(57)【要約】    入手容易なルテニウム化合物を不斉還元触媒として用いて、光学純度の高い光学活性３−キヌクリジノール誘導体を収率よく製造する方法が提供される。この方法は、下記式（I）で表される３−キヌクリジノン誘導体を、式（II）：Ｒｕ（Ｘ）（Ｙ）（Ｐｘ）ｎ［Ｒ１Ｒ２Ｃ＊（ＮＲ３Ｒ４）−Ａ−Ｒ５Ｒ６Ｃ＊（ＮＲ７Ｒ８）］で表されるルテニウム化合物(II)の存在下に、不斉水素化することを特徴とする式（III）で表される光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法（式中、Ｒは水素原子、Ｃ７〜Ｃ１８アラルキル基等を、Ｘ及びＹは、水素原子、ハロゲン原子等を、Ｐｘはホスフィン配位子を、ｎは１又は２を、Ｒ１〜Ｒ８は水素原子、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基等を、＊は光学活性な炭素原子を、Ａはエチレン基等をそれぞれ示す。）である。［化１］2009031526.tif 000019
2009031526.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
［化１］
2009031526.tif 000015
（式中、Ｒは、水素原子、無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ２０アルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ２〜Ｃ２０アルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ７〜Ｃ１８アラルキル基、または、無置換若しくは置換基を有するＣ６〜Ｃ１８アリール基を表す。）で表される３−キヌクリジノン誘導体を、式（II）：Ｒｕ（Ｘ）（Ｙ）（Ｐｘ）ｎ［Ｒ１Ｒ２Ｃ＊（ＮＲ３Ｒ４）−Ａ−Ｒ５Ｒ６Ｃ＊（ＮＲ７Ｒ８）］
〔式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシレート、水酸基、またはＣ１〜Ｃ２０アルコキシ基を示す。
Ｐｘはホスフィン配位子を示す。
ｎは１または２を示す。
Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立して、水素原子、無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ２０アルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ２〜Ｃ２０アルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ７〜Ｃ１８アラルキル基、または、無置換若しくは置換基を有するＣ６〜Ｃ１８アリール基を示し、Ｒ１とＲ２のいずれかがＲ３とＲ４のいずれかと、Ｒ５とＲ６のいずれかがＲ７とＲ８のいずれかと、結合して環を形成してもよい。
＊は光学活性な炭素原子であることを示す。
Ａは、エーテル結合を有していてもよい無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ３アルキレン基、無置換若しくは置換基を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基、無置換若しくは置換基を有するアリーレン基、または、無置換若しくは置換基を有する２価のヘテロ環基を表す。また、Ａが、無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ３アルキレン基である場合、Ｒ１とＲ２のいずれかがＲ５とＲ６のいずれかと結合して環を形成してもよい。〕で表されるルテニウム化合物の存在下に、不斉水素化することを特徴とする式（III）
［化２］
2009031526.tif 000016
（式中、Ｒ、＊は前記と同じ意味を示す。）で表される光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法。
【請求項２】
式（Ｉ−１）
［化３］
2009031526.tif 000017
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で表される３−キヌクリジノン誘導体を、前記式（II）で表されるルテニウム化合物の存在下に、不斉水素化することを特徴とする式（III−１）
［化４］
2009031526.tif 000018
（式中、Ｒ、＊は前記と同じ意味を示し、＊＊は、Ｒが水素原子以外の場合、光学活性な炭素原子であることを示す。）で表される光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記式（ＩＩ）で表されるルテニウム化合物が、式（II−１）：Ｒｕ（Ｘ）（Ｙ）（Ｐｘ）ｎ［Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＲ３Ｒ４）−Ａ−Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＲ３Ｒ４）］
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｐｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、＊およびＡは前記と同じ意味を示す。）で表されるルテニウム化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記式（ＩＩ）で表されるルテニウム化合物が、式（II−２）：Ｒｕ（Ｘ）（Ｙ）（Ｐｘ）ｎ［Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＨ２）−Ａ−Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＨ２）］
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｐｘ、ｎ、Ｒ１、＊、およびＡは前記と同じ意味を示す。）で表されるルテニウム化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）で表されるルテニウム化合物が、式（II−３）：Ｒｕ（Ｘ）２（Ｐｘｘ）［Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＨ２）−Ａ−Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＨ２）］
（式中、Ｘ、Ｒ１、＊、およびＡは前記と同じ意味を示し、Ｐｘｘは光学活性ホスフィン配位子を示す。）で表されるルテニウム化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理活性物質、特に医薬品の製造原料として有用な光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法に関する。
本願は、２００７年９月６日に出願された日本国特許出願第２００７−２３０９７３号、及び２００８年２月１３日に出願された日本国特許出願第２００８−０３２３１１号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
アルカロイド類の中でもアザビシクロ環構造を有する化合物は、生理活性物質として有用な化合物が多い。その中でも、光学活性３−キヌクリジノール誘導体は、医薬品の製造原料として重要な化合物である。【０００３】
従来、光学活性３−キヌクリジノールの工業的な製造方法として、不斉水素化触媒の存在下、安価な水素ガスを水素源に用いて３−キヌクリジノンを直接不斉水素化する方法が知られている（特許文献１〜４）。【０００４】
この製造方法においては、不斉水素化触媒として、光学活性ジホスフィンと１，２−ジアミンを配位子として有する光学活性遷移金属錯体が用いられている。
例えば、特許文献１に記載された光学活性遷移金属錯体においては、光学活性ジホスフィン配位子として軸不斉を有するビスビナフチル化合物誘導体を、特許文献２においては軸不斉を有するビスビフェニル化合物誘導体を、特許文献３においては側鎖に光学活性基を有するフェロセン化合物誘導体を、また、特許文献４においては不斉炭素を有するアルカン化合物誘導体をそれぞれ有している。また、ジアミン配位子として、いずれの文献とも光学活性あるいはラセミの１，２−ジアミン化合物を有している。これらの文献に記載されているいずれの不斉水素化触媒によっても水素化反応は温和な条件下に進行するとされている。【０００５】
しかしながら、特許文献１、３の方法は、得られるキヌクリジノールの鏡像異性体過剰率及び触媒効率がともに低く、特許文献２の方法は触媒効率が低く、特許文献４の方法は得られるキヌクリジノールの鏡像異性体過剰率が低いという問題があった。【０００６】
従って、３−キヌクリジノンを、鏡像異性体過剰率及び触媒効率とも高い達成率において直接不斉水素化できる方法の開発が望まれている。【０００７】
【特許文献１】特開２００３−２７７３８０号公報
【特許文献２】特開２００５−３０６８０４号公報
【特許文献３】特開２００４−２９２４３４号公報
【特許文献４】ＷＯ２００６／１０３７５６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は上記した従来技術の実情に鑑みてなされたものであり、３−キヌクリジノン誘導体を、鏡像異性体過剰率（又は鏡像異性体過剰率とジアステレオマー過剰率）及び触媒効率とも高い達成率にて直接不斉水素化して、高い光学純度の３−キヌクリジノール誘導体を収率よく製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、不斉水素化触媒の存在下、安価な水素ガスを水素源に用いて３−キヌクリジノン誘導体を直接不斉水素化する方法について鋭意研究した。その結果、用いる不斉水素化触媒として、入手容易なジホスフィン配位子と１，４−ジアミン配位子を有する光学活性ルテニウム金属錯体を用いることにより、３−キヌクリジノン誘導体を鏡像異性体過剰率（又は鏡像異性体過剰率とジアステレオマー過剰率）及び触媒効率とも高い達成率にて直接不斉水素化して、高い光学純度の３−キヌクリジノール誘導体を高収率に製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
かくして本発明によれば、下記（１）〜（５）の光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法が提供される。
（１）式（Ｉ）【００１０】
【化１】
2009031526.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒは、水素原子、無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ２０アルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ２〜Ｃ２０アルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ７〜Ｃ１８アラルキル基、または、無置換若しくは置換基を有するＣ６〜Ｃ１８アリール基を表す。）で表される３−キヌクリジノン誘導体を、式（II）：Ｒｕ（Ｘ）（Ｙ）（Ｐｘ）ｎ［Ｒ１Ｒ２Ｃ＊（ＮＲ３Ｒ４）−Ａ−Ｒ５Ｒ６Ｃ＊（ＮＲ７Ｒ８）］
〔式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシレート、水酸基、またはＣ１〜Ｃ２０アルコキシ基を示す。
Ｐｘはホスフィン配位子を示す。
ｎは１または２を示す。
Ｒ１〜Ｒ８は、それぞれ独立して、水素原子、無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ２０アルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ２〜Ｃ２０アルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ７〜Ｃ１８アラルキル基、または、無置換若しくは置換基を有するＣ６〜Ｃ１８アリール基を示す。また、Ｒ１とＲ２のいずれかがＲ３とＲ４のいずれかと、Ｒ５とＲ６のいずれかがＲ７とＲ８のいずれかと、結合して環を形成してもよい。
＊は光学活性な炭素原子であることを示す。
Ａは、エーテル結合を有していてもよい無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ３アルキレン基、無置換若しくは置換基を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基、無置換若しくは置換基を有するアリーレン基、または、無置換若しくは置換基を有する２価のヘテロ環基を表す。また、Ａが、無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ３アルキレン基である場合、Ｒ１とＲ２のいずれかがＲ５とＲ６のいずれかと結合して環を形成してもよい。〕で表されるルテニウム化合物の存在下に、不斉水素化することを特徴とする式（III）【００１２】
【化２】
2009031526.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ、＊は前記と同じ意味を示す。）で表される光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法が提供される。
（２）式（Ｉ−１）【００１４】
【化３】
2009031526.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。）で表される３−キヌクリジノン誘導体を、前記式（II）で表されるルテニウム化合物の存在下に、不斉水素化することを特徴とする式（III−１）【００１６】
【化４】
2009031526.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ、＊は前記と同じ意味を示し、＊＊は、Ｒが水素原子以外の場合、光学活性な炭素原子であることを示す。）で表される光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法。
（３）前記式（ＩＩ）で表されるルテニウム化合物が、式（II−１）：Ｒｕ（Ｘ）（Ｙ）（Ｐｘ）ｎ［Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＲ３Ｒ４）−Ａ−Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＲ３Ｒ４）］
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｐｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、＊およびＡは前記と同じ意味を示す。）で表されるルテニウム化合物であることを特徴とする、前記（１）または（２）に記載の光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法。
（４）前記式（ＩＩ）で表されるルテニウム化合物が、式（II−２）：Ｒｕ（Ｘ）（Ｙ）（Ｐｘ）ｎ［Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＨ２）−Ａ−Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＨ２）］
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｐｘ、ｎ、Ｒ１、＊、およびＡは前記と同じ意味を示す。）で表されるルテニウム化合物であることを特徴とする、前記（１）または（２）に記載の光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法。
（５）前記式（ＩＩ）で表されるルテニウム化合物が、式（II−３）：Ｒｕ（Ｘ）２（Ｐｘｘ）［Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＨ２）−Ａ−Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＨ２）］
（式中、Ｘ、Ｒ１、＊、およびＡは前記と同じ意味を示し、Ｐｘｘは光学活性ホスフィン配位子を示す。）で表されるルテニウム化合物であることを特徴とする、前記（１）または（２）に記載の光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、入手容易なルテニウム化合物を不斉還元触媒として用いることで、光学純度の高い光学活性３−キヌクリジノール誘導体を、鏡像異性体過剰率もしくはジアステレオマー過剰率及び触媒効率とも高い達成率にて製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、前記式（Ｉ）で表される３−キヌクリジノン誘導体を、前記式（II）で表されるルテニウム化合物の存在下に、不斉水素化することを特徴とする、前記式（III）で表される光学活性３−キヌクリジノール誘導体の製造方法である。【００２０】
３−キヌクリジノン誘導体（Ｉ）
本発明においては、出発原料として、前記式（Ｉ）で表される３−キヌクリジノン誘導体（以下、「３−キヌクリジノン誘導体（Ｉ）」ということがある。）を用いる。【００２１】
前記式（Ｉ）において、Ｒは、水素原子、無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ２０アルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ２〜Ｃ２０アルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ７〜Ｃ１８アラルキル基、又は、無置換若しくは置換基を有するＣ６〜Ｃ１８アリール基を表す。【００２２】
Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ｎ−ブテニル基、１−ｓ−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、１−ｎ−ペンテニル基、２−ｎ−ペンテニル基、３−ｎ−ペンテニル基、２−ｎ−ヘキセニル基等が挙げられる。【００２３】
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル基としては、１−シクロペンテニル基、２−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基等が挙げられる。【００２４】
Ｃ７〜Ｃ１８アラルキル基としては、ベンジル基、α，α−ジメチルベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリル基等が挙げられる。
Ｃ６〜Ｃ１８アリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、３−アントラセニル基等が挙げられる。【００２５】
前記Ｃ１〜Ｃ２０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル基の置換基としては、化学的に許容される範囲であれば、その種類や個数に特に制限はない。例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ２０アルコキシ基；ベンジルオキシ基、α，α−ジメチルベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等のＣ７〜Ｃ１８のアラルキルオキシ基；アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等のアシルアミノ基；メタンスルホニルアミノ基、トルエンスルホニルアミノ基等のスルホニルアミノ基；Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−アシルアミノ基等のＮ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ基；Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基等のＮ−アルキル−Ｎ−アルキルスルホニルアミノ基；フタルイミド基；フラニル基、ピラニル基、ジオキソラニル基等の含酸素ヘテロ環基；等が挙げられる。【００２６】
Ｃ７〜Ｃ１８アラルキル基、Ｃ６〜Ｃ１８アリール基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケニル基の置換基としては、化学的に許容される範囲であれば、その種類や個数に特に制限はない。【００２７】
例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ２０アルコキシ基；ベンジルオキシ基、α，α−ジメチルベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等のＣ７〜Ｃ１８のアラルキルオキシ基；アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等のアシルアミノ基；メタンスルホニルアミノ基、トルエンスルホニルアミノ基等のスルホニルアミノ基；Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−アセチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−アシルアミノ基等のＮ−アルキル−Ｎ−アシルアミノ基；Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ基等のＮ−アルキル−Ｎ−アルキルスルホニルアミノ基；フタルイミド基；フラニル基、ピラニル基、ジオキソラニル基等の含酸素ヘテロ環基；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等のＣ１〜Ｃ２０アルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基；ビニル基、ｎ−プロペニル基、ｉ−プロペニル基、ｎ−ブテニル基、ｓｅｃ−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、ｎ−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、ヘキセニル基等のＣ２〜Ｃ２０アルケニル基；１−シクロペンテニル基、２−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基等のＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル基；ベンジル基、α，α−ジメチルベンジル基、フェネチル基等のＣ７〜Ｃ１８のアラルキル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、３−アントラセニル基等のＣ６〜Ｃ１８アリール基；等が挙げられる。【００２８】
式（Ｉ）で表される３−キヌクリジノン誘導体は、水素原子ではないＲが置換する炭素原子の立体配置に関しては特に制限はなく、光学活性体であっても、ラセミ体混合物であってもよい。
式（Ｉ）で表される３−キヌクリジノン誘導体としては、式（Ｉ−１）【００２９】
【化５】
2009031526.tif 000007
【００３０】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）で表される化合物が好ましく、下記式に示す化合物がより好ましい。【００３１】
【化６】
2009031526.tif 000008
【００３２】
ルテニウム化合物（ＩＩ）
本発明においては、前記式（II）で表されるルテニウム化合物（以下、「ルテニウム化合物（II）」ということがある。）を不斉水素化触媒として用いる。【００３３】
前記式（II）において、Ｘ及びＹはそれぞれ独立して、水素原子（ヒドリド）、ハロゲン原子（ハロゲン化物イオン）、カルボキシレート、水酸基（水酸化物イオン）、または、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ基を表す。
前記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。【００３４】
前記カルボキシレートとしては、酢酸、プロピオン酸、ｎ−ブタン酸等Ｃ２〜Ｃ２０カルボン酸のアニオンが挙げられる。
前記Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。【００３５】
Ｐｘはホスフィン配位子を表し、前記式（II）で表されるルテニウム化合物の配位子となるものであれば、特に制限はなく、光学活性配位子が好ましい。【００３６】
前記ホスフィン配位子としては、式：ＰＲＡＲＢＲＣで表される単座ホスフィン配位子や、式：ＲＤＲＥＰ−Ｑ−ＰＲＦＲＧで表される２座ホスフィン配位子等が挙げられる。【００３７】
前記式：ＰＲＡＲＢＲＣ、及び式：ＲＤＲＥＰ−Ｑ−ＰＲＦＲＧにおいて、ＲＡ〜ＲＧは、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ２０アルキル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の無置換若しくは置換基を有するＣ６〜Ｃ１４アリール基；シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の無置換若しくは置換基を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基；を表す。【００３８】
また、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣのうちいずれか２つが結合して、無置換若しくは置換基を有する炭素環を形成してもよく、ＲＤとＲＥまたはＲＦとＲＧが結合して、無置換若しくは置換基を有する炭素環を形成してもよい。【００３９】
さらに、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣのうち２つが結合して、無置換若しくは置換基を有するヘテロ環基を形成してもよく、ＲＤとＲＥ及び／又はＲＦとＲＧが結合して、ホスホタン基、ホスホラン基、ホスフィナン基、ホスフェパン基等の、無置換若しくは置換基を有するＣ３〜Ｃ６ヘテロ環基を形成してもよい。【００４０】
Ｑは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基等の無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ５アルキレン基；キシレンジイル基；シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、ビシクロヘプテンジイル基等の無置換若しくは置換基を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基；フェニレン基、ナフチレン基、フェロセニレン基、９，１０−ジヒドロアントラセンジイル基、キサンテンジイル基（Ｘａｎｔｈｅｎｅ−４，５−ｄｉｙｌ）等の無置換若しくは置換基を有するＣ６〜Ｃ２２アリーレン基；１，１’−ビフェニル−２，２’−ジイル基、３，３’−ビピリジル−４，４’−ジイル基、４，４’−ビピリジル−３，３’−ジイル基、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル基、１，１’−ビナフチル−７，７’−ジイル基等の無置換若しくは置換基を有する軸対称化合物の２価基；フェロセンの２価基；を表す。【００４１】
前記無置換若しくは置換基を有する各基の置換基としては、化学的に許容される範囲であれば、その種類や個数に特に制限はない。具体的には、前記ＲのＣ７〜Ｃ１８アラルキル基等の置換基として例示したのと同様のものが挙げられる。【００４２】
前記式：ＰＲＡＲＢＲＣで表される単座ホスフィン配位子の具体例としては、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスフィン等の、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣがすべて同じ基である３級ホスフィン；ジフェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、ジイソプロピルメチルホスフィン、１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルメチルエーテル、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−メトキシ−１，１’−ビナフチル等の、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣのうち２つが同じ基である３級ホスフィン；シクロヘキシル（Ｏ−アニシル）−メチルホスフィン、エチルメチルブチルホスフィン、エチルメチルフェニルホスフィン、イソプロピルエチルメチルホスフィン等の、ＲＡ、ＲＢ及びＲＣがすべて異なる基である３級ホスフィン；等が挙げられる。【００４３】
式：ＲＤＲＥＰ−Ｑ−ＰＲＦＲＧで表される２座ホスフィン配位子としては、ビスジフェニルホスフィノメタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジメチルホスフィノ）プロパン、９，９−ジメチル−４，５−ビス［ビス（２−メチルフェニル）ホスフィノ］キサンセン（ＸＡＮＴＰＨＯＳ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などが挙げられる。【００４４】
また、ＢＩＮＡＰのナフチル環及び／またはベンゼン環に、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アルコキシ基等の置換基をもつＢＩＮＡＰの誘導体も好適な２座ホスフィン配位子として例示できる。【００４５】
前記ＢＩＮＡＰ誘導体の具体例としては、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルや、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル等の２座ホスフィン配位子；
１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン；１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィン；１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；前記のフェロセン誘導体のベンゼン環に、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アルコキシ基等の置換基をもつ２座ホスフィン配位子；１−ブトキシカルボニル−４−ジシクロへキシルホスフィノ−２−（ジフェニルホスフィノメチル）ピロリジン；１−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスフィノ−２−（ジフェニルホスフィノメチル）ピロリジン；【００４６】
２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル；２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）；２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，５’−ジクロロ−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）；５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール（ＳＥＧＰＨＯＳ）、；ＳＥＧＰＨＯＳの１，３−ベンゾジオキソール環及び／またはベンゼン環に、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アルコキシ基等の置換基をもつ２座ホスフィン配位子；２，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン；１−シクロヘキシル−１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン；２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン；【００４７】
１，２−ビス（２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ）；１，２−ビス（２，５−ジ−ｔ−イソプロピルホスホラノ）ベンゼン；１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼン（Ｍｅ−ＤＵＰＨＯＳ）；５，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−フェニルエチル）エチレンジアミン；１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）；２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＢＤＰＰ）；４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２’−ジメチル−１，３−ジオキソラン（ＤＩＯＰ）；【００４８】
Ｃ３−ＴＵＮＥＰＨＯＳ；ＰＨＡＮＥＰＨＯＳ；Ｍｅ−ＢＰＥ；ＳＹＮＰＨＯＳ；ＳＤＰ；１，２−ビス（ｔ−ブチルメチルホスフィノ）エタン；１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニル）ホスフィノ］エタン（ＤＩＰＡＭＰ）；２，２’，６，６’−テトラメトキシ−４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３，３’−ビピリジン；１−Ｂｏｃ−４−ジフェニルホスフィノ−２−（ジフェニルホスフィノメチル）ピロリジン；等が挙げられる。【００４９】
また、式：ＲＤＲＥＰ−Ｑ−ＰＲＦＲＧで表される２座ホスフィン配位子において、ＱはＲＤ及びＲＦと結合してリン原子を含むビスヘテロ環を形成していてもよい。かかるビスヘテロ環としては、ビスホスホタン、ビスホスホラン、ビスホスフィナン、ビスホスフェパンが挙げられる。【００５０】
ＱがＲＤ及びＲＦと結合してリン原子を含むビスヘテロ環を形成した、式：ＲＤＲＥＰ−Ｑ−ＰＲＦＲＧで表される２座ホスフィン配位子の具体例としては、１，１’−ジ−ｔ−ブチル−［２，２’］−ジホスホラニル（ＴＡＮＧＰＨＯＳ）、２，２’−ジ−ｔ−ブチル−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−［１，１’］−ビイソホスフィンドリル（ＤＵＡＮＰＨＯＳ）、４，４’−ジ−ｔ−ブチル−４，４’，５，５’−テトラヒドロ−３，３’−ビ−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］ホスフェピン（ＢＩＮＡＰＩＮＥ）、１，２−ビス｛４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフト［１，２−ｃ：２’，１’−ｅ］ホスフェピノ｝ベンゼン（ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ）等が挙げられる。
前記式（II）において、ｎは１または２を表す。【００５１】
前記式（II）において、［Ｒ１Ｒ２Ｃ＊（ＮＲ３Ｒ４）−Ａ−Ｒ５Ｒ６Ｃ＊（ＮＲ７Ｒ８）］は光学活性ジアミン配位子を表す。【００５２】
式（II）中、＊は光学活性な炭素原子であることを示す。
Ｒ１〜Ｒ８はそれぞれ独立して、水素原子、無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ２０アルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ２〜Ｃ２０アルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ７〜Ｃ１８アラルキル基、又は、無置換若しくは置換基を有するＣ６〜Ｃ１８アリール基を示す。【００５３】
Ｒ１〜Ｒ８の、無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ２０アルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ２〜Ｃ２０アルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、無置換若しくは置換基を有するＣ５〜Ｃ６シクロアルケニル基、無置換若しくは置換基を有するＣ７〜Ｃ１８アラルキル基、及び、無置換若しくは置換基を有するＣ６〜Ｃ１８アリール基の具体例としては、前記Ｒで例示したのと同様のものが挙げられる。【００５４】
また、Ｒ１とＲ２のいずれかがＲ３とＲ４のいずれかと、Ｒ５とＲ６のいずれかがＲ７とＲ８のいずれかと結合して環を形成してもよい。Ｒ１とＲ２のいずれかがＲ３とＲ４のいずれかと、Ｒ５とＲ６のいずれかがＲ７とＲ８のいずれかと結合して形成された環状残基としては、２−ピロリジニル基、２−インドリル基、２−ピペリジニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル基等が挙げられる。【００５５】
これらの中でも、Ｒ１〜Ｒ８としては、合成及び入手容易性の観点から、全て水素原子であるのが好ましい。【００５６】
また、後述するＡが、無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ３アルキレン基である場合には、Ｒ１とＲ２のいずれかがＲ５とＲ６のいずれかと結合して環を形成してもよい。【００５７】
＊は光学活性を有する炭素原子であることを示す。
Ａは、エーテル結合を有していてもよい無置換若しくは置換基を有するＣ１〜Ｃ３アルキレン基、無置換若しくは置換基を有するＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基、無置換若しくは置換基を有するＣ６〜Ｃ２２アリーレン基または無置換若しくは置換基を有する２価のヘテロ環基を表す。【００５８】
Ａの、エーテル結合を有していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−等が挙げられる。【００５９】
ＡのＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン基、Ｃ６〜Ｃ２２アリーレン基としては、前記Ｑで例示したのと同様のものが挙げられる。【００６０】
Ａの２価のヘテロ環基としては、フラン−３，４−ジイル、テトラヒドロフラン−３，４−ジイル、１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル、チオフェン−３，４−ジイル、ピロール−３，４−ジイル、２−イミダゾリジドン−４，５−ジイル等の５員環の２価のヘテロ環基；１，４−ジオキソラン−２，３−ジイル、ピラジン−２，３−ジイル、ピリダジン−４，５−ジイル等の６員の２価のヘテロ環基；１，４−ベンゾジオキソラン−２，３−ジイル等の２価の縮合ヘテロ環基；等が挙げられる。【００６１】
前記エーテル結合を有していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレン基、Ｃ６〜Ｃ２２アリーレン基及び２価のヘテロ環基における置換基は、化学的に許容されるものであれば特に制限されない。具体的には、前記ＲのＣ７〜Ｃ１８アラルキル基等の置換基として例示したのと同様のものが挙げられる。【００６２】
なお、Ａが異なる炭素原子にそれぞれ置換基を有するエチレン基である場合、エチレン基の２つの置換基同士は結合して炭化水素環を形成してもよい。かかるＡの具体例としては、シクロペンタン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、１，２−フェニレン等の２価の炭化水素環基；が挙げられる。【００６３】
本発明においては、用いるルテニウム化合物（II）が、式（II−１）：Ｒｕ（Ｘ）（Ｙ）（Ｐｘ）ｎ［Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＲ３Ｒ４）−Ａ−Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＲ３Ｒ４）］（式中、Ｘ、Ｙ、Ｐｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、＊およびＡは前記と同じ意味を示す。）で表されるルテニウム化合物であるのが好ましく、式（II−２）：Ｒｕ（Ｘ）（Ｙ）（Ｐｘ）ｎ［Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＨ２）−Ａ−Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＨ２）］（式中、Ｘ、Ｙ、Ｐｘ、ｎ、Ｒ１、＊、およびＡは前記と同じ意味を示す。）で表されるルテニウム化合物であるのがより好ましく、式（II−３）：Ｒｕ（Ｘ）２（Ｐｘｘ）［Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＨ２）−Ａ−Ｒ１Ｃ＊Ｈ（ＮＨ２）］（式中、Ｘ、Ｒ１、＊、およびＡは前記と同じ意味を示し、Ｐｘｘは光学活性ホスフィン配位子を示す。）で表されるルテニウム化合物であるのが特に好ましい。【００６４】
前記式（ＩＩ−３）で表されるジアミン配位子のより好ましい具体例としては、光学活性１，４−ジアミノペンタン、光学活性２，５−ジアミノヘキサン、光学活性ビス（２−アミノプロピル）エーテル、光学活性ビス（２−アミノ−２−フェニルエチル）エーテル、光学活性１，３−ジアミノ−１，３−ジフェニルプロパン、光学活性１，４−ジアミノ−１，４−ジフェニルブタン、光学活性１，４−ジアミノ−１，４−ジシクロへキシルブタン、光学活性１，２−ビス（１−アミノエチル）シクロペンタン、光学活性１，１−ビス（１−アミノエチル）シクロペンタン、光学活性１，２−ビス（１−アミノエチル）シクロヘキサン、
光学活性１，２−ビス（１−アミノエチル）ベンゼン、４Ｒ，５Ｒ−ジ（１Ｒ−アミノエチル）２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン、４Ｓ，５Ｓ−ジ（１Ｓ−アミノエチル）２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン、４Ｒ，５Ｒ−ジ（１Ｓ−アミノエチル）２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン、４Ｓ，５Ｓ−ジ（１Ｒ−アミノエチル）２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン、等が挙げられる。【００６５】
３−キヌクリジノール誘導体の製造
本発明の製造方法は、３−キヌクリジノン誘導体（Ｉ）を出発原料として、ルテニウム化合物（II）を水素化触媒として用いる不斉水素化反応により、光学活性３−キヌクリジノール誘導体（III）のいずれかを優先的に製造するものである。【００６６】
不斉水素化反応は、３−キヌクリジノン誘導体（Ｉ）を、ルテニウム化合物（II）の存在下に、所望により塩基を添加して、所定圧力の水素ガスまたは水素供与体の存在下に不斉還元することにより行う。【００６７】
また、本発明においては、ルテニウム化合物（II）の製造原料となる、ホスフィン配位子を有するルテニウム錯体、及びジアミン化合物とを別々に反応系に添加して、必要に応じて塩基を添加してルテニウム化合物（II）を生成させた後、該ルテニウム化合物（II）を取り出すことなく、その反応系中に基質を添加することにより、反応系内で不斉水素化反応を行うこともできる。【００６８】
触媒として用いるルテニウム化合物（II）の使用量は、反応容器の大きさや触媒活性によって異なるが、反応基質である３−キヌクリジノン（Ｉ）に対して、通常１／５，０００〜１／２００，０００倍モル、好ましくは１／１０，０００〜１／１００，０００倍モルの範囲である。【００６９】
用いる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，６−ジアザビシクロ［５．４．０］インデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド等の金属アルコキシド類；ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウム化合物；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビストリメチルシリルアミド等のリチウムアミド類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；等が挙げられる。
塩基の添加量は、ルテニウム化合物（II）に対し２倍モル以上であり、好ましくは、２〜５０，０００倍モルの範囲である。【００７０】
不斉水素化反応は、適当な溶媒中で行うことができる。用いる溶媒としては、反応を阻害せず基質及び触媒を可溶化するものであれば、特に制限されない。具体例としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｉ−ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、１，３−ジメチルイミダゾリジン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）等のアミド類；アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類；ＤＭＳＯ等が挙げられる。
これらの溶媒は一種単独で、あるいは二種以上を混合して使用することもできる。これらの中でも、反応生成物がアルコール化合物であることから、アルコール類の使用が好ましい。【００７１】
溶媒の使用量は、３−キヌクリジノン誘導体（Ｉ）の溶解度及び経済性に依存し、場合によっては無溶媒または高希釈条件に近い状態でも反応は進行するが、通常、３−キヌクリジノン誘導体（Ｉ）１００重量部に対して１０〜１０，０００重量部、好ましくは５０〜１，０００重量部の範囲である。【００７２】
水素の圧力は、通常、１×１０５〜２×１０７Ｐａであり、実用的観点から３×１０５〜１×１０７Ｐａの範囲が好ましい。【００７３】
用いる水素供与体としては、例えば、水素貯蔵合金やジイミド等を用いることができる。その使用量は、３−キヌクリジノン誘導体（Ｉ）に対して、通常、１〜１００倍当量の範囲である。【００７４】
反応温度は、通常−５０〜＋２００℃、好ましくは０〜１００℃の温度範囲である。
また、反応時間は、反応基質濃度や温度、圧力等の反応条件に依存するが、通常、数分〜数日である。【００７５】
反応形式としては特に制限はなく、バッチ式であっても連続式であってもよい。
反応終了後は、通常の有機合成化学的手法により単離・精製を行い、光学活性３−キヌクリジノール誘導体（III）を得ることができる。【００７６】
目的物の構造は、元素分析、ＮＭＲ、ＩＲ、マススペクトルなどの公知の分析手段により、同定、確認することができる。【００７７】
以上のようにして得られる光学活性３−キヌクリジノール誘導体は、医薬品の活性成分または該活性成分の製造中間体の製造原料として有用である。【００７８】
３−キヌクリジノール誘導体（III）
本発明によれば、前記式（III）で表される、光学活性３−キヌクリジノール誘導体（以下、「３−キヌクリジノール誘導体（III）」ということがある。）を得ることができる。【００７９】
すなわち、前記式（I）で表される化合物において、ルテニウム化合物（II）を水素化触媒として用いる不斉水素化反応により、＊で示す光学活性な炭素原子を有する３−キヌクリジノール誘導体（III）のいずれかを得ることができる。これは、使用するルテニウム化合物（II）のエナンチオマーに対応していずれか一方のエナンチオマー異性体が優先して得られることによる。【００８０】
また、本発明においては、前記式（Ｉ−１）で表される３−キヌクリジノン誘導体を出発原料として用いた場合は、前記式（III−１）で表される３−キヌクリジノール誘導体を得ることができる。【００８１】
前記式（Ｉ−１）で表される化合物において、式中、Ｒが水素原子である３−キヌクリジノンを出発原料として、ルテニウム化合物（II）を触媒として反応を行うと、下記式で表される３−キヌクリジノール（IIIａ）、（IIIｂ）のいずれかを得ることができる。【００８２】
【化７】
2009031526.tif 000009
【００８３】
また、式（Ｉ−１）で表される化合物において、式中、Ｒが水素原子以外である式（I−１）で表される３−キヌクリジノン誘導体を出発原料として、ルテニウム化合物（II）を水素化触媒として不斉水素化反応を行うと、下記で表される３−キヌクリジノール誘導体（IIIｃ）、(IIIｄ)のいずれかを得ることができる。【００８４】
【化８】
2009031526.tif 000010
【００８５】
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
本発明の製造方法により得られる光学活性３−キヌクリジノール誘導体は、医薬品の活性成分または該活性成分の製造中間体の製造原料として有用である。
［実施例］【００８６】
次に、実施例で本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
尚、各実施例における物性の測定に用いた装置は次の通りである。
（１）Ｖａｒｉａｎ  ＧＥＭＩＮＩ−３００（３００ＭＨｚ、バリアン社製）、ＪＮＭ−Ａ３００（３００ＭＨｚ）及びＪＮＭ−Ａ４００（４００ＭＨｚ、日本電子社製）
（２）旋光度の測定：旋光度計、ＪＡＳＣＯ  ＤＩＰ−３６０（日本分光社製）
（３）高速液体クロマトグラフィー：ＬＣ−１０Ａｄｖｐ、ＳＰＤ−１０Ａｖｐ（島津製作所社製）
（４）ガスクロマトグラフィー：ＧＣ−１７Ａ、ＣＲ−７Ａ  Ｐｌｕｓ（島津製作所社製）及びＧＣ−３５３Ｂ（ＧＬサイエンス社製）【００８７】
用いるルテニウム化合物（II）は特開２００２−２８４７９０号公報に記載された方法に従い合成した。
【実施例１】
【００８８】
【化９】
2009031526.tif 000011
【００８９】
５０ｍｌシュレンク管に３−キヌクリジノン（１）１．６３ｇ（１３ｍｍｏｌ）を加え、真空ポンプで容器内を減圧後、アルゴンを封入する操作を３回繰り返して容器内をアルゴンで置換した。そこに、２−プロパノール１２．７ｍｌとのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの２−プロパノール溶液（１．０Ｍ）０．２６ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）をそれぞれガラス製シリンジで加えた。超音波装置を用いて３−キヌクリジノンを完全に溶解させた後、液体窒素の温度下で溶液を凍結させた。真空ポンプで容器内を減圧した後、ヒートガンを用いて融解させた。この凍結脱気操作を３回繰り返し、これを基質溶液とした。【００９０】
ステンレス製１００ｍｌオートクレーブ（ガラス内筒付き）に、ポリテトラフルオロエチレンでコーティングされた撹拌子、及びルテニウム化合物（II）として（Ｓ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリル）ホスフィンルテニウム（II）ジクロリド（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデンヘキサン−２，５−ジアミン錯体を１．４ｍｇ（１．３μｍｏｌ、Ｓ／Ｃ＝（基質：１３ｍｍｏｌ）／（ルテニウム化合物（II）：１．３μｍｏｌ）＝１０，０００）を加え、容器内をアルゴンで置換した。次に、ポリテトラフルオロエチレン製のチューブを用いて、基質溶液をオートクレーブに移送した。【００９１】
水素導入管を用いてオートクレーブと水素ボンベを接続し、０．２ＭＰａの水素を１０回放出して導入管内の空気を水素で置換した。続いて、オートクレーブの容器内に１．０ＭＰａの水素を封入し、ただちに０．２ＭＰａになるまで放出する操作を１０回繰り返し、容器内を水素で置換した。最後に２．０ＭＰａに水素を充填し、２０〜２５℃で５時間撹拌した。【００９２】
反応終了後、反応液に内部標準として蒸留精製したテトラリンを１４６．１ｍｇ（１．１０５ｍｍｏｌ）を加え、均一になるまで撹拌した。反応混合物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、（Ｒ）−３−キヌクリジノール（３−Ｒ）が１３ｍｍｏｌ（収率：１００％）、鏡像体過剰率：９７％ｅｅ（Ｒ）で生成していた。
【実施例２】
【００９３】
ルテニウム化合物（II）として、（Ｓ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ビス（ジフェニル）ホスフィンルテニウム（II）ジクロリド（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデンヘキサン−２，５−ジアミン錯体を用いた以外は、実施例１と同様に反応を行い、（Ｒ）−３−キヌクリジノール（３−Ｒ）を得た。Ｓ／Ｃ、転化率、及び鏡像体過剰率を以下に示す。【００９４】
Ｓ／Ｃ：１０，０００
転化率：１００％
鏡像体過剰率：９７％ｅｅ（Ｒ）
【実施例３】
【００９５】
ルテニウム化合物（II）として、（Ｓ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ビス（ジフェニル）ホスフィンルテニウム（II）ジクロリド（Ｒ，Ｒ）−ヘキサン−２，５−ジアミン錯体を用いた以外は、実施例１と同様に反応を行い、（Ｒ）−３−キヌクリジノール（３−Ｒ）を得た。Ｓ／Ｃ、転化率、及び鏡像体過剰率を以下に示す。【００９６】
Ｓ／Ｃ：２０，０００
転化率：１００％
鏡像体過剰率：９５％ｅｅ（Ｒ）
【実施例４】
【００９７】
内部をアルゴン置換したオートクレーブに、３−キヌクリジノン（１）１．６３ｇ（１３ｍｍｏｌ）、｛［（Ｓ）−（６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）］ルテニウム（II）ジクロリド(ＤＭＦ)ｎ｝錯体１．１ｍｇ（１．３μｍｏｌ）、２−プロパノール１２．７ｍｌ、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデンヘキサン−２，５−ジアミンの０．０５Ｍ２−プロパノール溶液３１μｌ（１．５５μｍｏｌ）を加え脱気操作を行った後、室温にて３０分攪拌した。そこへカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの２−プロパノール溶液（１．０Ｍ）０．２６ｍＬ（０．２６ｍｍｏｌ）を加えて、２．０ＭＰａの水素加圧下２０〜２５℃で１６時間攪拌し（Ｒ）−３−キヌクリジノール（３−Ｒ）を得た。Ｓ／Ｃ、転化率、及び鏡像体過剰率を以下に示す。【００９８】
Ｓ／Ｃ：１０，０００
転化率：１００％
鏡像体過剰率：９５％ｅｅ（Ｒ）
【実施例５】
【００９９】
内部をアルゴン置換したオートクレーブに、３−キヌクリジノン（１）１．６３ｇ（１３ｍｍｏｌ）、｛［（Ｓ）−（６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィン）］ルテニウム（II）ジクロリド(ＤＭＦ)ｎ}錯体１．１ｍｇ（１．３μｍｏｌ）、２−プロパノール１２．７ｍｌ、及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデンヘキサン−２，５−ジアミンの０．０５Ｍ２−プロパノール溶液３１μｌ（１．５５μｍｏｌ）を加え脱気操作を行った後、室温にて３０分攪拌した。そこへカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの２−プロパノール溶液（１．０Ｍ）０．２６ｍＬ（０．２６ｍｍｏｌ）を加えて、２．０ＭＰａの水素加圧下２０〜２５℃で１６時間攪拌し（Ｒ）−３−キヌクリジノール（３−Ｒ）を得た。Ｓ／Ｃ、転化率、及び鏡像体過剰率を以下に示す。【０１００】
Ｓ／Ｃ：１０，０００
転化率：１００％
鏡像体過剰率：９６％ｅｅ（Ｒ）【０１０１】
【化１０】
2009031526.tif 000012
【実施例６】
【０１０２】
ルテニウム化合物（II）として（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ビス（ジフェニル）ホスフィンルテニウム（II）ジクロリド（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−１，４−ジフェニルブタン−１，４−ジアミン錯体を用いた以外は、実施例１と同様に反応を行い、（Ｓ）−３−キヌクリジノール（３−Ｓ）を得た。Ｓ／Ｃ、転化率、及び鏡像体過剰率を以下に示す。【０１０３】
Ｓ／Ｃ：５，０００
転化率：１００％
鏡像体過剰率：９５％ｅｅ（Ｓ）
【実施例７】
【０１０４】
ルテニウム化合物（II）として（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリル）ホスフィンルテニウム（II）ジクロリド（Ｓ，Ｓ）−ヘキサン−２，５−ジアミン錯体を用いた以外は、実施例１と同様に反応を行い、（Ｓ）−３−キヌクリジノール（３−Ｓ）を得た。Ｓ／Ｃ、転化率、及び鏡像体過剰率を以下に示す。【０１０５】
Ｓ／Ｃ：１０，０００
転化率：１００％
鏡像体過剰率：９７％ｅｅ（Ｓ）
【実施例８】
【０１０６】
ルテニウム化合物（II）として（Ｒ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリル）ホスフィンルテニウム（II）ジクロリド（Ｓ，Ｓ）−１，４−ジフェニルブタン−１，４−ジアミン錯体を用いた以外は、実施例１と同様に反応を行い、（Ｓ）−３−キヌクリジノール（３−Ｓ）を得た。Ｓ／Ｃ、転化率、及び鏡像体過剰率を以下に示す。【０１０７】
Ｓ／Ｃ：１０，０００
転化率：１００％
鏡像体過剰率：９８％ｅｅ（Ｓ）
【実施例９】
【０１０８】
【化１１】
2009031526.tif 000013
【０１０９】
内部をアルゴン置換したオートクレーブに、２−ベンズヒドリルキヌクリジン−３−オン（１−２）のラセミ体混合物３９７．７ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ビス（ジフェニル）ホスフィンルテニウム（II）ジクロリド（Ｒ，Ｒ）−ヘキサン−２，５−ジアミン錯体１．２ｍｇ（１．３μｍｏｌ）を入れた。そこへ２−プロパノール６．４ｍｌを加え脱気操作を行った後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの２−プロパノール溶液（１．０Ｍ）０．１３ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えて、１．０ＭＰａの水素加圧下２０〜２５℃で１８時間攪拌した。反応液を濃縮後、粗精製物を１Ｈ−ＮＭＲで分析したところｓｙｎ体のみが生成しており、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（体積比））で精製し（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン−３−オール（３−２）３８２ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。このものの光学純度を高速液体クロマトグラフィー（溶離液：アセトニトリル：０．０２Ｍリン酸水素二ナトリウム水溶液＝６：４（体積比）、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＲＨ、ダイセル化学工業社製）で測定したところ９６％ｅｅであった。
【実施例１０】
【０１１０】
ルテニウム化合物（II）として、（Ｓ）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ビス（ジフェニル）ホスフィンルテニウム（II）ジクロリド（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデンヘキサン−２，５−ジアミン錯体を用いた以外は、実施例９と同様に反応を行い、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン−３−オール（３−２）を収率９９%、＞９９%eeで得た。
【実施例１１】
【０１１１】
ルテニウム化合物（II）として、下記の［化１２］に示す化合物を用いた以外は、実施例９と同様に反応を行い、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン−３−オール（３−２）を収率９６%、＞９９．６%eeで得た。【０１１２】
【化１２】
2009031526.tif 000014
【実施例１２】
【０１１３】
内部をアルゴン置換したオートクレーブに、２−ベンズヒドリルキヌクリジン−３−オン（１−２）のラセミ体混合物３９８．０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）、｛［（Ｓ）−（６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）］ルテニウム（II）ジクロリド(ＤＭＦ)ｎ｝錯体１．１ｍｇ（１．３μｍｏｌ）、２−プロパノール６．４ｍｌ及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデンヘキサン−２，５−ジアミンの０．０５Ｍ２−プロパノール溶液３１μｌ（１．５５μｍｏｌ）を加え、脱気操作を行った後室温にて３０分攪拌した。そこへカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの２−プロパノール溶液（１．０Ｍ）０．１３ｍＬ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えて、１ＭＰａの水素加圧下２０〜２５℃で１８時間攪拌した。実施例７と同様の後処理操作を行い、（２Ｓ，３Ｓ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン−３−オール（３−２）を収率９７%、＞９９%eeで得た。
【産業上の利用可能性】
【０１１４】
本発明によれば、入手容易なルテニウム化合物を不斉還元触媒として用いることで、光学純度の高い光学活性３−キヌクリジノール誘導体を、鏡像異性体過剰率もしくはジアステレオマー過剰率及び触媒効率とも高い達成率にて製造することができるため、産業上極めて有用である。
【国際調査報告】
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2009031526.tif 000021
2009031526.tif 000022
2009031526.tif 000023