【誤訳訂正書】
【提出日】平成16年2月23日(2004.2.23)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の名称】      医薬エアゾール製剤
【特許請求の範囲】
【請求項１】  医薬エアゾール製剤であって：
（ａ）治療的効果量のインシュリン配合物；および
（ｂ）流動担体；
を含んでなる医薬エアゾール製剤。
【請求項２】  前記インシュリン配合物が、
（ａ）所定のインシュリンまたはインシュリン類似物；ならびに
（ｂ）アミリンβ−細胞低血糖薬を含むことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項３】  前記インシュリンが、天然インシュリン、合成インシュリン、組換えインシュリン、およびそれらインシュリンの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項２記載の製剤。
【請求項４】  前記β−細胞低血糖薬が、グルカゴン、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラゼミド、トルブタミド、グリピジド、グリブリド、アクチビン、ソマトスタチン、ならびにそれらの任意の混合物よりなる群から選択される抗糖尿病薬と混合された、アミリン、アミリン類似物、インシュリン、またはインシュリン類似物であることを特徴とする請求項３記載の製剤。
【請求項５】  前記インシュリンが、プロインシュリン、インシュリンリスプロ類似物、ヒューマログインシュリン、スーパーインシュリン類似物、あるいはそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項３記載の製剤。
【請求項６】  前記インシュリン配合物が、アミリン、ならびにリソプロインシュリン、ヒューマログインシュリン、肝特異的インシュリン、組換えインシュリン、天然インシュリン、あるいはそれらの混合物よりなる群から選択されるインシュリンを含むことを特徴とする請求項３記載の製剤。
【請求項７】  前記インシュリン配合物がグルカゴンと混合されていることを特徴とする請求項６記載の製剤。
【請求項８】  前記流動担体が、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、あるいはそれらの混合物より成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項９】  前記流動担体が、ｎ−ブタン、プロパン、イソペンタン、またはそれらの混合物よりなる群から選択される炭化水素であることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１０】  初期の製剤水に追加する量の付加水を含む安定化剤をさらに含むことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１１】  さらに共溶媒を含むことを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１２】  前記共溶媒がエタノールを含むことを特徴とする請求項１１記載の製剤。
【請求項１３】  請求項１記載の医薬エアゾール製剤を調製する方法であって：
（ａ）(i)複数回の治療的効果分量を提供するのに十分な量のインシュリン配合物、および(ii)複数回の治療的効果分量をエアゾール密閉容器から押出すのに十分な量の流動担体を混合し；さらに、
（ｂ）前記成分(i)および(ii)を分散させる：
各工程を含んでなる方法。
【請求項１４】  前記工程（ａ）において、(iii)効果的安定化量の安定化剤を混合し、さらに前記工程（ｂ）において該安定化剤と共に前記成分(i)および(ii)を分散させることをさらに含むことを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】  前記工程（ａ）において共溶媒を混合し、さらに前記工程（ｂ）において該共溶媒と共に前記成分(i)、(ii)および(iii)を分散させることをさらに含むことを特徴とする請求項１４記載の方法。
【請求項１６】  前記共溶媒がエタノールであることを特徴とする請求項１５記載の方法。
【請求項１７】  ヒトまたは動物において、経口または経鼻吸入によって治療可能な糖尿病または糖尿病に関連する症状を治療する方法であって、経口または経鼻吸入によって前記ヒトまたは動物に請求項１記載の製剤を投与する工程を含んでなる方法。
【請求項１８】  定量噴霧バルブ付きエアゾール密閉容器中に含まれていることを特徴とする請求項１記載の製剤。
【請求項１９】  医薬エアゾール製剤を含有する定量噴霧吸入器であって、該製剤が：
（ａ）治療的効果量の粒子状のインシュリン配合物；
（ｂ）流動担体；および
（ｃ）（１）初期の製剤水に追加する量で、かつ（２）前記製剤を攪拌後、インシュリン配合物の再現可能な分配をもたらすのに十分な時間、該製剤の沈降、クリーミングおよび凝集を防止するために効果的な量の、付加水を含む安定化剤を含んでなる定量噴霧吸入器。
【請求項２０】  前記安定化剤が、前記医薬エアゾール製剤の全重量に対して、約10ppmから約5000ppmの量で存在することを特徴とする請求項１９記載の定量噴霧吸入器。
【請求項２１】  前記インシュリン配合物が、
（ａ）所定のインシュリンまたはインシュリン類似物；ならびに
（ｂ）アミリンβ−細胞低血糖薬またはアミリン類似物を含むことを特徴とする請求１９記載の定量噴霧吸入器。
【請求項２２】  前記インシュリンが、天然インシュリン、合成インシュリン、組換えインシュリン、およびそれらインシュリンの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする請求項２１記載の定量噴霧吸入器。
【請求項２３】  前記インシュリン配合物が、グルカゴン、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラゼミド、トルブタミド、グリピジド、グリブリド、グリコファージ、フェントラミン、ならびにそれら抗糖尿病薬の混合物よりなる群から選択される抗糖尿病薬と混合されていることを特徴とする請求項２１記載の定量噴霧吸入器。
【請求項２４】  前記インシュリン配合物が、リスプロインシュリン、ヒューマログインシュリン、肝特異的インシュリン、および単量体インシュリン、ならびにそれらの混合物よりなる群から選択されるインシュリンを含むことを特徴とする請求項２１記載の定量噴霧吸入器。
【請求項２５】  グルカゴンを含むことを特徴とする請求項２３記載の定量噴霧吸入器。
【請求項２６】  前記アミリンβ−細胞低血糖薬が、グルカゴンと混合されていることを特徴とする請求項２１記載の定量噴霧吸入器。
【請求項２７】  前記インシュリン配合物が、インシュリンまたはインシュリン類似物と、アミリンとグルカゴンの混合物とを含むことを特徴とする請求項２１記載の定量噴霧吸入器。
【請求項２８】  前記流動担体が、1,1,1,2−テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン、あるいはそれらの混合物より成る群から選択される高圧ガスであることを特徴とする請求項２１記載の定量噴霧吸入器。
【請求項２９】  前記流動担体が、ｎ−ブタン、プロパン、イソペンタン、またはそれらの混合物よりなる群から選択される炭化水素であることを特徴とする請求項２１記載の定量噴霧吸入器。
【請求項３０】  前記製剤がさらに共溶媒を含むことを特徴とする請求項２１記載の定量噴霧吸入器。
【請求項３１】  前記共溶媒がエタノールであることを特徴とする請求項３０記載の定量噴霧吸入器。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、２０００年１月２５日出願の米国仮特許出願第60/177,987号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、糖尿病を治療するための医薬エアゾール製剤、より詳細には、インシュリンまたはインシュリン類似物と、別のβ−細胞低血糖薬との混合物を含む医薬エアゾール製剤に関する。
【０００３】
関連技術
吸入による肺への薬剤の輸送は、嚢胞性線維症、気管支喘息、および慢性閉塞性肺疾患のような一般的な局所的症状、ならびにホルモン補充、疼痛処理、免疫不全症、赤血球生成、糖尿病等を含むいくつかの全身的症状を含む、様々な症状を治療するための重要な手段である。ステロイド、β2アゴニスト、抗コリン作用薬、タンパク質、およびポリペプチドが、そのような目的で肺に投与される薬剤に含まれる。そのような薬剤は、通常、吸入に適したサイズ(直径約１０μm未満)の粒子から成るエアゾールの形態で肺に投与される。エアゾ−ル中の適切な粒子サイズを確保するため、吸入に適したサイズで粒子を調製し、その後、加圧定量吸入器（ＭＤＩ）の場合における高圧ガス、あるいは乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の場合における空気の何れかを含むコロイド分散中に加えて差し支えない。あるいは、製剤中における適切な粒子サイズに関する心配を避けるため、溶液またはエマルジョンの形態に製剤を調製しても差し支えない。しかしながら、溶液製剤は、吸入に適したサイズの粒子または滴を作成するように分配されなければならない。
【０００４】
ＭＤＩ調製物に関して、一旦調製したエアゾール製剤を定量噴霧バルブ付きエアゾール密閉容器に詰める。患者の掌中で、バルブから患者へ分量を導くように合わせた駆動部を介して製剤が分配される。
【０００５】
糖尿病およびそれに関連する症状を治療するための安定なエアゾール製剤が要求されかつ望まれている。
【０００６】
発明の概要
驚くことに、例えばソルビタントリオレイン酸エステルのような界面活性剤を用いることなく、インシュリンまたはインシュリン類似物と、別のβ−細胞低血糖薬とを混合して含む、新規かつ安定な医薬エアゾール製剤を得ることができることを発見した。所定のインシュリンまたはインシュリン類似物を別のβ−細胞低血糖薬、ならびに必要に応じて例えばα細胞ホルモン（グルカゴン）等の他の抗糖尿病薬と混合する。
【０００７】
発明の詳細な説明
本出願は、１９９８年１２月１０日出願の米国特許出願第09/209,228号（参照によってこの中にその全てが組み込まれる）を参照する。
【０００８】
本発明は、（ａ）粒子状インシュリン配合物、および（ｂ）適切な流動担体を含む、加圧輸送に適した安定なエアゾール製剤に関する。
【０００９】
「インシュリン配合物」の用語は、例えばアミリンのような少なくとも１つの他のβ−細胞低血糖薬と混合された、所定のインシュリンまたはインシュリン類似物を意味する。
【００１０】
「インシュリン」の用語は、天然の抽出ヒトインシュリン、組換えヒトインシュリン、ウシおよび／またはブタから抽出されたインシュリン、組換えブタおよびウシインシュリン、ならびにそれら任意のインシュリン製品の混合物を含むと解釈される。その用語は、通常、実質的に精製された形態で糖尿病の治療に用いられるポリペプチドを含むが、追加の賦形剤を含む市販されている医薬品の形態での使用も含むことが意図されている。インシュリンは、好ましくは、組換え的に作成され、乾燥させても（完全に乾燥させる）または溶液であっても差し支えない。
【００１１】
「インシュリン類似物」、「インシュリン単量体」の用語は、この中で互換的に用いられており、ポリペプチド鎖内の１つ以上のアミノ酸が別のアミノ酸で置換されており、および／または１つ以上のアミノ酸が欠失しており、または１つ以上の追加のアミノ酸がポリペプチド鎖またはアミノ酸配列に付加されている上記で定義された「インシュリン」の任意形態であって、血中グルコースレベルの低下においてインシュリンとして作用するものを含むことが意図されている。通常、本発明の「インシュリン類似物」は、米国特許第5,547,929号（参照によってその全体がこの中に組み込まれる）に記載のような「インシュリンリスプロアナログ(insulin lispro analogs)」、リスプロ（LysPro）インシュリンおよびヒューマログ (humalog)インシュリン等のインシュリン類似物、ならびに他の「スーパーインシュリン類似物」を含み、それらインシュリン類似物において、脂肪組織よりも肝臓においてより活性が高い肝選択的インシュリン類似物と同様に、それらインシュリン類似物が血清グルコースレベルに対して影響を及ぼす能力は、従来のインシュリンよりも実質的に増強されている。好ましい類似物は、例えばインシュリンリスプロのような、インシュリンと同じ多目的で用いられるインシュリン様化合物（すなわち血液グルコースレベルを低下させるのに用いられる化合物）である単量体インシュリン類似物である。
【００１２】
適切なβ−細胞低血糖薬は、アミリンから選択されるものである。「アミリン」の用語は、天然のヒトアミリン、ウシ、ブタ、ラット、ウサギアミリン、ならびに例えばプラムリンタイド(pramlintide)および米国特許第5,686,411号および米国特許第5,854,215号（参照によって両方が完全にこの中に組み込まれる）に開示されている他のアミリン類似物のような合成、反合成、または組換えのアミリンまたはアミリンアゴニストを含む。
【００１３】
例えばインシュリン（プラス）アミリンのようなインシュリン配合物と、別の抗糖尿病薬とを混合する。通常、他の抗糖尿病薬は、α細胞ホルモンのグルカゴンである。用いることができる他の抗糖尿病薬は、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラゼミド、トルブタミド、グリピジド、グリブリド、グルコファージ、フェントラミン等である。
【００１４】
肺への吸入を意図した本発明の製剤の目的において、インシュリン配合物は好ましくは微粉化され、インシュリン配合物の治療的効果量またはその一部（例えば９０％以上）が微粒子である。通常、その微粒子を気道および／または肺に吸い込むことができるように、その微粒子は約１０μm未満、好ましくは５μm未満の直径を有する。
【００１５】
粒子状のインシュリン配合物は、治療的効果量で本発明の製剤中に存在しており、その治療的効果量とは、経口または経鼻吸入を介して分散またはエアゾールとして薬剤を投与することができ、かつ好ましくは1回の分量または数回の分量で所望の治療的効果を生じさせるような量である。通常、エアゾ−ルアダプター（アクチュエーターとしても知られている）を介して、例えば定量噴霧バルブのような従来のバルブから、エアゾールとして粒子状のインシュリン配合物を投与する。
【００１６】
この中で用いられている「量」の用語は、文脈に則して、量または濃度を称する。治療的効果量を構成するインシュリン配合物または製剤の量は、例えば用いられる特定のインシュリンまたはインシュリン類似物、および特定のβ−細胞低血糖薬、ならびに用いられる場合には他の抗糖尿病薬の効力、製剤の投与経路、および製剤を投与するのに用いられる機械系のような因子に基づき変化する。そのような因子を当然考慮して、当業者はインシュリン配合物の治療的効果量を選択することができる。通常、治療的効果量は、高圧ガスの重量を１００部として、約０．００１重量部から５重量部であろう。
【００１７】
通常、インシュリン配合物は、約0.0001から約5重量部の量で存在するインシュリンまたはインシュリン類似物、約0.0001から約5重量部の所定のアミリンβ−細胞低血糖薬、またはそれらの混合物（例えば、アミリン／インシュリン混合物）を含む。通常、それぞれの濃度範囲のβ−細胞低血糖薬の混合物を、高圧ガスの重量を１００部として、約0.001から約10重量部の濃度範囲のグルカゴンまたはグルカゴン類似物、あるいは他の抗糖尿病薬と混合しても差し支えない。
【００１８】
適切な流動担体を選択する。適切な流動担体として、空気、例えばｎ−ブタン、プロパン、イソペンタンン等の炭化水素、または高圧ガスが挙げられる。適切な高圧ガスは、高圧ガスとして有用となるのに十分な蒸気圧を有する、例えば１−６水素含有フルオロカーボン(CHF2CHF2、CF3CH2F、CH2F2CH3、およびCF3CHFCF3等)、例えば１−４炭素パーフルオロカーボン（例えばCF3CF3、CF3CF2CF3等）のようなパーフルオロカーボン、あるいはそれらの任意の混合物である。いくつかの一般的な適切な高圧ガスとして、例えば高圧ガス11、12、および114の混合物のような従来のクロロフルオロカーボン(CFC)高圧ガスが挙げられる。1,1,1,2−テトラフルオロエタン（高圧ガス134a）、1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(高圧ガス227)、あるいはそれらの混合物のような非CFC高圧ガスが好ましい。高圧ガスは、好ましくは、選択された分量の薬剤をエアゾール密閉容器から肺へ送り込むのに十分な量で存在する。
【００１９】
必要に応じて、適切な安定化剤を選択する。適切な安定化剤は、「付加水(water addition)」である。この中で用いられている「付加水」は、（１）例えばインシュリン配合物および高圧ガス等のエアゾール製剤の他の成分と共に最初に、あるいは例えばインシュリン配合物および高圧ガス等の他の成分を混合しさらに加工した後に加えられ、（２）常に存在する水、およびエアゾール製剤の加工および／または保存の間に発生する水（すなわち、「発生した」または「初期の」製剤水に追加される量で、かつ（３）初期の製剤水(nascent formulation water)を有する医薬エアゾ−ル製剤をさらに安定化させる量の、水である。
【００２０】
エアゾール製剤は、好ましくは、付加水を含まないすなわち初期の製剤水のみを含む同一の製剤と比較して、その製剤をより効果的に安定化させるのに効果的な量で付加水を含んでおり、インシュリン配合物は、薬剤の再現可能な分配を妨げる程迅速には、攪拌後の沈降、クリーミングおよび凝集を生じない。製剤が実質的に攪拌後約１５秒から約５分間均一な薬剤濃度を維持すれば、再現可能な分配を達成できる。
【００２１】
効果量を構成する付加水の特定量は、例えば高圧ガス等の特定の流動担体、およびその製剤において用いられる特定のインシュリン配合物に依存する。従って、本発明の特定製剤と共に用いるための特定の効果量を列挙することは実用的でないが、前記因子を当然考慮して当業者が容易にそのような量を特定できる。しかしながら、通常、付加水は、初期の製剤水の濃度以上の量で製剤中に存在する必要がある。そのような初期の製剤水の濃度は、通常、エアゾ−ル製剤の全重量に対して300ppmまでの範囲である。従って、その初期の水分濃度を越える付加水は、エアゾール製剤の全重量に対して約10ppmから約5000ppmの範囲である。最も好ましくは、その初期の水濃度を越える付加水の濃度は、医薬エアゾール製剤の全重量に対して約500ppmから約5000ppmである。
【００２２】
初期または発生された製剤水の量を超える量であることを強調すべきである。また、好ましくは、そのような量の付加水を添加し、さらに、例えばインシュリンおよびアミリン、ならびに流動担体（例えば1,1,1,2-テトラヒドルフルオロエタン）等の製剤の他の成分と最初に混ぜ合わせて差し支えなく、あるいは、それら他の成分を加工した後に（例えば保存の前または保存に続いて）、得られた製剤に付加水を添加しても差し支えないことを強調すべきである。
【００２３】
驚くことに、例えばエタノールのような共溶媒、または界面活性剤を用いる必要なく、本発明の製剤が安定であることを発見した。しかしながら、従来の潤滑剤または界面活性剤、共溶媒、エタノール等のような別の成分が、当業者によって容易に特定される適切な量で、本発明のエアゾ−ル製剤中に存在していても差し支えない。これに関して、米国特許第5,225,183号を参照しており、その全てが参照によってこの中に組み込まれる。通常、例えばエタノール等の共溶媒は、製剤の全重量に対して、約０．５から約１０重量％の範囲の量で添加される。
【００２４】
最も好ましい製剤は、インシュリン配合物、流動担体、エタノール共溶媒、および付加水を含み、例えばインシュリンおよびアミリン薬剤、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、エタノール、ならびに付加水を含む。
【００２５】
通常、(i)複数回の治療的効果量をもたらすのに十分な量の所定のインシュリン配合物； (ii)例えばエアゾール密閉容器から、複数回の分量を押出すのに十分な量の流体または高圧ガス；(iii)必要に応じて、各製剤をさらに安定化させるのに効果的な量の付加水；および(iv)例えば共溶媒としてのエタノール、例えばグルカゴン等の他の抗糖尿病薬のような、任意の他の随意的成分：を混合し、さらにそれら成分を分散させることによって、本発明の製剤を調製することができる。従来のミキサーまたはホモジナイザーを用いて、攪拌によって、あるいは超音波エネルギーによって、ならびにビードミル(bead mill)またはマイクロフリューダイザー(microfluidizer)を用いて、成分を分散させることができる。圧送注入であるバルブからバルブへの輸送法またはコールド-フィル(cold-fill)法を用いることによって、大量の製剤をより小さな個々のエアゾール瓶に移すことができる。懸濁エアゾール製剤において用いられる成分が流動担体（高圧ガス）に溶ける必要は無い。適切な量の十分溶けない成分で薬剤粒子をコーティングし、さらにその被覆粒子を上記の製剤中に加えても差し支えない。
【００２６】
本発明の製剤を輸送させるために、従来のバルブ、好ましくは定量噴霧バルブを装備したエアゾール密閉容器を用いて差し支えない。しかしながら、エアゾール製剤と共に用いるための適切なバルブ装置の選択は、特定の成分および用いられる他のアジュバント（もしあれば）、流体または高圧ガス、ならびに用いられる特定のインシュリン配合物に依存する。従来のＣＦＳ製剤を輸送させるために定量噴霧バルブにおいて用いられるネオプレンおよびブナのバルブゴムは、HFC-134aまたはHFC-227含有製剤と共に用いられる場合に、最適の輸送特性および操作の容易性を有するとは言えない場合が多い。従って、好ましくは、ダイアフラムがDB-218（American Gasket and Rubber, Schiller Park, I11）のようなニトリルゴム製またはVistalon（商標）(Exxon)、Royalene（商標）(UniRoyal)、bunaEP(Bayer)のようなEPDMゴム製であるバルブ装置を介して、本発明の特定の製剤を分配させる。また、FLEXOMER（商標）GERS 1085 NT ポリオレフィン(Union Carbide)のような熱可塑性エラストマー材料から、押出し成形、注入成形、または圧縮成形によって形成されたダイアフラムが適切である。
【００２７】
本発明の製剤を収容するために、被覆されたまたは被覆されていない、陽極酸化されたまたは陽極酸化されていない、例えばアルミニウム、ガラス、ステンレス鋼、ポリエチレンテレフタレートの従来のエアゾ−ル密閉容器、ならびにエポン(epon)またはエポキシ等で被覆された密閉容器または缶を用いて差し支えない。
【００２８】
吸入によって治療可能な糖尿病および糖尿病関連症状を治療するため、経口吸入によって、気道および／または肺へ本発明の製剤を輸送させることができる。また、例えば糖尿病（全身的）を治療するため経鼻吸入によって本発明の製剤を輸送させて差し支えなく、あるいは例えば糖尿病を治療するために経口（例えば口腔内）投与を介してそれら製剤を輸送させても差し支えない。
【００２９】