(57)【要約】本発明は、リン脂質の酸価上昇を抑制することで製剤安定性が向上した、ヨウ素価が８０〜１１０であるリン脂質、５５〜８３重量％のエタノールおよび１５〜４３重量％の水を含有する皮膚外用剤を提供する。本発明はまた、薬効成分の経皮吸収性が向上した、皮膚外用剤をも提供する。更に、本発明は、ヨウ素価が高いリン脂質、高濃度のエタノール、および水を含有することにより、リン脂質の酸価上昇を抑制するための方法、並びに皮膚外用剤における薬効成分の経皮吸収性を向上させるための方法をも提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヨウ素価が８０〜１１０であるリン脂質、５５〜８３重量％のエタノールおよび１５〜４３重量％の水を含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
さらに、５〜２９重量％のグリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンからなる群から選択される成分の１種または２種類以上を含有し得る請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
さらに、薬効成分を含有する、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
薬効成分が、ビタミンＡ類、ビタミンＣ類、美白剤、抗シワ剤、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、ステロイド剤、育毛剤、痩身剤、及び鎮痒剤からなる群より選択される物質の１種または２種以上である、請求項３に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
薬効成分が、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、ステロイド剤、育毛剤、及び鎮痒剤からなる群より選択される物質の１種または２種以上である、請求項３に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
ヨウ素価が８０〜１１０であるリン脂質に、５５〜８３重量％のエタノールおよび１５〜４３重量％の水を共存させることを特徴とする、リン脂質の酸価上昇を抑制するための方法。
【請求項７】
さらに、５〜２９重量％のグリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンからなる群から選択される成分の１種または２種類以上を共存させることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
薬効成分に、ヨウ素価が８０〜１１０であるリン脂質、５５〜８３重量％のエタノールおよび１５〜４３重量％の水を共存させることを特徴とする、皮膚外用剤における薬効成分の経皮吸収性を向上させるための方法。
【請求項９】
さらに、５〜２９重量％のグリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンからなる群から選択される成分の１種または２種類以上を共存させることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン脂質の酸価上昇を抑制することで製剤安定性が向上した皮膚外用剤に関する。さらに本発明は、薬効成分の経皮吸収性が顕著に向上した皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
リン脂質は大豆や卵黄など天然の動植物中に存在し、そのほとんどが食品にも使用できる安全性の高いもので、界面活性効果があること、保湿性を有すること、また外用剤に配合すると経皮吸収を促進することが知られている。しかし、脂質であるため熱や光によって変質し、脂肪酸が遊離するいわゆる酸敗が起こって酸価が上昇する。化粧品原料基準において、大豆リン脂質の酸価は４０以下と規定されており、製剤中においてもリン脂質の酸価上昇を抑制して製剤を安定化することが求められる。【０００３】
また、皮膚や粘膜に適用する外用剤には貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、固形状製剤など、様々な剤型のものがある。しかし、外界からの異物の侵入を阻止する角層に阻まれるため、外用剤に配合されている有用な成分を効率的に皮膚に浸透させることは容易ではない。このため、経皮吸収を促進するために様々な検討がなされており、例えば、経皮吸収性を向上させた外用剤としては、リン脂質、５０％重量以下のエタノールおよび水を含む配合物（特許文献１参照）や、リン脂質および特定の多価アルコールを含有する吸収促進組成物（特許文献２参照）などが知られている。【０００４】
【特許文献１】特表２００４−５３６０８９号公報
【特許文献２】特開平１０−１９４９９４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、リン脂質の酸価上昇を抑制することで製剤安定性が向上した皮膚外用剤を提供することを課題とする。さらに本発明は、薬効成分の経皮吸収性が顕著に向上した皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、ヨウ素価が８０〜１１０であるリン脂質を含有する組成物に、５５〜８３重量％のエタノールおよび１５〜４３重量％の水を加えると、リン脂質の酸価上昇を抑制することを見出した。また、薬効成分に、ヨウ素価が８０〜１１０であるリン脂質、５５〜８３重量％のエタノールおよび１５〜４３重量％の水を配合することにより、薬効成分の経皮吸収性が顕著に向上することを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記［１］〜［５］に掲げる皮膚外用剤を提供するものである。
［１］ヨウ素価が８０〜１１０であるリン脂質、５５〜８３重量％のエタノールおよび１５〜４３重量％の水を含有する皮膚外用剤。
［２］さらに、５〜２９重量％のグリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンからなる群から選択される成分の１種または２種類以上を含有し得る［１］に記載の皮膚外用剤。
［３］さらに、薬効成分を含有する、［１］又は［２］に記載の皮膚外用剤。
［４］薬効成分が、ビタミンＡ類、ビタミンＣ類、美白剤、抗シワ剤、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、ステロイド剤、育毛剤、痩身剤、及び鎮痒剤からなる群より選択される物質の１種または２種以上である、［３］に記載の皮膚外用剤。
［５］薬効成分が、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、ステロイド剤、育毛剤、及び鎮痒剤からなる群より選択される物質の１種または２種以上である、［３］に記載の皮膚外用剤。
また、本発明は、下記［６］〜［７］に掲げる、リン脂質の酸価上昇を抑制するための方法をも提供する。
［６］ヨウ素価が８０〜１１０であるリン脂質に、５５〜８３重量％のエタノールおよび１５〜４３重量％の水を共存させることを特徴とする、リン脂質の酸価上昇を抑制するための方法。
［７］さらに、５〜２９重量％のグリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンからなる群から選択される成分の１種または２種類以上を共存させることを特徴とする、［６］に記載の方法。
更に、本発明は、下記［８］〜［９］に掲げる、皮膚外用剤における薬効成分の経皮吸収性を向上させるための方法をも提供する。
［８］薬効成分に、ヨウ素価が８０〜１１０であるリン脂質、５５〜８３重量％のエタノールおよび１５〜４３重量％の水を共存させることを特徴とする、皮膚外用剤における薬効成分の経皮吸収性を向上させるための方法。
［９］さらに、５〜２９重量％のグリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンからなる群から選択される成分の１種または２種類以上を共存させることを特徴とする、［８］に記載の方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、ヨウ素価の高いリン脂質と、特定量のエタノールおよび水を含有することで、皮膚外用剤に配合しているリン脂質の酸価上昇を抑制することができるため、皮膚外用剤の製剤安定性の向上を期待することができる。さらに、本発明はリン脂質と、特定量のエタノールおよび水を含有することで、皮膚外用剤に配合している薬効成分の経皮吸収性を促進することができるため、薬効成分の肌への効率的な浸透を期待することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本願明細書および添付する特許請求の範囲中で使用する用語について以下に説明する。【０００９】
本発明の皮膚外用剤は、ヨウ素価が８０〜１１０であるリン脂質、５５〜８３重量％のエタノールおよび１５〜４３重量％の水を含有することを特徴とする。また、本発明のリン脂質の酸価上昇抑制方法は、リン脂質に、エタノールおよび水を配合することを特徴とする。【００１０】
本発明に用いるリン脂質は、細胞の構成成分の一つであり、生体適合性が高く、皮膚外用剤の構成成分として有用である。
リン脂質には、各種のヨウ素価を持つものがあり、本発明において使用されるリン脂質は、ヨウ素価が高いリン脂質である。
具体的には、本発明に用いるリン脂質は、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質などのうち、ヨウ素価が８０〜１１０であるものが挙げられる。
グリセロリン脂質とは、グリセロリン酸骨格を有する物質で、親油性部分として脂肪酸エステル、長鎖アルキルエーテル、ビニルエーテルなどを有している。具体的には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファジイルイノシトール、ホスファチジルイノシトールポリリン酸、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸などが挙げられる。
スフィンゴリン脂質とは、スフィンゴシン、フィトスフィンゴシンなどの長鎖塩基または長鎖脂肪酸と、リン酸またはホスホン酸を有しており、セラミド１−リン酸誘導体（スフィンゴミエリンなど）、セラミド１−ホスホン酸誘導体（セラミドアミノエチルホスホン酸など）が挙げられる。
これらのリン脂質のうち、好ましくはグリセロリン脂質であり、特に好ましくはホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロールである。【００１１】
また本発明に用いるリン脂質は、動植物から抽出、精製した天然物であっても、化学合成したものであっても良い。また市販品を用いても良い。天然物としては、大豆または卵黄等からの抽出・精製物であるレシチンであると好ましい。【００１２】
本発明で用いるリン脂質の配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、皮膚外用剤全重量に基いて、通常０．０１〜１５重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、特に好ましくは０．１〜８重量％である。【００１３】
本発明の皮膚外用剤はエタノールおよび水を含有しており、その配合量は次の通りである。エタノールの配合量は、皮膚外用剤全重量に基いて通常５５〜８３重量％、好ましくは５５〜８０重量％、より好ましくは５５〜７５重量％、さらに好ましくは６０〜７５重量％であれば良い。水の配合量は通常、１５〜４３重量％、好ましくは２０〜４０重量％、さらに好ましくは２０〜３５重量％であれば良い。【００１４】
更に、本発明の皮膚外用剤は、リン脂質の酸価上昇を抑制することによる製剤安定化のために、場合により上記の皮膚外用剤に、グリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンからなる群より選択される成分の１種または２種以上を組み合わせて適量配合することもできる。【００１５】
本発明においてグリコールとは、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられている２５℃で液体であるジオールであり、例えば一般式ＣｎＨ２ｎ(ＯＨ)２で表されるジオールや単一または２種以上の前記ジオールの縮合体などが挙げられる。具体的にはエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、イソプレングリコール、１，２−ペンチレングリコール、１，２−ヘキシレングリコール、オクチレングリコールなど、縮合体としては、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコールなどが挙げられる。好ましくはプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコールである。【００１６】
本発明においてグリコールエーテルとは、上記のグリコールの水酸基の片方または両方がエーテル化した化合物であり、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において皮膚外用剤の成分として一般的に用いられるものであれば特に制限されない。【００１７】
グリコールエーテルの具体例としては、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール）、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルであり、特に好ましくはジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルである。【００１８】
また、本発明で用いられるグリセリンおよびジグリセリンとは、皮膚外用剤などに頻用されている公知の化合物である。【００１９】
これらのグリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンは、１種又は２種以上を組み合わせて使用でき、グリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンの合計量が、皮膚外用剤全重量に基いて１〜２９重量％、好ましくは１〜２０重量％、特に好ましくは１〜１０重量％であればよいが、本発明の効果を奏すれば特に制限されない。【００２０】
また、本発明の皮膚外用剤において、グリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンの合計量の、リン脂質に対する割合は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、リン脂質１重量部当たり、通常１〜３００重量部、好ましくは２〜１００重量部、特に好ましくは３〜５０重量部である。【００２１】
例えば、本発明の皮膚外用剤は、リン脂質をエタノールに溶解し、別途加温した精製水と混合して調製することができる。また、本発明の皮膚外用剤は、リン脂質を、エタノール、並びにグリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンからなる群より選択される成分の１種または２種以上、の混合液に溶解し、別途加温した精製水と混合して調製することができる。【００２２】
本発明における皮膚外用剤には、下記の各種薬効成分を配合し得る。【００２３】
本発明において薬効成分とは、薬理活性成分や生理活性成分など皮膚に対して有用な効果を有する成分であれば種類は特に制限されず、例えば、ビタミン類（ビタミンＡ類、プロビタミンＡ類、ビタミンＥ類、ビタミンＢ２類、ニコチン酸類、ビタミンＣ類（水溶性または非水溶性）、ビタミンＤ類、ビタミンＫ類、ビタミンＢ１類、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類、葉酸類、パントテン酸類、ビオチン類、ビタミン様作用因子等）、美白剤、抗シワ剤、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、ステロイド剤、育毛剤、痩身剤、局所麻酔剤、鎮痒剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、角質軟化剤、保湿剤、収斂剤、抗酸化剤、発毛抑制剤などが挙げられ、好ましくはビタミンＡ類、ビタミンＣ類（水溶性または非水溶性）、美白剤、抗シワ剤、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、ステロイド剤、育毛剤、痩身剤、及び鎮痒剤であり、より好ましくはビタミンＡ類、水溶性ビタミンＣ類、抗シワ剤、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、ステロイド剤、育毛剤、痩身剤、及び鎮痒剤であり、特に好ましくは消炎鎮痛剤、抗真菌剤、ステロイド剤、育毛剤、及び鎮痒剤である。
これらの成分は１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
具体的には次の成分が例示できる。【００２４】
ビタミン類としては、レチノール、酢酸レチノール等のレチノール誘導体、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステル、ｄ−δ−トコフェリルレチノエート、α−トコフェリルレチノエート、β−トコフェリルレチノエート等のビタミンＡ類、β−カロチン、α−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、エキネノン等のプロビタミンＡ類、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、δ−トコフェロール等のビタミンＥ類、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類、ニコチン酸メチル、ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類、ステアリン酸アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸グルコシドなどのビタミンＣ類、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類、フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類、葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類、ビオチン、ビオチシン等のビオチン類、そのほか、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、γ−オリザノール等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
中でも、好ましくはｄ−δ−トコフェリルレチノエートなどのビタミンＡ類、テトライソパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシドなどのビタミンＣ類、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、δ−トコフェロール等のビタミンＥ類であり、特に好ましくはｄ−δ−トコフェリルレチノエートなどのビタミンＡ類、アスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシドなどの水溶性ビタミンＣ類、δ−トコフェロール等のビタミンＥ類である。【００２５】
本発明で用いるビタミン類の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。ビタミン類の配合量は、皮膚外用剤全重量に基いて、通常０．１〜２９重量％、好ましくは０．５〜２５重量％、特に好ましくは１〜２０重量％であれば良い。【００２６】
美白剤としては、プラセンタ、アルブチン、システイン、エラグ酸、コウジ酸、フィチン酸、ルシノール、ハイドロキノン、オリザノール；イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、カミツレ、カンゾウ、クチナシ、クジン、コムギ、コメ、コメハイガ、コメヌカ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、茶、テルミナリア、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、トウキ、エノキ、カキ（Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ  ｋａｋｉ）、チョウジ等の植物に由来する成分、エキス及び精油などが挙げられ、好ましくはアルブチン、システイン、テルミナリアエキスである。【００２７】
本発明で用いる美白剤の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。美白剤の配合量は、皮膚外用剤全重量に基いて、通常０．１〜２９重量％、好ましくは０．５〜２５重量％、特に好ましくは１〜２０重量％であれば良い。【００２８】
抗シワ剤としては、コエンザイムＱ１０、カイネチン、グリコール酸、アルジリン、アシル化グルコサミン、コラーゲン、ヒアルロン酸、アロエエキス、海藻エキス、マロニエエキス、ローズマリーエキス、ヤグルマソウエキスなどが挙げられ、好ましくはコエンザイムＱ１０、カイネチンである。【００２９】
本発明で用いる抗シワ剤の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。抗シワ剤の配合量は、皮膚外用剤全重量に基いて、通常０．１〜２９重量％、好ましくは０．５〜２５重量％、特に好ましくは１〜２０重量％であれば良い。【００３０】
消炎鎮痛剤としては、インドメタシン、フェルビナク、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アラントイン又はそれらの誘導体、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェンなどが挙げられ、好ましくはインドメタシン、フェルビナク、サリチル酸メチルである。【００３１】
本発明で用いる消炎鎮痛剤の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。消炎鎮痛剤の配合量は、皮膚外用剤全重量に基いて、通常０．１〜２９重量％、好ましくは０．５〜２５重量％、より好ましくは１〜２０重量％、特に好ましくは１〜１５重量％であれば良い。【００３２】
抗真菌剤としては、テルビナフィン、スルコナゾール、クロトリマゾール、イソコナゾール、クロコナゾール、ミコナゾール、エコナゾール、オキシコナゾール、ブテナフィン、アモロルフィン、ネチコナゾール及びこれらの塩（例えば、酸付加塩、好ましくは硝酸、塩酸等の無機酸との塩等）や、ビホナゾール、チオコナゾール、ケトコナゾール、トルナフタート、トルシクラート、リラナフタート、シクロピロクスオラミン、エキサラミド、シッカニン、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、ピロールニトリン等が挙げられ、好ましくは塩酸テルビナフィン、硝酸スルコナゾール、クロトリマゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸クロコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、ビホナゾール、チオコナゾール、ケトコナゾール、トルナフタート、トルシクラート、リラナフタート、シクロピロクスオラミン、エキサラミド、シッカニン、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、ピロールニトリン、塩酸ブテナフィン、塩酸アモロルフィン、塩酸ネチコナゾールなどであり、より好ましくは塩酸テルビナフィン、硝酸スルコナゾールである。【００３３】
本発明で用いる抗真菌剤の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。抗真菌剤の配合量は、皮膚外用剤全重量に基いて、通常０．１〜２９重量％、好ましくは０．１〜２５重量％、より好ましくは０．１〜２０重量％、特に好ましくは０．１〜１０重量％であれば良い。【００３４】
ステロイド剤としては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ベタメタゾン、クロベタゾン、クロベタゾール、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ベクロメタゾン、フルメタゾン及びこれらのエステル誘導体（好ましくは、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ピバル酸等とのエステル誘導体）、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、ジフルプレドナートなどが挙げられ、好ましくは吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、ジフルプレドナートであり、より好ましくは酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾンである。【００３５】
本発明で用いるステロイド剤の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。ステロイド剤の配合量は、皮膚外用剤全重量に基いて、通常０．０１〜１重量％、好ましくは０．０１〜０．７重量％、特に好ましくは０．０１〜０．５重量％であれば良い。【００３６】
育毛剤としては、プロシアニジン、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化カルプロニウム、セファランチン、メントール、ヒノキチオール、Ｌ−ヒドロキシプロリン、アセチルヒドロキシプロリン、フコイダン、トウガラシチンキ、セファランチン、スエルチアニン、フラボノステロイド、ミノキシジル、ＦＧＦ−１０、ビタミンＥ類、大豆タンパク加水分解物等が挙げられる。また、本発明の育毛剤は、上記で例示した育毛剤を含有する植物成分または植物抽出物（エキス）が挙げられる。植物成分または植物抽出物（エキス）としては、エンメイソウ抽出物（エキス）、センブリ抽出物（エキス）、ミツイシコンブ抽出物（エキス）、アマチャズル抽出物（エキス）、オトギリソウ抽出物（エキス）、ゲンチアナ抽出物（エキス）、セージ抽出物（エキス）、ペパーミント抽出物（エキス）、ホップ抽出物（エキス）、ヨクイニン抽出物（エキス）、柿葉抽出物（エキス）、ジオウ抽出物（エキス）、ニンジン抽出物（エキス）、ボダイジュ抽出物（エキス）、ボタンピ抽出物（エキス）、海藻抽出物などが挙げられる。好ましくはプロシアニジン、センブリ抽出物（エキス）、ミツイシコンブ抽出物（エキス）、ニンジン抽出物（エキス）、メントール、グリチルリチン酸ジカリウム、ビタミンＥ類、大豆タンパク加水分解物、海藻抽出物である。【００３７】
本発明で用いる育毛剤の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。育毛剤の配合量は、皮膚外用剤全重量に基いて、通常０．０５〜２９重量％、好ましくは０．０５〜２５重量％、より好ましくは０．１〜２０重量％、特に好ましくは０．１〜１０重量％であれば良い。
なお、植物成分または植物抽出物（エキス）として育毛剤を配合する場合、その配合量は植物成分または植物抽出物（エキス）に含有される育毛剤の量を基準とする。【００３８】
痩身剤としては、カフェイン、アミノフィリン、テオフィリン、オクストリフィリン、ダイフィリン、ジイソブチルアミノベンゾイルオキシプロピルテオフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンなどのキサンチン類、カプサイシンなどが挙げられ、好ましくはカフェイン、カプサイシンである。【００３９】
本発明で用いる痩身剤の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。痩身剤の配合量は、皮膚外用剤全重量に基いて、通常０．００００１〜２９重量％、好ましくは０．００００１〜２５重量％、特に好ましくは０．００００１〜２０重量％であれば良い。
このうち、痩身剤としてカフェインを配合する場合の配合量は、皮膚外用剤全重量に基づいて、通常０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％であればよい。また、痩身剤としてカプサイシンを配合する場合の配合量は、皮膚外用剤全重量に基づいて、通常０．００００１〜０．０１重量％、好ましくは０．００００１〜０．００１重量％であればよい。【００４０】
鎮痒剤としては、クロタミトン、クロルフェニラミン又はその塩（例えば、酸付加塩、好ましくは、マレイン酸等の有機酸との塩等）、ジフェンヒドラミン又はその塩（例えば、酸付加塩、好ましくは、塩酸等の無機酸やサリチル酸等の有機酸との塩等）サリチル酸、ノニル酸ワニリルアミド、メキタジン、カンフル、チモール、オイゲノール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、コンフリーエキス、シソエキスなどが挙げられ、好ましくはクロタミトン、ジフェンヒドラミン又はその塩（例えば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン）である。【００４１】
本発明で用いる鎮痒剤の配合量は、特に制限されないが、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができる。鎮痒剤の配合量は、皮膚外用剤全重量に基いて、通常０．００１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１５重量％、特に好ましくは０．０１〜１０重量％であれば良い。【００４２】
その他、局所麻酔剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、角質軟化剤、保湿剤、収斂剤、抗酸化剤、発毛抑制剤としては以下のものが挙げられる。【００４３】
局所麻酔剤：リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、ユーカリ油、オイゲノール、カンフル、ハッカ油など。【００４４】
抗菌剤：イソプロピルメチルフェノール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化デカリニウム、トリクロサン、トリクロロカルバニリドなど。【００４５】
抗ウイルス剤：アシクロビル、ペンシクロビルなど。【００４６】
角質軟化剤：イソプロピルアルコール、プロパノール、ブタノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、炭酸プロピレン、ヘキシルドデカノール、アラントイン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、トリエタノールアミン、ジイソプロピルアジペート、エチルラウリレート、ラノリン、脂肪酸ジアルキロールアミド、尿素、イオウ、レゾルシン、フィチン酸、乳酸、乳酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど。【００４７】
保湿剤：１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリエチレングリコール、ジグリセリントレハロース、ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンなどの高分子化合物、グリシン、アスパラギン酸、アルギニン等のアミノ酸、乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の天然保湿因子、カミツレエキス、アロエエキス、アロエベラエキス、ハマメリスエキス、ローズマリーエキス、タイムエキス、チャエキス、シソエキスなどの植物抽出エキスなど。【００４８】
収斂剤：クエン酸、酒石酸、乳酸、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、アルミニウムフェノールスルホン酸、パラフェノールスルホン酸亜鉛、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アルミニウムクロロヒドロオキシドなど。【００４９】
抗酸化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（以下、エデト酸ナトリウムとも言う）、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウムなど。【００５０】
発毛抑制剤：イソフラボン、ヒオウギエキス、ドクダミエキス、イリス根エキス、パパイン酵素など。【００５１】
これら局所麻酔剤、鎮痒剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、角質軟化剤、保湿剤、収斂剤、抗酸化剤、発毛抑制剤の配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、望ましくは薬学上許容される上限配合量を限度に適宜選択使用することができる。具体的には、皮膚外用剤全重量に基いて、通常０．１〜２９重量％、好ましくは０．５〜２５重量％、特に好ましくは１〜２０重量％であれば良い。【００５２】
本発明の皮膚外用剤の調製方法は、特に制限されず、通常の皮膚外用剤を調製するのに必要な各種成分などを適宜選択、配合して、常法により調製することができる。【００５３】
以下に、本発明の好ましい皮膚外用剤の態様を例示するが、これらに限定するものではない。【００５４】
本発明の皮膚外用剤の１態様は、薬効成分として消炎鎮痛剤（例えば、インドメタシン、フェルビナク、サリチル酸メチル等）を０．５〜２０重量％含有し、１〜４重量％のリン脂質、５５〜６５重量％のエタノール、および３０〜４０重量％の水を含有する、皮膚外用剤である。【００５５】
本発明の皮膚外用剤の別の１態様は、薬効成分として抗真菌剤（例えば、テルビナフィン、スルコナゾール又はこれらの塩、好ましくは塩酸テルビナフィン、硝酸スルコナゾール等）を０．５〜５重量％含有し、１〜４重量％のリン脂質、５５〜６５重量％のエタノール、および３０〜４０重量％の水を含有する、皮膚外用剤である。【００５６】
本発明の皮膚外用剤の別の１態様は、薬効成分としてステロイド剤（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン又はこれらのエステル誘導体、好ましくは、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン等）を０．０１〜１重量％含有し、１〜４重量％のリン脂質、５５〜６５重量％のエタノール、および３０〜４０重量％の水を含有する、皮膚外用剤である。【００５７】
本発明の皮膚外用剤の別の１態様は、薬効成分として育毛剤（例えば、ニンジン抽出物（エキス）、メントール、グリチルリチン酸ジカリウム、ビタミンＥ類、大豆タンパク加水分解物等）を０．００１〜１重量％含有し、１〜４重量％のリン脂質、７０〜８３重量％のエタノール、および１５〜２５重量％の水を含有する、皮膚外用剤である。【００５８】
本発明の皮膚外用剤の更なる１態様は、薬効成分として痩身剤（例：カフェイン、カプサイシン）を０．０００１〜５重量％含有し、１〜４重量％のリン脂質、５５〜８３重量％のエタノール、および１５〜４３重量％の水を含有する、皮膚外用剤である。【００５９】
本発明の皮膚外用剤の更なる１態様は、薬効成分として鎮痒剤（例えば、クロタミトンや、ジフェンヒドラミン又はその塩、好ましくはクロタミトン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等）を０．０１〜１０重量％含有し、１〜４重量％のリン脂質、６０〜８３重量％のエタノール、および１５〜２５重量％の水を含有する、皮膚外用剤である。【００６０】
また、本発明の皮膚外用剤の外皮への適用量や用法は特に制限されず、通常、一日数回、適量を皮膚等の外皮に塗布するなどして用いることができる。【００６１】
本発明の皮膚外用剤は、種々の形態に調製することができる。例えば、液剤（油状、ローション状、乳液状、エアゾール状を含む）、ゲル剤（液晶、マイクロエマルジョン、リポソームを含む）などの剤型が挙げられ、特に液剤（油状、ローション状、乳液状を含む）、ゲル剤（液晶、マイクロエマルジョン、リポソームを含む）に適用すると有用である。【００６２】
本発明の皮膚外用剤は、医薬品又は医薬部外品、化粧品のいずれの範疇に属するものであってもよいため、様々な用途に用いることができる。本発明の皮膚外用剤の用途としては、例えば、水虫、ニキビ等を治療するための感染性皮膚疾患治療剤又は抗菌剤、湿疹、かぶれ、乾燥性そう痒症、乾皮症、しもやけ、あせも等痒みや炎症を治療するための皮膚炎治療剤又は鎮痒剤、切傷、擦傷、靴擦れ、かき傷、さし傷、火傷、化膿性創傷、痔、ひび、あかぎれ等の治療促進や悪化防止のための殺菌消毒剤や損傷治癒剤、口唇炎、口角炎、口唇のひびわれ、ただれなどを治療するための口唇用治療剤、手指のあれ、ひじ・ひざ・かかと・くるぶし等の角化症、さめ肌を治療するための角質軟化剤、消炎鎮痛剤、蚊、虻、蜂などによる虫刺されの治療剤などの医薬品、育毛・発毛促進・増毛等の頭皮用剤、、皮膚の乾燥・しもやけ・ひび・あかぎれ・かぶれ等の予防、美白、腋臭抑制などに用いる医薬部外品（例えば、手荒れ、肌荒れ、唇の荒れ、日焼け後のほてり、肌を整える、唇のきめを整える、皮膚・唇をすこやかに保つ、皮膚・唇にうるおいを与える、皮膚・唇を保護する等に使用される）、保湿、角質軟化などに用いる化粧品（例えば、手荒れ、肌荒れ、唇の荒れ、日焼け後のほてり、しわ・たるみの予防・改善、肌を整える、唇のきめを整える、皮膚・唇をすこやかに保つ、皮膚・唇にうるおいを与える、皮膚・唇を保護する等に使用される）等が好適な用途として例示できるが、特にこれらに制限されない。本発明の皮膚外用剤は薬効成分の経皮吸収性を顕著に高めることができるので、薬効成分の吸収が特に必要とされる製剤への適用が特に好ましく、水虫、ニキビ等を治療するための感染性皮膚疾患治療剤（抗真菌剤、抗アクネ剤等）、痒みや炎症を治療するための皮膚炎治療剤（鎮痒剤、ステロイド剤等）、虫刺されの治療剤、消炎鎮痛剤、育毛・発毛促進・増毛等の頭皮用剤が特に好ましい。【００６３】
本発明の皮膚外用剤は、保存安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の経皮吸収促進効果を損なわない量的及び質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品または化粧品分野において一般的に用いられる各種の成分、例えば基剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料等を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、または２種以上を任意に組み合わせて配合することができる。【００６４】
基剤：パラフィン、ゲル化炭化水素、オゾケライト、セレシン、ワセリン、ハードファット、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等の脂肪酸、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル（トリオクタノイン）等のトリ脂肪酸グリセリド、高重合メチルポリシロキサン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）・メチルポリシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルセチルオキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルステアロキシシロキサン共重合体、アクリル酸アルキル共重合体メチルポリシロキサンエステル、架橋型メチルポリシロキサン、架橋型メチルフェニルポリシロキサン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン等の重合型シリコーン、エチレングリコールモノアセタート、エチレングリコールジアセタート、トリエチレングリコールジアセタート、ヘキシレングリコールジアセタート、及び２−メチル−２−プロペン−１，１−ジオールジアセタート等のグリコールアセタート、トリエチレングリコールジバレラート、２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオールモノイソブチラート、２，２，４−トリメチル−１，３−ペンタンジオールジイソブチラート等のグリコールエステル、エチレングリコールジアクリラート、ジエチレングリコールジアクリラート、プロピレングリコールモノアクリラート、２，２−ジメチル−トリメチレングリコールジアクリラート、及び１，３−ブチレングリコールジアクリラート等のグリコールアクリラート、エチレングリコールジニトラート、ジエチレングリコールジニトラート、トリエチレングリコールジニトラート、及びプロピレングリコールジニトラート等のグリコールジニトラート、２，２′−［１，４−フェニレンジオキシ］ジエタノール、ジオキサン、ブチレングリコールアジピン酸ポリエステルなど。【００６５】
界面活性剤：ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリン脂肪酸類、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体、モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル、グリセリンアルキルエーテル、アルキルグルコシド、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ステアリルアミン、オレイルアミンなど。【００６６】
増粘剤：グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、デキストラン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチンなど。【００６７】
保存剤：安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなど。【００６８】
ｐＨ調整剤：無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、コハク酸ナトリウム、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジンなど）など。【００６９】
これらの成分は１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。またそれらの配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、望ましくは薬学上許容される上限配合量を限度に適宜選択使用することができる。具体的には、皮膚外用剤全重量に基いて、通常０．１〜２９重量％、好ましくは０．５〜２５重量％、特に好ましくは１〜２０重量％であれば良い。【００７０】
これら本発明の皮膚外用剤は、用いる製剤形態に応じて、1日あたり１回から数回に分けて、公知あるいは慣用されている用法・用量にて使用することができる。【００７１】
さらに本発明は、皮膚外用剤におけるリン脂質の酸価上昇抑制方法をも包含する。本発明の方法において、皮膚外用剤におけるリン脂質の酸価上昇抑制方法は、リン脂質に、エタノールおよび水を共存させることによって達成できる。別法として、本発明の皮膚外用剤における酸価上昇抑制方法は、リン脂質に、エタノールおよび水、並びにグリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンからなる群より選択される成分の１種または２種以上を共存させることによっても達成できる。【００７２】
本発明の方法において、リン脂質は前記皮膚外用剤で用いたものと同様である。リン脂質、エタノールおよび水の配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、皮膚外用剤全重量に基いてリン脂質は通常０．０１〜１５重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、特に好ましくは０．１〜８重量％、エタノールは通常５５〜８３重量％、好ましくは５５〜８０重量％、より好ましくは５５〜７５重量％、特に好ましくは６０〜７５重量％、水は通常１５〜４３重量％、好ましくは２０〜４０重量％、特に好ましくは２０〜３５重量％である。また、グリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンは、１種又は２種以上を組み合わせて使用でき、グリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンの合計量が、皮膚外用剤全重量に基いて１〜２９重量％、好ましくは１〜２０重量％、特に好ましくは１〜１０重量％であればよいが、本発明の効果を奏すれば特に制限されない。【００７３】
さらに本発明は、皮膚外用剤における薬効成分の経皮吸収性を向上させるための方法をも包含する。本発明の方法において、皮膚外用剤における薬効成分の経皮吸収性の向上は、薬効成分に、リン脂質、エタノールおよび水を共存させることによって達成できる。別法として、本発明の皮膚外用剤における薬効成分の経皮吸収性の向上は、薬効成分に、リン脂質、エタノールおよび水、並びにグリコール、グリコールエーテル、グリセリンおよびジグリセリンからなる群より選択される成分の１種または２種以上を共存させることによって達成できる。
【実施例】
【００７４】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではない。なお、配合量は特に単位の記載のないものについては、すべて重量％を表す。【００７５】
試験例１  酸価評価試験
本発明の皮膚外用剤におけるリン脂質の酸価上昇の効果について試験を行なった。
表１に示す処方に従い、各製剤（皮膚外用剤）を調製した。これら各製剤の酸価を衛生試験法・注解２０００、２．１．４．３変質試験、３）酸価試験法を用いて（１）調製直後、（２）５０℃恒温槽２週間保管後（褐色スクリュー管に１０ｍｌ充填、アルミ遮蔽）、（３）紫外線７２時間照射後（透明アンプル管に１０ｍｌ充填）について測定した。各酸価の測定値は、大豆リン脂質１ｇ中に含有される脂肪酸を中和するのに要する水酸化カリウムのｍｇで表す。紫外線照射は、光安定性試験装置（「Ｌｉｇｈｔ−Ｔｒｏｎ  ＬＴ−１２０  Ｄ３ＣＪ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、Ｄ６５ランプを光源として、２５℃の下、０．５万ｌｘの光を照射し、試験溶液を積算照射量３６万ｌｘ・ｈｒの光に曝光した。
結果を表１に示す。【００７６】
【表１】
2008047680.tif 000002
【００７７】
５０℃においては、比較例１〜４では調製直後の値から０．１５〜１．３６上昇しているが、実施例１〜３はいずれも０．０５以下と酸価の上昇はほとんど見られなかった。また紫外線においても、比較例３、４では酸価は上昇したが、実施例２、３ではほとんど上昇しなかった。【００７８】
試験例２  酸価評価試験
更に、皮膚外用剤に、グリコール、グリコールエーテル、グリセリン、ジグリセリンを加えることによる、皮膚外用剤におけるリン脂質の酸価上昇の効果について試験を行なった。
表２に示す処方に従い、各製剤（皮膚外用剤）を調製した。これら各製剤の酸価を試験例１と同様に、衛生試験法・注解２０００、２．１．４．３変質試験、３）酸価試験法を用いて（１）調製直後、（２）５０℃恒温槽２週間保管後（褐色スクリュー管に１０ｍｌ充填、アルミ遮蔽）について測定した。各酸価の測定値は、大豆リン脂質１ｇ中に含有される脂肪酸を中和するのに要する水酸化カリウムのｍｇで表す。
結果を表２に示す。【００７９】
【表２】
2008047680.tif 000003
【００８０】
５０℃においては、比較例５および６では調製直後の値から０．３９５〜０．４３上昇しているが、実施例４〜７はいずれも０．１０９以下と酸価の上昇はほとんど見られず、よって、５０℃２週間後／調製直後の比率は、比較例５および６では１．３２５以上と上昇したのに対して、実施例４〜７は１．１３５以下であった。【００８１】
従って、各種の大豆リン脂質、並びにグリコール、グリコールエーテル、グリセリン、ジグリセリンを使用した実施例４〜７においても、比較例５及び６と比較して酸価の上昇が抑制されていた。【００８２】
このように、各実施例ではリン脂質の酸価上昇がほぼ抑制されており、本発明の皮膚外用剤は製剤を安定化できることから有用性が高い。【００８３】
試験例３  経皮吸収性試験
本発明の皮膚外用剤における、薬効成分の経皮吸収性の効果について試験を行なった。
表３に示す処方に従い、リン脂質、硝酸スルコナゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジブカイン、メントールおよびカンフルを、エタノール、プロピレングリコール（比較例８ではさらにエトキシジグリコール）に溶解し、別途加温した精製水と混合して調製した製剤（皮膚外用剤）について、縦型のＦｒａｎｚセルのリザーバー側に３０％エタノール水溶液１０ｍＬを入れ、へアレスマウス（系統：ＨＲ−１、７週令、雄）の脂肪を除去した全層皮膚をセルの間に固定した後、ドナー側に試験薬剤を１ｍＬ添加した。試験薬剤添加２４時間後にリザーバー側からサンプリングし、直ちにＨＰＬＣにて硝酸スルコナゾールを定量した。
結果を表３に示す。【００８４】
【表３】
2008047680.tif 000004
【００８５】
比較例７、８から、経皮吸収を促進することが知られているエトキシジグリコールを用いるよりも、エタノール含量が高いほうが１０倍以上の透過量になっていることから、エタノールは高濃度含有することが好ましいことが見て取れる。さらに実施例８では、比較例７のさらに２倍以上の透過量を示していることから、大豆リン脂質を含むことにより、経皮吸収性が顕著に改善していることがわかった。
このように、実施例８は経皮吸収性に優れた皮膚外用剤であり、薬効成分の薬理効果を十分に期待することができることから、特に有用である。【００８６】
試験例４  経皮吸収性試験
試験例３と同様に、本発明の皮膚外用剤における、薬効成分の経皮吸収性の効果について試験を行なった。
表４〜９に示す処方に従い調製した各試験製剤（皮膚外用剤）の経皮吸収性を測定した。縦型のＦｒａｎｚセルのリザーバー側に各リザーバー溶液１０ｍＬを入れ、へアレスマウス（系統：ＨＲ−１、７週令、雄）の脂肪を除去した全層皮膚をセルの間に固定した後、ドナー側に各試験製剤を１ｍＬ添加した。各試験製剤添加２４時間後にリザーバー側からサンプリングし、直ちにＨＰＬＣにて塩酸テルビナフィン、ジフェンヒドラミン、フェルビナク、ｌ−メントール、吉草酸酢酸プレドニゾロン及びクロタミトンを定量した。
結果を表４〜９に示す。【００８７】
抗真菌剤：
【表４】
2008047680.tif 000005
【００８８】
鎮痒剤：
【表５】
2008047680.tif 000006
【００８９】
鎮痒剤：
【表６】
2008047680.tif 000007
【００９０】
消炎鎮痛剤：
【表７】
2008047680.tif 000008
【００９１】
育毛剤：
【表８】
2008047680.tif 000009
【００９２】
ステロイド剤：
【表９】
2008047680.tif 000010
【００９３】
実施例と比較例をそれぞれ比較すると、本発明の皮膚外用剤（実施例９〜１９）は、比較例と比べて、いずれも高い経皮吸収性を示した。
このように、本発明の皮膚外用剤は薬効成分の経皮吸収性の促進に優れており、薬効成分の薬理効果を十分に期待することができ、且つ本発明の皮膚外用剤を用いることにより、リン脂質の酸価上昇を抑制することで製剤安定性が向上することから、特に有用である。【００９４】
以下に製剤実施例を挙げるが、これらに限定されない。なお、以下の製剤例中の配合量は、特に単位の記載のないものについてはすべて重量％を表す。【００９５】
製剤例１：消炎鎮痛剤（液剤）
【表１０】
2008047680.tif 000011
【００９６】
製剤例２：消炎鎮痛剤（液剤）
【表１１】
2008047680.tif 000012
【００９７】
製剤例３：抗真菌剤（液剤）
【表１２】
2008047680.tif 000013
【００９８】
製剤例４：抗真菌剤（液剤）
【表１３】
2008047680.tif 000014
【００９９】
製剤例５：育毛剤（液剤）
【表１４】
2008047680.tif 000015
【０１００】
製剤例６：ステロイド剤（ゲル剤）
【表１５】
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【０１０１】
製剤例７：消炎鎮痛剤（スプレー剤）
【表１６】
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【０１０２】
製剤例７の消炎鎮痛剤は、ポンプ容器などでミストとして、或いはジメチルエーテルやＬＰＧのような噴射剤により噴射させて使用できる。【０１０３】
製剤例８：消炎鎮痛剤（ローション剤）
【表１７】
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【０１０４】
製剤例９：痩身剤（ローション剤）
【表１８】
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【０１０５】
製剤例１０：ステロイド剤（ローション剤）
【表１９】
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【産業上の利用可能性】
【０１０６】
本発明の皮膚外用剤は、リン脂質の酸価上昇を抑制することができるため、皮膚外用剤の製剤安定性の向上を期待することができる。また、該皮膚外用剤および薬効成分を含有する本発明の皮膚外用剤は該薬効成分の経皮吸収性を顕著に向上することができるため、薬効成分の肌への効率的な浸透を期待することができ、工業的利用価値が高い。
【国際調査報告】
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