(57)【要約】  【課題】  本発明は，成長因子などの薬剤の放出性を制御した骨補填剤を提供すること，及び薬剤の放出性を制御した放出制御担体を提供することを目的とする。  【解決手段】  本発明は，基本的には，骨補填剤に存在する薬剤と強固に結合しうる官能基をブロッキング剤により不活性化させることで，薬剤と骨補填剤との吸着力を制御することができ，それにより，成長因子などの放出性を制御できるという知見に基づくものである。具体的には，本発明は，水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰなどのカルシウム系物質，セリン又はデキストランなどの前記カルシウム系物質のブロッキング剤，及び薬剤を具備する骨補填剤や放出制御担体などに関する。  【選択図】  図７
2008065738.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム系物質，前記カルシウム系物質のブロッキング剤，及び薬剤を具備する骨補填剤。
【請求項２】
前記カルシウム系物質が，
水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，ピロリン酸カルシウム，それらの塩，又はそれらの溶媒和物のうちいずれか１種又は2種以上である，
請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項３】
前記カルシウム系物質が，
“水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，及びピロリン酸カルシウム”からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上と，Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸との複合体，その塩，又はその溶媒和物である
請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項４】
前記ブロッキング剤が，分子内に“カルボキシル基，アミノ基，ヒドロキシル基，下記式（Ｉ）で示されるいずれかの基（ただし，式（Ｉ）及び以下において，Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す），−ＮＨＲ１，−Ｎ（Ｒ１）２，−ＳＨ，−Ｒ１，−ＮＨＣＯＲ１，−ＮＨＳＯ２Ｒ１，−ＮＨＣＮ，−ＣＨ２（ＣＮ），−ＣＨ（ＣＮ）２，及び−ＳＨ”からなる群から選ばれる基を１個又は複数個有し，数平均分子量が７５以上１×１０５以下の化合物である，
請求項１に記載の骨補填剤。
【化２】
2008065738.tif 000006
【請求項５】
前記ブロッキング剤が，
アミノ酸，ペプチド，タンパク質，糖類，糖タンパク質，または糖脂質のいずれか１種又は2種以上である，
請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項６】
前記ブロッキング剤が，
カルボキシル基が，式（Ｉ）で示される基（ただし，式（Ｉ）及び以下において，Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す）のいずれかで置換されてもよく，
アミノ基が，−ＮＨＲ１，−Ｎ（Ｒ１）２，−ＳＨ，又は−Ｒ１で置換されてもよく，
ヒドロキシル基が，−ＮＨＣＯＲ１，−ＮＨＳＯ２Ｒ１，−ＮＨＣＮ，−ＣＨ２（ＣＮ），−ＣＨ（ＣＮ）２，又は−ＳＨで置換されてもよい，“アラニン,アルギニン,アスパラギン,アスパラギン酸,システイン,グルタミン,グルタミン酸,グリシン,ヒスチジン,イソロイシン,ロイシン,リシン,メチオニン,フェニルアラニン,プロリン,セリン,スレオニン,トリプトファン,チロシン,及びバリン”  からなる群から選ばれるアミノ酸，アミノ酸の誘導体，またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれか１種又は２種以上を含む，
請求項１に記載の骨補填剤。
【化３】
2008065738.tif 000007
【請求項７】
前記ブロッキング剤が，
ヒドロキシル基が，−ＮＨＣＯＲ１，−ＮＨＳＯ２Ｒ１，−ＮＨＣＮ，−ＣＨ２（ＣＮ），−ＣＨ（ＣＮ）２，又は−ＳＨ（ただし，Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す。）で置換されてもよい，“ペントース，ヘキソース，ヘプトース，オクトース，ノノース，デコース，麦芽糖，セロビオース，ゲンチオビオース，メリビオース，ラクトース，ツラノース，ソホロース，トレハロース，イソトレハロース，ショ糖，イソサッカロース，マルトトリオース，セロトリオース，ヒアルロン酸，テイコイン酸，コロミン酸，コンドロイチン硫酸，デルマタン硫酸，ヘパリン，ヘパラン硫酸，ケラタン硫酸，キチン糖，プルラン，グァーガム，ラムダカラギナン，トラガントガム，ペクチン，マンナン，デキストラン，及びマルトデキストラン”から選ばれる糖類，糖類誘導体，またはこれらの薬学的に許容される塩のいずれか１種又は２種以上を含む，
請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項８】
前記ブロッキング剤が，
セリン又はデキストランのいずれか又は両方である，
請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項９】
前記ブロッキング剤が存在しない場合の骨充填剤に比べて，前記薬剤を常温，常圧において十分な量の水中に投与した場合，投与開始から１時間以内の前記薬剤の放出量が，１．５倍以上１×１０２倍以下となる請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項１０】
前記薬剤が，
骨・軟骨形成促進剤（軟骨形成促進因子を含む），関節疾患治療剤，骨・軟骨疾患予防・治療剤，骨再生剤，骨吸収抑制物質，血管新生促進剤，抗菌剤，抗生物質又は抗癌剤のいずれか１種又は２種以上である，
請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項１１】
表面に薬剤が含浸又は塗布された複数の突起部を有する形状である，
請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項１２】
ラピッドプロトタイプ法を用いて製造された患者の骨形状を考慮して設計された形状を有する骨補填剤である，請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項１３】
セメント状，又はゲル状である，請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項１４】
前記カルシウム系物質が，
水酸アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，それらの塩，又はそれらの溶媒和物のうちいずれか１種又は２種以上であり，
前記ブロッキング剤が，
セリン又はデキストランのいずれか又は両方であり，
前記薬剤が，
繊維芽細胞成長因子である，
請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項１５】
カルシウム系物質を含有する基材に，ブロッキング剤を含浸又は塗布する工程と，
ブロッキング剤を含浸又は塗布された基材に，薬剤を含浸又は塗布する工程を含む，
骨補填剤の製造方法。
【請求項１６】
前記ブロッキング剤を含浸又は塗布する工程は，
前記カルシウム系物質を含有する基材に，
カルシウム系物質に,コンドロイチン硫酸塩を含有する硬化液を含浸又は塗布させた後，湿潤させ，乾燥させた後に，ブロッキング剤を含浸又は塗布する工程である，
請求項１５に記載の骨補填剤の製造方法。
【請求項１７】
前記薬剤を含浸又は塗布する工程は，
インクジェット法を用いて薬剤を所定の位置に塗布する工程である，
請求項１５に記載の骨補填剤の製造方法。
【請求項１８】
前記薬剤が，
骨・軟骨形成促進剤（軟骨形成促進因子を含む），関節疾患治療剤，骨・軟骨疾患予防・治療剤，骨再生剤，骨吸収抑制物質，血管新生促進剤，抗菌剤，抗生物質又は抗癌剤のいずれか１種又は２種以上である，
請求項１５に記載の骨補填剤の製造方法。
【請求項１９】
カルシウム系物質，及び前記カルシウム系物質のブロッキング剤を具備する薬剤の放出制御担体。
【請求項２０】
前記カルシウム系物質が，
水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，ピロリン酸カルシウム，それらの塩，又はそれらの溶媒和物のうちいずれか１種又は２種以上である，
請求項１９に記載の放出制御担体。
【請求項２１】
前記カルシウム系物質が，
“水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，及びピロリン酸カルシウム”からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上と，Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸との複合体，その塩，又はその溶媒和物である,
請求項１９に記載の放出制御担体。
【請求項２２】
前記ブロッキング剤が，
カルボキシル基が，式（Ｉ）で示される基（ただし，式（Ｉ）及び以下において，Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す）のいずれかで置換されてもよく，
アミノ基が，−ＮＨＲ１，−Ｎ（Ｒ１）２，−ＳＨ，又は−Ｒ１で置換されてもよく，
ヒドロキシル基が，−ＮＨＣＯＲ１，−ＮＨＳＯ２Ｒ１，−ＮＨＣＮ，−ＣＨ２（ＣＮ），−ＣＨ（ＣＮ）２，又は−ＳＨで置換されてもよい，“アラニン,アルギニン,アスパラギン,アスパラギン酸,システイン,グルタミン,グルタミン酸,グリシン,ヒスチジン,イソロイシン,ロイシン,リシン,メチオニン,フェニルアラニン,プロリン,セリン,スレオニン,トリプトファン,チロシン,及びバリン”  からなる群から選ばれるアミノ酸，アミノ酸の誘導体，またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれか１種又は２種以上を含む，
請求項１９に記載の放出制御担体。
【化４】
2008065738.tif 000008
【請求項２３】
前記ブロッキング剤が，
ヒドロキシル基が，−ＮＨＣＯＲ１，−ＮＨＳＯ２Ｒ１，−ＮＨＣＮ，−ＣＨ２（ＣＮ），−ＣＨ（ＣＮ）２，又は−ＳＨ（ただし，Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す。）で置換されてもよい，“ペントース，ヘキソース，ヘプトース，オクトース，ノノース，デコース，麦芽糖，セロビオース，ゲンチオビオース，メリビオース，ラクトース，ツラノース，ソホロース，トレハロース，イソトレハロース，ショ糖，イソサッカロース，マルトトリオース，セロトリオース，ヒアルロン酸，テイコイン酸，コロミン酸，コンドロイチン硫酸，デルマタン硫酸，ヘパリン，ヘパラン硫酸，ケラタン硫酸，キチン糖，プルラン，グァーガム，ラムダカラギナン，トラガントガム，ペクチン，マンナン，デキストラン，及びマルトデキストラン”から選ばれる糖類，糖類誘導体，またはこれらの薬学的に許容される塩のいずれか１種又は２種以上を含む，
請求項１９に記載の放出制御担体。
【請求項２４】
請求項１９に記載の放出制御担体と，前記放出制御担体に塗布又は含浸された薬剤を具備し，前記薬剤の放出性を制御した医薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，骨補填剤，放出制御担体，及びそれらの製造方法などに関する。より詳しく説明すると，本発明は，ブロッキング剤を用いて薬剤の放出性を制御した骨補填剤，放出制御担体，及びそれの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来，事故や治療のために骨の一部を欠損した場合，例えば欠損部に骨組織に置換される骨補填剤を充填することにより，欠損した骨が再生することを促進していた。また，骨変形症の治療のために変形部位に骨補填剤を充填して，骨の再生を促進させていた。このような骨補填剤の原料として，ハイドロキシアパタイトやβ−ＴＣＰなどのリン酸カルシウム系物質や，ポリ乳酸などの生分解性プラスチックなどが用いられていた。【０００３】
特開平８−２２４２６１号公報（特許文献１）は，骨を修復，増量または置換する方法及びそれに用いる構造部材が開示されている。この文献には，複数の突起部を有するいわゆるテトラポッド（登録商標）の形状をした骨補填剤が開示されている。【０００４】
特開２００４−９７２５９号公報（特許文献２）には，いわゆるテトラポッド（登録商標）の形状をした骨補填剤（骨固定材）が開示されている（例えば，同公報の図１〜図３）。【０００５】
特表２００４−５２４０９０号公報（特許文献３）には，成長因子又は抗生物質などを含有する移植骨代替物の製造方法が開示されている。しかしながら，このような移植骨代替物は，成長因子などが移植骨代替物に強く吸着されるので，成長因子などが放出されにくい。【０００６】
Ｍ.Ｐ.Ｇｉｎｅｂｒａ,  Ｔ.Ｔｒａｙｋｏｖａ,  ａｎｄ  Ｊ.Ａ.  Ｐｌａｎｅｌｌ  “Ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｃｅｍｅｎｔｓ  ａｓ  ｂｏｎｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓコロン  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ”  Ｊ.  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １１３（２００６）１０２−１１０(非特許文献１)には，医薬や抗体などのＤＤＳとして機能するリン酸カルシウムセメントが開示されている。【０００７】
一方，成長因子などの生理活性物質は，ある程度の濃度になって初めて活性を発揮し，その後はある程度の濃度が維持される環境下で活性を発揮し続けるものが多い。よって，そのような生理活性物質を有する骨補填剤として，骨欠損部などに補填した後短期間で生理活性物質の濃度が所定量に達し，その後はある濃度値を維持するような放出性を有するものが望ましいといえる。
【特許文献１】特開平８−２２４２６１号公報
【特許文献２】特開２００４−９７２５９号公報
【特許文献３】特表２００４−５２４０９０号公報
【非特許文献１】Ｍ.Ｐ.Ｇｉｎｅｂｒａ,  Ｔ.Ｔｒａｙｋｏｖａ,  ａｎｄ  Ｊ.Ａ.  Ｐｌａｎｅｌｌ  “Ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｃｅｍｅｎｔｓ  ａｓ  ｂｏｎｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ  ｒｅｖｉｅｗ”  Ｊ.  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １１３  （２００６）  １０２−１１０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
よって，本発明は，成長因子などの薬剤の放出性を制御した骨補填剤を提供することを目的とする。      【０００９】
また，本発明は，薬剤の放出性を制御した放出制御担体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は，基本的には，骨補填剤に存在する薬剤と強固に結合しうる官能基をブロッキング剤により不活性化させることで，薬剤と骨補填剤との吸着力を制御することができ，それにより，成長因子などの放出性を制御できるという知見に基づくものである。具体的には，本発明は，カルシウム系物質，前記カルシウム系物質のブロッキング剤，及び薬剤を具備する骨補填剤，そのような骨補填剤の製造方法，カルシウム系物質，及び前記カルシウム系物質のブロッキング剤を具備する薬剤の放出制御担体などに関する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば，成長因子などの薬剤の放出性を制御した骨補填剤，及びその製造方法を提供できる。【００１２】
また，本発明によれば，薬剤の放出性を制御した放出制御担体を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は，本発明の骨補填剤用基材の製造方法において用いられる金型の例を示す概念図である。
【図２】図２は，テトラポッド形状の骨補填剤の例を説明するための概念図である。図２（Ａ）は，側面図，図２（Ｂ）は上面図，図２（Ｃ）は斜視図を示す。
【図３】図３は，頭切テトラポッド形状の骨補填剤の例を説明するための概念図である。図３（Ａ）及び図３（Ｂ）は，側面図を示し，図３（Ｃ）は上面図を示し，図３（Ｄ）は斜視図を示す。
【図４】図４は，テストピースの曲げ強度試験の結果を示すグラフである。
【図５】図５は，薬剤の放出性を評価するためのインビトロ実験における吸光度を示すグラフである。
【図６】図６は，円形全層骨欠損部を形成したマウス頭蓋骨の図面に代わる写真である。
【図７】図７は，頭蓋骨断面の図面に代わるＸ線撮影写真である。図７（ａ）は，ブロッキング剤としてセリン５％を用いた骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入したものを示し，図７（ｂ）は図７（ａ）の部分拡大図を示す。図７（ｃ）は，ブロッキング剤としてトレハロース５％を用いた骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入したものを示し，図７（ｄ）は図７（ｃ）の部分拡大図を示す。図７（ｅ）は，ブロッキング剤としてデキストラン１％を用いた骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入したものを示し，図７（ｆ）は図７（ｅ）の部分拡大図を示す。図７（ｇ）は，ブロッキング剤を用いなかった骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入したものを示し，図７（ｈ）は図７（ｇ）の部分拡大図を示す。
【図８】図８は，ＢＭＰの放出制御を示すインビトロ定量化試験の結果を示す図面に代わるグラフである。
【符号の説明】
【００１４】
1  金型の溝を合わせた形状
2  注入口に対応する部分
3  あわせ面
4  くさび
11  骨補填剤
12  突起部
13  先端部  
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
［骨補填剤］
本発明の第１の側面は，カルシウム系物質，前記カルシウム系物質のブロッキング剤，及び薬剤を具備する骨補填剤に関する。骨補填剤は，骨欠損部や骨変形部などに投与し，又はインプラントとして埋入するもので，次第に骨組織と置換される性質を有する剤である。実施例により実証されたとおり，骨補填剤中の官能基をブロッキング剤により不活性化させることで，薬剤と骨補填剤との吸着力を制御することができ，それにより，薬剤の放出性を制御できる。【００１６】
骨補填剤は，後述するように例えば，テトラポッド状など，表面に薬剤が含浸又は塗布された複数の突起部を有する形状のものであってもよい。その場合，複数個の骨補填剤を患部に投与等することとなる。また，骨補填剤は，インプラントのように患者の骨形状を考慮して設計された形状を有する骨補填剤であってもよい。そのような骨補填剤は，通常，外科手術などにより患部に埋入され，次第に骨組織と置換されることとなる。また，骨補填剤は，セメント状，又はゲル状であってもよい。そのような骨補填剤は，カルシウム系物質，前記カルシウム系物質のブロッキング剤，及び薬剤（又はセメント化剤やゲル化剤）を適宜攪拌混合することなどにより得ることができる。その様な形態の骨補填剤は，適宜，患部に投与することができる。【００１７】
［カルシウム系物質］
カルシウム系物質は，通常，骨充填剤の主成分を構成するもので，骨の成分に近いものであれば特に限定されず，具体的にはリン酸カルシウム系物質，炭酸カルシウム系物質，乳酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムがあげられ，これらの中ではリン酸カルシウム系物質又は炭酸カルシウム系物質が好ましい。原料粉末としてのリン酸カルシウム系物質を，より具体的に説明すると，水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，ピロリン酸カルシウム，それらの塩，又はそれらの溶媒和物のうちいずれか１種又は2種以上があげられ，これらの中ではβ−ＴＣＰ，又は水酸アパタイトが好ましい。また，炭酸カルシウム系物質として，炭酸カルシウム及び炭酸水素カルシウムがあげられ，これらの中では炭酸カルシウムが好ましい。上記のカルシウム系物質は，上記の化合物が主成分であれば，上記以外の化合物などが適宜含まれていてもよい。【００１８】
ジカルボン酸は，アパタイト系化合物と複合体を形成することが知られている（例えば，門間英毅“ジカルボン酸複合アパタイト系層間化合物”Ｇｙｐｓｕｍ＆ＬｉｍｅＮｏ.２３７（１９９２）ｐｐ.３８−４４）。本発明においては，前記カルシウム系物質が，“水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，及びピロリン酸カルシウム”からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上と，Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸との複合体，その塩，又はその溶媒和物であってもよい。この態様においては，“水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，又はリン酸八カルシウム”とＣ３−Ｃ８ジカルボン酸との複合体であるものが好ましい。【００１９】
Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸として，マロン酸,コハク酸(Ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ),グルタル酸,アジピン酸,ヘプタン二酸（ｐｉｍｅｒｉｃ  ａｃｉｄ），オクタン二酸(Ｓｕｂｅｒｉｃ  ａｃｉｄ)，ノナン二酸（Ａｚｅｌｉｃ  ａｃｉｄ），デカン二酸（Ｓｅｂａｃｉｃ  ａｃｉｄ）,マレイン酸,フマル酸,メチルコハク酸，シトラコニック（ｃｉｔｒａｃｏｎｉｃ）酸，β−ジヒドロムコン酸，ｃｉｓ，ｃｉｓ−ムコン酸,フタル酸（ベンゼン−１,２−ジカルボン酸）,又はイソフタル酸（ベンゼン−１,３−ジカルボン酸）があげられる。【００２０】
［ブロッキング剤］
ブロッキング剤は，骨補填剤と薬剤との吸着性を制御できるものであれば特に限定されないが，骨補填剤中に存在する水酸基などの官能基とエステル結合，アミド結合などを介して結合し，官能基の薬剤との結合能を阻害することができるものが好ましい。なお，ブロッキング剤とは，特許３７５８７０３号公報，特許第３７２２８９１号公報などに記載されるとおり,所定の官能基と置換して，その官能基の活性を一時的に抑えるための剤である。薬剤の放出性を維持するため，ブロッキング剤は，薬剤と結合能が高すぎないものが好ましい。具体的には，前記カルシウム系物質に比べて薬剤と結合する能力が低いもの（たとえば，結合能が前記カルシウム系物質に比べて１×１０−２倍以上０．５倍以下のもの）が好ましい。【００２１】
ブロッキング剤として，分子内に“カルボキシル基，アミノ基，ヒドロキシル基，上記式（Ｉ）で示されるいずれかの基，−ＮＨＲ１，−Ｎ（Ｒ１）２，−ＳＨ，−Ｒ１，−ＮＨＣＯＲ１，−ＮＨＳＯ２Ｒ１，−ＮＨＣＮ，−ＣＨ（ＣＮ），−ＣＨ２（ＣＮ），−ＣＨ（ＣＮ）２，及び−ＳＨ”からなる群から選ばれる基を１個又は複数個（例えば，２個以上１０個以下）有し，数平均分子量が７５以上１×１０５以下の化合物（好ましくは１×１０２以上１×１０４以下，より好ましくは１×１０２以上１×１０３以下のもの）であるものがあげられる（ただし，Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示し，好ましくはメチル基またはエチル基である。以下同様とする。）。後述する実施例により実証されたとおり，分子内にカルボキシル基，アミノ基，ヒドロキシル基を有する化合物は好ましいブロッキング能を有する。よって，カルボキシル基，アミノ基，ヒドロキシル基と類似する機能を有する官能基を有する化合物も，好ましいブロッキング能を有すると考えられる。ジカルボン酸は，アパタイト系化合物と複合体を形成することが知られている（例えば，門間英毅“ジカルボン酸複合アパタイト系層間化合物”Ｇｙｐｓｕｍ＆ＬｉｍｅＮｏ.２３７（１９９２）ｐｐ.３８−４４）。よって，ジカルボン酸は，ブロッキング剤としても有効であると考えられる。分子の大きさなどからブロッキング剤としてのジカルボン酸として，Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸が好ましい。具体的な，Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸として，マロン酸,コハク酸（Ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）,グルタル酸,アジピン酸,ヘプタン二酸（ｐｉｍｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）,オクタン二酸（Ｓｕｂｅｒｉｃ  ａｃｉｄ），ノナン二酸（Ａｚｅｌｉｃ  ａｃｉｄ），デカン二酸（Ｓｅｂａｃｉｃ  ａｃｉｄ）,マレイン酸,フマル酸,メチルコハク酸，シトラコニック（ｃｉｔｒａｃｏｎｉｃ）酸，β−ジヒドロムコン酸，ｃｉｓ，ｃｉｓ−ムコン酸,フタル酸（ベンゼン-1,2-ジカルボン酸）,又はイソフタル酸（ベンゼン−１,３−ジカルボン酸）があげられる。【００２２】
ブロッキング剤の基本骨格が，直鎖，分鎖，又は環状のＣ１−１０アルキレン基であり上記の官能基を１個又は複数個有するものであっても良い。また，ブロッキング剤として公知のエンジニアリングプラスチックを適宜採用することができる。具体的なプラスチックとして，“アクリロニトリルブタジエンスチレン共重合体，アクリル酸エステルゴム，アクリロニトリル塩素化ポリエチレンスチレン共重合体，アクリロニトリルエチレンプロピレンゴムスチレン共重合体，非晶性ポリアルファオレフィン，アタクチックポリプロピレン，アクリロニトリルスチレン共重合体，アクリロニトリルスチレンアクリレート，ポリプロピレン，シス−1，4−ポリブタジエンゴム，セルロースアセテートブチレート，セルロースアセテートプロピオネート，クレゾール樹脂，クレゾールホルムアルデヒド，カルボキシメチルセルロース，ニトロセルロース，ヒドリンゴム，塩素化ポリエチレン，塩素化塩化ビニル，クロロプレンゴム，カゼイン，セルローストリアセテート，ジアリルフタレート，エチレンクロロトリフルオロエチレン共重合体，エチレンジアミン四酢酸，エチレンエチルアクリレート，エチレンメタクリル酸，エポキシ樹脂，エチレンプロピレンジエン三元共重合体，エチレンテトラフルオロエチレン共重合体，エチレン酢酸ビニル共重合体，エチルビニルエーテル，エチレンビニルアルコール共重合体，フッ化エチレンプロピレン，テトラフルオロエチレン-ヘキサフルオロプロピレン共重合体，フラン樹脂，軟質ウレタンフォーム，ガラス繊維強化プラスチック，ガラス繊維強化熱可塑性樹脂，ガラス繊維強化プラスチック，ガラス繊維強化熱可塑性樹脂，高密度ポリエチレン，ブチルゴム，イソホロンジイソシアネート，イソプレンゴム，メチルメタクリレートアクリロニトリルブタジエンスチレン，メチルメタクリレートブタジエンスチレン共重合体，ジフェニルメタンジイソシアネート，メラミンホルムアルデヒド，メチルメタクリレート，メラミンフェノールホルムアルデヒド，ニトリルゴム，延伸ポリプロピレン，ポリアミド（ナイロン），ポリアクリル酸，ポリアリルエーテルケトン，ポリアミドイミド，ポリエステルアルキド樹脂，ポリアクリロニトリル，ポリアリレート，ポリアリルスルホン,ポリブテン−1，ポリブタジエンアクリルニトリル，ポリベンゾイミダゾール，ポリ-n-ブチルメタクリレート，ポリパラフェニレンベンゾビスオキサゾール，ポリブタジエンスチレン，ポリブチレンテレフタレート，ポリカーボネート，ポリ三フッ化塩化エチレン，ポリクロロトリフルオロエチレン，ポリエチレン，ポリエーテルイミド，ポリエーテルニトリル，ポリエチレンナフタレート，ポリエチレンオキシド，ポリエーテルスルホン，ポリエチレンテレフタレート，フェノールホルムアルデヒド，テトラフルオロエチレンパーフルオロアルキル，ビニルエーテルコポリマー，ポリイミド，ポリイソブチレン，ポリメトキシアセタール，ポリメタクリロニトリル，ポリメタクリル酸メチル（アクリル），ポリメチルペンテン，ポリオキシメチレン（アセタール），ポリプロピレン，ポリフタルアミド，ポリプロピレン共重合体，ポリフェニレンエーテル，ポリフェニレンオキシド，ポリフェニレンスルフィド，���リスルホン，ポリスチレン，ポリ三フッ化塩化エチレン，ポリテトラフルオロエチレン，ポリトリメチレンテレフタレート，ポリウレタン，ポリビニルアルコール，ポリ酢酸ビニル，ポリビニルブチラール，ポリ塩化ビニル，塩化ビニル酢酸ビニルコポリマー，ポリ二塩化ビニル，ポリ塩化ビニリデン，ポリフッ化ビニリデン，ポリビニリデンフルオロエチレン，ポリフッ化ビニル，ポリビニルホルマール，ポリビニルイソブチルエーテル，ポリビニルメチルエーテル，ポリビニルアルコール，アクリロニトリルスチレン共重合体，スチレンブタジエン，スチレンブロック共重合体，スチレンブタジエンゴム，スチレンブタジエンスチレンブロック共重合体，スチレンエチレンブチレンスチレンブロック共重合体，スチレンエチレンプロピレンスチレンブロック共重合体，シリコーン，スチレンイソプレンスチレンブロック共重合体，トルエンジイソシアナート，トリス（ノニルフェニル）ホスファイト，熱可塑性エラストマー，メチルペンテン，ユリアホルムアルデヒド樹脂，塩化ビニル，塩化ビニルエチレン”からなる群より選ばれた１種，又は２種以上の混合物，またはこれらを基本骨格とし，その官能基を“上記式（Ｉ）で示されるいずれかの基，−ＮＨＲ１，−Ｎ（Ｒ１）２，−Ｒ１，−ＮＨＣＯＲ１，−ＮＨＳＯ２Ｒ１，−ＮＨＣＮ，−ＣＨ（ＣＮ），−ＣＨ２（ＣＮ），−ＣＨ（ＣＮ）２，及び−ＳＨ”からなる群から選ばれる基”によって1箇所又は複数個所置換した化合物，またはそれらの混合物などがあげられる（ただし，Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す。）。【００２３】
Ｃ1-6アルキル基として，例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチル，１−メチルプロピル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，１,１−ジメチルブチル，２,２−ジメチルブチル，３,３−ジメチルブチル，又は３,３−ジメチルプロピルがあげられる。【００２４】
ブロッキング剤として，アミノ酸，ペプチド，タンパク質，糖類，糖タンパク質，または糖脂質のいずれか１種又は２種以上があげられる。より具体的な，ブロッキング剤として，アミノ酸，ペプチド，タンパク質又は糖類のいずれか１種又は２種以上である上記いずれかに記載のものがあげられる。特に薬剤が油溶性物質である場合，ブロッキング剤として水溶性のものが好ましい。これは，薬剤とブロッキング剤との結合性が低くなるからである。そのような観点から薬剤が油溶性物質である場合，ブロッキング剤としてアミノ酸，アミノ酸の誘導体，又はこれらの薬学的に許容される塩が好ましい。そのような観点から，ブロッキング剤が，カルボキシル基が，式（Ｉ）で示される基（ただし，式（Ｉ）及び以下において，Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す）のいずれかで置換されてもよく，アミノ基が，−ＮＨＲ１，−Ｎ（Ｒ１）２，−ＳＨ，又は−Ｒ１で置換されてもよく，ヒドロキシル基が，−ＮＨＣＯＲ１，−ＮＨＳＯ２Ｒ１，−ＮＨＣＮ，−ＣＨ（ＣＮ），−ＣＨ２（ＣＮ），−ＣＨ（ＣＮ）２，又は−ＳＨで置換されてもよい，“アラニン,アルギニン,アスパラギン,アスパラギン酸,システイン,グルタミン,グルタミン酸,グリシン,ヒスチジン,イソロイシン,ロイシン,リシン,メチオニン,フェニルアラニン,プロリン,セリン,スレオニン,トリプトファン,チロシン,及びバリン”からなる群から選ばれるアミノ酸，アミノ酸の誘導体，またはそれらの薬学的に許容される塩のいずれか１種又は２種以上を含むものがあげられる。アミノ酸の誘導体は，アミノ酸のアミノ基，又はヒドロキシル基が上記の置換基により置換されたものを意味する。患者への影響を少なくするため必須アミノ酸が好ましく，ｄ−グルタミン，ｌ−グルタミン，ｄ−セリン，又はｌ−セリンがあげられるが，これらの中ではｌ−セリンが好ましい。【００２５】
【化１】
2008065738.tif 000003
【００２６】
以下，ブロッキング剤としての糖タンパク質，又は糖脂質について説明する。これら糖タンパク質又は糖脂質は，通常，“カルボキシル基，アミノ基，ヒドロキシル基，上記式（Ｉ）で示されるいずれかの基，−ＮＨＲ１，−Ｎ（Ｒ１）２，−ＳＨ，−Ｒ１，−ＮＨＣＯＲ１，−ＮＨＳＯ２Ｒ１，−ＮＨＣＮ，−ＣＨ（ＣＮ），−ＣＨ２（ＣＮ），−ＣＨ（ＣＮ）２，及び−ＳＨ”からなる群から選ばれる基を１個又は複数個有し，分子量（数平均分子量）が７５以上１×１０５以下の化合物（好ましくは１×１０２以上１×１０４以下，より好ましくは１×１０２以上１×１０３以下のもの）であるものに該当するが，分子内の基が適宜““カルボキシル基，アミノ基，ヒドロキシル基，上記式（Ｉ）で示されるいずれかの基，−ＮＨＲ１，−Ｎ（Ｒ１）２，−ＳＨ，−Ｒ１，−ＮＨＣＯＲ１，−ＮＨＳＯ２Ｒ１，−ＮＨＣＮ，−ＣＨ（ＣＮ），−ＣＨ２（ＣＮ），−ＣＨ（ＣＮ）２，及び−ＳＨ”からなる群から選ばれる基”などに1箇所又は複数箇所置換されたものであってもよい。糖タンパク質は，タンパク質を構成するアミノ酸の一部に糖鎖が結合したものである。本発明では，糖又はアミノ酸がブロッキング剤として機能することが実施例により実証されているので，糖タンパク質もブロッキング剤として機能することがわかる。糖タンパク質，アスパラギンに糖が結合したもの（Ｎ結合型）とセリンやスレオニンに糖が結合したもの（Ｏ結合型，ムチン型）が代表的であるが，それら以外の糖タンパク質であってもよい。糖タンパク質における，糖として，グルコース，ガラクトース，マンノース，フコース，Ｎ−アセチルグルコサミン，Ｎ−アセチルガラクトサミン，Ｎ−アセチルノイラミン酸，キシロースなどがあげられるが，本発明においてはいずれであってもよい。ただし，糖タンパク質を酵母などから産生する場合，糖タンパク質における糖としてマンノースが好ましい。ブロッキング剤に用いられる糖タンパク質として，黄体形成ホルモン，卵胞刺激ホルモン，甲状腺刺激ホルモン，ヒト絨毛性ゴナドトロピン，アビジン，カドヘリン，プロテオグリカン，ムチン，レクチンなどがあげられる。ブロッキング剤は，カルシウム系物質に適切に吸着され，しかも生体親和性に優れるものが好ましい。このような観点から，これらの中ではプロテオグリカンが好ましい。代表的なプロテオグリカンは，一つの核となるタンパク質（コアタンパク質）に，一本，あるいは多数のグリコサミノグリカン鎖が結合している。プロテオグリカンとして，コンドロイチン硫酸，ヘパラン硫酸，ケラタン硫酸などがあげられる。これらの中で，キャッピング剤としてコンドロイチン硫酸が好ましい。ブロッキング剤として用いられるレクチンとして，公知のレクチンを用いることができるが，糖特異性などからＣ−型レクチンが好ましい。糖脂質は，分子内に水溶性糖鎖と脂溶性基の両者を含む物質の総称である。糖脂質は，脂溶性基がセラミド(Ｎ−アシルシフィンゴシン)であるかアシルあるいはアルキルグリセロールであるかによりスフィンゴ糖脂質とグリセロ糖脂質の２別され,他にステロイド(ステリルグリコシド,ステロイド配糖体),ヒドロキシ脂肪酸(ラムノリピド)などの脂溶性基をもつグリコシドも糖脂質に含まれる。���発明のブロッキング剤としての糖脂質は，公知の糖脂質を適宜用いることができる。【００２７】
一方，実施例によって示されるとおり，ムコ多糖類，二糖類などの糖類も好適なブロッキング剤として，機能する。よって，ブロッキング剤として，ヒドロキシル基が，−ＮＨＣＯＲ１，−ＮＨＳＯ２Ｒ１，−ＮＨＣＮ，−ＣＨ（ＣＮ），−ＣＨ２（ＣＮ），−ＣＨ（ＣＮ）２，又は−ＳＨで置換されてもよい，“ペントース，ヘキソース，ヘプトース，オクトース，ノノース，デコース，麦芽糖，セロビオース，ゲンチオビオース，メリビオース，ラクトース，ツラノース，ソホロース，トレハロース，イソトレハロース，ショ糖，イソサッカロース，マルトトリオース，セロトリオース，ヒアルロン酸，テイコイン酸，コロミン酸，コンドロイチン硫酸，デルマタン硫酸，ヘパリン，ヘパラン硫酸，ケラタン硫酸，キチン糖，プルラン，グァーガム，ラムダカラギナン，トラガントガム，ペクチン，マンナン，デキストラン，及びマルトデキストラン”から選ばれる糖類，糖類誘導体，またはこれらの薬学的に許容される塩のいずれか１種又は２種以上を含むものがあげられる。糖誘導体は，糖類のヒドロキシル基が上記の置換基により置換されたものを意味する。具体的なブロッキング剤として，セリン又はデキストランのいずれか又は両方があげられる。【００２８】
ペントース，ヘキソース，ヘプトース，オクトース，ノノース及びデコースは単糖類であり，デオキシ糖，メチル糖，チオ糖，アミノ糖等の置換体であってもよい。麦芽糖，セロビオース，ゲンチオビオース，メリビオース，ラクトース，ツラノース，ソホロース，トレハロース，イソトレハロース，ショ糖，イソサッカロースは，二糖類である。マルトトリオース，セロトリオースは三糖類である。ヒアルロン酸，テイコイン酸，コロミン酸，コンドロイチン硫酸，デルマタン硫酸，ヘパリン，ヘパラン硫酸，ケラタン硫酸は，酸性ムコ多糖類であり，キチン糖は中性ムコ多糖類である。【００２９】
具体的なブロッキング剤として用いられる増粘多糖類として，プルラン，グァーガム，ラムダカラギナン，トラガントガム，ペクチン，マンナン，デキストラン，マルトデキストラン，またはこれらの酸性塩（例えば硫酸塩）のうち，いずれか又は２種以上があげられる。これらの平均分子量(ＧＰＣ法で測定)として，薬剤の放出性を効果的に制御するため，例えば，３×１０５〜５×１０７があげられ，６×１０５〜２×１０７が好ましい。【００３０】
ブロッキング剤は，ブロッキング剤が存在しない場合の骨充填剤に比べて，前記薬剤を常温，常圧において十分な量の水中に投与した場合，投与開始から１時間以内の前記薬剤の放出量が，１．５倍以上１×１０２倍以下（好ましくは２倍以上５×１０倍以下，より好ましくは３倍以上２×１０倍以下）となるものが好ましい。このように放出量を適宜制御することで，好ましい薬剤放出性を有する骨充填剤を提供できる。ブロッキング剤の量は，カルシウム系物質及び薬剤の種類などに応じて適宜調整すればよい。一般的に，ブロッキング剤カルシウム系物質全体の重量の１×１０−３倍以上１×１０１倍以下があげられ，１×１０−２倍以上１×１００倍以下が好ましく，５×１０−２倍以上５×１０−１倍以下がより好ましい。【００３１】
なお，ブロッキング剤は，水溶性のものが好ましく，２０℃における水１００ｇへの溶解量（溶解度）が，１ｇ以上２×１０２ｇ以下があげられ，５ｇ以上１×１０２ｇ以下が好ましく，１×１０１ｇ以上７×１０１ｇ以下がより好ましい。【００３２】
ブロッキング剤は，前記したカルシウム系物質に混練されてもよいし（この場合も含浸に含まれる），カルシウム系物質を含有する基材に，ブロッキング剤を含浸又は塗布してもよい。具体的には，基材にブロッキング剤を浸漬塗布，スプレー塗布など公知の方法に従って塗布すればよい。浸漬塗布を行う際，ブロッキング剤の水溶液を用意し，用意した水溶液中に基材を浸漬させればよい。そのような水溶液におけるブロッキング剤の濃度は基材やブロッキング剤に応じて適宜調整すればよいが，基材の官能基を適量ブロッキングすることが望ましいので，１重量％以上５０重量％以下があげられ，２重量％以上１０重量％以下が好ましい。ブロッキング剤は，骨補填剤中に存在する官能基の全部又は一部をキャッピングできればよいので，カルシウム系物質に比べて少ない分子数であってもよい。ブロッキング剤の量によっても，ブロッキング量が変わるため，好ましいブロッキング量を得るためにブロッキング剤の量は適切なものであることが望ましい。このような観点から具体的なブロッキング剤の重量として，カルシウム系物質の１×１０−３以上１×１０２以下があげられ，１×１０−２以上１×１０１以下が好ましく，５×１０−２以上１以下がより好ましく，５×１０−２以上５×１０−１以下であれば更に好ましい。【００３３】
例えば，薬剤として骨形成因子（ＢＭＰ）及びＣ２Ｃ１２細胞などの筋芽細胞を用いる場合は，後述する実施例により示されるように，ブロッキング剤として，増粘多糖類を用いることが好ましい。なお，増粘多糖類とあわせて増粘多糖類以外のブロッキング剤を適宜用いることで，キャッピングの割合を制御し，ＢＭＰの放出量を適宜制御することもできる。すなわち，本発明の好ましい態様は，ブロッキング剤を用いて薬剤の放出性を制御するために，上記したブロッキング剤を適宜組み合せることにより，薬剤の最適な放出性を達成するものである。【００３４】
薬剤は，本発明の骨補填剤に含まれて，生体内に投与されることで所定の薬効を発揮する剤であれば，特に限定されるものではない。薬剤の具体例については後述するが，薬剤として，骨・軟骨形成促進剤（軟骨形成促進因子を含む），関節疾患治療剤，骨・軟骨疾患予防・治療剤，骨再生剤，骨吸収抑制物質，血管新生促進剤，抗菌剤，抗生物質又は抗癌剤のいずれか１種又は２種以上があげられ，具体的には繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ），及び骨形成因子（ＢＭＰ）があげられる。【００３５】
[骨補填剤の製造方法]
以下，骨補填剤材の製造方法の例について説明する。この方法では，まず，基材を形成して，その後にキャップ剤及び薬剤を含浸又は塗布するので，まずは基材の製造方法について説明する。以下説明する骨補填剤用基材の製造方法は，基本的には，カルシウム系物質を含む原材料，及びバインダを含む材料を混練するための混練工程と，前記混練工程で得られた混練物を用いて，金型を有する射出成形機を用いた射出成形により所定の形状を持った成形体を得るための成形工程と，前記成形工程で得られた成形体に含まれるバインダを取り除き脱脂体を得るための脱バインダ（脱脂）工程と，前記脱バインダ工程後の脱脂体を加熱し，焼結し焼結体を得るための焼結工程とを含む突起部を有する骨補填剤用基材の製造方法である。なお，成形体の後処理を行うための後処理工程など公知の工程を適宜含んでもよい。【００３６】
本発明の骨補填剤用基材の製造方法によって得られた骨補填剤用基材は，ひとつひとつの骨補填剤用基材の大きさが均一なので，骨補填剤用基材に薬剤を含有させた場合であっても，適切な量の薬剤を投与できることとなる。さらには，密度が均一でありしかも大きさを制御できるので，それぞれの骨補填剤用基材の強度を維持しつつも，複数の骨補填剤用基材を投与した場合に適切な空隙率を得ることができることとなる。以下，骨補填剤用基材の製造方法の各工程について説明する。【００３７】
［混練工程］
混練工程は，カルシウム系物質を含む原材料，及びバインダを含む材料を混練するための工程である。原料として，粉末の原料を用いることが好ましい。混練工程では，原料粉末とバインダなどの副素材とを混ぜ，射出成形に適した状態のものとする。【００３８】
[原料粉末の種類]
原料粉末として，カルシウム系の物質があげられる。前記カルシウム系物質は，リン酸カルシウム系物質，炭酸カルシウム系物質，乳酸カルシウム及びグルコン酸カルシウムがあげられ，これらの中ではリン酸カルシウム系物質又は炭酸カルシウム系物質が好ましい。原料粉末としてのリン酸カルシウム系物質を，より具体的に説明すると，水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，ピロリン酸カルシウム，それらの塩，又はそれらの溶媒和物のうちいずれか１種又は２種以上があげられ，これらの中ではβ−ＴＣＰ，又は水酸アパタイトが好ましい。また，炭酸カルシウム系物質として，炭酸カルシウム及び炭酸水素カルシウムがあげられ，これらの中では炭酸カルシウムが好ましい。ただし，原料粉末は，これらに特に限定されず，骨補填剤の原料として用いられる公知のものを適宜用いることができる。【００３９】
[原料粉末の大きさ]
原料粉末は，小さすぎると多くのバインダが必要となり，得られる骨補填剤の物性が悪くなる。一方，原料粉末が大きすぎると，成形機のスクリューとシリンダとの隙間に入り込んで噛む場合や，焼結が進まない場合がある。本発明では，基本的には粉末射出成形を行うが，金属を原料粉末とするものでは必ずしも無い。よって，実験を行った結果，原料粉末の大きさは，例えば，０．０１μｍ〜１００μｍ（０．０１μｍ以上１００μｍ以下。以下同様。）があげられ，好ましくは０．１μｍ〜２０μｍである。通常の粉末冶金では，例えば，１００μｍ程度の大きさの粉末を用いる。例えば，特開２００４−９７２５９号公報（上記特許文献１）では，粒径が１５０μｍ以下の水酸アパタイト粉を用いている（同公報の段落[００２５]）。しかし，本発明では，原料粉末をバインダと混合し，混練したものの流動性をよくし，焼結後の密度を向上させるために比較的小さい粒径を有する粉末を用いることが好ましい。一方，本発明によって製造される骨補填剤用基材は，ある程度の強度が要求されるものの，生体内に埋め込んだ場合に破骨細胞などにより侵食されることが想定される。そのような観点からは，粉末の大きさをあえて０．１μｍ〜５０μｍ，好ましくは０．５μｍ〜１０μｍとしてもよい。【００４０】
[副素材]
混練工程では，バインダなどの原材料以外の材料（１又は複数種類の化合物）を，原材料に混ぜる。このようなバインダとして，(メタ）アクリル系樹脂，ロウ滑剤，（好ましくは(メタ)アクリル系樹脂以外の熱可塑性樹脂），及び滑剤を含むものがあげられる。メタクリル系樹脂又はアクリル系樹脂として，メタクリル樹脂又はアクリル樹脂があげられ，具体的にはｎ−ブチルメタクリレート又はメチルメタクリレートの重合体，又はｎ−ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートの共重合体があげられる。メタクリル系樹脂又はアクリル系樹脂の分子量は，特に限定されず，得られる骨補填剤用基材の物性を損なわないよう適宜調整すればよいが，例えば，重量平均分子量で１×１０３〜１×１０５があげられる。バインダにおけるメタクリル系樹脂又はアクリル系樹脂の含有量は，特に限定されず，得られる骨補填剤用基材の物性を損なわないよう適宜調整すればよいが，例えば，１重量％〜５０重量％があげられる。【００４１】
ロウ滑剤として，融点が４０℃〜１００℃のワックスがあげられ，好ましくは４０℃〜７０℃である。このような融点を有するワックスとして，例えば，公知のパラフィンワックスを適宜用いることができる。このような融点を有するワックスを用いることで，射出成形時に成形体を金型からはずしやすくすることができる。また，融点が，６０℃〜６５℃であるロウ滑剤を用いれば，金型をそれほど冷却せずに成形体を取り出すことができるので，より好ましい。【００４２】
ロウ滑剤の例として，流動パラフィン，スクワレン，スクワランなどの炭化水素油，オレイン酸，トール油，及びイソステアリン酸などの高級脂肪酸，ラウリルアルコール，オレイルアルコール，イソステアリルアルコール，及びオクチルドデカノールなどの高級アルコール，メチルポリシロキサン，メチルフェニルポリシロキサン，メチルハイドロジェンポリシロキサン，及びデカメチルポリシロキサンなどのシリコーン油，ミリスチン酸イソプロピル，パルミチン酸イソプロピル，ラウリン酸ヘキシル，オレイン酸オレイル，オレイン酸デシル，ミリスチン酸オクチルドデシル，ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル，フタル酸ジエチル，及びフタル酸ジブチルなどのエステル，アボカド油，ツバキ油，タートル油，マカデミアナッツ油，トウモロコシ油，ゴマ油，パーシック油，小麦胚芽油，サザンカ油，ヒマシ油，アマニ油，サフラワー油，綿実油，エノ油，大豆油，落花生油，茶実油，カヤ油，コメヌカ油，ホホバ油，キョーニン油，オリーブ油，カロット油，グレープシード油，ナタネ油，ツバキ油，ホホバ油，卵黄油，ラノリン油及びミンク油などの動植物油類，及びグリセリン，ジグリセリン，トリグリセリン，トリオクタン酸グリセリン，及びトリイソパルミチン酸グリセリンなどのグリセリンの１種又は２種以上があげられる。なお,ロウ滑剤の融点は，これらの原料の分子量や組成比を適宜調整することにより調整できる。【００４３】
ロウ滑剤の分子量は，特に限定されず，得られる骨補填剤用基材の物性を損なわないよう適宜調整すればよいが，例えば，重量平均分子量で１×１０２〜１×１０６があげられる。バインダにおけるロウ滑剤の含有量は，特に限定されず，得られる骨補填剤用基材の物性を損なわないよう適宜調整すればよいが，例えば，１重量％〜５０重量％があげられる。【００４４】
熱可塑性樹脂として，ポリアセタール樹脂，（メタ）アクリル樹脂，ポリオレフィン樹脂，エチレン−酢酸ビニル共重合体，又はポリビニルブチラールのうちいずれか１種又は２種以上を用いることができる。ただし，本発明では，熱可塑性樹脂として（メタ）アクリル樹脂と（メタ）アクリル系樹脂以外の樹脂を有するものが好ましい。これらの中では，エチレン−酢酸ビニル共重合体が好ましい。【００４５】
熱可塑性樹脂の分子量は，特に限定されず，得られる骨補填剤用基材の物性を損なわないよう適宜調整すればよいが，例えば，重量平均分子量で１×１０３〜１×１０５があげられる。バインダにおけるロウ滑剤の含有量は，特に限定されず，得られる骨補填剤用基材の物性を損なわないよう適宜調整すればよいが，例えば，１重量％〜５０重量％があげられる。【００４６】
滑剤（ロウ滑剤以外の滑剤）として，ステアリン酸，ステアリン酸の塩，ステアリン酸又はその塩の水和物，Ｃ１−Ｃ５アルキルステアリン酸（Ｃ１−Ｃ５アルキルは炭素数が１〜５のアルキル基を示す。以下同様である），又はこれらのいずれかと,ポリエチレングリコール又はポリグリセンがあげられる。滑剤含有量は，特に限定されず，得られる骨補填剤用基材の物性を損なわないよう適宜調整すればよいが，例えば，０．５重量％〜１５重量％があげられる。これら滑剤を用いるので，成形体を金型から容易に取り出すことができる。なお，滑剤は，分散剤として機能してもよい。【００４７】
そのほかバインダを構成する化合物として，フタル酸エステル類があげられる。フタル酸エステル類は，生体への危険性が報告されているが，本発明の好ましい態様では，バインダをほぼ完全に熱分解させるので，このような生体親和性に乏しい化合物をもバインダに含めることができる。このようなフタル酸エステル類として，ジブチルフタレートなどのＣ１−Ｃ５アルキルフタレートがあげられる。後述する実施例で実証されたように，このようなフタル酸エステル類をあえて用いることで，より好ましい物性を有する骨補填剤用基材を得ることができた。【００４８】
フタル酸エステル類の分子量は，特に限定されず，得られる骨補填剤用基材の物性を損なわないよう適宜調整すればよいが，例えば，重量平均分子量で１×１０４〜１×１０７があげられる。フタル酸エステル類は，揮発性に乏しいものが好ましい。バインダにおけるフタル酸エステル類の含有量は，特に限定されず，得られる骨補填剤用基材の物性を損なわないよう適宜調整すればよいが，例えば，０重量％〜２０重量％があげられ，好ましくは０．５重量％〜１５重量％である。【００４９】
[バインダの添加量]
バインダは，後の脱バインダ工程などで，熱分解することなどにより除去される。すなわち，バインダが存在した部分は，基本的には空隙となる。よって，原材料に加えるバインダの量を制御することで，得られる骨補填剤用基材の空隙率や強度を調整できる。ただし，一般的には，バインダは，原材料の粒子間を埋めるに十分なだけの量が必要とされる。なぜなら，バインダの添加量が少なければ，適切な流動性を得ることができず，ショートモールドやウェルドなどの成形欠陥や，得られる成形体の形状や密度がばらつく原因となる。よって，バインダの添加量として，原材料の重量を１００重量部としたとき，バインダの添加量として，１０重量部〜１００重量部があげられ，２０重量部〜５０重量部でもよい。原材料とバインダにおけるバインダの配合割合は，２５容積％〜７０容積％があげられ，好ましくは３０容積％〜５５容積％であり，さらに好ましくは３５容積％〜４５容積％である。【００５０】
[ガラス成分の添加]
骨補填剤用基材の製造方法の好ましい態様は，“カルシウム系物質を含む原材料，及びバインダを含む材料”に，ガラス成分を含む骨補填剤用基材の製造方法である。ガラス成分として，二酸化ケイ素を主成分とする石英ガラス，Ｂ２Ｏ３を５重量％〜２０重量％含有するホウケイ酸ガラス，鉛を５重量％〜４０重量％含有する鉛ガラス，カリウムを５重量％〜３０重量％含有するカリウムガラス，フッ化ナトリウム，フッ化アルミニウム，及びフッ化ストロンチウムを含むフルオロアルミノシリケートガラス，又はそれらのガラスに，ホウ酸，酸化ランタン，酸化ガドリニウム，酸化ニオブ，酸化ジルコニウム，又はバリウムの１種又は２種以上を適宜混入したもの，を適宜用いることができる。ガラス成分をあえて加えることで，焼結体の焼結性をあえて低めて，微小なクラックや孔を入れることができ，その結果細胞を培養するために好ましい骨補填剤用基材を得ることができる。一方，ガラス成分は，骨補填剤用基材の強度を高めるので，クラックや孔を生じても，好ましい強度を有する骨補填剤用基材を得ることができると考えられる。ガラス成分として，チタン，チタン合金，コバルト−クロム合金，ステンレス，アルミナ，ジルコニアを用いてもよいし，それらの適量を適宜混合してもよい。アパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６Ｏ）などのリン酸カルシウム系結晶やＣａＯ−ＳｉＯ２−ＭｇＯ−Ｐ２Ｏ５系結晶化ガラスなどのリン酸カルシウム系結晶化ガラスを適宜用いてもよい。【００５１】
ガラス成分の添加量は，要求される骨補填剤用基材の物性に応じて適宜調整すればよいが，例えば，原材料の重量を１００重量部としたとき，ガラス成分の添加量として，１重量部〜２０重量部があげられ，２重量部〜１０重量部でもよい。混練材におけるガラス成分の配合割合は，１容積％〜２０容積％があげられ，好ましくは２容積％〜１０容積％であり，さらに好ましくは３容積％〜１０容積％である。【００５２】
[塩分又は糖分の添加]
本発明の骨補填剤用基材の製造方法の好ましい態様は，“カルシウム系物質を含む原材料，及びバインダを含む材料”に，塩分又は糖分（好ましくは塩分）を含む，骨補填剤用基材の製造方法である。このような塩分又は糖分を含めば，焼結体の焼結性をあえて低めて，微小なクラックや孔を入れることができ，その結果細胞を培養するために好ましい骨補填剤用基材を得ることができる。また，骨補填剤用基材を得た後に，水などに浸漬することで，塩分又は糖分を除去し，多孔質な骨補填剤用基材を得ることができるので，細胞を培養するために好ましい骨補填剤用基材を得ることができる。塩分又は糖分は，公知の塩分又は糖分を適宜用いることができる。塩分として，水などで溶解し，バインダが熱分解される温度で熱分解されないもの，特に無機塩が好ましく，具体的には，塩化ナトリウム，塩化カリウム，塩化カルシウム，又は炭酸カルシウム，があげられる。糖分として，ショ糖，ブドウ糖，果糖など公知の糖分を適宜用いることができる。なお，塩分又は糖分とは別に，もしくは塩分又は糖分とともに熱分解性成分を適宜含むものは本発明の好ましい態様である。熱分解性成分とは，混合工程では，熱分解しないが，成形工程や焼結工程，又は成形工程や焼結工程における加熱温度よりも高い温度において熱分解する成分を意味する。そのような熱分解成分を適宜含有すれば，成形中，焼結中，焼結後のいずれかの段階で熱分解されるので，適切な空隙を有する骨補填剤用基材を得ることができる。【００５３】
塩分又は糖分の添加量は，要求される骨補填剤用基材の物性に応じて適宜調整すればよいが，例えば，原材料の重量を１００重量部としたとき，塩分又は糖分の添加量として，１重量部〜２０重量部があげられ，２重量部〜１０重量部でもよい。混練材における塩分又は糖分の配合割合は，１容積％〜３０容積％があげられ，好ましくは２容積％〜２０容積％であり，さらに好ましくは３容積％〜１０容積％である。なお，熱分解性成分を添加する場合も塩分又は糖分と同様の量を添加すればよい。【００５４】
[混練]
混練工程では，上記した原料粉末とバインダなどとを混合する。これにより射出成形用の材料であるコンパウンドを得る。原料粉末が均一に混合されていなければ，成形体の形状寸法が悪くなるなどの問題が生ずる。特に，本発明の製造方法により得られる骨補填剤用基材は，薬物の投与量を一定にする観点から，一つ一つの形状が一定であることが望ましいので，できるだけ原料を均一に混合することが望ましい。【００５５】
混練工程における温度は，バインダの種類などに応じて適宜調整すればよいが，温度が低いと混ざらないし，温度が高いとバインダが熱分解してしまうので，１１０℃〜２４０℃があげられ，好ましくは１３０℃〜１９０℃であり，より好ましくは１４０℃〜１６０℃である。【００５６】
混練工程における時間は，原料を均一に混練するためには長時間を必要とし，時間が長すぎれば混練中にバインダが熱分解することがあるため，バインダの種類などに応じて適宜調整すればよいが，３０分〜５時間があげられ，４５分〜１．５時間でもよい。【００５７】
混練工程における混練機として，例えば，加圧式ニーダー，一軸又は二軸の押出式ニーダーを適宜使用できる。本発明により得られる骨補填剤用基材は，移植に用いることが考えられる医療機器であるから，混練機の羽根が磨耗して不純物が混入する事態を避けることが好ましい。このような観点から，混練機の羽根は高硬度の高いものを用いることが望ましく，ＴｉＮコーティングなどの表面保護層が形成されるように表面処理が施されている羽根を用いることが好ましい。【００５８】
混練工程は，例えば以下のようにすればよい。あらかじめ設定した温度にニーダーを加熱した後，融点が高いバインダをはじめに混練機へ投入する。バインダの溶融が進んだ後に原料粉末を投入する。その後，融点が低いバインダと原料粉末とをともに混練機へ投入し，１／２容積量〜４／５容積量の原料を投入した後，ＤＢＰ（ジブチルフタレート）などの低揮発分を投入し，その後，残りの原材料を投入する。このように，高融点のバインダ（高粘性）と原料粉末をはじめに混練することで，粉末の凝集を分散させる効果を得ることができた。【００５９】
具体的には，(メタ）アクリル系樹脂及び前記エチレン−酢酸ビニル共重合体を混練機へ投入し，混練しつつ前記原材料，前記パラフィンワックス及び前記ステアリン酸を混練機へ投入し，混練しつつ前記ジブチルフタレートを混練機へ投入するものがあげられる。このように混練を行うことで，射出成形用の材料であるコンパウンドを得ることができる。【００６０】
ただし，本発明では，得られる骨補填剤用基材が，将来的には骨と置き換わるものであるから，あえて成形品に微小なクラックを入れて，骨と置き換わることを促進してもよい。そのような観点からは，例えば，混練時間を１５分〜３０分としてもよく，混練温度を８０℃〜１００℃としてもよい。【００６１】
[成形工程]
成形工程は，射出成形により所定の形状を持った成形体を得るための工程である。骨補填剤用基材は，正四面体の中心から各頂点へ向けた方向に伸びる４つの突起部を有する形状が好ましいので，以下このような骨補填剤用基材を製造するための金型の例を説明する。図１は，本発明の骨補填剤用基材の製造方法において用いられる金型の例を示す概念図である。図中１は，金型の溝を合わせた形状を示し，２は注入口に対応する部分を示し，３はあわせ面を示し，４はくさびを示す。前記金型は，材料を注入するための注入口（ゲート）が設けられる固定側金型と，材料を注入する際は前記固定側と接触するが，成形後は前記固定側から離れる可動側金型とを有するものがあげられる。そして，前記金型は，前記突起部のひとつの先端部が材料を注入するための注入口に位置するようにし，あわせ面（パーテイング面）が残りの３つの突起部に位置するようにし，前記残りの３つの突起部の内側に突き出しピン（エジェクタピン）を配置するものがあげられる。残りの３つの突起部の内側とは，図1（Ａ）の下方から符号２の方に向かう方向を意味する。【００６２】
前記骨補填剤用基材は，複数（たとえば４つ以上）の突起部を有する形状であり，前記金型は，材料を注入するための注入口が設けられる固定側金型と，材料を注入する際は前記固定側金型と接触するが，成形後は前記固定側金型から離れる可動側金型とを有し，前記固定側金型は，前記複数の突起部のうちある突起部の先端部から射出成形用の材料が注入されるように，前記注入口を前記先端部に位置するようにし，前記固定側金型と前記可動側金型とのあわせ面が端面から中心方向へ向かうにしたがって注入口方向へ傾斜する傾斜面を有し，前記可動側金型は所定のくさびを設けるためのへこみ部を有する上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法である。図１に示されるように，突起部に対応する部位に設けられる“あわせ面”は，水平ではなく中心に近づくにつれ注入口方向へ傾斜している。【００６３】
骨補填剤用基材を１回の成形で製造することは困難をともなう。当業者であれば，射出成形をするのであれば，突起部ごとに成形してそれらを組み合わせる製造方法を考える。しかし，本発明の骨補填剤用基材は，微小であり，各突起部を別々に製造して，それらを組み合わせることは困難である。そこで，射出成形時の金型を工夫することで，１回の射出成形で複数の突起部を有する射出体を得ることができるというものである。たとえば，前記固定側金型と前記可動側金型とのあわせ面が端面から中心方向へ向かうにしたがって注入口方向へ傾斜する傾斜面を有するような三次元的なあわせ面を有する金型を考案することで，固定側金型から成形体をとりやすいものとした。たとえば，あわせ面が平面な半割金型では，固定側金型に成形体が残る可能性が高くなり，そのような場合，成形体を金型から取り除くことは困難となる。そして，金型に詰まった成形体をきれいに取り除くのは困難であった。しかしながら，上記の金型では，あわせ面に傾斜をつけることで，固定側金型に成形体が残る可能性を低くした。【００６４】
本発明に用いられる金型の好ましい態様は，くさび（４）の高さが，1μｍ〜１×１０２μｍ（好ましくは５μｍ〜２×１０μｍ，又は５μｍ〜１×１０μｍ）である。くさびの形状は，くさびとしての機能を奏するものであれば，特に限定されるものではなく，公知の形状を採用できる。図１では，くさびの数は３つ設けられるが（各突起部の先端に対応する部位にある），くさびの数や位置は特に限定されず，突起部の先端部以外の部分（例えば，突起部の胴体部）に設けられてもよい。成形体が固定側金型に取り残されると，骨補填剤用基材を製造できなくなる。このくさびの部分が，可動側金型へのくさびの役割をするので，金型を取り外した際に固定型金型に成形体がとり残される事態を防止できる。【００６５】
本発明に用いられる金型の好ましい態様は，前記可動側金型は，深さが１μｍ〜２×１０μｍ（好ましくは５μｍ〜１×１０μｍ）である１又は複数の溝（好ましくは平行な溝，又はスパイラル状の溝）を有する前記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法である。成形体が固定側金型に取り残されると，骨補填剤用基材を製造できなくなる。この溝の部分が，可動側金型部分の表面積を増やすことになるので，金型を取り外した際に固定型金型に成形体がとり残される事態を防止できる。前記溝は，例えば，突起部の胴体部分に設けられるものがあげられる。【００６６】
本発明に用いられる好ましい態様は，前記骨補填剤用基材は，４つの突起部を有する形状であり，前記可動側金型側には，突起部の内側に位置するように突き出しピンを配置する上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法である。金型から取り外すことは射出成形では非常に重要である。この態様では，突起部の内側に位置するように（ひとつの突起部の先端の反対方向から，中心やそのひとつの突起部の先端方向に向けて移動するように）突き出しピンを配置するので，効果的に成形体を取り外すことができる。【００６７】
本発明に用いられる好ましい態様は，前記骨補填剤用基材は，複数の突起部を有する形状であり，前記金型は，固定側金型と，材料を注入する際は前記固定側金型と接触するが，成形後は前記固定側金型から離れる可動側金型とを有し，射出成形用の材料が注入される注入口を前記固定側金型と前記可動側金型とのあわせ面に位置するようにし，前記固定側金型と前記可動側金型とのあわせ面が端面から中心方向へ向かうにしたがって前記骨補填剤用基材の中心方向へ傾斜する傾斜面を有し，前記可動側金型は所定のくさびを設けるための溝を有する，上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法である。射出成形時の金型を工夫することで，１回の射出成形で複数の突起部を有する成形体を得ることができるというものである。【００６８】
成形工程では，好ましくは射出成形機を用いて射出成形を行う。射出成形機は，特に限定されず公知の射出成形機を適宜用いることができる。射出成形機として，縦型又は横型，高圧式，中圧式又は低圧式，プランジャ式又はスクリュー式などがあげられる，ただし，このリン酸カルシウム系物質を用いて微小な突起部を有する骨補填剤用基材を製造するためには，横型でスクリュー式（好ましくは高圧式）の射出成形機を好ましく用いることができる。ただし，スクリュー・シリンダが磨耗するなどして生ずる不純物が成形体へ混入すると,通常の成形体であれば，特に問題とならないが，本発明の骨補填剤用基材は生体内に投与されることが意図されているので問題が生ずるおそれがある。そこで，スクリューの表面に，ＴｉＮコーティング層などの磨耗保護層を設けることが好ましい。【００６９】
[脱バインダ工程]
脱バインダ工程は，前記成形工程で得られた成形体に含まれるバインダを取り除き脱脂体を得るための工程である。脱バインダ工程は，脱脂工程ともよばれる。この脱バインダ工程で，バインダを十分に取り除いておかなければ，後の焼結工程で，成形体に亀裂が生じる場合や，ふくれが生ずる場合がある。脱脂工程では，変形やクラックなどの欠陥を発生させずに脱バインダを完了することが期待される。バインダを除去するための方法には，昇華法，自然乾燥法，溶剤抽出法及び加熱脱脂法などがあげられ，好ましくは加熱脱脂法である。加熱脱脂法には，大気雰囲気，減圧雰囲気，加圧雰囲気，及びガス雰囲気で行う方法などがあるが，好ましくは大気雰囲気下で加熱して脱脂を行うものである。脱脂炉に，成形体を投入する際は，好ましくはセラミックスセッター(多孔質，緻密質)に載せる。成形体が大きい場合(肉厚が厚い)，アルミナなどの多孔質であるセッターが好ましい。また，セッターの汚れや，加熱によるセッター材質から来る成分が不純物にならないように配慮することが望ましい。【００７０】
脱バインダ工程は，たとえば，バインダに含まれる樹脂の熱分解温度に応じて，複数段階の昇温時間と維持期間を有する。そして，特に熱分解温度の低い樹脂を効果的に熱分解させることで焼結性を上げることができる。本発明では，上記のように温度を上げるので，効果的に熱分解温度の低い樹脂を熱分解させることができる。本発明の好ましい態様では，骨補填剤用基材が生体内に投与されるにもかかわらず，生体親和性に優れない化合物をバインダに含めてもよい。そのような化合物は特に融点が低いバインダであることが多い。そこで，昇温工程では，融点が低いバインダを確実に蒸発させるため，比較的緩やかに温度をあげることが好ましく，具体的には，１１０℃〜３００℃の第一の維持期間に達成するまでの間（好ましくは２３０℃〜２５０℃に達するまでの間），１℃／時間〜３×１０２℃／時間で昇温するものがあげられ，好ましくは１×１０℃／時間〜２×１０２℃／時間で昇温するものであり，さらに好ましくは２×１０℃／時間〜５×１０℃／時間で昇温するものであり，３×１０℃／時間〜４×１０℃／時間で昇温するものであってもよい。維持工程は，例えば２×１０分〜５時間があげられ，好ましくは３×１０分〜２時間である。【００７１】
[焼結工程]
焼結工程は，脱バインダ工程後の成形体を加熱するための工程である。例えば，特開２００４−９７２５９号公報（上記特許文献１）では，１２５０℃で1時間焼結している（同公報の段落[００２５]）。しかし，本発明の好ましい態様では，大気雰囲気から最高温度９×１０２℃〜１．１×１０３℃まで加熱する。これは，例えば，α−ＴＣＰなどの原材料を用いた場合に，効果的にβ−ＴＣＰに変換するためである。高温の維持時間は，例えば，５×１０−１時間〜３時間があげられる。なお，焼結工程には，昇温工程（及び維持工程）後に，通常冷却工程をともなう。冷却工程は，公知の冷却方法を適宜用いればよい。冷却時間を含んだ焼結時間は，例えば６時間〜５×１０時間があげられ，好ましくは１×１０時間〜３×１０時間である。成形温度として１×１０２℃〜１．５×１０２℃があげられる。また，金型温度として，１×１０℃〜３×１０℃があげられる。【００７２】
[後処理工程]
後処理工程は，焼結後の成形体の後処理を行うための任意の工程である。具体的には，エジェクタピン跡をきれいにすることや，成形体を洗浄するものがあげられる。【００７３】
原料粉末の他に，公知の薬剤を添加するものは，本発明の好ましい態様である。このようにすれば，本発明により製造される骨補填剤用基材の体積はほぼ一様なので，骨補填剤用基材は適切な薬剤の担体として機能する。このように添加される薬剤は，高温にしても活性を損なわないものが好ましい。【００７４】
［硬化液の含浸又は塗布］
上記のようにして得られた骨補填剤用基材に，硬化液を含浸又は塗布することは，本発明の骨補填剤の好ましい製造方法である。ただし，硬化液を含浸又は塗布することは，必ずしも必須の工程ではない。硬化液は，骨補填剤用基材の硬度を調整する機能のほか，キャップ剤により骨補填剤の官能基をキャッピングする前の処理を行う機能を有するものが好ましい。具体的な硬化液として，多糖類又はその塩を含有するものがあげられる。硬化液に含まれる多糖類又はその塩として，好ましくは，ムコ多糖類又はその塩があげられ，具体的には，コンドロイチン硫酸のアルカリ塩があげられ，より具体的にはコンドロイチン硫酸ナトリウムがあげられる。硬化液は，多糖類の他に，コハク酸二ナトリウムなどのｐＨ調整剤を適宜添加してもよい。また，溶媒として，水，精製水，生理食塩水，注射用水などを適宜用いてもよい。骨充填剤として，好ましい吸着性や硬度を有するものを製造することが望まれる。そこで，実施例により実証されたとおり，硬化液全体に占める多糖類の重量％として，１重量％以上２０重量％以下があげられ，２重量％以上１０重量％以下でもよい。好ましい態様では，硬化液を含浸又は塗布させた後，湿潤させ，乾燥させた後に，ブロッキング剤を含浸又は塗布すればよい。湿潤工程における，湿潤時間は6時間以上２日以下があげられ，１２時間程度であっても良いと考えられる。常温，陰圧下にて，２４時間乾燥させ基材を得た。なお，高温又は低湿度環境において，乾燥を行っても良い。【００７５】
［ブロッキング剤の含浸又は塗布］
ブロッキング剤を含浸又は塗布するための工程として，骨補填剤用基材にブロッキング剤を含浸又は塗布できる方法であれば特に限定されない。骨補填材用基材の製造工程において，原料としてブロッキング剤を混合してもよい。具体的には，基材をブロッキング剤溶液中に浸漬し，常温にて１時間以上６時間以下静置することにより，ブロッキング剤を含浸させるものがあげられる。ブロッキング剤を含浸させた後，予備乾燥又は滅菌処理を行ってもよい。その後，ブロッキング剤を含浸又は塗布した骨補填剤用基材を乾燥させてもよい。【００７６】
[薬剤の含浸又は塗布]
上記のようにしてブロッキング剤を含浸又は塗布された骨補填剤用基材に，適宜薬剤を含浸又は塗布することにより本発明の骨充填剤を製造できる。薬剤の塗布方法として，薬剤を公知の薬学的に許容される希釈剤（溶媒）に溶解させて医薬組成物を得て，その医薬組成物を用いて浸漬塗布，スプレー塗布，又はスピンコート塗布するものがあげられる。これらの中では，浸漬塗布が好ましい。薬剤を浸漬塗布すると薬剤が骨補填剤の表面又は内部に含浸することとなる。すなわち，本発明では，所定の薬剤を含浸又は塗布した骨補填剤をも提供できる。なお，インクジェット法を用いて薬剤を所定の位置に塗布してもよい。具体的には，インクジェット装置を用いて，ある設計した位置に薬剤を塗布するようにすればよい。また，ラピッドプロトタイプなどコンピュータ支援デザインを用いて，骨補填剤を製造する場合は，骨補填剤又は骨補填材用の基材を製造する過程において，所定のプログラムや入力情報に従って，薬剤が塗布されるようにされてもよい。【００７７】
本発明の骨補填剤の好ましい態様は，前記薬剤として，骨・軟骨形成促進剤（軟骨形成促進因子を含む），関節疾患治療剤，骨・軟骨疾患予防・治療剤，骨再生剤，骨吸収抑制物質，血管新生促進剤，抗菌剤，抗生物質又は抗癌剤を具備する上記に記載の骨補填剤である。本発明の骨補填剤の好ましい態様は，前記薬剤として，４,５-ジヒロドロ−１−メチル-１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール誘導体を具備する，上記に記載の骨補填剤である。４,５-ジヒロドロ−１−メチル-１Ｈ−チエノ［３，４−ｇ］インダゾール誘導体は，例えば，特開２００２−３５６４１９号公報に記載の方法に従って製造できる。なお，薬剤は，所定の薬効を得るための有効量が，本発明の骨補填剤に含まれることが望ましい。すなわち，本発明では，公知の薬剤を用いることができるので，薬剤が特定の用途に有効に機能するために必要な量（有効量）を投与できることとなるように，その薬剤の含有量を適宜調整すればよい。【００７８】
[骨・軟骨形成促進剤]
骨・軟骨形成促進剤は，骨又は軟骨の形成を促進できる剤であれば公知の剤を適宜利用できる。具体的な，軟骨形成促進剤として，国際公開公報２００２年０８７６２０号に開示される，２−[１−（２，２−ジエトキシ-エチル）−３−（３−ｐ−トリル-ウレジド）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]−Ｎ−ｐ−トリル-アセトアミド（２−[１−（２，２−Ｄｉｅｔｈｏｘｙ−ｅｔｈｙｌ）−３−（３−ｐ−ｔｏｌｙｌ−ｕｒｅｉｄｏ）−２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ]−Ｎ−ｐ−ｔｏｌｙｌ−ａｃｅｔａｍｉｄｅ）があげられる。軟骨形成促進剤として，骨形成促進因子があげられる。骨形成促進因子は，一般にＢＭＰ（Ｂｏｎｅｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ）と称され，このＢＭＰは未分化の間葉系細胞に細胞外から作用し，その遺伝形質を軟骨細胞や骨芽細胞へと分化させ，軟骨誘導，骨誘導する物質である。骨形成促進因子として，ＢＭＰ１〜１３，又は塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）などの線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）があげられる（Ｋａｗａｇｕｃｈｉ,  Ｈ.,  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８６（２）：８７５−８０  （２００１）））。本発明において薬剤としてＢＭＰを用いる場合のＢＭＰは，遺伝子組み換えあるいはＤｕｎｎ骨肉腫から分離，精製して得られたもの（Ｔａｋａｏｋａ,Ｋ.,ＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２（５）４６６−４７（ｉ）（１９８１））のいずれでもよく，公知の製造方法により得ることができる。【００７９】
[関節疾患治療剤]
関節疾患治療剤として，ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（ＷＯ００／６４８９４などに記載のチアゾール系化合物等），マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ），プレドニゾロン，ヒドロコルチゾン，メチルプレドニゾロン，デキサメタゾン，ベタメタゾン等の抗炎症ステロイド剤，及びインドメタシン，ジクロフェナク，ロキソプロフェン，イブプロフェン，ピロキシカム，スリンダク等の非ステロイド性消炎鎮痛剤があげられる。【００８０】
[骨・軟骨疾患予防・治療剤]
骨・軟骨疾患予防・治療剤として，例えば，プロスタグランジンＡ１誘導体，ビタミンＤ誘導体，ビタミンＫ２誘導体，エイコサペンタエン酸誘導体，ベンジルホスホン酸，ビスホスホン酸誘導体，性ホルモン誘導体，フェノールスルフォフタレイン誘導体，ベンゾチオピランまたはベンゾチエピン誘導体，チエノインダゾール誘導体，メナテトレノン誘導体，ヘリオキサンチン誘導体などの非ペプチド性骨形成促進作用物質，難溶性のペプチド性骨形成促進物質のいずれか1種又は２種以上の混合物があげられる。これらはいずれも公知の方法により得ることができる。骨・軟骨疾患予防剤は，骨・軟骨疾患に罹患する事態を予防する剤又は骨・軟骨疾患が発症する事態を防止する剤のいずれか又は両方があげられる。【００８１】
[骨再生剤]
骨再生剤として，カルモジュリン，アクチノマイシンＤ，サイクロスポリンＡ，硫酸グルコサミン，塩酸グルコサミン，骨髄エキス，リン酸カルシウム，乳酸／グリコール酸／ε−カプロラクトン共重合体，多血小板血漿，又はヒト骨髄間葉細胞のいずれか１種又は２種以上の混合物があげられる。これらはいずれも公知の方法により得ることができる。【００８２】
[骨吸収抑制物質]
骨吸収抑制物質として，エストロゲン剤，カルシトニン及びビスホスホネートのいずれか１種又は２種以上の混合物があげられる。これらはいずれも公知の方法により得ることができる。【００８３】
[血管新生促進剤]
血管新生促進剤として，インジゴカルミン，４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］−１−（３，５−ジメチル−４−プロピオニルアミノベンゾイル）ピペリジン，４−（５Ｈ−７,８,９,１０−テトラヒドロ−５,７,７,１０,１０−ペンタメチルベンゾ［ｅ］ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−１３−イル）安息香酸，活性化プロテインＣ，ウロテンシンII様ペプチド化合物，繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）（塩基性ＦＧＦ及び酸性ＦＧＦを含む），血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）（血小板由来が好ましい。），肝細胞成長因子（ＨＧＦ），アンギオポエチン（アンギオポエチン−１及びアンギオポエチン−２を含む。），血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）,インシュリン様成長因子（ＩＧＦ），又は胎児型平滑筋ミオシン重鎖（ＳＭｅｍｂ）の１種又は２種以上の混合物があげられる。これらの中では，繊維芽細胞成長因子が好ましい（Ｈｏｃｋｅｌ,Ｍ.ｅｔ  ａｌ.,Ａｒｃｈ.Ｓｕｒｇ.,Ｎｏ.１２８,ｐ.４２３,  １９９３）。繊維芽細胞成長因子として，塩基性繊維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）が好ましく，より具体的には，トラフェルミン（遺伝子組み換え）があげられる。すなわち，本発明の骨補填剤の好ましい態様のひとつは，前記薬剤として，トラフェルミン，その塩，その溶媒和物又はそのプロドラッグを具備する，上記に記載の骨補填剤である。“その塩”は，トラフェルミンの塩を意味し，具体的な塩は，先に説明した塩と同様である。“その溶媒和物”は，トラフェルミンの溶媒和物を意味し，具体的な溶媒和物は，先に説明した溶媒和物と同様である。“そのプロドラッグ”は，トラフェルミンのプロドラッグを意味し，投与後，生体内などでトラフェルミン，その電離物(イオン)又はその塩などに替わる剤を意味する。具体的には，アミノ基などの保護基を有しており，生体内で保護基が外れて，トラフェルミンと同様の機能を有するものがあげられる。【００８４】
[抗菌剤又は抗生物質]
抗菌剤又は抗生物質として，公知の抗菌剤や抗生物質を適宜用いることができる。具体的な抗菌剤又は抗生物質として，スルファセタミド（ｓｕｌｆａｃｅｔａｍｉｄｅ），スルファメチゾール（ｓｕｆａｍｅｔｈｉｚｏｌ），スルファジミジン（ｓｕｌｆａｄｉｍｉｄｉｎｅ），スルファメラジン（ｓｕｌｆａｍｅｒａｚｉｎｅ），スルファジアジン（ｓｕｌｆａｄｉａｚｉｎｅ）などのサルファ剤，クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ：ＣＰ），チアムフェニコール（ｔｉａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ），などのクロラムフェニコール系抗菌剤，オフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ：ＯＦＬＸ）シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ：ＣＰＦＸ），エンロフロキサシン（ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ），ロメフロキサシン（ｌｏｍｅｆｌｏｘａｃｉｎ：ＬＦＬＸ），ルフロキサシン（ｒｕｆｌｏｘａｃｉｎ），レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ：ＬＶＦＸ），フレロキサシン（ｆｌｅｒｏｘａｃｉｎ：ＦＬＲＸ），ナジフロキサシン（ｎａｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ：ＮＤＦＸ），ノルフロキサシン（ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ：ＮＦＬＸ），スパフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ：ＳＰＦＸ），などのキノロン系抗菌剤，フシジン酸（ｆｕｓｉｄｉｃ  ａｃｉｄ：ＦＡ），フサファンギン（ｆｕｓａｆｕｎｇｉｎｅ），フォスフォマイシン（ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ：ＦＯＭ），ムピロシン（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ：ＭＵＰ），ブロデモプリム（ｂｒｏｄｉｍｏｐｒｉｍ），ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ），ベンジルペニシリン（ｂｅｎｚｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ：ＰＣＧ），ペニシリンＧ・プロカイン（ペニシリンＧプロカイン塩，ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｇ  ｐｒｏｃａｉｎｅ），ベンジルペニシリン・ベンザチン（ベンジルペニシリンベンザチン塩，ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ），フェノキシメチルペニシリン（ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ，Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ  Ｖ），メチシリン（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ），アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ：ＡＢＰＣ），クロキサシリン（ｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ：ＭＣＩＰＣ），カルベニシリン（ｃａｒｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ），ピヴァンピシリン（ｐｉｖａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ：ＰＶＰＣ），アモキシシリン（ＡＭＰＣ），タランピシリン（ｔａｌａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ：ＴＡＰＣ），バカンピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ：ＢＡＰＣ），チカルシリン（ｔｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ：ＴＩＰＣ），アゾシリン（ａｚｌｏｃｉｌｌｉｎ），メズロシリン（ｍｅｚｌｏｃｉｌｌｉｎ），ピブメシリナム（ｐｉｖｍｅｃｉｌｌｉｎａｍ：ＰＭＰＣ），ピペラシリン（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ：ＰＩＰＣ），アモキシシリン-クラブラン酸（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ：ＡＭＰＣ/ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ−ａｃｉｄ：ＣＶＡ，ｃｏ−ａｍｏｘｉｃｌａｖ）)，アパラシリン（ａｐａｌｃｉｌｌｉｎ），テモシリン（ｔｅｍｏｃｉｌｌｉｎ），チカルシリン-クラブラン酸（ｔｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ/ｃｌａｖｕｌａｎｉｃ  ａｃｉｄ：ＣＶＡ），アンピシリン-スルバクタム（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ：ＡＢＰＣ/ｓｕｌｂａｃｔａｍ：ＳＢＴ），スルタミシリン（ｓｕｌｔａｍｉ��ｉｌｌｉｎ：ＳＢＴＰＣ），ピペラシリン-タゾバクタム（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ：ＰＩＰＣ/ｔａｚｏｂａｃｔａｍ：ＴＡＺ），などのペニシリン系抗生物質，ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ：ＳＭ）などのストレプトマイシン系抗生物質，クロロテトラサイクリン（ｃｈｌｏｒｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ），オーレオマイシン（ａｕｒｅｏｍｙｃｉｎ），クロラムフェニコール（ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ：ＣＰ），オキシテトラサイクリン（ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ：ＯＴＣ），デメチルクロルテトラサイクリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ，デメクロサイクリン，レダマイシン(登録商標)），ライムサイクリン（ｌｙｍｅｃｙｃｌｉｎｅ），ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ：ＤＯＸＹ），ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ：ＭＩＮＯ），などのテトラサイクリン系抗生物質，ネオマイシン（ｎｅｏｍｙｃｉｎ），スペクチノマイシン（ｓｐｅｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ：ＳＰＣＭ），ゲンタマイシン（ｇｅｎｔａｍｙｃｉｎ：ＧＭ），トブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ：ＴＯＢ），アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ：ＡＭＫ），ミクロノマイシン（ｍｉｃｒｏｎｏｍｉｃｉｎ：ＭＣＲ），イセパシン（ｉｓｅｐａｍｉｃｉｎ：ＩＳＰ），アルベカシン（ａｒｂｅｋａｃｉｎ：ＡＢＫ），などのアミノグリコシド系抗生物質，エリスロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＥＭ），スピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ：ＳＰＭ），ロキシスロマイシン（ｒｏｘｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＲＸＭ），アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＡＺＭ），ミデカマイシン（ｍｉｄｅｃａｍｙｃｉｎ：ＭＤＭ），クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＣＡＭ），などのマクロライド系抗生物質，バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ：ＶＣＭ），テイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ：ＴＥＩＣ），などのグリコペプチド系抗生物質，コリスチン（ｃｏｌｉｓｔｉｎ：ＣＬ）などのポリペプチド系抗生物質，バージニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ），プリスチナマイシン（ｐｒｉｓｔｉｎａｍｙｃｉｎ）などのストレプトグラミン系抗生物質，クリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ：ＣＬＤＭ），などのリンコマイシン系抗生物質，セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ：ＣＥＸ），セファゾリン（ｃｅｆａｚｏｌｉｎ：ＣＥＺ），セフラジン（ｃｅｆｒａｄｉｎｅ：ＣＥＤ），セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ：ＣＤＸ），セファマンドール（ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ：ＣＭＤ），セフロキシム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ：ＣＸＭ），セファクロル（ｃｅｆａｃｌｏｒ：ＣＣＬ），セフォタキシム（ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ：ＣＴＸ），セフスロジン（ｃｅｆｓｕｌｏｄｉｎ：ＣＦＳ），セフペラゾン（ｃｅｆｐｅｒａｚｏｎｅ），セフォチアム（ｃｅｆｏｔｉａｍ：ＣＴＭ），セフトリアキソン（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ：ＣＴＲＸ），セフメノキシム（ｃｅｆｍｅｎｏｘｉｍｅ：ＣＭＸ），セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ：ＣＡＺ），セフトロキシム（ｃｅｆｔｉｒｏｘｉｍｅ），セフォニシド（ｃｅｆｏｎｉｃｉｄ），セフピラミド（ｃｅｆｐｉｒａｍｉｄｅ：ＣＰＭ���，セフォペラゾン−スルバクタム（ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ：ＣＰＺ/ｓｕｌｂａｃｔａｍ：ＳＢＴ），セフポドキシム（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ：ＣＰＤＸ），セフォジジム（ｃｅｆｏｚｉｄｉｍｅ），セフジニル（ｃｅｆｄｉｎｉｒ：ＣＦＤＮ），セフェタメト（ｃｅｆｅｔａｍｅｔ：ＣＥＭＴ），セフェピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ：ＣＰＲ），セフェプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ），セフェティブフェン（ｃｅｆｔｉｂｕｆｅｎ），セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ：ＣＦＰＭ），などのセファロスポリン系抗生物質，セフォキシチン（ｃｅｆｏｘｉｔｉｎ：ＣＦＸ），セフメタゾール（ｃｅｆｍｅｔａｚｏｌｅ：ＣＭＺ），セフォテタン（ｃｅｆｏｔｅｔａｎ：ＣＴＴ），などのセファマイシン系抗生物質，ラタモキセフ（ｌａｔａｍｏｘｅｆ：ＬＭＯＸ），フロモキセフ（ｆｌｏｍｏｘｅｆ：ＦＭＯＸ），などのオキサセフェム系抗生物質，イミペネム-シラスタチン（ｉｍｉｐｅｎｅｍ：ＩＰＭ/ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ：ＣＳ，チエナム（登録商標））などのカルバペネム系抗生物質，アズトレオナム（ａｚｔｒｅｏｎａｍ：ＡＺＴ）などのモノバクタム系抗生物質，ロラカルベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ：ＬＣＢＦ）などのカルバセフェム系抗生物質，パニネム−ペタミプロン（ｐａｎｉｐｅｎｅｍ：ＰＡＰＭ/ｂｅｔａｍｉｐｒｏｎ：ＢＰ），などのカルバペネム系抗生物質，リスロマイシン（ｔｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ：ＴＥＬ）などのケトライド系抗生物質のうち，１種又は２種以上を適宜混合したものがあげられる。【００８５】
[抗癌剤]
抗癌剤は，癌を治療又は予防するための医薬である。抗癌剤として公知の抗癌剤を適宜用いることができる。具体的には，ＯＫ−４３２（商品名ピシバニール）などの抗癌溶連菌製剤，クレスチン，レンチナン，レンチナン，シゾフィラン，ソニフィランなどの抗癌多糖体，マイトマイシンＣ（商品名マイトマイシン他），アクチノマイシンＤ（商品名コスメゲン），塩酸ブレオマイシン（商品名ブレオ），硫酸ブレオマイシン（商品名ブレオＳ），塩酸ダウノルビシン（商品名ダウノマイシン），塩酸ドキソルビシン（商品名アドリアシン），ネオカルチノスタチン（商品名ネオカルチノスタチン），塩酸アクラルビシン（商品名アクラシノン），又は塩酸エビルビシン（商品名ファルモルビシン）などの抗癌抗生物質，ビンブラスチンのような有糸分裂阻害剤，シスプラチン，カルボプラチン及びシクロホスファミドのようなアルキル化剤，例えば５−フルオロウラシル，シトシンアラビノシド及びオキシ尿素（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ），Ｎ−｛５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル｝−Ｌ−グルタミン酸のような抗代謝剤，アドリアマイシンやブレオマイシンのような層間抗生物質，例えばアスパラギナーゼのような酵素，エトポシドのようなトポイソメラーゼ阻害剤，インターフェロンのような生物的反応修飾剤，“ＮＯＬＶＡＤＥＸ”（タモキシフェン）のような抗エストロゲン剤，“ＣＡＳＯＤＥＸ”のような抗アンドロゲン物質，フルオロウラシル，テガフール，テガフール・ウラシル，及びメトトレキサートのような代謝拮抗剤，ビンクリスチンのような植物アルカロイド，マイトマイシンＣ，アクチノマイシンＤ，塩酸ブレオマイシン，硫酸ブレオマイシン，塩酸ダウノルビシン，塩酸ドキソルビシン，ネオカルチノスタチン，塩酸アクラルビシン，アクラシノン，及び塩酸エピルビシンのような抗癌抗生物質，シクロトリホスファゼン−白金錯体複合体，シスプラチン−白金錯体複合体のような白金錯体があげられる。【００８６】
なお，本発明の骨補填剤は，生体内において骨と置き換わることを促進することが期待されるので，特定のポリペプチド又は遺伝子を含む薬剤が骨補填剤に含浸又は表面に塗布されていてもよい。そのようなポリペプチド又は遺伝子として，塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ），血小板分化増殖因子（ＰＤＧＦ），インスリン，インスリン様増殖因子（ＩＧＦ），肝細胞増殖因子（ＨＧＦ），グリア誘導神経栄養因子（ＧＤＮＦ），神経栄養因子（ＮＦ），ホルモン,サイトカイン（インターロイキン，インターフェロン（α，β，又はγ），コロニー刺激因子，腫瘍壊死因子，トランスフォーミング増殖因子を含む），顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)，顆粒球コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)，マクロファージコロニー刺激因子，好中球活性化タンパク質，マクロファージ化学誘引物質及び活性化因子ＭＣＡＦ，ＲＡＮＴＥＳ，マクロファージ炎症ペプチドＭＩＰ−１ａ及びＭＩＰ−１ｂなどのケモカイン，骨形成因子（ＢＭＰ），血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）などがあげられる。これらのなかでは，血管新生および／または骨形成を促す増殖因子が好ましい。そのような増殖因子としては，例えば骨形成因子（ＢＭＰ），骨増殖因子（ＢＧＦ），血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）およびトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）があげられる。具体的には，特許３７１３２９０号に開示されるカルポニン遺伝子などがあげられる。遺伝子は，骨補填剤中に，遺伝子治療に有効な量含まれていればよい。遺伝子は，そのまま（ネイキッド），ミセル状，又はウィルスベクターなどの公知のベクターに形質転換された組換えベクターの形で含まれればよい。また，薬剤は，公知の遺伝子の抗体であってもよい。【００８７】
遺伝子は，通常の方法に従い，公知の配列を基に調整することができる。例えば，骨芽細胞からＲＮＡを抽出し，公知の配列を元にプライマーを作製し，ＰＣＲ法でクローニングすることにより目的とする遺伝子のｃＤＮＡが調整できる。また，市販のものを購入して用いても良い。【００８８】
本発明の骨補填剤の好ましい態様は，安定化剤を含む上記に記載の骨補填剤である。安定化剤として，ポリマーなどに用いられる公知の安定化剤，特に薬学的に許容される安定化剤を適宜用いることができる。なお，本発明の骨補填剤は，主に生体内において長期間にわたって強度が維持される。そして，生体内には，プロテアーゼなどの酵素が存在するので，骨補填剤が早期に分解される事態が想定される。そこで，本発明の好ましい態様では，安定化剤として，プロテアーゼインヒビターなどの阻害剤を含ませるものがあげられる。このような阻害剤として，公知の酵素阻害剤を適宜用いることができる。具体的な，プロテアーゼインヒビターとして，4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルフォニルフルオライド，アプロチニン（Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ），べステイン（Ｂｅｓｔａｉｎ），カルパインインヒビターI，カルパインインヒビターII，シモステイン（Ｃｈｙｍｏｓｔａｉｎ），３，４−ジククロロイソクマイン（３，４−Ｄｉｃｈｌｏｒｏｉｓｏｃｏｕｍａｉｎ），Ｅ−６４，ＥＤＴＡ，ＥＧＴＡ，ラクタシスチン（Ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ），ロイペプチン（Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ），ＭＧ−１１５，ＭＧ−１３２，ペプステインＡ（ＰｅｐｓｔａｉｎＡ），フェニルメチルスルフォニルフルオライド，プロテアソームインヒビターI，ｐ−トルエンスルフォニル−Ｌ−リシン  クロロメチルケトン，ｐ−トルエンスルフォニル−Ｌ−フェニルアラニン  クロロメチルケトン，又はチロシンインヒビターのいずれか１種または２種以上があげられる。これらのプロテアーゼインヒビターは，市販されており，これらのプロテアーゼインヒビターの阻害濃度も公知である。本発明の骨補填剤によって形成される化合物の好ましい態様は，生体内で長期間維持し，薬剤に対して徐放性を有するものである。したがって，本発明の骨補填剤は，好ましくは，上記のプロテアーゼインヒビターの１回当りの投与量の２倍〜１００倍の量を含むものであり，より好ましくは２倍〜５０倍の量を含むものである。プロテアーゼインヒビターの具体的な量は，用いるプロテアーゼインヒビターの種類などによっても異なるが，プロテアーゼインヒビターとして有効に機能する量（有効量）含まれることが好ましく，一般的に，骨補填剤１ｇ当たり，０．１μｇ〜０．５ｍｇ含まれるものがあげられ，１μｇ〜０．１ｍｇ含まれるものでもよく，１０μｇ〜０．１ｍｇ含まれるものであってもよい。具体的な投与量は，骨補填剤を投与する部位の容積にほぼ比例して増大することとなる。【００８９】
[接着性付与剤]
製造された骨補填剤（又は，焼結工程後に得られた焼結体）に，適宜接着性付与剤を含浸又は塗布するものは，本発明の別の好ましい実施態様である。また，接着性付与剤が熱で変性しにくいものの場合は，原料粉末に接着性付与剤を混ぜておき接着性付与剤が粉体混合された骨補填剤を得てもよい（このような場合，骨補填剤の表面にも接着性付与剤が存在するほか，表面が骨と置換され新たに現れる表面にも接着性付与剤が存在するので接着性を維持できることとなる）。また，接着性付与剤は，成形体又は焼結体の表面に粉状のまま散布してもよい。さらに，複数の骨補填剤と粉末の接着性付与剤とを混合し適宜攪拌することにより粉体混合し，これにより骨補填剤の表面に接着性付与剤を付着させてもよい。接着性付与剤は，前記の薬剤とともに含浸又は塗布されてもよいし，接着性付与剤のみが含浸又は塗布されてもよい。接着性付与剤は，骨補填剤同士の接着凝集性を高めるための剤であり，好ましくは接着性付与剤のみでは高い接着性を有しないが，生体内において体細胞などと接触することで接着凝集性が高くなる物質が好ましい。具体的な,接着性付与剤として,トロンビンがあげられる。トロンビンは，血液を固まりやすくする酵素の一種である。トロンビンの生体内での働きは，血液を固める血液凝固物質であるフィブリンを作り出すことである。トロンビンにより生成されたフィブリンによって，血液が固まりやすくなる。よって，接着性付与剤としてトロンビンを用いれば,骨補填剤表面の接着凝集性が高まり，これによって骨補填剤同士が固定され，骨補填剤全体としての強度が高まることとなる。トロンビンは，上記の薬剤と同様の量を上記の薬剤と同様にして含浸又は塗布させることができる。【００９０】
“その塩”とは，化合物の塩，特に薬学的に許容される上記化合物の塩を意味する。本明細書において“薬学的に許容される”とは，受容者に有害でないことを意味する。本発明のポリリン酸は，常法に従って塩にすることができる。その塩としては，例えば，ナトリウム塩，カリウム塩，リチウム塩などのアルカリ金属塩，カルシウム塩，マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩，アルミニウム塩，鉄塩，亜鉛塩，銅塩，ニッケル塩，コバルト塩などの金属塩，アンモニウム塩などの無機塩，ｔ-オクチルアミン塩，ジベンジルアミン塩，モルホリン塩，グルコサミン塩，フェニルグリシンアルキルエステル塩，エチレンジアミン塩，Ｎ-メチルグルカミン塩，グアニジン塩，ジエチルアミン塩，トリエチルアミン塩，ジシクロヘキシルアミン塩，Ｎ，Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン塩，クロロプロカイン塩，プロカイン塩，ジエタノールアミン塩，Ｎ-ベンジル-Ｎ-フェネチルアミン塩，ピペラジン塩，テトラメチルアンモニウム塩，トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩などの有機塩などのアミン塩，があげられる。これらのうちで，ポリリン酸の塩として，アルカリ金属塩が好ましく，ナトリウム塩がより好ましい。本明細書において，“その塩”には，無水塩のみならず含水塩が含まれても良い。これらの薬学的に許容される塩は，例えば，生体内などで電離して上記の化合物と同様に機能する。【００９１】
“その溶媒和物”とは，化合物の溶媒和物を意味する。溶媒和物として，水和物があげられる。また，本発明の剤は，大気中に放置したり，再結晶することにより，水分を吸収し，吸着水が付いたり，水和物となる場合がある。そのような溶媒和物を形成する場合も，“その溶媒和物”に含む。これらの溶媒和物は，生体内などで電離して上記の化合物と同様に機能する。【００９２】
本発明の接着性付与剤の好ましい態様は，希釈剤として，公知の薬学的に許容される希釈剤を用いるものである。具体的な希釈剤として，水，リン酸緩衝液，クエン酸緩衝液，リン酸緩衝生理食塩水，又は生理食塩液のいずれか１種又は２種以上の混合液からなる溶媒を用いるものがあげられる。【００９３】
希釈剤（又は溶媒）の酸性度は，特に限定されないが，ｐＨ３〜ｐＨ１１があげられ，後述の実施例４などで実証されたとおり，得られる化合物の強度をある程度高めるために好ましくはｐＨ５〜ｐＨ１０であり，より好ましくはｐＨ６〜ｐＨ９であり，さらに好ましくはｐＨ７〜ｐＨ８である。希釈剤のモル濃度（Ｍ）は，特に限定されないが，１ｍＭ〜１Ｍがあげられ，後述の実施例５などで実証されたとおり，得られる化合物の強度をある程度高めるために好ましくは５ｍＭ〜３００ｍＭであり，より好ましくは１０ｍＭ〜２００ｍＭであり，さらに好ましくは１５ｍＭ〜１００ｍＭである。【００９４】
本発明の接着性付与剤の好ましい態様は，前記第１の組成物，及び前記第２の組成物のいずれか又は両方は，安定化剤を含む上記に記載の接着性付与剤である。安定化剤として，ポリマーなどに用いられる公知の安定化剤，特に薬学的に許容される安定化剤を適宜用いることができる。なお，本発明の接着性付与剤によって得られる化合物は，主に生体内において長期間にわたって強度が維持されることが期待される。そして，生体内には，プロテアーゼなどの酵素が存在するので，化合物が分解される事態が想定される。そこで，本発明の好ましい態様では，安定化剤として，プロテアーゼインヒビターなどの阻害剤を含ませるものがあげられる。このような阻害剤として，公知の酵素阻害剤を適宜用いることができる。具体的な，プロテアーゼインヒビターとして，４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルフォニルフルオライド，アプロチニン（Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ），べステイン（Ｂｅｓｔａｉｎ），カルパインインヒビターI，カルパインインヒビターII，シモステイン（Ｃｈｙｍｏｓｔａｉｎ），3,4-ジククロロイソクマイン（３，４−Ｄｉｃｈｌｏｒｏｉｓｏｃｏｕｍａｉｎ），E-64，EDTA，ＥＧＴＡ，ラクタシスチン（Ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ），ロイペプチン（Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ），ＭＧ−１１５，ＭＧ−１３２，ペプステインＡ（ＰｅｐｓｔａｉｎＡ），フェニルメチルスルフォニルフルオライド，プロテアソームインヒビターI，ｐ−トルエンスルフォニル−Ｌ−リシン  クロロメチルケトン，ｐ−トルエンスルフォニル−Ｌ−フェニルアラニン  クロロメチルケトン，又はチロシンインヒビターのいずれか１種または２種以上があげられる。これらのプロテアーゼインヒビターは，市販されており，これらのプロテアーゼインヒビターの阻害濃度も公知である。本発明の接着性付与剤によって形成される化合物の好ましい態様は，生体内で長期間維持し，薬剤に対して徐放性を有するものである。したがって，本発明の接着性付与剤は，好ましくは，上記のプロテアーゼインヒビターの１回当りの投与量の２倍〜１００倍の量を含むものであり，より好ましくは２倍〜５０倍の量を含むものである。プロテアーゼインヒビターの具体的な量は，用いるプロテアーゼインヒビターの種類などによっても異なるが，プロテアーゼインヒビターとして有効に機能する量（有効量）含まれることが好ましく，一般的に，接着性付与剤１ｍＬ当たり，０．１μｇ〜０．５ｍｇ含まれるものがあげられ，１μｇ〜０．１ｍｇ含まれるものでもよく，１０μｇ〜０．１ｍｇ含まれるものであってもよい。【００９５】
なお，上記の接着性付与剤と薬剤とをともに用いた場合，接着性付与剤によって構成される化合物が薬剤を取り込み，適切な放出性を与えることで，徐放性を有する骨補填剤としても機能しうる。そして，接着性付与剤の構成を制御するのみならず，添加する安定化剤の量を制御することで，化合物の分解性を制御でき，これによって薬剤の放出性を調整できる。すなわち，本発明は，接着性付与剤に添加する安定化剤の量を制御することによる薬剤の放出性を制御する方法をも提供できる。【００９６】
なお，骨補填剤の表面に被覆層が設けられるものは，本発明の好ましい態様である。このような被覆層の厚さは適宜調整すればよいが，たとえば１μｍ〜５×１０μｍがあげられる。そして，被覆層には，たとえば，親水性の基を有し，生体親和性に優れた化合物が含有される。親水性の基として，ＯＨ基，ＣＯＯＨ基，ＮＨ３基，ＣＯ３基，ＳＯ３Ｈ基などがあげられ，被覆層が特に自然骨に含まれるアパタイト（Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2）の親水基と同じＯＨ基を有している化合物を含有することは，骨との馴染みが良く，骨再生反応が促進されるため好ましい。水ガラス（Ｎａ２Ｏ・ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ）に塩酸，硝酸，硫酸などの酸水溶液を攪拌しながら混合し，適当な粘度を示すようになった時点で骨補填剤を浸漬し，引き上げ，更に水に浸漬してＮａ+イオンを溶出することによって，骨補填剤表面にシリカゲル層を形成できる。ケイ素（又はチタン）のアルコキシドであるテトラメトキシシラン（チタネート），テトラエトキシシラン（チタネート），テトラプロキシシラン（チタネート），テトライソプロポキシシラン（チタネート）又はテトラブトキシシラン（チタネート）のアルコール溶液に，触媒として塩酸，硝酸，硫酸，酢酸などの酸水溶液又はアンモニアを含む水を適宜混合し，ケイ素（チタン）のアルコキシドの加水分解，重合反応を進行させ，適当な粘度を示すようになった段階で骨補填剤を浸漬し，引き上げることにより，骨補填剤の表面にシリカゲル層（チタニアゲル層）を形成してもよい。【００９７】
［骨補填剤］
上記のようにして得られた骨補填剤は，寸法精度が高く，ばらつきが少ない。また，欠陥品が少なく，量産することができる。本発明の骨補填剤は，好ましくは複数の突起部を有する形状であり，より好ましくは，複数の突起部が線対称，面対称，又は空間的に対称となるように配置されたものである。骨補填剤の好ましい具体的な形状として，テトラポッド状（正四面体の中心から各頂点へ向けた方向に伸びる４つの突起部を有する形状），又は正ｎ面体（ｎ＝６，８，１２など）の中心から各頂点へ向けた方向に伸びるｎ個の突起部を有する形状のものである。骨補填剤の大きさ（骨補填剤を収容できる球の直径の大きさ）として，１×１０−２ｍｍ〜５ｍｍがあげられ，好ましくは５×１０−２ｍｍ〜３ｍｍであり，さらに好ましくは１×１０−１ｍｍ〜２ｍｍであり，より好ましくは２×１０−１ｍｍ〜１．５ｍｍである。さらに，所定の薬剤をその表面に塗布した骨補填剤を用いれば，所定の疾患を有効に治療できるほか，適切な投与量を与えることができる。以下，図面を用いて，本発明の骨補填剤の好ましい形状を説明する。【００９８】
図２は，テトラポッド形状の骨補填剤の例を説明するための概念図である。図２（Ａ）は，側面図，図２（Ｂ）は上面図，図２（Ｃ）は斜視図を示す。なお，図中，“Ｆｉｇ.”は“図”を意味する（以下同様である）。図２に示される骨補填剤（１１）は，テトラポッド状（正四面体の中心から各頂点へ向けた方向に伸びる４つの突起部（１２）を有する形状）の骨補填剤である。なお，各突起部（１２）の先端部（１３）はテーパーが設けられており滑らかな形状とされているものが好ましい（以下同様である）。図２に示されるように，各突起部（１２）は，実質的に同一の形状を有するものがあげられるが，その１つまたは２つが小さい形状であっても構わない。また，各突起部は，先端部（１３）に近づくほど細くなる円錐台状の形状を有するものであるものがあげられる。各突起部の先端は，半球状とされるものであってもよい（以下同様である）。【００９９】
図３は，頭切テトラポッド形状の骨補填剤の例を説明するための概念図である。図３（Ａ）及び図３（Ｂ）は，側面図を示し，図３（Ｃ）は上面図を示し，図３（Ｄ）は斜視図を示す。この態様に係る骨補填剤は，図２に示すテトラポッド状の骨補填剤の突起部のひとつを途中から切断した形状を有する骨補填剤に関する。すなわち，正四面体の中心から各頂点へ向けた方向に伸びる３つの突起部と，残りの一頂点へ向けた他の突起部より短い突起部を有する骨補填剤である。このような形状を有するので，複数の骨補填剤を用いた場合に連通孔の大きさをテトラポッド状の物に比べて少なくでき，骨補填剤全体の強度を高めることができる。【０１００】
［骨補填剤の使用方法］
本発明の製造方法により製造された骨補填剤は，骨欠損部位，骨粗鬆症部位又は骨延長部位に注入する。また，骨欠損部位などの骨の間隙に骨補填剤を充填する他，所定の薬剤の担体として利用されうる。このようにすれば，骨関連の疾患のみならず，さまざまな疾患の治療又は予防に用いることができる。【０１０１】
［オーダーメードな骨補填剤の製造方法］
次に，本発明の好ましい実施態様であるオーダーメードな骨補填剤の製造方法について説明する。この側面に係る骨補填剤の製造方法によれば，まずは，患者ごとにふさわしい骨補填剤用基材を製造し，キャッピング処理を施すとともに，薬剤含浸又は塗布を施して，オーダーメードな骨補填剤を製造する。特に，以下に説明するラピッドプロトタイプ法を用いて製造された患者の骨形状を考慮して設計された形状を有する骨補填剤は，製造が容易であり好ましい。骨補填剤基材をラピッドプロトタイプ法に従って製造して，ブロッキング剤又は薬剤を含浸又は塗布してもよいし，ラピッドプロトタイプの製造工程において，ブロッキング剤又は薬剤を塗布してもよい。ただし，ラピッドプロトタイプ法では，コンピュータなどにより骨補填剤の形状が設計され，医師等の知見が入らないという問題も生じうる。そこで，以下説明するような方法を用いて骨補填剤用基材を製造し，そのような骨補填剤用基材に基づいて骨補填剤を製造することが好ましい。【０１０２】
［骨補填剤用基材の製造方法］
患者の特定部位を撮影し，前記患者の特定部位における複数の骨の断面図を含む骨のデジタル情報を取得する骨のデジタル情報取得工程と，前記骨のデジタル情報取得工程で取得された複数の骨の断面図を含むデジタル情報に基づいて，前記患者の特定部位における骨の模型を製造する骨模型製造工程と，前記骨模型製造工程で製造された骨模型に像形成剤を設置する像形成剤設置工程と，前記像形成剤設置工程で像形成剤が設置された骨模型を撮影し，像形成剤のデジタル情報を取得する像形成剤デジタル情報取得工程と，前記像形成剤デジタル情報取得工程で取得された像形成剤のデジタル情報に基づいて，骨補填剤用基材を製造する骨補填剤用基材製造工程と，を含む骨補填剤用基材の製造方法に関する。すなわち，模型形成や，像形成後に骨補填剤用基材を製造するといった，デジタルで行うことが好ましい工程については，デジタル情報に基づいて行い，一方，後述するように骨模型に等高線を描画するなど施術者の知見を反映させやすい環境を整えた上で，施術者により像形成剤を設置させることにより施術者の知見をアナログ的に反映させることで，極めて精度の高い骨補填剤用基材を製造できる。【０１０３】
前記患者の特定部位を撮影する工程は，ＣＴスキャン又はＭＲＩにより前記患者の特定部位における複数の骨の断面図を含む骨のデジタル情報を取得する工程であり，前記像形成剤デジタル情報取得工程は，ＣＴスキャン又はＭＲＩにより像形成剤のデジタル情報を取得する工程である，上記に記載の骨補填剤用基材の製造方法である。すなわち，ＣＴスキャン又はＭＲＩによれば，容易に骨又は像形成剤を含む像の断面図を複数得ることができ，そのＣＴ撮影された像又はＭＲＩ像を用いれば，コンピュータなどにより容易に骨又は像形成剤の３次元デジタル情報を得ることができる。好ましい態様は，前記患者の特定部位は，患者の頭蓋骨，下顎部，上顎部，四肢，又は骨盤のいずれかを含む部位である上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法に関する。これらの部位は，左右対称な部分を含むので，容易に歪みを把握することができる。ＣＴスキャン又はＭＲＩに用いられるＣＴ撮影装置として，公知のものを適宜用いることができる。なお，ＣＴ撮影装置は，コンピュータと接続されているものが好ましい。そして，コンピュータは，ＣＴ装置やモニタと接続するための入出力装置，ＣＴ又はＭＲＩによる画像データを記憶する記憶部のほか，各種演算を行う制御部（演算部），及びＣＴ又はＭＲＩによる画像データをデジタル化し，複数のＣＴ画像データ又はＭＲＩ画像データに基づいて，撮影された対象部位の三次元デジタルデータを取得するためのプログラムが記憶されるメインメモリ，及び各種装置を接続するバスを有していれば良い。【０１０４】
好ましい態様は，前記骨模型製造工程で製造される骨模型は，等高線，又はます目模様が描画された骨模型である上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法に関する。等高線やます目が描画されていれば，施術者が得られた骨模型に基づいて，像形成剤を設置する際に，骨の歪みや，くぼみなどを極めて容易に理解でき，その結果，精度の高い骨補填剤用基材を得ることができることとなる。【０１０５】
好ましい態様は，前記骨模型製造工程で製造される骨模型は，石膏を含有する骨模型である上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法に関する。好ましい態様は，前記骨模型製造工程は，ラピッドプロトタイプ法，射出成形法，切削による積層造形方法，又はマシニングセンタを有する加工装置を用いた成形法により骨模型を製造する工程である，上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法に関する。骨模型が石膏を主成分として含有するものであれば，ラピッドプロトタイプ法，ＣＴスキャン又はＭＲＩなどで撮影された骨のデジタル情報に基づいて金型を設計し，その金型を用いて骨模型を製造する射出成形法，得られた骨のデジタル情報に基づいて，マシニングセンタを有する加工装置を用いた成形法，得られた骨のデジタル情報に基づいて，多軸ボール盤を備えるＮＣ制御可能な切削装置を用いた成形法などにより容易に骨模型を製造できる。切削による積層造形方法については，例えば，特開平８−２９０３４７号公報に開示される「三次元形状を複数の階層に分割し，各階層ごとに成形し，順次これらを積層することにより三次元形状物を造形する方法において，三次元の数値データに基づいて各階層ごとに作成した三次元加工プログラムに従い，プレート材を切削工具又は研削工具等の工具により三次元曲面形状に成形加工し，この加工済みプレート材に未加工のプレート材を積層し，再び前記工具により未加工のプレート材を三次元形状に成形加工するという工程を繰り返すことにより三次元形状物を成形することを特徴とする積層造形方法」により行えばよい。また，特開平３−２４４５１０公報や特開平５−３１３５８４号に開示される，目標成形物の各層の二次元形状データに基づきシート状部材を裁断し，これを順次積層することにより三次元形状物を二次元半形状に積層造形する方法であってもよい。また，特開昭６２−３５９６６号公報や特開平４−１０３３３９号公報等に開示されているように，液状の光硬化性樹脂の表面に光ビームを照射し，所定形状の硬化層を形成し，この硬化層の上にさらに未硬化の液状光硬化性樹脂を供給し，再び光ビームを照射して硬化層を形成し，先の硬化層の上に積層するという工程を繰り返して三次元形状物を二次元半形状に積層造形する方法であってもよい。また，マシニングセンタは，公知のものを適宜用いることができるが，例えば，特開２００４−０７４３７６号公報，特開２００３−９４２６４号公報，又は特開２００１−１５０２６２号公報に開示されるものを適宜用いることができる。また，多軸ボール盤（たとえば，５軸ボール盤）として，特開２００６−５２５７号公報，特開２００１−２３０２２３号公報，又は特開２０００−１７６７１５号公報に開示されるものを適宜用いることができる。【０１０６】
好ましい態様は，前記骨模型製造工程で製造される骨模型は，カルシウム系物質とポリビニルアルコール樹脂を含有し，前記カルシウム系物質と前記ポリビニルアルコール樹脂の合計重量を１００重量部とした場合に，前記ポリビニルアルコール樹脂は，２重量部〜８重量部となるように配合される骨模型である上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法に関する。このような骨模型であれば，特に射出成形により，極めて迅速でかつ精度高く骨模型を得ることができるので，その結果，骨系製剤を精度よく製造できることとなる。好ましい態様は，前記骨模型製造工程で製造される骨模型は，α型半水石膏とポリビニルアルコール樹脂を含有する組成物を原料とし，前記カルシウム系物質と前記ポリビニルアルコール樹脂の合計重量を１００重量部とした場合に，前記ポリビニルアルコール樹脂は，２重量部〜８重量部となるように配合される，上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法に関する。【０１０７】
好ましい態様は，前記骨模型は，石膏を主成分とし，前記像形成剤は，ワックス又はプラスチックを全重量の９０重量％以上含有する，上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法に関する。好ましい態様は，前記骨模型は，石膏を主成分とし，前記像形成剤は，ワックスを全重量の９０重量％以上含有する，上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法に関する。好ましい態様は，前記骨模型は，石膏を主成分とし，前記像形成剤は，ワックスを全重量の９０重量％以上含有し，ルチル型の酸化チタンを全重量の２重量％以上５重量％以下含有する，上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法に関する。すなわち，このような組成を有する骨模型と，像形成剤を用いることで，ＣＴスキャン又はＭＲＩなどにより撮影を行った場合に，骨模型部分と，像形成剤部分とを精度良く分析できるので，その結果骨補填剤用基材を精度よく製造できることとなる。【０１０８】
好ましい態様は，前記骨補填剤用基材製造工程は，ラピッドプロトタイプ法により骨補填剤用基材を製造する工程である，上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法に関する。ラピッドプロトタイプ法によれば，オーダーメードの骨補填剤用基材を迅速かつ精度よく製造できることとなる。【０１０９】
好ましい態様は，前記骨補填剤用基材製造工程で得られる骨補填剤用基材は，水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，ピロリン酸カルシウム，それらの塩，又はそれらの溶媒和物のうちいずれか１種又は２種以上を用いて製造される骨補填剤用基材である，上記いずれかに記載の骨補填剤用基材の製造方法に関する。例えば，射出成形法によりこれらの原料を用いて骨補填剤用基材を製造すると，成形時に相変化が起こり，好ましい特性を有する骨補填剤用基材へと変化することとなる。【０１１０】
[骨補填剤用基材の製造方法（その２）]
以下，骨補填剤用基材の上記とは別の製造方法について説明する。本発明の骨補填剤用基材の製造方法は，基本的には，骨模型（１）を製造する骨模型製造工程（ステップ１）と，前記骨模型製造工程で得られた骨模型（１）の骨欠損部（２）に，像形成剤（３）を充填する像形成剤充填工程（ステップ２）と，前記像形成剤充填工程で骨模型の骨欠損部に充填した像形成剤に基づいて，骨欠損部に充填する骨補填剤用基材（４）を製造する骨補填剤用基材製造工程（ステップ３）と，を含む骨補填剤用基材の製造方法に関する。そして，この骨補填剤用基材を充填し，治療等を行うことで，欠損部分が回復し，骨の欠損が治療される。【０１１１】
[骨模型製造工程（ステップ１）]
骨模型製造工程は，骨模型を製造するための工程である。骨模型は，基本的には，患者の骨模型を製造するものであれば特に限定されるものではなく，公知の方法を適宜採用することができる。骨模型の製造方法として，レントゲンなどの骨の写真像を用いて金型を製造し，その金型に模型原料を流し込むことにより骨模型を製造する方法や，ラピッドプロトタイプ法により骨模型を製造する方法があげられるが，これらの中では，デジタルデータに基づいて骨模型を製造するので，ラピッドプロトタイプ法により骨模型を製造するものが好ましい。【０１１２】
近年，簡易に３次元構造体を製造するものとして，ラピッドプロトタイピング装置（例えば，特表２００１−５２４８９７号公報，特表２００３−５３１２２０号公報，特表２００４−５３８１９１号公報，特表２００５−５０３９３９号公報，米国特許５２０４０５５号明細書，米国特許５３４０６５６号明細書，米国特許５３８７３８０号明細書，米国特許６００７３１８号明細書，米国特許６３７５８７４号明細書，米国特許５９０２４４１号明細書及び６４１６８５０号明細書などがあげられ，これらは参照のために本明細書中に取り入れられる。）やラピッドプロトタイプ方法が，急速に普及している。立体造形された三次元物体は，装置の部品のプロトタイプ（試作品）などとして，その性能を調べるために利用される。ラピッドプロトタイプ法として，断面形状データから薄層を成形し，その薄層を積層する光造形法，粉体焼結法，粉体結着法及び固体下地硬化法などが知られている。【０１１３】
本発明においては，骨模型を製造するために適宜修正したＲＰ法に基づく方法を採用することが好ましい。具体的には，前記骨模型製造工程は，患者の骨の３次元形状に関する情報に基づいて，前記３次元形状を複数層に分割して得られる各層における断面形状に関する情報を得る断面形状取得工程と，前記断面形状取得工程において得られた前記断面形状情報から，第1の層における断面形状に関する情報を読み出して，読み出された情報に基づいて，像形成用組成物を用いて前記断面形状を再現した第１の断面像を形成する第１の断層像形成工程と，前記断面形状取得工程において得られた前記断面形状情報から，前記第１の断面像の上の層に当たる第２の層における断面形状に関する情報を読み出して，読み出された情報に基づいて，像形成用組成物を用いて前記断面形状を再現した第２の断面像を，前記第１の断面像に重なるように形成する第２の断層像形成工程と，前記第２の断層像形成工程と同様に，前記断面形状取得工程において得られた前記断面形状情報から，前記形成しようとする層における断面形状に関する情報を読み出して，読み出された情報に基づいて，像形成用組成物を用いて前記断面形状を再現した層の断面像を，前の工程で得られた断面像に重なるように形成する工程を繰り返し，物体の形状を再現した立体像を得るための立体像取得工程を含み，前記断層像形成工程の少なくとも一つ以上の工程は，像形成用組成物の粉末を層状にして像形成用組成物層を形成する像形成用組成物層取得工程と，前記像形成用組成物層取得工程で形成された像形成用組成物の層に，その層の断面形状に関する情報に基づいて水分を添加することにより，前記像形成用組成物層の所定箇所を湿潤させる水分添加工程を含む，骨補填剤用基材の製造方法があげられる。【０１１４】
像形成用組成物として，公知のものを適宜用いることができるが，好ましい像形成用組成物として，カルシウム系物質にポリビニルアルコール樹脂を配合させた像形成用組成物であって，前記ポリビニルアルコール樹脂は，前記カルシウム系物質と前記ポリビニルアルコール樹脂の合計重量を１００重量部とした場合に，２重量部〜８重量部となるように配合される，像形成用組成物があげられる。【０１１５】
像形成用組成物の好ましい態様は，カルシウム系物質にポリビニルアルコール樹脂及び硬化促進剤を配合させた像形成用組成物であって，前記硬化促進剤は，二水石膏，アルカリ金属硫酸塩，アルカリ土類金属硫酸塩，アルカリ金属塩化物塩，アルカリ土類金属塩化物塩，無機酸のアンモニウム塩，及びミョウバン類からなる群より選ばれる１種又は２種以上の硬化促進剤であり，前記カルシウム系物質と前記ポリビニルアルコール樹脂の合計重量を１００重量部とした場合に，前記ポリビニルアルコール樹脂は，２重量部〜８重量部となるように配合され，前記硬化促進剤は，０．１重量部〜５重量部となるように配合される，像形成用組成物である。なお，この態様に係る像形成用組成物は，カルシウム系物質，ポリビニルアルコール樹脂及び硬化促進剤のみからなるものが好ましい。【０１１６】
これらの像形成用組成物は，結晶水以外に実質的に水分を含まないものが好ましく，粉末状とされるものが好ましい。建材用の像形成用組成物であれば，水などとともに十分に攪拌して溶解させるため，原料となる石膏粉末の粒子径は特に問題とされない。しかしながら，本発明の像形成用組成物は，スラリー状とすることが必ずしも意図されていないのでカルシウム系物質粉末の粒子径はほぼ一様であることが好ましい。このような観点から，本発明のカルシウム系物質は，ＪＩＳＲ１６１９（ファインセラミックス粉末の液相沈降光透過法による粒子径分布測定方法）に基づく粒子分布の測定において，最大分布からプラスマイナス１０％の粒子径分布の範囲内に，５０重量％以上，好ましくは７０重量％以上，更に好ましくは８５重量％以上，より好ましくは９５重量％以上の分子が含まれるものがあげられる。このような分布を得るためには，原料粉末をふるいにかける作業を繰り返し行うことで達成できる。【０１１７】
本発明においては，像形成用組成物におけるカルシウム系物質の好ましい例として石膏があげられる。そして，石膏の例として，α型の半水石膏，β型の半水石膏，又はこれらの混合物を適宜用いることができるが，α型の半水石膏が好ましい。α型の半水石膏の方が，β型の半水石膏に比べて少ない水分で，練和状態を達成でき，硬化を進行させることができるからである。粉体が形成できる斜面の最大傾斜角である安息角の小さいものを用いれば，成形時に粉を均一に広げることができるので好ましい。このような観点から半水石膏（又は像形成用組成物）の安息角として，３０度〜４５度があげられ，好ましくは３５度〜４０度である。【０１１８】
本発明におけるポリビニルアルコール樹脂は，特に限定されず，公知のポリビニルアルコール樹脂（ポリビニルアルコール（−[Ｃ（ＯＨ)ＨＣＨ２]ｎ−）又は官能基を適宜有するポリビニルアルコール樹脂）を適宜用いることができる。ポリビニルアルコール樹脂として，一般的にはポリ酢酸ビニルの低級アルコール溶液をアルカリや酸などのケン化触媒によってケン化したケン化物又はその誘導体を採用できる。またポリビニルアルコール樹脂として，酢酸ビニルと共重合性を有する単量体と，酢酸ビニルとの共重合体のケン化物等を用いることもできる。そのような酢酸ビニルと共重合性を有する単量体として，例えばエチレン，プロピレン，イソブチレン，α−オクテン，α−ドデセン，α−オクタデセン等のオレフィン類，アクリル酸，メタクリル酸，クロトン酸，マレイン酸，無水マレイン酸，イタコン酸等の不飽和酸類あるいはその塩あるいはモノ又はジアルキルエステル等，アクリロニトリル，メタアクリロニトリル等のニトリル類，アクリルアミド，メタクリルアミド等のアミド類，エチレンスルホン酸，アリルスルホン酸，メタアリルスルホン酸等のオレフィンスルホン酸あるいはその塩，アルキルビニルエーテル類，Ｎ−アクリルアミドメチルトリメチルアンモニウムクロライド，アリルトリメチルアンモニウムクロライド，ジメチルジアリルアンモニウムクロリド，ジメチルアリルビニルケトン，Ｎ−ビニルピロリドン，塩化ビニル，塩化ビニリデン，ポリオキシエチレン（メタ）アリルエーテル，ポリオキシプロピレン（メタ）アリルエーテルなどのポリオキシアルキレン（メタ）アリルエーテル，ポリオキシエチレン（メタ）アクリレート，ポリオキシプロピレン（メタ）アクリレート等のポリオキシアルキレン（メタ）アクリレート，ポリオキシエチレン（メタ）アクリルアミド，ポリオキシプロピレン（メタ）アクリルアミド等のポリオキシアルキレン（メタ）アクリルアミド，ポリオキシエチレン（１−（メタ）アクリルアミド−１，１−ジメチルプロピル）エステル，ポリオキシエチレンビニルエーテル，ポリオキシプロピレンビニルエーテル，ポリオキシエチレンアリルアミン，ポリオキシプロピレンアリルアミン，ポリオキシエチレンビニルアミン，ポリオキシプロピレンビニルアミンなどがあげられるが，好適には酢酸ビニルの単独重合体のケン化物，酢酸ビニルとエチレン，不飽和酸或いはその塩，アルキルエステル及びオレフィンスルホン酸或いはその塩との共重合体のケン化物が用いられる。【０１１９】
本発明では，建材などと異なり，像形成用組成物を型などに入れる必要がなく，また練和する必要がないので，ポリビニルアルコール樹脂のケン化度や平均重合度も特に限定されない。一方，ケン化度が７０モル％未満では，立体像の機械的強度の向上が見られないので，ケン化度は７０モル％以上が好ましく，８０モル％〜９９．５モル％であれば，より好ましい。ポリビニルアルコール樹脂の平均重合度は，重合度が２×１０２未満では泥状物の粘度が低くなり，逆に３×１０３を越えると泥状物の粘度が上がりすぎて水に溶解しにくくなるので重合度として２×１０２〜３×１０３があげられ，５×１０２〜２．５×１０３でもよい。ただし，本発明における像形成用組成物は，型などに入れる必要がなく，また練和する必要がないので，例えば，重合度が３×１０３〜１×１０４のものを用いてもよい。また，重合度が小さいと，水を加えてスラリーとした際に石膏の沈降が起こることが問題とされるが，本発明の像形成用組成物ではスラリー状にする必要がなく，粘度が低く，少量の水に溶解しやすいものも好ましいので，重合度として，５×１０〜１．９×１０２があげられ，１×１０２〜１．５×１０２でもよい。重合度や分子量は，公知の方法に従って，反応時間や反応条件を適宜調整することにより制御できる。【０１２０】
ポリビニルアルコール樹脂として，完全ケン化型の場合は，ケン化度として，９０モル％以上９９．５モル％以下のものがあげられ，９８．５モル％以上９９．５モル％以下であればより好ましい。また，粘度として，１×１０〜２×１０ｍＰａ・ｓのものを用いることが好ましい。粘度は，ＪＩＳなどの規格（例えば，ＪＩＳＫ７３６７）にしたがって測定すればよい。【０１２１】
なお，ポリビニルアルコール樹脂は,ポリビニルアルコール樹脂そのものであってもよいし，適宜官能基を導入したポリビニルアルコール誘導体の樹脂であってもよい。また，そのような官能基が部分的に導入されたものであってもよいし，複数種類のポリビニルアルコール樹脂の混合物であってもよい。このような官能基として，アセトアセチル基，シリル基，第四級アンモニウム塩基，カルボン酸基，カルボン酸の無機塩基，スルホン酸基，スルホン酸の無機塩基，ケトン基，メルカプト基，アミノ基などがあげられる。これらは１種又は２種以上含まれていてもよい。これらのなかでは，アセトアセチル基又はシリル基が好ましく，最も好ましいものは，官能基としてアセトアセチル基を有するものである。なお，官能基の割合は，全ての水酸基（−ＯＨ）が官能基で置換されたものであってもよいし，全体の５％〜９５％の水酸基が官能基で置換されてもよく，１０％〜２０％でも，７０％〜９０％でも，３０％〜７０％でもよい。特に分子内にアセトアセチル基を有するものは，分子内にアセトアセチル基を有することにより，硬化促進剤などに含まれる金属イオンとキレートを形成し，少量の水分で迅速に所定の硬度を達成できることとなる。なお，これらの官能基は，有機合成における通常の方法に従って，適宜得られるポリビニルアルコール樹脂に導入でき，導入する官能基の種類や割合も，有機合成における通常の方法に従って制御できる。【０１２２】
前記ポリビニルアルコール樹脂は，前記カルシウム系物質と前記ポリビニルアルコール樹脂の合計重量を１００重量部とした場合に，２重量部〜８重量部となるように配合される。後述の実施例により実証されたとおり，ポリビニルアルコール樹脂は，３重量部〜７重量部であることが好ましく，３重量部〜６重量部又は４重量部〜７重量部でもよく，４重量部〜６重量部でもよいし，４．５重量部〜５．５重量部でもよい。ポリビニルアルコール樹脂が少ないと，適切な硬度を得ることができない。【０１２３】
本発明の像形成用組成物は，前記ポリビニルアルコール樹脂が，カルシウム系物質とは別に含まれる配合体であってもよいし，カルシウム系物質とポリビニルアルコール樹脂などが混合されたものであってもよい。いずれの場合も，粉末状であることが好ましく，粉末の大きさは，上記したと同様の範囲であることが好ましい。【０１２４】
本発明の硬化促進剤は，二水石膏，アルカリ金属硫酸塩，アルカリ土類金属硫酸塩，アルカリ金属塩化物塩，アルカリ土類金属塩化物塩，無機酸のアンモニウム塩，及びミョウバン類からなる群より選ばれる１種又は２種以上の硬化促進剤である。アルカリ金属硫酸塩として，硫酸ナトリウム，及び硫酸カリウムがあげられる。アルカリ土類金属硫酸塩として，硫酸マグネシウム，硫酸カルシウム，及び硫酸バリウムがあげられる。アルカリ金属塩化物塩として，塩化リチウム，塩化ナトリウム，及び塩化カリウムがあげられる。アルカリ土類金属塩化物塩として，塩化マグネシウム，及び塩化カルシウムがあげられる。無機酸のアンモニウム塩として，塩酸アンモニウムがあげられる。ミョウバン類として，硫酸アルミニウム・カリウム１２水（硫酸カリウムアルミニウム１２水）：ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏなどのカリウムミョウバン，ＡｌＮａ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏなどのナトリウムミョウバン，ＮＨ４Ａｌ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏなどのアンモニウムミョウバンなどがあげられる。これらの中では，硫酸マグネシウム,塩化ナトリウム，硫酸ナトリウム，及び硫酸カルシウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上を好ましく用いることができる。また，二水石膏と，二水石膏の他の成分として，硫酸マグネシウム,塩化ナトリウム，硫酸ナトリウム，及び硫酸カルシウムからなる群より選ばれる１種又は２種以上をあわせたものも，好ましく用いることができる。また，硬化促進剤として，金属塩を含有するものは，所定の官能基を有するポリビニルアルコールとの間でキレート構造を構成し，立体像又は骨模型の強度を高めるので好ましい。【０１２５】
硬化促進剤を添加する場合，カルシウム系物質とポリビニルアルコール樹脂の合計重量を１００重量部とした場合に，０．１重量部〜５重量部となるように配合すればよい。硬化促進剤として，二水石膏を用いる場合の二水石膏の量は，０．５重量部〜５重量部があげられる。一方，二水石膏を含まない硬化促進剤を用いる場合は，硬化促進剤の含有量として，水石膏とポリビニルアルコール樹脂の合計重量を１００重量部とした場合に，０．１重量部〜５重量部があげられ，好ましくは０．１重量部〜３重量部であり，更に好ましくは０．３重量部〜２重量部であり，より好ましくは０．４重量部〜１．５重量部である。【０１２６】
硬化促進剤は，像形成用組成物における公知の方法に従って，像形成用組成物に配合すればよい。本発明の像形成用組成物は，本発明の像形成用組成物の機能を維持できる範囲で，上記した以外にも公知の組成を適宜含んでもよい。  【０１２７】
骨模型形成用の立体像の製造方法は，基本的には，ラピッドプロトタイプ法（ＲＰ法）に基づいて立体像を製造するに当たり，上記いずれかの像形成用組成物であって粉末状のものを用いるものである。上記のような像形成用組成物を用いるので，少ない水分（水，架橋剤の水溶液，ＲＰ装置に用いられる公知のバインダ水溶液など）を添加した層を複数層重ねても，仮の形状を保つためには十分な強度を有する立体像を迅速に形成できることとなる。また，少量の水によりある程度の強度を有する層となりつつ，上下に隣接する層と接着し，一体的な立体像となることが好ましい。従来の像形成用組成物をそのまま用いると，そのような特性を有する立体像を得ることができず，本発明の像形成用組成物を用いることで，本側面に係る立体像の製造方法を実現できると考えられる。【０１２８】
より具体的に説明すると，骨模型形成用の立体像の製造方法は，物体の３次元形状に関する情報に基づいて，前記３次元形状を複数層に分割して得られる各層における断面形状に関する情報を得る断面形状取得工程（ステップＡ１）と，前記断面形状取得工程において得られた前記断面形状情報から，第1の層における断面形状に関する情報を読み出して，読み出された情報に基づいて，像形成用組成物を用いて前記断面形状を再現した第1の断面像を形成する第1の断層像形成工程（ステップＡ２−１）と，前記断面形状取得工程において得られた前記断面形状情報から，前記第１の断面像の上の層に当たる第２の層における断面形状に関する情報を読み出して，読み出された情報に基づいて，像形成用組成物を用いて前記断面形状を再現した第２の断面像を，前記第１の断面像に重なるように形成する第２の断層像形成工程（ステップＡ２−２）と，前記第２の断層像形成工程と同様に，前記断面形状取得工程において得られた前記断面形状情報から，前記形成しようとする層における断面形状に関する情報を読み出して，読み出された情報に基づいて，像形成用組成物を用いて前記断面形状を再現した層の断面像を，前の工程で得られた断面像に重なるように形成する工程を繰り返し，物体の形状を再現した立体像を得るための立体像取得工程（ステップＡ２−ｎ）を含み，前記断層像形成工程の少なくとも一つ以上の工程は，上記いずれかに記載の像形成用組成物の粉末を層状にして像形成用組成物層を形成する像形成用組成物層取得工程と，前記像形成用組成物層取得工程で形成された像形成用組成物の層に，その層の断面形状に関する情報に基づいて水分を添加することにより，前記像形成用組成物層の所定箇所を湿潤させる水分添加工程を含む，物体の形状を再現した立体像の製造方法である。以下，各工程について説明する。【０１２９】
断面形状取得工程は，物体の３次元形状に関する情報に基づいて，前記３次元形状を複数層に分割して得られる各層における断面形状に関する情報を得るための工程である（ステップＡ１）。骨模型形成用の立体像の製造方法の好ましい態様は，前記各層における断面形状に関する情報には，各層における色分け情報が含まれており，前記水分添加工程では，前記色分け情報に従って，着色成分を含む水分が添加される，上記に記載の立体像の製造方法である。【０１３０】
骨模型形成用の立体像の製造方法は，いわゆるラピッドプロトタイプ法に用いられる公知の装置を用い，工程等をプログラムすることで容易に行うことができる。具体的には，ラピッドプロトタイプ用のプログラムを搭載したコンピュータなどにより容易に実行できる。このコンピュータは，入出力部，ＣＰＵなどの制御部，演算部，及びメモリを具備しており，インターフェイスなどの入出力部を通じて，立体像を製造するための立体像製造部と接続される。そして，立体像製造部は，前記コンピュータからの指令に従って立体像を形成するための上下に移動できる可動式テーブルと，前記コンピュータからの指令に従って前記可動式テーブル上に像形成用組成物の層を形成するために像形成用組成物粉末貯蔵部から像形成用組成物粉末を取り出して像形成用組成物層を形成する像形成用組成物層形成部と，コンピュータからの指令に従って前記像形成用組成物層に水又は所定の水溶液を添加する印刷部とを具備する。【０１３１】
断面形状取得工程では，複数のレントゲン写真などから，対象とする物体の３次元形状に関する情報を得て，その３次元形状を複数の層によって構成される断面形状に分割した像を得ればよい。また，インプラントや人工骨の３次元形状は，例えば以下のようにして得ればよい。まず，欠損部を補充するためのインプラントや人工骨を得る場合は，一般に欠損部は本来左右対称に近い形状を有する部分（例えば，右足の骨と左足の骨）を有しているので，その対象となる部位の骨の形状を対象にするようにコンピュータシミュレーションを行って，対象とする物体の３次元形状に関する情報を得てもよい。また，歯科用インプラントなどを製造する場合など，患部自体の形状が，再現するために好ましい形状ではない場合がある。そこで，そのような場合は，周囲の歯や骨の形状などを参考にして，３ＤＣＧ（３次元コンピュータグラフィックス）などを用いて，対象物の形状を描画し，コンピュータに入力することで３次元形状に関する情報を得て，コンピュータがその３次元形状に基づいて各断面形状に関する情報を得てもよい。具体的には，ポインティングデバイスからの入力信号がＣＰＵに入力されると，ＣＰＵは入力された信号に基づいて，ＣＤ−ＲＯＭやハードディスクなどの記憶部に格納される制御プログラムを読み出す。そして，ＣＰＵは，制御プログラムからの指令に基づいて，記憶部に記憶されるレントゲン写真像などをスキャンし，スキャンした２次元像を複数集めることで，３次元形状に関する像を得る。なお，この際に，レントゲン写真などでは，骨などの部位と肉などの部位の濃淡が異なるので，レントゲン写真をスキャニングして像を得る際に，濃淡が大きく異なる部位を持って輪郭を得るほか，その輪郭によって囲まれる部位の濃淡が所定の値の範囲であるかどうかを判断するか，輪郭で囲まれる部位間の濃淡を比較することで，骨などの部位と肉などの部位のパターニング情報を得て，このパターニング情報を記憶するようにしてもよい。さらに，３次元形状に関する像を得た場合，例えば，ｚ軸（地上から空方向）などのある方向に従って，前記３次元形状を輪切りにして，複数の層ごとの断面形状を得る。【０１３２】
骨模型に等高線を描画する場合，取得した物体の形状（作成する骨模型の形状）に基づいて，公知の方法により高さを分析してある高さごとに等高線をいれればよい。具体的には，ラピッドプロトタイプ法は，複数の層を重ねて立体像を製造するものなので，各層を作成する際に，各層の最下部又は層の最上部には色で区切るようにしてもよい。また，例えば，２層〜１００層ごとに１層を色つきの層とすればよい。このようにすれば，適切な高さごとに等高線が描画された骨模型を得ることができる。具体的には，各層の所定の部分に色素やインクを混在した箇所を設けるか，所定の層ごとに色素などを添加した層を形成するようにプログラムし，そのプログラムにしたがって骨模型を製造すればよい。【０１３３】
骨模型に等高線を描画する場合，例えば，得られた骨模型の３次元データを２次元のモニタに描画できるような向き（正面向き）とし，その２次元データに格子を当てはめ，その格子を模型に描画するようにプログラムすればよい。【０１３４】
層の厚さについては，ポインティングデバイスなどからの入力情報に応じて適宜調整できるようにされてもよいし，あらかじめ設定された値にしたがって制御されるようにしてもよい。層の厚さが厚ければ，精巧な硬化体を得ることができないし，印刷機構などを用いて水滴を添加するだけでは形状を保てる硬度にならないという問題がある。一方，層の厚さが薄すぎると，多くの断面画像を得なければならず，コンピュータのハードウェア容量に負担がかかることとなるばかりか，製造を行うために多くの時間がかかることとなる。このような観点から,各層の厚さとして,１×１０μｍ〜５ｍｍがあげられ１×１０２μｍ〜１ｍｍでもよい。なお，各層の厚さは均一であることが好ましいが，不均一であってもよい。【０１３５】
第1の断層像形成工程は，前記断面形状取得工程において得られた前記断面形状情報から，第1の層における断面形状に関する情報を読み出して，読み出された情報に基づいて，像形成用組成物を用いて前記断面形状を再現した第1の断面像を形成するための工程（ステップＡ２−１）である。【０１３６】
第２の断層像形成工程は，前記断面形状取得工程において得られた前記断面形状情報から，前記第１の断面像の上の層に当たる第２の層における断面形状に関する情報を読み出して，読み出された情報に基づいて，像形成用組成物を用いて前記断面形状を再現した第２の断面像を，前記第１の断面像に重なるように形成するための工程である（ステップＡ２−２）【０１３７】
次に，前記第２の断層像形成工程と同様に，前記断面形状取得工程において得られた前記断面形状情報から，前記形成しようとする層における断面形状に関する情報を読み出して，読み出された情報に基づいて，像形成用組成物を用いて前記断面形状を再現した層の断面像を，前の工程で得られた断面像に重なるように形成する工程を繰り返す。【０１３８】
前記断層像形成工程の少なくとも一つ以上の工程は，上記いずれかに記載の像形成用組成物の粉末を層状にして像形成用組成物層を形成する像形成用組成物層取得工程と，前記像形成用組成物層取得工程で形成された像形成用組成物の層に，その層の断面形状に関する情報に基づいて水分を添加することにより，前記像形成用組成物層の所定箇所を湿潤させる水分添加工程を含む，物体の形状を再現した立体像の製造方法である。【０１３９】
以下，各断層像形成工程の例を説明する。各断層像形成工程では，ＣＰＵが制御プログラムの指令を受け，像形成用組成物層の厚さに関する情報を読み出して，入出力装置から出力する。この厚さに関する情報を受け取った立体像製造部は，前記コンピュータからの指令に従って可動式テーブルを下方に移動させる。この際に，下方に移動させる距離が像形成用組成物層の厚さとなるので，この移動距離に関してもコンピュータから出力され，その移動距離情報に従って，テーブルが移動することとなる。なお，各層の厚さが同じ場合は，立体像製造部の記憶部がこの情報を記憶して，各層を形成する際に同じ情報を用いてもよい。【０１４０】
次に，ＣＰＵが制御プログラムの指令を受け，例えば，像形成用組成物層の厚さに関する情報を読み出して，像形成用組成物の層を形成するためにふさわしい像形成用組成物の量を演算し，入出力部から出力する。この量は，一定とされていてもよいし，いったん立体像製造部に伝えられた後は，立体像製造部の記憶部がこの情報を記憶して，各層を形成する際に同じ情報を用いてもよい。この像形成用組成物層に関する情報を受け取った，立体像製造部は，前記コンピュータからの指令に従って，像形成用組成物層形成部に，像形成用組成物粉末貯蔵部から像形成用組成物粉末を取り出させ，テーブル上に粉末を開放させる。そして，適宜スキージやへらなどを移動させて，像形成用組成物の層を均一にするように制御させてもよい。このようにして，可動式テーブル上（すでに層が形成されている場合は，先に形成された像形成用組成物層の上）に像形成用組成物の層が形成される。【０１４１】
次に，ＣＰＵが制御プログラムの指令を受け，各層の断面形状や，パターニングに関する情報を読み出して，入出力部から出力する。立体像製造部は，コンピュータからの指令に従って，印刷部を作動させ，前記像形成用組成物層に水又は所定の水溶液（水，架橋剤水溶液，ラピッドプロトタイプ用のバインダ水溶液など）を添加する。このような機構は，公知の印刷機の制御機構を用いることで容易に達成できる。なお，この際に添加される水又は水溶液の組成，濃度，及び量などの諸条件は，適宜調整することができる。例えば，ポインティングデバイスなどから諸条件に関する情報を入力し，入力した情報をコンピュータの記憶部に記憶させ，この諸条件に関する情報に従って，ＣＰＵが必要な情報を読み出して演算部により演算を行わせ，印刷部の動作を制御すればよい。印刷部では，通常の印刷技術と同様にして，インクの代わりに水滴などが添加されるようにすればよい。なお，前記像形成用組成物層に添加される液体バインダ材料は，有機物であっても無機物であってもよい。使用される代表的な有機バインダ材料は，ポリマー樹脂またはポリカルボシラザンのようなセラミック前駆体である。無機バインダは，バインダが最終物品に配合される場合に使用され，このような用途には，一般にシリカが用いられる。【０１４２】
技術常識では，各層を形成する段階で，水和反応を進めるために必要とされる水分量以上の水分を与えて乾燥させることを繰り返す。しかし，本発明の立体像の製造方法（本発明の硬化物の製造方法）では，上記の段階で，石膏の水和反応を完全に進める必要がない。そのため，各断層像形成工程では，例えば，像形成用組成物を完全に水和させるために必要な水の量を１００重量部とした場合に，例えば１重量部〜５０重量部添加すればよく，また，１重量部〜２０重量部でもよく，２重量部〜１０重量部でもよく,３重量部〜５重量部でもよい。このような少量の水分では，完全に石膏の水和反応が進行しない。しかしながら，本発明では，最低限の強度を維持するために十分な強度の層を迅速に得ることができるし，水が少量であるから，水が意図しない部分へ拡散する事態を防止でき，所望の断面構造を有する層を得ることができる。特に，２種類以上のパターニングを有する断面構造を得る場合などは，２種以上の水又は水溶液が混合しないことが重要となるが，添加する水分を少量とすることで，これらが混ざる事態を効果的に防止できることとなる。【０１４３】
断層像形成工程を繰り返し行った後は，得られた積層体がある程度の強度を有することとなるまで，乾燥させることが好ましい。乾燥は，低湿高温雰囲気（例えば，湿度０％〜１０％，温度５０℃〜２×１０２℃）にて行ってもよいが，常温常圧環境の下で行ってもよい。常温常圧における乾燥時間は，得られた立体像の大きさや，水分率，各層の厚さなどに応じて適宜調整すればよいが，１分〜１時間があげられ，５分〜３×１０分があげられ，５分〜２×１０分でもよい。すなわち，本発明では，ラピッドプロトタイプ法を用いるに当たり，ポリビニルアルコール樹脂を多く含有するものを用いたので，迅速に比較的硬度の高い立体像を得ることができ，しかもこの段階では十分に水を含んでいる必要もないので，乾燥時間を大いに短縮できることとなる。そして,乾燥後,物体の形状を再現した立体像が得られることとなる。なお，乾燥は，例えば減圧による脱気など脱気工程により行う場合は，極めて迅速に乾燥を行うことができるので好ましい。【０１４４】
上記のようにして得られた立体像は，石膏の水和反応が進行していない可能性が高い。そのため，完全に水和反応が進行したものに比べて強度が低いことが想定される。しかしながら，水分が少ない状態で，パターニングを行うことで，水分が意図しない部分にまで染み出して，そのような部分が硬化する事態を防止できることとなる。そのため，この立体像の製造方法は，迅速かつ精巧な形状を有する立体像を製造するために有用といえる。一方，上記のようにして得られた立体像は，精巧な形状を有しているにもかかわらず，水和反応が十分に進行していないため強度が低いことが想定される。そこで，十分な強度を得たい場合は，後述する硬化物の製造方法に従って，水和反応を進めればよい。【０１４５】
上記したとおりであるから，骨模型の製造方法は，基本的には，上記した各工程によって得られた立体像を水又は水溶液に浸漬することなどにより，水分を与えて，石膏の水和反応を進め，これを乾燥させることにより十分な硬度を有する硬化物を得るというものである。【０１４６】
すなわち，骨模型の製造方法は，基本的には，上記いずれかに記載の立体像の製造方法により得られた立体像から硬化していない像形成用組成物の粉末を取り除くための石膏粉末除去工程（ステップＢ１）と，前記石膏粉末除去工程で粉末が除去された立体像に水分を添加するための水分添加工程（ステップＢ２）と，前記水分添加工程で水分が添加された立体像を乾燥させる乾燥工程（ステップＢ３）とを含む，骨模型の製造方法に関する。以下，各工程について説明する。【０１４７】
石膏粉末除去工程は，立体像から硬化していない像形成用組成物の粉末を取り除くための工程である（ステップＢ１）。この工程では，例えば，エアーブラシにより立体像に空気を吹き当てることで，硬化していない石膏粉末を吹き飛ばせばよい。風量や，エアーブラシの形状などは適宜調整すればよく公知のものを用いることができる。石膏粉末除去工程に要する時間も適宜調整すればよいが，具体的には５分〜１時間があげられ，１０分〜３０分が好ましい。【０１４８】
水分添加工程は，前記石膏粉末除去工程で粉末が除去された立体像に水分を添加するための工程である（ステップＢ２）。この水分添加工程では，好ましくは，石膏の水和反応が進行するために十分な水分を立体像に与えるものである。そのような水分添加工程として，立体像を水又は所定の水溶液に浸漬するものがあげられる。この際，先の石膏粉末除去工程で粉末が除去されているので，形状に関係のない像形成用組成物の粉末が立体像に付着する事態を防止できる。【０１４９】
本発明の骨模型の製造方法の好ましい態様は，前記水分添加工程（ステップＢ２）は，前記石膏粉末除去工程で粉末が除去された立体像に霧状の水分を吹き付ける又は立体像を高湿度雰囲気にさらすことで立体像表面に水分を付着させる噴霧工程（ステップＢ２−１）と，前記噴霧工程の後に，立体像を水中に浸漬する浸漬工程（ステップＢ２−２）を含むものである。【０１５０】
得られた立体像をいきなり水に浸漬すると，形が崩れるなどの問題が生ずる場合もある。そこで，この態様の骨模型の製造方法では，上記の問題を考慮して，まずは表面（好ましくは表面全体）に水分を添加し，表面だけでも水和による石膏の硬化反応を促進させ（好ましくは乾燥させて），型崩れを防止した後，水中に浸漬することにより，十分に硬化反応を促進するというものである。噴霧工程では，例えば，公知の霧吹きを用いて，水又は所定の水溶液（好ましくは水，架橋剤の水溶液，又はバインダの水溶液）を立体像の表面に吹きかける。又は立体像を高湿度雰囲気にさらすことで立体像表面に水などを付着させる。そして，水分を吹きかけた後，乾燥させたのち浸漬すればよい。乾燥は，低湿高温雰囲気（例えば，湿度０％〜１０％，温度５０℃〜２×１０２℃）にて行ってもよいが，常温常圧環境の下で行ってもよい。常温常圧における乾燥時間は，得られた立体像の大きさや，水分率，各層の厚さなどに応じて適宜調整すればよいが，１×１０分〜２時間があげられ，１５分〜１時間があげられ，２×１０分〜４×１０分でもよい。浸漬工程では，十分な水又は水溶液中に，立体像を浸漬する。浸漬時間は，立体像の大きさなどに応じて適宜調整すればよいが，１×１０分〜２時間があげられ，１５分〜１時間があげられ，２×１０分〜４×１０分でもよい。【０１５１】
本発明の骨模型の製造方法の好ましい態様は，前記水分添加工程（ステップＢ２）は，（１）前記石膏粉末除去工程で粉末が除去された立体像に霧状の水分を吹き付けるか又は立体像を高湿度雰囲気にさらすことで立体像表面に水分を付着させる噴霧工程と，前記噴霧工程の後に,立体像を架橋剤水溶液中に浸漬する浸漬工程，（２）前記石膏粉末除去工程で粉末が除去された立体像に霧状の架橋剤水溶液を吹き付けるか又は立体像を架橋剤水溶液の高湿度雰囲気にさらすことで立体像表面に架橋剤水溶液を付着させる噴霧工程と，前記噴霧工程の後に,立体像を架橋剤水溶液中に浸漬する浸漬工程，又は（３）前記石膏粉末除去工程で粉末が除去された立体像に霧状の水分を吹き付けるか又は立体像を高湿度雰囲気にさらすことで立体像表面に水分を付着させる噴霧工程と，前記噴霧工程の後に,立体像を水中に浸漬し，さらに前記立体像を架橋剤水溶液中に浸漬する浸漬工程，のいずれかを含む上記に記載の骨模型の製造方法である。特に，アセトアセチル基変性ポリビニルアルコール樹脂を用いたものは，上記のなかでは（１）又は（３）の工程が好ましい。なぜなら，まずは，水によりキレート構造を促進させた後に，架橋剤で架橋を促進することが強度や骨模型の均一さの観点から好ましいからである。【０１５２】
このように架橋剤水溶液などの架橋剤を添加することで，立体像中で架橋が進み，十分な強度を有する骨模型を得ることができることとなる。そして，噴霧工程及び浸漬工程は，先に説明したと同様にして行えばよい。なお，架橋剤水溶液における架橋剤水溶液の濃度は，用いたポリビニルアルコール樹脂の種類や得ようとする硬化物の硬度などに応じて適宜調整すればよい。具体的な，架橋剤水溶液における架橋剤水溶液の濃度として，１×１０−２×容積％〜２×１０容積％があげられ，好ましくは１×１０−１容積％〜１．５×１０容積％である。なお，架橋剤として，エチレンジアミン又はジエタノールアミンなどのアミン系架橋剤に替えて，又はこれらともに，ホルムアルデヒドやグリオキザールなどのアルデヒド系化合物，メラミン−ホルムアルデヒド縮合物や尿素−ホルムアルデヒド縮合物などのメチロール系化合物，ホウ酸やホウ砂等のホウ素含有化合物，２，４−トリレンジイソシアネート，２，６−トリレンジイソシアネート，ｍ−フェニレンジイソシアネート，ｐ−フェニレンジイソシアネート又は４，４’−ジフェニルメタンジイソシアネートなどのイソシアネート系化合物，又はシランカップリング剤などを適宜用いてもよい。なお，これらの中では，架橋剤として，エチレンジアミン又はジエタノールアミンなどのアミン系架橋剤が好ましく，具体的には，後述する実施例によって実証されたとおり，エチレンジアミン又はジエタノールアミンのいずれか又は両方がより好ましい。【０１５３】
乾燥工程は，前記水分添加工程で水分が添加された立体像を乾燥させるための工程である（ステップＢ３）。乾燥は，低湿高温雰囲気（例えば，湿度０％〜１０％，温度５０℃〜２×１０２℃）にて行ってもよいが，常温常圧環境の下で行ってもよい。常温常圧における乾燥時間は，立体像の大きさや，水分率，各層の厚さなどに応じて適宜調整すればよいが，１時間〜４日があげられ，４時間〜３日でもよく，６時間〜２日でもよい。【０１５４】
ただし，本発明においては，骨模型を比較的迅速に製造することが好ましいので，乾燥時間として，１時間〜４時間とすることが好ましい。【０１５５】
[像形成剤充填工程（ステップ２）]
像形成剤充填工程は，骨模型製造工程で得られた骨模型の骨欠損部に，像形成剤を充填するための工程である。像形成剤を充填することにより，骨補填剤用基材像を得ることができる。【０１５６】
像形成剤は，骨補填剤用基材像を得ることができるものであれば特に限定されず公知の像形成剤を適宜用いることができる。但し，像形成剤は，骨模型と区別することができるものであることが好ましい。具体的には，像形成剤として，前記骨模型とＸ線透過率，赤外線透過率，又は紫外線透過率のいずれかが異なるものが好ましく，像形成剤が定着して骨補填剤用基材像となった場合のＸ線透過率，赤外線透過率，又は紫外線透過率が，骨模型のＸ線透過率，赤外線透過率，又は紫外線透過率に比べて９０％以下であるか１１０％以上であるものがあげられる。像形成剤がそのようなＸ線透過率，赤外線透過率，又は紫外線透過率を有するものであれば，像形成剤が定着した骨補填剤用基材像と，骨模型とを容易に区別できることとなる。そのような像形成剤として，骨模型の原料と同一の原料であって，色素，金属粉末又は金属酸化物の粉末などを含有するものがあげられる。【０１５７】
像形成剤として，例えば，ワックス成分（例えば，歯科用ワックス）を主成分とするものがあげられる。ワックス成分として，パラフィンワックスのほか，みつろう，マイクロクリスタリンワックス，ダンマー，ロジン，キャンデリラワックス，カルナウバワックス，みつろう若しくはモンタンワックスのいずれか又はこれらの混合物があげられるが，これらの中ではパラフィンワックスを主成分とするものが好ましい。パラフィンワックスを主成分とするものが，みつろう，マイクロクリスタリンワックスにより柔軟性，および粘着性を与えたもの，ダンマー，又はロジンを加えて，硬さや強度を改善するとともに粘り強さを与えたもの，高融点のカルナバワックスを加えてワックスの表面に光沢を与えたものなどがあげられる。また，合成樹脂である，炭化水素樹脂とエチレン・酢酸ビニル共重合樹脂とを組合わせて用いたもの，具体的にはパラフィンワックスにエチレン・酢酸ビニル共重合樹脂を好ましくは１〜５重量％配合したものなどがあげられる。より具体的な歯科用ワックスとして，パラフィンワックス，ローリングワックス，プロラインワックス，コルベンワックス，プロユーティリティーワックス，バイトリムスティック，又はカービングワックスなどがあげられる。ワックスは，ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定した数平均分子量（Ｍｎ）が４００〜５，０００，好ましくは８００〜５，０００，より好ましくは１，０００〜３０００，特に好ましくは１，５００〜２，５００の範囲にあることが望ましい。ワックスは，ＧＰＣで測定した重量平均分子量と数平均分子量との比（Ｍｗ／Ｍｎ）が４．０以下，好ましくは３．５以下，より好ましくは３．０以下であることが望ましい。なお，重量平均分子量（Ｍｗ），数平均分子量（Ｍｎ）は，ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される，ポリスチレン換算値である。ここで，ＧＰＣによる測定は，温度：１４０℃，溶媒：オルトジクロロベンゼンの条件下で行う。【０１５８】
ワックスは，歯科用に一般に用いられている赤色のもののほか，白，黄色，又は黒色などのものを適宜用いることができる。白色ワックスは，パラフィンワックスなどのワックスに白色顔料である酸化チタンを混合することにより作製される。黄色ワックスは，例えば，パラフィンワックスなどのワックスに黄色顔料である酸化チタンの一種であるチタンイエローを混合することにより作製される。黒色ワックスは，例えば，パラフィンワックスなどのワックスに，黒色顔料であるアニリンブラックを混合することにより作製される。【０１５９】
像形成剤は，像形成剤が定着して形成される骨補填剤用基材像が，たとえば，Ｘ線透過率，赤外線透過率，又は紫外線透過率のいずれかにおいて骨模型と区別することができるように，無機粉体，有機粉体，界面活性剤金属塩粉体，顔料，色素，金属粉末又は金属酸化物の粉末などを含有することが好ましい。【０１６０】
無機粉体の具体例としては，酸化チタン，酸化ジルコニウム，酸化亜鉛，酸化セリウム，酸化マグネシウム，硫酸バリウム，硫酸カルシウム，硫酸マグネシウム，炭酸カルシウム，炭酸マグネシウム，タルク，マイカ，カオリン，セリサイト，白雲母，合成雲母，金雲母，紅雲母，黒雲母，リチア雲母，ケイ酸，無水ケイ酸，ケイ酸アルミニウム，ケイ酸マグネシウム，ケイ酸アルミニウムマグネシウム，ケイ酸カルシウム，ケイ酸バリウム，ケイ酸ストロンチウム，タングステン酸金属塩，ヒドロキシアパタイト，バーミキュライト，ハイジライト，ベントナイト，モンモリロナイト，ヘクトライト，ゼオライト，セラミックスパウダー，第二リン酸カルシウム，アルミナ，水酸化アルミニウム，窒化ホウ素，窒化ボロン，シリカなどがあげられる。【０１６１】
有機粉体の具体例としては，ポリアミドパウダー，ポリエステルパウダー，ポリエチレンパウダー，ポリプロピレンパウダー，ポリスチレンパウダー，ポリウレタン，ベンゾグアナミンパウダー，ポリメチルベンゾグアナミンパウダー，テトラフルオロエチレンパウダー，ポリメチルメタクリレートパウダー，セルロース，シルクパウダー，ナイロンパウダー，１２ナイロン，６ナイロン，ジメチルシリコーンを架橋した構造を持つ架橋型シリコーン微粉末，ポリメチルシルセスキオキサンの微粉末，スチレン・アクリル酸共重合体，ジビニルベンゼン・スチレン共重合体，ビニル樹脂，尿素樹脂，フェノール樹脂，フッ素樹脂，ケイ素樹脂，アクリル樹脂，メラミン樹脂，エポキシ樹脂，ポリカーボネート樹脂，微結晶繊維粉体，デンプン粉末，ラウロイルリジンなどが挙げられる。さらに，大部分が−［Ｓｉ−Ｏ−］n−骨格からなる有機粉末も用いることができる。この場合，分子内の一部に−Ｓｉ（ＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｓｉ−結合を有してもよい。【０１６２】
界面活性剤金属塩粉体（金属石鹸）の具体例としては，ステアリン酸亜鉛，ステアリン酸アルミニウム，ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウム，ミリスチン酸亜鉛，ミリスチン酸マグネシウム，セチルリン酸亜鉛，セチルリン酸カルシウム，セチルリン酸亜鉛ナトリウムなどがあげられる。【０１６３】
有色顔料の具体例としては，酸化鉄，水酸化鉄，チタン酸鉄の無機赤色顔料，γ−酸化鉄などの無機褐色系顔料，黄酸化鉄，黄土などの無機黄色系顔料，黒酸化鉄，カーボンブラックなどの無機黒色顔料，マンガンバイオレット，コバルトバイオレットなどの無機紫色顔料，水酸化クロム，酸化クロム，酸化コバルト，チタン酸コバルトなどの無機緑色顔料，紺青，群青などの無機青色系顔料，タール系色素をレーキ化したもの，天然色素をレーキ化したもの，およびこれらの粉体を複合化した合成樹脂粉体などがあげられる。【０１６４】
パール顔料の具体例としては，酸化チタン被覆マイカ，オキシ塩化ビスマス，酸化チタン被覆オキシ塩化ビスマス，酸化チタン被覆タルク，魚鱗箔，酸化チタン被覆着色雲母などがあげられる。【０１６５】
金属粉末顔料としては，アルミニウムパウダー，カッパーパウダー，ステンレスパウダーなどがあげられる。【０１６６】
天然色素としては，カルミン酸，ラッカイン酸，カルサミン，ブラジリン，クロシンなどから選ばれる粉体があげられる。これらの粉体は本発明の効果を妨げない範囲で，粉体の複合化や一般油剤，シリコーン油，フッ素化合物，界面活性剤などで処理したもの，反応性を持つオルガノハイドロジェンポリシロキサン，加水分解性アルコキシシラン基を有するオルガノポリシロキサン，加水分解性シリル基を有するアクリル−シリコーン系共重合体なども使用することができ，必要に応じて１種，または２種以上を組み合わせて用いることができる。具体的な色素として，上記した酸化チタンなどがあげられる。金属粉末又は金属酸化物の粉末も，特に限定されず，公知のものを適宜採用することができる。金属粉末又は金属酸化物の粉末として，好ましくは酸化チタンであり，より好ましくはアナターゼ型又はルチル型の酸化チタンである。金属粉末又は金属酸化物の粉末の粒子径（ＪＩＳＲ１６１９に基づいて分析したもの）として，１×１０２ｎｍ以上５×１０３ｎｍ以下があげられ，好ましくは５×１０２ｎｍ以上３×１０３ｎｍ以下である。後述する実施例により実証されたとおり，像形成剤として，ワックスを全重量の９０重量％以上（好ましくは９５重量％以上）含有し，金属粉末又は金属酸化物の粉末を全重量の２重量％以上５重量％以下含有するものがあげられ，好ましくは金属粉末又は金属酸化物の粉末を全重量の３重量％以上４重量％以下含有するものである。【０１６７】
ＲＰ法などにより患者の骨の状態を反映した骨模型が形成されているので，医者などが，その骨模型の骨欠損部に像形成剤を充填してもよい。そのようにすれば，正確な骨模型に施術を行う者が直接骨補填剤用基材の像を形成するので，施術者にとって使い勝手のよい骨補填剤用基材を得ることができることとなる。具体的には，像形成剤は，例えば，パラフィンワックスなどを主成分とするので，お湯などで温めることで容易に柔軟性を増すため，そのような状態で，骨欠損部を詰めるように像形成剤を塗りこめばよい。また，骨模型の骨欠損部に像形成剤を充填する際，骨模型の骨欠損部に自動的に骨補填剤用基材が充填されるようにしてもよい。【０１６８】
骨模型の骨欠損部に充填された像形成剤は，例えばパラフィンワックスなどを主成分とするので，静置することにより固化し骨補填剤用基材像となる。この骨補填剤用基材像は，患者の治療などに用いられる骨補填剤用基材であり，しかも骨欠損部の形状に精度よく一致したものである。【０１６９】
[骨補填剤用基材製造工程（ステップ３）]
骨補填剤用基材製造工程は，像形成剤充填工程で骨模型の骨欠損部に充填した像形成剤（または骨補填剤用基材像）に基づいて，骨欠損部に充填する骨補填剤用基材を製造するための工程である。像形成剤充填工程で骨模型の骨欠損部には像形成剤が充填されており，像形成剤が定着した骨補填剤用基材像は，骨模型と何らかの形で区別される。そこで，この骨補填剤用基材像などを用いて，骨補填剤用基材を製造すればよい。また，得られた骨補填剤用基材像の形状に基づき，金型を製造し，粉末射出成型法又は，それを修正した方法により骨補填剤用基材を製造してもよい。【０１７０】
具体的には，骨補填剤用基材像は，骨模型とＸ線の透過率又は反射率が異なるので，Ｘ線ＣＴなどにより，骨補填剤用基材像を含む骨模型ごと撮影し，そのＸ線の透過率又は反射率をＰＣなどの制御装置に送信し，制御装置はＸ線の透過率又は反射率の相違により骨補填剤用基材像の形状を把握して，骨補填剤用基材の製造装置に対して骨補填剤用基材の形状に関する情報を伝えるとともに，骨補填剤用基材の製造装置が前記形状にしたがって骨補填剤用基材を製造するように指令を出力する。このようにして，骨補填剤用基材が製造される。このような製造装置として，ＲＰ法に基づく骨補填剤用基材の製造装置があげられ，ＲＰ法または先に説明した方法に従って，骨補填剤用基材が製造されればよい。なお，骨補填剤用基材をＲＰ法で製造する場合は，原料粉末としてリン酸カルシウム系物質など，以下説明する化合物粉末を適宜用いればよい。【０１７１】
なお，骨補填剤用基材を製造した後は，上記のようにしてブロッキング剤を含浸又は塗布するとともに，薬剤を含浸又は塗布すればよい。勿論，ブロッキング剤と薬剤とは同時に含浸又は塗布してもよいし，別々に含浸又は塗布してもよい。先に説明した骨補填剤は比較的ちいさなものであったが，上記において説明した骨補填剤は，そのようなちいさなサイズの骨補填剤を製造できるが，基本的には，患部に埋入する骨補填剤である。従って，ブロッキング剤又は薬剤の含浸時間を先に説明したよ１．５倍以上３倍以下とすることや，ブロッキング剤又は薬剤の濃度を適宜高めて含浸又は塗布すればよい。【０１７２】
本発明の好ましい別の側面は，カルシウム系物質，及び前記カルシウム系物質のブロッキング剤を具備する薬剤の放出制御担体である。この放出制御担体は，薬剤とともに用いられ，その薬剤の放出性を制御できる担体である。この担体は，基本的には上記した骨充填剤と同様ものものであるから，上記した構成を適宜採用でき，上記と同様にして製造できる。この担体の使用方法は，上記した骨補填剤と同様，所定の患部を切開し，薬剤を有する放出制御担体を投与すればよい。すなわち，本発明は，上記のような薬剤を含む放出制御担体を用い，対象（たとえば患者などのヒト）に前記放出制御担体を投与する肯定を含む，特定疾患の治療方法をも提供するものである。さらには，本発明は，特定疾患の治療剤を製造するための，前記放出制御担体と特定の薬剤との使用をも提供するものである。
【実施例１】
【０１７３】
−薬剤放出性の制御−
実施例１では，本発明の骨補填剤により，薬剤の放出性を制御できることを示す実験を行った。実施例１で用いた試薬は以下のとおりであった。α−ＴＣＰとして，太平化学産業株式会社製のものを用いた。コンドロイチン硫酸ナトリウムＣＳとして，生化学工業株式会社製のものを用いた。コハク酸二ナトリウムとして，和光純薬株式会社製のものを用いた。注射器用水として，大塚製薬株式会社製のものを用いた。Ｌ型グルタミンとして,ナカライテスク株式会社製のものを用いた。Ｌ型セリンとして,ナカライテスク株式会社製のものを用いた。デキストランとして,名糖産業株式会社製のものを用いた。トレハロースとして,株式会社林原化学研究所製のものを用いた。【０１７４】
骨補填剤を製造するために，Ｚｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＺプリンター４０６を用いた。粘度を測定するために，ブルックフィールド社製のデジタル粘度計である「ＬＶＤＶ」を用いた。なお，粘度を測定するに際しては，ＵＬ(超低粘度)アダプターを使用した。曲げ強度は，株式会社サン科学製のレオメータを用いた。【０１７５】
１−１．基材の製造工程
α-TCPを主原料として，Ｚプリンター４０６を用いてテストピース母体を製造した。このテストピース母体は，直径が５ｍｍ，高さが１．５ｍｍの円柱状のもの，及び３ｍｍ×４ｍｍ×３６ｍｍの四角柱状のものを作成した。このテストピース母体に，噴射用硬化液を噴射した。噴射用硬化液は，ＣＳ４重量％，コハク酸二ナトリウム１２重量％，及び注射用水８４重量％であった。なお，ＣＳの量は，例えば，１重量％以上１２重量％以下の範囲内で適宜調整しても良いものが得られると考えられる。噴射用硬化液を噴霧した後，３５℃で２４時間湿潤させた。湿潤工程は，１２時間から２日程度であっても良いと考えられる。常温，陰圧下にて，２４時間乾燥させ基材を得た。なお，高温又は低湿度環境において，乾燥を行っても良い。【０１７６】
１−２．ブロッキング剤塗布等工程
次に，前記の工程で得られた基材をブロッキング剤溶液中に浸漬し，常温にて３時間静置することにより，ブロッキング剤を含浸させた。なお，ブロッキング剤を，公知の方法に従って塗布してもかまわない。ブロッキング剤を含浸させた後，オートクレーブを用いて１２１℃の環境で２０分間予備乾燥及び滅菌処理を行った。その後，常温，陰圧下にて，２４時間乾燥させた。このようにしてテストピースを作成した。なお，高温又は低湿度環境において，乾燥を行っても良い。なお，対照として，噴射用硬化液を含浸又は塗布しなかったもの，及び注射用水のみを含浸又は塗布したものも作成した。本工程で用いたブロッキング剤，及びその重量濃度を表１に示す。【０１７７】
【表１】
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【０１７８】
１−３．薬剤塗布等工程
次に，前記工程で得られたテストピースに，薬剤としてのＦＧＦを塗布した。このようにして骨補填剤を得た。【０１７９】
１−４．曲げ強度測定
レオメータを用いて，上記のようにして得られた四角柱状のテストピースの曲げ強度試験を行った。その結果を図４に示す。図４は，テストピースの曲げ強度試験の結果を示すグラフである。図４に示されるとおり，セリンを用いた骨補填剤が，最も硬度の高い骨補填剤であった。【０１８０】
１−５．粘度測定
ブルックフィールド社製のデジタル粘度計である「ＬＶＤＶ」を用いて，ブロッキング剤の粘度を測定した。その結果を表２に示す。なお，Lグルタミンは水に溶けないので，粘度を測定できなかった。【０１８１】
【表２】
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【０１８２】
表２から，デキストランを１３重量％含むブロッキング剤は，粘度が高くまたトルクも大きいことから優れたブロッキング剤性能を有するといえる。
【実施例２】
【０１８３】
−インビトロ放出性評価−
以下のようにして，インビトロにて，本発明の骨補填剤の薬剤放出性を評価した。マウス由来の骨芽細胞様細胞であるＭＣ３Ｔ３−Ｅ１細胞を１ウェルごとに５０００細胞９６穴プレートに１００μＬ播種した。ＣＯ２インキュベータ内で２４時間前培養を行った。その後，実施例１で製造したそれぞれのテストピースに，１０μｇのＦＧＦを上から滴下することにより塗布した。なお，ポジティブコントロールとしてＦＧＦ１０μｇ/ｍＬを培養ウェルに直接添加したものを用意した。ＣＯ２インキュベータ内で４８時間培養を行った。その後，同仁化学製セルカウンティングキット−８（ＣｅｌｌＣｏｕｎｔｉｎｇＫｉｔ−８）溶液を各ウェルに１０μＬ添加した。ＣＯ２インキュベータ内で４時間呈色反応を行った。マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍにおける吸光度を測定した。その結果を図５に示す。図５は，薬剤の放出性を評価するためのインビトロ実験における吸光度を示すグラフである。図５から，ブロッキング剤を用いたテストピースは，ブロッキング剤を用いないものに比べてＦＧＦの放出性に優れることがわかった。特に，デキストランは，ＦＧＦの放出性に優れることがわかった。
【実施例３】
【０１８４】
−インビボ骨再生能評価−
滅菌ディスポーサブルトレパンを用いて，マウスの頭蓋骨に直径４ｍｍの円形全層骨欠損部を生成した。図６は，円形全層骨欠損部を作成したマウス頭蓋骨の図面に代わる写真である。実施例１で製造した各種の骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入した後に，縫合した。４週間後マウスを安楽死させ，頭蓋骨を摘出した。摘出した頭蓋骨をヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）にて染色し，Ｘ線撮影を行った。図７は，頭蓋骨断面の図面に代わるＸ線撮影写真である。図７（ａ）は，ブロッキング剤としてセリン５％を用いた骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入したものを示し，図７（ｂ）は図７（ａ）の部分拡大図を示す。図７（ｃ）は，ブロッキング剤としてトレハロース５％を用いた骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入したものを示し，図７（ｄ）は図７（ｃ）の部分拡大図を示す。図７（ｅ）は，ブロッキング剤としてデキストラン１％を用いた骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入したものを示し，図７（ｆ）は図７（ｅ）の部分拡大図を示す。図７（ｇ）は，ブロッキング剤を用いなかった骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入したものを示し，図７（ｈ）は図７（ｇ）の部分拡大図を示す。【０１８５】
図７（ｇ）及び図７（ｈ）から，ブロッキング剤を用いなかった骨補填剤では，組織から骨補填剤が剥離し，骨の再生が殆どみられなかった。一方，図７（ａ）に示されるとおり，ブロッキング剤としてセリン５％を用いた骨補填剤を円形全層骨欠損部に埋入したものは，骨欠損部に骨細胞が再生されており，再生された骨細胞上には，骨補填剤が残留していることがわかる。そして，図７（ｂ）に示されるとおり，再生した骨細胞は良好な骨細胞であることがわかる。図７（ｃ）及び図７（ｅ）に示されるとおり，トレハロース及びデキストランをブロッキング剤として用いた骨補填剤でも，骨細胞が再生されており，再生された骨細胞上には，骨補填剤が残留していることがわかる。【０１８６】
上記の通りであるから，カルシウム系物質，前記カルシウム系物質のブロッキング剤，及び薬剤を具備する骨補填剤は，従来のように単に薬剤を具備する骨補填剤に比べて良好な薬剤放出性を有するものであり，実際に骨再生能にも優れるものであることがわかる。
【実施例４】
【０１８７】
マウス骨格筋由来Ｃ２Ｃ１２細胞を１ウェルごとに２．５×１０４細胞を２４穴プレートに播種した。培養液はそれぞれ５００μＬであった。なお，Ｃ２Ｃ１２細胞は，筋芽細胞であって，ＢＭＰ−２により骨芽細胞へ分化し，ＡＬＰ（アルカリフォスターゼ）を発現することが知られている。ＣＯ２インキュベータ内で２４時間前培養を行った。その後，実施例１で製造したそれぞれのテストピースを培養ウェルに挿入した。なお，ＢＭＰを添加したものは，１つの骨補填剤ごとに５００ｎｇのＢＭＰを添加した。その後，ＣＯ２インキュベータ内で１週間培養を行った。【０１８８】
培養後，ＡＬＰ活性測定キットを用いてＢＭＰの効果を測定した。具体的には，ＡＬＰ活性測定キットのマニュアルに従い，３７℃の環境下１５分呈色反応させ，マイクロプレートリーダーを用いて４０５ｎｍの吸光度測定を行った。その結果を図８に示す。図８は，ＢＭＰの放出制御を示すインビトロ定量化試験の結果を示す図面に代わるグラフである。縦軸は，ＡＬＰ活性を示し，横軸はそれぞれ，左からブロッキング剤を用いなかった骨補填剤，ブロッキング剤を用いなかった骨補填剤及びＢＭＰ，水でキャッピングした骨補填剤，水でキャッピングした骨補填剤及びＢＭＰ，５％セリンでキャッピングした骨補填剤，５％セリンでキャッピングした骨補填剤及びＢＭＰ，５％トレハロースでキャッピングした骨補填剤，５％トレハロースでキャッピングした骨補填剤及びＢＭＰ，１％デキストランでキャッピングした骨補填剤，１％デキストランでキャッピングした骨補填剤及びＢＭＰを示す。【０１８９】
図８から，デキストランをブロッキング剤として用いることで，コントロールや水をブロッキング剤としたものに比べ，ＡＬＰ活性が有意に上昇した。このことは，骨補填剤から放出されたＢＭＰの量が増加したことを示す。一方，セリン又はトレハロースをブロッキング剤として用いたものでは，ＡＬＰ活性が有意に上昇しなかった。先の実施例では，これらを用いるとＦＧＦの放出量を増加させることができたことから，生理活性物質に応じた好ましいブロッキング剤が存在することがわかる。また，上記の骨補填剤は，薬剤の放出性を制御した担体として利用することができるので，本発明によれば好適な薬剤の放出制御担体を提供できることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０１９０】
本発明の骨補填剤は，骨変形部位，骨欠損部位，又は骨粗鬆症部位などに注入し，又は骨欠損部位などに充填する他，所定の薬剤の担体として利用されうる。よって，本発明の骨補填剤，および放出制御担体は，医薬産業などの分野で利用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2008065738.tif 000015
【図８】
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【手続補正書】
【提出日】平成20年10月30日(2008.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム系物質，前記カルシウム系物質のブロッキング剤，及び薬剤を具備する骨補填剤であって，
前記カルシウム系物質は，
“水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，及びピロリン酸カルシウム”からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上と，Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸との複合体，その塩，又はその溶媒和物である，
骨補填剤。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
前記ブロッキング剤が，
トレハロース又はデキストランのいずれか又は両方である，
請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項４】
（削除）
【請求項５】
（削除）
【請求項６】
（削除）
【請求項７】
（削除）
【請求項８】
前記Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸が，
コハク酸である，
請求項３に記載の骨補填剤。
【請求項９】
前記ブロッキング剤が存在しない場合の骨充填剤に比べて，前記薬剤を常温，常圧において十分な量の水中に投与した場合，投与開始から１時間以内の前記薬剤の放出量が，１．５倍以上１×１０２倍以下となる請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項１０】
前記薬剤が，
骨・軟骨形成促進剤（軟骨形成促進因子を含む），関節疾患治療剤，骨・軟骨疾患予防・治療剤，骨再生剤，骨吸収抑制物質，血管新生促進剤，抗菌剤，抗生物質又は抗癌剤のいずれか１種又は２種以上である，
請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項１１】
表面に薬剤が含浸又は塗布された複数の突起部を有する形状である，
請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項１２】
ラピッドプロトタイプ法を用いて製造された患者の骨形状を考慮して設計された形状を有する骨補填剤である，請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項１３】
セメント状，又はゲル状である，請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項１４】
前記カルシウム系物質が，
水酸アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，それらの塩，又はそれらの溶媒和物のうちいずれか１種又は２種以上と，Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸との複合体，その塩，又はその溶媒和物であり，
前記薬剤が，
繊維芽細胞成長因子である，
請求項３に記載の骨補填剤。
【請求項１５】
カルシウム系物質を含有する基材を焼結する工程と，
焼結したカルシウム系物質を含有する基材に，ブロッキング剤を含浸又は塗布する工程と，
ブロッキング剤を含浸又は塗布された基材に，薬剤を含浸又は塗布する工程を含み，
前記カルシウム系物質は，
“水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，及びピロリン酸カルシウム”からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上と，Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸との複合体，その塩，又はその溶媒和物であり，
前記ブロッキング剤は，
トレハロース，デキストラン，又はセリンのいずれか１又は２以上である，
骨補填剤の製造方法。
【請求項１６】
前記ブロッキング剤を含浸又は塗布する工程は，
前記カルシウム系物質を含有する基材に，
カルシウム系物質に，コンドロイチン硫酸塩を含有する硬化液を含浸又は塗布させた後，湿潤させ，乾燥させた後に，ブロッキング剤を含浸又は塗布する工程である，
請求項１５に記載の骨補填剤の製造方法。
【請求項１７】
前記薬剤を含浸又は塗布する工程は，
インクジェット法を用いて薬剤を所定の位置に塗布する工程である，
請求項１５に記載の骨補填剤の製造方法。
【請求項１８】
前記薬剤が，
骨・軟骨形成促進剤（軟骨形成促進因子を含む），関節疾患治療剤，骨・軟骨疾患予防・治療剤，骨再生剤，骨吸収抑制物質，血管新生促進剤，抗菌剤，抗生物質又は抗癌剤のいずれか１種又は２種以上である，
請求項１５に記載の骨補填剤の製造方法。
【請求項１９】
カルシウム系物質，及び前記カルシウム系物質のブロッキング剤を具備する薬剤の放出制御担体であって，
前記カルシウム系物質が，
“水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，及びピロリン酸カルシウム”からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上と，Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸との複合体，その塩，又はその溶媒和物であり，
前記ブロッキング剤が，
トレハロース又はデキストランのいずれか又は両方を含む，
放出制御担体。
【請求項２０】
（削除）
【請求項２１】
（削除）
【請求項２２】
（削除）
【請求項２３】
（削除）
【請求項２４】
請求項１９に記載の放出制御担体と，前記放出制御担体に塗布又は含浸された薬剤を具備し，前記薬剤の放出性を制御した医薬剤。
【手続補正書】
【提出日】平成21年4月24日(2009.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルシウム系物質，前記カルシウム系物質のブロッキング剤，及び薬剤を具備する骨補填剤であって，
前記カルシウム系物質は，
“水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，及びピロリン酸カルシウム”からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上と，Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸との複合体，その塩，又はその溶媒和物である，
骨補填剤。
【請求項２】
前記ブロッキング剤が，
トレハロース又はデキストランのいずれか又は両方である，
請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項３】
前記Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸が，
コハク酸である，
請求項２に記載の骨補填剤。
【請求項４】
前記ブロッキング剤が存在しない場合の骨充填剤に比べて，前記薬剤を常温，常圧において十分な量の水中に投与した場合，投与開始から１時間以内の前記薬剤の放出量が，１．５倍以上１×１０２倍以下となる請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項５】
前記薬剤が，
骨・軟骨形成促進剤（軟骨形成促進因子を含む），関節疾患治療剤，骨・軟骨疾患予防・治療剤，骨再生剤，骨吸収抑制物質，血管新生促進剤，抗菌剤，抗生物質又は抗癌剤のいずれか１種又は2種以上である，
請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項６】
表面に薬剤が含浸又は塗布された複数の突起部を有する形状である，請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項７】
ラピッドプロトタイプ法を用いて製造された患者の骨形状を考慮して設計された形状を有する骨補填剤である，請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項８】
セメント状，又はゲル状である，請求項１に記載の骨補填剤。
【請求項９】
前記カルシウム系物質が，
水酸アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，それらの塩，又はそれらの溶媒和物のうちいずれか１種又は2種以上と，Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸との複合体，その塩，又はその溶媒和物であり，
前記薬剤が，
繊維芽細胞成長因子である，
請求項２に記載の骨補填剤。
【請求項１０】
カルシウム系物質を含有する基材を焼結する工程と，
焼結したカルシウム系物質を含有する基材に，ブロッキング剤を含浸又は塗布する工程と，
ブロッキング剤を含浸又は塗布された基材に，薬剤を含浸又は塗布する工程を含み，
前記カルシウム系物質は，
“水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，及びピロリン酸カルシウム”からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上と，Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸との複合体，その塩，又はその溶媒和物であり，
前記ブロッキング剤は，
トレハロース，デキストラン，又はセリンのいずれか１又は２以上である，
骨補填剤の製造方法。
【請求項１１】
前記ブロッキング剤を含浸又は塗布する工程は，
前記カルシウム系物質を含有する基材に，
カルシウム系物質に,コンドロイチン硫酸塩を含有する硬化液を含浸又は塗布させた後，湿潤させ，乾燥させた後に，ブロッキング剤を含浸又は塗布する工程である，
請求項１０に記載の骨補填剤の製造方法。
【請求項１２】
前記薬剤を含浸又は塗布する工程は，
インクジェット法を用いて薬剤を所定の位置に塗布する工程である，
請求項１０に記載の骨補填剤の製造方法。
【請求項１３】
前記薬剤が，
骨・軟骨形成促進剤（軟骨形成促進因子を含む），関節疾患治療剤，骨・軟骨疾患予防・治療剤，骨再生剤，骨吸収抑制物質，血管新生促進剤，抗菌剤，抗生物質又は抗癌剤のいずれか１種又は２種以上である，
請求項１０に記載の骨補填剤の製造方法。
【請求項１４】
カルシウム系物質，及び前記カルシウム系物質のブロッキング剤を具備する薬剤の放出制御担体であって，
前記カルシウム系物質が，
“水酸アパタイト，炭酸アパタイト，フッ素アパタイト，塩素アパタイト，β−ＴＣＰ，α−ＴＣＰ，メタリン酸カルシウム，リン酸四カルシウム，リン酸八カルシウム，リン酸水素カルシウム，リン酸二水素カルシウム，及びピロリン酸カルシウム”からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上と，Ｃ３−Ｃ１０ジカルボン酸との複合体，その塩，又はその溶媒和物であり，
前記ブロッキング剤が，
トレハロース又はデキストランのいずれか又は両方を含む，
放出制御担体。
【請求項１５】
請求項１４に記載の放出制御担体と，前記放出制御担体に塗布又は含浸された薬剤を具備し，前記薬剤の放出性を制御した医薬剤。
【国際調査報告】
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