(57)【要約】本発明は、１）造影能が高く、２）毒性が低く、且つ、３）簡便に製造できる造影剤を提供する。一般式（Ｉ）[化１]2009031593.tif 000082［式中、Ｒ１はＳｉと炭素で結合する基であり、一般式（ＩＩ）[化２]2009031593.tif 000083［式中、ｐは１〜５の整数を示し、ｑはそれぞれ同一又は異なって１〜５の整数を示し、Ｒ２はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアシル基を示す。］或いは、一般式（ＩＩＩ）[化３]2009031593.tif 000084［式中、ｐ、ｑ及びＲ２は前記に同じ。］で表される基を末端に有する置換基であり、Ｒ１はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］で表されるシルセスキオキサンを含む造影剤。
2009031593.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2009031593.tif 000047
［式中、Ｒ１はＳｉと炭素で結合する基であり、一般式（ＩＩ）
【化２】
2009031593.tif 000048
［式中、ｐは１〜５の整数を示し、ｑはそれぞれ同一又は異なって１〜５の整数を示し、Ｒ２はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアシル基を示す。］
或いは、一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2009031593.tif 000049
［式中、ｐ、ｑ及びＲ２は前記に同じ。］
で表される基を末端に有する置換基であり、Ｒ１はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサンを含む造影剤。
【請求項２】
前記Ｒ１が、一般式（ＩＩＡ）
【化４】
2009031593.tif 000050
［式中、ｐ、ｑ及びＲ２は前記に同じ。］
或いは、一般式（ＩＩＩＡ）
【化５】
2009031593.tif 000051
［式中、ｐ、ｑ及びＲ２は前記に同じ。］
で表される置換基である請求項１に記載の造影剤
【請求項３】
前記Ｒ１が、一般式（ＩＩＢ）
【化６】
2009031593.tif 000052
［式中、ｐ、ｑ及びＲ２は前記に同じであり、ｒは２〜１０の整数を示す。］
で表される置換基である請求項１に記載の造影剤。
【請求項４】
前記Ｒ１が、一般式（ＩＩＣ）
【化７】
2009031593.tif 000053
［式中、ｐ、ｑ及びＲ２は前記に同じであり、ｒは２〜１０の整数を示す。］
で表される置換基である請求項１に記載の造影剤。
【請求項５】
前記Ｒ２が水素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の造影剤。
【請求項６】
前記シルセスキオキサンがＧｄ３＋に配位してなる、請求項１〜５のいずれかに記載の造影剤。
【請求項７】
ＭＲＩ用造影剤である請求項１〜６のいずれかに記載の造影剤。
【請求項８】
一般式（Ｉａ）
【化８】
2009031593.tif 000054
［式中、Ｒ１ａは、Ｓｉと炭素で結合する基であり、Ｒ１ａは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）２又は−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨを末端に有する置換基であり、Ｒ１ａはそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン。
【請求項９】
前記Ｒ１ａが、一般式（ＩＩａ）
【化９】
2009031593.tif 000055
［式中、ｐは１〜５の整数を示す。］
又は、一般式（ＩＩＩａ）
【化１０】
2009031593.tif 000056
［式中、ｐは前記に同じ。］
で表される置換基である請求項８に記載のシルセスキオキサン。
【請求項１０】
前記Ｒ１ａが、一般式（ＩＩｂ）
【化１１】
2009031593.tif 000057
［式中、ｐは前記に同じであり、ｒはそれぞれ同一又は異なって２〜１０の整数を示す。］
で表される置換基である請求項９に記載のシルセスキオキサン。
【請求項１１】
前記Ｒ１ａが、一般式（ＩＩｃ）
【化１２】
2009031593.tif 000058
［式中、ｐ及びｒは前記に同じ。］
で表される置換基である請求項９に記載のシルセスキオキサン。
【請求項１２】
請求項８〜１１のいずれかに記載のシルセスキオキサンが金属イオンに配位してなる、シルセスキオキサン錯体。
【請求項１３】
一般式（Ｉ２）
【化１３】
2009031593.tif 000059
［式中、Ｒ１２はＳｉと炭素で結合する基であり、一般式（ＩＩ２）
【化１４】
2009031593.tif 000060
［式中、ｐは１〜５の整数を示し、ｑはそれぞれ同一又は異なって１〜５の整数を示す。］
或いは、一般式（ＩＩＩ２）
【化１５】
2009031593.tif 000061
［式中、ｐ及びｑは前記に同じ。］
で表される基を末端に有する置換基である。Ｒ１２はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサンを製造する方法であって、
（１）一般式（ＩＶ）
【化１６】
2009031593.tif 000062
［式中、Ｒ３はＳｉと炭素で結合する基であり、末端に−ＮＨ２を有する基である。Ｒ３はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるアミノ化合物又はその塩と、一般式（Ｖ）
【化１７】
2009031593.tif 000063
［式中、Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアシル基を示し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、ｑは前記に同じ。］
で表されるエステル化合物とを反応させることにより、一般式（Ｉ１）
【化１８】
2009031593.tif 000064
［式中、Ｒ１１は
【化１９】
2009031593.tif 000065
を末端に有する置換基を示す。Ｒ１１はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（Ｉ１）を得る工程、並びに
（２）前記工程（１）で得られたシルセスキオキサン（Ｉ１）のＲ４を水素原子に変換する工程、
を含むシルセスキオキサンの製造方法。
【請求項１４】
一般式（ＩＡ２）
【化２０】
2009031593.tif 000066
［式中、ｐ及びｑは前記に同じ。Ｒ１Ａ２はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＡ２）を製造する方法であって、
（１）一般式（ＩＶＡ）
【化２１】
2009031593.tif 000067
［式中、Ｒ３Ａは−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２（ｐは、前記に同じ。）を示す。Ｒ３Ａはそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるアミノ化合物又はその塩と、一般式（ＶＡ）
【化２２】
2009031593.tif 000068
［式中、Ｒ４Ａは、アルキル基、アラルキル基又はアシル基を示し、ＸＡは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し、ｑは、前記に同じ。］
で表されるエステル化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＡ１）
【化２３】
2009031593.tif 000069
［式中、ｐ、ｑ及びＲ４Ａは前記と同じ。Ｒ１Ａ１はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＡ１）を得る工程、並びに
（２）前記工程（１）にて得られたシルセスキオキサン（ＩＡ１）のＲ４Ａを水素原子に変換する工程、
を含む請求項１３に記載のシルセスキオキサンの製造方法。
【請求項１５】
一般式（ＩＢ２）
【化２４】
2009031593.tif 000070
［式中、ｐ及びｑは前記に同じ。ｒはそれぞれ同一又は異なって２〜１０の整数を示す。Ｒ１Ｂ２はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＢ２）を製造する方法であって、
前記アミノ化合物又はその塩と、一般式（ＶＢ１）
【化２５】
2009031593.tif 000071
［式中、Ｒ４Ｂ１はアルキル基、アラルキル基又はアシル基を示し、ＸＢ１はＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、ｑは前記に同じ。］
で表されるエステル化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＢ１）
【化２６】
2009031593.tif 000072
［式中、ｐ、ｑ及びＲ４Ｂは前記と同じ。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＢ１）を得る工程、
（２）工程（１）で得られたシルセスキオキサン（ＩＢ１）と、一般式（ＶＩＢ）
【化２７】
2009031593.tif 000073
［式中、ｒは前記に同じ。］
で表されるジアミン化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＶＢ）
【化２８】
2009031593.tif 000074
［式中、ｐ、ｑ及びｒは前記と同じ。Ｒ３Ｂはそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるアミド化合物を得る工程、
（３）工程（２）で得られたアミド化合物と一般式（ＶＢ２）
【化２９】
2009031593.tif 000075
［式中、Ｒ４Ｂ２はアルキル基、アラルキル基又はアシル基を示し、ＸＢ２はＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、ｑは前記に同じ。］
で表されるエステル化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＢ１’）
【化３０】
2009031593.tif 000076
［式中、ｐ、ｑ及びｒは前記に同じ。Ｒ１Ｂ１’はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＢ１’）を得る工程、並びに
（４）工程（３）で得られたシルセスキオキサン（ＩＢ１’）のＲ４Ｂ２を水素原子に変換する工程、
を含む請求項１３に記載のシルセスキオキサンの製造方法。
【請求項１６】
一般式（ＩＣ２）
【化３１】
2009031593.tif 000077
［式中、ｐ、ｑ及びｒは前記に同じ。Ｒ１Ｃ２はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＣ２）を製造する方法であって、
前記シルセスキオキサン（ＩＢ１’）と、一般式（ＶＩＣ）
【化３２】
2009031593.tif 000078
［式中、ｒは前記に同じ。］
で表されるジアミン化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＶＣ）
【化３３】
2009031593.tif 000079
［式中、ｐ、ｑ及びｒは前記に同じ。Ｒ３Ｃはそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるアミド化合物を得る工程、
（２）工程（１）で得られた前記アミド化合物と、一般式（ＶＣ）
【化３４】
2009031593.tif 000080
［式中、ＸＣはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、Ｒ４Ｃはアルキル基、アラルキル基又はアシル基を示し、ｑは前記に同じ。］
で表されるエステル化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＣ１）
【化３５】
2009031593.tif 000081
［式中、ｐ、ｑ、ｒ及びＲ４Ｃは前記に同じ。Ｒ１Ｃ１はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＣ１）を得る工程、並びに
（３）工程（２）で得られたシルセスキオキサン（ＩＣ１）のＲ４Ｃを水素原子に変換する工程、
を含む請求項１３に記載のシルセスキオキサンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シルセスキオキサンを含む造影剤及び該シルセスキオキサンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
画像診断方法としては、Ｘ線ＣＴ（コンピュター断層撮影）、超音波画像診断、ＭＲＩ（磁気共鳴画像）診断、シンチグラフィー等がある。特にＭＲＩ診断法は、被曝の心配がなく、脳、脊髄等のＸ線ＣＴが苦手とする部分の断面画像を撮影できる点で有利である。【０００３】
ＭＲＩ診断では、体内の水素原子核の信号デ−タを基にコンピュ−ターで画像を合成して臓器の状態を調べる。そのため、ＭＲＩ診断では、近傍の水素原子核との相互作用により緩和時間を短縮する性質を有する常磁性体の金属イオンが利用される。特に、前記金属イオンの中でもＧｄ３＋は前記性質に優れ、Ｔ１強調画像における信号強度を増強させる。しかし、Ｇｄ３＋等の金属イオンは毒性が高いので、キレート配位子と結合させることにより安定化させた状態でＭＲＩ用造影剤として使用されている。【０００４】
従来より、前記キレート剤には、例えば、Ｇｄ３＋と親和性を有するジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7，10−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）等が使用されている。【０００５】
例えば、特許文献１には、ポリイオン複合体を形成し得る、ポリアニオン性ガドリニウム（Ｇｄ）系造影剤とカチオン性高分子との複合体またはポリカチオン性Ｇｄ系造影剤とアニオン性高分子との複合体、を含有し、中性ｐＨにおいて、高分子電解質の存在下でのみＭＲＩ造影能を発現するＭＲＩ用造影剤が開示されている。【０００６】
また、特許文献２には、ガドリニウム（Ｇｄ）系造影剤と高分子との複合体よりなる造影剤であって当該高分子が環境変化に応じて相転移を起こして水溶性に変化を生じる高分子である造影剤が開示されている。【０００７】
その他、図１に示すような、ポリアミドアミン（ＰＡＭＡＭ）デンドリマーの末端のＮＨ３＋基にＤＴＰＡやＤＯＴＡを反応させてなるデンドリマーがＧｄ３＋に配位してなるＧｄ錯体についても報告されている。【０００８】
しかしながら、ＤＴＰＡ又はＤＯＴＡをキレート配位子とする金属錯体は、造影能が低い。すなわち、腫瘍等の標的細胞の検出感度が低い。そのため、該錯体を必須成分とする造影剤を用いる場合、該造影剤中の該錯体の濃度を高濃度にしなければならない。前記造影剤が高濃度である場合、使用に際して副作用のリスクが高いという問題がある。【０００９】
また、ＭＲＩ診断は、より高い解像度を得るために将来的には、高磁場で行うことが求められている。しかし、前記金属錯体は、高磁場中では造影能が低下するため、高磁場でのＭＲＩ診断で使用することは困難である。また、ＤＴＰＡ又はＤＯＴＡの分子量が低いため、該錯体は、体内で拡散しやすく、像がブレやすい。すなわち、ＤＴＰＡ又はＤＯＴＡとＧｄとの錯体を用いる場合、診断画像の解像度が低いという問題がある。【００１０】
さらに、ＤＴＰＡ又はＤＯＴＡを配位させたＧｄ錯体を用いる場合、該錯体からＧｄ３＋が解離しやすい。そのため、該錯体を用いた造影剤は、毒性が高い。【００１１】
また、前記Ｇｄ錯体は動きやすいため（分子回転しやすいため）、造影能が低下する原因となる。【００１２】
なお、図１の前記Ｇｄ錯体は造影能等の点で優れているものの、合成が困難である。
【特許文献１】ＷＯ９８／４１２４１号公報
【特許文献２】特開２０００−８６５３８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、１）造影能が高く、２）毒性が低く、且つ、３）簡便に製造できる造影剤を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、特定のシルセスキオキサンを含む造影剤及び該シルセスキオキサンを得るための特定の製造方法が上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１５】
即ち、本発明は、下記の造影剤、シルセスキオキサン及びシルセスキオキサンの製造方法に関する。
１．  一般式（Ｉ）【００１６】
【化１】
2009031593.tif 000003
【００１７】
［式中、Ｒ１はＳｉと炭素で結合する基であり、一般式（ＩＩ）【００１８】
【化２】
2009031593.tif 000004
【００１９】
［式中、ｐは１〜５の整数を示し、ｑはそれぞれ同一又は異なって１〜５の整数を示し、Ｒ２はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアシル基を示す。］
或いは、一般式（ＩＩＩ）【００２０】
【化３】
2009031593.tif 000005
【００２１】
［式中、ｐ、ｑ及びＲ２は前記に同じ。］
で表される基を末端に有する置換基であり、Ｒ１はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサンを含む造影剤。
シルセスキオキサン
本発明の造影剤は、一般式（Ｉ）【００２２】
【化４】
2009031593.tif 000006
【００２３】
［式中、Ｒ１はＳｉと炭素で結合する基であり、一般式（ＩＩ）【００２４】
【化５】
2009031593.tif 000007
【００２５】
［式中、ｐは１〜５の整数、好ましくは２〜４の整数を示し、ｑはそれぞれ同一又は異なって１〜５の整数、好ましくは１〜２の整数を示し、Ｒ２はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アラルキル基又はアシル基を示す。］
或いは、一般式（ＩＩＩ）【００２６】
【化６】
2009031593.tif 000008
【００２７】
［式中、ｐ、ｑ及びＲ２は前記に同じ。］
で表される基を末端に有する置換基であり、Ｒ１はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサンを含む。【００２８】
本発明の造影剤は、金属錯体を含有する。本発明の造影剤は、前記錯体の金属イオンに配位する配位子として前記シルセスキオキサンを含むことにより、造影能が高く、且つ、毒性の低い造影剤を得ることができる。【００２９】
前記金属イオンとしては、常磁性体の金属イオンが好ましく、Ｇｄ３＋がより好ましい。【００３０】
前記アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。【００３１】
前記アラルキル基としては、例えばベンジル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基等が挙げられる。【００３２】
前記アシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、シクロペンタンカルボニル基、ベンゾイル基等が挙げられる。【００３３】
特に、Ｒ２としては、水素原子が好ましい。Ｒ２が水素原子の場合、前記シルセスキオキサンは前記金属イオンにより好適に配位することができる。Ｒ２が水素原子であるシルセスキオキサンは、例えば、前記Ｒ２がアルキル基、アラルキル基、アシル基等であるシルセスキオキサンを脱保護処理することによって容易に製造できる。【００３４】
前記シルセスキオキサンは、上記一般式（Ｉ）に示すようなＳｉ及びＯからなる立方体構造物を核とし、該核から上記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基を末端に有する置換基Ｒ１が樹枝状に延びた構造を有する、いわゆるデンドリマー高分子である。特に、上記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のうち、前記置換基Ｒ１としては、金属イオンに好適に配位できる点から、上記一般式（ＩＩ）で表される基を末端に有することが好ましい。【００３５】
一般式（１）では、８つのＲ１が該立方体構造物に結合しているが、本発明の効果を妨げない範囲であれば、８つのＲ１のうち、いずれかが欠けていてもよい。特に、金属イオンに配位しやすい点で、一般式（Ｉ）に示すような８つのＲ１が結合していることが好ましい。前記Ｒ１同士は、製造が容易である点で、全て同一であることが好ましいが、必要に応じて、その一部を蛍光性、ＰＥＴ活性等を有する機能分子により、修飾してもよい。【００３６】
前記シルセスキオキサンは、その置換基Ｒ１が末端に前記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される基を有するものであればよい。【００３７】
例えば、前記一般式（Ｉ）中の前記Ｒ１が、一般式（ＩＩＡ）【００３８】
【化７】
2009031593.tif 000009
【００３９】
［式中、ｐ、ｑ及びＲ２は前記に同じ。］
或いは、一般式（ＩＩＩＡ）【００４０】
【化８】
2009031593.tif 000010
【００４１】
［式中、ｐ、ｑ及びＲ２は前記に同じ。］
で表される置換基であるシルセスキオキサン（以下、「シルセスキオキサンＡ」と呼ぶことがある）が挙げられる。【００４２】
本明細書では、前記シルセスキオキサンＡを世代数ｎが１である（第１世代の）シルセスキオキサンと定義する。【００４３】
前記ｐは２〜４の整数が好ましい。【００４４】
前記ｑは１〜２の整数が好ましい。【００４５】
前記Ｒ２は水素原子が好ましい。【００４６】
特に、前記一般式（ＩＩＡ）及び（ＩＩＩＡ）のうち、前記Ｒ１としては、一般式（ＩＩＡ）で表される置換基が好ましい。【００４７】
前記シルセスキオキサンＡは、図２に示すように、最大２個の金属イオンと配位することができる。なお、図２には、シルセスキオキサンＡとして、一般式（Ｉ）中の前記Ｒ１が、上記一般式（ＩＩＡ）［式中、ｐ＝３、ｑ＝１及びＲ２＝Ｈ］で表される置換基であるシルセスキオキサンを例に前記配位の様子を示している。【００４８】
前記シルセスキオキサンの世代数ｎは、本発明の効果を妨げない限り特に限定されるものではないが、通常１０以下、好ましくは１〜３である。【００４９】
世代数ｎが２（第２世代）のシルセスキオキサンとしては、例えば、前記Ｒ１が、一般式（ＩＩＢ）【００５０】
【化９】
2009031593.tif 000011
【００５１】
［式中、ｐ、ｑ及びＲ２は前記に同じであり、ｒは２〜１０の整数を示す。］
で表される置換基であるシルセスキオキサン（以下、「シルセスキオキサンＢ」と呼ぶことがある）が挙げられる。【００５２】
前記ｐは２〜４の整数が好ましい。【００５３】
前記ｑは１〜２の整数が好ましい。【００５４】
前記ｒは２〜４の整数が好ましい。【００５５】
前記Ｒ２は水素原子が好ましい。【００５６】
前記シルセスキオキサンＢは、最大４個の金属イオンと配位することができる。【００５７】
世代数ｎが３（第３世代）のシルセスキオキサンとしては、例えば、前記Ｒ１が、一般式（ＩＩＣ）【００５８】
【化１０】
2009031593.tif 000012
【００５９】
［式中、ｐ、ｑ、ｒ及びＲ２は前記に同じ。］
で表される置換基であるシルセスキオキサン（以下、「シルセスキオキサンＣ」と呼ぶことがある）が挙げられる。【００６０】
前記ｐは２〜４の整数が好ましい。【００６１】
前記ｑは１〜２の整数が好ましい。【００６２】
前記ｒは２〜４の整数が好ましい。【００６３】
前記Ｒ２は水素原子が好ましい。【００６４】
前記シルセスキオキサンＣは、最大８個の金属イオンと配位することができる。【００６５】
前記シルセスキオキサンの中でも特に好ましい態様のものを以下に示す。【００６６】
前記シルセスキオキサンの好ましい態様
前記シルセスキオキサンの中でも特に好ましい態様のものとして、一般式（Ｉａ）【００６７】
【化１１】
2009031593.tif 000013
【００６８】
［式中、Ｒ１ａは、Ｓｉと炭素で結合する基であり、Ｒ１ａは、−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）２又は−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨを末端に有する置換基であり、Ｒ１ａはそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサンが挙げられる。【００６９】
前記シルセスキオキサンは、その置換基Ｒ１ａが末端に−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）２又は−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、好ましくは−Ｎ（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）２を有する。【００７０】
製造が容易である点から、前記Ｒ１ａ同士は全て同一であることが好ましい。【００７１】
例えば、前記一般式（Ｉａ）中の前記Ｒ１ａが、一般式（ＩＩａ）【００７２】
【化１２】
2009031593.tif 000014
【００７３】
［式中、ｐは１〜５の整数、好ましくは２〜４の整数を示す。］
又は、一般式（ＩＩＩａ）【００７４】
【化１３】
2009031593.tif 000015
【００７５】
［式中、ｐは前記に同じ。］
で表される置換基である世代数ｎが１であるシルセスキオキサン（以下、「シルセスキオキサンａ」と呼ぶことがある）が挙げられる。【００７６】
特に、前記一般式（ＩＩａ）及び（ＩＩＩａ）のうち、前記Ｒ１ａとしては、一般式（ＩＩａ）で表される置換基が好ましい。【００７７】
世代数ｎが２のシルセスキオキサンとしては、例えば、前記Ｒ１ａが、一般式（ＩＩｂ）【００７８】
【化１４】
2009031593.tif 000016
【００７９】
［式中、ｐは前記に同じであり、ｒはそれぞれ同一又は異なって２〜１０の整数、好ましくは２〜４の整数を示す。］
で表される置換基であるシルセスキオキサン（以下、「シルセスキオキサンｂ」と呼ぶことがある）が挙げられる。【００８０】
世代数ｎが３のシルセスキオキサンとしては、例えば、前記Ｒ１ａが、一般式（ＩＩｃ）【００８１】
【化１５】
2009031593.tif 000017
【００８２】
［式中、ｐ及びｒは前記に同じ。］
で表される置換基であるシルセスキオキサン（以下、「シルセスキオキサンｃ」と呼ぶことがある）が挙げられる。【００８３】
本発明の造影剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるシルセスキオキサン、好ましくは上記シルセスキオキサンＡ〜Ｃ、より好ましくは上記シルセスキオキサンａ〜ｃが、金属イオン、好ましくは常磁性体の金属イオン、より好ましくはＧｄ３＋に配位してなるシルセスキオキサン錯体を必須成分として含む。【００８４】
特に、本発明の造影剤は、ＭＲＩ用造影剤、より好ましくは陽性造影剤として好適に使用できる。【００８５】
シルセスキオキサンの製造方法
本発明のシルセスキオキサンの製造方法は、一般式（Ｉ２）【００８６】
【化１６】
2009031593.tif 000018
【００８７】
［式中、Ｒ１２はＳｉと炭素で結合する基であり、一般式（ＩＩ２）【００８８】
【化１７】
2009031593.tif 000019
【００８９】
［式中、ｐは１〜５の整数、好ましくは２〜４の整数を示し、ｑはそれぞれ同一又は異なって１〜５の整数、好ましくは１〜２の整数を示す。］
或いは、一般式（ＩＩＩ２）【００９０】
【化１８】
2009031593.tif 000020
【００９１】
［式中、ｐ及びｑは前記に同じ。］
で表される基を末端に有する置換基である。Ｒ１２はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサンを製造する方法であって、
（１）一般式（ＩＶ）【００９２】
【化１９】
2009031593.tif 000021
【００９３】
［式中、Ｒ３はＳｉと炭素で結合する基であり、末端に−ＮＨ２を有する基である。Ｒ３はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるアミノ化合物又はその塩と、一般式（Ｖ）【００９４】
【化２０】
2009031593.tif 000022
【００９５】
［式中、Ｒ４はアルキル基、アラルキル基又はアシル基を示し、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、ｑは前記に同じ。］
で表されるエステル化合物とを反応させることにより、一般式（Ｉ１）【００９６】
【化２１】
2009031593.tif 000023
【００９７】
［式中、Ｒ１１は【００９８】
【化２２】
2009031593.tif 000024
【００９９】
を末端に有する置換基を示す。Ｒ１１はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（Ｉ１）を得る工程、並びに
（２）前記工程（１）で得られたシルセスキオキサン（Ｉ１）のＲ４を水素原子に変換する工程、
を含む。【０１００】
前記一般式（ＩＶ）のアミノ化合物又はその塩と前記一般式（Ｖ）のエステル化合物とを反応させた後、シルセスキオキサン（Ｉ１）のＲ４を水素原子に変換することにより、世代数ｎが１以上の前記一般式（Ｉ）のシルセスキオキサンを好適に製造できる。【０１０１】
（工程（１））
工程（１）では、上記アミノ化合物又はその塩と、上記エステル化合物とを反応させることにより、上記シルセスキオキサン（Ｉ１）を得る。【０１０２】
前記アミノ化合物は、前記Ｒ３が、末端に−ＮＨ２基を有する置換基であるシルセスキオキサンである。前記アミノ化合物の塩としては、例えば、前記Ｒ３が−ＮＨ３Ｃｌ基等有する置換基であるシルセスキオキサンが挙げられる。【０１０３】
一般式（ＩＶ）のＲ３同士は、対応する一般式（Ｉ２）のシルセスキオキサンの製造が容易である等の観点から、全て同一であることが好ましい。この場合、対応する一般式（Ｉ２）のＲ１２は通常全て同一になる。【０１０４】
前記Ｒ４は上記Ｒ２と同様である。特に、前記Ｒ４としては、アルキル基が好ましく、炭素数１〜５のアルキル基がより好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基がさらに好ましい。【０１０５】
（工程（２））
工程（２）では、前記工程（１）で得られたシルセスキオキサン（Ｉ１）のＲ４を水素原子に変換することにより、前記シルセスキオキサン（Ｉ２）を得る。【０１０６】
シルセスキオキサン（Ｉ１）のＲ４を水素原子に変換する方法としては、エステル部分をカルボン酸基に変換する方法であればよく、特に限定されない。例えば、加水分解処理、ギ酸等を用いた脱アルキル処理（脱保護処理）等が挙げられる。【０１０７】
本発明のシルセスキオキサンの製造方法によれば、例えば、世代数ｎが１以上のシルセスキオキサンを容易に製造できる。【０１０８】
以下、本発明のシルセスキオキサンの製造方法について、シルセスキオキサンＡ、Ｂ及びＣを製造する場合を代表例として具体的に説明する。なお、シルセスキオキサンＡをシルセスキオキサン（ＩＡ２）と、シルセスキオキサンＢをシルセスキオキサン（ＩＢ２）と、シルセスキオキサンＣをシルセスキオキサン（ＩＣ２）と表記して説明する。【０１０９】
＜シルセスキオキサンＡの製造方法＞
一般式（ＩＡ２）【０１１０】
【化２３】
2009031593.tif 000025
【０１１１】
［式中、ｐ及びｑは前記に同じ。Ｒ１Ａ２はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＡ２）の製造方法は、
（１）一般式（ＩＶＡ）【０１１２】
【化２４】
2009031593.tif 000026
【０１１３】
［式中、Ｒ３Ａは−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２（ｐは、上記と同じ。）を示す。Ｒ３Ａはそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるアミノ化合物又はその塩と、一般式（ＶＡ）【０１１４】
【化２５】
2009031593.tif 000027
【０１１５】
［式中、Ｒ４Ａはアルキル基、アラルキル基又はアシル基を示し、ＸＡはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、ｑは、前記に同じ。］
で表されるエステル化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＡ１）【０１１６】
【化２６】
2009031593.tif 000028
【０１１７】
［式中、ｐ、ｑ及びＲ４Ａは前記と同じ。Ｒ１Ａ１はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＡ１）を得る工程、並びに
（２）前記工程（１）にて得られたシルセスキオキサン（ＩＡ１）のＲ４Ａを水素原子に変換する工程、
を含む。【０１１８】
（工程（１））
工程（１）では、前記アミノ化合物又はその塩と、前記エステル化合物とを反応させることにより、前記シルセスキオキサン（ＩＡ１）を得る。【０１１９】
前記Ｒ３Ａにおいて、ｐは２〜４の整数が好ましい。【０１２０】
前記アミノ化合物は、塩を形成していることが好ましく、前記Ｒ３Ａの末端に−ＮＨ３Ｃｌ基を有することがより好ましい。【０１２１】
前記アミノ化合物又はその塩は、公知の方法により容易に製造できる。例えば、３−アミノプロピルトリエトキシシランを塩酸存在下、メタノール中で反応させることにより製造できる。また、市販品として入手することもできる。【０１２２】
前記Ｒ４Ａとしては、アルキル基が好ましく、炭素数１〜５のアルキル基がより好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基がさらに好ましい。【０１２３】
前記ＸＡとしては、Ｂｒが好ましい。【０１２４】
前記ｑとしては、１〜２の整数が好ましい。【０１２５】
上記シルセスキオキサン（ＩＡ１）は、例えば、塩基存在下、有機溶媒中で上記アミノ化合物又はその塩と上記エステル化合物とを反応させることにより製造できる。【０１２６】
前記塩基としては、３級アミン、炭酸カリウム等を使用できる。これら塩基は一種単独で又は二種以上を組み合わせて使用できる。前記塩基としては、特に、３級アミンが好ましく、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）がより好ましい。前記塩基の使用量は、前記アミノ化合物又はその塩に対して、通常１００〜５００当量程度、好ましくは１００〜２００当量程度である。【０１２７】
前記有機溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、アルコール、アセトン等を使用できる。これら有機溶媒は一種単独で又は二種以上を組み合わせて使用できる。前記有機溶媒としては、特にＤＭＦが好ましい。【０１２８】
前記アミノ化合物又はその塩と前記エステル化合物との使用割合は、上記Ｒ１Ａ１が【０１２９】
【化２７】
2009031593.tif 000029
【０１３０】
であるシルセスキオキサン（ＩＡ１）を得る場合、前者１ｍｏｌに対して、後者が通常１００〜５００ｍｏｌ程度、好ましくは１００〜２００ｍｏｌ程度である。【０１３１】
また、上記Ｒ１Ａ１が【０１３２】
【化２８】
2009031593.tif 000030
【０１３３】
であるシルセスキオキサン（ＩＡ１）を得る場合、前者１ｍｏｌに対して、後者が通常８〜１０ｍｏｌ程度、好ましくは８〜９ｍｏｌ程度である。【０１３４】
前記反応における反応温度は、通常６０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃である。【０１３５】
前記反応における反応時間は、反応温度等に応じて適宜設定すればよく、通常１６〜２４時間、好ましくは１６〜１８時間である。【０１３６】
前記反応における反応圧力は、特に限定されず、通常常圧でよい。【０１３７】
前記反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。【０１３８】
反応後は、必要に応じて、生成したシルセスキオキサン（ＩＡ１）を通常行われている単離手段、例えば、反応後に得られた反応液を真空乾燥させる方法、有機溶媒抽出法、クロマトグラフィー法、再結晶法、蒸留法等により、反応混合物から容易に単離され、更に通常の精製手段により精製される。【０１３９】
（工程（２））
前記工程（１）にて得られたシルセスキオキサン（ＩＡ１）のＲ４Ａを水素原子に変換することにより、前記シルセスキオキサン（ＩＡ２）を得る。【０１４０】
かかる工程により、末端にカルボン酸基を有する置換基を備えたシルセスキオキサンを得ることができる。Ｒ４Ａを水素原子に変換する方法としては、上記のＲ４を水素原子に変換する方法と同様である。【０１４１】
例えば、シルセスキオキサン（ＩＡ１）のＲ４Ａがｔｅｒｔ−ブチル基である場合、ギ酸を用いることにより、好適にｔｅｒｔ−ブチル基を脱離させ、カルボン酸基が得られる。この場合、ギ酸の使用量は、特に限定されないが、前記シルセスキオキサン（ＩＡ１）に対して、通常５００〜２０００当量、好ましくは１０００〜１５００当量である。また、反応は、加熱還流下で行われることが好ましい。反応時間は、１６〜２４時間程度であればよい。【０１４２】
反応後は、必要に応じて、生成したシルセスキオキサン（ＩＡ２）を通常行われている単離手段、例えば、反応後に得られた反応液を真空乾燥させる方法、有機溶媒抽出法、クロマトグラフィー法、再結晶法、蒸留法等により、反応混合物から容易に単離され、更に通常の精製手段により精製される。【０１４３】
以上の方法により、シルセスキオキサン（ＩＡ２）を好適に製造することができる。【０１４４】
＜シルセスキオキサンＢの製造方法＞
一般式（ＩＢ２）【０１４５】
【化２９】
2009031593.tif 000031
【０１４６】
［式中、ｐ及びｑは前記に同じ。ｒはそれぞれ同一又は異なって２〜１０の整数を示す。Ｒ１Ｂ２はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＢ２）の製造方法は、
前記アミノ化合物又はその塩と、一般式（ＶＢ１）【０１４７】
【化３０】
2009031593.tif 000032
【０１４８】
［式中、Ｒ４Ｂ１はアルキル基、アラルキル基又はアシル基を示し、ＸＢ１はＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、ｑは前記に同じ。］
で表されるエステル化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＢ１）【０１４９】
【化３１】
2009031593.tif 000033
【０１５０】
［式中、ｐ、ｑ及びＲ４Ｂ１は前記と同じ。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＢ１）を得る工程、
（２）工程（１）で得られたシルセスキオキサン（ＩＢ１）と、一般式（ＶＩＢ）【０１５１】
【化３２】
2009031593.tif 000034
【０１５２】
［式中、ｒは前記に同じ。］
で表されるジアミン化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＶＢ）【０１５３】
【化３３】
2009031593.tif 000035
【０１５４】
［式中、ｐ、ｑ及びｒは前記と同じ。Ｒ３Ｂはそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるアミド化合物を得る工程、
（３）工程（２）で得られたアミド化合物と一般式（ＶＢ２）【０１５５】
【化３４】
2009031593.tif 000036
【０１５６】
［式中、Ｒ４Ｂ２はアルキル基、アラルキル基又はアシル基を示し、ＸＢ２はＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、ｑは前記に同じ。］
で表されるエステル化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＢ１’）【０１５７】
【化３５】
2009031593.tif 000037
【０１５８】
［式中、ｐ、ｑ及びｒは前記に同じ。Ｒ１Ｂ１’はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＢ１’）を得る工程、並びに
（４）工程（３）で得られたシルセスキオキサン（ＩＢ１’）のＲ４Ｂ２を水素原子に変換する工程、
を含む。【０１５９】
（工程（１））
工程（１）では、前記アミノ化合物又はその塩と、前記エステル化合物とを反応させることにより、前記シルセスキオキサン（ＩＢ１）を得る。【０１６０】
前記Ｒ３Ａにおいて、ｐは２〜４の整数が好ましい。【０１６１】
前記アミノ化合物は、塩を形成していることが好ましく、前記Ｒ３Ａの末端に−ＮＨ３Ｃｌ基を有することがより好ましい。【０１６２】
前記Ｒ４Ｂ１としては、アルキル基が好ましく、炭素数１〜５のアルキル基がより好ましく、エチル基がさらに好ましい。【０１６３】
前記ＸＢ１としては、Ｂｒが好ましい。【０１６４】
ｑとしては、１〜５の整数が好ましく、１〜２がより好ましい。【０１６５】
上記シルセスキオキサン（ＩＢ１）は、例えば、塩基存在下、有機溶媒中で上記アミノ化合物又はその塩と上記エステル化合物とを反応させることにより製造できる。【０１６６】
前記塩基としては、上記塩基と同様のものを使用できる。特に、ＤＩＰＥＡを使用することが好ましい。前記塩基の使用量は、前記アミノ化合物又はその塩に対して、通常１００〜５００当量程度、好ましくは１００〜２００当量程度である。【０１６７】
前記有機溶媒としては、上記と同様である。特にＤＭＦが好ましい。【０１６８】
前記アミノ化合物又はその塩と前記エステル化合物との使用割合は、前者１ｍｏｌに対して、後者が通常１００〜５００ｍｏｌ程度、好ましくは１００〜２００ｍｏｌ程度である。【０１６９】
前記反応における反応温度は、通常６０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃である。【０１７０】
前記反応における反応時間は、反応温度等に応じて適宜設定すればよく、通常１６〜２４時間、好ましくは１６〜１８時間である。【０１７１】
前記反応における反応圧力は、特に限定されず、通常常圧でよい。【０１７２】
前記反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。【０１７３】
反応後は、必要に応じて、生成したシルセスキオキサン（ＩＢ１）を通常行われている単離手段、例えば、反応後に得られた反応液を真空乾燥させる方法、有機溶媒抽出法、クロマトグラフィー法、再結晶法、蒸留法等により、反応混合物から容易に単離され、更に通常の精製手段により精製される。【０１７４】
（工程（２））
工程（２）では、工程（１）で得られたシルセスキオキサン（ＩＢ１）と、前記ジアミン化合物とを反応させることにより、前記アミド化合物を得る。【０１７５】
前記ｒとしては、２〜４の整数が好ましい。【０１７６】
前記シルセスキオキサン（ＩＢ１）と前記ジアミン化合物との使用割合は、前者１ｍｏｌに対して、後者が通常４０００〜１００００ｍｏｌ程度、好ましくは４０００〜６０００ｍｏｌ程度である。【０１７７】
前記反応における反応温度は、通常６０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃である。【０１７８】
前記反応における反応時間は、反応温度等に応じて適宜設定すればよく、通常１６〜２４時間、好ましくは１６〜１８時間である。【０１７９】
前記反応における反応圧力は、特に限定されず、通常常圧でよい。【０１８０】
前記反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。【０１８１】
反応後は、必要に応じて、生成したアミド化合物を通常行われている単離手段、例えば、反応後に得られた反応液を真空乾燥させる方法、有機溶媒抽出法、クロマトグラフィー法、再結晶法、蒸留法等により、反応混合物から容易に単離され、更に通常の精製手段により精製される。【０１８２】
（工程（３））
工程（３）では、工程（２）で得られたアミド化合物と前記エステル化合物とを反応させることにより、前記シルセスキオキサン（ＩＢ１’）を得る。【０１８３】
前記Ｒ４Ｂ２としては、アルキル基が好ましく、炭素数１〜５のアルキル基がより好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基がさらに好ましい。【０１８４】
前記ＸＢ２としては、Ｂｒが好ましい。【０１８５】
ｑとしては、１〜２の整数が好ましい。【０１８６】
上記シルセスキオキサン（ＩＢ１’）は、例えば、塩基存在下、有機溶媒中で上記アミド化合物又はその塩と上記エステル化合物とを反応させることにより製造できる。【０１８７】
前記塩基としては、上記塩基と同様のものを使用できる。特に、ＤＩＰＥＡが好ましい。前記塩基の使用量は、前記アミノ化合物又はその塩に対して、通常２００〜５００当量程度、好ましくは２００〜３００当量程度である。【０１８８】
前記有機溶媒としては、上記有機溶媒と同様のものを使用できる。特にＤＭＦが好ましい。【０１８９】
前記アミド化合物と前記エステル化合物との使用割合は、前者１ｍｏｌに対して、後者が通常２００〜５００ｍｏｌ程度、好ましくは２００〜３００ｍｏｌ程度である。【０１９０】
前記反応における反応温度は、通常６０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃である。【０１９１】
前記反応における反応時間は、反応温度等に応じて適宜設定すればよく、通常１６〜２４時間、好ましくは１６〜１８時間である。【０１９２】
前記反応における反応圧力は、特に限定されず、通常常圧でよい。【０１９３】
前記反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。【０１９４】
反応後は、必要に応じて、生成したシルセスキオキサン（ＩＢ１’）を通常行われている単離手段、例えば、反応後に得られた反応液を真空乾燥させる方法、有機溶媒抽出法、クロマトグラフィー法、再結晶法、蒸留法等により、反応混合物から容易に単離され、更に通常の精製手段により精製される。【０１９５】
（工程（４））
工程（４）では、工程（３）で得られたシルセスキオキサン（ＩＢ１’）のＲ４Ｂ２を水素原子に変換することにより、前記シルセスキオキサン（ＩＢ２）を得る。【０１９６】
Ｒ４Ｂ２を水素原子に変換する方法は、上記のＲ４を水素原子に変換する方法と同様である。【０１９７】
例えば、シルセスキオキサン（ＩＢ１’）のＲ４Ｂ２がｔｅｒｔ−ブチル基である場合、ギ酸を用いることにより、好適にｔｅｒｔ−ブチル基を脱離させ、カルボン酸基が得られる。この場合、ギ酸の使用量は、特に限定されないが、前記シルセスキオキサン（ＩＢ１’）に対して、通常５０００〜１５０００当量、好ましくは５０００〜１００００当量である。また、反応は、加熱還流下で行われることが好ましい。反応時間は、１６〜２４時間程度であればよい。【０１９８】
反応後は、必要に応じて、生成したシルセスキオキサン（ＩＢ２）を通常行われている単離手段、例えば、反応後に得られた反応液を真空乾燥させる方法、有機溶媒抽出法、クロマトグラフィー法、再結晶法、蒸留法等により、反応混合物から容易に単離され、更に通常の精製手段により精製される。【０１９９】
以上の方法により、シルセスキオキサン（ＩＢ２）を好適に製造することができる。【０２００】
＜シルセスキオキサンＣの製造方法＞
一般式（ＩＣ２）【０２０１】
【化３６】
2009031593.tif 000038
【０２０２】
［式中、ｐ、ｑ及びｒは前記に同じ。Ｒ１Ｃ２はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＣ２）の製造方法は、
前記シルセスキオキサン（ＩＢ１’）と、一般式（ＶＩＣ）【０２０３】
【化３７】
2009031593.tif 000039
【０２０４】
［式中、ｒは前記に同じ。］
で表されるジアミン化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＶＣ）【０２０５】
【化３８】
2009031593.tif 000040
【０２０６】
［式中、ｐ、ｑ及びｒは前記に同じ。Ｒ３Ｃはそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるアミド化合物を得る工程、
（２）工程（１）で得られた前記アミド化合物と、一般式（ＶＣ）【０２０７】
【化３９】
2009031593.tif 000041
【０２０８】
［式中、ＸＣはＣｌ、Ｂｒ又はＩを示し、Ｒ４Ｃはアルキル基、アラルキル基又はアシル基を示し、ｑは前記に同じ。］
で表されるエステル化合物とを反応させることにより、一般式（ＩＣ１）【０２０９】
【化４０】
2009031593.tif 000042
【０２１０】
［式中、ｐ、ｑ、ｒ及びＲ４Ｃは前記に同じ。Ｒ１Ｃ１はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。］
で表されるシルセスキオキサン（ＩＣ１）を得る工程、並びに
（３）工程（２）で得られたシルセスキオキサン（ＩＣ１）のＲ４Ｃを水素原子に変換する工程、
を含む。【０２１１】
（工程（１））
工程（１）では、前記シルセスキオキサン（ＩＢ１’）と、前記ジアミン化合物とを反応させることにより、前記アミド化合物を得る。【０２１２】
シルセスキオキサン（ＩＢ１’）としては、シルセスキオキサンＢを製造する際の中間体である上記シルセスキオキサン（ＩＢ１’）を好適に用いることができる。【０２１３】
前記ｐとしては、２〜４の整数が好ましい。【０２１４】
前記ｑとしては、１〜２の整数が好ましい。【０２１５】
前記ｒとしては、２〜４の整数が好ましい。【０２１６】
前記工程（１）において使用するシルセスキオキサン（ＩＢ１’）のＲ４Ｂ２としては、炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、エチル基がより好ましい。【０２１７】
前記シルセスキオキサン（ＩＢ１’）と前記ジアミン化合物との使用割合は、前者１ｍｏｌに対して、後者が通常１００００〜５００００ｍｏｌ程度、好ましくは２００００〜３００００ｍｏｌ程度である。【０２１８】
前記反応における反応温度は、通常６０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃である。【０２１９】
前記反応における反応時間は、反応温度等に応じて適宜設定すればよく、通常１６〜２４時間、好ましくは１６〜１８時間である。【０２２０】
前記反応における反応圧力は、特に限定されず、通常常圧でよい。【０２２１】
前記反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。【０２２２】
反応後は、必要に応じて、生成したアミド化合物を通常行われている単離手段、例えば、反応後に得られた反応液を真空乾燥させる方法、有機溶媒抽出法、クロマトグラフィー法、再結晶法、蒸留法等により、反応混合物から容易に単離され、更に通常の精製手段により精製される。【０２２３】
（工程（２））
工程（２）では、工程（１）で得られた前記アミド化合物と、前記エステル化合物とを反応させることにより、前記シルセスキオキサン（ＩＣ１）を得る。【０２２４】
前記Ｒ４Ｃとしては、アルキル基が好ましく、炭素数１〜５のアルキル基がより好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基がさらに好ましい。【０２２５】
前記ＸＣとしては、Ｂｒが好ましい。【０２２６】
ｑとしては、１〜３の整数が好ましく、１〜２がより好ましい。【０２２７】
上記シルセスキオキサン（ＩＣ１）は、例えば、塩基存在下、有機溶媒中で上記アミド化合物又はその塩と上記エステル化合物とを反応させることにより製造できる。【０２２８】
前記塩基としては、上記と同様である。特に、ＤＩＰＥＡを使用することが好ましい。前記塩基の使用量は、前記アミノ化合物又はその塩に対して、通常５００〜２０００当量程度、好ましくは１０００〜１５００当量程度である。【０２２９】
前記有機溶媒としては、上記と同様である。特にＤＭＦが好ましい。【０２３０】
前記アミド化合物と前記エステル化合物との使用割合は、前者１ｍｏｌに対して、後者が通常８０〜１６０ｍｏｌ程度、好ましくは８０〜１００ｍｏｌ程度である。【０２３１】
前記反応における反応温度は、通常６０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃である。【０２３２】
前記反応における反応時間は、反応温度等に応じて適宜設定すればよく、通常１６〜２４時間、好ましくは１６〜１８時間である。【０２３３】
前記反応における反応圧力は、特に限定されず、通常常圧でよい。【０２３４】
前記反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。【０２３５】
反応後は、必要に応じて、生成したシルセスキオキサン（ＩＣ１）を通常行われている単離手段、例えば、反応後に得られた反応液を真空乾燥させる方法、有機溶媒抽出法、クロマトグラフィー法、再結晶法、蒸留法等により、反応混合物から容易に単離され、更に通常の精製手段により精製される。【０２３６】
（工程（３））
前記工程（２）にて得られたシルセスキオキサン（ＩＣ１）のＲ４Ｃを水素原子に変換することにより、前記シルセスキオキサン（ＩＣ２）を得る。【０２３７】
Ｒ４Ｃを水素原子に変換する方法は、上記のＲ４を水素原子に変換する方法と同様である。【０２３８】
例えば、シルセスキオキサン（ＩＣ１）のＲ４Ｃがｔｅｒｔ−ブチル基である場合、ギ酸を用いることにより、好適にｔｅｒｔ−ブチル基を脱離させ、カルボン酸基が得られる。この場合、ギ酸の使用量は、特に限定されないが、前記シルセスキオキサン（ＩＣ１）に対して、通常１００００〜５００００当量、好ましくは２００００〜３００００当量である。また、反応は、加熱還流下で行われることが好ましい。反応時間は、１６〜２４時間程度であればよい。【０２３９】
反応後は、必要に応じて、生成したシルセスキオキサン（ＩＣ２）を通常行われている単離手段、例えば有機溶媒抽出法、クロマトグラフィー法、再結晶法、蒸留法等により、反応混合物から容易に単離され、更に通常の精製手段により精製される。【０２４０】
以上の方法により、シルセスキオキサン（ＩＣ２）を好適に製造することができる。【０２４１】
造影剤の製造方法
本発明の造影剤は、上記シルセスキオキサンを金属イオンのキレート配位子として用いる以外は、公知の方法に従って製造できる。例えば、上記シルセスキオキサンの水溶液に金属イオンを添加することにより製造できる。【０２４２】
前記水溶液中の前記シルセスキオキサンの濃度は、通常１００〜１０００μＭ、好ましくは１００〜５００μＭである。【０２４３】
また、前記金属イオンの添加量は、特に限定されないが、前記金属イオンとしてＧｄ３＋を用いる場合、Ｇｄ３＋の添加量は、通常１００〜１０００μＭ、好ましくは１００〜５００μＭである。【０２４４】
本発明の造影剤は、ＭＲＩ（磁気共鳴画像）用、Ｘ線ＣＴ（コンピュター断層撮影）用、超音波画像診断用、シンチグラフィー用の造影剤として使用できる。特にＭＲＩ用造影剤として好適に使用できる。【０２４５】
前記造影剤は、非経口投与及び経口投与のいずれにも適用できる。【０２４６】
前記造影剤を非経口投与する場合、前記造影剤は、注射剤等の製造に用いられる溶剤、懸濁化剤等の公知の添加剤をさらに含有していてもよい。前記添加剤としては、例えば、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。これら添加剤は、一種単独で又は二種以上を組み合わせて使用できる。【０２４７】
また前記造影剤を経口投与する場合、単独で又は薬学的に許容される担体と複合して投与する。具体的に、前記造影剤を、例えば顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬シロップ剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、リポソーム、液剤等の剤形にして経口投与する。前記顆粒剤、細粒剤、散剤及び錠剤の剤形にする際、賦形剤を用いてもよい。前記賦形剤としては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が挙げられる。これら賦形剤は一種単独で又は二種以上を組み合わせて使用できる。前記乳剤、シロップ剤、懸濁剤及び液剤の剤形にする際、一般的に用いられる不活性な希釈剤を用いてもよい。前記希釈剤としては、例えば植物油等が挙げられる。前記造影剤は、さらに公知の添加剤をさらに含有していてもよい。前記添加剤としては、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、保存剤等が挙げられる。これら添加剤は一種単独で又は二種以上を組み合わせて使用できる。また、前記乳剤等の剤形にしたものをゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に含ませてもよい。【０２４８】
本発明による造影剤を投与する際の投与量は、特に限定されないが、一回の診断につき成人当たり０．１ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは１ｍｇ〜５ｇである。
【発明の効果】
【０２４９】
本発明の造影剤は、特に、下記（１）〜（４）の点で有利である。
（１）本発明の造影剤によれば、市販の造影剤の１０倍程度の造影能を有する。これは、上記シルセスキオキサンからなる中心骨格の剛直性により、分子回転が抑制されたためであると考えられる。
（２）本発明の造影剤によれば、低濃度であっても、腫瘍等の標的細胞を高感度で検出できる。具体的に、本発明の造影剤によれば、ＭＲＩ画像、特にＴ１強調画像において優れたコントラストを与えることができる。
（３）本発明の造影剤は、低濃度である点、フリーの金属イオン（特にＧｄ３＋）が発生しにくい点から、毒性が低い。従って、副作用の心配もほとんどない。
（４）従来の造影剤よりも、簡便に、且つ、安価に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２５０】
以下に実施例及び比較例を示し、本発明をより具体的に説明する。但し、本発明は実施例に限定されない。【０２５１】
実施例１（シルセスキオキサンＡの製造）
＜アミノ化合物の塩の調製＞
１Ｌナスフラスコにメタノール８００ｍＬ及び濃塩酸１３５ｍＬを入れて混合し、そこに３−アミノプロピルトリエトキシシラン１００ｍＬ（０．４２７モル）を添加した。その後、室温（２５℃）で４８時間攪拌したところ、白色沈殿が生成した。該沈殿をろ過後、得られた残渣をメタノールで洗浄することにより、上記一般式（ＩＶＡ）［式中、全てのＲ３Ａは−（ＣＨ２）３−ＮＨ３Ｃｌを示す。］で表されるアミノ化合物の塩を得た（１８．８ｇ、収率３０％）。【０２５２】
＜工程（１）＞
次いで、５００ｍＬナスフラスコに、前記アミノ化合物の塩１ｇ（０．８５２mmol）、ＤＩＰＥＡ１５ｍＬ（０．１０２mol、前記アミノ化合物の塩に対して１２０当量）、ブロモ酢酸tert-ブチル１５ｍＬ（０．１０２mol、前記アミノ化合物の塩に対して１２０当量）及びＤＭＦ１００ｍＬを入れ、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間反応させることにより反応液を得た。該反応液を真空乾燥させることにより黄色固体を得た。【０２５３】
＜工程（２）＞
工程（１）で得られた黄色固体の入った前記ナスフラスコに、ギ酸１００ｍＬ（２．６５mol）を加え、２４時間加熱還流することにより反応液を得た（脱保護処理）。得られた反応液からギ酸をエバポレーターを用いて除去した後、２００ｍＬのメタノールを添加することにより沈殿を形成させた。該沈殿をろ過後、得られた残渣をメタノールで洗浄することにより、上記一般式（ＩＡ２）［式中、全てのＲ１Ａ２は【０２５４】
【化４１】
2009031593.tif 000043
【０２５５】
を示す。］
で表されるシルセスキオキサンＡを得た（２４０ｍｇ、収率１６％）。【０２５６】
得られたシルセスキオキサンＡの1H NMRスペクトルは下記の通りである。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.92 (s, 32H), 3.33 (brs, 16H), 1.83 (brs, 16H), 0.80 (brs, 16H): 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ161.3, 50.4, 48.2, 26.4, 9.9: 29Si NMR (D2O, 80 MHz) δ-67.2: MALDI-TOF [(M+H)+] calcd. 1811.08, found 1812.01.
実施例２（シルセスキオキサンＢの製造）
＜工程（１）＞
５００ｍＬナスフラスコに、実施例１にて得られたアミノ化合物の塩１ｇ（０．８５３mmol）、ＤＩＰＥＡ１５ｍＬ（８６．１mmol、前記アミノ化合物の塩に対して１００当量）、ブロモ酢酸エチル９．５ｍＬ（８６．１mmol、前記アミノ化合物の塩に対して１００当量）及びＤＭＦ５０ｍＬを入れ、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間反応させることにより反応液を得た。該反応液からＤＭＦをエバポレーターを用いて除去した後、２００ｍＬの酢酸エチルを加えることにより混合液を得た。前記混合液を、２００ｍＬの水で３回、２００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。前記洗浄によって得られた有機層を濃縮することにより、上記一般式（ＩＢ１）［式中、ｐは３、ｑは１、Ｒ４Ｂは−ＣＨ２ＣＨ３を示す。］で表されるシルセスキオキサン（ＩＢ１）を得た（１．０７ｇ、０．５２９mmol、収率６２％）。【０２５７】
＜工程（２）＞
続いて、エチレンジアミン２００ｍＬ（２．２４mol）を加え、前記シルセスキオキサン（ＩＢ１）と前記エチレンジアミンとを窒素雰囲気下、６０℃で１６時間反応させることにより反応液を得た。前記反応液を真空ポンプにより乾燥させ、上記一般式（ＩＶＢ）［式中、ｐは３、ｑは１、ｒは２を示す。］で表されるアミド化合物を得た（１．３ｇ、０．５２３mmol、収率９９％）。【０２５８】
＜工程（３）＞
５００ｍＬナスフラスコに、前記工程（２）で得られたアミド化合物１ｇ（０．４０３mmol）、ＤＩＰＥＡ１５ｍＬ（０．１０２mol、前記アミド化合物に対して２５０当量）、ブロモ酢酸tert-ブチル１５ｍＬ（０．１０２mol、前記アミド化合物に対して２５０当量）、及びＤＭＦ１００ｍＬを入れ、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間反応させることにより反応液を得た。得られた反応液を真空乾燥させることにより、上記一般式（ＩＢ１’）［式中、ｐは３、ｑは１、ｒは２、Ｒ４Ｂ２はｔｅｒｔ−ブチル基を示す。］で表されるシルセスキオキサン（ＩＢ１’）を得た。【０２５９】
＜工程（４）＞
工程（３）で得られた黄色固体の入った前記ナスフラスコに、ギ酸１００ｍＬ（２．６５mol）を加え、２４時間加熱還流することにより反応液を得た（脱保護処理）。得られた反応液からギ酸をエバポレーターを用いて除去した後、２００ｍＬのメタノールを添加することにより沈殿を形成させた。該沈殿をろ過後、得られた残渣をメタノールで洗浄することにより、上記一般式（ＩＢ２）［式中、ｐは３、ｑは１、ｒは２を示す。］で表されるシルセスキオキサンＢを得た（１．０５ｍｇ、収率６０％）。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.72 (br, 96H), 3.56 (brs, 32H), 3.30 (brs, 32H), 3.20 (brs, 16H), 1.71 (brs, 16H), 0.67 (brs, 16H): 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ175.1, 172.1, 61.7, 61.2, 59.2, 51.5, 37.5, 20.8, 10.2: 29Si NMR (D2O, 80 MHz) δ-67.4: ESI-TOF [(M+3H)3+] calcd. 1454.8, found 1454.8.
実施例３（シルセスキオキサンＣの製造）
＜シルセスキオキサン（ＩＢ１’）の調製＞
５００ｍＬのナスフラスコに、実施例２の工程（２）で得られたアミド化合物１．０ｇ（０．４０３mmol）、ＤＩＰＥＡ１５ｍＬ（８６．１mmol、前記アミド化合物に対して２１５当量）、ブロモ酢酸エチル９．５ｍＬ（８６．１mmol、前記アミド化合物に対して２１５当量）、及びＤＭＦ５０ｍＬを入れ、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間反応させることにより反応液を得た。得られた反応液を濃縮後、酢酸エチル２００ｍＬを加えることにより混合液を得た。前記混合液を２００ｍＬの水で３回、２００ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。前記洗浄によって得られた有機層を濃縮することにより、上記一般式（ＩＢ１’）［式中、ｐは３、ｑは１、ｒは２、Ｒ４Ｂ２はエチル基を示す。］で表されるシルセスキオキサン（ＩＢ１’）を得た（黄色固体、５４８ｍｇ、０．１０４mmol、収率２６％）。【０２６０】
＜工程（１）＞
続いて、エチレンジアミン２００ｍＬ（２．２４mol）を加え、前記シルセスキオキサン（ＩＢ１’）と前記エチレンジアミンとを窒素雰囲気下、６０℃で１６時間反応させることにより反応液を得た。前記反応液を真空乾燥させ、上記一般式（ＩＶＣ）［式中、ｐは３、ｑは１、ｒは２を示す。］で表されるアミド化合物を得た（５８９ｍｇ、０．１０３mmol、収率９９％）。【０２６１】
＜工程（２）＞
工程（１）で得られたアミド化合物の入ったナスフラスコに、ＤＩＰＥＡ１５ｍＬ（０．１０２mol、前記アミド化合物に対して１０００当量）、ブロモ酢酸tert-ブチル１５ｍＬ（０．１０２mol、前記アミド化合物に対して１０００当量）、及びＤＭＦ１００ｍＬを入れ、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間反応させることにより反応液を得た。得られた反応液を真空乾燥させることにより、上記一般式（ＩＣ１）［式中、ｐは３、ｑは１、ｒは２、Ｒ４Ｃはｔｅｒｔ−ブチル基を示す。］で表されるシルセスキオキサン（ＩＣ１）を得た（黄色固体）。【０２６２】
＜工程（３）＞
工程（２）で得られた黄色固体の入った前記ナスフラスコに、ギ酸１００ｍＬ（２．６５mol）を加え、２４時間加熱還流することにより反応液を得た（脱保護処理）。得られた反応液からギ酸をエバポレーターを用いて除去した後、２００ｍＬのメタノールを添加することにより沈殿を形成させた。該沈殿をろ過後、得られた残渣をメタノールで洗浄することにより、上記一般式（ＩＣ２）［式中、ｐは３、ｑは１、ｒは２を示す。］で表されるシルセスキオキサンＣを得た（１６９ｍｇ、収率１６％）。
1H NMR (D2O, 400 MHz) δ 3.96 (s, 224H), 3.82 (brs, 96H), 3.35 (brs, 96H), 3.23 (brs, 16H), 1.72 (brs, 16H), 0.65 (brs, 16H): 13C NMR (D2O, 100 MHz) δ165.5, 164.1, 164.0, 51.9, 51.2, 50.9, 48.7, 46.6, 45.7, 42.7, 36.9, 28.9, 10.7: 29Si NMR (D2O, 80 MHz) δ-67.3: ESI-TOF [(M+7H)7+] calcd. 1342.1, found 1342.2.
試験例１（造影剤の毒性評価）
温度２９８Ｋの条件下、実施例１で得られたシルセスキオキサンＡ水溶液（濃度：１００μＭ）に、１ｍＭのＧｄ３＋を滴定した際の熱量変化を等温滴定カロリー（ＩＴＣ）によって測定した。得られた熱量をフィッティングすることにより、Ｇｄ３＋の配位数、及びＧｄ３＋とシルセスキオキサンＡとの結合の結合定数を算出した。【０２６３】
その他、Ｇｄ３＋の代わりに、Ｍｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｚｎ２＋及びＣａ２＋を滴定した場合についても同様に配位数及び結合定数を算出した。【０２６４】
結果を表１に示す。【０２６５】
【表１】
2009031593.tif 000044
【０２６６】
表１から、実施例１で得られたシルセスキオキサンＡは、Ｇｄ３＋と強固に結合しており、特に、生体内でＧｄ３＋と拮抗するＣａ２＋と比較すると1000から10000倍結合が強いことがわかる。すなわち、本発明の造影剤を用いる場合、生体内でＧｄ３＋は解離しにくいことがわかり、毒性が低いことが期待される。【０２６７】
試験例２（造影剤の毒性評価）
マウスの肝臓の正常細胞を用いてＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）アッセイを行った。【０２６８】
細胞培養は５％二酸化炭素存在下、３７℃のＤＭＥ培地中で行った。具体的には、コラゲナーゼ潅流法（Seglen P. O. Methods in Cell Biology1976, 13, 29-83）により細胞を調製した。そして、調製した細胞を９６穴ウェル上に１５０００個/１００μＬ/ウェルとなるように播種した。【０２６９】
細胞播種から１日後、「シルセスキオキサンＡを配位させたＧｄ錯体の水溶液」又は「ＤＯＴＡ（和光純薬製）を配位させたＧｄ錯体の水溶液」を１０μＬ各々のウェルに添加し、培養を続けた。【０２７０】
なお、これらの水溶液は、キレーター（シルセスキオキサンＡ又はＤＯＴＡ）と塩化ガドリニウムとを水中で混合し、前記Ｇｄ錯体の評価濃度（図３の横軸の濃度）の１０倍となるように水溶液をそれぞれ調製した。【０２７１】
さらに３日後、リン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）に溶解させたＭＴＴ（ＭＴＴ濃度：５ｍｇ/ｍＬ）をそれぞれのウェルに１０μＬずつ添加し、続いて４時間インキュベートを行った。そして、上清（ＭＴＴが溶解した培地）を除去・洗浄した後、１０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）及び０．０１Ｍ塩化アンモニウム溶液を１００μＬずつ添加し、一晩インキュベートした後、ＭＴＴの分解量から細胞の生存率を評価した。ＭＴＴの分解量は、一晩インキュベート後の溶液（３７℃）の６００ｎｍにおける吸光度から算出した。結果を図３に示す。【０２７２】
なお、図３の▲はシルセスキオキサンＡとＧｄとの錯体を添加した場合の細胞生存度（％）の平均値を示し、■はＤＯＴＡとＧｄとの錯体を添加した場合の細胞生存度（％）の平均値を示し、縦棒は各細胞生存度の標準偏差を示す。【０２７３】
図３から、本発明のシルセスキオキサンＡとＧｄとの錯体は、Ｇｄを２原子有しているにもかかわらず、Ｇｄを１原子しか有していないＤＯＴＡのＧｄとの錯体に比べ、細胞の生存率が高く、低毒性であることがわかる。【０２７４】
試験例３（ＭＲＩ画像）
金属錯体の配位子として、実施例１〜３にて得られたシルセスキオキサンＡ〜Ｃ、ＤＯＴＡ（和光純薬製）、又はＤＴＰＡ（Aldrich製）を用いて、造影剤を調製した。具体的には、上記各配位子をそれぞれ水に溶解させてなる各水溶液に、金属イオンを添加することにより、金属錯体を含む水溶液（造影剤）を調製した。【０２７５】
各水溶液における配位子と金属イオンとの組み合わせ、配位子の濃度（μＭ）及び金属イオンの添加量（μＭ）を表２に示す。【０２７６】
【表２】
2009031593.tif 000045
【０２７７】
表２の各水溶液をガラス管に封入し、298 K及び 7 テスラ（T）において、繰り返し時間（Repetition time ：TR）が 1000 ms、 エコー時間（echo time ：TE）が 12 msの条件下でプロトンのT1強調画像を撮像した。磁気共鳴断層撮影装置（ＭＲＩ）として、製品名「7T Unity Inova MR scanner」Varian, Inc.製を用い、表３の各水溶液を封入したガラス管をコイルの中に静置させて、撮像を行った。【０２７８】
結果を図４に示す。【０２７９】
なお、比較のため、前記水溶液の代わりに純水をガラス管に封入して撮影したT1強調画像についても併せて示した。【０２８０】
図４から、例えば、金属イオンがＧｄ３＋の金属錯体を含む造影剤同士を比べた場合、配位子がＤＯＴＡ又はＤＴＰＡのものに比べ、配位子がシルセスキオキサンＡ（実施例１）である造影剤は１０倍程度、配位子がシルセスキオキサンＢ（実施例２）及びシルセスキオキサンＣ（実施例３）は５０〜１００倍程度の感度を有する（優れたコントラストを有する）ことがわかる。【０２８１】
試験例４（造影能）
試験例３において各水溶液を用いて撮像した際に測定したＴ１値と各水溶液中の金属イオン濃度を下記式（１）にあてはめることにより、グラフをプロットした。直線の傾きより緩和度ｒ１を算出した。緩和度ｒ１は金属イオン（Ｇｄ３＋、Ｍｎ２＋）１モルあたりのプロトン緩和能を示す。緩和時間Ｔ１は、造影剤１モルあたりのプロトン緩和能をあらわす指標である。定数aは純水のＴ１値の逆数を表す。【０２８２】
1/T1=a+r1[M] （[M]は金属イオン濃度、aは定数）      （１）
なお、比較のため、配位子としてＰＡＭＡＭ（Aldrich社製）を用いた以外は表２のＤＯＴＡを用いた場合と同様の方法により水溶液を調製し、該水溶液を用いて上記と同様の方法により、緩和度ｒ１を算出した。【０２８３】
結果を表３に示す。【０２８４】
Ｔ１値が小さいものほど造影能が高い。よって、下記表３中では、Gd3+−シルセスキオキサンＣ錯体が最も造影能が高い。【０２８５】
また、ｒ１値が大きいものほどＴ１強調画像において優れたコントラストを与える。【０２８６】
なお、Gd3+−シルセスキオキサンＡ錯体とGd3+−シルセスキオキサンＣ錯体とでは、Gd3+−シルセスキオキサンＡ錯体の方がｒ１値が大きいものの、Gd3+−シルセスキオキサンＣ錯体の方がＴ１値が大きい。これは、錯体中のGd3+の数が造影能（Ｔ１値）に影響するためである。すなわち、Gd3+−シルセスキオキサンＣ錯体は、８個のGd3+が配位結合しているため、２個のGd3+が配位結合するGd3+−シルセスキオキサンＡ錯体に比べ、造影能が高い。【０２８７】
【表３】
2009031593.tif 000046
【０２８８】
表３から、シルセスキオキサンＡ〜Ｃをキレート配位子とする金属錯体を含む造影剤は、他の金属錯体に比べ、造影能がかなり高いことがわかる。
【図面の簡単な説明】
【０２８９】
【図１】図１は、従来のＧｄ錯体を説明する図である。
【図２】図２は、シルセスキオキサンＡが金属イオンに配位する様子を示した図である。
【図３】図３は、試験例２におけるＭＴＴアッセイの結果を示す図である。
【図４】図４は、試験例３におけるＭＲＩ画像の写真である。横軸は水溶液中の配位子の濃度(μM)、縦軸は、各水溶液に含まれる金属錯体をそれぞれ示す。
【図１】
2009031593.tif 000085
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2009031593.tif 000090
2009031593.tif 000091