【手続補正書】
【提出日】平成16年8月19日(2004.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  式：
【化１】
2004514668.tif 000001
［式中：
−  Arは：
a)  ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルスルファニルまたは(C1-C4)アルキルスルホニルから選択された一以上の基で、モノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル；
b)  無置換あるいはハロゲン原子、(C1-C4)アルキルもしくはトリフルオロメチルにより、モノ-もしくはジ-置換されたナフチル
を表し；
−  AがC2-C6 アルキレン基を表し；
−  YがSR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4、OR4またはNR7SO2NR5R6から選択された基を表し；
−  R1、R3およびR'3は、それぞれ互いに独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチルまたは(C1-C4)アルコキシを表し；
−  R2が水素または(C1-C4)アルキルを表し；
−  R4が(C1-C4)アルキルまたはトリフルオロメチルを表し；
−  R5およびR6はそれぞれ独立して、水素または(C1-C4)アルキルを表し；
−  R7が水素または(C1-C4)アルキルを表す］
の化合物、ならびにその任意の塩および/またはその溶媒和物。
【請求項２】  式：
【化２】
2004514668.tif 000002
［式中：
−  Arは：
a)  ハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、(C1-C4)アルコキシ、(C1-C4)アルキルスルファニルまたは(C1-C4)アルキルスルホニルから選択された一以上の基で、モノ-、ジ-もしくはトリ-置換されたフェニル；
b)  無置換あるいはハロゲン原子、(C1-C4)アルキルもしくはトリフルオロメチルにより、モノ-もしくはジ-置換されたナフチル；
を表し；
−  nが2、3または4を表し；
−  YがSR4、SOR4、SO2R4、SO2NR5R6、N(R7)SO2R4またはOR4から選択された基を表し；
−  R1がハロゲン原子、(C1-C4)アルキル、トリフルオロメチルまたは(C1-C4)アルコキシを表し；
−  R2が水素または(C1-C4)アルキルを表し；
−  R3が水素、(C1-C4)アルキルまたはハロゲンを表し；
−  R4が(C1-C4)アルキルを表し；
−  RおよびR6がそれぞれ独立して、水素または(C1-C4)アルキルを表し；
−  R7が水素または(C1-C4)アルキルを表す］
の請求項1に記載の化合物、ならびにその任意の塩および/またはその溶媒和物。
【請求項３】  −  Arが、ハロゲン原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルファニルもしくはメチルスルホニルにより、モノ-もしくはジ-置換されたフェニルを表し；
−  Aが(CH2)n基を表し；
−  nが2、3または4を表し；
−  YがSO2R4またはNHSO2R4を表し；
−  R1が、インドール核の7位にあるメチルまたは塩素もしくは臭素原子を表し；
−  R2がメチルを表し；
−  R3が水素であるか、またはR3がインドール核の6位にある塩素原子もしくはメチルを表し；
−  R'3が水素であり；
−  R4がメチルまたはエチルを表す；
式(Ｉ)の請求項１に記載の化合物、ならびにその任意の塩および/またはその溶媒和物。
【請求項４】  a)  式：
【化３】
2004514668.tif 000003
［式中、R1、R2、R3およびR'3は式(Ｉ)の化合物について請求項１で定義したとおりである］
のインドールを、メチルマグネシウムハライドおよび式ArCOHal (ＩＩＩ) (ここで、Arは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halがハロゲン原子を表す)の酸ハライドで処理し；
b)  このようにして得られた、式：
【化４】
2004514668.tif 000004
の化合物を、塩基の存在下に、式Hal-A-Y (Ｖ) (ここで、-A-およびYは請求項１における式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halがハロゲン原子を表す)で処理する
ことを特徴とする、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、その任意の塩および/またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項５】  工程b)を、次の方法：
b1)  工程a)において得られる、式：
【化５】
2004514668.tif 000005
の化合物を、式Z-A-Cl (ＶＩ) (ここで、Zはヒドロキシ基またはハロゲン原子を表し、-A-は請求項１の式(Ｉ)について定義したとおりである)の化合物で処理し；
b2)  このようにして得られる、式：
【化６】
2004514668.tif 000006
の化合物を、任意にヨウ化ナトリウムで処理し；
b3)  このようにして得られる工程b1)における式(ＶＩＩ)の化合物、または工程b2)における、式：
【化７】
2004514668.tif 000007
の化合物を、
【化８】
2004514668.tif 000008
アニオン(Yは請求項１の式(Ｉ)について定義したとおりである)で処理する
に変更することを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】c1)   得られた式：
【化９】
2004514668.tif 000009
の化合物を、酸化剤で処理する付加的な工程を実施することを特徴とする、YがSR4基を表す式(Ｉ)の化合物から、YがSOR4基またはSO2R4基を表す、式(Ｉ)の化合物を製造するための請求項４に記載の方法。
【請求項７】  c2)  得られた式：
【化１０】
2004514668.tif 000010
の化合物を、塩基の存在下にアルキル化剤で処理する付加的な工程を実施することを特徴とする、YがNHSO2R4基を表す式(Ｉ)の化合物から、Yが水素以外のR7を有するN(R7)SO2R4基を表す、式(Ｉ)の化合物を製造するための請求項４に記載の方法。
【請求項８】  c3)  得られた式：
【化１１】
2004514668.tif 000011
の化合物を、塩基の存在下にアルキル化剤で処理する付加的な工程を実施することを特徴とする、YがSO2NHR5基を表す式(Ｉ)の化合物から、YがSO2NR5R6基を表す式(Ｉ)の化合物を製造するための請求項４に記載の方法。
【請求項９】  b4)  式：
【化１２】
2004514668.tif 000012
の化合物を、式：
【化１３】
2004514668.tif 000013
［式中、R7が(Ｉ)について定義したとおりである］
の化合物に変換する；
c4)  処理を、式HalSO2R4またはHalSO2NR5R6のハライド(ここで、R4、R5およびR6は、請求項１において式(Ｉ)の化合物について与えられた意味をそれぞれ有する)で実施する
ことを特徴とする、YがNR7SO2R4基またはNR7SO2NR5R6基を表す式(Ｉ)の化合物を製造するための請求項４に記載の方法。
【請求項１０】  i)  式：
【化１４】
2004514668.tif 000014
［式中、R1、R2、R3およびR'3は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである］
のインドールを、塩基の存在下に、式Hal-A-Y (Ｖ) (ここで、-A-およびYは請求項１において式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halがハロゲン原子を表す)のハライドで処理し；
ii)  このようにして得られる、式：
【化１５】
2004514668.tif 000015
の化合物を、式ArCOHal (ＩＩＩ)の酸ハライド(ここで、Arは請求項１において式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halがハロゲン原子である)で処理することを特徴とする、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、その塩および/または溶媒和物の製造方法。
【請求項１１】  i1)  式：
【化１６】
2004514668.tif 000016
［式中、R1、R2、R3およびR'3は式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである］
のインドールを、式Z-A-Cl (ＶＩ)の化合物(ここで、-A-が請求項１において式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Zがヒドロキシ基またはハロゲン原子を表す)で処理し；
i2)  このようにして得られる、式：
【化１７】
2004514668.tif 000017
の化合物を、任意にヨウ化ナトリウムで処理し；
i3)  工程i1)または工程i2)で得られる、式：
【化１８】
2004514668.tif 000018
の化合物を、式Y-(Yが請求項１における式(Ｉ)について定義したとおりである)のアニオンで処理し；
ii)  このようにして得られる、式：
【化１９】
2004514668.tif 000019
の化合物を、式ArCOHal (ＩＩＩ)の酸ハライド(ここで、Ar が請求項１において式(Ｉ)の化合物について定義したとおりであり、Halはハロゲン原子である)で処理する
ことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】  式：
【化２０】
2004514668.tif 000020
［式中：
−  R1aが塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
−  R2aが(C1-C4)アルキルを表し；
−  R3aが水素、塩素もしくは臭素原子またはメチルを表す］
の化合物。
【請求項１３】  式：
【化２１】
2004514668.tif 000021
［式中：
−  R1aが塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
−  R2aが(C1-C4)アルキルを表し；
−  R3aが水素、塩素もしくは臭素原子またはメチルを表し；
−  Arは式(Ｉ)の化合物について定義したとおりである］
の化合物。
【請求項１４】  式：
【化２２】
2004514668.tif 000022
［式中、R1、R2、R3、R'3およびYは請求項１における(Ｉ)について定義したとおりである］
の化合物。
【請求項１５】  請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物を、有効成分として含む医薬組成物。
【請求項１６】  有効成分を少なくとも一つの医薬賦形剤と混合した単位投与形態中に有効成分0.1〜1 000 mgを含む請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】  請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物で構成されていることを特徴とする医薬。
【請求項１８】  CB2 カンナビノイドレセプターが関連している病状を抑制することを意図した医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
実施例6 (方法 A2) 
(7-ブロモ-2-メチル-1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-1H-インドール-3-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン
I ：R1 = Br、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Ar = 2,3-ジクロロフェニル、Y = -SOMe、A = (CH2)n、n = 3
前記の実施例の化合物2.5 gを酢酸50 mlに入れ、混合物を10℃に冷却する。H2O2 0.8 mlを撹拌しながら加え、次いで混合物をATに戻し、撹拌を1.5時間維持する。媒体を蒸発させ、次いでAcOEtで抽出する。有機相を10％NaOH溶液、水および飽和NaCl溶液で洗浄する。それを蒸発させ、得られた生成物をAcOEt/MeOH混液(9/1、v/v)から結晶化する。所期の化合物1.1 gを得る。M.p. = 137℃。
NMR ：δ(ppm)：2.1 ：qt ：2H ； 2.4 および 2.6 ：2s ：6H ； 2.8〜3.2 ：mt ：2H ； 4.8 ：t ：2H ； 7.1 ：t ：1H ； 7.5 ：m ：4H ； 7.9 ：d ：1H。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
【表３】
2004514668.tif 000023
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
【表４つづき４】
2004514668.tif 000024
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
実施例73 (方法 B) 
N-(2-(7-クロロ-3-(2,3-ジクロロベンゾイル)-2-メチル-1H-インドール-1-イル)エチル)-N,N-ジメチルスルファミド
I ：R1 = 7-Cl、R2 = Me、R3 = R'3 = H、Y = NHSO2Me2、A = (CH2)n、n = 2、Ar = 2,3-ジクロロフェニル
A)  3-(7-クロロ-2-メチル-1H-インドール-1-イル)プロパンニトリル
7-クロロ-2-メチル-1H-インドール20 gを、ジオキサン100 ml中、トリトンB（N-ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロオキシド）3gと混合し、アクリロニトリル3 gをゆっくり加え、ジオキサン250 mlを再び加え、次いで混合物を60℃で2時間加熱する。媒体を蒸発させ、次いで残渣をAcOEt中に採取する。形成された析出物を除き、得られた生成物をそのまま次の工程で用いる。