【手続補正書】
【提出日】平成16年5月31日(2004.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を含む、哺乳動物におけるインスリン抵抗性症候群を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が、式（Ｉ）：
【化１】
2005508978.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＡｒ、ＳＡｒ、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、キサンテン及びナフタレンからそれぞれ独立して選ばれる１〜２個の基で場合により置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、式：
【化２】
2005508978.tif 000002
｛式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルはヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換され、前記フェニル基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基で場合により置換されており；又はＲ４とＲ５は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい。｝の基であり；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている；
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３の場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではあり得ない。］の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（I）中、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり；Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ４）アルキル、シクロペンチル又はピリジニルであり；Ｒ３が、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及びヘテロアリールから選ばれる１〜２個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義における前記アルキルは、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されているヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換されており；又はＲ４とＲ５が一緒になってＣ２アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ原子を組み込んでおり；ヘテロアリールは、少なくとも２個の窒素原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、ヘテロ環の定義における前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
５−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、そのプロドラッグ、又はその、もしくは前記プロドラッグの製薬上許容しうる塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を含む、哺乳動物における２型糖尿病を治療するための医薬組成物。
【請求項６】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が、式（Ｉ）：
【化３】
2005508978.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＡｒ、ＳＡｒ、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、キサンテン及びナフタレンからそれぞれ独立して選ばれる１〜２個の基で場合により置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、式：
【化４】
2005508978.tif 000004
｛式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルはヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換され、前記フェニル基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基で場合により置換されており；又はＲ４とＲ５は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい。｝の基であり；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている；
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３の場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではあり得ない。］の化合物又はその製薬上許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（I）中、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり；Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ４）アルキル、シクロペンチル又はピリジニルであり；Ｒ３が、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及びヘテロアリールから選ばれる１〜２個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義における前記アルキルは、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されているヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換されており；又はＲ４とＲ５が一緒になってＣ２アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ原子を組み込んでおり；ヘテロアリールは、少なくとも２個の窒素原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、ヘテロ環の定義における前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
５−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、そのプロドラッグ、又はその、もしくは前記プロドラッグの製薬上許容し得る塩を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記ＰＤＥ９阻害薬、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩を含む、哺乳動物における異常脂質血症を治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が、式（Ｉ）：
【化５】
2005508978.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＡｒ、ＳＡｒ、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、キサンテン及びナフタレンからそれぞれ独立して選ばれる１〜２個の基で場合により置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、式：
【化６】
2005508978.tif 000006
｛式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルはヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換され、前記フェニル基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基で場合により置換されており；又はＲ４とＲ５は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい。｝の基であり；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている；
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３の場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではあり得ない。］の化合物又はその製薬上許容し得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬と、プロテインキナーゼ阻害薬；ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ；減量剤；インスリン；ＰＰＡＲ−γアゴニスト；ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト；ＰＰＡＲ−αアゴニスト；デュアルＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−αアゴニスト；ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；ビグアニド；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；アルドースレダクターゼ阻害薬；又はＰＤＥ５阻害薬の一つ以上とを含む組合せ剤。
【請求項１２】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が、式（Ｉ）：
【化７】
2005508978.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＡｒ、ＳＡｒ、ＮＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、キサンテン及びナフタレンからそれぞれ独立して選ばれる１〜２個の基で場合により置換された直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ａｒは、式：
【化８】
2005508978.tif 000008
｛式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ、前記アルキルはヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換され、前記フェニル基はハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基で場合により置換されており；又はＲ４とＲ５は一緒になって（Ｃ２−Ｃ３）アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子を場合により組み込んでいてもよい。｝の基であり；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｓ及びＮからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている；
ただし、Ｒ１が−ＣＨ３の場合、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ではあり得ない。］の化合物又はその製薬上許容しうる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１１に記載の組合せ剤。
【請求項１３】
式（I）中、Ｒ１がＨ又はＣＨ３であり；Ｒ２が（Ｃ３−Ｃ４）アルキル、シクロペンチル又はピリジニルであり；Ｒ３が、Ａｒ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル及びヘテロアリールから選ばれる１〜２個の基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｈ、ハロ、フェノキシ、フェニル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の定義における前記アルキルは、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されているヘテロアリール基又はフェニル基によって場合により置換されており；又はＲ４とＲ５が一緒になってＣ２アルキルリンクを形成してもよく、前記リンクはＯ原子を組み込んでおり；ヘテロアリールは、少なくとも２個の窒素原子を含有する芳香族５〜６員ヘテロ環であり、前記へテロ環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びフェニルからそれぞれ独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており、ヘテロ環の定義における前記フェニルはハロ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる１〜３個の基によって場合により置換されている、請求項１２に記載の組合せ剤。
【請求項１４】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬が５−（３−クロロ−ベンジル）−３−イソプロピル−１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、そのプロドラッグ、又はその、もしくは前記プロドラッグの製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容し得るビヒクル、担体又は希釈剤を含む、請求項１３に記載の組合せ剤。
【請求項１５】
ａ）ｃＧＭＰ  ＰＤＥ９阻害薬、そのプロドラッグもしくは溶媒和物、又は前記化合物、プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩、及び製薬上許容しうる担体、ビヒクル、又は希釈剤を含む第一の単位剤形と；
ｂ）プロテインキナーゼ阻害薬；
ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ；
減量剤；
インスリン；
ＰＰＡＲ−γアゴニスト；
ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト；
ＰＰＡＲ−αアゴニスト；
デュアルＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−αアゴニスト；
ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬；
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬；
ビグアニド；
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬；
アルドースレダクターゼ阻害薬；又は
ＰＤＥ５阻害薬；
前記プロテインキナーゼ阻害薬、ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ、減量剤、インスリン、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、デュアルＰＰＡＲ−γ／ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、ビグアニド、バスタチン、アルドースレダクターゼ阻害薬もしくはＰＤＥ５阻害薬のプロドラッグもしくは溶媒和物；又はその、もしくは前記プロドラッグもしくは溶媒和物の製薬上許容しうる塩、及び、製薬上許容しうる担体、ビヒクル又は希釈剤を含む第二の単位剤形と；そして
ｃ）容器と
を含むキット。