【手続補正書】
【提出日】平成16年6月7日(2004.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005504121.tif 000001
の（Ｒ）−２−アリール−プロピオンアミド化合物、
式中、
−  Ａｒは置換又は非置換アリール基を示す；
−  Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル（これらはＣＯ2Ｒ4基で置換されていてもよい）を示す、ここでＲ4は水素又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又は直鎖若しくは分岐鎖Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基を示す；
−  Ｘは：
直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ4〜Ｃ6アルケニレン、Ｃ4〜Ｃ6アルキニレン（これらはＣＯ2Ｒ4基又はＣＯＮＨＲ5基で置換されていてもよい）を示す、ここでＲ5は水素、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキル基又はＯＲ4基を示し、Ｒ4は先に定義した通りである；
式：
【化２】
2005504121.tif 000002
のフェニル基又はフェニルメチレン基を示す；
（ＣＨ2）m−Ｂ−（ＣＨ2）n基（上記のようにＣＯ2Ｒ4基又はＣＯＮＨＲ5基で置換されていてもよい）を示す、ここでＢは酸素原子又は硫黄原子であり、ｍは０又は２〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数である;又はＢはＣＯ基、ＳＯ基若しくはＣＯＮＨ基であり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは２〜３の整数である；
あるいはＸは、それが結合する窒素原子、及びＲ1基とともに、窒素を含有する３〜７員複素環の単環式環又は多環式環を形成する；
−  Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立して、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ6アルキル基（酸素原子又は硫黄原子で置換されていてもよい）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ6アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニル基、アリール基、アリール−Ｃ1〜Ｃ3−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキル基である；
あるいはＲ1及びＲ2は、それらが結合するＮ原子とともに、式（ＩＩ）：
【化３】
2005504121.tif 000003
の窒素を含有する３〜７員複素環式環を形成し、そしてＲ3は独立して先に定義した通りの意味を有する、ここでＹは単結合、メチレン基、酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を表し、ｐは０〜３の整数を表し；Ｚ-は医薬的に許容可能な４級アンモニウム塩の対イオンを表す、
但し、Ａｒがビフェニルのとき、Ｒ2及びＲ3はエチルではない。
【請求項２】
Ａｒが：
ａ）  アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、Ｒ−ナプロキセン、ピルプロフェン並びにそのデヒドロ及びジヒドロ誘導体、プラノプロフェン、スルプロフェン、チアプロフェン酸、ザルトプロフェンから成る群から選択される（±）２−アリール−プロピオン酸のＡｒaモノ−又はポリ−置換アリール基;
ｂ）  ジアステレオ異性体混合物又は単一ジアステレオ異性体としての式（ＩＩＩａ）：
【化４】
2005504121.tif 000004
のアリール−ヒドロキシメチル−アリール基、ここでＡｒ2がフェニルのときはＡｒ1はフェニル及びチエン−２−イルから成る群より選択され、Ａｒ2がフェニルのときはＡｒ2はフェニル、４−チエニル、ピリジルから成る群より選択される、
ｃ）  式（ＩＩＩｂ）：
【化５】
2005504121.tif 000005
のアリール、ここで：
−  Ａｒbは、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3−アルキルチオ、塩素、フッ素、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、置換されていてもよいＣ1〜Ｃ7−アシルアミノによる、モノ−又はポリ−置換フェニルである；
−  Φは水素；Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシカルボニル、置換−若しくは非置換−フェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、キノリン−２−イルで置換されていてもよい、直鎖又は分岐鎖Ｃ1〜Ｃ5−アルキル残基、Ｃ2〜Ｃ5−アルケニル残基又はＣ2〜Ｃ5−アルキニル残基;Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル；２−フリル；３−テトラヒドロフリル；２−チオフェニル；２−テトラヒドロチオフェニル又はＣ1〜Ｃ8−（アルカノイル、シクロアルカノイル、アリールアルカノイル）−Ｃ1〜Ｃ5−アルキルアミノ基、例えばアセチル−Ｎ−メチル−アミノ、ピバロイル−Ｎ−エチル−アミノである；
ｄ）  式（ＩＩＩｃ）：
【化６】
2005504121.tif 000006
の２−（フェニルアミノ）−フェニル、ここで、置換基Ｐ1及びＰ2は、２つのフェニル基がそれぞれ独立して、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、Ｃ1〜Ｃ3−アルコキシ基、塩素、フッ素及び／又はトリフルオロメチルによる、モノ−又はポリ−置換をもつことを示す、
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが水素であり、
Ｘが：
−  Ｃ1が先に定義したように−ＣＯ2Ｒ4基で置換されていてもよい直鎖Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、好ましくはＣ2〜Ｃ4；
−  Ｃ1が−ＣＯＮＨＲ5基で置換されていてもよい直鎖Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン、ここでＲ5はＯＨである；
−  ２−ブチニレン、シス−２−ブテニレン、トランス−２−ブテニレン;
−  ３−オキサ−ペンチレン、３−チオ−ペンチレン、３−オキサ−ヘキシレン、３−チオ−ヘキシレン；
−  （ＣＨ2）m−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）n、ここでｍ及びｎはそれぞれ独立して２〜３の整数である；
−  （ＣＨＲ’）−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n、ここでｎは２〜３の整数であり、Ｒ’はメチルであり、絶対配置Ｒ又はＳを有する；
−  式：
【化７】
2005504121.tif 000007
のフェニル基又はフェニルメチレン基；
−  あるいはＸは、Ｎ原子とともに、アゾシクロ脂環式環を形成する、
請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが直鎖Ｃ2〜Ｃ4−アルキレンである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＮＲ1Ｒ2Ｒ3基が、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルアンモニウム、Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアンモニウム、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−シクロペンチルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−メチル−１−ピペリジニウム、Ｎ−エチル−１−ピペリジニウム、Ｎ−メチル−４−モルホリニウム、Ｎ−メチル−４−チオモルホリニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−アリル−１−ピペリジニウム、４−オキシ−Ｎ−メチル−ピペリジニウム基を意味し、又はＸはそれに結合するアミンＮ及びＲ基とともに、窒素を含有する５〜６員複素環式環を形成し、置換基Ｒ2及びＲ3は独立してメチル残基又はシクロヘキシル残基を意味する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、４−イソブチルフェニル、４−シクロヘキシルメチルフェニル、４−（２−メチル）アリル−フェニル、３−フェノキシフェニル、３−ベンゾイル−フェニル、３−アセチル−フェニル、３−Ｃ6Ｈ5−ＣＨ（ＯＨ）−フェニルの単一（Ｒ）（Ｓ）ジアステレオ異性体及びジアステレオ異性体（Ｒ，Ｓ）混合物、３−ＣＨ3−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、５−Ｃ6Ｈ5−ＣＨ（ＯＨ）−チエニル、４−チエニル−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、３−（ピリジ−３−イル）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル、５−ベンゾイル−チエン−２−イル、４−チエノイル−フェニル、３−ニコチノイル−フェニル、２−フルオロ−４−フェニル、６−メトキシ−２−ナフチル、５−ベンゾイル−２−アセトキシ−フェニル、５−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−フェニル、４−シクロペンチル−フェニル、４−（２−オキソ−シクロペンチル）フェニル、４−（２−オキソ−シクロヘキシル）−フェニルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、イソプロペ−１−エン−１−イル−イソプロピル、ペンテ−２−エン−３−イル、ペンチ−３−イル；１−フェニルエチレン−１−イル；α−メチルベンジル、で３置換されたフェニル基である、請求項１又は５に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩＩｃ）のＡｒ基が、２−（２，６−ジクロロ−フェニル−アミノ）−フェニル；２−（２，６−ジクロロフェニル−アミノ）−５−クロロ−フェニル；２−（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル−アミノ）−フェニル；２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニルである、請求項１又は５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ-が、ＣＩ-、Ｉ-、Ｂｒ-から選択されるハロゲン化物、サルフェートアニオン、メタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネートである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−トリメチルアンモニウム ヨーダイド;
（Ｒ）−｛３−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−トリメチルアンモニウム ヨーダイド;
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム ヨーダイド;
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム ヨーダイド;
（Ｒ）−｛３−［２−（４−シクロペンチルメチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−トリメチルアンモニウム ヨーダイド;
（Ｒ）−｛３−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム ヨーダイド;
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］ブチル−トリメチルアンモニウム ヨーダイド;
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−１−メチル−ピペリジニウム ヨーダイド;
（Ｒ）−｛３−［２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−１−メチル−ピペリジニウム ヨーダイド;
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−４−メチル−モルホリニウム ヨーダイド;
（Ｒ）−｛３−［２−（３−イソプロピルフェニル）−プロピオニルアミノ］プロピル｝−４−メチル−チオモルホリニウム メタンスルホネート;
（Ｒ）−｛３−［２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］エチル−トリメチルアンモニウム ブロミド;
（Ｒ）−２−［（４−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−１，１−ジメチル）ピペリジニウム ｐ−トルエンスルホネート;
（Ｒ），（Ｓ’）−２−（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−［（１−カルボキシ−２’’−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム）エチル］プロピオンアミド メタンスルホネート;
Ｒ（−）−２−［（４−イソブチルフェニル）−Ｎ−（トリメチルアンモニウムメチル）メチルアミド］プロピオンアミド ヨーダイド;
（Ｒ）（３−｛２−［２（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−プロピル）−トリメチルアンモニウム メタンスルホネート;
（２Ｒ），（４’’Ｓ）１−｛４−カルボキシ−４−［２−（４−イソブチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］ブチル｝−１−メチル−ピペリジニウム ヨーダイド;
Ｒ（−）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−（Ｎ−ベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム ヨーダイド;
２Ｒ−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−（１’’メチル−４’’カルボキシアミド）ピペリジニウム ヨーダイド;
（２Ｒ）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−（１’’−メチル−４’’カルボニル）ピペリジニウム ヨーダイド;
Ｒ（−）−｛３，−［−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−トリエチルアンモニウム ヨーダイド;
Ｒ（−）−｛３−［２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピオニルアミノ］−プロピル｝−１−アリルピペリジニウム ブロミド;
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４’’−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノフェニル］プロピオンアミド ヨーダイド;
Ｒ（−）−２−［（４’−イソブチル）フェニル］−Ｎ−［４’’−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアミノメチルフェニル］プロピオンアミド ヨーダイドから選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬として使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｃ５ａにより誘導される好中球及び単球の走化性に対するインヒビターとして使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
乾癬、天疱瘡及び類天疱瘡、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎を含む腸管慢性炎症性病理、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患並びに糸球体腎炎の治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
虚血及び再灌流による障害の予防及び治療に使用するための請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物をその好適な担体と混合して含有する医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）：
【化８】
2005504121.tif 000008
の（Ｒ）−２−アリール−プロピオンアミド化合物の製造方法（式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は請求項１で定義した通りの意味を有する）であって、
式（ＩＶ）：
【化９】
2005504121.tif 000009
のアミドと、式Ｒ3Ｚの化合物（ここで、Ｚはクロリド、ブロミド、ヨーダイド、メタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、サルフェートのような慣用の脱離基である）との反応を含む前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
【表１】
2005504121.tif 000010