【手続補正書】
【提出日】平成15年3月19日(2003.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＶ）：
【化１】
2004504379.tif 000001
〔式中、
Ｒ１は、水素、アルキルカルボニル又はアリールカルボニルであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルバモイル、ジアリールアルキル、アリール（カルボキシアルキル）アミド、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルであるか、又は基ＹＲ２はヘテロシクリルであるか、又はＲ２は式（ＩＩ）：
【化２】
2004504379.tif 000002
の基であり；
Ｒ３は、アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、ＸがＳＯ２の場合、Ｒ３はヒドロキシであり；
Ｒ４は、アルキル又は水素であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アリール又はカルボキシアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、カルボキシアルキル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、アリールアルコキシカルボニル又はアリールアルキルであり；
Ｒ７は、水素、アリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアミノ、アルキル（アリールアルキル）アミノ、アルコキシカルボニルアルキル、カルボキシアルキル又はアルキルチオアルキルであり；
Ｒ８は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、シアノアルキル、アルコキシ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、モノ−若しくはジアルキルアミノ、アリールアミノ、アリール（アルキル）アミノ、シアノアルキルアミノ、アリールアルキル（アルキル）アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ６−又は−Ｓ−である〕で示される化合物、並びにその二量体形態及び／又は薬学的に許容されうるそのエステル及び／又は薬学的に許容されうるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素又はアルキルカルボニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素又はアセチルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、アリール、アリールアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールカルバモイル、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキル又はヘテロアリールアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、アリール、アリールアルキル、アリールカルバモイル、アリールアミノ、アリールカルボニル、アリールスルホニル又はヘテロアリールアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がアリールアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、場合によりハロゲン原子２〜３個で置換されているフェニルアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、アルキル、ハロゲンアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキル（アルコキシカルボニル）アルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルケニル、アリール（アルコキシカルボニル）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、アルキル、アリールアルキル、アリールカルボニルアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル又はハロゲンアルキルである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、アルキル、アリールアルキル、アリール、アリールオキシアルキル又はハロゲンアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素である、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、水素、アルキル又はカルボキシアルキルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が水素である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、水素、アルキル又はアリールアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が水素である、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７が水素又はアリールである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８がヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが−Ｏ−である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｙが−ＮＨ−である、請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、水素又はアルキルカルボニルであり；
Ｒ２が、ハロゲン２〜３個で置換されているフェニルアルキルであり；
Ｒ３が、アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル又はハロゲンアルキルであり；
Ｘが、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；そして
Ｙが、−ＮＨ−又は−Ｏ−である、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、水素又はアセチルであり、そしてＲ２が、ジフルオロベンジル又はトリフルオロベンジルである、請求項１〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
ａ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオール；
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸（２−フルオロフェニル）アミド；
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−メトキシフェニルエステル；
ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸４−フルオロフェニルエステル；
ｅ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
ｆ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステル；
ｇ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｈ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕−４−メルカプトピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
ｊ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｋ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ｌ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；
ｍ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−フルオロフェニルエステル；
ｎ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステル；
ｏ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−ブロモフェニルエステル；
ｐ）（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ブタン−１−スルホニル）−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオール；
ｑ）（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−３−チオール；
ｒ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ベンジルアミド；
ｓ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸ブチルアミド；
ｔ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸（２−フェノキシエチル）アミド；
ｕ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロエチル）アミド；
ｖ）４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホン酸４−フルオロベンジルアミド；
ｗ）４−｛〔４−メルカプト−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−スルホニルアミノ〕メチル｝安息香酸；
ｘ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；
ｙ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−〔（２，５−ジフルオロベンジルアミノ）メチル〕ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル；及び
ｚ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセチルスルファニル−２−（２，４，５−トリフルオロベンジルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２−メトキシカルボニルフェニルエステルからなる群より選択される、請求項１〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
ＹＲ２がトリアゾリルである、請求項１記載の式（ＩＶ）で示される化合物。
【請求項２７】
ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−イル〕エタノン；
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
ｃ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオール；
ｄ）（２Ｓ，４Ｒ）−５−アミノ−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸アミド；
ｅ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−３−チオール；
ｆ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチル）−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル；
ｇ）（３Ｒ，５Ｓ）−１−メタンスルホニル−５−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−３−チオール；
ｈ）（２Ｓ，４Ｒ）−１−〔４−メルカプト−１−（ナフタレン−２−スルホニル）ピロリジン−２−イルメチル〕−５−メチル−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸
ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−５−アミノ−１−（４−メルカプト−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−〔１，２，３〕トリアゾール−４−カルボン酸アミド；
ｊ）（３Ｒ，５Ｓ）−５−（５−アミノ−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−チオール；
ｋ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
ｌ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル；
ｍ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸フェニルエステル；
ｎ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ナフタレン−２−イルエステル；
ｏ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸２，３−ジヒドロベンゾ〔１，４〕ジオキシン−５−イルエステル；および
ｐ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−メルカプト−２−（５−メチル−４−フェニル〔１，２，３〕トリアゾール−１−イルメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルからなる群より選択される、請求項２６項記載の化合物。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容されうる賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２９】
エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）活性により引き起こされる疾患、特に心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症の予防及び治療のため、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物を含有する薬剤の製造における活性成分としての、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症に関連する疾患の治療及び予防のため、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のための、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３１】
特に亜鉛ヒドロラーゼ活性に関連する疾患、例えば、心筋虚血症、うっ血性心不全、不整脈、高血圧症、肺高血圧症、喘息、脳血管痙攣、くも膜下出血、子癇前症、腎臓病、アテローム性動脈硬化症、バージャー病、高安動脈炎、糖尿病合併症、肺癌、前立腺癌、胃腸疾患、内毒素性ショック及び敗血症との関連において、並びに創傷の治癒のため及び月経、緑内障、移植片拒絶、細胞増殖抑制性、眼科学及び脳保護性適応症に関連する疾病の制御及び臓器保護のために治療活性物質として使用される、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、式（Ｖ）：
【化５】
2004504379.tif 000003
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＸは上記と同義であり、そしてＡはＨＳ保護基である）の化合物を、
ａ）Ｒ２−ハロゲン化物と反応させて、−ＯＲ２基を導入するか：又は
ｂ）式（Ｖ）の化合物をメシラート化し、続いてＨＲ６Ｎ−Ｒ２若しくはＨＳＲ２若しくはＨＮ複素環と反応させ、−ＮＲ６−Ｒ２若しくは−ＳＲ２基若しくは−Ｎ−複素環を導入し、
場合により続いて、Ｒ３−Ｘ基を異なるＲ３−Ｘ基に変換し、及び／又は脱保護し、及び／又はチオール遊離することを含む方法。
【請求項３３】
請求項３２記載の方法により調製される化合物。