【手続補正書】
【提出日】平成14年7月19日(2002.7.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）抗真菌環式ペプチド、
（ｉｉ）多価金属または有機担体のいずれかを含む、生理学的に許容される粉末状または結晶状の担体、および
（ｉｉｉ）吸収増強剤を含む、鼻腔に投与可能な組成物であって、
抗真菌に有効な量の前記の抗真菌環式ペプチドが、平均粒子サイズが２０〜５００μｍの範囲にある前記の生理学的に許容される粉末状または結晶状の多価金属担体または有機担体中に均一に分散し、かつその上に均一に吸着している組成物。
【請求項２】
前記の吸収増強剤が、セルロース、デンプン、他の天然ポリマー、合成ポリマーおよびその誘導体からなる群より選択される薬学的に許容される天然または非天然ポリマー物質である、請求項１記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項３】
前記のセルロースおよびその誘導体が、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロースおよびカルボキシメチルセルロースからなる群より選択される、請求項２記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項４】
前記のデンプンおよびその誘導体が、コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、コメデンプン、モチゴメデンプン、小麦デンプン、予めゼラチン化したデンプン、デキストリン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプンおよびプルランからなる群より選択される、請求項２記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項５】
前記の他の天然ポリマーが、寒天、アルギン酸ナトリウム、キチン、キトサン、卵黄レシチン、アラビアガム、トラガカント、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、フィブリノーゲンおよびフィブリンからなる群より選択される、請求項２記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項６】
前記の合成ポリマーが、ポリアクリル酸ナトリウムおよびポリビニルピロリドンからなる群より選択される、請求項２記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項７】
前記の吸収増強剤が、コメ、モチゴメ、デンプン、ゼラチン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、卵黄レシチン、アラビアガム、トラガカントおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項８】
前記の吸収増強剤がモチゴメである、請求項１記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項９】
前記の生理学的に許容される粉末状または結晶状担体が有機担体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項１０】
前記の有機担体が微細な穀物粉末である、請求項９記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項１１】
前記の微細な穀物粉末が、粉砕化したコメ、小麦、ソバ、大麦、大豆、コーン、キビおよびクリからなる群より選択される、請求項１０記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項１２】
前記の生理学的に許容される粉末状または結晶状担体が多価金属担体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項１３】
前記の多価金属担体が、アルミニウム化合物、カルシウム化合物、マグネシウム化合物、ケイ素化合物、鉄化合物および亜鉛化合物からなる群より選択される二価金属化合物である、請求項１２記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項１４】
前記のアルミニウム化合物が、乾燥アルミニウムヒドロキシゲル、アルミニウムヒドロキシクロリド、合成ケイ酸アルミニウム、軽質酸化アルミニウム、コロイド状ケイ酸アルミニウム水和物、水酸化アルミニウムマグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル、硫酸アルミニウム、アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、天然ケイ酸アルミニウム、モノステアリン酸アルミニウムおよび硫酸アルミニウムカリウムからなる群より選択される、請求項１３記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項１５】
前記のアルミニウム化合物が水酸化アルミニウムである、請求項１３記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項１６】
前記のカルシウム化合物が、アパタイト、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウム、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、ステアリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、オレイン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウム、Ｄ−パントテン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、リン酸カルシウム無水物、リン酸水素カルシウム、第一リン酸カルシウム、酢酸カルシウム、サッカリン酸カルシウム、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、パラアミノサリチル酸カルシウムおよびバイオカルシルタイト化合物からなる群より選択される、請求項１３記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項１７】
前記のカルシウム化合物が、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウムまたは乳酸カルシウムである、請求項１３記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項１８】
前記のマグネシウム化合物が、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、ケイ酸ナトリウムマグネシウムおよび合成ケイ酸ナトリウムマグネシウムからなる群より選択される、請求項１３記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項１９】
前記のマグネシウム化合物がステアリン酸マグネシウムである、請求項１３記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項２０】
前記のケイ素化合物が、酸化ケイ素水和物、軽質ケイ酸無水物、合成ハイドロタルサイト、珪藻土または二酸化ケイ素から選択される、請求項１３記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項２１】
前記の鉄化合物が硫酸第一鉄である、請求項１３記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項２２】
前記の亜鉛化合物が、塩化亜鉛、ステアリン酸亜鉛、酸化亜鉛または硫酸亜鉛から選択される、請求項１３記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項２３】
多価金属を含む前記の生理学的に許容される粉末状または結晶状担体が、２０〜２５０μｍ、好ましくは２０〜１００μｍの平均粒子サイズを有する、請求項１〜８および１２〜２２のいずれか一項に記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項２４】
多価金属を含む前記の生理学的に許容される粉末状または結晶状担体の平均粒子サイズが、２０μｍ〜６０μｍの範囲にある、請求項２３記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項２５】
有機担体を含む前記の生理学的に許容される粉末状または結晶状担体の平均粒子サイズが、２０μｍ〜３００μｍの範囲にある、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項２６】
抗真菌環式ペプチドが、式（Ｉ）：
【化１】
2003535042.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は、グアニジノ、トリ−Ｃ１〜６アルキルアンモニオ、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１５）−ＣＯ−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１５）−ＣＯ−ＣＨ〔Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１〕−Ｒ１３、−ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ１３）−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）−Ｒ１３、
【化２】
2003535042.tif 000002
であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立的に、水素；１または２つのアミノで置換されたヘテロアリール；１つ以上、好ましくは１または２つの、アミノ、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、グアニジノ、窒素含有ヘテロ環、またはアミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を含むフェニル基で場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、天然または非天然アミノ酸から誘導された残基であり；
Ｒ１４は、１つ以上、好ましくは１または２つの、アミノ、グアニジノ、窒素含有へテロ環、またはアミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を含むフェニル基で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素；１つ以上、好ましくは１または２つの、アミノ、グアニジノ、窒素含有へテロ環、またはアミノ、アミジノ若しくはグアニジノ基を含むフェニル基で場合により置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシスルホニル、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ２〜６アルケニルであり、ここでのＣ１〜６アルキルおよびＣ２〜６アルケニルは、場合により、アシル、カルバモイル、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノまたはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノで置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、（Ｃ２〜７アルキルカルバモイル）アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜７アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルであり、ここでのＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルおよびＣ２〜６アルキニルは、場合により、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜７アルコキシカルボニルまたはカルバモイルで置換されていてもよく；
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアルケニルオキシであり、これは、場合により、Ｃ１〜６アルキル、アリール、シクロアルキルまたはフッ素原子で置換されていてもよく；
Ｒ５は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮまたは−ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｘは、単結合、あるいは、場合により１つ以上のヘテロ原子を含むおよび／またはハロゲン原子若しくはＣ１〜６アルキルで置換されたアリール、ビフェニルまたはテルフェニル基であり；
Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（低級アルキル）−、−ＣＯＮＨ−または−ＣＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
ｍは０〜４の整数であり；そして
ｎは２〜５の整数である〕
により示されるエアロスリシンのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜２５のいずれか一項記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項２７】
抗真菌環式ペプチドが、請求項２６記載の式（Ｉ）：
〔式中、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１５）−ＣＯ−Ｒ１４、−Ｎ（Ｒ１５）−ＣＯ−ＣＨ〔Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１〕−Ｒ１３、−ＮＨＣＯＣＨ（Ｒ１３）−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）−Ｒ１３、
【化３】
2003535042.tif 000003
であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立的に、水素；１つ以上、好ましくは１または２つの、アミノ、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、シアノ、グアニジノまたは窒素含有へテロ環で場合により置換されたＣ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ１３は、天然または非天然アミノ酸から誘導された残基であり；
Ｒ１４は、１つ以上、好ましくは１または２つの、アミノ、グアニジノ、窒素含有ヘテロ環で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１５は、水素；場合により１つ以上、好ましくは１または２つの、アミノ、グアニジノまたは窒素含有へテロ環で置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはアミノであり；
Ｒ４はアルキルであり；
Ｒ５は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＮまたは−ＣＨ２ＮＨ２であり；
Ｘは単結合であり；
Ｙは単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ１〜６アルキル）−であり；
Ｚは−Ｏ−であり；
ｍは０〜４の整数であり；そして
ｎは２〜５の整数である〕
により示されるエアロスリシンのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項２８】
抗真菌環式ペプチドが、エアロスリシン１〜５、１４、１５、１７、３１、３２、６３、９６、１０１〜１２２、１２４、１２６〜１３７からなる群より選択される、請求項２６記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項２９】
抗真菌環式ペプチドが、エアロスリシン１３２〜１３７からなる群より選択される、請求項２６記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項３０】
抗真菌環式ペプチドが、エキノカンジン類似体のいずれか１つである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項３１】
前記のエキノカンジン類似体がＬＹ３０３３６６またはＦＫ４６３である、請求項３０記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項３２】
前記のエキノカンジン類似体が、ニューモカンジン類似体のいずれか１つである、請求項３０記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項３３】
前記のニューモカンジン類似体がＭＫ０９９１である、請求項３２記載の鼻腔に投与可能な組成物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか一項に記載した鼻腔に投与可能な組成物の調製方法であって、生理学的に有効な量の環式ペプチドを、吸収増強剤の存在下または非存在下で、多価金属または有機担体のいずれかを含む、生理学的に許容される粉末状または結晶状担体に均一に分散させ、そしてその上に前記の活性物質を吸着させることを特徴とする方法。