【手続補正書】
【提出日】平成16年6月10日(2004.6.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記成分を含有する、糖尿病の全ての種類、段階および合併症の予防および治療用の、インスリン増感性の薬剤組成物または混合物：
ａ) 有効成分として、インスリン増感 (感受性増大) 有効量の酵素性酸化窒素（ＮＯ）ドナーの有機ニトレート化合物、
ｂ) 場合により併用する、追加の有効成分として、抗糖尿病有効量のインスリンまたは少なくとも１種の経口抗糖尿病薬、
ｃ) さらに場合により、薬剤に許容される担体および／または他の佐剤。
【請求項２】
前糖尿病疾患とそれらの合併症、およびさらに糖尿病に関連する糖尿病性虚血性心疾患の予防および治療用の請求項１に記載の混合物。
【請求項３】
有効量の少なくとも１種の酵素性ＮＯドナーを含有する少なくとも１種の組成物と、有効量の抗糖尿病性有効成分を含有する少なくとも１種の組成物とを含み、いずれの組成物も場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい、請求項１に記載の薬剤混合物。
【請求項４】
有効量の少なくとも１種の酵素性酸化窒素（ＮＯ）ドナー有効成分を含有し、場合により有効量の少なくとも１種の抗糖尿病性有効成分を含有していてもよく、さらに場合により薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有していてもよい、請求項１に記載の疾患の治療および予防用の請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項５】
有効成分としてインスリン増感有効量の酵素性酸化窒素（ＮＯ）ドナーの有機ニトレート化合物を含有し、さらに薬剤に許容される通常の担体および／または他の佐剤を含有する、請求項１に記載の薬剤組成物。
【請求項６】
インスリン増感有効量に加えて、抗狭心症有効量を含有させるための追加量のＮＯドナーを含有する、インスリン増感と糖尿病に関連する虚血性心疾患の治療のための請求項１〜５のいずれかに記載の組成物または混合物。
【請求項７】
酵素性ＮＯドナーとして有機ニトレート化合物を、および抗糖尿病性有効成分として、インスリン、経口抗糖尿病性有効成分、好ましくはチアゾリジンジオン、ビグアニド誘導体、α−グルコシダーゼ阻害剤、α２−アドレナリン作動性拮抗薬、および／またはスルホンアミド、好ましくはスルホニル尿素化合物を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項８】
酵素性ＮＯドナーとして、ニトログリセリン（ＮＴＧ）、ラセミ体イソソルビド・モノニトレートおよび／もしくはその立体異性体（ＩＳＭＮ）、ラセミ体イソソルビド・ジニトレートおよび／もしくはその立体異性体（ＩＳＤＮ）、エリスリチル・テトラニトレート、ペンタエリスリトール−テトラニトレート、メチルプロピル−プロパンジオール−ジニトレート、プロパチル・ニトレート、トロルニトレート、テニトラミンならびに／またはニコランジルを含有し、そして
抗糖尿病性有効成分として、インスリン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、メグリチニド類似物、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリブタミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリブゾール、グリクロピラミド、グリシクラミド、グリミジン遊離酸およびその塩類、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミド、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イダゾキサン、アカルボース、ミグリトール、ならびに／またはボグリボースを含有する、
請求項１〜７のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項９】
酵素性ＮＯドナーとして、ニトログリセリン、ラセミ体イソソルビド・モノニトレートおよび／もしくはその立体異性体、ラセミ体イソソルビド・ジニトレートおよび／もしくはその立体異性体を、抗糖尿病性有効成分として、インスリン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、グリベンクラミド、メトホルミン、イダゾキサンを含有する、請求項１〜８のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項１０】
糖尿病関連合併症、好ましくは糖尿病性の微小血管の問題、好ましくは糖尿病性の神経障害、網膜症および腎障害、ならびに糖尿病に関連する虚血性心疾患、好ましくは心筋虚血性心疾患、胃腸運動性の障害、好ましくは胃不全麻痺、およびオッディ括約筋の問題、ならびに前糖尿病疾患、好ましくは多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ならびに妊娠性糖尿病症候群（ＧＤＭ）、の治療および予防用の請求項１〜９のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項１１】
制御（持続）放出および通常放出のための、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、経皮（パッチ）、経口液体もしくは固体（錠剤、噴霧剤、液体）、鼻、舌下、バッカル投与用に処方された、請求項１〜10のいずれかに記載の混合物または組成物。
【請求項１２】
インスリン増感のための各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項１〜11のいずれかに記載の組成物：
ＮＴＧ持効性、経口           0.5〜31.2 mg 
ＮＴＧ経皮パッチ             0.2〜0.8 mg/hour 
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤     0.3〜135 mg
ＩＳＤＮ持効性、経口         0.2〜160 mg
ＩＳＤＮ経皮                   3〜180 mg
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤       1〜40 mg 
ＩＳＭＮ持効性、経口           2〜240 mg
ＩＳＭＮ経皮                  40〜300 mg。
【請求項１３】
各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項12に記載の組成物：
ＮＴＧ持効性、経口           5.2〜31.2 mg 
ＮＴＧ経皮パッチ             0.2〜0.8 mg/hour 
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤       3〜135 mg
ＩＳＤＮ持効性、経口           2〜160 mg
ＩＳＤＮ経皮                   3〜180 mg
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤      20〜40 mg 
ＩＳＭＮ持効性、経口          30〜240 mg
ＩＳＭＮ経皮                  40〜300 mg。
【請求項１４】
インスリン増感のための各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項12に記載の組成物：
ＮＴＧ持効性、経口           0.5〜5.2 mg
ＮＴＧ経皮パッチ             0.2〜0.8 mg/hour 
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤     0.3〜3 mg
ＩＳＤＮ持効性、経口         0.2〜2 mg
ＩＳＤＮ経皮                   3〜180 mg
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤       1〜20 mg 
ＩＳＭＮ持効性、経口           2〜30 mg 
ＩＳＭＮ経皮                  40〜300 mg。
【請求項１５】
インスリン増感および虚血治療のための各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項１〜11のいずれかに記載の混合物または組成物：
ａ) 酵素性ＮＯドナーとして：
ＮＴＧ遅効性、経口          0.26〜31.2 mg 
ＮＴＧ経皮                  0.02〜0.8 mg/hour 
ＩＳＤＮ経口                 0.1〜135 mg
ＩＳＤＮ遅効性、経口         0.2〜160 mg
ＩＳＤＮ経皮                   3〜180 mg
ＩＳＭＮ経口                 0.1〜120 mg
ＩＳＭＮ遅効性、経口         0.2〜240 mg
ＩＳＭＮ経皮                   3〜300 mg
ｂ) 抗糖尿病性有効成分として：
グリベンクラミド、経口      0.75〜14 mg 
メトホルミン、経口            50〜3000 mg 
グリブリド、経口             0.1〜100 mg
イダゾキサン、経口            20〜600 mg
トログリタゾン、経口          20〜600 mg
ピオグリタゾン、経口           5〜50 mg 
ロシグリタゾン、経口           5〜50 mg 
インスリン、静脈内             4〜500 NE/ml 。
【請求項１６】
インスリン増感および虚血の治療のための各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項15に記載の混合物または組成物：
ａ) 酵素性ＮＯドナーとして：
ＮＴＧ遅効性、経口          0.26〜31.2 mg 
ＮＴＧ経皮                  0.02〜0.8 mg/hour 
ＩＳＤＮ経口                 0.1〜135 mg
ＩＳＤＮ遅効性、経口         0.2〜160 mg
ＩＳＤＮ経皮                   3〜180 mg
ＩＳＭＮ経口                 0.1〜120 mg
ＩＳＭＮ遅効性、経口         0.2〜240 mg
ＩＳＭＮ経皮                   3〜300 mg
ｂ) 抗糖尿病性有効成分として：
グリベンクラミド、経口      0.75〜14 mg 
メトホルミン、経口            50〜3000 mg 
グリブリド、経口             0.1〜100 mg
イダゾキサン、経口            20〜600 mg
トログリタゾン、経口          20〜600 mg
ピオグリタゾン、経口           5〜50 mg 
ロシグリタゾン、経口           5〜50 mg 
インスリン、静脈内             4〜500 NE/ml 。
【請求項１７】
インスリン増感のための各剤の１日または１時間当たりの有効量が下記の通りである、請求項15に記載の混合物または組成物：
ａ) 酵素性ＮＯドナーとして下記群の１物質：
ＮＴＧ遅効性、経口          0.26〜31.2 mg 
ＮＴＧ経皮                  0.02〜0.8 mg/hour 
ＩＳＤＮ経口                 0.1〜3 mg
ＩＳＤＮ遅効性、経口         0.2〜2 mg
ＩＳＤＮ経皮                   3〜180 mg
ＩＳＭＮ経口                 0.1〜20 mg 
ＩＳＭＮ遅効性、経口         0.2〜30 mg 
ＩＳＭＮ経皮                   3〜300 mg
ｂ) 抗糖尿病性有効成分として下記群の１物質：
グリベンクラミド、経口      0.75〜14 mg 
メトホルミン、経口            50〜3000 mg 
グリブリド、経口             0.1〜100 mg
イダゾキサン、経口            20〜600 mg
トログリタゾン、経口          20〜600 mg
ピオグリタゾン、経口           5〜50 mg 
ロシグリタゾン、経口           5〜50 mg 
インスリン、静脈内             4〜500 NE/ml 。
【請求項１８】
請求項１〜７に記載の有効量を用いた下記組合わせの２より多い有効成分を含有する、請求項１〜17のいずれかに記載の混合物または組成物：
・酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、およびビグアニド誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、およびチアゾリジンジオン誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素誘導体、およびインスリン；または
・酵素性ＮＯドナー、ビグアニド、およびチアジアゾリジンジオン誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー、ビグアニド誘導体、およびインスリン；または
・酵素性ＮＯドナー、チアゾリジンジオン誘導体、およびインスリン；または
・酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、ビグアニド、およびチアゾリジンジオン誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン誘導体、およびインスリン。
【請求項１９】
薬剤に許容される通常の担体および／または薬剤に許容される用途のための他の佐剤を用いて、直接医療用途のための有効量の有効物質を処方することを特徴とする、請求項１〜18のいずれかに記載の混合物の製造方法。
【請求項２０】
糖尿病の全ての種類、段階および合併症を包含し、従って、前糖尿病疾患およびそれらの合併症を包含し、さらに糖尿病に関連する糖尿病性虚血性心疾患も包含する糖尿病の治療および予防方法であって、そのような治療を必要とする患者に、請求項１〜18のいずれかに記載の有効量の混合物または組成物を投与することを特徴とする方法。
【請求項２１】
インスリン増感および糖尿病に関連する虚血性心疾患の治療のための請求項20に記載の方法であって、そのような治療を必要とする患者に、インスリン増感有効量の酵素性ＮＯドナーの有機ニトレート化合物に加えて、抗狭心症有効量を含有させるための追加量のＮＯドナーを投与することからなる方法。
【請求項２２】
酵素性ＮＯドナーとしてニトログリセリンを、および抗糖尿病性有効成分として、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはメトホルミンをいずれも有効量で投与することを特徴とする、請求項20または21のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って組成物を投与することを特徴とする、請求項20〜22のいずれかに記載の単剤療法による治療方法：
ＮＴＧ持効性、経口           5.2〜31.2 mg 
ＮＴＧ経皮パッチ             0.2〜0.8 mg/hour 
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤       3〜135 mg
ＩＳＤＮ持効性、経口           2〜160 mg
ＩＳＤＮ経皮                   3〜180 mg
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤      20〜40 mg 
ＩＳＭＮ持効性、経口          30〜240 mg
ＩＳＭＮ経皮                  40〜300 mg。
【請求項２４】
下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って組成物を投与することを特徴とする、請求項20〜22のいずれかに記載の単剤療法による治療方法：
ＮＴＧ持効性、経口           0.5〜31.2 mg 
ＮＴＧ経皮パッチ             0.2〜0.8 mg/hour 
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤     0.3〜135 mg
ＩＳＤＮ持効性、経口         0.2〜160 mg
ＩＳＤＮ経皮                   3〜180 mg
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤       1〜40 mg 
ＩＳＭＮ持効性、経口           2〜240 mg
ＩＳＭＮ経皮                  40〜300 mg。
【請求項２５】
下記群から選んだ１種を用いて下記の１日または１時間当たりの有効量に従って組成物を投与することを特徴とする、請求項20〜22のいずれかに記載の単剤療法による治療方法：
ＮＴＧ持効性、経口           0.5〜5.2 mg
ＮＴＧ経皮パッチ             0.2〜0.8 mg/hour 
ＩＳＤＮ錠剤、カプセル剤     0.3〜3 mg
ＩＳＤＮ持効性、経口         0.2〜2 mg
ＩＳＤＮ経皮                   3〜180 mg
ＩＳＭＮ錠剤、カプセル剤       1〜20 mg 
ＩＳＭＮ持効性、経口           2〜30 mg 
ＩＳＭＮ経皮                  40〜300 mg。
【請求項２６】
２種類の有効物質を用いて、下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って混合物を投与することを特徴とする、請求項20〜22のいずれかに記載の併用療法による治療方法：
ａ) 酵素性ＮＯドナーとして下記群の１種：
ＮＴＧ遅効性、経口          0.26〜31.2 mg 
ＮＴＧ経皮                  0.02〜0.8 mg/hour 
ＩＳＤＮ経口                   1〜135 mg
ＩＳＤＮ遅効性、経口           2〜160 mg
ＩＳＤＮ経皮                   3〜180 mg
ＩＳＭＮ経口                   1〜120 mg
ＩＳＭＮ遅効性、経口           3〜240 mg
ＩＳＭＮ経皮                   3〜300 mg
ｂ) 抗糖尿病性有効成分として下記群の１種：
グリベンクラミド、経口      0.75〜14 mg 
メトホルミン、経口            50〜3000 mg 
グリブリド、経口             0.1〜100 mg
イダゾキサン、経口            20〜600 mg
トログリタゾン、経口          20〜600 mg
ピオグリタゾン、経口           5〜50 mg 
ロシグリタゾン、経口           5〜50 mg 
インスリン、静脈内             4〜500 NE/ml 。
【請求項２７】
２種類の有効物質を用いて、下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って混合物を投与することを特徴とする、請求項20〜22のいずれかに記載の併用療法による治療方法：
ａ) 下記群から選んだ酵素性ＮＯドナー：
ＮＴＧ遅効性、経口          0.26〜31.2 mg 
ＮＴＧ経皮                  0.02〜0.8 mg/hour 
ＩＳＤＮ経口                 0.1〜135 mg
ＩＳＤＮ遅効性、経口         0.2〜160 mg
ＩＳＤＮ経皮                   3〜180 mg
ＩＳＭＮ経口                 0.1〜120 mg
ＩＳＭＮ遅効性、経口         0.2〜240 mg
ＩＳＭＮ経皮                   3〜300 mg
ｂ) 下記群から選んだ抗糖尿病性有効成分：
グリベンクラミド、経口      0.75〜14 mg 
メトホルミン、経口            50〜3000 mg 
グリブリド、経口             0.1〜100 mg
イダゾキサン、経口            20〜600 mg
トログリタゾン、経口          20〜600 mg
ピオグリタゾン、経口           5〜50 mg 
ロシグリタゾン、経口           5〜50 mg 
インスリン、静脈内             4〜500 NE/ml 。
【請求項２８】
２種類の有効物質を用いて、下記の各剤の１日または１時間当たりの有効量に従って混合物および／または組成物を投与することを特徴とする、請求項20〜22のいずれかに記載の併用療法による治療方法：
ａ) 下記群から選んだ酵素性ＮＯドナー：
ＮＴＧ遅効性、経口          0.26〜31.2 mg 
ＮＴＧ経皮                  0.02〜0.8 mg/hour 
ＩＳＤＮ経口                 0.1〜1 mg
ＩＳＤＮ遅効性、経口         0.2〜2 mg
ＩＳＤＮ経皮                   3〜180 mg
ＩＳＭＮ経口                 0.1〜1 mg
ＩＳＭＮ遅効性、経口         0.2〜3 mg
ＩＳＭＮ経皮                   3〜300 mg
ｂ) 下記群から選んだ抗糖尿病性有効成分：
グリベンクラミド、経口      0.75〜14 mg 
メトホルミン、経口            50〜3000 mg 
グリブリド、経口             0.1〜100 mg
イダゾキサン、経口            20〜600 mg
トログリタゾン、経口          20〜600 mg
ピオグリタゾン、経口           5〜50 mg 
ロシグリタゾン、経口           5〜50 mg 
インスリン、静脈内             4〜500 NE/ml 。
【請求項２９】
下記の２より多い有効物質の組合わせを用いて、請求項20〜22のいずれかに記載の１日または１時間当たりの有効量に従って混合物および／または組成物を投与することを特徴とする、請求項20〜22のいずれかに記載の併用療法による治療方法：
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、スルホニル尿素、およびビグアニド誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、スルホニル尿素、およびチアゾリジンジオン誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、スルホニル尿素誘導体、およびインスリン；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、ビグアニド、およびチアジアゾリジンジオン誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、ビグアニド誘導体、およびインスリン；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、チアゾリジンジオン誘導体、およびインスリン；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、スルホニル尿素、ビグアニド、およびチアゾリジンジオン誘導体；または
・酵素性ＮＯドナー有機ニトレート化合物、スルホニル尿素、ビグアニド、チアゾリジンジオン誘導体、およびインスリン。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
５. 高コレステロール血症でインスリン抵抗性の意識のあるラビットのインスリン感受性に及ぼす酵素性ＮＯドナーとインスリン感受性増大化合物との間の相乗作用：
既知のインスリン感受性増大化合物 (メトホルミン、トログリタゾン) と併用した酵素性ＮＯドナー (ニトログリセリン、ＩＳＭＮ）は、図４Ａおよび表IV (［表６］) に示すように、インスリン感受性に相乗効果 (有効性の増大) を生じた。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
６. 高コレステロール血症でインスリン抵抗性の意識のあるラビットにおける酵素性ＮＯドナーとインスリン感受性を増大させない抗高血糖性化合物との間の相乗作用：
ニトログリセリンを、インスリン感受性の増大効果を持たない抗高血糖性化合物 (グリベンクラミド、イダゾキサン) と併用した場合、血糖コントロールへの相乗効果 (有効性の増大) を生じた (図４Ｂ) 。