【手続補正書】
【提出日】平成16年12月6日(2004.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004518659.tif 000001
［式中、Ａは独立して、ＣまたはＮであり、
ｎは１、２または３であり、
Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは環の識別記号であり、環Ｂは環のサイズに依存して０〜３個の二重結合を有し、環Ｅは１〜３個の二重結合（環ＣおよびＤの組合せにより形成されるインドールに起因する二重結合を含む）を有し、
Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）
（ここで、（ａ）は、Ｃ７−Ｃ２０アルキル、Ｃ７−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ７−Ｃ２０アルケニル、Ｃ７−Ｃ２０アルキニル、またはヘテロ環式ラジカルであり、
（ｂ）は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルから独立して選択された１以上置換基で置換されている（ａ）のメンバーであり、
（ｃ）は基−（Ｌ）−Ｒ８０であり（ここで−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜１２個の原子の二価の連結基であって、−（Ｌ）−中の原子の組合せは、（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）硫黄のみ、（ｉｉｉ）酸素のみ、（ｉｖ）窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素および硫黄のみ、ならびに（ｖｉ）炭素、水素および酸素のみ、からなる群から選択され、Ｒ８０は（ａ）または（ｂ）から選択される基である。））から選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素であるか、または、Ａが炭素であるか、Ａが窒素であり環結合価が置換が可能である場合には１〜１０個の非水素原子と任意の必要とされる水素原子とを含む基であり、
Ｒ５は、−（Ｌ５）−Ｚであり、ここで−（Ｌ５）−は、結合または以下：
【化２】
2004518659.tif 000002
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基であり、Ｚは、以下の式：
【化３】
2004518659.tif 000003
により表されるアミド、チオアミド、オキシムアミド、オキシムチオアミド、グリオキシルアミド、ヒドラジドまたはアセトアミド基から選択され、ここでＸは酸素または硫黄であり、ＲａおよびＲａ’は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選択され、
Ｒ６は、基、水素または基−（Ｌａ）−（酸性基）（ここで、（Ｌａ）−は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）であるか、
または基−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）（ここで、−（Ｌｈ）−は１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長を有するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーである）であり、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基は以下の式：
【化４】
2004518659.tif 000004
（式中、Ｒ６ａは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ６ｂは、水素、またはＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８アルコキシアルキル、並びにハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されたこれらの基からなる群から選択される有機置換基である）
により表され、
またはＲ６は基−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）であり、「アシルアミノ酸基」は式：
【化５】
2004518659.tif 000005
（式中、Ｒ６ＣはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ３からなる群から選択され、ＮＲ６ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有するアミノ酸残基である）
により表され、
Ｒ７は、水素、非妨害性置換基、−(Ｌｈ)−(Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基)または−(Ｌｃ)−アシルアミノ酸基、または−(Ｌａ)（酸性基）−から選択される基（ここで、−（Ｌａ）は１〜８の酸リンカー長を有する酸リンカーである）を表す。ただし、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも１つは−(Ｌｈ)−(Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基)または−(Ｌｃ)−（アシルアミノ酸基）、または−(Ｌａ)（酸性基）−である。］
で示される４環式化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和型誘導体。
【請求項２】
Ａが炭素であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＳＯ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅ環が３個の二重結合を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６に関して、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−（Ｌｈ）−または酸リンカー基−（Ｌａ）−、またはアシルアミノ酸リンカー−（Ｌｃ）−が、以下の式：
【化６】
2004518659.tif 000006
【化７】
2004518659.tif 000007
（式中、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルから選択される）
から独立して選択される２価の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５に関して、Ｚが式：
【化８】
2004518659.tif 000008
により表される基であり、連結基−（Ｌ５）−が結合であり、Ｒａが水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニルまたはベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５に関して、Ｚが式：
【化９】
2004518659.tif 000009
により表される基であり、連結基−（Ｌ５）−が結合であり、Ｒａが水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５に関して、Ｚが式：
【化１０】
2004518659.tif 000010
により表される基であり、連結基−（Ｌ５）−が結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５に関して、Ｚが式：
【化１１】
2004518659.tif 000011
により表される基であり、連結基−（Ｌ５）−が結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５に関して、Ｚが式：
【化１２】
2004518659.tif 000012
により表される基であり、連結基−（Ｌ５）−が結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５に関して、二価の連結基−（Ｌ５）−が結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が基−（Ｌｃ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）であり、（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）が式：
【化１３】
2004518659.tif 000013
［式中、Ｒ６ａは、水素、−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよびアリールオキシからなる群から選択され、
ここで、Ｒ６ｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択される］
により表される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が基−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）であり、（アシルアミノ酸基）が式：
【化１４】
2004518659.tif 000014
［式中、Ｒ６ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ＮＲ６ｄはアミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有するアミノ酸のアミノ酸残基である］
により表される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が基−（Ｌａ）−（酸性基）であり、（酸性基）が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＮａおよび−ＣＯＯＫからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ’）：
【化１５】
2004518659.tif 000015
（式中、ｎは１または２である）
により表される４環式化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１５】
式（ＩＩ”）：
【化１６】
2004518659.tif 000016
［式中、ｎは２であり、Ｂ環は完全不飽和（すなわち、Ｂ＋Ｃ環＝ナフチル）である］
により表される４環式化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１６】
（１０−ベンジル−６−カルバモイル−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−イルオキシ）酢酸メチルエステル、
（１０−ベンジル−６−カルバモイル−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−イルオキシ）酢酸、
（１０−ベンジル−６−カルバモイル−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−イルオキシ）酢酸メチルエステル、
１０−ベンジル−６−カルバモイル−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−イルオキシ）酢酸、
（１１−ベンジル−７−カルバモイル−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−イルオキシ）酢酸メチルエステル、ならびに
（１１−ベンジル−７−カルバモイル−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−イルオキシ）酢酸からなる群から選択される式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１７】
式（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ６）、（Ｃ７）、（Ｃ８）または（Ｃ９）により示される４環式化合物：
【化１７】
2004518659.tif 000017
【化１８】
2004518659.tif 000018
【化１９】
2004518659.tif 000019
【化２０】
2004518659.tif 000020
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の４環式化合物を、製薬上許容されるキャリアまたは希釈剤と共に含有する医薬製剤。
【請求項１９】
ｓＰＬＡ２を、治療上有効な量の請求項１〜１７のいずれか１項に記載の４環式化合物と接触させることを含む、ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸の遊離の阻害方法。
【請求項２０】
炎症性疾患の治療用医薬の製造のための、請求項１に記載のｓＰＬＡ２インヒビター化合物およびその混合物を治療上有効な量で含有する医薬組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の名称】新規ｓＰＬＡ２インヒビター
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、炎症性疾患に有用な新規な４環式化合物に関する。
【０００２】
発明の背景
膵液由来ではないヒト分泌型ホスホリパーゼＡ２（以下、「ｓＰＬＡ２」と称する）の構造的特性及び物理特性は、２つの文献、すなわち「Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  Ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｃ  Ｓｙｎｏｖｉａｌ  Ｆｌｕｉｄ」（Ｓｅｉｌｈａｍｅｒ，Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｊ．；Ｐｒｕｚａｎｓｋｉ，Ｗａｌｄｅｍａｒ；Ｖａｄａｓ  Ｐｅｔｅｒ；Ｐｌａｎｔ，Ｓｈｅｌｌｅｙ；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊｕｄｙ  Ａ．；Ｋｌｏｓｓ，Ｊｅａｎ；およびＪｏｈｎｓｏｎ，Ｌｏｒｉｎ  Ｋ．）［Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６４巻１０号５３３５〜５３３８頁（１９８９年４月５日発行）］；ならびに「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  Ｈｕｍａｎ  Ｎｏｎ−ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２」（Ｋｒａｍｅｒ，Ｒｕｔｈ  Ｍ．；Ｈｅｓｓｉｏｎ，Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ；Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｂｅｒｉｔ；Ｈａｙｅｓ，Ｇｒｅｔｃｈｅｎ；ＭｃＧｒａｙ，Ｐａｕｌａ；Ｃｈｏｗ，Ｅ．Ｐｉｎｇｃｈａｎｇ；Ｔｉｚａｒｄ，Ｒｉｃｈａｒｄ；およびＰｅｐｉｎｓｋｙ，Ｒ．Ｂｌａｋｅ）［Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６４巻１０号５７６８〜５７７５頁１９８９年４月５日］に詳細に記載されている（これらの開示を本明細書中に参照して組込む）。
【０００３】
ｓＰＬＡ２は、アラキドン酸カスケード中の膜リン脂質を加水分解する律速酵素であると考えられている。それゆえ、脂肪酸（例えば、アラキドン酸）のｓＰＬＡ２媒介性の遊離を阻害する化合物の開発は重要である。このような化合物は、ｓＰＬＡ２の過剰産生により誘発される、および／または維持される状態（例えば、敗血症または慢性関節リウマチ）の一般的な処置に価値があるだろう。
【０００４】
ｓＰＬＡ２誘発性疾患に関する新規な化合物及び処置を開発することが望ましい。
【０００５】
本発明は、哺乳動物ｓＰＬＡ２のインヒビターとしての効力および選択的有効性を有する、式（Ｉ）：
【化１】
2004518659.tif 000021
［式中、Ａは独立して、ＣまたはＮであり、
ｎは１、２または３であり、
Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは環の識別記号（ring identifier）であり、環Ｅは１〜３個の二重結合（環ＣおよびＤの組合せにより形成されるインドールに起因する二重結合を含む）を有し、Ｂ環は０〜２個の二重結合を有する
（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は以下に記載する）］
で示される新規な４環式化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体を提供する。
【０００６】
本発明は、炎症性疾患の処置および／または予防に有用な、式Ｉの新規な４環式化合物の使用に関する。
【０００７】
本発明はまた、哺乳動物ｓＰＬＡ２媒介性脂肪酸の遊離を阻害する、式Ｉの新規な４環式化合物の使用に関する。
【０００８】
本発明はまた、本発明の４環式化合物の任意のものを含有する医薬組成物である。
【０００９】
本発明は、本発明の新規な４環式化合物を含有する医薬製剤に関する。
【００１０】
Ｉ．定義
用語「炎症性疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷誘発性ショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、発作、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｒｉｓ）、硬直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節症、腸疾患性脊椎炎（ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｉｃ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ）、若年性関節症または若年性硬直性脊椎炎、応答性（Ｒｅａｃｔｉｖｅ）関節症、感染性または感染後関節炎、淋菌性関節症、結核菌性関節症、ウィルス性関節症、真菌性関節症、梅毒性関節症、ライム病、「脈管炎症候群（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）」に関連する関節症、結節性多発性動脈炎、過敏性脈管炎、Ｌｕｅｇｅｎｅｃ肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛（ｐｏｌｙｍｙａｌｇｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、関節細胞性動脈炎（ｊｏｉｎｔ  ｃｅｌｌ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、カルシウム結晶沈着性関節炎、偽痛風（ｐｓｅｕｄｏ  ｇｏｕｔ）、非関節性リウマチ、滑液包炎、腱滑膜炎（ｔｅｎｏｓｙｎｏｍｉｔｉｓ）、外上顆炎（テニス肘（ｔｅｎｎｉｓ  ｅｌｂｏｗ））、手根管症候群、反復的使用過多損傷（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｕｓｅ  ｉｎｊｕｒｙ）（タイピング（ｔｙｐｉｎｇ））、種々の形態の関節炎、神経障害性関節疾患（水たまり及び関節（ｃｈａｒｃｏ  ａｎｄ  ｊｏｉｎｔ））、関節血症（ｈｅｍａｒｔｈｒｏｓｉｓ（ｈｅｍａｒｔｈｒｏｓｉｃ））、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、肥大性骨関節症、多中心性細網組織球症、特定の疾患に関連する関節炎、サルコイローシス（ｓｕｒｃｏｉｌｏｓｉｓ）、ヘモクロマトーシス、鎌状赤血球病および他の異常血色素症、高リポタンパク質血症、低ガンマグロブリン血症、上皮小体機能亢進症、先端巨大症、家族性地中海熱、ベーチェット病（Ｂｅｈａｔ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、全身性紅斑性狼瘡、または再発性多発性軟骨炎のような疾患、ならびに、式Ｉの化合物を治療上有効な量で、ｓＰＬＡ２媒介性脂肪酸の遊離を阻害するに充分な量で、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与し、それによりアラキドン酸カスケードおよびその有害産物を阻害もしくは予防される、関連する疾患を意味する。
【００１１】
用語、「哺乳動物の」および「哺乳動物」には、ヒトおよび家畜化四肢動物が含まれる。
【００１２】
本明細書中で用いる用語「４環式（４環系）」または「４環式（４環系）核」とは、構造式（Ｘ）：
【化２】
2004518659.tif 000022
［式中、Ａは、結合した適切な数の水素原子または非妨害（性）置換基を有する炭素または窒素原子であり、
文字Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは環識別記号である］
で表される核（これは番号付された位置を有する）を意味する。本発明の４環式化合物は以下に規定する特定の用語を利用する。
【００１３】
用語、「アルキル」は、特記されない限り、単独で、または他の置換基の一部として、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第３級ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル）。
【００１４】
用語、「アルケニル」は、単独または他の用語と組合せて使用され、規定された範囲内の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味し、これは、例えば、ビニル、プロペニル、クロトニル（ｃｒｏｔｏｎｙｌ）、イソペンテニルおよび種々のブテニル異性体のような基により代表される。
【００１５】
用語、「ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）」は、炭素及び水素のみを含有する有機基を意味する。
【００１６】
用語、「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００１７】
用語、複素環式基は、単環式または多環式の、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない窒素、酸素または硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜１４環原子の複素環式核から導かれるラジカル（基）を意味する。典型的な複素環式ラジカルは、ピロリル、ピロロジニル（ｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ（ｂ）チオフェニル、カルバゾリル、ノルハルマニル（ｎｏｒｈａｒｍａｎｙｌ）、アザベンゾ（ｂ）チオフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ（１．２−Ａ）ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル（ｏｘａｃａｎｙｌ）、１，３−ジオキソラニル（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、１，３−ジオキサニル（ｄｉｏｘａｎｙｌ）、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロチオフェニル、ペンタメチレンスルファジル（pentamethylenesulfadyl）、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、１，４−チオキサニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。
【００１８】
用語、「炭素環式ラジカル（基）」は、飽和または不飽和の、置換されたまたは置換されていない（水素以外の）環形成原子が炭素原子のみである５〜１４員の有機核から導かれるラジカル（基）を意味する。典型的な炭素環式ラジカルは、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、スピロ［５，５］ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル（ｎｏｒｂｏｒｎａｎｙｌ）、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、ベンジル、キシレニル、インデニル、スチルベニル（ｓｔｉｌｂｅｎｙｌ）、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニルシクロヘキセニル、アセナフチレニル（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌｅｎｙｌ）、アントラセニル、ビフェニル、ジベンジルイル（dibenzylyl)および以下の式（ａ）：
【化３】
2004518659.tif 000023
（式中、ｍは０〜８の数である）
により表される関連のジベンジルイルホモログである。
【００１９】
用語、「非妨害（性）置換基(non-interfereing substituent)」または「非妨害（性）基(non-interfereing group)」とは、４環式核の１、２、３、４、７、８、９および／または１０位、ならびに（式Ｉに関して後述する）他の核置換基上での置換に適したラジカル、ならびに上で定義した複素環式ラジカルおよび炭素環式ラジカル上での置換に適したラジカルを意味する。例示的な非妨害ラジカルは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ７−Ｃ１２アラルキル、Ｃ７−Ｃ１２アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、トルイル、キシレニル、ビフェニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ８アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキルオキシ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキルカルボニルアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノ、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ１２アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２−Ｃ１２アルキルチオカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルスルホニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、−（ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ）、−ＣＨＯ、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルボアルコキシ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド(hydrazido)、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホリノ、−ＳＯ３Ｈ、チオアセタール、チオカルボニルおよびカルボニルである。ここで、ｎは１〜８、ＲはＣ１−Ｃ８アルキルを表す。
【００２０】
用語、「有機置換基」とは、酸素、窒素、硫黄、ハロゲンまたは他の元素を有する、または有さない、炭素および水素からなる一価のラジカルを意味する。例示的な有機置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されているこれらの基である。
【００２１】
用語「置換されている（置換された）基」とは、１つ以上の非妨害基で置換されている（置換された）有機基である。
【００２２】
本明細書中で用いる用語「基（group）」、「ラジカル（radical）」および「フラグメント（fragment）」は同義語であり、結合または分子の他のフラグメントに結合可能な分子の官能基またはフラグメントを示すことを意味する。例えば、アセトアミド基は、アセトアミドのフラグメントまたはラジカルを表す。４環式核に結合していない基、ラジカルまたはフラグメントの構造は、第一ラインを連結結合のみとして示すように記載されている。従って、式：
【化４】
2004518659.tif 000024
で示される基は、特記しない限りプロパンアミドラジカルではなくアセトアミドラジカルを示す。
【００２３】
用語、「Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基」は、式：
【化５】
2004518659.tif 000025
［式中、Ｒ６ａは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アリールオキシからなる群から選択され、
ここで、Ｒ６ｂは、水素、あるいはＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されているこれらの基からなる群から選択される有機置換基である］
により表される基である。
【００２４】
語句、「ヒドロキシ官能性アミドリンカー」とは、−（Ｌｈ）−で表される二価の連結基を意味し、これは４環式核の６−または７−位をＮ−ヒドロキシ官能性アミド基に一般的な関係：
【化６】
2004518659.tif 000026
で表される関係で連結する機能を有する。
【００２５】
語句、「ヒドロキシ官能性アミドリンカー長」とは、４環式核の６−または７−位をヒドロキシ官能性アミド基とつなぐ、最も短い鎖の連結基−（Ｌｈ）−における原子の数（水素を除く）を意味する。−（Ｌｈ）−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数と数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−（Ｌｈ）−の長さの計算において２個の原子として数える。例示的な「Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー」基は、式：
【化７】
2004518659.tif 000027
［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ、酸リンカー長が５、７および２である］
により表される。
【００２６】
用語「（酸性基）」とは、適切な連結原子を介して６または７位で４環式核に結合している有機基（以下、「酸リンカー」と称する）を意味し、これは水素結合し得るプロトンドナーとして働く。（酸性基）の例は、以下の式：
【化８】
2004518659.tif 000028
【化９】
2004518659.tif 000029
［式中、ｎは１〜８であり、Ｒ８０は金属またはＣ１−Ｃ８であり、Ｒ８１は有機置換基または−ＣＦ３である］
である。
【００２７】
語句、「酸リンカー」とは、−（Ｌａ）−で表される二価の連結基を意味し、これは４環式核の６または７位を酸性基に一般的な関係：
【化１０】
2004518659.tif 000030
で表される関係で連結する機能を有する。
【００２８】
語句、「酸リンカー長」とは、４環式核の６または７位を酸性基とつなぐ、連結基−（Ｌａ）−の最も短い鎖における原子の数（水素を除く）を意味する。−（Ｌａ）−中の炭素環式環の存在は、炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数と数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼン環またはシクロヘキサン環は、−（Ｌａ）−の長さの計算において２個の原子として数える。例示的な酸リンカー基には、式：
【化１１】
2004518659.tif 000031
［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ、酸リンカー長が５、７および２である］
が挙げられる。
【００２９】
用語「アシルアミノ酸基」は次式で示される: 
【化１２】
2004518659.tif 000032
［式中、
Ｒ6cは、Ｈ、(Ｃ1−Ｃ6)アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ3からなる群から選択され；
ここでＮＲ6dは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する、天然または非天然のいずれかのアミノ酸残基である］。典型なアミノ酸は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびそれらの誘導体からなる群から選択される。アミノ酸の定義に含まれるものとしては、ｌ−プロリン、ｄ−プロリンおよびそれらの誘導体が考えられる。また、アミノ酸の定義に含まれるものとしてペプチド、ポリペプチドおよびそれらの誘導体も考えられる。
【００３０】
用語「アミノ酸残基」は、アミノ末端の窒素原子に結合したアミノ酸基の部分を意味する。これはアミノ末端から水素原子をのぞいたアミノ酸である。さらに、本明細書において、窒素原子で結合したアミノ酸アラニンは以下のように示される：
【化１３】
2004518659.tif 000033
【００３１】
用語「アシルアミノ酸リンカー」は、−（Ｌc）−で示される２価の連結基を意味し、４環式核の６または７位をアシルアミノ酸基に連結する機能を有し、一般には以下のような関係にある：
【化１４】
2004518659.tif 000034
【００３２】
用語「アシルアミノ酸リンカー長」は、４環式核の６または７位とアシルアミノ酸基とを連結する連結基−（Ｌc）−の最も短い鎖の（水素を除く）原子の数を意味する。−（Ｌc）−における炭素環の存在は、その炭素環式環の直径の計算値にほぼ等しい原子数と数える。それゆえ、酸リンカー中のベンゼンまたはシクロヘキサン環は−（Ｌc）−の長さの計算において２原子として数える。「アシルアミノ酸リンカー基」の例としては、以下のものが含まれる：
【化１５】
2004518659.tif 000035
［式中、基（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、それぞれ酸リンカー長が５、７、および２である］。
【００３３】
用語、「アミン」には、第１級、第２級および第３級アミンが含まれる。
【００３４】
用語、「１個または２個の炭素原子のアルキレン鎖」は、二価のラジカル、−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−を意味する。
【００３５】
用語、「１〜１０個の水素ではない原子を含有する基」は、４環式核の２位に置換基を形成する比較的小さい基を意味し、この基は水素以外の原子のみを含有していてもよいし、あるいは水素以外の原子と水素以外の原子の置換されていない結合価を満たすために必要とされる水素原子とを含んでいてよい［例えば、（ｉ）４個を超えない水素原子以外の原子を含有し、水素が存在しない基（例えば、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＳＯ3；ならびに（ｉｉ）４個未満の水素原子以外の基を含有する水素原子を有する基（例えば、−ＣＨ3、−Ｃ2Ｈ5および−ＣＨ＝ＣＨ2）］。
【００３６】
用語、「オキシムアミド」は、ラジカル−Ｃ（＝ＮＯＲ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を意味する。
【００３７】
用語、「チオ−オキシムアミド」は、ラジカル−Ｃ（＝ＮＯＲ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ2を意味する。
【００３８】
用語、「スピロ［５．５］ウンデカニル」は、式：
【化１６】
2004518659.tif 000036
により表される基を意味する。
【００３９】
ＩＩ.本発明の４環式化合物：
本発明は、ｓＰＬＡ2インヒビターとして炎症および炎症性疾患の処置に有用な新規なクラスの４環式化合物を提供する。本発明の４環式化合物のサブクラスとしては、４環式オキシ酸誘導体、４環式−５−オキシムアミドオキシ酸誘導体、４環式−５−アセトアミドオキシ酸誘導体、４環式−５−グリオキシルアミドＮ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、４環式−５−オキシムアミドＮ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体、４環式−５−アセトアミドヒドロキシ官能性アミド誘導体、４環式−５−グリオキシルアミドアシルアミノ酸誘導体、４環式−５−オキシムアミドアシルアミノ酸誘導体、４環式−５−アセトアミドアシルアミノ酸誘導体、が挙げられる。
【００４０】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：
【化１７】
2004518659.tif 000037
［式中、
ｎは１、２または３であり、
Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは環の識別記号であり、Ｂ環は飽和しているか、または３個までの二重結合を伴って飽和していないかのいずれかであって、適切な数の水素または非妨害（性）基が結合しており、
Ｅ環は飽和しているか、または１〜３個の二重結合（インドール環二重結合を含む）を有して飽和していないかのいずれかであって、適切な数の水素原子または非妨害基が結合しており、
Ａは独立して、結合した適切な数の水素原子または非妨害（性）基を有するＣまたはＮであり、
Ｒ１は、基（ａ）、（ｂ）または（ｃ）： 
（（ａ）は、Ｃ７−Ｃ２０アルキル、Ｃ７−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ７−Ｃ２０アルケニル、Ｃ７−Ｃ２０アルキニル、アリール、Ｃ７−Ｃ２０アルキルアリール、炭素環式ラジカル、または複素環式ラジカルであるか、
（ｂ）は、独立して選択された１以上の非妨害性置換基で置換されている（ａ）のメンバーであるか、または
（ｃ）は基−（Ｌ）−Ｒ８０（ここで−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜１２個の原子の二価の連結基であり、−（Ｌ）−中の原子の組合せは、（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）硫黄のみ、（ｉｉｉ）酸素のみ、（ｉｖ）窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素および硫黄のみ、ならびに（ｖｉ）炭素、水素および酸素のみ、からなる基から選択され、Ｒ８０は（ａ）または（ｂ）から選択される基である）である）から選択され、
Ａが炭素である場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、または１〜１０個の水素ではない原子および任意の必要とされる水素原子を含有する基であり、Ａが窒素である場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、適切な数の水素原子であるか、または０〜２個の非妨害基であり（すなわち、Ａが窒素原子である場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は存在しない）、
Ｒ５は−（Ｌ５）−Ｚであり、（Ｌ５）−は、結合または以下：
【化１８】
2004518659.tif 000038
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基であり、Ｚは、以下の式：
【化１９】
2004518659.tif 000039
【化２０】
2004518659.tif 000040
（ここでＸは酸素または硫黄であり、ＲａおよびＲａ’は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選択される）
により表されるアミド、チオアミド、オキシムアミド、オキシムチオアミド、グリオキシルアミド、ヒドラジドまたはアセトアミド基から選択され、
Ｒ６は、基、水素または基−（Ｌａ）−（酸性基）（ここで、−（Ｌａ）−は酸リンカー長が１〜８である酸リンカーである）、
または基−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）（ここで、−（Ｌｈ）−はＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が１〜８であるＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基は以下の式：
【化２１】
2004518659.tif 000041
（式中、Ｙは酸素であり、
Ｒ６ａは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ６ｂは、水素、またはＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ８アルコキシアルキルならびにハロゲン、ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されたこれらの基からなる群から選択される有機置換基である）
により表される）であるか、
またはＲ６は基−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）であり、「アシルアミノ酸基」は式：
【化２２】
2004518659.tif 000042
（式中、Ｒ６ＣはＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ３からなる群から選択され、ＮＲ６ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する、天然または非天然のアミノ酸いずれかのアミノ酸残基である）
により表され、
Ｒ７は、水素、非妨害性置換基、−(Ｌｈ)−(Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基)または−(Ｌｃ)−アシルアミノ酸基、または基−(Ｌａ)−（酸性基）−から選択され、ここで、−（Ｌａ）は酸リンカー長が１〜８である酸リンカーであるが、ただし、Ｒ６およびＲ７のうちの少なくとも１つは−(Ｌｈ)−(Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基)または基−(Ｌｃ)−（アシルアミノ酸基）、または−(Ｌａ)−（酸性基）−であり、
Ｒ８またはＲ９は、各々独立して、非妨害基である］
を有する化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の好ましいサブグループ
式Ｉの化合物の好ましいサブクラスは、Ａが炭素である化合物である。別の好ましいサブクラスとしては、Ｂ環が５または６員環であり、Ｅ環がベンゼン環（すなわち、全てのＡが炭素である）である式Ｉの化合物が挙げられる。ＢおよびＣ環がいっしょになってナフタレン環系を形成するサブクラスもまた、好ましい。
【００４２】
好ましいＲ１置換基
式（Ｉ）の化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ１に関しては二価の連結基−（Ｌ１）−が以下の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）：
【化２３】
2004518659.tif 000043
【化２４】
2004518659.tif 000044
［式中、Ｑ１は結合または二価の基（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）および（Ｉｆ）のうちのいずれかであり、各Ｒ１０は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキルまたはＣ１−８アルコキシである］
のうちのいずれか１つにより表される基である化合物である。
【００４３】
Ｒ１の連結基−（Ｌ１）−として特に好ましいものは１〜２個の炭素原子のアルキレン鎖、すなわち、−（ＣＨ２）−または−（ＣＨ２−ＣＨ２）−である。
【００４４】
Ｒ１１についての好ましい基は、Ｃ５−Ｃ１４シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１４シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルイル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニルイル、ジフェニルエチレニル、フェニル−シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジルイルおよび以下の式（ａ）：
【化２５】
2004518659.tif 000045
（式中、ｍは１〜８の数である）
により表される関連のビベンジルイルホモログからなる群から選択される置換された、または置換されていない基である。
【００４５】
Ｒ１に関して複合基−（Ｌ１）−Ｒ１１が以下：
【化２６】
2004518659.tif 000046
［式中、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）およびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから独立して選択されるラジカルであり、ｔは０〜５の数であり、ｕは０〜４の数である］
からなる群から選択される化合物が特に好ましい。
【００４６】
Ｒ１に関して基−（Ｌ１）−Ｒ１１が、−（Ｌ１）−が１〜８個の原子の二価の連結基であり、Ｒ１１が（ａ）または（ｂ）から選択される基である化合物もまた好ましい。
【００４７】
Ｒ１１に関して、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１２：
［式中、ｍは１〜６の整数であり、Ｒ１２は（ｄ）式：
【化２７】
2004518659.tif 000047
（式中、ａ、ｃ、ｅ、ｎ、ｑおよびｔは、独立して、０〜２の整数であり、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択され、αは酸素原子または硫黄原子であり、Ｌ５は結合、−（ＣＨ２）ｖ−、−Ｃ＝Ｃ−、−ＣＣ−、−Ｏ−または−Ｓ−であり、ｖは０〜２の整数であり、βは−ＣＨ２−または−（ＣＨ２）２−であり、γは酸素原子または硫黄原子であり、ｂは０〜３の整数であり、ｄは０〜４の整数であり、ｆ、ｐおよびｗは独立して、０〜５の整数であり、ｒは０〜７の整数であり、ｕは０〜４の整数である）
により表される基であるか、または（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アリールおよびハロゲンから選択される少なくとも１つの置換基で置換された（ｄ）のメンバーである］
であるものが好ましい。
【００４８】
好ましいＲ２置換基
Ａが炭素原子である場合、Ｒ２は好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ３からなる群から選択される。特に好ましいＲ２基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＣＨ３から選択される。
【００４９】
好ましいＲ３／Ｒ４置換基
Ａが炭素原子である場合、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｓ−（Ｃｌ−Ｃ３アルキル）、−（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル−ＣＦ３、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＯ３からなる群から選択される。Ａが炭素原子である場合、特に好ましいＲ３およびＲ４基は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ３、Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＣＨ３から選択される。Ａが窒素原子である場合、Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、環不飽和に依存して水素または非存在である。
【００５０】
好ましいＲ５置換基
式（Ｉ）の化合物の好ましいサブクラスは、Ｘが酸素である化合物である。
Ｚが、以下：
【化２８】
2004518659.tif 000048
により表されるグリオキシルアミド（glyoxylamide）（グリオキサミド(glyoxamide)）基である式Ｉの化合物のサブクラスもまた好ましい。式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｚが、以下：
【化２９】
2004518659.tif 000049
で示されるアミド基であるサブクラスである。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｚが、以下：
【化３０】
2004518659.tif 000050
で示されるオキシムアミド基であるサブクラスである。Ｚが、以下：
【化３１】
2004518659.tif 000051
［ＲａおよびＲａ’は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルカリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選択され、Ｒ５ａは水素、メチルまたはエチルである］
で示されるアセトアミド基である式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。基Ｒ５に関して、連結基−（Ｌ５）−が結合であることが最も好ましい。
【００５２】
好ましいＲ６置換基
式（Ｉ）で示される化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ６が水素または−（Ｌa）−（酸性基）で示される基から選択される置換基である化合物であり、ここで−（Ｌa）−は、酸リンカーであるが、ただし、Ｒ６について、酸リンカー基−（Ｌa）−は、以下：
【化３２】
2004518659.tif 000052
【化３３】
2004518659.tif 000053
からなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが−（Ｌa）−（酸性基）で示される基または−(Ｌｈ)−(Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基)で示される基または−（Ｌc）−(アシルアミノ酸基)で示される基でなければならず、ここで、Ｒ６またはＲ７の−（Ｌa）−（酸性基）で示される基の（酸性基）は、−ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Na、−ＳＯ3Ｈまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択される。
【００５３】
式Ｉの化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ６が−（Ｌｃ）−(アシルアミノ酸基)−で示される基である化合物であり、ここで、−（Ｌc）−はアシルアミノ酸リンカー長が２または３のアシルアミノ酸リンカーであり、「アシルアミノ酸基」は式：
【化３４】
2004518659.tif 000054
［式中、Ｒ6cは、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリール、−ＣＦ３からなる群から選択され；ＮＲ６ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸いずれかのアミノ酸残基であり、ここでアミノ酸残基は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシン、アスパラギン、システイン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、メチオニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびそれらの誘導体からなる群から選択されるアミノ酸に由来する］
により示される。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいサブクラスは、Ｒ６がＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が２または３のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーを有する置換基であり、Ｒ６に関してＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−（Ｌｈ）−は式：
【化３５】
2004518659.tif 000055
［ここで、Ｑ2は、基−（ＣＨ2）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−から選択され、各Ｒ６０は、独立して、水素、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルカリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、アラルキルおよびハロから選択される］
により表される基から選択される化合物である。
【００５５】
式（Ｉ）で示される化合物の最も好ましいサブクラスは、式中、Ｒ６について酸リンカー、−（Ｌa）−、またはＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー、−(Ｌh)−、またはアシルアミノ酸リンカー、−（Ｌc）−が、以下の特定の基：
【化３６】
2004518659.tif 000056
［式中、Ｒ６０は水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである］
から独立して選択される化合物である。基Ｒ６中のＮ−ヒドロキシ官能性アミド基として、以下の基：
【化３７】
2004518659.tif 000057
［式中、Ｒ６ａはＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシおよびアリールオキシからなる群から選択され；
Ｒ６ｂはＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、Ｃ7−Ｃ14アラルキル、Ｃ7−Ｃ14アルカリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ8アルコキシアルキル、ならびに、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されているこれらの基、からなる群から選択される有機置換基である］
が好ましい。より好ましいＲ６ａ基は、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、および−ＯＣ2Ｈ5からなる群から選択され、他方、より好ましいＲ６ｂはＨ、Ｃ1−Ｃ8アルキル、アリール、Ｃ7−Ｃ14アラルキル、Ｃ7−Ｃ14アルカリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される。最も好ましいＲ６ｂは、Ｈ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5およびＣ3Ｈ7から選択される基である。
【００５６】
（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）の塩またはプロドラッグ誘導体もまた、適切な置換基である。
【００５７】
好ましいＲ７置換基
好ましいＲ７置換基は、水素、非妨害性置換基、または基−（Ｌａ）−（酸性基）であり、Ｒ７に関する好ましい酸リンカー、−（Ｌa）−は、以下：
【化３８】
2004518659.tif 000058
【化３９】
2004518659.tif 000059
［式中、Ｒ７４、Ｒ７５、Ｒ７６およびＲ７７は、各々、独立して、水素、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ1−Ｃ8ハロアルキル、アリール、Ｃ1−Ｃ8アルコキシまたはハロである］
からなる群から選択される。Ｒ７に関する好ましい（酸性基）は、−ＣＯ2Ｈ、−ＳＯ3Ｈおよび−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2からなる群から選択される。Ｒ７に関して最も好ましいのは、水素または非妨害性置換基である。
【００５８】
本発明の最も好ましい化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化４０】
2004518659.tif 000060
【化４１】
2004518659.tif 000061
［式中、
Ａは炭素または窒素であり、
Ｒ１は、（ａ）、（ｂ）または（ｃ）
（ここで、（ａ）は、Ｃ７−Ｃ２０アルキル、Ｃ７−Ｃ２０ハロアルキル、Ｃ７−Ｃ２０アルケニル、Ｃ７−Ｃ２０アルキニル、炭素環式ラジカル、または複素環式ラジカルであり、
（ｂ）は、独立して選択される非妨害性置換基で１ヵ所以上置換されている（ａ）のメンバーであり、
（ｃ）は基−（Ｌ）−Ｒ８０であり、ここで−（Ｌ）−は、炭素、水素、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜１２個の原子の二価の連結基であり、−（Ｌ）−中の原子の組合せは、（ｉ）炭素および水素のみ、（ｉｉ）硫黄のみ、（ｉｉｉ）酸素のみ、（ｉｖ）窒素および水素のみ、（ｖ）炭素、水素および硫黄のみ、ならびに（ｖｉ）炭素、水素および酸素のみ、からなる群から選択され、Ｒ８０は（ａ）または（ｂ）から選択される基である）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３および／またはＲ４は、適切なように、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ3、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｏ−ＣＨ3から選択され；
Ｒ５は、−（Ｌ５）−Ｚであり、ここで（Ｌ５）は好ましくは結合であり、Ｚは以下：
【化４２】
2004518659.tif 000062
からなる群から選択される］
で示される一般式を有する化合物あるいはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体である。
【００５９】
本発明の酸性４環式化合物
本発明の酸性基４環式化合物は、以下の式（ＩＩ）：
【化４３】
2004518659.tif 000063
［式中、
Ａは炭素であり、
（Ｌａ）は酸リンカー長が２または３の酸リンカーであり、
Ｒ１は先の定義に従い、
Ｒ２は先の定義に従い、
Ｒ３およびＲ４は先の定義に従い、
Ｒ５は−（Ｌ５）−Ｚであり、ここで、−（Ｌ５）−は、結合または以下：
【化４４】
2004518659.tif 000064
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基であり、Ｚは、以下の式：
【化４５】
2004518659.tif 000065
（式中、Ｘは酸素または硫黄であり、ＲａおよびＲａ’は独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリールから選択される）
により表されるアミド、チオアミドまたはグリオキシルアミド、アセトアミドまたはチオアセトアミド、オキシム、ヒドラジドラジカル（基）から選択され、
Ｒ７は水素、非妨害性置換基または基−（Ｌａ）−（酸性基）−（ここで、−（Ｌａ）−は酸リンカー長が１〜８の酸リンカーである）から選択される］
により表される化合物により示される。
【００６０】
本発明のＮ−ヒドロキシ官能性アミド４環式化合物
本発明のＮ−ヒドロキシ官能性アミド４環式化合物は、以下の一般構造ＩＩＩ：
【化４６】
2004518659.tif 000066
［式中、
Ａは炭素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先の定義に従い、
Ｒ５は−（Ｌ５）−Ｚ（ここで、−（Ｌ５）−は、結合または以下：
【化４７】
2004518659.tif 000067
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基であり、Ｚは以下の式：
【化４８】
2004518659.tif 000068
【化４９】
2004518659.tif 000069
（式中、Ｘは酸素または硫黄であり、ＲａおよびＲａ’は独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリールから選択される）
により表されるアミド、チオアミドまたはグリオキシルアミド、アセトアミドまたはチオアセトアミド、オキシム、ヒドラジドラジカル（基）から選択される）である］
により表される。
【００６１】
好ましいＲ６置換基
式（ＩＩＩ）の化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ６がＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が２または３のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーを有する置換基であって、Ｒ６に関するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー基−（Ｌｈ）−が式：
【化５０】
2004518659.tif 000070
［式中、
Ｑ２は基−（ＣＨ２）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−から選択され、各Ｒ６０は独立して水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよびハロから選択される］
により表される基から選択される化合物である。Ｒ６に関するＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー、−（Ｌｈ）−が以下の特定の基：
【化５１】
2004518659.tif 000071
［Ｒ６０は水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである］
から選択される化合物が最も好ましい。以下の基：
【化５２】
2004518659.tif 000072
［式中、Ｒ６ａはＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択される］
が基Ｒ６における（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）として好ましい。
【００６２】
Ｒ７は、水素、非妨害性置換基または基−（Ｌａ）−（酸性基）から選択され、ここで−（Ｌａ）−は酸リンカー長が１〜８である酸リンカーである。
【００６３】
本発明のアシルアミノ酸４環式化合物
本発明の４環式アシルアミノ酸化合物は、一般式（ＩＶ）：
【化５３】
2004518659.tif 000073
［式中、
Ａは炭素または窒素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先の定義に従い、
Ｒ５は−（Ｌ５）−Ｚであり、ここで、−（Ｌ５）−は結合または以下：
【化５４】
2004518659.tif 000074
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基であり、Ｚは、以下の式：
【化５５】
2004518659.tif 000075
【化５６】
2004518659.tif 000076
（式中、Ｘは酸素または硫黄であり、ＲａおよびＲａ’は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルカリールから選択される）
により表されるアミド、チオアミドまたはグリオキシルアミド、アセトアミドまたはチオアセトアミド、オキシム、ヒドラジドラジカル（基）から選択される］
により表される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００６４】
好ましいＲ６置換基
式（ＩＶ）の化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ６はアシルアミノ酸リンカー長が２または３のアシルアミノ酸リンカーを有する置換基である化合物であり、Ｒ６に対するアシルアミノ酸リンカー基、−（Ｌｃ）−は以下の式：
【化５７】
2004518659.tif 000077
［ここで、Ｑ2は、基−（ＣＨ2）−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−から選択され、各Ｒ６０は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよびハロから選択される］
により表される基から選択される。Ｒ６に対するアシルアミノ酸リンカー、−（Ｌｃ）−が以下の特定の基：
【化５８】
2004518659.tif 000078
［式中、Ｒ６０は水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである］
から選択される化合物が最も好ましい。以下の基：
【化５９】
2004518659.tif 000079
［式中、Ｒ6cは、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、ＮＲ６ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然アミノ酸いずれかのアミノ酸残基である］
が基Ｒ６中のアシルアミノ酸基として好ましい。好ましいＲ６ｃ基は水素（Ｈ）である。アミノ酸残基の好ましい供給源は、イソロイシン、バリン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン、グリシンおよびそれらの異性体および誘導体からなる群から選択されるアミノ酸基である。（アシルアミノ酸基）の塩またはプロドラッグ誘導体もまた、適切な置換基である。
【００６５】
窒素原子といっしょになってグリシン、グリシンメチルエステル、Ｌ−アラニン、Ｌ−アラニンメチルエステル、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ロイシンメチルエステル、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、アミノマロン酸、アミノマロン酸ジメチルエステル、Ｌ−バリン、Ｌ−バリンメチルエステル、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−イソロイシンメチルエステルまたはその塩および誘導体から選択されるアミノ酸基由来のアミノ酸残基を示すＲ６ｄ基が特に好ましい。
【００６６】
Ｒ７は水素、非妨害性置換基または基−（Ｌａ）−（酸性基）から選択され、ここで−（Ｌａ）−は酸リンカー長が１〜８の酸リンカーである。
【００６７】
本発明の好ましいアシルアミノ酸化合物は、一般式（ＩＶａ）：
【化６０】
2004518659.tif 000080
［式中、
Ｂ環は、結合した適切な数の水素および／または非妨害基を有するシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環（すなわち、Ｃ環と一緒になってナフタレニルを形成する）基であり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、アリールおよびアルキルアリールから選択され、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５は基−（Ｌ５）−Ｚであり、ここで、Ｚは基アミドおよびヒドラジドから選択され、Ｌ５は結合であり、
Ｒ６ｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリールおよびアリールからなる群から選択され、
ＮＲ６ｄは、アミノ酸のアミノ基の一部である窒素原子を有する天然または非天然のアミノ酸いずれかのアミノ酸残基である］
で表される化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体である。好ましいＲ６ｃ基は、水素（Ｈ）であり、−（Ｌｃ）−は以下：
【化６１】
2004518659.tif 000081
【化６２】
2004518659.tif 000082
［式中、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２およびＲ６３は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルから選択される］
から選択される二価の基である。
【００６８】
４環式５−アセトアミドｓＰＬＡ２インヒビター化合物
本発明の４環式５−アセトアミドｓＰＬＡ２インヒビター化合物は、式（Ｖ）：
【化６３】
2004518659.tif 000083
［式中、
Ｂ環は、結合した適切な数の水素および／または非妨害基を有するシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環（すなわち、Ｃ環と一緒になってナフタレニルを形成する）基であり、
Ｘは酸素または硫黄であり、
Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は独立して、ハロ、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオまたはＣ１−Ｃ２アルコキシからなる群から選択され、
各ＲａおよびＲａ’は先の定義に従い、
Ｒ１６は、基−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）であり、ここで、−（Ｌｈ）−はＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーであり、Ｎ−ヒドロキシ官能性アミドは以下の式：
【化６４】
2004518659.tif 000084
（式中、
Ｒ１６ａは、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され、
Ｒ１６ｂは、水素、またはＣ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、Ｃ７−Ｃ１４アルカリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシアルキルならびにハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノ、カルボニルおよび−ＣＮで置換されたこれらの基からなる群から選択される有機置換基である）
により表され、
Ｒ１６は、−（Ｌｃ）−がアシルアミノ酸リンカー長が１〜８のアシルアミノ酸リンカーである基−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）であるか、または
Ｒ１６は、−（Ｌａ）−が酸リンカー長が１〜８の酸リンカーである基−（Ｌａ）−（酸性基）であり、
Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、アラルキルであるか、またはセットＲ１６、Ｒ１７およびＲ１８のうちの任意の２つの隣接するヒドロカルビル基がそれらが結合する環炭素原子と一緒になって置換されているもしくは置換されていない５または６員の炭素環式環を形成するか、またはＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０ハロアルコキシ、Ｃ４−Ｃ８シクロアルコキシ、フェノキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシル、−ＳＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルチオ、アリールチオ、チオアセタール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｅ）、ヒドラジノ、ヒドラジド（ｈｙｄｒａｚｉｄｏ）、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＲ８２Ｒ８３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８２Ｒ８３
（式中、Ｒ８２およびＲ８３は独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロキシアルキルであるか、またはＮといっしょになってＲ８２およびＲ８３は５または８員複素環式環を形成する）
であるか、または以下の式：
【化６５】
2004518659.tif 000085
（式中、Ｒ８４およびＲ８５は各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、ヒドロキシから選択されるか、またはＲ８４およびＲ８５はいっしょになって＝Ｏであり、
ｐは１〜５であり、
Ｚは結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、−ＮＨ−または−Ｓ−であり、
Ｑは−ＣＯＮ（Ｒ８２Ｒ８３）、−５−テトラゾリル、−ＳＯ３Ｈ、以下の式：
【化６６】
2004518659.tif 000086
【化６７】
2004518659.tif 000087
（式中、ｎは１〜８であり、Ｒ８６は独立して、水素、金属またはＣ１−Ｃ１０アルキルから選択され、Ｒ９９は水素またはＣ１−Ｃ１０アルキルから選択される）
である）
を有する基である］
により表される化合物、およびその製薬上許容される塩およびプロドラッグ誘導体である。
【００６９】
４環式５−アミド化合物
式（ＶＩ）の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグは、以下の式：
【化６８】
2004518659.tif 000088
［式中、
Ｂ環は、結合した適切な数の水素および／または非妨害基を有するシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環（すなわち、Ｃ環と一緒になってナフタレニルを形成する）基であり、
Ｒ１は先の定義に従い、
Ｒ１２は、水素、または１〜４個の非水素原子および任意の必要とされる水素原子を含有する基であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素または非妨害基であり、
−（Ｌ５）−Ｚは、−（Ｌ５）−が結合または以下：
【化６９】
2004518659.tif 000089
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基である基であり、Ｚがアミドまたはチオアミドラジカルまたは式：
【化７０】
2004518659.tif 000090
（式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリールから選択される）
により表される基から選択され、
Ｒ１６は、基−（Ｌａ）−（酸性基）（ここで、（Ｌａ）−は酸リンカー長が１〜８の酸リンカーである）であるか、または基−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）（ここで、−（Ｌｈ）−はＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーである）であるか、または基−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）（ここで、−（Ｌｃ）−はアシルアミノ酸リンカー長が１〜８のアシルアミノ酸リンカーである）であり、
Ｒ１７は、水素、非妨害性置換基、基−(Ｌａ)−（酸性基）−から選択され、ここで、−（Ｌａ）−は酸リンカー長が１〜８の酸リンカーであるか、または
Ｒ１７は、水素、非妨害性置換基、炭素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている複素環式ラジカルから選択され、
Ｒ１８は、水素、非妨害性置換基、炭素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている複素環式ラジカルから選択される］
により表される本発明の４環式５−アミド化合物の例を示す。
【００７０】
４環式５−グリオキシルアミド化合物
式（ＶＩＩ）の化合物または製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグは、以下の式：
【化７１】
2004518659.tif 000091
［式中、
Ｒ１は先の定義に従い、
Ｒ１２は、水素、または１〜４個の非水素原子および任意の必要とされる水素原子を含有する基であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素または非妨害基から選択され、
Ｒ１５は−（Ｌ５）−Ｚであり、ここで−（Ｌ５）−は結合または以下：
【化７２】
2004518659.tif 000092
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基であり、Ｚは式：
【化７３】
2004518659.tif 000093
（式中、Ｒａは水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ８）アルカリールおよびアラルキルから選択されるが、Ｒａが水素であることが最も好ましい）
により表されるグリオキシルアミド基であり、
Ｒ１６は、基−（Ｌａ）−（酸性基）（ここで、（Ｌａ）−は酸リンカー長が１〜８の酸リンカーである）であるか、または基−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）（ここで、−（Ｌｈ）−はＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーである）であるか、または基−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）（ここで、−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）はアシルアミノ酸リンカー長が１〜８のアシルアミノ酸リンカーである）であり、
Ｒ１７は、水素、非妨害性置換基、基−(Ｌａ)−（酸性基）−から選択され、ここで、−（Ｌａ）は酸リンカー長が１〜８の酸リンカーであり、
Ｒ１８およびＲ１９は独立して、水素、非妨害性置換基、炭素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている炭素環式ラジカル、複素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている複素環式ラジカルから選択される。］
により表される本発明の４環式５−グリオキシルアミド化合物を示す。
【００７１】
４環式５−オキシムアミド化合物
本発明の４環式５−オキシムアミド化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体もまた本発明の化合物であり、炎症および炎症性疾患の処置および／または予防に有用である。本発明の４環式５−オキシムアミド化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化７４】
2004518659.tif 000094
［式中、
Ｂ環は、結合した適切な数の水素および／または非妨害基を有するシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル環（すなわち、Ｃ環と一緒になってナフタレニルを形成する）基であり、
Ｒ１は先の定義に従い、
Ｒ１２は、水素、または１〜４個の非水素原子および任意の必要とされる水素原子を含有する基であり、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して非妨害基であり、
−（Ｌ５）−Ｚは、−（Ｌ５）−が、結合または以下：
【化７５】
2004518659.tif 000095
から選択される二価の基から選択される二価のリンカー基であり、Ｚが式：
【化７６】
2004518659.tif 000096
（式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒａは水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルカリール、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アラルキルおよび−ＣＮから選択される）
により表されるオキシムアミド基から選択される基であり、
Ｒ１６は、水素または基−（Ｌａ）−（酸性基）（ここで、−（Ｌａ）−は酸リンカー長が１〜８の酸リンカーである）であるか、または基−（Ｌｈ）−（Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド基）（ここで、−（Ｌｈ）−はＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカー長が１〜８のＮ−ヒドロキシ官能性アミドリンカーである）であるか、または基−（Ｌｃ）−（アシルアミノ酸基）（ここで、−（Ｌｃ）−はアシルアミノ酸リンカー長が１〜８のアシルアミノ酸リンカーである）であり、
Ｒ１７は、水素、非妨害性置換基または基−(Ｌａ)−（酸性基）−から選択され、ここで、−（Ｌａ）は酸リンカー長が１〜８の酸リンカーであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、水素、非妨害性置換基、炭素環式ラジカル、非妨害性置換基で置換されている炭素環式ラジカル、複素環式ラジカルおよび非妨害性置換基で置換されている複素環式ラジカルから選択される。］
により表される。
【００７２】
炎症性疾患に罹患した人の治療に関する本発明の化合物の例示である最も好ましい化合物（ならびに、そのすべての製薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体）、以下からなる群から選択される化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体：
（１０−ベンジル−６−カルバモイル−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ（ｔｅｔｒａｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ）［ａ］カルバゾール−５−イルオキシ）酢酸メチルエステル、
（１０−ベンジル−６−カルバモイル−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−イルオキシ）酢酸、
（１０−ベンジル−６−カルバモイル−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−イルオキシ）酢酸メチルエステル、
１０−ベンジル−６−カルバモイル−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−イルオキシ）酢酸、
（１１−ベンジル−７−カルバモイル−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−イルオキシ）酢酸メチルエステル、ならびに
（１１−ベンジル−７−カルバモイル−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−イルオキシ）酢酸は、以下の式（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｃ３）、（Ｃ４）、（Ｃ５）、（Ｃ６）、（Ｃ７）、（Ｃ８）または（Ｃ９）：
【化７７】
2004518659.tif 000097
【化７８】
2004518659.tif 000098
【化７９】
2004518659.tif 000099
【化８０】
2004518659.tif 000100
により示される。
【００７３】
式（ＩＩ’）：
【化８１】
2004518659.tif 000101
（式中、ｎは１または２である）
により表される４環式化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体が、特に好ましい。
式（ＩＩ’’）：
【化８２】
2004518659.tif 000102
［式中、ｎは２であり、Ｂ環は完全不飽和（すなわち、Ｂ＋Ｃ環＝ナフチル）であり、Ｒ１は先の定義に従う］
により表される４環式化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ誘導体もまた、特に好ましい。
【００７４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）により表される上記の４環式化合物の塩は、本発明のさらなる局面である。
【００７５】
本発明の化合物が酸性または塩基性の官能基を有する場合、親化合物よりも水溶性であり、そして親化合物よりも生理学的に適している種々の塩が形成され得る。代表的な製薬上許容される塩としては、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）が挙げられるが、これらに限定されない。塩は、溶液中で酸を塩基で処理することにより、または酸をイオン交換樹脂に曝すことにより、都合よく遊離酸から製造される。
【００７６】
製薬上許容される塩の定義内には、本発明の化合物の、比較的非毒性の、無機および有機塩基付加塩（例えば、本発明の化合物と塩を形成するために充分塩基性である、窒素原性塩基に由来するアンモニウム、第４アンモニウムおよびアミンカチオン）が包含される（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．、６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。さらに、本発明の化合物の塩基性基を、適切な有機または無機酸と反応させて塩（例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、クロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フッ化物、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシノール酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、臭化物、塩化物、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート（ｍａｌｓｅａｔｅ）、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩および吉草酸塩）を形成させることができる。
【００７７】
本発明の特定の化合物は１つ以上のキラル中心を有し得、それゆえ光学活性な形態で存在し得る。同様に、化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を有する場合にはその化合物のシス−およびトランス−異性体が存在する可能性がある。Ｒ−およびＳ−異性体およびその混合物（ラセミ混合物ならびにシス−およびトランス−異性体の混合物を含む）は、本発明の範囲内にある。さらなる不斉炭素原子がアルキル基のような置換基中に存在するかもしれない。このような異性体およびその混合物は全て、本発明の範囲内にある。特定の立体異性体が望ましい場合、当該分野において周知の方法により、不斉中心を有し、既に分割されている出発物質を用いる立体特異的な反応を使用することにより製造しうるか、あるいは立体異性体の混合物を導き、続いて公知の方法により分割する方法により製造し得る。例えば、ラセミ混合物を何らかの他の化合物の、単独のエナンチオマーと反応させることができる。これにより、ラセミ形態を立体異性体およびジアステレオマーの混合物に変換する。なぜならば、これらは、異なる融点、異なる沸点および異なる溶解度を有し、常法（例えば、結晶化）により分離することができるからである。
【００７８】
プロドラッグとは、化学的または代謝的に切断可能な基を有する、本発明の化合物の誘導体であり、加溶媒分解により、または生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性な本発明の化合物となる。本発明の化合物の誘導体は、酸誘導体形態および塩基誘導体形態の両方で活性を有するが、酸誘導体形態は、しばしば、溶解度、組織適合性または哺乳動物臓器への遅延放出という利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，７〜９頁、２１〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体が挙げられる（例えば、親酸性化合物と適切なアルコールとの反応により製造されるエステル、あるいは、親酸化合物と適切なアミンとの反応により製造されるアミド）。本発明の化合物上にぶら下がっている（ｐｅｎｄｅｎｔ）酸性基から導かれる、単純な脂肪族エステルまたは芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。ダブルエステル型のプロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを製造することが望ましい場合もある。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチルおよびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
【００７９】
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を、（ジメチルホルムアミドのような媒体中で）２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡより入手；商品番号２５，０９９−６）と反応させることにより製造することができる。モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩を、（ジメチルホルムアミドのような媒体中で）４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡより入手、商品番号Ｃ４，２２０−３）と反応させることにより製造することができる。
【００８０】
（ＩＩＩ）４環式−５−アミド化合物の製造方法
４環式−５−アミド化合物は本発明の化合物であり、本発明の他の化合物を製造するための中間体または出発物質としても有用である。４環式−５−アミド化合物は、以下に示す反応式１のような反応式に従うことにより製造される。
【００８１】
【化８３】
2004518659.tif 000103
反応式１は、Ｂ環がシクロペンタン環系である本発明の化合物を製造するためのプロトコルを示す。シクロペンタン環上で置換されているインダン（indane）の使用により、上記のように、本発明の化合物の置換アナログを製造することができる。示すように、５−ハロ−６−メトキシインダン（ここで、ハロは好ましくは、ヨード、ブロモまたはクロロであり、より好ましくはブロモである）のｎ−ブチルリチウムまたは類似の有機リチウム試薬との反応により５−リチオ（ｌｉｔｈｉｏ）−６−メトキシインダン中間体を得る。ホウ酸エステル（例えば、トリイソプロピルホウ酸エステル）の５−リチオ−６−メトキシインダン中間体への付加により、（例えば、水性ＨＣｌでの）酸性後処理の際に対応するボロン酸化合物（２）を生じる。次いで、ボロン酸化合物（２）をメチル−２−ハロ−３−ニトロベンゾエート（好ましくは、クロロアナログ、すなわち、メチル−２−クロロ−３−ニトロベンゾエート）とスズキ型カップリング反応（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１，５１３（１９８１））で連結させる。反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または他の適切なパラジウム触媒、ならびに炭酸ナトリウムのような塩基の使用を含む。後処理および単離（すなわち、クロマトグラフィーによる）の際に、カップリング反応産物（３）を得る。当業者であれば、ベンゼン環の４、５および／または６位に非妨害性置換基を有するメチル−２−ハロ−３−ニトロベンゾエート試薬を用いることにより、化合物（３）の置換アナログを製造することができることがわかる。化合物（３）を、シールした管の条件下でモル当量〜過剰の亜リン酸トリフェニルを用いて、還元的に（４）のカルバゾール型４環式化合物へと環化させる。化合物（３）を化合物（４）へと変換するために、約１００℃〜１８０℃、好ましくは約１６０℃で還元的環化反応を行う（「Ｔｈｅ  Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｐａｒｔ  ＸＩＸ．Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｉｔｒｏ−ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｔｒｉｅｔｈｙｌ  Ｐｈｏｓｐｈｉｔｅ：ａ  Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  Ｎｅｗ  Ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  Ｃａｒｂａｚｏｌｅｓ，Ｉｎｄｏｌｅｓ，Ｉｎｄａｚｏｌｅｓ，Ｔｒｉａｚｏｌｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，」Ｊ．Ｉ．Ｇ．Ｃａｄｏｇａｎ，Ｍ．Ｃａｍｅｒｏｎ−Ｗｏｏｄ，Ｒ．Ｋ．Ｍａｃｋｉｅ，およびＲ．Ｊ．Ｇ．Ｓｅａｒｌｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６５，４８３１）。化合物（４）を、カルバゾール窒素でアルキル化またはアリール化して、塩基触媒型脱保護、続いて親電子物質への求核性の攻撃により、Ｒ１基を導入する。この反応に適した親電子基は、前記のＲ１基を導入するために必須であり、例えば、ハロゲン化物、スルホネートまたは他の脱離基として、アルキル、アリールおよびアリールアルキル基が挙げられる。例えば、化合物（４）の水素化ナトリウムまたは他の適切な塩基（すなわち、ｎ−ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミドなど）との反応は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基および溶媒に依存して−７８℃〜約２５℃の温度範囲で、および好ましくは不活性溶媒��で行われる。次いで、臭化ベンジルを添加して、例えば、後処理の際に式（５）の化合物またはそのアナログを得る。化合物（５）を、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で三臭化ホウ素またはナトリウムチオエトキシドを用いる反応により脱メチル化する。通常、トリ臭化ホウ素約１．０〜２．０当量は完全な反応をもたらすに充分である。脱メチル化反応の温度は約−１２℃〜約１０℃である。メチルアルコールを用いて攪拌、続いて塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）で中和することにより後処理を果たし、続いての抽出および精製により化合物（６）を得る。
【００８２】
化合物（６）またはそのアナログのＴＨＦ溶液を、シールした管内で濃縮アンモニアと、約２０℃〜約７０℃（好ましくは約５０℃）で、１〜７日間（好ましくは４日間）にわたり反応させる。望ましい場合は、約−７８℃でアンモニアガス流を溶液に流すことにより濃縮アンモニアを得る。あるいは、過剰なアンモニアガスと化合物（６）との混合物を、シールした管中で、上記の温度および時間条件下で直接加熱させることにより反応を行って化合物（７）を得ることができる。
【００８３】
次いで、化合物（７）を、塩基性触媒（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｂ、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ商標）または炭酸セシウム等を用いて、２−ブロモメチルアセテートとのアルキル化反応に供し、出発物質に応じて化合物（８）またはそのアナログを得る。
【００８４】
式（８）の化合物（それ自体が本発明の化合物）は、遊離酸または酸塩へと変換され得る。遊離酸化合物（９）は、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中での水酸化ナトリウム（ケン化）または水酸化リチウムとの反応により得られ、続いて酸を用いての後処理（例えば、ＨＣｌを用いる）により遊離酸化合物（９）を得る。あるいは、塩（例えば、ナトリウム塩）は、前記の酸洗浄工程により単離することができる。
【００８５】
式Ｉの化合物またはそれに対する中間体（ここで、Ｂ環はシクロヘキシルまたは置換シクロヘキサン環である）は、６−メトキシ−５−ハロ−１，２，３，８テトラヒドロナフタレンまたは非妨害基で置換されているアナログを用いて出発することにより製造される。以下の反応式２：
【化８４】
2004518659.tif 000104
に従うプロトコルは、このクラスの化合物に関する例示である。反応式２のプロトコルは、出発物質を除いては反応式１に類似する。化合物（１７）をナトリウム塩へとケン化するか、または他の塩へと変換、および／または遊離酸（１９）へと加水分解する。
【００８６】
同様に、式Ｉの化合物（式中、ＢおよびＣ環は、ともにナフチル基を構成する）は、反応式２で示すように製造した化合物（１７）から、Ｂ環の、例えばＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｎｄｈａｍ  ＮＨ，ＵＳＡおよびＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ  ＵＳＡから入手）との芳香族化により得られる。芳香族化反応は、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中ほぼ還流温度（１，４−ジオキサンのほぼ沸点）で、または溶媒混合物中で、約１〜３時間、好ましくは１時間、行われる。反応式３：
【化８５】
2004518659.tif 000105
に従うプロトコルは、上記のナフチル化合物への工程（Ｂ＋Ｃ環＝ナフチル）を示す。芳香族化反応は、単離可能な中間体メチルエステル化合物（本発明の化合物）を生じ、これは場合により中間体ナトリウム塩へとケン化、および／または遊離酸化合物（２０）へと加水分解される。
【００８７】
本発明のヒドラジド（ヒドラゾン）化合物の製造方法としては、反応式４中以下に示す方法が挙げられる。
【化８６】
2004518659.tif 000106
反応式４に従い、上記（反応式３）のように得られる化合物（１５）は、ヒドラジンとの反応により本発明のヒドラジド（ヒドラゾン）化合物（例えば、化合物（２０））へと変換することができる。あるいは、化合物（１３）をヒドラジンと反応させて中間体ヒドラゾン化合物を得、これをさらに、上記のように、三臭化ホウ素またはチオエトキシドナトリウムを用いて６位で脱アルキル化してヒドロキシ化合物（２１）を形成することができる。脱アルキル化化合物（２１）を、塩基性触媒条件下で、例えば、上記のＴｒｉｔｏｎ−Ｂを用いてブロモメチルアセテートと反応させて化合物（２２）を得る。エステル（２２）を加水分解して酸化合物（２３）を得るか、ナトリウム塩へとケン化するか、または式（２４）の化合物へと芳香族化することができる。あるいは、芳香族化した化合物（２４）を適切な溶媒または溶媒混合物中、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）を用い、続いて酸性化（すなわち、酸洗浄）により酸（２５）へと変換することができる。
【００８８】
４環式６−グリオキシルアミド化合物または中間体
４環式６−グリオキシルアミド中間体および本発明の化合物は、以下の反応式５に示すように、１−クロロ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼンの代わりに１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼンを化合物（１１）と反応させることにより製造することができる。
【化８７】
2004518659.tif 000107
あるいは、１−クロロ−２−ブロモ−３−ニトロベンゼンを、出発物質化合物（１１）と反応させてもよい。化合物（１１）は、それ自体は反応式２に記載のように製造される。いずれの場合においても、生成物は混合物である可能性があり、所望の生成物（２６）を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化またはこれらの方法の組合せにより単離し、精製する。再度、スズキ型カップリングを利用して化合物（２６）を得る。反応式（１）または（２）において化合物（２６）をトリフェニルフォスフィトと反応させ、還元的環化生成物（２７）を得る。化合物（２７）を、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中での一定モル濃度またはわずかに過剰なＮａＨとの反応、続いて親電子物質源（例えば、ベンジルブロミド）の添加により、窒素原子位でアルキル化して化合物（２８）を得る。化合物（２８）をｎ−ブチルリチウムまたは他の適切な塩基と反応させて、金属−ハロゲン交換反応物（単離されていない中間体リチウム化合物）を得る。これに続いて、ジメチルオキサレートを添加して、メチルオキサレート化合物（２９）を得る。化合物（２９）のハロゲン化剤（すなわち、無水ＨＣｌ、塩化チオニルなど）との反応により、塩化物化合物（３０）を得る。化合物（３０）をアンモニア濃縮物（冷却によりアンモニアガスを濃縮して上記液体アンモニアを形成する）と反応させてグリオキシルアミド化合物（３１）を得る。アンモニア化（ａｍｍｏｎａｔｉｏｎ）は、圧力容器中、約３０〜８０℃で、約１０分〜４時間、化合物（３０）とアンモニアとの反応、続いて適切な冷却（すなわち約−７８℃）、および生成物の単離により達成することができる。あるいは、基質の感度に応じてオキサリル基の他の官能化反応を適用することができる。他の方法としては、エステルのアミドへの変換に関する試薬の使用（Ｌａｒｏｃｋ、前記）、または活性型エステルへの変換、続いてアミドカップリング試薬の使用を挙げることができる（一般的には、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．を参照）。次いで、化合物（３１）を６位（または７位にメトキシ基を生じる化合物を用いて出発する場合には７位）で脱メチル化する。脱メチル化は、実施例に記載の方法に従い三臭化ホウ素との反応により達成され、場合に応じて６または７位にヒドロキシル基を有する化合物（３２）を得る。メチルエステル（３３）を得るためのブロモ酢酸メチルエステル（メチルブロモアセテート）との反応により、化合物（３２）をオキシ酢酸メチルエステル（ｏｘｙａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）誘導体（３３）に合成することができる。化合物（３３）の形成は、塩基性触媒（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミドまたはＴｒｉｔｏｎ−ＢＴＭまたは炭酸セシウム）の存在下で達成する。メチルエステル（３３）を、水酸化ナトリウムを用いて塩（例えば、ナトリウム塩（３４））へと、または水酸化カリウムを用いてカリウム塩へとケン化することができる。場合により、希ＨＣｌまたは他の適切な酸を用いて塩（例えば、ナトリウム塩（３４））を酸（３５���へと変換することができる。酸（３５）をナフチル化合物（３６）へと芳香族化してもよい。あるいは、メチルエステル（３３）を中間体ナフチル化合物へと芳香族化し、続いてケン化および酸（３６）へと酸性化することができる（すなわち、水酸化ナトリウム処理、続いて酸洗浄）。
【００８９】
４環式５−アセトアミド化合物
５位にアセトアミド基を有する本発明の４環式化合物は、以下の反応式６に示すように製造することができる。
【化８８】
2004518659.tif 000108
化合物（１０）を用いて出発し、化合物（１１）、（２６）、（２７）および（２８）を、反応式５に従い上記のように製造する。化合物（２８）を、例えば、不活性条件および極性非プロトン性溶媒下でｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムまたは他の適切な有機塩基の使用による金属−ハロゲン交換反応に供してリチオ中間体を得る。末端エポキシド（例えば、エチレンオキシド）を上記の中間体化合物に付加し、求核性開環反応、続いて水性酸性後処理により末端アルコールを得る。末端アルコール生成物（３７）を、好ましくは水性後処理または当業者に公知の他の方法により単離する。例えば、次亜塩素酸ナトリウムまたは他のアルコール酸化剤の使用により、末端アルコール（３７）を酸へと酸化する。次いで、酸（３８）を、上記のようにアンモニアを用いる反応またはアミド形成試薬および当業者に公知の、または参考文献（例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（上記）またはＬａｒｏｃｋ（上記））に教示される条件の使用により、アミド（すなわち、アセトアミド（３９））へと変換する。次いで、アセトアミドを上記のように三臭化ホウ素を用いて脱メチル化してヒドロキシ化合物（４０）を得る。続いて、化合物（４０）のヒドロキシ基の合成によりオキシメチルアセテート誘導体（４１）を得る。これは、例えば、塩化メチレン中メチルブロモアセテートおよびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）またはＴｒｉｔｏｎ−ＢＴＭを用いて、塩基性触媒により達成される。上記の方法に従い、メチルエステル化合物（４１）をケン化してナトリウム塩（４２）を得、続いて酸（４３）へと変換することができる。酸（４３）をナフチル化合物（４４）へと芳香族化することができる。
【００９０】
あるいは、反応式６に記載の方法により、メチルエステル（４１）を芳香族化し、酸（４４）へと加水分解することができる。
【００９１】
４環式５−オキシム化合物の製造
本発明の４環式５−オキシム化合物は、以下の反応式７のプロトコルにしたがって製造することができる。
【化８９】
2004518659.tif 000109
官能的にオキシムを導入するために、４環式グリオキシルアミドのメチルエステル（反応式５中の化合物（３３））を、約１〜８時間または反応が完了したと考えられるまでＴＨＦ／メタノール混合物中でヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｒ＝Ｈの場合）と加熱する。反応生成物をクロマトグラフィーまたは他の公知の実験室手順により単離する。置換オキシム（例えば、Ｒがメチル、エチル、フェニルまたは他の置換基である）は、対応する置換ヒドロキシルアミン塩酸塩または遊離塩基を上記のようにグリオキシルアミド（３３）と反応させることにより製造することができる。４環式核上の６または７位のエステル官能基を、例えば、（ａ）水酸化リチウムを用いる加水分解または他の公知のエステル加水分解方法による酸への変換により化合物（４９）を得るか、または（ｂ）用いる塩基に応じてナトリウム塩（４７）またはカリウムもしくは他の金属塩として単離するか、または（ｃ）実施例に記載した反応条件と類似の反応条件下でＤＤＱを用いることにより化合物（４５）をナフチル化合物（４７）へと芳香族化することができる。次いで、式（４７）の化合物を遊離酸化合物（４８）へと加水分解することができる。化合物（４５）を芳香族化し、次いで加水分解して化合物（４８）を直接得る。
【００９２】
アシルアミノ酸化合物
反応式１〜７に従う上記の化合物を示す、化合物９、１９、２０、２３、２５、３５、３６、４３、４４、４８または４９のアシルアミノ酸誘導体。各々６位にオキシ酢酸基を有する化合物９、１９、２０、２３、２５、３５、３６、４３、４４、４８または４９のいずれかを、Ｃ末端保護型アミノ酸との反応により対応するアシルアミノ酸化合物へと変換することができる。Ｃ末端保護型アミノ酸を用いる場合、保護型アミド化合物または得られたオキソアミノ酸化合物（例えば、以下の化合物５０）もまた、本発明の化合物である。例えば、本発明の４環式５−グリオキシルアミド−６−アシルアミノ酸誘導体化合物は、保護基によりＣ末端で保護したアミノ酸（文献中公知および好ましくはメチルエステルとして保護）の、以下の反応式８に示す式（３５）の４環式５−グリオキシルアミド酸誘導体化合物を用いる室温塩基触媒型縮合により製造される。
【化９０】
2004518659.tif 000110
縮合反応の生成物（５０）（本発明の化合物自体）は、遊離酸へと加水分解されてアミノ酸保護基を除去する。代表的には、縮合またはカップリングは、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはそれらの水性混合物のような溶媒中で行われる。一般的には、プロトン性溶媒が本発明の目的のために好ましい。反応は塩基触媒型であり、有機または無機の弱塩基の使用を含む。有機塩基（例えば、コリジン（ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ））が好ましい。また反応は、好ましくは、アミノ酸またはその誘導体（例えば、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）のラセミ化を妨害するまたは減少させる薬剤の存在下で行われる。反応の完了の際に、混合物を減圧下で濃縮する。得られた生成混合物をクロマトグラフィーにかけるか、または結晶化条件に供して標的化合物を得る（すなわち、化合物（（５１））。
【００９３】
他の適切なアミノ酸形成反応および方法は、アシルアミノ酸官能基を導入するために適用可能であり、当該分野において周知である。参考文献としては、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版、１９８５、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．およびＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８９が挙げられる。
【００９４】
４環式オキシム、オキシムアミド、チオアセトアミドおよびアセトアミドのアシルアミノ酸誘導体は、化合物（４８）（反応式７）のような対応する酸から、グリオキシルアミド化合物のアシルアミノ酸誘導体を製造するための上記の方法により製造され得る。例えば、上記のオキシムアミド化合物（４８）（反応式７）は、アミドカップリング反応により対応するアシルアミノ酸誘導体へと変換され得る。同様に、４環式５−アセトアミドオキシ酸化合物（すなわち、化合物（４３））は、上記の６または７位で対応するアシルアミノ酸誘導体へと変換され得る。
【００９５】
４環式６−Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド化合物の製造
本発明の４環式５−グリオキシルアミド−６−Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド化合物は、上記のように製造された４環式５−アミド、４環式５−ヒドラジド、４環式５−グリオキシルアミド、４環式５−アセトアミドおよび４環式５−オキシム化合物を示す化合物９、１９、２０、２３、２５、３５、３６、４３、４４、４８または４９から製造され得る。各々６位にオキシ酸基を有する化合物９、１９、２５、３１、３８ａまたは４０のいずれかは、当業者に公知の方法により本発明の対応するＮ−ヒドロキシ官能性アミド化合物へと変換され得る。酸化合物（９）で出発するプロトコルでは、以下の反応式９に示すように、酸（９）をＮ−ヒドロキシ官能性アミド化合物（５２）または（５３）へと変換する。
【化９１】
2004518659.tif 000111
反応式３に記載のように製造した式（２０）の化合物を、カップリング剤の存在下で保護および置換した、または置換していないヒドロキシアミン基または誘導体とカップリングすることにより、上記の変換を達成することができる。これは、保護Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体化合物（５２）を生じる。具体例では、酸化合物（２０）を、ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（すなわち、Ｒ’はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、Ｒ”はＯＨである）と周囲温度で、過剰な２，４，６−コリジン（コリジン）およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート（カップリング触媒、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１２１９（１９７５）を参照のこと）の存在下で反応させ、約１〜１０時間後、ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）置換Ｎ−ヒドロキシ官能性アミド誘導体（すなわち、５２）を得る。シリルまたは他の保護基を周知の方法（例えば、（シリル保護基に関しては）トリフルオロ酢酸の使用）により取り除き、所望のＮ−ヒドロキシ官能性アミド化合物（５３）を得る（ここで、ヒドロキシ基はＲ６ａに対応し、水素原子はＲ６ｂに対応する）。
【００９６】
代表的に、本発明の４環式オキシ酢酸化合物（例えば、化合物（２０））のヒドロキシルアミンまたはその保護誘導体への縮合またはカップリングは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはそれらの水性混合物などのような溶媒中で行われる。一般的には、プロトン性溶媒が本発明の目的のために好ましい。例えば、有機または無機の弱塩基を含む塩基が、反応を触媒する。有機塩基（例えば、コリジン）が好ましい。また反応は、好ましくは、ヒドロキシ官能性アミド、置換ヒドロキシルアミンまたはその誘導体のラセミ化を妨害するまたは減少させる薬剤の存在下で行われる。特に好ましい薬剤は、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートである。反応の完了の際に、混合物を減圧下で濃縮する。得られた生成混合物をクロマトグラフィーにかけるか、または（例えば、ソニケーションにより）結晶化させて標的化合物を得る。
【００９７】
別の製造方法は、反応式１０における例に関して示すような、本発明の化合物の相互変換である。
【化９２】
2004518659.tif 000112
式（５４）の化合物は、塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）および親電子物質（例えば、ヨウ化メチル）の使用により式（５５）の化合物へと変換され得る。官能基相互転換のこれらおよび他の方法は当該分野において周知であり、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８５，およびＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８９のような参考文献中に見出すことができる。
【００９８】
本明細書中に開示される他の４環式−６−ヒドロキシ官能性ｓＰＬＡ２誘導体化合物（例えば、４環式５−アセトアミド−６−ヒドロキシ官能性アミド誘導体ｓＰＬＡ２インヒビターを含む）は、上記のように、保護されているまたは保護されていない、置換または非置換のヒドロキシルアミンまたはその誘導体の縮合により、同様に製造される。
【００９９】
ＩＶ．本発明の化合物の使用方法
本明細書中に記載の４環式化合物は、原則的には、哺乳動物（ヒトを含む）のｓＰＬＡ２の直接阻害により、アラキドン酸カスケード中のアラキドン酸、またはアラキドン酸以降の他の活性因子（例えば、５−リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなど）に対するアンタゴニストとして作用することなく、利益となる治療作用を達成すると考えられている。
【０１００】
ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸遊離の本発明の阻害方法は、哺乳動物のｓＰＬＡ２を、本明細書中に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）または（ＩＶ）または（Ｖ）または（ＶＩ）または（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）に対応する４環式化合物（その混合物、塩またはプロドラッグ誘導体を含む）と治療上有効な量で接触させることを含む。
【０１０１】
本発明の別の局面は、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、成人型呼吸窮迫症候群、膵炎、外傷、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、変形性関節症および関連する疾患のような炎症性疾患の処置方法であり、この方法は哺乳動物（ヒトを含む）に、治療上有効な用量の本発明の４環式化合物（処方Ｉを参照のこと）を投与することを含む。
【０１０２】
先に記載したように、本発明の化合物は、ｓＰＬＡ２媒介性の脂肪酸（例えば、アラキドン酸）遊離の阻害に有用である。用語、「阻害（する）」により、本発明の化合物によるｓＰＬＡ２開始型脂肪酸遊離の予防的または治療的に有意な減少が意味される。「製薬上許容される」により、キャリア、希釈剤または賦形剤が他の処方成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに対して有害ではないことが意味される。
【０１０３】
治療的または予防的効果を得るために、本発明に従って投与される化合物の具体的な用量は、当然のことながら、その症例の具体的な周辺環境（例えば、投与される化合物、投与経路および処置される状態を含む）により決定される。代表的な日用量は、本発明の活性化合物を約０．０１mg／体重１kg〜約５０mg／体重１kgの非毒性投薬レベルで含有する。
【０１０４】
好ましくは、（式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩＩ）または（ＩＶ）または（Ｖ）または（ＶＩ）または（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）あたりの）本発明の化合物またはこれらの化合物を含有する医薬製剤は、哺乳動物への投与のための単位投薬形態である。単位投薬形態は、カプセル剤または錠剤自体、あるいは適切な数のこれらの任意のものであり得る。組成物の１単位投薬中の活性成分の量は、関連する特定の処置に従い、約０．１〜約１０００ｍｇまたはそれ以上で変更または調節することができる。患者の年齢および状態に依存して投薬量に対する日常的な変更が行われる必要があり得ることが理解され得る。投薬量はまた、投与経路に依存する。
【０１０５】
化合物は、経口、エアロゾル、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路により投与され得る。
【０１０６】
本発明の医薬製剤は、本発明の４環式化合物を治療上有効な量で、それらに対する製薬上許容されるキャリアまたは希釈剤と組み合わせる（例えば、混合する）ことにより製造される。本発明の医薬製剤は、周知かつ容易に入手可能な成分を使用する公知の方法により製造される。
【０１０７】
本発明の組成物を製造する際には、通常、活性成分をキャリアと組合わせるか、またはキャリアにより希釈するか、あるいはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得るキャリア内に封入する。キャリアが希釈剤として働く場合、固体、半固体または液体物質であり得、これらはビヒクルとして作用するか、または錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、または軟膏（例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する）の形態であり得る。好ましくは、本発明の化合物は投与前に処方される。
【０１０８】
医薬製剤に関しては、当該分野において公知の任意の適切なキャリアが使用され得る。このような製剤中では、キャリアは固体、液体、または固体および液体の混合物であり得る。例えば、静脈内注射に関しては、本発明の化合物を、２ｍｇ／ｍｌの濃度で、４％デキストロース／０．５％  クエン酸Ｎａ水溶液に溶解することができる。固体形態の製剤としては、散剤、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。固体キャリアは、矯味矯臭剤、滑沢剤、溶解補助剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル化材料としてもまた機能し得る１つ以上の基質であり得る。
【０１０９】
経口投与のための錠剤は、適切な賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム）を、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン（ｍａｉｚｅ）、デンプンまたはアルギン酸）および／または結合剤（例えば、ゼラチンまたはアカシアガム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルク）とともに含有し得る。
【０１１０】
散剤中では、キャリアは、微細に分割された活性成分と混合されている微細に分割された固体である。錠剤中では、活性成分は、必要な結合特性を有するキャリアと適切な割合で混合されており、所望の形態およびサイズに圧縮されている。好ましくは、散剤および錠剤は、約１〜約９９重量％の活性成分（本発明の新規な化合物）を含有する。適切な固体キャリアとしては炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオ脂が挙げられる。
【０１１１】
滅菌液体形態製剤としては、懸濁剤、乳剤、シロップおよびエリキシルが挙げられる。
【０１１２】
活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒または両方の混合物のような薬学的に許容されるキャリア中に溶解または懸濁され得る。活性成分は、しばしば、適切な有機溶媒（例えば水性プロピレングリコール）中に溶解され得る。他の組成物は、微細に分割した活性成分をデンプンもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液、または適切なオイル中に分散させることにより作製され得る。
【０１１３】
以下の製薬処方例１〜８は単なる例示であり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定は意図しない。「活性成分」とは、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩ’）または（ＩＩ”）または（ＩＩＩ）または（ＩＶ）または（Ｖ）または（ＶＩ）または（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）に記載の化合物、あるいはそれらの製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを意味する。
【０１１４】
処方例１
ゼラチン硬カプセルを、以下の成分を使用して作製する。
【表１】
2004518659.tif 000113
【０１１５】
処方例２
錠剤を、以下の成分を使用して作製する。
【表２】
2004518659.tif 000114
構成成分をブレンドし、圧縮して各々６６５ｍｇの錠剤を成形する。
【０１１６】
処方例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を作製する。
【表３】
2004518659.tif 000115
活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に添加し、−３０℃まで冷却し、充填デバイスに移す。次いで、必要とされる量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブユニットを容器に取りつける。
【０１１７】
処方例４
各々６０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のように作製する。
【表４】
2004518659.tif 000116
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。そのようにして作製した顆粒を５０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、予め、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通しておいたカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、混合後、顆粒に添加し、打錠機で圧縮して、各々１５０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１１８】
処方例５
各々８０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤を以下のように作製する。
【表５】
2004518659.tif 000117
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、２００ｍｇの量でゼラチン硬カプセルに充填する。
【０１１９】
処方例６
各々２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
【表６】
2004518659.tif 000118
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、必要な熱を最小限使用して予め融解した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を、公称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却させる。
【０１２０】
処方例７
５ｍｌの投薬量あたり各々５０ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように製造する。
【表７】
2004518659.tif 000119
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、滑らかなペーストを形成するためにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合する。安息香酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈し、攪拌しながら添加する。次いで、充分な水を添加して必要とされる体積を作製する。
【０１２１】
処方例８
静脈内製剤を以下のように作製することができる。
【表８】
2004518659.tif 000120
一般的に、上記の成分の溶液は、１分あたり１ｍｌの速度で被検体に対して静脈内投与される。
【０１２２】
アッセイ
以下の色素原性アッセイ方法を使用して、組換えヒト分泌型ホスホリパーゼＡ２のインヒビターを同定および評価した。本明細書中に記載のアッセイは、９６ウェルのマイクロタイタープレートを使用する高容量スクリーニングに対して適合されている。このアッセイ方法の一般的な説明は、文献「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｙｎｏｖｉａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ａ２  ｏｎ  Ｓｈｏｒｔ  Ｃｈａｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ−Ｍｉｘｅｄ  Ｍｉｃｅｌｌｅｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ａｓｓａｙ  Ｓｕｉｔａｂｌｅ  ｆｏｒ  ａ  Ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ」、Ｌａｕｒｅ  Ｊ．Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｌｏｒｉ  Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，およびＥｄｗａｒｄ  Ａ  Ｄｅｎｎｉｓ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０４、１９０−１９７頁、１９９２（この開示を本明細書中に参照して組込む）中に見出される。
【０１２３】
試薬：
反応緩衝液−
ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．４７ｇ／Ｌ）
ＫＣｌ（７．４５５ｇ／Ｌ）
ウシ血清アルブミン（脂肪酸不含）（１ｇ／Ｌ）
（Ｓｉｇｍａ  Ａ−７０３０、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．の製品、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ，ＵＳＡ）
ＴＲＩＳ  ＨＣｌ（３．９４ｇ／Ｌ）
ｐＨ７．５（ＮａＯＨで調節）
酵素緩衝液−
０．０５ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ，ｐＨ４．５
０．２ＮａＣｌ
酢酸を用いてｐＨを４．５に調節
ＤＴＮＢ−５，５’−ジチオビス−２−ニトロ安息香酸
ラセミ体ジヘプタノイルチオ−ＰＣ
ラセミ体１，２−ビス（ヘプタノイルチオ）−１，２−ジデオキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン
１０μＭに等しくなるように反応緩衝液中６．２４９ｍｇ／ｍｌで調製したＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００ＴＭ
反応混合物−
１００ｍｇ／ｍｌの濃度でクロロホルム中に補充したラセミ体ジヘプタノイルチオＰＣを取り出して体積を測定し、乾固させ、１０ｍＭ  ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００ＴＭ非イオン性界面活性剤水溶液に再溶解する。反応緩衝液を溶液に添加し、次いでＤＴＮＢを添加して反応混合物を得る。
それにより得られた反応混合物は、緩衝化水溶液（ｐＨ７．５）中に１ｍＭジヘプタノイルチオ−ＰＣ基質、０．２９ｍｍ  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００ＴＭ界面活性剤および０．１２ｍｍ  ＤＴＭＢを含有する。
【０１２４】
アッセイ方法：
１．全てのウェルに反応混合物（０．２ｍｌ）を添加する。
２．適切なウェルに試験化合物（または溶媒ブランク）を１０μｌ添加し、２０秒間混合する。
３．ｓＰＬＡ２（５０ｎｇ、１０μリットル）を適切なウェルに添加する。
４．プレートを４０℃で３０分間インキュベートする。
５．ウェルの級光度を４０５ｎｍで自動プレートリーダーを用いて読み取る。
【０１２５】
試験は３連で行った。代表的には、化合物を、最終濃度５μｇ／ｍｌで試験した。４０５ｎｍで測定した場合に、阻害していないコントロール反応系と比較して化合物が４０％以上の阻害を示した場合、化合物が活性であると判断した。４０５ｎｍで発色がないことは、阻害を示した。最初に活性であることを見出した化合物を活性を確認するために再度アッセイし、充分に活性である場合にはＩＣ５０値を測定した。代表的には、反応系における最終濃度が４５μｇ／ｍＬ〜０．３５μｇ／ｍｌの範囲にわたるように、試験化合物を２倍で系列希釈することにより、ＩＣ５０値を決定した（以下の表Ｉを参照のこと）。より強力なインヒビターは、有意に高い希釈を必要とした。全ての場合において、４０５ｎｍで測定した場合のインヒビターを含む酵素反応により生じる阻害していないコントロール反応系と比較しての％阻害を測定した。各サンプルを３連で滴定し、結果の値を、プロットおよびＩＣ５０値の計算値に対して平均した。ｌｏｇ濃度を１０〜９０％阻害の範囲内の阻害値に対してプロットすることにより、ＩＣ５０を決定した。
【０１２６】
結果
【表９】
2004518659.tif 000121
特定の具体例により本発明を上記に例示しているが、これらの具体的な実施例が添付の特許請求の範囲に記載される発明の範囲を制限することは意図していない。
【０１２７】
実験
以下に記載の実施例の生成物、ならびに以下の方法で使用した中間体は、全て、満足の行くＮＭＲおよびＩＲスペクトルを示した。また、これらは正確な質量スペクトル値を有していた。
【０１２８】
実施例１
Ａ部
６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−７−ボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）
【化９３】
2004518659.tif 000122
６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン（１０．０ｇ，６１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液（−７８℃）を、ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（４２．０ｍＬ，６７．２ｍｍｏｌ）を滴下様式で処理した。混合物を１時間攪拌し、トリイソプロピルボレート（１４．８ｍＬ，６４．１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応系を０℃までゆっくりと昇温させ、この温度で０．５時間、攪拌した。水性１Ｎ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）を注意深く加えることにより反応系をクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して白色固体を得、これをさらに精製することなくＢ部に用いた。
【０１２９】
Ｂ部
２−（６−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
【化９４】
2004518659.tif 000123
メチル２−クロロ−３−ニトロベンゾエート（５．６９ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）およびＡ部からのボロン酸（６．００ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６８ｇ）、続いて２．０Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２９．１ｍＬ，５８．２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物にＮ２流をフラッシュし、４８時間、穏やかに加熱還流した。反応系を冷却し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（５×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ水性ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏを用いて連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た（１２．４ｇ）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；トルエン中３０％ヘキサン〜１００％トルエン）により精製して表題化合物を得た（３．８８ｇ，４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．６４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，６Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，４Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９３６，１７３５，１５３５，１５１１，１４６５，１２９８，１２６８，１１２６ｃｍ−１；ＦＤＭＳ  ３４２（Ｍ＋１）。
【０１３０】
Ｃ部
６−メトキシ−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−７−カルボン酸メチルエステル
【化９５】
2004518659.tif 000124
Ｂ部からの生成物のサンプル（３．７５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を、シールした管中でトリフェニルホスフィト中に入れ、混合物を１６０℃まで２３時間加熱した。反応系を冷却し、ＳｉＯ２のカラムに入れた。ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃを用いて溶離して、表題化合物（２．１０ｇ，６３％）ならびに出発物質（５８７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８５−２．７６（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４７２，２９３８，１７２５，１６１９，１６０９，１５２０，１２９７，１１４８，１０２０ｃｍ−１；ＦＤＭＳ３１０（Ｍ＋１）。
【０１３１】
Ｄ部
１１−ベンジル−６−メトキシ−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−７−カルボン酸メチルエステル
【化９６】
2004518659.tif 000125
Ｃ部からの生成物（２．００ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（０．２３ｇ，９．７０ｍｍｏｌ；ミネラルオイル中６０％）で処理した。混合物を０．５時間攪拌し、臭化ベンジル（１．１５ｍＬ，９．７０ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を周囲温度まで昇温させ、一晩攪拌し、注意深くＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た（２．９３ｇ）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＣＨＣｌ３、次いで１００％ＣＨＣｌ３）により精製して表題化合物を得た（２．３８ｇ，９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄ，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．３および１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，４Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）２９３７，１７２５，１５８４，１４３３，１３３５，１３２３，１２９０，１１６８，１１４４ｃｍ−１；ＦＤＭＳ４００（Ｍ＋１）。
【０１３２】
Ｅ部
１１−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−７−カルボン酸メチルエステル
【化９７】
2004518659.tif 000126
Ｄ部からの生成物（１．５０ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液を−１０℃まで冷却し、ＢＢｒ３（０．５０ｍＬ，５．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を−１０℃で１時間攪拌し、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を注意深く加え、混合物を１０分間攪拌した。混合物を分離ろうとへ移し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（１．３８ｇ）。さらに精製することなく生成物を採取した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，７．７および１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．３および１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，４Ｈ）；ＦＤＭＳ３８６（Ｍ＋１）。
【０１３３】
Ｆ部
１１−ベンジル−６−ヒドロキシ−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−７−カルボン酸アミド
【化９８】
2004518659.tif 000127
Ｅ部からの生成物（１．３７ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、溶液をアンモニアガス流で処理した。約１０ｍＬのアンモニアを濃縮した（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）後、容器をシールし、反応系を周囲温度で６６時間、５０℃で２４時間、攪拌した。揮発性物質をエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中でトリチュレートして、表題化合物を得た（９１０ｍｇ，６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｄ，７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．０６−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，４Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３２９，３１９７，２９２２，１６９０，１６０４，１５８４，１４９４，１４４０，１３３３，１２９８，６９８ｃｍ−１；ＦＤＭＳ３７１（Ｍ＋１）。
【０１３４】
Ｇ部
（１１−ベンジル−７−カルバモイル−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−イルオキシ）酢酸メチルエステル
【化９９】
2004518659.tif 000128
Ｆ部からの生成物（５００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（８８０ｍｇ）を用いて処理し、混合物を０．５時間攪拌した。臭化酢酸メチル（０．２０ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）を滴下し、反応系を周囲温度で１８時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することにより反応系をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色の固体を得た（７００ｍｇ）。ラジアルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を得た（５０４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，７．３Ｈ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，４Ｈ）；ＦＤＭＳ４４３（Ｍ＋１）。
【０１３５】
Ｈ部
（１１−ベンジル−７−カルバモイル−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−イルオキシ）酢酸
【化１００】
2004518659.tif 000129
Ｇ部からの生成物（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．１２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３７ｍＬ）中の溶液を１Ｎ水性ＮａＯＨ（０．１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を６時間攪拌し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、固体を乾燥させて表題化合物を得た（４９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，４Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４６２，１６６１，１６１５，１５９０，１４３８，１４１１，１３３０，１１７６ｃｍ−１；ＦＤＭＳ４２７（Ｍ−１）。
【０１３６】
実施例２
Ａ部
６−メトキシインダン−５−ボロン酸
【化１０１】
2004518659.tif 000130
５−ブロモ−６−メトキシインダン（１．０６ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン中１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２．９０ｍＬ，４．６４ｍｍｏｌ）を用いて滴下様式で処理した。混合物を１時間攪拌し、トリイソプロピルボレート（１．９０ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を０℃までゆっくりと昇温させ、この温度で０．５時間攪拌した。水性１Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）を注意深く添加することにより反応系をクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して１．０２ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により表題化合物を白色固体として得た（０．６２ｇ，６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３５０５（ｂｒ），２９４５，１６１２，１５７０，１４８７，１４６５，１４１７，１２９７，１２５２，１１６１，１１２９ｃｍ−１；ＦＤＭＳ１９２（Ｍ＋）。
【０１３７】
Ｂ部
２−（６−メトキシインダン−５−イル）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
【化１０２】
2004518659.tif 000131
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（４．９３ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）およびＡ部からのボロン酸（４．００ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、続いて２．０Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２１．８ｍＬ，４３．７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物をＮ２流でフラッシュし、２６時間、穏やかに加熱還流した。反応系を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、１Ｎ水性ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインおよびＨ２Ｏを用いて連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た（１０．３０ｇ）。油状物をＥｔＯＡｃ中に採取し、１Ｎ水性ＮａＯＨで洗浄して残りの出発物質であるボロン酸を取り除いた。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；トルエン中５０％ヘキサン〜１００％トルエン）により精製して表題化合物を得た（２．３５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１７３６，１５３５，１４６６，１２９７，１２６９，１１２９ｃｍ−１；ＦＤＭＳ３２８（Ｍ＋１）。
【０１３８】
Ｃ部
５−メトキシ−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−６−カルボン酸メチルエステル
【化１０３】
2004518659.tif 000132
Ｂ部からの生成物のサンプル（２．０５ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィト（６．５６ｍＬ）中で、シールした管中に採取し、混合物を１６０℃で３６時間、加熱した。反応系を冷却し、さらにトリフェニルホスフィト（８．２０ｍＬ）を加え、反応系を、１６０℃でさらに６４時間、加熱した。反応系を冷却し、ＳｉＯ２のカラムに入れた。次いで、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出して表題化合物を得た（１．４３ｇ，７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．３および０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３．０１−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）３４７０，２９５３，１７２４，１６３１，１６１０，１５１２，１４３１，１３１５，１２９６，１１４７，１０２０ｃｍ−１；ＦＤＭＳ２９６（Ｍ＋１）。
【０１３９】
Ｄ部
１０−ベンジル−５−メトキシ−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−６−カルボン酸メチルエステル
【化１０４】
2004518659.tif 000133
Ｃ部からの生成物（１．２８ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（０．２７ｇ，６．５１ｍｍｏｌ；ミネラルオイル中６０％）を用いて処理した。混合物を０．５時間攪拌し、臭化ベンジル（０．７７ｍＬ，６．５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を周囲温度まで昇温させ、１５時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を注意深く加えてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ、次いでヘキサン中５０％ＣＨＣｌ３、次いで１００％ＣＨＣｌ３）により残渣を精製して表題化合物を得た（１．３７ｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｍ，７Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，２Ｈ）；ＦＤＭＳ３８６（Ｍ＋１）。
【０１４０】
Ｅ部
１０−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−６−カルボン酸メチルエステル
【化１０５】
2004518659.tif 000134
Ｄ部からの生成物（０．４６ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を−１０℃まで冷却し、ＢＢｒ３（０．１５ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応系を−１０℃で２時間攪拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を注意深く加え、混合物を１時間攪拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出して表題化合物を定量的な収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．２および０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．３および１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６８４，１４９７，１４４２，１２８７，１２６９，１１５０ｃｍ−１；ＦＤＭＳ３７２（Ｍ＋１）。
【０１４１】
Ｆ部
１０−ベンジル−５−ヒドロキシ−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−６−カルボン酸アミド
【化１０６】
2004518659.tif 000135
Ｅ部からの生成物（４００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、溶液をアンモニアガス流で処理した。アンモニアを約１０ｍＬまで圧縮した後、容器をシールし、反応系を周囲温度で４日間攪拌し、そして５０℃で２日間攪拌した。揮発性物質をエバポレートし、残渣をＣＨＣｌ３中でトリチュレートして表題化合物を得た（２９３ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３３３１，３１９２，１６９０，１６０５，１５８３，１５７０，１４９４，１４５１，１４４１，１３３０，１２７３，７９９，７２６，６９９ｃｍ−１；ＦＤＭＳ３５７（Ｍ＋１）。
【０１４２】
Ｇ部
（１０−ベンジル−６−カルバモイル−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−イルオキシ）酢酸メチルエステル
【化１０７】
2004518659.tif 000136
Ｆ部からの生成物（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、４０％水性Ｔｒｉｔｏｎ−Ｂ（０．１７ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１５分間攪拌し、ブロモ酢酸メチル（０．０４ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。反応系を周囲温度で２時間攪拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（４×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して白色固体を得た（１４７ｍｇ）。ＥｔＯＡｃからの再結晶により表題化合物を得た（７５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１１（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．３および０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１７５７，１６７３，１５９３，１４９６，１４５３，１４３４，１３９０，１１６４ｃｍ−１；ＦＤＭＳ４２９（Ｍ＋１）。
【０１４３】
Ｈ部
（１０−ベンジル−６−カルバモイル−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−イルオキシ）酢酸
【化１０８】
2004518659.tif 000137
Ｇ部からの生成物（７３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５６ｍＬ）およびＴＨＦ（０．１９ｍＬ）中の溶液を１Ｎ水性ＮａＯＨ（０．１９ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を４８時間攪拌し、ろ過し、固体を水性１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して純粋な表題化合物を得た（４０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１４４】
実施例３
（１１−ベンジル−７−カルバモイル−１１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−イルオキシ）酢酸メチルエステル
【化１０９】
2004518659.tif 000138
（１１−ベンジル−７−カルバモイル−２，３，４，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−イルオキシ）酢酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液をＤＤＱ（１０２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を用いて処理し、混合物を１時間加熱還流した。反応系を冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏを用いて連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。ラジアルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）による精製により表題化合物を得た（５９ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ；５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＦＤＭＳ４３９（Ｍ＋１）。
【０１４５】
実施例４
（１１−ベンジル−７−カルバモイル−１１Ｈ−ベンゾ［ａ］カルバゾール−６−イルオキシ）酢酸
【化１１０】
2004518659.tif 000139
Ａ部からの生成物（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．０７ｍＬ）およびＴＨＦ（０．２１ｍＬ）中の溶液を、１Ｎ水性ＮａＯＨ（０．０７ｍＬ，０．０７ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を一晩攪拌し、１Ｎ水性ＨＣｌ（０．２ｍＬ）で処理し、得られた固体をろ過し、乾燥させて表題化合物を得た（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ；６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４８９，１７１８，１５９５，１５６５，１４３５，１２３６，１１７６，８００，７４９ｃｍ−１；ＦＤＭＳ４２３（Ｍ−１）。