【誤訳訂正書】
【提出日】平成16年2月23日(2004.2.23)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】特許請求の範囲
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子のポリアミン結合部位に結合するおよび／またはポリアミン輸送を阻害するポリアミンアナログまたは誘導体であって、このポリアミンアナログまたは誘導体は、以下の式を有し、
Ｒ１−Ｘ−Ｌ−Ｙ−Ｒ２
ここで、
Ｒ１はＨであるか、あるいは、直鎖もしくは分枝Ｃ１−１０脂肪族、脂環式、単環もしくは多環式芳香族、単環もしくは多環式アリール置換脂肪族、脂肪族置換単環もしくは多環式芳香族、単環もしくは多環式ヘテロ環、単環もしくは多環式ヘテロ環置換脂肪族、脂肪族置換芳香族、
【化２８】
2001510181.tif 000001
からなる群から選択されるヘッド基（ｈｅａｄ  ｇｒｏｕｐ）であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｎ（（ＣＨ２）ｎＣＨ３）２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＯ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ここで、ｎ＝０〜１０であり、
ｒおよびｓは、独立して変化し、そして０〜６であり、そして
Ｑは、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２、ＯまたはＳであり；
Ｒ２はポリアミンであり；
ＸはＣＯ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＳ、またはＳＯ２であり；
Ｌは、直鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、脂環式またはヘテロ環式であり；そして
Ｙは、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２、Ｏ、またはＳであり；
ただし、Ｒ１が
【化２９】
2001510181.tif 000002
である場合、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７は、ハロゲンではない。
【請求項２】
請求項１に記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここで、Ｒ２は、以下の式を有し、
ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＨ２）ｑＮＨＲ３
ここで、
（ａ）ｎ、ｐおよびｑは、独立して変化し、そして１〜１２であり；
（ｂ）Ｒ３は、Ｈ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ２−１０アルキニル；脂環式；アリール；アリール置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル；アルキル、アルケニルもしくはアルキニル置換アリール；グアニジノ；ヘテロ環；ヘテロ環置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル；およびアルキル、アルケニルもしくはアルキニル置換へテロ環である。
【請求項３】
請求項１または２に記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここで、Ｒ１は、以下の式を有する：
【化１】
2001510181.tif 000003
【請求項４】
請求項１または２に記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここで、Ｒ１は、以下の式を有する：
【化２】
2001510181.tif 000004
【請求項５】
請求項１または２に記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここで、Ｒ１は、以下の式を有する：
【化３】
2001510181.tif 000005
【請求項６】
請求項１または２に記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここで、Ｒ１は、以下の式を有する：
【化４】
2001510181.tif 000006
【請求項７】
分子のポリアミン結合部位に結合するおよび／またはポリアミン輸送を阻害するポリアミンアナログまたは誘導体であって、このポリアミンアナログまたは誘導体は、以下の式を有し、
Ｒ１−Ｘ−Ｌ−Ｙ−Ｒ２
ここで、Ｒ１は、以下からなる群から選択される：ナフタレン、フェナントレン、アントラセン、ピレン、ジベンゾフラン、アクリジン、２，１，３−ベンゾチオジアゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、インドール、カルバゾール、フルオレン、１，３−ベンゾジアジン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、アダマンタン、カンファー、ピペリジン、アルキルピペラジン、モルホリン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、チオフェン、フラン、ピロール、アルキル−１，２−ジアゾール、アルキルイミダゾール、アルキル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、アルキル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジニル、ピリミジン、１，２−ジアジン、１，４−ジアジンおよび１，３，５−トリアジン、４−ジメチルアミノアゾベンゼン、３−フェニル−５−メチルイソオキサゾール、３−（２−クロロフェニル）−５−メチルイソオキサゾール、
２−（４−クロロフェニル（ｐｈｅｎｙ））−６−メチル−７−クロロキノリン、６−クロロイミダゾ［２，１−β］チアゾール、α−メチルケイ皮酸、および２−［１，２−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジオキセピニル］チアゾール；
Ｒ２はポリアミンであり；
ＸはＣＯ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＳ、またはＳＯ２であり；
Ｌは、直鎖Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、脂環式またはヘテロ環式であり；そして
Ｙは、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２、Ｏ、またはＳである。
【請求項８】
請求項１または２に記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここでＲ１は、Ｄ−もしくはＬ−アミノ酸である。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここで、Ｒ２は、以下の式を有し、
ＮＨＣＨ（Ｚ１）（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ（ＣＨ２）ｑＣＨ（Ｚ１）ＮＨＲ３
そしてここで、
（ａ）ｎ、ｐおよびｑは、独立して変化し、そして１〜１２であり；
（ｂ）Ｒ３はＨ；Ｃ１−１０アルキル；Ｃ２−１０アルケニル；Ｃ２−１０アルキニル；脂環式；アリール；アリール置換アルキル、アルケニルもしくはアルキニル；アルキル、アルケニルもしくはアルキニル置換アリール；グアニジノもしくはヘテロ環であり；そして
（ｃ）Ｚ１はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３もしくはシクロプロピルである。
【請求項１０】
請求項１に記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここで、Ｒ２は以下の式を有する：
【化６】
2001510181.tif 000007
ここで
Ｘ＝１〜４であり；ｙ＝１〜３であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１２もしくは（ＣＨ２）ｋＮＨ（ＣＨ２）ｌＮＨＲ１２であり、
ここで、ｎ、ｋ、およびｌは、独立して１〜１０であり、そしてＲ１２は、ＨまたはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【請求項１１】
請求項１に記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここで、Ｒ２は、以下からなる群から選択される：Ｎ１−アセチルスペルミン、Ｎ１−アセチルスペルミジン、Ｎ８−アセチルスペルミジン、Ｎ１−グアニジノスペルミン、カダベリン、アミノプロピルカダベリン、ホモスペルミジン、カルジン（ホルスペルミジン）（ｃａｌｄｉｎｅ（ｈｏｒｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ））、７−ヒドロキシスペルミジン、サーミン（ノルスペルミン）（ｔｈｅｒｍｉｎｅ（ｎｏｒｓｐｅｒｍｉｎｅ））、サーモスペルミン（ｔｈｅｒｍｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、カナバルミン（ｃａｎａｖａｌｍｉｎｅ）、アミノプロピルホモスペルミジン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）カダベリン、アミノペンチルノルスペルミジン、Ｎ４−アミノプロピルノルスペルミジン、Ｎ４−アミノプロピルスペルミジン、カルドペンタミン（ｃａｌｄｏｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、ホモカルドペンタミン、Ｎ４−ビス（アミノプロピル）ノルスペルミジン、サーモペンタミン（ｔｈｅｒｍｏｐｅｎｔａｍｉｎｅ）、Ｎ４−ビス（アミノプロピル）スペルミジン、カルドヘキサミン（ｃａｌｄｏｈｅｘａｍｉｎｅ）、ホモサーモヘキサミン、ホモカルドヘキサミン、Ｎ−（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，４−ピペラジン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，３−ピペラジン、Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，３−プロパンジアミン、トリス（３−アミノプロピル）アミン、およびトリス（アミノエチル）アミン。
【請求項１２】
以下の式：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２
を有するポリアミンアナログまたは誘導体であって、
ここで、Ｒ１は、以下の式
【化３０】
2001510181.tif 000008
を有し、ここで
ｒおよびｓは、独立して変化し、そして０〜６であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｎ（（ＣＨ２）ｎＣＨ３）２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、ＮＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＦ２）ｎＣＦ３、またはＣＯ−Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３であり、ここで、ｎ＝０〜１０であり；そして
Ｑは、ＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＳＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＳＯ２、ＯまたはＳであり；
Ｒ２はポリアミンであり；そして
ＸはＣＯ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＳ、またはＳＯ２である。
【請求項１３】
以下からなる群から選択される、ポリアミンアナログまたは誘導体：
【化３１】
2001510181.tif 000009
【化３２】
2001510181.tif 000010
【請求項１４】
請求項１３に記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここで該ポリアミンアナログは、以下からなる群から選択される：
【化３３】
2001510181.tif 000011
【請求項１５】
請求項２および９のいずれかに記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここで、Ｒ１またはＲ３は、１つまたはそれ以上の部位で、標的分子上の求核部位と共有結合を形成し得る反応性部分に結合される。
【請求項１６】
請求項１、３〜８および１０〜１２のいずれかに記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここで、Ｒ１は、１つまたはそれ以上の部位で、標的分子上の求核部位と共有結合を形成し得る反応性部分に結合される。
【請求項１７】
請求項１５および１６に記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここで、前記標的分子がタンパク質または核酸である。
【請求項１８】
請求項１５および１６に記載のポリアミンアナログまたは誘導体であって、ここで前記標的分子が細胞性レセプターまたは他の細胞表面分子である。
【請求項１９】
ポリアミン輸送の阻害が所望される疾患または状態を処置するために有用な薬学的組成物であって、ここで、請求項１〜１８のいずれかに記載のポリアミンアナログまたは誘導体および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、組成物。
【請求項２０】
ポリアミン輸送の阻害が所望される疾患または状態を処置するために有用な薬学的組成物であって、以下の組合せを含む、組成物：
（ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載のポリアミンアナログまたは誘導体；
（ｂ）ポリアミン合成のインヒビター；および
（ｃ）薬学的に受容可能な賦形剤。
【請求項２１】
請求項２０に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記ポリアミン合成のインヒビターがジフルオロメチルオルニチンである。
【請求項２２】
請求項１９または２０に記載の薬学的組成物であって、さらに、前記ポリアミンアナログまたは誘導体と組み合わせて、前記疾患または状態を処置するために有用であることが公知の１つまたはそれ以上のさらなる薬剤を含む、組成物。
【請求項２３】
被験体における疾患または状態を処置するための、請求項１９〜２２のいずれかに記載の薬学的組成物であって、該疾患または状態が、所望されない細胞増殖に関するか、および／またはポリアミン輸送の阻害により処置可能である、薬学的組成物。
【請求項２４】
請求項２３に記載の薬学的組成物であって、ここで前記所望されない細胞増殖が、免疫系の細胞、血管ネオンチマ（ｎｅｏｎｔｉｍａ）の細胞、腫瘍細胞の増殖または所望されない血管形成に関連する、薬学的組成物。
【請求項２５】
請求項２３に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記疾患または状態がガンまたは血管形成後傷害である、薬学的組成物。
【請求項２６】
ポリアミン輸送またはポリアミン結合のアッセイに有用な組成物であって、検出可能なように標識され、および／または少なくとも１つの検出可能なレポーター基を含む、請求項１〜１８のいずれかに記載のポリアミンアナログを含む、組成物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の組成物であって、前記ポリアミンアナログが、前記レポーター基とＲ２との間にリンカー基Ｌを含む、組成物。
【請求項２８】
請求項２６または２７に記載の組成物であって、ここで、前記レポーター基が、発蛍光団、発色団もしくは発光団である、組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の組成物であって、ここで、前記レポーター基が、ダンシルまたはビオチニルを含み、そして前記ポリアミンがスペルミン、スペルミジンまたはプトレシンである、組成物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の組成物であって、ここで、前記ポリアミンアナログが、Ｎ１−［（Ｎ６−ダンシル）−６−アミノカプロイル］スペルミンである、組成物。
【請求項３１】
請求項２６〜３０のいずれかに記載の組成物であって、レポーター基として、抗体によって認識されるハプテンを含む、組成物。
【請求項３２】
請求項２６〜３１のいずれかに記載の組成物であって、前記ポリアミンアナログが酵素に結合した、組成物。
【請求項３３】
請求項２６〜３２のいずれかに記載の組成物であって、前記ポリアミンアナログが固相支持体に固定化される、組成物。
【請求項３４】
ポリアミン輸送を検出するためのアッセイ方法であって、
（ａ）請求項２６〜３３のいずれかに記載の組成物と細胞をインキュベーションする工程；および
（ｂ）該細胞における前記レポーター基の存在を検出する工程
を包含する、方法。
【請求項３５】
未知の化合物を、ポリアミン結合部位へのその結合について、またはポリアミントランスポーターを介しての細胞へのその進入についてスクリーニングする方法であって
（ａ）ポリアミン結合部位を有する分子もしくは細胞またはポリアミントランスポーターを有する細胞を、（ｉ）請求項２６〜３３のいずれかに記載されるポリアミンアナログと、（ｉｉ）該未知の化合物と共にかまたは伴わずに、インキュベーションする工程；
（ｂ）該細胞もしくは分子へと結合されたか、または該細胞へとインターナライズされたレポーターの量を測定する工程；ならびに
（ｃ）該未知の化合物の存在下で結合されたかまたはインターナライズされたレポーターの量を、該未知の化合物の非存在下で結合されたかまたはインターナライズされたレポーターの量と比較する工程；
を包含し、
ここで、検出された該レポーター基の量における減少が該未知の化合物の結合または輸送の尺度である、方法。
【請求項３６】
鎖延長によりポリアミンアナログを合成する方法であって、
１）切断可能なリンカーを結合させて可溶性または不溶性の支持体を活性化し、続けて、該リンカーに、遊離アミノ部分および保護されたアルデヒド部分を含む１つ以上の延長剤シントンを結合させて、そして所望のポリアミン含有鎖が存在するように、最終の延長剤シントンに鎖ターミネーターを結合させる、工程；ならびに
２）該支持体から該ポリアミン鎖を切断する工程であって、ここで結合された該シントンが、還元的アミド化によりさらに還元され得る、工程
を包含する、方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、前記結合させる工程が、以下の工程：
ａ）前記可溶性または不溶性の支持体に、活性化脱離部分を有する第１のアミド結合を含む切断可能なリンカーを結合させる工程；
ｂ）該第１のアミド結合を介して、遊離アミノ部分および保護されたアルデヒド部分を含む第１の延長剤シントンを結合させる工程；
ｃ）該保護されたアルデヒド部分を脱保護する工程；
ｄ）必要に応じて、該脱保護されたアルデヒド部分を介して、１つ以上のさらなる延長剤シントンを、工程ｂ）および工程ｃ）を繰り返すことにより結合させる工程であって、ここで工程ｂ）は還元的アミノ化である、工程；ならびに
ｅ）該脱保護されたアルデヒド部分を、還元的アミノ化条件下でアミンと反応させて、アルデヒド含有鎖ターミネーターを結合させる工程；
を包含し、ここで延長している鎖のアルデヒドとの２級アミンの還元的アミノ化が、各々の結合工程ｂ）の後に必要に応じて起こり得る、方法。
【請求項３８】
請求項３６または３７に記載の方法であって、前記切断可能なリンカーが、切断の際に、アルコール基、アミドまたは置換アミドを含むポリアミン鎖を生じる、方法。
【請求項３９】
請求項３６または３７に記載の方法であって、ここで、
前記支持体が、ＭｅＯ−ポリエチレングリコール−ＯＨ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−メトキシメチルポリスチレン、ポリスチレン樹脂、チップベースシステム、マルチピンシステムおよびヒドロキシル基を有するマイクロウェルからなる群から選択され；
前記延長剤シントンが、キラルアミノ酸およびアミノ酸前駆体、ポリアミン結合分子に結合する反応性部分、脂肪族構造、芳香族構造、ヘテロ環式構造、炭水化物、ヌクレオシド、および公知の薬物からなる群から選択される化合物の、遊離アミノ部分および保護されたアルデヒド部分を含む形態であり、これらの各々が、遊離アミノ部分および保護されたアルデヒド部分を含み；そして
前記鎖ターミネーターが、アクロレイン、不飽和アルケンアルデヒド、直鎖アルキルアルデヒド、および分枝鎖アルキルアルデヒドからなる群から選択される、方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法であって、ここで前記延長剤シントンが、以下からなる群から選択される化合物の、遊離アミノ部分および保護されたアルデヒド部分を含む形態である、方法：
アリノール（Ａｌｉｎｏｌ）、
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、
Ｌ−メチオニノール、
Ｄ−グルコサミン、
Ｒ，Ｓ−２−アミノ−１−ブタノール、
４−アミノブタノール、
３−アミノ−１−プロパノール、
トランス−２−アミノシクロヘキサノール、
５−アミノペンタノール、
（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−１−プロパノール、
Ｒ，Ｓ−２−アミノ−２−フェニルエタノール、
ＤＬ−２−アミノ−１−ヘキサノール、
６−アミノ−１−ヘキサノール、
１−（１Ｓ，２Ｓ）（＋）２−アミノ−３-メトキシ−１−フェニル−１−プロパノール、
２−アミノ−３−メチル−１−ペンタノール、
２−アミノ−４−メチル−１−ペンタノール、
２−（２−アミノ−４−ニトロアニリノ）エタノール、
Ｄ，Ｌ−２−アミノ−１−ペンタノール、
２−アミノフェネチルアルコール、
２−アミノ−１−フェネチルエタノール、
２−アミノ−３−メチル−１−ペンタノール、
（Ｒ）−（＋）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、
（Ｓ）−（−）−２−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール、
２−（３−アミノフェニルスルホニル）エタノール、
Ｄ，Ｌ−１−アミノ−２−プロパノール、
Ｄ，Ｌ−２−アミノ−１−プロパノール、
３−アミノ−１−プロパノール、
Ｄ−ガラクトサミン、および
Ｄ−マンノサミン。
【請求項４１】
請求項３６または３７に記載の方法であって、ここで、前記工程が、１つより多くの延長剤シントンおよび１つより多くの鎖ターミネーターを使用して、並行して行われる、方法。