(57)【要約】  本発明の目的は、不安障害の予防および／または治療薬を提供することである。本発明は、下記一般式（Ｉ）2008102859.tif 000008（式中、各記号の定義は明細書中と同義である）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする不安障害の予防および／または治療薬を見出すことにより、該課題を解決した。
2008102859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2008102859.tif 000004
（式中、Ｒ１は
（１） 水素、
（２） 低級アルキル、
（３） 低級アルケニル、
（４） −Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６） −Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７） 低級アルキル−カルボキシル、
（８） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０） 低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１） 低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３） −Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４） −Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５） 低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９） フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０） ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
ＸはＯまたはＳを示す。）
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする不安障害の予防および／または治療薬。
【請求項２】
一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーが（Ｒ）−２−{３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミドまたは（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである、請求項１記載の不安障害の予防および／または治療薬。
【請求項３】
不安障害が全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害である、請求項１または２記載の不安障害の予防および／または治療薬。
【請求項４】
一般式（Ｉ）
2008102859.tif 000005
（式中、Ｒ１は
（１） 水素、
（２） 低級アルキル、
（３） 低級アルケニル、
（４） −Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６） −Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７） 低級アルキル−カルボキシル、
（８） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０） 低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１） 低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３） −Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４） −Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５） 低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９） フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０） ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
ＸはＯまたはＳを示す。）
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とし、その有効量が投与されることを含む、不安障害の予防および／または治療方法。
【請求項５】
一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーが（Ｒ）−２−{３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミドまたは（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである、請求項４記載の不安障害の予防および／または治療方法。
【請求項６】
不安障害が全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害である、請求項４または５記載の不安障害の予防および／または治療方法。
【請求項７】
成人に対する、一般式（Ｉ）
2008102859.tif 000006
（式中、Ｒ１は
（１） 水素、
（２） 低級アルキル、
（３） 低級アルケニル、
（４） −Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６） −Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７） 低級アルキル−カルボキシル、
（８） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０） 低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１） 低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３） −Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４） −Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５） 低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９） フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０） ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
ＸはＯまたはＳを示す。）
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩の１日あたりの有効量が、一般式（Ｉ）の化合物として０．１〜１０００ｍｇである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の不安障害の予防および／または治療方法。
【請求項８】
不安障害の予防および／または治療薬製造のための一般式（Ｉ）
2008102859.tif 000007
（式中、Ｒ１は
（１） 水素、
（２） 低級アルキル、
（３） 低級アルケニル、
（４） −Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６） −Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７） 低級アルキル−カルボキシル、
（８） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０） 低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１） 低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３） −Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４） −Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５） 低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９） フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０） ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
ＸはＯまたはＳを示す。）
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩の使用。
【請求項９】
一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーが（Ｒ）−２−{３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミドまたは（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである、請求項８記載の使用。
【請求項１０】
不安障害が全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害である、請求項８または９記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＯＲＬ１（opioid receptor-like 1）受容体アゴニストを有効成分とする不安障害の予防および／または治療薬、その製造のための使用、ならびに予防および／または治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＯＲＬ１受容体（非特許文献１、非特許文献２参照）はδ、κ、μ受容体に次ぐ４番目のオピオイド受容体として、１９９４年に発見された受容体である。ＯＲＬ１受容体は、他のオピオイド受容体と約６０％のアミノ酸配列の相同性を有しているが、非選択的オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンが結合しない（非特許文献２参照）という点で、他のオピオイド受容体とは明らかに異なっている。ＯＲＬ１受容体は腸、脾臓などの末梢臓器にも存在しているが、主に中枢神経系に多く分布しており、特に大脳皮質、海馬、視床下部、扁桃体、脊髄に高密度に存在している（非特許文献３、非特許文献４参照）。【０００３】
１９９５年にＯＲＬ１受容体に対する内因性リガンドがフランスおよびスイスの研究グループによって相次いで同定され、それぞれノシセプチン（nociceptin）（非特許文献５参照）およびorphanin FQ（非特許文献６参照）と命名された。ノシセプチンをマウス脳室内に投与すると抗不安活性が認められた（非特許文献７参照）。また、ノシセプチンのノックアウトマウスではストレスに対する感受性が亢進していた（非特許文献８参照）。これらの報告から、ＯＲＬ１受容体アゴニストが不安障害の予防および／または治療薬となり得る可能性が考えられる。実際に、ＯＲＬ１受容体アゴニスト活性を有する低分子化合物Ro64-6198が抗不安作用を示すことが報告されている（非特許文献９、非特許文献１０参照）。一方で、ノシセプチンをラットに脳室内投与すると、不安関連行動が増加するという相反する結果が報告されており（非特許文献１１参照）、ＯＲＬ１受容体アゴニストの不安障害の予防および／または治療薬としての可能性については否定的な意見もある。【０００４】
不安障害には全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害が含まれるが、いずれも不安を主症状とする疾患である。その治療にはベンゾジアゼピン系薬剤が繁用されるが、近年、常用量で依存性を示すことが問題とされている（非特許文献１２、非特許文献１３参照）。【０００５】
一方、ノシセプチンはモルヒネ、コカイン、メタンフェタミンの依存形成を抑制すること（非特許文献１４、非特許文献１５参照）、しかもノシセプチンそのものは依存性を示さないことが報告されている（非特許文献１６参照）。【０００６】
したがって、ＯＲＬ１受容体アゴニスト活性を有する化合物が抗不安活性を示せば、その化合物はベンゾジアゼピン系薬剤に替わる、依存性のない不安障害の予防および／または治療薬となり得るものと期待される。【０００７】
低分子化合物のＯＲＬ１受容体アゴニストとしては（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミドが知られている（特許文献１参照）。
【非特許文献１】FEBS Lett. 347:284-288, 1994.
【非特許文献２】FEBS Lett. 341:33-38, 1994.
【非特許文献３】Eur. J. Pharmacol. 340:1-15, 1997.
【非特許文献４】Pharmacol. Rev. 53:381-415, 2001.
【非特許文献５】Nature 377:532-535, 1995.
【非特許文献６】Science 270:792-794, 1995.
【非特許文献７】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94：14854-14858, 1997.
【非特許文献８】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96：10444-10449, 1999.
【非特許文献９】Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97：4938-4943, 2000.
【非特許文献１０】Psychopharmacology 182:132-143, 2005.
【非特許文献１１】Neuropsychopharmacology 29:59-71, 2004.
【非特許文献１２】Psychiatric Annals 28:160-165, 1998.
【非特許文献１３】Psychiatric Annals 25:166-173, 1995.
【非特許文献１４】Psychopharmacology 172:129-36, 2004.
【非特許文献１５】Neuroreport 14:2383-2385, 2003.
【非特許文献１６】Brain Res. 727:225-229, 1996.
【特許文献１】ＷＯ０３／０８２３３３号公報パンフレット.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、依存性のない不安障害に有効な予防および／または治療薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者はＯＲＬ１受容体アゴニストの１種である下記一般式（Ｉ）で表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩が抗不安活性を有することを見出し、本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕  一般式（Ｉ）
2008102859.tif 000003
（式中、Ｒ１は
（１） 水素、
（２） 低級アルキル、
（３） 低級アルケニル、
（４） −Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５） −Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６） −Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７） 低級アルキル−カルボキシル、
（８） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０） 低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１） 低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２） 低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３） −Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４） −Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５） 低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８） 低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９） フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０） ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
ＸはＯまたはＳを示す。）
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする不安障害の予防および／または治療薬。
〔２〕  前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーが（Ｒ）−２−{３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミドまたは（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである、〔１〕記載の不安障害の予防および／または治療薬。
〔３〕  不安障害が全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害である、〔１〕または〔２〕記載の不安障害の予防および／または治療薬。
〔４〕  前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とし、その有効量が投与されることを含む、不安障害の予防および／または治療方法。
〔５〕  前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーが（Ｒ）−２−{３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミドまたは（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである、〔４〕記載の不安障害の予防および／または治療方法。
〔６〕  不安障害が全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害である、〔４〕または〔５〕記載の不安障害の予防および／または治療方法。
〔７〕  成人に対する、前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩の１日あたりの有効量が、一般式（Ｉ）の化合物として０．１〜１０００ｍｇである、〔４〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の不安障害の予防および／または治療方法。
〔８〕  不安障害の予防および／または治療薬製造のための前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩の使用。
〔９〕  前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーが（Ｒ）−２−{３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミドまたは（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである、〔８〕記載の使用。
〔１０〕  不安障害が全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害である、〔８〕または〔９〕記載の使用。
〔１１〕  前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を含む含有物、および該化合物の不安障害の予防および／または治療用途への使用に関する説明を記載した記載物を含む商業的パッケージ。
〔１２〕  前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーが（Ｒ）−２−{３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミドまたは（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンである、〔１１〕記載の商業的パッケージ。
〔１３〕  不安障害が全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、および外傷性ストレス障害である、〔１１〕または〔１２〕記載の商業的パッケージ。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、依存性が極めて少なく、かつ不安障害に有効な予防および／または治療薬を提供する。さらに詳しくは前記一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害の予防および／または治療薬として有用な医薬を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、コンフリクトモデルにおける化合物Ａの抗コンフリクト作用を示す図である。**：ダネットの検定で溶媒群に対してｐ＜０．０１。
【図２】図２は、化合物Ａの抗コンフリクト作用に対する、ＯＲＬ１アンタゴニストＪ−１１３３９７の拮抗作用を示す図である。*：テューキの検定でｐ＜０．０５。
【図３】図３は、高架式十字迷路試験におけるオープンアーム滞在時間を指標とした化合物Ａおよびジアゼパムの抗不安作用を示す図である。**：ダネットの検定で溶媒投与群に対してｐ＜０．０１。
【図４】図４は、Social interactionを指標とした化合物Ａおよびジアゼパムの抗不安作用を示す図である。**、***：ダネットの検定で溶媒投与群に対して、それぞれｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１。
【図５】図５は、恐怖条件づけストレスによるすくみ行動を指標とした化合物Ａおよびジアゼパムの抗不安作用を示す図である。**：ダネットの検定で溶媒投与群に対してｐ＜０．０１。
【図６】図６は、コンフリクトモデルにおける化合物Ｂの抗コンフリクト作用を示す図である。*：ダネットの検定で溶媒群に対してｐ＜０．０１。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を有効成分とする不安障害の予防および／または治療薬に関する。【００１４】
一般式（Ｉ）における各記号の定義は以下の通りである。本明細書では、その用語が単独で現れるか組み合わせて現れるかに関係なく適用される。【００１５】
「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルケニル、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等を意味する。好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルケニル基が挙げられる。
「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。好ましくはフッ素が挙げられる。
「低級アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等を意味する。好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基が挙げられる。
「隣接する窒素原子と結合して形成される飽和含窒素複素環」とは、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでもよい５または６員環、例えばピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン等を意味する。好ましくは、ピペラジン、モルホリンが挙げられる。
「−Ｃ（Ｏ）−」はカルボニル基を意味する。
「−Ｓ（Ｏ）−」はスルフィニル基を意味する。
「−Ｓ（Ｏ）２−」はスルホニル基を意味する。【００１６】
「医薬上許容される塩」とは、塩酸、シュウ酸、フマル酸などのような、無機酸および有機酸との酸付加塩、並びに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの無機塩基との塩を包含する。【００１７】
一般式（Ｉ）におけるフェニル基および隣接する窒素原子と結合して形成される飽和含窒素複素環が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換される場合、その置換基の数は好ましくは１〜３個である。【００１８】
好適な化合物としては、Ｒ１が水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル−カルボキシル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたは低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであり、
Ｒ２が水素またはハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４が水素または低級アルキルであるか、或いはＲ３とＲ４が結合して隣接する窒素原子とともに形成する飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）であり、
ＸがＯまたはＳである、例えば以下の化合物が挙げられる。【００１９】
［１］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［２］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［３］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［４］（ＲＳ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}酢酸エチル、
［５］（ＲＳ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}酢酸、
［６］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２塩酸塩、
［７］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−[２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２塩酸塩、
［８］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩、
［９］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
［１０］（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
［１１］（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１２］（Ｓ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１３］（Ｒ）−３−アセチル−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１４］（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１５］（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}酢酸エチル、
［１６］（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}酢酸、
［１７］（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２塩酸塩、
［１８］（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミド、
［１９］（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、および
［２０］（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}アセタミド。【００２０】
特に好適な化合物としては、Ｒ１が水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルまたは低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３またはＲ４の一方は水素）または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成する）であり、Ｒ２が水素であり、ＸがＯである、例えば以下の化合物が挙げられる。【００２１】
（ＲＳ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｓ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−３−アセチル−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミド、および
（Ｒ）−１−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン。【００２２】
さらに特に好適な化合物としては、（Ｒ）−２−{３−[１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル}−Ｎ−メチルアセタミド（本明細書において化合物Ａともいう）、（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（本明細書において化合物Ｂともいう）が挙げられる。【００２３】
一般式（Ｉ）により表される化合物は、例えば、ＷＯ０３／８２３３３に記載の方法により調製することができる。【００２４】
本発明において、不安障害とは、明確な対象を持たない恐怖に対して自己が対処できないときに発生する感情、すなわち、不安が原因で起こる精神症状および身体症状の総称と定義される。不安障害として、さらに詳細には全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、強迫性障害、および外傷後ストレス障害などが挙げられる。【００２５】
本発明の不安障害の予防／および治療薬は、経口でも、非経口でも投与することができる。本発明の不安障害の予防および／または治療薬には、一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩それ自体を用いても良いが、製剤用添加物を用いて有効成分を含む医薬組成物を製造して用いることが好ましい。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、口腔錠、塗布剤、軟膏および坐剤等が挙げられる。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、口腔錠等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などの製剤用添加物を必要に応じて用いて調製することができる。軟膏であれば、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる。【００２６】
本発明の不安障害の予防および／または治療薬に含有される有効成分の有効量は、通常０．０５〜５０重量％、好ましくは０．１〜３０重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％である。投与量は症状、患者の年令、健康状態、体重、同時に行う治療・処置の種類や頻度、所望の効果の性質、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り０.１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。【００２７】
本発明においては、一般式（Ｉ）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマーあるいはそれらの医薬上許容される塩を不安障害の予防および／または治療に使用することができる、あるいは使用すべきであることを記載した記載物を含む商業的パッケージも含まれる。
【実施例】
【００２８】
以下に、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらの実施例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。【００２９】
実施例１：Ｖｏｇｅｌ型コンフリクトモデルに対する化合物Ａの作用
（実験方法および測定）
実験にはＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本チャールズリバー株式会社）を用い、Ｖｏｇｅｌらの方法（Psychopharmacologia 21:1-12, 1971）に準じて行った。４８時間絶水させたラットを給水ノズルが装着された実験装置に入れた。ラットが給水ノズルに２０回触れるか、または、３秒間連続して給水ノズルに触れた場合に、給水ノズルと床グリット間を通電することにより、１ｍＡの電気ショックを０．５秒間与えた。５分間の測定時間にラットが受けた電気ショックの回数（被ショック回数）を記録した。被ショック回数の増加を指標にして抗不安活性を評価した。３２匹のラットを１群８匹の４群に分け、化合物Ａ（０．１、０．３、１ｍｇ／ｋｇ）または溶媒を測定開始の３０分前に腹腔内投与した。
（結果および考察）
測定結果を図１に示す。
化合物Ａ  １ｍｇ／ｋｇ投与群において、溶媒投与群と比較して、被ショック回数の有意な増加が観察された。すなわち、化合物Ａは抗不安活性を有することが明らかになった。【００３０】
実施例２：化合物Ａの抗コンフリクト作用に対するＯＲＬ１アンタゴニストＪ−１１３３９７の拮抗作用
（実験方法および測定）
実施例１と同様の方法で、化合物Ａの抗コンフリクト作用に対するＯＲＬ１アンタゴニストＪ−１１３３９７の作用を検討した。すなわち、３２匹のラットを１群８匹の４群に分け、２群のラットにＪ−１１３３９７(J. Med. Chem. 42:5061-5063, 1999)１０ｍｇ／ｋｇを、残りの２群のラットに溶媒を皮下投与した。その直後に化合物Ａの１ｍｇ／ｋｇまたは溶媒をそれぞれの前処置群のラットに腹腔内投与した。投与３０分後にラットを実験装置に入れ、５分間の被ショック回数を記録した。
（結果および考察）
測定結果を図２に示す。
Ｊ−１１３３９７  １０ｍｇ／ｋｇ単独投与群の被ショック回数は、溶媒のみを投与した群の被ショック回数と比べて差がなかった。しかしながら、Ｊ−１１３３９７  １０ｍｇ／ｋｇと化合物Ａ  １ｍｇ／ｋｇとを組み合わせて投与した群の被ショック回数は、化合物Ａ単独投与群の被ショック回数に比べて有意に少なかった。これは、化合物Ａの抗不安活性がＪ−１１３３９７により拮抗されたことを示している。すなわち、化合物Ａの抗不安活性はＯＲＬ１受容体を介することが明らかになった。【００３１】
実施例３：高架式十字迷路試験における化合物Ａおよびジアゼパムの作用
（実験方法および測定）
実験には高さ７０ｃｍの位置に設置された壁のないオープンアームと壁のあるクローズドアームが十字に交差した実験装置（アームの長さ：４５ｃｍ、アームの幅：１０ｃｍ、壁の高さ：１０ｃｍ）を用いた。ラットを実験装置上に置き、ラットの動きを真上からビデオ撮影した。ビデオ映像を元にActimetrics社製の解析ソフト（Lime light）を用いて、実験開始から５分間におけるオープンアーム滞在時間を算出した。実験には、Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本チャールスリバー株式会社）１２０匹を１０群に分け、１群１２匹で使用した。各群のラットに化合物Ａ（０．１、０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ）または溶媒、ジアゼパム（０．１、０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ）または溶媒を試験開始の１時間前に経口投与した。
（結果および考察）
オープンアームでの滞在時間の割合を図３に示す。
化合物Ａ投与群は、ジアゼパム投与群と同様に溶媒投与群に対して用量依存的かつ有意なオープンアーム滞在時間の延長作用を示した。通常、ラットは高さに対する恐怖心からクローズドアームに留まる傾向を示すが、ジアゼパムのような抗不安活性を有する薬物を投与すると、オープンアームに滞在する時間が増加する。化合物Ａがジアゼパムと同様にオープンアームでの滞在時間を延長させたことは、化合物Ａがジアゼパムと同様に抗不安活性を有することを示している。【００３２】
実施例４：Social interactionに対する化合物Ａおよびジアゼパムの作用
（実験方法および測定）
実験にはＬｉｓｔｅｒ  ｈｏｏｄｅｄ系雄性ラット（九動株式会社）を用いた。異なる飼育ケージから１匹ずつ任意に選択した２匹のラットを実験装置（縦：５１ｃｍ、横：５１ｃｍ、高さ：３０ｃｍ）に入れ、ラットの動きを真上からビデオ撮影した。ビデオ映像を元に、実験開始から１０分間におけるsocial interaction行動（相手のラットの体に潜る、登る、相手の体を舐める、追走するなどの行動）の発現時間を計測した。本実験には、１２４匹のラットを用い、１群９ペア（１８匹）または８ペア（１６匹）のラットからなる７群を設定した。各群にはそれぞれ溶媒、化合物Ａ（０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ）、またはジアゼパム（０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ）を試験開始の１時間前に経口投与した。
（結果および考察）
計測結果を図４に示す。
化合物Ａ投与群はジアゼパム投与群と同様に用量依存的かつ有意なsocial interaction行動発現時間の延長作用を示した。高架式十字迷路試験が探索行動を指標とした評価系であるのに対し、social interaction試験は社会行動を指標とした評価系として抗不安活性を有する化合物の評価に汎用されている。化合物Ａは社会行動を指標とした評価系においてもジアゼパムと同様の抗不安活性を示した。【００３３】
実施例５：恐怖条件づけストレスによるすくみ行動に対する化合物Ａおよびジアゼパムの作用
（実験方法および測定）
実験にはステンレススチール製の床グリッドが装備された通電可能なテストボックスを用いた。ラットをテストボックスに５分間入れ、フットショック（０．６ｍＡ×５回、３０秒／回）を負荷し、恐怖条件づけを行った。２４時間後に、ラットをフットショックを与えない条件で同一ボックスに５分間入れ、すくみ行動を示した時間をActimetrics社製の自動解析ソフト（Freeze Frame/View）を用いて計測した。実験には、ＳＤ系雄性ラット（日本エスエルシー株式会社）５２匹を、１群１０匹または１１匹からなる５群に分けて使用した。各群には、それぞれ溶媒、化合物Ａ（１、３ｍｇ／ｋｇ）、またはジアゼパム（３、１０ｍｇ／ｋｇ）をすくみ行動計測開始の１時間前に経口投与した。化合物Ａおよびジアゼパムの投与量は、本試験の薬効評価において運動量抑制作用や学習障害作用を及ぼさない量である。
（結果および考察）
計測結果を図５に示す。
化合物Ａ  ３ｍｇ／ｋｇ投与群において、溶媒投与群に対してすくみ行動出現時間が有意に短縮した。一方、ジアゼパムでは３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇのいずれの投与群においてもすくみ行動時間の短縮は見られなかった。したがって、化合物Ａはジアゼパムが無効な病態に対しても有効性を示す可能性が期待される。【００３４】
以上の実施例１〜５により、化合物Ａはベンゾジアゼピン系薬剤に替わる依存性のない不安障害の予防および／または治療薬となり得るものと期待される。【００３５】
実施例６：Ｖｏｇｅｌ型コンフリクトモデルに対する化合物Ｂの作用
（実験方法および測定）
実施例１と同様の方法で３２匹のラットを１群１０匹の４群に分け、化合物Ｂ（０．３、１、３ｍｇ／ｋｇ）または溶媒を測定開始の３０分前に腹腔内投与した。ただし、３ｍｇ／ｋｇ投与群においては１０匹中４匹のラットが、給水ノズルから水を飲むことができず、試験不成立となったため、データから除外した。
（結果および考察）
測定結果を図６に示す。
化合物Ｂ  １ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇ投与群において、溶媒投与群と比較して、被ショック回数の有意な増加が観察された。すなわち、化合物Ｂは化合物Ａと同様に抗不安活性を有することが明らかになった。【００３６】
実施例７  製剤例
（１）錠剤
下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
化合物Ａ                      １０ｍｇ
結晶セルロース              １８０ｍｇ
コーンスターチ              ３００ｍｇ
乳糖                        ６００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １５ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明は、依存性のあるベンゾジアゼピン系薬剤に替わる、依存性のない不安障害の予防および／または治療薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００７−４２７３４（出願日：２００７年２月２２日）を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含される。
【図１】
2008102859.tif 000009
【図２】
2008102859.tif 000010
【図３】
2008102859.tif 000011
【図４】
2008102859.tif 000012
【図５】
2008102859.tif 000013
【図６】
2008102859.tif 000014
【国際調査報告】
2008102859.tif 000015
2008102859.tif 000016
2008102859.tif 000017
2008102859.tif 000018