【手続補正書】
【提出日】平成16年11月16日(2004.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2004519443.tif 000001
〔式中、Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、ヘテロアルキル、−ＣＯＮＲ3Ｒ4（ここで、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ5（ここで、Ｒ5は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、または−ＳＯ2Ｒ6（ここで、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）であり；
ａｌｋ1は、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ｘは、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−であり；
Ｙは、１〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖、または炭素原子の１つが、−Ｏ−、−ＮＲb−〔ここで、Ｒbは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアリールＣ1〜Ｃ6アルキルである〕、および−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられた、２もしくは３個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；
Ａｒ1は、Ａｒ2基に加えて、水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ニトロ、アミド、アミノスルホニルおよびスルホニルアミノからなる群から選択される基で置換された、ヘテロアリール基またはフェニル基であり：
Ａｒ2は、アリールであり；
ａｌｋ2は、炭素原子の一つが、場合により、−ＣＯ−、−ＮＲc−〔ここで、Ｒcは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ10Ｒ11（ここで、Ｒ10およびＲ11は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ12（ここで、Ｒ12は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアリールＣ1〜Ｃ6アルキルである〕、または−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（ここで、ｎ１は、０〜２の整数である）で置き換えられた、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基であり；
Ａｒ3は、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである〕
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｙが、−Ｏ−（ＣＨ2）−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−Ｏ−（ＣＨＣＨ3）−、−ＮＲb−（ＣＨ2）−、−ＮＲb−（ＣＨ2）2−、−ＮＲb−（ＣＨＣＨ3）−〔ここで、Ｒbは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアリールＣ1〜Ｃ6アルキルである〕、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ2）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ2）2-または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨＣＨ3）−（ここで、ｎは０〜２の整数である）である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＯＲ5（ここで、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）、または−ＳＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシルまたは−ＳＯ2Ｒa（ここで、Ｒaは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである）である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、水素、メチル、アセチル、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3または−ＣＯ2−tert−ブチルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、−ＳＣＨ2−、−ＯＣＨ2−または−ＮＨＣＨ2−である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、−ＣＯＮＨ−である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、−ＳＣＨ2−または−ＯＣＨ2−である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、−ＯＣＨ2−であり、ａｌｋ1およびａｌｋ2が、独立して、１または２個の炭素原子を有するアルキレン鎖である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ1が、ヘテロアリール基である、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ1が、ピリミジン−２−イルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、−ＳＣＨ2−または−ＯＣＨ2−である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒ2が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されたアリールである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ2が、フェニルまたは３，４−ジメトキシフェニルであり、ピリミジン−２−イルの５位にある、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
ａｌｋ2が、−ＣＨ2−であり、Ａｒ3が、アリールである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒ3が、３，４−ジクロロフェニルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、−ＣＯＮＨ−のとき、Ｙが、
（ｉ）−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨＣＨ3）−、−（ＣＨＣＨ3）−（ＣＨ2）−もしくは−（ＣＨ2）−（ＣＨＣＨ3）−であるか；または
（ii）−（ＣＨ2）−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨＣＨ3）−Ｏ−、−（ＣＨ2）−ＮＲb−、−（ＣＨ2）2−ＮＲb−、もしくは−（ＣＨＣＨ3）−ＮＲb−〔ここで、Ｒbは、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、−ＣＯＮＲ7Ｒ8（ここで、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである）、−ＣＯＯＲ9（ここで、Ｒ9は、水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはヘテロアルキルである）、アリールまたはアリールＣ1〜Ｃ6アルキルである〕
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ1が、ヘテロアリール基であり、Ａｒ2が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシルまたはハロからなる群から選択される１もしくは２個の置換基で場合により置換されたアリールである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒ1が、ピリミジン−２−イルであり、Ａｒ2が、フェニルまたは３，４−ジメトキシフェニルであり、ピリミジン−２−イルの５位にある、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが、−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ1が、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3または−ＣＯ2−tert−ブチルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙおよびａｌｋ1が、独立して、メチレンまたはエチレンであり、ａｌｋ2が、メチレンであり、Ａｒ3が、３，４−ジクロロフェニルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
式（II）：
【化２】
2004519443.tif 000002
〔式中、Ｒ11は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ13は、水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである〕
で示される中間体。
【請求項２３】
Ｒ11およびＲ12が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシである、請求項２２記載の中間体。
【請求項２４】
Ｒ11およびＲ12が、メトキシであり、フェニル環の３および４位にある、請求項２３記載の中間体。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式７：
【化３】
2004519443.tif 000003
〔式中、Ｐｒｏは、保護基であり、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
を有する化合物を、式８：
【化４】
2004519443.tif 000004
〔式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＹは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物とカップリングさせ；
（ii）保護基を除去して、式（Ｉｂ）：
【化５】
2004519443.tif 000005
〔式中、Ｒ1は、水素であり、Ａｒ1、Ａｒ2、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て；
（iii）一般式Ｒ1Ｃ（Ｏ）Ｈａｌで示される酸ハロゲン化物、または一般式Ｒ1ＳＯ2Ｈａｌで示されるハロゲン化スルホニル（式中、Ｈａｌは、ハロゲンである）を用いて、Ｒ1が、アシルまたはスルホニルである、式（Ｉ）の化合物へと変換する
ことを含む方法。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式１０：
【化６】
2004519443.tif 000006
〔式中、Ｐｒｏは、保護基であり、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
を有する化合物のシアノ基を還元し；
（ii）式８：
【化７】
2004519443.tif 000007
〔式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＹは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物とカップリングさせ；
（iii）保護基を除去して、式（Ｉｃ）：
【化８】
2004519443.tif 000008
〔式中、Ｒ1は、水素であり、Ａｒ1、Ａｒ2、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得て；
（iv）酸ハロゲン化物Ｒ1Ｃ（Ｏ）Ｈａｌまたはハロゲン化スルホニルＲ1ＳＯ2Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、ハロゲンである）を用いて、Ｒ1が、アシルまたはスルホニル基である、式（Ｉ）の化合物へと変換する
ことを含む方法。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式１５ａまたは１５ｂ：
【化９】
2004519443.tif 000009
〔式中、Ｒ1は、アルキルであり、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
を有する化合物を、式８：
【化１０】
2004519443.tif 000010
〔式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＹは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：
【化１１】
2004519443.tif 000011
〔式中、Ｒ1は、アルキルであり、Ａｒ1、Ａｒ2、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得る
ことを含む方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
（ｉ）式１６：
【化１２】
2004519443.tif 000012
〔式中、Ｒ1は、アルキルであり、ａｌｋ2およびＡｒ3は、請求項１に定義されたとおりである〕
を有する化合物をメシル化し；
（ii）シアン化物へと変換し、次いで還元し；そして
（iii）式８：
【化１３】
2004519443.tif 000013
〔式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＹは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物とカップリングさせて、式（Ｉｃ）：
【化１４】
2004519443.tif 000014
〔式中、Ｒ1は、アルキルであり、Ａｒ1、Ａｒ2、ａｌｋ2、Ａｒ3およびＹは、請求項１に定義されたとおりである〕
で示される化合物を得る
ことを含む方法。
【請求項２９】
治療有効量の、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項３０】
疾患の処置に用いるための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
疾患が、ＣＣＲ−３受容体拮抗薬の投与によって処置できる、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
疾患が喘息である、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
ＣＣＲ−３受容体拮抗薬の投与によって処置できる疾患の処置のための、１種以上の式（Ｉ）の化合物を含む医薬を製造するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物の使用。