【手続補正書】
【提出日】平成16年11月22日(2004.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  哺乳動物における同時造影（画像診断）方法であって、
ａ）哺乳動物にビトロネクチンレセプター標的造影（画像診断）剤および潅流（造影画像診断）剤を投与し、
ｂ）ビトロネクチンレセプターと結合したビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を同時に検出し、
ｃ）該ビトロネクチン標的造影剤および該潅流造影剤の検出に基づいて画像を形成することを含む方法。
【請求項２】  ビトロネクチンレセプターが群：αvβ3およびαvβ5から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項３】  潅流造影剤が超音波潅流剤、ＭＲＩ潅流造影剤および放射性標識造影剤からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
【請求項４】  潅流造影剤がヘキサキスメトキシイソブチルイソニトリルテクネチウム（Ｉ）（99mＴｃ−Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ）、210Ｔｌ、99mＴｃ−テトロホスミン、99mＴｃ−フリホスミン、または99mＴｃ−ＮＯＥＴである請求項１記載の方法。
【請求項５】  ビトロネクチンレセプター標的造影剤が診断的金属医薬である請求項１記載の方法。
【請求項６】  ビトロネクチンレセプター標的化剤がビトロネクチンアンタゴニストである請求項５記載の方法。
【請求項７】  該診断的金属医薬が、金属、ならびに
ａ）金属をキレートすることができるキレート剤、
ｂ）キレート剤と結合する標的化部分、および
ｃ）標的化部分とキレート剤間の０−１個の連結基、を含む化合物（ここで、標的化部分はビトロネクチンレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物である）を含む請求項５記載の方法。
【請求項８】  化合物が式：（Ｑ）d−Ｌn−Ｃhまたは（Ｑ）d−Ｌn−（Ｃh）d’で表されるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項７記載の方法
［式中、Ｑは、独立して群：
【化１】
2005506952.tif 000001
から選ばれるペプチドである。
Ｋは、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＬ−アミノ酸である。
Ｋ’は、それぞれ独立して群：アルギニン、シトルリン、Ｎ−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、２−アミノエチルシステイン、δ−Ｎ−２−イミダゾリニルオルニチン、δ−Ｎ−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−２−ベンズイミダゾリルアセチル−１，２−ジアミノプロピオン酸から選ばれるＤ−アミノ酸である。
Ｌは、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−アラニン、およびＤ−アラニンから選ばれる。
ＭはＬ−アスパラギン酸である。
Ｍ’はＤ−アスパラギン酸である。
Ｒ1は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Ｌnとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ2は、それぞれ独立して群：グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、２−アミノ酪酸、２−アミノヘキサン酸、チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｄ−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、１，２−ジアミノ酪酸、１，２−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌnとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ3は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、およびＤ−メチオニンから選ばれる、Ｌnとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ4は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｄ−バリン、Ｄ−アラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−２−アミノ酪酸、Ｄ−２−アミノヘキサン酸、Ｄ−チロシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−チエニルアラニン、Ｄ−フェニルグリシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモフェニルアラニン、Ｄ−１−ナフチルアラニン、Ｄ−リジン、Ｄ−セリン、Ｄ−オルニチン、Ｄ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｄ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−ペニシラミン、Ｄ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれる、Ｌnとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
Ｒ5は、それぞれ独立して群：グリシン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ノルロイシン、Ｌ−２−アミノ酪酸、Ｌ−２−アミノヘキサン酸、Ｌ−チロシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チエニルアラニン、Ｌ−フェニルグリシン、Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｌ−ホモフェニルアラニン、Ｌ−１−ナフチルアラニン、Ｌ−リジン、Ｌ−セリン、Ｌ−オルニチン、Ｌ−１，２−ジアミノ酪酸、Ｌ−１，２−ジアミノプロピオン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−ペニシラミン、Ｌ−メチオニン、および２−アミノチアゾール−４−酢酸から選ばれるＬnとの０−１個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Ｑ中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5の１個がＬnとの結合で置換されており、Ｒ2が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫはＮ−メチルアルギニンであり、Ｒ4が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫおよびＫ’はＮ−メチルアルギニンであり、さらに、Ｒ5が２−アミノチアゾール−４−酢酸であるときはＫ’はＮ−メチルアルギニンである。
ｄは１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
Ｌnは、式：（ＣＲ6Ｒ7）g−（Ｗ）h−（ＣＲ6aＲ7a）g’−（Ｚ）k−（Ｗ）h’−（ＣＲ8Ｒ9）g"−（Ｗ）h"−（ＣＲ8aＲ9a）g"’で示される連結基である。ただし、ｇ＋ｈ＋ｇ’＋ｋ＋ｈ’＋ｇ"＋ｈ"＋ｇ"’は０以外である。
Ｗは、それぞれ独立して群：Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＳＯ2、（ＯＣＨ2ＣＨ2）s、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）s’、（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）s"、（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）t、および（ａａ）t’から選ばれる。
ａａは、それぞれ独立してアミノ酸である。
Ｚは、群：０−３個のＲ10で置換されたアリール、０−３個のＲ10で置換されたＣ3-10シクロアルキル、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ10で置換された５−１０員の複素環系から選ばれ、
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7、Ｒ7a、Ｒ8、Ｒ8a、Ｒ9およびＲ9aは、それぞれ独立して群：Ｈ、＝Ｏ、ＣＯＯＨ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０−３個のＲ10で置換されたＣ1−Ｃ5アルキル、０−３個のＲ10で置換されたアリール、０−３個のＲ10で置換されたベンジル、および０−３個のＲ10で置換されたＣ1−Ｃ5アルコキシ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ11、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ11、ＮＨＲ11、Ｒ11、およびＣhとの結合から選ばれる。
Ｒ10は、それぞれ独立して群：Ｃhとの結合、ＣＯＯＲ11、ＯＨ、ＮＨＲ11、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ、０−３個のＲ11で置換されたアリール、０−１個のＲ12で置換されたＣ1-5アルキル、０−１個のＲ12で置換されたＣ1-5アルコキシ、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ11で置換された５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ11は、それぞれ独立して群：Ｈ、０−１個のＲ12で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−１個のＲ12で置換された５−１０員の複素環系、０−１個のＲ12で置換されたＣ3-10シクロアルキル、０−１個のＲ12で置換されたポリアルキレングリコール、０−１個のＲ12で置換された炭水化物、０−１個のＲ12で置換されたシクロデキストリン、０−１個のＲ12で置換されたアミノ酸、０−１個のＲ12で置換されたポリカルボキシアルキル、０−１個のＲ12で置換されたポリアザアルキル、０−１個のＲ12で置換されたペプチド（ここで、該ペプチドは２−１０個のアミノ酸およびＣhとの結合からなる。）から選ばれる。
Ｒ12はＣhとの結合である。
ｋは０、１、および２から選ばれる。
ｈは０、１、および２から選ばれる。
ｈ’は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｈ"は０、１、２、３、４、および５から選ばれる。
ｇは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ'は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ"は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｇ"’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｓは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｓ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｓ"は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｔは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
ｔ’は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選ばれる。
Ｃhは、群：
【化２】
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から選ばれる金属結合単位である。
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、およびＡ8は、それぞれ独立して群：Ｎ、ＮＲ13、ＮＲ13Ｒ14、Ｓ、ＳＨ、Ｏ、ＯＨ、ＰＲ13、ＰＲ13Ｒ14、Ｐ（Ｏ）Ｒ15Ｒ16、およびＬnとの結合から選ばれる。
Ｅは、結合、ＣＨ、またはそれぞれ独立して群：０−３個のＲ17で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、０−３個のＲ17で置換されたアリール、０−３個のＲ17で置換されたＣ3−Ｃ10シクロアルキル、０−３個のＲ17で置換されたヘテロシクロ−Ｃ1−Ｃ10アルキル（ここで、ヘテロシクロ基は独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系である。）、０−３個のＲ17で置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-10アルキル、０−３個のＲ17で置換されたＣ1-10アルキル−Ｃ6-10アリール、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ17で置換された５−１０員の複素環系から選ばれるスペーサー基である。
Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立して群：Ｌnとの結合、水素、０−３個のＲ17で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、０−３個のＲ17で置換されたアリール、０−３個のＲ17で置換されたＣ1−Ｃ10シクロアルキル、０−３個のＲ17で置換されたヘテロシクロ−Ｃ1−Ｃ10アルキル（ここで、ヘテロシクロ基は独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系である。）、０−３個のＲ17で置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-10アルキル、０−３個のＲ17で置換されたＣ1-10アルキル−Ｃ6-10アリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ17で置換された５−１０員の複素環系、および電子から選ばれる。ただし、Ｒ13またはＲ14の一つが電子であるときは、他方も電子であるか、またはＲ13およびＲ14が一緒になって＝Ｃ（Ｒ20）（Ｒ21）を形成する。
Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立して群：Ｌnとの結合、−ＯＨ、０−３個のＲ17で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、０−３個のＲ17で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、０−３個のＲ17で置換されたアリール、０−３個のＲ17で置換されたＣ3−Ｃ10シクロアルキル、０−３個のＲ17で置換されたヘテロシクロ−Ｃ1−Ｃ10アルキル（ここで、ヘテロシクロ基は、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系である。）、０−３個のＲ17で置換されたＣ6-10アリール−Ｃ1-10アルキル、０−３個のＲ17で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル−Ｃ6-10アリール、および独立してＮ、Ｓ、およびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ17で置換された５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ17は、それぞれ独立して群：Ｌnとの結合、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ18、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＣＨＯ、−ＣＨ2ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ18、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＯＲ18、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19Ｃ（−Ｏ）Ｒ18、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ18a、−ＮＲ19Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＲ19ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ18a、−ＳＲ18、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ18a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ18）2、−Ｎ（Ｒ18）2、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ18、＝ＮＯＲ18、ＮＯ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ18、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＲ18Ｒ18a、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、２−（１−モルホリノ）エトキシ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル、Ｃ2−Ｃ6アルコキシアルキル、０−２個のＲ18で置換されたアリール、および独立してＮ、ＳおよびＯから選ばれる１−４個の異種原子を含む５−１０員の複素環系から選ばれる。
Ｒ18、Ｒ18a、およびＲ19はそれぞれ独立して群：Ｌnとの結合、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン化物、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選ばれる。
Ｒ20およびＲ21は、それぞれ独立して群：Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）、０−３個のＲ23で置換されたＣ2−Ｃ10 １−アルケン、０−３個のＲ23で置換されたＣ2−Ｃ10 １−アルキン、０−３個のＲ23で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯで置換された１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ23で置換された非置換の５−１０員の複素環系、および０−３個のＲ23で置換された非置換のＣ3−Ｃ10炭素環から選ばれるか、または
Ｒ20およびＲ21はそれらが結合している二価の炭素ラジカルと一緒になって
【化３】
2005506952.tif 000003
を形成する。
Ｒ22およびＲ23は、独立して群：Ｈ、Ｒ24、０−３個のＲ24で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、０−３個のＲ24で置換されたＣ2−Ｃ10アルケニル、０−３個のＲ24で置換されたＣ2−Ｃ10アルキニル、０−３個のＲ24で置換されたアリール、独立してＮ、Ｓ、およびＯから独立して選ばれる１−４個の異種原子を含む、０−３個のＲ24で置換された５−１０員の複素環系、および０−３個のＲ24で置換されたＣ3-10炭素環から選ばれるか、または
Ｒ22とＲ23が一緒になって独立してＮ、ＳおよびＯから独立して選ばれる１−４個の異種原子を含む融合芳香族もしくは５−１０員の複素環系を形成する。
ａおよびｂは、所望により二重結合の位置を示し、ｎは０または１を示す。
Ｒ24は、それぞれ独立して群：＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−Ｎ（Ｒ25）3+、−ＣＨ2ＯＲ25、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ25a、−ＯＲ25、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＲ26Ｃ（＝Ｏ）Ｒ25、−ＮＲ26Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ25a、−ＮＲ26Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｎ（Ｒ25）2、−ＮＲ26ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2Ｒ25a、−ＳＲ25、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ25a、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ25）2、−Ｎ（Ｒ25）2、＝ＮＯＲ25、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＲ25、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、および２−（１−モルホリノ）エトキシから選ばれる。
Ｒ25、Ｒ25a、およびＲ26は、それぞれ独立して群：水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれる。］。
【請求項９】  診断的金属医薬が放射性同位元素を含む請求項５記載の方法。
【請求項１０】  放射性同位元素が99mＴｃ、95Ｔｃ、111Ｉｎ、62Ｃｕ、64Ｃｕ、67Ｇａ、および68Ｇａからなる群から選ばれる請求項９記載の方法。
【請求項１１】  診断的金属医薬が常磁性金属からなる請求項５記載の方法。
【請求項１２】  常磁性金属がＧｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩＩ）およびＭｎ（ＩＩ）からなる群から選ばれる請求項１１記載の方法。
【請求項１３】  診断的金属医薬がＸ線造影剤である請求項５記載の方法。
【請求項１４】  Ｘ線造影剤がビトロネクチン標的化剤であり、金属が群：Ｒｅ、Ｓｍ、Ｈｏ、Ｌｕ、Ｐｍ、Ｙ、Ｂｉ、Ｐｄ、Ｇｄ、Ｌａ、Ａｕ、Ａｕ、Ｙｂ、Ｄｙ、Ｃｕ、Ｒｈ、Ａｇ、およびＩｒから選ばれる請求項１３記載の方法。
【請求項１５】  請求項７記載の化合物と潅流造影剤を含むキット。
【請求項１６】  ビトロネクチン標的造影剤がビトロネクチン標的超音波造影剤である請求項１記載の方法。
【請求項１７】  ビトロネクチン標的造影剤および潅流造影剤がスペクトル的に分離可能なγ放射エネルギーである請求項１記載の方法。
【請求項１８】  脈管形成（血管新生）および臓器潅流の同時造影部位に用いるための請求項１記載の方法。
【請求項１９】  脆弱プラークおよび潅流異常部位の同時検出および位置決めに用いるための請求項１記載の方法。
【請求項２０】  ビトロネクチンアンタゴニスト診断的金属医薬と潅流造影剤のγ放射スペクトルエネルギーの差が＞１ＯＫｅｖである請求項１記載の方法。
【請求項２１】  超音波潅流剤がガス状超微粒気泡または液体エマルジョンからなる請求項３記載の方法。