【手続補正書】
【提出日】平成17年2月8日(2005.2.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミロイド疾患、又はαシニュクライン若しくはＮＡＣ原線維形成により特徴づけられる疾患を哺乳動物被検者において治療するための医薬組成物であって、式Ｉ又は式ＩＩにより特徴づけられるプロアントシアニジン、式Ｉ及び式ＩＩのオリゴマー組み合わせ物により特徴づけられるプロアントシアニジン、及び先述のプロアントシアニジンの製剤的に許容される塩の群から選択されるプロアントシアニジンの治療有効量、並びに製剤的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなり、前記治療有効量は、哺乳動物被検者におけるアミロイド疾患、又はαシニュクライン若しくはＮＡＣ原線維形の治療有効性について選択される前記医薬組成物：
【化１】
2005505497.tif 000001
［式中：
ｎは、２〜２０の整数であり；
Ｒ１とＲ２は、独立して、水素及びヒドロキシから選択され；
Ｒ３は、水素、場合により置換されるＯ−グリコシル、−Ｃ（Ｏ）−（場合により置換されるアリール）、及び−Ｃ（Ｏ）−（場合により置換されるヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、カテキン、エピカテキン、エピアフゼレキン、及び、カテキン及びエピカテキンの没食子酸塩からなる群から選択され；
２、３、及び４位での線は所望のＲ及びＳ配置を示し；
式Ｉ中の４及び８位と式ＩＩ中の４及び６位での線は個別単位間の可能なオリゴマー結合を示し、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４での置換、２、３、及び４位での配置、及び、４−８及び４−６のオリゴマー結合配置は、独立して、各個別単位について選択される］。
【請求項２】
プロアントシアニジンが式Ｉにより特徴づけられる、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
プロアントシアニジンが式ＩＩにより特徴づけられる、請求項１の医薬組成物。
【請求項４】
ｎが２〜５の整数である、請求項１の医薬組成物。
【請求項５】
それぞれの２位でのキラル配置がＲである、請求項１の医薬組成物。
【請求項６】
それぞれのＲ３が、水素、２，３−ジヒドロキシベンゾイル、３，４−ジヒドロキシベンゾイル、２，３，４−トリヒドロキシベンゾイル、及び３，４，５−トリヒドロキシベンゾイルから選択される、請求項１の医薬組成物。
【請求項７】
ｎが２又は３である、請求項２の医薬組成物。
【請求項８】
それぞれのＲ３が水素である、請求項７の医薬組成物。
【請求項９】
それぞれのＲ１がヒドロキシであり、それぞれのＲ２が水素である、請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
それぞれのＲ３が場合により置換されるＯ−グリコシルである、請求項１の医薬組成物。
【請求項１１】
オリゴマー単位が、カテキン、エピカテキン、エピアフゼレキン、ガロカテキン、ガロエピカテキン、エピガロカテキン、及び該カテキン類の没食子酸塩を含むカテキン類、及び、フラバノール、フラボノール、フラバンジオール、ロイコシアニジン、及びアントシアニジンからなる群から選択される、請求項１の医薬組成物。
【請求項１２】
アミロイド疾患が、アルツハイマー病、ダウン症候群、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血、封入体性筋炎、慢性炎症のアミロイド症、悪性腫瘍及び家族性地中海発疹熱のアミロイド症、多発性骨髄腫及びＢ細胞障害のアミロイド症、２型糖尿病のアミロイド症、プリオン病のアミロイド症、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトラウスラー症候群、クールー病、スクラピー、狂牛病、長期血液透析に関連したアミロイド症、手根管症候群を伴うアミロイド症、老人性心臓アミロイド症、家族性アミロイド性多発神経障害、内分泌腫瘍に関連したアミロイド症、全身性ＡＡアミロイド症、ＡＬアミロイド症、Ａβアミロイド症、及びＰｒＰアミロイド症からなる疾患の群から選択される、請求項１の医薬組成物。
【請求項１３】
アミロイド疾患がアルツハイマー病である、請求項１２の医薬組成物。
【請求項１４】
αシニュクライン若しくはＮＡＣ原線維形成が、リューイ小体疾患、パーキンソン病、及び多系統萎縮症からなる群から選択される原線維形成である、請求項１の医薬組成物。
【請求項１５】
プロシアニジンが、エピカテキン及び／又はカテキン単位、エピアフゼレキン及び／又はエピカテキン単位、及び／又は、没食子酸エピカテキン及び／又は没食子酸カテキンのオリゴマーを含む、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１６】
プロシアニジンが、Ａ、Ｂ、及びＣ型プロシアニジンからなる群から選択されるプロシアニジンである、請求項１５の医薬組成物。
【請求項１７】
プロシアニジンが、エピカテキン及び／又はカテキン単位のダイマー若しくはトリマーである、請求項１６の医薬組成物。
【請求項１８】
プロシアニジンがダイマーであり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、及びＢ８型プロシアニジンからなる群から選択される、請求項１７の医薬組成物。
【請求項１９】
プロシアニジンダイマーがエピカテキン−４β→８−エピカテキンである、請求項１８の医薬組成物。
【請求項２０】
プロシアニジンダイマーがカテキン−４α→８−エピカテキンである、請求項１８の医薬組成物。
【請求項２１】
プロシアニジンダイマーがエピアフゼレキン−４β→８−エピカテキンである、請求項１８の医薬組成物。
【請求項２２】
プロシアニジンが、エピカテキントリマー、エピカテキン−４β→８−エピカテキン−４β→８−エピカテキンである、請求項１７の医薬組成物。
【請求項２３】
治療量のプロアントシアニジンが被検者へ経口投与、非経口注射、腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、局所投与、及びエアゾールスプレー投与からなる投与工程の群から選択される方法で投与される、請求項１の医薬組成物。
【請求項２４】
プロアントシアニジンの治療有効量が、被検者の体重の１ｋｇにつき約１０〜１，０００ｍｇの範囲の投与量を含む、請求項１の医薬組成物。
【請求項２５】
プロアントシアニジンの治療有効量が、被検者の体重の１ｋｇにつき約１０〜１００ｍｇの範囲の投与量を含む、請求項２４の医薬組成物。
【請求項２６】
プロアントシアニジンが、エピカテキン、エピアフゼレキン、及びカテキンのダイマー及びトリマー、及びこれらの製剤的に許容される類似体及び誘導体からなる群から選択される、請求項１の医薬組成物。
【請求項２７】
エピカテキン、エピアフゼレキン、及びカテキンのダイマー及びトリマー、及びこれらの製剤的に許容される類似体及び誘導体からなる群から選択される２つ以上のプロアントシアニジンの混合物を含んでなる、請求項１の医薬組成物。
【請求項２８】
エピカテキンのダイマー及びトリマー、及びこれらの製剤的に許容される類似体及び誘導体からなる群から選択される２つ以上のプロシアニジンの混合物を含んでなる、請求項２７の医薬組成物。
【請求項２９】
エピカテキン−４β→８−エピカテキン、カテキン−４α→８−エピカテキン、エピアフゼレキン−４β→８−エピカテキン、及びエピカテキン−４β→８−エピカテキン−４β→８−エピカテキンからなる群から選択される２つ以上のプロアントシアニジンの混合物を含んでなる、請求項２７の医薬組成物。
【請求項３０】
それぞれの選択されるプロアントシアニジンが、植物、又は植物からの抽出物において存在するプロアントシアニジンの割合比率を有意に超える比率純度で存在する、請求項１の医薬組成物。
【請求項３１】
選択されるプロアントシアニジンが少なくとも実質的に純粋なプロアントシアニジンである、請求項３０の医薬組成物。
【請求項３２】
選択されるプロアントシアニジンが実質的に純粋な単離若しくは合成の形態である、請求項３１の医薬組成物。
【請求項３３】
プロアントシアニジン類を含有する植物材料からのプロアントシアニジンの単離の方法であって：
ａ）該植物材料をメタノール等で溶解する工程；
ｂ）次いで、該メタノール抽出植物材料をシリカゲルカラム上にロードする工程；
ｃ）該カラムを、クロロホルム中の増加割合のメタノールの系列で溶出して、プロアントシアニジン類を溶出させる工程；
ｄ）抽出物中のプロアントシアニジン類を逆相ＨＰＬＣにより分離する工程；及び
ｅ）純粋なプロアントシアニジンを採取して凍結乾燥させる工程を含んでなる、前記方法。
【請求項３４】
クロロホルム中のメタノールの系列が、クロロホルム中少なくとも１０％メタノール、クロロホルム中２０％メタノール、クロロホルム中４０％メタノール、クロロホルム中５０％メタノール、及びクロロホルム中１００％メタノールを含む、請求項３３の方法。
【請求項３５】
請求項３４の方法からつくられる、プロアントシアニジン組成物。
【請求項３６】
プロアントシアニジン組成物が、クロロホルム中２０％メタノールの系列の工程でシリカゲルカラムから溶出されるプロシアニジンダイマー及びトリマーを主に含む、請求項３５の組成物。
【請求項３７】
プロアントシアニジン組成物が、クロロホルム中４０％メタノールの系列の工程でシリカゲルカラムから溶出されるプロシアニジントリマー及びテトラマーを主に含む、請求項３５の組成物。
【請求項３８】
プロアントシアニジン組成物が、クロロホルム中５０％メタノールの系列の工程でシリカゲルカラムから溶出されるプロシアニジントリマー、テトラマー、ペンタマー、及びヘキサマーを主に含む、請求項３５の組成物。
【請求項３９】
プロアントシアニジン組成物が、クロロホルム中１００％メタノールの系列の工程でシリカゲルカラムから溶出されるプロシアニジンテトラマー、ペンタマー、ヘキサマー、及び６より多い単位のオリゴマーを主に含む、請求項３５の組成物。
【請求項４０】
プロアントシアニジン類を含有する植物材料からのプロアントシアニジンの単離の方法であって：
ａ）該植物材料をエタノール等で溶解する工程；
ｂ）次いで、該エタノール抽出植物材料をＬＨ２０カラム上にロードする工程；
ｃ）該カラムを、増加割合のエタノールの系列に次いで、エタノール及び／又はメタノール中のアセトンで溶出して、プロアントシアニジン類を溶出させる工程；
ｄ）抽出物中のプロアントシアニジン類を逆相ＨＰＬＣにより分離する工程；及び
ｅ）純粋なプロアントシアニジンを採取して凍結乾燥させる工程を含んでなる、前記方法。
【請求項４１】
請求項３３のプロアントシアニジンの治療量を含む、アミロイド疾患、又はαシニュクライン若しくはＮＡＣ原線維形成により特徴づけられる疾患の治療用医薬組成物。
【請求項４２】
植物材料が Uncarina tomentosa に由来する、請求項３３の方法。
【請求項４３】
式Ｉ又は式ＩＩにより特徴づけられるプロアントシアニジン、式Ｉ及び式ＩＩのオリゴマー組み合わせ物により特徴づけられるプロアントシアニジン、及び先述のプロアントシアニジンの製剤的に許容される塩の群から選択される実質的に純粋なプロアントシアニジンの混合物の治療有効量を含んでなる医薬組成物：
【化２】
2005505497.tif 000002
［式中：
ｎは、２〜２０の整数であり；
Ｒ１とＲ２は、独立して、水素及びヒドロキシから選択され；
Ｒ３は、水素、場合により置換されるＯ−グリコシル、−Ｃ（Ｏ）−（場合により置換されるアリール）、及び−Ｃ（Ｏ）−（場合により置換されるヘテロアリール）からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素、カテキン、エピカテキン、エピアフゼレキン、及び、カテキン及びエピカテキンの没食子酸塩からなる群から選択され；
２、３、及び４位での線は所望のＲ及びＳ配置を示し；
式Ｉ中の４及び８位と式ＩＩ中の４及び６位での線は個別単位間の可能なオリゴマー結合を示し、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４での置換、２、３、及び４位での配置、及び、４−８及び４−６のオリゴマー結合配置は、独立して、各個別単位について選択される］。
【請求項４４】
プロアントシアニジンの１つ以上が、エピカテキン、エピアフゼレキン、及びカテキンのダイマー及びトリマーとそれらの製剤的に許容される類似体及び誘導体からなる群から選択される、請求項４３の組成物。