（92mg）のDMF（3mL）混合溶液を室温で36時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（「クロマトレックス(登録商標)、NH」、クロロホルム/メタノール=9/1）で精製した。精製物のメタノール溶液中に過剰の4M塩酸/酢酸エチル溶液を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄、濾取することにより、N-{1-アミノ[(2-メトキシエチル)アミノ]メチレン}-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-2H-クロメン-6-カルボキサミド塩酸塩（49mg）を得た。
実施例2-01
グアニジン塩酸塩（1.07g）のメタノール（30mL）溶液中にナトリウムメトキシド（573mg）を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣、メチル 8-(3-フリル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート（270mg）及びNMP（20mL）の混合物を80℃で1日間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（「シリカゲル60N、球状、中性」、クロロホルム/メタノール/29%アンモニア水溶液=10/1/0.1）で精製した。精製物の酢酸エチル溶液中に過剰のメタンスルホン酸を加え、析出物を濾取することにより、N-(ジアミノメチレン)-8-(3-フリル)-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキサミドメタンスルホン酸塩（145mg）を得た。【００４４】
実施例3-01
8-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸（164mg）、CDI（111mg）のDMF（5mL）混合溶液を60℃で30分間加熱撹拌した。溶液を室温に戻した後、グアニジン炭酸塩（205mg）を加え、室温でさらに15時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（「クロマトレックス(登録商標)、NH」、クロロホルム/メタノール=9/1）で精製した。得られた化合物のメタノール懸濁液中、過剰の4M塩酸/酢酸エチル溶液で処理し、析出物を濾取することにより、N-(ジアミノメチレン)-8-ピペラジン-1-イル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキサミド三塩酸塩（137mg）を得た。【００４５】
上記実施例1-01〜3-01の方法と同様にして後記表70〜100に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。実施例1-01〜3-39の化合物の製造法及び物理化学的データを表101〜109に、各々示す。【００４６】
後記表中以下の略号を用いる。
Prep：製造例番号、Ex：実施例番号、No：化合物番号、Str：構造式、Dat：物理化学的データ（ESI+： ESI-MS[M+H]+またはESI-MS[M]+； ESI-：ESI-MS[M-H]-； FAB+：FAB-MS[M+H]+またはFAB-MS[M]+； FAB-：FAB-MS[M-H]-； APCI+： APCI-MS[M+H]+； APCI-：APCI-MS[M-H]-； EI+：EI[M]+；A/E+：APCI/ESI-MS[M+H]+ （APCI/ESIはAPCIとESIの同時測定を意味する）； NMR：CDCl3またはDMSO-d6中の1HNMRにおけるピークのδ(ppm)）、Sal：塩（空欄または無記載はフリー体であることを示し、酸成分の前の数字はモル比を示す。例えば2HClが記載されている場合、その化合物が２塩酸塩であることを示す。）Me：メチル、Et：エチル、iPr：イソプロピル、Ph：フェニル、Tf：トリフルオロメタンスルホニル、Boc：tert-ブトキシカルボニル、PSyn及びSyn：製造方法（数字は、当該化合物が、その番号を製造例番号または実施例番号として有する化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。二個以上の数字を記載した場合、当該化合物は、当該番号の製造例または実施例と同様の方法を、その順番で実施して製造したものである。）。構造式中、結合を二本の交差線で記載した化合物は、当該結合が二重結合であって幾何配置が不明であるものを意味する。
後記表中の製造法に関するカラム「Syn」において、造塩工程、すなわち塩形態が異なるが同種の反応により製造した化合物については同一の実施例番号を付した。【００４７】
【表１】
2009022633.tif 000012
【００４８】
【表２】
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【００４９】
【表３】
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【００５０】
【表４】
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【００５１】
【表５】
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【００５２】
【表６】
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【００５３】
【表７】
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【００５４】
【表８】
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【００５５】
【表９】
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【００５６】
【表１０】
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【００５７】
【表１１】
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【００５８】
【表１２】
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【００５９】
【表１３】
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【００６０】
【表１４】
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【００６１】
【表１５】
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【００６２】
【表１６】
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【００６３】
【表１７】
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【００６４】
【表１８】
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【００６５】
【表１９】
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【００６６】
【表２０】
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【００６７】
【表２１】
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【００６８】
【表２２】
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【００６９】
【表２３】
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【００７０】
【表２４】
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【００７１】
【表２５】
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【００７２】
【表２６】
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【００７３】
【表２７】
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【００７４】
【表２８】
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【００７５】
【表２９】
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【００７６】
【表３０】
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【００７７】
【表３１】
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【００７８】
【表３２】
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【００７９】
【表３３】
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【００８０】
【表３４】
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【００８１】
【表３５】
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【００８２】
【表３６】
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【００８３】
【表３７】
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【００８４】
【表３８】
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【００８５】
【表３９】
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【００８６】
【表４０】
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【００８７】
【表４１】
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【００８８】
【表４２】
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【００８９】
【表４３】
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【００９０】
【表４４】
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【００９１】
【表４５】
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【００９２】
【表４６】
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【００９３】
【表４７】
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【００９４】
【表４８】
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【００９５】
【表４９】
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【００９６】
【表５０】
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【００９７】
【表５１】
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【００９８】
【表５２】
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【００９９】
【表５３】
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【０１００】
【表５４】
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【０１０１】
【表５５】
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【０１０２】
【表５６】
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【０１０３】
【表５７】
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【０１０４】
【表５８】
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【０１０５】
【表５９】
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【０１０６】
【表６０】
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【０１０７】
【表６１】
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【０１０８】
【表６２】
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【０１０９】
【表６３】
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【０１１０】
【表６４】
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【０１１１】
【表６５】
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【０１１２】
【表６６】
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【０１１３】
【表６７】
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【０１１４】
【表６８】
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【０１１５】
【表６９】
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【０１１６】
【表７０】
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【０１１７】
【表７１】
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【０１１８】
【表７２】
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【０１１９】
【表７３】
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【０１２０】
【表７４】
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【０１２１】
【表７５】
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【０１２２】
【表７６】
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【０１２３】
【表７７】
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【０１２４】
【表７８】
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【０１２５】
【表７９】
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【０１２６】
【表８０】
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【０１２７】
【表８１】
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【０１２８】
【表８２】
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【０１２９】
【表８３】
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【０１３０】
【表８４】
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【０１３１】
【表８５】
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【０１３２】
【表８６】
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【０１３３】
【表８７】
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【０１３４】
【表８８】
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【０１３５】
【表８９】
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【０１３６】
【表９０】
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【０１３７】
【表９１】
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【０１３８】
【表９２】
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【０１３９】
【表９３】
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【０１４０】
【表９４】
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【０１４１】
【表９５】
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【０１４２】
【表９６】
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【０１４３】
【表９７】
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【０１４４】
【表９８】
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【０１４５】
【表９９】
2009022633.tif 000110
【０１４６】
【表１００】
2009022633.tif 000111
【０１４７】
【表１０１】
2009022633.tif 000112
【０１４８】
【表１０２】
2009022633.tif 000113
【０１４９】
【表１０３】
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【０１５０】
【表１０４】
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【０１５１】
【表１０５】
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【０１５２】
【表１０６】
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【０１５３】
【表１０７】
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【０１５４】
【表１０８】
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【０１５５】
【表１０９】
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【０１５６】
（試験例）
本発明化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１  ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞の取得
ヒト5-HT5A受容体（Genbank AF498985）のORF（open reading frame；蛋白質コード領域）をヒト海馬cDNAライブラリーよりクローニングしたのちpCR2.1ベクター（Invitrogen）に挿入し、そのプラスミドを持った大腸菌を大量培養した。次に、ヒト5-HT5A受容体全長cDNA配列解析し、発現ベクターであるpCDNA3.1ベクター（Invitrogen）に組み替え大量培養した。ヒト胎児腎由来株化細胞HEK293細胞（ATCC）を播種し、上記で得られた発現プラスミド（1μg）をLIPOFECTAMINE 2000（Invitrogen; 2μl）とともに加え、HEK293細胞に遺伝子を導入した後、薬剤耐性マーカーであるGeneticin（G418 sulfate 500μg/ml; 関東化学）で発現細胞の選別をした。この様にして作製された当該遺伝子を発現する組換え細胞をD-MEM（ダルベッコ改変イーグル培地, シグマ）, 10% FCS（Fetal calf serum：牛胎児血清）, 1% Pc./Sm（ペニシリン/ストレプトマイシン, Invitrogen社）, 500μg/ml G418 培地により3日間培養を行った。以上の実験操作は、公知の方法（Sambrook, J. et al, Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Cold Spring Harabor laboratory, NY, 1989）等の遺伝子操作実験マニュアルや試薬等に添付の指示書に従った。【０１５７】
試験例２  ヒト5-HT5A受容体結合阻害試験
（１）ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞からの膜調製
ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞をF500プレートで培養し、スクレイパーでかきとった。遠心後、沈殿物を集め、インキュベーションバッファー（50mM トリス (HCl) PH7.4、10mM MgSO4、0.5mM EDTA（エチレンジアミン四酢酸））を加えた。ホモジナイズ後、さらに遠心し、沈殿物にインキュベーションバッファーを加えよく懸濁させた。この操作を繰り返した後、タンパク濃度を測定し、膜調製完了とした。【０１５８】
（２）ヒト5-HT5A受容体結合阻害実験
被検化合物および100μMの5-CT（5-カルボキサミドトリプタミン）のDMSO溶液を2μl/ウェルで96ウェルプレートに加え、インキュベーションバッファーに懸濁し、200μg / mlに調製したヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞膜を100 μl/ウェルで加えた。室温で15分インキュベーション後、[3H]5-CT溶液(2nM [3H]5-CT, インキュベーションバッファー) を100 μl/ウェルで加えた。
別途、100 μlを液体シンチレーションバイアルに分注し、アクアゾールII（Aquasol II：登録商標）を2ml加え攪拌した後、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。37℃で60分インキュベーションを行った。反応混合物を0.2% ポリエチレンイミンで前処理した96 ウェル GF/C フィルタープレートに吸引し、氷冷50mM トリス (pH7.5) バッファーで6回洗浄した。GF/C フィルタープレートを乾燥させた。
マイクロシンチPS（MicroscintTMPS：登録商標）を40 μl/ウェルで添加した。トップカウントにてGF/C フィルタープレート上に残存する放射活性を測定した。
各実験における被検化合物による[3H]5-CT結合阻害活性は、DMSOのみを加えた時の放射活性を0%、1μM 5-CTを加えた時の放射活性を100%阻害として、IC50値を算出した。別途、スキャッチャード解析より求めた[3H]5-CTのKd値より、Ki値を以下の式より算出した。
Ki=IC50(1+添加したリガンド濃度/Kd (4.95nM))
本試験の結果、本発明医薬の有効成分である化合物（Ｉ）は強いヒト5-HT5A受容体結合阻害活性を有することが判明した。
例えば、実施例1-14の化合物は0.97nMのKi値を、実施例2-56の化合物は2.3nMのKi値を示した。実施例1-05〜1-13、1-16〜1-20、1-22、1-30〜1-36、1-42〜1-45、1-47、1-51、1-54、1-55、1-59〜1-64、1-67、1-71、1-73〜1-75、1-81、1-82、1-91、1-92、1-96、1-102、1-103、1-111〜1-113、1-118、2-02〜2-04、2-06、2-09、2-11〜2-13、2-19、2-21、2-25、2-37、2-39、2-43、2-48、2-51、2-52、2-54、2-55、2-59、2-60、2-67、2-70、2-72〜2-76、2-85、2-91、2-95、2-96、2-99、2-101、2-105、2-110、2-134、2-135、2-137〜2-139、2-143、2-144、2-154〜2-156、2-158、2-163、2-164、2-166、2-168、2-170、2-177、2-178、3-08、3-12、3-14、3-16、3-21〜3-23、3-25、3-26、3-29、3-30、3-33、3-35の化合物は0.3nMから3nMの範囲内のKi値を示した。
また、実施例1-03、1-15、1-21、1-23〜1-29、1-37〜1-41、1-46、1-48、1-50、1-52、1-53、1-56〜1-58、1-65、1-68〜1-70、1-72、1-76、1-79、1-80、1-85、1-86、1-88〜1-90、1-93〜1-95、1-97〜1-101、1-105、1-109、1-114〜1-117、1-121、1-126、1-129〜1-132、1-135〜1-138、1-142〜1-145、1-148〜1-151、1-162〜1-164、1-166、1-167、2-01、2-05、2-08、2-10、2-14〜2-18、2-20、2-22〜2-24、2-26〜2-29、2-31、2-32、2-34、2-38、2-40〜2-42、2-46、2-47、2-49、2-50、2-53、2-57、2-58、2-61、2-63〜2-65、2-69、2-71、2-78、2-79、2-81、2-82、2-87、2-90、2-94、2-100、2-102〜2-104、2-106〜2-109、2-111〜2-113、2-115、2-118〜2-122、2-124〜2-127、2-130〜2-133、2-136、2-140、2-141、2-145〜2-149、2-151〜2-153、2-157、2-159〜2-162、2-165、2-169、2-171、2-173、2-174、2-176、2-179、2-180、2-182〜2-184、2-186〜2-188、2-190、3-02、3-05、3-07、3-10、3-11、3-13、3-15、3-17、3-19、3-20、3-24、3-27、3-28、3-31、3-38、3-39の化合物は、3nMから30nMの範囲内のKi値を示した。
また、実施例1-01，1-04，1-49，1-66，1-83，1-87，1-104，1-110，1-119，1-120，1-122〜1-125，1-127，1-128，1-133，1-134，1-139〜1-141，1-146，1-147，1-152〜1-161，1-165，2-07，2-30，2-33，2-35，2-36，2-44，2-45，2-62，2-66，2-68，2-77，2-80，2-86，2-88，2-89，2-93，2-97，2-98，2-114，2-116，2-117，2-123，2-142，2-150，2-167，2-175，2-181，2-185，2-189，2-191，3-01，3-03，3-04，3-06，3-09，3-18，3-32，3-34，3-36，3-37の化合物は30nMから300nMの範囲内のKi値を示した。
以上のことから、化合物（Ｉ）が5-HT5A受容体親和性を有することが確認された。【０１５９】
試験例３  マウスの運動量を増加させる薬物（メタンフェタミン、MK-801）に対する各種薬剤の評価  (放出赤外線運動量測定法)
化合物（Ｉ）の統合失調症に対する改善効果を、メタンフェタミン（以下MAPと略）及びMK-801により症状を惹起したモデルにおいて、化合物投与下で抑制された運動量を測定することにより評価した。
（１）動物
種：雄ICRマウス
（２）操作手順
飼育ケージから動物を取り出し被験化合物を経口投与したのち飼育用ケージに入れた。30分後に、測定用ケージに入れて、被験化合物単独の運動量を測定した。さらに30〜90分後、動物を取り出し運動量を増加させる薬物（MAP;1mg/kgまたはMK-801;0.3mg/kg、ともに生理食塩水に溶解）を腹腔内投与し、赤外線センサーによる運動量測定装置（CompACT  AMS  室町機械）を用いて一定時間（60分間）の運動量を測定した。
（３）解析
ノーマルマウス（生理食塩水投与マウス）と運動量を増加させる薬剤を投与したマウスにおいては、それぞれの間隔においてスチューデントT検定（Student's T test）で判定した。被験化合物を投与した群においては、溶媒（vehicle）群とダネット検定（Dunnett's T test）をおこない、検定した。判定は、有意に（P<0.05）差があったときに効果があるとした。
本試験の結果、本発明化合物はマウスの運動量増加を抑制した。例えば、実施例2-37の化合物は、メタンフェタミンにより誘発された過活動を0.03mg/kgの投与量で有意に抑制した。実施例1-47の化合物は、MK-801により誘発された過活動を0.1mg/kgの投与量で、実施例2-06の化合物は、0.03mg/kgの投与量で、各々有意に抑制した。
以上のことから、化合物（Ｉ）が統合失調症に改善効果を有することが確認された。【０１６０】
試験例４  マウスでのスコポラミン誘発またはMK-801誘発自発交替行動に対する改善効果
化合物（Ｉ）の認知障害に対する改善効果を、短期学習障害のモデルとして周知の首記の試験法により評価した。
（１）動物
種：雄ddYマウス
（２）測定方法
被験化合物の経口投与後10〜30分後に、0.5 mg/kgスコポラミンまたは0.15 mg/kg MK-801 (ノーマル群においては生理食塩水)を腹腔内投与し、その20分後に試験を行った。なお、ノーマル群（生理食塩水を投与した群）と対照群（0.5 mg/kgスコポラミンまたは0.15 mg/kg MK-801を投与した群）においては、被験化合物投与時に溶媒（vehicle）を経口投与した。
3方向に同じ長さのアームをもつ迷路（Y-maze）のアームの一端にマウスを入れて8分間自由に探索させ、この間のアームへのエントリー数をカウントした。また、連続して3つの異なるアームにエントリーした場合を自発交替行動(Spontaneous alternation behavior)とし、この行動数の総エントリー数に対する割合を自発交替率(Alternation rate)として、以下の式により算出した。
自発交替率(%) =自発交替行動数/ (総エントリー数-2)×100
（３）データ解析
自発交替率(%)においてノーマル群と対照群の間に有意な差(スチューデントT検定)が認められた場合，スコポラミンまたはMK-801投与による学習障害成立と判断した。対照群に対する被験化合物投与群のダネット検定を行うことで、被験化合物の学習障害作用の有無を判定した。各検定において、p<0.05で有意な差とした。
試験の結果、本発明化合物はマウスの自発交替行動を抑制させた。例えば、実施例2-37の化合物は、スコポラミン誘発の自発交替率を0.03mg/kgの投与量で有意に改善させた。
本試験の結果、化合物（Ｉ）が認知障害に効果を有することが確認された。【０１６１】
試験例５  ラットでのPCP誘発プレパルス抑制（Prepulse inhibition：PPI）の障害に対する改善効果
ヒトに音刺激を与えると驚愕反応が起こるが、健常人では、この驚愕反応は、その音刺激に先行して弱い音刺激を与えることにより抑制される。統合失調症の患者では同様にこの抑制機能が低下している。ラットにPCP（フェンサイクリジン）を投与すると、ヒトの統合失調症と似た症状が起きることが知られている。このモデルを用いて、化合物（Ｉ）の統合失調症の認知障害に含まれる情報処理障害に対する改善効果を、評価した。
化合物（Ｉ）の統合失調症に対する改善効果を、病態モデルとして公知のPCP誘発プレパルス抑制障害モデルにより評価した。具体的には、「ニューロサイコファーマコロジー（Neuropsychopharmacology, 1989;2:61-66, Mansbach, R.S. and Geyer, M.A.）及びブレインリサーチ（Brain Research, 1998;781:227-235）」記載の方法に従った。本試験の結果、化合物（Ｉ）はPCPプレパルス抑制(PPI)の障害を改善することが判明した。
本試験の結果、化合物（Ｉ）が統合失調症の認知障害に含まれる情報処理障害にも効果を有することが確認された。【０１６２】
試験例６  老齢ラットの水迷路学習障害における薬剤の評価
化合物（Ｉ）の認知症に対する改善効果を、病態モデルとして公知の水迷路学習障害モデルにより評価した。具体的には、「ジャーナル  オブ  ファーマコロジー  アンド  エクスペリメンタル  セラピューティックス（J Pharmacol Exp Ther, 1996;279:1157-73, Yamazaki M. et al.」記載の方法に従った。
本試験の結果、化合物（Ｉ）が認知症に効果を有することが確認された。【０１６３】
試験例７  DBA/２マウスの強制水泳試験における薬剤の評価
化合物（Ｉ）のうつに対する改善効果を、評価モデルとして公知の強制水泳試験により評価した。具体的には、「ビヘイビオーラル  ブレイン  リサーチ（Behav Brain Res. 2005;156(1):153-162, Ducottet C. et al.）」記載方法に従った。
本試験の結果、化合物（Ｉ）がうつに効果を有することが確認された。【０１６４】
以上の試験結果から、本発明の化合物は、5-HT5A受容体の関与する疾患の治療または予防、特に、認知症、統合失調症（陽性症状、陰性症状、認知障害、気分障害等の症状を含む）、双極性障害、注意欠陥多動性障害、神経症（パニック障害、強迫性障害など）、自閉症、気分障害（不安障害、うつ病性障害）、睡眠障害、神経変性疾患、脳梗塞の治療または予防に有効であることがわかる。【０１６５】
化合物（Ｉ）またはその塩の１種または２種以上を有効成分として含有する製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、または、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。【０１６６】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種または2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水またはエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤または乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水または生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、またはポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、または溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解または懸濁して使用することもできる。【０１６７】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏またはローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体または半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。【０１６８】
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜100 mg/kg、好ましくは0.0001〜10 mg/kg、更に好ましくは0.0001〜1 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.00001〜1 mg/kgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。また、外用剤や経粘膜剤としては、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。製剤中の有効成分の含有量としては、0.0001〜50%、より好ましくは0.001〜50%である。
【産業上の利用可能性】
【０１６９】
本発明化合物は、強力な5-HT5A受容体調節作用と、これに基づく良好な薬理作用を有するという利点がある。本発明の医薬組成物は、5-HT5A受容体の関与する疾患の治療または予防、特に、認知症、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動性障害の治療または予防に利用できる。
【国際調査報告】
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