(57)【要約】タンパク質立体構造処理装置の記憶装置は、複数のアミノ酸残基から構成されるタンパク質の立体構造座標を定義するタンパク質立体構造情報を少なくとも記憶している。タンパク質立体構造処理装置の制御装置は、記憶装置に記憶されたタンパク質立体構造情報における任意のアミノ酸残基Ａを、他のアミノ酸残基ａへと変異させた変異後のタンパク質立体構造情報を予測する。予測された変異後のタンパク質立体構造情報から、変異前の上記アミノ酸残基Ａの周囲の環境情報Ｐが、変異後のアミノ酸残基ａの周囲の環境情報ｐへ変化するときの、アミノ酸残基Ａ、アミノ酸残基ａ、環境情報Ｐおよび環境情報ｐを対応付けて環境変化情報として収集し記憶装置に記憶する。
2008062906.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質立体構造中のアミノ酸残基が特定の環境においてエネルギー的に安定であるかどうかを示す物理量であるスコアマトリックスを計算する、制御装置と記憶装置とを少なくとも備えたタンパク質立体構造処理装置であって、
上記記憶装置は、複数の上記アミノ酸残基から構成されるタンパク質の立体構造座標を定義するタンパク質立体構造情報を少なくとも記憶し、
上記制御装置は、
上記記憶装置に記憶された上記タンパク質立体構造情報における任意のアミノ酸残基Ａを、他のアミノ酸残基ａへと変異させた変異後のタンパク質立体構造情報を予測する変異立体構造予測手段と、
上記変異立体構造予測手段にて予測された上記変異後のタンパク質立体構造情報から、変異前の上記アミノ酸残基Ａの周囲の環境情報Ｐが、変異後の上記アミノ酸残基ａの周囲の環境情報ｐへ変化するときの、上記アミノ酸残基Ａ、上記アミノ酸残基ａ、上記環境情報Ｐおよび上記環境情報ｐを対応付けて環境変化情報として収集し上記記憶装置に記憶する環境変化情報収集手段と、
上記環境情報収集手段にて収集された上記環境変化情報の上記環境情報Ｐに対する変異後の複数の上記環境情報ｐが正規分布に従うものとし、上記環境情報Ｐに対する標準偏差σ（Ｐ）を計算して、上記記憶装置に対応付けて記憶する標準偏差計算手段と、
上記スコアマトリックスを計算する際に特定の環境情報ｊに存在するアミノ酸残基ｉの個数Ｎ（ｉ｜ｊ）を得るときに、上記標準偏差計算手段にて記憶された上記環境情報ｊの変異後の環境情報Ｊに対する標準偏差σ（Ｊ）を考慮し、上記環境情報ｊ以外の上記環境情報について当該環境情報と上記環境情報ｊとの差の絶対値と上記標準偏差とを考慮した重み付けパラメータを用いて、上記Ｎ（ｉ｜ｊ）を補正し、上記スコアマトリックスを計算するスコアマトリックス計算手段と、
を備えたことを特徴とするタンパク質立体構造処理装置。
【請求項２】
上記環境情報は、
上記アミノ酸残基の表面を占める極性原子の割合である極性原子占有面積比率、上記アミノ酸残基の表面の埋没面積率、および、二次構造情報により定義されること、
を特徴とする請求項１に記載のタンパク質立体構造処理装置。
【請求項３】
上記スコアマトリックス計算手段は、
上記重み付けパラメータとして、下記数式を用いること、
【数１】
2008062906.tif 000021
（数式において、ｗ（ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ，ｐ，ｂ）は、前記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）、前記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）、および前記二次構造情報（ｓｓ）の３つのパラメータより定義される上記環境情報において、上記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）がｐだけずれており、前記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）がｂだけずれている環境に対する上記重み付けパラメータである。また、ｐは、変異前と変異後の前記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）の上記差の絶対値であり、ｂは、変異前と変異後の埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）の上記差の絶対値であり、σｐｏｌａｒは、上記アミノ酸残基の変異後の情報から得られた上記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）における上記標準偏差であり、σｂｕｒｉｅｄは、上記アミノ酸残基の変異後の情報から得られた上記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）における上記標準偏差である。）
を特徴とする請求項２に記載のタンパク質立体構造処理装置。
【請求項４】
上記スコアマトリックス計算手段は、
上記スコアマトリックスとして下記数式を用いてＳＣＯＲＥ（ＡＡ｜ｓｓ，ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ）を計算すること、
【数２】
2008062906.tif 000022
（数式において、Ｐ（ＡＡ｜ｓｓ，ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ）は、アミノ酸残基ＡＡが上記二次構造情報（ｓｓ），上記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ），上記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）の上記環境情報に存在する割合である。）
を特徴とする請求項３に記載のタンパク質立体構造処理装置。
【請求項５】
上記アミノ酸残基ごとの上記スコアマトリックスを計算し、その総和を得ることで上記タンパク質立体構造情報の精度を評価する精度評価手段、
をさらに備えたことを特徴とする請求項１に記載のタンパク質立体構造処理装置。
【請求項６】
上記タンパク質立体構造情報は、
タンパク質と相互作用しているリガンドとそのタンパク質立体構造の複合体、もしくはドッキングプログラムによってリガンドが挿入されたタンパク質複合体の立体構造情報を含み、
上記リガンド周辺のアミノ酸残基を変化させることで、上記スコアマトリックスを計算し、最も高い当該スコアマトリックスが計算された上記アミノ酸残基の変異の状態を探索すること、
を特徴とする請求項１に記載のタンパク質立体構造処理装置。
【請求項７】
上記アミノ酸残基の上記環境変化情報を使用し、上記スコアマトリックスを用いて、タンパク質立体構造の折れ畳み状態が類似したタンパク質立体構造を動的計画法（ＤＰ法）で探索すること、
を特徴とする請求項１に記載のタンパク質立体構造処理装置。
【請求項８】
上記スコアマトリックス計算手段は、
上記アミノ酸残基ｉのタンパク質折れ畳み構造への影響の強さを補正項ｋ（ｉ）として使用する下記数式に示す３Ｄ１Ｄｓｃｏｒｅｉｊを上記スコアマトリックスとして計算すること、
【数３】
2008062906.tif 000023
（数式において、Ｐ（ｉ｜ｊ）は、上記アミノ酸残基ｉが上記環境情報ｊに現れる割合であり、Ｐｉは、上記アミノ酸残基ｉが、環境を問わず存在する割合であり、Ｎ（ｉ｜ｊ）は、上記環境情報ｊにおいて上記アミノ酸残基ｉが観察された個数であり、Ｎ（ｉ）は、上記アミノ酸残基ｉが観察された個数である。）
を特徴とする請求項１に記載のタンパク質立体構造処理装置。
【請求項９】
タンパク質の機能改変、およびタンパク質の機能における特定の上記アミノ酸残基の寄与度を評価するため、当該タンパク質の特定の上記アミノ酸残基の周辺のアミノ酸残基について、上記スコアマトリックスによって計算される数値の総和を求めること、
を特徴とする請求項１に記載のタンパク質立体構造処理装置。
【請求項１０】
タンパク質立体構造中のアミノ酸残基が特定の環境においてエネルギー的に安定であるかどうかを示す物理量であるスコアマトリックスを計算する、制御装置と記憶装置とを少なくとも備えたタンパク質立体構造処理装置により実行されるタンパク質立体構造処理方法であって、
上記記憶装置は、複数の上記アミノ酸残基から構成されるタンパク質の立体構造座標を定義するタンパク質立体構造情報を少なくとも記憶し、
上記制御装置において実行される、
上記記憶装置に記憶された上記タンパク質立体構造情報における任意のアミノ酸残基Ａを、他のアミノ酸残基ａへと変異させた変異後のタンパク質立体構造情報を予測する変異立体構造予測ステップと、
上記変異立体構造予測ステップにて予測された上記変異後のタンパク質立体構造情報から、変異前の上記アミノ酸残基Ａの周囲の環境情報Ｐが、変異後の上記アミノ酸残基ａの周囲の環境情報ｐへ変化するときの、上記アミノ酸残基Ａ、上記アミノ酸残基ａ、上記環境情報Ｐおよび上記環境情報ｐを対応付けて環境変化情報として収集し上記記憶装置に記憶する環境変化情報収集ステップと、
上記環境情報収集ステップにて収集された上記環境変化情報の上記環境情報Ｐに対する変異後の複数の上記環境情報ｐが正規分布に従うものとし、上記環境情報Ｐに対する標準偏差σ（Ｐ）を計算して、上記記憶装置に対応付けて記憶する標準偏差計算ステップと、
上記スコアマトリックスを計算する際に特定の環境情報ｊに存在するアミノ酸残基ｉの個数Ｎ（ｉ｜ｊ）を得るときに、上記標準偏差計算ステップにて記憶された上記環境情報ｊの変異後の環境情報Ｊに対する標準偏差σ（Ｊ）を考慮し、上記環境情報ｊ以外の上記環境情報について当該環境情報と上記環境情報ｊとの差の絶対値と上記標準偏差とを考慮した重み付けパラメータを用いて、上記Ｎ（ｉ｜ｊ）を補正し、上記スコアマトリックスを計算するスコアマトリックス計算ステップと、
を含むことを特徴とするタンパク質立体構造処理方法。
【請求項１１】
上記環境情報は、
上記アミノ酸残基の表面を占める極性原子の割合である極性原子占有面積比率、上記アミノ酸残基の表面の埋没面積率、および、二次構造情報により定義されること、
を特徴とする請求項１０に記載のタンパク質立体構造処理方法。
【請求項１２】
上記スコアマトリックス計算ステップは、
上記重み付けパラメータとして、下記数式を用いること、
【数４】
2008062906.tif 000024
（数式において、ｗ（ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ，ｐ，ｂ）は、前記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）、前記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）、および前記二次構造情報（ｓｓ）の３つのパラメータより定義される上記環境情報において、上記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）がｐだけずれており、前記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）がｂだけずれている環境に対する上記重み付けパラメータである。また、ｐは、変異前と変異後の前記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）の上記差の絶対値であり、ｂは、変異前と変異後の埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）の上記差の絶対値であり、σｐｏｌａｒは、上記アミノ酸残基の変異後の情報から得られた上記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）における上記標準偏差であり、σｂｕｒｉｅｄは、上記アミノ酸残基の変異後の情報から得られた上記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）における上記標準偏差である。）
を特徴とする請求項１１に記載のタンパク質立体構造処理方法。
【請求項１３】
上記スコアマトリックス計算ステップは、
上記スコアマトリックスとして下記数式を用いてＳＣＯＲＥ（ＡＡ｜ｓｓ，ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ）を計算すること、
【数５】
2008062906.tif 000025
（数式において、Ｐ（ＡＡ｜ｓｓ，ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ）は、アミノ酸残基ＡＡが上記二次構造情報（ｓｓ），上記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ），上記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）の上記環境情報に存在する割合である。）
を特徴とする請求項１２に記載のタンパク質立体構造処理方法。
【請求項１４】
上記アミノ酸残基ごとの上記スコアマトリックスを計算し、その総和を得ることで上記タンパク質立体構造情報の精度を評価する精度評価ステップ、
をさらに備えたことを特徴とする請求項１０に記載のタンパク質立体構造処理方法。
【請求項１５】
上記タンパク質立体構造情報は、
タンパク質と相互作用しているリガンドとそのタンパク質立体構造の複合体、もしくはドッキングプログラムによってリガンドが挿入されたタンパク質複合体の立体構造情報を含み、
上記リガンド周辺のアミノ酸残基を変化させることで、上記スコアマトリックスを計算し、最も高い当該スコアマトリックスが計算された上記アミノ酸残基の変異の状態を探索すること、
を特徴とする請求項１０に記載のタンパク質立体構造処理方法。
【請求項１６】
上記アミノ酸残基の上記環境変化情報を使用し、上記スコアマトリックスを用いて、タンパク質立体構造の折れ畳み状態が類似したタンパク質立体構造を動的計画法（ＤＰ法）で探索すること、
を特徴とする請求項１０に記載のタンパク質立体構造処理方法。
【請求項１７】
上記スコアマトリックス計算ステップは、
上記アミノ酸残基ｉのタンパク質折れ畳み構造への影響の強さを補正項ｋ（ｉ）として使用する下記数式に示す３Ｄ１Ｄｓｃｏｒｅｉｊを上記スコアマトリックスとして計算すること、
【数６】
2008062906.tif 000026
（数式において、Ｐ（ｉ｜ｊ）は、上記アミノ酸残基ｉが上記環境情報ｊに現れる割合であり、Ｐｉは、上記アミノ酸残基ｉが、環境を問わず存在する割合であり、Ｎ（ｉ｜ｊ）は、上記環境情報ｊにおいて上記アミノ酸残基ｉが観察された個数であり、Ｎ（ｉ）は、上記アミノ酸残基ｉが観察された個数である。）
を特徴とする請求項１０に記載のタンパク質立体構造処理方法。
【請求項１８】
タンパク質の機能改変、およびタンパク質の機能における特定の上記アミノ酸残基の寄与度を評価するため、当該タンパク質の特定の上記アミノ酸残基の周辺のアミノ酸残基について、上記スコアマトリックスによって計算される数値の総和を求めること、
を特徴とする請求項１０に記載のタンパク質立体構造処理方法。
【請求項１９】
タンパク質立体構造中のアミノ酸残基が特定の環境においてエネルギー的に安定であるかどうかを示す物理量であるスコアマトリックスを計算する、制御装置と記憶装置とを少なくとも備えたタンパク質立体構造処理装置により実行されるプログラムであって、
上記記憶装置は、複数の上記アミノ酸残基から構成されるタンパク質の立体構造座標を定義するタンパク質立体構造情報を少なくとも記憶し、
上記制御装置において実行される、
上記記憶装置に記憶された上記タンパク質立体構造情報における任意のアミノ酸残基Ａを、他のアミノ酸残基ａへと変異させた変異後のタンパク質立体構造情報を予測する変異立体構造予測手段と、
上記変異立体構造予測手段にて予測された上記変異後のタンパク質立体構造情報から、変異前の上記アミノ酸残基Ａの周囲の環境情報Ｐが、変異後の上記アミノ酸残基ａの周囲の環境情報ｐへ変化するときの、上記アミノ酸残基Ａ、上記アミノ酸残基ａ、上記環境情報Ｐおよび上記環境情報ｐを対応付けて環境変化情報として収集し上記記憶装置に記憶する環境変化情報収集手段と、
上記環境情報収集手段にて収集された上記環境変化情報の上記環境情報Ｐに対する変異後の複数の上記環境情報ｐが正規分布に従うものとし、上記環境情報Ｐに対する標準偏差σ（Ｐ）を計算して、上記記憶装置に対応付けて記憶する標準偏差計算手段と、
上記スコアマトリックスを計算する際に特定の環境情報ｊに存在するアミノ酸残基ｉの個数Ｎ（ｉ｜ｊ）を得るときに、上記標準偏差計算手段にて記憶された上記環境情報ｊの変異後の環境情報Ｊに対する標準偏差σ（Ｊ）を考慮し、上記環境情報ｊ以外の上記環境情報について当該環境情報と上記環境情報ｊとの差の絶対値と上記標準偏差とを考慮した重み付けパラメータを用いて、上記Ｎ（ｉ｜ｊ）を補正し、上記スコアマトリックスを計算するスコアマトリックス計算手段と、
を備えたことを特徴とするプログラム。
【請求項２０】
上記環境情報は、
上記アミノ酸残基の表面を占める極性原子の割合である極性原子占有面積比率、上記アミノ酸残基の表面の埋没面積率、および、二次構造情報により定義されること、
を特徴とする請求項１９に記載のプログラム。
【請求項２１】
上記スコアマトリックス計算手段は、
上記重み付けパラメータとして、下記数式を用いること、
【数７】
2008062906.tif 000027
（数式において、ｗ（ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ，ｐ，ｂ）は、前記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）、前記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）、および前記二次構造情報（ｓｓ）の３つのパラメータより定義される上記環境情報において、上記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）がｐだけずれており、前記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）がｂだけずれている環境に対する上記重み付けパラメータである。また、ｐは、変異前と変異後の前記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）の上記差の絶対値であり、ｂは、変異前と変異後の埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）の上記差の絶対値であり、σｐｏｌａｒは、上記アミノ酸残基の変異後の情報から得られた上記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）における上記標準偏差であり、σｂｕｒｉｅｄは、上記アミノ酸残基の変異後の情報から得られた上記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）における上記標準偏差である。）
を特徴とする請求項２０に記載のプログラム。
【請求項２２】
上記スコアマトリックス計算手段は、
上記スコアマトリックスとして下記数式を用いてＳＣＯＲＥ（ＡＡ｜ｓｓ，ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ）を計算すること、
【数８】
2008062906.tif 000028
（数式において、Ｐ（ＡＡ｜ｓｓ，ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ）は、アミノ酸残基ＡＡが上記二次構造情報（ｓｓ），上記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ），上記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）の上記環境情報に存在する割合である。）
を特徴とする請求項２１に記載のプログラム。
【請求項２３】
上記アミノ酸残基ごとの上記スコアマトリックスを計算し、その総和を得ることで上記タンパク質立体構造情報の精度を評価する精度評価手段、
をさらに備えたことを特徴とする請求項１９に記載のプログラム。
【請求項２４】
上記タンパク質立体構造情報は、
タンパク質と相互作用しているリガンドとそのタンパク質立体構造の複合体、もしくはドッキングプログラムによってリガンドが挿入されたタンパク質複合体の立体構造情報を含み、
上記リガンド周辺のアミノ酸残基を変化させることで、上記スコアマトリックスを計算し、最も高い当該スコアマトリックスが計算された上記アミノ酸残基の変異の状態を探索すること、
を特徴とする請求項１９に記載のプログラム。
【請求項２５】
上記アミノ酸残基の上記環境変化情報を使用し、上記スコアマトリックスを用いて、タンパク質立体構造の折れ畳み状態が類似したタンパク質立体構造を動的計画法（ＤＰ法）で探索すること、
を特徴とする請求項１９に記載のプログラム。
【請求項２６】
上記スコアマトリックス計算手段は、
上記アミノ酸残基ｉのタンパク質折れ畳み構造への影響の強さを補正項ｋ（ｉ）として使用する下記数式に示す３Ｄ１Ｄｓｃｏｒｅｉｊを上記スコアマトリックスとして計算すること、
【数９】
2008062906.tif 000029
（数式において、Ｐ（ｉ｜ｊ）は、上記アミノ酸残基ｉが上記環境情報ｊに現れる割合であり、Ｐｉは、上記アミノ酸残基ｉが、環境を問わず存在する割合であり、Ｎ（ｉ｜ｊ）は、上記環境情報ｊにおいて上記アミノ酸残基ｉが観察された個数であり、Ｎ（ｉ）は、上記アミノ酸残基ｉが観察された個数である。）
を特徴とする請求項１９に記載のプログラム。
【請求項２７】
タンパク質の機能改変、およびタンパク質の機能における特定の上記アミノ酸残基の寄与度を評価するため、当該タンパク質の特定の上記アミノ酸残基の周辺のアミノ酸残基について、上記スコアマトリックスによって計算される数値の総和を求めること、
を特徴とする請求項１９に記載のプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質立体構造処理装置、タンパク質立体構造処理方法、および、プログラムに関し、特に、タンパク質立体構造中のアミノ酸残基が特定の環境においてエネルギー的に安定であるかどうかを示す物理量であるスコアマトリックスを計算することができるタンパク質立体構造処理装置、タンパク質立体構造処理方法、および、プログラムに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質の予測立体構造の評価法は、すでに数多く知られている。その中でもＶｅｒｉｆｙ３Ｄ（非特許文献１および２等参照）に代表される３Ｄ１Ｄ法による評価方法は、簡便な計算方法で精度よく評価が行えるということが分かっている。【０００３】
例えば、アミノ酸残基ｉが環境ｊに現れたときのＶｅｒｉｆｙ  ３Ｄのスコア関数（３Ｄ１Ｄ  ＳＣＯＲＥｉｊ）は、下記の数式（１）および（２）で定義されている。【０００４】
【数１】
2008062906.tif 000003
ここで、数式（１）は、３Ｄ１Ｄ法による評価関数として、広く使用されているものである。Ｖｅｒｉｆｙ  ３Ｄにおける環境ｊの分類は、図１（非特許文献１より抜粋）で示されたものである。ここで、図１は、Ｖｅｒｉｆｙ３Ｄの環境分類図を示す図である。図１において、横軸（Ａｒｅａ  Ｂｕｒｉｅｄ）は埋没面積を、縦軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）は極性原子の占有面積比率を示す。【０００５】
図１において、露出している環境ではＥ、埋没している環境ではＢに分類されることを意味している。さらに側鎖の回りに極性原子が占める度合いによって、Ｐ，Ｂの環境を細分化している。Ｐをより極性の環境であるものからＰ２，Ｐ１と分類を行っている。同様にＢの環境もＢ３，Ｂ２，Ｂ１と分類を行っている。さらに、この環境分類は、３種類の二次構造ごとに行われるので、環境ｊは全部で１８種類ある。【０００６】
数式（１）において、Ｐ（ｉ｜ｊ）は、アミノ酸残基ｉ（ｉ＝２０種のアミノ酸）が環境ｊ（図１においてＢ１〜Ｂ３，Ｐ１〜Ｐ２，Ｅ）に現れる割合である。Ｐｉは、アミノ酸残基ｉが、環境を問わず存在する割合を意味している。【０００７】
数式（２）において、Ｎ（ｉ｜ｊ）は、環境ｊにおいてアミノ酸残基ｉが観察された個数を意味している。Ｎ（ｉ）は、アミノ酸残基ｉが観察された個数である。【０００８】
また、図２は、アミノ酸残基バリン（Ｖａｌｉｎｅ）の分布を図１に当てはめた図を示す。図２において、横軸（Ａｒｅａ  Ｂｕｒｉｅｄ）は埋没面積を、縦軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）は極性原子の占有面積比率を示す。また赤のドットはαヘリックス、緑と青のドットはそれぞれβシート、その他の領域を表す。【０００９】
【非特許文献１】Ｂｏｗｉｅ  ＪＵ，Ｌｕｔｈｙ  Ｒ，Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ  Ｄ．Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｔｈａｔ  ｆｏｌｄ  ｉｎｔｏ  ａ  ｋｎｏｗｎ  ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９１  Ｊｕｌ  １２；２５３（５０１６）：１６４−７０．
【非特許文献２】Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ  Ｄ，Ｌｕｔｈｙ  Ｒ，Ｂｏｗｉｅ  ＪＵ．ＶＥＲＩＦＹ３Ｄ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９７；２７７：３９６−４０４．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、図１を見ても明らかなように、従来技術のように、アミノ酸（ｉ）の環境をわずか１８種類、すなわち図１に示す６種×二次構造（ｈｅｌｉｘ，ｓｈｅｅｔ，ｃｏｉｌ）の３種類に分けるという方法は、非常に分類が粗いといえる。そのため、従来技術である数式（１）で示される３Ｄ１Ｄ  ｓｃｏｒｅは、連続性が失われたスコア関数になっている。しかしながら、現在実験によって解析されたタンパク質立体構造の数は有限であるため、分類を細かくすればするほど、数式（１）のＰ（ｉ｜ｊ）の値を統計的手法によって得るための統計データの個数（Ｎ（ｉ｜ｊ））が減少するという問題が起こることが分かっている。これにより、統計データが不足している環境ｊにおけるアミノ酸残基ｉの評価が正確にできないという問題がある。【００１１】
そこで、本発明者は、実験によって解析されたタンパク質立体構造に対して、アミノ酸残基を１残基変異させたタンパク質立体構造をホモロジーモデリング法によって予測することで、Ｎ（ｉ｜ｊ）の分布を推定し、統計データの補正を行うことを検討した。さらに、各アミノ酸残基の環境ｊとの相関関係があるかどうかについての検討も行った。その結果、数式（１）のスコア関数を改良することができ、これを使用することで極めて高精度の構造評価が可能になることを見出し、本発明に至った。【００１２】
すなわち、本発明の目的は、数式（１）で示されるアミノ酸残基ｉの環境ｊが、他のアミノ酸残基でどのように分布するかを、実験構造の１残基変異した構造を構築し統計的に調べることにより、環境の細分化による統計データの減少という問題を解決するタンパク質立体構造処理装置、タンパク質立体構造処理方法、および、プログラムを提供することにある。【００１３】
また、本発明の目的は、それによってホモロジーモデリング法などにより予測されたタンパク質立体構造の精度を評価するタンパク質立体構造処理装置、タンパク質立体構造処理方法、および、プログラムを提供することにある。【００１４】
また、本発明の目的は、予測されたタンパク質立体構造情報を用いて、その構造の信頼性を高い精度で評価するタンパク質立体構造処理装置、タンパク質立体構造処理方法、および、プログラムを提供することにある。【００１５】
また、本発明の目的は、ホモロジーモデリング法により予測されたタンパク質立体構造について、その構造の精度を予測するために使用するスコアマトリックスを作成するタンパク質立体構造処理装置、タンパク質立体構造処理方法、および、プログラムを提供することにある。また、このスコアマトリックスを利用して、タンパク質の立体構造の安定性について、安定なものから順番をつけ、精度の良いタンパク質立体構造予測方法を提供することにある。さらにこのスコアマトリックスを利用して、タンパク質の相互作用をアミノ酸の置換した場合の安定性予測値を得られるという手段によって、タンパク質の機能を改良し、産業に役立てることにある。さらにこのスコアマトリックスを利用して、リガンド分子をも含んだスコアマトリックスに拡張し、酵素反応やタンパク質とリガンドとの結合の機能を改良することにある。さらにこのスコアマトリックスを利用して、立体構造が似ている複数のタンパク質の一次構造のアライメントを獲得し、ホモロジーモデリングを可能にし、モデリングされたタンパク質の産業有用性を高めることにある。さらにこのスコアマトリックスを利用して、タンパク質の構造変化を起こさせたときに、特別に採用できる、改良スコアマトリックスを得て、タンパク質の折りたたみの安定構造を予測し、産業に役立てるタンパク質立体構造処理装置、タンパク質立体構造処理方法、および、プログラムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者は、最初に、実験で解析されたタンパク質立体構造の情報から、周りの環境は変えずに、アミノ酸残基を変異させた場合にどのような環境の分散が起こるのかを統計的に調べた。それにより、タンパク質の１つのアミノ酸残基を置換してその情報を使用することで、新たなタンパク質立体構造をモデリングせずに、環境分類だけを置換後の環境分類に置き換えて近似計算することが可能になる。【００１７】
下記数式（５）は、アミノ酸残基置換後の情報を使用して決定されるスコア関数である。【００１８】
【数２】
2008062906.tif 000004
数式（３）におけるｗ（ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ，ｐ，ｂ）は、アミノ酸残基表面を占める極性原子の割合（ｐｏｌａｒ），アミノ酸残基表面の埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）、および二次構造情報（ｓｓ）の３つのパラメータより定義される環境において、ｐｏｌａｒがｐだけずれており、ｂｕｒｉｅｄがｂだけずれている環境に対する重み付けを意味している。σｐｏｌａｒは、アミノ酸置換後の情報から得られたｐｏｌａｒにおける、標準偏差を表している。σｂｕｒｉｅｄは、アミノ酸置換後の情報から得られたｂｕｒｉｅｄにおける、標準偏差を表している。【００１９】
数式（４）のＰ（ＡＡ｜ｓｓ，ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ）は、数式（３）のアミノ酸残基ＡＡが存在する環境に対応した重み付けを考慮した、アミノ酸残基ＡＡがｓｓ，ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄの環境に存在する割合を意味している。本発明では、数式（３）によって決定される数式（４）を数式（１）のＰ（ｉ｜ｊ）の項として扱っている。Ｐ（ｉ｜ｊ）はアミノ酸残基ｉが環境ｊに存在する割合を意味する。これにより、数式（１）は、上記数式（５）で表される。【００２０】
したがって、数式（５）によって定義されたスコアマトリックスを計算し作成するタンパク質立体構造処理装置、タンパク質立体構造処理方法、および、プログラム、更にそのスコアマトリックスによって、タンパク質立体構造の精度を評価するタンパク質立体構造処理装置、タンパク質立体構造処理方法、および、プログラムにより本発明は達成された。【００２１】
すなわち、本発明は、実験によって決定されたタンパク質立体構造情報（ＰＤＢデータなど）に対して、１残基を他のアミノ酸残基に変異させたタンパク質立体構造をホモロジーモデリング法により構築する。この情報を多数作成し、アミノ酸残基が他のアミノ酸残基に変異した場合のそのアミノ酸残基の周りの環境の変化の分布を得る。環境の変化の分布はガウス分布に従うものとして、その分布を表す分散値、標準偏差を計算する。得られた標準偏差を使用し、ある環境に存在するアミノ酸残基に対して同じ環境に属するデータの数を、ガウス分布を考慮して取得する。得られたデータについて、期待値を考慮したスコアマトリックスを作成する。作成されたスコアマトリックスと、タンパク質立体構造を入力とし、そのタンパク質立体構造の精度を評価する。【００２２】
さらに、このスコアマトリックスを利用して、タンパク質の相互作用をアミノ酸の置換した場合の安定性予測値を得られるという手段によって、タンパク質の機能を改良し、産業に役立てる。【００２３】
また、一つのアミノ酸残基をほかの１９個のアミノ酸残基に変換するときに、元のアミノ酸残基配列のアミノ酸残基の環境を決めているスコアマトリックスを決めるパラメータは保存して、他の１９個のアミノ酸残基の環境を決めているスコアマトリックスにおける数値を獲得し、アミノ酸残基置換をしたときのタンパク質の置換前のタンパク質と比較して、安定性を予測する。【００２４】
さらに、このスコアマトリックスを利用して、リガンド分子をも含んだスコアマトリックスに拡張し、酵素反応やタンパク質とリガンドとの結合の機能を改良する。このとき、リガンド分子を含んだスコアマトリックスになっているというだけで、他のすべての解決方法は、アミノ酸残基に変換するときに利用した方法と同じである。【００２５】
さらに、このスコアマトリックスを利用して、立体構造が似ている複数のタンパク質の一次構造のアライメントを獲得し、ホモロジーモデリングを可能にし、モデリングされたタンパク質の産業有用性を高める。このとき、プロファイルの作り方は、アミノ酸残基に変換するときに利用した方法を同じである。【００２６】
さらに、このスコアマトリックスを利用して、タンパク質の構造変化を起こさせたときに、特別に採用できる、改良スコアマトリックスを得て、タンパク質の折りたたみの安定構造を予測し、産業に役立てる。このとき、タンパク質の安定化自由エネルギーばかりでなく、機能に重要である形を保つのに役に立っていると思われるアミノ酸残基の重みを再評価して、構造の安定性に特化して使える方法論とプログラム等を提供する。【００２７】
すなわち、上述した課題を解決し、目的を達成するために、本発明は、タンパク質立体構造中のアミノ酸残基が特定の環境においてエネルギー的に安定であるかどうかを示す物理量であるスコアマトリックスを計算する、制御装置と記憶装置とを少なくとも備えたタンパク質立体構造処理装置、および、それにより実行されるタンパク質立体構造処理方法またはプログラムであって、上記記憶装置は、複数の上記アミノ酸残基から構成されるタンパク質の立体構造座標を定義するタンパク質立体構造情報を少なくとも記憶し、上記制御装置は、上記記憶装置に記憶された上記タンパク質立体構造情報における任意のアミノ酸残基Ａを、他のアミノ酸残基ａへと変異させた変異後のタンパク質立体構造情報を予測する変異立体構造予測手段（またはステップ）と、上記変異立体構造予測手段（またはステップ）にて予測された上記変異後のタンパク質立体構造情報から、変異前の上記アミノ酸残基Ａの周囲の環境情報Ｐが、変異後の上記アミノ酸残基ａの周囲の環境情報ｐへ変化するときの、上記アミノ酸残基Ａ、上記アミノ酸残基ａ、上記環境情報Ｐおよび上記環境情報ｐを対応付けて環境変化情報として収集し上記記憶装置に記憶する環境変化情報収集手段（またはステップ）と、上記環境情報収集手段（またはステップ）にて収集された上記環境変化情報の上記環境情報Ｐに対する変異後の複数の上記環境情報ｐが正規分布に従うものとし、上記環境情報Ｐに対する標準偏差σ（Ｐ）を計算して、上記記憶装置に対応付けて記憶する標準偏差計算手段（またはステップ）と、上記スコアマトリックスを計算する際に特定の環境情報ｊに存在するアミノ酸残基ｉの個数Ｎ（ｉ｜ｊ）を得るときに、上記標準偏差計算手段（またはステップ）にて記憶された上記環境情報ｊの変異後の環境情報Ｊに対する標準偏差σ（Ｊ）を考慮し、上記環境情報ｊ以外の上記環境情報について当該環境情報と上記環境情報ｊとの差の絶対値と上記標準偏差とを考慮した重み付けパラメータを用いて、上記Ｎ（ｉ｜ｊ）を補正し、上記スコアマトリックスを計算するスコアマトリックス計算手段（またはステップ）と、を備えたことを特徴とする。【００２８】
また、本発明は、上記環境情報は、上記アミノ酸残基の表面を占める極性原子の割合である極性原子占有面積比率、上記アミノ酸残基の表面の埋没面積率、および、二次構造情報により定義されること、を特徴とする。【００２９】
また、本発明は、上記スコアマトリックス計算手段（またはステップ）は、上記重み付けパラメータとして、下記数式を用いること、【００３０】
【数３】
2008062906.tif 000005
（数式において、ｗ（ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ，ｐ，ｂ）は、前記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）、前記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）、および前記二次構造情報（ｓｓ）の３つのパラメータより定義される上記環境情報において、上記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）がｐだけずれており、前記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）がｂだけずれている環境に対する上記重み付けパラメータである。また、ｐは、変異前と変異後の前記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）の上記差の絶対値であり、ｂは、変異前と変異後の埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）の上記差の絶対値であり、σｐｏｌａｒは、上記アミノ酸残基の変異後の情報から得られた上記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）における上記標準偏差であり、σｂｕｒｉｅｄは、上記アミノ酸残基の変異後の情報から得られた上記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）における上記標準偏差である。）
を特徴とする。【００３１】
また、本発明は、上記スコアマトリックス計算手段（またはステップ）は、上記スコアマトリックスとして下記数式を用いてＳＣＯＲＥ（ＡＡ｜ｓｓ，ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ）を計算すること、【００３２】
【数４】
2008062906.tif 000006
（数式において、Ｐ（ＡＡ｜ｓｓ，ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ）は、アミノ酸残基ＡＡが上記二次構造情報（ｓｓ），上記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ），上記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）の上記環境情報に存在する割合である。）
を特徴とする。【００３３】
また、本発明は、上記アミノ酸残基ごとの上記スコアマトリックスを計算し、その総和を得ることで上記タンパク質立体構造情報の精度を評価する精度評価手段（またはステップ）、をさらに備えたことを特徴とする。【００３４】
また、本発明は、上記タンパク質立体構造情報は、タンパク質と相互作用しているリガンドとそのタンパク質立体構造の複合体、もしくはドッキングプログラムによってリガンドが挿入されたタンパク質複合体の立体構造情報を含み、上記リガンド周辺のアミノ酸残基を変化させることで、上記スコアマトリックスを計算し、最も高い当該スコアマトリックスが計算された上記アミノ酸残基の変異の状態を探索すること、を特徴とする。【００３５】
また、本発明は、上記アミノ酸残基の上記環境変化情報を使用し、上記スコアマトリックスを用いて、タンパク質立体構造の折れ畳み状態が類似したタンパク質立体構造を動的計画法（ＤＰ法）で探索すること、を特徴とする。【００３６】
また、本発明は、上記スコアマトリックス計算手段（またはステップ）は、上記アミノ酸残基ｉのタンパク質折れ畳み構造への影響の強さを補正項ｋ（ｉ）として使用する下記数式に示す３Ｄ１Ｄｓｃｏｒｅｉｊを上記スコアマトリックスとして計算すること、【００３７】
【数５】
2008062906.tif 000007
（数式において、Ｐ（ｉ｜ｊ）は、上記アミノ酸残基ｉが上記環境情報ｊに現れる割合であり、Ｐｉは、上記アミノ酸残基ｉが、環境を問わず存在する割合であり、Ｎ（ｉ｜ｊ）は、上記環境情報ｊにおいて上記アミノ酸残基ｉが観察された個数であり、Ｎ（ｉ）は、上記アミノ酸残基ｉが観察された個数である。）
を特徴とする。【００３８】
また、本発明は、タンパク質の機能改変、およびタンパク質の機能における特定の上記アミノ酸残基の寄与度を評価するため、当該タンパク質の特定の上記アミノ酸残基の周辺のアミノ酸残基について、上記スコアマトリックスによって計算される数値の総和を求めること、を特徴とする。
【発明の効果】
【００３９】
本発明により、３Ｄ１Ｄ法によるスコア関数での、環境分類を事実上ほぼ無限に細分化することができ、アミノ酸残基の環境による評価を正確に行うことができる。すなわち、環境分類が細かくなったとしても、Ｎ（ｉ｜ｊ）の個数が、統計的に十分なデータ量となるように補正をしながら、スコアマトリックス、即ちｊという環境にあるアミノ酸残基ｉがエネルギー的に安定であるかどうかを示す当該物理量を作成するということができる、タンパク質立体構造処理装置、タンパク質立体構造処理方法、および、プログラムを提供することができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、従来のＶｅｒｉｆｙ３Ｄの環境分類図である。
【図２】図２は、アミノ酸残基バリン（Ｖａｌｉｎｅ）の分布を図１に当てはめた図である。
【図３】図３は、本発明が適用される本システムの構成の一例を示すブロック図である。
【図４】図４は、アミノ酸残基を変異させた後の埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）の変化のプロットを示す図である。
【図５】図５は、アミノ酸残基を変異させた後の極性原子占有面積比率（Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）の変化のプロットを示す図である。
【図６】図６は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー０について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図７】図７は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー１について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図８】図８は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー２について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図９】図９は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー３について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図１０】図１０は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー４について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図１１】図１１は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー５について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図１２】図１２は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー６について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図１３】図１３は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー７について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図１４】図１４は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー８について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図１５】図１５は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー９について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図１６】図１６は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー１０について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図１７】図１７は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー１１について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図１８】図１８は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー１２について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図１９】図１９は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー１３について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図２０】図２０は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー１４について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図２１】図２１は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー１５について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図２２】図２２は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー１６について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図２３】図２３は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー１７について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図２４】図２４は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー１８について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図２５】図２５は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー１９について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図２６】図２６は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー２０について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図２７】図２７は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー２１について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図２８】図２８は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー２２について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図２９】図２９は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー２３について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図３０】図３０は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割したカテゴリー２４について、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図３１】図３１は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー０について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図３２】図３２は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー１について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図３３】図３３は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー２について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図３４】図３４は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー３について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図３５】図３５は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー４について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図３６】図３６は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー５について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図３７】図３７は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー６について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図３８】図３８は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー７について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図３９】図３９は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー８について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図４０】図４０は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー９について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図４１】図４１は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー１０について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図４２】図４２は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー１１について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図４３】図４３は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー１２について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図４４】図４４は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー１３について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図４５】図４５は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー１４について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図４６】図４６は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー１５について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図４７】図４７は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー１６について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図４８】図４８は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー１７について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図４９】図４９は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー１８について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図５０】図５０は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー１９について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図５１】図５１は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー２０について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図５２】図５２は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー２１について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図５３】図５３は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー２２について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図５４】図５４は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー２３について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図５５】図５５は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのカテゴリー２４について、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。
【図５６】図５６は、極性原子占有面積比率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）が０〜０．０４、埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）が０〜０．０４におけるガウス分布の様子を示した図である。
【図５７】図５７は、極性原子占有面積比率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ），埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）が０．４８〜０．５２におけるガウス分布のグラフである。
【図５８】図５８は、親水性のアミノ酸残基であるリジン（ＬＹＳ）で二次構造がＣＣＣのようにＣｏｉｌが連続しているものについて、実験によって解析されたタンパク質立体構造情報より得られる個数（数式（２）におけるＮ（ｉ｜ｊ））の分布を示している図である。
【図５９】図５９は、親水性アミノ酸残基リジンの二次構造がＣＣＣ（Ｃｏｉｌが連続で３つ続いているもの）における個数分布を、数式（３）により平滑化した分布図（頻度データ）を示す。横軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）（％）は埋没面積率、縦軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）（％）は極性原子占有面積比率を表す図である。
【図６０】図６０は、親水性アミノ酸残基リジンの二次構造がＣＣＣ（Ｃｏｉｌが連続で３つ続いているもの）における数式（５）のスコア分布図を示す図である。
【図６１】図６１は、疎水性アミノ酸残基ロイシン（ＬＥＵ）の二次構造がＣＣＣ（Ｃｏｉｌが連続で３つ続いているもの）における実験構造のデータセットから計算した個数分布（頻度データ）を示す図である。
【図６２】図６２は、疎水性アミノ酸残基ロイシンの二次構造がＣＣＣ（Ｃｏｉｌが連続で３つ続いているもの）における個数分布を数式（３）を使用して平滑化した分布図（頻度データ）を示す図である。
【図６３】図６３は、疎水性アミノ酸残基ロイシンの二次構造がＣＣＣ（Ｃｏｉｌが連続で３つ続いているもの）における数式（５）のスコア分布図を示す図である。
【図６４】図６４は、実験構造との比較により構造の精度を表すＧＤＴ＿ＴＳスコアと数式（６）との相関係数の分布を示す図である。
【図６５】図６５は、ＣＡＳＰ７での、本発明の効果を示す図である。
【図６６】図６６は、タンパク質立体構造のドメイン構造ごとに評価をおこなったＭＡＸＳＵＢ＿ＤＯＭによる評価を示す図である。
【図６７】図６７は、ＴＭ−Ｓｃｏｒｅで評価を行った結果を示す図である。
【図６８】図６８は、ＭａｘＳｕｂ＋ＴＭ−ｓｃｏｒｅ＋ＧＤＴ＿ＴＳ）／３の値で評価を行った全ターゲットの結果を示す図である。
【図６９】図６９は、難易度のカテゴリーがＥＡＳＹの場合の図である。
【図７０】図７０は、難易度のカテゴリーがＨＡＲＤの場合の図である。
【図７１】図７１は、Ｒｏｂｅｔｔａ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔの結果を示す図である。
【図７２】図７２は、Ｒｏｂｅｔｔａ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔの結果を示す図である。
【図７３】図７３は、転写調節因子ＳｌｙＡダイマーのタンパク質―タンパク質相互作用を示した図である。
【図７４】図７４は、転写調節因子ＳｌｙＡダイマーであるタンパク質―タンパク質複合体とその転写調節因子ＳｌｙＡダイマーの大きいリガンドであるＤＮＡとの相互作用構造示す図である。
【図７５】図７５は、プロファイル−プロファイルアライメント法により類似したプロファイルを持つものを探索した結果を示す図である。
【図７６】図７６は、ホモロジーが６０％付近にプロットされたアライメントの情報（配列番号１および配列番号２）を示した図である。
【図７７】図７７は、相関係数において最適化された係数を示す図である。
【符号の説明】
【００４１】
１００  タンパク質立体構造処理装置
１０２  制御装置
１０２ａ  変異立体構造予測部
１０２ｂ  環境変化情報収集部
１０２ｃ  標準偏差計算部
１０２ｄ  スコアマトリックス計算部
１０２ｅ  精度評価部
１０２ｆ  変異状態探索部
１０２ｇ  ＤＰ法探索部
１０２ｈ  総和計算部
１０４  通信制御インターフェース部
１０６  記憶装置
１０６ａ  タンパク質立体構造情報ファイル
１０６ｂ  環境変化情報ファイル
１０６ｃ  標準偏差情報ファイル
１０８  入出力制御インターフェース部
１１２  入力装置
１１４  出力装置
２００  外部システム
３００  ネットワーク
【発明を実施するための最良の形態】
【００４２】
以下に、本発明にかかるタンパク質立体構造処理装置、タンパク質立体構造処理方法、および、プログラムの実施例を図面に基づいて詳細に説明する。なお、この実施例によりこの発明が限定されるものではない。【００４３】
［本発明の概要］
以下、本発明の概要について説明し、その後、本発明の構成および処理等について詳細に説明する。【００４４】
本発明は、概略的に、以下の基本的特徴を有する。すなわち、本発明は、タンパク質立体構造中のアミノ酸残基が特定の環境においてエネルギー的に安定であるかどうかを示す物理量であるスコアマトリックス（例えば、上述した数式（１）など）を計算するタンパク質立体構造処理装置、タンパク質立体構造処理方法、および、プログラムに関する。【００４５】
ここで、タンパク質立体構造処理装置の記憶装置は、複数のアミノ酸残基から構成されるタンパク質の立体構造座標を定義するタンパク質立体構造情報を少なくとも記憶している。【００４６】
また、タンパク質立体構造処理装置の制御装置は、記憶装置に記憶されたタンパク質立体構造情報における任意のアミノ酸残基Ａを、他のアミノ酸残基ａへと変異させた変異後のタンパク質立体構造情報を予測する。【００４７】
そして、タンパク質立体構造処理装置の制御装置は、予測された変異後のタンパク質立体構造情報から、変異前の上記アミノ酸残基Ａの周囲の環境情報Ｐが、変異後のアミノ酸残基ａの周囲の環境情報ｐへ変化するときの、アミノ酸残基Ａ、アミノ酸残基ａ、環境情報Ｐおよび環境情報ｐを対応付けて環境変化情報として収集し記憶装置に記憶する。【００４８】
ここで、環境情報は、アミノ酸残基の表面を占める極性原子の割合である極性原子占有面積比率、アミノ酸残基の表面の埋没面積率、および、二次構造情報により定義されてもよい。【００４９】
そして、タンパク質立体構造処理装置の制御装置は、収集された環境変化情報の環境情報Ｐに対する変異後の複数の環境情報ｐが正規分布に従うものとし、環境情報Ｐに対する標準偏差σ（Ｐ）を計算して、記憶装置に対応付けて記憶する。【００５０】
そして、タンパク質立体構造処理装置の制御装置は、スコアマトリックスを計算する際に特定の環境情報ｊに存在するアミノ酸残基ｉの個数Ｎ（ｉ｜ｊ）を得るときに、記憶された環境情報ｊの変異後の環境情報Ｊに対する標準偏差σ（Ｊ）を考慮し、環境情報ｊ以外の環境情報について当該環境情報と環境情報ｊとの差の絶対値と標準偏差とを考慮した重み付けパラメータを用いて、Ｎ（ｉ｜ｊ）を補正し、スコアマトリックスを計算する。【００５１】
ここで、重み付けパラメータとして、下記数式（３）を用いてもよい。【００５２】
【数６】
2008062906.tif 000008
ここで、数式（３）において、ｗ（ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ，ｐ，ｂ）は、極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）、埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）、および二次構造情報（ｓｓ）の３つのパラメータより定義される環境情報において、極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）がｐだけずれており、埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）がｂだけずれている環境に対する重み付けパラメータである。また、ｐは、変異前と変異後の極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）の差の絶対値であり、ｂは、変異前と変異後の埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）の差の絶対値であり、σｐｏｌａｒは、アミノ酸残基の変異後の情報から得られた極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ）における標準偏差であり、σｂｕｒｉｅｄは、アミノ酸残基の変異後の情報から得られた埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）における標準偏差である。【００５３】
また、スコアマトリックスとして数式（４）および（５）を用いてＳＣＯＲＥ（ＡＡ｜ｓｓ，ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ）を計算してもよい。【００５４】
【数７】
2008062906.tif 000009
ここで、数式（４）および（５）において、Ｐ（ＡＡ｜ｓｓ，ｐｏｌａｒ，ｂｕｒｉｅｄ）は、アミノ酸残基ＡＡが上記二次構造情報（ｓｓ），上記極性原子占有面積比率（ｐｏｌａｒ），上記埋没面積率（ｂｕｒｉｅｄ）の上記環境情報に存在する割合である。【００５５】
また、タンパク質立体構造処理装置の制御装置は、アミノ酸残基ごとのスコアマトリックスを計算し、その総和を得ることでタンパク質立体構造情報の精度を評価してもよい。【００５６】
また、タンパク質立体構造情報は、タンパク質と相互作用しているリガンドとそのタンパク質立体構造の複合体、もしくはドッキングプログラムによってリガンドが挿入されたタンパク質複合体の立体構造情報を含んでもよく、タンパク質立体構造処理装置の制御装置は、リガンド周辺のアミノ酸残基を変化させることで、スコアマトリックスを計算し、最も高い当該スコアマトリックスが計算されたアミノ酸残基の変異の状態を探索してもよい。【００５７】
また、タンパク質立体構造処理装置の制御装置は、アミノ酸残基の環境変化情報を使用し、スコアマトリックスを用いて、タンパク質立体構造の折れ畳み状態が類似したタンパク質立体構造を動的計画法（ＤＰ法）で探索してもよい。【００５８】
また、タンパク質立体構造処理装置の制御装置は、アミノ酸残基ｉのタンパク質折れ畳み構造への影響の強さを補正項ｋ（ｉ）として使用する下記数式（８）をスコアマトリックスとして計算してもよい。【００５９】
【数８】
2008062906.tif 000010
ここで、数式（８）において、Ｐ（ｉ｜ｊ）は、上記アミノ酸残基ｉが上記環境情報ｊに現れる割合であり、Ｐｉは、上記アミノ酸残基ｉが、環境を問わず存在する割合である。【００６０】
また、タンパク質立体構造処理装置の制御装置は、タンパク質の機能改変、およびタンパク質の機能における特定のアミノ酸残基の寄与度を評価するため、当該タンパク質の特定のアミノ酸残基の周辺のアミノ酸残基について、スコアマトリックスによって計算される数値の総和を求めてもよい。【００６１】
［システム構成］
次に、本システムの構成について説明する。図３は、本発明が適用される本システムの構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。本システムは、概略的に、タンパク質立体構造処理装置１００と、タンパク質のアミノ酸配列や立体構造などに関する外部データベースや、モチーフ検索やホモロジー検索などの外部プログラム等を提供する外部システム２００とを、ネットワーク３００を介して通信可能に接続して構成されている。【００６２】
図３においてネットワーク３００は、タンパク質立体構造処理装置１００と外部システム２００とを相互に接続する機能を有し、例えば、インターネット等である。【００６３】
図３において外部システム２００は、ネットワーク３００を介して、タンパク質立体構造処理装置１００と相互に接続され、利用者に対してタンパク質のアミノ酸配列や立体構造などに関する外部データベース（例えばＰＤＢなど）や、モチーフ検索やホモロジー検索などの外部プログラムを実行するウェブサイトを提供する機能を有する。【００６４】
ここで、外部システム２００は、ＷＥＢサーバやＡＳＰサーバ等として構成してもよく、そのハードウェア構成は、一般に市販されるワークステーション、パーソナルコンピュータ等の情報処理装置およびその付属装置により構成してもよい。また、外部システム２００の各機能は、外部システム２００のハードウェア構成中のＣＰＵ、ディスク装置、メモリ装置、入力装置、出力装置、通信制御装置等およびそれらを制御するプログラム等により実現される。【００６５】
図３においてタンパク質立体構造処理装置１００は、概略的に、タンパク質立体構造処理装置１００の全体を統括的に制御するＣＰＵ等の制御装置１０２、通信回線等に接続されるルータ等の通信装置（図示せず）に接続される通信制御インターフェース部１０４、入力装置１１２や出力装置１１４に接続される入出力制御インターフェース部１０８、および、各種のデータベースやテーブルなどを格納する記憶装置１０６を備えて構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。さらに、このタンパク質立体構造処理装置１００は、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して、ネットワーク３００に通信可能に接続されている。【００６６】
記憶装置１０６に格納される各種のデータベースやテーブル（タンパク質立体構造情報ファイル１０６ａ〜標準偏差情報ファイル１０６ｃ）は、固定ディスク装置等のストレージ手段であり、図３に示すように、各種処理に用いる各種のプログラム、テーブル、ファイル、データベース、ウェブページ用ファイル等を格納する。【００６７】
図３に示すように、これら記憶装置１０６の各構成要素のうち、タンパク質立体構造情報ファイル１０６ａは、複数のアミノ酸残基から構成されるタンパク質の立体構造座標を定義するタンパク質立体構造情報を記憶するタンパク質立体構造情報記憶手段である。また、タンパク質立体構造情報は、タンパク質と相互作用しているリガンドとそのタンパク質立体構造の複合体、もしくはドッキングプログラムによってリガンドが挿入されたタンパク質複合体の立体構造情報を含んでもよい。【００６８】
また、環境変化情報ファイル１０６ｂは、変異前の上記アミノ酸残基Ａの周囲の環境情報Ｐが、変異後のアミノ酸残基ａの周囲の環境情報ｐへ変化するときの、アミノ酸残基Ａ、アミノ酸残基ａ、環境情報Ｐおよび環境情報ｐを対応付けた環境変化情報を格納する環境変化情報格納手段である。【００６９】
また、標準偏差情報ファイル１０６ｃは、環境変化情報の環境情報Ｐに対する変異後の複数の環境情報ｐが正規分布に従うものとし、環境情報Ｐに対する標準偏差σ（Ｐ）を計算し、これらを対応付けて格納した標準偏差格納手段である。【００７０】
また、図３において、通信制御インターフェース部１０４は、タンパク質立体構造処理装置１００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）との間における通信制御を行う。すなわち、通信制御インターフェース部１０４は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。【００７１】
また、図３において、入出力制御インターフェース部１０８は、入力装置１１２や出力装置１１４の制御を行う。ここで、出力装置１１４としては、モニタ（家庭用テレビを含む）の他、スピーカ、外部記憶装置等を用いることができる。また、入力装置１１２としては、キーボード、マウス、および、マイク等を用いることができる。【００７２】
また、図３において、制御装置１０２は、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）等の制御プログラム、各種の処理手順等を規定したプログラム、および所要データを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラム等により、種々の処理を実行するための情報処理を行う。制御装置１０２は、機能概念的に、変異立体構造予測部１０２ａ、環境変化情報収集部１０２ｂ、標準偏差計算部１０２ｃ、スコアマトリックス計算部１０２ｄ、精度評価部１０２ｅ、変異状態探索部１０２ｆ、ＤＰ法探索部１０２ｇおよび総和計算部１０２ｈを含んで構成されている。【００７３】
このうち、変異立体構造予測部１０２ａは、タンパク質立体構造情報における任意のアミノ酸残基Ａを、他のアミノ酸残基ａへと変異させた変異後のタンパク質立体構造情報を予測し、タンパク質立体構造情報ファイル１０６ａに対応付けて格納する変異立体構造予測手段である。【００７４】
また、環境変化情報収集部１０２ｂは、予測された変異後のタンパク質立体構造情報から、変異前のアミノ酸残基Ａの周囲の環境情報Ｐが、変異後の上記アミノ酸残基ａの周囲の環境情報ｐへ変化するときの、アミノ酸残基Ａ、アミノ酸残基ａ、環境情報Ｐおよび環境情報ｐを対応付けて環境変化情報として収集し環境変化情報ファイル１０６ｂに記憶する環境変化情報収集手段である。【００７５】
また、標準偏差計算部１０２ｃは、収集された環境変化情報の環境情報Ｐに対する変異後の複数の環境情報ｐが正規分布に従うものとし、環境情報Ｐに対する標準偏差σ（Ｐ）を計算して、標準偏差情報ファイル１０６ｃに対応付けて記憶する標準偏差計算手段である。【００７６】
また、スコアマトリックス計算部１０２ｄは、スコアマトリックスを計算する際に特定の環境情報ｊに存在するアミノ酸残基ｉの個数Ｎ（ｉ｜ｊ）を得るときに、記憶された環境情報ｊの変異後の環境情報Ｊに対する標準偏差σ（Ｊ）を考慮し、環境情報ｊ以外の環境情報について当該環境情報と環境情報ｊとの差の絶対値と標準偏差とを考慮した重み付けパラメータを用いて、Ｎ（ｉ｜ｊ）を補正し、スコアマトリックスを計算するスコアマトリックス計算手段である。【００７７】
また、精度評価部１０２ｅは、アミノ酸残基ごとのスコアマトリックスを計算し、その総和を得ることでタンパク質立体構造情報の精度を評価する精度評価手段である。【００７８】
また、変異状態探索部１０２ｆは、タンパク質と相互作用しているリガンドとそのタンパク質立体構造の複合体、もしくはドッキングプログラムによってリガンドが挿入されたタンパク質複合体の立体構造情報について、リガンド周辺のアミノ酸残基を変化させることで、スコアマトリックスを計算し、最も高い当該スコアマトリックスが計算されたアミノ酸残基の変異の状態を探索する変異状態探索手段である。【００７９】
また、ＤＰ法探索部１０２ｇは、アミノ酸残基の環境変化情報を使用し、スコアマトリックスを用いて、タンパク質立体構造の折れ畳み状態が類似したタンパク質立体構造を動的計画法（ＤＰ法）で探索するＤＰ法探索手段である。【００８０】
また、総和計算部１０２ｈは、タンパク質の機能改変、およびタンパク質の機能における特定のアミノ酸残基の寄与度を評価するため、当該タンパク質の特定のアミノ酸残基の周辺のアミノ酸残基について、スコアマトリックスによって計算される数値の総和を求める総和計算手段である。【００８１】
なお、これら各部によって行われる処理の詳細については、後述する。【００８２】
［システムの処理］
次に、このように構成された本実施の形態における本システムの処理の一例について、以下に図４〜図６３等を参照して詳細に説明する。【００８３】
アミノ酸残基ｉの存在する環境の定義は、アミノ酸残基表面を占める極性原子の割合である極性原子占有面積比率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ），アミノ酸残基表面の埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）、およびそのアミノ酸残基ｉが形成する二次構造情報（ｓｓ）の３つのパラメータよって定義されるものとした。ここで、二次構造情報は、そのアミノ酸残基のみに注目するのではなく、例えば前後１残基のアミノ酸残基が形成する二次構造も考慮するものとしてもよい。また、極性原子占有面積比率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ），埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）は１％ごとに１００の区分で考慮するものとした。【００８４】
また、実験で解析されたタンパク質立体構造であるＰＤＢファイルをタンパク質立体構造情報ファイル１０６ａとして使用した。【００８５】
まず、タンパク質立体構造処理装置１００は、変異立体構造予測部１０２ａの処理により、タンパク質立体構造情報ファイル１０６ａの中のタンパク質立体構造情報中のアミノ酸残基の一部を他のアミノ酸残基に置換し、本発明者が開発したホモロジーモデリングソフトＦＡＭＳを使って構造の最適化を行った。【００８６】
本来ならば、実験的にアミノ酸配列を変異させその立体構造を調べることによってデータを収集すべきである。しかし統計的に自由エネルギーに対応する値を計算するには必要となるデータは数十万の変異データである。これらをすべて実験で求めることは不可能である。そこで、側鎖の構築などで信頼のあるＦＡＭＳ（Ｏｇａｔａ，Ｋ．ａｎｄ  Ｕｍｅｙａｍａ，Ｈ．（２０００）．Ａｎ  ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｓｅａｒｃｈｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ａｎｎｅａｌｉｎｇ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｍｏｄ．１８，２５８−２７２．）を使用することで、高速に変異データを予測し使用することにした。【００８７】
具体的手順は、お互いのアミノ酸配列の相同性が５０％以上あるものは除く操作を行ったＰＤＢの内、ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎが２．０以下（ＰＤＢの座標精度が良いと言われている値）でアミノ酸残基数が１５０残基以下のもの９９７個について、ランダムな１残基ｍｕｔａｔｉｏｎの計算を１００回行った。ただし計算の高速化のために、１つのタンパク質立体構造情報（ＰＤＢ）において、変異箇所が１５Å以上離れている場合には、１度の計算で複数個所の変異を同時に行っている。結果、５０４，７１６箇所の変異を行いＦＡＭＳによるホモロジーモデリング法を用いた立体構造の構築を行った。【００８８】
そして、環境変化情報収集部１０２ｂの処理により、計算された立体構造情報から、変異前と変異後の構造で、二つの環境（埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ），極性原子占有面積比率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ））がそれぞれどのように変化するかを調べた。その結果、図４、図５の分布があることが分かった。【００８９】
ここで、図４は、アミノ酸残基を変異させた後の埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）の変化のプロットを示す図である。図４において、横軸（ｂｅｆｏｒｅ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ）はミューテーション前の状態を、縦軸（ａｆｔｅｒ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ）はミューテーション後の状態を示す。【００９０】
また、図５は、アミノ酸残基を変異させた後の極性原子占有面積比率（Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）の変化のプロットを示す図である。図５において、横軸（ｂｅｆｏｒｅ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ）はミューテーション前の状態を、縦軸（ａｆｔｅｒ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ）はミューテーション後の状態を示す。【００９１】
このデータに対して、標準偏差計算部１０２ｃの処理により、埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）を２５分割し、その区間での埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）（％）ごとの出現頻度の標準偏差を計算した。【００９２】
図６〜図３０は、アミノ酸残基の埋没面積率に応じて２５分割しそのそれぞれについて、赤ヒストグラムは変異後の埋没面積率ごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。２５分割したので、カテゴリー０から２４までの２５枚のグラフ（それぞれ図６〜図３０が対応する）からなる。ここで、横軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）（％）は埋没面積率（％）を、縦軸（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）は頻度を示す。【００９３】
例えば、ｃａｔｅｇｏｒｙ：０のグラフ（図６）は、アミノ酸残基の変異を行う前のアミノ酸側鎖の埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）が０〜４％区間のデータを取り出して、そのアミノ酸を変異させたときに、埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）がどのように変化したのかの分布を表している。２５分割したデータに対して、その標準偏差（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）を求め、極値が変異前の埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）の平均値となるようにしてガウス分布（Ｇａｕｓｓｉａｎ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を緑線でプロットした。ガウス分布が、実際のｍｕｔａｔｉｏｎ  ｄａｔａの分布をよく表すことができていることがわかる。【００９４】
また、埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）のプロットと同様に、極性原子占有面積比率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）についてもプロットを行った。その区間での極性原子占有面積比率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）（％）ごとの出現頻度をｍｕｔａｔｉｏｎ  ｄａｔａとして赤線のヒストグラムでプロットしたのが、図３１〜図５５である。【００９５】
図３１〜図５５は、アミノ酸残基のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒに応じて２５分割しそのそれぞれについて、赤ヒストグラムは変異後のＦｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒごとの個数分布（頻度）、緑曲線は計算された標準偏差から得られるガウス分布を示す図である。２５分割したので、カテゴリー０から２４までの２５枚のグラフ（それぞれ図３１〜図５５が対応する）からなる。ここで横軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）（％）は極性原子占有面積比率を、縦軸（Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）は頻度を示す。２５分割したデータに対して、その標準偏差（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）を求め、極値が変異前の極性原子占有面積比率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）の平均値となるようにしてガウス分布（ガウス分布）を緑線でプロットした。埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）のグラフと同様に、ガウス分布が極性原子占有面積比率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）の出現頻度を表すことができているといえる。【００９６】
そして、スコアマトリックス計算部１０２ｄの処理により、数式（３）で表される重み付けをグラフ化したものが、図５６および図５７である。図５６のグラフは極性原子占有面積比率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）が０〜０．０４、埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）が０〜０．０４におけるガウス分布の様子を示した図である。すなわち、ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄが０〜４％、Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒが０〜４％の環境での、ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ，ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄのずれに応じたＰ（ｉ｜ｊ）を計算するときに使用する数式（３）の重みのグラフ（カテゴリー  ｆｂ：０  ｆｐ：０）を示す。図５６のＸ軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）は埋没面積率、Ｙ軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）は極性原子占有面積比率、Ｚ軸（ｗｅｉｇｈｔ）は重みを表す。【００９７】
また、図５７は極性原子占有面積比率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ），埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）が０．４８〜０．５２におけるガウス分布のグラフである。すなわち、ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄが４８〜５２％、Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒが４８〜５２％の環境での、ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ，ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄのずれに応じたＰ（ｉ｜ｊ）を計算するときに使用する数式（３）の重みのグラフ（カテゴリー  ｆｂ：１２  ｆｐ：１２）を示す図である。Ｘ軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）は埋没面積率、Ｙ軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）は極性原子占有面積比率、Ｚ軸（ｗｅｉｇｈｔ）は重みを表す。【００９８】
そして、スコアマトリックス計算部１０２ｄの処理により、得られた区間ごとの標準偏差の値を使用し、数式（３）〜（５）を計算した。その結果、環境（二次構造情報（ｓｓ），極性原子占有面積比率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ），埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ））に対するアミノ酸残基ｉのスコアマトリックスを計算した。【００９９】
例えば、図５８は親水性のアミノ酸残基であるリジン（ＬＹＳ）で二次構造がＣＣＣのようにＣｏｉｌが連続しているものについて、実験によって解析されたタンパク質立体構造情報より得られる個数（数式（２）におけるＮ（ｉ｜ｊ））の分布を示している図である。すなわち、親水性アミノ酸残基リジンの二次構造がＣＣＣ（Ｃｏｉｌが連続で３つ続いているもの）における実験構造のデータセットから計算した個数分布（頻度データ）を示す。横軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）（％）は埋没面積率、縦軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）（％）は極性原子占有面積比率を表す。【０１００】
更に、スコアマトリックス計算部１０２ｄの処理により、数式（３）の関数によって重み付けを行い、データの補正を行った後のデータは、図５９である。すなわち、親水性アミノ酸残基リジンの二次構造がＣＣＣ（Ｃｏｉｌが連続で３つ続いているもの）における個数分布を、数式（３）により平滑化した分布図（頻度データ）を示す。横軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）（％）は埋没面積率、縦軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）（％）は極性原子占有面積比率を表す。【０１０１】
また、スコアマトリックス計算部１０２ｄの処理により、数式（５）によって計算されるスコアマトリックスは図６０である。図６０は、親水性アミノ酸残基リジンの二次構造がＣＣＣ（Ｃｏｉｌが連続で３つ続いているもの）における数式（５）のスコア分布図である。横軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）は埋没面積率、縦軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）は極性原子占有面積比率を表す。このように親水性残基であるリジンのデータは、グラフの左上に実験データが集中していることが分かる。また、スコア分布を示した図６０から、リジン（ＬＹＳ）はグラフの左上の環境ほどスコアが高いことが分かる。このことから、リジン（ＬＹＳ）は、埋没面積率（埋没面積率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ））が低く、極性原子が回りに占める割合（極性原子占有面積比率（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ））が高い環境に存在しやすいということが分かる。【０１０２】
また、リジンとは対照的に疎水性のアミノ酸残基であるロイシン（ＬＥＵ）は、図６１、図６２、図６３を見ると、グラフの右下の環境に存在しやすい傾向があることが分かる。図６１は、疎水性アミノ酸残基ロイシンの二次構造がＣＣＣ（Ｃｏｉｌが連続で３つ続いているもの）における実験構造のデータセットから計算した個数分布（頻度データ）を示す図である。図６２は、疎水性アミノ酸残基ロイシンの二次構造がＣＣＣ（Ｃｏｉｌが連続で３つ続いているもの）における個数分布を数式（３）を使用して平滑化した分布図（頻度データ）である。図６３は、疎水性アミノ酸残基ロイシンの二次構造がＣＣＣ（Ｃｏｉｌが連続で３つ続いているもの）における数式（５）のスコア分布図である。それぞれ、横軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｂｕｒｉｅｄ）（％）は埋没面積率、縦軸（ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｐｏｌａｒ）（％）は極性原子占有面積比率を表す。【０１０３】
そして、スコアマトリックス計算部１０２ｄの処理により、スコアマトリックスの結果はファイルへ出力される。【０１０４】
また、精度評価部１０２ｅの処理により、スコアマトリックス計算部１０２ｄにより計算されたスコアマトリックスと、立体構造情報ファイル（ＰＤＢ）などのタンパク質立体構造情報ファイル１０６ａを入力ファイルとし、タンパク質立体構造の精度を下記数式（６）により評価する。このスコアが高いほど、そのタンパク質立体構造が実験構造の統計データを反映したものであることを意味する。尚、本発明によって、タンパク質立体構造の各アミノ酸残基のスコアも同時に出力される。【０１０５】
【数９】
2008062906.tif 000011
【実施例１】
【０１０６】
分子動力学計算（ＭＤ）によって、タンパク質立体構造の実験構造をわざと崩した構造に対して、数式（６）のスコアを計算した。実験構造との比較により構造の精度を表すＧＤＴ＿ＴＳスコアと数式（６）との相関係数の分布を図６４に示す。ＧＤＴ＿ＴＳスコアは、値が高いほど実験構造との構造の類似度が高いことを意味しており、国際的なタンパク質立体構造予測コンテストであるＣＡＳＰ（ｈｔｔｐ：／／ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｃｅｎｔｅｒ．ｇｃ．ｕｃｄａｖｉｓ．ｅｄｕ／）における構造の精度の指標として使用されているものである。【０１０７】
相関係数を得るために、一つのＰＤＢ構造に対して５０個の崩した構造をＭＤにより発生させた。この検証を３１４０個のＰＤＢ構造について行った。図６４において、横軸は個々の検証例、縦軸はその相関係数でプロットした。２８５９個の検証例において、相関係数が０．８以上であった。つまりこれは、数式（６）の数値で実験構造が未知の予測されたタンパク質立体構造を評価するならば、構造の精度を多くの場合正しく予測することができるということを意味している。【０１０８】
図６５〜図７２に、タンパク質立体構造予測コンテストであるＣＡＳＰ７（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ，ｈｔｔｐ：／／ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｃｅｎｔｅｒ．ｏｒｇ／ｃａｓｐ７／）での、本発明の効果を示す。ＣＡＳＰとは、立体構造未知のものについて、アミノ酸配列からそのタンパク質立体構造を予測し、その精度を競うコンテストである。【０１０９】
ＣＡＳＰ７で、我々が本発明を利用し行った手法を以下に示す。
（１）出題されたアミノ酸配列について、複数のアライメントプログラム（ＢＬＡＳＴ，ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴ，ＰＲＳ−ＢＬＡＳＴ，ＨＭＭＥＲなど）からアライメントを得た。また、一般に公開されているアライメントサーバーとモデリングサーバー（ＲＯＢＥＴＴＡ，ＳＰ３，ＳＰＡＲＫＳ２  ａｎｄ  ＧｅｎＴＨＲＥＡＤＥＲ）から、アライメントと予測構造の情報を得た。【０１１０】
（２）ホモロジーモデリングソフトＦＡＭＳ（Ｏｇａｔａ，Ｋ．ａｎｄ  Ｕｍｅｙａｍａ，Ｈ．（２０００）．Ａｎ  ａｕｔｏｍａｔｉｃ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄ  ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｓｅａｒｃｈｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ａｎｎｅａｌｉｎｇ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｍｏｄ．１８，２５８−２７２．）を使用し、（１）で得られたアライメントからタンパク質立体構造の予測構造を構築した。また、（１）で得られた他のサーバーの予測構造は、ホモロジーモデリングソフトＦＡＭＳを使用し、構造の最適化を行った。【０１１１】
（３）（２）で計算された多数の予測構造について、下記数式（７）で評価を行った。【０１１２】
【数１０】
2008062906.tif 000012
出題されたターゲットの難易度によって、２種類のスコア関数を使用した。ＣＭとは、アライメントプログラムＰＳＩ−ＢＬＡＳＴで、優位に相同性を示すアライメントが入手できる程度の難易度を意味している。ホモロジーモデリングという手法が効果的に使用できるのはＣＭカテゴリーである。ＦＲ  ｏｒ  ＮＦはＣＭよりも難しいターゲットを意味している。ＳＳｓｃｏｒｅは、二次構造予測プログラムＰＳＩＰＲＥＤの二次構造の予測と予測された立体構造の二次構造の一致度をスコア化したものである。３Ｄ１ＤｓｃｏｒｅＣＭは数式（６）で示されたスコアである。３Ｄ１ＤｓｃｏｒｅＦＲＮＦは、数式（３）でのσｐｏｌａｒとσｂｕｒｉｅｄを、それぞれの平均値で固定し、数式（４）、数式（６）を計算したスコアを意味している。【０１１３】
（４）（３）でそれぞれの予測構造の評価を行った結果から、最も数式（７）のスコアが高かったものから５つを、ＣＡＳＰ７の事務局に提出した。サーバー名はＣＩＲＣＬＥである。【０１１４】
これらの結果は、ＣＡＳＰ７に参加した約６０の予測サーバー（すべての作業をコンピュータープログラムが自動で行う）が、予測構造としてＣＡＳＰ７で提出したモデルについて、さまざまなグループが独自に評価を行った結果である。ＣＡＳＰ  ｏｒｇａｎｉｚｅｒから公数式に発表されたものではないが、予測サーバーチームの中での順位を知ることができる。【０１１５】
ＭＡＸＳＵＢという評価方法を使い、ターゲット構造の全長について評価を行ったＭＡＸＳＵＢ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔの結果は図６５である。ここで本結果の全ターゲットの平均点は４５．５１６、満点は５１．２である。縦軸にはＣＡＦＡＳＰ５の参加者（ＣＡＳＰ７に参加したサーバー）が得点順にリストされている。また横軸ではターゲットごとの結果がリストされている。
（ｈｔｔｐ：／／ｆｉｓｃｈｅｒｌａｂ．ｃｓｅ．ｂｕｆｆａｌｏ．ｅｄｕ／〜ｍｔｇａｔｔｉｅ／ＣＡＳＰＲｅｓｕｌｔｓ／ＣＡＳＰＳｕｍｍａｒｙＴａｂｌｅ．ｐｈｐ？ｓｏｒｔ＝Ｒａｎｋ＆ｒｅｖｅｒｓｅ＝０）【０１１６】
タンパク質立体構造のドメイン構造ごとに評価をおこなったＭＡＸＳＵＢ＿ＤＯＭによる評価は図６６である。ここで本結果の全ターゲットの平均点は４６．６２６、満点は５２．５７７である。縦軸にはＣＡＦＡＳＰ５の参加者が得点順にリストされている。また横軸ではターゲットごとの結果がリストされている。
（ｈｔｔｐ：／／ｆｉｓｃｈｅｒｌａｂ．ｃｓｅ．ｂｕｆｆａｌｏ．ｅｄｕ／〜ｍｔｇａｔｔｉｅ／ＣＡＳＰＲｅｓｕｌｔｓ／ＭｕｌｔｉｐｌｅＤｏｍａｉｎＴａｂｌｅ．ｐｈｐ？ｓｏｒｔ＝Ｒａｎｋ＆ｒｅｖｅｒｓｅ＝０）【０１１７】
図６７はＴＭ−Ｓｃｏｒｅで評価を行った結果を示す図である。（ｈｔｔｐ：／／ｚｈａｎｇ．ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．ｋｕ．ｅｄｕ／ｃａｓｐ７／）。縦軸にはＣＡＳＰ７のモデリングサーバー名（Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ）が最上位でサブミットしたモデルのＴＭ−ｓｃｏｒｅの順にリストされている。横軸のアイテムは次の通りである。Ｎはターゲットモデルをサブミットした数、Ｒａｎｋは順位、ＴＭ＿１は最上位でサブミットしたモデルのＴＭスコアである。ＴＭ−ｓｃｏｒｅ＜０．１７ランダム構造に近い予測でしかない。またＴＭ−ｓｃｏｒｅ＝０はサブミットされていないターゲットか、予測構造と正解構造間がまったく重ならないことを意味する。【０１１８】
Ｚｓｃｏｒｅは各ターゲットの対応スコアから導かれたＺスコアである。ＭＳ＿１は最上位でサブミットしたモデルのＭＡＸＳｕｂスコアである。ＭＡＸＳｕｂ−ｓｃｏｒｅはＴＭ−ｓｃｏｒｅ検索エンジンに基づき計算される。ＧＤＴ＿１は最上位でサブミットしたモデルのＧＤＴスコアである。ＧＤＴ−ｓｃｏｒｅはＴＭ−ｓｃｏｒｅ検索エンジンに基づき計算される。ＲＭ＿１は最上位でサブミットしたモデルと正解構造とのＲＭＳＤである。ｃｏｖは予測モデルにおける正解構造に対するアミノ酸残基の割合％である。ＤＧｙｒは予測モデルと正解構造間の回転半径の差である。すなわちＤＧｙｒ＝｜Ｇｙｒ＿ｍｏｄｅｌ−Ｇｙｒ＿ｎａｔｉｖｅ｜であり、Ｇｙｒ＿ｍｏｄｅｌとＧｙｒ＿ｎａｔｉｖｅはそれぞれ予測モデルと正解構造における回転半径である。また回転半径が計算されるとき、予測モデルと正解構造において同じセットのアミノ酸残基が使われる。ＮＣはｃｌａｓｈした（原子同士が完全に衝突している）モデル数である。ｃｌａｓｈしたモデルはＶａｌｅｎｃｉａ’ｓルール（Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｓｕｐｐｌ  ７：２７−４５，２００５）により定義された。すなわち厳密なｃｌａｓｈ（Ｃα−Ｃα対距離＜１．９Å）が４つ以上あるモデル、あるいはｂｕｍｐ（原子同士が衝突している）（Ｃα−Ｃα対距離＜３．６Å）が５０以上あるモデルがこれに含まれる。またＴＭ＿Ｂ、ＭＳ＿Ｂ、ＧＤＴ＿Ｂ、ＲＭ＿Ｂはともに最上位にサブミットしたモデルだけでなく、第１位から５位までのモデルでベストの結果を示している。【０１１９】
（ＭａｘＳｕｂ＋ＴＭ−ｓｃｏｒｅ＋ＧＤＴ＿ＴＳ）／３の値で評価を行った全ターゲットの結果が図６８である（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｄｃ．ｋｔｈ．ｓｅ／〜ｂｊｏｒｎｗ／ｃａｓｐ７／ｔａｒｇｅｔｓ／ｒｅｓｕｌｔｓ／ｉｎｄｅｘ＿ａｌｌ．ｈｔｍｌ）。この評価サイトでは、さらにターゲットの難易度のカテゴリーをＥＡＳＹ（図６９）とＨＡＲＤ（図７０）に分けて評価を行っている。これらの表には、縦軸にはモデリングサーバー名が、横軸にはＮ（出題されたターゲット数）、ならびに４つの評価法、（ＭａｘＳｕｂ＋ＴＭ−ｓｃｏｒｅ＋ＧＤＴ＿ＴＳ）／３、ＭａｘＳｕｂ、ＴＭ−ｓｃｏｒｅ、ＧＤＴ＿ＴＳごとの結果がリスト表示されている。横軸の各評価法には次の４つの結果が含まれる。Ｔｏｐ１は最上位１位としてサブミットしたモデルにおけるスコア点の総和を、Ｔｏｐ５は第１位から５位までの５つのモデルのそれを示す。またＴｏｐ１  ｒａｎｋは最上位１位としてサブミットしたモデルに基づく平均ランキングを、Ｔｏｐ５  ｒａｎｋは第１位から５位までの５つのモデルに基づくそれを示す。【０１２０】
図７１および図７２ではＲｏｂｅｔｔａ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ｈｔｔｐ：／／ｒｏｂｅｔｔａ．ｂａｋｅｒｌａｂ．ｏｒｇ／ＣＡＳＰ７＿ｅｖａｌ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）の結果を示す図である。ＧＤＴ＿ＭＭの合計値と（１，２，３，４と７ÅでのＭＡＭＭＯＴＨ  ＭａｘＳｕｂを用いたＧＤＴ）、標準化したＺ−ｓｃｏｒｅ（各ターゲットにおけるＧＤＴ＿ＭＭから導かれるＺスコア）の合計値の二つの方法で評価を行っている。カテゴリー分けは、ＣＭ＿ｅａｓｙ（ＢＬＡＳＴレベルのホモロジー検索が利用可能），ＣＭ＿ｈａｒｄ（ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴレベルのホモロジー検索が利用可能），ＦＲ＿Ｈ（３Ｄ−Ｊｕｒｙによる強信頼性でのかすかなホモロジーが検出できる），ＦＲ＿Ａ−ＮＦ（３Ｄ−Ｊｕｒｙによる強信頼性でのホモロジーが検出できない）の４種類で行っており、これは前回のＣＡＳＰ６で使用されたものに準じている。また、Ｄｏｍａｉｎ分けを人間の目で見て判別し、それぞれのＤｏｍａｉｎで評価を行っている。これにより、Ｄｏｍａｉｎの相対配置の変化によって評価値が大きく変化することを避けている。そのため、自動で評価を行っている他の評価サイトよりも正確な評価が行われている可能性がある。図７１ではＣＭ＿ｅａｓｙターゲットのＦｉｒｓｔ−ＧＤＴ＿ＭＭ（順位１位でサブミットしたモデルのみ）の結果を示す。左側にはモデリングサーバー名が、横軸にはトータルならびにターゲット番号ごとのスコアが示されている。また図７２ではＣＭ＿ｈａｒｄターゲットのＦｉｒｓｔ−ＧＤＴ＿ＭＭの結果を示す。【０１２１】
本発明の方法が新規であることは、同様の文献がないことにより自明であるが、ＣＡＳＰ７に参加した他のチームに比べて上位に位置していることは、タンパク質立体構造の評価が正確に行われていることを示し、当該研究手法およびコンピュータープログラムがタンパク質の構造の評価に大きく寄与している。タンパク質の立体構造評価法が良いということは、種々の手法から得られたアライメントに基づいて作成された立体構造の内、最良のものを選択することが可能であり、正確にタンパク質立体構造を構築するという産業有用性が実現されている。
【実施例２】
【０１２２】
発明者の３人（Ｍａｙｕｋｏ  Ｔａｋｅｄａ−Ｓｈｉｔａｋａ，Ｋａｚｕｈｉｋｏ  Ｋａｎｏｕ，Ｈｉｄｅａｋｉ  Ｕｍｅｙａｍａ）は共著で次の論文を発表している。「Ｏｋａｄａ  Ｎ，Ｏｉ  Ｙ，Ｔａｋｅｄａ−Ｓｈｉｔａｋａ  Ｍ，Ｋａｎｏｕ  Ｋ，Ｕｍｅｙａｍａ  Ｈ，Ｈａｎｅｄａ  Ｔ，Ｍｉｋｉ  Ｔ，Ｈｏｓｏｙａ  Ｓ，Ｄａｎｂａｒａ  Ｈ，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｒｅｓｉｄｕｅｓ  ｏｆ  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ＳｌｙＡ  ｔｈａｔ  ａｒｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００７，１５３，５４８−５６０」の論文の概要は次の通りであり、発明者の３人はサルモネラ菌ＳｌｙＡダイマー−ＤＮＡ複合体のモデリングを実行した。【０１２３】
サルモネラ菌のＳｌｙＡ遺伝子はサルモネラ菌が化学物質、有機溶媒、酸化ストレスや猛毒外来因子に抵抗性を持って生き残るために必須の転写因子であると考えられている。この遺伝子の立体構造をホモロジーモデリングより、二つのタンパク質のダイマーと、また、このダイマータンパク質がＤＮＡに結合した複合体をモデリングした。ホモロジーモデリングに使用した実験で解明されたタンパク質はＰＤＢコードが１Ｓ３Ｊである。この参照したタンパク質とモデリングした目的タンパク質のアミノ酸残基の配列のホモロジーは通常では難しいと思われている割合である１９％であった。これらのダイマーとＤＮＡ複合体モデルを利用して、目視によって、転写の機能に影響を与えると思われるアミノ酸残基について、アラニン残基置換を実行し、ことごとく、ダイマー構造とダイマーとＤＮＡ複合体構造が妥当であるとの実験結果を得た。【０１２４】
ダイマー構造が妥当であることについては、論文のＦｉｇｕｒｅ  ５．（ｂ）に示されている。ダイマーとＤＮＡ複合体構造が妥当であることについては、Ｆｉｇｕｒｅ  ３．（ｂ）に説明されている。【０１２５】
上記に述べたように、ホモロジーモデリングより得られた立体構造の目視によって決めたアミノ酸残基置換を、数式（５）によって決定されるアミノ酸残基のスコアマトリックスを応用して、予め、アミノ酸残基置換の結果を予測することを試みた。即ち、特定のアミノ酸残基に対して、数式（５）からアミノ酸残基置換前のスコアを計算する。更にアミノ酸置換後のスコアを数式（５）のアミノ酸残基の種類を表す項を変更することで計算する。得られたアミノ酸残基置換前のスコアと置換後のスコアを比較することで、そのアミノ酸残基置換が起こりうるかどうかを予測するものである。【０１２６】
サルモネラの転写調節因子ＳｌｙＡダイマーのアミノ酸残基置換の結果に対する請求項１などに示すアミノ酸残基のスコアマトリックスを応用しての予測説明が請求項６等である。サルモネラの転写調節因子ＳｌｙＡダイマーとＤＮＡ複合体のＳｌｙＡのアミノ酸残基置換の結果に対する請求項１等のアミノ酸残基のスコアマトリックスを応用しての予測説明が請求項６等である。それらの予測説明は妥当であり、結果として、タンパク質の構造安定性が関係する事象に対して、新規性、進歩性、産業有用性を持って利用できることが示される。請求項６等はタンパク質間の相互作用を産業的に有用な相互作用に変え、酵素反応の効率を産業上有用なように変化させることに利用できる。【０１２７】
図７３は請求項６等の表現図を示している。図７３は、転写調節因子ＳｌｙＡダイマーのタンパク質―タンパク質相互作用を示した図である。ＳｌｙＡダイマーのタンパク質のそれぞれは、白のｓｔｉｃｋモデルとグレーのｂａｌｌ−ａｎｄ−ｓｔｉｃｋで描かれている。それぞれをＡ分子とＢ分子と呼ぶ。【０１２８】
以下に請求項６等の実施例をしめす。【０１２９】
下記の表１は、請求項３等のためのＡとＢのタンパク質分子の境界６オングストローム以内にあるタンパク質のアミノ酸残基のアラニン残基置換による実験値の変化（マイナスは不安定の指標で、プラスは安定性の指標である）に対して、請求項１等のアミノ酸残基のスコアマトリックスマトリックスの増減（プラスは安定性増加で、マイナスは不安定性増加を示す）を比較した表である。【０１３０】
ここでは、Ｌ１／Ａ  ＡはＬ１はタンパク質のアミノ酸のＮ末端からの番号である１番のロイシン残基、／ＡはＡ分子タンパク質、後者のＡはＡ分子のロイシン残基をアラニン残基に置換したことを示している。【０１３１】
２カラム目は請求項１のアミノ酸残基のスコアマトリックスの増減（プラスは安定性増加でマイナスは不安定性増加を示す）、３カラム目はＳｌｙＡと配列が似ているタンパク質にその残基が保存されている割合（プラスはその残基のＮ末端残基からの特定の場所に保存性が良い、マイナスは保存性が悪いことを示す）、４カラム目はタンパク質のアミノ酸残基のアラニン残基置換による実験値の変化（マイナスは転写活性という生物活性が減少する指標で、プラスは生物活性が増加する指標であり、−−−−は実験データがない）を意味する。【０１３２】
例えば、
Ｌ１２６／Ａ  Ａ    −０．３５８      ２    −８４
の実例をみると、Ａタンパク質分子のＬ１２６をＡ（アラニン残基）に置換すると、請求項１等のアミノ酸残基のスコアマトリックスはそのタンパク質の不安定性増加を示し、３カラム目によると似た配列のタンパク質において自然界には存在しうることを示し、４カラム目は転写活性という生物活性が減少することを示している。請求項１等のアミノ酸残基のスコアマトリックスは実験値を説明している。【０１３３】
Ｉ１１４／Ａ  Ａ    ＋０．１００      １    １６
は請求項１等のアミノ酸残基のスコアマトリックスはそのタンパク質の安定性増加を示し、３カラム目によると似た配列のタンパク質において自然界には存在しうることを示し、４カラム目は転写活性という生物活性が増大することを示している。請求項１等のアミノ酸残基のスコアマトリックスは実験値を説明している。【０１３４】
同じような実例は、
Ｌ１２９／Ａ  Ａ    −０．１８３      ０    −３
にも見られる。また、
Ｉ１３０／Ａ  Ａ    −０．０１９      −４  −４
にも見られる。また、
Ｌ１３３／Ａ  Ａ    −０．１９４      −３  −５
にも見られる。また、
Ｌ９／Ｂ  Ａ  −０．１３４      −３  −２４
にも見られる。また、
Ｌ１２６／Ｂ  Ａ    −０．３２５      ２    −８４
にも見られる。また
Ｌ１２９／Ｂ  Ａ    −０．１２６      ０    −３
にも見られる。【０１３５】
一方、転写活性が上昇するのに、請求項１等のアミノ酸残基のスコアマトリックスはそのタンパク質の不安定性増加を示しているものも、たまに見られる。請求項１等のアミノ酸残基のスコアマトリックスは実験値を説明していない。この場合はタンパク質の構造変化などの現象が関係している可能性が大きい。【０１３６】
実例としては、
Ｌ９／Ａ  Ａ  ＋０．０４８      −３  −２４
に見られる。また
Ｌ１９／Ａ  Ａ      ＋０．８３８      １    −１２
にも見られる。また
Ｉ１１４／Ｂ  Ａ    −０．０６０      １    １６
にも見られる。また
Ｉ１３０／Ｂ  Ａ    ＋０．０２９      −４  −４
にも見られる。また
Ｌ１３３／Ｂ  Ａ    ＋０．００３      −３  −５
にも見られる。【０１３７】
上記に述べたように８例は請求項１等のアミノ酸残基のスコアマトリックスは実験値を説明している。しかし、５例は請求項１等のアミノ酸残基のスコアマトリックスは実験値を説明していない。これは６２％の精度でＡ（アラニン残基）に置換するときに、その、転写活性という生物活性を予測していることになる。いままで、このような簡易的な方法で、実験の指針を示す方法がなかったことを考えると、一歩進歩しているし、産業的にも、利用する価値があると考えられる。さらに、４カラム目が−−−−のものについては、実験の指針を与えるものである。さらに、今回、Ａ（アラニン残基）に置換に限って述べたが、他のアミノ酸残基に置換する場合に実験の指針になることはいうまでもない。【０１３８】
表１
＜請求項６等のためのＡとＢのタンパク質分子の境界６オングストローム以内にあるタンパク質のアミノ酸残基のアラニン残基置換による実験値の変化（マイナスは不安定の指標で、プラスは安定性の指標である）に対して、請求項４等の数式（５）によって計算される特定のアミノ酸残基のスコアの増減（プラスは安定性増加で、マイナスは不安定性増加を示す）を比較した表＞
【表１−１】
2008062906.tif 000013
【表１−２】
2008062906.tif 000014
【０１３９】
図７４は請求項６等の表現図である。図７４は、転写調節因子ＳｌｙＡダイマーであるタンパク質―タンパク質複合体とその転写調節因子ＳｌｙＡダイマーの大きいリガンドであるＤＮＡとの相互作用構造示す図である。ＳｌｙＡダイマーのタンパク質のそれぞれは、白のｓｔｉｃｋモデルとグレーのｂａｌｌ−ａｎｄ−ｓｔｉｃｋで描かれている。一方ＤＮＡはグレーのＣＰＫモデルで描かれている。【０１４０】
請求項６等の実施例を以下に示す。下記の表２は、請求項６のためのＡとＢのタンパク質分子と大きなリガンド分子としてのＤＮＡとの境界６オングストローム以内にあるタンパク質のアミノ酸残基のアラニン残基置換による実験値の変化（マイナスは不安定の指標で、プラスは安定性の指標である）に対して、数式（５）から計算される特定のアミノ酸残基のスコアの増減（プラスは安定性増加でマイナスは不安定性増加を示す）を比較した表である。【０１４１】
下記に示すように、Ａタンパク質分子のプロリン残基は構造の維持に大切といわれ、アミノ酸残基のアラニン残基置換で、数式（５）から計算される特定のアミノ酸残基のスコアマトリックスはプラスで安定性増加するが、転写活性は落ちるようである。
Ｐ６１／Ａ  Ａ    ＋１．０８８      ２    −４３【０１４２】
下記のＢタンパク質分子のセリン残基を、アミノ酸残基のアラニン残基置換で、請求項１のアミノ酸残基のスコアマトリックスはプラスで安定性増加するが、転写活性は落ちるようである。これは、構造変化が大切なのかもしれない。
Ｓ６２／Ｂ  Ａ    ＋０．１４７      −１  −９９【０１４３】
下記はＡタンパク質分子のＤ６８をＡ（アラニン残基）に置換すると、数式（５）から計算される特定のアミノ酸残基のスコアはそのタンパク質の不安定性増加を示し、３カラム目によると似た配列のタンパク質において自然界には存在しないことを示し、４カラム目は転写活性という生物活性が減少することを示している。数式（５）から計算される特定のアミノ酸残基のスコアは実験値を説明している。
Ｄ６８／Ａ  Ａ    −０．３６４      −３  −５１【０１４４】
下記はＢタンパク質分子のＱ６９をＡ（アラニン残基）に置換すると、アミノ酸残基のスコアマトリックスはそのタンパク質の不安定性増加を示し、３カラム目によると似た配列のタンパク質において自然界には存在しないことを示し、４カラム目は転写活性という生物活性が減少することを示している。請求項１のアミノ酸残基のスコアマトリックスは実験値を説明している。
Ｑ６９／Ｂ  Ａ    −０．５６８      −３  −７【０１４５】
下記はＢタンパク質分子のＲ８５をＡ（アラニン残基）に置換すると、アミノ酸残基のスコアマトリックスはそのタンパク質の不安定性増加を示し、３カラム目によると似た配列のタンパク質において自然界には存在しないことを示し、４カラム目は転写活性という生物活性が減少することを示している。請求項１のアミノ酸残基のスコアマトリックスは実験値を説明している。
Ｒ８５／Ｂ  Ａ    −０．４０５      −３  −１３【０１４６】
下記はＡタンパク質分子のＲ８５をＡ（アラニン残基）に置換すると、アミノ酸残基のスコアマトリックスはそのタンパク質の不安定性増加を示し、３カラム目によると似た配列のタンパク質において自然界には存在しないことを示し、４カラム目は転写活性という生物活性が減少することを示している。請求項１等のアミノ酸残基のスコアマトリックスは実験値を説明している。
Ｒ８５／Ａ  Ａ    −０．４６３      −３  −１３【０１４７】
上記は前半の２例が説明できないとしても後半４例はアミノ酸残基のスコアマトリックスは実験値を説明している。６７％は請求項１等のアミノ酸残基のスコアマトリックスは実験値を説明できている。これは６７％の精度でＡ（アラニン残基）に置換するときに、その、転写活性という生物活性を予測していることになる。いままで、このような簡易的な方法で、実験の指針を示す方法がなかったことを考えると、一歩進歩しているし、産業的にも、利用する価値があると考えられる。さらに、４カラム目が−−−−のものについては、実験の指針を与えるものである。さらに、今回、Ａ（アラニン残基）に置換に限って述べたが、他のアミノ酸残基に置換する場合に実験の指針になることはいうまでもない。【０１４８】
表２＜請求項７等のためのＡとＢのタンパク質分子と大きなリガンド分子としてのＤＮＡとの境界６オングストローム以内にあるタンパク質のアミノ酸残基のアラニン残基置換による実験値の変化（マイナスは不安定の指標で、プラスは安定性の指標である）に対して、請求項４等のアミノ酸残基のスコアマトリックスの増減（プラスは安定性増加でマイナスは不安定性増加を示す）を比較した表＞
【表２】
2008062906.tif 000015
【実施例３】
【０１４９】
以下に請求項７等の実施例を示す。ＰＤＢ  ＩＤが１ＭＢ４タンパク質の実験構造に対して、請求項１等に記載された方法で他のアミノ酸残基への変異傾向を表すプロファイルを作成した。このプロファイルを用い、あらかじめ計算を行った４６２１個のタンパク質立体構造から計算されるプロファイルに対し、プロファイル−プロファイルアライメント法により類似したプロファイルを持つものを探索した。図７５にその結果を示す。赤で示された点はプロファイル−プロファイルアライメント法によって得られたアライメントを表している。グラフの横軸は、得られたアライメントのアミノ酸残基の一致率（ホモロジー％）を表しており、縦軸はプロファイル−プロファイルアライメント法により得られたスコアである。【０１５０】
ホモロジーが６０％付近にプロットされたアライメントの情報（配列番号１および配列番号２）を図７６に示した。このように、プロファイル情報を用いることで、アミノ酸配列が似ているもので構造の性質も似ているものを検索することができた。また、この検索にアミノ酸配列から作成される遺伝的なアミノ酸の変異傾向を考慮したプロファイルを考慮させて検索を行うことで、更に精度の高い検索を行うことができる。
【実施例４】
【０１５１】
以下に、請求項８の実施例を示す。実験で解析されたタンパク質立体構造であるＰＤＢに対し、分子動力学計算（ＭＤ）プログラムを使用し、徐々にその構造を物理学的に崩した構造を５０個発生させ、さらにエネルギー最小化計算を行った。このデータを一つの系として、このＭＤ計算を、解像度２．０以下でアミノ酸配列の相同性が５０％以下、単数鎖、膜タンパク質ではないでＰＤＢ２８５９個に対して行い、合計１４２９５０個のタンパク質立体構造を作成した。このデータセットに対して、メトロポリスモンテカルロ法を用い、請求項８の数式８に記載された個々のアミノ酸ごとの係数の最適化を行った。各係数の最大値は２．０、最小値は０．０とした。メトロポリスモンテカルロ法における目的関数は、個々の系におけるＧＤＴ＿ＴＳスコアと３Ｄ１Ｄスコアの相関係数である。【０１５２】
この最適化を１０回行い、その結果得られたアミノ酸ごとの係数の平均を得た。最適化された係数は図７７に示されたとおりである。ＰＲＯ，ＳＥＲ，ＧＬＹのアミノ酸に対する係数が小さいものとなっている。これはそれらのアミノ酸の周りの環境が、ＰＤＢデータベースから存在する傾向が強いものであっても、タンパク質立体構造においては大きな影響を与えないことを意味している。特に、ＰＲＯは側鎖と主鎖が環を形成しており他のアミノ酸残基と性質が異なっている。またＧＬＹは、主鎖構造のみで構成されているという特徴を持っている。このような他のアミノ酸残基と大きく異なる性質を有するアミノ酸残基ゆえに、その係数が低くなった可能性がある。【０１５３】
相関係数において最適化された図７７の係数を用い、タンパク質立体構造予測コンテストＣＡＳＰ７（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ，ｈｔｔｐ：／／ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｃｅｎｔｅｒ．ｏｒｇ／ｃａｓｐ７／）で出題されたターゲットを対象として検証を行った。ＣＡＳＰ７でサーバーチームが提出した構造すべてに対し、ホモロジーモデリングソフトｆａｍｓで側鎖の配置の最適化を行った。その構造に対し、
（１）各アミノ酸の係数を１．０にして請求項８等の数式のスコアが最も高かったもの
（２）各アミノ酸の係数を上記図７５の値にし、請求項８等の数式のスコアが最も高かったもの
の、２種類の方法で選ばれたタンパク質立体構造のＧＤＴ＿ＴＳスコアの総和をそれぞれ計算した。その結果、（１）の結果は５０１８．６７、（２）の結果は５０８０．７となり、構造の評価の精度が改善されるものとなった。即ち、アミノ酸残基に対して係数を最適化することによって、構造の精度を予測する精度を更に改善することができるということを意味している。【０１５４】
［他の実施の形態］
さて、これまで本発明の実施の形態について説明したが、本発明は、上述した実施の形態以外にも、上記特許請求の範囲に記載した技術的思想の範囲内において種々の異なる実施の形態にて実施されてよいものである。【０１５５】
例えば、タンパク質立体構造処理装置１００は、タンパク質立体構造処理装置１００とは別筐体で構成されるクライアント端末からの要求に応じて処理を行い、その処理結果を当該クライアント端末に返却するように構成してもよい。【０１５６】
また、実施形態において説明した各処理のうち、自動的に行なわれるものとして説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、あるいは、手動的に行なわれるものとして説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。【０１５７】
この他、上記文書中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各種の登録データや検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成については、特記する場合を除いて任意に変更することができる。【０１５８】
また、タンパク質立体構造処理装置１００に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示の如く構成されていることを要しない。【０１５９】
例えば、タンパク質立体構造処理装置１００の各部または各装置が備える処理機能、特に制御装置１０２にて行なわれる各処理機能については、その全部または任意の一部を、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）および当該ＣＰＵにて解釈実行されるプログラムにて実現することができ、あるいは、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現することも可能である。なお、プログラムは、後述する記録媒体に記録されており、必要に応じてタンパク質立体構造処理装置１００に機械的に読み取られる。【０１６０】
すなわち、ＲＯＭまたはＨＤなどの記憶装置１０６などには、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）と協働してＣＰＵに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。このコンピュータプログラムは、ＲＡＭ等にロードされることによって実行され、ＣＰＵと協働して制御装置１０２を構成する。また、このコンピュータプログラムは、タンパク質立体構造処理装置１００に対して任意のネットワーク３００を介して接続されたアプリケーションプログラムサーバに記録されてもよく、必要に応じてその全部または一部をダウンロードすることも可能である。【０１６１】
また、本発明にかかるプログラムを、コンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納することもできる。ここで、この「記録媒体」とは、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ等の任意の「可搬用の物理媒体」や、各種コンピュータシステムに内蔵されるＲＯＭ、ＲＡＭ、ＨＤ等の任意の「固定用の物理媒体」、あるいは、ＬＡＮ、ＷＡＮ、インターネットに代表されるネットワークを介してプログラムを送信する場合の通信回線や搬送波のように、短期にプログラムを保持する「通信媒体」を含むものとする。【０１６２】
また、「プログラム」とは、任意の言語や記述方法にて記述されたデータ処理方法であり、ソースコードやバイナリコード等の形数式を問わない。なお、「プログラム」は必ずしも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構成されるものや、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）に代表される別個のプログラムと協働してその機能を達成するものをも含む。なお、実施の形態に示した各装置において記録媒体を読み取るための具体的な構成、読み取り手順、あるいは、読み取り後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。【０１６３】
記憶装置１０６に格納される各種のファイル等（タンパク質立体構造情報ファイル１０６ａ〜標準偏差情報ファイル１０６ｃ）は、ＲＡＭ、ＲＯＭ等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、フレキシブルディスク、光ディスク等のストレージ手段であり、各種処理やウェブサイト提供に用いる各種のプログラムやテーブルやファイルやデータベースやウェブページ用ファイル等を格納する。【０１６４】
また、タンパク質立体構造処理装置１００は、既知のパーソナルコンピュータ、ワークステーション等の情報処理端末等の情報処理装置にプリンタやモニタやイメージスキャナ等の周辺装置を接続し、該情報処理装置に本発明の方法を実現させるソフトウェア（プログラム、データ等を含む）を実装することにより実現してもよい。【０１６５】
さらに、タンパク質立体構造処理装置１００の分散・統合の具体的形態は図示のものに限られず、その全部または一部を、各種の負荷等に応じた任意の単位で、機能的または物理的に分散・統合して構成することができる。例えば、各データベースを独立したデータベース装置として独立に構成してもよく、また、処理の一部をＣＧＩ（Ｃｏｍｍｏｎ  Ｇａｔｅｗａｙ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を用いて実現してもよい。【０１６６】
また、ネットワーク３００は、タンパク質立体構造処理装置１００と外部システム２００とを相互に接続する機能を有し、例えば、インターネットや、イントラネットや、ＬＡＮ（有線／無線の双方を含む）や、ＶＡＮや、パソコン通信網や、公衆電話網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、専用回線網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、ＣＡＴＶ網や、ＩＭＴ２０００方数式、ＧＳＭ方数式またはＰＤＣ／ＰＤＣ−Ｐ方数式等の携帯回線交換網／携帯パケット交換網や、無線呼出網や、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ等の局所無線網や、ＰＨＳ網や、ＣＳ、ＢＳまたはＩＳＤＢ等の衛星通信網等のうちいずれかを含んでもよい。すなわち、本システムは、有線・無線を問わず任意のネットワークを介して、各種データを送受信してもよい。
【産業上の利用可能性】
【０１６７】
以上のように、本発明にかかるタンパク質立体構造処理装置、タンパク質立体構造処理方法、および、プログラムは、産業上の多くの分野、特に医薬品や医療、ライフサイエンス産業等の分野で広く実施することができ、極めて有用である。
［配列表］
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【図１】
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【図３】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
2008062906.tif 000068
【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
2008062906.tif 000071
【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７６】
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【図７７】
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【図２】
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【図４】
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【図５】
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【図５８】
2008062906.tif 000098
【図５９】
2008062906.tif 000099
【図６０】
2008062906.tif 000100
【図６１】
2008062906.tif 000101
【図６２】
2008062906.tif 000102
【図６３】
2008062906.tif 000103
【図７３】
2008062906.tif 000104
【図７４】
2008062906.tif 000105
【図７５】
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【国際調査報告】
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2008062906.tif 000108
2008062906.tif 000109
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