【手続補正書】
【提出日】平成16年7月13日(2004.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
これ以外にも、ＰＤＥIVに特異的な阻害を示す化合物が公知（特開昭６２−２８１８６４号公報、米国特許５１２８３５８号公報、ＷＯ９４／１０１１８号公報、ＷＯ９４／１２４６１号公報、特開平５−１１７２３９号公報、特開平７−１０１８６１号公報、ＷＯ９５／０３７９４号公報、ＷＯ９５／０８５３４号公報等）であるが、現在までに臨床上適用されるには至っておらず、更に有用な化合物の開発が望まれている。また、特開昭６４−６２６２号公報には、下記一般式（II）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
Ｒ3としては水素原子が挙げられ、Ｒ3のＣ1〜Ｃ5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられ、このＣ1〜Ｃ5の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基は、置換基としてハロゲン原子；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アミノ基；カルボニル基；酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいアリール基（フェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基等）またはアルコキシカルボニル基等を有していてもよく、具体的に置換基を有するＣ1〜Ｃ5のアルキル基としては、エトキシカルボニルメチル基、ベンジル基、４−ブロモベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基、ピリジルメチル基、フリルメチル基、チアゾリルメチル基、２−キノリルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
更にＲ3のＣ3〜Ｃ7のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ、Ｒ3の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいアリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基、ピリジル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基等が挙げられ、Ｒ3のアシル基としてはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、２−ナフトイル基、３−フロイル基、２−テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基等が挙げられる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して水素原子が挙げられ、Ｒ5およびＲ6のそれぞれ独立したＣ1〜Ｃ6の直鎖または分岐鎖アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、これらは置換基としてハロゲン原子；水酸基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；シクロアルキル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基；酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよいアリール基を有してもよい。Ｒ5およびＲ6のそれぞれ独立したアリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、ピリジル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基等が挙げられ、これらは置換基としてハロゲン原子；水酸基；シアノ基；アミノ基；カルボキシル基；アルキル基；シクロアルキル基；ハロアルキル基；カルバモイル基；アルコキシ基；アルキルカルボニル基等を有してもよい。
Ｒ5およびＲ6として好ましくは、水素原子が挙げられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
（２）２−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）モルホリン−５−オン
実施例１（２）と同様の手法を用い、２−アミノ−１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノールのかわりに、２−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）エタノールを使用し、２−［（クロロアセチル）アミド］−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）エタノールの粗生成物を得る。この粗生成物とカリウムｔブトキシドをｔブタノール中、一晩還流する。次いで反応溶液を室温に戻した後、氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を除去し、粗生成物を得る。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；９０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、淡黄色固体の標記化合物（収率３１．０％）を得る。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．８４（２Ｈ，ｍ）、３．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２１，３．４２，３．４２Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１０．２５Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ）、４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０９Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０９Ｈｚ）、４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２５，３．４２Ｈｚ）、６．３４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．９５Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．５８−１．６７（２Ｈ，ｍ）、１．７２−２．００（６Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２１，３．４２Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１０．７４Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ）、４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，３．４２Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８４−６．９３（３Ｈ，ｍ）
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
＜実施例１８＞
２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（２−キノリルメチル）モルホリン−５−オン（表1の化合物Ｎo．１８）の合成
実施例１３と同様の手法を用い、４−ブロモベンジルブロミドのかわりに２−クロロメチルキノリン塩酸塩を使用し、黄色油状の標記化合物（収率２７．４％）を得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．１４（２Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．３５Ｈｚ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．３５Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１８，２．９３Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１８，２．９３Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０９Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０９Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ，ｍ）、６．５１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８９−６．９１（２Ｈ，ｍ）、７．１５−７．２２（４Ｈ，ｍ）、７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．３６（４Ｈ，ｍ）
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．０９（３Ｈ，ｓ）、３．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．９１Ｈｚ）、３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．８３Ｈｚ）、３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．８３Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）、４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ）、５．０８−５．１２（１Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｓ）、６．８２（１Ｈ，ｓ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）、７．１５−７．３４（９Ｈ，ｍ）
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．５７（３Ｈ，Ｓ）、３．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，３．４２Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６０，６．３５Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、５．２６（１Ｈ，ｍ）、６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ）、９．８７（１Ｈ，ｓ）
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
（２）２−アミノ−１−［３−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−メトキシフェニル］エタノール
実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに３−［３−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、黒色油状の２−アミノ−１−［３−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−メトキシフェニル］エタノールを得る。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５３】
（２）２−［３−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−メトキシフェニル］モルホリン−５−オン
実施例３（２）と同様の手法を用い、２−アミノ−１−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）エタノールのかわりに、２−アミノ−１−［３−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］−４−メトキシフェニル］エタノールを使用し、淡褐色固体の標記化合物（収率３２．０％）を得る。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．３０（３Ｈ，ｓ）、１．３６（３Ｈ，ｓ）、１．６１−１．６４（２Ｈ，ｍ）、１．８５−２．０５（６Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６５，６．８４Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６５，２．９３Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．４５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）、４．７９（１Ｈ，ｍ）、４．９３（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．９０−６．９４（２Ｈ，ｍ）
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
（２）２−アミノ−１−［３−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル］エタノール
実施例１（１）と同様の手法を用い、３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのかわりに３−［３−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−４−メトキシベンズアルデヒドを使用し、橙色固体の２−アミノ−１−［３−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−４−メトキシフェニル］エタノールを得る。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１３】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．３２−１．４２（２Ｈ，ｍ）、１．５４−１．６８（４Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．４４（１Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２１，２．９３Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２１，１０．７５Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６０Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７５，２．９３Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，１．４６Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ）