【手続補正書】
【提出日】平成15年7月3日(2003.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種類の有効造血性化学種を含む、製造工程中に生成される鉄−サッカリド錯体生成物を監視する方法であって、前記監視が、（ａ）前記錯体の前記製造工程中、（ｂ）前記錯体の前記製造工程の終了時、および（ｃ）前記錯体の製造後からなる群から選択される時間中に実施され、前記方法が、（１）前記錯体中の前記少なくとも１種類の有効造血性化学種を分析するステップであって、前記錯体の分析における応答の特徴を得るステップと、（２）前記少なくとも１種類の有効造血性化学種の前記分析における応答を、前記少なくとも１種類の化学種に対応する標準物質と比較するステップを含む方法。
【請求項２】
前記錯体の製造後の前記時間が約１週間〜約５年である請求項１の方法。
【請求項３】
光散乱で向上させた液体クロマトグラフィー；紫外分光法；可視分光法；紫外および可視複合分光法；光ダイオードアレイを使用する紫外分光法、光ダイオードアレイを使用する可視分光法、それぞれ光ダイオードアレイを使用する紫外および可視複合分光法；赤外分光法、電子スピン共鳴；パルスポーラログラフィー；エネルギー分散型Ｘ線分析；円偏光二色性、および旋光分散；蛍光分光法；旋光分析；熱分解質量分析法；核磁気共鳴分光法；示差走査熱分析；液体クロマトグラフィー−質量分析法；マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析；キャピラリー電気泳動；誘導結合プラズマ分光法；原子吸光分析；電気化学分析；放射性の鉄などの放射性同位体；造血性物質に対する抗体；約０．０２〜約０．４５μｍの範囲内の多孔度を有するメンブレンフィルターでのろ過後に残る固形分を利用する分析；光散乱併用型高圧液体クロマトグラフィー；および、質量感受性検出器を備える光散乱併用型高圧液体クロマトグラフィーからなる群から選択される少なくとも１種類の分析方法を使用して前記分析における応答が得られる請求項１の方法。
【請求項４】
前記分析方法が、光散乱で向上させた液体クロマトグラフィーである請求項３の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１種類の有効造血性化学種が、光散乱分析併用型高圧液体クロマトグラフィー、または濃度感受性検出器を備える光散乱分析併用型高圧液体クロマトグラフィーを使用して監視される請求項１の方法。
【請求項６】
前記分析における応答を得る前に、前記少なくとも１種類の有効造血性化学種を最初に単離するステップを含み、前記少なくとも１種類の有効造血性化学種が、スクロース中のグルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、水酸化第二鉄スクロース錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択される請求項１の方法。
【請求項７】
前記監視が、濃度感受性検出器を併用する光散乱分析、原子吸光分析、Ｘ線分析、電気化学分析、電子スピン共鳴、質量分析法、および超遠心法からなる群から選択される少なくとも１つの方法を使用して実施され、前記監視によって鉄凝集体の存在の検出が可能である請求項１の方法。
【請求項８】
前記鉄凝集体が、鉄−サッカリド錯体以外の鉄で実質的に構成される請求項７の方法。
【請求項９】
前記鉄凝集体の平均式量が、約２００，０００〜約３，０００，０００ダルトンである請求項８の方法。
【請求項１０】
前記監視が、鉄−サッカリド錯体以外の鉄の出現割合の計算に使用され、前記出現割合が、約０．５以下である請求項７の方法。
【請求項１１】
鉄−サッカリド錯体と希釈剤とを含む組成物を精製する方法であって、前記錯体が少なくとも１種類の有効造血性化学種と少なくとも１種類の賦形剤とを含み、前記鉄−サッカリド錯体が非経口投与に好適であり、前記方法が、（１）前記少なくとも１種類の有効造血性化学種を前記少なくとも１種類の賦形剤から実質的に分離するステップと、必要に応じて任意に、（２）前記少なくとも１種類の有効造血性化学種を凍結乾燥するステップとを含む方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１種類の賦形剤が、非造血性有効成分を含む請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１種類の非造血性有効成分が、鉄−サッカリド錯体合成反応副生成物、未反応鉄−サッカリド錯体合成出発物質、鉄−サッカリド錯体分解副生成物、廃棄グルカン、ポリグルカン、糖ラクトン、溶媒、および希釈剤からなる群から選択される請求項１２の方法。
【請求項１４】
ステップ（２）をさらに含む請求項１１の方法。
【請求項１５】
凍結乾燥するステップが、
（１）共融点未満の温度およびガラス転移温度未満の温度からなる群から選択される温度で、前記有効造血性化学種と希釈剤とを含む前記組成物を凍結させて、氷を形成し、氷界面温度を得るステップと、
（２）氷界面温度よりも少なくとも約２０℃低温に到達する氷凝縮面を提供するステップと、
（３）約０．５〜約１０Ｐａの絶対圧力に減圧可能な減圧装置を備える容器中に前記凍結組成物を配置するステップと、
（４）存在する凍結水を蒸気状態に昇華させて前記氷凝縮面上で凍結させるのに十分な熱エネルギー源に前記凍結組成物を曝露するステップと
を含む請求項１４の方法。
【請求項１６】
（１）前記有効造血性化学種と希釈剤とを含む前記組成物が共融点より低温で凍結し、
（２）前記氷凝縮面が約−４０℃未満の温度であり、
（３）前記減圧が約１Ｐａ〜約８Ｐａの絶対圧力であり、
（４）前記熱エネルギー源が約−６０℃〜約＋６５℃に制御される
請求項１５の方法。
【請求項１７】
前記実質的に分離するステップが、前記組成物をクロマトグラフィー用カラムに通して、カラム溶出液をフラクションに分離することによって前記組成物を処理することを含む請求項１１の方法。
【請求項１８】
前記カラムが、高圧液体クロマトグラフィーカラム、およびサイズ排除クロマトグラフィーカラムからなる群から選択され、それぞれのカラムが固定相を含む請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記サイズ排除クロマトグラフィーカラム中の前記固定相が架橋デキストランを含む請求項１８の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１種類の有効造血性化学種以外に、前記組成物が、前記少なくとも１種類の有効造血性化学種よりも分子量が高い鉄凝集体をさらに含み、前記分離するステップが、（１）前記組成物の溶出組成プロファイルを同定するステップであって、前記溶出プロファイルが、少なくとも、前記鉄凝集体を含む第１の溶出物と、前記鉄−サッカリド錯体の前記少なくとも１種類の有効造血性化学種を含む第２の溶出物と、前記少なくとも１種類の有効造血性化学種よりも分子量が低い賦形剤を含む第３の溶出物とを含むステップ、および（２）前記第１および第３の溶出物を前記第２の溶出物から分離するステップをさらに含む請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記溶出組成プロファイルが、レーザー光散乱検出器、紫外−可視光透過検出器、１つ以上の規定の波長で検出するための可視光検出器、および屈折率検出器からなる群から選択される少なくとも１つの検出器を使用して決定される請求項２０の方法。
【請求項２２】
請求項１１または１６のいずれかの方法を使用して保存性が向上した造血性組成物を製造する方法。
【請求項２３】
絶対分子量が少なくとも約１００，０００ダルトンである少なくとも１種類の有効造血性化学種を含む鉄−サッカリド錯体であって、前記少なくとも１種類の有効造血性化学種が、スクロース中の水酸化第二鉄錯体、スクロース中のグルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択され、実質的に賦形剤を含有しない錯体。
【請求項２４】
前記賦形剤が約５重量％未満存在する請求項２３の錯体。
【請求項２５】
前記賦形剤が約２重量％未満存在する請求項２４の錯体。
【請求項２６】
前記錯体の溶媒、前記錯体の希釈剤、および前記溶媒と希釈剤との混合物からなる群から選択される液体をさらに含む請求項２３の錯体。
【請求項２７】
前記液体が水を含む請求項２６の錯体。
【請求項２８】
非経口投与に好適な請求項２７の錯体。
【請求項２９】
絶対分子量が少なくとも約１００，０００ダルトンである少なくとも１種類の有効造血性化学種を含む保存性鉄−サッカリド錯体であって、前記少なくとも１種類の有効造血性化学種が、スクロース中の水酸化第二鉄錯体、スクロース中のグルコン酸第二鉄ナトリウム錯体、およびサッカリン第二鉄錯体からなる群から選択され、賦形剤および水を実質的に含有しない、保存性鉄−サッカリド錯体。
【請求項３０】
前記賦形剤が約５重量％未満存在する請求項２９の錯体。
【請求項３１】
前記賦形剤が約２重量％未満存在する請求項３０の錯体。
【請求項３２】
請求項２９の保存性錯体と水とを混合する方法によって製造される再構成された造血性錯体。
【請求項３３】
前記組成物の製造工程中、および前記組成物の製造工程の終了時、ならびに必要に応じて任意に、その後１回または数回において、精製鉄−サッカリド錯体を含む造血性組成物の少なくとも１つの特性を決定するために、前記分析方法の少なくとも１つを使用して、前記組成物の前記少なくとも１つの特性が、前記組成物の製造中の前記特性の値または外観から、前記製造終了時またはその後１回もしくは数回において実質的に変化しないことを検査する請求項３の方法。
【請求項３４】
鉄−サッカリド錯体と希釈剤とを含む組成物の精製方法であって、前記錯体が少なくとも１種類の有効造血性化学種と少なくとも１種類の賦形剤とを含み、前記方法が、（１）前記少なくとも１種類の有効造血性化学種を前記少なくとも１種類の賦形剤から実質的に分離するステップと、必要に応じて任意に、（２）前記少なくとも１種類の有効造血性化学種を凍結乾燥するステップとを含み、前記実質的に分離するステップが、前記組成物をクロマトグラフィー用カラムに通して、カラム溶出液をフラクションに分離することによって前記組成物を処理することを含み、前記フラクションの少なくとも１つが前記有効造血性化学種を含む精製方法。