(57)【要約】  塩基の存在下、式（２）2008140111.tif 000015（式中、Ｒ１は４−フルオロフェニル基などを示し、Ｑは−ＣＨ（ＣＨ３）−などを示し、ｎは１などを示す）で表される化合物と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させ、要すれば、保護基を除去することにより、式（１）2008140111.tif 000016（式中、Ｒは４−フルオロフェニル基などを示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物またはその医薬上許容される塩をワンポットで製造することができる。
2008140111.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の存在下、式（２）
【化１】
2008140111.tif 000013
（式中、Ｒ１は、適宜保護された置換基を有してもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｑは、単結合または−ＣＨ（Ｙ）−（ここにおいて、Ｙは、水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基を示す）を示し、ｎは、０ないし２を示す）で表される化合物と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させ、要すれば、保護基を除去することを含む、式（１）
【化２】
2008140111.tif 000014
（式中、Ｒは、置換基を有してもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。
【請求項２】
塩基がＣ１−６アルキルリチウムまたはリチウムアミド化合物である請求項１の製造方法。
【請求項３】
塩基としてＣ１−６アルキルリチウムまたはリチウムアミド化合物を用いて反応させて得られる生成物を単離することなく、引き続き、塩基としてアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド、アミン化合物、水酸化アルカリ金属または炭酸化合物を用いて反応させる請求項１または２の製造方法。
【請求項４】
塩基としてＣ１−６アルキルリチウムまたはリチウムアミド化合物を用いて反応させて得られる生成物を単離することなく、引き続き、塩基としてアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシドまたはアミン化合物を用いて反応させる請求項１から３のいずれかの製造方法。
【請求項５】
式（１）および式（２）のＱが−ＣＨ（ＣＨ３）−、式（１）のＲおよび式（２）のＲ１が４−フルオロフェニルである請求項１から４のいずれかの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（１）
【化１】
2008140111.tif 000003
（式中、Ｒは、置換基を有してもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｑは、単結合または−ＣＨ（Ｙ）−（ここにおいて、Ｙは、水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基を示す）を示し、ｎは、０ないし２を示す）で表される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法に関する。なお、当該化合物、中でも、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンは、アミロイドβ産生低下作用などを有し、アルツハイマー病などのアミロイドβが関与する疾患の進行抑制剤または予防薬として有用である。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性や脱落とともに、老人班が形成され、神経原繊維に変化が生ずることを特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤を創出するには、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
アミロイド前駆体タンパクの代謝産物であるアミロイドβ４０およびアミロイドβ４２（以下、Ａβ４０およびＡβ４２という）などのＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１および非特許文献２参照）。したがって、Ａβ４０およびＡβ４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。【０００３】
本発明者らは、式（１）の化合物、特に、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンが、Ａβ４０およびＡβ４２の産生を低下させる作用を有することを見出した（特許文献１参照）。また、特許文献１には、式（１）化合物のアミド部分がピペリドン環である環状化合物は、例えば実施例１２５ないし実施例１３０に開示され、当該環状化合物は、明細書１０６頁ないし明細書１１４頁に記載された一般的製造法３ないし一般的製造法５により製造することができる旨記載されている。特許文献２には、式（１）化合物のアミド部分がピペリドン環である環状化合物の製造例が参考例１に記載されている。
しかしながら、特許文献１において実施例が担保されている製造法は、主に一般的製造法５であり、本発明の式（２）の化合物と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを縮合させて、一段階反応（ワンポット反応）で、式（１）の化合物を製造する方法は、特許文献１および特許文献２のいずれにおいても記載も示唆もされていない。
【非特許文献１】Ｋｌｅｉｎ  ＷＬ，  外７名，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ａｆｆｅｃｔｅｄ  ｂｒａｉｎ：  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ  Ａβ  ｌｉｇａｎｄｓ  （ＡＤＤＬｓ）  ｓｕｇｇｅｓｔｓ  ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｍｅｍｏｒｙ  ｌｏｓｓ，  Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ  ２００３，  Ｓｅｐ  ２；１００（１８），  ｐ．１０４１７−１０４２２．
【非特許文献２】Ｎｉｔｓｃｈ  ＲＭ，  外１６名，  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｎｅｕｒｏｎ，  ２００３，  Ｍａｙ  ２２；３８，  ｐ．５４７−５５４．
【特許文献１】国際公開第２００５／１１５９９０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０４６５７５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、Ａβ産生低下作用を有する、式（１）の化合物、特に、（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンまたはその医薬上許容される塩に関する新規な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の製造方法により、一段階反応（ワンポット反応）で、高品質な式（１）の化合物を高収量で製造する方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
１）  塩基の存在下、式（２）
【化２】
2008140111.tif 000004
（式中、Ｒ１は、適宜保護された置換基を有してもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｑは、単結合または−ＣＨ（Ｙ）−（ここにおいて、Ｙは、水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基を示す）を示し、ｎは、０ないし２を示す）で表される化合物と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させ、要すれば、保護基を除去することを含む、式（１）
【化３】
2008140111.tif 000005
（式中、Ｒは、置換基を有してもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法；
２）  塩基がＣ１−６アルキルリチウムまたはリチウムアミド化合物である上記１）の製造方法；
３）  塩基としてＣ１−６アルキルリチウムまたはリチウムアミド化合物を用いて反応させて得られる生成物を単離することなく、引き続き、塩基としてアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド、アミン化合物、水酸化アルカリ金属または炭酸化合物を用いて反応させる上記１）または２）の製造方法；
４）  塩基としてＣ１−６アルキルリチウムまたはリチウムアミド化合物を用いて反応させて得られる生成物を単離することなく、引き続き、塩基としてアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシドまたはアミン化合物を用いて反応させる上記１）から３）のいずれかの製造方法；および
５）  式（１）および式（２）のＱが−ＣＨ（ＣＨ３）−、式（１）のＲおよび式（２）のＲ１が４−フルオロフェニルである上記１）から４）のいずれかの製造方法
に関する。【０００６】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語などの意義を説明する。【０００７】
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、分子内に不斉炭素原子を有し、光学活性体およびラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの単一結晶形またはそれらの混合物であってもよく、無水物以外に水和物であってもよい。【０００８】
本発明の式（１）および式（２）の化合物において、「６ないし１４員芳香族炭化水素環基」および「５ないし１４員芳香族複素環基」とは、以下の意味を有する。【０００９】
「６ないし１４員芳香族炭化水素環基」とは、炭素数６ないし１４の、単環式、二環式または三環式の芳香族炭化水素環基などを示し、当該基における好ましい基は、例えばフェニル基などの単環式芳香族炭化水素環基；例えばインデニル基、ナフチル基、アズレニル基もしくはヘプタレニル基などの二環式芳香族炭化水素環基；または例えばフルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基もしくはアントラセニル基などの三環式芳香族炭化水素環基などが挙げられる。【００１０】
「５ないし１４員芳香族複素環基」とは、炭素数５ないし１４の、単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基などを示し、当該基における好ましい基は、例えば（１）ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、ペリミジニル基もしくはフェナントロリニル基などの含窒素芳香族複素環基、（２）チエニル基もしくはベンゾチエニル基などの含硫黄芳香族複素環基、（３）フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフラニル基もしくはイソベンゾフラニル基などの含酸素芳香族複素環基、または（４）チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリニル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基もしくはピリドオキサジニル基などの如く窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる２個以上の異種原子を含んでなる芳香族複素環基などが挙げられる。【００１１】
「適宜保護された置換基を有してもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基」、「適宜保護された置換基を有してもよい、５ないし１４員芳香族複素環基」、「置換基を有してもよい、６ないし１４員環式芳香族炭化水素環基」および「置換基を有してもよい、５ないし１４員芳香族複素環基」における「置換基」とは、置換基群Ａ１から選択される置換基を意味し、当該芳香族炭化水素環基および当該芳香族複素環基は、同一または異なって、１ないし３の置換基を有することができる。
置換基群Ａ１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ３−８シクロアルキル基、（７）Ｃ２−６アルケニル基、（８）Ｃ２−６アルキニル基、（９）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１０）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１１）ホルミル基、（１２）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１４）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１６）ヒドロキシイミノ基、（１７）Ｃ１−６アルコキシイミノ基、（１８）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、（１９）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、（２０）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキルチオ基、（２１）置換基群Ａ２から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいアミノ基、（２２）置換基群Ａ２から選択される１ないし２の置換基で置換されてもよいカルバモイル基、（２３）置換基群Ａ２から選択される１ないし５の置換基で置換されてもよい６ないし１４員芳香族炭化水素環基、（２４）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、（２５）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい６ないし１４員非芳香族炭化水素環基、（２６）置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい５ないし１４員非芳香族複素環基、（２７）Ｃ２−６アルケニルオキシ基、（２８）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（２９）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基、（３０）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基、（３１）−Ｘ−Ａ（ここにおいて、Ｘは、イミノ基、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ａは、置換基群Ａ２から選択される１ないし３の置換基で置換されてもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示す）、（３２）−ＣＯ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）および（３３）＝ＣＨ−Ａ（ここにおいて、Ａは、前記の意味を有する）を示す。ここで、置換基群Ａ２とは、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、（４）シアノ基、（５）ニトロ基、（６）Ｃ１−６アルキル基、（７）Ｃ３−８シクロアルキル基、（８）Ｃ２−６アルケニル基、（９）Ｃ２−６アルキニル基、（１０）Ｃ１−６アルコキシ基、（１１）Ｃ３−８シクロアルコキシ基、（１２）Ｃ３−８シクロアルキルチオ基、（１３）ホルミル基、（１４）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（１５）Ｃ１−６アルキルチオ基、（１６）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１７）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１８）ヒドロキシイミノ基および（１９）Ｃ１−６アルコキシイミノ基を意味する。【００１２】
上記置換基群Ａ１および／またはＡ２において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などを示し、好ましくは、例えばフッ素原子、塩素原子または臭素原子などである。【００１３】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１ないし６個のアルキル基を示し、好ましくは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基もしくは３−メチルペンチル基などの直鎖状または分枝状のアルキル基が挙げられる。【００１４】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６個のアルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましくは、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉ−ヘキシルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペンチルオキシ基または３−メチルペンチルオキシ基などが挙げられる。【００１５】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないし６個のアルキル基において、一つの水素原子がスルホニル基で置換された基を示し、好ましくは、例えばメタンスルホニル基またはエタンスルホニル基などが挙げられる。【００１６】
「Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、炭素数１ないし６個のアルキル基が置換してもよいアミノ基を示し、好ましくは、例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基またはジメチルアミノ基などが挙げられる。【００１７】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基を示し、好ましくは、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、２−ブテン−１−イル基もしくは２−ブテン−２−イル基などの直鎖状または分枝状のアルケニル基が挙げられる。【００１８】
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個のアルキニル基を示し、好ましくは、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基もしくはヘキシニル基などの直鎖状または分枝状のアルキニル基が挙げられる。【００１９】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８個の環状アルキル基を示し、好ましくは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシクロオクチル基などが挙げられる。【００２０】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において、１つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましくは、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基または１−メチルプロピルチオ基などが挙げられる。【００２１】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において、一つの水素原子がスルフィニル基で置換された基を示し、好ましくは、例えばメタンスルフィニル基またはエタンスルフィニル基などが挙げられる。【００２２】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とは、炭素数１ないしは６個のアルキル基において、一つの水素原子がカルボニル基で置換された基を示し、好ましくは、例えばアセチル基、プロピオニル基またはブチリル基などが挙げられる。【００２３】
「Ｃ３−８シクロアルコキシ基」とは、炭素数３ないし８個の環状アルキル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましくは、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオシ基、シクロヘプチルオキシ基またはシクロオクチロキシ基などが挙げられる。【００２４】
「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」とは、炭素数３ないし８個の環状アルキル基において、一つの水素原子が硫黄原子に置換された基を示し、好ましくは、例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基またはシクロオクチルチオ基などが挙げられる。【００２５】
「Ｃ１−６アルコキシイミノ基」とは、イミノ基の水素原子がＣ１−６アルコキシ基で置換された基を示し、好ましくは、例えばメトキシイミノ基またはエトキシイミノ基などが挙げられる。【００２６】
「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、炭素数が２ないし６個のアルケニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましくは、例えばビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、１−ブテン−１−イルオキシ基、１−ブテン−２−イルオキシ基、１−ブテン−３−イルオキシ基、２−ブテン−１−イルオキシ基もしくは２−ブテン−２−イルオキシ基などの直鎖状または分枝状のアルケニルオキシ基が挙げられる。【００２７】
「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、炭素数２ないし６個のアルキニル基において、一つの水素原子が酸素原子に置換された基を示し、好ましくは、例えばエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基もしくはヘキシニルオキシ基などの直鎖状または分枝状アルキニルオキシ基などが挙げられる。【００２８】
「Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル基」とは、炭素数３ないし８個の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルフィニル基に置換された基を示し、好ましくは、例えばシクロプロパンスルフィニル基、シクロブタンスルフィニル基、シクロペンタンスルフィニル基、シクロヘキサンスルフィニル基、シクロヘプタンスルフィニル基またはシクロオクタンスルフィニル基などが挙げられる。【００２９】
「Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基」とは、炭素数３ないし８個の環状アルキル基において、一つの水素原子がスルホニル基に置換された基を示し、好ましくは、例えばシクロプロパンスルホニル基、シクロブタンスルホニル基、シクロペンタンスルホニル基、シクロヘキサンスルホニル基、シクロヘプタンスルホニル基またはシクロオクタンスルホニル基などが挙げられる。【００３０】
「６ないし１４員非芳香族炭化水素環基」とは、環を構成する原子として、６ないしは１４個の炭素原子を含む環状の脂肪族炭化水素基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、スピロ［３．４］オクタニル基、デカンニル基、インダニル基、１−アセナフテニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル基または１，４−ジヒドロナフタレニル基などの脂肪族炭化水素基を意味する。【００３１】
「５ないし１４員非芳香族複素環基」とは、１）環を構成する原子の数が５ないし１４であり、２）環を構成する原子中に１ないし５個の、例えば窒素原子、−Ｏ−または−Ｓ−などのヘテロ原子を含有し、３）環中に、１もしくは２以上の、カルボニル基、二重結合または三重結合を含んでいてもよく、５ないし１４員非芳香族複素単環基のみならず、芳香族炭化水素環基と縮合する飽和複素環基または芳香族複素環基と縮合する、飽和炭化水素環基もしくは飽和複素環基を示す。５ないし１４員非芳香族複素環基とは、具体的には、例えばアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、チアゾリジニル基、ジオキサニル基、イミダゾリニル基、チアゾリニル基、１，２−ベンゾピラニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、アザインダニル基、アザテトラヒドロナフチル基、アザクロマニル基、テトラヒドロベンゾフラニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、インダン−１−オンイル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピラジニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル基、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｂ］チエニル基、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレ−１−オンイル基、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンイル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンイル基または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサピニル基などを意味する。【００３２】
前記置換基群Ａ１において、「６ないし１４員芳香族炭化水素環基」および「５ないし１４員芳香族複素環基」とは、前記した、本発明の式（１）および式（２）の化合物における「６ないし１４員芳香族炭化水素環基」および「５ないし１４員芳香族複素環基」と同様の意味を有する。【００３３】
本発明の式（２）の化合物において、「適宜保護された置換基を有してもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基」における置換基の保護基としては、例えば水酸基、カルボキシル基、カルボニル基、アミノ基などの保護基として通常使用されている保護基を用いることができ、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．」に記載されている保護基を挙げることができるが、これら限定されるものではない。【００３４】
水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基またはトリフェニルメチル基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、ベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、β−ｐ−トルエンスルホニルエチル基、ｐ−メトキシベンジル基またはベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。【００３５】
カルボニル基の保護基としては、例えば１，３−ジオキサニル基、５−メチレン−１，３−ジオキサニル基または５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサニル基などが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばＮ−ホルミル基、Ｎ−アセチル基、Ｎ−クロロアセチル基、Ｎ−ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｎ−フタルイミド基、ジフェニルメチル基またはベンジル基などが挙げられ、適宜、当該保護基の１または２個がアミノ基に導入することができる。【００３６】
本発明の式（２）の化合物において、Ｑの−ＣＨ（Ｙ）−におけるＹの「炭素数１ないし６のアルキル基」としては、前記した「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」と同様のものを挙げることができる。【００３７】
以下に、本発明の製造方法を詳細に説明する。【００３８】
式（１）
【化４】
2008140111.tif 000006
（式中、Ｒは、置換基を有してもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｑは、単結合または−ＣＨ（Ｙ）−（ここにおいて、Ｙは、水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基を示す）を示し、ｎは、０ないし２を示す）で表される化合物またはその医薬上許容される塩は、塩基の存在下、式（２）
【化５】
2008140111.tif 000007
（式中、Ｒ１は、適宜保護された置換基を有してもよい、６ないし１４員芳香族炭化水素環基または５ないし１４員芳香族複素環基を示し、Ｑおよびｎは、前記定義と同意義を示す）で表される化合物と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させ、要すれば、保護基を除去することにより、製造することができる。【００３９】
本反応は、溶媒中、塩基の存在下に、式（２）の化合物と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させ、得られた化合物が保護基を有するときは、当該保護基を除去することにより行われる。なお、本反応に使用する、式（２）の化合物および３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドは、理論的には等モル量であるが、円滑な反応を行うためには、適宜増減して反応を調整することができる。式（２）の化合物は、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドに対して、好ましくは、例えば１．０〜１．５倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０〜１．３倍モルの量を使用することができる。
反応に使用する溶媒は、有機溶媒でも含水溶媒でもよいが、有機溶媒が好ましい。当該溶媒は、特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、好ましくは、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジシクロペンチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｃ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンまたはテトラヒドロピランなどの反応に影響を及ぼさない溶媒またはこれらの混合溶媒を用いることができ、より好ましくは、例えばテトラヒドロフランとトルエンとの混合溶媒などが挙げられる。
反応に使用する塩基は、好ましくは、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのＣ１−６アルキルリチウム、またはリチウムジイソプロピルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンリチウムアミドなどのリチウムアミド化合物を用いることができ、より好ましくは、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられる。【００４０】
塩基の使用量は、適宜増減することができるが、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドに対して、好ましくは、例えば１．０〜３．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．１〜１．４倍モルの量である。
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−７８℃〜１０℃であり、より好ましくは、例えば−２０℃〜１０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度により異なり適宜増減することができ、塩基を加えた後、上記反応温度にて、好ましくは、例えば１０分間〜２時間、より好ましくは、例えば約３０分間程度で、反応は通常完結する。【００４１】
本発明の製造方法においては、上記した塩基の存在下での式（２）の化合物と３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドとを反応させて得られる生成物を単離することなく、引き続き、更に塩基の存在下に反応させるのが好ましい。ここで用いる塩基としては、好ましくは、例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１−６アルコキシド；トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン化合物；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの炭酸化合物等が挙げられるが、より好ましくは、例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属Ｃ１−Ｃ６アルコキシドまたはトリエチルアミン、ピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン化合物である。【００４２】
これらの塩基の使用量は、適宜増減することができるが、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドに対して、好ましくは、例えば１．０〜１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０〜４．０倍モルの量である。反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−１０℃〜５０℃であり、より好ましくは、例えば０℃〜３０℃である。反応時間は、通常、上記反応温度にて、好ましくは、例えば０．５〜１０時間、より好ましくは、例えば０．５〜１時間程度である。【００４３】
本発明の製造方法において、保護基の除去は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］またはそれに準ずる方法に従って、例えば酸もしくは塩基を用いる加溶媒分解、水素化金属錯体などを用いる化学的還元もしくはパラジウム炭素触媒またはラネーニッケル触媒などを用いる接触還元などにより行うことができる。
反応終了後、各反応の目的物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば不溶物が存在する場合は、適宜濾去して溶媒を減圧留去することによって、または反応混合物を酢酸エチルのような有機溶媒で希釈しこれを水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウムなどで乾燥した後溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーなどでさらに精製することができる。【００４４】
さらに、式（１）の化合物は、常法により、医薬上許容される塩とすることができる。その製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法などを適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明の式（１）の化合物の遊離型を含む溶液を所定の酸溶液またはアルカリ溶液で中和滴定することなどが挙げられる。
ここで「医薬上許容される塩」とは、Ａβに起因する疾患の予防剤または治療剤となる式（１）の化合物と薬理学的に許容される塩を形成するものであれば特に限定されない。具体的には、例えば好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩もしくはヨウ化水素酸塩など）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩もしくは重炭酸塩など）、有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩もしくはクエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩もしくはカンファースルホン酸塩など）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩もしくはグルタミン酸塩など）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩もしくはカルシウム塩など）などが挙げられる。【００４５】
本発明の製造方法における原料化合物である式（２）の化合物は、溶媒中、塩基の存在下、式（３）
【化６】
2008140111.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＱは、前記定義と同意義を示す）の化合物と式（４）
【化７】
2008140111.tif 000009
（式中、Ｘ１およびＸ２は、ハロゲン原子を示し、ｎは前記定義と同意義を示す）の化合物とを反応させることにより、製造することができる。【００４６】
この工程は、新実験化学講座１４  有機化合物の合成と反応［ＩＩ］（１１３４ページ〜１１８８ページ）などに記載された、一般に用いられている方法により行うことができる。すなわち、具体的には、例えば、式（３）の化合物と式（４）の化合物とを、含水溶媒中、塩基および相関移動触媒存在下で反応させることにより、または、式（３）の化合物と式（４）の化合物とを反応させることにより、開環アミド体を得、次いで、得られた開環アミド体を、別途、塩基の存在下、環化反応に付すことにより、原料化合物である式（２）の化合物を製造することができる。【００４７】
先ず、原料化合物の製造工程である、含水溶媒中、塩基および相関移動触媒存在下における、製造工程を詳細に説明する。【００４８】
反応に使用する溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、有機溶媒、含水溶媒および有機溶媒と水との二相系混合溶媒のいずれでもよく、特に制限はないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの溶媒と水との混合溶媒、より好ましくは、例えばトルエンまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒と水との混合溶媒である。【００４９】
式（４）の化合物の使用量は、適宜増減することができるが、式（３）の化合物に対して、好ましくは、例えば１〜３倍モルの量を用いることができるが、より好ましくは、例えば１．０〜１．３倍モルの量を用いることができる。【００５０】
反応に使用する塩基は、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどが挙げられるが、より好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基である。
塩基の使用量は、適宜増減することができるが、式（３）の化合物に対して、好ましくは、例えば１．０〜５０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０〜３０．０倍モルの量である。【００５１】
反応に使用する相関移動触媒は、好ましくは、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロリドまたはテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、より好ましくは、例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロリドなどである。
相関移動触媒の使用量は、適宜増減することができるが、式（３）の化合物に対して、好ましくは、例えば０．０５〜０．５倍モルの量、より好ましくは、例えば０．０５〜０．１５倍モルの量である。【００５２】
反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−５℃〜５０℃であり、より好ましくは、例えば０℃〜３０℃である。
反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度により適宜増減することができるが、上記反応温度にて、好ましくは、例えば０．５〜２００時間、より好ましくは、例えば約９６時間程度である。【００５３】
次に、式（３）の化合物と式（４）の化合物と反応させることにより、得られる開環アミド体を、別途、塩基の存在下、環化反応に付する製造工程を詳細に説明する。【００５４】
開環アミド体を得る反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの溶媒と水との混合溶媒、より好ましくは、例えばトルエン、シクロペンチルメチルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒と水との混合溶媒である。【００５５】
開環アミド体を得る反応に用いる塩基は、好ましくは、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどが挙げられるが、より好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基である。【００５６】
開環アミド体を得る反応に用いる塩基の使用量は、適宜増減することができるが、式（３）の化合物に対して、好ましくは、例えば１．０〜１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０〜３．０倍モルの量である。【００５７】
開環アミド体の反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−５℃〜５０℃であり、より好ましくは、例えば０℃〜３０℃である。【００５８】
開環アミド体の反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度により適宜増減することができるが、上記反応温度にて、好ましくは、例えば０．５〜２００時間、より好ましくは、例えば１時間〜２時間程度である。【００５９】
開環アミド体を環化し、式（２）の化合物を得る反応に用いる溶媒は、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１−メチル−２−ピロリドンまたは１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどの溶媒、これらの混合溶媒または当該溶媒もしくは当該混合溶媒と水との混合溶媒が挙げられ、より好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、シクロペンチルメチルエーテルもしくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどの溶媒、それらの混合溶媒または当該溶媒もしくは当該混合溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。【００６０】
開環アミド体を環化し、式（２）の化合物を得る反応に用いる塩基は、好ましくは、例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどが挙げられるが、より好ましくは、例えばナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基である。【００６１】
開環アミド体を環化し、式（２）の化合物を得る反応に用いる塩基の使用量は、適宜増減することができるが、式（３）の化合物に対して、好ましくは、例えば１．０〜１０．０倍モルの量、より好ましくは、例えば１．０〜３．０倍モルの量である。【００６２】
開環アミド体を環化し、式（２）の化合物を得る反応の反応温度は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬によって異なり適宜設定を変更することができるが、好ましくは、例えば−５℃〜５０℃であり、より好ましくは、例えば０℃〜３０℃である。【００６３】
開環アミド体を環化し、式（２）の化合物を得る反応の反応時間は、通常、出発原料、溶媒、その他反応に用いる試薬、反応温度および反応の進行度により適宜増減することができるが、上記反応温度にて、好ましくは、例えば０．５〜１０時間、より好ましくは、例えば０．５〜１時間程度である。【００６４】
式（３）の化合物および式（４）の化合物は、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。【００６５】
本発明の製造方法における原料化合物である３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドは、公知化合物であり、特許文献１（ＷＯ２００５／１１５９９０）の明細書１２６頁［０１４５］に記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６６】
以下に、製造例および実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の代表例を示すものであって、本発明に係る製造方法は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下の実施例のみならず本願明細書に係る特許請求の範囲に属する様々な発明の態様に変更を加えて本発明を最大限に実施することができる。【００６７】
製造例１
１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オンの製造
【化８】
2008140111.tif 000010
氷冷下、強力に撹拌した（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン１．０ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）のトルエン５ｍｌ溶液と、５０％水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）の２層系混合液へ、５−ブロモバレリルクロリド（１．０ｍｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液を１３分間かけて滴下した。反応混合物を同温で１５分間撹拌した後、反応液にベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１６４ｍｇ）を加え、室温で反応混合物を４日間撹拌した。反応溶液に氷水３０ｍｌを加え、分液した。ついで、水層をトルエン（７ｍｌ）で再抽出した。合わせた有機層を、水、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、表題化合物１．３８ｇを、無色油状物として得た（収率  ８７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，１Ｈ），１．７６（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９，６Ｈｚ，２Ｈ）．【００６８】
実施例１
（３Ｅ）−１−〔（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル〕−３−〔３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン〕ピペリジン−２−オンの製造
【化９】
2008140111.tif 000011
ジイソプロピルアミン（８２．６ｍＬ，５８８ｍｍｏｌ）のトルエン（６５５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４５．７ｍＬ）の混合溶液を−２０℃に冷却し、同温度でｎ−ブチルリチウム２０％シクロヘキサン溶液（１７２．８ｇ，５４０ｍｍｏｌ）を混合溶液に滴下した。この反応混合物を−２０℃で７６分間攪拌した。この調製した溶液を１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オン（１２４．６ｇ，５６３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０７ｍＬ）溶液に−２０℃で７６分間かけて滴下した。反応混合物を−２０℃で７２分間攪拌したのち、３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１０１．５ｇ，４６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２１７ｍＬ）溶液を反応混合物に−２０℃で８８分間かけて滴下した。この反応混合物を同温度で７２分間攪拌した後、無水酢酸（１４３．７ｇ，１．４１ｍｏｌ）を反応混合物に１０分間かけて滴下し、反応溶液を２５℃に昇温して約１６時間攪拌した。この反応混合物を８℃に冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５７．８ｇ，１．６４ｍｏｌ）を３回に分けて約３０分の間隔をあけて反応混合物に加えた。この反応混合物を同温度で２時間攪拌した後、この反応混合物に水（５０７ｍＬ）を滴下した。この混合物を２６℃に昇温し、分配した有機層を水（５０７ｍＬ）で洗浄し、粗生成物の表題化合物１８２．２ｇ（収率：９３％）を含有するトルエン溶液（２８８２ｇ）を得た。【００６９】
実施例２
（３Ｅ）−１−〔（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル〕−３−〔３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン〕ピペリジン−２−オンの結晶の製造
表題化合物を含有する、実施例１のトルエン溶液の一部（５７６．３ｇ：表題化合物３６．４ｇを含有）に、１Ｎ−ＨＣｌ（１０１．５ｍＬ）を加え、水層を分取した。有機層に１Ｎ−ＨＣｌ（６０．９ｍＬ）を加え、水層を分取した。得られた水層をあわせ、水層に酢酸イソプロピル（３４５ｍＬ）、５Ｎ−ＮａＯＨ（３０．８ｍＬ）および５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１３．４ｍＬ）を順次加えた後、有機層を分取した。得られた有機層を水で２回（１０１．５ｍＬｘ２）洗浄した。有機層を減圧濃縮し、濃縮液に酢酸イソプロピル（１８２ｍＬ）を加え、再度濃縮した。濃縮懸濁液に酢酸イソプロピルを加え、総重量が約３２３ｇになるように調整し、懸濁液を８０℃で加熱することにより、結晶を溶解させた。反応溶液を６０℃まで冷却したところで種結晶を加えた。結晶が析出した懸濁液を内温６０から５０℃で１時間以上攪拌した後、懸濁液を４時間かけて約８℃まで徐冷し、同温度でさらに終夜攪拌した。表題化合物の結晶を濾取し、結晶を酢酸イソプロピル／ヘプタン（９１ｍＬ／９１ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を６０℃で減圧乾燥することにより、表題化合物の結晶を３１．１ｇ（収率：８５％、ＨＰＬＣ純度：９９．７％）を得た。【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｍ、１Ｈ），１．８２（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、６．２３（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ、２Ｈ）、７．０４（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ、１Ｈ）、７．０５（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８、５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）．【００７１】
実施例３
（３Ｅ）−１−〔（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル〕−３−〔３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン〕ピペリジン−２−オンの結晶の製造
（１）表題化合物を含有する、実施例１のトルエン溶液の一部（２８５ｇ：表題化合物１８．０ｇを含有）に、１．５Ｎ−ＨＣｌ（３１．５ｍＬ）を加え、水層を分取した。有機層に水（３６ｍＬ）を加え、水層を分取した。得られた水層をあわせ、水（３８ｍＬ）およびアセトン（８５ｍＬ）を加えた後、この溶液に約２１℃で５Ｎ−ＮａＯＨ（９．５ｍＬ）を滴下した（ｐＨ１２−１２．５）。この混合物に、さらに水（５８ｍＬ）を加え、２時間５０分攪拌を継続後、油状沈殿物が確認された。その後、この混合物の温度を８℃に変更すると沈殿物は結晶化した。結晶が析出したスラリーを同温度で終夜攪拌後、表題化合物の結晶を濾取し、結晶を水洗した。得られた結晶を６０℃で減圧乾燥することにより、表題化合物の粗結晶を１６．８５ｇ（収率９３％、ＨＰＬＣ：９６．２％を）得た。ＮＭＲのデータは、実施例２の化合物のそれと一致した。【００７２】
（２）表題化合物の粗結晶１０．１２ｇ（含量換算１０．０ｇ）に酢酸イソプロピル（９０ｍＬ）を加え、約８０℃に加温し、溶解した。この溶液の温度を６３．５℃まで下げた時点で、この混合物に種結晶を加え、室温まで徐冷し、結晶の析出を促進した。さらに、結晶が析出した懸濁液を８℃で終夜攪拌した後、表記化合物の結晶を濾取し、酢酸イソプロピル／ヘプタン（１／１）で洗浄した。得られた結晶を６０℃で減圧乾燥することにより、表題化合物を８．２４ｇ（収率：８２％、ＨＰＬＣ：９９．６％）を得た。ＮＭＲのデータは、実施例２の化合物のそれと一致した。【００７３】
実施例４
（３Ｅ）−１−〔（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル〕−３−〔３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン〕ピペリジン−２−オンの製造
【化１０】
2008140111.tif 000012
ジイソプロピルアミン（８１．９ｍＬ，５８３ｍｍｏｌ）のトルエン（６５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４７．３ｍＬ）の混合溶液を−２０℃に冷却し、同温度でｎ−ブチルリチウム２０％シクロヘキサン溶液（１７９．２ｇ，５６０ｍｍｏｌ）を混合溶液に滴下した。この混合物を−２０℃で８２分間攪拌した。この調製した溶液を１−［１−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペリジン−２−オン（１１３．５ｇ，５１３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０４ｍＬ）溶液に−２０℃で４７分間かけて滴下した。反応混合物を−２０℃で５９分間攪拌した後、３−メトキシ−４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（１００．８ｇ，４６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２１０ｍＬ）溶液を反応混合物に−２０℃で４３分間かけて滴下した。この反応混合物を同温度で５７分間攪拌した後、無水酢酸（１４３．０ｇ，１．４０ｍｏｌ）を反応混合物に５分間かけて滴下し、反応溶液を２５℃に昇温して約１６時間攪拌した。この反応混合物を８℃に冷却し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５６．８ｇ，１．６３ｍｏｌ）を３回に分けて約３０分の間隔をあけて反応混合物に加えた。この反応混合物を同温度で２８分間攪拌した後、２５度で約２時間攪拌した。この反応混合物に水（５０４ｍＬ）を滴下した。分配した有機層を水（５０４ｍＬで３回）で洗浄し、粗生成物の表題化合物１７０．１ｇ（収率：８７％）を含有するトルエン溶液（２７１１ｇ）を得た。【００７４】
実施例５
（３Ｅ）−１−〔（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル〕−３−〔３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン〕ピペリジン−２−オンの結晶の製造
（１）表題化合物を含有する、実施例４のトルエン溶液の一部（５４２ｇ：表題化合物３４．０ｇを含有）を減圧濃縮した。濃縮液をトルエン（１７０ｍＬ）で希釈後、減圧濃縮する操作を２回実施した。得られた濃縮液にトルエン量が約８８ｍLになるようにトルエンを追加し、さらに酢酸エチル（１０２ｍL）を加えた。この混合物を５０℃で２分間加熱した後、冷却し、４０℃で種結晶を加えた。結晶が析出した懸濁液を３０℃で１時間攪拌した後、懸濁液にヘプタン（１７０ｍL）を１時間１０分かけて滴下した。懸濁液を約８℃まで徐冷し、同温度でさらに終夜攪拌した。表題化合物の結晶を濾取し、結晶を酢酸エチル／ヘプタン（１／２、１６８ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を６０℃で減圧乾燥することにより、表題化合物の粗結晶を３１．１ｇ（収率：９２％、ＨＰＬＣ純度：９９．２％）を得た。【００７５】
（２）表題化合物の粗結晶３０ｇに酢酸エチル（２１０ｍＬ）を加え、約６０℃に加温し、溶解した。この溶液の温度を５０℃まで下げた時点で、この混合物に種結晶を加えた。結晶が析出した懸濁液を４０℃で１時間攪拌した後、懸濁液にヘプタン（１５０ｍL）を１時間かけて滴下した。得られた懸濁液を約８℃まで徐冷し、同温度でさらに終夜攪拌した。表記化合物の結晶を濾取し、酢酸エチル／ヘプタン（１／２，２００ｍL）で洗浄した。得られた結晶を６０℃で減圧乾燥することにより、表題化合物を２４．５０ｇ（収率：８２％、ＨＰＬＣ：９９．６％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明によれば、特に（３Ｅ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−［３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジリデン］ピペリジン−２−オンを代表とするシンナミド誘導体を高品質に効率よく製造することができる。
【国際調査報告】
2008140111.tif 000017
2008140111.tif 000018