(57)【要約】  本発明は、優れた大腸への薬物送達能を有する経口製剤に関し、より詳しくは、本発明は、薬物を大腸に送達するための経口製剤であって、薬学的に許容可能な賦形剤から少なくともなる核と、該核を被覆する、薬物を含む内層と、該内層を被覆する、ｐＨ６．６以下で溶解または膨潤しうる陽イオン性ポリマーを含む中間層と、該中間層を被覆する、ｐＨ７．０以上で溶解しうる陰イオン性ポリマーを含む外層とを含んでなる、経口製剤に関する。
2008117814.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物を大腸に送達するための経口製剤であって、
薬学的に許容可能な賦形剤から少なくともなる核と、
該核を被覆する、薬物を含む内層と、
該内層を被覆する、ｐＨ６．６以下で溶解または膨潤しうる陽イオン性ポリマーを含む中間層と、
該中間層を被覆する、ｐＨ７．０以上で溶解しうる陰イオン性ポリマーを含む外層と
を含んでなる、経口製剤。
【請求項２】
前記核における賦形剤が、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、合成ヒドロタルサイト、小麦粉、米粉、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、β−シクロデキストリン、精製白糖、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、乳糖、乳糖造粒物、白糖、白糖デンプン造粒物、バレイショデンプン、半消化体デンプン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、部分アルファー化デンプン、粉糖および粉末セルロースからなる群から選択される少なくとも一つのものである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項３】
前記核が球状である、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項４】
前記核の平均粒子径が１００〜１０００μｍである、請求項３に記載の経口医薬製剤。
【請求項５】
前記薬物が、抗腫瘍剤、抗生物質、ポリペプチド、抗炎症剤、化学療法剤、免疫抑制剤、ステロイド剤、ビタミン剤、下剤、ポリヌクレオチド、乳酸菌製剤、潰瘍性大腸炎治療剤、免疫異常疾患治療剤、クローン病治療剤または過敏性腸症候群治療剤である、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項６】
前記薬物がステロイド剤である、請求項５に記載の経口製剤。
【請求項７】
前記内層が水溶性ポリマーをさらに含んでなる、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項８】
前記水溶性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラメル、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、トリアセチン、プルラン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、マンニトールおよび水アメからなる群から選択される少なくとも一つのものである、請求項７に記載の経口製剤。
【請求項９】
前記内層のコーティング量が、前記核の１〜５０重量％である、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項１０】
前記中間層における陽イオン性ポリマーが、（メタ）アクリル酸ジＣ１〜２アルキルアミノＣ２〜４アルキルと、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキル、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成されるコポリマーである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項１１】
前記中間層における陽イオン性ポリマーが、（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである、請求項１０に記載の経口製剤。
【請求項１２】
前記中間層のコーティング量が、前記核および内層を合わせた重量に対し、１５〜７５重量％である、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項１３】
前記外層における陰イオン性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・サクシネートまたは（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸メチルコポリマーである、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項１４】
前記外層における陰イオン性ポリマーが、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸メチルコポリマーである、請求項１３に記載の経口製剤。
【請求項１５】
前記外層のコーティング量が、前記核、内層および中間層を合わせた重量の、１５〜７０重量％である、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項１６】
顆粒剤である、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項１７】
薬物を上行結腸、横行結腸または下行結腸に送達するための、請求項１に記載の経口製剤。
【請求項１８】
糖尿病、骨粗鬆症、神経変性疾患、子宮内膜症、子宮収縮および陣痛の微弱、無月経症、先端巨大症、成長ホルモン欠乏症、切迫流産、尿崩症、大腸癌、乳酸菌数または乳酸菌の機能低下による大腸機能低下、潰瘍性大腸炎、免疫異常疾患、クローン病または過敏性腸症候群の治療に用いられる、請求項５に記載の経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本特許出願は、２００７年３月２６日に出願された米国仮出願である６０／９０７,２３０号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
【発明の背景】
【０００２】
発明の分野 
本発明は、優れた大腸への薬物送達能を有する経口製剤に関する。
【０００３】
背景技術 
近年、炎症性腸疾患患者の急速な増加が報告されている。炎症性腸疾患は、原因不明の慢性疾患として知られており、その代表例としては、クローン病および炎症性大腸炎が挙げられる。そして、炎症性腸疾患患者のＱＯＬ(Quality of life)の向上等の観点から、炎症性腸疾患の治療用製剤が従前検討されている。炎症性腸疾患の治療用製剤としては、経口製剤および注腸製剤が主に知られており、その含有薬物としてはステロイド剤等が挙げられる。
また、大腸は消化管の中でも消化酵素の活性が低く、全身性作用を目的としたペプチドやタンパク質の投与部位としても有望であるとされている（日本国特許第３１８５２０６号公報）。
【０００４】
しかしながら、従前の経口製剤の場合、一般的には、胃および小腸で製剤が崩壊して薬物放出が開始される。よって、従前の製剤により全身性作用を目的として薬物を大腸へ投与する場合、胃および小腸等で消化酵素による薬物の分解が生じ、所望の量の薬物が消化管より吸収されず、その結果、全身作用を生ずるのに十分な量の薬物を血中に移行させることが困難となる。一方、炎症性腸疾患治療剤やステロイド剤等をはじめとする大腸局所をターゲットとする薬物の場合、従前の製剤は小腸を通過する際、薬物は吸収されて全身血流中へ移行し、全身性副作用を発現することがある。また、特に治療対象の炎症部位が消化管の後半部分にある場合、炎症部位より上部の消化管で製剤からの薬物放出が開始され、薬物は小腸等において吸収されるため、炎症部位における薬物濃度は低くなってしまい、十分な薬理効果を得られないことがある。
【０００５】
また、炎症性腸疾患治療として注腸製剤を用いる場合、肛門から管を挿入することによる不快感等の患者への負担が問題となる。さらに、注腸製剤の投与後、薬物を消化管壁面にいきわたらせるため、患者は横臥、伏臥等して体位を一定時間保つ必要があり、注腸製剤の投与形態はしばしば煩雑となる。そこで、これら注腸製剤等の欠点を克服しうる、より簡便で効果的な薬物投与を可能とする製剤が望まれている。
【０００６】
上述のような製剤として、消化管内環境（pH）変化に着目した、大腸送達用製剤の開発が検討されている。例えば、日本国特許第2821952号公報、日本国特許第2967492号公報および日本国特許第3185206号公報には、消化管内環境（pH）に応答して大腸に送達してから薬物を放出しうる、大腸送達用経口錠剤が開示されている。
【０００７】
しかしながら、上述のような製剤においては、製剤中のコーティングの厚みを一定にすることが困難であり、製剤の形状によってはコーティングの薄い部分から製剤が破裂し、期待するより早く薬物放出が始まることがある。また、コーティングの厚さのムラがある場合、消化管内において製剤に物理的な力が加わることにより、大腸中のターゲット部位に送達前に製剤が崩壊してしまうことがある。また、コーティングの溶解後、薬物を含有する核の崩壊が遅延する場合、薬物を十分に放出する前に製剤は消化管内から排出されてしまう。このように従前の大腸送達用経口製剤では、ターゲット部位の薬物濃度のばらつきを生じ、薬物の十分な局所濃度や吸収量を達成できず、意図する治療効果を得られない場合が少なくない。したがって、優れた大腸への薬物送達能を有する経口製剤が依然として必要とされているといえる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明者らは、今般、優れた大腸への薬物送達能を有する新規経口製剤を得た。
本発明は、かかる知見に基づくものである。
したがって、本発明は、優れた大腸への薬物送達能を有する新規経口製剤を提供することをその目的とする。
【０００９】
そして、本発明による薬物を大腸に送達するための経口製剤は、
薬学的に許容可能な賦形剤から少なくともなる核と、
核を被覆する、薬物を含む内層と、
内層を被覆する、ｐＨ６．６以下で溶解または膨潤しうる陽イオン性ポリマーを含む中間層と、
中間層を被覆する、ｐＨ７．０以上で溶解しうる陰イオン性ポリマーを含む外層と
を含んでなる。
【００１０】
本発明による経口製剤は、消化管の微少なｐＨ変化に応答し、大腸で薬物を精度よく放出することができる。よって、本発明による経口製剤は、大腸のターゲット部位における薬物濃度のばらつきを抑え、十分な治療効果を得る上で有利に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明による経口製剤の一実施形態を示す断面図である。
【図２】本発明による経口製剤を用いた溶出試験の結果を示すグラフである。
【図３】EntocortおよびBudenofalkを用いた溶出試験の結果を示すグラフである。
【図４Ａ】安定性試験の開始後１ヶ月における、本発明による経口製剤（サンプル１：中間層のコーティング量が５３．６重量％であり、外層のコーティング量が３２．３重量％である経口製剤）を用いた溶出試験の結果を示すグラフである。
【図４Ｂ】安定性試験の開始後１ヶ月における、本発明による経口製剤（サンプル２：中間層のコーティング量が５３．６重量％であり、外層のコーティング量が４８．５重量％である経口製剤）を用いた溶出試験の結果を示すグラフである。
【図５Ａ】安定性試験の開始後２ヶ月における、本発明による経口製剤（サンプル１：中間層のコーティング量が５３．６重量％であり、外層のコーティング量が３２．３重量％である経口製剤）を用いた溶出試験の結果を示すグラフである。
【図５Ｂ】安定性試験の開始後２ヶ月における、本発明による経口製剤（サンプル２：中間層のコーティング量が５３．６重量％であり、外層のコーティング量が４８．５重量％である経口製剤）を用いた溶出試験の結果を示すグラフである。
【図６Ａ】安定性試験の開始後３ヶ月における、本発明による経口製剤（サンプル１：中間層のコーティング量が５３．６重量％であり、外層のコーティング量が３２．３重量％である経口製剤）を用いた溶出試験の結果を示すグラフである。
【図６Ｂ】安定性試験の開始後３ヶ月における、本発明による経口製剤（サンプル２：中間層のコーティング量が５３．６重量％であり、外層のコーティング量が４８．５重量％である経口製剤）を用いた溶出試験の結果を示すグラフである。
【発明の具体的説明】
【００１２】
定義
本明細書において、「アルキル」とは、直鎖状、分岐状または環状のアルキルを意味し、好ましくは直鎖状である。
【００１３】
経口製剤
本発明による経口製剤は、図１に示される通り、（１）核、（２）薬物を含む内層、（３）ｐＨ６．６以下で溶解または膨潤しうる陽イオン性ポリマーを含む中間層および（４）ｐＨ７．０以上で溶解しうる陰イオン性ポリマーを含む外層から構成される積層構造を有することを特徴とする。
【００１４】
核
本発明における核は、薬学上許容可能な賦形剤から少なくともなる。上記賦形剤は、好ましくはケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム・ヒドロキシプロピルスターチ・結晶セルロース、合成ヒドロタルサイト、小麦粉、米粉、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、β−シクロデキストリン、精製白糖（好ましくは、精製白糖球状顆粒等）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン（好ましくはデキストラン４０等）、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン（好ましくはトウモロコシデンプン造粒物等）、乳糖、乳糖造粒物、白糖、白糖デンプン造粒物、バレイショデンプン、半消化体デンプン、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、部分アルファー化デンプン、粉糖および粉末セルロースからなる群から選択される少なくとも一つのものであり、より好ましくは精製白糖球状顆粒、トウモロコシデンプン造粒物、乳糖造粒物または白糖デンプン造粒物であり、さらに好ましくは白糖デンプン造粒物（ノンパレル（登録商標）、フロイント産業株式会社製）である。
【００１５】
また、上記核は、好ましくは球状である。球状の核は、内層、中間層および外層のコーティングの厚さを均一とする上で好ましい。均一なコーティングは、製剤がコーティングの薄い部分から破裂し、期待するより早く薬物放出が始まることを防止する上で有利である。
【００１６】
また、上記核の平均粒子径は、所望の製剤のサイズ等を勘案して適宜選択することができるが、好ましくは１００〜１０００μｍであり、より好ましくは１８０〜８５０μｍであり、さらに好ましくは３５０〜８５０μｍである。
【００１７】
内層
また、本発明における内層は、上記核を被覆し、薬物を含んでなることを特徴とする。本発明による経口製剤にあっては、薬物は核の周りに均一に分散されており、かかる構成は、核の崩壊不足による薬物放出の遅延を防止する上で有利である。
【００１８】
また、上記内層における薬物は、その治療対象疾患に応じて適宜選択することができ、例えば、胃や小腸で分解を受けやすいペプチド医薬、糖尿病治療剤、骨粗鬆症治療剤、神経変性疾患治療剤、子宮内膜症治療剤、子宮収縮・陣痛の促進剤、排卵誘発剤、先端巨大症治療剤、成長ホルモン補充療法剤、切迫流産治療剤、尿崩症治療剤、大腸癌治療剤、乳酸菌製剤、潰瘍性大腸炎治療剤、免疫異常疾患治療剤、クローン病治療剤などの炎症性腸疾患治療剤または過敏性腸症候群治療剤が挙げられるが、好ましくは抗腫瘍剤、抗生物質、ポリペプチド、抗炎症剤、化学療法剤、免疫抑制剤、ステロイド剤、ビタミン剤、下剤、ポリヌクレオチド（リボザイム、アンチセンス、ＲＮＡｉ、デコイ、アプタマー等の遺伝子医薬）、乳酸菌製剤、潰瘍性大腸炎治療剤、免疫異常疾患治療剤、クローン病治療剤または過敏性腸症候群治療剤であり、より好ましくはステロイド剤である。
【００１９】
より具体的には、上記薬物の好適な例としては、ヒトインスリン、ヒトインスリン様作用ペプチド、甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ様作用ペプチド、ヒトカルシトニン、ヒトカルシトニン様作用ペプチド、サイロトロピン・リリーシング・ホルモン（ＴＲＨ）、タルチレリン水和物、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、酢酸ナファレリン、オキシトシン、ヒト下垂体性性線刺激ホルモン、酢酸オクトレオチド、ソマトロピン、ヒト絨毛性性線刺激ホルモン、酢酸デスモプレシン、５−フルオロウラシル、ブレオマイシン、ドキシフルリジン、テガフール、テガフール５−アミノサリチル酸、サラゾスルファピリジン、インフリキシマブ、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ベタメタゾン、ベタメタゾンｄ−クロルフェニラミンマレイン酸、酢酸ベタメタゾン・ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、ベタメタゾンリン酸エステルナトリウム、メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムまたは酢酸メチルプレドニゾロンである。
【００２０】
また、上記内層は、さらにコーティング剤を含むことが好ましい。かかるコーティング剤は、薬物の性質およびその放出速度等を勘案して適宜選択することができ、好ましくは水溶性ポリマーであり、より好ましくはポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カラメル、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、トリアセチン、プルラン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、マンニトールおよび水アメからなる群から選択される少なくとも一つのものであり、さらに好ましくはポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン  Ｋ１２、ポリビニルピロリドン  Ｋ１５、ポリビニルピロリドン  Ｋ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ６０、ポリビニルピロリドン  Ｋ９０等）であり、さらに好ましくはポリビニルピロリドンＫ２５である。
【００２１】
さらに、上記内層は、可塑剤、結着防止剤等の薬学上許容可能な添加剤を含んでいてもよい。かかる添加剤を用いることは、コーティングにより均一な層を形成する上で好ましい。
【００２２】
上記添加剤のうち、可塑剤としては、ポリエチレングリコール、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ポリエステル、エポキシ化ダイズ油、エポキシヘキサヒドロフタル酸ジエステル、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ゴマ油、ジメチルポリシロキサン−二酸化ケイ素混合物、Ｄ−ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、トウモロコシデンプン由来トウアルコール液、ヒマシ油、フィトステロール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール（マクロゴール８０、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等）、ミリスチン酸イソプロピル、綿実油−大豆油混合物、モノステアリン酸グリセリン、またリノール酸イソプロピル等が挙げられる。
【００２３】
また、結着防止剤としては、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、酸化チタン、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、ステアリン酸（ステアリン酸カルシウム、ステアリンサンマグネシウム等）、第三リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはリン酸水素カルシウム造粒物等が挙げられる。なお、上記添加剤は、後述する中間層および外層においても適宜利用することが可能である。
【００２４】
また、内層のコーティング量は、薬物の性質・投与量、速やかな薬物放出を勘案して適宜決定することができ、好ましくは上記核の重量の１〜５０重量％であり、より好ましくは１〜２０重量％であり、さらに好ましくは５〜１０重量％である。
【００２５】
中間層および外層
本発明における中間層および外層は、後述する通り、胃および小腸のｐＨにおける薬物の漏洩を防止し、かつ大腸のｐＨにおける薬物放出を促進することを勘案し、構成されている。
【００２６】
中間層
本発明における中間層は、上記内層を被覆し、ｐＨ６．６以下で溶解または膨潤しうる陽イオン性ポリマーを含むことを特徴とする。
かかる陽イオン性ポリマーは、大腸のｐＨにおいて溶解または膨潤しうるものであり、大腸のｐＨに応答した薬物放出を可能とする。
【００２７】
また、本発明の好ましい態様によれば、上記中間層における陽イオン性ポリマーは、好ましくはｐＨ６．４以下で溶解または膨潤しうるものである。
また、上記陽イオン性ポリマーは、好ましくは（メタ）アクリル酸ジＣ１〜２アルキルアミノＣ２〜４アルキルと、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキル、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成されるコポリマーであり、より好ましくは（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであり、さらに好ましくはメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーである。かかるメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーは、例えば、オイドラギットＥ−１００（登録商標）（デグサ社、ドイツ、デュッセルドルフ）として市販されている。
【００２８】
また、中間層のコーティング量は、ｐＨ６．６以下の条件が継続する場合、速やかに中間層が溶解または膨潤するように勘案して適宜決定され、好ましくは上記核および内層を合わせた重量に対し、１５〜７５重量％であり、好ましくは３０〜６０重量％であり、さらに好ましくは４５〜５５重量％である。
【００２９】
外層
本発明における外層は、上記中間層を被覆し、ｐＨ７．０以上で溶解しうる陰イオン性ポリマーを含むことを特徴とする。かかる外層中の陰イオン性ポリマーは、一般的な胃のｐＨでは溶解せず、小腸のｐＨで溶解しうるものであり、よって、中間層に覆われた核は、大腸へ到達するまで、外層により保護される。
【００３０】
上記外層における陰イオン性ポリマーは、好ましくは酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・サクシネートまたは（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸メチルコポリマーであり、より好ましくは（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸メチルコポリマーであり、より好ましくはメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマーである。かかるメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマーは、例えば、オイドラギットＳ−１００（登録商標）（デグサ社製）として市販されている。
【００３１】
また、上記外層のコーティング量は、ｐＨ７．０以上の条件が継続する場合、速やかに外層が溶解するように適宜決定され、好ましくは、上記核および内層を合わせた重量に対し、１５〜７０重量％であり、より好ましくは２５〜６５重量％であり、さらに好ましくは３０〜５０重量％である。
【００３２】
陽イオン性ポリマーと陰イオン性ポリマーとの組み合わせ
本発明の好ましい態様によれば、中間層における陽イオン性ポリマーが、（メタ）アクリル酸ジＣ１〜２アルキルアミノＣ２〜４アルキルと、（メタ）アクリル酸Ｃ１〜４アルキル、（メタ）アクリル酸モノヒドロキシＣ２〜４アルキルおよびこれらの組み合わせから選択されるモノマー単位とから構成されるコポリマーであり、外層における陰イオン性ポリマーが、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース・アセテート・サクシネートまたは（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸メチルコポリマーである。
【００３３】
また、本発明のより好ましい態様によれば、中間層における陽イオン性ポリマーが、（メタ）アクリル酸メチル・（メタ）アクリル酸ブチル・（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであり、外層における陰イオン性ポリマーが、（メタ）アクリル酸・（メタ）アクリル酸メチルコポリマーである。
【００３４】
また、本発明のさらに好ましい態様によれば、中間層における陽イオン性ポリマーが、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーであり、外層における陰イオン性ポリマーが、メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマーである。
【００３５】
製剤の形態
また、本発明による経口製剤は、好ましくは顆粒剤の形態とされる。顆粒剤の形態は、経口製剤の崩壊時間のばらつきを抑え、正確にターゲット部位で薬物を放出させる上で有利である。
また、上記経口製剤が顆粒剤である場合、その平均粒径は、所望の薬物放出の時期・速度等を勘案して適宜選択できるが、例えば、２００〜２０００μｍとすることができる。
【００３６】
製造方法
本発明による経口製剤の製造においては、まず、薬学的に許容可能な賦形剤からなる核を用意する。この核は、混合、造粒、乾燥、製粒等の公知の工程を経て製造してもよく、薬学的に許容可能な賦形剤からなる市販の球形顆粒を用いてもよい。
【００３７】
次に、薬物をコーティング剤等とともに水性媒体に均一に分散または溶解させて得た内層用コーティング溶液を用い、核のコーティングを行い、乾燥する。
上記水性媒体としては、水、エタノールまたはこれらの混合液等が挙げられ、この水性媒体は、後述する中間層および外層のコーティングにおいても好適に用いられる。
【００３８】
次に、ｐＨ６．６以下で溶解または膨潤しうる陽イオン性ポリマーを水性媒体に溶解させて得た中間層用コーティング溶液を用い、上記内層で被覆された核にさらにコーティングを行い、乾燥する。
【００３９】
次に、ｐＨ７．０以上で溶解しうる陰イオン性ポリマーを水性媒体に溶解させて得た外層用コーティング溶液を用い、中間層および内層で被覆された核にコーティングを行い、さらに乾燥し、本発明による経口製剤を得ることができる。
なお、上記各工程におけるコーティングおよび乾燥の条件は、薬物、および使用されるポリマー、コーティング剤等の性質に応じて、当業者により適宜決定される。
【００４０】
用途
本発明による経口製剤は、優れた大腸薬物送達能を有しており、大腸中のターゲット部位に応じて選択的に薬物を送達するのに有利である。よって、本発明による経口製剤は、好ましくは上行結腸、横行結腸または下行結腸へ薬物を送達するために用いられる。
【００４１】
また、本発明による経口製剤の対象疾患は、選択される薬物の性質に応じて適宜決定できる。そして、かかる対象疾患としては、炎症性腸疾患等が挙げられるが、好ましくは糖尿病、骨粗鬆症、神経変性疾患、子宮内膜症、子宮収縮および陣痛の微弱、無月経症、先端巨大症、成長ホルモン欠乏症、切迫流産、尿崩症、大腸癌、乳酸菌数または乳酸菌の機能低下による大腸機能低下、潰瘍性大腸炎、免疫異常疾患、クローン病などの炎症性疾患、または過敏性腸症候群であり、より好ましくは潰瘍性大腸炎、免疫異常疾患、クローン病または過敏性腸症候群である。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。 
経口製剤の製造１
経口製剤の核として、粒径５００−７１０μｍのノンパレル１０１（２４／３２）（フロイント産業株式会社製）を５００ｇ選択した。
次に、以下の処方の内層用コーティング溶液を調整した。
ブデソニド                                          １．１６重量部
（クリスタルファーマ社（イタリア）製）                                      
ＰＶＰ  Ｋ２５（和光純薬製）                        １．１６重量部
タルク（和光純薬製）                                ４．６５重量部
水・局方エタノール混合液（水／局方エタノール＝２／８）  ９３重量部【００４３】
上記のコーティング溶液は、コーティングマシン（グラニュレックスＧＸ−２０、フロイント産業株式会社製）により、所定の条件（回転数４００ｒｐｍ、スリットエア量  ０．３ｍ３／ｍｉｎ、排気風量  ０．４ｍ３／ｍｉｎ、給気温度４０℃、排気温度４０℃、スプレーエア圧０．１５ＭＰａ）により、核に対して適用した。このコーティングによる重量増加は６０ｇであり、コーティング前の核の１２重量％に相当した。このようにして得られた、内層により被覆された核は乾燥して、以下の工程に用いた。【００４４】
次に、以下の処方の中間層用コーティング溶液を調整した。
オイドラギットＥ−１００（デグサ社）  ７重量部
エタノール                          ７０重量部
水                              １９．５重量部
タルク                            ３．５重量部【００４５】
上記の中間層用コーティング溶液は、コーティングマシン（グラニュレックスＧＸ−２０、フロイント産業株式会社製）により、所定の条件（回転数  ４００ｒｐｍ、スリットエア量  ０．３ｍ３／ｍｉｎ、排気風量  ０．４ｍ３／ｍｉｎ、給気温度  ４５℃、排気温度  ４５℃、スプレーエア圧  ０．１５ＭＰａ）により、内層に覆われた核５００ｇに対して適用した。該核の重量増加は２６７．８２ｇであった。このコーティングによる重量増加は、内層および核を合わせた重量の５３．６重量％に相当した。このようにして得られた、中間層および内層により被覆された核は乾燥して、以下の工程に用いた。【００４６】
次に、以下の処方の外層用コーティング溶液を調整した。
オイドラギットＳ−１００（デグサ社）  ７重量部
エタノール                          ７０重量部
水                              １８．８重量部
タルク                            ３．５重量部
ポリエチレングリコール６０００    ０．７重量部【００４７】
上記の中間層用コーティング溶液は、コーティングマシン（グラニュレックスＧＸ−２０、フロイント産業株式会社製）により、所定の条件（回転数  ４００ｒｐｍ、スリットエア量  ０．３ｍ３／ｍｉｎ、  排気風量  ０．４ｍ３／ｍｉｎ、給気温度  ４５℃、排気温度  ４５℃、スプレーエア圧  ０．１５ＭＰａ）により、中間層および内層に覆われた核５００ｇに対して適用した。このコーティングによる重量増加は１６１．３４ｇであり、核、内層および中間層を合わせた重量の３２．３重量％に相当した。このようにして得られた、外層、中間層および内層により覆われた核を乾燥し、経口製剤（以下、「サンプル１」という）を得た。【００４８】
経口製剤の製造２
上記サンプル１と同様の製造方法により、中間層および外層のコーティング量の異なる、サンプル２〜９を製造した。サンプル１も含めた、経口製剤における中間層および外層のコーティング重量は、表１に示される通りである。【００４９】
【表１】
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【００５０】
溶出試験
サンプル１および２の経口製剤に関し、以下の条件で溶出試験を行った。また、参考例として、市販製剤であるEntocort（登録商標）（アストラゼネカ社）およびBudenofalk（登録商標）（ドクター・フォーク・ファルマ社）についても、溶出試験を行った。【００５１】
サンプル１および２
サンプル１および２については、ｐＨ１．２、ｐＨ７．４およびｐＨ６．４の試験液を用い、回転バスケット法を適用した。
まず、各バスケットに、経口医薬製剤を１ｇずつ入れた。次に、試験液用容器に、胃液に相当する日本薬局方試験液ｐＨ１．２（９００ｍＬ）を注ぎ、１２０分間薬物の放出を確認した。この際、温度を３７℃とし、回転数２００ｒｐｍとした。また、３０、６０、９０および１２０分の時点で５ｍＬずつサンプリングし、サンプリング後、５ｍＬの日本薬局方試験液ｐＨ１．２を補充した。各サンプリング液中の薬物量は、ＵＰＬＣ（日本ウォータース社製）によって確認した。また、バスケット下部に気泡が絡んだ場合は、スパーテルを用いて気泡を抜いた。【００５２】
次に、試験液を小腸のｐＨに相当するｐＨ７．４の溶液（Ｍｃｌｌｖａｉｎｅの緩衝液；９００ｍＬ；５０ｍＭ  リン酸一水素ナトリウム、  ２５ｍＭ  クエン酸で調整）に交換し、さらに１２０分間の薬物の放出量を上記と同様のサンプリング手法により確認した。【００５３】
次に、試験液を大腸のｐＨに相当するｐＨ６．４の最終試験液（Ｍｃｌｌｖａｉｎｅの緩衝液；９００ｍＬ；５０ｍＭ  リン酸一水素ナトリウム、  ２５ｍＭ  クエン酸にてｐＨを調整）に交換し、さらに１２０分間、薬物の放出量を上記と同様のサンプリング手法により確認した。【００５４】
サンプル１および２の溶出試験の結果は、図２に示される通りであった。サンプル１および２のブデソニド放出はｐＨ１．２において確認されず、ｐＨ７．４においてブデソニド放出量は０．３ｍｇ以下であった。一方、ｐＨ６．４においては、１２０分間で、ブデソニド放出量は３．０ｍｇ以上まで上昇した。【００５５】
参考例
市販製剤であるEntocortおよびBudenofalkについては、ｐＨ１．２およびｐＨ７．４の試験液を用い、回転バスケット法を適用した。この際、市販製剤はそれぞれ３カプセルを用い、ｐＨ１．２の試験液については１２０分間、ｐＨ７．４の試験液については２４０分間、溶出試験を行った。また、サンプリングは３０分ごとに行った。【００５６】
EntocortおよびBudenofalkの溶出試験の結果は、図３に示される通りであった。EntocortおよびBudenofalkのいずれにおいても、ｐＨ１．２においてブデソニドの放出は確認されなかった。一方、ｐＨ７．４においては、Entocortのブデソニド放出量は２４０分間で６ｍｇまで上昇し、Budenofalkのブデソニド放出量は２４０分間で９ｍｇまで上昇した。
EntocortおよびBudenofalkでは、胃に相当するｐＨ（ｐＨ１．２）において溶出が実質的に起こらず、小腸に相当するｐＨ（ｐＨ７．４）でブデソニドが放出することが観察された。【００５７】
安定性試験
サンプル１および２を所定の保存条件に設定された恒温恒湿器中に設置し、１ヶ月、２ヶ月および３ヶ月後に取り出し、溶出試験を行った。
なお、上記保存条件としては、Ｉ（２５℃、６０％ＲＨ）、ＩＩ（４０℃、６０％ＲＨ）およびＩＩＩ（６０℃、７５％ＲＨ）を選択した。【００５８】
サンプル１について、試験開始後１ヶ月の溶出試験の結果は、図４Ａに示される通りであった。また、サンプル２について、試験開始後１ヶ月の溶出試験の結果は、図４Ｂに示される通りであった。すべての保存条件（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）において、サンプル１および２のブデソニド放出量は、ｐＨ１．２およびｐＨ７．４において０．３ｍｇ以下であった。一方、すべての保存条件において、ｐＨ６．４では、サンプル１および２のブデソニド放出量は、１２０分間で３．５ｍｇ以上まで上昇した。【００５９】
サンプル１について、試験開始後２ヶ月の溶出試験の結果は、図５Ａに示される通りであった。また、サンプル２について、試験開始後３ヶ月の溶出試験の結果は、図５Ｂに示される通りであった。すべての保存条件（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）において、サンプル１および２のブデソニド放出量は、ｐＨ１．２およびｐＨ７．４において０．２ｍｇ以下であった。一方、すべての保存条件において、ｐＨ６．４では、サンプル１および２のブデソニド放出量は、１２０分間で２．５ｍｇ以上まで上昇した。【００６０】
サンプル１について、試験開始後３ヶ月の溶出試験の結果は、図６Ａに示される通りであった。また、サンプル２について、試験開始後３ヶ月の溶出試験の結果は、図６Ｂに示される通りであった。すべての保存条件（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）において、サンプル１および２のブデソニド放出量は、ｐＨ１．２およびｐＨ７．４において０．２５ｍｇ以下であった。一方、すべての保存条件において、ｐＨ６．４では、サンプル１および２のブデソニド放出量は、１２０分間で２．５ｍｇ以上まで上昇した。【００６１】
図４〜６に示される通り、Ｉ（２５℃、６０％ＲＨ）、ＩＩ（４０℃、６０％ＲＨ）およびＩＩＩ（６０℃、７５％ＲＨ）のいずれの条件においても、胃および小腸に相当するｐＨでは溶出が実質的に起こらず、大腸に相当するｐＨにおいて、薬物放出が起こる傾向が観察された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【国際調査報告】
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