【手続補正書】
【提出日】平成17年5月6日(2005.5.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
全身性の免疫抑制作用の程度を最小限にしつつヒトにおける上皮炎症性障害(ＥＩＤ)の処置もしくは予防用の医薬品の調製におけるピメクロリムスの使用であって、ＥＩＤのそのような処置もしくは予防を必要とするヒトに、EＩＤの少なくとも一つの症状を改善するのには十分であるが、全身性の免疫抑制作用を臨床的に同一に有効な用量のコルチコステロイドより少なく生成する量の該医薬品を投与することを含む、使用。
【請求項２】
ＥＩＤが喘息である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＥＩＤが炎症性腸障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
全身性の免疫抑制作用の程度がＩＬ−２レポーター遺伝子アッセイにより測定される、請求項２もしくは３に記載の方法。
【請求項５】
投与されるピメクロリムスの該量が５〜１００ｍｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、該医薬品が、錠剤、カプセルもしくは懸濁液または溶液として経口により、静脈注入、経皮送達、エアロゾルの吸入により、または浣腸剤もしくは坐剤により直腸から投与される、方法。
【請求項７】
該ヒトに表１に列挙された喘息薬の一つもしくはそれ以上を投与することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
該喘息薬がグルココルチコイドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
該喘息薬がクロモリンナトリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
該喘息薬がアルファアドレナリン作動薬である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
請求項８に記載の方法であって、投与されたグルココルチコイドの量がピメクロリムスの添加無しで投与される場合に治療的に有効であるように必要とされる量より少ない、方法。
【請求項１２】
該ヒトに表２に列挙された炎症性腸疾患(ＩＢＤ)処置薬の一つもしくはそれ以上を投与することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
該ＩＢＤ薬がグルココルチコイドである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
該ＩＢＤ薬がシクロスポリンＡである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
該ＩＢＤ薬がアミノサリチラートである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
該ＩＢＤ薬がアザチオプリンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
該ＩＢＤ薬がサイトカインに目標を定めた治療薬である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
サイトカインに目標を定めた治療薬がインフリキシマブである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１３に記載の方法であって、投与されたグルココルチコイドの量がピメクロリムスの添加無しで投与される場合に治療的に有効であるように必要とされる量より少ない、方法。
【請求項２０】
全身性の免疫抑制作用の程度を最小限にしつつヒトにおける上皮炎症性障害の処置もしくは予防用の医薬品の調製におけるピメクロリムスの使用であって、上皮炎症性障害のそのような処置もしくは予防を必要とするヒトに、上皮炎症性障害の少なくとも一つの症状を改善するのには十分であるが、全身性の免疫抑制作用を生成するのに必要するピメクロリムスの血中レベルより少ない、それを生成する量の該医薬品を投与することを含む、使用。
【請求項２１】
上皮炎症性障害が喘息である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
上皮炎症性障害がＩＢＤである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ピメクロリムスの血中レベルがＩＬ−２レポーター遺伝子アッセイのＩＣ５０より少ない、請求項２１もしくは２２に記載の方法。
【請求項２４】
ピメクロリムスの血中レベルが２.０ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項２１もしくは２２に記載の方法。
【請求項２５】
ピメクロリムスの血中レベルが１.５ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項２１もしくは２２に記載の方法。
【請求項２６】
ピメクロリムスの血中レベルが１.０ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項２１もしくは２２に記載の方法。
【請求項２７】
ピメクロリムスの血中レベルが０.７５ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項２１もしくは２２に記載の方法。
【請求項２８】
ピメクロリムスの血中レベルが０.５ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項２１もしくは２２に記載の方法。
【請求項２９】
ピメクロリムスの血中レベルが０.２５ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項２１もしくは２２に記載の方法。
【請求項３０】
全身性の免疫抑制作用の程度を最小限にしつつヒトにおける上皮炎症性障害の処置もしくは予防用の医薬品の調製におけるピメクロリムスの使用であって、上皮炎症性障害のそのような処置もしくは予防を必要とするヒトに、上皮炎症性障害の少なくとも一つの症状を改善するのには十分であるが、細菌、ウイルスもしくは真菌病原体により生成される日和見感染、またはリンパ球増殖性障害もしくはリンパ腫または他の悪性病変の有害な副作用のいずれかを生成するのに必要するピメクロリムスの血中レベルより少ない、それを生成する量の該医薬品を投与することを含む、使用。
【請求項３１】
上皮炎症性障害が喘息である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
上皮炎症性障害がＩＢＤである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
全身性の免疫抑制作用の程度を最小限にしつつヒトにおける上皮炎症性障害の処置もしくは予防用の医薬品の調製におけるピメクロリムスの使用であって、上皮炎症性障害のそのような処置もしくは予防を必要とするヒトに、上皮炎症性障害の少なくとも一つの症状を改善するのには十分であるが、１０００ｎｇ  ｈ／ｍｌの２４時間に亘る平均定常状態ＡＵＣを生成するのに必要するピメクロリムスの血中レベルより少ない、それを生成する量の該医薬品を投与することを含む、使用。
【請求項３４】
上皮炎症性障害が喘息である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
上皮炎症性障害がＩＢＤである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
ピメクロリムスの血中レベルが６００ｎｇ  ｈ／ｍｌの２４時間に亘る平均定常状態ＡＵＣを生成するのに必要するものより少ない、請求項３４もしくは３５に記載の方法。
【請求項３７】
ピメクロリムスの血中レベルが４００ｎｇ  ｈ／ｍｌの２４時間に亘る平均定常状態ＡＵＣを生成するのに必要するものより少ない、請求項３４もしくは３５に記載の方法。
【請求項３８】
ピメクロリムスの血中レベルが２００ｎｇ  ｈ／ｍｌの２４時間に亘る平均定常状態ＡＵＣを生成するのに必要するものより少ない、請求項３４もしくは３５に記載の方法。
【請求項３９】
全身性の免疫抑制作用の程度を最小限にしつつヒトにおける上皮炎症性障害の処置もしくは予防用の医薬品の調製におけるピメクロリムスの使用であって、上皮炎症性障害のそのような処置もしくは予防を必要とするヒトに、上皮炎症性障害の少なくとも一つの症状を改善するのには十分であるが、７ｎｇ／ｍｌより大きいが１８ｎｇ／ｍｌより少ない定常状態条件におけるトラフのレベルを持つピメクロリムスの血中レベルを生成する量の該医薬品を投与することを含む、使用。
【請求項４０】
トラフのレベルが１５ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
トラフのレベルが１０ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
上皮炎症性障害が喘息である、請求項４０もしくは４１に記載の方法。
【請求項４３】
上皮炎症性障害がＩＢＤである、請求項４０もしくは４１に記載の方法。
【請求項４４】
全身性の免疫抑制作用の程度を最小限にしつつヒトにおける上皮炎症性障害の処置もしくは予防用の医薬品の調製におけるピメクロリムスの使用であって、上皮炎症性障害のそのような処置もしくは予防を必要とするヒトに、上皮炎症性障害の少なくとも一つの症状を改善するのには十分であるが、定常状態条件において、Ｃｍａｘが７０ｎｇ／ｍｌ以下である、血中レベルを生成する量の該医薬品を投与することを含む、使用。
【請求項４５】
上皮炎症性障害が喘息である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
上皮炎症性障害がＩＢＤである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
Ｃｍａｘが６０ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項４５もしくは４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｃｍａｘが５０ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項４５もしくは４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｃｍａｘが４０ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項４５もしくは４６に記載の方法。
【請求項５０】
全身性の免疫抑制作用の程度を最小限にしつつヒトにおける上皮炎症性障害の処置もしくは予防用の医薬品の調製におけるピメクロリムスの使用であって、上皮炎症性障害のそのような処置もしくは予防を必要とするヒトに、上皮炎症性障害の少なくとも一つの症状を改善するのには十分である量の該医薬品を投与することを含む、使用。
【請求項５１】
上皮炎症性障害が喘息である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
上皮炎症性障害が炎症性腸疾患である、請求項５０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
気管支鏡検査およびバイオプシー研究で明らかにされた軽度喘息の病変は、粘膜の浮腫および充血を、ならびにＴＨ２表現型を保持するリンパ球、肥満細胞および好酸球による粘膜の浸潤を特徴とする。これらの細胞は、インターロイキンＩＬ−３、ＩＬ−４およびＩＬ−５を生産して、それにより重要なアレルギー性効果分子であるイムノグロブリンＥ(ＩｇＥ)の合成を促進する、微小環境を創り出す。上皮および炎症性細胞により生産されるエオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ１アルファおよびＩＬ−８のようなケモカインは、気道内の炎症事象を増幅し永続させる役割を果たしている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
抗生物質
ＩＢＤにおける抗生物質の使用に対する証拠の大部分は状況的である。限られた量の利用可能な比較対照治験において、抗生物質(メトロンジアゾール、シプロフロキサシン)は、急性ＣＤを持つ患者の中で寛解を誘導することにおいて、ステロイドとほぼ同等に有効であると示されている。しかしながら、これらはＵＣの経過にはほとんど効果を有していないようである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
【図１】ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴ細胞で再構成したＳＣＩＤマウスにおけるピメクロリムス処理の体重(ＢＷ)の相対的減量に及ぼす影響  ＳＣＩＤマウスを２×１０５個のＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴ細胞で再構成し、そしてピメクロリムス(固体懸濁物、説明文の括弧内の投与量はｍｇ／ｋｇ／日)もしくはプラセボによる経口処置を翌日開始した。処置は毎日行った。データは、ｎ＝７であるプラセボ群を除いてｎ＝８であるそれぞれのマウスの群について第０日のＢＷと比べての％ＢＷの平均値±平均標準誤差として表わされる。この研究では、処置に関係なくＢＷは同様に変化したので、非導入(ＰＢＳ)マウスからの全ての値をまとめた。  ＊ｐ＜０.０５、非導入マウスに比べて。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
【図４】ピメクロリムスは、ＳＣＩＤ−ＩＢＤモデルにおいて急性期応答を阻害する  ＳＣＩＤマウスを２×１０５個のＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴ細胞で再構成し、１日後に処置を開始した。ピメクロリムスは毎日経口投与し、ＣｙＡ(Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ[登録商標]として投与される)は浸透圧ミニポンプを介して投与された。両方の研究は２９日後に終了し、そのときに血液を採取して、マウスの急性期タンパク質であるハプトグロビンの血清レベルを測定した。２つのＳＣＩＤ−ＩＢＤ研究からの代表的なデータを上に示す。データは、一群当たりのｎ＝６〜８のマウスについての平均血清ハプトグロビン(ｍｇ／ｍｌ)±平均標準誤差として表わされる。  ＊＊ｐ＜０.０１、＊ｐ＜０.０５、対応する研究におけるプラセボ処置マウスに比べて。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
【図５】ピメクロリムスは、ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴ細胞で再構成したＳＣＩＤマウスの血液および脾臓中の好中球数を減少させる  ＳＣＩＤマウスを２×１０５個のＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨｉＴ細胞で再構成し、１日後に処置を開始した。ピメクロリムスは毎日経口投与して、ＣｙＡ(Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ[登録商標]として投与される)は浸透圧ミニポンプを介して投与された。全ての研究は２９日後に終了し、そのときに血液および脾臓を採取し、細胞懸濁液に加工し、そしてそれぞれのサンプル中の好中球の割合をＦＡＣＳで分析した。好中球を、Ｌｙ−６Ｇ(骨髄球分化抗原；好中球上に発現されている)に対する抗体に対して陽性に染まる細胞として、そしてその前方および側方散乱特性から、血中および脾臓細胞懸濁液中で同定した。好中球数を、それぞれのサンプル中の総細胞数およびそれに対する好中球の割合から計算した。データは、それぞれの群でｎ＝６〜８のマウスについての平均好中球数の平均±平均標準誤差として表わされる。  ＊ｐ＜０.０５、対応する研究におけるプラセボ処置動物に対し計算して。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
発明の詳細な説明
本発明は、細菌、ウイルスもしくは真菌病原体により生成されるものような日和見感染、またはリンパ腫のようなリンパ球増殖性障害または他の悪性病変を含むが、それらに限定されない、全身性副作用を最小限にしつつ、ヒトにおける喘息もしくはＩＢＤのような、ＥＩＤを処置しまたは予防する方法を包含し、その方法は、該ヒトに治療上有効な量のピメクロリムスを投与することを含む。この治療上有効な量のピメクロリムスは、喘息もしくはＩＢＤのような、ＥＩＤを処置しまたは予防するのには十分であるが、重要な一般的な全身的免疫抑制作用もしくは有害な副作用を生成するには十分でないであろう。一つの実施態様において、この用量は５ｍｇ／日〜１００ｍｇ／日の経口用量であり、より好ましい実施態様では経口用量は２０〜８０ｍｇ／日であり、最も好ましい実施態様では経口用量は３０〜６０ｍｇ／日の１回もしくは分割投与、好ましくは１日２回のスケジュールによるものであろう。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
本発明のなおさらなる態様は、細菌、ウイルスもしくは真菌病原体により生成されるものような日和見感染、またはリンパ腫のようなリンパ球増殖性障害または他の悪性病変を含むが、それらに限定されない、全身性副作用を最小限にしもしくは減少しつつ、ヒトにおける喘息もしくはＩＢＤのような、ＥＩＤを処置しまたは予防する方法を含み、その方法は、該ヒトに治療上有効な量のピメクロリムスを投与することを含む。この治療上有効な量のピメクロリムスは、喘息もしくはＩＢＤのような、ＥＩＤの少なくとも一つの症状を処置しもしくは予防しまたは改善するのには十分であるが、細菌、ウイルスもしくは真菌病原体により生成されるものような日和見感染、またはリンパ腫のようなリンパ球増殖性障害または他の悪性病変のような重要な一般的な全身的免疫抑制作用もしくは有害な副作用を生成するには十分でないであろう。上の方法におけるピメクロリムスの“治療上有効な量”は、好ましくはＥＩＤの処置には有効であるが、全身的に免疫抑制的でない量、例えば、例えば米国特許第５,８９７,９９０号に記載されているＩＬ−２レポーター遺伝子アッセイにおいてＩＣ５０に相当するピメクロリムスの血中レベルをもたらさない量、例えば、＜１.５ｎｇ／ｍＬ、好ましくは<１.０ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは０.５ｎｇ／ｍＬもしくはそれ未満の血中レベルである。至適用量は、処置を受ける個人および状態により若干異なり得るが、上に言及した異常の処置のための成人用のピメクロリムスの適当な総１日経口用量は、典型的に１０〜１００ｍｇ／日、好ましくは２０〜８０、最も好ましくは４０〜６０ｍｇ／日の程度であり、好ましくは等用量を１日２回投与する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
本発明のなおさらなる態様は、細菌、ウイルスもしくは真菌病原体によりより引き起されるものような日和見感染、またはリンパ腫のようなリンパ球増殖性障害または他の悪性病変を含むが、それらに限定されない、全身性副作用を最小限にしもしくは減少しつつ、ヒトにおける喘息もしくはＩＢＤのような、ＥＩＤを処置しまたは予防する方法を含み、その方法は該ヒトに治療上有効な量のピメクロリムスを投与することを含む。この治療上有効な量のピメクロリムスは喘息もしくはＩＢＤのような、ＥＩＤの少なくとも一つの症状を処置しもしくは予防しまたは改善するのには十分であるが、重要な一般的な全身的免疫抑制作用もしくは有害な副作用を生成するには十分でないと思われる。一つの実施態様において、この用量は、定常状態での血清もしくは血中レベルの経時変化チャートにおいて、２４時間に亘って５００ｎｇ時間／ｍＬ未満の曲線下面積(ＡＵＣ)をもたらすところの単回もしくは２回以上の分割用量でのピメクロリムスの総１日経口用量であろう。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
本発明のなおさらなる態様は、細菌、ウイルスもしくは真菌病原体により引き起されるものような日和見感染、またはリンパ腫のようなリンパ球増殖性障害または他の悪性病変を含むが、それらに限定されない、全身性副作用を最小限にしもしくは減少しつつ、ヒトにおける喘息もしくはＩＢＤのような、ＥＩＤを処置しまたは予防する方法を含み、その方法は、該ヒトに治療上有効な量のピメクロリムスを投与することを含む。この治療上有効な量のピメクロリムスは、喘息もしくはＩＢＤのような、ＥＩＤの少なくとも一つの症状を処置しもしくは予防しまたは改善するのには十分であるが、細菌、ウイルスもしくは真菌病原体により生成されるものような日和見感染、またはリンパ腫のようなリンパ球増殖性障害もしくは他の悪性病変のような重要な一般的な全身的免疫抑制作用もしくは有害な副作用を生成するには十分でないであろう。上記の方法におけるピメクロリムスの“治療上有効な量”は、好ましくはＥＩＤの処置には有効であるが、全身的に免疫抑制的でない量、例えば、７ｎｇ／ｍＬを超えるが２０ｎｇ／ｍＬ未満の最低トラフ血清レベルをもたらす量である。これらのトラフレベルをもたらす至適用量は、処置を受ける個人および状態により若干異なり得るが、上に言及した異常の処置のための成人用のピメクロリムスの適当な総１日経口用量は、典型的に１０〜１００ｍｇ／日、好ましくは２０〜８０、最も好ましくは４０〜６０ｍｇ／日の程度であり、好ましくは等用量を１日２回投与する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
本発明のなおさらなる態様は、細菌、ウイルスもしくは真菌病原体により引き起されるものような日和見感染、またはリンパ腫のようなリンパ球増殖性障害または他の悪性病変を含むが、それらに限定されない、全身性副作用を最小限にしもしくは減少しつつ、ヒトにおける喘息もしくはＩＢＤのような、ＥＩＤを処置しまたは予防する方法を含み、その方法は、該ヒトに治療上有効な量のピメクロリムスを投与することを含む。この治療上有効な量のピメクロリムスは喘息もしくはＩＢＤのような、ＥＩＤの少なくとも一つの症状を処置しもしくは予防しもしくは改善するのには十分であるが、重要な一般的な全身的免疫抑制作用もしくは有害な副作用を生成するには十分でないであろう。上の方法におけるピメクロリムスの“治療上有効な量”は、好ましくはＥＩＤの処置には有効であるが、全身的に免疫抑制的でない量、例えば、６０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘレベルをもたらす量である。これらのＣｍａｘレベルを生成する至適用量は処置を受ける個人および状態により若干異なり得るが、上に言及した異常の処置のための成人用のピメクロリムスの適当な総１日経口用量は、典型的に１０〜１００ｍｇ／日、好ましくは２０〜８０、最も好ましくは４０〜６０ｍｇ／日の程度であり、好ましくは等用量を１日２回投与する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
本発明は、内因性および特に外因性喘息を含む任意のタイプもしくは起源の喘息の処置に適用可能である。それは、アレルギー性(アトピー性／ＩｇＥ仲介性)喘息の処置に適用可能である。それはまた、例えば、気管支炎性、運動誘発性および職業性喘息、細菌感染から誘発された喘息、および他のアレルギー性喘息を含む非アトピー性喘息に適用可能である。それはさらに、喘鳴乳児症候群(乳児、内因性喘息)の処置に適用可能である。
本発明は、例えば、アルミニウム沈着症、炭粉沈着症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症、および綿線維肺沈着症を含む任意のタイプもしくは起源の塵肺症にも適用可能である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３５】
ピメクロリムスおよびＦＫ５０６の間の差を探索するために、そしてこれらの差が異なる組織分布と関連しているかもしれないか否かを決定するためにデザインされたもう一つの研究において、経口投与後の種々の臓器中のピメクロリムスおよびＦＫ５０６への曝露を測定した。動物は、２５ｍｇ／ｋｇの経口投与を２回、２時間間隔で受けた。濃度を、最終投与の２、６および２４時間後に種々の組織(真皮、皮下組織、血液、腎臓、リンパ節を含む)中でＨＰＬＣ−ＭＳにより測定して、ＡＵＣ−時間曲線を計算した。ピメクロリムスは、一貫してＦＫ５０６より高い皮膚／血中濃度比を有すると見出された(２時間後：７.３対２.８；６時間後：１３対１.６；２４時間後：３６対６.０)。皮膚においてピメクロリムスについて計算されたＡＵＣ０〜２４時間は、ＦＫ５０６についてよりも２倍高かった。血液、リンパ節および腎臓を含む他の全ての組織において、ピメクロリムスへの曝露はＦＫ５０６へより低かった。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４６】
十分確立されたＩＢＤの動物モデルが存在する(Leach et al., Am. J. Pathol. Vol. 148, No. 5, pp. 1503-1515 (1996) and Powrie et al., Int. Immunol. Vol. 5, No. 11, pp. 1461-1471 (1993)、を参照)。同遺伝子型の未成熟Ｔリンパ球(ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢＨＩ)のＳＣＩＤマウスへの導入が、重症の大腸炎および消耗性疾患であるＳＣＩＤ−ＩＢＤをもたらすことが知られている。組織病理学的には、ＣＤおよびＵＣの両方の特徴がこのモデルに表現されていて、それを１９９０年代を通して使用して、ヒトにおけるこの免疫調節不全疾患の病因の理解を現在の状態に導いた。メカニズムにおいておよび臨床的処置の妥当性においての両方で、ヒトの疾患と適合すると考えられる、他のＩＢＤ動物モデルはない。現在まで、このモデルを用いて、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２およびＩＦＮ−γに対する阻止抗体は部分的かつ一過性の保護作用を有することが示されている。より最近では、ＣＤ１３４リガンドに対する抗体(ＯＸ４０Ｌ)、ＣＤ１５４およびβ７インテグリンもしくはＭＡｄＣＡＭ−１に対する抗体について、有益な作用が報告されている。ＣｙＡおよびデキサメタゾン処置の両方ともこのモデルで大腸炎を阻止するが、重篤な毒性作用に関連する用量においてである。加えて、ＣｙＡ処置はリンパ球数の一般的な減少に関連しており、このモデルにおけるその強力な免疫抑制活性を反映している。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
プラセボ処置したＳＣＩＤ−ＩＢＤマウスにおいて観察された重症の大腸炎は、ＡＳＭ９８１処置により有意に阻止された。ＡＳＭ９８１で処置したマウスは、１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量ではごく軽度に炎症を起こした結腸を有することが再現性よく見出された一方で、６０および３０ｍｇ／ｋｇ／日による処置はそれぞれ中等症、および中等症〜重症の炎症をもたらした。６０ｍｇ／ｋｇ／日の高用量のＣｙＡによる処置はまた、有効であり軽度の炎症スコアをもたらしたが、一方で３０ｍｇ／ｋｇ／日による処置は軽症〜中等症の炎症をもたらした。３０ｍｇ／ｋｇ／日より低い用量は大腸炎を有意に阻害することができなかった(図３を参照)。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
このアッセイ方法のさらなる態様では、患者が免疫抑制薬剤の組合せ剤を服用している場合には、例えば、特異的抗体(ポリクローナルもしくはモノクローナル、好ましくはモノクローナル)またはそのような免疫抑制剤 (例えば、ＣｙＡのためのシクロフィリン、ＦＫ−５０６もしくはラパマイシンのためのＦＫＢＰ−１２、またはコルチコステロイドのための特異的受容体) に対する特異的受容体を使用する特異的アフィニティー分離技法を用いる他の免疫抑制剤の除去もしくは阻害により、および次いで残存する免疫抑制剤の測定によって、レポーター遺伝子アッセイ法を、特定の免疫抑制剤に標的を定めさせ得る。特に患者をコルチコステロイドとピメクロリムス、ＣｙＡ、ＦＫ５０６のような、ＩＬ−２遺伝子を抑制する免疫抑制剤との組合せ剤で処置するときには、コルチコステロイドを除外することが先ず望ましい。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
例えば、患者、例えば喘息もしくはＩＢＤ患者、が、ピメクロリムスおよび加えてコルチコステロイド、例えばプレドニゾン、を服用している場合には、患者から血液を採取し、その血液をプレドニゾンに対するモノクローナル抗体でコーティングしたビーズと接触させ、次いで血液をビーズから分離して、血液存在下でのＩＬ−２レポーター遺伝子アッセイにおいてＩＬ−２遺伝子発現の抑制を測定し、そして抑制のレベルを既知濃度のピメクロリムスの存在下で観測されたものと比較することによって、ピメクロリムスのレベルを測定することができる。シクロスポリンもしくはアスコマイシンとの組合せで使用し得る他の薬物、例えば、ＡＺＡ、ブレキナール、デスオキシスペルグアリンおよびラパマイシン、は、治療的な、例えば、低ナノモルの、濃度においてＩＬ−２レポーター遺伝子アッセイに影響を与えず、それ故に、除去される必要がない。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
ピメクロリムスおよびラパマイシンを含む、アスコマイシンは、細胞中でマクロフィリン(例えば、ＦＫ−結合タンパク質もしくはＦＫＢＰ−１２)に結合し、そしてシクロスポリンは、シクロフィリンに結合する。これらの化合物を、非免疫抑制性のイムノフィリン−結合性競合体による処置により、もしくはイムノフィリンの変性化により、例えば熱処理により、それらのそれぞれのイムノフィリンから遊離させ得る。免疫抑制性シクロスポリンに対する結合競合体としての使用に適当な非免疫抑制性シクロスフィリン−結合性シクロスポリンの例は、ＥＰＡ  ４８４，２８１に記載されている。ラパマイシンおよびアスコマイシンのような免疫抑制性マクロライドに対する結合競合体としての使用に適当な非−免疫抑制性マクロフィリン−結合性マクロライドの例は、ＷＯ  ９４／１８２０７(両方について全体的な出典明示により本明細書の一部とする)に記載されている。