【手続補正書】
【提出日】平成15年7月25日(2003.7.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物として投与した時神経成長因子の合成を促進するのに有効な量の、神経成長因子の合成を促進する一つ以上の化合物；組成物として投与した時アルドース還元酵素を阻害するのに有効な量の、一つ以上のアルドース還元酵素阻害剤；及び有効な量の一つ以上の抗酸化剤；から成る混合物を含む、糖尿病性神経障害の治療に対する組成物。
【請求項２】
神経成長因子の合成を促進する前記一つ以上の化合物が、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３のアナローグ、人体でビタミンＤ３に転換又は代謝される化合物、それらの代謝産物、及び薬学的に許容しうるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
神経成長因子の合成を促進する前記一つ以上の化合物が、ビタミンＤ３、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ―５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン、神経成長因子の合成を促進する他のビタミンＤ３誘導体、及び薬学的に許容しうるその塩からなるグループから選択される、請求項１〜２のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項４】
前記一つ以上の抗酸化剤が、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ビタミンＡ、酢酸ビタミンＥ、α−リポ酸、補酵素Ｑ１０、グルタチオン、（−）−エピガロカテキン−３−没食子酸エステル、カテキン、ガランギン（ｇａｌａｎｇｉｎ）、ルチン、ルテオリン、モリン、フィゼチン、シリマリン （ｓｙｌｙｍａｒｉｎ）、アピゲニン、ギンコリド（ｇｉｎｋｏｌｉｄｅ）、ヘスペリチン、シアニジン、シトリン、クルクミノイド、抗酸化活性を示す構造的に類似のそれらの誘導体、及び薬学的に許容しうるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項１〜３のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項５】
前記一つ以上の抗酸化剤が一つ以上の抗酸化酵素を含む、請求項１〜４のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項６】
前記一つ以上のアルドース還元酵素阻害剤が、アルドース還元酵素阻害活性を示すフラボノイド及びフラボノイド誘導体、薬学的に許容しうるそれらの塩、及びそれらの混合物からなるグループから選択される、請求項１〜５のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項７】
前記一つ以上のアルドース還元酵素阻害剤が、（−）−エピガロカテキン；（−）−エピガロカテキン没食子酸エステル；１、２、３、６−テトラ−Ｏ−ガロイル−β−ｄ−グルコース；２’Ｏ−アセチルアセトシド；３、３’、４−トリ−Ｏ−メチル−エラグ酸；６、３’、４’−トリヒドロキシ−５、７、８−トリメトキシフラボン；６−ヒドロキシ−ルテオリン；６−ヒドロキシケンフェロール−３、６−ジメチルエーテル；７−Ｏ−アセチル−８−エピ−ローガン酸；アカセチン；アセトシド；アセチル三硫酸ケルセチン；アメントフラボン；アピゲニン；アピイン；アストラガリン；アビキュラリン；アクシラリン；バイカレイン；ブラジリン；ブレビフォリンカルボン酸；カリオフィレン；クリシン‐５、７−ジヒドロキシフラボン；クリソエリオール；クリソスプレノール；クリソスプレノシド−ａ；クリソスプレノシド−ｄ；コスモシイン；δ−カジネン；ジメチルムッサエノシド；ジアセチルサーシマリチン；ジオスメチン；ドスメチン；エラグ酸；エビニン；ブレビフォリンカルボン酸エチル；フラボカニビシド；フラボサチバシド；ゲニステイン；ゴシペチン−８−グルコシド；ヘマトキシリン；ヘスペリジン；ヒスピジュロシド；ヒペリン（ｈｙｐｅｒｉｎ）；インドール；イリジン；イソリクイリチゲニン；イソリクイリチン；イソクエルシトリン；ジオノシド（ｊｉｏｎｏｓｉｄｅ）；ユグラニン（ｊｕｇｌａｎｉｎ）；ケンフェロール−３−ラムノシド；ケンフェロール−３−ネオヘスペリドシド；コラビロン（ｋｏｌａｖｉｒｏｎ）；リキュラシド（ｌｉｃｕｒａｓｉｄｅ）；リナリイン；リナリン；ロニセリン；ルテオリン；ルエトリン−７−グルコシド；ルテオリン−７−グルコシド；ルエトリン−７−グルコロニド；マクロカーパル−ａ；マクロカーパル−ｂ；マクロカーパル−ｄ；マクロカーパル−ｇ；マニフラボン；メチルスキューテラレイン；ナリンゲニン；ナリンギン；ネランボシド（ｎｅｌｕｍｂｏｓｉｄｅ）；ネペチン；ネペトリン；ネロリド−ル；オキシアヤニン−ａ；ペクトリナリゲニン；ペクトリナリン；ケルセタゲチン；ケルセチン；ケルシメトリン；ケルシトリン；酢酸ケルシトリル−２"；レイノウトリン；ラムネチン；ロイフォリン；ルチン；スキューテラレイン (ｓｃｕｔｅｌｌａｒｅｉｎ)；シデリトフラボン（ｓｉｄｅｒｉｔｏｆｌａｖｏｎｅ）；ソフォリコシド（ｓｏｐｈｏｒｉｃｏｓｉｄｅ）；ソルバリン；スパイレオシド（ｓｐｉｒａｅｏｓｉｄｅ）；トリフォリン；ビテキシン（ｖｉｔｅｘｉｎ）；ワゴニン（ｗｏｇｏｎｉｎ）；及び薬学的に許容しうるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項１〜６のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項８】
前記一つ以上のアルドース還元酵素阻害剤が、ケルセチン、ケルシトリン、ミリセチン、ケンフェロール及びミレセトリン（ｍｙｒｉｃｅｔｒｉｎ）からなるグループから選択される、少なくとも一つの化合物を含む、請求項１〜７のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項９】
前記一つ以上の抗酸化剤が酢酸ビタミンＥ及びビタミンＡを含む、請求項１〜８のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１０】
前記一つ以上の抗酸化剤がパルミチン酸アスコルビルを含む、請求項１〜９のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１１】
神経成長因子の合成を促進する前記一つ以上の化合物がビタミンＤ３を含む、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１２】
前記一つ以上のアルドース還元酵素阻害剤がケルセチンを含む、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の組成物。
【請求項１３】
局所投与、経口投与、非経口的投与及び吸入からなるグループから選択される投与方法により、以下の物質１）、２）及び３）からなる有効量の混合物を投与するステップを含む、糖尿病性神経障害の治療方法：
１）組成物として投与した時神経成長因子の合成を促進するのに有効な量の、神経成長因子の合成を促進する一つ以上の化合物；
２）組成物として投与した時アルドース還元酵素を阻害するのに有効な量の、一つ以上のアルドース還元酵素阻害剤；及び
３）有効な量の一つ以上の抗酸化剤。
【請求項１４】
神経成長因子の合成を促進する前記一つ以上の化合物が、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３のアナローグ、人体でビタミンＤ３に転換又は代謝される化合物、及びそれらの代謝産物からなるグループから選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
神経成長因子の合成を促進する前記一つ以上の化合物が、ビタミンＤ３、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−（１−エトキシ−５−エチル−５−ヒドロキシ−２−ヘプチン−１−イル）−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ）、７（Ｅ）、１０（１９）−トリエン、神経成長因子の合成を促進する他のビタミンＤ３誘導体、薬学的に許容しうるその塩、及びそれらの混合物からなるグループから選択される、請求項１３〜１４のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１６】
前記一つ以上の抗酸化剤が、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、ビタミンＡ、酢酸ビタミンＥ、α−リポ酸、補酵素Ｑ１０、グルタチオン、（−）−エピガロカテキン−３−没食子酸エステル、カテキン、ガランギン、ルチン、ルテオリン、モリン、フィゼチン、シリマリン（ｓｉｌｙｍａｒｉｎ）、アピゲニン、ギンコリド（ｇｉｎｇｋｏｌｉｄｅｓ）、ヘスペリチン、シアニジン、シトリン、クルクミノイド、抗酸化活性を示す構造的に類似のそれらの誘導体、及び薬学的に許容しうるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項１３〜１５のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１７】
前記一つ以上の抗酸化剤が一つ以上の抗酸化酵素を含む、請求項１３〜１６のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１８】
前記一つ以上のアルドース還元酵素阻害剤が、アルドース還元酵素阻害活性を示すフラボノイド及びフラボノイド誘導体、薬学的に許容しうるそれらの塩、及びそれらの混合物からなるグループから選択される、請求項１３〜１７のいずれか一つにに記載の方法。
【請求項１９】
前記一つ以上のアルドース還元酵素阻害剤が、（−）−エピガロカテキン；（−）−エピガロカテキン没食子酸エステル；１、２、３、６−テトラ−Ｏ−ガロイル−β−ｄ−グルコース；２’Ｏ−アセチルアセトシド；３、３’、４−トリ−Ｏ−メチル−エラグ酸；６、３’、４’−トリヒドロキシ−５、７、８−トリメトキシフラボン；６−ヒドロキシ−ルテオリン；６−ヒドロキシケンフェロール−３、６−ジメチルエーテル；７−Ｏ−アセチル−８−エピ−ローガン酸；アカセチン；アセトシド；アセチル三硫酸ケルセチン；アメントフラボン；アピゲニン；アピイン；アストラガリン；アビキュラリン；アクシラリン；バイカレイン；ブラジリン；ブレビフォリンカルボン酸（ｂｒｅｖｉｆｏｌｉｎ  ｃａｒｂｏｓｙｌａｔｅ）；カリオフィレン；クリシン‐５、７−ジヒドロキシフラボン；クリソエリオール；クリソスプレノール；クリソスプレノシド−ａ；クリソスプレノシド−ｄ；コスモシイン；δ−カジネン；ジメチルムッサエノシド；ジアセチルサーシマリチン；ジオスメチン；ドスメチン；エラグ酸；エビニン；ブレビフォリンカルボン酸エチル；フラボカニビシド；フラボサチバシド；ゲニステイン；ゴシペチン−８−グルコシド；ヘマトキシリン；ヘスペリジン；ヒスピジュロシド；ヒペリン（ｈｙｐｅｒｉｎ）；インドール；イリジン；イソリクイリチゲニン；イソリクイリチン；イソクエルシトリン；ジオノシド（ｊｉｏｎｏｓｉｄｅ）；ユグラニン（ｊｕｇｌａｎｉｎ）；ケンフェロール−３−ラムノシド；ケンフェロール−３−ネオヘスペリドシド；コラビロン（ｋｏｌａｖｉｒｏｎ）；リキュラシド（ｌｉｃｕｒａｓｉｄｅ）；リナリイン；リナリン；ロニセリン；ルテオリン；ルエトリン−７−グルコシド；ルテオリン−７−グルコシド；ルエトリン−７−グルコロニド；マクロカーパル−ａ；マクロカーパル−ｂ；マクロカーパル−ｄ；マクロカーパル−g；マニフラボン；メチルスキューテラレイン；ナリンゲニン；ナリンギン；ネランボシド（ｎｅｌｕｍｂｏｓｉｄｅ）；ネペチン；ネペトリン；ネロリド−ル；オキシアヤニン−ａ；ペクトリナリゲニン；ペクトリナリン；ケルセタゲチン；ケルセチン；ケルシメトリン；ケルシトリン；酢酸ケルシトリル−２"；レイノウトリン；ラムネチン；ロイフォリン；ルチン；スキューテラレイン（ｓｃｕｔｅｌｌａｒｅｉｎ）；シデリトフラボン（ｓｉｄｅｒｉｔｏｆｌａｖｏｎｅ）；ソフォリコシド（Ｓｏｐｈｏｒｉｃｏｓｉｄｅ）；ソルバリン；スパイレオシド（ｓｐｉｒａｅｏｓｉｄｅ）；トリフォリン；ビテキシン；ワゴニン（ｗｏｇｏｎｉｎ）；及び薬学的に許容しうるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項１３〜１８のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２０】
前記一つ以上のアルドース還元酵素阻害剤が、ケルセチン、ケルシトリン、ミリセチン、ケンフェロール及びミレセトリン（ｍｙｒｅｃｅｔｒｉｎ）からなるグループから選択される、少なくとも一つの化合物を含む、請求項１３〜１９のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２１】
前記一つ以上の抗酸化剤が、酢酸ビタミンＥ及びビタミンＡを含む、請求項１３〜２０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２２】
前記一つ以上の抗酸化剤が、パルミチン酸アスコルビルを含む、請求項１３〜２１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２３】
神経成長因子の合成を促進する前記一つ以上の化合物がビタミンＤ３を含む、請求項１３〜２２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２４】
前記一つ以上のアルドース還元酵素阻害剤がケルセチンを含む、請求項１３〜２３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項２５】
前記担体が局所用担体であり、且つ前記投与方法が局所投与である、請求項１３〜２４のいずれか一つに記載の方法。