【誤訳訂正書】
【提出日】平成15年5月22日(2003.5.22)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【書類名】         明細書
【発明の名称】     ２−アリール−１−置換ブタン−２，３−ジオールの不斉合成
【特許請求の範囲】
【請求項１】式５で示される化合物。
【化１】
2002511434.tif 000001
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、Ｒは２−テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、トリチル基、メトキシメチル基、およびメトキシエトキシメチル基からなる群から選ばれる。
【請求項２】式５ｂで示される化合物をつくる方法であり、
【化２】
2002511434.tif 000002
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1ーＣ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、Ｒは２−テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、トリチル基、メトキシメチル基、およびメトキシエトキシメチル基からなる群から選ばれ、
式４ｂ（Ｘ1，Ｘ2とＲは上記定義に同じ）で示される化合物を、臭化メチルトリフェニルホスホニウムと反応させて、式５ｂで示される化合物をつくる工程を含む方法。
【化３】
2002511434.tif 000003
【請求項３】請求項２記載の方法において、反応工程がビス（トリメチルシリル）アミド塩の存在下で行なわれる方法。
【請求項４】式５ａで示される化合物をつくる方法であり、
【化４】
2002511434.tif 000004
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1ーＣ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、Ｒは２−テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、トリチル基、メトキシメチル基、およびメトキシエトキシメチル基からなる群から選ばれ、
式４ａ（Ｘ1，Ｘ2とＲは上記定義に同じ）で示される化合物を、臭化メチルトリフェニルホスホニウムと反応させて、式５ａで示される化合物をつくる工程を含む方法。
【化５】
2002511434.tif 000005
【請求項５】請求項４記載の方法において、反応工程がビス（トリメチルシリル）アミド塩の存在下で行なわれる方法。
【請求項６】式６ａで示される化合物をつくる方法であり、
【化６】
2002511434.tif 000006
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、
式５ａで示される化合物を、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートと反応させて、式６ａで示される化合物をつくる工程を含む方法。
【化７】
2002511434.tif 000007
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ、Ｒは２−テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、トリチル基、メトキシメチル基およびメトキシエトキシメチル基からなる群から選ばれる。
【請求項７】式６ｂで示される化合物をつくる方法であり、
【化８】
2002511434.tif 000008
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、
式５ｂで示される化合物を、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートと反応させて、式６ａで示される化合物をつくる工程を含む方法。
【化９】
2002511434.tif 000009
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ、Ｒは２−テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、トリチル基、メトキシメチル基およびメトキシエトキシメチル基からなる群から選ばれる。
【請求項８】式７ａで示される化合物をつくる方法であり、
【化１０】
2002511434.tif 000010
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、
式６ａで示される化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロパーオキサイドと、チタニウムイソプロポキシドおよびキラルタータラートの存在下で反応させて、式７ａで示される化合物をつくる工程を含む方法。
【化１１】
2002511434.tif 000011
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ。
【請求項９】式７ｃで示される化合物をつくる方法であり、
【化１２】
2002511434.tif 000012
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、
式６ｂで示される化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロパーオキサイドと、チタニウムイソプロポキシドおよびキラルタータラートの存在下で反応させて、式７ｃで示される化合物をつくる工程を含む方法。
【化１３】
2002511434.tif 000013
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ。
【請求項１０】式７ｂで示される化合物をつくる方法であり、
【化１４】
2002511434.tif 000014
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、
式８ａで示される化合物を、メトキサイド塩と反応させて、式７ｂで示される化合物をつくる工程を含む方法。
【化１５】
2002511434.tif 000015
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ。
【請求項１１】式７ｄで示される化合物をつくる方法であり、
【化１６】
2002511434.tif 000016
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、
式８ｃで示される化合物を、メトキサイド塩と反応させて、式７ｄで示される化合物をつくる工程を含む方法。
【化１７】
2002511434.tif 000017
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ。
【請求項１２】式８ａで示される化合物。
【化１８】
2002511434.tif 000018
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもつ。
【請求項１３】式８ａで示される化合物をつくる方法であり、
【化１９】
2002511434.tif 000019
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、
式７ａで示される化合物を、ｐ−ニトロ安息香酸と反応させて、式８ａで示される化合物をつくる工程を含む方法。
【化２０】
2002511434.tif 000020
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ。
【請求項１４】請求項１３記載の方法において、反応工程がトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で行なわれる方法。
【請求項１５】式８ｃで示される化合物。
【化２１】
2002511434.tif 000021
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもつ。
【請求項１６】式８ｃで示される化合物をつくる方法であり、
【化２２】
2002511434.tif 000022
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、
式７ｃで示される化合物を、ｐ−ニトロ安息香酸と反応させて、式８ｃで示される化合物をつくる工程を含む方法。
【化２３】
2002511434.tif 000023
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ。
【請求項１７】請求項１５記載の方法において、反応工程がトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で行なわれる方法。
【請求項１８】式７ａで示される化合物をつくる方法であり、
【化２４】
2002511434.tif 000024
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、
式４ａで示される化合物を、臭化メチルトリフェニルホスホニウムと反応させて、式５ａで示される化合物をつくる工程（ａ）と、
【化２５】
2002511434.tif 000025
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ、Ｒは２−テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、トリチル基、メトキシメチル基、およびメトキシエトキシメチル基からなる群から選ばれ、
【化２６】
2002511434.tif 000026
ここで、Ｘ1、Ｘ2、およびＲは前記定義に同じ、
その後、式５ａで示される化合物を、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートと反応させて、式６ａで示される化合物をつくる工程（ｂ）と、
【化２７】
2002511434.tif 000027
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ、
その後、式６ａで示される化合物を、チタニウムイソプロポキシドおよびキラルタータラートの存在下でｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイドと反応させて、式７ａで示される化合物をつくる工程（ｃ）と、を含む方法。
【請求項１９】請求項１８記載の方法において、間に精製工程を入れずに、（ａ）から（ｃ）の工程を、連続して行なう方法。
【請求項２０】式７ｃで示される化合物をつくる方法であり、
【化２８】
2002511434.tif 000028
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、
式４ｂで示される化合物を、臭化メチルトリフェニルホスホニウムと反応させて、式５ｂで示される化合物をつくる工程（ａ）と、
【化２９】
2002511434.tif 000029
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ、Ｒは２−テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、トリチル基、メトキシメチル基、およびメトキシエトキシメチル基からなる群から選ばれ、
【化３０】
2002511434.tif 000030
ここで、Ｘ1、Ｘ2、およびＲは前記定義に同じ、
その後、式５ｂで示される化合物を、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートと反応させて、式６ｂで示される化合物をつくる工程（ｂ）と、
【化３１】
2002511434.tif 000031
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ、
その後、式６ｂで示される化合物を、チタニウムイソプロポキシドおよびキラルタータラートの存在下でｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイドと反応させて、式７ｃで示される化合物をつくる工程（ｃ）と、を含む方法。
【請求項２１】請求項２０記載の方法において、間に精製工程を入れずに、（ａ）から（ｃ）の工程を、連続して行なう方法。
【請求項２２】式９ｂで示される化合物をつくる方法であり、
【化３２】
2002511434.tif 000032
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、Ｘは次のものからなる群より選ばれる：
（１）  Ｎ−（Ｒ1）（Ｒ2）、ここで、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素またはフェニル基であり、そのフェニル基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換され、そのＣ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素、およびフェニル基からなる群からえらばれた置換基をもち、このフェニル基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換されており、
（２）  Ｓ−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（３）  Ｏ−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（４）  Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（５）  Ｓ（Ｏ2）−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（６）  １−３個のヘテロ原子をもつ５、６、または７員複素環であり、それぞれは独立にＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）およびＯからなる群から選ばれ、その複素環は化合物の残りの部分にヘテロ原子または炭素原子を経由して結合している、
式７ａで示される化合物を、ｐ−ニトロ安息香酸と反応させて、式８ａで示される化合物をつくる工程（ａ）と、
【化３３】
2002511434.tif 000033
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ、
【化３４】
2002511434.tif 000034
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ、
その後、式８ａで示される化合物を、メトオキシド塩と反応させて、式７ｂで示される化合物をつくる工程（ｂ）と、
【化３５】
2002511434.tif 000035
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ、
その後、式７ｂで示される化合物を、Ｘの塩と反応させて（ここでＸは前記定義に同じ）式９ｂで示される化合物をつくる工程（ｃ）と、を含む方法。
【請求項２３】請求項２２記載の方法において、間に精製工程を入れずに、（ａ）から（ｃ）の工程を、連続して行なう方法。
【請求項２４】式９ｄで示される化合物をつくる方法であり、
【化３６】
2002511434.tif 000036
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、Ｘは次のものからなる群より選ばれる：
（１）  Ｎ−（Ｒ1）（Ｒ2）、ここで、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素またはフェニル基であり、そのフェニル基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換され、そのＣ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、およびフェニル基からなる群からえらばれた置換基をもち、このフェニル基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換されており、
（２）  Ｓ−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（３）  Ｏ−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（４）  Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（５）  Ｓ（Ｏ2）−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（６）  １−３個のヘテロ原子をもつ５、６、または７員複素環であり、それぞれは独立にＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）およびＯからなる群から選ばれ、その複素環は化合物の残りの部分にヘテロ原子または炭素原子を経由して結合している、
式７ｃで示される化合物を、ｐ−ニトロ安息香酸と反応させて、式８ｃで示される化合物をつくる工程（ａ）と、
【化３７】
2002511434.tif 000037
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ、
【化３８】
2002511434.tif 000038
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ、
その後、式８ｃで示される化合物を、メトオキシド塩と反応させて、式７ｄで示される化合物をつくる工程（ｂ）と、
【化３９】
2002511434.tif 000039
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ、
その後、式７ｄで示される化合物を、Ｘの塩と反応させて（ここでＸは前記定義に同じ）式９ｄで示される化合物をつくる工程（ｃ）と、を含む方法。
【請求項２５】請求項２４記載の方法において、間に精製工程を入れずに、（ａ）から（ｃ）の工程を、連続して行なう方法。
【請求項２６】式９ａで示される化合物をつくる方法であり、
【化４０】
2002511434.tif 000040
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、Ｘは次のものからなる群より選ばれる：
（１）  Ｎ−（Ｒ1）（Ｒ2）、ここで、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素またはフェニル基であり、そのフェニル基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換され、そのＣ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、およびフェニル基からなる群からえらばれた置換基をもち、このフェニル基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換されており、
（２）  Ｓ−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（３）  Ｏ−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（４）  Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（５）  Ｓ（Ｏ2）−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（６）  １−３個のヘテロ原子をもつ５、６、または７員複素環であり、それぞれは独立にＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）およびＯからなる群から選ばれ、その複素環は化合物の残りの部分にヘテロ原子または炭素原子を経由して結合している、
式７ａで示される化合物を、Ｘの塩と反応させて（ここでＸは前記定義に同じ）式９ａで示される化合物をつくる工程を含む方法。
【化４１】
2002511434.tif 000041
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ。
【請求項２７】式９ｃで示される化合物をつくる方法であり、
【化４２】
2002511434.tif 000042
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、Ｘは次のものからなる群より選ばれる：
（１）  Ｎ−（Ｒ1）（Ｒ2）、ここで、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素またはフェニル基であり、そのフェニル基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換され、そのＣ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、およびフェニル基からなる群からえらばれた置換基をもち、このフェニル基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換されており、
（２）  Ｓ−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（３）  Ｏ−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（４）  Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（５）  Ｓ（Ｏ2）−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（６）  １−３個のヘテロ原子をもつ５、６、または７員複素環であり、それぞれは独立にＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）およびＯからなる群から選ばれ、その複素環は化合物の残りの部分にヘテロ原子または炭素原子を経由して結合している、
式７ｃで示される化合物を、Ｘの塩と反応させて（ここでＸは前記定義に同じ）式９ｃで示される化合物をつくる工程を含む方法、
【化４３】
2002511434.tif 000043
ここで、Ｘ1およびＸ2は前記定義に同じ。
【請求項２８】式９ｂで示される化合物をつくる方法であり、
【化４４】
2002511434.tif 000044
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、Ｘは次のものからなる群より選ばれる：
（１）  Ｎ−（Ｒ1）（Ｒ2）、ここで、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素またはフェニル基であり、そのフェニル基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換され、そのＣ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、およびフェニル基からなる群からえらばれた置換基をもち、このフェニル基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換されており、
（２）  Ｓ−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（３）  Ｏ−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（４）  Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（５）  Ｓ（Ｏ2）−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（６）  １−３個のヘテロ原子をもつ５、６、または７員複素環であり、それぞれは独立にＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）およびＯからなる群から選ばれ、その複素環は化合物の残りの部分にヘテロ原子または炭素原子を経由して結合している、
式７ｂで示される化合物を、Ｘの塩と反応させて（ここでＸは前記定義に同じ）式９ｂで示される化合物をつくる工程を含む方法。
【化４５】
2002511434.tif 000045
ここでＸ1とＸ2は前記定義に同じ。
【請求項２９】式９ｄで示される化合物をつくる方法であり、
【化４６】
2002511434.tif 000046
ここで、Ｘ1およびＸ2は、それぞれ独立に、水素、塩素、臭素、フッ素、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基、およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基からなる群から選ばれ、このＣ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素からなる群から選ばれた置換基をもち、Ｘは次のものからなる群より選ばれる：
（１）  Ｎ−（Ｒ1）（Ｒ2）、ここで、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素またはフェニル基であり、そのフェニル基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換され、そのＣ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、およびフェニル基からなる群からえらばれた置換基をもち、このフェニル基は置換されていないか、塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換されており、
（２）  Ｓ−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（３）  Ｏ−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（４）  Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（５）  Ｓ（Ｏ2）−Ｒ1、ここではＲ1は前記定義に同じ、
（６）  １−３個のヘテロ原子をもつ５、６、または７員複素環であり、それぞれは独立にＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ2）およびＯからなる群から選ばれ、その複素環は化合物の残りの部分にヘテロ原子または炭素原子を経由して結合している、
式７ｄで示される化合物を、Ｘの塩と反応させて（ここでＸは前記定義に同じ）式９ｄで示される化合物をつくる工程を含む方法。
【化４７】
2002511434.tif 000047
ここでＸ1とＸ2は前記定義に同じ。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、乳酸誘導体から純粋なジアステレオマーの（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｒ，３Ｓ），（２Ｓ，３Ｒ），および（２Ｓ，３Ｓ）−２−アリール−ｌ−置換ブタン−２，３−ジオールの不斉合成に関するものである。
【０００２】
一般式９で示される不斉ジオールは、
【化４８】
2002511434.tif 000048
ＳＭ−８６６８Ｉ、（ゲナコナゾール）1、II2、III3、IV4のような抗かび剤として有用な各種アゾール誘導体の調製に用いられる重要な中間体である。
【０００３】
【化４９】
2002511434.tif 000049
【０００４】
上記ジオール類のラセミ混合物の調製について、いくつかの合成法2、3、8が開発され文献に報告されている。もうひとつの公表されている方法5は不斉（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールに関するもので、標記化合物の調製に用いられる中間体で、（２Ｒ，３Ｒ）ジアステレオマーを生成するが、それはかなりの量の（２Ｒ，３Ｓ）ジアステレオマーが混在している。上記文献に記載されたスキームルートは下のスキームＡに要約されており、ここで、Ｘ1およびＸ2はフッ素である。
【０００５】
【化５０】
2002511434.tif 000050
【０００６】
上記の方法は次のような欠点を持っている。即ち、
第一に、原料であるＳ−乳酸から中間体４ａに到達するにはいくつもの工程を要している。
第二に、中間体６ａを得るために４ａのケト基をメチレン基へ変換するには、まとめて市販されておらず、その場で調製しなければならないトリメチルシリルマグネシウムクロライドのような化学品を必要とし、そのため、時間、労働力、および費用が増大する。
【０００７】
第三に、工程IVは中間体５ａの回収にベンゼンを使用している。ベンゼンは人体内で代謝されない、よく知られた危険な溶媒であり、その結果重大な健康上の問題を引き起こす。
第四に、アリルアルコールはエポキシ化（工程VIII）で、（２Ｓ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール（７ａおよび７ｄ）になる。この粗化合物は次の工程で精製しなければならない。必要なジアステレオマー（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールは、好ましくないジアステレオマーを生成混合物から分離できないため、純粋なキラル形として得ることができない。
【０００８】
第五に、この７ａおよび７ｄの混合物は、次でそれぞれに対応する安息香酸エステル（８ｂおよび８ｅ、工程IX）に変換され、それらは分離精製されなければならない。使用される精製工程では、好ましくないジアステレオマーを混合物から完全除去することはできない。分離精製工程では、純粋なジアステレオマーが得られることなく、労務費、溶媒および時間のコストを増大させている。この文献に報告されている収率をわれわれの実験では再現できなかった。
第六に、この安息香酸エステルは加溶媒分解され（工程Ｘ）、最終製品はシリカゲル・クロマトグラフィーで精製されなければならない。精製後の精製品でも、尚好ましくない（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールジアステレオマー（７ｃ）が混合している。
【０００９】
上記の事実をもとに、ここに記載したプロセスは、ジアステレオマーとして純粋な（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール製品７ｂを大規模生産する方法として適当なプロセスではない。このプロセスには、各工程でカラムクロマトグラフィーが必要で、それは労働力、化学品、抽出精製コストを増加させる。精製後も、必要な物質（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール（７ｂ）の純度は９５％にすぎず、残りは不必要なジアステレオマー（７ｃ）である。
従って、本発明は、市販の乳酸誘導体から出発して、純粋で望ましいジアステレオマーである７ａ、７ｂ、７ｃ、７ｄ、９ａ、９ｂ、９ｃおよび９ｄを鏡像異性選択的に合成するより効果的な新しい方法に関するものである。
【００１０】
本発明の要約
本発明は、光学活性でジアステレオマー的（２Ｓ，３Ｒ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｒ，３Ｓ）および（２Ｓ，３Ｓ）−３−アリール−３，４−エポキシ−２−ブタノール（７ａ−７ｄ）で鏡像異性純度９９％以上、一般式９ａ〜ｄの（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｓ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）−２−アリール−１−置換ブタン−２，３−ジオールで鏡像異性純度が殆ど１００％のものを合成するための新規で改良された方法に関するものである。
【００１１】
【化５１】
2002511434.tif 000051
【００１２】
７ａ−７ｄおよび９ａ−９ｄのジアステレオ選択的合成法はスキーム−Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥで示されており、ここでＸ1およびＸ2は同じかまたは異なり、水素または塩素、臭素、フッ素置換基のいずれか、または低級なアルキル基またはアルコキシ基で、さらに塩素、臭素またはフッ素のようなハロゲンで置換されていてもよく、Ｘは次のものからなる群から選ばれる：
（１）  Ｎ−（Ｒ1）（Ｒ2）、ここでＲ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素またはフェニル基であり、そのフェニル基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換され、そのＣ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、およびフェニル基からなる群から選ばれた置換基をもち、このフェニル基は塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のコキシ基で置換されていない。
（２）  Ｓ−Ｒ1、ここではＲ1は前記と同じ、
（３）  Ｏ−Ｒ1、ここではＲ1は前記に同じ、
（４）  Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、ここではＲ1は前記に同じ、
（５）  Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1、ここではＲ1は前記に同じ、
（６）  １−３個のヘテロ原子をもつ５、６、または７員複素環であり、それぞれは独立にＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2およびＯからなる群から選ばれ、その複素環は化合物の残りの部分にヘテロ原子または炭素原子を経由して結合している。
そして、Ｒは保護基である。
【００１３】
本発明は中間体４ａおよび４ｂからそれぞれ（２Ｓ，３Ｒ）−３−アリール−３，４−エポキシ−２−ブタノール（７ａ）および（２Ｒ，３Ｓ）−３−アリール−３，４−エポキシ−２−ブタノール（７ｃ）を殆ど１００％のジオステレオマー性収率で生成することに関するものである。そのＮＭＲから、製品（７ａおよび７ｃ）は好ましくないジアステレオマーが全く含まれていないようである。
【００１４】
本発明はキラル炭素原子のところで、立体配置の完全な転化を高収率で得る方法を提供するものである。
本発明では、工程VII（スキーム−ＣおよびＥ）で安息香酸の代わりにｐ−ニトロ安息香酸を使用し、それにより、最終化合物（２Ｒ，３Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｓ）−２−アリール−１−置換ブタン−２，３−ジオール（それぞれ９ｂおよび９ｄ）が高純度高収率で得られる。
【００１５】
本発明は、ジアステレオマー的に純粋な化合物９ａ−９ｄを、遊離の塩基または塩酸付加物として、高価なクロマトグラフィーによる精製を必要とせずに、不純物のない状態に製造するための速度が速く経済的な製造法を提供するものである。
反応工程VII、VIIIおよびIX（スキーム−ＣおよびＥ）は一つの容器で行なうことができ、中間体７ａおよび７ｃからそれぞれ、最終のジオール（２Ｒ，３Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｓ）−２−アリール−１−置換ブタン−２，３−ジオール（９ｂおよび９ｄ）を、時間のかかる関連中間体の分離精製を行なうことなく、純粋な結晶形で生成することができる。
【００１６】
本発明は、一つの容器で直接、中間体（それぞれ７ａおよび７ｃ）から、最終化合物（２Ｒ，３Ｒ）−および（２Ｓ，３Ｓ）−２−アリール−１−置換ブタン−２，３−ジオール（９ｂおよび９ｄ）を生成するのにｐ−ニトロ安息香酸を使用し、そのことがコストのかかる分離および精製工程を経ることなく高品質な製品を得ること可能にしている。
【００１７】
好ましい実施態様の説明
本発明は、次のようなジアステレオマー的に純粋な化合物を商業生産するための新規な方法に関する。
【００１８】
【化５２】
2002511434.tif 000052
【００１９】
ここでＸ1およびＸ2は同じかまたは異なり、水素または塩素、臭素、フッ素置換基のいずれか、またはＣ1−Ｃ6アルキル基またはＣ1−Ｃ6アルコキシ基で、さらに塩素、臭素またはフッ素のようなハロゲンで置換されていて、Ｘは次のものからなる群から選ばれる：
（１）  Ｎ−（Ｒ1）（Ｒ2）、ここでＲ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素またはフェニル基であり、そのフェニル基は塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換されまたは置換されておらず、そのＣ1−Ｃ6アルキル基およびＣ1−Ｃ6アルコキシ基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、およびフェニル基からなる群から選ばれた置換基をもち、このフェニル基は置換されていないか、または塩素、臭素、フッ素、ＮＯ2、Ｃ1−Ｃ6のアルキル基およびＣ1−Ｃ6のアルコキシ基で置換されている。
（２）  Ｓ−Ｒ1、ここではＲ1は前記と同じ、
（３）  Ｏ−Ｒ1、ここではＲ1は前記に同じ、
（４）  Ｓ（Ｏ）−Ｒ1、ここではＲ1は前記に同じ、
（５）  Ｓ（Ｏ）2−Ｒ1、ここではＲ1は前記に同じ、
（６）  １−３個のヘテロ原子をもつ５、６、または７員複素環であり、それぞれは独立にＮ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2およびＯからなる群から選ばれ、その複素環は化合物の残りの部分にヘテロ原子または炭素原子を経由して結合している。
【００２０】
Ｃ1−Ｃ6のアルキル基の例としては、直鎖または側鎖のあるアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、およびヘキシル基があげられる。
Ｃ1−Ｃ6のアルコシキ基の例としては、直鎖または側鎖のあるアルコキシ基で、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチロキシ基、イソペンチロキシ基、およびｎ−ヘキシロキシ基があげられる。
【００２１】
スキーム−Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは市販の光学活性乳酸メチルを原料として、段階的に（２Ｒ，３Ｒ），（２Ｒ，３Ｓ）、（２Ｓ，３Ｒ）および（２Ｓ，３Ｓ）−２−アリール−１−置換ブタン−２，３−ジオールの合成について示しており、ここでＸ1、Ｘ2およびＸは前記の通り、Ｒは２−テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、トリチル基、メトキシメチル基およびメトキシエトキシメチル基を示す。工程IIの保護剤は、２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン、臭化ベンジル、塩化ベンジル、臭化トリチル、塩化トリチル、臭化メトキシメチルおよび塩化β−メトキシエトキシメチルからなる群から選ばれる。それぞれの上記化合物を得るための方法は一般実験の部分に示されている。キラル中間体４ａおよび４ｂは、文献３記載の方法に従って生成される。中間体４ａおよび４ｂはそれぞれ、テトラヒドロフランで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で、臭化メチルトリフェニルスルホニウムと反応させることにより、エクソメチレン中間体５ａおよび５ｂに変換される。化合物５ａおよび５ｂは保護基を外した後、それぞれ一般式６ａおよび６ｂの置換されたアリルアルコールになり、ついでｔｅｒｔ−ブチルヒドロパーオキサイドとチタニウムイソプロポキシドおよびキラルタルタレート存在下、「鋭敏でない」ステレオ選択的エポキシ化法6に従い、例えばジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、−１５℃から２５℃の間の温度で反応させると、高ジアステレオマー収率の不斉中心が発生する。
【００２２】
このようにして生成された７ａおよび７ｃは、適当なカルボン酸、好ましくはｐ−ニトロ安息香酸と、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボン酸エステル7存在下で反応させることにより、Ｃ２の炭素の位置で定量的な立体配置の転化が起こり、対応するエステル８ａ、８ｂ、８ｃおよび８ｄに変換される。これらのエステルの加溶媒分解はナトリウムメトキシドの存在下で、それぞれ化合物７ｂおよび７ｄが、高いジアステレオマー性で、高収率で得られる。
工程VII（スキーム−ＣおよびＥ）で、安息香酸を使用すると、対応する安息香酸エステルの収率が低く、その結果、加溶媒分解による（２Ｒ，３Ｒ）−３−アリール−３，４−エポキシ−２−ブタノール７ｂおよび（２Ｓ，３Ｓ）−３−アリール−３，４−エポキシ−２−ブタノール７ｄの収率も低い。安息香酸の代わりにｐ−ニトロ安息香酸を使うと、全体の反応時間が短縮され、全体の収率および生成物（８ａおよび８ｃ）の品質も向上する。１，２，４−トリアゾールと７ｂおよび７ｄとの反応で得られたジオール（９ｂおよび９ｄ）は、反応混合物から、それらの塩酸付加物または遊離塩基として分離された。回収された生成物はジアステレオマーとして純粋で、望ましくないジアステレオマーは含まれていない。
【００２３】
１，２，４−トリアゾールと化合物７ａ−ｄとのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中で、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＮａＨまたはナトリウムメトキシドのような塩基存在下、０−８０℃での反応後、結晶化すれば、対応する鏡像異性的に純粋な一般式９ａから９ｄの２−アリール−置換ブタンー２，３−ジオールが得られる（スキーム−ＣおよびＥ、工程VII−IXおよびＸ）。
【００２４】
スキーム−ＢからＥに記載されたすべての反応がうまく行なわれ、粗中間体から始めて、鏡像異性体的に純粋な一般式９ａ−ｄで表される２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２，３−ジオールが、それぞれの乳酸メチルを出発原料として生成される。最終生成物９ａ−９ｄはそれらの粗反応生成物から結晶化により分離できる。
それ以外で、好ましい反応工程（VII、VIIIおよびIX；スキームーＣおよびＥ）は逐次的に、実質上一つの容器で行なわれ、ジアステレオマー的に純粋な標記の化合物９ｂおよび９ｄがそれらの塩酸付加物として、中間体８ａから８ｄ、７ｂから７ｄのどれも、仕上げ処理、分離または生成することなしに得られる。このジアステレオマー９ｂおよび９ｄは、好ましくないジアステレオマーを含まない状態で得られた。
【００２５】
安息香酸の代わりに、ｐ−ニトロ安息香酸を使用し、一つの容器中で行なう方法はまた、分離した純粋な対応生成物、２−アリール−１−置換ブタン−２，３−ジオール（９ｂおよび９ｄ）の収率を高くする。
いくつかの一般的反応条件は次の通りである。
【００２６】
スキーム  Ｂ
式５ａで示される化合物は式４ａで示される化合物を臭化メチルトリフェニルホスホニウムおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと適切な溶媒中で反応させることにより合成される。ここで使用される溶媒については、溶媒が反応に関与しない限り特別な制限はなにもない。使用し得る溶媒の例としては、ＴＨＦ、ジアルキルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯのような非プロトン性の極性溶媒があげられる。この反応では臭化メチルトリフェニルスルホニウムおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを式４ａの化合物モル当たり１−２モル当量使用することが望ましい。
反応温度は−７０℃から５０℃の範囲であればよく、反応時間は１から２５時間、望ましくは１から１７時間である。
【００２７】
式６ａで表される化合物は式５ａで表される化合物をピリジニウム−ｐ−トルエンスルフォネートと適切なアルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノール、望ましくはエタノール中で反応させることによって得られる。この反応では、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートを式５ａで示される化合物のモル当たり０．１から１．０モル当量使用することが望ましい。
温度範囲は３０℃から１００℃の範囲内でよい。反応時間は１から１５時間の範囲、望ましくは１から９時間の範囲がよい。
【００２８】
式７ａで示される化合物は、式６ａで示される化合物とｔ−ブチルヒドロパーオキサイドを式６ａ化合物のモル当たり１から５モル当量、望ましくは６ａ化合物の３．０２当量反応させることにより得られる。
この反応は、式６ａで示される化合物モル当り０．１モル当量から１モル当量のチタニウム（IV）イソプロポキシド、望ましくは式６ａで示される化合物モル当り０．５モル当量、および式６ａで表される化合物のモル当たり０．１モル当量から１モル当量のＬ（＋）−酒石酸ジアルキル、好ましくはＬ（＋）−酒石酸ジエチルが式６ａで示される化合物モル当り０．３モル当量の存在下で、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、望ましくは塩化メチレンのような適切な溶媒中でモレキュラーシーブ粉末（３Å）と反応させることにより行なわれる。反応温度は−２０℃から２０℃、望ましくは−５℃で行なえばよく、反応時間は５時間から１５時間の間、望ましくは１２時間とするのがよい。
【００２９】
スキーム  Ｃ
式９ａで示される化合物は、式７ａで示される化合物を、式７ａで示される化合物のモル当たり１モル当量から４モル当量、望ましくは式７ａで示される化合物モル当たり２モル当量の１，２，４−トリアゾールと、式７ａで示される化合物モル当たり１モル当量から５モル当量、望ましくは式７ａで示される化合物のモル当たり２．２モル当量の金属ハライド、望ましくはＮａＨの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、ジオキサンのような適切な非プロトン系溶媒、望ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させることにより得ることができる。反応温度は２０℃から１００℃、望ましくは８０℃がよい。反応時間は１時間から５時間、望ましくは２時間がよい。
【００３０】
式８ａで示される化合物は、式７ａで示される化合物を、式７ａで示される化合物モル当たり１モル当量から２モル当量、望ましくは式７ａで示される化合物モル当たり１．２モル当量のトリフェニルホスフィン、ｐ−ニトロ安息香酸およびジエチルアゾジカルボキシレートと、適切な溶媒中、不活性ガス雰囲気中で反応させることにより得られる。ここで使用する溶媒については、反応に関与しない限り特別な制限はない。使用し得る溶媒としては、ＴＨＦ、ジアルキルエーテルおよびジオキサンのような非プロトン性の極性溶媒があげられる。
反応温度範囲は−１０℃から１０℃でよく、望ましいのは０℃である。反応時間の範囲は１時間から５時間でよく、望ましいのは１時間である。
【００３１】
式８ｂで示される化合物は、式７ａで示される化合物をトリフェニルホスフィン、安息香酸およびジエチルアゾジカルボキシレートの式７ａで示される化合物モル当たり１モル当量から２モル当量、望ましくは式７ａで示される化合物モル当たり１．２モル当量と、適切な溶媒中、不活性ガスの雰囲気中で反応させることにより得られる。ここで用いる溶媒としては、反応に関与しない限り特別な制限はない。溶媒の例示としては、ＴＨＦ、ジアルキルエーテルおよびジオキサンのような非プロトン性の極性溶媒があげられる。反応の温度範囲は０℃から４０℃、望ましくは２５℃である。反応時間の範囲は１時間から２５時間、望ましくは１７時間である。
【００３２】
式７ｂで表される化合物は、式８ａで示される化合物を、ナトリウムアルコキシド、望ましくはナトリウムメトキシドと、式８ａで示される化合物モル当たり１から２モル当量、望ましくは式８ａで示される化合物モル当たり１．３モル当量、メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノールのような適切なアルコール中で、不活性ガスの雰囲気下で反応させることにより得られる。反応温度範囲は−５℃から２０℃、望ましくは０℃である。反応時間の範囲は０．５時間から２時間、望ましくは１時間である。
【００３３】
式９ｂで表される化合物は、式７ｂで表される化合物を、１，２，４−トリアゾールおよび炭酸カリまたは水素ナトリウムのような適切な塩基と、式７ｂで表される化合物モル当たり２モル当量から６モル当量、望ましくは式７ｂで表される化合物モル当たり４．０モル当量、ＴＨＦ、ジアルキルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリルおよびＤＭＳＯのような適切な非プロトン性溶媒中、不活性ガス雰囲気下で反応させることにより得られる。反応の温度範囲は２５−１００℃、望ましくは８０−８５℃である。反応時間は１−６時間の範囲、望ましくは４時間である。
【００３４】
スキーム  Ｄ
式５ｂで表される化合物は、式４ｂで表される化合物と、臭化メチルトリフェニルホスホニウムおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドと適切な溶媒中で反応させることにより得られる。溶媒については、反応に関与しない限り特別な制限はない。この溶媒については、例えば、ＴＨＦ、ジアルキルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦおよびＤＭＳＯのような非プロトン性極性溶媒があげられる。この反応では、臭化メチルトリフェニルホスホニウムおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを式４ｂで表される化合物のモル当たり１モル当量から２モル当量使用することが好ましい。
反応温度範囲は−７０℃から５０℃がよい。反応時間は１時間から２５時間の範囲内であればよく、好ましいのは１時間から１７時間の範囲内である。
【００３５】
式６ｂで表される化合物は、式５ｂで表される化合物と、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートをメタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノールのような適切なアルコール、好ましくはエタノール中で反応させることにより得られる。この反応では、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネートを式５ｂで表される化合物モル当たり０．１モル当量から１モル当量用いることが好ましい。
その反応温度は３０℃から１００℃の範囲内であればよい。その反応時間は１時間から１５時間の範囲内、好ましくは１時間から９時間の範囲内がよい。
【００３６】
式７ｃで表される化合物は、式６ｂで表される化合物と、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを、式６ｂで表される化合物モル当たり、１モル当量から５モル当量、好ましくは式６ｂで表される化合物モル当たり３．０２モル当量と反応させることにより得られる。
この反応は、チタニウム（IV）イソプロポオキサイドが式６ｂで表される化合物モル当たり０．１モル当量から１モル当量、好ましくは式６ｂで表される化合物モル当たり０．５モル当量とＬ（＋）酒石酸ジアルキル、好ましくはＬ（＋）−酒石酸ジエチルが式６ｂで表される化合物モル当たり０．１モル当量から１モル当量、好ましくは式６ｂで表される化合物モル当たり０．３モル当量と、メチレンクロライドまたはクロロフォルムのような適切な溶媒、好ましくはメチレンクロライド中で、モレキュラーシーブ（３Å）粉末と反応することにより得られる。その反応温度は−２０℃から２０℃の範囲であればよく、好ましいのは−５℃である。反応時間の範囲は５時間から１５時間の間、好ましくは１２時間である。
【００３７】
スキーム  Ｅ
式９ｃで表される化合物は、式７ｃで表される化合物を、１，２，４−トリアゾールを式７ｃで表される化合物モル当たり、１モル当量から４モル当量、好ましくは式７ｃで表される化合物モル当たり２モル当量と、金属ハライド、好ましくはＮａＨを式７ｃで表される化合物モル当たり１モル当量から５モル当量、好ましくは式７ｃで表される化合物モル当たり２．２モル当量と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、ジオキサンのような適切な非プロトン性溶媒、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で反応させることにより得られる。反応温度は２０℃から１００℃の範囲内、好ましくは８０℃であればよい。反応時間は１時間から５時間の範囲内、好ましくは２時間である。
【００３８】
式８ｃで表される化合物は、式７ｃで表される化合物と、トリフェニルホスフィン、ｐ−ニトロ安息香酸、およびジエチルアゾジカルボキシレートを式７ｃで表される化合物モル当たり１モル当量から２モル当量、好ましくは式７ｃで表される化合物モル当たり１．２モル当量、適切な溶媒中、不活性雰囲気下で反応させることにより得られる。ここで用いられる溶媒については、反応に関与しない限り特別な制限はない。用いられる溶媒としてはＴＨＦ、ジアルキルエーテルおよびジオキサンのような非プロトン性の極性溶媒が含まれる。
反応温度は−１０℃から１０℃までの温度がよく、好ましくは０℃である。反応時間は１時間から５時間、好ましくは１時間である。
【００３９】
式８ｄで表される化合物は、式７ｃで表される化合物と、トリフェニルホスフィン、安息香酸およびジエチルアゾジカルボキシレートを式７ｃで表される化合物モル当たり１モル当量から２モル当量、好ましくは式７ｃで表される化合物モル当たり１．２モル当量、適切な溶媒中、不活性雰囲気下で反応させることにより得られる。ここで用いられる溶媒については、反応に関与しない限り特別な制限はない。このような溶媒の例としては、ＴＨＦ、ジアルキルエーテル、およびジオキサンのような非プロトン性の極性溶媒があげられる。反応温度は０℃から４０℃の範囲内であればよく、好ましくは２５℃である。反応時間は１時間から２５時間の範囲内であればよく、好ましくは１７時間である。
【００４０】
式７ｄで表される化合物は、式８ｃで表される化合物と、ナトリウムアルコキシド、好ましくはナトリウムメトオキシドを、式８ｃで表される化合物モル当たり１モル当量から２モル当量、好ましくは式８ｃで表される化合物モル当たり１．３モル当量、メタノール、エタノール、プロパノールまたはブタノールのような適切なアルコール中で、不活性雰囲気下で反応させることにより得ることができる。反応温度は−５℃から２０℃の範囲ないであればよく、好ましくは０℃である。反応時間は０．５時間から２時間であればよく、好ましくは１時間である。
【００４１】
式９ｄで表される化合物は、式7ｂで表される化合物と、１，２，４−トリアゾール及び炭酸カリウムまたはナトリウムハライドのような適切な塩基を、式８ａで表される化合物モル当たり２から６モル当量、好ましくは式７ｄで表される化合物モル当たり４モル当量、ＴＨＦ、ジアルキルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦ、アセトニトリルおよびＤＭＳＯのような適切な非プロトン性溶媒中で、不活性雰囲気下で反応させることによる得ることができる。反応温度は２５℃から１００℃の範囲内にあればよく、好ましくは８０℃から８５℃の範囲である。反応時間は１時間から６時間、好ましくは４時間である。
【００４２】
【化５３】
2002511434.tif 000053
【００４３】
【化５４】
2002511434.tif 000054
【００４４】
【化５５】
2002511434.tif 000055
【００４５】
【化５６】
2002511434.tif 000056
【００４６】
実施例
本発明に基づき、各化合物は調製法を以下の実施例で説明する。ここでの代表的実施例ではＸ1およびＸ2はフッ素、Ｒはテトラヒドロピラニル、Ｘは１，２，４−トリアゾール−１−イルである。
【００４７】
実施例１
（３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブテン［５ａ］
【００４８】
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１６２．２ｇ，０．４７４モル）を３５０ｍｌの乾燥テトロヒドロフランに入れ、機械的に攪拌した混合物を８℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８４．８ｇ，０．５０７モル）をテトラヒドロフラン５００ｍｌに入れ、溶解した液を上記混合物に、混合物の温度が２３℃を保持できるような速度で加えた。常温で１時間攪拌後、内容物を−７０℃に冷却し、３０分攪拌した。次いで、化合物４ａ、（２Ｓ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン（１００ｇ，０．３７０モル）を２５０ｍｌのテトラヒドロフランで溶解して、混合物の温度を−７０℃以下に保持しながら徐々に加えた。得られた混合物を７℃で１７時間攪拌した。酢酸エチル６５ｍｌを上記混合物に加え、次いで３．９Ｌのヘキサンを加え１５分間放置した。固形物を吸引濾過し、６５０ｍｌのヘキサンで充分に洗浄した。その濾液をメタノール液と水（２×１３００ｍｌ）の比が１：１の混合液、次いでブライン（１３００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、標記化合物５ａを油状物（９１．５ｇ，９２％）として得た。
【００４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５４−ＣＨ3），１．４８−１．８０（ｍ，６Ｈ），３．３６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，−ＣＨ），４．６９−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），６．６９−６．８２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００５０】
実施例２
（２Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ブテン−２−オル［６ａ］
【００５１】
化合物５ａ、（３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブテン（８１ｇ，０．３０２モル）とピリジニウム−Ｐ−トルエンサルホネ−ト（３２．７ｇ，０．１３０モル）を１２００ｍｌのエタノールに入れた混合物を６０℃で９時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンとともに蒸発した。次にトルエンを残渣に加え、得られた固形物を濾過除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し、標記化合物をとして淡黄色油状物６ａ（４４．９６ｇ，８１％）を得た。
【００５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４３，−ＣＨ3），２．２５（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５．１７（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ2），６．７５−６．９０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００５３】
実施例３
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール［７ａ］
【００５４】
Ｌ（＋）−酒石酸ブチル（２．４３ｇ，．０１１８モル）を４７０ｍｌの乾燥ＣＨＣｌ2に溶解した液に活性化した３Ａ°モレキュラーシーブ粉末（６ｇ）を加え、得られた混合物−５℃まで冷却した。チタニウム（IV）イソプロポキシド（７．２ｇ，．０２５３モル）を３８ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した液を加え、次にｔ−ブチルヒドロパーオキサイド（１１．２ｇ，０．１２４モル）を７５ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した液を−５℃で５分間攪拌した。この混合物に化合物６ａ、（２Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ブテン−２−オル（７．５ｇ，０．０４１モル）を３８ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶液して加え、５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を−４０℃に冷却し、飽和した３０％ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを加え、得られた混合物を１０℃まで加熱した。２０ｇのＭｇＳＯ4と６ｇのセライトを加え１０℃で３０分攪拌した。混合物をセライト上で吸引濾過した。その濾液に２８０ｍｌのトルエンと２２５ｍｌのエーテルを加え不溶物を濾過により除去した。濾液を真空中で蒸発し、得られた残渣を２００ｍｌのエーテルに溶解し、次いで吸引濾過して不溶物を除去した。濾液をシリカゲルの層を通し、次いでシリカゲルの層を２０ｍｌのエーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油状物が得られ、シリカゲルのクロマトグラフィにかけた。ＣＨＣｌ3で溶離し、油状物（３．５ｇ，４３％）として標記化合物７ａを得た。
【００５５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２２，−ＣＨ3），２．６９（ｂ，１Ｈ，−ＯＨ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ，エポキシド），３．２７−３．３０（ｍ，１Ｈ，エポキシド），４．１０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），６．７８−６．９４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００５６】
実施例４
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオ−ル［９ａ］
【００５７】
氷冷した乾燥ＮａＨ（０．２１６ｇ，０．００９モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に懸濁した液に、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．６９ｌ，０．０１０モル）を窒素雰囲気下で少しずつ加えた。その混合物を徐々に室温に戻し、化合物７ａの水溶液に（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール（１．０ｇ，０．００５モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した液を加える。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し５０ｇの破砕した氷をその残渣に加えた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ，２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。メタノールのクロロホルム溶液（０％−３％）で溶離しアモルファス固形物（０．５ｇ，３７％）の化合物９ａを得た（０．５ｇ，３７％）。
【００５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４４，−ＣＨ3），２．８９（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．０１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ）４．５１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０５（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．８５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｍｍ．
【００５９】
実施例５
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシブチル４’−ニトロベンゾエート［８ａ］
【００６０】
化合物７ａ、（１．４ｇ，０．００７モル）、トリフェニルホスフィン（２．２４ｇ，０．００８４モル）およびＰ−ニトロ安息香酸（１．４ｇ，０．００８４モル）を３０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した液を０℃に冷却した。その透明な液にジエチルアアゾジカルボキシレート（１．３２ｍｌ，０．００８４モル）を徐々に滴下し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣を酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）で分配した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィにかけた。５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し、油状の（２Ｒ，３Ｒ）−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシブチル４’−ニトロ安息香８ａを得た（１．５２ｇ，６２％収率）。
【００６１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，−ＣＨ3），２．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，エポキシド），３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，エポキシド），５．４０（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１６−８．３４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００６２】
実施例６
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシブチル安息香酸［８ｂ］
【００６３】
化合物７ａ、（２．０ｇ，１０ミリモル）を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し氷冷した液にトリフェニルホスフィン（３．０２ｇ，１１．５ミリモル）、安息香酸（１．４０ｇ，１１．５ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシレート（２．０ｇ，１１．５ミリモル）を加え、窒素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈し、水（４０ｍｌ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ水（２０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、油状の残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけた。４％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し、油状の標記化合物８ｂ（１．２２ｇ，４０％）を得た。
【００６４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６４，−ＣＨ3），２．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，エポキシド），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ５．０３Ｈｚ，エポキシド）５．４０（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ），６．７９−６．９８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４０−７．６１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７９９−８．０４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００６５】
実施例７
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール［７ｂ］
【００６６】
方法Ａ
氷冷したＮａＯＣＨ3（２１７ｍｇ，４．０２ミリモル）を２０ｍｌのＣＨ3ＯＨに溶解した液に化合物８ａ、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシブチル４’−ニトロベンゾエート（１．０８ｇ，３．０９ミリモル）を５ｍｌのＣＨ3ＯＨに溶解した液を滴下し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣に１０ｇの破砕した氷を加えた。その混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。その有機層を合わせ、水（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけた。ＣＨＣｌ3で溶離し、油状の標記化合物７ｂ（５６５ｍｇ，９１％）を得た。
【００６７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６４，−ＣＨ3），１．７８（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２２，エポキシド），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１７，エポキシド）４．０６−４．１３（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．９２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００６８】
方法Ｂ
氷冷したＮａＯＣＨ3（２３１ｍｇ，４．３ミリモル）を４０ｍｌのＣＨ3ＯＨに溶解した液に化合物８ａ（１．０ｇ，３．３ミリモル）を１０ｍｌのＣＨ3ＯＨに溶解した液を滴下し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣に２０ｇの破砕した氷を加えた。その混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。その有機層を合わせ飽和ＮａＨＣＯ3（２×２０ｍｌ）、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけた。ＣＨＣｌ3で溶離し、油状の標記化合物７ｂ（５００ｍｇ，７６％）を得た。
【００６９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６４，−ＣＨ3），１．７８（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２２，エポキシド），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１７，エポキシド）４．０６−４．１３（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．９２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００７０】
実施例８
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタジオ−ル［９ｂ］
【００７１】
方法Ａ
化合物７ｂ（５６０ｍｇ，２．８ミリモル）を１５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解した液に炭酸カリウム（１１６１ｍｇ，８．４ミリモル）および１，２，４−トリアゾール（５８０ｍｇ，８．４ミリモル）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で４時間還流した。冷却後、固形物を吸引濾過して除去し、少量の酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮させ、その残渣を３０ｇの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水（２×５ｍｌ）、ブラインで洗浄し、有機槽を硫酸ナトリウム上で乾燥した。内容物を吸引濾過し、その濾液を３０ｍｌのジエチルエーテルで希釈した。その溶液を冷却し、その溶液が飽和するまで無水ＨＣｌガスの定常流を通した。標記化合物９ｂが塩酸付加物として吸引濾過により分離された（０．５１４ｇ，６０％収率）。
【００７２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２９，−ＣＨ3），４．２０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．６７−４．８５（ＡＢｑ，２Ｈ，−ＣＨ2），６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９−７．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００７３】
塩酸付加物としての化合物９ｂを最少量の水に溶解し、アンモニアでｐＨ１０に成るまでアルカリ性化し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。その溶媒を減圧下で除去し，化合物９ｂを遊離塩基として得た。
【００７４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９，−ＣＨ3），２．７１−７．７６（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．７４−４．８９（ＡＢｑおよびｓマージ，３Ｈ，−ＣＨ2，−ＯＨ）６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００７５】
方法Ｂ
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２７６ｇ，４．０ミリモル）を氷冷Ｋ2ＣＯ3（０．５５３ｇ，４．０ミリモル）と５ｍｌのＮ，Ｎ−ジチメルホルムアミドの混合物に加えた。反応混合物は徐々に常温に戻し、化合物７ｂ（０．４ｇ，２．０ミリモル）をＮ，Ｎ−ジチメルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した液を加え、８０℃で３時間加熱した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、破砕した氷２０ｇを加えた。得られた混合物を酢酸エチル（７０ｍｌ，２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけた。２％ＣＨ3ＯＨのＣＨＣｌ3溶液で溶離し、標記化合物９ｂをアモルファス固形物（３１１ｍｇ，５８％）として得た。
【００７６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９，−ＣＨ3），２．７１−２．７６（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．７４−４．８９（ＡＢｑおよびｓマージ，３Ｈ，−ＣＨ2，−ＯＨ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００７７】
実施例９
（３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブテン［５ｂ］
【００７８】
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（８４．６ｇ，０．２３７モル）を１７５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した混合物を機械的に攪拌し、８℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４２．４ｇ，０．２５３ミリモル）を２５０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した液を上記混合物に温度が２３℃に保持できる速度で加えた。常温で１時間攪拌後、その内容物を−７０℃に冷却し３０分間攪拌した。化合物４ｂ、（２Ｒ）−２’，４’ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イルオキシ）プロピオフェノン（５０ｇ，０．１８５モル）を１２５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した液を、その混合物に−７０℃以下の温度を保持しながら徐々に加えた。得られた混合物を７℃で６０時間攪拌した。この混合物に３３ｍｌの酢酸エチルを加え、次いで、２Ｌのヘキサンを加えて１５分間静置した。固形物を吸引濾過して除去し３２５ｍｌのヘキサンで完全に洗浄した。濾液をメタノールと水（２×６５０ｍｌ）１：１の混合液、ブライン（６５０ｍｌ）で洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、油状物（４７７ｇ，９６％）として標記化合物６ｂを得た。
【００７９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５，−ＣＨ3），１．４８−１．８５（ｍ，６Ｈ），３．３４−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５，Ｈｚ，−ＣＨ），４．６９−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００８０】
実施例１０
（２Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ブテン−２−オル［６ｂ］
【００８１】
化合物５ｂ、（３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−ブテン（４０ｇ，０．１４９モル）とピリジニウム−Ｐ−トルエンスルホネート（２４．６１ｇ，０．０９８モル）を４００ｍｌのエタノールに入れた混合物を６０℃で１４．５時間加熱した。反応混合物は真空下で濃縮し、トルエンと共蒸発した。次いで、その残渣にトルエンを加え、得られた固形物を濾過して除去した。その濾液は減圧下で蒸発させ、その残渣はシリカゲルのクロマトグラフにかけた。１０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し、淡黄色の油状物（１４．６８ｇ，５３％）の化合物６ｂを得た。
【００８２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３７，−ＣＨ3），１．８０（ｂ，１Ｈ，−ＯＨ），４．７０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），５．１８（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ2），５．５５（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ2），６．７７−６．８９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．１７−７．２９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００８３】
実施例１１
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール［７ｃ］
【００８４】
Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル（４．８６ｇ，０．２３６モル）を９４０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２．４Ｌ）に溶解した液に１２ｇの活性化した３Ａ°モレキュラシーブ粉末を加え、その混合物を−５℃に冷却した。チタニウム（IV）イソプロポキシド（１４．４ｇ，０．５０６モル）を７６ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解して加え、次いでｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（２２．４ｇ，０．２４８モル）を１５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に加え、−５℃で２５分間攪拌した。この混合物に化合物６ｂ、（２Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ブテン−２−オール（１５ｇ，０．０８１５モル）を７６ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解して加え、５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を−４０℃に冷却し，４０ｍｌの３０％ＮａＯＨ水溶液をＮａＣｌで飽和させて加え、次いで、その混合物を１０℃まで加熱した。４０ｇのＭｇＳＯ4と１２ｇのセライトを加え、１０℃で３０分間攪拌した。その混合物をセライト上で吸引濾過した。トルエンの濾液５６０ｍｌに４５０ｍｌのエーテルを加え、不溶物を濾液して除去した。その濾液を真空で蒸発させ、残渣を４００ｍｌのエーテルに溶解して、吸引濾過して不溶物を除去した。その濾液をシリカゲルの層に通し、シリカゲルパッドを４０ｍｌのエーテルで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し黄色の油状物を得、シリカゲルのクロマトグラフにかけた。ＣＨＣｌ3で溶離し油状の標記化合物７ｃ（１１．９ｇ，  ７３％）を得た。
【００８５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２１，ＣＨ3），２．６６（ｂ，１Ｈ，−ＯＨ），２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ，エポキシド），３．２８−３．３２（ｍ，１Ｈ，エポキシド）４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），６．７８−６．９５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００８６】
実施例１２
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオ−ル［９ｃ］
【００８７】
無水Ｋ2ＣＯ3（０．６９１ｇ，０．００５モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）に氷冷懸濁した液に１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．３４５，０．００５モル）を窒素雰囲気下で少量づつ加えた。その混合物を徐々に常温に戻し、化合物７ｃ、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール（０．５ｇ，．００２５モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した液を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、２５ｇの破砕した氷をその残渣に加えた。その反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ，２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ水（１０ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけた。メタノールのクロロホルム液（０％−３％）で溶離し、アモルファス固形物（０．２６ｇ，３８％）として標記の化合物９ｃを得た。
【００８８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２６，−ＣＨ3），２．９２（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．０１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ）４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０５（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．８３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４６−７．５９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｍｍ．
【００８９】
実施例１３
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシブチル４’−ニトロベンゾエート［８ｃ］
【００９０】
化合物７ｃ、（１．０ｇ，０．００５モル）、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ，０．００６モル）およびＰ−ニトロ安息香酸（１．０ｇ，０．００６モル）を２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した液を０℃に冷却した。この透明な液にジエチルアゾジカルボキシレート（０．９４ｍｌ，０．００６モル）を徐々に滴下し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、その残渣を酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（１０ｍｌ）に分配した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけた。２０％ヘキサンのクロロホルム溶液で溶離し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシブチル−４’−ニトロベンゾエート８ｃを淡黄色の固形物（１．０１ｇ，５８％収率）として得た。
【００９１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，−ＣＨ3），２．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，エポキシド），３．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，エポキシド），５．４０（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ）６．８１−７．００（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１６−８．３３（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００９２】
実施例１４
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシブチルベンゾエート［８ｄ］
【００９３】
化合物（２．３ｇ，１１．５ミリモル）を２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解して、氷冷した液にトリフェニルホスフィン（３．４７ｇ，１３．２３ミリモル）、安息香酸（１．６１ｇ，１３．２２ミリモル）およびジエチルアゾジカルボキシレート（２．３ｇ，１３．２２ミリモル）を加え、窒素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（７０ｍｌ）で希釈し、水（４０ｍｍｌ）で洗浄した。その水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ水（２０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、油状の残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけた。４％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶離し、油状物として標記化合物８ｄ（１．４０ｇ，４０％）を得た。
【００９４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，−ＣＨ3），２．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，エポキシド），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，エポキシド），５．４０（ｑ，１Ｈ，−ＣＨ）６．８０−６．９９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４０−７．６１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９４−８．０５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００９５】
実施例１５
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール［７ｄ］
【００９６】
方法Ａ
氷冷したＮａＯＣＨ3（１７４ｍｇ，３．２ミリモル）を２０ｍｌのＣＨ3ＯＨに溶解した液に化合物８ｃ、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシブチル４’−ニトロベンゾエート（０．８７４ｇ，２．５ミリモル）を５ｍｌのＣＨ3ＯＨに溶解して滴下し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、１０ｇの破砕した氷をその残渣に加えた。その混合物を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフにかけた。ＣＨＣｌ3で溶離し、油状物として（４２５ｍｇ，８５％）標記化合物７ｄを得た。
【００９７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５５，−ＣＨ3），２．１７（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３０，エポキシド），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２４，エポキシド），４．０６−４．１４（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），６．７６−６．９４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【００９８】
方法Ｂ
氷冷したＮａＯＣＨ3（２７７ｍｇ，５．１６ミリモル）を４０ｍｌのＣＨ3ＯＨに溶解した液に化合物８ｄ、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシブチルベンゾエート（１．２ｇ，３．９６ミリモル）を１０ｍｌのＣＨ3ＯＨに溶解した液を滴下し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、２０ｇの破砕した氷をその残渣に加えた。１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＣＯ3（２×２０ｍｌ）、水、ブラインで洗浄しＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけた。ＣＨＣｌ3で溶離し、油状物（６００ｍｇ，７６％）として標記化合物７ｄを得た。
【００９９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５５，−ＣＨ3），２．１７（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），２．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３０，エポキシド），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２４，エポキシド），４．０６−４．１４（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），６．７６−６．９４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１００】
実施例１６
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー１−イル）−２，３−ブタンジオール［９ｄ］
【０１０１】
方法Ａ
化合物７ｄ（３９２ｍｇ，２．０ミリモル）を１５ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解し、次いで炭酸カリウム（８１３ｍｇ，５．９ミリモル）および１，２，４−トリアゾル（４０６ｍｇ，５．１９ミリモル）を加えた。得られた混合物は窒素雰囲気下で４時間還流した。冷却後、固形物を吸引濾過して除去し、少量の酢酸エチルで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を３０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水（２×５ｍｌ）、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。その内容物を吸引濾過した。その溶液を３０ｍｌのジエチルエーテルで希釈した。その溶液を冷却し、その濾液が飽和状態になるまで無水ＨＣｌガスの定常流を通した。標記化合物９ｄは塩酸付加物として吸引濾過し分離された（０．３５ｇ，５７％収率）。
【０１０２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２９，−ＣＨ3），４．２０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．６７−４．８５（ＡＢｑ，２Ｈ，−ＣＨ2），６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９−７．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１０３】
塩酸付加物としての化合物９ｄを最少量の水に溶解し、アンモニアでｐＨ１０までアルカリ性化し、その生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、遊離塩基の形で化合物９ｄを得た。
【０１０４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９，−ＣＨ3），２．７１−２．７６（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．７４−４．８９（ＡＢｑおよびｓマージ，３Ｈ，−ＣＨ2，−ＯＨ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１０５】
方法Ｂ
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．３０４ｇ，４．４ミリモル）に氷冷したＫ2ＣＯ3（０．６０８ｇ，４．４ミリモル）と５ｍｌのＮ，Ｎ−ジチメルホルムアミドに溶解した液を加えた。反応混合物は徐々に常温に戻し、化合物７ｄ（０．４４ｇ，２．２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジチメルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した液を加え、８０℃で３時間加熱した。その溶媒を減圧下で蒸発させ、破砕した氷２０ｇを加えた。得られた混合物を酢酸エチル（７５ｍｌ，２５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その残渣をシリカゲルのクロマトグラフにかけた。２％ＣＨ3ＯＨのＣＨＣｌ3溶液で溶離し、アモルファス固形物（３４２ｍｇ，５８％）として標記化合物９ｄを得た。
【０１０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９，−ＣＨ3），２．７１−２．７６（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．７４−４．８９（ＡＢｑおよびｓマージ，３Ｈ，−ＣＨ2，−ＯＨ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１０７】
実施例１７
単一容器での７ａから（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオール［９ｂ］の調製
【０１０８】
化合物７ａ、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタオール（２．０ｇ，０．０１モル）、トリフェニルホスフィン（３．２ｇ，０．０１２モル）および安息香酸（１．４７ｇ，０．０１２モル）を４０ｍｌの乾燥テトロヒドロフランに溶解した液を０℃に冷却した。この透明な液にジエチルアゾジカルボキシレート（１．８８ｍｌ，０．０１２モル）を徐々に適下し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に保持しながら４０ｍｌの乾燥メタノールで希釈し、ナトリウムメトオキシド（０．７００ｇ，０．０１３モル）を２０ｍｌのメタノールに溶解し、適下した。内容物を０℃で６時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣４０ｍｌを乾燥アセトニトリルに溶解した後、炭酸カリ（４．１４ｇ，０．０３０モル）と１，２，４−トリアゾール（２．０ｇ，０．０３モル）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で４時間還流した。得られた固形物を冷却した後、吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水２×５ｍｌ、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。内容物を吸引ろ過し、濾液を５０ｍｌジエチルエーテルで希釈した。この溶液を冷却し、無水ＨＣＩガスの定常流をこの溶液が飽和するまで通した。標記化合物９ｂを塩酸付加物として、吸引濾過により分離した（０．８９６ｇ，化合物７ａからの収率２９％）。
【０１０９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２９，−ＣＨ3），４．２０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．６７−４．８５（ＡＢｑ，２Ｈ，−ＣＨ2），６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９−７．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１１０】
塩酸付加物としての化合物９ｂを最少量の水に溶解し、アンモニアでｐＨ１０までアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、遊離塩基として化合物９ｂを得た。
【０１１１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９，−ＣＨ3），２．７１−２．７６（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．７４−４．８９（ＡＢｑおよびｓマージ，３Ｈ，−ＣＨ2，−ＯＨ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１１２】
実施例１８
単一容器内での７ａからの（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２，３−ブタンジオル［９ｂ］の大規模調製
【０１１３】
化合物７ａ（５００ｇ，２．５モル）、トリフェニルホスフィン（７８７ｇ，３．０モル）およびＰ−ニトロ安息香酸（５０１ｇ，３．０モル）を８Ｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。この透明な液にジエチルアゾジカルボキシレート（４７２ｍｌ，３．０モル）を徐々に適下し、混合液を０℃で１時間攪拌した。得られた反応混合物を０℃に保持しながら、５Ｌの乾燥メタノールで希釈し、ナトリウムメトキシド（１７６ｇ，３．２５モル）を３Ｌのメタノールに溶解した溶液をそれに適下した。その内容物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、その残渣を８Ｌの乾燥アセトントリルを加え、次いで炭酸カリウム（１．０３７ｇ，７．５モル）および１，２，４−トリアゾール（５１８ｇ，７．５モル）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で４時間還流した。冷却後、固形物を吸引濾過で除去し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で洗浄した。濾液からの細かい固形物はセライトの層で除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を８Ｌの酢酸エチルで溶解した。得られた溶液は水（２×１Ｌ）、ブラインで洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。その内容物を吸引濾過し、濾液が得られた。その溶液を冷却し、無水ＨＣｌガスの定常流を溶液が飽和状態になるまで通した。標記化合物９ｂが吸引濾過により塩酸付加物の形で分離された（３００ｇ，化合物７ａからの収率３９％）。
【０１１４】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２９，−ＣＨ3），４．２０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．６７−４．８５（ＡＢｑ，２Ｈ，−ＣＨ2），６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９−７．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１１５】
塩酸付加物としての化合物９ｂを最少量の水で溶解し、アンモニアでｐＨ１０になるまでアルカリ性化した。減圧下で溶媒を除去し、遊離塩基として化合物９ｂを得た。
【０１１６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９，−ＣＨ3），２．７１−２．７６（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．７４−４．８９（ＡＢｑおよびｓマージ，３Ｈ，−ＣＨ2，−ＯＨ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１１７】
実施例１９
単一容器での７ｃからの（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオール［９ｄ］の調製
【０１１８】
方法Ａ
化合物７ｃ（１．０ｇ，０．００５モル）、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ，０．００６モル）および安息香酸（０．７３３ｇ，０．００６モル）を２０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した液を０℃まで冷却した。この透明な液に、ジエチルアゾジカルボシキシレート（０．９４ｍｌ，０．００６モル）を徐々に適下し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を０℃に保持しながら、２０ｍｌの乾燥メタノールで希釈し、ナトリウムメトキシド（０．３５１ｇ，０．００６５モル）を１０ｍｌのメタノールに溶解した液を適下した。内容物を０℃で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣を２０ｍｌの乾燥アセトニトリルで溶解後、炭酸カリ（２．０７ｇ，０．０１５モル）および１，２，４−トリアゾル（１．０４ｇ，０．０１５モル）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で４時間還流した。冷却後、固形物を吸引濾過して除去し、少量の酢酸エチルで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、残渣を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水（２×５ｍｌ）、ブラインで洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。その内容物を吸引濾過し、その濾液を５０ｍｌのジエチルエーテルで希釈した。その溶液を冷却し、無水ＨＣｌガスの定常流を飽和状態になるまで通した。標記化合物９ｄが吸引濾過により塩酸付加物として分離された（０．４３０ｇ，化合物７ｃからの収率２８％）。
【０１１９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２９，−ＣＨ3），４．２０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．６７−４．８５（ＡＢｑ，２Ｈ，−ＣＨ2），６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９−７．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），８．８１（Ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２０】
塩酸付加物としての化合物９ｄを最少量の水で溶解し、アンモニアでｐＨ１０になるまでアルカリ性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を除去し、遊離の塩基として化合物９ｄを得た。
【０１２１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９，−ＣＨ3），２．７１−２．７６（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．７４−４．８９（ＡＢｑおよびｓマージ，３Ｈ，−ＣＨ2，−ＯＨ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２２】
方法Ｂ
化合物７ｃ（５．０ｇ，０．０２５モル）、トリフェニルホスフィン（７．８７ｇ，０．０３０モル）およびＰ−ニトロ安息香酸（５．０１ｇ，０．０３０モル）を８０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した液を０℃まで冷却した。この透明な溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（４．７ｍｌ，０．０３０モル）を徐々に適下し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。この反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物は温度を０℃に保持しながら、５０ｍｌの乾燥メタノールで希釈し、次いでナトリウムメトオキシド（１．７６ｇ，０．０３２５モル）を３０ｍｌのメタノールに溶解した液を適下した。この反応物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、その残渣に１００ｍｌの乾燥アセトニトリルを加え、次いで炭酸カリウム（１０．４ｇ，０．０７５モル）と１，２，４−トリアゾール（５．１８ｇ，０．０７５モル）を加えた。得られた混合物は窒素雰囲気下で４時間還流した。冷却後、吸引濾過により固形物を除去し、酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で洗浄した。濾液から細かい固形物はセライト層で除去した。濾液は減圧下で濃縮され、その残渣は１５０ｍｌの酢酸エチルで溶解された。得られた溶液は水（２×２５ｍｌ）、ブラインで洗浄し、その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。その内容物を吸引濾過し、その濾液を１５０ｍｌのジエチルエーテルで希釈した。その溶液を冷却し無水ＨＣｌガスの定常流をその液が飽和するまで通した。標記化合物９ｄは塩酸付加物として吸引濾過により分離された（２．９０ｇ，化合物７ｃからの収率３８％）。
【０１２３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２９，−ＣＨ3），４．２０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．６７−４．８５（ＡＢｑ，２Ｈ，−ＣＨ2），６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９−７．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２４】
塩酸付加物としての化合物９ｄを最少量の水で溶解し、アンモニアでｐＨ１０になるまでアルカリ性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、減圧下で溶媒を除去し、遊離塩基として化合物９ｄを得た。
【０１２５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３９，−ＣＨ3），２．７１−２．７６（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．３０−４．３８（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．７４−４．８９（ＡＢｑおよびｓマージ，３Ｈ，−ＣＨ2，−ＯＨ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１２６】
実施例２０
Ｓ−（−）−乳酸メチル１ａからの（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２，３−ブタンジオール［９ｂ］の大規模調製
【０１２７】
（Ｓ）−（−）乳酸メチル（５００ｇ，４．８０３モル）とモルホリン（１．３Ｌ，１４．９モル）の混合物を窒素雰囲気下で７０時間８５℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去した。内容物を６Ｌのジクロロメタンで希釈し、１０％ＨＣｌとブラインの混合物で洗浄した（４×２５０ｍｌ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発して淡黄色の油状物（５７１．５ｇ）を得た。この淡黄色の油状物（５７１．５ｇ）をジクロロメタン（１．９Ｌ）で希釈し、ｐ−トルエンスルホン酸（６．８２ｇ，  ０．０３５９モル）を加えた。その溶液を０℃に冷却し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３９３ｍｌ，４．３１１モル）を１時間以上かけて適下した。さらに１５分攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色油状物３ａ（８５９ｇ）を得た。
【０１２８】
マグネシウム（１０３．１ｇ，４．２４モル）と１−ブロモ２，４−ジフルオロベンゼン（５０ｍｌ，０．４４モル）をテトラヒドロフラン（３．４Ｌ）に混合し、激しく攪拌し、４０℃まで加熱して反応を開始させた。内容物を４０℃に維持し、１−ブロモ２，４−ジフルオロベンゼン（４２９ｍｌ，３．８０モル）を徐々に加えた。内容物を常温で１．５時間攪拌後、−２０℃に冷却した。その油状物３ａ（８５９ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中に溶解した溶液を１時間以上かけて、冷却した溶液に適下した。この混合物は常温でさらに３．５時間攪拌し、酢酸エチル（４．６Ｌ）で希釈し、次いでブラインと飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（４．６Ｌ）の１：１混合液を加えた。水の層を除去し、酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２Ｌ）、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、暗褐色の油状物（９６７ｇ）として粗化合物４ａを得た。
【０１２９】
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１６１６ｇ，４．５２モル）を乾燥テトラヒドロフラン（３．５Ｌ）に混合し、機械攪拌した混合物を８℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８１０ｇ，４．８４モル）をテトラヒドロフラン（５Ｌ）に溶解した液を上記混合物に混合物の温度が２３℃に保持できるような速度で加えた。さらに常温で１時間攪拌後、その内容物を−７０℃に冷却し、３０分攪拌した。化合物４ａ（９６７ｇ）をテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）に溶解した液を、混合物の温度を−７０℃以下に維持しながら加えた。得られた混合物は７℃で１７時間攪拌した。この混合液に酢酸エチル５５０ｍｌを加え、次いでヘキサン（３．９Ｌ）を加え、１５分間静置した。吸引濾過で固形物を除去し、ヘキサン（３Ｌ）で充分に洗浄した。濾液をメタノールと水（２×１０Ｌ）の１：１の混合液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発し、油状物（８７０）として粗化合物５ａを得た。
【０１３０】
粗化合物５ａ（８７０）とピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（３５０ｇ，１．３９モル）をエタノール（１２Ｌ）に混合し、６０℃で９時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共蒸発した。残渣をトルエンで希釈し、固形物は濾過して除去した。濾液を減圧下で蒸発し淡褐色の油状物（６６４ｇ）として粗化合物６ａを得た。
【０１３１】
Ｌ（＋）−酒石酸ジエチル（１６１ｍｌ，０．９４モル）を乾燥したＣＨ2Ｃｌ2（２４Ｌ）に溶解した液に活性化した３Ａ°モレキュラーシーブ粉末（６００ｇ）を加え、その混合物を−５℃に冷却した。チタニウム（IV）イソプロポキシド（５９７ｍｌ，２．０モル）溶液を加え、次いでｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（５−６Ｍのデカン液１．５６Ｌ）を加え、−５℃で２５分間攪拌した。この混合物に粗化合物６ａ（６６４ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２Ｌ）に溶解した液を加え、５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を−４０℃に冷却し、ＮａＣｌ飽和３０％ＮａＯＨ水溶液１．４Ｌを加え、その混合物を１０℃まで加熱した。ＭｇＳＯ4  １．２ｋｇとセライト  ４００ｇを加え、１０℃で３０分間攪拌した。混合物はセライト上で吸引濾過した。濾液にトルエン（２０Ｌ）とエーテル（１５Ｌ）を加え、不溶物は濾過して除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、淡褐色の油状物（７４０ｇ）として粗化合物７ａを得た。
【０１３２】
粗化合物７ａ（７４０ｇ）、トリフェニルホスフィン（１１６５ｇ，４．４４モル）およびｐ−ニトロ安息香酸（７４２ｇ，４．４４モル）を８Ｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した液を０℃まで冷却した。この透明な液にジエチルアゾジカルボキシレート（６９８ｍｌ，４．４３モル）を徐々に滴下し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物は温度を０℃に保持しながら、５Ｌの乾燥メタノールで希釈し、次いでナトリウムメトキシド（２６０ｇ，４．８１モル）をメタノール（３Ｌ）に溶解した液を滴下した。その内容物を０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発し、その残渣を８Ｌの乾燥アセトニトリルに溶解し、次いで炭酸カリウム（１５３４ｇ，１１．１モル）と１，２，４−トリアゾル（７６７ｇ，１１．１モル）を加えた。得られた混合物は窒素雰囲気下で４時間還流した。冷却後、固形物を吸引濾過して除去し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で洗浄した。濾液中の細かい固形物はセライト上で除去した。濾液は減圧下で濃縮し、残渣を８Ｌの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水（２×１Ｌ）、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。その内容物を吸引濾過した。その濾液を冷却しその溶液が飽和状態になるまで無水ＨＣｌガスの定常流を通した。標記化合物９ｂは塩酸付加物として吸引濾過して分離された。
【０１３３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２９，−ＣＨ3），４．２０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．６７−４．８５（ＡＢｑ，２Ｈ，−ＣＨ2），６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９−７．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１３４】
実施例２１
Ｓ−（−）−乳酸メチル１ａからの（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２，３−ブタンジオール［９ａ］の調製
【０１３５】
Ｓ−（−）乳酸メチル（１００ｇ，０．９６モル）とモルホリン（２６０ｍｌ，２．９８モル）の混合液を窒素雰囲気下８５℃で７０時間加熱する。減圧下で溶媒を除去した。その内容物を１２０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、１０％ＨＣｌとブラインの混合物で洗浄（４×５０ｍｌ）する。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発して黄色の油状物を得る。この淡黄色の油状物をジクロロメタン（２８０ｍｌ）で希釈し、ｐ−トルエンスルホン酸（１．３６ｇ，０．００７モル）加える。この溶液を０℃まで冷却し、これに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（７９ｍｌ，０．８６モル）を１時間以上かけて徐々に滴下する。さらに１５分間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色の油状物３ａを得る。
【０１３６】
マグネシウム（２０．６ｇ，０．８４８モル）と１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１０ｍｌ，０．０８８モル）をテトラヒドロフラン（７００ｍｌ）に溶解した液を激しく攪拌し、４０℃に加熱して反応を開始する。この内容物を４０℃に保持しながら１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（８９ｍｌ，０．７６モル）を徐々に加える。その内容物を常温で１．５時間攪拌後、−２０℃に冷却する。この油状物３ａを乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で溶解したものを、１時間以上かけてこの冷却した溶液に適下する。この混合物を常温でさらに３．５時間攪拌し、酢酸エチル（９００ｍｌ）で希釈した後、ブラインとＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液の１：１混合物を加える。水層を除去し酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、水（４００ｍｌ）、ブライン（４００ｍｌ）で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶媒は減圧下で除去し、油状の粗化合物４ａを得る。
【０１３７】
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（３２３ｇ，０．９０４モル）と乾燥テトラヒドロフラン（７００ｍｌ）混合物を機械的に攪拌して８℃に冷却する。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１６２ｇ，０．９０４モル）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）に溶解した液を上記混合物に混合物の温度が２３℃に保持できる速度で加える。この内容物を常温で１時間攪拌後、−７０℃に冷却し、３０分間攪拌する。化合物４ａをテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解した液を、その混合物の温度が−７０℃以下を保持できるように徐々に加える。得られた混合物を７℃で１時間攪拌する。この混合物に酢酸エチル１００ｍｌを加え、次いでヘキサン（６００ｍｌ）を加え１５分間静置した。固形物を吸引濾過して除去し、ヘキサン（６００ｍｌ）で充分洗浄する。濾液をメタノールと水（２×２００ｍｌ）の１：１混合物で洗浄し、さらにブラインで洗浄してＭｇＳＯ4上で乾燥する。溶媒を蒸発させ油状の粗化合物５ａを得る。
【０１３８】
粗化合物５ａとピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（７０ｇ，０．２７８モル）をエタノール（２５０ｍｌ）に混合し、６０℃で９時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共蒸発した。残渣をトルエンで希釈し、固形物を濾過して除去した。濾液を減圧下で蒸発させ淡褐色の油状物として粗化合物６ａを得る。
【０１３９】
Ｌ（＋）−酒石酸ジエチル（３２．２ｍｌ，０．１８８モル）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５Ｌ）に溶解した液に活性化した３Ａ°モレキュラシーブ粉末（１２０ｇ）を加え、その混合物を−５℃に冷却する。チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１２０ｍｌ，０．４モル）溶液を加え、次いでｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（５−６Ｍデカン溶液３１２ｍｌ）を加え、−５℃で２５分間攪拌する。この混合物に粗化合物６ａのＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍｌ）溶液を加え、５℃で１２時間攪拌する。反応混合物を−４０℃に冷却し、ＮａＣｌ飽和３０％ＮａＯＨ水溶液２８０ｍｌを加え、次いでその混合物を１０℃に加熱する。ＭｇＳＯ4  ２５０ｇとセライト  ８０ｇを加え１０℃で３０分間攪拌した。この混合物をセライト上で吸引濾過する。この溶液にトルエン（４Ｌ）と３Ｌのエーテルを加え、不溶物は濾過して除去する。濾液を減圧下で蒸発し油状の粗化合物７ａを得る。
【０１４０】
粗化合物７ａを２．０Ｌの乾燥アセトニトリルに溶解し、次いで炭酸カリウム（３０６ｇ，２．２モル）と１，２，４−トリアゾル（１５２ｇ，２．２モル）を加える。得られた混合物は窒素雰囲気下で４時間還流する。冷却後、固形物を吸引濾過して除去し、少量の酢酸エチルで洗浄する。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を４Ｌの酢酸エチルに溶解する。得られた溶液を水（２×１０００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥する。その内容物を吸引濾過する。その溶液を６０ｍｌのジエチルエーテルで希釈し，その溶液を冷却して、その溶液が飽和状態になるまで無水ＨＣｌガスの定常流を通す。飽和溶液を５時間冷却し、その間に固形物を分離する。吸引濾過により標記化合物９ａが塩酸付加物として分離される。
【０１４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４４，−ＣＨ3），２．８９（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．０１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．５１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０５（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．８５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４７−７．５９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１４２】
実施例２２
Ｒ−（＋）−乳酸メチル１ｂからの（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２，３−ブタンジオル［９ｃ］の調製
【０１４３】
Ｒ−（＋）乳酸メチル（２５ｇ，０．２４モル）とモルホリン（６５ｍｌ，０．０７５モル）の混合液を窒素雰囲気下８５℃で７０時間加熱する。減圧下で溶媒を除去する。その内容物を６００ｍｌのジクロロメタンで希釈し１０％ＨＣｌとブラインの混合物で洗浄（４×１５ｍｌ）する。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発して黄色の油状物を得る。この淡黄色の油状物をジクロロメタン（９０ｍｌ）で希釈し、ｐ−トルエンスルホン酸（３４０ｍｇ，０．００１８モル）を加える。この溶液を０℃まで冷却し、これに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２０ｍｌ，０．２１モル）を１時間以上かけて徐々に滴下する。さらに１５分間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色の油状物３ｂを得る。
【０１４４】
マグネシウム（５．１５ｇ，０．０２１モル）および１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（２５ｍｌ，０．０２２モル）をテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）に溶解し激しく攪拌し、４０℃に加熱し反応を開始させる。この内容物を４０℃に保持しながら、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（２２ｍｌ，０．１９モル）を徐々に加え、その内容物を常温で１．５時間攪拌後、−２０℃に冷却する。油状物３ｂを乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）で溶解した液を冷却し、１時間以上かけてこの冷却した溶液に適下する。この混合物を常温でさらに３．５時間攪拌し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈後、ブラインとＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液の１：１混合物（２００ｍｌ）を加える。水層を除去し酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出する。有機層を水（４００ｍｌ）、ブライン（４００ｍｌ）で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒は減圧下で除去し、暗褐色の油状の粗化合物４ｂを得る。
【０１４５】
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（８０．５ｇ，０．２２６モル）と乾燥テトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）混合物を機械的に攪拌して８℃に冷却する。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４０．５ｇ，０．２４モル）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解して、上記混合物に混合物の温度が２３℃に保持できる速度で加えた。この内容物を常温で１時間攪拌後、−７０℃に冷却し、３０分間攪拌する。反応化合物４ｂをテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶解した液をその混合物の温度が−７０℃以下を保持できるように徐々に加える。得られた混合物を７℃で１７時間攪拌する。この混合物に酢酸エチル２５ｍｌを加え、次いでヘキサン（２００ｍｌ）を加えて１５分間静置した。固形物を吸引濾過して除去し、ヘキサン（６００ｍｌ）で充分に洗浄する。濾液をメタノールと水（２×５００ｍｌ）の１：１混合物、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。溶媒を蒸発させ油状の粗化合物５ｂを得る。
【０１４６】
粗化合物５ｂとピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（１７．５ｇ，０．０７モル）をエタノール（５００ｍｌ）に混合し、６０℃で９時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共に蒸発させる。残渣をトルエンで希釈し、得られた固形物は濾過して除去する。濾液を減圧下で蒸発させ、淡褐色の油状物として粗化合物６ｂを得る。
【０１４７】
Ｌ（＋）−酒石酸ジエチル（８ｍｌ，０．０４７モル）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１．２Ｌ）に溶解して、その液に活性化した３Ａ°モレキュラシーブ粉末（３００ｇ）を加え、その混合物を−５℃に冷却する。チタニウム（IV）イソプロポキシド（３０ｍｌ，０．１０モル）溶液を加え、次いでｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（５−６Ｍデカン溶液７８ｍｌ）を加えて、−５℃で２５分間攪拌する。この混合物に粗化合物６ｂをＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍｌ）溶液に加え、５℃で１２時間攪拌する。反応混合物を−４０℃に冷却し、ＮａＣｌ飽和３０％ＮａＯＨ水溶液７０ｍｌを加えて、次いでその混合物を１０℃に加熱する。ＭｇＳＯ4６０ｇとセライト２０ｇを加え、混合物を１０℃で３０分間攪拌する。この混合物をセライト上で吸引濾過する。この濾液にトルエン（１Ｌ）とエーテル７００ｍｌを加え、不溶物は濾過して除去する。濾液を減圧下で蒸発し淡褐色の油状の粗化合物７ｃを得る。
【０１４８】
粗化合物７ｃを５００ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解し、次いで炭酸カリウム（７６．５ｇ，０．５５モル）と１，２，４−トリアゾル（３８ｇ，０．５５モル）を加える。得られた混合物は窒素雰囲気下で４時間還流する。冷却後、固形物を吸引濾過して除去し、少量の酢酸エチルで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を１Ｌの酢酸エチルに溶解する。得られた溶液を水（２×２００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥する。その内容物を吸引濾過した。その濾液を３０ｍｌのジエチルエーテルで希釈する。その溶液を冷却し、その溶液が飽和状態になるまで無水ＨＣｌガスの定常流を通す。飽和溶液を５−１０時間冷却し、その間に固形物を分離する。吸引濾過により標記化合物９ｃが塩酸付加物として分離される。
【０１４９】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２６，−ＣＨ3），２．９２（ｂ，ｓ，１Ｈ，−ＯＨ），４．０１（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．５２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０５（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．８３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４６−７．５９（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１５０】
実施例２３
Ｒ−（＋）−乳酸メチル１ｂからの（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−２，３−ブタンジオル［９ｄ］の調製
【０１５１】
Ｒ−（＋）乳酸メチル（５０ｇ，０．４８モル）とモルホリン（１３０ｍｌ，０．１４９モル）の混合液を窒素雰囲気下８５℃で７０時間加熱する。減圧下で溶媒を除去する。その内容物を６００ｍｌのジクロロメタンで希釈し１０％ＨＣｌとブラインの混合物で洗浄（４×２５ｍｌ）する。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発して黄色の油状物を得る。この淡黄色の油状物をジクロロメタン（１９０ｍｌ）で希釈し、ｐ−トルエンスルホン酸（６８２ｍｇ，０．００３６モル）加える。この溶液を０℃まで冷却し、これに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３９ｍｌ，０．４３１モル）を１時間以上かけて徐々に滴下する。さらに１５分間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色の油状物３ｂを得る。
【０１５２】
マグネシウム（１０．３ｇ，０．０４２モル）および１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（５０ｍｌ，０．０４４モル）をテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）に溶解して激しく攪拌し、反応が開始する４０℃まで加熱する。この内容物を４０℃に保持しながら、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（４３ｍｌ，０．３８モル）を徐々に加える。その内容物を常温で１．５時間攪拌後、−２０℃に冷却する。この油状物３ｂを乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）で溶解した液を冷却し、１時間以上かけてこの冷却した溶液に適下する。この混合物を常温でさらに３．５時間攪拌し、酢酸エチル（４５０ｍｌ）で希釈した後、ブラインとＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液の１：１混合物（４５０ｍｌ）を加える。水層を除去し酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２００ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄後、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥する。溶媒は減圧下で除去し、暗褐色の油状の粗化合物４ｂを得る。
【０１５３】
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１６１ｇ，０．４５２モル）と乾燥テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）混合物を機械的に攪拌して８℃に冷却する。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（８１ｇ，０．４８モル）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解した液を上記混合物に、混合物の温度が２３℃に保持できる速度で加える。この内容物を常温で１時間攪拌した後、−７０℃に冷却し、３０分間攪拌する。上記のようにして得られた粗化合物４ｂをテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解した液をその混合物の温度が−７０℃以下を保持できるように徐々に加える。得られた混合物を７℃で１７時間攪拌する。この混合物に酢酸エチル５０ｍｌを加え、次いでヘキサン（３９０ｍｌ）を加え１５分間静置する。固形物を吸引濾過して除去し、ヘキサン（３００ｍｌ）で充分洗浄する。濾液をメタノールと水（２×１Ｌ）の１：１混合物、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥する。溶媒を蒸発させ油状の粗化合物５ｂを得る。
【０１５４】
粗化合物５ｂとピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（３５ｇ，０．１４モル）をエタノール（１．２Ｌ）に混合し、６０℃で９時間加熱する。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共に蒸発させる。残渣をトルエンで希釈し、得られた固形物は濾過して除去する。濾液を減圧下で蒸発させ、淡褐色の油状物として粗化合物６ｂを得る。
Ｌ（＋）酒石酸ジエチル（１６ｍｌ，０．０９４モル）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２．４Ｌ）に溶解した液に活性化した３Ａ°モレキュラシーブ粉末（６００ｇ）を加え、その混合物を−５℃に冷却する。チタニウム（IV）イソプロポキシド（５９ｍｌ，０．２モル）溶液を加え、次いでｔ−ブチルハイドロパーオキサイド（５−６Ｍデカン溶液１５６ｍｌ）を加え、−５℃で２５分間攪拌する。この混合物に粗化合物６ｂのＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍｌ）溶液で加え、５℃で１２時間攪拌する。反応混合物を−４０℃に冷却し、ＮａＣｌ飽和３０％ＮａＯＨ水溶液１４０ｍｌを加え、次いでその混合物を１０℃に加熱する。ＭｇＳＯ4１２０ｇとセライト４０ｇを加え、混合物を１０℃で３０分間攪拌する。この混合物をセライト上で吸引濾過する。濾液にトルエン（２Ｌ）とエーテル１．５Ｌを加え、不溶物を濾過して除去する。濾液を減圧下で蒸発させ淡褐色の油状の粗化合物７ｃを得る。
【０１５５】
粗化合物７ｃ、トリフェニルホスフィン（１１６ｇ，０．４４モル）およびｐ−ニトロ安息香酸（７４ｇ，０．４４モル）を８００ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解した液を０℃まで冷却する。この透明な液にジエチルアジゾカルボキシレート（７０ｍｌ，０．４４モル）を徐々に滴下し、得られた混合物を０℃で１時間攪拌する。反応混合物は温度を０℃に保持しながら、５００ｍｌの乾燥メタノールで希釈し、次いでナトリウムメトキシド（２６ｇ，０．４８１モル）をメタノール（３００ｍｌ）に溶解した液を滴下する。その内容物を０℃で２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、その残渣を８００ｍｌの乾燥アセトニトリルに溶解し、次いで炭酸カリウム（１５３ｇ，１．１モル）と１，２，４−トリアゾル（７６ｇ，１．１１モル）を加える。得られた混合物は窒素雰囲気下で４時間還流する。冷却後、固形物を吸引濾過して除去し、酢酸エチル（２×１Ｌ）で洗浄する。濾液中の細かい固形物はセライト上で除去した。濾液は減圧下で濃縮し、残渣を８００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を水（２×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。その内容物を吸引濾過する。その濾液を冷却しその溶液が飽和状態になるまで無水ＨＣｌガスの定常流を通す。標記化合物９ｄは塩酸付加物として吸引濾過し分離される。
【０１５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２９，−ＣＨ3），４．２０（ｍ，１Ｈ，−ＣＨ），４．６７−４．８５（ＡＢｑ，２Ｈ，−ＣＨ2），６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．０９−７．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ，Ｈｅｔ−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１５７】
文献
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８． Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎ．Ｖ．Ｍ．，Ｇａｎｇｕｌａｙ，Ａ．Ｋ．，Ｐｉｎｔｏ，Ｐ．Ａ．  ａｎｄ  Ｓａｒｒｅ．ＯＺ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｉｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １（７），１９９１，３４９．