(57)【要約】  アスコルビン酸の２位又は３位の水酸基の水素の少なくとも一方が、Ｒ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−（Ｒは、アルキル基、アルケニニル基又はフェニル基）、又はヒドロキシシクロヘキシル基で置換されているアスコルビン酸誘導体又はその塩、並びにアスコルビン酸と、アルキルグリシジルエーテル、エポキシアルカン、脂環式エポキシ等のエポキシ化合物を反応させることを特徴とするその製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするアスコルビン酸誘導体又はその塩。
【化１】
2009025328.tif 000087
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、ベンジル基、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、又はヒドロキシシクロヘキシル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、ベンジル基、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、又はヒドロキシシクロヘキシル基であり、ここで
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、又はフェニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、又はフェニル基であり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、又はフェニル基であり、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、又はフェニル基である。
但し、Ｒ１がＨ又は炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基又はベンジル基のとき、Ｒ２は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基及びベンジル基のいずれでもない。］
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）中の、
Ｒ１は、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、ベンジル基、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、又はヒドロキシシクロヘキシル基であり、
Ｒ２は、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、ベンジル基、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、又はヒドロキシシクロヘキシル基である
ことを特徴とする請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）中の、
Ｒ１は、Ｈ、又は、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−もしくはヒドロキシシクロヘキシル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、又は、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、もしくはヒドロキシシクロヘキシル基である
ことを特徴とする請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）中の、Ｒ１又はＲ２の一方がＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ１又はＲ２の他方が炭素数４〜１６のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）中の、Ｒ１又はＲ２の一方がＲａ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり（Ｒａは、炭素数２〜２０のアルキル基）、Ｒ１又はＲ２の他方が炭素数２〜２０のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）中の、Ｒ１又はＲ２の一方がＲｂ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−（Ｒｂは、炭素数６〜２０のアルキル基）であり、Ｒ１又はＲ２の他方が炭素数４〜６のアルキル基もしくはＲｃ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−（Ｒｃは、炭素数４〜６のアルキル基）であることを特徴とする請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）中の、Ｒ１又はＲ２の一方がＲｅ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり（Ｒｅは、フェニル基）であることを特徴とする請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩。
【請求項８】
前記一般式（Ｉ）中の、Ｒ１又はＲ２の一方がＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ１又はＲ２の他方がＲｄ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−（Ｒｄは、炭素数１０〜１６のアルキル基）であることを特徴とする請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、もしくはＲ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ２がＨ、アルキル又はアルケニルであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ２の炭素数の合計が４以下である、又は
Ｒ２が、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、もしくはＲ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１がＨ、アルキル又はアルケニルであり、かつＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１の炭素数の合計が４以下である、又は
Ｒ１が、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、もしくはＲ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ２が、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、もしくはＲ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がＨ、アルキル又はアルケニルであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の炭素数の合計が４以下であることを特徴とする請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩。
【請求項１０】
アスコルビン酸と、グリシドール、アルキルグリシジルエーテル、アルケニルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテル、エチレンオキサイド、エポキシアルカン、エポキシアルケン、スチレンオキサイド及び脂環式エポキシから選ばれるエポキシ化合物を反応させる工程を有することを特徴とするアスコルビン酸誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項１１】
前記エポキシ化合物が、下記式（II）で表される化合物、下記式（III）で表される化合物、及び１，２−エポキシシクロヘキサンから選ばれることを特徴とする請求項９に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩の製造方法。
【化２】
2009025328.tif 000088
［式中、Ｒ１１は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、又はフェニル基である。］
【化３】
2009025328.tif 000089
［式中、Ｒ１２は、Ｈ、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、又はフェニル基である。］
【請求項１２】
前記エポキシ化合物が、式（II）で表され、かつＲ１１が、Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数２〜８のアルケニル基である化合物、又は式（III）で表され、かつＲ１２が、Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数２〜８のアルケニル基である化合物であり、かつ前記アスコルビン酸と、前記エポキシ化合物との反応が、水系溶媒中で行われることを特徴とする請求項１１に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項１３】
請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩を配合したことを特徴とする化粧料。
【請求項１４】
請求項９に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩を、５から２０重量％配合したことを特徴とする化粧料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧料の原料等として好適に用いられるアスコルビン酸誘導体又はその塩に関する。本発明は、又、前記アスコルビン酸誘導体の製造方法に関する。本発明は、更に、前記アスコルビン酸誘導体又はその塩を配合した化粧料に関する。
【背景技術】
【０００２】
アスコルビン酸は、安全かつ有用な抗酸化物質であり、優れた美白作用などを有する化合物として知られているが、一方、光、熱、酸化に対して不安定であり、化粧品分野での利用が妨げられていた。そこで、アスコルビン酸より経時安定性が向上したものとして、種々のアスコルビン酸誘導体又はその塩が提案されており、美白用の皮膚外用剤への配合（特許文献１、特許文献２）や、化粧料への配合（特許文献３）が提案されている。【０００３】
しかしながら、前記のアスコルビン酸誘導体及びその塩の多くは、経時により着色や臭いを発生する等の問題があり、その経時安定性はなお不十分であり、また生体内での活性の持続も短期的でありその改善が望まれている。【０００４】
経時安定性を更に改善するものとして、酵素の作用等により遊離のアスコルビン酸を生成するアスコルビン酸リン酸塩やアスコルビン酸グルコシド（特許文献４）などが提案されている。しかし、これらは、その製造が複雑であり価格的にも高価である。そこで、美白作用、コラーゲン産生促進作用など、アスコルビン酸誘導体が元来有する優れた機能を有するとともに、経時での安定性が良好であって、更に、安価で容易な製造方法により製造可能なアスコルビン酸誘導体が望まれている。
【特許文献１】特開昭６２−２２１６１１号公報
【特許文献２】特開２００５−６０２３９号公報
【特許文献３】特開平１−２２８９７８号公報
【特許文献４】特許２９２６４１２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、美白作用、コラーゲン産生促進作用等のアスコルビン酸が元来有する優れた機能を有するとともに、長期間の保存でも安定で、変色、変臭、活性低下等が少ない、新規なアスコルビン酸誘導体又はその塩を提供することを課題とする。本発明は、又、この新規なアスコルビン酸誘導体又はその塩を、容易に安価に製造することができる製造方法を提供することを課題とする。本発明は更に、この新規なアスコルビン酸誘導体又はその塩を配合した化粧料を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記実情に鑑みて鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で示される新規なアスコルビン酸誘導体又はその塩は、美白作用、保湿作用、コラーゲン産生促進作用などの優れた作用を有するとともに、長期間の保存でも安定で、変色、変臭、活性低下等が少ないことを見出した。本発明者らは、更に、下記式（Ｉ）で示される新規なアスコルビン酸誘導体は、アスコルビン酸と、エポキシド骨格を有するグリシドール、アルキルグリシジルエーテル、エポキシアルカン等を、単に反応させることにより容易に製造できることを見出した。本発明は、これらの知見に基づき完成されたものである。【０００７】
本発明は、下記の一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするアスコルビン酸誘導体又はその塩を提供する（請求項１）。【０００８】
【化１】
2009025328.tif 000002
【０００９】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、ベンジル基、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、又はヒドロキシシクロヘキシル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、ベンジル基、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、又はヒドロキシシクロヘキシル基であり、ここで
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、又はフェニル基であり、
Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、又はフェニル基であり、
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、又はフェニル基であり、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、又はフェニル基である。
但し、Ｒ１がＨ又は炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基又はベンジル基のとき、Ｒ２は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基及びベンジル基のいずれでもない。］【００１０】
本発明は、前記式（Ｉ）で表されるアスコルビン酸誘導体である。さらに、前記式（Ｉ）中のＲ１がＨの場合又はＲ２がＨの場合は、このＨが解離した水素イオンを、金属イオンやアンモニウムイオン等の陽イオンで置換してなるアスコルビン酸誘導体の塩も本発明に含まれる。【００１１】
後述のように、一般式（Ｉ）で表されるアスコルビン酸誘導体又はその塩は、アスコルビン酸の２位及び／又は３位の水酸基に、グリシドール、特定構造のアルキルグリシジルエーテル、アルケニルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテル、エチレンオキサイド、エポキシアルカン、エポキシアルケン、スチレンオキサイド及び脂環式エポキシから選ばれるエポキシ環を有する化合物（エポキシ化合物）を反応させる工程を有する方法により製造することができる。アスコルビン酸と、グリシドール、アルキルグリシジルエーテル、アルケニルグリシジルエーテル又はフェニルグリシジルエーテルとを反応させる際には、Ｒ１が、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であるものとＲ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−であるものとの混合物、Ｒ２が、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であるものとＲ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−であるものとの混合物が生じる場合もあり、又
アスコルビン酸と、エチレンオキサイド、エポキシアルカン、エポキシアルケン、又はスチレンオキサイドとを反応させる際には、Ｒ１が、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−であるものとＲ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であるものとの混合物、Ｒ２が、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−であるものとＲ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であるものとの混合物が生じる場合もある。【００１２】
しかし上記反応においては、エポキシ環は、１級水酸基又は２級水酸基が生じるように開環しこれらの混合物として得られるが、主に、２級水酸基が生じるように開環してアスコルビン酸の水酸基と結合する。従って、Ｒ１が、Ｒ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−又はＲ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−であるものよりも、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又はＲ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であるものが生じやすく、Ｒ２が、Ｒ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−又はＲ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−であるものよりも、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又はＲ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であるものが生じやすい。即ち、請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩としては、式（Ｉ）中の、
Ｒ１は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、ベンジル基、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、又はヒドロキシシクロヘキシル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、ベンジル基、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、又はヒドロキシシクロヘキシル基であるものが生じやすい。【００１３】
請求項２に記載の発明は、前記一般式（Ｉ）中の、
Ｒ１は、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、ベンジル基、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、又はヒドロキシシクロヘキシル基であり、
Ｒ２は、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、ベンジル基、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、又はヒドロキシシクロヘキシル基であることを特徴とする請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩である。ここで、Ｒ３〜Ｒ１０は、請求項１に記載の発明についてした定義と同じ意味を表す。【００１４】
前記本発明のアスコルビン酸誘導体又はその塩は、アスコルビン酸より、経時安定性がはるかに優れるものであるが、その中でも、Ｒ２が、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、ベンジル基、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又はヒドロキシシクロヘキシル基であるもの（即ち、Ｒ２がHではないもの）は、Ｒ２がHであってかつＲ１が、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、ベンジル基、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、又はヒドロキシシクロヘキシル基であるものよりも、経時安定性がより優れる点で好ましい。更に、Ｒ１及びＲ２のいずれもが前記の基で置換されているものは、経時安定性が特に優れ、この点で特に好ましい。請求項２は、この特に好ましい態様に該当するものである。【００１５】
一般式（Ｉ）で表されるアスコルビン酸誘導体の具体例としては、以下に示す化合物を挙げることができるが、本発明の範囲は以下に示すものに限定されるものではない。【００１６】
なお、以下の例示において、
グリセリルとは、ＨＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−又はＨＯＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−を示し、
アルキルグリセリル基とは、Ｒ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２−又はＲ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)−（Ｒはアルキル基を示す。）を示し、
アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコシル基、ベヘニル基等を示し、
アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、ブテニル基、イソブテニル基、クロチル基、オクテニル基、デセニル基、ドデセニル基等を示し、
ヒドロキシアルキル基とは、Ｒ−ＣＨ２−ＣＨ(ＯＨ)−又はＲ−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ２−（Ｒはアルキル基を示す。）を示し、例えば、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、ヒドロキシノニル基、ヒドロキシデシル基、ヒドロキシウンデシル基、ヒドロキシドデシル基、ヒドロキシトリデシル基、ヒドロキシテトラデシル基、ヒドロキシペンタデシル基、ヒドロキシヘキサデシル基、ヒドロキシヘプタデシル基、ヒドロキシオクタデシル基、ヒドロキシノナデシル基、ヒドロキシエイコシル基、ヒドロキシベヘニル基を挙げることができる。【００１７】
（１）３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸、
３−Ｏ−アルキルグリセリルアスコルビン酸、例えば３−Ｏ−メチルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−エイコシルグリセリルアスコルビン酸、
３−Ｏ−アルケニルグリセリルアスコルビン酸、例えば、３−Ｏ−アリルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−クロチルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−ビニルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−イソブテニルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−オクテニルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−デセニルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−ドデセニルグリセリルアスコルビン酸、及び、３−Ｏ−フェニルグリセリルアスコルビン酸、【００１８】
（２）２−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸、
２−Ｏ−アルキルグリセリルアスコルビン酸、例えば、２−Ｏ−メチルグリセリルアスコルビン酸、２−Ｏ−エイコシルグリセリルアスコルビン酸、
２−Ｏ−アルケニルグリセリルアスコルビン酸、例えば、２−Ｏ−アリルグリセリルアスコルビン酸、２−Ｏ−ドデセニルグリセリルアスコルビン酸、
及び、２−Ｏ−フェニルグリセリルアスコルビン酸、
（３）２，３−ジ−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸、
２，３−ジ−Ｏ−アルキルグリセリルアスコルビン酸、２，３−ジ−Ｏ−アルケニルグリセリルアスコルビン酸、２，３−ジ−Ｏ−フェニルグリセリルアスコルビン酸、
（４）３−Ｏ−ヒドロキシアルキルアスコルビン酸、３−Ｏ−ヒドロキシフェニルエチルアスコルビン酸、
（５）２−Ｏ−ヒドロキシアルキルアスコルビン酸、２−Ｏ−ヒドロキシフェニルエチルアスコルビン酸、
（６）２，３−ジ−Ｏ−ヒドロキシアルキルアスコルビン酸、２，３−ジ−Ｏ−ヒドロキシフェニルエチルアスコルビン酸、【００１９】
（７）３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−アルキルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−アルケニルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−フェニルグリセリルアスコルビン酸、
（８）３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−ヒドロキシルアルキルアスコルビン酸、３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−ヒドロキシフェニルエチルアスコルビン酸、
（９）３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−アルキルアスコルビン酸、３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−アルケニルアスコルビン酸、
（１０）３−Ｏ−アルキルグリセリル−２−Ｏ−アルキルグリセリルアスコルビン酸（但し、３−アルキルと２−アルキルは異なっている。）、３−Ｏ−アルキルグリセリル−２−Ｏ−アルケニルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−アルキルグリセリル−２−Ｏ−フェニルグリセリルアスコルビン酸、【００２０】
（１１）３−Ｏ−アルキルグリセリル−２−Ｏ−ヒドロキシアルキルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−アルケニルグリセリル−２−Ｏ−ヒドロキシアルキルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−アルキルグリセリル−２−Ｏ−ヒドロキシアルケニルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−アルケニルグリセリル−２−Ｏ−ヒドロキシアルケニルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−アルキルグリセリル−２−Ｏ−フェニルグリセリルアスコルビン酸、
（１２）３−Ｏ−アルキルグリセリル−２−Ｏ−アルキルアスコルビン酸、３−Ｏ−アルキルグリセリル−２−Ｏ−アルケニルアスコルビン酸、
（１３）３−Ｏ−ヒドロキシアルキル−２−Ｏ−アルキルアスコルビン酸、３−Ｏ−ヒドロキシアルキル−２−Ｏ−アルケニルアスコルビン酸、
（１４）３−Ｏ−ヒドロキシアルキル−２−Ｏ−アルキルグリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−ヒドロキシアルキル−２−Ｏ−アルケニルグリセリルアスコルビン酸、
（１５）３−Ｏ−ヒドロキシアルキル−２−Ｏ−ヒドロキシアルキルアスコルビン酸、３−Ｏ−ヒドロキシアルキル−２−Ｏ−ヒドロキシフェニルエチルアスコルビン酸、
（１６）３−Ｏ−ヒドロキシシクロヘキシルアスコルビン酸、２−Ｏ−ヒドロキシシクロヘキシルアスコルビン酸、３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−ベンジルアスコルビン酸、２−Ｏ−グリセリル−３−Ｏ−ベンジルアスコルビン酸。【００２１】
請求項３に記載の発明は、前記一般式（Ｉ）中の、
Ｒ１は、Ｈ、又は、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、もしくはヒドロキシシクロヘキシル基であり、
Ｒ２は、Ｈ、又は、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、もしくはヒドロキシシクロヘキシル基である（但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方はＨではない。）ことを特徴とする請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩である。ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に記載の発明についてした定義と同じ意味を表す。この態様のアスコルビン酸誘導体又はその塩は、後述の本発明の製造方法により容易に製造できる。又、Ｒ１又はＲ２がＨの場合は、塩にすることができる。塩にすることにより、化粧料中での安定性が向上する等、化粧料への適用性が向上する場合がある。【００２２】
請求項３に記載のアスコルビン酸誘導体は、後述のように、アスコルビン酸と、グリシドール、特定構造のアルキルグリシジルエーテル、アルケニルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテル、エチレンオキサイド、エポキシアルカン、エポキシアルケン、スチレンオキサイド及び脂環式エポキシから選ばれるエポキシ化合物を反応させ、アスコルビン酸の２位、３位、５位、６位にある４つの水酸基の中で、２位及び／又は３位のみを、位置特異的にエーテル化することにより得ることができる。【００２３】
中でも、請求項３に記載のアスコルビン酸誘導体であって、式（Ｉ）中の、Ｒ１が、Ｈ、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、又はＲ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−であり、Ｒ２が、Ｈ、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、又はＲ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−であるもの（但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方はＨではない。）は、アスコルビン酸と、グリシドール、特定構造のアルキルグリシジルエーテル、アルケニルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテルとを反応させることにより得ることができる。【００２４】
又、請求項３に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩であって、式（Ｉ）中の、Ｒ１が、Ｈ、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、又はＲ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ２が、Ｈ、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、又はＲ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であるもの（但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方はＨではない。）は、アスコルビン酸と、エチレンオキサイド、特定構造のエポキシアルカン、１，２−エポキシシクロヘキサン又はスチレンオキサイドとを反応させることにより得ることができる。【００２５】
前記の一般式（Ｉ）で表されるアスコルビン酸誘導体であってＲ１又はＲ２がＨである化合物は、Ｈが解離した水素イオンを、金属イオンやアンモニウムイオン等の陽イオンで置換してなる塩を形成することができ、本発明の範囲にはその塩も含まれる。この塩としては無機塩及び有機塩を挙げることができ、無機塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩としては、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩等を挙げることができる。塩の形成は、Ｒ１又はＲ２がＨであるアスコルビン酸誘導体の水溶液を、塩基性物質で中和する方法等の、公知の塩の形成と同様な方法により行うことができる。【００２６】
本発明のアスコルビン酸誘導体又はその塩は、アスコルビン酸が元来有する美白作用、コラーゲン産生促進作用などの優れた作用を有するとともに、保湿作用を有し長期間の保存でも安定で、変色、変臭、活性低下等が少ない。中でも、以下に挙げるアスコルビン酸誘導体（Ａ）〜（Ｅ）が、より優れた美白作用を示し好適である。【００２７】
（Ａ）  請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体、即ち式（Ｉ）で表されるアスコルビン酸誘導体であって、Ｒ１又はＲ２の一方がＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ１又はＲ２の他方が炭素数４〜１６のアルキル基であることを特徴とする化合物（請求項４）。請求項４の化合物の中でも、Ｒ１又はＲ２の他方が炭素数６〜１２のアルキル基である化合物は、更に優れた美白作用を示し、とりわけ、Ｒ１がＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ２が炭素数６〜１２のアルキル基である化合物が、特に優れた美白作用を示す。【００２８】
（Ｂ）  請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体、即ち式（Ｉ）で表されるアスコルビン酸誘導体であって、Ｒ１又はＲ２の一方がＲａ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり（Ｒａは、炭素数２〜２０のアルキル基）、Ｒ１又はＲ２の他方が炭素数２〜２０のアルキル基であることを特徴とする化合物（請求項５）。請求項５の化合物の中でも、Ｒａがブチル基でありかつＲ１又はＲ２の他方が炭素数４〜８のアルキル基である化合物、及び、Ｒａが炭素数１２〜１６のアルキル基でありかつＲ１又はＲ２の他方が炭素数１〜８のアルキル基である化合物は、更に優れた美白作用を示し、とりわけ、Ｒ１がＣＨ３（ＣＨ２）3−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ２が炭素数４〜８のアルキル基である化合物、及び、Ｒ１が、Ｒａ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり（Ｒａは、炭素数１２〜１６のアルキル基）、Ｒ２が炭素数１〜８のアルキル基である化合物が、特に優れた美白作用を示す。【００２９】
（Ｃ）  請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体、即ち式（Ｉ）で表されるアスコルビン酸誘導体であって、Ｒ１又はＲ２の一方がＲｂ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−（Ｒｂは、炭素数６〜２０のアルキル基）であり、Ｒ１又はＲ２の他方が炭素数４〜６のアルキル基もしくはＲｃ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−（Ｒｃは、炭素数４〜６のアルキル基）であることを特徴とする化合物（請求項６）。請求項６の化合物の中でも、Ｒｂが炭素数８〜１２のアルキル基である化合物は、更に優れた美白作用を示し、とりわけ、Ｒ１がＲｂ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−（Ｒｂは、炭素数８〜１２のアルキル基）である化合物が、特に優れた美白作用を示す。【００３０】
（Ｄ）  請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体、即ち式（Ｉ）で表されるアスコルビン酸誘導体であって、Ｒ１又はＲ２の一方がＲｅ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり（Ｒｅは、フェニル基）であることを特徴とする化合物（請求項７）。請求項７の化合物の中でも、Ｒ１がＲｅ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−（Ｒｅは、フェニル基）であり、Ｒ２がベンジル基又はＲｆ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり（Ｒｆは、フェニル基）である化合物は、更に優れた美白作用を示す。【００３１】
（Ｅ）  請求項１に記載のアスコルビン酸誘導体、即ち式（Ｉ）で表されるアスコルビン酸誘導体であって、Ｒ１又はＲ２の一方がＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ１又はＲ２の他方がＲｄ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−（Ｒｄは、炭素数１０〜１６のアルキル基）であることを特徴とする化合物（請求項８）。請求項８の化合物の中でも、Ｒ１がＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ２がＲｄ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−である化合物が、特に優れた美白作用を示す。【００３２】
又、本発明のアスコルビン酸誘導体又はその塩であって、式（Ｉ）中のＲ１が、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、もしくはＲ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、又は／及び、Ｒ２が、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、もしくはＲ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であって、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０が、長鎖アルキル基又は長鎖アルケニル基の場合、特に炭素数８以上の場合、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等のポリオキシエチレンタイプの界面活性剤を使用しなくても乳化物を作ることができるという特徴があり、剤系を作るときに有利であるとの特徴も有する。【００３３】
本発明のアスコルビン酸誘導体又はその塩であって、
式（Ｉ）中のＲ１が、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、もしくはＲ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ２がＨ、アルキル又はアルケニルであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ２の炭素数の合計が４以下のもの、
式（Ｉ）中のＲ２が、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、もしくはＲ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１がＨ、アルキル又はアルケニルであり、かつＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１の炭素数の合計が４以下のもの、ならびに
式（Ｉ）中のＲ１が、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、もしくはＲ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ２が、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、Ｒ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、もしくはＲ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がＨ、アルキル又はアルケニルであり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の炭素数の合計が４以下のもの（請求項９）は、特に優れた保湿効果を与えるので、この観点から、化粧料の成分として好適に用いられる。即ち、化粧料の保湿性向上方法として、このアスコルビン酸誘導体又はその塩を化粧料成分中に配合する方法を挙げることができる。【００３４】
この保湿効果は、化粧料等の中に１から２０重量％配合した場合より大きい。特に、５から２０重量％配合した場合に優れた保湿効果が発揮される（請求項１４）【００３５】
又、本発明のアスコルビン酸誘導体は、アスコルビン酸等と同等以上のコラーゲン産生促進効果を有するとともに、コラーゲン産生促進効果が経時により増大するとの特徴を有する。アスコルビン酸や公知のアスコルビン酸誘導体のコラーゲン産生促進効果は経時により低下するので、本発明のアスコルビン酸誘導体は、コラーゲン産生促進効果の持続性の点で特に優れている。【００３６】
前記式（Ｉ）で表されるアスコルビン酸誘導体等、２位及び３位が位置特異的にエーテル化されたアスコルビン酸誘導体又はその塩は、アスコルビン酸と、グリシドール、アルキルグリシジルエーテル、アルケニルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテル、エチレンオキサイド、エポキシアルカン、エポキシアルケン、スチレンオキサイド及び脂環式エポキシから選ばれるエポキシ化合物を反応させることにより、アスコルビン酸の２位、３位、５位、６位にある４つの水酸基の中で、２位及び／又は３位のみを、位置特異的にエーテル化する方法により製造することができる。位置特異的にエーテル化する方法は、特に限定されず、例えば、５位及び６位の水酸基を保護基で保護した後に、エーテル化反応をさせる方法を挙げることができる。５位及び６位の水酸基を保護基で保護する反応としては、例えば、特開平８−８１４６２号公報の段落００１７や段落００２９に記載されている方法、即ち、触媒量の無水塩化水素又は塩化アセチル存在下で、アスコルビン酸をアセトン存在下室温下で反応させて、５，６−Ｏ−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸とする方法を挙げることができる。【００３７】
しかし、本発明者は、検討の結果、アスコルビン酸と、グリシドール、アルキルグリシジルエーテル、アルケニルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテル、エチレンオキサイド、エポキシアルカン、エポキシアルケン、スチレンオキサイド及び脂環式エポキシから選ばれるエポキシ化合物とを反応させる場合は、５位及び６位の水酸基を保護した場合は当然のことながら、５位及び６位の水酸基を保護基で保護しない場合でも、先ず、選択的に２位又は３位への付加反応が行われ、２位又は３位付加体が得られることを見出した。更に、このようにして得られた２位又は３位付加体に、更にグリシドール、アルキルグリシジルエーテル、アルケニルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテル、エチレンオキサイド、エポキシアルカン、エポキシアルケン、スチレンオキサイド及び脂環式エポキシから選ばれるエポキシ化合物を反応させることにより、２位又は３位の中の残存している水酸基をエーテル化することができ、２位及び３位の両方のみが位置特異的にエーテル化された化合物が得られることも見出した。ここで、２位のエーテル化に用いるエポキシ化合物と、３位のエーテル化に用いるエポキシ化合物は、同一であってもよいし、互いに異なっていてもよい。この反応によれば、５位及び６位の水酸基を保護基で保護する工程が不要であるので、工程数が減少し反応も簡易なものとなる。従って、前記式（Ｉ）で表されるアスコルビン酸誘導体等の、２位及び３位が位置特異的にエーテル化されたアスコルビン酸誘導体又はその塩の製造方法として好ましい。【００３８】
そこで、本発明は、請求項１０において、この好ましい製造方法、即ちアスコルビン酸と、グリシドール、アルキルグリシジルエーテル、アルケニルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテル、エチレンオキサイド、エポキシアルカン、エポキシアルケン、スチレンオキサイド及び脂環式エポキシから選ばれるエポキシ化合物を、アスコルビン酸の５位及び６位の水酸基を保護せずに反応させる工程を有することを特徴とするアスコルビン酸誘導体又はその塩の製造方法を提供する。【００３９】
前記エポキシ化合物としては、下記式（II）で表される化合物、下記式（III）で表される化合物、及び１，２−エポキシシクロヘキサンから選ばれるものを挙げることができる。これらの特定のエポキシ化合物を用いた場合は、位置特異的なエーテル化がより明白である。そこで、本発明は、この製造方法を請求項１１として提供する。【００４０】
【化２】
2009025328.tif 000003
［式中、Ｒ１１は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、又はフェニル基である。］【００４１】
【化３】
2009025328.tif 000004
［式中、Ｒ１２は、Ｈ、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、又はフェニル基である。］【００４２】
この特定構造のエポキシ化合物を用いる方法によれば、前記の効果がより優れ、保護基形成反応等を必要とせずに、１回の反応のみで、２位又は３位のみを位置特異的にエーテル化することができ、高い生産効率で、前記本発明のアスコルビン酸誘導体又はその塩を製造することができる。【００４３】
式（II）で表される化合物としては、
グリシドール、メチルグリシジルエーテル、エチルグリシジルエーテル、プロピルグリシジルエーテル、イソプロピルグリシジルエーテル、ブチルグリシジルエーテル、ペンチルグリシジルエーテル、ヘキシルグリシジルエーテル、ヘプチルグリシジルエーテル、オクチルグリシジルエーテル、ノニルグリシジルエーテル、デシルグリシジルエーテル、ウンデシルグリシジルエーテル、ドデシルグリシジルエーテル、トリデシルグリシジルエーテル、テトラデシルグリシジルエーテル、ペンタデシルグリシジルエーテル、ヘキサデシルグリシジルエーテル、ヘプタデシルグリシジルエーテル、オクタデシルグリシジルエーテル、ノナデシルグリシジルエーテル、
ビニルグリシジルエーテル、アリルグリシジルエーテル、ブテニルグリシジルエーテル、イソブテニルグリシジルエーテル、クロチルグリシジルエーテル、オクテニルグリシジルエーテル、デセニルグリシジルエーテル、ドデセニルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテルが例示される。【００４４】
式（III）で表されるエポキシアルカンとしては、エチレンオキサイド、メチルオキシラン、エチルオキシラン、プロピルオキシラン、イソプロピルオキシラン、ブチルオキシラン、ペンチルオキシラン、ヘキシルオキシラン、ヘプチルオキシラン、オクチルオキシラン、ノニルオキシラン、デシルオキシラン、ウンデシルオキシラン、ドデシルオキシラン、トリデシルオキシラン、テトラデシルオキシラン、ペンタデシルオキシラン、ヘキサデシルオキシラン、ヘプタデシルオキシラン、オクタデシルオキシラン、ノナデシルオキシランが、
式（III）で表されるエポキシアルケンとしては、イソプロピレンオキシラン、ブテンオキシラン、ペンテンオキシラン、ヘキセンオキシラン、ヘプテンオキシラン、オクテンオキシラン、ノネンオキシラン、デセンオキシラン、ウンデセンオキシラン、ドデセンオキシラン、トリデセンオキシラン、テトラデセンオキシラン、ペンタデセンオキシラン、ヘキサデセンオキシラン、ヘプタデセンオキシラン、オクタデセンオキシラン、ノナデセンオキシランが例示される。【００４５】
アルキルグリシジルエーテルは、市販品を用いても良いが、アルコール類にエピハロ（クロロ）ヒドリンを反応することによっても得ることができる。【００４６】
本発明のアスコルビン酸誘導体又はその塩の製造方法で用いられるアスコルビン酸は、４位、５位の炭素の立体がＳ配置、Ｒ配置のいずれでもよい。また、グリシドール、アルキルグリシジルエーテル、アルケニルグリシジルエーテル、又はエポキシアルカン、エポキシアルケン等のエポキシ化合物等も同様にＳ体、Ｒ体またはその混合物でもよい。【００４７】
なお、前記式（Ｉ）で表されるアスコルビン酸誘導体又はその塩は、３−クロロ−１，２−プロパンジオール等の３−ハロ−１，２−プロパンジオール等を、グリシドールの代わりに用いて、アスコルビン酸と反応させ、アスコルビン酸の２位及び／又は３位のみをエーテル化する方法によっても製造することができる。ただし、この場合は、脱ハロゲンのために更に塩基性物質を反応系に添加する必要がある。【００４８】
請求項１０又は請求項１１に記載の発明を構成する反応は、溶媒中で行うことができる。溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はそれらの混合溶媒等を挙げることができ、特に制限はない。ただし、前記エポキシ化合物として、式（II）で表され、かつＲ１１が、Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数２〜８のアルケニル基である化合物、又は式（III）で表され、かつＲ１２が、Ｈ、炭素数１〜８のアルキル基もしくは炭素数２〜８のアルケニル基である化合物が用いられる場合は、環境への負荷を低減し、かつコスト、安全性の点から水系溶媒が好ましい（請求項１２）。水系溶媒としては、水の他、水を主体とし水と相溶する溶媒との混合溶媒を挙げることができる。【００４９】
反応温度は特に制限ないが、より好ましくは３０〜１００℃、更に好ましくは４０〜９０℃である。反応溶媒のｐＨは特に制限はないが
前記アスコルビン酸誘導体又はその塩であって、アスコルビン酸構造の２位がＨであるものを製造する場合は、酸性条件下、特にｐＨ２〜６が、
前記アスコルビン酸誘導体又はその塩であって、アスコルビン酸構造の３位がＨであるものを製造する場合は、アルカリ性条件下、特にｐＨ８〜１１が、好ましい。【００５０】
アスコルビン酸類は酸化されやすいため、この反応は、反応系内をアルゴン、窒素、ヘリウムなどの不活性ガスで置換して行うことが好ましく、不活性ガス下で反応を行うことにより、着色、着臭などを低減することができる。触媒としては、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ触媒、硫酸等の酸触媒を使用することが可能である。臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒を使用することも可能である。反応を行うときは、十分に混ざるように、触媒を少量の水に溶解させて添加してもよい。又、アスコルビン酸とエポキシ化合物等の原料の混合方法は特に限定されないが、エポキシ化合物を反応系中に滴下する事もできる。【００５１】
アスコルビン酸に対するエポキシ化合物の使用量は、特に制限はないが、アスコルビン酸の１モルに対して０．５〜５モルが好ましい。アスコルビン酸に対するエポキシ化合物の使用量が少ない程、付加反応の位置特異性、即ち、２位又は３位への選択的付加が明白になる。又、２位又は３位の一方のみに付加させる場合は、０．５〜１．５モル程度の範囲が好ましい。【００５２】
２位又は３位の両方にエポキシ化合物を付加させた化合物は、例えば、前記の条件（０．５〜１．５モル程度）にて一方のみに付加した付加体を得た後、後述の方法等により精製を行って一方のみに付加した付加体のみを取り出し、その後、その付加体に、エポキシ化合物を０．５〜１．５モル程度反応させる方法により得ることができる。精製前の反応と精製後の反応で使用するエポキシ化合物を変えることにより、２位又は３位の両方に異なるエポキシ化合物が付加された化合物を得ることができる。【００５３】
前記一般式（Ｉ）のアスコルビン酸誘導体又はその塩であって、Ｒ１又はＲ２が、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、又はベンジル基であるものは、前記請求項１１に記載の反応を、アスコルビン酸に対するエポキシ化合物の使用量を、０．５〜１．５モル程度の範囲で行って、Ｒ１又はＲ２の一方のみをエーテル化したアスコルビン酸誘導体を得た後、２位又は３位の水酸基の中で残存している水酸基を、アルキル化、アルケニル化又はベンジル化することにより得ることができる。アルキル化、アルケニル化、又はベンジル化は、公知の方法、例えばハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化ベンジル等との反応により行うことができる。なお、ハロゲン化アリル、ハロゲン化クロチル、ハロゲン化ベンジル等の場合は水溶媒で反応を行う事もできる。【００５４】
前記のようにして製造されるアスコルビン酸誘導体又はその塩はシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂等の樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー、活性炭処理、抽出、蒸留、結晶化等の手段により精製することができる。【００５５】
本発明のアスコルビン酸誘導体又はその塩は、皮膚外用剤や毛髪化粧料等の各種化粧料の成分として好適に用いられる。請求項１３は、請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩を配合したことを特徴とする化粧料を提供するものである。【００５６】
前記のように、本発明のアスコルビン酸誘導体又はその塩は、アスコルビン酸が元来有する美白作用、コラーゲン産生促進作用などの優れた作用を有するとともに、保湿作用を有し長期間の保存でも安定で、変色、変臭、活性低下等が少ない。そこで、このアスコルビン酸誘導体又はその塩を成分として含有させることにより、優れた美白作用、コラーゲン産生促進作用、保湿作用等を有するとともに、経時安定性にも優れた皮膚外用剤、毛髪化粧料等の各種化粧料を得ることができる。又、食品の添加剤、飼料等としても利用できる。【００５７】
本発明のアスコルビン酸誘導体又はその塩を、保湿剤として用いる場合は、各種化粧料への配合量は、前記のように１から２０重量％が好ましいが、他の用途の場合、その配合量の範囲は、化粧料の用途により異なり、特に限定できないが、通常、０．０１％〜２０重量％の範囲が好ましい。０．０１％重量未満の場合は、美白効果等、本発明のアスコルビン酸誘導体又はその塩が有する効果を十分示せない場合が多い。一方、２０重量％を超える場合は、配合量に見合った効果が望めない場合が多い、また剤系を壊す恐れがある。【００５８】
本発明の化粧料には、この必須成分の他に、通常、用いられる成分、例えば、油性原料、界面活性剤、高分子化合物、紫外線吸収剤、薬剤、金属イオン封鎖剤、酸化防止剤などを適宜配合することができる。又、本発明のアスコルビン酸誘導体又はその塩は、保湿剤としても作用するが、本発明の化粧料には、他の保湿剤を適宜配合することができる。【００５９】
油性原料としては、オリーブ油、椿油、マカデミアナッツ油、茶実油、ヒマシ油、トリ（カプリン／カプリル）グリセリルなどの油脂類、ホホバ油、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、ラノリン、ミツロウなどのロウ類、流動パラフィン、パラフィン、ワセリン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、スクワランなどの炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、イソステアリン酸などの脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコールなどの高級アルコール類、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸−２−オクチルドデシル、２−エチルへキサン酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、トリ−２−エチルヘキサノイン、などのエステル類、メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサンなどのシリコーン類などが挙げられる。【００６０】
界面活性剤としては、高級脂肪酸石鹸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アシル−Ｎ−メチルタウリン塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩、アルキルリン酸エステル塩などのアニオン性界面活性剤、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウムなどのカチオン性界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルアミドアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシ−Ｎ−ヒドロキシイミダゾリニウムベタインなどの両性界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリエーテル変性シリコーンなどの非イオン性界面活性剤などが挙げられる。【００６１】
他の保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、マルチトール、ソルビトール、１,３-ブチレングリコール、乳酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムなどが挙げられる。【００６２】
高分子化合物としては、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、高分子のジメチルポリシロキサンなどが挙げられる。【００６３】
酸化防止剤としては、ビタミンＥやタンニン、ＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）等を挙げることができる。【００６４】
本発明の化粧料の剤系は任意であり、溶液系、可溶化系、乳化系、ゲル系、粉末分散系、水−油二層系等いずれも可能であり、目的とする製品に応じて上記一般式で表されるアスコルビン酸誘導体又はその塩と上記任意配合成分とを配合して製造することができる。
【発明の効果】
【００６５】
本発明の、前記一般式（Ｉ）で示されるアスコルビン酸誘導体又はその塩は、美白作用、コラーゲン産生促進作用等のアスコルビン酸誘導体が元来有する優れた機能を有するとともに、保湿作用を有し、長期間の保存でも安定で、変色、変臭、活性低下等が少ないものである。従って、この化合物を皮膚外用剤や毛髪化粧料などの化粧料に配合することにより、美白作用や保湿作用などに優れかつ長期間の保存でも安定した化粧料を得る事ができる。本発明の化粧料は、この美白作用や保湿作用などに優れかつ長期間の保存でも安定した化粧料（美白化粧料や保湿化粧料など）である。【００６６】
本発明の製造方法によれば、保護基の形成工程を経ずに、アスコルビン酸とエポキシ化合物等を単に反応するのみで、前記一般式（Ｉ）で示されるアスコルビン酸誘導体又はその塩を製造することができ、従って、本発明のアスコルビン酸誘導体又はその塩を、容易に安価に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
次に、本発明を実施するための具体的な形態を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲は実施例により限定されるものではない。【００６８】
実施例１  ３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、水に、Ｌ−アスコルビン酸（３００ｇ）、炭酸水素ナトリウム（４２．９ｇ）を加え、室温で３０分攪拌した後、グリシドール（１２６ｇ）を加えた。その後、加温して５０℃とし５時間攪拌を行った。メタノールを加えろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣４５７ｇを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝６５／３５／５で溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸（２９６ｇ）を得た。【００６９】
得られた生成物について、高分解能質量分析、赤外吸収スペクトル、1Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ測定を行い、この測定結果より、この生成物は、下記構造式で表される３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸であることが確認された。【００７０】
なお、以下に示す実施例でも、得られた生成物について、高分解能質量分析、赤外吸収スペクトル、1Ｈ−ＮＭＲ、及び／又は１３Ｃ−ＮＭＲ測定を行い、その測定結果より、生成物は、各実施例において示す構造式又は化合物名で表されるアスコルビン酸誘導体であることが確認されている。実施例で得られた生成物についての、高分解能質量分析、赤外吸収スペクトル、1Ｈ−ＮＭＲ、及び／又は１３Ｃ−ＮＭＲの測定結果は、表１〜８に示す。【００７１】
【化４】
2009025328.tif 000005
【００７２】
なお、この構造式においては、炭素原子、及び該炭素原子に結合する水素原子は省略されている。例えば、この式における１〜４の位置は炭素であり、６、７、９の位置はＣＨ２基であり、５、８の位置はＣＨ基である。以下の構造式においてもこの式と同様に、水素原子や炭素原子を省略して表す。【００７３】
実施例２  ３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸ナトリウム塩の合成
実施例１と同様な方法により得られた３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸１ｇを、水に溶解し、炭酸水素ナトリウム３３６ｍｇを加え３０分攪拌を行った後、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸ナトリウム塩１．０７ｇを得た。【００７４】
【化５】
2009025328.tif 000006
【００７５】
実施例３  ２−Ｏグリセリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、水に、Ｌ−アスコルビン酸（１０．０ｇ）、炭酸水素ナトリウム（９．５４ｇ）を加え、室温で３０分攪拌し、グリシドール（８．４１ｇ）を加えた。加温して６０℃として５時間攪拌を行った。メタノールを加えろ過し、ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣１９．０ｇを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝６／４／１で溶出し、減圧下にて濃縮を行い、２−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸（１．２１ｇ）を得た。【００７６】
【化６】
2009025328.tif 000007
【００７７】
実施例４  ２，３−ジ−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、水に、Ｌ−アスコルビン酸（１００ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１４．４ｇ）を加え、室温で３０分攪拌し、グリシドール（４２．０ｇ）を加えた。加温して５０℃とし５時間攪拌を行った。その後、グリシドール（５７．５ｇ）を加え８０℃に加温し４時間攪拌を行った後、減圧下に濃縮した。得られた残渣２３２ｇをアルミナカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール／水＝６／４／１混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、２，３−ジグリセリルアスコルビン酸（２３．０ｇ）を得た。【００７８】
【化７】
2009025328.tif 000008
【００７９】
実施例５  ３−Ｏ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）アスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、水に、アスコルビン酸（１．００ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、室温で３０分攪拌した後、グリシドール（０．４２ｇ）を加えた。その後、加温して５０℃とし５時間攪拌を行った。反応後水を加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝６５／３５／５混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、粗生成物０．９９ｇを得た。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣにより、ＣＯＳＭＯＳＩＬ  ５Ｃ１８−ＭＳ−II  Ｗａｔｅｒｓ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）のカラムを用いて、１００％水、流速９．９ｍｌ／ｍｉｎで分取し、３−Ｏ−（１’，３’−ジヒドロキシ−２’−プロピル）アスコルビン酸のピーク（８分、５２ｍｇ）を分離精製した。【００８０】
【化８】
2009025328.tif 000009
【００８１】
実施例６  ３−Ｏ−ブチルグリセリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、水に、Ｌ−アスコルビン酸（１００ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１４．３ｇ）、を加え、室温で３０分攪拌し、ブチルグリシジルエーテル（７３．８ｇ）を加えた。８０℃に加温し１２時間攪拌を行った。その後、ｎ−ブタノールで抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣９６．８ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝２０／３／０．３混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−ブチルグリセリルアスコルビン酸（７４．２ｇ）を得た。【００８２】
【化９】
2009025328.tif 000010
【００８３】
実施例７  ３−Ｏ−エチルグリセリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、Ｌ−アスコルビン酸（５０．０ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で攪拌し、エチルグリシジルエーテル（３４．７ｇ）を加えた後、８０℃に加温し１８時間攪拌した。その後、減圧下に濃縮して得られた残渣１０２ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝１０／３／０．５混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−エチルグリセリルアスコルビン酸（３９．６ｇ）を得た。【００８４】
【化１０】
2009025328.tif 000011
【００８５】
実施例８  ３−Ｏ−オクチルグリセリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、Ｌ−アスコルビン酸（１００ｇ）に、炭酸水素ナトリウム（１４．３ｇ）及びＤＭＳＯ２００ｍｌを加え、さらにオクチルグリシジルエーテル（１２７ｇ）を加えた。８０℃に加温し２４時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣１５０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。その後、クロロホルム／メタノール／水＝３０／３／０．３混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−オクチルグリセリルアスコルビン酸（３６ｇ）を得た。【００８６】
【化１１】
2009025328.tif 000012
【００８７】
実施例９  ３−Ｏ−ヘキサデシルグリセリルアスコルビン酸
オクチルグリシジルエーテルをセチルグリシジルエーテルに変えた以外は実施例８と同様にして３−Ｏ−ヘキサデシルグリセリルアスコルビン酸（７．３１ｇ）を得た。（シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した残渣量：１０７．２ｇ）【００８８】
【化１２】
2009025328.tif 000013
【００８９】
実施例１０  ３−Ｏ−（２−ヒドロキシヘキシル）アスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、Ｌ-アスコルビン酸（５．００ｇ）にＤＭＦ３０ｍｌを加え、さらに１，２−エポキシへキサン（３．４５ｇ）を加えた。８０℃に加温し２４時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣７．５６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール／水＝２０／３／０．３混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−（２−ヒドロキシヘキシル）アスコルビン酸（１．９３ｇ）を得た。【００９０】
【化１３】
2009025328.tif 000014
【００９１】
実施例１１  ３−Ｏ−（２−ヒドロキシシクロへキシル）アスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、Ｌ-アスコルビン酸（１．００ｇ）に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール４ｍｌとアセトニトリル１２ｍｌを加え、さらに１，２−エポキシシクロへキサン（１．４２ｇ）を加えた。７０℃に加温し３６時間攪拌した後、減圧下に濃縮して得られた残渣３．６５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。その後、クロロホルム／メタノール／水＝２０／３／０．３混液にて溶出し、２種の溶出物を得た（先に溶出した溶出物：２４４ｍｇ、後に溶出した溶出物：２１７ｍｇ）。得られた各溶出物についての、高分解能質量分析、赤外吸収スペクトル、1Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ測定、及び比旋光度の測定結果より、この２種は、互いに立体異性の関係にある２種の３−Ｏ−（２−ヒドキシシクロへキシル）アスコルビン酸であっていずれも下記構造式で表されるものであることが確認された。【００９２】
【化１４】
2009025328.tif 000015
【００９３】
比旋光度  ［α］Ｄ２４
先に溶出してきた異性体  ＋２．９０  （ｃ＝２．０６  ｉｎＭｅＯＨ）
後に溶出してきた異性体  ＋２５．４  （ｃ＝２．０６  ｉｎＭｅＯＨ）【００９４】
実施例１２  ３−Ｏ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、Ｌ-アスコルビン酸（１．００ｇ）に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール４ｍｌとアセトニトリル１０ｍｌを加え、スチレンオキサイド（１．３７ｇ）を加えた。７０℃に加温し４８時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣２．７３ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝２０／３／０．３混液にて溶出し、２種の溶出物を得た（先に溶出した溶出物：２２５ｍｇ、後に溶出した溶出物：２２８ｍｇ）。得られた各溶出物についての、高分解能質量分析、赤外吸収スペクトル、1Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、及び比旋光度の測定結果より、この２種は、互いに立体異性の関係にある２種の３−Ｏ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アスコルビン酸であっていずれも下記構造式で表されるものであることが確認された。【００９５】
【化１５】
2009025328.tif 000016
【００９６】
比旋光度  ［α］Ｄ２４
先に溶出してきた異性体  −２６．８  （ｃ＝２．０６  ｉｎＭｅＯＨ）
後に溶出してきた異性体  ＋３６．７  （ｃ＝１．９６  ｉｎＭｅＯＨ）【００９７】
実施例１３  ２−Ｏ−エチルグリセリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、水に、Ｌ−アスコルビン酸（５．００ｇ）、炭酸ナトリウム（６．０２ｇ）を加え室温で３０分攪拌を行い、その後エチルグリシジルエーテル（８．６９ｇ）を加え８０℃に加温し２４時間攪拌した。その後、メタノールを加えろ過しろ液を減圧下に濃縮して得られた残渣４．１７ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝６５／３５／５混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、２−Ｏ−エチルグリセリルアスコルビン酸（２．１７ｇ）を得た。【００９８】
【化１６】
2009025328.tif 000017
【００９９】
実施例１４  ３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−オクチルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸（５４．１ｇ）をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中で攪拌し、さらに炭酸水素ナトリウム（１８．５ｇ）を加え室温で３０分攪拌を行った。その後臭化オクチル（６３．７ｇ）を加え１００℃に加温し３時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮をした。得られた残渣１３１ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝１０／３／０．４混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−オクチルアスコルビン酸（４８．０ｇ）を得た。【０１００】
【化１７】
2009025328.tif 000018
【０１０１】
実施例１５  ３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−ヘキサデシルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸（５．１０ｇ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中で攪拌し、さらに炭酸水素ナトリウム（１．７１ｇ）を加え室温で３０分攪拌を行った。その後臭化ヘキサデシル（９．４２ｇ）を加え１００℃に加温し３時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣１３．６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝２０／３／０．４混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−ヘキサデシルアスコルビン酸（４．０９ｇ）を得た。【０１０２】
【化１８】
2009025328.tif 000019
【０１０３】
実施例１６  ３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−アリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸（１．４２ｇ）に、水、炭酸水素ナトリウム（１．４２ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、臭化アリル（２．４５ｇ）を加え６０℃に加温し２時間攪拌した。その後、減圧下に濃縮した後メタノールに溶解した。得られた溶液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残渣６．７０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝１０／３／０．４混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−アリルアスコルビン酸（２．５１ｇ）を得た。【０１０４】
【化１９】
2009025328.tif 000020
【０１０５】
実施例１７  ３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−ベンジルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸（２．９３ｇ）に、水と炭酸水素ナトリウム（１．４２ｇ）を加え室温で３０分間攪拌した後、臭化ベンジル（２．６１ｇ）を加え５０℃に加温し２時間攪拌した。その後、減圧下に濃縮しメタノールに溶解した。得られた溶液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、得られた残渣６．１３ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝１０／３／０．４混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−ベンジルアスコルビン酸（２．４７ｇ）を得た。【０１０６】
【化２０】
2009025328.tif 000021
【０１０７】
実施例１８  ３−Ｏ−エチルグリセリル−２−Ｏ−ブチルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例７で得られた３−Ｏ−エチルグリセリルアスコルビン酸（３．０３ｇ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で攪拌し、さらに炭酸水素ナトリウム（０．９２ｇ）、臭化ブチル（１．７９ｇ）を加えた。１００℃に加温し５時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣２．１６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝２０／３／０．３混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−エチルグリセリル−２−Ｏ−ブチルアスコルビン酸（０．８９ｇ）を得た。【０１０８】
【化２１】
2009025328.tif 000022
【０１０９】
実施例１９  ３−Ｏ−ブチルグリセリル−２−Ｏ−ブチルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例６で得られた３−Ｏ−ブチルグリセリルアスコルビン酸（３．０６ｇ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で攪拌し、炭酸水素ナトリウム（０．８４ｇ）を加えた。さらに、臭化ブチル（２．０６ｇ）を加え１００℃に加温し３時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣３．５２ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝５０／３／０．３混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−ブチルグリセリル−２−Ｏ−ブチルアスコルビン酸（０．９５ｇ）を得た。【０１１０】
【化２２】
2009025328.tif 000023
【０１１１】
実施例２０  ３−Ｏ−オクチルグリセリル−２−Ｏ−ヘキサデシルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例８で得られた３−Ｏ−オクチルグリセリルアスコルビン酸（５．１７ｇ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で攪拌し、炭酸水素ナトリウム（１．２０ｇ）、臭化ヘキサデシル（５．２２ｇ）を加え、１００℃に加温し３時間攪拌した。その後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮して得られた残渣９．０６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール／水＝５０／３／０．３混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−オクチルグリセリル−２−Ｏ−ヘキサデシルアスコルビン酸（３．４１ｇ）を得た。【０１１２】
【化２３】
2009025328.tif 000024
【０１１３】
実施例２１  ３−Ｏ−ブチルグリセリル−２−Ｏ−アリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例６で得られた３−Ｏ−ブチルグリセリルアスコルビン酸（３．５６ｇ）に、水、炭酸水素ナトリウム（０．９８ｇ）を加え室温で３０分間攪拌した。その後、臭化アリル（１．６８ｇ）を加え、６０℃に加温し５時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮をし得られた残渣３．５３ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝３０／３／０．３混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−ブチルグリセリル−２−Ｏ−アリルアスコルビン酸（３．００ｇ）を得た。【０１１４】
【化２４】
2009025328.tif 000025
【０１１５】
実施例２２  ３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−ブチルグリセリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸（５．２７ｇ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で攪拌し、炭酸水素ナトリウム（０．５３ｇ）を加えた。さらに、ブチルグリシジルエーテル（４．１０ｇ）を加え８０℃に加温し１８時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮をし得られた残渣３．４７ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝２０／３／０．４混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−ブチルグリセリルアスコルビン酸（０．６２ｇ）を得た。【０１１６】
【化２５】
2009025328.tif 000026
【０１１７】
実施例２３  ３−Ｏ−ブチルグリセリル−２−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例６と同様な方法で得られた３−Ｏ−ブチルグリセリルアスコルビン酸（４．９８ｇ）をＤＭＳＯ１０ｍＬ中で攪拌し、炭酸水素ナトリウム（０．３３ｇ）を加えた。さらにグリシドール（１．４６ｇ）を加え８０℃に加温し１８時間攪拌した後、ｎ−ブタノールで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮をし、得られた残渣６．２３ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝２０／３／０．４混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−ブチルグリセリル−２−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸（１．２３ｇ）を得た。【０１１８】
【化２６】
2009025328.tif 000027
【０１１９】
実施例２４  ３−Ｏ−ブチルグリセリル−２−Ｏ−ヘキサデシルグリセリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例６と同様な方法で得られた３−Ｏ−ブチルグリセリルアスコルビン酸（５．３１ｇ）をＤＭＳＯ１０ｍＬ中で攪拌し、炭酸水素ナトリウム（０．４４ｇ）を加えた。さらにヘキサデシルグリシジルエーテル（４．８２ｇ）を加え８０℃に加温し１８時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮をし得られた残渣６．８１ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝５０／３／０．３混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−ブチルグリセリル−２−Ｏ−ヘキサデシルグリシジルアスコルビン酸（０．９１ｇ）を得た。【０１２０】
【化２７】
2009025328.tif 000028
【０１２１】
実施例２５  ３−Ｏ−ドデシルグリセリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、アスコルビン酸（１００ｇ）をＤＭＦ２００ｍＬ中で攪拌し、ドデシルグリシジルエーテル（１６６ｇ）を加えた後、８０℃に加温し３６時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮をし得られた残渣１８２ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝３０／３／０．３混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−ドデシルグリセリルアスコルビン酸（４５．６ｇ）を得た。【０１２２】
【化２８】
2009025328.tif 000029
【０１２３】
実施例２６  ３−Ｏ−ドデシルグリセリル−２−Ｏ−オクチルグリセリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例２５で得られた３-Ｏ−ドデシルグリセリルアスコルビン酸（１．００ｇ）をＤＭＳＯ２ｍＬ中で攪拌し、炭酸水素ナトリウム（０．０６ｇ）を加えた。さらに、グリシジルオクチルエーテル（０．５３ｇ）を加え１００℃に加温し２２時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮をし得られた残渣１．３３ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝５０／３／０．３混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−ドデシル−２−Ｏ−オクチルグリセリセリルアスコルビン酸（０．１７ｇ）を得た。【０１２４】
【化２９】
2009025328.tif 000030
【０１２５】
実施例２７  ３−Ｏ−（２−Ｏ−ヒドロキシデシル）アスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、アスコルビン酸（１４．２ｇ）をＤＭＦ２０ｍＬ中で攪拌し、１，２−エポキシデカン（１５．１ｇ）を加えた後、８０℃に加温し２４時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮をし得られた残渣２６．６ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝２０／３／０．３混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−（２−ヒドロキシデシル）アスコルビン酸（７．０１ｇ）を得た。【０１２６】
【化３０】
2009025328.tif 000031
【０１２７】
実施例２８  ３−Ｏ−（２−ヒドロキシデシル）−２−Ｏ−ブチルグリセリルアスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例２７で得られた３−Ｏ−（２−ヒドロキシデシル）アスコルビン酸（１．０３ｇ）をＤＭＳＯ１０ｍＬ中で攪拌し、炭酸水素ナトリウム（０．０８ｇ）を加えた。さらにブチルグリシジルエーテル（０．９７ｇ）を加え１００℃に加温し８時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮をし得られた残渣１．１２ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝３０／３／０．３混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−（２−ヒドロキシデシル）−２−Ｏ−ブチルグリセリルアスコルビン酸（０．２７ｇ）を得た。【０１２８】
【化３１】
2009025328.tif 000032
【０１２９】
実施例２９  ３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−（２−ヒドロキシデシル）アスコルビン酸の合成
アルゴン雰囲気下、実施例１で得られた３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸（５．００ｇ）をＤＭＳＯ８ｍＬ中で攪拌し、炭酸水素ナトリウム（０．５０ｇ）を加えた。さらに、１，２−エポキシデカン（３．７５ｇ）を加え１００℃に加温し１０時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮をし得られた残渣３．４０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム／メタノール／水＝２０／３／０．３混液にて溶出し、減圧下にて濃縮を行い、３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−（２−ヒドロキシデシル）アスコルビン酸（０．４１ｇ）を得た。【０１３０】
【化３２】
2009025328.tif 000033
【０１３１】
実施例１〜２９で得られた生成物の高分解能質量分析の測定結果を表１に示す。【０１３２】
【表１】
2009025328.tif 000034
【０１３３】
実施例１〜２９で得られた生成物の赤外吸収スペクトルの測定結果を表２に示す。【０１３４】
【表２】
2009025328.tif 000035
＊  ＴｌＢｒ及びＡｓ２Ｓｅ３は、それぞれ、ＴｌＢｒ、Ａｓ２Ｓｅ３を用いた液膜法を、ＫＢｒ、ＡＴＲは、それぞれ、ＫＢｒ法、ＡＴＲ法を表す。赤外吸収スペクトルの測定結果を示す以下の表においても同じである。【０１３５】
実施例１〜２９で得られた生成物の1Ｈ−ＮＭＲの測定結果を表３〜５に示す。【０１３６】
【表３】
2009025328.tif 000036
【０１３７】
【表４】
2009025328.tif 000037
【０１３８】
【表５】
2009025328.tif 000038
【０１３９】
実施例１〜２９で得られた生成物の1３Ｃ−ＮＭＲの測定結果を表６〜８に示す。【０１４０】
【表６】
2009025328.tif 000039
【０１４１】
【表７】
2009025328.tif 000040
【０１４２】
【表８】
2009025328.tif 000041
【０１４３】
実施例３０〜９８
実施例１〜２９における製造方法と同様な方法により、式（Ｉ）で表され、式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２が下記の表９〜１５で示される化合物を製造した。得られた生成物については、高分解能質量分析、赤外吸収スペクトル、１Ｈ−ＮＭＲ、及び／又は１３Ｃ−ＮＭＲ測定を行い、その測定結果より、構造が確認された。【０１４４】
【表９】
2009025328.tif 000042
【０１４５】
【表１０】
2009025328.tif 000043
【０１４６】
【表１１】
2009025328.tif 000044
【０１４７】
【表１２】
2009025328.tif 000045
【０１４８】
【表１３】
2009025328.tif 000046
【０１４９】
【表１４】
2009025328.tif 000047
【０１５０】
【表１５】
2009025328.tif 000048
【０１５１】
実施例３０〜９８で得られた生成物の高分解能質量分析の測定結果を表１６〜１８に示す。【０１５２】
【表１６】
2009025328.tif 000049
【０１５３】
【表１７】
2009025328.tif 000050
【０１５４】
【表１８】
2009025328.tif 000051
【０１５５】
実施例３０〜９８で得られた生成物の赤外吸収スペクトルの測定結果を表１９〜２１に示す。【０１５６】
【表１９】
2009025328.tif 000052
【０１５７】
【表２０】
2009025328.tif 000053
【０１５８】
【表２１】
2009025328.tif 000054
【０１５９】
実施例３０〜９８で得られた生成物の1Ｈ−ＮＭＲの測定結果を表２２〜２８に示す。【０１６０】
【表２２】
2009025328.tif 000055
【０１６１】
【表２３】
2009025328.tif 000056
【０１６２】
【表２４】
2009025328.tif 000057
【０１６３】
【表２５】
2009025328.tif 000058
【０１６４】
【表２６】
2009025328.tif 000059
【０１６５】
【表２７】
2009025328.tif 000060
【０１６６】
【表２８】
2009025328.tif 000061
【０１６７】
実施例３０〜９８で得られた生成物の1３Ｃ−ＮＭＲの測定結果を表２９〜３７に示す。【０１６８】
【表２９】
2009025328.tif 000062
【０１６９】
【表３０】
2009025328.tif 000063
【０１７０】
【表３１】
2009025328.tif 000064
【０１７１】
【表３２】
2009025328.tif 000065
【０１７２】
【表３３】
2009025328.tif 000066
【０１７３】
【表３４】
2009025328.tif 000067
【０１７４】
【表３５】
2009025328.tif 000068
【０１７５】
【表３６】
2009025328.tif 000069
【０１７６】
【表３７】
2009025328.tif 000070
【０１７７】
試験例１
美白効果の試験として、Ｂ１６メラノーマ４Ａ５細胞のテオフィリン誘発メラニン産生に対する作用の評価を、下記の手順により、本発明のアスコルビン酸誘導体について行った。同様な評価を、比較として、アスコルビン酸や、公知化合物であるアスコルビン酸塩、アスコルビン酸誘導体についても行った。その結果を表３８〜４０に示す。【０１７８】
（１）Ｂ１６マウス  メラノーマ４Ａ５株を、２．０×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの細胞密度で４８穴プレートに播種した。
（２）１０％ウシ胎児血清（Ｒｏｓｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）含有ダルベッコ変法イーグル培地（ＳＩＧＭＡ社製、以下Ｄ−ＭＥＭと略記する。）にて２４時間培養後、０．２ｍＭテオフィリン、及び所定の濃度の試料を含有した１０％ウシ胎児血清含有Ｄ−ＭＥＭに交換した。
（３）試料共存下で３日間培養後、アスピレーターを用いて培地を除去し、蒸留水を添加後超音波により細胞を破砕した。
（４）その後、タンパク量を、ＢＣＡ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（ＰＩＥＲＣＥ社製）を用いて定量し、又、メラニンの生成量を、アルカリ可溶化法にて測定した。細胞破砕液に終濃度２Ｎとなるように水酸化ナトリウムを添加して加熱溶解（６０℃、１５分）後、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍの吸光度を測定した。メラニン量は、合成メラニン（ＳＩＧＭＡ）を標準品として作成した検量線から算出した。タンパク量でメラニン量を除することにより単位タンパクあたりのメラニン量を算出した。
（５）メラニン生成抑制率は、次式から算出した。
メラニン生成抑制率（％）＝［１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）］×１００
［式中、Ａは、試料添加時の単位タンパクあたりのメラニン量（ｇ／ｇ）、Ｂは、ｎｏｒｍａｌ群の単位タンパクあたりのメラニン量（ｇ／ｇ）、Ｃはｃｏｎｔｒｏｌ群の単位タンパクあたりのメラニン量（ｇ／ｇ）を示す。］【０１７９】
試料を１００μＭ以下の濃度で測定したときのメラニン生成抑制率を下記のように表記した。なお、測定はＮ＝４で行った。
＜２０％      ：±
２０−４０％  ：＋
４０−７０％  ：＋＋
７０−１００％：＋＋＋【０１８０】
【表３８】
2009025328.tif 000071
【０１８１】
【表３９】
2009025328.tif 000072
【０１８２】
【表４０】
2009025328.tif 000073
【０１８３】
表３８〜４０の結果は、本発明のアスコルビン酸誘導体は、公知のアスコルビン酸誘導体又はその塩、即ち、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸と、同等又はこれらより優れる美白効果を有することを示している。中でも特定の化合物は、美白効果＋＋又は＋＋＋を示しており、この結果から、前記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）及び（Ｅ）のアスコルビン酸誘導体又はその塩が、より優れた美白作用を示すことが示されている。【０１８４】
試験例２  [安定性試験１]
各種試験サンプルの２％水溶液を希水酸化ナトリウム水溶液でそれぞれｐＨ７に調製し、５０ｍＬのスクリュー管に入れ密栓し、室温にて４週間保管し、ＨＰＬＣ測定（東ソー社製液体クロマトグラフィーを用いた。）を行いピーク面積より残存率を求めた。残存率、臭い及び着色度を下記の方法、基準に基づき評価し結果を表４１に示す。【０１８５】
残存率：
◎  ：  ９０％以上
○  ：  ８０％以上、９０％未満
△  ：  ６０％以上、８０％未満
×  ：  ２０％以上、６０％未満
××：  ２０％未満【０１８６】
臭い：
１０人のパネラーにより、次の基準で評価した。
３：  ほとんど無臭。
２：  少し異臭が感じられる。
１：  強い異臭が感じられる。
この評価結果に基づき、下記の様に分類した。
○：１０人の総合点が２５以上
△：１０人の総合点が１６〜２４
×：１５以下【０１８７】
着色：
１０人のパネラーにより、次の基準で評価した。
３：  調製直後と比較しほとんど変化なし。
２：  調製直後と比較し着色する。
１：  調製直後と比較し強く着色。
この評価結果に基づき、下記の様に分類した。
○：１０人の総合点が２５以上
△：１０人の総合点が１６〜２４
×：１５以下【０１８８】
【表４１】
2009025328.tif 000074
【０１８９】
試験例３  [安定性試験２]
室温にて４週間保管する代わりに、５０℃にて４週間保管した以外は試験例２と同様の試験を行った。その結果を表４２に示す。【０１９０】
【表４２】
2009025328.tif 000075
【０１９１】
表４２の結果は、本発明のアスコルビン酸誘導体は、公知のアスコルビン酸誘導体又はその塩、即ち、アスコルビン酸や３−Ｏ−エチルアスコルビン酸より、室温〜５０℃で保存した場合の経時安定性に優れており、臭いの発生や着色等がほとんど見られないことを示している。すなわち、表３８〜４２に示す結果は、本発明のアスコルビン酸誘導体が、優れた美白効果とのアスコルビン酸が元来有する優れた性質を有するとともに、従来のアスコルビン酸誘導体の問題であった経時安定性が向上しており、化粧料の配合材料としてより好適であることを示している。【０１９２】
試験例４  [保湿試験：水分保持力による保湿効果の測定]
以下に示す試料を乾燥し、乾燥した試料を秤量瓶（直径３．６ｃｍ、蓋を除いた高さ１．８ｃｍ）の底に、約０．４ｇ（この重量をＷ０とする。）、均一な厚さになるように伸ばした。秤量瓶に入った試料を、恒湿恒温器（ＥＮＶＩＲＯＳ  ＫＣＬ−１０００，東京理化器械社製）内で２５℃、６５％ＲＨの環境下、静置した。定期的に重量を測定し、充分に吸湿して重量増加が平衡に達するのを待った（約４８時間）。その後、２５℃、２０％ＲＨの環境下に移し（飽和ＣＨ３ＣＯＯＫ水溶液を底部に満たした密閉容器内）２４時間後の重量（この重量をＷ１とする。）から、次の式により、乾燥試料１ｇあたりの、保持している水分量を算出した。
（Ｗ１−Ｗ０）／Ｗ０
このようにして算出した水分量から下記の判定基準に基づき保湿効果を判定し、その結果を表４３に示した。【０１９３】
（試料）
２，３−ジ−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸、２，３−ジ−Ｏ−フェニルグリセリルアスコルビン酸、及びグリセリン、の３化合物、並びに、
アスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド、２−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−ブチルグリセリルアスコルビン酸、及び３−Ｏ−オクチルグリセリルアスコルビン酸を希水酸化ナトリウム水溶液によりそれぞれｐＨ７に調製し濃縮したもの、の６化合物。【０１９４】
（判定基準）
◎：４０ｍｇ以上
○：２５ｍｇ以上４０ｍｇ未満
△：１０ｍｇ以上２５ｍｇ未満
×：１０ｍｇ未満【０１９５】
【表４３】
2009025328.tif 000076
【０１９６】
２−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸、２，３−ジ−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸は、アスコルビン酸よりはるかに優れた保湿効果を有し、保湿性の高いものとして広く知られているグリセリン等と同等程度の保湿効果を示すことが、表４３の結果より明らかである。又、３−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸、３−Ｏ−ブチルグリセリルアスコルビン酸も、アスコルビン酸より優れた保湿効果を有することも、表４３の結果より示されている。この表４３の結果より、本発明のアスコルビン酸誘導体又はその塩であって、式（Ｉ）中のＲ１が、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−もしくはＲ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がＨもしくはアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の炭素数の合計が４以下のもの、
式（Ｉ）中のＲ２が、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−もしくはＲ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−であり、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８がＨもしくはアルキルであり、Ｒ１、Ｒ７及びＲ８の炭素数の合計が４以下のもの、並びに
式（Ｉ）中のＲ１が、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−もしくはＲ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−であり、Ｒ２が、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−もしくはＲ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−であり、かつＲ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がＨもしくはアルキルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８の炭素数の合計が４以下のものが、保湿効果の点で好ましいと考えることができる。
さらに、このアスコルビン酸誘導体の、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７又はＲ８のアルキルをアルケニルに置き換えたもの、Ｒ３−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−もしくはＲ４−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−をＲ５−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−もしくはＲ６−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で置き換えたもの、又は／及び、Ｒ７−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−もしくはＲ８−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−をＲ９−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−もしくはＲ１０−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−で置き換えたものも好ましい保湿効果を有すると予測することができる。【０１９７】
試験例５  [アスコルビン酸誘導体がヒト繊維芽細胞のコラーゲン産生に与える影響]
正常ヒト皮膚繊維芽細胞を、２．５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの細胞密度になるように１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（Ｒｏｓｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社製）含有Ｄ−ＭＥＭで調製後、９６ウェルプレート上で２４時間のプレインキュベージョンを行った。培地を除去した後、次に５％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清含有Ｄ−ＭＥＭで１００μＭの濃度に調製したサンプルを各ウェルに添加した後３７℃、５％ＣＯ２下で４８時間培養した。培養終了後、遊離コラーゲン量をＳｉｒｃｏｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ社製）を用いて測定した。なお、測定はＮ＝４で行った。【０１９８】
試料を１００μＭの濃度で測定したときのコラーゲン産生量をＣｏｎｔｒｏｌ群と比較し、その結果（Ｃｏｎｔｒｏｌ群を１００％としたときの％値）を以下の基準に基づき表４４、４５に示す。
＜１００％      ：±
１００−２００％：＋
２００％＜      ：＋＋【０１９９】
【表４４】
2009025328.tif 000077
【０２００】
【表４５】
2009025328.tif 000078
【０２０１】
表４４、４５の結果より、本発明のアスコルビン酸誘導体は、遊離のアスコルビン酸や、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸等の公知のアスコルビン酸誘導体と、同等程度のコラーゲン産生促進効果を有することが明らかである。【０２０２】
試験例６  ［アスコルビン酸誘導体がヒト繊維芽細胞のコラーゲン産生に与える影響２］
各試料の濃度を１００μＭ又は５００μＭとし、培養を２，４，７日間行った以外は、試験例５と同じ条件にて、遊離コラーゲンの測定を行った。なお、測定はＮ＝４で行い、４つの試験例での、コラーゲン産生量をＣｏｎｔｒｏｌ群と比較した値（Ｃｏｎｔｒｏｌ群を１００％としたときの％値）の平均及び標準誤差を、表４６、４７に示した。【０２０３】
【表４６】
2009025328.tif 000079
【０２０４】
【表４７】
2009025328.tif 000080
【０２０５】
表４６に示されるように、アスコルビン酸や、公知化合物であるアスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸の、コラーゲン産生促進効果は、経時（７日間）により低下しているが、表４６，４７に示されるように、本発明アスコルビン酸誘導体は、経時的にコラーゲン産生促進効果が上昇している。従って、表４４〜４７の結果から、本発明のアスコルビン酸誘導体は、アスコルビン酸ならびに公知のアスコルビン酸誘導体又はその塩、即ち、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシドと比較して、同等又はこれらより優れるコラーゲン産生促進効果を有するとともに、コラーゲン産生促進効果の持続性の点では、これら公知のアスコルビン酸より優れていることが明らかである。【０２０６】
実施例９９  クリーム
表４８に示す組成の（１）〜（５）の油相部の原料、および（６）〜（１０）の水相部の原料をそれぞれ７０℃に加温し溶解して、油相および水相をそれぞれ調製した。その後、水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よく攪拌しながら室温まで冷却することにより、美白効果に優れたクリームを調製する。なお、表４８以後の表中、配合量は重量部を表す。【０２０７】
【表４８】
2009025328.tif 000081
【０２０８】
実施例１００  乳液
表４９に示す組成の（１）〜（９）の油相部の原料、および（１０）〜（１３）の水相部の原料をそれぞれ７０℃に加温し溶解して、油相および水相をそれぞれ調製した。その後、水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よく攪拌しながら室温まで冷却することにより、美白効果に優れた乳液を調製する。【０２０９】
【表４９】
2009025328.tif 000082
【０２１０】
実施例１０１  乳液
表５０に示す組成の（５）〜（１０）の油相部の原料、および（１）〜（４）、（１１）〜（１２）の水相部の原料をそれぞれ７０℃に加温し溶解して、油相および水相をそれぞれ調製した。その後、水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よく攪拌しながら室温まで冷却することにより、美白効果に優れた乳液を調製することができる。【０２１１】
【表５０】
2009025328.tif 000083
【０２１２】
実施例１０２  クリーム
表５１に示す組成の（１）〜（２）の油相部の原料、および（３）〜（１０）の水相部の原料をそれぞれ７０℃に加温し溶解して、油相および水相をそれぞれ調製した後、水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よく攪拌しながら室温まで冷却することにより、クリームを調製することができる。このクリームは、美白効果に優れた皮膚用化粧料として用いられる。【０２１３】
【表５１】
2009025328.tif 000084
【０２１４】
実施例１０３  化粧水
表５２に示す組成の（１）〜（６）の原料を、よく攪拌しながら混合することにより化粧水を調製することができる。この化粧水は、２，３−ジ−Ｏ−グリセリルアスコルビン酸を７重量％含んでいるので、優れた保湿効果を有する。【０２１５】
【表５２】
2009025328.tif 000085
【０２１６】
実施例１０４  クリーム
表５３に示す組成の（１）〜（６）の油相部を、および（７）〜（１０）の水相部をそれぞれ７０℃に加温溶解する。水相部に油相部を加え予備乳化を行い、ついでホモミキサーで乳化した後、よく攪拌しながら室温まで冷却してクリームを調製することができる。このクリームは、３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−テトラデシルアスコルビン酸を３重量％含んでいるので、優れたコラーゲン産生促進効果を有し、特にその効果の持続性に優れたものである。又、３−Ｏ−グリセリル−２−Ｏ−テトラデシルアスコルビン酸は、優れた美白効果を与えるので、このクリームは、美白効果に優れた皮膚用化粧料として用いることができる。【０２１７】
【表５３】
2009025328.tif 000086
【手続補正書】
【提出日】平成21年6月16日(2009.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１０】
アスコルビン酸と、グリシドール、アルキルグリシジルエーテル、アルケニルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテル、エチレンオキサイド、エポキシアルカン、エポキシアルケン、スチレンオキサイド及び脂環式エポキシから選ばれるエポキシ化合物を、前記エポキシ化合物と反応生成物を生成しないアルカリ触媒、酸触媒及び相間移動触媒から選ばれる触媒の存在下、反応させ、請求項１ないし請求項９のいずれか１項に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩を生成する工程を有することを特徴とするアスコルビン酸誘導体又はその塩の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１１】
前記エポキシ化合物が、下記式（ＩＩ）で表される化合物、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物、及び１，２−エポキシシクロヘキサンから選ばれることを特徴とする請求項１０に記載のアスコルビン酸誘導体又はその塩の製造方法。
【化２】
2009025328.tif 000090
［式中、Ｒ１１は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、又はフェニル基である。］
【化３】
2009025328.tif 000091
［式中、Ｒ１２は、Ｈ、炭素数１〜２０のアルキル基、炭素数２〜２０のアルケニル基、又はフェニル基である。］
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
グリシジルエーテル、エチレンオキサイド、エポキシアルカン、エポキシアルケン、スチレンオキサイド及び脂環式エポキシから選ばれるエポキシ化合物を反応させることにより、２位又は３位の中の残存している水酸基をエーテル化することができ、２位及び３位の両方のみが位置特異的にエーテル化された化合物が得られることも見出した。ここで、２位のエーテル化に用いるエポキシ化合物と、３位のエーテル化に用いるエポキシ化合物は、同一であってもよいし、互いに異なっていてもよい。この反応によれば、５位及び６位の水酸基を保護基で保護する工程が不要であるので、工程数が減少し反応も簡易なものとなる。従って、前記式（Ｉ）で表わされるアスコルビン酸誘導体等の、２位及び３位が位置特異的にエーテル化されたアスコルビン酸誘導体又はその塩の製造方法として好ましい。
（００３８）
そこで、本発明は、請求項１０において、この好ましい製造方法、即ちアスコルビン酸と、グリシドール、アルキルグリシジルエーテル、アルケニルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテル、エチレンオキサイド、エポキシアルカン、エポキシアルケン、スチレンオキサイド及び脂環式エポキシから選ばれるエポキシ化合物を、アスコルビン酸の５位及び６位の水酸基を保護せずに反応させる工程を有することを特徴とするアスコルビン酸誘導体又はその塩の製造方法を提供する。
（００３９）
前記エポキシ化合物としては、下記式（ＩＩ）で表される化合物、下記式（ＩＩＩ）で表される化合物、及び１，２−エポキシシクロヘキサンから選ばれるものを挙げることができる。これらの特定のエポキシ化合物を用いた場合は、位置特異的なエーテル化がより明白である。そこで、本発明は、この製造方法を請求項１１として提供する。
（００４０）
［化２］
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［式中、Ｒ１１は、Ｈ、炭素数１〜２２のアルキル基、炭素数２〜２２のアルケニル基、又はフェニル基である。］
（００４１）
［化３］
【国際調査報告】
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