【手続補正書】
【提出日】平成17年8月23日(2005.8.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一つのステレオジェニックな炭素原子の近隣にある、少なくとも一つの塩基性窒素原子を有する、可溶性であるか、または固定化されたキラルな芳香族窒素塩基の存在下で、白金触媒を用いて、有機α−ケト化合物を不均一に、かつエナンチオ区別的に水素化する方法であって、ラセミα−ケトエーテルを、光学活性を有するα−ヒドロキシエーテルへと水素化することを特徴とする方法。
【請求項２】
ラセミα−ケトエーテルが、５〜５０個の炭素原子を有し、非置換であるか、または水素化条件下で安定である一つもしくはそれ以上の基で置換された、飽和もしくは不飽和の開鎖もしくは環状化合物であり、該炭素鎖が、場合により、−Ｏ−、＝Ｎ−および−ＮＲ′−ならびに／または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ′）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′−〔式中、Ｒ′は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ5もしくはＣ6シクロアルキルまたはＣ6〜Ｃ10アリールである〕の群からのヘテロ原子で中断されていてよいことを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項３】
α−ケトエーテルが、式（Ｉ）：
【化１】
2003081898.tif 000001
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、独立して、一価の、１〜１２個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪族基；３〜８個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂環式基；３〜８個の環員、ならびにＯ、ＮおよびＮＲ′の群からの１または２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和複素脂環式基；４〜１２個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂環式−脂肪族基；３〜１２個の炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＮＲ′の群からの１または２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和複素脂環式−脂肪族基；６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基；４〜９個の炭素原子、ならびにＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する複素芳香族基；７〜１２個の炭素原子を有する芳香族−脂肪族基；あるいは５〜１１個の炭素原子、ならびにＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する複素芳香族−脂肪族基（ここで、Ｒ′は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ5もしくはＣ6シクロアルキルまたはＣ6〜Ｃ10アリール、たとえばフェニルもしくはナフチル、フェニルもしくはフェニルエチルである）であるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は一緒になって、またはＲ1およびＲ3は一緒になって、直接結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−１，２−エン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−１，２−エンまたはＣ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ5〜Ｃ9ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）；あるいはそれぞれ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−１，２−エン、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−１，２−エン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリール−１，２−エンもしくはＣ5〜Ｃ9ヘテロアリール−１，２−エン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）と縮合した、Ｃ2〜Ｃ10アルキレン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキレンもしくはＣ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）を形成し；Ｒ3およびＲ2は、それぞれ、上記に定義されたとおりであり；
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ1〜Ｃ8アルキリデン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキリデン、ベンジリデン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−１，２−エン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−１，２−エンまたはＣ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ5〜Ｃ9ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、あるいはそれぞれ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−１，２−エン、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−１，２−エン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリール−１，２−エンもしくはＣ5〜Ｃ9ヘテロアリール−１，２−エン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）と縮合した、Ｃ2〜Ｃ10アルキレン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキレンもしくはＣ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）であり；Ｒ1は、上記に定義されたとおりであり；そして
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、非置換であるか、あるいはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−メチルもしくは−エチル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル、フェニルエチルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ4、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＮＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯ2−ＮＨ2、−ＣＯ2−ＮＨＲ4、−ＣＯ2−ＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジルである）の群から選ばれる、一つまたはそれ以上の、同一であるか、もしくは異なる基で置換されている〕
で示されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
触媒を、α−ケトエーテルに対して０．０１〜１０重量％の量で用いることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
キラルな窒素塩基が、シンコナアルカロイド、またはその誘導体であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項６】
キラルな窒素塩基が、式III：
【化２】
2003081898.tif 000002
〔式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−またはベンジル−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルまたはＣ2〜Ｃ4アルケニルであり、記号＊は、立体中心のＲ−またはＳ−形を表す〕
で示される化合物であることを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項７】
窒素塩基を、白金触媒に対して０．１〜１，０００重量％の量で用いることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項８】
少なくとも１種類の、固体であって、反応混合物に不溶性である強塩基がさらに存在することを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項９】
塩基が、アルカリ金属水酸化物、あるいは場合により架橋結合された、水酸化アンモニウムの基を有する単独もしくは共重合体、または水酸化アンモニウムの基で改質された無機担体であることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
塩基の量が、α−ケトエーテルに対して１〜１００重量％であることを特徴とする、請求項８記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、キラルな芳香族窒素塩基、および場合により強塩基の存在下で、白金触媒を用いて、ラセミα−ケトエーテルを、不均一に、非対称的に水素化して、鏡像異性体のα−ヒドロキシエーテルを得る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
光学活性を有するα−ヒドロキシエーテルは、三環式β−ラクタム系抗生物質〔Matsumoto, T. et al., THL 40 (1999) 5043〕（非特許文献１参照）、および天然化合物〔Murata, K. et al., Org. Lett., 1 (1999) 1119〕（非特許文献２参照）、活性薬剤成分および殺虫剤を製造するための有用な中間体である。1979年には、早くも、Y. Oritoらが、日本化学会誌、1979年第８号1,118〜1,120ページ（非特許文献３参照）に、光学活性を有するα−ヒドロキシカルボン酸エステルは、シンコナアルカロイドの存在下で、白金金属触媒を用いてα−ケトカルボン酸エステルを水素化することによって、充分な光学的収率で得られることを開示している。この水素化における溶媒その他の反応条件の影響は、H.U. Blaserらが、J. of Mol. Cat., 68 (1991)の215〜222ページ（非特許文献４参照）に記載している。以後の研究〔Catalysis Today, 37 (1997)、441〜461ページ（非特許文献５参照）のH.U. Blaserらを参照されたい〕は、この接触水素化系が、高い基質特異性を有することを示している。α−ケトカルボン酸エステル（光学的収率であるe.e.は、９５％に達する）に代えてα−ジケトンを用いてさえ、光学的収率が顕著に低下する（e.e.は、３８〜５０％にすぎない；J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1993、1,053〜1,054ページ（非特許文献６参照）のW.A.H. Vermeerら、およびJ. Chem. Soc., Chem. Comm., 1998、1,053ページ（非特許文献７参照）のM. Studerらを参照されたい）。メトキシアセトンのような非置換メチルα−ケトエーテルを用いた場合には、この効果は、はるかに傑出し、約１２％のe.e.という光学的収率が得られるにすぎない〔Heterogeneous Catalysts and Fine Chemicals, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1998, pp.153-163中のH.U. Blaserら〕（非特許文献８参照）。WO 01/00545（特許文献１参照）は、対照的に、この水素化で、α−ケトアセタールは、優れた化学的および光学的収率をもたらすことを開示している。
【０００３】
【非特許文献１】
マツモト（Matsumoto）ほか、「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）」、（イギリス国）、１９９９年、第４０巻、ｐ．５０４３
【非特許文献２】
ムラタ（Murata）ほか、「オーガニック・レターズ（Organic Letters）」、（米国）、１９９９年、第１巻、ｐ．１１１９
【非特許文献３】
オリト（Orito）ほか、「日本化学会誌」、日本化学会、１９７９年、第８号、ｐ．１１１８−１１２０
【非特許文献４】
エイチ・ユー・ブレーザー（H.U. Blaser）ほか、「ジャーナル・オブ・モレキュラー・カタリシス（Journal of Molecular Catalysis）」、（スイス国）、１９９１年、第６８巻、ｐ．２１５−２２２
【非特許文献５】
エイチ・ユー・ブレーザー（H.U. Blaser）ほか、「カタリシス・トゥデイ（Catalysis Today）」、（オランダ国）、１９９７年、第３７巻、ｐ．４４１−４６１
【非特許文献６】
ダブリュ・エー・エッチ・ヴェルマー（W.A.H. Vermeer）ほか、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コミュニケーション（Journal of Chemical Society, Chemical Communications）」、（イギリス国）、１９９３年、ｐ．１０５３−１０５４
【非特許文献７】
エム・スチューダー（M. Studer）ほか、「ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コミュニケーション（Journal of Chemical Society, Chemical Communications）」、（イギリス国）、１９９８年、ｐ．１０５３
【非特許文献８】
エイチ・ユー・ブレーザー（H.U. Blaser）ほか、「ヘテロジーニャス・カタリスト・アンド・ファイン・ケミカルズ（Heterogeneous Catalysts and Fine Chemicals）」、（オランダ国）、エルセビエール・サイエンス・パブリッシャーズ・ビー・ヴイ（Elsevier Science Publishers B.V.）、１９９８年、ｐ.１５３−１６３
【特許文献１】
国際公開第０１／９９５４５号パンフレット
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
キラルな窒素塩基の存在下で白金触媒を用いた不均一水素化によって、プロキラルなα−ケトエーテルから、置換された鏡像異性体のα−ヒドロキシエーテルを標的として製造することは、これまでに記載されていない。意外にも、この種の水素化は、一方のジアステレオ異性体のみを実質的な完了まで選択的に水素化し、そのため、特に反応物と付加物とが、その異なる物理的特性に起因して容易に分離され得るために、非常に高い化学的および光学的収率が達成可能であることが見出された。
【０００５】
α−ケトエーテルは、可溶性強塩基を用いて、ラセミ化できることが公知である。可溶性塩基は、反応を促進するものの、完全にラセミ化された生成物をもたらす。意外にも、望みのジアステレオ異性体の収率は、強い不均一な塩基を反応混合物に加えたときに、大幅に上昇することが見出された。水素化の際に、望ましくないジアステレオ異性体が、ラセミ化され、望ましいジアステレオ異性体は、形成かつ水素化される。このようにして、化学的収率は、９０％強およびそれ以上まで大幅に上昇させることができる。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
したがって、本発明は、少なくとも一つのステレオジェニックな炭素原子の近隣にある、少なくとも一つの塩基性窒素原子を有する、可溶性であるか、または固定化されたキラルな芳香族窒素塩基の存在下で、白金触媒を用いて、有機α−ケト化合物を不均一に、かつエナンチオ区別的に水素化する方法であって、ラセミα−ケトエーテルを、光学活性を有するα−ヒドロキシエーテルへと水素化することを特徴とする方法を提供する。
【０００７】
ステレオジェニックな炭素原子の近隣にあるということは、窒素原子が、このステレオジェニックな炭素原子に結合されておらず、その替わりに、この塩基性窒素原子が、少なくとも一つのステレオジェニックな炭素原子に対してβの、より好ましくはαの位置にあることを意味する。
【０００８】
ラセミα−ケトエーテルは、好ましくは５〜５０個、より好ましくは５〜３０個の炭素原子を有し、非置換であるか、または水素化条件下で安定である一つもしくはそれ以上の基で置換された、飽和もしくは不飽和の開鎖もしくは環状化合物であってよい。この炭素鎖は、ヘテロ原子、好ましくは−Ｏ−、＝Ｎ−および−ＮＲ′−ならびに／または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ′）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′−〔式中、Ｒ′は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ5もしくはＣ6シクロアルキルまたはＣ6〜Ｃ10アリール、たとえばフェニルもしくはナフチル、またはフェニルメチルもしくはフェニルエチルである〕の群からのそれで中断されていてよい。
【０００９】
有用な不活性置換基の例は、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ4、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＮＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯ2−ＮＨ2、−ＣＯ2−ＮＨＲ4、および−ＣＯ2−ＮＲ4Ｒ5〔Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジルである〕を包含する。
【００１０】
α−ケトエーテルは、好ましくは、式（Ｉ）：
【００１１】
【化３】
2003081898.tif 000003
【００１２】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、独立して、一価の、１〜１２個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪族基；３〜８個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂環式基；３〜８個の環員、ならびにＯ、ＮおよびＮＲ′の群からの１または２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和複素脂環式基；４〜１２個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂環式−脂肪族基；３〜１２個の炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＮＲ′の群からの１または２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和複素脂環式−脂肪族基；６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基；４〜９個の炭素原子、ならびにＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する複素芳香族基；７〜１２個の炭素原子を有する芳香族−脂肪族基；あるいは５〜１１個の炭素原子、ならびにＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する複素芳香族−脂肪族基（ここで、Ｒ′は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ5もしくはＣ6シクロアルキルまたはＣ6〜Ｃ10アリール、たとえばフェニルもしくはナフチル、フェニルもしくはフェニルエチルである）であるか；あるいは
【００１３】
Ｒ1およびＲ2は一緒になって、またはＲ1およびＲ3は一緒になって、直接結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−１，２−エン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−１，２−エンまたはＣ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ5〜Ｃ9ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）；あるいはそれぞれ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−１，２−エン、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−１，２−エン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリール−１，２−エンもしくはＣ5〜Ｃ9ヘテロアリール−１，２−エン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）と縮合した、Ｃ2〜Ｃ10アルキレン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキレンもしくはＣ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）を形成し；Ｒ3およびＲ2は、それぞれ、上記に定義されたとおりであり；
【００１４】
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ1〜Ｃ8アルキリデン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキリデン、ベンジリデン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−１，２−エン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−１，２−エンまたはＣ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ5〜Ｃ9ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、あるいはそれぞれ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−１，２−エン、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−１，２−エン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリール−１，２−エンもしくはＣ5〜Ｃ9ヘテロアリール−１，２−エン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）と縮合した、Ｃ2〜Ｃ10アルキレン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキレンもしくはＣ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）であり；Ｒ1は、上記に定義されたとおりであり；そして
【００１５】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、非置換であるか、あるいはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−メチルもしくは−エチル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル、フェニルエチルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ4、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＮＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯ2−ＮＨ2、−ＣＯ2−ＮＨＲ4、−ＣＯ2−ＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジルである）の群から選ばれる、一つまたはそれ以上の、同一であるか、もしくは異なる基で置換されている〕
で示される。
【００１６】
複素環基は、環の炭素原子を介して、式Ｉのカルボニル基の酸素原子または炭素原子に結合されている。
【００１７】
好適な置換基は、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−およびtert−ブチル、ビニル、アリル、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−およびｉ−プロピルオキシ、ｎ−およびtert−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、β−ヒドロキシエチル、メトキシ−もしくはエトキシ−メチル−もしくは−エチル、トリフルオロメトキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、フェニルエチル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ4、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＮＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯ2−ＮＨ2、−ＣＯ2−ＮＨＲ4、−ＣＯ2−ＮＲ4Ｒ5〔Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジルである〕を包含する。
【００１８】
脂肪族基は、好ましくは、直鎖または分岐鎖状であってよい、好ましくは１〜８個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、あるいは好ましくは、直鎖または分岐鎖状であってよい、好ましくは２〜８個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルケニルもしくはアルキニルである。Ｒ2およびＲ3が、アルケニルまたはアルキニルであるときは、不飽和結合は、好ましくは、酸素原子に対してβ位にある。例は、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびtert−ブチル、ペンチル、ｉ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル、ビニル、アリル、エチニルおよびプロパルギルを包含する。脂肪族基の好適な群は、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびtert−ブチルよりなる。
【００１９】
脂環式基は、好ましくは、好ましくは３〜８個、より好ましくは５もしくは６個の環炭素原子を有する、シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、ならびにシクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルを包含する。特に好ましいのは、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００２０】
複素脂環式基は、好ましくは、好ましくは３〜６個の炭素原子、４〜７個の環員、ならびに−Ｏ−および−ＮＲ′〔Ｒ′は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ5もしくはＣ6シクロアルキルまたはＣ6〜Ｃ10アリール、たとえばフェニルもしくはナフチル、フェニルもしくはフェニルエチルである〕の基から選ばれるヘテロ原子を有する、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。例は、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニルおよびピペラジニルを包含する。
【００２１】
脂環式−脂肪族基は、好ましくは、好ましくは３〜８個、より好ましくは５もしくは６個の環炭素原子、ならびに好ましくは１〜４個もしくは２〜４個、より好ましくは１もしくは２個、または２もしくは３個の炭素原子を、それぞれ、アルキル基またはアルケニル基中に有する、シクロアルキル−アルキルまたは−アルケニルである。例は、シクロペンチル−またはシクロヘキシル−メチルもしくは−エチル、およびシクロペンチル−もしくはシクロヘキシル−エテニルを包含する。
【００２２】
複素脂環式−脂肪族基は、好ましくは、好ましくは３〜６個の炭素原子、４〜７個の環員、ならびに−Ｏ−および−ＮＲ′−〔Ｒ′は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ5もしくはＣ6シクロアルキルまたはＣ6〜Ｃ10アリール、たとえばフェニルもしくはナフチル、フェニルもしくはフェニルエチルである〕の群から選ばれるヘテロ原子、そして好ましくは１〜４個、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子をアルキル基中にか、または２〜４個、より好ましくは２もしくは３個の炭素原子をアルケニル基中に有する、ヘテロシクロ−アルキルまたは−アルケニルである。例は、ピロリジニル−メチルもしくは−エチルまたは−エテニル、ピロリニル−メチルもしくは−エチルまたは−エテニル、テトラヒドロフラニル−メチルもしくは−エチルまたは−エテニル、ジヒドロフラニル−メチルもしくは−エチルまたは−エテニル、およびピペラジニル−メチルもしくは−エチルまたは−エテニルを包含する。
【００２３】
芳香族基は、特にナフチル、格別にはフェニルである。
【００２４】
芳香族−脂肪族基は、好ましくは、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルもしくは−Ｃ2〜Ｃ4アルケニルである。例は、ベンジル、ナフチルメチル、β−フェニルエチルおよびβ−フェニルエテニルを包含する。
【００２５】
複素芳香族基は、好ましくは、場合により縮合した、五または六員環系である。例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルおよびキノキサリニルを包含する。
【００２６】
複素芳香族−脂肪族基は、好ましくは、場合により縮合した、五または六員環系であって、その炭素原子の一つを介して、好ましくは１〜４個、より好ましくは１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル基、または好ましくは２〜４個、より好ましくは２もしくは３個の炭素原子を有するアルケニル基に結合している。例は、ピリジニル−メチルもしくは−エチルまたは−エテニル、ピリミジニル−メチルもしくは−エチルまたは−エテニル、ピロリル−メチルもしくは−エチルまたは−エテニル、フラニル−メチルもしくは−エチルまたは−エテニル、イミダゾリル−メチルもしくは−エチルまたは−エテニル、インドリル−メチルもしくは−エチルまたは−エテニルを包含する。
【００２７】
より好適な式Ｉの化合物は、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ、独立して、直鎖または分岐鎖状のＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキルまたはＣ4〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル（ＯおよびＮの群からのヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリールまたはＣ4〜Ｃ9ヘテロアリール（ＯおよびＮの群からのヘテロ原子を有する）、Ｃ4〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル（ＯおよびＮの群からのヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ4〜Ｃ9ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキル（ＯおよびＮの群からのヘテロ原子を有する）であり；
【００２８】
Ｒ1およびＲ2は一緒になって、またはＲ1およびＲ3は一緒になって、それぞれ、Ｃ1〜Ｃ4アルキレンもしくはＣ4〜Ｃ7−１，２−シクロアルキレン、または１，２−フェニレンと縮合したＣ2〜Ｃ4アルキレンもしくはＣ4〜Ｃ7シクロアルキレンであり、それぞれ、Ｒ3およびＲ2が、それぞれ、上記に定義されたとおりであり；
【００２９】
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ1〜Ｃ4アルキリデン、Ｃ4〜Ｃ7−１，２−シクロアルキレン、Ｃ4〜Ｃ7−１，２−シクロアルキリデン、ベンジリデン、１，２−フェニレン、１，２−ピリジニレンもしくは１，２−ナフチリデン、または１，２−シクロアルキレンもしくは１，２−フェニレンと縮合したＣ3〜Ｃ4アルキレンもしくはＣ4〜Ｃ7シクロアルキレンであり、Ｒ1が、上記に定義されたとおりであり；
【００３０】
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、非置換であるか、あるいはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−メチルもしくは−エチル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル、フェニルエチルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ4、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＮＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯ2−ＮＨ2、−ＣＯ2−ＮＨＲ4および−ＣＯ2−ＮＲ4Ｒ5〔ここで、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキシル、フェニルまたはベンジルである〕の群から選ばれる、一つまたはそれ以上の同一であるか、もしくは異なる基で置換されている
ものを包含する。
【００３１】
式Ｉの化合物の好適な下位群は、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、それぞれ、独立して、直鎖または分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキル、フェニル、フェニルエテニル、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ2アルキルまたはＣ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ2アルキルであり；
【００３２】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、またはＲ1およびＲ3が一緒になって、Ｃ1〜Ｃ3アルキレンもしくはＣ5〜Ｃ6−１，２−シクロアルキレンであり；
【００３３】
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、Ｃ2〜Ｃ4アルキレン、Ｃ1〜Ｃ4アルキリデン、Ｃ5〜Ｃ6−１，２−シクロアルキレン、Ｃ5〜Ｃ6シクロアルキリデン、ベンジリデンまたは１，２−フェニレンである（ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、上記に定義されたとおり、非置換であるか、または置換されている）ものを包含する。
【００３４】
式Ｉの化合物の特に好適な下位群は、
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルまたはフェニルエテニルであり；
【００３５】
Ｒ2およびＲ3が、それぞれ、独立して、直鎖または分岐鎖Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジルまたはフェニルエチルであり；
【００３６】
Ｒ1およびＲ2が一緒になって、またはＲ1およびＲ3が一緒になって、それぞれ、Ｃ2〜Ｃ3アルキレンまたは１，２−シクロヘキシレンであり；
【００３７】
Ｒ2およびＲ3が、一緒になって、Ｃ2〜Ｃ3アルキレン、Ｃ1〜Ｃ4アルキリデン、１，２−シクロヘキシレン、シクロヘキシリデン、ベンジリデンまたは１，２−フェニレンであって、
【００３８】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、非置換であるか、またはメチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−およびtert−ブチル、ビニル、アリル、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−およびｉ−プロピルオキシ、ｎ−およびtert−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、β−ヒドロキシエチル、メトキシ−もしくはエトキシ−メチル−もしくは−エチル、トリフルオロメトキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ、フェニルエチル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ4、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＮＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯ2−ＮＨ2、−ＣＯ2−ＮＨＲ4、または−ＣＯ2−ＮＲ4Ｒ5〔ここで、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジルである〕で置換されているものを包含する。
【００３９】
α−ケトエーテルは、公知であるか、または文献の方法によって、慣用の方式で製造することができる。
【００４０】
α−ケトエーテル、特に式Ｉで示されるものを、式II：
【００４１】
【化４】
2003081898.tif 000004
【００４２】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、上記に定義されたとおりであり、記号＊は、立体異性体の一つのＲ−またはＳ−形を優先的に表す〕
で示される、キラルな第二級アルコールへと水素化する。
【００４３】
白金触媒は、公知であり、広範囲に記載され、商業的に入手可能である。白金は、金属の形で、たとえば粉末としてか、さもなければ、好ましくは、微細に分割された担体材料に塗布された白金金属として、容易に用いることができる。有用な担体の例は、炭素、金属酸化物、たとえばＳｉＯ2、ＴｉＯ2またはＡｌ2Ｏ3、金属塩、および天然もしくは合成ケイ酸塩を包含する。この触媒は、白金コロイドであってもよい。担体上の白金金属の量は、たとえば、担体に対して、１〜１０重量％、好ましくは３〜８重量％であってよい。用いる前に、触媒を、高い温度での、または超音波を用いた水素による処理によって活性化してよい。
【００４４】
白金触媒によるエナンチオ区別的水素化のための変性剤としての、キラルな芳香族窒素塩基も、同様に、公知であり、たとえばCatalysis Today, 37 (1997)、441〜463ページに、H.U. Blaserらが記載している。特に有用な窒素塩基は、芳香族または複素芳香族の、単環もしくは多環式の環系、好ましくは単ないし三環式の環を、場合により、縮合した脂環式もしくは複素脂環式の環と組み合わせて有し、この塩基性の単数もしくは複数の窒素原子が、キラルな炭素原子に対してβの、好ましくはαの位置で結合し、窒素原子は、キラルなＮ−複素脂環式の環の環員であるか、またはキラルなＣ1もしくはＣ2基を介して環に結合している。
【００４５】
好ましいのは、シンコナアルカロイド、およびその誘導体である。それらは、たとえば、式III：
【００４６】
【化５】
2003081898.tif 000005
【００４７】
〔式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−またはベンジル−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルまたはＣ2〜Ｃ4アルケニルであり、記号＊は、立体中心のＲ−またはＳ−形を表す〕
で示し得る。好ましいのは、式IIIのＲ6が、Ｈ、メチル、エチルまたはビニルであり、Ｒが、Ｈ、メチル、エチルまたはアセチルである、シンコナアルカロイドである。
【００４８】
窒素塩基の選択によって、どの鏡像異性体α−ヒドロキシエーテルが優先的に形成されるが、予め決定される。
【００４９】
触媒（たとえば５％のＰｔ／Ａｌ2Ｏ3）は、用いるα−ケトエーテルに対して、たとえば、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５０重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％の量で用いてよいが、０．１〜５重量％、または０．１〜１重量％の量が、一般的には、充分である。
【００５０】
窒素塩基は、用いる白金の金属触媒に対して、たとえば、０．０１〜１，０００重量％、なかでも０．１〜１，０００重量％、好ましくは１〜５００重量％、より好ましくは１０〜２００重量％の量で加える。窒素塩基は、白金の金属触媒とともに反応容器内に加えてよいか、または白金触媒を、先の工程で、窒素塩基、たとえばシンコナアルカロイドで含浸してもよい。
【００５１】
好ましいのは、水素化を、２００バール以下、より好ましくは１５０バール以下、特に好ましくは１０〜１００バールの水素圧下で実施することである。
【００５２】
反応温度は、たとえば、−５０〜１００℃、より好ましくは０〜５０℃、特に好ましくは０〜３５℃であってよい。
【００５３】
反応は、不活性溶媒なしでか、またはその中で実施してよい。有用な溶媒の例は、脂肪族、脂環族および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエンまたはキシレン）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはジエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル）、ケトン（アセトンまたはメチルイソブチルケトン）、カルボン酸エステルおよびラクトン（酢酸エチルもしくは酢酸メチル、またはバレロラクトン）、Ｎ−置換カルボキサミドおよびラクタム（ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン）、ならびにカルボン酸（酢酸、プロピオン酸または酪酸）を包含する。光学的収率は、溶媒の選択によって影響され得る。
【００５４】
本発明による方法は、反応混合物に不溶性である、少なくとも１種類の固体形態の強塩基の存在下で、実施するのが特に好都合であることが判明している。塩基は、微細に分割された形態（粉末）で用いるのが好都合である。用語「不溶性」は、反応系内で膨潤することができる塩基も包含する。これらの塩基は、特に、水素化できないジアステレオ異性体をラセミ化するために、α−ケトエーテルのキラルなＣＨ基を脱プロトンすることができるような強塩基であってよい。好ましいのは、ＯＨ-基を有する塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、特に、場合により架橋結合された、水酸化アンモニウムの基を有する単独もしくは共重合体、または水酸化アンモニウムの基で改質された無機担体である。重合性の水酸化アンモニウムのうちでは、場合により架橋結合された、ポリアミノスチレンを基剤とするものが好ましい。これらの強塩基は、陰イオン交換体として周知であり、商業的に入手可能である。例は、Fluka AGからのアンバーライト（Amberlite（登録商標）IRA-900）、すなわちスチレン塩化アンモニウムとジビニルベンゼンとの架橋共重合体であって、用いる前にアルカリ水溶液を用いて活性化するそれを包含する。無機担体、たとえばガラス、金属酸化物、シリカゲルまたはケイ酸塩は、たとえば、アミノアルキルトリアルコキシシランを用いて改質し、次いで、ハロゲン化物のようなアンモニウム塩を用いて、塩基による処理によって水酸化アンモニウム形態へと転化してよい。固体塩基の量は、たとえば、α−ケトエーテルに対して、１〜１００重量％、好ましくは１０〜９０重量％、より好ましくは２０〜８０重量％であってよい。
【００５５】
本発明による方法は、たとえば、初めに、触媒を、キラルな窒素塩基とともに、場合により溶媒とともにオートクレーブに仕込み、次いで、α−ケトエーテルを加え、不活性気体、たとえば貴ガス、または水素を用いて空気を排除し、水素を注入し、場合により攪拌または振盪しつつ反応を開始し、それ以上水素取込みが観察されなくなるまで水素化を行うようにして、実施してよい。形成されたα−ケトエーテルは、慣用の方法、たとえば、蒸留、晶出およびクロマトグラフィー法によって、単離かつ精製してよい。本発明による方法は、望みのα−ヒドロキシエーテルを、高い化学的および光学的収率でもたらし、高い触媒活性も更に観察される結果、少ない触媒量を用いてさえ、経済的な方法が提供される。さらに、不溶性の強塩基を、不均一な反応系での動的な速度論的光学的分割に初めて成功裡に用いて、望みのジアステレオ異性体について、より高い収率を達成することができた。
【００５６】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を例示する。転化は、1Ｈ−ＮＭＲを用いて決定した。
【００５７】
例１〜６：２−メトキシシクロヘキサノンの水素化
初めに、メトキシヒドロシンコニジン５mgを、磁気攪拌器およびバッフルを装備した、５０ml入り圧力オートクレーブに仕込んだ。白金触媒（ＪＭＣ９４、バッチ１４０１７／０１番、Johnson Matthey、水素下、４００℃で２時間にわたって前処理した）５０mgを、氷酢酸２ml中でスラリー化し、オートクレーブに移した。２−メトキシシクロヘキサノン１g（７．８mmol）を、残余の溶媒（合計２０ml）に溶解し、同様に、オートクレーブに移した。オートクレーブを、アルゴンで３回、および水素で３回パージし、次いで、水素を６０バールまで注入した。磁気攪拌器のスイッチを入れることによって、反応を開始させた。低温自動制御装置を用いて、温度を２５℃に一定に保った。オートクレーブ内の圧力を、ドーム圧調節装置を用いて、反応の間一定に保ち、反応器内の水素取込みを、ガス溜め内の圧力降下によって測定した。反応の終了の後、オートクレーブを減圧し、アルゴンで３回パージし、開放した。触媒を濾去し、反応混合物を、濃縮乾固した。収量：０．８６g（Ｃ7Ｈ14Ｏ2、ＭＷ：１３０，１９g、６．６１mmol、８５％）。クロマトグラフィー：Carlo Erba GC 6000、Vega Series II、β−シクロデキストリンを基剤とするβ-Dex 100カラム、３０m、内径０．２５mm、Supelco 24301、Ｔ＝８５℃（等温）、Ｈ2のキャリヤガス、１２０kPa、Ｔinj＝２２０℃、ＴDet＝２５０℃。反応物の保持時間：１０．０分（２種類の鏡像異性体が分離されなかった）、２種類のcis鏡像異性体については１０．８０および１０．９８分、ならびに２種類のtrans鏡像異性体については１１．８０および１２．０９分。
【００５８】
例２：２−メトキシシクロヘキサノンの水素化
例１を繰り返したが、溶媒としてトルエンを、また変性剤としてヒドロシンコニジンを用いた。収量は、０．７３g（７２％）であった。
【００５９】
例３：２−メトキシシクロヘキサノンの水素化
例１を繰り返したが、溶媒としてイソプロパノールを用い、変性剤としてヒドロシンコニジン１０mgを用い、触媒１００mgを用いた。収量は、３０％の溶媒を含有する純度７０％の生成物０．６g（５４％）であった。
【００６０】
例４：２−メトキシシクロヘキサノンの水素化
例１を繰り返したが、溶媒としてイソプロパノールを用い、変性剤としてヒドロシンコニジン１０mgを用い、触媒１００mgを用いた。加えて、Amberlite IRA-900（強塩基性の陰イオン交換体、ＮａＯＨを用いて活性化した）８００mgを加えた。収量は、５％の溶媒を含有する純度９５％の生成物０．３６g（４４％）であった。
【００６１】
例５：２−メトキシシクロヘキサノンの水素化
例１を繰り返したが、溶媒としてイソプロパノールを用い、変性剤としてヒドロシンコニジン１０mgを用い、触媒１００mgを用いた。加えて、ＫＯＨ７mgを加えた。収量は、１０％の溶媒を含有する純度９０％の生成物０．７５g（８８％）であった。
【００６２】
例６：２−メトキシシクロヘキサノンの水素化
例１を繰り返したが、反応物２g、溶媒としてトルエン、変性剤としてヒドロシンコニジン２０mg、および触媒２００mgを用いた。加えて、Amberlite IRA-900１．６gを加えた。収量は、２０％の溶媒を含有する純度８０％の生成物１．９６g（７８％）であった。
【００６３】
例１〜６の結果を、表１に要約する。表中の略語：Ｍｅは、メチルであり、n.d.は、測定されずである。速度は、mmol／分*gで示される反応速度である。
【００６４】
【表１】
2003081898.tif 000006
【００６５】
例７：２−ベンゾインメチルエーテルの水素化
初めに、ヒドロシンコニジン１０mgを、磁気攪拌器およびバッフルを装備した、５０ml入り圧力オートクレーブに仕込んだ。触媒（ＪＭＣ９４、バッチ１４０１７／０１番、Johnson Matthey、水素下、４００℃で２時間にわたって前処理した）１００mgを、氷酢酸２ml中でスラリー化し、オートクレーブに移した。ベンゾインメチルエーテル１gを、残余の溶媒（合計２０ml）に溶解し、同様に、オートクレーブに移した。オートクレーブを、アルゴンで３回、および水素で３回パージし、次いで、水素を６０バールまで注入した。磁気攪拌器のスイッチを入れることによって、反応を開始させた。低温自動制御装置を用いて、温度を２５℃に一定に保った。オートクレーブ内の圧力を、ドーム圧調節装置を用いて、反応の間一定に保ち、反応器内の水素取込みを、ガス溜め内の圧力降下によって測定した。反応の終了の後、オートクレーブを減圧し、アルゴンで３回パージし、開放した。触媒を濾去し、反応混合物を、濃縮乾固した。収量：０．６５g（６４％）。クロマトグラフィー：ＨＰ  １１００、Chiracel（登録商標）OD（Daicel）０．４６ｘ２５cm、アイソクラチックなヘキサン／イソプロパノール（９８：２）、２１０nmで検出。保持時間：反応物について１２．６および２１．３分、２種類のsyn鏡像異性体については２５．５および３１．９分、ならびに２種類のanti鏡像異性体については１６．４および１９．５分。
【００６６】
例８：２−ベンゾインメチルエーテルの水素化
例７を繰り返したが、溶媒としてトルエンを用いた。
【００６７】
例９：２−ベンゾインメチルエーテルの水素化
例７を繰り返したが、反応物２gを用い、溶媒としてトルエンを用いた。加えて、Amberlite IRA-900１．６gを加えた。
【００６８】
例７〜９の結果を、表２に要約する。
【００６９】
【表２】
2003081898.tif 000007
【００７０】
例１０：２−メトキシブタノンの水素化
初めに、ヒドロシンコニジン１０mgを、磁気攪拌器およびバッフルを装備した、５０ml入り圧力オートクレーブに仕込んだ。触媒（ＪＭＣ９４、バッチ１４０１７／０１番、Johnson Matthey、水素下、４００℃で２時間にわたって前処理した）１００mgを、氷酢酸２ml中でスラリー化し、オートクレーブに移した。２−メトキシブタノン（Ｃ5Ｈ10Ｏ2、ＭＷ：１０２．１３、６．８５mmol）０．７gを、残余の溶媒（合計２０ml）に溶解し、同様に、オートクレーブに移した。オートクレーブを、アルゴンで３回、および水素で３回パージし、次いで、水素を１００バールまで注入した。磁気攪拌器のスイッチを入れることによって、反応を開始させた。低温自動制御装置を用いて、温度を２５℃に一定に保った。オートクレーブ内の圧力を、ドーム圧調節装置を用いて、反応の間一定に保ち、反応器内の水素取込みを、ガス溜め内の圧力降下によって測定した。反応の終了の後、オートクレーブを減圧し、アルゴンで３回パージし、開放した。触媒を濾去し、反応混合物を分析した。生成物の揮発性のため、収量は測定しなかった。クロマトグラフィー：Carlo Erba GC 6000、Vega Series II、β−シクロデキストリンを基剤とするβ-Dex 100カラム、３０m、内径０．２５mm、Supelco 24301、Ｈ2のキャリヤガス、１２０kPa、Ｔinj＝２２０℃、ＴDet＝２５０℃。Ｔ＝５０℃（１０分）、次いで２℃／分で加熱。保持時間は、反応物について４．９および５．１分、２種類のsyn鏡像異性体については１０．５および１０．８分、ならびに２種類のanti鏡像異性体については７．８および８．０分であった。
【００７１】
例１１：２−メトキシブタノンの水素化
例１０を繰り返したが、溶媒としてベンゼンを用いた。
【００７２】
例１０および１１の結果を、表３に要約する。
【００７３】
【表３】
2003081898.tif 000008
【００７４】
例１２：２−ベンジルオキシブタノンの水素化
初めに、ヒドロシンコニジン１０mgを、磁気攪拌器およびバッフルを装備した、５０ml入り圧力オートクレーブに仕込んだ。触媒（ＪＭＣ９４、バッチ１４０１７／０１番、Johnson Matthey、水素下、４００℃で２時間にわたって前処理した）１００mgを、トルエン２ml中でスラリー化し、オートクレーブに移した。２−ベンジルオキシブタノン０．７g（５．６２mmol）を、残余の溶媒（合計２０ml）に溶解し、同様に、オートクレーブに移した。オートクレーブを、アルゴンで３回、および水素で３回パージし、次いで、水素を１００バールまで注入した。磁気攪拌器のスイッチを入れることによって、反応を開始した。低温自動制御装置を用いて、温度を２５℃に一定に保った。オートクレーブ内の圧力を、ドーム圧調節装置を用いて、反応の間一定に保ち、反応器内の水素取込みを、ガス溜め内の圧力降下によって測定した。反応の終了の後、オートクレーブを減圧し、アルゴンで３回パージし、開放した。触媒を濾去し、反応混合物を、濃縮乾固した。収量：０．８８g（８７％）。クロマトグラフィー：Carlo Erba GC 6000、Vega Series II、β−シクロデキストリンを基剤とするβ-Dex 100カラム、３０m、内径０．２５mm、Supelco 24301、Ｈ2のキャリヤガス、１２０kPa、Ｔinj＝２２０℃、ＴDet＝２５０℃。Ｔ＝１２０℃（等温）。生成物についての保持時間：１４．９および１５．２分。生成物は分離せず、ＨＰＬＣ系を用いなければならなかった。syn／antiの特定は、不明瞭であった。ＨＰ  １１００のＨＰＬＣ、Chiracel OD（Daicel）０．４６ｘ２５cm、アイソクラチックなヘキサン／イソプロパノール（９８：２）、２１０nmで検出。保持時間：２種類のsyn鏡像異性体については１６．８および１９．４分、ならびに２種類のanti鏡像異性体については１３．７および１４．１分（基線分離なし）。
【００７５】
例１３：２−ベンジルオキシブタノンの水素化
例１０を繰り返したが、溶媒として氷酢酸を用いた。収量：１．１９g（約１００％、なおも約２０％の氷酢酸を含有）。
【００７６】
例１２および１３の結果を、表４に要約する。
【００７７】
【表４】
2003081898.tif 000009
【００７８】
本明細書に記載の発明は、以下の態様を含む。
Ａ．少なくとも一つのステレオジェニックな炭素原子の近隣にある、少なくとも一つの塩基性窒素原子を有する、可溶性であるか、または固定化されたキラルな芳香族窒素塩基の存在下で、白金触媒を用いて、有機α−ケト化合物を不均一に、かつエナンチオ区別的に水素化する方法であって、ラセミα−ケトエーテルを、光学活性を有するα−ヒドロキシエーテルへと水素化することを特徴とする方法。
Ｂ．ラセミα−ケトエーテルが、５〜５０個の炭素原子を有し、非置換であるか、または水素化条件下で安定である一つもしくはそれ以上の基で置換された、飽和もしくは不飽和の開鎖もしくは環状化合物であり、該炭素鎖が、場合により、−Ｏ−、＝Ｎ−および−ＮＲ′−ならびに／または−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ＮＲ′）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ′−〔式中、Ｒ′は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ5もしくはＣ6シクロアルキルまたはＣ6〜Ｃ10アリールである〕の群からのヘテロ原子で中断されていてよいことを特徴とする、上記Ａ記載の方法。
Ｃ．α−ケトエーテルが、式（Ｉ）：
【化６】
2003081898.tif 000010
〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、独立して、一価の、１〜１２個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂肪族基；３〜８個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂環式基；３〜８個の環員、ならびにＯ、ＮおよびＮＲ′の群からの１または２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和複素脂環式基；４〜１２個の炭素原子を有する飽和または不飽和脂環式−脂肪族基；３〜１２個の炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＮＲ′の群からの１または２個のヘテロ原子を有する飽和もしくは不飽和複素脂環式−脂肪族基；６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基；４〜９個の炭素原子、ならびにＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する複素芳香族基；７〜１２個の炭素原子を有する芳香族−脂肪族基；あるいは５〜１１個の炭素原子、ならびにＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する複素芳香族−脂肪族基（ここで、Ｒ′は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ5もしくはＣ6シクロアルキルまたはＣ6〜Ｃ10アリール、たとえばフェニルもしくはナフチル、フェニルもしくはフェニルエチルである）であるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は一緒になって、またはＲ1およびＲ3は一緒になって、直接結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−１，２−エン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−１，２−エンまたはＣ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ5〜Ｃ9ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）；あるいはそれぞれ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−１，２−エン、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−１，２−エン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリール−１，２−エンもしくはＣ5〜Ｃ9ヘテロアリール−１，２−エン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）と縮合した、Ｃ2〜Ｃ10アルキレン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキレンもしくはＣ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）を形成し；Ｒ3およびＲ2は、それぞれ、上記に定義されたとおりであり；
Ｒ2およびＲ3は、一緒になって、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン、Ｃ1〜Ｃ8アルキリデン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキリデン、ベンジリデン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−１，２−エン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−１，２−エンまたはＣ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ5〜Ｃ9ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、あるいはそれぞれ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−１，２−エン、Ｃ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル−１，２−エン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）、Ｃ6〜Ｃ10アリール−１，２−エンもしくはＣ5〜Ｃ9ヘテロアリール−１，２−エン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）と縮合した、Ｃ2〜Ｃ10アルキレン、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキレンもしくはＣ2〜Ｃ7ヘテロシクロアルキレン（ＯおよびＮの群からの１または２個のヘテロ原子を有する）であり；Ｒ1は、上記に定義されたとおりであり；そして
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ、非置換であるか、あるいはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ−メチルもしくは−エチル、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルコキシ、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチルオキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニルエチル、フェニルエチルオキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ4、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨ2、−ＮＨＲ4、−ＮＲ4Ｒ5、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＮＲ4−Ｃ（Ｏ）−Ｒ4、−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯ2−ＮＨ2、−ＣＯ2−ＮＨＲ4、−ＣＯ2−ＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、独立して、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、フェニルまたはベンジルである）の群から選ばれる、一つまたはそれ以上の、同一であるか、もしくは異なる基で置換されている〕
で示されることを特徴とする、上記Ａ記載の方法。
Ｄ．触媒を、α−ケトエーテルに対して０．０１〜１０重量％の量で用いることを特徴とする、上記Ａ記載の方法。
Ｅ．キラルな窒素塩基が、シンコナアルカロイド、またはその誘導体であることを特徴とする、上記Ａ記載の方法。
Ｆ．キラルな窒素塩基が、式III：
【化７】
2003081898.tif 000011
〔式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキル−Ｃ（Ｏ）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−またはベンジル−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ヒドロキシアルキルまたはＣ2〜Ｃ4アルケニルであり、記号＊は、立体中心のＲ−またはＳ−形を表す〕
で示される化合物であることを特徴とする、上記Ｅ記載の方法。
Ｇ．窒素塩基を、白金触媒に対して０．１〜１，０００重量％の量で用いることを特徴とする、上記Ａ記載の方法。
Ｈ．少なくとも１種類の、固体であって、反応混合物に不溶性である強塩基がさらに存在することを特徴とする、上記Ａ記載の方法。
Ｉ．塩基が、アルカリ金属水酸化物、あるいは場合により架橋結合された、水酸化アンモニウムの基を有する単独もしくは共重合体、または水酸化アンモニウムの基で改質された無機担体であることを特徴とする、上記Ｈ記載の方法。
Ｊ．塩基の量が、α−ケトエーテルに対して１〜１００重量％であることを特徴とする、上記Ｈ記載の方法。