【手続補正書】
【提出日】平成16年1月30日(2004.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ；
【化１】
2004536814.tif 000001
〔式中、
Ｒ1は、ニトロ又はシアノを意味し；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ11は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、シアノ又はニトロを意味し；
Ｒ4は、水素又はフルオロを意味し；
【化２】
2004536814.tif 000002
は、下記：
【化３】
2004536814.tif 000003
を意味し；ここで、
Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）アルケニル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）n−ＣＮを意味し；
Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）フルオロアルキル又はＮＨＲ12を意味し；
Ｒ12は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又はフェニルを意味し；
Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又はフェニルを意味し；
Ｚは、下記：
【化４】
2004536814.tif 000004
を意味し；ここで、
Ｒ9は、水素、ヒドロキシ又はシアノを意味し；
ｍは、互いに独立して、それぞれ現れるときには２、３、４、５又は６であり；
ｎは、互いに独立して、それぞれ現れるときには１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｐは、互いに独立して、それぞれ現れるときには０、１、２、３、４、５又は６である〕
で示される化合物；並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
一般式Ｉａ：
【化５】
2004536814.tif 000005
（式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される、請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ4及びＲ5が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ3が、水素又はフルオロを意味し；そして
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ9が水素である、
請求項２記載の、式Ｉａで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ3が水素であり、そしてＲ5が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、又はフルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルである、請求項３記載の、式Ｉａで示される化合物。
【請求項５】
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−メチル-５−ニトロ−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−３−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、及び
３−エチル−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
からなる群より選択される、請求項４記載の、式Ｉａで示される化合物。
【請求項６】
一般式Ｉｂ：
【化６】
2004536814.tif 000006
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項７】
Ｒ1及びＲ4が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ3が、水素又はフルオロを意味し；
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ9が水素であり；
Ｒ6が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）フルオロアルキル又は−ＮＨＲ12を意味し；そして
Ｒ12が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ又は−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルを意味する、
請求項６記載の、式Ｉｂで示される化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10が、−（ＣＨ2）m−ＯＨ、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ3が、水素を意味し；
Ｒ6が、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）フルオロアルキル又は−ＮＨＲ12を意味し；そして
Ｒ12が、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11又は−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキルを意味する、
請求項７記載の、式Ｉｂで示される化合物。
【請求項９】
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−シクロプロピルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−シクロプロピルアミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−シクロプロピルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−エタノール、及び
２，４−ビス−シクロプロピルアミノ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項８記載の、式Ｉｂで示される化合物。
【請求項１０】
一般式Ｉｃ：
【化７】
2004536814.tif 000007
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項１１】
Ｒ1及びＲ4が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ3が、水素又はフルオロを意味し；
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ9が水素であり；そして
Ｒ7が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又はフェニルを意味する、
請求項１０記載の、式Ｉｃで示される化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し、そしてＲ3が水素を意味する、請求項１１記載の式Ｉｃで示される化合物。
【請求項１３】
４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−５′−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、
５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、
６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、
６−エチル−５−メチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
５−エチル−６−メチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
６−エチル−５−メチル−３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
５−エチル−６−メチル−３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
５′−エチル−６′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、及び
６′−エチル−５′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項１２記載の、式Ｉｃで示される化合物。
【請求項１４】
一般式Ｉｄ：
【化８】
2004536814.tif 000008
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項１５】
Ｒ1及びＲ4が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し；
Ｒ3が、水素又はフルオロを意味し；
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ9が水素であり；そして
Ｒ8が、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味する、
請求項１４記載の式Ｉｄで示される化合物。
【請求項１６】
５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、及び
６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項１５記載の、式Ｉｄで示される化合物。
【請求項１７】
一般式Ｉｅ：
【化９】
2004536814.tif 000009
（式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項１８】
Ｒ1及びＲ4が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ2が、−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ3が、水素を意味し；そして
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ9が水素である、
請求項１７記載の、式Ｉｅで示される化合物。
【請求項１９】
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルである、請求項１８記載の、式Ｉｅで示される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物、及びそれらの薬学的に許容されうる塩を製造する方法であって、
ａ）式IIa：
【化１０】
2004536814.tif 000010
（式中、Ｒ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【化１１】
2004536814.tif 000011
の化合物と反応させて、式Ia：
【化１２】
2004536814.tif 000012
（式中、Ｒ1〜Ｒ5及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される化合物を得ること、及び
所望により、式Iaの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｂ）式IIb：
【化１３】
2004536814.tif 000013
（式中、Ｒ6及びＲ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【化１４】
2004536814.tif 000014
の化合物と反応させ、所望によりＲ6のハロゲンを対応する求核剤で置換して、式Ib：
【化１５】
2004536814.tif 000015
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ6及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Ibの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｃ）式IIc：
【化１６】
2004536814.tif 000016
（式中、Ｒ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【化１７】
2004536814.tif 000017
の化合物と反応させて、式Ic：
【化１８】
2004536814.tif 000018
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ7及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Icの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｄ）式IId：
【化１９】
2004536814.tif 000019
（式中、Ｒ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【化２０】
2004536814.tif 000020
の化合物と反応させて、式Id：
【化２１】
2004536814.tif 000021
（式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｒ8及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Idの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｅ）式IIe：
【化２２】
2004536814.tif 000022
（式中、Ｒ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【化２３】
2004536814.tif 000023
の化合物と反応させ、チオメチル基を対応する求核剤で置換して、式Ie-1：
【化２４】
2004536814.tif 000024
（式中、Ｒ21は、−ＮＨＲ10を意味し、そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ4及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Ie-1の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｆ）式IIf：
【化２５】
2004536814.tif 000025
（式中、Ｒ22は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し、そしてＲ13はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：
【化２６】
2004536814.tif 000026
の化合物と反応させて、式Ie-2：
【化２７】
2004536814.tif 000027
（式中、Ｒ22は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し、そしてＲ1、Ｒ3、Ｒ4及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Ieの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること、
を含む方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物、及びそれらの薬学的に許容されうる塩と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含む薬剤。
【請求項２３】
急性及び／又は慢性神経障害の抑制又は予防のための、請求項２２記載の薬剤。
【請求項２４】
疾患の抑制又は予防における使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
【請求項２５】
急性及び／又は慢性神経障害を抑制又は予防する医薬の製造のための、請求項１〜１９記載の式Ｉの化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
を意味し；ここで
Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）アルケニル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）n−ＣＮを意味し；
Ｒ6は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）フルオロアルキル又はＮＨＲ12を意味し；
Ｒ12は、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ7は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又はフェニルを意味し；
Ｒ8は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又はフェニルを意味し；
Ｚは、下記：
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
〔式中、
Ｒ1は、ニトロ又はシアノを意味し；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−ＮＨＲ10を意味し；
Ｒ10は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）p−ピリジルを意味し；
Ｒ11は、水素又は（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルを意味し；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルチオ、シアノ又はニトロを意味し；
Ｒ4は、水素又はフルオロを意味し、
Ｒ5は、水素、（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル、（Ｃ2〜Ｃ7）アルケニル、−（ＣＨ2）m−ＯＲ11、フルオロ−（Ｃ1〜Ｃ7）アルキル又は−（ＣＨ2）n−ＣＮを意味し；
Ｚは、下記：
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
実施例３６
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例２０ｂで記載された手順と同様にして、４−クロロ−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、ジオキサン中の４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩により、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの存在下に６０℃で処理して、４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−２，６−ビス−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリルを、無定形の白色固体として得た；ＭＳ：〔Ｍ＋Ｈ〕+＝３９９。