(57)【要約】本発明は、一般式［Ｉ］：2008081914.tif 000030［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基などであり、Ｒ３及びＲ４は、同一若しくは異なって、水素原子、低級アルキル基、ＮＲａＲｂ、フェニル基、フェニル基で置換される低級アルキル基、４員ないし７員の脂肪族複素環基、４員ないし７員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基、５員ないし６員の芳香族複素環基、５員ないし６員の芳香族複素環基で置換される低級アルキル基などであり、Ｒ５は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、又は低級アルキル基である。］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、に関する。
2008081914.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
2008081914.tif 000029
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なって、水素原子；  ＜置換基群α＞から選択される置換基；  ＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基；  又は、置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、同一若しくは異なって、
ａ）水素原子；
ｂ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいベンジル基、又は置換されていてもよいシクロアルキル基である。）で置換される低級アルキル基；
ｃ）＜置換基群β＞から選択される置換基；
ｄ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基；
ｅ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルケニル基；
ｆ）フェニル基；
ｇ）フェニル基で置換される低級アルキル基；
ｈ）４員ないし７員の脂肪族複素環基；
ｉ）４員ないし７員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基；
ｊ）５員ないし６員の芳香族複素環基；又は、
ｋ）５員ないし６員の芳香族複素環基で置換される低級アルキル基（ここで、前記フェニル基、脂肪族複素環基、及び芳香族複素環基は、それぞれ独立して、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよく、さらに、前記ｂ）、ｇ）、ｉ）、及びｋ）の低級アルキル基は、適宜置換されてもよい。）であるか、
或いは、Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、４員ないし７員の脂肪族複素環基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）を形成し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、又は低級アルキル基である。
＜置換基群α＞及び＜置換基群β＞は、下記のように定義される。
＜置換基群α＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基
＜置換基群β＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、及びベンジル基］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、＜置換基群α＞から選択される置換基、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、又は、シクロプロピル基であり、かつ、＜置換基群α＞が、ハロゲン原子であり；  及び
Ｒ２が、水素原子である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が、同一若しくは異なって、
ａ）水素原子；
ｂ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、低級アルキル基、ベンジル基であり、又はシクロアルキル基であり、ここで、前記ベンジル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、下記１ないし３）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記シクロアルキル基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）で置換される低級アルキル基；
ｃ）＜置換基群β＞から選択される置換基；
ｄ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基；
ｅ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルケニル基；
ｆ）フェニル基；
ｇ）フェニル基で置換される低級アルキル基；
ｈ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基；
ｉ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基；
ｊ）ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される５員ないし６員の芳香族複素環基；又は、
ｋ）ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される５員ないし６員の芳香族複素環基で置換される低級アルキル基（ここで、前記フェニル基、脂肪族複素環基、及び芳香族複素環基は、それぞれ独立して、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）であるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）を形成する、請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
Ｒ５が、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、又はメチル基である、請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、
ａ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、又は炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は、下記１ないし３）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記シクロアルキル基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）で置換される低級アルキル基；
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基；  又は、
ｃ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）である、請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項６】
Ｒ１が、フッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、シクロプロピル基又は塩素原子、である、請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項７】
＜置換基群β＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルスルホニル基、及び低級アルコキシ基、である、請求項６記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、
ａ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、低級アルキル基、又は炭素数５個ないし６個のシクロアルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は、下記１ないし３）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）で置換される低級アルキル基；又は
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）である、請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項９】
Ｒ１が、フッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、シクロプロピル基、又はハロゲン原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換若しくはＮ，Ｎ−ジ置換されるアミノ低級アルキル基（ここで、前記低級アルキル基は、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基である。）、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピペリジニル基、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピロリジニル基、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるアゼチジニル基、又は炭素数５個ないし６個のシクロアルキル基であり（ここで、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、及びアゼチジニル基は、それぞれ独立して、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基で、さらに置換されていてもよく、また、前記シクロアルキル基は、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素数１個ないし３個のアルキル基で置換されていてもよい。）；
Ｒ５が、シアノ基、ハロゲン原子、又はメチル基である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチル基、エチル基、二フッ化メチル基、三フッ化メチル基、シクロプロピル基、又は塩素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、ジメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、１，１−ジメチルプロピルアミノ基、又はｔ−ブチルアミノ基で置換される、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基；  炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピペリジニル基；  炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピロリジニル基；  炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるアゼチジニル基；  或いは、メチル基若しくはヒドロキシメチル基で置換されてもよいシクロペンチル基であり（ここで、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、及びアゼチジニル基は、それぞれ独立して、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基で、さらに置換されていてもよい。）；
Ｒ５が、シアノ基、フッ素原子、又はメチル基である、請求項９記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１１】
（ａ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｂ）（１Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−ブロモ−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、
（ｃ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｄ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｅ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｆ）４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｇ）４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｈ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｉ）２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｊ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｋ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｌ）４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｍ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｎ）（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−［（１，１−ジメチルプロピル）アミノ］エタノール、
（ｏ）（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−［（１−メチルシクロペンチル）アミノ］エタノール、
（ｐ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｑ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｒ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｓ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛５−フルオロ−４−［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタノール、
（ｔ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノール、
（ｕ）１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール、
（ｖ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メタノール、
（ｗ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メタノール、又は
（ｘ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタノール、
である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１２】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、ＰＬＫ１阻害剤。
【請求項１４】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、抗がん剤。
【請求項１５】
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、請求項１に記載の一般式［Ｉ］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、並びに
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤（ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。）：
からなる組み合わせ製剤。
【請求項１６】
２つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、経口製剤又は非経口製剤である、請求項１５記載の製剤。
【請求項１７】
薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１５の記載と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤１個以上を、さらに組み合わせた、請求項１５記載の製剤。
【請求項１８】
組み合わせ製剤のうち、一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
（ａ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｂ）（１Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−ブロモ−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、
（ｃ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｄ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｅ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｆ）４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｇ）４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｈ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｉ）２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｊ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｋ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｌ）４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｍ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｎ）（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−［（１，１−ジメチルプロピル）アミノ］エタノール、
（ｏ）（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−［（１−メチルシクロペンチル）アミノ］エタノール、
（ｐ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｑ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｒ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｓ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛５−フルオロ−４−［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタノール、
（ｔ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ）エチル）フェニル］（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノール、
（ｕ）１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール、
（ｖ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メタノール、
（ｗ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ）エチル）フェニル］（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メタノール、又は
（ｘ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタノール、
或いは、その薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤である、請求項１５記載の製剤。
【請求項１９】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の一般式［Ｉ］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１５の記載と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野で有用であり、ＰＬＫ１阻害作用に基づいて、腫瘍細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する、新規置換アミノピリミジン誘導体、及びそれを含むＰＬＫ１阻害剤並びに抗がん剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常細胞と比較してがん細胞は一般的に増殖が活発であるとされており、多くの場合、細胞周期制御機構の異常による無秩序な増殖ががんの原因であると考えられている。細胞周期において有糸分裂期（Ｍ期）は、染色体を娘細胞に均等に分配するステップであり、この過程の厳密な制御は細胞の増殖、生存に不可欠である。従って、Ｍ期の進行を阻害することは細胞増殖の抑制に有効な手段であると考えられ、実際にタキソールやビンクリスチン等のＭ期を標的をした抗がん剤が臨床で有効な成績を収めている。
Ｍ期の進行の多くのステップがタンパク質のリン酸化を行うプロテイン・キナーゼによって制御されていることが知られている。ＰＬＫ（ポロ  ライク  キナーゼ（ｐｏｌｏ  ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅｓ））ファミリーはＭ期を含む細胞周期の制御に重要な役割を果たしているセリンスレオニンキナーゼであり、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＳＡＫの４つの類似したタンパク質から構成される（ネイチャー・レビュー・モレキュラー・セル・バイオロジー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、第５巻、４２９頁、（２００４年））。その中でもＰＬＫ１は哺乳動物細胞のＭ期の複数の重要な段階に関与していることが知られている。即ち、ＰＬＫ１はＭ期への進入、中心体の制御、染色体の分離、細胞質分裂等の各ステップに、様々な基質をリン酸化することによって関与していることが報告されている（ネイチャー・レビュー・モレキュラー・セル・バイオロジー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、第５巻、４２９頁、（２００４年））。
さらに、ＰＬＫ１はヒトの様々ながん組織において過剰発現しているという報告が多数ある。例えば、非小細胞肺がん（オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第１４巻、５４３頁、（１９９７年））、頭頸部がん（キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第１５巻、２７９４頁、（１９９９年））においてＰＬＫ１の過剰発現が認められ、またＰＬＫ１の過剰発現はこれら患者の予後と相関するというデータが得られている。他に、大腸がん、食道がん、卵巣がん、メラノーマといったがん種においてもＰＬＫ１の発現が上昇しているという報告がある。以上の報告は、ＰＬＫ１の過剰発現が細胞の癌化になんらかの形で関与していること、またＰＬＫ１の機能が特にがん細胞におけるＭ期の進行に重要である、ということを示唆している。
これらの事実より、ＰＬＫ１を標的とした抗がんアプローチとしての可能性が考えられる。実際に、様々な実験手法を用いてがん細胞に対するＰＬＫ１の機能阻害効果を調べる実験が複数報告されている。例えばＰＬＫ１の機能阻害変異体をウイルスベクターを用いて細胞内に発現させる実験では、ＰＬＫ１阻害によるがん細胞選択的な細胞死の誘導が報告されている（セル・グロウス・アンド・ディファレンシエーション（Ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｉｆｆ．）、第１１巻、６１５頁、（２０００年））。またＰＬＫ１に対するｓｉＲＮＡ（ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）、第９４巻、１８６３頁、（２００２年））が、がん細胞に増殖阻害やアポトーシスを誘導するという報告もある。さらに、ＰＬＫ１に対するｓｈＲＮＡ（ジャーナル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）、第９６巻、８６２頁、（２００４年））やアンチセンスオリゴヌクレオチド（オンコジーン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第２１巻、３１６２頁、（２００２年））がマウスＸｅｎｏｇｒａｆｔモデルで抗腫瘍効果を示すことが報告されている。これらの実験結果は、ＰＬＫ１活性の阻害ががん細胞に増殖抑制や細胞死の誘導をもたらすことを示しており、ＰＬＫ１阻害剤が抗がん剤とし有効であることを強く示唆している。
本出願の発明者は、先にＰＬＫ阻害作用を有する置換イミダゾール誘導体について出願した（国際公開第２００６／０２５５６７号パンフレット）。
【発明の開示】
【０００３】
ＰＬＫ１阻害作用に基づく抗腫瘍剤を開発すべく、ＰＬＫ１阻害作用を示し、それに基づく細胞増殖抑制作用が優れた新規なアミノピリミジン誘導体を創製することが本発明の解決課題である。
本発明者等は、上記課題を解決すべく、アミノピリミジン誘導体を広く合成し、一般式［Ｉ］で表される化合物が、優れたＰＬＫ１阻害作用、及びそれに基づく細胞増殖抑制作用を示すことを見いだして本発明を完成した。
即ち、本発明は、
一般式［Ｉ］：
2008081914.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なって、水素原子；  ＜置換基群α＞から選択される置換基；  ＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基；  又は、置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、同一若しくは異なって、
ａ）水素原子；
ｂ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいベンジル基、又は置換されていてもよいシクロアルキル基である。）で置換される低級アルキル基；
ｃ）＜置換基群β＞から選択される置換基；
ｄ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基；
ｅ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルケニル基；
ｆ）フェニル基；
ｇ）フェニル基で置換される低級アルキル基；
ｈ）４員ないし７員の脂肪族複素環基；
ｉ）４員ないし７員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基；
ｊ）５員ないし６員の芳香族複素環基；又は、
ｋ）５員ないし６員の芳香族複素環基で置換される低級アルキル基（ここで、前記フェニル基、脂肪族複素環基、及び芳香族複素環基は、それぞれ独立して、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよく、さらに、前記ｂ）、ｇ）、ｉ）、及びｋ）の低級アルキル基は、適宜置換されてもよい。）であるか、或いは、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、４員ないし７員の脂肪族複素環基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）を形成し；
Ｒ５は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、又は低級アルキル基である。
＜置換基群α＞及び＜置換基群β＞は、下記のように定義される。
＜置換基群α＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基
＜置換基群β＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、及びベンジル基］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、に関する。なお、上記式（Ｉ）で表される化合物には、当該化合物のラセミ体のみならず、存在可能なすべてのエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
また、本発明は、がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式［Ｉ］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、並びに
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤（ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。）：
からなる組み合わせ製剤、に関する。
さらに、本発明は、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式［Ｉ］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記と同義である。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含むことを特徴とする医薬組成物、に関する。
また、本発明は、治療上有効量の上記一般式［Ｉ］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される治療上有効量の抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルと組み合わせて、同時に、別々に、又は順次に投与することを特徴とするがん治療方法、に関する。
さらに、本発明は、がん治療のための医薬を製造するための、ＰＬＫ１阻害剤の使用、及び、がん治療のための医薬を製造するための、抗がん剤と組み合わせた、ＰＬＫ１阻害剤の使用、に関する。また、本発明は、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、当該哺乳類に治療上の有効量のＰＬＫ１阻害剤を投与することを特徴とする方法、及び、哺乳類（特にヒト）におけるがんを治療する方法であって、治療上の有効量の抗がん剤と組み合わせて、当該哺乳類に治療上の有効量のＰＬＫ１阻害剤を投与することを特徴とする方法、に関する。
また、本発明は、ＰＬＫ１阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、及び、抗がん剤と一緒に、ＰＬＫ１阻害剤を有効成分として含有するがん治療剤、に関する。
次に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルケニル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタンジエニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「シクロアルキル基」とは、３員ないし８員の脂肪族環状基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、好ましくは、３員ないし６員の脂肪族環状基である。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「脂肪族複素環基」とは、一般には、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくも１個の原子を含み、単環又は２環ないし３環からなる縮合環である、飽和若しくは不飽和脂肪族複素環基をいい、例えば、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリノ基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。上記式（Ｉ）中の「４員ないし７員の脂肪族複素環基」とは、４員ないし７員の単環である、前記飽和若しくは不飽和脂肪族複素環基であり、例えば、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「芳香族複素環基」とは、一般には、窒素原子や酸素原子などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族性の複素環基を示し、例えば、５員ないし７員の単環式複素環基、及び、これに３員ないし８員の環が縮合した縮環式複素環基などであり、具体的には、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソオキサゾリル基、イソキノリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリル基、キノキサリニル基、キノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基などが挙げられる。上記式（Ｉ）中の「５員ないし６員の芳香族複素環基」とは、５員ないし６員の前記芳香族性単環式複素環基であり、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソオキサゾリル基などが挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、中でも例えばフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ−置換した置換基をいい、例えばＮ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−イソブチルアミノ基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「ジ低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキル基」がＮ，Ｎ−ジ置換した置換基をいい、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジペンチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「アミノ低級アルキル基」とは、アミノ基で置換された炭素数１ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えばアミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、１−アミノプロピル基、２−アミノプロピル基、アミノイソプロピル基、１−アミノブチル基、２−アミノブチル基、アミノイソブチル基、アミノｓｅｃ−ブチル基、アミノｔｅｒｔ−ブチル基、１−アミノペンチル基、２−アミノペンチル基、３−アミノペンチル基、１−アミノヘキシル基、２−アミノヘキシル基、３−アミノヘキシル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基の硫黄原子に上記「低級アルキル」が結合した置換基をいい、例えばメチルスルホニル基、エチルスホニル基、ブチルスルホニル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルキルスルホニル基」がＮ−置換した置換基をいい、例えばメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシ基」とは、酸素原子に「低級アルキル基」が結合した基をいい、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルコキシ基」が結合した基をいい、具体的には例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、アミノ基に上記「低級アルコキシカルボニル基」がＮ−置換した基をいい、具体的には例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ネオペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基、イソヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイル基」とは、カルボニル基に上記「低級アルキル基」が結合した基をいい、カルボニル基に炭素数１ないし５個のアルキル基が結合した基が好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ペンタノイル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルカノイルオキシ基」とは、酸素原子に上記「低級アルカノイル基」が結合した基をいい、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキルチオ基」とは、硫黄原子に上記「低級アルキル」が結合した置換基をいい、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ブチルチオ基等が挙げられる。
「ＰＬＫ」とは、ポロ  ライク  キナーゼ（ｐｏｌｏ  ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅ）を表す。
「ＰＬＫ１」とは、ＰＬＫ（ポロ  ライク  キナーゼ（ｐｏｌｏ  ｌｉｋｅ  ｋｉｎａｓｅ））ファミリーはＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＳＡＫから構成されるが、その中の一つである。
「ＰＬＫ１阻害剤」とは、ポロ  ライク  キナーゼ１を阻害する薬剤である。
「その薬学的に許容される塩若しくはエステル」、及び「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」の説明は後述する。
本明細書で用いる「がん治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。さらに好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。
本明細書で用いる「がん」という用語は、固形がん及び造血器がんである。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などである。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫などである。
本明細書で用いる「製剤」という用語は、経口製剤及び非経口製剤を含む。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などであり、好ましくは、錠剤、カプセル剤などである。一方、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には、注射剤、点滴剤などであり、好ましくは、静脈内注射剤又は静脈内点滴剤である。
本明細書で用いる「組み合わせ製剤」という用語は、治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための２個以上の製剤からなるものをいい、それらが、いわゆるキット型の製剤又は医薬組成物になっていてもよい。上述したような、がん治療において用いる２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、さらに１個以上の製剤を組み合わせたものも、上記「組み合わせ製剤」に含まれる。
上述した２個の別個の製剤に対して、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、前記と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤１個以上を、さらに組み合わせることもできる。この場合、さらに加えられた１個以上の製剤は、上記２つの別個の製剤と、同時に、別個に、又は順次に投与されてもよい。例えば、３つの製剤からなる組み合わせ製剤としては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を含む製剤、５−フルオロウラシルを含む製剤、及びロイコボリンを含む製剤が挙げられる。
ここで、上記の組み合わせ製剤において、２個の別個の製剤の両方が、経口製剤又は非経口製剤であってもよく、また、一方が経口製剤であり、もう一方が非経口製剤（注射剤又は点滴剤）であってもよい。
本発明に係る「製剤」においては、通常、本発明に係る化合物の治療上の有効量を薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と共に含んでいてもよい。この製剤化技術は、当該技術分野の当業者にとって技術常識であると考えられ、よく知られている。好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、当業者によく知られている多くの方法で経口製剤用、静脈内点滴用又は注射用に製剤化することができる。
本明細書で用いる「投与」という用語は、本発明に係る組み合わせ製剤を用いる場合、非経口投与及び／又は経口投与を意味する。即ち、組み合わせ製剤を投与する場合、両方とも非経口投与でもよく、一方が非経口投与でもう一方が経口投与でもよく、また、両方とも経口投与でもよい。ここで、「非経口投与」は、例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与などであり、好ましくは、静脈内投与である。また、３個以上の製剤が組み合わされて投与される場合でも、少なくとも１個の製剤は、非経口投与されてもよく、好ましくは、静脈内投与されてもよく、さらに好ましくは静脈内点滴又は静脈内注射されてもよい。また、３個以上の製剤が組み合わされて投与される場合において、いずれも経口製剤又は非経口製剤であってもよい。
なお、本発明の実施において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物は、他の抗がん剤と同時に投与してもよい。また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してから連続して他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与してから上記一般式（Ｉ）で示される化合物を連続して投与してもよい。さらに、上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与し、時間をおいて別々に他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与し、時間を置いて別々に上記一般式（Ｉ）で示される化合物を投与してもよい。かかる投与順序及び投与間隔は、用いられる上記一般式（Ｉ）で示される化合物を含む製剤、及びそれと併用される抗がん剤を含む製剤、治療すべきがん細胞の種類、患者の状態などに応じて、当業者が適宜選択することができる。
また、本明細書で用いる「同時に」とは、ほぼ同じ時間に治療に使用することをいい、「別々に」とは、異なった時間に別々に治療に使用することをいい、例えば、１日目に１つの薬剤、２日目にもう１つの薬剤を治療に使用するような場合をいう。「順次に」とは、順番に従って使用することをいい、例えば、最初に１つの薬剤を使用し、次いで、決められた時間後に、他の薬剤を治療に使用するような場合をいう。
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド  ジソディウムなどである。
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどである。
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物を化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどである。
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられる。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構および活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田  他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（ＩＩ）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。
本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ；  ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、または分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン  アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ  オクタソディウム、デニリューキン  ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン  アルファ、アルセニック  トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに；  ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに；  オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に；  ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に；  カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に；  イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に；  トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に；  テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に；  リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード  Ｎ−オキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ウェルファーマから；  シクロホスファミドは、エンドキサン（商品名）として塩野義製薬から；  イホスファサミドは、イフォミド（商品名）として塩野義製薬から；  メルファランは、アルケラン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から；  ミトブロニトールは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から；  カルボコンは、エスキノン（商品名）として三共から；  チオテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から；  ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ウエルファーマから；  及びニムスチンは、ニダラン（商品名）として三共から；  テモゾロミドは、テモダール（商品名）としてシェリングから；  及びカルムスチンは、グリアデル  ウォファー（商品名）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（商品名）として武田薬品から；  ６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（商品名）としてアベンティスから；  メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から；  ５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（商品名）として協和発酵から；  テガフールは、フトラフール（商品名）として大鵬薬品から；  ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから；  カルモフールは、ヤマフール（商品名）として山之内製薬から；  シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から；  シタラビンオクホスファートは、ストラシド（商品名）として日本化薬から；  エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から；  Ｓ−１は、ＴＳ−１（商品名）として大鵬薬品から；  ゲムシタビンは、ゲザール（商品名）としてリリーから；  フルダラビンは、フルダラ（商品名）として日本シェーリングから；  及びペメトレクスド  ジソディウムは、アリムタ（商品名）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から；  ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から；  ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から；  ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（商品名）として山之内製薬から；  ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から；  ペプロマイシンは、ペプロ（商品名）として日本化薬から；  マイトマイシンＣは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から；  アクラルビシンは、アクラシノン（商品名）として山之内製薬から；  ピラルビシンは、ピノルビン（商品名）として日本化薬から；  エピルビシンは、ファルモルビシン（商品名）としてファルマシアから；  ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（商品名）として山之内製薬から；  イダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてファルマシアから；  シロリムスは、ラパムン（商品名）としてワイスから；  及びバルルビシンは、バルスター（商品名）としてアンスラ  ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（商品名）として塩野義製薬から；  ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名）として杏林製薬から；  ビンデシンは、フィルデシン（商品名）として塩野義製薬から；  エトポシドは、ラステット（商品名）として日本化薬から；  ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から；  ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから；  パクリタキセルは、タキソール（商品名）としてブリストルから；  及びビノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（商品名）として日本化薬から；  カルボプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから；  ネダプラチンは、アクプラ（商品名）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（商品名）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから；  トポテカンは、ハイカムチン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（商品名）としてアストラゼネカから；  イマチニブは、グリベック（商品名）としてノバルティスから；  及びエルロチニブは、タルセバ（商品名）としてオーエスアイ  ファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。
上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（商品名）としてブリストルマイヤーズスクイブから；  ベバシズマブは、アバスチン（商品名）としてジェネンテックから；  リッキシマブは、リッキサン（商品名）としてバイオジェンから；  アレムツズマブは、カンパス（商品名）としてベルレックスから；  及びトラスツズマブは、ハーセプチン（商品名）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（商品名）として住友製薬から；  インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（商品名）として武田薬品から；  インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（商品名）としてシェリングプラウから；  インターフェロンβは、ＩＦＮβ（商品名）として持田製薬から；  インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（商品名）として塩野義製薬から；  及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（商品名）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（商品名）として三共から；  レンチナンは、レンチナン（商品名）としてアベンテイスから；  シゾフィランは、ソニフィラン（商品名）として科研製薬から；  ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から；  及びウベニメクスは、ベスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（商品名）として日本ワイスレダリーから；  Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（商品名）として協和発酵から；  プロカルバジンは、ナツラン（商品名）として日本ロシュから；  ダカルバジンは、ダカルバジン（商品名）として協和発酵から；  ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（商品名）としてブリストルから；  ペントスタチンは、コフォリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から；  トレチノインは、ベサノイド（商品名）として日本ロシュから；  アレファセプトは、アメビブ（商品名）としてバイオジェンから；  ダルベポエチン  アルファは、アラネスプ（商品名）としてアムジェンから；  アナストロゾールは、アリミデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  エキセメスタンは、アロマシン（商品名）としてファイザーから；  ビカルタミドは、カソデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  リュープロレリンは、リュープリン（商品名）として武田薬品から；  フルタミドは、ユーレキシン（商品名）としてシェリングプラウから；  フルベストラントは、ファスロデックス（商品名）としてアストラゼネカから；  ペガプタニブ  オクタソディウムは、マクゲン（商品名）としてギリードサイエンスから；  デニリューキン  ジフティトクスは、オンタック（商品名）としてリガンドから；  アルデスリューキンは、プロリューキン（商品名）としてキロンから；  チロトロピンアルファは、チロゲン（商品名）としてゲンザイムから；  アルセニック  トリオキシドは、トリセノックス（商品名）としてセル  セラピューティクスから；  ボルテゾミブは、ベルケイド（商品名）としてミレニウムから；  カペシタビンは、ゼロダ（商品名）としてロシュから；  及びゴセレリンは、ゾラデックス（商品名）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。
本明細書で用いる「抗がん剤」とは、上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」から選ばれる抗がん剤をいう。
上記式（Ｉ）で示される化合物の実施の形態についてさらに詳しく説明する。
Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なって、水素原子；  ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、及び低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基（以下、これを＜置換基群α＞という。）から選択される置換基；  ＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基；  又は、置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基である。
Ｒ１は、好ましくは、＜置換基群α＞から選択される置換基、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、又は、シクロプロピル基であり、＜置換基群α＞が、ハロゲン原子である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、フッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、シクロプロピル基又は塩素原子である。
Ｒ１は、とりわけ好ましくは、メチル基、エチル基、二フッ化メチル基、三フッ化メチル基、シクロプロピル基、又は塩素原子である。
Ｒ１は、とりわけ一層好ましくは、エチル基、二フッ化メチル基、三フッ化メチル基、シクロプロピル基、又は塩素原子である。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子である。
Ｒ３及びＲ４は、同一若しくは異なって、
ａ）水素原子；
ｂ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいベンジル基、又は置換されていてもよいシクロアルキル基である。）で置換される低級アルキル基；
ｃ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、及びベンジル基（以下、これを＜置換基群β＞という。）から選択される置換基；
ｄ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基；
ｅ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルケニル基；
ｆ）フェニル基；
ｇ）フェニル基で置換される低級アルキル基；
ｈ）４員ないし７員の脂肪族複素環基；
ｉ）４員ないし７員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基；
ｊ）５員ないし６員の芳香族複素環基；又は、
ｋ）５員ないし６員の芳香族複素環基で置換される低級アルキル基（ここで、前記フェニル基、脂肪族複素環基、及び芳香族複素環基は、それぞれ独立して、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよく、さらに、前記ｂ）、ｇ）、ｉ）、及びｋ）の低級アルキル基は、適宜置換されてもよい。）であるか、或いは、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、４員ないし７員の脂肪族複素環基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）を形成する。
Ｒ３及びＲ４は、好ましくは、同一若しくは異なって、
ａ）水素原子；
ｂ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、低級アルキル基、ベンジル基であり、又はシクロアルキル基であり、ここで、前記ベンジル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、下記１ないし３）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記シクロアルキル基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）で置換される低級アルキル基；
ｃ）＜置換基群β＞から選択される置換基；
ｄ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基；
ｅ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルケニル基；
ｆ）フェニル基；
ｇ）フェニル基で置換される低級アルキル基；
ｈ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基；
ｉ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基；
ｊ）ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される５員ないし６員の芳香族複素環基；又は、
ｋ）ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される５員ないし６員の芳香族複素環基で置換される低級アルキル基（ここで、前記フェニル基、脂肪族複素環基、及び芳香族複素環基は、それぞれ独立して、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）であるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）を形成する。
Ｒ３及びＲ４に関し、さらに好ましくは、Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ２及びＲ３のもう一方が、
ａ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、又は炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は、下記１ないし３）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記シクロアルキル基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）で置換される低級アルキル基；
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基；  又は、
ｃ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）である。
Ｒ３及びＲ４に関し、とりわけ好ましくは、Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、
ａ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、低級アルキル基、又は炭素数５個ないし６個のシクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は、下記１ないし３）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）で置換される低級アルキル基；又は
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）である。
Ｒ３及びＲ４に関する＜置換基群β＞は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルスルホニル基、及び低級アルコキシ基、である。
Ｒ３及びＲ４に関し、特に好ましくは、Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換若しくはＮ，Ｎ−ジ置換されるアミノ低級アルキル基（ここで、前記低級アルキル基は、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基である。）、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピペリジニル基、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピロリジニル基、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるアゼチジニル基、又は炭素数５個ないし６個のシクロアルキル基である（ここで、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、及びアゼチジニル基は、それぞれ独立して、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基で、さらに置換されていてもよく、また、前記シクロアルキル基は、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素数１個ないし３個のアルキル基で置換されていてもよい。）。ここで、前記ピペリジニル基は、Ｎ−置換ピペリジン−３−イル、Ｎ−置換ピペリジン−４−イルなどが好ましく；  前記ピロリジニル基は、Ｎ−置換ピロリジン−２−イル、Ｎ−置換ピロリジン−３−イルなどが好ましく、Ｎ−置換ピロリジン−２−イルがより好ましく；  前記アゼチジニル基は、Ｎ−置換アゼチジニル−３−イルなどが好ましく；  前記シクロアルキル基は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が好ましく、シクロペンチル基がより好ましい。
Ｒ３及びＲ４に関し、特に一層好ましくは、Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、ジメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、１，１−ジメチルプロピルアミノ基、又はｔ−ブチルアミノ基で置換される、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基；  炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピペリジニル基；  炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピロリジニル基；  炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるアゼチジニル基；  或いは、メチル基若しくはヒドロキシメチル基で置換されてもよいシクロペンチル基であり（ここで、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、及びアゼチジニル基は、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基で、さらに置換されていてもよい。）である。
Ｒ５は、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、又は低級アルキル基である。
Ｒ５は、好ましくは、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、又はメチル基であり；  より好ましくは、シアノ基、ハロゲン原子、又はメチル基であり；  特に好ましくは、シアノ基、フッ素原子、又はメチル基であり
Ｒ１ないしＲ５に関して、ＰＬＫ１阻害作用に基づく細胞増殖抑制作用の観点から、下記（Ａ）の場合が好ましく、下記（Ｂ）の場合がより好ましく、下記（Ｃ）がより一層好ましい。
（Ａ）  Ｒ１が、フッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、シクロプロピル基又はハロゲン原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換若しくはＮ，Ｎ−ジ置換されるアミノ低級アルキル基（ここで、前記低級アルキル基は、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基である。）、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピペリジニル基、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピロリジニル基、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるアゼチジニル基、又は炭素数５個ないし６個のシクロアルキル基であり（ここで、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、及びアゼチジニル基は、それぞれ独立して、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基で、さらに置換されていてもよく、また、前記シクロアルキル基は、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素数１個ないし３個のアルキル基で置換されていてもよい。）；
Ｒ５が、シアノ基、ハロゲン原子、又はメチル基である場合。
（Ｂ）  Ｒ１が、メチル基、エチル基、二フッ化メチル基、三フッ化メチル基、シクロプロピル基、又は塩素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、ジメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、１，１−ジメチルプロピルアミノ基、又はｔ−ブチルアミノ基で置換される、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基；  炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピペリジニル基；  炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピロリジニル基；  炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるアゼチジニル基；  或いは、メチル基若しくはヒドロキシメチル基で置換されてもよいシクロペンチル基であり（ここで、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、及びアゼチジニル基は、それぞれ独立して、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基で、さらに置換されていてもよい。）；
Ｒ５が、シアノ基、フッ素原子、又はメチル基である場合。
（Ｃ）  Ｒ１が、エチル基、二フッ化メチル基、三フッ化メチル基、シクロプロピル基、又は塩素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、ｔ−ブチルアミノメチル基、１−メチル−１−ジメチルアミノエチル基、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピペリジン−３−イル基、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピペリジン−４−イル基、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピロリジン−２−イル基、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるアゼチジニル−３−イル基、又はメチル基若しくはヒドロキシメチル基で置換されてもよいシクロペンチル基であり（ここで、前記ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基、ピロリジン−２−イル基、及びアゼチジニル−３−イル基は、メチル基で、さらに置換されていてもよい。）；
Ｒ５が、シアノ基又はフッ素原子である場合。
＜置換基群α＞は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基、である。
＜置換基群α＞は、好ましくは、ハロゲン原子であり、とりわけ好ましくは、塩素原子である。
＜置換基群β＞は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、及びベンジル基、である。
＜置換基群β＞は、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルスルホニル基、及び低級アルコキシ基、である。
下記部分構造中、矢印の不斉炭素原子に関して、上記式（Ｉ）で示される化合物は、好ましくはＳ体である。
2008081914.tif 000004
上記式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、
（ａ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例５および６）、
（ｂ）（１Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−ブロモ−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール（実施例１１）、
（ｃ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例１２）、
（ｄ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例２０）、
（ｅ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例２６および２７）、
（ｆ）４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例３６）、
（ｇ）４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例３７）、
（ｈ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例４１、４２、４３および４４）、
（ｉ）２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例５０，５１，５２および５３）、
（ｊ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例９および６１）、
（ｋ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例１０および６０）、
（ｌ）４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル（実施例６３、６４、６５および６６）、
（ｍ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール（実施例６７）、
（ｎ）（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−［（１，１−ジメチルプロピル）アミノ］エタノール（実施例６８）、
（ｏ）（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−［（１−メチルシクロペンチル）アミノ］エタノール（実施例７１）、
（ｐ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール（実施例７３）、
（ｑ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール（実施例７４）、
（ｒ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール（実施例７９）、
（ｓ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛５−フルオロ−４−［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタノール（実施例８１）、
（ｔ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノール（実施例８２および８３）、
（ｕ）１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（実施例８４および８５）、
（ｖ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メタノール（実施例８８および８９）、
（ｗ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メタノール（実施例９０および９１）、
又は
（ｘ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタノール（実施例９３）、
或いは、その薬学的に許容される塩若しくはエステルである。
また、本願発明の好ましい形態は、次のようにも表現することができる。即ち、
（１）  Ｒ１が、＜置換基群α＞から選択される置換基、＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基、又は、シクロプロピル基であり、かつ、＜置換基群α＞が、ハロゲン原子であり；  及び
Ｒ２が、水素原子である、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（２）  Ｒ３及びＲ４が、同一若しくは異なって、
ａ）水素原子；
ｂ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、低級アルキル基、ベンジル基であり、又はシクロアルキル基であり、ここで、前記ベンジル基及びシクロアルキル基は、それぞれ独立して、下記１ないし３）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記シクロアルキル基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）で置換される低級アルキル基；
ｃ）＜置換基群β＞から選択される置換基；
ｄ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基；
ｅ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルケニル基；
ｆ）フェニル基；
ｇ）フェニル基で置換される低級アルキル基；
ｈ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基；
ｉ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基；
ｊ）ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される５員ないし６員の芳香族複素環基；又は、
ｋ）ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、及びピリミジニル基から選択される５員ないし６員の芳香族複素環基で置換される低級アルキル基（ここで、前記フェニル基、脂肪族複素環基、及び芳香族複素環基は、それぞれ独立して、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）であるか；
或いは、Ｒ３及びＲ４が、一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）を形成する、上記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（３）  Ｒ５が、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、又はメチル基である、上記（１）又は（２）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（４）  Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、
ａ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、又は炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基であり、ここで、前記シクロアルキル基は、下記１ないし３）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記シクロアルキル基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）で置換される低級アルキル基；
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基；  又は、
ｃ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）である、上記（１）ないし（３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（５）  Ｒ１が、フッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、シクロプロピル基又は塩素原子、である、上記（１）ないし（４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（６）  ＜置換基群β＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルスルホニル基、及び低級アルコキシ基、である、上記（１）ないし（５）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（７）  Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、
ａ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、低級アルキル基、又は炭素数５個ないし６個のシクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基は、下記１ないし３）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）で置換される低級アルキル基；又は
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基及びピペリジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）である、上記（１）ないし（６）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（８）  Ｒ１が、フッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、シクロプロピル基、又はハロゲン原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換若しくはＮ，Ｎ−ジ置換されるアミノ低級アルキル基（ここで、前記低級アルキル基は、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基である。）、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピペリジニル基、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピロリジニル基、炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるアゼチジニル基、又は炭素数５個ないし６個のシクロアルキル基であり（ここで、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、及びアゼチジニル基は、それぞれ独立して、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基で、さらに置換されていてもよく、また、前記シクロアルキル基は、ヒドロキシ基で置換されてもよい炭素数１個ないし３個のアルキル基で置換されていてもよい。）；
Ｒ５が、シアノ基、ハロゲン原子、又はメチル基である、上記（１）ないし（７）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（９）  Ｒ１が、メチル基、エチル基、二フッ化メチル基、三フッ化メチル基、シクロプロピル基、又は塩素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、ジメチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、１，１−ジメチルプロピルアミノ基、又はｔ−ブチルアミノ基で置換される、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基；  炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピペリジニル基；  炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるピロリジニル基；  炭素数１ないし５個の直鎖状又は分岐状のアルキル基でＮ−置換されるアゼチジニル基；  或いは、メチル基若しくはヒドロキシメチル基で置換されてもよいシクロペンチル基であり（ここで、前記ピペリジニル基、ピロリジニル基、及びアゼチジニル基は、それぞれ独立して、炭素数１ないし３個の直鎖状又は分岐状のアルキル基で、さらに置換されていてもよい。）；
Ｒ５が、シアノ基、フッ素原子、又はメチル基である、上記（１）ないし（８）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、である。
また、本願発明の別の実施形態は、下記（１ｘ）ないし（３ｘ）に示されるようにも表現することができる。
（１ｘ）  一般式［Ｉ］：
2008081914.tif 000005
［式中、Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なって、水素原子；  ＜置換基群α＞から選択される置換基；  ＜置換基群α＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基；  又は、置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、同一若しくは異なって、
ａ）水素原子；
ｂ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、又は置換されていてもよいベンジル基である。）で置換される低級アルキル基；
ｃ）＜置換基群β＞から選択される置換基；
ｄ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルキル基；
ｅ）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい低級アルケニル基；
ｆ）フェニル基；
ｇ）フェニル基で置換される低級アルキル基；
ｈ）４員ないし７員の脂肪族複素環基；
ｉ）４員ないし７員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基；
ｊ）５員ないし６員の芳香族複素環基；又は、
ｋ）５員ないし６員の芳香族複素環基で置換される低級アルキル基（ここで、前記フェニル基、脂肪族複素環基、及び芳香族複素環基は、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよく、さらに、前記ｂ）、ｇ）、ｉ）、及びｋ）の低級アルキル基は、適宜置換されてもよい。）であるか、或いは、
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、４員ないし７員の脂肪族複素環基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよく、また、前記脂肪族複素環基は、不飽和結合を含んでいてもよい。）を形成し；
Ｒ５は、シアノ基、ハロゲン原子、又は低級アルキル基である。
＜置換基群α＞及び＜置換基群β＞は、下記のように定義される。
＜置換基群α＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、及びカルボキシル基
＜置換基群β＞：
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、イミノ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、及びベンジル基］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（２ｘ）  Ｒ１が、フッ素原子で１個ないし３個置換されていてもよい炭素数１個ないし２個の低級アルキル基、シクロプロピル基又は塩素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、
ａ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子、低級アルキル基、又はベンジル基である。）で置換される低級アルキル基；
ｂ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基；  又は、
ｃ）アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、及びピペラジニル基から選択される４員ないし６員の脂肪族複素環基で置換される低級アルキル基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし４）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基；  及び
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい炭素数３個ないし６個のシクロアルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）であり；
Ｒ５が、シアノ基である、
上記（１ｘ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は、
（３ｘ）  ＜置換基群β＞が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、低級アルキルスルホニル基、及び低級アルコキシ基、であり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素原子であり、Ｒ３及びＲ４のもう一方が、
ａ）ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基である。）で置換される低級アルキル基；又は
ｂ）ピロリジニル基及びピペリジニル基から選択される５員ないし６員の脂肪族複素環基（ここで、前記脂肪族複素環基は、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基；
２）＜置換基群β＞から選択される置換基；及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で１個若しくは２個以上置換される低級アルキル基：
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されてもよい。）である、上記（１ｘ）又は（２ｘ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
また、本発明に係る２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤において、好ましくは、２つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、経口製剤又は非経口製剤である。
本発明に係る２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤は、好ましくは、一方の製剤が、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
（ａ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｂ）（１Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−ブロモ−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、
（ｃ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｄ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｅ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｆ）４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｇ）４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｈ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｉ）２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｊ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｋ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｌ）４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｍ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｎ）（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−［（１，１−ジメチルプロピル）アミノ］エタノール、
（ｏ）（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−［（１−メチルシクロペンチル）アミノ］エタノール、
（ｐ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｑ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｒ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｓ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛５−フルオロ−４−［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタノール、
（ｔ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノール、
（ｕ）１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール、
（ｖ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メタノール、
（ｗ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メタノール、
又は
（ｘ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタノール、
或いは、その薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤である。
さらに、本発明に係る２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記の記載と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤１個以上を、さらに組み合わせてもよい。
また、本発明に係る医薬組成物は、好ましくは、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
（ａ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｂ）（１Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−ブロモ−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール、
（ｃ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｄ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｅ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｆ）４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｇ）４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｈ）４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｉ）２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｊ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｋ）２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｌ）４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル、
（ｍ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｎ）（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−［（１，１−ジメチルプロピル）アミノ］エタノール、
（ｏ）（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−［（１−メチルシクロペンチル）アミノ］エタノール、
（ｐ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｑ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｒ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール、
（ｓ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛５−フルオロ−４−［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタノール、
（ｔ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１，２−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノール、
（ｕ）１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール、
（ｖ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メタノール、
（ｗ）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メタノール、又は
（ｘ）（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタノール、
或いはその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む。
以下に本発明化合物の代表的な製造方法について説明する。
スキーム１ａ：式（ＩＩａ）の化合物から式（Ｉ）の化合物の製造法
2008081914.tif 000006
本発明に係る上記式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同義である）は、まず、上記式（ＩＩａ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は前記と同義である）を酸化反応に付して、上記式（ＩＩＩａ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は前記と同義であり、ｎは１または２である）を得て、次に、式（ＩＩＩａ）の化合物と、上記式（ＩＶ）で示されるフェネチルアミン（ここで、Ｒ３、Ｒ４は前記と同義である）との置換反応をすることにより合成することができる。
上記式（ＩＩＩａ）の化合物は、上記式（ＩＩａ）の化合物を、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、過酸化ベンゾイル、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤、好ましくは、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて酸化することにより合成することができる。当該反応においては、上記式（ＩＩａ）の化合物１モルに対して、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）を２〜５モル、好ましくは２モル用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０℃から室温である。また、反応は、通常１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。また、得られた上記式（ＩＩＩａ）の化合物は単離精製することなく、次の反応に付すことができる。
上記式（ＩＩＩａ）の化合物と上記式（ＩＶ）のフェネチルアミンとの置換反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、もしくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基）の存在下で行うことが好ましい。反応溶媒はクロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いることができ、好ましくはクロロホルム、テトラヒドロフランである。当該反応においては、上記式（ＩＩＩａ）の化合物１モルに対して、上記式（ＩＶ）のフェネチルアミンを０．５〜３モル用いる。反応温度は使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて、当業者が適宜選択できるが、通常、室温から溶媒の沸点であり、好ましくは室温である。また、反応は、通常１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
スキーム１ｂ：式（ＩＩｂ）の化合物から式（Ｉ）の化合物の製造法
2008081914.tif 000007
また本発明に係る上記式（Ｉ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記と同義である）は、上記式（ＩＩｂ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は前記と同義である）と、上記式（ＩＶ）で示されるフェネチルアミン（ここで、Ｒ３、Ｒ４は前記と同義である）との置換反応をすることにより合成することができる。
上記式（ＩＩｂ）の化合物と上記式（ＩＶ）のフェネチルアミンとの置換反応は、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、もしくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基）の存在下で行うことが好ましい。反応溶媒はクロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、ジメチルスルホキシド等を用いることができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンである。当該反応においては、上記式（ＩＩｂ）の化合物１モルに対して、上記式（ＩＶ）のフェネチルアミンを０．５〜３モル用いる。反応温度は使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて、当業者が適宜選択できるが、通常、室温から溶媒の沸点であり、好ましくは８０〜２００℃である。また、反応は、通常１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
スキーム２ａ：式（ＩＩａ）の化合物の代表的な製造法
2008081914.tif 000008
上記式（ＶＩａ）の化合物（ここで、Ｒ５は前記と同義である）は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒とする、上記式（Ｖａ）の化合物（ここで、Ｒ５は前記と同義である）と、シス−１−エトキシ−２−トリ−ｎ−ブチルすず（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７７，９９，７３６５に記載されている方法により合成できる）とのスティル（ｓｔｉｌｌ）カップリング反応により合成することができる。反応溶媒はアセトニトリルが好ましく、反応温度は、通常、室温から溶媒の沸点であり、好ましくは溶媒の沸点である。また、反応は、通常１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
上記式（ＶＩＩａ）の化合物（ここで、Ｒ５は前記と同義である）は、上記式（ＶＩａ）の化合物を、１，４−ジオキサン中、Ｎ−ブロモこはく酸イミドと反応させて調製することができる。当該反応においては、上記式（ＶＩａ）の化合物１モルに対して、Ｎ−ブロモこはく酸イミドを１〜３モル、好ましくは１モル用いる。反応温度は使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、好ましくは０℃から室温である。また、反応は、通常１時間から１２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。また、得られた上記式（ＶＩＩａ）の化合物は単離精製することなく、次の反応に付すことができる。
上記式（ＩＩａ）の化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は前記と同義である）は、１，４−ジオキサン中、上記式（ＶＩＩａ）の化合物と上記式（ＶＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ１、及びＲ２は前記と同義である）から合成される。当該反応においては、上記式（ＶＩＩａ）の化合物１モルに対して、上記式（ＶＩＩＩ）の化合物を１〜３モル、好ましくは１モル用いる。反応温度は使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点であり、好ましくは室温から５０℃である。また、反応は、通常１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
なお、上記式（Ｖａ）の化合物は、例えば、４−クロロ−２−（メチルスルファニル）−５−ピリミジンカルボニトリル等であり、また、上記式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、２−アミノ−３−ピコリン等であり、市販で入手できるか、或いは、市販で入手できる化合物から当業者に周知の方法、または、それに準じた方法を用いて合成することができる（文献：国際公開第２００４／０４３９３６号パンフレット、３２〜３３ページなど）。
スキーム２ｂ：式（ＩＩｂ）の化合物の代表的な製造法
2008081914.tif 000009
上記式（ＩＩｂ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ５は前記と同義である）の化合物は、スキーム２ａにおける上記式（Ｖａ）の化合物に代えて、上記式（Ｖｂ）（ここで、Ｒ５は前記と同義である）の化合物を出発物質として、スキーム２ａと同様な方法を用いて合成することができる（スキーム２ｂ参照）。
なお、上記式（Ｖｂ）の化合物は、例えば、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン等であり、また、上記式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、２−アミノ−３−ピコリン等であり、市販で入手できるか、或いは、市販で入手できる化合物から当業者に周知の方法、または、それに準じた方法を用いて合成することができる（文献：国際公開第２００４／０４３９３６号パンフレット、３２〜３３ページなど）。
スキーム３：式（ＩＶ）の化合物の代表的な製造法
2008081914.tif 000010
上記式（ＩＸ）の化合物（ここで、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である）は、市販で入手できる（Ｓ）−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（上記化合物（ＶＩＩＩ））を用いて、当業者に周知慣用な方法（文献：プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス  第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｅ  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、５１８〜５２４ページなど）に従って合成することができる。
次に、上記式（ＸＩ）の化合物（ここで、Ｂｏｃ、Ｒ３、及びＲ４は前記と同義である）は、テトラヒドロフラン中、上記式（ＩＸ）の化合物にｎ−ブチルリチウムを付すことにより、反応性中間体であるアリールリチウムとした後に、求電子剤である上記式（Ｘａ）のケトン（ここで、Ｒ３、及びＲ４は前記と同義である）または上記式（Ｘｂ）のアルデヒド（ここで、Ｒ４は前記と同義である）と反応させることにより合成することができる。当該反応においては、上記式（ＩＸ）の化合物１モルに対して、ｎ−ブチルリチウムを２〜５モル、好ましくは２モル用いる。また、上記式（ＩＸ）の化合物１モルに対して、上記式（Ｘａ）のケトンまたは上記式（Ｘｂ）のアルデヒドを１〜３モル用いる。反応温度は、通常、−７８℃から０℃であり、好ましくは−７８℃である。また、反応は、通常１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＸＩ）の化合物は、以下の方法によっても合成することができる。即ち、上記式（ＩＸ）の化合物にｎ−ブチルリチウムを付すことにより、反応性中間体であるアリールリチウムとした後に、求電子剤であるワインレブアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂ  ａｍｉｄｅ）（Ｘｃ）（ここで、Ｒ３は前記と同義である）と反応させる。得られた化合物を、さらに水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元反応に付して、上記式（ＸＩ）の化合物を合成することができる。当該反応においては、上記式（ＩＸ）の化合物１モルに対して、ｎ−ブチルリチウムを２〜５モル、好ましくは２モル用いる。また、上記式（ＩＸ）の化合物１モルに対して、上記式（Ｘｃ）のアミドを１〜３モル用いる。反応温度は、通常、−７８℃から０℃であり、好ましくは−７８℃である。また、反応は、通常１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。また、還元反応においては、上記式（ＩＸ）の化合物１モルに対して、水素化ホウ素ナトリウムを１〜３モル、好ましくは１モルを用いる。
上記式（ＩＶ）の化合物（ここで、Ｒ３、及びＲ４は前記と同義である）は、上記式（ＸＩ）の化合物を用いて、当業者の周知慣用な方法（文献：プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス  第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｅ  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、５１８〜５２４ページなど）に従って容易に合成することができる。
なお、上記式（Ｘａ）の化合物は、例えば、１−メチル−４−ピペリドン等であり、上記式（Ｘｂ）の化合物は、例えば、ベンジル  ２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート等である。また上記式（Ｘｃ）の化合物は、例えば、ベンジル  ４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート等であり、これらの化合物は市販で入手できるか、或いは、市販で入手できる化合物から当業者に周知の方法、または、それに準じた方法を用いて合成することができる（文献：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，１１，３１５３、国際公開第０３／０１１２８５号パンフレット、６０〜６１ページなど）。
スキーム４：式（ＸＶＩ）の代表的な製造法
2008081914.tif 000011
まず、上記式（ＸＩＩ）の化合物（ここで、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノール、ジメトキシエタン等の溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）やジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒存在下、上記式（ＩＸ）の化合物（ここで、Ｂｏｃは、前記と同義である）とビニルトリフルオロホウ酸カリウム、もしくはビニルトリブチルすずとのカップリング反応に付すことにより、合成することができる。ここで、ビニルトリフルオロほう酸カリウムを用いる場合は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、もしくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下で反応を行うことが好ましい。当該反応においては、反応温度は使用される反応試剤あるいは反応溶媒に応じて、当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は通常、１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
上記式（ＸＩＩＩ）の化合物（ここで、Ｂｏｃは、前記と同義である）は、上記式（ＸＩＩ）の化合物を、アセトンと水の混合溶媒中、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシドを用いたジヒドロキシル化反応に付すことにより、合成することができる。当該反応は、通常、０℃から室温で行われることが好ましい。また、反応は通常、１時間から４８時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
なお、四酸化オスミウムに代えて、ＡＤ−ｍｉｘ−αもしくはβ（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）より入手可能である）を酸化剤として用い、上記式（ＸＩＩ）の化合物をシャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）の不斉ジヒドロキシル化反応（文献：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９４，９４，２４８３など）に付すことにより、上記式（ＸＩＩＩ）の化合物の光学活性体を合成することもできる。
上記式（ＸＩＶ）の化合物（ここで、Ｂｏｃは、前記と同義である）は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、もしくはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下、上記式（ＸＩＩＩ）の化合物の１級水酸基に選択的に脱離基を導入し、その後に加熱することにより環化反応に付して合成することができる。この場合、脱離基としてはメタンスルホニル基やｐ−トルエンスルホニル基などを用いることができる。脱離基を導入する反応においては、上記式（ＸＩＩＩ）の化合物１モルに対して、塩化メタンスルホニルもしくは塩化ｐ−トルエンスルホニルを１〜３モル、好ましくは１．１モル用いる。また、反応温度は、０℃から室温、好ましくは０℃である。さらに、当該反応は、通常、１時間から２４時間で完結するが、適宜増減することができる。
上記式（ＸＶ）の化合物（ここで、Ｎｕは、求核剤由来の置換基、例えばｔｅｒｔ−ブチルアミノ基などであり、Ｂｏｃは、前記と同義である）は、メタノール、エタノール、水等の溶媒中、上記式（ＸＩＶ）で示されるエポキシドを求核剤と反応させることにより合成することができる。当該反応においては、上記式（ＸＶ）の化合物１モルに対して、求核剤を１モルから大過剰、好ましくは１０モル程度用いる。反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点であり、好ましくは４０℃から溶媒の沸点である。また、反応は、通常１時間から２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。なお、当該反応における求核試薬とは、例えばｔｅｒｔ−ブチルアミン、ピペラジン等であり、市販で入手できるか、或いは、市販で入手できる化合物から当業者に周知の方法、または、それに準じた方法を用いて合成することができる。
上記式（ＸＶＩ）の化合物（ここで、Ｎｕは前記と同義である）は、上記式（ＸＶ）の化合物から、当業者の周知慣用な方法（文献：プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス  第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｅ  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、５１８〜５２４ページなど）を用いて合成することができる。
なお、スキーム１から４に記載の製造方法において、必要に応じて、有機合成化学で常用とされる方法、例えば官能基の保護、脱保護等［例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス  第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｔｈｅ  ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社参照］を用いることで、所望の化合物を得ることもできる。
次に、一般式（Ｉ）の化合物のＰＬＫ１阻害作用及び細胞増殖抑制作用について以下説明する。
１．ＰＬＫ１活性阻害作用の測定（方法Ａ）
（１）ＰＬＫ１−Ｔ２１０Ｄの調製
ヒトＰＬＫ１の２１０番目のコドンは本来スレオニンをコードするがこの部位をアスパラギン酸に改変することによって活性化型になることが知られている［モレキュラー・アンド・セルラーバイオロジー（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）、１７巻、３４０８項（１９９７年）］。ヒト活性化型ＰＬＫ１タンパク質を得るために、ヒトＰＬＫ１  ｃＤＮＡの２１０番目のコドンで塩基置換を行うことによって、２１０番目のコドンがアスパラギン酸をコードするようになった変異型ＰＬＫ１（ＰＬＫ１−Ｔ２１０Ｄ）のｃＤＮＡを作成した。このＰＬＫ１−Ｔ２１０Ｄ  ｃＤＮＡのＮ末端にＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）を融合したバキュロウイルスを作製した後に、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（スポドプテラ  フルギペルダ）（Ｓｆ）９昆虫細胞に感染させたＰＬＫ１−Ｔ２１０ＤをＧＳＴ−融合タンパクとして高発現させた。その細胞を回収してリシスバッファー（５０ｍＭトリス−塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１５０ｍＭ塩化ナトリウム／１ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン−４酢酸）／１ｍＭジチオトレイトール／０．１％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート）に懸濁しソニケーターで細胞破砕を行い、遠心後上清を回収した。上清をグルタチオンセファロースビーズと反応させ、ビーズをリシスバッファーで洗浄した。その後ビーズをプレシジョンプロテアーゼ（ＧＥヘルスケア  バイオサイエンス社より購入）入りリシスバッファーと反応させ上清を回収した。
（２）ＰＬＫ１−Ｔ２１０Ｄの活性測定
ＰＬＫ１−Ｔ２１０Ｄの活性測定において、基質はＰＬＫ１の基質部位として報告されているＣＤＣ２５Ｃのアミノ酸配列１９８番目のセリン周辺配列［エンボ・レポート（ＥＭＢＯ  Ｒｅｐｏｒｔ．）、３巻、３４１項（２００２年）］を改変した合成ペブチド（アルギニン−アルギニン−アルギニン−アスパラギン酸−グルタミン酸−ロイシン−メチオニン−グルタミン酸−アラニン−セリン−フェニルアラニン−アラニン−アスパラギン酸−グルタミン−グルタミン酸−アラニン−リジン−バリン）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１）を用いた。
反応は豊島−森本（Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ−Ｍｏｒｉｍｏｔｏ）らの方法［ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ、第４１０巻、２１５−２２０頁、（２００１年）］に準じて行った。反応液量は２１．１μｌで、反応バッファーの組成は２０ｍＭトリス−塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１０ｍＭ塩化マグネシウム／０．５ｍＭジチオトレイトール／１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−４酢酸）で、そこに精製したＰＬＫ１と５０μＭの基質ペブチドと５０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２０００−４０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を添加して、反応温度２５℃で２０分間反応させた。その後、１０μｌの３５０ｍＭリン酸バッファーを反応系に添加して反応を停止させ、その液を９６ｗｅｌｌマルチスクリーンフォスフォセルロースフィルターにスポットした。７５ｍＭリン酸バッファーでそのフォスフォセルロースフィルターを洗浄した後、乾燥させて放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非標識ＡＴＰ、［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャム・バイオサイエンスから、マルチスクリーンフォスフォセルロースフィルターはミリポア社からそれぞれ購入した。
本発明化合物の反応系への添加は、予め終濃度の２０倍濃度でジメチルスルホキシドに溶解させた溶液を１．１μｌ加えることによって行った。反応系へジメチルスルホキシドを１．１μｌ加えたものを対照とした。
本発明化合物のＰＬＫ１−Ｔ２１０Ｄ活性に対するＩＣ５０値をもとめたのでその結果を下記の表１に示す。
【表１】
2008081914.tif 000012
２．ＰＬＫ１活性阻害作用の測定（方法Ｂ）
（１）ＰＬＫ１（ワイルドタイプ）の調製
ヒトＰＬＫ１は、カルナバイオサイエンス社から購入した。カルナバイオサイエンス社のプロダクトインフォメーション（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）によれば、本酵素は野生型ＰＬＫ１の全長ｃＤＮＡのＮ末端にＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）を融合したバキュロウイルスを作製し、昆虫細胞に感染させてＰＬＫ１をＧＳＴ−融合タンパクとして高発現させた後に、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーにかけることにより精製したものである。
（２）ＰＬＫ１（ワイルドタイプ）の活性測定
ＰＬＫ１の活性測定において、基質はＰＬＫ１の基質部位として報告されているＣＤＣ２５Ｃのアミノ酸配列１９８番目のセリン周辺配列［エンボ・レポート（ＥＭＢＯ  Ｒｅｐｏｒｔ．）、３巻、３４１項（２００２年）］を改変した合成ペブチド（アルギニン−アルギニン−アルギニン−アスパラギン酸−グルタミン酸−ロイシン−メチオニン−グルタミン酸−アラニン−セリン−フェニルアラニン−アラニン−アスパラギン酸−グルタミン−グルタミン酸−アラニン−リジン−バリン）（ＳＥＱ．ＩＤ．ＮＯ．：１）を用いた。
反応は豊島−森本（Ｔｏｙｏｓｈｉｍａ−Ｍｏｒｉｍｏｔｏ）らの方法［ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ、第４１０巻、２１５−２２０頁、（２００１年）］に準じて行った。反応液量は１０．５μｌで、反応バッファーの組成は２０ｍＭトリス−塩酸バッファー（ｐＨ７．４）／１０ｍＭ塩化マグネシウム／０．５ｍＭジチオトレイトール／１ｍＭ  ＥＧＴＡ（エチレングリコール−ビス（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−４酢酸）で、そこに精製したＰＬＫ１と２０μＭの基質ペブチドと１０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および０．３μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（＞２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を添加して、反応温度２５℃で１２０分間反応させた。その後、２０μｌの３５０ｍＭリン酸バッファーを反応系に添加して反応を停止させ、その液を３８４ｗｅｌｌマルチスクリーンフォスフォセルロースフィルターにスポットした。７５ｍＭリン酸バッファーでそのフォスフォセルロースフィルターを洗浄した後、乾燥させて放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非標識ＡＴＰ、［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはＧＥヘルスケア  バイオサイエンス社から、マルチスクリーンフォスフォセルロースフィルターはミリポア社からそれぞれ購入した。
本発明化合物の反応系への添加は、予め終濃度の２０倍濃度でジメチルスルホキシドに溶解させた溶液を０．５μｌ加えることによって行った。反応系へジメチルスルホキシドを０．５μｌ加えたものを対照とした。
本発明化合物のＰＬＫ１活性に対するＩＣ５０値をもとめたのでその結果を下記の表２に示す。
【表２】
2008081914.tif 000013
以上より、本発明化合物のＰＬＫ１阻害活性は、方法Ａ及び方法Ｂのいずれを用いても同様の結果が得られ、かつ、その阻害活性は著しく高いことが明らかである。
３．細胞増殖抑制作用の測定：  細胞レベルでのＰＬＫ１阻害活性の測定
（１）細胞培養の方法
細胞レベルでの化合物のＰＬＫ１阻害活性の測定にはヒト子宮頸がん細胞株ＨｅＬａＳ３細胞を用いた。ＨｅＬａＳ３細胞はアメリカン  タイプ  カルチャ  コレクション（ＡＴＴＣ：  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）より入手し、１０％牛胎児血清添加ダルベッコ変法イーグル培地を用いて３７℃で５％ＣＯ２存在下、飽和水蒸気のＣＯ２インキュベーター内にて培養した。
（２）本発明に係る化合物の阻害活性測定
ＰＬＫ１は哺乳動物細胞の有糸分裂期（Ｍ期）の様々な段階に重要な役割を果たしていることが報告されている（ネイチャー  レビュー  モレキュラー  セル  バイオロジー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）、第５巻、４２９頁、（２００４年））。実際、哺乳動物細胞をＰＬＫ１に対するｓｉＲＮＡで処理してその発現レベルを抑制すると、細胞周期の進行が阻害されて細胞はＭ期に停止する。またこのとき、Ｍ期における染色体凝縮に必要と考えられているヒストンＨ３の１０番目のセリン残基のリン酸化レベルを調べると、そのレベルが高度に亢進されていることが観察される。そこで、細胞を本発明に係る化合物で処理した後にヒストンＨ３のリン酸化レベルを間接蛍光抗体法により調べ、そのレベルを指標にＭ期細胞を同定してＭ期停止細胞の割合を解析し、さらには各化合物のＥＣ５０値を算出して細胞レベルでのＰＬＫ１阻害活性を評価した。
まず、ＨｅＬａＳ３細胞を、リジン処理した９６ウェルプレート（ファルコン社、Ｆａｌｃｏｎ）に１ウェルあたり３，０００個の割合で播種し、前述のＣＯ２インキュベーター内に静置した。播種２４時間後、段階希釈した本発明に係る化合物をプレートの各ウェルに添加し、さらにＣＯ２インキュベーター中に静置した。本発明に係る化合物を添加して１８時間後、プレートの各ウェル内の本発明に係る化合物を含む培地を除去した後、氷冷した１００％メタノール（和光純薬）を１００μＬ添加して１０分間細胞の固定ならびに膜透過性の亢進処理を行った。次いで、メタノールを除去したのちのウェルに、５０μＬの１％ＢＳＡ／ＰＢＳを添加して３０分間ブロッキングを行った後、一次抗体反応として５０μＬの２．５ｍｇ／ｍＬ  抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ＨｉｓｔｏｎｅＨ３（Ｓｅｒ１０）抗体（アップステート社、Ｕｐｓｔａｔｅ）を含む１％ＢＳＡ／ＰＢＳをウェルに添加し、室温で９０分間プレートを放置した。反応終了後、ＰＢＳで各ウェルを１回洗浄し、次いで二次抗体反応として５０μＬの１．５ｍｇ／ｍＬ  Ｃｙ５標識抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体（ケミコン社、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）ならびに核染色試薬である１０ｕｇ／ｍＬ  ＤＡＰＩ（シグマ社、ＳＩＧＭＡ）を含む１％ＢＳＡ／ＰＢＳを添加し、室温でさらに９０分間放置した。反応終了後、ウェル内の反応液を除去して１００μＬのＰＢＳで置換した後、イン  セル  アナライザー１０００（ＩＮ  Ｃｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  １０００；  ＧＥ  アマシャム社製）を用いて蛍光画像を取り込み、各視野におけるＭ期細胞の割合（Ｍｉｔｏｔｉｃ  ｉｎｄｅｘ）を解析した。ＥＣ５０は、各薬剤が誘導することのできるＭ期停止細胞の割合の最高値を１００％とした時に、その５０％を誘導することのできる薬剤濃度として定義した。
上記の方法で求められたＥＣ５０値を以下の表３に示した。
【表３】
2008081914.tif 000014
本発明の化合物は、表３に示されるとおり、強い細胞増殖抑制作用を示すことから、抗腫瘍剤として極めて有用であると考えられる。国際公開第２００６／０２５５６７号パンフレットに開示された化合物に比べて、本発明の化合物は、下記の部分構造を有することを構造的特徴とすることにより、際立って優れた細胞増殖抑制作用を示すことは明らかである。
2008081914.tif 000015
以上より、本発明に係る化合物は、優れたＰＬＫ１阻害活性を有するとともに、さらに、強い細胞増殖抑制作用を示しているので、がん細胞の増殖を強く阻害する抗がん剤として有用であると考えられる。即ち、本発明に係る新規置換アミノピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩若しくはエステルを含む医薬組成物、或いは、本発明に係る新規置換アミノピリミジン誘導体又はその医薬上許容される塩若しくはエステルを含む抗がん剤は、がん患者の治療において有効と考えられる。また、該医薬組成物及び該抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕；  水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど；  添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
さらに、本発明に係る化合物は、エステルを含むプロドラッグとして使用することもできる。ここで、「プロドラッグ」とは、一般に、ある薬物分子を化学的に修飾した誘導体で、それ自体は生理活性を示さず、投与後体内で、元の薬物分子に復元し薬効を示すものをいう。本発明に係る化合物のプロドラッグの例として、例えば、そのヒドロキシル基がリン酸基などでアシル化された上記式（Ｉ）の化合物が挙げられる。プロドラッグ・エステルの製造は、当業者に周知ないし慣用の方法に従ってすることができる。
また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などが挙げられる。
次に、上述した「その医薬上許容される塩もしくはエステル」について説明する。
本発明に係る化合物は、抗がん剤などとして使用される場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等を挙げることができる。本発明に係る化合物の好ましい塩は、塩酸塩などである。
本発明に係る化合物の薬学的に許容しうる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。
本発明に係る化合物のエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどを挙げることができる。これらのエステルは遊離カルボキシ基を常法に従ってエステル化して製造することができる。
本発明に係る化合物を抗がん剤などとして使用する際の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤等の経口剤、例えば溶液、懸濁液等の殺菌した液状の非経口剤等が挙げられる。
ここで、固体の製剤は、常法に従い、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な添加物を使用して製造することもできる。該添加物としては、例えば乳糖、ブドウ糖等の糖類；  例えばトウモロコシ、小麦、米等の澱粉類；  例えばステアリン酸等の脂肪酸；  例えばメタケイ酸ナトリウム、アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム等の無機塩；  例えばポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコ−ル等の合成高分子；  例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；  例えばステアリルアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール類；  例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロ−ス誘導体；  その他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物等が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末等の固形製剤は、一般的には０．１〜１００重量％、好ましくは５〜１００重量％の有効成分を含むことができる。
また、液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤等の形態として製造することができる。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム等の水溶液）、電解質溶液（例えば点滴静注、静脈内注射用）等又はこれらの混合溶液が挙げられる。
また、これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま又は適当な添加物を加えたものを要時溶解する形態もとることができる。これらの注射液は、通常０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
また、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
本発明に係る治療方法において、好ましい治療単位は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物の投与形態、使用される上記一般式（Ｉ）で示される化合物の種類、使用される上記一般式（Ｉ）で示される化合物の剤型；  併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。
本発明に係る化合物の実際に好ましい投与量は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位及び患者の病状によって適宜増減することができる。例えば、一日当りの成人一人当りの投与量は、経口投与の場合、１０ないし５００ｍｇ、非経口投与、好ましくは静脈内注射の場合、１日当り１０ないし１００ｍｇである。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、単回、又は２ないし５回に分けて投与することができる。
また、上記一般式（Ｉ）で示される化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日２００〜３００ｍｇを１〜３回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、１日５〜１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静注又は点滴静注し、以後、５〜７．５ｍｇ／ｋｇを隔日に１日１回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい）。
Ｓ−１（テガフール・ギメスタット・オスタットカリウム）の治療単位は、例えば、初回投与量（１回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の１日２回、２８日間連日経口投与し、その後１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、１．２５ｍ２未満：４０ｍｇ／回、１．２５ｍ２以上〜１．５ｍ２未満：５０ｍｇ／回、１．５ｍ２以上：６０ｍｇ／回であり、患者の状態により適宜増減する。
ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして１回１ｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。
ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）で４〜６日間連日静脈内ワンショット投与後、７〜１０日間休薬し、これを１コースとし、２〜３コース繰り返す。ここで、総投与量は、５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。
エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日６０〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）で５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１７５〜２００ｍｇを５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。
パクリタキセルの治療単位は、例えば、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３時間かけて点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。
シスプラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で投与し、３週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
カルボプラチンの治療単位は、例えば、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２を３０分以上かけて点滴静注し、少なくとも４週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
オキザリプラチンの治療単位は、１日１回８５ｍｇ／ｍ２を静注し、２週間休薬し、これを１コースとして繰り返す。
イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、１日１回１００ｍｇ／ｍ２、１週間間隔で３〜４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。
トポテカンの治療単位は、例えば、１日１回１．５ｍｇ／ｍ２を５日間点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。
シクロホスファミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１００ｍｇ連日静注し、患者が耐えられる場合は１日２００ｍｇに増量してもよく、総量で３０００〜８０００ｍｇ投与するが、適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１００〜２００ｍｇで投与する。
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、１日１回２５０ｍｇを経口投与する。
セツキシマブの治療単位は、例えば、第１日目に４００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、その後２５０ｍｇ／ｍ２を毎週点滴静注する。
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週点滴静注する。
トラスツズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブとして初回投与時には４ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて１週間間隔で点滴静注する。
エキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には１日１回２５ｍｇを食後に経口投与する。
リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には１２週に１回として１１．２５ｍｇを皮下に投与する。
イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。
５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第１日目から第５日目に５−ＦＵ  ４２５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン  ２００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、これを４週間間隔で繰り返す。
【実施例】
【０００４】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。実施例において、薄層クロマトグラフィーは、プレ−トとしてＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）、又はＮＨ（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００又はＣ−２００（和光純薬）、又はＮＨ（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、又はＢｉｏｔａｇｅ  Ｓｉ、又はＢｉｏｔａｇｅ  ＮＨ（Ｂｉｏｔａｇｅ）、又はＰｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ（ＭＯＲＩＴＥＸ）を用いた。逆相分取液体クロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  Ｐｒｏ  Ｃ１８（ＹＭＣ）をカラムに用い、０．１％トリフルオロ酢酸水溶液、０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を移動相に用いた。ＭＳスペクトルは、ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ（日本電子（ＪＥＯＬ））、ＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（マイクロマス）、又はＬＣ−ＭＳはＺＭＤ（マイクロマス）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを、重クロロホルム溶液で測定する場合には内部基準としてテトラメチルシランを、重メタノール溶液で測定する場合には内部基準としてメタノールを用い、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｉｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、またはＪＮＭ−ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；ＪＥＯＬ）型スペクトロメ−タを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
実施例で用いた略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル  トリプレット
ｑ：クァルテット
ｄｑ：ダブル  クァルテット
ｑｕｉｎｔ：クインテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロード  シングレット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＲＴ：リテンションタイム（保持時間）
以下、実施例１から９３の化合物の構造式を表４から１５に示す。なお、表中、Ｒ３、Ｒ４、及びＯＨが結合している不斉炭素原子付近に、記号＊が記載されている化合物は、当該不斉炭素原子に関して、一方がＲ体であり、もう一方がＳ体であることを示している。
但し、実施例４１から４４については、次の通りである。表９において、Ｒ３、Ｒ４、及びＯＨが結合している不斉炭素原子付近に、記号＊＊が記載されている化合物は、当該不斉炭素原子に関して、Ｒ体又はＳ体のいずれか一方の同じ異性体あることを示す。一方、記号＊＊＊が記載されている化合物は、当該不斉炭素原子に関して、Ｒ体又はＳ体のいずれか一方の同じ異性体あるが、記号＊＊が記載されている化合物と異なる異性体であることを示す。
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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実施例１
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［１］（以下、化合物［１］という）の合成。
（１）  Ｓ−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン２ｇをクロロホルム２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．１８ｍＬを加えた。氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２．６２ｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル３００ｍＬにて希釈し、水、飽和食塩水で順に洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンにて固化し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カーバメート［１−１］（以下、化合物［１−１］という）２．６ｇを白色固体として得た。
（２）  化合物［１−１］６００ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）７５ｍｇ、トリブチル（１−エトキシビニル）すず７４３μＬ、および１，４−ジオキサン３ｍＬの混合物を１００℃にて終夜撹拌した。放冷後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−アセチルフェニル）エチル］カーバメート［１−２］（以下、化合物［１−２］という）３６７ｍｇを無色固体として得た。
（３）  臭化ベンジルトリブチルアンモニウム９８４ｍｇをクロロホルム３ｍＬとメタノール２ｍＬの混合溶媒に溶解した後、臭素１４１μＬを加え、さらに化合物［１−２］３６３ｍｇをクロロホルム４ｍＬとメタノール０．８ｍＬに溶解した溶液を加えた。反応混合物を４０℃にて３０分間撹拌し、放冷後、水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［４−（ブロモアセチル）フェニル］エチル｝カーバメート［１−３］（以下、化合物［１−３］という）１７０ｍｇを無色油状物として得た。
（４）  化合物［１−３］５０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍＬに溶解し、ジメチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）３６５μＬを加えた。室温にて終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）フェニル］エチル｝カーバメート［１−４］（以下、化合物［１−４］という）２６．３ｍｇを無色油状物として得た。
（５）  化合物［１−４］２６．３ｍｇをメタノール１．５ｍＬに溶解し、水素化ほう素ナトリウム１６．２ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（混合比：９／１）にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）カーバメート［１−５］（以下、化合物［１−５］という）を得た。化合物［１−５］はさらに精製することなく次の反応に付した。
（６）  ４−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル（国際公開第２００６／０２５５６７号パンフレット、９０−９１ページに記載されている方法により合成した）１０ｇを１，４−ジオキサン１５０ｍＬと水３０ｍＬの混合溶媒に溶解した後、氷冷下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド８．０４ｇを加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応溶液に２−アミノ−３−ピコリン４．８９ｇを加え、さらに２．５時間撹拌した。水２００ｍＬを加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（混合比：９／１）２Ｌで抽出し、有機層を水にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンを加えて固化し、４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル［１−６］（以下、化合物［１−６］という）４．０２ｇを淡褐色固体として得た。
（７）  化合物［１−６］２０．１ｍｇをクロロホルム１．５ｍＬに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸２４．７ｍｇを加え、０℃にて３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物［１−６］の酸化体を得た。別のフラスコに化合物［１−５］をクロロホルム１．５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１．５ｍＬを加え室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解し、弱陰イオン交換樹脂（ボンドエルート・レギュラータイプ  ＰＳＡ、ジーエルサイエンス株式会）に通しトリフルオロ酢酸を除き、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン９．９μＬと、先の酸化体をクロロホルム１ｍＬに溶解した溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、分取薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、目的化合物［１］１４．５ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６４−９．６２（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９５−８．７４（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５３（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４３−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．６４−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．０２−６．０１（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８５−５．７６（ｍ，１Ｈ×１／５），５．４２−５．３３（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／５），５．１６−５．１２（ｍ，１Ｈ×４／５），４．７４−４．６９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ×３／５），２．６４（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４４２（Ｍ＋１）＋．
実施例２
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［２］（以下、化合物［２］という）の合成。
（１）  Ｚ−ＳＡＲ−ＯＨ（国産化学株式会社より入手可能である）１．０１ｇ、ジイソプロピルエチルアミン４．７２ｍＬ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１．８３ｇ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．３２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．６ｇを加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、ベンジル｛２−［メトキシ（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝メチルカーバメート［２−１］（以下、化合物［２−１］という）１．０２ｇを淡黄色油状物として得た。
（２）  化合物［１−１］２００ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、−７８℃にした後、ｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍヘキサン溶液）６２６μＬを加えた。同温にて１時間撹拌した後、化合物［２−１］１７７ｍｇのテトラヒドロフラン溶液０．６ｍＬを加え、さらに２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）にて精製し、ベンジル［２−（４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−オキソエチル］メチルカーバメート［２−２］（以下、化合物［２−２］という）３６．２ｍｇを無色油状物として得た。
（３）  化合物［２−２］１５９ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍＬとメタノール２ｍＬの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒４８ｍｇを加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。１０％パラジウム炭素触媒９５ｍｇを追加し、水素雰囲気下さらに３．５時間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［４−（Ｎ−メチルグリシル）フェニル］エチル｝カーバメート［２−３］（以下、化合物［２−３］という）の粗精製物を得た。化合物［２−３］はさらに精製することなく次の反応に付した。
（４）  化合物［２−３］をクロロホルム３ｍＬに溶解し、ベンズアルデヒド７６μＬとトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１５８ｍｇを加えた。室温にて終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（混合比：９／１）にて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルグリシル）フェニル］エチル｝カーバメート［２−４］（以下、化合物［２−４］という）６４ｍｇを無色油状物として得た。
（５）  化合物［１−６］３９ｍｇと化合物［２−４］６４ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［２−５］（以下、化合物［２−５］という）３６ｍｇを黄色油状物として得た。
（６）  化合物［２−５］１８ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍＬとメタノール０．５ｍＬに溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素触媒１８ｍｇを加えた。水素雰囲気下、４時間撹拌した後、不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［２］６ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７４−９．７３（ｍ，１Ｈ×１／５），８．８８−８．８０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５４（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５２（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４３−６．８０（ｍ，５Ｈ），６．７０−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／５），５．１５−５．１０（ｍ，１Ｈ×４／５），４．８２−４．７９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ×３／５），２．６２（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），２．４９（ｓ，１Ｈ×３／５），２．４６（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）
ｍａｓｓ：４２８（Ｍ＋１）＋．
実施例３
２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］エチル｝アミノ）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［３］（以下、化合物［３］という）の合成。
（１）  化合物［１−６］３００ｍｇをクロロホルム６ｍＬに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸３６８ｍｇを加えた。同温にて３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム３ｍＬに溶解し、Ｓ−（−）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミン２５７ｍｇとトリエチルアミン２２４μＬのテトラヒドロフラン溶液３ｍＬに加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、２−｛［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ｝−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［３−１］（以下、化合物［３−１］という）２５２ｍｇを淡黄色油状物として得た。
（２）  化合物［３−１］２５２ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２０ｍｇ、トリブチル（１−エトキシビニル）すず２１６μＬ、および１，４−ジオキサン３．５ｍＬの混合物を１００℃にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をテトラヒドロフラン３ｍＬと水１ｍＬに溶解した。Ｎ−ブロモこはく酸イミド１３５ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル＝３／２／５）にて精製し、２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（ブロモアセチル）フェニル］エチル｝アミノ）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［３−２］（以下、化合物［３−２］という）１６０ｍｇを黄色固体として得た。
（３）  化合物［３−２］２０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．４ｍＬに溶解し、ピロリジン７μＬを加えた。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（ピロリジン−１−イルアセチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル［３−３］（以下、化合物［３−３］という）３ｍｇを無色油状物として得た。
（４）  化合物［３−３］３ｍｇをテトラヒドロフラン０．４ｍＬとメタノール０．４ｍＬの混合溶媒に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素触媒９ｍｇを加えた。混合物を水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した後、触媒をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［３］１．５ｍｇを無色固体として得た。
化合物［３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６６−９．５６（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９５−８．７４（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５２（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４５−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．６５−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．０８−６．００（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８８−５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３６−５．２８（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／５），５．１３−５．１２（ｍ，１Ｈ×４／５），４．８８−４．８６（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ×３／５），２．６４（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），２．１５−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６８（Ｍ＋１）＋．
実施例４
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［４］（以下、化合物［４］という）の合成。
化合物［３−２］４０ｍｇとＮ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアミン１５．３μＬから、実施例３−（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［４］２．８ｍｇを無色固体として得た。
化合物［４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６５−９．６３（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９４−８．７２（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５６−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５−６．９４（ｍ，５Ｈ），６．６７−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．２７（ｍ，１Ｈ×４／５），６．００−５．９３（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３４−５．２５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１４−５．１０（ｍ，１Ｈ×４／５），５．０４−５．０１（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ×３／５），２．６２（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），１．６４−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｓ，４Ｈ＋１Ｈ×１／２），１．２５（ｓ，４Ｈ＋１Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４７０（Ｍ＋１）＋．
実施例５
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［５］（以下、化合物［５］という）の合成。
（１）  化合物［１−１］１．０ｇ、ビニルトリフルオロほう酸カリウム８９２ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）４６８ｍｇ、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液１０ｍＬ、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬの混合物を、９０℃にて終夜撹拌した。放冷後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−７５／２５）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−ビニルフェニル）エチル］カーバメート［５−１］（以下、化合物［５−１］という）４８５ｍｇを白色固体として得た。
（２）  ＡＤ−ｍｉｘ−α（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）より入手可能である）２５．３ｇをｔｅｒｔ−ブタノール１１０ｍＬと水１１０ｍＬの混合溶媒に加え、懸濁液とした。氷冷下、化合物［５−１］４．３４ｇを加え、同温にて２４時間撹拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウム２５ｇを加え、０℃にて３０分間撹拌した後、クロロホルムにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０−９０／１０）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）カーバメート［５−２］（以下、化合物［５−２］という）４．３２ｇを白色固体として得た。
（３）  化合物［５−２］４．３２ｇをピリジン５０ｍＬに溶解し、氷冷下、塩化ｐ−トルエンスルホニル３．６６ｇを加えた。反応混合物を０℃にて終夜撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて洗浄した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−０／１００）にて精製し、（２Ｓ）−２−（４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−２−ヒドロキシエチル  ４−メチルベンゼンスルホネート［５−３］（以下、化合物［５−３］という）６．５２ｇを無色アモルファスとして得た。
（４）  化合物［５−３］６．５２ｇをクロロホルム４４．４ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム２．４ｇを水５．５４ｍＬに溶解した溶液を加えた後、硫酸水素テトラブチルアンモニウム２０３ｍｇを加えた。反応混合物を室温にて終夜撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：５０％クロロホルム−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−７５／２５）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル］フェニル｝エチル）カーバメート［５−４］（以下、化合物［５−４］という）４．４ｇを白色固体として得た。
（５）  化合物［５−４］４．４ｇをエタノール４０ｍＬに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン２０ｍＬを加え、５０℃にて３日間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−０／１００）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）カーバメート［５−５］（以下、化合物［５−５］という）３．１ｇを白色固体として得た。
（６）  ４−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル（国際公開第２００６／０２５５６７号パンフレット、９０−９１ページに記載されている方法により合成した）４．８９ｇを１，４−ジオキサン５０ｍＬと水５ｍＬの混合溶媒に溶解した後、氷冷下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド３．９３ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に３−エチルピリジン−２−アミン（国際公開第２００６／０２５５６７号パンフレット、１４２ページに記載されている方法により合成した）２．７ｇを加え、室温にて終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、３時間撹拌した。生じた固体をろ取し、減圧乾燥し、４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル［５−６］（以下、化合物［５−６］という）４．４６ｇを淡黄色固体として得た。
（７）  化合物［５−６］２ｇをクロロホルム１５０ｍＬに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸１．９５ｇを加え、０℃にて３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、化合物［５−６］の酸化体を得た。別のフラスコに化合物［５−５］をクロロホルム２０ｍＬに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加え室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２５ｍＬと、先の酸化体をクロロホルム２０ｍＬに溶解した溶液を加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（混合比：９／１）にて抽出し、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて洗浄した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０−９０／１０）にて精製し、目的化合物［５］１．２ｇを淡黄色固体として得た。化合物［５］８０３ｍｇをエタノール２０ｍＬに懸濁させ、１Ｎ塩酸水溶液１．６６ｍＬを加え、均一な溶液とした。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にエタノール２０ｍＬを加え、再度減圧濃縮した。生じた固体を４０℃にて減圧乾燥し、化合物［５］の塩酸塩８３５ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６４（ｓ，１Ｈ×１／２），８．４２−８．４０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．１０（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．２９（ｓ，９Ｈ×１／２），１．２６（ｓ，９Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４８４（Ｍ＋１）＋．
実施例６
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［６］（以下、化合物［６］という）の合成。
（１）  化合物［５−１］４．１４ｇとＡＤ−ｍｉｘ−β（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）より入手可能である）２４ｇから、実施例５−（２）〜（５）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）カーバメート［６−１］（以下、化合物［６−１］という）２．５ｇを白色固体として得た。
（２）  化合物［５−６］１．５ｇと化合物［６−１］１．５６ｇから、実施例５−（７）の方法に準じて、化合物［６］の塩酸塩１．１７ｇを淡黄色泡状物質として得た。
化合物［６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９７−８．９２（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７６（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７１（ｓ，１Ｈ×１／２），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．４４−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．１１（ｂｒｓ，１Ｈ×１／２），５．２７−５．２０（ｍ，１Ｈ×１／２），５．１７−５．１０（ｍ，１Ｈ×１／２），４．８９−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，３Ｈ＋１Ｈ×１／２），２．９１−２．８０（ｍ，１Ｈ×１／２），１．５３−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３４−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ×１／２），１．２５（ｓ，９Ｈ×１／２）．
ｍａｓｓ：４８４（Ｍ＋１）＋．
実施例７
２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛２−［（１，１−ジメチルプロピル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［７］（以下、化合物［７］という）の合成。
（１）  化合物［５−１］４８５ｍｇをアセトン１８ｍＬと水３ｍＬの混合溶媒に溶解し、４−メチルモルホリン４−オキシド一水和物４６０ｍｇ、四酸化オスミウム（０．１Ｍ水溶液）５９０μＬを順に加え、室温にて終夜撹拌した。１０％亜硫酸ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、３０分間撹拌した後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−０／１００）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝カーバメート［７−１］（以下、化合物［７−１］という）３５１ｍｇを無色油状物として得た。
（２）  化合物［７−１］３５１ｍｇから、実施例５−（３）、（４）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−オキシラン−２−イルフェニル）エチル］カーバメート［７−２］（以下、化合物［７−２］という）２５５ｍｇを白色固体として得た。
（３）  化合物［７−２］３０ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解し、ｔｅｒｔ−アミルアミン２ｍＬを加え、５０℃にて終夜撹拌した。反応液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−２０／８０）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−｛２−［（１，１−ジメチルプロピル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）エチル］カーバメート［７−３］（以下、化合物［７−３］という）３１ｍｇを無色油状物として得た。
（４）  化合物［７−３］３１ｍｇと化合物［５−６］３１ｍｇから、実施例５−（７）の方法に準じて、目的化合物［７］の塩酸塩２０ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０８−９．０２（ｍ，１Ｈ×１／２），９．００−８．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７９−８．６７（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．１３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），４．９１−４．８８（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ×１／２），１．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ×１／２），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．２４（ｓ，６Ｈ×１／２），１．２２（ｓ，６Ｈ×１／２），０．８５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４９８（Ｍ＋１）＋．
実施例８
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［８］（以下、化合物［８］という）の合成。
（１）  化合物［７−２］３０ｍｇとＮ−メチルピペリジン２ｍＬから、実施例７−（３）の方法に準じてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］フェニル｝エチル）カーバメート［８−１］（以下、化合物［８−１］という）３５ｍｇを無色油状物として得た。
（２）  化合物［８−１］３５ｍｇと化合物［５−６］３４ｍｇから、実施例５−（７）の方法に準じて、目的化合物［８］の塩酸塩１９ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．４８−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．０４（ｍ，１Ｈ×１／２），５．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．１１−５．００（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，８Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：５４８（Ｍ＋１）＋．
実施例９
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［９］（以下、化合物［９］という）の合成。
（１）  ２−アミノ−３−クロロピリジン４ｇと４−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル６．９ｇから、実施例１−（６）の方法に準じて４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル［９−１］（以下、化合物［９−１］という）６．３ｇを淡褐色固体として得た。
（２）  化合物［９−１］２０ｍｇと化合物［６−１］２２ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、目的化合物［９］１５ｍｇを白色泡状物質として得た。
化合物［９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７５（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７４（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／２），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．２８−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ×１／２），０．９３（ｓ，９Ｈ×１／２）．
ｍａｓｓ：４９０（Ｍ＋１）＋．
実施例１０
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル［１０］（以下、化合物［１０］という）の合成。
（１）  ２−アミノ−３−ホルミルピリジン５．６９ｇと４−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルボニトリル１０ｇから、実施例１−（６）の方法に準じて４−（８−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル［１０−１］（以下、化合物［１０−１］という）７．１５ｇを淡褐色固体として得た。
（２）  化合物［１０−１］５ｇをクロロホルム２００ｍＬに懸濁させ、氷冷下、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド７．８ｍＬを加え同温にて撹拌した。反応混合物は約３０分後に透明な褐色溶液となり、さらに３０分間撹拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍＬを加えた。有機層と水層を分離し、水層をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（混合比：９／１）で抽出した。先の有機層と合わせて水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／酢酸エチル＝１００／０−３０／７０）にて精製した。溶媒を留去した後、少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンを加えて固化させ、４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル［１０−２］（以下、化合物［１０−２］という）２．０３ｇを淡褐色固体として得た。
（３）  化合物［１０−２］２０ｍｇと化合物［６−１］２１ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、目的化合物［１０］１２ｍｇを白色泡状物質として得た。
化合物［１０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７８（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７７（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７４（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６３（ｓ，１Ｈ×１／２），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．５１（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．４５（ｔ，Ｊ＝５４．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．３０−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ×１／２），０．９４（ｓ，９Ｈ×１／２）．
ｍａｓｓ：５０６（Ｍ＋１）＋．
実施例１１
（１Ｒ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−ブロモ−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール［１１］（以下、化合物［１１］という）の合成。
（１）  ５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン３．１１ｇ、シス−１−エトキシ−２−トリ−ｎ−ブチルスタニルエチレン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７７，９９，７３６５に記載されている方法により合成した）５．１８ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）０．４７９ｇ、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍＬの混合物を７０℃にて６時間撹拌した。放冷後、水６０ｍＬ、酢酸エチル６０ｍＬ、およびフッ化カリウム２０ｇを加え、室温にて終夜撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液をクロロホルムにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１０％クロロホルム−ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−０／１００）にて精製し、５−ブロモ−２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］ピリミジン［１１−１］（以下、化合物［１１−１］という）１．１５ｇを淡黄色固体として得た。
（２）  化合物［１１−１］３４７ｍｇと３−エチルピリジン−２−アミン（国際公開第２００６／０２５５６７号パンフレット、１４２ページに記載されている方法により合成した）１１８ｍｇから、実施例１−（６）の方法に準じて３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン［１１−２］（以下、化合物［１１−２］という）１３７ｍｇを淡褐色固体として得た。
（３）  化合物［６−１］７８ｍｇをクロロホルム２ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、メタノールに溶解し、弱イオン交換樹脂に通しトリフルオロ酢酸を除去した。溶媒を留去し、（１Ｒ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］フェニル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール［１１−３］５５ｍｇを白色固体として得た。化合物［１１−３］（以下、化合物［１１−３］という）はさらに精製することなく、次の反応に付した。
（４）  化合物［１１−３］５５ｍｇ、化合物［１１−２］７８ｍｇ、およびジイソプロピルエチルアミン８１μＬをジメチルスルホキシド４ｍＬに溶解し、１２０℃にて１２時間撹拌した。放冷後、反応混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製した。得られた水溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（混合比：９／１）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［１１］７８ｍｇを灰色固体として得た。
化合物［１１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．５８−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）
ｍａｓｓ：５３７，５３９（Ｍ＋１）＋．
実施例１２
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［１２］（以下、化合物［１２］という）の合成。
（１）  化合物［１−１］５００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し−７８℃とした後、ｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍヘキサン溶液）２．３３ｍＬを加えた。同温にて１時間撹拌した後、生じた白色懸濁液にピコリンアルデヒド１９３μＬを加え、室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応混合物に水５０ｍＬを加え、酢酸エチル２００ｍＬにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−３０／７０）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］フェニル｝エチル）カーバメート［１２−１］（以下、化合物［１２−１］という）２１２ｍｇを淡褐色油状物として得た。
（２）  化合物［１２−１］５８ｍｇと化合物［１−６］４１ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて目的化合物［１２］２４ｍｇを灰色固体として得た。
化合物［１２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７５−８．７０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），８．６７（ｓ，１Ｈ×１／２），８．５６−８．５５（ｍ，１Ｈ×１／２），８．４２−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．６８−６．６１（ｍ，１Ｈ×１／２），６．０３−６．００（ｍ，１Ｈ），５．６６−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．０２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），２．５８（ｓ，３Ｈ×１／２），２．５２（ｓ，３Ｈ×１／２），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４６２（Ｍ＋１）＋．
実施例１３
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［１３］（以下、化合物［１３］という）の合成。
化合物［１−１］１００ｍｇ、ベンズアルデヒド５１μＬ、および化合物［１−６］３８ｍｇから、実施例１２の方法に準じて目的化合物［１３］１１ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９８−９．９４（ｍ，１Ｈ×１／２），８．９６−８．９４（ｍ，１Ｈ×１／２），８．８９−８．８７（ｍ，１Ｈ×１／２），８．８０−８．７８（ｍ，１Ｈ×１／２），８．７３−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６８−８．６７（ｍ，１Ｈ×１／２），８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ×１／２），７．４２−７．０９（ｍ，１０Ｈ＋１Ｈ×１／２），６．６９−６．６３（ｍ，１Ｈ×１／２），５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２３−５．１３（ｍ，１Ｈ×１／２），５．０６−４．９９（ｍ，１Ｈ×１／２），２．５７（ｓ，３Ｈ×１／２），２．５２（ｓ，３Ｈ×１／２），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４６１（Ｍ＋１）＋．
実施例１４
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［１４］（以下、化合物［１４］という）の合成。
化合物［１−１］１００ｍｇ、１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド７５ｍｇ、および化合物［１−６］７４ｍｇから、実施例１２の方法に準じて目的化合物［１４］２３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９２−８．８７（ｍ，１Ｈ×１／２），８．７８−８．６９（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），８．５９（ｓ，１Ｈ×１／４），８．５７（ｓ，１Ｈ＋１Ｈ×１／４），７．４３−７．２４（ｍ，５Ｈ＋１Ｈ×１／２），７１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ．１Ｈ×１／２），７．０１−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×１／４），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ×１／４），６．１１−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．８３−５．８１（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．２１（ｍ，１Ｈ×１／２），５．０９−５．０３（ｍ，１Ｈ×１／２），３．５０（ｓ，３Ｈ×１／２），３．３７（ｓ，３Ｈ×１／２），２．５８（ｓ，３Ｈ×１／２），２．５３（ｓ，３Ｈ×１／２），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２），
ｍａｓｓ：４６５（Ｍ＋１）＋．
実施例１５
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［１５］（以下、化合物［１５］という）の合成。
（１）  化合物［１−１］５ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶解し−７８℃とした後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）３１．２ｍＬを加え、同温にて１時間撹拌した。生じた白色懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７７４μＬを加え、徐々に室温まで昇温しながら５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−５０／５０）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−ホルミルフェニル）エチル］カーバメート［１５−１］（以下、化合物［１５−１］という）５１４ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
（２）  ４−ブロモピリジン１６３ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解した溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）５１４μＬを加え、室温にて１．５時間撹拌した後に、化合物［１５−１］１７１ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水１００ｍＬを加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［（Ｒ）−ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）カーバメート［１５−２］（以下、化合物［１５−２］という）４１ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
（３）  化合物［１５−２］４１ｍｇと化合物［１−６］３２ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、目的化合物［１５］８ｍｇを灰色固体として得た。
化合物［１５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／４），８．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／４），８．７３（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７２（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６８（ｓ，１Ｈ×１／２），８．５７（ｓ，１Ｈ×１／２），８．４６−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．２４（ｍ，７Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×２／４），６．７１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／４），６．６０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／４），６．０８−６．０５（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．０８−５．００（ｍ，１Ｈ×１／２），２．５８（ｓ，３Ｈ×１／２），２．５３（ｓ，３Ｈ×１／２），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４６２（Ｍ＋１）＋．
実施例１６
２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニル］エチル｝アミノ）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［１６］（以下、化合物［１６］という）の合成。
（１）  化合物［１５−１］７０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し０℃とした後、塩化ベンジルマグネシウム（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）３００μＬを加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フェニル］エチル｝カーバメート［１６−１］（以下、化合物［１６−１］という）１１ｍｇを無色油状物として得た。
（２）  化合物［１６−１］１１ｍｇと化合物［１−６］１０ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、目的化合物［１６］４ｍｇを灰色固体として得た。
化合物［１６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／５），９．１２−８．７５（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５５（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５０（ｓ，１Ｈ×４／５），８．１０−７．００（ｍ，１１Ｈ），６．６８−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１５−５．１０（ｍ，１Ｈ×１／５），４．９４−４．８９（ｍ，１Ｈ×４／５），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４７５（Ｍ＋１）＋．
実施例１７
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）エチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［１７］（以下、化合物［１７］という）の合成。
（１）  化合物［１−１］３００ｍｇ、１−ベンジルオキシカルボニル−４−（ホルミルメチル）ピペリジン（欧州特許出願公開第０３６７１１０号明細書、１０８−１０９ページに記載されている方法に準じて合成した）５１６ｍｇ、および化合物［１−６］４１ｍｇから実施例１２の方法に準じて、ベンジル４−｛２−［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−シアノ−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−ヒドロキシエチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［１７−１］（以下、化合物［１７−１］という）４３ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）  化合物［１７−１］２１ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬとメタノール３ｍＬの混合溶媒に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素触媒２０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。触媒をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−２−ピペリジン−４−イルエチル）フェニル］エチル｝アミノ）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［１７−２］（以下、化合物［１７−２］という）６ｍｇを得た。
（３）  化合物［１７−２］２ｍｇと３７％ホルムアルデヒド液１００μＬの混合物に、塩化亜鉛４ｍｇとシアノトリヒドロほう酸ナトリウム４ｍｇのメタノール溶液２００μＬを加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水とクロロホルムを加え、有機層と水層を分離した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、目的化合物［１７］２．２ｍｇを灰色固体として得た。
化合物［１７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９２−８．６４（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５５（ｓ，１Ｈ×１／５），８．４１（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４５−６．５５（ｍ，６Ｈ），６．２３−６．２０（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９５−５．９０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．４０−４．７０（ｍ，２Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．４０（ｍ，７Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
実施例１８
２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［１８］（以下、化合物［１８］という）の合成。
（１）  化合物［１−１］２００ｍｇとＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン１８６ｍｇから、実施例１２−（１）の方法に準じてベンジル４−（４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート［１８−１］（以下、化合物［１８−１］という）１７１ｍｇを得た。
（２）  化合物［１８−１］８２ｍｇと化合物［１−６］５０ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、ベンジル４−［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−シアノ−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート［１８−２］（以下、化合物［１８−２］という）１８ｍｇを得た。
（３）  化合物［１８−２］１４ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬとメタノール０．２ｍＬの混合溶媒に溶解した溶液に、１０％パラジウム炭素触媒１５ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。触媒をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［１８］２ｍｇを淡黄色アモルファスとして得た。
化合物［１８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６５−９．６２（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９５（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８９（ｓ，１Ｈ×４／５），８．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．５６−８．５６（ｍ，１Ｈ×１／５），８．５２（ｓ，１Ｈ×４／５），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ×１／５），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），６．９６−６．９２（ｍ，１Ｈ×１／５），６．５９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），６．０５−６．０３（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８４−５．８２（ｍ，１Ｈ×１／５），６．３６−６．３２（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１７−５．１０（ｍ，１Ｈ×４／５），４．４３−４．４２（ｍ，１Ｈ×１／５），４．２９−４．２７（ｍ，１Ｈ×４／５），３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ×１／５），２．６３（ｓ，３Ｈ×４／５），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４５４（Ｍ＋１）＋．
実施例１９
２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［１９］（以下、化合物［１９］という）の合成。
（１）  １−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリジノン１６４ｍｇと化合物［１−１］１５０ｍｇ、および化合物［１−６］３３ｍｇから、実施例１２の方法に準じて、ベンジル３−［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−シアノ−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート［１９−１］（以下、化合物［１９−１］という）２３ｍｇを黄色油状物として得た。
（２）  化合物［１９−１］１５ｍｇから、実施例１７−（２）、（３）の方法に準じて、目的化合物［１９］６ｍｇを白色固体として得た。
化合物［１９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９４（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８７（ｓ，１Ｈ×４／５），８．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／５），８．４９（ｓ，１Ｈ×４／５），７．５６−６．９３（ｍ，５Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２２−６．１２（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９２−５．８５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３８−５．２８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１５−５．１１（ｍ，１Ｈ×４／５），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ×３／５），２．６３（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），２．５４−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），２．４４（ｓ，１Ｈ×３／５），２．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４５４（Ｍ＋１）＋．
実施例２０
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル［２０］（以下、化合物［２０］という）の合成。
（１）  化合物［１８−１］１１９ｍｇと化合物［５−６］１１５ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、ベンジル４−［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−シアノ−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート［２０−１］（以下、化合物［２０−１］という）１０２ｍｇを得た。
（２）  化合物［２０−１］１０２ｍｇから、実施例１７−（２）、（３）の方法に準じて、目的化合物８ｍｇを白色固体として得た。
化合物［２０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／４），８．９２（ｓ，１Ｈ×１／４），８．８５（ｓ，１Ｈ×３／４），８．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×３／４），８．５５（ｓ，１Ｈ×１／４），８．４３（ｓ，１Ｈ×３／４），７．６０−６．９０（ｍ，５Ｈ＋１Ｈ×１／４），６．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ×３／４），６．２９−６．２８（ｍ，１Ｈ×３／４），５．９６−５．９２（ｍ，１Ｈ×１／４），５．４０−５．３０（ｍ，１Ｈ×１／４），５．１８−５．０８（ｍ，１Ｈ×３／４），３．４８（ｓ，３Ｈ）３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８２（Ｍ＋１）＋．
実施例２１
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル［２１］（以下、化合物［２１］という）の合成。
（１）  １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−オン１３７ｍｇと化合物［１−１］３００ｍｇから、実施例１２−（１）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）カーバメート［２１−１］（以下、化合物［２１−１］という）１２７ｍｇを淡黄色固体として得た。
（２）  化合物［２１−１］９６ｍｇと化合物［５−６］６２ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［１−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［２１−２］（以下、化合物［２１−２］という）６４ｍｇを淡黄色固体として得た。
（３）  化合物［２１−２］６４ｍｇから、実施例１７−（２）、（３）の方法に準じて、目的化合物［２１］６ｍｇを灰色固体として得た。
化合物［２１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／５），９．００−８．７０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５２（ｓ，１Ｈ×４／５），７．６８−６．６０（ｍ，６Ｈ），６．１８−６．１０（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．１５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４５４（Ｍ＋１）＋．
実施例２２
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−１−ピペリジン−４−イルエチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル［２２］（以下、化合物［２２］という）の合成。
（１）  ベンジル４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート２．３９ｇと化合物［１−１］２．１３ｇから、実施例１２−（１）の方法に準じて、ベンジル４−（４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート［２２−１］（以下、化合物［２２−１］という）１．２６ｇを得た。
（２）  化合物［２２−１］１１２ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し０℃とした後、塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）３２０μＬを加え、室温まで昇温しながら１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−３０／７０）にて精製し、ベンジル４−［１−（４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）−１−ヒドロキシエチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［２２−２］（以下、化合物［２２−２］という）５３ｍｇを得た。
（３）  化合物［２２−２］５３ｍｇと化合物［５−６］３０ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じてベンジル４−｛１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−シアノ−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−１−ヒドロキシエチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［２２−３］（以下、化合物［２２−３］という）１７ｍｇを得た。
（４）  化合物［２２−３］１７ｍｇから、実施例１７−（２）の方法に準じて目的化合物［２２］５ｍｇを灰色固体として得た。
化合物［２２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．８５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７４−８．７１（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），８．６０（ｓ，１Ｈ×１／２），８．５９（ｓ，１Ｈ×１／２），７．５１−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．９１−６．８６（ｍ，１Ｈ×１／２），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），２．９３−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，７Ｈ），１．１３−０．９６（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
実施例２３、２４
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［２３］（以下、化合物［２３］という）、および［２４］（以下、化合物［２４］という）の合成（ここで、化合物［２３］と化合物［２４］は、ジアステレオマーの関係にある。表６参照）。
（１）  マグネシウム９７５ｍｇ、ブロモエタン１００μＬ、およびテトラヒドロフラン２０ｍＬの混合物に触媒量のヨウ素を加え、ヨウ素の褐色が消失するまで約１０分間撹拌した。４−クロロ−１−メチルピペリジン５．９ｇのテトラヒドロフラン溶液２０ｍＬを加え、２．５時間加熱還流した。生じた白色懸濁液を０℃とし、化合物［１５−１］２ｇのテトラヒドロフラン溶液１０ｍＬを加えた。徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０−９０／１０）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）カーバメート［２３−１］（以下、化合物［２３−１］という）２．２７ｇを得た。
（２）  化合物［２３−１］１．４２ｇと化合物［５−６］１ｇから、実施例１−（７）の方法に準じて目的化合物［２３］と［２４］の混合物１．２ｇを得た。
（３）  化合物［２３］と［２４］の混合物７００ｍｇをキラルセルＯＤ−Ｈにて分割した。
光学分割条件は以下のとおりである。
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ダイセル化学工業）、直径２０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ
溶出液：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝８５／１５／０．１
流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ
得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を少量のクロロホルムに溶解しジエチルエーテルにて固化させ、目的化合物［２３］２１７ｍｇ（ＲＴ＝１８．３分）を白色固体、目的化合物［２４］２３０ｍｇ（ＲＴ＝２４．３分）を淡黄色固体として得た。
化合物［２３］および化合物［２４］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［２３］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ×２／５），８．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×３／５），８．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ×２／５），８．６０（ｓ，１Ｈ×３／５），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ×２／５），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×３／５），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×２／５），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×３／５），５．２４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×２／５），５．１７−５．０５（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×３／５），４．２０−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ×２／５），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ×３／５），２．７４−２．６３（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×２／５），２．５０−２．４８（ｍ，１Ｈ×３／５），２．０６（ｓ，３Ｈ×２／５），２．０２（ｓ，３Ｈ×３／５），１．７３−１．６２（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×２／５），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×３／５），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ×２／５），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ×３／５），１．２２−１．０４（ｍ，４Ｈ），０．９７−０．９４（ｍ，１Ｈ×３／５）
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
化合物［２４］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９０−８．８９（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７３（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７０（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６０（ｓ，１Ｈ×１／２），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．２４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．０８−５．０５（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），４．２０−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ×１／２），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ×１／２），２．７４−２．６４（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ×１／２），２．０６（ｓ，３Ｈ×１／２），２．０２（ｓ，３Ｈ×１／２），１．７２−１．５５（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／２），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．２２−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．０３−１．００（ｍ，１Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
実施例２５
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル［２５］（以下、化合物［２５］という）の合成。
（１）  化合物［２２−１］２６７ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬとメタノール１ｍＬの混合溶媒に溶解し、水素化ほう素ナトリウム２２ｍｇを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−３０／７０）にて精製し、ベンジル４−［（４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［２５−１］（以下、化合物［２５−１］という）２５６ｍｇを得た。
（２）  化合物［２５−１］２５６ｍｇと化合物［５−６］１４６ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じてベンジル４−［［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−シアノ−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［２５−２］（以下、化合物［２５−２］という）１１８ｍｇを得た。
（３）  化合物［２５−２］１１８ｍｇをエタノール４ｍＬに溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素触媒５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。触媒をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（ピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［２５−３］（以下、化合物［２５−３］という）６６ｍｇを得た。
（４）  化合物［２５−３］３３ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解し、炭酸カリウム２９ｍｇと２−ブロモエチルメチルエーテル１０μＬを加え、５０℃にて２．５時間撹拌した。放冷後、反応液をクロロホルムにて希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、得られた粗精製物を少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンにて固化させ、目的化合物［２５］２１ｍｇを白色固体として得た。
化合物［２５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６５−９．６３（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９４（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８９（ｓ，１Ｈ×４／５），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．５７（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５１（ｓ，１Ｈ×４／５），７．３８−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ×１／５），６．６８−６．６２（ｍ，１Ｈ×４／５），６．０３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），５．８３−５．８１（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ×１／５），５．１７−５．０９（ｍ，１Ｈ×４／５），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ×４／５），３．３１（ｓ，３Ｈ×１／５），３．１２−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．１７（ｍ，７Ｈ）
ｍａｓｓ：５４０（Ｍ＋１）＋．
実施例２６、２７
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［２６］（以下、化合物［２６］という）、および［２７］（以下、化合物［２７］という）の合成（ここで、化合物［２６］と化合物［２７］は、ジアステレオマーの関係にある。表７参照）。
（１）  化合物［２５−３］７８６ｍｇをクロロホルム１５ｍＬに溶解し、アセトン２．４ｍＬとトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム７２８ｍｇを加え、５０℃にて終夜撹拌した。放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０−９３／７）にて精製し、目的化合物［２６］および［２７］の混合物７３８ｍｇを得た。混合物をキラルセルＯＤ−Ｈにて分割した。
光学分割条件は以下のとおりである。
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ダイセル化学工業）、直径２０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ
溶出液：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝８５／１５／０．１
流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ
得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を少量のクロロホルムに溶解しジエチルエーテルにて固化させ、目的化合物［２６］１７５ｍｇ（ＲＴ＝１７分）を淡黄色アモルファス、目的化合物［２７］３９０ｍｇ（ＲＴ＝２１分）を灰色固体として得た。
化合物［２６］および化合物［２７］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［２６］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９０−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７２（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７０（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／２），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．２４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．０６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．０３−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１８（ｍ，１Ｈ×１／２），４．１５−４．１２（ｍ，１Ｈ×１／２），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ×１／２），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ×１／２），２．７５−２．６０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），２．５８−２．４８（ｍ，１Ｈ×１／２），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），１．７６−１．７３（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３８−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．１８−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，６Ｈ）
ｍａｓｓ：５２４（Ｍ＋１）＋．
化合物［２７］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９１−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６０（ｓ，１Ｈ×１／２），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．２６−５．２２（ｍ，１Ｈ×１／２），５．０９−５．０６（ｍ，１Ｈ×１／２），５．０４−５．００（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ×１／２），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ×１／２），２．７４−２．７１（ｍ，１Ｈ×１／２），２．６７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ×１／２），１．９８−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３５−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．１４−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ×１／２），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：５２４（Ｍ＋１）＋．
実施例２８
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
［２８］（以下、化合物［２８］という）の合成。
化合物［２５−３］５ｍｇとシクロペンタノン５μＬから、実施例１７−（３）の方法に準じて目的化合物［２８］５．５ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［２８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），８．９３（ｓ，１Ｈ×１／６），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），８．８２−８．７４（ｍ，１Ｈ×５／６），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／６），８．４５（ｓ，１Ｈ×５／６），７．３８−７．１２（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），６．６７−６．５８（ｍ，１Ｈ×５／６），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），５．９２−５．８２（ｍ，１Ｈ×１／６），５．３３（ｂｒｓ，１Ｈ×１／６），５．１２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ×５／６），４．４０−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．２０（ｍ，２１Ｈ）
ｍａｓｓ：５５０（Ｍ＋１）＋．
実施例２９
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［［１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル］（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［２９］（以下、化合物［２９］という）の合成。
化合物［２５−３］５ｍｇとトリメチルアセトアルデヒド５μＬから、実施例１７−（３）の方法に準じて目的化合物［２９］４ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［２９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），８．９３（ｓ，１Ｈ×１／６），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），８．８１−８．７２（ｍ，１Ｈ×５／６），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／６），８．４５（ｓ，１Ｈ×５／６），７．４０−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），６．６７−６．５８（ｍ，１Ｈ×５／６），６．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），５．９２−５．８２（ｍ，１Ｈ×１／６），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ×１／６），５．１２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ×５／６），４．４１−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，３Ｈ），２．８２−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．７５−０．８０（ｍ，２０Ｈ）
ｍａｓｓ：５５２（Ｍ＋１）＋．
実施例３０、３１
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−エチルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［３０］（以下、化合物［３０］という）、および［３１］（以下、化合物［３１］という）の合成（ここで、化合物［３０］と化合物［３１］は、ジアステレオマーの関係にある。表７参照）。
化合物［２５−３］５０ｍｇとアセトアルデヒド３０μＬから、実施例１７−（３）の方法に準じて、目的化合物［３０］と［３１］の混合物４８ｍｇ得た。混合物はキラルセルＯＤ−Ｈにて分割した。
光学分割条件は以下のとおりである。
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ダイセル化学工業）、直径２０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ
溶出液：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝８５／１５／０．１
流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ
得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を少量のクロロホルムに溶解しジエチルエーテルにて固化させ、目的化合物［３０］６ｍｇ（ＲＴ＝１７．８分）を黄色固体、目的化合物［３１］１４ｍｇ（ＲＴ＝２３．１分）を黄色固体として得た。
化合物［３０］および化合物［３１］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［３０］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），８．９３（ｓ，１Ｈ×１／６），８．８２（ｓ，１Ｈ×５／６），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），８．５５（ｓ，１Ｈ×５／６），８．４５（ｓ，１Ｈ×５／６），７．３７−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），６．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），５．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），５．３３（ｂｒｓ，１Ｈ×１／６），５．１０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ×５／６），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０３−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５１０（Ｍ＋１）＋．
化合物［３１］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），８．８７（ｓ，１Ｈ×１／６），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），８．８０（ｓ，１Ｈ×５／６），８．５４（ｓ，１Ｈ×１／６），８．３６（ｓ，１Ｈ×５／６），７．３９−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），６．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），６．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ×１／６），５．１２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ×５／６），４．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５１０（Ｍ＋１）＋．
実施例３２
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−プロピルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［３２］（以下、化合物［３２］という）の合成。
化合物［２５−３］１０ｍｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解し、炭酸カリウム５ｍｇと１−ヨードプロパン３μＬを加え、５０℃にて２時間撹拌した。放冷後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［３２］８ｍｇを無色固体として得た。
化合物［３２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），８．９２（ｓ，１Ｈ×１／６），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），８．８０−８．７２（ｍ，１Ｈ×５／６），８．５５（ｓ，１Ｈ×１／６），８．４３（ｓ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），７．３９−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），６．６７−６．５７（ｍ，１Ｈ×５／６），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），５．９５−５．８５（ｍ，１Ｈ×１／６），５．３３（ｂｒｓ，１Ｈ×１／６），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ×５／６），４．４４−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．７４（ｍ，５Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．６２（ｍ，７Ｈ），１．４６−１．２０（ｍ，８Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５２４（Ｍ＋１）＋．
実施例３３
４−（６−ブロモ−８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［３３］（以下、化合物［３３］という）の合成。
（１）  ３−エチルピリジン−２−アミン（国際公開第２００６／０２５５６７号パンフレット、１４２ページに記載されている方法により合成した）３６０ｍｇを１，４−ジオキサン１２ｍＬと水４ｍＬの混合溶媒に溶解した溶液に、０℃にてＮ−ブロモこはく酸イミド５５３ｍｇを加え、同温にて１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７５／２５）にて精製し、５−ブロモ−３−エチルピリジン−２−アミン［３３−１］（以下、化合物［３３−１］という）３９４ｍｇを得た。
（２）  化合物［３３−１］３８８ｍｇから実施例１−（６）の方法に準じて、４−（６−ブロモ−８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル［３３−２］（以下、化合物［３３−２］という）５３０ｍｇを得た。
（３）  化合物［２５−１］２．９８ｇをテトラヒドロフラン３０ｍＬと２−プロパノール１０ｍＬの混合溶媒に溶解した溶液に２０％水酸化パラジウム炭素触媒７５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。触媒をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（ピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）カーバメート［３３−３］（以下、化合物［３３−３］という）２．３ｇを得た。化合物［３３−３］はさらに精製することなく次の反応に付した。
（４）  化合物［３３−３］２．３ｇとアセトン１５ｍＬから、実施例１７−（３）の方法に準じてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）カーバメート［３３−４］（以下、化合物［３３−４］という）２．１４ｇを得た。
（５）  化合物［３３−４］７０ｍｇと化合物［３３−２］６３ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、目的化合物［３３］４１ｍｇを黄色アモルファスとして得た。
化合物［３３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８９（ｓ，１Ｈ×５／６），９．７４（ｓ，１Ｈ×１／６），８．９３（ｓ，１Ｈ×５／６），８．８６（ｓ，１Ｈ×１／６），８．５５（ｓ，１Ｈ×１／６），８．１６（ｓ，１Ｈ×５／６），７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ×１／６），５．２７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ×５／６），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．１４−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）
ｍａｓｓ：６０２，６０４（Ｍ＋１）＋．
実施例３４
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［３４］（以下、化合物［３４］という）の合成。
（１）  エチル１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ４−ピリジンカルボキシレート１．７ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解した溶液に、水素化リチウムアルミニウム７７３ｍｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を０℃とした後、硫酸ナトリウム・１０水和物を気泡が出なくなるまでゆっくり加え、室温にて終夜撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム４０ｍＬに溶解し、二酸化マンガン２ｇを加え室温にて終夜撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０−９０／１０）にて精製し、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボアルデヒド［３４−１］（以下、化合物［３４−１］という）２１２ｍｇを得た。
（２）  化合物［３４−１］２１２ｍｇと化合物［１−１］３００ｍｇから、実施例１２−（１）の方法に準じてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）カーバメート［３４−２］（以下、化合物［３４−２］という）１７７ｍｇを得た。
（３）  化合物［３４−２］１７７ｍｇと化合物［１−６］１４３ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて目的化合物［３４］８８ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［３４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９２−８．６９（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５５（ｓ，１Ｈ×１／５），８．４７（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７４−６．５８（ｍ，６Ｈ），６．３０−６．２０（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９８−５．８０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／５），５．３８−５．００（ｍ，２Ｈ），３．４８−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８０（Ｍ＋１）＋．
実施例３５
４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［３５］（以下、化合物［３５］という）の合成。
化合物［９−１］７９ｍｇと化合物［２３−１］１００ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて目的化合物［３５］４４ｍｇを白色固体として得た。
化合物［３５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９６−８．９４（ｍ，１Ｈ），８．７８−８．７４（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／４），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／４），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ×１／２），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ＋１Ｈ×１／２），６．９５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．２４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．１０−５．０５（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），４．２０−４．１３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／２），２．５５−２．４９（ｍ，１Ｈ×１／２），２．０６（ｓ，３Ｈ×１／２），２．０３（ｓ，３Ｈ×１／２），１．７２−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．３２−０．９４（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：５０２，５０４（Ｍ＋１）＋．
実施例３６
４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［３６］（以下、化合物［３６］という）の合成。
（１）  ３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（国際公開第２００６／０２５５６７号パンフレット、１４２ページに記載されている方法により合成した）３９０ｍｇから、実施例１−（６）の方法に準じて４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル［３６−１］（以下、化合物［３６−１］という）７５０ｍｇを橙色固体として得た。
（２）  化合物［３６−１］１００ｍｇと化合物［２３−１］１１０ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて目的化合物［３６］６６ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［３６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／３），８．７８−８．７３（ｍ，１Ｈ×２／３），８．６８（ｓ，１Ｈ×１／３），８．６１（ｓ，１Ｈ×２／３），８．４３（ｓ，１Ｈ×２／３），８．３６（ｓ，１Ｈ×１／３），７．４０−７．２５（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×２／３），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×２／３），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／３），６．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／３），５．２３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ×１／３），５．０１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ×２／３），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７１（ｍ，２Ｈ×２／３），２．５９−２．５１（ｍ，２Ｈ×１／３），２．３９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ×１／３），２．１２（ｓ，３Ｈ×２／３），１．９９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．０４（ｍ，７Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ×２／３），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ×１／３），０．８２−０．７３（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５０８（Ｍ＋１）＋．
実施例３７
４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［３７］（以下、化合物［３７］という）の合成。
（１）  化合物［２５−１］１ｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素触媒２００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。触媒をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮してｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（ピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）カーバメート［３７−１］７１０ｍｇを得た。化合物［３７−１］（以下、化合物［３７−１］という）はさらに精製することなく次の反応に付した。
（２）  化合物［３７−１］７１０ｍｇをクロロホルム１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．２ｍＬとトリフルオロ酢酸無水物７４４μＬを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０−９７／３）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝フェニル）エチル］カーバメート［３７−２］（以下、化合物［３７−２］という）３２８ｍｇを得た。
（３）  化合物［３７−２］３２８ｍｇと化合物［９−１］２１０ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル［３７−３］（以下、化合物［３７−３］という）２３７ｍｇを得た。
（４）  化合物［３７−３］２３７ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬとメタノール１ｍＬの混合溶媒に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６３μＬを加え、５０℃にて５時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９５／５−９３／７）にて精製し、４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（ピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［３７−４］（以下、化合物［３７−４］という）１５６ｍｇを得た。
（５）  化合物［３７−４］２８ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解した溶液に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン５８ｍｇ、酢酸３３μＬ、およびモレキュラーシーブ４Ａ１０ｍｇを加え、室温にて１０分間撹拌した後、シアノ水素化ほう素ナトリウム１１ｍｇを加え、６時間加熱還流した。放冷後、不溶物をろ過し、ろ液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［３７］２０ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［３７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），８．９０（ｓ，１Ｈ×１／６），８．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），８．５７（ｓ，１Ｈ×１／６），８．４４−８．３４（ｍ，１Ｈ×５／６），８．４２（ｓ，１Ｈ×５／６），７．４７−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），６．５７−６．４３（ｍ，２Ｈ×５／６），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ×１／６），５．０３−４．９８（ｍ，１Ｈ×５／６），４．４７−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．４９−０．３６（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：５２８、５３０（Ｍ＋１）＋．
実施例３８
４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−（｛（１Ｓ）−１−［４−（ヒドロキシ｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝メチル）フェニル］エチル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル［３８］（以下、化合物［３８］という）の合成。
（１）  ２−（メチルスルホニル）エタノール２００ｍｇとトリエチルアミン４５０μＬをクロロホルム５ｍＬに溶解し０℃とした後、塩化メタンスルホニル１９０μＬを加え、同温にて３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、２−（メチルスルホニル）エチルメタンスルホネート［３８−１］（以下、化合物［３８−１］という）を得た。化合物［３８−１］はさらに精製することなく次の反応に付した。
（２）  化合物［３７−４］５ｍｇをクロロホルム０．５ｍＬとメタノール０．５ｍＬの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン４．５μＬと化合物［３８−１］６ｍｇを加えた。室温にて３０分間撹拌した後、分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、目的化合物［３８］６ｍｇを無色固体として得た。
化合物［３８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），８．９５（ｓ，１Ｈ×１／６），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），８．５９（ｓ，１Ｈ×１／６），８．５０（ｓ，１Ｈ×５／６），８．５０−８．４２（ｍ，１Ｈ×５／６），７．５３−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），６．５８−６．４６（ｍ，１Ｈ×５／６），６．２５−６．２３（ｍ，１Ｈ×５／６），５．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ×１／６），５．０５−５．００（ｍ，１Ｈ×５／６），４．４７−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．２１（ｍ，５Ｈ）
ｍａｓｓ：５９４、５９６（Ｍ＋１）＋．
実施例３９
４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［３９］（以下、化合物［３９］という）の合成。
化合物［１０−２］４０ｍｇと化合物［３３−４］４７ｍｇから実施例１−（７）の方法に準じて、目的化合物［３９］２２ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［３９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），８．９３（ｓ，１Ｈ×１／６），８．８９−８．８２（ｍ，１Ｈ×５／６），８．７７−８．７３（ｍ，１Ｈ×５／６），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／６），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／６），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ×５／６），７．４１−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ×１／６），６．７９−６．６４（ｍ，１Ｈ×５／６），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×５／６），６．１２−６．０２（ｍ，１Ｈ×１／６），５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ×１／６），５．１０−５．０３（ｍ，１Ｈ×５／６），４．４４−４．３９（ｍ，１Ｈ），２．９３−１．８８（ｍ，８Ｈ），１．６４−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）
ｍａｓｓ：５４６（Ｍ＋１）＋．
実施例４０
４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル［４０］（以下、化合物［４０］という）の合成。
化合物［３７−４］２０ｍｇと２−ブロモエタノール５μＬから、実施例２５−（４）の方法に準じて目的化合物［４０］１６ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［４０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１０．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／３），８．９０−８．８７（ｍ，１Ｈ×２／３），８．７６（ｓ，１Ｈ×１／３），８．６５（ｓ，１Ｈ×２／３），８．５５（ｓ，１Ｈ×２／３），８．４９（ｓ，１Ｈ×１／３），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／３），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×２／３），７．４０−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／３），６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ×２／３），５．２７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ×１／３），５．０７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ×２／３），４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，２Ｈ×２／３），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ×１／３），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．０３（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：５３２、５３４（Ｍ＋１）＋．
実施例４１、４２
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル［４１］（以下、化合物［４１］という）、および４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル［４２］（以下、化合物［４２］という）の合成（ここで、化合物［４１］と化合物［４２］は、ジアステレオマーの関係にある。表９参照）。
（１）  ベンジル（３Ｒ）−３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（国際公開第０２／４６１５７号パンフレットに記載されている方法により合成した）１５ｇと化合物［１−１］１６．６ｇから、実施例１２−（１）の方法に準じてベンジル３−［（４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［４１−１］（以下、化合物［４１−１］という）１１．８ｇを４種の異性体の混合物として得た。
（２）  化合物［５−６］７．５６ｇと化合物［４１−１］１１．８ｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、ベンジル３−［［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−シアノ−４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［４１−２］（以下、化合物［４１−２］という）６．８１ｇを得た。
（３）  化合物［４１−２］６．８１ｇを、実施例１７−（２）の方法に準じて４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（ピペリジン−３−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［４１−３］５ｇを得た。得られた化合物［４１−３］は４種の異性体の混合物であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０−９０／１０）にて精製し、低極性化合物（当該条件で先に溶出される化合物である）［４１−３ａ］（以下、化合物［４１−３ａ］という）２．２１ｇと、高極性化合物（当該条件で後に溶出される化合物である）［４１−３ｂ］（以下、化合物［４１−３ｂ］という）１．８８ｇを、それぞれ２種の異性体の混合物として得た。ここで、化合物［４１−３ａ］は化合物［４１］と［４２］のそれぞれの前躯体の混合物であり、化合物［４１−３ｂ］は後述の化合物［４３］と［４４］のそれぞれの前躯体の混合物である。
（４）  化合物［４１−３ａ］２．２１ｇから実施例１７−（３）の方法に準じて、目的化合物［４１］と［４２］の混合物１．８９ｇを得た。混合物はキラルパックＡＤにより分割した。
光学分割条件は以下のとおりである。
カラム：キラルパックＡＤ  （Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ダイセル化学工業）、直径５０ｍｍ、長さ５０００ｍｍ
溶出液：ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝６５／３５／０．１
流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ
得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を少量のクロロホルムに溶解しジエチルエーテルにて固化させ、目的化合物［４１］８９２ｍｇ（ＲＴ＝１５．５分）を淡黄色固体、目的化合物［４２］２９８ｍｇ（ＲＴ＝３５分）を淡黄色固体として得た。
化合物［４１］および［４２］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［４１］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／３），８．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×２／３），８．８９−８．８６（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ×１／３），８．６１（ｓ，１Ｈ×２／３），７．４１−７．１６（ｍ，５Ｈ＋１Ｈ×１／３），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×２／３），５．３０−５．００（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，１Ｈ×１／３），２．１２−２．０６（ｍ，１Ｈ×２／３），１．８０−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
化合物［４２］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９０（ｍ，１Ｈ×２／５），８．９８−８．６０（ｍ，３Ｈ＋１Ｈ×３／５），７．６０−６．８５（ｍ，６Ｈ），５．１８−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．４５（ｍ，１０Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
実施例４３、４４
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル［４３］（以下、化合物［４３］という）、および４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル［４４］（以下、化合物［４４］という）の合成（ここで、化合物［４３］と化合物［４４］は、ジアステレオマーの関係にある。表９参照）。
化合物［４１−３ｂ］９１７ｍｇから、実施例１７−（３）の方法に準じて、目的化合物［４３］と［４４］の混合物９２１ｍｇを得た。混合物はキラルセルＯＤ−Ｈにて分割した。
光学分割条件は以下のとおりである。
カラム：キラルセルＯＤ−Ｈ  （Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ダイセル化学工業）、直径２０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ
溶出液：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝８５／１５／０．１
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を少量のクロロホルムに溶解しジエチルエーテルにて固化させ、目的化合物［４３］５１０ｍｇ（ＲＴ＝１６．８分）を淡黄色固体、目的化合物［４４］２５３ｍｇ（ＲＴ＝２３．１分）を黄色固体として得た。
化合物［４３］および［４４］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［４３］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×２／５），８．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×３／５），８．９２−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ×２／５），８．６３（ｓ，１Ｈ×３／５），７．４６−７．１５（ｍ，５Ｈ＋１Ｈ×２／５），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ×３／５），５．２５−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．３９−１．２２（ｍ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
化合物［４４］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９０（ｍ，１Ｈ×２／５），９．００−８．６０（ｍ，３Ｈ＋１Ｈ×３／５），７．４０−６．８０（ｍ，６Ｈ），５．２０−５．００（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７０−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，５Ｈ）
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
実施例４５
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−エチルピペリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［４５］（以下、化合物［４５］という）の合成。
化合物［４１−３ａ］２５ｍｇとアセトアルデヒドから実施例１７−（３）の方法に準じて、目的化合物［４５］２３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［４５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６２−９．６０（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９５−８．７５（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／５），８．４２（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４０−６．６０（ｍ，６Ｈ），６．３０−６．２５（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９５−５．９０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３５−４．８５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５１０（Ｍ＋１）＋．
実施例４６
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−エチルピペリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［４６］（以下、化合物［４６］という）の合成。
化合物［４１−３ｂ］３６ｍｇとアセトアルデヒドから実施例１７−（３）の方法に準じて、目的化合物［４６］２８ｍｇを白色固体として得た。
化合物［４６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６１−９．５９（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９０−８．７５（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５２（ｓ，１Ｈ×１／５），８．４３（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４０−６．６０（ｍ，６Ｈ），６．３８−６．３２（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９５−５．９０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３５−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５１０（Ｍ＋１）＋．
実施例４７
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［４７］（以下、化合物［４７］という）の合成。
化合物［４１−３ａ］２５ｍｇとアセトンから実施例１７−（３）の方法に準じて、目的化合物［４７］２３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［４７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６１（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９２−８．７０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／５），８．４８（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４０−６．６０（ｍ，６Ｈ），６．２２−６．２０（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９５−５．８５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３８−５．００（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．１０（ｍ，６Ｈ），１．０３−１．００（ｍ，６Ｈ）
ｍａｓｓ：５２４（Ｍ＋１）＋．
実施例４８
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−イソプロピルピペリジン−３−イル）（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［４８］（以下、化合物［４８］という）の合成。
化合物［４１−３ｂ］３６ｍｇとアセトンから実施例１７−（３）の方法に準じて、目的化合物［４８］２１ｍｇを白色固体として得た。
化合物［４８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６２−９．６０（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９５−８．７８（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／５），８．４５（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４０−６．６０（ｍ，６Ｈ），６．２２−６．２０（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９５−５．８５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３５−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．３８（ｍ，５Ｈ），２．０５−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．０５−０．９８（ｍ，６Ｈ）
ｍａｓｓ：５２４（Ｍ＋１）＋．
実施例４９
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［４９］（以下、化合物［４９］という）の合成。
（１）  アレカイジン一塩酸塩７８０ｍｇ、トリエチルアミン３．０７ｍＬ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩６４４ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．２６ｇ、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物１．０１ｇをクロロホルム１０ｍＬ中に溶解し、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０−９０／１０）にて精製し、Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシアミド［４９−１］（以下、化合物［４９−１］という）８５７ｍｇを得た。
（２）  化合物［４９−１］２９９ｍｇと化合物［１−１］３００ｍｇから、実施例２−（２）の方法に準じてｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）カーバメート［４９−２］（以下、化合物［４９−２］という）１６２ｍｇを得た。
（３）  化合物［４９−２］１６２ｍｇと化合物［１−６］１００ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルボニル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［４９−３］（以下、化合物［４９−３］という）４０ｍｇを得た。
（４）  化合物［４９−３］４０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬとメタノール１ｍＬの混合溶媒に溶解し０℃とした後、水素化ほう素ナトリウム１０ｍｇを加え、室温まで昇温しながら１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製した。得られた粗精製物を少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンにて固化させ、目的化合物［４９］７ｍｇを白色固体として得た。
化合物［４９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９５−８．７２（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５５（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５０（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４５−６．５５（ｍ，６Ｈ），６．１０−６．０５（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９０−５．８０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／５），５．３５−５．０８（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８０（Ｍ＋１）＋．
実施例５０、５１
２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［５０］（以下、化合物［５０］という）、および［５１］（以下、化合物［５１］という）の合成（ここで、化合物［５０］と化合物［５１］は、ジアステレオマーの関係にある。表１０参照）。
（１）  ベンジル（２Ｓ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３．１１．３１５３−３１６４に記載されている方法により合成した）４６７ｍｇと化合物［１−１］５００ｍｇから、実施例１２−（１）の方法に準じて、ベンジル（２Ｓ）−２−［（４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート［５０−１］（以下、化合物［５０−１］という）９５ｍｇを得た。
（２）  化合物［５０−１］９３ｍｇと化合物［１−６］４８ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じてベンジル（２Ｓ）−２−［［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−シアノ−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート［５０−２］（以下、化合物［５０−２］という）６８ｍｇを得た。
（３）  化合物［５０−２］３０ｍｇから、実施例１７−（２）の方法に準じて２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［５０−３］（以下、化合物［５０−３］という）１０ｍｇを得た。
（４）  化合物［５０−３］７ｍｇをクロロホルム１ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド液４ｍｇとトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム１０ｍｇを加え、室温にて２時間３０分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、ジアステレオマーである化合物［５０］と化合物［５１］を分離した。上記の精製条件において、低極性化合物である目的化合物［５０］３ｍｇ、高極性化合物である目的化合物［５１］２ｍｇをともに白色固体として得た。
化合物［５０］、および［５１］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［５０］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９４（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８９（ｓ，１Ｈ×４／５），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．５７（ｓ，１／５），８．５３（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４２−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．６４−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．０７−６．０５（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８８−５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３６−５．２５（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／５），５．１５−５．１１（ｍ，１Ｈ×４／５），４．９４（ｓ，１Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ×３／５），２．６４（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），２．１５−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６８（Ｍ＋１）＋．
化合物［５１］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６４−９．６３（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９４−８．８８（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５３（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５２（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４３−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．０２（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８３−５．８２（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１８−５．１３（ｍ，１Ｈ×４／５），４．５５−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ×３／５），２．６５（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），２．５７−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６８（Ｍ＋１）＋．
実施例５２、５３
２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝−４−（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［５２］（以下、化合物［５２］という）、および［５３］（以下、化合物［５３］という）の合成（ここで、化合物［５２］と化合物［５３］は、ジアステレオマーの関係にある。表１０参照）。
（１）  ベンジル（２Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３．１１．３１５３−３１６４に記載されている方法により合成した）１．０６ｇと化合物［１−１］１．１４ｇから、実施例１２−（１）の方法に準じて、ベンジル（２Ｒ）−２−［（４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート［５２−１］（以下、化合物［５２−１］という）３３７ｍｇを得た。
（２）  化合物［５２−１］３３５ｍｇと化合物［１−６］１７３ｍｇから、実施例５０、５１−（２）〜（４）の方法に準じて、目的化合物［５２］１８ｍｇと目的化合物［５３］１９ｍｇを、ともに白色固体として得た。なお、実施例５０、５１−（４）に記載の精製条件において、低極性化合物が化合物［５２］であり、高極性化合物が化合物［５３］である。
化合物［５２］、および［５３］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［５２］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６５−９．５０（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９６−８．８７（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５１（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４２−６．９３（ｍ，５Ｈ），６．６７−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．１０（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８８−５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３６−５．２９（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１６−５．１３（ｍ，１Ｈ×４／５），４．９１−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ×３／５），２．６４（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），２．５０（ｓ，１Ｈ×３／５），２．４８（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），１．７９−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６８（Ｍ＋１）＋．
化合物［５３］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９５（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９１（ｓ，１Ｈ×４／５），８．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５３（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４３−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．０３（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８５−５．８２（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３３−５．３０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１８−５．１０（ｍ，１Ｈ×４／５），４．４５−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ×３／５），２．６４（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），２．５８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４６８（Ｍ＋１）＋．
実施例５４、５５
４−（８−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル［５４］（以下、化合物［５４］という）、および［５５］（以下、化合物［５５］という）の合成（ここで、化合物［５４］と化合物［５５］は、ジアステレオマーの関係にある。表１０参照）。
（１）  化合物［５２−１］３００ｍｇをテトラヒドロフラン６ｍＬとメタノール６ｍＬの混合溶媒に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素触媒１００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて２．５時間撹拌した。触媒をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン６ｍＬに溶解し、３７％ホルムアルデヒド液１４７μＬとトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム４２０ｍｇを加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（混合比：９／１）にて抽出し、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］カーバメート［５４−１］（以下、化合物［５４−１］という）２２０ｍｇを得た。
（２）  化合物［５４−１］７３ｍｇと化合物［５−６］６５ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて目的化合物［５４］１５ｍｇ、目的化合物［５５］１３ｍｇを、ともに無色固体として得た。なお、実施例１−（７）に記載の精製条件において、低極性化合物が化合物［５４］であり、高極性化合物が化合物［５５］である。
化合物［５４］、および［５５］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［５４］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６７−９．６０（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９５−８．８９（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５７（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５２（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４５−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．０３−６．０２（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８５−５．７６（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３５−５．３４（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１６−５．１３（ｍ，１Ｈ×４／５），４．８８−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８２（Ｍ＋１）＋．
化合物［５５］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９４（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８９（ｓ，１Ｈ×４／５），８．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５２（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４３−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．０３（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８５−５．７８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３６−５．２６（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１６−５．１１（ｍ，１Ｈ×４／５），４．３４−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ×３／５），２．１７（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），１．９０−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８２（Ｍ＋１）＋．
実施例５６、５７
４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル［５６］（以下、化合物［５６］という）、および［５７］（以下、化合物［５７］という）の合成（ここで、化合物［５６］と化合物［５７］は、ジアステレオマーの関係にある。表１０、表１１参照）。
化合物［５４−１］７３ｍｇと化合物［９−１］６６ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、目的化合物［５６］１２ｍｇ、目的化合物［５７］１２ｍｇを、ともに無色固体として得た。なお、実施例１−（７）に記載の精製条件において、低極性化合物が化合物［５６］であり、高極性化合物が化合物［５７］である。
化合物［５６］、および［５７］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［５６］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９７（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９２（ｓ，１Ｈ×４／５），８．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），７．５６−６．９６（ｍ，５Ｈ），６．６６−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．１３−６．１２（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９１−５．８２（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３４−５．３２（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１５−５．０８（ｍ，１Ｈ×４／５），４．８６−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８８、４９０（Ｍ＋１）＋．
化合物［５７］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９７（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８９（ｓ，１Ｈ×４／５），８．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．６０（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），７．５２−６．９７（ｍ，５Ｈ），６．６６−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．０９（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９２−５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３８−５．２５（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１２−５．０６（ｍ，１Ｈ×４／５），４．３２−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ×３／５），２．１８（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），１．９３−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８８、４９０（Ｍ＋１）＋．
実施例５８、５９
４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−２−｛［（１Ｓ）−１−（４−｛ヒドロキシ［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝フェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル［５８］（以下、化合物［５８］という）、および［５９］（以下、化合物［５９］という）の合成（ここで、化合物［５８］と化合物［５９］は、ジアステレオマーの関係にある。表１１参照）。
化合物［５４−１］７３ｍｇと化合物［１０−２］６６ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、目的化合物［５８］１１ｍｇ、目的化合物［５９］１２ｍｇを、ともに無色固体として得た。なお、実施例１−（７）に記載の精製条件において、低極性化合物が化合物［５８］であり、高極性化合物が化合物［５９］である。
化合物［５８］、および［５９］のスペクトルデータを以下に示す。
化合物［５８］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／５），９．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），９．００（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９３（ｓ，１Ｈ×４／５），８．６１（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５６（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７５−７．１２（ｍ，６Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．１０（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９０−５．８２（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３４−５．３３（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１５−５．０８（ｍ，１Ｈ×４／５），４．８７−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．２７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５０４（Ｍ＋１）＋．
化合物［５９］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／５），８．９９（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９０（ｓ，１Ｈ×４／５），８．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．６０（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５７（ｓ，１Ｈ×４／５），７．７４−７．１０（ｍ，６Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．１３−６．０５（ｍ，１Ｈ×４／５），５．９０−５．８２（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３８−５．３０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１１−５．０６（ｍ，１Ｈ×４／５），４．３３−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ×３／５），２．１９（ｓ，２Ｈ＋１Ｈ×２／５），１．９０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５０４（Ｍ＋１）＋．
実施例６０
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル［６０］（以下、化合物［６０］という）の合成。
化合物［５−５］１０１ｍｇと化合物［１０−２］９５ｍｇから実施例５−（７）の方法に準じて、目的化合物［６０］の塩酸塩２９ｍｇを白色固体として得た。
化合物［６０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７８（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７７（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７４（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６４（ｓ，１Ｈ×１／２），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．５１（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．４５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．３０−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ×１／２），０．９３（ｓ，９Ｈ×１／２）．
ｍａｓｓ：５０６（Ｍ＋１）＋．
実施例６１
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［６１］（以下、化合物［６１］という）の合成。
化合物［５−５］２．２３ｇと化合物［９−１］２ｇから、実施例５−（７）の方法に準じて、目的化合物［６１］の塩酸塩１．２ｇを白色固体として得た。
化合物［６１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．７８（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．６２（ｓ，１Ｈ×１／２），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ＋１Ｈ×１／２），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），５．２８−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ×１／２），０．９３（ｓ，９Ｈ×１／２）．
ｍａｓｓ：４９０、４９２（Ｍ＋１）＋．
実施例６２
２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）アミノ］−４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル［６２］（以下、化合物［６２］という）の合成。
化合物［５−５］１０２ｍｇと化合物［３６−１］９３ｍｇから、実施例５−（７）の方法に準じて、目的化合物［６２］の塩酸塩４８ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［６２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），９．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．９７−８．８８（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ×１／２），８．７４（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６９（ｓ，１Ｈ×１／２），８．６４（ｓ，１Ｈ×１／２），８．５０−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ×１／２），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ×１／２），６．２０−６．００（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ×１／２），１．２８（ｓ，９Ｈ×１／２），１．２５（ｓ，９Ｈ×１／２），１．１１−０．９５（ｍ，４Ｈ）．
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
実施例６３、６４
４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［［（２Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［６３］（以下、化合物［６３］という）、および［６４］（以下、化合物［６４］という）の合成（ここで、化合物［６３］と化合物［６４］は、ジアステレオマーの関係にある。表１２参照）。
（１）  Ｈ−α−Ｍｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（ケム−インペックス社（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ）より入手可能である）５００ｍｇと塩化ギ酸ベンジル６９３ｍｇを１，４−ジオキサン１０ｍＬと水５ｍＬに溶解した溶液に、室温にてｐＨが１０を保つように１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液にｐＨが２になるよう５Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−メチル−Ｌ−プロリン［６３−１］（以下、化合物［６３−１］という）８４２ｍｇを得た。
（２）  化合物［６３−１］８４０ｍｇをテトラヒドロフラン１６ｍＬに溶解した溶液に、室温にてボラン−硫化メチル錯体４．３１ｍＬ（２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、４時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル１００／０−６０／４０）にて精製し、ベンジル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラート［６３−２］（以下、化合物［６３−２］という）４９８ｍｇを得た。
（３）  化合物［６３−２］３７７ｍｇとピリジン１４７ｍｇをクロロホルム７．５ｍＬに溶解した溶液に、室温にてデス−マーチン過よう素酸６７３ｍｇを加え、１時間加熱還流した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル１００／０−６０／４０）にて精製し、ベンジル（２Ｓ）−２−ホルミル−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラート［６３−３］（以下、化合物［６３−３］という）３４６ｍｇを得た。
（４）  化合物［１−１］４２３ｍｇとＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン５０８ｍｇをテトラヒドロフラン２２ｍＬに溶解し−７８℃とした後、ｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍヘキサン溶液）１．０９ｍＬを加えた。同温にて１時間撹拌した後、生じた白色懸濁液に化合物［６３−３］３８４ｍｇを溶解したテトラヒドロフラン溶液２．２ｍＬを加え、同温にて１時間半撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、ベンジル（２Ｓ）−２−［（４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラート［６３−４］が得られた。得られた化合物［６３−４］は２種の異性体の混合物であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−４０／６０）にて精製し、低極性化合物（当該条件で先に溶出される化合物である）［６３−４ａ］（以下、化合物［６３−４ａ］という）１９９ｍｇと、高極性化合物（当該条件で後に溶出される化合物である）［６３−４ｂ］（以下、化合物［６３−４ｂ］という）１１７ｍｇを得た。ここで、化合物［６３−４ａ］は化合物［６３］の前躯体であり、化合物［６３−４ｂ］は後述の化合物［６４］の前躯体である。
（５）  化合物［３６−１］３８ｍｇと化合物［６３−４ａ］５７．５ｍｇから、実施例５０、５１−（２）〜（４）の方法に準じて、化合物［６３］２３．３ｍｇを白色固体として得た。
化合物［６３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．７０−９．６２（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．９２（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８８（ｓ，１Ｈ×４／５），８．５７（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５２（ｓ，１Ｈ×４／５），７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／５），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ×４／５），５．３８−５．２７（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１５−５．１３（ｍ，１Ｈ×４／５），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，５Ｈ）
ｍａｓｓ：５０８（Ｍ＋１）＋．
（６）  化合物［３６−１］３８ｍｇと化合物［６３−４ｂ］５７．５ｍｇから、実施例５０、５１−（２）〜（４）の方法に準じて、目的化合物［６４］１０．６ｍｇを白色固体として得た。
化合物［６４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６３−９．５６（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９７（ｓ，１Ｈ×１／５），８．９０（ｓ，１Ｈ×４／５），８．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５３（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４４−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／５），６．６８−６．６４（ｍ，１Ｈ×４／５），６．０４−６．０２（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８５−５．８０（ｍ，１Ｈ×１／５），５．４０−５．２８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１４−５．１１（ｍ，１Ｈ×４／５），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，５Ｈ）
ｍａｓｓ：５０８（Ｍ＋１）＋．
実施例６５、６６
４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（Ｒ）−［（２Ｒ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［６５］（以下、化合物［６５］という）、および４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−２−［（（１Ｓ）−１−｛４−［（Ｓ）−［（２Ｒ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニトリル［６６］（以下、化合物［６６］という）の合成（ここで、化合物［６５］と化合物［６６］は、ジアステレオマーの関係にある。表１２参照）。
（１）  Ｈ−α−Ｍｅ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨ（ケム−インペックス社（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ）より入手可能である）１ｇから、実施例６３、６４−（１）〜（４）の方法に準じて、ベンジル（２Ｒ）−２−［（４−｛（１Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝フェニル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラート［６５−１］が得られた。得られた化合物［６５−１］は２種の異性体の混合物であり、実施例６３、６４−（４）に記載の精製条件において、［６５−１ａ］（以下、化合物［６５−１ａ］という）１９５ｍｇと、［６５−１ｂ］（以下、化合物［６５−１ｂ］という）１３４ｍｇを得た。なお、実施例低極性化合物（当該条件で先に溶出される化合物である）が化合物［６５−１ａ］であり、高極性化合物（当該条件で後に溶出される化合物である）が化合物［６５−１ｂ］である。
（２）  化合物［６５−１ａ］１９３ｍｇから、実施例５４、５５−（１）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［（Ｒ）−［（２Ｒ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）カーバメート［６５−２］（以下、化合物［６５−２］という）１４０ｍｇを得た。
（３）  化合物［３６−１］４５．６ｍｇ化合物と［６５−２］４９ｍｇから、実施例１−（７）の方法に準じて、目的化合物［６５］（以下、化合物［６５］という）２１．４ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［６５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６３−９．５５（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９７（ｓ，１Ｈ×１／５），８．８９（ｓ，１Ｈ×４／５），８．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ×４／５），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５３（ｓ，１Ｈ×４／５），７．３７−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．９３−６．８４（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／５），６．６８−６．６５（ｍ，１Ｈ×４／５），６．０２−６．００（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８４−５．７７（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３８−５．２６（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１３−５．０９（ｍ，１Ｈ×４／５），４．６７−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８５（ｍ，５Ｈ）
ｍａｓｓ：５０８（Ｍ＋１）＋．
（４）  目的化合物［６５］の絶対立体配置は以下の方法により決定した。化合物［６５−１ａ］９．２ｍｇに、室温にて２Ｍ水酸化カリウム水溶液１ｍＬを加え、同温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ，７ａＲ）−７ａ−メチル−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１−イル］フェニル｝エチル）カーバメート［６５−４］（以下、化合物［６５−４］という）６．１ｍｇを得た。化合物［６５−４］のＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）測定により、化合物［６５−４］および目的化合物［６５］の絶対立体配置を決定した。
（５）  化合物［３６−１］４５．６ｍｇ化合物と［６５−１ｂ］１３２ｍｇから、実施例６５、６６−（２）、（３）の方法に準じて、目的化合物［６６］（以下、化合物［６６］という）１５．７ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［６６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．６３−９．５５（ｍ，１Ｈ×１／５），８．９７−８．９０（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×４／５），８．５８（ｓ，１Ｈ×１／５），８．５３（ｓ，１Ｈ×４／５），７．４３−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，１Ｈ＋１Ｈ×１／５），６．６６−６．６２（ｍ，１Ｈ×４／５），６．０４−６．０３（ｍ，１Ｈ×４／５），５．８５−５．７８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．３８−５．２８（ｍ，１Ｈ×１／５），５．１６−５．１３（ｍ，１Ｈ×４／５），４．８０−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，５Ｈ）
ｍａｓｓ：５０８（Ｍ＋１）＋．
（６）  目的化合物［６６］の絶対立体配置は以下の方法により決定した。化合物［６５−１ｂ］３０ｍｇから、実施例６５、６６−（４）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１−イル］フェニル｝エチル）カーバメート［６５−６］（以下、化合物［６５−６］という）１１．６ｍｇを得た。化合物［６５−６］のＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）測定により、化合物［６５−６］および目的化合物［６６］の絶対立体配置を決定した。
実施例６７
（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール［６７］（以下、化合物［６７］という）の合成。
（１）  ２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（フルオロケム社（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）より入手可能である）１８．９ｇとシス−１−エトキシ−２−トリ−ｎ−ブチルスタニルエチレン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７７，９９，７３６５に記載されている方法により合成した）４２．９ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）３．９７ｇ、およびアセトニトリル３８０ｍＬの混合物を８０度にて３時間攪拌した。放冷後、水１１３ｍＬ、およびフッ化カリウム５３ｇを加え、室温にて終夜撹拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−４０／６０）にて精製し、２−クロロ−４−［（Ｚ）−２−エトキシビニル］−５−フルオロピリミジン［６７−１］（以下、化合物［６７−１］という）１４．０ｇを黄色固体として得た。
（２）  化合物［６７−１］２５．２ｇを１，４−ジオキサン３２０ｍＬと水３２ｍＬの混合溶媒に溶解した後、氷冷下、Ｎ−ブロモこはく酸イミド２２．２ｇを加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶液に２−アミノ−３−クロロピリジン１６．０ｇを加え、室温にて終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムとメタノールの混合溶媒（混合比：９／１）にて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサンを加え、３０分間撹拌した。生じた固体をろ取し、減圧乾燥し、８−クロロ−３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン［６７−２］（以下、化合物［６７−２］という）２０．０ｇを黄色固体として得た。
（３）  化合物［５−５］１５．８ｇをクロロホルム５０ｍＬに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸４５ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０−９０／１０）にて精製し、（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］フェニル｝−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エタノール［６７−３］（以下、化合物［６７−３］という）１０．７ｇを白色固体として得た。
（４）  化合物［６７−２］３．００ｇ、化合物［６７−３］３．０１ｇ、炭酸ナトリウム１．１２ｇ、およびＮ−メチル−２−ピロリジノン１０ｍＬの混合物を、１７０℃にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムと酢酸エチルの混合溶媒（混合比：１／１０）にて抽出した。得られた有機層を水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０−９８／２）にて精製した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、固化させ、目的化合物［６７］３．７９ｇを淡黄色固体として得た。
化合物［６７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１２．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）
ｍａｓｓ：４８３（Ｍ＋１）＋．
実施例６８
（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−［（１，１−ジメチルプロピル）アミノ］エタノール［６８］（以下、化合物［６８］という）の合成。
（１）  化合物［５−４］５００ｍｇとｔｅｒｔ−アミルアミン１．６６ｇから、実施例７−（３）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−｛（１Ｓ）−２−［（１，１−ジメチルプロピル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝フェニル）エチル］カーバメート［６８−１］（以下、化合物［６８−１］という）５０９ｍｇを得た。
（２）  化合物［６７−２］４３．５ｍｇと化合物［６８−１］７０ｍｇから、実施例６７−（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［６８］（以下、化合物［６８］という）３４ｍｇを淡褐色固体として得た。
化合物［６８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｂｒ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０５−１．００（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４９７，４９９（Ｍ＋１）＋．
実施例６９
（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（シクロペンチルアミノ）エタノール［６９］（以下、化合物［６９］という）の合成。
（１）  化合物［５−４］４４０ｍｇとシクロペンチルアミン３．０ｇから、実施例７−（３）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−２−（シクロペンチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝エチル）カーバメート［６９−１］（以下、化合物［６９−１］という）４５１ｍｇを得た。
（２）  化合物［６７−２］３０ｍｇと化合物［６９−１］３５．６ｍｇから、実施例６７−（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［６９］（以下、化合物［６９］という）４．６ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［６９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｑｕｉｎｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．２０（ｍ，４Ｈ）
ｍａｓｓ：４９５（Ｍ＋１）＋．
実施例７０
（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（イソプロピルアミノ）エタノール［７０］（以下、化合物［７０］という）の合成。
（１）  化合物［５−４］２．４ｇとイソプロピルアミン１２．４ｇから、実施例７−（３）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］フェニル｝エチル）カーバメート［７０−１］（以下、化合物［７０−１］という）２．９４ｇを得た。
（２）  化合物［６７−２］２０ｍｇと化合物［７０−１］２９．７ｍｇから、実施例６７−（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［７０］（以下、化合物［７０］という）３４ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［７０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，５Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，１２．２Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３．４Ｈｚ，６Ｈ）
ｍａｓｓ：４６９（Ｍ＋１）＋．
実施例７１
（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−［（１−メチルシクロペンチル）アミノ］エタノール［７１］（以下、化合物［７１］という）の合成。
（１）  化合物［５−４］５００ｍｇ、１−メチルシクロペンチルアミン−塩酸塩（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４９，３０６８に記載されている方法により合成した）６３９ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６１３ｍｇ、エタノール５ｍＬ、および水５ｍＬの混合物を、終夜加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０−９５／５）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−［（１−メチルシクロペンチル）アミノ］エチル｝フェニル）エチル］カーバメート［７１−１］（以下、化合物［７１−１］という）３６５ｍｇを白色固体として得た。
（２）  化合物［６７−２］４５ｍｇと化合物［７１−１］１５０ｍｇから、実施例６７−（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［７１］（以下、化合物［７１］という）２５．９ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［７１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２１（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０７−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：５０９，５１１（Ｍ＋１）＋．
実施例７２
（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝エタノール［７２］（以下、化合物［７２］という）の合成。
（１）  化合物［５−４］５００ｍｇと１−アミノ−１−シクロペンタンメタノール１．１３ｇから、実施例７−（３）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］アミノ｝エチル）フェニル］エチル｝カーバメート［７２−１］（以下、化合物［７２−１］という）４８３ｍｇを得た。
（２）  化合物［６７−２］５５ｍｇと化合物［７２−１］１５０ｍｇから、実施例６７−（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［７２］（以下、化合物［７２］という）７ｍｇを白色固体として得た。
化合物［７２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２３（ｂｒ，１Ｈ），８．３９−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，１３Ｈ）
ｍａｓｓ：５２５，５２７（Ｍ＋１）＋．
実施例７３
（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール［７３］（以下、化合物［７３］という）の合成。
（１）  ２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）より入手可能である）１３９ｍｇと３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（国際公開第２００６／０２５５６７号パンフレット、１４２ページに記載されている方法により合成した）５０．２ｍｇから、実施例６７−（１）、（２）の方法に準じて、３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン［７３−１］（以下、化合物［７３−１］という）２３．１ｍｇを得た。
（２）  化合物［６７−３］５３ｍｇと化合物［７３−１］２１．３ｍｇから、実施例６７−（４）の方法に準じて、目的化合物［７３］（以下、化合物［７３］という）１０．９ｍｇを白色固体として得た。
化合物［７３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４８５（Ｍ＋１）＋．
実施例７４
（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−メチルピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール［７４］（以下、化合物［７４］という）の合成。
（１）  ２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン１３９ｍｇと３−クロロピリジン−２−アミン１１０ｍｇから、実施例６７−（１）、（２）の方法に準じて、８−クロロ−３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン［７４−１］（以下、化合物［７４−１］という）６５．１ｍｇを得た。
（２）  化合物［６７−３］５５．４ｍｇと化合物［７４−１］２１．８ｍｇから、実施例６７−（４）の方法に準じて、目的化合物［７４］（以下、化合物［７４］という）１１．１ｍｇを白色固体として得た。
化合物［７４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）
ｍａｓｓ：４７９（Ｍ＋１）＋．
実施例７５
（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール［７５］（以下、化合物［７５］という）の合成。
（１）  ２，４−ジクロロピリミジン５６５ｍｇと３−クロロピリジン−２−アミン４８８ｍｇから、実施例６７−（１）、（２）の方法に準じて、８−クロロ−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン［７５−１］（以下、化合物［７５−１］という）７２１ｍｇを得た。
（２）  化合物［６７−３］３３ｍｇと化合物［７５−１］４８ｍｇから、実施例６７−（４）の方法に準じて、目的化合物［７５］（以下、化合物［７５］という）６．６ｍｇを白色固体として得た。
化合物［７５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ，１Ｈ），５．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）
ｍａｓｓ：４６５，４６７（Ｍ＋１）＋．
実施例７６
（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール［７６］（以下、化合物［７６］という）の合成。
（１）  ２，４−ジクロロピリミジン３ｇと３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（国際公開第２００６／０２５５６７号パンフレット、１４２ページに記載されている方法により合成した）１．１９ｇから、実施例６７−（１）、（２）の方法に準じて、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン［７６−１］（以下、化合物［７６−１］という）７７５ｍｇを得た。
（２）  化合物［６７−３］６６．８ｍｇと化合物［７６−１］５０ｍｇから、実施例６７−（４）の方法に準じて、目的化合物［７６］（以下、化合物［７６］という）６２．９ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［７６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１２（ｂｒ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），０．８８−０．８５（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４７１（Ｍ＋１）＋．
実施例７７
（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール［７７］（以下、化合物［７７］という）の合成。
（１）  ２，４，５−トリクロロピリミジン１．５９ｇと３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（国際公開第２００６／０２５５６７号パンフレット、１４２ページに記載されている方法により合成した）１．１６ｇから、実施例６７−（１）、（２）の方法に準じて、８−シクロプロピル−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン［７７−１］（以下、化合物［７７−１］という）８３１ｍｇを得た。
（２）  化合物［６７−３］５２．５ｍｇと化合物［７７−１］６７．８ｍｇから、実施例６７−（４）の方法に準じて、目的化合物［７７］（以下、化合物［７７］という）４９．６ｍｇを白色固体として得た。
化合物［７７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，４Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ，１Ｈ），５．４０−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｂｒ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．８９−０．８６（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：５０５，５０７（Ｍ＋１）＋．
実施例７８
（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［５−クロロ−４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール［７８］（以下、化合物［７８］という）の合成。
（１）  ２，４，５−トリクロロピリミジン１．５８ｇと３−クロロピリジン−２−アミン１．１１ｇから、実施例６７−（１）、（２）の方法に準じて、８−クロロ−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン［７８−１］（以下、化合物［７８−１］という）１．２４ｇを得た。
（２）  化合物［６７−３］５２．５ｍｇと化合物［７８−１］６６．５ｍｇから、実施例６７−（４）の方法に準じて、目的化合物［７８］（以下、化合物［７８］という）６２．８ｍｇを白色固体として得た。
化合物［７８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ，１Ｈ），５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｂｒ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）
ｍａｓｓ：４９９，５０１（Ｍ＋１）＋．
実施例７９
（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタノール［７９］（以下、化合物［７９］という）の合成。
（１）  ２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（フルオロケム社（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）より入手可能である）１１．５ｇと３−シクロプロピルピリジン−２−アミン（国際公開第２００６／０２５５６７号パンフレット、１４２ページに記載されている方法により合成した）９．２１ｇから、実施例６７−（１）、（２）の方法に準じて、３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン［７９−１］（以下、化合物［７９−１］という）１３．４ｇを得た。
（２）  化合物［６７−３］１．１７ｇと化合物［７９−１］１．１ｇから、実施例６７−（４）の方法に準じて、目的化合物［７９］（以下、化合物［７９］という）６７３ｍｇを橙色固体として得た。
化合物［７９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｑ，４Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１２．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ）
ｍａｓｓ：４８９（Ｍ＋１）＋．
実施例８０
（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−（４−｛（１Ｓ）−１−［（５−フルオロ−４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］エチル｝フェニル）エタノール［８０］（以下、化合物［８０］という）の合成。
（１）  ２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（フルオロケム社（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）より入手可能である）４１２ｍｇと２−アミノピリジン２３２ｍｇから、実施例６７−（１）、（２）の方法に準じて、３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン［８０−１］（以下、化合物［８０−１］という）３０９ｍｇを得た。
（２）  化合物［６７−３］１０２ｍｇと化合物［８０−１］７０ｍｇから、実施例６７−（４）の方法に準じて、目的化合物［８０］（以下、化合物［８０］という）５１ｍｇを白色固体として得た。
化合物［８０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３６（ｂｒ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）
ｍａｓｓ：４４９（Ｍ＋１）＋．
実施例８１
（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛５−フルオロ−４−［８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタノール［８１］（以下、化合物［８１］という）の合成。
（１）  ２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（フルオロケム社（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）より入手可能である）１１３ｍｇと３−トリフルオロメチルピリジン−２−アミン（国際公開第２００６／０２５５６７号パンフレット、８１ページに記載されている方法により合成した）１０４ｍｇから、実施例６７−（１）、（２）の方法に準じて、３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン［８１−１］（以下、化合物［８１−１］という）１４３ｍｇを得た。
（２）  化合物［６７−３］４５．６ｍｇと化合物［８１−１］４７ｍｇから、実施例６７−（４）の方法に準じて、目的化合物［８１］（以下、化合物［８１］という）３０．６ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［８１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．５５−９．２５（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，１２．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）
ｍａｓｓ：５１７（Ｍ＋１）＋．
実施例８２
（Ｒ）−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］［（２Ｒ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］メタノール［８２］（以下、化合物［８２］という）の合成。
化合物［６５−４］３４．２ｍｇと化合物［６７−２］３０ｍｇから、実施例６７−（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［８２］（以下、化合物［８２］という）１５．６ｍｇを黄色固体として得た。
化合物［８２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２７−９．０５（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４９５，４９７（Ｍ＋１）＋．
実施例８３
［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］［（２Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］メタノール［８３］（以下、化合物［８３］という）の合成。
（１）  化合物［６３−４ａ］２．５５ｇから、実施例５４、５５−（１）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［［（２Ｓ）−１，２−ジメチルピロリジン−２−イル］（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）カーバメート［８３−１］（以下、化合物［８３−１］という）１．６９ｇを得た。
（２）  化合物［８３−１］３０ｍｇと化合物［６７−２］１８．４ｍｇから、実施例６７−（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［８３］（以下、化合物［８３］という）１０．５ｍｇを得た。
化合物［８３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４８−９．３５（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．７８−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４９５，４９７（Ｍ＋１）＋．
実施例８４、８５
１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール［８４］（以下、化合物［８４］という）、および［８５］（以下、化合物［８５］という）の合成（ここで、化合物［８４］と化合物［８５］は、ジアステレオマーの関係にある。表１４参照）。
（１）  ジメチルスルホキシド５１ｇをジクロロメタン７０ｍＬに溶解し−７８℃とした後、二塩化オキサリル５９．１ｇを溶解したジクロロメタン溶液１６０ｍＬを加えた。同温にて３０分間撹拌した後、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール１８．２ｇを溶解したジクロロメタン溶液１２０ｍＬを加えた。同温にて２０分間撹拌した後、トリエチルアミン１０７ｇを加え、同温にて４０分間撹拌した。反応混合物を室温まで昇温した後、ジクロロメタンで希釈した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留にて精製し、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパナール［８４−１］（以下、化合物［８４−１］という）１１．１ｇを得た。
（２）  化合物［１−１］２４．１ｇと化合物［８４−１］１１．１ｇから、実施例６３、６４−（４）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［２−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］フェニル｝エチル）カーバメート［８４−２］（以下、化合物［８４−２］という）１２．８ｇを得た。
（３）  化合物［８４−２］６．２４ｇと化合物［６７−２］２．３４ｇから、実施例６７−（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［８４］と［８５］の混合物２．３１ｇを得た。
（４）  化合物［８４］と［８５］の混合物７０．２ｍｇをキラルセルＡＤ−Ｈにて分割した。
光学分割条件は以下のとおりである。
カラム：キラルセルＡＤ−Ｈ  （Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、ダイセル化学工業）、直径２０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ
溶出液：ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝７５／２５／０．１
流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ
得られた溶液を減圧濃縮し、目的化合物［８４］２２．５ｍｇ（ＲＴ＝１１．５分）、目的化合物［８５］２１ｍｇ（ＲＴ＝２２．３分）を得た。
化合物［８４］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８３，４８５（Ｍ＋１）＋
化合物［８５］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）
ｍａｓｓ：４８３，４８５（Ｍ＋１）＋
実施例８６
１−［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパン−１−オール［８６］（以下、化合物［８６］という）の合成。
（１）  ベンズアルデヒド５９５ｍｇをエタノール１０ｍＬに溶解した溶液に、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール５００ｍｇを室温にて加え、４時間加熱還流した。反応混合物に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム１．０６ｇを加え、同温にて１時間半撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣とパラホルムアルデヒド６７４ｍｇをメタノール７ｍＬに溶解した溶液に、室温にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム７０５ｍｇを加え、同温にて４時間半撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−７０／３０）にて精製し、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール［８６−１］（以下、化合物［８６−１］という）６３２ｍｇを得た。
（２）  化合物［８６−１］４１７ｍｇとトリエチルアミン１．０９ｇをジメチルスルホキシド５ｍＬに溶解した溶液に、三酸化いおうピリジン錯体８５９ｍｇを室温にて加え、１時間半撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水にて順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−８０／２０）にて精製し、２−［ベンジル（メチル）アミノ］−２−メチルプロパナール［８６−２］（以下、化合物［８６−２］という）３０５ｍｇを得た。
（３）  化合物［１−１］３９８ｍｇと化合物［８６−２］３０５ｍｇから、実施例６３、６４−（４）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル｝フェニル）エチル］カーバメート［８６−３］（以下、化合物［８６−３］という）１２．８ｇを得た。
（４）  化合物［８６−３］２２７ｍｇをメタノール７ｍＬに溶解し、２０％パラジウム炭素触媒１１４ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。触媒をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［１−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロピル］フェニル｝エチル）カーバメート［８６−４］（以下、化合物［８６−４］という）１８８ｍｇを得た。
（５）  化合物［８６−４］２０６ｍｇと化合物［６７−２］１５１ｍｇから、実施例６７−（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［８６］（以下、化合物［８６］という）１４０ｍｇを得た。
化合物［８６］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．４３−９．２６（ｍ，１Ｈ×１／２），９．２５−９．０７（ｍ，１Ｈ×１／２），８．４２−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，５Ｈ），６．７６−６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ×１／２），５．５１（ｓ，１Ｈ×１／２），５．０９−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ×１／２），４．４２（ｓ，１Ｈ×１／２），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ×１／２），１．０２（ｓ，３Ｈ×１／２），０．８３（ｓ，３Ｈ×１／２），０．８２（ｓ，３Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：４６９，４７１（Ｍ＋１）＋
実施例８７
（１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イル）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］メタノール［８７］（以下、化合物［８７］という）の合成。
（１）  ジイソプロピルアミン６．５２ｇをテトラヒドロフラン２４ｍＬに溶解し氷冷した後、ｎ−ブチルリチウム（２．６６Ｍヘキサン溶液）２．９１ｍＬを加えた。同温にて３０分間撹拌した後、−７８℃とした。反応混合液に同温にてトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液）３．８７ｍＬを加え、同温にて１時間撹拌した。反応混合液に同温にて１−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−４−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，１９３０に記載されている方法により合成した）１ｇをテトラヒドロフラン６ｍＬに溶解した溶液を加え、同温にて１時間半撹拌した後、終夜加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル２００ｍＬにて抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル１２０ｍＬに溶解し、室温にてシリカゲル２４ｇを加えて、同温にて１時間半撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−カルボアルデヒド［８７−１］（以下、化合物［８７−１］という）８３０ｍｇを得た。
（２）  化合物［８７−１］２７６ｍｇと化合物［６７−２］３０ｍｇから、実施例８４、８５−（２）、（３）の方法に準じて、目的化合物［８７］（以下、化合物［８７］という）５．５ｍｇを得た。
化合物［８７］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．３０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．２１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ×１／２），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ×１／２），７．４２−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．７０−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．５７−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ×１／２），４．３８（ｓ，１Ｈ×１／２），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ×１／２），１．１０（ｓ，９Ｈ×１／２）
ｍａｓｓ：５３７，５３９（Ｍ＋１）＋
実施例８８、８９
［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メタノール［８８］（以下、化合物［８８］という）、および［８９］（以下、化合物［８９］という）の合成（ここで、化合物［８８］と化合物［８９］は、ジアステレオマーの関係にある。表１５参照）。
（１）  １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−カルボン酸から、実施例１−（１）、（２）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（４−｛［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］カルボニル｝フェニル）エチル］カーバメート［８８−１］（以下、化合物［８８−１］という）９．９４ｇを得た。
（２）  化合物［８８−１］９．９４ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬとメタノール２０ｍＬに溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム７９９ｍｇを加え、同温にて２時間半撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出した。得られた有機層を、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０−３０／７０）にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］（ヒドロキシ）メチル］フェニル｝エチル）カーバメート［８８−２］（以下、化合物［８８−２］という）６３２ｍｇを得た。
（３）  化合物［８８−２］９．７９ｇから、実施例３３−（３）、（４）の方法に準じて、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−１−｛４−［ヒドロキシ（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）メチル］フェニル｝エチル）カーバメート［８８−３］（以下、化合物［８８−３］という）６．２６ｇを得た。
（４）  化合物［８８−３］７２０ｍｇと化合物［６７−２］２００ｍｇから、実施例６７−（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［８８］と［８９］の混合物１３５ｍｇを得た。
（５）  化合物［８８］と［８９］の混合物１３０ｍｇをキラルセルＡＤ−Ｈにて分割した。
光学分割条件は以下のとおりである。
カラム：キラルセルＡＤ−Ｈ  （Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、ダイセル化学工業）、直径２０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ
溶出液：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝７０／３０／１
流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ
得られた溶液を減圧濃縮し、目的化合物［８８］３６ｍｇ（ＲＴ＝１１．４分）、目的化合物［８９］６３ｍｇ（ＲＴ＝２１．８分）を得た。
化合物［８８］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９０（ｂｒ，１Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ）
ｍａｓｓ：４９５，４９７（Ｍ＋１）＋．
化合物［８９］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９９（ｂｒ，１Ｈ），８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ，１Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）
ｍａｓｓ：４９５，４９７（Ｍ＋１）＋．
実施例９０、９１
［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）メタノール［９０］（以下、化合物［９０］という）、および［９１］（以下、化合物［９１］という）の合成（ここで、化合物［９０］と化合物［９１］は、ジアステレオマーの関係にある。表１５参照）。
（１）  化合物［３３−４］４１５ｍｇと化合物［６７−２］２４０ｍｇから、実施例６７−（３）、（４）の方法に準じて、目的化合物［９０］と［９１］の混合物１５６ｍｇを得た。
（２）  化合物［９０］と［９１］の混合物１５６ｍｇをキラルセルＡＤ−Ｈにて分割した。
光学分割条件は以下のとおりである。
カラム：キラルセルＡＤ−Ｈ  （Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ、ダイセル化学工業）、直径２０ｍｍ、長さ２５０ｍｍ
溶出液：ヘキサン／２−プロパノール／ジエチルアミン＝７０／３０／０．１
流速：１２ｍＬ／ｍｉｎ
得られた溶液を減圧濃縮し、目的化合物［９０］４０．５ｍｇ（ＲＴ＝１３．５分）、目的化合物［９１］３９．８ｍｇ（ＲＴ＝２４．２分）を得た。
化合物［９０］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１−７．０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０（ｍ，２Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），２．８−２．５（ｍ，２Ｈ），２．０−１．６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４−０．９（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｄ，５．９Ｈｚ，６Ｈ）
ｍａｓｓ：５２３（Ｍ＋１）＋．
化合物［９１］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１−６．９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０１（ｍ，２Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．６−２．５（ｍ，１Ｈ），２．０−１．７（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４−０．９（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｍ，６Ｈ）
ｍａｓｓ：５２３（Ｍ＋１）＋．
実施例９２
（１−ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル）［４−（（１Ｓ）−１−｛［４−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）フェニル］メタノール［９２］（以下、化合物［９２］という）の合成。
１−ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−カルボン酸（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９７４，２２，１４９０に記載されている方法により合成した）９８０ｍｇと化合物［６７−２］３５．５ｍｇから、実施例８８、８９−（１）〜（４）の方法に準じて、目的化合物［９２］（以下、化合物［９２］という）３４ｍｇを淡黄色固体として得た。
化合物［９２］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２１（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）
ｍａｓｓ：５０９，５１１（Ｍ＋１）＋．
実施例９３
（１Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（｛４−［８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタノール［９３］（以下、化合物［９３］という）の合成。
（１）  ２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（フルオロケム社（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）より入手可能である）５６８ｍｇと２−アミノニコチンアルデヒド（アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ）より入手可能である）４１５ｍｇから、実施例６７−（１）、（２）の方法に準じて、３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボアルデヒド［９３−１］（以下、化合物［９３−１］という）１８０ｍｇを得た。
（２）  化合物［９３−１］１８０ｍｇから、実施例１０−（２）の方法に準じて、３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−８−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン［９３−２］（以下、化合物［９３−２］という）９７ｍｇを得た。
（３）  化合物［６７−３］３３．５ｍｇと化合物［９３−２］３０ｍｇから、実施例６７−（４）の方法に準じて、目的化合物［９３］（以下、化合物［９３］という）１２．９ｍｇを得た。
化合物［９３］のスペクトルデータを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３−８．４０（ｍ，１Ｈ×４／５），８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ×４／５），７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ×１／５＋１Ｈ×１／５），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ×４／５），７．５０−７．３７（ｍ，４Ｈ＋１Ｈ×１／５＋１Ｈ×１／５），７．３２（ｔ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，１Ｈ×４／５），５．５７−５．５１（ｍ，１Ｈ×４／５），５．０６−５．００（ｍ，１Ｈ×４／５），４．６７−４．５７（ｍ，１Ｈ×４／５＋１Ｈ×１／５＋１Ｈ×１／５），４．３２−４．２６（ｍ，１Ｈ×１／５），２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ×１／５），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ×４／５），２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．１０（ｍ，９Ｈ×１／５），１．０９−１．０６（ｍ，９Ｈ×４／５）
ｍａｓｓ：４９９（Ｍ＋１）＋
【産業上の利用可能性】
【０００５】
本発明の化合物は、優れたＰＬＫ１阻害作用及び細胞増殖阻害作用を有することから医薬の分野において有用な抗腫瘍剤として期待される。
［配列表］
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【国際調査報告】
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2008081914.tif 000032
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