(57)【要約】癌患者、臓器移植患者、さらにはエイズ患者などの易感染性宿主の増加に伴い、ウイルス感染患者を如何に治療して行くかはますます大切な問題となっている。また、既存の薬剤に対して耐性を示すウイルスに対して有効な抗ウイルス化合物の開発が強く望まれている。  本発明は新規の抗ＤＮＡウイルス剤及びその使用方法を提供する。さらに本発明は、薬剤耐性ウイルスに対しても有効な抗ＤＮＡウイルス剤及びその使用方法を提供する。
2009020198.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
2009020198.tif 000102
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子を置換基に有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、又は、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルキニル基で置換されていてもよいピリジル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又は下記
2009020198.tif 000103
を示し；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｓ）−を示し；
Ｗは、水素原子、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基、又は下記
2009020198.tif 000104
からなる群から選ばれるいずれかの基を示し；
Ｘは、窒素、又はＸ、Ｑ、及びＲ２が一緒になって、下記
2009020198.tif 000105
を形成する。）で表されるアニリン誘導体、又はその製薬上許容される塩を含有する、ＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉ）：
2009020198.tif 000106
（式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒ３は、メチル基で置換されていてもよいフェニル基、又は、エチニル基で置換されていてもよいピリジル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、ヨウ素原子、アミノ基、又は下記
2009020198.tif 000107
を示し；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）−、を示し；
Ｗは塩素原子、又は下記
2009020198.tif 000108
からなる群から選ばれるいずれかの基を示し；
Ｘは、窒素、又はＸ、Ｑ、及びＲ２が一緒になって、下記
2009020198.tif 000109
を形成する。）で表される、請求項１に記載のＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記構造式：
2009020198.tif 000110
2009020198.tif 000111
により表される化合物又は製薬上許容されるその塩からなる群より選択される、請求項１又は２に記載のＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤。
【請求項４】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記一般式（ＩＩ）：
2009020198.tif 000112
（式中、
Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｗは、
2009020198.tif 000113
を示し、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｓ）−を示す。）で表される、請求項１又は２に記載のＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］−４−ピリジンカルボキサミド（ＫＰ１００９）、又はＮ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］−４−ピリジンチオアミド（ＫＰ１１１５）からなる群より選択されるアニリン誘導体又はその製薬上許容される塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤。
【請求項６】
前記ウイルス感染症が薬剤耐性ウイルスによって引き起こされるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のウイルス感染症の予防又は治療剤。
【請求項７】
前記ウイルス感染症が二本鎖ＤＮＡウイルスによって引き起こされるものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のウイルス感染症の予防又は治療剤。
【請求項８】
前記ウイルス感染症がＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、サイトメガロウイルス、アデノウイルス又はヒトパピローマウイルスによって引き起こされるものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載のウイルス感染症の予防又は治療剤。
【請求項９】
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］−４−ピリジンチオアミド（ＫＰ１１１５）又はその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ＤＮＡウイルス作用を有するアニリン誘導体に関する。特に、本発明は、二本鎖ＤＮＡウイルスにより引き起こされる疾患の予防又は治療に有効な化合物に関し、具体的には、ヘルペスウイルス感染症、アデノウイルス感染症、及びパポバウイルス感染症の予防又は治療剤に関する。さらに本発明は薬剤耐性ウイルスに対しても有効なＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から微生物のヒトに対する感染が問題視されている。特に、近年は交通手段の発達や人々の生活圏が拡大するに伴い、ヒトに対する様々な感染症の危険性がさらに高まっている。感染症に対する治療薬剤の代表的なものとして抗生物質が挙げられるが、抗生物質は病原体の体内における代謝経路を阻害することではじめてその効果を発揮する薬剤である。しかし、ウイルスの場合は、ウイルスがそのタンパク質合成とエネルギー産生機構のすべてを宿主細胞に依存し、自己の代謝経路を有しないことから、抗生物質では直接的なウイルス抑制作用を発揮させることはできない。口唇ヘルペスや帯状疱疹を引き起こすヘルペスウイルス、風邪の際に呼吸器症状を引き起こすアデノウイルス、成人の９０％以上が感染しているとされ日和見感染症を引き起こすサイトメガロウイルスなど、現在では細菌よりもウイルスによる感染症の方が脅威となりつつある。
ウイルスは、細胞構造を持たない微小な微生物であり、ＤＮＡウイルスとＲＮＡウイルスとに大別される。ウイルスの感染様式としては、宿主細胞の崩壊が顕著な急性感染、臨床症状は比較的軽微にとどまるものの慢性化する持続感染、及びウイルスタンパク質の合成が長期間認められない状態で残存し続ける潜伏感染の３形態があり、一部の場合には癌を誘発することもある。
ヒトで疾患を引き起こすＤＮＡウイルスとしては、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルスなどのヘルペスウイルス科、アデノウイルス科、天然痘ウイルスなどのポックスウイルス科、ヒトパピローマウイルスなどのパポバウイルス科、Ｂ型肝炎ウイルスなどのヘパドナウイルス科などが挙げられる。
ヘルペスウイルス
ヘルペスウイルスはヒトに対して様々な病気を引き起こすウイルスであり、現在ではＨＨＶ−１からＨＨＶ−８までの８種類が知られている。ヘルペスウイルス感染は、一旦感染が成立すると、ウイルスは終生体内に持続・潜伏して存続し、時に再活性化して回帰発症を起こすという特徴を有している。
ヘルペスウイルス科に属するウイルスは、物理化学的性状、塩基配列などの遺伝学的性状、さらに、宿主域や潜伏感染する細胞などの生物学性状により、アルファ、ベータ、ガンマの３つの亜科（サブファミリー）に分類される。
αヘルペスウイルス亜科は、単純疱疹ウイルス１型（ＨＳＶ−１、ＨＨＶ−１）、２型（ＨＳＶ−２、ＨＨＶ−２）、及び、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ、ＨＨＶ−３）より成り、皮膚粘膜の上皮細胞に感染し、神経節に潜伏感染する。ＨＳＶ−１は、歯肉口内炎、口唇ヘルペス、ヘルペス角膜やヘルペス脳炎を起こし、ＨＳＶ−２は性器ヘルペスを起こす。ＶＺＶは初感染で水痘を起こし、神経節から再活性化して帯状疱疹を起こす。
βヘルペス亜科は、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ、ＨＨＶ−５）、ヒトヘルペスウイルス６型、７型（ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７）より成り、Ｔリンパ球や単球／マクロファージ系の細胞に潜伏感染する。ＣＭＶの初感染は、通常不顕性に経過するが、免疫の未熟な胎児や免疫の低下したエイズ患者、臓器移植患者、及び、癌患者などの易感染性宿主では、ＣＭＶ脳炎、ＣＭＶ網膜炎、肺炎など重篤な病態を引き起こす。ＨＨＶ−６とＨＨＶ−７は共に乳児の突発性発疹の原因である。
γヘルペス亜科はＥＢＶ（ＨＨＶ−４）とＨＨＶ−８より成り、リンパ球に感染し、潜伏する。ＥＢＶは、伝染性単核症を起こし、バーキットリンパ腫や上咽頭癌などのヒトの腫瘍、さらに、エイズ患者や移植患者での日和見Ｂリンパ腫等々との関連が深い。ＨＨＶ−８はエイズ患者に見られるカポジ肉腫などと深い関連が認められる。
ヘルペスウイルス科に属するウイルスは線状の二本鎖ＤＮＡをゲノムとして持つＤＮＡウイルスであり、そのビリオンは正２０面体のカプシドがエンベロープに包まれた直径１２０〜２００ｎｍの球状粒子である。ウイルスの増殖は宿主細胞の核内で行われる。
単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）の場合、ゲノムの全長は１５０ｋｂｐであり、８０種類以上の遺伝子をコードしている。宿主の細胞質を自身のエンベロープとして保有し、その内側にテグメントタンパク質、更に内側にカプシド、カプシド内にウイルスＤＮＡが詰め込まれている。成熟粒子は１００〜１５０ｎｍ（１ナノ＝１ミリの１００万分の１）の大きなウイルスである。皮膚や粘膜を介してヒトに感染したウイルスは、エンベロープを宿主細胞膜と融合させることで細胞に侵入する。細胞内にはテグメント（ｔｅｇｕｍｅｎｔ）及びヌクレオカプシド（ｎｕｃｌｅｏｃａｐｓｉｄ）が放出される。核内でウイルスタンパク質合成、ＤＮＡ合成が進み子供ウイルスが作られ、最終的に細胞外へと脱出する。ここでまた隣の細胞に感染することもある。ウイルスは神経にそって上行し、脊髄神経節や三叉神経節に潜伏感染する。潜伏感染時にウイルスＤＮＡやタンパク質は合成されず、ＬＡＴ（ｌａｔｅｎｃｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ）とよばれる転写産物だけが検出される。
アデノウイルス
アデノウイルス（ＡＤＶ）は線状の二本鎖ＤＮＡをゲノムとして持つＤＮＡウイルスであり、ゲノムの全長は約３６ｋｂｐである。ヒトに感染するアデノウイルスは今日までに少なくとも５１種類の血清型（Ａｄ１〜Ａｄ５１）が同定されている。これらの血清型はさらに、ＤＮＡの相同性、ＲＦＬＰ解析、血球凝集反応によるグループ分け、齧歯類における病原性、マウス初代培養細胞を形質転換させる能力などに基づき、ＰＣＲで区別可能な群（Ａ群〜Ｆ群）へとグループ分けされている。なお、ヒトの他にも多くの哺乳動物がアデノウイルスの宿主となり得るが、他の動物に感染するアデノウイルスがヒトに感染することはない。
電子顕微鏡分析によれば、すべてのアデノウイルスは同様の立体構造を有しており、すなわちエンベロープのない正二十面体の独特な感染性粒子を形成する。この正二十面体の１２個の頂点には突き出た棘が存在し、これが受容体への結合と細胞内への侵入を媒介している。また、この棘はヘキソンカプシドの超可変領域とともに血清型特異性の原因となる。アデノウイルスの受容体は血清型の各グループごとに異なっているようであり、この受容体特異性が各グループの宿主及び感染組織範囲を決定しているものと考えられる。上述のようにアデノウイルスの感染性粒子はエンベロープを持たないため、乾燥に強く、伝染性が高い。
約３６ｋｂｐのアデノウイルスのＤＮＡゲノムには、多数の構造タンパク質、調節タンパク質、及び宿主細胞修飾タンパク質がコードされている。アデノウイルスゲノムは自身のウイルスＤＮＡポリメラーゼと、一本鎖ＤＮＡ結合タンパク質、及び末端ＤＮＡ結合タンパク質をコードしており、これらのタンパク質は宿主のＤＮＡよりも優先的にウイルスＤＮＡを複製するように作用する。アデノウイルスはヘルペスウイルスにおいて見られるようなヌクレオチドプール修飾酵素（ｄＵＴＰａｓｅ、チミジンキナーゼ、チボヌクレオチドレダクターゼなど）を全くコードしていない。そのため、アデノウイルスには、そのような酵素によって活性化される抗ウイルス剤は作用しない。
多くのアデノウイルス血清型が、複数の器官に関連する臨床症状を引き起こすことができる。症状のうち最も一般的なものは、呼吸器、消化管及び泌尿生殖路、肝臓、並びに眼に関連する症状である。例えば、５歳以下の小児における急性呼吸器疾患の約５％がアデノウイルス感染症によるものであると見積もられている。また、アデノウイルスによって引き起こされる消化管疾患は、低開発地域や人口密度の高い地域における小児下痢の多くを占めると考えられている。しかし、一般的にはこれらの疾患は長期間持続することはなく、長期的な影響はほとんどない。一般に、ウイルス感染は強い適応免疫を誘導し、同一若しくは近縁の血清型によって引き起こされる疾患からの保護を与える。アデノウイルスに対するワクチンの開発もなされており、米国及びカナダでは、新たに入隊した軍人をアデノウイルスによる呼吸器疾患から守るために生ワクチンが使用されている。しかしながら、一般人へのワクチン接種は通常実施されない。また、これらのワクチンの血清型（Ａｄ４及びＡｄ７）は、抗ウイルス剤開発の標的疾患とされる流行性角結膜炎（ＥＫＣ）には関連していない。
アデノウイルス感染への対策が重要となる状況は主に２つ考えられる。第一は、免疫力の低下した人々に関連するものである。そのような人々では、アデノウイルス感染に対する免疫防御が働かないために、高い罹患率と死亡率が生じている。例えば、肝臓移植を受けた患者の１０％でアデノウイルス感染が見られる。また、免疫無防備状態の小児や骨髄移植患者では、アデノウイルス感染によって２１〜８０％の死亡率が見られる。そのため、効果的な全身投与型の抗ウイルス剤が緊急に求められている。
抗アデノウイルス剤が求められている第二の状況は、眼の表面における疾患の発生に関するものである。アデノウイルスによる眼性疾患には３種類の臨床症状がある：
（１）濾胞性結膜炎（ＦＣ）：これは比較的経度で、通常３〜５日間続く。
（２）咽頭結膜熱（ＰＣＦ）：これは５〜７日間続く風邪のような症状と結膜炎に関連する。
（３）流行性角結膜炎（ＥＫＣ）：角膜及び結膜に関連するより重篤な症状を呈し、視力に長期的な影響を与え得る。
眼のアデノウイルス感染は一般的な出来事であり、日本では年間約１００万人が流行性角結膜炎（ＥＫＣ）に罹患すると考えられている。ＥＫＣはいくつかの症状（羞明、中程度から重度の刺激、異物感、涙液の増加、眼瞼の腫脹、時として結膜の出血）を伴い、通常はより軽度な形でもう片方の眼にも伝染する。ウイルスの複製が関係する急性期は、通常２週間程度続く。ＥＫＣの急性期の後には免疫性Ｔ細胞が角膜支質へと浸潤して、複数の小さな白い点（上皮下浸潤）を形成することがしばしばあり、これは数ヶ月、時には数年にわたって視力の撹乱（例えば、視力の低下、羞明など）を引き起こす。ＥＫＣの大部分の症状はＤ群のアデノウイルス（Ａｄ８、Ａｄ１９、及びＡｄ３７）により引き起こされると考えられている。一方、ＦＣとＰＣＦは一般に、血清型Ａｄ３、Ａｄ４及びＡｄ７と関連している。しかしながら、５１種のアデノウイルス血清型の半数以上が眼の疾患に関連づけられている。現在のところアデノウイルスに対して効果的な抗ウイルス剤はわずかであり、治療は主に対症療法と伝染を抑えるための疫学的抑制措置、あるいは免疫浸潤を減少させるための局所コルチコステロイド療法に限られている。後者はステロイド中止後における浸潤のリバウンド効果や、局所ステロイド療法の長期使用による有害作用（緑内障、白内障及び細菌重感染）のために管理が難しい。
ヒトパピローマウイルス
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、パポバウイルス科に属し、環状の二本鎖ＤＮＡをゲノムとして持つＤＮＡウイルスである。現在までに１００種類を超える型が確認されている。そのうち、感染部位による分類では、１、５、８、１４、２０、２１、２５及び４７型が上皮型に、並びに６、１１、１６、１８、３１、３５、３９、４１、４５、５１、５２、５６、５８、５９、６８及び７０型が粘膜型に分類される。また、発癌性に関する分類では、６、１１、４１、４２、４３及び４４型が低リスク群に、並びに１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、５９、６８及び７０型が高リスク群に分類される。
ヒトパピローマウイルスのウイルス粒子は、正２０面体のカプシドで覆われている。ウイルスゲノムに担持される遺伝子サイズは、おおむね８，０００塩基ほどであり、８個から９個のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含んでいる。子宮頸癌で頻繁に検出される１６型ＨＰＶでは、初期遺伝子（Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６及びＥ７）及び後期遺伝子（Ｌ１及びＬ２）のＯＲＦが同定されている。その中で、特にＥ６及びＥ７が発癌性に関与していると考えられている。
ウイルスは、通常、感染細胞の増殖能を高め、したがって自己の複製を促進するために、感染細胞の分化を抑制する場合が多いが、ヒトパピローマウイルスのゲノム複製は分化依存的に行われることが知られている。
ヒトパピローマウイルスは、接触感染により伝播する。皮膚や粘膜に感染し、体内の細胞に感染しないため、免疫系により記憶されず、一度感染して治癒した後も、何度でも感染する。ヒトパピローマウイルスにより引き起こされる疾患と、それに関与することが知られているウイルス型は以下の通りである：
尖圭コンジローマ：６型、１１型
子宮頸癌：１６型、１８型
尋常性疣贅（一般的に手足や顔にできるイボ）：２型、２７型、５７型
足底疣贅（足の裏にできるイボ）：１型、４型、６０型、６３型、６５型
扁平疣贅（顔や腕にできるイボ）：３型、１０型。
ヒトパピローマイウイルスに対して効果がある抗ウイルス剤は、現在はほとんど知られていない。そのため、このウイルスによる感染症の治療は、主に凍結治療やレーザー治療などの対症療法により行われている。
抗ウイルス剤
現在、抗ウイルス剤としては、アシクロビル、バラシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネット、シドフォビル、オセルタミビル、アマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、インジナビルなどが臨床において使用されている。しかしながら、これらの薬剤の多くは作用スペクトルが狭く、特定のウイルスにしか作用しない。また、細胞毒性、神経毒性などの副作用、及び薬剤耐性ウイルスの出現のような様々な問題が存在し、新規かつ優れた抗ウイルス剤の開発が望まれている。
ヘルペスウイルスに関して、現在使用されている抗ウイルス剤は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼを最終標的としたものである。現在よく使用されている抗ヘルペスウイルス剤は、化学的に３つのグループ、すなわち、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体、及び、ピロリン酸類似体に分類できる。最初のヌクレオシド類似体には、アシクロビル（ＡＣＶ）、ガンシクロビル（ＧＣＶ）、ペンシクロビル（ＰＣＶ）、及び、ビリブジン（ＢＶＤＵ）がある。ヌクレオチド類似体ではシドフォビル（ＣＤＶ）が使用され、ピロリン酸類似体としてはホスカルネット（ＰＦＡ）が使用されている。
ヌクレオシド類似体やヌクレオチド類似体は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼの基質となるが、その為には感染細胞内で三リン酸化され活性型になる必要がある。ＡＣＶ、ＧＣＶ、ＰＣＶ及びＢＶＤＵのリン酸化はウイルスの酵素によって起こる。すなわち、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２及びＶＺＶのチミジンキナーゼ（ＴＫ）によってＡＣＶ、ＰＣＶ、ＢＶＤＵは一リン酸化され、ＧＣＶはＣＭＶのＵＬ９７プロテインキナーゼによって一リン酸化される。ＢＶＤＵを除いては、細胞の酵素で二、三リン酸化され活性型となる。ＢＶＤＵはウイルスのＴＫで二リン酸化され、細胞の酵素で三リン酸化され活性型となる。これら活性型の類似体は、ウイルスＤＮＡポリメラーゼの基質として、三リン酸化核酸と競合してＤＮＡの合成を阻害し、また、合成中のＤＮＡに取り込まれると、ウイルスＤＮＡの伸長が停止する。ＡＣＶ、ＧＣＶ、ＰＣＶは経口吸収が悪いので、経口吸収を改善したこれらの薬剤のプロドラッグであるバラシクロビル（ＶＡＬ）、バルガンシクロビル（ＶＧＶ）、ファムシクロビル（ＦＡＭ）が開発されている。現在、ＡＣＶ、ＧＣＶ、ＰＣＶとそのプロドラッグがＨＳＶ、ＣＭＶ、及び、ＶＺＶ感染症の第一線の薬剤として治療に使用されている。しかしながら、易感染性宿主では長期間に渡りこれらの薬剤を使用する必要があり、必然的に薬剤耐性ウイルスが出現する。
そのため、ＤＮＡポリメラーゼ以外を標的とし、従来の薬剤とは異なる作用機序で働く抗ヘルペスウイルス剤の開発が望まれている。現在、ＤＮＡポリメラーゼ以外に作用する抗ヘルペスウイルス剤としては、例えば、以下のような化合物が公知となっている。
特許文献１中には以下の式で表される化合物をはじめとする一群の抗ヘルペスウイルス剤が開示されている。
【化１】
2009020198.tif 000003
この化合物はウイルスのヘリカーゼプライマーゼ複合体を阻害する。
特許文献２中には以下の式で表される化合物をはじめとする一群の抗ヘルペスウイルス剤が開示されている。
【化２】
2009020198.tif 000004
この化合物もウイルスのヘリカーゼプライマーゼ複合体を阻害するものである。
しかし、現時点で製品化に至っている化合物はまだない。
抗アデノウイルス剤として使用されている化合物としては、特許文献３に開示されているシドフォビル（（Ｓ）−９−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｈｏｓｐｈｏｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ｃｙｔｏｓｉｎｅｄｅｈｙｄｒａｔｅ；Ｓ−ＨＰＭＰＣ）がある。
【化３】
2009020198.tif 000005
この化合物は機構的にヌクレオチドの一リン酸形態を模倣しており、細胞膜を通過することができる。この化合物はウイルスＤＮＡポリメラーゼを直接的に標的とする。標的の確認は、シドフォビル耐性のアデノウイルス変異体を取得することにより行われた。耐性ウイルスでは、変異はウイルスポリメラーゼのヌクレオチド結合に関与する保存性の高い構造領域近傍に生じていた。
シドフォビルはウサギモデルにおいて有意にアデノウイルス力価を低下させることが示されている。このようなウサギモデルを用いた研究における成功を受け、ヒトアデノウイルス眼性感染に対するシドフォビルの効果を調べるために、大規模な多施設無作為化対照臨床試験が米国で行われた。この試験の結果から、眼中のアデノウイルスの迅速な排除、もう一方の眼の感染予防、並びに上皮下浸潤の抑制においてシドフォビルが顕著な効果を有することが示された。しかし、欧州とハワイにおける高用量シドフォビルの承認適応症外使用の結果から、涙腺小管閉塞がまれに生じることが知られており、シドフォビルの効能／毒性比に関する臨床上の懸念と販売戦略上の検討の結果、Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｌｏｍｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社は米国におけるシドフォビルの開発を断念している。シドフォビル耐性アデノウイルスの発生についても懸念があった。
このように、アデノウイルス疾患に対しては現在のところ効果的な治療法がなく、新規の治療薬の開発が強く求められている。
一方、本発明者らはこれまで、スプライシングの調節に関与するタンパク質の研究を行ってきた。その過程で、以下の式で表される化合物をはじめとする一群の化合物がＳＲＰＫ阻害活性を示し、抗ウイルス作用を有することを発見し、特許文献４中に開示している。
【化４】
2009020198.tif 000006
【特許文献１】国際公開パンフレットＷＯ  ０２／２００１４
【特許文献２】国際公開パンフレットＷＯ  ００／２９３９９
【特許文献３】米国特許第５，１４２，０５１号
【特許文献４】国際公開パンフレットＷＯ２００５／０６３２９３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
現在、ウイルス疾患は臨床的に非常に問題視されている。特に、癌患者、臓器移植患者、さらにはエイズ患者などの易感染性宿主の増加に伴い、ウイルス感染患者を如何に治療して行くかはますます大切な問題となっている。例えば、ヘルペスウイルスに関しては、イドクスウリジンが初めて角膜ヘルペスの治療に導入されて以来、ヘルペスウイルス感染症の治療薬が開発され使用されてきたが、これらのほとんどの薬剤は、最終的にウイルスのＤＮＡポリメラーゼを標的としており、長期投与による耐性ウイルスの出現を免れ得なかった。また、アデノウイルス感染は非常に頻繁に発生しており、例えばＥＫＣは日本国内で年間約１００万人が罹患すると考えられている。それにもかかわらず、現在の治療法は主に対症療法にとどまっている。そのため、より直接的にウイルスに作用し、薬剤耐性ウイルスに対しても有効な新たな抗ウイルス剤の開発が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、多数の化合物を合成し、スクリーニングした結果、下記式Ｉの構造を有する化合物が優れた抗ＤＮＡウイルス活性を有することを見出した。また驚くべきことに、これらの化合物は薬剤耐性ウイルスに対しても極めて有効であることが見出された。
すなわち本発明は、式Ｉの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、ＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤及びその使用方法に関する。特に、本発明は二本鎖ＤＮＡウイルスにより引き起こされるウイルス感染症の予防又は治療剤及びその使用方法に関する。さらに本発明は薬剤耐性ウイルスに対しても有効なＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤に関する。
より具体的には本発明は下記を含む。
（１）下記一般式（Ｉ）：
【化５】
2009020198.tif 000007
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子を置換基に有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、又は、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルキニル基で置換されていてもよいピリジル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又は下記
【化６】
2009020198.tif 000008
2009020198.tif 000009
を示し；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｓ）−を示し；
Ｗは、水素原子、ハロゲン原子、ジエチルアミノ基、又は下記
【化７】
2009020198.tif 000010
2009020198.tif 000011
からなる群から選ばれるいずれかの基を示し；
Ｘは、窒素、又はＸ、Ｑ、及びＲ２が一緒になって、下記
【化８】
2009020198.tif 000012
を形成する。）で表されるアニリン誘導体、又はその製薬上許容される塩を含有する、ＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤。
（２）前記式（Ｉ）の化合物が、一般式（Ｉ）：
【化９】
2009020198.tif 000013
（式中、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒ３は、メチル基で置換されていてもよいフェニル基、又は、エチニル基で置換されていてもよいピリジル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、ヨウ素原子、アミノ基、又は下記
【化１０】
2009020198.tif 000014
を示し；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）−、を示し；
Ｗは塩素原子、又は下記
【化１１】
2009020198.tif 000015
からなる群から選ばれるいずれかの基を示し；
Ｘは、窒素、又はＸ、Ｑ、及びＲ２が一緒になって、下記
【化１２】
2009020198.tif 000016
を形成する。）で表される、上記（１）に記載のＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤。
（３）前記式（Ｉ）の化合物が、下記構造式：
2009020198.tif 000017
2009020198.tif 000018
により表される化合物又は製薬上許容されるその塩からなる群より選択される、上記（１）又は（２）に記載のＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤。
（４）前記式（Ｉ）の化合物が、下記一般式（ＩＩ）：
【化１３】
2009020198.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｗは、
【化１４】
2009020198.tif 000020
を示し、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｓ）−を示す。）で表される、上記（１）又は（２）に記載のＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤。
（５）前記式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］−４−ピリジンカルボキサミド（ＫＰ１００９）、又はＮ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］−４−ピリジンチオアミド（ＫＰ１１１５）からなる群より選択されるアニリン誘導体又はその製薬上許容される塩である、上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載のＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤。
（６）前記ウイルス感染症が薬剤耐性ウイルスによって引き起こされるものである、上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載のウイルス感染症の予防又は治療剤。
（７）前記ウイルス感染症が二本鎖ＤＮＡウイルスによって引き起こされるものである、上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載のウイルス感染症の予防又は治療剤。
（８）前記ウイルス感染症がＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、サイトメガロウイルス、アデノウイルス又はヒトパピローマウイルスによって引き起こされるものである、上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載のウイルス感染症の予防又は治療剤。
（９）Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］−４−ピリジンチオアミド（ＫＰ１１１５）又はその製薬上許容される塩。
（１０）また、本発明は、ＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤の製造のための、前記一般式（Ｉ）で表されるアニリン誘導体、又はその製薬上許容される塩の使用に関する。
（１１）さらに、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される表されるアニリン誘導体、又はその製薬上許容される塩の有効量を、ＤＮＡウイルス感染症の患者に投与することを含む、ＤＮＡウイルス感染症の治療方法に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明者らは、多数の化合物を合成し、スクリーニングした結果、式Ｉの構造を有する化合物が優れた抗ＤＮＡウイルス活性を有することを見出した。また驚くべきことに、これらの化合物は薬剤耐性ウイルスに対しても極めて有効であることが見出された。
すなわち本発明は、ＤＮＡウイルス疾患の治療に新たな選択肢を提供するものである。さらに重要なこととして、本発明にかかる抗ＤＮＡウイルス剤は、アシクロビルやガンシクロビルといった既存のヌクレオシドアナログ系薬剤に対して耐性を獲得したウイルスに対しても効果を発揮することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
図１は、本発明の化合物のＡＣＶ耐性ＨＳＶ−２に対する増殖抑制作用を示すグラフである。ＡＣＶ耐性ＨＳＶ−２取得の後にプラークアッセイを行い、ＫＰ１００９、ＫＰ１１１５のＡＣＶ耐性ＨＳＶ−２に対する増殖抑制作用を検討し、グラフ化した。左から、対照、ＫＰ１００９、ＫＰ１１１５、アシクロビル、ガンシクロビルを用いた場合を示す。
図２は、リアルタイムＰＣＲにより、５型アデノウイルスに対する本発明の化合物の抗アデノウイルス作用を調べた結果である。
図３は、ＨＳＶ−１皮膚感染モデルにおける本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ薬剤活性を表す写真である。
図４Ａは、リアルタイムＰＣＲを用いた、８型アデノウイルスに対する本発明の化合物の抗アデノウイルス活性の実証を表すグラフである。図４Ｂは、リアルタイムＰＣＲを用いた、１９型アデノウイルスに対する本発明の化合物の抗アデノウイルス活性の実証を表すグラフである。図４Ｃは、リアルタイムＰＣＲを用いた、３７型アデノウイルスに対する本発明の化合物の抗アデノウイルス活性の実証を表すグラフである。
図５は、リアルタイムＰＣＲを用いた、本発明の化合物の抗ヒトサイトメガロウイルス活性の実証を表すグラフである。
図６は、リアルタイムＰＣＲを用いた、本発明の化合物の抗ヒトパピローマウイルス活性の実証を表すグラフである。ヒトパピローマウイルスＥ６遺伝子の発現を調べた。
図７は、ウエスタンブロッティングを用いた、本発明の化合物の抗ヒトパピローマウイルス活性の実証を表す写真である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基等が挙げられる。
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味し、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブチルオキシ基、３−メチル−１−ブチルオキシ基、２−メチル−２−ブチルオキシ基、３−メチル−２−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−プロピルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２，２−ジメチル−１−ブチルオキシ基、２−エチル−１−ブチルオキシ基、３，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基、２，３−ジメチル−２−ブチルオキシ基等があげられる。
本明細書における「Ｃ１−６アルキニル基」とは、親アルキンの単一炭素原子から１つの水素原子の除去により得られる少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有す不飽和分枝又は直鎖アルキル基を意味し、具体的には例えば、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのプロピニル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのブチニル等が挙げられる。
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
本明細書における「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基」とは前記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の少なくとも１つの水素原子を、前記定義「ハロゲン原子」で置換した基を意味する。たとえば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、モノフルオロメチル基などが挙げられる。
本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ製薬上許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性又は塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられる。
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが挙げられる。
また、本発明の化合物は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、そのような水和物も本発明の塩として包含される。
さらに、本発明の化合物は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。
また、本明細書において、「又は」という用語は非排他的に用いられる。例えば「Ａ、Ｂ、又はＣ」は、Ａ、Ｂ、又はＣのいずれかの要素を少なくとも含むことを意味しているに過ぎず、Ａ、Ｂ、及びＣの２つ以上又は３つすべてを含むもの、及びそれ以外の要素を含むものも含まれる。
また本明細書において下記表１に示す化合物は、化合物番号で表す場合もある。これらの化合物は、化合物番号を引用して「ＫＰ−」として表記されることもある。
本明細書において「抗ＤＮＡウイルス剤」とは、ＤＮＡウイルスによる感染症の予防又は治療に対して有効な薬剤を意味する。
本明細書において、「抗ＤＮＡウイルス作用」とは、ＤＮＡウイルスの増殖を抑制する作用、ＤＮＡウイルスの感染を低減する作用、感染したＤＮＡウイルスを減少又は排除する作用など、ＤＮＡウイルス感染を予防又は治療するための機構として有用ないずれの作用も含むものと理解される。
本願発明のＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤の有効成分としては、次の一般式（Ｉ）で示される化合物、及びそれらの製薬上許容される塩を用いることができる：
下記一般式（Ｉ）：
【化１５】
2009020198.tif 000021
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン原子を置換基に有していてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、又は、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルキニル基で置換されていてもよいピリジル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、又は下記
【化１６】
2009020198.tif 000022
2009020198.tif 000023
を示し；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｓ）−を示し；
Ｗは塩素原子、又は下記
【化１７】
2009020198.tif 000024
2009020198.tif 000025
からなる群から選ばれるいずれかの基を示し；
Ｘは、窒素、又はＸ、Ｑ、及びＲ２が一緒になって、下記
【化１８】
2009020198.tif 000026
を形成する。）。
好ましくは、Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒ３は、メチル基で置換されていてもよいフェニル基、又は、エチニル基で置換されていてもよいピリジル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、ヨウ素原子、アミノ基、又は下記
【化１９】
2009020198.tif 000027
を示し；
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＳＯ２−、又は−Ｃ（Ｓ）ＮＨＣ（Ｏ）−、を示し；
Ｗは塩素原子、又は下記
【化２０】
2009020198.tif 000028
2009020198.tif 000029
からなる群から選ばれるいずれかの基を示し；
Ｘは、窒素、又はＸ、Ｑ、及びＲ２が一緒になって、下記
【化２１】
2009020198.tif 000030
を形成する。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは下記式（ＩＩ）で表される化合物である。
【化２２】
2009020198.tif 000031
2009020198.tif 000032
式中、
Ｒ１は、水素原子、フッ素原子、又はトリフルオロメチル基を示し；
Ｗは、
【化２３】
2009020198.tif 000033
を示し、
Ｑは、−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｓ）−を示す。
好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］−４−ピリジンカルボキサミド（ＫＰ１００９）、又はＮ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］−４−ピリジンチオアミド（ＫＰ１１１５）である。
実施例１及び３の結果から理解されるように、これらの化合物は、単純ヘルペスウイルス１型及び２型に対して、他の化合物に比べて優れた抗ウイルス作用を有する。また、実施例２のデータから理解されるように、これらの化合物は従来的な薬剤に対して耐性を獲得した単純ヘルペスウイルスに対しても有効である。さらに、実施例５のデータは、これらの化合物がｉｎ  ｖｉｖｏにおいても活性であることを示している。
さらに、実施例４及び６の結果から理解されるように、これらの化合物は、公知の抗アデノウイルス剤に比べて、優れた抗アデノウイルス作用を有する。実施例７の結果からは、これらの化合物が抗サイトメガロウイルス作用を有することが示され、実施例８の結果からは、これらの化合物が抗ヒトパピローマウイルス作用を有することが示される。
上記化合物の一例としては、以下の化合物（ＫＰ１００１）が例示できる。
【化２４】
2009020198.tif 000034
本発明に用いられるＫＰ１００１は、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社（Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔｔ，Ｔｉｎｔａｇｅｌ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ  ＰＬ３４  ＯＨＷ，Ｅｎｇｌａｎｄ）及びＡｍｂｉｎｔｅｒ社（４６  ｑｕａｉ  Ｌｏｕｉｓ  Ｂｌｅｒｉｏｔ，Ｐａｒｉｓ，Ｆ−７５０１６  Ｆｒａｎｃｅ）より入手できるが、概略次のように化学合成することができる。
【化２５】
2009020198.tif 000035
以下、一般式（Ｉ）で表される具体的な化合物について、下記に挙げることができるが、本発明は、以下に列挙された化合物に限定されるものではない。
【表１】
2009020198.tif 000036
2009020198.tif 000037
すなわち、本発明は上記に例示した任意の化合物、特に上記例示化合物番号ＫＰ１００１、ＫＰ１００９、ＫＰ１０１０、ＫＰ１０２１、ＫＰ１０２５、ＫＰ１０２６、ＫＰ１０３０、ＫＰ１０３１、ＫＰ１０３５、ＫＰ１０３６、ＫＰ１１１５、ＫＰ１１２０、ＫＰ１１３６、ＫＰ１１３８、ＫＰ１１３９、ＫＰ１１４３、ＫＰ１１４４、ＫＰ１１４６、ＫＰ１１４８、ＫＰ１１５１、ＫＰ１１５３、ＫＰ１１５４、ＫＰ１１６０、ＫＰ１１６２、ＫＰ１１８４、ＫＰ１１８５、ＫＰ１１８７及びＫＰ１２０１を含有する抗ＤＮＡウイルス剤に関し、さらに好ましくは上記例示化合物番号ＫＰ１００９、ＫＰ１０３０、ＫＰ１１１５を含有する抗ＤＮＡウイルス剤に関する。
これらの化合物（アニリン誘導体）、若しくはその製薬上許容される塩は、抗ＤＮＡウイルス剤として有効である。
本発明の化合物を抗ＤＮＡウイルス剤として用いる対象となるＤＮＡウイルスとしては、ヘルペスウイルス科及びアデノウイルス科に属する二本鎖ＤＮＡウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。他のウイルスとしては、ポックスウイルス科及びパポバウイルス科に属する二本鎖ＤＮＡウイルス、パルボウイルス科及びヘパドナウイルス科に属するその他のＤＮＡウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。好適なものは二本鎖ＤＮＡウイルスである。最も好適なウイルスは１型及び２型単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、５型、８型、１９型及び３７型アデノウイルス並びにヒトパピローマウイルスである。
本発明に係る前記式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造方法について以下に記す。なお、本発明に係る前記式（Ｉ）で表される化合物については、国際公開パンフレットＷＯ２００５／０６３２９３中にも記載があり、その内容は参照により本明細書中に組み入れられる。
以下、室温とは、２０〜３０℃程度の温度を意味する。
製造方法Ａ
【化２６】
2009020198.tif 000038
2009020198.tif 000039
2009020198.tif 000040
工程１
化合物１ａと化合物２ａとを反応させ、化合物３ａを得る工程である。原料のニトロベンゼン誘導体１ａは、市販品又は適宜官能基を誘導して入手する。Ｈａｌは、脱離基となるハロゲン原子である。化合物２ａは導入する−ＮＲ５Ｒ６を含む試薬であり、Ｘは水素原子などである。化合物２ａは、１〜２当量用いることが好ましい。反応は、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等を用いることができる。塩基は１〜５当量用いることが好ましい。また、塩基として過剰量（１から５当量）のＸ−ＮＲ５Ｒ６を代わりに用いることができる。
溶媒としては、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン等を挙げることができる。
反応温度は、０℃から１５０℃で反応を行うことができるが、好ましくは室温で行うことができる。
工程２
化合物３ａのニトロ基をアミノ基に還元し、化合物４ａを得る工程である。
還元方法としては、溶媒中、塩化スズ等の存在下、濃塩酸等を接触させて行うことができる。その他、接触水素化などの一般的な還元反応も利用可能である。
反応溶媒としてはメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、水、又はこれらの混合溶媒を用いることができる。
還元剤となる塩化スズ等は質量比で１〜２０当量の量を用いることが好ましい。反応温度は０℃から１００℃で反応を行うことができる。なお化合物３ａ及び４ａは市販品を入手できる場合もあり、その場合は市販品を用いればよい。特に一般式（Ｉ）のＷが水素又はハロゲンの場合は、多くの場合、市販品を入手可能である。
工程３ａ
化合物４ａと化合物５ａを反応させ、化合物６ａを得る工程である。Ｌはハロゲン原子などである。
反応は、溶媒中、塩基の存在下、必要に応じ触媒を添加して行うことができる。この場合、化合物５ａを１〜３当量用いることが好ましい。
反応溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどを用いることができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等を用いることができる。
その他、Ｌが水酸基である場合に縮合剤を用いる一般的なアミド結合形成反応などや、Ｌとしてスクシンイミジル基やイミダゾイル基などの脱離基である場合の一般的なアミド結合形成反応も利用可能である。
触媒としては、４−（ジメチルアミノ）ピリジンなどが挙げられる。
反応温度０℃から１００℃で反応を行うことができる。
工程３ｂ
化合物４ａと化合物５ｂとを反応させ、化合物６ｂを得る工程である。
反応は、溶媒中、塩基の存在下でアシルイソチオシアナートを作用させて行うことができる。アシルイソチオシアナートは、市販品、又は適宜アシルハライドとチオシアン酸塩とから反応溶液中で調製したものをそのまま用いることができる。アシルイソチオシアナートは、１〜５当量用いることが好ましい。チオシアン酸塩としては、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸アンモニウム等を用いることができ、１〜５当量用いることが好ましい。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン等を挙げることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等を用いることができる。塩基は、１〜５当量用いることが好ましい。
反応温度０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
工程４ａ
化合物６ａのアミド基部分をアルキル化（Ｒ２化）し、化合物７ａを得る工程である。
反応は、溶媒中、塩基の存在下でアルキル化試薬（Ｒ２−Ｘ）を用いて行うことができる。Ｘは、脱離基となるハロゲン原子又はスルホン酸エステルである。アルキル化試薬（Ｒ２−Ｘ）は、１〜５当量用いることが好ましい。
溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、エーテル等をあげることができる。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができる。塩基は、１〜５当量用いることが好ましい。
反応温度０℃から１５０℃で反応を行うことができる。
工程４ｂ
化合物６ａのアミド結合のカルボニル基をチオカルボニル基へと変換し、化合物７ｂを得る工程である。
反応は、溶媒中、チオカルボニル化試薬を用いて行う。チオカルボニル化試薬としては、例えばＬａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（２，４−ｂｉｓ（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１，３，２，４−ｄｉｔｈｉａｄｉｐｈｏｓｐｈｅｔａｎｅ  ２，４−ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）、五硫化二リン（十硫化四リン、Ｐ４Ｓ１０）等を用いることができる。チオカルボニル化試薬は、１〜５当量用いることが好ましい。
溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、エチレングリコールジメチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。
反応温度０℃から２００℃で反応を行うことができる。
以上が本発明にかかる化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物・各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩又はそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）が化合物（Ｉ）の塩又は化合物（Ｉ）の水和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明の化合物は、製薬上許容される担体と共に組成物とすることができる。例えば、周知の製剤技術を適用して、医薬組成物としてよい。本発明の医薬組成物を、抗ウイルス剤（すなわち、ウイルス感染症の予防剤又は治療剤）、あるいはその他の医薬として使用する場合、その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤若しくはシロップ剤等による経口投与、又は注射剤、エアゾール剤、座剤、貼布剤、パップ剤、ローション剤、リニメント剤、軟膏剤、若しくは点眼剤等による非経口投与を挙げることができる。これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。
例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウバロウ、パラフィン等を挙げることができる。
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。
矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。
また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フェノール、クロロクレゾール、精製水、蒸留水等を使用することができる。
界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。
本発明の医薬組成物を、抗ヘルペスウイルス剤として使用する場合、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩の使用量は症状、年齢、投与方法等により異なる。例えば経口投与の場合、患者（温血動物、特に人間）に対して１日あたり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、２０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ、より好ましくは１００ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．００１ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ）、上限として、５００ｍｇ（好ましくは５０ｍｇ）を１回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
［対象ウイルス］
本発明の化合物を抗ＤＮＡウイルス剤として用いる対象となるＤＮＡウイルスとしては、上記のとおり、ヘルペスウイルス科及びアデノウイルス科に属する二本鎖ＤＮＡウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。他のウイルスとしては、ポックスウイルス科及びパポバウイルス科に属する二本鎖ＤＮＡウイルス、並びにパルボウイルス科及びヘパドナウイルス科に属するその他のＤＮＡウイルスが挙げられるが、好適なものは二本鎖ＤＮＡウイルスである。最も好適なウイルスは１型及び２型単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、５型、８型、１９型及び３７型アデノウイルス並びにヒトパピローマウイルスである。
本発明の化合物は、ヘルペスウイルスに対して好適に使用することができる。ヘルペスウイルスとしては、αヘルペスウイルス亜科［単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）及び２型（ＨＳＶ−２）、アラートンウイルス、Ｂウイルス、ウシ乳頭炎ウイルス、ネコ鼻腔気管炎ウイルス、伝染性喉頭気管炎ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルスなど］、βヘルペスウイルス亜科［サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）など］、γヘルペスウイルス亜科［４型ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ−４）、ＥＢウイルス（ＥＢＶ）、マレック病ウイルスなど］がある。本発明のウイルス感染症の予防又は治療剤は、特にアルファヘルペスウイルス亜科、さらに詳細にはＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２及びＣＭＶに対して好適に使用できる。
また、本発明の化合物は、アデノウイルスに対して好適に使用することができる。アデノウイルスとしては、Ａｄ５、Ａｄ８、Ａｄ３、Ａｄ４、Ａｄ７、Ａｄ８、Ａｄ１９、Ａｄ２１及びＡｄ３７などが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに本発明の化合物は、ヒトパピローマウイルスに対して好適に使用することができる。ヒトパピローマウイルスとしては、１６型、１８型、３１型、４５型のものなどが挙げられるが、これらに限定されない。
［ウイルス感染症］
本発明の化合物を、その予防及び治療目的で使用することができるＤＮＡウイルス感染症としては、帯状疱疹などのヘルペスウイルス感染症、流行性角結膜炎などのアデノウイルス感染症、天然痘などのポックスウイルス感染症、尋常性疣贅などのパポバウイルス感染症、伝染性紅斑などのパルボウイルス感染症、及びＢ型肝炎などのヘパドナウイルス感染症などが挙げられるが、これらに限定されない。
ヘルペスウイルスによって引き起こされる「ヘルペスウイルス感染症」としては、より詳細には、例えば、帯状疱疹、歯肉口内炎、口唇ヘルペス、ヘルペス角膜炎、ヘルペス脳炎、性器ヘルペス、水痘などが挙げられる。
アデノウイルスにより引き起こされる「アデノウイルス感染症」としては、より詳細には、例えば、流行性角結膜炎（ＥＫＣ）、濾胞性結膜炎（ＦＣ）、咽頭結膜熱（ＰＣＦ）、乳幼児急性胃腸炎、急性出血性膀胱炎などが挙げられる。
パポバウイルスにより引き起こされる「パポバウイルス感染症」としては、より詳細には、例えば、尖圭コンジローマ、子宮頸癌、尋常性疣贅などが挙げられる。
［治療方法］
本発明には、本発明にかかるＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤を投与することによるＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療方法が包含される。本発明のＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤は、例えば、体内濃度が１００ｎＭ〜１ｍＭの間のいずれかになるように、間欠的若しくは持続的に、経口、経皮、粘膜下、皮下、筋肉内、血管内、脳内、又は腹腔内に投与することができる。
【実施例】
【０００８】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。なお、本明細書中に引用された文献は、すべて本明細書の一部として組み入れられる。
下記に示した化合物の合成例の一般式は、以下のとおりである：
【化２７】
2009020198.tif 000041
2009020198.tif 000042
下記で、カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（ＭＥＲＣＫ  ９３８５−５Ｂ，７０−２３０ｍｅｓｈ又は関東化学３７５６３−８５，ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｎ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ  ｎｅｕｔｒａｌ），４０−５０μｍ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、あらかじめシリカゲルが塗布されたガラスプレート（ＭＥＲＣＫ  ５７１５，ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４）を用いて行った。融点は、ヤナコ社製微量融点測定装置ＹＡＮＡＣＯ  ＭＰ−５００Ｄを用いて測定した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは日本電子（ＪＥＯＬ）社製ＪＮＭ  ＡＬ−４００又はバリアン（ｖａｒｉａｎ）社製ｕｎｉｔｙ  ｐｌｕｓ  ４００核磁気共鳴装置を用いて測定した。ＮＭＲスペクトル測定用溶媒には、ＣＤＣｌ３（ＩＳＯＴＥＣ社製又はＣＩＬ社製）を使用した。化学シフトはテトラメチルシラン（（ＣＨ３）４Ｓｉ）を内部標準（０ｐｐｍ）として相対的な値として表し、結合定数（Ｊ）はＨｚで示した。略号ｓ、ｄ、ｔ、ｍ、及びｂｒはそれぞれ単重線、二重線、三重線、四重線、多重線、及びブロードピークを表す。
［参考例１］  ＫＰ１００１の合成
ＫＰ１００１の代表的な合成法は以下の通りである。
【化２８】
2009020198.tif 000043
［参考例１−１Ａ］
１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ）（４２７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、商用品）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ（ＤＭＦ））（１ｍＬ）溶液に、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（０．２２０ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、商用品）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．２２０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温にて順次添加し、混合物を１時間撹拌した。これに水を添加し、混合物をエーテルで抽出した（×３）。抽出された有機層は、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過し、減圧濃縮した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、１−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（１−［２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（５６１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）をオレンジ色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４７（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１６／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７２（ｔｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３，５．３Ｈｚ，２ＣＨ２），３．１３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２ＣＨ２），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ）７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ）。
［参考例１−２Ａ］
参考例１−１Ａで得られた１−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（１−［２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（５５９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（２．００ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）及び無水二塩化スズ（２．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を０℃にて順次添加した。混合物を室温に戻し、１７．５時間撹拌した。これに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１４／１）で精製し、２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）（４４８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、９０．４％）を淡黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１８／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５９−１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７１（ｔｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．４，５．４Ｈｚ，２ＣＨ２），２．８５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２），４．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ）。
［参考例１−３Ａ］
参考例１−２Ａで得られた２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）（１７３ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（５ｍＬ）溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１５１ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ、商用品）、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．４５０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）、及び触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＤＭＡＰ））を０℃にて順次添加し、混合物を室温に戻し、１９．５時間撹拌した。これに水を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１．５／１）及び再結晶（ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１００１）（８３．８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、３３．９％）を無色の固体として得た。
融点９６〜９８℃
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６７−１．６８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７８（ｔｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，２ＣＨ２），２．８８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２ＣＨ２），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７６（ｄｄ，ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８６（ｄｄ，ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．５３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例１−１Ｂ］
１−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ）（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、商用品）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ（ＤＭＦ））（７ｍＬ）溶液に、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（５．５０ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ、商用品）を０℃にて添加し、混合物を４０分間撹拌した。これに水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）にて精製し、１−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（１−［２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（６．１３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）をオレンジ色の固体として得た。
［参考例１−２Ｂ］
参考例１−１Ｂで得られた１−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（１−［２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（６．１３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（１０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１２．２ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）及び無水二塩化スズ（１２．７ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を０℃にて順次添加し、混合物を７時間撹拌した。これに水を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）にて精製し、２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）（４．５５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、８３．０％）を淡黄色の固体として得た。
［参考例１−３Ｂ］
参考例１−２Ｂで得られた２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）（４．４５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（１０ｍＬ）溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６．４８ｇ、３６．４ｍｍｏｌ、商用品）及びトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（５．５７ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）を０℃にて順次添加し、混合物を０．５時間撹拌した。これに水を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）及び再結晶（ｎ−ヘキサン）にて精製し、Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１００１）（５．４９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、８６．３％）を無色の固体として得た。
［参考例２］  コードネームＫＰ１００９の合成
【化２９】
2009020198.tif 000044
［参考例２−１］
１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（２２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、商用品）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ（ＤＭＦ））（０．５ｍＬ）溶液に、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（０．３２０ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ、商用品）を室温にて添加し、混合物を２時間撹拌した。これに水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１２／１）にて精製し、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（２９８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、９４．２％）をオレンジ色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４６（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１２／１）。
［参考例２−２Ａ］
参考例２−１で得られた１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（２８９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１．２０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）及び無水二塩化スズ（１．２２ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を０℃にて順次添加し、混合物を室温に戻し、２１時間撹拌した。これに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１２／１）にて精製し、５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）アニリン（５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）（２５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）を無色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３４（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１６／１）。
［参考例２−２Ｂ］
アルゴン雰囲気下、参考例２−１で得られた１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（３．７１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８０ｍＬ）溶液に、パラジウム−炭素（１０％Ｐｄ）（ｐａｌｌａｄｉｕｍ／ｃｈａｒｃｏａｌ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ（１０％  Ｐｄ））（１００ｍｇ、商用品）を室温にて添加し、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。アルゴンに置換後、これにジクロロメタンを添加し、室温にて撹拌した後、濾過によりパラジウム−炭素を除去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し、５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）アニリン（５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）（３．１７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、９８．８％）を無色の油状物質として得た。
［参考例２−３］
参考例２−２Ａで得られた５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）アニリン（５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）（２４８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（１０ｍＬ）溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（４５４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、商用品）及びトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．３８５ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を０℃にて順次添加し、混合物を室温に戻し、１７時間撹拌した。これに水を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１．５／１）にて精製し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１００９）（２５７ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ、６７．１％）を無色の固体として得た。
融点１１５〜１１６℃
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６２−１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２），２．８２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２），６．８１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．８，１０．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７５（ｄｄ，ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．１６（ｄｄ，ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．８３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例３］  コードネームＫＰ１０１０の合成
【化３０】
2009020198.tif 000045
2009020198.tif 000046
［参考例３−１］
２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２−ｆｌｕｏｒｏ−１−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（２１９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、商用品）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ（ＤＭＦ））（０．５ｍＬ）溶液に、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（０．３３８ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ、商用品）を室温にて添加し、混合物を２時間撹拌した。これに水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）にて精製し、１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン（１−（２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（３１５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、９８．８％）を無色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５３（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１６／１）。
［参考例３−２］
参考例３−１で得られた１−（２−ニトロフェニル）ピペリジン（１−（２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（３１５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１．５０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）及び無水二塩化スズ（１．４５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を０℃にて順次添加し、混合物を室温に戻し、１７時間撹拌した。これに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）にて精製し、２−（１−ピペリジニル）アニリン（２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）（２３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、８８．８％）を淡黄色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１９（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１８／１）。
［参考例３−３］
参考例３−２で得られた２−（１−ピペリジニル）アニリン（２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）（２０３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（５ｍＬ）溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（６１６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、商用品）及びトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．８００ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を０℃にて順次添加し、混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。これに水を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１０１０）（２５９ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、８０．０％）を無色の固体として得た。
融点１１１〜１１３℃
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３５（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６２−１．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７６（ｔｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，２ＣＨ２），２．８５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２ＣＨ２），７．１３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７７（ｄｄ，ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８４（ｄｄ，ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．７１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例４］  コードネームＫＰ１０２１の合成
【化３１】
2009020198.tif 000047
［参考例４−１Ａ］
１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）にかえて１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ、商用品）を使用した以外は、参考例７−１と同様に製造し、１−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−［２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）（ｑｕａｎｔ．）をオレンジ色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４３（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝７／１）。
［参考例４−１Ｂ］
１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）にかえて１−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ、商用品）を使用した以外は、参考例７−１と同様に製造し、１−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−［２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）（ｑｕａｎｔ．）をオレンジ色の油状物質として得た。
［参考例４−２］
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）にかえて１−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−［２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）を使用した以外は、参考例７−２と同様に製造し、１−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−［２−ａｍｉｎｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）（８４．０％）を黄色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６８（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）。
［参考例４−３］
１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−（２−ａｍｉｎｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）にかえて１−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−［２−ａｍｉｎｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）を使用した以外は、参考例７−３と同様に製造し、Ｎ−［２−（１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［２−（１−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１０２１）（９５．４％）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５２（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／２）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８０（ｂｒ  ｓ，８Ｈ，４ＣＨ２），３．０８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７５−７．８３（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８５（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８２−８．９２（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．６６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例５］  コードネームＫＰ１０２５の合成
【化３２】
2009020198.tif 000048
2009020198.tif 000049
参考例１−２で得られた２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）（１４９ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２３３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、商用品）及びトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．２５４ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を室温にて順次添加し、混合物を６０時間撹拌した。これに水を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製し、Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−ｐ−トルエンスルホン酸アミド（Ｎ−［２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１０２５）（２４３ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）を無色の固体として得た。
融点１１７〜１３４℃
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４９（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５５−１．６０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６６（ｔｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，２ＣＨ２），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２ＣＨ２），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２２−７．２８（ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８，８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．９４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例６］  コードネームＫＰ１０２６の合成
【化３３】
2009020198.tif 000050
2009020198.tif 000051
チオシアン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ、商用品）及びニコチン酸クロリド塩酸塩（ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）のアセトニトリル溶液を７０℃にて４０分間撹拌し、混合物を室温に戻したのち、これに２−クロロ−４−ヨードアニリン（２−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｉｏｄｏａｎｉｌｉｎｅ）（商用品）のアセトニトリル溶液及びトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）を順次添加し、混合物を５０℃にて１時間撹拌した。これに水を添加し、混合物をジクロロメタン（×３）で抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、３−（２−クロロ−４−ヨードフェニル）−１−ニコチノイルチオウレア（３−（２−ｃｈｌｏｒｏ−４−ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）−１−ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｔｈｉｏｕｒｅａ）（コードネームＫＰ１０２６）を得た。
［参考例７］  コードネームＫＰ１０３０の合成
【化３４】
2009020198.tif 000052
2009020198.tif 000053
［参考例７−１］
１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（４８９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、商用品）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ（ＤＭＦ））（３ｍＬ）溶液に、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）（０．８６５ｍＬ、７．６７ｍｍｏｌ、商用品）を室温にて添加し、混合物を１時間撹拌した。これに水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）にて精製し、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）（７４０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）を赤色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５９（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝７／１）。
［参考例７−２］
参考例７−１で得られた１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）（７４０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１．７０ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）及び無水二塩化スズ（１．８０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を０℃にて順次添加し、混合物を室温に戻し、２２．５時間撹拌した。これに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）にて精製し、１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−（２−ａｍｉｎｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）（３０４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、４７．０％）を淡褐色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６９（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）。
［参考例７−３］
参考例７−２で得られた１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−（２−ａｍｉｎｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）（１４５ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（５ｍＬ）溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２４８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、商用品）及びトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．２９１ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を０℃にて順次添加し、混合物を室温に戻し、１２時間撹拌した。これに水を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１０３０）（２０６ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、９４．４％）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／２）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．７８（ｂｒ  ｓ，８Ｈ，４ＣＨ２），３．０２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２），６．８０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．１，８．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，８．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７６（ｄｄ，ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，１０．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８４（ｄｄ，ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．９３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例８］  コードネームＫＰ１０３１の合成
【化３５】
2009020198.tif 000054
［参考例８−１］
１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）にかえて１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ、商用品）を使用した以外は、参考例７−１と同様に製造し、１−（２−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−（２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）（ｑｕａｎｔ．）をオレンジ色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５９（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝７／１）。
［参考例８−２］
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）にかえて１−（２−ニトロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−（２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）を使用した以外は、参考例７−２と同様に製造し、１−（２−アミノフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−（２−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）（５６．４％）を黄色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．７０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）。
［参考例８−３］
１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−（２−ａｍｉｎｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）にかえて１−（２−アミノフェニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（１−（２−ａｍｉｎｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｅ）を使用した以外は、参考例７−３と同様に製造し、Ｎ−［２−（１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［２−（ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１０３１）（９６．３％）を淡黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６９（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／２）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．７８（ｂｒ  ｓ，８Ｈ，４ＣＨ２），３．０５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２），７．０８−７．３５（ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７４−７．８６（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８０−８．９４（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．８４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例９］  コードネームＫＰ１０３５の合成
【化３６】
2009020198.tif 000055
［参考例９−１］
１−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ）にかえて１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ）（商用品）を、また、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）にかえて２−メチルピペリジン（２−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（商用品）を使用した以外は、参考例１−１Ｂと同様に製造し、１−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペリジン（１−［２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−２−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（８８．２％）をオレンジ色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５７（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝７／１）。
［参考例９−２］
１−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン（１−［２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）にかえて１−［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−メチルピペリジン（１−［２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−２−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）を使用した以外は、参考例１−２Ａと同様に製造し、２−（２−メチル−１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）（８４．３％）を無色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４７（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝７／１）。
［参考例９−３］
２−（１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）にかえて２−（２−メチル−１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）を使用した以外は、参考例１−３Ｂと同様に製造し、Ｎ−［２−（２−メチル−１−ピペリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［２−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１０３５）（６９．１％）を無色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／２）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＣＨ３），１．３９−１．６９（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ），１．８２−１．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．９２−１．９５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）２．８９−２．９２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．９８−３．０２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７５（ｄｄ，ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８６（ｄｄ，ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１０．１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例１０］  コードネームＫＰ１０３６の合成
【化３７】
2009020198.tif 000056
［参考例１０−１］
ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）にかえて２−メチルピペリジン（２−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（商用品）を使用した以外は、参考例２−１と同様に製造し、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−メチルピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（ｑｕａｎｔ．）をオレンジ色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５６（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝７／１）。
［参考例１０−２］
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）にかえて１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−メチルピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）を使用した以外は、参考例２−２Ａと同様に製造し、２−（２−メチル−１−ピペリジニル）−５−フルオロアニリン（２−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）（３３．０％）を無色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３８（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝７／１）。
［参考例１０−３］
５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）アニリン（５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）にかえて２−（２−メチル−１−ピペリジニル）−５−フルオロアニリン（２−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）を使用した以外は、参考例２−３と同様に製造し、Ｎ−［２−（２−メチル−１−ピペリジニル）−５−フルオロフェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［２−（２−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１０３６）（９３．９％）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝７／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＣＨ３），１．３２−１．７０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ），１．７８−１．８６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ，ＣＨ），２．８０−２．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，８．２，８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７３−７．７６（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，１０．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８４−８．８８（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１０．３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例１１］  コードネームＫＰ１１１５の合成
【化３８】
2009020198.tif 000057
2009020198.tif 000058
参考例２−３で得られたＮ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（３．２０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３２ｍＬ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬（３．０６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、商用品）を添加し、混合物を１４０℃にて２０時間還流撹拌した。室温に戻した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１６０ｇ、ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル＝３／５／２）にて精製し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１１１５）（５７１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１６．９％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４９（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝３／５／２）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５８−１．７６（ｍ，６Ｈ，３ＣＨ２），２．８３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２ＣＨ２），６．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．０，８．０Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７０−７．７４（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．７４−８．７８（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１１．１３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例１２］  コードネームＫＰ１１２０の合成
【化３９】
2009020198.tif 000059
2009020198.tif 000060
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）にかえてＮ−［５−フルオロ−２−（１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）を使用した以外は、参考例１１と同様に製造し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ａｚｅｐｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１１２０）（５２．９％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４６（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝２／５／３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６４−１．７５（ｍ，８Ｈ，４ＣＨ２），２．９９−３．０４（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），６．９４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，８．７，８．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．６９−７．７４（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．７３−８．７８（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１０．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１１．２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例１３］  コードネームＫＰ１１３６の合成
【化４０】
2009020198.tif 000061
2009020198.tif 000062
［参考例１３−１］
ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）にかえて４−ヒドロキシピペリジン（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（商用品）を使用した以外は、参考例２−１と同様に製造し、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（９６．８％）をオレンジ色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４７（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／３）。
［参考例１３−２］
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）にかえて１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）を使用した以外は、参考例２−２Ｂと同様に製造し、２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−フルオロアニリン（２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）（９９．７％）を黄色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／３）。
［参考例１３−３］
参考例１３−２で得られた２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−フルオロアニリン（２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）（２００ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（４ｍＬ）溶液に、イソニコチン酸クロリド塩酸塩（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（７９０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、商用品）及びトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．９３ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）を０℃にて順次添加し、混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。これに水を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／９９）にて精製し、イソニコチン酸１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンアミド）フェニル］ピペリジン−４−イルエステル（１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（コードネームＫＰ１１３６）（３７６ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、９７．０％）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／９９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９５−２．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，２ＣＨ），２．１７−２．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，２ＣＨ），２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），３．０８−３．１５（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），５．２０−５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，８．１，８．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．７Ｈｚ），７．７４−７．７６（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．８９−７．９１（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１０．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８２−８．８５（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８８−８．８９（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例１４］  コードネームＫＰ１１３８の合成
【化４１】
2009020198.tif 000063
2009020198.tif 000064
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）にかえてイソニコチン酸１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンアミド）フェニル］ピペリジン−４−イルエステル（１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）を使用した以外は、参考例１１と同様に製造し、イソニコチン酸１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンチオアミド）フェニル］ピペリジン−４−イルエステル（１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（コードネームＫＰ１１３８）（３７６ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、９７．０％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／９９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．８５−２．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，２ＣＨ），２．１０−２．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，２ＣＨ），２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），３．０７−３．１５（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），５．１９−５．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，８．７，９．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，８．７Ｈｚ），７．６９−７．７２（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．８６−７．８８（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．７７−８．８１（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８１−８．８４（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１２．３Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１０．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例１５］  コードネームＫＰ１１３９の合成
【化４２】
2009020198.tif 000065
2009020198.tif 000066
参考例１４で得られたイソニコチン酸１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンチオアミド）フェニル］ピペリジン−４−イルエステル（１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（１３０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ（ＴＨＦ））（２ｍＬ）溶液に、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、混合物を室温に戻し、１６．５時間撹拌した。これに塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層を水、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／９９）にて精製し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１１３９）（１０３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／９９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５４−１．５８（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），１．９６−２．０４（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），２．７９（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１，８．９，１１．９Ｈｚ，２ＣＨ），３．０２−３．０９（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），３．８９−３．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．４，８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．６９−７．７２（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．７４−８．７８（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１１．０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例１６］  コードネームＫＰ１１４３の合成
【化４３】
2009020198.tif 000067
［参考例１６−１］
ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）にかえて１−フェニルピペラジン（１−ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）（商用品）を使用した以外は、参考例２−１と同様に製造し、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−フェニルピペラジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−４−ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）（ｑｕａｎｔ．）をオレンジ色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝７／１）。
［参考例１６−２］
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）にかえて１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−４−フェニルピペラジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−４−ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）を使用した以外は、参考例２−２Ａと同様に製造し、２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−５−フルオロアニリン（２−（４−ｐｈｅｎｙｌ−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）（ｑｕａｎｔ．）を無色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３３（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）。
［参考例１６−３］
５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）アニリン（５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）にかえて２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−５−フルオロアニリン（２−（４−ｐｈｅｎｙｌ−１−ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）を使用した以外は、参考例２−３と同様に製造し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（４−ｐｈｅｎｙｌ−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１１４３）（８０．４％）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４７（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２ＣＨ２），３．２４−３．５４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２），６．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，８．１，８．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．００−７．０３（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７２−７．７５（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１０．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８２−８．８５（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．７６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例１７］  コードネームＫＰ１１４４の合成
【化４４】
2009020198.tif 000068
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）にかえてＮ−［５−フルオロ−２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（４−ｐｈｅｎｙｌ−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）を使用した以外は、参考例１１と同様に製造し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（４−ｐｈｅｎｙｌ−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１１４４）（６４．０％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２ＣＨ２），３．２４−３．３６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２），６．９０−７．０３（ｍ，４Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２８−７．３５（ｍ，３Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．６８−７．７２（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．７２−８．７５（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１０．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１１．０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例１８］  コードネームＫＰ１１４６の合成
【化４５】
2009020198.tif 000069
［参考例１８−１］
イソニコチン酸クロリド塩酸塩（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）にかえてニコチン酸クロリド塩酸塩（ｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（商用品）を使用した以外は、参考例２−３と同様に製造し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］ニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（９６．３％）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝２／１）。
［参考例１８−２］
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）にかえてＮ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］ニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）を使用した以外は、参考例１１と同様に製造し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］ニコチン酸チオアミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１１４６）（８２．０％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４７（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５０−１．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７０（ｔｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９，４．９Ｈｚ，２ＣＨ２），２．８３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２ＣＨ２），６．９４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．４，８．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１１．０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例１９］  コードネームＫＰ１１４８の合成
【化４６】
2009020198.tif 000070
2009020198.tif 000071
［参考例１９−１］
１−フルオロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ）にかえて１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（商用品）を、また、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）にかえて２−ピペリジンメタノール（２−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｍｅｔｈａｎｏｌ）（商用品）を使用した以外は、参考例１−１Ａと同様に製造し、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシメチルピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（５８．６％）を黄色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４７（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）。
［参考例１９−２］
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）にかえて１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシメチルピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）を使用した以外は、参考例２−２Ｂと同様に製造し、２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル）−５−フルオロアニリン（２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）（７１．４％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）。
［参考例１９−３］
２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−フルオロアニリン（２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）にかえて２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル）−５−フルオロアニリン（２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）を使用した以外は、参考例１３−３と同様に製造し、イソニコチン酸｛１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンアミド）フェニル］ピペリジン−２−イル｝メチルエステル（（｛１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ｝）ｍｅｔｈｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（９８．３％）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１８（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／９９）。
［参考例１９−４］
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）にかえてイソニコチン酸｛１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンアミド）フェニル］ピペリジン−２−イル｝メチルエステル（（｛１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ｝）ｍｅｔｈｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）を使用した以外は、参考例１１と同様に製造し、イソニコチン酸｛１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンチオアミド）フェニル］ピペリジン−２−イル｝メチルエステル（（｛１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ｝）ｍｅｔｈｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（７５．８％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３３（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／９９）。
［参考例１９−５］
イソニコチン酸１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンチオアミド）フェニル］ピペリジン−４−イルエステル（１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）にかえてイソニコチン酸｛１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンチオアミド）フェニル］ピペリジン−２−イル｝メチルエステル（（｛１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ｝）ｍｅｔｈｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）を使用した以外は、参考例１５と同様に製造し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１１４８）（ｑｕａｎｔ．）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６３（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／９９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４９−１．５４（ｍ，３Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ，ＯＨ），１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ），１．８０−１．８７（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ），１．９２−１．９９（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ），２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ），３．３７−３．４１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８，４．１Ｈｚ，ＣＨ２），６．９７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，８．２，８．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，８．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．８６−７．８９（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．６９−８．７２（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１０．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１３．０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例２０］  コードネームＫＰ１１５１の合成
【化４７】
2009020198.tif 000072
2009020198.tif 000073
［参考例２０−１］
イソニコチン酸１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンチオアミド）フェニル］ピペリジン−４−イルエステル（１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）にかえてイソニコチン酸１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンアミド）フェニル］ピペリジン−４−イルエステル（１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）を使用した以外は、参考例１５と同様に製造し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（７８．０％）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／９９）。
［参考例２０−２］
参考例２０−１で得られたＮ−［５−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．１３５ｍＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（ｂｅｎｚｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．１１０ｍＬ、０．９５２ｍｍｏｌ、商用品）を０℃にて順次添加し、混合物を室温に戻し、２２時間撹拌した。これに水を添加し、ジクロロメタン（×３）で抽出した。得られた有機層を水、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、イソニコチン酸１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンアミド）フェニル］ピペリジン−４−イルエステル（１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（コードネームＫＰ１１５１）（６０．２ｍｇ、１４４ｍｍｏｌ、３４．３％）無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４７（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９５−２．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，２ＣＨ），２．２０−２．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，２ＣＨ），２．８８−２．９６（ｍ，２Ｈ，２ＣＨ），３．０８−３．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，２ＣＨ），５．２０−５．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，７．９，８．９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．９Ｈｚ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．５８−７．６３（ｍ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７４−７．７７（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．０８−８．１１（ｍ，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，１０．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８７−８．８９（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．６９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例２１］  コードネームＫＰ１１５３の合成
【化４８】
2009020198.tif 000074
2009020198.tif 000075
［参考例２１−１］
参考例２−２Ｂで得られた５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）アニリン（５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）（１０５ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の臭化水素酸水溶液（４７．０−４９．０％）（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ  ａｃｉｄ）（７．２ｍＬ、商用品）−水（４．８ｍＬ）の溶液に亜硝酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｎｉｔｒｉｔｅ）（４１．３ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、商用品）の水溶液（１．２ｍＬ）及び臭化銅（Ｉ）（１１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、商用品）の臭化水素酸水溶液（４７．０−４９．０％）（１．２ｍＬ）を０℃にて順次添加し、０℃にて２０分間撹拌した。これに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝１００／１）にて精製し、１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペリジン（１−（２−ｂｒｏｍｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（１０６ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、７８．３％）を淡黄色の液体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．７０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ  ｏｎｌｙ）。
［参考例２１−２］
アルゴン雰囲気下、参考例２１−１で得られた１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）ピペリジン（１−（２−ｂｒｏｍｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（３１１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ（ＴＨＦ））溶液にｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液）（ｎ−ｂｕｔｙｌ  ｌｉｔｈｉｕｍ（ｉｎ  ｎ−ｈｅｘａｎｅ））（１．６１ｍｏｌ／Ｌ）（０．７７０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ、商用品）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ（ＤＭＦ））（０．２００ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ、商用品）を−７８℃にて順次添加し、混合物を０℃にて３０分間撹拌した。これに水を添加し、酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層を水、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝１００／１）にて精製し、５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）ベンズアルデヒド（５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）の粗生成物（２３６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、９４．８％）を淡黄色の液体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６８（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ＝５／１）。
［参考例２１−３］
アルゴン雰囲気下、参考例２１−２で得られた５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）ベンズアルデヒド（５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）の粗生成物（１６１ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）のメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、商用品）及び（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌ（１−ｄｉａｚｏ−２−ｏｘｏｐｒｏｐｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）（１８０ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、商用品）を０℃にて順次添加し、混合物を０℃にて３０分間撹拌した。これに水を添加し、酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層を水、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝５０／１）にて精製し、１−（２−エチニル−４−フルオロフェニル）ピペリジン（１−（２−ｅｔｈｙｎｙｌ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（１２６ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、７９．６％）を黄色の液体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ＝５／１）。
［参考例２１−４］
参考例２１−３で得られた１−（２−エチニル−４−フルオロフェニル）ピペリジン（１−（２−ｅｔｈｙｎｙｌ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（１２６ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）のメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）（４ｍＬ）溶液に、文献（Ｇ．Ｌ’ａｂｂｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４５，７５９（１９８９））に従い製造した４−アジドピリジン（４−ａｚｉｄｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）（１１０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、トリス［（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）メチル］アミン（ｔｒｉｓ［（１−ｂｅｎｚｙｌ−１Ｈ−［１，２，３］−ｔｒｉｚｏｌ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｅ（ＴＢＴＡ））（商用品）のメタノール溶液（５０ｍＭ）（１．２３ｍＬ、０．０６１７ｍｍｏｌ）、硫酸銅（ＩＩ）５水和物（ｃｏｐｐｅｒ（ＩＩ）ｓｕｌｆａｔｅ  ｐｅｎｔａｈｙｄｒａｔｅ）（商用品）の水溶液（１００ｍＭ）（０．３１０ｍＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）、及びアスコルビン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｓｃｏｒｂａｔｅ）（商用品）の水溶液（１００ｍＭ）（１．２３ｍＬ、０．１２３ｍｍｏｌ）を室温にて順次添加し、混合物を１７時間撹拌した。これに水を添加し、酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層を水、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、１−（４−ピリジニル）−４−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール（１−（４−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）−４−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−１Ｈ−［１，２，３］−ｔｒｉａｚｏｌｅ）（コードネームＫＰ１１５３）（１１６ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、５８．２％）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２６（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝２／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７４（ｔｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ，２ＣＨ２），２．８５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２ＣＨ２），７．０４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，７．４，９．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，９．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７６−７．８２（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８２−８．８８（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．１１（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）。
［参考例２２］  コードネームＫＰ１１５４の合成
【化４９】
2009020198.tif 000076
４−アジドピリジン（４−ａｚｉｄｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）にかえて文献（Ａ．Ａ．Ｇａｈｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｄｕｃａｔｏｒ［Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ］，２，ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ００８９７９７０１４６ａ（１９９７））に従い製造した３−アジドピリジン（３−ａｚｉｄｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）を使用した以外は、参考例２１−４と同様に製造し、１−（３−ピリジニル）−４−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール（１−（３−ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）−４−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］−１Ｈ−［１，２，３］−ｔｒｉａｚｏｌ）（コードネームＫＰ１１５４）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２７（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝２／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７２（ｔｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９，４．９Ｈｚ，２ＣＨ２），２．８４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２ＣＨ２），７．０３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，７．６，８．９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，８．９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，８．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１０．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，２．４，８．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，４．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．０７（ｓ，１Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ）。
［参考例２３］  コードネームＫＰ１１６０の合成
【化５０】
2009020198.tif 000077
2009020198.tif 000078
［参考例２３−１］
文献（Ｇ．Ｃ．Ｆｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７３，１４５（１９５１））に従い製造した２，５−ジフルオロ−４−ニトロアニリン（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ）（２．５６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（６．２０ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｄｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）（１０．５ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ、商用品）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ（ＤＭＡＰ））（０．７２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、商用品）を室温にて順次添加し、混合物を２０．５時間撹拌した。これに水を添加し、酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層を水、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、２，５−ジフルオロ−４−［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ニトロベンゼン（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［ｄｉ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］−１−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）（４．１１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、７４．７％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６３（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）。
［参考例２３−２］
参考例２３−１で得られた２，５−ジフルオロ−４−［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ニトロベンゼン（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［ｄｉ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］−１−ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ（ＤＭＦ））（１０．０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（４．２０ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ、商用品）を０℃にて添加し、混合物を室温に戻し、２０時間撹拌した。これに水を添加し、酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層を水、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、１−｛［５−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フルオロ−２−ニトロフェニル｝ピペリジン（１−｛［５−ｄｉ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］−４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ｝ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）の粗精製物を得た。
得られた１−｛［５−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フルオロ−２−ニトロフェニル｝ピペリジン（１−｛［５−ｄｉ（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］−４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ｝ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）の粗精製物のメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）（５０．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）（７．８２ｇ、５６．６ｍｍｏｌ、商用品）を室温にて添加し、混合物を１９時間撹拌した。これに塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層を水（×３）、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）フェニルカルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｎｉｔｒｏ−５−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）（８．３９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、８７．４％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝９／１）。
［参考例２３−３］
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）にかえてｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−ニトロ−５−（１−ピペリジニル）フェニルカルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｎｉｔｒｏ−５−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）を使用した以外は、参考例２−２Ｂと同様に製造し、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−フルオロ−５−（１−ピペリジニル）フェニルカルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ４−ａｍｉｎｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）（８９．６％）を淡黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．７０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）。
［参考例２３−４］
５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）アニリン（５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ）にかえてｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−フルオロ−５−（１−ピペリジニル）フェニルカルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ４−ａｍｉｎｏ−２−ｆｌｕｏｒｏ−５−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）を使用した以外は、参考例２−３と同様に製造し、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（イソニコチンアミド）−５−（１−ピペリジニル）フェニルカルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）−５−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）（７９．６％）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２７（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）。
［参考例２３−５］
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）にかえてｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（イソニコチンアミド）−５−（１−ピペリジニル）フェニルカルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）−５−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）を使用した以外は、参考例１１と同様に製造し、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（イソニコチンチオアミド）−５−（１−ピペリジニル）フェニルカルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｏ）−５−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）（５３．２％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３６（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）。
［参考例２３−６］
参考例２３−５で得られたｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（イソニコチンチオアミド）−５−（１−ピペリジニル）フェニルカルバメート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｏ）−５−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）（１１０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（５．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ（ＴＦＡ））（０．５ｍＬ、商用品）を０℃にて添加し、混合物を室温に戻し、２０時間撹拌した。これに水を添加し、ジクロロメタン（×３）で抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、Ｎ−［４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（Ｎ−［４−ａｍｉｎｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１１６０）（６３．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、７４．６％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２４（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６６（ｔｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２，５．２Ｈｚ，２ＣＨ２），２．７８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２ＣＨ２），３．８３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．６９−７．７３（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．７２−８．７５（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１０．８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例２４］  コードネームＫＰ１１６２の合成
【化５１】
2009020198.tif 000079
2009020198.tif 000080
参考例２３−６で得られたＮ−［４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（Ｎ−［４−ａｍｉｎｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（４８．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の酢酸（ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（３．６ｍＬ）−水（０．４ｍＬ）の溶液に、アジ化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｚｉｄｅ）（１９．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、商用品）、及び亜硝酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｎｉｔｒｉｔｅ）（２０．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、商用品）を０℃にて添加し、混合物を０℃にて１時間撹拌した。これに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層を水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、Ｎ−［４−アジド−５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（Ｎ−［４−ａｚｉｄｏ−５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１１６２）（４１．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、７９．３％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３６（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．６９（ｔｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ，２ＣＨ２），２．８１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２ＣＨ２），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．６８−７．７２（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．７７−８．７８（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１０．９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例２５］  コードネームＫＰ１１８４の合成
【化５２】
2009020198.tif 000081
2009020198.tif 000082
［参考例２５−１］
アルゴン雰囲気下、２−クロロイソニコチン酸（２−ｃｈｌｏｒｏｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、商用品）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（１０ｍＬ）溶液へ触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）及び二塩化オキサリル（ｏｘａｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．５４０ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ、商用品）を０℃にて添加し、混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。これを減圧濃縮し、２−クロロイソニコチン酸クロリド塩酸塩（２−ｃｈｌｏｒｏｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の粗生成物を得た。
イソニコチン酸クロリド塩酸塩（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）にかえて２−クロロイソニコチン酸クロリド塩酸塩（２−ｃｈｌｏｒｏｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を使用した以外は、参考例２−３と同様に製造し、２−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（２−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（９５．３％）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４４（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）。
［参考例２５−２］
アルゴン雰囲気下、参考例２５−１で得られた２−クロロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（２−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（９４８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ（ＤＭＦ））（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（１．１９ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ、商用品）、エチニルトリメチルシラン（ｅｔｈｙｎｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｅ）（１．２０ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ、商用品）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ｂｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（９９．７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、商用品）及びヨウ化銅（Ｉ）（ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）ｉｏｄｉｄｅ）（５４．１ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、商用品）を室温にて順次添加し、１００℃にて２０時間撹拌した。混合物を室温に戻し、これに水を添加し、酢酸エチル（×３）で抽出した。得られた有機層を水、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｇ、ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル＝５／１／１）にて精製し、２−（トリメチルシリルエチニル）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（２−（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）−Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（７８２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、６９．６％）を褐色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４１（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝５／１／１）。
［参考例２５−３］
２−（トリメチルシリルエチニル）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（２−（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）−Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）にかえて２−（トリメチルシリルエチニル）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（２−（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）−Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）を使用した以外は、参考例２６−２と同様に製造し、２−エチニル−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（２−ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１１８４）（４６．７％）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝５／１／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６０−１．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７０−１．８５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２），２．７７−２．８９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ，２ＣＨ２），３．２７（ｓ，１Ｈ，ｅｔｈｙｎｙｌ），６．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，８．２，８．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７，８．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，５．２Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，１．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，１０．５Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，５．２Ｈｚ），９．８５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例２６］  コードネームＫＰ１１８５の合成
【化５３】
2009020198.tif 000083
2009020198.tif 000084
［参考例２６−１］
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）にかえて２−（トリメチルシリルエチニル）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（２−（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）−Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）を使用した以外は、参考例１１と同様に製造し、２−（トリメチルシリルエチニル）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（２−（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）−Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（６６．５％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝７／１／１）。
［参考例２６−２］
２−（トリメチルシリルエチニル）−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（２−（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｅｔｈｙｎｙｌ）−Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（１６９ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のメタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）溶液に炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）（１１４ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、商用品）を０℃にて添加し、混合物を２時間撹拌した。これに塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、ジクロロメタン（×３）で抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン＝４／１／１）にて精製し、２−エチニル−Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（２−ｅｔｈｙｎｙｌ−Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１１８５）（１３８ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ、９９．０％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．３２（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝４／１／１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５７−１．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），１．７１（ｔｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．１，５．１Ｈｚ，２ＣＨ２），２．８３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２ＣＨ２），３．２４（ｓ，１Ｈ，ｅｔｈｙｎｙｌ），６．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．１，８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，８．６Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，５．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１０．７Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１１．２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例２７］  コードネームＫＰ１１８７の合成
【化５４】
2009020198.tif 000085
アルゴン雰囲気下、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（３４０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、商用品）のテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ（ＴＨＦ））（２ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（ＤＩＡＤ））（０．２５８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、１０分間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ  ａｚｉｄｅ（ＤＰＰＡ））（０．２８０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、商用品）を室温にて添加し、さらに１０分間撹拌した。混合物に参考例１９−５で得られたＮ−［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（１５０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を室温にて添加し、２０時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル＝２／７／１）、及び（５０ｇ、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝１／１）にて精製し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（２−アジドメチル−１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（２−ａｚｉｄｏｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１１８７）（９０．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、５６．０％）をオレンジ色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４２（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／９９）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４４−１．５３（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ），１．６２−１．８０（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ），１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ），２．６５−２．７４（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ），３．００−３．０８（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ），３．１８−３．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），６．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．４，８．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，８．４Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．８２−７．８４（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．７６−８．７８（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１０．３Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１２．７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［参考例２８］  コードネームＫＰ１２０１の合成
【化５５】
2009020198.tif 000086
2009020198.tif 000087
［参考例２８−１］
ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）にかえて３−ピペリジンメタノール（３−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｍｅｔｈａｎｏｌ）を使用した以外は、参考例１−１Ａと同様に製造し、１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）（ｑｕａｎｔ．）をオレンジ色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２９（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）。
［参考例２８−２］
１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）にかえて１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン（１−（４−ｆｌｕｏｒｏ−２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）を使用した以外は、参考例２−２Ｂと同様に製造し、２−（３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル）−５−フルオロアニリン（２−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）（９４．０％）を褐色の油状物質として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４８（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ＝１／２）。
［参考例２８−３］
２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−フルオロアニリン（２−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）にかえて２−（３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル）−５−フルオロアニリン（２−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）−５−ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ）を使用した以外は、参考例１３−３と同様に製造し、イソニコチン酸｛１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンアミド）フェニル］ピペリジン−３−イル｝メチルエステル（｛１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）（４２．０％）をオレンジ色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．２０（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｏｎｌｙ）。
［参考例２８−４］
イソニコチン酸１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンチオアミド）フェニル］ピペリジン−４−イルエステル（１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）にかえてイソニコチン酸｛１−［４−フルオロ−２−（イソニコチンアミド）フェニル］ピペリジン−３−イル｝メチルエステル（｛１−［４−ｆｌｕｏｒｏ−２−（ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ｝ｍｅｔｈｙｌ  ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）を使用した以外は、参考例１５と同様に製造し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（６８．８％）を淡黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．１９（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ  ｏｎｌｙ）。
［参考例２８−５］
アルゴン雰囲気下、参考例２８−４で得られたＮ−［５−フルオロ−２−（３−ヒドロキシメチル−１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（３ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ（１９３ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、商用品）を室温にて添加し、４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。抽出された有機層は、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、ｎ−ヘキサン／アセトン＝１／１）にて精製し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−ホルミル−１−ピペリジニル）フェニル］インニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（３−ｆｏｒｍｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（８９．９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、９０．５％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．４１（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ａｃｅｔｏｎｅ＝１／１）。
［参考例２８−６］
５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）ベンズアルデヒド（５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）の粗生成物にかえてＮ−［５−フルオロ−２−（３−ホルミル−１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（３−ｆｏｒｍｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）を使用した以外は、参考例２１−３と同様に製造し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−エチニル−１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（３−ｅｔｈｙｎｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）（７８．９％）を無色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．６３（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ａｃｅｔｏｎｅ＝１／１）。
［参考例２８−７］
Ｎ−［５−フルオロ−２−（１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）にかえてＮ−［５−フルオロ−２−（３−エチニル−１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸アミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（３−ｅｔｈｙｎｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）を使用した以外は、参考例１１と同様に製造し、Ｎ−［５−フルオロ−２−（３−エチニル−１−ピペリジニル）フェニル］イソニコチン酸チオアミド（Ｎ−［５−ｆｌｕｏｒｏ−２−（３−ｅｔｈｙｎｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｉｓｏｎｉｃｏｔｉｎｔｈｉｏａｍｉｄｅ）（コードネームＫＰ１２０１）（６９．３％）を黄色の固体として得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ  ０．５０（ｎ−ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｃｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ／ａｃｅｔｏｎｅ＝５／２／３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．３２−１．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＨ），１．５６−１．８４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ），１．９２−２．０７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．７０−２．８５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），２．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，ｅｔｈｙｎｙｌ），６．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．０，８．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，８．８Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），７．６６−７．７４（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），８．６８−８．７８（ＡＡ’ＢＢ’，２Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃ），９．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１１．０Ｈｚ，ａｒｏｍａｔｉｃ），１１．０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
［実施例１］  プラークアッセイによる単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）に対するウイルス増殖抑制作用
本発明に係るＫＰ１００９、ＫＰ１１１５について、ＨＳＶ−２に対する増殖抑制作用を評価するために、プラークアッセイを行い、これら化合物のＨＳＶ−２に対するＥＣ５０を求めた。
Ｖｅｒｏ細胞（アフリカミドリザル腎細胞）を６ウェルプレートに５×１０５細胞／ウェルの割合で播種し、一晩インキュベートした。試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、必要に応じてＤＭＳＯを用いて希釈系列を作成した。Ｖｅｒｏ細胞播種の翌日、ＨＳＶ−２（５×１０５ＰＦＵ／５００μＬ）を含有する細胞増殖培地５００μＬを用いてＨＳＶ−２をＶｅｒｏ細胞に感染させ、試験濃度（最終濃度０、０．６２５、１．２５、２．５μＭ）の化合物を含有する細胞培養培地１．５ｍＬを添加し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件下で静かに培養した。２４時間後、２ｍＬのＰＢＳ（−）にて２回洗浄を行い−８０℃にて凍結融解を３度行った後、遠心分離を行うことによりＨＳＶ−２を含む細胞破砕液を上清として得た。得られた細胞破砕液中に含まれるＨＳＶ−２を再度Ｖｅｒｏ細胞（６ウェルプレートに５×１０５細胞／ウェル）に１時間感染させた後、２ｍＬの細胞培養培地で２回洗浄を行った。その後、０．１％γ−グロブリンを含有する細胞培養培地４ｍＬ中で４８時間、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件下で静かに培養した。４８時間培養後、２ｍＬのＰＢＳ（−）で２回洗浄を行い、次いで、１５％酢酸／８５％エタノール溶液中で３０分間固定の後、クリスタルバイオレットによる染色を行い、位相差顕微鏡下で細胞形態を観察するとともに、ＨＳＶ−２感染による細胞死由来のプラーク数をカウントした。
表２はウェルのプラーク数をカウントしたデータである。試験化合物を含有しないウェル（表２、ｃｏｎｔｒｏｌと記載）のプラーク数と試験化合物が添加濃度で加えられたウェルとの間のプラーク数を比較し、ウイルス由来プラーク数を５０％減少させる化合物濃度を同定することによって、ＥＣ５０を算出した。
【表２】
2009020198.tif 000088
［実施例２］  ＡＣＶ耐性ＨＳＶ−２に対する抗ウイルス作用の評価
ＡＣＶ耐性ヘルペスウイルスの出現が臨床では非常に問題になっており、新規作用機序を有する治療薬の開発が望まれている。本発明に係る化合物（ＫＰ１００９、ＫＰ１１１５）がＡＣＶ耐性ＨＳＶ−２に対して抗ウイルス作用を有することを確認するために、ＡＣＶ耐性ＨＳＶ−２取得の後にプラークアッセイを行うことにより検討を行った。
Ｖｅｒｏ細胞（アフリカミドリザル腎細胞）を６ウェルプレートに５×１０５細胞／ウェルの割合で播種し、一晩インキュベートした。試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、必要に応じてＤＭＳＯを用いて希釈系列を作成した。Ｖｅｒｏ細胞播種の翌日、ＡＣＶ耐性ＨＳＶ−２（１．４×１０３ＰＦＵ／５００μＬ）を含有する細胞培養培地５００μＬを用いて、ＡＣＶ耐性ＨＳＶ−２をＶｅｒｏ細胞に感染させ、試験濃度（最終濃度０、１．２５、２．５、５μＭ）の化合物を含有する細胞培養培地１．５ｍＬを添加し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件下で静かに培養した。２４時間後、２ｍＬのＰＢＳ（−）にて２回洗浄を行い−８０℃にて凍結融解を３度行った後、遠心分離を行うことによりＡＣＶ耐性ＨＳＶ−２を含む細胞破砕液を上清として得た。得られた細胞破砕液中に含まれるＡＣＶ耐性ＨＳＶ−２を再度Ｖｅｒｏ細胞（６ウェルプレートに５×１０５細胞／ウェル）に１時間感染させた後、２ｍＬの細胞培養培地で２回洗浄を行った。その後、０．１％γ−グロブリンを含有する細胞培養培地４ｍＬ中で４８時間、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件下で静かに培養した。４８時間培養後、２ｍＬのＰＢＳ（−）で２回洗浄を行い、次いで、１５％酢酸／８５％エタノール溶液中にて３０分間固定の後、クリスタルバイオレットによる染色を行い、位相差顕微鏡下で細胞形態を観察するとともに、ＡＣＶ耐性ＨＳＶ−２感染による細胞死由来のプラーク数をカウントした。
表３と図１はウェルのプラーク数をカウントしたデータであり、表３と図１中で試験化合物を含有しないウェルをｃｏｎｔｒｏｌとして記載した。実施例１では、ＡＣＶの最終濃度が２．５μＭで含有された培地中では、ＨＳＶ−２の増殖率は９８％抑制されたが、実施例２で得られ用いたＡＣＶ耐性ウイルスでは、２．５μＭで含有されたＡＣＶは全く効果を認めなかった。ＡＣＶと同様にウイルスＤＮＡポリメラーゼを作用機序とし、抗ウイルス効果を発するＧＣＶが最終濃度２．５μＭで含有された培地中でもＡＣＶ含有培地と同様な結果で全く抗ウイルス作用を認めなかった。ＡＣＶ、ＧＣＶ共に５μＭで含有する培地中でもＨＳＶ−２抑制効果は４０％を超えることが無かった。このようなＡＣＶ耐性ＨＳＶ−２に対して、試験化合物（ＫＰ１００９、ＫＰ１１１５）は共に濃度依存的な増殖抑制効果を示し、試験化合物中、特にＫＰ１１１５を５μＭで含有する培地中では、ＨＳＶ−２感染により発生するプラークのほとんどすべてが抑制された。
【表３】
2009020198.tif 000089
［実施例３］  構造展開化合物によるＨＳＶ増殖抑制作用
ＫＰ１００９、ＫＰ１１１５に近い構造を有する一群の化合物ライブラリーについて、ＨＳＶ−２の増殖抑制作用を評価するために、プラークアッセイを行った。
Ｖｅｒｏ細胞（アフリカミドリザル腎細胞）を６ウェルプレートに５×１０５細胞／ウェルの割合で播種し、一晩インキュベートした。試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、必要に応じてＤＭＳＯを用いて希釈系列を作成した。Ｖｅｒｏ細胞播種の翌日、ＨＳＶ−１（１００ＰＦＵ／５００μＬ）又はＨＳＶ−２（１００ＰＦＵ／５００μＬ）を含有する細胞培養培地５００μＬを用いて、ＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２をＶｅｒｏ細胞に１時間感染させた後、ウイルスを含む細胞培養培地を除き、２ｍＬの細胞培養培地で２回洗浄した。洗浄の後、試験濃度（最終濃度０、１０、２０μＭ）の化合物と０．１％γ−グロブリンを含有する細胞培養培地４ｍＬに置換し、４８時間、３７℃、５％ＣＯ２の培養条件下で静かに培養した。４８時間培養後、２ｍＬのＰＢＳ（−）で２回洗浄を行い、次いで、１５％酢酸／８５％エタノール溶液中で３０分間固定の後、クリスタルバイオレットによる染色を行い、位相差顕微鏡下で細胞形態を観察するとともに、ＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２感染による細胞死由来のプラーク数をカウントした。
表４はウェルのプラーク数をカウントしたデータである。化合物を含有しない対照ウェルのプラーク数を１００％とし、試験濃度で化合物を含有するウェルのプラーク数の百分率を算出した。
【表４】
2009020198.tif 000090
［実施例４］  リアルタイムＰＣＲによる抗Ａｄｖ−５作用の評価
Ａ５４９細胞（ヒト肺癌細胞株）を２４ウェルプレートに１×１０５細胞／ウェルの割合で播種し、一晩インキュベートした。試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、必要に応じてＤＭＳＯを用いて希釈系列を作製した。Ａ５４９細胞播種の翌日に高力価条件（１０−４希釈）でアデノウイルスを感染させ（ウイルス液：５００μＬ）、試験濃度（最終濃度：０、５、１０、又は２０μＭ）の化合物を含有する細胞培養培地を５００μＬ添加した。２４時間後にゲノムＤＮＡを回収した。アデノウイルスゲノム配列についてのリアルタイムＰＣＲにてアデノウイルスゲノムの定量を行った。ＧＡＰＤＨについて並行して試験を行い、ＧＡＰＤＨについて得られた値により結果を補正した。リアルタイムＰＣＲには以下のプライマー及びプローブを使用した。
2009020198.tif 000091
図２及び表５に示されるように、Ａｄ５に対するＥＣ５０はシドフォビル（Ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ：ＣＤＶ）が約７．６μＭ、ＫＰ１００９が３．２３μＭ、ＫＰ１１１５が２．４０μＭであった。このことから、ＫＰ１００９及びＫＰ１１１５はいずれも、アデノウイルスに対して、抗アデノウイルス作用を有することが知られているシドフォビルを超える抗ウイルス作用を有することが示された。
【表５】
2009020198.tif 000092
［実施例５］  ｉｎ  ｖｉｖｏにおける抗ウイルス作用の評価
ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本発明の化合物のＨＳＶ−１に対する抗ウイルス作用について、ＨＳＶ−１皮膚感染モデルマウスを用いて評価を行った。
馴化期間中に、ヌードマウス（ＣＤ１（ＩＣＲ）ｎｕ／ｎｕ）の各個体を、体重測定値に基づき試験群とプラセボ群に分けた。試験開始日（Ｄａｙ０）に、マウス背部側面に２７Ｇ針にて傷をつけ、傷害部にＨＳＶ−１を感染させた（１×１０４ｐｆｕ／匹）。感染は、ＨＳＶ−１を含有する細胞培養培地を傷害部に直接滴下することにより行った。試験化合物はＰＥＧ＃４００に溶解した。ウイルス感染の１時間後から、試験群にＫＰ１１１５を経口投与し（２４０ｍｇ／ｋｇ／日）、プラセボ群にはＰＥＧ＃４００のみを投与した。１日１回、７日間にわたって経過を観察した。試験期間中に、４回（Ｄａｙ０、Ｄａｙ３、Ｄａｙ５、Ｄａｙ７）、感染部の写真撮影を行い、その結果から、ＫＰ１１１５の抗ウイルス活性を評価した。
結果を図３に示す。プラセボ群個体では傷害部付近に帯状疱疹の形成が認められるのに対して、ＫＰ１１１５投与群では病変は見られない。感染７日後での帯状疱疹の形成率についてプラセボ群と試験群とを比較すると、試験群ではプラセボ群と比較して帯状疱疹を形成していない個体が有意に少なかった（スチューデントのＴ検定：ｐ＜０．０５）。
このことから、本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、ＨＳＶ−１の感染を抑制する効果を有することが示された。
［実施例６］  ８型、１９型及び３７型アデノウイルスに対する抗ウイルス作用
Ａ５４９細胞（ヒト肺癌細胞株）を１×１０５細胞／ウェルの割合で２４ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２にて一晩培養した。流行性結膜炎患者から単離された８型、１９型又は３７型アデノウイルスを細胞に感染させた。感染時にＫＰ１１１５又はシドフォビル（Ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ：ＣＤＶ）を最終濃度１、３又は１０μＭとなるように添加した。薬剤はＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯ中で希釈系列を作製した。対照には、ＤＭＳＯのみを添加した。感染２４時間後に細胞からゲノムＤＮＡを回収した。
以下のアデノウイルスプライマー又はＧＡＰＤＨプライマーを用いてリアルタイムＰＣＲを行った。アデノウイルスプライマーを用いて得られた値をＧＡＰＤＨについての値で除算し、対照についての結果を１として誘導倍率（Ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を算出した。
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結果を図４に示す。８型、１９型及び３７型アデノウイルスのいずれについても、ＫＰ１１１５添加群（黒丸）では、シドフォビル添加群と比較して顕著に誘導倍率が低いことが見て取れる。このことは、ＫＰ１１１５が、アデノウイルス性角膜炎の原因ウイルスに対してもシドフォビルを上回る効力でアデノウイルス増殖を抑制しうることを意味している。
リアルタイムＰＣＲの結果から得られたＥＣ５０を以下の表６に示す。
【表６】
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ＫＰ１１１５は、ＥＣ５０の値においてもシドフォビルを上回っていることがわかる。
［実施例７］  ヒトサイトメガロウイルスに対する抗ウイルス作用
ＨＦＬ１細胞（ヒト肺癌細胞株）を１×１０５細胞／ウェルの割合で２４ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２にて一晩培養した。細胞に、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）を感染させた。感染時に、ＫＰ１１１５、ＫＰ１００９、又はＣＭＶに対する既存薬であるガンシクロビル（ＧＣＶ）を最終濃度１μＭ又は５μＭとなるようにそれぞれ添加した。薬剤はＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯ中で希釈系列を作製した。対照にはＤＭＳＯのみを添加した。感染１週間後に、細胞からゲノムＤＮＡを回収した。
以下のヒトサイトメガロウイルスプライマー又はＧＡＰＤＨプライマーを用いてリアルタイムＰＣＲを行った。ヒトサイトメガロウイルスプライマーを用いて得られた値をＧＡＰＤＨについての値で除算し、対照についての結果を１００％としてＣＭＶ増殖率を算出した。
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結果を図５に示す。ＫＰ１１１５、ＫＰ１００９のいずれも、試験化合物を添加していないウェル（ｃｏｎｔｒｏｌ）と比較して顕著にＨＣＭＶの増殖を低下させていることが見て取れる。このことは、本発明の化合物がヒトサイトメガロウイルスに対して抗ウイルス効果を有していることを示している。
［実施例８］  ヒトパピローマウイルスに対する抗ウイルス作用
１８型ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ１８）のＥ６タンパク質は、細胞周期に関わっているｐ５３タンパク質をユビキチン化することにより、細胞の癌化に関与することが知られている。ＨＰＶ１８のＥ６タンパク質発現量及びｐ５３タンパク質発現量に対する本発明の化合物の効果を検討した。
Ｈｅｌａ  Ｓ３細胞（ヒト子宮頸癌細胞株；ヒトパピローマウイルスゲノムを保持する）を５×１０６細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２にて２４時間培養した。ＫＰ１１１５又はシドフォビル（ＣＤＶ）を、最終濃度３０μＭとなるように添加した。薬剤はＤＭＳＯに溶解した。対照には、ＤＭＳＯのみを添加した。薬剤添加３日後に細胞を回収し、ｍＲＮＡ及び細胞溶解液を得た。
得られたｍＲＮＡを鋳型とし、以下のＨＰＶ１８  Ｅ６プライマー又はＧＡＰＤＨプライマーを用いてリアルタイムＲＴ−ＰＣＲを行った。ＨＰＶ１８  Ｅ６プライマーを用いて得られた値をＧＡＰＤＨについての値で除算し、Ｅ６遺伝子発現率の誘導倍率（Ｆｏｌｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を算出した。
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結果を図６に示す。ＫＰ１１１５添加群では、シドフォビル添加群（ＣＤＶ）と同様、試験化合物を添加していないウェル（ｃｏｎｔｒｏｌ）と比較してＥ６遺伝子の発現が低下していることが見て取れる。このことは、本発明の化合物が、ヒトパピローマウイルスの癌化に関与するＥ６遺伝子の転写を抑制することにより、ウイルス増殖抑制能を発揮することを示している。
また、上記で得られた細胞溶解液をＳＤＳ−ＰＡＧＥにて展開し、抗ｐ５３抗体を用いたウエスタンブロットを行うことにより、ｐ５３の発現を評価した。
結果を図７に示す。ＫＰ１１１５添加群では、対照（ｃｏｎｔｒｏｌ）及びシドフォビル添加群（ＣＤＶ）と比較して、ｐ５３の発現量が顕著に上昇していることが見て取れる。このことは、本発明の化合物が、そのパピローマウイルス増殖抑制活性によってウイルスタンパク質を減少させ、細胞周期タンパク質の分解を阻害し、したがって正常な細胞機能を回復させるのに有効であることを示唆している。
【産業上の利用可能性】
【０００９】
本発明者らは、多数の化合物を合成し、スクリーニングした結果、式Ｉの構造を有する化合物が優れた抗ＤＮＡウイルス活性を有することを見出した。現在利用できる抗ＤＮＡウイルス剤は非常に限られており、本発明に係る薬剤は新たな治療選択肢を提供しうるものである。また驚くべきことに、これらの化合物は薬剤耐性ウイルスに対しても極めて有効であることが見出された。
すなわち本発明は、ＤＮＡウイルス感染症の治療に新たな選択肢を提供するものであり、さらに重要なこととして、本発明にかかるＤＮＡウイルス感染症の予防又は治療剤は、アシクロビルやガンシクロビルといった既存のヌクレオシドアナログ系薬剤に対して耐性を獲得したウイルスに対しても効果を発揮することができる。薬剤耐性ウイルスの発生は臨床現場では大きな脅威となっており、本発明に係る薬剤はそれに対処するための極めて有効な選択肢を提供しうるものである。
本明細書で引用したすべての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参照により本明細書に取り入れるものとする。
［配列表］
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【図１】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図３】
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【図７】
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【国際調査報告】
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