【手続補正書】
【提出日】平成15年8月25日(2003.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記式：
【化１】
2003518115.tif 000001
ただし、
式中、＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成し；
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２、ＳＯ２またはＣＨ２Ｃ＝Ｏであり；
Ｘは、水素、または炭素原子数１〜４のアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）２ＮＲ８Ｒ９、若しくは−ＮＲ８Ｒ９であり；または隣接する炭素原子でのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の２が、示されるフェニレン環と一緒に結合して、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール若しくは２−ヒドロキシベンズイミダゾールであり；
Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子数１８以下のシクロアルコキシ、炭素原子数１８以下のビシクロアルコキシ、炭素原子数１８以下のトリシクロアルコキシ、または炭素原子数１８以下のシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、相互に独立して存在して、水素、炭素原子数１〜８の直鎖のアルキル、炭素原子数１〜８の分岐鎖のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルである、またはＲ８及びＲ９の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＲ１０、若しくは−ＳＯ２Ｒ１０であり、または
Ｒ８及びＲ９は、一緒に結合して、テトラメチレン、ペンタメチレン、−ＣＨＮＣＨＣＨ−、ヘキサメチレン、若しくは−ＣＨ２ＣＨ２Ｘ１２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
この際、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−ＮＨ−であり；
Ｒ１０は、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、シクロアルキル、炭素原子数６以下のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＨ２ＮＲ＊Ｒ０、またはＮＲ１１Ｒ１２であり、
この際、Ｒ＊及びＲ０は、相互に独立して、水素、メチル、エチル、またはプロピルである、及び
Ｒ１１及びＲ１２は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜８のアルキル、フェニル、またはベンジルである；
の化合物；ならびに
（ｂ）プロトン化されやすい窒素原子を含む該化合物の酸付加塩
からなる群より選ばれる実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１，３，４−オキサジアゾール部分またはこれらの混合物。
【請求項２】
ＹがＣ＝Ｏである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項３】
ＹがＣＨ２である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、相互に独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、または−ＮＲ８Ｒ９であり、この際、
（ｉ）Ｒ８及びＲ９のそれぞれは、相互に独立して存在して、水素、若しくは炭素原子数１〜４のアルキルである、または
（ｉｉ）Ｒ８及びＲ９の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＣＨ３である、または
（ｉｉｉ）Ｒ８及びＲ９の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＮＨ２である、または
（ｉｖ）Ｒ８及びＲ９の一方が水素でありかつ他方が−ＣＯＣＨ２ＮＨ２若しくは−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の一が−ＮＨ２であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の残りが水素である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の一が−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、またはＮＨＣＯＲ１０であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが水素である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の一がメチルまたはエチルであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが水素である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の一が−Ｎ（ＣＨ３）２またはヒドロキシであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の残りが水素である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項９】
ＹがＣ＝Ｏであり、Ｘが水素であり、ならびにＲ３及びＲ４が、一緒に結合して、ベンゾである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項１０】
ＹがＣ＝Ｏであり、Ｘが水素であり、ならびにＲ３及びＲ４が、一緒に結合して、メチレンジオキシである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項１１】
Ｒ５及びＲ６のそれぞれが、相互に独立して、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、またはビシクロアルコキシである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項１２】
Ｒ５がアルコキシであり、Ｒ６がアルコキシ、シクロアルコキシ、またはビシクロアルコキシである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項１３】
Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がメトキシ、エトキシ、またはシクロペントキシである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項１４】
Ｒ５がメトキシであり、Ｒ６がビシクロアルコキシまたはベンゾアルコキシである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項１５】
該化合物は、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物からなる群より選択され、この際、異性体は、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］ベンゾ［ｅ］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−５−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−４−メチルイソインドリン−１，３−ジオン、Ｎ−［２−［１−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］アセトアミド、Ｎ−［２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル］−アセトアミド、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１，３−ジオン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］イソインドリン−１−オン、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル））エチル］イソインドリン−１−オン、及び２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−３−ピロリノ［３，４−］キノリン−１，３−ジオンである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の２が水素であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の他の２が水素ではない、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の２が、相互に独立して、炭素原子数１〜８のアルキル、または炭素原子数１〜８のアルコキシである、請求項１５に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分。
【請求項１８】
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＴＮＦαの望ましくないレベルの減少または阻害方法。
【請求項１９】
１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを減少するまたは阻害するのに十分な量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分を担体と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項２０】
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるホスホジエステラーゼタイプ４の阻害方法。
【請求項２１】
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、以下に制限されないが、関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、アフタ性潰瘍、悪液質、多発性硬化症、移植片対宿主疾患、喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び後天性免疫不全症候群からなる群より選ばれる炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群より選ばれる疾患の哺乳動物における処置方法。
【請求項２２】
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物または請求項１に記載の化合物の組み合わせを哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌の処置方法。
【請求項２３】
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における望ましくない脈管形成の処置方法。
【請求項２４】
１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に哺乳動物におけるＴＮＦαまたはマトリックスメタロプロテイナーゼの望ましくないレベルを減少するまたは阻害するのに十分な量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分を担体と組み合わせて含む薬剤組成物。
【請求項２５】
Ｙは、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは、相互に独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ｔｅｒｔ−ブチル、または−ＮＲ８Ｒ９であり；ならびに
隣接する炭素原子でのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の２が、示されるフェニレン環と一緒に結合して、キノリン、キノキサリン、
２−Ｒ１３−ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソールまたは２−ヒドロキシベンズイミダゾールであり、
この際、Ｒ１３は、炭素原子数１〜１０のアルキル、−ＮＨ２、または水素である、
請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分またはその塩。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の一が（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、この際、ｎは０〜２であり、かつ他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が−ＣＯＲ１０であり、およびＲ１０が−ＣＨ（ＣＨ３）２、または炭素原子数３〜６のシクロアルキルである、請求項１に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分またはその塩。
【請求項２７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の一が（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、この際、ｎは０〜２であり、かつ他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が−ＣＯＲ１０であり、およびＲ１０が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項２６に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分またはその塩。
【請求項２８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の一が（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、この際、ｎは０〜２であり、かつ他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が−ＣＯＲ１０であり、およびＲ１０が炭素原子数３〜６のシクロアルキルである、請求項２６に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分またはその塩。
【請求項２９】
Ｒ１０がシクロプロピルである、請求項２８に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分またはその塩。
【請求項３０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の一が（ＣＨ２）ｎＮＲ８Ｒ９であり、この際、ｎは０〜２であり、かつ他のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が水素であり、Ｒ８が水素であり、Ｒ９が−ＣＯＲ１０であり、およびＲ１０がＣＨ２−ｃ−Ｃ３Ｈ５である、請求項２６に記載の１，３，４−オキサジアゾール部分またはその塩。
【請求項３１】
有効量の、請求項１に記載の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１，３，４−オキサジアゾール部分またはこれらの混合物を、化学療法剤と組み合わせてなる、哺乳動物の癌の処置に使用される薬剤組成物。
【請求項３２】
有効量の、請求項１に記載の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−１，３，４−オキサジアゾール部分またはこれらの混合物を、炎症抑制剤と組み合わせてなる、哺乳動物の炎症の処置に使用される薬剤組成物。