【手続補正書】
【提出日】平成16年8月27日(2004.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】      明細書
【発明の名称】  クラリスロマイシンの多形の製造方法
【特許請求の範囲】
【請求項１】  クラリスロマイシンのＩ型多形をクラリスロマイシンのII型多形に変換するための方法であって、水の中でクラリスロマイシンＩ型を含んで成る固体をスラリーにすることを含んで成る方法。
【請求項２】  水を用いてクラリスロマイシンＩ型をスラリーにすることを含んで成る、クラリスロマイシンＩ型をクラリスロマイシンII型に変換するための方法。
【請求項３】  クラリスロマイシンＩ型が、クラリスロマイシンＩ型１ｇ当たり約２〜約２５mlの水の中でスラリーにされる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】  クラリスロマイシンＩ型が、クラリスロマイシンＩ型１ｇ当たり約３〜約１０mlの水の中でスラリーにされる、請求項２に記載の方法。
【請求項５】  スラリー化が約周囲温度で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項６】  クラリスロマイシンＩ型を水でスラリーにすることから生じるクラリスロマイシンII型を乾燥することを更に含んで成る、請求項２に記載の方法。
【請求項７】  乾燥が減圧下で行われる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】  クラリスロマイシンII型を製造する方法であって、エリスロマイシンＡをクラリスロマイシンＩ型に変換し、そしてクラリスロマイシンＩ型を水でスラリーにしてクラリスロマイシンII型を形成せしめることを含んで成る方法。
【請求項９】  クラリスロマイシンＩ型が、クラリスロマイシンＩ型１ｇ当たり約２〜約２５mlの水の中でスラリーにされる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】  クラリスロマイシンＩ型が、クラリスロマイシンＩ型１ｇ当たり約３〜約１０mlの水の中でスラリーにされる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】  スラリー化が約周囲温度で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】  クラリスロマイシンＩ型を水でスラリーにすることから生じするクラリスロマイシンII型を乾燥することを更に含んで成る、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】  乾燥が減圧下で行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】  クラリスロマイシンＩ型を水でスラリーにすることによって形成される、クラリスロマイシンII型。
【請求項１５】  治療上有効な量の、クラリスロマイシンＩ型を水でスラリーにすることによって形成されるクラリスロマイシンII型、及び少なくとも１つの医薬として許容される担体を含んで成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、２０００年１月１１日に出願した米国仮特許出願番号第６０／１７５，４７７号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、水中でクラリスロマイシンのＩ型多形をスラリーにすることを介して、クラリスロマイシンのII型多形を製造するための方法に関する。
【０００３】
水中でスラリーにすることによって、クラリスロマイシンＩ型はクラリスロマイシンII型に変換され得る。本発明はまた、水中でＩ型多形をスラリーにすることによって製造されるクラリスロマイシンII型及びそれを含む医薬組成物に関する。
【０００４】
本発明の背景
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は、エリスロマイシンＡに関連する半合成マクロライド抗生物質である。クラリスロマイシンは、グラム陽性細菌、いくつかのグラム陰性細菌、嫌気性細菌、マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、及びクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）に対して優れた抗菌活性を示す。それは酸性条件下で安定であり、そして経口投与された場合に効果的である。クラリスロマイシンは、子供及び大人の上気道の感染についての治療に有用である。クラリスロマイシンは酸性条件下で安定であり、そして経口投与された場合に効果的である。
【０００５】
クラリスロマイシンの化学構造は
【化１】
2003519661.tif 000001
である。
【０００６】
クラリスロマイシンの複数の結晶型及び／又はクラリスロマイシンの溶媒和化合物、「０型」、「Ｉ型」、及び「II型」が、米国特許第５，９４５，４０５号に示されている様に同定されている。クラリスロマイシンの結晶型は、典型的に粉末Ｘ線回折パターンによって同定される。クラリスロマイシンの異なる結晶型は、異なる熱安定性、製造費用、溶解特性及び生物学的利用能を有することがある。
【０００７】
特許文献に記載されているクラリスロマイシンの様々な製造方法は、クラリスロマイシンの異なる型をもたらすものが報告されている。粗製クラリスロマイシンの精製は、クラリスロマイシンのある型から別の型へ変換することが報告されている。例えば、前記化合物がエタノールからの再結晶によって精製される方法は、０型溶媒和化合物の最初の形成（米国特許第５，９４５，４０５号を参照のこと）又はＩ型の最初の形成（米国特許第５，８５８，９８６号を参照のこと）をもたらすことが報告されている。０型溶媒和化合物は、米国特許第５，９４５，４０５号に記載されている様に、治療剤として使用され得る。第 '４０５号特許は、０型溶媒和化合物が、約０℃〜約５０℃の温度で乾燥させることによって溶媒を除去することによって、溶媒和されていないＩ型に変換され得ることを開示している。別の型であるII型は、Ｉ型と比べて比較的、熱力学的に安定であることが報告されている。商品名Ｂｉａｘｉｎ（商標）のもと、米国で現在販売されているクラリスロマイシンは、II型を用いて調製されている。
【０００８】
クラリスロマイシンの０型又はＩ型をII型に変換するいくつかの方法が記載されている。米国特許第４，９４５，４０５号及び米国特許第５，８５８，９８６号に記載されている様な、その様な方法の１つは、約７０℃〜１１０℃の温度で、減圧下０型を加熱することである。この特許に従い、０型溶媒和化合物は最初にＩ型クラリスロマイシンに変換し、そして次にII型に変換する。この方法は米国特許第４，９４５，４０５号及び米国特許第５，８５８，９８６号に記載されている。しかしながら、０型をII型に変換するこの減圧乾燥段階は、エネルギー及び材料、その両方の取扱いにおいて費用がかかる。クラリスロマイシンII型は、Ｉ型が種々の溶媒、例えばエタノール及び水から結晶化される場合に形成することが報告されている（米国特許第５，８４４，１０５号）。
【０００９】
本発明の要約
本発明は水中でクラリスロマイシンのＩ型多形をスラリーにすることによって、クラリスロマイシンのII型多形を製造するための方法に関する。水中でスラリーにすることによって、クラリスロマイシンＩ型はクラリスロマイシンII型に変換され得る。本発明はまた、水中でＩ型多形をスラリーにすることによって製造されるクラリスロマイシンII型及びそれを含む医薬組成物に関する。
【００１０】
本発明は、水中でクラリスロマイシンをスラリーにすることを含む、クラリスロマイシンＩ型をクラリスロマイシンII型に変換するための方法に関する。本発明はまた、エリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに変換し、そしてその後、クラリスロマイシンＩ型を、スラリーにすることによってクラリスロマイシンII型に変換することによる、クラリスロマイシンII型の製造方法に関する。
【００１１】
本発明の詳細な説明
我々は、クラリスロマイシンＩ型が、水を用いてＩ型クラリスロマイシンを単純にスラリーにすることによって、II型への変換を受けることを発見した。クラリスロマイシンＩ型をII型に変換するための本発明の方法は、有機溶媒、例えばエタノールの使用を必要とする、クラリスロマイシンＩ型をII型に変換するための、これまでに説明されている方法より単純で、かつあまり費用がかからない。
【００１２】
この方法によって製造されるII型は、治療として有効な量のクラリスロマイシンII型及び１又は複数の医薬として許容される担体を含む医薬組成物に調製され得る。それらの医薬組成物は、治療として有効な抗生物質として投与され得る。本発明のこれらの観点のそれぞれが、下文で更に詳細に説明される。
【００１３】
用語「６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ」及び「クラリスロマイシン」は、本明細書で交互に使用され、そして特に断らない限り、又は本文で必要な場合に、任意な純粋な状態の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンを含んで成る、任意な結晶型又はその混合物、並びに無定形固体、シロップ、又は半固体のクラリスロマイシンを含むことを意味する。
【００１４】
用語「Ｉ型」は、クラリスロマイシンのＩ型結晶を意味するために本明細書で使用される。Ｉ型は、５．２°±０．２、６．７°±０．２、１２．３°±０．２、１４．２°±０．２、１５．４°±０．２、１５．７°±０．２、及び１６．４°±０．２の、粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ角の位置によって特徴づけられている。Ｉ型は更に、示差走査熱量測定による１３２．２℃での発熱性転移、並びに２２３．４℃、及び２８３．３℃の吸熱ピーク、続く３０６．９℃での発熱ピークによって特徴づけられている。
【００１５】
用語「II型」は、クラリスロマイシンのII型結晶を意味するために本明細書で使用される。II型は、８．５°±０．２、９．５°±０．２、１０．８°±０．２、１１．５°±０．２、１１．９°±０．２、１２．４°±０．２、１３．７°±０．２、１４．１°±０．２、１５．２°±０．２、１６．５°±０．２、１６．９°±０．２、１７．３°±０．２、１８．１°±０．２、１８．４°±０．２、１９．０°±０．２、１９．９°±０．２、及び２０．５°±０．２の、粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ角の位置によって特徴づけられている。II型は更に、２２３．４℃での融解、及び示差走査熱量測定による２８３．３℃での吸熱ピークによって特徴づけられる。
【００１６】
用後「０型」は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの０型結晶又は０型溶媒和化合物を意味するために本明細書で使用される。０型溶媒和化合物は、４．６°±０．２、６．５°±０．２、７．６°±０．２、９．２°±０．２、１０．２°±０．２、１１．０°±０．２、１１．６°±０．２、１２．５°±０．２、１３．８°±０．２、１４．８°±０．２、１７．０°±０．２、１８．２°±０．２、１８．９°±０．２、及び１９．５°±０．２の、粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ角の位置によって特徴づけられる。このパターンは、溶媒に依存して多少変更され得る。例えば、０型エタノール付加物は、４．７°±０．２、６．６°±０．２、７．７°±０．２、９．３°±０．２、１０．４°±０．２、１１．１°±０．２、１１．９°±０．２、１２．７°±０．２、１３．９°±０．２、１５．０°±０．２、１７．２°±０．２、１８．５°±０．２、１９．１°±０．２、１９．７°±０．２、２３．１°±０．２及び２４．０°±０．２の２θ角の位置によって特徴づけられ得る。
【００１７】
クラリスロマイシンII型の形成
本発明は、水を用いてクラリスロマイシンＩ型をスラリーにすることを含む、クラリスロマイシンＩ型をクラリスロマイシンII型に変換するための方法に関する。本発明は更に、水中でクラリスロマイシンＩ型をスラリーにすることを含む、エリスロマイシンＡからクラリスロマイシンII型を製造する方法に関する。１つの態様において、この方法は最初にエリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに変換し、そしてその後水を用いてクラリスロマイシンＩ型をスラリーにし、クラリスロマイシンII型を形成せしめることを含む。下文で更に説明する様に、クラリスロマイシンがエリスロマイシンＡから形成され得る複数の方法が存在する。これらのうちのある方法において、形成されるクラリスロマイシンの最初の型がＩ型である。他の方法において、形成されるクラリスロマイシンの最初の型はＩ型ではなく、むしろその後Ｉ型に変換される別の型である。
【００１８】
本明細書で使用する場合、用語「スラリーにすること」及び「スラリーにされる」は、液体、好ましくは水の中で粒子を撹拌することを含むことが意図される。
【００１９】
本発明において、クラリスロマイシンの湿潤固体（ｗｅｔ  ｓｏｌｉｄ）は、例えばクラリスロマイシンをエタノールで処理し、濾過し、そして沈澱をエタノールで洗浄することによって得られる。湿潤固体は水を用いて、好ましくは周囲温度で、約１時間かけてスラリーにされる。スラリー化段階は、クラリスロマイシン及び水を撹拌することを含むことがある。
【００２０】
クラリスロマイシンＩ型がスラリー化によってクラリスロマイシンII型に変換された後、生じた結晶クラリスロマイシンII型は、好ましくは濾過によって単離され、そしてオーブン、好ましくは減圧オーブン内で、周囲温度〜約７０℃、好ましくは約４０℃〜約６０℃、より更に好ましくは約５０℃で乾燥され得る。好ましくは、乾燥は減圧下で行われる。
【００２１】
本明細書に記載の、Ｉ型をII型に変換することに関与する態様のうちのいずれかのスラリー化段階において、クラリスロマイシンＩ型は、クラリスロマイシンＩ型１ｇ当たり約２〜約２５mlの水の中でスラリー化される。更に好ましくは、クラリスロマイシンＩ型は、クラリスロマイシンＩ型１ｇ当たり約３〜約１０mlの水の中でスラリー化される。最も好ましくは、クラリスロマイシンＩ型は、クラリスロマイシンＩ型１ｇ当たり約５mlの水の中でスラリー化される。
【００２２】
本明細書の目的に関して、周囲温度は約２０℃〜約２５℃である。
【００２３】
用語「処理」は、本明細書で使用する場合、上述した溶媒のうちのいずれかの中で、クラリスロマイシンを懸濁し、洗浄し、混合し、結晶化し又は再結晶化することを言及する。
【００２４】
上文で指摘した様に、本発明に従うクラリスロマイシンII型の製造方法は、水を用いてクラリスロマイシンＩ型をスラリーにし、クラリスロマイシンI型を形成せしめる前に、最初にエリスロマイシンＡをクラリスロマイシンに変換することを含んでもよい。このエリスロマイシンＡからクラリスロマイシンへの変換は、当業者によって使用される任意な方法によって実施され得る。通常、クラリスロマイシンは、エリスロマイシンＡの６−ヒドロキシ基のメチル化によって製造される。しかしながら、変換過程において、６−ヒドロキシ基のアルキル化前に、潜在的にアルキル化剤と反応する、エリスロマイシンＡにある様々な基、特にヒドロキシ基を保護する必要がある。クラリスロマイシンの製造方法の例は、例えば、引用によってそれぞれその全体が本明細書に組み入れられる、米国特許第４，３３１，８０３号、第４，６７０，５４９号、第４，６７２，１０９号、第４，９９０，６０２号、第５，８５８，９８６号、第５，８４４，１０５号及び第５，９４５，４０５号に記載されている。一例として、米国特許第４，９９０，６０２号及び第５，８５８，９８６号は、置換オキシム基を用いる９−オキソ基の保護、Ｃ−２′及びＣ−４″ヒドロキシ基の保護、Ｃ−６ヒドロキシ基のメチル化、並びに保護基の脱オキシム（ｄｅｏｘｉｍａｔｉｏｎ）及び除去によって、エリスロマイシンＡからクラリスロマイシンを製造する方法を記載している。保護基の除去及び６−Ｏ−メチル−２′，４″−ビス（トリメチルシリル）−エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−（２−メトキシプロパ−２−イル）オキシム（又は他の保護オキシム）の脱オキシムは、クラリスロマイシンを生成するために、酸及び脱オキシム剤を用いる処理によって達成される。適当な脱オキシム剤の例は、無機性の酸化硫黄化合物、例えば亜硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ヒドロ硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、二チオン酸ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、チオ硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム等を含む。特に好ましい脱オキシム剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウム等である。脱保護は、脱オキシムの前に行われてもよく、あるいは脱保護及び脱オキシムは、酸、例えばギ酸、及び脱オキシム剤を用いる処理によって、一段階（「ワンポット」合成）で達成され得る。
【００２５】
現在存在しているエリスロマイシンＡからクラリスロマイシンへの様々な他の変換方法又は将来考えられ得る方法も使用され得る。
【００２６】
Ｉ型をスラリーにすることによって形成されるクラリスロマイシンII型
本発明は更に、水中でクラリスロマイシンＩ型をスラリーにすることによって製造されるクラリスロマイシンII型に関する。
【００２７】
Ｉ型をスラリーにすることによって形成されるクラリスロマイシンII型を含む医薬組成物
本発明の別の観点は、治療上有効な量の、水中でＩ型をスラリーにすることによって製造されるクラリスロマイシンII型あるいは医薬として許容されるその塩及び１又は複数の医薬で許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、信頼のおける医療判断における、任意の許容される経路によって、例えば経口、経直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（例えば粉末、軟膏、又は点滴剤による）、頬側から、あるいは経口又は経鼻スプレーとして、ヒト及び他の動物に投与される。好ましくは、本発明の医薬組成物は、固体又は液体剤形における経口投与、非経口注射、あるいは直腸投与のために調製される。
【００２９】
用語「非経口」投与は、本明細書で使用する場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与形態に関する。
【００３０】
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、使用直前の滅菌注射溶液又は分散液への再構成のために、例えば医薬として許容される滅菌水又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液並びに滅菌粉末を含む。適当な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は媒体は、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、並びに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適切な流動性が、例えばコーティング材料、例えばレシチンの使用によって、分散の場合には必要とされる粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって維持され得る。
【００３１】
本発明の医薬組成物はまた、１又は複数の佐剤、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含んでいてもよい。微生物の働きの予防は、抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の包含によって保証され得る。更に、医薬組成物内に、１又は複数の等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましいこともある。注射可能な医薬の形態の延長される吸収は、吸収を遅らせる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの包含によってもたらされることもある。
【００３２】
いくつかの場合において、クラリスロマイシンII型の効果を延長させるために、皮下又は筋肉内注射からのクラリスロマイシンII型の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、例えば、乏しい水溶性を有する結晶又は無定形材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。クラリスロマイシンII型の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に結晶サイズ及び結晶の形状に依存することがある。あるいは、非経口投与されるクラリスロマイシンII型の徐放性吸収は、油性媒体中でのクラリスロマイシンII型の溶解又は懸濁によって達成され得る。
【００３３】
注射可能な蓄積剤形は、生分解性ポリマー、例えばポリアクチド−ポリグリコリド内でのクラリスロマイシンII型のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比率及び利用する特定のポリマーの性質に依存して、クラリスロマイシンII型の放出速度が調節され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。蓄積注射製剤も、身体の組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン内にクラリスロマイシンII型を含めることによって調製される。
【００３４】
前記注射製剤は、例えば細菌保持フィルターを介する濾過によって、又は使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射媒体に溶解又は分散され得る、滅菌性固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【００３５】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒を含む。その様な固体剤形において、クラリスロマイシンII型は、少なくとも１つの不活性な、医薬として許容される賦形剤又は担体と混合され、ここで、その様な医薬として許容される賦形剤又は担体は、クエン酸ナトリウム及びリン酸二カルシウム並びに／あるいはａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液緩染剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイトクレー、並びにｉ）湿潤剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにそれらの混合物を含む。カプセル、錠剤及びピルの場合、当該剤形は更に緩衝剤を含んで成ることもある。
【００３６】
類似の型の固体組成物は更に、充填剤として軟カプセル及び硬カプセル中の充填剤として、ラクトース又は乳糖並びに高分子量のポリエチレングリコール等を用いて利用され得る。
【００３７】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体剤形は、医薬製造業界で周知のコーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び他のコーティングを用いて製造され得る。それらは任意に不透明剤を含むことがあり、そしてクラリスロマイシンII型のみを、又は好ましくは腸管のある部分において、任意に徐放性で放出される様な組成物の一部であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質及びロウを含む。
【００３８】
活性化合物は、適切な場合、１又は複数の賦形剤、例えば上文で言及した賦形剤を有する、マイクロカプセル型剤形中にあってもよい。
【００３９】
経口投与のための液体剤形は、医薬として許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリクシルを含む。クラリスロマイシンII型に加えて、当該液体剤形は、当業界で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含むことがある。
【００４０】
本発明に従う経口組成物は更に、１又は複数の佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香料添加剤、及び香料を含んでいてもよい。
【００４１】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、並びにそれらの混合物を含むことがある。
【００４２】
経直腸又は経膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物を、室温で固体であるが体温で液体となり、そしてその結果、直腸又は膣腔内で溶解し、そしてクラリスロマイシンII型を放出する適当な非刺激性の賦形剤又は担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール又は座薬のワックスと混合することによって製造され得る座薬である。
【００４３】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当業界で知られている様に、リポソームは通常リン脂質又は他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散される単層又は多層の水和性液体結晶によって形成される。リポソームを形成し得る、任意な非毒性の、生理学的に許容され、かつ代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム中の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、防腐剤、賦形剤等を含むことがある。好ましい脂質は、天然、そして合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は当業界で知られている。例えばPrescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p.33 を参照のこと。
【００４４】
本発明の化合物の局所的投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏及び吸入薬を含む。クラリスロマイシンII型は、滅菌条件のもと、必要とされ得る医薬として許容される担体及び任意の必要な防腐剤、緩衝液、又は噴霧剤と混合される。点眼製剤、眼軟膏、粉末及び溶液も、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００４５】
本発明の医薬組成物中のクラリスロマイシンII型の事実上の調剤レベルは、特定の患者にとって望ましい治療上の反応、組成物、及び投与形態を達成するために有効な量のクラリスロマイシンII型が得られる様に変更され得る。選択される投与レベルは、種々の要因、例えば特定の化合物の活性、投与経路、処置される症状の深刻度、患者の大きさ及び処置される患者の症状及びこれまでの病歴に依存するだろう。しかしながら、所望の治療効果を達成するために必要以下のレベルでクラリスロマイシンII型の量を開始し、そして所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増大させることは当業者の技術範囲内である。従って、適切な治療上の有効量は、処置のための適切な投与量の決定における経験を有する医師、獣医又は他の医療従事者によって決定され得る。
【００４６】
以下の例は、当業者が本発明を実施できる様に提供され、そして本発明の例示に過ぎない。当該例は、特許請求の範囲で定義されている様に、本発明の範囲を限定するものとして解されるべきではない。
【００４７】
例１
クラリスロマイシン（５ｇ、含有量〜９５％）は、還流時に６０mlのエタノールに溶解した。当該溶液を約１０℃に冷却し、そして沈澱を濾過し、そして５mlの冷却したエタノールで洗浄した。６ｇの湿潤固体が得られ、そして次に乾燥生成物を得るために減圧下で５０℃で乾燥し、その結果粉末Ｘ線回折解析（ＰＸＲＤ）はクラリスロマイシンの結晶Ｉ型を示した。この様にして得られた生成物を、周囲温度で約１時間、２５mlの水の中で撹拌することによってスラリー化し、そして次に固体物質を濾過した。粉末Ｘ線回折解析は、湿った生成物上で行われ、そして当該生成物はII型の多形であると決定された。当該生成物を約５０℃の温度で減圧下乾燥した。最終生成物は４．５ｇの純粋なクラリスロマイシン（含有量９８％以上）のII型多形であった。
【００４８】
例１は本発明の特定の態様を示しており、これはクラリスロマイシンＩ型をスラリーにすることによってII型に変換することを含む。本発明の開示に基づき、例えば異なる量、温度、単離技術等が適用される場合、生成する生成物がクラリスロマイシンII型である限り、類似の方法が適用され、この中で当該方法の変数が例に記載のものから変更されることは当業者にとって自明である。
【００４９】
本発明は、クラリスロマイシンＩ型を水中でスラリーにすることによってクラリスロマイシンII型に変換するための方法、その様な方法によって製造されるクラリスロマイシンII型、及びＩ型をスラリーにすることによって製造されるクラリスロマイシンII型を含む医薬組成物を提供する。本発明はある例示的な態様に関して記載されているが、明らかに要因又は段階が例示として表されていても、上述した態様の多くの他の変化が存在することは当業者にとって自明であるだろう。これらの修飾は、本発明の教示の範囲内であると解される。