【手続補正書】
【提出日】平成16年8月9日(2004.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アデノシンＡ2受容体系に関連する疾患の処置用医薬の製造のための、一般式（Ｉ）：
【化１】
2005516006.tif 000001
〔式中、
Ｒは、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ1／Ｒ2は、相互に独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、又はテトラヒドロピラン−４−イルであるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
〔１，４〕オキサゼパン、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
８−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン（これらの環は、非置換であっても、又は低級アルキルにより置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか、あるいはピペラジニル（非置換であるか、又は低級アルキル、フェニル若しくはオキソによりモノ若しくはジ置換されている）から選択されるか、あるいはピペリジン−１−イル（−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2又は−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されており；Ｒ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルである）により置換されている）から選択される複素環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、そして
ｎは、０、１、２、３又は４である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩の使用。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の使用であって、疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、神経保護、統合失調症、不安、疼痛、呼吸不足、うつ病、薬物嗜癖（アンフェタミン、コカイン、オピオイド、エタノール、ニコチン、カンナビノイドなど）、あるいは喘息、アレルギー反応、低酸素、虚血、発作、薬物濫用を含み、そして上記化合物が、鎮静薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、抗痙攣薬、並びに冠状動脈疾患及び心不全のような障害用の心臓保護剤として有用でありうる、使用。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項４】
化合物が
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アミド  １−〔（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド〕、
１−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ウレア、
４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−シクロヘキシル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−（４ｃｉｓ−フルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−（４ｃｉｓ−フルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｃｉｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
〔１，４〕オキサゼパン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（ｃｉｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア、
１−シクロヘプチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア又は
１−シクロペンチル−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−ウレア
である請求項３記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項５】
Ｘが−ＣＨ2−である、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項６】
化合物が、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド及び
１−（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−シクロヘキシル−ウレア
である請求項５記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項７】
式（IA）：
【化２】
2005516006.tif 000002
〔式中、
Ｒは、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ1及びＲ2は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、
１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
〔１，４〕オキサゼパン、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、
８−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、
３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン（これらの環は、非置換であっても、又は低級アルキルにより置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか、あるいはピペリジン−１−イル（−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2又は−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されており；Ｒ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルである）により置換されている）から選択される複素環を形成し；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−であり、そして
ｎは、０、１、２、３又は４である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項８】
Ｘが−Ｏ−である、請求項７記載の式IAの化合物。
【請求項９】
化合物が、
（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−メチル−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（Ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−アミド  １−〔（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
（１Ｒ）−１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−３−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン−５−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン−４−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２−カルボン酸（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
である、請求項８記載の式IAの化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨ2−である、請求項７記載の式IAの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸（４−メトキシ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、
４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド又は
４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボン酸（４−クロロ−７−ピペリジン−１−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
である請求項１０記載の式IAの化合物。
【請求項１２】
式（IB）：
【化３】
2005516006.tif 000003
〔式中、
Ｒは、低級アルコキシ又はハロゲンであり；
Ｒ12は、低級アルキルであり、かつ
Ｒ22は、１個又は２個の置換基により置換されているシクロアルキル（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ又はヒドロキシよりなる群から選択される）であり；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＣＨ2−である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその酸付加塩。
【請求項１３】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１２記載の式IBの化合物。
【請求項１４】
化合物が、
１−（４ｃｉｓ−フルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｃｉｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、
（ｃｉｓ）−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア、又は
（ｔｒａｎｓ）−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−ベンゾチアゾール−２−イル）−１−メチル−ウレア
である、請求項１３記載の式IBの化合物。
【請求項１５】
請求項７〜１４記載の式（IA）又は（IB）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（２）：
【化４】
2005516006.tif 000004
で示される化合物を、クロロギ酸フェニルと反応させ、次に式（3A）又は（3B）：
【化５】
2005516006.tif 000005
で示される化合物と反応させて、式（IA）又は（IB）：
【化６】
2005516006.tif 000006
〔式中、Ｒ及びＸは、請求項１と同義であり、そしてＲ11及びＲ21は、これらが結合しているＮ原子と一緒に、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン、３−エンド−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ〔４．５〕デカン、３−アザ−スピロ〔５．５〕ウンデカン、８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、１−オキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカン、１，８，８−トリメチル−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、〔１，４〕オキサゼパン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、１，４−ジアザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン、２−アザ−ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン又は３−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタン（これらの環は、非置換であっても、又は低級アルキルにより置換されていてもよい）よりなる群から選択されるか、あるいはピペリジン−１−イル（−（ＣＨ2）n−フェニル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）2−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′2又は−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキルにより置換されており；そしてＲ′は、（Ｒ′2の場合には相互に独立に）水素又は低級アルキルであり；そしてｎは、上記と同義である）により置換されている）から選択される複素環を形成し；そしてＲ12は、アルキルであり、そしてＲ22は、１個又は２個の置換基により置換されているシクロアルキルである（ここで、置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ又はヒドロキシよりなる群から選択される）〕で示される化合物にすること；あるいは
所望であれば、得られる化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴とする、方法。
【請求項１６】
請求項１５記載の方法により、又は同等の方法により製造される、請求項７〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
請求項７〜１４のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１８】
アデノシン受容体に関連する疾患の処置のための、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
アデノシンＡ2A受容体に関連する疾患の処置用の対応する医薬の製造のための、請求項７〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。