【手続補正書】
【提出日】平成16年8月11日(2004.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】  明細書
【発明の名称】  オキサゾリジノン化合物の製造方法
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般構造式：
【化１】
2004511539.tif 000001
［式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル、およびＸはハロゲン、アルキルスルホニルオキシ］を有する（Ｓ）−第二級アルコールまたはその塩もしくは水和物。
【請求項２】  Ｒ３がＣ４〜Ｃ７第三級アルキルである請求項１記載の（Ｓ）−第二級アルコール。
【請求項３】  Ｒ３が第三級ブチルである請求項２記載の（Ｓ）−第二級アルコール。
【請求項４】  ＸがＣｌである請求項１記載の（Ｓ）−第二級アルコール。
【請求項５】  （２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルなる名称を有する請求項１記載の（Ｓ）−第二級アルコール。
【請求項６】  結晶形態の請求項１記載の（Ｓ）−第二級アルコール。
【請求項７】  一般構造式：
【化２】
2004511539.tif 000002
［式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｒ４はＣ１〜Ｃ５アルキルカルボニル、およびＸはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ］を有する（Ｓ）−エステルまたはその塩もしくは水和物。
【請求項８】  Ｒ３がＣ４〜Ｃ７第三級アルキルである請求項７記載の（Ｓ）−エステル。
【請求項９】  Ｒ３が第三級ブチルである請求項８記載の（Ｓ）−エステル。
【請求項１０】  ＸがＣｌである請求項７記載の（Ｓ）−エステル。
【請求項１１】  酢酸（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（クロロメチル）エチルなる名称を有する請求項７記載の（Ｓ）−エステル。
【請求項１２】  結晶形態の請求項７記載の（Ｓ）−エステル。
【請求項１３】  一般構造式：
【化３】
2004511539.tif 000003
［式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル］を有する結晶形態の（Ｓ）−エポキシドまたはその塩もしくは水和物。
【請求項１４】  Ｒ３がＣ４〜Ｃ７第三級アルキルである請求項１３記載の（Ｓ）−エポキシド。
【請求項１５】  Ｒ３が第三級ブチルである請求項１４記載の（Ｓ）−エポキシド。
【請求項１６】  （２Ｓ）−オキシラニルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルなる名称を有する請求項１３記載の（Ｓ）−エポキシド。
【請求項１７】  （Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルバミドなる名称を有する（Ｓ）−中間体。
【請求項１８】  一般構造式：
【化４】
2004511539.tif 000004
［式中、Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ、およびＲ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル］を有する第二級アルコールまたはその塩もしくは水和物を調製する方法であって、一般構造式：
【化５】
2004511539.tif 000005
を有する（Ｓ）−３−炭素アミノアルコールを、塩基ならびに式Ｒ３Ｏ−ＣＯ−Ｘを有するハロギ酸エステルおよび式Ｒ３ＯＣＯ２Ｒ３を有する二炭酸ジアルキルよりなる群から選択されるカルボニル化剤に接触させることを含む該方法。
【請求項１９】  該第二級アルコールを結晶形態で単離することをさらに含む請求項１８記載の方法。
【請求項２０】  該塩基がトリ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミンである請求項１８記載の方法。
【請求項２１】  一般構造式：
【化６】
2004511539.tif 000006
［式中、Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ、Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル、およびＲ４はＣ１〜Ｃ５アルキルカルボニル］を有する（Ｓ）−第二級エステルまたはその塩もしくは水和物を調製する方法であって、一般構造式：
【化７】
2004511539.tif 000007
を有する（Ｓ）−第二級アルコールを、塩基ならびに式Ｏ（Ｒ４）２を有する酸無水物および式Ｒ４Ｘを有する活性酸よりなる群から選択されるアシル化剤に接触させることを含む該方法。
【請求項２２】  該第二級アルコールを結晶形態で単離することをさらに含む請求項２１記載の方法。
【請求項２３】  該塩基がトリ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミンである請求項２１記載の方法。
【請求項２４】  一般構造式：
【化８】
2004511539.tif 000008
［式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル］を有する（Ｓ）−エポキシドまたはその塩もしくは水和物を調製する方法であって、
（ａ）一般構造式：
【化９】
2004511539.tif 000009
［式中、Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ］を有する（Ｓ）−第二級アルコール；または
（ｂ）一般構造式：
【化１０】
2004511539.tif 000010
［式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ５アルキルカルボニル］を有する（Ｓ）−エステルをリチウムカチオンおよびその共役酸が約８より高いｐＫａを有する塩基に接触させることを含む該方法。
【請求項２５】  該第二級アルコールを結晶形態で単離することをさらに含む請求項２４記載の方法。
【請求項２６】  該塩基が第三級ブトキシドである請求項２４記載の方法。
【請求項２７】  一般構造式：
【化１１】
2004511539.tif 000011
［式中、Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル、およびＲ１は所望により置換されているアリール］を有する（Ｓ）−オキサゾリジノンまたはその塩もしくは水和物を調製する方法であって、一般構造式：
【化１２】
2004511539.tif 000012
［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、所望により１または２個のＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはハロゲン基で置換されているアリール、アリル、３−メチルアリル、３,３−ジメチルアリル、ビニル、スチリルメチル、所望により、該フェニル上にて１または２個のＣｌ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、シアノもしくはトリフルオロメチル基で置換されているベンジル、９−フルオレニルメチル、トリクロロメチルメチル、２−トリメチルシリルエチル、フェニルエチル、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、１,１−ジメチルプロパルギル、２−フラニルメチル、イソボルニルおよび水素よりなる群から選択される］を有するカルバマートまたはその塩もしくは水和物を、リチウムカチオンおよびその共役酸が約８より高いｐＫａを有する塩基の存在下、
（ｉ）一般構造式：
【化１３】
2004511539.tif 000013
［式中、Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ］を有する第二級アルコールまたはその塩もしくは水和物；
（ｉｉ）一般構造式：
【化１４】
2004511539.tif 000014
を有する（Ｓ）−エポキシド；または
（ｉｉｉ）一般構造式：
【化１５】
2004511539.tif 000015
［式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ５アルキルカルボニル］を有する（Ｓ）−エステル；
に接触させることを含む該方法。
【請求項２８】  該（Ｓ）−オキサゾリジノンを結晶形態で単離することをさらに含む請求項２７記載の方法。
【請求項２９】  Ｒ１が：
【化１６】
2004511539.tif 000016
［式中、Ｑ１はＲ１０Ｒ１１Ｎ、
【化１７】
2004511539.tif 000017
であるか、または、Ｑ１およびＲ８は、一緒になって、所望によりＲ１２で置換されているジヒドロピロリジンであり；
Ｚ１はＣＨ２（ＣＨ２）ｐ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐまたはＣ（Ｏ）；
Ｚ２は（Ｏ）ｐＳ、ＯまたはＮ（Ｒ１３）；
Ｚ３は（Ｏ）ｐＳまたはＯ；
Ａ１はＨまたはＣＨ３；
Ａ２は：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＨＯ、
（ｃ）ＣＨ３、
（ｄ）ＣＨ３Ｏ、
（ｅ）Ｒ１４ＯＣＨ２=Ｃ（Ｏ）ＮＨ、
（ｆ）Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、
（ｇ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、
（ｈ）ＨＯＣＨ２、
（ｉ）ＣＨ３ＯＮＨ、
（ｊ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、
（ｋ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、
（ｌ）ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、および
（ｍ）ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２よりなる群から選択されるか、またはＡ１−Ｃ−Ａ２は、一緒になって、ＣＨ３−Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、Ｃ（Ｏ）またはＣ（=ＮＲ２２）であり；
Ｒ８はＨもしくはＦ、または上記のようにＱ１と一緒になり；
Ｒ９はＨまたはＦ；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎ原子と一緒になって、所望によりＲ１３で置換されている、３,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、モルホリンまたはピペラジン基を形成し；
Ｒ１２は：
（ａ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）ＨＣ（Ｏ）−、
（ｃ）Ｃｌ２ＣＨＣ（Ｏ）−、
（ｄ）ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）ＣＨ３ＳＯ２−、
（ｆ）Ｆ２ＣＨＣ（Ｏ）−、
（ｇ）Ｈ３ＣＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｈ）ＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｉ）Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｊ）Ｈ３ＣＣＨＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）ベンジルＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｌ）〜（ｍ）
【化１８】
2004511539.tif 000018
よりなる群から選択され；
Ｒ１３は：
（ａ）Ｒ１４ＯＣ（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）−、
（ｃ）Ｒ１８Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ）Ｈ３ＣＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）Ｒ１９ＳＯ２−、
（ｆ）ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｇ）Ｒ２０（ＣＨ２）２−、
（ｈ）Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｉ）（ＣＨ３）２ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｊ）ＮＣＣＨ２−、
（ｋ）Ｆ２ＣＨＣＨ２−、
（ｌ）〜（ｍ）
【化１９】
2004511539.tif 000019
よりなる群から選択され；
Ｒ１４はＨ、ＣＨ３、ベンジルまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−；
Ｒ１５は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリールまたはベンジル；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣＨ３；
Ｒ１８は：
（ａ）Ｈ−、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｃ）アリール（ＣＨ２）ｍ、
（ｄ）ＣｌＨ２Ｃ−、
（ｅ）Ｃｌ２ＨＣ−、
（ｆ）ＦＨ２Ｃ−、
（ｇ）Ｆ２ＨＣ−、および
（ｈ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１９は：
（ａ）ＣＨ３−、
（ｂ）ＣＨ２Ｃｌ、
（ｃ）ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２、
（ｄ）アリール、および
（ｅ）ＣＨ２ＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ２０はＯＨ、ＣＨ３Ｏ−またはＦ；
Ｒ２１は：
（ａ）ＣＨ３−、
（ｂ）ＨＯＣＨ２−、
（ｃ）アニリン、または
（ｄ）（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−；
Ｒ２２は：
（ａ）ＨＯ−、
（ｂ）ＣＨ３Ｏ−、
（ｃ）Ｈ２Ｎ−、
（ｄ）ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ｅ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｆ）アリール−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｇ）ＨＯ（ＣＨ２）２Ｏ−、
（ｈ）ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、および
（ｉ）ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−よりなる群から選択され；
ｍは０または１；
ｎは１〜３；
ｐは０〜２；および
アリールは置換されていないフェニルまたは以下の：
（ａ）Ｆ、
（ｂ）Ｃｌ、
（ｃ）ＯＣＨ３、
（ｄ）ＯＨ、
（ｅ）ＮＨ２、
（ｆ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、または
（ｈ）ＮＯ２のうちの１で置換されているフェニル］およびその保護形態である請求項２７記載の方法。
【請求項３０】  Ｒ１が３−フルオロ−４−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペリジニル］フェニル、３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル、４−（１,１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルフェニル、３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル、３−フルオロ−４−（３−チエタニル）フェニルおよび４−（１,１−ジオキシド−３−チエタニル）−３−フルオロフェニルよりなる群から選択される請求項２９記載の方法。
【請求項３１】  Ｒ３がＣ４〜Ｃ７第三級アルキルである請求項２７記載の方法。
【請求項３２】  Ｒ３が第三級ブチルである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】  Ｒ２がメチルである請求項２７記載の方法。
【請求項３４】  ＸがＣｌである請求項２７記載の方法。
【請求項３５】  該（Ｓ）−オキサゾリジノンが（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル］ｔ−ブトキシカルバミドである請求項２７記載の方法。
【請求項３６】  一般構造式：
【化２０】
2004511539.tif 000020
［式中、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルチオカルボニル、およびＲ１は所望により置換されているアリール］を有する（Ｓ）−オキサゾリジノンまたはその塩もしくは水和物を調製する方法であって、
（ａ）一般式：
【化２１】
2004511539.tif 000021
［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、所望により１または２個のＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはハロゲン基で置換されているアリール、アリル、３−メチルアリル、３,３−ジメチルアリル、ビニル、スチリルメチル、所望により、該フェニル上にて１または２個のＣｌ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、シアノもしくはトリフルオロメチル基で置換されているベンジル、９−フルオレニルメチル、トリクロロメチルメチル、２−トリメチルシリルエチル、フェニルエチル、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、１,１−ジメチルプロパルギル、２−フラニルメチル、イソボルニルおよび水素よりなる群から選択される］を有するカルバマートを、リチウムカチオンおよびその共役酸が約８より高いｐＫａを有する塩基の存在下、
（ｉ）一般構造式：
【化２２】
2004511539.tif 000022
［Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ、およびＲ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル］で表される第二級アルコール；または
（ｉｉ）一般構造式：
【化２３】
2004511539.tif 000023
を有するエポキシドに接触させて、一般構造式：
【化２４】
2004511539.tif 000024
で表される環−ｔ−ブチルカルバミル化合物を得；
（ｂ）ステップ（ａ）の反応生成物を酸水溶液に接触させ；次いで、
（ｃ）ステップ（ｂ）の反応生成物を、塩基および（ｉ）構造式Ｏ（Ｒ５）２で表される酸無水物、（ｉｉ）構造式Ｒ５Ｘで表される活性酸または（ｉｉｉ）構造式Ｒ５Ｓ（Ｃ=Ｓ）Ｒ５で表されるジチオエステルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルチオカルボニルであって、Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであるアシル化剤またはチオアシル化剤に接触させることを含む該方法。
【請求項３７】  該（Ｓ）−オキサゾリジノンを結晶形態で単離することをさらに含む請求項３６記載の方法。
【請求項３８】  Ｒ１が：
【化２５】
2004511539.tif 000025
［式中、Ｑ１はＲ１０Ｒ１１Ｎ、
【化２６】
2004511539.tif 000026
であるか、または、Ｑ１およびＲ８は、一緒になって、所望によりＲ１２で置換されているジヒドロピロリジンであり；
Ｚ１はＣＨ２（ＣＨ２）ｐ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐまたはＣ（Ｏ）；
Ｚ２は（Ｏ）ｐＳ、ＯまたはＮ（Ｒ１３）；
Ｚ３は（Ｏ）ｐＳまたはＯ；
Ａ１はＨまたはＣＨ３；
Ａ２は：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＨＯ、
（ｃ）ＣＨ３、
（ｄ）ＣＨ３Ｏ、
（ｅ）Ｒ１４ＯＣＨ２=Ｃ（Ｏ）ＮＨ、
（ｆ）Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、
（ｇ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、
（ｈ）ＨＯＣＨ２、
（ｉ）ＣＨ３ＯＮＨ、
（ｊ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、
（ｋ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、
（ｌ）ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、および
（ｍ）ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２よりなる群から選択されるか、またはＡ１−Ｃ−Ａ２は、一緒になって、ＣＨ３−Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、Ｃ（Ｏ）またはＣ（=ＮＲ２２）であり；
Ｒ８はＨもしくはＦ、または上記のようにＱ１と一緒になり；
Ｒ９はＨまたはＦ；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎ原子と一緒になって、所望によりＲ１３で置換されている、３,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、モルホリンまたはピペラジン基を形成し；
Ｒ１２は：
（ａ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）ＨＣ（Ｏ）−、
（ｃ）Ｃｌ２ＣＨＣ（Ｏ）−、
（ｄ）ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）ＣＨ３ＳＯ２−、
（ｆ）Ｆ２ＣＨＣ（Ｏ）−、
（ｇ）Ｈ３ＣＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｈ）ＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｉ）Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｊ）Ｈ３ＣＣＨＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）ベンジルＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｌ）〜（ｍ）
【化２７】
2004511539.tif 000027
よりなる群から選択され；
Ｒ１３は：
（ａ）Ｒ１４ＯＣ（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）−、
（ｃ）Ｒ１８Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ）Ｈ３ＣＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）Ｒ１９ＳＯ２−、
（ｆ）ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｇ）Ｒ２０（ＣＨ２）２−、
（ｈ）Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｉ）（ＣＨ３）２ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｊ）ＮＣＣＨ２−、
（ｋ）Ｆ２ＣＨＣＨ２−、
（ｌ）〜（ｍ）
【化２８】
2004511539.tif 000028
よりなる群から選択され；
Ｒ１４はＨ、ＣＨ３、ベンジルまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−；
Ｒ１５は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリールまたはベンジル；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣＨ３；
Ｒ１８は：
（ａ）Ｈ−、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｃ）アリール（ＣＨ２）ｍ、
（ｄ）ＣｌＨ２Ｃ−、
（ｅ）Ｃｌ２ＨＣ−、
（ｆ）ＦＨ２Ｃ−、
（ｇ）Ｆ２ＨＣ−、および
（ｈ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１９は：
（ａ）ＣＨ３−、
（ｂ）ＣＨ２Ｃｌ、
（ｃ）ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２、
（ｄ）アリール、および
（ｅ）ＣＨ２ＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ２０はＯＨ、ＣＨ３Ｏ−またはＦ；
Ｒ２１は：
（ａ）ＣＨ３−、
（ｂ）ＨＯＣＨ２−、
（ｃ）アニリン、または
（ｄ）（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−；
Ｒ２２は：
（ａ）ＨＯ−、
（ｂ）ＣＨ３Ｏ−、
（ｃ）Ｈ２Ｎ−、
（ｄ）ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ｅ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｆ）アリール−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｇ）ＨＯ（ＣＨ２）２Ｏ−、
（ｈ）ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、および
（ｉ）ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−よりなる群から選択され；
ｍは０または１；
ｎは１〜３；
ｐは０〜２；および
アリールは置換されていないフェニルまたは以下の：
（ａ）Ｆ、
（ｂ）Ｃｌ、
（ｃ）ＯＣＨ３、
（ｄ）ＯＨ、
（ｅ）ＮＨ２、
（ｆ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、または
（ｈ）ＮＯ２のうちの１で置換されているフェニル］およびその保護形態である請求項３６記載の方法。
【請求項３９】  Ｒ１が３−フルオロ−４−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペリジニル］フェニル、３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル、４−（１,１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルフェニル、３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル、３−フルオロ−４−（３−チエタニル）フェニルおよび４−（１,１−ジオキシド−３−チエタニル）−３−フルオロフェニルよりなる群から選択される請求項３８記載の方法。
【請求項４０】  Ｒ３がＣ４〜Ｃ７第三級アルキルである請求項３６記載の方法。
【請求項４１】  Ｒ３が第三級ブチルである請求項４０記載の方法。
【請求項４２】  Ｒ２がメチルである請求項３６記載の方法。
【請求項４３】  ＸがＣｌである請求項３６記載の方法。
【請求項４４】  一般構造式：
【化２９】
2004511539.tif 000029
［式中、Ｒ１は所望により置換されているアリール、およびＲ５はＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルチオカルボニル］を有する（Ｓ）−オキサゾリジノンまたはその塩もしくは水和物を調製する方法であって、
（ａ）一般構造式：
【化３０】
2004511539.tif 000030
［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、所望により１または２個のＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはハロゲン基で置換されているアリール、アリル、３−メチルアリル、３,３−ジメチルアリル、ビニル、スチリルメチル、所望により、該フェニル上にて１または２個のＣｌ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、シアノもしくはトリフルオロメチル基で置換されているベンジル、９−フルオレニルメチル、トリクロロメチルメチル、２−トリメチルシリルエチル、フェニルエチル、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、１,１−ジメチルプロパルギル、２−フラニルメチル、イソボルニルおよび水素よりなる群から選択される］を有するカルバマートを、リチウムカチオンおよびその共役酸が約８より高いｐＫａを有する塩基の存在下、一般構造式：
【化３１】
2004511539.tif 000031
［式中、Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ、Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル、およびＲ４は水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルカルボニル］を有する（Ｓ）−保護アルコール／エステルに接触させて、一般構造式：
【化３２】
2004511539.tif 000032
を有する（Ｓ）−保護オキサゾリジノンを得；
（ｂ）ステップ（ａ）の反応生成物を酸水溶液に接触させて、一般構造式：
【化３３】
2004511539.tif 000033
を有する（Ｓ）−オキサゾリジノン遊離アミンを得；次いで
（ｃ）ステップ（ｂ）の反応生成物を、塩基および（ｉ）構造式Ｏ（Ｒ５）２で表される酸無水物、（ｉｉ）構造式Ｒ５Ｘで表される活性酸または（ｉｉｉ）構造式Ｒ５Ｓ（Ｃ=Ｓ）Ｒ５で表されるジチオエステルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルチオカルボニルであって、Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであるアシル化剤またはチオアシル化剤に接触させることを含む該方法。
【請求項４５】  該（Ｓ）−オキサゾリジノンを結晶形態で単離することをさらに含む請求項４４記載の方法。
【請求項４６】  Ｒ１が：
【化３４】
2004511539.tif 000034
［式中、Ｑ１はＲ１０Ｒ１１Ｎ、
【化３５】
2004511539.tif 000035
であるか、または、Ｑ１およびＲ８は、一緒になって、所望によりＲ１２で置換されているジヒドロピロリジンであり；
Ｚ１はＣＨ２（ＣＨ２）ｐ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐまたはＣ（Ｏ）；
Ｚ２は（Ｏ）ｐＳ、ＯまたはＮ（Ｒ１３）；
Ｚ３は（Ｏ）ｐＳまたはＯ；
Ａ１はＨまたはＣＨ３；
Ａ２は：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＨＯ、
（ｃ）ＣＨ３、
（ｄ）ＣＨ３Ｏ、
（ｅ）Ｒ１４ＯＣＨ２=Ｃ（Ｏ）ＮＨ、
（ｆ）Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、
（ｇ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、
（ｈ）ＨＯＣＨ２、
（ｉ）ＣＨ３ＯＮＨ、
（ｊ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、
（ｋ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、
（ｌ）ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、および
（ｍ）ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２よりなる群から選択されるか、またはＡ１−Ｃ−Ａ２は、一緒になって、ＣＨ３−Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、Ｃ（Ｏ）またはＣ（=ＮＲ２２）であり；
Ｒ８はＨもしくはＦ、または上記のようにＱ１と一緒になり；
Ｒ９はＨまたはＦ；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎ原子と一緒になって、所望によりＲ１３で置換されている、３,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、モルホリンまたはピペラジン基を形成し；
Ｒ１２は：
（ａ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）ＨＣ（Ｏ）−、
（ｃ）Ｃｌ２ＣＨＣ（Ｏ）−、
（ｄ）ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）ＣＨ３ＳＯ２−、
（ｆ）Ｆ２ＣＨＣ（Ｏ）−、
（ｇ）Ｈ３ＣＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｈ）ＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｉ）Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｊ）Ｈ３ＣＣＨＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）ベンジルＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｌ）〜（ｍ）
【化３６】
2004511539.tif 000036
よりなる群から選択され；
Ｒ１３は：
（ａ）Ｒ１４ＯＣ（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）−、
（ｃ）Ｒ１８Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ）Ｈ３ＣＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）Ｒ１９ＳＯ２−、
（ｆ）ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｇ）Ｒ２０（ＣＨ２）２−、
（ｈ）Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｉ）（ＣＨ３）２ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｊ）ＮＣＣＨ２−、
（ｋ）Ｆ２ＣＨＣＨ２−、
（ｌ）〜（ｍ）
【化３７】
2004511539.tif 000037
よりなる群から選択され；
Ｒ１４はＨ、ＣＨ３、ベンジルまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−；
Ｒ１５は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリールまたはベンジル；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣＨ３；
Ｒ１８は：
（ａ）Ｈ−、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｃ）アリール（ＣＨ２）ｍ、
（ｄ）ＣｌＨ２Ｃ−、
（ｅ）Ｃｌ２ＨＣ−、
（ｆ）ＦＨ２Ｃ−、
（ｇ）Ｆ２ＨＣ−、および
（ｈ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１９は：
（ａ）ＣＨ３−、
（ｂ）ＣＨ２Ｃｌ、
（ｃ）ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２、
（ｄ）アリール、および
（ｅ）ＣＨ２ＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ２０はＯＨ、ＣＨ３Ｏ−またはＦ；
Ｒ２１は：
（ａ）ＣＨ３−、
（ｂ）ＨＯＣＨ２−、
（ｃ）アニリン、または
（ｄ）（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−；
Ｒ２２は：
（ａ）ＨＯ−、
（ｂ）ＣＨ３Ｏ−、
（ｃ）Ｈ２Ｎ−、
（ｄ）ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ｅ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｆ）アリール−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｇ）ＨＯ（ＣＨ２）２Ｏ−、
（ｈ）ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、および
（ｉ）ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−よりなる群から選択され；
ｍは０または１；
ｎは１〜３；
ｐは０〜２；および
アリールは置換されていないフェニルまたは以下の：
（ａ）Ｆ、
（ｂ）Ｃｌ、
（ｃ）ＯＣＨ３、
（ｄ）ＯＨ、
（ｅ）ＮＨ２、
（ｆ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、または
（ｈ）ＮＯ２のうちの１で置換されているフェニル］およびその保護形態である請求項４４記載の方法。
【請求項４７】  Ｒ１が３−フルオロ−４−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペリジニル］フェニル、３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル、４−（１,１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルフェニル、３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル、３−フルオロ−４−（３−チエタニル）フェニルおよび４−（１,１−ジオキシド−３−チエタニル）−３−フルオロフェニルよりなる群から選択される請求項４６記載の方法。
【請求項４８】  Ｒ３がＣ４〜Ｃ７第三級アルキルである請求項４４記載の方法。
【請求項４９】  Ｒ３が第三級ブチルである請求項４８記載の方法。
【請求項５０】  Ｒ２がメチルである請求項４４記載の方法。
【請求項５１】  ＸがＣｌである請求項４４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬理学上活性なオキサゾリジノンを調製する方法および該方法に用いる種々の中間体に関する。オキサゾリジノン誘導体は種々のヒトおよび獣医学病態に対して有効な広スペクトル性抗微生物剤として有用である。
【０００２】
発明の背景
５−アセトアミドメチル−オキサゾリジノン部分を含有する化合物は、薬理学上有用な抗菌剤として当業者によく知られている。例えば、米国特許第５,１６４,５１０、５,１８２,４０３および５,２２５,５６５号は、それぞれ、抗菌性の５’−インドリニル−オキサゾリジノン、３−（５’−インダゾリル）−オキサゾリジノンおよび３−（縮合環置換）フェニル−オキサゾリジノンを開示する。同様に、米国特許第５,２３１,１８８および５,２４７,０９０号は、医薬剤として有用ないくつかの三環式［６.５.５］および［６.６.５］−縮合環−オキサゾリジノンを開示する。国際公開ＷＯ９３／０９１０３は抗菌性のモノ−およびジ−ハロフェニル−オキサゾリジノンを開示する。
【０００３】
当業者は２つの主要な方法を用いて、これらの治療剤の５−アセトアミドメチル−オキサゾリジノン部分を調製する。第１の方法は、芳香族カルバマート（Ａｒ−ＨＮ−Ｃ（=Ｏ）−ＯＲ）または芳香族イソシアナート（Ａｒ−Ｎ=Ｃ=Ｏ）をハロプロパンジオールまたは他の窒素なしの三炭素試薬を縮合して、当該オキサゾリジノンのＣ−５位にてヒドロキシメチル置換基を有する中間体オキサゾリジノンを得ることを含む。次いで、該ヒドロキシル基をアセトアミド基で置換して薬理学上活性な５−アセトアミドメチルオキサゾリジノンを得る。
【０００４】
このツーステップ法の多くの変形が開発されていて、米国特許第４,１５０,０２９、４,２５０,３１８、４,４７６,１３６および４,３４０,６０６号に実例が例示され、それらはアミンからの５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンの合成を開示する（スキームＡ）。この方法によって生成された鏡像異性体の混合物はそれらのマンデル酸塩の分別晶出によって分離される。次いで、鏡像異性体的に純粋なＲ−ジオールをナトリウムメトキシドの存在下で炭酸ジエチルと縮合することによって、対応する５−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンに転換する。次いで、該５−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンをアミノ化し、得られたアミンを次なるステップでアシル化する。
【０００５】
【化３８】
2004511539.tif 000038
【０００６】
同様に、米国特許第４,９４８,８０１号、［「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、第３２巻、１９８９年、ｐ．１６７３］および［「テトラヘドロン(Tetrahedron)」、第４５巻、１９８９年、ｐ．１３２３］はオキサゾリジノンを製造する方法を開示し、それは、触媒量の臭化リチウム−トリブチルホスフィン錯体の存在下、１３５〜１４５℃にてイソシアナート（Ｒ−Ｎ=Ｃ=Ｏ）をブチル酸（Ｒ）−グリシジルと反応させて、対応する５−（Ｒ）−ブチリルオキシメチル−オキサゾリジノンを生成することを特徴とする。次いで、当該ブチル酸エステルを次なるステップで加水分解して、対応する５−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンを得る。次いで、該５−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンを次なるステップでアミノ化する。
【０００７】
同様に、以下の参考文献はカルバマートとブチル酸グリシジルとの反応の変形を開示する：［論文要旨集、第２０６回米国化学会国際学会、イリノイ州シカゴ、１９９３年８月；米国化学会：ワシントンＤＣ、１９９３年；ＯＲＧＮ０８９］；［「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、第３９巻、１９９６年、ｐ．６７３］；［「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、第３９巻、１９９６年、ｐ．６８０］；［国際公開ＷＯ９３／０９１０３、ＷＯ９３／２３３８４、ＷＯ９５／０７２７１、ＷＯ９６／１３５０２およびＷＯ９６／１３５３０］；［論文要旨集、第３５回抗菌薬および化学療法に関する学術会議(Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)、カルフォルニア州サンフランシスコ、１９９５年９月］；［米国微生物学会：ワシントンＤＣ、１９９５年、要旨番号Ｆ２０８］；［論文要旨集、第３５回抗菌薬および化学療法に関する学術会議(Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)、カルフォルニア州サンフランシスコ、１９９５年９月］；［米国微生物学会：ワシントンＤＣ、１９９５年、要旨番号Ｆ２０７］；［論文要旨集、第３５回抗菌薬および化学療法に関する学術会議(Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)、カルフォルニア州サンフランシスコ、１９９５年９月］；［米国微生物学会：ワシントンＤＣ、１９９５年、要旨番号Ｆ２０６］；［論文要旨集、第３５回抗菌薬および化学療法に関する学術会議(Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)、カルフォルニア州サンフランシスコ、１９９５年９月］；および［米国微生物学会：ワシントンＤＣ、１９９５年、要旨番号Ｆ２２７］。これらの開示された反応は、塩基として、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムヘキサメチルジシルアジドのいずれかを用いて、−７８℃〜−４０℃の温度範囲にわたって求核アニオンまたは当該カルバマートを発生させ、その後、−７８℃にてブチル酸グリシジルを添加し、次いで、２０〜２５℃に加温して５−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンを生成し、ここに、該エステルは反応中に切断される。
【０００８】
前述したように、次いで、該５−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンを次なるステップでアミノ化およびアシル化する。例えば、国際公開ＷＯ９５／０７２７１は５−（Ｒ）−メチルスルホニルオキシメチル−オキサゾリジノンのアンモニア加水分解を開示する。同様に、米国特許第４,４７６,１３６号は、塩化メタンスルホニル、その後フタルイミドカリウム、次いでその後ヒドラジンでの処理によって、５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンを対応する５−（Ｓ）−アミノメチル−オキサゾリジノン（Ｘ）に変換する方法を開示する。［「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、第３２巻、１９８９年、ｐ．１６７３］および［「テトラヘドロン(Tetrahedron)」、第４５巻、１９８９年、ｐ．１３２３］は、塩化メタンスルホニルまたは塩化トシルで処理することによって５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンを対応する５−（Ｓ）−アセトアミドメチル−オキサゾリジノンに変換し、その後アジ化ナトリウム、亜リン酸トリメチルまたは二酸化白金／水素と、無水酢酸または塩化アセチルとを段階的に添加して、所望の５−（Ｓ）−アセトアミドメチル−オキサゾリジノンを得る。同様に、米国仮出願第６０／０１５,４９９号は５−（Ｓ）−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノン中間体の調製方法、ならびにこれらの中間体を、アシル化して薬理学上活性な５−（Ｓ）−アセトアミドメチル−オキサゾリジノンを生成し得る５−アミノメチル−オキサゾリジノン中間体に転換する方法を開示する。米国特許第３,６５４,２９８号はクロロカルバマートのナトリウムエトキシド誘発環化による５−アルコキシメチル−３−アリール−オキサゾリジノンの合成を開示する。
【０００９】
第２の方法（スキームＢ）は、芳香族カルバマート（ａ）またはイソシアナート（ｂ）を保護窒素（ＮＰ）−含有三炭素試薬と縮合して５位に所望のアミン官能性を有するオキサゾリジノン（ｅ）を得ることを含む。例えば、［「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、第３３巻、１９９０年、ｐ．２５６９］は、イソシアナート（ｂ）をラセミ体アジ化グリシジル（ｃ、ＮＰ＝Ｎ３）と縮合してラセミ体５−アジドメチル−オキサゾリジノン（ｅ）を得ることを開示する。該ラセミ体アジドメチル−オキサゾリジノンを抗菌活性を有するラセミ体アセトアミドメチル−オキサゾリジノン（ｅ、ＮＰ＝ＮＨＡｃ）に転換するのに２つの次なるステップが必要とされる。
【００１０】
【化３９】
2004511539.tif 000039
【００１１】
国際公開ＷＯ９９／２４３９３は、ベンジルカルバモイルアミンをアミン（ＮＰ＝ＮＨ２）、アセトアミド（ＮＰ＝−ＮＨＡｃ）、ベンザルイミン（ＮＰ＝Ｎ=Ｃ−Ｐｈ）またはフタルイミドを含有する三炭素試薬と反応させることを開示する。同様に、［「テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)」、第３７巻、１９９６年、ｐ．７９３７−４０］は、カルバマートを１．１当量のｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、−７８℃）、引き続き、２当量のＳ−グリシジルアセトアミド（ａ、ＮＰ＝−ＮＨＡｃ）と縮合して、対応する５−（Ｓ）−アセトアミドメチル−オキサゾリジノン（ｅ）を得る方法を含むアセトアミドメチル−オキサゾリジノンの合成を開示する。該Ｓ−グリシジルアセトアミドは［ヤコブセン(Jacobsen)ら、「テトラへドロン・レターズ(Tet. Lett.)」、第３７巻、１９９６年、ｐ．７９３７］に開示された手順によって生成し得る。
【００１２】
エポキシド（ｃ）（スキームＢ、ＮＰ＝ＮＨＣＯ２ｔ−Ｂｕ）のＳ−鏡像異性体は文献でよく知られ、スキームＢに示されたものと異なる経路によるが、国際公開ＷＯ９９／４００９４およびＷＯ９９／３７６４、ならびに独国特許出願ＤＥ１９８０２２３９Ａ１に開示されたようにオキサゾリジノンを調製するために用いられている。該（Ｓ）−エポキシド（ｃ）は、ＷＯ００／０９４６３に開示されたラセミ体エポキシドの加水分解キネティック分解によって、ＷＯ９３／０１１７４および［「ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」、第３７巻、１９９４年、ｐ．３７０７］に開示されたＲ−グリシドールから調製されている。しかしながら、該（Ｓ）−エポキシドは結晶形態では調製されていない。
【００１３】
先行技術は、カルバマート（ａ）またはイソシアナート（ｂ）をｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−、（ＢＯＣ）、または他のカルバモイル−保護窒素含有三炭素試薬（ｃ,ｄ、ＮＰ＝ＮＣＯＯＲ”）との縮合に用いて、直接オキサゾリジノン（ｅ）を形成することに関しては言及していない。本発明はカルバマートをグリシジルアミンのカルバモイル保護誘導体または３−アミノ−１−ハロ−２−プロパノールと縮合することを含む。カルバモイル保護基、詳しくは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル（ＢＯＣ）保護基の使用は、先行技術と比較して、より高い収率でのより手軽な反応をもたらす。例えば、典型的に類似のアセトアミド反応（スキームＢ、ＮＰ＝ＮＨＡｃ）は、該縮合を生じるために２当量のこの試薬を必要とする。対照的に、匹敵する収率を得るために、たった１．３当量のｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル試薬（スキームＢ、ＮＰ＝ＮＨＢＯＣ）しか必要としない。そのようなカルバマート縮合の成功は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基の見かけの立体障害のため、驚きであり、予期せぬものである。
【００１４】
本発明は、単一ステップで、イソシアナートを５−置換−オキサゾリジノンの（Ｓ）−鏡像異性体への転換にも向けられる。５−置換−オキサゾリジノンの（Ｓ）−鏡像異性体はラセミ体よりも高い抗菌活性を有する。米国特許第５,３３２,７５４号は、アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド等のごとき塩基の存在下でカルバマートをラセミ体グリシジルアセトアミドと縮合することによって、ラセミ体５−アセトアミドメチル−オキサゾリジノンをワンステップで合成し得ること、および、該反応を上昇した温度、好ましくは、９０℃と１１０℃との間の温度にて行うことが好ましいことを開示する。この特許は、実施例でこの方法の収率または説明を提供せず、これらの条件下で所望しない副生成物への転位が生じることを示す証拠がある。実際に、実施例はワンステップ法を開示せず、５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジノンのメシル化に続いて、該アミンのアジド置換、水素還元、およびアセチル化を含む当業者に知られたマルチステップ経路を開示する。
【００１５】
本発明の方法は、（ａ）反応が保護カルバマート（Ｉ）と（Ｓ）−グリシジルアルキルカルバマート（ＩＩ）、（Ｓ）−クロロヒドリンアルキルカルバマート（ＩＶ）または（Ｓ）−クロロ酢酸アルキルカルバマート（Ｖ）との間である（スキームＢ、ＮＰ＝ＮＨアルキル）；（ｂ）反応がイソシアナート（ＶＩ）と（Ｓ）−グリシジルアルキルカルバマート（ＩＩ）、（Ｓ）−クロロヒドリンアルキルカルバマート（ＩＶ）または（Ｓ）−クロロ酢酸アルキルカルバマート（Ｖ）との間である（スキームＢ、ＮＰ＝ＮＨアルキル）；および（ｃ）該反応が所望されない副生成物への転位との競争が大いに抑制されるような条件下で行われるという点で異なる。
【００１６】
発明の概要
本発明は、オキサゾリジノンを合成する方法、および当該合成に用いる中間体化合物に向けられる。以下のスキーム１、２および３に示されるように、本発明の一つの局面は、構造式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−オキサゾリジノンアルキルカルバモイル中間体、構造式（ＩＶ）で表される（Ｓ）−第二級アルコール、および構造式（Ｖ）で表される（Ｓ）−エステル／保護アルコール、またはそれらの塩もしくは水和物、またはそれらの許容される塩、水和物もしくはプロ化合物を提供することにあり、ここに、Ｒ１は所望により置換されているアリールであり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、所望により１または２個のＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはハロゲン基で置換されているアリール、アリル、３−メチルアリル、３,３−ジメチルアリル、ビニル、スチリルメチル、所望により、該フェニル上にて１または２個のＣｌ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、シアノもしくはトリフルオロメチル基で置換されているベンジル、９−フルオレニルメチル、トリクロロメチルメチル、２−トリメチルシリルエチル、フェニルエチル、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、１,１−ジメチルプロパルギル、２−フラニルメチル、イソボルニルおよび水素よりなる群から選択され；Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０アルキル；Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ５アルキルカルボニル；およびＸはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシである。
【００１７】
【化４０】
2004511539.tif 000040
【００１８】
【化４１】
2004511539.tif 000041
【００１９】
【化４２】
2004511539.tif 000042
【００２０】
本発明のもう一つの局面は、構造式（ＩＩ）で表される（Ｓ）−エポキシド、構造式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−オキサゾリジノンｔ−ブチルカルバモイル中間体、構造式（ＩＶ）で表される（Ｓ）−第二級アルコールおよび構造式（Ｖ）で表される（Ｓ）−エステル／保護アルコール、またはそれらの許容される塩、水和物もしくはプロ化合物を結晶形態で提供し、これらの化合物を結晶形態で調製する方法を提供することにある。
【００２１】
スキーム４に示すように、本発明の他の局面は、構造式（ＩＶ）で表される（Ｓ）−３−炭素カルバモイルアルコールを調製する方法を提供し、それは、（ａ）トリ（アルキル）アミンのごとき塩基の存在下、二炭酸ジアルキルを式（ＶＩＩＩ）で表される（Ｓ）−アミノアルコールに接触させることを含む。該（Ｓ）−３−炭素カルバモイルアルコールは再結晶後に結晶形態で単離し得る。
【００２２】
【化４３】
2004511539.tif 000043
【００２３】
スキーム５に示すように、本発明のさらにもう一つの局面は、構造式（Ｖ）で表される第二級保護アルコールを調製する方法を提供し、それは、（Ｓ）−３−炭素−アミノアルコールをアシル化剤およびトリ（アルキル）アミンのごとき塩基に接触させることを含む。該（Ｓ）−第二級保護アルコールは再結晶後に結晶形態で単離し得る。
【００２４】
【化４４】
2004511539.tif 000044
【００２５】
スキーム６に示すように、本発明のさらにもう一つの局面は、構造式（ＩＩ）で表される（Ｓ）−エポキシドを調製する方法を提供し、それは、構造式（ＩＶ）で表される（Ｓ）−３−炭素−アミノアルコールまたは構造式（Ｖ）で表される（Ｓ）−第二級保護アルコールを塩基に接触させることを含む。該（Ｓ）−エポキシドはクロマトグラフィー後に結晶形態で単離し得る。
【００２６】
【化４５】
2004511539.tif 000045
【００２７】
本発明のもう一つの局面は、構造式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−オキサゾリジノンを生成する方法を提供し、それは、構造式（Ｉ）で表されるカルバマートを、リチウムカチオンおよびその共役酸が約８より高いｐＫａを有する塩基の存在下、構造式（ＩＶ）で表される（Ｓ）−ｔ−ブチルカルバミル第二級アルコール、構造式（ＩＩ）で表される（Ｓ）−ｔ−ブチルカルバミルエポキシド、または構造式（Ｖ）で表される（Ｓ）−ｔ−ブチルカルバミルエステルに接触させることを含む。
【００２８】
スキーム７に示すように、本発明のさらなる局面は、構造式（Ｘ）および（ＸＩ）で表される（Ｓ）−３,５−二置換−オキサゾリジノンを生成する方法を提供し、それは、（ａ）構造式（Ｉ）で表されるカルバマートを、リチウムカチオンおよびその共役酸が約８より高いｐＫａを有する塩基の存在下、式（Ｖ）で表される（Ｓ）−保護アルコールに接触させて、構造式（ＩＩＩ）で表される（Ｓ）−保護−オキサゾリジノンを生成し（スキーム２を参照せよ）、（ｂ）ステップ（ａ）の反応生成物を酸水溶液に接触させて、構造式（ＩＸ）で表される（Ｓ）−オキサゾリジノン遊離アミンを生成し、次いで（ｃ）ステップ（ｂ）の反応生成物をトリ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル)アミンのごとき塩基、および（ｉ）構造式Ｏ（Ｒ５）２で表される酸無水物、（ｉｉ）（Ｘ）を与える構造式Ｒ５Ｘで表される活性酸または（ｉｉｉ）（ＸＩ）を与える構造式Ｒ５Ｓ（Ｃ=Ｓ）Ｒ５で表されるジチオエステルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルチオカルボニルであって、Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであるアシル化剤またはチオアシル化剤に接触させることを含む。
【００２９】
【化４６】
2004511539.tif 000046
【００３０】
本発明のさらなる局面は、構造式（Ｘ）および（ＸＩ）で表される（Ｓ）−オキサゾリジノンを製造するワンポット法を提供し、それは、式（Ｉ）で表されるカルバマートを、リチウムカチオンおよびその共役酸が約８より高いｐＫａを有する塩基の存在下、構造式（ＩＶ）で表される（Ｓ）−ｔ−ブチルカルバミル第二級アルコールまたは構造式（ＩＩ）で表される（Ｓ）−ｔ−ブチルカルバミルエポキシドのいずれかに接触させ、（ｂ）ステップ（ａ）の生成物を酸水溶液に接触させ、次いで（ｃ）ステップ（ｂ）の反応生成物をトリ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミンのごとき塩基、および（ｉ）構造式Ｏ（Ｒ５）２で表される酸無水物、（ｉｉ）構造式Ｒ５Ｘで表される活性酸または（ｉｉｉ）構造式Ｒ５Ｓ（Ｃ=Ｓ）Ｒ５で表されるジチオエステルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルチオカルボニルであって、Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであるアシル化剤またはチオアシル化剤に接触させることを含む。
【００３１】
好ましい具体例の詳細な説明
本明細書で用いられるとき、用語および語句は当該分野で知られている意味、定義および説明を有する。より一般的に用いられる語句のいくつかを以下により詳細に説明する。
「アルキル」は、炭素および水素のみを含有する環状、分枝鎖状および直鎖状の脂肪族基をいい、例えば、メチル、ペンチルおよびアダマンチルである。アルキル基は、置換されていないか、または１以上の置換基、例えば、ハロゲン、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ベンジルオキシ、アリールおよびベンジルで置換され得る。アルキル基は、飽和または不飽和（例えば、１またはいくつかの位置にてアルケニル基またはアルキニル基サブユニットを含有する）。典型的に、アルキル基は１ないし約１２個の炭素原子、好ましくは１ないし約１０個または１ないし約８個の炭素原子を含有する。
【００３２】
「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、または複数縮合環（例えば、ナフチルまたはアンスリル）を有する一価の芳香族炭素環基をいう。アリール基は置換されていないか、またはアミノ、ヒドロキシル、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ハロ、メルカプト、スルホニル、ニトロおよび他の置換基で置換され得る。典型的に、アリール基は置換されている単一環化合物である。例えば、アリール基は置換されているフェニル環である。
【００３３】
「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、本明細書においては、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を含むものと定義する。
「アルコキシ」および「アリールオキシ」なる用語は、それぞれ、Ｒがアルキルまたはアリールである−ＯＲであると定義する。
「ヒドロキシ」なる用語は、−ＯＨであると定義する。
「アミノ」なる用語は、各Ｒが独立してアルキルまたは水素である−ＮＲ２であると定義する。
「アルキルカルボニル」なる用語は、ＲがアルキルであるＲ−Ｃ（=Ｏ）−であると定義する。
「アルキルチオカルボニル」なる用語は、ＲがアルキルであるＲ−Ｃ（=Ｓ）−であると定義する。
「アルキルスルホニルオキシ」なる用語は、ＲがアルキルであるＲ−ＳＯ３−であると定義する。
「アリールスルホニルオキシ」なる用語は、ＲがアリールであるＲ−ＳＯ３−であると定義する。
【００３４】
オキサゾリジノン環系は、以下の様に番号付けされる：
【００３５】
【化４７】
2004511539.tif 000047
【００３６】
本発明は、以下の全般的合成スキームに規定されるように、医薬的に活性であり、かつ、商業的に価値のあるオキサゾリジノン抗菌剤を調製するための新規合成中間体および方法の双方に向けられる。
【００３７】
【化４８】
2004511539.tif 000048
【００３８】
スキーム１は、カルバマート（Ｉ）と（Ｓ）−エポキシド（ＩＩ）との間で反応させて、対応する（Ｓ）−オキサゾリジノン（ＩＩＩ）を生成することを記載する。カルバマート（Ｉ）は当業者に知られているか、または当業者に知られている方法によって知られている化合物から容易に調製し得る（実施例１を参照せよ）。適当には、Ｒ１はアリール基であって、所望により置換されている。好ましくは、Ｒ１は：
【００３９】
【化４９】
2004511539.tif 000049
【００４０】
［式中、Ｑ１はＲ１０Ｒ１１Ｎ、
【００４１】
【化５０】
2004511539.tif 000050
【００４２】
であるか、または、Ｑ１およびＲ８は、一緒になって、所望によりＲ１２で置換されているジヒドロピロリジンであり；
Ｚ１はＣＨ２（ＣＨ２）ｐ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐまたはＣ（Ｏ）；
Ｚ２は（Ｏ）ｐＳ、ＯまたはＮ（Ｒ１３）；
Ｚ３は（Ｏ）ｐＳまたはＯ；
Ａ１はＨまたはＣＨ３；
Ａ２は：
（ａ）Ｈ、
（ｂ）ＨＯ、
（ｃ）ＣＨ３、
（ｄ）ＣＨ３Ｏ、
（ｅ）Ｒ１４ＯＣＨ２=Ｃ（Ｏ）ＮＨ、
（ｆ）Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、
（ｇ）（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシカルボニル、
（ｈ）ＨＯＣＨ２、
（ｉ）ＣＨ３ＯＮＨ、
（ｊ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）、
（ｋ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、
（ｌ）ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、および
（ｍ）ＣＨ３Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ＣＨ２よりなる群から選択されるか、またはＡ１−Ｃ−Ａ２は、一緒になって、ＣＨ３−Ｃ（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）、Ｃ（Ｏ）またはＣ（=ＮＲ２２）であり；
Ｒ８はＨもしくはＦ、または上記のようにＱ１と一緒になり；
Ｒ９はＨまたはＦ；
Ｒ１０およびＲ１１は、Ｎ原子と一緒になって、所望によりＲ１３で置換されている、３,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、モルホリンまたはピペラジン基を形成し；
Ｒ１２は：
（ａ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）ＨＣ（Ｏ）−、
（ｃ）Ｃｌ２ＣＨＣ（Ｏ）−、
（ｄ）ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）ＣＨ３ＳＯ２−、
（ｆ）Ｆ２ＣＨＣ（Ｏ）−、
（ｇ）Ｈ３ＣＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｈ）ＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｉ）Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｊ）Ｈ３ＣＣＨＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｋ）ベンジルＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｌ）〜（ｍ）
【００４３】
【化５１】
2004511539.tif 000051
【００４４】
よりなる群から選択され；
Ｒ１３は：
（ａ）Ｒ１４ＯＣ（Ｒ１６）（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）−、
（ｂ）Ｒ１５ＯＣ（Ｏ）−、
（ｃ）Ｒ１８Ｃ（Ｏ）−、
（ｄ）Ｈ３ＣＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−、
（ｅ）Ｒ１９ＳＯ２−、
（ｆ）ＨＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｇ）Ｒ２０（ＣＨ２）２−、
（ｈ）Ｒ２１Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、
（ｉ）（ＣＨ３）２ＮＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、
（ｊ）ＮＣＣＨ２−、
（ｋ）Ｆ２ＣＨＣＨ２−、
（ｌ）〜（ｍ）
【００４５】
【化５２】
2004511539.tif 000052
【００４６】
よりなる群から選択され；
Ｒ１４はＨ、ＣＨ３、ベンジルまたはＣＨ３Ｃ（Ｏ）−；
Ｒ１５は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、アリールまたはベンジル；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣＨ３；
Ｒ１８は：
（ａ）Ｈ−、
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｃ）アリール（ＣＨ２）ｍ、
（ｄ）ＣｌＨ２Ｃ−、
（ｅ）Ｃｌ２ＨＣ−、
（ｆ）ＦＨ２Ｃ−、
（ｇ）Ｆ２ＨＣ−、および
（ｈ）（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルよりなる群から選択され；
Ｒ１９は：
（ａ）ＣＨ３−、
（ｂ）ＣＨ２Ｃｌ、
（ｃ）ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２、
（ｄ）アリール、および
（ｅ）ＣＨ２ＣＮよりなる群から選択され；
Ｒ２０はＯＨ、ＣＨ３Ｏ−またはＦ；
Ｒ２１は：
（ａ）ＣＨ３−、
（ｂ）ＨＯＣＨ２−、
（ｃ）アニリン、または
（ｄ）（ＣＨ３）２Ｎ−ＣＨ２−；
Ｒ２２は：
（ａ）ＨＯ−、
（ｂ）ＣＨ３Ｏ−、
（ｃ）Ｈ２Ｎ−、
（ｄ）ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ｅ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｆ）アリール−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ｇ）ＨＯ（ＣＨ２）２Ｏ−、
（ｈ）ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−、および
（ｉ）ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−よりなる群から選択され；
ｍは０または１；
ｎは１〜３；
ｐは０〜２；および
アリールは置換されていないフェニルまたは以下の：
（ａ）Ｆ、
（ｂ）Ｃｌ、
（ｃ）ＯＣＨ３、
（ｄ）ＯＨ、
（ｅ）ＮＨ２、
（ｆ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｇ）ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、または
（ｈ）ＮＯ２のうちの１で置換されているフェニル］およびその保護形態である。
【００４７】
特定の置換されているＱ１は、限定されないが、４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル、４−モルホリニルおよび４−ヒドロキシアセチルピペラジニルを含む。特別に好ましいＲ１基は、３−フルオロ−４−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペリジニル］フェニル、３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル、４−（１,１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルフェニル、３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル、３−フルオロ−４−（３−チエタニル）フェニルおよび４−（１,１−ジオキシド−３−チエタニル）−３−フルオロフェニルを含む。
【００４８】
Ｒ２はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、所望により１または２個のＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはハロゲン基で置換されているアリール、アリル、３−メチルアリル、３,３−ジメチルアリル、ビニル、スチリルメチル、所望により、該フェニル上にて１または２個のＣｌ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ニトロ、シアノもしくはトリフルオロメチル基で置換されているベンジル、９−フルオレニルメチル、トリクロロメチルメチル、２−トリメチルシリルエチル、フェニルエチル、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、１,１−ジメチルプロパルギル、２−フラニルメチル、イソボルニルおよび水素よりなる群から選択される。好ましくは、Ｒ２はメチルである。Ｒ３はＣ１〜Ｃ１０アルキルであって、好ましくは、Ｒ３はＣ４〜Ｃ７第三級アルキルである。
【００４９】
該カルバマート（Ｉ）および（Ｓ）−エポキシド（ＩＩ）は塩基および溶媒の存在下で反応させる。塩基がカルバマート（Ｉ）を脱プロトン化できる限り、すなわち、その共役酸が約８より高いｐＫａを有する塩基であれば、該塩基の同一性は重要ではない。好ましい塩基は、１ないし７個の炭素原子を有するアルコキシ基；カルボナート；メチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルのカルバニオン；トリ（アルキル）アミン、ここに、アルキル基は１ないし５個の炭素原子を含有し；カルバマート（ＩＩ）の共役塩基；１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）；Ｎ−メチルピペリジン；Ｎ−メチルモルホリン；および２,２,２−トリクロロエトキシドよりなる群から選択される。最も好ましい塩基は４または５個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、特に、ｔ−アミラートまたはｔ−ブトキシドである。ナトリウムまたはカリウム塩基を（塩化リチウムまたは臭化リチウムのごとき）リチウム塩と組合わせて使用して、イン・サイチュでリチウムカチオンおよび塩基を形成し得る。
【００５０】
溶媒の同一性も重要でなく、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のごとき環状エーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）のごときアミド、トリエチルアミンのごときアミン、アセトニトリル、およびｔ−アミルアルコールおよびｔ−ブチルアルコールのごときアルコールを含む。溶媒の選択はカルバマート（Ｉ）および（Ｓ）−エポキシド（ＩＩ）の溶解性に関係し、当業者によって容易に決定され得る。
【００５１】
本発明のもう一つの具体例は、スキーム２に記載される。すなわち、カルバマート（Ｉ）を（Ｓ）−第二級アルコール（ＩＶ）または（Ｓ）−エステルのいずれかとの間で反応させて対応する（Ｓ）−オキサゾリジノン（ＩＩＩ）を得る。この方法はスキーム１につき前に開示されたのと同様の方法で実行する。
【００５２】
【化５３】
2004511539.tif 000053
【００５３】
（Ｓ）−オキサゾリジノン（ＩＩＩ）を得るための第３の方法はスキーム３に記載され、イソシアナート（ＶＩ）を（Ｓ）−第二級アルコール（ＩＶ）のいずれかとの間で反応させて、化合物（ＶＩＩ）を経由して（Ｓ）−中間体を得る。この方法はスキーム１および２につき前に開示されたのと同様の方法で実行する。
【００５４】
【化５４】
2004511539.tif 000054
【００５５】
三炭素窒素含有フラグメント、すなわち、（Ｓ）−第二級アルコール（ＩＶ）、（Ｓ）−エポキシド（ＩＩ）および（Ｓ）−エステル（Ｖ）はスキーム４、５および６に例示されたように様々な経路で生成し得る。スキーム４は（Ｓ）−３−炭素アミノアルコール（ＩＶ）を（Ｓ）−アミノアルコール（ＶＩＩＩ）および二炭酸ジアルキルから調製する方法を例示する。（Ｓ）−アミノアルコール（ＶＩＩＩ）について、Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであり得る。好ましいＸはＣｌである。（Ｓ）−アミノアルコール（ＶＩＩＩ）は当業者に知られているか、または商業的に入手可能なＳ−エピクロロヒドリンからＷＯ９９／２４３９３に開示された方法によって知られている化合物から容易に調製し得る。（Ｓ）−アミノアルコールは再結晶後に結晶形態で単離し得る。二炭酸ジアルキルと（Ｓ）−アミノアルコール（ＶＩＩＩ）との反応は実施例３に記載される。
【００５６】
【化５５】
2004511539.tif 000055
【００５７】
鏡像異性体的に純粋な（Ｓ）−アミノアルコール（ＶＩＩ）から出発することにより、最終的に鏡像異性体的に純粋な（Ｓ）−保護アルコペプチド（ＩＶ）、（Ｓ）−エステル（Ｖ）および（Ｓ）−エポキシド（ＩＩ）が生じることは特記すべきである。薬理学上有用な（Ｓ）−オキサゾリジノン化合物（Ｘ）および（ＸＩ）中の炭素原子の絶対配置は「Ｓ」であり、したがって、鏡像異性体的に純粋な（Ｓ）−アミノアルコール（ＶＩＩＩ）を用いて鏡像異性体的に純粋な（Ｓ）−保護アルコールを得ることが好ましい（スキーム４を参照せよ）。スキームおよび特許請求の範囲において、−Ｃ−（Ｓ）−のように上付きで記された「−（Ｓ）−」は、非対称炭素原子が適当な鏡像異性体配置（Ｓ）−を有し、この炭素原子が（Ｓ）−オキサゾリジノン（ＩＩＩ、ＸまたはＸＩ）部分となるとき、それが好ましい鏡像異性体である。本発明の方法のケミカルシーケンスのいずれかが、鏡像異性体的に純粋形態ではなく、光学的に不純な（ラセミ）形態で出発するならば、得られた生成物は対応する光学的に不純な（ラセミ）形態である。
【００５８】
スキーム５は（Ｓ）−カルバモイルアルコール（ＩＶ）を対応する（Ｓ）−第二級エステル／保護アルコール（Ｖ）に転換する方法を例示する。（Ｓ）−カルバモイルアルコール（ＩＶ）を対応する（Ｓ）−第二級エステル／保護アルコールに転換するために、（Ｓ）−カルバモイルアルコール（ＩＶ）を、当業者によく知られたアシル化反応条件下でアシルハロゲン化物またはアシル無水物のごとき適当なアシル化試薬と反応させる。（Ｓ）−第二級保護−アルコールは再結晶後に結晶形態で単離し得る。例えば、（Ｓ）−カルバモイルアルコール（ＩＶ）は、実施例４に記載されるように、トリエチルアミン中での無水酢酸との反応によって対応する（Ｓ）−第二級エステル／保護アルコール（Ｖ）に変換し得る。（Ｓ）−３−炭素アミノアルコール（ＩＶ）について、Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであり得、好ましくはＣｌである。対応する（Ｓ）−第二級エステル／保護アルコール（Ｖ）について、Ｒ４はＣ１〜Ｃ５アルキルカルボニルであって、好ましくはアセチルである。アシル化試薬が、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルである式Ｏ（Ｒ５）２で表される酸無水物または、Ｘがハロゲン、アルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシであり得、好ましくは−Ｃｌもしくは−Ｂｒである式Ｒ５Ｘで表される活性酸よりなる群から選択され、塩基、好ましくはトリ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミンと共に用いるのが好ましい。Ｒ５がアセチルであって、Ｘが−Ｃｌであることが最も好ましい。詳しくは、より好ましいアシル化試薬はアシル無水物であって、該アシル無水物が無水酢酸であることが最も好ましい。
【００５９】
【化５６】
2004511539.tif 000056
【００６０】
スキーム６は、（Ｓ）−３−炭素アミノアルコール（ＩＶ）または（Ｓ）−第二級エステル／保護アルコール（Ｖ）のいずれかから（Ｓ）−エポキシド（ＩＩ）を調製する方法を示す。（Ｓ）−エポキシド（ＩＩ）は、メタノールのごとき溶媒中、（Ｓ）−第二級エステル／保護アルコール（Ｖ）とカリウムまたはリチウムｔ−ブトキシドのごとき塩基とを反応させることによって入手し得る。（Ｓ）−エポキシドはクロマトグラフィー後に結晶形態で単離し得る。（Ｓ）−エポキシド（ＩＩ）は、実施例５に記載するように、対応する（Ｓ）−第二級アルコール（ＩＶ）から、メタノール中でリチウムｔ−ブトキシドと２０℃にて反応させることによって生成し得る。（Ｓ）−第二級アルコール（ＩＶ）または（Ｓ）−第二級エステル／保護アルコール（Ｖ）について、Ｒ４がアセチルであるのが好ましい。（Ｓ）−３−炭素アミノアルコール（ＩＶ）または（Ｓ）−第二級エステル／保護アルコール（Ｖ）のいずれかについて、Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであり得、好ましくはＣｌである。
【００６１】
【化５７】
2004511539.tif 000057
【００６２】
（Ｓ）−オキサゾリジノン中間体（ＩＩＩ）は、スキーム７に示すように、対応する薬理学上活性な（Ｓ）−オキサゾリジノン（Ｘ）および（ＸＩ）に容易に変換し得る。（Ｓ）−オキサゾリジノン中間体（ＩＩＩ）は、先ず、（Ｓ）−オキサゾリジノン遊離アミン（ＩＸ）に変換し得る。次いで、（Ｓ）−オキサゾリジノン遊離アミンを当業者によく知られたアシル化またはチオアシル化条件下、活性酸、アシルハロゲン化物、アシル無水物またはジチオエステルのごとき適当なアシル化試薬またはチオアシル化試薬でアシル化して（実施例１４および１６、ならびにＷＯ００／３２５９９を参照せよ）、それぞれ、（Ｓ）−オキサゾリジノン（Ｘ）または（ＸＩ）生成物を生成する。
【００６３】
【化５８】
2004511539.tif 000058
【００６４】
あるいは、化合物（ＩＩＩ）から化合（Ｘ）または（ＸＩ）への変換はアミン（ＩＸ）を単離しないワンポット法として達成し得る。アシル化剤またはチオアシル化剤が構造式Ｏ（Ｒ５）２で表される酸無水物、構造式Ｒ５Ｘで表される活性酸または構造式Ｒ５Ｓ（Ｃ=Ｓ）Ｒ５で表されるジチオエステルよりなる群から選択され、ここに、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルチオカルボニルであって、Ｘはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであることが好ましい。該アシル化剤またはチオアシル化剤がトリ（Ｃ１〜Ｃ５アルキル）アミンのごとき塩基と共に用いるのが好ましい。Ｒ５がアセチルであって、ＸがＣｌであることがより好ましい。詳しくは、該アシル化試薬がアシル無水物であって、該アシル無水物が無水酢酸であることが最も好ましい。
【００６５】
全般的方法および定義
試薬は商業源から入手し、さらに精製することなく用いた。全ての温度は摂氏である。溶媒対を用いるとき、用いる溶媒の比率は体積／体積（ｖ／ｖ）である。溶媒中の固体の溶解性を用いるとき、該固体の溶媒に対する比率は重量／体積（ｗｔ／ｖ）である。水分に過敏な試薬との反応は窒素雰囲気下で行った。体積の濃縮は減圧ロータリーエバポレーションで行った。食塩水は塩化ナトリウム飽和水溶液をいう。クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュ）は化合物の精製／分離をいい、（支持体／溶出液）として表現される。適当な画分をプールし、濃縮して所望の化合物を得ると理解される。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析はディオネックス(Dionex)ＤＸ−５００システムを用い、２２９ｎｍでのＵＶ検出で行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は２５０ミクロン   アナルテック(Analtech)シリカＧＦプレートを用いて行った。ＣＭＲはＣ−１３磁気共鳴分光分析をいい、化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場へのｐｐｍで報告される。ＮＭＲは核磁気共鳴分光分析をいう。１Ｈ ＮＭＲはプロトン核磁気共鳴分光分析をいい、化学シフトはＴＭＳから低磁場へのｐｐｍで報告される。［Ｉ］２２ＤはナトリムＤ線（５８９Ａ）での２５゜にての面偏光の回転角（固有旋光性）をいう。質量分光分析（ＭＳ）はｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷単位で表現され、電子衝撃（ＥＩ）、化学イオン化（ＣＩ）または高速原子衝撃（ＦＡＢ）技術を用いて得られる。［Ｍ＋Ｈ］＋は親プラス水素原子の陽イオンをいう。保持時間（ＲＴ）は分単位であり、注入後の化合物の溶出時間をいう。ＩＲは赤外分光分析をいう。ＦＴＩＲはフーリエ変換ＩＲをいう。
【００６６】
実施例
以下の詳細な実施例は、いかにして種々の化合物を調製し、および／または、本発明の種々の方法を実行するかを説明し、それらは単に例示的なものであって、決して前記の開示を限定するものではないと解釈されるべきである。当業者は、反応物ならびに反応の条件および技術の両方について、当該手順の適当な変形を即座に認識するであろう。
【００６７】
実施例１
Ｎ−カルボメトキシ−３−フルオロ−４−モルホリニルアニリン（化合物Ｉ、Ｒ１＝３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）の調製
【００６８】
【化５９】
2004511539.tif 000059
【００６９】
ステップＡ：３−フルオロ−４−モルホリニルアニリン
３,４−ジフルオロニトロベンゼン（２５．１９６ｇ、１５８．３８ｍｍｏｌ）を−１４℃にてＴＨＦ（３０ｍｌ）中のモルホリン（６０．０ｍｌ、６８８ｍｍｏｌ、４．３４当量）の混合物に添加した。混合物を１０℃にまで温まるようにし、次いで、１時間１０〜１３℃に維持した。水（３６５ｍｌ）中のクエン酸一水和物（７５ｇ、３５７ｍｍｏｌ、２．２５当量）の混合物を添加し、それと同時に２８℃まで発熱した。相を分離し、水相をトルエン（９５ｍｌ）で洗浄した。有機相を水（３１５ｍｌ）で洗浄し、次いで、減圧濃縮した。トルエン（４６ｍｌ）およびメタノール（６０ｍｌ）に続けて、炭素上パラジウム（５％、５０％水湿潤、３．１６０３ｇ、０．７４２６ｍｍｏｌ、０．００４６９当量）を添加し、混合物をパール振盪器中に密封した。水素圧（４０ｐｓｉ）を負荷し、４２分間攪拌しつつ維持した。次いで、減圧濾過によって触媒を除去し、トルエン（６０ｍｌ）で洗浄した。ヘプタン（１５０ｍｌ）を当該濾液に添加し、得られたスラリーを減圧濃縮した。ヘプタン（３００ｍｌ）を添加し、沈殿物を減圧濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて表題の化合物を得た；ＨＰＬＣ（静止相は４．６×２５０ｍｍゾルバックス(Zorbax)ＲＸＣ−８カラム；移動相はアセトニトリル（６５０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．８５ｍｌ）および酢酸（１．３０ｍｌ）であり、十分量の水で１,０００ｍｌにした；フローレート＝３．０ｍｌ／分；２５４ｎｍにてＵＶ検出）ＲＴ＝１．０８分、＞９９．３面積）； 1H-NMR (ピリジン-d5) δ: 2.95-2.98, 3.80-3.83, 5.38, 6.68, 6.78 および 6.90;CMR (ピリジン-d5) 52.43, 67.33, 103.31, 110.63, 121.29, 130.80, 146.23 および 157.72.
【００７０】
ステップＢ：Ｎ−カルボメトキシ−３−フルオロ−４−モルホリニルアニリン（化合物Ｉ、Ｒ１＝３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）
３,４−ジフルオロニトロベンゼン（２４．９６７ｇ、１５６．９４ｍｍｏｌ）を−６℃にてＴＨＦ（３０ｍｌ）中のモルホリン（６０．０ｍｌ、６８８ｍｍｏｌ、４．３８当量）の混合物に添加した。混合物を２時間かけて１０℃にまで温まるようにし、次いで、１／２時間１０℃に維持した。水（３６５ｍｌ）中のクエン酸一水和物（７５ｇ、３５７ｍｍｏｌ、２．２７当量）の混合物を添加し、それと同時に２８℃まで発熱した。相を分離し、水相をトルエン（９５ｍｌ）で洗浄した。有機相を水（３１５ｍｌ）で洗浄し、水相をトルエン（９５ｍｌ）で逆洗抽出し、次いで、減圧濃縮した。トルエン（７６ｍｌ）およびメタノール（６０ｍｌ）に続けて、炭素上パラジウム（５％、５０％水湿潤、３．１３７０ｇ、０．７３７１ｍｍｏｌ、０．００４７０当量）を添加し、混合物をパール振盪器中に密封した。水素圧（４０ｐｓｉ）を負荷し、４．５時間攪拌しつつ維持した。次いで、減圧濾過によって触媒を除去し、トルエン（１００ｍｌ）で洗浄した。混合物を２℃に冷却し、炭酸カリウム水溶液（４７％、１７．１ｍｌ、８５ｍｍｏｌ、０．５４当量および水（１５０ｍｌ）の混合物を添加した。次いで、クロロギ酸メチル（１６．４ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ、１．３５当量）を添加し、その間、温度を約３〜３．５℃に維持した。得られたスラリーを２０〜２５℃に温まるようにし、次いで、１７時間攪拌した。混合物を７５℃に加温して溶液を得、次いで、４６℃に冷却し、ヘプタン（３３３ｍｌ）を添加し、次いで、混合物を０℃に冷却し、沈殿物を減圧濾過によって収集し、ヘプタン（５℃に冷却した１００ｍｌ）、次いで水（５℃に冷却した２３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、Ｒ１＝３−フルオロ−４−モルホリニルフェニルである化合物Ｉを得た：ＴＬＣ（シリカゲル；メタノール／塩化メチレン、５／９５）Ｒｆ＝０．７４（ワンスポット）； 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.03, 3.76, 3.86, 6.75, 6.87, 6.98, 7.27; ＣＭＲ (CDCl3) 51.18, 52.42, 67.03, 107.81, 114.56, 119.00, 133.25, 135.77, 154.07, 155.70.
【００７１】
実施例２
３−フルオロ−４−モルホリニルフェニルイソシアナート（化合物ＶＩ、Ｒ１＝３−フルオロ−４−モルホリニルフェニル）の調製
【００７２】
【化６０】
2004511539.tif 000060
【００７３】
塩化メチレン（１００ｍｌ）中の３−フルオロ−４−モルホリニルアニリン（実施例１、１２．０１ｇ、６１．２１ｍｍｏｌ）の混合物をｐ−クロロトルエン（６０ｍｌ）中のホスゲン（トルエン中１．９３Ｍ、６３．４ｍｌ、１２２．４ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を１５分間かけて添加し、その間、温度を約−１２ないし３℃に維持した。物質を塩化メチレン（３０ｍｌ）ですすいだ。次いで、混合物を大気圧下で１３０℃に熱し、同時に発生する塩化メチレン、ホスゲン、トルエンおよび塩化水素ガスの留出物を苛性ソーダガス洗浄装置に入れた。混合物を２５℃に冷却し、濾過した。沈殿物を塩化メチレン（３×１５ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。ヘプタン（２００ｍｌ）をこの濃縮濾液に添加し、得られたスラリーを−３２℃に冷却した。生成物を減圧濾過によって収集し、−３０℃に冷却したヘプタンで洗浄し、窒素気流中で乾燥させて、Ｒ１＝３−フルオロ−４−モルホリニルフェニルである化合物ＶＩを得た；ＨＰＬＣ（静止相は４．６×２５０ｍｍ  ゾルバックス(Zorbax)ＲＸＣ−８カラム；移動相はアセトニトリル（６５０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．８５ｍｌ）および酢酸（１．３０ｍｌ）であり、十分量の水で１,０００ｍｌにした；フローレート＝３．０ｍｌ／分；２５４ｎｍにてＵＶ検出）ＲＴ＝１．０８分）、メタノールに溶解することによってＮ−カルボメトキシ−３−フルオロ−４−モルホルニルアニリンとして誘導化することによる： 1H-NMR (CDCl3) δ: 3.05, 3.86 および 6.78-6.89; CMR (CDCl3) 50.90, 66.89, 113.11, 119.15, 120.83, 124.67, 127.65, 138.06 および 155.40; MS (EI), m/z (相対強度) 222 (37) および 164 (100).
【００７４】
実施例３
（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、あるいはＮ−（（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボキサミドと名付けられたもの（化合物ＩＶ、Ｒ３＝ｔ−ブチル、Ｘ＝Ｃｌ）の調製
【００７５】
【化６１】
2004511539.tif 000061
【００７６】
塩化メチレン（２７２８ｇ）およびメタノール（４３５．４ｇ）中の（２Ｓ）−１−アミノ−３−クロロ−２−ポロパノール塩酸（７５０．３ｇ、５１３８ｍｏｌ）のスラリーに−１３℃にて、塩化メチレン（１１４４ｇ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１７８．３ｇ、５３９９ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液、引き続いてトリエチルアミン（５７２．３ｇ、５６５６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。次いで、得られた１３℃スラリーを温め、１７〜１９℃にて１時間攪拌した。得られた溶液を減圧濃縮して２１８２ｇのスラリーにした。トルエン（９５９．３ｇ）および水（９７５．５ｇ）を添加し、相を分離した。有機相を水（５００ｍｌ）で洗浄し、水相をトルエンで連続逆抽出した（２×５００ｍｌ）。合わせた有機相を減圧濃縮して１５９２ｇにした。イソオクタン（５８５３ｇ）を添加し、混合物を種付けし、２０〜２５℃にて１７時間攪拌した。沈殿生成物を真空濾過によって収集し、イソオクタン（４００ｇ）で洗浄し、窒素気流中で乾燥させて、Ｒ３＝ｔ−ブチル、Ｘ＝Ｃｌである化合物ＩＶを得た（１０２４ｇ、９５．１％）：ＧＣ保持時間＝８．２分（１５メートルＤＢＳキャピラリーカラム、２分間７０℃、次いで、１０℃／分の傾斜）； 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 5.08 (bs, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.57 (bs, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 1.45 (s, 9H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) d 28.35 (q), 43.90 (t), 46.52 (t), 71.23 (d), 80.13 (s), 157.24 (s).
【００７７】
実施例４
酢酸（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（クロロメチル）エチル、あるいはＮ−（（２Ｓ）−３−クロロ−２−アセトキシプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドと名付けられたもの（化合物Ｖ、Ｒ３＝ｔ−ブトキシ、Ｒ４＝Ａｃ、Ｘ＝Ｃｌ）の調製
【００７８】
【化６２】
2004511539.tif 000062
【００７９】
ＴＨＦ（７ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．７３０３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、１．５２当量）中の（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９９２８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（０．６０３３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．２５当量）およびＮ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．００２６５ｇ、０．０２１７ｍｍｏｌ、０．００４６当量）を添加した。溶液を室温にて３日間攪拌した。トルエン（１０ｇ）および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）を添加し、相を分離した。水相をトルエン（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機相を減圧濃縮して１．６ｇにし、ヘプタン（７．３ｇ）を添加した。２０〜２５℃にて２５日間放置した後、沈殿物が形成した。ヘプタン（１０．８ｇ）を添加し、沈殿物を真空濾過によって収集し、ヘプタン（１０ｍｌ）で洗浄し、窒素気流中で乾燥させて、Ｒ３＝ｔ−ブチル、Ｒ４＝Ａｃ、Ｘ＝Ｃｌである化合物Ｖを得た、０．３８０３ｇ（３１．９％）： 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 4.79 (s, 1H), 5.07 (t, J=5.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3) 20.92 (q), 28.33 (q), 41.43 (t), 43.30 (t), 72.16 (d), 79.89 (s), 155.85 (s), 170.26 (s); MS (EI): C10H18ClNO4 m/z 251 M+; [α]22D (-2, C=1.0, 塩化メチレン)；元素分析 C10H18ClNO4 理論値： C, 47.72; H, 7.21; N, 5.57. 実測値： C, 47.70; H, 7.17; N, 5.55.
【００８０】
実施例５
（２Ｓ）−オキシラニルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、あるいは［（（２Ｓ）−オキシラン−２−イル）メチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドと名付けられたもの（化合物ＩＩ、Ｒ３＝ｔ−ブチル、Ｘ＝Ｃｌ）の調製
【００８１】
【化６３】
2004511539.tif 000063
【００８２】
メタノール（５０．０ｍｌ）中の（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．９８ｇ、９５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に１３℃にて、リチウムｔ−ブトキシド（８．４０ｇ、１０４．９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加し、その間、２２℃より低く維持した。混合物を８ないし２０℃にて１５分間攪拌し、水（２００ｍｌ）、引き続き塩化メチレン（２００ｍｌ）を添加した。相を分離し、水相を塩化メチレン（１３５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して油状物質にした。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中０ないし４％メタノールの溶出液）によりＲ３＝ｔ−ブチル、Ｘ＝Ｃｌである化合物ＩＩを白色固体として得た（１４．２６ｇ、８６．４％）：融点 45-49 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.448 (s, 9H), 2.59 (s, 1H), 2.78 (t, J=4 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.20 (dt, J=14, 6 Hz, 1H), 3.53 (d, J=15 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) 28.28 (q), 41.72 (t), 45.04 (t), 50.85 (d), 79.61 (s), 155.96 (s); MS (CI+)： C8H15NO3 m/z 174 (M+H)+; [α]22D (-13, C+1.0, 塩化メチレン); 元素分析 C8H15NO3 理論値：C, 55.47; H, 8.73; N, 8.09. 実測値： C, 55.17; H, 8.54; N, 8.00.
【００８３】
実施例６
｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＩＩＩ、Ｒ１＝３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチル）の調製
【００８４】
【化６４】
2004511539.tif 000064
【００８５】
ＤＭＦ（１．７ｍｌ）中の［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（実施例１）（０．８７５８ｇ、２．６５１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３）（０．７０１１ｇ、３．３４４ｍｍｏｌ、１．２６当量）の溶液に氷浴中で、ＴＨＦ中のリチウムｔ−ブトキシド（２．８２ｇの１８．１ｗｔ％溶液、６．３７ｍｍｏｌ、２．４０当量）を添加した。得られた溶液を２０℃にて４４時間放置した（ＨＰＬＣは２０時間後で９５．０％の転換率、４４時間後で９７．８％の転換率を示した）。塩化アンモニウム飽和水溶液（５．０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および塩化メチレン（１２ｍｌ）を添加し、相を分離した。水層を塩化メチレン（１２ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮して油状物質にした（２．４５７４ｇ）。外部標準ＨＰＬＣは該油状物質が、Ｒ１＝３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチル、Ｘ＝Ｃｌである化合物ＩＩＩを０．９３９７ｇ（８９．６％）含有することを示した。ＨＰＬＣ保持時間＝４．９７分（カラム＝ゾルバックス(Zorbax)ＳＢ−Ｃ８  ３．５ミクロン  １５０×４．６ｍｍ；フローレート＝２．０ｍｌ／分、１５分間かけて３０：７０ Ａ：Ｂから９０：１０ Ａ：Ｂまでの勾配溶出；Ａ＝９６９：３０：１ アセトニトリル：ＴＨＦ：トリフルオロ酢酸；Ｂ＝９４９：５０：１ 水：ＴＨＦ：トリフルオロ酢酸）。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン溶出液）によって単離されたＲ１＝３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチルである化合物ＩＩＩの分析用試料は以下の物理的特性を有していた：融点 46.2-48.0 ℃; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.43 (dd, J=14.4, 2.4 Hz, 1H) 7.09 (dd, J=8.8, 2.0 Hz), 6.92 (t, J=9.2, 1H) 5.11 (bs, 1H), 4.73 (bs, 1H), 4.00 (t, J=8.8, 1H), 3.86 (t, J=4.4, 4H), 3.80 (t, J =6.8, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.04 (t, J=4.8, 4H), 1.41 (s, 9H); 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) d 28.25 (q), 43.27 (t), 47.53 (t), 51.03 (dt, JC-F=3.02 Hz), 66.95 (t), 71.99 (D), 80.19 (s), 107.50 (dd, JC-F=26.16 Hz), 113.93 (dd, JC-F=3.02 Hz), 118.83 (dd, JC-F=4.03 Hz), 133.18 (sd, JC-F=11.07 Hz), 136.45 (sd, JC-F=9.06 Hz), 154.29 (s), 155.55 (sd, JC-F=241.50 Hz), 156.30 (s). MS (EI) m/z (相対強度) 395 (100), 339 (85); [α]25D -36 (C 0.71, アセトニトリル); 元素分析 C19H26FN3O5 理論値： C, 57.71 ; H, 6.63; N, 10.63; 実測値： C, 57.63; H, 6.81; N, 10.32.
【００８６】
実施例７
｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＩＩＩ、Ｒ１＝３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチル）の代替的な調製
【００８７】
【化６５】
2004511539.tif 000065
【００８８】
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（実施例１）（１．００３９ｇ、３．０３９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−オキシラニルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例５）（０．６５３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１．２４当量）の溶液に０℃にて、ＴＨＦ中のリチウムｔ−ブトキシド（１８．０７ｗｔ％、１．７３５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．２９当量）の溶液を添加した。２０〜２５℃にて２日間放置した後、塩化メチレン（５．０ｍｌ）、次いで酢酸（０．３５ｍｌ、６．１１ｍｍｏｌ、２．０１当量）、引き続いて水（３．５ｍｌ）を添加した。相を分離し、水相を塩化メチレン（３．５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して油状物質にし、それは、外部標準ＨＰＬＣによって、Ｒ１＝３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチル、Ｘ＝Ｃｌである化合物ＩＩＩを１．０３ｇ（８５．７％）含有することが示された。保持時間＝４．０６分（カラム＝ゾルバックス(Zorbax)ＳＢ−Ｃ８  ３．５ミクロン  １５０×４．６ｍｍ；フローレート＝２．０ｍｌ／分、１５分間かけて３０：７０ Ａ：Ｂから９０：１０ Ａ：Ｂまでの勾配溶出；Ａ＝９６９：３０：１ アセトニトリル：ＴＨＦ：トリフルオロ酢酸；Ｂ＝９４９：５０：１ 水：ＴＨＦ：トリフルオロ酢酸）。
【００８９】
実施例８
｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＩＩＩ、Ｒ１＝３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチル）の代替的な調製
【００９０】
【化６６】
2004511539.tif 000066
【００９１】
ＤＭＦ（０．３４４ｇ）およびメタノール（０．０１９５ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、１．２２当量）中の［３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル（実施例１）（０．１６４６ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）および酢酸（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（クロロメチル）エチル（実施例４）（０．１５３４ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、１．２２当量）の溶液に０℃にて、リチウムｔ−ブトキシド（０．０８８１ｇ、１．１０１ｍｍｏｌ、２．２１当量）を添加した。溶液を２０〜２５℃にて１８時間放置した。酢酸（０．０５７ｍｌ、０．９９６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物をメタノールで２５０ｍｌの総体積に希釈した。得られた溶液は、外部標準ＨＰＬＣによって、Ｒ１＝３−フルオロ−４−（４−モルホリニル）フェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチルである化合物ＩＩＩを０．１８６ｇ（９４．６％）含有することが示された。保持時間＝４．１０分（カラム＝ゾルバックス(Zorbax)ＳＢ−Ｃ８  ３．５ミクロン  １５０×４．６ｍｍ；フローレート＝２．０ｍｌ／分、１５分間かけて３０：７０ Ａ：Ｂから９０：１０ Ａ：Ｂまでの勾配溶出；Ａ＝９６９：３０：１ アセトニトリル：ＴＨＦ：トリフルオロ酢酸；Ｂ＝９４９：５０：１ 水：ＴＨＦ：トリフルオロ酢酸）。
【００９２】
実施例９
｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＩＩＩ、Ｒ１＝４−（１,１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチル）の調製
【００９３】
【化６７】
2004511539.tif 000067
【００９４】
ＤＭＦ（１．８０ｍｌ）中の４−（１,１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニルカルバミン酸イソブチル（１．００３７ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３）（０．７６０８ｇ、３．６２９ｍｍｏｌ、１．２４当量）のスラリーに氷浴中で、ＴＨＦ中のリチウムｔ−ブトキシド（１８．０７ｗｔ％溶液、２．７４６５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、２．１２当量）を添加した。混合物を２０〜２５℃にて３７時間放置した。トルエン（１０ｍ）、塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）およびヘプタン（１０ｍｌ）を添加し、沈殿物を真空濾過によって収集し、水（１３．２ｇ）およびトルエン（１０．２ｇ）で洗浄し、窒素気流中で乾燥させて、Ｒ１＝４−（１,１−ジオキソヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−３−フルオロフェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチルである化合物ＩＩＩを１．１５０７ｇ（８９．０％）得た。ＨＰＬＣ保持時間＝３．０分（カラム＝フェノメネックス  ルナ(phenomenex Luna)Ｃ８  ５ミクロン  １５０×４．６ｍｍ；フローレート＝２．０ｍｌ／分、１５分間かけて４０：６０ Ａ：Ｂから１００：０ Ａ：Ｂまでの勾配溶出；Ａ＝アセトニトリル；Ｂ＝水）。
【００９５】
実施例１０
［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＩＩＩ、Ｒ１＝３−フルオロ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルフェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチル）の調製
【００９６】
【化６８】
2004511539.tif 000068
【００９７】
ＤＭＦ（１．８０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルフェニルカルバミン酸イソブチル（０．９１４２ｇ、２．９３６ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３）（０．７６７６ｇ、３．６６１ｍｍｏｌ、１．２５当量）のスラリーに氷浴中で、ＴＨＦ中のリチウムｔ−ブトキシド（１８．０７ｗｔ％溶液、３．３１ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、２．５４当量）を添加した。混合物を２０〜２５℃にて１日放置した。塩化アンモニウム飽和水溶液（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）および塩化メチレンを添加し、相を分離した。水相を塩化メチレン（１２ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。トルエン（２０ｍｌ）を該有機相に添加し、溶液を減圧濃縮して、Ｒ１＝３−フルオロ−４−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルフェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチルである化合物ＩＩＩを得た。ＨＰＬＣ保持時間＝７．１分（カラム＝フェノメネックス  ルナ(phenomenex Luna)Ｃ８  ５ミクロン  １５０×４．６ｍｍ；フローレート＝２．０ｍｌ／分、１５分間かけて４０：６０ Ａ：Ｂから１００：０ Ａ：Ｂまでの勾配溶出；Ａ＝アセトニトリル；Ｂ＝水）。
【００９８】
実施例１１
４−［４−（（５Ｓ）−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリン−１−イル）−２−フルオロフェニル］−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（化合物ＩＩＩ、Ｒ１＝３−フルオロ−４−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチル）の調製
【００９９】
【化６９】
2004511539.tif 000069
【０１００】
ＤＭＦ（９２５ｍｌ）、メタノール（９６．４ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヘキサン（４５１ｍｌ）およびトルエン（５３７ｍｌ）中の４−［２−フルオロ−４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸フェニルメチルエステル（５５２．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３）（４６０．８ｇ、２．３８ｍｏｌ、２．０当量）のスラリーに、ヘキサンリンス（１３２６ｍｌ）中のリチウムｔ−ブトキシド（２８５．５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を約１５℃に維持しつつ１．５時間かけて添加し、引き続き、ヘキサンリンス（５０ｍｌ）を添加した。次いで、混合物を室温、２０〜２５℃にて一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、酢酸（１４２．９ｇ、２．３８モル、２当量）を添加した。メタノール（２９０ｍｌ）を添加し、相を分離した。上相をメタノール（２９０ｍｌ）で２回洗浄し、合わせた下相に塩化メチレン（１３００ｍｌ）および水（１３００ｍｌ）を添加した。相を分離し、上相を塩化メチレン（３００ｍｌ）で２回洗浄した。合わせた下相を減圧濃縮して２０００ｍｌにし、メタノール（６５０ｍｌ）を添加した。混合物を濃縮して１５００ｍｌにし、トルエン（６３０ｍｌ）および水（６５０ｍｌ）を１／２時間かけて添加した。ヘキサン（５５０ｍｌ）をゆっくりと添加し、スラリーを０℃に冷却し、１．５時間攪拌した。沈殿物を真空濾過によって収集し、水およびヘキサンで洗浄した。２番目の収穫物は濾液を濃縮することにより収集した。両方の収穫物を冷却メチルｔ−ブチルエーテルでトリチュレートし、減圧乾燥させて、Ｒ１＝３−フルオロ−４−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］フェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチルである化合物ＩＩＩを４９３ｇ（７８．２％）得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.405 (s, 9H), 3. 004 (s, 4H), 3.52 (q, J=5, 5 Hz, d H), 3.52 (q, J=5 Hz, 2H), 3.67 (t, J=5 Hz, 4H), 3.80 (t, J=7 Hz, 1H), 3.99 (t, J=9 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 4. 98 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.90 (t, J=9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.37 (d, J=4 Hz, 4H), 7.43 (dd, J=2.14 Hz, 1H).
【０１０１】
実施例１２
｛（５Ｓ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＩＩＩ、Ｒ１＝３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチル）の調製
【０１０２】
【化７０】
2004511539.tif 000070
【０１０３】
ＤＭＦ（３．４ｍｌ）中の３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニルカルバミン酸ベンジル（０．９５３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３）（０．６９０ｇ、３．２９ｍｏｌ、１．２６当量）の溶液に０℃にて、ヘキサン中のリチウムｔ−ブトキシドの溶液（１．０Ｍ、６．２６ｍｌ、６．２６ｍｍｏｌ、２．４０当量）を添加した。混合物を２０〜２５℃にて一日攪拌し、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を塩化アンモニウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。水相を塩化メチレンで６回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して褐色油状物質にした。得られた油状物質をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン／メタノール溶出液）によって精製して、Ｒ１＝３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチルである化合物ＩＩＩを得た、０．４５７ｇ（４１％）。シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３８（５：９５ メタノール：塩化メチレン）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 2.75 (s, 4H), 3.36 (t, J=4 Hz, 4H), 3.52 (m, 2H), 3.79 (t, J =7 Hz, 1H), 3.97 (t, J=9 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 7.10 (d, J=11Hz, 2H); MS (ESI+) for C19H25F2N3O4S m/z 430 (M+H)+, 452 (M+Na)+.
【０１０４】
実施例１３
｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３−チエタニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＩＩＩ、Ｒ１＝３−フルオロ−４−（３−チエタニル）フェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチル）の調製
【０１０５】
【化７１】
2004511539.tif 000071
【０１０６】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−フルオロ−４−（３−チエタニル）フェニルカルバミン酸ベンジル（０．４０６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３）（０．３２２ｇ、１．５４ｍｏｌ、１．２当量）の溶液に氷浴中で、ＴＨＦ中のリチウムｔ−ブトキシドの溶液（１Ｍ、３．１ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。得られた溶液を室温にて１日攪拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液と塩化メチレンとの間に分配した。水相を塩化メチレンで３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して褐色油状物質にした。得られた油状物質をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン溶出液）によって精製して、Ｒ１＝３−フルオロ−４−（３−チエタニル）フェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチルである化合物ＩＩＩを得た、０．３６０ｇ（７３．５％）：シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ＝０．３８（５：９５ メタノール：塩化メチレン）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 9H), 3.36 (t, J=9. Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.62 (+, J=9Hz, 2H), 3.843 (+, J=7 Hz, 1H), 4.02 (+, J=9 Hz, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 7.21 (d, J=9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=10 Hz, 1H); MS (ESI+): C18H23FN2O4S m/z 405 (M+Na)+.
【０１０７】
実施例１４
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）プロパンアミド（化合物Ｘ、Ｒ１＝３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル、Ｒ５＝プロピオニル）の調製
【０１０８】
【化７２】
2004511539.tif 000072
【０１０９】
塩化メチレン（１０ｍｌ）中の｛（５Ｓ）−３−［３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１２）（０．４５７ｇｌ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。２０ないし２５℃にて１時間後、反応混合物を減圧濃縮した。塩化メチレン（１０ｍｌ）、ピリジン（１．０ｍｌ)および無水プロピオン酸（０．８４ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、混合物を２０〜２４℃にて２０時間攪拌した。塩化メチレンおよび塩酸水（１Ｍ）を添加し、相を分離した。有機相を酸性になるまで塩酸（１Ｍ）で洗浄した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、Ｒ１＝３,５−ジフルオロ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル、Ｒ５＝プロピオニルである化合物Ｘを白色固体として得た（０．３８８ｇ、９４．８％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.13 (t, J=8 Hz, 3H), 2.25 (q, J=7 Hz, 2H), 2.28 (s, 4H), 3.36 (s, 4H), 3.70 (m, 3H), 3.99 (t, J=9 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.09 (m, 2H).
【０１１０】
実施例１５
｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−３−チエタニル−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物ＩＩＩ、Ｒ１＝４−（１,１−ジオキシド−３−チエタニル−３−フルオロフェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチル）の調製
【０１１１】
【化７３】
2004511539.tif 000073
【０１１２】
｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（３−チエタニル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１３）（０．１５５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、水（１．２５ｍｌ)およびアセトン（３．７５ｍｌ）の混合物に、Ｎ−メチレンモルホリン−Ｎ−オキシド（０．１４５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、３．０当量）および第三級ブチルアルコール中の四酸化オスミウムの溶液（０．０８０Ｍ、０．１ｍｌ、０．００８ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。混合物を２０〜２５℃にて２４時間攪拌し、亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を塩化メチレンで抽出し（３×２０ｍｌ）、合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液（３×１０ｍｌ）、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン溶出液）によって、Ｒ１＝４−（１,１−ジオキシド−３−チエタニル−３−フルオロフェニル、Ｒ３＝ｔ−ブチルである化合物ＩＩＩを得た（０．１３４ｇ、７８％）。シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ＝０．６７（５％ メタノール／塩化メチレン）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.41 (s, 9H), 3.50 (m, 2H), 3.86 (t, J=7 Hz, 1H), 23 Hz, 2H), 3,97 (t, J=9 Hz, 1H), 4.03 (t, J=9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=8, 11Hz, 2H), 4.51 (dd, J=9, 23 Hz, 2H), 4,78 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 7.22 (dd, J-2, 10 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (dd, J-2, 13 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z (413, M-H).
【０１１３】
実施例１６
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−３−チエタニル−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）アセトアミド（化合物Ｘ、Ｒ１＝４−（１,１−ジオキシド−３−チエタニル−３−フルオロフェニル、Ｒ５＝アセチル）の調製
【０１１４】
【化７４】
2004511539.tif 000074
【０１１５】
塩化メチレン（２ｍｌ）中の｛（５Ｓ）−３−［４−（１,１−ジオキシド−３−チエタニル−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１５）（０．１３４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（４Ｍ、３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０ないし２５℃にて３時間攪拌し、減圧濃縮した。生成物を塩化メチレン（２×３ｍｌ）で抽出し、ピリジン（０．２６ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、引き続き無水酢酸（０．１５ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２０ないし２５℃にて２時間攪拌し、塩化メチレン（４０ｍｌ）を添加した。溶液を塩酸（１％、３×１０ｍｌ）、塩化ナトリウム飽和水溶液（３×１０ｍｌ）、水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン溶出液）によって、Ｒ１＝４−（１,１−ジオキシド−３−チエタニル−３−フルオロフェニル、Ｒ５＝アセチルである化合物Ｘを得た（０．０８５ｇ、７５．０％）。シリカゲルＴＬＣ  Ｒｆ＝０．４（５％ メタノール／塩化メチレン）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.03 (s, 3H), 3.66 (m, 2H), 3. 80 (t, J=7 Hz, 1H), 3.98 (t, J=9 Hz, 1H), 4.06 (t, J=9 Hz, 1H), 4.304 (t, J=8 Hz, 2H), 4.50 (t, J=14 Hz, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 7.21 (d, J=9 Hz, 1H), 7. 37 (t, J=9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=13 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z (357, M+H)+.
【０１１６】
本発明において、本発明の範疇または精神から逸脱することなく種々の修飾および変形をなし得ることは当業者には明白であろう。本発明の他の具体例は、本明細書の検討および本明細書に開示された発明の実施から当業者には明白であろう。明細書および実施例は代表例としてのみ考慮されることが意図され、本発明の真の範疇および精神は特許請求の範囲によって示される。