【手続補正書】
【提出日】平成16年5月14日(2004.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005503434.tif 000001
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【化２】
2005503434.tif 000002
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ1およびＲ4の各々は、独立に、水素、アルキル、アシル基または他のヒドロキシ保護基であるが、
ただし、Ｒ1およびＲ4の少なくとも一つは、アシル基である）の化合物またはその塩。
【請求項２】
化合物が、式
【化３】
2005503434.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＬは請求項１で定義されたものである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式
【化４】
2005503434.tif 000004
（式中、Ｌは、
【化５】
2005503434.tif 000005
よりなる群から選択される）
を有する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、
【化６】
2005503434.tif 000006
よりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がアシル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がアシル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3の各々が、独立に、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2およびＲ3がトリフルオロメチルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｅ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｚ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１α−アセトキシ−２５−ヒドロキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール；および
３−デスオキシ−１α，２５−ジアセトキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール
から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式II
【化７】
2005503434.tif 000007
で示されるケトンを、式III
【化８】
2005503434.tif 000008
で示されるホスフィンオキシド化合物と、式Ｉの上記化合物を製造するのに十分な条件下で接触させること
（式中、
Ａｒ1およびＡｒ2の各々は、独立に、場合により置換されていてもよいアリールであり；
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【化９】
2005503434.tif 000009
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルであるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；そして、
Ｒ1およびＲ4の各々は、独立に、アルキル、アシル基またはヒドロキシ保護基である）、および
（ｂ）Ｒ1またはＲ4のいずれもがアシル基ではない場合、Ｒ1およびＲ4の少なくとも一つがアシル基である式Ｉの化合物を製造するのに十分な条件下で、式Ｉの化合物をアシル化剤でアシル化すること
を含む方法。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ4がヒドロキシ保護基である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１０または１１に記載の方法であって、上記アシル化工程（ｂ）が、
（ｉ）式
【化１０】
2005503434.tif 000010
で示される１−ヒドロキシ−３−デスオキシビタミンＤ3類似体を製造するのに十分な条件下で、上記工程（ａ）で得られた化合物を、ヒドロキシ保護基を除去する化合物と接触させることによりヒドロキシ保護基を除去すること、および
（ii）式
【化１１】
2005503434.tif 000011
（式中、Ｒ1aはアシル基であり、Ｒ4aは水素またはアシル基である）
で示される３−デスオキシビタミンＤ3類似体エステルを製造するのに十分な条件下で、１−ヒドロキシ−３−デスオキシビタミンＤ3類似体をアシル化剤と接触させること
を含む方法。
【請求項１３】
Ｒ4aがアシル基である、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
Ａｒ1およびＡｒ2がフェニルである、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１０〜１４のいずれか一項の方法に従って製造される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物と薬学上許容しうる添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
治療上活性な物質として用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
骨関連疾患の予防および治療用の医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症または骨粗鬆症の予防および治療用の医薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
患者における骨関連疾患を処置するための請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
疾患が、上皮小体機能亢進症、二次性上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症および骨粗鬆症から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
患者における骨関連疾患を処置するための医薬組成物であって、式Ｉ
【化１２】
2005503434.tif 000012
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【化１３】
2005503434.tif 000013
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ1およびＲ4の各々は、水素またはアルキルよりなる群から選択され、そして
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）
の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩を含む組成物。
【請求項２３】
骨関連疾患の治療および予防用の医薬を製造するための、式Ｉ
【化１４】
2005503434.tif 000014
（式中、
点線は、場合により二重結合であり；
Ｌは、
【化１５】
2005503434.tif 000015
よりなる群から選択される連結基であり；
Ｒ1およびＲ4の各々は、水素またはアルキルよりなる群から選択され、そして
Ｒ2およびＲ3の各々は、独立に、アルキルもしくはハロアルキルよりなる群から選択されるか、またはＲ2およびＲ3は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成する）
の化合物またはそのプロドラッグもしくは塩の使用。
【請求項２４】
骨関連疾患が、上皮小体機能亢進症、腎性骨形成異常症または骨粗鬆症である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
化合物が、式
【化１６】
2005503434.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＬは請求項１で定義されたものである）
である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
上記連結基Ｌが、
【化１７】
2005503434.tif 000017
よりなる群から選択される、請求項２２または２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
上記連結基Ｌが、
【化１８】
2005503434.tif 000018
よりなる群から選択される、請求項２２、２５および２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｒ1が水素である、請求項２２および２５〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ1およびＲ4が水素である、請求項２２および２５〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ2およびＲ3の各々が、独立に、アルキルおよびハロアルキルよりなる群から選択される、請求項２２および２５〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ2およびＲ3がいずれもトリフルオロメチルである、請求項２２および２５〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
疾患が骨粗鬆症である、請求項２２および２５〜３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
処置が骨折の発生を治癒しているかまたは減少させている、請求項２２および２５〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
患者がエストロゲン濃度の減少による骨折の危険が増加した状態にある、請求項２２および２５〜３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
患者が女性である、請求項２２および２５〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
患者の骨塩密度が増加する、請求項２２および２５〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
患者が、また、ビスホスホナート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたは同化剤で処置されている、請求項２２および２５〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
特に好ましいものは、［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンテニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オール；
［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンテニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン；
［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ペンテニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｅ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−（Ｚ）−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２３−イン−２６，２７−ヘキサフルオロ−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１，２５−ジヒドロキシ−２０−メチル−２１，２８−シクロコレカルシフェロール；
３−デスオキシ−１α−アセトキシ−２５−ヒドロキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール；および
３−デスオキシ−１α，２５−ジアセトキシ−２０−シクロプロピル−２３Ｅ−エン−２６，２７−ヘキサフルオロ−コレカルシフェロール
から選択される、式Ｉの化合物である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
本発明の選択された化合物
【表１】
2005503434.tif 000019
2005503434.tif 000020
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９３】
例１
この例は、［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンテニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オールの製造方法を例示するものである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
例２
この例は、［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンテニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オンの製造方法を例示するものである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
ＣＨ2ＣＨ2（８．０ml）中の［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，４α，７ａα）］オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンテニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オール（４００mg，１．００mmol）の撹拌溶液に、粉砕した二クロム酸ピリジニウム（１．２５ｇ，３．３mmol）を加えた。混合物を室温で４．５時間撹拌し、ジイソプロピルエーテル（１５ml）で希釈し、後処理して、無色のガム状物３９５mgを得た。そのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、３．５ｃｍ径のカラム、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により２０mlづつの画分を回収し、画分７〜１２の乾燥により、標題化合物（３７６mg、９４％）を無色結晶として得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
例３
この例は、［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−（トリフルオロメチル）−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−２−ペンテニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オンの製造方法を例示するものである。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
無水ＣＨ2ＣＨ2（５ml）中の［１Ｒ−（１α（Ｅ），３ａβ，７ａα）］−オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−［１−［５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）−２−ペンテニル］シクロプロピル］−４Ｈ−インデン−４−オン（１６５mg，０．４１mmol）の撹拌溶液を、１−（トリメチルシリル）イミダゾール（０．５ml、３．４mmol）と５時間反応させ、後処理した後、粗標題化合物（１９３mg）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物（１６１mg、８３％）を油状物として得た。