(57)【要約】活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害剤として有用な化合物（１）及び（１ａ）の工業的な製造方法を提供する。下記の［工程ａ］〜［工程ｃ］  【化１】2008156159.tif 000146［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲノ基等；Ｒ２は水素原子、ハロゲノ基等；Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１〜４アルキル基；Ｒ５は、水素原子又はホルミル基；Ｒ６は、水素原子又はメチル基；Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、メチル基又はエチル基；環Ａはピリジン環等；環Ｂは、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環等を示す。］を特徴とする活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害剤として有用な化合物（１）及び（１ａ）の工業的な製造方法。
2008156159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（４）
【化１】
2008156159.tif 000122
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はニトロ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を示し；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、水素原子又はホルミル基を示し；
部分構造の環Ａ
【化２】
2008156159.tif 000123
は、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を示し；  
部分構造の環Ｂ
【化３】
2008156159.tif 000124
は、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン環又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール環を示す。）
で表される化合物を、非プロトン性極性溶媒中、ルイス酸の存在下に、オルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルと処理することを特徴とする下記の式（１）
【化４】
2008156159.tif 000125
（式中、Ｒ６は、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
下記の式（２）
【化５】
2008156159.tif 000126
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はニトロ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を示し；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ７は、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
部分構造の環Ａ
【化６】
2008156159.tif 000127
は、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を示し；  
部分構造の環Ｂ
【化７】
2008156159.tif 000128
は、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン環又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール環を示す。）
で表される化合物を、加水分解することを特徴とする、下記の式（３）
【化８】
2008156159.tif 000129
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
下記の式（２）
【化９】
2008156159.tif 000130
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はニトロ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を示し；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ７は、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
部分構造の環Ａ
【化１０】
2008156159.tif 000131
は、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を示し；  
部分構造の環Ｂ
【化１１】
2008156159.tif 000132
は、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン環又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール環を示す。）
で表される化合物を、加水分解し、得られる下記の式（３）
【化１２】
2008156159.tif 000133
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物を、縮合剤の存在下にヒドラジン誘導体と縮合させ、得られる下記の式（４）
【化１３】
2008156159.tif 000134
（式中、Ｒ５は、水素原子又はホルミル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物を、非プロトン性極性溶媒中、ルイス酸の存在下に、オルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルと処理することを特徴とする下記の式（１）
【化１４】
2008156159.tif 000135
（式中、Ｒ６は、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
化合物（２）から化合物（３）を経由して化合物（４）を製造する工程において、化合物（３）を単離せずに、同一反応系内（ワンポット）で化合物（２）から化合物（４）を製造することを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
化合物（４）中のＲ５が、水素原子である請求項１又は３に記載の製造方法。
【請求項６】
ヒドラジン誘導体が抱水ヒドラジンである請求項１又は３に記載の製造方法。
【請求項７】
縮合剤が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドである請求項１又は３に記載の製造方法。
【請求項８】
縮合剤が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）である請求項１又は３に記載の製造方法。
【請求項９】
ルイス酸がボロン三フッ化物−溶媒錯体である請求項１又は３に記載の製造方法。
【請求項１０】
ボロン三フッ化物−溶媒錯体が、ボロン三フッ化物−テトラヒドロフラン錯体である請求項１又は３に記載の製造方法。
【請求項１１】
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン又はジメチルスルホキシドである請求項１又は３に記載の製造方法。
【請求項１２】
オルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルが、オルトギ酸  トリメチル  エステル、オルトギ酸  トリエチル  エステル、オルト酢酸  トリメチル  エステル又はオルト酢酸  トリエチル  エステルである請求項１又は３に記載の製造方法。
【請求項１３】
オルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルが、オルトギ酸  トリメチル  エステル又はオルトギ酸  トリエチル  エステルである請求項１又は３に記載の製造方法。
【請求項１４】
下記の式（２）
【化１５】
2008156159.tif 000136
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はニトロ基を示し；
Ｒ２は水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を示し；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ７は、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
部分構造の環Ａ
【化１６】
2008156159.tif 000137
は、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を示し；  
部分構造の環Ｂ
【化１７】
2008156159.tif 000138
は、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン環又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール環を示す。）
で表される化合物を、加水分解し、得られる下記の式（３）
【化１８】
2008156159.tif 000139
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物を、縮合剤の存在下にジアルキルアミン類と縮合させることを特徴とする下記の式（１ａ）
【化１９】
2008156159.tif 000140
（式中、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、メチル基又はエチル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項１５】
化合物（２）から化合物（３）を経由して化合物（１ａ）を製造する工程において、化合物（３）を単離せずに、同一反応系内（ワンポット）で化合物（２）から化合物（１ａ）を製造することを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ７が、メチル基又はエチル基である請求項２、３及び１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｒ８及びＲ９が、メチル基である請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１８】
化合物（２）から化合物（３）を製造する工程である加水分解が、酸加水分解である請求項２、３及び１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１９】
酸加水分解で使用する酸が、塩酸水溶液、硫酸水溶液又はリン酸水溶液である請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
酸が、４規定（４Ｎ）以上の塩酸水溶液である請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２１】
酸が、６規定（６Ｎ）以上の塩酸水溶液である請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２２】
化合物（２）から化合物（３）を製造する工程である加水分解が、非プロトン性極性溶媒共存下でのアルカリ加水分解である請求項２、３及び１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２３】
アルカリ加水分解で使用するアルカリが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム又は水酸化リチウム水溶液である請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２４】
アルカリが、水酸化ナトリウム水溶液である請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２５】
アルカリが、５規定（５Ｎ）以上の水酸化ナトリム水溶液である請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２６】
アルカリが、８規定（８Ｎ）以上の水酸化ナトリウム水溶液である請求項２２に記載の製造方法。
【請求項２７】
非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン又はジメチルスルホキシドである請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２８】
式（１）、（１ａ）、（２）、（３）及び（４）の部分構造
【化２０】
2008156159.tif 000141
が、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−３−ニトロフェニル基、４−クロロ−２−ニトロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、４−クロロ−３−メトキシフェニル基、
４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、５−ブロモ−２−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基又は５−クロロ−２−チエニル基である請求項１、２、３及び１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２９】
式（１）、（１ａ）、（２）、（３）及び（４）の部分構造
【化２１】
2008156159.tif 000142
が、５−クロロ−２−ピリジル基である請求項１、２、３及び１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項３０】
式（１）、（１ａ）、（２）、（３）及び（４）の部分構造
【化２２】
2008156159.tif 000143
が、５−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、６−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル基、５−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−２−イル基又は５−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル基である請求項１、２、３及び１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項３１】
式（１）、（１ａ）、（２）、（３）及び（４）の部分構造
【化２３】
2008156159.tif 000144
が、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル基、５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−２−イル基又は５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル基である請求項１、２、３及び１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項３２】
式（１）、（１ａ）、（２）、（３）及び（４）の部分構造
【化２４】
2008156159.tif 000145
が、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、である請求項１、２、３及び１４のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害作用を示し、血栓性及び／又は塞栓性疾患の予防・治療薬として有用な化合物の工業的な製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の化合物（１及び１ａ）は、特許文献１又は特許文献３に開示されているように、ＦＸａの阻害作用を示し、血栓性及び／又は塞栓性疾患の予防・治療薬として有用な化合物である。【０００３】
【化１】
2008156159.tif 000003
【０００４】
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はニトロ基を示し；Ｒ２は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を示し；Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；Ｒ６は、メチル基又はエチル基を示し；Ｒ７は、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、メチル基又はエチル基を示し；環Ａは、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を示し；環Ｂは、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン環又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール環を示す。）
化合物（１）の従来の製造方法は、下記［スキーム  Ａ］に示すようにカルボン酸誘導体である化合物（９）から［１，３，４］オキサジアゾール誘導体である化合物（１１）を製造し、その後２種のアミド結合を構築するものであり、化合物（５）を出発物質とする化合物（１）の通算収率は４１．２％であった。本製造法では、初期の段階で［１，３，４］オキサジアゾール環を構築することから、アミノ基の保護基を酸処理で除去する工程、及びジアミド部分を構築する工程で、［１，３，４］オキサジアゾール環の分解を伴い、反応工程の収率低下と品質低下が問題であった。【０００５】
【化２】
2008156159.tif 000004
【０００６】
【化３】
2008156159.tif 000005
【０００７】
（式中、ＯＭｓはメタンスルホニルオキシ基を示し；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し；Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示し；Ｒ４０は水素原子、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基又はアルカリ金属（アルカリ金属陽イオン）を示し；Ｒ７０は、水素原子又はアルカリ金属（アルカリ金属陽イオン）を示し；Ｒ９は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
また、カルボン酸誘導体である化合物（３）（特許文献２参照。）及びジ（アルキル）カルバモイル誘導体である化合物（１ａ）（特許文献３参照。）は、ＦＸａ阻害作用を示すことが報告されている。これまで、化合物（３）は、［スキーム  Ｂ］に示すように、２，２，２−トリクロロエチル  エステル誘導体である化合物（２ａ）を脱保護して製造されていた。特殊なエステルを用いている理由としては、２，２，２−トリクロロエチル  エステル（２ａ）等の温和な条件で脱保護できるエステル以外では、加水分解の際に化合物（２ａ）の２つのアミド側鎖の分解を伴い、収率が大きく低下するためであった。しかし、２，２，２−トリクロロエチル  エステルは、化合物（３）の大量合成には不向きであった。さらに、例えばメチル  エステル又はエチル  エステル等の直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル  エステル誘導体である化合物（２）から化合物（３）を製造する方法は知られていなかった。また、カルボン酸誘導体（３）の製造が困難なため、カルボン酸誘導体（３）からジ（アルキル）カルバモイル誘導体である化合物（１ａ）を工業的に製造する方法も知られていなかった。【０００８】
【化４】
2008156159.tif 000006
【０００９】
（式中、Ｒ７は、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
【特許文献１】国際公開第２００４／０５８７１５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００３／０１６３０２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００３／０００６８０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、国際公開第２００４／０５８７１５号パンフレットに開示されている製造プロセスの問題点を解決し、ＦＸａ阻害剤として有用な化合物（１）の工業的な製造方法を提供すると同時に、ＦＸａ阻害剤（１ａ）の工業的な新しい製造法を提供することが課題である。【００１１】
【化５】
2008156159.tif 000007
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは鋭意検討した結果、ヒドラジド誘導体である化合物（４）を、非プロトン性極性溶媒中、ルイス酸の存在下に、オルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルと処理することによって化合物（１）が高収率で得られることを見いだした。また、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル  エステル体（２）を、比較的高濃度の塩酸水溶液、硫酸水溶液又はリン酸水溶液中で処理するか、若しくは非プロトン性極性溶媒の共存下に、比較的高濃度の水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液で処理することにより、アミド側鎖の分解を回避して、カルボン酸誘導体である化合物（３）が高収率で得られることを見いだした。さらに、直鎖状又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル  エステル体（２）を加水分解し、得られるカルボン酸誘導である化合物（３）を、ヒドラジド誘導体と縮合させ、得られる化合物（４）を、非プロトン性極性溶媒中、ルイス酸の存在下に、オルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルと処理することによって、高収率で化合物（１）を製造できることを見いだすと同時に、工業的に製造可能なカルボン酸誘導である化合物（３）を経由する化合物（１ａ）の新しい工業的な製造方法を見いだして本発明を完成した。【００１４】
すなわち、本発明は、
［１］下記の式（４）【００１５】
【化６】
2008156159.tif 000008
【００１６】
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はニトロ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を示し；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ５は、水素原子又はホルミル基を示し；
部分構造の環Ａ【００１７】
【化７】
2008156159.tif 000009
【００１８】
は、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を示し；  
部分構造の環Ｂ【００１９】
【化８】
2008156159.tif 000010
【００２０】
は、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン環又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール環を示す。）
で表される化合物を、非プロトン性極性溶媒中、ルイス酸の存在下に、オルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルと処理することを特徴とする下記の式（１）【００２１】
【化９】
2008156159.tif 000011
【００２２】
（式中、Ｒ６は、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物の製造方法を提供するものである。【００２３】
また、本発明は、以下の［２］〜［３２］の製造方法を提供するものである。
［２］下記の式（２）【００２４】
【化１０】
2008156159.tif 000012
【００２５】
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はニトロ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を示し；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ７は、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
部分構造の環Ａ【００２６】
【化１１】
2008156159.tif 000013
【００２７】
は、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を示し；  
部分構造の環Ｂ【００２８】
【化１２】
2008156159.tif 000014
【００２９】
は、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン環又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール環を示す。）
で表される化合物を、加水分解することを特徴とする、下記の式（３）【００３０】
【化１３】
2008156159.tif 000015
【００３１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物の製造方法；
［３］下記の式（２）【００３２】
【化１４】
2008156159.tif 000016
【００３３】
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はニトロ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を示し；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ７は、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
部分構造の環Ａ【００３４】
【化１５】
2008156159.tif 000017
【００３５】
は、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を示し；  
部分構造の環Ｂ【００３６】
【化１６】
2008156159.tif 000018
【００３７】
は、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン環又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール環を示す。）
で表される化合物を、加水分解し、得られる下記の式（３）【００３８】
【化１７】
2008156159.tif 000019
【００３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物を、縮合剤の存在下にヒドラジン誘導体と縮合させ、得られる下記の式（４）【００４０】
【化１８】
2008156159.tif 000020
【００４１】
（式中、Ｒ５は、水素原子又はホルミル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物を、非プロトン性極性溶媒中、ルイス酸の存在下に、オルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルと処理することを特徴とする下記の式（１）【００４２】
【化１９】
2008156159.tif 000021
【００４３】
（式中、Ｒ６は、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物の製造方法；
［４］化合物（２）から化合物（３）を経由して化合物（４）を製造する工程において、化合物（３）を単離せずに、同一反応系内（ワンポット）で化合物（２）から化合物（４）を製造することを特徴とする［３］に記載の製造方法；
［５］化合物（４）中のＲ５が、水素原子である［１］又は［３］に記載の製造方法；
［６］ヒドラジン誘導体が抱水ヒドラジンである［１］又は［３］に記載の製造方法；
［７］縮合剤が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）又はＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドである［１］又は［３］に記載の製造方法；
［８］縮合剤が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）である［１］又は［３］に記載の製造方法；
［９］ルイス酸がボロン三フッ化物−溶媒錯体である［１］又は［３］に記載の製造方法；
［１０］ボロン三フッ化物−溶媒錯体が、ボロン三フッ化物−テトラヒドロフラン錯体である［１］又は［３］に記載の製造方法；
［１１］非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン又はジメチルスルホキシドである［１］又は［３］に記載の製造方法；
［１２］オルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルが、オルトギ酸  トリメチル  エステル、オルトギ酸  トリエチル  エステル、オルト酢酸  トリメチル  エステル又はオルト酢酸  トリエチル  エステルである［１］又は［３］に記載の製造方法；
［１３］オルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルが、オルトギ酸  トリメチル  エステル又はオルトギ酸  トリエチル  エステルである［１］又は［３］に記載の製造方法；
［１４］下記の式（２）【００４４】
【化２０】
2008156159.tif 000022
【００４５】
（式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はニトロ基を示し；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を示し；
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
Ｒ７は、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し；
部分構造の環Ａ【００４６】
【化２１】
2008156159.tif 000023
【００４７】
は、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を示し；  
部分構造の環Ｂ【００４８】
【化２２】
2008156159.tif 000024
【００４９】
は、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン環又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール環を示す。）
で表される化合物を、加水分解し、得られる下記の式（３）【００５０】
【化２３】
2008156159.tif 000025
【００５１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物を、縮合剤の存在下にジアルキルアミン類と縮合させることを特徴とする下記の式（１ａ）【００５２】
【化２４】
2008156159.tif 000026
【００５３】
（式中、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、メチル基又はエチル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
で表される化合物の製造方法；
［１５］化合物（２）から化合物（３）を経由して化合物（１ａ）を製造する工程において、化合物（３）を単離せずに、同一反応系内（ワンポット）で化合物（２）から化合物（１ａ）を製造することを特徴とする［１４］に記載の製造方法；
［１６］Ｒ７が、メチル基又はエチル基である［２］、［３］及び［１４］のいずれかに記載の製造方法；
［１７］Ｒ８及びＲ９が、メチル基である［１４］に記載の製造方法；
［１８］化合物（２）から化合物（３）を製造する工程である加水分解が、酸加水分解である［２］、［３］及び［１４］のいずれかに記載の製造方法；
［１９］酸加水分解で使用する酸が、塩酸水溶液、硫酸水溶液又はリン酸水溶液である［１８］に記載の製造方法；
［２０］酸が、４規定（４Ｎ）以上の塩酸水溶液である［１８］に記載の製造方法；
［２１］酸が、６規定（６Ｎ）以上の塩酸水溶液である［１８］に記載の製造方法；
［２２］化合物（２）から化合物（３）を製造する工程である加水分解が、非プロトン性極性溶媒共存下でのアルカリ加水分解である［２］、［３］及び［１４］のいずれかに記載の製造方法。
［２３］アルカリ加水分解で使用するアルカリが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム又は水酸化リチウム水溶液である［２２］に記載の製造方法；
［２４］アルカリが、水酸化ナトリウム水溶液である［２２］に記載の製造方法；
［２５］アルカリが、５規定（５Ｎ）以上の水酸化ナトリム水溶液である［２２］に記載の製造方法；
［２６］アルカリが、８規定（８Ｎ）以上の水酸化ナトリウム水溶液である［２２］に記載の製造方法；
［２７］非プロトン性極性溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン又はジメチルスルホキシドである［２２］〜［２６］のいずれかに記載の製造方法。
［２８］式（１）、（１ａ）、（２）、（３）及び（４）の部分構造【００５４】
【化２５】
2008156159.tif 000027
【００５５】
が、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−３−ニトロフェニル基、４−クロロ−２−ニトロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、４−クロロ−３−メトキシフェニル基、
４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、５−ブロモ−２−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、５−メチル−２−ピリジル基又は５−クロロ−２−チエニル基である［１］、［２］、［３］及び［１４］のいずれかに記載の製造方法；
［２９］式（１）、（１ａ）、（２）、（３）及び（４）の部分構造【００５６】
【化２６】
2008156159.tif 000028
【００５７】
が、５−クロロ−２−ピリジル基である［１］、［２］、［３］及び［１４］のいずれかに記載の製造方法；
［３０］式（１）、（１ａ）、（２）、（３）及び（４）の部分構造【００５８】
【化２７】
2008156159.tif 000029
【００５９】
が、５−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、６−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル基、５−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−２−イル基又は５−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル基である［１］、［２］、［３］及び［１４］のいずれかに記載の製造方法；
［３１］式（１）、（１ａ）、（２）、（３）及び（４）の部分構造【００６０】
【化２８】
2008156159.tif 000030
【００６１】
が、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル基、５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン−２−イル基又は５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル基である［１］、［２］、［３］及び［１４］のいずれかに記載の製造方法；及び
［３２］式（１）、（１ａ）、（２）、（３）及び（４）の部分構造【００６２】
【化２９】
2008156159.tif 000031
【００６３】
が、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、である［１］、［２］、［３］及び［１４］のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００６４】
本発明によれば、活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）の阻害剤として有用な化合物（１）を、カルボン酸誘導体である化合物（３）から製造することができる。その結果、国際公開第２００４／０５８７１５号パンフレットに開示されている製造プロセスの問題点を解決し、活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害剤として有用な化合物（１）を、化合物（５）から通算収率５９．６％で得ることが可能になり、従来の方法（４１．２％）に比較して
生産性を約４２％向上させる効果が得られた。従って、本発明の製造方法はジアミン誘導体である化合物（１）の工業的製造方法として有用である。また、ＦＸａ阻害剤として有用な化合物（１ａ）をカルボン酸誘導体である化合物（３）から製造する方法として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６５】
以下に本発明を詳細に説明する。【００６６】
本明細書におけるハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基を意味する。【００６７】
直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。【００６８】
ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基としては、上記のハロゲノ基を置換基として有する直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示し、ハロゲノ基の数は１個であっても２個以上であってもよく、２個以上である場合の各ハロゲノ基の種類は、同一又は異なっていてもよい。ハロゲノＣ１〜Ｃ４アルキル基の具体例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、（１，１−ジフルオロ）エチル基、（１，２−ジフルオロ）エチル基、（２，２，２−トリフルオロ）エチル基、（１，１，２，２−テトラフルオロ）エチル基、（１，１，２，２，２−ペンタフルオロ）エチル基、１−フルオロプロピル基、１，１−ジフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、３−フルオロ−ｎ−プロピル基、（３，３，３−トリフルオロ）−ｎ−プロピル基、４−フルオロ−ｎ−ブチル基及び４，４，４−トリフルオロ）−ｎ−ブチル基等を挙げることができる。【００６９】
直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基とは、炭素数１〜４の直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブチトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。【００７０】
以下に、本発明の置換基について説明する。【００７１】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はニトロ基を示す。Ｒ１としては、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基及びニトロ基が好ましく；
Ｒ１は、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシ基がより好ましい。【００７２】
Ｒ２は、水素原子、ハロゲノ基、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を示す。Ｒ２としては、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基、メトキシ基及びエトキシ基が好ましく；
Ｒ２は、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基及びメトキシ基がより好ましい。【００７３】
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子又は直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。Ｒ３及びＲ４としては、同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基及びイソプロピル基が好ましく；
Ｒ３及びＲ４は、Ｒ３が水素原子で、Ｒ４が、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であるものが好ましい。【００７４】
Ｒ５は、水素原子又はホルミル基を示す。Ｒ５としては、水素原子が好ましい。【００７５】
Ｒ６は、水素原子又はメチル基を示す。Ｒ６としては、水素原子が好ましい。【００７６】
Ｒ７は、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル基を示す。Ｒ７としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が好ましく；
Ｒ７は、メチル基及びエチル基がより好ましい。【００７７】
Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なって、メチル基又はエチル基を示す。Ｒ８及びＲ９は、メチル基が好ましい。【００７８】
部分構造の環Ａ【００７９】
【化３０】
2008156159.tif 000032
【００８０】
は、ベンゼン環、チオフェン環又はピリジン環を示す。環Ａとしては、ベンゼン環及びピリジン環が好ましく；
ピリジン環がより好ましい。【００８１】
部分構造の環Ｂ【００８２】
【化３１】
2008156159.tif 000033
【００８３】
は、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン環、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｃ］アゼピン環又は５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール環を示す。環Ｂとしては、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン環が好ましい。【００８４】
以下に本発明の製造工程について説明する。【００８５】
特許文献１の化合物（１）は、下記〔スキーム  １〕に示すように、直鎖状若しくは分枝鎖状のＣ１〜Ｃ４アルキル  エステル誘導体である化合物（２）から、カルボン酸誘導体である化合物（３）を製造し、引き続きヒドラジン誘導体と縮合して化合物（４）を製造し、これを非プロトン性極性溶媒中、ルイス酸の存在下に、オルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルと処理して製造することができる。【００８６】
【化３２】
2008156159.tif 000034
【００８７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
これらの［工程ａ］〜［工程ｃ］について、以下に詳細に説明する。【００８８】
［工程ａ］【００８９】
【化３３】
2008156159.tif 000035
【００９０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
本工程は、化合物（２）を酸加水分解又はアルカリ加水分解して化合物（１）を製造するものである。【００９１】
（Ａ）酸加水分解の場合、使用する酸としては、塩酸水溶液、硫酸水溶液及びりん酸水溶液を使用でき、塩酸水溶液が好ましい。用いる酸の濃度としては、４規定（４Ｎ）以上の水溶液が好ましく、６規定（６Ｎ）以上の濃度の水溶液がより好ましい。使用する酸の量としては、化合物（２）に対して２０〜５０倍モル量が好ましい。  反応温度としては、反応系内の温度が１０〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃である。反応時間としては、通常２０時間程度である。【００９２】
製造した化合物（３）を精製する方法としては、有機溶媒を加えて希釈し、反応系内の温度をコントロールしながら、攪拌下にアルカリ水溶液を加えてｐＨを調整し、析出結晶をろ過、濾取した結晶を洗浄、乾燥すればよい。【００９３】
希釈に用いる有機溶媒としては、アルコール系溶媒が好ましく、メタノール、エタノール等が好ましい。溶媒の量としては、使用した酸水溶液と同量〜１．５倍量が好ましい。【００９４】
アルカリ水溶液は、反応系内の温度を２０℃以下に保ちながら加えるのが好ましい。加えるアルカリ水溶液の量は、ｐＨが１〜７の範囲になるように加えるのが好ましく、ｐＨが３〜４の範囲になるように加えるのがより好ましい。【００９５】
（Ｂ）アルカリ加水分解の場合は非プロトン性極性溶媒共存下で加水分解反応を行う。非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びジメチルスルホキシドが好ましい。アルカリ水溶液としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩が使用でき、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が好ましい。【００９６】
また、使用するアルカリとしては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液及び水酸化リチウム水溶液を使用でき、水酸化ナトリウム酸水溶液が好ましい。用いるアルカリの濃度としては、５規定（５Ｎ）以上の水溶液が好ましく、８規定（８Ｎ）以上の濃度の水溶液がより好ましい。使用するアルカリの量としては、化合物（２）に対して２〜１０倍モル量が好ましい。使用する非プロトン性極性溶媒の量としては、化合物（２）の５〜３０倍（重量％）程度が好ましい。反応温度としては、反応系内の温度が１０〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃である。反応時間としては、通常３時間程度である。【００９７】
［工程ｂ］【００９８】
【化３４】
2008156159.tif 000036
【００９９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
本工程は、化合物（３）を、ヒドラジン誘導体と縮合させて化合物（４）を製造するものである。【０１００】
ヒドラジン誘導体としては、ギ酸  ヒドラジド、抱水ヒドラジン（ヒドラジン水和物）が好ましく、抱水ヒドラジン（ヒドラジン水和物）がより好ましい。ヒドラジン誘導体の使用量としては、化合物（３）に対して等量〜５倍モルの範囲であり、２〜３倍モルが好ましい。【０１０１】
縮合剤としては１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、又はそれらの同類物が好ましく、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）が好ましい。縮合剤の使用量は、化合物（３）に対して化学量論的に等量〜３倍モルの範囲で、特に等量〜１．２倍モルの範囲が好ましい。【０１０２】
反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルオキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、これら溶媒を水と組み合わせて用いてもよい。溶媒としては、これらのなかでアセトニトリル等のニトリル系溶媒、１０〜２０％の含水のアセトニトリル等のニトリル系溶媒及び１０〜２０％含水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶媒、１０〜２０％含水ジメチルスルオキシド溶媒などの含水非プロトン性極性溶媒が好ましい。【０１０３】
また、反応を促進させるために反応系内のｐＨを６．０〜８．５、好ましくは６．４〜８．３の範囲に保つために、塩基を加えてもよい。加える塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基又はアルカリ金属、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩の水溶液を挙げることができ、含水のアセトニトリル等のニトリル系溶媒及び１０〜２０％含水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１０〜２０％含水ジメチルスルオキシド溶媒を用いるときは、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液が好ましい。【０１０４】
さらに、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬を加えてもよく、化合物（３）に対して０．１モル〜等量の範囲、特に０．１モル〜０．５モルの範囲を添加するのが好ましい。  反応温度としては、０℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は４〜２０時間程度で完結する。【０１０５】
上記の化合物（４）は、［工程ａ］で製造した化合物（３）を単離精製することなく、化合物（２）から同一反応系内（ワンポット）で、［工程ｂ］をおこなって製造することもできる。【０１０６】
［工程ｂ−２］【０１０７】
【化３５】
2008156159.tif 000037
【０１０８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
本工程は、化合物（３）を、ジ（アルキル）アミン誘導体と縮合させて化合物（１ａ）を製造するものである。【０１０９】
ジ（アルキル）アミン誘導体としては、ジメチルアミン、ジエチルアミンが好ましく、ジメチルアミンがより好ましい。ジ（アルキル）アミン誘導体は塩酸塩などの塩を用いてもよいし、ジ（アルキル）アミンの水溶液も用いてもよい。これらの中で、使用するジ（アルキル）アミン誘導体としては、ジメチルアミン水溶液が最も好ましい。ジ（アルキル）アミン誘導体の使用量としては、化合物（３）に対して等量〜５倍モルの範囲であり、２〜３倍モルが好ましい。【０１１０】
縮合剤としては１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、又はそれらの同類物が好ましく、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）が好ましい。縮合剤の使用量は、化合物（３）に対して化学量論的に等量〜１０倍モルの範囲が好ましく、２〜５倍モルの範囲がより好ましい。【０１１１】
反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジメチルスルオキシドなどの非プロトン性極性溶媒が好ましく、これら溶媒を水と組み合わせて用いてもよい。また、反応を促進させるために１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬を加えてもよく、化合物（３）に対して０．１モル〜等量の範囲、特に０．１モル〜０．５モルの範囲を添加するのが好ましい。【０１１２】
反応温度としては、０℃〜室温の範囲が好ましい。反応時間は５〜２０時間程度で完結する。【０１１３】
上記の化合物（１ａ）は、［工程ａ］で製造した化合物（３）を単離精製することなく、化合物（２）から、同一反応系内（ワンポット）で［工程ｂ−２］を行って製造することもできる。【０１１４】
［工程ｃ］【０１１５】
【化３６】
2008156159.tif 000038
【０１１６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
本工程は、化合物（４）を、非プロトン性極性溶媒中、ルイス酸の存在下に、オルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルと処理して化合物（１）を製造するものである。【０１１７】
非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びジメチルスルホキシドが好ましい。使用する溶媒の量としては、反応が円滑に進行し、かつ工業的には、できるだけ少量であるのが好ましく、化合物（４）の重量に対して５〜１０倍容量（Ｖ／Ｗ）程度が好ましい。【０１１８】
ルイス酸としては、商業的に入手可能なボロン三フッ化物−溶媒錯体が好ましく、ボロン三フッ化物−テトラヒドロフラン錯体が特に好ましい。使用するルイス酸の量としては、化合物（４）に対して３〜５倍モルが好ましく、３〜３．５倍モルがより好ましい。【０１１９】
オルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルとしては、市販のオルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルのいずれでもよいが、オルトギ酸  トリメチル  エステル、オルトギ酸  トリエチル  エステル、オルト酢酸  トリメチル  エステル及びオルト酢酸  トリエチル  エステルが好ましい。使用するオルトギ酸  エステル又はオルト酢酸  エステルの量としては、化合物（４）に対して１〜５倍（Ｖ／Ｗ）程度が好ましく、２〜３倍（Ｖ／Ｗ）程度がより好ましい。【０１２０】
反応温度としては、内温が３０〜６０℃の範囲でよく、４０〜６０℃が好ましい。反応時間としては、２時間程度で完結する。【０１２１】
後処理としては、水を加え、重曹水又はトリエチルアミン等の有機塩基で中和し、析出結晶をろ取、水洗後、乾燥すればよい。【０１２２】
上記の〔スキーム  １〕の出発原料である化合物（２）は、公知の方法で合成することができる。上記の〔スキーム  Ａ〕に示した、従来法の出発原料である化合物（５）から化合物（２）を製造する方法を以下の〔スキーム  ２〕に示す。また、化合物（１）は、〔スキーム  １〕に示したように化合物（２）から製造することができる。【０１２３】
【化３７】
2008156159.tif 000039
【０１２４】
【化３８】
2008156159.tif 000040
【０１２５】
（式中、Ｒ４０は、水素原子、アルカリ金属又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ７０は、水素原子又はアルカリ金属を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
上記〔スキーム  ２〕の［工程ｄ］〜［工程ｊ］について以下に詳細に説明する。【０１２６】
［工程ｄ］及び［工程ｅ］【０１２７】
【化３９】
2008156159.tif 000041
【０１２８】
（式中、ＯＭｓはメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。）
化合物（７）は、国際公開第２００３／０１６３０２号パンフレットに記載された方法により化合物（５）からアジド体である化合物（６）を製造し、化合物（６）を接触還元して製造することができる。【０１２９】
［工程ｄ］は、メタンスルホニルオキシ体である化合物（５）をアジ化物と反応することによりアジド体（６）を製造する工程である。【０１３０】
化合物（６）は、例えば、化合物（５）をＮ−メチル−２−ピロリドンなどの非プロトン性極性溶媒中、相間移動触媒としてトリエチルアンモニウムクロリド比存在下で、アジ化アルカリ金属塩と処理して製造できる。使用する非プロトン性極性溶媒の量は、化合物（５）に対して１．５〜５倍量（Ｖ／Ｗ）程度が好ましく、使用する相関移動触媒は、化合物（５）に対して０．２〜０．５倍モル程度が好ましい。アジ化アルカリ金属塩としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムが好ましく、使用する量は、化合物（５）に対して１．５〜２．５倍モルが好ましい。反応温度は、５５〜６５℃が好ましい。反応時間は、４８〜７２時間程度で完結する。【０１３１】
［工程ｅ］は、アジド体である化合物（６）を還元してアミン体である化合物（７）を製造する工程であり、還元方法は金属担持触媒を用いた公知の接触還元反応、或いは金属担持触媒を用い、水素源としてギ酸又はギ酸のアンモニウム塩などを用いた公知の方法を利用できる。【０１３２】
例えば、化合物（７）は、化合物（６）をアルコール系溶媒中、金属担持触媒の存在下、水素源としてギ酸アンモニウムと処理して製造することができる。アルコール系溶媒としては、エタノールが好ましく、使用量は化合物（６）に対して１０倍量程度が好ましい。金属担持触媒としては、パラジウム／炭素が好ましく、使用量は化合物（６）に対して１０〜２０重量％程度が好ましい。水素源として用いるギ酸アンモニウムの量としては、化合物（６）に対して４〜１０倍モルが好ましい。反応温度は４５〜５５℃が好ましく、反応時間は１〜３時間で完結する。【０１３３】
［工程ｆ］【０１３４】
【化４０】
2008156159.tif 000042
【０１３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４０、環Ａ及びＢｏｃは前記と同じものを示す。）
化合物（１８）は、化合物（７）と化合物（１３）を縮合させて製造することができる。【０１３６】
［工程ｆ］は、アミノ体である化合物（７）と化合物（１３）とを縮合させて化合物（１８）を製造する工程であり、以下の２つ方法がある。【０１３７】
（ｉ）Ｒ４０が水素原子又はアルカリ金属の場合
化合物（１７）は、アミノ体である化合物（７）を、縮合剤の存在下に、カルボン酸又はカルボン酸のアルカリ金属塩である化合物（１３）又はその塩と処理して製造できる。【０１３８】
化合物（１３）の量としては、化合物（７）に対して化学量論的に等モル〜１．２倍等量の範囲が好ましい。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、又はこれらの同類物が挙げられ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましく、化合物（７）に対して化学量論的に等モル〜３倍モルの範囲が好ましく、化学量論的に等モル〜１．５倍等量の範囲がより好ましい。また、この反応では、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等の有機アミン系塩基を、化合物（７）に対して化学量論的に等モル〜１０倍等モルの範囲、好ましくは化学量論的に等モル〜５倍等量の範囲で使用してもよい。さらに、反応を促進するために１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬を、化合物（７）に対して０．１〜２倍モルの範囲で、好ましくは０．１〜１．５倍モルの範囲で使用するとよい。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施でき、０〜３０℃の範囲が好ましい。反応時間は１〜２４時間程度で完結する。反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。【０１３９】
（ｉｉ）Ｒ４０がＣ１〜Ｃ６アルキル基の場合
化合物（１８）は、アミノ体である化合物（７）を、カルボン酸  エステルである化合物（１３）又はその塩と、縮合して製造できる。【０１４０】
Ｒ４０は、エチル基又はメチル基が好ましい。化合物（１３）の量としては、化合物（７）に対して化学量論的に等モル〜１．２倍等量の範囲が好ましい。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒が好ましく、アセトニトリル等のニトリル系溶媒がより好ましい。また、この反応では、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機アミン系塩基を、化合物（７）に対して化学量論的に等モル〜１０倍等モルの範囲、好ましくは化学量論的に等モル〜５倍等量の範囲で使用してもよい。反応温度は、２０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施でき、６０〜７５℃の範囲が好ましい。反応時間は３時間〜２４時間程度で完結する。反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。【０１４１】
［工程ｇ］【０１４２】
【化４１】
2008156159.tif 000043
【０１４３】
（式中、Ｒ−ＣＯ２Ｈは、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸又はｐ−ニトロ安息香酸を示し、Ｂｏｃは前記と同じものを示す。）
［工程ｇ］は、アミノ体である化合物（７）を、溶媒中カルボン酸を加えてカルボン酸塩の結晶として化合物（１７）を単離精製する工程である。【０１４４】
化合物（１７）は、化合物（７）及びカルボン酸を溶媒中で処理し、析出する結晶をろ取して製造できる。使用する溶媒としては、原料である化合物（７）及びカルボン酸を溶解させ、生成物である化合物（１７）を溶解しないものが好ましい。好ましい溶媒としては、アセトニトリルを挙げることができる。使用する溶媒の総量としては、化合物（７）の重量に対して、２〜２０倍量の範囲（Ｖ／Ｗ）が好ましく、１０倍量（Ｖ／Ｗ）程度がより好ましい。カルボン酸としては、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸及びｐ−ニトロ安息香酸が好ましく、シュウ酸及びリンゴ酸がより好ましく、リンゴ酸が特に好ましい。添加するカルボン酸の量としては、化合物（７）に対して０．９〜１．２モルの範囲が好ましく、等モル〜１．０５モルの範囲がより好ましい。【０１４５】
［工程ｈ］【０１４６】
【化４２】
2008156159.tif 000044
【０１４７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４０、環Ａ及びＢｏｃは前記と同じものを示す。）
［工程ｈ］は、アミンのカルボン塩である化合物（１７）を、化合物（１３）と縮合させて化合物（１８）を製造する工程である。縮合方法としては、下記の（ｉ）及び（ｉｉ）の２つ方法がある。
（ｉ）Ｒ４０が水素原子又はアルカリ金属の場合
化合物（１８）は、化合物（１７）を、塩基と縮合剤の存在下に、カルボン酸又はカルボン酸のアルカリ金属塩である化合物（１３）又はその塩と処理して製造することができる。【０１４８】
化合物（１３）の量としては、化合物（１７）に対して化学量論的に等モル〜１．２倍等量の範囲が好ましい。【０１４９】
縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール又はこれらの同類物が挙げられ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましく、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）が特に好ましい。添加する縮合剤の量としては、化合物（１７）に対して化学量論的に等モル〜１．５倍モルの範囲が好ましく、化学量論的に等モル〜１．５倍モルの範囲がより好ましい。塩基としては、トリエチルアミン又はＮ−メチルモルホリン等の有機アミン類が好ましい。添加する塩基の量としては、化合物（１７）に対して化学量論的に等モル〜１０倍モルの範囲が好ましく、化学量論的に等モル〜５倍モルの範囲がより好ましい。さらに、反応を促進するために１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬を、化合物（１７）に対して０．１〜２倍モルの範囲で、好ましくは０．１〜１．５倍モルの範囲で使用するのが好ましい。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒が好ましく、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましい。反応温度としては、０℃〜６０℃の範囲が好ましく、０〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間としては、１〜２４時間程度で完結する。反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。
（ｉｉ）Ｒ４０がＣ１〜Ｃ６アルキル基の場合
化合物（１８）は、カルボン酸塩である化合物（１７）を、カルボン酸  エステルである化合物（１３）又はその塩と、縮合して製造できる。【０１５０】
Ｒ４０は、エチル基又はメチル基が好ましい。化合物（１３）の量としては、化合物（１７）に対して化学量論的に等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機アミン類が好ましい。添加する塩基の量としては、化合物（１７）に対して化学量論的に等モル〜１０倍モルの範囲が好ましく、化学量論的に等モル〜５倍モルの範囲がより好ましい。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒が好ましく、アセトニトリル等のニトリル系溶媒がより好ましい。反応温度は、２０℃〜溶媒の沸点の範囲で実施でき、６０〜７５℃の範囲が好ましい。反応時間は３時間〜２４時間程度で完結する。反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。【０１５１】
［工程ｉ］【０１５２】
【化４３】
2008156159.tif 000045
【０１５３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ及びＢｏｃは前記と同じものを示す。）
［工程ｉ］は、化合物（１８）を酸処理して化合物（１９）を製造する工程である。【０１５４】
Ｂｏｃ基を酸処理で除去してアミノ基に変換する方法としては、例えば前述の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｄｓ．  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１」等に記載された文献を参考にして実施することができる。使用する酸としては、例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸が好ましく、メタンスルホン酸がより好ましい。添加する酸の量としては、化合物（１８）に対して化学量論的に等モル〜１０倍モルの範囲が好ましく、化学量論的に２〜５倍モルの範囲がより好ましい。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒が好ましく、アセトニトリル等のニトリル系溶媒がより好ましい。反応温度としては、０℃〜６０℃の範囲が好ましく、１５〜３５℃の範囲がより好ましい。反応時間としては、２〜１０時間程度で完結する。反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。反応が完結後、酸付加塩を形成している化合物（１８）に、トリエチルアミン等の有機アミン類を加えて中和する。添加する有機アミンの量としては、添加した酸に対して等モル〜１．５倍モルの範囲が好ましく、等モル〜１．１倍モルの範囲がより好ましい。【０１５５】
［工程ｊ］【０１５６】
【化４４】
2008156159.tif 000046
【０１５７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７０、環Ａ及び環Ｂは前記と同じものを示す。）
［工程ｊ］は、化合物（１９）を、縮合剤の存在下に化合物（１６）と処理して化合物（２）を製造する工程である。【０１５８】
縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール、又はこれらの同類物が挙げられ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましく、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（水溶性カルボジイミド）がより好ましい。縮合剤の量としては、化合物（１９）に対して化学量論的に等モル〜１．３倍モルの範囲が好ましく、化学量論的に等モル〜１．１倍モルの範囲がより好ましい。また、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等の活性エステル化試薬を、化合物（１９）に対して０．１〜２倍モルの範囲で、好ましくは０．１〜１．５倍モルの範囲で使用するのが好ましい。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒及びアセトニトリル等のニトリル系溶媒が好ましく、アセトニトリル等のニトリル系溶媒がより好ましい。反応温度としては、１０℃〜６０℃の範囲が好ましく、１５〜３０℃の範囲がより好ましい。反応時間としては、１〜２４時間程度で完結する。反応は窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で実施してもよい。【０１５９】
反応終了後、用いた縮合剤が酸付加塩の場合は、塩基を加えて中和するのが好ましく、また中和塩を溶解して、中和塩を反応系外に除くために水を加えてもよい。加える塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機アミン系塩基が好ましい。添加する塩基の量としては、酸付加塩の縮合剤に対して化学量論的に等モル〜１．２倍モルの範囲が好ましい。【０１６０】
さらに、化合物（２）は、化合物（１８）から、［工程ｉ］で化合物（１９）を製造後、化合物（１９）を単離精製することなく、同一反応系内（ワンポット）で、トリエチルアミン等の有機アミンを加えた後、［工程ｉ］で化合物（１６）と縮合して製造することができる。【０１６１】
本発明の各工程の化合物は遊離又は塩のいずれの形態で存在しても良く、例えば無機酸との付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩又は硫酸塩等が挙げられ、有機酸との塩類の例示としては、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。また、無機塩基又は有機塩基の塩としてはアンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩等が挙げられ、これらの塩の水和物又は溶媒和物も本発明に含まれる。【０１６２】
また本発明の化合物が分子中に１個又はそれ以上の不斉中心を有するとき、特に明示していない場合は鏡像体、ラセミ体、ジアステレオマー及びそれらの混合物をも包含するものである。また、本発明の化合物が幾何異性体を含むとき、シス化合物、トランス化合物及びそれらの混合物を包含する。さらに、本発明の化合物が互変異性体を含むときのいずれの互変異性体及びそれらの混合物を包含する。
【実施例】
【０１６３】
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は、なんらこれに限定されるものではない。【０１６４】
磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）における内部標準物質としては、テトラメチルシランを使用し、多重度を示す略語は、ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ、及びｂｒ．ｓ＝ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔを示す。【０１６５】
以下の［参考例１］〜［参考例３０］に、式（１３）の化合物の合成例を示した。
［参考例１］２−（４−クロロアニリノ）−２−オキソ酢酸  エチル  エステル（１３−ａ）【０１６６】
【化４５】
2008156159.tif 000047
【０１６７】
４−クロロアニリン（１．１６ｇ）と塩化メチレン（２６ｍｌ）の溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１．５２ｍｌ）、クロロオキソ酢酸  エチル  エステル（１．１１ｍｌ）を順次加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作後、有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した後、残渣にヘキサンを加えて結晶を析出させ、ろ取、乾燥して標題化合物（１．８９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２］２−（４−フルオロアニリノ）−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｂ）【０１６８】
【化４６】
2008156159.tif 000048
【０１６９】
参考例１に記載された方法と同様にして、４−フルオロアニリンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），７．００−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３］２−（４−ブロモアニリノ）−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｃ）【０１７０】
【化４７】
2008156159.tif 000049
【０１７１】
参考例１に記載された方法と同様にして、４−ブロモアニリンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ）＋．
［参考例４］２−（４−クロロ−２−メチルアニリノ）−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｄ）【０１７２】
【化４８】
2008156159.tif 000050
【０１７３】
参考例１に記載された方法と同様にして、４−クロロ−２−メチルアニリンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例５］２−［（４−クロロ−３−メチルアニリノ）−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｅ）【０１７４】
【化４９】
2008156159.tif 000051
【０１７５】
参考例１に記載された方法と同様にして、４−クロロ−３−メチルアニリンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例６］２−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｆ）【０１７６】
【化５０】
2008156159.tif 000052
【０１７７】
参考例１に記載された方法と同様にして、４−クロロ−２−フルオロアニリンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．２４（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例７］２−（２，４−ジフルオロアニリノ）−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｇ）【０１７８】
【化５１】
2008156159.tif 000053
【０１７９】
参考例１に記載された方法と同様にして、２，４−ジフルオロアニリンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），６．８７−７．００（２Ｈ，ｍ）、８．２９−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ）＋．
［参考例８］２−（３，４−ジフルオロアニリノ）−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｈ）【０１８０】
【化５２】
2008156159.tif 000054
【０１８１】
参考例１に記載された方法と同様にして、３，４−ジフルオロアニリンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ）＋．
［参考例９］２−オキソ−２−（ピリジン−４−イルアミノ）酢酸  メチル  エステル（１３−ｉ）【０１８２】
【化５３】
2008156159.tif 000055
【０１８３】
参考例１に記載された方法と同様にして、４−アミノピリジンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１０］２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸  メチル  エステル【０１８４】
【化５４】
2008156159.tif 000056
【０１８５】
参考例１に記載された方法と同様にして、２−アミノ−５−ブロモピリジンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２５９（Ｍ）＋．
［参考例１１］２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｋ）【０１８６】
【化５５】
2008156159.tif 000057
【０１８７】
参考例１に記載された方法と同様にして、２−アミノ−５−フルオロピリジンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．２７−８．３１（１Ｈ，ｍ），９．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１２］２−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｌ）【０１８８】
【化５６】
2008156159.tif 000058
【０１８９】
参考例１に記載された方法と同様にして、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）アニリンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１３］２−（４−クロロ−２−メトキシアニリノ）−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｍ）【０１９０】
【化５７】
2008156159.tif 000059
【０１９１】
参考例１に記載された方法と同様にして、４−クロロ−２−メトキシアニリンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．３３−９．４４（１Ｈ，ｂｒ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１４］２−（４−クロロ−３−メトキシアニリノ）−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｎ）【０１９２】
【化５８】
2008156159.tif 000060
【０１９３】
参考例１に記載された方法と同様にして、４−クロロ−３−メトキシアニリンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
［参考例１５］２−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｏ）【０１９４】
【化５９】
2008156159.tif 000061
【０１９５】
参考例１に記載された方法と同様にして、２−アミノ−５−メチルピリジンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ、ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１６］２−オキソ−２−（４−トルイジノ）酢酸  メチル  エステル（１３−ｐ）【０１９６】
【化６０】
2008156159.tif 000062
【０１９７】
参考例１に記載された方法と同様にして、ｐ−トルイジンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１７］２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｑ）【０１９８】
【化６１】
2008156159.tif 000063
【０１９９】
２−アミノ−５−クロロピリジン（１．１６ｇ）及びトリエチルアミン（１．５１ｍｌ）を塩化メチレン（２６ｍｌ）に溶解し、氷冷下にクロロオキソ酢酸  エチル  エステル（１．１０ｍｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。得られた固体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、５０℃で１１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し析出した結晶をろ取、乾燥して標題化合物（０．４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例１８］２−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸  エチル  エステル（１３−ｒ）【０２００】
【化６２】
2008156159.tif 000064
【０２０１】
５−アミノ−２−クロロピリジン（３８６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し、２−エトキシ−２−オキソ酢酸  カリウム塩（４６９ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩（８６３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２０３ｍｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、塩化メチレン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標題化合物を含む残渣（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
［参考例１９］２−［（５−クロロチオフェン−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｓ）【０２０２】
【化６３】
2008156159.tif 000065
【０２０３】
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（０．９９ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（１．２５ｍｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１．５５ｍｌ）を加えて８０℃にて１時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、ｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍｌ）を加え、１９時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン（２００ｍｌ）を加え、蒸留水、１０％クエン酸水溶液、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、５−クロロ−２−チエニルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．０５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
上記の生成物（１．８７ｇ）を４規定塩酸ジオキサン溶液（４０ｍｌ）に加え、室温にて４時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（２．０２ｇ）とクロロオキソ酢酸  メチル  エステル（０．８８３ｍｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に水と塩化メチレンを加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、溶媒を留去して標題化合物（１．４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９８（３Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），９．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例２０］２−（４−クロロ−３−フルオロアニリノ）−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１３−ｔ）【０２０４】
【化６４】
2008156159.tif 000066
【０２０５】
４−クロロ−３−フルオロ安息香酸を、参考例１９に記載された方法と同様に処理し、クロロオキソ酢酸  メチル  エステルと縮合して標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
［参考例２１］２−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−オキソ酢酸（１３−ｕ）【０２０６】
【化６５】
2008156159.tif 000067
【０２０７】
２−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（２９７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）−水（３ｍｌ）混合溶液に、水酸化リチウム（２８ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶媒に１規定塩酸（８ｍｌ）、塩化メチレン（２０ｍｌ）を加え、分液操作を行った。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去・乾燥し、標題化合物（２９１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，陰イオン）ｍ／ｚ：２６７（Ｍ−Ｈ）−．
［参考例２２］２−（４−クロロアニリノ）−２−オキソ酢酸（１３−ｖ）【０２０８】
【化６６】
2008156159.tif 000068
【０２０９】
参考例２１に記載した方法と同様にして、２−（４−クロロアニリノ）−２−オキソ酢酸エチルより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）．
［参考例２３］２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸（１３−ｗ）【０２１０】
【化６７】
2008156159.tif 000069
【０２１１】
参考例２１に記載された方法と同様にして、２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸  メチル  エステルより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９５−８．００（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）．
［参考例２４］２−（４−クロロ−３−フルオロアニリノ）−２−オキソ酢酸（１３−ｘ）【０２１２】
【化６８】
2008156159.tif 000070
【０２１３】
参考例２１に記載された方法と同様にして、２−（４−クロロ−３−フルオロアニリノ）−２−オキソ酢酸  メチル  エステルより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．２Ｈｚ），１０．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
［参考例２５］２−（４−クロロ−３−メトキシアニリノ）−２−オキソ酢酸（１３−ｙ）【０２１４】
【化６９】
2008156159.tif 000071
【０２１５】
参考例２１に記載された方法と同様にして、２−（４−クロロ−３−メトキシアニリノ）−２−オキソ酢酸  メチル  エステルを加水分解することにより、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８１（３Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．７９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，陰イオン）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ−Ｈ）−．
［参考例２６］２−（４−クロロ−３−ニトロアニリノ）−２−オキソ酢酸（１３−ｚ）【０２１６】
【化７０】
2008156159.tif 000072
【０２１７】
参考例１に記載された方法と同様にして、４−クロロ−３−ニトロアニリンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルを縮合した後、参考例２１に記載した方法と同様に加水分解し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１１．２４（１Ｈ，ｓ）．カルボン酸のプロトン見えず。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ）＋．
［参考例２７］２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸  リチウム塩（１３−ａａ）【０２１８】
【化７１】
2008156159.tif 000073
【０２１９】
２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸  メチル  エステル（１．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、水（５．０ｍｌ）及び水酸化リチウム（１２８ｍｇ）を室温にて加え、５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた白色固体にヘキサン（３０ｍｌ）を加え３０分間撹拌し、固体を濾取後、乾燥し標題化合物（１．０２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）．
［参考例２８］２−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸  リチウム塩（１３−ａｂ）【０２２０】
【化７２】
2008156159.tif 000074
【０２２１】
参考例２７と同様の方法で、２−［（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１８１（Ｍ−Ｌｉ＋２Ｈ）＋．
［参考例２９］２−［（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸  リチウム塩（１３−ａｃ）【０２２２】
【化７３】
2008156159.tif 000075
【０２２３】
参考例２７に記載された方法と同様にして、−［（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソ酢酸  メチル  エステルから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）．
［参考例３０］２−（４−クロロ−２−ニトロアニリノ）−２−オキソ酢酸  ナトリウム塩（１３−ａｄ）【０２２４】
【化７４】
2008156159.tif 000076
【０２２５】
参考例１に記載された方法と同様にして、４−クロロ−２−ニトロアニリンとクロロオキソ酢酸  メチル  エステルを縮合した後、参考例２７に記載した方法に準拠して加水分解し、得られた残渣をメタノールに溶かし、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿をろ取することにより標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），１１．８９（１Ｈ，ｓ）．
以下の［参考例３１］〜［参考例３７］に、式（１６）で表される化合物の合成例を示す。
［参考例３１］５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ａ）
［工程１］ピリジン−４−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０２２６】
【化７５】
2008156159.tif 000077
【０２２７】
４−アミノピリジン（１０ｇ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボナート（２５．５ｇ）を加え室温で１０分間攪した。反応液を減圧下濃縮し、析出した固体をヘキサンで洗浄し標題化合物（１６．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ），８．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程２］３−スルファニルピリジン−４−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０２２８】
【化７６】
2008156159.tif 000078
【０２２９】
ピリジン−４−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（６１．６ｇ）をテトラヒドロフラン（２０００ｍｌ）に溶解し、−７８℃で１０分間攪拌した。反応液にｎ−ブチルリチウム（１．５９規定ヘキサン溶液，５００ｍｌ）を滴下し１０分間攪拌した後、氷冷下で２時間攪拌した。反応液を−７８℃まで冷却した後、硫黄粉末（１２．２ｇ）を加え室温まで昇温し１時間攪拌した。反応液に水（１０００ｍｌ）を加え分液した。水層に３規定塩酸を加え、ｐＨを３〜４に調整した後、塩化メチレンを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝５０：１）により精製し、標題化合物（３３．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５２（９Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），９．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン【０２３０】
【化７７】
2008156159.tif 000079
【０２３１】
３−スルファニルピリジン−４−イルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３３．２ｇ）をぎ酸（２５０ｍｌ）に溶解し、３日間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残さに５規定水酸化カリウム水溶液（１００ｍｌ）とジエチルエーテルを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２５：１）により精製し、標題化合物（９．０３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程４］５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン【０２３２】
【化７８】
2008156159.tif 000080
【０２３３】
チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（１．６１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、よう化メチル（１．５０ｍｌ）を加えた後、８０℃で４時間加熱攪拌させた。反応液を減圧下濃縮し、残さをメタノール（１００ｍｌ）に溶解し水素化ホウ素ナトリウム（１．５３ｇ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さに飽和炭酸カリウム水溶液とジエチルエーテルを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝２５：１）により精製し、標題化合物（１．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程５］５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ａ）【０２３４】
【化７９】
2008156159.tif 000081
【０２３５】
５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（６．４３ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．４７規定ヘキサン溶液，３４．０ｍｌ）を滴下し４０分間攪拌した。反応液に−７８℃で炭酸ガスを１時間導入した後、室温まで昇温させ、反応液を減圧下濃縮し標題化合物（９．４２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［参考例３２］５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ｂ）
［工程１］２−アミノ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５［４Ｈ］−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０２３６】
【化８０】
2008156159.tif 000082
【０２３７】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（４０．０ｇ）をシクロヘキサン（８０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸  １水和物（１９１ｍｇ）、ピロリジン（１７．６ｍｌ）を加え、ディーン  スターク装置により脱水させながら２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残さをメタノール（６０ｍｌ）に溶解し硫黄粉末（６．４２ｇ）を加えた。氷冷下でシアナミド（８．４４ｇ）のメタノール溶液（１０ｍｌ）をゆっくり滴下し室温で５時間攪拌した。析出した固体を濾取し、標題化合物（３１．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋）．
［工程２］２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５［４Ｈ］−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０２３８】
【化８１】
2008156159.tif 000083
【０２３９】
臭化第二銅（１．０５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６９６ｍｌ）及び２−アミノ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５［４Ｈ］−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．００ｇ）を加えた後、反応液を４０℃で３０分間加熱攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）により精製し、標題化合物（５６８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＮＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程３］２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩【０２４０】
【化８２】
2008156159.tif 000084
【０２４１】
２−ブロモ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５［４Ｈ］−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（８９０ｍｇ）を塩化メチレン（２ｍｌ）に溶解しトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を加え室温で３０秒間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し残さにジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、標題化合物（８６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｓ），９．５３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程４］２−ブロモ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン【０２４２】
【化８３】
2008156159.tif 000085
【０２４３】
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩（４２２ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．３５６ｍｌ）を加え溶解後、酢酸（０．２１６ｍｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（３５％溶液，０．２０２ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２８ｍｇ）を順次加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、塩化メチレン（１００ｍｌ）及び３規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え分液操作をおこなった。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１００：３）により精製し、標題化合物（２８６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４９（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８５−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程５］５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ｂ）【０２４４】
【化８４】
2008156159.tif 000086
【０２４５】
２−ブロモ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（５３１ｍｇ）を無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５４規定ヘキサン溶液，１．６３ｍｌ）を滴下し、氷冷下で３０分間攪拌した。反応液に−７８℃で炭酸ガスを１０分間導入した後、室温まで昇温した。反応液を減圧下濃縮し標題化合物（５２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ）．
［参考例３３］５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ｃ）
［工程１］２−ブロモ−５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン【０２４６】
【化８５】
2008156159.tif 000087
【０２４７】
［参考例３２］の［工程４］と同様にして、２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン  トリフルオロ酢酸塩から、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８６（４Ｈ，ｓ），２．８９−３．００（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ）．
［工程２］５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ｃ）【０２４８】
【化８６】
2008156159.tif 000088
【０２４９】
参考例１０と同様にして、参考例１４７で得た化合物から、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６８−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ）．
［参考例３４］５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ｄ）
［工程１］２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル【０２５０】
【化８７】
2008156159.tif 000089
【０２５１】
Ｐａｎｅｋらの報告（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年，６１巻，６４９６頁）に従い合成した。けい皮酸アミド（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）溶液に室温にて炭酸水素ナトリウム（２２．８ｇ）及び、ブロモピルビン酸  エチル  エステル（１０．５ｍｌ）を加え、４８時間加熱還流した。反応混液を室温まで放冷し、セライト濾過後、減圧下濃縮し残渣を得た。この残渣のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に０℃にて無水トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え、徐々に室温まで昇温した。６３時間攪拌後、反応混液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）及び酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）を用いて精製し標題化合物（１０．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．３０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
［工程２］２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール−４−カルバルデヒド【０２５２】
【化８８】
2008156159.tif 000090
【０２５３】
２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール−４−カルボン酸  エチル  エステル（８．５７ｇ）の塩化メチレン（８０ｍｌ）溶液に、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０規定ヘキサン溶液，６６ｍｌ）を滴下した。１５分間攪拌後、メタノール（１１ｍｌ）を滴下し１時間で室温まで昇温した。反応混液をセライト濾過し、得られたペースト状物質を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）に溶解し、分液後、水層を塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、セライト濾過時の濾液と合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝５：１→塩化メチレン：メタノール＝１０：１）を用いて精製し、標題化合物（５．８６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．３５−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｓ），
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程３］２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−ビニルオキサゾール【０２５４】
【化８９】
2008156159.tif 000091
【０２５５】
臭化（メチル）トリフェニルホスホニウム（８．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、０℃にてｎ−ブチルリチウム（１．５４規定ヘキサン溶液，１４．２ｍｌ）を滴下し室温で３０分間攪拌した。反応混液を再び０℃に冷却し、２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール−４−カルバルデヒド（３．６４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え、室温に昇温した。２時間攪拌後、水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）を用いて精製し、標題化合物（２．８４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．７Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１７．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．３１−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５６（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程４］２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール−４−イル｝−１−エタノール【０２５６】
【化９０】
2008156159.tif 000092
【０２５７】
２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−４−ビニルオキサゾール（１３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に、０℃にて、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（０．５規定テトラヒドロフラン溶液，１５８ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混液に０℃にて、水（１０ｍｌ）、３規定水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）及び過酸化水素水（８０ｍｌ）を順次滴下し、室温にて６時間攪拌した。反応混液に水（６００ｍｌ）及び酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え分液後、水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチルのみ）を用いて精製し、標題化合物（１４．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９０−３．９７（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．３０−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．５６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程５］２−（２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール−４−イル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン【０２５８】
【化９１】
2008156159.tif 000093
【０２５９】
２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール−４−イル｝−１−エタノール（２９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液にフタルイミド（２００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３５７ｍｇ）及びアゾジカルボン酸  ジエチル  エステル（０．２１４ｍｌ）を室温にて加え、４時間攪拌した。反応混液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）を用いて精製し、標題化合物（４４７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．２８−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．４Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，５．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程６］２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール−４−イル｝エチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０２６０】
【化９２】
2008156159.tif 000094
【０２６１】
２−（２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール−４−イル｝エチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６．４０ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液にヒドラジン  １水和物（１．５０ｍｌ）を室温にて加え、１時間攪拌後、再びヒドラジン１水和物（０．５００ｍｌ）を室温にて加え、２時間攪拌した。反応混液に塩化メチレン（１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１３．４ｇ）を室温にて加えた。３０分間攪拌後分液し、水層を塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）を用いて精製し、標題化合物（５．０６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．９，６．６Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．２９−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３１５（Ｍ＋Ｈ）＋，２５９（Ｍ−ｉｓｏｂｕｔｅｎｅ＋Ｈ）＋，３１５（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．
［工程７］２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０２６２】
【化９３】
2008156159.tif 000095
【０２６３】
２−｛２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］オキサゾール−４−イル｝エチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１９０ｍｇ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液にパラホルムアルデヒド（５４．５ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（７．２ｍｇ）を室温にて加えた。１時間加熱還流した後、放冷し、反応混液に酢酸エチル（１５ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え分液した。水層を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した後、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）を用いて精製し、標題化合物（１５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．２９−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋，２７１（Ｍ−ｉｓｏｂｕｔｅｎｅ＋Ｈ）＋，２２７（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．
［工程８］２−ホルミル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル【０２６４】
【化９４】
2008156159.tif 000096
【０２６５】
２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（８０３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）溶液にアセトン（８．０ｍｌ）、水（４．０ｍｌ）、Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（５７７ｍｇ）及び０．０３９モル四酸化オスミウム水溶液（３．２０ｍｌ）を室温にて加え、終夜攪拌した。反応混液に酢酸エチル（５０ｍｌ）及び１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え分液後、水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さのテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）溶液にメタノール（８．０ｍｌ）、水（８．０ｍｌ）、及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（７９０ｍｇ）を室温にて加えた。３時間攪拌後、反応混液に酢酸エチル（３０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加え分液し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）を用いて精製し、標題化合物（２３４ｍｇ）を得た。このアルデヒドは不安定であったため、直ちに次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ）．
［工程９］６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ２−メチル  エステル【０２６６】
【化９５】
2008156159.tif 000097
【０２６７】
２−ホルミル−６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２２５ｍｇ）のメタノール（９．０ｍｌ）溶液にシアン化ナトリウム（２２０ｍｇ）及び二酸化マンガン（７８０ｍｇ）を室温にて加え、３０分間攪拌後、酢酸エチルを用いてセライト濾過をした。濾液を水（５０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１）を用いて精製し、標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．７４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程１０］５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ｄ）【０２６８】
【化９６】
2008156159.tif 000098
【０２６９】
６，７−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２，５（４Ｈ）−ジカルボン酸  ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）  ２−メチル  エステル（５００ｍｇ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を室温にて加え１０分攪拌した。反応混液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．４９５ｍｌ）、酢酸（２０５ｍｌ）、ホルマリン（０．２３０ｍｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７０ｍｇ）を室温にて加えた。１５分間攪拌後、反応混液に塩化メチレン（２０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え分液後、水層を塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残さを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１→１０：１）を用いて精製し、標題化合物（２５７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋，１６５（Ｍ−ＯＣＨ３）＋．
［参考例３５］５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ｅ）
［工程１］５−（フェニルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール【０２７０】
【化９７】
2008156159.tif 000099
【０２７１】
氷冷下、ベンゼンスルホンアミド（６３８ｍｇ）及び４，５−ビス（ブロモメチル）チアゾール（Ｍ．Ａｌ．Ｈａｒｉｒｉ，Ｏ．Ｇａｌｌｅｙ，Ｆ．Ｐａｕｔｅｔ，Ｈ．Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，５９３−５９４．）（１．１０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０％油性，３５７ｍｇ）を一気に加えて室温で３時間撹拌した。水及び塩化メチレンを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝９：１）で精製して標題化合物（１３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６０−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．７３（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．８８−７．９２（２Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程２］５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール２臭化水素酸塩【０２７２】
【化９８】
2008156159.tif 000100
【０２７３】
５−（フェニルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール（８００ｍｇ）、フェノール（８００μｌ）及び４７％臭化水素酸水溶液（５．００ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後、酢酸エチル及び水を加えて分液し、水層を減圧下溶媒留去した。残渣に酢酸エチルを加えて析出物を濾取、乾燥して標題化合物（５２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程３］５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール【０２７４】
【化９９】
2008156159.tif 000101
【０２７５】
［参考例３２］の［工程４］と同様にして、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール  ２臭化水素酸塩より、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６７（３Ｈ，ｓ），３．９５−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０５（２Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程４］５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ｅ）【０２７６】
【化１００】
2008156159.tif 000102
【０２７７】
［参考例３２］の［工程５］に記載された方法と同様にして、５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾールより、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５２（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
［参考例３６］５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ｆ）
［工程１］５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イルアミン【０２７８】
【化１０１】
2008156159.tif 000103
【０２７９】
３−ブロモ−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−アゼパノン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，１９９５年，１巻，２３５５頁）（６．５４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、チオ尿素（１．４４ｇ）を加えて６０℃で終夜加熱撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に塩化メチレン（１００ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて分液した。水層を塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出し、先に得られた有機層と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて析出した薄黄色粉末を濾取し、粗精製物の５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イルホルムアミド（１．８６ｇ）を得た。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝１：１９）で精製し、５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イルホルムアミドと標題化合物の混合物（４．０１ｇ）を得た。この混合物と前記の粗製物とを合わせて、ジオキサン（５０ｍｌ）に懸濁し、３規定塩酸（５０ｍｌ）を加えて１時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、塩化メチレン（２５０ｍｌ）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加えて分液し、油層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）を加えて析出した淡黄色粉末を濾取して、標題化合物（４．４７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程２］５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イルアミン  臭化水素酸塩【０２８０】
【化１０２】
2008156159.tif 000104
【０２８１】
５−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イルアミンを、［参考例３５］の［工程２］と同様に処理し標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．７０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程３］５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イルアミン【０２８２】
【化１０３】
2008156159.tif 000105
【０２８３】
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イルアミン  臭化水素酸塩（２．７３ｇ）をメタノールに懸濁し、氷冷下この懸濁液にトリエチルアミン（２．３０ｍｌ）、酢酸（４５３μｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（６６８μｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５４４ｍｇ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝３：１７）で精製した。得られた粗精製物にメタノール（１００ｍｌ）及び無水炭酸ナトリウム（２０ｇ）を加えて室温で３０分間撹拌後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、残渣に塩化メチレン（２５０ｍｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）を加えて不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮した後、得られた淡黄色粉末をアセトニトリル（１００ｍｌ）で洗浄して標題化合物（１．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．８５（２Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程４］２−ブロモ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン【０２８４】
【化１０４】
2008156159.tif 000106
【０２８５】
５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−イルアミン（１．１３ｇ）を水（１０ｍｌ）に懸濁し、４８％臭化水素酸水溶液（７．０ｍｌ）を加えて氷冷下撹拌した。この反応液に亜硝酸ナトリウム（６３９ｍｇ）を含む水溶液（３．０ｍｌ）を注意深く滴下した。滴下終了後、この懸濁液を室温で終夜撹拌した。氷冷下、反応液に塩化メチレン（１００ｍｌ）を加えて撹拌しながら、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。分液後、水層を塩化メチレン（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：塩化メチレン＝３：４７）で精製し標題化合物（５８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．８５（２Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程５］５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ｆ）【０２８６】
【化１０５】
2008156159.tif 000107
【０２８７】
［参考例３２］の［工程５］と同様の方法で、２−ブロモ−５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］アゼピンから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９７（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ）．
［参考例３７］６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ｇ）
［工程１］６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イルアミン【０２８８】
【化１０６】
2008156159.tif 000108
【０２８９】
［参考例３２］の［工程３］に記載された方法と同様にして、５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イルアミン（特開平２−４５４８９号公報）から標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７１（４Ｈ，ｓ），２．８０−２．８３（２Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程２］２−ブロモ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン【０２９０】
【化１０７】
2008156159.tif 000109
【０２９１】
［参考例３２］の［工程４］に記載された方法と同様にして、６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イルアミンから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７２（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．０６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［工程３］６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピン−２−カルボン酸  リチウム塩（１６−ｇ）【０２９２】
【化１０８】
2008156159.tif 000110
【０２９３】
［参考例３２］の［工程５］と同様の方法で、２−ブロモ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］アゼピンから標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．９３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１］（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  エチル  エステル  １シュウ酸塩（１７ａ）【０２９４】
【化１０９】
2008156159.tif 000111
【０２９５】
５０ｍｌの四頚フラスコを反応容器として用い、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  エチル  エステル（１０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）（５）、テトラブチルアンモニウム  クロリド（２．２７ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３．５６ｇ，５４．９ｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリドン（２０ｍｌ）を加えた。この懸濁液を、内温６０℃で６０時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（７５ｍｌ）及び水（７５ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、先の有機層と合わせて、５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、次いで水（５０ｍｌ）で３回洗浄した。得られた有機層にエタノール（１００ｍｌ）を加え、攪拌下に、７．５％−Ｐｄ−Ｃ（川研ケミカル製：Ｔｙｐｅ  ＰＨ）（１．５ｇ）及びギ酸アンモニウム（３．８０ｇ）を順じ加え、内温５０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応液を室温（約２５℃）まで冷却し、Ｐｄ−Ｃをグラスフィルターでろ別し、エタノール（２０ｍｌ）で除いたＰｄ−Ｃを洗浄した。ろ液を、５３．８６ｇまで濃縮し、濃縮残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、シュウ酸（２．６３ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液に室温で攪拌下に滴下した。混合物を３時間攪拌し、析出した結晶をろ取し、酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄した。結晶を、減圧下に乾燥して標記化合物（１７ａ）（７．５９ｇ、収率７３．４％）を、異性体（２０ａ）（ＨＰＬＣ面積％として４．５％）との混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８７（Ｍ―Ｃ２Ｏ４Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６−１．４５（１０Ｈ，ｍ），１．５８−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ、ｍ），２．７１−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２０（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｂｒ）４．０５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
表題物（１７ａ）と異性体（２０ａ）のＨＰＬＣによる分離は、下記の条件を用いた。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ（ＤＥＴ：Ｇ１３１５Ａ／ＰＵＭＰ：ＤＥ９１６０７６２）又はＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＣＬＡＳＳ−ＶＰシステム（ＳＣＬ１０Ａｖｐ／ＳＣＬ−１０ＡＶＰ／ＳＰＤ−Ｍ１０ＡＶＰ）；
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ−ＣＮ  ＵＧ１２０（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）分析カラム；
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；
溶出溶媒（Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）：３０％アセトニトリル／７０％−２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０；２０ｍＭ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅを含む。）；
検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）．
保持時間：標題化合物（１７ａ）２１．０ｍｉｎ；異性体（２０ａ）２３．３ｍｉｎ
［実施例２］（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  エチル  エステル  １（ＤＬ）−リンゴ酸塩（１７ｂ）【０２９６】
【化１１０】
2008156159.tif 000112
【０２９７】
１ｌの四頚フラスコを反応容器として用い、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  エチル  エステル（５）（２５０ｇ，０．６８ｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウム  クロリド（３４．０ｇ，０．２０ｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８９ｇ，１．３６ｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリドン（０．５ｌ）を加えた。この懸濁液を、内温６０℃で６０時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１．８８ｌ）及び水（１．８８ｌ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（０．６３ｌ）で再度抽出し、先の有機層と合わせて、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｌ）、さらに水（１．２５ｌ）で３回洗浄した。
得られた酢酸エチル溶液を０．７５ｌまで濃縮し、これにエタノール（１．７５ｌ）を加えて、０．７５ｌまで減圧濃縮した（この操作を２回行った。）。濃縮残留物にエタノールを加えて、全量を１．５ｌに調整した。この溶液に、攪拌しながら、７．５％―Ｐｄ−Ｃ（川研ケミカル製：Ｔｙｐｅ  ＰＨ）（３７．５ｇ）及びギ酸アンモニウム（９５ｇ）を順じ加え、内温４０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応混合液を室温（約２５℃）まで冷却し、Ｐｄ−Ｃをグラスフィルターでろ別し、エタノール（０．５ｌ）で、ろ別したＰｄ−Ｃを洗浄した。ろ液を０．７５ｌまで濃縮し、アセトニトリル（１．７５ｌ）を加えて、０．７５ｌまで濃縮した（この操作を二回繰り返した。）。濃縮残留物にアセトニトリルを加えて全量を１．５ｌの溶液とした。この溶液に、内温約３０℃で、（ＤＬ）−リンゴ酸（６６ｇ，０．７１ｍｏｌ）を添加し、内温２０℃で１時間、内温１０℃で１時間と段階的に冷却し、最終的に内温０℃以下で２−４時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、冷却したアセトニトリル０．２５ｌで結晶を洗浄した。得られた結晶を、減圧下、４０℃で乾燥を行い、標題物（１７ｂ）（２２３ｇ、収率７７．６％）を、異性体（ＨＰＬ面積％で０．８６％）との混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９−１．４９（１０Ｈ，ｍ），１．５８−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．８４−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．６Ｈｚ）２．４７−２．５４（２Ｈ，ｍ）２．７１−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｂｒ）４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
［実施例３］（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  エチル  エステル  １（Ｌ）−りんご酸塩（２１）【０２９８】
【化１１１】
2008156159.tif 000113
【０２９９】
１００ｍｌ四頚フラスコを反応容器として用い、（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  エチル  エステル（５）（２０ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウム  クロリド（４，５４ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７．１２ｇ，１０９．４ｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリドン（４０ｍｌ）を加えた。この懸濁液を、内温６０℃で６６時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）を加え有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で再度抽出し、先の有機層と合わせて、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、次いで水（１００ｍｌ）で３回洗浄した。
得られた酢酸エチル溶液を３０ｍｌまで濃縮し、濃縮残留物エタノール（１００ｍｌ）を加え、全量が６０ｍｌになるまで濃縮した（この操作を２度行った。）。濃縮残留物にエタノールを加え、全量２００ｍｌに調整した。この溶液に、攪拌しながら、７．５％−Ｐｄ−Ｃ（川研ケミカル製：Ｔｙｐｅ  ＰＨ）（３．０ｇ）及びギ酸アンモニウム（７．５９ｇ）を順じ加え、内温４０℃まで加熱し、１時間攪拌した。反応混合液を室温（約２５℃）まで冷却し、Ｐｄ−Ｃをグラスフィルターでろ別し、エタノール（４０ｍｌ）でろ別したＰｄ−Ｃを洗浄した。ろ液を６０ｍｌまで濃縮し、濃縮残留物にアセトニトリル（１４０ｍｌ）を加え、６０ｍｌまで減圧濃縮した（この操作を２度繰り返した。）。
濃縮したアセトニトリル溶液を二分割し、その半量にアセトニトリルを加えて、全量８０ｍｌとした。全量８０ｍｌアセトニトリル溶液を１００ｍｌの四頚フラスコに加え、（Ｌ）−りんご酸（３．０６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。析出結晶が均一に保つように室温で一晩攪拌後、内温３〜５℃で２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、アセトニトリル（１０ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物（２１）（８．４５ｇ、収率７３．５％）を、異性体（ＨＰＬＣ面積％として１．１％）との混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３６−１．４５（１０Ｈ，ｍ），１．５８−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，４．１Ｈｚ）２．４８−２．５５（２Ｈ，ｍ）２．７１−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｂｒ）４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
［実施例４］（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  エチル  エステル  １（Ｄ）−りんご酸塩（２２）【０３００】
【化１１２】
2008156159.tif 000114
【０３０１】
上記の［実施例３］で二分割した残りの溶液を、アセトニトリルを加えて全量８０ｍｌに調製し、１００ｍｌの四頚フラスコに加えた。その溶液に（Ｄ）−りんご酸（３．０６ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。析出結晶が均一に保つように室温で一晩攪拌後、３〜５℃で２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、アセトニトリル（１０ｍｌ）で洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物（２２）（８．５７ｇ、収率７４．５％）を、その異性体（ＨＰＬＣ面積％として０．３１％）との混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１４−１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９−１．４５（１０Ｈ，ｍ），１．５８−１．６７（３Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，３．６Ｈｚ）２．４８−２．５４（２Ｈ，ｍ）２．７１−２．７７（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ、ｂｒ）４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
［実施例５］Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］エタンジアミド（２−ａ）【０３０２】
【化１１３】
2008156159.tif 000115
【０３０３】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  エチル  エステル  １（ＤＬ）−りんご酸塩（１７ｂ）（１０．０ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）オキサルアミド酸  エチル  エステル（６．９４ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．６３ｇ，９５．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）中、内温６５〜７０℃で５時間攪拌した。反応混合液を４０℃まで冷却し、水を加えて内温３０〜４０℃で１時間攪拌後、トルエン（７０ｍｌ）で抽出した。抽出液を水（３０ｍｌ）で２回洗浄後、トルエンを減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル（１００ｍｌ）を加えて減圧濃縮する操作を二回行い溶媒をアセトニトリルに置換した。【０３０４】
得られた残留物のアセトニトリル溶液にアセトニトリルを加えて、全量１００ｍｌに調製し、メタンスルホン酸（１１．４ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を加えて３０℃で１時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（１２．８ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６４ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  塩酸塩（５．８７ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（５．０１ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液にトリエチルアミン（２．８９ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、水（８０ｍｌ）を加え、室温で３時間、３〜５℃で４時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、順次、アセトニトリル／水（１／１）（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）及びアセトニトリル／水（１／４）（２０ｍｌ）で洗浄後、乾燥して標題物（２−ａ）（１１．０ｇ、収率８４．８％）を、異性体（ＨＰＬＣ面積％として０．１％以下。）との混合物として得た。
ＨＰＬＣによる分離は下記の条件を用いた。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ（ＤＥＴ：Ｇ１３１５Ａ／ＰＵＭＰ：ＤＥ９１６０７６２）又はＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＣＬＡＳＳ−ＶＰシステム（ＳＣＬ１０Ａｖｐ／ＳＣＬ−１０ＡＶＰ／ＳＰＤ−Ｍ１０ＡＶＰ）；
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ−ＣＮ  ＵＧ１２０  （４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）分析カラム；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；
溶出溶媒（Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）：３５％アセトニトリル：６５％−２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）；
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）．
保持時間：標題化合物（２−ａ）１３．９ｍｉｎ；異性体１４．７ｍｉｎ．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６−１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６１−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．８９（２Ｈ，ｍ）２．９４−２．９６（２Ｈ，ｍ）３．６８−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６７−７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄＪ＝７．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄＪ＝８．７Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄＪ＝２．９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
［実施例６］Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］エタンジアミド（２−ａ）【０３０５】
【化１１４】
2008156159.tif 000116
【０３０６】
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸  エチル  エステル  １シュウ酸塩（１７ａ）（２．０ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）オキサルアミド酸  エチル  エステル（１．４８ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４４ｍｌ，２６．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中、内温６５〜７０℃で８時間攪拌した。反応混合液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１６ｍｌ）を加え、有機層を分離した。有機層を、順次、水（８ｍｌ）、５％食塩水（６ｍｌ）及び飽和食塩水／４％重曹水の混合液（１／１）（１２ｍｌ）にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して残留物を得た。
得られた残留物をアセトニトリル（２５ｍｌ）に溶解し、室温にて、メタンスルホン酸（１．５３ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加えて４時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン（１．７３７ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  塩酸塩（１．３１ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１．１２ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水（７．５ｍｌ）を加えた後、トリエチルアミン（０．６５ｇ６．３７ｍｍｏｌ）を添加し、更に水（２２．５ｍｌ）を加えて２時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、順次、アセトニトリル／水（１／２）（７．５ｍｌ）、水（２．５ｍｌ）及びアセトニトリル／水（４／１）（２．５ｍｌ）で洗浄後、乾燥して標題物（２−ａ）（２．３１ｇ、収率８５．３％）を、異性体（ＨＰＬＣ面積％として０．１％以下。）の混合物として得た。本化合物の各種スペクトルデータは［実施例５］で製造した化合物のデータと一致した。
［実施例６］Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（カルボキシ）シクロヘキシル］エタンジアミド（３−ａ）【０３０７】
【化１１５】
2008156159.tif 000117
【０３０８】
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］エタンジアミド（２−ａ）（５．０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの４頚フラスコに加え、６Ｎ塩酸水溶液（５０ｍｌ）を加え、内温１８℃にて１７時間攪拌した。反応液を冷却し、内温２０℃以下で４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えた後、メタノール（６０ｍｌ）を加えて均一溶液とした。更に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ３．７８に調整し（４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５〜２５ｍｌを使用）、１５時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、水洗後、少量のメタノールで洗浄し、４０℃にて、減圧下乾燥して標題物（３−ａ）（３．４１ｇ、収率７１．８％、ＨＰＬＣ面積％として９９．３％）を得た。【０３０９】
［実施例７］Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（ヒドラジノカルボニル）シクロヘキシル］エタンジアミド（４−ａ）【０３１０】
【化１１６】
2008156159.tif 000118
【０３１１】
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］エタンジアミド（２−ａ）（１５．０ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）にジメチルスルオキシド（１５０ｍｌ）及び８規定（８Ｎ）水酸化ナトリウム水溶液（１０．２５ｍｌ）を加え、内温３０℃で３時間攪拌した。反応混合液を８℃まで冷却後、濃塩酸（９．３４ｍｌ）とヒドラジン水和物（３．３２ｍｌ、６８．３ｍｍｏｌ）を加えて、その後、濃塩酸にてｐＨ９．４付近に調整した。これにアセトニトリル（７５ｍｌ）、１−ヒドロキシべンゾトリアゾール  １水和物（２．０９ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（６．８１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、内温２０℃で攪拌した（攪拌中、反応液のｐＨを７．７〜８．３に保つために、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。）。反応混合液を一晩攪拌した後、内温８℃まで冷却して８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍｌ）を加えて１時間攪拌した。反応混合液に水（７５ｍｌ）を加えて２時間攪拌し、析出結晶をろ過し、水（７５ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥して標題物（４−ａ）（１３．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７０（３Ｈ，ｍ），１．７９−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．３６−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ）２．７８−２．９０（２Ｈ，ｍ）２．９２−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．５Ｈｚ），４．０７−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７−７．７０（１Ｈ，ｄｄＪ＝８．９，２．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄＪ＝７．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄＪ＝８．３Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
［実施例８］Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（ヒドラジノカルボニル）シクロヘキシル］エタンジアミド（４−ａ）【０３１２】
【化１１７】
2008156159.tif 000119
【０３１３】
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］エタンジアミド（２−ａ）（３０．０ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸水溶液（３００ｍｌ）を加え、内温１８℃にて１７時間攪拌した。反応液を冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を加えた後、アセトニトリル（６００ｍｌ）を加え、更に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を加えた。反応混合液に攪拌下にヒドラジン水和物（６．７ｍｌ，１３７ｍｍｏｌ）を加え、さらに６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．０に調整した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２ｇ，１６．３ｍＭ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（１１．６ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに反応混合液に、攪拌下に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７．２に調整した。この間、結晶析出に伴いｐＨが低下するので、ｐＨ６．４〜７．２になるように６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて調整し、室温で２０時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、水（３００ｍｌ）、アセトニトリル（９０ｍｌ）にて洗浄後、減圧下乾燥して標題物（２３．６ｇ）を得た。本化合物の各種スペクトルデータは［実施例６］で製造したものと一致した。
［実施例９］Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）シクロヘキシル］エタンジアミド（１−ａ）【０３１４】
【化１１８】
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【０３１５】
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（ヒドラジノカルボニル）シクロヘキシル］エタンジアミド（４−ａ）（８．０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）にジメチルアセトアミド（４０ｍｌ）、オルトギ酸トリエチル（１６ｍｌ）と４７％三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン和物（６．３０ｇ，４５ｍｍｏｌ）を加え、内温４５〜５０℃にて２時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（５．３１ｇ，５２．５ｍｏｌ）とエタノール（１６ｍｌ）水８２ｍｌを加え、析出した結晶を濾過し、水（８０ｍｌ）にて洗浄後、減圧下乾燥して標題物（７．６５ｇ）を得た。
［実施例１０］Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）４−ジメチルカルバモイル−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−シクロヘキシル］エタンジアミド（１ａ−ａ）【０３１６】
【化１１９】
2008156159.tif 000121
【０３１７】
Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝−４−（エトキシカルボニル）シクロヘキシル］エタンジアミド（２−ａ）（１０．０ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）及び８規定（８Ｎ）水酸化ナトリウム水溶液（６．８ｍｌ）を加え、内温３０℃で４．５時間攪拌した。反応混合液を８℃まで冷却後、濃塩酸（６．２５ｍｌ）と４０％ジメチルアミン水溶液（５．８ｍｌ、４５．５ｍｍｏｌ）を加えて、その後、濃塩酸を加えてｐＨを９．４付近に調整した。反応混合液に１−ヒドロキシべンゾトリアゾール  １水和物（１．３８ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（４．５４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合液に、アセトニトリル（５０ｍｌ）、４０％ジメチルアミン水溶液（１．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（０．６８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。反応混合液に水（１００ｍｌ）、次いで８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝９．０に調整し、内温８℃で３時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、水（５０ｍｌ）で洗浄後、減圧乾燥して標題物（９．１１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．７２（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ），１．７７−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１４（３Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ）２．７９−２．９０（５Ｈ，ｍ）２．９５（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．０８−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．７０（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７−７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３０−８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），９．７（１Ｈ，ｓ）．
【国際調査報告】
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