【手続補正書】
【提出日】平成16年6月4日(2004.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン様成長因子I受容体（IGF-IR）に特異的に結合する、ヒト化されたキメラ性の、またはヒトのモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
【請求項２】
IGF-IRがヒトのものである、請求項1記載の抗体またはその部分。
【請求項３】
以下からなる群より選択される少なくとも1つの特性を有する、請求項1または2のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分：
a）マウス、ラット、イヌまたはウサギのIGF-IRに結合しない；
b）カニクイザルまたはアカゲザルのIGF-IRに結合するが、マーモセットIGF-IRには結合しない；
c）IGF-IまたはIGF-IIのIGF-IRへの結合を阻害する；
d）インスリン受容体に対する選択性よりも少なくとも50倍高い、IGF-IRに対する選択性を有する；
e）インビボで腫瘍成長を阻害する；
f）IGF-IRを発現している細胞と共にインキュベートすると、細胞表面からのIGF-IRの消失を引き起こす；
g）IGF-IR誘導性チロシンリン酸化を阻害する；
h）8×10-9Mまたはそれ未満のKdでIGF-IRに結合する；および
i）Koffが10-4またはそれ未満であるIGF-IRに対する解離速度を有する。
【請求項４】
IGF-IまたはIGF-IIのIGF-IRへの結合を阻害し、8×10-9Mまたはそれ未満のKdでIGF-IRに結合し、かつインスリン受容体に対する選択性よりも少なくとも50倍高い、IGF-IRに対する選択性を有する、請求項3記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項５】
特性のすべてを有する、請求項3記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項６】
以下からなる群より選択される少なくとも1つの特性を有する、請求項1または2のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分：
a）IGF-IRへの結合に関して、2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体と交差競合する；
b）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体と同じ、IGF-IRのエピトープに結合する；
c）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体が結合するのと同じ抗原に結合する；
d）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体と実質的に同じKdで、IGF-IRに結合する；ならびに
e）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体と実質的に同じ解離速度で、IGF-IRに結合する。
【請求項７】
特性のすべてを含む、請求項6記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項８】
IGF-IRとIGF-IまたはIGF-IIとの結合を、100nM未満のIC50で阻害する、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項９】
抗体またはその抗原結合部分がκ軽鎖の可変領域を含み、該κ軽鎖の該可変領域の配列が、生殖系列VκA30、A27またはO12遺伝子によってコードされるアミノ酸配列からの10個以下のアミノ酸変化を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１０】
κ軽鎖の可変領域が、配列番号：2、配列番号：6、配列番号：10、配列番号：14、配列番号：18および配列番号：22のアミノ酸配列、またはそれらからの1〜10個のアミノ酸の挿入、欠失もしくは置換を有するアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項9記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１１】
抗体またはその抗原結合部分が重鎖の可変領域を含み、該可変領域の配列が、生殖系列VH DP47、DP35、DP71またはVIV-4遺伝子によってコードされるアミノ酸配列からの8個以下のアミノ酸変化を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１２】
重鎖の可変領域が、配列番号：4、配列番号：8、配列番号：12、配列番号：16、配列番号：20および配列番号：24のアミノ酸配列、またはそれらからの1〜10個のアミノ酸の挿入、欠失もしくは置換を有するアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項11記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１３】
a）免疫グロブリンG（IgG）、IgM、IgE、IgAもしくはIgD分子であるか、またはそれらに由来する；または
b）Fab断片、F(ab')2断片、Fv断片、一本鎖抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体もしくは二重特異性抗体である、
請求項1〜12のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分。
【請求項１４】
抗体またはその抗原結合部分が可変領域由来の少なくとも1つのCDR領域のアミノ酸配列を含み、該可変領域が以下からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分：
a）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体の軽鎖の可変領域；
b）配列番号：2、配列番号：6、配列番号：10、配列番号：14、配列番号：18および配列番号：22、またはそれらからの1〜10個のアミノ酸の挿入、欠失もしくは置換を有するアミノ酸配列から選択される、アミノ酸配列を含む軽鎖の可変領域；
c）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体の重鎖の可変領域；ならびに
d）配列番号：4、配列番号：8、配列番号：12、配列番号：16、配列番号：20および配列番号：24、またはそれらからの1〜10個のアミノ酸の挿入、欠失もしくは置換を有するアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖の可変領域。
【請求項１５】
抗体またはその抗原結合部分が可変領域のCDR領域のアミノ酸配列のすべてを含み、該可変領域が以下からなる群より選択される、請求項14記載の抗体またはその抗原結合部分：
a）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される、抗体の軽鎖の可変領域；
b）配列番号：2、配列番号：6、配列番号：10、配列番号：14、配列番号：18および配列番号：22、またはそれらからの1〜10個のアミノ酸の挿入、欠失もしくは置換を有するアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、軽鎖の可変領域；
c）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体の重鎖の可変領域；
d）配列番号：4、配列番号：8、配列番号：12、配列番号：16、配列番号：20および配列番号：24、またはそれらからの1〜10個のアミノ酸の挿入、欠失もしくは置換を有するアミノ酸配列から選択されるアミノ酸配列を含む、重鎖の可変領域；ならびに
e）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体の、重鎖および軽鎖の可変領域。
【請求項１６】
2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される、請求項1記載の抗体。
【請求項１７】
抗体が重鎖および軽鎖を含み、軽鎖および重鎖のアミノ酸配列が以下からなる群より選択される、請求項1記載の抗体：
a）2.12.1の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列；
b）2.13.2の重鎖のアミノ酸配列および軽鎖のアミノ酸配列；；
c）配列番号：45のアミノ酸配列および配列番号：47のアミノ酸配列；ならびに
d）配列番号：49のアミノ酸配列および配列番号：51のアミノ酸配列。
【請求項１８】
抗体2.12.1もしくは2.13.2のCDR、または5個以下の保存的アミノ酸変化を有する抗体のCDRの、アミノ酸配列を含むアミノ酸配列を有する、請求項1記載の抗体。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体またはその部分、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
抗悪性腫瘍薬、化学療法薬または抗腫瘍薬をさらに含む、請求項19記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
IGF-IRに結合する抗体を作製するための工程であって、
a）動物のB細胞においてヒト抗体を発現しうる哺乳類である、非ヒト哺乳類を、IGF-IRを含む免疫原により免疫処置を行う段階；
b）哺乳類からB細胞を単離する段階；
c）IGF-IRに結合する抗体を産生する細胞系を同定するために、該B細胞またはそれに由来する細胞系をスクリーニングする段階；
d）IGF-IRに結合する抗体を発現する細胞系を培養する段階；および
e）IGF-IRに結合する抗体を細胞系から単離する段階
を含む工程。
【請求項２２】
請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体を産生する、単離された細胞系。
【請求項２３】
2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体を産生するか、または抗体がそれらと同じアミノ酸配列を有する、請求項21記載の細胞系。
【請求項２４】
それを必要とする対象におけるIGF-IR発現性腫瘍の存在または位置を診断する方法であって、
a）請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体を対象に注入する段階、
b）抗体が結合した位置を突き止めることにより、対象におけるIGF-IRの発現を判定する段階、
c）パート（b）における発現を、正常な基準対象または標準のものと比較する段階、および
d）腫瘍の存在または位置を診断する段階
を含む方法。
【請求項２５】
IGF-IRに特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分によってヒトにおける癌を治療する方法であって、該癌を治療するのに有効な量の抗体をヒトに投与する段階を含む方法。
【請求項２６】
請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体またはその抗原結合部分によって、それを必要とする罹患生物を治療する方法であって、抗体の有効量を罹患生物に投与する段階を含む方法。
【請求項２７】
抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍薬、抗脈管形成薬または化学療法薬を投与する段階をさらに含む、請求項25または26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
請求項1〜18のいずれか一項記載の抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分、または軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項２９】
a）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体の重鎖由来の、少なくとも1つのCDR領域をコードする核酸配列；
b）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体の重鎖由来の3つのCDR領域をコードする核酸配列；
c）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される、抗体の重鎖またはその抗原結合部分のアミノ酸配列をコードする核酸配列；
d）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体の軽鎖由来の、少なくとも1つのCDR配列をコードする核酸配列；
e）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される抗体の重鎖由来の、3つのCDR配列をコードする核酸配列；
f）2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2および4.17.3からなる群より選択される、抗体の軽鎖またはその抗原結合部分のアミノ酸配列をコードする核酸配列；
g）配列番号：2、4、6、8、10、12、14、16、18、20および22からなる群より選択されるアミノ酸配列をコードする核酸配列；ならびに
h）配列番号：1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21および23からなる群より選択される核酸配列；
からなる群より選択される核酸配列を含み、
選択的に、配列番号：28または配列番号：26のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む、請求項28記載の単離された核酸分子。
【請求項３０】
請求項28または29のいずれか一項記載の核酸分子を含むベクターであって、選択的には、核酸分子と機能的に結合した発現制御配列を含む、ベクター。
【請求項３１】
請求項30記載のベクター、または請求項28もしくは29のいずれか一項記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
【請求項３２】
抗IGF-IR抗体またはその抗原結合部分を作製する方法であって、請求項31記載の宿主細胞または請求項22記載の細胞系を適した条件下で培養する段階、および該抗体または抗原結合部分を回収する段階を含む方法。
【請求項３３】
請求項28または29のいずれか一項記載の核酸を含み、該核酸を発現する非ヒトトランスジェニック動物。
【請求項３４】
IGF-IRに特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分によって、それを必要とする対象を治療する方法であって、  
（a）重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする単離された核酸分子、または軽鎖および重鎖をコードする両方の核酸分子もしくはそれらの抗原結合部分の有効量を投与する段階；ならびに
（b）該核酸分子を発現させる段階
を含む方法。
【請求項３５】
配列番号：4のCDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列を含む重鎖アミノ酸配列を含み、配列番号：2のCDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖アミノ酸配列をさらに含む、IGF-IRに特異的に結合するモノクローナル抗体。
【請求項３６】
重鎖アミノ酸配列は配列番号：4の可変領域アミノ酸配列を含むか、または最大で5個の保存的アミノ酸置換を有する該配列を含み、軽鎖アミノ酸配列は配列番号：2の可変領域アミノ酸配列を含むか、または最大で5個のアミノ酸置換を有する該配列を含む、請求項35記載のモノクローナル抗体。
【請求項３７】
重鎖アミノ酸配列は配列番号：4の可変アミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列は配列番号：2の可変アミノ酸配列を含む、請求項36記載のモノクローナル抗体。
【請求項３８】
重鎖アミノ酸配列はシグナル配列を含まない、配列番号：49のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列はシグナル配列を含まない、配列番号：51のアミノ酸配列を含む、請求項35〜37のいずれか一項記載のモノクローナル抗体。
【請求項３９】
配列番号：8のCDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列を含む重鎖アミノ酸を含み、配列番号：6のCDR1、CDR2、およびCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖アミノ酸配列をさらに含む、IGF-IRに特異的に結合するモノクローナル抗体。
【請求項４０】
重鎖アミノ酸配列は配列番号：8の可変領域アミノ酸配列を含むか、または最大で5個の保存的アミノ酸置換を有する該配列を含み、軽鎖アミノ酸配列は配列番号：6の可変領域アミノ酸配列を含むか、または最大で5個のアミノ酸置換を有する該配列を含む、請求項39記載のモノクローナル抗体。
【請求項４１】
重鎖アミノ酸配列は配列番号：8の可変アミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列は配列番号：6の可変アミノ酸配列を含む、請求項40記載のモノクローナル抗体。
【請求項４２】
重鎖アミノ酸配列はシグナル配列を含まない、配列番号：45のアミノ酸配列を含み、軽鎖アミノ酸配列はシグナル配列を含まない、配列番号：47のアミノ酸配列を含む、請求項39〜41のいずれか一項記載のモノクローナル抗体。