(57)【要約】Ｐ２Ｘ４受容体拮抗剤である、次の一般式（Ｉ）、2009022731.tif 000031（式中、Ｂは置換基を有していても良いアリール基等を表し、  Ｙは二重結合を有していても良い炭素数１〜５のアルキレンを表し、  ＺはＯ、Ｓ等を表し、  Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基等を表し、  Ｒ４は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基等を表し、  Ｐ及びＱは同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基等を表し、  Ｗは炭素数１〜８のアルキル基等を表し、  そしてｎ及びｍは、同一又は異なっていても良く１又は２を表す。）  で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩を神経因性疼痛の予防又は治療剤として使用する。
2009022731.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
2009022731.tif 000030
（式中、Ｂは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｙは二重結合を有していても良い炭素数１〜５のアルキレンを表し、
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）又は結合手を表し、ここでＲ５は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、又は３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｐ及びＱは同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は複素環基を表し、
Ｗは炭素数１〜８のアルキル基又は３〜７員環のシクロアルキル基を表すか、又はＰとＷがフェニル基の２、３位又は３、４位にあるとき、ＰとＷが一緒になってプロピレン又はテトラメチレンを表し、
そしてｎ及びｍは、同一又は異なっていても良く１又は２を表す。）
で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｂが置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基（アルキル部分の炭素数は１〜８）、炭素数２〜９のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２〜９のアルキルカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基及び炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基又はチエニル基である請求の範囲１記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｂが置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基（アルキル部分の炭素数は１〜８）、炭素数２〜９のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２〜９のアルキルカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基及び炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基である請求の範囲１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｐ及びＱが同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数１〜８のアルコキシ基である請求の範囲１〜３の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｐ及びＱが共に水素原子である請求の範囲１〜３の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｗが炭素数３〜６のアルキル基である請求の範囲第１〜５の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｗがｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はイソブチル基である請求の範囲１〜５の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
ｎ及びｍが１である請求の範囲１〜７の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｙがメチレンである請求の範囲１〜８の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＺがＯ又はＳである請求の範囲１〜９の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子である請求の範囲１〜１０の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である請求の範囲１〜１１の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４が水素原子である請求の範囲１〜１１の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４が水素原子で、Ｙがメチレンで、ＺがＯ又はＳで、Ｂが置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、スルファモイル基及び炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基である請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−プロピルフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−インダン−５−イル−ピペラジン、１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（イソプロピルスルファモイル）フェノキシメチル］ピペラジン、２−（４−クロロフェニルスルファニルメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン、１−（３−イソプロピルフェニル）−２−［４−（イソプロピルスルファモイル）フェノキシメチル］ピペラジン及び１−（４−イソプロピルフェニル）−２−（４−フェノキシフェノキシメチル）ピペラジンから選択される化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求の範囲１〜１５の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤。
【請求項１７】
請求の範囲１〜１５の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有するフェニルピペラジン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＰ受容体はイオンチャネル型受容体のＰ２ＸファミリーとＧ蛋白質共役型受容体のＰ２Ｙファミリーに大別され、現在までそれぞれ７種類（Ｐ２Ｘ１−７）、８種類（Ｐ２Ｙ１，２，４，６，１１−１４）のサブタイプが報告されている。
Ｐ２ＸファミリーのサブタイプであるＰ２Ｘ４受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ  Ｎｏ．Ｘ８７７６３）は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。
（Ｂｕｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）ＥＭＢＯ  Ｊ．１５：５５−６２（非特許文献１）、Ｓｅｇｕｅｌａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８−４５５（非特許文献２）、Ｂｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３７５：１２９−１３３（非特許文献３）、Ｓｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：３６８４−３７８８（非特許文献４）及びＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２２０：１９６−２０２（非特許文献５））
さて、神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、脊髄損傷、帯状疱疹、三叉神経痛などによって引き起こされる。
最近、井上らは異痛症（アロディニア）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使い神経因性疼痛におけるＰ２Ｘ受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現するＰ２Ｘ４受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（特にアロディニア）が誘発されることを発表している。
（Ｍ．Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ，４２４，７７８−７８３（非特許文献６）、Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ａ．Ｍ．Ｃｏｕｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎａｔｕｒｅ，４３８，１０１７−１０２１（非特許文献７）及び米国特許公開  ２００５００７４８１９（特許文献１））
従って、Ｐ２Ｘ４受容体の働きを阻害する物質は、神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
一方、ＷＯ  ２００４／０８５４４０（特許文献２）には、
次の一般式（Ａ）、
2009022731.tif 000003
（式中、Ｒ１がハロゲンで、かつＲ２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５であるか又はＲ１が水素で、かつＲ２がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２−ＯＲ３，ＳＯ２−ＮＲ４Ｒ５である。）
で表されるベンゾフロ−１，４−ジアゼピン−２−オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
また、最近イミプラミン等の三環系抗うつ剤がＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。（ＷＯ  ２００７／０４９８２５（特許文献３））
また同じく抗うつ剤であるパロキセチンもＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。（第４９回日本神経化学大会（２００６年）プログラム講演抄録Ｐ３−Ｎ−１１４（非特許文献８））
ところで、パロキセチンなどのＳＳＲＩは単剤投与においては重篤な副作用の少ない化合物であることが知られている。しかしながら、それはあくまでも従来使用されてきた三環系抗うつ剤と比較した場合であり、比較的に程度の軽い副作用の発現率は決して低いとは言い難い。そのなかでも、中枢作用に起因すると考えられており、かつ重篤なものに自殺リスクの上昇がある。米国で１９９０年くらいから「ＳＳＲＩを服用中に強い自殺願望が起きた例があった」との報告があり、「ＳＳＲＩの服用により自殺した」などとする訴訟も相次いだ。厚生労働省もこれを受けてパロキセチンの添付文書に「若年の成人で自殺行動のリスクが高くなる可能性が報告されており、投与する場合は注意深く観察すること」との記載を加えるよう指導を行なった。ＳＳＲＩの作用を鎮痛作用と分離することは、これらの自殺リスクの上昇という社会的な問題ともなりうる副作用を切り離すことで、より安全に鎮痛作用を得ることができることを意味する。
一方、本発明者らもＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する三環系化合物に関する特許を出願している。（ＷＯ  ２００７／０７２９７４（特許文献４）、ＷＯ  ２００７／０７４９４０（特許文献５）及びＷＯ  ２００８／０２３８４７（特許文献６））
ＷＯ  ２００５／０３７８０３（特許文献７）及びＷＯ  ２００４／０８９９１５（特許文献８）にはレニン阻害作用を有する下記の化合物（Ｂ）、（Ｃ）等の記載がある。
2009022731.tif 000004
しかしながら上記化合物（Ｂ）及び（Ｃ）がＰ２Ｘ４受容体拮抗作用あるいは神経因性疼痛の抑制作用を有する旨の記載はこれらの文献にはない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は下記の一般式（Ｉ）で表されるピペラジン誘導体、これを有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤及び神経因性疼痛の予防又は治療剤を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
2009022731.tif 000005
（式中、Ｂは置換基を有していても良いアリール基又は複素環基を表し、
Ｙは二重結合を有していても良い炭素数１〜５のアルキレンを表し、
ＺはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）又は結合手を表し、ここでＲ５は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、３〜７員環のシクロアルキル基、又は３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｐ及びＱは同一又は異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基又は複素環基を表し、
Ｗは炭素数１〜８のアルキル基又は３〜７員環のシクロアルキル基を表すか、又はＰとＷがフェニル基の２、３位又は３、４位にあるとき、ＰとＷが一緒になってプロピレン又はテトラメチレンを表し、
そしてｎ及びｍは、同一又は異なっていても良く１又は２を表す。）
で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤に関する。
さらにまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩のうち、本発明化合物としては、以下の化合物又はその薬理学的に許容される塩が好ましい。
（１）Ｂが置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基（アルキル部分の炭素数は１〜８）、炭素数２〜９のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２〜９のアルキルカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基及び炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基、ナフチル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基又はチエニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（２）Ｂが置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜８のアルキルアミノ基、炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基（アルキル部分の炭素数は１〜８）、炭素数２〜９のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素数２〜９のアルキルカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基及び炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３）Ｐ及びＱが同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、又は炭素数１〜８のアルコキシ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）若しくは（２）記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（４）Ｐ及びＱが共に水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（３）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５）Ｗが炭素数３〜６のアルキル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（４）の何れかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６）Ｗがｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はイソブチル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（４）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（７）ｎ及びｍが１である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（６）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（８）Ｙがメチレンである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（７）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（９）ＺがＯ又はＳである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（８）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（１０）Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（９）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（１１）Ｒ４が水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１０）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（１２）Ｒ４が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１０）の何れかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（１３）Ｒ４が水素原子で、Ｙがメチレンで、ＺがＯ又はＳで、Ｂが置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、シアノ基、水酸基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、スルファモイル基及び炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基から選択されるものを１〜３個有していても良いフェニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
（１４）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−プロピルフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピペラジン、２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（インダン−５−イル）ピペラジン、１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（イソプロピルスルファモイル）フェノキシメチル］ピペラジン、２−（４−クロロフェニルスルファニルメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン、１−（３−イソプロピルフェニル）−２−［４−（イソプロピルスルファモイル）フェノキシメチル］ピペラジン及び１−（４−イソプロピルフェニル）−２−（４−フェノキシフェノキシメチル）ピペラジンから選択される化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
本明細書中において、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
複素環基としては、ベンゾフラニル基、１，３−ベンゾ［ｄ］ジオキソール基、キノリル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、チエニル基又はピリジル基等が挙げられる。
炭素数１〜５のアルキレンとしては、プロピレン、エチレン、メチレン等の炭素数１〜３のアルキレンが挙げられ、好ましくはメチレンが挙げられる。
二重結合を有していても良い炭素数１〜５のアルキレンとしては、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
３〜７員環のシクロアルキル基としては、シクロヘキシル基又はシクロペンチル基等が挙げられる。
３〜７員環のシクロアルキル基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、シクロプロピルメチル基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
炭素数１〜８のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基又はエチルアミノ基等が挙げられる。
炭素数２〜１６のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ等が挙げられる。
炭素数６〜１２のアリールオキシ基としては、フェノキシ基等が挙げられる。
アリールアルキルオキシ基（アルキル部分の炭素数は１〜８）としては、ベンジルオキシ基等が挙げられる。
炭素数２〜９のアルコキシカルボニル基としては、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
炭素数２〜９のアルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル基等が挙げられる。
炭素数１〜８のアルキルスルファモイル基としては、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル、プロピルスルファモイル又はイソプロピルスルファモイル基等が挙げられる。
炭素数２〜１６のジアルキルスルファモイル基としては、ジメチルスルファモイル基等が挙げられる。
炭素数２〜８のアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基等が挙げられる。
炭素数１〜８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
１〜３のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルコキシ基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基又はｔ−ブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基又は２−フルオロエトキシ基等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えばシュウ酸塩、塩酸塩等が挙げられる。
また本発明化合物には、幾何異性体や光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
次に上記一般式（Ｉ）で表される化合物で、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈで、ｎ＝ｍ＝１である化合物について、その合成スキームを以下に示す。
2009022731.tif 000006
（１）Ｙ−ＺがＣＨ２Ｏで表される化合物
Ｙ−ＺがＣＨ２Ｏで表される化合物（ｈ）は下記のＡ法によって製造される。
Ａ法
2009022731.tif 000007
2009022731.tif 000008
（式中、Ｔは炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒａはベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の保護基を表し、Ｒｂはメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基等を表し、Ｒｃは水素原子を除くＲ４を表し、そして、Ｐ，Ｑ，Ｗ及びＢは前記と同じ。）
１）出発原料（ａ）は、公知の方法（Ｅ．Ｗｏｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，６２５７、Ｃｏｒｓｉｃｏ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．，Ｓｃｉ．，１９８４，３９，４５０、ＷＯ２００３／０１５７８４など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）第１工程
出発原料（ａ）の還元反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、キシレン等の反応に関与しない溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤により行われる。この場合、反応温度は０℃〜８０℃である。
３）第２工程
一般式（ｂ）の化合物の一般式（ｄ）の化合物への変換は、トルエン、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下、一般式（ｃ）で表されるスルホニルクロリドを反応させることにより得ることができる。または、ピリジンを溶媒兼塩基として用いることができる。
４）第３工程
一般式（ｄ）の化合物の一般式（ｆ）の化合物への変換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等の反応に関与しない溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、一般式（ｅ）で表されるフェノール、ヘテロアリールアルコールを反応させることにより得ることができる。この場合、反応温度は２０℃〜８０℃である。
５）第４工程
一般式（ｆ）の化合物のアミノ基の保護基（Ｒａ）の脱離は、通常の方法により行うことができる。例えば、保護基がベンジル基の場合、１，２−ジクロロエタン等の反応に関与しない溶媒中、クロロギ酸  １−クロロエチルを用いる方法で得ることができる。または、メタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒中、パラジウム−炭素等を触媒として接触水素添加する方法で得ることができる。
６）第５工程
一般式（ｇ）の化合物の一般式（ｈ）の化合物への変換は、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中、ケトンまたはアルデヒドとイミンを形成させ、そのものをトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等で還元することにより得ることができる。
また、発明化合物でもあり、中間原料ともなる化合物（ｆ）は下記のＢ法によっても製造することができる。
Ｂ法
2009022731.tif 000009
（式中、Ｘは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、そしてＲａ、Ｐ，Ｑ，Ｗ及びＢは前記と同じ。）
１）出発原料（ｉ）は、公知の方法（ＷＯ２００４／０８９９１５など）及びそれに準じる方法により合成することができる。
２）第１工程
一般式（ｉ）の化合物の一般式（ｊ）の化合物への変換は、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジボラン等の還元剤により行われる。
３）第２工程
一般式（ｊ）の化合物の一般式（ｆ）の化合物への変換は、トルエン、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム、ヘキサメチルジシラザン  リチウム等の塩基と、パラジウム  ビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）などの触媒存在下、一般式（ｋ）で表されるアリールハライドを反応させることにより得ることができる。この場合、反応温度は６０℃〜１００℃である。
または、パラジウム  ビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）の代わりに、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）や酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルや２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル等のリガンドを組み合わせることもできる。
（２）Ｙ−ＺがＣＨ２Ｓで表される化合物
Ｙ−ＺがＣＨ２Ｓで表される化合物（ｐ）は下記のＣ法によって製造される。
Ｃ法
2009022731.tif 000010
（式中、Ｒａ，Ｒｂ，Ｒｃ，Ｐ，Ｑ，Ｗ及びＢ前記と同じ。）
１）出発原料（ｄ）は、前記Ａ法のとおり合成することができる。
２）第１工程
一般式（ｄ）の化合物の一般式（ｏ）の化合物への変換は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基存在下、一般式（ｎ）で表されるチオールを反応させることにより得ることができる。
３）第２工程
一般式（ｏ）の化合物のアミノ基の保護基（Ｒａ）の脱離は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
４）第３工程
一般式（ｐ）の化合物の一般式（ｑ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
３．Ｙ−ＺがＣＨ２ＮＲ５で表される化合物
Ｙ−ＺがＣＨ２ＮＲ５で表される化合物（ｖ）は、下記のＤ法によって製造される。
Ｄ法
2009022731.tif 000011
2009022731.tif 000012
（式中、Ｒａ，Ｒｃ，Ｒ５，Ｐ，Ｑ，Ｗ及びＢは前記と同じ。）
１）出発原料（ｒ）は、公知の方法（ＷＯ２００３／０１５７８４など）、及びそれに準じる方法により合成することができる。
２）第１工程
出発原料（ｒ）の一般式（ｔ）の化合物への変換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の反応に関与しない溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の塩基と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等の縮合剤と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下、一般式（ｓ）で表されるアミンと縮合することにより得ることができる。この場合、反応温度は０℃〜２０℃である。
３）第２工程
一般式（ｔ）の化合物のアミノ基の保護基（Ｒａ）の脱離は、通常の方法により行うことができる。例えば、保護基がベンジル基の場合、１，２−ジクロロエタン等の反応に関与しない溶媒中、クロロギ酸  １−クロロエチルを用いる方法で得ることができる。またはメタノール、エタノール等の反応に関与しない溶媒中、パラジウム−炭素等を触媒として接触水素添加する方法で得ることができる。
４）第３工程
一般式（ｕ）の化合物の一般式（ｖ）の化合物への変換は、テトラヒドロフラン、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシアルミニウムナトリウム、ジボラン等の還元剤により行われる。
５）第４工程
一般式（ｖ）の化合物の一般式（ｗ）の化合物への変換は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
また上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することもできる。
斯くして得られた本発明化合物例を次に示す。
（化合物例１）
2009022731.tif 000013
（式中、Ｂ，Ｚ，Ｙ，Ｗ，Ｐ，Ｑ，Ｒ４、ｍ及びｎは表１〜３記載の通り）
【表１】
2009022731.tif 000014
【表２】
2009022731.tif 000015
【表３】
2009022731.tif 000016
（化合物２）
2009022731.tif 000017
（式中、Ｂ，Ｚ，Ｙ，Ｗ，Ｐ，Ｑ及びＲ４は表４〜６記載の通り）
【表４】
2009022731.tif 000018
【表５】
2009022731.tif 000019
【表６】
2009022731.tif 000020
（化合物３）
2009022731.tif 000021
（式中、Ｂ，Ｚ，Ｙ，Ｗ，Ｐ，Ｑ，Ｒ４，ｍ及びｎは表７及び８記載の通り）
【表７】
2009022731.tif 000022
【表８】
2009022731.tif 000023
（化合物４）
2009022731.tif 000024
（式中、Ｂ，Ｚ，Ｙ，Ｐ，Ｑ，Ｒ４，ｍ，ｎ及びｏは表９及び１０記載の通り）
【表９】
2009022731.tif 000025
【表１０】
2009022731.tif 000026
次に本発明の薬理試験について述べる。
１．細胞内Ｃａ２＋測定法によるＰ２Ｘ４受容体拮抗作用の評価
ＡＴＰ受容体（ヒトＰ２Ｘ４）遺伝子を１３２１Ｎ１細胞に導入し、安定ＡＴＰ受容体発現系として使用した。Ｐ２Ｘ４発現１３２１Ｎ１細胞を９６穴プレートに播種し、３７℃，５％  ＣＯ２条件下で２４時間培養してカルシウム測定に使用した。カルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ−２  ＡＭをバッファー中（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  ｇｌｕｃｏｓｅ，２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）に溶解させ、播種した１３２１Ｎ１細胞に処置し、室温で１時間静置することで細胞内にＦｕｒａ−２  ＡＭを取り込ませた。測定にはＦｌｕｏｓｔａｒ  ｏｐｔｉｍａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用した。キセノンランプから照射される光を３４０ｎｍおよび３８０ｎｍのフィルターにそれぞれ透過させ、細胞に照射した際に発する５１０ｎｍの蛍光Ｆ３４０およびＦ３８０を観測し、レシオ値Ｆ３４０／Ｆ３８０の変化を細胞内カルシウム変化の指標とした。測定は、ＡＴＰ最終濃度１μＭになるように各穴に添加し、ＡＴＰ誘発Ｃａ２＋応答を経時的に観察することで行った。被験物質の阻害活性は、被験物質をＡＴＰ添加１５分前に処置することにより測定し、被験物質非存在下の場合との比較で算出した。
２．セロトニントランスポーターに対する［３Ｈ］Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ結合実験
化合物のセロトニントランスポーターに対する親和性を調べるために、［３Ｈ］Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅとの競合実験を行った。ヒトセロトニントランスポーターを安定発現したＨＥＫ−２９３細胞から膜画分を分離し、１ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌになるよう膜標品を調製した。インキュベーションバッファー中（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ）で膜標品と被験物質および０．４ｎＭの［３Ｈ］ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅを混合し、２５℃で６０分間反応させた後、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター上で速やかに吸引ろ過し、結合反応を終了させた。フィルターは氷冷したバッファーで洗浄したのち、フィルター上の残存放射活性を液体シンチレーションカウンターにより測定した。非特異的結合は１０μＭ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ存在下での結合量で求めた。試験化合物の阻害活性は、試験化合物非存在下での結合量から非特異的結合を差し引いた値をコントロールとし、その阻害率により求めた。
３．セロトニン再吸収阻害実験
Ｐｅｒｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒらの方法（ＰＥＲＯＶＩＣ，Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９９５，４５：１１４５−１１４８．）を参考に、化合物のセロトニン再吸収阻害活性を調べる実験を行った。ラット脳から調製したシナプトソーム１００μｇをインキュベーションバッファー中（１０６．２ｍＭ  ＮａＣｌ，４．５ｍＭ  ＫＣｌ，２．２５ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１．０８ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４，２２．５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，９．９ｍＭ  ｇｌｕｃｏｓｅ，９μＭ  ＥＧＴＡ，４５μＭ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ，ｐＨ７．４）で０．１μＣｉ［３Ｈ］ｓｅｒｏｔｏｎｉｎおよび試験化合物とともに、３７℃で１５分間反応させた。同反応液を１０ｍＭ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ存在下、４℃で１５分間インキュベーションしたものをｂａｓａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌとした。反応液は、セルハーベスターを用いてＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター上で吸引ろ過し、氷冷したバッファーで２回洗浄した後、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターによりフィルター上に残存する放射活性を測定した。阻害活性は、試験化合物非存在下での特異的結合量に対する阻害率で求めた。
後記実施例１９の表１１から明らかなように上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を示した。
また、表１２、１３で示すように上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、セロトニントランスポーター結合阻害率が低い化合物である事が明らかになった。
従って、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することから神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。またセロトニントランスポーター結合阻害率が低い化合物であることから、ＳＳＲＩが有する副作用が軽微であることが期待される。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、ヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛みの予防又は治療剤として有用である。
また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬（モルヒネ、フェンタニル）、ナトリウムチャネル遮断剤（ノボカイン、リドカイン）、ＮＳＡＩＤｓ（アスピリン、イブプロフェン）等との併用が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０００５】
実施例１
２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
（１）Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）エタン−１，２−ジアミン  塩酸塩
３−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２．００ｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン塩酸塩（１．９４ｇ，１１．２９ｍｍｏｌ）の２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（２ｍＬ）懸濁液を１７０℃で１２時間攪拌した。放冷後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。室温まで放冷したのち、析出物をろ取し少量の酢酸エチルで洗浄した。得られた粗体をエタノール（１０ｍＬ）から再結晶し、表題化合物を得た（１．３１ｇ，３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．４（３Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ）．
（２）４−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン−２−カルボン酸エチル
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（４−イソプロピルフェニル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（６５０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に飽和重層水（５ｍＬ）を加え３０分間強攪拌した。有機層を分離し、水層をクロロホルムで３回抽出したのち、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣およびトリエチルアミン（５５４μＬ，２．１３ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（２ｍＬ）に溶解し、２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（１．１６ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）のベンゼン（４ｍＬ）溶液に４０℃で３０分間かけて滴下した。１５時間加熱還流後、反応混合物を飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により精製し、表題化合物を得た（３２３ｍｇ，収率４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）７．２−７．３（５Ｈ，ｍ）．
（３）［４−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン−２−イル］メタノール
水素化リチウムアルミニウム（８０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、４−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン−２−カルボン酸エチル（７００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液を１５分間かけて滴下し、室温で２時間攪拌した。飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、不溶物をろ別後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去して表題化合物を得た（５７８ｍｇ，収率９４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（４）４−ベンジル−１−（４−インプロピルフェニル）−２−メタンスルホニルオキシメチルピペラジン
［４−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン−２−イル］メタノール（５７８ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（１７３μＬ，２．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、表題化合物を得た（７１６ｍｇ，定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，７Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（５）４−ベンジル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン
ｐ−クロロフェノール（４１５ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、氷冷下、５５％水素化ナトリウム（１４０ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を加え２０分間攪拌した。次に、４−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）−２−メタンスルホニルオキシメチルピペラジン（１．０８ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）溶液を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を水に注いでクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）により精製し、表題化合物を得た（９１３ｍｇ、収率７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６−６．７（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．３（９Ｈ，ｍ）
（６）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン
４−ベンジル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン（１．１３ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸  １−クロロエチル（３３５μＬ，３．１１ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、３時間加熱還流した。減圧下に溶媒留去後、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、３０分間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）により精製し、表題化合物を得た（８９５ｍｇ，定量的）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ）．
（７）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン（８９５ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩酸（６４９μＬ）の酢酸エチル溶液を加え３０分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を白色結晶として得た（８１４ｍｇ、収率８２％）。
ｍｐ：１７４−１７６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．３−３．５（４Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．３（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：２９５８，２９１４，２７６０，２６８８，２６２１，２５１９，２４５１，１６１２，１５９３，１５１８，１４９３，１４５６，１３８３，１２９２，１２７３，１２４０，１１９８，１１７３，１１４０，１０９３，１０４１，９５８，９３３，８９５，８２７，７９５，６６５，６２３，５５５，５０７．
実施例１と同様の手法を用い、以下の実施例２から１７を得た。
実施例２
２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−プロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
（１）４−ベンジル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−プロピルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．３（５Ｈ，ｍ）
（２）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−プロピルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（３）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−プロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
淡黄色アモルファス
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４−３．８（６Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．３（６Ｈ，ｍ）
実施例３
２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
（１）［４−ベンジル−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン−２−イル］メタノール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．４−３．６（３Ｈ，ｍ），３．７−４．０（３Ｈ，ｍ），４．１−４．４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６−６．８（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
（２）４−ベンジル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６−６．９（５Ｈ，ｍ），７．１−７．３（８Ｈ，ｍ）
（３）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７−６．９（５Ｈ，ｍ），７．１−７．３（３Ｈ，ｍ）
（４）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
淡褐色結晶
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），６．７−６．９（５Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．０−９．３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．４−９．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４３７，２９６２，１６１８，１５９７，１５８３，１４９３，１４６４，１３８５，１３６５，１３４２，１２８２，１２４４，１１７１，１１５１，１０９３，１０４３，１０３０，１００９，９５３，８９７，８６４，８２７，７９６，７３７，７０２，６６９，６４０，６０２，５０９，４７６．
実施例４
２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−オクチルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
（１）［４−ベンジル−１−（４−オクチルフェニル）ピペラジン−２−イル］メタノール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．４（１０Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１−４．４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
（２）４−ベンジル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−オクチルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．４（１０Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０−７．４（９Ｈ，ｍ）
（３）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−オクチルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．４（１０Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（４）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−オクチルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
淡黄色結晶
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．８−１．０（３Ｈ，ｍ），１．２−１．４（１０Ｈ，ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），３．３−３．７（６Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），６．７−６．９（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３（６Ｈ，ｍ），
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２１，２９２５，２８５４，１７２４，１５９７，１５１６，１４９３，１４６４，１４０８，１３８３，１３４２，１２８４，１２４２，１１７１，１１４９，１０９３，１０３４，１００９，９５８，９２８，８６８，８２５，７６４，７０６，６６９，６１７，５５３，５０９，４７４．
実施例５
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−クロロフェノキシメチル）ピペラジン  塩酸塩
（１）４−ベンジル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−クロロフェノキシメチル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），２．４−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（７Ｈ，ｍ）
（２）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−クロロフェノキシメチル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（３）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−クロロフェノキシメチル）ピペラジン  塩酸塩
乳白色結晶
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），３．４−３．７（６Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：２９６４，２８７０，２５０１，１５９７，１５８１，１５１６，１４９３，１４５６，１４２３，１３６３，１３０６，１２８６，１２４６，１１７３，１１５５，１０９３，１０５９，１０４３，１０２２，１００９，９７２，９２８，８４３，８２２，６９６，６６７，５６５，５１５，４８２．
実施例６
２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
（１）４−ベンジル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６−３．７（３Ｈ，ｍ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９−７．０（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
（２）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６−３．８（３Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９−７．０（１Ｈ，ｍ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（３）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
白色結晶
ｍｐ：９７−１００℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．３（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９−７．０（３Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．３−９．５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：２９５２，２９２４，２５４２，２４７８，１５９７，１４９３，１４５０，１３９８，１３７５，１３４６，１２８１，１２４０，１１９６，１１６１，１１３６，１０９２，１０３４，１００７，９８５，９５８，９１６，８２３，７７１，７１０，６５４，６３３，６１５，５０５．
実施例７
２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
（１）４−ベンジル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６−３．７（３Ｈ，ｍ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
（２）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．５−３．７（４Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（３）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
淡褐色結晶
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．０９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），６．６−６．７（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ）
実施例８
２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
（１）［４−ベンジル−１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン−２−イル］メタノール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２９（１８Ｈ，ｓ）２．３８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．４−３．６（３Ｈ，ｍ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１−４．３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
（２）４−ベンジル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２９（１８Ｈ，ｓ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
（３）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３０（１８Ｈ，ｓ），２．９−３．１（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（４）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
白色粉末
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．２４（１８Ｈ，ｓ），３．６−３．９（６Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４３１，２９６４，２９０６，２８７０，２３６２，１６１８，１５９５，１５１６，１４９３，１４６６，１４２９，１３９６，１３６５，１２８４，１２４４，１１７１，１１５３，１０９３，１０３２，１００９，９５５，９２８，８８９，８５８，８２５，７０８，６６９，６３４，６０２，５０９．
実施例９
２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
（１）４−ベンジル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．３（１Ｈ，ｍ），１．３−１．４（４Ｈ，ｍ），１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．８−１．９（４Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），２．４−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．３（５Ｈ，ｍ）
（２）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．３（１Ｈ，ｍ），１．３−１．４（４Ｈ，ｍ），１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．８−１．９（４Ｈ，ｍ），２．４−２．６（３Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（３）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
微褐色結晶
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．５（５Ｈ，ｍ），１．７−１．９（５Ｈ，ｍ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），３．４−３．７（６Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（４Ｈ，ｍ）
実施例１０
２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−インダン−５−イル−ピペラジン  塩酸塩
（１）（４−ベンジル−１−インダン−５−イル−ピペラジン−２−イル）メタノール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（５Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）
（２）４−ベンジル−２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−インダン−５−イル−ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），２．８−２．９（５Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．８−６．９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．３（５Ｈ，ｍ）
（３）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−インダン−５−イル−ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．８−３．３（１０Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），６．８−６．９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（４）２−（４−クロロフェノキシメチル）−１−インダン−５−イル−ピペラジン  塩酸塩
白色結晶
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（４Ｈ，ｍ），３．５−３．８（６Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．２（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ）
実施例１１
１−（４−イソプロピルフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペラジン  塩酸塩
（１）４−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．８−５．９（２Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．４（５Ｈ，ｍ）
（２）１−（４−イソプロピルフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．８８（２Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（３）１−（４−イソプロピルフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）ピペラジン  塩酸塩
白色粉末
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），３．３−３．６（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．０−９．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．４−９．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例１２
２−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
（１）４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２−２．５（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．６−６．８（２Ｈ，ｍ），６．８−６．９（４Ｈ，ｍ），７．０−７．５（１２Ｈ，ｍ）
（２）２−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．７−６．８（２Ｈ，ｍ），６．８−６．９（４Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ）
（３）２−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
白色粉末
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ），９．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：２９６０，１６３９，１６１０，１５９３，１５０８，１４５４，１３８３，１３４４，１３０４，１２２８，１１４９，１１０９，１０８０，１０３８，９５８，９１４，８６６，８２５，７９６，７７７，７３９，６９６，６６３，６００，５６７，５２３，４６９．
実施例１３
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
（１）４−ベンジル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２９（９Ｈ，ｓ），２．２−２．５（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６−６．９（７Ｈ，ｍ），７．１−７．４（６Ｈ，ｍ）
（２）２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８（９Ｈ，ｓ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６−６．９（７Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（３）２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
白色粉末
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２１（９Ｈ，ｓ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），６．７−６．９（７Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１−９．３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６−９．８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４１９，２９７４，１６０１，１５０４，１４６２，１３８９，１３６５，１３４４，１２８１，１２２３，１１６９，１１０３，１０８２，１０３２，９５７，９３０，８９７，８４９，８３３，７９６，７３７，７００，６６０，６３８，５７１，５２３，４７４．
実施例１４
２−（４−シアノフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
（１）４−ベンジル−２−（４−シアノフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７−６．９（５Ｈ，ｍ），７．１−７．３（６Ｈ，ｍ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ）
（２）２−（４−シアノフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７−６．９（５Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ）
（３）２−（４−シアノフェノキシメチル）−１−（３−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
淡褐色粉末
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．４−３．６（３Ｈ，ｍ），３．６−３．７（３Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），６．９−７．１（５Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２３，２９６２，２７７１，２２２５，１７２８，１６０４，１５７７，１５０８，１４６２，１３８７，１３４２，１３０４，１２５５，１１７４，１１５１，１１１３，１０８０，１０４５，１０２８，９５７，９２８，８３９，７９８，７３７，７０２，６４０，５５０，５１５，４７６．
実施例１５
１−（４−イソプロピルフェニル）−２−（４−スルファモイルフェノキシメチル）ピペラジン  塩酸塩
（１）４−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）−２−（４−スルファモイルフェノキシメチル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．３（２Ｈ，ｍ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．８−６．９（４Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）１−（４−イソプロピルフェニル）−２−（４−スルファモイルフェノキシメチル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６−２．９（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（３Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（３）１−（４−イソプロピルフェニル）−２−（４−スルファモイルフェノキシメチル）ピペラジン  塩酸塩
白色粉末
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．２−４．５（２Ｈ，ｍ），６．９−７．１（４Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３０５３，２９６０，２８７１，２６７９，２４６５，２３５５，１５９５，１５１６，１５００，１４６０，１４１２，１３８７，１３３１，１３０４，１２５４，１１５７，１０９９，１０３０，９５７，９１２，８３５，７２５，６９２，６４２，６２７，５８６，５６９，５４８，５１３，４０７．
実施例１６
１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（イソプロピルスルファモイル）フェノキシメチル］ピペラジン  塩酸塩
（１）４−ベンジル−１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（イソプロピルスルファモイル）フェノキシメチル］ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．３（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８−６．９（４Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ）
（２）１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（イソプロピルスルファモイル）フェノキシメチル］ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８−７．０（４Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（３）１−（４−イソプロピルフェニル）−２−［４−（イソプロピルスルファモイル）フェノキシメチル］ピペラジン  塩酸塩
白色粉末
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），４．２−４．５（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：２９６６，２９３３，２８７３，２６８１，２３６２，１６３３，１５９５，１５１６，１４９８，１４６４，１４２７，１３８７，１３２３，１３００，１２５４，１１５７，１０９３，１０１６，１００１，９５８，８９３，８３７，７１７，６９０，６４２，６２７，５８８，５６９．
実施例１７
２−（４−クロロフェニルスルファニルメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
（１）４−ベンジル−２−（４−クロロフェニルスルファニルメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．８−２．９（３Ｈ，ｍ），３．０−３．３（３Ｈ，ｍ），３．３−３．６（３Ｈ，ｍ），３．６−３．８（１Ｈ，ｍ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０−７．２（５Ｈ，ｍ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ）．
（２）２−（４−クロロフェニルスルファニルメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８−３．０（３Ｈ，ｍ），３．０−３．２（４Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ）．（３）２−（４−クロロフェニルスルファニルメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
微褐色アモルファス
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１．１５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１４Ｈｚ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．１−３．３（３Ｈ，ｍ），３．３−３．６（３Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２−７．４（４Ｈ，ｍ），９．３−９．４（２Ｈ，ｂｒ）．
実施例１８
２−（４−ヒドロキシフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
（１）２−（４−ヒドロキシフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン
実施例１２（１）で得た４−ベンジル−２−（４−ベンジルオキシフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン（３２０ｍｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に酢酸（０．５ｍＬ）を加え、１０％パラジウム−炭素（３０ｍｇ）を触媒として用いて一晩接触水素添加した。触媒をろ別後、ろ液を濃縮して残留物に酢酸エチルと重層水を加え、酢酸エチル層を分取した。飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）により精製して表題化合物を淡緑色粉末として得た（８６ｍｇ、収率４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．３（５Ｈ，ｍ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６３（４Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
（２）２−（４−ヒドロキシフェノキシメチル）−１−（４−イソプロピルフェニル）ピペラジン  塩酸塩
実施例１（７）と同様にして、表題化合物を白色粉末として得た
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），３．４−３．８（６Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），６．６−６．８（４Ｈ，ｍ），７．１−７．３（４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：２９６０，２８７３，２７９４，２６７９，２５１９，１６１０，１５１０，１４５６，１３８３，１３６５，１２９８，１２２８，１２１７，１１４９，１１０１，１０８２，１０３４，９５７，９１６，８６８，８２９，８００，７７３，７２３，６５４，５８８，５６７，５１９，４６９．
実施例１９
薬理実験
（試験方法１）
１．細胞内Ｃａ２＋測定法によるＰ２Ｘ４受容体拮抗作用の評価
ＡＴＰ受容体（ヒトＰ２Ｘ４）遺伝子を１３２１Ｎ１細胞に導入し、安定ＡＴＰ受容体発現系として使用した。Ｐ２Ｘ４発現１３２１Ｎ１細胞を９６穴プレートに播種し、３７℃，５％  ＣＯ２条件下で２４時間培養してカルシウム測定に使用した。カルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ−２  ＡＭをバッファー中（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  ｇｌｕｃｏｓｅ，２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）に溶解させ、播種した１３２１Ｎ１細胞に処置し、室温で１時間静置することで細胞内にＦｕｒａ−２  ＡＭを取り込ませた。測定にはＦｌｕｏｓｔａｒ  ｏｐｔｉｍａマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用した。キセノンランプから照射される光を３４０ｎｍおよび３８０ｎｍのフィルターにそれぞれ透過させ、細胞に照射した際に発する５１０ｎｍの蛍光Ｆ３４０およびＦ３８０を観測し、レシオ値Ｆ３４０／Ｆ３８０の変化を細胞内カルシウム変化の指標とした。測定は、ＡＴＰ最終濃度１μＭになるように各穴に添加し、ＡＴＰ誘発Ｃａ２＋応答を経時的に観察することで行った。被験物質の阻害活性は、被験物質をＡＴＰ添加１５分前に処置することにより測定し、被験物質非存在下の場合との比較で算出した。
（試験方法２）
２．セロトニントランスポーターに対する［３Ｈ］Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ結合実験
化合物のセロトニントランスポーターに対する親和性を調べるために、［３Ｈ］Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅとの競合実験を行った。ヒトセロトニントランスポーターを安定発現したＨＥＫ−２９３細胞から膜画分を分離し、１ｍｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｍｌになるよう膜標品を調製した。インキュベーションバッファー中（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，１２０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ）で膜標品と被験物質および０．４ｎＭの［３Ｈ］ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅを混合し、２５℃で６０分間反応させた後、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター上で速やかに吸引ろ過し、結合反応を終了させた。フィルターは氷冷したバッファーで洗浄したのち、フィルター上の残存放射活性を液体シンチレーションカウンターにより測定した。非特異的結合は１０μＭ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ存在下での結合量で求めた。試験化合物の阻害活性は、試験化合物非存在下での結合量から非特異的結合を差し引いた値をコントロールとし、その阻害率により求めた。
（試験方法３）
３．セロトニン再吸収阻害実験
Ｐｅｒｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒらの方法（ＰＥＲＯＶＩＣ，Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９９５，４５：１１４５−１１４８．）を参考に、化合物のセロトニン再吸収阻害活性を調べる実験を行った。ラット脳から調製したシナプトソーム１００μｇをインキュベーションバッファー中（１０６．２ｍＭ  ＮａＣｌ，４．５ｍＭ  ＫＣｌ，２．２５ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１．０８ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４，２２．５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３，９．９ｍＭ  ｇｌｕｃｏｓｅ，９μＭ  ＥＧＴＡ，４５μＭ  ａｓｃｏｒｂｉｃ  ａｃｉｄ，ｐＨ７．４）で０．１μＣｉ［３Ｈ］ｓｅｒｏｔｏｎｉｎおよび試験化合物とともに、３７℃で１５分間反応させた。同反応液を１０ｍＭ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ存在下、４℃で１５分間インキュベーションしたものをｂａｓａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌとした。反応液は、セルハーベスターを用いてＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター上で吸引ろ過し、氷冷したバッファーで２回洗浄した後、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターによりフィルター上に残存する放射活性を測定した。阻害活性は、試験化合物非存在下での特異的結合量に対する阻害率で求めた。
（試験結果）
試験方法１によって得られた試験結果を表１１に示す。また、試験方法２および３によって得られた試験結果を表１２および表１３に示す。
【表１１】
2009022731.tif 000027
表１１で示すように上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することが明らかになった。
【表１２】
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表１２で示すように上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、セロトニントランスポーター結合阻害率が低い化合物である事が明らかになった。
【表１３】
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表１３で示すように上記一般式（Ｉ）で表される化合物はセロトニン再吸収阻害作用が弱い化合物である事が明らかになった。
【国際調査報告】
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