【手続補正書】
【提出日】平成16年12月14日(2004.12.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯周病に起因する歯槽骨消失の治療用医薬組成物であって、治療有効量のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビターを治療有効量のαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストと組合せて含む医薬組成物。
【請求項２】
ＣＯＸ−２インヒビターが、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３，４−トリクロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
（５Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、
５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、
５，５−ジメチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−５Ｈ−フラン−２−オン、
５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−（プロポキシ）−５−（２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
３−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−フラン−２−オン、
（５Ｒ）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェノキシ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５Ｈ−フラン−２−オン、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−エチル−５−ピリジニル）ピリジン、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（３−ピリジニル）ピリジン、
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド、及び、
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＣＯＸ−２インヒビターが、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、及び、
（５Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＣＯＸ−２インヒビターが、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＣＯＸ−２インヒビターが、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＣＯＸ−２インヒビターが、４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＯＸ−２インヒビターが、Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＣＯＸ−２インヒビターが、５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＣＯＸ−２インヒビターが、（５Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、構造式（ＶＩＩ）：
【化１】
2004517853.tif 000001
〔式中、Ｒ１は、各々が独立に水素、Ｃ１−４アルキル及びシクロプロピルからなるグループから選択されるか、または、２つのＲ１置換基が同一炭素原子に存在するときにはそれらが結合している炭素原子と共にスピロシクロプロピル基を形成し、
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３はアリールを表し、ここにアリールは、モノ置換またはジ置換の
キノリル、
ピリジニルまたは
ピリミジニル
を表し、
置換基の各々は独立に、水素、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシを表す〕
の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、
３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
３（Ｓ）−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、及び、
３（Ｓ）−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、３（Ｓ）−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、構造式ＶＩＩＩ：
【化２】
2004517853.tif 000002
〔式中、Ｒ１は、各々が独立に水素、Ｃ１−４アルキル及びシクロプロピルからなるグループから選択されるか、または、２つのＲ１置換基が同一炭素原子に存在するときにはそれらが結合している炭素原子と共にスピロシクロプロピル基を形成し、
Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、モノ置換またはジ置換の
キノリル、
ピリジニルまたは
ピリミジニル
を表し、
置換基の各々は独立に、水素、ハロゲン、フェニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロエトキシを表す〕の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、
３（Ｓ）−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、及び、
３（Ｓ）−（キノリン−３−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＣＯＸ−２インヒビターが、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＣＯＸ−２インヒビターが、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＣＯＸ−２インヒビターが、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＣＯＸ−２インヒビターが、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、または、医薬的に許容されるその塩である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
医薬的に許容される担体と治療有効量のＣＯＸ−２インヒビターと治療有効量のαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとを含む、歯周病に起因する歯槽骨消失を治療するための医薬組成物。
【請求項２２】
ＣＯＸ−２インヒビターが、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、及び、
（５Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、及び、
３（Ｓ）−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
局所投与に適合させた請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
歯周病に起因する歯槽骨消失の治療に有効な医薬を製造するためのＣＯＸ−２インヒビターと組合せたαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストの使用。
【請求項２６】
αｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストが、
３（Ｓ）−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、
３（Ｓ）−（ピリミジン−５−イル）−９−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−ノナン酸、及び、
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−｛２−オキソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオン酸、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
ＣＯＸ−２インヒビターが、
３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン、
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］プロパンアミド、
５−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン、及び、
（５Ｓ）−５−エチル−５−メチル−４−（４−（メタンスルホニル）フェニル）−３−（２−プロポキシ）−（５Ｈ）−フラン−２−オン、
または、医薬的に許容されるそれらの塩からなるグループから選択される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２８】
請求項１に記載の有効量のＣＯＸ−２インヒビターとαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニストとの組合せを含む、歯周外科手術の補助療法としての、治療を要する患者の歯周病に関連する歯槽骨消失の治療に用いるための医薬組成物。