(57)【要約】  優れた末梢血リンパ球減少作用を有し、免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れ、徐脈等の副作用が軽減された、下記一般式（Ｉ）で表される、新規アミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物を提供する。 2008153159.tif 000687 （式中、各記号は明細書中と同義である。）
2008153159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2008153159.tif 000685
（式中、Ｒは水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｚは炭素数１〜５のアルキレン、炭素数２〜５のアルケニレン又は炭素数２〜５のアルキニレン、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、Ａは置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換されていても良いベンゼンと縮合していても良い置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル又は置換されていても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルを示す。）で表されるアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが酸素原子、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が水素原子である請求項１に記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ａが置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の硫黄原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜９のヘテロアリールである請求項１又は２に記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ａは無置換であるか又は置換基を有する場合、置換基の数は１〜３であり、それぞれの置換基は同一又は異なっていても良く、それぞれハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ；炭素数１〜４のアルキルチオ；炭素数１〜４のアルキルスルフィニル；炭素数１〜４のアルキルスルホニル；炭素数２〜５のアルキルカルボニル；ハロゲン原子；シアノ；ニトロ；炭素数３〜７のシクロアルキル；炭素数６〜１０のアリール；炭素数７〜１４のアラルキルオキシ；若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ；又はそれらのうち２つの置換基が一緒になってオキソ若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数３〜４のアルキレン；オキソ若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜３のアルキレンオキシ；若しくはオキソ若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜２のアルキレンジオキシである請求項１〜３いずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ａが
【化２】
2008153159.tif 000686
（式中、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ又はハロゲン原子を示す。）で表される請求項１〜４のいずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｚがトリメチレンである、請求項１〜５のいずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１がトリフルオロメチルである請求項１〜６のいずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２がヒドロキシメチルである請求項１〜７のいずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒが水素原子である請求項１〜８のいずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）の化合物が以下のａ〜ｚ、ａａ〜ｆｆのいずれかである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
ａ．２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｂ．２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｃ．２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｄ．２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｅ．２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｆ．２−アミノ−４−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｇ．２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｈ．２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｉ．２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ−３−トリフルオロメチル］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｊ．２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｋ．２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ−３−トリフルオロメチル］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｌ．２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｍ．２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｎ．２−アミノ−４−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｏ．（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｐ．（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｑ．（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｒ．（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｓ．２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｔ．２−アミノ−４−｛４−［３−（３−クロロフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｕ．（Ｅ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ビニル｝プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｖ．（Ｅ）−２−アミノ−４−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）−３−ブテノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｗ．（Ｅ）−２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ビニル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｘ．（Ｅ）−２−アミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）−３−ブテノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｙ．（Ｒ）−２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−メチルブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｚ．リン酸  モノ（２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−メチルブチル）エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ａａ．（Ｒ）−２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−エチルブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｂｂ．（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−エチルブチル）エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｃｃ．（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｄｄ．（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブチル）エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｅｅ．（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｆｆ．（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブチル）エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
【請求項１１】
２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
【請求項１２】
２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
【請求項１３】
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
【請求項１４】
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
【請求項１５】
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ−３−トリフルオロメチル］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
【請求項１６】
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ−３−トリフルオロメチル］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
【請求項１７】
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
【請求項１８】
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール、又はその塩酸塩。
【請求項１９】
（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール、又はその塩酸塩。
【請求項２０】
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
【請求項２１】
（Ｅ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ビニル｝プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
【請求項２２】
（Ｅ）−２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ビニル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
【請求項２３】
（Ｒ）−２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−メチルブタノール、又はその塩酸塩。
【請求項２４】
（Ｒ）−２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−エチルブタノール、又はその塩酸塩。
【請求項２５】
（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール、又はその塩酸塩。
【請求項２６】
（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール、又はその塩酸塩。
【請求項２７】
請求項１〜１０のいずれかの化合物若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物、或いは請求項１１〜２６のいずれかの化合物又はその塩酸塩、及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
自己免疫疾患の治療又は予防；器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防；或いは、アレルギー性疾患治療又は予防のために用いられる請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬又はＩ型糖尿病である請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎又は喘息である請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
自己免疫疾患の治療又は予防剤；器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制剤；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防剤；或いは、アレルギー性疾患治療又は予防剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれかの化合物若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物、或いは請求項１１〜２６のいずれかの化合物又はその塩酸塩の使用。
【請求項３２】
自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬又はＩ型糖尿病である請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎又は喘息である請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
請求項１〜１０のいずれかの化合物若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物、或いは請求項１１〜２６のいずれかの化合物又はその塩酸塩の有効量を、対象に投与することを特徴とする、自己免疫疾患の治療又は予防；器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防；或いは、アレルギー性疾患の治療又は予防の方法。
【請求項３５】
自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬又はＩ型糖尿病である請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎又は喘息である請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアミン化合物及びその医薬としての用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、シクロスポリンやＦＫ５０６のようなカルシニューリン阻害薬が臓器移植の提供を受けた患者の拒絶反応を抑制するために使用されている。しかしながら、シクロスポリンのような、ある種のカルシニューリン阻害薬は腎毒性、肝毒性、神経毒性等の有害な副作用を起こすことがある。このため、移植患者における拒絶反応を抑えるためにさらに安全で有効性の高い薬剤の開発が進められている。【０００３】
特許文献１〜３には臓器又は骨髄移植における（急性又は慢性の）拒絶反応の抑制剤として、また乾癬、ベーチェット病などの様々な自己免疫疾患及びリウマチ疾患の治療薬として有用な２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を開示している。【０００４】
これらの化合物の一つである、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（以下、ＦＴＹ７２０と称することもある）は腎移植における拒絶反応の抑制剤及び多発性硬化症の治療薬として現在臨床開発中の化合物である。ＦＴＹ７２０は生体内においてスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化ＦＴＹ７２０［以下、ＦＴＹ７２０−Ｐと称することもある。例えば、２−アミノ−２−ホスホリルオキシメチル−４−（４−オクチルフェニル）ブタノールが挙げられる］に速やかに変換される。ＦＴＹ７２０−Ｐは５種類のスフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐと称することもある）受容体（以下、それぞれＳ１Ｐ１〜５と称することもある）の中の４種類のＳ１Ｐ受容体（Ｓ１Ｐ２以外）にアゴニストとして作用する（非特許文献１）。【０００５】
最近、Ｓ１Ｐ受容体の中のＳ１Ｐ１が胸腺及び２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出に必須であることが報告された。ＦＴＹ７２０−ＰはＳ１Ｐ１アゴニストとして作用することで、リンパ球上のＳ１Ｐ１をダウンレギュレーションする。その結果、胸腺及び２次リンパ系組織からの成熟リンパ球の移出が阻害され、血中の循環成熟リンパ球を２次リンパ系組織内に隔離させることで、免疫抑制作用を発揮することが示唆されている（非特許文献２）。【０００６】
その一方で、従来の２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物は一過性の徐脈発現が副作用として懸念されており、この問題を解決するために、２−アミノプロパン−１，３−ジオール化合物を化学構造的に修飾することにより新規な化合物が多数報告されている。それらのなかで、ＦＴＹ７２０が有するベンゼン環に置換基を加えた化合物として、特許文献４はリン酸基のついたＳ１Ｐ受容体調節剤としてのアミノプロパノール誘導体、特許文献５、同６はともにＳ１Ｐ受容体調節剤としてのアミノプロパノール誘導体を開示している。しかしこれらの中ではベンゼン環上の置換基として、トリハロアルキル基、例えばトリフルオロメチル基は開示されていない。いずれにしても、依然として医薬品としての安全性について満足すべき水準には到達できていないのが現状である。
【特許文献１】国際公開パンフレットＷＯ９４／０８９４３号
【特許文献２】国際公開パンフレットＷＯ９６／０６０６８号
【特許文献３】国際公開パンフレットＷＯ９８／４５２４９号
【特許文献４】国際公開パンフレットＷＯ０２／０７６９９５号
【特許文献５】国際公開パンフレットＷＯ２００４／０９６７５２号
【特許文献６】国際公開パンフレットＷＯ２００４／１１０９７９号
【非特許文献１】サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２００２年、２９６号、３４６〜３４９頁
【非特許文献２】ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２００４年、４２７号、３５５〜３６０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、免疫抑制作用、拒絶反応抑制作用等に優れ、徐脈等の副作用が軽減された新規なアミン化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記のような事情を考慮に入れてさらに研究を行った結果、後述するような特定の構造式を有するアミン化合物が所期の目的を達成できることを見出して本発明を完成した。すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記一般式（Ｉ）【０００９】
【化１】
2008153159.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒは水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｚは炭素数１〜５のアルキレン、炭素数２〜５のアルケニレン又は炭素数２〜５のアルキニレン、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、Ａは置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換されていても良いベンゼンと縮合していても良い置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル又は置換されていても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルを示す。）で表されるアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（２）Ｘが酸素原子、Ｒ３が水素原子、Ｒ４が水素原子である（１）に記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（３）Ａが置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の硫黄原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜９のヘテロアリールである（１）又は（２）に記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（４）Ａは無置換であるか又は置換基を有する場合、置換基の数は１〜３であり、それぞれの置換基は同一又は異なっていても良く、それぞれハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ；炭素数１〜４のアルキルチオ；炭素数１〜４のアルキルスルフィニル；炭素数１〜４のアルキルスルホニル；炭素数２〜５のアルキルカルボニル；ハロゲン原子；シアノ；ニトロ；炭素数３〜７のシクロアルキル；炭素数６〜１０のアリール；炭素数７〜１４のアラルキルオキシ；若しくは炭素数６〜１０のアリールオキシ；又はそれらのうち２つの置換基が一緒になってオキソ若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数３〜４のアルキレン；オキソ若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜３のアルキレンオキシ；若しくはオキソ若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜２のアルキレンジオキシである（１）〜（３）いずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（５）Ａが【００１１】
【化２】
2008153159.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ又はハロゲン原子を示す。）で表される（１）〜（４）のいずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（６）Ｚがトリメチレンである、（１）〜（５）のいずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（７）Ｒ１がトリフルオロメチルである（１）〜（６）のいずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（８）Ｒ２がヒドロキシメチルである（１）〜（７）のいずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（９）Ｒが水素原子である（１）〜（８）のいずれかに記載のアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
（１０）一般式（Ｉ）の化合物が以下のａ〜ｚ、ａａ〜ｆｆのいずれかである（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。
ａ．２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｂ．２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｃ．２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｄ．２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｅ．２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｆ．２−アミノ−４−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｇ．２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｈ．２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｉ．２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ−３−トリフルオロメチル］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｊ．２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｋ．２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ−３−トリフルオロメチル］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｌ．２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｍ．２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｎ．２−アミノ−４−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｏ．（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｐ．（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｑ．（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｒ．（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｓ．２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｔ．２−アミノ−４−｛４−［３−（３−クロロフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｕ．（Ｅ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ビニル｝プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｖ．（Ｅ）−２−アミノ−４−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）−３−ブテノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｗ．（Ｅ）−２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ビニル）プロパン−１，３−ジオール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｘ．（Ｅ）−２−アミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）−３−ブテノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｙ．（Ｒ）−２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−メチルブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｚ．リン酸  モノ（２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−メチルブチル）エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ａａ．（Ｒ）−２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−エチルブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｂｂ．（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−エチルブチル）エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｃｃ．（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｄｄ．（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブチル）エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｅｅ．（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物
ｆｆ．（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブチル）エステル、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物【００１３】
（１１）２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
（１２）２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
（１３）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
（１４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
（１５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ−３−トリフルオロメチル］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
（１６）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ−３−トリフルオロメチル］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
（１７）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
（１８）（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール、又はその塩酸塩。
（１９）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール、又はその塩酸塩。
（２０）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
（２１）（Ｅ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ビニル｝プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
（２２）（Ｅ）−２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ビニル）プロパン−１，３−ジオール、又はその塩酸塩。
（２３）（Ｒ）−２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−メチルブタノール、又はその塩酸塩。
（２４）（Ｒ）−２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−エチルブタノール、又はその塩酸塩。
（２５）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール、又はその塩酸塩。
（２６）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール、又はその塩酸塩。
（２７）（１）〜（１０）のいずれかの化合物若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物、或いは（１１）〜（２６）のいずれかの化合物又はその塩酸塩、及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
（２８）自己免疫疾患の治療又は予防；器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防；或いは、アレルギー性疾患治療又は予防のために用いられる（２７）に記載の医薬組成物。
（２９）自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬又はＩ型糖尿病である（２８）に記載の医薬組成物。
（３０）アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎又は喘息である（２８）に記載の医薬組成物。【００１４】
（３１）自己免疫疾患の治療又は予防剤；器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制剤；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防剤；或いは、アレルギー性疾患治療又は予防剤の製造のための、（１）〜（１０）のいずれかの化合物若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物、或いは（１１）〜（２６）のいずれかの化合物又はその塩酸塩の使用。
（３２）自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬又はＩ型糖尿病である（３１）に記載の使用。
（３３）アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎又は喘息である（３１）に記載の使用。
（３４）（１）〜（１０）のいずれかの化合物若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物、或いは（１１）〜（２６）のいずれかの化合物又はその塩酸塩の有効量を、対象に投与することを特徴とする、自己免疫疾患の治療又は予防；器官又は組織の移植に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病の治療又は予防；或いは、アレルギー性疾患の治療又は予防の方法。
（３５）自己免疫疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬又はＩ型糖尿病である（３４）に記載の方法。
（３６）アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎又は喘息である（３４）に記載の方法。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、優れた末梢血リンパ球減少作用を有し、徐脈等の副作用が軽減された新規な化合物を提供可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下に本発明の詳細を説明する。
本発明化合物は、下記一般式（Ｉ）【００１７】
【化３】
2008153159.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｒは水素原子又はＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｚは炭素数１〜５のアルキレン、炭素数２〜５のアルケニレン又は炭素数２〜５のアルキニレン、Ｒ１はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル又はシアノ、Ｒ２は水酸基で置換されていても良いか又はハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっていても良く、それぞれ水素原子又は炭素数１〜４のアルキル、Ａは置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール、置換されていても良い１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール、置換されていても良いベンゼンと縮合していても良い置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル又は置換されていても良い１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルを示す。）で表されるアミン化合物、若しくはその製薬上許容しうる酸付加塩、又はそれらの水和物、若しくは溶媒和物。【００１９】
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子を好ましい例として挙げることができる。
炭素数１〜４のアルキルとは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜４のアルキルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル（以下、「第３級」をｔ−又はｔｅｒｔ−と表記することがある。）等を挙げることができる。
ハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル及びハロゲン原子で置換されている場合の炭素数１〜４のアルキルとは、前述の炭素数１〜４のアルキルが１〜５個のハロゲン原子で置換されたものを意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロｎ−プロピル、トリフルオロｎ−プロピル、ペンタフルオロｎ−プロピル、フルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、フルオロｎ−ブチル、トリフルオロｎ−ブチル、ペンタフルオロｎ−ブチル等の他、ここで例示した置換基のフッ素原子の一部又は全部が他のハロゲン原子に置換されたもの等を挙げることができる。
水酸基で置換されている場合の炭素数１〜４のアルキルとは、上述の炭素数１〜４のアルキルが水酸基で置換されたものを意味し、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、ジヒドロキシエチル、１−ヒドロキシｎ−プロピル、２−ヒドロキシｎ−プロピル、３−ヒドロキシｎ−プロピル、ヒドロキシイソプロピル、ジヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル、ジヒドロキシブチル等を挙げることができる。【００２０】
炭素数６〜１０のアリールとはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を挙げることができる。
１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリールとは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル等を挙げることができる。【００２１】
炭素数３〜７のシクロアルキルとは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。
ベンゼンと縮合していても良い炭素数３〜７のシクロアルキルとは、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等を挙げることができる。
１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキルとは、例えば、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル等を挙げることができる。
炭素数１〜５のアルキレンとは、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、プロピレン、エチルエチレン、メチルトリメチレン、ジメチルトリメチレン、シクロプロピリデン、シクロプロピレン、（シクロプロピリデン）エチレン、シクロプロピレン−メチレン等を挙げることができる。
炭素数２〜５のアルケニレンとは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、メチルビニレン、ジメチルビニレン、エチルビニレン、メチルプロぺニレン、ジメチルプロペニレン等を挙げることができる。
炭素数２〜５のアルキニレンとは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、メチルプロピニレン、ジメチルプロピニレン等を挙げることができる。【００２２】
「炭素数６〜１０のアリール」、「１〜２個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜１０のヘテロアリール」、「炭素数３〜７のシクロアルキル」及び「１〜２個の窒素原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜７のヘテロシクロアルキル」が有していてもよい置換基の数は１〜５、好ましくは１〜３、さらに好ましくは１又は２である。また、「置換されていても良いベンゼンと縮合していても良い置換されていても良い炭素数３〜７のシクロアルキル」における、「ベンゼン」は無置換であることが好ましいが、置換基を有している場合、その数は１〜５、好ましくは１〜３、さらに好ましくは１又は２である。置換基の例としては、既述のハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルキル；ハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜４のアルコキシ；炭素数１〜４のアルキルチオ；炭素数１〜４のアルキルスルフィニル；炭素数１〜４のアルキルスルホニル；炭素数２〜５のアルキルカルボニル；既述のハロゲン原子；シアノ；ニトロ；既述の炭素数３〜７のシクロアルキル；既述の炭素数６〜１０のアリール；炭素数７〜１４のアラルキルオキシ；及び炭素数６〜１０のアリールオキシ；並びにそれらのうち２つの置換基が一緒になってオキソ若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数３〜４のアルキレン；オキソ若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数２〜３のアルキレンオキシ；及びオキソ若しくはハロゲン原子で置換されていても良い炭素数１〜２のアルキレンジオキシを挙げることができる。【００２３】
炭素数１〜４のアルコキシとは、直鎖又は分枝鎖の炭素数１〜４のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を挙げることができる。ハロゲン原子で置換されている場合の炭素数１〜４のアルコキシとは、前述の炭素数１〜４のアルコキシが１〜５個のハロゲン原子で置換されたものを意味し、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、ジフルオロｎ−プロポキシ、トリフルオロｎ−プロポキシ、フルオロイソプロポキシ、トリフルオロイソプロポキシ、ジフルオロｎ−ブトキシ、トリフルオロｎ−ブトキシ等の他、ここで例示した置換基のフッ素原子の一部又は全部が他のハロゲン原子に置換されたもの等を挙げることができる。【００２４】
炭素数１〜４のアルキルチオ、炭素数１〜４のアルキルスルフィニル、炭素数１〜４のアルキルスルホニルとは、それぞれのアルキル部が既述の炭素数１〜４のアルキルで構成されており、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル等を挙げることができる。
炭素数２〜５のアルキルカルボニルとは、アルキル部が既述の炭素数１〜４のアルキルにカルボニルが結合したものであり、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル等を挙げることができる。
炭素数７〜１４のアラルキルオキシとは、既述の炭素数６〜１０のアリールで置換された既述の炭素数１〜４のアルコキシであり、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメトキシ、ナフチルエトキシ等を挙げることができる。
炭素数６〜１０のアリールオキシとは、既述の炭素数６〜１０のアリールに酸素原子が結合したものであり、例えば、フェノキシ、１−ナフトキシ、２−ナフトキシ等を挙げることができる。
炭素数３〜４のアルキレンとは、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、メチルトリメチレン等を挙げることができる。オキソで置換されている場合の炭素数３〜４のアルキレンとは、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−等を挙げることができる。ハロゲン原子で置換されている場合の炭素数３〜４のアルキレンとは、既述の炭素数３〜４のアルキレンにおける水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置換されたものである。
炭素数２〜３のアルキレンオキシとは、例えば、エチレンオキシ、トリメチレンオキシ、プロピレンオキシ等を挙げることができる。オキソで置換されている場合の炭素数２〜３のアルキレンオキシとは、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−等を挙げることができる。ハロゲン原子で置換されている場合の炭素数２〜３のアルキレンオキシとは、既述の炭素数２〜３のアルキレンオキシにおける水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置換されたものである。
炭素数１〜２のアルキレンジオキシとは、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を挙げることができる。オキソで置換されている場合の炭素数１〜２のアルキレンジオキシとは、例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−等を挙げることができる。ハロゲン原子で置換されている場合の炭素数１〜２のアルキレンジオキシとは、既述の炭素数１〜２のアルキレンジオキシにおける水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置換されたものである。例えば、−Ｏ−ＣＦ2−O−等を挙げることができる。【００２５】
上記一般式（Ｉ）におけるＲの好ましい例として水素原子を挙げることができる。
Ｘの好ましい例としては酸素原子を挙げることができる。
Ｙの好ましい例としては−ＣＨ２ＣＨ２−を挙げることができる。
Ｚの好ましい例としてはトリメチレン、メチルトリメチレン、プロペニレン又はプロピニレンを挙げることができ、トリメチレン、又は、式（Ｉ）中のＸ、Ａと、Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ａのように結合しているメチルトリメチレン、Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ａのように結合しているプロペニレン、若しくは、Ｘ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ａのように結合しているプロピニレンをより好ましい例として、トリメチレンをさらにより好ましい例としてあげることができる。
Ｒ１の好ましい例としては、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシアノを挙げることができ、トリフルオロメチル又はシアノをより好ましい例として挙げることができ、トリフルオロメチルをさらにより好ましい例として挙げることができる。
Ｒ２の好ましい例としては、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルを挙げることができ、より好ましい例としては、メチル、エチル、ヒドロキシメチルを挙げることができ、さらに好ましい例としてヒドロキシメチルを挙げることができる。
Ｒ３及びＲ４の好ましい例としては、それぞれ同一又は異なって、水素原子、メチル、エチルを挙げることができ、より好ましい例として水素原子を挙げることができる。【００２６】
Ａの好ましい例としては、置換されていても良い炭素数６〜１０のアリール又は置換されていても良い１〜２個の硫黄原子若しくは酸素原子を環の構成原子として含む環の構成原子数が５〜９のヘテロアリールを挙げることができる。また、別の観点からはＡの好ましい例として、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いベンゾチエニル、置換されていても良いベンゼンと縮合していても良いシクロヘキシル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いピペリジルを挙げることができ、置換されていても良いフェニルをより好ましい例として挙げることができる。Ａが置換基を有している場合における置換基の好ましい例としては、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、メタンスルフィニル、メタンスルホニル、メチルカルボニル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、フェニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、トリメチレン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、エチレンオキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシを挙げることができ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シクロプロピル、フェニル、トリメチレン、エチレンオキシ、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシをより好ましい例として挙げることができ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素原子、塩素原子をさらにより好ましい例として挙げることができる。
Ａの好ましい例をより具体的に挙げると、メチルフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、（トリフルオロメトキシ）フェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、フルオロ（トリフルオロメチル）フェニルを挙げることができる。【００２７】
本発明化合物の製薬上許容しうる酸付加塩としては、無機酸塩（例えば塩酸塩など）、又は、有機酸塩などが挙げられる。また、本発明化合物には上記一般式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容しうる酸付加塩の他にそれらの水和物及び溶媒和物も包含される。
本発明化合物が、光学異性体、シス−トランス異性体等の異性体を有する場合は、いずれか一方の異性体も混合物も上記一般式（Ｉ）の化合物等に包含される。【００２８】
本発明化合物の合成方法としては以下のような方法を例示することができる。
１）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子、Ｘが酸素原子、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−で表される化合物（Ｉ−１）は以下のスキーム（ＩＩ）により合成される。【００２９】
【化４】
2008153159.tif 000006
【００３０】
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡは一般式（Ｉ）における各記号と同義であり、Ｒａは水素原子又は保護基、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは保護基、Ｘａ、Ｘｂは脱離基、Ｘｃは脱離基又は水酸基を示し、ＰＢはリンを含む脱離基を示す。）【００３１】
式中のＲａは水素原子、或いはカルボキシル基の保護基であれば特に限定されない。例えばアルキル（具体的にはメチル、エチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）及びＲｂと同じ置換基等が挙げられる。式中のＲｂはフェノール性水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル（具体的にはメチル、エチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）等が挙げられる。Ｒｂとして本発明化合物（Ｉ−１）の部分構造である−Ｚ’−Ａ（Ｚ’は炭素数１〜５のアルキレンを示す。）を用いた場合には、Ｒｂを脱保護することなく本発明化合物（Ｉ−１）を得ることができる。式中のＲｃは水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、トリアルキルシリル（具体的にはトリメチルシリルなど）、ベンジル又はアセタール化合物を形成する置換基（具体的にはメトキシメチル、テトラヒドロピラニルなど）が挙げられる。Ｒ２が水酸基を有する場合、その水酸基は適当な保護基で保護されていても良く、その水酸基の保護基Ｒｅとしては具体的にはＲｃと同様のものが挙げられる。また、ＲｃとＲｅが結合し、環状のアセタールを形成することもできる（以下、本明細書におけるＲｅはここで説明したのと同義で用いられる。）。式中のＲｄで示される保護基はアミノ基を保護するものであれば特に限定されない。例えば、アシル（好ましくは炭素数２〜４程度のもの、具体的にはアセチルなど）、カルバメート（具体的にはｔ−ブチルオキシカルボニルやベンジルオキシカルボニルなど）等が挙げられる。またＸａで示される脱離基は、アルコキシドイオン（Ｒｂ−Ｏ−）による置換反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはフッ素原子など）、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。Ｘｂで示される脱離基は、中間体（ＩＩ−４）とリン化合物との反応時に脱離し、次のアルデヒド（ＩＩ−６）との反応時に反応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子など）、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。ＰＢで示されるリンを含む脱離基としては、トリアリールホスホニウム（具体的にはＰ（Ｃ６Ｈ５）３）やＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２（Ｒｆは炭素数１〜４のアルキルを示す。以下同じ。）が挙げられる。Ｘｃが脱離基を示す場合、その脱離基としてはフェノール性水酸基のアルキル化時に脱離し、反応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子など）等が挙げられる。【００３２】
第一工程は４位に脱離基Ｘａのついた安息香酸誘導体（ＩＩ−１）とアルコールＲｂ−ＯＨの縮合により４位に保護基Ｒｂを有する酸素官能基を導入し、中間体（ＩＩ−２）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜１００℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００３３】
第二工程は中間体（ＩＩ−２）のカルボキシル基を還元して、水酸基を有する中間体（ＩＩ−３）を得る反応である。還元に用いられる試薬としては、通常用いられているものであれば特に限定されないが、ナトリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、ジボラン等のホウ素化合物、均一系又は不均一系の触媒を用いた接触水素添加等が挙げられる。反応条件は、用いる還元試薬に適切な温度と時間が選ばれる。具体的なものとしては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中−３０℃〜還流で１０分〜１２時間程度行われるジボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムによる還元、エタノール等のアルコール系溶媒又はアルコール系溶媒とテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒の混合溶媒中、氷冷下〜還流で３０分〜２４時間程度行われる水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素カルシウムによる還元等が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００３４】
第三工程は中間体（ＩＩ−３）の水酸基を脱離基Ｘｂへと変換する反応である。試薬としては、アルコール性水酸基をＸｂに変換できる試薬であれば特に限定されない。Ｘｂがハロゲン原子の時に用いられる試薬としてはＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四塩化炭素やそれらとトリフェニルホスフィン、塩基等の反応補助剤の組み合わせ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸といった無機酸、三臭化リン、五臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、ヨウ素、臭素、塩素、ハロゲン化チオニル、α−ハロエナミン等が挙げられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜１３０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。なお、無機酸使用時には水溶液又はトルエン等の有機溶媒と水の二層系での反応も行える。Ｘｂがスルホニルオキシの時に用いられる試薬としては塩化メタンスルホニルや塩化トルエンスルホニル等の塩化スルホニルとトリエチルアミンやピリジン等の有機塩基の組み合わせが用いられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜５０℃で５分〜３時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００３５】
第四工程は脱離基Ｘｂを有する中間体（ＩＩ−４）とリン化合物を反応させてリンを含む脱離基ＰＢを有する中間体（ＩＩ−５）を得る反応である。ＰＢがトリアリールホスホニウムの場合、中間体（ＩＩ−５）は中間体（ＩＩ−４）とトリアリールホスフィンを反応させることによって得ることが出来る。反応条件としては、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、必要に応じて溶媒の留去、冷却、ジイソプロピルエーテルやヘキサン等の難溶性溶媒の添加を行った後、析出した固体を濾取することによって目的物を得ることができる。ＰＢがＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２の場合、中間体（ＩＩ−５）は中間体（ＩＩ−４）と亜リン酸トリエステルのＡｒｂｕｚｏｖ反応によって得ることが出来る。反応条件としては、溶媒を用いないかキシレン等の不活性溶媒中、５０℃〜１７０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、過剰の亜リン酸トリエステルの留去や蒸留を行うことによって目的物を得ることができる。また、ＰＢがＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２の場合、中間体（ＩＩ−５）はテトラアルキルアンモニウムや炭酸セシウム等の添加物存在下、中間体（ＩＩ−４）とホスホン酸ジエステルを反応させることによっても得ることが出来る。反応条件としては、テトラヒドロフランやキシレン等の不活性溶媒中又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、氷冷下〜５０℃で３０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００３６】
第五工程はリンを含んだ中間体（ＩＩ−５）と公知の方法（例えばテトラヘドロン  （Tetrahedron）  第５７巻（２００１年）６５３１−６５３８ページ、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー  （Journal of Organic Chemistry）第６９巻(２００４年)７７６５−７７６８ページ）によって合成されるアルデヒド（ＩＩ−６）を縮合し、続いて得られたオレフィン体を還元後、保護基Ｒｂを脱保護することによって、フェノール性中間体（ＩＩ−７）を得る反応である。ＰＢがトリアリールホスホニウムの場合、通常のＷｉｔｔｉｇ反応の条件が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。非プロトン性極性溶媒中、塩を含まない条件で反応を行うことでＺ体を優先的に得たり、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの改良法により、Ｅ体を優先的に得ることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。ＰＢがＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２の場合、通常のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の条件が用いられる。例えば、ベンゼン等の炭化水素溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の塩基を用い、−２０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。オレフィンはＥ体を優先的に得ることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続いて行う二重結合の還元に用いられる試薬としては、通常のオレフィンの還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一系触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、精製等を行い、目的物を得ることができる。引き続いて行う保護基Ｒｂの脱保護の条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｒｂがメチルであれば塩化メチレン溶媒中で三臭化ホウ素等のルイス酸を用いた方法、アセチル等のアシルであればアルコール系溶媒と水との混合溶媒中で水酸化ナトリウム等の無機塩基を用いた方法、メトキシメチルやテトラヒドロピラニル、ｔ−ブチル等のエーテル系の保護基であれば、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いた方法等が挙げられる。なお、Ｒｂにベンジル、置換ベンジル又はベンジルオキシメチル等の加水素分解、接触水素添加条件によって脱保護できる保護基を用いた場合には、Ｒｂの脱保護は、上述の二重結合の還元と同時に行うこともできる。また、Ｒｂとして本発明化合物（Ｉ−１）の部分構造である−Ｚ’−Ａを用いた場合には、Ｒｂの脱保護は必要なく、次の工程におけるフェノールのアルキル化も省略することができる。【０���３７】
第六工程は中間体（ＩＩ−７）のフェノール性水酸基を、該当する置換されていても良いケイ皮酸等の還元又はＡとＺを一般的に知られている合成法により縮合して得られる中間体（ＩＩ−８）Ｘｃ−Ｚ−Ａを用いてアルキル化し、続いてＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（ＲｅはＲ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但しＲｅは存在しないこともある）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−１）を得る反応である。中間体（ＩＩ−７）が有するフェノール性水酸基のアルキル化に用いられる試薬としては、Ｘｃが脱離基を示す場合、中間体（ＩＩ−８）と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。また、Ｘｃが水酸基を示す場合、中間体（ＩＩ−７）が有するフェノール性水酸基のアルキル化には、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物とアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル等のアゾジカルボン酸誘導体を用いた光延反応も用いることができる。この時の反応条件としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜５０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続いて行う脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成しＲｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００３８】
２）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子、Ｘが酸素原子、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−で表される化合物（Ｉ−１）はスキーム（ＩＩ）中に含まれる中間体（ＩＩ−２’、ＲａがＨの場合）又は一般式（ＩＩＩ−２）で表される化合物から以下のスキーム（ＩＩＩ）によって合成される中間体（ＩＩＩ−１）を用いても合成される。【００３９】
【化５】
2008153159.tif 000007
【００４０】
（式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）における記号と同義であり、Ｒｂは保護基を、Ｒｇ−ＯＨは加溶媒分解反応に用いられるアルコールを示す。）
式中のＲｂはスキーム（ＩＩ）と同義である。またＲｇとしてはメチル、エチル、ベンジル等が挙げられる。本スキーム中、化合物（ＩＩ−２’）からの合成に関しては、Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ反応の一般的な反応条件が用いられる。また、それによって得られたエステル基の還元には、スキーム（ＩＩ）の第二工程で用いられた試薬と条件が挙げられる。また本スキーム中、化合物（ＩＩＩ−２）からの合成に関しては、通常のＷｉｔｔｉｇ反応の条件が用いられる。その後の酸処理には水又はテトラヒドロフラン等の有機溶媒と水との混合溶媒中、塩酸等の無機酸が用いられる。その後の還元には、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、パラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加、あるいはこれらを順に連続して行うことが挙げられる。本スキームで得られたアルコール性の中間体（ＩＩＩ−１）は公知の方法（例えばジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）第４３巻（２０００年）２９４６−２９６１ページ）により、本発明化合物へ導くことができる。【００４１】
３）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子、Ｒ２がω−フルオロアルキルで表される化合物（Ｉ−３）は以下のスキーム（ＩＶ）によっても合成される。【００４２】
【化６】
2008153159.tif 000008
【００４３】
（式中、ｎは１〜４の整数を示し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１及びＡは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）【００４４】
第一工程は一般式（Ｉ）中のＲが水素原子、Ｒ２がω−ヒドロキシアルキルである化合物（Ｉ−２）を保護することによって、オキサゾリン体（ＩＶ−１）を合成するものである。本工程はアセトニトリルやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、試薬としてオルト酢酸エステルを用い、反応を行うことができる。また反応の促進を目的としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、又はｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００４５】
第二工程は化合物（ＩＶ−１）の水酸基をフッ素化することによって、フッ化物（ＩＶ−２）を合成するものである。フッ素化剤としては三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）や２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）等を挙げることができる。本工程は塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、若しくはヘキサン等の炭化水素溶媒中で反応を行うことができる。反応条件としては、−７８℃〜室温で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、本工程は化合物（ＩＶ−１）の水酸基を対応するスルホナート体に変換後、フッ化物イオンを作用させる方法によっても行うことができる。例えばｐ−トルエンスルホニルフルオリドとテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いる場合、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、室温〜８０℃で１時間〜２４時間程度反応させる。この反応にはモレキュラーシーブス等の脱水剤を加えることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００４６】
第三工程は化合物（ＩＶ−２）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−３）を調製するものである。本工程は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。具体的には塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸を用いて行うことができる。反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒若しくはそれらと水の混合溶媒中、室温〜１００℃で、３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により、精製等を行い、目的物を得ることができる。【００４７】
４）一般式（Ｉ）中のＲ、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子、Ｚが炭素数１〜５のアルキレン、炭素数２〜５のアルケニレン、Ｒ１がトリフルオロメチル又はシアノである化合物（Ｉ−４）は以下のスキーム（Ｖ）により合成される。【００４８】
【化７】
2008153159.tif 000009
【００４９】
（式中、Ｒ１’はトリフルオロメチル又はシアノ、Ｚ’’は炭素数１〜５のアルキレン又は炭素数２〜５のアルケニレン、Ｒｃ、Ｒｄは保護基、Ｘｄ、Ｘｅは脱離基を示し、Ｒ２、Ｘ、Ｙ及びＡは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＲｃ、Ｒｄは前述したものと同義である。Ｘｄで示される脱離基としては薗頭反応の際に触媒によって活性化され脱離できるものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（好ましくはヨウ素原子、臭素原子など）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が挙げられる。Ｘｅで示される脱離基は、アルコキシド又はチオールアニオンによる置換反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはフッ素原子など）、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。【００５０】
第一工程は脱離基Ｘｅを有する化合物（Ｖ−１）と化合物（Ｖ−２）の縮合により、中間体（Ｖ−３）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドといった極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜１００℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００５１】
第二工程は中間体（Ｖ−３）と中間体（ＩＩ−６）より公知の方法（例えばテトラヘドロン（Tetrahedron）  第５７巻（２００１年）６５３１−６５３８ページ、ケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブレティン（Chemical and Pharmaceutical Bulletin）第５３巻(２００５年)１００−１０２ページ）によって合成される中間体（Ｖ−４）を薗頭反応により縮合して、三重結合を含む中間体（Ｖ−５）を得る反応である。用いられる触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物が挙げられる。また反応を促進するために、トリエチルアミン等の有機塩基やアンモニア等の無機塩基、ヨウ化銅や臭化銅等の銅化合物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン化合物等の添加物を加えることもできる。反応条件としては、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリルやジメチルホルムアミド等の極性溶媒、又はベンゼン等の炭化水素溶媒中、氷冷化〜還流で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。
第三工程は中間体（Ｖ−５）の三重結合を還元して中間体（Ｖ−６）を得る反応である。Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−及びＺ’’が炭素数１〜５のアルキレンの時に用いられる試薬としては、通常の不飽和炭素結合の還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル、パラジウム炭素エチレンジアミン複合体等の不均一系触媒、又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。一方、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−又はＺ’’が炭素数２〜５のアルケニレンの時に用いられる反応としては、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、ニッケル−グラファイト−エチレンジアミン錯体、ジエン化合物とホスフィン化合物及びロジウムの各種錯体など活性を調節した触媒の存在下に行われる接触水素添加が挙げられる。また水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物による還元反応を用いることも可能である。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００５２】
第四工程は中間体（Ｖ−６）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−４）を得る反応である。Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅ（ＲｅはＲ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但しＲｅは存在しないこともある）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成し、Ｒｄがｔ−ブチルオキシカルボニル基である場合、触媒量の酸によって環状のアセタールを脱保護し、次により強い酸性条件を用いることによってＲｄの脱保護を行うことができる。このときのアセタールの脱保護に用いられる条件としては、メタノール等のアルコール性溶媒やアルコール性溶媒と他の有機溶媒の混合溶液中、触媒量の塩酸やトルエンスルホン酸を用い、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。一方アセタールの脱保護に続いて行われるＲｄの脱保護の条件としては、当量以上の塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等を用い、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００５３】
５）一般式（Ｉ）中のＲ、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子、Ｘが硫黄原子、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｚが炭素数１〜５のアルキレンで表される化合物（Ｉ−５）は以下のスキーム（ＶＩ）により合成される。【００５４】
【化８】
2008153159.tif 000010
【００５５】
（式中、Ｒａは水素原子又は保護基、Ｒｃ、Ｒｄは保護基、Ｘｂ、Ｘｆは脱離基、ｍは１〜５の整数、ＰＢはリンを含む脱離基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ａは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＲａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘｂ、ＰＢは前述したものと同義である。Ｘｆで示される脱離基は、アルキルチオイオンＡ（ＣＨ２）ｍＳ−による置換反応の際に脱離するものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはフッ素原子など）、トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。【００５６】
第一工程は４位に脱離基Ｘｆのついた安息香酸誘導体（ＶＩ−１）とチオール（ＶＩ−２）の縮合により４位にアルキルチオ基を導入し、中間体（ＶＩ−３）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドといった極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミンや１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、−３０〜８０℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００５７】
第二工程は中間体（ＶＩ−３）のカルボキシル基を還元して、水酸基を有する中間体（ＶＩ−４）を得る反応である。還元に用いられる試薬としては、通常用いられているものであれば特に限定されないが、ナトリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、ジボラン等のホウ素化合物、均一系又は不均一系の触媒を用いた接触水素添加等が挙げられる。反応条件は、用いる還元試薬に適切な温度と時間が選ばれる。具体的なものとしては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中−３０℃〜還流で１０分〜１２時間程度行われるジボラン、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムによる還元、エタノール等のアルコール系溶媒又はアルコール系溶媒とテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒の混合溶媒中、氷冷下〜還流で３０分〜２４時間程度行われる水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素カルシウムによる還元等が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００５８】
第三工程は中間体（ＶＩ−４）の水酸基を脱離基Ｘｂへと変換する反応である。試薬としては、アルコール性水酸基をＸｂに変換できる試薬であれば特に限定されない。Ｘｂがハロゲンの時に用いられる試薬としてはＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四塩化炭素やそれらとトリフェニルホスフィン、塩基等の反応補助剤の組み合わせ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸といった無機酸、三臭化リン、五臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、ヨウ素、臭素、塩素、ハロゲン化チオニル、α−ハロエナミン等が挙げられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜１３０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。なお、無機酸使用時には水溶液又はトルエン等の有機溶媒と水の二層系での反応も行える。Ｘｂがスルホニルオキシ基の時に用いられる試薬としては塩化メタンスルホニルや塩化トルエンスルホニル等の塩化スルホニルとトリエチルアミンやピリジン等の有機塩基の組み合わせが用いられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜５０℃で５分〜３時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００５９】
第四工程は脱離基Ｘｂを有する中間体（ＶＩ−５）とリン化合物を反応させてリンを含む脱離基ＰＢを有する中間体（ＶＩ−６）を得る反応である。ＰＢがトリアリールホスホニウムの場合、中間体（ＶＩ−６）は中間体（ＶＩ−５）とトリアリールホスフィンを反応させることによって得ることが出来る。反応条件としては、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、必要に応じて溶媒の留去、冷却、ジイソプロピルエーテルやヘキサン等の難溶性溶媒の添加を行った後、析出した固体を濾取することによって目的物を得ることができる。ＰＢがＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２の場合、中間体（ＶＩ−６）は中間体（ＶＩ−５）と亜リン酸トリエステルのＡｒｂｕｚｏｖ反応によって得ることが出来る。反応条件としては、溶媒を用いないかキシレン等の不活性溶媒中、５０℃〜１７０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、過剰の亜リン酸トリエステルの留去や蒸留を行うことによって目的物を得ることができる。また、ＰＢがＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２の場合、中間体（ＶＩ−６）はテトラアルキルアンモニウムや炭酸セシウム等の添加物存在下、中間体（ＶＩ−５）とホスホン酸ジエステルを反応させることによっても得ることが出来る。反応条件としては、テトラヒドロフランやキシレン等の不活性溶媒中又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、氷冷下〜５０℃で３０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００６０】
第五工程はリンを含んだ中間体（ＶＩ−６）と別途合成されるアルデヒド（ＩＩ−６）を縮合し、続いて得られたオレフィン体を還元することによって、中間体（ＶＩ−７）を得る反応である。ＰＢがトリアリールホスホニウムの場合、通常のＷｉｔｔｉｇ反応の条件が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。非プロトン性極性溶媒中、塩を含まない条件で反応を行うことでＺ体を優先的に得たり、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの改良法により、Ｅ体を優先的に得ることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。ＰＢがＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２の場合、通常のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の条件が用いられる。例えば、ベンゼン等の炭化水素溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の塩基を用い、−２０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。オレフィンはＥ体を優先的に得ることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続いて行う二重結合の還元に用いられる試薬としては、通常のオレフィンの還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル等の不均一系触媒又はロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００６１】
第六工程は中間体（ＶＩ−７）のＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（ＲｅはＲ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但しＲｅは存在しないこともある）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−５）を得る反応である。中間体（ＶＩ−７）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、すべての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成しＲｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００６２】
６）一般式（Ｉ）中のＲ、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子、Ｘが硫黄原子で表される化合物（Ｉ−６）は以下のスキーム（ＶＩＩ）により合成される。【００６３】
【化９】
2008153159.tif 000011
【００６４】
（式中、Ｒｃ、Ｒｄは保護基を、Ｘｇは水酸基の活性化基を示し、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２びＡは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＲｃ、Ｒｄは前述したものと同義である。Ｘｇで示される水酸基の活性化基としては、トリフルオロメタンスルホニルやトルエンスルホニル等のスルホニルが挙げられる。【００６５】
第一工程は中間体（ＩＩ−７）のフェノール性水酸基に活性化基を導入した中間体（ＶＩＩ−１）を得る反応である。本工程は塩化メチレンやクロロホルムといったハロゲン系溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。本反応に用いられる試薬としてはトリフルオロメタンスルホン酸無水物や１−（トリフルオロメタンスルホニル）イミダゾール、塩化トルエンスルホニルといった活性化されたスルホン酸誘導体が用いられる。またスルホン酸と縮合剤とを合わせて使うことによっても本反応を行うことができる。塩基としては、トリエチルアミンやピリジン、ルチジン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、−５０〜５０℃程度で５分〜３時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００６６】
第二工程は中間体（ＶＩＩ−１）とＡとＺを一般的に知られている合成法で縮合しチオール基を導入して得られるチオール（ＶＩＩ−２）Ａ−Ｚ−ＳＨの縮合によって中間体（ＶＩＩ−３）を得る反応である。本工程はジオキサン等のエーテル系溶媒やトルエン等の炭化水素溶媒中、パラジウム触媒の存在下、行うことができる。パラジウム触媒としては酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。また本反応には反応補助剤として、ホスフィン化合物や塩基を加えることができる。ホスフィン化合物としてはトリフェニルホスフィンや４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等が挙げられる。一方、塩基としては炭酸セシウム等の無機塩基やＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００６７】
第三工程は中間体（ＶＩＩ−３）のＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（ＲｅはＲ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但しＲｅは存在しないこともある）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−６）を得る反応である。中間体（ＶＩＩ−３）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、すべての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃがメトキシメチル等の酸によって脱保護可能な保護基でありＲｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。この場合の酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００６８】
７）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｚが炭素数１〜５のアルキレン、Ｒ１がハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキルで表される化合物（Ｉ−７）は以下のスキーム（ＶＩＩＩ）によっても合成される。【００６９】
【化１０】
2008153159.tif 000012
【００７０】
（式中、Ｒ１’’はハロゲン原子で置換された炭素数１〜４のアルキル、Ｘｅは脱離基を、Ｒｈは保護基又は−（ＣＨ２）ｍ−Ａを、ｍは１〜５の整数を示し、Ｘ、Ｒ２及びＡは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＸｅは前述したものと同義である。式中のＲｈが保護基のとき、Ｒｈはフェノール基を保護するもの又はチオール基を保護するものであれば特に限定されない。Ｒｈの例として、Ｘが酸素原子のときにはアルキル（メチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）、アセタールを形成する保護基（メトキシメチルやエトキシエチルなど）等が挙げられる。また、Ｘが硫黄原子のときには、アルキル（メチルなど）、アラルキル（ベンジルなど）等が挙げられる。【００７１】
第一工程は４位に脱離基Ｘｅのついたアセトフェノン（ＶＩＩＩ−１）とアルコール又はチオール（ＶＩＩＩ−２）との縮合により中間体（ＶＩＩＩ−３）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウムや水酸化カリウム等の無機塩基、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜１００℃程度で１０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００７２】
第二工程は中間体（ＶＩＩＩ−３）のアセチル基を臭素化して臭化フェナシル体（ＶＩＩＩ−４）を得る反応である。本工程はクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール等のアルコール系溶媒又は酢酸等の溶媒中、行うことができる。臭素化の試薬としては、臭素、ピリジニウムトリブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド等が挙げられる。また本反応には必要に応じて、ピリジンやトリエチルアミン等の塩基を加えることができる。反応条件としては、氷冷下〜６０℃程度で３０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００７３】
第三工程は、中間体（ＶＩＩＩ−４）とアセタミドマロン酸ジエチルを縮合させ中間体（ＶＩＩＩ−５）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド等を挙げることができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃程度で１０分〜５時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００７４】
第四工程は中間体（ＶＩＩＩ−５）のカルボニル基をメチレンへと還元し、中間体（ＶＩＩＩ−６）を得る反応である。還元剤としては、トリアルキルシランとトリフルオロ酢酸や四塩化チタン等のルイス酸の組み合わせ等を用いることができ、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒中又は無溶媒で行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜還流で１〜４８時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００７５】
得られた中間体は公知の方法（例えばジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）  第４３巻（２０００年）２９４６−２９６１ページ）により、本発明化合物（Ｉ−７）へ導くことができる。【００７６】
８）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ３及びＲ４のどちらか一方又はＲ３及びＲ４の両方が炭素数１〜４のアルキルで表される化合物（Ｉ−８）は以下のスキーム（ＩＸ）によって合成される。【００７７】
【化１１】
2008153159.tif 000013
【００７８】
（式中、Ｒ３’及びＲ４’はどちらか一方又は両方が炭素数１〜４のアルキルを示し、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）【００７９】
本工程は、本発明化合物のうち１級アミノ基を有する化合物（ＩＸ−１）のアミノ基をアルキル化することによって、本発明化合物（１−８）を合成するものである。この合成には、還元的アミノ化反応やハロゲン化アルキルと塩基を用いたアミンのアルキル化反応を用いることができる。還元的アミノ化反応を用いる場合、Ｒ３又はＲ４の炭素数と同じ炭素数を有するアルデヒドと化合物（ＩＸ−１）をメタノール等のアルコール系溶媒やジクロロエタン等のハロゲン系溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて反応させることにより、目的物を得ることが出来る。還元には、水素とラネーニッケルや酸化白金等の触媒を用いて行うこともできる。またこの反応は、シッフ塩基の生成と還元反応を逐次行うこともできる。この還元的アミノ化反応には、反応促進剤として酢酸等の酸を加えることが出来る。反応条件としては、氷冷下〜５０℃程度で３０分〜１０時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。Ｒ３及びＲ４がメチルの時には、ギ酸とホルムアルデヒド、又はホルムアルデヒドと水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤を用いたＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃｌａｒｋｅのメチル化反応を用いることもできる。【００８０】
９）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲ、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−で表される化合物（Ｉ−９）は以下のスキーム（Ｘ）によって合成される。【００８１】
【化１２】
2008153159.tif 000014
【００８２】
（式中、Ｒｃ及びＲｄは保護基、Ｒｉは保護基又は−Ｚ−Ａ、Ｘｂ及びＸｅは脱離基、Ｘｈは脱離基又は水酸基、ＰＢはリンを含む脱離基を示し、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＲｃ、Ｒｄ、Ｘｂ、Ｘｅ、ＰＢは前述したものと同義である。Ｘｈが脱離基を示す場合、その脱離基としてはフェノール性水酸基やチオール基のアルキル化時に脱離し、反応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン原子（具体的にはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子など）等が挙げられる。式中のＲｉが保護基を示す場合、Ｒｉはフェノール基又はチオール基を保護するものであれば特に限定されない。Ｒｉの例として、Ｘが酸素原子のときにはアルキル（メチルなど）、アラルキル（４−メトキシベンジルなど）、アセタールを形成する保護基（メトキシメチルやエトキシエチルなど）等が挙げられる。また、Ｘが硫黄原子のときには、アルキル（メチルなど）、アラルキル（４−メトキシベンジルなど）、チオアセタールを形成する保護基（メトキシメチルやフェニルチオメチル、アセタミドメチルなど）等が挙げられる。【００８３】
第一工程は４位に脱離基Ｘｅのついた安息香酸（Ｘ−１）とアルコール又はチオール（Ｘ−２）の縮合により中間体（Ｘ−３）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜８０℃程度で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００８４】
第二工程は中間体（Ｘ−３）のカルボキシル基を還元して、水酸基を有する中間体（Ｘ−４）を得る反応である。還元に用いられる試薬としては、通常用いられているものであれば特に限定されないが、ナトリウム等のアルカリ金属やアルカリ土類金属、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムや水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物、ジボラン等のホウ素化合物、均一系又は不均一系の触媒を用いた接触水素添加等が挙げられる。反応条件は、用いる還元試薬に適切な温度と時間が選ばれる。具体的なものとしては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中−３０℃〜還流で１０分〜１２時間程度行われるジボラン、水素化アルミニウムリチウムによる還元、トルエン等の不活性溶媒中、氷冷下〜５０℃で３０分〜２４時間程度行われる水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムによる還元等が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００８５】
第三工程は中間体（Ｘ−４）の水酸基を脱離基Ｘｂへと変換する反応である。試薬としては、アルコール性水酸基をＸｂに変換できる試薬であれば特に限定されない。Ｘｂがハロゲン原子の時に用いられる試薬としてはＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、四塩化炭素やそれらとトリフェニルホスフィン、塩基等の反応補助剤の組み合わせ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸といった無機酸、三臭化リン、五臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、ヨウ素、臭素、塩素、ハロゲン化チオニル、α−ハロエナミン等が挙げられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜１３０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。なお、無機酸使用時には水溶液又はトルエン等の有機溶媒と水の二層系での反応も行える。Ｘｂがスルホニルオキシの時に用いられる試薬としては塩化メタンスルホニルや塩化トルエンスルホニル等の塩化スルホニルとトリエチルアミンやピリジン等の有機塩基の組み合わせが用いられる。反応条件としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒などの有機溶媒中、−３０℃〜５０℃で５分〜３時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００８６】
第四工程は脱離基Ｘｂを有する中間体（Ｘ−５）とリン化合物を反応させてリンを含む脱離基ＰＢを有する中間体（Ｘ−６）を得る反応である。ＰＢがトリアリールホスホニウムの場合、中間体（Ｘ−６）はテトラアルキルアンモニウムや炭酸セシウム等の添加物存在下、中間体（Ｘ−５）とトリアリールホスフィンを反応させることによって得ることが出来る。反応条件としては、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、必要に応じて溶媒の留去、冷却、ジイソプロピルエーテルやヘキサン等の難溶性溶媒の添加を行った後、析出した固体を濾取することによって目的物を得ることができる。ＰＢがＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２の場合、中間体（Ｘ−６）は中間体（Ｘ−５）と亜リン酸トリエステルのＡｒｂｕｚｏｖ反応によって得ることが出来る。反応条件としては、溶媒を用いないかキシレン等の不活性溶媒中、５０℃〜１７０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、過剰の亜リン酸トリエステルの留去や蒸留を行うことによって目的物を得ることができる。また、ＰＢがＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２の場合、中間体（Ｘ−６）は中間体（Ｘ−５）とホスホン酸ジエステルの反応によっても得ることが出来る。反応条件としては、テトラヒドロフランやキシレン等の不活性溶媒中又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒中、氷冷下〜５０℃で３０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００８７】
第五工程はリンを含んだ中間体（Ｘ−６）と別途合成したアルデヒド（ＩＩ−６）を縮合し、得られたオレフィン体の保護基Ｒｉを脱保護することによって、フェノール性中間体又はチオール性中間体（Ｘ−７）を得る反応である。ＰＢがトリアリールホスホニウムの場合、通常のＷｉｔｔｉｇ反応の条件が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド等の塩基を用い、−３０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。非プロトン性極性溶媒中、塩を含まない条件で反応を行うことでＺ体を優先的に得たり、Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒの改良法により、Ｅ体を優先的に得ることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。ＰＢがＰ（Ｏ）（ＯＲｆ）２の場合、通常のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の条件が用いられる。例えば、ベンゼン等の炭化水素溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、水素化ナトリウムやカリウムｔ−ブトキシド、リチウムヘキサメチルジシラザン等の塩基を用い、−２０℃〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。オレフィンはＥ体を優先的に得ることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。引き続いて行う保護基Ｒｉの脱保護に用いられる条件としては、アルケニレンが傷まない条件であれば特に限定されないが、例えばＲｉが４−メトキシベンジルの場合、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等による酸化反応を、Ｒｉがトリアルキルシリル等のシリルの場合、塩酸等の無機酸やテトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素化合物による脱保護を挙げることができる。また、Ｒｉとして本発明化合物（Ｉ−９）の部分構造である−Ｚ−Ａを用いた場合には、Ｒｉを脱保護する必要はなく、次の工程におけるフェノール又はチオールのアルキル化も省略することができる。【００８８】
第六工程は中間体（Ｘ−７）のフェノール性水酸基又はチオール基をアルキル化し、続いてＲｃ、Ｒｄ及びＲｅ（ＲｅはＲ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但しＲｅは存在しないこともある）を脱保護することによって、本発明化合物（Ｉ−９）を得る反応である。中間体（Ｘ−７）が有するフェノール性水酸基又はチオールのアルキル化に用いられる試薬としては、Ｘｈが脱離基を示す場合、中間体（Ｘ−８）と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。また、Ｘｈが水酸基を示し、中間体（Ｘ−７）がフェノール性水酸基を有する場合のアルキル化には、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物とアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル等のアゾジカルボン酸誘導体を用いた光延反応も用いることができる。この時の反応条件としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜５０℃で１０分〜６時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続いて行う脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成しＲｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、酸によって同時に脱保護できる。このときの酸としては、塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等が挙げられる。また反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水、又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００８９】
１０）一般式（Ｉ）中のＲ、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子、Ｒ１がジフルオロメチルで表される化合物（Ｉ−１０）は以下のスキーム（ＸＩ）によっても合成される。【００９０】
【化１３】
2008153159.tif 000015
【００９１】
（式中、Ｒｃ及びＲｄは保護基、Ｒｈは保護基又は−（ＣＨ２）ｍ−Ａ、ｍは１〜５の整数を、Ｘｄ及びＸｅは脱離基を示し、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ａは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＲｃ、Ｒｄ、Ｒｈ、Ｘｄ、Ｘｅの具体的な例は前述と同義である。【００９２】
第一工程は脱離基Ｘｅのついた原料（ＸＩ−１）とアルコール又はチオール（ＶＩＩＩ−２）の縮合により中間体（ＸＩ−２）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜８０℃程度で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、化合物（ＸＩ−１）の脱離基Ｘｅがフェノール性水酸基又はチオールのものを原料として使用することも可能であり、その場合、この第一工程は、フェノール性水酸基又はチオールのアルキル化となる。このアルキル化に用いられる試薬としては、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。また、フェノール性水酸基のアルキル化には、光延反応も用いることができる。【００９３】
第二工程は中間体（ＸＩ−２）のホルミル基をフッ素化してジフルオロメチルを有する中間体（ＸＩ−３）を得る反応である。本工程は塩化メチレン等のハロゲン系溶媒中、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）や二フッ化キセノン等のフッ素化剤を用いて行うことができる。またこのフッ素化反応は、単独のフッ素化剤を用いるかわりに、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素化物イオン存在下、Ｎ−ヨードスクシンイミド等の酸化剤を作用させて行うこともできる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃程度で１〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００９４】
第三工程は中間体（ＸＩ−３）と中間体（Ｖ−４）を薗頭反応により縮合して、三重結合を含む中間体（ＸＩ−４）を得る反応である。用いられる触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物が挙げられる。また反応を促進するために、トリエチルアミン等の有機塩基やアンモニア等の無機塩基、ヨウ化銅や臭化銅等の銅化合物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン化合物等の添加物を加えることもできる。反応条件としては、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリルやジメチルホルムアミド等の極性溶媒、又はベンゼン等の炭化水素溶媒中、氷冷化〜還流で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００９５】
第四工程は中間体（ＸＩ−４）の三重結合を還元して中間体（ＸＩ−５）を得る反応である。Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−の時に用いられる試薬としては、通常の不飽和炭素結合の還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル、パラジウム炭素エチレンジアミン複合体等の不均一系触媒ロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。一方、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−の時に用いられる反応としては、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、ニッケル−グラファイト−エチレンジアミン錯体、ジエン化合物とホスフィン化合物及びロジウムの各種錯体など活性を調節した触媒の存在下に行われる接触水素添加が挙げられる。また水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物による還元反応を用いることも可能である。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【００９６】
第五工程は中間体（ＸＩ−５）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−１０）を得る反応である。Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅ（ＲｅはＲ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但しＲｅは存在しないこともある）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成し、Ｒｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、触媒量の酸によって環状のアセタールを脱保護し、次により強い酸性条件を用いることによってＲｄの脱保護を行うことができる。このときのアセタールの脱保護に用いられる条件としては、メタノール等のアルコール性溶媒やアルコール性溶媒と他の有機溶媒の混合溶液中、触媒量の塩酸やトルエンスルホン酸を用い、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。一方、アセタールの脱保護に続いて行われるＲｄの脱保護の条件としては、当量以上の塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等を用い、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。Ｒｈが保護基を示す場合、保護基Ｒｃ及びＲｄの脱保護に先立ち、Ｒｈの脱保護とそれによって得られるフェノール性水酸基又はチオール基のアルキル化を行うことができる。Ｒｈの脱保護に用いられる条件としては、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されないが、例えばＲｈがベンジルの場合、パラジウム炭素やラネーニッケル等の均一系触媒を用いた加水素分解反応を、４−メトキシベンジルの場合、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）等による酸化反応を、トリアルキルシリル等のシリル基の場合、塩酸等の無機酸やテトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素化合物による脱保護を挙げることができる。得られた化合物が有するフェノール性水酸基又はチオール基のアルキル化に用いられる試薬としては、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。また、フェノール性水酸基のアルキル化には、光延反応も用いることができる。【００９７】
１１）一般式（Ｉ）中のＲ、Ｒ３、Ｒ４がともに水素原子、Ｒ１がフルオロメチルで表される化合物（Ｉ−１１）は以下のスキーム（ＸＩＩ）によっても合成される。【００９８】
【化１４】
2008153159.tif 000016
【００９９】
（式中、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｊは保護基、Ｘｃ及びＸｅは脱離基、ｍは１〜５の整数を示し、Ｘ、Ｙ、及びＡは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＲｃ、Ｒｄ、Ｘｃ、Ｘｅの具体的な例は前述と同じである。式中のＲｊで示される保護基としては水酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばトリアルキルシリル（具体的にはｔ−ブチルジメチルシリルなど）が挙げられる。【０１００】
第一工程は脱離基Ｘｅのついた原料（ＸＩＩ−１）とアルコール又はチオール（ＸＩＩ−２）の縮合により中間体（ＸＩＩ−３）を得る反応である。本工程はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド等の極性溶媒や、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、塩基の存在下、行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、カリウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜８０℃程度で３０分〜２４時間程度が例示される。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、化合物（ＸＩＩ−１）の脱離基Ｘｅがフェノール性水酸基又はチオールのものを原料として使用することも可能であり、その場合、この第一工程は、フェノール性水酸基又はチオールのアルキル化となる。このアルキル化に用いられる試薬としては、ハロゲン化アルキル等のアルキル化剤と炭酸カリウムや水素化ナトリウム等の無機塩基の組み合わせが挙げられる。反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷下〜８０℃で１０分〜１２時間程度が挙げられる。また、フェノール性水酸基のアルキル化には、光延反応も用いることができる。【０１０１】
第二工程は中間体（ＸＩＩ−３）のホルミル基を還元してヒドロキシメチルとした後、保護基Ｒｊを導入する反応である。ホルミル基の還元に用いられる試薬としては、通常用いられているものであれば特に限定されないが、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物、水素化アルミニウムリチウムや水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物、均一系又は不均一系の触媒を用いた接触水素添加等が挙げられる。反応条件は、用いる還元試薬に適切な温度と時間が選ばれる。具体的なものとしては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中−３０℃〜室温で１０分〜３時間程度行われる水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウムによる還元、エタノール等のアルコール系溶媒又はアルコール系溶媒とテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒の混合溶媒中、氷冷下〜室温で１０分〜３時間程度行われる水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素カルシウムによる還元等が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。保護基Ｒｊの導入には通常の保護基の導入反応が用いられる。Ｒｊにトリアルキルシリル基を用いる場合、試薬としてはｔ−ブチルジメチルクロロシラン等のシリル化剤が用いられ、反応促進剤としてイミダゾールやトリエチルアミン等の塩基を加えることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【０１０２】
第三工程は中間体（ＸＩＩ−４）と中間体（Ｖ−４）を薗頭反応により縮合して、三重結合を含む中間体（ＸＩＩ−５）を得る反応である。用いられる触媒としてはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合物が挙げられる。また反応を促進するために、トリエチルアミン等の有機塩基やアンモニア等の無機塩基、ヨウ化銅や臭化銅等の銅化合物、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル等のホスフィン化合物等の添加物を加えることもできる。反応条件としては、テトラヒドロフランやジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリルやジメチルホルムアミド等の極性溶媒、又はベンゼン等の炭化水素溶媒中、氷冷化〜還流で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【０１０３】
第四工程は中間体（ＸＩＩ−５）の三重結合を還元して中間体（ＸＩＩ−６）を得る反応である。Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−の時に用いられる試薬としては、通常の不飽和炭素結合の還元に用いられる試薬であれば限定されないが、例えばパラジウム炭素やラネーニッケル、パラジウム炭素エチレンジアミン複合体等の不均一系触媒ロジウム錯体（クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）など）等の均一系触媒を用いた接触水素添加が挙げられる。反応条件としては、エタノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はトルエン等の炭化水素溶媒中、１〜２０気圧の水素圧の下、氷冷下〜還流で３０分〜１週間が挙げられる。なお、反応速度や化合物の安定性等に応じて、反応液に酢酸等の酸又はトリエチルアミン等の塩基を加えることもできる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。一方、Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−の時に用いられる反応としては、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、ニッケル−グラファイト−エチレンジアミン錯体、ジエンとホスフィンとロジウムの各種錯体など活性を調節した触媒の存在下に行われる接触水素添加が挙げられる。また水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物による還元反応を用いることも可能である。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【０１０４】
第五工程は化合物（ＸＩＩ−６）のＲｊを脱保護し、得られた化合物の水酸基をフッ素化することによって、フッ化物体（ＸＩＩ−７）を合成するものである。保護基Ｒｊの脱保護は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。Ｒｊがトリアルキルシリルの場合に用いられる試薬としては、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素化合物を用いることができる。この反応の条件としては、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、氷冷化〜還流で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。続いて行われるフッ素化に使われる試薬としては三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）や２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）等を挙げることができる。本工程は塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、又はヘキサン等の炭化水素溶媒中で反応を行うことができる。反応条件としては、−７８℃〜室温で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また本工程は、水酸基を対応するスルホナート体に変換後、フッ化物イオンを作用させる方法によっても行うことができる。例えばｐ−トルエンスルホニルフルオリドとテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）を用いる場合、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、室温〜８０℃で１時間〜２４時間程度反応させる。この反応にはモレキュラーシーブス等の脱水剤を加えることができる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。なお、Ｒｊがトリアルキルシリルの場合、Ｒｊの脱保護を行うことなくフッ素化を行うことも可能である。【０１０５】
第六工程は中間体（ＸＩＩ−７）を脱保護することによって本発明化合物（Ｉ−１１）を得る反応である。Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅ（ＲｅはＲ２が水酸基を有する場合における水酸基の保護基、但しＲｅは存在しないこともある）の脱保護には、通常の保護基の脱保護に用いられるものであれば特に限定されず、全ての保護基を一度に又は段階的に脱保護することができる。例えばＲｃとＲｅが結合し環状のアセタールを形成し、Ｒｄがｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、触媒量の酸によって環状のアセタールを脱保護し、次により強い酸性条件を用いることによってＲｄの脱保護を行うことができる。このときのアセタールの脱保護に用いられる条件としては、メタノール等のアルコール性溶媒やアルコール性溶媒と他の有機溶媒の混合溶液中、触媒量の塩酸やトルエンスルホン酸を用い、氷冷下〜８０℃で３０分〜１２時間程度が挙げられる。一方、アセタールの脱保護に続いて行われるＲｄの脱保護の条件としては、当量以上の塩酸等の無機酸やトリフルオロ酢酸等を用い、エタノール等のアルコール性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、水又はそれらの混合溶媒中、氷冷下〜室温で１０分〜５時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、反応溶液にジイソプロピルエーテル等の溶解性の低い溶媒を加え析出する目的物をろ取することもできる。【０１０６】
１２）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲがＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｒ３及びＲ４がともに水素原子で表される化合物（Ｉ−１２）は以下のスキーム（ＸＩＩＩ）により合成される。【０１０７】
【化１５】
2008153159.tif 000017
【０１０８】
（式中、Ｒｄ、Ｒｋは保護基を示し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
式中のＲｄは前述したものと同義である。化合物（ＸＩＩＩ−２）のＲ２に水酸基が含まれる場合、その水酸基は保護基Ｒｅ（Ｒｅは前述と同義）で保護されていても良い。またＲ２が保護されたヒドロキシメチルやヒドロキシエチルの場合、その保護基ＲｅがＲｄ又はＲｄが結合している窒素原子と結合し下記のような環状化合物（ＸＩＩＩ−２’、ＸＩＩＩ−２’’）【０１０９】
【化１６】
2008153159.tif 000018
【０１１０】
（式中、ｐは１又は２、その他の各記号はスキーム（ＸＩＩＩ）と同義である。）
を形成することによって、当該アミノ基及び水酸基を保護することもできる。式中のＲｋで示される保護基としてはリン酸基を保護するものであれば特に限定されない。例えばアルキル（好ましくは炭素数１〜６程度のもの、具体的にはｔ−ブチルなど）、ベンジル、フェニル等が挙げられる。【０１１１】
第一工程は本発明化合物のうちＲが水素原子の化合物（ＸＩＩＩ−１）のアミノ基を保護することによって、アミノ基保護体（ＸＩＩＩ−２）を合成するものである。本工程は通常のアミノ基保護反応を用いて行うことができる。具体的には、保護基Ｒｄとしてアシル、アルキルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル等を用いる場合、本工程はメタノール等のアルコール中、又は水と酢酸エチルやクロロホルム等の有機溶媒の二層系又は混合液中で行うことができる。用いられる試薬としては塩化アセチルや塩化ベンジルオキシカルボニル等の酸塩化物、無水酢酸やジ−ｔ−ブチルジカルボナート等の酸無水物が挙げられる。本反応には反応促進剤として、トリエチルアミン等の有機塩基又は重曹等の無機塩基を加えることができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で３０分〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、一般式（ＸＩＩＩ−２’）に示すようなオキサゾリンとしてアミノ基とＲ２に含まれる水酸基を同時に保護する場合、本工程はアセトニトリルやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、若しくはトルエン等の炭化水素溶媒中、試薬としてオルト酢酸エステルを用い、反応を行うことができる。また反応の促進を目的としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、若しくはｐ−トルエンスルホン酸等の酸を加えることができる。反応条件としては、室温〜還流で３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【０１１２】
第二工程はアミノ基保護体（ＸＩＩＩ−２）とリン酸化試薬（例えば、リン酸クロリド、ホスホルアミダイトと酸化剤、ピロリン酸テトラベンジルエステルなど）を反応させて、リン酸化体（ＸＩＩＩ−３）を合成するものである。リン酸化試薬としてピロリン酸テトラベンジルエステルを用いる場合、本工程は非水条件下、好ましくはトルエン、ジクロロメタン、それらの混合溶媒などの有機溶媒中で、添加剤（例えば、酸化銀、ヨウ化テトラｎ−ヘキシルアンモニウムなど）を用いて行うことができる。反応条件としては、氷冷下〜５０℃で５〜２４時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また、本反応は通常のリン酸化試薬（リン酸クロリドと塩基、ホスホルアミダイトと酸化剤など）を公知の方法に準じて反応させ、合成することもできる。例えばホスホルアミダイトと酸化剤を用いる場合、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル等の極性溶媒又はそれらの混合溶媒中、ジ−ｔ−ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト等のホスホルアミダイトを用い、氷冷下〜５０℃で１０分〜５時間程度反応させる。この反応には１Ｈ−テトラゾール等の反応促進剤を加えることができる。このリン酸化に続くリンの酸化反応には、ｍ−クロロ過安息香酸やｔ−ブチルヒドロペルオキシド等の有機過酸化物や過酸化水素等の無機過酸化物を用いることができる。反応は氷冷下〜５０℃で３分〜１時間程度行う。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。【０１１３】
第三工程はリン酸化体（ＸＩＩＩ−３）から本発明化合物（Ｉ−１２）を調製するものである。本工程は通常の脱保護反応を用いて行うことができる。具体的には加水素化分解、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸、臭化トリメチルシリル等のルイス酸を用いて行うことができる。本反応に加水素分解を用いる場合、本工程はメタノール等のアルコール性溶媒中で、パラジウム炭素等の触媒を用い、水素雰囲気下に行うことが例示される。反応条件としては、室温〜６０℃で、１〜２４時間程度が挙げられる。反応液は通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。また本反応に酸を用いた場合の反応条件としては、エタノール等のアルコール性溶媒又はそれらと水の混合溶媒中、室温〜１００℃で、３０分〜１２時間程度が挙げられる。反応後は、通常の方法により精製等を行い、目的物を得ることができる。なお、Ｒ３、Ｒ４のどちらか一方が水素原子、他方が炭素数１〜４のアルキルの場合も同様の方法により合成することができる。【０１１４】
１３）本発明化合物のうち、一般式（Ｉ）中のＲがＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、Ｒ３及びＲ４がともに炭素数１〜４のアルキルで表される化合物は原料として（ＸＩＩＩ−１）の代わりに、【０１１５】
【化１７】
2008153159.tif 000019
【０１１６】
（式中、Ｒ３’’及びＲ４’’はともに炭素数１〜４のアルキルを示し、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＡは一般式（Ｉ）における各記号と同義である。）
を用い、スキーム（ＸＩＩＩ）の第一工程を省略し、同様の方法により合成することができる。【０１１７】
１４）本発明化合物が不斉中心を有する場合、特定の光学活性体であることが好ましいが、光学活性体はそれに対応するラセミ体のキラルカラムを用いたＨＰＬＣ又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）による光学分割により合成することができる。光学分割を行う時期については特に制限はなく、望みとする不斉中心を有する化合物を得ることができる。光学分割を行う具体的な時期の例として、一般式（Ｉ）中のＲが水素原子の場合、発明化合物そのものの光学分割を挙げることができる。また、中間体で光学分割を行う場合、例えばスキーム（ＩＩ）中のフェノール性中間体（ＩＩ−７）等の段階での光学分割を挙げることができる。光学分取条件としては、ＨＰＬＣの場合は、ヘキサンとエタノール等のアルコールにトリエチルアミン等の塩基を添加した移動相等を用いて分割することができ、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の場合は、二酸化炭素とエタノール等のアルコールにジエチルアミン等の塩基を添加した移動相等を用いて分割することができる。【０１１８】
本発明化合物は、必要に応じて適当な溶媒（水、アルコール、エーテルなど）中、酸と処理することにより、酸付加塩とすることができる。また、得られた本発明化合物を水、含水溶媒又はその他の溶媒（例えばアルコール等）と処理することにより、水和物又は溶媒和物とすることができる。【０１１９】
本発明化合物は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ネフローゼ症候群、乾癬、Ｉ型糖尿病等）の治療又は予防；ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物の器官又は組織の移植（例えば、心臓、腎臓、肝臓、肺、骨髄、角膜、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、脂肪髄、十二指腸、皮膚、膵島細胞等の移植、異種移植を含む）に対する抵抗又は急性拒絶反応若しくは慢性拒絶反応の予防又は抑制；骨髄移植による移植片対宿主（ＧｖＨ）病；アレルギー性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、喘息等）の治療又は予防に有用である。
本発明化合物の投与対象は、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル、ネズミ等の哺乳動物等が挙げられる。【０１２０】
また、本発明において、「予防」とは病気や疾患や症状を発症していない個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。また、「治療」とは既に病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。従って、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止や発作防止や再発防止のために投与する行為は「治療」の一態様である。【０１２１】
本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（経口剤、注射剤など）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。【０１２２】
本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法あるいは局所投与（経皮的投与、経眼的投与、経肺・気管支的投与、経鼻的投与又は経直腸的投与など）などを含むものである。【０１２３】
担体と組み合わせることのできる本発明化合物の含有量は、治療される個体と特定投与形態とに応じて変えることができる。ただし、特定患者の特定用量は、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄率及び治療中の特定疾患の程度を含む種々の因子に応じて決定される。【０１２４】
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら、あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、心拍数に与える影響がなく安全に使用することができ、その１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、経皮的、経眼的、経肺・気管支的、経鼻的又は直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．０１〜１５０ｍｇ／人／日投与される。
【実施例】
【０１２５】
本発明をより詳細に説明するために、以下に実施例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。【０１２６】
参考例１
（５−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（１−１）（５−ヒドロキシメチル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（参考例化合物１−１）【０１２７】
【化１８】
2008153159.tif 000020
【０１２８】
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩（２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、２,２−ジメトキシプロパン（７.８ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２９ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。その混合溶液に、トリエチルアミン（９.５ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（４.１７ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって目的物（３.１１ｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４６（１２Ｈ、ｓ）、３．７３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．３２（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１−２）（５−ホルミル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（参考例化合物１−２）【０１２９】
【化１９】
2008153159.tif 000021
【０１３０】
参考例化合物１−１（２.９６ｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１１ｍｌ）、三酸化硫黄ピリジン錯体（５.４ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し目的物（２.４ｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（１５Ｈ、ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．６４（１Ｈ、ｓ）。【０１３１】
参考例２
｛５−[２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
（２−１）４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸ベンジルエステルの合成（参考例化合物２−１）【０１３２】
【化２０】
2008153159.tif 000022
【０１３３】
４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（１００ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下炭酸カリウム（１９９ｇ）と臭化ベンジル（８４．０ｇ）を加え、氷冷下２０分さらに室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１４４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．３８（２Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．３５−７．４６（５Ｈ、ｍ）、８．２７（１Ｈ、ｍ）、８．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．８Ｈｚ）。
（２−２）４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸ベンジルエステルの合成（参考例化合物２−２）【０１３４】
【化２１】
2008153159.tif 000023
【０１３５】
ベンジルアルコール（５２．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下水素化ナトリウム（６０％、２０．２ｇ）を加え、氷冷下５０分攪拌した。参考例化合物２−１（１４４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）溶液を加え、氷冷下２時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１９８ｇ、水素化ナトリウムに含まれていた鉱物油との混合物）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．２６（２Ｈ、ｓ）、５．３５（２Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３１−７．４５（１０Ｈ、ｍ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（２−３）４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの合成（参考例化合物２−３）【０１３６】
【化２２】
2008153159.tif 000024
【０１３７】
参考例化合物２−２（１９８ｇ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）に溶解させ、水素化ホウ素リチウム（１５．７ｇ）を加え、３時間加熱還流した。一旦冷却してから水素化ホウ素リチウム（４．０ｇ）を加え、さらに３時間加熱還流した。反応液を氷冷し、水（５００ｍｌ）を加え反応を停止させた。反応混合物を水に加え、濃塩酸にて中和した。この混合物を酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた混合物から、真空ポンプを用いた減圧下１３５℃で加熱することによって、不純物である鉱物油とベンジルアルコールを除いた。得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体を濾取することによって、目的物（９９．２ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（２−４）４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルクロリドの合成（参考例化合物２−４）【０１３８】
【化２３】
2008153159.tif 000025
【０１３９】
参考例化合物２−３（９９．２ｇ）を塩化メチレン（９００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１０２ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（４９．３ｇ）を加え、氷冷下で４０分、さらに室温で１時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。エーテル（５００ｍｌ）を加え、最初に析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜４：１）にて精製し、目的物（９９．５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５６（２Ｈ、ｓ）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３１−７．３４（１Ｈ、ｍ）、７．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（２−５）（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリドの合成（参考例化合物２−５）【０１４０】
【化２４】
2008153159.tif 000026
【０１４１】
参考例化合物２−４で得た化合物（９９．０ｇ）をトルエン（４５０ｍｌ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（９０．７ｇ）を加え、８時間還流した。冷却後反応液中の粉末をろ取し、エーテルで洗浄することによって目的化合物（１３２ｇ）を白色粉末として得た。母液を濃縮後、トルエン（２００ｍｌ）を加え、上記操作を繰り返すことによって目的化合物（３１．０ｇ）を得た。さらに母液を同様に処理することによって目的化合物（１２．３ｇ）を得た。合計した収量は１７６ｇであった。 
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、５．２３（２Ｈ、ｓ）、７．０２−７．０４（１Ｈ、ｍ）、７．２６−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．６５−７．７０（６Ｈ、ｍ）、７．７２−７．７８（６Ｈ、ｍ）、７．９０−７．９４（３Ｈ、ｍ）。
（２−６）｛５−[２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル]−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（参考例化合物２−６）【０１４２】
【化２５】
2008153159.tif 000027
【０１４３】
参考例化合物２−５（７０.３ｇ）をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解させ、カリウムｔ-ブトキシド（１３．０ｇ）を加え、１時間攪拌した。その混合溶液に参考例化合物１−２（１５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を氷冷下滴下した後、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、｛５−[２−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル]−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを淡黄色油状物として３１.０ｇ得た。なお、得られた化合物の幾何異性体比は（Ｅ：Ｚ＝１：６）であった。この淡黄色油状物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（３．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間撹拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し目的物（２２.３ｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９１−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．５２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。【０１４４】
実施例１
２−アミノ−２−｛２−［３―シアノ−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１−１）５−ブロモ−２−（３−フェニルプロポキシ）ベンゾニトリルの合成（化合物１−１）【０１４５】
【化２６】
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【０１４６】
３−フェニルプロパノール（２．１７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍｌ）に溶解し、室温下水素化ナトリウム（６０％、０．６３８ｇ）を加えた。１時間攪拌した後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．６０ｇ）を加え、さらに４０−５０℃で３時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物（２．３０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１９−７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
（１−２）（５−｛２−［３−シアノ−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１−２）【０１４７】
【化２７】
2008153159.tif 000029
【０１４８】
化合物１−１（０．７２０ｇ）、公知の方法（例えばテトラヘドロン  （Tetrahedron）第５７巻(２００１年)６５３１−６５３８ページ）により合成した（５−エチニル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．６３４ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０５０ｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．００９ｇ）、炭酸セシウム（０．８５５ｇ）をアセトニトリル（８．７ｍｌ）中７０℃で７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（５−｛２−［３−シアノ−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチニル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを淡褐色固体として得た。この固体を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、０．０４４ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮することによって目的物（０．４０８ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９２−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．４９−２．５３（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１７−７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３１（３Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（１−３）２−アミノ−２−｛２−［３―シアノ−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１−３）【０１４９】
【化２８】
2008153159.tif 000030
【０１５０】
化合物１−２（０．４０８ｇ）をエタノール（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０２８ｇ）を加え、室温にて４時間半攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物１−２のアセタールを脱保護した化合物を、油状物として得た。得られた油状物に塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出物を濾取、乾燥し目的物（０．１０４ｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５５［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７８ （２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６１（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１５−７．２２（４Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｓ）、７．８５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０１５１】
実施例２
２−アミノ−２−｛２−［３―シアノ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２−１）５−ブロモ−２−（４−フェニルブトキシ）ベンゾニトリルの合成（化合物２−１）【０１５２】
【化２９】
2008153159.tif 000031
【０１５３】
４−フェニルブタノール（０．８３４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％、０．６３８ｇ）を加えた。３０分攪拌した後、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（０．６４０ｇ）を加え、さらに４０−５０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物（１．０４ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８１−１．８９（４Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６． ８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．１６−７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．２６−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
（２−２）（５−｛２−［３−シアノ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２−２）【０１５４】
【化３０】
2008153159.tif 000032
【０１５５】
化合物２−１（０．５４４ｇ）、（５−エチニル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．４５９ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．３６ｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．００７ｇ）、炭酸セシウム（０．５３８ｇ）をアセトニトリル（８．３ｍｌ）中７０−８０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して（５−｛２−［３−シアノ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］エチニル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを、黄色油状物として得た。この油状物を酢酸エチル（６ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、０．０８０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間半攪拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮することによって目的物（０．５１９ｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．８４−１．８６（４Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．４８−２．５３（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１５−７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２９（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（２−３）２−アミノ−２−｛２−［３−シアノ−４−（４−フェニルブトキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物２−３）【０１５６】
【化３１】
2008153159.tif 000033
【０１５７】
化合物２−２（０．５１９ｇ）をエタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０３５ｇ）を加え、室温にて３時間半、さらに５０−６０℃で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物２−２のアセタールを脱保護した化合物を、油状物として得た。得られた油状物に塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ）を加え、室温で８時間攪拌した。析出物を濾取、乾燥し目的物（０．１６４ｇ）を黒褐色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．７８（６Ｈ、ｍ）、２．５４−２．５９（２Ｈ、ｍ）、２．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．１０−４．１４（２Ｈ、ｍ）、５．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１５−７．２２（４Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０１５８】
実施例３
２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３−１）４´−メトキシ−３´−トリフルオロメチルアセトフェノンの合成（化合物３−１）【０１５９】
【化３２】
2008153159.tif 000034
【０１６０】
４´−フルオロ−３´−トリフルオロメチルアセトフェノン（２５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、氷冷下ナトリウムメトキシド（７．２１ｇ）を加え、氷冷下で２時間さらに室温で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって目的物（２４．３ｇ）を茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５９（３Ｈ、ｓ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
（３−２）４´−メトキシ−３´−トリフルオロメチルフェナシルブロミドの合成（化合物３−２）【０１６１】
【化３３】
2008153159.tif 000035
【０１６２】
化合物３−１（２４．３ｇ）の酢酸（１２０ｍｌ）溶液に、ピリジニウムトリブロミド（９０％、３９．６ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水にて順次洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって目的物（３４．２ｇ）を茶色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０１（３Ｈ、ｓ）、４．３９（２Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．７Ｈｚ）、８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（３−３）２−アセタミド−２−［２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−オキソエチル］マロン酸ジエチルエステルの合成（化合物３−３）【０１６３】
【化３４】
2008153159.tif 000036
【０１６４】
２−アセタミドマロン酸ジエチル（２０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（６０％、４．０７ｇ）を２回に分けて加え、３０分攪拌した。この溶液に、化合物３−２（３３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって目的物（３１．８ｇ）を茶色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．９７（３Ｈ、ｓ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、４．２２（２Ｈ、ｓ）、４．２７（４Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝２．４、７．１Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．７Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（３−４）２−アセタミド−２−［２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］マロン酸ジエチルエステルの合成（化合物３−４）【０１６５】
【化３５】
2008153159.tif 000037
【０１６６】
化合物３−３（３１．５ｇ）のトリフルオロ酢酸（２３０ｍｌ）溶液に、トリエチルシラン（１１６ｍｌ）を加え、７０℃で１３時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物と原料の混合物を黄色の油状物として得た。この油状物のトリフルオロ酢酸（２３０ｍｌ）溶液に、トリエチルシラン（１１６ｍｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮後水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え析出した固体を濾取、乾燥し、目的物（７．９１ｇ）を白色粉末として得た。母液を減圧で濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（４．２９ｇ）を得た。あわせた収量は１２．２ｇであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．４４−２．４８（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、４．１５−４．２７（４Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（３−５）Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］アセタミドの合成（化合物３−５）【０１６７】
【化３６】
2008153159.tif 000038
【０１６８】
化合物３−４（１２．２ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の溶液に、塩化カルシウム（６．４６ｇ）を加え溶解させた。この混合液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（４．４０ｇ）を２回に分けて加え、氷冷下で３時間、さらに室温で２０時間攪拌した。反応液に氷冷下１Ｍ塩酸（３００ｍｌ）を加え、減圧で濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（９．８８ｇ）を白色の泡として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９２−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．６０−２．６４（２Ｈ、ｍ）、３．５７（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６４（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、５．９４（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（３−６）［３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３−６）【０１６９】
【化３７】
2008153159.tif 000039
【０１７０】
化合物３−５（９．７０ｇ）の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液に、−７０℃で三臭化ホウ素の１Ｍ塩化メチレン溶液（１１６ｍｌ）を滴下した。攪拌しながら１時間かけて０℃まで昇温し、さらに氷冷下で２時間攪拌した。反応液に氷冷下メタノール（２００ｍｌ）を徐々に加え、減圧で濃縮した。得られた残渣のエタノール（５０ｍｌ）溶液に濃塩酸（５０ｍｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧で濃縮して得られた残渣とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．６ｍｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、氷冷下ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（６．９４ｇ）を加え、氷冷下で２時間、さらに室温で４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加え、減圧で濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって目的物（２．１５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（９Ｈ、ｓ）、１．８４−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、１１．４Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１１．４Ｈｚ）、５．０４（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．５８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（３−７）４−ブロモブチルシクロヘキサンの合成（化合物３−７）【０１７１】
【化３８】
2008153159.tif 000040
【０１７２】
４−シクロヘキシル−１−ブタノール（５．００ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（９．１５ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（６．２１ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で３時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（６．３０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８０−０．９６（２Ｈ、ｍ）、１．１０−１．３５（６Ｈ、ｍ）、１．３８−１．４９（２Ｈ、ｍ）、１．６０−１．７７（５Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９２（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
（３−８）｛３−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３−８）【０１７３】
【化３９】
2008153159.tif 000041
【０１７４】
化合物３−６（３６０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（２６２ｍｇ）、化合物３−７（２５０ｍｇ）を加え、８０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（５２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８１−０．９４（２Ｈ、ｍ）、１．１０−１．５０（６Ｈ、ｍ）、１．４０−１．５０（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．６１−１．８２（７Ｈ、ｍ）、１．８３−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．２４（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６２−３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９０（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（３−９）２−アミノ−２−｛２−［４−（４−シクロヘキシルブトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３−９）【０１７５】
【化４０】
2008153159.tif 000042
【０１７６】
化合物３−８（５２０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、５ｍｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８８−０．９９（２Ｈ、ｍ）、１．１５−１．３１（６Ｈ、ｍ）、１．４６−１．５５（２Ｈ、ｍ）、１．６０−１．８１（７Ｈ、ｍ）、１．９０−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．６９（４Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３９−７．４５（２Ｈ、ｍ）。【０１７７】
実施例４
２−アミノ−２−｛２−［４−（４−フェニルブトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（４−１）｛１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−［４−（４−フェニルブトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物４−１）【０１７８】
【化４１】
2008153159.tif 000043
【０１７９】
化合物３−６（３５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（２５５ｍｇ）、４−フェニルブチルブロミド（２３５ｍｇ）を加え、８０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（４９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．８１−１．９０（６Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．２４（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６３−３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．８４−３．９０（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１５−７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．２４−７．３１（３Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（４−２）２−アミノ−２−｛２−［４−（４−フェニルブトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物４−２）【０１８０】
【化４２】
2008153159.tif 000044
【０１８１】
化合物４−１（４９０ｍｇ）を塩化メチレン（７ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、５ｍｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（３７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．７９−１．８４（４Ｈ、ｍ）、１．９０−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７２（４Ｈ、ｍ）、３．６９（４Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２−７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２９（２Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）。【０１８２】
実施例５
２−アミノ−２−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５−１）｛１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物５−１）【０１８３】
【化４３】
2008153159.tif 000045
【０１８４】
化合物３−６（３８０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（２７７ｍｇ）、５−フェニルペンチルブロミド（２８１ｍｇ）を加え、８０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（５６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４５−１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．６０−１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．９１（４Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６８（４Ｈ、ｍ）、３．２５（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６３−３．６８（２Ｈ、ｍ）、３．８４−３．９０（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１５−７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．２４−７．３１（３Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（５−２）２−アミノ−２−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物５−２）【０１８５】
【化４４】
2008153159.tif 000046
【０１８６】
化合物５−１（５６０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、５ｍｌ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．６０（２Ｈ、ｍ）、１．６４−１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．７８−１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７１（４Ｈ、ｍ）、３．６８（４Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１２−７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。【０１８７】
実施例６
２−アミノ−２−｛２−［４−（３−ベンジルオキシベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（６−１）３−ベンジルオキシベンジルブロミドの合成（化合物６−１）【０１８８】
【化４５】
2008153159.tif 000047
【０１８９】
３−ベンジルオキシベンジルアルコール（５．００ｇ）を塩化メチレン（７０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（６．５２ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（４．４３ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で４時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、目的物（５．７５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４６（２Ｈ、ｓ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、６．８９−６．９３（１Ｈ、ｍ）、６．９８−７．０３（２Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３２−７．３８（５Ｈ、ｍ）。
（６−２）（５−｛２−［４−（３−ベンジルオキシベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物６−２）【０１９０】
【化４６】
2008153159.tif 000048
【０１９１】
参考例化合物２−６（５１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）および化合物６−１（３９６ｍｇ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９２−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、７．２４−７．４８（８Ｈ、ｍ）。
（６−３）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−ベンジルオキシベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物６−３）【０１９２】
【化４７】
2008153159.tif 000049
【０１９３】
化合物６−２（８１０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（６２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．８８−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．６７（４Ｈ、ｓ）、５．０８（２Ｈ、ｓ）、５．１８（２Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５−７．４４（７Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、１．９Ｈｚ）。【０１９４】
実施例７
２−アミノ−２−｛２−［４−（３−フェノキシベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（７−１）（２,２−ジメチル−５−｛２−［４−（３−フェノキシベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物７−１）【０１９５】
【化４８】
2008153159.tif 000050
【０１９６】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、３−フェノキシベンジルクロリド（０.２７１ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．１１（２Ｈ、ｓ）、６．８９−７．１８（８Ｈ、ｓ）、７．２４−７．４０（４Ｈ、ｍ）。
（７−２）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−フェノキシベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物７−２）【０１９７】
【化４９】
2008153159.tif 000051
【０１９８】
化合物７−１（８５０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（６０３ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８９−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．６８（４Ｈ、ｓ）、５．１８（２Ｈ、ｓ）、６．９０−６．９９（３Ｈ、ｍ）、７．０６−７．２０（４Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３８（３Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。【０１９９】
実施例８
２−アミノ−２−｛２−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（８−１）（２,２−ジメチル−５−｛２−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物８−１）【０２００】
【化５０】
2008153159.tif 000052
【０２０１】
参考例化合物２−６（５４０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（５３３ｍｇ）、３−フェニルプロピルブロミド（０.２３５ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１８−７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．２４−７．３１（３Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（８−２）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物８−２）【０２０２】
【化５１】
2008153159.tif 000053
【０２０３】
化合物８−１（７４０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９０−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．６８（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．６８（４Ｈ、ｓ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２−７．２８（５Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。【０２０４】
実施例９
２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（９−１）３−ブロモプロピルシクロヘキサンの合成（化合物９−１）【０２０５】
【化５２】
2008153159.tif 000054
【０２０６】
３−シクロヘキシル−１−プロパノール（５．００ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１０．２ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（６．９０ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で１時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（７．１７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８１−０．９６（２Ｈ、ｍ）、１．１０−１．４５（６Ｈ、ｍ）、１．６０−１．７８（５Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９２（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
（９−２）（５−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロピル）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物９−２）【０２０７】
【化５３】
2008153159.tif 000055
【０２０８】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物９−１（２９３ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８１−０．９５（２Ｈ、ｍ）、１．１０−１．３９（７Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．６１−１．８４（６Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（９−３）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物９−３）【０２０９】
【化５４】
2008153159.tif 000056
【０２１０】
化合物９−２（７６０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５２５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８８−０．９８（２Ｈ、ｍ）、１．１５−１．３３（４Ｈ、ｍ）、１．３４−１．４１（２Ｈ、ｍ）、１．６１−１．８３（７Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．６８（４Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．７Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。【０２１１】
実施例１０
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１０−１）１−（３−ブロモプロピル）−４−メトキシベンゼンの合成（化合物１０−１）【０２１２】
【化５５】
2008153159.tif 000057
【０２１３】
３−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノール（５．００ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（８．８６ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（５．９４ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で５時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１〜３：１）にて精製し、目的物（９９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１４（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（１０−２）［５−（２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１０−２）【０２１４】
【化５６】
2008153159.tif 000058
【０２１５】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物１０−１（３２７ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７３０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８１−６．８５（３Ｈ、ｍ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２４−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（１０−３）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１０−３）【０２１６】
【化５７】
2008153159.tif 000059
【０２１７】
化合物１０−２（７３０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５５０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５０（４Ｈ、ｂｒｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．３４（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６８（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０２１８】
実施例１１
２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１１−１）３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物１１−１）【０２１９】
【化５８】
2008153159.tif 000060
【０２２０】
４−トリフルオロメチルけい皮酸（１０．０ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１０時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、無色粉末を１０．５ｇ得た。その無色粉末をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、５９．５ｍｌ）を滴下した後、氷冷下３０分、さらに室温で１６時間攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物（９．５３ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８７−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（１１−２）１−（３−ブロモプロピル）−４−トリフルオロメチルベンゼンの合成（化合物１１−２）【０２２１】
【化５９】
2008153159.tif 000061
【０２２２】
化合物１１−１（９．５３ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１３．３ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（８．９７ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で３時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（１０．１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１８（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（１１−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１１−３）【０２２３】
【化６０】
2008153159.tif 000062
【０２２４】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物１１−２（３８２ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５−７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
（１１−４）２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１１−４）【０２２５】
【化６１】
2008153159.tif 000063
【０２２６】
化合物１１−３（８００ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５９２ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７８（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０２２７】
実施例１２
２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１２−１）３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物１２−１）【０２２８】
【化６２】
2008153159.tif 000064
【０２２９】
３−トリフルオロメチルけい皮酸（１０．０ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１１時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、白色粉末を１０．４ｇ得た。その白色粉末をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、６０．２ｍｌ）を滴下した後、氷冷下３０分、さらに室温で１６時間攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物（９．００ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８７−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．３８−７．４８（４Ｈ、ｍ）。
（１２−２）１−（３−ブロモプロピル）−３−トリフルオロメチルベンゼンの合成（化合物１２−２）【０２３０】
【化６３】
2008153159.tif 000065
【０２３１】
化合物１２−１（９．００ｇ）を塩化メチレン（８０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１２．８ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（８．６３ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で３時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（８．５９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１７−２．２３（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．３８−７．４９（４Ｈ、ｍ）。
（１２−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１２−３）【０２３２】
【化６４】
2008153159.tif 000066
【０２３３】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物１２−２（３８２ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８１０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３５−７．４０（３Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｂｒｓ）。
（１２−４）２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１２−４）【０２３４】
【化６５】
2008153159.tif 000067
【０２３５】
化合物１２−３（８１０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（６００ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７１−１．７６（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４９（４Ｈ、ｂｒｓ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．２９（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．５０−７．５８（４Ｈ、ｍ）。【０２３６】
実施例１３
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１３−１）３−（４−メチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物１３−１）【０２３７】
【化６６】
2008153159.tif 000068
【０２３８】
水素化リチウムアルミニウム（５８５ｍｇ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の懸濁溶液に、氷冷下で、４−メチルけい皮酸（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下で１時間半攪拌した。反応溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり滴下し、反応を停止させた後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、無色油状物を１．０５ｇ得た。その無色油状物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、目的物（６９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８４−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．０９（４Ｈ、ｓ）。
（１３−２）１−（３−ブロモプロピル）−４−メチルベンゼンの合成（化合物１３−２）【０２３９】
【化６７】
2008153159.tif 000069
【０２４０】
化合物１３−１（６９０ｍｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１．３３ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（８９９ｍｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で３時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（８３０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０７−７．１１（４Ｈ、ｍ）。
（１３−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（４−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１３−３）【０２４１】
【化６８】
2008153159.tif 000070
【０２４２】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物１３−２（３０５ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．５１−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（４Ｈ、ｂｒｓ）、７．２３−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（１３−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１３−４）【０２４３】
【化６９】
2008153159.tif 000071
【０２４４】
化合物１３−３（７９０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．２５（３Ｈ、ｓ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．３５（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．０８（４Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７１（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０２４５】
実施例１４
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１４−１）３−（２−メチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物１４−１）【０２４６】
【化７０】
2008153159.tif 000072
【０２４７】
水素化リチウムアルミニウム（１．７４ｇ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の懸濁溶液に、氷冷下で、２−メチルけい皮酸（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下で４時間半攪拌した。反応溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり滴下し、反応を停止させた後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、黄色油状物を３．１７ｇ得た。その黄色油状物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、目的物（３．１０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８４−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０８−７．２０（４Ｈ、ｍ）。
（１４−２）１−（３−ブロモプロピル）−２−メチルベンゼンの合成（化合物１４−２）【０２４８】
【化７１】
2008153159.tif 000073
【０２４９】
化合物１４−１（３．１０ｇ）を塩化メチレン（７０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（５．２８ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（３．５８ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で１２時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．６７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１１−７．１７（４Ｈ、ｍ）。
（１４−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（２−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１４−３）【０２５０】
【化７２】
2008153159.tif 000074
【０２５１】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物１４−２（３０５ｍｇ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９４−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９−７．１６（４Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（１４−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１４−４）【０２５２】
【化７３】
2008153159.tif 000075
【０２５３】
化合物１４−３（７５０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６７−１．７３（２Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．４５（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．３０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、６．９９−７．０８（４Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．７４（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０２５４】
実施例１５
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１５−１）３−（３−メチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物１５−１）【０２５５】
【化７４】
2008153159.tif 000076
【０２５６】
水素化リチウムアルミニウム（１．７５ｇ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の懸濁溶液に、氷冷下で、３−メチルけい皮酸（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下で一時間、さらに室温で１５時間半攪拌した。反応溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり滴下し、反応を停止させた後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、黄色油状物を２．９７ｇ得た。その黄色油状物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、目的物（１．８８ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８５−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．９９−７．０２（３Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
（１５−２）１−（３−ブロモプロピル）−３−メチルベンゼンの合成（化合物１５−２）【０２５７】
【化７５】
2008153159.tif 000077
【０２５８】
化合物１５−１（１．８８ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．６４ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．４６ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で１２時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）にて精製し、目的物（２．２５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９８−７．０３（３Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
（１５−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１５−３）【０２５９】
【化７６】
2008153159.tif 000078
【０２６０】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物１５−２（３０５ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７２０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．５１−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９８−７．０１（３Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２３−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
（１５−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１５−４）【０２６１】
【化７７】
2008153159.tif 000079
【０２６２】
化合物１５−３（７２０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３４（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９６−７．０１（３Ｈ、ｍ）、７．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．６９（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０２６３】
実施例１６
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１６−１）３−（３−メトキシフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物１６−１）【０２６４】
【化７８】
2008153159.tif 000080
【０２６５】
水素化リチウムアルミニウム（１．６０ｇ）とテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の懸濁溶液に、氷冷下で、３−メトキシけい皮酸（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下で一時間、さらに室温で１５時間半攪拌した。反応溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり滴下し、反応を停止させた後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、黄色油状物を２．７５ｇ得た。その黄色油状物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（８００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜１：４）にて精製し、目的物（２．００ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８６−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．７２−６．７５（２Ｈ、ｍ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（１６−２）１−（３−ブロモプロピル）−３−メトキシベンゼンの合成（化合物１６−２）【０２６６】
【化７９】
2008153159.tif 000081
【０２６７】
化合物１６−１（２．００ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．５８ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．４０ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．０７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．７４−６．７０（３Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２３（１Ｈ、ｍ）。
（１６−３）［５−（２−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１６−３）【０２６８】
【化８０】
2008153159.tif 000082
【０２６９】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物１６−２（３２８ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８００ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７２−６．８４（４Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（１６−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１６−４）【０２７０】
【化８１】
2008153159.tif 000083
【０２７１】
化合物１６−３（８００ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．７３−６．７８（３Ｈ、ｍ）、７．１４−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６９（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０２７２】
実施例１７
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１７−１）３−（２−メトキシフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物１７−１）【０２７３】
【化８２】
2008153159.tif 000084
【０２７４】
水素化リチウムアルミニウム（１．６０ｇ）とテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の懸濁溶液に、氷冷下で、２−メトキシけい皮酸（３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下で一時間、さらに室温で１５時間半攪拌した。反応溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり滴下し、反応を停止させた後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、無色油状物を２．９５ｇ得た。その無色油状物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（７００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）にて精製し、目的物（２．００ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８１−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、６．８５−６．９２（２Ｈ、ｍ）、７．１３−７．２１（２Ｈ、ｍ）。
（１７−２）１−（３−ブロモプロピル）−２−メトキシベンゼンの合成（化合物１７−２）【０２７５】
【化８３】
2008153159.tif 000085
【０２７６】
化合物１７−１（２．００ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．５８ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．４０ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．２４ｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、６．８３−６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．１３−７．２２（２Ｈ、ｍ）。
（１７−３）［５−（２−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１７−３）【０２７７】
【化８４】
2008153159.tif 000086
【０２７８】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物１７−２（３２８ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７８０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０６−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８３−６．８８（３Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
（１７−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１７−４）【０２７９】
【化８５】
2008153159.tif 000087
【０２８０】
化合物１７−３（７８０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９４−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３６（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１３−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７７（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０２８１】
実施例１８
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１８−１）３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物１８−１）【０２８２】
【化８６】
2008153159.tif 000088
【０２８３】
水素化リチウムアルミニウム（１．３７ｇ）とテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の懸濁溶液に、氷冷下で、３，４−ジメトキシけい皮酸（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下で１時間、さらに室温で１５時間半攪拌した。反応溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり滴下し、反応を停止させた後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、無色油状物を２．９６ｇ得た。その無色油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）にて精製し、目的物（２．００ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１−１．２５（１Ｈ、ｍ）、１．８４−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、６．７３−６．７５（２Ｈ、ｍ）、６．７８−６．８１（１Ｈ、ｍ）。
（１８−２）１−（３−ブロモプロピル）−３，４−ジメトキシベンゼンの合成（化合物１８−２）【０２８４】
【化８７】
2008153159.tif 000089
【０２８５】
化合物１８−１（２．００ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（２．９７ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．９９ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）にて精製し、目的物（２．１７ｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、６．７２−６．７５（２Ｈ、ｍ）、６．７９−６．８１（１Ｈ、ｍ）。
（１８−３）［５−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１８−３）【０２８６】
【化８８】
2008153159.tif 000090
【０２８７】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物１８−２（３７１ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１．００ｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．８４−３．９０（５Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７１−６．７５（２Ｈ、ｍ）、６．７７−６．８４（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（１８−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１８−４）【０２８８】
【化８９】
2008153159.tif 000091
【０２８９】
化合物１８−３（１．００ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５８０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．７６（３Ｈ、ｂｒｓ）。 【０２９０】
実施例１９
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１９−１）３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物１９−１）【０２９１】
【化９０】
2008153159.tif 000092
【０２９２】
水素化リチウムアルミニウム（２．２８ｇ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の懸濁溶液に、氷冷下で、２，４−ジメトキシけい皮酸（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下で１時間、さらに室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり滴下し、反応を停止させた後、溶液を濾過し、濾液を濃縮し、黄色油状物を４．３０ｇ得た。その黄色油状物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）にて精製し、目的物（２．６８ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．７７−１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、６．４２−６．４７（２Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（１９−２）１−（３−ブロモプロピル）−２，４−ジメトキシベンゼンの合成（化合物１９−２）【０２９３】
【化９１】
2008153159.tif 000093
【０２９４】
化合物１９−１（２．６８ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．９９ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．６９ｇ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）にて精製し、目的物（２．７１ｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０７−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．７９（６Ｈ、ｓ）、６．４０−６．４５（２Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（１９−３）［５−（２−｛４−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１９−３）【０２９５】
【化９２】
2008153159.tif 000094
【０２９６】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物１９−２（３７１ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（９３０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．８７−３．９０（２Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２４−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（１９−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１９−４）【０２９７】
【化９３】
2008153159.tif 000095
【０２９８】
化合物１９−３（９３０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末をＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（４６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７９−１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．９６−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７２（４Ｈ、ｍ）、３．５７（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ）、６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．７５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０２９９】
実施例２０
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２０−１）３−（４−フルオロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物２０−１）【０３００】
【化９４】
2008153159.tif 000096
【０３０１】
４−フルオロけい皮酸（１０．０ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（２．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、無色粉末を１０．２ｇ得た。その無色粉末をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、７２．２ｍｌ）を滴下した後、氷冷下３０分、さらに室温で２時間攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（９．３９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．２５（１Ｈ、ｍ）、１．８３−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．９４−６．９９（２Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１７（２Ｈ、ｍ）。
（２０−２）１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロベンゼンの合成（化合物２０−２）【０３０２】
【化９５】
2008153159.tif 000097
【０３０３】
化合物２０−１（９．３９ｇ）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下三臭化リン（８．５８ｍｌ）を加え、氷冷下で３時間半攪拌した。反応液にゆっくりと水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（４．９３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。 
（２０−３）［５−（２−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２０−３）【０３０４】
【化９６】
2008153159.tif 000098
【０３０５】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物２０−２（３１０ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７２０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９３−６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．１２−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（２０−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物２０−４）【０３０６】
【化９７】
2008153159.tif 000099
【０３０７】
化合物２０−３（７２０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５２３ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．０７−７．１７（３Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７Ｈｚ），７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８０（３Ｈ、ｂｒｓ）。 【０３０８】
実施例２１
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２１−１）３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物２１−１）【０３０９】
【化９８】
2008153159.tif 000100
【０３１０】
３，４−メチレンジオキシけい皮酸（１０．０ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（２．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、無色粉末を９．８８ｇ得た。その無色粉末をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、６１．１ｍｌ）を滴下した後、氷冷下３０分、さらに室温で１２時間攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物（９．７２ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１−１．２６（１Ｈ、ｍ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．９２（２Ｈ、ｓ）、６．６３−６．６６（１Ｈ、ｍ）、６．６９−６．７４（２Ｈ、ｍ）。
（２１−２）１−（３−ブロモプロピル）−３，４−メチレンジオキシベンゼンの合成（化合物２１−２）【０３１１】
【化９９】
2008153159.tif 000101
【０３１２】
化合物２１−１（９．７２ｇ）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下三臭化リン（５．２７ｍｌ）を加え、氷冷下で６時間半攪拌した。反応液にゆっくりと水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（５．０５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０８−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．９２（２Ｈ、ｓ）、６．６３−６．６９（２Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
（２１−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２１−３）【０３１３】
【化１００】
2008153159.tif 000102
【０３１４】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物２１−２（３８８ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．９１（２Ｈ、ｓ）、６．６２−６．７３（３Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（２１−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物２１−４）【０３１５】
【化１０１】
2008153159.tif 000103
【０３１６】
化合物２１−３（８６０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．５４−２．５９（２Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４７（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、５．９１（２Ｈ、ｓ）、６．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ）、６．７３−６．７７（２Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７−７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．７０（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０３１７】
実施例２２
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２２−１）３−（２−フルオロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物２２−１）【０３１８】
【化１０２】
2008153159.tif 000104
【０３１９】
２−フルオロけい皮酸（１０．０ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（５．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、白色粉末を１０．３ｇ得た。その白色粉末をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、７８．３ｍｌ）を滴下した後、氷冷下３０分、さらに室温で１時間半攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８．６８ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．５８（１Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９８−７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１４−７．２０（２Ｈ、ｍ）。
（２２−２）１−（３−ブロモプロピル）−２−フルオロベンゼンの合成（化合物２２−２）【０３２０】
【化１０３】
2008153159.tif 000105
【０３２１】
化合物２２−１（８．６８ｇ）をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下三臭化リン（６．３５ｍｌ）を加え、氷冷下で３時間攪拌した。反応液にゆっくりと水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（５．００ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２１（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９９−７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１６−７．２３（２Ｈ、ｍ）。
（２２−３）［５−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２２−３）【０３２２】
【化１０４】
2008153159.tif 000106
【０３２３】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物２２−２（３１０ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７４０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９８−７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．１６−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（２２−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物２２−４）【０３２４】
【化１０５】
2008153159.tif 000107
【０３２５】
化合物２２−３（７４０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７１−１．７５（２Ｈ、ｍ）、１．９５−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．４８（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．０７−７．１３（３Ｈ、ｍ）、７．２１−７．２５（２Ｈ、ｍ），７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７３（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０３２６】
実施例２３
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２３−１）３−（３−フルオロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物２３−１）【０３２７】
【化１０６】
2008153159.tif 000108
【０３２８】
３−フルオロけい皮酸（１０．０ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（３．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、黄色粉末を１０．６ｇ得た。その無色粉末をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、７８．３ｍｌ）を滴下した後、氷冷下３０分、さらに室温で４時間攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１０．０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８５−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．８６−６．９２（２Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２０−７．２５（１Ｈ、ｍ）。
（２３−２）１−（３−ブロモプロピル）−３−フルオロベンゼンの合成（化合物２３−２）【０３２９】
【化１０７】
2008153159.tif 000109
【０３３０】
化合物２３−１（１０．０ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１７．５ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１１．８ｇ）を加え、氷冷下で３時間半攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（１１．１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．８８−６．９２（２Ｈ、ｍ）、６．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２２−７．２８（１Ｈ、ｍ）。
（２３−３）［５−（２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２３−３）【０３３１】
【化１０８】
2008153159.tif 000110
【０３３２】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物２３−２（３１０ｍｇ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７００ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８８−６．９２（２Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２０−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（２３−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物２３−４）【０３３３】
【化１０９】
2008153159.tif 000111
【０３３４】
化合物２３−３（７００ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５２５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０１−７．０５（３Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０３３５】
実施例２４
２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２４−１）３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物２４−１）【０３３６】
【化１１０】
2008153159.tif 000112
【０３３７】
２−トリフルオロメチルけい皮酸（５．４３ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（２．００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、白色粉末を５．８ｇ得た。その白色粉末をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、３２．４ｍｌ）を滴下した後、氷冷下３０分、さらに室温で１８時間攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（５．０７ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８６−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
（２４−２）１−（３−ブロモプロピル）−２−トリフルオロメチルベンゼンの合成（化合物２４−２）【０３３８】
【化１１１】
2008153159.tif 000113
【０３３９】
化合物２４−１（５．０７ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（７．２４ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（４．８６ｇ）を加え、氷冷下４時間半攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（５．３２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１４−２．２１（２Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．２９−７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（２４−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２４−３）【０３４０】
【化１１２】
2008153159.tif 000114
【０３４１】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物２４−２（３８２ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８００ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．１１−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３４−７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（２４−４）２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物２４−４）【０３４２】
【化１１３】
2008153159.tif 000115
【０３４３】
化合物２４−３（８００ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（６００ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２−７．５２（４Ｈ、ｍ），７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７７（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０３４４】
実施例２５
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２５−１）３−（３−クロロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物２５−１）【０３４５】
【化１１４】
2008153159.tif 000116
【０３４６】
３−（３−クロロフェニル）プロピオン酸（５．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、３４．５ｍｌ）を滴下した後、氷冷下３０分、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（３．４８ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８４−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．０６−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２３（３Ｈ、ｍ）。
（２５−２）１−（３−ブロモプロピル）−３−クロロベンゼンの合成（化合物２５−２）【０３４７】
【化１１５】
2008153159.tif 000117
【０３４８】
化合物２５−１（１．００ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１．７１ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．１５ｇ）を加え、氷冷下で５時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（９７０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１８−７．２４（３Ｈ、ｍ）。
（２５−３）［５−（２−｛４−［３−（３−クロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２５−３）【０３４９】
【化１１６】
2008153159.tif 000118
【０３５０】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物２５−２（３３３ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．１５−７．２２（３Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（２５−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物２５−４）【０３５１】
【化１１７】
2008153159.tif 000119
【０３５２】
化合物２５−３（７６０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２４−７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８１（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０３５３】
実施例２６
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（２６−１）１−（３−ブロモプロピル）−４−クロロベンゼンの合成（化合物２６−１）【０３５４】
【化１１８】
2008153159.tif 000120
【０３５５】
３−（４−クロロフェニル）−１−プロパノール（１．００ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１．６６ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．１１ｇ）を加え、氷冷下で６時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（１．３０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３１−７．３５（２Ｈ、ｍ）。
（２６−２）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物２６−２）【０３５６】
【化１１９】
2008153159.tif 000121
【０３５７】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物２６−１（３３４ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、黄色油状物を８６０ｍｇ得た。その黄色油状物をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末を、ＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（１３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７８（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０３５８】
実施例２７
２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール塩酸塩
（２７−１）（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−１−メチル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２７−１）【０３５９】
【化１２０】
2008153159.tif 000122
【０３６０】
２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩（１４．０ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６．３ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（４３．７ｇ）を加え、氷冷下で４０分さらに室温で２７時間攪拌した。反応液に氷冷下１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え４０分攪拌した後、メタノールを減圧留去した。水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（２５．３ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１７（３Ｈ、ｓ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、３．４５（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．１、１１．３Ｈｚ）、３．７８（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、１１．３Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（２７−２）（１−ヒドロキシメチル−２−メトキシメトキシ−１−メチル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２７−２）【０３６１】
【化１２１】
2008153159.tif 000123
【０３６２】
化合物２７−１（２５．３ｇ）の塩化メチレン（３００ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．８ｍｌ）およびメトキシメチルクロリド（１１．６ｍｌ）を加え、氷冷下で２０分さらに室温で２２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（１４．２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（３Ｈ、ｓ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１１．５Ｈｚ）、３．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０、１１．５Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、５．１０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（２７−３）（１−ホルミル−２−メトキシメトキシ−１−メチル）エチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２７−３）【０３６３】
【化１２２】
2008153159.tif 000124
【０３６４】
化合物２７−２（１４．２ｇ）と臭化ナトリウム（５．８６ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（２０ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル，フリーラジカル（１７８ｍｇ）を加え、次に１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（４６．７ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１３．８ｇ）の水（１５０ｍｌ）溶液を１．５時間かけて滴下した。さらに氷冷下で１．５時間攪拌後、有機層を分液し、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（１３．１ｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（３Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、３．３４（３Ｈ、ｓ）、３．７５（２Ｈ、ｓ）、４．６０（２Ｈ、ｓ）、５．３９（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．５１（１Ｈ、ｓ）。
（２７−４）［３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル−１−メチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２７−４）【０３６５】
【化１２３】
2008153159.tif 000125
【０３６６】
参考例化合物２−５（２１．８ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド（４．３５ｇ）を加え、１時間攪拌した。その混合溶液に化合物２７−３（４．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を加え、氷冷下で１時間半、室温で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、［３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル−１−メチル］アリルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル８．４５ｇを無色油状物として得た。なお、得られた化合物の幾何異性体比は（Ｅ：Ｚ＝３：７）であった。この油状物の１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、８４５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、濃縮することにより、目的物（６．９２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（３Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．８８−１．９５（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６０（２Ｈ、ｍ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、４．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．４Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（２７−５）（１−（メトキシメトキシ）メチル−１−メチル−３−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物２７−５）【０３６７】
【化１２４】
2008153159.tif 000126
【０３６８】
化合物２７−４（４８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（４８８ｍｇ）と化合物１１−２（３７８ｍｇ）を加え、８０℃で１時間半攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶媒を減圧留去することによって、目的物（７００ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（３Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．８８−１．９９（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．２１（３Ｈ、ｍ）、２．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．８８−２．９２（２Ｈ、ｍ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、４．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２５−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５２−７．５７（３Ｈ、ｍ）。
（２７−６）２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール塩酸塩の合成（化合物２７−６）【０３６９】
【化１２５】
2008153159.tif 000127
【０３７０】
化合物２７−５（４００ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃で１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、目的物（４４０ｍｇ）を淡赤色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２１（３Ｈ、ｓ）、１．７０−１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１１．２Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１１．２Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９０（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０３７１】
実施例２８
（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール塩酸塩
（２８−１）（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール（化合物２８−１−１）及び（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール（化合物２８−１−２）の合成【０３７２】
【化１２６】
2008153159.tif 000128
【０３７３】
化合物２７−５（１．９０ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃で１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルム（５０ｍｌ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。その混合物をクロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、化合物２８−１−１と化合物２８−１−２の混合物を１．２４ｇ得た。この混合物（１．２４ｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（ヘキサン／エタノール／イソプロピルアミン）を用いたＨＰＬＣで分取することによって、両鏡像体を無色油状物として得た。保持時間の短い第一ピークがＳ体（０．４１ｇ、化合物２８−１−１）であり、保持時間の長い第二ピークがＲ体（０．５３ｇ、化合物２８−１−２）であった。
（２８−２）（Ｓ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール塩酸塩の合成（化合物２８−２）【０３７４】
【化１２７】
2008153159.tif 000129
【０３７５】
化合物２８−１−１（０．４１ｇ）をメタノール（５ｍｌ）と塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え室温で３０分撹拌した後、析出物を濾取、乾燥し目的物（４２４ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２１（３Ｈ、ｓ）、１．７１−１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、１１．３Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、１１．３Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９１（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０３７６】
実施例２９
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール塩酸塩
（２９−１）（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール塩酸塩の合成（化合物２９−１）【０３７７】
【化１２８】
2008153159.tif 000130
【０３７８】
化合物２８−１−２（０．５３ｇ）をメタノール（５ｍｌ）と塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え室温で３０分撹拌した後、析出物を濾取、乾燥し目的物（４２７ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ、ｓ）、１．７１−１．８４（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１１．５Ｈｚ）、３．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２、１１．５Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４２−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８６（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０３７９】
実施例３０
２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール塩酸塩
（３０−１）［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３０−１）【０３８０】
【化１２９】
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【０３８１】
２−アミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール（２２．０ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４．３ｍｌ）のメタノール（５００ｍｌ）溶液に、氷冷下ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（６０．５ｇ）を加え、氷冷下で４０分さらに室温で１６時間攪拌した。反応液に氷冷下１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１８４ｍｌ）を加え４０分攪拌した後、減圧でメタノールを除いた。水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（４１．０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．５９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．６０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、１１．６Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１１．６Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（３０−２）［１−ヒドロキシメチル−１−（メトキシメトキシ）メチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３０−２）【０３８２】
【化１３０】
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【０３８３】
化合物３０−１（４１．０ｇ）の塩化メチレン（４００ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０．７ｍｌ）およびメトキシメチルクロリド（１７．６ｍｌ）を加え、氷冷下で４０分さらに室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（２１．３ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．５５−１．６２（１Ｈ、ｍ）、１．７５−１．８４（１Ｈ、ｍ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．０４（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．６３（２Ｈ、ｓ）、５．０５（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（３０−３）［１−ホルミル−１−（メトキシメトキシ）メチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３０−３）【０３８４】
【化１３１】
2008153159.tif 000133
【０３８５】
化合物３０−２（２１．３ｇ）と臭化ナトリウム（８．３２ｇ）のトルエン（１７０ｍｌ）、酢酸エチル（１７０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル，フリーラジカル（２５３ｍｇ）を加え、次に１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６６．３ｇ）および炭酸水素ナトリウム（１９．６ｇ）の水（２００ｍｌ）溶液を１．５時間かけて滴下した。さらに氷冷下で１．５時間攪拌後、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２２．１ｇ）および炭酸水素ナトリウム（６．５３ｇ）の水（６７ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、さらに３０分攪拌した。有機層を分液し酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（２２．０ｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．７４−１．８３（１Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１１（１Ｈ、ｍ）、３．３２（３Ｈ、ｓ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、５．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）、９．３９（１Ｈ、ｓ）。
（３０−４）［１−エチル−３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３０−４）【０３８６】
【化１３２】
2008153159.tif 000134
【０３８７】
参考例化合物２−５（２６．３ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド（５．２４ｇ）を加え、５０分間攪拌した。その混合溶液に化合物３０−３（６．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を加え、氷冷下で２時間、室温で４時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、［１−エチル−３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル］アリルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル１０．３ｇを無色油状物として得た。なお、得られた化合物の幾何異性体比は（Ｅ：Ｚ＝１：２．８）であった。この油状物の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で９時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、濃縮することにより、目的物（８．６７ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．６５−１．７４（１Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８６（１Ｈ、ｍ）、１．９３−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．３９（３Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、４．６４（３Ｈ、ｍ）、５．８５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
（３０−５）［１−エチル−１−（メトキシメトキシ）メチル−３−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３０−５）【０３８８】
【化１３３】
2008153159.tif 000135
【０３８９】
化合物３０−４（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（４９２ｍｇ）と化合物１１−２（３８１ｍｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶媒を減圧留去することによって、目的物（７４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．６８−１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５−７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５２−７．５６（２Ｈ、ｍ）。
（３０−６）２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール塩酸塩の合成（化合物３０−６）【０３９０】
【化１３４】
2008153159.tif 000136
【０３９１】
化合物３０−５（７４０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５５０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．５８−１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．７０−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．４５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８０（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０３９２】
実施例３１
（Ｓ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール塩酸塩
（３１−１）（Ｓ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール（化合物３１−１−１）及び（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール（化合物３１−１−２）の合成【０３９３】
【化１３５】
2008153159.tif 000137
【０３９４】
化合物３０−５（１．６４ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、濃塩酸（３．０ｍｌ）を加え、８０℃で２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、クロロホルム（５０ｍｌ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。その混合物をクロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、化合物３１−１−１と化合物３１−１−２の混合物を１．１８ｇ得た。この混合物（１．１８ｇ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（ヘキサン／エタノール／イソプロピルアミン）を用いたＨＰＬＣで分取することによって、両鏡像体を無色油状物として得た。保持時間の短い第一ピークがＳ体（０．３６ｇ、化合物３１−１−１）であり、保持時間の長い第二ピークがＲ体（０．３６ｇ、化合物３１−１−２）であった。
（３１−２）（Ｓ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール塩酸塩の合成（化合物３１−２）【０３９５】
【化１３６】
2008153159.tif 000138
【０３９６】
化合物３１−１−１（０．３６ｇ）をメタノール（５ｍｌ）と塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え室温で３０分撹拌した後、析出物を濾取、乾燥し目的物（３７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５８−１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．７０−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０３９７】
実施例３２
（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール塩酸塩
（３２−１）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール塩酸塩の合成（化合物３２−１）【０３９８】
【化１３７】
2008153159.tif 000139
【０３９９】
化合物３１−１−２（０．３６ｇ）をメタノール（５ｍｌ）と塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え室温で３０分撹拌した後、析出物を濾取、乾燥し目的物（３７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５８−１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．７０−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６１（２Ｈ、ｍ）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７９（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０４００】
実施例３３
２−アミノ−２−（２−｛４−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３３−１）２−（４−メチルフェニル）−１−エタノールの合成（化合物３３−１）【０４０１】
【化１３８】
2008153159.tif 000140
【０４０２】
水素化リチウムアルミニウム（１．４０ｇ）とテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の懸濁溶液に、氷冷下で、４−メチルフフェニル酢酸メチルエステル（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下で１時間半攪拌した。反応溶液に飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくり滴下し、反応を停止させた後、溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、目的物（３．９６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１２（４Ｈ、ｓ）。
（３３−２）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３３−２）【０４０３】
【化１３９】
2008153159.tif 000141
【０４０４】
トリフェニルホスフィン（６３２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．２８ｍｌ）、化合物３３−１（３２４ｍｇ）と参考例化合物２−６（５００ｍｇ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）にて精製し、目的物（８２０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９２−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．５０−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８３−３．９０（２Ｈ、ｍ）、４．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０９−７．２０（４Ｈ、ｍ）、７．２３−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（３３−３）２−アミノ−２−（２−｛４−［２−（４−メチルフェニル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３３−３）【０４０５】
【化１４０】
2008153159.tif 000142
【０４０６】
化合物３３−２（８２０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末のうち９０ｍｇを、ＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１０ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（７５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．７７（２Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．５６−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４１−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．８０（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０４０７】
実施例３４
２−（２−｛４−［２−（４−アセチルフェニル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−アミノプロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３４−１）４−アセチルフェネチルアセタートの合成（化合物３４−１）【０４０８】
【化１４１】
2008153159.tif 000143
【０４０９】
塩化アルミニウム（２０．８ｇ）と１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）の溶液に、氷冷下で、塩化アセチル（７．３９ｍｌ）を加え、氷冷下で１５分攪拌した。その溶液にフェネチルアセタート（８．５４ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）の溶液を氷冷下で滴下し、氷冷下で２時間攪拌した。反応溶液に氷冷水をゆっくり滴下し、反応を停止させた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）にて精製し、目的物（８．６５ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．６０（３Ｈ、ｓ）、３．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
（３４−２）４−アセチルフェネチルアルコールの合成（化合物３４−２）【０４１０】
【化１４２】
2008153159.tif 000144
【０４１１】
化合物３４−１（３．６５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：３）にて精製し、目的物（２．７３ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．６０（３Ｈ、ｓ）、２．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８８−３．９３（２Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
（３４−３）２−（２−｛４−［２−（４−アセチルフェニル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−アミノプロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３４−３）【０４１２】
【化１４３】
2008153159.tif 000145
【０４１３】
トリフェニルホスフィン（６３２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．２８ｍｌ）、化合物３４−２（３９１ｍｇ）と参考例化合物２−６（５００ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末をＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（２０６ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．７７（２Ｈ、ｍ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、２．５６−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．１２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４３−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。【０４１４】
実施例３５
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３５−１）３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物３５−１）【０４１５】
【化１４４】
2008153159.tif 000146
【０４１６】
３，５−ジクロロヨードベンゼン（２．５０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４．９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８９ｍｇ）、プロパルギルアルコール（０．５９６ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．３８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜８０：２０）にて精製し、目的物（１．７３ｇ）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．３１−７．３３（３Ｈ、ｍ）。
（３５−２）３−（３，５−ジクロロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物３５−２）【０４１７】
【化１４５】
2008153159.tif 000147
【０４１８】
化合物３５−１（１．７３ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１．００ｇ）のトルエン（９０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６０℃で１０時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）にて精製し、目的物（１．２２ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６５−３．６９（２Ｈ、ｍ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（３５−３）１−（３−ブロモプロピル）−３，５−ジクロロベンゼンの合成（化合物３５−３）【０４１９】
【化１４６】
2008153159.tif 000148
【０４２０】
化合物３５−２（１．２３ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１．７５ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．１７ｇ）を加え、氷冷下で２時間、室温で１２時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（１．３０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）。
（３５−４）［５−（２−｛４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３５−４）【０４２１】
【化１４７】
2008153159.tif 000149
【０４２２】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物３５−３（３８３ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．７７−２．８２（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．２０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２６−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（３５−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３５−５）【０４２３】
【化１４８】
2008153159.tif 000150
【０４２４】
化合物３５−４（７９０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．８１（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８０（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０４２５】
実施例３６
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３６−１）３−（３，５−ジメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物３６−１）【０４２６】
【化１４９】
2008153159.tif 000151
【０４２７】
１−ヨード−３，５−ジメチルベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８２．１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４４６ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．４０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で１０時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜９０：１０）にて精製し、目的物（２．３９ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．２８（６Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．０７（２Ｈ、ｂｒｓ）。
（３６−２）３−（３，５−ジメチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物３６−２）【０４２８】
【化１５０】
2008153159.tif 000152
【０４２９】
化合物３６−１（２．３９ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．５０ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で２２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（２．３７ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８４−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．２９（６Ｈ、ｓ）、２．６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．８２−６．８３（３Ｈ、ｍ）。
（３６−３）１−（３−ブロモプロピル）−３，５−ジメチルベンゼンの合成（化合物３６−３）【０４３０】
【化１５１】
2008153159.tif 000153
【０４３１】
化合物３６−２（２．３６ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（４．１９ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．８１ｇ）を加え、氷冷下で１時間、室温で３時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．８２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．２９（６Ｈ、ｓ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．８１（２Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｓ）。
（３６−４）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３６−４）【０４３２】
【化１５２】
2008153159.tif 000154
【０４３３】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物３６−３（３２５ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．２８（６Ｈ、ｓ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．７２−２．７６（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８２−６．８５（４Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（３６−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３６−５）【０４３４】
【化１５３】
2008153159.tif 000155
【０４３５】
化合物３６−４（７５０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．５１（６Ｈ、ｓ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．７９−６．８１（３Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７９（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０４３６】
実施例３７
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３７−１）３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物３７−１）【０４３７】
【化１５４】
2008153159.tif 000156
【０４３８】
１−ヨード−３，４−ジメチルベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８２．１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４４６ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．４０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）にて精製し、目的物（２．１２ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）。
（３７−２）３−（３，４−ジメチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物３７−２）【０４３９】
【化１５５】
2008153159.tif 000157
【０４４０】
化合物３７−１（２．１２ｇ）と１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）の１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（２．１１ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８４−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（３７−３）１−（３−ブロモプロピル）−３，４−ジメチルベンゼンの合成（化合物３７−３）【０４４１】
【化１５６】
2008153159.tif 000158
【０４４２】
化合物３７−２（１．９５ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．４６ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．３３ｇ）を加え、氷冷下で２時間、室温で２時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．２０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
（３７−４）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３７−４）【０４４３】
【化１５７】
2008153159.tif 000159
【０４４４】
参考例化合物２−６（４３２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４２７ｍｇ）、化合物３７−３（２８１ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（６４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．２３（６Ｈ、ｓ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．７３−２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２４−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（３７−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３７−５）【０４４５】
【化１５８】
2008153159.tif 000160
【０４４６】
化合物３７−４（６４０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９５−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．１７（６Ｈ、ｓ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．８０（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０４４７】
実施例３８
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３８−１）３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物３８−１）【０４４８】
【化１５９】
2008153159.tif 000161
【０４４９】
３，４−ジクロロヨードベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６９．８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３７８ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．１９ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．２１ｇ）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（３８−２）３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物３８−２）【０４５０】
【化１６０】
2008153159.tif 000162
【０４５１】
化合物３８−１（３．２１ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１．６０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６０℃で１０時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）にて精製し、目的物（２．８３ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
（３８−３）１−（３−ブロモプロピル）−３，４−ジクロロベンゼンの合成（化合物３８−３）【０４５２】
【化１６１】
2008153159.tif 000163
【０４５３】
化合物３８−２（２．８２ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（４．０２ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．７１ｇ）を加え、氷冷下で１時間、室温で２時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（３．４２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、１．９Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
（３８−４）［５−（２−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３８−４）【０４５４】
【化１６２】
2008153159.tif 000164
【０４５５】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物３８−３（３８３ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ）、７．２８−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３７−７．３８（１Ｈ、ｍ）。
（３８−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３８−５）【０４５６】
【化１６３】
2008153159.tif 000165
【０４５７】
化合物３８−４（７９０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７６（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０４５８】
実施例３９
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−エチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（３９−１）３−（４−エチルフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物３９−１）【０４５９】
【化１６４】
2008153159.tif 000166
【０４６０】
４−エチルヨードベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８２．１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４４６ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．４０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で１２時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）にて精製し、目的物（２．１０ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．６４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（３９−２）３−（４−エチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物３９−２）【０４６１】
【化１６５】
2008153159.tif 000167
【０４６２】
化合物３９−１（２．１０ｇ）と１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）の１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で１０時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（１．９８ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２９（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８５−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１２（４Ｈ、ｓ）。
（３９−３）１−（３−ブロモプロピル）−４−エチルベンゼンの合成（化合物３９−３）【０４６３】
【化１６６】
2008153159.tif 000168
【０４６４】
化合物３９−２（１．９７ｇ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．５０ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．３５ｇ）を加え、氷冷下で１時間、室温で１時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．２６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．１０−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１０−７．１３（４Ｈ、ｍ）。
（３９−４）［５−（２−｛４−［３−（４−エチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物３９−４）【０４６５】
【化１６７】
2008153159.tif 000169
【０４６６】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物３９−３（３２５ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７７０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．２８（３Ｈ、ｍ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．７７−２．８１（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（４Ｈ、ｓ）、７．２４−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（３９−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−エチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物３９−５）【０４６７】
【化１６８】
2008153159.tif 000170
【０４６８】
化合物３９−４（７７０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．５５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．５８−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．０８−７．１６（５Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．８１（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０４６９】
実施例４０
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（４０−１）３−（３−ブロモフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物４０−１）【０４７０】
【化１６９】
2008153159.tif 000171
【０４７１】
３−ブロモヨードベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６７．４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２３２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３６６ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．１５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜７０：３０）にて精製し、目的物（３．４２ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
（４０−２）３−（３−ブロモフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物４０−２）【０４７２】
【化１７０】
2008153159.tif 000172
【０４７３】
化合物４０−１（３．４２ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１．７０ｇ）のトルエン（１３０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６０℃で９時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）にて精製し、目的物（２．７９ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、１．８４−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６５−３．６９（２Ｈ、ｍ）、７．１１−７．１４（１Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３１−７．３４（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（４０−３）３−ブロモ−１−（３−ブロモプロピル）ベンゼンの合成（化合物４０−３）【０４７４】
【化１７１】
2008153159.tif 000173
【０４７５】
化合物４０−２（２．７８ｇ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．７２ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．５３ｇ）を加え、氷冷下で２時間、室温で１２時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（１．３４ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１２−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．３５（２Ｈ、ｍ）。
（４０−４）［５−（２−｛４−［３−（３−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物４０−４）【０４７６】
【化１７２】
2008153159.tif 000174
【０４７７】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物４０−３（４７９ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（９８０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．７８−２．８２（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．３４（３Ｈ、ｍ）。
（４０−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物４０−５）【０４７８】
【化１７３】
2008153159.tif 000175
【０４７９】
化合物４０−４（９８０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６、４７８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１５−７．２８（３Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４６（３Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８１（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０４８０】
実施例４１
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（４１−１）３−（４−ブロモフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物４１−１）【０４８１】
【化１７４】
2008153159.tif 000176
【０４８２】
４−ブロモヨードベンゼン（８．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３７２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（５８６ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．８４ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９．７ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で１３時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜９０：１０）にて精製し、目的物（４．３４ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
（４１−２）３−（４−ブロモフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物４１−２）【０４８３】
【化１７５】
2008153159.tif 000177
【０４８４】
化合物４１−１（４．３４ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２．５０ｇ）のトルエン（１７０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６０℃で７時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜７０：３０）にて精製し、目的物（３．６２ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（４１−３）４−ブロモ−１−（３−ブロモプロピル）ベンゼンの合成（化合物４１−３）【０４８５】
【化１７６】
2008153159.tif 000178
【０４８６】
化合物４１−２（３．６３ｇ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（４．８８ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（３．３１ｇ）を加え、氷冷下で２時間、室温で４時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（１．８７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ）。
（４１−４）［５−（２−｛４−［３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物４１−４）【０４８７】
【化１７７】
2008153159.tif 000179
【０４８８】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物４１−３（４４７ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８２０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０６−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．７７−２．８１（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０５−７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４３（３Ｈ、ｍ）。
（４１−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物４１−５）【０４８９】
【化１７８】
2008153159.tif 000180
【０４９０】
化合物４１−４（８２０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（６００ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６、４７８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１４−７．１８（３Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．８３（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０４９１】
実施例４２
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（４２−１）１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピンの合成（化合物４２−１）【０４９２】
【化１７９】
2008153159.tif 000181
【０４９３】
４−ブロモ−２−メチルアニソール（３．０２ｇ）、炭酸セシウム（１２．７ｇ）、２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン（３．１６ｍｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４２９ｍｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７７．８ｍｇ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）にて精製し、目的物（１．７６ｇ）を薄茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．７０（４Ｈ、ｍ）、１．７３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、３．５４−３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．８５−３．９２（１Ｈ、ｍ）、４．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．２Ｈｚ）。
（４２−２）１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンの合成（化合物４２−２）【０４９４】
【化１８０】
2008153159.tif 000182
【０４９５】
化合物４２−１（１．７６ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．９０ｇ）の１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（１．７８ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．６１（４Ｈ、ｍ）、１．７０−１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．８１−１．９２（３Ｈ、ｍ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、２．５５−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．９、６．４Ｈｚ）、３．４７−３．５３（１Ｈ、ｍ）、３．７６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．６、６．５Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．８５−３．９１（１Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．７３−６．７６（１Ｈ、ｍ）、６．９７−６．９９（２Ｈ、ｍ）。
（４２−３）３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物４２−３）【０４９６】
【化１８１】
2008153159.tif 000183
【０４９７】
化合物４２−２（１．７８ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７．０ｍｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えメタノールを減圧留去した後、得られた混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧することによって、目的物（１．０３ｇ）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９７−６．９９（２Ｈ、ｍ）。
（４２−４）１−（３−ブロモプロピル）−４−メトキシ−３−メチルベンゼンの合成（化合物４２−４）【０４９８】
【化１８２】
2008153159.tif 000184
【０４９９】
化合物４２−３（８６０ｍｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１．３９ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（０．９３４ｇ）を加え、氷冷下で２時間、室温で２時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（８００ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９６−６．９９（２Ｈ、ｍ）。
（４２−５）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物４２−５）【０５００】
【化１８３】
2008153159.tif 000185
【０５０１】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物４２−４（３４８ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８１０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、２．５１−２．５５（２Ｈ、ｍ）、２．７１−２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７２−６．７６（１Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９６−６．９９（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（４２−６）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物４２−６）【０５０２】
【化１８４】
2008153159.tif 000186
【０５０３】
化合物４２−５（８１０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９５−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）、２．５８−２．６６（４Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．８０−６．８３（１Ｈ、ｍ）、６．９４−６．９６（２Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．８０（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０５０４】
実施例４３
２−アミノ−２−（２−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（４３−１）４−エチルフェネチルアセタートの合成（化合物４３−１）【０５０５】
【化１８５】
2008153159.tif 000187
【０５０６】
化合物３４−１（５．００ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）とトリエチルシラン（１２ｍｌ）を加え、氷冷下で１時間、室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１〜１０：１）で精製することによって、目的物（５．３２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．０４（３Ｈ、ｓ）、２．６３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．１４（４Ｈ、ｓ）。
（４３−２）４−エチルフェネチルアルコールの合成（化合物４３−２）【０５０７】
【化１８６】
2008153159.tif 000188
【０５０８】
化合物４３−１（５．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）とメタノール（３０ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、目的物（３．３５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１−１．２６（３Ｈ、ｍ）、１．３７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．６０−２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１５（４Ｈ、ｓ）。
（４３−３）２−アミノ−２−（２−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物４３−３）【０５０９】
【化１８７】
2008153159.tif 000189
【０５１０】
トリフェニルホスフィン（６３２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．２８ｍｌ）、化合物４３−２（３５６ｍｇ）と参考例化合物２−６（５００ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（３６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．６２（４Ｈ、ｍ）、２．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１８−７．２３（３Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．８１（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０５１１】
実施例４４
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（４４−１）１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピンの合成（化合物４４−１）【０５１２】
【化１８８】
2008153159.tif 000190
【０５１３】
５−ブロモ−２−フルオロトルエン（１０．０ｇ）、炭酸セシウム（４５．０ｇ）、２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン（１１．２ｍｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．５１ｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２７４ｍｇ）およびアセトニトリル（３００ｍｌ）の混合物を８５℃で１０時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜９０：１０）にて精製し、目的物（８．０８ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．７０（４Ｈ、ｍ）、１．７３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、３．５４−３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．８６−３．９２（１Ｈ、ｍ）、４．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２３−７．３０（２Ｈ、ｍ）。
（４４−２）１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンの合成（化合物４４−２）【０５１４】
【化１８９】
2008153159.tif 000191
【０５１５】
化合物４４−１（８．０８ｇ）と１０％パラジウム炭素（２．０２ｇ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で９時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（８．０７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．６３（４Ｈ、ｍ）、１．７０−１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．８０−１．９２（３Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、２．５８−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．３９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．６、６．６Ｈｚ）、３．４７−３．５３（１Ｈ、ｍ）、３．７６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．５、６．７Ｈｚ）、３．８４−３．９０（１Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．９４−７．０１（２Ｈ、ｍ）。
（４４−３）３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物４４−３）【０５１６】
【化１９０】
2008153159.tif 000192
【０５１７】
化合物４４−２（８．０７ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５．０ｍｇ）のメタノール（１２０ｍｌ）溶液を、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えメタノールを減圧留去した後、得られた混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧することによって、目的物（５．４８ｇ）を薄黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．２５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、２．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．９４−７．０１（２Ｈ、ｍ）。
（４４−４）１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロ−３−メチルベンゼンの合成（化合物４４−４）【０５１８】
【化１９１】
2008153159.tif 000193
【０５１９】
化合物４４−３（５．４７ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（９．３９ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（６．３７ｇ）を加え、氷冷下で２時間、室温で４時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（３．１０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．２５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．８８−７．００（３Ｈ、ｍ）。
（４４−５）［５−（２−｛４−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物４４−５）【０５２０】
【化１９２】
2008153159.tif 000194
【０５２１】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物４４−４（３３１ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８００ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．２３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８２−７．００（４Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（４４−６）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物４４−６）【０５２２】
【化１９３】
2008153159.tif 000195
【０５２３】
化合物４４−５（８００ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．１９（３Ｈ、ｂｒｓ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３８（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．０１−７．０３（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７６（３Ｈ、ｂｒｓ）。
実施例４５
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（４５−１）１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピンの合成（化合物４５−１）【０５２４】
【化１９４】
2008153159.tif 000196
【０５２５】
３−ブロモ−４−フルオロトルエン（１０．０ｇ）、炭酸セシウム（４５．０ｇ）、２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン（１１．２ｍｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．５１ｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２７４ｍｇ）およびアセトニトリル（２５０ｍｌ）の混合物を９０℃で１１時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９５：５）にて精製し、目的物（８．３２ｇ）を薄茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．７０（４Ｈ、ｍ）、１．７４−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、３．５５−３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９２（１Ｈ、ｍ）、４．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０６−７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．６Ｈｚ）。
（４５−２）１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンの合成（化合物４５−２）【０５２６】
【化１９５】
2008153159.tif 000197
【０５２７】
化合物４５−１（８．３２ｇ）と１０％パラジウム炭素（２．００ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で４時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（８．３２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．６３（４Ｈ、ｍ）、１．７０−１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．８０−１．９４（３Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．６３−２．７６（２Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．６、６．６Ｈｚ）、３．４７−３．５３（１Ｈ、ｍ）、３．７８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．６、６．６Ｈｚ）、３．８５−３．９０（１Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９２−６．９６（１Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．４Ｈｚ）。
（４５−３）３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物４５−３）【０５２８】
【化１９６】
2008153159.tif 000198
【０５２９】
化合物４５−２（８．３２ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０．０ｍｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液を、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えメタノールを減圧留去した後、得られた混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧することによって、目的物（５．５３ｇ）を薄黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１．８４−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６５−３．６９（２Ｈ、ｍ）、６．８６−６．９１（１Ｈ、ｍ）、６．９４−６．９６（１Ｈ、ｍ）、６．９８−７．００（１Ｈ、ｍ）。
（４５−４）１−（３−ブロモプロピル）−２−フルオロ−５−メチルベンゼンの合成（化合物４５−４）【０５３０】
【化１９７】
2008153159.tif 000199
【０５３１】
化合物４５−３（５．５４ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（９．４９ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（６．４４ｇ）を加え、氷冷下で２時間、室温で５時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（３．７８ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．８７−６．９２（１Ｈ、ｍ）、６．９５−７．００（２Ｈ、ｍ）。
（４５−５）［５−（２−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物４５−５）【０５３２】
【化１９８】
2008153159.tif 000200
【０５３３】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物４５−４（３３１ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、目的物（６４０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４−６．９０（２Ｈ、ｍ）、６．９３−６．９８（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（４５−６）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物４５−６）【０５３４】
【化１９９】
2008153159.tif 000201
【０５３５】
化合物４５−５（６４０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４８０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．５９−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．７１−２．７６（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．００−７．０８（３Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８３（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０５３６】
実施例４６
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（４６−１）３−（２−チエニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物４６−１）【０５３７】
【化２００】
2008153159.tif 000202
【０５３８】
２−ヨードチオフェン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４９７ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．５４ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６．６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応液に水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、目的物（１．４５ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．９６−６．９９（１Ｈ、ｍ）、７．２１−７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）。
（４６−２）３−（２−チエニル）−１−プロパノールの合成（化合物４６−２）【０５３９】
【化２０１】
2008153159.tif 000203
【０５４０】
化合物４６−１（１．４５ｇ）と１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で２３時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、目的物（１．２９ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．９１−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．９１−６．９３（１Ｈ、ｍ）、７．１１−７．１３（１Ｈ、ｍ）。
（４６−３）２−（３−ブロモプロピル）チオフェンの合成（化合物４６−３）【０５４１】
【化２０２】
2008153159.tif 000204
【０５４２】
化合物４６−２（１．２９ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（２．６２ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．７６ｇ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（７６０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１７−２．２５（２Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．９２−６．９４（１Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１５（１Ｈ、ｍ）。
（４６−４）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（２−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物４６−４）【０５４３】
【化２０３】
2008153159.tif 000205
【０５４４】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物４６−３（２９３ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．２１（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．５Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．２６−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
（４６−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物４６−５）【０５４５】
【化２０４】
2008153159.tif 000206
【０５４６】
化合物４６−４（７４０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末をＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（３６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．９３−６．９５（１Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３１−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０５４７】
実施例４７
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−エチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（４７−１）１−（３−エチルフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピンの合成（化合物４７−１）【０５４８】
【化２０５】
2008153159.tif 000207
【０５４９】
１−ブロモ−３−エチルベンゼン（９．７９ｇ）、炭酸セシウム（４５．０ｇ）、２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン（１１．２ｍｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．５１ｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２７４ｍｇ）およびアセトニトリル（３００ｍｌ）の混合物を９０℃で１０時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９５：５）にて精製し、目的物（５．２５ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５３−１．７１（４Ｈ、ｍ）、１．７４−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５４−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．８７−３．９２（１Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．１４−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２６−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（４７−２）１−（３−エチルフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンの合成（化合物４７−２）【０５５０】
【化２０６】
2008153159.tif 000208
【０５５１】
化合物４７−１（５．２５ｇ）と１０％パラジウム炭素（１．０６ｇ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で１０時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（５．３１ｇ）を薄黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５１−１．６３（４Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．８１−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．９３（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６３−２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．４１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．７、６．６Ｈｚ）、３．４７−３．５３（１Ｈ、ｍ）、３．７８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．８、６．５Ｈｚ）、３．８５−３．９１（１Ｈ、ｍ）、４．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．００−７．０４（３Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
（４７−３）３−（３−エチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物４７−３）【０５５２】
【化２０７】
2008153159.tif 000209
【０５５３】
化合物４７−２（５．３１ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．０ｍｇ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を、室温で２１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えメタノールを減圧留去した後、得られた混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧することによって、目的物（３．５３ｇ）を薄黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８６−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．６３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｍ）、７．０１−７．０４（３Ｈ、ｍ）、７．１９−７．２３（１Ｈ、ｍ）。
（４７−４）１−（３−ブロモプロピル）−３−エチルベンゼンの合成（化合物４７−４）【０５５４】
【化２０８】
2008153159.tif 000210
【０５５５】
化合物４７−３（３．５３ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（６．１９ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（４．２０ｇ）を加え、氷冷下で１時間、室温で５時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（４．２９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．１４−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．６３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．００−７．０５（３Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
（４７−５）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（３−エチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物４７−５）【０５５６】
【化２０９】
2008153159.tif 000211
【０５５７】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物４７−４（３２５ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．６１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．００−７．０３（３Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２４−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（４７−６）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−エチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物４７−６）【０５５８】
【化２１０】
2008153159.tif 000212
【０５５９】
化合物４７−５（７９０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．６３（４Ｈ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．９８−７．０２（３Ｈ、ｍ）、７．１４−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０５６０】
実施例４８
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（５−メチル−２−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（４８−１）３−（５−メチル−２−チエニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物４８−１）【０５６１】
【化２１１】
2008153159.tif 000213
【０５６２】
２−ヨード−５−メチルチオフェン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４４５ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．９１ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５．１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物を室温で２０時間攪拌した。反応液に水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、目的物（１．４８ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、４．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
（４８−２）３−（５−メチル−２−チエニル）−１−プロパノールの合成（化合物４８−２）【０５６３】
【化２１２】
2008153159.tif 000214
【０５６４】
化合物４８−１（１．４８ｇ）と１０％パラジウム炭素（１．００ｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で６時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）にて精製し、目的物（１．２３ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８７−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６７−３．７３（２Ｈ、ｍ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）６．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）。
（４８−３）２−（３−ブロモプロピル）−５−メチルチオフェンの合成（化合物４８−３）【０５６５】
【化２１３】
2008153159.tif 000215
【０５６６】
化合物４８−２（１．２３ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（２．２７ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．５４ｇ）を加え、氷冷下で１時間、室温で２時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（６５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）。
（４８−４）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（５−メチル−２−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物４８−４）【０５６７】
【化２１４】
2008153159.tif 000216
【０５６８】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物４８−３（３１３ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７１０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（４８−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（５−メチル−２−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物４８−５）【０５６９】
【化２１５】
2008153159.tif 000217
【０５７０】
化合物４８−４（７１０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末をＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（４８０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．５９−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．５９（２Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．８５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０５７１】
実施例４９
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，３−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（４９−１）３−（２，３−ジメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物４９−１）【０５７２】
【化２１６】
2008153159.tif 000218
【０５７３】
１−ヨード−２，３−ジメチルベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８２．１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４４６ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．４０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で１９時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）にて精製し、目的物（１．９１ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、４．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（４９−２）３−（２，３−ジメチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物４９−２）【０５７４】
【化２１７】
2008153159.tif 000219
【０５７５】
化合物４９−１（１．９１ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．９５ｇ）の１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（１．９３ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１．８０−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．７１−２．７４（２Ｈ、ｍ）、３．６９−３．７３（２Ｈ、ｍ）、６．９９−７．０６（３Ｈ、ｍ）。
（４９−３）１−（３−ブロモプロピル）−２，３−ジメチルベンゼンの合成（化合物４９−３）【０５７６】
【化２１８】
2008153159.tif 000220
【０５７７】
化合物４９−２（１．８３ｇ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．２５ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．１８ｇ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．１２ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９６−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．９７−７．００（３Ｈ、ｍ）。
（４９−４）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（２，３−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物４９−４）【０５７８】
【化２１９】
2008153159.tif 000221
【０５７９】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物４９−３（３２５ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（６７０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３２（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｓ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）、１．８８−１．９５（４Ｈ、ｍ）、２．１５（３Ｈ、ｓ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．４５−２．５０（２Ｈ、ｍ）、２．７２−２．７８（２Ｈ、ｍ）、３．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９４−７．０１（３Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７−７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）。
（４９−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，３−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物４９−５）【０５８０】
【化２２０】
2008153159.tif 000222
【０５８１】
化合物４９−４（６７０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．８９−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．９４−６．９９（３Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０５８２】
実施例５０
２−アミノ−２−［２−（４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５０−１）３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−プロピン−１−オールの合成（化合物５０−１）【０５８３】
【化２２１】
2008153159.tif 000223
【０５８４】
１−ヨード−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５６．０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１９３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３０４ｍｇ）、プロパルギルアルコール（０．９５４ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０．２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で６時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．８１ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８７（２Ｈ、ｂｒｓ）。
（５０−２）３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−プロパノールの合成（化合物５０−２）【０５８５】
【化２２２】
2008153159.tif 000224
【０５８６】
化合物５０−１（３．８１ｇ）と１０％パラジウム炭素（１．５０ｇ）の１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で２０時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（３．４７ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．９０−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（５０−３）１−（３−ブロモプロピル）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成（化合物５０−３）【０５８７】
【化２２３】
2008153159.tif 000225
【０５８８】
化合物５０−２（３．４８ｇ）を塩化メチレン（４５ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．７３ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．５ｇ）を加え、氷冷下で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（３．２７ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１８（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．９８（２Ｈ、ｓ）。
（５０−４）２−アミノ−２−［２−（４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝−３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物５０−４）  【０５８９】
【化２２４】
2008153159.tif 000226
【０５９０】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物５０−３（４８０ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた淡黄色油状物をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（６３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６１（２Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．７７（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．９２（３Ｈ、ｓ）。【０５９１】
実施例５１
２−アミノ−２−｛２−［３−ジフルオロメチル−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５１−１）２−ベンジルオキシ−５−ブロモベンズアルデヒドの合成（化合物５１−１）【０５９２】
【化２２５】
2008153159.tif 000227
【０５９３】
５−ブロモサリチルアルデヒド（２５．０ｇ）と炭酸カリウム（５１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）懸濁液に氷冷下臭化ベンジル（１５．４ｍｌ）を加え、氷冷下４０分、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、続けて飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をヘキサン（２００ｍｌ）に懸濁後、ろ取することによって、目的物（３２．７ｇ）を微黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１９（２Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３４−７．４３（５Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、１０．４６（１Ｈ、ｓ）。
（５１−２）１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−ジフルオロメチルベンゼンの合成（化合物５１−２）【０５９４】
【化２２６】
2008153159.tif 000228
【０５９５】
化合物５１−１（２．７０ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、１．６６ｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、室温で２１時間攪拌した。反応液を水に加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（２．１６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１１（２Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５５．３Ｈｚ）、７．３３−７．４２（５Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、９．８Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（５１−３）｛５−［（４−ベンジルオキシ−３−ジフルオロメチルフェニル）エチニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物５１−３）【０５９６】
【化２２７】
2008153159.tif 000229
【０５９７】
化合物５１−２（９．４８ｇ）、公知の方法（例えばテトラヘドロン  （Tetrahedron）  第５７巻(２００１年)６５３１−６５３８ページ）により合成した（５−エチニル−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７．３４ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８６８ｍｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５７ｍｇ）、炭酸セシウム（２５．６ｇ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）中８０℃で８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、目的物（１１．１ｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．５０（３Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．１３（２Ｈ、ｓ）、５．２０（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５５．４Ｈｚ）、７．３３−７．４０（５Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）。
（５１−４）｛５−［２−（３−ジフルオロメチル−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物５１−４）【０５９８】
【化２２８】
2008153159.tif 000230
【０５９９】
化合物５１−３（１１．１ｇ）を１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（３．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶液に懸濁後ろ取することにより、目的物（８．１７ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．９２−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５４（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．５７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５５．５Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）。
（５１−５）２−アミノ−２−｛２−［３−ジフルオロメチル−４−（３−フェニルプロポキシ）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物５１−５）【０６００】
【化２２９】
2008153159.tif 000231
【０６０１】
化合物５１−４（６００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６６ｍｇ）、３−フェニルプロピルブロミド（０.２７２ｍｌ）を加え、氷冷下で１時間、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末をＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１０ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（９８ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５１．９Ｈｚ）、７．１５−７．２５（３Ｈ、ｍ）、７．２６−７．３３（３Ｈ、ｍ）、、７．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７９（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０６０２】
実施例５２
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５２−１）３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物５２−１）【０６０３】
【化２３０】
2008153159.tif 000232
【０６０４】
１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６６．３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２２８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３６０ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．１３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で２１時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．４６ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（５２−２）３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物５２−２）【０６０５】
【化２３１】
2008153159.tif 000233
【０６０６】
化合物５２−１（３．４６ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．８０ｇ）の１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（３．３３ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８５−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（５２−３）１−（３−ブロモプロピル）−４−トリフルオロメトキシベンゼンの合成（化合物５２−３）【０６０７】
【化２３２】
2008153159.tif 000234
【０６０８】
化合物５２−２（３．３３ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（４．３５ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．９５ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で３時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（１．３９ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１２−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（５２−４）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物５２−４）【０６０９】
【化２３３】
2008153159.tif 000235
【０６１０】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物５２−３（４０５ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７９０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１０−７．１４（２Ｈ、ｍ）、７．１９−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（５２−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物５２−５）【０６１１】
【化２３４】
2008153159.tif 000236
【０６１２】
化合物５２−４（７９０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（６００ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６−７．３４（４Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０６１３】
実施例５３
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５３−１）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物５３−１）【０６１４】
【化２３５】
2008153159.tif 000237
【０６１５】
３，４−ジフルオロヨードベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７９．４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２７３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４３２ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．３５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．２５ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１０．０、８．２Ｈｚ）、７．１６−７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２７（１Ｈ、ｍ）。
（５３−２）３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物５３−２）【０６１６】
【化２３６】
2008153159.tif 000238
【０６１７】
化合物５３−１（３．２５ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．７５ｇ）の１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で１０時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（３．１２ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６４−３．６８（２Ｈ、ｍ）、６．８８−６．９１（１Ｈ、ｍ）、６．９７−７．０３（１Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１０．５、８．２Ｈｚ）。
（５３−３）１−（３−ブロモプロピル）−３，４−ジフルオロベンゼンの合成（化合物５３−３）【０６１８】
【化２３７】
2008153159.tif 000239
【０６１９】
化合物５３−２（３．１１ｇ）を塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（５．２１ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（３．５４ｇ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（３．６ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．０５−７．０８（１Ｈ、ｍ）、７．２８−７．３４（２Ｈ、ｍ）。
（５３−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物５３−４）【０６２０】
【化２３８】
2008153159.tif 000240
【０６２１】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物５３−３（３４０ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた無色油状物をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４７５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．０１−７．０４（１Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６−７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．８７（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０６２２】
実施例５４
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５４−１）３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物５４−１）【０６２３】
【化２３９】
2008153159.tif 000241
【０６２４】
２−クロロ−６−ヨードトルエン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７５．４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４１０ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．２９ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で２５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、目的物（２．５８ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、４．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３１−７．３３（２Ｈ、ｍ）。
（５４−２）３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物５４−２）【０６２５】
【化２４０】
2008153159.tif 000242
【０６２６】
化合物５４−１（２．５８ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１．５０ｇ）のトルエン（８０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６０℃で１１時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（２．１１ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８０−１．８７（２Ｈ、ｍ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．０２−７．０７（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２４（１Ｈ、ｍ）。
（５４−３）１−（３−ブロモプロピル）−３−クロロ−２−メチルベンゼンの合成（化合物５４−３）【０６２７】
【化２４１】
2008153159.tif 000243
【０６２８】
化合物５４−２（２．１０ｇ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．３０ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．２３ｇ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．５６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１４−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．２６−７．３０（１Ｈ、ｍ）。
（５４−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物５４−４）【０６２９】
【化２４２】
2008153159.tif 000244
【０６３０】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物５４−３（３５５ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５３５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．８１（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０６３１】
実施例５５
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５５−１）３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物５５−１）【０６３２】
【化２４３】
2008153159.tif 000245
【０６３３】
２−クロロ−４−ヨードトルエン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７５．４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４１０ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．２９ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で２５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、目的物（２．８０ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．３７（３Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
（５５−２）３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物５５−２）【０６３４】
【化２４４】
2008153159.tif 000246
【０６３５】
化合物５５−１（２．８０ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１．５０ｇ）のトルエン（８０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６０℃で１１時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜７５：２５）にて精製し、目的物（２．３５ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
（５５−３）１−（３−ブロモプロピル）−３−クロロ−４−メチルベンゼンの合成（化合物５５−３）【０６３６】
【化２４５】
2008153159.tif 000247
【０６３７】
化合物５５−２（２．３４ｇ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．６６ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．４８ｇ）を加え、氷冷下で３時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．８８ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０４−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．４８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．８Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）。
（５５−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物５５−４）【０６３８】
【化２４６】
2008153159.tif 000248
【０６３９】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物５５−３（３５５ｍｇ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた無色油状物をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４５８ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．５７−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．７８（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０６４０】
実施例５６
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（１−インダノン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５６−１）１−（１−インダノン−５−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピンの合成（化合物５６−１）【０６４１】
【化２４７】
2008153159.tif 000249
【０６４２】
５−ブロモ−１−インダノン（１０．０ｇ）、炭酸セシウム（４０．３ｇ）、２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン（１０．０ｍｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．４０ｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４６ｍｇ）およびアセトニトリル（２００ｍｌ）の混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、目的物（７．８７ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．９１（６Ｈ、ｍ）、２．６９−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．１２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５５−３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．８６−３．９３（１Ｈ、ｍ）、４．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（５６−２）３−（１−インダノン−５−イル）−１−プロパノールの合成（化合物５６−２）【０６４３】
【化２４８】
2008153159.tif 000250
【０６４４】
化合物５６−１（７．８７ｇ）と１０％パラジウム炭素（３．００ｇ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で１２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１−（１−インダノン−５−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパン（６．２４ｇ）を黄色油状物として得た。その黄色油状物のうち２．０２ｇとｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．０ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を、室温で６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えメタノールを減圧留去した後、得られた混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：４）にて精製し、目的物（１．１５ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１．８９−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．６７−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０９−３．１３（２Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７２（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（５６−３）５−（３−ブロモプロピル）−１−インダノンの合成（化合物５６−３）【０６４５】
【化２４９】
2008153159.tif 000251
【０６４６】
化合物５６−２（１．１５ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１．７４ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．１８ｇ）を加え、氷冷下で２時間、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（４３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１６−２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．６７−２．７３（２Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．１２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（５６−４）［５−（２−｛４−［３−（１−インダノン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物５６−４）【０６４７】
【化２５０】
2008153159.tif 000252
【０６４８】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物５６−３（４３０ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．６６−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．０８−３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２６−７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
（５６−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（１−インダノン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物５６−５）【０６４９】
【化２５１】
2008153159.tif 000253
【０６５０】
化合物５６−４（８４０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末をＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（４１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６３（４Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４１−７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７８（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０６５１】
実施例５７
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５７−１）３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物５７−１）【０６５２】
【化２５２】
2008153159.tif 000254
【０６５３】
４−クロロ−３−ヨードベンゾトリフルオリド（１０．０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４２８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（６７５ｍｇ）、プロパルギルアルコール（２．１２ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２２．６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（７．６３ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
（５７−２）３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物５７−２）【０６５４】
【化２５３】
2008153159.tif 000255
【０６５５】
化合物５７−１（７．６３ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２．００ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６０℃で１０時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）にて精製し、目的物（６．３３ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８８−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
（５７−３）１−（３−ブロモプロピル）−２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゼンの合成（化合物５７−３）【０６５６】
【化２５４】
2008153159.tif 000256
【０６５７】
化合物５７−２（６．３２ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（７．６４ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（５．１８ｇ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（７．５３ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１６−２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．４１−７．５１（３Ｈ、ｍ）。
（５７−４）［５−（２−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物５７−４）【０６５８】
【化２５５】
2008153159.tif 000257
【０６５９】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物５７−３（４３１ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８７０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４８（４Ｈ、ｍ）。
（５７−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物５７−５）【０６６０】
【化２５６】
2008153159.tif 000258
【０６６１】
化合物５７−４（８７０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（６３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５３（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．４１（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．６０−７．７０（３Ｈ、ｍ）、７．８６（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０６６２】
実施例５８
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５８−１）３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物５８−１）【０６６３】
【化２５７】
2008153159.tif 000259
【０６６４】
１−ヨード−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６６．３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２２８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３６０ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．１３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．２８ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１８−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３６−７．３８（１Ｈ、ｍ）。
（５８−２）３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物５８−２）【０６６５】
【化２５８】
2008153159.tif 000260
【０６６６】
化合物５８−１（３．２８ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．７５ｇ）の１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で１０時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（３．１７ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８６−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．０４−７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２８−７．３２（１Ｈ、ｍ）。
（５８−３）１−（３−ブロモプロピル）−３−トリフルオロメトキシベンゼンの合成（化合物５８−３）【０６６７】
【化２５９】
2008153159.tif 000261
【０６６８】
化合物５８−２（３．１５ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（４．１３ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．７９ｇ）を加え、氷冷下で１時間、さらに室温で３時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（３．５４ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３−２．２０（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．０５−７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
（５８−４）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物５８−４）【０６６９】
【化２６０】
2008153159.tif 000262
【０６７０】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物５８−３（４０５ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７９０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０３−７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２５−７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（５８−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物５８−５）【０６７１】
【化２６１】
2008153159.tif 000263
【０６７２】
化合物５８−４（７９０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１４−７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４０−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．８４（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０６７３】
実施例５９
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−ナフチル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（５９−１）３−（２−ナフチル）−１−プロパノールの合成（化合物５９−１）【０６７４】
【化２６２】
2008153159.tif 000264
【０６７５】
３−（２−ナフチル）アクリル酸（５．００ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（２．４０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、淡黄色固体を４．８６ｇ得た。その淡黄色固体をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、２７．０ｍｌ）を滴下した後、氷冷下１時間、さらに室温で１８時間攪拌した。反応液に水、１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（４．３３ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．９５−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．３Ｈｚ）、７．３９−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｓ）、７．７６−７．８１（３Ｈ、ｍ）。
（５９−２）２−（３−ブロモプロピル）ナフタレンの合成（化合物５９−２）【０６７６】
【化２６３】
2008153159.tif 000265
【０６７７】
化合物５９−１（４．３３ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（６．６９ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（４．５４ｇ）を加え、氷冷下で２時間、さらに室温で２１時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（４．９５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２２−２．３０（２Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．３Ｈｚ）、７．４１−７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．７７−７．８２（３Ｈ、ｍ）。
（５９−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（２−ナフチル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物５９−３）【０６７８】
【化２６４】
2008153159.tif 000266
【０６７９】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物５９−２（３５６ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（５００ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３３−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７４−７．８１（３Ｈ、ｍ）。
（５９−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−ナフチル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物５９−４）【０６８０】
【化２６５】
2008153159.tif 000267
【０６８１】
化合物５９−３（５００ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４００ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３６（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３８−７．４９（５Ｈ、ｍ）、７．７０（４Ｈ、ｂｒｓ）、７．８１−７．８７（３Ｈ、ｍ）。【０６８２】
実施例６０
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，３−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（６０−１）３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物６０−１）【０６８３】
【化２６６】
2008153159.tif 000268
【０６８４】
２，３−ジクロロヨードベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６９．８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３７８ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．１９ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で２５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．１２ｇ）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ）。
（６０−２）３−（２，３−ジクロロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物６０−２）【０６８５】
【化２６７】
2008153159.tif 000269
【０６８６】
化合物６０−１（３．１２ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１．８０ｇ）のトルエン（８０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６０℃で１０時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えセライトで濾過した。濾液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（２．６６ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８６−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．８６−２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．２Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．２Ｈｚ）。
（６０−３）１−（３−ブロモプロピル）−２，３−ジクロロベンゼンの合成（化合物６０−３）【０６８７】
【化２６８】
2008153159.tif 000270
【０６８８】
化合物６０−２（２．６７ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．７６ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．５５ｇ）を加え、氷冷下で３時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（３．２５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１５−２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１１−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．３６（１Ｈ、ｍ）。
（６０−４）［５−（２−｛４−［３−（２，３−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物６０−４）【０６８９】
【化２６９】
2008153159.tif 000271
【０６９０】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物６０−３（３８３ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７７０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．９４−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０７−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（６０−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，３−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物６０−５）【０６９１】
【化２７０】
2008153159.tif 000272
【０６９２】
化合物６０−４（７７０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８−７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．７５（３Ｈ、ｂｒｓ）。 【０６９３】
実施例６１
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（６１−１）３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物６１−１）【０６９４】
【化２７１】
2008153159.tif 000273
【０６９５】
３−クロロ−４−フルオロヨードベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７４．３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４０４ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．２７ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の混合物を室温で８時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．２０ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２９−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、７．０Ｈｚ）。
（６１−２）３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物６１−２）【０６９６】
【化２７２】
2008153159.tif 000274
【０６９７】
化合物６１−１（３．２０ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（３．００ｇ）のトルエン（７０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６５℃で１０時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えセライトで濾過した。濾液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜７５：２５）にて精製し、目的物（２．４７ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８２−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０４−７．０６（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
（６１−３）１−（３−ブロモプロピル）−３−クロロ−４−フルオロベンゼンの合成（化合物６１−３）【０６９８】
【化２７３】
2008153159.tif 000275
【０６９９】
化合物６１−２（２．４７ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．７８ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．５６ｇ）を加え、氷冷下で１時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（３．０６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．０５−７．０７（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
（６１−４）［５−（２−｛４−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物６１−４）【０７００】
【化２７４】
2008153159.tif 000276
【０７０１】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物６１−３（３６０ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７４０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９４−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０２−７．０７（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２５−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（６１−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物６１−５）【０７０２】
【化２７５】
2008153159.tif 000277
【０７０３】
化合物６１−４（７４０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１８−７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４０−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８６（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０７０４】
実施例６２
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（６２−１）３−（２，５−ジメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物６２−１）【０７０５】
【化２７６】
2008153159.tif 000278
【０７０６】
１−ヨード−２，５−ジメチルベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８２．１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４４６ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．４０ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（１．７０ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、４．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．８Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）。
（６２−２）３−（２，５−ジメチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物６２−２）【０７０７】
【化２７７】
2008153159.tif 000279
【０７０８】
化合物６２−１（１．７０ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．５０ｇ）の１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で９時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（１．６９ｇ）を暗緑色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８１−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．６４−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．７０−３．７２（２Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（６２−３）１−（３−ブロモプロピル）−２，５−ジメチルベンゼンの合成（化合物６２−３）【０７０９】
【化２７８】
2008153159.tif 000280
【０７１０】
化合物６２−２（１．６４ｇ）を塩化メチレン（３３ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（２．９０ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．９５ｇ）を加え、氷冷下で３．５時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（１．９７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、２．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（６２−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物６２−４）【０７１１】
【化２７９】
2008153159.tif 000281
【０７１２】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物６２−３（３３０ｍｇ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４４０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９０−１．９６（２Ｈ、ｍ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．８４（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０７１３】
実施例６３
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（６３−１）３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物６３−１）【０７１４】
【化２８０】
2008153159.tif 000282
【０７１５】
３−クロロ−２−フルオロヨードベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７４．３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４０４ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．２７ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）の混合物を室温で８時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．１５ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３１−７．３９（２Ｈ、ｍ）。
（６３−２）３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物６３−２）【０７１６】
【化２８１】
2008153159.tif 000283
【０７１７】
化合物６３−１（３．１５ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（３．００ｇ）のトルエン（９０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６０℃で１１時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えセライトで濾過した。濾液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（２．４８ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８８（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０９−７．１３（１Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２６（１Ｈ、ｍ）。
（６３−３）１−（３−ブロモプロピル）−３−クロロ−２−フルオロベンゼンの合成（化合物６３−３）【０７１８】
【化２８２】
2008153159.tif 000284
【０７１９】
化合物６３−２（２．４８ｇ）を塩化メチレン（４５ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．８０ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．５７ｇ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．８８ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０６−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．４Ｈｚ）。
（６３−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物６３−４）【０７２０】
【化２８３】
2008153159.tif 000285
【０７２１】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物６３−３（３３０ｍｇ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４６７ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１４−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、７．４１−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．８５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０７２２】
実施例６４
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（６４−１）３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物６４−１）【０７２３】
【化２８４】
2008153159.tif 000286
【０７２４】
５−クロロ−２−フルオロヨードベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７４．３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４０４ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．２７ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で８時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（２．８２ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２５−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．８、６．２Ｈｚ）。
（６４−２）３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物６４−２）【０７２５】
【化２８５】
2008153159.tif 000287
【０７２６】
化合物６４−１（２．８１ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（３．００ｇ）のトルエン（９０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６０℃で１１時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えセライトで濾過した。濾液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（２．３１ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８４−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１２−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．６、６．５Ｈｚ）。
（６４−３）１−（３−ブロモプロピル）−５−クロロ−２−フルオロベンゼンの合成（化合物６４−３）【０７２７】
【化２８６】
2008153159.tif 000288
【０７２８】
化合物６４−２（２．２８ｇ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．５０ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．３７ｇ）を加え、氷冷下で５時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．７０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、４．４、２．７Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．４、２．７Ｈｚ）。
（６４−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物６４−４）【０７２９】
【化２８７】
2008153159.tif 000289
【０７３０】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物６４−３（３６０ｍｇ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４７８ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１６−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、４．４、２．７Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．７Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．８３（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０７３１】
実施例６５
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（６５−１）３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物６５−１）【０７３２】
【化２８８】
2008153159.tif 000290
【０７３３】
２，４−ジフルオロヨードベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７９．４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２７３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４３２ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．３５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（１．０３ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．８１−６．８８（２Ｈ、ｍ）、７．３９−７．４５（１Ｈ、ｍ）。
（６５−２）３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物６５−２）【０７３４】
【化２８９】
2008153159.tif 000291
【０７３５】
化合物６５−１（１．０３ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．５０ｇ）の１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で９時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（０．９９ｇ）を暗緑色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８５（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．７５−６．８３（２Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１９（１Ｈ、ｍ）。
（６５−３）１−（３−ブロモプロピル）−２，４−ジフルオロベンゼンの合成（化合物６５−３）【０７３６】
【化２９０】
2008153159.tif 000292
【０７３７】
化合物６５−２（９４０ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１．５８ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．０７ｇ）を加え、氷冷下で１時間、室温で１時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（１．０３ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．７５−６．８３（２Ｈ、ｍ）、７．１４−７．２１（１Ｈ、ｍ）。
（６５−４）［５−（２−｛４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物６５−４）【０７３８】
【化２９１】
2008153159.tif 000293
【０７３９】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物６５−３（３３６ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７３０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７５−６．８１（２Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（６５−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物６５−５）【０７４０】
【化２９２】
2008153159.tif 000294
【０７４１】
化合物６５−４（７３０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４８０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ）、７．１５−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．２８−７．３４（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．８１（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０７４２】
実施例６６
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，５−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（６６−１）３−（２，５−ジクロロフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物６６−１）【０７４３】
【化２９３】
2008153159.tif 000295
【０７４４】
２，５−ジクロロヨードベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６９．８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２４０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３７８ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．１９ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で２５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．３８ｇ）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．６Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
（６６−２）３−（２，５−ジクロロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物６６−２）【０７４５】
【化２９４】
2008153159.tif 000296
【０７４６】
化合物６６−１（３．３８ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１．８０ｇ）のトルエン（８０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６０℃で１０時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えセライトで濾過した。濾液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（２．７４ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８５−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．６Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
（６６−３）１−（３−クロロプロピル）−２，５−ジクロロベンゼンの合成（化合物６６−３）【０７４７】
【化２９５】
2008153159.tif 000297
【０７４８】
化合物６６−２（１．７３ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（２．４３ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（１．２４ｇ）を加え、氷冷下で１時間、室温で２時間半攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（１．７６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１２−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．２３−７．２９（２Ｈ、ｍ）。
（６６−４）［５−（２−｛４−［３−（２，５−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物６６−４）【０７４９】
【化２９６】
2008153159.tif 000298
【０７５０】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物６６−３（３２０ｍｇ）を加え、８０℃にて７時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．９４−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．８９−２．９４（２Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．４Ｈｚ）、７．２１−７．２９（３Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（６６−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，５−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物６６−５）【０７５１】
【化２９７】
2008153159.tif 000299
【０７５２】
化合物６６−４（７４０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５００ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．７Ｈｚ）、７．４１−７．８０（４Ｈ、ｍ）、７．８３（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０７５３】
実施例６７
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（６７−１）３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物６７−１）【０７５４】
【化２９８】
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【０７５５】
２−クロロ−５−ヨードトルエン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７５．４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４１０ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．２９ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の混合物を室温で８時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．０８ｇ）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．３Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（６７−２）３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物６７−２）【０７５６】
【化２９９】
2008153159.tif 000301
【０７５７】
化合物６７−１（３．０８ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（３．００ｇ）のトルエン（７０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６５℃で１１時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えセライトで濾過した。濾液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜７５：２５）にて精製し、目的物（２．４９ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．６５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．２Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（６７−３）１−（３−ブロモプロピル）−４−クロロ−３−メチルベンゼンの合成（化合物６７−３）【０７５８】
【化３００】
2008153159.tif 000302
【０７５９】
化合物６７−２（２．４９ｇ）を塩化メチレン（４５ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．９０ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．６４ｇ）を加え、氷冷下で２時間半攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．９９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（６７−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物６７−４）【０７６０】
【化３０１】
2008153159.tif 000303
【０７６１】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物６７−３（３５５ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた淡白色固体をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４３３ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．６２−２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０７６２】
実施例６８
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（６８−１）３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物６８−１）【０７６３】
【化３０２】
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【０７６４】
２−フルオロ−４−ヨードベンゾトリフルオリド（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６５．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２２６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３５６ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．１２ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の混合物を室温で１１時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．０８ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
（６８−２）３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物６８−２）【０７６５】
【化３０３】
2008153159.tif 000305
【０７６６】
化合物６８−１（３．０８ｇ）と１０％パラジウム炭素（１．５０ｇ）の１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で８時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（２．８３ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８６−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０３−７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
（６８−３）１−（３−ブロモプロピル）−３−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼンの合成（化合物６８−３）【０７６７】
【化３０４】
2008153159.tif 000306
【０７６８】
化合物６８−２（２．８３ｇ）を塩化メチレン（４２ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．６７ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．５６ｇ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．８７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（６８−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物６８−４）【０７６９】
【化３０５】
2008153159.tif 000307
【０７７０】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物６８−３（４１０ｍｇ）を加え、８０℃にて３時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４５８ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８３（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０７７１】
実施例６９
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（６９−１）３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物６９−１）【０７７２】
【化３０６】
2008153159.tif 000308
【０７７３】
２−フルオロ−５−ヨードベンゾトリフルオリド（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６５．５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２２６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３５６ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．１２ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の混合物を室温で１１時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．２６ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．５８−７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．４、６．８Ｈｚ）。
（６９−２）３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物６９−２）【０７７４】
【化３０７】
2008153159.tif 000309
【０７７５】
化合物６９−１（３．２６ｇ）と１０％パラジウム炭素（１．５０ｇ）の１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で８時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（３．０１ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３３（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８５−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０９−７．１３（１Ｈ、ｍ）、７．３４−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４３（１Ｈ、ｍ）。
（６９−３）１−（３−ブロモプロピル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゼンの合成（化合物６９−３）【０７７６】
【化３０８】
2008153159.tif 000310
【０７７７】
化合物６９−２（３．０５ｇ）を塩化メチレン（４６ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（４．００ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．６９ｇ）を加え、氷冷下で１時間半攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．８６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０８−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、８．４Ｈｚ）、７．５９−７．６４（２Ｈ、ｍ）。
（６９−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物６９−４）【０７７８】
【化３０９】
2008153159.tif 000311
【０７７９】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物６９−３（４１０ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４６７ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４０−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５６−７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０７８０】
実施例７０
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（７０−１）３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物７０−１）【０７８１】
【化３１０】
2008153159.tif 000312
【０７８２】
２，３，４−トリフルオロヨードベンゼン（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７３．９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４０２ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．２６ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で１７時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．１４ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．９０−６．９７（１Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１９（１Ｈ、ｍ）。
（７０−２）３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物７０−２）【０７８３】
【化３１１】
2008153159.tif 000313
【０７８４】
化合物７０−１（３．１４ｇ）と１０％パラジウム炭素（１．５０ｇ）の１．４−ジオキサン（７０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で９時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（２．８８ｇ）を暗緑色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．８５−６．９４（２Ｈ、ｍ）。
（７０−３）１−（３−ブロモプロピル）−２，３，４−トリフルオロベンゼンの合成（化合物７０−３）【０７８５】
【化３１２】
2008153159.tif 000314
【０７８６】
化合物７０−２（２．９０ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（４．４０ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．９９ｇ）を加え、氷冷下で１時間、室温で１時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（３．１４ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１１−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．８８−６．９４（２Ｈ、ｍ）。
（７０−４）［５−（２−｛４−［３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物７０−４）【０７８７】
【化３１３】
2008153159.tif 000315
【０７８８】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物７０−３（３６２ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７００ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８２−６．８９（３Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（７０−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物７０−５）【０７８９】
【化３１４】
2008153159.tif 000316
【０７９０】
化合物７０−４（７００ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５２０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１２−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．８５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０７９１】
実施例７１
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（７１−１）３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物７１−１）【０７９２】
【化３１５】
2008153159.tif 000317
【０７９３】
３−クロロ−４−ヨードベンゾトリフルオリド（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６２．１ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２１４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３３７ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．０６ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で１７時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（３．０５ｇ）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｓ）。
（７１−２）３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物７１−２）【０７９４】
【化３１６】
2008153159.tif 000318
【０７９５】
化合物７１−１（３．０５ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（３．００ｇ）のトルエン（８０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６５℃で１１時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えセライトで濾過した。濾液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜７０：３０）にて精製し、目的物（２．５２ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．８７−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）。
（７１−３）１−（３−ブロモプロピル）−２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンの合成（化合物７１−３）【０７９６】
【化３１７】
2008153159.tif 000319
【０７９７】
化合物７１−２（２．４８ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．００ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．０３ｇ）を加え、氷冷下で１時間、室温で１６時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．７９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１６−２．２３（２Ｈ、ｍ）、２．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｓ）。
（７１−４）［５−（２−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物７１−４）【０７９８】
【化３１８】
2008153159.tif 000320
【０７９９】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物７１−３（４３１ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７９０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．２３（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｂｒｓ）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３３−７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（７１−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物７１−５）【０８００】
【化３１９】
2008153159.tif 000321
【０８０１】
化合物７１−４（７９０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７７−７．８９（４Ｈ、ｍ）。【０８０２】
実施例７２
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−シアノフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（７２−１）３−（４−シアノフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物７２−１）【０８０３】
【化３２０】
2008153159.tif 000322
【０８０４】
４−ヨードベンゾニトリル（１０．０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５７２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９０４ｍｇ）、プロパルギルアルコール（２．８３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）の混合物を室温で２３時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６７：３３）にて精製し、目的物（５．７９ｇ）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（７２−２）３−（４−シアノフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物７２−２）【０８０５】
【化３２１】
2008153159.tif 000323
【０８０６】
化合物７２−１（５．７９ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（５．００ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６５℃で１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えセライトで濾過した。濾液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜５０：５０）にて精製し、目的物（４．２０ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８６−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（７２−３）１−（３−ブロモプロピル）−４−シアノベンゼンの合成（化合物７２−３）【０８０７】
【化３２２】
2008153159.tif 000324
【０８０８】
化合物７２−２（４．２２ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（７．５８ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（５．１４ｇ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（５．３７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１４−２．２１（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（７２−４）［５−（２−｛４−［３−（４−シアノフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物７２−４）【０８０９】
【化３２３】
2008153159.tif 000325
【０８１０】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物７２−３（３２１ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７５０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９４−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７−７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５６−７．６０（２Ｈ、ｍ）。
（７２−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−シアノフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物７２−５）【０８１１】
【化３２４】
2008153159.tif 000326
【０８１２】
化合物７２−４（７５０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４１ｇ）を加え、室温にて４時間半攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、５ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（３９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４０−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８４（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０８１３】
実施例７３
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（１−ナフチル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（７３−１）３−（１−ナフチル）−１−プロパノールの合成（化合物７３−１）【０８１４】
【化３２５】
2008153159.tif 000327
【０８１５】
３−（１−ナフチル）アクリル酸（５．００ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（２．４０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１３時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、白色固体を５．００ｇ得た。その白色固体をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、２７．４ｍｌ）を滴下した後、氷冷下１時間、さらに室温で１８時間攪拌した。反応液に水、１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（４．７０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．００−２．０７（２Ｈ、ｍ）、３．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７３−３．７８（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．４７−７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８４−７．８７（１Ｈ、ｍ）、８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（７３−２）１−（３−ブロモプロピル）ナフタレンの合成（化合物７３−２）【０８１６】
【化３２６】
2008153159.tif 000328
【０８１７】
化合物７３−１（４．７０ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（７．１３ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（４．８４ｇ）を加え、氷冷下で２時間、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（５．６７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２７−２．３４（２Ｈ、ｍ）、３．２６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．３５−７．４３（２Ｈ、ｍ）、７．４６−７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
（７３−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（１−ナフチル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物７３−３）【０８１８】
【化３２７】
2008153159.tif 000329
【０８１９】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物７３−２（３５６ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（６２０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．９４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２５−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３２−７．４０（３Ｈ、ｍ）、７．４５−７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８４−７．８７（１Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（７３−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（１−ナフチル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物７３−４）【０８２０】
【化３２８】
2008153159.tif 000330
【０８２１】
化合物７３−３（６２０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７６−１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．２１−３．２５（２Ｈ、ｍ）、３．５３（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．４１−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．５０−７．５４（３Ｈ、ｍ）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８７（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．９２−７．９４（１Ｈ、ｍ）、８．１０−８．１３（１Ｈ、ｍ）。【０８２２】
実施例７４
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール二塩酸塩
（７４−１）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（モルホリン−４−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール二塩酸塩の合成（化合物７４−１）【０８２３】
【化３２９】
2008153159.tif 000331
【０８２４】
トリフェニルホスフィン（６２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．２７ｍｌ）、４−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（０．３４７ｍｌ）と参考例化合物２−６（５００ｍｇ）を加え、室温で４時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣１ｇのうち、５００ｍｇをＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（８０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．１８−２．２９（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６６（２Ｈ、ｍ）、３．００−３．１１（２Ｈ、ｍ）、３．１２−３．２０（２Ｈ、ｍ）、３．３４−３．４４（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｓ）、３．８０−３．８６（２Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４１（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４７−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．９０（３Ｈ、ｂｒｓ）、１１．３（１Ｈ、ｂｒｓ）。【０８２５】
実施例７５
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−シアノフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（７５−１）３−（３−シアノフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物７５−１）【０８２６】
【化３３０】
2008153159.tif 000332
【０８２７】
３−ヨードベンゾニトリル（１０．０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５７２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９０４ｍｇ）、プロパルギルアルコール（２．８３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）の混合物を室温で２３時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６７：３３）にて精製し、目的物（５．５９ｇ）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｓ）。
（７５−２）３−（３−シアノフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物７５−２）【０８２８】
【化３３１】
2008153159.tif 000333
【０８２９】
化合物７５−１（５．５９ｇ）とクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（５．００ｇ）のトルエン（１１０ｍｌ）懸濁液を、水素雰囲気下６５℃で１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えセライトで濾過した。濾液を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０）にて精製し、目的物（４．２４ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８６−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．３７−７．４１（１Ｈ、ｍ）、７．４４−７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．４９−７．５０（２Ｈ、ｍ）。
（７５−３）１−（３−ブロモプロピル）−３−シアノベンゼンの合成（化合物７５−３）【０８３０】
【化３３２】
2008153159.tif 000334
【０８３１】
化合物７５−２（４．４５ｇ）を塩化メチレン（９５ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（８．１３ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（５．５１ｇ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテルを加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、目的物（５．４４ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）。
（７５−４）［３−｛４−［３−（３−シアノフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−１,１−ビス（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物７５−４）【０８３２】
【化３３３】
2008153159.tif 000335
【０８３３】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物７５−３（３２０ｍｇ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体をエタノール（６ｍｌ）とメタノール（４ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４１ｍｇ）を加え、室温にて７時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（４８０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６２（９Ｈ、ｓ）、２．０１−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２１−２．３０（２Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．６Ｈｚ）、３．７４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６、５．６Ｈｚ）、４．２４−４．２８（２Ｈ、ｍ）、４．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）。
（７５−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−シアノフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物７５−５）【０８３４】
【化３３４】
2008153159.tif 000336
【０８３５】
化合物７５−４（１００ｍｇ）に塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／２ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出物を濾取、乾燥し目的物（７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７−７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６７−７．６９（２Ｈ、ｍ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０８３６】
実施例７６
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（７６−１）３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１−プロパノールの合成（化合物７６−１）【０８３７】
【化３３５】
2008153159.tif 000337
【０８３８】
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸（２．００ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、１１．５ｍｌ）を滴下した後、氷冷下１時間、さらに室温で１６時間攪拌した。反応液に水、１Ｍ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１．９１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１−１．２６（１Ｈ、ｍ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（７６−２）５−（３−ブロモプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾフランの合成（化合物７６−２）【０８３９】
【化３３６】
2008153159.tif 000338
【０８４０】
化合物７６−１（１．９１ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（２．９７ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２．０１ｇ）を加え、氷冷下で２時間、さらに室温で１５時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（２．３１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０８−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（７６−３）［５−（２−｛４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物７６−３）【０８４１】
【化３３７】
2008153159.tif 000339
【０８４２】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物７６−２（３４５ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７４０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．５１−４．５７（２Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２４−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
（７６−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物７６−４）【０８４３】
【化３３８】
2008153159.tif 000340
【０８４４】
化合物７６−３（７４０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５００ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６７（４Ｈ、ｍ）、３．１２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｂｒｓ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８４（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０８４５】
実施例７７
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（ビフェニル−４−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（７７−１）３−（４−ビフェニル）−２−プロピン−１−オールの合成（化合物７７−１）【０８４６】
【化３３９】
2008153159.tif 000341
【０８４７】
４−ヨードビフェニル（５．００ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６８．０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２３４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３７０ｍｇ）、プロパルギルアルコール（１．１６ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を室温で１７時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜６０：４０）にて精製し、目的物（３．８８ｇ）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．３４−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５０−７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６０（２Ｈ、ｍ）。
（７７−２）３−（４−ビフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物７７−２）【０８４８】
【化３４０】
2008153159.tif 000342
【０８４９】
化合物７７−１（３．８８ｇ）と１０％パラジウム炭素（１．９４ｇ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で９時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜６０：４０）にて精製し、目的物（２．０９ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、１．９０−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３１−７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５２−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．５９（２Ｈ、ｍ）。
（７７−３）４−（３−ブロモプロピル）ビフェニルの合成（化合物７７−３）【０８５０】
【化３４１】
2008153159.tif 000343
【０８５１】
化合物７７−２（２．０２ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（２．７５ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．８７ｇ）を加え、氷冷下で２時間、室温で２０時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（２．４０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１７−２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．２５−７．２９（３Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５２−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．５９（２Ｈ、ｍ）。
（７７−４）［５−（２−｛４−［３−（ビフェニル−４−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物７７−４）【０８５２】
【化３４２】
2008153159.tif 000344
【０８５３】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物７７−３（３９４ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８７０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１３−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２４−７．２９（３Ｈ、ｍ）、７．３０−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５０−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．５７−７．５９（２Ｈ、ｍ）。
（７７−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（ビフェニル−４−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物７７−５）【０８５４】
【化３４３】
2008153159.tif 000345
【０８５５】
化合物７７−４（８７０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２４−７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０８５６】
実施例７８
２−アミノ−２−（２−｛４−［２−（２−ナフチル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（７８−１）２−アミノ−２−（２−｛４−［２−（２−ナフチル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物７８−１）【０８５７】
【化３４４】
2008153159.tif 000346
【０８５８】
トリフェニルホスフィン（１．２５ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、２．５１ｍｌ）、２−ナフタレンエタノール（８３８ｍｇ）と参考例化合物２−６（１．００ｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２．０ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末を、ＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（７９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．７７（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．２０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．５０（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３−７．５１（５Ｈ、ｍ）、７．７７（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．８１−７．８９（４Ｈ、ｍ）。【０８５９】
実施例７９
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（ビフェニル−３−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（７９−１）１−（３−ビフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピンの合成（化合物７９−１）【０８６０】
【化３４５】
2008153159.tif 000347
【０８６１】
３−ブロモビフェニル（５．００ｇ）、炭酸セシウム（１８．２ｇ）、２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン（４．５３ｍｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６１５ｍｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１１ｍｇ）およびアセトニトリル（９０ｍｌ）の混合物を９０℃で１１時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（１．９０ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．７２（４Ｈ、ｍ）、１．７５−１．９１（２Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９３（１Ｈ、ｍ）、４．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、４．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．３４−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４６（３Ｈ、ｍ）、７．５３−７．５８（３Ｈ、ｍ）、７．６９−７．７０（１Ｈ、ｍ）。
（７９−２）１−（３−ビフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンの合成（化合物７９−２）【０８６２】
【化３４６】
2008153159.tif 000348
【０８６３】
化合物７９−１（１．９０ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．９５ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（１．９４ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６４（４Ｈ、ｍ）、１．７０−１．７７（１Ｈ、ｍ）、１．８１−１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．９８（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．７２−２．８４（２Ｈ、ｍ）、３．４１−３．５３（２Ｈ、ｍ）、３．８１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．８、６．５Ｈｚ）、３．８５−３．９１（１Ｈ、ｍ）、４．５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．１８−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３７（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６０（２Ｈ、ｍ）。
（７９−３）３−（３−ビフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物７９−３）【０８６４】
【化３４７】
2008153159.tif 000349
【０８６５】
化合物７９−２（１．９４ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．０ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を、室温で１７時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．１０ｍｌ）を加え溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜７０：３０）にて精製し、目的物（１．２４ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．９１−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１９−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．３２−７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４６（４Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６０（２Ｈ、ｍ）。
（７９−４）３−（３−ブロモプロピル）ビフェニルの合成（化合物７９−４）【０８６６】
【化３４８】
2008153159.tif 000350
【０８６７】
化合物７９−３（１．２３ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１．６７ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．１３ｇ）を加え、氷冷下で２時間、室温で１５時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（１．４９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１８−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３３−７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４６（４Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６０（２Ｈ、ｍ）。
（７９−５）［５−（２−｛４−［３−（ビフェニル−３−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物７９−５）【０８６８】
【化３４９】
2008153159.tif 000351
【０８６９】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物７９−４（３９４ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８１０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１４−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２４−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３３−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４６（５Ｈ、ｍ）、７．５３−７．６０（２Ｈ、ｍ）。
（７９−６）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（ビフェニル−３−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物７９−６）【０８７０】
【化３５０】
2008153159.tif 000352
【０８７１】
化合物７９−５（８１０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３３−７．４９（８Ｈ、ｍ）、７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．７８（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０８７２】
実施例８０
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（ベンゾチオフェン−３−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（８０−１）１−（３−ベンゾチエニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピンの合成（化合物８０−１）【０８７３】
【化３５１】
2008153159.tif 000353
【０８７４】
３−ブロモベンゾチオフェン（５．００ｇ）、炭酸セシウム（２０．０ｇ）、２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン（４．９６ｍｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６７２ｍｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２２ｍｇ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物を９０℃で１１時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（２．１９ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．７３（４Ｈ、ｍ）、１．７６−１．９２（２Ｈ、ｍ）、３．５７−３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．９０−３．９５（１Ｈ、ｍ）、４．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４２−７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（８０−２）１−（３−ベンゾチエニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンの合成（化合物８０−２）【０８７５】
【化３５２】
2008153159.tif 000354
【０８７６】
化合物８０−１（２．１９ｇ）と１０％パラジウム炭素（１．１０ｇ）の１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で９時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（２．０４ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．６５（４Ｈ、ｍ）、１．７１−１．７８（１Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９０（１Ｈ、ｍ）、２．０６（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．８９−３．０２（２Ｈ、ｍ）、３．４６−３．５４（２Ｈ、ｍ）、３．８３−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．５９−４．６１（１Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｓ）、７．３２−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．７６−７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
（８０−３）３−（３−ベンゾチエニル）−１−プロパノールの合成（化合物８０−３）【０８７７】
【化３５３】
2008153159.tif 000355
【０８７８】
化合物８０−２（２．０４ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．０ｍｇ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液を、室温で２０時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えメタノールを減圧留去した後、得られた混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧することによって、目的物（１．４８ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．０３（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）、７．３２−７．４１（２Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．３Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．３Ｈｚ）。
（８０−４）３−（３−ブロモプロピル）ベンゾチオフェンの合成（化合物８０−４）【０８７９】
【化３５４】
2008153159.tif 000356
【０８８０】
化合物８０−３（１．４６ｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（２．１９ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．４９ｇ）を加え、氷冷下で３時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（１．６４ｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２５−２．３３（２Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｓ）、７．３３−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ）。
（８０−５）［５−（２−｛４−［３−（ベンゾチオフェン−３−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物８０−５）【０８８１】
【化３５５】
2008153159.tif 000357
【０８８２】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物８０−４（３６５ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８００ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．２１−２．２７（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、３．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．２４−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３３−７．４０（３Ｈ、ｍ）、７．７７−７．８０（１Ｈ、ｍ）、７．８４−７．８７（１Ｈ、ｍ）。
（８０−６）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（ベンゾチオフェン−３−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物８０−６）【０８８３】
【化３５６】
2008153159.tif 000358
【０８８４】
化合物８０−５（８００ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．１１−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６４（２Ｈ、ｍ）、３．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７８−７．８７（４Ｈ、ｍ）、７．９７−８．００（１Ｈ、ｍ）。【０８８５】
実施例８１
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−シクロプロピルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（８１−１）［５−（２−｛４−［３−（４−シクロプロピルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物８１−１）【０８８６】
【化３５７】
2008153159.tif 000359
【０８８７】
化合物４１−４（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍｌ）に溶解させ、リン酸三カリウム（４３０ｍｇ）、酢酸パラジウム（９．０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１７ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（８５ｍｇ）、水（４０μｌ）を加え、１００℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（４４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．５７−０．６２（２Ｈ、ｍ）、０．８７−０．９２（２Ｈ、ｍ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）、１．３２（３Ｈ、ｓ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９９（４Ｈ、ｍ）、２．４４−２．５０（２Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６−７．３９（２Ｈ、ｍ）。
（８１−２）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−シクロプロピルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物８１−２）【０８８８】
【化３５８】
2008153159.tif 000360
【０８８９】
化合物８１−１（４４０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（３００ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．４Ｈｚ）、０．９０（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１、５．４Ｈｚ）、１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．８６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、９．０、５．４Ｈｚ）、１．９８（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５８−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．８１（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０８９０】
実施例８２
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（インダン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（８２−１）３−（インダン−５−イル）プロパノールの合成（化合物８２−１）【０８９１】
【化３５９】
2008153159.tif 000361
【０８９２】
化合物５６−２（４．２０ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、氷冷下水素化ホウ素リチウム（１．３３ｇ）を加え、室温に戻した後、８０℃にて５時間攪拌した。反応液を（１Ｍ塩化水素含有ジオキサン：ジイソプロピルアルコール＝１：３，５０ｍｌ）中に加え、５０℃にて１０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４０ｇ）を加え、５０℃にて２４時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物（１．４１ｇ）を無色油状物として得た。なお、得られた目的物には３−（３Ｈ−インデン−５−イル）プロパノールが約４０％含まれていた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．２９（１Ｈ、ｍ）、１．８５−１．９４（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．８５−２．９０（４Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７０（２Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
（８２−２）５−（３−ブロモプロピル）インダンの合成（化合物８２−２）【０８９３】
【化３６０】
2008153159.tif 000362
【０８９４】
実施例（８２−１）で得た化合物（１．４１ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（２．３１ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．５７ｇ）を加え、氷冷下で４時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（７００ｍｇ）を無色油状物として得た。なお、得られた化合物には５−（３−ブロモプロピル）−３Ｈ−インデンが約４０％含まれていた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．８１−２．９０（４Ｈ、ｍ）、３．３８−３．４２（２Ｈ、ｍ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
（８２−３）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（インダン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物８２−３）【０８９５】
【化３６１】
2008153159.tif 000363
【０８９６】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、実施例（８２−２）で得た化合物（３４２ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色固体をメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９４−２．０１（４Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．７７−２．８２（４Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１０−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８６（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０８９７】
実施例８３
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−メチル−４−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（８３−１）１−（２−メチルチオフェン−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピンの合成（化合物８３−１）【０８９８】
【化３６２】
2008153159.tif 000364
【０８９９】
４−ブロモ−２−メチルチオフェン（５．００ｇ）、炭酸セシウム（２３．９ｇ）、２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン（５．９６ｍｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８０６ｍｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４７ｍｇ）およびアセトニトリル（９０ｍｌ）の混合物を９０℃で１１時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜８０：２０）にて精製し、目的物（１．４８ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．６９（４Ｈ、ｍ）、１．７２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）、３．５３−３．５８（１Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９１（１Ｈ、ｍ）、４．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｓ）。
（８３−２）１−（２−メチルチオフェン−４−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンの合成（化合物８３−２）【０９００】
【化３６３】
2008153159.tif 000365
【０９０１】
化合物８３−１（１．４８ｇ）と１０％パラジウム炭素（０．７５ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（１．４７ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１−１．６２（４Ｈ、ｍ）、１．６９−１．７６（１Ｈ、ｍ）、１．８０−１．９３（３Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．６１−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．４１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．９、６．４Ｈｚ）、３．４７−３．５３（１Ｈ、ｍ）、３．７７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９．８、６．５Ｈｚ）、３．８４−３．９０（１Ｈ、ｍ）、４．５７−４．５８（１Ｈ、ｍ）、６．６１（１Ｈ、ｓ）、６．６８（１Ｈ、ｓ）。
（８３−３）１−（２−メチルチオフェン−４−イル）−１−プロパノールの合成（化合物８３−３）【０９０２】
【化３６４】
2008153159.tif 000366
【０９０３】
化合物８３−２（１．４７ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．０ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を、室温で１７時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．１０ｍｌ）を加え溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜７０：３０）にて精製し、目的物（０．７３ｇ）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．６４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ、ｓ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）。
（８３−４）４−（３−ブロモプロピル）−２−メチルチオフェンの合成（化合物８３−４）【０９０４】
【化３６５】
2008153159.tif 000367
【０９０５】
化合物８３−３（７２０ｍｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１．３３ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（０．９０２ｇ）を加え、氷冷下で３時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）にて精製し、目的物（８４０ｍｇ）を無色油状物として得た。なお、得られた目的物には２−ブロモ−３−（３−ブロモプロピル）−５−メチルチオフェンが約１５％含まれていた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０９−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３９−３．４２（２Ｈ、ｍ）、６．６０（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｓ）。
（８３−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−メチル−４−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物８３−５）【０９０６】
【化３６６】
2008153159.tif 000368
【０９０７】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、実施例（８３−４）で得た化合物（３１３ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４１ｇ）を加え、室温にて１２時間半攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末をＮＯＶＡｐａｃｋ（登録商標）ＨＲ  Ｃ１８（０．０５％トリフルオロ酢酸−水／アセトニトリル）を用いたＨＰＬＣで分取し、主成分であるピーク（保持時間の短い第一ピーク）を集めて得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（２６０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．５９−２．６７（４Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．８５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０９０８】
実施例８４
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−ブロモ−５−メチル−３−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（８４−１）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−ブロモ−５−メチル−３−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物８４−１）【０９０９】
【化３６７】
2008153159.tif 000369
【０９１０】
実施例（８３−５）のＨＰＬＣによる精製において、副成分であるピーク（保持時間の長い第二ピーク）を集めて得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１０ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（４０ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６、４９８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．７７（２Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．５４−２．６７（４Ｈ、ｍ）、３．５０（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．３６（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．６７（１Ｈ、ｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０９１１】
実施例８５
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−シクロプロピルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（８５−１）［５−（２−｛４−［３−（３−シクロプロピルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物８５−１）【０９１２】
【化３６８】
2008153159.tif 000370
【０９１３】
化合物４０−４（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．３ｍｌ）に溶解させ、リン酸三カリウム（３５０ｍｇ）、酢酸パラジウム（７．２ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１３ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（８０ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した後、水（３０μｌ）を加えて更に５時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（３３０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．５６（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝６．１、４．８、４．２Ｈｚ）、０．８８（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．４、４．１Ｈｚ）、１．３１（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｓ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）、１．８０−１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０２（４Ｈ、ｍ）、２．４５−２．５０（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１１−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）。
（８５−２）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−シクロプロピルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物８５−２）【０９１４】
【化３６９】
2008153159.tif 000371
【０９１５】
化合物８５−１（３３０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（１６８ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．５７（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝６．５、５．２、４．３Ｈｚ）、０．８９（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．５、４．３Ｈｚ）、１．７６−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．８１−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．９９（２Ｈ、ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１２−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．８４（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０９１６】
実施例８６
２−アミノ−２−｛２−［４−（３−フェニルアリルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（８６−１）２−アミノ−２−｛２−［４−（３−フェニルアリルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物８６−１）【０９１７】
【化３７０】
2008153159.tif 000372
【０９１８】
トリフェニルホスフィン（６２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解させ、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（４０％トルエン溶液、１．２５ｍｌ）とシンナミルアルコール（３２０ｍｇ）を加えて室温で３０分攪拌した後、参考例化合物２−６（５００ｍｇ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて粗精製した。得られた無色油状物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（１３９ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．０、５．６Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．２７−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４６−７．４９（４Ｈ、ｍ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０９１９】
実施例８７
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（８７−１）１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−プロピンの合成（化合物８７−１）【０９２０】
【化３７１】
2008153159.tif 000373
【０９２１】
５−ブロモ−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール（１０．０ｇ）、炭酸セシウム（３５．０ｇ）、２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン（８．９０ｍｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．２４ｇ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１９ｍｇ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（６．５３ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６９（４Ｈ、ｍ）、１．７３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、３．５５−３．５９（１Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９１（１Ｈ、ｍ）、４．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、４．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、４．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．３Ｈｚ）。
（８７−２）２，２−ジフルオロ−５−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ベンゾジオキソールの合成（化合物８７−２）【０９２２】
【化３７２】
2008153159.tif 000374
【０９２３】
化合物８７−１（６．５３ｇ）と１０％パラジウム炭素（３．００ｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で１４時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮し、得られた残渣のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０．０ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（３．５４ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．２８（１Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６５−３．６９（２Ｈ、ｍ）、６．８７−６．９２（２Ｈ、ｍ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（８７−３）５−（３−ブロモプロピル）−２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソールの合成（化合物８７−３）【０９２４】
【化３７３】
2008153159.tif 000375
【０９２５】
化合物８７−２（３．５４ｇ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（４．７３ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（３．２１ｇ）を加え、氷冷下で２時間半攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（４．１０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．８８−６．９２（２Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（８７−４）［５−（２−｛４−［３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物８７−４）【０９２６】
【化３７４】
2008153159.tif 000376
【０９２７】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９３ｍｇ）、化合物８７−３（３９９ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７７０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８２−６．９６（４Ｈ、ｍ）、７．２６−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（８７−５）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物８７−５）【０９２８】
【化３７５】
2008153159.tif 000377
【０９２９】
化合物８７−４（８７０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（５１０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２９−７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８０（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０９３０】
実施例８８
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−クロロフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（８８−１）３−（４−クロロフェニル）−２−プロペン−１−オールの合成（化合物８８−１）【０９３１】
【化３７６】
2008153159.tif 000378
【０９３２】
３−（４−クロロフェニル）アクリル酸メチルエステル（２．００ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解させ、−７８℃にて１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（２０ｍｌ）を滴下し、そのまま−７８℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温で攪拌した後、セライトを用いてアルミニウム塩を濾別した。塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１．３３ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．１１（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝４．７、１．２Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．０、４．７Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
（８８−２）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−クロロフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物８８−２）【０９３３】
【化３７７】
2008153159.tif 000379
【０９３４】
トリフェニルホスフィン（６２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解させ、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（４０％トルエン溶液、１．２５ｍｌ）と化合物８８−１（４００ｍｇ）を加えて室温で３０分攪拌した後、参考例化合物２−６（５００ｍｇ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて粗精製した。得られた淡黄色油状物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（９４ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．２、５．５Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４６−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８１（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０９３５】
実施例８９
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（８９−１）３−（３−クロロフェニル）−２−プロペン−１−オールの合成（化合物８９−１）【０９３６】
【化３７８】
2008153159.tif 000380
【０９３７】
３−（３−クロロフェニル）アクリル酸（５．０ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え、１００℃で１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水にて洗浄した。得られた淡黄色粉末を塩化メチレン（１３０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃にて１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（５２ｍｌ）を滴下し、そのまま−７８℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温で攪拌した後、セライトを用いてアルミニウム塩を濾別した。塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（３．２９ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．１１−４．１４（２Ｈ、ｍ）、４．９３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．４７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．０、４．５Ｈｚ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
（８９−２）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−クロロフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物８９−２）【０９３８】
【化３７９】
2008153159.tif 000381
【０９３９】
トリフェニルホスフィン（６２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解させ、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（４０％トルエン溶液、１．２５ｍｌ）と化合物８９−１（４００ｍｇ）を加えて室温で３０分攪拌した後、参考例化合物２−６（５００ｍｇ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて粗精製した。得られた黄色油状物をエタノール（２５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（２８７ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．２、５．４Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４３−７．４９（３Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０９４０】
実施例９０
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（９０−１）３−（４−フルオロフェニル）−２−プロペン−１−オールの合成（化合物９０−１）【０９４１】
【化３８０】
2008153159.tif 000382
【０９４２】
３−（４−フルオロフェニル）アクリル酸（５．０ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え、１００℃で３時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水にて洗浄した。得られた白色粉末をテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃にて１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（５５ｍｌ）を滴下し、そのまま−７８℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温で攪拌した後、セライトを用いてアルミニウム塩を濾別した。塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を水、ヘキサンにて洗浄し、目的物（３．８２ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．１０（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝５．４、１．４Ｈｚ）、４．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．３３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．８、５．２Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．６Ｈｚ）。
（９０−２）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物９０−２）【０９４３】
【化３８１】
2008153159.tif 000383
【０９４４】
トリフェニルホスフィン（６２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解させ、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（４０％トルエン溶液、１．２５ｍｌ）と化合物９０−１（３６０ｍｇ）を加えて室温で３０分攪拌した後、参考例化合物２−６（５００ｍｇ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて粗精製した。得られた無色油状物をエタノール（２５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（２０３ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．０、５．６Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．５３（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．７Ｈｚ）、７．８０（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０９４５】
実施例９１
２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（９１−１）３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロペン−１−オールの合成（化合物９１−１）【０９４６】
【化３８２】
2008153159.tif 000384
【０９４７】
３−（３−トリフルオロメチルフェニル）アクリル酸（３．０ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え、１００℃で５時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水にて洗浄した。得られた白色粉末をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃にて１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（２６ｍｌ）を滴下し、そのまま−７８℃で２時間攪拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水、水、酢酸エチルを加え室温で攪拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（２．０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．１５（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝４．９、０．９Ｈｚ）、４．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．０、４．６Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、７．５５−７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．７５（２Ｈ、ｓ）。
（９１−２）２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物９１−２）【０９４８】
【化３８３】
2008153159.tif 000385
【０９４９】
トリフェニルホスフィン（６２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解させ、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（４０％トルエン溶液、１．２５ｍｌ）と化合物９１−１（４８０ｍｇ）を加えて室温で３０分攪拌した後、参考例化合物２−６（５００ｍｇ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて粗精製した。得られた無色油状物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（７６ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．１、５．２Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．５７−７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．８０（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．８２（２Ｈ、ｂｒｓ）。【０９５０】
実施例９２
２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（９２−１）３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロペン−１−オールの合成（化合物９２−１）【０９５１】
【化３８４】
2008153159.tif 000386
【０９５２】
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）アクリル酸（３．０ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え、１００℃で３時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水にて洗浄した。得られた白色粉末をテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃にて１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（３４ｍｌ）を滴下し、そのまま−７８℃で１時間攪拌した。反応液に反応液に飽和ロッシェル塩水、水、酢酸エチルを加え室温で攪拌した。酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（２．６４ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．１、４．４Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
（９２−２）２−アミノ−２−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）アリルオキシ］フェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物９２−２）【０９５３】
【化３８５】
2008153159.tif 000387
【０９５４】
トリフェニルホスフィン（６２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解させ、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル（４０％トルエン溶液、１．２５ｍｌ）と化合物９２−１（４８０ｍｇ）を加えて室温で３０分攪拌した後、参考例化合物２−６（５００ｍｇ）を加え、室温で一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて粗精製した。得られた無色油状物をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４２３ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．１、５．１Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．６８−７．７２（７Ｈ、ｍ）。【０９５５】
実施例９３
（Ｅ）−２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ビニル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（９３−１）４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸の合成（化合物９３−１）【０９５６】
【化３８６】
2008153159.tif 000388
【０９５７】
カリウムｔ−ブトキシド（２７．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）溶液にベンジルアルコール（１５．９ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液を１０分かけて滴下した。その混合物を３０分撹拌した後、氷冷下で４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸（２０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間、さらに５０℃で１時間撹拌した。反応液を氷水に加え、１Ｍ塩酸（３００ｍｌ）で酸性にした。析出した固体を濾取し、水続いてヘキサンで洗浄することによって、目的物（２８．２ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．２９（２Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３３−７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．３９−７．４５（４Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．７Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（９３−２）４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの合成（化合物９３−２）【０９５８】
【化３８７】
2008153159.tif 000389
【０９５９】
化合物９３−１（２８．２ｇ）のトルエン（４００ｍｌ）溶液に、氷冷下水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％トルエン溶液（１５．９ｍｌ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下した。さらに氷冷下水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％トルエン溶液（７９．３ｍｌ）のトルエン（８０ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下した。反応液を室温で２時間、３０℃で１時間さらに４０℃で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、水酸化ナトリウム（９０ｇ）の水（２７０ｍｌ）溶液を滴下した後、トルエンで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム（９０ｇ）の水（２７０ｍｌ）溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（２６．６ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０−７．３４（１Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（９３−３）４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンジルアルコールの合成（化合物９３−３）【０９６０】
【化３８８】
2008153159.tif 000390
【０９６１】
化合物９３−２（２６．６ｇ）と１０％パラジウム炭素（５．００ｇ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後濃縮することによって、目的物（１８．８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．４１（２Ｈ、ｓ）、５．１６（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１０．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（９３−４）３−トリフルオロメチル−４−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］ベンジルアルコールの合成（化合物９３−４）【０９６２】
【化３８９】
2008153159.tif 000391
【０９６３】
化合物９３−３（１８．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）溶液に、氷冷下炭酸カリウム（４０．６ｇ）と２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１９．１ｍｌ）を加え、氷冷下４時間さらに室温で４時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（２８．５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−０．０１（９Ｈ、ｓ）、０．９２−０．９９（２Ｈ、ｍ）、１．６９（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７４−３．８０（２Ｈ、ｍ）、４．６８（２Ｈ、ｓ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（９３−５）３−トリフルオロメチル−４−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］ベンジルクロリドの合成（化合物９３−５）【０９６４】
【化３９０】
2008153159.tif 000392
【０９６５】
化合物９３−４（２８．５ｇ）を塩化メチレン（４５０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（１２．９ｍｌ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応液を塩化メチレン（２００ｍｌ）で希釈後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜９０：１０）にて精製し、目的物（１４．５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−０．０１（９Ｈ、ｓ）、０．９２−０．９７（２Ｈ、ｍ）、３．７５−３．７９（２Ｈ、ｍ）、４．５７（２Ｈ、ｓ）、５．３２（２Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．６Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（９３−６）｛３−トリフルオロメチル−４−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］ベンジル｝ホスホン酸ジメチルの合成（化合物９３−６）【０９６６】
【化３９１】
2008153159.tif 000393
【０９６７】
化合物９３−５（１４．４ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１７．２ｇ）、炭酸セシウム（１５．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物に、氷冷下亜リン酸ジメチル（４．２６ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜２５：７５）にて精製し、目的物（１０．４ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−０．０１（９Ｈ、ｓ）、０．９２−０．９６（２Ｈ、ｍ）、３．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２１．４Ｈｚ）、３．７０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、３．７５−３．７９（２Ｈ、ｍ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４０−７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．４６−７．４７（１Ｈ、ｍ）。
（９３−７）（Ｅ）−［２,２−ジメチル−５−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メトキシ］フェニル｝ビニル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物９３−７）【０９６８】
【化３９２】
2008153159.tif 000394
【０９６９】
ｔ−ブトキシカリウム（７．８８ｇ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）溶液に、氷冷下、化合物９３−６（１０．４ｇ）と参考例化合物１−２（８．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液を滴下し、氷冷下で１．５時間、さらに室温で４時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、水、食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１〜７５：２５）にて精製し、目的物（１０．９ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：−０．０１（９Ｈ、ｓ）、０．９１−０．９５（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、３．７４−３．７９（２Ｈ、ｍ）、３．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、６．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．６Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（９３−８）（Ｅ）−｛５−［２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）ビニル］−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物９３−８）【０９７０】
【化３９３】
2008153159.tif 000395
【０９７１】
化合物９３−７（１０．９ｇ）とテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１９９ｍｌ）の混合物を５０℃で１９時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、水、食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）とヘキサン（２００ｍｌ）中に懸濁させたのち、固体を濾取し、ヘキサンで洗浄することによって、目的物（６．１１ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．４９（１２Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、５．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）。
（９３−９）（Ｅ）−［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ビニル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物９３−９）【０９７２】
【化３９４】
2008153159.tif 000396
【０９７３】
化合物９３−８（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（３９７ｍｇ）、化合物１５−２（２４６ｍｇ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（５６０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．９６−４．０３（４Ｈ、ｍ）、５．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９８−７．０２（３Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．７Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
（９３−１０）（Ｅ）−２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ビニル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物９３−１０）【０９７４】
【化３９５】
2008153159.tif 000397
【０９７５】
化合物９３−９（５６０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（３７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９８−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５９−３．６７（４Ｈ、ｍ）、４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、６．９６−７．０１（３Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．０５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０９７６】
実施例９４
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（９４−１）１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの合成（化合物９４−１）【０９７７】
【化３９６】
2008153159.tif 000398
【０９７８】
（３−ベンジルオキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（１６２ｍｇ）を氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。その反応液にα−テトラロン（１．３６ｍｌ）を加え、７５℃にて４８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応容器内を窒素置換した後に溶液を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物（１４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．６０−１．８０（６Ｈ、ｍ）、１．８１−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．７３−２．８０（３Ｈ、ｍ）、３．６８（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．０４−７．１０（３Ｈ、ｍ）、７．１１−７．１３（１Ｈ、ｍ）。
（９４−２）１−（３−ブロモプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの合成（化合物９４−２）【０９７９】
【化３９７】
2008153159.tif 000399
【０９８０】
化合物９４−１（１４０ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（２１２ｍｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１４４ｇ）を加え、氷冷下で２時間、室温で１６時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．８０−１．９０（４Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．７０−２．８２（３Ｈ、ｍ）、３．４０−３．４７（２Ｈ、ｍ）、７．０５−７．１８（４Ｈ、ｍ）。
（９４−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物９４−３）【０９８１】
【化３９８】
2008153159.tif 000400
【０９８２】
参考例化合物２−６（２８２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（２７８ｍｇ）、化合物９４−２（１９０ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（４００ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．６９−１．７７（３Ｈ、ｍ）、１．８２−１．９７（７Ｈ、ｍ）、２．５１−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．７４−２．７８（２Ｈ、ｍ）、２．７９−２．８８（１Ｈ、ｍ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０４−７．１４（３Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２６−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（９４−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物９４−４）【０９８３】
【化３９９】
2008153159.tif 000401
【０９８４】
化合物９４−３（４００ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（２７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７１（３Ｈ、ｍ）、１．７２−１．８６（７Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．７８（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．５１（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ、ｂｒｓ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．０２−７．１０（３Ｈ、ｍ）、７．１３−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【０９８５】
実施例９５
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−ニトロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（９５−１）３−（３−ニトロフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物９５−１）【０９８６】
【化４００】
2008153159.tif 000402
【０９８７】
３−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、７．２５ｍｌ）を滴下した後、氷冷下３０分、さらに室温で２時間半攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物（２２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１．９０−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０５−８．０８（２Ｈ、ｍ）。
（９５−２）１−（３−ブロモプロピル）−３−ニトロベンゼンの合成（化合物９５−２）【０９８８】
【化４０１】
2008153159.tif 000403
【０９８９】
化合物９５−１（２２０ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３５０ｍｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２３８ｍｇ）を加え、氷冷下で１時間、室温で１２時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（２８０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１８−２．２５（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．４５−７．５０（１Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．０８−８．１０（２Ｈ、ｍ）。
（９５−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（３−ニトロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物９５−３）【０９９０】
【化４０２】
2008153159.tif 000404
【０９９１】
参考例化合物２−６（４３７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４３１ｍｇ）、化合物９５−２（２８０ｍｇ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（５８７ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．９４−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．９６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．０５−８．０８（２Ｈ、ｍ）。
（９５−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−ニトロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物９５−４）【０９９２】
【化４０３】
2008153159.tif 000405
【０９９３】
化合物９５−３（５８７ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．０６−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）、８．０６−８．０８（２Ｈ、ｍ）。【０９９４】
実施例９６
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メチルチオフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（９６−１）３−（４−メチルチオフェニル）−１−プロパノールの合成（化合物９６−１）【０９９５】
【化４０４】
2008153159.tif 000406
【０９９６】
３−（４−メチルスルファニルフェニル）プロピオン酸（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下でテトラヒドロフラン−ボラン・テトラヒドロフラン溶液（１ｍｏｌ／ｌ、６．４２ｍｌ）を滴下した後、氷冷下３０分、さらに室温で１時間攪拌した。反応液に水、１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物（９４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．８５−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、２．６８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１９−７．２２（２Ｈ、ｍ）。
（９６−２）１−（３−ブロモプロピル）−４−メチルチオベンゼンの合成（化合物９６−２）【０９９７】
【化４０５】
2008153159.tif 000407
【０９９８】
化合物９６−１（９４０ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（１．４３ｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（９６６ｍｇ）を加え、氷冷下で１時間、室温で１８時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物（１．１３ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１０−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）、２．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１９−７．２２（２Ｈ、ｍ）。
（９６−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（４−メチルチオフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物９６−３）【０９９９】
【化４０６】
2008153159.tif 000408
【１０００】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物９６−２（３５１ｍｇ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（７４０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）、２．５３−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１８−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｓ）。
（９６−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メチルチオフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物９６−４）【１００１】
【化４０７】
2008153159.tif 000409
【１００２】
化合物９６−３（５８７ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４９０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）、２．５８−２．６３（２Ｈ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．１３−７．２０（５Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【１００３】
実施例９７
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メタンスルフィニルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（９７−１）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メタンスルフィニルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物９７−１）【１００４】
【化４０８】
2008153159.tif 000410
【１００５】
化合物９６−３（７２０ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、２９３ｍｇ）を氷冷下で加え、室温で２０時間撹拌した。その反応液にさらに、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、２３４ｍｇ）を氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液そして飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、白色粉末を得た。その白色粉末をｃａｐｃｅｌｌｐａｃ（登録商標）ＵＧ８０（０．０５％トリフルオロ酢酸−水／０．０５％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル）を用いたＨＰＬＣで分取し、保持時間の短いピーク（第一ピーク）を集めて得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１０ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（７５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．７２（３Ｈ、ｓ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．１３−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８６（３Ｈ、ｂｒｓ）。【１００６】
実施例９８
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（９８−１）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メタンスルホニルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物９８−１）【１００７】
【化４０９】
2008153159.tif 000411
【１００８】
実施例（９７−１）のＨＰＬＣによる精製において、保持時間の長いピーク（第二ピーク）を集めて得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１０ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（９５ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ、ｓ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３−７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８７（３Ｈ、ｂｒｓ）。【１００９】
実施例９９
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール二塩酸塩
（９９−１）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール二塩酸塩の合成（化合物９９−１）【１０１０】
【化４１０】
2008153159.tif 000412
【１０１１】
トリフェニルホスフィン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ ｍｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４０％トルエン溶液、１．５１ｍｌ）、１−ピペリジンプロパノール（０．４４７ｍｌ）と参考例化合物２−６（６００ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた油状物をＨＰＬＣで精製し、得られた残渣に塩化水素含有エーテル（１ｍｏｌ／ｌ、１５ｍｌ）を加え塩酸塩とした後、析出物を濾取、乾燥し目的物（５８０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．４８（１Ｈ、ｍ）、１．７４−１．８２（７Ｈ、ｍ）、２．１７−２．２４（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．８２−２．９２（２Ｈ、ｍ）、３．０８−３．１４（２Ｈ、ｍ）、３．３５−３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｓ）、４．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．４７−７．４９（２Ｈ、ｍ）、７．９１（３Ｈ、ｂｒｓ）、１０．５（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１０１２】
実施例１００
（Ｅ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ビニル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１００−１）（Ｅ）−（２,２−ジメチル−５−｛２−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ビニル｝−１,３−ジオキサン−５−イル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１００−１）【１０１３】
【化４１１】
2008153159.tif 000413
【１０１４】
化合物９３−８（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（３９７ｍｇ）、３−フェニルプロピルブロミド（０．１７５ｍｌ）を加え、５０℃にて２時間、７０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（５６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、２．０９−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．９６−４．０３（４Ｈ、ｍ）、５．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１７−７．２１（３Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（１００−２）（Ｅ）−２−アミノ−２−｛２−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ビニル｝プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１００−２）【１０１５】
【化４１２】
2008153159.tif 000414
【１０１６】
化合物１００−１（５６０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（３８０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．００−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５７−３．６７（４Ｈ、ｍ）、４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、７．１６−７．２５（４Ｈ、ｍ）、７．２６−７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．０６（３Ｈ、ｂｒｓ）。【１０１７】
実施例１０１
（Ｅ）−２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ビニル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１０１−１）（Ｅ）−［５−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ビニル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１０１−１）【１０１８】
【化４１３】
2008153159.tif 000415
【１０１９】
化合物９３−８（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（３９７ｍｇ）、化合物２２−２（３９７ｍｇ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（６００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４７（３Ｈ、ｓ）、１．４９（３Ｈ、ｓ）、２．０９−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．９０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．９６−４．０４（４Ｈ、ｍ）、５．２１（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９８−６．０７（２Ｈ、ｍ）、７．１５−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．９Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（１０１−２）（Ｅ）−２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ビニル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１０１−２）【１０２０】
【化４１４】
2008153159.tif 000416
【１０２１】
化合物１０１−１（６００ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（３７０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９９−２．０５（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５８−３．６７（４Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．７Ｈｚ）、７．１１−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２９（３Ｈ、ｍ）、７．６２−７．６６（２Ｈ、ｍ）、８．０５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【１０２２】
実施例１０２
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メチルフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１０２−１）３−（４−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オールの合成（化合物１０２−１）【１０２３】
【化４１５】
2008153159.tif 000417
【１０２４】
３−（４−メチルフェニル）アクリル酸（５．０ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え、１００℃で２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水にて洗浄した。得られた白色固体をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃にて１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（６７ｍｌ）を滴下し、そのまま−７８℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温で攪拌した後、セライトを用いてアルミニウム塩を濾別した。塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（３．８４ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２８（３Ｈ、ｓ）、４．１０（２Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝５．５、１．２Ｈｚ）、４．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．３０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．９、５．２Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．１３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
（１０２−２）１−（３−クロロ−１−プロペニル）−４−メチルベンゼンの合成（化合物１０２−２）【１０２５】
【化４１６】
2008153159.tif 000418
【１０２６】
化合物１０２−１（２．５０ｇ）を塩化メチレン（６０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（４．８６ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（２．８４ｇ）を加え、氷冷下で１時間攪拌した後、更にトリフェニルホスフィン（４．８６ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（２．８４ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（１．２０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２９（３Ｈ、ｓ）、４．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．３８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．６、７．２Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（１０２−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（４−メチルフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１０２−３）【１０２７】
【化４１７】
2008153159.tif 000419
【１０２８】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９４ｍｇ）、化合物１０２−２（４００ｍｇ）を加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（５６５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｓ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）、１．９１−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ．ｓ）、２．４５−２．４８（２Ｈ、ｍ）、３．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．１、５．６Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３９−７．４０（２Ｈ、ｍ）。
（１０２−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（４−メチルフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１０２−４）【１０２９】
【化４１８】
2008153159.tif 000420
【１０３０】
化合物１０２−３（５５０ｍｇ）をエタノール（１８ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３．５ｍｌ）を加え、５０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテル、メタノールにて洗浄し、目的物（１８０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．９、５．７Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【１０３１】
実施例１０３
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩
（１０３−１）３−（３−メチルフェニル）−２−プロペン−１−オールの合成（化合物１０３−１）【１０３２】
【化４１９】
2008153159.tif 000421
【１０３３】
３−（３−メチルフェニル）アクリル酸（３．０ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、濃硫酸（０．５ｍｌ）を加え、１００℃で２時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を水にて洗浄した。得られた無色油状物をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃にて１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液（３８ｍｌ）を滴下し、そのまま−７８℃で２時間攪拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水、水、酢酸エチルを加え室温で攪拌した。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、目的物（２．４５ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１９（３Ｈ、ｓ）、４．１２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．８９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．３５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．８、５．２Ｈｚ）、６．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．２０−７．２２（３Ｈ、ｍ）。
（１０３−２）１−（３−クロロ−１−プロペニル）−３−メチルベンゼンの合成（化合物１０３−２）【１０３４】
【化４２０】
2008153159.tif 000422
【１０３５】
化合物１０３−１（２．００ｇ）を塩化メチレン（４５ｍｌ）に溶解させ、氷冷下トリフェニルホスフィン（３．８９ｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（１．９８ｇ）を加え、氷冷下で２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、析出したトリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除いたろ液の濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜９５：５）にて精製し、目的物（１．３０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３０（３Ｈ、ｓ）、４．３９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．４２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．６、７．４Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．２２−７．３０（３Ｈ、ｍ）。
（１０３−３）［２,２−ジメチル−５−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−１,３−ジオキサン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１０３−３）【１０３６】
【化４２１】
2008153159.tif 000423
【１０３７】
参考例化合物２−６（５００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（４９５ｍｇ）、化合物１０３−２（４００ｍｇ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（４１５ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３１（３Ｈ、ｓ）、１．３３（３Ｈ、ｓ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）、１．９１−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．４５−２．４８（２Ｈ、ｍ）、３．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、４．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７３（１Ｈ、ｄ、１６．０Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．２０−７．２８（４Ｈ、ｍ）、７．３９−７．４０（２Ｈ、ｍ）。
（１０３−４）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）アリルオキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）プロパン−１，３−ジオール塩酸塩の合成（化合物１０３−４）【１０３８】
【化４２２】
2008153159.tif 000424
【１０３９】
化合物１０３−３（４１０ｍｇ）をエタノール（２５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３．０ｍｌ）を加え、５０℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（１３５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．７９（２Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．５９−２．６３（２Ｈ、ｍ）、３．５２（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１６．０、５．５Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．２１−７．２８（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．８２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【１０４０】
実施例１０４
２−アミノ−２−メチル−４−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール塩酸塩
（１０４−１）（１−（メトキシメトキシ）メチル−１−メチル−３−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１０４−１）【１０４１】
【化４２３】
2008153159.tif 000425
【１０４２】
化合物２７−４（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（４０６ｍｇ）と化合物１５−２（２５１ｍｇ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶媒を減圧留去することによって、目的物（５８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４（３Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．８８−１．９９（１Ｈ、ｍ）、２．００−２．２０（３Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、４．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９９−７．０２（３Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２５−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（１０４−２）２−アミノ−２−メチル−４−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール塩酸塩の合成（化合物１０４−２）【１０４３】
【化４２４】
2008153159.tif 000426
【１０４４】
化合物１０４−１（５８０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃で１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、目的物（３７０ｍｇ）を淡赤色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２１（３Ｈ、ｓ）、１．７０−１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．６２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１１．２Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、１１．２Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、６．９６−７．０１（３Ｈ、ｍ）、７．１４−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．９０（３Ｈ、ｂｒｓ）。【１０４５】
実施例１０５
２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール塩酸塩
（１０５−１）［１−エチル−１−（メトキシメトキシ）メチル−３−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１０５−１）【１０４６】
【化４２５】
2008153159.tif 000427
【１０４７】
化合物３０−４（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３９４ｍｇ）と化合物１５−２（２４３ｍｇ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。この溶媒を減圧留去することによって、目的物（５７０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．６８−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０６−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９９−７．０１（３Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２５−７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（１０５−２）２−アミノ−２−エチル−４−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール塩酸塩の合成（化合物１０５−２）【１０４８】
【化４２６】
2008153159.tif 000428
【１０４９】
化合物１０５−１（５７０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（４００ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５８−１．６９（２Ｈ、ｍ）、１．７０−１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．９８−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．５６−２．６１（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．４６（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９６−７．０１（３Ｈ、ｍ）、７．１４−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【１０５０】
実施例１０６
２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）ブタン−１，４−ジオール塩酸塩
（１０６−１）２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］マロン酸ジエチルの合成（化合物１０６−１）【１０５１】
【化４２７】
2008153159.tif 000429
【１０５２】
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノマロン酸ジエチル（５２．３ｇ）をテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に溶解し、ナトリウムｔ−ブトキシド（１９．２ｇ）を加え、７０℃で反応液に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を加え、攪拌下１０時間加熱した。反応液を冷却後、飽和食塩水にあけた。酢酸エチルで分液抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（５０．０ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４５−１．５５（４Ｈ、ｍ）、１．５８−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６４（２Ｈ、ｍ）、３．３５−３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．４６−３．５０（１Ｈ、ｍ）、３．７７−３．８４（２Ｈ、ｍ）、４．１２−４．２８（４Ｈ、ｍ）、４．４９−４．５１（１Ｈ、ｍ）、６．０８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１０６−２）１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１０６−２）【１０５３】
【化４２８】
2008153159.tif 000430
【１０５４】
化合物１０６−１（５０．０ｇ）をエタノール（５３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）および水（２６０ｍｌ）の混液に溶解した。この溶液に、０℃にて塩化カルシウム（２７．５ｇ）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１８．８ｇ）を分割して加え、同温度で２時間攪拌後、室温にてさらに１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｌ）に加え、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物（２１．６ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．５３−１．６２（４Ｈ、ｍ）、１．７１−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．９５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、８．０、２．８Ｈｚ）、２．０２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．４、２．８Ｈｚ）、３．４６−３．５９（４Ｈ、ｍ）、３．６９−３．７３（２Ｈ、ｍ）、３．８２−３．８８（１Ｈ、ｍ）、３．９１−３．９６（１Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．６０−４．６２（１Ｈ、ｍ）、５．７９（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１０６−３）１−ヒドロキシメチル−１−（メトキシメトキシ）メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１０６−３）【１０５５】
【化４２９】
2008153159.tif 000431
【１０５６】
化合物１０６−２（２１．６ｇ）の塩化メチレン（２５０ｍｌ）溶液に、氷冷下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．７ｍｌ）およびメトキシメチルクロリド（６．３７ｍｌ）を加え、氷冷下で１時間半、さらに室温で１７時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、目的物（９．６１ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ、ｓ）、１．５１−１．６３（４Ｈ、ｍ）、１．６８−１．９３（３Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１０（１Ｈ、ｍ）、３．３７（３Ｈ、ｓ）、３．５１−３．６０（３Ｈ、ｍ）、３．６９−４．００（５Ｈ、ｍ）、４．２６、４．３５（１Ｈ、２×ｂｒｓ）、４．６１−４．６６（３Ｈ、ｍ）、５．６１、５．７５（１Ｈ、２×ｂｒｓ）。
（１０６−４）１−ホルミル−１−（メトキシメトキシ）メチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１０６−４）【１０５７】
【化４３０】
2008153159.tif 000432
【１０５８】
化合物１０６−３（９．５９ｇ）と臭化ナトリウム（２．７２ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）、水（９ｍｌ）の混合溶液に、氷冷下２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル，フリーラジカル（８２．５ｍｇ）を加え、次に１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（２１．７ｇ）および炭酸水素ナトリウム（３．１９ｇ）の水（７５ｍｌ）溶液を２時間かけて滴下した。さらに氷冷下で２時間攪拌後、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０．９ｇ）および炭酸水素ナトリウム（３．１９ｇ）の水（３５ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下し、さらに２０分攪拌した。有機層を分液し酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、目的物（８．５４ｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．４５−１．７８（６Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１８（１Ｈ、ｍ）、２．３５−２．４６（１Ｈ、ｍ）、３．３１、３．３２（３Ｈ、２×ｓ）、３．３３−３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．４７−３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．６７−３．７４（１Ｈ、ｍ）、３．７７−３．８４（２Ｈ、ｍ）、４．０５−４．１３（１Ｈ、ｍ）、４．４３−４．４５、４．５６−４．５８（１Ｈ、２×ｍ）、４．５８、４．５８（２Ｈ、２×ｓ）、５．７２、５．７４（１Ｈ、２×ｂｒｓ）、９．４０、９．４４（１Ｈ、２×ｓ）。
（１０６−５）３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１０６−５）【１０５９】
【化４３１】
2008153159.tif 000433
【１０６０】
参考例化合物２−５（１０．９ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下カリウムｔ−ブトキシド（２．１７ｇ）を加え、３０分攪拌した。その混合溶液に化合物１０６−４（３．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を加え、氷冷下で２０分間、さらに室温で５時間攪拌した。反応液を食塩水に加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、３−（４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アリルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル４．９５ｇを淡黄色油状物として得た。なお、得られた化合物の幾何異性体比は（Ｅ：Ｚ＝１：３）であった。この油状物のトルエン（２００ｍｌ）溶液にクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（５．０ｇ）を加え、水素雰囲気下６０℃で１９時間攪拌した。クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（２．５ｇ）を足し、水素雰囲気下６０℃で１０時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的物（４．９５ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．５１−１．６４（４Ｈ、ｍ）、１．６７−１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．９２−２．２８（４Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６２（２Ｈ、ｍ）、３．３６、３．３７（３Ｈ、２×ｓ）、３．４６−３．５９（２Ｈ、ｍ）、３．７１−３．７８（２Ｈ、ｍ）、３．８２−４．０３（２Ｈ、ｍ）、４．６０−４．６４（３Ｈ、ｍ）、５．１５（２Ｈ、ｓ）、５．４１、５．５５（１Ｈ、２×ｂｒｓ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４４（５Ｈ、ｍ）。
（１０６−６）３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１−（メトキシメトキシ）メチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］プロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１０６−６）【１０６１】
【化４３２】
2008153159.tif 000434
【１０６２】
化合物１０６−５（４．９４ｇ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（約５０％水分含有、２ｇ）を加え、水素雰囲気下２２時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、濃縮することにより、目的物（４．０７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．５２−１．６４（４Ｈ、ｍ）、１．６８−１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．７９−１．８８（１Ｈ、ｍ）、１．９２−２．２７（４Ｈ、ｍ）、２．５５−２．６１（２Ｈ、ｍ）、３．３６、３．３７（３Ｈ、２×ｓ）、３．４６−３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．７１−４．０３（４Ｈ、ｍ）、４．６１−４．６３（３Ｈ、ｍ）、５．４５、５．５９（１Ｈ、２×ｂｒｓ）、５．５４（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２１−７．２３（１Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１０６−７）２−アミノ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）ブタン−１，４−ジオール塩酸塩の合成（化合物１０６−７）【１０６３】
【化４３３】
2008153159.tif 000435
【１０６４】
化合物１０６−６（１．１７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（９３０ｍｇ）、化合物１５−２（５７３ｍｇ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、無色油状物を１．５２ｇ得た。その無色油状物をエタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（３ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間半攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルにて洗浄し、目的物（９３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７８−１．８５（４Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．６１−２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．９６−７．０１（３Ｈ、ｍ）、７．１４−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８５（３Ｈ、ｂｒｓ）。【１０６５】
実施例１０７
２−アミノ−４−フルオロ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）ブタノール塩酸塩
（１０７−１）４−（２−フルオロエチル）−４−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１０７−１）【１０６６】
【化４３４】
2008153159.tif 000436
【１０６７】
化合物１０６−７（８２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５６ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．４５０ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を９２０ｍｇ得た。その褐色油状物のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、モレキュラーシーブス４Å（８．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルフルオリド（６３８ｍｇ）および１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液（５．３４ｍｌ）を加え一昼夜加熱還流した。反応液を濾過後、濾液に１Ｍ塩酸を加えた。酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：３）にて精製することにより、目的物（２３０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．０５−２．１３（３Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．４８−２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．５０−４．５８（１Ｈ、ｍ）、４．６１−４．６８（１Ｈ、ｍ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．９８−７．０２（３Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．２４−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（１０７−２）２−アミノ−４−フルオロ−２−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）ブタノール塩酸塩の合成（化合物１０７−２）【１０６８】
【化４３５】
2008153159.tif 000437
【１０６９】
化合物１０７−１（２３０ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、目的物（２３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７８−１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０５（３Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．６０−２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．６１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．０、５．９Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４７．０、５．９Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、６．９６−７．０１（３Ｈ、ｍ）、７．１４−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．０３（３Ｈ、ｂｒｓ）。【１０７０】
実施例１０８
２−アミノ−４−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１０８−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−オキサゾリンの合成（化合物１０８−１）【１０７１】
【化４３６】
2008153159.tif 000438
【１０７２】
化合物５−２（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０８ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１４６ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３２０ｍｇ得た。その褐色油状物（３２０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１００ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４２５ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、３７７ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（２３０ｍｇ）を淡渇色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．４８−１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．６５−１．７４（２Ｈ、ｍ）、１．７９−１．９０（４Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．７１（４Ｈ、ｍ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０−７．２０（３Ｈ、ｍ）、７．２１−７．２７（２Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４１（２Ｈ、ｍ）。
（１０８−２）２−アミノ−４−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１０８−２）【１０７３】
【化４３７】
2008153159.tif 000439
【１０７４】
化合物１０８−１（２３０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１３９ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．６４−１．７３（２Ｈ、ｍ）、１．７７−１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．９２−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７３（４Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９５−４．０３（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１０−７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．２１−７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４４（２Ｈ、ｍ）。【１０７５】
実施例１０９
２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１０９−１）４−｛２−［４−（３−ベンジルオキシベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１０９−１）【１０７６】
【化４３８】
2008153159.tif 000440
【１０７７】
化合物６−３（４８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０５ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７８ｍｌ）を加え、１２０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４７０ｍｇ得た。その褐色油状物（４７０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３２ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５６３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、４９９ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．４９（９Ｈ、ｓ）、１．８１−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、２．５１−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、５．１６（２Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．３Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０８−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．４６（８Ｈ、ｍ）。
（１０９−２）２−アミノ−４−［４−（３−ベンジルオキシベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１０９−２）【１０７８】
【化４３９】
2008153159.tif 000441
【１０７９】
化合物１０９−１（３６０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２２０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９５−４．０１（２Ｈ、ｍ）、５．０７（２Ｈ、ｓ）、５．１８（２Ｈ、ｓ）、６．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．４Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０９−７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．４９（８Ｈ、ｍ）。【１０８０】
実施例１１０
２−アミノ−４−［４−（３−フェノキシベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１１０−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−｛２−［４−（３−フェノキシベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−オキサゾリンの合成（化合物１１０−１）【１０８１】
【化４４０】
2008153159.tif 000442
【１０８２】
化合物７−２（４９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２８ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８６ｍｌ）を加え、１２０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４６０ｍｇ得た。その褐色油状物（４６０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３３ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５６９ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、５０４ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．８１−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、２．５５−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、６．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０７−７．１９（４Ｈ、ｍ）、７．３１−７．４６（５Ｈ、ｍ）。
（１１０−２）２−アミノ−４−［４−（３−フェノキシベンジルオキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１１０−２）【１０８３】
【化４４１】
2008153159.tif 000443
【１０８４】
化合物１１０−１（３４０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２２５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９５−４．０２（２Ｈ、ｍ）、５．１８（２Ｈ、ｓ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０７−７．１９（４Ｈ、ｍ）、７．３０−７．４９（５Ｈ、ｍ）。【１０８５】
実施例１１１
２−アミノ−４−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１１１−１）Ｎ−｛１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−１−ヒドロキシメチル−３−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］プロピル｝アセタミドの合成（化合物１１１−１）【１０８６】
【化４４２】
2008153159.tif 000444
【１０８７】
化合物８−２（４６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７１ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２０１ｍｌ）を加え、１２０℃にて７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４３０ｍｇ得た。その褐色油状物（４３０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１４３ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．６１０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、５４２ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（１８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。なお、得られた化合物は、オキサゾリンが開環して生成されたアセタミド体であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．９６（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１６−４．２５（２Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３−７．２６（５Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（１１１−２）２−アミノ−４−［４−（３−フェニルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１１１−２）【１０８８】
【化４４３】
2008153159.tif 000445
【１０８９】
化合物１１１−１（１８０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（７６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０５（４Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１５−７．２８（５Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１０９０】
実施例１１２
２−アミノ−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１１２−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−｛２−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］エチル｝−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１１２−１）【１０９１】
【化４４４】
2008153159.tif 000446
【１０９２】
化合物９−３（４２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８０ｍｌ）を加え、１２０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４００ｍｇ得た。その褐色油状物（４００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３２ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５６３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、４９９ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（１８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８８−０．９９（２Ｈ、ｍ）、１．１２−１．４０（７Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）、１．６４−１．９０（８Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５１−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８９−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７−７．４０（２Ｈ、ｍ）。
（１１２−２）２−アミノ−４−［４−（３−シクロヘキシルプロポキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１１２−２）【１０９３】
【化４４５】
2008153159.tif 000447
【１０９４】
化合物１１２−１（１８０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１１２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８５−０．９６（２Ｈ、ｍ）、１．１５−１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．６２−１．８５（７Ｈ、ｍ）、１．９２−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９５−４．０５（４Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）。【１０９５】
実施例１１３
２−アミノ−４−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１１３−１）Ｎ−［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−１−ヒドロキシメチル−３−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝プロピル］アセタミドの合成（化合物１１３−１）【１０９６】
【化４４６】
2008153159.tif 000448
【１０９７】
化合物１０−３（４４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８０ｍｌ）を加え、１２０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４３０ｍｇ得た。その褐色油状物（４３０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３１ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５６０ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、２８１ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（２８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。なお、得られた化合物は、オキサゾリンが開環して生成されたアセタミド体であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．９６（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．１０（４Ｈ、ｍ）、２．５９−２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１６−４．２５（２Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３−７．２６（５Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（１１３−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１１３−２）【１０９８】
【化４４７】
2008153159.tif 000449
【１０９９】
化合物１１３−１（２８０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて２時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９５−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．９６−４．０５（４Ｈ、ｍ）、６．８１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１１００】
実施例１１４
２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール
（１１４−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１１４−１）【１１０１】
【化４４８】
2008153159.tif 000450
【１１０２】
化合物１１−４（４７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０４ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７８ｍｌ）を加え、１２０℃にて４時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４５０ｍｇ得た。その褐色油状物（４５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２９ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５５１ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、２７２ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（２７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。なお、得られた化合物は、化合物５４−１と、そのオキサゾリンが開環して生成した、Ｎ−［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−１−ヒドロキシメチル−３−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル］アセタミドの化合物の、１：１の混合物であった。
（１１４−２）２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノールの合成（化合物１１４−２）【１１０３】
【化４４９】
2008153159.tif 000451
【１１０４】
化合物１１４−１（２７０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１７３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．００（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３８−７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。【１１０５】
実施例１１５
２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール
（１１５−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１１５−１）【１１０６】
【化４５０】
2008153159.tif 000452
【１１０７】
化合物１２−４（４５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８５ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７１ｍｌ）を加え、１２０℃にて７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４５０ｍｇ得た。その褐色油状物（４５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２６ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５３９ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｍ−クロロ過安息香酸（２５％含水物、２６６ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．５５−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８８−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３−７．４９（５Ｈ、ｍ）。
（１１５−２）２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノールの合成（化合物１１５−２）【１１０８】
【化４５１】
2008153159.tif 000453
【１１０９】
化合物１１５−１（３３０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２２７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．０６−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０７（４Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０−７．５２（６Ｈ、ｍ）。【１１１０】
実施例１１６
２−アミノ−４−｛４−［３−（４−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１１６−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛４−［３−（４−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１１６−１）【１１１１】
【化４５２】
2008153159.tif 000454
【１１１２】
化合物１３−４（４１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９３ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７４ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４１０ｍｇ得た。その褐色油状物（４１０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２９ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５５１ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５５２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、２．０１−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、２．５３−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０６（４Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１１６−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（４−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１１６−２）【１１１３】
【化４５３】
2008153159.tif 000455
【１１１４】
化合物１１６−１（３９０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２６０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．６４−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０３（４Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０６（４Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１１１５】
実施例１１７
２−アミノ−４−｛４−［３−（２−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１１７−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛４−［３−（２−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１１７−１）【１１１６】
【化４５４】
2008153159.tif 000456
【１１１７】
化合物１４−４（３９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６９ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１６５ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３８０ｍｇ得た。その褐色油状物（３８０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２２ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５２１ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５２２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、２．００−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．５３−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０２−７．０８（３Ｈ、ｍ）、７．１０−７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（１１７−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１１７−２）【１１１８】
【化４５５】
2008153159.tif 000457
【１１１９】
化合物１１７−１（３２０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１７２ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．０８（４Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．６４−２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９５−４．０３（２Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．０１−７．０８（３Ｈ、ｍ）、７．１０−７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１１２０】
実施例１１８
２−アミノ−４−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１１８−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１１８−１）【１１２１】
【化４５６】
2008153159.tif 000458
【１１２２】
化合物１５−４（３９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６９ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１６５ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３９０ｍｇ得た。その褐色油状物（３９０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２２ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５２１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５２２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０１−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．９５−７．００（４Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
（１１８−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１１８−２）【１１２３】
【化４５７】
2008153159.tif 000459
【１１２４】
化合物１１８−１（３６０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．６２−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０３（４Ｈ、ｍ）、６．９５−７．０３（４Ｈ、ｍ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１１２５】
実施例１１９
２−アミノ−４−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１１９−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１１９−１）【１１２６】
【化４５８】
2008153159.tif 000460
【１１２７】
化合物１６−４（４２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８８ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７３ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４４０ｍｇ得た。その褐色油状物（４４０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２７ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５４５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５４６ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５５−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．７０−６．７８（３Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（１１９−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１１９−２）【１１２８】
【化４５９】
2008153159.tif 000461
【１１２９】
化合物１１９−１（３７０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて２時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２５５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７１（５Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０４（４Ｈ、ｍ）、６．７０−６．７８（３Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。【１１３０】
実施例１２０
２−アミノ−４−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１２０−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１２０−１）【１１３１】
【化４６０】
2008153159.tif 000462
【１１３２】
化合物１７−４（４４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１１ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８０ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４４０ｍｇ得た。その褐色油状物（４４０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３１ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５６９ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５７０ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３９０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０１−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．７９−６．８３（１Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．３Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）。
（１２０−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２−メトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１２０−２）【１１３３】
【化４６１】
2008153159.tif 000463
【１１３４】
化合物１２０−１（３９０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２６５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、４．００（４Ｈ、ｂｒｓ）、６．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１１３５】
実施例１２１
２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１２１−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１２１−１）【１１３６】
【化４６２】
2008153159.tif 000464
【１１３７】
化合物１８−４（４７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８０ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４６０ｍｇ得た。その褐色油状物（４６０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３１ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５６９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５７０ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（５３０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．８８−３．９４（２Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（１２１−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１２１−２）【１１３８】
【化４６３】
2008153159.tif 000465
【１１３９】
化合物１２１−１（５３０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて２時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３６５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７３（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７１（５Ｈ、ｂｒｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．９４−４．０４（４Ｈ、ｍ）、６．７１−６．７８（２Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１１４０】
実施例１２２
２−アミノ−４−｛４−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１２２−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１２２−１）【１１４１】
【化４６４】
2008153159.tif 000466
【１１４２】
化合物１９−４（３９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２７ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１５０ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３７０ｍｇ得た。その褐色油状物（３７０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１０８ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４６１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４６２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４４０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８１−１．８９（２Ｈ、ｍ）、１．９５−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．８９−３．９３（２Ｈ、ｍ）、３．９７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．４Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（１２２−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２，４−ジメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１２２−２）【１１４３】
【化４６５】
2008153159.tif 000467
【１１４４】
化合物１２２−１（４４０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３０５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．０２（４Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７８（４Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．９５−４．０３（４Ｈ、ｍ）、６．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．３Ｈｚ）、６．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１１４５】
実施例１２３
２−アミノ−４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１２３−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１２３−１）【１１４６】
【化４６６】
2008153159.tif 000468
【１１４７】
化合物２０−４（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７７ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１６９ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４００ｍｇ得た。その褐色油状物（４００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２５ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５３３ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５３４ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０１−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９５−７．０２（３Ｈ、ｍ）、７．１６−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（１２３−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１２３−２）【１１４８】
【化４６７】
2008153159.tif 000469
【１１４９】
化合物１２３−１（４４０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２８５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９５−４．０３（４Ｈ、ｍ）、６．９４−７．０４（３Ｈ、ｍ）、７．１６−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１１５０】
実施例１２４
２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１２４−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛４−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１２４−１）【１１５１】
【化４６８】
2008153159.tif 000470
【１１５２】
化合物２１−４（４５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４９ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１９３ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４７０ｍｇ得た。その褐色油状物４７０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１４１ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．６０４ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．６０６ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（５２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、２．００−２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．８７（２Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．６４−６．７０（２Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（１２４−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１２４−２）【１１５３】
【化４６９】
2008153159.tif 000471
【１１５４】
化合物１２４−１（５２０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（７ｍｌ）、プロピレンオキシド（７ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３６５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．０７（４Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７６（４Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０４（４Ｈ、ｍ）、５．８７（２Ｈ、ｓ）、６．６２−６．７１（３Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１１５５】
実施例１２５
２−アミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１２５−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１２５−１）【１１５６】
【化４７０】
2008153159.tif 000472
【１１５７】
化合物２２−４（４２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０１ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７６ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４１０ｍｇ得た。その褐色油状物（４１０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３０ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５５７ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５５８ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０１−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．００−７．０８（３Ｈ、ｍ）、７．１７−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（１２５−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１２５−２）【１１５８】
【化４７１】
2008153159.tif 000473
【１１５９】
化合物１２５−１（４６０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（７ｍｌ）、プロピレンオキシド（７ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３３５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９７−４．０６（４Ｈ、ｍ）、６．９８−７．０８（３Ｈ、ｍ）、７．１７−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１１６０】
実施例１２６
２−アミノ−４−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１２６−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１２６−１）【１１６１】
【化４７２】
2008153159.tif 000474
【１１６２】
化合物２３−４（３９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６５ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１６３ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４１０ｍｇ得た。その褐色油状物（４１０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２０ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５１５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５１６ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、２．０１−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８５−６．９５（２Ｈ、ｍ）、６．９９−７．０２（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
（１２６−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１２６−２）【１１６３】
【化４７３】
2008153159.tif 000475
【１１６４】
化合物１２６−１（４８０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（７ｍｌ）、プロピレンオキシド（７ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１８５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．８３（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０５（４Ｈ、ｍ）、６．８５−６．９６（２Ｈ、ｍ）、６．９８−７．０７（２Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１１６５】
実施例１２７
２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノール
（１２７−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１２７−１）【１１６６】
【化４７４】
2008153159.tif 000476
【１１６７】
化合物２４−４（４８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１７ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８２ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４７０ｍｇ得た。その褐色油状物（４７０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３４ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５７６ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５７６ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（５５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．９０−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３２−７．４６（４Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
（１２７−２）２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブタノールの合成（化合物１２７−２）【１１６８】
【化４７５】
2008153159.tif 000477
【１１６９】
化合物１２７−１（５５０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて４時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（７ｍｌ）、プロピレンオキシド（７ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３７７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７６（２Ｈ、ｍ）、３．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０７（２Ｈ、ｍ）、４．１１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４１−７．５６（４Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。【１１７０】
実施例１２８
２−アミノ−４−｛４−［３−（３−クロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１２８−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３−クロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１２８−１）【１１７１】
【化４７６】
2008153159.tif 000478
【１１７２】
化合物２５−４（３９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４８ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１５７ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３６０ｍｇ得た。その褐色油状物（３６０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１１１ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４７３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４７４ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３７０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９９−７．０３（１Ｈ、ｍ）、７．１０−７．２５（４Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１２８−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３−クロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１２８−２）【１１７３】
【化４７７】
2008153159.tif 000479
【１１７４】
化合物１２８−１（３７０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（７ｍｌ）、プロピレンオキシド（７ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２６３ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０３（４Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１０−７．２６（４Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１１７５】
実施例１２９
２−アミノ−４−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１２９−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１２９−１）【１１７６】
【化４７８】
2008153159.tif 000480
【１１７７】
化合物２６−２（８３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．０３４ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間攪拌した。さらに、反応液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．０３４ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を９０ｍｇ得た。その褐色油状物（９０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（２５ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．１０８ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．１０８ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１２９−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（４−クロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１２９−２）【１１７８】
【化４７９】
2008153159.tif 000481
【１１７９】
化合物１２９−１（７０ｍｇ）をエタノール（４ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（０．８ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０３（４Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１１８０】
実施例１３０
リン酸  モノ（２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステル
（１３０−１）［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−１−メチル−３−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１３０−１）【１１８１】
【化４８０】
2008153159.tif 000482
【１１８２】
化合物２７−６（３６０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．３１２ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２４２ｍｇ）を加え、室温で２２時間攪拌した。さらに、反応液にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２４２ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）にて精製することによって、アミンの保護体を無色油状物として４２０ｍｇ得た。その無色油状物（４２０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１０４ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４４３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４４４ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製することにより、目的物（５８０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．７１−１．７９（１Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１６（３Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．６Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．６Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５−７．４４（４Ｈ、ｍ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
（１３０−２）リン酸  モノ（２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステルの合成（化合物１３０−２）【１１８３】
【化４８１】
2008153159.tif 000483
【１１８４】
化合物１３０−１（５８０ｍｇ）を塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、３ｍｌ）を加え、室温にて４時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（７ｍｌ）、プロピレンオキシド（７ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１１０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３８（３Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９１（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０８（１Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、１１．４Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、１１．４Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３８−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。【１１８５】
実施例１３１
（Ｓ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステル
（１３１−１）（Ｓ）−［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−１−メチル−３−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１３１−１）【１１８６】
【化４８２】
2008153159.tif 000484
【１１８７】
化合物２８−２（１２５ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１０８ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１１４ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、アミンの保護体を無色油状物として１２０ｍｇ得た。その無色油状物（１２０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（３１ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．１３２ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．１３２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（１４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．７１−１．７９（１Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１６（３Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６６（２Ｈ、ｍ）、２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．６Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．６Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５−７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
（１３１−２）（Ｓ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステルの合成（化合物１３１−２）【１１８８】
【化４８３】
2008153159.tif 000485
【１１８９】
化合物１３１−１（１４０ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ）を加え、室温にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、イソプロピルアルコールで洗浄することにより、目的物（９０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３８（３Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９１（１Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７７（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．３Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．９Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３８−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。【１１９０】
実施例１３２
（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステル
（１３２−１）（Ｒ）−［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−１−メチル−３−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１３２−１）【１１９１】
【化４８４】
2008153159.tif 000486
【１１９２】
化合物２９−１（１１７ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１０２ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１０５ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。さらにジ−ｔ−ブチルジカルボナート（５０ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、アミンの保護体を無色油状物として１４０ｍｇ得た。その無色油状物（１４０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（３４ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．１４４ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．１４４ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、目的物（１５０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ、ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．７１−１．７９（１Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１５（３Ｈ、ｍ）、２．５８−２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．７、４．６Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．７、４．６Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５−７．４２（４Ｈ、ｍ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
（１３２−２）（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−メチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステルの合成（化合物１３２−２）【１１９３】
【化４８５】
2008153159.tif 000487
【１１９４】
化合物１３２−１（１５０ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ）を加え、室温にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、イソプロピルアルコールで洗浄することにより、目的物（７４ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３８（３Ｈ、ｓ）、１．８２−１．９１（１Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．６０−２．７７（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．３Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．９Ｈｚ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３８−７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。【１１９５】
実施例１３３
リン酸  モノ（２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステル
（１３３−１）［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−１−エチル−３−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１３３−１）【１１９６】
【化４８６】
2008153159.tif 000488
【１１９７】
化合物３０−６（４３０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．３６３ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２８２ｍｇ）を加え、室温で２３時間攪拌した。さらに、反応液にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２００ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）にて精製することによって、アミンの保護体を無色油状物として４１０ｍｇ得た。その無色油状物（４１０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１０２ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４３７ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４３８ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製することにより、目的物（６４０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．５０（１８Ｈ、ｓ）、１．６５−１．９０（３Ｈ、ｍ）、１．９１−２．１４（１Ｈ、ｍ）、２．１５−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．５８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３５−７．４１（４Ｈ、ｍ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
（１３３−２）リン酸  モノ（２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステルの合成（化合物１３３−２）【１１９８】
【化４８７】
2008153159.tif 000489
【１１９９】
化合物１３３−１（６４０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（３ｍｌ）、ジエチルエーテル（７ｍｌ）、プロピレンオキシド（７ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、酢酸エチルとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１１５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
１．７０−２．０１（４Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９７（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３８−７．４７（４Ｈ、ｍ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。【１２００】
実施例１３４
（Ｓ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステル
（１３４−１）（Ｓ）−［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−１−エチル−３−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１３４−１）【１２０１】
【化４８８】
2008153159.tif 000490
【１２０２】
化合物３１−２（１１０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０９３ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（７２．０ｍｇ）を加え、室温で２２時間攪拌した。さらに、反応液にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（７２．０ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）にて精製することによって、アミンの保護体を無色油状物として９０ｍｇ得た。その無色油状物（９０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（２３．０ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．０９６ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．０９６ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製することにより、目的物（９０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．８９−０．９４（３Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．５０（１８Ｈ、ｓ）、１．６７−１．８９（３Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．０４−４．２０（２Ｈ、ｂｒｍ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３５−７．４０（４Ｈ、ｍ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（１３４−２）（Ｓ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステルの合成（化合物１３４−２）【１２０３】
【化４８９】
2008153159.tif 000491
【１２０４】
化合物１３４−１（９０ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、イソプロピルアルコールで洗浄することにより、目的物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７２−２．００（４Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９０−３．９５（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３８−７．４７（４Ｈ、ｍ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。【１２０５】
実施例１３５
（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステル
（１３５−１）（Ｒ）−［１−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−１−エチル−３−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステルの合成（化合物１３５−１）【１２０６】
【化４９０】
2008153159.tif 000492
【１２０７】
化合物３２−１（１１０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０９３ｍｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボナート（０．０７２ｍｇ）を加え、室温で２６時間攪拌した。さらに、反応液にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（０．０７２ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）にて精製することによって、アミンの保護体を無色油状物として１１０ｍｇ得た。その無色油状物（１１０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（２７．０ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．１１７ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．１１７ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）で精製することにより、目的物（１６０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．９１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．５０（１８Ｈ、ｓ）、１．６５−１．８９（３Ｈ、ｍ）、１．９１−２．０２（１Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．５７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．５、３．８Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５−７．４１（４Ｈ、ｍ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（１３５−２）（Ｒ）−リン酸  モノ（２−アミノ−２−エチル−４−｛３−トリフルオロメチル−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］フェニル｝ブチル）エステルの合成（化合物１３５−２）【１２０８】
【化４９１】
2008153159.tif 000493
【１２０９】
化合物１３５−１（１６０ｍｇ）を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶解させ、塩化水素含有ジオキサン（４ｍｏｌ／ｌ、２ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にイソプロピルアルコール（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、イソプロピルアルコールで洗浄することにより、目的物（１０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７０−２．０１（４Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９７（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３８−７．４７（４Ｈ、ｍ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。【１２１０】
実施例１３６
４−｛４−［２−（４−アセチルフェニル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１３６−１）４−（２−｛４−［２−（４−アセチルフェニル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１３６−１）【１２１１】
【化４９２】
2008153159.tif 000494
【１２１２】
化合物３４−３（１３９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．０５７ｍｌ）を加え、１２０℃にて４時間攪拌した。さらに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．０５７ｍｌ）を加え、１２０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を１２０ｍｇ得た。その褐色油状物（１２０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（３８ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．１６２ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。さらに、１Ｈ−テトラゾール（３８ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．１６２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．１６２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（１１０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、２．５８−２．６８（２Ｈ、ｍ）、３．１６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．２７−４．３２（３Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４７（２Ｈ、ｍ）、７．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
（１３６−２）４−｛４−［２−（４−アセチルフェニル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１３６−２）【１２１３】
【化４９３】
2008153159.tif 000495
【１２１４】
化合物１３６−１（１１０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍｌ）、ジエチルエーテル（２ｍｌ）、プロピレンオキシド（３ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（５１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９１−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、２．６３−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．１７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｓ）、３．９３−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４１−７．４７（４Ｈ、ｍ）、７．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。【１２１５】
実施例１３７
２−アミノ−４−｛４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１３７−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１３７−１）【１２１６】
【化４９４】
2008153159.tif 000496
【１２１７】
化合物３５−５（４４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７１ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１６７ｍｌ）を加え、１２０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４６０ｍｇ得た。その褐色油状物（４６０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２３ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５２７ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５２８ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．５５−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１６−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１３７−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３，５−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１３７−２）【１２１８】
【化４９５】
2008153159.tif 000497
【１２１９】
化合物１３７−１（４３０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２８５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０４（４Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１２２０】
実施例１３８
２−アミノ−４−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１３８−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１３８−１）【１２２１】
【化４９６】
2008153159.tif 000498
【１２２２】
化合物３６−５（４２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９０ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７３ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４１０ｍｇ得た。その褐色油状物（４１０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２７ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５４５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５４６ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３５０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０７（５Ｈ、ｍ）、２．２２（６Ｈ、ｓ）、２．５２−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．７２（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．１８（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．１６−４．１９（１Ｈ、ｍ）、４．２９−４．３３（１Ｈ、ｍ）、６．７９（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．００（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１３８−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３，５−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１３８−２）【１２２３】
【化４９７】
2008153159.tif 000499
【１２２４】
化合物１３８−１（３５０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２７０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．２３（６Ｈ、ｓ）、２．６６−２．７４（４Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０４（４Ｈ、ｍ）、６．７９（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１２２５】
実施例１３９
２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１３９−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１３９−１）【１２２６】
【化４９８】
2008153159.tif 000500
【１２２７】
化合物３７−５（３３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１３５ｍｌ）を加え、１２０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３４０ｍｇ得た。その褐色油状物（３４０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９９ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４２５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４２６ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．７９−１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０７（５Ｈ、ｍ）、２．２０（６Ｈ、ｓ）、２．５３−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．７３（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１３９−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１３９−２）【１２２８】
【化４９９】
2008153159.tif 000501
【１２２９】
化合物１３９−１（３２０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２０５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．２０（６Ｈ、ｓ）、２．６６−２．７５（４Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０２（４Ｈ、ｍ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９４（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９８−７．０２（２Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。【１２３０】
実施例１４０
２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１４０−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１４０−１）【１２３１】
【化５００】
2008153159.tif 000502
【１２３２】
化合物３８−５（４６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９０ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７３ｍｌ）を加え、１２０℃にて１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４７０ｍｇ得た。その褐色油状物（４７０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２７ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５４５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５４６ｍｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０４−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１、７Ｈｚ）、７．３５−７．４４（４Ｈ、ｍ）。
（１４０−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１４０−２）【１２３３】
【化５０１】
2008153159.tif 000503
【１２３４】
化合物１４０−１（４７０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２８５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６６−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０４（４Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１２３５】
実施例１４１
２−アミノ−４−｛４−［３−（４−エチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１４１−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（４−エチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１４１−１）【１２３６】
【化５０２】
2008153159.tif 000504
【１２３７】
化合物３９−５（４１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７８ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１６９ｍｌ）を加え、１２０℃にて９時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４２０ｍｇ得た。その褐色油状物（４２０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２５ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５３３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５３４ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．７１（４Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０８（４Ｈ、ｓ）、７．３５−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（１４１−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（４−エチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１４１−２）【１２３８】
【化５０３】
2008153159.tif 000505
【１２３９】
化合物１４１−１（４６０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．９３−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６２（２Ｈ、ｍ）、２．６３−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０４（４Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９（４Ｈ、ｂｒｓ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１２４０】
実施例１４２
２−アミノ−４−｛４−［３−（３−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１４２−１）４−（２−｛４−［３−（３−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１４２−１）【１２４１】
【化５０４】
2008153159.tif 000506
【１２４２】
化合物４０−５（４８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０４ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７８ｍｌ）を加え、１２０℃にて７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を５００ｍｇ得た。その褐色油状物（５００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３２ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５６３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５６４ｍｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０３−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８８−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１６−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３７（３Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１４２−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１４２−２）【１２４３】
【化５０５】
2008153159.tif 000507
【１２４４】
化合物１４２−１（４６０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３１０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６、５５８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９７−４．０３（４Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１２４５】
実施例１４３
２−アミノ−４−｛４−［３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１４３−１）４−（２−｛４−［３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１４３−１）【１２４６】
【化５０６】
2008153159.tif 000508
【１２４７】
化合物４１−５（４６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８３ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７１ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４７０ｍｇ得た。その褐色油状物（４７０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２６ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５３９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５４０ｍｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４５０ｍｇ）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０３−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８８−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０８−７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４３（４Ｈ、ｍ）。
（１４３−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（４−ブロモフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１４３−２）【１２４８】
【化５０７】
2008153159.tif 000509
【１２４９】
化合物１４３−１（４５０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３１６ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５６、５５８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０３（４Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１２５０】
実施例１４４
２−アミノ−４−｛４−［３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１４４−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１４４−１）【１２５１】
【化５０８】
2008153159.tif 000510
【１２５２】
化合物４２−６（４４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９５ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７４ｍｌ）を加え、１２０℃にて１０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４６０ｍｇ得た。その褐色油状物（４６０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２９ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５５１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５５２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９０（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０６（５Ｈ、ｍ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．８９−３．９１（２Ｈ、ｍ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９４−７．００（３Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１４４−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１４４−２）【１２５３】
【化５０９】
2008153159.tif 000511
【１２５４】
化合物１４４−１（４２０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２９０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．０６（４Ｈ、ｍ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）、２．６４−２．７２（４Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．９４−４．０２（４Ｈ、ｍ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９３−６．９６（２Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１２５５】
実施例１４５
２−アミノ−４−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１４５−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１４５−１）【１２５６】
【化５１０】
2008153159.tif 000512
【１２５７】
化合物４３−３（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６１ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１２７ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を２９０ｍｇ得た。その褐色油状物（２９０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９３ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３９８ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４０２ｍｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（２９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１８−１．２１（３Ｈ、ｍ）、１．４７（１８Ｈ、ｓ）、１．８１−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．００（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．７０（４Ｈ、ｍ）、３．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８９（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、４．１５−４．２２（３Ｈ、ｍ）、４．３１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１５−７．２２（２Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１４５−２）２−アミノ−４−｛４−［２−（４−エチルフェニル）エトキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１４５−２）【１２５８】
【化５１１】
2008153159.tif 000513
【１２５９】
化合物１４５−１（２９０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１８７ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１８−１．２２（３Ｈ、ｍ）、１．９１−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．７１（４Ｈ、ｍ）、３．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６９（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９２−４．０１（２Ｈ、ｍ）、４．２１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１９−７．２１（２Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４５（２Ｈ、ｍ）。【１２６０】
実施例１４６
２−アミノ−４−｛４−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１４６−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１４６−１）【１２６１】
【化５１２】
2008153159.tif 000514
【１２６２】
化合物４４−６（４４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０９ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７８ｍｌ）を加え、１２０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４３０ｍｇ得た。その褐色油状物（４３０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３２ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５６３ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５６４ｍｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．８９−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．８６−６．９１（１Ｈ、ｍ）、６．９７−７．０５（３Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１４６−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１４６−２）【１２６３】
【化５１３】
2008153159.tif 000515
【１２６４】
化合物１４６−１（４３０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２７８ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０３−２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．６６−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９７−４．０３（４Ｈ、ｍ）、６．８８−６．９２（１Ｈ、ｍ）、６．９５−７．０５（３Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１２６５】
実施例１４７
２−アミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１４７−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１４７−１）【１２６６】
【化５１４】
2008153159.tif 000516
【１２６７】
化合物４５−６（３６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１６ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１４６ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３６０ｍｇ得た。その褐色油状物（３６０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１０８ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４６１ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４６２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３８０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．５５−２．６８（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８６−６．９１（１Ｈ、ｍ）、６．９７−７．０３（３Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１４７−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１４７−２）【１２６８】
【化５１５】
2008153159.tif 000517
【１２６９】
化合物１４７−１（３８０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２２５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．６２−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９７−４．０５（４Ｈ、ｍ）、６．８５−６．９１（１Ｈ、ｍ）、６．９５−７．０５（３Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１２７０】
実施例１４８
２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛４−［３−（２−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール
（１４８−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛４−［３−（２−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１４８−１）【１２７１】
【化５１６】
2008153159.tif 000518
【１２７２】
化合物４６−５（２９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５５ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１２５ｍｌ）を加え、１２０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３００ｍｇ得た。その褐色油状物（３００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９２ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３９５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．３９６ｍｌ）を加え、氷冷下で１０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、３．８Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１４８−２）２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛４−［３−（２−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノールの合成（化合物１４８−２）【１２７３】
【化５１７】
2008153159.tif 000519
【１２７４】
化合物１４８−１（３６０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１９７ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．７５（２Ｈ、ｍ）、３．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．７、３．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１２７５】
実施例１４９
２−アミノ−４−｛４−［３−（３−エチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１４９−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３−エチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１４９−１）【１２７６】
【化５１８】
2008153159.tif 000520
【１２７７】
化合物４７−６（４４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８０ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４３０ｍｇ得た。その褐色油状物（４３０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３３ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５６９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５７０ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１２−１．１７（３Ｈ、ｍ）、１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８１−１．８８（２Ｈ、ｍ）、１．９９−２．１１（５Ｈ、ｍ）、２．５１−２．７１（４Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．８９（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９８（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．１７−４．２０（１Ｈ、ｍ）、４．２９−４．３５（１Ｈ、ｍ）、７．００（４Ｈ、ｂｒｓ）、７．１０−７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１４９−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３−エチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１４９−２）【１２７８】
【化５１９】
2008153159.tif 000521
【１２７９】
化合物１４９−１（４７０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２９７ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．９２−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０１（４Ｈ、ｍ）、６．９６−７．１０（４Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１２８０】
実施例１５０
２−アミノ−４−｛４−［３−（５−メチル−２−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１５０−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛４−［３−（５−メチル−２−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１５０−１）【１２８１】
【化５２０】
2008153159.tif 000522
【１２８２】
化合物４８−５（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７４ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１６７ｍｌ）を加え、１２０℃にて１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３９０ｍｇ得た。その褐色油状物（３９０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２３ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５２７ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５２８ｍｌ）を加え、氷冷下で１０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４２０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０４−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８９−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．５１−６．５４（２Ｈ、ｍ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１５０−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（５−メチル−２−チエニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１５０−２）【１２８３】
【化５２１】
2008153159.tif 000523
【１２８４】
化合物１５０−１（４２０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２６５ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．３９（３Ｈ、ｓ）、２．６４−２．７３（２Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９５−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．５２−６．５４（２Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１２８５】
実施例１５１
２−アミノ−４−｛４−［３−（２，３−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１５１−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（２，３−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１５１−１）【１２８６】
【化５２２】
2008153159.tif 000524
【１２８７】
化合物４９−５（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２１ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色油状物を塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（３．５ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１０７ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４２ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４５ｍｌ）を加え、３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、目的物（３５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（１８Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．６９−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．８８−１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、２．１５（３Ｈ、ｓ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．４６−２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．２、５．８Ｈｚ）、２．７６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７５−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．０５−４．０８（３Ｈ、ｍ）、４．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９５−６．９８（３Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）。
（１５１−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２，３−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１５１−２）【１２８８】
【化５２３】
2008153159.tif 000525
【１２８９】
化合物１５１−１（３５０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノールとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２１５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．０４（４Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．２６（３Ｈ、ｓ）、２．６６−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｓ）、３．９７−４．０６（４Ｈ、ｍ）、６．９５（３Ｈ、ｂｒｓ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）。【１２９０】
実施例１５２
２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−（３−トリフルオロメチル−４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝フェニル）ブタノール
（１５２−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−［２−（３−トリフルオロメチル−４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝フェニル）エチル］−２−オキサゾリンの合成（化合物１５２−１）【１２９１】
【化５２４】
2008153159.tif 000526
【１２９２】
化合物５０−４（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．８ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２４ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色油状物を塩化メチレン（５．８ｍｌ）とアセトニトリル（４．０ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２３ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５３ｍｌ）を加え、５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、目的物（４９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（１８Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．７２−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．４６−２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．６、５．４Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７５−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．００−４．１３（４Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．９２（３Ｈ、ｂｒｓ）。
（１５２−２）２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−（３−トリフルオロメチル−４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］プロポキシ｝フェニル）ブタノールの合成（化合物１５２−２）【１２９３】
【化５２５】
2008153159.tif 000527
【１２９４】
化合物１５２−１（４９０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノールとジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２５５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７３−１．８３（２Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１５（２Ｈ、ｓ）、２．５８−２．６４（２Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．８０−３．８６（２Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．９２（３Ｈ、ｂｒｓ）。【１２９５】
実施例１５３
２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール
（１５３−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１５３−１）【１２９６】
【化５２６】
2008153159.tif 000528
【１２９７】
化合物５２−５（５１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３０ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８６ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を５１０ｍｇ得た。その褐色油状物（５１０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３７ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５８６ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５８８ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（５９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０５−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８８−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
（１５３−２）２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノールの合成（化合物１５３−２）【１２９８】
【化５２７】
2008153159.tif 000529
【１２９９】
化合物１５３−１（５９０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（４００ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．８１−２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０８（４Ｈ、ｍ）、７．０１−７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．１７（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．２９（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４０−７．４７（１Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１３００】
実施例１５４
２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１５４−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１５４−１）【１３０１】
【化５２８】
2008153159.tif 000530
【１３０２】
化合物５３−４（３６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．７ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２１ｍｌ）を加え、１２０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色油状物を塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（３．７５ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１１０ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４３ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４６ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、目的物（１９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（１８Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．６８−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、１．９８−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．４５−２．５４（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１２．３、５．２Ｈｚ）、２．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７４−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０１−７．０４（１Ｈ、ｍ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５−７．３６（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）。
（１５４−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１５４−２）【１３０３】
【化５２９】
2008153159.tif 000531
【１３０４】
化合物１５４−１（１９０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１００ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９５−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｓ）、４．００−４．０３（４Ｈ、ｍ）、６．９７−７．００（１Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０６−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）。【１３０５】
実施例１５５
２−アミノ−４−｛４−［３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１５５−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１５５−１）【１３０６】
【化５３０】
2008153159.tif 000532
【１３０７】
化合物５５−４（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．２ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２０ｍｌ）を加え、１２０℃にて４時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色油状物を塩化メチレン（５．８ｍｌ）とアセトニトリル（４．５ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２０ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４８ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５２ｍｌ）を加え、３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、目的物（３５２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（１８Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、１．６８−１．８０（２Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、１．９５−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、２．４５−２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．４、５．２Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７４−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．００−４．１２（４Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．２５（１Ｈ、ｄ、７．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）。
（１５５−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１５５−２）【１３０８】
【化５３１】
2008153159.tif 000533
【１３０９】
化合物１５５−１（３３２ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて４時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１８５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．６５−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｓ）、３．９７−４．０２（４Ｈ、ｍ）、７．０１−７．０３（２Ｈ、ｍ）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）。【１３１０】
実施例１５６
２−アミノ−４−｛４−［３−（１−インダノン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１５６−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（１−インダノン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１５６−１）【１３１１】
【化５３２】
2008153159.tif 000534
【１３１２】
化合物５６−５（３６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９７ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１４０ｍｌ）を加え、１２０℃にて６時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３２０ｍｇ得た。その褐色油状物（３２０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９４ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４０４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４０２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（２６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０８−２．１５（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．６５（１Ｈ、ｍ）、２．６６−２．６８（３Ｈ、ｍ）、２．９３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１０−３．１３（２Ｈ、ｍ）、３．９０−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３７−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（１５６−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（１−インダノン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１５６−２）【１３１３】
【化５３３】
2008153159.tif 000535
【１３１４】
化合物１５６−１（２６０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１８５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．１２−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７６（４Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１０−３．１７（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９７−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。【１３１５】
実施例１５７
２−アミノ−４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１５７−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１５７−１）【１３１６】
【化５３４】
2008153159.tif 000536
【１３１７】
化合物５７−５（４９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１７３ｍｌ）を加え、１２０℃にて１０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４９０ｍｇ得た。その褐色油状物（４９０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２７ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５４５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５４６ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（５５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４９（１８Ｈ、ｓ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０８−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ）、７．５６−７．５９（２Ｈ、ｍ）。
（１５７−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１５７−２）【１３１８】
【化５３５】
2008153159.tif 000537
【１３１９】
化合物１５７−１（５５０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１７７ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．７２（２Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４９（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．５６−７．５９（２Ｈ、ｍ）。【１３２０】
実施例１５８
２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノール
（１５８−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１５８−１）【１３２１】
【化５３６】
2008153159.tif 000538
【１３２２】
化合物５８−５（４６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７９ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１６８ｍｌ）を加え、１２０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４５０ｍｇ得た。その褐色油状物（４５０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２５ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５３３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５３４ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（５１０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０５−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０５−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３３−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（１５８−２）２−アミノ−２−（ホスホリルオキシメチル）−４−｛４−［３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝ブタノールの合成（化合物１５８−２）【１３２３】
【化５３７】
2008153159.tif 000539
【１３２４】
化合物１５８−１（５１０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３３３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０６−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０３（４Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０５−７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）。【１３２５】
実施例１５９
２−アミノ−４−｛４−［３−（２−ナフチル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１５９−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛４−［３−（２−ナフチル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１５９−１）【１３２６】
【化５３８】
2008153159.tif 000540
【１３２７】
化合物５９−４（３１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１２１ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。さらに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１２１ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３３０ｍｇ得た。その褐色油状物（３３０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９０ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３８３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．３８４ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（２７０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．１６−２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６９（２Ｈ、ｍ）、２．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３４−７．４８（５Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．７２−７．８０（３Ｈ、ｍ）。
（１５９−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２−ナフチル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１５９−２）【１３２８】
【化５３９】
2008153159.tif 000541
【１３２９】
化合物１５９−１（２７０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９５−４．０５（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３４−７．４５（４Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．７２−７．８０（３Ｈ、ｍ）。【１３３０】
実施例１６０
２−アミノ−４−｛４−［３−（２，３−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１６０−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（２，３−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１６０−１）【１３３１】
【化５４０】
2008153159.tif 000542
【１３３２】
化合物６０−５（４２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５１ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１５９ｍｌ）を加え、１２０℃にて４時間攪拌した。さらに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５１ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１５９ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４２０ｍｇ得た。その褐色油状物（４２０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１１８ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．５０３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．５０４ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（３３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８３−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１６−７．２３（２Ｈ、ｍ）、７．３６−７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
（１６０−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２，３−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１６０−２）【１３３３】
【化５４１】
2008153159.tif 000543
【１３３４】
化合物１６０−１（３３０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２４０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．０７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１６−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．６Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１３３５】
実施例１６１
２−アミノ−４−｛４−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１６１−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１６１−１）【１３３６】
【化５４２】
2008153159.tif 000544
【１３３７】
化合物６１−５（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４３ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２０７ｍｌ）を加え、１２０℃にて７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４２０ｍｇ得た。その褐色油状物（４２０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１１５ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４９１ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４９２ｍｌ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０９−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．４、１、７Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１、７Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１６１−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１６１−２）【１３３８】
【化５４３】
2008153159.tif 000545
【１３３９】
化合物１６１−１（４５０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２７０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９７−４．０３（４Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１１−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１３４０】
実施例１６２
２−アミノ−４−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１６２−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１６２−１）【１３４１】
【化５４４】
2008153159.tif 000546
【１３４２】
化合物６２−４（３３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２０ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色油状物を塩化メチレン（４．７５ｍｌ）とアセトニトリル（３．５ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１００ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４３ｍｌ）を加え、３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、目的物（２９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（１８Ｈ、ｓ）、１．７３−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、１．９０−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）、２．４６−２．４３（１Ｈ、ｍ）、２．６２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．５、５．８Ｈｚ）、２．６９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７５−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．０６−４．１２（４Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３−７．４６（２Ｈ、ｍ）。
（１６２−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２，５−ジメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１６２−２）【１３４３】
【化５４５】
2008153159.tif 000547
【１３４４】
化合物１６２−１（２９０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、冷蔵庫にて静置した。析出した粉末を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１８５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．０４（４Ｈ、ｍ）、２．２２（３Ｈ、ｓ）、２．２４（３Ｈ、ｓ）、２．６６−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．７８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｓ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）。【１３４５】
実施例１６３
２−アミノ−４−｛４−［３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１６３−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１６３−１）【１３４６】
【化５４６】
2008153159.tif 000548
【１３４７】
化合物６３−４（３４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１９ｍｌ）を加え、１２０℃にて２時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色油状物を塩化メチレン（４．５ｍｌ）とアセトニトリル（３．５ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９３ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３７ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４０ｍｌ）を加え、１時間半攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、目的物（２６０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（１８Ｈ、ｓ）、１．６８−１．８３（２Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、１．９８−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．４６−２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．２、５．５Ｈｚ）、２．８２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７４−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．００−４．０８（３Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１２−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４１−７．４５（３Ｈ、ｍ）。
（１６３−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１６３−２）【１３４８】
【化５４７】
2008153159.tif 000549
【１３４９】
化合物１６３−１（２６０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１４５ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０６−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．０６（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．７、５．６Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）。【１３５０】
実施例１６４
２−アミノ−４−｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１６４−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１６４−１）【１３５１】
【化５４８】
2008153159.tif 000550
【１３５２】
化合物６４−４（３６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２０ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色油状物を塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（３．７５ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１０５ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４２ｍｌ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、目的物（２３４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（１８Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．６８−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、１．９７−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．４５−２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．７、５．２Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７４−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．０５−４．０８（３Ｈ、ｍ）、４．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、４．４、２．８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．７Ｈｚ）、７．４３−７．４５（１Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）。
（１６４−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１６４−２）【１３５３】
【化５４９】
2008153159.tif 000551
【１３５４】
化合物１６４−１（２３４ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１５４ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０４−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．６７−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｓ）、３．９４−４．０１（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．０２−７．０７（２Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。【１３５５】
実施例１６５
２−アミノ−４−｛４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１６５−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１６５−１）【１３５６】
【化５５０】
2008153159.tif 000552
【１３５７】
化合物６５−５（３７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２４ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２００ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３８０ｍｇ得た。その褐色油状物（３８０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１１１ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４７３ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４７４ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．０３−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９０−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８３−６．９１（２Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
（１６５−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１６５−２）【１３５８】
【化５５１】
2008153159.tif 000553
【１３５９】
化合物１６５−１（４３０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２９０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９４−４．０６（４Ｈ、ｍ）、６．８３−６．９１（２Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０−７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１３６０】
実施例１６６
２−アミノ−４−｛４−［３−（２，５−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１６６−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（２，５−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１６６−１）【１３６１】
【化５５２】
2008153159.tif 000554
【１３６２】
化合物６６−５（３８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０７ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１９２ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３８０ｍｇ得た。その褐色油状物（３８０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１０６ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４５５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４５６ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４１０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０５−２．１２（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．９４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
（１６６−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２，５−ジクロロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１６６−２）【１３６３】
【化５５３】
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【１３６４】
化合物１６６−１（４１０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（２８７ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０５−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６６−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．０８（４Ｈ、ｍ）、７．０７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．１８−７．２２（１Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１３６５】
実施例１６７
２−アミノ−４−｛４−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１６７−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１６７−１）【１３６６】
【化５５４】
2008153159.tif 000556
【１３６７】
化合物６７−４（３２０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．６ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間半攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色油状物を塩化メチレン（４．５ｍｌ）とアセトニトリル（３．７５ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９３ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３７ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４０ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、目的物（２５９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（１８Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、１．７１−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、１．９６−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．４６−２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．７、５．４Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７４−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．００−４．０４（２Ｈ、ｍ）、４．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）。
（１６７−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１６７−２）【１３６８】
【化５５５】
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【１３６９】
化合物１６７−１（２５９ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１７８ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９５（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２、９．７、３．５Ｈｚ）、２．０３−２．０９（２Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．６５−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．７７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｓ）、３．９４−４．０２（４Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）。【１３７０】
実施例１６８
２−アミノ−４−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１６８−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１６８−１）【１３７１】
【化５５６】
2008153159.tif 000558
【１３７２】
化合物６８−４（３４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．６ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８ｍｌ）を加え、１２０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色油状物を塩化メチレン（４．４ｍｌ）とアセトニトリル（３．７５ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９２ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３６ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．３９ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、目的物（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（１８Ｈ、ｓ）、１．７１−１．８２（２Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、２．０３−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．４５−２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．３、５．８Ｈｚ）、２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７４−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．００−４．０７（３Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、７．４３−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
（１６８−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１６８−２）【１３７３】
【化５５７】
2008153159.tif 000559
【１３７４】
化合物１６８−１（２００ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（１３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．１８（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｓ）、３．９３−４．０１（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１６−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。【１３７５】
実施例１６９
２−アミノ−４−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１６９−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１６９−１）【１３７６】
【化５５８】
2008153159.tif 000560
【１３７７】
化合物６９−４（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８ｍｌ）を加え、１２０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐色油状物を塩化メチレン（４．５ｍｌ）とアセトニトリル（３．７５ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（９５ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．３８ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４０ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより、目的物（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（１８Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１．６９−１．７８（２Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、２．００−２．０７（２Ｈ、ｍ）、２．４５−２．５３（１Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝１１．４、６．０Ｈｚ）、２．８１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７４−３．８２（２Ｈ、ｍ）、４．００−４．０４（２Ｈ、ｍ）、４．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４０−７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．５６−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
（１６９−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１６９−２）【１３７８】
【化５５９】
2008153159.tif 000561
【１３７９】
化合物１６９−１（２００ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（２ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノールで洗浄することにより、目的物（９９ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−１．９８（２Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．８９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｓ）、３．９４−４．００（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４８−７．５１（３Ｈ、ｍ）。【１３８０】
実施例１７０
２−アミノ−４−｛４−［３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）プロポキシ−３−トリフルオロメチル］フェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１７０−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１７０−１）【１３８１】
【化５６０】
2008153159.tif 000562
【１３８２】
化合物７０−５（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４３ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２０７ｍｌ）を加え、１２０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３９０ｍｇ得た。その褐色油状物（３９０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１１ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４９１ｍｌ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４９２ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０４−２．１１（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．８９−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９９−７．０５（３Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１、９Ｈｚ）。
（１７０−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）プロポキシ−３−トリフルオロメチル］フェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１７０−２）【１３８３】
【化５６１】
2008153159.tif 000563
【１３８４】
化合物１７０−１（４００ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（６０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０２−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．６６−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６−４．００（２Ｈ、ｍ）、４．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．００−７．０７（３Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１３８５】
実施例１７１
２−アミノ−４−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１７１−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１７１−１）【１３８６】
【化５６２】
2008153159.tif 000564
【１３８７】
化合物７１−５（４３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４３２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．２０３ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４６０ｍｇ得た。その褐色油状物（４６０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１１２ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４７９ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４８０ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０８−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．５３−２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．４７−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１７１−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１７１−２）【１３８８】
【化５６３】
2008153159.tif 000565
【１３８９】
化合物１７１−１（４５０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３５３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７４（２Ｈ、ｍ）、３．０５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９７−４．０２（２Ｈ、ｍ）、４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３−７．５５（４Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１３９０】
実施例１７２
２−アミノ−４−｛４−［３−（４−シアノフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１７２−１）１−（ジベンジル）ホスホリルオキシメチル−［３−｛４−［３−（４−シアノフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］カルバミン酸ベンジルエステルの合成（化合物１７２−１）【１３９１】
【化５６４】
2008153159.tif 000566
【１３９２】
化合物７２−５（３１０ｍｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、塩化ベンジルオキシカルボニル（０．１２５ｍｌ）を不均一のまま室温で１５時間攪拌した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、分離した酢酸エチル層と抽出で得た酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、アミンの保護体を無色油状物として３８０ｍｇ得た。その無色油状物（３８０ｍｇ）、ピロリン酸テトラベンジルエステル（７４０ｍｇ）、酸化銀（３１５ｍｇ）、ヨウ化テトラｎ−ヘキシルアンモニウム（６５５ｍｇ）をトルエン（４ｍｌ）、塩化メチレン（４ｍｌ）、パーフルオロへキサン（４ｍｌ）の混合溶媒に加え、室温で１４時間攪拌した。不溶物を濾去して溶媒を減圧留去し、ＨＰＬＣで精製することにより、目的物（２３０ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８７（１Ｈ、ｍ）、１．８９−２．００（１Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．４９−２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．９１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．１５−４．２１（１Ｈ、ｍ）、４．２５−４．３２（１Ｈ、ｍ）、４．９９−５．０３（６Ｈ、ｍ）、６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２４−７．４１（１９Ｈ、ｍ）、７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
（１７２−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（４−シアノフェニル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１７２−２）【１３９３】
【化５６５】
2008153159.tif 000567
【１３９４】
化合物１７２−１（２３０ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解し、ヨウ化トリメチルシラン（０．２００ｍｌ）を添加し、氷冷下で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、イソプロピルアルコール（５ｍｌ）を加え、生成した固体を濾取した。その固体をイソプロピルアルコールとメタノールで洗浄し、目的物（５７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９２−２．０１（２Ｈ、ｍ）、２．０９−２．１６（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．７５（２Ｈ、ｍ）、２．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９７−４．０５（４Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３８−７．４６（３Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６１−７．６５（２Ｈ、ｍ）。【１３９５】
実施例１７３
２−アミノ−４−｛４−［３−（１−ナフチル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１７３−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−４−（２−｛４−［３−（１−ナフチル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−オキサゾリンの合成（化合物１７３−１）【１３９６】
【化５６６】
2008153159.tif 000568
【１３９７】
化合物７３−４（３６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０１ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１８７ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３９０ｍｇ得た。その褐色油状物（３９０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１０４ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４４３ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４４４ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４３０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．１６−２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．６９（２Ｈ、ｍ）、３．２８−３．４０（２Ｈ、ｍ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３４−７．４０（３Ｈ、ｍ）、７．４１−７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８２−７．８６（１Ｈ、ｍ）、８．１２−８．１５（１Ｈ、ｍ）。
（１７３−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（１−ナフチル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１７３−２）【１３９８】
【化５６７】
2008153159.tif 000569
【１３９９】
化合物１７３−１（４３０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３０５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．００（２Ｈ、ｍ）、２．１６−２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．６２−２．７８（２Ｈ、ｍ）、３．３０−３．３５（２Ｈ、ｍ）、３．７１（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９７−４．０５（２Ｈ、ｍ）、４．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３２−７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８３−７．８６（１Ｈ、ｍ）、８．１２−８．１５（１Ｈ、ｍ）。【１４００】
実施例１７４
２−アミノ−４−｛４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１７４−１）４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−４−（２−｛４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１７４−１）【１４０１】
【化５６８】
2008153159.tif 000570
【１４０２】
化合物７６−４（３７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２０ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１９７ｍｌ）を加え、１２０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を３７０ｍｇ得た。その褐色油状物（３７０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１０９ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４６７ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４６８ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．９０（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０２−２．１０（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．７３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．８９−３．９１（２Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）。
（１７４−２）２−アミノ−４−｛４−［３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノールの合成（化合物１７４−２）【１４０３】
【化５６９】
2008153159.tif 000571
【１４０４】
化合物１７４−１（４５０ｍｇ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解させ、濃塩酸（１．２ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間半攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノール（５ｍｌ）、ジエチルエーテル（５ｍｌ）、プロピレンオキシド（５ｍｌ）を加え、析出した粉末を濾取し、メタノール、酢酸エチルそしてジエチルエーテルで洗浄することにより、目的物（３１５ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２０［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９３−２．０７（４Ｈ、ｍ）、２．６５−２．７６（４Ｈ、ｍ）、３．１４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９７−４．０４（４Ｈ、ｍ）、４．４８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．００-７．０５（２Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｂｒｓ）。【１４０５】
実施例１７５
２−アミノ−４−｛４−［３−（ビフェニル−４−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝−２−（ホスホリルオキシメチル）ブタノール
（１７５−１）４−（２−｛４−［３−（ビフェニル−４−イル）プロポキシ］−３−トリフルオロメチルフェニル｝エチル）−４−ジ（ｔ−ブチル）ホスホリルオキシメチル−２−メチル−２−オキサゾリンの合成（化合物１７５−１）【１４０６】
【化５７０】
2008153159.tif 000572
【１４０７】
化合物７７−５（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２２ｍｌ）、オルト酢酸トリメチル（０．１９７ｍｌ）を加え、１２０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去することによって、褐色油状物を４３０ｍｇ得た。その褐色油状物（４３０ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）とアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１１０ｍｇ）、ジ−ｔ−ブチルジエチルホスホルアミダイト（０．４６７ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド含有デカン溶液（５−６Ｍ、０．４６８ｍｌ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、目的物（４９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１８Ｈ、ｓ）、１．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０８−２．１９（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．８９−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２６−７．３１（３Ｈ、ｍ）、７．３７−７．４４（４Ｈ、ｍ）、７．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
（１７５−２）２−アミノ−４−｛볯銈볯鎼裢袼菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣閃苣讃菣鶽裢銼裢袼菣릂菣ꪃ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼菣뾂菣벃菣꺁郥邈볯隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯覼䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㔱ㄳ㤵琮晩㸢〲㠰㔱ㄳ㤵琮晩ꃂ〰㔰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯閼裢醼볯钼볯邼뷯螽볯銂苣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼臣뚺꟨閁臣膀뿦ꦡ藩袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꮁ臣鎼駦鎖跥ꪔ详鞁臣芀뫦銪苣鮸鳥莿룧鞁胣议룦ꮁ菣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯趽뷯覼胣鞃菣钃菣뎃苣궂苣覃볯閼뷯貽볯銂諥袁胣邞蟥鞁臣覲鳦銂뿦随臣膀菣뾂菣벃菣膀藩뢅苣膃菣鶁臣ꚁ苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣鞴뗦馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣꺛髧ꦉ볯鎼볯閼뷯螽볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲 궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯閼볯뮼볯讼볯붼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯鎼裢銼볯邼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯邼裢銼볯醼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯醼裢銼볯鞼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯鞼볯銼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鎼볯鞼볯袼볯ꢼ胣芽뷯鎽볯膀볯躼볯鞼裢钼볯邼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯閼볯銼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鞼볯邼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯颼볯閼볯骽볯膀볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯颼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯颼裢鞼볯閼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯颼볯銼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣㲂䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鞼볯㲖牢ਾ†볯銈苣龃菣銈볯銈뷯钼裢뮼볯銈볯銼裢誃菣膃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣閃苣讃菣鶽裢銼裢袼菣릂菣ꪃ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼菣뾂菣벃菣㲫牢ਾ†볯醼볯隼裢醼볯钼裢뢂볯钽裢隃菣ꮃ볯鮃苣鮃菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢袼볯銈뷯钼裢뮼볯銈볯銼裢誃菣膃菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣閃苣讃菣鶽苣膃菣覼裢銼裢ꪂ苣떂苣ꪃ菣꺁郥邈볯隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯覼䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㔱ㄳ㤵琮晩㸢〲㠰㔱ㄳ㤵琮晩ꃂ〰㔰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鞼볯銈볯袼볯隼볯趽뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯邼볯隼볯鎼뷯貽볯膀苣ꮃ菣ꊅ藩袃菣ꆃ菣ꮃ볯邼볯鎼볯醼뷯貽볯銂諥袁胣醼볯邼蓢ꮁ臣鎼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇뻥膀냦膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꮁ臣鞴뗦膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣ꚁ매ꖇ臣膀뫦銪苣鮸鳥馕軥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀ꓨ늉닦뚊觧銂볯颼볯趽뷯鞾臣芀臣꺁ꓨ늉닦뚊觧袼볯颼볯趽뷯覼臣ꦡ賥ꆃ菣것菣袼볯趽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯銼뷯貽볯꺁뫦늶臣膀볯ꢼ裢蚃菣ꦃ苣벃菣袼볯隼볯趽뷯覼胣뢂裢钽裢隃菣ꮃ苣ꢂ菣ꮃ菣릂菣ꮃ苣龃菣ꒂ菣袼볯躼볯醼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣銼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥뚺뛦銂냦랆臣膀뷯銈菣膃菣銃菣궃菣ꮃ苣궂苣覃郥覜菣ꮂ菣뚺뛦袼볯銈볯궼胣邼볯鞼볯钼뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯邼裥ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶苣ꂊ臣膀苣궃菣鮃菣ꂃ臣붊蟥貾胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꮁ臣뺹蟧鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼菣궂苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯钼胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뾁볯ꞁ닧붣臣讂臣ꢁ臣袂苣膀鯧蒚觧袼볯邼볯趽뷯覼苣蒻觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯閼볯馼볯膀뷯覼胣醼볯钼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯醼裢醼볯颼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯馼볯鎼볯膀뷯覼胣銼볯閼볯銈볯躼볯馼볯銼볯膀뷯覼胣鎼볯銼볯袼볯ꢼ胣钽胣ꪼ볯隼볯钼볯骽볯膀볯躼볯鞼볯銼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣钼볯醼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯颼볯馼볯骽볯膀볯躼볯馼裢钼볯鎼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯颼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鞼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯閼볯膀뷯覼胣鞼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯钼볯膀뷯覼胣㲂牢ਾ†볯醼볯隼裢銼볯銼裢ꊂ菣躃裢钼裢鮽볯銈볯銼裢袼볯銈菣閃菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼裢鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯銈볯鮃苣鮃菣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯隃苣躃菣ꮃ臣袐裦袼賥袐觧醼볯隼裢銼볯㲉䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰ㄸ㌵㔱⸹楴≦㈾〰ㄸ㌵㔱⸹楴쉦゠〰㜵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯袼볯邼볯趽뷯覼苣ꢂ苣躃菣ꮃ볯隼뷯貽볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣莿ꇥ뢅볯醼볯銼뷯貽볯銂諥袁胣閼볯莄臣ꚁ볯芙雩認铦貋臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ뿦꺸臣膀껦ꎸ臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯貽볯膀苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ볯閼뷯貽볯膀菣궃菣것菣ꪂ苣랂菣袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀黦몇臣龁닧ꮜ苣뺿迥鞁胣ꆃ苣躃菣ꮃ胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞁臣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ듦蒵臣讂臣ꢁ臣袂苣膀鯧蒚觧袼볯銼볯趽뷯覼苣ꆷꓨ늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲 궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯醼볯뮼볯讼볯붼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎볯邽뷯趽볯骼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯邼裢銼볯鞼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯閼볯銼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鎼볯隼볯袼볯ꢼ胣芽뷯鎽볯膀볯躼볯閼裢钼볯邼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯鎼볯銼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鞼볯邼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯颼볯钼볯骽볯膀볯躼볯邼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯颼裢鞼볯颼볯袼볯ꢼ胣趽볯芀䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯鞼戼㹲 銼裢ꊂ菣躃裢钼裢鮽볯銈볯鎼裢袼菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣閃苣讃菣鶽裢銼裢袼菣릂菣ꪃ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼菣뾂菣벃菣㲫牢ਾ†볯醼볯鞼裢醼볯钼裢袼볯銈뷯钼裢뮼볯銈볯鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼菣궃菣궂苣붼裢鎼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袼뷯銈菣膃菣覼菣릂菣ꪃ菣ꪂ苣랂菣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣뺂菣뎃臣袐裦袼賥袐觧醼볯鞼裢醼볯㲉䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢〰ㄸ㌵㔱⸹楴≦㈾〰ㄸ㌵㔱⸹楴쉦゠〰㜵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼裢隼볯钼볯邼뷯螽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯趽뷯覼뫦늶臣膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯钼볯趽뷯覼胣ꪂ菣袃藩뢅菣ꪃ菣膃菣袼볯躼볯邼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀볯銼볯莄臣ꚁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦ꮁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥貾胣뒰胣붣鋥龣ꇥ뒰臣ꚁ듦蒵胣ꆄ냦ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꮁ臣뺹蟧鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣邤觨릲諧ꦉ苣钼볯邼뷯螽뻥龁胣鶁臣邤觨릲諧ꦉ볯钼볯邼뷯螽볯꺁ꇥ隌菣膃菣뎃볯閼뷯貽볯ꢁ苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯趽뷯覼臣뚺뛦ꮁ胣醼볯銈菣袃菣뺂菣ꮃ볯醼볯閼뷯螽볯膀苣銈뷯銈菣膃菣뢂苣膃菣鮃苣鮃菣ꊂ菣肃苣袃볯邼볯钼볯醼뷯貽볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뫦늶苣랰蛥鞁胣钽裢隃菣ꮃ菣覃菣骃菣ꪂ苣랂菣ꮐ鳦螃苣뎃뫦늶볯閼裢隼볯膀볯躼볯馼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣鎼볯蚈铦貋臣龁胣趏뿥늶臣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁胣꾂菣궃菣ꮃ菣ꞁ諦몇뻥膀鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣ꚁ매ꖇ臣膀뫦銪苣鮸鳥馕軥鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃苣떂菣骼藩뢅苣膃菣鶼볯骼볯鲀藩뢅苣膃菣꺁臣覼臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣꺛髧ꦉ볯钼볯邼뷯螽볯銂믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉袼뷯邽뷯覼볯醼볯钼볯袼볯颼볯膀뷯覼胣醼볯颼볯銈볯躼볯馼볯銼볯膀뷯覼胣銼볯邼볯袼볯ꢼ胣鎽볯膀볯躼볯邼裢銼볯醼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯銼裢銼볯鞼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯邼볯銼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鎼볯颼볯銈볯躼볯銼볯銼볯膀뷯覼胣钼볯邼볯袼볯ꢼ胣钽胣ꪼ볯閼볯馼볯骽볯膀볯躼볯馼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣钼볯鎼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯馼볯邼볯骽볯膀볯躼볯醼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鞼볯醼볯袼볯ꢼ胣蒽胣ꪼ볯鞼볯鎼볯骽볯膀볯躼볯鞼裢鞼볯钼볯袼볯ꢼ胣趽볯膀볯躼볯閼볯醼볯膀뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼胣鞼볯钼볯銈볯躼볯銼볯銼볯膀뷯覼胣㲂牢ਾ†볯醼볯鞼裢銼볯銼裢ꊂ菣躃裢钼裢鮽볯銈볯鎼裢袼菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣閃苣讃菣鶽裢銼裢袼菣릂菣ꪃ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼菣뾂菣벃菣꺁郥邈볯隌郥ꦉ볯鞼볯銈볯覼䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㠰㔱ㄳ㤵琮晩㸢〲㠰㔱ㄳ㤵琮晩ꃂ〰㔰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯鞼裢醼볯钼볯邼뷯螽볯銂苣뾂菣벃菣袼볯趽뷯覼臣뚺꟨閁臣膀뿦ꦡ藩袼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀볯邼蓢ꮁ臣鎼駦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