【手続補正書】
【提出日】平成16年3月2日(2004.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物ライブラリーであって、以下の構造（Ｉ）：
【化３８】
2004537594.tif 000001
を有する複数の化合物を含み、
ここで、Ａは、−Ｓ（ＣＨ２）ｐＲＡ１であり、ここで、ｐは１〜５であり、ＲＡ１は、−ＮＲＡ３ＲＡ４；ＯＲＡ３；ＳＲＡ３；−ＮＨＣＯＲＡ３；ＮＨＣＯＮＲＡ３ＲＡ４；−ＮＲＡ３ＲＡ４ＲＡ５＋Ｘ−であり、ここで、Ｘはハロゲン；−ＣＯＯＲＡ３；−ＣＯＮＲＡ３ＲＡ４；−ＳＯ３ＲＡ３；−ＯＰＯ３ＲＡ３；−ＳＯ２ＲＡ３であり；そしてここで、ＲＡ２が、脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、またはヘテロアリール部分であり、そしてＲＡ３、ＲＡ４、およびＲＡ５の各出現箇所は、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分またはヘテロアリール部分であり；
ｎは０〜５であり；
Ｌは、以下の構造：
【化３９】
2004537594.tif 000002
のうちの１つを有する部分であり、
Ｒ１およびＲ２の各出現箇所は、独立して、水素、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々は、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々は、独立して、置換または非置換のものであるが、
ただし、以下の構造：
【化４０】
2004537594.tif 000003
を有する化合物であって、ここで、ＲＡ１が、ＮＲＡ３ＲＡ４またはＮＲＡ３ＲＡ４ＲＡ５Ｘ−であり、ここで、ＲＡ３、ＲＡ４およびＲＡ５の各出現箇所が、水素または保護基であり、そしてＸがハロゲンであり；そしてＲ１が以下：
【化４１】
2004537594.tif 000004
のうちの１つである化合物は除外される、ライブラリー。
【請求項２】
請求項１に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下の構造：
【化４２】
2004537594.tif 000005
のうちの１つである、ライブラリー。
【請求項３】
請求項１に記載のライブラリーであって、ここで、
【化４３】
2004537594.tif 000006
が、以下の構造：
【化４４】
2004537594.tif 000007
のうちの１つを表し、
ここで、ｒが１または２であり；ｔが０、１または２であり；そしてＲ１およびＲ２が、水素、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２は、一緒になって脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分である、ライブラリー。
【請求項４】
請求項３に記載のライブラリーであって、ここで、Ｒ１もしくはＲ２の一方もしくは両方が、
【化４７】
2004537594.tif 000008
であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、一緒になって、以下の構造：
【化４８】
2004537594.tif 000009
を有する環状部分を形成し、
ここで、Ｂ−Ｄ、Ｄ−Ｅ、Ｅ−Ｇ、Ｇ−Ｊ、Ｊの２箇所以上の出現箇所、およびＪ−Ｂは、各々独立して、原子価および安定性が許容する場合、単結合または二重結合によって連結されており、ここで、Ｂが、Ｎ、ＣＨまたはＣであり、Ｄが、−ＮＲＤ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＤ−、または＝ＣＲＤ−であり、Ｅが、−ＮＲＥ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＥ−、または＝ＣＲＥ−であり、Ｇが、−ＮＲＧ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＧ−、または＝ＣＲＧ−であり、Ｊの各出現箇所が、独立して、−ＮＲＪ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＪ−、または＝ＣＲＪ−であり、
ｍが０〜４であり、そしてｐが０〜４であり、
Ｒ３、Ｒ４、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧおよびＲＪの各出現箇所が、独立して、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５；−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
ｑが０〜４であり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、ライブラリー。
【請求項５】
請求項３に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、
【化４９】
2004537594.tif 000010
であり、そしてＲ１が、
【化５０】
2004537594.tif 000011
であり；
ここで、ｍが０〜４であり、ｐが０〜４であり、ＤがＣＨＲＤまたはＮＲＤであり、ＧがＣＨＲＧまたはＮＲＧであり、そしてＪの各出現箇所が、独立して、ＣＨＲＪまたはＮＲＪであり、ここで、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、ＲＪ、Ｒ３、およびＲ４の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、ここで、ｑが０〜４であり；そしてここで、Ｒ５およびＲ６の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、ライブラリー。
【請求項６】
請求項５に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、
【化５１】
2004537594.tif 000012
であり、そしてＲ１が、以下の構造：
【化５２】
2004537594.tif 000013
のうちの１つである、ライブラリー。
【請求項７】
請求項３に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、
【化５３】
2004537594.tif 000014
であり、そしてＲ１およびＲ２の一方もしくは両方が、
【化５４】
2004537594.tif 000015
であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、Ｎと一緒になって、以下の環状構造
【化５５】
2004537594.tif 000016
を形成し；
ここで、Ｎ−Ｄ、Ｄ−Ｅ、Ｅ−Ｇ、Ｇ−Ｊ、Ｊの２箇所以上の出現箇所、およびＪ−Ｎが、各々独立して、原子価および安定性が許容する場合、単結合または二重結合によって連結されており、ここで、Ｄが−ＮＲＤ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＤ−、または＝ＣＲＤ−であり、Ｅが−ＮＲＥ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＥ−、または＝ＣＲＥ−であり、Ｇが−ＮＲＧ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＧ−、または＝ＣＲＧ−であり、Ｊの各出現箇所が、独立して、−ＮＲＪ−、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＨＲＪ−、または＝ＣＲＪ−であり、
ｍは０〜４であり、そしてｐは０〜４であり、
Ｒ３、Ｒ４、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧおよびＲＪの各出現箇所が、独立して、水素、保護基、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２Ｒ５、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＳ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ７Ｒ８）ｑＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
ｑは０〜４であり；そして
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり；
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、ライブラリー。
【請求項８】
請求項７に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、
【化５６】
2004537594.tif 000017
であり、そしてＲ１およびＲ２の一方もしくは両方が、
【化５６Ａ】
2004537594.tif 000018
であるか、またはここで、Ｒ１およびＲ２が、Ｎと一緒になって、以下の構造：
【化５７】
2004537594.tif 000019
のうちの１つを有する環状部分を形成する、ライブラリー。
【請求項９】
請求項５に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化５８】
2004537594.tif 000020
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化５９】
2004537594.tif 000021
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項１０】
請求項５に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化６０】
2004537594.tif 000022
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化６１】
2004537594.tif 000023
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項１１】
請求項５に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化６２】
2004537594.tif 000024
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化６３】
2004537594.tif 000025
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項１２】
請求項５に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化６４】
2004537594.tif 000026
であり、Ｒ１が、以下の構造：
【化６５】
2004537594.tif 000027
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項１３】
請求項７に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化６６】
2004537594.tif 000028
であり、−ＮＲ１Ｒ２が、以下の構造：
【化６７】
2004537594.tif 000029
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項１４】
請求項７に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化６８】
2004537594.tif 000030
であり、−ＮＲ１Ｒ２が、以下の構造：
【化６９】
2004537594.tif 000031
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項１５】
請求項７に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化７０】
2004537594.tif 000032
であり、−ＮＲ１Ｒ２が、以下の構造：
【化７１】
2004537594.tif 000033
のうちの１つを有する、ライブラリー。
【請求項１６】
請求項３に記載のライブラリーであって、ここで、Ｌが、以下：
【化７２】
2004537594.tif 000034
であり、そしてＲ１およびＲ２が、各々独立して、水素または、置換ヘテロアリール部分で必要に応じて置換された、脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分もしくはヘテロアリール部分である、ライブラリー。
【請求項１７】
請求項１６に記載のライブラリーであって、ここで、前記置換されたヘテロアリール部分が、以下の構造：
【化７３】
2004537594.tif 000035
のうちの１つを有し、ここで、Ｒ９が、−ＣＯＯ（Ｒ１０）、−ＣＯ（Ｒ１０）、−ＣＯ（ＮＲ１０Ｒ１１）、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０であり、ここで、Ｒ１０の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、ライブラリー。
【請求項１８】
請求項１７に記載のライブラリーであって、ここで、Ｒ１およびＲ２が、以下の構造：
【化７４】
2004537594.tif 000036
のうちの１つを表し、
ここで、Ｒ９が、ＣＯＯＨまたはＣＯ（ＮＲ１０Ｒ１１）であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１の各出現箇所が、独立して、水素、保護基、または脂肪族部分、ヘテロ脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、−（脂肪族）アリール部分、−（脂肪族）ヘテロアリール部分、−（ヘテロ脂肪族）アリール部分、もしくは−（ヘテロ脂肪族）ヘテロアリール部分であり、
それによって、上記の脂肪族部分およびヘテロ脂肪族部分の各々が、置換または非置換の、環式または非環式の、直鎖状または分枝状のものであり、そして上記の脂環式部分、ヘテロ脂環式部分、アリール部分またはヘテロアリール部分の各々が、独立して、置換または非置換のものである、ライブラリー。
【請求項１９】
請求項３に記載のライブラリーであって、ここで、該ライブラリーが、少なくとも５つのメンバーを含む、ライブラリー。
【請求項２０】
請求項３に記載のライブラリーであって、ここで、該ライブラリーが、少なくとも２０のメンバーを含む、ライブラリー。
【請求項２１】
請求項３に記載のライブラリーであって、ここで、該ライブラリーが、少なくとも１００のメンバーを含む、ライブラリー。
【請求項２２】
請求項３に記載のライブラリーであって、ここで、該ライブラリーが、少なくとも５００のメンバーを含む、ライブラリー。
【請求項２３】
請求項３に記載のライブラリーであって、ここで、該ライブラリーが、少なくとも１０００のメンバーを含む、ライブラリー。
【請求項２４】
請求項３に記載のライブラリーであって、ここで、各々のメンバーが、異なる分子量を有する、ライブラリー。
【請求項２５】
請求項３に記載のライブラリーであって、ここで、各々のメンバーが、別のメンバーと少なくとも５原子質量単位異なる質量を有する、ライブラリー。
【請求項２６】
請求項３に記載のライブラリーであって、ここで、各々のメンバーが、別のメンバーと少なくとも１０原子質量単位異なる質量を有する、ライブラリー。
【請求項２７】
リガンドを見付けるための方法であって、以下の工程：
目的の部位またはその近傍に化学反応基を含む標的と、少なくとも１つのライブラリーメンバーが化学反応基と共有結合を形成し得る請求項３に記載のライブラリーの複数のライブラリーメンバーのプールとを接触させる工程；
該標的と少なくとも１つのライブラリーメンバーとの間で共有結合を形成させ、それによって、少なくとも１つの標的−ライブラリーメンバー結合体を形成させる工程；および
該標的−ライブラリーメンバー結合体を同定する工程
を包含する、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
上記に加えて、テザーから選択された化合物が標的に対する結合親和性を有する化合物に対応することを確認するためにさらなる実験が実施された。１つの例示的な例において、テザー化実験を、既知の物質の存在下で実施する。選択されるリガンド候補が標的に対して固有の結合親和性を有する場合、基質による置換に耐性である。対照的に、固有の結合親和性またはシステアミンを欠くリガンド候補は、この基質によって容易に置換される。別の例示的な例は、テザーを含まないアナログについての従来の酵素アッセイである。例えば、リガンドフラグメントのＲＣ部分の親和性は、ミハエリス−メンテン動力学を使用して決定された。遊離酸１のＫｉは、１．１±０．２５ｍＭであった。特に、遊離酸は、天然の基質ｄＵＭＰと競合した。従って、Ｎ−トシル−Ｄ−プロリン１は、ＴＳの弱いが競合性のインヒビターである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2004537594.tif 000037