【手続補正書】
【提出日】平成16年8月25日(2004.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物、または製薬上許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【化１】
2004536796.tif 000001
［式中、
A4はCまたはNであり、
Xは-C(O)-、-CH2-または結合であり、
R1及びR2は独立してH及び(C1-C4)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R3は、ヒドロキシ、(C1-C8)アルコキシ、アミノ、(C1-C8)アルキルアミノ、ジ(C1-C8)アルキルアミノ、(C2-C8)ヘテロアルキル、(C3-C9)ヘテロシクリル、(C1-C8)アシルアミノ、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、ヘテロアリール、-CONR9R10及び-CO2R11からなる群から選択されるメンバーであり、
R4は、(C1-C20)アルキル、(C2-C20)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C6)ヘテロアルキル、アリール(C1-C6)アルキル及びアリール(C2-C6)ヘテロアルキルからなる群から選択されるメンバーであり、
R9、R10及びR11はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール(C1-C6)アルキル、ヘテロアリール(C2-C8)ヘテロアルキル、アリール(C1-C8)アルキル及びアリール(C2-C8)ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R14は、置換されているか若しくは置換されていないアリール又はヘテロアリールであり、
Qは-C(O)-であり、
Lは(C1-C8)アルキレンであり、
下付のnは０〜４の整数であり、そして
Raはそれぞれ独立してハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、パーフルオロ(C1-C4)アルコキシ、及びパーフルオロ(C1-C4)アルキルからなる群から選択され、ここでR'、R''及びR'''はそれぞれ独立してH、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、置換されていないアリール、置換されていないヘテロアリール、(置換されていないアリール)-(C1-C4)アルキル、及び(置換されていないアリール)オキシ-(C1-C4)アルキルからなる群から選択される。］
【請求項２】
A4がCである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
A4がNである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Xが-C(O)-である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R14がフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル及びピリミジニルからなる群から選択される、置換されているか若しくは置換されていないメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
R14がフェニル、ピリジル、チアゾリル、チエニル及びピリミジニルからなる群から選択される、置換されているか若しくは置換されていないメンバーである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
R3が(C1-C8)アシルアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
R4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、その置換基がハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R14が置換されたフェニル、置換されたピリジル、置換されたチアゾリル及び置換されたチエニルからなる群から選択され、その置換基がシアノ、ハロゲン、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、CONH2、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R14が置換されたフェニルであり、置換基がシアノ、ハロゲン、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、CONH2、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、その置換基がハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択され、さらにR14が置換されたフェニルであり、その置換基がシアノ、ハロゲン、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)ヘテロアルキル、CONH2、メチレンジオキシ及びエチレンジオキシからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
R1がメチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択され、R2が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
R1及びR2がそれぞれメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Lが(C1-C4)アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
R3が(C1-C8)アルコキシ、(C3-C9)ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
R3がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
R4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、その置換基がハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
R3が置換された若しくは置換されていないピリジルおよび置換された若しくは置換されていないイミダゾリルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
R1及びR2がそれぞれ独立してH、メチル及びエチルからなる群から選択され、R14が置換された若しくは置換されていないフェニルであり、Lがメチレン、エチレンまたはプロピレンであり、R3が置換された若しくは置換されていないピリジル及び置換された若しくは置換されていないイミダゾリルからなる群から選択され、及びR4が置換された若しくは置換されていないベンジルであり、これら置換基はハロゲン、ハロ(C1-C4)アルキル、ハロ(C1-C4)アルコキシ、シアノ、ニトロ、及びフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
下記式からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または製薬上許容されるその塩、異性体、もしくはプロドラッグ。
【化２】
2004536796.tif 000002
【請求項２１】
下記式からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または製薬上許容されるその塩、異性体、もしくはプロドラッグ。
【化３】
2004536796.tif 000003
【請求項２２】
請求項１，２０，又は２１に記載の化合物、および製薬上許容されるキャリアーまたは希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
被験体における炎症性若しくは免疫性の状態または疾患の治療に使用する、請求項１，２０，又は２１に記載の化合物であって、該治療を必要とする被験体に投与される、該化合物。
【請求項２４】
上記化合物を経口的、非経口的、または局所的に投与する、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
上記化合物がCXCR3をモジュレートする、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
上記化合物がCXCR3アンタゴニストである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
上記炎症性若しくは免疫性の状態または疾患が、神経変性性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、ベーチェット症候群、痛風、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態及び皮膚移植状態からなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
上記化合物が第２の治療剤と組み合わせて投与される請求項２３記載の化合物であって、該第２の治療剤が、神経変性性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、ベーチェット症候群、癌、痛風、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態または皮膚移植状態を治療するために有効なものである、上記化合物。
【請求項３０】
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
被験体における癌治療に使用する、請求項１，２０，又は２１に記載の化合物であって、癌治療を必要とする被験体に投与される、該化合物。
【請求項３２】
上記化合物を経口的、非経口的、または局所的に投与する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
上記化合物がCXCR3をモジュレートする、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
上記化合物が第２の治療剤と組み合わせて投与される請求項３１記載の化合物であって、該第２の治療剤が癌治療に有効である、該化合物。
【請求項３５】
上記第２の治療剤が代謝拮抗剤または細胞傷害性腫瘍化学療法薬である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
被験体におけるCXCR3-介在性の症状または疾患の治療に使用する、請求項１，２０，又は２１に記載の化合物であって、該治療を必要とする被験体に投与される該化合物。
【請求項３７】
上記CXCR3-介在性の症状が、神経変性性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、ベーチェット症候群、痛風、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態及び皮膚移植状態からなる群から選択される、請求項３６記載の化合物。
【請求項３８】
上記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
上記化合物がCXCR3をモジュレートする、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
上記化合物を第２の治療剤と組み合わせて投与する請求項３６に記載の化合物であって、該第２の治療剤が、神経変性性疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、乾癬、湿疹、じんま疹（uticaria）、Ｉ型糖尿病、喘息、結膜炎、耳炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、皮膚炎、炎症性腸疾患、ベーチェット症候群、痛風、癌、ウイルス感染、細菌感染、臓器移植状態または皮膚移植状態を治療するのに有効なものである、上記化合物。
【請求項４１】
炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
上記臓器移植状態が骨髄移植状態または実質臓器（solid organ）移植状態である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４３】
上記実質臓器移植状態が、腎臓移植状態、肝臓移植状態、肺移植状態、心臓移植状態またはすい臓移植状態である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
上記CXCR3-介在性の症状が乾癬である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４５】
上記CXCR3-介在性の症状が炎症性腸疾患である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４６】
上記CXCR3-介在性の症状が多発性硬化症、慢性関節リウマチ及び臓器移植状態からなる群から選択される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４７】
上記化合物を、レミケード（Remicade、登録商標）、エンブレル（Enbrel、登録商標）、COX-2阻害剤、グルココルチコイド、免疫抑制剤、メトトレキセート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド、タクロリムス、ミコフェノレート、ヒドロキシクロロキン、サルファサラジン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、金化合物、抗リンパ球または抗胸腺細胞グロブリン、ベタセロン、アボネックス及びコパキソンからなる群から選択される他の治療剤と組み合わせて使用する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４８】
上記CXCR3-介在性の症状が臓器移植状態であり、上記化合物が、単独で、または、シクロスポリンＡ、FK-506、ラパマイシン、ミコフェノレート、プレドニゾロン、アザチオプリン、シクロホスファミド及び抗リンパ球グロブリンからなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて使用される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４９】
上記CXCR3-介在性の症状が慢性関節リウマチであり、上記化合物が、単独で、または、メトトレキセート、サルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、レミケード（Remicade、登録商標）、エンブレル（Enbrel、登録商標）、アウラノフィン及びアウロチオグルコースからなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて使用される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項５０】
上記CXCR3-介在性の症状が多発性硬化症であり、上記化合物が、単独で、または、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、カポキソン、プレドニゾロン及びシクロホスファミドからなる群から選択される第２の治療剤と組み合わせて使用される、請求項３６に記載の化合物。
【請求項５１】
上記被験体がヒトである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項５２】
細胞を請求項１，２０または２１に記載の化合物と接触させることを含む、細胞におけるCXCR3機能をモジュレートする方法。
【請求項５３】
CXCR3タンパク質を請求項１，２０または２１に記載の化合物と接触させることを含む、CXCR3機能をモジュレートする方法。