(57)【要約】  レチノイドの生理活性を調節する作用を有し、医薬の有効成分として有用な一般式(I)：2009022722.tif 000045〔R1は水素原子又はC1-6アルキル基を示し、A及びBは-(CH2)2-、-(CH2)3-、又は-(CH2)4-を示し、Xは-N(R2)-（R2は水素原子又はC1-6アルキル基を示す）、-CO-、-C(=N-R3)-（R3は水素原子又はC1-6アルキル基を示す）、又は-C(=C(R4)(R5))-（R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキル基を示す）を示し、Arはアリールジイル基又はヘテロアリールジイル基を示す〕で表される化合物。
2009022722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(I)：
【化１】
2009022722.tif 000044
〔式中、R1は水素原子又はC1-6アルキル基を示し、A及びBはそれぞれ独立に-(CH2)2-、-(CH2)3-、又は-(CH2)4-を示し、Xは-N(R2)-（R2は水素原子又はC1-6アルキル基を示す）、-CO-、-C(=N-R3)-（R3は水素原子又はC1-6アルキル基を示す）、又は-C(=C(R4)(R5))-（R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキル基を示す）を示し、Arはアリールジイル基又はヘテロアリールジイル基を示す〕で表される化合物、その塩、又はそのエステル。
【請求項２】
R1が水素原子又はメチル基であり、A及びBが共に-(CH2)3-であるか、又は共に-(CH2)4-であり、Xが-N(R2)-（R2は水素原子又はC1-6アルキル基を示す）であり、Arがフェニレン基又はピリミジンジイル基である請求項１に記載の化合物、その塩、又はそのエステル。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物又は生理学的に許容されるその塩を有効成分として含むレチノイド作用増強剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイドの生理活性を調節する作用を有する３環系アミン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
レチノイン酸（ビタミンＡ酸）はビタミンＡの活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、細胞の増殖促進作用や生命維持作用などの極めて重要な生理作用を有している。レチノイン酸及びレチノイン酸様の生物活性を有する化合物は「レチノイド」と総称されている。【０００３】
生体内のレチノイドとされるオール・トランス（all-trans）-レチノイン酸は、動物細胞の増殖、分化あるいは細胞死などを制御することが明らかにされている。これまでに合成された種々のビタミンＡ誘導体、例えば、特開昭61-22047号公報や特開昭61-76440号公報記載の安息香酸誘導体、及びJournal of Medicinal Chemistry, 31(11), 2182, 1988に記載の化合物なども、同様な生理作用を有することが明らかにされている。さらに、Adv. Drug Res., 24, 81, 1993やJ. Med. Chem., 48, 5875, 2005にさまざまな合成レチノイドが例示されている。例えば、4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)カルバモイル]安息香酸(Am80) も、レチノイン酸と類似した（しかし異なる）生理活性を発揮することが示唆されている（Cell Structure Funct., 16, 113, 1991; Biochem. Biophys. Res. Com., 166, 1300, 1990）。その他にも、ヘテロ環含有カルボン酸誘導体(特開平9-71566号公報)など種々の化合物がレチノイン酸様の活性を持つことが示されている。【０００４】
レチノイドについては、皮膚疾患、自己免疫疾患、脂質や糖質の代謝性疾患、脳神経疾患、悪性腫瘍の治療や予防のための医薬として多岐にわたる前臨床および臨床的な研究がなされている。例えば、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレルギー、多発性硬化症、自己免疫疾患、骨疾患、白血病やある種の癌や脳神経疾患、脊髄損傷、動脈硬化、血管狭窄や再狭窄、血管新生の制御などの循環器疾患、糖尿病や脂質代謝異常の治療や予防に有用であることが見出されている。このようにレチノイドは多様な生物活性、薬理活性や治療対象疾患を有していることが特徴である。しかし、その多様性のゆえに、作用や作用部位の選択性、吸収排泄などの体内動態、副作用の観点からは必ずしも満足すべき医薬として実用化されているとは言えない。【０００５】
一方、レチノイドの作用調節剤としては、4-[5H-2,3-(2,5- ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン-11-イル] 安息香酸や4-[1,3- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-2-オキソ-2H-1,4-ベンゾジアゼピン-5- イル]-安息香酸などのベンゾジアゼピン誘導体が知られている(国際公開WO97/11061）。また、レチノイド作用調節剤として有用なレチノイドレセプター作用剤も知られている(国際公開WO99/24415)。これらの化合物は、それ自体はレチノイド作用を有しないか、あるいはそのレチノイド作用が微弱であるにもかかわらず、レチノイン酸などのレチノイドの作用を顕著に増強する作用を有しており、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延性アレルギー、骨疾患、又は白血病やある種の癌の治療や予防に有用であることが示唆されている。【０００６】
レチノイドの生理活性の発現については、レチノイドX レセプター(RXR, 9-cis-レチノイン酸をリガンドとする）の存在が証明されている。レチノイドX レセプターは、レチノイン酸レセプター(RAR) と二量体を形成し、遺伝子の転写を惹起ないし抑制して、レチノイン酸の生理活性の発現を調節していることが明らかにされた(Mangelsdorf, D.J. et al., Nature, 345, pp.224-229) 。レチノイドX レセプター(RXR) は、レチノイン酸レセプター(RAR) のほか、活性ビタミンD3の核内レセプターや、脂肪代謝に関与するといわれる PPAR 及びその他のレセプター類に対して結合して、これらのレセプターに結合するレチノイド、ビタミンD3、又はチロキシンなどの生理活性物質の作用の発現を制御することが明らかにされている (Mangelsdorf, D.J. et al., The Retinoids, 2nd Ed., Ravan Press, pp.319-350,1994)。レチノイド作用調節剤として有用な上記化合物はRXRに作用するものと考えられており、レチノイドのほか、ビタミンD3やチロキシンなどの生理活性物質の作用の発現を制御することもできることが知られている。
【特許文献１】国際公開WO97/11061
【特許文献２】国際公開WO99/24415
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、レチノイドの生理活性を調節する作用を有し、医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記の一般式で表される化合物がレチノイドの生理活性を増強する作用を有することを見いだした。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。【０００９】
すなわち、本発明により、下記の一般式(I)：
【化１】
2009022722.tif 000003
〔式中、R1は水素原子又はC1-6アルキル基を示し、A及びBはそれぞれ独立に-(CH2)2-、-(CH2)3-、又は-(CH2)4-を示し、Xは-N(R2)-（R2は水素原子又はC1-6アルキル基を示す）、-CO-、-C(=N-R3)-（R3は水素原子又はC1-6アルキル基を示す）、又は-C(=C(R4)(R5))-（R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子又はC1-6アルキル基を示す）を示し、Arはアリールジイル基又はヘテロアリールジイル基を示す〕で表される化合物、その塩、又はそのエステルが提供される。【００１０】
上記発明の好ましい態様によれば、R1が水素原子又はメチル基であり、A及びBが共に-(CH2)3-であるか、又は共に-(CH2)4-であり、Xが-N(R2)-（R2は水素原子又はC1-6アルキル基を示す）であり、Arがフェニレン基又はピリミジンジイル基である上記一般式(I)で表される化合物、その塩、又はそのエステルが提供される。【００１１】
別の観点からは、本発明により、上記の一般式(I)で表される化合物、生理学的に許容されるその塩、又はそのエステルを含む医薬が提供される。この医薬はRXRアゴニストとして、例えばレチノイド作用増強などの目的で使用することができる。【００１２】
さらに本発明により、上記の医薬の製造のための上記の一般式(I)で表される化合物、生理学的に許容されるその塩、又はそのエステルの使用、及び核内レセプター・スーパーファミリー (Evans, R.M., Science, 240, p.889, 1988) に属するレセプター、好ましくはレチノイドレセプター（RAR、RXR、PPAR、FXR、LXR、及びNurr等) の関与する疾患の予防及び／又は治療方法であって、上記の一般式(I)で表される化合物、生理学的に許容されるその塩、又はそのエステルの有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本明細書において、アルキル基としては直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基のいずれでもよい。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシ基など）のアルキル部分についても同様である。【００１４】
R1が示すC1-6アルキル基としては直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が好ましく、直鎖状又は分枝鎖状のC1-4アルキル基がより好ましく、メチル基がさらに好ましい。R1が水素原子又はメチル基であることが特に好ましく、最も好ましいのはR1が水素原子の場合である。R1が示すC1-6アルキル基は置換基を有していてもよい。置換基の種類、置換位置、及び置換基の個数は特に限定されない。置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、オキソ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。【００１５】
A及びBはそれぞれ独立に-(CH2)2-、-(CH2)3-、又は-(CH2)4-を示すが、A及びBが共に-(CH2)3-であるか、又は共に-(CH2)4-であることが好ましい。A及びBが共に-(CH2)3-である場合にはR1が水素原子又はメチル基であることが好ましく、A及びBが共に-(CH2)4-である場合にはR1が水素原子であることが好ましい。A及びBが示すトリメチレン基又はテトラメチレン基は置換基を有していてもよい。置換基の種類、置換位置、及び置換基の個数は特に限定されない。置換基としては、例えば、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、オキソ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。【００１６】
Xが示す-N(R2)-、-CO-、-C(=N-R3)-、又は-C(=C(R4)(R5))-において、R2、R3、R4、及びR5は水素原子又はC1-6アルキル基を示すが、C1-6アルキル基としては直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなるアルキル基を用いることができ、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、シクロプロピルメチル基、n-ペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル基などを用いることができるが、これらに限定されることはない。例えば、水素原子、メチル基、シクロプロピルメチル基などが好ましい。Xとしては-N(R2)-が好ましく、R2としては水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、シクロプロピルメチル基などが好ましい。【００１７】
Arが示すアリールジイル基を構成するアリール環としては、単環性アリール環又は縮合アリール環のいずれでもよく、6〜14員のアリール環を用いることができる。より具体的には、例えば、ベンゼン環又はナフタレン環等が挙げられるが、アリール環としてはベンゼン環が好ましい。アリールジイル基の結合位置は特に限定されず、結合可能な任意の位置で結合することができる。例えば、フェニレン基の場合、1,2-フェニレン基、1,3-フェニレン基、又は1,4-フェニレン基のいずれでもよい。【００１８】
Arが示すヘテロアリールジイル基を構成するヘテロアリール環に含まれるヘテロ原子の種類及び個数は特に限定されないが、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からなる群から選ばれる1個又は2個以上のヘテロ原子を環構成原子として含むヘテロアリール環が好ましい。2個以上のヘテロ原子を含む場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。ヘテロアリール環は、単環性ヘテロアリール環又は縮合ヘテロアリール環のいずれでもよい。より具体的には、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、イソキノリン環、キナゾリン環、フタラジン環、キノキサリン環、ナフチリジン環、シンノリン環、チオフェン環、フラン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、インドール環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾオキサゾール環、プリン環などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらのうち、ピリミジン環が好ましい。ヘテロアリールジイル基の結合位置は特に限定されず、結合可能な任意の位置で結合することができる。例えば、ピリミジンジイル基の場合、2,4-ピリミジンジイル基、2,5-ピリミジンジイル基、4,5-ピリミジンジイル基のいずれであってもよい。【００１９】
Arはアリールジイル基又はヘテロアリールジイル基の環上には置換基が存在していてもよい。置換基の種類、置換位置、及び置換基の個数は特に限定されない。置換基としては、例えば、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、オキソ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。【００２０】
一般式(I)で表される本発明の化合物は、酸付加塩又は塩基付加塩などの塩の形態で存在する場合があるが、本発明の範囲にはいかなる塩も包含される。酸付加塩としては、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩などの鉱酸塩、又はp-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを用いることができる。また、グリシン塩などのアミノ酸塩として存在することもできる。【００２１】
一般式(I)で表される本発明の化合物のエステルとしては、生理学的に許容されるエステルが好ましい。好適なエステル残基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、ベンジル基、アセトキシメチル基、1-(アセトキシ)エチル基、プロピオニルオキシメチル基、1-(プロピオニルオキシ)エチル基、ブチリルオキシメチル基、1-(ブチリルオキシ)エチル基、イソブチリルオキシメチル基、1-(イソブチリルオキシ)エチル基、バレリルオキシメチル基、1-(バレリルオキシ)エチル基、イソバレリルオキシメチル基、1-(イソバレリルオキシ)エチル基、ピバロイルオキシメチル基、1-(ピバロイルオキシ)エチル基、メトキシカルボニルオキシメチル基、1-(メトキシカルボニルオキシ)エチル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル基、プロポキシカルボニルオキシメチル基、1-(プロポキシカルボニルオキシ)エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル基、1-(イソプロポキシカルボニルオキシ)エチル基、ブトキシカルボニルオキシメチル基、1-(ブトキシカルボニルオキシ)エチル基、イソブトキシカルボニルオキシメチル基、1-(イソブトキシカルボニルオキシ)エチル基、t-ブトキシカルボニルオキシメチル基、1-(t-ブトキシカルボニルオキシ)エチル基、シクロペンタンカルボニルオキシメチル基、1-(シクロペンタンカルボニルオキシ)エチル基、シクロヘキサンカルボニルオキシメチル基、1-(シクロヘキサンカルボニルオキシ)エチル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル基、1-(シクロペンチルオキシカルボニルオキシ)エチル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル基、1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル基、ベンゾイルオキシメチル基、1-(ベンゾイルオキシ)エチル基、フェノキシカルボニルオキシメチル基、1-(フェノキシカルボニルオキシ)エチル基、(5-メチル-2-オキソ-1，3-ジオキソレン-4-イル)メチル基、又は2-トリメチルシリルエチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。【００２２】
本発明の化合物は、置換基の種類に応じて1個または2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、これらの不斉炭素に基づく任意の光学異性体、光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、2個以上の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混合物などは、いずれも本発明の範囲に包含される。さらに、遊離化合物又は塩の形態の化合物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。【００２３】
本明細書の実施例には、上記一般式(I) に包含される上記の好ましい化合物の製造方法が具体的に説明されている。従って、これらの製造方法において用いられた出発原料、反応試薬、及び反応条件などを適宜選択し、必要に応じてこれらの製造方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより、本発明の範囲に包含される化合物はいずれも製造可能である。もっとも、本発明の化合物の製造方法は、実施例に具体的に説明されたものに限定されることはない。【００２４】
一般式(I)で表される化合物又はその塩はレチノイド様の生理活性（代表的なものとして細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生命維持作用など）を増強する作用を有している。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の化合物又はその塩はレチノイドX レセプター(RXR)のアゴニストとして作用し、レチノイン酸レセプター(RAR) のほか、活性ビタミンD3の核内レセプター、脂肪代謝に関与するといわれる PPARやFXR、LXR、Nurrなどのレセプター類に対して結合して、これらのレセプターに結合するレチノイド、ビタミンD3、又はチロキシンなどの生理活性物質の作用発現を増強することができる。レチノイド作用増強性の化合物の評価方法については国際公開 WO97/11061 に記載があり、当業者は上記刊行物を参照することにより本発明の医薬の作用を容易に確認することができる。【００２５】
従って、一般式(I)で表される化合物又はその塩は、例えば、レチノイン酸やレチノイン酸様の生物活性を有するAm80などのレチノイドをビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、又は癌の予防・治療のための医薬として投与する場合に、該レチノイドの作用増強剤として用いることができる。また、一般式(I)で表される化合物又はその塩は、レチノイドを上記疾患の治療・予防のために投与しない場合においても、生体内に既に存在するレチノイン酸の作用を増強する作用を有しているので、上記疾患の治療・予防のための医薬の有効成分として単独で用いることもできる。【００２６】
さらに、一般式(I)で表される化合物又はその塩は、核内レセプター・スーパーファミリーに属するレセプターに結合して生理作用を発揮するステロイド化合物、ビタミンD3などのビタミンＤ化合物、又はチロキシンなどの生理活性物質の作用増強剤として用いることもでき、例えば、糖尿病、動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、骨疾患、脳神経疾患、リウマチ、又は免疫性疾患などの疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分としても有用である。一般式(I)で表される化合物又はその塩は、PPAR、LXR、FXR、及びNurr等の核内レセプターの関与する生物活性も調節することができるので、これらのレセプターに結合するリガンドである薬物の投与量を通常より少ない量とした場合においても上記の疾患の予防及び／又は治療を有効に達成することができる。
一般式(I)で表される化合物のエステルは、一般式(I)で表される化合物のプロドラッグとして使用することができ、同様に医薬の有効成分として用いることができる。【００２７】
本発明の医薬は、上記の一般式(I)で表される化合物、生理学的に許容されるその塩、又はそのエステルの1種または2種以上を有効成分として含んでいる。本発明の医薬としては上記物質それ自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、座剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、経皮吸収剤、又は経粘膜吸収剤等を挙げることができる。【００２８】
上記の医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができるが、これらは医薬組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することができ、2種以上を組み合わせて用いてもよい。上記の医薬組成物には、さらに他のレチノイドなどの有効成分の1種又は2種以上を配合してもよい。【００２９】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の体重や年齢、疾患の種類や症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり 0.01 〜1,000 mg程度の範囲で用いることができる。同時に、あるいは別々に投与するレチノイドの作用増強剤として用いる場合には、該レチノイドの作用発現を確認しつつ投与量を適宜選択することが望ましい。
【実施例】
【００３０】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定されることはない。以下の実施例中、Meはメチル基、Etはエチル基を示す。【００３１】
例１
(1)2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1H-フェナレン
2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-フェナレン-1-オン（2.00 g）の無水テトラヒドロフラン（7 0ml）溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（1.62 g）および塩化アルミニウム（2.85 g）をゆっくり加えた。反応混合物を3時間加熱還流した後、0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈した。発泡しなくなるまで氷をゆっくりと加えた後、室温にして一夜撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；n-ヘキサン）で精製し、標記化合物（1.47 g、収率80%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.26-1.40（2H，m），1.70-1.84（2H，m），1.85-2.00（4H，m），2.52-2.63（1H，m），2.78-2.82（4H，m），6.89（1H，d，J=7.5Hz），7.02（1H，t，J=7.5Hz）【００３２】
(2)1-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)エタノン
塩化アルミニウム（0.250 g）の二硫化炭素（3 ml）懸濁液にアセチルクロリド（0.16 ml）を加えた。室温で5分撹拌後、2 mlの二硫化炭素に溶解した2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1H-フェナレン（0.250 g）を0℃でゆっくりと加えた。0℃で1時間、室温で1時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：500）で精製して1-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-1-フェナレニル)エタノン（0.139g，収率45%）および標記化合物（0.135g，収率43%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.26-1.40（2H，m），1.77-2.02（6H，m），2.55（3H，s），2.56-2.60（1H，m），2.82-2.87（4H，m），7.50（2H，s）【００３３】
(3)5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカルボン酸
2.5N水酸化ナトリウム水溶液（9.2 ml）を0℃に冷却し、臭素（0.30 ml）をゆっくりと加えた後、1,4-ジオキサン（1.5 ml）で希釈して黄色溶液を得た。1-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)エタノン（0.380 g）の水（5 ml）および1,4-ジオキサン（10 ml）溶液を0℃に冷却し、先に調製した黄色溶液をゆっくりと加え、0℃で10分間、室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、2N塩酸水溶液で酸性にしてクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンより再結晶して標記化合物（0.338g，収率88%）を無色針状晶（融点208-209℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.26-1.41（2H，m），1.73-1.86（2H，m），1.88-2.05（4H，m），2.54-2.65（1H，m），2.82-2.88（4H，m），7.64（2H，s）【００３４】
(4)5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカルボン酸（0.320 g）の無水ベンゼン（2 ml）溶液にチオニルクロリド（3 ml）を加えて2時間加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣の無水テトラヒドロフラン（10 ml）溶液を0℃に冷却し、アジ化ナトリウム（0.290 g）の水（1 ml）溶液を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸（7 ml）および水（3 ml）に溶かし、一夜加熱還流した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をメタノール（10 ml）に溶かし、濃塩酸（5 ml）を加えて3時間加熱還流した。放冷後、ジエチルエーテルで希釈し、2N塩酸水溶液で抽出した。水層を2N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：50）で精製し、標記化合物（0.260g，収率94%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.22-1.34（2H，m），1.66-1.80（2H，m），1.81-1.93（4H，m），2.40-2.54（1H，m），2.69-2.74（4H，m），3.43（2H，br-s），6.29（2H，s）【００３５】
(5)4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル
【化２】
2009022722.tif 000004
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン（0.250 g）および4-ヨード安息香酸エチル（0.360 g）を無水トルエン（5 ml）に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0.024 g）、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（0.036 g）、および炭酸セシウム（0.455 g）を加え、アルゴン気流下80℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物を氷水へ注ぎジエチルエーテルで抽出した。有機層を2N塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：50）で精製し、標記化合物（0.160g，収率36%）を得た。クロロホルム−n-ヘキサンで再結晶して無色針状晶（融点154-155℃）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.26-1.38（2H，m），1.37（3H，t，J=7.2Hz），1.71-1.85（2H，m），1.87-1.99（4H，m），2.49-2.60（1H，m），2.76-2.80（4H，m），4.46（2H，q，J=7.2Hz），5.86（1H，br-s），6.73（2H，s），6.93（2H，d，J=9.0Hz），7.90（2H，d，J=9.0Hz）【００３６】
(6)4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸
【化３】
2009022722.tif 000005
4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.154 g）のエタノール（12 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（3 ml）を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物（0.125 g，収率89%）を淡褐色針状晶（融点204-205℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.26-1.40（2H，m），1.72-1.86（2H，m），1.88-2.00（4H，m），2.50-2.60（1H，m），2.77-2.81（4H，m），5.93（1H，br-s），6.76（2H，s），6.94（2H，d，J=8.7Hz），7.95（2H，d，J=8.7Hz）【００３７】
例２
(1)4-[N-メチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸メチル
【化４】
2009022722.tif 000006
水素化ナトリウム（60%，0.012 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 ml）懸濁液に、2 mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸（0.030 g）を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（0.02 ml）を加えて室温で一夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：80）で精製し、標記化合物（0.033 g）を定量的に得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.28-1.42（2H，m），1.72-1.86（2H，m），1.87-2.00（4H，m），2.52-2.63（1H，m），2.76-2.80（4H，m），3.31（3H，s），3.85（3H，s），6.72（2H，d，J=8.7Hz），6.74（2H，s），7.84（2H，d，J=8.7Hz）【００３８】
(2)4-[N-メチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸
【化５】
2009022722.tif 000007
4-[N-メチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸メチル（0.033 g）のエタノール（10 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール−クロロホルムより再結晶し、標記化合物（0.027 g，収率87%）を無色針状晶（融点288-289℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3+CD3OD）：δ1.29-1.42（2H，m），1.72-1.86（2H，m），1.88-2.01（4H，m），2.54-2.62（1H，m），2.75-2.80（4H，m），3.31（3H，s），6.72（2H，d，J=9.0Hz），6.75（2H，s），7.85（2H，d，J=9.0Hz）
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ1.23（2H，td，J=11.7，4.5Hz），1.62-1.74（2H，m），1.78-1.94（4H，m），2.50-2.53（1H，m），2.67-2.72（4H，m），3.21（3H，s），6.68（2H，d，J=8.7Hz），6.72（2H，s），7.69（2H，d，J=8.7Hz）【００３９】
例３
(1)4-[N-エチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル
【化６】
2009022722.tif 000008
水素化ナトリウム（60%，0.009 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、１mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.037 g）を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物にブロモエタン（0.02 ml）を加えて室温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：50）で精製し、標記化合物（0.036 g，収率90%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.23（3H，t，J=7.2Hz），1.35（3H，t，J=7.2Hz），1.29-1.42（2H，m），1.72-1.86（2H，m），1.87-2.01（2H，m），2.53-2.63（1H，m），2.75-2.80（4H，m），3.74（2H，q，J=7.2Hz），4.30（2H，q，J=7.2Hz），6.65（2H，d，J=8.7Hz），6.72（2H，s），7.82（2H，d，J=8.7Hz）【００４０】
(2)4-[N-エチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸
【化７】
2009022722.tif 000009
4-[N-エチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.036 g）のエタノール（5 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノールより再結晶し、標記化合物（0.026 g，収率79%）を無色針状晶（融点284-285℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.25（3H，t，J=7.2Hz），1.29-1.43（2H，m），1.76-1.86（2H，m），1.88-2.00（4H，m），2.53-2.64（1H，m），2.77-2.81（4H，m），3.75（2H，q，J=7.2Hz），6.65（2H，d，J=8.7Hz），6.73（2H，s），7.85（2H，d，J=8.7Hz）【００４１】
例４
(1)4-[N-シクロプロピルメチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル
【化８】
2009022722.tif 000010
水素化ナトリウム（60%，0.009 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、１mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した4-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.033 g）を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物にブロモメチルシクロプロパン（0.02 ml）を加えて室温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：50）で精製し、標記化合物（0.037 g，収率97%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.16（2H，q，J=4.8Hz），0.46-0.53（2H，m），1.11-1.21（1H，m），1.28-1.43（2H，m），1.35（3H，t，J=7.2Hz），1.72-1.86（2H，m），1.87-2.01（4H，m），2.52-2.63（1H，m），2.75-2.79（4H，m），3.54（2H，d，J=6.6Hz），4.31（2H，q，J=7.2Hz），6.69（2H，d，J=8.7Hz），6.74（2H，s），7.82（2H，d，J=8.7Hz）【００４２】
(2)4-[N-シクロプロピルメチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸
【化９】
2009022722.tif 000011
4-[N-シクロプロピルメチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.037g）のエタノール（５ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（１ml）を加え、50℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルム−n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物（0.028g，収率82%）を無色針状晶（融点214-216℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.17（2H，q，J=5.7Hz），0.48-0.54（2H，m），1.14-1.22（2H，m），1.29-1.43（2H，m），1.75-1.86（2H，m），1.89-2.00（4H，m），2.53-2.62（2H，m），2.77-2.80（4H，m），3.55（2H，d，J=6.3Hz），6.68（2H，d，J=8.7Hz），6.75（2H，s），7.86（2H，d，J=8.7Hz）【００４３】
例５
(1)2-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
【化１０】
2009022722.tif 000012
5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン（0.100 g）に2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.101 g）および炭酸カリウム（0.400 g）を加え、110℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：20）で精製し、標記化合物（0.167g，収率93%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.25-1.35（2H，m），1.38（3H，t，J=7.2 Hz），1.71-1.85（2H，m），1.87-1.99（4H，m），2.51- 2.59（1H，m），2.80-2.85（4H，m），3.86（2H，q，J=7.2 Hz），7.13（2H，s），7.83（1H，br-s），8.94（2H，s）【００４４】
(2)2-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
【化１１】
2009022722.tif 000013
2-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.055 g）のエタノール（5 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール−クロロホルムより再結晶し、標記化合物（0.045g，収率90%）を無色針状晶（融点296-298℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ1.14-1.23（2H，m），1.63-1.71（2H，m），1.77-1.90（4H，m），2.22-2.28（1H，m），2.65-2.70（4H，m），7.17（2H，s），8.66（2H，s），9.75（1H，s）【００４５】
例６
2-[N-メチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
【化１２】
2009022722.tif 000014
水素化ナトリウム（60%，0.008 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、１mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した2-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.032 g）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（0.015 ml）を加えて一夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（5 ml）に懸濁させ、20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物に2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノールより再結晶し、標記化合物（0.027 g，収率87%）を無色針状晶（融点255-256℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.34-1.43（2H，m），1.72-1.86（2H，m），1.88-1.95（4H，m），2.53-2.62（1H，m），2.80- 2.84（4H，m），3.55（3H，s），6.81（2H，s），8.91（2H，s）【００４６】
例７
2-[N-エチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
【化１３】
2009022722.tif 000015
水素化ナトリウム（60%，0.008 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、１mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した2-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.032 g）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にブロモエタン（0.017 ml）を加えて一夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（5 ml）に懸濁させ、20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物に2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルム−n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物（0.023 g，収率77%）を無色針状晶（融点252-253℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.26（3H，t，J=7.2Hz），1.34-1.43（2H，m），1.75-1.85（2H，m），1.89-1.98（4H，m），2.54-2.63，1H，m），2.80-2.84（4H，m），4.02（2H，q，J=7.2Hz），6.76（2H，s），8.89（2H，s）【００４７】
例８
2-[N-シクロプロピルメチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
【化１４】
2009022722.tif 000016
水素化ナトリウム（60%，0.009 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、１mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した2-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.035 g）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にブロモメチルシクロプロパン（0.025 ml）を加えて一夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（5 ml）に懸濁させ、20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物に2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：５）で精製し、標記化合物（0.039 g，収率96%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.25（2H，dd，J=10.8，4.8Hz），0.44-0.50（2H，m），1.15-1.23（1H，m），1.30-1.43（2H，m），1.75-1.85（2H，m），1.88-1.98（4H，m），2.54-2.62（1H，m）2.82（4H，br-dd，J=8.1，4.5Hz），3.86（2H，d，J=7.2Hz），6.80（2H，s），8.79（2H，s）【００４８】
例９
(1)3a-メチル-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-フェナレン
3a-メチル-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1-フェナレノン（2.14  g）の無水テトラヒドロフラン（70 ml）溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（1.62 g）および塩化アルミニウム（2.85 g）をゆっくりと加えた。反応混合物を3時間加熱還流した後、0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈した。発泡しなくなるまで氷をゆっくりと加えた後、室温にして一夜撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；n-ヘキサン）で精製し、標記化合物（1.83 g、収率97%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.16（3H，s），1.64（1H，td，J=13.1，3.4Hz），1.74（1H，dt，J=12.8，3.4Hz），1.79-1.89（1H，m），1.92-2.04（1H，m），2.10（1H，dd，J=17.1，6.3Hz），2.27（1H，dt，J=17.1，2.7Hz），2.77-2.83（2H，m）5.89-5.95（1H，m），6.45（1H，dd，J=9.6，3.0Hz），6.85（1H，d，J=7.5Hz），6.92（1H，d，J=7.5Hz），7.03（1H，t，J=7.5Hz）【００４９】
(2)3a-メチル-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1H-フェナレン
3a-メチル-2,3,3a,4-テトラヒドロ-1H-フェナレン（1.83 g）をエタノール（12 ml）に溶解させ、10% パラジウム炭素（0.183 g）を加え、水素気流下６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過後、濾液の溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を少量のシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；n-ヘキサン）で精製し、標記化合物（1.74 g，収率94%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.17（3H，s），1.51（2H，td，J=13.1，5.1Hz），1.66（2H，dt，J=13.1，4.1Hz），1.74-1.86（2H，m），1.98-2.14（2H，m），2.79（2H，dt，J=17.1，8.6Hz），2.91（2H，ddd，J=17.1，8.1，3.5Hz），6.88（2H，dd，J=7.5，0.8Hz），7.00（1H，dd，J=8.1，6.6Hz）【００５０】
(3)1-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)エタノン
塩化アルミニウム（1.62 g）の二硫化炭素（25 ml）懸濁液にアセチルクロリド（1.00 ml）を-10℃で加えた。-10℃で20分間撹拌後、15 mlの二硫化炭素に溶解した3a-メチル-2,3,3a,4,5,6-ヘキサヒドロ-1H-フェナレン（1.74 g）をゆっくりと加え、徐々に室温まで温度を上げた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：500）で精製して1-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-1-フェナレニル)エタノン（1.63 g，収率77%）および標記化合物（0.465 g，収率22%）を得た。n-ヘキサンより再結晶して無色プリズム晶（融点100-101.5℃）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.17（3H，s），1.51（2H，td，J=13.0，4.8Hz），1.70（2H，dt，J=13.0，4.1Hz），1.78-1.89（2H，m），1.99-2.15（2H，m），2.55（3H，s），2.82（2H，dt，J=17.1，8.6Hz），2.97（2H，ddd，J=17.3，7.9，3.3Hz），7.48（2H，s）【００５１】
(4)6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカルボン酸
2.5N水酸化ナトリウム水溶液（9.3 ml）を0℃に冷却し、臭素（0.30 ml）をゆっくりと加えた後、1,4-ジオキサン（10 ml）で希釈して黄色溶液を得た。1-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)エタノン（0.409 g）の水（5 ml）および1,4-ジオキサン（10 ml）溶液を0℃に冷却し、先に調製した黄色溶液をゆっくりと加え、0℃で30分間、室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、2N塩酸水溶液で酸性にしてクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンより再結晶して標記化合物（0.333 g，収率81%)を無色針状晶（融点213-215℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.17（3H，s），1.52（2H，td，J=13.1，5.1Hz），1.70（2H，dt，J=13.1，4.1Hz），1.78-1.89（2H，m），1.99-2.15（2H，m），2.84（2H，dt，J=17.3，8.6Hz），2.97（2H，ddd，J=17.3，8.1，3.6Hz），7.62（2H，s）【００５２】
(5)6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレンカルボン酸（0.165 g）の無水ベンゼン（3 ml）溶液にチオニルクロリド（1 ml）を加えて2時間加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣の無水テトラヒドロフラン（5 ml）溶液を0℃に冷却し、アジ化ナトリウム（0.140 g）の水（0.5 ml）溶液を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸（5 ml）および水（2 ml）に溶かし、一夜加熱還流した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をメタノール（5 ml）に溶かし、濃塩酸（3 ml）を加えて3時間加熱還流した。放冷後、10%炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：50）で精製し、標記化合物（0.138g，収率96%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.13（3H，s），1.46（2H，td，J=12.9，5.1Hz），1.62（2H，dt，J=12.9，4.1Hz），1.71-1.82（2H，m），1.94-2.10（2H，m），2.69（2H，dt，J=17.1，8.6Hz），2.81（2H，ddd，J=17.4，8.0，3.5Hz），3.40（2H，br-s），6.27（2H，s）【００５３】
(7)4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル
【化１５】
2009022722.tif 000017
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン（0.290 g）および4-ヨード安息香酸エチル（0.390 g）を無水トルエン（5 ml）に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0.026 g）、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（0.036 g）、および炭酸セシウム（0.493 g）を加え、アルゴン気流下80℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物を氷水へ注ぎジエチルエーテルで抽出した。有機層を2N塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：50）で精製し、標記化合物（0.261 g，収率52%）を得た。クロロホルム−n-ヘキサンで再結晶して無色針状晶（融点135-137℃）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.17（3H，s），1.37（3H，t，J=7.2Hz），1.50（2H，td，J=12.9，5.1Hz），1.68（2H，dt，J=12.9，4.1Hz），1.75-1.86（2H，m），1.98-2.15（2H，m），2.75（2H，dt，J=17.3，8.6Hz），2.88（2H，ddd，J=17.3，7.8，3.3Hz），4.33（2H，q，J=7.2Hz），5.84（1H，br-s），6.72（2H，s），6.93（2H，d，J=9.0Hz），7.89（2H，d，J=9.0Hz）【００５４】
(8)4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸
【化１６】
2009022722.tif 000018
4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.250 g）のエタノール（15 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（5 ml）を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物（0.185 g，収率80%)を淡褐色針状晶（融点232-234℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.18（3H，s），1.51（2H，td，J=12.9，4.8Hz），1.69（2H，dt，J=12.9，4.1Hz），1.76-1.87（2H，m），1.99-2.18（2H，m），2.76（2H，dt，J=17.3，8.7Hz），2.89（2H，ddd，J=17.3，7.9，3.3Hz），5.91（1H，br-s），6.74（2H，s），6.94（2H，d，J=8.6Hz），7.94（2H，d，J=8.6Hz）【００５５】
例１０
(1)4-[N-メチル-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸メチル
【化１７】
2009022722.tif 000019
水素化ナトリウム（60%，0.011 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 ml）懸濁液に、2 mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸（0.029 g）を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（0.02 ml）を加えて室温で一夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：80）で精製し、標記化合物（0.031 g，収率97%)を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.19（3H，s），1.52（2H，td，J=12.9，5.1Hz），1.69（2H，dt，J=12.9，3.9Hz），1.76-1.87（2H，m），1.99-2.15（2H，m），2.75（2H，dt，J=17.3，8.7Hz），2.87（2H，ddd，J=17.1，8.0，3.5Hz），3.30（3H，s），3.85（3H，s），6.71（2H，d，J=8.7Hz），6.72（2H，s），7.84（2H，d，J=8.7Hz）【００５６】
(2)4-[N-メチル-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸
【化１８】
2009022722.tif 000020
4-[N-メチル-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸メチル（0.031 g）のエタノール（10 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）を加え、50℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノールより再結晶し、標記化合物（0.027 g，収率90%)を無色針状晶（融点257-258℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3+CD3OD）：δ1.20（3H，s），1.53（2H，td，J=12.9，5.1Hz），1.70（2H，dt，J=12.9，3.9Hz），1.77-1.88（2H，m），2.00-2.16（2H，m），2.76（2H，dt，J=17.4，8.7Hz），2.89（2H，ddd，J=17.4，8.1，3.3Hz），3.31（3H，s），6.72（2H，d，J=9.0Hz），6.73（2H，s），7.85（2H，d，J=9.0Hz）
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ1.11（3H，s），1.40（2H，td，J=12.9，4.8Hz），1.59-1.66（2H，m），1.68-1.78（2H，m），1.89-2.04（2H，m），2.68（2H，dt，J=17.4，8.7Hz），2.82（2H，ddd，J=17.4，8.1，3.3Hz），3.21（3H，s），6.68（2H，d，J=8.7Hz），6.70（2H，s），7.69（2H，d，J=8.7Hz）【００５７】
例１１
(1)4-[N-エチル-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル
【化１９】
2009022722.tif 000021
水素化ナトリウム（60%，0.013 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 ml）懸濁液に、2 mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.055 g）を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物にブロモエタン（0.025 ml）を加えて室温で一夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：50）で精製し、標記化合物（0.058 g，収率98%)を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.19（3H，s），1.23（3H，t，J=7.2Hz），1.34（3H, t, J=7.2 Hz），1.53（2H，td，J=12.9，5.1Hz），1.69（2H，dt，J=12.9，3.9Hz），1.76-1.87（2H，m），1.99-2.15（2H，m），2.75（2H，dt，J=17.4，8.7Hz），2.87（2H，ddd，J=17.4，8.1，3.3Hz），3.73（2H，q，J=7.2Hz），4.30（2H，q，J=7.2Hz），6.64（2H，d，J=8.7Hz），6.69（2H，s），7.82（2H，d，J=8.7Hz）【００５８】
(2)4-[N-エチル-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸
【化２０】
2009022722.tif 000022
4-[N-エチル-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.058 g）のエタノール（5 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノールより再結晶し、標記化合物（0.047 g，収率87%)を無色針状晶（融点279-280℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.20（3H，s），1.24（3H，t，J=6.9Hz），1.48-1.58（2H，m），1.66-1.73（2H，m），1.76-1.88（2H，m），1.99-2.16（2H，m），2.76（2H，dt，J=17.1，8.7Hz），2.88（2H，ddd，J=17.1，8.1，3.3Hz），3.74（2H，q，J=6.9Hz），6.64（2H，d，J=8.7Hz），6.70（2H，s），7.86（2H，d，J=8.7Hz）【００５９】
例１２
(1)4-[N-シクロプロピルメチル-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル
【化２１】
2009022722.tif 000023
水素化ナトリウム（60%，0.013 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、2 mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した4-[(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.055 g）を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物にブロモメチルシクロプロパン（0.035 ml）を加えて室温で一夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：50）で精製し、標記化合物（0.063 g)を定量的に得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.15（2H，q，J=5.1Hz），0.46-0.52（2H，m），1.09-1.17（1H，m），1.19（3H，s），1.34（3H，t，J=7.2Hz），1.48-1.57（2H，m），1.69（2H，dt，J=12.9，3.9Hz），1.76-1.87（2H，m），1.99-2.15（2H，m），2.74（2H，dt，J=17.1，8.7Hz），2.87（2H，ddd，J=17.1，7.8，3.3Hz），3.53（2H，d，J=6.3Hz），4.30（2H，q，J=7.2Hz），6.68（2H，d，J=8.7Hz），6.72（2H，s），7.82（2H，d，J=8.7Hz）【００６０】
(2)4-[N-シクロプロピルメチル-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸
【化２２】
2009022722.tif 000024
4-[N-シクロプロピルメチル-(6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.063 g）のエタノール（5 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルム−n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物（0.042 g，収率71%)を無色針状晶（融点234-235℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.16（2H，q，J=4.8Hz），0.47-0.53（2H，m），1.12-1.17（1H，m），1.19（3H，s），1.48-1.58（2H，m），1.67-1.72（2H，m），1.76-1.87（2H，m），1.99-2.16（2H，m），2.75（2H，dt，J=17.4，8.7Hz），2.83-2.92（2H，m），3.54（2H，d，J=6.3Hz），6.67（2H，d，J=8.7Hz），6.73（2H，s），7.86（2H，d，J=8.7Hz）【００６１】
例１３
(1)2-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-6a-メチル-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
【化２３】
2009022722.tif 000025
6a-メチル-5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-4H-2-フェナレニルアミン（0.111 g）に2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.104 g）および炭酸カリウム（0.400 g）を加え、110℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：20）で精製し、標記化合物（0.162g，収率84%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.16（3H，s），1.49（2H，td，J=12.9，4.8Hz），1.67（2H，dt，J=12.9，4.1Hz），1.76-1.87（2H，m），1.98-2.15（2H，m），2.80（2H，dt，J=17.1，8.4Hz），2.93（2H，ddd，J=17.1，8.1，3.3Hz），4.36（2H，q，J=7.2Hz），7.12（2H，s），7.77（1H，br-s），8.94（2H，s）【００６２】
(2)2-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-6a-メチル-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
【化２４】
2009022722.tif 000026
2-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-6a-メチル-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.043 g）のエタノール（5 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール−クロロホルムより再結晶し、標記化合物（0.029 g，収率74%）を無色針状晶（融点＞300℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ1.06（3H，s），1.30-1.40(2H, m), 1.56-1.63(2H, m), 1.66-1.75(2H, m), 1.91-1.98(2H, m), 2.62-2.71'2H, m), 2.74-2.78(2H, m), 7.13(2H, s), 8.76(2H, s), 9.78(1H, s)【００６３】
例１４
2-[N-メチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-6a-メチル-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
【化２５】
2009022722.tif 000027
水素化ナトリウム（60%，0.008 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、１mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した2-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-6a-メチル-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.034 g）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（0.018 ml）を加えて一夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（5 ml）に懸濁させ、20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物に2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノールより再結晶し、標記化合物（0.028 g，収率85%）を無色針状晶（融点＞300℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.19（3H，s），1.52（2H，td，J=12.9，5.4Hz），1.67（2H，m），1.77-1.86（2H，m），1.99-2.15（2H，m），2.74-2.86（2H，m），2.91（2H，ddd，J=17.1，7.8，3.3Hz），3.54（3H，s），6.80（2H，s），8.91（2H，s）【００６４】
例１５
2-[N-エチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-6a-メチル-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
【化２６】
2009022722.tif 000028
水素化ナトリウム（60%，0.008 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、1 mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した2-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-6a-メチル-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.033 g）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にブロモエタン（0.021 ml）を加えて一夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（5 ml）に懸濁させ、20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物に2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルム−n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物（0.025 g，収率76%）を無色針状晶（融点257-258℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.19（3H，s），1.24（3H，t，J=7.2Hz），1.53（2H，td，J=12.9, 4.8Hz），1.63-1.70（2H，m），1.77-1.86（2H，m），2.01-2.10（2H，m），2.74-2.83（2H，m），2.86-2.95（2H，m），4.01（2H，q，J=7.2Hz），6.73（2H，s），8.89（2H，s）【００６５】
例１６
2-[N-シクロプロピルメチル-(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-6a-メチル-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
【化２７】
2009022722.tif 000029
水素化ナトリウム（60%，0.009 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、１mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した2-[(5,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロ-6a-メチル-4H-2-フェナレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.036 g）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にブロモメチルシクロプロパン（0.030 ml）を加えて一夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（5 ml）に懸濁させ、20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物に2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール−n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物（0.032 g，収率82%）を淡黄色針状晶（融点123-124℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.20-0.25（2H，m），0.43-0.49（2H，m），0.95-0.98（1H，m），1.18（3H，s），1.48-1.58（2H，m），1.63（2H，m），1.74-1.85（2H，m），1.98-2.10（2H，m），2.74-2.82（2H，m），2.83-2.95（2H，m），3.85（2H，d，J=6.9Hz），6.77（2H，s），8.87（2H，s）【００６６】
例１７
(1)(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-ベンゾシクロヘプテニリデン)酢酸エチル
水素化ナトリウム（60%，2.25 g）の無水ベンゼン（100 ml）懸濁液にジエチルホスホノアセテート（14.0g）の無水ベンゼン（20 ml）溶液を0℃でゆっくりと加え、0℃で15分間撹拌した。1-ベンゾスベロン（5.00 g）の無水ベンゼン（30 ml）溶液を加えて0℃で15分間撹拌後、一夜加熱還流した。放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：200）で精製し、標記化合物を定量的に得た。【００６７】
(2)(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘプテニル)酢酸エチル
(6,7,8,9-テトラヒドロ-5-ベンゾシクロヘプテニリデン)酢酸エチル（0.550 g）の酢酸エチル（10 ml）溶液に10%パラジウム炭素（0.055 g）を加え、水素気流下3時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過後、濾液の溶媒を減圧濃縮して標記化合物（0.551g，収率99%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.22（3H，t，J=7.2Hz），1.47-1.64（2H，m），1.72-1.95（4H，m），2.65-2.79（2H，m），2.82-2.95（2H，m），3.43-3.52（1H，m），4.12（2H，q，J=7.2Hz），7.07-7.15（4H，m）【００６８】
(3)(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘプテニル)アセトアルデヒド
(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘプテニル)酢酸エチル（0.550 g）を無水トルエン（10 ml）に溶解させ、アルゴン気流下、水素化ジイソブチルアルミニウム（0.93M n-ヘキサン溶液，2.8 ml）を-78℃でゆっくりと加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌後、メタノール（3 ml）および2N塩酸水溶液をゆっくりと加えて酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：300）で精製し、標記化合物（0.432 g，収率97%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.48-1.65（2H，m），1.73-1.90（4H，m），2.75-2.98（4H，m），3.53-3.61（1H，m），7.05-7.16（4H，m），9.80（1H，t，J=2.1Hz）【００６９】
(4)4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘプテニル)-2-ブテン酸エチル
水素化ナトリウム（60%，0.130 g）の無水ベンゼン（5 ml）懸濁液にジエチルホスホノアセテート（0.750 g）を0℃でゆっくりと加え、0℃で10分間撹拌した。(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘプテニル)アセトアルデヒド（0.419 g）の無水ベンゼン（5 ml）溶液を加えて0℃で５分間撹拌後、一夜加熱還流した。放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：300）で精製し、標記化合物（0.544 g，収率94%）を得た。【００７０】
(5)4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘプテニル)酪酸エチル
4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘプテニル)-2-ブテン酸エチル（0.544 g）の酢酸エチル（10 ml）溶液に10%パラジウム炭素（0.054 g）を加え、水素気流下3時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過後、濾液の溶媒を減圧濃縮して標記化合物（0.534 g，収率97%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.25（3H，t，J=7.2Hz），1.58-1.89（10H，m），2.32（2H，t，J=7.2Hz），2.83（3H，dd，J=11.4，4.8Hz），4.12（2H，q，J=7.2Hz），7.06-7.09（2H，m），7.10-7.12（2H，m）【００７１】
(6)4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘプテニル)酪酸
4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘプテニル)酪酸エチル（0.534 g）のメタノール（10 ml）溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸水溶液を加えて酸性にし、クロロホルムにより抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.51-1.92（10H，m），2.38（2H，t，J=7.2Hz），2.80-2.85（3H，m），7.07-7.12（4H，m）【００７２】
(7)5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4-ベンゾ[ef]ヘプタレノン
4-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-5-ベンゾシクロヘプテニル)酪酸（0.478 g）にポリリン酸（4.80 g）を加え、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝1：100）で精製し、標記化合物（0.326 g，収率74%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.45-1.54（1H，m），1.61-1.75（2H，m），1.92-1.99（7H，m），2.56-2.62（1H，m），2.81-2.97（3H，m），3.40-3.48（1H，m）7.13（1H，t，J=7.5Hz），7.20（1H，dd，J=7.5，1.5Hz），7.37（1H，dd，J=7.5，1.5Hz）【００７３】
(8)5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-ベンゾ[ef]ヘプタレン
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4-ベンゾ[ef]ヘプタレノン（0.280 g）のトリフルオロ酢酸（2 ml）溶液にトリエチルシラン（0.42 ml）を加え、60℃で一夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；n-ヘキサン）で精製し、標記化合物（0.195 g，収率74%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.47-1.66（6H，m），1.78-1.96（6H，m），2.81-2.86（4H，m），3.20-3.29（1H，m）6.90-6.99（3H，m）【００７４】
(9)1-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)エタノン
塩化アルミニウム（0.155 g）の二硫化炭素（3 ml）懸濁液にアセチルクロリド（0.090 ml）を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、2 mlの二硫化炭素に溶解した5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-ベンゾ[ef]ヘプタレン（0.194 g）をゆっくりと加え、0℃で30分間、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：300）で精製して1-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-1-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)エタノン（0.042 g，収率18%）および標記化合物（0.180 g，収率77%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.47-1.70（6H，m），1.78-1.98（6H，m），2.56（3H，s），2.90（4H，t，J=5.4Hz），3.24-3.31（1H，m），7.52（2H，s）【００７５】
(10)5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレンカルボン酸
2.5N水酸化ナトリウム水溶液（4 ml）を0℃に冷却し、臭素（0.13 ml）をゆっくりと加えた後、1,4-ジオキサン（3 ml）で希釈して黄色溶液を得た。1-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)エタノン（0.180 g）の水（2 ml）および1,4-ジオキサン（5 ml）溶液を0℃に冷却し、先に調製した黄色溶液をゆっくりと加え、0℃で30分間、室温で3時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、2N塩酸水溶液で酸性にしてクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンより再結晶して標記化合物（0.161 g，収率88%）を無色針状晶（融点178.5-179.5℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.48-1.71（6H，m），1.78-1.96（6H，m），2.91（4H，t，J=5.4Hz），3.26-3.33（1H，m），7.67（2H，s）【００７６】
(11)5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニルアミン
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレンカルボン酸（0.250 g）の無水ベンゼン（2 ml）溶液にチオニルクロリド（1 ml）を加えて3時間加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣の無水テトラヒドロフラン（10 ml）溶液を0℃に冷却し、アジ化ナトリウム（0.199 g）の水（1 ml）溶液を加え、0℃で10分間、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸（5 ml）および水（2 ml）に溶かし、1時間加熱還流した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をメタノール（5 ml）に溶かし、濃塩酸（5 ml）を加えて3時間加熱還流した。放冷後、2N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：50）で精製し、標記化合物（0.134 g，収率61%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.44-1.64（6H，m），1.76-1.92（6H，m），2.70-2.76（4H，m），3.09-3.16（1H，m），3.43（2H，br-s），6.31（2H，s）【００７７】
(12)4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸エチル
【化２８】
2009022722.tif 000030
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニルアミン（0.230 g）および4-ヨード安息香酸エチル（0.325 g）を無水トルエン（12 ml）に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0.020 g）、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（0.027 g）、および炭酸セシウム（0.383 g）を加え、アルゴン気流下80℃で24時間撹拌した。放冷後、反応混合物を氷水へ注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を2N塩酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：150）で精製し、標記化合物（0.245 g，収率63%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.37（3H，t，J=7.2Hz），1.51-1.69（6H，m），1.80-1.96（6H，m），2.73-2.88（4H，m），3.17-3.24（1H，m），4.33（2H，q，J=7.2Hz），5.86（1H，br-s），6.76（2H，s），6.95（2H，d，J=9.0Hz），7.90（2H，d，J=9.0Hz）【００７８】
(13)4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸
【化２９】
2009022722.tif 000031
4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.040 g）のエタノール（5 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物（0.031 g，収率84%)を褐色針状晶（融点203-204℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.48-1.67（6H，m），1.80-1.96（6H，m），2.74-2.87（4H，m），3.18-3.25（1H，m），5.92（1H，br-s），6.78（2H，s），6.95（2H，d，J=8.7Hz），7.95（2H，d，J=8.7Hz）【００７９】
例１８
(1)4-[N-メチル-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸エチル
【化３０】
2009022722.tif 000032
水素化ナトリウム（60%，0.009 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、１mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.039 g）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（0.017 ml）を加えて室温で一夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：50）で精製し、標記化合物（0.040 g)を定量的に得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.36（3H，t，J=7.2Hz），1.52-1.71（6H，m），1.81-1.97（6H，m），2.71-2.88（4H，m），3.20-3.27（1H，m），3.32（3H，s），4.31（2H，q，J=7.2Hz），6.74（2H，d，J=8.7Hz），6.76（2H，s），7.86（2H，d，J=8.7Hz）【００８０】
(2)4-[N-メチル-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸
【化３１】
2009022722.tif 000033
4-[N-メチル-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.040 g）のエタノール（5 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物（0.032 g，収率86%)を褐色針状晶（融点203-204℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.53-1.71（6H，m），1.81-1.97（6H，m），2.73-2.89（4H，m），3.20-3.28（1H，m），3.34（3H，s），6.73（2H，d，J=8.7Hz），6.78（2H，s），7.90（2H，d，J=8.7Hz）【００８１】
例１９
(1)4-[N-エチル-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸エチル
【化３２】
2009022722.tif 000034
水素化ナトリウム（60%，0.009 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、１mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.039 g）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にブロモエタン（0.020 ml）を加えて室温で一夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：50）で精製し、標記化合物（0.040g，収率95%)を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.24（3H，t，J=7.2Hz），1.35（3H，t，J=7.2Hz），1.52-1.72（6H，m），1.81-1.98（6H，m），2.71-2.88（4H，m），3.20-3.27（1H，m），3.75（2H，q，J=7.2Hz），4.31（2H，q，J=7.2Hz），6.66（2H，d，J=8.7Hz），6.74（2H，s），7.83（2H，d，J=8.7Hz）【００８２】
(2)4-[N-エチル-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸
【化３３】
2009022722.tif 000035
4-[N-エチル-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.040 g）のエタノール（5 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物（0.032 g，収率86%)を無色針状晶（融点256.5-257.5℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.25（3H，t，J=7.2Hz），1.52-1.72（6H，m），1.81-1.97（6H，m），2.73-2.89（4H，m），3.21-3.28（1H，m），3.76（2H，q，J=7.2Hz），6.65（2H，d，J=8.7Hz），6.75（2H，s），7.87（2H，d，J=8.7Hz）【００８３】
例２０
(1)4-[N-シクロプロピルメチル-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸エチル
【化３４】
2009022722.tif 000036
水素化ナトリウム（60%，0.009 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、１mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した4-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.040 g）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にブロモメチルシクロプロパン（0.026 ml）を加えて室温で一夜撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：50）で精製し、標記化合物（0.037 g，収率80%)を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.15（2H，dd，J=10.5，5.1Hz），0.46-0.52（2H，m），1.10-1.21（1H，m），1.35（3H，t，J=7.2Hz），1.50-1.71（6H，m），1.80-1.98（6H，m），2.71-2.87（4H，m），3.21-3.28（1H，m），3.56（2H，d，J=6.6Hz），4.31（2H，q，J=7.2Hz），6.70（2H，d，J=8.7Hz），6.77（2H，s），7.83（2H，d，J=8.7Hz）【００８４】
(2)4-[N-シクロプロピルメチル-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸
【化３５】
2009022722.tif 000037
4-[N-シクロプロピルメチル-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]安息香酸エチル（0.037 g）のエタノール（5 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル−n-ヘキサンより再結晶し、標記化合物（0.026 g，収率74%)を無色針状晶（融点222-223℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.15（2H，dd，J=10.8，5.1Hz），0.47-0.53（2H，m），1.13-1.22（1H，m），1.52-1.71（6H，m），1.80-1.97（6H，m），2.73-2.88（4H，m），3.21-3.28（1H，m），3.56（2H，d，J=6.3Hz）， 6.69（2H，d，J=9.0Hz），6.78（2H，s），7.88（2H，d，J=9.0Hz）【００８５】
例２１
(1)2-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル
【化３６】
2009022722.tif 000038
5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニルアミン（0.115 g）に2-クロロピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.101 g）および炭酸カリウム（0.400 g）を加え、110℃で一夜撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：20）で精製し、標記化合物（0.175 g，収率90%）を得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.38（3H，t，J=7.2Hz），1.52-1.69（6H，m），1.80-1.92（6H，m），2.79-2.90（4H，m），3.18-3.24（1H，m），4.37（2H，q，J=7.2Hz），7.19（2H，s），7.74（1H，s），8.95（2H，s）【００８６】
(2)2-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
【化３７】
2009022722.tif 000039
2-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.037 g）のエタノール（5 ml）懸濁液に20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物を2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール−クロロホルムより再結晶し、標記化合物（0.029 g，収率85%）を無色針状晶（融点＞300℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）：δ1.38-1.55（6H，m），1.71-1.88（6H，m），2.66-2.81（4H，m），3.11-3.20（1H，m），7.26（2H，s），8.79（2H，s），9.85（1H，s）【００８７】
例２２
2-[N-メチル-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
【化３８】
2009022722.tif 000040
水素化ナトリウム（60%，0.008 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、１mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した2-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.033 g）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン（0.014 ml）を加えて一夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（5 ml）に懸濁させ、20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物に2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノールより再結晶し、標記化合物（0.022 g，収率69%）を無色針状晶（融点＞300℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.54-1.69（6H，m），1.82-1.98（6H，m），2.75-2.93（4H，m），3.20-3.28（1H，m），3.56（3H，s），6.85（2H，s），8.91（2H，s）【００８８】
例２３
2-[N-エチル-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
【化３９】
2009022722.tif 000041
水素化ナトリウム（60%，0.008 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、１mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した2-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.033 g）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にブロモエタン（0.017 ml）を加えて一夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（5 ml）に懸濁させ、20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物に2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノールより再結晶し、標記化合物（0.019 g，収率58%）を無色針状晶（融点266-267℃）として得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ1.26（3H，t，J=7.2Hz），1.54-1.69（6H，m），1.82-1.94（6H，m），2.75-2.92（4H，m），3.21-3.28（1H，m），4.12（2H，q，J=7.2Hz），6.79（2H，s），8.89（2H，s）【００８９】
例２４
2-[N-シクロプロピルメチル-(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸
【化４０】
2009022722.tif 000042
水素化ナトリウム（60%，0.008 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）懸濁液に、１mlのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解した2-[(5,6,7,7a,8,9,10,11-オクタヒドロ-4H-2-ベンゾ[ef]ヘプタレニル)アミノ]ピリミジン-5-カルボン酸エチル（0.035 g）を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にブロモメチルシクロプロパン（0.023 ml）を加えて一夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（5 ml）に懸濁させ、20%水酸化ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、50℃で3時間撹拌した。放冷後、反応混合物に2N塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝１：５）で精製し、標記化合物（0.034 g，収率89%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR（400MHz，CDCl3）：δ0.22（2H，dd，J=10.8，4.5Hz），0.43-0.50（2H，m），1.14-1.20（1H，m）1.57-1.68（6H，m），1.85-1.97（6H，m），2.75-2.91（4H，m），3.21-3.29（1H，m），3.87（2H，d，J=6.9Hz），6.83（2H，s），8.88（2H，s）【００９０】
試験例１
ヒト急性前骨髄球性白血病細胞株HL-60を5% FBS含有RPMI培地を用いてCO2インキュベーター内（5% CO2、37℃）で培養した。4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)カルバモイル]安息香酸（Am80）が惹起するHL-60細胞に対する分化誘導作用を前骨髄球から顆粒球への分化度を指標としたニトロブルーテトラゾリウム（NBT）還元能により評価した。対数増殖期に入りコンフルエント程度に達した細胞を1000 rpmで5分間遠心し、培養上清を除去した。細胞ペレットを新たな5% FBS含有RPMI培地で8.0×104 cells/mlに調製し、次いでDMSOで溶解した被験化合物を目的濃度になるように添加し、4日間培養後に実験に供した。各サンプルについていずれもDMSO濃度が同じになるよう調製した。【００９１】
所定の時間培養した細胞の数は血球計算板を用いた細胞計数法により計測した。NBT還元能は以下のように求めた。NBTを0.2%になるようにリン酸緩衝生理食塩水（PBS(-)）で溶解後、5% FBS含有RPMI培地を等量加えた。これにphorbol 12-myristate 13 acetate（TPA）を0.2 μM（約200 ng）になるように添加して試薬溶液を調製した。回収した細胞を1000 rpmで5分間遠心した後、上清を除去し、残った細胞ペレットに試薬溶液を添加した。水浴上で37℃、20分間インキュベートした後、血球計算板を用いて着色したNBT還元陽性細胞を計測して分化誘導率を求めた。上記実施例で製造した本発明の化合物（いずれもカルボン酸化合物）をAm80と共存させて同様の試験を行ない、Am80のレチノイド作用に対する本発明の化合物の増強作用を確認した。また、レチノイド作用増強作用を有する化合物（陽性対照）として4-[2,3-(2,5-ジメチル-2,5-ヘキサノ)ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル]安息香酸(HX630、特開平10-59951号公報)を用いた。結果を表１に示す。本発明の化合物はいずれもAm80のレチノイド作用を顕著に増強する作用を有していた。【００９２】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００９３】
本発明の化合物又はその塩はRXRアゴニストとして作用してレチノイドなどの生理活性を増強する作用を有している。従って、本発明の化合物又はその塩は、レチノイドのほか、ビタミンD3やチロキシンなどの生理活性物質の作用の発現を増強するための医薬として用いることができる。
【国際調査報告】
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