(57)【要約】課題：安全性に問題がなく、これまで廃棄処分されてきた材料である大麦焼酎蒸留残渣から、煩雑な精製工程を経ず、工場規模での実生産に適した簡便な処理方法により、人の血清中の尿酸値を低下させる作用を有する組成物を提供すること。解決手段：大麦を発酵に付したもの由来の成分、好ましくは大麦焼酎蒸留残渣、または大麦焼酎蒸留残渣を固液分離した液体分（大麦焼酎蒸留残液）および／または該大麦焼酎蒸留残液を分画して得られた組成物を有効成分とする、血清尿酸値低下剤、好ましくは血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防または治療用薬剤。上記の血清尿酸値低下剤を含有する、飲食品、医薬品・医薬部外品または飼料の形態の組成物。大麦を発酵に付したもの由来の成分を含有し、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品、好ましくは血清尿酸値を低下させるための、機能性飲食品、栄養補助飲食品または健康飲食品。【特許請求の範囲】
【請求項１】
大麦を発酵に付したもの由来の成分を有効成分とする、血清尿酸値低下剤。
【請求項２】
上記大麦を発酵に付したもの由来の成分が大麦焼酎蒸留残渣である請求項１の血清尿酸値低下剤。
【請求項３】
上記大麦を発酵に付したもの由来の成分が大麦焼酎蒸留残渣を固液分離した液体分（大麦焼酎蒸留残液）および／または該大麦焼酎蒸留残液を分画して得られた組成物である請求項１または２の血清尿酸値低下剤。
【請求項４】
上記大麦焼酎蒸留残液が、粗タンパク２０乃至４０重量%、ポリフェノール１乃至５重量%、多糖類２０乃至４０重量%、有機酸８乃至３０重量%、および遊離糖類０乃至１２重量%を含有する請求項３または４の血清尿酸値低下剤。
【請求項５】
上記大麦焼酎蒸留残液を分画して得られた組成物が合成吸着剤吸着画分であって、大麦焼酎蒸留残液を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分、または該脱着画分をイオン交換処理した画分である請求項３の血清尿酸値低下剤。
【請求項６】
上記合成吸着剤が、芳香族系、芳香族系修飾型、あるいはメタクリル系の合成吸着剤からなる群より選ばれる１以上の合成吸着剤である請求項５の血清尿酸値低下剤。
【請求項７】
上記イオン交換処理が、陽イオン交換処理である請求項５の血清尿酸値低下剤。
【請求項８】
前記合成吸着剤吸着画分は、粗タンパク４０乃至６０重量%、ポリフェノール７乃至１２重量%、多糖類５乃至１０重量%、有機酸４乃至１０重量%、および遊離糖類０乃至２重量%を含有する請求項５、６または７の血清尿酸値低下剤。
【請求項９】
上記血清尿酸値低下剤が、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防または治療用薬剤である請求項１ないし８のいずれかの血清尿酸値低下剤。
【請求項１０】
上記血清尿酸値を低下させるべき疾患が、痛風（関節炎）、痛風結節、尿路結石、痛風腎、および／または、高尿酸血症を合併する高血圧症、高脂血症、肥満症、耐糖能異常、糖尿病、または虚血性心疾患の生活習慣病やメタボリックシンドロームである請求項９の血清尿酸値低下剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかの血清尿酸値低下剤を含有する、飲食品、医薬品・医薬部外品または飼料の形態の組成物。
【請求項１２】
大麦を発酵に付したもの由来の成分を含有し、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。
【請求項１３】
上記血清尿酸値を低下させるべき疾患が、痛風（関節炎）、痛風結節、尿路結石、痛風腎、および／または、高尿酸血症を合併する高血圧症、高脂血症、肥満症、耐糖能異常、糖尿病、または虚血性心疾患の生活習慣病やメタボリックシンドロームである請求項１２の飲食品。
【請求項１４】
上記飲食品が、血清尿酸値を低下させるための、機能性飲食品、栄養補助飲食品または健康飲食品である請求項１２または１３の飲食品。
【請求項１５】
上記大麦を発酵に付したもの由来の成分が大麦焼酎蒸留残渣である請求項１２ないし１４のいずれかの飲食品。
【請求項１６】
上記大麦を発酵に付したもの由来の成分が大麦焼酎蒸留残渣を固液分離した液体分（大麦焼酎蒸留残液）および／または該大麦焼酎蒸留残液を分画して得られた組成物である請求項１２ないし１５のいずれかの飲食品。
【請求項１７】
上記大麦焼酎蒸留残液が、粗タンパク２０乃至４０重量%、ポリフェノール１乃至５重量%、多糖類２０乃至４０重量%、有機酸８乃至３０重量%、および遊離糖類０乃至１２重量%を含有する請求項１６の飲食品。
【請求項１８】
上記大麦焼酎蒸留残液を分画して得られた組成物が、合成吸着剤吸着画分であって、大麦焼酎蒸留残液を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分、または大麦焼酎蒸留残液を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分をイオン交換処理した画分である請求項１７の飲食品。
【請求項１９】
上記合成吸着剤が、芳香族系、芳香族系修飾型、あるいはメタクリル系の合成吸着剤からなる群より選ばれる１以上の合成吸着剤である請求項１８の飲食品。
【請求項２０】
上記イオン交換処理が、陽イオン交換処理である請求項１８の飲食品。
【請求項２１】
前記合成吸着剤吸着画分は、粗タンパク４０乃至６０重量%、ポリフェノール７乃至１２重量%、多糖類５乃至１０重量%、有機酸４乃至１０重量%、および遊離糖類０乃至２重量%を含有する請求項１８、１９または２０の飲食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大麦を発酵に付したもの由来の成分を有効成分とする、血清尿酸値低下剤、ならびに、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品に関する。
より詳しくは、本発明は大麦を原料とする焼酎製造において副生する大麦焼酎蒸留残渣を固液分離して液体分を得、該液体分を合成吸着剤を用いる吸着処理に付して吸着画分を得、該吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分を有効成分とする、尿酸の合成を阻害することおよび／または尿酸の排泄を促進することにより人の血清中の尿酸値を低下すべき疾患を予防または治療するために用いる血清尿酸値低下剤、それを含有する、飲食品、飼料などの形態の組成物、ならびに、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
尿酸は白色・無味・無臭の物質で、細胞が壊れた際、あるいはエネルギー代謝の過程においてプリン体から生産される。人間やサルなどの高等な霊長類と、魚類や爬虫類の一部は尿酸を分解する事ができないので、生体内で尿酸合成が亢進したり、尿酸の排泄速度が低下すると、血液中の尿酸濃度が高くなる。尿酸は水に溶けにくい物質でもあるので、血液や尿の溶解度を超えて溶けきれない尿酸は尿酸ナトリウムとして結晶化する。さらに尿酸の溶解度は、血液や尿が酸性に傾いたり、温度が低くなる事でさらに低下してしまう。結晶化した尿酸が関節内または関節周囲に沈着することにより起こる痛風は、関節障害、痛風結節、尿路結石症、その他合併症などを生じる疾患であり、激しい痛みを伴うのが特徴である。
日本痛風・核酸代謝学会では、尿酸の血中濃度が７.０ｍｇ/ｄｌを超える場合を高尿酸血症としているが、日本においては、尿酸値８.０ｍｇ/ｄｌ以上の高尿酸血症患者は２００万人、さらに７.０ｍｇ/ｄｌ以上の軽症境界域者は６００万人にものぼると推計されている。なお、この高尿酸血症患者のうち、およそ１０人に１人が痛風を発症しており、現在、日本には推定５０-６０万人の痛風患者がいると推計されている。【０００３】
ところで、メタボリックシンドロームとは内臓脂肪の蓄積と、それを基盤にしたインシュリン抵抗性および糖代謝異常、脂質代謝異常、高血圧を複合合併するマルチプルリスクファクター症候群で、動脈硬化になりやすい病態であるが、血清尿酸値がメタボリックシンドローム判定時の参考指標として有用であることが示唆されている。また、血清中の尿酸値が高いこと自体が動脈硬化の危険因子であることも示唆されている。【０００４】
このように、高尿酸血症は従来から示唆されていた痛風に関与しているのみではなく、高血圧、高脂血症、耐糖能異常、肥満症などの生活習慣病と高率に合併するため、心血管疾患のリスクファクター、および／または、リスクマーカーとして、その予防と治療に対しての関心が高まっている。【０００５】
高尿酸血症は、尿酸の生成と排泄のバランスによって、尿酸排泄低下タイプ（尿中尿酸排泄能の低下）、尿酸産生過剰タイプ（尿酸産生量の増加）、および、両者の混在した混合タイプに大別される。【０００６】
これら高尿酸血症に対しては病型別に薬剤が存在しており、例えば排泄低下タイプの高尿酸血症に対しては、プロベネシド、ブコローム、ベンズブロマロンが用いられており、産生過剰タイプの高尿酸血症に対してはアロプリノールが用いられている。しかし、これらの薬剤による尿酸降下療法は、副作用や薬物相互作用に留意が必要であるばかりでなく、痛風関節炎や痛風結節などの臨床症状がない高尿酸血症（いわゆる無症候性高尿酸血症）への適用は慎重を要する。したがって、副作用のない、或いは比較的少ない天然物由来の血清尿酸低下剤が求められている。【０００７】
高尿酸血症を改善する効果を有する天然物由来の活性成分について、特許文献１には、ハマメリス、磯松の植物体乾燥物および／または抽出物を有効成分とする食品組成物が、特許文献２には、セイヨウナツユキソウ、シナモン、セドロン、イワベンケイ、紅景天、ガランガル、ナツメグ、セイヨウオトギリソウ、ブドウの植物またはプロポリスを有効成分とする食品または医薬が、特許文献３には、ドコウジュ、セキコウジュ、ナギナタコウジュ、レモンバーム、ローズマリー、スペアミント、ペパーミント、ウインターサボリ、キンマおよびフクマンギから選ばれた植物体および／または該植物体の抽出物が記載されている。
また，非特許文献１には、植物に由来する様々な食品や飲料中に存在するフラボノイド類がキサンチンオキシダーゼの阻害効果を有することが記載されており、非特許文献２には、プロポリスのキサンチンオキシダーゼ阻害作用およびそれに由来する結晶尿酸値低下作用についての記載がある。【０００８】
また、特許文献４には、プリン体に対する分解能を有し、血清尿酸値の低減作用を有する乳酸菌または酵母、およびこれらの微生物から選ばれる少なくとも１ 種を含有する組成物についての記載がある。【０００９】
ところで、日本酒の製造工程で副生する酒粕や泡盛等の製造工程で副生するもろみ酢といった、酒類の製造工程で副生する残渣は、古くから漬物や汁物、飲料の原料として用いられており、食品としての安全性は確認されているにもかかわらず、大麦焼酎や芋焼酎、米焼酎などに由来する焼酎蒸留残渣は、これまで大部分が海洋投棄、大地還元、焼却処分などにより廃棄処分されてきた。海洋投棄は焼酎蒸留残渣の安価な処分方法であるが、世界的な環境問題の高まりにより、法的に規制され全面禁止されることになっている。また、大地還元も地下水や河川を汚染する問題があり、焼却処理はコストおよびダイオキシン発生等の問題がある。このようなことから、現在、多方面において焼酎蒸留残渣の有効利用が検討されている。
この中でも大麦焼酎蒸留残渣は、有史以前から人類に欠かせない穀類で、日本の古い医学書にも記載されているなど、安全で健康に良い食品として親しまれてきた大麦を原料としており、栄養価も高く、特に安全性の高い素材と考えられる。
本発明者らは、焼酎蒸留残渣を有効利用する観点から、特許文献５において、焼酎蒸留残渣から飼料を製造する方法を提案している。
また、本発明者らによる大麦を原料とする焼酎製造において副生する大麦焼酎蒸留残渣を利用した発明として、特許文献６には、大麦を原料とする焼酎製造において副生する大麦焼酎蒸留残渣を固液分離して液体分を得、該液体分を合成吸着剤を用いる吸着処理に付して吸着画分を得、該吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより分取した精製濃縮物がオロチン酸誘発性脂肪肝および/またはD-ガラクトサミン誘発性肝炎の発症を抑制する作用を有することが記載されており、特許文献７には、大麦焼酎蒸留残渣から、特許文献６と同様にして得られた画分が、卓越した抗酸化作用を有することが記載されている。また、特許文献８には、特許文献６と同様にして大麦焼酎蒸留残渣から得られた画分が、卓越した記  憶学習能向上の薬理作用を有することが記載されている。【００１０】
【特許文献１】特開２０００-８３８６２ 号公報
【特許文献２】特開２００２-１２１１４５ 号公報
【特許文献３】特開２００３-２５２７７６ 号公報
【特許文献４】特開２００５-５０７３１９ 号公報
【特許文献５】特許第３４９５４２９号公報
【特許文献６】特開２００３-３８１５３  号公報
【特許文献７】特開２００４-２３８４５３  号公報
【特許文献８】特開２００４-３５９６０８  号公報
【非特許文献１】Biosci. Biotechinol. Biochem.，63（10），1787-1790，1999
【非特許文献２】薬学雑誌，125（3），315-321, 2005
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
特許文献１ないし３ならびに非特許文献１および２には上記のとおり、高尿酸血症を改善する効果を有する天然物由来の活性成分について記載されているが、これらの中には大麦を含むイネ科の植物は含まれておらず、さらに、それらは植物そのもの、もしくは植物から抽出したエキスを活性成分としており、それらを発酵に付すことは行っていない。さらに特許文献１ないし３ならびに非特許文献１および２に記載された組成物が示す高尿酸血症改善作用は、体内のキサンチンからの尿酸への代謝を促進する酵素であるキサンチンオキシダーゼを阻害する効果によるものであり、その用途は「産生過剰タイプ」の高尿酸血症改善作用である。また、特許文献４の血清尿酸値の低減作用を示す組成物の主体はプリン体分解能を有する微生物そのものである。さらに特許文献４に記載された組成物が示す高尿酸血症改善作用は、血液中に存在する尿酸の前駆物質であるプリン体を分解して、前駆体の絶対量を減らすことにより、尿酸の過剰産生を抑制するものであり、その用途は「産生過剰タイプ」の高尿酸血症改善作用である。
大麦を発酵に付したもの由来の成分および大麦焼酎の蒸留残渣には、前記したように、様々な生理活性があることが確かめられてきたが、大麦焼酎の蒸留残渣は、そのほとんどが廃棄処分されていた。また、大麦を発酵に付したもの由来の成分および大麦焼酎の蒸留残渣の一部は脂肪肝抑制作用や抗酸化作用、記憶学習能向上作用といった生理機能性を有する食品素材として用いられてきたが、大麦を発酵に付したもの由来の成分および大麦焼酎の蒸留残渣が人の血清中の尿酸値を低下させる作用を有することはこれまで知られていなかった。【００１２】
本発明は、安全性に問題がなく、これまで廃棄処分されてきた材料、好ましくは大麦を発酵に付したもの由来の成分、大麦焼酎蒸留残渣から、煩雑な精製工程を経ず、工場規模での実生産に適した簡便な処理方法により、人の血清中の尿酸値を低下させる作用を有する組成物を提供すること、好ましくは人を含む霊長類の血清中の尿酸値を低下させるべき疾患を予防または治療するための組成物、より具体的には食品添加物、食品素材、飲食品、医薬品・医薬部外品および飼料からなる群から選ばれる形態のものを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記問題を解決すべく本発明者らが、実験を介して鋭意検討を行ったところ、驚くべきことに、大麦焼酎蒸留残渣を固液分離して液体分（大麦焼酎蒸留残液）を得、該液体分を合成吸着剤を用いる吸着処理に付して吸着画分を得、該吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分が人の血清中の尿酸値を低下させる作用を有することを見出した。本発明は、この発見に基づいて完成に至ったものである。すなわち本発明は、従来、人の血清中の尿酸値を低下させることを特徴とする食品あるいは医薬品を得る目的で積極的に使用されることのなかった発酵残渣の一種である大麦焼酎蒸留残渣から、人の血清中の尿酸値を極めて強力に低下させる作用を有することを特徴とする組成物およびその製造方法を提供するものである。【００１４】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１０）の血清尿酸値低下剤を要旨とする。
（１）大麦を発酵に付したもの由来の成分を有効成分とする、血清尿酸値低下剤。
（２）上記大麦を発酵に付したもの由来の成分が大麦焼酎蒸留残渣である（１）の血清尿酸値低下剤。
（３）上記大麦を発酵に付したもの由来の成分が大麦焼酎蒸留残渣を固液分離した液体分（大麦焼酎蒸留残液）および／または該大麦焼酎蒸留残液を分画して得られた組成物である（１）または（２）の血清尿酸値低下剤。
（４）上記大麦焼酎蒸留残液が、粗タンパク２０乃至４０重量%、ポリフェノール１乃至５重量%、多糖類２０乃至４０重量%（糖組成：グルコース０乃至５重量%、キシロース６乃至１５重量%、およびアラビノース５乃至２０重量%）、有機酸８乃至３０重量% (リンゴ酸２乃至６重量%、クエン酸５乃至１０重量%、コハク酸０乃至４重量%、乳酸０乃至６重量%、および酢酸０乃至４重量%)、および遊離糖類０乃至１２重量%（マルトース０乃至３重量%、キシロース０乃至３重量%、アラビノース０乃至３重量%、およびグルコース０乃至３重量%、）を含有する（３）の血清尿酸値低下剤。
（５）上記大麦焼酎蒸留残液を分画して得られた組成物が合成吸着剤吸着画分であって、大麦焼酎蒸留残液を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分、または該脱着画分をイオン交換処理した画分である（３）または（４）の血清尿酸値低下剤。
（６）上記合成吸着剤が、芳香族系、芳香族系修飾型、あるいはメタクリル系の合成吸着剤からなる群より選ばれる１以上の合成吸着剤である（５）の血清尿酸値低下剤。
（７）上記イオン交換処理が、陽イオン交換処理である（５）の血清尿酸値低下剤。
（８）前記合成吸着剤吸着画分は、粗タンパク４０乃至６０重量%、ポリフェノール７乃至１２重量%、多糖類５乃至１０重量%（糖組成：グルコース０乃至２重量%、キシロース３乃至５重量%、およびアラビノース２乃至５重量%）、有機酸４乃至１０重量% (リンゴ酸１乃至３重量%、クエン酸２乃至４重量%、コハク酸０乃至１重量%、乳酸０乃至６重量%、および酢酸０乃至１重量%)、および遊離糖類０乃至２重量%（マルトース０乃至１重量%、キシロース０乃至１重量%、アラビノース０乃至１重量%、およびグルコース０乃至１重量%、）を含有する（５）、（６）または（７）の血清尿酸値低下剤。
（９）上記血清尿酸値低下剤が、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防または治療用薬剤である（１）ないし（８）のいずれかの血清尿酸値低下剤。
（１０）上記血清尿酸値を低下させるべき疾患が、痛風（関節炎）、痛風結節、尿路結石、痛風腎、および／または、高尿酸血症を合併する高血圧症、高脂血症、肥満症、耐糖能異常、糖尿病、または虚血性心疾患の生活習慣病やメタボリックシンドロームである（９）の血清尿酸値低下剤。【００１５】
また、本発明は、以下の（１１）の組成物を要旨とする。
（１１）（１）〜（１０）のいずれかの血清尿酸値低下剤を含有する、飲食品、医薬品・医薬部外品または飼料の形態の組成物。【００１６】
また、本発明は、以下の（１２）〜（２１）の飲食品を要旨とする。
（１２）大麦を発酵に付したもの由来の成分を含有し、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。
（１３）上記血清尿酸値を低下させるべき疾患が、痛風（関節炎）、痛風結節、尿路結石、痛風腎、および／または、高尿酸血症を合併する高血圧症、高脂血症、肥満症、耐糖能異常、糖尿病、または虚血性心疾患の生活習慣病やメタボリックシンドロームである（１２）の飲食品。
（１４）上記飲食品が、血清尿酸値を低下させるための、機能性飲食品、栄養補助飲食品または健康飲食品である（１２）または（１３）の飲食品。
（１５）上記大麦を発酵に付したもの由来の成分が大麦焼酎蒸留残渣である（１２）ないし（１４）のいずれかの飲食品。
（１６）上記大麦を発酵に付したもの由来の成分が大麦焼酎蒸留残渣を固液分離した液体分（大麦焼酎蒸留残液）および／または該大麦焼酎蒸留残液を分画して得られた組成物である（１２）ないし（１５）のいずれかの飲食品。
（１７）上記大麦焼酎蒸留残液が、粗タンパク２０乃至４０重量%、ポリフェノール１乃至５重量%、多糖類２０乃至４０重量%（糖組成：グルコース０乃至５重量%、キシロース６乃至１５重量%、およびアラビノース５乃至２０重量%）、有機酸８乃至３０重量% (リンゴ酸２乃至６重量%、クエン酸５乃至１０重量%、コハク酸０乃至４重量%、乳酸０乃至６重量%、および酢酸０乃至４重量%)、および遊離糖類０乃至１２重量%（マルトース０乃至３重量%、キシロース０乃至３重量%、アラビノース０乃至３重量%、およびグルコース０乃至３重量%、）を含有する（１６）の飲食品。
（１８）上記大麦焼酎蒸留残液を分画して得られた組成物が、合成吸着剤吸着画分であって、大麦焼酎蒸留残液を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分、または大麦焼酎蒸留残液を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分をイオン交換処理した画分である（１７）の飲食品。
（１９）上記合成吸着剤が、芳香族系、芳香族系修飾型、あるいはメタクリル系の合成吸着剤からなる群より選ばれる１以上の合成吸着剤である（１８）の飲食品。
（２０）上記イオン交換処理が、陽イオン交換処理である（１８）の飲食品。
（２１）前記合成吸着剤吸着画分は、粗タンパク４０乃至６０重量%、ポリフェノール７乃至１２重量%、多糖類５乃至１０重量%（糖組成：グルコース０乃至２重量%、キシロース３乃至５重量%、およびアラビノース２乃至５重量%）、有機酸４乃至１０重量% (リンゴ酸１乃至３重量%、クエン酸２乃至４重量%、コハク酸０乃至１重量%、乳酸０乃至６重量%、および酢酸０乃至１重量%)、および遊離糖類０乃至２重量%（マルトース０乃至１重量%、キシロース０乃至１重量%、アラビノース０乃至１重量%、およびグルコース０乃至１重量%、）を含有する請求項１８、１９または２０の飲食品。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、安全性に問題がなく、安価で容易に入手可能な材料および／またはこれまで廃棄処分されてきた材料、好ましくは大麦を発酵に付したもの由来の成分および／または大麦焼酎蒸留残渣から、煩雑な精製工程を経ず、工場規模での実生産に適した簡便な処理方法により、人の血清中の尿酸値を低下させる作用を有する血清尿酸値低下剤および血清尿酸値を低下させる旨の表示を付した飲食品を提供すること、好ましくは人を含む霊長類の血清中の尿酸値を低下させるべき疾患を予防または治療するための血清尿酸値低下剤、それを含有する飲食品、医薬品・医薬部外品または飼料の形態の組成物、ならびに、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品を提供することができる。
本発明に記載の大麦を発酵に付したもの由来の成分および／または大麦焼酎蒸留残渣が人の血清中の尿酸値を低下させる作用を有するという発見は、今までに全く例のない新事実であり、大麦を発酵に付したもの由来の成分および／または大麦焼酎蒸留残渣が人の血清中の尿酸値を低下させるべき疾患を予防または治療する医薬品、医薬部外品、あるいは、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防のために用いられるものである旨の表示を付した飲食として使用できるという新規な用途を創出するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例２の人の血清尿酸値低下作用の検討試験の結果を説明する図面。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の人の尿酸値を低下させるための組成物（血清尿酸値低下剤、それを含む組成物または血清尿酸値を低下させる旨の表示を付した飲食品）は、大麦を発酵に付したもの由来の成分を血清尿酸値低下作用の有効成分とすることを特徴とする。前記大麦を発酵に付したもの由来の成分に含まれる血清尿酸値低下作用を呈する物質は、好ましくは大麦焼酎蒸留残渣に含まれる物質である。前記大麦焼酎蒸留残渣に含まれる物質としては、大麦焼酎蒸留残渣を固液分離した液体分（大麦焼酎蒸留残液）、該液体分を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分、該脱着画分をイオン交換処理した画分からなる群より選ばれる１以上の組成物があげられる。【００２０】
本発明の人の血清尿酸値を低下させる作用を有する組成物（血清尿酸値低下剤、それを含む組成物または血清尿酸値を低下させる旨の表示を付した飲食品）は、安全性に問題がなく、安価で容易に入手可能な材料および／またはこれまで廃棄処分されてきた材料、好ましくは大麦を発酵に付したもの由来の成分および／または大麦焼酎蒸留残渣から、煩雑な精製工程を経ず、工場規模での実生産に適した簡便な処理方法により得られ、その生体への適用は飲食品、医薬品、飼料に使用することで、優れた血清尿酸値の低下作用を得ることが期待できる。本発明の上記機能性組成物は、血清尿酸値の低下作用を有する天然物由来の活性成分を有するものであり、該活性成分に基づく血清尿酸値の低下作用を応用することにより、例えば安全な痛風の治療法へと導くのであり、血清尿酸値低下の作用は、痛風のみではなく、関節機能障害、痛風結節、動脈硬化、心疾患、その他様々な疾患に対して予防および安全に治療する効果を有するものである。
すなわち、本発明の血清尿酸値を低下させるための組成物（血清尿酸値低下剤、それを含む組成物または血清尿酸値を低下させる旨の表示を付した飲食品）は、血清尿酸値を低下させるべき疾患を予防または治療するための組成物である。血清尿酸値を低下させるべき疾患とは、高濃度の血清中の尿酸が病態の発生に重要な働きをしている疾患であれば、どのようなものでも対象となる。したがって、血清尿酸値を低下させるべき疾患は、結晶化した尿酸が関節内または関節周囲に沈着することに起こる症状、メタボリックシンドローム状態で誘発される複数の生活習慣病を合併する症状などの異常な血清中の尿酸濃度の上昇が原因となる疾患である。より具体的には、痛風（関節炎）、痛風結節、尿路結石、痛風腎、および／または、高尿酸血症を合併する高血圧症、高脂血症、肥満症、耐糖能異常、糖尿病、または虚血性心疾患などの生活習慣病やメタボリックシンドロームなどの疾患をあげることができるが、これらのものには限定されない。本発明においては、血清尿酸値を低下させるべき疾患として、痛風または動脈硬化を標的とすることが好ましい。【００２１】
本発明の血清尿酸値低下剤が有する人の血清尿酸値低下作用は、医師の管理の下での通常の生活の中で、１２週間にわたり本発明の組成物を摂取することにより血清中の尿酸値が本試験開始時と比較して低下するかどうかの試験により確認することができる。
また、試験開始時の血清尿酸値が６.０mg／dL以上７.０mg／dL未満の正常境界域被験者と試験開始時の血清尿酸値が７.０mg／dL以上８.０mg／dL未満の軽症境界域被験者にて前述の試験を実施することにより、血清尿酸値を低下させるべき疾病に対しての予防的効果と治療的効果を確認することができる。人の血清中の尿酸濃度の測定は、例えばウリカーゼ・ペルオキシダーゼ法（Clinical Chemistry、 Vol １７、 P１１５４）を用いて測定することができる。
したがって、大麦を発酵に付したもの由来の成分を含有するものを、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品として提供することができる。【００２２】
本発明の発酵の対象となる大麦は、皮麦、裸麦のどちらでも良く、また二条大麦、六条大麦のどちらでも良い。また穀表部に色素が沈着した有色大麦でも良い。大麦の形態としては特に制限されないが、玄麦などの穀粒全体を用いることが好ましい。また、焙煎処理や製粉処理、圧偏処理などの加工処理を加えても良い。
大麦を発酵に付す際、大麦焼酎の製造工程およびそれに付随する大麦焼酎蒸留残渣の製造工程にて使用する微生物は特に限定されないが、麹菌、酵母、乳酸菌、あるいは納豆菌等を用いることができる。
例えば、大麦焼酎および大麦焼酎蒸留残渣を得るに際に用いる大麦麹は、通常の大麦焼酎製造において行われている製麹条件で製造すればよく、用いる麹菌株としては、一般的に大麦焼酎製造で使用する白麹菌（Aspergillus kawachii）が好ましい。あるいは泡盛製造で使用する黒麹菌（Aspergillus awamorii）および清酒製造等で使用する黄麹(Aspergillus oryzae）などのAspergillus属の菌株を用いることもできる。また大麦焼酎および大麦焼酎蒸留残渣を得るに際に用いる酵母は、一般的に焼酎製造の際に使用する各種の焼酎醸造用酵母を使用することができる。【００２３】
大麦焼酎蒸留残渣から大麦焼酎蒸留残液を得る方法としては、スクリュープレス方式やローラープレス方式の圧搾処理、デカンター式遠心分離機を用いた遠心分離処理、ケイソウ土ろ過装置、セラミックろ過装置、あるいはろ過圧搾機等を用いたろ過処理からなる群より選ばれる１以上の方法による固液分離処理で液体分を得る方法があげられる。【００２４】
大麦焼酎蒸留残液中に含まれる血清尿酸値低下作用を有する成分を吸着分取することを目的として行う合成吸着剤処理に用いる合成吸着剤としては、芳香族系、芳香族系修飾型、あるいはメタクリル系の合成吸着剤を用いることができる。そうした合成吸着剤の好適な具体例としては、ロームアンドハース社製のアンバーライトXAD−４、アンバーライトXAD−１６、アンバーライトXAD−１１８０およびアンバーライトXAD−２０００、三菱化学（株）製のセパビーズSP８５０およびダイヤイオンHP２０などの芳香族系（またはスチレン系とも言う）合成吸着剤、ロームアンドハース社製のアンバーライトXAD−７、および三菱化学（株）製のダイヤイオンHP２MGなどのメタクリル系（またはアクリル系とも言う）合成吸着剤、三菱化学（株）製のセパピーズSP２０７などの芳香族系修飾型合成吸着剤をあげることができる。【００２５】
合成吸着剤に吸着した血清尿酸値低下作用を有する成分は、有機溶媒またはアルカリを用いて溶出することができるが、該有機溶媒の好適な具体例として、エタノール、およびイソプロパノール等を挙げることができ、該アルカリの好適な具体例として、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウム等を挙げることができる。こうしたアルカリを用いて合成吸着剤から溶出した吸着画分はナトリウムイオンやカリウムイオンなどの陽イオンを含むことから、さらにイオン交換処理に付すことができる。このようなイオン交換処理は、陽イオン交換樹脂等を用いて行うことができる。陽イオン交換樹脂として好適な具体例としては、ロームアンドハース社製の強酸性陽イオン交換樹脂IR−１２０、IR−１２０B、アンバーライト２００CTや弱酸性陽イオン交換樹脂IRC５０およびIRC７６、さらに三菱化学社製の強酸性陽イオン交換樹脂ダイヤイオンSK１B、SK１０４、PK２０８や弱酸性陽イオン交換樹脂WK１０、WK４０などを挙げることができる。また、上記アルカリを用いて合成吸着剤から溶出した吸着画分は、塩酸、酢酸、クエン酸などの無機酸または有機酸等を用いて中和処理に付すこともでき、更に前記中和処理に付した後の吸着画分を前記陽イオン交換樹脂を用いて脱塩処理に付すこともできる。【００２６】
これらより、血清尿酸値低下作用を有することを特徴とする大麦を発酵に付すことにより得られた組成物としては、大麦焼酎蒸留残渣、大麦焼酎蒸留残液、大麦焼酎蒸留残液を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分、該脱着画分をイオン交換処理した画分からなる群より選ばれる１以上の組成物が例示される。
なお、これらの画分を血清尿酸値低下作用を有することを特徴とする食品添加物、食品素材、飲食品、医薬品・医薬部外品および飼料に供する際には、液状もしくはスラリー状のまま使用してもよいし、そのまま或いはデキストリンなどの賦形剤を添加して乾燥させてもよい。【００２７】
また、別の形態として、大麦焼酎蒸留残液を乳酸菌や納豆菌などの培養用培地に使用して、その培養液を凍結乾燥して用いることもできる。【００２８】
上記で用いる乳酸菌は、特に限定するものではないが、Lactococcus  lactis subsp. Lactis に属する乳酸菌が好ましい。具体的には、Lactococcus lactis NCDO497、Lactococcus lactis NIZO R5、Lactococcus lactis ATCC 7962およびLactococcus lactis ATCC 11454、Lactococcus lactis NIZO 22186、Lactococcus lactis NRRL-B-18583、Lactococcus lactis NCFB 2118、Lactococcus lactis NCFB 2054、Lactococcus lactis NIZO N9、Lactococcus lactis NIZO 221186、Lactococcus lactis IO-1（JCM 7638）、Lactococcus lactis subsp. Lactis  A．Ishizaki Chizuka（JCM 11180）、Lactococcus lactis  subsp. Lactis  A．Ishizaki Yasaka ５B（JCM 11181）、Lactococcus lactis subsp.  Lactis  A．Ishizaki Yasaka ７B（JCM 11182）、Lactococcus lactis subsp. Lactis  A．Ishizaki Yasaka 8B（JCM 11183）、およびLactococcus lactis subsp. Lactis  A．Ishizaki Yasaka 9B（JCM 11184）を好ましいものとして挙げることができる。【００２９】
上記で用いる納豆菌は、特に限定するものではないが、Bacillus Subtillisに属する市販納豆菌の宮城野菌を挙げることができる。【００３０】
大麦を発酵に付したもの由来の成分、大麦焼酎蒸留残渣、大麦焼酎蒸留残液、大麦焼酎蒸留残液を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分、該脱着画分をイオン交換処理した画分からなる群より選ばれる１以上を含む血清尿酸値低下剤は、それを含む血清尿酸値を低下させるための食品添加物、食品素材、飲食品、医薬品・医薬部外品および飼料からなる群から選ばれる形態で提供することができる。その組成物の機能性を生かして、健康飲食品、患者用栄養飲食品を謳った食品、同様にペットなどの飼育動物のための飼料の開発が可能となった。すなわち、上記飲食品が、血清尿酸値を低下させるための、機能性食品、栄養補助食品または健康飲食品である。上記飼料が、血清尿酸値を低下させるための、ペット類の飼料である。
また、大麦を発酵に付したもの由来の成分、大麦焼酎蒸留残渣、大麦焼酎蒸留残液、大麦焼酎蒸留残液を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分、該脱着画分をイオン交換処理した画分からなる群より選ばれる１以上を含む、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品として提供することができる。
具体的には、上述した大麦を発酵に付したもの由来の成分、大麦焼酎蒸留残渣、大麦焼酎蒸留残液、大麦焼酎蒸留残液を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分、該脱着画分をイオン交換処理した画分からなる群より選ばれる１以上を含む食品素材を、食品形態、飲料形態または飼料形態のいずれの形態で使用することができる。
本発明の血清尿酸値を低下させるための組成物が有する上述した機能性を生かして用いる場合は、その含量は、特に制限されないが、目的とする機能の度合い、使用態様、使用量等により適宜調整することができ、例えば０．００１〜１００質量％である。本血清尿酸値を低下させるための組成物は、人体やその他飲食物、医薬品、飼料に使用することができる。常法にしたがって経口の製品に配合することができ、調味料、食品添加物、食品素材、飲食品、健康飲食品、医薬品および飼料等の様々な分野で利用することができる。例えば、飲食物に配合した場合には、血清尿酸値を低下させるべき疾患を治療または予防するための飲食物を提供することができる。予防等の効果からは、健康食品、栄養食品等として用いられることも期待できる。その他、ペットの飼料に利用することができる。このように、大麦を発酵に付したもの由来の成分、大麦焼酎蒸留残渣、大麦焼酎蒸留残液、大麦焼酎蒸留残液を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分、該脱着画分をイオン交換処理した画分からなる群より選ばれる１以上を含む組成物は、人体やその他飲食物、医薬品、飼料に使用することにより、血清尿酸値を低下させるべき疾患を予防または治療する効果を得ることができる。さらに、該組成物は、大麦外皮、大麦糠、大麦焼酎蒸留残渣、大麦焼酎蒸留残液などのこれまで廃棄処分されてきた材料から容易に得ることができ、コスト面からみても、資源の有効活用という面からみても好ましい。【００３１】
本発明の組成物を食品に利用する場合、そのままの形態、オイルなどに希釈した形態、乳液状形態食または食品業界で一般的に使用される担体を添加した形態などのものを調製してもよい。
乳液状形態のものは、例えば、油相部に組成物を添加し、更にグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、グリセロール、デキストリン、ナタネ油、大豆油、コーン油などの液状の脂肪を加え、水相部にＬ−アスコルビン酸あるいはそのエステルまたは塩、例えばローカストビーンガム、アラビアガムまたはゼラチンなどのガム質、例えばヘスペリジン、ルチン、ケルセチン、カテキン、チアニジンなどのフラボノイド類またはポリフェノール類あるいはその混合物などを添加し、乳化することによって調製できる。【００３２】
飲料の形態は、非アルコール飲料またはアルコール飲料である。非アルコール飲料としては、例えば、炭酸系飲料、清涼飲料、果汁飲料、ネクター飲料などの非炭酸系飲料、スポーツ飲料、茶、コーヒー、ココアなど、また、アルコール飲料の形態ではスピリッツ、リキュール、チューハイ、果実酒類、麦酒、発泡酒、薬用酒などの一般食品の形態を挙げることができる。【００３３】
飲食物としては、具体的には以下のものを例示することができる。洋菓子類（プリン、ゼリー、グミキャンディー、キャンディー、ドロップ、キャラメル、チューインガム、チョコレート、ペストリー、バタークリーム、カスタードグリーム、シュークリーム、ホットケーキ、パン、ポテトチップス、フライドポテト、ポップコーン、ビスケット、クラッカー、パイ、スポンジケーキ、カステラ、ワッフル、ケーキ、ドーナツ、ビスケット、クッキー、せんべい、おかき、おこし、まんじゅう、あめなど）、乾燥麺製品（マカロニ、パスタ）、卵製品（マヨネーズ、生クリーム）、飲料（機能性飲料、乳酸飲料、乳酸菌飲料、濃厚乳性飲料、果汁飲料、無果汁飲料、果肉飲料、透明炭酸飲料、果汁入り炭酸飲料、果実着色炭酸飲料）、嗜好品（緑茶、紅茶、インスタントコーヒー、ココア、缶入りコーヒードリンク）、乳製品（アイスクリーム、ヨーグルト、コーヒー用ミルク、バター、バターソース、チーズ、発酵乳、加工乳）、ペースト類（マーマレード、ジャム、フラワーペースト、ピーナッツペースト、フルーツペースト、果実のシロップ漬け）、畜肉製品（ハム、ソーセージ、ベーコン、ドライソーセージ、ビーフジャーキー、ラード）、魚介類製品（魚肉ハム、魚肉ソーセージ、蒲鉾、ちくわ、ハンペン、魚の干物、鰹節、鯖節、煮干し、うに、いかの塩辛、スルメ、魚のみりん干し、貝の干物、鮭などの燻製品）、佃煮類（小魚、貝類、山菜、茸、昆布）、カレー類（即席カレー、レトルトカレー、缶詰カレー）、調味料剤（みそ、粉末みそ、醤油、粉末醤油、もろみ、魚醤、ソース、ケチャップ、オイスターソース、固形ブイヨン、焼き肉のたれ、カレールー、シチューの素、スープの素、だしの素、ペースト、インスタントスープ、ふりかけ、ドレッシング、サラダ油）、揚げ製品（油揚げ、油揚げ菓子、即席ラーメン）、豆乳、マーガリン、ショートニングなどを挙げることができる。【００３４】
上記飲食物は、組成物を常法に従って、一般食品の原料と配合することにより、加工製造することができる。【００３５】
上記飲食物への組成物の配合量は食品の形態により異なり特に限定されるものではないが、通常は０．００１〜３０％が好ましい。【００３６】
上記飲食物は、機能性食品、栄養補助食品あるいは健康食品類としても用いることができる。その形態は、特に限定されるものではなく、例えば、食品の製造例としては、アミノ酸バランスのとれた栄養価の高い乳蛋白質、大豆蛋白質、卵アルブミンなどの蛋白質、これらの分解物、卵白のオリゴペプチド、大豆加水分解物などの他、アミノ酸単体の混合物などを、常法に従って使用することができる。また、ソフトカプセル、タブレットなどの形態で利用することもできる。
栄養補助食品あるいは機能性食品の例としては、糖類、脂肪、微量元素、ビタミン類、乳化剤、香料などが配合された流動食、半消化態栄養食、成分栄養食、ドリンク剤、カプセル剤、経腸栄養剤などの加工形態を挙げることができる。上記各種食品には、例えば、スポーツドリンク、栄養ドリンクなどの飲食物は、栄養バランス、風味を良くするために、更にアミノ酸、ビタミン類、ミネラル類などの栄養的添加物や甘味料、香辛料、香料、色素などを配合することもできる。【００３７】
本発明の組成物を安定化させるために抗酸化剤、例えば、トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸、ＢＨＡ、ローズマリー抽出物などを常法に従って併用することができる。【００３８】
本発明の組成物は、ペット類の飼料用に応用することができる。例えば、霊長類ペット用飼料に配合することができる。飼料自体は、常法に従って調製することができる。【００３９】
以下に、大麦および大麦を発酵に付したもの由来の成分を材料とした各組成物の製造法と、該組成物が有する人の血清尿酸値低下作用について説明するが、本発明の範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００４０】
＜大麦焼酎および大麦焼酎蒸留残渣の製造＞
大麦を４０%（w/w）吸水させ、４０分間蒸した後、４０℃まで放冷し、大麦１トンあたり１kgの種麹（白麹菌）を接種し、３８℃、RH９５%で２４時間、３２℃、RH９２%で２０時間保持することにより、大麦麹を製造した。１次仕込みでは前述の方法で製造した大麦麹（大麦として３トン）に、水３.６キロリットルおよび酵母として焼酎酵母の培養菌体１kg（湿重量）を加えて１次もろみを得、得られた１次もろみを５日間の発酵（１段目の発酵）に付した。次いで、２次仕込みでは、上記１段目の発酵を終えた１次もろみに、水１１.４キロリットル、前述の方法で製造した蒸麦（大麦として７トン）を加えて１１日間の発酵（２段目の発酵）に付した。発酵温度は１次仕込み、２次仕込みとも２５℃とした。上記２段目の発酵を終えた２次もろみを常法により単式蒸留に付し、大麦焼酎１０キロリットルと大麦焼酎蒸留残渣１５キロリットルを得た。  【００４１】
＜大麦焼酎蒸留残渣からの大麦焼酎蒸留残液および合成吸着剤吸着画分の取得＞
［大麦焼酎蒸留残液］
前記大麦焼酎蒸留残渣を８０００rpm、１０minの条件で遠心分離して大麦焼酎蒸留残液（A）を得た。
［合成吸着剤吸着画分］
得られた大麦焼酎蒸留残液２５Lと脱イオン水１０Lをこの順番にロームアンドハース社製の合成吸着剤アンバーライトXAD-１６を充填したカラム（樹脂容量１０L）で処理した。該カラムに１(wt/vol)%の 水酸化ナトリウム溶液１０Lと脱イオン水１０Lをこの順番に接触させることにより該カラムに対して吸着性を示す吸着画分を含有する溶出液を２０L得た。さらに該溶出液２０Lをロームアンドハース社製強酸性陽イオン交換樹脂IR-１２０Bを充填したカラム（樹脂容量１０L）に接触させた後に凍結乾燥に付すことにより、ナトリウムイオンを除去した吸着画分の凍結乾燥物（B）２７０gを得た。【００４２】
＜合成吸着剤吸着画分の成分組成の分析＞
前記合成吸着剤吸着画分の成分組成の分析を行った。即ち、［００３９］に記載した「大麦焼酎および大麦焼酎蒸留残渣の製造」を複数回行って、ロットを異にする複数の大麦焼酎蒸留残残渣を用意した。それぞれの大麦焼酎蒸留残渣を、［００４０］に記載した「大麦焼酎蒸留残渣からの大麦焼酎蒸留残液および合成吸着剤吸着画分の取得」で採用したのと同様にして遠心分離して大麦焼酎蒸留残液を得た。また、大麦焼酎蒸留残液２５Lと脱イオン水１０Lをこの順番にロームアンドハース社製の合成吸着剤アンバーライトXAD-１６を充填したカラム（樹脂容量１０L）に接触させ、該カラムに吸着した吸着画分を溶出することにより合成吸着剤吸着画分からなる分析用試料を得た。この様にして、複数種の分析用試料を作製した。夫々の大麦焼酎蒸留残液または合成吸着剤吸着画分からなる分析用試料のタンパク質、糖組成、ポリフェノールおよび有機酸組成を測定した。タンパク質はケルダール法により、糖組成は塩酸加水分解によるHPLC法により、ポリフェノールはFolin-  Ciocalteu 法により、有機酸組成はHPLC法によりそれぞれ測定した。
［合成吸着剤吸着画分］
前記大麦焼酎蒸留残液は、粗タンパク２０乃至４０重量%、ポリフェノール１乃至５重量%、多糖類２０乃至４０重量%（糖組成：グルコース０乃至５重量%、キシロース６乃至１５重量%、およびアラビノース５乃至２０重量%）、有機酸８乃至３０重量% (リンゴ酸２乃至６重量%、クエン酸５乃至１０重量%、コハク酸０乃至４重量%、乳酸０乃至６重量%、および酢酸０乃至４重量%)、および遊離糖類０乃至１２重量%（マルトース０乃至３重量%、キシロース０乃至３重量%、アラビノース０乃至３重量%、およびグルコース０乃至３重量%、）を含有することが明らかとなった。
［合成吸着剤吸着画分］
また、前記合成吸着剤吸着画分は、粗タンパク４０乃至６０重量%、ポリフェノール７乃至１２重量%、多糖類５乃至１０重量%（糖組成：グルコース０乃至２重量%、キシロース３乃至５重量%、およびアラビノース２乃至５重量%）、有機酸４乃至１０重量% (リンゴ酸１乃至３重量%、クエン酸２乃至４重量%、コハク酸０乃至１重量%、乳酸０乃至６重量%、および酢酸０乃至１重量%)、および遊離糖類０乃至２重量%（マルトース０乃至１重量%、キシロース０乃至１重量%、アラビノース０乃至１重量%、およびグルコース０乃至１重量%、）を含有することが明らかとなった。なお、上記分析用試料の作製の手法を上記合成吸着剤アンバーライトXAD-１６以外の合成吸着剤用いて行い、上記複数種の大麦焼酎蒸留残液の液体分の夫々について合成吸着剤吸着画分からなる分析用試料を得、得られた分析用試料について上述したのと同様にして分析を行ったところ、アンバーライトXAD-１６を用いた場合と実質的に同等の結果が得られた。
【実施例２】
【００４３】
［試験例１］
人の血清尿酸値低下作用の検討試験
実施例１で得られた大麦焼酎蒸留残液（A）ならびに吸着画分の凍結乾燥物（B）を以下の血清尿酸値低下作用の検討試験に供し、人の血清尿酸値低下作用を評価した。【００４４】
＜試験調査対象＞
実施例２の血清尿酸値低下作用の検討試験の被験者は、医師の監察の下で、以下の３つの基準を満たす人とした。
（Ｉ）被験者選択基準
１)年齢２０歳以上６５歳未満の健常な男性で次の２)か３)にあてはまる者
２)事前および摂取前検査の血清尿酸値が６.０ mg/dL以上７.０ mg/dL未満（正常境界域）の者
３)事前および摂取前検査の血清尿酸値が７.０ mg/dL以上８.０ mg/dL未満（軽症境界域）の者
（II）被験者除外基準
１)既に痛風症状を発症している者
２)尿酸値に影響を及ぼす可能性のある医薬品（利尿剤を含む）を処方されている者あるいは常用している者
３)尿酸値に関連する特定保健用食品や健康食品を常用している者
４)高尿酸血症（痛風）の治療を目的とした運動療法等を行っている者
５)既に本試験で用いる関与成分を強化した食品を毎日摂取している者
６)慢性腎不全、肝硬変、糖尿病、その他重篤な疾患既往歴がある者
７)慢性あるいは急性の感染症の疑いのある者
８)偏頭痛で治療中である者
９)臨床検査値や心肺機能に異常がみられたことがあり、試験参加に問題があると判断された者
１０)摂取前の臨床検査値あるいは理学的検査値が基準範囲から著しく外れていた者
１１)尿蛋白が＋以上かつ尿中クレアチニンが陽性の者あるいは尿蛋白が２＋以上の者
１２)試験に関連してアレルギー発生の恐れのある者（食品、薬剤、金属）
１３)事前検査時に他の臨床試験に参加中の者
１４)その他、試験責任医師が不適当と判断した者
（III）解析対象者基準
解析対象者は、以下に該当する被験者を除外した者とした。
１）日誌記録の欠損など、検査結果の信頼性を損なう行為が顕著に見られた場合
２）被験者の都合により来院が困難となった場合(来院忘れ、不慮の事故、試験検体と明らかに因果関係のない病気入院など)
３）被験者の自由意思による申し出により試験を中止した場合(脱落)
４）除外基準に該当していたことや、制限事項を遵守できないことが、試験組み入れ後に明らかになった場合【００４５】
＜試験検体＞
試験例１にて用いる人の血清尿酸値低下作用評価試験の検体としては、実施例１に記載の大麦焼酎蒸留残液（A）ならびに大麦焼酎蒸留残液の合成吸着剤処理吸着画分の凍結乾燥物（B）をそれぞれ７.４％W/V、１３.４％W/V含む清涼飲料（表１）を用いた。【００４６】
【表１】
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【００４７】
＜人の血清尿酸値低下作用の有効性評価項目＞
１) 試験開始日から４週後、８週後、１２週後の血清尿酸値
２)評価方法：１標本ｔ検定を用いて摂取前と比較した。なお有意水準は両側５％とした。【００４８】
＜血清尿酸値以外の検査項目＞
以下の５項目についても、摂取日から４週後、８週後、１２週後に検査した。
１)問診：被験者としての適性（除外基準等）の確認や、胃腸の状態等の所見を行った。
２)理学的検査：身長、体重、BMI、血圧、脈拍数（身長は事前検査日のみ、他は検査日毎に１回測定）
３)臨床検査
(ｉ)血液学的検査：白血球数、赤血球数、ヘモグロビン量、ヘマトクリット値、血小板数、血液生化学検査： Na、K、Cl、Ca、IP、総蛋白、BUN、血清クレアチニン、γ-GTP、AST、ALT、ALP、LDH、中性脂肪、空腹時血糖、総ビリルビン、アルブミン、A/G比、CRP（事前検査のみ）
(ii)尿検査：pH、糖（定性）、蛋白（定性）、潜血反応、クレアチニン（事前検査のみ）
・採血量は検査日毎に１人１回、１５mL程度  合計７５mL程度
・採尿量は検査日毎に１人１回、１０mL程度  合計５０mL程度
４)日誌：試験検体摂取の有無（摂取期間中のみ）、体調の変化、医薬品の摂取状況を確認し、有害事象等の判断の際に使用する。（記載内容：関節の痛み＜前観察のみ＞、試験検体摂取の有無、プリン体含有食品摂取習慣、飲酒習慣、自覚症状および医薬品の服薬状況）
５)食事調査票：検査日前３日間の食事記録をつけさせ、試験期間を通して、プリン体の摂取量に変化がないことを確認する際に使用した。【００４９】
＜被験者と検体の摂取方法＞
段落［００４３］の(Ｉ)および(II)の基準を満たす年齢２１歳から６２歳までの男性２２人（正常境界域１１名、軽症境界域１１名）が被験者となり、表１に記載の清涼飲料を１日あたり２５mLずつ１２週間摂取した。これら２２名の被験者については、本試験実施前の観察期間中（約２週間）に関節の痛みが起こったものはいなかった。なお、本試験を評価するための解析対象とする被験者は、医師の監察の下で、［００４３］の（III）の基準を満たす者に限定したため、組み入れ後、１名（ID-０９、軽症境界域）は、被験者遵守事項である通常通りの生活を送ることに反し、１日の飲酒内容を発泡酒１缶から９週目以降にビール１缶と焼酎１杯へと変更し、１日あたりのアルコール摂取量が２倍以上に増え、プリン体摂取量も１.６倍程度に増えたため、脱落とした。すなわち、人の血清尿酸値低下作用の有効性は男性２１名（４１.５±１３.８歳、正常境界域１１名、軽症境界域１０名）で解析を行った。【００５０】
＜血清尿酸値低下作用の有効性評価結果＞
まず、血清尿酸値の低下作用を評価するに先立って、食事の試験系への影響を調べるために、被験者の試験期間中の１日あたりのプリン体摂取量を確認した。
表２に記載したように、検査日前３日間の食事調査より、被験者の１日のプリン体の摂取量は、試験開始時（３２０.２２±１０３.１３ mg）と比べ、４週後、８週後、１２週後で有意な違いはみられなかった。つまり、 以下に記載する血清尿酸値低下作用の有効性評価の解析に供する２１名の被験者は、試験前および試験期間を通じてプリン体の摂取量に変動はなかったことが示唆された。すなわち、本試験の解析の実施に問題はないことが確認された。
上記２１名の有効性評価解析対象被験者の試験検体摂取開始日から４週後、８週後、１２週後の血清尿酸値を調べたところ、表４に記載したように、試験開始日（６.９８±０.１３mg/dL）と比べ、４週後（０.２８ mg/dL低下）、８週後（０.５２ mg/dL低下）、１２週後（０.４７mg/dL低下）のそれぞれにおいて血清尿酸値の有意な低下がみられた。また、これらの血清尿酸値低下作用は尿酸値の前値に関わらず、正常境界域被験者群および軽症境界域被験者群の両群において試験開始日と比較して、平均して０.５mg/dL程度低下していることから、本試験に用いた試験検体は血清尿酸値を低下させるべき疾病に対しての予防的および治癒的な効果を有していることが確認された。
すなわち、大麦焼酎蒸留残液ならびに大麦焼酎蒸留残渣からの合成吸着剤吸着画分を含む組成物は、人の血清尿酸値を低下させる作用を有しており、さらにその血清尿酸値低下作用は、血清尿酸値を低下させるべき疾病に対しての予防的および治癒的な効果であることが示唆された。加えて、その効果が現れるのは一時的ではなく、大麦焼酎蒸留残液ならびに大麦焼酎蒸留残渣からの合成吸着剤吸着画分を含む組成物を摂取している期間を通して効果が持続することが示唆された。【００５１】
【表２】
2008129802.tif 000003
【００５２】
【表３】
2008129802.tif 000004
【実施例３】
【００５３】
［試験例２］
安全性評価試験
実施例１で得られた大麦焼酎蒸留残液（A）ならびに吸着画分の凍結乾燥物（B）を以下の安全性評価試験に供し、摂食における安全性を評価した。【００５４】
＜試験調査対象＞
段落［００４３］に準じた。【００５５】
＜試験検体＞
試験例２にて用いる安全性評価試験の検体としては、段落［００４５］に記載の清涼飲料（表１）を用いた。【００５６】
＜安全性評価項目＞
１)有害事象と試験検体との関連性の有無、理学的検査、血液生化学検査項目（肝機能、腎機能）、血液学的検査項目、尿検査項目
２)評価方法：試験医師による判定のほかに、検査値は１標本t検定を用いて摂取前と比較した。有意水準は両側５％とした。【００５７】
＜安全性評価の指標とする検査項目＞
段落［００４７］に記載の検査項目に準じた。【００５８】
＜被験者と検体の摂取方法＞
安全性の評価は、表１に記載の清涼飲料を１日あたり２５mLずつ１２週間摂取した、［００４３］の(Ｉ)および(II)の基準を満たす年齢２１歳から６２歳までの男性２２人（正常境界域１１名、軽症境界域１１名）で検討した。【００５９】
＜安全性試験の評価結果＞
(1)有害事象
表５に記載したように、試験検体との関連が「あり」あるいは「あるかもしれない」、「多分なし」と判断された有害事象はみられなかった。右足親指のしびれ（ID-０２）、１２週後の臨床検査値の変動（K値、Ca値、P値、ID-１８）、γGTP上昇（ID-５５０６）、風邪（ID.５５１６）が各１名でみられたが、試験医師により試験検体との関連性は「なし」と判断された。【００６０】
【表４】
2008129802.tif 000005
【００６１】
(2)理学的検査
表６に記載したように、試験開始日と比べ、４週後および８週後の体重（摂取前６９.４９±９.６４ kg、変化量は順に-０.７０、-０.６１ kg）およびBMI（摂取前２４.３５±３.３８、変化量は順に-０.２４、-０.２２ kg/m２）に有意な低下がみられたが、摂取１２週後では有意でなく、問題となる低下ではなかった。その他、血圧・脈拍数に変化はみられなかった。【００６２】
【表５】
2008129802.tif 000006
【００６３】
(3)血液生化学検査
１)肝・胆道機能検査（表７）
試験開始日からの有意な変化として、４週後および１２週後のA/G比上昇（摂取前１.６３７±０.１６９、変化量は順に０.０５５、０.０４８）、４週後のAST（GOT）低下（摂取前２５.３±７.５ U/L、変化量-２.５ U/L）、４週後、８週後および１２週後ALP低下（摂取前２４３.６±６８.０ U/L、変化量は順に-１３.６、-１６.９、-１６.５ U/L）、４週後の総ビリルビン上昇（摂取前０.６２±０.２５ mg/dL、変化量０.１４ mg/dL）がみられたが、いずれも基準値内の変動であり、問題となるものではなかった。
２)腎機能検査（表８）
試験開始日と比べ、１２週後の尿素窒素に有意な低下（試験開始日１４.５１±２.２５ mg/dL、変化量-１.２２ mg/dL）がみられたが、基準値内の変動であり問題なかった。
３)脂質代謝（表９）
前観察および摂取期間中の１２週間を通して、中性脂肪の有意な変化はみられなかった。
４)糖代謝（表１０）
前観察および摂取期間中の１２週間を通して、空腹時血糖の有意な変化はみられなかった。
５)電解質・微量金属（表１１）
試験開始日からの有意な変化として、８週後のナトリウム低下（試験開始日１４３.３±１.７ mEq/L、変化量-１.０ mEq/L）、１２週後のカルシウム低下（試験開始日９.２８±０.３０ mg/dL、変化量-０.３０ mg/dL）、８週後の無機リン低下（試験開始日３.５６±０.７４ mg/dL、変化量-０.３４ mg/dL）がみられたが、いずれも微量な変動であり、問題となるものではなかった。【００６４】
【表６】
2008129802.tif 000007
【００６５】
【表７】
2008129802.tif 000008
【００６６】
【表８】
2008129802.tif 000009
【００６７】
【表９】
2008129802.tif 000010
【００６８】
【表１０】
2008129802.tif 000011
【００６９】
(4)血液学的検査
表１２に記載したように、試験開始日と比べ、４週後および８週後のMCH（平均赤血球ヘモグロビン量）に有意な低下（試験開始日３１.０５±１.０６ pg、変化量は順に-０.４９ pg、-０.２８ pg）、１２週後のMCV（平均赤血球容積）に有意な上昇（試験開始日９４.７±３.９ pg、変化量１.７ pg）、４週後、８週後および１２週後のMCHC（平均赤血球ヘモグロビン濃度）に有意な低下（試験開始日３２.８１±０.６６％、変化量は順に-０.４１％、-０.５３％、-０.７９％）がみられた。また４週後の血小板数に有意な上昇（試験開始日２４.１７±４.８９万/μL、変化量１.０６万/μL）がみられたが、８週後および１２週後は減少しており、生理的範囲内の変動であった。【００７０】
【表１１】
2008129802.tif 000012
【００７１】
(5)尿検査（表１３、表１４）
糖（定性）、pHに変化はみられなかった。【００７２】
【表１２】
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【００７３】
【表１３】
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【００７４】
このように、医師の確認の下で、試験検体を１２週間摂取した被験者の有害事象、理学的検査、血液生化学検査、血液学的検査、尿検査等を評価したところ、本試験範囲内で自他覚症状、問診、理学検査、臨床検査値のすべてにおいて、安全性に問題はなかった。
【実施例４】
【００７５】
以下に本発明に記載の組成物の処方例を示す。
＜処方例１＞
［清涼飲料の製造］
実施例１で得られた大麦焼酎蒸留残渣からの合成吸着剤吸着画分を用いて、常法に従って、下記の組成の清涼飲料を製造した。
大麦焼酎蒸留残液                                  ７.４  ％W/V
大麦焼酎蒸留残渣からの合成吸着剤吸着画分        １３.４  ％W/V
はちみつ                                       １５.５  ％W/V
ガラクトオリゴ糖                                ４.０  ％W/V
レモン果汁                                     ０.５  ％W/V【００７６】
＜処方例２＞
［果汁飲料の製造］
実施例１で得られた大麦焼酎蒸留残渣からの合成吸着剤吸着画分を用いて、常法に従って、下記の組成の果汁飲料を製造した。
大麦焼酎蒸留残渣からの合成吸着剤吸着画分            ５.０  ％W/V
大麦焼酎蒸留残液                                    ８.０  ％W/V
ブルーベリー果汁                                    ２１.６  ％W/V
ブドウ糖                                              ５.０  ％W/V
ガラクトオリゴ糖                                      ５.０  ％W/V
はちみつ                                              ３.２  ％W/V【００７７】
＜処方例３＞
［錠剤の製造］
実施例１で得られた大麦焼酎蒸留残渣からの合成吸着剤吸着画分を用いて、常法に従って、下記の組成の錠剤を製造した。
大麦焼酎蒸留残渣                                       ５.０  ％W/V
大麦焼酎蒸留残渣からの合成吸着剤吸着画分             １０.０  ％W/V
発酵大麦ファイバー（株式会社大麦発酵研究所社製、大分）１５.０  ％W/V
結晶セルロース                                       ５５.０  ％W/V
ショ糖脂肪酸エステル                                １０.０  ％W/V
デキストリン                                         ５.０  ％W/V  【００７８】
以上、試験例１および試験例２の結果から明らかなように、本発明の大麦を発酵に付したもの由来の成分ならびに大麦焼酎蒸留残渣から得られる組成物は、１日あたり1〜10gの摂食を続けることで摂食期間を通して人の血清尿酸値を低下させる作用を有し、かつ経口摂取した場合でも非常に安全性の高い素材であることが判明した。
【産業上の利用の可能性】
【００７９】
本発明の組成物は、有史以前から人類に欠かせない穀類で、日本の古い医学書にも記載されているなど、健康に良い食品として親しまれてきたイネ科植物である大麦を発酵に付したもの由来の活性成分に基づく血清尿酸値低下作用を応用するものであり機能性食品としての利用可能性が高い。
また、本発明の組成物は、食経験の豊富な素材に由来しており、摂食した場合の安全性も高いことから、副作用のリスクが少ないという点でも利用可能性が高い。
加えて、本発明の組成物は、未利用資源を用いているため、高付加価値商材を低コストで製造することができるという点でも利用可能性が高い。
【図１】
2008129802.tif 000015
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月20日(2009.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
大麦を発酵に付したもの由来の成分を有効成分とし、該大麦を発酵に付したもの由来の成分が大麦を麹菌及び／又は酵母を用いて発酵に付したもの由来の成分である、血清尿酸値低下剤。
【請求項２】
上記大麦を発酵に付したもの由来の成分が大麦焼酎蒸留残渣である請求項１の血清尿酸値低下剤。
【請求項３】
上記大麦を発酵に付したもの由来の成分が大麦焼酎蒸留残渣を固液分離した液体分（大麦焼酎蒸留残液）および／または該大麦焼酎蒸留残液を分画して得られた組成物である請求項１または２の血清尿酸値低下剤。
【請求項４】
上記大麦焼酎蒸留残液が、粗タンパク２０乃至４０重量％、ポリフェノール１乃至５重量％、多糖類２０乃至４０重量％、有機酸８乃至３０重量％、および遊離糖類０乃至１２重量％を含有する請求項３の血清尿酸値低下剤。
【請求項５】
上記大麦焼酎蒸留残液を分画して得られた組成物が合成吸着剤吸着画分であって、大麦焼酎蒸留残液を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分、または該脱着画分をイオン交換処理した画分である請求項３の血清尿酸値低下剤。
【請求項６】
上記合成吸着剤が、芳香族系、芳香族系修飾型、あるいはメタクリル系の合成吸着剤からなる群より選ばれる１以上の合成吸着剤である請求項５の血清尿酸値低下剤。
【請求項７】
上記イオン交換処理が、陽イオン交換処理である請求項５の血清尿酸値低下剤。
【請求項８】
前記合成吸着剤吸着画分は、粗タンパク４０乃至６０重量％、ポリフェノール７乃至１２重量％、多糖類５乃至１０重量％、有機酸４乃至１０重量％、および遊離糖類０乃至２重量％を含有する請求項５、６または７の血清尿酸値低下剤。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれかの血清尿酸値低下剤からなる血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防または治療用薬剤。
【請求項１０】
上記血清尿酸値を低下させるべき疾患が、
（Ａ）痛風（関節炎）、痛風結節、尿路結石、痛風腎、および／または、高尿酸血症；または、
（Ｂ）前記（Ａ）の疾患を合併する生活習慣病およびメタボリックシンドロームであって、高血圧症、高脂血症、肥満症、耐糖能異常、糖尿病または虚血性心疾患を含む生活習慣病およびメタボリックシンドローム；
である請求項９の血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防または治療用薬剤。
【請求項１１】
請求項１ないし８の血清尿酸値低下剤を含有する、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防または治療のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防もしくは治療用医薬品・医薬部外品、または血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防または治療のために用いられるものである旨の表示を付した飼料の形態の組成物。
【請求項１２】
粗タンパク２０乃至４０重量％、ポリフェノール１乃至５重量％、多糖類２０乃至４０重量％、有機酸８乃至３０重量％、および遊離糖類０乃至１２重量％からなる、大麦を発酵に付したもの由来の成分を有効成分とする血清尿酸値低下剤を含有する、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防または治療のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。
【請求項１３】
上記血清尿酸値を低下させるべき疾患が、
（Ａ）痛風（関節炎）、痛風結節、尿路結石、痛風腎、および／または、高尿酸血症；または、
（Ｂ）前記（Ａ）の疾患を合併する生活習慣病およびメタボリックシンドロームであって、高血圧症、高脂血症、肥満症、耐糖能異常、糖尿病、または虚血性心疾患を含む生活習慣病およびメタボリックシンドローム；
である請求項１２の飲食品。
【請求項１４】
上記飲食品が、血清尿酸値を低下させるための、機能性飲食品、栄養補助飲食品または健康飲食品である請求項１２または１３の飲食品。
【請求項１５】
上記大麦を発酵に付したもの由来の成分が、大麦焼酎蒸留残渣を固液分離した液体分（大麦焼酎蒸留残液）である請求項１２ないし１４のいずれかの飲食品。
【請求項１６】
粗タンパク４０乃至６０重量％、ポリフェノール７乃至１２重量％、多糖類５乃至１０重量％、有機酸４乃至１０重量％、および遊離糖類０乃至２重量％からなる、大麦を発酵に付したもの由来の成分を有効成分とする、血清尿酸値を低下させるべき疾患の予防または治療のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。
【請求項１７】
上記血清尿酸値を低下させるべき疾患が、
（Ａ）痛風（関節炎）、痛風結節、尿路結石、痛風腎、および／または、高尿酸血症；または、
（Ｂ）前記（Ａ）の疾患を合併する生活習慣病およびメタボリックシンドロームであって、高血圧症、高脂血症、肥満症、耐糖能異常、糖尿病、または虚血性心疾患を含む生活習慣病およびメタボリックシンドローム；
である請求項１６の飲食品。
【請求項１８】
上記飲食品が、血清尿酸値を低下させるための、機能性飲食品、栄養補助飲食品または健康飲食品である請求項１６または１７の飲食品。
【請求項１９】
上記大麦を発酵に付したもの由来の成分が大麦焼酎蒸留残渣を固液分離した液体分（大麦焼酎蒸留残液）を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分、または大麦焼酎蒸留残液を合成吸着剤を用いる吸着処理に付した際の吸着画分をアルカリまたは有機溶媒を用いて溶出することにより得られる脱着画分をイオン交換処理した画分である請求項１６ないし１８のいずれかの飲食品。
【請求項２０】
上記イオン交換処理が、陽イオン交換処理である請求項１９の飲食品。
【請求項２１】
上記合成吸着剤が、芳香族系、芳香族系修飾型、あるいはメタクリル系の合成吸着剤からなる群より選ばれる１以上の合成吸着剤である請求項１９の飲食品。
【請求項２２】
上記大麦をアルコール発酵に付したもの由来の成分が大麦を麹菌及び酵母を用いてアルコール発酵することにより得られるもの由来の成分である請求項１の血清尿酸値低下剤。
【請求項２３】
上記大麦をアルコール発酵に付したもの由来の成分が、大麦を麹菌を用いて糖化発酵して大麦麹を得、該大麦麹を酵母を用いてアルコール発酵することにより得られるもの由来の成分である請求項１または２２の血清尿酸値低下剤。
【請求項２４】
上記大麦をアルコール発酵に付したもの由来の成分が、大麦を麹菌を用いて糖化発酵して大麦麹を得、該大麦麹を酵母を用いてアルコール発酵することにより得られるものを蒸留した際の蒸留残渣由来の成分である請求項１、２、２２または２３の血清尿酸値低下剤。
【請求項２５】
上記大麦をアルコール発酵に付したもの由来の成分が大麦を原料に使用する焼酎の蒸留残渣である請求項１、２、２２、２３または２４の血清尿酸値低下剤。
【国際調査報告】
2008129802.tif 000016
2008129802.tif 000017
2008129802.tif 000018
2008129802.tif 000019
2008129802.tif 000020
2008129802.tif 000021