(57)【要約】  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの新規な塩形態を提供する。  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １リン酸はフリー体や１塩酸塩２水和物と比較して、化学的に安定で、高い溶解性を有し、湿度に対して重量変化が少ない化合物であり、医薬品の原薬として優れた化合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １リン酸塩。
【請求項２】
無水物である請求項１に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １リン酸塩。
【請求項３】
結晶である請求項１又は２に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １リン酸塩。
【請求項４】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １リン酸塩無水物の結晶。
【請求項５】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１２．０゜（±０．２゜）付近にピークを示す請求項４に記載の結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２２．８゜（±０．２゜）付近にピークを示す請求項４又は５に記載の結晶。
【請求項７】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１５．０゜（±０．２゜）付近にピークを示す請求項４〜６のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１９．６゜（±０．２゜）付近にピークを示す請求項４〜７のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項９】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２５．８゜（±０．２゜）付近にピークを示す請求項４〜８のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１７．８゜（±０．２゜）付近にピークを示す請求項４〜９のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項１１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１２．０゜、１５．０゜、１７．８゜、１９．６゜、２０．０°、２２．８゜及び２５．８゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項４〜１０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項１２】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約２１６℃〜約２１７℃である請求項４〜１１のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項１３】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約２１６℃である請求項４〜１２のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項１４】
下記のＡ及び／又はＢで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １リン酸塩無水物の結晶。
Ａ：図３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｂ：図４に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項１５】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５リン酸塩。
【請求項１６】
１水和物である請求項１５に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５リン酸塩。
【請求項１７】
結晶である請求項１５又は１６に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５リン酸塩。
【請求項１８】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５リン酸塩１水和物の結晶。
【請求項１９】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として８．８゜、１１．８゜、１４．４゜、２１．４゜、２３．７゜、２４．６°及び２６．６゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項１８に記載の結晶。
【請求項２０】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１９９℃である請求項１８又は１９に記載の結晶。
【請求項２１】
下記のＣ及び／又はＤで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５リン酸塩１水和物の結晶。
Ｃ：図５に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｄ：図６に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項２２】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ２リン酸塩。
【請求項２３】
１水和物０．５エタノール和物である請求項２２に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ２リン酸塩。
【請求項２４】
結晶である請求項２２又は２３に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ２リン酸塩。
【請求項２５】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ２リン酸塩１水和物０．５エタノール和物の結晶。
【請求項２６】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として６．６゜、１３．１゜、２３．１゜及び２６．４゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項２５に記載の結晶。
【請求項２７】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１９６℃である請求項２５又は２６に記載の結晶。
【請求項２８】
下記のＥ及び／又はＦで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ２リン酸塩１水和物０．５エタノール和物の結晶。
Ｅ：図７に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｆ：図８に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項２９】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物。
【請求項３０】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物の結晶。
【請求項３１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として６．７゜、２１．８゜及び３０．２゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項３０に記載の結晶。
【請求項３２】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１１０℃である請求項３０又は３１に記載の結晶。
【請求項３３】
下記のＧで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物の結晶。
Ｇ：図９に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【請求項３４】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１５．５゜、２９．４゜、３１．４゜、３１．９゜及び３４．３゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項３０に記載の結晶。
【請求項３５】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約２３１℃である請求項３０又は３４に記載の結晶。
【請求項３６】
下記のＨで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物の結晶。
Ｈ：図１０に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
【請求項３７】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として９．１゜、１９．８゜、２０．９゜及び２８．６゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項３０に記載の結晶。
【請求項３８】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約２０８℃である請求項３０又は３７に記載の結晶。
【請求項３９】
下記のＩ及び／又はＪで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物の結晶。
Ｉ：図１１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｊ：図１２に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項４０】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩無水物。
【請求項４１】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩無水物の結晶。
【請求項４２】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１１．０°、１２．８°及び２０．３°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項４１に記載の結晶。
【請求項４３】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１７３℃である請求項４１又は４２に記載の結晶。
【請求項４４】
下記のＫ及び／又はＬで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩無水物の結晶。
Ｋ：図１５に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｌ：図１６に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項４５】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として８．３°、９．２°及び１４．０°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項４１に記載の結晶。
【請求項４６】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約２３５℃である請求項４１又は４５に記載の結晶。
【請求項４７】
下記のＭ及び／又はＮで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩無水物の結晶。
Ｍ：図１７に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｎ：図１８に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項４８】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩。
【請求項４９】
２水和物である請求項４８に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩。
【請求項５０】
結晶である請求項４８又は４９に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩。
【請求項５１】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩２水和物の結晶。
【請求項５２】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１１．７°、１７．４°、２１．１°および２６．０°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項５１に記載の結晶。
【請求項５３】
下記のＯ及び／又はＰで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩２水和物の結晶。
Ｏ：図１９に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｐ：図２０に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項５４】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １メシル酸塩無水物。
【請求項５５】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １メシル酸塩無水物の結晶。
【請求項５６】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１５．６°及び２０．７°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項５５に記載の結晶。
【請求項５７】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１７６℃である請求項５５又は５６に記載の結晶。
【請求項５８】
下記のＱ及び／又はＲで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １メシル酸塩無水物の結晶。
Ｑ：図２１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｒ：図２２に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項５９】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩無水物。
【請求項６０】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩無水物の結晶。
【請求項６１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として７．２°、１３．１°及び２５．２°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項６０に記載の結晶。
【請求項６２】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１６６℃である請求項６０又は６１に記載の結晶。
【請求項６３】
下記のＳ及び／又はＴで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩無水物の結晶。
Ｓ：図２３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｔ：図２４に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項６４】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩。
【請求項６５】
１．５水和物である請求項６４に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩。
【請求項６６】
結晶である請求項６４又は６５に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩。
【請求項６７】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩１．５水和物の結晶。
【請求項６８】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として５．３°、８．１°、１０．６°及び２２．９°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項６７に記載の結晶。
【請求項６９】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１０６℃である請求項６７又は６８に記載の結晶。
【請求項７０】
下記のＵ及び／又はＶで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩１．５水和物の結晶。
Ｕ：図２５に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｖ：図２６に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項７１】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩無水物。
【請求項７２】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩無水物の結晶。
【請求項７３】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１２．２°及び２１．７°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項７２に記載の結晶。
【請求項７４】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１７６℃である請求項７２又は７３に記載の結晶。
【請求項７５】
下記のＷ及び／又はＸで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩無水物の結晶。
Ｗ：図２７に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｘ：図２８に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項７６】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩。
【請求項７７】
１水和物である請求項７６に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩。
【請求項７８】
結晶である請求項７６又は７７に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩。
【請求項７９】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩１水和物の結晶。
【請求項８０】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１１．７°、１５．２°及び１９．７°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項７９に記載の結晶。
【請求項８１】
下記のＹ及び／又はＺで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩１水和物の結晶。
Ｙ：図２９に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｚ：図３０に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項８２】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｄ−酒石酸塩。
【請求項８３】
１水和物である請求項８２に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｄ−酒石酸塩。
【請求項８４】
結晶である請求項８２又は８３に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｄ−酒石酸塩。
【請求項８５】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｄ−酒石酸塩１水和物の結晶。
【請求項８６】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として８．５°、２１．１°及び２２．１°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項８５に記載の結晶。
【請求項８７】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１６９℃である請求項８５又は８６に記載の結晶。
【請求項８８】
下記のａ及び／又はｂで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｄ−酒石酸塩１水和物の結晶。
ａ：図３１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
ｂ：図３２に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項８９】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｌ−酒石酸塩。
【請求項９０】
１水和物である請求項８９に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｌ−酒石酸塩。
【請求項９１】
結晶である請求項８９又は９０に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｌ−酒石酸塩。
【請求項９２】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｌ−酒石酸塩１水和物の結晶。
【請求項９３】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として７．２°、１６．２°及び２２．０°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す請求項９２に記載の結晶。
【請求項９４】
示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１４８℃である請求項９２又は９３に記載の結晶。
【請求項９５】
下記のｃ及び／又はｄで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｌ−酒石酸塩１水和物の結晶。
ｃ：図３３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
ｄ：図３４に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
【請求項９６】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項９７】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物と製薬上許容される添加剤とを含有する医薬組成物。
【請求項９８】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含むポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。
【請求項９９】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含むポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素の機能亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬。
【請求項１００】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む脳梗塞の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項１０１】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む脳梗塞に伴う神経症候を改善するための医薬。
【請求項１０２】
脳梗塞急性期に用いられる請求項１００又は１０１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの塩及び結晶、並びにその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン及びその塩酸塩２水和物は国際公開第２００４／０３１１７１号パンフレット（特許文献１）の実施例３６に記載されている化合物である。この化合物は強力なポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；以下、「ＰＡＲＰ」と略す）阻害作用を有し、脳梗塞の治療又は予防に有用である。
特許文献１の実施例３６には前記化合物のフリー体及び塩酸塩２水和物が記載されているが、その他の塩形態についての具体的な記載はない。
【特許文献１】国際公開第２００４／０３１１７１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの新規な塩形態を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは上記課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、本発明化合物のうち、特に（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １リン酸塩（以下、単に１リン酸塩と表記することがある。）がそのフリー体と比較し化学的安定性に優れ、且つ、高い溶解性を有していること、並びに（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  塩酸塩２水和物と比較して吸湿性が低く、且つ、高い溶解性を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００５】
即ち、本発明とは以下の通りである。
（１）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １リン酸塩。
（２）無水物である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １リン酸塩。
（３）結晶である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １リン酸塩。
（４）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １リン酸塩無水物の結晶。
（５）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１２．０゜（±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（６）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２２．８゜（±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（７）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１５．０゜（±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（８）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１９．６゜（±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（９）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として２５．８゜（±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（１０）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１７．８゜（±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（１１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１２．０゜、１５．０゜、１７．８゜、１９．６゜、２０．０°、２２．８゜及び２５．８゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（１２）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約２１６℃〜約２１７℃である上記に記載の結晶。
（１３）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約２１６℃である上記に記載の結晶。
（１４）下記のＡ及び／又はＢで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １リン酸塩無水物の結晶。
Ａ：図３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｂ：図４に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（１５）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５リン酸塩。
（１６）１水和物である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５リン酸塩。
（１７）結晶である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５リン酸塩。
（１８）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５リン酸塩１水和物の結晶。
（１９）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として８．８゜、１１．８゜、１４．４゜、２１．４゜、２３．７゜、２４．６°及び２６．６゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（２０）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１９９℃である上記に記載の結晶。
（２１）下記のＣ及び／又はＤで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５リン酸塩１水和物の結晶。
Ｃ：図５に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｄ：図６に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（２２）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ２リン酸塩。
（２３）１水和物０．５エタノール和物である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ２リン酸塩。
（２４）結晶である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ２リン酸塩。
（２５）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ２リン酸塩１水和物０．５エタノール和物の結晶。
（２６）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として６．６゜、１３．１゜、２３．１゜及び２６．４゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（２７）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１９６℃である上記に記載の結晶。
（２８）下記のＥ及び／又はＦで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ２リン酸塩１水和物０．５エタノール和物の結晶。
Ｅ：図７に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｆ：図８に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（２９）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物。
（３０）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物の結晶。
（３１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として６．７゜、２１．８゜及び３０．２゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（３２）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１１０℃である上記に記載の結晶。
（３３）下記のＧで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物の結晶。
Ｇ：図９に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
（３４）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１５．５゜、２９．４゜、３１．４゜、３１．９゜及び３４．３゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（３５）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約２３１℃である上記に記載の結晶。
（３６）下記のＨで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物の結晶。
Ｈ：図１０に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
（３７）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として９．１゜、１９．８゜、２０．９゜及び２８．６゜（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（３８）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約２０８℃である上記に記載の結晶。
（３９）下記のＩ及び／又はＪで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物の結晶。
Ｉ：図１１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｊ：図１２に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（４０）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩無水物。
（４１）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩無水物の結晶。
（４２）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１１．０°、１２．８°及び２０．３°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（４３）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１７３℃である上記に記載の結晶。
（４４）下記のＫ及び／又はＬで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩無水物の結晶。
Ｋ：図１５に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｌ：図１６に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（４５）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として８．３°、９．２°及び１４．０°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（４６）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約２３５℃である上記に記載の結晶。
（４７）下記のＭ及び／又はＮで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩無水物の結晶。
Ｍ：図１７に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｎ：図１８に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（４８）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩。
（４９）２水和物である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩。
（５０）結晶である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩。
（５１）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩２水和物の結晶。
（５２）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１１．７°、１７．４°、２１．１°および２６．０°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（５３）下記のＯ及び／又はＰで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩２水和物の結晶。
Ｏ：図１９に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｐ：図２０に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（５４）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １メシル酸塩無水物。
（５５）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １メシル酸塩無水物の結晶。
（５６）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１５．６°及び２０．７°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（５７）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１７６℃である上記に記載の結晶。
（５８）下記のＱ及び／又はＲで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １メシル酸塩無水物の結晶。
Ｑ：図２１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｒ：図２２に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（５９）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩無水物。
（６０）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩無水物の結晶。
（６１）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として７．２°、１３．１°及び２５．２°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（６２）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１６６℃である上記に記載の結晶。
（６３）下記のＳ及び／又はＴで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩無水物の結晶。
Ｓ：図２３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｔ：図２４に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（６４）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩。
（６５）１．５水和物である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩。
（６６）結晶である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩。
（６７）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩１．５水和物の結晶。
（６８）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として５．３°、８．１°、１０．６°及び２２．９°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（６９）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１０６℃である上記に記載の結晶。
（７０）下記のＵ及び／又はＶで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩１．５水和物の結晶。
Ｕ：図２５に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｖ：図２６に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（７１）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩無水物。
（７２）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩無水物の結晶。
（７３）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１２．２°及び２１．７°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（７４）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１７６℃である上記に記載の結晶。
（７５）下記のＷ及び／又はＸで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩無水物の結晶。
Ｗ：図２７に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｘ：図２８に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（７６）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩。
（７７）１水和物である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩。
（７８）結晶である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩。
（７９）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩１水和物の結晶。
（８０）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として１１．７°、１５．２°及び１９．７°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（８１）下記のＹ及び／又はＺで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩１水和物の結晶。
Ｙ：図２９に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
Ｚ：図３０に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（８２）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｄ−酒石酸塩。
（８３）１水和物である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｄ−酒石酸塩。
（８４）結晶である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｄ−酒石酸塩。
（８５）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｄ−酒石酸塩１水和物の結晶。
（８６）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として８．５°、２１．１°及び２２．１°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（８７）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１６９℃である上記に記載の結晶。
（８８）下記のａ及び／又はｂで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｄ−酒石酸塩１水和物の結晶。
ａ：図３１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
ｂ：図３２に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（８９）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｌ−酒石酸塩。
（９０）１水和物である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｌ−酒石酸塩。
（９１）結晶である上記に記載の（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｌ−酒石酸塩。
（９２）（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｌ−酒石酸塩１水和物の結晶。
（９３）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として７．２°、１６．２°及び２２．０°（それぞれ±０．２゜）付近にピークを示す上記に記載の結晶。
（９４）示差熱熱重量同時分析による融点（補外開始温度）が約１４８℃である上記に記載の結晶。
（９５）下記のｃ及び／又はｄで示される物理化学的性質を有する（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｌ−酒石酸塩１水和物の結晶。
ｃ：図３３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する。
ｄ：図３４に示される示差熱熱重量同時分析曲線を有する。
（９６）上記に記載の化合物を含む医薬。
（９７）上記に記載の化合物と製薬上許容される添加剤とを含有する医薬組成物。
（９８）上記に記載の化合物を有効成分として含むポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。
（９９）上記に記載の化合物を有効成分として含むポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素の機能亢進に起因する疾患の予防及び/又は治療のための医薬。
（１００）上記に記載の化合物を有効成分として含む脳梗塞の予防及び／又は治療のための医薬。
（１０１）上記に記載の化合物を有効成分として含む脳梗塞に伴う神経症候を改善するための医薬。
（１０２）脳梗塞急性期に用いられる上記に記載の医薬。
【発明の効果】
【０００６】
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの新規な塩形態を提供可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】１塩酸塩２水和物（I形結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】１塩酸塩２水和物（I形結晶）のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図３】１リン酸塩無水物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】１リン酸塩無水物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図５】０．５リン酸塩１水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図６】０．５リン酸塩１水和物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図７】２リン酸塩１水和物０．５エタノール和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図８】２リン酸塩１水和物０．５エタノール和物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図９】１塩酸塩無水物（II形結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１０】１塩酸塩無水物（III形結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１１】１塩酸塩無水物（IV形結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１２】１塩酸塩無水物（IV形結晶）のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図１３】１リン酸塩の等温吸着曲線を示す図である。
【図１４】１塩酸塩２水和物の等温吸着曲線を示す図である。
【図１５】１臭化水素酸塩無水物（I形結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１６】１臭化水素酸塩無水物（I形結晶）のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図１７】１臭化水素酸塩無水物（II形結晶）の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図１８】１臭化水素酸塩無水物（II形結晶）のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図１９】１臭化水素酸塩２水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２０】１臭化水素酸塩２水和物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２１】１メシル酸塩無水物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２２】１メシル酸塩無水物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２３】０．５硫酸塩無水物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２４】０．５硫酸塩無水物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２５】０．５硫酸塩１．５水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２６】０．５硫酸塩１．５水和物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２７】１硫酸塩無水物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２８】１硫酸塩無水物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図２９】１硫酸塩１水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３０】１硫酸塩１水和物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図３１】１Ｄ−酒石酸塩１水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３２】１Ｄ−酒石酸塩１水和物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【図３３】１Ｌ−酒石酸塩１水和物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３４】１Ｌ−酒石酸塩１水和物のＴＧ／ＤＴＡ曲線を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、下記化合物（Ｉ）【０００９】
【化１】
2009022642.tif 000002
【００１０】
で示される（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの新規な塩形態を提供するものである。化合物（Ｉ）には下記化合物（II）のような互変異性体も存在する。本明細書においては、これら互変異性体の代表例として、一般的に安定と考えられているケトン体（化合物（Ｉ））で化合物名を表記することとした。すなわち、本発明においては、ケトン体で化合物名を表記しているが、エノール（化合物（II））の形態で存在する化合物を除外する意図は無く、エノールの形態の化合物も本発明に包含される。【００１１】
【化２】
2009022642.tif 000003
【００１２】
１リン酸塩の好ましい態様として無水物を挙げることができ、より好ましい態様としては結晶を挙げることができる。１リン酸塩の無水物結晶の中で好ましい態様の結晶は図３に示される粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図４に示される示差熱熱重量同時分析（以下、ＴＧ／ＤＴＡと表記することがある。）曲線を有する。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として１２．０°、１５．０°、１７．８°、１９．６°、２２．８°及び／又は２５．８°（それぞれ±０．２°）付近を挙げることができる。また、ＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)は約２１６℃〜約２１７℃、好ましくは約２１６℃である。【００１３】
１リン酸塩は、例えば、国際公開第２００４／０３１１７１号パンフレットの実施例３６に記載されている合成方法に準じて製造することができる（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（以下、フリー体と表記することがある）１モルに対して、リン酸を０．５モルを超えて２モル未満、好ましくは０．６７モル以上１．１モル以下、さらに好ましくは１モル反応させることにより得ることができる。この他に、後述の実施例に示すような方法などに従っても製造することができる。【００１４】
また、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５リン酸塩（以下、単に０．５リン酸塩と表記することがある。）、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ２リン酸塩（以下、単に２リン酸塩と表記することがある。）又は（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物（以下、単に１塩酸塩無水物と表記することがある。）を製造中間体又は原料として用いることでも１リン酸塩を得ることができる。【００１５】
０．５リン酸塩から１リン酸塩を得るための方法としては、例えば、０．５リン酸塩１モルに対して、リン酸を０モルを超えて１．５モル未満、好ましくは０．１７モル以上０．６モル以下、さらに好ましくは０．５モル反応させる方法が挙げられる。この他、後に述べる１塩酸塩無水物をフリー体とした後、１リン酸塩とする方法に従い、０．５リン酸塩をフリー体とした後、１リン酸塩とすることもできる。【００１６】
２リン酸塩から１リン酸塩を得る方法としては、例えば、２リン酸塩１モルに対して、フリー体を０モルを超えて３モル未満、好ましくは０．８モル以上２モル以下、さらに好ましくは１モル反応させることにより得ることができる。この他、後に述べる１塩酸塩無水物をフリー体とした後、１リン酸塩とする方法に従い、２リン酸塩をフリー体とした後、１リン酸塩とすることもできる。【００１７】
１塩酸塩無水物、１臭化水素酸塩無水物、１臭化水素酸塩２水和物、１メシル酸塩無水物、０．５硫酸塩無水物、０．５硫酸塩１．５水和物、１硫酸塩無水物、１硫酸塩１水和物、１Ｄ−酒石酸塩１水和物、１Ｌ−酒石酸塩１水和物から１リン酸塩を得る方法としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル等の適当な有機溶媒と水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム等の適当なアルカリ性水溶液とからなる２相系溶媒に１塩酸塩無水物を加えて振とうさせた後、有機溶媒層からフリー体を抽出する。得られたフリー体１モルに対し、リン酸を０．５モルを超えて２モル未満、好ましくは０．６７モル以上１．１モル以下、さらに好ましくは１モル反応させることにより得ることができる。【００１８】
また、１リン酸塩を得るにあたっては、フリー体を一度（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩として粗精製した後、１リン酸塩とすることでより純度の高い１リン酸塩とすることができる。【００１９】
０．５リン酸塩は１水和物の結晶として得ることができる。０．５リン酸塩の１水和物結晶の中で好ましい態様の結晶は図５に示される粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図６に示されるＴＧ／ＤＴＡ曲線を有する。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として８．８゜、１１．８゜、１４．４゜、２１．４゜、２３．７゜、２４．６°及び２６．６゜（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。また、ＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)は約１９９℃である。０．５リン酸塩はフリー体を原料として、１リン酸塩の製造方法に準じて得ることができる他、後述する実施例の方法により得ることもできる。【００２０】
２リン酸塩は１水和物０．５エタノール和物の結晶として得ることができる。２リン酸塩の１水和物０．５エタノール和物結晶の中で好ましい態様の結晶は図７に示される粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図８に示されるＴＧ／ＤＴＡ曲線を有する。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として６．６゜、１３．１゜、２３．１゜及び２６．４゜（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。また、ＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)は約１９６℃である。２リン酸塩はフリー体を原料として、１リン酸塩の製造方法に準じて得ることができる他、後述する実施例の方法により得ることもできる。【００２１】
１塩酸塩無水物は結晶として得ることができる。１塩酸塩無水物結晶の中で好ましい態様の結晶としては、図９に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する及び／又はＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)が約１１０℃である結晶（II形）を挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として６．７゜、２１．８゜及び３０．２゜（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。別の好ましい態様の結晶としては、図１０に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する及び／又はＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)が約２３１℃である結晶（III形）を挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として１５．５゜、２９．４゜、３１．４゜、３１．９゜及び３４．３゜（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。別の好ましい態様の結晶としては、図１１に示される粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図１２に示されるＴＧ／ＤＴＡ曲線を有する結晶（IV形）を挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として９．１゜、１９．８゜、２０．９゜及び２８．６゜（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。また、ＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)は約２０８℃である。１塩酸塩無水物はフリー体１モルに対して、塩酸を１〜１０モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１モル反応させることにより得ることができる。この他に、後述の実施例に示すような方法などに従っても製造することができる。【００２２】
１臭化水素酸塩無水物は結晶として得ることができる。１臭化水素酸塩無水物結晶の中で好ましい態様の結晶としては、図１５に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する及び／又はＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)が約１７３℃である結晶(I形)を挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として１１．０°、１２．８°及び２０．３°（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。別の好ましい態様の結晶としては、図１７に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する及び／又はＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)が約２３５℃である結晶(II形)を挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として８．３°、９．２°及び１４．０°（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。１臭化水素酸塩無水物はフリー体１モルに対して、臭化水素酸を１〜１０モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１モル反応させ、低温で乾燥することによりI形結晶、高温で乾燥することによりII形結晶を得ることができる。この他に、後述の実施例に示すような方法などに従っても製造することができる。【００２３】
１臭化水素酸塩２水和物は結晶として得ることができる。１臭化水素酸塩２水和物結晶の中で好ましい態様の結晶としては、図１９に示される粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図２０に示されるＴＧ／ＤＴＡ曲線を有する結晶を挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として１１．７°、１７．４°、２１．１°および２６．０°（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。１臭化水素酸塩２水和物はフリー体１モルに対して、臭化水素酸を１〜１０モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１モル反応させ、調湿することにより得ることができる。この他に、後述の実施例に示すような方法などに従っても製造することができる。【００２４】
１メシル酸塩無水物は結晶として得ることができる。１メシル酸塩無水物結晶の中で好ましい態様の結晶としては、図２１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する及び／又はＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)が約１７６℃である結晶を挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として１５．６°及び２０．７°（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。１メシル酸塩無水物はフリー体１モルに対して、メシル酸を１〜１０モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１モル反応させることにより得ることができる。この他に、後述の実施例に示すような方法などに従っても製造することができる。【００２５】
０．５硫酸塩無水物は結晶として得ることができる。０．５硫酸塩無水物結晶の中で好ましい態様の結晶としては、図２３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する及び／又はＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)が約１６６℃である結晶を挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として７．２°、１３．１°及び２５．２°（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。０．５硫酸塩無水物はフリー体１モルに対して、硫酸を０．３〜０．６モル、好ましくは０．５モル反応させることにより得ることができる。この他に、後述の実施例に示すような方法などに従っても製造することができる。【００２６】
０．５硫酸塩１．５水和物は結晶として得ることができる。０．５硫酸塩１．５水和物結晶の中で好ましい態様の結晶としては、図２５に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する及び／又はＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)が約１０６℃である結晶を挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として５．３°、８．１°、１０．６°及び２２．９°（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。０．５硫酸塩１．５水和物はフリー体１モルに対して、硫酸を０．３〜０．６モル、好ましくは０．５モル反応させ、調湿することにより得ることができる。この他に、後述の実施例に示すような方法などに従っても製造することができる。【００２７】
１硫酸塩無水物は結晶として得ることができる。１硫酸塩無水物結晶の中で好ましい態様の結晶としては、図２７に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する及び／又はＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)が約１７６℃である結晶を挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として１２．２°及び２１．７°（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。１硫酸塩無水物はフリー体１モルに対して、硫酸を１〜１０モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１モル反応させることにより得ることができる。この他に、後述の実施例に示すような方法などに従っても製造することができる。【００２８】
１硫酸塩１水和物は結晶として得ることができる。１硫酸塩１水和物結晶の中で好ましい態様の結晶としては、図２９に示される粉末Ｘ線回折パターン及び／又は図３０に示されるＴＧ／ＤＴＡ曲線を有する結晶を挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として１１．７°、１５．２°及び１９．７°（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。１硫酸塩１水和物はフリー体１モルに対して、硫酸を１〜１０モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１モル反応させ、調湿することにより得ることができる。この他に、後述の実施例に示すような方法などに従っても製造することができる。【００２９】
１Ｄ−酒石酸塩１水和物は結晶として得ることができる。１Ｄ−酒石酸塩１水和物結晶の中で好ましい態様の結晶としては、図３１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する及び／又はＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)が約１６９℃である結晶を挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として８．５°、２１．１°及び２２．１°（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。１Ｄ−酒石酸塩１水和物はフリー体１モルに対して、Ｄ−酒石酸を１〜１０モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１モル反応させることにより得ることができる。この他に、後述の実施例に示すような方法などに従っても製造することができる。【００３０】
１Ｌ−酒石酸塩１水和物は結晶として得ることができる。１Ｌ−酒石酸塩１水和物結晶の中で好ましい態様の結晶としては、図３３に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する及び／又はＴＧ／ＤＴＡによる融点(補外開始温度)が約１４８℃である結晶(I形)を挙げることができる。ここで、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークは２θで表される回折角度として７．２°、１６．２°及び２２．０°（それぞれ±０．２゜）付近を挙げることができる。１Ｌ−酒石酸塩１水和物はフリー体１モルに対して、Ｌ−酒石酸を１〜１０モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１モル反応させることにより得ることができる。この他に、後述の実施例に示すような方法などに従っても製造することができる。【００３１】
１リン酸塩は溶液状態において、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンとして存在し、この化合物は強力なＰＡＲＰ阻害作用を有することが知られている（国際公開第２００４／０３１１７１号パンフレット  実験例の表１（８２−８３ページ））。従って、１リン酸塩はＰＡＲＰ阻害剤として有用であり、脳梗塞（より好ましくは脳梗塞急性期）の予防及び／又は治療や脳梗塞（より好ましくは脳梗塞急性期）に伴う神経症候を改善するための医薬として有用である。【００３２】
１リン酸塩を前記の予防及び／又は治療薬として使用する場合、通常、１リン酸塩を製薬上許容しうる担体と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（例えば、錠剤、液剤等）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。【００３３】
投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。１リン酸塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、経口的には０.０１〜１５０ｍｇ／人／日であり、また非経口的には約０．０１〜５０ｍｇ／人／日を投与するのが好ましい。【００３４】
なお、本明細書において、「予防薬」とは疾患を発症していない健常人に対して投与される薬であり、例えば、疾患の発症を防止する目的で投与される薬のことである。「治療薬」とは医師により疾患を発症していると診断された人（患者）に対して投与される薬であり、例えば、疾患や症状の軽減、又は健康を回復することを目的として投与される薬である。また、投与の目的が疾患や症状の悪化防止、又は発作の防止であっても、投与されるのが患者であれば治療薬である。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例等で本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
なお、１Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフト値は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｓｅｐｔ（セプテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｂｒｓ（ブロードシングレット）等と表記した。【００３６】
製造例１  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩２水和物（I形結晶；以下、単に１塩酸塩２水和物と表記することがある。）
国際公開第２００４／０３１１７１号パンフレットに記載の方法に準じて得られたフリー体の溶液に塩酸を加えて攪拌し、（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩を得た。得られた化合物を相対湿度７５％（塩化ナトリウム調湿塩）のデシケーターで７日間調湿し、表記化合物を得た。
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１ＨＣｌ・２Ｈ２Ｏ
計算値； C:56.90, H:7.58, N:7.81, Cl:9.88
実測値； C:56.98, H:7.33, N:7.57, Cl:9.74【００３７】
粉末Ｘ線の測定方法と結果
装置：RINT2200/Ultima+（Rigaku社）
Ｘ線：Cu K-ALPHA/40 kV/40 mA
ゴニオメータ：Ultima+水平ゴニオメータI型
アタッチメント：標準試料ホルダー
フィルタ：不使用
カウンタモノクロメータ：固定モノクロメータ
発散スリット：0.5 ° / 散乱スリット：0.73 mm / 受光スリット：0.3 mm
走査モード：連続
スキャンスピード：4°/min
サンプリング幅：0.02°
走査軸：2θ／θ
走査範囲：2-40°
積算回数：1
測定操作：測定試料は平板試料ホルダー（無反射試料板；Si単結晶）に粉末試料を充填し、平滑面を形成することにより調製した。この試料ホルダーを粉末Ｘ線回折装置の所定の位置に正しく設置し、粉末Ｘ線回折パターンを測定した。当該化合物の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として11.7°，23.1°，28.0°，33.6°(±0.2°)であった。【００３８】
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
装置：TG/SDTA 851e（Mettler-Toledo社）
測定条件：測定範囲  25℃−300℃
昇温速度  10 K/min
雰囲気  窒素 40 mL/min
測定操作：試料4.2 mgを試料容器（アルミニウム製、40 μLフタつき小孔あり）に充填した。これを装置内の所定地に正しく設置し、所定の温度プログラムに従って容器を加熱しながら、昇温過程での試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図２に示した。【００３９】
実施例１  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １リン酸塩無水物
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのフリー体１ｇを秤取し、エタノール４０ｍｌを加えて加熱還流下で完溶させた。ここに市販の８５％リン酸 ２００μＬを添加し室温で１時間攪拌放置した。沈殿物を濾取し再度、水１ｍＬに８０℃で溶解させエタノール８ｍＬを加え室温で１時間放置した。生じた沈殿を濾取し５０℃で９時間減圧乾燥し、表記化合物を８３８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
δ：1.56-1.94 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.50-2.87 (5H, m), 3.22-3.54 (4H, m), 6.47 (1H, s), 7.30 (1H, t, J=8Hz), 7.50 (1H, d, J=7Hz), 8.00 (1H, d, J=8Hz)
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１Ｈ３Ｏ４Ｐ
計算値； C:53.12, H:6.56, N:7.29, P:8.06
実測値； C:52.87, H:6.63, N:7.27, P:7.87
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図３に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として12.0°, 15.0°, 17.8°, 19.6°, 20.0°, 22.8°, 25.8°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図４に示した。融点（補外開始温度）は２１６℃であった。【００４０】
実施例２  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５リン酸塩１水和物
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのフリー体５０２ｍｇを反応試験管に秤取し、含水エタノール（エタノール：水＝８：１）５．８ｍＬを加え加熱還流下で完溶させた。これにリン酸水溶液５０１μＬ（市販の８５％リン酸２．０２ｇを上記の含水エタノールで１０ｍＬにメスアップした希釈調製液）を添加し室温で一昼夜、攪拌放置後、沈殿物を濾取した。さらにこの沈殿物３０１ｍｇを反応試験管に秤取し、含水エタノール（エタノール:水＝４：１）２．６ｍＬを加え加熱還流下で完溶させ室温で一昼夜、攪拌放置した。沈殿物を濾取後、５０℃で５時間減圧乾燥し、表記化合物２６４ｍｇを得た。
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・０．５Ｈ３Ｏ４Ｐ・１Ｈ２Ｏ
計算値; C:57.78, H:7.27, N:7.93, P:4.38
実測値; C:57.80, H:7.30, N:7.84, P:4.08
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図５に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として8.8°, 11.8°, 14.4°, 21.4°, 23.7°, 24.6°, 26.6°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図６に示した。融点（補外開始温度）は１９９℃であった。【００４１】
実施例３  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ２リン酸塩１水和物０．５エタノール和物
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのフリー体５０１ｍｇを反応試験管に秤取し、含水エタノール（エタノール：水＝８：１）４．３ｍＬを加え加熱還流下で完溶させた。これにリン酸水溶液２ｍＬ（市販の８５％リン酸2.02ｇを上記の含水エタノールで１０ｍＬにメスアップした希釈調製液）を添加し室温で一昼夜、攪拌放置後、沈殿物を濾取した。さらに、ここで得られた沈殿物３０２ｍｇを反応試験管に秤取し、含水エタノール（エタノール：水＝６：１）２．４ｍＬを加え加熱還流下で完溶させ室温で一昼夜、攪拌放置した。沈殿物を濾取後、５０℃で５時間減圧乾燥し表記化合物２６０ｍｇを得た。
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・２Ｈ３Ｏ４Ｐ・１Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ２Ｈ６Ｏ
計算値； C:41.36, H:6.28, N:5.41, P:11.97
実測値； C:41.30, H:6.35, N:5.35, P:11.84
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図７に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として6.6°, 13.1°, 23.1°, 26.4°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図８に示した。融点（補外開始温度）は１９６℃であった。【００４２】
実施例４  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物（II形結晶）
１塩酸塩２水和物結晶６．９ｍｇを３０℃、相対湿度５％以下にて７時間乾燥し、表記化合物（II形結晶）の結晶をほぼ定量的に得た。
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図９に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として6.7°，21.8°，30.2°(±0.2°)であった。
融点（補外開始温度）は図２より１１０℃であった。【００４３】
実施例５  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物（III形結晶）
実施例４で得られた化合物６ｍｇを相対湿度５％以下で２００℃に加熱し、表記化合物（III形結晶）の結晶をほぼ定量的に得た。
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図１０に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として15.5°，29.4°，31.4°，31.9°, 34.3°(±0.2°)であった。
融点（補外開始温度）は図２より２３１℃であった。【００４４】
実施例６  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩無水物（IV形結晶）
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １塩酸塩４．６５ｇを加熱攪拌下、エタノール/水混合溶媒中に溶解し室温まで冷却した。生じた沈殿を濾取し酢酸エチルで洗浄後、８０℃で減圧乾燥し表記化合物（IV形結晶）２．３ｇを得た。
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１ＨＣｌ・０．５４Ｈ２０（後に示すＴＧ／ＤＴＡ測定の結果、室温付近から質量減少が確認されているので、０．５４Ｈ２Ｏは結晶水ではなく付着水と考えられ、表記化合物は無水物であると考えられる。）
計算値； C:61.40, H:7.30, N:8.42
実測値； C:61.10, H:7.07, N:8.25
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図１１に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として9.1°, 19.8°, 20.9°, 28.6°, 28.8°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
測定範囲を２５℃−２５０℃に変更した以外は製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図１２に示した。融点（補外開始温度）は２０８℃であった。また水分の重量減少挙動から、当該化合物が無水物であることを確認した。【００４５】
実施例７  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩無水物（I形結晶）
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのフリー体７５０ｍｇのエタノール溶液（１２ｍL）に５０℃の油浴上、攪拌しながら２Ｍ  ＨＢｒエタノール溶液１．５ｍＬを滴下した。浴をはずし、種晶を加え攪拌を続けると結晶が析出した。室温で１時間、氷冷下30分攪拌後、濾過、エタノールで洗浄、乾燥し８８５ｍｇの塩を得た。この塩に水２ｍＬを加え、加熱、攪拌完溶後、先と同様浴をはずし種晶添加、室温、氷冷下攪拌後、濾過、氷冷水による洗浄で得た結晶を５０℃で１８時間減圧乾燥し、表記化合物を７０７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
δ：1.74-2.13 (4H, m), 2.49 (3H, s), 2.95-3.43 (4H, m), 3.56-3.81 (5H, m), 5.51 (1H, t, J=5Hz), 6.55 (1H, s), 7.34 (1H, t, J=8Hz), 7.54 (1H, d, J=7Hz), 8.02 (1H, d, J=8Hz), 9.24 (1H, brs), 11.43 (1H, brs)
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１ＨＢｒ・０．５Ｈ２Ｏ（後に示すＴＧ／ＤＴＡ測定の結果、室温付近から質量減少が確認されているので、０．５Ｈ２Ｏは結晶水ではなく付着水と考えられ、表記化合物は無水物であると考えられる。）
計算値； C:54.26, H:6.43, N:7.44, Br:21.20
実測値； C:54.50, H:6.24, N:7.38, Br:21.07
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図１５に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として11.0°, 12.8°, 20.3°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図１６に示した。融点（補外開始温度）は１７３℃であった。【００４６】
実施例８  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩無水物（II形結晶）
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの１臭化水素酸塩無水物（I形結晶）を常圧下、１９０℃で４時間加熱し、表記化合物を得た。
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図１７に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として8.3°, 9.2°, 14.0°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図１８に示した。融点（補外開始温度）は２３５℃であった。【００４７】
実施例９  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １臭化水素酸塩２水和物
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの１臭化水素酸塩無水物（I形結晶）を室温下、相対湿度７５％のデシケーター中に６日間保存し、表記化合物を得た。
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１ＨＢｒ・２Ｈ２Ｏ
計算値； C:50.63, H:6.75, N:6.95
実測値； C:50.73, H:6.68, N:6.86
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図１９に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として11.7°, 17.4°, 21.1°, 26.0°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図２０に示した。【００４８】
実施例１０  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １メシル酸塩無水物
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのフリー体５００ｍｇのエタノール溶液（４ｍL）に５０℃の油浴上、攪拌しながら２Ｍ  メタンスルホン酸エタノール溶液１ｍＬを滴下した。浴をはずし、酢酸エチル８ｍＬ及び種晶を加え攪拌を続けると結晶が析出した。氷冷下で攪拌後、濾過、酢酸エチル/エタノール（２：１）で洗浄、５０℃で１８時間減圧乾燥し、表記化合物を５０７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
δ：1.75-2.09 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.95-3.38 (4H, m), 3.58-3.81 (5H, m), 5.52 (1H, t, J=5Hz), 6.55 (1H, s), 7.34 (1H, t, J=8Hz), 7.54 (1H, d, J=7Hz), 8.02 (1H, d, J=8Hz), 9.23 (1H, brs), 11.42 (1H, brs)
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１ＭｓＯＨ
計算値； C:56.52, H:6.85, N:7.32, S:8.38
実測値； C:56.38, H:6.81, N:7.24, S:8.26
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図２１に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として15.6°, 20.7°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図２２に示した。融点（補外開始温度）は１７６℃であった。【００４９】
実施例１１  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩無水物
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのフリー体７００ｍｇのエタノール溶液（７ｍL）に５０℃の油浴上、攪拌しながら２Ｍ  硫酸エタノール溶液６１２μＬを滴下した。浴をはずし、室温攪拌下、酢酸エチル１１．５ｍＬ及び種晶を加えると結晶が析出した。氷冷下で攪拌後、濾過、酢酸エチル/エタノール（２：１）で洗浄、５０℃で２８時間減圧乾燥し、表記化合物を７１４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
δ：1.64-1.98 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.81-3.52 (9H, m), 4.97 (1H, brs), 6.49 (1H, s), 7.31 (1H, t, J=8Hz), 7.51 (1H, d, J=7Hz), 8.00 (1H, d, J=8Hz), 9.47 (1H, brs), 11.39 (1H, brs)
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・０．５Ｈ２ＳＯ４・０．３Ｈ２Ｏ（水分吸着測定により、相対湿度６０％以上付近において、付着水を有することが判明している。このことから、元素分析測定において０．３Ｈ２Ｏ相当の付着水が存在したと考えられ、表記化合物は無水物であると考えられる。）
計算値； C:60.39, H:6.95, N:8.29, S:4.74
実測値； C:60.40, H:6.85, N:8.21, S:4.67
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図２３に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として7.2°, 13.1°, 25.2°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図２４に示した。融点（補外開始温度）は１６６℃であった。【００５０】
実施例１２  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  ０．５硫酸塩１．５水和物
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの０．５硫酸塩無水物を室温下、相対湿度７５％のデシケーター中に２日間保存し、表記化合物を得た。
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・０．５Ｈ２ＳＯ４・１．６Ｈ２Ｏ（水分吸着測定により、相対湿度１０〜９０％において、１．５Ｈ２Ｏ相当の重量において平衡状態に達し、合わせて若干の付着水を有することが判明している。このことから、元素分析測定において０．１Ｈ２Ｏ相当の付着水が存在したと考えられ、表記化合物は１．５水和物であると考えられる。）
計算値； C:56.06, H:7.25, N:7.69
実測値； C:55.78, H:7.21, N:7.52
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図２５に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として5.3°, 8.1°, 10.6°, 22.9°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図２６に示した。融点（補外開始温度）は１０６℃であった。【００５１】
実施例１３  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩無水物
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのフリー体６００ｍｇのエタノール溶液（４．８ｍL）に５０℃の油浴上、攪拌しながら２Ｍ  硫酸エタノール溶液１．２ｍＬを滴下した。浴をはずし、室温攪拌下、酢酸エチル２．４ｍＬ及び種晶を加えると結晶が析出した。氷冷下で攪拌後、濾過、酢酸エチル/エタノール（２：１）で洗浄、５０℃で１８時間減圧乾燥し、表記化合物を７２２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
δ：1.74-2.12 (4H, m), 2.49 (3H, s), 2.95-3.33 (4H, m), 3.58-3.80 (5H, m), 5.50 (1H, brs), 6.55 (1H, s), 7.34 (1H, t, J=8Hz), 7.54 (1H, d, J=7Hz), 8.02 (1H, d, J=8Hz), 9.23 (1H, brs), 11.42 (1H, brs)
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１Ｈ２ＳＯ４
計算値； C:53.11, H:6.29, N:7.29, S:8.34
実測値； C:53.04, H:6.19, N:7.17, S:8.21
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図２７に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として12.2°, 21.7°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図２８に示した。融点（補外開始温度）は１７６℃であった。【００５２】
実施例１４  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １硫酸塩１水和物
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの１硫酸塩無水物を室温下、相対湿度７５％のデシケーター中に２日間保存し、表記化合物を得た。
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１Ｈ２ＳＯ４・１Ｈ２Ｏ
計算値； C:50.73, H:6.51, N:6.96
実測値； C:50.72, H:6.56, N:6.85
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図２９に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として11.7°, 15.2°, 19.7°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図３０に示した。【００５３】
実施例１５  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｄ−酒石酸塩１水和物
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのフリー体５１ｍｇのエタノール溶液（５００μＬ）に氷冷下、攪拌しながら１００ｍｇ/ｍＬのＤ−酒石酸エタノール溶液２７２μＬを滴下し、１時間放置した。生じた沈殿物を濾取し冷エタノール２ｍＬで洗浄、４０℃で４時間減圧乾燥し、表記化合物を７４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
δ：1.59-1.94 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.62-2.94 (4H, m), 3.26-3.54 (5H, m), 4.11 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.30 (1H, t, J=8Hz), 7.50 (1H, d, J=7Hz), 8.00 (1H, d, J=8Hz), 11.38 (1H, brs)
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１Ｃ４Ｈ６Ｏ６・１Ｈ２Ｏ
計算値； C:55.50, H:6.65, N:6.16
実測値； C:55.59, H:6.51, N:6.03
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図３１に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として8.5°, 21.1°, 22.1°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図３２に示した。融点（補外開始温度）は１６９℃であった。【００５４】
実施例１６  （Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  １Ｌ−酒石酸塩１水和物
（Ｒ）−３−［２−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル）エチル］−５−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンのフリー体５２ｍｇのエタノール溶液（５００μＬ）に氷冷下、攪拌しながら１００ｍｇ/ｍＬのＬ−酒石酸エタノール溶液２７２μＬを滴下し、１時間放置した。生じた沈殿物を濾取し冷エタノール２ｍＬで洗浄、５０℃で１０時間減圧乾燥し、表記化合物を４４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ
δ：1.61-1.93 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.60-2.89 (4H, m), 3.17-3.53 (5H, m), 4.10 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.30 (1H, t, J=8Hz), 7.50 (1H, d, J=7Hz), 8.00 (1H, d, J=8Hz), 11.38 (1H, brs)
元素分析
Ｃ１７Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１Ｃ４Ｈ６Ｏ６・１．３Ｈ２Ｏ（水分吸着測定により、相対湿度５〜９５％において、１．０Ｈ２Ｏ相当の重量において平衡状態に達し、合わせて若干の付着水を有することが判明している。このことから、元素分析測定において０．３Ｈ２Ｏ相当の付着水が存在したと考えられ、表記化合物は１水和物であると考えられる。）
計算値； C:54.85, H:6.71, N:6.09
実測値； C:54.66, H:6.43, N:5.98
粉末Ｘ線の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で粉末Ｘ線回折パターンを測定した。結果を図３３に示した。結晶の特徴的なピークは回折角度（2θ°）として7.2°, 16.2°, 22.0°(±0.2°)であった。
融点（ＴＧ／ＤＴＡ）の測定方法と結果
製造例１と同様の方法で試料の質量変化（ＴＧ）及び基準物質間に発生する温度差（ＤＴＡ）を測定した。結果を図３４に示した。融点（補外開始温度）は１４８℃であった。【００５５】
試験例１  １リン酸塩とフリー体の化学的安定性比較試験
化学的安定性の評価方法：実施例１に記載の化合物（１リン酸塩）及び国際公開第２００４／０３１１７１号パンフレットに記載の方法に準じて得られたフリー体のそれぞれ２０ｍｇを秤量瓶に秤取し、３０℃、４０℃、５０℃及び４０℃／７５％ＲＨで一ヶ月保存した。保存後のサンプルにつき、ＨＰＬＣ法により化学純度を測定した。以下にＨＰＬＣ条件を示す。
装置：島津製作所
カラム：Inertsil ODS-3V (GL Sciences Inc.)  内径4.6 mm及び長さ150 mm
カラムオーブン：40 ℃
検出波長：234 nm
測定操作：試料約1 mgをHPLC用バイアル瓶に秤取し、水/アセトニトリル=1:1の混合液1 mLに溶解し、以下の条件で分析を行った。
溶離液組成：A液  0.1%トリフルオロ酢酸/水
B液  0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル
グラジエント：B液濃度： 5→100% (60 min)
移動相流速：1.0 mL/min
注入量：5 μL
一ヶ月保存後の類縁物質増加率をHPLCクロマトグラムのピーク面積から求めた。結果を表１に示した。【００５６】
【表１】
2009022642.tif 000004
【００５７】
以上の結果から、１リン酸塩はフリー体と比較して化学的安定性に優れていることが明らかとなり、医薬品の原薬として適していることが明らかとなった。【００５８】
試験例２  １リン酸塩とフリー体の溶解度比較試験
１リン酸塩の室温における水に対する溶解度測定方法：実施例１に記載の化合物（１リン酸塩）約１００ｍｇをエッペンチューブに秤取し、水１００μＬを加えた。これを水浴上で１０分間の超音波振とうを行い、室温下でtwin mixer（TM-282、アズワン社）により１時間穏やかに振とうした。振とう後、卓上型超遠心器（10000回転×10分間、MC-150、トミー精工社）を用いて遠心分離し、上清をフィルターろ過（Millex-LH, ミリポア社）した。このろ液をＨＰＬＣ溶媒（水:アセトニトリル=8:2、0.1%トリフルオロ酢酸含有）で１００倍希釈×２回行って1万倍希釈溶液としてＨＰＬＣで定量したところ、溶解度は４６９ｍｇ／ｍＬであった。以下にＨＰＬＣ条件を示す。
装置：島津製作所製
カラム：Inertsil ODS-3V (GL Sciences Inc.)  内径4.6 mm及び長さ150 mm
カラムオーブン：40 ℃
検出波長：234 nm
溶離液組成：A液  0.1%トリフルオロ酢酸/水
B液  0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル
イソクラティック：B液濃度： 20% (10 min)
移動相流速：1.0 mL/min
注入量：5 μL
フリー体の室温における水に対する溶解度測定方法：国際公開第２００４／０３１１７１号パンフレットに記載の方法に準じて得られたフリー体１ｍｇをサンプルチューブに秤取し、室温で水１ｍＬを加えた。これに超音波をかけ目視で確認したところ、明らかに溶け残りが認められた。このことから、フリー体の溶解度は１ｍｇ／ｍＬ以下であることが示された。
以上の結果から、１リン酸塩（溶解度：469 mg/mL）はフリー体（溶解度：1 mg/mL以下）よりも水に対して高い溶解度を有することが明らかとなった。水に対する溶解度が高ければ、液体状態の医薬品製剤（例えば、注射剤等）の調製が容易であるという利点がある。また同時に、経口吸収性の向上に寄与していると考えられる。これらのことから、１リン酸塩はフリー体と比較し、医薬品の原薬として相応しい物性を有していることが明らかとなった。【００５９】
試験例３  １リン酸塩と１塩酸塩２水和物の吸湿性比較試験
以下の条件で等温吸着曲線測定を実施した。
装置：DVS-1（sms社，英）
測定温度：25℃
測定操作：試料をサンプルカップに秤量し、相対湿度を50→0→95→0→50%RHと連続的に変えてサンプル重量を測定した。
実施例１に記載の化合物（１リン酸塩）の０−９５％ＲＨにおける吸湿量は０．５％（ｗ／ｗ）であった（０．１水和水相当、図１３参照）。一方、製造例１に記載の１塩酸塩２水和物の０−９５％ＲＨにおける吸湿量は１１％（ｗ／ｗ）であり（２水和水相当、図１４参照）、２０％ＲＨ以下では無水物と２水和物が混在した状態となった。このことは、２０％ＲＨ以下で秤量する際には、１塩酸塩２水和物では無水物の混入による誤差を生じ易いことが懸念されることを意味している。一方、１リン酸塩は低吸湿性のため、湿度により影響を受ける秤量誤差は１塩酸塩２水和物より小さくなると予想される。湿度に対して、重量変化が少ないことは、医薬品の原薬の仕込み量を管理する上で重要な要素である。従って、１リン酸塩は１塩酸塩２水和物よりも、医薬品の原薬として相応しい物性を有していることが明らかとなった。【００６０】
試験例４  １リン酸塩と１塩酸塩２水和物の溶解度比較試験
１リン酸塩の室温における水に対する溶解度は試験例２で述べたように４６９ｍｇ／ｍＬであった。一方、１塩酸塩２水和物の室温における水に対する溶解度は、試験例２の１リン酸塩の溶解度測定方法と同条件で実施したところ、４５ｍｇ／ｍＬであった。
以上の結果から、１リン酸塩は１塩酸塩２水和物よりも水に対して高い溶解性を有することが明らかとなった。このことから、試験例２で述べた理由により、１リン酸塩は１塩酸塩２水和物と比較し、本発明の新規な塩、特に医薬品の原薬として相応しい物性を有していることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
従来知られていたフリー体や１塩酸塩２水和物と比較して、１リン酸塩は化学的に安定で、高い溶解性を有し、湿度に対して重量変化が少ない化合物であり、医薬品の原薬として優れた化合物である。
本出願は、日本で出願された特願２００７−２０８６９３を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【国際調査報告】
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