【手続補正書】
【提出日】平成15年4月11日(2003.4.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
好ましくは人間もしくは非人間動物の身体である試料の磁気共鳴研究の方法であって、
ｉ）互いに異なる磁気回転比の値を有する少なくとも１つの貯蔵非ゼロ核スピン原子核と少なくとも１つの検出非ゼロ核スピン原子核とを分子構造に含んでいるＭＲ映像剤を得る工程と、
ｉｉ）前記ＭＲ映像剤に前記貯蔵原子核を分極する核スピン工程と、
ｉｉｉ）分極されたＭＲ映像剤を前記試料に投与する工程と、
ｉｖ）前記貯蔵原子核から、少なくとも１つの検出非ゼロ核スピン原子核まで移行される分極を生じ、この検出原子核の磁気回転比が前記貯蔵原子核の磁気回転比より大きいパルスシーケンスに前記試料をさらす工程と、
ｖ）選択された検出原子核における核スピン遷移を励起するように選択された振動数で、前記試料を放射線にさらす工程と、
ｖｉ）前記試料から磁気共鳴信号を検出する工程と、
ｖｉｉ）前記検出された信号から映像、動的な流れデータ、拡散データ、潅流データ、生理学的データ、もしくは代謝データを選択的に発生させる工程と
を具備し、
前記少なくとも１つの貯蔵非ゼロ核スピン原子核と少なくとも１つの検出非ゼロ核スピン原子核とは同じ分子内に存在し、２ないし５つの化学結合によって分離している、磁気共鳴研究の方法。
【請求項２】
磁気共鳴映像剤の貯蔵原子核を分極する核スピンにより形成された分極磁気共鳴映像剤が予め投与された、好ましくは人間もしくは非人間動物の身体である試料の磁気共鳴研究の方法であって、前記磁気共鳴映像剤は、互いに異なる磁気回転比の値を有する少なくとも１つの貯蔵非ゼロ核スピン原子核と少なくとも１つの検出非ゼロ核スピン原子核とを分子構造に含み、これら少なくとも１つの貯蔵非ゼロ核スピン原子核と少なくとも１つの検出非ゼロ核スピン原子核とは、同じ分子内に存在し、２ないし５つの化学結合によって分離しており、
ｉ）前記貯蔵原子核から、少なくとも１つの検出非ゼロ核スピン原子核まで移行される分極を生じ、この検出原子核の磁気回転比が前記貯蔵原子核の磁気回転比より大きいパルスシーケンスに前記試料をさらす工程と、
ｉｉ）選択された検出原子核における核スピン遷移を励起するように選択された振動数で、前記試料を放射線にさらす工程と、
ｉｉｉ）前記試料から磁気共鳴信号を検出する工程と、
ｉｖ）前記検出された信号から映像、動的な流れデータ、拡散データ、潅流データ、生理学的データ、もしくは代謝データを選択的に発生させる工程と
を具備する磁気共鳴研究の方法。
【請求項３】
前記方法は、血管造影法に用いられる請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項４】
前記方法は、潅流などを含む脈管系のあらゆる流体動作研究に用いられる請求項１もしくは２に記載の方法。
【請求項５】
貯蔵原子核は、３Ｌｉ、１３Ｃ、１５Ｎ、２９Ｓｉ、並びに７７Ｓｃの原子核からなるグループから選択される請求項１ないし４のいずれか１に記載の方法。
【請求項６】
前記貯蔵原子核は、１３Ｃ及び１５Ｎの原子核からなるグループから選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記検出原子核は、１Ｈ、１９Ｆ、もしくは３１Ｐの原子核からなるグループから選択される請求項１ないし６のいずれか１に記載の方法。
【請求項８】
前記検出原子核は、１９Ｆの原子核である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記貯蔵原子核は、１５Ｎの原子核であり、前記検出原子核は、１９Ｆの原子核である請求項１ないし８のいずれか１に記載の方法。
【請求項１０】
前記検出原子核の前記磁気回転比は、前記貯蔵原子核の前記磁気回転比より少なくとも２５％高い請求項１ないし９のいずれか１に記載の方法。
【請求項１１】
前記検出原子核の前記磁気回転比は、前記貯蔵原子核の前記磁気回転比より少なくとも１０倍高い請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記分極移行は、少なくとも７５％の効率で行われる請求項１ないし１１のいずれか１に記載の方法。
【請求項１３】
前記効率は、約１００％の効率である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記分離は３つの化学結合である請求項１ないし１３のいずれか１に記載の方法。
【請求項１５】
前記貯蔵原子核と検出原子核との間に介在する原子核は、Ｉ＝０の原子核であり、これらの通常の同位体の発生において、置換されるとしても、Ｉ＝０の原子核もしくはジュウテリウムの原子核によって置換される請求項１ないし１４のいずれか１に記載の方法。
【請求項１６】
前記薬剤は、水溶性である請求項１ないし１５のいずれか１に記載の方法。
【請求項１７】
前記分極移行の効率は、ｐＨ、酸素張力、温度、もしくは他の生理学的パラメータに従っており、前記パラメータのマップが構成されることを可能とする請求項１ないし１６のいずれか１に記載の方法。
【請求項１８】
各Ｍｅがメチル基を表している化学式Ｉによって示されたレポーター化合物。
【化１】
2004508858.tif 000001
【請求項１９】
１以上の生理学的に許容可能な担体もしくは賦形剤とともに請求項１８に記載の化合物を有する生理学的に許容可能なＭＲ映像コントラスト剤の配置。
【請求項２０】
人間もしくは非人間の身体のＭＲ造影によるＭＲ映像の生成をともなう診断方法での使用のためのＭＲ映像剤の製造のための、請求項１８に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
非人間的試料、非動物的試料の磁気共鳴映像のための、請求項１８に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
また、体外分極技術において比較的高い磁気回転比を有する原子核を用いることにおける問題は、このような原子核が比較的短いＴ１値を有することである。したがって、体外分極工程で比較的低い磁気回転比を有する原子核を採用することと、比較的低い磁気回転比を有する原子核から比較的高い磁気回転比を有する原子核まで分極を移行するパルスシーケンスを利用することとによって、このような問題を緩和することができる。米国特許第５，２８３，５２５号公報は、第１の原子核から、隣接する第２の原子核までの分極移行の方法を開示しており、米国特許第４，９２２，２０３号は、スピン−スピン結合されて互いに共有結合している２つの元素間の分極移行を開示している。


【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
【課題を解決するための手段】
かくして、一態様から理解されるように、本発明は、好ましくは人間もしくは人間以外の動物（例えば哺乳類、爬虫類、もしくは鳥類）の身体である試料の磁気共鳴研究の方法を提供し、この方法は、
ｉ）互いに異なる磁気回転比の値を有する少なくとも１つの貯蔵非ゼロ核スピン原子核と少なくとも１つの検出非ゼロ核スピン原子核とを分子構造に含んでいるＭＲ映像剤を得る工程と、
ｉｉ）前記ＭＲ映像剤に前記貯蔵原子核を分極する核スピン工程と、
ｉｉｉ）分極されたＭＲ映像剤を前記試料に投与する工程と、
ｉｖ）前記貯蔵原子核から、少なくとも１つの検出非ゼロ核スピン原子核まで移行される分極を生じ、この検出原子核の磁気回転比が前記貯蔵原子核の磁気回転比より大きいパルスシーケンスに前記試料をさらす工程と、
ｖ）選択された検出原子核における核スピン遷移を励起するように選択された振動数で、前記試料を放射線にさらす工程と、
ｖｉ）前記試料から磁気共鳴信号を検出する工程と、
ｖｉｉ）前記検出された信号から映像、動的な流れデータ、拡散データ、潅流データ、生理学的データ、もしくは代謝データを選択的に発生させる工程と
を具備し、
前記少なくとも１つの貯蔵非ゼロ核スピン原子核と少なくとも１つの検出非ゼロ核スピン原子核とは同じ分子内に存在し、２ないし５つの化学結合によって分離している。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
かくして、本発明は、３Ｌｉ、１３Ｃ、１５Ｎ、２９Ｓｉ、もしくは７７Ｓｅの原子核など、分子構造に非ゼロ核スピン原子核を含んでいるＭＲ映像剤を分極する（別の言い方で、ここでは“過分極する”として参照されている）核スピンの工程と、（好ましくは、細かく分割された粒子を選択的に除く溶液中で、また、ＭＲ映像剤まで分極を移行することに含まれている核種の好ましくは一部、より好ましくはほぼ全部が無いときに）過分極されたＭＲ映像剤を投与する工程と、例えば３Ｌｉ、１３Ｃ、１５Ｎ、２９Ｓｉ、もしくは７７Ｓｅ原子核、好ましくは１３Ｃ、１５Ｎ、２９Ｓｉ、もしくは７７Ｓｅの原子核、より好ましくは１３Ｃもしくは１５Ｎの原子核などの過分極の原子核から、高い効率、好ましくは少なくとも７５％の効率、より好ましくは少なくとも９０％の効率、また、もっと好ましくは約１００％の効率を有する例えば１Ｈ、１９Ｆ、もしくは３１Ｐの原子核、好ましくは１９Ｆの原子核などの、２ないし５つの化学結合によって分離され、高い磁気回転比の値、少なくとも２５％高い、より好ましくは少なくとも５０％高い、特に好ましくは少なくとも１００％高い、より特に好ましくは少なくとも１０倍高い値を有する原子核まで、分極が移行されるパルスシーケンスに試料をさらす工程と、通常の体内でのＭＲ信号の発生及び測定の工程との一連の工程を含むことができる。しかし、１Ｈの原子核は、例えばバックグラウンド信号が低い場合などの所定の状況において好まれる。この方法で得られたＭＲ信号は、通常の操作によって、流れのデータ、拡散データ、生理学的データ、もしくは代謝データを含む２次元データ、３次元データ、もしくは４次元データに都合よく変化され得る。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
低い磁気回転比の原子核と、高い磁気回転比の原子核とは、２ないし４つの結合まで、特に３つの結合の分離で形成されていることが好ましい。介在するいかなる原子核も好ましくはＩ＝０の原子核であり、これらの通常の同位体の発生において、置換されるとしても、低い磁気回転比の原子核と高い磁気回転比の原子核との核磁気共鳴周波数を分裂するのを避けるように、好ましくは例えばＩ＝０の原子核もしくはジュウテリウムの原子核などのＩ≠１／２の原子核によって置換される。また、ＭＲ映像剤は、好ましくは（低い磁気回転比の原子核用の）高Ｔ１剤であり、好ましくは水溶性である。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
これら態様のうち第１の態様から理解されるように、本発明は、以下に示されているようなレポーター化合物を提供する。各Ｍｅは、メチル基を示している。
【化２】
2004508858.tif 000002
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
またさらに別の態様から理解されるように、本発明は、非人間的試料、非動物的試料の磁気共鳴映像のための上述の化合物の使用を提供する。