【手続補正書】
【提出日】平成16年12月17日(2004.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】  式Ｉ
【化１】
2004519450.tif 000001
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４またはＨａｌであり、Ｒ１およびＲ２は、かわりにともに−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であってもよく、
Ｒ３は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ１、ＮＡ１Ａ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ１、ＣＯＮＡ１Ａ２、ＮＨＣＯＡ１、ＮＨＳＯ２Ａ１、ＮＨＣＯＯＡ１、ＯＣＯＡ１、
【化２】
2004519450.tif 000002
であり、
Ｒ４は、Ａ１、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜８個の炭素原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個の炭素原子を有するアルケニルであり、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ相互に独立して、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子またはＯＨ−基で置換されていてもよい１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ａ１およびＡ２は、かわりにともに３〜７員環のシクロアルキルまたはシクロアルキレンであってもよく、ここで１または２以上のＣＨ２基は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１−で置き換えられてもよく、
Ｘは、ＨまたはＨａｌであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
および
Ｑは、１〜１５個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレンであり、ここで１〜５個の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ(Ｈａｌ)−、−Ｃ(Ｈａｌ)２−、−ＣＨＡ１−、−ＣＡ１Ａ２−、−ＮＨ−または−ＮＡ１−である、
で表される化合物およびその塩およびその溶媒和物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】  Ｑが、１〜１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、ここで１〜３個の−ＣＨ２−基が、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＡ１−で置換されていてもよく、Ａ１が請求項１で定義されたものであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５】  Ｒ３が、Ａ１、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、水酸基、ＮＨ２、Ｏ−アルキル、ＮＯ２、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、または
【化３】
2004519450.tif 000003
であり、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有し、シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有し、Ａ１は、請求項１で定義されたものであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１６】  アレルギー性疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬および他の皮膚病、炎症性疾患、自己免疫疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性動脈硬化症およびＡＩＤＳの治療のための、請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１７】  アレルギー性疾患、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、乾癬および他の皮膚病、炎症性疾患、自己免疫疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、糖尿病または潰瘍性大腸炎、骨粗鬆症、移植拒絶反応、悪液質、腫瘍増殖または腫瘍転移、敗血症、記憶障害、アテローム性動脈硬化症およびＡＩＤＳの処置および予防のための請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物およびこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物の使用。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２６】  いずれの種類、病因または病原の喘息；またはアトピー性喘息；非アトピー性喘息；アレルギー喘息；アトピー性、気管支、ＩｇＥ媒介性喘息；気管支喘息；本態性喘息；真性喘息；病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息；環境的な要因によって引き起こされる外因性喘息；知られていない原因または明らかでない原因の本態性喘息；非アトピー性喘息；気管支喘息；気腫性喘息；運動誘発性喘息；職業性喘息；細菌感染、真菌感染、原虫性感染、またはウィルス感染による感染性喘息；非アレルギー喘息；喘息の初期；呼吸困難な乳児症候群からなる群から選択される喘息；
慢性または急性気管支収縮；慢性気管支炎；末梢気道閉塞；および気腫；
いずれの種類、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患；または喘息；塵肺；慢性好酸球性肺炎；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；慢性気管支炎、肺気腫またはそれに関連する呼吸困難を含むＣＯＰＤ；不可逆的で、進行性の気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ；成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、および他の薬物治療の結果として起こる気道過敏性悪化からなる群から選択される閉塞性または炎症性気道疾患；
いずれの種類、病因または病原の塵肺；またはアルミニウム肺症またはボーキサイト労働者疾患；炭症または炭坑労働者喘息；石綿肺症またはスチームフィルター喘息；石灰塵肺またはフリント疾患；ダチョウの羽のほこりを吸入することによって生じるプチロシス；鉄粒子の吸入によって生じる鉄沈着症；珪肺症またはグラインダーの疾患；綿肺症または綿ぼこり喘息；およびタルク塵肺；からなる群から選択される塵肺
いずれの種類、病因または病原の気管支炎；または急性気管支炎；急性喉頭気管支炎；アラキン気管支炎；カタル性気管支炎；クループ性気管支炎；乾性気管支炎；感染性喘息性気管支炎；生産的気管支炎；ブドウ球菌または連鎖球菌気管支炎；および小胞性気管支炎からなる群から選択される気管支炎；
いずれの種類、病因または病原の気管支拡張症；または円柱状気管支拡張症；嚢胞状気管支拡張症；紡錘状気管支拡張症；毛細血管気管支拡張症；嚢状気管支拡張症；乾性気管支拡張症；および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択される気管支拡張症；
季節性アレルギー性鼻炎；または通年性アレルギー性鼻炎；またはいずれの種類、病因または病原の副鼻腔炎；または化膿性または非化膿性副鼻腔炎；急性または慢性副鼻腔炎；および篩骨、前額骨、上顎、または蝶形骨副鼻腔炎からなる群から選択される副鼻腔炎
いずれの種類、病因または病原の関節リウマチ；または急性関節炎；急性通風性関節炎；慢性炎症性関節炎；変性関節炎；感染性関節炎；ライム関節炎；増殖性関節炎；乾癬性関節炎；および脊椎関節炎からなる群から選択される関節リウマチ；
通風、および炎症に関連する熱および痛み；
いずれの種類、病因または病原の好酸球関連障害；または好酸球増加；肺湿潤好酸球増加；Loffier's症候群；慢性好酸球性肺炎；熱帯性肺好酸球増加；気管支肺炎アスペルギルス症；アスペルギルス腫；好酸球を含有する肉芽腫；アレルギー性肉芽腫性血管炎またはチャーグストラウス症候群；結節性多発性動脈炎(ＰＡＮ)；および全身性壊死性血管炎からなる群から選択される好酸球関連障害；
アトピー性皮膚炎；またはアレルギー性皮膚炎；またはアレルギー性またはアトピー性湿疹；
いずれの種類、病因または病原の蕁麻疹；または免疫介在蕁麻疹；補体介在蕁麻疹；蕁麻疹誘発材料誘発蕁麻疹；物理的要因誘発蕁麻疹；ストレス誘発蕁麻疹；特発性蕁麻疹；急性蕁麻疹；慢性蕁麻疹；血管性水腫；コリン性蕁麻疹；常染色体優性形態または後天的形態の寒冷蕁麻疹；接触蕁麻疹；巨大蕁麻疹；および丘疹性蕁麻疹からなる群から選択される蕁麻疹；
いずれの種類、病因または病原の結膜炎；または照射性結膜炎；急性カタル性結膜炎；急性伝染性結膜炎；アレルギー性結膜炎；アトピー性結膜炎；慢性カタル性結膜炎；化膿性結膜炎；および春季カタルからなる群から選択される結膜炎；
いずれの種類、病因または病原のブドウ膜炎；またはブドウ膜のすべてまたは一部の炎症；前部ブドウ膜炎；虹彩炎；毛様体炎；虹彩毛様体炎；肉芽腫性ブドウ膜炎；非肉芽腫性ブドウ膜炎；水晶体抗原性ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；および脈絡網膜炎からなる群から選択されるブドウ膜炎；
乾癬；
いずれの種類、病因または病原の多発性硬化症；または原発性進行性多発性硬化症；および再発性軽減多発性硬化症からなる群から選択される多発性硬化症；
いずれの種類、病因または病原の自己免疫／炎症性疾患；または自己免疫血液障害；溶血性貧血；再生不良性貧血；真正赤血球貧血；特発性血小板減少性紫斑病血小板減少性紫斑病；全身性紅斑性狼瘡；多発性軟骨炎；強皮症；ヴェーゲナー肉芽腫症；皮膚筋炎；慢性活性肝炎；重症筋無力症；スティーブンジョンソン症候群；特発性スプルー；自己免疫炎症性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；内分泌性眼障害；グラーベ病；サルコイドーシス；歯槽骨炎；慢性過敏性肺炎；原発性胆汁性肝硬変；若年性糖尿病または糖尿病1型；前部ブドウ膜炎；肉芽腫性または後部ブドウ膜炎；乾性角結膜炎；流行性角結膜炎；びまん性間質肺線維症または間質肺線維症；特発性肺線維症；嚢胞性線維症；乾癬性関節炎；ネフローゼ症候群を有するまたは有さない糸球体腎炎；急性糸球体腎炎；特発性ネフローゼ症候群；微少変化腎症；炎症性／超増殖性皮膚病；乾癬；アトピー性皮膚炎；接触性皮膚炎；アレルギー性接触性皮膚炎；良性家族性天疱瘡；紅斑性天疱瘡；落葉状天疱瘡；および尋常性天疱瘡からなる群から選択される自己免疫／炎症性疾患
臓器移植の後の同種組織不適合性の予防；
いずれの種類、病因または病原の炎症性大腸炎(ＩＢＤ)；または潰瘍性大腸炎(ＵＣ)；コラーゲン蓄積大腸炎；ポリープ性大腸炎；全層性大腸炎；およびクローン病(ＣＤ)からなる群から選択される炎症性大腸炎；
いずれの種類、病因または病原の敗血性ショック；または腎不全；急性腎不全；悪液質；マラリア悪液質；下垂体性悪液質；尿毒性悪液質；心臓性悪液質；副腎悪液質またはアジソン病；癌性悪液質；およびヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)の感染の結果としての悪液質からなる群から選択される敗血性ショック；
肝障害；
肺高血圧；および低酸素誘導性肺高血圧；
骨粗鬆症；原発性骨粗鬆症；および続発性骨粗鬆症；
いずれの種類、病因または病原の中枢神経系障害；またはうつ病；パーキンソン病；学習および記憶障害；遅発性ジスキネジー；薬物依存；動脈硬化性痴呆；およびハンチントン舞踏病、ウィルソン病、振戦麻痺、および視床萎縮を伴う痴呆からなる群から選択される中枢神経系障害；
感染症、特に宿主でＴＮＦ−αの生産を増大するようなウィルスによる感染症または宿主でのＴＮＦ−αの増加に感受性を有するが、それらの複製または他の生命活動は逆に影響を受けるウィルスによる感染症であり、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびＨＩＶ−３からなる群から選択されるウィルスも含み；サイトメガロウィルス、ＣＭＶ；インフルエンザ；アデノウィルス；およびヘルペスウィルス、帯状疱疹および単純ヘルペスも含む；
イースト菌感染症および真菌感染症であり、該イースト菌および真菌は、ＴＮＦ−αによる増加に感受性を有するかまたは宿主におけるＴＮＦ−α生産を引き起こし、例えば、真菌性髄膜炎；特に全身性イースト菌感染症および真菌感染症の治療のために、これに限定はされないが、ポリミキシン、例えば、ポリマイシンＢ；例えば、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナゾールなどのイミダゾール、；例えば、フルコナゾールおよびイトラナゾールなどのトリアゾール；およびアムホテリシン、例えば、アムホテリシンＢおよびリポソームアムホテリシンＢを含む、；選択する他の薬剤を併用し投与したとき、
虚血-再潅流障害；自己免疫性糖尿病；網膜自己免疫；慢性リンパ性白血病；ＨＩＶ感染症；紅斑性狼瘡；腎臓および尿管の病気；泌尿生殖器および胃腸の障害；および前立腺の病気
からなる病気、障害および状態の群から選択される１または２以上を治療または予防する際の薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれかに記載の式Ｉの化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および／または溶媒和物の使用。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化２０】
2004519450.tif 000004
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯＲ４、ＳＯ２Ｒ４またはＨａｌであり、Ｒ１およびＲ２は、かわりにともに−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−であってもよく、
Ｒ３は、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＡ１、ＮＡ１Ａ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ１、ＣＯＮＡ１Ａ２、ＮＨＣＯＡ１、ＮＨＳＯ２Ａ１、ＮＨＣＯＯＡ１、ＯＣＯＡ１、
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
【化２１】
2004519450.tif 000005
であり、
Ｒ４は、Ａ１、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜８個の炭素原子を有するアルキレンシクロアルキルまたは２〜８個の炭素原子を有するアルケニルであり、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ相互に独立して、１〜５個のＦおよび／またはＣｌ原子またはＯＨ−基で置換されていてもよい１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、Ａ１およびＡ２は、かわりにともに３〜７員環のシクロアルキルまたはシクロアルキレンであってもよく、ここで１または２以上のＣＨ２基は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＡ１−、−ＮＣＯＡ１−または−ＮＣＯＯＡ１−で置き換えられてもよく、
Ｘは、ＨまたはＨａｌであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
および
Ｑは、１〜１５個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルケニレンであり、ここで１〜５個の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ(Ｈａｌ)−、−Ｃ(Ｈａｌ)２−、−ＣＨＡ１−、−ＣＡ１Ａ２−、−ＮＨ−または−ＮＡ１−である、
で表される化合物およびその塩およびその溶媒和物に関する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
好ましくは、本発明は、式Ｉの化合物の
いずれの種類、病因または病原の喘息；またはアトピー性喘息；非アトピー性喘息；アレルギー喘息；アトピー性、気管支、ＩｇＥ媒介性喘息；気管支喘息；本態性喘息；真性喘息；病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息；環境的な要因によって引き起こされる外因性喘息；知られていない原因または明らかでない原因の本態性喘息；非アトピー性喘息；気管支喘息；気腫性喘息；運動誘発性喘息；職業性喘息；細菌感染、真菌感染、原虫性感染、またはウィルス感染による感染性喘息；非アレルギー喘息；喘息の初期；呼吸困難な乳児症候群からなる群から選択される喘息；
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
(pp)形質転換成長因子(ＴＧＦβ)；
(qq)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；
(rr)塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)などの線維芽細胞増殖因子；
(ss)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(tt)カプサイシン；
(uu)NKP-608C；SB-233412(タルネタント（talnetant）)；およびD-4418からなる群から選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；
(vv)UT-77およびZD-0892からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；および
(ww)アデノシンＡ２a受容体アゴニスト
からなる群から選択される１種または２種以上と組み合わせた式Ｉの好ましい化合物との組み合わせに関する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
Ｘは、好ましくは、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、特にＨである。
Ｑは、好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する、アルキレンであり、ここで１〜３個の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＡ１−で置き換えられてもよく、特にメチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、n-ペンチレン、n-ヘキシレンまたはn-ヘプチレン、および以下の基である。：
式中、Ａ１は、上記定義のとおりである。
【化４４】
2004519450.tif 000006
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
Ｉｄにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、ＯＡ１であり、；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ相互に独立して、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、；
Ｒ３は、Ａ１、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＯＡ１、ＮＯ２、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
【化４６】
2004519450.tif 000007
であり、
Ｑは、炭素原子を１〜１０個有するアルキレンであり、式中１〜３個の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−によって置換されていてもよい；
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
Ｉｅにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ相互に独立して、ＯＡ１であり、；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ相互に独立して、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、；
Ｒ３は、ＮＨ２、ＮＯ２、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシまたはデシルオキシ、ＣｌまたはＦ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、
【化４７】
2004519450.tif 000008
であり、
式中、Ａ３は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｑは、炭素原子を１〜１０個有するアルキレンであり、式中１〜３個の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−によって置換されていてもよい；
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８８】
【化５０】
2004519450.tif 000009
であり、
Ｑは、炭素原子を１〜１０個有するアルキレンであり、式中１〜３個の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−によって置換されていてもよい；
Ｉｉにおいて、Ｒ１は、Ｒ２に対してオルト-位のシクロペンチルオキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり；
Ｉｊにおいて、Ｒ１は、Ｒ２に対してオルト-位のシクロペンチルオキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ相互に独立して、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルまたは３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、；
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
Ｒ３は、Ａ１、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＯＡ１、ＮＯ２、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
【化５１】
2004519450.tif 000010
であり、
Ｑは、炭素原子を１〜１０個有するアルキレンであり、式中１〜３個の−ＣＨ２−基は、−Ｏ−によって置換されていてもよい；
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
【化６８】
2004519450.tif 000011
１６５．００ｇの１１および８０．７１ｍｌのピリジンをジクロロメタン中に溶解する。１００ｍｌのジクロロメタン中に溶解した１５６．９０ｇの１２を１０〜１５°Ｃで滴下添加し、浴を１５〜２０°Ｃで一晩攪拌した。従来の精製を行い結晶状態の１３を得た。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
【化６９】
2004519450.tif 000012
１９５．００ｇの１３を１９°Ｃの１．２ｌのエタノール中に入れ、１．２ｌの２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加する。混合物を室温で一晩攪拌した。従来の精製を行い、結晶固体の１４を得た。