(57)【要約】【課題】放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物を有効成分とする放射性画像診断剤において、該有効成分の放射線分解を抑制し、より安定性を高め得る組成を有したものの製造方法を提供する。【解決手段】放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物を含有した溶液を調製する放射性フッ素標識有機化合物溶液調製工程と、前記放射性フッ素標識有機化合物を含有した溶液を希釈して放射能濃度を調整する希釈工程とを含む放射性画像診断剤の製造方法において、前記放射性フッ素標識有機化合物溶液調製工程後、前記希釈工程前に、前記放射性フッ素標識有機化合物を含有した溶液に酸を加える酸添加工程を含み、前記酸添加工程において添加する酸の量が、希釈工程後の液のｐHを２．０から５．９とするのに十分な量、例えば、希釈工程後の液１Ｌに対して０．４０〜２．８ｍｍｏｌ相当であることを特徴とする方法を用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2008099800.tif 000015
で表される放射性フッ素標識有機化合物を含有した溶液を調製する放射性フッ素標識有機化合物溶液調製工程と、
前記放射性フッ素標識有機化合物を含有した溶液を希釈して放射能濃度を調整する希釈工程とを含む放射性画像診断剤の製造方法であって、
前記放射性フッ素標識有機化合物溶液調製工程後、前記希釈工程前に、前記放射性フッ素標識有機化合物を含有した溶液に酸を加える酸添加工程を含み、
前記酸添加工程において添加する酸の量が、希釈工程後の液のｐHを２．０から５．９とするのに十分な量であることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記酸添加工程において添加する酸の量が、前記希釈工程後の液１Ｌに対して０．４０〜２．８ｍｍｏｌ相当であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記希釈工程が、前記放射性フッ素標識有機化合物を含有した溶液に、水、生理食塩液、またはリンゲル液を加えるものである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記酸添加工程において添加する酸が、アスコルビン酸、安息香酸、塩酸、酢酸、クエン酸、ゲンチジン酸、および臭酸からなる群より選ばれたものである、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記酸添加工程において、酸に加えて、さらに糖又は糖アルコールを、希釈工程後の液中における濃度が０．５ｍｍｏｌ／Ｌ以上となるように添加し、
および／または、
前記希釈工程において、希釈に用いる液に加えて、さらに糖又は糖アルコールを、希釈工程後の液中における濃度が０．５ｍｍｏｌ／Ｌ以上となるように添加する、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記酸添加工程または前記希釈工程において添加する糖アルコールが、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール又はマンニトールである、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、放射性ハロゲン標識有機化合物を有効成分とする、放射性画像診断剤の製造方法に関する。より詳しくは、放射性ハロゲン標識有機化合物の放射線分解を抑制し得る、放射性画像診断剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性画像診断剤は、人体に直接投与される薬剤であって、特定の放射性同位元素でラベルされた化合物を有効成分とする医薬品組成物である。放射性画像診断剤は、被験者に投与された該化合物から放出された放射線を検出し、その放射線により得られた情報を画像化することにより、診断を可能とする。このようにして行われる診断方法は核医学検査と称され、心臓疾患や癌をはじめとする種々の疾患の診断に有効である。また、疾患に対する特異度や感度が高いという優れた性質を有し、かつ、病変部の機能に関する情報を得ることができるという、他の検査方法にはない特徴を有している。【０００３】
放射性画像診断剤として研究開発がされている化合物の一つに、３−［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏ−１−ａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（以下、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣと称す）がある。［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣは、アミノ酸トランスポーターを介して細胞に取り込まれることが知られている。そのため、タンパク合成が盛んな増殖能の高い腫瘍細胞への取り込みが高く、腫瘍診断剤としての開発が期待されている。【０００４】
放射性画像診断剤では、製剤のデリバリー中に自己の放射線による化合物分解が起き、いわゆる放射線分解による放射化学的純度の低下が問題となる場合がある。
一般的な医薬品の場合、その有効成分の最大一日投与量が１ｍｇ以下と微量な場合であって、製剤中の分解物が１．０％を超えるものについては、該分解物の構造決定を行うべきことが、ＩＣＨのガイドラインで推奨されている（非特許文献１）。しかし、製剤中の配合量そのものが少ない放射性医薬品では、製剤中の分解物が１．０％を超える場合であっても、製剤中における放射線分解による不純物は、その物理量が１０−１２ｍｏｌ程度と非常に少ない場合が多い。そのため、該分解物の構造を推定すること、並びに該分解物が腫瘍集積等の製剤の有効性に影響するかどうかの検証を行うことは一般的には極めて困難である。
また、特に放射性画像診断剤において、分解により生じた不純物が放射性化合物であった場合には、その生成量が少量であっても、得られる画像に大きな影響を与える場合がある。このことからも、放射性画像診断剤における不純物は、できるだけ少なくする必要があり、その生成原因となる放射線分解についてもできるだけ抑制することが好ましい。【０００５】
放射線分解の抑制法は、［１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ（以下、［１８Ｆ］ＦＤＧと称す）への応用を中心として種々の方法が検討されている。
国際公開第０３／０９０７８９号パンフレットには、［１８Ｆ］ＦＤＧ溶液に弱酸ベースの緩衝液を添加することにより、［１８Ｆ］ＦＤＧの放射線分解を抑制する方法及び該方法により調製された注射剤が開示されている（特許文献１）。また、国際公開０４／０４３４９７号パンフレットには、［１８Ｆ］ＦＤＧ溶液にエタノールを添加することにより、［１８Ｆ］ＦＤＧの放射線分解を抑制し、安定性を向上させ得る注射剤組成が開示されている（特許文献２）。【０００６】
特開平１０−１４７５４２号公報には、単糖類、二糖類、有機酸及びその塩もしくはエステル等の生理的認容性の高い有機化合物を放射線防護剤として利用する技術について開示されている（特許文献３）。本公報では、放射線防護剤として特に有効な生理的認容性の高い有機化合物は、ＯＨラジカル、Ｈラジカルあるいは水和電子との間の反応速度定数が、１×１０８〜５×１０１０ｍｏｌ−１ｓ−１の範囲である化合物とされている。【０００７】
国際公開第０６／１３４８２２号パンフレットには、種々の糖または糖アルコールを配合させて放射線分解を抑制した、放射性画像診断剤が開示されている（特許文献４）。【０００８】
【非特許文献１】医薬審発第０６２４００１号（第１２頁）
【特許文献１】国際公開第０３／０９０７８９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０４／０４３４９７号パンフレット
【特許文献３】特開平１０−１４７５４２号公報
【特許文献４】国際公開０６／１３４８２２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上述した通り、国際公開第０３／０９０７８９号パンフレット及び国際公開０４／０４３４９７号パンフレットには、溶液中における［１８Ｆ］ＦＤＧの放射線分解を防ぐための条件が開示されている。しかし、これらの文献は、［１８Ｆ］ＦＤＧのみの放射線分解を抑制する技術について開示されているだけであり、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣをはじめとする放射性フッ素標識された一連のアミノ酸化合物における放射線分解を防ぐ技術は開示されていない。
また、特開平１０−１４７５４２号公報には、生理的認容性の高い有機化合物を、放射性医薬品における放射線防護剤として利用する技術について開示されている。しかし、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣをはじめとする放射性フッ素標識された一連のアミノ酸化合物の放射線分解を防ぐために、生理的認容性の高い有機化合物としてどのような化合物を選択すべきか、あるいはどの程度加えればいいかなどといった技術に関する開示はない。
さらに、国際公開第０６／１３４８２２号パンフレットには、種々の糖または糖アルコールを放射性画像診断剤に配合させることにより、放射線分解を抑制する技術が開示されている。しかし、この公報においても、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣをはじめとする放射性フッ素標識された一連のアミノ酸化合物の放射線分解を効果的に抑制するための条件についての開示はない。【００１０】
我々は、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣを有効成分とする放射性画像診断剤に糖ラクトンを添加することによって放射線分解を抑制しうることを見出し、特許出願（特願２００６−３０４３３８）を行っている。この発明は、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣの放射線分解抑制における糖ラクトンの有効量を見出した点において、非常に有用な発明である。
しかしながら、糖ラクトンは、その分子内に環状エステルを有する化合物であるため、放射性画像診断剤のように注射液として用いる場合、その加水分解が起こる。この問題は糖ラクトンにおいては回避し得ない。また、糖ラクトンの一つであるアスコルビン酸などは、その分子内に二重結合を有し還元作用を発揮しうる化合物であり、溶存酸素などにより容易に酸化されてしまう。このことから、その使用に当っては、酸素を出来るだけ排除する必要があり、取扱操作が煩雑になるといった問題がある。【００１１】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物を有効成分とする放射性医薬品において、該有効成分の放射線分解を抑制し、より安定性を高め得る組成を有した注射剤の製造方法を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明者等は検討を重ねた結果、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣの放射線分解が、ｐＨに依存して抑制されることを見出した。特にｐＨが、５．９以下では、従来の知見と異なり、放射線分解を防ぐ医薬品添加物が存在しないにも関わらず、その安定性が維持されることを見出した。
さらに発明者らは、放射線分解を抑制する医薬品添加物を添加することにより、重畳的に放射線分解を抑制することが可能となることをも見出した。
これらの知見に基づき、製造工程中であって濃度調整前の［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ溶液に一定量の酸及び所望により医薬品添加物を添加することにより、製造工程中及び製剤調製後における放射性分解を抑制し得ることを見出し、本発明を完成させた。【００１３】
本発明によれば、下記式（１）：
【化２】
2008099800.tif 000002
で表される放射性フッ素標識有機化合物を含有した溶液を調製する放射性フッ素標識有機化合物溶液調製工程と、前記放射性フッ素標識有機化合物を含有した溶液を希釈して放射能濃度を調整する希釈工程とを含む放射性画像診断剤の製造方法であって、前記放射性フッ素標識有機化合物溶液調製工程後、前記希釈工程前に、前記放射性フッ素標識有機化合物を含有した溶液に酸を加える酸添加工程を含み、前記酸添加工程において添加する酸の量が、希釈工程後の液のｐHを２．０から５．９とするのに十分な量であることを特徴とする方法が提供される。添加する酸の量は、前記希釈工程後の液１Ｌに対して０．４０〜２．８ｍｍｏｌ相当であることが好ましく、希釈工程後の液１Ｌに対して０．５２〜２．８ｍｍｏｌとすることがより好ましい。【００１４】
酸添加工程にて添加する酸は、生体認容性を有する酸を用いることができる。好ましくは、アスコルビン酸、安息香酸、塩酸、酢酸、クエン酸、ゲンチジン酸、臭酸等を用いることができ、より好ましくはアスコルビン酸、塩酸又はゲンチジン酸を用いることができ、特に好ましくは塩酸を用いることができる。
本発明において、前記希釈工程は、例えば、前記放射性フッ素標識有機化合物を含有した液に、水、生理食塩液、又はリンゲル液を加えることで行うことができる。【００１５】
また、前記酸添加工程及び前記希釈工程の夫々において、さらに添加剤として糖又は糖アルコールを添加しても良い。このとき添加する糖又は糖アルコールとしては種々のものを用いることができ、好ましい糖アルコールとしては、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール又はマンニトールが挙げられる。糖又は糖アルコールの添加量は、希釈工程後の液中における濃度が０．５ｍｍｏｌ／Ｌ以上となるように調整することが好ましい。【００１６】
なお、糖又は糖アルコールの量は、放射線分解の抑制という観点からは上限は存在しないが、注射剤として用いる場合の安全性の観点から、一定濃度以下におさえる必要がある。まず、糖又は糖アルコールの量は、注射剤における添加剤として許容される範囲内、すなわち、投与される総量が医薬品添加物として許容される量以下とする必要がある。この範囲は、各添加剤の一日許容投与量等を考慮して決定される。例えば、静脈内投与の場合における代表的な糖及び糖アルコールの最大投与量の文献値は、それぞれマンニトール：1.2g、キシリトール：200mg、ソルビトール：1.5g、グルコース：8g、フルクトース：900mg、マルトース：10g、ラクトース：1250mgである（日本医薬品添加剤協会編集、「医薬品添加物辞典2000」、薬事日報社、2000）。従って、これらの糖又は糖アルコールを添加剤として配合させるためには、注射剤中に含まれる最終的な投与量がこの最大投与量を超えないように、配合量を設定する。一方、注射剤として用いるには、浸透圧や粘度を初めとする、注射剤の物理的特性も考慮する必要がある。例えば、１回に２．５〜５．０ｍＬ程度静脈内投与して用いる注射剤に配合させる場合であれば、５０ｍｍｏｌ／Ｌ以内の濃度とすればよく、２０ｍｍｏｌ／Ｌ以下の濃度とすることが、より好ましい。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、放射性ハロゲン標識アミノ酸化合物を有効成分とする放射性画像診断剤に、その製造工程おいて、酸及び所望により糖又は糖アルコールを添加することとしたので、製造中及び保存中における該有効成分の放射線分解を抑制し、より安定性を高めることが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ注射剤を製造する場合を例にとり、本発明に係る放射性画像診断剤の製造方法における好ましい実施形態につき説明する。【００１９】
当該好ましい実施形態に係る放射性画像診断剤の製造方法は、放射性フッ素標識有機化合物を含有した溶液を調製する放射性フッ素標識有機化合物溶液調製工程と、前記放射性フッ素標識有機化合物を含有した溶液に酸を加える酸添加工程と、前記酸添加工程後の溶液を希釈して放射能濃度を調整する希釈工程とを含む方法である。【００２０】
放射性フッ素標識有機化合物溶液調製工程は、前駆体に放射性フッ素を付加する工程（工程１）、放射性フッ素を付加した化合物につき脱保護を行う工程（工程２）、脱保護した後［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣを含む溶液の精製を行う工程（工程３）により構成される。【００２１】
標識に用いる放射性フッ素は、公知の方法、例えばＨ２１８Ｏ濃縮水をターゲットとしてプロトン照射を行うといった方法により、得ることができる。このとき、放射性フッ素はターゲットとしたＨ２１８Ｏ濃縮水中に存在している。この放射性フッ素を含むＨ２１８Ｏ濃縮水を、例えば陰イオン交換カラムに通液して該カラムに放射性フッ素を吸着捕集し、Ｈ２１８Ｏ濃縮水と分離する。その後、該カラムに炭酸カリウム溶液を通液して放射性フッ素を溶出させ、相間移動触媒を加えて乾固させることにより、放射性フッ素を活性化させる。【００２２】
工程１では、上記乾固された放射性フッ素を含む混合物をアセトニトリルに溶解し、前駆体化合物であるｃｉｓ−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［（トリフルオロメチル）スルフォニルオキシ］シクロブタンカルボン酸エチルエステルを加えて加熱反応させることにより、該前駆体化合物に放射性フッ素が付加されて、ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［１８Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸エチルエステルが合成される。【００２３】
工程２では、工程１により得られたｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［１８Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸エチルエステル溶液につき、脱保護及び脱エステルを行うことにより、目的物である［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣを含む溶液を得ることができる。この工程は種々の方法、例えば、反応溶液に酸性条件を与えるといった方法によって行うことができる。このとき、酸性条件は種々の方法により与えることができ、例えば、ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［１８Ｆ］フルオロシクロブタンカルボン酸エチルエステルを含む溶液に塩酸を添加することにより与えることができる。添加する酸の量は、脱保護に十分な酸性条件を与え得る量である限りにおいて特に限定する必要はない。【００２４】
工程３では、工程２により得られた、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣを含む溶液の精製を行う。精製方法としては、分液法、カラム分離法など種々の方法を用いることができる。例えば、反応溶液を、ＨＰＬＣにインジェクションし、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣを含むフラクションを分取するといった方法や、種々の固相カラムを用いた方法を用いることができる。この工程により、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ溶液が得られ、放射性フッ素標識化合物溶液調製工程が終了する。【００２５】
放射性フッ素標識化合物溶液調製工程が終了したら、酸添加工程を行う。この工程は、放射線分解抑制効果を奏するために十分な量の酸を、前記放射性フッ素標識化合物溶液調製工程で得られた［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ溶液に添加することにより行われる。添加する酸は、放射性画像診断剤におけるｐＨを調整する目的であるので、医薬品添加物として許容し得るあらゆる酸を用いることができる。好ましく用いられる酸としては、アスコルビン酸、安息香酸、塩酸、酢酸、クエン酸、ゲンチジン酸、臭酸等を例示することができ、アスコルビン酸、塩酸又はゲンチジン酸をより好ましく用いることができ、塩酸を特に好ましく用いることができる。添加する酸の量は、希釈工程後の液のｐHを２．０から５．９、好ましくは２．０から４．９とするのに十分な量とし、好ましくは後述する希釈工程後に得られる放射性画像診断剤１Ｌ当り０．４０〜２．８ｍｍｏｌ相当とする。例えば、希釈工程後の液量が７５ｍＬである場合は、０．０３０〜０．２１ｍｍｏｌ相当の酸（すなわち、添加する酸の濃度が０．１ｍｏｌ／Ｌである場合は、０．３０〜２．１ｍＬ）を、添加すれば良い。【００２６】
なお、希釈工程後の液量は、当業者により通常用いられる方法により、容易に求めることができる。例えば、前記放射性フッ素標識化合物溶液調製工程で得られた［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ溶液における放射能濃度を、目的とする製剤における放射能濃度で除し、得られた商に前記放射性フッ素標識化合物溶液調製工程で得られた［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ溶液の液量を乗じるといった方法により、容易に求めることができる。【００２７】
酸添加工程が終了したら、希釈工程を行い、本発明に係る製造方法における目的物である、放射性画像診断剤を得る。希釈工程は、上述した要領にて求めた液量となるように、水、生理食塩液、またはリンゲル液等を添加することによって行うことができる。希釈工程終了後、目的の分量ごとにバイアル等に分注し、放射性画像診断剤として用いることができる。【００２８】
なお、糖または糖アルコールをさらに配合させた放射性画像診断剤を調製する場合には、酸添加工程および／または、希釈工程において、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ溶液に、糖または糖アルコールを添加する。糖または糖アルコールは、溶液、粉末または結晶といった種々の形態で添加することができるが、操作性の観点からは、溶液の状態で添加することが望ましい。【００２９】
また、本発明の実施により得られた放射性画像診断剤は、使用時においてＰＥＴ撮像が可能となる放射能量を有している必要がある。例えば、成人に対してＰＥＴ撮像を行う目的においては、使用時に５０から２２５ＭＢｑの放射能量を有していれば良い。【００３０】
得られた放射性画像診断剤は、他の一般に知られている放射性画像診断剤と同様の方法にて使用することができる。具体的には、被験者に対して静脈投与又は局所投与して使用することができる。投与された薬剤の分布は、ＰＥＴ装置を用い、公知の方法にて画像化することができる。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例及び参考例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。【００３２】
（実施例１〜７）
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２１８Ｏ（放射能量１３８〜１５８ＧＢｑ、製造開始時、詳細は表１参照）を、陰イオン交換カラムに通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを、吸着捕集した。次いで、該カラムを水で洗浄した後、定法（例えば、文献（Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓ，５０，（２００１），ｐ２０５−２２７，Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓ，５０，（２００１），ｐ．２２８−５５６「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法）に従って、［１８Ｆ］フッ化物イオンと炭酸カリウム水溶液と相間移動触媒とを含む混合溶液を得た。【００３３】
得られた混合溶液を反応容器中で加熱して水を蒸発乾固させた後、ここに、ｃｉｓ−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［（トリフルオロメチル）スルフォニルオキシ］シクロブタンカルボン酸エチルエステルのアセトニトリル溶液を加えた。得られた液をアセトニトリルが蒸散しないように加熱し、求核置換反応を進行させて［１８Ｆ］フッ素標識体を得た。【００３４】
反応容器を約４０℃まで冷却後、反応液に水を加えて希釈し、逆相カラムに通液して、［１８Ｆ］フッ素標識体を捕集した。このカラムを水で洗浄し、ヘリウムガスを流してフラッシングした。次に該カラムに水酸化ナトリウム溶液を充填し、該カラムからアルカリ溶液を溶出させて、バイアルに回収する操作を２回繰り返した後、該カラムを水で洗浄して、洗浄液を前記回収したアルカリ溶液と合わせた。【００３５】
次いで、上記で回収された溶液に塩酸を加えて加温し、脱保護反応を行った。その後、イオン遅滞カラム、アルミナカラム、逆相カラムの順に通液して精製を行い、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ原液を得た。得られた［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ原液の放射能量および液量は、表１に記載した通りであった。【００３６】
【表１】
2008099800.tif 000003
【００３７】
容量１６．５ｍＬのバイアルに、表２記載の濃度でマンニトールを含有したマンニトール含有塩酸溶液を、表２記載の量分注し、さらに、上記表１記載の各［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ原液を全量注入して混合した。【００３８】
【表２】
2008099800.tif 000004
【００３９】
上記工程にて得られた液に、表３記載の濃度でマンニトールを含有したマンニトール含有生理食塩液を表３記載の量添加し、試料溶液とした。なお、各試料溶液は、マンニトール濃度が１０ｍｍｏｌ／Ｌとなるように調製した。【００４０】
【表３】
2008099800.tif 000005
【００４１】
各試料溶液につき、ｐＨメータ（形式：ＨＭ−３０Ｒ、東亜ディーケーケー株式会社製）を用いてｐＨを測定した。
結果を、表４に示す。表４に示すように、マンニトールを１０ｍｍｏｌ／Ｌの割合で含有した最終製剤に対して塩酸を０．４０〜２．８ｍｍｏｌ／Ｌ相当添加した試料（実施例１〜７）は、ｐＨが２．８〜５．９であり、放射線分解抑制効果を有するｐＨの範囲内に入っていた。
以上の結果より、マンニトールを１０ｍｍｏｌ／Ｌの割合で含有した最終製剤に対して塩酸を０．４０〜２．８ｍｍｏｌ／Ｌ相当添加することにより、放射線分解抑制効果を有するｐＨで、最終製剤を調製し得る事が示された。【００４２】
【表４】
2008099800.tif 000006
【００４３】
（実施例８〜１２、比較例１）
実施例１と同様の方法にて、［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ原液を調製し、室温下で７２時間以上放置して、放射能を減衰させた。
この液をそれぞれ１．０ｍＬ（実施例８〜９）、１．５ｍＬ（実施例１０〜１２）、２．５ｍＬ（比較例１）ずつ分注し、それぞれに、表５記載の濃度でマンニトールを含有したマンニトール含有塩酸を表５記載の量添加し、混合した。【００４４】
【表５】
2008099800.tif 000007
【００４５】
上記工程で得られた液に、表６記載の濃度でマンニトールを含有したマンニトール含有生理食塩液を表６記載の量添加して希釈工程を行い、試料溶液とした。なお、各試料溶液は、マンニトール濃度が１０ｍｍｏｌ／Ｌとなるように調製した。【００４６】
【表６】
2008099800.tif 000008
【００４７】
結果を、表７に示す。表７に示すように、マンニトールを１０ｍｍｏｌ／Ｌの割合で含有した最終製剤に対して塩酸を０．４２〜２．４ｍｍｏｌ／Ｌ相当添加した試料（実施例８〜１２）では、ｐＨは２．９〜５．３であり、放射線分解抑制効果を有するｐＨの範囲内に入っていた。一方、マンニトールを１０ｍｍｏｌ／Ｌの割合で含有した最終製剤に対して塩酸を０．３７ｍｍｏｌ／Ｌ添加した試料（比較例１）では、ｐＨは６．０であり、放射性分解抑制効果を有する範囲から外れていた。【００４８】
【表７】
2008099800.tif 000009
【００４９】
（参考例１〜１６、比較例２〜６）ｐＨと放射化学的純度低下の関係
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２１８Ｏを、陰イオン交換カラムに通液し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを、吸着捕集した。次いで、該カラムを水で洗浄した後、定法（例えば、文献（Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓ，  ５０，  （２００１），  ｐ．２０５−２２７、Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓ，  ５０，  （２００１），  ｐ．２２８−２５６、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき−（第２版）」、ＰＥＴ化学ワークショップ編）記載の方法）に従って、［１８Ｆ］フッ化物イオンと炭酸カリウム水溶液と相間移動触媒とを含む混合溶液を得た。【００５０】
得られた混合溶液を反応容器中で加熱して水を蒸発乾固させ、アセトニトリルにて共沸させた後、ここに、ｃｉｓ−１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−［（トリフルオロメチル）スルホニルオキシ］−シクロブタンカルボン酸エチルのアセトニトリル溶液を加えた。得られた液をアセトニトリルが蒸散しないように加熱しながら攪拌し、求核置換反応を進行させて［１８Ｆ］フッ素標識体を得た。【００５１】
反応容器を約４０℃まで冷却後、注射用水を反応液に加えて希釈し、逆相カラムに通液して、［１８Ｆ］フッ素標識体を捕集した。このカラムを洗浄し、ヘリウムガスを流してフラッシングした後、該カラムに４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を充填し、カラム出口を閉鎖した。３分間経過後、カラム出口を開放し、該カラムからアルカリ溶液を溶出させ、バイアルに回収した。この操作を２回繰り返し、水で洗浄して、洗浄液を前記回収したアルカリ溶液と合わせた。【００５２】
次いで、上記で回収された溶液に塩酸を加えて約６０℃に加熱し、脱保護反応を行った。その後、イオン遅滞カラム、アルミナカラム、逆相カラムの順に通液して精製を行い、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液を得た。なお、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液を受ける容器には、あらかじめ塩酸溶液をいれておき、ａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液のｐＨが約３．５になるように調製した。【００５３】
得られたａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液について放射能の測定を行った後、設定した実験開始時刻（表９における０時間）における放射能濃度が約５１０ＭＢｑ／ｍＬとなるように、生理食塩液で希釈した。この溶液を、容量５ｍＬのバイアルに２．２３ｍＬずつに分注し、表８に記載したとおりの所定の溶液を所定量混合し、試料溶液とした。調製直後の試料溶液の放射能濃度は、６５３〜６８６ＭＢｑ／ｍＬであった。【００５４】
【表８】
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【００５５】
試料溶液は、２５℃に調整された電気恒温器内で保存を行い、実験開始時刻（０時間）および実験開始から８．５時間後に下記条件のＴＬＣ分析法により分析を行い、下記式（１）に従って放射化学的純度の値を計算した。各試料溶液につき放射化学的純度の測定を３回繰り返し行った。【００５６】
ＴＬＣ分析条件：
展開溶媒：アセトニトリル／水／１００％酢酸＝４／１／１
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（商品名、膜厚：０．２５ｍｍ、メルク社製）
展開長：  １０ｃｍ
ＴＬＣスキャナー：  Ｒｉｔａ  Ｓｔａｒ（Ｒａｙｔｅｓｔ社製）
分析回数：３回【００５７】
【数１】
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【００５８】
結果を、表９及び図１に示す。【００５９】
【表９】
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【００６０】
ｐＨと放射化学的純度の低下との関係を見ると、ｐＨ２．００から５．９４までは、ｐＨの増加とともに比較的緩やかな放射化学的純度の低下が見られた。近似直線の傾きを計算すると、ｐＨ２．００から４．８８までが、傾き−０．１４５、ｐＨ５．０３から５．９４まででは、傾き−０．０１０であった。
一方、ｐＨ６．２８以上では、ｐＨの増加とともに急激な放射化学的純度の低下が起こっていた。近似直線の傾きを計算すると、−１．０００であった。この値は、ｐＨ２．００から４．８８の場合の約６．７倍であり、ｐＨ５．０３から５．９４の場合の約１００倍であった。
これらのことから、ｐＨ６．２８以上では、ｐＨ２．００から５．９４の場合と比較して、急激に放射化学的純度の低下が起こることが示された。【００６１】
（参考例１７〜２８）ｐＨ３．４４およびｐＨ４．７８における、マンニトール濃度と放射化学的純度の関係
［１８Ｆ］フッ化物イオン含有Ｈ２１８Ｏを用い、参考例１と同様の方法でａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液を調製した。その後、調製したａｎｔｉ−［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ原液に、設定した実験開始時間（表１１における０時間）において、放射能濃度が約５００ＭＢｑ／ｍＬ、ｐＨが約４．８となるよう塩酸および生理食塩液を添加した。得られた溶液を、容量５ｍＬのバイアルに２．２３ｍＬずつに分注し、表１０に記載した濃度のマンニトール溶液又は塩酸を、表１０記載の量添加し、試料溶液とした。調製直後の試料溶液の放射能濃度は、５５３〜５６５ＭＢｑ／ｍＬであった。【００６２】
【表１０】
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【００６３】
試料溶液は、２５℃に調整された電気恒温器内で保存を行い、実験開始時刻（０時間）および８．５時間後に参考例１と同様の方法にて放射化学的純度の値を計算した。各試料溶液につき放射化学的純度の測定を３回繰り返し行った。【００６４】
結果を、表１１及び図２に示す。ｐＨ３．４４および４．７８いずれの参考例においても、マンニトール濃度の増加とともに、放射化学的純度の低下が急激に抑えられており、マンニトール濃度５．０μｍｏｌ／ｍＬ以上でその抑制効果が平衡に達していた。
加えて、ｐＨ４．７８においてよりも、ｐH３．４４においての方が、いずれのマンニトール濃度においても放射化学的純度の低下が抑えられていた。
以上の結果より、放射化学的安定性に溶液のｐＨが寄与していることが確認された。加えて、マンニトールを添加することにより、重畳的に放射線分解を抑制し得ることが示された。【００６５】
【表１１】
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【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】ｐＨと放射化学的純度低下の関係を示した図
【図２】マンニトール濃度と放射化学的純度低下の関係を示した図
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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